JP5468900B2 - 置換されたアニリン誘導体 - Google Patents
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Description
本願は、それぞれ本明細書の一部を構成する、英国特許出願第0614678.1号(出願日2006年7月24日);英国特許出願第 0614677.3号(2006年6月24日);英国特許出願第0704645.1号(出願日2007年3月9日);及び英国特許出願第0704648.5号(出願日2007年3月9日)の35 USC §119 (a)-(d)に基づく優先権を主張するものである。。
nは、0、1、または2;
R1およびR2は、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルケニル、(C1−C6)アルキニル、(C1−C6)ヘテロアルキル、(C1−C6)ヘテロアルケニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルケニル、(C3−C8)ヘテロシクロアルキル、(C3−C8)ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールから独立に選択され、、所望により1または2個の独立に選択されたRx基で置換されていてもよく;または
R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜8員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基を形成し、所望により1または2個の独立に選択されたRx基で置換されていてもよく;
Arは、フェニル、ナフチル、および単環式または二環式のヘテロアリール基から選択され、、所望により1または2個の独立に選択されたRx基、またはフェニル、O−フェニル、またはOCH2−フェニルで置換されていてもよく、該フェニル基はさらに1または2個の独立に選択されたRx基で置換されていてもよく;
R3はL1−L2−R4(ここでL1は、結合、O、NR1、およびSから選択され;L2は、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルケニル、(C、−C6)アルキニル、(C1-C6)ヘテロアルキル、(C1−C6)ヘテロアルケニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルケニル、(C3−C8)ヘテロシクロアルキル、および(C3−C8)ヘテロシクロアルケニルから選択され結合、;およびR4は、H、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、、所望により1または2個の独立に選択されたRx基で置換されていてもよく;
RXは、Ls1Ls2Rs(ここで、Ls1およびLs2はそれぞれ独立に、結合、−O−、−C(=O)−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−NH−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、S(=O)2NH−、−NHS(=O)2、−OC(O)NH−、−NHC(O)O−、(C1-C6)アルキル、および−(C2−C6)アルケニルから選択され、Rsは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、過ハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シリル、およびアミノ(モノ−およびジ−置換アミノ基を含む)、およびその保護された誘導体から選択される);
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、多形、互変異性体、または異性体;またはその活性な活性代謝物を提供する。
nは、0または1、
R5は、ハロゲン、C1−C6アルキル、ヒドロキシ、−O(C1−C6アルキル)、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、−(C1−C6ハロアルキル)、−NHCOH、−NHCO(C1-C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)COH、−N(C1−C6アルキル)CO(C、−C6アルキル)、−NHSO2H、−NHSO2(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)SO2H、−N(C1-C6アルキル)SO2(C1−C6アルキル)、−CONH2、−CONH(C1−C6アルキル)、−CON(C1−C6アルキル)2、およびSO2(C1−C6アルキル)から選択される]
で示される化合物または医薬上許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、多形、互変異性体または異性体を提供する。
nは、0または1;
R5は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、ヒドロキシ、−O(C1−C6アルキル)、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、−(C1−C6ハロアルキル)、−NHCOH、−NHCO(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)COH、−N(C1-C6アルキル)CO(C1−C6アルキル)、−NHSO2H、−NHSO2(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)SO2H、−N(C1−C6アルキル)SO2(C1−C6アルキル)、−CONH2、−CONH(C1−C6アルキル)、−CON(C1−C6アルキル)2、およびSO2(C1−C6アルキル)から選択され;および
R6は、水素、ハロゲンおよびハロゲン、C1−C6アルキル、ヒドロキシ、−O(C1−C6アルキル)、−CO2H、または−CO2(C1−C6アルキル)で置換されていることもあるC1−C6アルキル、フェニル、−O−フェニル、または−O−ベンジル基から選択される]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、多形、互変異性体または異性体を提供する。
R7は水素、ハロゲン、またはC1−C6アルキル;および
R8はハロゲン、C1−C6アルキル、ヒドロキシ、−O(C1−C6アルキル)、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、−(C1−C6ハロアルキル)、−NHCOH、−NHCO(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)COH、−N(C1−C6アルキル)CO(C1−C6アルキル)、−NHSO2H、−NHSO2(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)SO2H、−N(C1−C6アルキル)SO2(C1−C6アルキル)、−CONH2、−CONH(C1−C6アルキル)、−CON(C1−C6アルキル)2、およびSO2(C1−C6アルキル)から独立に選択される1または2個の基で置換されていることもあるフェニル基]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、多形、互変異性体、または異性体を提供する。
R6は、水素、ハロゲンおよびハロゲン、C1−C6アルキル、ヒドロキシ、−O(C1−C6アルキル)、−CO2H、または−CO2(C1−C6アルキル)で置換されていることもあるC1−C6アルキル、フェニル、−O−フェニル、または−O−ベンジル基から選択され;
R7は水素、ハロゲン、またはC1−C6アルキル;および
R8はハロゲン、C1−C6アルキル、ヒドロキシ、−O(C1−C6アルキル)、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、−(C1−C6ハロアルキル)、−NHCOH、−NHCO(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)COH、−N(C1−C6アルキル)CO(C1−C6アルキル)、−NHSO2H、−NHSO2(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)SO2H、−N(C1−C6アルキル)SO2(C1−C6アルキル)、−CONH2、−CONH(C]−C6アルキル)、−CON(C1−C6アルキル)2、およびSO2(C1−C6アルキル)から独立に選択される1または2個の基で置換されていることもあるフェニル基]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、多形、互変異性体、または異性体を提供する。
NH2基はそれぞれ置換されていることもあるC1−C6アルキル基;
XはO、NRまたはSO2、および
Rはそれぞれ独立にハロゲン、−OH、−NH2、−SH、−S(C1−C6アルキル)、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ヘテロアルキルから選択される]
から選択されるヘテロシクロアルキル基を形成する。
他に特に定義しない限り、本明細書中に使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明の属する技術分野の通常の技術を有する者により、通常理解されるのと同様の意味を有する。本明細書中の用語について複数の定義がある場合は、この章のものが優先する。参照が、URLまたは他のかかる識別子もしくはアドレスからなる場合、かかる識別子が変更可能であって、かつインターネット上の特定の情報が出現しては消え得るが、同等の情報はインターネットまたは他の適当な参照源からを検索することにより見出すことができる。その参照は、かかる情報の利用可能性および一般的周知性の証拠となる。
本明細書において疾患にかかっている個体を参照して用いられる用語「対象」、「患者」または「個体」は、哺乳類および非哺乳類を包含する。哺乳類の例としては、以下のものが挙げられるがこれに限定されない、いずれかの哺乳類:ヒト、非ヒト霊長類(例えば、チンパンジー、他の類人猿およびサル);家畜(ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ);ペット(ウサギ、イヌ、ネコ);齧歯動物を含む実験動物(ラット、マウスおよびモルモットなど)。非哺乳類の例としては、鳥類、魚類などが挙げられるがこれに限定されない。本明細書に記載の方法および組成物の一態様では、哺乳類はヒトである。
ウリジン二リン酸塩 グルクロニルトランスフェラーゼは活性化グルクロン酸分子を芳香族 アルコール, 脂肪族 アルコール, カルボン酸, アミンおよび遊離のスルフヒドリル基に転移する。代謝に関する更なる情報は、Pharamacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw−Hill (1996)に記載されている。
本発明の好ましい態様を本明細書において示し記載するが、単なる例示であることは当業者に自明である。本発明から逸脱することなる数多くの様々な変更、置換が当業者には明かである。本明細書に記載した態様に対する様々な変更が本発明の実施に利用できることは理解すべきである。以下の請求項は本発明の範囲を規定するものであり、これら請求項の範囲内の方法および構造および等価物がそれによって保護される。
nは、0、1、または2;
R1およびR2は、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルケニル、(C1−C6)アルキニル、(C1−C6)ヘテロアルキル、(CrC6)ヘテロアルケニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルケニル、(C3−C8)ヘテロシクロアルキル、(C3−C8)ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールから独立に選択され、これらはいずれも所望により1または2個の独立に選択されたRx基で置換されていてもよいか;または
R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって4〜8員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基を形成し、所望により1または2個の独立に選択されたRx基で置換されていてもよく;
Arは、フェニル、ナフチル、および単環式または二環式のヘテロアリール基から選択され、これらは所望により1または2個の独立に選択されたRx基で置換されていてもよいか、またはフェニル、O−フェニル、またはOCH2−フェニル(該フェニル基はさらに1または2個の独立に選択されたRx基で置換されていてもよい)で置換されていてもよく;
R3は、L1−L2−R4(L1は、結合、O、NR1、およびSから選択され;L2は、結合、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルケニル、(C1−C6)アルキニル、(C1−C6)ヘテロアルキル、(C1−C6)ヘテロアルケニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルケニル、(C3−C8)ヘテロシクロアルキル、および(C3−C8)ヘテロシクロアルケニルから選択され;R4は、H、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、これらは所望により1または2個の独立に選択されたRx基で置換されていてもよく);
RXは、LS1LS2RS(ここで、Ls1およびLs2はそれぞれ独立に、結合、−O−、−C(=O)−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−NH−、−NHC(O)−S−C(O)NH−、S(=O)2NH−、−NHS(=O)2、−OC(O)NH−、−NHC(O)O−、(C1−C6)アルキル、および−(C2−C6)アルケニルから選択され;Rsは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、過ハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シリル、およびアミノ(モノ−およびジ−置換アミノ基を含む)およびその保護された誘導体から選択される]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩, プロドラッグ,溶媒和物,多形, 互変異性体,または異性体を記載する。
nは、0または1、
R5は、ハロゲン、C1−C6アルキル、ヒドロキシ、−O(C1−C6アルキル)、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、−(C1−C6ハロアルキル)、−NHCOH、−NHCO(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)COH、−N(C1−C6アルキル)CO(C1−C6アルキル)、−NHSO2H、−NHSO2(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)SO2H、−N(C1−C6アルキル)SO2(C1−C6アルキル)、−CONH2、−CONH(C1−C6アルキル)、−CON(C1−C6アルキル)2、およびSO2(C1−C6アルキル)から選択される]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、多形、互変異性体、または異性体が提供される。
nは、0または1;
R5は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、ヒドロキシ、−O(C1−C6アルキル)、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、−(C1−C6ハロアルキル)、−NHCOH、−NHCO(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)COH、−N(C1−C6アルキル)CO(C1−C6アルキル)、−NHSO2H、−NHSO2(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)SO2H、−N(C1−C6アルキル)SO2(C1−C6アルキル)、−CONH2、−CONH(C1−C6アルキル)、−CON(C1−C6アルキル)2、およびSO2(C1−C6アルキル)から選択され;および
R6は、水素、ハロゲンおよびハロゲン、C1−C6アルキル、ヒドロキシ、−O(C1−C6;アルキル)、−CO2H、または−CO2(C1−C6アルキル)で置換されていることもあるC1−C6アルキル、フェニル、−O−フェニル、または−O−ベンジル基から選択される]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、多形、互変異性体、または異性体が提供される。
R7は、水素、ハロゲン、またはC1−C6アルキル;および
R8は、ハロゲン、C1−C6アルキル、ヒドロキシ、−O(C1−C6アルキル)、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、−(C1−C6ハロアルキル)、−NHCOH、−NHCO(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)COH、−N(C1−C6アルキル)CO(C1−C6アルキル)、−NHSO2H、−NHSO2(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)SO2H、−N(C1−C6アルキル)SO2(C1−C6アルキル)、−CONH2、−CONH(C1−C6アルキル)、−CON(C1−C6アルキル)2、およびSO2(C1−C6アルキル)から独立に選択される1または2個の基で置換されていることもあるフェニル基である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、多形、互変異性体、または異性体が提供される。
R6は、水素、ハロゲンおよびハロゲン、C1−C6アルキル、ヒドロキシ、−O(C1−C6アルキル)、−CO2H、または−CO2(C1−C6アルキル)で置換されていることもあるC1−C6アルキル、フェニル、−O−フェニル、または−O−ベンジル基から選択され;
R7は水素、ハロゲン、またはC1−C6アルキル;および
R8は、ハロゲン、C1−アルキル、ヒドロキシ、−O(C1C6アルキル)、−NH2、−NH(C1−アルキル)、−N(C1−アルキル)(C1C6アルキル)、−(C1−ハロアルキル)、−NHCOH、−NHCO(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)COH、−N(C1−アルキル)CO(C1−C6アルキル)、−NHSO2H、−NHSO2(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)SO2H、−N(C1−C6アルキル)SO2(C1−C6アルキル)、−CONH2、−CONH(C1−C6アルキル)、−CON(C1−C6アルキル)2、およびSO2(C1−C6アルキル)から独立に選択される1または2個の基で置換されていることもあるフェニル基である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、多形、互変異性体、または異性体が提供される。
NH2基はそれぞれC1−C6アルキル基で置換されていることもあり;
XはO、NRまたはSO2、および
Rは、それぞれ独立にハロゲン、−OH、−NH2、−SH、−S(C1−C6アルキル)、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ヘテロアルキルから選択される]。
Yは、−CH2CO2RE、−CH2CONHRJおよび−COZからなる群から選択され;
ZはPh、−C1-3アルキルPhおよび−CH=CHPhからなる群から選択され、Phは、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、ORE、NRGRH、NRGCORW、NRGSO2RW、CONRGRHおよびSO2RWからなる群から独立に選択されるRCおよびRDで置換され;
RLは、水素、ハロゲン、Ph、OPhおよびOCH2Phからなる群から選択され、Phは
ハロゲン、C1−C6アルキル、OREまたはCO2REで置換されていることもあり;
RAおよびRBは、水素、C1−C6アルキルおよびCO2RFから独立に選択され;
REは、水素またはC1−C6アルキル;
RFは、C1−C6アルキル;
RGおよびRHは、独立に水素またはC1−C6アルキルであるか、または一緒になって、NRE、SおよびOから選択される更なる1個のヘテロ原子を含んでいてもよい5または6員環の環を形成してもよく、
RWはC1−C6アルキル;および
RJは、CH2Ph、(CH2)2Phまたは(CH2)2OPhであり、PhはRCおよびRDで置換されている]
である。
Y’は、ORC1およびNHRD1からなる群から選択され;
RL1は、水素、ハロゲン、Ph、OPhおよびOCH2Phからなる群から選択され、Phはハロゲン、C1−C6アルキル、ORC1またはCO2RC1で置換されていることもあり;
RA1およびRB1は、水素、C1−C6アルキルおよびCO2RW1から独立に選択され;
RC1は、水素またはC1−C6アルキル;
RD1は、CH2Ph、(CH2)2Phまたは(CH2)2OPhであり、Phは、RE1およびRF1で置換されており;
RE1およびRF1は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、ORC1、NRG1RH1、NRG1CORW1、NRG1SO2RW1、CONRGIRH1またはSO2RW1からなる群から独立に選択され;
RG1およびRH1は独立に、水素またはC1−C6アルキルであるか、または一緒になって、NRC1、SおよびOから選択される更なる1個のヘテロ原子を含んでいてもよい5または6員環の環を形成し;および
RW1は、C1−C6アルキルである]
である。
Y’は、Ph、−C1-3アルキルPhおよび−CH=CHPhからなる群から選択され、Phは、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、ORE2、NRG2、NRG2CORW2、NRG2SO2RW2、CONRG2RH2およびSO2RW2からなる群から独立に選択され
るRC2およびRD2で置換されており;
RL2は、水素、ハロゲン、Ph、OPhおよびOCH2Phからなる群から選択され、Phはハロゲン、C1−C6アルキル、ORE2またはCO2R1F2で置換されていることもあり;
RA2およびRB2は、水素、C1−C6アルキルおよびCO2RF2から独立に選択され;
RE2は、水素またはC1−C6アルキル;
RF2は、C1−C6アルキル;
RG2およびRH2は独立に、水素またはC1−C6アルキルであるか、または一緒になって、NRE2、SおよびOから選択される更なる1個のヘテロ原子を含んでいてもよい5または6員環の環を形成し;および
RW2は、C1−C6アルキルである]
である。
(E)−N−[2−((S)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−3−フェニル−N−(3’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イル)−アクリルアミド(OGT4325)
4’−{[2−((S)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−[(E)−(3−フェニルアクリロイル)]−アミノ}−ビフェニル−3−カルボン酸,エチルエステル(OGT4355)
(E)−N−[2−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−N−(4−フェノキシフェニル)−3−フェニルアクリルアミド(OGT4344)
(E)−N−[2−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−N−[4−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ)フェニル]−3−フェニルアクリルアミド(OGT4420)
(E)−N−[2−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−N−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)フェニル]−3−フェニルアクリルアミド(OGT4421)
2−[[2−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−(3−フェノキシフェニル)アミノ]−N−[3,5−ビス−(トリフルオロメチル)ベンジル]アセトアミド(OGT4165)
2−[[2−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−(4−フェノキシフェニル)アミノ]−N−(3−クロロベンジル)アセトアミド(OGT4154)
2−[[2−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−(4−フェノキシフェニル)アミノ]−N−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]アセトアミド(OGT4155)
2−[[2−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−(2−フェノキシフェニル)アミノ]−N−(3−クロロベンジル)アセトアミド(OGT3935)
別の態様では、式Iで示される化合物(本明細書に具体的に又は一般的に記載された化合物が含まれるがこれに限定されない)の合成法を提供する。いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物は以下に記載する方法によって製造することができる。本方法および以下の実施例は、それらの方法を説明するためのものであると意図する。本方法も実施例も本発明を限定するものであると解釈してはならない。本明細書に記載の化合物は、当分野において知られている標準的な合成方法を用いてまたは当分野において知られている方法を本明細書に記載の方法と組み合わせて合成することができる。さらに、溶媒、温度および他の反応条件はプラクティスや当業者の知識に応じて変更することができる。
求電子物質と求核試薬との反応による共有結合の形成
本明細書に記載の化合物は、様々な求電子試薬または求核試薬を用いて修飾して新しい官能基または置換基を形成することができる。以下の「共有結合とその前駆体の例」と題する表は、共有結合および製造される前駆体官能基の選択した例を一覧にしたものであり、可能な求電子試薬と求核試薬の様々な組合せがついての参考として用いることができる。前駆体官能基を求電子基および求核基として示す。
式Iで示される化合物の合成の際、中間体化合物中の不安定な官能基を保護してもよい。例えば、反応性の官能基(例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基)が最終生成物において所望である場合には、反応中の望ましくない影響をさけるために、保護する必要があることもある。保護基は、式Iで示される化合物の合成の任意の段階で除去することができるか、または式Iで示される最終生成物に存在していてもよい。様々な不安定な官能基を保護することができる方法および得られた保護された誘導体を切断するための方法についての総合的な議論については、例えばProtective Groups in Organic Chemistry, T.W. Greene and P.G.M. Wuts (Wiley-Interscience, New York, 2nd edition, 1991)に記載されている。
式Iで示される化合物(表に示した化合物を含め本明細書に具体的に又は一般的に記載された化合物が含まれるがこれに限定されない)には、光学異性体、例えば、ジアステレオ異性体および異性体のあらゆる比率での混合物、例えば、ラセミ混合物の形態で存在するものもある。これには具体的に異性体(RまたはS)が含まれる。異なる異性体は、慣用的な方法により互いに分離または分割され得るか、または、慣用的な合成法または立体特異的合成法もしくは不斉合成法によっていずれもの所定の異性体を得ることができる。本発明の化合物は1以上のキラル中心を含む場合、該化合物は単一の異性体(RまたはS)または異性体の混合物、例えば、ラセミ混合物として供することができる。化合物がアルケン部位を含む場合、該アルケンはシスまたはトランス異性体あるいはその混合物として供することができる。本明細書に記載の化合物が実質的に他の異性体を含まない場合、他の異性体は、好ましくは5%W/W未満、より好ましくは2%W/W未満および特に1%W/W未満である。
式Iで示される(表に示した化合物を含め本明細書に具体的に又は一般的に記載された化合物が含まれるがこれに限定されない)は、放射性同位体により標識された等価物(障害を処置するためのそれらの使用を含め)を包含することは理解されよう。例えば、本明細書において、放射性同位体で標識された式Iで示される化合物を投与することによる疾患を処置する方法が提供される。本明細書に記載された放射性同位体により標識された化合物は、医薬組成物として投与することができる。したがって、本明細書に記載の化合物はまた、本明細書において引用されたものと同一であるが、1以上の原子が自然界で通常みられる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子で置き換わっているという放射性同位体により標識された同位体を包含する。本明細書に記載の化合物に入れることのできる同位体の例としては、水素, 炭素, 窒素, 酸素, リン, 硫黄, フッ素およびクロリド(それぞれ、2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F,および36C1)の同位体が挙げられる。本明細書に記載された、その医薬上許容される塩, エステル, プロドラッグ,溶媒和物, 水和物または誘導体は、上記の同位体および/または他の原子の他の同位体は本明細書に含まれる。たとえばそのなかへ3Hおよび14C等の放射性同位体が取り込まれる、ある特定の放射性同位体により標識された化合物はare useful in 薬物および/または基質組織分布アッセイにおいて有用である。三重水素(すなわち 3H)および炭素−14(すなわち14C)同位体は、製造のしやすさと検出性に関して特に好ましい。重水素(2H)等のより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性から、例えば、増大したインビボ半減期または減少した必要用量等のある特定の治療上の利点をもたらすことができる、いくつかの状況においては好ましいであろう。放射性同位体により標識された化合物、その医薬上許容される塩, エステル, プロドラッグ,溶媒和物、水和物または誘導体は、放射性同位体により標識されていない試薬を容易に入手可能な放射性同位体で標識された試薬に置換することにより、本明細書に記載の方法を実行することにより一般的に製造することができる。
たとえば、遊離カルボキシル基をアミドまたはアルキルエステルとして誘導することができる。遊離ヒドロキシル基を、Advanced Drug デリバリー Reviews 1996,19,115に概説されているように、ヘミスクシネート、ホスフェートエステル、ジメチルアミノアセテ−ト、およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニル(ただし、これらに限定されず)を含む基を用いて誘導させることができる。ヒドロキシル基のカルボネートプロドラッグおよびスルフェートエステルと同様に、ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメートプロドラッグも包含される。
本明細書に記載の化合物は、医薬組成物中での使用が意図されるので、それらが各々、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも60%純度、より適当には、少なくとも75%純度、好ましくは、少なくとも85%、特に、少なくとも98%純度(%は重量対重量に基づく)で提供されることは、容易に理解されよう。本化合物の純度の低い調製物を、医薬組成物において使用されるより純粋な形態を調製するために使用してもよく、該化合物のこれらのあまり純粋ではない調製物は、少なくとも1%、より適当には、少なくとも5%、好ましくは、10〜59%の式Iの化合物含有する。
糖衣錠の核は、適切にコーティングされる。このためには、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、及び/又は酸化チタン、ラッカー溶液、並びに適切な有機溶剤又は溶剤混合物を任意に含む濃縮した糖液が使用される。染料や色素は、活性化合物の用量の違いを見分けるまたは特徴づけるために、錠剤や糖衣錠のコーティングに添加することができる。
本発明化合物または組成物は、小胞、例えばリポソームを用いて送達することができる(例えば、Langer、1990、Science、249: 1527-1533; Treatら、1989、Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer、Lopez-BernsteinおよびFidler(eds.)、Liss、N. Y.、pp.353-365, 1989参照)。本明細書に記載した化合物および医薬組成物は、制御放出系を用いて送達することもできる。ある態様ではポンプを用いてよい(Sefton、1987、CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201; Buchwaldら、1980、Surgery、88: 507; Saudekら、1989、N. Engl. J. Med.、321: 574参照)。さらに、制御放出系は、治療標的の近傍に置くことができる(Goodson、1984、Medical Applications of Controlled Release、Vol.2、pp.115-138参照)。本明細書に記載した医薬組成物はまた、活性成分を、経口使用に適した形、例えば錠剤、トローチ、ローゼンジー錠、水性もしくは油性サスペンジョン剤、分散可能粉末もしくは顆粒剤、エマルジョン剤、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤として含むこともできる。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物を製造するための当該分野で知られたあらゆる方法に従って製造してよく、そのような組成物は、医薬的に洗練された味のよい製剤を提供するため、甘味料、香味料、着色料、および保存料からなる群から選ばれる1またはそれ以上の物質を含んでよい。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒性の医薬的に許容される賦形剤と混合した活性成分を含む。これら賦形剤は、例えば不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、もしくはリン酸ナトリウム;顆粒化剤および崩壊剤、例えば微晶質セルロース、ナトリウムクロスカルセロース、コーンスターチ、またはアルギン酸;結合剤、例えばデンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、もしくはアカシア、および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、もしくはタルクであってよい。錠剤は、コートされていなくても、または薬剤の味を隠すかまたは消化管中の分解および吸収を遅らせて長期にわたる持続作用をもたらすための知られた技術によりコートすることができよう。例えば、味を隠すための水溶性物質、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース、または時間遅延物質、例えばエチルセルロース、またはセルロースアセテートブチレートを適切に用いることができよう。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンと混合している硬ゼラチンカプセル剤、または活性成分が水溶性担体、例えばポリエチレングリコールもしくは油状媒質、例えばピーナッツ油、水性パラフィン、もしくはオリーブ油と混合している軟ゼラチンカプセル剤として存在してもよい。
式Iで示される化合物(表に示した化合物を含め本明細書に具体的に又は一般的に記載された化合物が含まれるがこれに限定されない)は、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン介在性の疾患または状態の処置のための製造に使用することができる。加えて、処置を必要とする患者における本明細書に記載されているいずれかの疾患または状態の処置法は、患者に治療有効量の少なくとも1つの式Iの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるN−オキシド、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容されるプロドラッグ、または薬学的に許容される溶媒和物を含む医薬組成物を投与することを含む。
この組成物は、例えば、経口投与に適した形、例えば、錠剤、カプセル、カシェ, 丸剤, トローチ剤, 粉末または顆粒、徐放製剤、溶液または懸濁液;非経口注射に適した形、例えば、滅菌溶液、懸濁液または乳濁液;または、局所投与に適した形、例えば、軟膏またはクリーム、ローション、スプレー,フォーム、ジェルまたはペースト;あるいは、座剤またはペッサリーのような直賜または経膣投与に適した形であってもよい。医薬組成物は、正確な投薬量の1回投与に適した単位剤形であってもよい。医薬組成物は、慣用的な製薬的な担体または賦形剤と、活性成分として本発明の化合物とを包含する。また、それは、その他の製剤または薬学的な薬剤、担体、アジュバント等を含むことができる。特定の量の活性化合物を含有する様々な医薬組成物を製造する方法は、当業者に知られているか、または自明である、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa., 18th Edition (1990)を参照。
患者が真菌感染に対する処置を必要とする場合、本明細書に記載の選択的BGS阻害剤化合物のいずれかを、以下のものが挙げられるがこれらに限定されない補助的な抗真菌化合物と組み合わせて使用することができる:エキノカンジン抗真菌剤化合物(例えば、アニデュラファンギン、カスポファンギン、またはミカファンギン);ポリエン抗真菌剤化合物(例えば、ナタマイシン、リモシジン、ナイスタチン、またはアムホテリシンB);イミダゾール抗真菌剤化合物(例えば、ミコナゾール、ケトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ビフォナゾール、ブトコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、またはチオコナゾール);トリアゾール抗真菌剤化合物(例えば、フルコナゾール、イトラコナゾール、イサブコナゾールラブコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、またはテルコナゾール);アリルアミン(例えば、テルビナフィン、アモロルフィン、ナフチフィン、またはブテナフィン);および他の抗真菌剤化合物(シクロピロックスオラミン、5−フルオロシトシン、ゲンチアナ・バイオレット、ハロプロジン、トルナフテート、またはウンデシレン酸等)。
患者が免疫抑制治療を必要とする場合、本明細書に記載の選択的BGS阻害剤化合物のいずれかを、免疫抑制を誘導するために投与される1以上の免疫抑制剤と組み合わせて、真菌感染を処置するために予防的または治療的に投与することができる。免疫抑制剤の例としては以下のものが挙げられるがこれに限定されない:コルチコステロイド、シクロホスファミド、葉酸アナログ、メトトレキセート、プリンアナログ、アザチオプリン、メルカプトプリン、メトトレキセート、ダクチノマイシン、アントラサイクリン、マイトマイシンc、ブレオマイシン、ミトラマイシン、IL−2レセプター抗体、CD3抗体、OKT33(R)、抗CD3抗体、抗CD25抗体、タクロリムス、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ifn−β、ifn−γ、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、クルクミン、カテキン、ミコフェノール酸、またはFTY720。
患者が癌に冒されている場合、本明細書に記載の選択的BGS阻害剤化合物のいずれかを、癌を処置するために投与される1以上の化学療法剤と組み合わせて、予防的または治療的に投与し、真菌感染を処置することができる。化学療法剤の例としては以下のものが挙げられるがこれに限定されない:5−アザ−2’−デオキシシチジン、全トランスレチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ(gleevec(登録商標))、17−n−アリルアミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン(17−aag)、フラボピリドール、ly294002、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、bay11−7082、pkc412、pdl84352、パクリタキセル、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン;アクラルビシン;アコダゾールハイドロクロライド;アクロニン;アドゼレシン;アルデスロイキン;アルトレタミン;アンボマイシン;酢酸アメタントロン;アミノグルテチミド;アムサクリン;アナストロゾール;アントラマイシン;アスパラギナーゼ;アスペルリン;アザシチジン;アゼテパ;アゾトマイシン;バチマスタト;ベンゾデパ;ビカルタミド;塩酸ビスアントレン;ビスナフィドジメシラート;ビゼレシン;ブレオマイシン硫酸塩;プレキナルナトリウム;ブロピリミン;ブスルファン;カクチノマイシン;カルステロン;カラセミド;カルベチマー;カルボプラチン;カルムスチン;カルビシンハイドロクロライド;カルゼレスチン;セデフィンゴール;クロラムブチル;シロレマイシン;クラドリビン;クリスナトールメシラート;シクロホスファミド;シタラビン;ダカルバジン;ダウノルビシンハイドロクロライド;デシタビン;デキソルマプラチン;デザグアニン;デザグアニンメシラート;デザグアニンメシラート;ドキソルビシンハイドロクロライド;ドロロキシフェン;ドロロキシフェンクエン酸塩;プロピオン酸ドロモスタノロン;デュアゾマイシン;エダトレキサート;エフロルニチンハイドロクロライド;エルサミトルシン;エンロプラチン;エンプロメート;エピプロピジン;塩酸エピルビシン;エルブロゾール;塩酸エソルビシン;エストラムスチン;エストラムスチンリン酸塩ナトリウム;エタニダゾール;エトポシドリン酸塩;エトプリン;ファドロゾールハイドロクロライド;ファザラビン;フェンレチニド;フロクスウリジン;フルダラビンリン酸塩;フルオロウラシル;フルロシタビン;ホスキドン;ホストリエシンナトリウム;ゲムシタビンハイドロクロライド;ヒドロキシ尿素;イダルビシンハイドロクロライド;イフォスファミド;イルモホシン;インターロイキンs、インターフェロンアルファ−2a;インターフェロンアルファ−2b;インターフェロンアルファ−nl;インターフェロンアルファ−n3;インターフェロンベータ−1a;インターフェロンガンマ−1b;イプロプラチン;イリノテカンハイドロクロライド;酢酸ランレオチド;レトロゾール;酢酸リュープロレリン;塩酸リアロゾール;ロメトレキソルナトリウム;ロムスチン;塩酸ロソキサントロン;マソプロコル;メイタンシン;塩酸メクロレタミン;酢酸メゲストロール;酢酸メゲストロール;メルファラン;メノガリル;メルカプトプリン;メトトレキセート;メトトレキセートナトリウム;メトプリン;メツレデパ;ミチンドミド;ミトカルシン;ミトクロミン;ミトジリン;ミトマルシン;マイトマイシン;ミトスペル;ミトタン;塩酸ミトザントロン;ミコフェノール酸;ノコダゾール;ノガラマイシン;またはマプラチン;オキシスラン;ペガスパルガーゼ;ペリオマイシン;ペンタムスチン;ペプロマイシン硫酸塩;ペルホスファミド;ピポブロマン;ピポスルファン;塩酸ピロキサントロン;プリカマイシン;プロメスタン;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニムスチン;プロカルバジンハイドロクロライド;プロマイシン;プロマイシンハイドロクロライド;ピラゾフリン;リボプリン;ログレチミド;サフィンゴル;サフィンゴルハイドロクロライド;セムスチン;シムトラゼン;スパルホサートナトリウム;スパルソマイシン;塩酸スピロゲルマニウム;スピロムスチン;スピロプラチン;ストレプトニグリン;ストレプトゾシン;スロフェヌル;タリソマイシン;テコガランナトリウム;テガフール;塩酸テロキサントロン;テモポルフィン;テニポシド;テロキシロン;テストラクトン;チアミプリン;チオグアニン;チオテパ;チアゾフリン;チラパザミン;クエン酸トレミフェン;酢酸トレストロン;リン酸トリシリビン;トリメトトレキセート;グルクロン酸トリメトレキサート;トリプトレリン;塩酸ツブロゾール;ウラシルマスタード;ウレデパ;バプレオチド;ベルテポルフィン;ビンブラスチン硫酸塩;ビンデシン;ビンデシン硫酸塩;硫酸ビネピジン;硫酸ビングリシネート;硫酸ビンレウロシン;酒石酸ビノレルビン;硫酸ビンロシジン;硫酸ビンゾリジン;ボロゾール;ゼニプラチン;ジノスタチン;またはゾルビシンハイドロクロライド。
患者が炎症状態にあるとき、本明細書に記載の選択的BGS阻害剤化合物のいずれかを、炎症状態を処置するために投与される1以上の抗炎症剤と組み合わせて、予防的または治療的に投与し、真菌感染を処置することができる。抗炎症剤の例としては、以下のものが挙げられるがこれに限定されない、アムシノリド、ジプロピオン酸ベタメタゾン、ブデソニド、クロベタゾール、クロコルトロン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、デュタステライド、フルメタゾンピバル酸塩、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオロメトロン、プロピオン酸フルチカゾン、フルランドレノリド、ハイドロフルメチアジド、アスピリン、アモキシプリン、ベノリレート、コリンマグネシウムサリチル酸塩、ジフルニサル、ファイスラミン、メチルサリチル酸塩、マグネシウムサリチル酸塩、およびサリチルサリチル酸塩(サルサレート);アリールアルカン酸、例えば、ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、ブロムフェナク、エトドラク、インドメタシン、ナブメトン、スリンダク、およびトルメチン;2−アリールプロピオン酸(profens)、例えば、イブプロフェンカルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラック、ロキソプロフェン、ナプロキセン、チアプロフェン酸、およびスプロフェン;n−アリールアントラニル酸(フェナム酸)、例えば、メフェナミン酸およびメクロフェナム酸;ピラゾリジン誘導体、例えば、フェニルブタゾン、アザプロパゾン、メタミゾール、オキシフェンブタゾン、およびスルフィンピラゾン;オキシカム、例えば、ピロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、およびテノキシカム;cox−2阻害剤、例えば、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、およびパレコキシブ.;スルホナニリド(ニメスリド等);または他の非ステロイド抗炎症性剤(例えば、リコフェロンおよびオメガ−3脂肪酸)。
患者が細菌感染に冒されている場合、本明細書に記載の選択的BGS阻害剤化合物のいずれかを、細菌感染を処置するために投与される1以上の抗生物質と組み合わせて、予防的または治療的に投与し、真菌感染を処置することができる。抗生物質の例としては以下のものが挙げられるがこれに限定されない、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルミシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ゲルダナマイシン、ハービマイシン、ロラカルベフ、エルタペネム、イミペネム/シラスタチン、メロペネム、セファドロキシル、セファゾリン、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシムプロクセチル、、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、テイコプラニン、バンコマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、アズトレオナム、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、ナフシリン、ペニシリン、ピペラシリン、チカルシリン、バシトラシン、クリスチン、ポリミキシンb}シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、マフェナイド、プロントジル(archaic)、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファニルアミド(archaic)、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリン、トリメトプリン−スルファメソキサゾール(コ・トリモキサゾール)(tmp−smx)、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラシスリン、テトラサイクリン、アルスフェナミン、クロロアムフェニコール、クリンダマイシン、エタンブトール、ホスホマイシン、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、リネゾリド、メトロニダゾール、ムピロシン、ニトロフラントイン、プラテンシマイシン、ピラジンアミド、キヌプリスチン/ダルホプリスチン、リファンピン、スペクチノマイシン、またはテリスロマイシン。
患者がHIV感染に冒されている場合、本明細書に記載の選択的BGS阻害剤化合物のいずれかを、HIV感染を処置するために投与される1以上の抗HIV化合物と組み合わせて、予防的または治療的に投与し、真菌感染を処置することができる。抗HIV 化合物の例としては以下のものが挙げられるがこれに限定されない:AZT (ジドブジン, Retrovir),ddl (ジダノシン, Videx), 3TC (ラミブジン, Epivir), d4T (スタブジン, Zerit), アバカビル (Ziagen),およびFTC (エムトリシタビン, Emtriva), テノホビル (Viread), エファビレンツ (Sustiva), ネビラピン (Viramune), ロピナビル/リトナビル (Kaletra), インディナビル (Crixivan), リトナビル (Norvir), ネルフィナビル (Viracept), サクイナビル hard ジェル カプセルs (Invirase), アタザナビル (Reyataz), アンプレナビル (Agenerase), ホスアンプレナビル (Telzir), チプラナビル(Aptivus),またはT20 (エンフュービルタイド, Fuzeon)。
患者が糖尿病に冒されている場合、本明細書に記載の選択的BGS阻害剤化合物のいずれかを、糖尿病を処置するために投与される1以上の抗糖尿病剤と組み合わせて、予防的または治療的に投与し、真菌感染を処置することができる。抗糖尿病剤の例としては以下のものが挙げられるがこれに限定されない:インスリン分泌促進物質、インスリン感受性増強剤、ビグアニド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、ペルオキシソーム増殖剤または活性化レセプター(PPAR)yアゴニスト(チアゾリジンジオン等)、PPARaアゴニスト、フィブリン酸酸誘導体、aP2阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼIV(DP4)阻害剤、2型ナトリウム−グルコース共輸送体(SGLT2)阻害剤、メグリチナイド、インスリン、グルカン様ペプチド−1(GLP−1)、GLP−1(1−36)アミド、GLP−1(7−36)アミド、GLP−1(7−37)(米国特許第5614492号、AC2993、LY−315902)、メトフォルミン、フェンフォルミンまたはグリブリド(グリベンクラミドとしても知られる)、グリメピリド(米国特許第4379785号に開示)、グリピザイド、グリクラジドまたはクロルプロパミド、アカルボース(米国特許第4904769号に開示)、ミグリトール(米国特許第4639436号)、トログリタゾン(米国特許第4572912号に開示)、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、MCC−555(米国特許第5594016号に開示)、G1−262570、エングリタゾン、ダルグリタゾン、イサグリタゾン、JTT−501、1−895645、R−119702、NN−2344、YM−440、AR−HO39242GW−409544、またはKRP297。
本明細書に記載の化合物、組成物および方法は、本明細書に記載した障害等の傷害の処置のためのキットを提供する。これらのキットは、容器に入った本明細書に記載の化合物または組成物、場合により、本明細書に記載の様々な方法および手法に応じてキットの使用説明書、を含んでなる。そのようなキットはまた、参考科学文献、添付文書、臨床試験結果および/またはそれらの要約等の情報を含み、それらは組成物の活性および/または利点および/または用量、投与、副作用、薬物相互作用、組成物を投与すべき病状を示すまたは確立するものであり、または医療従事者にとって有用な他の情報を記載したものであってよい。そのような情報は様々な試験(例えば、インビボモデルの実験動物を用いた試験およびヒトの臨床試験)の結果に基づいていてもよい。本明細書に記載のキットは、医師、看護師、薬剤師、役人等を含む医療従事者に提供され販売および/または宣伝される。キットはまた、いくつかの態様において、消費者に直接販売してもよい。包装材は組成物をいれるための容器と、場合により容器に貼ったラベルを含んでなるものであってよい。さらにキットは、場合により組成物の投与のための注射器等の更なる構成要素を含んでいてもよい。キットは、単回または複数回用量の剤形を含んでなるものであってよい。
例えば、本明細書に記載の化合物を、単独でまたは他の化合物と組み合わせて、細胞および組織において発現する遺伝子の発現パターンを明かにするための、ディファレンシャルおよび/またはコンビナトリアル解析におけるツールとして用いることができる。ある非限定的な例としては、1以上の化合物で処置された細胞または組織における発現パターンを化合物で処置されていない対照細胞または組織と比較し、生じたパターンを、それらが例えば、疾患の関連、シグナル伝達経路、細胞内の局在、発現レベル、サイズ、構造または試験した遺伝子の機能に関係する遺伝子発現の異なるレベルについて解析する。これらの解析は、発現パターンに影響を及ぼす他の化合物の存在下または非存在下で、刺激したまたは刺激していない細胞に対して行うことができる。
本発明の化合物は、当分野において知られた適当な方法のいずれかによって製造することができる。本発明の化合物を製造するための例示的な方法を以下に示す。以下の記載は、例示のためのものであり、さらなる化合物およびさらなる置換基を有する化合物が本発明によって認識される。また、ある1つの化合物について置換基が例示されている場合、その置換基は本明細書に記載の他の化合物にも結合し得るものであると理解すべきである。
化合物1(中間体):{(4−ブロモフェニル)−[(E)−(3−フェニルアクリロイル)]アミノ}酢酸,メチルエステル
1HNMR (300MHz) (CDCl3) δ3.67 (3H, s), 4.42 (2H, s), 6.28 (1H, d, J = 16Hz), 7.19 (2H, d), 7,2-7.3 (5H, m), 7,51 (2H, d)および7.66 (1H, d, J = 16Hz).
1HNMR (300MHz) (CDC13) 5 4.53 (2H, s), 6.36 (1H, d, J = 16Hz), 7.27 (2H, d), 7,3-7.4 (5H, m), 7,60 (2H, d)および7.76 (lH,d,J=16Hz).
化合物 8
化合物 9
化合物 10
化合物 17
化合物 18
化合物 23: ((S)−1−{2-[[(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)メチル]-(4-フェノキシ-フェニル)アミノ]アセチル}-ピロリジン−3−イル)-カルバミン酸, tert−ブチルエステル
化合物 25 (中間体): [カルボキシメチル-(3-フェノキシフェニル)アミノ]酢酸
本発明の化合物は以下の 反応式にしたがって製造することができる。
さらなる実施例化合物は、上記実施例において用いたBOC-保護3−アミノピロリジンを、以下に示す構成ブロックから誘導される適当に保護されたアミンに置き換えることにより製造することができる。
さらなる実施例化合物は、反応式1および4に示したジフェニルエーテルを、ジフェニルエーテル部分がBuck (Organic Syntheses (2005), Vol. 82, p.69)の方法により構築された、置換されたジフェニルエーテルアニリンに置き換えることにより製造することができる。
実施例1:グルカン合成酵素アッセイ
グルカン合成酵素アッセイは、Candida albicansおよびAspergillus fumigatus由来の膜調製物に存在するグルカン合成酵素活性により触媒される、酸不溶性のβ−グルカンへのトリチウム化UDP−グルコースの取込に従うものである。UDP−[3H]−グルコース(約0.01μCi)を100μLのアッセイバッファー(50mM Tris-Cl、pH8.0、8%グリセリン、1mM EDTA、1mM KF、1mM DTT、20μM GTPγS、600μM UDP−グルコース)に加え、2.5μLの酵素調製物の添加により反応を開始した。
一晩培養した微生物を新鮮な培地にOD600nmが0.1になるように希釈した。試験化合物を最終濃度0.5%DMSO中に加え、25℃にてインキュベーションし、OD600nmを6時間追跡した。本明細書に記載の化合物をスクリーニングして、Candida albicansおよびAspergillus fumigatus由来のβ−1,3−グルカン合成酵素のインヒビターとしての活性を測定し、Candida albicansおよびAspergillus fumigatusの微生物全体の増殖を阻害する能力について調べた。本明細書に記載の種々の化合物の活性を以下の表に示す。
この手法は、カンジダ菌の増殖細胞における脂肪酸への標識アセテートの取込とβ−グルカンへのグルコースの取込を同時に追跡することにより、インヒビターの効果の特異性を確認するものである。脂肪酸を溶媒中に抽出し、グルカンはβ−グルカナーゼ調製物で処理することにより放出させた。
6週齢の特定病原体未感染の雌性Swiss ICR(CD1)マウスを、1ケージあたり5匹の群にし、自由飲食させて実験開始前の7日間順化した。実験開始時の体重は、23〜27gであった。
6匹のマウス3群(3種類の投与レジメに対応)に、式Iの化合物を、0.1、0.5または3mg/kgの用量で強制飼養により投与した。その後、血液サンプルを投与後1、3、612、18、24および36時間後に採取した。3匹のマウスのグループからの血液を各サンプリング時間に採取した。次の時間にはもう一つの3匹のグループから血液を採取した。このように、どのマウスに対しても血液採取を3〜4回のみ行うことで薬物濃度に対する血液損失の影響を最小限にした。血液採取の前に、ラットをベルジャーにて2、3滴のハロタンで麻酔した。血液(1回あたり50μL)を、眼窩静脈叢から、ヘパリン化キャピラリーチューブ(Fisher Scientific, Pittsburg, PA)内に採取した。どのマウスから採取した血液の量も、全血液量の5%未満である。
抗感染薬の血清タンパク質の結合は、抗菌活性を減少させ得、組織分布を限定し、薬物の排出を遅らせ得るので、式Iの化合物のタンパク質結合試験を、限外ろ過法を用いて好中球が減少したマウスの血清に対して行った。マウスの血清サンプルに、一連の濃度の薬物を加えた後、1mLのアリコートを、Millipore YM10濾過器(排除限界分子量10,000)(Millipore Corp. Bedford, MA)にて固定アングルローターを用い、5000×gで5分間遠心することにより濾過した。血清中および限外ろ液中のOGT4154
の濃度から薬物濃度のそれぞれについてタンパク質結合の程度を決定した。タンパク質が結合した薬物の百分率を以下の式により計算した:
タンパク質結合薬物(%)=([血清]−[限外濾過液])/[血清]×100
増加する濃度(10〜100mg/kg)の式Iの化合物またはビークルを、上記のとおりカンジダ菌に感染させた2時間後に好中球減少マウスに強制飼養により投与した。感染からこのように遅らせることにより、細胞をマウスの腎臓において対数増殖させる。腎臓からのカンジダ菌の微生物学的クリアランスを、処置したマウス対非処置マウスで比較することにより、抗菌効果を評価する。治療の最後で、ラットをCO2窒息により安楽死させた。両側の腎臓を無菌的に摘出し、滅菌した3.4mLの0.9%NaCl液に入れた(腎臓の重量に基づいて1〜10希釈)。次いで、腎臓組織をPolytronホモジナイザーを用いて20秒間ホモジネートした。各チューブをホモジネートした後、グラインダービットを、70%エタノール、次いで新鮮な水道水で洗浄した。この方法により、サンプルからサンプルへの微生物のキャリー・オーバーを有意に阻止する。
目的:経口投与した式Iの化合物の安全性および薬物動態を調べる。
本試験に30人の健康なボランティア(20〜40歳、体重60〜90kg)が参加した。被検者には血液学または血清学的に臨床上有意に異常な実験値は見らず、尿薬物中毒スクリーニング、HIVスクリーニング及びB型肝炎表面抗原スクリーニングは陰性である。被検者には以下のいずれの兆候も見られない:
高血圧;主な血液疾患の病歴;肝臓、腎臓、心臓血管、胃腸、泌尿生殖器、代謝性、神経学的疾患の病歴;カフェインを含む飲料の習慣性及び大量消費;他の臨床試験への参加または試験開始前30日以内の輸血または献血;試験開始前14日以内の予備身体検査または臨床検査でみられた有意の異常。被験者は全員、安全性について評価し、薬物動態解析の血液採取はすべて計画通りに採取した。すべての試験は倫理委員会の承認と被検者の同意を得て行った。
本試験は、健康な男性のボランティアの、第1相、単一施設、非盲検、ランダム化試験である。30人の被験者をランダムに3つの投与群(0.2、0.5、1.5mg/kg)のいずれかに割当てた。式Iの化合物は経口で投与した。被検者の群をさらに設けることで、さらなる投与、投与頻度または他のパラメータを適宜、試験に加えてもよい。被験者は、試験期間、少なくとも投薬の12時間前および72時間後に渡り試験施設に拘束される。
式Iの化合物の投与前および投与後に、静脈に直接穿刺することにより経時的に血液を採取した。式Iの化合物の血清中濃度の測定のため、静脈血液サンプル(5mL)を、投薬の約20分前(ベースラインサンプル)および1、2、5、8、12、15、18、24、30、36、48、60、72時間後に採取した。血清サンプルは2つのアリコートに分けた。血清サンプルはすべて−20℃で保存した。血清サンプルはドライアイス上で輸送した。空腹時臨床検査(血液、血清および尿)を投薬直前、投薬後4日目の朝、および投薬後7日目の朝に行った。
HPLCアッセイを用いて式Iの化合物の血清濃度を測定した。
投薬直前および投薬後6、24、48および72時間後にバイタルサインを記録した。安全性の決定は、有害な事象の発生率とその種類およびベースラインに対する臨床検査における変化に基づいて行った。さらに、予備試験でのバイタルサイン(血圧を含む)および身体検査結果に対する変化を評価した。
薬物動態パラメータは、最新バージョンのBIOAVLソフトウェアを用いてモデル非依存的方法により計算した。以下の薬物動態パラメータを測定した:ピーク血清濃度(Cmax);ピーク血清濃度までの時間(tmax);線形台形速の使用により計算した0から最後の血液採取時間までの濃度時間曲線下面積(AUC)(AUC0-72);対数線形濃度時間プロットの末端の直線領域の連続したデータポイントの直線回帰による推定。薬物動態パラメータの平均、標準偏差(SD)及び変動係数(CV)を各処置について計算した。
実施例1a:非経口組成物
注射による投与に適した非経口医薬組成物を製造するために、式Iの任意の化合物の水溶性塩100mgをDMSOに溶解した後、0.9%の滅菌した生理食塩水10mLと混合する。混合物を注射による投与に適した投与ユニットに入れる。
経口投与に適した医薬組成物を製造するために、式Iの任意の化合物100mgをスターチ750mgと混合する。この混合物を硬質ゼラチンカプセル等の経口投与に適した経口投与剤型に入れる。
硬質トローチ剤等の口腔送達のための医薬組成物を製造するために、式Iの任意の化合物100mgを、粉末糖420mg、ライトコーンシロップ1.6mL、蒸留水2.4mLおよびミントエキス0.42mLと混合する。混合物を静かに混合し、口腔投与に適当なトローチ剤を形成するための型に入れる。
吸入送達のための医薬組成物を製造するために、式Iの任意の化合物20mgを、無水クエン酸50mgおよび0.9%塩化ナトリウム溶液100mLを加える。この混合物を、吸入投与に適した噴霧器等の吸入送達ユニットに入れる。
直腸デリバリーのための医薬組成物を製造するために、式Iの任意の化合物100mgをメチルセルロース2.5g(1500mPa)、メチルパラペン100mg、グリセリム5gおよび精製水100mLと混合する。次いで、得られたジェル混合物を、シリンジ等の直腸投与に適した直腸デリバリーユニットに入れる。
局所用ジェル医薬組成物を製造するために、式Iの任意の化合物100mgをヒドロキシプロピルセルロース1.75g、プロピレングリコール10mL、イソプロピルミリステートおよび精製アルコールUSP10mLと混合する。次いで、得られたジェル混合物を、局所投与に適したチューブ等の容器に入れる。
眼科用溶液組成物を製造するために、式Iの任意の化合物100mgを、100mLの精製水中のNaCl 0.9gと混合し、0.2ミクロンフィルターを用いて濾過する。次いで、得られた等張溶液を、眼科的投与に適した点眼容器等の眼科用デリバリーユニットに入れる。
Claims (40)
- 以下の式:
Y”は、Ph、−C1-3アルキルPhおよび−CH=CHPhからなる群から選択され、Phは、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、ORE2、NRG2 R H2 、NRG2CORW2、NRG2SO2RW2、CONRG2RH2およびSO2RW2からなる群から独立に選択されるRC2およびRD2で置換されており;
RL2は、水素、ハロゲン、Ph、OPhおよびOCH2Phからなる群から選択され、Phはハロゲン、C1−C6アルキル、ORE2またはCO2 R E2 で置換されていることもあり;
RA2およびRB2は、水素、C1−C6アルキルおよびCO2RF2から独立に選択され;
RE2は、水素またはC1−C6アルキル;
RF2は、C1−C6アルキル;
RG2およびRH2は独立に、水素またはC1−C6アルキルであるか、または一緒になって、NRE2、SおよびOから選択される更なる1個のヘテロ原子を含んでいてもよい5または6員環の環を形成し;および
RW2は、C1−C6アルキルである]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - Y”が−CH=CHPhであり、Phは、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、ORE2、NRG2 R H2 、NRG2CORW2、NRG2SO2RW2、CONRG2RH2およびSO2RW2からなる群から独立に選択されるR C2 およびR D2 で置換されている請求項1に記載の化合物。
- R C2およびRD2 が水素、ハロゲンおよびC 1 −C 6 アルキルからなる群から独立に選択される、請求項1に記載の化合物。
- RA2は、水素またはC1−C6アルキルである請求項1に記載の化合物。
- RB2は、水素またはC1−C6アルキルである請求項1に記載の化合物。
- RL2は、PhまたはOPhであり、Phはハロゲン、C1−C6アルキル、ORE2またはCO2RE2で置換されていることもある請求項1に記載の化合物。
- RC2およびRD2はいずれも水素である請求項1に記載の化合物。
- RA2およびRB2はいずれも水素である請求項1に記載の化合物。
- 次式
Y’は、ORC1およびNHRD1からなる群から選択され;
RL1は、水素、ハロゲン、Ph、OPhおよびOCH2Phからなる群から選択され、Phはハロゲン、C1−C6アルキル、ORC1またはCO 2 RC1で置換されていることもあり;
RA1およびRB1は、水素、C1−C6アルキルおよびCO2RW1から独立に選択され;
RC1は、水素またはC1−C6アルキル;
RD1は、CH2Ph、(CH2)2Phまたは(CH2)2OPhであり、Phは、RE1およびRF1で置換されており;
RE1およびRF1は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、ORC1、NRG1RH1、NRG1CORW1、NRG1SO2RW1、CONRGIRH1またはSO2RW1からなる群から独立に選択され;
RG1およびRH1は独立に、水素またはC1−C6アルキルであるか、または一緒になって、NRC1、SおよびOから選択される更なる1個のヘテロ原子を含んでいてもよい5または6員環の環を形成し;および
RW1は、C1−C6アルキルである]
である化合物またはその医薬上許容される塩。 - Y’はNHCH2Ph(ここで、PhはRE1およびRF1で置換されており、RE1およびRF1は水素、ハロゲン、C 1 −C 6 アルキル、OR C1 、NR G1 R H1 、NR G1 COR W1 、NR G1 SO 2 R W1 、CONR GI R H1 またはSO 2 R W1 からなる群から独立に選択される)である請求項9に記載の化合物。
- RE1およびRF1は、水素、ハロゲンおよびC1−C6アルキルからなる群から独立に選択される請求項9に記載の化合物。
- RA1は、水素またはC1−C6アルキルである請求項9に記載の化合物。
- RB1は、水素またはC1−C6アルキルである請求項9に記載の化合物。
- RL1は、OPhまたはOCH2Phであり、Phは置換されていないかまたはハロゲンまたはC1−C6アルキルで置換されている請求項9に記載の化合物。
- RE1およびRF1がそれぞれ水素である請求項9に記載の化合物。
- RA1およびRB1はいずれも水素である請求項9に記載の化合物。
- RL1は、メタ位またはパラ位のOPhまたはOCH2Phであり、Phは置換されていないかまたはハロゲンまたはC1−C6アルキルで置換されている請求項9に記載の化合物。
- 真菌感染の処置のための医薬の製造のための請求項1〜17のいずれか記載の化合物の使用。
- 真菌感染がCandidaまたはAspergillusにより引き起こされる請求項18に記載の使用。
- 請求項1〜17のいずれか記載の化合物および製薬的に許容し得る希釈剤または担体を含有する医薬組成物。
- 該化合物がC.albicans増殖に対して8μM〜55μMのIC50を有する請求項19記載の使用。
- 該化合物がA.fumigatus増殖に対して4μM〜93μMのIC50を有する請求項19記載の使用。
- 該化合物がC.albicansのグルカン生合成に対して3μM〜34μMのIC50を有する請求項19記載の使用。
- 該化合物がA.fumigatusのグルカン生合成に対して4μM〜93μMのIC50を有する請求項19記載の使用。
- 前記医薬が補助的な抗真菌化合物と組み合わせて投与されるものである、請求項18記載の使用。
- さらなる抗真菌化合物がアニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン、ナタマイシン、リモシジン、ナイスタチン、アムホテリシンB、ミコナゾール、ケトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ビフォナゾール、ブトコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、トリアゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、イサブコナゾールラブコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、テルコナゾール、テルビナフィン、アモロルフィン、ナフチフィン、ブテナフィン、シクロピロックスオラミン、5−フルオロシトシン、ゲンチアナ・バイオレット、ハロプロジン、トルナフテート、またはウンデシレン酸である請求項25記載の使用。
- 前記医薬がさらなる抗真菌化合物とは別の投与経路で投与されるものである、請求項25の使用。
- 真菌感染がブラストミセス症、白癬、コクシジオイドミコーシス、クリプトコッカス症、カンジダ症、モニリア症、皮膚真菌症、皮膚糸状菌症、黄癬、角膜真菌症、フィコミコーシス、スポロトリクム症、またはリノスポリジウム症である、請求項18記載の使用。
- 免疫抑制状態にある患者の処置のための医薬の製造のための請求項1〜17のいずれか記載の化合物の使用。
- 患者がAIDS、癌、重症複合免疫不全症、結核、糖尿病、静脈内薬物乱用、または重度の火傷に冒されている請求項29記載の使用。
- 患者が免疫抑制治療を受けている請求項29記載の使用。
- 慢性的な抗生物質、コルチコステロイド処置、長期間の静脈内カテーテル、または長期間の尿道カテーテルの使用を受けている患者の処置のための医薬の製造のための請求項1〜17のいずれか記載の化合物の使用。
- 前記医薬が免疫抑制剤と組み合わせて投与されるものである請求項18記載の使用。
- 前記医薬が化学療法剤と組み合わせて投与されるものである請求項18記載の使用。
- 前記医薬が抗炎症剤と組み合わせて投与されるものである請求項18記載の使用。
- 前記医薬が抗生物質と組み合わせて投与されるものである請求項18記載の使用。
- 前記医薬が抗HIV化合物と組み合わせて投与されるものである請求項18記載の使用。
- 前記医薬が抗糖尿病薬と組み合わせて投与されるものである請求項18記載の使用。
- 前記医薬が経口、局所的、経皮、静脈内、皮下、皮内、筋肉内、鼻内、直腸、経膣、口腔、または舌下投与されるものである、請求項18記載の使用。
- 前記医薬がクリーム、軟膏、ペースト、ジェル、スプレー、またはリポソーム調製物として投与されるものである請求項18記載の使用。
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