JP2017031201A - 口腔ケア組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】新規な用途に使用される陽イオン性ステロイド化合物；及び、その使用方法の提供。
【解決手段】式（Ｉ）で表される陽イオン性ステロイド化合物。前記化合物は口腔の炎症の治療に使用される。

（Ｒ₁は−ＯＨ又はＮＨ−Ｒ₂；Ｒ₂はＣ₂−Ｃ₁₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₄アルケニル又はＣ₂−Ｃ₁₄アルキニル；ｎは３又は４）
【選択図】なし

Description

背景
セラゲニンは陽イオン性のステロイド抗菌剤であって、ステロール骨格から合成的に製造される。

第４級アンモニウム化合物は抗菌活性を有していることが知られており、それらの口腔ケアでの使用もまた知られている。しかしながら、第４級アンモニウム化合物と陽イオン性ステロイド化合物を共に組み合わせて含まれる口腔ケア組成物はこれまでに知られていない。

米国特許第６、７６７、９０４号明細書

Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｕｓｅｄ ｉｎ Ｆｏｏｄ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ、 ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ １２４７ ｂｙ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、 Ｐａｇｅｓ ６３−２５８

要約
本発明のいくつかの実施形態は、陽イオン性ステロイド化合物；および第４級アンモニウム化合物を含む水性口腔ケア組成物を提供する。

他の実施形態は、口腔の疾病または状態を治療する方法であって、先述の請求項のいずれかの請求項の組成物を、それを必要としている対象の前記口腔内に投与する工程を含む、方法を提供する。

本発明の適用可能なさらなる領域は、以下に与えられる詳細な記載から明らかとなるであろう。詳細な記載および特定の例は、本発明の好ましい実施形態として示しているものであるが、説明のみを目的としたものと解されるべきであり、発明の範囲を限定するものと意図していないものと解するべきではない。

詳細な記載
本発明のいくつかの実施形態は、陽イオン性ステロイド化合物；および第４級アンモニウム化合物を含む水性口腔ケア組成物を提供する。

本明細書で使用される、用語「水性(aqueous)」は、少なくとも約４０重量％の自由水含有量について言及するものである。

いくつかの実施形態では、前記組成物は、約４０重量％から約８７重量％の自由水を含む。いくつかの実施形態では、前記組成物は、約５０重量％より多い自由水を含む。いくつかの実施形態では、前記組成物は、約５０重量％から約９０重量％の自由水を含む。いくつかの実施形態では、前記組成物は、約６０重量％から約８５重量％の自由水を含む。いくつかの実施形態では、前記組成物は、約７３重量％から約８３重量％の自由水を含む。いくつかの実施形態では、前記組成物は、約７４重量％、約７５重量％、約７６重量％、約７７重量％、約７８重量％、約７９重量％、約８０重量％、約８１重量％、または約８２重量％の自由水を含む。

いくつかの実施形態では、陽イオン性ステロイド化合物は、式（Ｉ）の化合物であって、

Ｒ₁は−ＯＨおよびＮＨ−Ｒ₂から選択され、
Ｒ₂はＣ₂−Ｃ₁₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₄アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₁₄アルキニルであり、およびｎは３または４である。

いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩ）の化合物：

式（ＩＩＩ）の化合物：

から選択される組成物を提供する。

いくつかの実施形態では、陽イオン性ステロイド化合物は式（ＩＩ）の化合物である：

いくつかの実施形態では、陽イオン性ステロイド化合物は約５００から約１０００の分子量を有する。いくつかの実施形態では、陽イオン性ステロイド化合物は約６５０から約８５０の分子量を有する。

いくつかの実施形態では、陽イオン性ステロイド化合物は、組成物の約０．０１重量％から約０．１重量％の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、陽イオン性ステロイド化合物は、組成物の約０．０５重量％の濃度で存在する。

いくつかの実施形態では、第４級アンモニウム化合物は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化メチルベンゼトニウム、塩化セタルコニウム、塩化セチルピリジニウム、セトリモニウム、セトリミド、塩化ドファニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、塩化ジデシルメチルアンモニウム、および臭化ドミフェンから選択される。いくつかの実施形態では、第４級アンモニウム化合物は、塩化セチルピリジニウムを含む。

第４級アンモニウム化合物はアンモニウム塩の群であり、有機基が元のアンモニウムカチオンの４つの水素にすべて置換している。それらは４つの有機基が結合した中心窒素原子と１つの酸基を有している。本発明において使用するために適した第４級アンモニウム化合物の例は他のベンザルコニウムまたはベンゼトニウムハライドをさらに含み、これらは以下のものに限定されるものではないが、ベンザルコニウムまたはベンゼトニウムの臭化物またはフッ化物、セチルｐアルキルアミドプロパルコニウムクロリド、ベヘナルコニウムクロリド、ベヘントリモニウムメトサルフェート、ベヘンナミドプロピルエチルジモニウムエトサルフェート、ステアラルコニウムクロリド、オレアルコニウムクロリド、セトリモニウムクロリド、デカリニウムクロリド、Ｎ−ミリスチル−Ｎ−メチル−モルフォリニウムメチルサルフェート、ポリ［Ｎ−［３−（ジメチルアンモニオ）プロピル］―Ｎ’―［３−（エチレンオキシエチレンジメチルアミノ−イニオ）プロピル］尿素ジクロリド］、アルファ−４−［１−トリス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウムクロリド−２−ブテニル］−オメガ−トリス（２ヒドロキシエチル）アンモニウムクロリド、ポリ［オキシエチレン（ジメチルイミニオ）エチレン（ジメチルイミニオ）−エチレンジクロリド］を含む。

いくつかの実施形態では、第４級アンモニウム化合物は、組成物の約０．０１重量％から約０．１重量％の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、第４級アンモニウム化合物は、組成物の約０．０５重量％の濃度で存在する。

いくつかの実地形態では、陽イオン性ステロイド化合物および第４級アンモニウム化合物は、それらのそれぞれの濃度に基づいて、重量にして、１：１の比で組成物中に存在する。

本発明のいくつかの実施形態では、フッ化物イオン源をさらに含み、前記フッ化物イオン源は、フッ化第一スズ、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化ケイ素酸ナトリウム、ケイフッ化アンモニウム、アミンフッ化物、フッ化アンモニウム、およびそれらの２つまたはそれ以上の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、前記フッ化物イオン源は、フッ化ナトリウムを含む。

他の実施形態は、上述の請求項のいずれかに記載の組成物を、それを必要としている対象の口腔内に投与する工程を含む、口腔の疾病の治療または状態を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、前記口腔の前記疾病または状態は、炎症性の疾病または状態である。いくつかの実施形態では、前記疾病または状態は、歯肉炎、歯周炎、およびカリエスである。

いくつかの実施形態では、本発明は、陽イオン性ステロイド化合物を含む組成物を、それを必要としている対象の口腔内に投与する工程を含む口腔内の炎症状態の治療する方法を提供する。

いくつかの実施形態は、本発明の組成物の有効量を、それを必要としている対象の口腔内に投与する工程を含む口腔の悪臭を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明の前記組成物は、臭気を産する唾液のバクテリアから発生する揮発性硫黄化合物（ＶＳＣ）を低減する。

本発明者等は、陽イオン性ステロイド化合物（例えば、セラゲニン（ｃｅｒａｇｅｎｉｎ））および第４級アンモニウム化合物（例えば、塩化セチルピリジニウム）の組み合わせが抗菌活性を予想外に強めることを発見した。

ここで使用する用語「セラゲニン（ｃｅｒａｇｉｎｉｎ）」はセラゲニン（複数）の組み合わせを含み、および「第４級アンモニウム化合物」には第４級アンモニウム化合物（複数）の組み合わせを含む。

セラゲニンは陽イオン性ステロイド抗生物質（ＣＳＡｓ）である。これらは合成により製造することが可能であり、それらは、ステロール骨格に結合したアミノ酸および他の化学グループを伴うステロール骨格からなる小分子化合物である。これらの化合物は、特定のウイルス、菌、およびバクテリアの負に帯電した細胞膜に静電的に引きつけられる正味の正電荷を有している。ＣＳＡｓはそれらの膜に高い結合親和性を有しており、および迅速に標的膜を破壊し、迅速な細胞死を導くことができる。

セラゲニンの陽イオン性の特性は、ペプチドのカチオン電荷を模倣する。本発明に有用であると期待されているセラゲニンは特許文献１（米国特許第６、７６７、９０４号明細書）に開示されている。ひとつの実施形態では、セラゲニンは式（ＩＩ）の化合物である。

セラゲニンおよび第４級アンモニウム化合物の生物学的活性は、「最小阻止濃度（ＭＩＣ）」アッセイのような、当業者に知られた標準的な方法で決定することができ、これにより、光学密度（ＯＤ）の変化が与えられた時間で観測されない最小濃度が、ＭＩＣとして記録される。前記化合物単独が、前記化合物が欠けている対照に対して試験されるとき、前記化合物単独の抗菌効果が決定される。

別の方法として、「分画阻害濃度（ＦＩＣ）」もまた化合物間の相乗効果の決定に有用である。「相乗的な」および「相乗作用」という用語の使用は、各々の化合物の適用にもたらされる抗菌効果の和よりも大きな抗菌効果を生じる、２つまたはそれ以上の化合物の適用によりもたらされる抗菌効果を意味するものとして本発明において使用される。ＦＩＣ方法は化合物の組み合わせの相乗効果の決定することを可能にする。ＦＩＣｓは、例えば、マイクロタイタープレートの一方向における１つの化合物、および他の方向における他の化合物の交差力価測定によって行うことが可能である。ＦＩＣは、一方の化合物の他のＭＩＣ対する影響を判断すること、およびその逆によっても算出される。１のＦＩＣは、化合物の影響が相加的であることを示し、1未満のＦＩＣは相乗作用を示す。いくつかの実施形態では、０．７未満のＦＩＣは、評価されている化合物間の相乗作用を示している。

ここで用いられているＦＩＣは以下のようにして決定されることが可能である。
ＦＩＣ＝Ａ＋Ｂ
ここで、Ａ＝（組み合わせＸのＭＩＣ＋Ｙ／Ｘ単独のＭＩＣ）
Ｂ＝（組み合わせＸのＭＩＣ＋Ｙ／Ｙ単独のＭＩＣ）

本発明の抗菌化合物の組み合わせは、口腔バクテリアのような多種多様な微生物に対して効果的である。そのようなバクテリアの例には、必ずしも限定されないが、アクチノマイセス ビスコーズス(Actinomyces viscosus)、ストレプトコッカス ミュータンス(Streptococcus mutans)、プロピロモナス ジンジヴァリス(Prophyromonas gunguvalis)、フソバテリウム ヌクレアタム(Fusobacteatum nucleatum)、およびその同類を含む。

いくつかの実施形態では、本発明の前記組成物は、約３０秒後前記抗菌効果を提供できる。この能力は、３０秒間が口腔洗浄への通常の使用時間に対応するので、口腔洗浄の形態において本発明の実施形態に特に有利である。

いくつかの実施例においては、前記組成物は、緩衝剤、例えばリン酸ナトリウム緩衝剤（例えば、一塩基性リン酸ナトリウム、およびリン酸二ナトリウム）を含む。

いくつかの実施形態では、前記組成物は保湿剤を含む。ここで有用な保湿剤は、グリセリン、ソルビトール、キシリトール、または低分子量のＰＥＧのような多価アルコール、ポリエチレングリコールまたはプロピレングリコールのようなアルキレングリコールを含む。さまざまな実施形態において、保湿剤は、空気に曝された時に、ペーストまたはゲル組成物の固化を防止するように操作できる。さまざまな実施形態において、保湿剤は甘味料としても機能する。

いくつかの実施形態では、各々の保湿剤は、約１から４０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、保湿剤は、ソルビトールである。いくつかの実施形態では、ソルビトールは約５から２５重量％の濃度で存在する。いくつかの実施例では、いくつかの実施形態では、ソルビトールは、約５から約１５重量％の濃度で存在する。いくつかの実施例では、ソルビトールは約１０重量％の濃度で存在する。ソルビトールについて言及すると、本明細書においては、典型的には、７０％の水溶液として利用可能な商業的な材料を指す。いくつかの実施形態では、保湿剤の濃度の総量は、約１から約６０重量％である。いくつかの実施形態では、保湿剤はグリセリンである。いくつかの実施形態では、グリセリンは、約５から１５重量％の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、グリセリンは、約７．５重量％の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、保湿剤は、プロピレングリコールである。いくつかの実施形態では、プロピレングリコールは、約５から約１５重量％の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、プロピレングリコールは、約７重量％の濃度で存在する。

いくつかの実施形態では、組成物は、例えば、ヒドロキシアルキルメチルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシメチルメチルセルロース、および、ヒドロキシエチルプロピルメチルセルロース）；カルボキシアルキルメチルセルロース（例えば、カルボキシプロピルメチルセルロース、カルボキシブチルメチルセルロース、カルボキシエチルメチルセルロース、カルボキシメチルメチルセルロース、および、カルボキシエチルプロピルメチルセルロース）；ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、およびヒドロキシエチルプロピル セルロース）；アルキルセルロース（例えば、プロピルセルロース、ブチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース）；カルボキシアルキルセルロース（例えば、カルボキプロピルセルロース、カルボキシブチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、および、カルボキシエチルプロピルセルロース）、およびそれらの組み合わせ、などのセルロース性ポリマーを含む。いくつかの実施形態では、セルロースのポリマーはカルボキシメチルセルロースを含む。

いくつかの実施形態では、組成物は、例えば、カラギーナンガム、キサンタンガム、および、それらの組み合わせを含むガムポリマーを含む。いくつかの実施形態では、前記ガムポリマーは、キサンタンガムである。

いくつかの実施形態は、カルボマーのようなポリアクリレートポリマーまたはコポリマーを含む。いくつかの実施形態では、ポリアクリレートポリマーまたはコポリマーは、ポリアルケニルポリエーテルと架橋したアクリル酸のホモ−およびコポリマーから選択される。カルボマーとして知られるアクリル酸の合成高分子量ポリマーは、アリルエーテルペンタエリスリトール、スクロースのアリルエーテルまたはプロピレンのアリルエーテルと架橋したアクリル酸のホモポリマーであってもよい。カルボマーは「カルボマーホモポリマータイプＡ」のＵＳＰ分類を有する。カルボマーは、水を吸収、保持し、および原体積の何倍にも膨張する能力を有する。カルボマーコード（９１０、９３４、９４０、９４１、９７１、９７４および９３４Ｐ）は分子量およびポリマーの特別の組成を表示するものである。カルボマーは、ルーブリゾール社の商標名カルボポール（登録商標）および他の会社のもと、商業的に入手できる。

いくつかの実施例は、本明細書に記載されているいずれの実施形態に記載の成分を組み合わせることによって、得られた、または得ることができる組成物を提供する。

いくつかの実施形態では、前記組成物は口腔洗浄、口腔リンス、ムース、フォーム、口腔スプレー、ロゼンジ、タブレット、歯科器具、およびペットケア製品から選択される形態である。いくつかの実施形態では、前記組成物は口腔洗浄または口腔リンスである。

本発明のいくつかの実施形態は、重量にして、以下の成分を含む水性組成物を提供する。

いくつかの実施形態は、本発明のいずれの実施形態に投与する工程を含む口臭の治療の方法を、それを必要としている対象の口腔内で提供する。

いくつかの実施形態は、着色剤を含む。色素などの着色剤は、ＦＤ＆ＣレッドＮＯ．３（テトラヨードフルオレセインのナトリウム塩）、フードレッド１７、６−ヒドロキシ−５−{（２−メトキシ−５−メチル−４−スルホフェニル）アゾ}−２−ナフタレンスルホン酸の二ナトリウム塩、フードイエロー１３、キノフタロンまたは２−（２−キノリル）インダンジオンのモノおよびジスルホン酸の混合物のナトリウム塩、ＦＤ＆ＣイエローＮｏ．５（４―ｐ―スルホフェニルアゾ―ｌ−ｐ−スルホフェニル―５―ヒドロキシピラゾール−３カルボン酸塩のナトリウム塩）、ＦＤ＆ＣイエローＮｏ．６（ｐ−スルホフェニルアゾ―Ｂ―ナフトール―６―モノスルホネートのナトリウム塩）、Ｄ＆ＣグリーンＮｏ．３（４−{［４−（Ｎ−エチル−ｐ−スルホベンジルアミノ）−フェニル］−（４−ヒドロキシ−２−スルホニウムフェニル）−２メチレン}−［１−（Ｎ−エチル−Ｎ−ｐ−スルホベンジル）−．デルタ．―３、５―シクロヘキサジエンイミン］の二ナトリウム塩）、ＦＤ＆ＣブルーＮＯ．１（ジベンジルジエチル−ジアミノ−トリフェニルカルボニルトリスルホン酸無水物の二ナトリウム塩）、ＦＤ＆ＣブルーＮＯ．２（インディゴチンのジスルホン酸のナトリウム塩）および様々な比率におけるそれらの混合物のような色素を含めた食品および摂取薬物で使用についての連邦食品医薬品化粧品法の下に現在認証された食品着色添加物であり得る。典型的には、着色剤は、もし含まれているならば、極めて少量で存在する。

香味料は、本発明のいくつかの実施例において含むこともできる。これらの香味料は、合成の香味油および香味料芳香剤、および／または、油、含油樹脂、および葉、花、果物、およびその他いろいろなものに由来する抽出物、およびそれらの組み合わせから選択することもできる。代表的な香味油は、スペアミント油、シナモン油、ペパーミント油、クローブ油、ベイ油、タイム油、杉の葉の油、ナツメグの油、セージ油、および、ビターアーモンドの油が含まれる。これらの香味料は、独立してまたは混合物として使用することができる。一般的に使用される香味料は、個別で使用される場合であっても、混合物で使用される場合であっても、ペパーミント、人工バニラ、シナモン誘導体、および様々な果物の香味料のようなミントを含む。一般的に、非特許文献１（Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｕｓｅｄ ｉｎ Ｆｏｏｄ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ、 ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ １２４７ ｂｙ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、 Ｐａｇｅｓ ６３−２５８）に記載されているもののような、どのような香辛料または食物添加剤を用いることもできる。典型的には、香味料がもし含まれているならば、０．０１重量％−１重量％で存在する。いくつかの実施形態においては、香味料は、約０．２重量％存在することもできる。

甘味料は自然の甘味料および人工の甘味料の両方が含まれる。好ましい甘味料は、キシロース、リボース、グルコース（デキストロース）、マンノース、ガラクトース、フルクトース（果糖）、スクロース（砂糖）、マルトースのような単糖類、二糖類および多糖類といった水溶性甘味料を、すなわち、可溶性サッカリン塩、すなわちナトリウムまたはカルシウムのサッカリン塩、シクラメート塩、例えばL-アスパルチル-L-フェニルアラニンメチルエステル（アスパルテーム）など、Ｌ−アスパラギン酸由来の甘味料などのジペプチドベースの甘味といった水溶性人工甘味料を含む。一般的に、甘味料の有効量が、特定の組成物に対して望まれる甘味のレベルを提供するために用いられ、選択された前記甘味料によって変わってくる。この量は、通常、前記組成物の約０．００１重量％〜約５重量％である。いくつかの実施形態では、甘味料はサッカリンナトリウムであって、前記組成物の約０．０１重量％で存在する。

任意選択的に息清涼剤を提供することもできる。どのような経口に適用できる息清涼剤も使用することができ、グルコン酸亜鉛、クエン酸亜鉛、および塩化亜鉛のような亜鉛塩、アルファイオノンおよびそれらの混合物を含むがこれに限らない。1つ以上の息清涼剤が、口臭防止に有効な総量として任意選択的に存在する。

任意選択的に、組成物は歯石制御（抗歯石）剤を含めることができる。本発明で有用な歯石制御材は、ホスフェートおよびポリホスフェート（例えば、ピロホスフェート）、ポリアミノプロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）、ポリオレフィンスルホネート、ポリオレフィンホスフェート、アザシクロアルカン―２、２―ジホスホネート（例えば、アザシクロペンタン―２，２―ジホスホン酸）のようなジホスホネート、Ｎ−メチルアザシクロペンタン―２，３―ジホスホン酸、エタン−１−ヒドロキシ―１，１―ジホスホン酸（ＥＨＤＰ）、およびエタン―１―アミノ―１，１―ジホスホネート、ホスホノアルカンカルボン酸およびこれらのいずれの試薬の塩、例えば、これらのアルカリ金属およびアンモニウム塩を含む。有用な無機リン酸およびポリリン酸塩は、一塩基、二塩基、三塩基ナトリウムリン酸塩、ナトリウムトリポリリン酸塩、トリポリリン酸塩、モノ−、ジ−、トリ−、テトラナトリウムピロリン酸塩、ナトリウムトリメタリン酸塩、ナトリウムヘキサメタリン酸塩、およびそれらの混合物を含み、ナトリウムは任意選択的にカリウムまたはアンモニウムに置換することができる。他の有用な抗歯石剤は、ポリカルボン酸塩ポリマーおよびポリビニルメチルエーテル／マレイン酸無水物（ＰＶＭＥ／ＭＡ）コポリマーを含み、それらはＩＳＰ、Ｗａｙｎｅ，Ｎ．Ｊ．のｔｈｅ ＧａｎｔｒｅｚＴＭの商標から利用できる。

いくつかの実施形態では、歯石除去剤は約０．０１から１０重量％の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、前記歯石除去剤は約１重量％の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、歯石除去剤は、緩衝剤としてもまた作用する。例えば、リン酸塩緩衝系では、リン酸一ナトリウムは約０．０１重量％〜約５重量％の濃度で存在し、およびリン酸二ナトリウムは約０．０１重量％〜約５重量％の濃度で存在し、それらの正確な比率は、その製剤中の他の賦形剤および望ましいｐＨに依存する。

抗酸化剤は、他の種類の任意選択的な添加剤である。ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ビタミンＡ、カルテノイド、ビタミンＥ、フラボノイド、ポリフェノール、アスコルビン酸、ハーブの抗酸化剤、クロロフィル、メラトニン、およびそれらの混合物を含むどのような経口に適用できる抗酸化剤も使用することができる。

さらに任意選択的に、例えば、口の乾燥の改善において有用な、唾液刺激剤を含むこともできる。クエン酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、アスコルビン酸、アジピン酸、フマル酸、および酒石酸およびそれらの混合物などを含む食品酸に限られず、どのような経口に適用できる唾液刺激剤も使用することができる。1つ以上の唾液刺激剤が、唾液刺激に有効な総量として任意選択的に存在する。

任意選択的に、歯石防止（歯石崩壊）剤を含むこともできる。スズ、銅、マグネシウム、およびストロンチウムの塩、セチルジメチコーンコポリオールのようなジメチコーンコポリオール、パパイン、グルコアミラーゼ、グルコースオキシダーゼ、尿素、乳酸カルシウム、コポリオール、グリセロリン酸カルシウム塩、ストロンチウムポリアクリレート、およびそれらの混合物を含むがこれらに限られず、どのような経口に適用できる歯石防止剤も使用することができる。

任意選択的な脱感剤は、クエン酸カリウム、塩化カリウム、酒石酸カリウム、重炭酸カリウム、シュウ酸カリウム、硝酸カリウム、ストロンチウム塩、およびそれらの混合物を含む。

いくつかの実施形態では、本方法は、本明細書に記載されている組成物で口腔をすすぐ工程を含む。いくつかの実施形態では、５ｍｌまたはそれ以上の組成物で使用される。いくつかの実施形態では、１０ｍｌまたはそれ以上の組成物で使用される。いくつかの実施形態では、１０−５０ｍｌの組成物で使用される。いくつかの実施形態では、１５−２５ｍｌの組成物で使用される。いくつかの実施形態では１５ｍｌまたはそれ以上の組成物で使用される。いくつかの実施形態では、個体は組成物で一日に複数回うがいをする。いくつかの実施形態では、個体は組成物で複数日うがいをする。いくつかの実施形態では、個体は組成物で１日に４〜６時間ごとに最大で６回うかいをする。

本明細書を通して使われているように、範囲は範囲内である各々およびすべての値を記載するために省略形でもちいられる。範囲内の任意の値は、範囲の終点として選ぶことができる。さらに、本明細書で引用されたすべての引用文献は、それらの全体で引用されることによってここでは組み込まれる。本開示および引用文献において定義に矛盾がある場合は本明細書が制御する。

別段の定めがない限り、明細書中および明細書の他のところに表現された百分率および量はすべて重量パーセントを示すものとして理解されるべきである。与えられた量は、物質の活性重量（ａｃｔｉｖｅ ｗｅｉｇｈｔ）に基づく。

実施例１
表１（下記）は本発明の２つの例となる組成物の配合を記載している（組成Ｉ、組成ＩＩ）。

実施例２：調製方法の例
本発明のいくつかの実施例は、以下の方法により調製できる。プレミックスを、容器にプロピレングリコールを添加し、そしてそこにメタノールを添加することにより調製する。調製物をメタノールが分散するまで混合する。香味料が添加され、そして約３分混合する。水を次にメインミキサーに添加し、そしてミキサーの電源を入れる。次に、プルロニックが十分に分散するまでプルロニックを添加する。サッカリン、ソルビン酸カリウム、および式（ＩＩ）の化合物を次にメインミキサーに添加し、約３分混合する。クエン酸をメインミキサーに添加し、約５分混合する。グリセリンをメインミキサーに添加する。ソルビトールをメインミキサーに添加し、約５分混合する。プレミックスを次にメインミキサーに添加し、約１５分混合する。

実施例３
最小阻止濃度（ＭＩＣｓ）を評価するために、対数増殖期における２４時間の培養物の濃度は、トリプティクソイブロス（ＴＢＳ）中で希釈することによって調節し、それにより、６１０ｎｍで０．２の光学密度を得た。次に、バクテリアの培養を、試験に用いるためにすぐに使った。

３種の溶液を調製する：（１）エタノール中の１％ＣＰＣ溶液；（２）水中の１％の式（ＩＩ）の溶液；および（３）０．５％の式（ＩＩ）の溶液＋０．５％ＣＰＣ。溶液をＴＳＢ中で１：９に希釈する。それらを９６穴プレートに添加し、そして、連続希釈法（２倍）をプレートを横断して行う。すべての穴に０．２ＯＤ、１００ｍｌのバクテリア接種材料を添加する。プレートは、オーバーナイトで培養し、そして翌日プレートリーダーで測定する。

実施例４
陰性対照として水を用いる。０．０４ｍＬのそれぞれのサンプルはＧＣヘッドスペースバイアルに添加し、いずれのサンプルも２回試験する。唾液接種物は昼食後に採取した全唾液の６５％、３０％の脱イオン化した水、および５％のＦＴＧ媒体を用いることで準備する。３ミリリットルの唾液の混合物をサンプルを含むバイアルに添加する。唾液の混合物とサンプルを含むバイアルをキャップする。

キャップしたバイアルは、振盪しながら３７℃の水浴で、オーバーナイトで培養する。ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）が利用して、陰性対照に対する揮発性硫黄化合物（ＶＳＣ）の量の減少を決定した。

表３に記載されているデータ（下記）は、本発明の組成物は揮発性硫黄化合物を減少するのに効果的であることを示しており、したがって、おそらく口臭の治療することに有効であるだろう。

実施例５
このアッセイにおいて、バクテリアの生存の迅速な測定を与えるために２つの蛍光色素を用いる。

ＯＤが〜０．６の混合種のバクテリアのケモスタット培養からのサンプルを、滅菌した１．５ｍＬの微小遠心管に移し、そして１２，０００ｘｇで１０分遠心して、バクテリアのペレットとする。バクテリアを、次に１００μＬの滅菌されたリン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に再懸濁する。サンプルを、１００μＬ（高用量）または２０μＬ（低用量）の口腔洗浄溶液または対照溶液で処理する。１．３５ｍＬのＤ／Ｅ中和緩衝液（インビトロジェン）の添加によって指示されるとおりに、殺菌を３０秒後に停止する。サンプルを、バクテリアのペレットとするため１２，０００ｘｇで１０分遠心し、そしてペレットを、洗浄のため、滅菌した５００μＬのＰＢＳに再懸濁し、次に再び遠心する。最後に、サンプルを１５０μＬの滅菌したＰＢＳに懸濁し、そしてそのうち５０μＬを９６穴プレートの３つの穴のそれぞれに移し、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＢａｃＬｉｇｈｔ Ｌｉｖｅ／Ｄｅａｄバクテリア生存キットを用いてバクテリアの染色にさらする。２種のダイ（ＳＹＰＯ９ ｄｙｅ［緑］ヨウ化プロピジウム［赤］）を含む５０μＬの２ｘ溶液は９６穴プレートのそれぞれのサンプルに添加される。
プレートを室温で１５分培養し、遮光され、そして蛍光記録にかけた、励起波長４８５ｎｍならびに発光波長５３５および６３５ｎｍで読み取る。結果は、ＰＢＳで処理した対照サンプルと比較して生存している細胞の百分率として示される。

表４（下記）は、本発明の組成物が、３０秒の使用の後の相乗的な抗菌効果を提供するデータを記載している。

式（ＩＩ）の化合物の抗炎症活性は、それぞれ別々の実験として、６つのヒトの炎症性サイトカイン、ＰＧＥ₂、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＴＮＦ−α、およびＧＭ−ＣＳＦに対して調べられている；すなわち、最初がＰＧＥ２に対してであり、次に他の５つのサイトカインに対してである。ヒト単球U973細胞は、マクロファージに分化され、そして次に、サイトカインの生成は、熱で殺菌したP.gingivalis （ＨＫＰＧ，１ｘ１０⁸の細胞数）を用いる細胞の刺激によって誘導される。炎症性サイトカインの異なる型はＵ９７３細胞により産生され、そして上清に放出される。

式（ＩＩ）の化合物は、３つのサイトカイン、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、およびＴＮＦ−αに対して高い抗炎症効能を示す。特に、０．１ｐｐｍで、式（ＩＩ）の化合物はＩＬ−１βの２１％、ＩＬ−６の６０％、およびＴＮＦ−αの８０％を低減する。

Claims (20)

1. 下記式（Ｉ）の陽イオン性ステロイド化合物であって、
   

   

   Ｒ₁は−ＯＨおよびＮＨ−Ｒ₂から選択され、
   Ｒ₂はＣ₂−Ｃ₁₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₄アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₁₄アルキニルであり、およびｎが３または４であり、
   口腔の炎症の治療に使用される化合物。
2. 前記炎症が歯肉炎により生じた、請求項１に記載の陽イオン性ステロイド化合物。
3. 前記炎症が歯周炎により生じた、請求項１に記載の陽イオン性ステロイド化合物。
4. 口腔の炎症の治療は、陽イオン性ステロイド化合物により提供される抗菌活性とは独立している、請求項１に記載の陽イオン性ステロイド化合物。
5. 下記式（Ｉ）の陽イオン性ステロイド化合物であって、
   

   

   Ｒ₁は−ＯＨおよびＮＨ−Ｒ₂から選択され、
   Ｒ₂はＣ₂−Ｃ₁₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₄アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₁₄アルキニルであり、およびｎが３または４であり、
   口腔内のカリエスの治療に使用される化合物。
6. 下記式（Ｉ）の陽イオン性ステロイド化合物であって、
   

   

   Ｒ₁は−ＯＨおよびＮＨ−Ｒ₂から選択され、
   Ｒ₂はＣ₂−Ｃ₁₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₄アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₁₄アルキニルであり、およびｎが３または４であり、
   口腔内の揮発性硫黄化合物を低減させることにより、口腔の悪臭の治療に使用される化合物。
7. 口腔の悪臭の治療は、陽イオン性ステロイド化合物により提供される抗菌活性とは独立している、請求項６に記載の陽イオン性ステロイド化合物。
8. 前記式（Ｉ）の陽イオン性ステロイド化合物が、
   式（ＩＩ）の化合物
   

   

   および、
   式（ＩＩＩ）の化合物
   

   

   から選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
9. 前記式（Ｉ）の陽イオン性ステロイド化合物が、
   式（ＩＩ）の化合物
   

   

   である請求項８に記載の化合物。
10. 陽イオン性ステロイド化合物は、陽イオン性ステロイド化合物が、０．０１重量％から０．１重量％の濃度で含まれる水性口腔ケア組成物中で提供される、請求項１〜９の何れか一項に記載の陽イオン性ステロイド化合物。
11. 口腔の炎症の治療用医薬品の製造における、下記式（Ｉ）の陽イオン性ステロイド化合物の使用。
    

    

    [Ｒ₁は−ＯＨおよびＮＨ−Ｒ₂から選択され、
    Ｒ₂はＣ₂−Ｃ₁₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₄アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₁₄アルキニルであり、およびｎが３または４である。]
12. 前記炎症が歯肉炎により生じた、請求項１１に記載の使用。
13. 前記炎症が歯周炎により生じた、請求項１１に記載の使用。
14. 口腔の炎症の治療は、陽イオン性ステロイド化合物により提供される抗菌活性とは独立している、請求項１１に記載の使用。
15. 口腔内のカリエスの治療用医薬品の製造における、下記式（Ｉ）の陽イオン性ステロイド化合物の使用。
    

    

    [Ｒ₁は−ＯＨおよびＮＨ−Ｒ₂から選択され、
    Ｒ₂はＣ₂−Ｃ₁₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₄アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₁₄アルキニルであり、およびｎが３または４である。]
16. 口腔内の揮発性硫黄化合物を低減させることにより、口腔の悪臭を治療するための医薬品の製造における、下記式（Ｉ）の陽イオン性ステロイド化合物の使用。
    

    

    [Ｒ₁は−ＯＨおよびＮＨ−Ｒ₂から選択され、
    Ｒ₂はＣ₂−Ｃ₁₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₄アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₁₄アルキニルであり、およびｎが３または４である。]
17. 口腔の悪臭の治療は、陽イオン性ステロイド化合物により提供される抗菌活性とは独立している、請求項１６に記載の使用。
18. 前記式（Ｉ）の陽イオン性ステロイド化合物が、
    式（ＩＩ）の化合物
    

    

    および、
    式（ＩＩＩ）の化合物
    

    

    から選択される、請求項１１〜１７のいずれか一項に記載の使用。
19. 前記式（Ｉ）の陽イオン性ステロイド化合物が、
    式（ＩＩ）の化合物
    

    

    である請求項１８に記載の使用。
20. 前記医薬品は、フッ化第一スズ、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化ケイ素酸ナトリウム、ケイフッ化アンモニウム、アミンフッ化物、フッ化アンモニウム、およびそれらの２つまたはそれ以上の組み合わせから選択されるフッ化物イオン源をさらに含む請求項１１〜１９のいずれか一項に記載の使用。