JP2007516172A - 抗菌活性を有する新規リンコマイシン誘導体 - Google Patents
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- C07H15/16—Lincomycin; Derivatives thereof
Abstract
Description
この出願は、それらの開示をそれらを全体として本明細書中に援用する、2003年8月15日出願の米国特許出願第10/642,807号の部分継続である、2004年2月11日出願の米国特許出願第10/777,455号の部分継続であり、及び2003年6月17日出願の米国仮出願第60/479,296号の及び2003年6月17日出願の米国仮出願第60/479,502号の35 U.S.C.§119(e)の下の利益をさらに請求する。
発明の分野
本発明は抗菌活性を示すリンコマイシン誘導体に及び上記誘導体の使用方法に関する。
分野の状況
リンコマイシンはさまざまな微生物、特にグラム陽性細菌の成長に悪く影響する生合成生成物である。リンコマイシンの特徴及び調製は米国特許第3,086,912号中に開示される。抗菌活性を有するリンコマイシンの誘導体の変形が調製されている。これらの誘導体は、例えば、米国特許第3,496,163号中に示されるクリンダマイシンを含む。
リンコマイシン誘導体は抗菌薬物発見のための魅力的な標的であり続ける。したがって、抗菌活性を有するリンコマイシン誘導体は可能性のある抗菌剤として所望される。
本発明は抗菌活性を有するリンコマイシン誘導体を提供する。いくつかの態様において、前記新規リンコマイシン誘導体はグラム陽性及び嫌気性病原体に対して抗菌活性を示す。驚くべきことに、本明細書中に示される選択された新規リンコマイシン化合物は、クリンダマイシンの如き既知の化合物に対して比較されるとき、Enterocci faecium及びEnterocci faecalisの如きEnterocci種に対して、及び/又はHaemophilus influenzaeの如き選好性のグラム陰性病原体に対して典型的でない有効性を示す。
Wは窒素を含む環:
R1は水素、アルキル、置換されるアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シクロアルキルアルキル、ハロ、アルキルスルファニル、及び置換されるアルキルスルファニルから成る群から選ばれる;
R2及びR3は独立に水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロである又はR2及びR3のうちの1は=NOR7であり、及び他方は不在である又はR2及びR3のうちの1は=CH2であり、及び他方は不在である;
R7はH又はアルキルである;
同じ又は異なる炭素上で環内で単独で又は複合的に置換されうるR9は水素、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換されるアルケニル、置換される酸素、置換される窒素、ハロゲン、フェニル、置換されるフェニル、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、置換されるアリールスルファニル、ヘテロアリールスルファニルアルキル、ヘテロサイクリックスルファニルアルキル、ヘテロアリールスルファニル、及びヘテロサイクリックスルファニル、プロピリデン(=CHCH2CH3)、アジド、−(CH2)n−OH、nは両端を含む1〜8の整数であり、及びR4及びR5はH又はアルキル、アルコキシアルコキシ、アリール、置換されるアリール、アルケニル、置換されるアルケニルである−(CH2)n−NR4R5、及びその有枝鎖異性体、及びqは0、1又は2に等しい整数であり及びR13はアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、アリール、置換されるアリール、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、ヘテロサイクリック及び置換されるヘテロサイクリックから成る群から選ばれる−S(O)qR13から成る群から独立に選ばれ、及びここで、1以下の−S(O)qR13基が上記窒素を含む環上に存在する};
又はそのプロドラッグ及び/又は医薬として許容される塩に関する。
Wは窒素を含む環:
R1は水素、アルキル、置換されるアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シクロアルキルアルキル、ハロ、アルキルスルファニル、及び置換されるアルキルスルファニルから成る群から選ばれる;
R20及びR21は独立に水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロである又はR20及びR21のうちの1は=NOR7であり、及び他方は不在である又はR20及びR21のうちの1は=CH2であり、及び他方は不在である又は共に取られるR20及びR21はシクロアルキル、アリール、置換されるアリール、ヘテロサイクリック又はヘテロアリールである;
R7はH又はアルキルである;
同じ又は異なる炭素上で環内で単独で又は複合的に置換されうるR9は水素、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換されるアルケニル、置換される酸素、置換される窒素、ハロゲン、フェニル、置換されるフェニル、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、置換されるアリールスルファニル、ヘテロアリールスルファニルアルキル、ヘテロサイクリックスルファニルアルキル、ヘテロアリールスルファニル、及びヘテロサイクリックスルファニル、プロピリデン(=CHCH2CH3)、アジド、−(CH2)n−OH、nは両端を含む1〜8の整数であり、及びR4及びR5はH又はアルキル、アルコキシアルコキシ、アリール、置換されるアリール、アルケニル、置換されるアルケニルである−(CH2)n−NR4R5、及びその有枝鎖異性体、及びqは0、1又は2に等しい整数であり及びR13はアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、アリール、置換されるアリール、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、ヘテロサイクリック及び置換されるヘテロサイクリックから成る群から選ばれる−S(O)qR13から成る群から独立に選ばれ、及びここで、1以下の−S(O)qR13基が上記窒素を含む環上に存在する};
又はそのプロドラッグ及び/又は医薬として許容される塩に関する。
R1は−S−アルキル、−S−置換アルキル、水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ及びハロから成る群から選ばれる;
R2及びR3は独立に水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロである又はR2及びR3のうちの1は=NOR7であり、及び他方は不在である又はR2及びR3のうちの1は=CH2であり、及び他方は不在である;
R6は水素、アルキル、置換されるアルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−置換アルキル、−C(O)O−アリール、−C(O)O−置換アリール、−C(O)O−ヘテロアリール、−C(O)O−置換ヘテロアリール、−(カルボキサミド)アルキル、(カルバモイル)アルキル、
R7は水素及びアルキルから成る群から選ばれる;
同じ又は異なる炭素上で環内で単独で又は複合的に置換されうるR9は水素、アルキル、置換されるアルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、置換される酸素、置換される窒素、ハロ、アリール、置換されるアリール、アルケニル、置換されるアルケニル、及びqは0、1又は2に等しい整数であり及びR13はアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、アリール、置換されるアリール、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、ヘテロサイクリック及び置換されるヘテロサイクリックから成る群から選ばれる−S(O)qR13から成る群から独立に選ばれる;
及びここで、m1=0〜2;
及びここで、t=0〜3};
又はその医薬として許容される塩及び/又はプロドラッグに関する;
A. 式(I)の化合物において、
m1が0又は1であり、
R2及びR3が独立に水素、アルキル、ヒドロキシ、フルオロ、シアノアルキルである又はR2及びR3のうちの1が=NOR7であり、及び他方が不在である又はR2及びR3のうちの1が=CH2であり、及び他方が不在であり、
R6が水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)O−アルキレン−シクロアルキル、−C(O)O−アルキレン−置換アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−置換アルキル、−C(O)O−アリール、−C(O)O−置換アリール、−C(O)O−ヘテロアリール、−C(O)O−置換ヘテロアリール、−C(O)O−ヘテロサイクリック、−C(O)O−置換ヘテロサイクリック、−[C(O)O]p−アルキレン−ヘテロサイクル、−[C(O)O]p−アルキレン−置換へテロサイクルであり、ここで、pが0又は1であり、及び
R7が水素及びアルキルから成る群から選ばれ;
R9が水素、アルキル、置換されるアルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、置換される酸素、置換される窒素、ハロ、フェニル、置換されるフェニル、−(CH2)n−OH、−(CH2)nNR4R5、Raがモノフルオロフェニル又はモノクロロフェニルから選ばれる−アルキレン−Ra、及びその有枝鎖異性体であり、ここで、nが両端を含む1〜8の整数であり、及びR4及びR5が水素又はアルキルであるとき;
R1は−S−アルキルでない
R2及びR3が独立に水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロである又はR2及びR3のうちの1が=NOR7であり、及び他方が不在である又はR2及びR3のうちの1が=CH2であり、及び他方が不在であり、ここで、R2及びR3の両方はHでない;R2及びR3のうちの1がハロであるとき、他方は水素又はヒドロキシでない;及びR2及びR3のうちの1がヒドロキシであるとき、他方は水素又はヒドロキシでない;
R6が水素、アルキル、置換されるアルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−置換アルキル、−C(O)O−アリール、−C(O)O−置換アリール、−C(O)O−ヘテロアリール、−C(O)O−置換ヘテロアリール、−(カルボキサミド)アルキル、(カルバモイル)アルキルから成る群から選ばれ又は−N(R6)−断片はアミヂン、N−シアノアミヂン、N−ヒドロキシアミヂン又はN−アルコキシアミヂン構造の一部であり;
R7が水素及びアルキルから成る群から選ばれ;及び
R1が−S−アルキル、−S−置換アルキル、水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ及びハロから成る群から選ばれるとき;
R9の少なくとも1は水素、アルキル、置換されるアルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、置換される酸素、置換される窒素、ハロ、フェニル、置換されるフェニル、−(CH2)n−OH、−(CH2)nNR4R5、Raがモノフルオロフェニル又はモノクロロフェニルから選ばれる−アルキレン−Ra、及びその有枝鎖異性体以外であり、ここで、nは両端を含む1〜8の整数であり、及びR4及びR5は水素又はアルキルである、
R2及びR3が独立に水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロである又はR2及びR3のうちの1が=NOR7であり、及び他方が不在である又はR2及びR3のうちの1が=CH2であり、及び他方が不在であり、ここで、R2及びR3の両方はHでない;R2及びR3のうちの1がハロであるとき、他方は水素又はヒドロキシでない;及びR2及びR3のうちの1がヒドロキシであるとき、他方は水素又はヒドロキシでない;
R7が水素及びアルキルから成る群から選ばれ;及び
R1が−S−アルキル、−S−置換アルキル、(ヘテロアリール)アルキル、水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ及びハロから成る群から選ばれ;
R9が水素、アルキル、置換されるアルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、置換される酸素、置換される窒素、ハロ、フェニル、置換されるフェニル、−(CH2)n−OH、−(CH2)nNR4R5、Raがモノフルオロフェニル又はモノクロロフェニルから選ばれる−アルキレン−Ra、及びその有枝鎖異性体以外から独立に選ばれ、ここで、nが両端を含む1〜8の整数であり、及びR4及びR5が水素又はアルキルであるとき、
R6は置換されるアルキル(モノ置換されるヘテロサイクル又は置換されるヘテロサイクル以外)、
置換されるアルキルは、1以上の水素原子がハロゲン、酸素、ヒドロキシ、アミン(第一)、アミン(上記アルキルにより置換される第二−アルキル)、アミン(上記に定義されるアルキルにより置換される第三−アルキル)、硫黄、−SH又はフェニルにより置換されている、アルキル基をいう、
置換されるシクロアルキルは、アルキルが上記に定義されるとおりであるアルキル基又は1以上の水素原子がハロゲン、酸素、ヒドロキシ、アミン(第一)、アミン(上記アルキルにより置換される第二−アルキル)、アミン(上記に定義されるアルキルにより置換される第三−アルキル)、硫黄、−SH又はフェニルにより置換されている基で置換されるシクロアルキルをいう、
置換される酸素はRdがアルキル、ハロアルキル、アリール、置換されるアリール、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、アルケニル、シクロアルキル、及び置換されるシクロアルキルである基−ORdをいう、
置換されるアリールはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ及びチオアルキルから成る群から選ばれる1以上の置換基で置換されるアリール環をいい、ここで、アルキルチオは基−S−アルキルをいい、及びチオアルキルは1以上の−SH基を有するアルキル基をいう、及び
置換されるヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、及びチオアルキルから成る群から選ばれる1以上の置換基で置換されるヘテロアリール環をいい、ここで、アルキルチオは基−S−アルキルをいい、及びチオアルキルは1以上の−SH基を有するアルキル基をいう。
R1は水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シクロアルキルアルキル、ハロ、及び置換されるアルキルスルファニルから成る群から選ばれる;
R2及びR3は独立に水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロである又はR2及びR3のうちの1は=NOR7であり、及び他方は不在である;
R6はH、アルキル又はヒドロキシアルキルである;
R7はH又はアルキルである;
同じ又は異なる炭素上で環内で単独で又は複合的に置換されうるR9は水素、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、置換される酸素、置換される窒素、ハロゲン、フェニル、置換されるフェニル、−(CH2)n−OH、−(CH2)n−NR4R5、及びその有枝鎖異性体から成る群から独立に選ばれ、ここで、nは両端を含む1〜8の整数であり、及びR4及びR5はH又はアルキルである;及び
mは1又は2である};
又はそのプロドラッグ及び/又は医薬として許容される塩に関する。
R2及びR3が独立に水素、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、アルキル、置換されるアルキル、ヒドロキシアルキルであり;
R6が水素、アルキル、ヒドロキシアルキルであり;
R9が水素、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、置換される酸素、置換される窒素、ハロ、フェニル、置換されるフェニル、−(CH2)n−OH、−(CH2)n−NR4R5、及びその有枝鎖異性体であり、ここで、nが両端を含む1〜8の整数であり、及びR4及びR5は水素又はアルキルであるとき;
R1は−S−アルキルでない。
いくつかの態様において、上記窒素を含む環が飽和され、
mが0、1、2又は3であり、
R2及びR3が独立に水素、アルキル、ヒドロキシ、フルオロ、シアノアルキルである又はR2及びR3のうちの1が=NOR7であり、及び他方が不在である又はR2及びR3のうちの1が=CH2であり、及び他方が不在であり、
R6が水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)O−アルキレン−シクロアルキル、−C(O)O−アルキレン−置換アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−置換アルキル、−C(O)O−アリール、−C(O)O−置換アリール、−C(O)O−ヘテロアリール、−C(O)O−置換ヘテロアリール、−C(O)O−ヘテロサイクリック、−C(O)O−置換ヘテロサイクリック、−[C(O)O]p−アルキレン−ヘテロサイクル、−[C(O)O]p−アルキレン−置換へテロサイクルであり、ここで、pが0又は1であり、及び
R7が水素及びアルキルから成る群から選ばれ;
R1は−S−アルキルでない。
mが1又は2であり、
R2及びR3が独立に水素、アルキル、ヒドロキシ、フルオロ、シアノアルキルである又はR2及びR3のうちの1が=NOR7であり、及び他方が不在である又はR2及びR3のうちの1が=CH2であり、及び他方が不在であり、
R6が水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)O−アルキレン−シクロアルキル、−C(O)O−アルキレン−置換アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−置換アルキル、−C(O)O−アリール、−C(O)O−置換アリール、−C(O)O−ヘテロアリール、−C(O)O−置換ヘテロアリール、−C(O)O−ヘテロサイクリック、−C(O)O−置換ヘテロサイクリック、−[C(O)O]p−アルキレン−ヘテロサイクル、−[C(O)O]p−アルキレン−置換へテロサイクルであり、ここで、pが0又は1であり、及び
R7が水素及びアルキルから成る群から選ばれ;
R9が水素、アルキル、置換されるアルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、置換される酸素、置換される窒素、ハロ、フェニル、置換されるフェニル、−(CH2)n−OH、−(CH2)nNR4R5、Raがモノフルオロフェニル又はモノクロロフェニルから選ばれる−アルキレン−Ra、及びその有枝鎖異性体であり、ここで、nが両端を含む1〜8の整数であり、及びR4及びR5が水素又はアルキルであるとき;
R1は−S−アルキルでない。
R2及びR3が独立に水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロである又はR2及びR3のうちの1が=NOR7であり、及び他方が不在である又はR2及びR3のうちの1が=CH2であり、及び他方が不在であり、ここで、R2及びR3の両方はHでない;R2及びR3のうちの1がハロであるとき、他方は水素又はヒドロキシでない;及びR2及びR3のうちの1がヒドロキシであるとき、他方は水素又はヒドロキシでない;
R6が水素、アルキル、置換されるアルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−置換アルキル、−C(O)O−アリール、−C(O)O−置換アリール、−C(O)O−ヘテロアリール、−C(O)O−置換ヘテロアリール、−(カルボキサミド)アルキル、(カルバモイル)アルキルから成る群から選ばれ又は−N(R6)−断片はアミヂン、N−シアノアミヂン、N−ヒドロキシアミヂン又はN−アルコキシアミヂン構造の一部であり;
R7が水素及びアルキルから成る群から選ばれ;及び
R1が−S−アルキル、−S−置換アルキル、水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ及びハロから成る群から選ばれるとき;
R9のうちの少なくとも1は水素、アルキル、置換されるアルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、置換される酸素、置換される窒素、ハロ、フェニル、置換されるフェニル、−(CH2)n−OH、−(CH2)nNR4R5、Raがモノフルオロフェニル又はモノクロロフェニルから選ばれる−アルキレン−Ra、及びその有枝鎖異性体以外であり、ここで、nは両端を含む1〜8の整数であり、及びR4及びR5は水素又はアルキルである。
R2及びR3が独立に水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロである又はR2及びR3のうちの1が=NOR7であり、及び他方が不在である又はR2及びR3のうちの1が=CH2であり、及び他方が不在であり、ここで、R2及びR3の両方はHでない;R2及びR3のうちの1がハロであるとき、他方は水素又はヒドロキシでない;及びR2及びR3のうちの1がヒドロキシであるとき、他方は水素又はヒドロキシでない;
R7が水素及びアルキルから成る群から選ばれ;及び
R1が−S−アルキル、−S−置換アルキル、(ヘテロアリール)アルキル、水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ及びハロから成る群から選ばれ;
R9が水素、アルキル、置換されるアルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、置換される酸素、置換される窒素、ハロ、フェニル、置換されるフェニル、−(CH2)n−OH、−(CH2)nNR4R5、Raがモノフルオロフェニル又はモノクロロフェニルから選ばれる−アルキレン−Ra、及びその有枝鎖異性体以外から独立に選ばれ、ここで、nが両端を含む1〜8の整数であり、及びR4及びR5が水素又はアルキルであるとき、
R6は置換されるアルキル(モノ置換されるヘテロサイクル又は置換されるヘテロサイクル以外)、
置換されるアルキルは、1以上の水素原子がハロゲン、酸素、ヒドロキシ、アミン(第一)、アミン(上記アルキルにより置換される第二−アルキル)、アミン(上記に定義されるアルキルにより置換される第三−アルキル)、硫黄、−SH又はフェニルにより置換されている、アルキル基をいう、
置換されるシクロアルキルは、アルキルが上記に定義されるとおりであるアルキル基又は1以上の水素原子がハロゲン、酸素、ヒドロキシ、アミン(第一)、アミン(上記アルキルにより置換される第二−アルキル)、アミン(上記に定義されるアルキルにより置換される第三−アルキル)、硫黄、−SH又はフェニルにより置換されている基で置換されるシクロアルキルをいう、
置換される酸素はRdがアルキル、ハロアルキル、アリール、置換されるアリール、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、アルケニル、シクロアルキル、及び置換されるシクロアルキルである基−ORdをいう、
置換される窒素又はアミノはRa及びRbが独立に水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、アリール、置換されるアリール、ヘテロアリール及び置換されるヘテロアリールである、基−NRaRbをいう、
置換されるアリールはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ及びチオアルキルから成る群から選ばれる1以上の置換基で置換されるアリール環をいい、ここで、アルキルチオは基−S−アルキルをいい、及びチオアルキルは1以上の−SH基を有するアルキル基をいう、及び
置換されるヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、及びチオアルキルから成る群から選ばれる1以上の置換基で置換されるヘテロアリール環をいい、ここで、アルキルチオは基−S−アルキルをいい、及びチオアルキルは1以上の−SH基を有するアルキル基をいう。
好ましい態様において、本発明は上記に示される式中の窒素を含む環が
他の態様において、R1は好ましくは、R0が好ましくはC1-4アルキル、及びより好ましくはメチル、2−ヒドロキシエチル又は2−エチルサリチル酸塩である−SR0である。他の態様において、R1は好ましくは水素、アルキル、置換されるアルキル又は2,2,2−トリフルオロエチルスルファニルである。より好ましくは、R1は水素、プロピル、2−エトキシエチル又は2,2,2−トリフルオロエチルスルファニルである。
好ましいプロドラッグはR6又は糖上のヒドロキシ基のうちの1が
本発明の他の局面において哺乳類に治療的に有効な量の本明細書中に示される化合物を投与することを含む哺乳類における微生物感染の治療方法がある。1の態様において、処置される微生物感染は1以上の以下の病原体:H. influenzae、M. catarrhalis、E. faecalis、及びE. faeciumにより引き起こされる。投与される化合物は本明細書中に示される医薬組成物中に調合されうる。上記化合物は医薬組成物で経口で、非経口で、経皮で、局所に、直腸に又は鼻内に哺乳類に投与されうる。1の態様において、上記化合物は約0.1〜約100mg/体重kg/日の量で投与されうる。
S=単結合
D=二重結合
D4,5=4及び5の窒素を含む環の位置の間の二重結合
Me=メチル
Pr=プロピル
Bu=ブチル
i=イソ−
t=第三−
4−(3,3−ヂフルオロ−アリル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3−ピリヂン−4−イル−アリル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3−ピリヂン−4−イル−プロピル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−ブチルスルファニル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−エチルスルファニル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−エチルスルファニル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−エチルスルファニル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(4−メチル−ベンジルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3−メチル−ブチルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(2,4−ヂクロロ−ベンジルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(チオフェン−2−イルメチルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(2,4−ヂクロロ−ベンジルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−ブチルスルファニル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−アジド−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3−イミダゾール−1−イル−プロプ−1−イル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−[3−(チオフェン−2−イルスルファニル)−プロプ−1−イル]−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3−エチルスルファニル−プロプ−1−イル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3−ヂフルオロメチルスルファニル−プロプ−1−イル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3−ヂフルオロメチルスルファニル−プロピル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(2−[1,3]ヂチオラン−2−イル−エチル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3−メトキシイミノ−プロプ−1−イル)−ピペリヂン−2−カルボン酸−[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3−エトキシイミノ−プロプ−1−イル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−[2−(5−エチル−イソキサゾール−3−イル)−エチル]−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−フルオロ−4−プロピル−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−フルオロ−4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−フルオロ−4−ブチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−フルオロ−4−エチル−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−プロピリデン−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−プロピル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
1−カルバモイルメチル−4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
1−シアノメチル−4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
1−イミノメチル−4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
1−メチル−4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−イソプロピルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−プロピル−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−イソプロピルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−プロピル−ピペリヂン−2−カルボン酸[1−(6−第三−ブチルスルファニル−3,4,5−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2−メチル−プロピル]−アミド;
1−(5−メチル−2−オキソ−[1,3]ヂオキソール−4−イルメチル)−5−プロピル−アゼパン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
2−[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピルカルバモイル]−5−プロピル−アゼパン−1−カルボン酸5−メチル−2−オキソ−[1,3]ヂオキソール−4−イルメチルエステル;
5−エチル−アゼパン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
5−シクロプロピルメチル−アゼパン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
5−シクロプロピル−アゼパン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−エチル−5−メチル−アゼパン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
5−エチル−6−メチル−アゼパン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−プロピル−アゼパン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−プロピル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−ブチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−フルオロ−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−ブチル−4−フルオロ−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−シクロプロピルメチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−シクロプロピルメチル−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(2−シクロブチリデン−エチル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(2−シクロブチル−エチル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−シクロブチルメチル−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(2−シクロプロピル−エチル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−シクロプロピルメチル−4−フルオロ−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
5−プロピル−アゼパン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−ブチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
5−プロピル−アゼパン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−イソプロピルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
5−プロピル−アゼパン−2−カルボン酸[1−(6−第三−ブチルスルファニル−3,4,5−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2−メチル−プロピル]−アミド;
3−シクロプロピルメチル−アゼチヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
3−(2−シクロプロピル−エチル)−アゼチヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
3−(3−シクロプロピル−プロピル)−アゼチヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
3−プロピル−アゼチヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
3−ブチル−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−アゼチヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
3−ペンチル−アゼチヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
3−(3−メチル−ブチル)−アゼチヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
3−ブチル−1−メチル−アゼチヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
1−メチル−4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸[シクロプロピル−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−メチル]−アミド;
4−プロピル−ピペリヂン−2−カルボン酸[シクロプロピル−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−メチル]−アミド;
4−プロピル−ピペリヂン−2−カルボン酸[フェニル−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−メチル]−アミド;
1−メチル−4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸[フェニル−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−メチル]−アミド;
4−プロピル−ピペリヂン−2−カルボン酸[シクロペンチル−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−メチル]−アミド;
5−プロピル−アゼパン−2−カルボン酸[シクロペンチル−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−メチル]−アミド;
5−プロピル−アゼパン−2−カルボン酸[1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−ブチル]−アミド;
1−メチル−4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸[1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−ブト−3−エニル]−アミド;
4−プロピル−ピペリヂン−2−カルボン酸[1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−ブチル]−アミド;
1−メチル−4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸[(4−クロロ−フェニル)−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−メチル]−アミド;
4−プロピル−ピペリヂン−2−カルボン酸[(4−クロロ−フェニル)−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−メチル]−アミド;
1−メチル−4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸[1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−ブチル]−アミド;
5−プロピル−アゼパン−2−カルボン酸[(4−クロロ−フェニル)−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−メチル]−アミド;
4−プロピル−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−プロピル−ピペリヂン−2−カルボン酸{2−メチル−1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(2,2,2−トリフルオロ−エチルスルファニル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−プロピル}−アミド;
4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[1−(6−エトキシエチル−3,4,5−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2−メチル−プロピル]−アミド;
4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[1−(6−ブトキシ−3,4,5−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2−メチル−プロピル]−アミド;
4−ブチル−1−メチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
リン酸モノ−(4,5−ヂヒドロキシ−6−{2−メチル−1−[(4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピル}2−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−3−イル)エステル;
リン酸モノ−(4,5−ヂヒドロキシ−6−{2−メチル−1−[(4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピル}2−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−3−イル)エステル;
ヘキサデカン酸4,5−ヂヒドロキシ−6−{2−メチル−1−[(4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−2−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−3−イルエステル;
2−[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピルカルバモイル]−4−ペンチル−ピローリヂン−1−カルボン酸5−メチル−2−オキソ−[1,3]ヂオキソール−4−イルメチルエステル;
1−(5−メチル−2−オキソ−[1,3]ヂオキソール−4−イルメチル)−4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
2−[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピルカルバモイル]−4−プロピル−ピローリヂン−1−カルボン酸5−メチル−2−オキソ−[1,3]ヂオキソール−4−イルメチルエステル;
4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸{2−メチル−1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(2−ヒドロキシ−エチル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−プロピル}−アミド;
4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸{2−メチル−1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(2−メチルスルファニル−エチル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−プロピル}−アミド;
4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸[1−(6−シクロプロピルメチル−3,4,5−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2−メチル−プロピル]−アミド;
又はそれらのプロドラッグ及び/又は医薬として許容される塩を含む。
4−(チオフェン−2−イルメチルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(4−フルオロ−ベンジルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(4−メチル−ベンジルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(ピリヂン−2−イルメチルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−フルオロ−4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(2,4−ヂクロロ−ベンジルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−ブチルスルファニル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3,3−ヂフルオロ−アリル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
1−カルバモイルメチル−4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
1−シアノメチル−4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3−ピリヂン−4−イル−アリル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3−ピリヂン−4−イル−プロピル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
1−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
1−(2−フォルミルアミノ−エチル)−4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
1−(2−アミノ−エチル)−4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3−シクロヘキシルオキシ−プロピル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
{2−[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピルカルバモイル]−4−ペンチル−ピローリヂン−1−イル}−酢酸メチルエステル;
1−メチルカルバモイルメチル−4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(2−[1,3]ヂチオラン−2−イル−エチル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
1−イミノメチル−4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3−イミダゾール−1−イル−プロピル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−[3−(チオフェン−2−イルスルファニル)−プロピル]−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3−イミダゾール−1−イル−プロピル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−[3−(2−オキソ−ピローリヂン−1−イル)−プロピル]−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−[2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−エチル]−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3−メトキシイミノ−プロピル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−[2−(4−エチル−チアゾール−2−イル)−エチル]−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3−エトキシイミノ−プロピル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−ピロール−1−イルメチル−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
2−[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピルカルバモイル]−4−プロピル−ピペリヂン−1−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル;
2−[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピルカルバモイル]−4−プロピル−ピペリヂン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−(3−シアノ−プロピル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
2−[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピルカルバモイル]−4−プロピル−ピペリヂン−1−カルボン酸フェニルエステル;
2−[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピルカルバモイル]−4−プロピル−ピペリヂン−1−カルボン酸フェニルエステル;
4−プロピリデン−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
1−(5−メチル−2−オキソ−[1,3]ヂオキソール−4−イルメチル)−4−プロピル−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−フルオロ−4−プロピル−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−フルオロ−4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−フルオロ−4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−フルオロ−4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3−ヂフルオロメチルスルファニル−プロピル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−プロピル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−プロピル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[1−(6−エトキシメチル−3,4,5−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2−メチル−プロピル]−アミド;
又はそれらのプロドラッグ及び/又は医薬として許容される塩を含む。
リン酸モノ−(6−{2−クロロ−1−[(5−プロピル−アゼパン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−4,5−ヂヒドロキシ−2−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−3−イル)エステル;
リン酸モノ−(6−{2−クロロ−1−[(5−フルオロ−5−プロピル−アゼパン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−4,5−ヂヒドロキシ−2−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−3−イル)エステル;
リン酸モノ−(6−{2−クロロ−1−[(5−シクロプロピルメチル−アゼパン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−4,5−ヂヒドロキシ−2−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−3−イル)エステル;
リン酸モノ−(6−{2−クロロ−1−[(4−フルオロ−4−プロピル−ピペリヂン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−4,5−ヂヒドロキシ−2−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−3−イル)エステル;
ヘキサデカン酸6−{2−クロロ−1−[(5−プロピル−アゼパン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−4,5−ヂヒドロキシ−2−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−3−イルエステル;
ヘキサデカン酸6−{2−クロロ−1−[(5−シクロプロピルメチル−アゼパン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−4,5−ヂヒドロキシ−2−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−3−イルエステル;及び
ヘキサデカン酸6−{2−クロロ−1−[(4−フルオロ−4−プロピル−ピペリヂン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−4,5−ヂヒドロキシ−2−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−3−イルエステル
を含む。
2−[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピルカルバモイル]−5−プロピル−アゼパン−1−カルボン酸5−メチル−2−オキソ−[1,3]ヂオキソール−4−イルメチルエステル;
2−[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピルカルバモイル]−5−フルオロ−5−プロピル−アゼパン−1−カルボン酸5−メチル−2−オキソ−[1,3]ヂオキソール−4−イルメチルエステル;
5−フルオロ−1−(5−メチル−2−オキソ−[1,3]ヂオキソール−4−イルメチル)−5−プロピル−アゼパン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
5−シクロプロピルメチル−1−(5−メチル−2−オキソ−[1,3]ヂオキソール−4−イルメチル)−アゼパン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
2−[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピルカルバモイル]−5−シクロプロピルメチル−アゼパン−1−カルボン酸5−メチル−2−オキソ−[1,3]ヂオキソール−4−イルメチルエステル;
2−[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピルカルバモイル]−4−フルオロ−4−プロピル−ピペリヂン−1−カルボン酸5−メチル−2−オキソ−[1,3]ヂオキソール−4−イルメチルエステル;及び
4−フルオロ−1−(5−メチル−2−オキソ−[1,3]ヂオキソール−4−イルメチル)−4−プロピル−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
を含む。
また他の局面において、本発明は本明細書中に示される化合物を調製するための新規中間体及びプロセスを提供する。
上記に示されるように、本発明は抗菌活性、特にグラム陽性抗菌活性を示すリンコマイシン誘導体に関する。いくつかの態様において、前記新規リンコマイシン誘導体はグラム陽性及び嫌気病原体に対して抗菌活性を示す。驚くべきことに、本明細書中に示される選択された新規リンコマイシン化合物はクリンダマイシンの如き既知の化合物に対して比較されるとき、Enterocci faecium及びEnterocci faecalisの如きEnterocci種に対して、及び/又はHaemophilus influenzaeの如き選好性のグラム陰性病原体に対して典型的でない有効性を示す。しかしながら、本発明をさらに詳細に示す前に、以下の用語がはじめに定義されるであろう。
別段の定めなき限り、本明細書及び請求項中で使用される以下の用語は以下に与えられる意味を有する:
「アシル」は、R14が水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、アリール、置換されるアリール、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、ヘテロサイクリック又は置換されるヘテロサイクリックである、基−C(O)R14を意味する。
「アシルアミノ」は、Ra及びR14が上記に定義されるとおりである、−NRaC(O)R14をいう。
「アルコキシ」は、例のために、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソ−プロポキシ、n−ブトキシ、第三−ブトキシ、第二−ブトキシ、n−ペントキシ、n−ヘキソキシ、1,2−ヂメチルブトキシ等を含む、基「アルキル−O−」をいう。
「アルキル」は1〜8の炭素原子の直鎖の飽和一価炭化水素ラヂカル又は3〜8の炭素原子の有枝鎖の飽和一価炭化水素ラヂカルを意味する。アルキル基の例は、非限定的に、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、第二−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル等の如き基を含む。
「アルキルスルファニル」は、例のために、メチルスルファニル、ブチルスルファニル等を含む、アルキルが本明細書中に定義されるとおりである基「アルキル−S−」をいう。
「アルキニル」は少なくとも1の三重結合、(−C≡C−)、及び好ましくは単一の三重結合を含む、2〜8の炭素原子の直鎖の一価炭化水素ラヂカル又は3〜8の炭素原子の有枝鎖の一価炭化水素ラヂカルを意味する。アルキニル基の例は、非限定的に、エチニル、プロピニル、2−ブチニル等を含む。
「アミノアシル」は−C(O)NRaRbをいう。
「アミノカルボニルアルキル」は、Rcがアルキレンである、及びRa及びRbが上記に定義されるとおりである、基「−RcC(O)NRaRb」を意味する。
「シアノアルキル」は、1以上のシアノ(−CN)基で置換されるアルキルをいい、ここで、1以下のシアノ基が同じ炭素原子上に存在する。シアノアルキル基の例は、例えば、シアノメチル、2−シアノエチル、2−シアノプロピル等を含む。
「シクロアルキル」は3〜8の環原子の環状飽和炭化水素基を意味する。シクロアルキル基の例は、非限定的に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含む。
「ハロ」又は「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
「ハロアルキル」は、1以上の、好ましくは1〜6の同じ又は異なるハロ原子で置換されるアルキルを意味する。ハロアルキル基の例は、例えば、トリフルオロメチル、3−フルオロプロピル、2,2−ヂクロロエチル等を含む。
「ヘテロアリール」はN、O又はSから選ばれる1、2又は3の環へテロ原子を含む、5〜10の環原子の一価の単環状又は二環状芳香族ラヂカルを意味し、残りの環原子はCである。
「ヒドロキシ」は基−OHを意味する。
「ヒドロキシアルキル」は、1以上の−OH基で置換されるアルキルをいい、ここで、1以下のヒドロキシ(−OH)基が同じ炭素原子上に存在する。ヒドロキシアルキル基の例は、例えば、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロピル等を含む。
「場合による」又は「場合により」は続いて示される事件又は状況が起こりうるが、起こる必要はないこと、及び上記記述は上記事件又は状況が起こる場合及びそれが起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「アルキル基で場合によりモノ−又はヂ−置換されるアリール基」は、上記アルキルは存在しうるが存在する必要はないことを意味し、及び上記記述は上記アリール基がアルキル基でモノ−又はヂ置換される場合、及び上記アリール基が上記アルキル基で置換されない場合を含む。
(1)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の如き無機酸で形成される;又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルヴィン酸、乳酸、マロン酸、琥珀酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルフォン酸、エタンスルフォン酸、1,2−エタンヂスルフォン酸、2−ヒドロキシエタンスルフォン酸、ベンゼンスルフォン酸、4−クロロベンゼンスルフォン酸、2−ナフタレンスルフォン酸、4−トルエンスルフォン酸、カンファースルフォン酸、4−メチルバイシクロ[2.2.2]オクト−2−エン−1−カルボン酸、グルコヘプトン酸、4,4’−メチレンビス−(3−ヒドロキシ−2−エン−1−カルボン酸)、3−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の如き有機酸で形成される、酸付加塩;又は
を含む。
「置換されるアルキニル」は、1以上の水素原子、及び好ましくは1〜3の水素原子が置換されるアルキルについて定義される置換基により置換されている、上記に定義されるアルキニル基を意味する。
「置換されるアルキルスルファニル」は、置換されるアルキルは上記に定義されるとおりである基−S−置換アルキルをいい、それは、例のために、2−ヒドロキシエチルスルファニル等を含む。
「置換されるアリール」はアルキル、置換されるアルキル、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、ハロ、アルコキシ、置換されるアルコキシ、アシル、アミノ、アシルアミノ、アシルアミノ、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、ヘテロサイクリック、置換されるヘテロサイクリック、ヒドロキシ、カルボキシ、−C(O)OR15、−C(O)NRaRb、シアノ、ニトロ及びスルファニルアルキルから成る群から選ばれる1以上の置換基、好ましくは1〜3の置換基で置換されるアリール環を意味する。上記アリール環は酸素、窒素又は硫黄から独立に選ばれる1又は2のヘテロ原子を場合により含む5−、6−又は7−員単環状非芳香環に場合により融合されうる、及び残りの環原子は1又は2のC原子がカルボニルにより場合により置換されるCである。
「置換されるヘテロアリール」は、置換されるアリールについて上記に定義される基から選ばれる1以上の置換基、好ましくは1〜3の置換基で置換されるヘテロアリール環を意味する。
「置換される酸素」はRdがアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、アリール、置換されるアリール、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、ヘテロサイクリック又は置換されるヘテロサイクリックである基「−O−Rd」をいう。
「スルファニルアルキル」は、1以上の−SH基で置換されるアルキルをいい、ここで、2のチオール基が存在する場合、それらは同じ炭素原子上にない。スルファニルアルキル基の例は、例えば、スルファニルメチル、2−スルファニルエチル、2−スルファニルプロピル等を含む。
「治療的に有効な量」は、疾患を治療するために哺乳類に投与されるとき、上記疾患のための上記治療に影響するのに十分な化合物の量を意味する。「治療的に有効な量」は上記化合物、上記疾患及びその重篤さ並びに処置される哺乳類の年齢、体重等に因り変化するであろう。
(1)上記疾患を避けること、すなわち、上記疾患に暴露され又は罹患しやすくされうるが上記疾患の症状をいまだ経験しない又は示さない哺乳類において上記疾患の臨床的症状を発展しないようにすること、
(2)上記疾患を阻害すること、すなわち、上記疾患又はその臨床的症状の発展を止める又は減少させること又は
(3)上記疾患を緩和すること、すなわち、上記疾患又はその臨床的症状の退行を引き起こすこと
を含む。
本組成物及び方法が示される前に、本発明は、これらは変化しうるので、示される特定の方法、プロトコル、分析、及び試薬に限定されないことが理解されるべきである。本明細書中で使用される用語法は本発明の特定の態様を示すよう意図され、及び付属の請求項中に示される本発明の範囲を限定するとはいかなるようにも意図されないことも理解されるべきである。
本発明の実施は、別段の定めなき限り、本分野の能力の範囲内の化学、生化学、分子生物学、細胞生物学、及び薬理学の慣用の方法を使用するであろう。上記技術は文献中で完全に説明される。
本発明に係る化合物は以下に示される反応スキーム中に示される方法により作出されうる。
これらの化合物の調製において使用される出発物質及び試薬はToranto Research Chemicals(North York, ON Canada)、Aldrich Chemical Co.(Milwaukee, Wisconsin, USA),Bachem(Torrance, California, USA)、Emka−Chemie又はSigma(St. Louis, Missouri, USA)の如き商業的な供給者から入手可能である又はFieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1−15(John Wiley and Sons, 1991)、Rodd’S Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1−5 and Supplementals(Elsevier Science Publishers, 1989)、Organic Reactions, Volumes 1−40(John Wiley and Sons, 1991)、March’s Advanced Organic Chemistry,(John Wiley and Sons, 4th Edition)、及びLarock’s Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc., 1989)の如き引用文献中に示される手順にしたがって当業者に知られる方法により調製される。これらのスキームは本発明に係る化合物が合成されうるいくつかの方法の単に例示であり、及びこれらのスキームへのさまざまな改変が成されうる及び本開示を引用した当業者に提示されるであろう。
本発明に係る化合物は典型的に1以上のキラル中心を含むであろう。したがって、所望の場合、上記化合物は純粋な立体異性体として調製され又は単離されうる。全ての上記立体異性体(及び濃縮された混合物)は、別段の定めなき限り、本発明の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体(又は濃縮された混合物)は、例えば、光学活性出発物質又は本分野において周知の立体選択試薬を用いて調製されうる。あるいは、上記化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分解剤等を用いて分離されうる。
一般的に、本発明に係る式(I)の化合物を調製するために、適切に7−置換されたリンコサミン中間体及び適切に置換されたピローリヂニル又はピペリヂル、アゼチヂニル又はアゼパンカルボン酸は反応条件下で、好ましくは、カップリング試薬及び有機塩基の存在下で、不活性有機溶媒中で縮合される。この反応は、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート(HATU)、カルボヂイミドを伴う1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT)、イソブチルクロロフォルメート等の如きいくつかの既知のカップリング試薬で行われうる。好適な有機塩基はヂイソプロピルエチルアミン(DIEA)、トリエチルアミン(TEA)、ピリヂン、N−メチルモルフォリン等を含む。使用されうる好適な不活性有機溶媒は、例えば、N,N−ヂメチルフォルムアミド、アセトニトリル、ヂクロロメタン等を含む。この反応は典型的に約0℃〜約50℃の範囲内の温度でリンコサミンに対して過剰のカルボン酸を用いて行われる。上記反応は約2〜12時間で典型的に起こる完了まで続けられる。
以下のスキーム1は、PがN−保護基、好ましくはCbz又はBocである、及びR1は式(I)について定義されるとおりである、リンコサミン中間体1cの一般合成を示す。
(a)N−保護(Boc,Cbz);(b)O−シリル保護(TMS);(c)Swern酸化。
スキーム1中に示されるように、メチル6−アミノ−6,8−ヂデオキシ−1−チオ−エリスロ−α−D−ガラクト−オクトピラノシド1aをHoeksema, H. et al., Journal of the American Chemical Society, 1967, 89 2448−2452により示されるように調製する。生成物1aのアミノ官能基及びヒドロキシ官能基をその後好適な保護基で保護する。好適なN−保護基(P)はニ炭酸ヂ−t−ブチル、N−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド等の添加により形成されうる。上記ヒドロキシ基はシリルエーテルとして保護されうる。上記ヒドロキシ基はトリエチルアミンの如き適切な有機塩基の存在下でのN,O−ビス−(トリメチルシリル)−トリフルオロアセトアミド又はトリエチルアミンの如き有機塩基の存在下での塩化トリメチルシリルとの反応によりトリメチルシリル(TMS)エーテルに変換されうる。上記N−保護は典型的に上記O−保護の前に達成される。上記溶媒の蒸発後のシリカ上での上記粗い生成物のクロマトグラフィーは保護された生成物1bを提供する。
(a)Wittigオレフィン化(R 2’ CH 2 Ph 3 + X - 又はR 2’ CH 2 PO(OEt) 2 、塩基、溶媒);(b)H 2 /Pd、(c)Global脱保護。
スキーム2中に示されるように、ケト−リンコサミン中間体1cをWittig又はHorner−Wadsworth−Emmons反応を用いて反応させ、アルケンを形成させる。この反応において、好適なフォスフォニウム塩又はフォスフォネートを強い塩基を用いて脱プロトン化し、リンイリドを形成させる。使用されうる好適なフォスフォニウム塩は、トリフェニルフォスフィン及びアルキルハライドの反応により調製されうるアルキルトリフェニルフォスフォニウムハライドである。好適な亜リン酸化合物は、例えば、臭化メチルトリフェニルフォスフォニウム、ヂエチル(シアノメチル)フォスフォネート等を含む。上記イリドを形成するために使用されうる好適な強い塩基はオルガノリチウム試薬、カリウム第三−ブトキシド等を含む。リンイリドの形成は典型的に低い温度でトルエン、THF等の如き不活性有機溶媒中でN2の如き不活性気体下で行われる。
上記リンイリドの形成後、上記生成物1cを上記反応に添加する。上記反応は便利に−40℃〜室温の温度で行われうる、及び完了まで、典型的に1〜4時間攪拌される。生ずる有機溶液を進め、シリカ上での上記粗い生成物のクロマトグラフィーによりアルケン生成物2aを得る。
(a)R 2 M(炭素求核試薬);(b)(i)TMS脱保護(H + 又はF - )及び(ii)N−脱保護
スキーム3中に示されるように、好適な炭素求核試薬を好適な不活性有機溶媒中で7−ケトリンコサミン中間体1cに添加し、7−ヒドロキシリンコサミン中間体3bを得る。好適な炭素求核試薬は塩化メチルマグネシウム、ヂエチル亜鉛、ナトリウムアセチリド等を含み、及び使用されうる好適な不活性有機溶媒はTHF、ヂエチルエーテル、トルエン等を含む。上記反応は典型的に低い温度で、約0℃で約3〜5時間行われる。上記反応をその後飽和水性NH4Cl/H2Oの如き飽和水性酸溶液で停止させる。上記停止された混合物をその後進め、及びクロマトグラフィーにより精製し、上記生成物3bを得うる。
以下のスキーム4は、PがN−保護基、好ましくはBocであり、R1は式(I)について定義されるとおりであり、及びR2/R3はオキシム(=NOR7)であり、ここで、R7は式(I)について定義されるとおりである、リンコサミン中間体4bの一般合成を示す。
(a)H 2 NOR 7 ・HCl、ピリヂン、EtOH(b)TFA
スキーム4中に示されるように、上記リンコサミン中間体1cをO−トリメチルシリルヒドロキシルアミン、塩酸O−アルキルヒドロキシルアミン(例えば、塩酸O−メチルヒドロキシルアミン)等の如き好適な試薬の存在下で攪拌することによりオキシムに変換する。上記反応は典型的にメタノールの如き極性有機溶媒中で行われる。上記反応は便利に室温で約8〜24時間行われうる。上記溶媒を除去し、N−保護生成物4aを得る。
上記保護基の除去はヂクロロメタン、ヂクロロエタン、ヂオキサン、THF等の如き不活性有機溶媒中でトリフルオロ酢酸(TFA)、塩酸、p−トルエンスルフォン酸等の如き酸で行われうる。上記除去を典型的に低い温度、例えば、0℃で行い、及びその後徐々に室温まで温め、生成物4bを得る。
以下のスキーム5は、R2及びR3が両方フッ素であり、PがN−保護基、好ましくはCbz又はBocであり、及びR1は式(I)について定義されるとおりである、リンコサミン中間体5bの一般合成を示す。
(a)F - ;(b)Ac 2 O、ピリヂン、DMAP;(c)DAST;(d)TFA
スキーム5中に示されるように、上記リンコサミン中間体1cを不活性有機溶媒中で好適なフッ化物と接触させる。使用されうる好適なフッ化物はフッ化テトラブチルアンモニウム、Amberlite樹脂A−26F- form、HF・ピリヂン等を含む。好適な不活性有機溶媒はTHF、アセトニトリル、ヂクロロメタン、ヂオキサン等を含む。上記反応は便利に室温で約1〜2時間行われうる。上記生成物(示されていない)はシリカゲルカラム上で精製されうる。
上記生成物5aを好適なフッ素化試薬と接触させ、及びその後N−保護基を除去し、生成物5bを得る。使用されうる好適なフッ素化試薬は、例えば、ヂメチルアミノ硫黄三フッ化物、[ビス(2−メトキシエチル)−アミノ]硫黄三フッ化物等を含む。上記反応は典型的に室温でヂクロロメタン、酢酸エチル、THF等の如き不活性有機溶媒中で約6〜12時間行われる。
以下のスキーム6は、PがN−保護基、好ましくはトリフルオロアシルであり、R2及びR3のうちの1は水素であり、及び他方はCl、Br又はIであり、及びR1は式(I)について定義されるとおりである、リンコサミン中間体6bの一般合成を示す。
(a)メチルトリフルオロ酢酸、トリエチルアミン;(b)ハロゲン化試薬(すなわち、PPh 3 X 2 、ここで、X=Cl、Br、I又は好ましくは1−N−(ハロメチレン)ピペリヂン塩);(c)水性塩基(すなわち、KOH、アンモニア)。
スキーム6中に示されるように、リンコサミン中間体1aを好適な有機溶媒中で塩基の存在下で好適なトリフルオロアシル化試薬でN−保護する。好適なトリフルオロアシル化試薬はメチルトリフルオロ酢酸、エチルトリフルオロチオ酢酸、トリフルオロ酢酸無水物等を含む。好適な有機溶媒はメタノール、THF、アセトニトリル、ヂクロロメタン、ヂオキサン等を含む。上記反応は便利に環境温度で約2〜4時間行われうる。保護されたリンコサミド中間体6aは結晶化により精製され又は次の反応において粗いまま使用されうる。
以下のスキーム7は、R9’’がアルキル又は置換されるアルキルである、トランスR9’’−プロリン中間体7dの一般合成を示す。
(a)(i)LiHMDS、THF −78℃、(ii)ブロモアルケン;(b)(i)LiBHEt 3 、THF −78℃、(ii)BF 3 OEt 2 、Et 3 SiH;(c)H 2 Pd/C。
スキーム7中に示されるように、保護された5−オキソプロリン7aをZhang, R.;et al., Journal of the American Chemical Society, 1998,120 3894−3902による文献手順中に示されるように、好適な塩基でエノール化し、及びその後不活性有機溶媒中で好適なアルキル化剤でアルキル化し、ラクタム7b(R9’はアルケニルである)を得る。化合物7aはBachemの如き売主から商業的に入手可能である。あるいは、7aは本分野において周知の方法により調製されうる。好適な塩基性エノール化剤はLiHMDS、LiN(iPr)2等を含み、及び好適なアルキル化剤はアリル酸及びベンジル酸ブロミド、例えば、4−ブロモ−2−メチル−2−ブテン及びシス−1−ブロモ−2−ペンテン、アリルブロミド等を含む。
以下のスキーム8は、R9’がアルケニル又は置換されるアルケニルであり、及びR9’’がアルキル又は置換されるアルキルであるトランス−R9−プロリン中間体8b及び8cの一般合成を示す。
スキーム8中に示されるように、上記生成物7cをオゾン分解し、アルデヒドを得、それをその後Wittig条件下で処理し、8aを得る。上記オゾン分解反応は典型的に低温、例えば、−78℃でヂクロロメタン、ヂオキサン、THF等の如き無水不活性有機溶媒中で行われ、続いて上記反応はDMS、Ph3Pの如き還元剤で停止される。
あるいは、中間体8bは水性アルカリ及び混和性有機共溶媒との接触により当業者に周知の方法によりケン化され、R9’不飽和アミノ酸中間体8cを提供しうる。
以下のスキーム9は、R9が式(I)について定義されるとおりであるプロリン中間体9dの一般合成を示す。
(a)活性化試薬すなわち、((Ts) 2 O、ピリヂン又はPPh 3 Br 2 )(b)求核試薬、塩基(RSH、MTBU)、DMF(c)LiOH、THF、H 2 O。
以下のスキーム10は、R9が式(I)について定義されるとおりである置換ピリヂンカルボン酸中間体10bの、Shuman, R. T.;Journal of Organic Chemistry.1990, 55, 741−750中に示される、一般合成を示す。
スキーム10中に示されるように、適切に置換されたピリヂンを不活性有機溶媒中で好適な酸化剤と接触させる。上記適切に置換されたピリヂン出発物質はAldrich及びSigmaの如き売主から商業的に入手可能である。あるいは、これらのピリヂンは本分野において周知の方法により調製されうる。使用されうる好適な酸化剤は過酸化水素、MCPBA等を含む。上記反応は典型的に還流で6〜12時間行われる。上記反応混合物をその後好適なシアニド試薬と接触させ、シアノ−置換ピリヂン10aを得る。使用されうる好適なシアニド試薬はトリメチルシリルシアニド、HCN等を含む。好適な不活性有機溶媒はヂクロロメタン、ヂオキサン、THF等を含む。上記反応は便利に室温で約6〜12時間行われうる。上記反応混合物を進め、シアノ−置換ピリヂン10aを得る。
上記シアノ−置換ピリヂン10aをその後好適な酸との接触により加水分解し、ピリヂン−2−イルカルボン酸10bを得る。上記シアノ基をカルボン酸に加水分解するために好適な酸は塩酸、水性硫酸等を含む。上記反応は典型的に還流で6〜12時間行われる。
以下のスキーム11は、R9が式(I)について定義されるとおりである、ピリヂン及びピペリヂン中間体の一般合成を示す。
(a)SOCl 2 、MeOH(示されていない)、(b)HI、H 2 PO 3 、(c)MeOH、H 2 SO 4 (cat.)、(d)Pd(OAc) 2 、CuI、PPh 3 R9’アルキン(e)PtO 2 、H 2 、H + (f)N−保護試薬(すなわち、(Boc) 2 O、CbzCl ect.)塩基(g)水性LiOH、ヂオキサン。
以下のスキーム12は、R9が式(I)について定義されるとおりである、プロリン中間体12dの一般合成を示す。
(a)テトラアリルスズ、BF 3 ・Et 2 O又はR 9 M(R 9 炭素求核試薬)(b)DAST(c)H 2 /Pd(d)水性LiOH又は適切なカルボキシレート脱保護条件。
スキーム12中に示されるように、ケトプロリン12aをアリル化し、ヒドロキシアリルプロリンを形成し、そのヒドロキシ官能基を続いてフッ素により置換する。上記アリル二重結合の水素化はフルオロアルキルプロリン12cを提供し、それを脱保護し、12dを形成させる。
スキーム13中に示されるように、適切に7−置換されたリンコサミン中間体(例えば、スキーム1〜6のいずれか1にしたがって調製される)及び適切に置換されたピローリヂニル又はピペリヂルカルボン酸(例えば、スキーム7〜9又は11〜12のいずれか1にしたがって調製される)を反応条件下で、好ましくはカップリング試薬及び有機塩基の存在下で、不活性有機溶媒中で縮合する。この反応は、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート(HATU)、カルボヂイミドを伴う1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT)、イソブチルクロロフォルメート等の如き、いくつかの既知のカップリング試薬で行われうる。好適な有機塩基はヂイソプロピルエチルアミン(DIEA)、トリエチルアミン(TEA)、ピリヂン、N−メチルモルフォリン等を含む。使用されうる好適な不活性有機溶媒は、例えば、N,N−ヂメチルフォルムアミド、アセトニトリル、ヂクロロメタン等を含む。この反応は典型的に約0℃〜約50℃の範囲の温度でリンコサミンに対して過剰のカルボン酸を用いて行われる。上記反応は、典型的に約2〜12時間で起こる完了まで続けられる。
以下のスキーム14は上記スキーム1〜6中に示されるように調製されるリンコサミン中間体、及び上記スキーム7〜12中に示されるように調製されるピローリヂニル又はピペリヂルカルボン酸のカップリング反応を示し、ここで、R1、R2、R3、及びR9は式(I)について定義されるとおりであり、及びPは好適なN−保護基である。本明細書中に示されるカップリング反応はまたアゼチヂニル及びアゼパンカルボン酸をカップリングするために使用されうる。
(a)(TEA,CF 3 COOEt)(b)MTL,BSTFA,TEA,HATU(c)Dowex H + 樹脂 MeOH。(d)(Ac) 2 O,ピリヂン,DMAP(e)TFA,DMS,DCE,H 2 O(f)(Ts) 2 O,ピリヂン,DCM(g)R 9 H,MTBU(R 9 はアルキルスルファニル又は置換されるアルキルスルファニル置換基が導入されるように選択される;スルフォキシド又はスルフォン置換基はまた本発明の範囲内であり、及び本分野において周知の慣用の酸化法により得られうる)(h)MeONa,MeOH.
スキーム15は、R2、R3、R9は式(I)について定義されるとおりである、及びP1及びP2はそれぞれ、好適なN−及びO−保護基を示す、保護された1−アリル酸中間体15b、15c、15e、15fを構築するための一般合成方法を示す。
(a)DAST,NBS(b)BF 3 ・Et 2 O,CH 3 CN,TMS,CH 2 CH=CH 2 .
スキーム15において、P1及びP2は優先的に特異に除去可能な保護基である。フルオロ置換基によるメチルスルファニル(メチルスルファニル)基の置換はN−ブロモスクシンイミド(NBS)の存在下での及びヂクロロメタン(DCM)の如き好適な溶媒中でのDASTとの接触により達成され、それは化合物15b及び15eを提供する。
今度は、上記フルオロ基をトリフルオロホウ酸ヂエチルエーテル複合体の存在下でのトリメチルアリルシランとの接触により置換し、アリル置換基を形成させる。続く、トリフルオロ酢酸(TFA)でのBoc(t−ブトキシカルボニル)保護基の除去は脱保護生成物を提供する。あるいは、1−デス(メチルスルファニル)−1−フルオロ−2,3,4−トリ−O−ベンジル−7−デオキシ−7−メチルリンコサミンの慣用の脱フッ素化は1−デス(メチルスルファニル)−2,3,4−トリ−O−ベンジル−7−デオキシ−7−メチルリンコサミン(すなわち、R1は水素である)をもたらす。
スキーム16は、R1がアルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニルであり、R2、R3、R9は式(I)について定義されるとおりであり、及びP1及びP2はそれぞれ、好適なN−及びO−保護基を示す、構築物の一般合成方法を示す。
スキーム16は、好適なスルファニル基による1−フルオロ基の求核置換がリンコサミン基上で達成され、化合物16aを形成し又はカップリングされたリンコサミン誘導体上で達成され、化合物16bを形成しうることを示す。上記求核置換は本分野において周知の慣用の技術を用いて起こる。
スキーム17は1−位でアルコール及びエーテル置換基を構築するための一般合成方法を示し、ここで、R2、R3、R9は式(I)について定義されるとおりであり、P1及びP2はそれぞれ、好適なN−及びO−保護基を示し、及びRは水素、アルキル、置換されるアルキル、アリール、置換されるアリール、ヘテロアリール又は置換されるヘテロアリールである。
(a)i.O 3 −78℃〜0℃,ii.NaBH 4 (b)RX,塩基、ここで、Rは水素、アルキル、置換されるアルキル、アリール、置換されるアリール、ヘテロアリール、及び置換されるヘテロアリールから成る群から選ばれうる。
スキーム18は、R2、R3、R9は式(I)について定義されるとおりであり、Pは好適なN−保護基であり、及びR1は、それぞれ、スキーム15、16、及び17と一致する、15f、16b、及び17fについての脱保護スキームを示す。
以下のスキーム19は、R6はアルキル又はヒドロキシアルキルであり、及びR1、R2、R3、及びR9は式(I)について定義されるとおりである、ピローリヂニル又はピペリヂル環の窒素のアルキル化を示す。
スキーム19中に示されるように、上記リンコサミン18aを好適な塩基の存在下でのアルキル化剤との接触によりN−置換し、生成物18bを得うる。使用されうる好適なアルキル化剤はエポキシド、臭化アルキル等を含む。使用されうる好適な塩基は炭酸カリウム、炭酸セシウムトリエチルアミン等を含む。上記アルキル化反応は典型的にメタノール又はDMFの如き極性有機溶媒中で行われる。上記アルキル化反応は典型的に0℃〜−10℃の範囲の低い温度で10〜20時間行われる。
スキーム20において、R2、R3、R6及びR9は式(I)について定義されるとおりであり、P2は好適なO−保護基である。
スキーム21中に示されるように、好適なN−アリル酸アミノエステル21fはキラル補助剤としてはたらく偽エフェドリンと付属され、好適な臭化アリル酸21dでの上記炭素の立体特異的アルキル化を許容しうる。第二アミンの保護、続いてオレフィン複分解及びキラル補助剤の切断は4,5不飽和N−保護環状アミノ酸21kをもたらす。
(a)R 20 +R 21 金属,Et 2 AlCl,Et 2 O;(b)(i)MsCl,Et 3 N,CH 2 Cl 2 ,(ii)Girard’s 試薬T,MeOH,(iii)トリフルオロ酢酸無水物,2,6−ルチヂン,CH 2 Cl 2 ;(c)(i)TFA,H 2 O,(ii)Ac 2 O,Et 3 N,DMAP,CH 2 Cl 2 ,(iii)HBr,AcOH,CH 2 Cl 2 ;(d)(i)AcOAg,AcOH,(ii)PCl 5 ,BF 3 .OEt 2 ,CH 2 Cl 2 ;(e)(i)MeSNa,HMPA,DMF,(ii)Ac 2 O,Et 3 N,DMAP,CH 2 Cl 2 ;(f)NaOH,H 2 O,MeOH.
(a)(i)LDA,THF,0℃,(ii)ブロモアルカン又はブロモアルケン;(b)TMSCHN 2 ,MeOH,23℃;(c)(i)TMSCHN 2 ,MeOH,23℃,(ii)H 2 ,Pd/C,EtOAc,23℃;(d)Et 3 N.3HF,THF,23℃;(e)LiAlH 4 ,THF,68℃;(f)Boc 2 O,CH 2 Cl 2 ,23℃;(g)RuCl 3 .xH 2 O,NaIO 4 ,アセトン,H 2 O,23℃。
(a)TBSCl,イミダゾール,DMF,23℃;(b)(i)オゾン,CH 2 Cl 2 ,−78℃,(ii)PPh 3 ;(c)オレフィン化,R 1 R 2 CHP = Ph 3 X - ,塩基,溶媒;(d)H 2 ,Pd/C,EtOAc,23℃又はKO 2 CN=NCO 2 K,AcOH,ヂオキサン,23℃;(e)TBAF,THF,23℃;(f)RuCl 3 .xH 2 O,NaIO 4 ,アセトン,H 2 O,23℃。
(方法V)
医薬として使用されるとき、本発明に係る化合物は通常医薬組成物の形態で投与される。これらの化合物は経口、非経口、経皮、静脈内、筋内、局所、直腸、及び鼻内を含むさまざまな経路により投与されうる。これらの化合物は注入可能な及び経口の組成物の両方として有効である。上記組成物は医薬分野において周知の様式で調製され、及び少なくとも1の活性化合物を含む。
上記医薬組成物及びその単位投与形態中の本発明にしたがう化合物である活性成分の量は特定の適用、特定の化合物の強さ及び所望の濃度に因り広く変化され又は合わせられうる。
錠剤の如き固体組成物を調製するために、主要な活性成分は医薬賦形剤と混合され、本発明に係る化合物の均一な混合物を含む固体前調剤組成物を形成する。これらの前調剤組成物を均一であるというとき、それは上記活性成分が、上記組成物が錠剤、ピル及びカプセルの如き等しく有効な単位投与形態に容易に分けられうるよう、上記組成物全体に均等に分散されることが意味される。この固体前調剤はその後、例えば、0.1〜約500mgの本発明に係る活性成分を含む上記に示される型の単位投与形態に分けられる。
以下の調合例は代表的な本発明に係る医薬組成物を示す。
以下の成分を含む硬いゼラチンカプセルが調製される:
成分 量(mg/カプセル)
活性成分 30.0
デンプン 305.0
ステアリン酸マグネシウム 5.0
上記成分を混合し、及び340mgの量で硬いゼラチンカプセルに充填する。
錠剤処方は以下の成分を用いて調製される:
成分 量(mg/錠剤)
活性成分 25.0
セルロース、微晶質 200.0
コロイド状二酸化シリコン 10.0
ステアリン酸 5.0
上記成分を配合し、及び圧縮し、それぞれ240mgの重さの錠剤を形成させる。
乾燥粉末吸入調剤は以下の成分を含んで調製される:
成分 重量%
活性成分 5
ラクトース 95
上記活性成分を上記ラクトースと混合し、及び上記混合物を乾燥粉末吸入器具に添加する。
それぞれ30mgの活性成分を含む錠剤は以下のように調製される:
成分 量(mg/錠剤)
活性成分 30.0mg
デンプン 45.0mg
微晶質セルロース 35.0mg
ポリヴィニルピローリドン(滅菌水中の10%溶液として) 4.0mg
カルボキシメチルナトリウムデンプン 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
タルク 1.0mg
合計 120mg
それぞれ40mgの医薬を含むカプセルは以下のように作出される:
成分 量(mg/カプセル)
活性成分 40.0mg
デンプン 109.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0mg
合計 150.0mg
上記活性成分、デンプン及びステアリン酸マグネシウムを配合し、U.S.sieveのNo.20メッシュにとおし、及び150mgの量で硬いゼラチンカプセルに充填する。
それぞれ25mgの活性成分を含む坐剤は以下のように作出される:
成分 量
活性成分 25mg
飽和脂肪酸グリセリドで2,000mgに合わせる
それぞれ5.0mL用量当たり50mgの医薬を含む坐剤は以下のように作出される:
成分 量
活性成分 50.0mg
キサンタンゴム 4.0mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム(11%) 微晶質セルロース(89%)
50.0mg
スクロース 1.75g
安息香酸ナトリウム 10.0mg
香味剤及び着色剤 q.v.
精製水で 5.0mLに合わせる
成分 量(mg/カプセル)
活性成分 15.0mg
デンプン 407.0mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
合計 425.0mg
皮下調剤は以下のように調製されうる:
成分 量
活性成分 5.0mg
トウモロコシ油 1.0mL
局所調剤は以下のように調製されうる:
成分 量
活性成分 1〜10g
乳化ロウ 30g
液体パラフィン 20g
白色軟パラフィンで100gに合わせる
静脈内調剤は以下のように調製されうる:
成分 量
活性成分 250mg
等張塩水 1000mL
本明細書中に定義される化合物、そのプロドラッグ及び医薬として許容される塩はさまざまな細菌、原生動物、真菌、及び寄生生物の少なくとも1に対して活性を有する。例のために、上記化合物、そのプロドラッグ及び医薬として許容される塩はグラム陽性及びグラム陰性細菌に対して活性でありうる。上記化合物、そのプロドラッグ及び医薬として許容される塩は、Mucor(ケカビ)及びCandida(カンジダ)属からの真菌、例えば、Mucor racemosus又はCandida albicansを含むさまざまな真菌に対して活性でありうる。上記化合物、そのプロドラッグ及び医薬として許容される塩はマラリア及びクリプトスポリヂウム寄生虫を含むさまざまな寄生生物に対して活性でありうる。
上記の議論において及び以下の実施例において、以下の略語は以下の意味を有する。略語が定義されない場合、それはその一般的に受け入れられる意味を有する。
7−メチルMTL=1−メチルスルファニル−7−デオキシ−7−メチルリンコサミン
Ac=アセチル
apt=明らかな三重項
Aq=水性
atm=気体
Bn=ベンジル
Boc=第三−ブトキシカルボニル保護基
br s=広い一重項
BSTFA=N,O−ビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド
13C NMR=13炭素核磁気共鳴
Cbz=カルボニルオキシベンジルオキシ保護基
CDCl3=重水素化クロロフォルム
CD3OD=重水素化メタノール
CD3SOCD3=重水素化ヂメチルスルフォキシド
cfu=コロニー形成単位
D2O=重水素化水
d=二重項
dd=二重の二重項
dddd=二重の二重項の二重の二重項
DIBALH=ヂイソブチルアルミニウムヒドリド
dt=二重の三重項
DCE=ヂクロロエタン
DCM=ヂクロロメタン
DIEA=ヂイソプロピルエチルアミン
DMAP=ヂメチルアミノピリヂン
DMF=ヂメチルフォルムアミド
DMS=ヂメチルスルフィド
DMSO=ヂメチルスルフォキシド
DPPA=ヂフェニルフォスフォリルアジド
equiv=当量
ESMS=エレクトロスプレイマススペクトロメトリー
Et=エチル
EtOAc=酢酸エチル
Et2O=ヂエチルエーテル
g=グラム
h=時間
HATU=O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート
HOBT=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
1H NMR=水素核磁気共鳴スペクトロスコピー
HPLC=高圧液体クロマトグラフィー
Hz=ヘルツ
J=ヘルツでのカップリング定数
L=リットル
LD50=集団の50%に対して致死的な用量
LiHMDS=リチウムヘキサメチルヂシルアジド
m=多重項
M=モーラー
MCPBA=3−クロロペルオキシ安息香酸
MeCN=アセトニトリル
MeOH=メタノール
mg=ミリグラム
MHB=Mueller Hinton broth
MHz=メガヘルツ
MIC=最小阻害濃度
min=分間
mL=ミリリットル
mm=ミリメートル
mmHg=ミリメートル水銀
MS(ESPOS)=ポジティブモードエレクトロスプレイイオン化によるマススペクトロメトリー
MS(ESNEG)=ネガティブモードエレクトロスプレイイオン化によるマススペクトロメトリー
MTBU=7−メチル−1,5,7−トリアザバイシクロ−[4.4.0]デク−5−エン
MTL=1−メチルスルファニルリンコサミン(メチル6−アミノ−6,8−ヂデオキシ−1−チオ−エリスロ−α−D−ガラクト−オクトピラノシド)
N=正常
NBS=N−ブロモスクシンイミド
NMR=核磁気共鳴
OBz=ベンジルオキシ保護基
OtBu=第三−ブトキシ
Pd/C=パラヂウム/炭素
Ph=フェニル
Pro=L−プロリン
psi=一平方インチ当たりのポンド
q=四重項
q.v.=計量可能
Rf=リテンションファクター
rt=室温
s=一重項
sat.=飽和
t=三重項
TEA=トリエチルアミン
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
TLC=薄層クロマトグラフィー
TMS=トリメチルシリル
Ts=トシル
μg=マイクログラム
μL=マイクロリットル
μM=マイクロモーラー
v/v=体積対体積
方法A
メチル6−アミノ−6,8−ヂデオキシ−1−チオ−エリスロ−α−D−ガラクト−オクトピラノシド1a(MTL)をHoeksema, H. et al., Journal of the American Chemical Society 1967,89,2448−2452により示されるように調製した。N−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(5.8g 23.1mmol)及び1a(5.0g、19.7mmol)をピリヂン(40mL)中に懸濁し、及びN2気体下で36時間攪拌した。上記反応混合物を0℃まで冷却し、及びその後ビス−N,O−トリフルオロアセトアミド(15.7mL、59.0mmol)をシリンジにより2分間にわたり添加した。上記反応混合物を室温まで温め、及び42時間攪拌した。トルエン(100mL)を添加し、及び上記反応混合物を乾燥するまで蒸発させた。上記残留物を酢酸エチル(400mL)中に取り上げた。上記有機溶液を10%クエン酸(200mL)、H2O(3×100mL)、飽和NaHCO3(100mL)、及び塩水(2×100mL)ですばやく洗浄し、及びNa2SO4上で乾燥させ、及び乾燥するまで蒸発させた。トルエン(100mL)及びシクロヘキサン(2×100mL)からの共蒸発後のシリカ 0.2%TEAを含む10%EtOAc/ヘキサン上の上記粗い生成物のクロマトグラフィーは保護された生成物1b(P=Cbz,R1=SMe)(7.2g、54%)を無色の油として提供した:
Boc保護生成物1c(P=Boc、R1=SMe)は以下に概略されるように一般的に調製されうる。メタノール(200mL)及びTEA(26mL)中に懸濁した1a(MTL)(50℃高い真空で乾燥させた)(21.8g、86mmol)を氷上で0℃まで冷却させ、ニ炭酸ヂ−t−ブチル(57.0g、0.26mol)を添加した。上記反応混合物をその後室温で一晩攪拌した。上記反応混合物にトルエン(100mL)を添加した。上記溶媒を、濃い懸濁物を残して総体積100mLになるまで除去し、それにシクロヘキサン(300mL)を添加した。生ずる固体沈殿物を粉砕し、その後ろ過し、及びシクロヘキサン、エーテル、及びペンタンで洗浄し、及び一定の重さまで乾燥させた。上記粗いBoc保護生成物をさらなる精製なしに使用した(87%):
N2気体下の臭化トリフェニルフォスフォニウム(3.29g、9.20mmol)及びカリウム第三−ブトキシド(715mg、6.4mmol)を激しく攪拌しながらトルエン(31mL)中に懸濁した。4時間後、トルエン(20mL)中の保護生成物1c(P=Cbz、R1=SMe)(1.40g、2.36mmol)をカニューレにより添加した。生ずる反応混合物を2時間攪拌し、及びその後EtOAc(250mL)で希釈した。生ずる有機溶液をH2O(2×100mL)、塩水(1×100mL)ですばやく洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、及び乾燥するまで蒸発させた。シリカ 0.2%TEAを含む6%EtOAc/ヘキサン上の上記粗い生成物のクロマトグラフィーはアルケン生成物2a(P=Cbz、R1=SMe、R2’=H)を無色の油として与え、それはトルエン及びシクロヘキサンからの共蒸発後に結晶化された(0.65g、46%):
代替において、Boc保護基がスキーム1において使用されるとき(P=Boc)、臭化メチルトリフェニルフォスフォニウム(12g、33.6mmol)及びカリウムt−ブトキシド(3g、26.7mmol)を0℃のTHF(70mL)中に取り、及び室温で4時間攪拌した。その後THF(30mL)中のBoc保護生成物1c(P=Boc、R1=SMe)(4.7g、8.2mmol)を添加し、及び室温で2時間攪拌した。その後それをEtOAc(300mL)で抽出し、塩水(100mL)で洗浄し、及び硫酸ナトリウム上で乾燥させた。上記粗いアルケン生成物2a(P=Boc、R1=SMe、R2’=H)をヘキサン中の10%EtOAcを溶離液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で精製した(4.1g、87.6%):TLC:Rf=0.5(ヘキサン中の10%EtOAc):
N2気体下のナトリウムヒドリド(80mg、3.3mmol)をTHF(4mL)中に激しく攪拌しながら懸濁した。上記懸濁物を−30℃まで冷却し、及びヂエチル(シアノメチル)フォスフォネート(805μL、5.0mmol)を添加した。30分後、THF(3mL)中の保護生成物1c(P=Cbz、R1=SMe)(1.0g、1.7mmol)をカニューレにより添加した。生ずる反応混合物を4時間攪拌し、及びその後EtOAc(250mL)で希釈した。生ずる有機溶液を飽和水性NaHCO3(1×100mL)、塩水(1×50mL)ですばやく洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、及び乾燥するまで蒸発させた。シリカ 0.2%TEAを含む6% EtOAc/ヘキサン〜10% EtOAc/ヘキサン上の上記粗い生成物のクロマトグラフィーは保護されたアルケン生成物2a(P=Cbz、R1=SMe、R2’=CN)を無色の油(0.38g、37%)として与えた:MS(ESPOS):625.5[M+H]+,MS(ESNEG):659.5[M+Cl]-。
THF(7.3mL)中の保護生成物1c(P=Cbz、R1=SMe)(0.75g、1.3mmol)に0℃のTHF(7.0mL、2.1mmol)中のMeMgCl 3M(Aldrich)を添加した。30分間にわたり上記反応混合物を4℃まで温め、及び4時間後上記反応混合物を1:3 飽和水性NH4Cl/H2O(10mL)で停止させた。上記停止された混合物を水で100mLまで希釈し、及びDCM(4×50mL)で抽出した。上記混合した有機層を乾燥させ、及び蒸発させた。上記残留物を1:2:4 H2O/HOAc/THF(100mL)中に溶解し、及び20時間攪拌し、及びその後トルエン(2×100mL)の助けを伴って蒸発させた。クロマトグラフィー(10:1〜10:2 DCM/MeOH)は生成物3a(P=Cbz、R1=SMe、R2’’=Me)(153mg、31%)を与えた:MS(ESNEG):399.5[M−H]-。
メタノール(3mL)中のBoc保護生成物1c(P=Boc、R1=SMe)(100mg、0.18mmol)にO−トリメチルシリルヒドロキシルアミン(0.10mL、0.88mmol)を添加し、及び室温で一晩攪拌した。上記溶媒を除去し、粗いBoc保護生成物4a(R1=SMe、R7=H)を得た。上記粗い生成物4a(95mg、0.15mmol)にヂクロロエタン(10mL)及びヂメチルスルフィド(0.5mL)中の30%トリフルオロ酢酸を添加し、及び1時間攪拌した。上記溶媒を除去し、及び生成物4b(R1=SMe、R7=H)を次の段階のためにそのまま取った。
メタノール(4mL)及び水(1mL)中のBoc保護生成物1c(P=Boc、R1=SMe)(100mg、0.176mmol)に、塩酸O−アルキルヒドロキシルアミン(例えば、塩酸O−メチルヒドロキシルアミン)(60mg、0.70mmol)及び酢酸ナトリウム(57mg、0.70mmol)を添加し、及び80℃で3時間熱し、及びその後室温で一晩攪拌した。上記溶媒を高い真空下で除去し、粗いBoc保護生成物4a(R1=SMe、R7=Me)を得た。上記粗い生成物4aをヂクロロエタン(10mL)、ヂメチルスルフィド(0.5mL)中の30%トリフルオロ酢酸中に取り、及び室温で1時間攪拌した。上記溶媒を除去し、及び上記残留物を高い真空下で1時間保ち、及び生成物4b(R1=SMe、R7=Me)を次の段階のためにそのまま取った:
THF(10mL)中のBoc保護生成物1c(P=Boc、R1=SMe)(500mg、0.88mmol)に、フッ化テトラブチルアンモニウム(2.5mmol、THF中1M)を添加し、及び上記反応混合物を室温で1時間攪拌した。上記溶媒を除去し、及び上記残留物をヂクロロメタン中の5%メタノールを溶離液として用いてシリカゲルカラム上で精製した。上記カラムから得られた生成物(111mg、0.31mmol)をその後ヂクロロメタン(3mL)及びピリヂン(3mL)の混合物中に取り、それに無水酢酸(0.5mL、10.6mmol)及びヂメチルアミノピリヂン(80mg、1.7mmol)を添加し、及び室温で一晩攪拌した。上記溶媒を除去し、及び上記粗い生成物をヘキサン中の30%酢酸エチルを溶離液として用いてシリカゲルカラム上で精製し、5a(P=Boc、R1=SMe)(58mg、38%)を得た:TLC Rf=0.73(50% EtOAc/ヘキサン);
化合物6aの調製(P=TFA)。
1L丸底フラスコに乾燥1a MTL(R1=SMe)(真空下で50℃で一晩乾燥させた)(20g、0.079mol)、無水メタノール(200mL)、トリエチルアミン(8.77g、0.087mol)、及びトリフルオロ酢酸メチル(127.3g、0.99mol)を添加した。上記反応混合物を室温で4時間攪拌し、その後上記溶媒を乾燥するまで蒸発させ、保護されたMTL6a(R1=SMe、P=TFA)(26.2g、95%)を得、それを次の段階のためにそのまま取った。
クロロメチレンピペリヂニウムHCl(スキーム6、試薬b)
窒素気体下の機械スターラー、ガラス攪拌棒(大きなTeflonパドル)とフィットした3Lの3首丸底フラスコに、ヂエチルエーテル(無水、1.8L)及びN−フォルミルピペリヂン(35.6g、0.315mol)を添加した。上記反応混合物を0℃まで冷却し、及びトリフォスゲン(31.2g、0.105mol)を、少なくとも5部分で2時間の過程にわたり、0℃で維持しながら及び激しく攪拌しながら添加した。上記反応混合物をその後室温まで温め(1時間)、トリフォスゲンの完全な反応を確実にし、及びその後0℃まで再び冷却した。上記反応混合物をその後窒素又はアルゴン(非常に吸湿性、悪臭)流下でろ過し、及び冷ヂエチルエーテル(2×100mL)で洗浄した。得られた白色結晶をその後真空下で乾燥させ、クロロメチレンピペリヂウムHCl(46.4g、95%)を得た。
機械スターラー、ガラス攪拌棒、Teflonパドル、及び還流コンデンサーとフィットした、窒素気体下の、3Lの3首丸底フラスコにクロロメチレンピペリヂニウムHCl(44.4g、0.286mol)及びヂクロロエタン(無水、1L)を添加した。生ずるスラリーを激しく攪拌し、及び温度を0℃にした。上記攪拌反応混合物に粗い6a(R1=SMe、P=TFA)(20g、0.057mol)を1分間にわたり添加した。上記反応混合物を1時間攪拌し、及びその後上記温度を65℃まで上げ、このプロセスの間、上記反応が透明な溶液に変わることを観察した。上記反応混合物をその後65℃で18時間攪拌した。上記反応混合物をその後0℃まで冷却し、及びその後水(1L)及びNaOH(22.9g、0.57mol)を添加された、機械スターラーとフィットした4L Erlenmeyerにすばやく注ぎ、0℃まで冷却した。上記反応混合物をその後30分間攪拌し、及びその後上記pHを濃HClで10.5(pH紙)に合わせた(それぞれのHCl添加後にpHをチェックしながら5分間にわたり添加され、pHが10.5未満まで下げられた場合、単にNaOHを添加し、10.5に合わせることは許容される)。このpHを合わせた混合物をその後、上記反応を室温にしながら、2時間攪拌した。上記pHをその後より濃縮されたHClでpH7に合わせ、及びその後一晩又は上記生成物から塩素化剤及び糖OH官能基により形成された付加物がなくなったように見えるまで攪拌した。上記反応混合物をその後ロータリーエヴァポレーターに取り付けられた高い真空の助けを伴って乾燥するまで蒸発させた(トルエンの如き溶媒での共蒸発はこのプロセスを促進するために使用されうる)。生ずる固体にその後10%メタノール/DCMの混合物を添加し、及び1時間攪拌し、塩から上記生成物を遊離した。上記混合物をその後ろ過し、及び上記ろ過物を乾燥するまで蒸発させ、上記生成物及びN−フォルミルピペリヂンを含むシロップを得た。N−フォルミルピペリヂンの大部分は上記混合物をヘキサンで粉砕し、及び上記生成物油からヘキサンを何回か注ぐことにより除去されうる。上記粗い反応生成物をその後10% メタノール/DCMを用いてクロマトグラフィーにかけ、精製TFA保護7−Cl MTL(21.1g、75%)を得た。
機械スターラーとフィットした500mLの3首丸底フラスコに最小量のメタノール(10mL)中の精製TFA保護7−Cl MTL(20g、0.054mol)、続いて1M NaOH(250mL)を0℃で添加した。上記反応混合物をその後0℃で12時間攪拌し(上記混合物ははじめに処理しにくい粘着性の固体を形成するように見え、それは結局溶液になり、及び純粋な生成物結晶がその後すぐに形成するのが見られた)、7−クロロ官能基の加水分解を避けるために上記純粋な生成物結晶を定期的に回収し、及び最小量の冷水、続いて冷メタノールで洗浄し、7−Cl MTL 6b(R1=SMe、R2=Cl、R3=H)を無色の固体(10g、50%)として得た。
Zhang, R.;et al., Journal of the American Chemical Society. 1998, 120,3894−3902による文献手順にしたがう、7aの4−ブロモ−2−メチル−2−ブテンでのエノール化(LiHMDS)及びアルキル化はラクタム7b(R9’=2−メチル−2−ブテン)(61%)のヂアステレオマーの混合物を与えた。化合物7aはBachemの如き売主から商業的に入手可能である。あるいは、7aは本分野において周知の方法により調製されうる、例えば、Baldwin J. E.; et al.; Tetrahedron, 1989, 45, 7449−7468を参照のこと。
N2下の−78℃の無水THF中の7a(9.47g、29.7mmol、1当量)の攪拌した溶液に、THF中のLiHMDSの1M溶液(33mmol、33mL、1.1当量)、続いてシス−1−ブロモ−2−ペンテン(4.21mL、35.6mmol、1.2当量)を添加し、シリカゲル精製後にラクタム7b(R9’=2−ペンテン)(43.2%)のヂアステレオマーの混合物を得た。上記ラクタム7b(3.96g、10.22mmol)を−78℃で無水THF中での上記ラクタムのヘミアミナールへのスーパーヒドリド(商標)還元、及び続く−78℃で無水DCM中での上記ヘミアミナールのEt3SiH/BF3OEt2での還元を含む2段階シークエンスによりピローリヂン7c(R9’=2−ペンテン)に還元し、シリカゲル精製後に7c(R9’=2−ペンテン)(71%)を得た。無水メタノール(30mL)中のピローリヂン7c(2.71g、7.26mmol)及び炭素上の10%パラヂウム(560mg)を50psiでのParr水素化分解に5時間かけた。上記反応混合物をセライトパッドをとおしてろ過し、及びメタノールで何回か洗浄した。上記混合した洗浄物及びろ過物を乾燥するまで蒸発させ、さらなる精製なしに、無色の油7d(R9=ペンチル)(1.68g、80%)を得た;TLC:Rf=0.3[溶媒系:DCM:ヘキサン:MeOH(6:5:1)].MS(ESNEG):284.5[M−H]-.
8a(R 9’ =3,3−ヂフルオロプロプ−2−エン)。
無水ヂクロロメタン中の7c(R9’=2−メチル−2−ブテン)のオゾン分解処理、続いて−78℃でのDMSでの処理、続いて室温までのゆっくりとした温めは最終アルデヒド8a(77%)を与え、それはさらなる精製なしに次の段階において使用された。
0℃のヂメチルアセトアミド(0.25mL)中の上記反応からのアルデヒド8a(407mg、1.17mmol、1当量)の溶液にヂブロモヂフルオロメタン(0.21mL、2.34mmol、2当量)を添加した。上記攪拌した混合物に窒素下で20分間にわたりヂメチルアセトアミド(0.5mL)中のトリフェニルフォスフィン(0.61g、2.34mmol、2当量)の溶液を添加した。上記反応混合物を室温まで温め、及び30分間攪拌し、その後ヂメチルアセトアミド(0.3mL)の助けを伴って活性化亜鉛(0.25g、3.82mmol、3.3当量)に添加した。生ずる反応混合物を110℃で1時間攪拌し、及び室温まで冷却し、及びヂメチルアセトアミド(7mL)の助けを伴ってろ過した。上記ろ過物を氷水(100mL)中に注ぎ、及びエーテル(150mL)で抽出した。上記エーテル層を塩水で洗浄し、乾燥させ、及び濃縮させた。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、透明な油8b(R9’=3,3−ヂフルオロプロプ−2−エン)(182mg、41%)を得た:MS(ESPOS):282.4[M Boc+H]+.
8c(R9=3,3−ヂフルオロプロプ−2−エン)。THF(3mL)及び水(1mL)中の8a(84.1mg、0.22mmol、1当量)の溶液に水酸化リチウム一水和物(46.3mg、1.10mmol、5当量)を添加した。上記反応混合物を室温で一晩攪拌した。THFを真空下で除去した。上記残留物を酢酸エチル(50mL)中に取り上げ、10%クエン酸(20mL)で分割した。上記有機層を水(1×)、塩水(1×)で洗浄し、乾燥させ、及び濃縮させ、8c(R9’=3,3−ヂフルオロプロプ−2−エン)を無色のガラス(56mg、87%)として得た:MS(ESPOS):192.3[M−Boc+H]+;MS(ESNEG):290.3[M−H]-.
8b(R9’’=3,3−ヂフルオロプロパン)。スキーム8の飽和生成物は、例えば、7dについての方法Kにおいて示される水素化法により得られうる。
9b(P=Boc、m=1、LG=Ts)。
DCM(80mL)中のN−Boc−(2S,4R)−4−ヒドロキシプロリンメチルエステル(Bachem)9a(P=Boc、m=1)(5g、20.4mmol、1当量)及びDMAP(0.25g、2.04mmol、0.1当量)の溶液にトルエンスルフォン酸無水物(8.65g、26.5mmol、1.3当量)を添加した。上記反応混合物を0℃まで冷却し、及びピリヂン(6.59mL、81.5mmol、4当量)を添加した。上記混合物を0℃で30分間、及びその後室温で一晩攪拌した。上記溶液を乾燥するまで濃縮させた。上記残留物を酢酸エチル(400mL)中に取り上げ、10%水性クエン酸(2×400mL)、飽和水性NaHCO3(400mL)及び塩水で洗浄し、及びNa2SO4上で乾燥させ、及び濃縮させ、黄色シロップ9b(P=Boc、m=1、LG=Ts)(8.44g、100%)を得た:HPLC(方法RV−1)、C18 3.5μm、4.6 30mmカラム;勾配溶離2%〜98%MeCN 5分間にわたり;1.5mL/分:Rt=3.096.
N2下の乾燥DMF(7.6mL)中のトシレート9b(P=Boc、m=1、LG=Ts)(1.02g、2.55mmol、1当量)の溶液に2,4−ヂクロロベンジルチオール(1.48g、7.66mmol、3当量)を添加し、続いてMTBU(0.55mL、3.83mmol、1.5当量)を添加した。上記反応混合物を室温で一晩攪拌し、及び乾燥するまで濃縮させた。上記残留物を酢酸エチル(100mL)中に取り上げ、10%クエン酸(50mL)及び塩水で洗浄し、及び濃縮させた。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、透明なシロップ9c(P=Boc、m=1、R9=4−(2,4−ヂクロロベンジルスルフィド)(1.0g)を得た。MS(ESPOS):320.2[M−Boc+H]+;MS(ESNEG):418.4[M−H]-.
4−プロピルピリヂン−2−カルボン酸10b(R 9 =n−プロピル)。
4−プロピルピリヂン(TIC)(2.5g、20mmol)に、30%過酸化水素(2.4g)を添加し、及び一晩還流した。上記溶媒を除去し、及び生ずる残留物をDCM(30mL)中に取った。トリメチルシリルシアニド(2.6g、26mmol)、続いて塩化ヂメチルカルバミル(2.8g、26mmol)を上記溶液に添加し、及び室温で一晩攪拌した。炭酸カリウム(10%、100mL)を添加した。上記有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、及びその後濃縮させ、4−プロピル−2−シアノピリヂン(2.5g、93%)を得た。それをその後塩酸(6N、60mL)中で一晩還流した。4−プロピルピリヂンカルボン酸10b(R9=nPr)をアセトニトリルからの結晶後に得た(2.0g、71%):
ヂクロロメタン(10mL)中の4−プロピル−(3−フェニル)ピリヂン−N−オキシド(1g、4.69mmol)に、トリメチルシリルシアニド(1.3mL、10mmol)及び塩化ヂメチルカルバミル(1mL、10mmol)を添加し、及び室温で24時間攪拌した。水性炭酸カリウム(10%、10mL)を添加し、及びヂクロロメタン(100mL)で抽出した。溶媒の除去に際して得られた粗い生成物を塩酸(6N、30mL)中に取り、及び24時間還流した。酸の除去、続いてアセトニトリルからの粗い生成物の結晶化は酸10b(1g、86%)をもたらした:
4−クロロピコリン酸メチルエステル
塩化チオニル(81mL)中のピコリン酸(20g、162mmol、1当量)及び臭化ナトリウム(33.43g、325mmol、2当量)の混合物を5時間還流した。上記溶媒を真空下で除去した。無水メタノール(160mL)を添加し、及び上記混合物を室温で30分間攪拌した。上記溶媒を蒸発させ、及び上記残留物を5%重炭酸ナトリウム中に取り上げ、及び酢酸エチル(3×)で抽出した。上記有機層を混合し、及びMgSO4上で乾燥させ、及び蒸発させた。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、4−クロロピコリン酸メチルエステル(19.9g、72%)を白色固体として得た:
4−クロロピコリン酸メチルエステル(2.4g、14.1mmol)、57%ヨー化水素酸(13.3mL)及び50%水性次亜リン酸(0.66mL)の混合物を85℃で2時間攪拌し、及びその後107℃で一晩攪拌した。上記混合物を95℃まで冷却した。この温度で30分間で10M水酸化ナトリウム水溶液(4.2mL)を添加し、続いて水(15.2mL)を添加した。上記混合物を室温まで冷却し、及び室温で1時間攪拌した。上記沈殿物をろ過し、冷水で洗浄し、及び高い真空下で一晩乾燥させ、黄色固体11a、4−ヨードピコリン酸(3.5g、66%)を得た:
23℃のMeOH(70mL)中の4−ヨードピコリン酸11a(7.0g、18.6mmol)の溶液に濃硫酸(350μL)を添加し、及び上記反応混合物を48時間還流した。上記反応混合物を室温まで冷却し、及び濃縮させ、所望の生成物4−ヨードピコリン酸メチルエステル11b(4.4g、90%)を黄色油として得た;
乾燥したフラスコに11b(5.41g、20.8mmol、1当量)、トリフェニルフォスフィン(431.5mg、1.65mmol、0.08当量)、ヨー化銅(I)(313.4mg、1.65mmol、0.08当量)、酢酸パラヂウム(184.5mg、0.82mmol、0.04当量)及びトリエチルアミン(74mL)を添加した。上記混合物を窒素で脱気し、続いてt−ブチルヂメチル(2−プロピニルオキシ)シラン(Aldrich)(8.34mL、41.14mmol、2当量)を添加した。上記混合物を室温で3時間攪拌した。上記溶媒を真空下で除去し、濃い色の残留物を得た。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、エステル11c(R9’=3−(第三−ブチル−ヂメチル−シラニルオキシ)−プロプ−1−イニル)(6.07g、97%)を茶色油として得た:
MeOH(60mL)、水(60mL)及び酢酸(1.14mL、19.8mmol、1当量)中の11c(R9’=3−(第三−ブチル−ヂメチル−シラニルオキシ)−プロプ−1−イニル)(6.05g、19.8mmol、1当量)の混合物に酸化プラチナ(2.0g)を添加した。上記混合物をパージし、及び水素(50psi)で満たし、及び室温で一晩振った。上記酸化プラチナをろ過により除去し、及び上記ろ過物を濃縮させ、生成物11d(R9’=3−(第三−ブチル−ヂメチル−シラニルオキシ)−プロピル)(5.0g、80%)を得た:MS(ESPOS):316.6[M+H]+.
メタノール(60mL)中の11d(R9’=3−(第三−ブチル−ヂメチル−シラニルオキシ)−プロピル)(4.99g、15.8mmol、1当量)にトリエチルアミン(4.42mL、31.7mmol、2当量)及びニ炭酸ヂ−t−ブチル(4.7mL、20.6mmol、1.3当量)を添加した。上記混合物を室温で一晩攪拌した。上記溶媒を真空下で除去した。上記残留物をクロマトグラフィーにより精製し、カルバミン酸塩11e(R9’=3−(第三−ブチル−ヂメチル−シラニルオキシ)−プロピル、P=Boc)(2.75g、42%)を透明なシロップとして得た:
THF(12mL)及び水(4mL)中の11e(R9’=3−(第三−ブチル−ヂメチル−シラニルオキシ)−プロピル、P=Boc)(2.75g、6.63mmol、1当量)の混合物に水酸化リチウム一水和物(306mg、7.29mmol、1.1当量)を添加した。上記混合物を室温で一晩攪拌した。追加の水酸化リチウム一水和物(834mg、19.89mmol、3当量)を添加し、及び上記混合物を室温で5時間攪拌した。THFを真空下で除去した。上記水層を酢酸エチル中に取り上げ、10%クエン酸で分割した。上記有機層を水(1×)、塩水(1×)で洗浄し、乾燥させ、及び濃縮させ、黄色シロップを得、それをクロマトグラフィーにより精製し、所望の酸11f(R9’=3−(第三−ブチル−ヂメチル−シラニルオキシ)−プロピル、P=Boc)(1.83g、69%)を無色のシロップとして得た:
(2S,4R)−N−Boc−4−ヒドロキシプロリンメチルエステル。
0℃のメタノール(50mL)中の(2S,4R)−4−ヒドロキシプロリン(Bachem)(25g、108mmol)の攪拌した溶液にトリメチルシリルヂアゾメテン(24.6g、216mmol)を添加した。上記混合物を0℃で1時間攪拌した。溶媒の除去に際して得られた残留物をヘキサン中の50%酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、(2S,4R)−N−Boc−4−ヒドロキシプロリンメチルエステル(27g、100%)を無色の油として得た:
−78℃のDCM(15mL)中の塩化オキサリル(15g、118mmol)にDMSO(18.6mL、236mmol)をゆっくりと15分間にわたり添加した。添加の完了後、DCM(100mL)中の(2S,4R)−N−Boc−4−ヒドロキシプロリンメチルエステル(26.5g、108mmol)を一滴ずつ添加し、及び−78℃で20分間攪拌し、その後、トリエチルアミン(54.6g、540mmol)を添加し、及び2時間攪拌した。上記反応混合物をその後10%水性HCl(200mL)で洗浄した。上記有機層を分離し、及び硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去に際して得られた粗い生成物をヘキサン中の50%EtOAcを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、12a(P=Boc、P2=Me、m=1)(20g、78%)を茶色固体として得た:
THF(10mL)中の12a(P=Boc、P2=Me)(1g、4.11mmol)の攪拌した溶液に、乾燥THF中のテトラアリルスズ(1.08mL、4.52mmol)を添加し、その後0℃まで冷却し、その後ボロン三フッ化物エーテル酸(0.520mL、4.11mmol)をゆっくりと添加した。上記混合物を0℃で1時間、及びその後室温でさらなる2時間攪拌した。フッ化カリウム(5mL水中の360mg)及びセライト(1g)を添加し、及び上記反応混合物を1時間攪拌した。上記反応混合物をろ過し、及び乾燥するまで濃縮させた。上記残留物をDCM(200mL)中に溶解し、及び水(100mL)及び塩水(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、及び乾燥するまで蒸発させた。得られた残留物をヘキサン中の50%EtOAcを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、12b(P=Boc、P2=Me、m=1、R9=アリル)(0.94g、80%)を無色の油として得た:
−78℃のDCM(10mL)中のDAST(1.06g、6.58mmol)の攪拌した溶液に、乾燥DCM(10mL)中の12b(P=Boc、P2=Me、R9=アリル)(940mg、3.3mmol)をゆっくりと添加した。上記混合物をその後−78℃で1時間、その後−10℃でさらなる1時間攪拌した。DCM(50mL)を添加し、NH4Cl(10%、150mL)で停止させ、上記有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、及び乾燥するまで蒸発させた。上記残留物をヘキサン中の5%EtOAcを溶離液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物12c(P=Boc、P2=Me、m=1、R9=アリル)(330mg、34%)を無色の油として得た:
MeOH(15mL)中の12c(P=Boc、P2=Me、m=1、R9=アリル)(0.33g、1.15mmol)の溶液に10%Pd/C(40mg)を添加した。上記反応混合物を室温で水素(30atm)下で3時間攪拌した。上記触媒をセライトをとおしてろ過し、及びメタノールで洗浄した。上記ろ過物を濃縮させ、所望のの保護されたアミノ酸エステル12c(P=Boc、P2=Me、R9=プロピル)(0.33g、100%)を透明な油として得た:
THF(12mL)及び水(4mL)中のメチルエステル12d(330mg、1.15mmol)の溶液に水酸化リチウム一水和物(60mg、1.38mmol)を添加した。上記反応混合物を室温で一晩攪拌した。THFを除去し、及び上記残留物を酢酸エチル(50mL)中に取り上げ、10%クエン酸(100mL)及び塩水(20mL)で洗浄した。有機部分の濃縮は所望の保護されたアミノ酸12e(P=Boc、R9=プロピル、m=1)(310mg、100%)を白色固体として与えた:
(2S,4R)−N−トリフルオロアシル−4−第三ブチルオキシプロリン。
乾燥MeOH(30mL)中の4−第三ブチルオキシプロリン(Bachem)(5.0g、27mmol、1当量)及びTEA(11.2mL、80mmol、3当量)の溶液にトリフルオロ酢酸エチル(4.8mL、40mmol、1.5当量)を添加した。上記混合物を24℃で一晩攪拌した。上記溶液を乾燥するまで濃縮させ、DCM(200mL)中に溶解し、及び上記有機相を水性0.2M KHSO4(2×100mL)及び塩水(1×100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、及び乾燥するまで蒸発させた。生ずる残留物をシクロヘキサン及びペンタンで粉砕し、生成物(2S,4R)−N−トリフルオロアシル−4−第三ブチルオキシプロリンを薄黄色粉末(5.5g、72%)として得た。
0℃の乾燥DMF(16mL)中のMTL1a(1.32g、5.3mmol、1当量)の溶液にトリエチルアミン(2.20mL、15.9mmol、3当量)、続いてビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド(2.81mL、10.6mmol、2.0当量)を添加した。上記反応混合物を0℃で10分間攪拌し、及びその後室温で50分間攪拌した。上記反応混合物に(2S,4R)−N−トリフルオロアシル−4−第三ブチルオキシプロリン(1.8g、6.3mmol、1.2当量)、HATU(3.02g、8.0mmol、1.5当量)を添加した。上記反応混合物を3時間攪拌した。上記反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、酢酸エチル(500mL)中に取り上げ、10%クエン酸(100mL)、水(100mL)、半飽和水性NaHCO3(200mL)及び塩水で洗浄した。上記有機層をNa2SO4上で乾燥させ、及び蒸発させ、黄色シロップを得、それをMeOH(100mL)中に溶解した。乾燥させたDowex(商標)H+ form樹脂(500mg)を添加し、及び生ずる懸濁物を50分間攪拌し、ろ過し、及び乾燥するまで蒸発させ、黄色固体(2.89g)を得た。シリカクロマトグラフィー DCM/ヘキサン/MeOH 6:5:1〜7:2:1による上記生成物の精製は生成物14a(P=CF3CO、m=1、R2=H、R3=OH)を無色の固体(1.7g、51%)として提供した。
0℃の乾燥DCM(10mL)中の14a(P=CF3CO、m=1、R2=H、R3=OH)(1.63g、3.1mmol)、ピリヂン(3mL、30mmol)及びDMAP(38mg、0.31mmol)の溶液に無水酢酸(3mL、31mmol)を添加した。上記反応温度を24℃まで1時間にわたり上げ、及び48時間攪拌した。上記反応混合物をクロロフォルム(200mL)で希釈し、及び上記有機相を水性10%酢酸(3×200mL)、10%クエン酸(200mL)、半飽和水性NaHCO3(200mL)及び塩水(1×100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、及び蒸発させ、ペルアシル化中間体14b(P=CF3CO、m=1、R2=H、R3=OAc)(2.41g、99%)を無色の結晶として得た。
DCE(9.5mL)中の上記の4−アルコール中間体(1.5g、2.38mmol、1当量)及びDMAP(29mg)の溶液にp−トルエンスルフォン酸無水物(1.01g、3.09mmol、1.3当量)を添加した。上記反応混合物を0℃まで冷却し、及びピリヂン(0.77mL、9.52mmol、4当量)を添加した。上記反応混合物を0℃で30分間、その後室温で一晩攪拌した。上記反応混合物を乾燥するまで濃縮させた。上記残留物を酢酸エチル(200mL)中に取り上げ、10%クエン酸(2×200mL)、飽和NaHCO3(200mL)及び塩水で洗浄し、及びNa2SO4上で乾燥させ、及び濃縮させ、黄色シロップを得、それをクロマトグラフィー 4:1 ヘキサン/EtOAcにより精製し、p−トルエンスルフォン酸エステル生成物14b(P=CF3CO、m=1、R2=H、R3=OAc)(1.7g、92%)を無色の固体として得た。
n−プロピルマロン酸ヂエチル。
23℃のDMF(300mL)中のナトリウムヒドリド(鉱油中の60%分散物、12.6g、315mmol、1.05当量)の懸濁物にDMF(100mL)中のマロン酸ヂエチル(45.5mL、300mmol、1当量)の溶液をカニューレを介して10分間の過程にわたり添加した。上記添加はおだやかな発熱を引き起こし、及びH2気体放出が観察され、冷却は必要なかった。上記添加後、上記反応を23℃で45分間攪拌し、その後1−ブロモプロパン(27.3mL、300mmol、1当量)で処理した。上記反応を23℃で25分間攪拌し、その後65℃まで3時間熱し、その後23℃で一晩攪拌した。上記反応混合物を1.0N HCl(1L)に添加し、その後ヂエチルエーテル(700mL)で抽出した。上記エーテル抽出物をH2O(400mL)、塩水(200mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、及び濃縮させ、65.1gの生成物を透明な油として得た。13C NMRは約4:1 モノ:ビス−アルキル化生成物を明らかにした。上記生成物n−プロピルマロン酸ヂエチルをさらなる精製なしに使用した:
n−プロピルマロン酸エチル21b(R 9 =n−プロピル)。
23℃のEtOH(500mL)中のn−プロピルマロン酸ヂエチル(約20%のビス(n−プロピル)マロン酸ヂエチルにより汚染されている、65.0g、273mmol、1当量)の溶液に1.0M KOH(273mL、273mmol、1当量)の溶液を添加した。上記添加後、上記反応を80℃(内部温度)まで4時間熱した。23℃まで冷却後、EtOHをin vacuoで除去した。上記残留混合物をヂエチルエーテル(400mL)及びH2O(200mL)の間で分割した。上記層を分離し、及び上記エーテル層を飽和水性NaHCO3(100mL)で抽出した。上記水性NaHCO3層を元の水層と混合し、及びこの溶液を1.0N HClでpH1まで酸性化し、その後EtOAc(2×600mL)で抽出した。上記EtOAc抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、及び濃縮させ、21b(R9=n−プロピル)41.3g(237mmol、2段階について79%)の純粋な生成物を透明な油として得た:
23℃のEtOH(500mL)中のn−プロピルマロン酸エチル(41.3g、237mmol、1当量)の溶液にピペリヂン(28.1mL、284mmol、1.2当量)、続いて水性フォルムアルデヒド(37%、88mL)を添加した。上記添加後、上記反応を29時間還流した。23℃まで冷却後、上記混合物をヂエチルエーテル(500mL)及び1.0N HCl(800mL)の間で分割した。上記層を分離し、及び上記水層をヂエチルエーテル(500mL)で抽出した。上記混合した有機層をH2O(500mL)、塩水(300mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、及び濃縮させた(ロータリーエヴァポレーションのみ、生成物は可能性として揮発性である)。上記生成物を真空蒸留し(15mmHgでbp 70℃)、16.4gの21c(R9=n−プロピル)(115mmol、49%)の所望の生成物を得た:1H NMRは未確認の物質での汚染を示す;上記生成物をさらなる精製なしに次の段階において使用した:
78℃のCH2Cl2(500mL)中の21c(R9=n−プロピル)(16.4g、115mmol、1当量)の溶液にDIBALH(ヘキサン中1.0M、403mL、403mmol、3.5当量)をカニューレを介して20分間の過程にわたり添加した。上記添加後、上記反応を78℃で30分間攪拌し、その後55℃まで60分間の過程にわたり温めた。一旦上記反応槽温度が55℃に達したら、EtOAc(15mL)を過剰のDIBALHを消すために添加した。5分間攪拌後、上記停止させた反応混合物を23℃の1:1 飽和水性酒石酸ナトリウムカリウム:飽和水性NaHCO3の攪拌した混合物(1L)にカニューレを介してゆっくりと添加した。上記二相混合物を1時間攪拌し、その後上記層を分離した。上記水層をヂエチルエーテル(500mL)で抽出した。上記混合した有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、及び濃縮させた(ロータリーエヴァポレーションのみ、生成物は可能性として揮発性である)。上記生成物を真空蒸留し(15mmHgでbp 100〜120℃)、7.58g(75.8mmol、66%)の所望の生成物2−プロピル−プロプ−2−エン−1−オールを透明な油として得た:
0℃のEt2O(65mL)中のn−プロピルアリルアルコール(7.58g、75.8mmol、1当量)の溶液にピリヂン(0.58mL)を添加した。Et2O(20mL)中のPBr3(4.28mL、45.5mmol、0.6当量)の溶液をその後カニューレを介して15分間の過程にわたり添加した。上記添加後、上記反応を0℃で75分間攪拌し、その後上記冷却反応混合物を攪拌された氷冷飽和水性NaHCO3(500mL)にゆっくりと添加した。生ずる二相混合物をヂエチルエーテル(250mL)で抽出した。上記有機抽出物を飽和水性NaHCO3(2×100mL)、塩水(100mL)、1.0N HCl(100mL)、塩水(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、及び濃縮させた(0℃でのロータリーエヴァポレーション、生成物は揮発性である)。上記生成物をペンタンを溶離液として用いてシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製し、5.97g(36.8mmol、49%)の所望の生成物21d(R9=n−プロピル)を透明な油として得た:
0℃のEt2O(167mL)中のアリルアミン21e(R9b=H、m=1)(50mL、666mmol、2当量)の溶液にブロモ酢酸エチル(36.9mL、333mmol、1当量)を添加した。白色沈殿物及び発熱反応が添加に際して即座に観察された;上記発熱は溶媒を約2分間沸騰させた。上記添加後、上記反応を2.5時間攪拌し、その後氷水浴を除去し、及び上記反応を23℃で一晩攪拌した。23℃で15時間後、上記反応混合物をガラスフリットをとおしてろ過し、沈殿したアリルアミン臭化水素酸塩副生成物を除去した。上記回収された固体をEt2O(200mL)で洗浄し、その後上記混合したろ過物を濃縮させた。上記生成物を真空蒸留し(1.0mmHgでbp48〜55℃)、35.5g(249mmol、75%)の所望の生成物N−アリルグリシンエチルエステルを黄色油として得た:
23℃のEt2O(260mL)及びヘキサン(1.3mL)中のN−アリルグリシンエチルエステル(10.0g、70.0mmol、1当量)の溶液にヂオキサン(16.6mL、66.5mmol、0.95当量)中の4.0M HClを追加用じょうごを介してゆっくりと35分間の過程にわたり添加した。上記添加後、上記懸濁物をさらなる40分間攪拌し、その後上記生成物をガラスフリットをとおしたろ過を介して単離し、ヘキサン(200mL)で洗浄した。上記回収した白色固体をフラスコに移し、及び真空下(0.5mmHg)に1時間置き、11.5gの所望の生成物を白色固体として得た。上記反応を同じスケールで繰り返し、合計22.73g(127mmol、90%)の所望の塩酸アミン21f(R9b=H、m=1)を白色固体として得た:
21f(R9b=H)(20.3g、113mmol、1.3当量)及び(1R,2R)−偽エフェドリン21g(14.4g、86.9mmol、1当量)を含むフラスコにTHF(130mL)を添加した。生ずる混合物を20℃で20分間激しく攪拌し、均一なスラリーを得、その後単一の部分で添加される固体リチウム−第三−ブトキシド(9.74g、122mmol、1.4当量)で処理した。上記反応を20℃で2時間攪拌し、その後分析は両方の出発物質がまだ存在していることを示した。上記不完全な反応をH2O(200mL)で処理し、その後THFをin vacuoで除去した。生ずる水溶液をCH2Cl2(2 150mL)で抽出し、その後NaClで飽和し、及びCH2Cl2(2 100mL)でさらに抽出した。上記有機抽出物を乾燥させ(K2CO3)、ろ過し、及び濃縮させた。上記粗い生成物を2:2:96 MeOH/Et3N/CH2Cl2を溶離液として用いてシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製し、18gの生成物を得た。この物質はまだ実質的にN−アリルグリシンエチルエステルで汚染されており、これを真空下(1.0mmHg)での15時間のおだやかな加熱(60℃)で除去し、14.88g(56.8mmol、65%)の所望のグリシンアミド生成物21h(R9b=H、m=1)を粘着性の油として得た:
0℃のLiCl(in vacuoで燃焼乾燥された、3.14g、74.1mmol、4当量)を含むフラスコにTHF(50mL)中の偽エフェドリンN−アリルグリシンアミド21h(R9b=H、m=1)(4.85g、18.5mmol、1当量)の溶液を添加した。生ずる混合物を0℃で25時間攪拌し、その後カニューレを介して40分間の過程にわたりゆっくりと添加されるLiHMDSの溶液(THF中の1.0M、37.0mL、37mmol、2当量)で処理した。LiHMDSの添加後、上記エノール酸溶液を0℃でさらなる30分間攪拌し、その後臭化アリル酸(3.00g、18.5mmol、1当量)をシリンジを介して30秒間の過程にわたり一滴ずつ添加した。上記反応を0℃でさらなる90分間攪拌し、その後H2O(200mL)で停止させ、及びCH2Cl2(3×150mL)で抽出した。上記有機抽出物を乾燥させ(K2CO3)、ろ過し、及び濃縮させ、8.0gの黄色油を得た。少量の上記粗い生成物を(3:2:95 MeOH/Et3N/CH2Cl2)を溶離液として用いてシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製し、生成物の分析的に純粋なサンプルを得た。残りの物質を次の段階において精製なしに使用した:
23℃のCH2Cl2(100mL)中のアミン(前の段階からの粗生成物、8.0g、約18mmol、1当量)の溶液にトリエチルアミン(2.83mL、20mmol、1.1当量)、続いて(Boc)2O(8.07g、37mmol、2当量)を添加した。生ずる混合物を23℃で13.5時間攪拌し、その後濃縮させた。上記粗い生成物をシリカゲル(調製済みカラム、5.5cm 直径、17cm 高さ)上の勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーを介して、はじめに25% EtOAc/ヘキサン(1L)、その後30% EtOAc/ヘキサン(600mL)、その後40% EtOAc/ヘキサン(400mL)で溶離して、精製した。これは21i(R9=n−プロピル、R9b=H、m=1)5.20g(11.7mmol、2段階にわたり65%)の純粋な生成物を提供した。少量の生成物を含むいくらかの混合された画分を捨てた:
23℃のCH2Cl2(700mL)中のヂエン21i(R9=n−プロピル、R9b=H)(5.20g、11.7mmol、1当量)の溶液にベンジリデン[1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)−2−イミダゾリヂニリデン]ヂクロロ−(トリシクロヘキシルフォスフィン)ルテニウム(Grubbs 2nd generation触媒、320mg、0.38mmol、0.03当量)を添加した。上記反応を2時間還流し、その後23℃まで冷却し、及び濃縮させた。生ずる生成物をはじめにシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液としてヘキサン中の40%EtOAc)を介して精製し、未確認物質でまだわずかに汚染された所望の生成物を得た。上記生成物をその後熱いヘキサン(100mL)中に溶解し、及び2日間の過程にわたり結晶化させた。上記結晶化された生成物をガラスフリットをとおしたろ過を介して単離し、氷冷ヘキサン(100mL)で洗浄し、3.425gの所望のテトラヒドロピリヂン(8.23mmol、70%)を得た:母液を濃縮させ、0.57gの茶色油を得、それを再びシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液としてヘキサン中の40〜50%EtOAc)にかけ、さらなる392mg(0.94mmol、8%)の所望の生成物21j(R9=n−プロピル、R9b=H、m=1)を得た:
23℃のMeOH(170mL)中のアミド21j(R9=n−プロピル、R9b=H、m=1)(3.42g、8.22mmol、1当量)の溶液に1.0M水性NaOH(41.1mL、41.1mmol、5当量)を添加した。上記反応を24時間還流し(100℃の油浴温度)、その後23℃まで冷却し、及びロータリーエヴァポレーションを介して濃縮させ、ほとんどのMeOHを除去した。生ずる水溶液を分離用じょうごに移し、H2O(100mL)で希釈し、及びEt2O(100mL)で抽出した。上記エーテル抽出物を0.5M水性NaOH(70mL)で洗浄し、その後捨てた。上記混合した塩基性水層を1.0N HClでpH2まで酸性化し、その後EtOAc(2 200mL)で抽出した。上記有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、及び濃縮させ、2.46gの所望のBoc保護アミノ酸21k(R9=n−プロピル、R9b=H、m=1)を得た:
0℃の無水MeOH(20mL)にSOCl2(1.58mL、21.6mmol)を一滴ずつ添加し、上記溶液を0℃で10分間攪拌し、その後固体L−2−アミノ−4−ペンテン酸22a(R9b=H)(Aldrich)(1.0g、8.7mmol)を添加した。上記反応混合物を環境温度で48時間攪拌し、溶媒を真空下で除去した。精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10% MeOH/DCM)により行い、L−2−アミノ−4−ペンテン酸メチルエステル22b(R9b=H)(0.95g、85%)を得た。
DMF(5.0mL)中のスルフォンアミド22b(R9b=H)(685mg、2.18mmol)、Cs2CO3(710mg、2.18mmol)、及び臭化テトラブチルアンモニウム(702mg、2.18mmol)の攪拌した懸濁物に、DMF(1.0mL)中の3−メチレンヘクス−1−イル−トルエンスルフォネート22c(R9=プロピル)(702mg、2.61mmol;Kelvin H. Yong et al. Journal of Organic Chemistry, 2001, 66,8248により示されるように調製される)の溶液を添加し、上記反応混合物を60℃まで一晩熱した。上記反応溶媒を蒸発により除去し、生ずる残留物をEtOAc中に取り上げ、及び10%水性クエン酸及び塩水で洗浄し、上記有機相をMgSO4上で乾燥させ、濃縮させ、残留物を得、それをシリカ上のカラムクロマトグラフィー(17%〜20% EtOAc/ヘキサン)により精製し、所望の生成物22d(R9=プロピル、R9b=H)(0.38g、42%)を油として得た。
MS(ESPOS):433[M+Na]+.
MS(ESPOS):383[M+Na]+.
MS(ESPOS):198[M+H]+.
MS(ESPOS):320[M+Na]+.
MS(ESNEG):292[M−H]-.
23℃のEt2O(200mL)中のニトロン23a(Dondoni et al, Synthetic Communications, 1994, 24, 2537−2550)(5.96g、16.4mmol、1当量)の溶液にEt2AlCl(ヘプタン中の1.0M、16.4mL、16.4mmol、1当量)の溶液を添加した。上記反応を23℃で15分間攪拌し、その後−78℃まで冷却し、及びカニューレを介して添加される臭化シクロプロピルマグネシウム(THF中の0.5M、99mL、49mmol、3当量)の溶液で25分間の過程にわたり処理した。−78℃でさらなる1.7時間攪拌した後、上記反応を1.0M水性NaOH(80mL)で低温で停止させた。生ずる混合物を23℃で25分間攪拌し、その後分離用じょうごに移し、及び上記層を分離した。上記有機層を塩水で洗浄した(100mL、エマルジョンの形成を避けるためにおだやかな攪拌を用いて)。元の水層をEt2O(3×150mL)で抽出し、それぞれの抽出物を塩水(100mL)で洗浄した。上記混合した有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、及び濃縮させ、5.89g(14.5mmol、89%)の所望の生成物23b(R20+R21=シクロプロパン)を白色固体として得た。この物質をさらなる精製なしに使用した。
MS(ESPOS):406.0[M+H].
23℃のMeOH(150mL)中の粗いイミン(5.95g)の溶液にGirard’s試薬T(2.84g、16.9mmol、1.1当量)を添加した。70分間攪拌した後、上記溶液を濃縮させた。上記残留物をEtOAc(150mL)及び1:1:1 H2O:塩水:飽和水性NaHCO3(150mL)の間で分割した。上記層を分離し、上記水層をEtOAc(150mL)で抽出した。上記混合した有機物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、及び濃縮させ、そのうちの主要な成分が所望のアミンである4.70gの黄色油を得た。
0℃のCH2Cl2(200mL)中の粗いアミン(4.70g)及び2,6−ルチヂン(7.31mL、62.9mmol、4当量)の溶液にトリフルオロ酢酸無水物(3.28mL、23.6mmol、1.5mmol)を添加した。上記反応を0℃で1時間、その後23℃で3時間攪拌し、その後H2O(100mL)で停止させた。上記停止させた反応混合物を10分間攪拌し、その後1:1 EtOAc:ヘキサン(300mL)及び塩水(300mL)の間で分割した。上記層を分離し、上記有機層を1.0N HCl(300mL)、飽和水性NaHCO3(300mL)、塩水(200mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、及び濃縮させた。上記生成物をヘキサン中の25%EtOAcを溶離液として用いてシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、4.50gの所望のトリフルオロアセトアミド23c(R20+R21=シクロプロパン)(11.3mmol、ヒドロキシルアミンからの78%)を得た。
MS(ESPOS):418.0[M+Na]+.
MS(ESPOS):338.1[M+Na]+.
23℃のCH2Cl2(130mL)中の粗いガラクトース(3.65g、11.6mmol、1当量)及びEt3N(16.1mL、116mmol、10当量)の溶液にAc2O(7.65mL、81.1mmol、7当量)、続いてDMAP(141mg、1.2mmol、0.1当量)を添加した。上記反応を23℃で2時間攪拌し、その後MeOH(5mL)で停止させた。上記停止させた反応混合物を5分間攪拌し、その後Et2O(300mL)で希釈した。生ずる溶液をH2O(2×300mL)、1.0N HCl(300mL)、飽和水性NaHCO3(300mL)、塩水(300mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、及び濃縮させ、5.07gのアセチル化生成物をアルファ/ベータ及びピラノース/フラノース異性体の混合物として得た。
MS(ESPOS):506.1[M+Na]+.
MS(ESPOS):506.1[M+Na].
MS(ESNEG):458.2[M−H].
スキーム24中の一般方法にしたがって、23℃のTHF(70mL)中の塩酸化合物1(9.90mmol、1当量)の溶液にH2O(70mL)、続いてKHCO3(12.9mmol、1.3当量)、続いて(Boc)2O(12.9mmol、1.3当量)を添加した。5時間攪拌後、上記反応混合物を塩水(200mL)及びEtOAc(300mL)の間で分割した。上記有機層を分離し、及び塩水(150mL)で洗浄し、及び乾燥させた(MgSO4)。溶媒を真空下で除去し、及び上記粗い生成物を1.2Lの合計溶離液にわたり直線勾配(75%EtOAc/ヘキサン〜100%EtOAc)を用いてBiotage(商標)カラムクロマトグラフィーシステム(40+Mカートリッヂ、40mmID×150mm)を用いて50mL/分で精製し、カルバミン酸塩24a(8.91mmol、90%)を得た。
0℃のTHF(30mL)中のβ−ラクタム25a(2.92g、12.8mmol、1当量;Baldwin et al, Tetrahedron, 1990, 46, 4733により示されるようにベンジル(S)−(−)−4−オキソ−2−アゼチヂン−カルボキシレート(Aldrich)から調製される)の溶液にLDA(2.0M、14.0mL、28.1mmol、2.2当量)の溶液をシリンジポンプを介して20分間にわたり添加した。上記反応を0℃で30分間攪拌した。臭化クロチル(85%、2.89mL、28.1mmol、2.2当量)を一滴ずつca.1.5分間にわたり添加し、及び上記混合物を0℃で2時間攪拌し、及びその後1.0M水性KHSO4(100mL)及びEtOAc(100mL)の間で分割した。上記有機層を分離し、及び1.0M水性KHSO4(100mL)、塩水(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、及び濃縮させ、25b(R9’=2−ブテニル)3.65g(100%)の緑がかった黄色の固体を得た。この物質をさらなる精製なしに使用した。
MS(ESNEG):282.2[M−H]-.
23℃のEtOAc(40mL)中のアルケン25c(R9’=2−ブテニル)(3.53g、11.9mmol、1当量)の溶液にPd/C(10重量%、482mg)を添加した。上記反応容器を水素(風船)で満たし、及び上記混合物を激しく攪拌した。2.5時間後、上記反応混合物をCeliteのパッドをとおしてろ過した。CeliteをEtOAc(200mL)で洗浄し、及び上記ろ過物を濃縮させ、3.51g(11.7mmol、99%)の25c(R9=ブチル)を黄色油として得た。この物質をさらなる精製なしに使用した。
MS(ESPOS):300.4[M+H]+.
MS(ESPOS):578.3[3M+H]+.
MS(ESPOS):287.4[2M+H]+.
23℃のヂクロロメタン(50mL)中のアミノアルコール25e(R9=ブチル)(1.41g、9.86mmol、1当量)の溶液にBoc2O(2.59g、11.9mmol、1.2当量)を添加した。23℃で2時間攪拌後、上記反応混合物を濃縮させた。上記生成物をヘキサン中の33%EtOAcを溶離液として用いてシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製し、1.53g(6.31mmol、64%)の25f(R9=ブチル)を透明な油として得た。
MS(ESPOS):266.0[M+Na]+.
MS(ESPOS):280.0[M+Na]+.
23℃のDMF(100mL)中のアルコール25f(R9’=2−メチル−2−ブテニル)(3.31g、13.0mmol、1当量)の溶液にイミダゾール(2.21g、32.5mmol、2.5当量)、続いてTBSCl(2.93g、19.5mmol、1.5当量)を添加した。上記反応を35分間攪拌し、及びその後MeOH(2.0mL)で停止させた。5分間攪拌後、生ずる混合物をEt2O(500mL)及びH2O(400mL)の間で分割した。上記有機層を分離し、及びH2O(400mL)、塩水(200mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、及び濃縮させ、26a(R9’=2−メチル−2−ブテニル)4.13g(11.2mmol、86%)の所望の生成物を透明な油として得た。
MS(ESPOS):392.4[M+Na]+.
MS(ESPOS):398.0[M+MeOH+Na]+.
MS(ESPOS):404.3[M+Na]+.
MS(ESPOS):406.0[M+Na]+.
MS(ESPOS):290.2[M+Na]+.
26eの所望のカルボン酸生成物26f(R9=3−シクロプロピル−プロピル)への触媒ルテニウム酸化は以前の実施例中に示されるように行われた。
MS(NEG):282[M−H]-.
ラセミ27a(R 9 =n−プロピル)の合成。 メタノール(30mL)、濃HCl(10mL)中の10b(R9=n−プロピル)(22g、0.13mol)の溶液に酸化プラチナ(IV)(5g)を添加した。上記反応混合物を50psiで16時間水素化し、上記触媒をセライト(商標)をとおしたろ過により除去し、及び上記ろ過物を乾燥するまで蒸発させた。上記粗いピペコリン酸をさらなる精製なしに使用した。
上記粗いピペコリン酸残留物19gをアセトニトリル(200mL)中に溶解し、水酸化テトラメチルアンモニウム・5H2O(33g)を添加し、及び上記反応混合物を30分間攪拌し、ピロ炭酸ヂ−t−ブチル(39g、0.46mol)を添加し、及び上記反応混合物を室温で72時間攪拌した。追加の水酸化テトラメチルアンモニウム・5H2O(8g)及びピロ炭酸ヂ−t−ブチル(9g)を添加し、及び上記反応混合物を24時間攪拌した。上記反応溶媒をin vacuoで除去し、及び生ずる油を水(200mL)で希釈し、及びエーテル(200mL)で洗浄した。水性部分を固体クエン酸でpH3〜4まで酸性化し、及びその後酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。上記混合した有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、及び上記溶媒を除去し、27a(R9=n−プロピル)(19g、77%)を黄色油として得、それは静止に際して結晶化した。
ラセミ混合物27a(R9=n−プロピル)をアセトニトリル(5倍量)及びS−α−メチルベンジルアミン(0.5当量)で希釈し、上記混合物を還流まで熱し、及び種晶を伴って冷却させる。上記混合物を一晩置く。形成された塩のはじめの収穫物をその後ろ過し、及び最終的な再結晶化まで取っておく。
上記ろ過からの液をin vacuoで濃縮させ、及びその後DCM(4倍量)中に取り上げ、上記DCMをその後1Mクエン酸(DCMの2/3倍量)で洗浄する。上記DCMをその後分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、及びin vacuoで濃縮させる。2R,4Sエナンチオマーを豊富に含む遊離酸を5倍量のアセトニトリル中に取り上げ、及び0.85当量のR−α−メチルベンジルアミンを添加し、及び上記混合物を還流まで熱し、及び種晶を伴って冷却させる。上記混合物を一晩置く。形成された塩をその後ろ過し、及び取っておく(上記塩のeeは一般的に85〜90%である)。
上記ろ過からの液(2S,4R塩形成液、第二の収穫物)をin vacuoで濃縮させる。上記塩を以前に示される方法により壊す。この段階で不純物は塩形成が可能でないレベルまで濃縮されている。上記遊離酸をカラムクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)にかけ、及びこれは所望されない不純物を除去する。上記カラムは化合物に対して10:1重量対重量の割合のシリカを使用した。また、上記化合物を3当量(wt:wt)のシリカ上に吸収させた。
上記塩の破壊及び2S,4R塩の形成は以前に示されるものと同じである。形成された塩の第三の収穫物は一般的に80〜90%のeeを有する。
2S,4R塩の3の収穫物を混合し、及びアセトニトリル(7倍量)で希釈する。上記混合物を還流まで熱し、その時点で全ての塩は溶解する。上記混合物をその後室温まで冷却させ、及び種晶を伴って一晩置く。溶液から沈殿した塩をろ過する。上記塩は約97%のeeを示す。上記プロセスを繰り返し、99%超のeeを有する塩を得る。上記塩をDCM(4倍量)中に取り上げ、及び1Mクエン酸(DCMの約2/3倍量)で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、及びin vacuoで濃縮させる。このプロセスは77%の理論的収率の2S,4Rエナンチオマーを琥珀色の油98%eeとして与える。
以下の条件は、P1=H及びP2=カルボン酸−t−ブチルエステル(Boc)である、方法Z中に示される一般カップリング及び脱保護スキームの代表である。
23℃のDMF(2.0mL)中のアゼテヂン酸25f(R9=ブチル)(52mg、0.20mmol、1当量)、7−Cl MTL6b(R2=H、R3=Cl)(58mg、0.20mmol、1当量)及びHBTU(84mg、0.22mmol、1.1当量)の溶液にDIPEA(88μL、0.51mmol、2.5当量)を添加した。23℃で12時間の攪拌後、DMFをin vacuoで除去し、その後上記残留物をEtOAc(100mL)及び1:1 塩水:10%水性クエン酸(100mL)の間で分割した。上記有機層を分離し、及び1:1 塩水/飽和水性NaHCO3(100mL)、塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、及び濃縮させ、82mg(0.17mmol、84%)の13a(R2=H、R3=Cl、R9=ブチル、P1=H、P2=カルボン酸−t−ブチルエステル、m=0)をガラス状の固体として得、それを次の段階においてさらなる精製なしに使用した。
DMF(2mL)中のピリヂン−2−カルボン酸10b(0.5mmol)に一般カップリングスキーム13中に定義されるリンコサミン(0.5mmol)、続いてHBTU(214mg、0.55mmol)及びDIEA(132mg、1mmol)を添加した。上記反応混合物を室温で2時間攪拌する。上記溶媒を除去し、及び粗い物質の精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより行い、化合物13bを得た。
水(10mL)、AcOH(3mL)及びMeOH(2mL)中のピリヂン13b(0.46mmol)の溶液にPtO2(200mg)を添加し、及び生ずる反応混合物を55psi水素下で一晩又はより低い水素圧で延長された期間振った。残留の触媒をセライトをとおしたろ過により除去し、及び上記溶媒を除去し、粗い生成物を得た。精製をDCM中のMeOHを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより行い、スキーム13中に定義される1型のリンコサミドアナログを得た。
[2−メチル−1−(3,4,5−トリス−ベンジルオキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−カルバミン酸第三−ブチルエステル、15b段階a(P 1 =Boc、P 2 =Bn、R 2 =Me、R 3 =H)、(中間体は示されていない)の合成。 ベンゼン(40mL)中の2a(P=Boc、R1=Me、R2=H)(2g、5.7mmol)の速く攪拌された溶液にN2気体下で50%水性KOH(12.8mL)、重硫酸テトラブチルアンモニウム(0.67g)及び臭化ベンジル(6.77mL、57.0mmol)を添加し、激しく攪拌しながら懸濁した。3.5時間後、ベンジルアミン(6.0mL)を添加し、及び上記反応混合物をさらなる20’攪拌し、その後トルエン(300mL)を添加し、及び上記有機層をH2O(2×100mL)、2M KHSO4(3×100mL)、飽和水性NaHCO3(1×100mL)、塩水(1×100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、及び乾燥するまで蒸発させた。上記粗い生成物のシリカ10% EtOAc/ヘキサン〜15% EtOAc/ヘキサン上のクロマトグラフィーは生成物15b、段階a、2−メチル−1−(3,4,5−トリス−ベンジルオキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−カルバミン酸第三−ブチルエステルを無色の泡沫(2.6g、72%)として与えた;MS(ESPOS):522.8[M+H−Boc]+.
一般的に、以下の実施例中に詳述される化合物のヂアステレオアイソマーの最終精製及び分離は半調製済みHPLCにより達成されうる。最終生成物は214nmに設定されたWaters 2487(商標)デュアルλ吸収検出器及びS.E.D.E.R.E Sedex 55(商標)エヴァポレイティヴ光分散検出器で連続して装備されたWaters Prep LC 4000(商標)システム上で精製された。ヂアステレオアイソマーの分離のために使用される一般条件は以下のとおりである(Waters Nova−Pak(商標)HR C18 カラム、6μm粒子サイズ、60Å孔サイズ、20mm ID×100mm、5〜60% アセトニトリル 0.1% AcOH/H2O 0.1% AcOH 30分間にわたり、20mL/分 流速)。回収された画分は集められ、及び乾燥するまで凍結乾燥された。
以下の実施例は上記方法にしたがって調製された。
実施例1
4−(3,3−ヂフルオロ−アリル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
4−(3−ピリヂン−4−イル−アリル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
4−(3−ピリヂン−4−イル−プロピル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
4−ブチルスルファニル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
4−エチルスルファニル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
4−エチルスルファニル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
4−エチルスルファニル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
4−エチルスルファニル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
4−(4−メチル−ベンジルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
4−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
4−(3,3,3−トリフルオロ−プロピルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
4−(3−メチル−ブチルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
4−(2,4−ヂクロロ−ベンジルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
4−(チオフェン−2−イルメチルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
4−(ピラジン−2−イルメチルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
4−(2,4−ヂクロロ−ベンジルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
4−ブチルスルファニル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
4−アジド−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
4−[3−(フラン−2−イルメチルスルファニル)−プロプ−1−イル]−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
0℃の乾燥DMF(4.5mL)中の2b(R2’=H)(532mg、1.85mmol、1当量)の混合物にトリエチルアミン(1.28mL、9.25mmol、5当量)を添加し、続いてビス−(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド(0.74mL、2.78mmol、1.5当量)を添加した。上記反応混合物を0℃で10分間攪拌し、及びその後室温で50分間攪拌した。上記反応混合物に一般方法P中で調製されるBoc保護されたアミノ酸11f(R9’=3−t−ブチルヂメチルシルオキシプロピル、P=Boc)(741mg、1.85mmol、1.0当量)及びHATU(886mg、2.33mmol、1.26当量)を添加した。上記反応混合物を室温で3時間攪拌した。上記反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、酢酸エチル中に取り上げ、10%クエン酸(1×)、水(1×)、飽和NaHCO3(1×)及び塩水で洗浄した。上記有機層をNa2SO4上で乾燥させ、及び濃縮させ、黄色シロップを得た。上記残留物をメタノール(20mL)中に取り上げ、及びDowex(商標)樹脂(340mg)を添加した。上記混合物を室温で1時間攪拌し、及び上記樹脂をろ過により除去した。上記ろ過物を濃縮させ、及び上記残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物4−(3−ヒドロキシ−プロピル)−2−[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピルカルバモイル]−ピペリヂン−1−カルボン酸第三−ブチルエステル(694mg、72%)を白色固体として得た:
0℃のDCM(1.5mL)中の4−(3−ヒドロキシ−プロピル)−2−[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピルカルバモイル]−ピペリヂン−1−カルボン酸第三−ブチルエステル(196mg、0.38mmol、1当量)及びp−トルエンスルフォン酸無水物(123mg、0.38mmol、1当量)の溶液にトリエチルアミン(63μL、0.45mmol、1.2当量)を一滴ずつ添加した。上記反応混合物を0℃で5時間攪拌し、その後酢酸エチルで希釈した。上記有機層を飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、乾燥させ、及び濃縮させ、白色固体を得、それをクロマトグラフィーにより精製し、11h(147.5mg、58%)を白色固体として得た;
N2下の乾燥DMF(0.42mL)中のBoc保護されたトシレート2−[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピルカルバモイル]−4−[3−(トルエン−4−スルフォニルオキシ)−プロピル]−ピペリヂン−1−カルボン酸第三−ブチルエステル(91mg、0.13mmol、1当量)の溶液にフルフリールメルカプタン(68μL、0.67mmol、5当量)を添加し、続いて7−メチル−1,5,7−トリアザバイシクロ−[4.4.0]デク−5−エン(MTBU)(48μL、0.33mmol、2.5当量)を添加した。上記反応混合物を室温で一晩攪拌し、及びDCMで希釈し、塩水(3×)で洗浄し、乾燥させ、及び濃縮させた。上記残留物を調製済みTLC(8% MeOH/DCM)により精製し、所望のBoc保護されたチオエーテル4−[3−(フラン−2−イルメチルスルファニル)−プロピル]−2−[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピルカルバモイル]−ピペリヂン−1−カルボン酸第三−ブチルエステル(63.3mg、76%)を透明なシロップとして得た:MS(ESPOS):617.9「M+H」+.
4−(3−イミダゾール−1−イル−プロプ−1−イル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
4−[3−(チオフェン−2−イルスルファニル)−プロプ−1−イル]−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
4−(3−エチルスルファニル−プロプ−1−イル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
4−(3−シアノ−プロプ−1−イル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
4−(3−ヂフルオロメチルスルファニル−プロプ−1−イル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
23℃のトリエチルアミン(60mL)中の4−ヨードピコリン酸メチルエステル11b(4.36g、16.5mmol、1当量)、トリフェニルフォスフィン(346mg、1.32mmol、0.08当量)、ヨー化銅(251mg、1.32mmol、0.08当量)、酢酸パラヂウム(148mg、0.66mmol、0.04当量)の混合物にプロパルギルアルコール(1.92mL、33.0mmol、2当量)を添加し、及び上記反応混合物を23℃で一晩攪拌した。上記反応混合物を高い真空下で濃縮させ、及び上記黒色残留物をカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン中2%MeOH)により精製し、茶色油を得た。上記茶色油をカラムクロマトグラフィー(100% EtOAc)により再び精製し、所望の生成物、11c(R9’=3−ヒドロキシ−1−プロピン)を黄色油(3.0g、95%)として得た:
23℃のMeOH(120mL)中の11c(R9’=3−ヒドロキシ−1−プロピン)(2.0g、10.5mmol、1.0当量)の溶液に20wt.%の炭素上のPd(OH)2(1.0g)を添加し、及び上記反応混合物を水素気体下で一晩攪拌した。上記反応混合物をセライトをとおしてろ過し、及び上記ろ過物を濃縮させ、所望の生成物、4−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ピリヂン−2−カルボン酸メチルエステル11c(R9’=3−ヒドロキシ−プロピル)(2.03g、99%)を黄色油として得た:
23℃のMeOH(30mL)及びH2O(20mL)中の4−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ピリヂン−2−カルボン酸メチルエステル、11c(R9’=1−ヒドロキシプロピル)(1.81g、9.28mmol、1.0当量)の溶液に濃HCl(412L、11.1mmol、1.2当量)、続いて酸化プラチナ(IV)(600mg、0.33重量%)を添加し、及び上記反応混合物を水素気体下1atmで48時間激しく攪拌した。上記反応混合物をセライトをとおしてろ過し、メタノール(200mL)で洗浄した。上記混合したろ過物を減圧下で濃縮させ、所望の生成物11d、R9’=(3−ヒドロキシ−プロピル)をHCl塩(2.02g、8.52mmol、91%)として得た:MS(ESPOS):202.2[M+H]+.
5℃のヂクロロメタン(50mL)中の11d、R9’=(3−ヒドロキシ−プロピル)(2.02g、8.52mmol、1当量)の溶液にトリエチルアミン(1.54mL、11.07mmol、1.3当量)を添加し、及び上記反応混合物を10分間攪拌した。この溶液にベンジルクロロフォルメート(1.55mL、11.07mmol、1.3当量)を添加し、及び上記反応混合物を5℃で1時間攪拌し、その後室温まで温めた。上記反応混合物を濃縮させ、及び上記粗い生成物をヂクロロメタン(250mL)及び水(150mL)の間で分割した。上記有機層を回収し、Na2SO4上で乾燥させ、及び濃縮させた。上記残留物をカラムクロマトグラフィー(50%〜75% EtOAc/ヘキサンの勾配)により精製し、所望の生成物、11e(R9’=3−ヒドロキシ−プロピル、P=Cbz)(2.28g、6.80mmol、80%)を黄色油として得た:
11e(R 9’ =3−メタンスルフォニルプロピル、P=Cbz)
0℃のヂクロロメタン(15mL)中の一般方法Pにより調製されるアルコール中間体11e(R9’=3−ヒドロキシ−プロピル、P=Cbz)(2.0g、5.97mmol、1当量)の溶液にトリエチルアミン(1.0mL、7.2mmol、1.2当量)を添加し、及び上記反応混合物を15分間攪拌した。この溶液にメタンスルフォン酸無水物(1.04g、5.97mmol、1当量)を添加し、及び上記反応混合物を0℃でさらなる30分間攪拌した。上記反応混合物をヂクロロメタン(250mL)及び飽和水性NaHCO3(100ml)の間で分割した。上記有機層を回収し、Na2SO4上で乾燥させ、及び濃縮させ、所望のメシレート生成物11e(R9’=3−メタンスルフォニルプロピル、P=Cbz)(2.25g、5.45mmol、91%)を透明な油として得た:
5℃のDMF(30mL)中のメシレート11e(R9’=3−メタンスルフォニルプロピル、P=Cbz)(2.25g、5.45mmol、1当量)の溶液にチオ酢酸カリウム(3.11g、27.3mmol、5当量)を添加し、及び上記反応混合物を5℃で一晩攪拌した。上記反応混合物をEtOAc(250mL)及び飽和水性NaHCO3(100mL)の間で分割した。上記有機層を回収し、Na2SO4上で乾燥させ、及び濃縮させた。得られた粗い生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の25%EtOAc)により精製し、所望のチオエステル生成物11e(R9’=3−アセチルスルファニル−プロピル、P=Cbz)(1.90g、4.83mmol、89%)を黄色油として得た:
エタノール(8mL)中の11e(R9’=(3−アセチルスルファニル−プロピル)、P=Cbz)(1.90g、4.83mmol、1当量)の溶液に3N NaOH(4.5mL)を添加した。上記反応混合物を室温で45分間攪拌し、その後濃縮させ、透明な油を得た。生ずる油をエタノール(20mL)中に溶解し、及び上記反応混合物を反応フラスコの排気を介して脱酸素化し、その後上記反応混合物を1atm圧のクロロヂフルオロメタン気体(Aldrich)で飽和した。上記反応混合物を5℃で16時間攪拌し、その後0℃で1N HClで中和し、及び減圧下で濃縮させた。上記残留物を0.5N水性NaOHで塩基性にし、及びエーテルで洗浄した。上記水層を1N HClでpH2.0まで酸性化し、及び酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。上記有機層を塩水(2×100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、及び濃縮させた。得られた粗い残留物をカラムクロマトグラフィー(50% EtOAc/49% ヘキサン/1% AcOH)により精製し、所望のヂフルオロメチルスルフィド生成物11f(R9’=(3−ヂフルオロメチルスルファニル−プロピル)、P=Cbz)(0.75g、1.94mmol、40%)を透明な油として得た:
23℃のアセトニトリル(100mL)中の(750mg、1.94mmol、1当量)の溶液にヨードトリメチルシラン(0.8mL、5.81mmol、3当量)を添加し、及び上記反応混合物を30分間攪拌した。上記反応混合物を濃縮させ、脱保護された粗い生成物(491mg、1.94mmol、100%)を得た。これにヂクロロメタン(100mL)、トリエチルアミン(0.54mL、3.88mmol、2当量)、及びニ炭酸ヂ−第三−ブチル(0.67mL、2.91mmol、1.5当量)を添加した。上記反応混合物を5℃で一晩攪拌した。上記反応混合物を濃縮させ、及び上記粗い生成物をヂクロロメタン(250mL)及び水(150mL)の間で分割した。上記有機層を回収し、乾燥させ(Na2SO4)、及び濃縮させた。得られた粗い残留物をカラムクロマトグラフィー(50:49:1 EtOAc/ヘキサン/AcOH)により精製し、所望の生成物11f(R9’=3−ヂフルオロメチルスルファニル−プロピル、P=Boc)(671mg、98%)を透明な油として得た:
23℃のDMF(2.5mL)中の7−Cl−MTL 6b(R2=H、R3=Cl)(195mg、0.68mmol、1.2当量)の攪拌した溶液にヂイソプロピルエチルアミン(0.3mL、1.71mmol、3当量)、続いてDMF(2.5mL)中のboc保護されたアミノ酸11f(R9’=3−ヂフルオロメチルスルファニル−プロピル、P=Boc)(200mg、0.57mmol、1当量)の溶液、及びHBTU(324mg、0.85mmol、1.5当量)を添加した。生ずる溶液を室温で3時間攪拌し、その後乾燥するまで濃縮させた。上記固体残留物を酢酸エチル(300mL)及び飽和水性NaHCO3(100mL)の間で分割した。上記有機層を回収し、乾燥させ(Na2SO4)、及び濃縮させた。23℃のこの残留物の1部分(60mg、0.12mmol、1当量)に1,2−ヂクロロエタン(5mL)、水(0.2mL)、続いてストレートのTFA(2.0mL)を添加し、及び上記反応混合物を室温で15分間攪拌し、その後in vacuoで濃縮させた。上記粗い生成物を調製済みHPLCにより精製し、実施例24の表題の化合物を白色粉末として得た:
4−(3−ヂフルオロメチルスルファニル−プロピル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド。
4−(2−[1,3]ヂチオラン−2−イル−エチル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド。
実施例27はない。
実施例28
4−[2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−エチル]−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
4−(3−メトキシイミノ−プロプ−1−イル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
4−(3−エトキシイミノ−プロプ−1−イル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
4−[2−(5−エチル−イソキサゾール−3−イル)−エチル]−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
4−フルオロ−4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド:
4−位立体異性体I及び4−位立体異性体II
4−フルオロ−4−プロピル−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.11−5.97(m,1),5.42−5.32(m,2),5.06(広い d,J=6.0,0.5)ロータマー,4.87(広い d,J=6.0,0.5)ロータマー,4.18−4.03(m,1),3.93(s,3),2.48−2.37(m,2),1.98−1.43(m,11);MS(ESPOS):322.0[M+Na]+.
MS(ESPOS):443.1[M+H]+;HPLC:C18 3.5μm、4.6×30mm カラム;勾配溶離2%〜98% MeCN 10分間にわたり;1.5mL/分):Rt=3.738分。
4−フルオロ−4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
4−フルオロ−4−ブチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド:
4−位立体異性体I及び4−位立体異性体II
4−フルオロ−4−エチル−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
4−プロピリデン−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
4−プロピル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
23℃のDMF(2.5mL)中のスキーム21中に示される一般方法Sにより調製されるBocアミノ酸21k(R9=n−プロピル、R9b=H、m=1)(69mg、0.26mmol、1当量)、2b(R2’=H)(74mg、0.26mmol、1当量)及びHBTU(107mg、0.28、1.1当量)の溶液にN,N−ヂイソプロピルエチルアミン(89μL、0.51mmol、2当量)を添加した。上記反応を23℃で2.5時間攪拌し、その後in vacuoで濃縮させ、DMFを除去した。生ずる残留物をEtOAc(70mL)中に溶解し、その後1:1 塩水:10%水性クエン酸(50mL)、飽和水性NaHCO3(50mL)、塩水(30mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、及び濃縮させ、107mgの所望のカップリングされた生成物を得た。この物質を最終脱保護段階においてさらなる精製なしに使用した:
23℃のDCE(5.0mL)中の上記Boc−カルバミン酸塩リンコサミド(35mg、0.070mmol、1当量)の溶液にH2O(0.20mL)、続いてTFA(2.0mL)を添加した。上記反応を23℃で30分間攪拌し、その後トルエン(40mL)で処理し、その後10mLの体積になるまで濃縮させ、その後第二の部分のトルエン(40mL)で処理し、及び乾燥するまで濃縮させた。上記粗い生成物を半調製済みHPLC(Waters Nova−Pak(商標)HR C18,6μm粒子サイズ、60Å孔サイズ、25mm直径×100mm長、H2O中の5〜60%アセトニトリル/0.1%AcOH 30分間にわたり、20mL/分 流速)を介して精製し、16mgの純粋な4−プロピル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミドを得た:
4−プロピル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
1−カルバモイルメチル−4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
1−シアノメチル−4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
1−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
1−イミノメチル−4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
4−ブチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
4−ブチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
5−プロピル−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
MS(ESPOS):437[M+1]+.
5−プロピル−アゼパン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
1−シクロプロピル−5−プロピル−アゼパン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
1−(5−メチル−2−オキソ−[1,3]ヂオキソール−4−イルメチル)−5−プロピル−アゼパン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
2−[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピルカルバモイル]−5−プロピル−アゼパン−1−カルボン酸5−メチル−2−オキソ−[1,3]ヂオキソール−4−イルメチルエステル
5−メチル−アゼパン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
5−エチル−アゼパン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
5−シクロプロピルメチル−アゼパン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
5−シクロプロピル−アゼパン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
5−エチル−4−メチル−アゼパン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
4−エチル−5−メチル−アゼパン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
5−エチル−6−メチル−アゼパン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
4−プロピル−アゼパン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
5−フルオロ−5−プロピル−アゼパン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
1−メチル−4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸[シクロプロピル−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−メチル]−アミド
4−プロピル−ピペリヂン−2−カルボン酸[シクロプロピル−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−メチル]−アミド
5−プロピル−アゼパン−2−カルボン酸[シクロプロピル−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−メチル]−アミド
MS(ESPOS):451.2[M+H]+.
4−プロピル−ピペリヂン−2−カルボン酸[フェニル−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−メチル]−アミド
1−メチル−4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸[フェニル−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−メチル]−アミド
4−プロピル−ピペリヂン−2−カルボン酸[シクロペンチル−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−メチル]−アミド
リンコサミド23g(R20+R21=シクロペンチル、R1=SMe)を一般方法Z中に示されるように4−プロピル−ピペリヂン−1,2−ヂカルボン酸−1−第三−ブチルエステル27b(R9=プロピル)にカップリングし、上記表題の化合物を得た。中間体13a(R20+R21=シクロペンチル、R9=プロピル、P1=H、P2=カルボン酸−t−ブチルエステル、m=2)を酸性条件下で脱保護し、上記表題の化合物を得た。
1−メチル−4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸[シクロペンチル−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−メチル]−アミド
5−プロピル−アゼパン−2−カルボン酸[シクロペンチル−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−メチル]−アミド
1−メチル−4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸[1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−ブト−3−エニル]−アミド
4−プロピル−ピペリヂン−2−カルボン酸[1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−ブト−3−エニル]−アミド
5−プロピル−アゼパン−2−カルボン酸[1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−ブチル]−アミド
4−プロピル−ピペリヂン−2−カルボン酸[1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−ブチル]−アミド
1−メチル−4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸[1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−ブチル]−アミド
1−メチル−4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸[(4−クロロ−フェニル)−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−メチル]−アミド
リンコサミド23g(R20+R21=4−クロロフェニル、R1=SMe)を一般方法Z中に示されるように4−n−プロピルヒグリン酸にカップリングし、上記表題の化合物を得た。
4−プロピル−ピペリヂン−2−カルボン酸[(4−クロロ−フェニル)−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−メチル]−アミド
1−メチル−4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−イソプロピルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
MS(ESNEG):500.0[M−H]
リンコサミド23g(R20=メチル、R21=メチル、R1=イソプロピルスルファニル)をスキーム23中に示されるように調製した。
4−プロピル−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−イソプロピルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
1−メチル−4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸[1−(6−第三−ブチルスルファニル−3,4,5−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2−メチル−プロピル]−アミド
4−プロピル−ピペリヂン−2−カルボン酸[1−(6−第三−ブチルスルファニル−3,4,5−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2−メチル−プロピル]−アミド
4−(2−シクロプロピル−エチル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
MS(ESPOS):320.3[M+Na]+;MS(ESNEG):296.2[M−H]-.
MS(ESPOS):451.3[M+H]+.
4−シクロプロピルメチル−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
THF(5mL)中の4−ピコリン(1.1g、11.8mmol)の−78℃の溶液にTHF/ヘプタン/エチルベンゼン(Aldrich)(5.9mL、11.8mmol)中のLDA 2Mの溶液を添加し、生ずる反応混合物を−78℃で3時間、その後−40℃で1時間攪拌した。その後臭化シクロプロピル(1.43g、11.8mmol)を−78℃で添加し、室温まで温め、及び室温で1時間攪拌した。上記反応混合物に飽和水性NH4Cl(10mL)を添加し、上記水相をEtOAc(10×2mL)で抽出し、及び上記混合した有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させた。上記溶媒を除去し、及び生成物4−シクロプロピルメチルピリヂン(0.5g、31%)を得、及びさらなる精製なしに使用した。
MS(ESPOS):437.2[M]+.
4−(2−シクロブチル−エチル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
リンコサミド6b(R2=H、R3=Cl)を一般カップリング方法AA中のように4−(シクロブチル−エチル)−ピリヂン−2−カルボン酸10b(R9=シクロブチル−エチル)にカップリングし、中間体13b(R1=SMe、R2=Me、R3=H、R9=シクロブチル−エチル、P1=H)を得、それを触媒水素化により還元し、上記表題の化合物を得た。
MS(ESPOS):465.2[M]+.
4−シクロブチルメチル−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
リンコサミン6b(R2=H、R3=Cl)を一般カップリング方法AA中のように4−シクロブチルメチルピリヂン−2−カルボン酸、化合物10b(R9=4−シクロブチルメチル)にカップリングし、中間体13b(R1=SMe、R2=Me、R3=H、R9=シクロブチルエチル、P1=H)を得、それを触媒水素化により還元し、上記表題の化合物を得た。
MS(ESPOS):451.2[M+H]+.
4−シクロプロピルメチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
MS(ESPOS):423.2[M+H]+.
4−(2−シクロブチリデン−エチル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
リンコサミン2b(R1=SMe、R2=Me)を保護されたアミノ酸8c(R9’=2−シクロブチリデン−エチル)にカップリングし、中間体カルバミン酸塩13a(R1=SMe、R2=Me、R9=2−シクロブチリデン−エチル、P1=H、P2=Boc、m=1)を得、それを酸性条件下で脱保護し、上記表題の化合物を得た。
MS(ESPOS):429.1[M+H]+.
4−(2−シクロブチリデン−エチル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
リンコサミン6b(R2=H、R3=Cl)を保護されたアミノ酸8c(R9’=2−シクロブチリデン−エチル)にカップリングし、中間体カルバミン酸塩13a(R1=SMe、R2=Me、R9’=2−シクロブチリデン−エチル、P1=H、P2=Boc、m=1)を得、それを酸性条件下で脱保護し、上記表題の化合物を得た。
MS(ESPOS):450.1[M+H]+.
4−(2−シクロブチル−エチル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
リンコサミン6b(R2=H、R3=Cl)を保護されたアミノ酸7d(R9=2−シクロブチル−エチル)にカップリングし、中間体カルバミン酸塩13a(R1=SMe、R2=Me、R9=シクロブチル−エチル、P1=H、P2=Boc、m=1)を得、それを酸性条件下で脱保護し、上記表題の化合物を得た。
MS(ESPOS):451.2[M]+.
4−(2−シクロプロピル−エチル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
MS(ESPOS):437.2[M+H]+.
4−フルオロ−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
MS(ESPOS):473.3.[M+H]+.
4−ブチル−4−フルオロ−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
MS(ESPOS):457.0[M+H]+.
4−シクロプロピルメチル−4−フルオロ−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
MS(ESPOS):455.0[M+H]+.
3−ブチル−アゼチヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
3−シクロプロピルメチル−アゼチヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
3−プロピル−アゼチヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
3−ブチル−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−アゼチヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
3−ブチル−1−メチル−アゼチヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
MS(ESPOS):172.3[M+H].
リンコサミン6b(R2=H、R3=Cl)を一般方法Z中のように3−ブチル−1−メチル−アゼチヂン−2−カルボン酸塩酸塩にカップリングし、上記表題の化合物を得た。
3−ペンチル−アゼチヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
3−(3−メチル−ブチル)−アゼチヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
3−(3−シクロプロピル−プロピル)−アゼチヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
3−(3−シクロブチル−プロピル)−アゼチヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
3−(2−シクロブチル−エチル)−アゼチヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
3−(2−シクロプロピル−エチル)−アゼチヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
3−(3,3−ヂフルオロプロピル)−アゼチヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
4−プロピル−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
(ESPOS):401.7[M+H]+.
4−プロピル−ピペリヂン−2−カルボン酸{2−メチル−1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(2,2,2−トリフルオロ−エチルスルファニル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−プロピル}−アミド
MS(ESNEG):270.2[M−H]-.
上記表題の化合物を、1,1,1トリフルオロエタンチオールをチオール求核試薬として用いて、一般方法R中に示される及びスキーム16中に例示されるプロセスにしたがって調製した。保護されたアミノ酸中間体4−プロピル−ピペリヂン−1,2−ヂカルボン酸1−第三−ブチルエステルのカップリング及び脱保護を実施例103中のように行った。
(ESPOS):473.7[M+H]+.
4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[1−(6−エトキシエチル−3,4,5−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2−メチル−プロピル]−アミド
1−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
MS(ESPOS):473.6[M+H]+.
4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド。 N−Boc保護された生成物デス−チオメチル生成物をDCE(5mL)中に取り上げ、水(0.1mL)を含むトリフルオロ酢酸(5mL)を攪拌しながら添加した。上記反応混合物を室温で40分間攪拌し、その後溶媒をDCEからの繰り返される共蒸発により真空下で除去した。上記残留物を1:1 MeCN/水中に溶解し、0℃まで冷却し、及び1M HCl(0.5mL)を添加し、上記溶液をろ過し、及び凍結乾燥させ、上記表題の化合物(26mg、43%)を無色の粉末として得た。
TLC(CHCl3:MeOH:32%水性AcOH)Rf=0.58;MS(ESPOS)387.3[M+H]+.
実施例109〜127、142、及び143は本明細書中に示される方法にしたがって作出されうる。
4−プロピル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[1−(6−ブトキシ−3,4,5−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2−メチル−プロピル]−アミド
実施例116
4−ブチル−1−メチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
1−(5−メチル−2−オキソ−[1,3]ヂオキソール−4−イルメチル)−4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
2−[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピルカルバモイル]−4−ペンチル−ピローリヂン−1−カルボン酸5−メチル−2−オキソ−[1,3]ヂオキソール−4−イルメチルエステル
1−(5−メチル−2−オキソ−[1,3]ヂオキソール−4−イルメチル)−4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
2−[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピルカルバモイル]−4−プロピル−ピローリヂン−1−カルボン酸5−メチル−2−オキソ−[1,3]ヂオキソール−4−イルメチルエステル
4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸[1−(6−シクロプロピルメチル−3,4,5−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2−メチル−プロピル]−アミド
リン酸モノ−(6−{2−クロロ−1−[(5−プロピル−アゼパン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−4,5−ヂヒドロキシ−2−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−3−イル)エステル
ヘキサデカン酸6−{2−クロロ−1−[(5−プロピル−アゼパン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−4,5−ヂヒドロキシ−2−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−3−イルエステル
リン酸モノ−(6−{2−クロロ−1−[(5−フルオロ−5−プロピル−アゼパン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−4,5−ヂヒドロキシ−2−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−3−イル)エステル
ヘキサデカン酸6−{2−クロロ−1−[(5−フルオロ−5−プロピル−アゼパン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−4,5−ヂヒドロキシ−2−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−3−イルエステル
2−[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピルカルバモイル]−5−フルオロ−5−プロピル−アゼパン−1−カルボン酸5−メチル−2−オキソ−[1,3]ヂオキソール−4−イルメチルエステル
5−フルオロ−1−(5−メチル−2−オキソ−[1,3]ヂオキソール−4−イルメチル)−5−プロピル−アゼパン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
5−シクロプロピルメチル−1−(5−メチル−2−オキソ−[1,3]ヂオキソール−4−イルメチル)−アゼパン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
2−[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピルカルバモイル]−5−シクロプロピルメチル−アゼパン−1−カルボン酸5−メチル−2−オキソ−[1,3]ヂオキソール−4−イルメチルエステル
ヘキサデカン酸6−{2−クロロ−1−[(5−シクロプロピルメチル−アゼパン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−4,5−ヂヒドロキシ−2−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−3−イルエステル
リン酸モノ−(6−{2−クロロ−1−[(5−シクロプロピルメチル−アゼパン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−4,5−ヂヒドロキシ−2−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−3−イル)エステル
ヘキサデカン酸6−{2−クロロ−1−[(4−フルオロ−4−プロピル−ピペリヂン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−4,5−ヂヒドロキシ−2−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−3−イルエステル
リン酸モノ−(6−{2−クロロ−1−[(4−フルオロ−4−プロピル−ピペリヂン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−4,5−ヂヒドロキシ−2−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−3−イル)エステル
2−[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピルカルバモイル]−4−フルオロ−4−プロピル−ピペリヂン−1−カルボン酸5−メチル−2−オキソ−[1,3]ヂオキソール−4−イルメチルエステル
4−フルオロ−1−(5−メチル−2−オキソ−[1,3]ヂオキソール−4−イルメチル)−4−プロピル−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
感受性試験
化合物をNCCLS(National Committee for Clinical Laboratory Standards)のマイクロ希釈法にしたがって試験した。好気的に生育する細菌についての希釈抗菌感受性試験のための方法;承認された標準−第5版。NCCLS document M7−A5,NCCLS,Wayne,PA. 2000;National Committee for Clinical Laboratory Standards。嫌気性細菌の抗菌感受性試験のための方法;承認された標準−第5版。NCCLS document M11−A4,NCCLS,Wayne,PA. 2001。分析は丸底ウェルを有する滅菌プラスティック96ウェルマイクロタイタートレイ(Greiner)中で行われた。
試験化合物及びコントロール抗生物質のストック溶液はDMSO中に10mg/mlで調製される。それぞれの薬物の連続2倍希釈は所望の最終濃度の100倍で溶媒としてDMSOを用いてそれぞれの行にわたりマイクロタイタープレート中で行われる。列#1〜11中のウェルは薬物を含み、及び列#12は薬物を含まず生物についての成長コントロールとして保たれた。親プレート中のそれぞれのウェルは滅菌脱イオン水で希釈され、混合され、及び10μLの体積がもたらされる分析プレート中のそれぞれのウェルに分配される。
ストック培養物をMicrobank(商標)法(Pro−Lab Diagnostics)を用いて調製し、及び−80℃で貯蔵した。好気性株を繁殖させるために、1のビーズを冷凍したバイアルから除去し、及び無菌的にTrypticase Soy Agar(Difco)、Chocolate Agar(Remel)又はBlood Agar(Remel)上にすじをつけ、それらを35℃で一晩インキュベートした。嫌気菌をヘミン及びビタミンKで補充されたBrucella Agar(Remel)中で培養し、及び35℃でAnaerobic Jar(Mitsubishi)を用いて嫌気生活において24〜48時間インキュベートした。標準化された接種物をNCCLSガイドライン(National Committee for Clinical Laboratory Standards)にしたがって直接コロニー懸濁法を用いて調製した。好気的に生育する細菌についての希釈抗菌感受性試験のための方法;承認された標準−第5版。NCCLS document M7−A5,NCCLS,Wayne,PA. 2000;National Committee for Clinical Laboratory Standards。嫌気性細菌の抗菌感受性試験のための方法;承認された標準−第5版。NCCLS document M11−A4,NCCLS,Wayne,PA. 2001。単離されたコロニーを18〜24時間アガープレートから選択し、及び0.5 McFarland濁度標準に合うよう0.9%滅菌塩水中に再懸濁した。上記懸濁物を調製の15分以内に使用した。
培地を1.1×濃度で調製した。NCCLSにより推奨されるようにCa++及びMg++で補充したMueller−Hinton Broth MHB(Difco)、5%ウマ溶解血で補充したMHB、HTM Broth(Remel)又はヘミン及びビタミンKで補充したBrucella broth(Remel)。それぞれの生物について、標準化した懸濁物を滅菌リザーヴァー中の適切な生育培地中に希釈した。混合後、薬物を含む分析プレート中のウェルに90μlの体積を接種した。したがって、それぞれのMIC決定について、それぞれのウェルは100μlの最終体積を含み、約5*105cfu/mlの接種サイズ、及び1%以下のDMSOを有する。
完了したマイクロタイタープレートを好気菌については環境気体中で35℃で16〜20時間、及び嫌気菌についてはanaerobe jar(Mitsubishi)中で35℃で46〜48時間インキュベートした。それぞれのウェルの光学濃度をVersaMax Microplate reader(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)を用いて600nmで決定した。MICを肉眼で見える細菌生育の完全な抑制を引き起こす最も低い薬物濃度として定義した。
マウス S. aureus 敗血症における有効性
有効性研究を他のところ(Goldstein, B. P., G. Candiani, T. M. Arain, G. Romano, I. Ciciliato, M. Berti, M. Abbondi, R. Scotti, M. Mainini, F. Ripamonti, and et al. 1995. Antimicrobial activity of MDL 63,246, a new semisynthetic glycopeptide antibiotic Antimicrob Agents Chemother.39:1580−1588.;Misiek, M., T. A. Pursiano, F. Leitner, and K. E. Price 1973. Microbiological properties of a new cephalosporin, BL−S 339:7−(phenylacetimidoyl−aminoacetamido)−3−(2−methyl−1,3,4−thiadiazol−5−ylthio methyl)ceph−3−em−4−carboxylic acid Antimicrob Agents Chemother.3:40−48)で公開されたモデルにしたがってS. aureusマウス敗血症モデルにおいて行った。
化合物を経口投与のために2% Tween 80又は静脈内投与のために0.9% NaCl溶液中に溶解した。化合物を細菌接種1時間後に投与した。ヴァンコマイシン又はアンピシリンをコントロールとして使用した。
MDS Pharma Servicesからの22±2gの体重の雄又は雌ICRマウスを評価のために使用した。食餌及び水を制約なしに与えた。22±gの体重の6匹のマウスの群を実験のために使用した。マウスにStaphylococcus aureus Smithを5% mucin(Sigma)を含む0.5mlのBrain Heart Infusion Broth(Difco)中の4 104 CFUで腹腔内に接種した。死亡率を細菌接種後7日間毎日1回記録した。
Claims (29)
- 式(IA)の化合物:
R1は−S−アルキル、−S−置換アルキル、SMe、S−(2−ヒドロキシエチル)、(ヘテロアリール)アルキル、水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シクロアルキルアルキル、ハロ、及び置換されるアルキルスルファニルから成る群から選ばれる;
R2及びR3は独立に水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロである又はR2及びR3のうちの1は=NOR7であり、及び他方は不在である;
R6は水素、アルキル、置換されるアルキル、(カルボキサミド)アルキル、(カルバモイル)アルキル、アルコキシカルボニル、(アルコキシカルボニル)アルキル、(アルコキシカルボニルアミノ)アルキルから成る群から選ばれる又は−N(R6)−断片はアミヂン、N−シアノアミヂン、N−ヒドロキシアミヂン又はN−アルコキシアミヂン構造の一部である;
R7は水素及びアルキルから成る群から選ばれる;
同じ又は異なる炭素上で環内で単独で又は複合的に置換されうるR9は水素、置換されるアルキル、ハロ、置換されるアルケニル、アルケニル、(ヘテロアリール)アルケニル、及びqは0、1又は2に等しい整数であり及びR13はアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、アリール、置換されるアリール、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、ヘテロサイクリック及び置換されるヘテロサイクリックから成る群から選ばれる−S(O)qR13から成る群から独立に選ばれる;
及びここで、m=0〜2;
及びここで、t=0〜3};
又はその医薬として許容される塩及び/又はプロドラッグ。
但し、以下の化合物:
及び
及び
を除く。 - 式(IA)の化合物:
R1は−S−アルキル、−S−置換アルキル、SMe、S−(2−ヒドロキシエチル)、(ヘテロアリール)アルキル、水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シクロアルキルアルキル、ハロ、及び置換されるアルキルスルファニルから成る群から選ばれる;
R2及びR3は独立に水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロである又はR2及びR3のうちの1は=NOR7であり、及び他方は不在である;
R6は水素、アルキル、置換されるアルキル、(カルボキサミド)アルキル、(カルバモイル)アルキル、アルコキシカルボニル、(アルコキシカルボニル)アルキル、(アルコキシカルボニルアミノ)アルキルから成る群から選ばれる又は−N(R6)−断片はアミヂン、N−シアノアミヂン、N−ヒドロキシアミヂン又はN−アルコキシアミヂン構造の一部である;
R7は水素及びアルキルから成る群から選ばれる;
同じ又は異なる炭素上で環内で単独で又は複合的に置換されうるR9は水素、置換されるアルキル、ハロ、置換されるアルケニル、アルケニル、(ヘテロアリール)アルケニル、及びqは0、1又は2に等しい整数であり及びR13はアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、アリール、置換されるアリール、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、ヘテロサイクリック及び置換されるヘテロサイクリックから成る群から選ばれる−S(O)qR13から成る群から独立に選ばれる;
及びここで、m=0〜2;
及びここで、t=0〜3};
又はその医薬として許容される塩及び/又はプロドラッグ。
但し、以下の化合物:
及び
及び
を除く。 - 1−(2−(S)−4−(S)−(エチルチオ)ピローリヂン−2−イル)−N−{1−(R)−[2−(S),3−(S),4−(S),5−(R)−トリヒドロキシ−6−(R)−(メチルスルファニル)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−ヒドロキシ−プロプ−1−イル}アセトアミド;
1−(2−(S)−4−(R)−(エチルチオ)ピローリヂン−2−イル)−N−{1−(R)−[2−(S),3−(S),4−(S),5−(R)−トリヒドロキシ−6−(R)−(メチルスルファニル)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−ヒドロキシ−プロプ−1−イル}アセトアミド;
1−(2−(S)−4−(R)−(エチルチオ)ピローリヂン−2−イル)−N−{1−(R)−[2−(S),3−(S),4−(S),5−(R)−トリヒドロキシ−6−(R)−(メチルスルファニル)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−クロロ−プロプ−1−イル}アセトアミド;
1−(2−(S)−4−(S)−(エチルチオ)ピローリヂン−2−イル)−N−{1−(R)−[2−(S),3−(S),4−(S),5−(R)−トリヒドロキシ−6−(R)−(メチルスルファニル)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−クロロ−プロプ−1−イル}アセトアミド;
1−(2−(S)−4−(S)−(3−p−フルオロフェニル)チオピローリヂン−2−イル)−N−{1−(R)−[2−(S),3−(S),4−(S),5−(R)−トリヒドロキシ−6−(R)−(メチルスルファニル)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−ヒドロキシ−プロプ−1−イル}アセトアミド;
1−(2−(S)−4−(S)−(n−ブチルチオ)ピローリヂン−2−イル)−N−{1−(R)−[2−(S),3−(S),4−(S),5−(R)−トリヒドロキシ−6−(R)−(メチルスルファニル)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−ヒドロキシ−プロプ−1−イル}アセトアミド;
1−(2−(S)−4−(S)−(3,3,3−トリフルオロプロプ−1−イル−チオ)ピローリヂン−2−イル)−N−{1−(R)−[2−(S),3−(S),4−(S),5−(R)−トリヒドロキシ−6−(R)−(メチルスルファニル)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−ヒドロキシ−プロプ−1−イル}アセトアミド;
1−(2−(S)−4−(S)−(2−(2−クロロフェニル)−エチルチオ)ピローリヂン−2−イル)−N−{1−(R)−[2−(S),3−(S),4−(S),5−(R)−トリヒドロキシ−6−(R)−(メチルスルファニル)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−ヒドロキシ−プロプ−1−イル}アセトアミド;
1−(2−(S)−4−(S)−(3−メチルブト−1−イルチオ)ピローリヂン−2−イル)−N−{1−(R)−[2−(S),3−(S),4−(S),5−(R)−トリヒドロキシ−6−(R)−(メチルスルファニル)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−ヒドロキシ−プロプ−1−イル}アセトアミド;
1−(2−(S)−4−(S)−(2−エトキシチオール)−エチルチオ)ピローリヂン−2−イル)−N−{1−(R)−[2−(S),3−(S),4−(S),5−(R)−トリヒドロキシ−6−(R)−(メチルスルファニル)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−ヒドロキシ−プロプ−1−イル}アセトアミド;
1−(2−(S)−4−(S)−(2,2,2−トリフルオロエチルチオ)ピローリヂン−2−イル)−N−{1−(R)−[2−(S),3−(S),4−(S),5−(R)−トリヒドロキシ−6−(R)−(メチルスルファニル)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−ヒドロキシ−プロプ−1−イル}アセトアミド;
1−(2−(S)−4−(S)−(m−メチルフェニル)メチルスルファニルピローリヂン−2−イル)−N−{1−(R)−[2−(S),3−(S),4−(S),5−(R)−トリヒドロキシ−6−(R)−(メチルスルファニル)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−ヒドロキシ−プロプ−1−イル}アセトアミド;
1−(2−(S)−4−(S)−(p−ピリヂニルチオ)ピローリヂン−2−イル)−N−{1−(R)−[2−(S),3−(S),4−(S),5−(R)−トリヒドロキシ−6−(R)−(メチルスルファニル)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−ヒドロキシ−プロプ−1−イル}アセトアミド;
1−(2−(S)−4−(S)−(p−トリフルオロメトキシフェニル)メチルスルファニル)−N−{1−(R)−[2−(S),3−(S),4−(S),5−(R)−トリヒドロキシ−6−(R)−(メチルスルファニル)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−ヒドロキシ−プロプ−1−イル}アセトアミド;
1−(2−(S)−4−(S)−(o,p−ヂクロロフェニル)メチルスルファニル)−N−{1−(R)−[2−(S),3−(S),4−(S),5−(R)−トリヒドロキシ−6−(R)−(メチルスルファニル)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−ヒドロキシ−プロプ−1−イル}アセトアミド;
1−(2−(S)−4−(S)−(p−ピリヂニルチオ)ピローリヂン−2−イル)−N−{1−(R)−[2−(S),3−(S),4−(S),5−(R)−トリヒドロキシ−6−(R)−(メチルスルファニル)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−ヒドロキシ−プロプ−1−イル}アセトアミド;
4−(チオフェン−2−イルメチルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(4−フルオロ−ベンジルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(4−メチル−ベンジルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(ピリヂン−2−イルメチルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(ピラジン−2−イルメチルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−フルオロ−4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(2,4−ヂクロロ−ベンジルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−ブチルスルファニル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3,3−ヂフルオロ−アリル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
1−カルバモイルメチル−4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
1−シアノメチル−4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3−ピリヂン−4−イル−アリル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3−ピリヂン−4−イル−プロピル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
1−(2−メトキシ−エチル)−4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
1−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
1−(2−フォルミルアミノ−エチル)−4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
1−(2−アミノ−エチル)−4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3−シクロヘキシルオキシ−プロピル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
{2−[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピルカルバモイル]−4−ペンチル−ピローリヂン−1−イル}−酢酸メチルエステル;
1−メチルカルバモイルメチル−4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(2−[1,3]ヂチオラン−2−イル−エチル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
1−イミノメチル−4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−[3−(フラン−2−イルメチルスルファニル)−プロピル]−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3−イミダゾール−1−イル−プロピル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−[3−(チオフェン−2−イルスルファニル)−プロピル]−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3−イミダゾール−1−イル−プロピル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−[3−(2−オキソ−ピローリヂン−1−イル)−プロピル]−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−[2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−エチル]−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3−メトキシイミノ−プロピル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−[2−(4−エチル−チアゾール−2−イル)−エチル]−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3−エチルスルファニル−プロピル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3−エトキシイミノ−プロピル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−ピロール−1−イルメチル−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
2−[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピルカルバモイル]−4−プロピル−ピペリヂン−1−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル;
2−[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピルカルバモイル]−4−プロピル−ピペリヂン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−(3−シアノ−プロピル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
2−[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピルカルバモイル]−4−プロピル−ピペリヂン−1−カルボン酸フェニルエステル;
2−[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピルカルバモイル]−4−プロピル−ピペリヂン−1−カルボン酸フェニルエステル;
4−(2−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−エチル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−プロピリデン−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
1−(5−メチル−2−オキソ−[1,3]ヂオキソール−4−イルメチル)−4−プロピル−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−フルオロ−4−プロピル−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−フルオロ−4−プロピル−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−フルオロ−4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−フルオロ−4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−フルオロ−4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−フルオロ−4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3−ヂフルオロメチルスルファニル−プロピル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−プロピル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−プロピル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;及び
4−(3−ヂフルオロメチルスルファニル−プロピル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−エチルスルファニル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−エチルスルファニル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−ブチルスルファニル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3,3,3−トリフルオロ−プロピルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(2−クロロ−ベンジルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3−メチル−ブチルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−[2−(2−メルカプト−エトキシ)−エチルスルファニル]−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(2,2,2−トリフルオロ−エチルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3−メチル−ベンジルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(ピリヂン−4−イルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(2,4−ヂクロロ−ベンジルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(チオフェン−2−イルメチルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(4−フルオロ−ベンジルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(4−メチル−ベンジルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(ピリジン−2−イルメチルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(ピラジン−2−イルメチルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−フルオロ−4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(2,4−ヂクロロ−ベンジルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−ブチルスルファニル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3,3−ヂフルオロ−アリル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
1−カルバモイルメチル−4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
1−シアノメチル−4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3−ピリヂン−4−イル−アリル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3−ピリヂン−4−イル−プロピル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
1−(2−メトキシ−エチル)−4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
1−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
1−(2−フォルミルアミノ−エチル)−4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
1−(2−アミノ−エチル)−4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3−シクロヘキシルオキシ−プロピル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
{2−[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピルカルバモイル]−4−ペンチル−ピローリヂン−1−イル}−酢酸メチルエステル;
1−メチルカルバモイルメチル−4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(2−[1,3]ヂチオラン−2−イル−エチル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
1−イミノメチル−4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−[3−(フラン−2−イルメチルスルファニル)−プロピル]−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3−イミダゾール−1−イル−プロピル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−[3−(チオフェン−2−イルスルファニル)−プロピル]−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3−イミダゾール−1−イル−プロピル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−[3−(2−オキソ−ピローリヂン−1−イル)−プロピル]−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−[2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−エチル]−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3−メトキシイミノ−プロピル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−[2−(4−エチル−チアゾール−2−イル)−エチル]−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3−エチルスルファニル−プロピル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3−エトキシイミノ−プロピル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−ピロール−1−イルメチル−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
2−[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピルカルバモイル]−4−プロピル−ピペリヂン−1−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル;
2−[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピルカルバモイル]−4−プロピル−ピペリヂン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−(3−シアノ−プロピル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
2−[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピルカルバモイル]−4−プロピル−ピペリヂン−1−カルボン酸フェニルエステル;
2−[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピルカルバモイル]−4−プロピル−ピペリヂン−1−カルボン酸フェニルエステル;
4−(2−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−エチル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−プロピリデン−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
1−(5−メチル−2−オキソ−[1,3]ヂオキソール−4−イルメチル)−4−プロピル−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−フルオロ−4−プロピル−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−フルオロ−4−プロピル−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−フルオロ−4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−フルオロ−4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−フルオロ−4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−フルオロ−4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3−ヂフルオロメチルスルファニル−プロピル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−プロピル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−プロピル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;及び
4−(3−ヂフルオロメチルスルファニル−プロピル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
から成る群から選ばれる化合物。 - 式(IB)の化合物:
R1は水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シクロアルキルアルキル、ハロ、及び置換されるアルキルスルファニルから成る群から選ばれる;
R2及びR3は独立に水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロである又はR2及びR3のうちの1は=NOR7であり、及び他方は不在である;
R6はH、アルキル又はヒドロキシアルキルである;
R7はH又はアルキルである;
同じ又は異なる炭素上で環内で単独で又は複合的に置換されうるR9は水素、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、置換される酸素、置換される窒素、ハロゲン、フェニル、置換されるフェニル、−(CH2)n−OH、−(CH2)n−NR4R5、及びその有枝鎖異性体から成る群から選ばれ、ここで、nは両端を含む1〜8の整数であり、及びR4及びR5はH又はアルキルである;及び
mは1又は2である};
又はそのプロドラッグ及び/又は医薬として許容される塩。
但し、式Iの化合物はStreptococcus pneumoniae、Staphylococcus aureus、Staphylococcus epidermidis、Enterococcus faecalis、Enterococcus faecium、Haemophilus influenzae、Moraxella catarrhalis、Escherichia coli、Bacteroides fragilis、Bacteroides thetaiotaomicron、及びClostridium difficileから成る群から選ばれる生物の少なくとも1に対して32μg/mL以下の最小阻害濃度を有する。 - 4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−プロピル−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
1−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−プロピル−ピペリヂン−2−カルボン酸{2−メチル−1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(2,2,2−トリフルオロ−エチルスルファニル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−プロピル}−アミド;
4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[1−(6−ブトキシ−3,4,5−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2−メチル−プロピル]−アミド;
4−ブチル−1−メチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
リン酸モノ−(4,5−ヂヒドロキシ−6−{2−メチル−1−[(4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピル}2−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−3−イル)エステル;
ヘキサデカン酸4,5−ヂヒドロキシ−6−{2−メチル−1−[(4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−2−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−3−イルエステル;
リン酸モノ−(4,5−ヂヒドロキシ−6−{2−メチル−1−[(4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピル}2−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−3−イル)エステル;
ヘキサデカン酸4,5−ヂヒドロキシ−6−{2−メチル−1−[(4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−2−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−3−イルエステル;
1−(5−メチル−2−オキソ−[1,3]ヂオキソール−4−イルメチル)−4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
2−[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピルカルバモイル]−4−ペンチル−ピローリヂン−1−カルボン酸5−メチル−2−オキソ−[1,3]ヂオキソール−4−イルメチルエステル;
1−(5−メチル−2−オキソ−[1,3]ヂオキソール−4−イルメチル)−4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
2−[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピルカルバモイル]−4−プロピル−ピローリヂン−1−カルボン酸5−メチル−2−オキソ−[1,3]ヂオキソール−4−イルメチルエステル;
4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸{2−メチル−1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(2−ヒドロキシ−エチル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−プロピル}−アミド;
4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸{2−メチル−1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(3−ヒドロキシ−プロピル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−プロピル}−アミド;
4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸{2−メチル−1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(2−メチルスルファニル−エチル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−プロピル}−アミド;
4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸[1−(6−シクロプロピルメチル−3,4,5−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2−メチル−プロピル]−アミド
又はそのプロドラッグ及び/又は医薬として許容される塩から成る群から選ばれる化合物。 - 医薬として許容される担体及び治療的に有効な量の請求項1、2又は5のいずれか1に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 治療的に有効な量の請求項1、2又は5のいずれか1に記載の化合物を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における微生物感染の治療方法。
- 請求項7に記載の医薬組成物を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における微生物感染の治療方法。
- 上記化合物は医薬組成物で経口で、非経口で、経皮で、局所に、直腸に又は鼻内に哺乳類に投与される、請求項9に記載の方法。
- 上記化合物は約0.1〜約100mg/体重kg/日の量で投与される、請求項9に記載の方法。
- 式(I)の化合物:
Wは窒素を含む環:
R1は水素、アルキル、置換されるアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シクロアルキルアルキル、ハロ、アルキルスルファニル、及び置換されるアルキルスルファニルから成る群から選ばれる;
R2及びR3は独立に水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロである又はR2及びR3のうちの1は=NOR7であり、及び他方は不在である又はR2及びR3のうちの1は=CH2であり、及び他方は不在である;
R6は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、置換されるアルキル、イミノメチル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−置換アルキル、−C(O)O−アリール、−C(O)O−置換アリール、−C(O)O−ヘテロアリール、−C(O)O−置換ヘテロアリール、−(カルボキサミド)アルキル、(カルバモイル)アルキル、5−アルキル−[1,3]ヂオキソール−2−オン−4−イル−メチル、5−アルキル−[1,3]ヂオキソール−2−オン−4−イル−メトキシ−カルボニルから成る群から選ばれる又は−N(R6)−断片はアミヂン、N−シアノアミヂン、N−ヒドロキシアミヂン又はN−アルコキシアミヂン構造の一部である;
R7はH又はアルキルである;
同じ又は異なる炭素上で環内で単独で又は複合的に置換されうるR9は水素、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換されるアルケニル、置換される酸素、置換される窒素、ハロゲン、フェニル、置換されるフェニル、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、置換されるアリールスルファニル、ヘテロアリールスルファニルアルキル、ヘテロサイクリックスルファニルアルキル、ヘテロアリールスルファニル、及びヘテロサイクリックスルファニル、プロピリデン(=CHCH2CH3)、アジド、−(CH2)n−OH、nは両端を含む1〜8の整数であり、及びR4及びR5はH又はアルキル、アルコキシアルコキシ、アリール、置換されるアリール、アルケニル、置換されるアルケニルである−(CH2)n−NR4R5、及びその有枝鎖異性体、及びqは0、1又は2に等しい整数であり及びR13はアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、アリール、置換されるアリール、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、ヘテロサイクリック及び置換されるヘテロサイクリックから成る群から選ばれる−S(O)qR13から成る群から独立に選ばれ、及びここで、1以下の−S(O)qR13基が上記窒素を含む環上に存在する;
及びここで、t=0〜3};
又はそのプロドラッグ及び/又は医薬として許容される塩。
但し、以下の化合物:
及び
及び
を除く。 - 式(IA)の化合物:
R1は−S−アルキル、−S−置換アルキル、SMe、S−(2−ヒドロキシエチル)、(ヘテロアリール)アルキル、水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シクロアルキルアルキル、ハロ、及び置換されるアルキルスルファニルから成る群から選ばれる;
R2及びR3は独立に水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロである又はR2及びR3のうちの1は=NOR7であり、及び他方は不在である;
R6は水素、アルキル、置換されるアルキル、(カルボキサミド)アルキル、(カルバモイル)アルキル、アルコキシカルボニル、(アルコキシカルボニル)アルキル、(アルコキシカルボニルアミノ)アルキルから成る群から選ばれる又は−N(R6)−断片はアミヂン、N−シアノアミヂン、N−ヒドロキシアミヂン又はN−アルコキシアミヂン構造の一部である;
R7は水素及びアルキルから成る群から選ばれる;
同じ又は異なる炭素上で環内で単独で又は複合的に置換されうるR9は水素、置換されるアルキル、ハロ、置換されるアルケニル、アルケニル、(ヘテロアリール)アルケニル、及びqは0、1又は2に等しい整数であり及びR13はアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、アリール、置換されるアリール、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、ヘテロサイクリック及び置換されるヘテロサイクリックから成る群から選ばれる−S(O)qR13から成る群から独立に選ばれる;
及びここで、m=0〜2;
及びここで、t=0〜3};
又はその医薬として許容される塩及び/又はプロドラッグ。
但し、以下の化合物:
及び
及び
を除く。 - 式(IA)の化合物:
R1は−S−アルキル、−S−置換アルキル、SMe、S−(2−ヒドロキシエチル)、(ヘテロアリール)アルキル、水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シクロアルキルアルキル、ハロ、及び置換されるアルキルスルファニルから成る群から選ばれる;
R2及びR3は独立に水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロである又はR2及びR3のうちの1は=NOR7であり、及び他方は不在である;
R6は水素、アルキル、置換されるアルキル、(カルボキサミド)アルキル、(カルバモイル)アルキル、アルコキシカルボニル、(アルコキシカルボニル)アルキル、(アルコキシカルボニルアミノ)アルキルから成る群から選ばれる又は−N(R6)−断片はアミヂン、N−シアノアミヂン、N−ヒドロキシアミヂン又はN−アルコキシアミヂン構造の一部である;
R7は水素及びアルキルから成る群から選ばれる;
同じ又は異なる炭素上で環内で単独で又は複合的に置換されうるR9は水素、置換されるアルキル、ハロ、置換されるアルケニル、アルケニル、(ヘテロアリール)アルケニル、及びqは0、1又は2に等しい整数であり及びR13はアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、アリール、置換されるアリール、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、ヘテロサイクリック及び置換されるヘテロサイクリックから成る群から選ばれる−S(O)qR13から成る群から独立に選ばれる;
及びここで、m=0〜2;
及びここで、t=0〜3};
又はその医薬として許容される塩及び/又はプロドラッグ。
但し、以下の化合物:
及び
及び
を除く。 - 式(IA)の化合物:
R1は−S−アルキル、−S−置換アルキル、水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ及びハロから成る群から選ばれる;
R2及びR3は独立に水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロである又はR2及びR3のうちの1は=NOR7であり、及び他方は不在である又はR2及びR3のうちの1は=CH2であり、及び他方は不在である;
R6は水素、アルキル、置換されるアルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−置換アルキル、−C(O)O−アリール、−C(O)O−置換アリール、−C(O)O−ヘテロアリール、−C(O)O−置換ヘテロアリール、−(カルボキサミド)アルキル、(カルバモイル)アルキル、
R7は水素及びアルキルから成る群から選ばれる;
同じ又は異なる炭素上で環内で単独で又は複合的に置換されうるR9は水素、アルキル、置換されるアルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、置換される酸素、置換される窒素、ハロ、アリール、置換されるアリール、アルケニル、置換されるアルケニル、及びqは0、1又は2に等しい整数であり及びR13はアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、アリール、置換されるアリール、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、ヘテロサイクリック及び置換されるヘテロサイクリックから成る群から選ばれる−S(O)qR13から成る群から独立に選ばれる;
及びここで、m1=0〜2;
及びここで、t=0〜3};
又はその医薬として許容される塩及び/又はプロドラッグ。
但し、A. 式(I)の化合物において、
m1が0又は1であり、
R2及びR3が独立に水素、アルキル、ヒドロキシ、フルオロ、シアノアルキルである又はR2及びR3のうちの1が=NOR7であり、及び他方が不在である又はR2及びR3のうちの1が=CH2であり、及び他方が不在であり、
R6が水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)O−アルキレン−シクロアルキル、−C(O)O−アルキレン−置換アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−置換アルキル、−C(O)O−アリール、−C(O)O−置換アリール、−C(O)O−ヘテロアリール、−C(O)O−置換ヘテロアリール、−C(O)O−ヘテロサイクリック、−C(O)O−置換ヘテロサイクリック、−[C(O)O]p−アルキレン−ヘテロサイクル、−[C(O)O]p−アルキレン−置換へテロサイクルであり、ここで、pが0又は1であり、及び
R7が水素及びアルキルから成る群から選ばれ;
R9が水素、アルキル、置換されるアルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、置換される酸素、置換される窒素、ハロ、フェニル、置換されるフェニル、−(CH2)n−OH、−(CH2)nNR4R5、Raがモノフルオロフェニル又はモノクロロフェニルから選ばれる−アルキレン−Ra、及びその有枝鎖異性体であり、ここで、nが両端を含む1〜8の整数であり、及びR4及びR5が水素又はアルキルであるとき;
R1は−S−アルキルでない、
但し、B. 式(I)の化合物において、
R2及びR3が独立に水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロである又はR2及びR3のうちの1が=NOR7であり、及び他方が不在である又はR2及びR3のうちの1が=CH2であり、及び他方が不在であり、ここで、R2及びR3の両方は水素でない;R2及びR3のうちの1がハロであるとき、他方は水素又はヒドロキシでない;及びR2及びR3のうちの1がヒドロキシであるとき、他方は水素又はヒドロキシでない;
R6が水素、アルキル、置換されるアルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−置換アルキル、−C(O)O−アリール、−C(O)O−置換アリール、−C(O)O−ヘテロアリール、−C(O)O−置換ヘテロアリール、−(カルボキサミド)アルキル、(カルバモイル)アルキルから成る群から選ばれ又は−N(R6)−断片がアミヂン、N−シアノアミヂン、N−ヒドロキシアミヂン又はN−アルコキシアミヂン構造の一部であり;
R7が水素及びアルキルから成る群から選ばれ;及び
R1が−S−アルキル、−S−置換アルキル、水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ及びハロから成る群から選ばれるとき;
R9の少なくとも1は水素、アルキル、置換されるアルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、置換される酸素、置換される窒素、ハロ、フェニル、置換されるフェニル、−(CH2)n−OH、−(CH2)nNR4R5、Raがモノフルオロフェニル又はモノクロロフェニルから選ばれる−アルキレン−Ra、及びその有枝鎖異性体以外であり、ここで、nは両端を含む1〜8の整数であり、及びR4及びR5は水素又はアルキルである、
但し、C. 式(I)の化合物において、
R2及びR3が独立に水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロである又はR2及びR3のうちの1が=NOR7であり、及び他方が不在である又はR2及びR3のうちの1が=CH2であり、及び他方が不在であり、ここで、R2及びR3の両方はHでない;R2及びR3のうちの1がハロであるとき、他方は水素又はヒドロキシでない;及びR2及びR3のうちの1がヒドロキシであるとき、他方は水素又はヒドロキシでない;
R7が水素及びアルキルから成る群から選ばれ;及び
R1が−S−アルキル、−S−置換アルキル、(ヘテロアリール)アルキル、水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ及びハロから成る群から選ばれ;
R9が水素、アルキル、置換されるアルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、置換される酸素、置換される窒素、ハロ、フェニル、置換されるフェニル、−(CH2)n−OH、−(CH2)nNR4R5、Raがモノフルオロフェニル又はモノクロロフェニルから選ばれる−アルキレン−Ra、及びその有枝鎖異性体以外から独立に選ばれ、ここで、nが両端を含む1〜8の整数であり、及びR4及びR5が水素又はアルキルであるとき、
R6は置換されるアルキル(モノ置換されるヘテロサイクル又は置換されるヘテロサイクル以外)、
ここで、これらの条件において使用されるときのみ、以下の特定の用語は以下の特定の意味を有する:
置換されるアルキルは、1以上の水素原子がハロゲン、酸素、ヒドロキシ、アミン(第一)、アミン(上記アルキルにより置換される第二−アルキル)、アミン(上記に定義されるアルキルにより置換される第三−アルキル)、硫黄、−SH又はフェニルにより置換されている、アルキル基をいう、
置換されるシクロアルキルは、アルキルが上記に定義されるとおりであるアルキル基又は1以上の水素原子がハロゲン、酸素、ヒドロキシ、アミン(第一)、アミン(上記アルキルにより置換される第二−アルキル)、アミン(上記に定義されるアルキルにより置換される第三−アルキル)、硫黄、−SH又はフェニルにより置換されている基で置換されるシクロアルキルをいう、
置換される酸素はRdがアルキル、ハロアルキル、アリール、置換されるアリール、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、アルケニル、シクロアルキル、及び置換されるシクロアルキルである、基−ORdをいう、
置換される窒素又はアミノはRa及びRbが独立に水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、アリール、置換されるアリール、ヘテロアリール及び置換されるヘテロアリールである、基−NRaRbをいう、
置換されるアリールはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ及びチオアルキルから成る群から選ばれる1以上の置換基で置換されるアリール環をいい、ここで、アルキルチオは基−S−アルキルをいい、及びチオアルキルは1以上の−SH基を有するアルキル基をいう、及び
置換されるヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、及びチオアルキルから成る群から選ばれる1以上の置換基で置換されるヘテロアリール環をいい、ここで、アルキルチオは基−S−アルキルをいい、及びチオアルキルは1以上の−SH基を有するアルキル基をいう、
化合物。 - 式(IB)の化合物:
R1は水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シクロアルキルアルキル、ハロ、及び置換されるアルキルスルファニルから成る群から選ばれる;
R2及びR3は独立に水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロである又はR2及びR3のうちの1は=NOR7であり、及び他方は不在である;
R6はH、アルキル又はヒドロキシアルキルである;
R7はH又はアルキルである;
同じ又は異なる炭素上で環内で単独で又は複合的に置換されうるR9は水素、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、置換される酸素、置換される窒素、ハロゲン、フェニル、置換されるフェニル、−(CH2)n−OH、−(CH2)n−NR4R5、及びその有枝鎖異性体から成る群から独立に選ばれ、ここで、nは両端を含む1〜8の整数であり、及びR4及びR5はH又はアルキルである;及び
mは1又は2である};
又はそのプロドラッグ及び/又は医薬として許容される塩。 - 式(II)の化合物:
Wは窒素を含む環:
R1は水素、アルキル、置換されるアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シクロアルキルアルキル、ハロ、アルキルスルファニル、及び置換されるアルキルスルファニルから成る群から選ばれる;
R20及びR21は独立に水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロである又はR20及びR21のうちの1は=NOR7であり、及び他方は不在である又はR20及びR21のうちの1は=CH2であり、及び他方は不在である;又は共に取られるR20及びR21はシクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリック基である;
R6は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、置換されるアルキル、イミノメチル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−置換アルキル、−C(O)O−アリール、−C(O)O−置換アリール、−C(O)O−ヘテロアリール、−C(O)O−置換ヘテロアリール、−(カルボキサミド)アルキル、(カルバモイル)アルキル、5−アルキル−[1,3]ヂオキソール−2−オン−4−イル−メチル、5−アルキル−[1,3]ヂオキソール−2−オン−4−イル−メトキシ−カルボニルから成る群から選ばれる又は−N(R6)−断片はアミヂン、N−シアノアミヂン、N−ヒドロキシアミヂン又はN−アルコキシアミヂン構造の一部である;
R7はH又はアルキルである;
同じ又は異なる炭素上で環内で単独で又は複合的に置換されうるR9は水素、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換されるアルケニル、置換される酸素、置換される窒素、ハロゲン、フェニル、置換されるフェニル、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、置換されるアリールスルファニル、ヘテロアリールスルファニルアルキル、ヘテロサイクリックスルファニルアルキル、ヘテロアリールスルファニル、及びヘテロサイクリックスルファニル、プロピリデン(=CHCH2CH3)、アジド、−(CH2)n−OH、nは両端を含む1〜8の整数であり及びR4及びR5はH又はアルキル、アルコキシアルコキシ、アリール、置換されるアリール、アルケニル、置換されるアルケニルである−(CH2)n−NR4R5、及びその有枝鎖異性体、及びqは0、1又は2に等しい整数であり及びR13はアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、アリール、置換されるアリール、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、ヘテロサイクリック及び置換されるヘテロサイクリックから成る群から選ばれる−S(O)qR13から成る群から独立に選ばれ、及びここで、1以下の−S(O)qR13基が上記窒素を含む環上に存在する};
又はそのプロドラッグ及び/又は医薬として許容される塩。 - 4−(チオフェン−2−イルメチルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(4−フルオロ−ベンジルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(4−メチル−ベンジルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(ピリヂン−2−イルメチルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(ピラジン−2−イルメチルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−フルオロ−4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(2,4−ヂクロロ−ベンジルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−ブチルスルファニル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3,3−ヂフルオロ−アリル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
1−カルバモイルメチル−4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
1−シアノメチル−4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3−ピリヂン−4−イル−アリル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3−ピリヂン−4−イル−プロピル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
1−(2−メトキシ−エチル)−4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
1−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
1−(2−フォルミルアミノ−エチル)−4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
1−(2−アミノ−エチル)−4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3−シクロヘキシルオキシ−プロピル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
{2−[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピルカルバモイル]−4−ペンチル−ピローリヂン−1−イル}−酢酸メチルエステル;
1−メチルカルバモイルメチル−4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(2−[1,3]ヂチオラン−2−イル−エチル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
1−イミノメチル−4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−[3−(フラン−2−イルメチルスルファニル)−プロピル]−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3−イミダゾール−1−イル−プロピル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−[3−(チオフェン−2−イルスルファニル)−プロピル]−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3−イミダゾール−1−イル−プロピル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−[3−(2−オキソ−ピローリヂン−1−イル)−プロピル]−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−[2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−エチル]−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3−メトキシイミノ−プロピル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−[2−(4−エチル−チアゾール−2−イル)−エチル]−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3−エチルスルファニル−プロピル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3−エトキシイミノ−プロピル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−ピロール−1−イルメチル−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
2−[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピルカルバモイル]−4−プロピル−ピペリヂン−1−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル;
2−[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピルカルバモイル]−4−プロピル−ピペリヂン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−(3−シアノ−プロピル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
2−[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピルカルバモイル]−4−プロピル−ピペリヂン−1−カルボン酸フェニルエステル;
2−[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピルカルバモイル]−4−プロピル−ピペリヂン−1−カルボン酸フェニルエステル;
4−(2−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−エチル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−プロピリデン−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
1−(5−メチル−2−オキソ−[1,3]ヂオキソール−4−イルメチル)−4−プロピル−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−フルオロ−4−プロピル−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−フルオロ−4−プロピル−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−フルオロ−4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−フルオロ−4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−フルオロ−4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−フルオロ−4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3−ヂフルオロメチルスルファニル−プロピル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−プロピル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−プロピル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;及び
4−(3−ヂフルオロメチルスルファニル−プロピル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−エチルスルファニル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−エチルスルファニル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−ブチルスルファニル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3,3,3−トリフルオロ−プロピルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(2−クロロ−ベンジルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3−メチル−ブチルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−[2−(2−メルカプト−エトキシ)−エチルスルファニル]−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(2,2,2−トリフルオロ−エチルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3−メチル−ベンジルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(ピリヂン−4−イルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(2,4−ヂクロロ−ベンジルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(チオフェン−2−イルメチルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(4−フルオロ−ベンジルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(4−メチル−ベンジルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(ピリジン−2−イルメチルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(ピラジン−2−イルメチルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−フルオロ−4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(2,4−ヂクロロ−ベンジルスルファニル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−ブチルスルファニル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3,3−ヂフルオロ−アリル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
1−カルバモイルメチル−4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
1−シアノメチル−4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3−ピリヂン−4−イル−アリル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3−ピリヂン−4−イル−プロピル)−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
1−(2−メトキシ−エチル)−4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
1−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
1−(2−フォルミルアミノ−エチル)−4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
1−(2−アミノ−エチル)−4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3−シクロヘキシルオキシ−プロピル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
{2−[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピルカルバモイル]−4−ペンチル−ピローリヂン−1−イル}−酢酸メチルエステル;
1−メチルカルバモイルメチル−4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(2−[1,3]ヂチオラン−2−イル−エチル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
1−イミノメチル−4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−[3−(フラン−2−イルメチルスルファニル)−プロピル]−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3−イミダゾール−1−イル−プロピル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−[3−(チオフェン−2−イルスルファニル)−プロピル]−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3−イミダゾール−1−イル−プロピル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−[3−(2−オキソ−ピローリヂン−1−イル)−プロピル]−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−[2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−エチル]−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3−メトキシイミノ−プロピル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−[2−(4−エチル−チアゾール−2−イル)−エチル]−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3−エチルスルファニル−プロピル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3−エトキシイミノ−プロピル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−ピロール−1−イルメチル−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
2−[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピルカルバモイル]−4−プロピル−ピペリヂン−1−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル;
2−[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピルカルバモイル]−4−プロピル−ピペリヂン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−(3−シアノ−プロピル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
2−[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピルカルバモイル]−4−プロピル−ピペリヂン−1−カルボン酸フェニルエステル;
2−[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピルカルバモイル]−4−プロピル−ピペリヂン−1−カルボン酸フェニルエステル;
4−(2−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−エチル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−プロピリデン−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
1−(5−メチル−2−オキソ−[1,3]ヂオキソール−4−イルメチル)−4−プロピル−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−フルオロ−4−プロピル−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−フルオロ−4−プロピル−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−フルオロ−4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−フルオロ−4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−フルオロ−4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−フルオロ−4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3−ヂフルオロメチルスルファニル−プロピル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−プロピル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−プロピル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
3−(3−シクロブチル−プロピル)−アゼチヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3−ヂフルオロメチルスルファニル−プロピル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;及び
4−(2−シクロプロピル−エチル)−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
から成る群から選ばれる化合物。 - リン酸モノ−(6−{2−クロロ−1−[(5−プロピル−アゼパン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−4,5−ヂヒドロキシ−2−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−3−イル)エステル;
リン酸モノ−(6−{2−クロロ−1−[(5−フルオロ−5−プロピル−アゼパン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−4,5−ヂヒドロキシ−2−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−3−イル)エステル;
リン酸モノ−(6−{2−クロロ−1−[(5−シクロプロピルメチル−アゼパン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−4,5−ヂヒドロキシ−2−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−3−イル)エステル;
リン酸モノ−(6−{2−クロロ−1−[(4−フルオロ−4−プロピル−ピペリヂン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−4,5−ヂヒドロキシ−2−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−3−イル)エステル;
ヘキサデカン酸6−{2−クロロ−1−[(5−プロピル−アゼパン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−4,5−ヂヒドロキシ−2−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−3−イルエステル;
ヘキサデカン酸6−{2−クロロ−1−[(5−フルオロ−5−プロピル−アゼパン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−4,5−ヂヒドロキシ−2−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−3−イルエステル;
ヘキサデカン酸6−{2−クロロ−1−[(5−シクロプロピルメチル−アゼパン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−4,5−ヂヒドロキシ−2−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−3−イルエステル;
ヘキサデカン酸6−{2−クロロ−1−[(4−フルオロ−4−プロピル−ピペリヂン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−4,5−ヂヒドロキシ−2−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−3−イルエステル
から成る群から選ばれる化合物。 - 2−[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピルカルバモイル]−5−プロピル−アゼパン−1−カルボン酸5−メチル−2−オキソ−[1,3]ヂオキソール−4−イルメチルエステル;
2−[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピルカルバモイル]−5−フルオロ−5−プロピル−アゼパン−1−カルボン酸5−メチル−2−オキソ−[1,3]ヂオキソール−4−イルメチルエステル;
5−フルオロ−1−(5−メチル−2−オキソ−[1,3]ヂオキソール−4−イルメチル)−5−プロピル−アゼパン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
5−シクロプロピルメチル−1−(5−メチル−2−オキソ−[1,3]ヂオキソール−4−イルメチル)−アゼパン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
2−[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピルカルバモイル]−5−シクロプロピルメチル−アゼパン−1−カルボン酸5−メチル−2−オキソ−[1,3]ヂオキソール−4−イルメチルエステル;
2−[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピルカルバモイル]−4−フルオロ−4−プロピル−ピペリヂン−1−カルボン酸5−メチル−2−オキソ−[1,3]ヂオキソール−4−イルメチルエステル;
4−フルオロ−1−(5−メチル−2−オキソ−[1,3]ヂオキソール−4−イルメチル)−4−プロピル−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−クロロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド
から成る群から選ばれる化合物。 - 式(IB)の化合物:
R1は水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シクロアルキルアルキル、ハロ、及び置換されるアルキルスルファニルから成る群から選ばれる;
R2及びR3は独立に水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルコキシ、置換されるアルコキシ、シアノ、アルキルスルファニル、置換されるアルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロである又はR2及びR3のうちの1は=NOR7であり、及び他方は不在である;
R6はH、アルキル又はヒドロキシアルキルである;
R7はH又はアルキルである;
同じ又は異なる炭素上で環内で単独で又は複合的に置換されうるR9は水素、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、置換される酸素、置換される窒素、ハロゲン、フェニル、置換されるフェニル、−(CH2)n−OH、−(CH2)n−NR4R5、及びその有枝鎖異性体から成る群から選ばれ、ここで、nは両端を含む1〜8の整数であり、及びR4及びR5はH又はアルキルである;及び
mは1又は2である};
又はそのプロドラッグ及び/又は医薬として許容される塩。
但し、式Iの化合物はStreptococcus pneumoniae、Staphylococcus aureus、Staphylococcus epidermidis、Enterococcus faecalis、Enterococcus faecium、Haemophilus influenzae、Moraxella catarrhalis、Escherichia coli、Bacteroides fragilis、Bacteroides thetaiotaomicron、及びClostridium difficileから成る群から選ばれる生物の少なくとも1に対して32μg/mL以下の最小阻害濃度を有する。 - 4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−プロピル−ピペリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
1−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−プロピル−ピペリヂン−2−カルボン酸{2−メチル−1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(2,2,2−トリフルオロ−エチルスルファニル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−プロピル}−アミド;
4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[1−(6−ブトキシ−3,4,5−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2−メチル−プロピル]−アミド;
4−ブチル−1−メチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
リン酸モノ−(4,5−ヂヒドロキシ−6−{2−メチル−1−[(4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピル}2−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−3−イル)エステル;
ヘキサデカン酸4,5−ヂヒドロキシ−6−{2−メチル−1−[(4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−2−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−3−イルエステル;
リン酸モノ−(4,5−ヂヒドロキシ−6−{2−メチル−1−[(4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピル}2−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−3−イル)エステル;
ヘキサデカン酸4,5−ヂヒドロキシ−6−{2−メチル−1−[(4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−2−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−3−イルエステル;
1−(5−メチル−2−オキソ−[1,3]ヂオキソール−4−イルメチル)−4−ペンチル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
2−[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピルカルバモイル]−4−ペンチル−ピローリヂン−1−カルボン酸5−メチル−2−オキソ−[1,3]ヂオキソール−4−イルメチルエステル;
1−(5−メチル−2−オキソ−[1,3]ヂオキソール−4−イルメチル)−4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
2−[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−プロピル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピルカルバモイル]−4−プロピル−ピローリヂン−1−カルボン酸5−メチル−2−オキソ−[1,3]ヂオキソール−4−イルメチルエステル;
4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸{2−メチル−1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(2−ヒドロキシ−エチル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−プロピル}−アミド;
4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸{2−メチル−1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(3−ヒドロキシ−プロピル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−プロピル}−アミド;
4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸{2−メチル−1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(2−メチルスルファニル−エチル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−プロピル}−アミド;
4−プロピル−ピローリヂン−2−カルボン酸[1−(6−シクロプロピルメチル−3,4,5−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2−メチル−プロピル]−アミド
又はそのプロドラッグ及び/又は医薬として許容される塩から成る群から選ばれる化合物。 - 医薬として許容される担体及び治療的に有効な量の請求項12〜23のいずれか1に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 治療的に有効な量の請求項12〜23のいずれか1に記載の化合物を哺乳類に投与することを含む哺乳類における微生物感染の治療方法。
- 請求項24に記載の医薬組成物を哺乳類に投与することを含む哺乳類における微生物感染の治療方法。
- 以下の細菌病原体:H. influenzae、E. faecalis、及びE. faeciumのいずれかにより引き起こされる微生物感染の治療のための、請求項26に記載の方法。
- 上記化合物は医薬組成物で経口で、非経口で、経皮で、局所に、直腸に又は鼻内に哺乳類に投与される、請求項26又は27のいずれかに記載の方法。
- 上記化合物は約0.1〜約100mg/体重kg/日の量で投与される、請求項26又は27のいずれかに記載の方法。
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