CN1294514A - 甾族化合物衍生的抗生素 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一系列新的甾族衍生物。这些甾族衍生物是抗菌剂。所述甾族衍生物还起使细菌对其它抗生素(包括红霉素和新生霉素)敏感化的作用。

Description

甾族化合物衍生的抗生素
发明背景
本发明涉及新的甾族衍生物及其盐、它们的制备方法和制备中间体。
已知一些可以和革兰氏阴性菌外膜强有力结合的化合物能够瓦解该外膜并且提高渗透性。高渗透性能够直接导致细胞死亡，或可以提高革兰氏阴性菌对其它抗生素的敏感性。已研制出的最佳的此类化合物是多粘菌素类抗生素。涉及多粘菌素B与革兰氏阴性菌外膜的基本结构(脂质A)相结合的一个研究实例参见：D．C．Morrison & D．M．Jacobs，“多粘菌素B和脂质，细菌脂质多糖的一部分的结合”《免疫化学》1976，13卷，813-819。一个涉及多粘菌素衍生物和革兰氏阴性菌结合的研究实例参见：M．Vaara & P．Viljanen，“多粘菌素B九肽和革兰氏阴性菌的结合”《抗微生物剂和化疗学》1985，第27卷，548-554页。
革兰氏阴性菌的膜是半通透性分子“筛”，它限制抗生素和宿主防御细胞进入其位于细菌分子内的靶位。因此，那些可以接近自启动摄取体系的阳离子和聚阳离子是凭借其与外膜渗透屏障的相互作用和分解该屏障的能力，达到提高革兰氏阴性病原菌对抗生素和宿主防御分子的敏感性。Hancock和Wong证实，许多种多肽能够克服渗透性屏障并且取名为“渗透化物(Permeabilizer)”(Hankcock & Wong，抗微生物剂，化疗剂(Anitimicrob．Agents Chemother．)，26：48，1984)。
发明概述
本发明的特征在于式Ⅰ的化合物：其中：
稠合环A、B、C和D独立地是饱和或全部或部分不饱和；和
R1至R4、R6、R7、R11、R12、R15、R16和R17分别独立地选自：氢、羟基、取代或未取代的(C1-C10)烷基、(C1-C10)羟烷基、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷基、取代或未取代的芳基、C1-C10卤代烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、氧代、连在第二甾族化合物上的连接基团、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷氧基、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷基羧基、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷基氨基羰基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、(C1-C10)叠氮基烷氧基、(C1-C10)氰基烷氧基、P．G．-HN-C(Q5)-C(O)-O-、(C1-C10)胍基烷氧基和(C1-C10)胍基烷基羧基，其中Q5是任意氨基酸的侧链，P．G．是氨基保护基，和
R5、R8、R9、R10、R13和R14分别独立地：
当稠合环A、B、C或D中的一个环为不饱和时被消除，以完成该位点的碳原子的价键；或
选自氢、羟基、取代或未取代的(C1-C10)烷基、(C1-C10)羟烷基、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷基、取代或未取代的芳基、C1-C10卤代烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、氧代、连在第二甾族化合物上的连接基团、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷氧基、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷基羧基、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷基氨基羰基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、(C1-C10)叠氮基烷氧基、(C1-C10)氰基烷氧基、P．G．-HN-C(Q5)-C(O)-O-、(C1-C10)胍基烷氧基和(C1-C10)胍基烷基羧基，其中Q5是任意氨基酸的侧链，P．G．是氨基保护基，和
条件是R1至R14中至少两个基团独立地选自取代或未取代的(C1-C10)氨基烷氧基、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷基羧基、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷基氨基羰基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、(C1-C10)叠氮基烷氧基、(C1-C10)氰基烷氧基、P．G．-HN-C(Q5)-C(O)-O-、(C1-C10)胍基烷氧基和(C1-C10)胍基烷基羧基；或它们的药学上可接受的盐。
此处所用术语“稠合环”可以是杂环或碳环。
在此所用术语“饱和”是指稠合环中的各原子被氢化或被取代由此填满各个原子的价键的式I稠合环。
此处所用术语“不饱和”是指其中稠合环中各个原子的价键未被氢或其它取代基填满的式I稠合环。例如，稠合环内的相邻碳原子可以彼此通过双键结合。不饱和现象还可以包括下列成对基团中的至少一对被消除且在这些消除位置处以双键完成环碳原子的价键；例如R5和R9；R8和R10；和R13和R14。
此处所用术语“未取代”是指具有各个原子均被氢化至填满各原子的价键的部分。
此处所用术语“卤素”是指卤素原子，例如氟、氯、溴或碘。
氨基酸侧链的例子包括但不限于H(甘氨酸)、甲基(丙氨酸)、-(CH2-(C=O)-NH2(天冬酰胺)、-CH2-SH(半胱氨酸)和-CH(OH)CH3(苏氨酸)。
烷基是可以取代或未取代的支链或直链烃。支链烷基的实例包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、仲戊基、异戊基、叔戊基、异己基。取代烷基可以具有1、2、3或多个分别取代了氢原子的取代基，所述取代基可以相同或不同。所述取代基是卤素(例如F、Cl、Br和I)、羟基、保护的羟基、氨基、保护的氨基、羧基、保护的羧基、氰基、甲磺酰基氨基、烷氧基、酰氧基、硝基和低级烷基。
此处所用术语“取代的”是指带有1、2、3或多个分别取代了氢原子的取代基的部分。取代基的实例包括但不限于卤素(例如F、Cl、Br和I)羟基、保护的羟基、氨基、保护的氨基、羧基、保护的羧基、氰基、甲磺酰基氨基、烷氧基、烷基、酰基、酰氧基、硝基和低级烷基。
所述芳基是C6-20芳香环，其中该环是由碳原子组成(例如C6-14、C6-10芳基)。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氯甲基、三氟甲基、1，1-二氟乙基和2，2-二溴乙基。
所述连接基团是任何将式Ⅰ化合物与另一甾族化合物(例如第二式Ⅰ化合物)相连的二价部分。所述连接基团的实例是(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基。
所属领域技术人员熟知多种氨基-保护基。通常，对保护基的种类没有严格限定，条件是该保护基应对任何位于化合物其它位置上的后继反应条件稳定，并且可以在适当点脱除而不对分子的剩余部分产生不利影响。此外，当实质性合成转化完成后，保护基可以被另一基团取代。显然，当一种化合物与在此公开的化合物的区别仅在于所公开化合物的一个或多个保护基被不同的保护基所代替时，该化合物属于本发明的范围。进一步的实例和条件可以参见T．W．Greene，《有机化学中的保护基》(第1版，1981，第2版，1991)。
本发明还涉及一种用于合成其中R1至R14中的至少两个独立地选自取代或未取代的(C1-C10)氨基烷氧基的式I化合物的方法。该方法包括将式Ⅳ的化合物与亲电试剂相接触的步骤：
Figure 9881386100201
其中，R1至R14中的至少两个是羟基，稠合环A、B、C和D的剩余部分如式Ⅰ的定义；生成式Ⅳ的烷基醚类化合物，其中R1至R14中的至少两个是(C1-C10)烷氧基。所述烷基醚类化合物被转化为氨基前体化合物，其中R1至R14中的至少两个独立地选自(C1-C10)叠氮基烷氧基和(C1-C10)氰基烷氧基，并且将该氨基前体化合物还原成为式I的化合物。
上述方法中所用的亲电试剂包括但不限于2-(2-溴乙基)-1，3-二氧戊环、2-碘乙酰胺、2-氯乙酰胺、N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺、N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺和烯丙基溴。优选的亲电试剂是烯丙基溴。
本发明还涉及一种用于制备其中R1至R14中的至少两个是(C1-C10)胍基烷氧基的式Ⅰ化合物的方法。该方法包括令其中R1至R14中的至少两个是羟基的式Ⅳ化合物与亲电试剂相接触，生成式Ⅳ的烷基醚类化合物，其中R1至R14中的至少两个是(C1-C10)烷氧基。将该烷基醚类化合物转化为氨基前体化合物，其中R1至R14中的至少两个独立地选自(C1-C10)叠氮基烷氧基和(C1-C10)氰基烷氧基。将所述氨基前体化合物还原生成氨基烷基醚类化合物，其中R1至R14中的至少两个是(C1-C10)氨基烷氧基。所述氨基烷基醚类化合物与胍基生成亲电试剂接触，形成式Ⅰ的化合物。
在此所用术语“胍基生成亲电试剂”是指用于制备式Ⅰ的胍基化合物的亲电试剂。该胍基生成亲电试剂的实例是HSO3-C(NH)-NH2。
本发明还涉及一种用于制备其中R1至R14中的至少两个是H2N-HC(Q5)-C(O)-O-且Q5是任意氨基酸的侧链的式Ⅰ化合物的方法。该方法包括将其中R1至R14中的至少两个是羟基的式Ⅳ化合物与保护的氨基酸接触，生成式Ⅳ的保护的氨基酸化合物，其中R1至R14中的至少两个是P．G．-HN-HC(Q5)-C(O)-O-且Q5是任意氨基酸的侧链。将该保护的氨基酸化合物的保护基脱去，形成式I的化合物。
本发明还涉及可以用作抗菌药物、细菌对其它抗生素的致敏物和菌膜破裂剂的药物组合物。该药物组合物可以有效治疗人体和动物所患的细菌感染。该药物组合物可以含有有效量的甾族衍生物，所述甾族化合物单独或与其它抗菌剂联合使用。
不希望受到任何具体理论的限制，所述甾族衍生物通过与细菌外胞膜结合来发挥抑菌剂和杀菌剂的作用。甾族衍生物和菌膜之间的相互作用破坏了细胞膜的完整性，导致细菌细胞死亡。此外，本发明的化合物还可以使细菌对其它抗生素敏感。当甾族衍生物的浓度低于相应的最小抑菌浓度时，该衍生物通过提高细菌外膜的通透性，诱使细菌对其它抗生素变得更加敏感。用于定量分析所述甾族衍生物对细菌的作用的测量方法包括：最低抑制浓度(MIC)的测定、最小杀菌浓度(MBC)的测定以及所述甾族衍生物降低其它抗生素(例如红霉素和新生霉素)的MIC的能力。
所属领域技术人员应认识到，在此所述的化合物保留了某些存在于甾族化合物中的立体化学和电学特性。在此所用术语“相同构型”是指稠合甾族化合物上的取代基具有相同的立体化学取向。例如，取代基R3、R7和R12全部是β-取代的或α-取代的。R3、R7和R12在C3、C7和C12上的构型对于与细胞膜的相互作用来说至关重要。
另一方面，本发明的特征在于若干种应用上述化合物的方法。例如，将有效量的含上述化合物的抗微生物组合物对宿主(包括人体宿主)给药以治疗微生物感染。所述化合物本身可以提供抗微生物作用，在这种情况中，化合物的给药量足以抗微生物。或者，所述抗微生物组合物中含有施用给该微生物细胞的附加抗微生物物质(例如抗生素)。通过促进向靶细胞给药，所述化合物可以提高附加抗微生物物质的有效性。在某些情况中，这种提高作用可以是巨大的。特别重要的靶微生物是细菌(例如革兰氏阴性菌，或脂质A或类脂质A物质在外膜中占主要量(＞40％)的细菌)。其它微生物包括真菌、病毒和酵母也可以作为靶生物。
所述化合物还可以以其它形式给药以便提高细胞的通透性，从而向细胞内，特别是上述细菌细胞内，引入大量不同种类的任何物质。除了引入抗微生物物质以外，本发明可以用来引入其它物质，例如大分子(例如无载体(vector-less)DNA)。而且，本发明的化合物可用于使精子细胞渗透化。
本发明还可用于制备含有一种上述化合物的抗微生物组合物(例如消毒剂、防腐剂、抗生素等)。这些组合物不限于药物，它们可以局部使用或在非治疗领域中用来控制微生物(特别是细菌)的生长。例如，它们可用于杀死或控制接触时的细胞的用途。
另一方面，本发明的特征在于用于鉴别有效对抗微生物的化合物的方法，所述方法包括向微生物施用候选化合物和本发明的化合物，并且测定候选化合物对微生物是否具有抑制或毒性作用(例如抗菌、杀菌、消毒或抗生素效应)。而且，如上例举的细菌是优选微生物。本发明的这个方面能够有效地测试出很宽范围的候选抗微生物物质，已知它们在一些情况中具有抗微生物效应，但还未显示出任何对抗某些类型微生物(例如上述细菌)的作用。如下文的详细描述，本发明的这个方面能够试验出宽范围的、普遍被认为对革兰氏阴性菌或含类脂质A细菌无效的抗生素。
本发明的另一方面是含有上述化合物中的一种化合物的组合物，该化合物与一种准备引入细胞的物质(例如下文详细描述的抗微生物物质)相组合。所述化合物和附加物质可以和药学上可接受的载体混合。
本发明的其它特征和优越性可以从下文对若干实施方案的详细描述中，以及所附权利要求书中明显看出。
本发明包括了通过本文所述合成途径制备的甾族衍生物，通过施用有效量的药物组合物来治疗患者由细菌感染介导的疾病的方法，所述药物组合物含有本文公开的化合物。
优选实施方案的描述
总的说来，本发明提供如上所述的式Ⅰ化合物。本发明描述了式Ⅰ化合物的制备方法和MIC和MBC。还对细胞膜通透性进行了测定和描述。适用于本发明的如下文所述的化合物包括新的具有抑菌、杀菌和细菌致敏化性质的甾族衍生物。所属技术领域的普通技术人员应理解，本发明还包括在下文权利要求书给出的结构式中的具有上述特征其它化合物。利用下列详细描述的分析方法以及文献中公开的分析方法可以试验各个试验化合物的这些特征。
适用于本发明的已知化合物和本发明新化合物的前体可以购自，例如Sigma Chemical Co．，St．Louis；Aldrich，Milwaukee；Steroloids &Research Plus。本发明使用的其它化合物可以通过已知方法合成，并且下文所述方法采用公众可以获得的前体。
本发明的化合物包括但不限于氨基或胍基共价连接在甾族主链上，例如胆酸上。该主链可以将氨基或胍基定向在甾族化合物的一个面上。还可以应用其它甾族主链，例如5元稠环。
所述化合物的生物活性可以通过所属领域技术人员已知的标准方法来确定，例如在本实施例中描述的“最小抑制浓度(MIC)”分析法，在指定时间内光密度(OD)不改变时的最低浓度记作MIC。当相对于不含所述化合物的对照物来单独测试该化合物时，可以测定出单用该化合物的抗微生物作用。
另外，“分级抑制浓度(FIC)”也适合用来测定本发明化合物之间，或所述化合物与己知抗生素之间的协同作用。例如，可以通过所述化合物在微量滴定平板的一维，抗生素在该平板的另一维中进行棋盘式滴定来测定FIC。通过观察一种抗生素对另一化合物的影响计算出FIC，反之亦然。FIC为1表示该化合物的影响是累加的，FIC小于1表示有协同作用。对于协同性，优选获得小于0．5的FIC。如在此所用，FIC可以测定如下：
Figure 9881386100241
该方法能够测定出所述化合物和其它化合物的协同效应。例如，在安全剂量一般不足以有效对抗某些细菌的化合物可以在与本发明的化合物合用时更加有效，由此保证该物质在对抗新型感染中的应用。具体而言，许多现存抗生素可以有效对抗一些革兰氏阳性菌，但通常无法治疗革兰氏阴性菌感染。在一些情况中，抗生素本身是无法有效对抗革兰氏阴性菌，因它不能进入细胞。本发明的化合物可以提高通透性，由此使抗生素有效地对抗革兰氏阴性菌。
另外，分级抑制浓度也适用于测定本发明化合物与其它具有未知抗菌活性的化合物联合使用时，或与其它化合物(例如业已试验且显示出抗菌活性的化合物)联合使用时的协同作用。例如，本发明的化合物可以提高通透性从而使无抗菌活性的化合物可以有效对抗细菌。FIC还可以用来测试其它类型的先前认为无活性的化合物，通过用本发明的化合物提高通透性的方式将这些物质引入细胞。
尽管我们不希望受到任何一种具体原理的束缚，并且这种理论对于实现本发明也是不必要的，但一种作用机制是脂质A在多个(通常为3个)部分发生相互作用，所述部分在生理条件下带正电，例如胍基或氨基部分。这些部分自分子剩余物的总体平面延伸出来，由此模拟多粘菌素结构的某些方面。因此，本发明的化合物通常与多粘菌素的用途相同。此外，考虑到系统性给药，那些所属领域的技术人员应知道能够筛选在提高微生物通透性的剂量下不产生毒性的化合物的适宜毒性筛选方法。
注意，本发明还涉及局部和非治疗(抗菌、杀菌或消毒)的应用，其中所述化合物与被处理表面接触。术语“接触”优选表示令细菌暴露于所述化合物下以便所述化合物有效地抑制、杀死或溶解细菌、结合内毒素(LPS)或使革兰氏阴性菌外膜渗透化。接触可以是在体外，例如通过将所述化合物加至细菌培养物中以试验细菌对该化合物的敏感性。接触可以是在体内，例如给患有细菌性疾病(例如脓毒性休克)的对象施用所述化合物。“抑制”或“抑制有效量”是指化合物诱发抑菌或杀菌效应所需的量。可以被抑制的细菌实例包括大肠杆菌，铜绿假单胞菌；E．clacae，S．typhimurium，M．Tuberculosis和金黄色葡萄球菌。
抑制细菌生长的方法可以进一步包括抗生素的加入，目的是联合或协同治疗。适合给药的抗生素通常取决于细菌的敏感性，例如该细菌是否是革兰氏阴性或革兰氏阳性，并且所属领域技术人员易于对此作出判断。用于测试是否能与本发明的化合物(上文所述)协同治疗的特定类型的抗生素实例包括：氨基糖甙类(例如妥布霉素)、青霉素类(例如哌拉西林)、头孢菌素类(例如头孢他定)、氟喹诺酮类(例如环丙沙星)、碳青霉烯(例如亚胺培南)、四环素类和大环内酯类(红霉素和甲红霉素-克拉霉素)。抑制细菌生长的方法可以进一步包括加入抗生素以便联合或协同治疗。适合给药的抗生素通常取决于细菌的敏感性，例如细菌是否是革兰氏阴性菌或革兰氏阳性菌，并且所属领域的技术人员很容易判断。除了上述抗生素，典型抗生素包括：氨基糖甙类(丁胺卡那霉素、庆大霉素、卡那霉素、奈替米星、妥布霉素、链霉素、阿齐红霉素、甲红霉素-克拉霉素、红霉素、无味红霉素／琥珀酸乙酯红霉素／葡萄庚酸红霉素／乳糖酸红霉素／硬脂酸红霉素)、β-内酰胺类例如青霉素(例如青霉素G、青霉素V、甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氨苄西林、阿莫西林、α-替卡西林、羧苄青霉素、美洛西林、阿洛西林、哌拉西林)或头孢菌素类(例如头孢噻吩、头孢唑啉、头孢克洛、头孢孟多、头孢西丁、头孢呋辛、头孢尼西、头孢美唑、头孢替坦、头孢罗齐、氯拉卡比、头孢坦酯(cefetamet)、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢平、头孢克肟、头孢泊肟、头孢磺吡苄)。其它种类的抗生素包括碳青霉烯(例如亚胺培南)、单菌霉素(例如氨曲南)、喹诺酮类(例如氟罗哌酸、萘啶酮酸、诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、依诺沙星、洛美沙星和西诺沙星)、四环素类(例如强力霉素、米诺环素、四环素)、糖肽类(例如万古霉素、替考拉宁)。其它抗生素包括氯霉素、克林霉素、甲氧苄啶、新诺明、呋喃妥因、利福平和莫匹罗星。给药
所述化合物可以以有效量向任何宿主(包括人体或非人动物)给药，所述有效量不但可以抑制细菌的生长，而且可以抑制病毒或真菌的生长。这些化合物适合作为抗微生物药、抗病毒药、杀精子剂和杀真菌剂。
本发明的化合物可以通过注射或通过长时间滴注进行非肠道给药。所述化合物可以局部给药、静脉内给药、腹膜内给药、肌肉内给药、皮下给药、腔内给药或透皮给药。优选的化合物给药方法包括口服给药，通过包囊在微球或类蛋白质内给药，通过气溶胶给药至肺部，或通过离子电渗疗法或透皮电穿孔法透皮给药。其它给药方法是所属领域技术人员已知的方法。
用于本发明化合物非肠道给药的制剂包括灭菌水或非水溶液、混悬液和乳液。非水溶剂的例子是丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油，和可注射有机酯类如油酸乙酯。水载体包括水、醇／水溶液、乳液或混悬液，包括盐水和缓冲介质。非肠道载体包括氯化钠溶液、林格氏葡萄糖、葡萄糖和氯化钠、乳酸盐林格氏溶液或不挥发油。静脉内载体包括流体和营养补充剂、电解质补充剂(例如那些基于林格氏葡萄糖的补充剂)等。防腐剂和其它添加剂也可以存在，例如抗微生物剂、抗氧剂、螯合剂和惰性气体等。
本发明提供一种治疗或缓解内毒血症或脓毒性休克(脓毒症)相关性疾病，或脓毒症的一种或多种症状的方法，该方法包括给表现出脓毒症症状或有恶化为脓毒症危险的患者施用治疗有效量的本发明化合物。术语“缓解”是指减小或减轻被治疗疾病的症状。被缓解症状包括与TNF血液水平瞬时增高有关的那些症状，例如发烧、高血压、中性白细胞减少症、白细胞减少症、血小板减少症、弥散性血管内凝血、成人呼吸窘迫症、休克和多发性器官衰竭。此外，患有革兰氏阳性菌、病毒或真菌感染的患者可以表现出脓毒症的症状，并且可以受益于本发明所述的治疗方法。特别能从本发明方法受益的患者是那些患有被大肠杆菌、流感嗜血杆菌B、脑膜炎双球菌、葡萄球菌或肺炎双球菌感染的患者。有脓毒症危险的患者包括那些患有枪伤、肾衰或肝衰、创伤、烧伤、免疫抑制(HIV)、造血瘤形成、多发性骨髓瘤、Castleman氏疾病或心脏粘液瘤的患者。
此外，所述化合物可以混合在生物可降解聚合物中以便缓释，可以将所述聚合物植入，例如需给药的细菌感染的邻近区域。所述生物可降解聚合物及其应用详细公开在Brem等人的《神经外科学杂志》74：441-446(1991)。
如上所述，本发明提供了一种用于治疗患者细菌感染的药物制剂，该制剂含有有效量的式I化合物。如在此所用，所述化合物的有效量被定义为在向患者给药时能够抑制细菌生长、杀死细菌细胞、使细菌对其它抗生素敏感，或彻底消除被治疗患者中的细菌感染所需的用量。组合物的剂量取决于被治疗的疾病、所用的特定衍生物和其它临床因素如患者的体重和状况以及化合物的给药途径。然而，为了向人口服给药，0．01-100mg／kg／天，优选0．01-1mg／kg／天的剂量就足够。所属领域技术人员应理解，有效剂量的改变取决于给药途径、赋形剂的使用情况，和与其它治疗性处理(包括其它抗生素药物)联合应用的可能性。
例如，此处所用术语“治疗有效量”是指所用化合物足够减轻患者对LPS的反应和减轻脓毒症症状的用量。因此，术语“治疗有效”包括化合物足够预防TNF血浆水平的临床显著性增高和优选将这种增高降低50％，更优选降低90％的用量。化合物给药的剂量范围是足够产生所需作用的大范围。通常，剂量的变化取决于患者的年龄、状况、性别和细菌感染程度或其它上述药物，并且所属领域技术人员可以对此进行判断。剂量可以由各个主治医师根据禁忌症的情况来调节。在任何情况中，可以通过监测患者的LPS和TNF水平来测定治疗的有效性。血清中LPS和TNF水平的降低应与患者的康复有关。
而且，通过上述方法可以治疗有表现出脓毒症症状危险的患者，该方法进一步包括基本上同时施用治疗性给药的化合物、TNF抑制剂、抗生素，或两者。例如，直接或间接干预TNF在脓毒症中的作用，如通过应用抗TNF抗体和／或TNF拮抗剂，可以预防或缓解脓毒症的症状。特别优选的是应用抗TNF抗体作为活性组分，例如应用具有TNF特异性的单克隆抗体，如Tracey等人所述(《自然》330：662，1987)。
表现出脓毒症症状的患者除了用所述化合物治疗以外还可以用抗生素治疗。典型的抗生素包括：氨基糖甙类如庆大霉素或β内酰胺类如青霉素，或头孢菌素或任何上述抗生素。因此，本发明优选的治疗方法包括在基本上同时施用治疗有效量的阳离子化合物和杀菌量的抗生素。优选在化合物给药约48小时内，更优选在约2-8小时内，首选在化合物给药的同时，施用抗生素。
此处所用术语“杀菌量”是指足够在接受治疗的患者体内获得杀菌血药浓度的用量。通常被认为对人体给药安全的抗生素的杀菌量为所属领域技术人员所熟知，并且正如所属领域技术人员已知的，杀菌量随具体抗生素和被治疗细菌感染的类型而改变。
由于化合物的抗生物、抗微生物和抗病毒性质，它们还可以用作易受微生物或病毒污染的材料的防腐剂或灭菌剂。本发明的化合物可以用作涉及多种特定应用的广谱抗微生物剂。所述应用包括，当证实可以有效对抗生物(包括沙门氏菌属、耶尔辛氏菌、志贺氏菌属)时，化合物可以在加工食品中作为防腐剂的应用；作为局部用药物(假单胞菌属、链球菌属)并且用于杀死产异味微生物(微球菌属)。所属领域普通技术人员很容易通过测定任何生物对一种所述化合物的敏感性来测定本发明化合物对于上述应用的相对有效性。
虽然主要靶向是针对典型的革兰氏染色阴性细菌，其外囊含有大量的脂质A，但也可以有效对抗其它具有疏水性外囊的生物体。例如，分枝杆菌属(Mycobacterium spp．)具有蜡质保护外层，本发明的化合物与抗生素联合使用可以提高对抗分枝杆菌感染(包括顿挫性结核)的有效性。在这种情况中，所述化合物可以通过任何已知技术经鼻(呼吸)给药。
除去抗微生物作用，所述化合物提供的通透性可以增强多种物质向微生物内的进入。例如，所述化合物可以用来增强大分子如DNA或RNA向微生物内，特别是革兰氏阴性菌内的引入。在这种情况中，不需要在转染微生物时用于包裹核酸的传统载体(例如噬菌体)。在多数情况中，利用本发明化合物将所述大分子引入微生物的条件和技术是常规的。
所述制剂包括那些适合于口服、直肠、经鼻、局部(包括颊和舌下)、经阴道或非肠道(包括皮下、肌肉内、静脉内、真皮内、眼内、气管内和硬膜外给药)给药的制剂。所述制剂一般是以单位剂型存在，并且可以通过常规制药技术制备。所述技术包括将活性组分和药物载体或赋形剂混合的步骤。通常，所述制剂是通过均匀和紧密地将活性组分与液体载体或细分的固体载体或两者混合，随后，如果需要，成形为产品制得的。
本发明适用于口服给药的制剂可以作为不连续的单位如胶囊、扁囊或片剂存在，其中分别含有预定量的活性组分；作为散剂或颗粒剂；作为存在于含水液体或非水液体中的溶液或混悬液；或作为水包油乳液或油包水乳液和作为大药丸等。
可以通过压缩或模压、任选地和一种或多种辅助组分制备片剂。可以通过在适当机器中将自由流动形式的活性组分如粉末或颗粒，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合，压缩制备压缩片剂。可以通过在适当机器中将用惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物混合物模压制备模压片剂。片剂可以被任选地包衣或刻线，并且可以被配制成能够提供缓释或控释活性组分的形式。
适合于在口腔内局部给药的制剂包括：锭剂，其中组分含在矫味基质内，通常为蔗糖或阿拉伯胶或黄耆胶；软锭剂，其中活性组分含在惰性基质内，例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶；漱口液，给药组分含在适当的液体载体中。
适合皮肤局部给药的制剂可以作为软膏、霜剂、凝胶和糊剂存在，其中给药组分存在于药学上可接受的载体中。一种优选的局部给药体系是含有给药组分的透皮贴剂。
用于直肠给药的制剂可以作为栓剂存在，所述栓剂采用的适当基质包括，例如椰子油或水杨酸盐。
适用于经鼻给药的其中载体是固体的制剂包括粒度范围在，例如20-500微米的粗粉，其给药方式是嗅入，即通过鼻管由接近鼻子的粉末容器快速吸入。其中载体是液体的适当给药制剂例如是喷鼻剂、气溶胶或滴鼻剂，其中包括活性组分的水或油溶液。
适合阴道给药的制剂可以作为子宫托、棉塞、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾剂存在，其中除了活性组分外含有例如所属领域已知的适当载体。
适用于非肠道给药的制剂包括水和非水灭菌注射溶液，所述溶液可以含有抗氧剂、缓冲剂、其它抑菌剂和使制剂与患者血液等渗的溶质；水和非水灭菌混悬液，它可以含有助悬剂和增稠剂。制剂可以存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封安瓿和小瓶，并且可以保藏在冷冻干燥(冻干)条件下，在使用之前仅仅需要即时加入灭菌液态载体，例如注射用水。临时调配的注射溶液和混悬液可以由上述灭菌粉末、颗粒和片剂来制备。
优选的单位剂量制剂是含有活性组分的上述日剂量或单位、日用亚剂量，或其适当部分的那些制剂。
应理解，除了上文特别提及的组分以外，本发明的制剂可以包括所属领域常规的其它试剂，它们与所述制剂的类型有关，例如那些适用于口服给药的制剂可以含有矫味剂。
药物组合物中的载体必须“可接受”，也就是与制剂的活性组分相容(优选能够使其稳定化)，并且对被治疗对象无害。
无需进一步详细描述，可以确信，上述描述足够实施本发明。所以，下列具体实施方案是仅仅是举例说明，它们不以任何方式对说明书的其它部分构成限定。所有在此引用的文献(包括专利)均引入作为参考。
实施例1-6代表了化合物1-48的典型合成方法，如合成路线1至7举例所示。实施例7代表MIC和MCB试验。实施例8代表式Ⅰ化合物降低其它抗生素的MIC的能力。实施例9代表其它的式Ⅰ化合物，它们可以利用已知起始原料和类似于公开的反应路线来合成。例如，通过Hsieh等人在“衍生自胆酸的C3-、C12-和C24取代的氨基-甾族化合物的合成和DNA结合性质”《生物有机和药物化学》1995，第6卷，823-838中公开的方法将胆酸上的羟基可以转化为胺。
Figure 9881386100331
Figure 9881386100341
Figure 9881386100351
Figure 9881386100362
化合物1-48的合成概述：
1H和13C NMR光谱在Varian Gemini 2000(200MHz)或Varian Unity300(300MHz)光谱仪上记录并且参比CHCl3(1H)和CDCl3(13C)。IR光谱在Perkin Elmer 1600 FTIR仪上记录。质谱数据是在JOEL SX 102A光谱仪上获得。THF是在Nao／苯乙酮中干燥，CH2Cl2在使用前用CaH2干燥。其它反应物和试剂由市场购得且直接应用。
实施例1化合物13：
向1L圆底烧瓶中加入存在于干燥THF(600ml)中的胆酸甲酯(30．67g，72．7mmol)和氢化锂铝(4．13g，109mmol)。回流48小时后，缓慢加入饱和硫酸钠(Na2SO4)水溶液(100ml)，将所得沉淀过滤并用热THF和MeOH洗涤。由甲醇重结晶，得到无色结晶的化合物13(28．0g，收率98％)。                                          m．p．236．5-238℃；IR(KBr)3375，2934，1373，1081cm-1；1H NMR(CDCl3／MeOH-d4，200MHZ)δ3．98(bs，1H)，3．83(bs，1H)3．60-3．46(m，2H)，3．38(bs，5H)，2．30-2．10(m，2H)，2．05-1．05(多组多重峰，22H)，1．03(bs，3H)，0．92(s，3H)，0．71(s，3H)；13C NMR(CDCl3／MeOH-d4，50MHZ)δ73．89，72．44，68．99，63．51，48．05，47．12，42．49，40．37，39．99，36．62，36．12，35．58，35．40，32．77，30．69，30．04，29．02，28．43，27．27，23．96，23．08，18．00，13．02；HRFAB-MS(硫甘油+Na+基质)m／e：([M+Na]+)417．2992(55．3％)；计算值417．2981．化合物14：
向圆底烧瓶中加入存在于DMF(300ml)中的化合物13(28．2g，71．7mmol)、Et3N(20mL，143．4mmol)、三苯基氯(25．98g，93．2mmo1)、DMAP(0．13g，1．07mmol)。在氮气氛和50℃下搅拌该混合物30小时，随后加入水(1000ml)，用乙酸乙酯(5×200ml)提取。将合并的提取液用水和盐水洗涤，随后用硫酸镁干燥。真空除去溶剂后，残余物用SiO2色谱(二氯甲烷、乙醚和甲醇作为洗脱剂)纯化，得到浅黄色固体(31．9g，70％)。熔点：187℃(分解)
IR(KBr)3405，2935，1448，1075 cm-1；1H NMR(CDCl3，200MHZ)δ7．46-7．42(m，6H)，7．32-7．17(m，9H)，3．97(bs，1H)，3．83(bs，1H)，3．50-3．38(m，1H)，3．01(bs，1H)，2．94(dd，J=14．2，12．2Hz，2H)，2．64(bs，1H)，2．51(bs，1H)，2．36-2．10(m，2H)，2．00-1．05(多组多重峰，22H)，0．96(d，J=5．8Hz，3H)，0．87(s，3H)，0．64(s，3H)；13C NMR(CDCl3，50MHZ)δ144．77，128．93，127．91，127．01，86．43，73．35，72．06，68．66，64．28，47．47，46．53，41．74，41．62，39．64，35．57，35．46，34．91，34．82，32．40，30．55，28．21，27．69，26．80，26．45，23．36，22．59，17．83，12．61；HRFAB-MS(硫甘油+Na+基质)m／e：([M+Na]+)659．4069(100％)；计算值659．4076．化合物15：
向圆底烧瓶中加入存在于干燥THF(600ml)中的化合物14(20．0g，31．4mmol)和NaH(存在于矿物油中，60％，6．3g，157．2mmol)。将该混合物在氮气下回流30分钟，随后加入烯丙基溴(27ml，314mmol)。回流60分钟后，再加入NaH(3当量)和烯丙基溴(4当量)。继续回流50小时后，缓慢加入水(20ml)，随后加入1％HCl直至水层变为中性。再将混合物用乙醚(3×100ml)和盐水(2×100ml)提取。醚溶液用无水硫酸钠干燥，此后除去溶剂，残余物用SiO2色谱(己烷和乙酸乙酯／己烷1∶8作为洗脱剂)纯化，得到化合物15(22．76g，收率96％)，该产物为浅黄色玻璃体。                                IR(纯)2930，1448，1087 cm-1；1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7．48-7．30(m，6H)，7．32-7．14(m，9H)，6．04-5．80(m，3H)，5．36-5．04(多组多重峰，6H)，4．14-3．94(m，4H)，3．74(td，J=13．8，5．8Hz，2H)，3．53(bs，1H)，3．20-2．94(m，3H)，
3．31(bs，1H)，2．38-1．90(m，4H)，1．90-0．96(
多组多重峰，20H)，0．90(d，J=5．4Hz，3H)，0．89(s，
3H)，0．64(s，3H)；13C NMR(CDCl3，50MHZ)δ144．83，
136．27，136．08，128．94，127．90，126．98，116．46，115．70，
86．42，80．94，79．29，74．98，69．52，69．39，68．86，64．39，
46．51，46．42，42．67，42．14，39．92，35．63，35．51，35．13，
32．45，28．98，28．09，27．66，27．57，26．72，23．32，23．11，
17．92，12．69；HRFAB-MS(硫甘油+Na+基质)m／e：
([M+Na]+)779．5013(86．1％)；计算值779．5015．化合物16：
向三颈圆底烧瓶中加入存在于二氯甲烷(200ml)和甲醇(100ml)中的化合物15(3．34g，4．4mmol)。向该冷却溶液(-78℃)中吹入臭氧直至出现持续的蓝色。用氧气流除去过量的臭氧。将混合物置于干冰-丙酮浴中1小时。加入二甲硫醚(2．4ml)，15分钟后，用存在于5％氢氧化钠水溶液(10ml)／甲醇(10m1)中的硼氢化钠(1．21g，32mmol)处理该混合物，使其升至室温。混合物用盐水(3×50ml)洗涤，合并的盐水洗涤液用二氯甲烷(2×50ml)提取将有机溶液用硫酸镁干燥。SiO2色谱(含有5％甲醇的二氯甲烷)后，分离出3．30g油状的化合物16(收率95％)。
IR(纯)3358，2934，1448，1070cm-1；1H NMR(CDCl3，200MHZ)δ7．50-7．42(m，6H)，7．32-7．17(m，9H)，3．80-2．96(多组多重峰，20H)，2．25-0．96(多组多重峰，24H)，0．89(bs，6H)，0．65(s，3H)；13C NMR(CDCl3，50MHZ)δ144．73，128．88，127．87，126．96，86．38，81．05，79．75，76．59，70．33，69．66，69．30，64．20，62．25，62．16，62．03，46．77，46．36，42．63，41．77，39．60，35．43，35．23，35．05，34．89，32．42，28．91，27．93，27．56，27．15，26．68，23．35，22．98，22．85，18．15，12．60；HRFAB-MS(硫甘油+Na+基质)m／e：([M+Na]+)791．4860(100％)，计算值791．4863．化合物17：
在氮气下和冰浴中，向圆底烧瓶中加入存在于干燥THF(30ml)中的化合物16(1．17g，1．55mmol)，随后加入9-BBN／THF溶液(0．5M，10．2mL，5．51mmol)。室温下将该混合物搅拌12小时。顺序加入氢氧化钠水溶液(20％)(2ml)和过氧化氢(30％)(2ml)。将混合物回流1小时，随后加入盐水(60ml)且用乙酸乙酯(4×30ml)提取。合并的提取液用无水硫酸钠干燥。在SiO2色谱(含5％甲醇的二氯甲烷)后，得到无色油状物的产物(1．01g，80％收率)。
IR(纯)3396，2936，1448，1365，1089cm-1；1H NMR(CDCl3，200MHZ) δ7．50-7．42(m，6H)， 7．34-7．16(m，9H)，3．90-3．56(m，13H)， 3．50(bs，1H)，3．40-2．96(多组多重峰，6H)， 2．30-0．94(多组宽的多重峰，30H)， 0．90(s，3H)， 0．88(d，J=5．4Hz，3H)，0．64(s，3H)；13C NMR(CDCl3，50MHZ) δ144．73，128．88，127．85，126．94， 86．36，80．52，78．90， 76．36，66．82，66．18，65．77， 64．22，61．53， 61．41，61．34，46．89，46．04，42．60，41．59， 39．60，35．37， 35．27，34．88，32．75，32．44，32．31，28．82， 27．65，27．48， 27．13，26．77，23．35，22．74，22．38，18．08，12．48； HRFAB-MS(硫甘油+Na+基质)m／e：([M+Na]+) 833．5331(100％)， 计算值833．5332．化合物18：
向圆底烧瓶中加入存在于二氯甲烷(150ml)中的化合物16(3．30g，4．29mmol)和NEt3(2．09ml，15．01mmol)。将混合物在氮气下置于冰浴中，随后加入甲磺酰氯(1．10ml，14．16mmol)。30分钟后，加入水(30ml)和盐水(200ml)。用盐水(2×50ml)洗涤二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥。合并的含水混合物用乙酸乙酯(3×100ml)提取。合并的提取液用盐水洗涤和无水硫酸钠干燥。经SiO2色谱(乙酸乙酯／己烷1∶1)后，分离出产物(3．35g，收率78％)，该产物为浅黄色油状物。
IR(纯)2937，1448，1352，1174，1120，924 cm-1；1H NMR(CDCl3，200MHZ)δ7．52-7．40(m，6H)，7．34-7．20，(m，9H)，4．42-4．24(m，6H)，3．90-3．64(m，4H)，3．60-3．30(m，4H)，3．24-3．00(m，3H)，3．10(s，6H)，3．05(s，3H)，2．20-1．96(m，3H)1．96-1．60(m，8H)，1．60-0．94(多组多重峰13H)，0．91(bs，6H)，0．65(s，3H)；13C NMR(CDCl3，50MHz)δ114．68，128．85，127．85，126．96，86．37，81．37，79．58，76．58，69．95，69．43，69．34，66．52，66．31，65．59，64．11，46．80，46．20，42．65，41．48，39．35，37．82，37．48，35．36，34．92，34．73，32．37，28．66，28．01，27．44，27．03，26．72，23．17，22．91，22．72，18．13，12．50；HRFAB-MS(硫甘油+Na+基质)m／e：([M+Na]+)1205．4176(81．5％)，计算值1205．4189．化合物19：
向圆底烧瓶中加入存在于二氯甲烷(50ml)中的化合物17(1．01g，1．25mmol)和NEt3(0．608ml，4．36mmol)。将混合物在氮气下置于冰浴中，随后加入甲磺酰氯(0．318ml，4．11mmol)。30分钟后，加入水(10ml)，再加入盐水(80ml)。用盐水(2×20ml)洗涤二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥。合并的含水混合物用乙酸乙酯(3×40ml)提取。合并的提取液用盐水洗涤和无水硫酸钠干燥。经SiO2色谱(乙酸乙酯／己烷1∶1)后，分离出产物(1．07g，收率82％)，该产物为浅黄色油状物。
IR(纯)2938，1356，1176，1112 cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHZ)δ7．46-7．43，(m，6H)，7．32-7．22(m，9H)，4．40-4．3l(m，6H)，3．72-3．64(m，2H)，3．55(dd，J=6．3，5．8Hz，2H)，3．51(bs，1H)，3．32-3．14(m，3H)，3．14-2．92(m，3H)，3．01(s，3H)，3．01(s，3H)，3．00(s，3H)，2．10-1．92(m，10H)，1．92-1．58(m，8H)，1．56-0．92(多组多重峰，12H)，0．90(s，3H)，0．89(d，J=5．4Hz，3H)，0．64(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHZ)δ144．67，128．85，127．85，126．96，86．42，81．06，79．83，76．81，68．12，68．06，68．02，64．26，64．06，63．42，46．76，46．38，42．73，41．87，39．73，37．44，37．32，37．29，35．52，35．48，35．32，35．06，32．53，30．55，30．28，30．02，29．15，27．96，27．69，27．61，26．75，23．52，23．02，18．17，12．64；HRFAB-MS(硫甘油+Na+基质)m／e：([M+Na]+)1067．4672(100％)，计算值．1067．4659．化合物20：
向圆底烧瓶中加入存在于无水DMSO(20ml)中的化合物18(1．50g，1．50mmol)和NEt3(0．976ml，15mmol)。将混合物加热至80℃且在氮气下搅拌过夜，随后用水(100ml)稀释。所得含水混合物用乙酸乙酯(3×50ml)提取，合并的提取液用盐水洗涤和无水硫酸钠干燥。经SiO2色谱(乙酸乙酯／己烷1∶5)后，分离出产物(0．83g，收率66％)，该产物为澄清玻璃体。                                    IR(纯)2935，2106，1448，1302，1114 cm-1；1H NMR(CDCl3，200MHZ)δ7．50-7．42(m，6H)，7．36-7．20(m，9H)，3．84-3．70(m，2H)，3．65(t，J=4．9Hz，2H)，3．55(bs，lH)，3．44-3．08(m，10H)，3．02(t，J=6．4Hz，2H)，2．38-0．96(多组多重峰，24H)，0．92(d，J=5．6Hz，3H)，0．91(s，3H)，0．65(s，3H)； 13C NMR(CDCl3，50MHz)δ114．84，128．97，127．92，126．99，86．42，81．24，80．12，76．59，67．84，67．29，66．66，64．36，51．67，51．44，51．18，46．53，46．23，42．21，41．93，39．73，35．66，35．36，35．06，34．78，32．40，28．95，27．76，27．39，26．87，23．45，22．98，22．92，17．98，12．53；HRFAB-MS(硫甘油+Na+基质)m／e：([M+Na]+)866．5040(100％)，计算值866．5057．化合物22：
向圆底烧瓶中加入存在于甲醇(30ml)和二氯甲烷(30ml)中的化合物20(830mg，0．984mmol)和对-甲苯磺酸(9．35mg，0．0492mmol)。在室温下将溶液搅拌2．5小时，随后加入饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)。加入盐水(30ml)，混合物用乙酸乙酯(4×20ml)提取。合并的提取液用无水硫酸钠干燥。经SiO2色谱(乙酸乙酯／己烷1∶2)后，分离出产物(0．564g，收率95％)，该产物为浅黄色油状物。           IR(纯)3410，2934，2106，130l，1112 cm-1；1H NMR(CDCl3，200MHZ)δ3．80-3．54(m，7H)，3．44-3．20(m，10H)，2．35-0．96(多组多重峰，24H)，0．95(d，J=6．4Hz，3H)，0．92(s，3H)，0．68(s，3H)；13C NMR(CDCl3，50MHZ)δ81．10，80．01，76．60，67．75，67．16，66．56，63．63，51．57，51．34，51．06，46．29，46．12，42．12，41．81，39．60，35．55，35．23，34．94，34．66，31．75，29．48，28．81，27．72，27．66，27．29，23．32，22．86，22．80，17．85，12．39；HRFAB-MS(硫甘油+Na+基质)m／e：([M+Na]+)624．3965(100％)，计算值624．3962．化合物23：
向圆底烧瓶中加入化合物19(1．07g，1．025mmol)和NEt3(0．666ml，10．25mmol)，随后引入无水DMSO(15ml)。将混合物加热至80℃，在氮气下过夜。随后加入水(100ml)，所得含水混合物用乙酸乙酯(4×40ml)提取，合并的提取液用盐水(2×50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。除去溶剂后，将残余物溶解在甲醇(15ml)和二氯甲烷(15ml)中，随后加入催化量的对-甲苯磺酸(9．75mg，0．051mmol)。将溶液在室温下搅拌2．5小时，随后加入饱和碳酸氢钠水溶液(15ml)。加入盐水(60ml)后，用乙酸乙酯(5×30ml)提取。合并的提取液用盐水(50ml)洗涤和无水硫酸钠干燥。经SiO2色谱(乙酸乙酯／己烷1∶2)后，分离出预期产物(0．617g，两步的收率94％)，该产物为黄色油状物。
IR(纯)3426，2928，2094，1456，1263，1107 cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHZ)δ3．68-3．56(m，3H)，3．56-3．34(多组多重峰，10H)，3．28-3．00(多组多重峰，4H)，2．20-2．00(m，3H)，1．98-1．55(多组多重峰，15H)，
1．55-0．96 (多组多重峰，13H)，0．92(d，J=6．6Hz，3H)，0．89(s，3H)，0．66(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHZ)δ80．63，79．79，76．04，64．99，64．45，64．30，63．72，49．01，48．94，48．74，46．49，46．39，42．70，41．98，39．80，35．65，35．42，35．28，35．08，31．99，29．78，29．75，29．70，29．49，29．06，27．87，27．79，27．65，23．53．23．04，22．85，18．05，12．59；HRFAB-MS(硫甘油+Na+基质)m／e：([M+Na]+)666．4415(100％)，计算值．666．4431．化合物24：
向圆底烧瓶中加入存在于二氯甲烷(30ml)中的化合物22(0．564g，0．938mmol)和NEt3(0．20ml，1．4mmol)。将混合物在氮气下置于冰浴中，随后加入甲磺酰氯(0．087ml，1．13mmol)。30分钟后，加入水(20ml)和盐水(100ml)。用盐水(2×20ml)洗涤二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥。合并的含水混合物用乙酸乙酯(3×30ml)提取。合并的提取液用盐水洗涤和无水硫酸钠干燥。经SiO2色谱(乙酸乙酯／己烷1∶2)后，分离出预期产物(0．634g，收率99％)，该产物为浅黄色油状物。
IR(纯)2935，2106，1356，1175，1113 cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHZ)δ4．20(t，J=6．8Hz，2H)，3．80-3．75(m，1H)，3．70-3．64(m，3H)，3．55(bs，1H)，3．44-3．01(m，10H)，3．00(s，3H)，2．32-2．17(m，3H)，2．06-2．03(m，1H)，1．90-0．88(多组多重峰，20H)，0．95(d，J=6．6Hz，3H)，0．91(s，3H)，0．68(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHZ)δ80．90，79．86，76．43，70．78，67．64，66．99，66．48，51．50，51．26，50．97，46．05，45．96，42．08，41．71，39．51，37．33，35．15，34．86，34．60，31．34，28．73，27．62，27．59，27．51，25．68，23．22，22．80，22．70，17．62，12．33；HRFAB-MS(硫甘油+Na+基质)m／e：([M+Na]+)702．3741(100％)，计算值702．3737．化合物25：
向圆底烧瓶中加入存在于二氯甲烷(30ml)中的化合物23(0．617g，0．96mmol)和NEt3(0．20ml，1．44mmol)。将混合物在氮气下置于冰浴中，随后加入甲磺酰氯(0．089ml，1．15mmol)。30分钟后，加入水(20ml)和盐水(120ml)。用盐水(2×20ml)洗涤二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥。合并的水混合物用乙酸乙酯(3×30ml)提取。合并的提取液用盐水洗涤和无水硫酸钠干燥。除去溶剂后，分离出预期产物(0．676g，收率97％)，该产物为浅黄色油状物。
IR(纯)2934，2094，1454，1360，1174，1112cm-1；1H NMR (CDCl3，300MHZ) δ4．17(t，J=6．6Hz，2H)，3．65-3．28( 多组多重峰，11H)，3．64-3．00(多组多重峰，4H)，2．97(s，3H)，2．18-1．96(多组多重峰，16H)，1．54-0．94(多组多重峰11H)，0．89(d，J=6．6Hz，3H)， 0．86(s，3H)，0．63(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHZ)δ80．47， 79．67，75．92，70．84，64．90，64．37，64．17，48．90， 48．86，48．66，46．32，46．26，42．63，41．87，39．70， 37．39，35．34，35．28，35．20，34．99，31．61，29．68，29．60， 28．96，27．78，27．68，27．57，25．79，23．41，22．95，22．74， 17．82，12．50；HRFAB-MS(硫甘油+Na+基质)m／e： ([M+H]+)722．4385(22．1％)，计算值722．4387．化合物26：
向50ml圆底烧瓶中加入化合物24(0．634g，0．936mmol)和N-苄甲基胺(2ml)。在氮气下将混合物在80℃加热过夜。真空除去过量的N-苄甲基胺，残余物经SiO2色谱(乙酸乙酯／己烷1∶2)。分离出预期产物(0．6236g，收率95％)，该产物为浅黄色油状物。IR(纯)2935，2106，1452，1302，1116 cm-1；1H NMR(CDCl3，200MHZ)δ7．32-7．24(m，5H)，3．80-3．76(m，lH)，3．70-3．60(m，3H)，3．54(bs，1H)，3．47(s，2H)，3．42-3．10(m，10H)，2．38-2．05(m，5H)，2．17(s，3H)，2．02-0．88(多组多重峰，21H)，0．93(d，J=7．0Hz，3H)，0．91(s，3H)，0．66(s，3H)；13C NMR(CDCl3，50MHz)δ139．60，129．34，128．38，127．02，81．22，80．10，76．71，67．85，67．29，66．65，62．45，58．38，51．65，51．44，51．16，46．50，46．21，42．40，42．20，41．93，39．72，35．80，35．34，35．05，34．76，33．65，28．93，27082，27．75，27．38，24．10，23．45，22．98，22．91，18．05，12．50；HRFAB-MS(硫甘油+Na+基质)m／e：([M-H]+)703．4748(90．2％)，cacld．703．4772；([M+H]+)705．4911(100％)，cacld．705．4928；([M+Na]+)727．4767(1．5％)，计算值727．4748．化合物27：
向50ml圆底烧瓶中加入化合物25(0．676g，0．937mmol)和N-苄甲基胺(2ml)。在氮气下将混合物在80℃加热过夜。真空除去过量的N-苄甲基胺，残余物经SiO2色谱(乙酸乙酯／己烷1∶2)。分离出预期产物(0．672g，收率96％)，该产物为浅黄色油状物。IR(纯)2934，2096，1452，1283，1107 cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7．34-7．20(m，5H)，3．68-3．37(多组多重峰13H)，3．28-3．04(m，4H)， 2．33(t，J=7．0Hz，2H)，2．18(s，3H)，2．20-2．00(m，3H)， 1．96-1．56(多组多重峰，14H)， 1．54-1．12(m，10H)， 1．10-0．96(m，3H)，0．91(d，J=8．7Hz，3H)， 0．89(s，3H)，0．65(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ139．48， 129．23，128．30，126．96，80．66，79．81，76．08，65．00， 64．46，64．34，62．50，58．37，49．02，48．95，48．75，46．65， 46．40，42．69，42．43，42．00，39．83，35．86，35．45，35．30， 35．10，33．83，29．81，29．78，29．72，29．09，27．88，27．81， 27．66，24．19，23．57，23．06，22．87，18．15， 12．62；HRFAB-MS (硫甘油 基质)m／e：([M+H]+)747．5406(77．2％)， 计算值747．5398．化合物1：
在氮气下，向圆底烧瓶中加入存在于无水THF(30ml)中的化合物26(0．684g，0．971mmol)和氢化锂铝(113．7mg，3．0mmol)。将混合物在室温下搅拌12小时，随后缓慢加入Na2SO4·10H2O粉末(10g)。当灰色消失后，经硅藻土过滤该混合物，用干燥THF洗涤。得到产物(0．581g，收率95％)，该产物为无色玻璃体。    IR(纯) 3372，2937，1558，1455，1362，1102 cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7．34-7．20(m，5H)，3．68-3．48(m，5H)， 3．47(s，2H)，3．29(bs，1H)，3．22-3．00(m，3H)，2．96-2．80(m，6H)，2．32(t，J=6．8，5．4Hz，2H)，2．17(s，3H)，2．20-2．00(m，3H)，1．96-0．96(多组多重峰，27H)，0．93(d，J=6．8Hz，3H)，0．90，(s，3H)，0．67(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ139．50，129．22，128．31，126．96，80．76，79．85，76．10，70．90，70．33，70．24，62．48，58．27，46．55，46．45，42．72，42．58，42．33，41．99，39．77，35．78，35．37，35．01，33．73，29．07，27．95，27．71，24．06，23．46，22．99，18．14，12．55；HRFAB-MS(硫甘油 基质)m／e：([M+H]+)627．5211(100％)，计算值627．5213．化合物1的盐酸盐：
将化合物1溶解在最少量的二氯甲烷中并加入过量的HCl的乙醚溶液。真空除去溶剂和过量的盐酸，得到非晶体白色粉末。
1H NMR(甲醇-d4／15％CDCl3，300MHz)δ7．61-7．57(m，2H)，7．50-7．48(m，3H)，4．84(bs，10H)，4．45(bs，1H)，4．30(bs，1H)，3．96-3．82(m，2H)，3．78-3．69(m，2H)，3．66(bs，1H)，3．59-3．32(多组多重峰，4H)，3．28-3．02(m，8H)，2．81(s，3H)，2．36-2．15(m，4H)，2．02-1．68(m，8H)，1．64-0．90(多组多重峰，12H)，1．01(d，J=6．35Hz，3H)，0．96(s，3H)，0．73(s，3H)；13C NMR(甲醇-d4／15％CDCl3，75MHz)δ132．31，131．20，130．92，130．40，83．13，81．09，78．48，65．54，64．98，64．11，60．87，57．66，47．51，46．91，43．52，43．00，41．38，41．19，41．16，40．75，40．30，36．37，36．08，36．00，35．96，33．77，29．68，29．34，28．65，28．37，24．42，24．25，23．33，21．51，18．80，13．04．化合物2：
在氮气下，向圆底烧瓶中加入存在于无水THF(150ml)中的化合物27(0．82g，1．10mmol)和氢化锂铝(125mg，3．30mmol)。将混合物在室温下搅拌12小时，随后缓慢加入Na2SO4·10H2O粉末(10g)。当灰色消失后，经棉塞过滤该混合物，用干燥THF洗涤。真空除去THF，将残余物溶解在二氯甲烷(50ml)中。过滤后，得到预期产物(0．73g，收率99％)，该产物为无色玻璃体。     IR(纯)3362，2936，2862，2786，1576，1466，1363，1103 cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7．32-7．23(m，5H)，3．67-3．63(m，1H)，3．60-3．57(m，1H)，3．53(t，J=6．4Hz，2H)，3．47(s，2H)，3．46(bs，1H)，3．24-3．17(m，2H)，3．12-2．99(m，2H)，2．83-2．74(多组多重峰，6H)，2．30(t，J=7．3Hz，2H)，2．15(s，3H)，2．20-2．00(m，3H)，1．95-1．51(多组多重峰，20H)，1．51-1．08，(多组多重峰，10H)，1．06-0．80(m，3H)，0．87(d，J=8．1Hz，3H)，0．86(s，3H)，0．61(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ139．35，129．16，128．22，126．88，80．44，79．29，75．96，66．70，66．52，66．12，62．45，58．26，46．76，46．27，42．69，42．41，42．02，40．68，40．10，40．02，39．82，35．84，35．47，35．30，35．06，34．15，34．09，34．03，33．80，28．96，27．93，27．75，27．71，24．32，23．53，23．03，22．75，18．17，12．58；HRFAB-MS(硫甘油+Na+基质)m／e：([M+a]+)691．5504(38．5％)，计算值691．5502．化合物2的盐酸盐：
将化合物2溶解在最少量的二氯甲烷中并加入过量的HCl的乙醚溶液。真空除去溶剂和过量的盐酸，得到非晶体白色粉末。
1H NMR(甲醇-d4／15％CDCl3，300MHz)δ7．60-
7．59(m，2H)，7．50-7．47(m，3H)，4．82(bs，10H)，4．43
(bs，1H)，4．32(bs，1H)，3．85-3．79(m，1H)，3．75-3．68
(m，1H)，3．64(t，J=5．74Hz，2H)，3．57(bs，1H)，
3．36-3．28(m，2H)，3．25-3．00(多组多重峰，
10H)，2．82(s，3H)，2．14-1．68(多组多重峰，
19H)，1．65-1．15(多组多重峰，11H)，0．98(d，
J=6．6Hz，3H)，0．95(s，3H)，0．72(s，3H)；13C NMR
(甲醇-d4／15％CDCl3，75MHz)δ132．21，131．10，130．58，
130．28，81．96，80．72，77．60，66．84，66．58，66．12，61．03，
57．60，44．16，42．77，40．62，39．57，39．43，36．28，36．03，
35．96，35．78，33．65，29．48，29．27，29．11，29．01，28．61，
28．56，28．35，24．25，23．56，23．30，21．17，18．64，12．90．化合物4：
将存在于甲醇和氯仿中的化合物1(79．1mg，0．126mmol)和氨基亚氨基甲磺酸(50．15mg，0．404mmol)的混悬液在室温下搅拌24小时，悬浮液变澄清。加入盐酸的醚溶液(1M，1ml)，随后在氮气流下除去溶剂。将残余物溶解在水(5ml)中，随后加入20％的氢氧化钠水溶液(0．5ml)。所得浑浊的混合物用二氯甲烷(4×5ml)提取，合并的提取液用无水硫酸钠干燥。除去溶剂，得到所需产物(90mg，95％)，该产物为白色粉末。熔点：111-112℃。IR(纯)3316，2937，1667，1650，1556，1454，1348，1102 cm-1；1H NMR(5％甲醇-d4／CDCl3，300MHz)δ7．26-7．22(m，5H)，4．37(bs，3H)，3．71-3．51(多组多重峰，5H)，3．44(s，2H)，3．39-3．10(多组多重峰，10H)，2．27(t，J=6．83Hz，2H)，2．13(s，3H)，2．02-0．94(多组多重峰，33H)，0．85(d，J=5．62Hz，3H)，0．84(s，3H)，0．61(s，3H)；13C NMR(5％甲醇-d4／CDCl3，75MHz)δ158．54，158．48，158．43，138．27，129．47，128．32，127．19，81．89，80．30，77．34，69．02，68．46，67．21，62．36，58．00，47．36，46．18，43．26，43．00，42．73，42．18，41．48，39．32，35．55，34．97，34．89，34．67，33．63，28．93，28．28，27．53，27．16，23．96，23．28，23．16，22．77，18．36，12．58；HRFAB-MS(硫甘油+Na+基质)m／e：([M+H]+)753．5858(100％)，计算值753．5867．化合物4的盐酸盐：
将化合物4溶解在最少量的二氯甲烷和甲醇中，加入过量的盐酸醚溶液。通过氮气流除去溶剂，将残余物置于高真空下过夜。得到预期产物，该产物为非晶体白色粉末。1H NMR(甲醇-d4／20％CDCl3，300MHz)δ7．58(bs，2H)，7．50-7．48(m，3H)，4．76(bs，13H)，4．45(d，J=12．9Hz，1H)，4．27(dd，1H，J=12．9，5．4Hz)，3．82-3．00(多组多重峰s，17H)，2．81-2．80(m，3H)，2．20-1．02(多组多重峰，27H)，0．98(d，J=6．59Hz，3H)，0．95(s，3H)，0．72(s，3H)；13C NMR(甲醇-d4／20％CDCl3，75MHz)δ158．88，158．72，132．00，131．96，130．98，130．15，82．51，81．07，78．05，68．50，68．02，67．94，67．10，60．87，60．53，57．38，47．16，46．91，43．91，43．11，43．01，42．91，42．55，40．28，39．88，39．95，35．90，35．73，35．64，33．53，29．18，28．35，27．99，24．02，23．30，21．35，18．52，18．44，13．06．粉末。熔点：102-104℃。
IR(纯)3332，3155，2939，2863，1667，1651，1558，1456，1350，1100 cm-1；1H NMR(5％甲醇-d4／CDCl3，300MHz)δ7．35-7．24(m，5H)，3．75-3．64(m，1H)，3．57(bs，5H)，3．50(s，2H)，3．53-3．46(m，1H)，3．40-3．10(series of multiplets，14H)，2．34(t，J=7．31Hz，2H)，2．19(s，3H)，2．13-0．96(多组多重峰，36H)，0．91(bs，6H)，0．66(s，3H)；13C NMR(5％甲醇-d4／CDCl3，75MHz)δ157．49，157．31，157．23，138．20，129．52，128．34，127．23，81．17，79．19，76．42，65．63，65．03，64．70，62．36，58．02，47．23，46．24，42．89，42．18，41．45，39．45，39．40，39．30，38．71，35．61，35．55，35．02，34．82，33．69，29．87，29．59，29．42，28．84，27．96，27．56，23．95，23．40，22．82，22．64，18．28，12．54；HRFAB-MS(硫甘油+Na+基质)m／e：([M+H]+)795．6356(84．3％)，计算值795．6337．化合物5的盐酸盐：
将化合物5溶解在最少量的二氯甲烷和甲醇中，加入过量的盐酸醚溶液。通过氮气流除去溶剂和过量的盐酸，将残余物置于高真空下过夜。得到预期产物，该产物为非晶体白色粉末。
1H NMR(甲醇-d4／10％CDCl3，300MHz)δ7．62-7．54(m，2H)，7．48-7．44(m，3H)，4．84(bs，16H)，4．46(d，J=12．7Hz，1H)，4．26(dd，J=12．7，3．42Hz，1H)，3．78-3．56(多组多重峰，5H)，3．38-3．05(seriesof multiplets，13H)，2．80(d，3H)，2．19-2．04(m，3H)，2．02-1．04(多组多重峰，30H)，0．98(d，J=6．35Hz，3H)，0．95(s，3H)，0．72(s，3H)；13C NMR(甲醇-d4／10％CDCl3，75MHz)δ158．75，158．67，132．32，131．24，130．83，130．43，82．49，81．02，77．60，66．47，65．93，61．19，60．85，57．69，47．79，47．60，44．29，43．07，40．86，40．42，40．19，40．09，39．76，36．68，36．50，36．15，35．94，33．91，30．75，30．46，29．74，29．33，28．71，24．41，24．03，23．38，22．21，22．16，18．59，18．52，13．09．
实施例2化合物28：
将存在于无水DMSO(5ml)中的化合物19(0．641g，0．614mmol)和KC(0．40g，6．14mmol)在氮气和80℃下搅拌过夜，随后加入水(50ml)。含水混合物用乙酸乙酯(4×20ml)提取。合并的提取液用盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，真空浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷(3ml)和甲醇(3ml)中，加入催化量的对-甲苯磺酸(5．84mg，0．03mmol)。室温下搅拌该溶液3小时，随后加入饱和碳酸氢钠溶液(10ml)。加入盐水(60ml)后，用乙酸乙酯(4×30ml)提取该混合物。合并的提取液用盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩。经柱层析(硅胶，乙酸乙酯／己烷2∶1)后，得到浅黄色油状的所需产物(0．342g，收率92％)。
IR(纯)3479，2936，2864，2249，1456，1445，1366，1348，1108 cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3．76-3．53(m，7H)，3．32-3．06(多组宽的多重峰，4H)，2．57-2．46(m，6H)，2．13-1．00(多组多重峰，31H)，0．93(d，J=6．35Hz，3H)，0．90(s，3H)，0．67(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ119．91，119．89，80．75，79．65，76．29，65．83，65．37，65．19，63．63，46．57，46．44，42．77，41．79，39．71，35．63，35．26，35．02，32．00，29．46，29．03，27．96，27．74，26．64，26．42，26．12，23．56，22．98，22．95，18．24，14．65，14．54，14．30，12．60；HRFAB-MS(硫甘油+Na+基质)m／e：([M+Na]+)618．4247(67．8％)，计算值618．4247．化合物29：
在氮气和0℃下，向存在于干燥二氯甲烷(15ml)中的化合物28(0．34g，0．57mmol)溶液中加入NEt3(119．5μL，0．857mmol)，随后加入甲磺酰氯(53．1μL，0．686mmol)。混合物在0℃下搅拌30分钟，随后加入水(6ml)。加入盐水(60ml)后，将含水混合物用乙酸乙酯(4×20ml)提取。合并的提取液用盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，真空浓缩。向残余物中加入N-苄基甲基胺(0．5ml)，将混合物在氮气和80℃下搅拌过夜。真空除去过滤的N-苄基甲基胺，残余物经柱层析(硅胶，乙酸乙酯／己烷2∶1，随后是乙酸乙酯)，得到浅黄色油状的所需产物(0．35g，收率88％)。
IR(纯)2940，2863，2785，2249，1469，1453，1366，1348，1108 cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7．34-7．21(m，5H)，3．76-3．69(m，1H)，3．64-3．50(m，4H)，3．48(s，2H)，3．31-3．05(多组多重峰，4H)，2．52-2．46(m，6H)，2．33(t，J=7．32H，2Hz)，2．18(s，3H)，2．13-0．95(多组多重峰，30H)，0．91(d，J=6．80H，3Hz)，0．90(s，3H)，0．66(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ139．37，129．17，128．26，126．93，119．96，119．91，80．73，79．59，76．26，65．79，65．35，65．13，62．47，58．25，46．74，46．40，42．72，42．38，41．76，39．68，35．78，35．22，34．98，33．79，28．99，27．92，27．71，26．63，26．38，26．09，24．2l，23．54，22．96，22．90，18．28，14．62，14．51，14．26，12．58；HRFAB-MS(硫甘油+Na+基质)m／e：([M+H]+)699．5226(100％)，计算值699．5213．化合物3：
将溶于无水THF(10ml)中的化合物29(0．074g，0．106mmol)溶液滴加至三氯化铝(0．1414g，1．06mmol)和氢化锂铝(0．041g，1．06mmol)在干燥THF(10ml)中的混合物内。将混悬液搅拌24小时，随后在冰浴温度下加入20％氢氧化钠水溶液(2ml)。向该水浆液中加入无水硫酸钠。过滤该溶液，用THF洗涤2次沉淀。除去溶剂，将残余物经柱色谱(硅胶，甲醇／二氯甲烷1∶1，随后甲醇／二氯甲烷／氨水4∶4∶1)。得到澄清油状物的所需产物(0．038g，收率50％)。 IR(纯)  3362，2935，2863，2782，1651，1574，1568，1557，1471，1455，1103 cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7．32-7．22(m，5H)，3．60-3．02(多组宽的多重峰，18H)，2．90-2．70(m，5H)，2．33(t，J=7．20Hz，2H)，2．24-2．04(m，3H)，2．18(s，3H)，1．96-0．96(多组多重峰，30H)，0．90(d，J=7．57Hz，3H)，0．89(s，3H)，0．64(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ139．44，129．24．128．31，126．97，80．63，79．65，75．97，68．44，68．00，67．96，62．54，58．40，46．77，46．30，42．73，42．43，42．07，41．92，41．74，41．72，39．81，35．82，35．48，35．07，33．84，31．04，30．30，30．10，29．03，28．11，27．82，27．81，27．74，27．67，27．64，24．31，23．50，23．04，22．93，18．22，12．63；HRFAB-MS(硫甘油+Na+基质)m／e：([M+H]+)711．6139(100％)计算值711．6152；([M+Na]+)733．5974(46．1％)，计算值733．5972，
实施例3化合物30：
将胆酸(3．0g，7．3mmol)溶解在二氯甲烷(50ml)和甲醇(5ml)中。加入二环己基碳二亚胺(DCC)(1．8g，8．8mmol)，随后加入N-羟基琥珀酰亚胺(～100mg)和苄基甲基胺(1．1g，8．8mmol)。将混合物搅拌2小时，随后过滤。浓缩滤液，层析(SiO2，含3％甲醇的二氯甲烷)。得到3．0g白色固体(收率81％)。m．p．184-186℃；IR(纯)3325，2984，1678 cm-1；1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7．21(m，5H)，4．51(m，2H)，3．87(m，1H)，3．74(m，2H)，3．36(m，2H)，2．84(s，3H)，2．48-0．92(多组多重峰，28H)，0．80(s，3H)，0．58(d，J=6．5Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，50MHz)δ174．30，173．94，137．36，136．63，128．81，128．46，127．85，127．50，127．18，126．28，72．96，71．76，68．35，53．39，50．65，48．77，46．91，46．33，41．44，39．36，39．18，35．76，35．27，34．76，33．87，31．54，34．19，31．07，30．45，28．11，27．63，26．14，25．59，24．92，23．26，17．51，12．41；FAB-MS(硫甘油+Na+基质)m／e：([M+H]+)512(100％)，计算值512．化合物31：
将化合物30(2．4g，4．7mmol)加入氢化锂铝(0．18g，4．7mmol)在THF(50ml)中的悬浮液内。将混合物回流24小时，随后冷却至0℃。小心地加入硫酸钠水溶液直至混合物的灰色消失。过滤出盐，真空浓缩滤液，得到2．1g白色固体(88％)。产物的纯度足以用于下一步反应。m．p．70-73℃；IR(纯)3380，2983，1502 cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7．23(m，5H)，3．98(bs，2H)，3．81(m，3H)，3．43(m，3H)，2．74(m，2H)，2．33(m，3H)，2．25(s，3H)，2．10-0．90(多组多重峰，24H)，0．98(s，3H)，0．78(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ135．72，129，63，128．21，128．13，125．28，72．91，71．63，62．05，60．80，56．79，47．00，46．23，41．44，40．81，3 9．41，35．42，35．24，34．63，34．02，33．22，31．73，30．17，29．33，29．16，28．02，27．49，26．17，25．55，23．10，22．48，22．33，17．54，12．65；FAB-MS(硫甘油基质)m／e：([M+H]+)498(100％)，计算值498．化合物32：
将化合物31(0．36g，0．72mmol)溶解在二氯甲烷(15ml)和Boc甘氨酸(0．51g，2．89mmol)中，加入DCC(0．67g，3．24mmol)和二甲基氨基吡啶(DMAP)(～100mg)。在氮气下将该混合物搅拌4小时，随后过滤。浓缩并层析(SiO2，含5％甲醇的二氯甲烷)，得到0．47g无色玻璃体的所需产物(68％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7．30(m，5H)，5．19(bs，1H)，5．09(bs，3H)，5．01(bs，1H)，4．75(m，1H)，4．06-3．89(m，6H)，2．33(m，2H)，2．19(s，3H)2．05-1．01(多组多重峰，26H)，1．47(s，9H)，1．45(s，18H)，0．92(s，3H)，0．80(d，J=6．4Hz，3H)，0．72(s，3H)．13C NMR(CDCl3，75MHz)δ170．01，169．86，169．69，155．72，155．55，139．90，129．05，128．17，126．88，79．86，76．53，75．09，72．09，62，35，57．88，47．78，45．23，43．12，42．79，42．16，40．81，37．94，35．51，34．69，34．57，34．36，33．30，31．31，29．66，28．80，28．34，27．22，26．76，25．61，24．02，22．83，22．47，17．93，12．19；FAB-MS(硫甘油基质)m／e：([M+H]+)970(100％)，计算值970．化合物33：
将化合物31(0．39g，0．79mmol)溶解在二氯甲烷(15ml)和Boc-β-丙氨酸(0．60g，3．17mmol)中，加入DCC(0．73g，3．56mmol)和二甲基氨基吡啶(DMAP)(～100mg)。在氮气下将该混合物搅拌6小时，随后过滤。浓缩并层析(SiO2，含5％甲醇的二氯甲烷)，得到0．58g无色玻璃体的所需产物(72％)。IR(纯)3400，2980，1705，1510 cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7．27(m，5H)，5．12(bs，4H)，4．93(bs，1H)，4．71(m，1H)，3．40(m，12H)，2．59-2．48(m，6H)，2．28(m，2H)，2．17(s，3H)2．05-1．01(多组多重峰，26H)，1．40(s，27H)，0．90(s，3H)，0．77(d，J=6．1Hz，3H)，0．70(s，3H)．13C NMR(CDCl3，75MHz)δ171．85，171．50，171．44，155．73，138．62，129．02，128．09，126．87，79．18，75．53，74．00，70．91，62．20，57．67，47．84，44．99，43．28，41．98，40．73，37．67，36．12，34．94，34．65，34．47，34．20，33．29，31．23，29．57，28．74，28．31，28．02，27．86，27．12，26．73，25．46，24．86，23．95，22．77，22．39，17．91，12．14； HRFAB-MS(硫甘油+Na+基质)m／e：([M+H]+)1011．6619(100％)，计算值1011．6634．化合物6：
在二噁烷中，将化合物32(0．15g，0．15mmol)与过量的4N盐酸搅拌40分钟。真空除去二噁烷和盐酸，得到0．12g澄清玻璃体(～100％)。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7．62(bs，2H)，7．48(bs，3H)，5．30(bs，1H)，5．11(bs，1H)，4．72(bs，1H)，4．46(m，1H)，4．32(m，1H)4．05-3．91(m，4H)，3．10(m，2H)，2．81(s，3H)，2．15-1．13(多组多重峰，25H)，1．00(s，3H)，0．91(bs，3H)，0．82(s，3H)．13C NMR(CD3OD，125MHz)δ166．86，166．50，131．09，130．18，129．17，128．55，76．60，75．43，72．61，72．04，70．40，66．22，60．07，58．00，57．90，54．89，54．76，46．44，44．64，43．39，42．22，38．56，36．78，34．14，33．92，33．84，31．82，30．54，29．67，28．79，27．96，26．79，26．00，24．99，23．14，22．05，21．82，19．91，17．27，11．60；HRFAB-MS(硫甘油+Na+基质)m／e：([M-4 Cl-3H]+)669．4576(100％)，计算值669．4591．化合物7：
在二噁烷中，将化合物33(0．20g，0．20mmol)与过量的4N盐酸搅拌40分钟。真空除去二噁烷和盐酸，得到0．12g澄清玻璃体(～100％)。
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7．58(bs，2H)，7．49(bs，3H)，5．21(bs，1H)，5．02(bs，1H)，4．64(m，1H)，4．44(m，1H)，4．28(m，1H)，3．30-2．84(m，14H)，2．80(s，3H)，2．11-1．09(多组多重峰，25H)，0．99(s，3H)，0．89(d，J=4．1Hz，3H)，0．80(s，3H)；13C NMR(CD3OD，125MHz)δ171．92，171．56，171．49，132．44，131．32，131．02，130．51，78．13，76．61，61．45，57．94，46．67，44．80，42．36，40．85，39．33，37．03，36．89，36．12，36．09，35．79，35．63，33．81，33．10，32．92，32．43，30．28，28．43，28．04，26．65，24．02，22．86，21．98，18．70，12．68；HRFAB-MS(硫甘油+Na+基质)m／e：([M-4 Cl-3H]+)711．5069(43％)，计算值711．5061．
实施例4化合物34：
0℃下，将偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(1．20mL，6．08mmol)加入存在于THF(100ml)中的三苯基膦(1．60g，6．08mmol)内，搅拌半小时，期间黄色溶液变为糊状物。将化合物14(2．58g，4．06mmol)和对-硝基苯甲酸(0．81g，4．87mmol)溶解在THF(50ml)中并且加入该糊状物中。所得混合物在室温下搅拌过夜。加入水(100ml)，加入碳酸氢钠溶液使混合物呈微碱性，随后用乙酸乙酯提取(3×50ml)，合并的提取液用盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥。经过SiO2色谱(乙醚／己烷1∶2)，得到所需产物(2．72g，收率85％)，该产物为白色粉末。m．p．207-209℃；IR(KBr)3434，3056，2940，2868，1722，1608，1529，1489，1448，1345 cm-1 ；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8．30-8．26(m，2H)，8．21-8．16(m，2H)，7．46-7．42(m，6H)，7．31-7．18(m，9H)5．33(bs，1H)，4．02(bs，1H)，3．90(bs，1H)，3．09-2．97(m，2H)，2．68(td，J=14．95，2．56Hz，1H)，2．29-2．19(m，1H)，2．07-1．06(多组多重峰，24H)，1．01(s，3H)，0．98(d，J=6．6Hz，3H)，0．70(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ164．21，150．56，144．70，136．79，130．77，128．88，127．86，126．98，123．70，86．47，73．24，73．00，68．70，64．22，47．79，46．79，42．15，39．76，37．47，35．52，35．34，34．23，33．79，32．46，31．12，28．74，27．71，26．85，26．30，25．16，23．41，17．98，12．77；HRFAB-MS(硫甘油+Na+基质)m／e：([M+Na]+)808．4203(53．8％)，计算值808．4189．
将硝基苯甲酸酯(2．75g，3．5mmol)溶解在二氯甲烷(40ml)和甲醇(20ml)中，加入20％氢氧化钠水溶液(5ml)。将混合物在60℃下加热24小时。加入水(100ml)和用乙酸乙酯提取。合并的提取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。经SiO2色谱(含3％甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂)，得到所需产物(1．89g，收率89％)，该产物为白色固体。
m．p．105-106℃；IR(KBr)3429，3057，2936，1596，1489，1447，1376，1265，1034，704cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7．46-7．42(m，6H)，7．32-7．19(m，9H)，4．06(bs，1H)，3．99(bs，1H)，3．86(bd，J=2．44Hz，1H)，3．09-2．97(m，2H)，2．47(td，J=14．03，2．44Hz，1H)，2．20-2．11(m，1H)，2．04-1．04(多组多重峰，25H)，0．97(d，J=6．59Hz，3H)，0．94(s，3H)，0．68(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ144．70，128．88，127．86，126．97，86．45，73．31，68．84，67．10，64．23，47．71，46．74，42．10，39．70，36．73，36．73，36．15，35．53，35．45，34．45，32．46，29．93，28．67，27．86，27．71，26．87，26．04，23．43，23．16，17．94，12．75；HRFAB-MS(硫甘油+Na+基质) m／e：([M+Na]+)659．4064(100％)，计算值659．4076．化合物35：
向圆底烧瓶中加入化合物34(2．0g，3．14mmol)、氢化钠(在矿物油中，60％，3．8g，31．4mmol)和THF(150ml)。将悬浮液回流2小时，随后加入烯丙基溴(2．72ml，31．4ml)，回流28小时后，加入10当量的氢化钠和烯丙基溴。72小时后，再加入10当量的氢化钠和烯丙基溴。115小时后，TLC显示几乎没有起始原料和中间体向悬浮液中小心地加入水(100ml)，然后用乙酸乙酯(5×50ml)提取。合并的提取液用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。经SiO2色谱(5％乙酸乙酯／二氯甲烷)，得到所需产物(1．81g，收率79％)，该产物为黄色玻璃体。
IR(纯)3060，3020，2938，2865，1645，1596，1490，1448，1376，1076，705 cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7．46-7．42(m，6H)，7．31-7．18(m，9H)，6．06-5．85(m，3H)，5．35-5．20(m，3H)，5．15-5．06(m，3H)，4．10-4．00(m，2H)，3．93-3．90(m，2H)，3．85-3．79(ddt，J=13．01，4．88，1．59Hz，1H)，3．73-3．66(ddt，J=13．01，5．38，1．46Hz，1H)，3．58(bs，1H)，3．54(bs，1H)，3．32(d，J=2．93Hz，1H)，3．07-2．96(m，2H)，2．36(td，J=13．67，2．68Hz，1H)，2．24-2．10(m，2H)，2．03-1．94(m，1H)，1．87-0．86(多组多重峰，20H)，0．91(s，3H)，0．90(d，J=6．83Hz，3H)，0．64(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ144．77，136．29，136．21，136．13，128．90，127．86，126．94，116．13，115．51，115．42，86．44，81．11，75．65，73．92，69．40，68．81，64．43，46．68，46．54，42．93，39．93，36．98，35．66，35．14，35．14，32．83，32．54，30．48，28．51，27．72，27．64，26．82，24．79，23．65，23．43，23．40，18．07，12．80；HRFAB-MS(硫甘油+Na+基质) m／e：([M+H]+)757．5185(12．9％)，计算值757．5196．化合物36：
将臭氧吹入化合物35(0．551g，0．729mmol)在二氯甲烷(40ml)和甲醇(20ml)中的-78℃溶液内，直至该溶液变为深蓝色。用氧气除去过量的臭氧。加入二甲硫醚(1ml)，随后加入硼氢化钠(0．22g，5．80mmol)在5％氢氧化钠中的溶液和甲醇。所得混合物在室温下搅拌过夜，用盐水洗涤。随后盐水用乙酸乙酯(3×20ml)提取。合并的提取液用硫酸钠干燥。经SiO2色谱(5％甲醇／二氯甲烷)，得到所需产物(0．36g，收率65％)，该产物为无色玻璃体。IR(纯)3396，3056，2927，1596，1492，1462，1448，1379，1347，1264，1071 cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7．46-7．42(m，6H)，7．32-7．18(m，9H)，3．77-3．57(多组多重峰，10H)，3．48-3．44(m，2H)，3．36-3．30(m，2H)，3．26-3．20(m，1H)，3．04-2．99(m，2H)，2．37-0．95(多组多重峰，27H)，0．92(s，3H)，0．91(d，J=6．59Hz，3H)，0．67(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ144．69，128．87，127．84，126．94，86．44，81．05，76．86，74．65，69．91，69．22，68．77，64．24，62．44，62．42，62．26，46．92，46．54，42．87，39．73，36．86，35．52，35．13，32．82，32．54，30．36，28．71，27．61，27．44，26．79，24．82，23．51，23．38，23．31，18．28，12．74；HRFAB-MS(硫甘油+Na+基质)m／e：([M+Na]+)791．4844(96．4％)，计算值791．4863．化合物37：
在氮气和0℃下，将NEt3(0．23ml，1．66mmol)加入化合物36(0．364g，0．47mmol)在干燥THF(30ml)中的溶液内，随后加入甲磺酰氯(0．12ml，1．56mmol)。将混合物搅拌10分钟，加入水(10ml)以终止反应，随后用乙酸乙酯(3×30ml)提取。合并的提取液用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。经SiO2色谱(乙酸乙酯／己烷1∶1)，得到所需产物(0．411g，收率86％)，该产物为白色玻璃体。
IR(纯)3058，3029，2939，2868，1491，1461，1448，1349，1175，1109，1019 cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7．46-7．42(m，6H)，7．31-7．19(m，9H)，4．35-4．26(m，6H)，3．84-3．74(m，2H)，3．64-3．56(m，4H)，3．49-3．34(m，3H)，3．06(s，3H)，3．04(s，3H)，3．02(s，3H)，3．09-2．95(m，2H)，2．28(bt，J=14．89Hz，1H)，2．09-0．86(多组多重峰，21H)，0．92(s，3H)，0．90(d，J=6．78Hz，3H)，0．66(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ144．66，128．86，127．86，126．97，86．46，81．28，77．18，75．00，70．14，69．89，69．13，66．49，65．85，65．72，64．22，47．06，46．35，42．77，39．58，37．81，37．64，37．55，36．75，35．48，35．02，32．59，32．52，30．27，28．43，27．56，27．52，26．92，24．62，23．34，23．25，23．10，18．24，12．64；HRFAB-MS(硫甘油+Na+基质)m／e：([M+Na]+)1025．4207(100％)，计算值1025．4189．化合物38：
将化合物37(0．227g，0．227mmol)和NaN3(0．147g，2．27mmol)在干燥DMSO(5ml)中的悬浮液在80℃下搅拌过夜，用水(50ml)稀释，用乙酸乙酯(3×20ml)提取。提取液用盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥。经SiO2色谱(乙酸乙酯／己烷1∶8)，得到所需产物(0．153g，收率80％)，该产物为黄色油状物。
IR(纯)2929，2866，2105，1490，1466，1448，1107，705 cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7．46-7．42(m，6H)，7．32-7．19(m，9H)，3．80-3．74(m，1H)，3．70-3．55(多组多重峰5H)，3．41-3．19(多组多重峰，9H)，3．04-2．98(m，2H)，2．41(td，J=13．1，2．44Hz，1H)，2．29-2．14(m，2H)，2．04-0．86(多组多重峰，20H)，0．93(s，3H)，0．91(d，J=6．60Hz，3H)，0．66(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ144．78，128．93，127．87，126．96，86．46，81．30，77．16，75．21，67．99，67．44，67．03，64．41，51．64，51．57，51，33，46．7l，46．30，42．35，39．75，36．72，35．64，35．20，32．52，32．42，30．17，28．63，27．80，27．22，26．90，24．80，23．55，23．30，23．24，18．23，12．65；HRFAB-MS(硫甘油+Na+基质) m／e：([M+Na]+)866．5049(96．9％)，计算值866．5057．化合物39：
将对-甲苯磺酸(1．72mg)加入化合物38(0．153mg，0．18mmol)在二氯甲烷(5ml)和甲醇(5ml)中的溶液内，将该混合物搅拌2．5小时，加入饱和碳酸氢钠溶液(5ml)，随后加入盐水(30ml)。该含水混合物用乙酸乙酯提取，合并的提取液用盐水洗涤，硫酸钠干燥。经SiO2色谱(乙酸乙酯／己烷1∶3)，得到所需产物(0．10g，收率92％)，该产物为浅黄色油状物。
IR(纯)3426，2926，2104，1467，1441，1347，1107 cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3．81-3．74(m，1H)，3．71-3．54(m，7H)，3．41-3．19(m，9H)，2．41(td，J=13．61，2．32Hz，1H)，2．30-2．14(m，2H)，2．07-1．98(m，1H)，1．94-0．95(多组多重峰，21H)，0．95(d，J=6．35Hz，3H)，0．93(s，3H)，0．69(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ81．22，77．08，75．13，67．94，67．36，66．97，63．76，51．59，51．51，51．26，46．51，46．24，42．31，39．68，36．64，35．58，35．12，32．34，31．92，30．11，29．55，28．54，27．82，27．16，24．75，23．47，23．23，23．18，18．15，12．56；HRFAB-MS(硫甘油+Na+基质)m／e：([M+Na]+)624．3966(54．9％)，计算值624．3962．化合物40：
在氮气下，将NEt3(34．8μl，0．25mmol)加入0℃的化合物39(0．10g，0．166mmol)在二氯甲烷(8ml)中的溶液内，随后加入甲磺酰氯(15．5μl，0．199mmol)。将混合物搅拌15分钟，加入水(3ml)和盐水(20ml)，随后用乙酸乙酯(4×10ml)提取。合并的提取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂后，将残余物和N-苄基甲基胺(0．5ml)混合并且在氮气下加热至80℃，过夜。真空除去过量的N-苄基甲基胺，令残余物经SiO2色谱(乙酸乙酯／己烷1∶4)，得到产物(0．109g，收率93％)，该产物为黄色油状物。IR(纯)2936，2784，2103，1467，1442，1346，1302，1106，1027 cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7．32-7．23(m，5H)，3．81-3．74(m，1H)，3．7l-3．55(m，5H)，3．47(s，2H)，3．41-3．19(m，9H)，2．46-2．11(m，5H)，2．18(s，3H)，2．03-0．85(多组多重峰，20H)，0．93(s，3H)，0．93(d，J=6．35Hz，3H，)，0．67(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ139．54，129．26，128．32，126．97，81．26，77．12，75．17，67．98，67．42，67．00，62．50，58．41，51．61，51．54，51．2 9，46．66，46．28，42．46，42．32，39．72，36．68，35．76，35．16，33．75，32．38，30．15，28．59，27．85，27．19，24．77，24．15，23．53，23．28，23．22，18．28，12．60；HRFAB-MS(硫甘油+Na+基质) m／e：([M+H]+)705．4929(100％)，计算值705．4928．化合物8：
在氮气下，将化合物40(0．109g，0．155mmol)和氢化锂铝(23．5mg，0．62mmol)在THF(20ml)中的悬浮液搅拌过夜。小心地加入Na2SO4·10H2O并且搅拌直至无灰色。加入无水硫酸钠，过滤出白色沉淀，用干燥THF漂洗。除去溶剂。将残余物溶解在少量二氯甲烷中，过滤，除去溶剂后得到所需产物(0．091g，收率94％)，该产物为无色油状物。IR(纯)3371，3290，3027，2938，2862，2785，1586，1493，1453，1377，1347，1098 cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7．31-7．21(m，5H)，3．65-3．53(m，4H)，3．47(s，2H)，3．42-3．34(m，2H)，3．30(bs，1H)，3．26-3．20(m，1H)，3．14-3．09(m，1H)，2．89-2．81(m，6H)，2．39-2．27(m，3H)，2．17(s，3H)，2．15-0．88(多组多重峰，29H)，0．93(d，J=6．59Hz，3H)，0．92(s，3H)，0．67(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ139．34，129．16，128．24，126．90，80．75，76．44，74．29，70．58，69．88，69．75，62．47，58．27，46．66，46．47，42．75，42．63，42．51，42．35，39．77，36．87，35．73，35．04，33．77，32．90，30．38，28．71，27．70，27．32，24．89，24．09，23．53，23．36，23．25，18．24，12．62；HRFAB-MS(硫甘油+Na+基质)m／e：([M+H]+)627．5199(23．3％)，计算值627．5213．化合物9：
向溶于干燥THF(4ml)中的化合物23(0．18g，0．28mmol)溶液中加入氢化钠(0．224g，60％，在矿物油中，5．60mmol)和1-溴辛烷(0．48ml，2．80mmol)。在氮气和65℃下将悬浮液搅拌过夜，随后加入水(60ml)，用乙醚(4×20ml)提取。合并的提取液用盐水洗涤，硫酸钠干燥。经SiO2色谱(己烷和5％乙酸乙酯／己烷)，得到所需产物(0．169g，收率80％)，该产物为浅黄色油状物。IR(纯)2927，2865，2099，1478，1462，1451，1350，1264，1105cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3．69-3．35(多组多重峰，15H)，3．26-3．02(多组多重峰，4H)，2．19-2．02(m，3H)，1．97-1．16(多组多重峰37H)，1．12-0．99(m，2H)，0．92-0．86(m，9H)，0．65(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ80．69，79．84，76．13，71．57，71．15，65．07，64．49，64．39，49．08，48．99，48．80，46．68，46．45，42．72，42．05，39．88，35．74，35．49，35．36，35．14，32．42，32．03，30．01，29．85，29．81，29．76，29．67，29．48，29．14，27．92，27．80，27．70，26．58，26．42，23．59，23．09，22．92，22．86，18．11，14．31，12．65；HRFAB-MS(硫甘油+Na+基质)m／e：([M+Na]+)778．5685(22．1％)，计算值778．5683
将三叠氮化物(0．169g，0．224mmol)和氢化锂铝(0．025g，0．67mmol)悬浮在无水THF(10ml)中并且在氮气和室温下搅拌过夜，随后小心地加入硫酸钠水合物。灰色消失后，加入无水硫酸钠且搅拌。过滤出白色沉淀并用THF洗涤。除去溶剂后，将残余物溶解在1M盐酸中，将该溶液用乙醚(5ml)提取一次。加入20％氢氧化钠水溶液使该水溶液呈碱性，随后用乙醚(4×5ml)提取。洗涤合并的提取液，干燥和浓缩。残余物经SiO2色谱(甲醇／二氯甲烷(1∶1)，随后甲醇／二氯甲烷／氨水(4∶4∶1))，得到所需产物(0．091g，收率60％)，该产物为无色油状物。IR(纯)3361，2927，2855，1576，1465，1351，1105 cm-1；1H NMR(CD3OD，300MHz)δ4．86(bs，6H)，3．77-3．72(m，1H)，3．70-3．61(m，1H)，3．57-3．53(m，3H)，3．43-3．38(m，4H)，3．34-3．27(m，2H)，3．18-3．10(m，2H)，2．84-2．71(m，6H)，2．22-2．07(m，3H)，2．00-1．02(多组多重峰，39H)，0．97-0．88(m，9H)，0．71(s，3H)；13C NMR(CD3OD，75MHz)δ82．20，81．00，77．62，72．52，72．06，68．00，67．92，67．3948．20，47．53，44．26，43．40，41．42，41．15，40．84，40．35，36．88，36．73，36．42，36．11，34．24，34．05，33．94，33．67，33．17，30．95，30．72，30．62，29．81，29．35，28．87，28．79，27．51，24．57，23．90，23．83，23．44，18．76，14．62，13．07；HRFAB-MS(硫甘油基质)m／e：([M+H]+)678．6133(100％)，计算值678．6149．化合物10：
在氮气和室温下，将化合物23(0．126g，0．196mmol)和氢化锂铝(0．037mg，0．98mmol)在THF(40ml)中的悬浮液搅拌过夜，随后小心地加入Na2SO4·10H2O。当悬浮液的灰色消失后，加入无水硫酸钠并且搅拌直至有机层变澄清。过滤出白色沉淀，用THF洗涤2次。真空除去THF。将残余物经SiO2色谱(甲醇／二氯甲烷／氨水(4∶4∶1))，得到所需产物(0．066g，收率60％)，该产物为无色油状物。IR(纯)3365，2933，2865，1651，1471，1455，1339，1103cm-1；1H NMR(CDCl3／30％CD3OD，300MHz)δ4．43(bs，7H)，3．74-3．68(m，1H)，3．66-3．60(m，1H)，3．57-3．50(m，5H)，3．34-3．25(M，2H)，3．17-3．06(M，2H)，2．84-2．74(M，6H)，2．19-2．01(M，3H)，1．97-0．96(多组多重峰，27H)，0．94(d，J=7．2Hz，3H)，0．92(s，3H)，0．69(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ80．44，79．27，75．77，66．59，66．53，65．86，62．51，46．21，45．84，42．55，41．53，40．09，39．43，39．31，3 9．02，35．16，34．93，34．86，34．57，32．93，32．71，31．57，28．66，28．33，27．64，27．22，23．04，22．40，22．29，17．60，11．98；HRFAB-MS(硫甘油+Na+基质 m／e：([M+H]+)566．4889(8．9％)，计算值566．4897．
实施例5化合物42：
按照D．H．R．Barton．J．Wozniak，S．Z．Zard，“迅速和有效的降解胆酸侧链，一些新的Sulphines和酮酯的反应”《四面体》1989，45卷，3741-3754中报导的方法制备化合物41。将化合物41(1．00g，2．10mmol)、乙二醇(3．52ml，63mmol)和对-TsOH(20mg，0．105mmol)的混合物在苯中于氮气下回流16小时。反应中生成的水通过Dean-Stark水分捕获器除去。将冷却的混合物用碳酸氢钠溶液(50ml)洗涤，用乙醚(50ml，2×30ml)提取。合并的提取液用盐水洗涤和无水硫酸钠干燥。除去溶剂，得到白色玻璃体的产物(1．09g，100％)。
IR(纯)2939，2876，1735，1447，1377，1247，1074，1057，1039cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ5．10(t，J=2．70Hz，1H)，4．92(d，J=2．69Hz，1H)，4．63-4．52(m，1H)，3．98-3．80(m，4H)，2．32(t，J=9．51Hz，1H)，2．13(s，3H)，2．08(s，3H)，2．05(s，3H)，2．00-1．40(多组多重峰，15H)，1．34-0．98(m，3H)，1．20(s，3H)，0．92(s，3H)，0．82(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ170．69，170．63，170．47，111．38，75．07，74．23，70．85，64．95，63．43，49．85，44．73，43．39，41．11，37．37，34．84，34．80，34．52，31．42，29．18，27．02，25．41，24．16，22．72，22．57，22．44，21．73，21．63，13．40；HRFAB-MS(硫甘油+Na+基质) m／e：([M+H]+)521．3106(38．6％)，计算值521．3114
将三乙酸盐(1．09g，2．10mmol)溶解在甲醇(50ml)中。向该溶液中加入氢氧化钠(0．84g，21mmol)。将悬浮液在氮气下回流24小时，随后真空除去甲醇，将残余物溶解在乙醚(100ml)中，用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。除去溶剂，得到所需产物(0．80g，收率96％)，该产物为白色固体。m．p．199-200℃．IR(纯)3396，2932，1462，1446，1371，1265，1078，1055cm-1；1H NMR(10％CD3OD in CDCl3，300MHz)δ4．08-3．83(series ofmultiplets，9H)，3．44-3．34(m，1H)，2．41(t，J=9．28Hz，1H)，2．22-2．10(m，2H)，1．96-1．50(多组多重峰，12H)，1．45-0．96(多组多重峰，4H)，1．32(s，3H)，0．89(s，3H)，0．78(s，3H)；13C NMR(10％CD3OD in CDCl3，75MHz)δ112．11，72．35，71．57，68．09，64．54，63．24，49．36，45．90，41．48，41．45，39．18，38．79，35．29，34．71，34．45，29．90，27．26，26．60，23．65，22．54，22．44，22．35，13．46；HRFAB-MS(硫甘油+Na+基质)m／e：([M+Na]+)417．2622(87．3％)，计算值417．2617．化合物43：
向圆底烧瓶中加入化合物42(0．80g，2．03mmol)和干燥THF(100ml)，随后加入氢化钠(在矿物油中，60％，0．81g，20．3mmol)。在氮气下将悬浮液回流30分钟，随后加入烯丙基溴(1．75ml，20．3mmol)。48小时后，TLC显示无中间体残余。向冷却的悬浮液中加入冷水(50ml)。所得混合物用乙醚(60ml，2×30ml)提取。合并的提取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。经SiO2色谱(6％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到所需产物(0．94g，收率90％)，该产物为浅黄色油状物。
IR(纯)3076，2933，2866，1645，1446，1423，1408，1368，1289，1252，1226，1206，1130，1080，1057cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6．02-5．84(m，3H)，5．31-5．04(m，6H)，4．12-4．05(m，2H)，4．01-3．81(m，7H)，3．70(dd，J=12．94，5．62Hz，1H)，3．55(t，J=2．56Hz，1H)，3．33(d，J=2．93Hz，1H)，3．18-3．08(m，1H)，2．65(t，J=10．01Hz，1H)，2．32-2．14(m，3H)，1．84-1．45(多组多重峰，10H)，1．41-1．22(m，3H)，1．27(s，3H)，1．14-0．92(m，2H)，0．89(s，3H)，0．75(s，3H)，13C NMR(CDCl3，75MHz)δ136．38，136．07，136．00，116．31，115．54，115．38，112．34，80．07，79．22，75．05，69．83，69．34，68．82，65．14，63．24，48．80，45．96，42．47，42．15，39．40，35．55，35．16，35．15，29．04，28．22，27．52，24．21，23．3 8，23．11，22．95，22．58，13．79；HRFAB-MS(硫甘油+Na+基质)m／e：([M+Na]+)537．3549(100％)，计算值537．3556．化合物44：
向存在于干燥THF(50ml)中的化合物43(0．94g，1．83mmol)的溶液内加入9-BBN(0．5M，在THF中的溶液14．7mL，7．34mmol)，将混合物在氮气下和室温下搅拌12小时。顺序加入20％氢氧化钠水溶液(4ml)和30％过氧化氢溶液(4ml)。将所得混合物回流1小时，随后加入盐水(100ml)且用乙酸乙酯(4×30ml)提取。合并的提取液用无水硫酸钠干燥。除去溶剂后，残余物通过SiO2色谱(乙酸乙酯，随后是含10％甲醇的二氯甲烷)纯化，得到无色油状物的产物(0．559g，54％收率)。IR(纯)3410，2933，2872，1471，1446，1367，1252，1086cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ4．02-3．52(多组多重峰，17H)，3．41-3．35(m，1H)，3．29(d，J=2．44Hz，1H)，3．22-3．15(m，3H)，2．58(t，J=10．01Hz，1H)，2．27-1．95(m，3H)，1．83-1．48(多组多重峰，16H)，1．40-0．93(多组多重峰，5H)，1．27(s，3H)，0．90(s，3H)，0．75(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ112．41，80．09，79．09，76．31，66．70，66．02，65．93，64．80，63．26，61．53，61．25，60．86，48．59，45．80，42．51，41．72，39．10，35．36，35．02，34．98，32．87，32．52，32．40，28．88，27．94，27．21，24．33，23．02，22．84(2C＇s)，22．44，13．69；HRFAB-MS(硫甘油+Na+基质)m／e：([M+Na]+)591．3881(100％)，计算值591．3873．化合物45：
向溶于丙酮(40ml)和水(4ml)的化合物50(0．559mg，0．98mmol)溶液中加入PPTS(0．124g，0．49mmol)，在氮气下将该溶液回流16小时。减压下除去溶剂。随后在残余物中加入水(40ml)，混合物用乙酸乙酯提取(40ml，2×20ml)。合并的提取液用盐水洗涤，干燥，蒸发至干。残余物经SiO2柱层析(含8％甲醇的二氯甲烷)纯化，得到澄清油状物的产物(0．509g，98％收率)。
IR(纯)3382，2941，2876，1699，1449，1366，1099cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3．83-3．72(m，8H)，3．66(t，J=5．62Hz，2H)，3．54(bs，2H)，3．43-3．28(m，4H)，3．24-3．12(m，2H)，2．26-2．00(m，4H)，2．08(s，3H)，1．98-1．50(多组多重峰，15H)，1．42-0．96(多组多重峰，6H)，0．90(s，3H)，0．62(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ210．49，78．87(2C＇s)，76．30，66．86，66．18，65．69，61．74，61．43，60．71，55．3l，48．05，43．02，41．58，39．53，35．28，35．09，34．96，32．77，32．70，32．31，31．12，28．72，27．88，27．14，23．47，22．75，22．47，22．34，13．86；HRFAB-MS(硫甘油+Na+基质)m／e：([M+Na]+)547．3624(100％)，计算值547．3611．化合物46：
向0℃的溶于干燥二氯甲烷(10ml)中的化合物45(0．18g，0．344mmol)溶液中加入Et3N(0．168mL，1．20mmol)，随后加入甲磺酰氯(0．088mL，1．13mmol)。10分钟后，加入水(3ml)和盐水(30ml)。混合物用乙酸乙酯(30ml，2×10ml)提取，提取液用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。除去溶剂后，将残余物溶解在DMSO(5ml)和NaN3(0．233g，3．44ml)中。将悬浮液在氮气和50℃下加热12小时。向冷却的悬浮液中加入水(50ml)，混合物用乙酸乙酯(30ml，2×10ml)提取，提取液用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。经SiO2柱色谱(乙酸乙酯／己烷1：5)，得到产物(0．191g，两步的收率88％)，产物为浅黄色油状物。
IR(纯)2933，2872，2096，1702，1451，1363，1263，1102cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3．72-3．64(m，2H)，3．55-3．24(多组多重峰，11H)，3．18-3．02(m，2H)，2．22-2．02(m，4H)，2．08(s，3H)，1．95-1．46(多组多重峰，15H)，1．38-0．96(多组多重峰，6H)，0．89(s，3H)，0．62(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ210．36，79．69，79．22，75．98，65．08，64．80，64．53，55．31，48．93，48．86，48．76，48．06，43．03，41．91，39．66，35．44，35．31，35．12，31．04，29．77，29．69，29．67，28．99，28．10，27．65，23．60，22．99，22．95，22．50，14．00； HRFAB-MS(硫甘油+Na+基质)m／e：([M+Na]+)622．3820(100％)，计算值．622．3805．化合物11：
将化合物46(0．191g，0．319mmol)溶解在干燥THF(20ml)中，随后加入氢化锂铝(60．4mg，1．59mmol)。在氮气和室温下将该灰色悬浮液搅拌12小时，小心地加入Na2SO4·10H2O。当悬浮液的灰色消失后，加入无水硫酸钠并且过滤出沉淀。除去溶剂后，残余物通过柱层析(硅胶，甲醇／二氯甲烷／28％氨水3∶3∶1)纯化。当收集的馏分中的溶剂几乎全部旋转蒸发后，加入5％盐酸溶液(2ml)令该乳状残余物溶解。所得澄清溶液用乙醚提取(2×10ml)。加入20％氢氧化钠溶液直至该溶液变为强碱性。用二氯甲烷(20ml，2×10ml)提取该碱性溶液。合并的提取液用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，得到产物(0．115g，收率69％)，该产物为无色油状物。由1H NMR显示，该化合物是两种C20位的立体异构体的混合物，它们的比例约为9∶1。主产物的异构体的光谱如下：
IR(纯)3353，2926，2858，1574，1470，1366，1102cm-1；1H NMR(20％CDCl3 in CD3OD，300MHz)δ4．69(bs，7H)，3．76-3．69(m，1H)，3．63-3．53(m，5H)，3．50-3．40(m，1H)，3．29(bs，1H)，3．18-3．07(m，2H)，2．94-2．83(m，1H)，2．81-2．66(m，5H)，2．23-2．06(m，4H)，1．87-1．50(多组多重峰，15H)，1．39-0．96(多组多重峰，6H)，1．11(d，J=6．10Hz，3H)，0．93(s，3H)，0．75(s，3H)；13C NMR(20％CDCl3 in CD3OD，75MHz)δ81．46，80．67，77．32，70．68，67．90，67．66，67．18，50．32，47．17，43．30，43．06，40．74，40．64，40．38，40．26，36．31，36．28，35．93，34．30，34．02，33．29，29．63，29．31，28．43，26．10，24．67，24．09，23．96，23．50，13．30针对主要的异构体；HRFAB-MS(硫甘油+Na+基质)m／e：([M+H]+)524．4431(64．2％)，计算值524．4427．
实施例6化合物47：
向0℃的溶于干燥二氯甲烷(15ml)中的化合物23(0．15g，0．233mmol)溶液内加入Et3N(48．8μL，0．35mmol)，随后加入CH3SO2Cl(21．7μl，0．28mmol)。将该混合物搅拌15分钟。随后加入水(3ml)。再加入饱和氯化钠溶液(20ml)，混合物用乙酸乙酯(40ml，2×20ml)提取。合并的提取液用盐水洗涤和无水硫酸钠干燥。旋转蒸发溶剂，残余物中加入NaBr(0．12g，1．17mmol)和DMF(10ml)。在氮气下将悬浮液在80℃下加热2小时。真空除去DMF，残余物经硅胶色谱(乙酸乙酯／己烷1∶10)，得到所需产物(0．191g，收率97％)，该产物为浅黄色油状物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3．69-3．35(多组多重峰，13H)，3．28-3．02(多组多重峰，4H)，2．18-2．04(m，3H)，2．00-1．60(多组多重峰，16H)，1．58-0．96(多组多重峰，11H)，0．92(d，J=6．34Hz，3H)，0．89(s，3H)，0．66(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ80．62，79．81，76．08，65．07，64．50，64．34，49．03，48．98，48．79，46．49，46．46，42．73，42．02，39．85，35．47，35．34，35．12，34．79，34．72，29．82，29．80，29．74，29．11，27．91，27．78，27．69，23．55，23．07，22．88，18．10，12．62；HRFAB-MS(硫甘油+Na+基质)m／e：([M-H]+)706．3609(63．1％)，cacld．706．3591；704．3616(52．8％)，计算值704．3611．化合物48：
将化合物47(0．191g，0．269mmol)和化合物23(0．295g，0．459mmol)溶解在DMF(3ml，使用前在BaO内6mmHg下蒸馏)，随后加入氢化钠(0．054g，60％，在矿物油中)。悬浮液在氮气和室温下搅拌24小时，加入水(100ml)破坏过量的氢化钠。混合物用乙醚(40ml，3×20ml)提取，合并的提取液用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。经SiO2柱色谱(乙酸乙酯／己烷1∶6，随后1∶2)，得到所需产物(0．177g，收率52％，基于混合物23)，产物为浅黄色油状物。
IR(纯)2940，2862，2095，1472，1456，1362，1263，1113cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3．68-3．35(多组多重峰，26H)，3．28-3．02(多组多重峰，8H)，2．20-2．04(m，6H)，1．96-1．60(多组多重峰，30H)，1．52-0．98(多组多重峰，12H)，0．91(d，J=6．59Hz，6H)，0．89(s，6H)，0．65(s，6H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ80．68，79．83，76．13，71．71，
65．06，64．48，64．39，49．08，48．98，48．80，46．64，46．44，
42．71，42．04，39．88，35．73，35．49，35．36，35．14，32．41，
29．84，29．81，29．76，29．14，27．92，27．78，27．69，26．58，
23．59，23．08，22．92，18．12，12．64．化合物12：
将化合物48(0．219g，0．173mmol)溶解在干燥THF(10ml)中，随后加入氢化锂铝(65mg，1．73mmol)。在氮气和室温下将该灰色悬浮液搅拌12小时，小心地加入Na2SO4·10H2O粉末。当悬浮液的灰色消失后，加入无水硫酸钠并且过滤出沉淀。除去溶剂后，残余物通过柱层析(硅胶，甲醇／二氯甲烷／28％氨水2．5∶2．5∶1)纯化。当收集的馏分中的溶剂几乎全部旋转蒸发后，加入5％盐酸溶液(2ml)使该乳状残余物溶解。所得澄清溶液用乙醚提取(2×10ml)。加入20％氢氧化钠溶液直至该溶液变为强碱性。用二氯甲烷(20ml，2×10ml)提取该碱性溶液。合并的提取液用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，得到所需产物(0．147g，收率76％)，该产物为白色玻璃体。
IR(纯)3364，3287，2934，2861，1596，1464，1363，1105 cm-1；1H NMR(20％CDCl3 in CD3OD，500MHz)δ4．74(bs，12H)，3．75-3．70(m，2H)，3．65-3．61(m，2H)，3．57-3．52(m，6H)，3．40(t，J=3．60Hz，4H)，3．30(bs，4H)，3．16-3．10(m，4H)，2．84-2．73(m，12H)，2．18-2．07(m，6H)，1．97-1．61(多组多重峰，30H)，1．58-0．98(多组多重峰，24H)，0．95(d，J=6．84Hz，6H)，0．94(s，6H)，0．70(s，6H)；13C NMR(20％CDCl3 inCD3OD，125MHz)δ81．70，80．52，77．09，72．34，67．75(2C′s)，67．07，47．80，47．13，43．76，42．87，41．20，40．65，40．58，40．14，36．43，36．25，36．08，35．77，34．15，33．87(2C′s)，33．18，29．55，28．92，28．47，28．42，27．25，24．27，23．54，23．41，18．70，13．07；HRFAB-MS(硫甘油+Na+基质)m／e：([M+H]+)1113．9625(68．8％)，计算值1113．9610．
实施例7用革兰氏阴性菌的试验化合物MIC和MBC的测量常规方法：
通过将27．5g不含有葡萄糖的胰蛋白酶大豆培养基(DIFCO实验室)溶解在1L去离子水中并且在121℃下灭菌15分钟，制备胰蛋白酶的大豆培养基(TSB)。通过将6．4g胰蛋白酶大豆培养基和12g琼脂(纯化级，Fischer Scientific)溶解在800ml去离子水且在121℃下灭菌20分钟制得固体琼脂(TSA)平板。随后将均匀溶液的样本(20ml)倾入灭菌塑料陪替氏培养皿(100×15mm，Fisher Scientific)中。将各个化合物的盐酸盐溶解在适当量的去离子灭菌水中，随后微孔过滤制得化合物1-12的溶液。用于测定MIC和MBC值的代表性方法：
由在37℃的TSB中培养24小时的培养基制备含有～106CFU(颗粒形成单位)／ml的大肠杆菌(ATCC 10798)悬浮液。将该悬浮液的1L样本加入含有1ml TSB的试管中，逐渐增加化合物1-12和／或红霉素或新生霉素的浓度。在敏化试验中，在加入化合物1-12 15分钟后加入红霉素或新生霉素。令样本在37℃下稳定培养24小时。通过测定在760nm(HP8453 UV-Visible Chemstation，Hewlett Packard)下测量吸收度来测定样本浊度。另外，由未表现出可测量浊度的各样本取试样，将其在TSA平板上传代培养(稀释该试样使其浓度低于300 CFU)。经过夜培养后，对在传代培养物上生长的颗粒计数，计算出样本中CFU／ml的数量。将计算值与原代接种物中CFU／ml的数量对比。由培养24小时后CFU／ml数量保持恒定或降低的试验化合物的浓度测定出MIC值。由试验化合物造成原代细菌悬浮液存活率小于0．1％时的最低浓度测定MBC值。结果
甾族化合物主链的立体化学导致胆酸衍生物活性的不同(对比化合物2和8，表1、2、6和7)。连接在甾族化合物上的胍基提供比含氨基化合物低的MIC(对比化合物1、2、4和5，比较表1-8)。氨基或胍基和甾族主链之间的连接物的长度也影响活性(对比化合物1-3，表1、2、6和7)。氨基和甾族主链之间的酯键为化合物提供的MIC值高于含有醚键的相应化合物(对比化合物1、2、6和7，表1和2)。连在主链C-20或C-24上的基团也影响胆酸衍生物的活性。与在C-24位带有羟基的化合物对比，通过醚键连接在甾族C-24位的长碳链降低了化合物的MIC(对比化合物2、9和10，表1、2、6和7)。连在C-20上的短碳链或氧降低了胆酸衍生物的MIC值(对比10和11，表1和2)。共价连接的酸衍生物提高了化合物的活性(对比10和12，表1和2)。
表1用大肠杆菌(ATCC 10798)测量的化合物1-12的MIC和MBC值
    化合物 MIC(μg／mL) MBC(μg／mL)
    1     20     34
    2     7     16
    3     6     a
    4     5     10
    5     2     4
    6     65     a
    7     28     a
    8     46     a
    9     3     10
    10     36     60
    11     140     ＞160
    12     4     4
a未测量该值
表2用大肠杆菌(ATCC 10798)测量的将红霉素的MIC由70μg／ml降低至1μg／ml所需的化合物1-12的浓度
    化合物 MIC(μg／mL) MBC(μg／mL)
    1     2     20
    2     1     10
    3     1．5     a
    4     1．5     10
    5     1     3
    6     22     a
    7     2．5     a
    8     10     a
    9     3     3
    10     2     50
    40     ＞160
    12     1．5     2．5
a未测量该值
表3用大肠杆菌(ATCC 10798)测量的将新生霉素的MIC由＞500μg／ml降低至lμg／ml所需的化合物1-12的浓度
    化合物 MIC(μg／mL) MBC(μg／mL)
    1     20     34
    2     7     16
    4     5     10
    5     2     4
    11     40     140
    12     2．5     a
a未测量该值
表4用大肠杆菌(ATCC 25922)测量的化合物1、2、4和5的MIC和MBC值
    化合物 MIC(μg／mL) MBC(μg／mL)
    1     25     40
    2     10     20
    4     6     9
    5     2     4
表5用大肠杆菌(ATCC 25922)测量的将红霉素的MIC由60μg／ml降低至1μg／ml所需的化合物1、2、4和5的浓度
    化合物 MIC(μg／mL) MBC(μg／mL)
    1     2     14
    2     1     5
    4     1     5
    5     1．5     1．5
表6用铜绿假单胞菌(ATCC 27853)测量的化合物1-5、8-12的MIC和MBC值
    化合物 MIC(μg／mL) MBC(μg／mL)
    1     15     ＞50
    2     9     40
    3     16     a
    4     15     40
    5     6     15
    8     50     a
    9     8     a
    10     23     a
a该值未测量
表7用铜绿假单胞菌(ATCC 27853)测量的将红霉素的MIC由240μg／ml降低至5μg／ml所需的化合物1-5、8-12的浓度
    化合物 MIC(μg／mL) MBC(μg／mL)
    1     8     45
    2     4     25
    3     6     a
    4     5     40
    5     3     10
    8     40     a
    9     5     a
    10     7     a
a该值未测量
表8用铜绿假单胞菌(ATCC 27853)测量的将新生霉素的MIC由＞500μg／ml降低至1μg／ml所需的化合物1、2、4和5的浓度
    化合物     MIC(μg／mL)
    1     6
    2     4
    4     6
    5     6
实施例8对胆酸衍生物的破膜性质的验证
利用J．M．Shupp，S．E．Travis，L．B．Pirce，R．F．Shand，P．Keim，在“用于酶分析的细菌渗透试剂”《生物技术》1995，19卷，18-20中所述的技术，我们证实，胆酸衍生物可以提高革兰氏阴性菌外膜的通透性。半数最大发光的值(表示使荧光素进入细胞内的外膜通透作用)对于化合物2是7μg／ml，对于化合物10是33μg／ml。这些值与测量的化合物2和10的MIC相对应。
实施例9其它实施方案
公开在本说明书中的所有特征可以以任意组合方式结合。在本说明书中公开的各个特征可以被具有相同作用、等效或类似目的其它特征所代替。因此，除非另外指出，公开的各个特征仅仅是一系列相同或相似特征的实例。
根据上述描述，所属领域技术人员很容易确定本发明的基本特征，并且在不背离本发明的实质和范围下，可以对本发明作出许多改变和改进以适合多种应用和情况。例如，在此公开的新甾族化合物的盐、酯、醚和酰胺属于本发明的范围内。所以，其它实施方案也在权利要求书中。

Claims (54)

1．按照式Ⅰ的化合物或它们的药学上可接受的盐：
Figure 9881386100021
其中：
稠合环A、B、C和D独立地是饱和或全部或部分不饱和的；和
R1至R4、R6、R7、R11、R12、R15、R16和R17分别独立地选自：氢、羟基、取代或未取代的(C1-C10)烷基、(C1-C10)羟烷基、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷基、取代或未取代的芳基、C1-C10卤代烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、氧代、连在第二甾族化合物上的连接基团、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷氧基、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷基羧基、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷基氨基羰基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、(C1-C10)叠氮基烷氧基、(C1-C10)氰基烷氧基、P．G．-HN-C(Q5)-C(O)-O-、(C1-C10)胍基烷氧基和(C1-C10)胍基烷基羧基，其中Q5是任意氨基酸的侧链，P．G．是氨基保护基，和
R5、R8、R9、R10、R13和R14分别独立地：
当稠合环A、B、C或D中的一个为不饱和的环时被消除，以满足该位点的碳原子的价键；或
选自氢、羟基、取代或未取代的(C1-C10)烷基、(C1-C10)羟烷基、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷基、取代或未取代的芳基、C1-C10卤代烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、氧代、连在第二甾族化合物上的连接基团、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷氧基、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷基羧基、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷基氨基羰基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、(C1-C10)叠氮基烷氧基、(C1-C10)氰基烷氧基、P．G．-HN-C(Q5)-C(O)-O-、(C1-C10)胍基烷氧基和(C1-C10)胍基烷基羧基，其中Q5是任意氨基酸的侧链，P．G．是氨基保护基，和
条件是R1至R14中至少两个基团独立地选自取代或未取代的(C1-C10)氨基烷氧基、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷基羧基、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷基氨基羰基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、(C1-C10)叠氮基烷氧基、(C1-C10)氰基烷氧基、P．G．-HN-C(Q5)-C(O)-O-、(C1-C10)胍基烷氧基和(C1-C10)胍基烷基羧基。
2．权利要求1的化合物，其中下列基团对中的至少一对被消除且用双键完成这些消除位置上的环碳原子的价键：R5和R9、R8和R10、R13和R14。
3．权利要求1的化合物，其中R1至R14中至少三个基团独立地选自取代或未取代的(C1-C10)氨基烷氧基、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷基羧基、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷基氨基羰基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、(C1-C10)叠氮基烷氧基、(C1-C10)氰基烷氧基、P．G．-HN-C(Q5)-C(O)-O-、(C1-C10)胍基烷氧基和(C1-C10)胍基烷基羧基。
4．权利要求3的化合物，其中R1至R14中的三个独立地选自取代或未取代的(C1-C10)氨基烷氧基、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷基羧基、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷基氨基羰基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、(C1-C10)叠氮基烷氧基、(C1-C10)氰基烷氧基、P．G．-HN-C(Q5)-C(O)-O-、(C1-C10)胍基烷氧基和(C1-C10)胍基烷基羧基的基团具有相同的构型。
5．权利要求1的化合物，其中第二甾族化合物是式Ⅰ的化合物。
6．权利要求1的化合物，其中连接基团是(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基。
7．权利要求1的化合物，其中：R5、R8、R9、R13和R14无一被消除。
8．权利要求1的化合物，其中R3、R7和R12各自独立地选自取代或未取代的(C1-C10)氨基烷氧基、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷基羧基、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷基氨基羰基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、(C1-C10)叠氮基烷氧基、(C1-C10)氰基烷基羧基、P．G．-HN-C(Q5)-C(O)-O-、(C1-C10)胍基烷氧基和(C1-C10)胍基烷基羧基，其中Q5是任意氨基酸的侧链，P．G．是氨基保护基；
或它们的药学上可接受的盐。
9．权利要求7的化合物，其中：
R1、R2、R4、R5、R6、R8、R10、R11、R13、R14、R15和R16是氢。
10．权利要求8的化合物，其中：
R17是-CR18R19R20，其中R18、R19、R20各自独立地选自氢、羟基、取代或未取代的(C1-C10)烷基、(C1-C10)羟烷基、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷基、取代或未取代的芳基、(C1-C10)卤代烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、氧代和连在第二甾族化合物上的连接基团。
11．权利要求7的化合物，其中：
R3、R7和R12各自独立地选自-O-(CH2)n-NH2、-O-CO-(CH2)n-NH2、-O-(CH2)n-NH-C(NH)-NH2、-O-(CH2)n-N3、-O-(CH2)n-CN和-O-C(O)-HC(Q5)-NH2，其中n是1-3，其中Q5是任意氨基酸的侧链。
12．权利要求7的化合物，其中：
R3、R7和R12都是-O-(CH2)n-NH2，其中n是1-4。
13．权利要求7的化合物，其中：
R3、R7和R12各自独立地选自-O-OC-(CH2)n-NH2，其中n是1或2。
14．权利要求7的化合物，其中：
R3、R7和R12各自独立地选自-O-(CH2)n-NH-C(NH)-NH2，其中n是1-3。
15．权利要求7的化合物，其中：
R3、R7和R12各自独立地选自-O-C(O)-HC(Q5)-NH2，其中Q5是任意氨基酸的侧链。
16．具有下式的权利要求1的化合物：图1
17．具有下式的权利要求1的化合物：
Figure 9881386100052
图2
18．具有下式的权利要求1的化合物：图3
19．具有下式的权利要求1的化合物：
Figure 9881386100062
图4
20．具有下式的权利要求1的化合物：
Figure 9881386100063
图5
21．具有下式的权利要求1的化合物：
Figure 9881386100071
图6
22．具有下式的权利要求1的化合物：
Figure 9881386100072
图7
23．具有下式的权利要求1的化合物：图8
24．一种用于制备式Ⅰ化合物的方法：
其中：
稠合环A、B、C和D独立地是饱和或全部或部分不饱和的；和
R1至R4、R6、R7、R11、R12、R15、R16和R17分别独立地选自：氢、羟基、取代或未取代的(C1-C10)烷基、(C1-C10)羟烷基、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷基、取代或未取代的芳基、C1-C10卤代烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、氧代、连在第二甾族化合物上的连接基团、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷氧基、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷基羧基、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷基氨基羰基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、(C1-C10)叠氮基烷氧基、(C1-C10)氰基烷氧基、P．G．-HN-C(Q5)-C(O)-O-、(C1-C10)胍基烷氧基和(C1-C10)胍基烷基羧基，其中Q5是任意氨基酸的侧链，P．G．是氨基保护基，和
R5、R8、R9、R10、R13和R14分别独立地：
当稠合环A、B、C或D中的一个为不饱和环时被消除，以满足该位点的碳原子的价键；或
选自氢、羟基、取代或未取代的(C1-C10)烷基、(C1-C10)羟烷基、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷基、取代或未取代的芳基、C1-C10卤代烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、氧代、连在第二甾族化合物上的连接基团、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷氧基、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷基羧基、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷基氨基羰基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、(C1-C10)叠氮基烷氧基、(C1-C10)氰基烷氧基、P．G．-HN-C(Q5)-C(O)-O-、(C1-C10)胍基烷氧基和(C1-C10)胍基烷基羧基，其中Q5是任意氨基酸的侧链，P．G．是氨基保护基，和
R1至R14中至少两个基团独立地选自取代或未取代的(C1-C10)氨基烷氧基；
该方法包括：
将式Ⅳ的化合物与亲电试剂相接触：
Figure 9881386100091
其中，R1至R14中的至少两个是羟基，稠合环A、B、C和D上的剩余部分如式I中的定义；生成式Ⅳ的烷基醚类化合物，其中R1至R14中的至少两个是(C1-C10)烷氧基；
将所述烷基醚类化合物转化为氨基前体化合物，其中R1至R14中的至少两个独立地选自(C1-C10)叠氮基烷氧基和(C1-C10)氰基烷氧基；和
将该氨基前体化合物还原成为式Ⅰ的化合物。
25．权利要求19的方法，其中所述亲电试剂是烯丙基溴。
26．一种用于制备式Ⅰ化合物的方法：
Figure 9881386100092
其中：稠合环A、B、C和D独立地是饱和或全部或部分不饱和的；和
R1至R4、R6、R7、R11、R12、R15、R16和R17分别独立地选自：氢、羟基、取代或未取代的(C1-C10)烷基、(C1-C10)羟烷基、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷基、取代或未取代的芳基、C1-C10卤代烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、氧代、连在第二甾族化合物上的连接基团、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷氧基、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷基羧基、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷基氨基羰基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、(C1-C10)叠氮基烷氧基、(C1-C10)氰基烷氧基、P．G．-HN-C(Q5)-C(O)-O-、(C1-C10)胍基烷氧基和(C1-C10)胍基烷基羧基，其中Q5是任意氨基酸的侧链，P．G．是氨基保护基，和
R5、R8、R9、R10、R13和R14分别独立地：
当稠合环A、B、C或D中的一个为不饱和环时被消除，以满足该位点的碳原子的价键；或
选自氢、羟基、取代或未取代的(C1-C10)烷基、(C1-C10)羟烷基、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷基、取代或未取代的芳基、C1-C10卤代烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、氧代、连在第二甾族化合物上的连接基团、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷氧基、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷基羧基、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷基氨基羰基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、(C1-C10)叠氮基烷氧基、(C1-C10)氰基烷氧基、P．G．-HN-C(Q5)-C(O)-O-、(C1-C10)胍基烷氧基和(C1-C10)胍基烷基羧基，其中Q5是任意氨基酸的侧链，P．G．是氨基保护基，和
R1至R14中至少两个基团是(C1-C10)胍基烷氧基；
该方法包括：
令式Ⅳ化合物与亲电试剂相接触，
其中R1至R14中的至少两个是羟基，稠合环A、B、C和D上的剩余部分如式Ⅰ中的定义；生成式IV的烷基醚类化合物，其中R1至R14中的至少两个是(C1-C10)烷氧基；
将该烷基醚类化合物转化为氨基前体化合物，其中R1至R14中的至少两个独立地选自(C1-C10)叠氮基烷氧基和(C1-C10)氰基烷氧基；
将所述氨基前体化合物还原生成氨基烷基醚类化合物，其中R1至R14中的至少两个是(C1-C10)氨基烷氧基；和
使所述氨基烷基醚类化合物与生成胍基的亲电试剂接触，形成式Ⅰ的化合物。
27．权利要求25的方法，其中所述生成胍基的亲电试剂是HSO3-C(NH)-NH2。
28．一种用于制备式Ⅰ化合物的方法：
Figure 9881386100111
其中：
稠合环A、B、C和D独立地是饱和或全部或部分不饱和的；和
R1至R4、R6、R7、R11、R12、R15、R16和R17分别独立地选自：氢、羟基、取代或未取代的(C1-C10)烷基、(C1-C10)羟烷基、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷基、取代或未取代的芳基、C1-C10卤代烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、氧代、连在第二甾族化合物上的连接基团、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷氧基、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷基羧基、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷基氨基羰基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、(C1-C10)叠氮基烷氧基、(C1-C10)氰基烷氧基、P．G．-HN-C(Q5)-C(O)-O-、(C1-C10)胍基烷氧基和(C1-C10)胍基烷基羧基，其中Q5是任意氨基酸的侧链，P．G．是氨基保护基，和
R5、R8、R9、R10、R13和R14分别独立地：
当稠合环A、B、C或D中的一个为不饱和环时被消除，以满足该位点的碳原子的价键；或
选自氢、羟基、取代或未取代的(C1-C10)烷基、(C1-C10)羟烷基、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷基、取代或未取代的芳基、C1-C10卤代烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、氧代、连在第二甾族化合物上的连接基团、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷氧基、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷基羧基、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷基氨基羰基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、(C1-C10)叠氮基烷氧基、(C1-C10)氰基烷氧基、P．G．-HN-C(Q5)-C(O)-O-、(C1-C10)胍基烷氧基和(C1-C10)胍基烷基羧基，其中Q5是任意氨基酸的侧链，P．G．是氨基保护基，和
R1至R14中至少两个基团是H2N-HC(Q5)-C(O)-O-，其中Q5是任意氨基酸的侧链；
该方法包括：
令式Ⅳ化合物与被保护的氨基酸相接触，
其中R1至R14中的至少两个是羟基，稠合环A、B、C和D上的剩余部分如式I中的定义；生成式Ⅳ的被保护的氨基酸类化合物，其中R1至R14中的至少两个是(P．G．-HN-HC(Q5)-C(O)-O-)，其中Q5是任意氨基酸的侧链，P．G．是氨基保护基；和
脱去被保护氨基酸化合物的保护基，形成式Ⅰ的化合物。
29．一种药物组合物，该组合物含有有效量的权利要求1的化合物。
30．权利要求23所述的药物组合物，其中该组合物还含有抗生素。
31．一种用于治疗宿主微生物感染的方法，该方法包括给宿主施用有效量的抗微生物组合物，该组合物含有如权利要求1所述的化合物。
32．权利要求31的方法，其中宿主是人。
33．权利要求31的方法，其中所述抗微生物组合物进一步含有将被释放至微生物细胞内的第二抗微生物物质。
34．权利要求33的方法，其中所述第二抗微生物物质是抗生素。
35．权利要求31或32或33的方法，其中所述感染是细菌感染。
36．权利要求35的方法，其中所述感染是革兰氏阴性菌感染。
37．权利要求36的方法，其中细菌感染是指被特征为外膜主要含有脂质A的细菌感染。
38．一种用于提高细胞通透性的方法，该方法包括给细胞施用通透性提高量的权利要求1的化合物。
39．权利要求38的方法，该方法进一步包括给细胞施用将被引入细胞内的物质。
40．权利要求39的方法，其中所述细胞是细菌。
41．权利要求40的方法，其中所述细菌是革兰氏阴性菌。
42．权利要求40的方法，其中所述细菌的特征在于外膜主要含有脂质A。
43．权利要求38的方法，其中所述细胞是精细胞，所述化合物是杀精组合物的组分。
44．一种用于鉴定可有效对抗微生物的化合物的方法，该方法包括将候选化合物和权利要求1的化合物对微生物给药，并且测定该候选化合物是否对微生物具有抑制或毒性作用。
45．权利要求44的方法，其中所述微生物是细菌。
46．权利要求45的方法，其中所述细菌是革兰氏阴性菌。
47．权利要求45的方法，其中所述细菌的特征在于外膜主要含有脂质A。
48．一种用于控制微生物生长的方法，该方法包括使微生物接触有效量的抗微生物组合物，该组合物含有权利要求1的化合物。
49．权利要求48的方法，其中所述抗微生物组合物进一步含有抗微生物物质。
50．权利要求49的方法，其中所述物质是消毒剂、抗生素和消毒剂。
51．一种组合物，该组合物含有与将被引入细胞内的物质相结合的权利要求1的化合物。
52．权利要求51的组合物，其中所述将被引入细胞内的物质是抗微生物物质。
53．权利要求51的组合物，其中所述化合物和物质与药学上可接受的载体混合在一起。
54．权利要求52的组合物，其中所述抗微生物物质是抗生素。
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Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6350738B1 (en) * 1998-03-06 2002-02-26 Brigham Young University Steroid derived antibiotics
AU782736B2 (en) * 1999-10-25 2005-08-25 Harbor Biosciences, Inc. Therapeutic treatments for blood cell deficiencies
AP1825A (en) 2000-04-28 2008-02-03 Inflazyme Pharm Ltd 3-Nitrogen-6, 7-dioxygen steroids and uses related thereto.
AU2001284934A1 (en) * 2000-08-15 2002-02-25 Brigham Young University Steroid derived antibiotics
US7141559B2 (en) 2002-06-19 2006-11-28 Karo Bio Ab Glucocorticoid receptor ligands for the treatment of metabolic disorders
KR100552567B1 (ko) * 2003-08-23 2006-02-15 한국유나이티드제약 주식회사 수분 흡수에 안정하고 빠르게 붕해되는 세푸록심 악세틸을포함하는 정제의 조성물 및 제조 방법
EP2303026B1 (en) 2008-06-17 2020-09-09 Brigham Young University Cationic steroid antimicrobial diagnostic, detection, screening and imaging methods
US8975310B2 (en) 2011-07-20 2015-03-10 Brigham Young University Hydrophobic ceragenin compounds and devices incorporating same
US8932614B2 (en) 2011-08-25 2015-01-13 Paul B. Savage Incorporation of particulate ceragenins in polymers
CA2852989C (en) 2011-09-13 2021-06-29 Brigham Young University Compositions for treating bone diseases and broken bones
MX369385B (es) 2011-09-13 2019-11-07 Univ Brigham Young Productos para cicatrizar heridas tisulares.
US9603859B2 (en) 2011-09-13 2017-03-28 Brigham Young University Methods and products for increasing the rate of healing of tissue wounds
US9694019B2 (en) 2011-09-13 2017-07-04 Brigham Young University Compositions and methods for treating bone diseases and broken bones
JP6051230B2 (ja) 2011-12-21 2016-12-27 ブリガム ヤング ユニバーシティ 口腔ケア組成物
US9533063B1 (en) 2012-03-01 2017-01-03 Brigham Young University Aerosols incorporating ceragenin compounds and methods of use thereof
US20130280391A1 (en) * 2012-04-24 2013-10-24 Brigham Young University Anti-microbial wash compositions including ceragenin compounds and methods of use for treating non-meat food products
EP3225113B1 (en) 2012-05-02 2020-09-02 Brigham Young University Methods for making ceragenin particulate materials
WO2014062960A1 (en) 2012-10-17 2014-04-24 Brigham Young University Treatment and prevention of mastitis
CA2897150C (en) 2013-01-07 2021-07-13 Brigham Young University Methods for reducing cellular proliferation and treating certain diseases
RU2669800C2 (ru) 2013-03-15 2018-10-16 Брихэм Янг Юниверсити Способы лечения воспаления, аутоиммунных расстройств и боли
US10568893B2 (en) 2013-03-15 2020-02-25 Brigham Young University Methods for treating inflammation, autoimmune disorders and pain
US11524015B2 (en) 2013-03-15 2022-12-13 Brigham Young University Methods for treating inflammation, autoimmune disorders and pain
US9387215B2 (en) 2013-04-22 2016-07-12 Brigham Young University Animal feed including cationic cholesterol additive and related methods
US11690855B2 (en) 2013-10-17 2023-07-04 Brigham Young University Methods for treating lung infections and inflammation
US20150203527A1 (en) 2014-01-23 2015-07-23 Brigham Young University Cationic steroidal antimicrobials
CA2844321C (en) 2014-02-27 2021-03-16 Brigham Young University Cationic steroidal antimicrobial compounds
US10220045B2 (en) 2014-03-13 2019-03-05 Brigham Young University Compositions and methods for forming stabilized compositions with reduced CSA agglomeration
US9867836B2 (en) 2014-03-13 2018-01-16 Brigham Young University Lavage and/or infusion using CSA compounds for increasing fertility in a mammal
US9931350B2 (en) 2014-03-14 2018-04-03 Brigham Young University Anti-infective and osteogenic compositions and methods of use
US9686966B2 (en) 2014-04-30 2017-06-27 Brigham Young University Methods and apparatus for cleaning or disinfecting a water delivery system
US10441595B2 (en) 2014-06-26 2019-10-15 Brigham Young University Methods for treating fungal infections
US10238665B2 (en) 2014-06-26 2019-03-26 Brigham Young University Methods for treating fungal infections
US10227376B2 (en) 2014-08-22 2019-03-12 Brigham Young University Radiolabeled cationic steroid antimicrobials and diagnostic methods
US10155788B2 (en) 2014-10-07 2018-12-18 Brigham Young University Cationic steroidal antimicrobial prodrug compositions and uses thereof
US9527883B2 (en) 2015-04-22 2016-12-27 Brigham Young University Methods for the synthesis of ceragenins
WO2016172543A1 (en) 2015-04-22 2016-10-27 Savage Paul B Methods for the synthesis of ceragenins
US9434759B1 (en) 2015-05-18 2016-09-06 Brigham Young University Cationic steroidal antimicrobial compounds and methods of manufacturing such compounds
US10226550B2 (en) 2016-03-11 2019-03-12 Brigham Young University Cationic steroidal antimicrobial compositions for the treatment of dermal tissue
JP2017031201A (ja) * 2016-09-30 2017-02-09 ブリガム ヤング ユニバーシティ 口腔ケア組成物
US10959433B2 (en) 2017-03-21 2021-03-30 Brigham Young University Use of cationic steroidal antimicrobials for sporicidal activity

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3519714A (en) * 1966-03-15 1970-07-07 Herchel Smith Synthesis of gona-1,3,5(10)-trienes
US4192871A (en) * 1976-01-06 1980-03-11 Glaxo Laboratories Limited Chemical compounds
WO1995024415A1 (en) * 1994-03-10 1995-09-14 Magainin Pharmaceuticals Inc. Steroid derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their pharmaceutical uses
CA2157594A1 (en) * 1993-03-10 1994-09-15 Leah L. Frye Steroid derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use as antibiotics or disinfectants
EP0739486A4 (en) * 1994-01-13 1998-09-09 Univ Columbia SYNTHETIC RECEPTORS, LIBRARIES AND THEIR USE
US5834453A (en) * 1995-05-30 1998-11-10 Lehigh University Methods for the manufacture and use of antimicrobial sterol conjugates

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Publication number Publication date
AU6691198A (en) 1999-09-20
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CA2322847C (en) 2008-05-13
AU759333B2 (en) 2003-04-10
JP2002505292A (ja) 2002-02-19
ATE269086T1 (de) 2004-07-15
BR9815711B1 (pt) 2014-10-29
CN100398109C (zh) 2008-07-02
EP1058552A1 (en) 2000-12-13
DE69824638T2 (de) 2005-06-23
BR9815711A (pt) 2001-11-13
WO1999044616A1 (en) 1999-09-10
CA2322847A1 (en) 1999-09-10

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