CN1871247A - 新型次磺酰胺 - Google Patents

Abstract

本发明披露了具有通式(I)的次磺酰胺化合物，其中A、R₁、R₂、X₁、X₁′、X₂、X₂′、X₃、X₃′、X₄、X₄′、X₅和X₅′定义了各种变量，且其中q是0或1。在实施例中公开的化合物是呋喃半乳糖基和阿拉伯呋喃糖基次磺酰胺化合物，其中变量A是氧。还公开了合成通式(I)的化合物方法，含有它们的药物组合物，以及使用他们治疗患有微生物感染的患者的方法。

Description

新型次磺酰胺

技术领域

本发明涉及具有抗微生物作用的新型次磺酰胺(sulfenamide)，它们的合成方法，含有它们的药物组合物和治疗受到微生物感染的患者的方法。

背景技术

在许多国家，一度被认为处于下降趋势的多种细菌性病害又开始再度出现，并且每年都摧残许多人。由于出现了多种产生这些病害的微生物的新抗药性菌株(new drug resistant strains)，这种问题正在扩大。由于我们对呋喃葡萄糖(glycofuranose)化学(Owen & von Itzstein，2000)的兴趣，导致发现了如下所述的一类新的抗微生物剂(antimicrobial agent)。尽管在呋喃葡萄糖化学和生物学领域内已经发表了重要的化学和生物学文章，但至今没有获得临床上有用的抗微生物药剂的化合物(参见例如，Marino，Marino，Miletti，Alves，Colli，& de Lederkremer，1998；Miletti，Marino，Marino，de Lederkremer，Colli & Alves，1999；Zhang & Liu，2001；Brimacombe，Gent & Stacey，1968；Brimacombe，Da′aboul & Tucker，1971；Lemieux & Stick，1975；de Lederkremer，Cirelli & Sznaidman，1986；Shin & Perlin，1979；de Lederkremer，Cicero &Varela，1990；de Lederkremer，Marino & Marino，2002；Pathak，Pathak，Suling，Gurcha，Morehouse，Besra，Maddry & Reynolds，2002；Ernst，Hart & Sinay，2000)。

发明内容

本发明一般性地涉及新型次磺酰胺。

本发明的第一方面提供通式(I)的化合物：

其中A选 自O、S、SO、SO₂、Se、Te、NR₈、CR₉R′₉、N→O和C(O)；

以及，当A是O且q是1时，R₁和R₂之一选自氢；任选取代的C_1-3或＞C₃₀的烷基，烷基可被一个或多个选自O、S、-N＝、NR₇和-(Y)_mC＝(Z)(T)_n-的杂原子或官能团所间隔；任选取代的C_2-3或＞C₃₀的烯基，其中烯基可被一个或多个选自O、S、-N＝、NR₇和-(Y)_mC＝(Z)(T)_n-的杂原子或官能团所间隔；任选取代的芳烷基，芳烷基可在烷基部分内被一个或多个选自O、S、-N＝、NR₇和-(Y)_mC＝(Z)(T)_n-的杂原子或官能团所间隔；任选取代的酰基；任选取代的芳基；任选取代的杂环和碳水化合物部分(carbohydrate moiety)；

而R₁和R₂中另一个选自氢；任选取代的烷基，其可以被一个或多个选自O、S、-N＝、NR₇和-(Y)_mC＝(Z)(T)_n-的杂原子或官能团所间隔；任选取代的烯基，其可被一个或多个选自O、S、-N＝、NR₇和-(Y)_mC＝(Z)(T)_n-的杂原子或官能团所间隔；任选取代的芳烷基，芳烷基可在烷基部分内被一个或多个选自O、S、-N＝、NR₇和-(Y)_mC＝(Z)(T)_n-的杂原子或官能团所间隔；任选取代的芳基；任选取代的杂环；任选取代的酰基和碳水化合物部分；

但是，当A是S、SO、SO₂、Se、Te、NR₈、CR₉R₉′、N→O或C(O)且q是1，或者A是O、S、SO、SO₂、Se、Te、NR₈、CR₉R₉′、N→O或C(O)且q是0时，则R₁和R₂独立地选自氢；任选取代的烷基，其可被一个或多个选自O、S、-N＝、NR₇和-(Y)_mC＝(Z)(T)_n-的杂原子或官能团所间隔；任选取代的烯基，其可被一个或多个选自O、S、-N＝、NR₇和-(Y)_mC＝(Z)(T)_n-的杂原子或官能团所间隔；任选取代的芳烷基，芳烷基可在烷基部分内被一个或多个选自O、S、-N＝、NR₇和-(Y)_mC＝(Z)(T)_n-的杂原子或官能团所间隔；任选取代的芳基；任选取代的酰基和碳水化合物部分，或者R₁和R₂与它们所依附的氮原子一起形成饱和或不饱和的、任选取代的杂环基团，该基团可以包括选自O、N和S的额外杂原子；

X₁选自OR₃、SR₃、NR₃R′₃、氢、卤素、-(Y)_mC＝(Z)(T)_nR₃、-N(C＝(Z)(T)_nR₃)₂、N₃、CN、OCN、SCN、OSO₃R₃、OSO₂R₃、OPO₃R₃R′₃、OPO₂R₃R′₃、S(O)R₃、S(O)₂R₃、S(O)₂OR₃、PO₃R₃R′₃、NR₃NR′₃R″₃、SNR₃R′₃、NR₃SR′₃、SSR₃和R₃，或者为氧代基团(oxo group)，＝S、＝NOR₃或＝CR₃R′₃且X₁′不存在；

X₂选自OR₄、SR₄、NR₄R′₄、氢、卤素，-(Y)_mC＝(Z)(T)_nR₄、-N(C＝(Z)(T)_nR₄)₂、N₃、CN、OCN、SCN、OSO₃R₄、OSO₂R₄、OPO₃R₄R′₄、OPO₂R₄R′₄、S(O)R₄、S(O)₂R₄、S(O)₂OR₄、PO₃R₄R′₄、MR₄NR′₄R″₄、SNR₄R′₄、NR₄SR′₄、SSR₄和R₄，或者为氧代基团，＝S、＝NOR₄或＝CR₄R′₄且X₂′不存在；

X₃和X₃′独立地选自OR₅、SR₅、NR₅R′₅、氢、卤素、-(Y)_mC＝(Z)(T)_nR₅、-N(C＝(Z)(T)_nR₅)₂、N₃、CN、OCN、SCN、OSO₃R₅、OSO₂R₅、OPO₃R₅R′₅、OPO₂R₅R′₅、S(O)R₅、S(O)₂R₅、S(O)₂OR₅、PO₃R₅R′₅、NR₅NR′₅R″₅、SNR₅R′₅、NR₅SR′₅、SSR₅和R₅，或者X₃为＝O、＝S、＝NOR₅或＝CR₅R′₅且X₃′不存在；

X₄选自OR₆、SR₆、NR₆R′₆、氢、卤素、-(Y)_mC＝(Z)(T)_nR₆、-N(C＝(Z)(T)_nR₆)₂、N₃、CN、OCN、SCN、OSO₃R₆、OSO₂R₆、OPO₃R₆R′₆、OPO₂R₆R′₆、S(O)R₆、S(O)₂R₆、S(O)₂OR₆、PO₃R₆R′₆、MR₆NR′₆R″₆、SNR₆R′₆、NR₆SR′₆、SSR₆和R₆，或者为氧代基团，＝S、＝NOR₆或＝CR₆R′₆且X₄′不存在；

X₅选自氢、CN、-C＝(Z)(T)_nR₁₁、S(O)R₁₁、S(O)₂R₁₁、S(O)₂OR₁₁、PO₃R₁₁R′₁₁、任选取代的烷基，任选取代的烷芳基，任选取代的芳基，任选取代的芳烷基，和任选取代的酰基；

X₁′、X₂′、X₄′和X₅′是相同或不同的，并且选自氢、CN、任选取代的烷基、任选取代的烷芳基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基和任选取代的酰基；

或X₁与X₂、X₂与X₅′、X₅′与A(当A含有碳或氮原子时)、X₅与A(当A含有碳或氮原子时)、和X₅与X₁中的一组一起构成双键，或X₅′与X₄或X₃与X₄一起构成双键，或R₁与X₁、R₂与X₁、R₁与X₂、R₂与X₂、R₁与X₅、R₂与X₅、R₁与X₅′、R₂与X₅′、X₁与X₂、X₂与X₃、X₂与X₄、X₃与X₄、X₁与X₁′、X₂与X₂′、X₃与X₃′或X₄与X₄′一起形成环结构的部分，所述环结构任选地包括至少一个选自O、S和N的杂原子，并且是任选取代的；

m、n和q独立地是0或1，并且Y、Z和T独立地选自O、S和NR₁₀；

R₃、R′₃、R″₃、R₄、R′₄、R″₄、R₅、R′₅、R″₅、R₆、R′₆、R″₆、R₇、R₈、R₉、R′₉、R₁₀、R₁₁和R′₁₁是相同或不同的，并且选自氢；任选取代的烷基，其可被一个或多个选自O、S、-N＝、NR₇和-(Y)_mC＝(Z)(T)_n-的杂原子或官能团所间隔；任选取代的烯基，其可被一个或多个选自O、S、-N＝、NR₇和-(Y)_mC＝(Z)(T)_n-的杂原子或官能团所间隔；任选取代的芳基；任选取代的芳烷基，芳烷基可在烷基部分内被一个或多个选自O、S、-N＝、NR₇和-(Y)_mC＝(Z)(T)_n-的杂原子或官能团所间隔；任选取代的酰基和碳水化合物部分；

条件是，X₁、X₂、X₃和X₄中的至少两个不是氢或通过碳-碳键与环连接的基团，且进一步的条件是，通式(I)的化合物不是1-(9H-嘌呤基)-S-(3-脱氧-呋喃戊糖基)次磺酰胺(1-(9H-purinyl)-S-(3-deoxy-pentafuranosyl)sulfenamide)，

5-甲酰氨基-2′，3′，5′-三-O-甲酰基-1-(β-D-呋喃核糖基硫基)咪唑-4-甲酰胺(5-formamido-2′，3′，5′-tri-O-formyl-1-(β-D-ribofuranosylthio)imidazole-4-carboxamide)，

N-苯基-S-(2，3：5，6-二-O-异亚丙基-β-D-甘露呋喃糖基)次磺酰胺(N-phenyl-S-(2，3：5，6-di-O-isopropylidenyl-β-D-mannofuranosyl)sulfenamide)或

N，N-二乙基-S-(2，3，5，6-四-O-苯甲酰基-β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺(N，N-diethyl-S-(2，3，5，6-tetra-O-benzoyl-β-D-galactofuranosyl)sulfenamide)；

或其药学可接受的盐。

应理解，在上述通式中表示取代基的方式包括取代基的任何特定立体化学或取向。

单独或在复合词例如“任选取代的烷基”或“任选取代的环烷基”中使用的术语“烷基”表示直链、支链或单或多环状烷基。直链和支链C烷基的例子包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲-戊基、1，2-二甲丙基、1，1-二甲基丙基、己基、4-甲基戊基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1，2，2-三甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、庚基、5-甲基己基、1-甲基己基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，4-二甲基戊基、1，2，3-三甲基丁基、1，1，2-三乙基丁基、壬基、1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-甲基辛基、1-，2-，3-，4-或5-乙基庚基、1-，2-或3-丙基己基、癸基、1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-和8-甲基壬基、1-，2-、3-、4-、5-或6-乙基辛基、1-，2-，3-或4-丙基庚基、十一烷基、1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-，8-或9-甲基癸基、1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-乙基壬基、1-，2-，3-，4-或5-丙基辛基、1-，2-或3-丁基庚基、1-戊基己基、十二烷基、1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-，8-，9-或10-甲基十一烷基、1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-乙基癸基、1-，2-，3-，4-，5-或6-丙基壬基、1-，2-，3-或4-丁基辛基、1-，2-戊基庚基等等。环烷基的例子包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基等等。

单独或在复合词例如“烯氧基”中使用的术语“烯基”表示由直链、支链或环状烯烃形成的基团，包括如上所述的烯键式单、二或多不饱和烷基或环烷基。C_4-30烯基的例子包括：丁烯基、异丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、环戊烯基、1-甲基-环戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、环己烯基、1-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、环辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、3-癸烯基、1，3-丁二烯基、1-4-戊二烯基、1，3-环戊二烯基、1，3-己二烯基、1，4-己二烯基、1，3-环己二烯基、1，4-环己二烯基、1，3-环庚二烯基、1，3，5-环庚三烯基和1，3，5，7-环辛四烯基。

单独或在复合词例如“任选取代的酰基”或“任选取代的酰氧基”中使用的术语“酰基”表示脂族酰基或含有芳香环的酰基(称为芳香酰基)，或含有杂环的酰基(称为杂环酰基)，优选为C_1-30酰基。酰基的例子包括直链或支链烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、2，2-二甲基丙酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、十一烷酰基、十二烷酰基、十三烷酰基、十五烷酰基、十六烷酰基、十七烷酰基、十八烷酰基、十九烷酰基和二十烷酰基；环烷基羰基，例如环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基和环己基羰基；芳酰基，例如苯甲酰基、甲苯酰基和萘甲酰基；芳烷酰基，例如苯基烷酰基(例如苯基乙酰基、苯基丙酰基、苯基丁酰基、苯基异丁酰基(phenylisobutyl)、苯基戊酰基和苯基己酰基)和萘基烷酰基(例如萘基乙酰基、萘基丙酰基和萘基丁酰基)；芳烯酰基(aralkenyl)，例如苯基烯酰基(例如苯基丙烯酰基、苯基丁烯酰基、苯基异丁烯酰基、苯基戊烯酰基和苯基己烯酰基)和萘基烯酰基(例如萘基丙烯酰基、萘基丁烯酰基和萘基戊烯酰基)；杂环羰基；杂环烷酰基，例如噻吩基乙酰基、噻吩基丙酰基、噻吩基丁酰基、噻吩基戊酰基、噻吩基己酰基、噻唑基乙酰基、噻二唑基乙酰基和四唑基乙酰基；和杂环烯酰基(heterocyclic alkenyl)，例如杂环丙烯酰基、杂环丁烯酰基、杂环戊烯酰基和杂环己烯酰基。

单独或在复合词例如“任选取代的芳基”、“任选取代的芳氧基”或“任选取代的杂芳基”中使用的术语“芳基”表示单环的、多环的、共轭的与稠合的芳香烃残基(“碳环芳基(carbocyclic aryl)”或“碳芳基(carboaryl)”)或芳香杂环(“杂芳基”)体系。碳环芳基的例子包括：苯基、联苯基、三联苯基、四联苯基、苯氧基苯基、萘基、四氢萘基、蒽基、二氢蒽基、苯并蒽基、二苯并蒽基、菲基、芴基、芘基(pyrenyl)、茚基、薁基(azulenyl)、 基(chrysenyl)。杂芳基的例子包括：吡啶基(pyridyl)、4-苯基吡啶基、3-苯基吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基(pyrryl)、吡咯基(pyrrolyl)、呋喃基(furanyl)、咪唑基(imadazolyl)、吡咯烷基(pyrrolydinyl)、吡啶基(pyridinyl)、哌啶基、吲哚基、哒嗪基、吡唑基、吡嗪基、噻唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、嘌呤基、喹唑啉基、吩嗪基、吖啶基、苯并唑基、苯并噻唑基等等。优选，碳环芳香环系含有6-10个碳原子，芳香杂环系含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子并且在环中含有至多9个碳原子。

单独或在复合词例如“任选取代的饱和或不饱和杂环基”中使用的术语“杂环基”或例如“杂环的”同类术语表示单环或多环的杂环基，其含有至少一个选自氮、硫和氧的杂原子。合适的杂环基包括含N的杂环基团，例如含有1至4个氮原子的不饱和的3至6元单环杂环基(heteromonocyclic group)，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基或四唑基；

含有1至4个氮原子的饱和3至6元单环杂环基，例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶子基或哌嗪基；

含有1至5个氮原子的不饱和的稠合杂环基团，例如吲哚基、异氮茚基(isoindolyl)、吲嗪基(indolizinyl)、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基或四唑并哒嗪基；

含有氧原子的不饱和的3至6元单环杂环基，例如氧杂环丙基(oxiranyl)，吡喃基或呋喃基；

含有1至2个硫原子的不饱和的3至6元单环杂环基，例如噻吩基；

含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和的3至6元单环杂环基，例如唑基，异唑基或二唑基；

含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的饱和3至6元单环杂环基，例如吗啉基；

含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和的稠合杂环基团，例如苯并唑基或苯并二唑基；

含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和的3至6元单环杂环基，例如噻唑基或噻二唑基；

含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的饱和3至6元单环杂环基，例如噻唑烷基；和

含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和的稠合杂环基团，例如苯并噻唑基或苯并噻二唑基；

术语“碳水化合物”表示碳水化合物残基或官能化的或去氧的碳水化合物残基，包括单糖和低聚糖。碳水化合物残基是无环的多羟基-醛或酮(acyclic polyhydroxy-aldehyde or ketone)，或其环状互变异构体，并且包括由醛或酮基团例如糖醇(alditol)的还原产生的化合物。氧原子可被氢替代，或可以与卤素、氮、硫或碳原子键合，或可以引入例如醚或酯形式的碳-氧键。碳水化合物的例子包括但不局限于D-呋喃半乳糖、N-乙酰基-D-呋喃半乳糖、D-呋喃葡萄糖(D-glucofuranose)、N-乙酰基-D-呋喃葡萄糖、D-吡喃半乳糖、N-乙酰基-D-吡喃半乳糖、D-吡喃葡萄糖和N-乙酰基-D-吡喃葡萄糖、和其中氧原子已经在所选择的位置被氢替代或与卤素、氮、硫或碳键合的等价物，以及含有这些部分的低聚糖。

在此说明书中，“任选取代的”是指基团可以被或不被一个或多个选自下列的官能团进一步取代：例如烷基、烯基、炔基、芳基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代芳基、羟基、烷氧基、链烯氧基、芳氧基、苄氧基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤素芳氧基、硝基、硝基烷基、硝基烯基、硝基炔基、硝基芳基、硝基杂环基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、苄基氨基、二苄基氨基、酰基、烯基酰基、炔基酰基、芳基酰基、酰基氨基、二酰基氨基、酰氧基、烷基磺酰基氧基、芳基亚磺酰氧基(arylsulphenyloxy)、杂环基、杂环氧基、杂环氨基、卤代杂环基、烷基亚磺酰、芳基亚磺酰、烷氧羰基、芳氧羰基、巯基、烷硫基、苯甲硫基、酰基硫基、含磷的基团等等，并且包括基团例如＝O、＝S、＝N-，合适的时候特别适合作为例如内酯、内酰胺和环状酰亚胺等环结构中的取代基，条件是上面列出的取代基不妨碍目标化合物的形成。

长度以存在的碳原子数目来确定的任何部分可以拥有在指定范围内的任何数目的碳原子。尽管如此，在此范围之内，由于各种因素例如可行性、前体物的成本、合成的容易度以及效果而优选某些物质。

在一个实施方案中，A是O且q是1且R₁和R₂之一选自氢；任选取代的C_1-3或＞C₃₀的烷基，其中烷基可被一个或多个选自O、S、-N＝、NR₇和-(Y)_mC＝(Z)(T)_n-的杂原子或官能团所间隔；任选取代的C_2-3或＞C₃₀的烯基，其中烯基可被一个或多个选自O、S、-N＝、NR₇和-(Y)_mC＝(Z)(T)_n-的杂原子或官能团所间隔；任选取代的芳烷基，芳烷基可在烷基部分内被一个或多个选自O、S、-N＝、NR₇和-(Y)_mC＝(Z)(T)_n-的杂原子或官能团所间隔；任选取代的酰基；任选取代的芳基；任选取代的杂环和碳水化合物部分；而R₁和R₂中另一个选自氢；任选取代的烷基，其可被一个或多个选自O、S、-N＝、NR₇和-(Y)_mC＝(Z)(T)_n-的杂原子或官能团所间隔；任选取代的烯基，其可被一个或多个选自O、S、-N＝、NR₇和-(Y)_mC＝(Z)(T)_n-的杂原子或官能团所间隔；任选取代的芳烷基，芳烷基可以在烷基部分之内被一个或多个选自O、S、-N＝、NR₇和-(Y)_mC＝(Z)(T)_n-的杂原子或官能团所间隔；任选取代的芳基。任选取代的杂环；任选取代的酰基和碳水化合物部分。

在另一个实施方案中，A是S、SO、SO₂、Se、Te、NR₈、CR₉R₉′、N→O或C(O)且q是1，或者A是O、S、SO、SO₂、Se、Te、NR₈、CR₉R₉′、N→O或C(O)且q是O，以及R₁和R₂独立地选自氢；任选取代的烷基，其可被一个或多个选自O、S、-N＝、NR₇和-(Y)_mC＝(Z)(T)_n-的杂原子或官能团所间隔；任选取代的烯基，其可被一个或多个选自O、S、-N＝、NR₇和-(Y)_mC＝(Z)(T)_n-的杂原子或官能团所间隔；任选取代的芳烷基，芳烷基可以在烷基部分之内被一个或多个选自O、S、-N＝、NR₇和-(Y)_mC＝(Z)(T)_n-的杂原子或官能团所间隔；任选取代的芳基；任选取代的酰基和碳水化合物部分，或R₁和R₂与它们所依附的氮原子一起形成饱和或不饱和的、任选取代的杂环基团，该基团可以包括选自O、N和S的额外杂原子。

在一个实施方案中，当R₁和R₂独立地是C_4-30烷基时，其可以是C_6-12烷基或C_8-10烷基。如果R₁和R₂之一或两个是烯基，其可以是C_4-30烯基；在进一步的实施方案中，其是C_6-12烯基；并且在更进一步的实施方案中，其是C_8-10烯基。在R₁和R₂之一或两个是或包括被一个或多个杂原子或官能团所间隔的烷基或烯基的情况下，其中杂原子典型地是氧，R₁和/或R₂可以具有式CH₃(CH₂)_xO(CH₂)_yO(CH₂)_z。同样地，如果R₃、R′₃、R″₃、R₄、R′₄、R″₄、R₅、R′₅、R″₅、R₆、R′₆、R″₆、R₇、R₈、R₉、R′₉、R₁₀、R₁₁和R′₁₁之一是烷基、烯基或被一个或多个杂原子或官能团所间隔的烷基或烯基，优选形式如对于R₁和R₂所阐述的形式。

在一个实施方案中，例如，如果胺本身有毒性，为了确保其不会因为次磺酰胺键的体内断裂而释放，次磺酰胺的胺部分通过额外的连接基与碳水化合物部分连接(tether)。当胺部分可以通过连接基(linkage)连接至碳水化合物部分的任何位置时，优选的是，通过R₁或R₂连接至C₂位的连接基与X₁一起形成环。仅作为例子，连接基可以采取任选取代的烷基链的形式，该烷基链连接至位于碳水化合物环的2位的官能团，并且连接至位于R₁或R₂内的官能团。

在一个实施方案中，X₁是OR₃。优选R₃是氢或任选取代的酰基。

在一个实施方案中，X₂是OR₄。优选，R₄是氢或任选取代的酰基。

在一个实施方案中，X₃是OR₅。优选，R₅是氢或任选取代的酰基。

在一个实施方案中，当存在X₄时，其是OR₆。优选，R₆是氢或任选取代的酰基。

在一个实施方案中，取代基R₃、R₄、R₅和R₆中的任一项是任选取代的酰基，特别是在酰基上的取代基实现化合物的亲脂性(lipophilicity)或水溶性效果的情况下的任选取代的酰基。例如，优选的化合物包括氨基酸酯，其中对氨基酸侧链进行选择，以提供化合物的预定亲脂性。期望的氨基酸例链包括所有天然存在的氨基酸侧链以及常用的合成氨基酸。或者，化合物可以是以提高水溶性的酰胺作为端基的琥珀酸酯。

在一个实施方案中，本发明的化合物是呋喃半乳糖基化合物，并因此具有通式(Ia)中所阐明的构型：

在进一步的实施方案中，本发明的化合物是具有通式(Ib)的阿拉伯呋喃糖衍生物：

优选的通式(I)的次磺酰胺选自N-苄基-S-(2，3，5，6-四-O-苯甲酰基-β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺、N，N-二苄基-S-(2，3，5，6-四-O-乙酰基-β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺、N，N-二环己基-S-(2，3，5，6-四-O-乙酰基-β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺、N-二(2-甲氧基乙氧基乙基)-S-(2，3，5，6-四-O-乙酰基-β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺、1-(2，2，6，6-四甲基-哌啶基)-S-(2，3，5，6-四-O-乙酰基-β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺、N，N-二辛基-S-(2，3-二-O-乙酰基-5-O-[叔丁基二苯基甲硅烷基]-a-D-阿拉伯呋喃)次磺酰胺、N，N-二苄基-S-(β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺和N，N-二(2-甲氧基乙氧基乙基)-S-(β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺，

在本发明的特别优选的实施方案中，通式(I)的化合物是N，N-二苄基-S-(β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺或N，N-二(2-甲氧基乙氧基乙基)-S-(β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺。

按照本发明的第二方面，提供了通式(I)化合物的制备方法，

所述方法包括：在双活化的卤代烷(bis-activated alkyl halide)存在下，反应通式(II)的化合物和通式(III)的化合物，其中通式(II)的化合物为包括通式(II)的化合物

其中L是离去基团，优选为乙酰基，并且X₁、X₁′、X₂、X₂′、X₃、X₃′、X₄、X₄′、X₅和X₅′定义如上；

通式(III)的化合物为

其中R₁和R₂定义如上。

典型地，双活化卤代烷是溴代丙二酸二乙酯、三甲基溴代膦酰基乙酸酯(trimethyl bromophosphonoacetate)或N-溴代琥珀酰亚胺。一般来说，反应是在下列条件下进行的：在过量的通式(III)的仲胺存在下，在惰性溶剂例如DMF或THF中，在醇溶剂例如甲醇或乙醇中，或在这些溶剂的混合物中，在温度从20℃至60℃、优选25℃至40℃，在氮气或氩气氛围中。可以将反应混合物在分离和纯化或脱保护之前，通常将反应混合物搅拌2至160小时，优选大于12小时。在一个实施方案中，R₂、R′₂、R″₂、R₃、R′₃、R″₃、R₄、R′₄、R″₄、R₅、R′₅、R″₅、R₆、R′₆和R″₆可以是保护基，则该方法进一步包括除去保护基。合适的保护基为本领域技术人员所熟知，并且在这种情况下，优选为乙酰基或苯甲酰基。一般通过在甲醇中用甲醇钠水解而除去乙酰基和苯甲酰基保护基。本发明的化合物还可以通过亚磺酰卤(sulfenylhalide)与通式(III)的仲胺的缩合反应、相应的硫醇和胺在氧化试剂的存在下反应、或通过相应的二硫化物或硫代磺酸酯和胺在银或汞盐的存在下反应来合成，例如公开在Craine & Raban，1989；Koval′，1996；Illyés，2004中的内容；将其内容引入本文中作为参考。为了利用呋喃糖模板的每个位置，已经开发了大范围系列的方法，例如公开在下列中的内容，Marino，Marino，Miletti，Alves，Colli，& de Lederkremer，1998；Miletti，Marino，Marino，deLederkremer，Colli & Alves，1999；Zhang & Liu，2001；Brimacombe，Gent &Stacey，1968；Brimacombe，Da′aboul & Tucker，1971；Lemieux & Stick，1975；de Lederkremer，Cirelli & Sznaidman，1986；Shin & Perlin，1979；deLederkremer，Cicero & Varela，1990；de Lederkremer，Marino & Marino，2002；Pathak，Pathak，Suling，Gurcha，Morehouse，Besra，Maddry & Reynolds，2002；Ernst，Hart & Sinay，2000；将其内容引入本文中作为参考。

按照本发明的第三个方面，提供了用于治疗患有微生物感染(microbialinfection)的患者的方法，包括对所述患者给药治疗有效量的通式(I)的化合物。

按照本发明的第四个方面，提供了通式(I)的化合物在制备用于治疗微生物感染的药物中的用途。

本文中使用的术语“治疗有效量”是指本发明化合物产生所需要的治疗反应的有效量，例如通过给药药物活性剂而预防或治疗疾病。

具体的“治疗有效量”将明显地随各种因素而改变，如所要治疗的具体病症、患者的自然条件和临床病史、所治疗的动物类型、治疗时间、并行治疗的性质(如果有的话)、所使用的具体剂型和化合物或其衍生物的结构。

本文中使用的“药物载体”是药学可接受的溶剂、悬浮剂、赋形剂或媒介物，其用于将通式(I)的化合物递送给患者。载体可以是液态或固态，并且按照所计划的给药方式来选择。

通式(I)的化合物可以以剂量单位制剂的形式进行口服给药、局部给药或胃肠外给药，制剂含有常规无毒的药学可接受的载体、助剂和媒介物。本文中使用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌肉内、鞘内、颅内、注射或输注技术。

本发明还提供了合适的局部、口服、气溶胶和肠胃外的药物制剂，用于本发明的新的治疗方法。本发明的化合物可以以片剂、水性或油性混悬液、锭剂(lozenge)、糖锭(troche)、粉剂、颗粒剂、乳状液、胶囊、糖浆或酏剂的形式口服给药。为了制备药学上精美且可口的制剂，口服使用的组合物可以含有一或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的试剂。片剂含有活性成分和混合有适合于制备片剂的无毒的和药学可接受的赋形剂。

这些赋形剂可以是，例如惰性稀释剂，例如碳酸钙，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；胶结剂，例如淀粉，明胶或阿拉伯胶；或润滑剂，例如，硬脂酸镁，硬脂酸或滑石。片剂可以是无包衣的，或可以通过已知的技术进行包衣，以延迟在胃肠道中的分解和吸收，从而在比较长时间内提供持续作用。例如，可以采用延时物质例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。还可以使用在美国专利Nos.4,256,108、4,160,452和4,265,874中描述的技术来进行包衣，形成控制释放的渗透性治疗片剂。

对于体内应用，本发明的通式(I)的化合物可以单独或同时通过注射或长时间平缓输注(perfusion)进行胃肠外给药。可以静脉内、动脉内、腹膜内、肌肉内、皮下、腔内或透皮给药。对于体外研究，可以将试剂加入或溶于合适的生物学可接受的缓冲液中，并加入到细胞或组织中。

用于肠胃外给药的制剂包括无菌水溶液或非水溶液、混悬液和乳状液。非水溶剂的例子是丙二醇、聚乙二醇、植物油例如橄榄油和可注射的有机酯例如油酸乙酯。含水载体包括水、醇/水溶液、乳状液或混悬液，包括生理盐水和缓冲介质。肠胃外媒介物(paraenteral vehicle)包括氯化钠溶液、Ringer′s葡萄糖、葡萄糖和氯化钠，乳酸盐Ringer′s静脉内媒介物(intravenousvehicle)包括液体和营养补充剂、电解液补充剂例如基于Ringer′s葡萄糖的那些，等等。还可以存在防腐剂及其它添加剂，例如抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂、生长因子和惰性气体等等。

通式(I)的化合物是活性抗微生物剂，特别但不局限于抗分枝杆菌(Mycobacterium)，包括结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、鸟胞内分枝杆菌(M.avium intracellulare)、偶发分枝杆菌(M.fortuitum)、脓肿分枝杆菌(M.abscessus)和快速生长的非典型分支杆菌菌株；诺卡氏菌属(Nocardia)，特别是星状诺卡氏菌(Nocardia asteroids)和新星诺卡菌(N.nova)；葡萄球菌属(staphylococcus)，包括金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)和S.aureus(Coagulas-negative)、链球菌属(Streptococcus spp.)和肠道球菌种(Enterococci species)。通式(I)的化合物特别用于治疗涉及这些生物的感染。

通常，本文中使用术语“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”等等，是指影响患者、组织或细胞，以得到所需要的药理学和/或生理作用。就完全或部分预防感染而言，效果可以是预防性的，和/或就部分或完全治愈感染而言，效果可以是治疗性的。本文中使用的“治疗”包括治疗或预防脊椎动物、哺乳动物特别是人类的任何感染，并且包括：预防可能接触感染性试剂(infectious agent)但还没有诊断为感染的患者内出现感染；抑制感染，例如延滞其发展；或减轻或改善感染效果，例如促使感染结果退化。

按照本发明的第五个方面，提供了包含通式(I)的化合物和药学可接受的载体的药物组合物。

按照本发明的一个实施方案的药物组合物，是通过使用载体、赋形剂和添加剂或助剂将通式(I)的化合物转变成适合于给药患者的形式来制备的。

通常使用的载体或助剂包括碳酸镁，二氧化钛，乳糖，甘露糖醇及其它糖，滑石，乳蛋白质，明胶，淀粉，维生素，纤维素和其衍生物，动植物油，聚乙二醇和溶剂例如无菌水，醇，甘油和多元醇。静脉内媒介物包括液体和营养补充剂。防腐剂包括抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂和惰性气体。其它药学可接受的载体包括含水溶液、无毒赋形剂，包括盐、防腐剂、缓冲液等等，例如在下列中描述的：Remington′s Pharmaceutical Sciences，15th ed.Easton：Mack Publishing Co.，1405-1412，1461-1487(1975)和TheNational Formulary XIV.，14th ed.Washington：American PharmaceuticalAssociation(1975)，其内容在此引入作为参考。药物组合物的各种组分的pH值和确切浓度，是按照本领域常规技术来调节的。参见Goodman andGilman′s The Pharmacological Basis for Therapeutics(7th ed.).

药物组合物优选以剂量单位的形式制备和给药。固体剂量单位包括片剂、胶囊和栓剂。为治疗患者，根据化合物的活性、给药方式、病症的性质和严重度、患者的年龄和体重，可使用不同的日剂量。然而，在某种情况下，较高或较低的日剂量是合适的。日剂量的给药可如下进行：通过独立剂量单位或其它若干较小剂量单位形式的单次给药，以及在具体间隔时间内通过细分剂量的多次给药。

本发明的药物组合物可以以治疗有效剂量进行局部或全身给药。当然，对于这种用途的有效量，将根据微生物感染的严重度和患者的重量与综合状态。一般地，体外使用剂量可在用于药物组合物的原位给药量中提供有效的指导，并且动物模型可以用来确定治疗细胞毒素副作用的有效剂量。已经描述了各种考虑，例如在Langer，Science，249：1527，(1990)中。用于口服用途的制剂可以是硬胶囊形式，其中活性成分与例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土等惰性固体稀释剂混合。它们还可以是软胶囊形式，其中活性成分与水或例如花生油、液体石蜡或橄榄油等油介质混合。

水性混悬液通常含有活性物质和混合有适合于制备水性混悬液的赋形剂。这种赋形剂可以是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散或润湿剂，其可以是(a)天然存在的磷脂例如卵磷脂；(b)氧化烯与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；(c)氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物，例如十七碳乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethylenoxycetanol)；(d)氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或(e)氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。

药物组合物可以是无菌注射的水性或油性混悬液的形式。这种混悬液可以按照已知的方法，使用例如如上所述的那些适宜的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌注射制剂还可以是在无毒的、胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，通常使用无菌的不挥发油作为溶剂或混悬介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的单或二甘油酯。另外，脂肪酸比如油酸在制备注射剂方面得到应用。

通式(I)的化合物还可以以脂质体递送系统的形式给药，例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可以由各种磷脂例如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱(phosphatidylcholines)组成。通式(I)的化合物还可以在与可提高水溶性的环糊精联合给药。

本发明的通式(I)化合物的剂量水平，通常每公斤体重每天约为0.05mg至约20mg，优选的剂量范围在每公斤体重每天约0.05mg至约10mg之间(每个患者每天从约0.1g至约3g)。可以与载体物质结合以制备单一剂型的活性成分的量，可根据所治疗的宿主和具体的给药方式加以改变。例如，用于人类口服给药的制剂可以含有约1mg至1g的活性化合物与合适和适宜量的载体物质，载体物质可以为全部组合物的约5至95％变化。剂量单位形式通常含有约5mg至500mg的活性成分。

然而，还应该了解，对于任一具体患者的具体剂量水平将取决于各种因素，包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药的时间、给药途径、排泄速度、联合药用(drug combination)、和进行治疗的具体疾病的严重程度。

另外，本发明的一些化合物可以与水或常用有机溶剂形成溶剂化物。这种溶剂化物包含在本发明范围内。

本发明的化合物可以另外与其它化合物联用，以提供协作结合(cooperative combination)。它是指包括药物活性剂的任何化学相容性组合，只要该组合不消除本发明的通式(I)化合物的活性。

按照本发明的第六个方面，提供了灭杀微生物的方法，包括将所述微生物与如上所述通式(I)的化合物接触。

尽管没有局限，但微生物优选自分枝杆菌，包括结核分枝杆菌，鸟胞内分枝杆菌、偶发分枝杆菌、脓肿分枝杆菌和快速生长的非典型分支杆菌菌株；诺卡氏菌属，特别是星状诺卡氏菌和新星诺卡菌；葡萄球菌属，包括金黄色葡萄球菌和S.aureus(Coagulas-negative)和肠道球菌种。

除非上下文需要，否则贯穿说明书和权利要求的词“包括(comprise)”、“包括(comprises)”和“包括(comprising)是指非排他的的含义。

应该清楚地理解，尽管本文涉及许多的现有技术出版物，但这种参考在澳大利亚或在任何其它国家不构成任何这些文献形成一部分本领域普通常识的许可。

具体实施方式

现在更详细地描述本发明的优选实施方案制备化合物所采用的合成反应方案。受保护(化合物3a-f；实施例1-5)和脱保护(化合物4a，b；实施例7 &8)的呋喃半乳糖基次磺酰胺的合成方法见反应方案1。对于这些实施例的制备，按照已知的文献方法制备1，2，3，5，6-五-O-乙酰基-D-呋喃半乳糖(化合物1，Acyl＝乙酰基；Bakinovskii等人，1988)和1-S-乙酰基-2，3，5，6-四-O-苯甲酰基-1-硫代-β-D-呋喃半乳糖(化合物2，Acyl＝苯甲酰基；Owen and yonItzstein，2000)，并且见反应方案1，没有对其进行修改。受保护的阿拉伯呋喃糖次磺酰胺(化合物8；实施例6)的合成见反应方案2。对于该实施例的制备，按照已知的文献方法(Ikeda and Bando，1995)制备5-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-D-阿拉伯呋喃糖(化合物5)，并且见反应方案2，没有对其进行修改。所有新化合物给出预期的光谱数据。

3a R¹＝R²＝CH₂Ph                                  4a R¹＝R²＝CH₂Ph

3b R¹＝R²＝CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₃                  4b R¹＝R²＝CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₃

3c R¹＝R²＝C₆H₁₁

3d R¹/R²＝-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₂C(CH₃)₂-

3e R¹＝CH₂Ph，R²＝H

反应方案1

试剂和条件：a)Acyl＝乙酰基，按照Bakinovskii等人，1988；Acyl＝苯甲酰基，按照D′Accorso等人，1983；b)SnCl₄或BF₃.Et₂O、HSAc、CH₂Cl₂、0℃至室温(rt)，1-6小时(h)，N₂；c)BrCH(COOEt)₂、HNR¹R²、DMF、THF或MeOH，室温、17至44h；d)NaOMe，MeOH，室温，2h，N₂。

反应方案2

试剂和条件：a)按照Ikeda和Bando，1995；b)吡啶，Ac₂O，0℃，1h，N₂；c)BF₃.Et₂O、CH₂Cl₂、HSAc，室温，5h，Ar；d)BrCH(COOEt)₂、HNR¹R²、MeOH，室温，3h，Ar；e)i.TBAF、AcOH、THF，室温，6h，N₂；ii.NaOMe、MeOH、室温，2h，N₂。

1-S-乙酰基-2，3，5，6-四-O-乙酰基-1-硫代-β-D-呋喃半乳糖(2，Acyl＝乙酰基)：

在N₂中，将1，2，3，5，6-五-O-乙酰基-D-呋喃半乳糖(1)(10.0克，25.6mmol)溶于无水二氯甲烷中，并将溶液冷却至0℃。逐滴添加至硫代乙酸(3.6毫升，2当量)和蒸馏的三氟化硼醚合物(borontrifluoride etherate)(3.8毫升，1.2当量)，并将反应升温至室温。6小时后，将反应物用二氯甲烷稀释，并用饱和碳酸氢钠淬灭。干燥(Na₂SO₄)有机相，减压浓缩，并将得到的黄色残余物进行色谱分离(3∶2己烷/EtOAc)，得到产物(2)(10.0g，96％)，为黄色浆状物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ2.03，2.04，2.11，2.12(4×3H，4×s，4×OAc)，2.38(3H，s，SAc)，4.07-4.23(2H，m，H-4，H-6)，3.32(1H，dd，J_6′，54.2，J_6′，612.0Hz，H-6′)，5.07(1H，m，H-2)，5.22(1H，t，J_2，1～J_2，31.8Hz，H-2)，5.37(1H，m，H-5)，5.97(1H，app.t，J_1，2，20.9Hz，H-1).

实施例1

N，N-二苄基-S-(2，3，5，6-四-O-乙酰基-β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺(3a)：

将1-S-乙酰基-2，3，5，6-四-O-乙酰基-1-硫代-β-D-呋喃半乳糖(2)(1.0l克，2.50mmol)溶于甲醇(75毫升)中。加入溴代丙二酸二乙酯(630μL，3.75mmol)和二苄胺(1.20毫升，6.3mmol)，并在室温搅拌反应。44小时之后，除去溶剂，并将残余物通过柱层析在硅胶上(1∶1EtOAc/己烷)纯化，得到产物(3a)(1.19g，86％)，为透明浆状物。R_f0.58(1∶2EtOAc/己烷).¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ2.01，2.05，2.09，2.15(各3H，s，OAc)，3.82(4H，s，CH₂Ph)，4.17-4.40(3H，m，H-4，H-6和H-6′)，5.00-5.10(2H，m，H-2和H-3)，5.38(1H，m，H-5)，5.48(1H，d，J_1，2＝3.0Hz，H-1)，7.20-7.40(10H，m，ArH)；LRMS(ESI)：m/z559.9[(M)⁺，100％).

实施例2

N，N-二(2-甲氧基乙氧基乙基-S-(2，3，5，6-四-O-乙酰基-β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺(3b)：

将1-S-乙酰基-2，3，5，6-四-O-乙酰基-1-硫代-β-D-呋喃半乳糖(2)(350毫克，0.9mmol)溶于甲醇(25毫升)中。加入溴代丙二酸二乙酯(273μL，1.7mmol)和N，N-二(2-甲氧基乙氧基乙基)胺(479毫克，2.4mmol)，并在室温搅拌反应。19小时之后，减压除去溶剂，并将残余物通过柱层析在硅胶上(EtOAc)纯化，得到产物(3b)(360mg，72％)，为淡金黄色油。R_f0.32(EtOAc).¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.91，1.93，1.96，1.99(4×3H，4×s，4×OAc)，3.08(4H，t，J＝6Hz，NCH₂CH₂)，3.23(6H，s，OMe)，3.30-3.60(12H，m，OCH₂)，4.00-4.25(3H，m，H-5，H-6，H-6′)，4.92(2H，m，H-2，H-3)，5.19(1H，m，H-5)，5.29(1H，d，J_1，23.3Hz，H-1).

实施例3

N，N-二环己基-S-(2，3，5，6-四-O-乙酰基-β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺(3c)：

将1-S-乙酰基-2，3，5，6-四-O-乙酰基-1-硫代-β-D-呋喃半乳糖(2)(750毫克，1.85mmol)溶于甲醇(25毫升)中。加入溴代丙二酸二乙酯(466μL，2.78mmol)和二环己基胺(920μL，4.63mmol)，并在室温搅拌反应。90分钟之后，除去溶剂，并将残余物通过柱层析在硅胶上(1∶2EtOAc/己烷)纯化，得到产物(3c)(688mg，69％)，为透明浆状物。R_f0.68(1∶2EtOAc/己烷)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ0.9-1.7(20H，m，环己基)，1.95，1.97，2.01，2.04(各3H，s，OAc)，2.62(2H，m，环己基)，4.00-4.30(3H，m，H-4，H-6和H-6′)，4.94(3H，m，H-1，H-2和H-3)，5.28(1H，m，H-5)；LRMS(ESI)：m/z 565.8[(M+Na)⁺，100％).

实施例4

1-(2，2，6，6-四甲基哌啶)-S-(2，3，5，6-四-O-乙酰基-β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺(3d)：

将1-S-乙酰基-2，3，5，6-四-O-乙酰基-1-硫代-β-D-呋喃半乳糖(2)(472毫克，1.12mmol)溶于甲醇(15毫升)和四氢呋喃(15mL)中。加入溴代丙二酸二乙酯(293μL，2.62mmol)和2，2，6，6-四甲基哌啶(782μL，4.5mmol)，并在室温搅拌反应。20小时之后，除去溶剂，并将残余物通过柱层析在硅胶上(1∶1EtOAc/己烷)纯化，得到产物(3d)(356mg，61％)，为透明浆状物。R_f0.67(1∶1EtOAc/己烷).¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.10，1.12，1.21，1.23(各3H，s，Me)，1.3-1.6(6H，m，哌啶)，2.03，2.04，2.08，2.12(各3H，s，OAc)，4.10-4.30(3H，m，H-4，H-6和H-6′)，5.01(1H，dd，J_2，36.3Hz，J_3，43.0Hz，H-3)，5.13(2H，m，H-1，H-2)，5.33(1H，m，H-5)；LRMS(ESI)：m/z 525.9[(M+Na)⁺，100％).

实施例5

N-苄基-S-(2，3，5，6-四-O-苯甲酰基-β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺(3e)：

将1-S-乙酰基-2，3，5，6-四-O-苯甲酰基-1-硫代-β-D-呋喃半乳糖(2)(330毫克，0.50mmol)溶于甲醇(15毫升)中。加入溴代丙二酸二乙酯(256μL，0.75mmol)和苄胺(218μL，2.1mmol)，并在室温搅拌反应。17小时之后，减压除去溶剂，并将残余物通过柱层析在硅胶上(1∶1EtOAc/己烷)纯化，得到产物(3e)(254mg，77％)，为透明浆状物。R_f0.48(1∶1EtOAc/己烷).¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ3.13(1H，t，J 5.7Hz，NH)，4.24(2H，d，J 1.5Hz，CH₂Ph)，4.85(3H，m，H-6，H-6′和H-4)，5.71(1H，d，J_1，23.0Hz，H-1)，5.74(1H，app.t，J_1，23.0，J_2，32.1Hz，H-2)，5.82(1H，dd，J_2，32.1，J_3，44.8H-3)，6.13(1H，m，H-5)，7.2-7.7(17H，m，m，苯甲酰基的p-ArH和苄基的ArH)，7.9-8.2(4×2H，4×m，苯甲酰基的o-ArH).

实施例6

1，2，3-三-O-乙酰基-5-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-α/β-D-阿拉伯呋喃糖(6)：

将5-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-α/β-D-阿拉伯糖(5)(2.10克，5.40mmol)溶于无水吡啶(20毫升)中，并在0℃与乙酸酐(20mL，过量)搅拌1小时，然后在N₂氛围中于室温下搅拌18小时。此后，减压除去溶剂，并将残余物在硅胶上(4∶1己烷/EtOAc)进行色谱分离，得到产物(6)(2.67g，96％)，为透明浆状物(clear syrup)。R_f0.45(4∶1己烷/EtOAc)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.33-7.22(m，10H，SiPh)，6.37(d，1H，J_1，24.7Hz，H-1β)，6.19(bs，1H，H-1α)，5.63(dd，1H，J_3，46.1，J_3，27.2Hz，H-3β)，5.38(m，1H，H-3α)，5.33(dd，1H，J_2，14.8，J_2，37.2Hz，H-2β)，5.21(app d，1H，J 1.6Hz，H-2α)，4.24(dd，1H，J 4.0，J8.8Hz，H-4α)，4.12(m，1H，H-4β)，3.87(m，2H，H-5α和H-5′α)，3.81(m，2H，H-5β和H-5′β)，2.02-2.13(6×s，18H，6×OAcα和β)，1.07(bs，18H，叔丁基α和β).

1-S-乙酰基-2，3-二-O-乙酰基-5-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-1-硫代-α-D-阿拉伯呋喃糖(7)：

在0℃，于Ar氛围下，向5-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-1，2，3-三-O-乙酰基-α/β-D-阿拉伯呋喃糖(6)(2.10克，4.08mmol)的无水DCM(20毫升)溶液中加入BF3.OEt₂(1.2当量，4.90mmol)。10分钟之后，加入硫代醋酸(1.5当量，4.33毫升，6.12mmol)，并在室温下，于Ar氛围中搅拌反应5小时。此后，用EtOAc(150mL)和饱和NaHCO₃水溶液(150mL)稀释反应。将有机层用饱和NaHCO₃水溶液(150mL)和NaCl水溶液(150mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并减压浓缩。将残余物在硅胶上(3∶1己烷/EtOAc)进行色谱分离，得到产物(7)(1.88g，87％)，为透明浆状物。R_f0.30(4∶1己烷/EtOAc).¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.65-7.73(m，4H，Si(Ph)₂)，7.34-7.46(m，6H，Si(Ph)₂)，6.00(bs，1H，H-1)，5.37(m，1H，H-2)，5.25(app t，1H，J 1.6Hz，H-3)，4.14(m，1H，H-4)，3.85(m，2H，H-5和H-5′)，2.39(s，3H，SCOCH₃)，2.11(s，3H，1×OCOCH₃)，2.02(s，3H，1×OCOCH₃)，1.06(s，9H，-C(CH₃)₃).

N，N-二辛基-S-(2，3-二-O-乙酰基-5-O-[叔丁基二苯基甲硅烷基]-1-硫代-α-D-阿拉伯呋喃糖)次磺酰胺(8，R1＝R2＝C₈H₁₇)：

将1-S-乙酰基-2，3-二-O-乙酰基-5-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-1-硫代-α-D-阿拉伯呋喃糖(7)(1.48克，2.79mmol)溶于无水甲醇(20毫升)中。然后加入溴代丙二酸二乙酯(938L，5.58mmol，2摩尔当量)，并在室温下、在Ar氛围中搅拌混合物10分钟。然后加入二辛胺(3.36毫升，11.15mmol，4摩尔当量)，并在室温下，于Ar氛围中搅拌反应3小时。将反应物浓缩，并将残余物溶解在EtOAc(100ml)中，用饱和NaCl洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并减压除去溶剂。将残余物在硅胶上(6∶1己烷/EtOAc)进行色谱分离，得到产物(8)(1.30g，64％)，为浅黄色浆状物。R_f0.70(4∶1己烷/EtOAc).¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.66-7.73(m，4H，Si(Ph)₂)，7.33-7.47(m，6H，Si(Ph)₂)，5.44(d，1H，J_1，24.1Hz，H-1)，5.34(dd，1H，J_3，45.4，J_3，23.2Hz，H-3)，5.12(dd，1H，J_2，33.2，J_2，14.0Hz，H-2)，4.22(m，1H，H-4)，3.85(d，2H，J 3.9Hz，H-5和H-5′)，2.90(m，4H，N(CH₂)₂)，2.05(s，6H，2×OCOCH₃)，1.18-1.63(m，24H，12×CH₂二辛基链)，1.06(s，9H，-C(CH₃)₃)，0.87(m，6H，2×CH₃).

苯甲酸酯和乙酸酯保护基的脱保护的一般方法：

在N₂的氛围中，向受保护的次磺酰胺(0.5mmol)的无水甲醇(10mL)溶液中加入一当量的甲醇钠(1M的无水甲醇溶液)。将反应在室温下搅拌2小时。此后，将反应用Amberlite(H⁺)树脂中和。过滤除去树脂，用甲醇洗涤，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶色谱分离，得到脱保护的化合物。

叔丁基二苯基甲硅烷基保护基的脱保护的一般方法：

在N₂的氛围中，向甲硅烷基保护的次磺酰胺(0.5mmol)的无水THF(5毫升)溶液中加入1.5当量的氟化四丁基铵(1M的THF溶液)和乙酸(0.1毫升)。将反应在室温下搅拌15小时，然后加入额外的乙酸(0.5mL)，并将反应再搅拌1小时。此后，将反应混合物减压蒸发。将残余物用硅胶色谱分离，得到脱硅烷化的化合物。

实施例7

N，N-二苄基-S-(β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺(4a)：

将N，N-二苄基-S-(2，3，5，6-四-O-乙酰基-β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺(3a)(275mg，0.49mmol)去O-乙酰化(de-O-acetylate)，得到产物(4a)(47％)白色固体。R_f 0.21(8.5∶1.5EtOAc/甲醇).¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ3.60-3.80(4H，m，H-2，H-5，H-6，H-6′)，3.90(1H，dd，J_3，47.8Hz，J_3，42.7Hz，H-4)，4.07(1H，m，H-3)，4.11(4H，s，CH₂-Ph)，5.31(1H，d，J_1，25.1Hz，H-1)，7.10-7.40(10H，m，ArH)；LRMS(ESI)：m/z 413.9[(M+Na)⁺，100％].

实施例8

N，N-二(2-甲氧基乙氧基乙基)-S-(β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺(4b)：

将N，N-二(2-甲氧基乙氧基乙基)-S-(2，3，5，6-四-O-乙酰基-β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺(3b)去O-乙酰化，得到产物(4b)(55％)，为蜡状固体。R_f0.24(14∶5∶1EtOAc/甲醇/H₂O).¹H NMR(300MHz，D₂O)：δ3.13(4H，m，NCH₂CH₂)，3.38(6H，s，OMe)，3.50-3.75(15H，重叠m，OCH₂，H-5，H-6和H-6′)，3.79(1H，t，J_3，43Hz，H-4)，3.92(1H，dd，J_2，37.5Hz J_3，43Hz，H-3)，4.07(1H，dd，J_1，25.4Hz J_2，37.5Hz，H-2)，5.20(1H，d，J_1，25.4Hz，H-1)；LRMS(ESI)：m/z 438.4[(M+Na)⁺，100％).

生物学数据

实施例9

在表1中描述了化合物(4a)(R¹＝R²＝CH₂Ph)对各种细菌的抑制。提供了先前报道的化合物N，N-二辛基-S-(β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺(10)(R¹＝R²＝C₈H₁₇；von Itzstein等人，2003)的数据作为比较。通过区域抑制测定法(Zone Inhibition Assay)来测定生物学数据。通过将100μg化合物以甲醇溶液的形式点样到无菌滤片上来试验化合物，滤片放置在位于LB琼脂平皿表面上的细菌菌苔上。在37℃培养72小时(M.smegmatis)或过夜(其它物种)之后，使用任意标度测定抑制区域：+++＝相对大的抑制区域，-＝没有抑制的区域。

表1

         4a  R¹＝R²＝CH₂Ph

         10  R¹＝R²＝C₈H₁₇

生物试验	化合物	抑制区域
			耻垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmatis)	4a	++
10	++
		金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)		4a	++
10	++

化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)	4a	+
			10	++
	枯草杆菌(Bacillus subtilis)	4a			+
10			+
		粪肠球菌(Enterococcus faecalis)		4a	+++
10	++

工业实用性

通式(I)的化合物可用作药物，特别是用作抗微生物剂。

参考文献

将下列文献公开内容引入本文中作为参考。

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Claims (27)

1.通式(I)的化合物或其药学可接受的盐，

其中A选自O、S、SO、SO₂、Se、Te、NR₈、CR₉R′₉、N→O和C(O)；

以及，当A是O且q是1时，R₁和R₂之一选自氢；任选取代的C_1-3或＞C₃₀的烷基，其中烷基可被一个或多个选自O、S、-N＝、NR₇和-(Y)_mC＝(Z)(T)_n-的杂原子或官能团所间隔；任选取代的C_2-3或＞C₃₀的烯基，烯基可被一个或多个选自O、S、-N＝、NR₇和-(Y)_mC＝(Z)(T)_n-的杂原子或官能团所间隔；任选取代的芳烷基，芳烷基可在烷基部分内被一个或多个选自O、S、-N＝、NR₇和-(Y)_mC＝(Z)(T)_n-的杂原子或官能团所间隔；任选取代的酰基；任选取代的芳基；任选取代的杂环和碳水化合物部分；

而R₁和R₂中另一个选自氢；任选取代的烷基，其可被一个或多个选自O、S、-N＝、NR₇和-(Y)_mC＝(Z)(T)_n-的杂原子或官能团所间隔；任选取代的烯基，其可被一个或多个选自O、S、-N＝、NR₇和-(Y)_mC＝(Z)(T)_n-的杂原子或官能团所间隔；任选取代的芳烷基，芳烷基可在烷基部分内被一个或多个选自O、S、-N＝、NR₇和-(Y)_mC＝(Z)(T)_n-的杂原子或官能团所间隔；任选取代的芳基；任选取代的杂环；任选取代的酰基和碳水化合物部分；

但是，当A是S、SO、SO₂、Se、Te、NR₈、CR₉R₉′、N→O或C(O)且q是1，或者A是O、S、SO、SO₂、Se、Te、NR₈、CR₉R₉′、N→O或C(O)且q是0时，则R₁和R₂独立地选自氢；任选取代的烷基，其可被一个或多个选自O、S、-N＝、NR₇和-(Y)_mC＝(Z)(T)_n-的杂原子或官能团所间隔；任选取代的烯基，其可被一个或多个选自O、S、-N＝、NR₇和-(Y)_mC＝(Z)(T)_n-的杂原子或官能团所间隔；任选取代的芳烷基，芳烷基可在烷基部分内被一个或多个选自O、S、-N＝、NR₇和-(Y)_mC＝(Z)(T)_n-的杂原子或官能团所间隔；任选取代的芳基；任选取代的酰基和碳水化合物部分，或R₁和R₂与它们所依附的氮原子一起形成饱和或不饱和的、任选取代的杂环基团，该基团可以包括选自O、N和S的额外杂原子；

X₁选自OR₃、SR₃、NR₃R′₃、氢、卤素、-(Y)_mC＝(Z)(T)_nR₃、-N(C＝(Z)(T)_nR₃)₂、N₃、CN、OCN、SCN、OSO₃R₃、OSO₂R₃、OPO₃R₃R′₃、OPO₂R₃R′₃、S(O)R₃、S(O)₂R₃、S(O)₂OR₃、PO₃R₃R′₃、NR₃NR′₃R″₃、SNR₃R′₃、NR₃SR′₃、SSR₃和R₃，或者为氧代基团，＝S、＝NOR₃或＝CR₃R′₃且X₁′不存在；

X₂选自OR₄、SR₄、NR₄R′₄、氢、卤素、-(Y)_mC＝(Z)(T)_nR₄、-N(C＝(Z)(T)_nR₄)₂、N₃、CN、OCN、SCN、OSO₃R₄、OSO₂R₄、OPO₃R₄R′₄、OPO₂R₄R′₄、S(O)R₄、S(O)₂R₄、S(O)₂OR₄、PO₃R₄R′₄、NR₄NR′₄R″₄、SNR₄R′₄、NR₄SR′₄、SSR₄和R₄，或者为氧代基团，＝S、＝NOR₄或＝CR₄R′₄且X₂′不存在；

X₃和X₃′独立地选自OR₅、SR₅、NR₅R′₅、氢、卤素、-(Y)_mC＝(Z)(T)_nR₅、-N(C＝(Z)(T)_nR₅)₂、N₃、CN、OCN、SCN、OSO₃R₅、OSO₂R₅、OPO₃R₅R′₅、OPO₂R₅R′₅、S(O)R₅、S(O)₂R₅、S(O)₂OR₅、PO₃R₅R′₅、NR₅NR′₅R″₅、SNR₅R′₅、NR₅SR′₅、SSR₅和R₅，或者X₃为＝O、＝S、＝NOR₅或＝CR₅R′₅且X₃′不存在；

X₄选自OR₆、SR₆、NR₆R′₆、氢、卤素、-(Y)_mC＝(Z)(T)_nR₆、-N(C＝(Z)(T)_nR₆)₂、N₃、CN、OCN、SCN、OSO₃R₆、OSO₂R₆、OPO₃R₆R′₆、OPO₂R₆R′₆、S(O)R₆、S(O)₂R₆、S(O)₂OR₆、PO₃R₆R′₆、NR₆NR′₆R″₆、SNR₆R′₆、NR₆SR′₆、SSR₆和R₆，或者为氧代基团，＝S、＝NOR₆或＝CR₆R′₆且X₄′不存在；

X₅选自氢、CN、-C＝(Z)(T)_nR₁₁、S(O)R₁₁、S(O)₂R₁₁、S(O)₂OR₁₁、PO₃R₁₁R′₁₁、任选取代的烷基，任选取代的烷芳基，任选取代的芳基，任选取代的芳烷基，和任选取代的酰基；

X₁′、X₂′、X₄′和X₅′是相同或不同的，并且选自氢、CN、任选取代的烷基，任选取代的烷芳基，任选取代的芳基，任选取代的芳烷基，和任选取代的酰基；

或者X₁与X₂、X₂与X₅′、X₅′与当A含有碳或氮原子时的A、X₅与当A含有碳或氮原子时的A、和X₅与X₁中的一组一起构成双键，或X₅′和X₄或X₃和X₄一起构成双键，或R₁和X₁、R₂和X₁、R₁和X₂、R₂和X₂、R₁和X₅、R₂和X₅、R₁和X₅′、R₂和X₅′、X₁和X₂、X₂和X₃、X₂和X₄、X₃和X₄、X₁和X₁′、X₂和X₂′、X₃和X₃′或X₄和X₄′一起形成环结构的部分，所述环结构任选地包括至少一个选自O、S和N的杂原子，并且是任选取代的；

m、n和q独立地是0或1，并且Y、Z和T独立地选自O、S和NR₁₀；

R₃、R′₃、R″₃、R₄、R′₄、R″₄、R₅、R′₅、R″₅、R₆、R′₆、R″₆、R₇、R₈、R₉、R′₉、R₁₀、R₁₁和R′₁₁是相同或不同的，并且选自氢，任选取代的烷基，任选取代的烯基，任选取代的芳基，任选取代的芳烷基，任选取代的酰基和碳水化合物部分；

条件是，X₁、X₂、X₃和X₄中的至少两个不是氢或通过碳-碳键与环连接的基团，进一步的条件是，通式(I)的化合物不是1-(9H-嘌呤基)-S-(3-脱氧-呋喃戊糖基)次磺酰胺，

5-甲酰氨基-2′，3′，5′-三-O-甲酰基-1-(β-D-呋喃核糖基硫基)咪唑-4-甲酰胺，

N-苯基-S-(2，3：5，6-二-O-异亚丙基-β-D-甘露呋喃糖基)次磺酰胺或

N，N-二乙基-S-(2，3，5，6-四-O-苯甲酰基-β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺。

2.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中q是0或q是1且A选自S、SO、SO₂、Se、Te、NR₈、CR₉R′₉、N→O或C(O)且R₁和R₂之一或两个是烷基。

3.权利要求2的化合物或其药学可接受的盐，其中R₁和R₂之一或两个是C_4-30烷基。

4.权利要求3的化合物或其药学可接受的盐，其中R₁和R₂之一或两个是C_6-12烷基。

5.权利要求4的化合物或其药学可接受的盐，其中R₁和R₂之一或两个是C_8-10烷基。

6.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中R₁和R₂之一或两个是芳烷基。

7.权利要求6的化合物或其药学可接受的盐，其中R₁和R₂之一或两个是(CH₂)_rPh，其中Ph是苯基且r是1-12且包括端值的整数。

8.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中R₁和R₂之一或两个是被一个或多个选自O、S、-N＝、NR₇和-(Y)_mC＝(Z)(T)_n的杂原子或官能团所间隔的烷基。

9.权利要求8的化合物或其药学可接受的盐，其中R₁和R₂之一或两个是被一个或多个氧原子所间隔的烷基。

10.权利要求9的化合物或其药学可接受的盐，其中R₁和R₂之一或两个是CH₃(CH₂)_xO(CH₂)_yO(CH₂)_z，其中x是0-12且包括端值的整数，且y和z独立地是1-12且包括端值的整数。

11.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中q是0或q是1且A选自S、SO、SO₂、Se、Te、NR₈、CR₉R′₉、N→O或C(O)且R₁和R₂之一或两个是烯基。

12.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中R₁和R₂与它们所依附的氮原子一起形成任选取代的饱和或不饱和的杂环基团。

13.权利要求12的化合物或其药学可接受的盐，其中R₁和R₂与它们所依附的氮原子一起形成环状酰亚胺或内酰胺。

14.权利要求1至13中任一项的化合物或其药学可接受的盐或其药学可接受的盐，其中X₁是OR₃。

15.权利要求14的化合物或其药学可接受的盐，其中R₃是氢或任选取代的酰基。

16.权利要求1至15中任一项的化合物或其药学可接受的盐，其中X₂是OR₄。

17.权利要求16的化合物或其药学可接受的盐，其中R₄是氢或任选取代的酰基。

18.权利要求1至17中任一项的化合物或其药学可接受的盐，其中X₃是OR₅。

19.权利要求18的化合物或其药学可接受的盐，其中R₅是氢或任选取代的酰基。

20.权利要求1至19中任一项的化合物或其药学可接受的盐，其中当存在X₄时，其是OR₆。

21.权利要求20的化合物或其药学可接受的盐，其中R₆是氢或任选取代的酰基。

22.下述化合物或其药学可接受的盐：

N-苄基-S-(2，3，5，6-四-O-苯甲酰基-β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺，

N，N-二苄基-S-(2，3，5，6-四-O-乙酰基-β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺，

N，N-二环己基-S-(2，3，5，6-四-O-乙酰基-β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺，

N，N-二(2-甲氧基乙氧基乙基)-S-(2，3，5，6-四-O-乙酰基-β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺，

1-(2，2，6，6-四甲基哌啶基)-S-(2，3，5，6-四-O-乙酰基-β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺，

N，N-二辛基-S-(2，3-二-O-乙酰基-5-O-[叔丁基二苯基甲硅烷基]-α-D-阿拉伯呋喃糖)次磺酰胺，

N，N-二苄基-S-(β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺，

N，N-二(2-甲氧基乙氧基乙基)-S-(β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺。

23.通式(I)化合物的制备方法：

包括：在双活化的卤代烷存在下反应通式(II)的化合物和通式(III)的化合物，其中通式(II)的化合物为

其中L是离去基团，优选为乙酰基，且X₁、X₁′、X₂、X₂′、X₃、X₃′、X₄、X₄′、X₅和X₅′定义如上；

通式(III)的化合物为

其中R₁和R₂定义如上。

24.一种治疗微生物感染的方法，包括对需要这种治疗的患者给药治疗有效量的权利要求1至22中任一项的通式(I)的化合物。

25.权利要求1至22中任一项的通式(I)化合物在制备用于治疗微生物感染的药物中的用途。

26.一种药物组合物，包括权利要求1至22中任一项的通式(I)的化合物和药学可接受的载体。

27.一种灭杀微生物的方法，包括将所述微生物与权利要求1至22中任一项的通式(I)化合物接触。