JP2006504673A - 抗菌活性を有するリンコマイシン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
(発明の分野)
本発明は、抗菌活性を示すリンコマイシン誘導体に関する。
リンコマイシンは、種々の微生物(特に、グラム陽性菌)の成長に悪影響を与える生合成産物である。リンコマイシンの特徴および調製は、米国特許第3,086,912号で開示されている。リンコマイシンの種々の誘導体(これらもまた、抗菌活性を有する)が調製されている。これらの誘導体には、例えば、クリンダマイシンが挙げられ、これは、米国特許第3,496,163号で記述されている。
本発明は、抗菌活性を有するリンコマイシン誘導体を提供する。
R1は、アルキルである;
R2およびR3は、別個に、H、アルキル、ヒドロキシ、フルオロまたはシアノアルキルであるか、または、R2およびR3の一方は、=NOR7であり、そして他方は、存在しないか、またはR2およびR3の一方は、=CH2であり、そして他方は、存在しないが、但し、R2およびR3の両方がHになることはない;R2およびR3の一方がフルオロであるとき、他方は、水素またはヒドロキシではない;そしてR2およびR3の一方がヒドロキシであるとき、他方は、フルオロ、水素またはヒドロキシではない;
R6は、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)O−アルキレン−シクロアルキル、−C(O)O−アルキレン−置換シクロアルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−置換アルキル、−C(O)O−アリール、−C(O)O−置換アリール、−C(O)O−ヘテロアリール、−C(O)O−置換ヘテロアリール、−[C(O)O]p−アルキレン−複素環、−[C(O)O]p−アルキレン−置換複素環からなる群から選択され、ここで、pは、0または1であるが、但し、−C(O)O−置換アルキルは、以下を含まない:
R9は、該環内の同一または異なる炭素上で、単一または複数置換できるが、別個に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルコキシアルコキシ、置換酸素、置換窒素、ハロゲン、フェニル、置換フェニル、−(CH2)n−OH、−(CH2)n−NR、−アルキレン−Raおよびそれらの分枝鎖異性体からなる群から選択され、ここで、Raは、モノフルオロフェニルおよびモノクロロフェニルから選択され、ここで、nは、1〜8(それらを含めて)の整数であり、そしてR4およびR5は、Hまたはアルキルである;そして
mは、1または2である;
但し、式Iの化合物は、以下からなる群から選択される生物体の少なくとも1種に対して、32μg/mL以下の最小阻止濃度を有する:
R1は、アルキルである;
R2およびR3は、別個に、H、アルキルまたはシアノアルキルであるが、但し、R2およびR3の両方がHになることはない;
R6は、H、アルキルまたはヒドロキシアルキルである;
R9は、該環内の同一または異なる炭素上で、単一または複数置換できるが、別個に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルコキシアルコキシ、置換酸素、置換窒素、ハロゲン、フェニル、置換フェニル、−(CH2)n−OH、−(CH2)n−NR、−アルキレン−Raおよびそれらの分枝鎖異性体からなる群から選択され、ここで、Raは、モノフルオロフェニルおよびモノクロロフェニルから選択され、ここで、nは、1〜8(それらを含めて)の整数であり、そしてR4およびR5は、Hまたはアルキルである;そして
mは、1または2である;
但し、式Iの化合物は、以下からなる群から選択される生物体の少なくとも1種に対して、32μg/mL以下の最小阻止濃度を有する:
R1は、アルキルである;
R2およびR3は、フルオロである;
R6は、H、アルキルまたはヒドロキシアルキルである;
R9は、該環内の同一または異なる炭素上で、単一または複数置換できるが、別個に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルコキシアルコキシ、置換酸素、置換窒素、ハロゲン、フェニル、置換フェニル、−(CH2)n−OH、−(CH2)n−NR、−アルキレン−Raおよびそれらの分枝鎖異性体からなる群から選択され、ここで、Raは、モノフルオロフェニルおよびモノクロロフェニルから選択され、ここで、nは、1〜8(それらを含めて)の整数であり、そしてR4およびR5は、Hまたはアルキルである;そして
mは、1または2である;
但し、式Iの化合物は、以下からなる群から選択される生物体の少なくとも1種に対して、32μg/mL以下の最小阻止濃度を有する:
R1は、アルキルである;
R2およびR3は、別個に、H、アルキル、ヒドロキシ、フルオロまたはシアノアルキルであるか、または、R2およびR3の一方は、=NOR7であり、そして他方は、存在しないか、またはR2およびR3の一方は、=CH2であり、そして他方は、存在しないが、但し、R2およびR3の両方がHになることはない;R2およびR3の一方がフルオロであるとき、他方は、水素またはヒドロキシではない;そしてR2およびR3の一方がヒドロキシであるとき、他方は、フルオロ、水素またはヒドロキシではない;
R6は、−C(O)O−アルキレン−シクロアルキル、−C(O)O−アルキレン−置換シクロアルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−置換アルキル、−C(O)O−アリール、−C(O)O−置換アリール、−C(O)O−ヘテロアリール、−C(O)O−置換ヘテロアリール、−[C(O)O]p−アルキレン−複素環、−[C(O)O]p−アルキレン−置換複素環からなる群から選択され、ここで、pは、0または1であるが、但し、−C(O)O−置換アルキルは、以下を含まない:
R9は、該環内の同一または異なる炭素上で、単一または複数置換できるが、別個に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルコキシアルコキシ、置換酸素、置換窒素、ハロゲン、フェニル、置換フェニル、−(CH2)n−OH、−(CH2)n−NR、−アルキレン−Raおよびそれらの分枝鎖異性体からなる群から選択され、ここで、Raは、モノフルオロフェニルおよびモノクロロフェニルから選択され、ここで、nは、1〜8(それらを含めて)の整数であり、そしてR4およびR5は、Hまたはアルキルである;そして
mは、1または2である;
但し、式Iの化合物は、以下からなる群から選択される生物体の少なくとも1種に対して、32μg/mL以下の最小阻止濃度を有する:
1−(4−エチルピペリド−6−イル)−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミド;
1−(4−n−プロピル−N−メチルピロリジン−2−イル)−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミド;
1−(4−n−プロピル−N−メチルピロリジン−2−イル)−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチル−3−シアノプロプ−1−イル}アセトアミド;
1−(−4−エチルピペリジル)−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−ヒドロキシ−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミド;
1−(−4−n−プロピル−N−メチルピロリジン−2−イル)−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−ヒドロキシイミノプロプ−1−イル}アセトアミド;
1−(−4−n−プロピル−N−メチルピロリジン−2−イル)−N−1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メトキシイミノプロプ−1−イル}アセトアミド;
1−(−3−n−ブチルピペリド−6−イル)−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミド;
1−(4−n−ペンチルピロリジン−2−イル)−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミド;
1−[4−(3−メチルブト−1−イル)メチルピロリジン−2−イル]−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミド;
1−(−4−n−ペンチルピロリジン−2−イル)−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミド;
1−(−4−n−プロピル−N−メチルピロリジン−2−イル)−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2,2−ジフルオロプロプ−1−イル}アセトアミド;
1−(−4−n−ペンチルピロリジン−2−イル)−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2,2−ジフルオロプロプ−1−イル}アセトアミド;
1−(4−(3−p−フルオロフェニル)プロプ−1−イルピロリジン−2−イル)−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミド;
1−[4−(3,3−ジフルオロプロプ−1−イル)メチルピロリジン−2−イル]−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミド;
1−(−4−(3−p−クロロフェニル)プロプ−1−イルピロリジン−2−イル)−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミド;
1−[4−(2,2−ジフルオロペント−1−イル)メチルピロリジン−2−イル]−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミド;
1−(−4−n−プロピルピペリド−6−イル)−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミド;
1−[4−n−ペンチル−N−(2−ヒドロキシエチ−1−イル)メチルピロリジン−2−イル]−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミド;
1−[4−n−ペンチル−N−(2−(R)−メチル−2−ヒドロキシエチ−1−イル)メチルピロリジン−2−イル]−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミド;
1−[4−n−ペンチル−N−(2−(S)−メチル−2−ヒドロキシエチ−1−イル)メチルピロリジン−2−イル]−N−{I−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミド;
1−(−4−n−ペンチル−N−(3−ヒドロキシプロプ−1−イル)メチルピロリジン−2−イル)−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミド;
1−[4−(3−メチルブト−1−イル)−N−(2−ヒドロキシエチ−1−イル)メチルピロリジン−2−イル]−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミド;
1−[4−(3,3−ジフルオロプロプ−1−イル)−N−(2−ヒドロキシエチ−1−イル)メチルピロリジン−2−イル]−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミド;
1−[4−n−ペンチル−N−(2−ヒドロキシエチ−1−イル)メチルピロリジン−2−イル]−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2,2−ジフルオロプロプ−1−イル}アセトアミド;
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1−[4−(1−エチルプロプ−1−イル)ピペリド−6−イル]−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミド;
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1−(4−n−ブチルピペリド−6−イル)−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミド;
1−(4−シクロヘキシルピペリド−6−イル)−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミド;
1−(4−エチル−N−ヒドロキシエチル−ピペリド−6−イル)−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミド;
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1−[4−n−プロピル−N−(カルボン酸フェニルエステル)−ピペリド−6−イル]−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミド;
1−[4−(4,4−ジフルオロペント−1−イル)メチルピロリジン−2−イル]−N−{I−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミド;
1−[4−(3,3−ジフルオロブト−1−イル)メチルピロリジン−2−イル]−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミド;
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1−[4−(3,3−ジフルオロペント−1−イル)−N−(2−ヒドロキシエチ−1−イル)メチルピロリジン−2−イル]−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミド;
1−(4−(2,2−ジフルオロエト−1−イル)−ピペリド−6−イル)−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミド;
1−(4−(3,3−ジフルオロプロプ−1−イル)ピペリド−6−イル)−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミド;
1−(4−(5,5−ジフルオロペント−1−イル)ピペリド−6−イル)−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミド;
1−(4−(5−フルオロペント−1−イル)ピペリド−6−イル)−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロピル−1−イル}アセトアミド;
1−(4−(4−フルオロブト−1−イル)ピペリド−6−イル)−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミド;
1−(4−(3−エチル−3−ヒドロキシペント−1−イル)ピペリド−6−イル)−N−1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミド;
1−(4−ブトキシピペリド−6−イル)−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミド;
1−(4−ペントキシピペリド−6−イル)−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミド;
1−(4−(4−フルオロブトキシ)ピペリド−6−イル)−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミド;
1−[4−n−ブチルプロプ−1−イル)メチルピロリジン−2−イル]−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチル−アリル}アセトアミド;
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1−(4−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピペリド−6−イル)−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミド;
1−(4−イソブチルピペリド−6−イル)−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミド;
1−(4−n−プロピルピペリド−6−イル)−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2,2−ジフルオロ−プロプ−1−イル}アセトアミド;
1−[4−n−プロピル−4−フルオロ−メチルピロリジン−2−イル]−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミド;
1−[4−n−ブチル−4−フルオロ−メチルピロリジン−2−イル]−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミド;
4−フルオロ−4−プロピル−ピロリジン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−フルオロ−4−プロピル−ピロリジン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド。
上記のように、本発明は、抗菌活性(特に、グラム陽性菌活性)を示すリンコマイシン誘導体に関する。しかしながら、本発明をさらに詳細に説明する前に、まず、以下の用語を定義する。
特に明記しない限り、本明細書および請求の範囲で使用する以下の用語は、以下で示した意味を有する:
「アシル」とは、−C(O)R’基を意味し、ここで、R’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。
(1)酸付加塩であって、これらは、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など)で形成されるか、または有機酸(例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2−エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4−クロロベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、4−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、4−メチルビシクロ[2.2.2]オクト−2−エン−1−カルボン酸、グルコヘプタン酸、4,4’−メチレンビス−(3−ヒドロキシ−2−エン−1−カルボン酸)、3−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸など)で形成される;または
(2)親化合物中に存在している酢酸プロトンが金属イオン(例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオン)で置き換えられているか、または有機塩基(例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N−メチルグルカミンなど)と配位しているときに形成される塩。
(1)その疾患を予防すること、すなわち、疾患に晒され得るか感染し易いが疾患の症状を経験していないか示していない哺乳動物において、その疾患の臨床症状が発症させないようにすること;
(2)その疾患を阻止すること、すなわち、疾患またはその臨床症状の発症を抑えるか少なくすること;または
(3)その疾患を軽減すること、すなわち、疾患またはその臨床症状の退行を引き起こすこと。
本発明の化合物は、以下で示した反応スキームで描写された方法により、製造できる。
一般に、本発明の式(I)の化合物を調製するために、適当に7−置換したリンコサミン中間体および適当に置換したピロリジニルまたはピペリジルカルボン酸を、反応条件下にて、好ましくは、不活性有機溶媒中で、カップリング試薬および有機塩基の存在下にて、縮合する。この反応は、任意数の公知のカップリング試薬(例えば、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT)、カルボジイミド、クロロギ酸イソブチル、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)など)を使って、実行できる。適当な有機塩基には、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)、トリエチルアミン(TEA)、ピリジン、N−メチルモルホリンなどが挙げられる。使用できる適当な不活性有機溶媒には、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタンなどが挙げられる。この反応物は、典型的には、約0℃〜約50℃の範囲の温度で、リンコサミンに対して過剰のカルボン酸を使用して、縮合される。この反応は、完結まで継続され、これは、典型的には、約2〜12時間起こる。
(a)ウィッティヒオレフィン化(R2PPh3 +X−、R2PO(OEt)2、塩基、溶媒);(b)および(c)H2/Pd、Global脱保護
スキーム2で示すように、ウィッティヒ反応またはホーマー−ワーズワース−エモンズ反応を使用して、ケト−リンコサミン中間体1cを反応させて、アルケンを形成する。この反応では、強塩基を使用して、適当なホスホニウム塩またはホスホネートを脱プロトン化して、リンイリドを形成する。使用できる適当なホスホニウム塩には、ハロゲン化アルキルトリフェニルホスホニウムがあり、これは、トリフェニルホスフィンとハロゲン化アルキルとを反応させることにより、調製できる。適当なリン含有化合物には、例えば、臭化メチルトリフェニルホスホニウム、ホスホン酸ジエチル(シアノメチル)などが挙げられる。このイリドを形成するのに使用できる適当な強塩基には、有機リチウム試薬、カリウム第三級ブトキシドなどが挙げられる。このリンイリドの形成は、典型的には、不活性雰囲気(例えば、N2)下にて、不活性有機溶媒(例えば、トルエン、THFなど)中で、低温で、行われる。
(a)R2M(炭素求核試薬);(b)(i)TMS脱保護(H+またはF−)および(ii)N−保護
スキーム3で示すように、適当な有機溶媒中にて、7−ケトリンコサミン中間体1eに、適当な炭素求核試薬を加えて、7−ヒドロキシリンコサミン中間体3bを得る。適当な炭素求核試薬には、塩化メチルマグネシウム、ジエチル亜鉛、ナトリウムアセチリドなどが挙げられ、そして使用できる適当な不活性有機溶媒には、THF、ジエチルエーテル、トルエンなどが挙げられる。この反応は、典型的には、低温(約0℃)で、約3〜5時間行われる。次いで、その反応を飽和酸性水溶液(例えば、飽和NH4Cl/H2O水溶液)でクエンチする。次いで、クエンチした混合物をワークアップし、そしてクロマトグラフィーで精製して、生成物3bを得ることができる。
スキーム4で示すように、適当な試薬(例えば、O−トリメチルシリルヒドロキシルアミン、O−アルキルヒドロキシルアミン塩酸塩(例えば、O−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩)など)の存在下にて攪拌することにより、このリンコサミン中間体をそのオキシムに変換する。この反応は、典型的には、極性溶媒(例えば、メタノール)中にて、行われる。この反応は、好都合には、室温で、約8〜24時間にわたって行うことができる。溶媒を除去して、N−保護生成物4aを得る。
(a)F−;(b)Ac2O、ピリジン、DMAP;(c)DAST;(d)TFA
スキーム5で示すように、リンコサミン中間体1cを、不活性有機溶媒中にて、適当なフッ化物と接触させる。使用できる適当なフッ化物には、フッ化テトラブチルアンモニウム、Amberlite樹脂A−26 F形状、HF・ピリジンなどが挙げられる。この反応は、好都合には、室温で、約1〜2時間にわたって行うことができる。その生成物(図示せず)は、シリカゲルカラムで精製できる。
(a)R9CH2Br+Ph3P、NaH、DMSO;(b)H2/Pt
スキーム6で示すように、Birkenmeyerら、Journal of Medicinal Chemistry 1972,15,1255−1259で記述のようにして、生成物6cを調製する。化合物6aは、RSP(Scientific Research Consortium,Inc.)のような業者から市販されている。あるいは、6aは、当該技術分野で周知の方法により、市販の保護ヒドロキシプロリンから調製できる。例えば、Demangeら、Tetrahedron Letters 1998,39,1169−1172を参照。
(a)(i)LiHMDS、THF、−78℃、(ii)ブロモアルキレン;(b)(i)LiBHEt3、THF、−78℃、(ii)BF3OEt2、Et3SiH;(c)H2 Pd/C。
(a)O3、DCM、−78℃、DMS;(b)P+Ph3塩、塩基;(c)H2、Pd/C。
(a)テトラアリルスズ、BF3・Et2O;(b)DMSO、(COCl)2、TEA;(c)DAST、(d)10%Pd/C、H2
スキーム9で示すように、不活性有機溶媒中にて、適当な試薬で、アルデヒド8aを還元しアルキル化して、ヒドロキシアルケニル置換プロリン9aを得る。このアルデヒドを還元しアルキル化する適当な試薬には、テトラアリルスズ/三フッ化ホウ素エーテラート、アルキルTMS/三フッ化ホウ素エーテラートが挙げられ、そして使用できる適当な不活性有機溶媒には、THF、ジクロロメタンなどが挙げられる。この反応は、典型的には、低温(例えば、0℃)で、約1〜2時間にわたって、行われる。その反応混合物に、適当なフッ化塩の水溶液(例えば、水中のフッ化カリウム)を加え、続いて、メタノールを加える。この反応混合物を、例えば、セライトで濾過する。その生成物は、クロマトグラフィーで精製でき、9aが得られる。
スキーム10で示すように、適当に置換したピリジンを、不活性有機溶媒中にて、適当な酸化剤と接触させる。適当に置換したピリジン出発物質は、AldrichおよびSigmaのような業者から市販されている。あるいは、これらのピリジンは、当該技術分野で周知の方法により、調製できる。使用できる適当な酸化剤には、過酸化水素、MCPBAなどが挙げられる。この反応は、典型的には、還流状態で、6〜12時間にわたって、行われる。次いで、その反応混合物を適当なシアン化物試薬と接触させて、シアノ置換ピリジン10aを得る。使用できる適当なシアン化試薬には、シアン化トリメチルシリル、HCNなどが挙げられる。適当な不活性有機溶媒には、ジクロロメタン。ジオキサン、THFなどが挙げられる。この反応は、好都合には、室温で、約6〜12時間にわたって、行われる。その反応混合物をワークアップして、シアノ置換ピリジン10aを得る。
スキーム11で示すように、適当に7−置換したリンコサミン中間体(これは、例えば、スキーム1〜5のいずれか1つに従って、調製した)および適当に置換したピロリジニルまたはピペリジルカルボン酸(これは、スキーム6〜10のいずれか1つに従って、調製した)を、反応条件下にて、好ましくは、不活性有機溶媒中で、カップリング試薬および有機塩基の存在下にて、縮合する。この反応は、任意数の公知のカップリング試薬(例えば、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT)、カルボジイミド、クロロギ酸イソブチル、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)など)を使って、実行できる。適当な有機塩基には、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)、トリエチルアミン(TEA)、ピリジン、N−メチルモルホリンなどが挙げられる。使用できる適当な不活性有機溶媒には、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタンなどが挙げられる。この反応物は、典型的には、約0℃〜約50℃の範囲の温度で、リンコサミンに対して過剰のカルボン酸を使用して、縮合される。この反応は、完結まで継続され、これは、典型的には、約2〜12時間起こる。
スキーム12で示すように、リンコサミン12aは、適当な塩基の存在下にて、アルキル化剤と接触させることにより、N−置換でき、生成物12bが得られる。使用できる適当なアルキル化剤には、エポキシド、臭化アルキルなどが挙げられる。使用できる適当な塩基には、炭酸カリウム、炭酸セシウムトリエチルアミンなどが挙げられる。このアルキル化反応は、典型的には、極性溶媒(例えば、メタノールまたはDMF)中にて、行われる。このアルキル化は、典型的には、0℃〜−10℃の範囲の低温で、10〜20時間にわたって、行われる。
スキーム13で示すように、リンコサミン12aは、適当な塩基の存在下にて、塩化アシル101(例えば、R6−Xであって、ここで、Xは、適当な脱離基であり、好ましくは、ハロゲンであり、さらに好ましくは、塩素である)と接触させることにより、N−置換でき、生成物102が得られる。化合物101の例には、ブロモフルオレニル、Cl−C(O)O−アルキル、Cl−C(O)O−アリールなどが挙げられる。使用できる適当な塩基には、DCC、TEAなどが挙げられる。この反応は、典型的には、極性溶媒(例えば、メタノール、DMF)中にて、行われる。この反応は、典型的には、−10℃〜20℃の範囲の低温で、行われる。
医薬品として使用するとき、対象発明の化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与される。これらの化合物は、種々の経路(経口、非経口、経皮、局所、直腸および鼻内を含めて)により、投与できる。これらの化合物は、注射可能送達組成物および経口組成物の両方として、有効である。このような組成物は、医薬品分野で周知の様式で調製され、そして少なくとも1種の活性化合物を含有する。
以下の成分を含有する硬質ゼラチンカプセルを調製する:
成分 量
(mg/カプセル)
活性成分 30.0
デンプン 305.0
ステアリン酸マグネシウム 5.0
上記成分を混合し、そして340mgの量で、硬質ゼラチンカプセルに充填する。
以下の成分を使用して、錠剤処方を調製する:
成分 量
(mg/カプセル)
活性成分 25.0
微結晶セルロース 200.0
コロイド状二酸化ケイ素 10.0
ステアリン酸 5.0
これらの成分をブレンドし、そして圧縮して、錠剤(それぞれ、240mgの重量)を形成する。
以下の成分を含有する乾燥粉末吸入処方を調製する:
成分 重量%
活性成分 5
ラクトース 95
この活性成分をラクトースと混合し、その混合物を乾燥粉末吸入器に加える。
以下のようにして、錠剤(各々は、30mgの活性成分を含有する)を調製する:
成分 量
(mg/カプセル)
活性成分 30.0mg
デンプン 45.0mg
微結晶セルロース 35.0mg
ポリビニルピロリドン 4.0mg
(10%水溶液として)
カルボキシメチルデンプンナトリウム 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
タルク 1.0mg
全量 120mg
この活性成分、デンプンおよびセルロースをNo.20メッシュU.S.シーブに通し、そして十分に混合する。得られた粉末に、ポリビニルピロリドンの溶液を混合し、これを、次いで、16メッシュU.S.シーブに通す。そのように製造した顆粒を50〜60℃で乾燥し、そして16メッシュU.S.シーブに通す。次いで、この顆粒に、No.30メッシュU.S.シーブに予め通したカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを加え、これらを、混合後、錠剤機で圧縮して、錠剤(各々は、120mgの重量である)を得る。
以下のようにして、カプセル(各々は、40mgの医薬を含有する)を調製する:
成分 量
(mg/カプセル)
活性成分 40.0mg
デンプン 109.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0mg
全量 150mg
この活性成分、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、No.20メッシュU.S.シーブに通し、そして150mgの量で、硬質ゼラチンカプセルに充填する。
以下のようにして、座剤(各々は、25mgの活性成分を含有する)を製造する:
成分 量
活性成分 25mg
飽和脂肪酸グリセリド 2,000mg
この活性成分をNo.60メッシュU.S.シーブに通し、そして飽和脂肪酸グリセリド(これは、必要な最低限の熱を使用して、予め融解した)に懸濁させる。次いで、その混合物を、名目容量2.0gの座剤金型に注ぎ、そして冷却させる。
以下のようにして、懸濁液(各々は、5.0ml用量あたり、50mgの医薬を含有する)を製造する:
成分 量
活性成分 50.0mg
キサンタンガム 4.0mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム(11%)
微結晶セルロース(89%) 50.0mg
スクロース 1.75g
安息香酸ナトリウム 10.0mg
香料および着色料 q.v.
精製水 5.0mlまで
この活性成分、スクロースおよびキサンタンガムをブレンドし、No.10メッシュU.S.シーブに通し、次いで、微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの予め製造した水溶液と混合する。この安息香酸ナトリウム、香料および着色料を一部の水で希釈し、そして攪拌しつつ加える。次いで、十分な水を加えて、必要な容量を製造する。
成分 量
(mg/カプセル)
活性成分 15.0mg
デンプン 407.0mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
全量 425.0mg
この活性成分、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、No.20メッシュU.S.シーブに通し、そして425mgの量で、硬質ゼラチンに充填する。
以下のようにして、皮下処方を調製し得る:
成分 量
活性成分 5.0mg
とうもろこし油 1.0ml
(処方実施例10)
以下のようにして、局所処方を調製し得る:
成分 量
活性成分 1〜10mg
乳化ワックス 30g
液状パラフィン 20g
白色軟質パラフィン 100gまで
この白色軟質パラフィンを、溶融するまで加熱する。この液状パラフィンおよび乳化ワックスを混入し、そして溶解するまで攪拌する。この活性成分を加え、そして分散するまで、攪拌を継続する。次いで、その混合物を、固化するまで、冷却する。
以下のようにして、静脈内処方を調製し得る:
成分 量
活性成分 250.0mg
等張性生理食塩水 1000.0mg
本発明の方法で使用される他の好ましい処方は、経皮送達装置(「パッチ」)を使用する。このような経皮パッチは、本発明の化合物を制御した様式で連続または不連続に注入するために、使用され得る。薬剤を送達するための経皮パッチの構造および使用は、当該技術分野で周知である。例えば、米国特許第5,023,252号(これは、1991年6月11日に登録され、その内容は、本明細書中で参考として援用されている)を参照。このようなパッチは、薬剤を連続送達、脈動送達または要求即応送達するように構成され得る。
本明細書中で規定した化合物、プロドラッグおよび薬学的に受容可能な塩は、種々の細菌、原生動物、真菌および寄生虫に対して活性を有し得る。一例として、これらの化合物、プロドラッグおよび薬学的に受容可能な塩は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して、活性であり得る。これらの化合物、プロドラッグおよび薬学的に受容可能な塩は、種々の真菌(ケカビ属およびカンジダ属に由来の真菌、例えば、Mucor racemosus or Candida albicansを含めて)に対して、活性であり得る。これらの化合物、プロドラッグおよび薬学的に受容可能な塩は、種々の寄生虫(マラリア原虫およびクリプトスポリジウム原虫を含めて)に対して、活性であり得る。
apt=見かけ三重項
atm=大気圧
Bn=ベンジル
Boc=第三級ブトキシカルボニル保護基
brs=ブロード一重項
BSTFA=N,O−ビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド
Cbz=カルボニルオキシベンジルオキシ保護基
CDCl3=重水素化クロロホルム
CD3OD=重水素化メタノール
cfu=コロニー形成単位
D=二重項
DAST=ジメチルアミノイオウトリフルオライド
dd=二重項の二重項
dddd=二重項の二重項の二重項の二重項
dt=三重項の二重項
DCE=ジクロロエタン
DCM=ジクロロメタン
DIEA=ジイソプロピルエチルアミン
DMAP=ジメチルアミノピリジン
DMF=ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
DPPA=ジフェニルホスホリルアジド
ED50=集団の50%で治療的に有効な用量
Equiv=当量
ESMS=エレクトロスプレー質量分析法
Et=エチル
EtOAc=酢酸エチル
Et2O=ジエチルエーテル
g=グラム
h=時間
HATU=O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBT=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
HPLC=高圧液体クロマトグラフィー
Hz=ヘルツ
IC50=症状の最大半減阻害を達成する試験化合物濃度
J=カップリング定数(ヘルツ)
L=リットル
LD50=集団の50%を致死させる用量
LiHMDS=リチウムヘキサメチルジシラジド
LiN(iPr)2=窒化リチウムジイソプロピル
m=多重項
M=モル
MCPBA=2−(4−クロロ−o−トリルオキシ)酢酸
Me=メチル
MeCN=アセトニトリル
MeOH=メタノール
mg=ミリグラム
MHz=メガヘルツ
Min=分
mL=ミリリットル
mM=ミリメートル
mmol=ミリモル
MS(ESPOS)=ポジティブモードエレクトロスプレーイオン化による質量分析法
MS(ESNEG)=ネガティブモードエレクトロスプレーイオン化による質量分析法
MTL=1−メチルチオリンコサミン(メチル6−アミノ−6,8−ジデオキシ−1−チオ−エリトロ−α−D−ガラクト−オクトピラノシド)
N=ノルマル
NMR=核磁気共鳴
OBz=ベンジルオキシ保護基
OtBu=第三級ブトキシ
Pd/C=パラジウム/炭素
pg=ピコグラム
Ph=フェニル
Pro=L−プロリン
psi=ポンド/平方インチ
q=四重項
q.v.=定量
Rf=保持因子
rt=室温
s=一重項
sat=飽和
t=三重項
TEA=トリエチルアミン
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
TLC=薄層クロマトグラフィー
μg=マイクログラム
μL=マイクロリットル
μm=マイクロモル
v/v=容量/容量
w/w=重量/重量
さらに、「Aldrich」との用語は、以下の手順で使用する化合物または試薬がAldrich Chemical Company,Inc.(1001 West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI 53233 USA)から市販されていることを意味する;「Fluka」との用語は、この化合物または試薬がFluka Chemical Corp.(980 South2nd Street,Ronkonkoma NY 11779 USA)から市販されていることを意味する;「Lancaster」との用語は、この化合物または試薬がLancaster Synthesis,Inc.(P.O.Box 100 Windham,NH 03087 USA)から市販されていることを意味する;「Sigma」との用語は、この化合物または試薬がSigma(P.O.Box 14508,St.Louis MO 63178 USA)から市販されていることを意味する;「Chemservice」との用語は、この化合物または試薬がChemservice Inc.(Westchester,PA,USA)から市販されていることを意味する;「Bachem」との用語は、この化合物または試薬がBachem Bioscience Inc.(3700 Horizon Drive,Renaissance at Gulph Mills,King of Prussia,PA 19406 USA)から市販されていることを意味する;「Maybridge」との用語は、この化合物または試薬がMaybridge Chemical Co.(Trevillett,Tintagel,Cornwall PL34 OHW United Kingdom)から市販されていることを意味する;「RSP」との用語は、この化合物または試薬がRSP Amino Acid Analogs,Inc.(106 South St.,Hopkinton,MA 01748,USA)から市販されていることを意味する;そして「TCI」との用語は、この化合物または試薬がTCI America(9211 NorthHarborgate St.,Portland,Oregon,97203,OR,USA)から市販されていることを意味する;「Toronto」との用語は、この化合物または試薬がToronto Reasearch Chemicals,Inc.(2 Brisbane Rd.,New York,ON,Canada M3J2J8)から市販されていることを意味する;「Alfa」との用語は、この化合物または試薬がJohnson Matthey Catalog Company,Inc.(30 Bond Street,Ward Hill,MA01835−0747)から市販されていることを意味する;「NovaBiochem」との用語は、この化合物または試薬がNovaBiochem USA(10933 North Torrey Pines Road,P.O.Box 12087,La Jolla CA92039−2087)から市販されていることを意味する。
(方法A)
Hoeksema,H.ら、R Am.Chem.Soc.,1967,89,2448−2452で記述されているようにして、メチル6−アミノ−6,8−ジデオキシ−1−チオ−エリトロ−α−D−ガラクト−オクトピラノシド1a(R1=Me)(MTL)を調製した。N−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(5.8g、23.1mmol)および1a(5.0g、19.7mmol)をピリジン(40mL)に懸濁し、そしてN2雰囲気下にて、36時間攪拌した。その反応混合物を0℃まで冷却し、次いで、注射器により、2分間にわたって、ビス−N,O−トリフロオロアセトアミド(15.7mL、59.0mmol)を加えた。この反応混合物を室温まで温め、そして42時間攪拌した。トルエン(100mL)を加え、その反応混合物を乾燥状態まで蒸発させた。その残留物を酢酸エチル(400mL)に吸収させた。その有機溶液を、10%クエン酸(200mL)、H2O(3×100mL)、飽和NaHCO3(100mL)およびブライン(2×100mL)で素早く洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させた。トルエン(100mL)およびシクロヘキサン(2×100mL)を共に蒸発させた後、その粗生成物をシリカ10%EtOAc/ヘキサン(これは、0.2%TEAを含有する)でクロマトグラフィーにかけると、無色オイルとして、保護生成物1b(P=Cbz、R1=Me)(7.2g、54%)が得られた。
Boc保護生成物1c(P=Boc、R1=Me)は、一般に、上で概説したようにして、調製され得る。1a(R1=Me)(MTL)(高真空下にて、50℃で乾燥した)(21.8g、86mmol)を、メタノール(200mL)およびTEA(26mL)に懸濁し、そして氷で0℃まで冷却した。この混合物に、二炭酸ジ−t−ブチル(57.0g、0.26mol)を加えた。次いで、その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物に、トルエン(100mL)を加えた。100mLの全容量まで溶媒を除去すると、濃厚な懸濁液が残り、これに、シクロヘキサン(300mL)を加えた。得られた固形沈殿物を倍散し、次いで、濾過し、そしてシクロヘキサン、エーテルおよびペンタンで洗浄し、そして一定重量まで乾燥した。その粗Boc−保護生成物を、さらに精製することなく、使用した(87%)。
臭化トリフェニルホスホニウム(3.29g、9.2mmol)およびカリウム第三級ブトキシド(715mg、6.4mmol)を、N2雰囲気下にて、激しく攪拌しながら、トルエン(31mL)に懸濁した。4時間後、カニューレによって、トルエン(20mL)中の保護生成物1e(P=Cbz、R1=Me)(1.4g、2.36mmol)を加えた。得られた反応混合物を2時間攪拌し、次いで、EtOAc(250mL)で希釈した。得られた有機溶液を、H2O(2×100mL)、ブライン(1×100mL)で素早く洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させた。その粗生成物をシリカ6%EtOAc/ヘキサン(これは、0.2%TEAを含有する)でクロマトグラフィーにかけると、無色オイルとして、アルケン生成物2a(P=Cbz、R1=Me、R2=CH2)が得られ、これは、トルエンおよびシクロヘキサン(0.65g、46%)を共に蒸発させた後、結晶化した。
Boc−保護基を使用するときの代替例では、臭化メチルトリフェニルホスホニウム(12g、33.6mmol)およびカリウムt−ブトキシド(3g、26.7mmol)を、0℃で、THF(70mL)に吸収し、そして室温で、4時間攪拌した。次いで、THF(30mL)中のBoc−保護生成物1e(P=Boc、R1=Me)(4.7g、8.2mmol)を加え、そして室温で、2時間攪拌した。その後、それをEtOAc(300mL)で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。粗アルケン生成物2a(P=Boc、R1=Me、R2=CH2)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、溶離液として、ヘキサン中の10%EtOAcを使用する)で精製した(4.1g、87.6%)。
水素化ナトリウム(80mg、3.3mmol)を、N2雰囲気下にて、激しく攪拌しながら、THF(4mL)に懸濁した。その懸濁液を−30℃まで冷却し、そしてホスホン酸ジエチル(シアノメチル)(805μL、5.0mmol)を加えた。30分後、カニューレによって、THF(3mL)中の保護生成物1c(P=Cbz、R1=Me)(1.0g、1.7mmol)を加えた。得られた反応混合物を4時間攪拌し、次いで、EtOAc(250mL)で希釈した。得られた有機溶液を、NaHCO3飽和水溶液(1×100mL)、ブライン(1×50mL)で素早く洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させた。その粗生成物をシリカ6%EtOAc/ヘキサン〜10%EtOAc/ヘキサン(これは、0.2%TEAを含有する)でクロマトグラフィーにかけると、無色オイル(0.38g、37%)として、保護アルケン生成物2a(P=Cbz、R1=Me、R2=CHCN)が得られた。MS(ESPOS):625.5.2[M+H]、ES(NEG):659.5[M+C1]。
THF(7.3mL)中の保護生成物1c(P=Cbz、R1=Me)(0.75g、1.3mmol)に、0℃で、THF(7.0mL、2.1mmol)中のMeMgCl(3M)を加えた。30分間にわたって、その反応混合物を4℃まで温め、4時間後、この反応混合物を1:3のNH4Cl飽和水溶液/H2O(10mL)でクエンチした。クエンチした混合物を水で100mLまで希釈し、そしてDCM(4×50mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、そして蒸発させた。その残留物を1:2:4のH2O/HOAc/THF(100mL)に溶解し、そして20時間攪拌し、次いで、トルエン(2×100mL)の助けを借りて、蒸発させた。クロマトグラフィー(10:1〜10:2のDCM/MeOH)かけると、生成物3a(P=Cbz、R1=Me、R2=Me)(153mg、31%)が得られた。
メタノール(3mL)中のBoc−保護生成物(P=Boc、R1=Me)(100mg、0.18mmol)に、O−トリメチルシリルヒドロキシルアミン(0.10mL、0.88mmol)を加え、そして室温で、一晩攪拌した。溶媒を除去して、粗Boc−保護生成物4a(P=Boc、R1=Me、R7=H)を得た。粗生成物4a(95mg、0.15mmol)に、ジクロロエタン(10mL)中の30%トリフルオロ酢酸と硫化ジメチル(0.5mL)とを加え、そして1時間攪拌した。溶媒を除去し、そして生成物4b(R1=Me、R7=H)を、次に工程にそのまま運んだ。
メタノール(4mL)および水(1mL)中のこのBoc−保護生成物(P=Boc、R1=Me)(100mg、0.176mmol)に、O−アルキルヒドロキシルアミン塩酸塩(例えば、O−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩)(60mg、0.70mmol)および酢酸ナトリウム(57mg、0.70mmol)を加え、そして80℃で、3時間加熱し、次いで、室温で、一晩攪拌した。高真空下にて溶媒を除去して、粗Boc−保護生成物4a(P=Boc、R1=H、R7=Me)を得た。粗生成物4aを、ジクロロエタン(10mL)、硫化ジメチル(0.5mL)中の30%トリフルオロ酢酸に吸収し、そして室温で、1時間攪拌した。溶媒を除去し、その残留物を、高真空下にて、1時間保持し、そして生成物4b(R1=Me、R7=Me)を、次に工程にそのまま運んだ。
THF(10mL)中のBoc−保護生成物1c(P=Boc、R1=Me)(500mg、0.88mmol)に、フッ化テトラブチルアンモニウム(2.5mmol、THF中で1M)を加え、その反応混合物を、室温で、1時間攪拌した。溶媒を除去し、その残留物をシリカゲルカラム(これは、溶離液として、ジクロロメタン中の5%メタノールを使用する)で精製した。次いで、このカラムから得られた生成物(111mg、0.31mmol)を、ジクロロメタン(3mL)およびピリジン(3mL)の混合物に吸収させ、そこに、無水酢酸(0.5mL、10.6mmol)およびジメチルアミノピリジン(80mg、1.7mmol)を加え、そして室温で、一晩攪拌した。溶媒を除去し、その粗生成物をシリカゲルカラム(これは、溶離液として、ヘキサン中の30%酢酸エチルを使用する)で精製して、5a(P=Boc、R1=Me)(58mg、38%)を得た。
Zhang、R.ら、Journal of the American Chemical Society.1998,120,3894−3902の文献手順に従って、7aを4−ブロモ−2−メチル−2−ブテニルでエノール化(LiHMDS)しアルキル化すると、ラクタム7b(R9’=2−メチル−2−ブテニル)(61%)のジアステレオマーの混合物が得られた。化合物7aは、Bachemのような業者から市販されている。あるいは、7aは、当該技術分野で周知の方法により、調製できる(例えば、Baldwinら、Tetrahedron,1989,45,7449−7468を参照)。
無水THF中にて、−78℃で、窒素下にて、7a(9.47g、29.7mmol、1当量)をシス−1−ブロモ−2−ペンテン(4.21mL、35.6mmol、1.2当量)でエノール化し(LiHMDS、33mmol、33mL、1.1当量)アルキル化すると、シリカゲル精製後、ラクタム7b(R9’=2−ペンテニル)(43.2%)のジアステレオマーの混合物が得られた。2段階手順により、ラクタム7b(3.96g、10.22mmol)をピロリジン7c(R9’=2−ペンテニル)に還元したが、この手順は、このラクタムを、−78℃で、無水THF中にて、ヘミアミナールに超水素化物還元する工程、引き続いて、このヘミアミナールを、無水DCM中にて、−78℃で、Et3SiH/BF3・OEt2で還元する工程を包含し、シリカゲル精製後、7c(R9’=2−ペンテニル)(71%)が得られた。ピロリジン7c(2.71g、7.26mmol)、炭素上10%パラジウム(560mg)を、無水メタノール(30mL)中にて、50psiで、5時間にわたって、Parr水素化にかけた。その反応混合物をセライトパッドで濾過し、そしてメタノールで数回洗浄した。合わせた洗浄物および濾液を乾燥状態まで蒸発させて、さらに精製することなく、無色オイル7d(R9=2−ペンテニル)(1.68g、80%)を得た。
無水ジクロロメタン中にて、7d(R9=2−メチルブチル)をオゾン分解し、続いて、−78℃で、DMSで処理すると、アルデヒド8a(77%)が得られた。塩化4−フルオロベンジルホスホニウム(0.87g、2.13mmol)およびカリウムt−ブトキシド(0.17g、1.48mmol)を、窒素下にて、激しく攪拌しながら、トルエンに懸濁した。4時間後、アルデヒド8a(204mg、0.59mmol)のトルエン(4.6mL)溶液を滴下した。その反応混合物を、室温で、2時間攪拌し、そして酢酸エチル(50mL)で希釈した。その有機層を、水(2×20mL)、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。その残留物をクロマトグラフィーで精製して、透明なシロップ8b(R9’=3−(4−フルオロフェニル)プロプ−2−エニル)(171mg)を得た。
塩化4−クロロベンジルホスホニウム(0.95g、2.24mmol、3.9当量)およびカリウムt−ブトキシド(0.17g、1.55mmol、2.7当量)を、窒素下にて、激しく攪拌しながら、トルエン(7.5mL)に懸濁した。4時間後、アルデヒド8a(200mg、0.58mmol、1当量)のトルエン(4.9mL)溶液を滴下した。その反応混合物を、室温で、2時間攪拌し、そして酢酸エチル(50mL)で希釈した。その有機層を水(2×20mL)、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。その残留物をクロマトグラフィーで精製して、透明シロップ8b(R9’=3−(4−クロロフェニル)プロプ−2−エニル)(216mg、82%)を得た。
アルデヒド8a(406.5mg、1.17mmol、1当量)のジメチルアセトアミド(0.25mL)溶液に、0℃で、ジブロモジフルオロメタン(0.21mL、2.34mmol、2当量)を加えた。その攪拌混合物に、20分間にわたって、窒素下にて、トリフェニルホスフィン(0.61g、2.34mmol、2当量)のジメチルアセトアミド(0.5mL)を加えた。その反応混合物を室温まで温め、そして30分間攪拌し、次いで、ジメチルアセトアミド(0.3mL)の助けを借りて、活性化亜鉛(0.25g、3.82mmol、3.3当量)に加えた。得られた反応混合物を、110℃で、1時間攪拌し、室温まで冷却し、そしてジメチルアセトアミド(7mL)の助けを借りて、濾過した。その濾液を氷水(100mL)に注ぎ、そしてエーテル(150mL)で抽出した。そのエーテル層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。その残留物をクロマトグラフィーで精製して、透明オイル8b(R9’=3,3−ジフルオロプロプ−2−エニル)(182mg、41%)を得た。
アルデヒド8b(258mg、0.74mmol、1当量)のTHF(3mL)溶液に、0℃で、テトラアルキルスズ(178μL、0.74mmol、1当量)を加え、続いて、15分間にわたって、三フッ化ホウ素エーテラート(94.3μL、0.74mmol、1当量)を滴下した。その反応混合物を、0℃で、1.5時間攪拌した。次いで、フッ化カリウム(125mg)の水(1.25mL)溶液を加えた。得られた混合物を室温まで温め、そして室温で、20分間攪拌した。これに続いて、メタノール(10mL)を加え、得られた混合物を、室温で、さらに20分間攪拌した。その反応混合物をセライトで濾過した。その濾液を、乾燥状態まで蒸発させた。その残留物をジクロロメタン(100mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄し、乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフィーで精製して、透明オイル9a(R9=2−ヒドロキシペント−4−エニル)(261mg、90%)を得た:MS(ESPOS):412.5[M+NA]+、290.4[M−Boc+H]+。
4−プロピルピリジン(2.5g、20mmol)に、30%過酸化水素(2.4g)を加え、そして一晩還流した。溶媒を除去し、得られた残留物をDCM(30mL)に吸収した。上記溶液に、シアン化トリメチルシリル(2.6g、26mmol)を加え、続いて、塩化ジメチルカルバミル(2.8g、26mmol)を加え、その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。炭酸カリウム(10%、100mL)を加えた。その有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、濃縮して、4−プロピル−2−シアノピリジン(2.5g、93%)を得た。次いで、それを、塩酸(6N、60mL)中にて、一晩還流した。アセトニトリル(2g、71%)から結晶化した後、この4−プロピル−2−カルボン酸ピリジン10b(R9=プロピル)を得た。
塩化チオニル(81mL)中のピコリン酸(Aldrich)(20g、162mmol、1当量)および臭化ナトリウム(33.43g、325mmol、2当量)の混合物を、5時間還流した。真空下にて、溶媒を除去した。無水メタノール(160mL)を加え、その混合物を、室温で、30分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物を5%炭酸水素ナトリウムに吸収し、そして酢酸エチル(3×)で抽出した。有機層を合わせ、そしてMgSO4で乾燥し、そして蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィーで精製して、白色固形物(19.9g、72%)として、4−クロロピコリン酸メチルエステルを得た:
13a(これは、一般方法Qで調製した)(5g、13.26mmol)のメタノール(500mL)溶液に、濃硫酸(数滴)を加えた。その反応混合物を一晩還流した。溶媒を蒸発させ、その残留物をクロマトグラフィーで精製して、黄色固形物(3.0g、86%)として、4−ヨードピペコリン酸メチルエステル14aを得た:
DMF(2mL)中の4−ヒドロキシピリジン−2−カルボン酸(200mg、1.4mmol)に、炭酸カリウム(397mg、2.8mmol)を加え、続いて、n−ブロモブタン(197mg、1.4mmol)を加え、60℃で、一晩温めた。溶媒を除去して、その粗エステル生成物を得た。この粗エステル(360mg、1.4mmol)をTHF(4mL)に溶解し、水酸化リチウム(72mg、1.7mmol)を加え、その反応混合物を、室温で、2時間攪拌した。溶媒を除去すると得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、DCM中の10%MeOHを使用する)で精製して、4−ブトキシピリジン−2−カルボン酸15a(R1=ブチル)(100mg、43%)を得た。
(1−(−4−n−プロピル−N−メチルピロリジン−2−イル)−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミドの調製)
(1−(−4−n−プロピル−N−メチルピロリジン−2−イル)−N−1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチル−3−シアノプロプ−1−イル}アセトアミドの調製)
(1−(4−エチルピペリジル)−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−ヒドロキシ−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミドの調製)
(1−(−4−n−プロピル−N−メチルピロリジン−2−イル)−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−ヒドロキシイミノプロプ−1−イル}アセトアミドの調製)
(1−(−4−n−プロピル−N−メチルピロリジン−2−イル)−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メトキシイミノプロプ−1−イル}アセトアミドの調製)
(1−(4−(R,S)−n−ペンチルピロリジン−2−イル)−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミドの調製)
(1−[4−(3−メチルブト−1−イル)メチルピロリジン−2−イル]−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミドの調製)
(1−(−4−n−ペンチルピロリジン−2−イル)−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミドの調製)
(1−(−4−n−プロピル−N−メチルピロリジン−2−イル)−N−[1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2,2−ジフロオロプロプ−1−イル]アセトアミドの調製)
(1−(−4−n−ペンチルピロリジン−2−イル)−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2,2−ジフルオロプロプ−1−イル}アセトアミドの調製)
(1−(−4−(3−p−フルオロフェニル)プロプ−1−イル)ピロリジン−2−イル)−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミドの調製)
(1−[2−(S)−4−(R)−(3,3−ジフルオロプロプ−1−イル)メチルピロリジン−2−イル]−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミドの調製)
(1−(−4−(3−p−クロロフェニル)プロプ−1−イルピロリジン−2−イル)−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミドの調製)
(1−[2−(S)−4−(S)−(2,2−ジフルオロペント−1−イル)メチルピロリジン−2−イル]−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミドの調製)
(1−(−4−n−プロピルピペリド−6−イル)−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミドの調製)
(1−[2−(S)−4−(R)−n−ペンチル−N(2−ヒドロキシエチ−1−イル)メチルピロリジン−2−イル]−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミドの調製)
(1−[2−(S)−4−(R)−n−ペンチル−N(2−(R)−メチル−2−ヒドロキシエチ−1−イル)メチルピロリジン−2−イル]−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミドの調製)
(1−[2−(S)−4−(R)−H−ペンチル−N−(2−(S)−メチル−2−ヒドロキシエチ−1−イル)メチルピロリジン−2−イル]−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミドの調製)
(1−(−4−n−ペンチル−N−(3−ヒドロキシプロプ−1−イル)メチルピロリジン−2−イル)−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミドの調製)
(1−[2−(S)−4−(R)−(3−メチルブト−1−イル)−N(2−ヒドロキシエチ−1−イル)メチルピロリジン−2−イル]−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミドの調製)
(1−[4−(3,3−ジフルオロプロプ−1−イル)−N(2−ヒドロキシエチ−1−イル)メチルピロリジン−2−イル]−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミドの調製)
(1−[2−(S)−4−(R)−n−ペンチル−N(2−ヒドロキシエチ−1−イル)メチルピロリジン−2−イル]−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2,2−ジフルオロプロプ−1−イル}アセトアミドの調製)
(1−[4−(1−エチルプロプ−1−イル)ピペリド−6−イル]−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミド)
(1−(4−イソ−プロピルピペリド−6−イル)−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミドの調製)
(1−(4−シクロヘキシルピペリド−6−イル)−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミドの調製)
(1−(4−エチル−N−ヒドロキシエチル−ピペリド−6−イル)−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミドの調製)
(1−(4−n−ペンチル−N−ヒドロキシエチル−ピペリド−6−イル)−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミドの調製)
(1−(4−n−プロピル−N−ヒドロキシエチル−ピペリド−6−イル)−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミドの調製)
(1−[4−n−プロピル−N−(F−moc)−ピペリド−6−イル]−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミドの調製)
(1−[4−n−プロピル−N−(カルボン酸エチルエステル)−ピペリド−6−イル]−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミドの調製)
(1−[4−n−プロピル−N(カルボン酸フェニルエステル)−ピペリド−6−イル]−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミドの調製)
(1−[4−(4,4−ジフルオロペント−1−イル)メチルピロリジン−2−イル]−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミドの調製)
(1−[4−(3,3−ジフルオロブト−1−イル)メチルピロリジン−2−イル]−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミドの調製)
(1−[4−(3,3−ジフルオロペント−1−イル)メチルピロリジン−2−イル]−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミドの調製)
(1−[4−(3,3−ジフルオロペント−1−イル)−N−(2−ヒドロキシエチ−1−イル)メチルピロリジン−2−イル]−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミドの調製)
(1−(4−(2,2−ジフルオロエチ−1−イル)ピペリド−6−イル)−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミドの調製)
上記シロップのDCM(15mL)溶液に、硫化メチル(0.33mL)と共に、トリフルオロ酢酸(5mL)および水(0.33mL)を加えた。その反応混合物を、室温で、1時間攪拌した。真空下にて溶媒を除去し、そしてトルエンと共に2回蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィーで精製して、白色固形物として、表題化合物(低級異性体、93mg、43%)を得た。
(1−(4−(3,3−ジフルオロプロプ−1−イル)ピペリド−6−イル)−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミドの調製)
MS(ESPOS):236.6[M+H]+。
(1−(4−(5,5−ジフルオロペント−1−イル)ピペリド−6−イル)−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミドの調製)
MeOH(5mL)および水(5mL)中の4−(5,5−ジフルオロ−ペンチル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(278mg、1.14mmol)の混合物に、濃HCl(0.286mL、3.43mmol、3当量)および酸化白金(140mg)を加えた。この酸化白金を濾過により除去し、その濾液を蒸発させて、4−(5,5−ジフルオロ−ペンチル)−ピペリジン−2−カルボン酸2−メチルエステルを得た。
(1−(4−(5−フルオロペント−1−イル)ピペリド−6−イル)−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミドの調製)
(実施例45)
(1−(4−(4−フルオロブト−1−イル)ピペリド−6−イル)−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミドの調製)
(実施例46)
(1−(4−(3−エチル−3−ヒドロキシペント−1−イル)ピペリド−6−イル)−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミドの調製)
(1−(4−(4−フルオロブトキシ)ピペリド−6−イル)−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミドの調製)
(1−[4−n−ブチルプロプ−1−イル)メチルピロリジン−2−イル]−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチル−アリル}アセトアミドの調製)
(1−(4−エチル−N−エチル−ピペリド−6−イル)−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミドの調製)
(1−(4−(3−フルオロプロポキシ)ピペリド−6−イル)−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミドの調製)
(1−(4−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピペリド−6−イル)−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミドの調製)
(1−(4−n−プロピルピペリド−6−イル)−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2,2−ジフルオロ−プロプ−1−イル}アセトアミドの調製)
(1−[4−n−プロピル−4−フルオロ−メチルピロリジン−2−イル]−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミドの調製)
(1−[4−n−ブチル−4−フルオロ−メチルピロリジン−2−イル]−N−{1−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(メチルチオ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−メチルプロプ−1−イル}アセトアミドの調製)
(4−フルオロ−4−プロピル−ピロリジン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミドの調製)
(4−プロピル−ピロリジン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミドの調製)
(感受性試験)
化合物は、NCCLS(National Committee for Clinical Laboratory Standards.Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically;Approved standard−fifth edition.NCCLS document M7−A5,NCCLS,Wayne,PA.2000;National Committee for Clinical Laboratory Standards.Methods for antimicrobial susceptibility testing of anaerobic bacteria;Approved standard−fifth edition.NCCLS document M11−A4,NCCLS,Wayne,PA.2001)の微量希釈法に続いて、試験した。アッセイを、丸底ウェルの滅菌プラスチック96ウェルマイクロタイタートレイ(Greiner)中で実施した。
試験化合物のストック溶液およびコントロール抗生物質を、DMSO中で10mg/mLに調製する。所望の最終濃度の100倍の溶媒としてDMSOを用いて、マイクロタイタープレート中で、各行に渡って各薬物の連続的な2倍希釈を行う。列#1〜列#11のウェルは薬物を含み、そしてカラム#12は、薬物を含まない有機体の増殖コントロールとして保存された。母プレート中の各ウェルを滅菌脱イオン水で希釈し、混合し、そして10μLの量を、結果として得られるアッセイプレートの各ウェルに分配する。
ストック培養物を、MicrobankTM(Pro−Lab Diagnostics)法を用いて調製し、−80℃で保存した。好気性の株を増殖させるため、1つのビーズを凍結したバイアルから除去し、そしてTrypticase Soy Agar(Difco)上、Chocolate Agar(Remel)上、もしくはBlood Agar(Remel)上に無菌的に画線し、35℃で一晩インキュベートした。嫌気性菌を、へミンおよびビタミンKを補充したBrucella Agar(Remel)中で培養し、Anaerobic Jar(Mitsubishi)を用いて、35℃で、24時間〜48時間、嫌気状態でインキュベートした。NCCLSガイドライン(National Committee for Clinical Laboratory Standards.Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically;Approved standard−fifth edition.NCCLS document M7−A5,NCCLS,Wayne,PA.2000;National Committee for Clinical Laboratory Standards.Methods for antimicrobial susceptibility testing of anaerobic bacteria;Approved standard−fifth edition.NCCLS document M11−A4,NCCLS,Wayne,PA.2001)による直接コロニー懸濁法(direct colony suspension method)を用いて、標準化された接種物質を調製した。単離されたコロニーを、18時間〜24時間の寒天プレートから選択し、0.9%滅菌生理食塩水中で再懸濁して、0.5 McFarland濁度標準に合わせた。この懸濁液を、15分以内に調製に使用した。
培地を、1.1倍濃度に調製した。(NCCLSによって推奨されるように)Ca++およびMg++を補充したMueller−Hinton Broth MHB(Difco)、5%ウマ溶血液を補充したMHB、HTM Broth(Remel)、もしくはへミンおよびビタミンKを補充したBrucella broth(Remel)。各有機体について、標準化された懸濁液を、滅菌容器内で適切な増殖培地内に希釈した。混合後、薬物含有アッセイプレート中のウェルを90μlの容量で接種した。したがって、各MIC測定のため、各ウェルは、およそ5*105cfu/mLおよび1%より少ないDMSOの接種サイズを有する100μLの最終容量を含有する。
完成したマイクロタイタープレートを、好気性菌のために周囲空気中で16時間〜20時間、35℃でインキュベートし、そして嫌気性菌のために35℃で46時間〜48時間、anaerobe jar(Mitsubishi)中でインキュベートした。VersaMax Microplate reader(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)を用いて、600nmで、各ウェルの光学密度を決定した。MICは、眼に見える細菌増殖の完全な抑制をもたらす最も低い薬物密度として定義される。
(マウスのS.aureus敗血症における効力)
効力についての研究は、他で公開されたモデルに従って、S.aureusマウス敗血症モデルにおいて行った(Goldstein,B.P.,G.Candiani,T.M.Arain,G.Romano,I.Ciciliato,M.Berti,M.Abbondi,R.Scotti,M.Mainini,F.Ripamontiら、1995.Antimicrobial activityof MDL 63,246,a new semisynthetic glycopeptide antibiotic Antimicrob Agents Chemother.39:1580−1588.;Misiek,M.,T.A.Pursiano,F.LeitnerおよびK.E.Price 1973.Microbiological properties of a new cephalosporin,BL−S 339:7−(phenylacetimidoyl−aminoacetamido)−3−(2−methyl−1,3,4−thiadiazol−5−ylthio methyl)ceph−3−em−4−carboxylic acid Antimicrob Agents Chemother.3:40−48)。
化合物を、経口投与のため、2%のTween 80に溶解したか、または静脈内投与のため、0.9%NaCl溶液に溶解した。化合物を、細菌の接種の1時間後に投与した。バンコマイシンもしくはアンピシリンをコントロールとして用いた。
MDS Pharma Servicesから得た雄もしくは雌のICRマウス(22±2g)を評価に用いた。食物もしくは水を自由に与えた。6匹のマウス(22±g)の群を実験に用いた。マウスに、Staphylococcus aureus Smithを、5%ムチン(Sigma)を含有するBrain Heart Infusion Broth(Difco)0.5mL中に104CFUとして、腹腔内に接種した。細菌接種に続いて、死亡率を1日に1回、7日間記録した。
(インビボ動物モデル)
対象の発明の種々の化合物のインビボ活性を、標準Staphylococcus aureus敗血症モデル(MDS Pharma Services,Bothell,WA)において評価した。
Claims (17)
- 式(I)の化合物、およびそれらのプロドラッグ、互変異性体または薬学的に受容可能な塩:
R1は、アルキルである;
R2およびR3は、別個に、H、アルキル、ヒドロキシ、フルオロまたはシアノアルキルであるか、または、R2およびR3の一方は、=NOR7であり、そして他方は、存在しないか、またはR2およびR3の一方は、=CH2であり、そして他方は、存在しないが、但し、R2およびR3の両方がHになることはない;R2およびR3の一方がフルオロであるとき、他方は、水素またはヒドロキシではない;そしてR2およびR3の一方がヒドロキシであるとき、他方は、フルオロ、水素またはヒドロキシではない;
R6は、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)O−アルキレン−シクロアルキル、−C(O)O−アルキレン−置換シクロアルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−置換アルキル、−C(O)O−アリール、−C(O)O−置換アリール、−C(O)O−ヘテロアリール、−C(O)O−置換ヘテロアリール、−[C(O)O]p−アルキレン−複素環、−[C(O)O]p−アルキレン−置換複素環からなる群から選択され、ここで、pは、0または1であるが、但し、−C(O)O−置換アルキルは、以下を含まない:
R9は、該環内の同一または異なる炭素上で、単一または複数置換できるが、別個に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルコキシアルコキシ、置換酸素、置換窒素、ハロゲン、フェニル、置換フェニル、−(CH2)n−OH、−(CH2)n−NR4R5、−アルキレン−Raおよびそれらの分枝鎖異性体からなる群から選択され、ここで、Raは、モノフルオロフェニルおよびモノクロロフェニルから選択され、ここで、nは、1〜8(それらを含めて)の整数であり、そしてR4およびR5は、Hまたはアルキルである;そして
mは、1または2である;
但し、式Iの化合物は、以下からなる群から選択される生物体の少なくとも1種に対して、32μg/mL以下の最小阻止濃度を有する:
- 式(II)の化合物、およびそれらのプロドラッグおよび薬学的に受容可能な塩:
R1は、アルキルである;
R2およびR3は、別個に、H、アルキルまたはシアノアルキルであるが、但し、R2およびR3の両方がHになることはない;
R6は、H、アルキルまたはヒドロキシアルキルである;
R9は、該環内の同一または異なる炭素上で、単一または複数置換できるが、別個に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルコキシアルコキシ、置換酸素、置換窒素、ハロゲン、フェニル、置換フェニル、−(CH2)n−OH、−(CH2)n−NR4R5、−アルキレン−Raおよびそれらの分枝鎖異性体からなる群から選択され、ここで、Raは、モノフルオロフェニルおよびモノクロロフェニルから選択され、ここで、nは、1〜8(それらを含めて)の整数であり、そしてR4およびR5は、Hまたはアルキルである;そして
mは、1または2である;
但し、式IIの化合物は、以下からなる群から選択される生物体の少なくとも1種に対して、32μg/mL以下の最小阻止濃度を有する:
- 式(III)の化合物、およびそれらのプロドラッグおよび薬学的に受容可能な塩:
R1は、アルキルである;
R2およびR3は、フルオロである;
R6は、H、アルキルまたはヒドロキシアルキルである;
R9は、該環内の同一または異なる炭素上で、単一または複数置換できるが、別個に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルコキシアルコキシ、置換酸素、置換窒素、ハロゲン、フェニル、置換フェニル、−(CH2)n−OH、−(CH2)n−NR4R5、−アルキレン−Raおよびそれらの分枝鎖異性体からなる群から選択され、ここで、Raは、モノフルオロフェニルおよびモノクロロフェニルから選択され、ここで、nは、1〜8(それらを含めて)の整数であり、そしてR4およびR5は、Hまたはアルキルである;そして
mは、1または2である;
但し、式IIIの化合物は、以下からなる群から選択される生物体の少なくとも1種に対して、32μg/mL以下の最小阻止濃度を有する:
- 式(IV)の化合物、およびそれらのプロドラッグ、互変異性体または薬学的に受容可能な塩:
R1は、アルキルである;
R2およびR3は、別個に、H、アルキル、ヒドロキシ、フルオロまたはシアノアルキルであるか、または、R2およびR3の一方は、=NOR7であり、そして他方は、存在しないか、またはR2およびR3の一方は、=CH2であり、そして他方は、存在しないが、但し、R2およびR3の両方がHになることはない;R2およびR3の一方がフルオロであるとき、他方は、水素またはヒドロキシではない;そしてR2およびR3の一方がヒドロキシであるとき、他方は、フルオロ、水素またはヒドロキシではない;
R6は、−C(O)O−アルキレン−シクロアルキル、−C(O)O−アルキレン−置換シクロアルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−置換アルキル、−C(O)O−アリール、−C(O)O−置換アリール、−C(O)O−ヘテロアリール、−C(O)O−置換ヘテロアリール、−[C(O)O]p−アルキレン−複素環、−[C(O)O]p−アルキレン−置換複素環からなる群から選択され、ここで、pは、0または1であるが、但し、−C(O)O−置換アルキルは、以下を含まない:
R9は、該環内の同一または異なる炭素上で、単一または複数置換できるが、別個に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルコキシアルコキシ、置換酸素、置換窒素、ハロゲン、フェニル、置換フェニル、−(CH2)n−OH、−(CH2)n−NR4R5、−アルキレン−Raおよびそれらの分枝鎖異性体からなる群から選択され、ここで、Raは、モノフルオロフェニルおよびモノクロロフェニルから選択され、ここで、nは、1〜8(それらを含めて)の整数であり、そしてR4およびR5は、Hまたはアルキルである;そして
mは、1または2である;
但し、式IVの化合物は、以下からなる群から選択される生物体の少なくとも1種に対して、32μg/mL以下の最小阻止濃度を有する:
- R9が、H、アルキルまたは置換アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、メチルである、請求項1に記載の化合物。
- 以下からなる群から選択される、化合物およびそれらのプロドラッグ、互変異性体または薬学的に受容可能な塩:
4−メトキシ−ピペリジン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(4,4−ジフルオロ−ブチル)−ピペリジン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)プロピル]−アミド;
4−エチル−ピペリジン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
1−メチル−4−プロピル−ピロリジン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル−アミド;
1−メチル−4−プロピル−ピロリジン−2−カルボン酸[3−シアノ−2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−エチル−ピペリジン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル}−アミド;
1−メチル−4−プロピル−ピロリジン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシイミノ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
1−メチル−4−プロピル−ピロリジン−2−カルボン酸[2−メトキシイミノ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
5−ブチル−ピペリジン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−ペンチル−ピロリジン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)プロピル]−アミド;
4−(3−メチル−ブチル)−ピロリジン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル−プロピル]−アミド;
4−ペンチル−ピロリジン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
1−メチル−4−プロピル−ピロリジン−2−カルボン酸[2,2−ジフルオロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−ペンチル−ピロリジン−2−カルボン酸[2,2−ジフルオロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4[3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピル]−ピロリジン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)プロピル]−アミド;
4−(3,3−ジフルオロ−プロピル)−ピロリジン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−[3−(4−クロロ−フェニル)−プロピル]−ピロリジン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(2,2−ジフルオロ−ペンチル)−ピロリジン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−プロピル−ピペリジン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
1−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−ペンチル−ピロリジン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)プロピル]−アミド;
1−(2−ヒドロキシ−プロピル)−4−ペンチル−ピロリジン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
1−(3−ヒドロキシ−プロピル)−4−ペンチル−ピロリジン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
1−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−(3−メチル−ブチル)−ピロリジン−2−カルボン酸
[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3,3−ジフルオロ−プロピル)−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピロリジン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル−プロピル]−アミド;
1−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−ペンチル−ピロリジン−2−カルボン酸[2,2−ジフルオロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−ペンチル−ピペリジン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(1−エチル−プロピル)−ピペリジン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−イソプロピル−ピペリジン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−ブチル−ピペリジン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−シクロヘキシル−ピペリジン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−エチル−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペリジン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
1−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−ペンチル−ピペリジン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
1−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−プロピル−ピペリジン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
2−[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピルカルバモイル]−4−プロピル−ピペリジン−1−カルボン酸 9H−フルオレン−9−イルメチルエステル;
2−[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピルカルバモイル]−4−プロピル−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル;
2−[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピルカルバモイル]−4−プロピル−ピペリジン−1−カルボン酸フェニルエステル;
4−(4,4−ジフルオロ−ペンチル)−ピロリジン−2−カルボン酸[2メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル−プロピル]−アミド;
4−(3,3−ジフルオロ−ブチル)−ピロリジン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3,3−ジフルオロ−ペンチル)−ピロリジン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3,3−ジフルオロ−ペンチル)−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピロリジン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(2,2−ジフルオロ−エチル)−ピペリジン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3,3−ジフルオロ−プロピル)−ピペリジン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(5,5−ジフルオロ−ペンチル)−ピペリジン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(5−フルオロ−ペンチル)−ピペリジン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(4−フルオロ−ブチル)−ピペリジン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−ペンチル)−ピペリジン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−ブトキシ−ピペリジン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−ペンチロキシ−ピペリジン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(4−フルオロ−ブトキシ)−ピペリジン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−ブチル−ピロリジン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−アリル]−アミド;
1,4−ジエチル−ピペリジン−2−カルボン酸(2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3−フルオロ−プロポキシ)−ピペリジン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−(3,3,3−トリフルオロ−プロポキシ)−ピペリジン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−イソブチル−ピペリジン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−プロピル−ピペリジン−2−カルボン酸[2,2−ジフルオロ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−フルオロ−4−プロピル−ピロリジン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−ブチル−4−フルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミド;
4−フルオロ−4−プロピル−ピロリジン−2−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)プロピル]−アミド。 - 薬学的に受容可能な担体と請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量とを含有する、医薬組成物。
- 哺乳動物における微生物感染を治療する方法であって、該哺乳動物に、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
- 前記化合物が、医薬組成物中で、前記哺乳動物に、経口、非経口、経皮、局所、直腸または鼻内投与される、請求項9に記載の方法。
- 前記化合物が、約0.1mg/体重1kg/日〜約100mg/体重1kg/日の量で投与される、請求項9に記載の方法。
- 前記化合物が、4−プロピル−ピペリジン−2−カルボン酸[2−メチル−1−(3,4,5−トリヒドロキシ−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロピル]−アミドである、請求項7に記載の化合物。
- 薬学的に受容可能な担体と請求項13に記載の化合物の治療有効量とを含有する、医薬組成物。
- 哺乳動物における微生物感染を治療する方法であって、該哺乳動物に、請求項13に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
- 哺乳動物における微生物感染を治療する方法であって、該哺乳動物に、請求項14に記載の医薬組成物を投与する工程を包含する、方法。
- R2およびR3の一方が、水素であり、そしてR2およびR3の他方が、メチルである、請求項1に記載の化合物。
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