CN1681832A - 具有抗菌活性的林可霉素衍生物 - Google Patents

具有抗菌活性的林可霉素衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1681832A
CN1681832A CNA038212935A CN03821293A CN1681832A CN 1681832 A CN1681832 A CN 1681832A CN A038212935 A CNA038212935 A CN A038212935A CN 03821293 A CN03821293 A CN 03821293A CN 1681832 A CN1681832 A CN 1681832A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
trihydroxy
ethanamide
tetrahydropyrans
prop
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA038212935A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1315859C (zh
Inventor
J·刘易斯
D·V·帕特尔
S·K·阿纳丹
M·F·戈尔蒂夫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vicuron Pharmaceuticals LLC
Original Assignee
Vicuron Pharmaceuticals LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vicuron Pharmaceuticals LLC filed Critical Vicuron Pharmaceuticals LLC
Publication of CN1681832A publication Critical patent/CN1681832A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1315859C publication Critical patent/CN1315859C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
    • C07H15/16—Lincomycin; Derivatives thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

公开新的林可霉素衍生物。这些林可霉素衍生物表现出抗菌活性。由于本发明的化合物表现出有效的抗细菌包括革兰氏阳性生物的活性，因此它们是有用的抗微生物剂。还公开了所述化合物的合成和应用方法。

Description

具有抗菌活性的林可霉素衍生物
根据35 U.S.C.§119(e)本申请要求2002年8月15日提交的美国临时申请No.60/403,770的优先权，所述文献的内容在此被引入以供参考。
                     发明背景
                     发明领域
本发明涉及表现出抗菌活性的林可霉素衍生物。
                     现有技术
林可霉素是一种不利地影响多种微生物，特别是革兰氏阳性菌生长的生物合成产物。林可霉素的特征和制备公开在美国专利3,086,912中。已制备同样具有抗菌活性的多种林可霉素的衍生物。例如，这些衍生物包括公开在美国专利3,496,163中的氯林可霉素。
林可霉素衍生物仍是用于抗菌药发现的有吸引力的目标。因此，需要具有抗菌活性的林可霉素衍生物作为潜在的抗菌剂。
                     发明概述
本发明提供具有抗菌活性的林可霉素衍生物。
在一个组成方面，本发明涉及式(I)的化合物及其前药、互变异构体或药学上可接受的盐：
Figure A0382129300141
其中：
R1为烷基，
R2和R3独立地为H、烷基、羟基、氟或氰基烷基，或者R2和R3之一为＝NOR7而另一个不存在，或者R2和R3之一为＝CH2而另一个不存在，条件是R2和R3不都为H；当R2和R3之一为氟时，另一个不为氢或羟基；以及当R2和R3之一为羟基时，另一个不为氟、氢或羟基；
R6选自H、烷基、羟基烷基、-C(O)O-亚烷基-环烷基、-C(O)O-亚烷基-取代的环烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-取代的烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-取代的芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-取代的杂芳基、-[C(O)O]p-亚烷基-杂环、-[C(O)O]p-亚烷基-取代的杂环，其中p为0或1，条件是-C(O)O-取代的烷基不包括以下：
R7为H或烷基；
R9可以在环内在相同或不同的碳上被单或多取代，独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基烷氧基、环烷基、取代的环烷基、烷氧基烷氧基、取代的氧、取代的氮、卤素、苯基、取代的苯基、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-NR4R5、-亚烷基-Ra，其中Ra选自一氟苯基和一氯苯基，及其支链异构体，其中n为包括端值的1-8的整数，而R4和R5为H或烷基；和
m为1或2；
条件是式I的化合物具有32μg/ml或更小的抗至少一种选自以下的生物的最小抑制浓度：肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)、粘膜炎莫拉氏菌(Moraxellacatarrhalis)、大肠杆菌(Escherichia coli)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)和艰难梭菌(Clostridium difficile)。
在一个优选的实施方案中，本发明提供式(II)的化合物及其前药和药学上可接受的盐：
其中：
R1为烷基；
R2和R3独立地为H、烷基或氰基烷基，条件是R2和R3不都为H；
R6为H、烷基或羟基烷基；
R9可以在环内在相同或不同的碳上被单或多取代，独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基烷氧基、环烷基、取代的环烷基、烷氧基烷氧基、取代的氧、取代的氮、卤素、苯基、取代的苯基、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-NR4R5、-亚烷基-Ra，其中Ra选自一氟苯基和一氯苯基，及其支链异构体，其中n为包括端值的1-8的整数，而R4和R5为H或烷基；和
m为1或2；
条件是式II的化合物具有32μg/ml或更小的抗至少一种选自以下的生物的最小抑制浓度：肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)、粘膜炎莫拉氏菌(Moraxellacatarrhalis)、大肠杆菌(Escherichia coli)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)和艰难梭菌(Clostridium difficile)。
在一个特别优选的实施方案中，本发明提供式(III)的化合物及其前药和药学上可接受的盐：
Figure A0382129300161
其中：
R1为烷基；
R2和R3为氟；
R6为H、烷基或羟基烷基；
R9可以在环内在相同或不同的碳上被单或多取代，独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基烷氧基、环烷基、取代的环烷基、烷氧基烷氧基、取代的氧、取代的氮、卤素、苯基、取代的苯基、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-NR4R5、-亚烷基-Ra，其中Ra选自一氟苯基和一氯苯基，及其支链异构体，其中n为包括端值的1-8的整数，而R4和R5为H或烷基；和
m为1或2；
条件是式III的化合物具有32μg/ml或更小的抗至少一种选自以下的生物的最小抑制浓度：肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)、粘膜炎莫拉氏菌(Moraxellacatarrhalis)、大肠杆菌(Escherichia coli)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)和艰难梭菌(Clostridium difficile)。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(IV)的化合物及其前药、互变异构体或药学上可接受的盐：
其中：
R1为烷基；
R2和R3独立地为H或烷基、羟基、氟或氰基烷基，或者R2和R3之一为＝NOR7而另一个不存在，或者R2和R3之一为＝CH2而另一个不存在，条件是R2和R3不都为H；当R2和R3之一为氟时，另一个不为氢或羟基；当R2和R3之一为羟基时，另一个不为氟、氢或羟基；
R6选自-C(O)O-亚烷基-环烷基、-C(O)O-亚烷基-取代的环烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-取代的烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-取代的芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-取代的杂芳基、-[C(O)O]p-亚烷基-杂环、-[C(O)O]p-亚烷基-取代的杂环，其中p为0或1，条件是-C(O)O-取代的烷基不包括以下：
Figure A0382129300181
R7为H或烷基；
R9可以在环内在相同或不同的碳上被单或多取代，独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基烷氧基、环烷基、取代的环烷基、烷氧基烷氧基、取代的氧、取代的氮、卤素、苯基、取代的苯基、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-NR4R5、-亚烷基-Ra，其中Ra选自一氟苯基和一氯苯基，及其支链异构体，其中n为包括端值的1-8的整数，而R4和R5为H或烷基；和
m为1或2；
条件是式IV的化合物具有32μg/ml或更小的抗至少一种选自以下的生物的最小抑制浓度：肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)、粘膜炎莫拉氏菌(Moraxellacatarrhalis)、大肠杆菌(Escherichia coli)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)和艰难梭菌(Clostridium difficile)。
本发明范围内的林可霉素衍生物包括如下表I所述的那些：
实施例号     R1     R2/R3     R6     R9*     m
    1   甲基   H/甲基     H     乙基     2
    2   甲基   H/甲基     甲基     丙基     1
    3   甲基   H/氰基甲基     甲基     丙基     1
    4   甲基   羟基/甲基     H     乙基     2
    5   甲基   H/羟基亚氨基     甲基     丙基     1
    6   甲基   H/甲氧基亚氨基     甲基     丙基     1
    7   甲基   H/甲基     H     丁基     2
    8   甲基   H/甲基     H     戊基     1
    9   甲基   H/甲基     H     异戊基     1
    10   甲基   H/甲基     H     戊基     1
    11   甲基   氟/氟     甲基     丙基     1
    12   甲基   氟/氟     H     戊基     1
    13   甲基   H/甲基     H     2-(4-氟苯基)乙基     1
    14   甲基   H/甲基     H     3，3-二氟丙基     1
    15   甲基     H/甲基   H     2-(4-氯苯基)乙基     1
    16   甲基     H/甲基   H     2，2-二氟戊基     1
    17   甲基     H/甲基   H     丙基     2
    18   甲基     H/甲基   2-羟基乙基     戊基     1
    19   甲基     H/甲基   2-甲基-2-羟基乙基     戊基     1
    20   甲基     H/甲基   2-甲基-2-羟基乙基     戊基     1
    21   甲基     H/甲基   3-羟基丙基     正戊基     1
    22   甲基     H/甲基   2-羟基乙基     异戊基     1
    23   甲基     H/甲基   2-羟基乙基     3，3-二氟丙基     1
    24   甲基     氟/氟   2-羟基乙基     戊基     1
    25   甲基     H/甲基   H     戊基     2
    26   甲基     H/甲基   H     甲氧基     2
    27   甲基     H/甲基   H     1-乙基丙基     2
    28   甲基     H/甲基   H     异丙基     2
    29   甲基     H/甲基   H     丁基     2
    30   甲基     H/甲基   H     环己基     2
    31   甲基     H/甲基   2-羟基乙基     乙基     2
    32   甲基     H/甲基   2-羟基乙基     戊基     2
    33   甲基     H/甲基   2-羟基乙基     丙基     2
    34   甲基     H/甲基   芴基亚甲基氧-羰基     丙基     2
    35   甲基     H/甲基   乙氧基羰基     丙基     2
    36   甲基     H/甲基   苯氧基羰基     丙基     2
    37   甲基     H/甲基   H     4-二氟戊基     1
    38   甲基     H/甲基   H     3-二氟丁基     1
    39   甲基     H/甲基   2-羟基乙基     3-二氟戊基     1
    40   甲基     R2/R3＝乙烯基   H     丁基     1
    41   甲基     H/甲基   H     3-二氟丙基     2
    42   甲基     H/甲基   H     3-二氟丁基     2
    43   甲基     H/甲基     H     5-二氟戊基     2
    44   甲基     H/甲基     H     5-氟戊基     2
    45   甲基     H/甲基     H     4-氟丁基     2
    46   甲基     H/甲基     H     3-羟基-3-乙基戊基     2
    47   甲基     H/甲基     H     丁氧基     2
    48   甲基     H/甲基     H     戊氧基     2
    49   甲基     H/甲基     H     4-氟丁氧基     2
    51   甲基     H/甲基     乙基     乙基     2
    52   甲基     H/甲基     H     3-氟丙氧基     2
    53   甲基     H/甲基     H     3-三氟丙氧基     2
    54   甲基     H/甲基     H     异丁基     2
    55   甲基     氟/氟     H     丙基     2
    56   甲基     H/甲基     H     氟/丙基     1
    57   甲基     H/甲基     H     氟/丁基     1
    58   甲基     H/羟基     H     氟/丙基     1
    59   甲基     H/甲基     H     2-甲氧基乙氧基
    60   甲基     H/甲基     H     丁基     1
    61   甲基     H/甲基     H     4-二氟戊基     2
    62   甲基     H/甲基     H     3-氟丙基     2
    63   甲基     H/甲基     H     氟/丙基     2
    64   甲基     H/甲基     H     2-氟乙氧基     2
    65   甲基     H/甲基     H     3-二氟戊基     1
*包括R和/或S异构体作为各单独的异构体或混合物。
如以下所用，这些化合物基于乙酰胺衍生物命名，但作为可替代的选择，这些化合物可以根据1-硫代-L-苏型-α-D-半乳-八吡喃糖苷衍生物来命名。本发明范围内的具体化合物包括以下化合物：
1-(-4-乙基哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-(-4-正丙基-N-甲基吡咯烷-2-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-(4-正丙基-N-甲基吡咯烷-2-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基-3-氰基丙-1-基}乙酰胺；
1-(-4-乙基哌啶基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-羟基-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-(-4-正丙基-N-甲基吡咯烷-2-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-羟基亚氨基丙-1-基}乙酰胺；
1-(-4-正丙基-N-甲基吡咯烷-2-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲氧基亚氨基丙-1-基}乙酰胺；
1-(-3-正丁基哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-(4-正戊基吡咯烷-2-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-[4-(3-甲基丁-1-基)吡咯烷-2-基]-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-(-4-正戊基吡咯烷-2-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-(-4-正丙基-N-甲基吡咯烷-2-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2，2-二氟丙-1-基}乙酰胺；
1-(-4-正戊基吡咯烷-2-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2，2-二氟丙-1-基}乙酰胺；
1-(-4-(3-对氟苯基)丙-1-基吡咯烷-2-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-[4-(3，3-二氟丙-1-基)吡咯烷-2-基]-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-(-4-(3-对氯苯基)丙-1-基吡咯烷-2-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-[4-(2，2-二氟戊-1-基)吡咯烷-2-基]-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-(-4-正丙基哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-[4-正戊基-N-(2-羟基乙-1-基)吡咯烷-2-基]-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-[4-正戊基-N-(2-(R)-甲基-2-羟基乙-1-基)吡咯烷-2-基]-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-[4-正戊基-N-(2-(S)-甲基-2-羟基乙-1-基)吡咯烷-2-基]-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-(-4-正戊基-N-(3-羟基丙-1-基)吡咯烷-2-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-[4-(3-甲基丁-1-基)-N-(2-羟基乙-1-基)吡咯烷-2-基]-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-[4-(3，3-二氟丙-1-基)-N-(2-羟基乙-1-基)吡咯烷-2-基]-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-[4-正戊基-N-(2-羟基乙-1-基)吡咯烷-2-基]-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2，2-二氟丙-1-基}乙酰胺；
1-(4-正戊基哌啶-6-基)-N-{[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-[4-(1-乙基丙-1-基)哌啶-6-基]-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-(4-异丙基哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-(4-正丁基哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-(4-环己基哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-(4-乙基-N-羟基乙基-哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-(4-正戊基-N-羟基乙基-哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-(4-正丙基-N-羟基乙基-哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-[4-正丙基-N-(F-moc)-哌啶-6-基]-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-[4-正丙基-N-(甲酸乙酯)-哌啶-6-基]-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-[4-正丙基-N-(甲酸苯基酯)-哌啶-6-基]-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-[4-(4，4-二氟戊-1-基)吡咯烷-2-基]-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-[4-(3，3-二氟丁-1-基)吡咯烷-2-基]-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-[4-(3，3-二氟戊-1-基)吡咯烷-2-基]-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-[4-(3，3-二氟戊-1-基)-N-(2-羟基乙-1-基)吡咯烷-2-基]-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-(4-(2，2-二氟乙-1-基)-哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-(4-(3，3-二氟丙-1-基)哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-(4-(5，5-二氟戊-1-基)哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-(4-(5-氟戊-1-基)哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-(4-(4-氟丁-1-基)哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-(4-(3-乙基-3-羟基戊-1-基)哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-(4-丁氧基哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-(4-戊氧基哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-(4-(4-氟丁氧基)哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-[4-正丁基丙-1-基)吡咯烷-2-基]-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基-烯丙基}乙酰胺；
1-(4-乙基-N-乙基-哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-(4-(3-氟丙氧基)哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-(4-(3，3，3-三氟丙氧基)哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-(4-异丁基哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-(4-正丙基哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2，2-二氟-丙-1-基}乙酰胺；
1-[4-正丙基-4-氟-吡咯烷-2-基]-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-[4-正丁基-4-氟-吡咯烷-2-基]-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
4-氟-4-丙基-吡咯烷-2-甲酸[2-羟基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基]-酰胺；
4-氟-4-丙基-吡咯烷-2-甲酸[2-羟基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基]-酰胺；
以及这些化合物的前药、互变异构体和药学上可接受的盐。
本文定义的化合物、其互变异构体、前药和药学上可接受的盐可以具有抗细菌、原生动物、真菌和寄生虫的活性。
在另一方面，本发明提供包含药学上可接受的载体和治疗有效量的本文定义的化合物的药物组合物。本发明的药物组合物还可以包括一种或多种附加的抗菌剂，其中之一可以具有抗革兰氏阴性菌的活性。其中之一还可以具有抗革兰氏阳性菌的活性。
在本发明的一个方法方面，本发明涉及一种治疗哺乳动物的微生物感染的方法，所述方法包括给该哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物。本发明的化合物可以在药物组合物中通过口、肠胃外、透皮、局部、直肠或鼻内给药而施用于哺乳动物。
在本发明的另一个方法方面，本发明涉及一种治疗哺乳动物的微生物感染的方法，所述方法包括给该哺乳动物施用包含治疗有效量的本发明化合物的药物组合物。本发明的药物组合物还可以包含一种或多种附加的抗菌剂，其中之一可以具有抗革兰氏阴性菌活性。其中之一还可以具有抗革兰氏阳性菌活性。所述药物组合物可以通过口、肠胃外、透皮、局部、直肠或鼻内给药而施用于哺乳动物。
在一个优选的实施方案中，受治疗的微生物感染为革兰氏阳性菌感染。在另一个实施方案中，所述感染可以是革兰氏阴性菌感染。在另一个实施方案中，所述感染可以是分枝杆菌感染、支原体感染或衣原体感染。
在另一方面，本发明提供用于制备式(I)、(II)和(III)的化合物的新的中间体和方法。
                        发明详述
如上述，本发明涉及表现出抗菌活性，特别是抗革兰氏阳性菌活性的林可霉素衍生物。但是，在进一步详细描述本发明之前，首先定义以下的术语。
定义
除非另外指出，以下用于说明书和权利要求书的术语具有下述含义。
“酰基”意指基团-C(O)R′，其中R′为烷基、链烯基、炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基。
“酰氧基”意指基团-C(O)OR′，其中R′为烷基、链烯基、炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基。
“链烯基”意指包含至少一个双键(-C＝C-)的2-8个碳原子的直链不饱和一价烃基或3-8个碳原子的支链一价烃基。链烯基的实例包括但不限于烯丙基、乙烯基、2-丁烯基等。
“烷氧基”指基团“烷基-O”，它包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基等。
“烷氧基烷氧基”指基团烷基-O-亚烷基-O-，其中烷基如本文定义。
“烷基”意指1-8个碳原子的直链饱和一价烃基或3-8个碳原子的支链饱和一价烃基。烷基的实例包括但不限于诸如以下基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基等。
“亚烷基”意指1-8个碳原子的直链二价烃基或3-8个碳原子的支链二价烃基。亚烷基的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、2-甲基亚丙基等。
“烷硫基”指基团“烷基-S-”，它包括例如甲硫基、丁硫基等。
“炔基”意指包含至少一个叁键(-C≡C-)的2-8个碳原子的直链一价烃基或3-8个碳原子的支链一价烃基。炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、2-丁炔基等。
“氨基”或“取代的氮”指基团“-NRaRb”，其中Ra和Rb独立地为H、烷基、卤代烷基、链烯基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基。
“氨基羧基烷基”意指基团“-RcC(O)NRaRb”，其中Rc为如以上定义的亚烷基，而Ra和Rb如以上定义。
“芳基”意指6-14个环原子的一价单环或二环芳香碳环基团。实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。芳环可以任选与5-、6-或7-元单环非芳香环稠合，该非芳香环任选包含1或2个独立地选自氧、氮或硫的杂原子，而剩余的环原子为C，其中至少一个或两个C原子任选被羰基替换。具有稠合环的代表性芳基包括但不限于2，5-二氢-苯并[b]噁庚因基、2，3-二氢苯并[1，4]二噁烷基、色满基、异色满基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-二氢异苯并呋喃基、苯并[1，3]二噁茂基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢-1H-吲哚基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、苯并咪唑-2-酮基、2-H-苯并噁唑-2-酮基等。
“羰基”意指基团“C(O)”。
“羧基”意指基团“C(O)O”。
“氰基烷基”指被一个或多个氰基(-CN)基团取代的烷基，其中烷基如以上定义，条件是如果存在两个氰基，则它们不都在相同的碳原子上。氰基烷基的实例包括例如氰基甲基、2-氰基乙基、2-氰基丙基等。
“环烷基”指具有单环或多环的3-20个碳原子的环状烷基，例如包括环丙基、环丁基、环戊基、环辛基、金刚烷基等。本发明的环烷基还包括稠合的多环，其中多环体系中的一个或多个环为芳环，只要与该结构的核心或骨架连接的点在非芳香环上，例如芴基。
“环烷基烷基”意指基团-RcRd，其中Rc为亚烷基，而Rd为环烷基，如以上定义。实例包括但不限于环丙基亚甲基、环己基亚乙基等。
“卤”或“卤素”意指氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”意指被一个或多个，优选1-6个相同或不同的卤原子取代的烷基，其中烷基如以上定义。例如，卤代烷基的实例包括三氟甲基、3-氟丙基、2，2-二氯乙基等。
“杂芳基”意指包含1、2或3个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子为C的5-10个环原子的一价单环或二环芳香基团。代表性实例包括但不限于噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹啉基、喹喔啉基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、N-烷基-2-吡啶酮基、吡嗪酮基、哒嗪酮基、嘧啶酮基、噁唑酮基等。
“杂环”或“杂环的”指具有单环或多个稠合环、环内具有1-10个碳原子和1-4个选氮、硫或氧的杂原子的饱和或不饱和基团，其中稠环体系中一个或多个环可以为如本文定义的芳基或杂芳基。杂环和杂芳基的实例包括但不限于吖丁啶、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、苯邻二甲酰亚胺、1，2，3，4-四氢-异喹啉、4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉基、硫代吗啉基(还称为硫杂吗啉基)、哌啶基、吡咯烷、四氢呋喃基等。
杂环可以任选被1-3个选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、卤素、烷氧基、酰氧基、氨基、羟基、羧基、氰基、氧代、硝基和烷硫基，而这些术语如本文定义。
“羟基”或“羟基”意指基团-OH。
“羟基烷基”指被一个或多个-OH基团取代的烷基，其中烷基如以上定义，条件是如果存在两个羟基，则它们不都在相同的碳原子上。羟基烷基的实例包括例如羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基等。
“哺乳动物”指所有哺乳动物，包括人、家畜和伙伴动物。
“任选的”或“任选地”意指随后所述的事件或情况可以发生但不一定必须发生，且该描述包括该事件或情况发生和不发生的实例。例如，“任选被烷基一或二取代的芳基”意指烷基可以但不一定必须存在，且该描述包括芳基被烷基一或二取代的情况和芳基不被烷基取代的情况。
“药学上可接受的载体”意指用于制备药物组合物，通常安全、无毒并且不是生物学上或其它方面不期望的载体，包括对于兽医用和人药用可接受的载体。说明书和权利要求书中所用的“药学上可接受的载体”包括一种和多于一种这样的载体。
化合物的“药学上可接受的盐”意指药学上可接受的，具有期望的母体化合物的药理学活性的盐。这些盐包括但不限于
(1)酸加成盐，与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成；或与有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、甘醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、4，4’亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等形成；或者
(2)当母体化合物中存在的酸质子被金属离子，例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替代时形成的盐；或者与有机碱，例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三甲基胺、N-甲基葡糖胺等配位时形成的盐。
“前药”意指当这种前药施用于哺乳动物对象时在体内释放出本发明化合物的活性母体药物的任何化合物。本发明的化合物的前药通过这样的方式修饰本发明化合物中存在的官能团来制备：该修饰可以在体内裂解释放母体化合物。前药包括其中化合物的羟基、巯基或氨基与任何可以在体内裂解分别再生成游离羟基、氨基或巯基的基团连接的本发明的化合物。前药的实例包括但不限于本发明化合物中的羟基官能团的酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)等。特定的实例包括-C(O)O-亚烷基-环烷基、-C(O)O-亚烷基-取代的环烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-取代的烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-取代的芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-取代的杂芳基、-[C(O)O]p-亚烷基-杂环、-[C(O)O]p-亚烷基-取代的杂环，其中p为0或1，条件是-C(O)O-取代的烷基不包括以下：
“取代的烷基”意指以上定义的烷基，其中一个或多个氢原子已被卤素(即Cl、Br、F或I)、氧、羟基、胺(伯)、胺(被以上烷基取代的仲烷基)、胺(被以上烷基取代的叔烷基)、硫、-SH或苯基替代。取代的烷基的实例包括但不限于1-氟乙基、1-氯乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、1-溴丙基、2-碘丙基、1-氯丁基、4-氟丁基和4-氯丁基。
“取代的芳基”意指被一个或多个取代基，优选1-3个选自以下的取代基取代的芳环：烷基、链烯基、炔基、卤素、烷氧基、酰氧基、氨基、羟基、羧基、氰基、硝基、烷硫基和硫代烷基。芳环可以任选与5-、6-或7-元单环非芳香环稠合，所述非芳香环任选包含1或2个独立地选自氧、氮或硫的杂原子，其它环原子为碳，其中一个或两个碳原子任选被羰基替代。
“取代的环烷基”意指被烷基取代的环烷基，其中烷基如以上定义或以上关于取代的烷基定义的基团。代表性实例包括但不限于2-环丙基乙基、3-环丁基丙基、4-环戊基丁基、4-环己基丁基等。
“取代的杂芳基”意指被一个或多个取代基，优选1-3个选自以下的取代基取代的杂芳环(其中杂芳基如以上定义)：烷基、链烯基、炔基、卤素、烷氧基、酰氧基、氨基、羟基、羧基、氰基、硝基、烷硫基和硫代烷基、其中所述取代基如本文定义。
“取代的氧”指基团“-O-Rd”，其中Rd为烷基、卤代烷基、链烯基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，其中所述取代基如本文定义。
“取代的苯基”意指其中一个或多个氢原子已被卤素、羟基、烷基、胺(伯、仲和叔，后二者烷基取代)、-SH和苯基替代的苯环。代表性实例包括但不限于对溴苯基、间碘苯基、邻氯苯基、对乙基苯基、间丙基苯基、邻甲基苯基和对辛基苯基。
“硫代烷基”指被一个或多个-SH基团取代的烷基，其中烷基如以上定义，条件是如果存在两个羟基，则它们不都在相同的碳原子上。硫代烷基的实例包括例如硫代甲基、2-硫代乙基、2-硫代丙基等。
“治疗有效量”意指在施用于哺乳动物以治疗疾病时足以实现这种对疾病的治疗的化合物或组合物的量。“治疗有效量”随化合物或组合物、疾病和它的严重程度以及待治疗的哺乳动物的年龄、体重等而变。
疾病的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括：
(1)预防疾病，即使疾病的临床症状不在可能接触或易患该疾病但尚未经历或表现出疾病症状的哺乳动物中发生，
(2)抑制疾病，即停滞或减轻疾病或其临床症状的发展，或者
(3)缓解疾病，即导致疾病或其临床症状消退。
“互变异构体”指氢原子的迁移形成两种或更多种结构的异构体。
本发明的化合物一般根据IUPAC或CAS命名法系统来命名。可以使用本领域技术人员已知的缩写(例如″Ph″为苯基，″Me″为甲基，″Et″为乙基，″Bn″为苄基，″h″为小时，而″rt″为室温)。
总体合成方案
本发明的化合物可以由以下所示的反应方案中所述的方法制备。
用于制备这些化合物的原料和试剂可购自商业供应商，例如Toronto Research Chemicals(North York，ON Canada)、AldrichChemical Co.(Milwaukee，Wisconsin，USA)、Bachem(Torrance，California，USA)、Emka-Chemie或Sigma(St.Louis，Missouri，USA)，或者由本领域技术人员已知的方法，遵循参考文献中所述的操作来制备，所述参考文献如Fieser and Fieser′s Reagents forOrganic Synthesis，Volumes 1-15(John Wiley and Sons，1991)、Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds，Volumes 1-5和Supplementals(Elsevier Science Publishers，1989)，OrganicReactions，Volumes 1-40(John Wiley and Sons，1991)、March′sAdvanced Organic Chemistry，(John Wiley and Sons，4th Edition)和Larock′s Comprehensive Organic Transformations(VCHPublishers Inc.，1989)。这些方案仅例示某些可以合成本发明化合物的方法，可以对这些方案进行多种修改，其对参考本说明书的本领域技术人员是有启发的。
本领域技术人员明显知道，常规的保护基可能是防止某些官能团发生不期望反应所必需的。不同官能团的适宜保护基以及用于保护和脱保护特定官能团的适宜条件在本领域中是已知的。例如，许多保护基在T.W.Greene和G.M.Wuts，Protecting Groups inOrganic Synthesis，Second Edition，Wiley，New York，1991及其中引用的参考资料中作了描述。
如果需要，可以用常规技术，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等来分离和纯化反应的原料和中间产物。这些材料可以用常规方法，包括物理常数和光谱数据来表征。
本发明的化合物一般包含一个或多个手性中心。因此，如果需要的话，这些化合物可以制备或分离为纯立体异构体。所有这些立体异构体(和富集的混合物)包括在本发明的范围内，除非另外指出。纯立体异构体(或富集的混合物)可以用例如本领域中已知的光学活性原料或立体选择性试剂来制备。作为可替代的选择，可以使用例如手性柱色谱法、手性拆分试剂等分离这种化合物的外消旋混合物。
式(I)的化合物的制备
一般而言，为制备本发明的式(I)化合物，将适宜地7-取代的林可胺(lincosamine)中间产物和适宜取代的吡咯烷基或哌啶基甲酸在反应条件下，优选在惰性有机溶剂中，在偶合剂和有机碱存在下缩合。此反应可以用任何数目的已知偶合剂，例如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)和碳化二亚胺、异丁基氯甲酸酯、二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)等来进行。适宜的有机碱包括二异丙基乙基胺(DIEA)、三乙胺(TEA)、吡啶、N-甲基吗啉等。可以使用的适宜的惰性有机溶剂包括例如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷等。此反应一般使用相对于林可胺过量的羧酸于大约0℃至大约50℃的温度范围内进行。反应继续直至完成，它一般发生大约2-12小时。
如本发明定义的适宜地7-取代的林可胺中间产物(即R2/R3)用本领域技术人员已知的方法，由甲基6-氨基-6，8-二脱氧-1-硫代-赤型-α-D-半乳-八吡喃糖苷合成，所述甲基6-氨基-6，8-二脱氧-1-硫代-赤型-α-D-半乳-八吡喃糖苷可以如Hoeksema等人，Journal of theAmerican Chemical Society，1967，892448-2452所述制备。7-取代的林可胺中间产物的例示性合成如以下方案1-5所示。
本发明定义的适宜取代的吡咯烷基或哌啶基甲酸中间产物(即R9)也由本领域技术人员已知的方法由脯氨酸和吡啶合成。可以用于合成本发明的羧酸中间产物的脯氨酸和吡啶包括，例如，4-氧代脯氨酸和4-取代的吡啶。用于合成的脯氨酸和吡啶可商购自销售商，例如Aldrich和Sigma。作为可替代的选择，这些脯氨酸和吡啶可以由本领域中已知的方法制备。适宜地取代的吡咯烷基或哌啶基甲酸中间产物的例示性合成如以下方案6-10所示。
以下方案1例示林可胺中间产物1c的一般合成，其中P为N-保护基，优选Cbz或Boc，而R1如关于式(I)的定义。
Figure A0382129300351
方案1.林可胺中间产物1c的一般合成。
(a)N-保护(Boc，Cbz)；(b)O-甲硅烷基保护(TMS)；(c)Swern氧化。
如方案1所示，甲基6-氨基-6，8-二脱氧-1-硫代-赤型-α-D-半乳-八吡喃糖苷1a如Hoeksema等人，Journal of the AmericanChemical Society，1967，89 2448-2452所述制备。然后用适宜的保护基保护产物1a的氨基官能团和羟基官能团。适宜的N-保护基通过加入二碳酸二叔丁酯、N-(苄氧基羰基氧)琥珀酰亚胺等来形成。羟基可以作为甲硅烷基醚保护。可以通过在适宜的有机碱如三乙胺(TEA)或氯化三甲基硅烷存在下，在有机碱如三乙胺存在下与N，O-双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺反应而将羟基转化成三甲基甲硅烷基(TMS)醚。N-保护一般在O-保护之前完成。蒸发溶剂之后用硅胶色谱处理粗产物得到受保护的产物1b。
将1b的7-O-三甲基甲硅烷基化学选择性地脱保护，并氧化得到7-酮-林可胺衍生物1c。这种选择性转化通过将受保护的产物1b加到在惰性有机溶剂如二氯甲烷中的二甲亚砜和草酰氯，然后加入适宜的有机碱如三乙胺来进行。作为可替代的选择，该转化可以通过将1b加到在惰性有机溶剂中的二甲亚砜和适宜的活化剂如三氟乙酸酐来进行。该反应一般在大约-70℃至80℃的温度范围内进行。将所得的反应混合物于低温下搅拌，然后将其加热至大约-50℃。在此第二温度下维持反应约1-3小时。往反应混合物中加入适宜的有机碱，例如TEA、吡啶等。将反应混合物适宜地处理得到产物1c。用于将1b转化成1c的总类条件在本领域中已知为Swern氧化条件。
以下方案2例示林可胺中间产物2b的一般合成，其中P为N-保护基，优选为Cbz或Boc，R1如关于式(I)的定义，R2和R3之一为氢，而另一个如关于式(I)的定义。
Figure A0382129300361
方案2.林可胺中间产物2b的一般合成
(a)Wittig烯化(R2PPh3 +X-，R2PO(OEt)2，碱，溶剂)；(b)和(c)H2/Pd，Global脱保护
如方案2所示，用Wittig或Homer-Wadsworth-Emmons反应使酮-林可胺中间产物1c反应形成烯烃。在此反应中，用强碱将适宜的磷鎓盐或膦酸盐脱质子化形成磷内鎓盐。可以使用的适宜的磷鎓盐为烷基三苯基磷鎓卤化物，它可以通过三苯基膦和烷基卤反应来制备。适宜的磷化合物包括，例如，甲基三苯基磷鎓溴化物，二乙基(氰基甲基)膦酸酯等。可以用于形成内鎓盐的适宜的强碱包括有机锂试剂、叔丁醇钾等。磷内鎓盐的形成一般在惰性气氛下，例如N2气氛下，在惰性有机溶剂如甲苯、THF等中，于低温下进行。
在形成磷内鎓盐之后，将产物1c加到反应物。该反应可以在-40℃至室温的温度下便利地进行，并搅拌直至反应完成，通常1-4小时。处理所得的有机溶液，并用硅胶色谱处理粗产物得到烯烃产物2a。
任选地，可以用常规技术例如色谱法纯化产物2a，并可以将该纯化的产物用于随后的偶合反应以得到本发明的乙烯基林可胺衍生物。
然后将产物2a氢化得到饱和产物2b。该氢化一般在Parr瓶内，在极性有机溶剂，例如甲醇、乙醇等中，使用10％担载在碳上的钯进行。吹洗该瓶，并充入H2至大约50-70psi，并振荡至完成，一般约12-24小时。将所得的反应混合物过滤，例如通过硅藻土过滤，并用极性有机溶剂如甲醇冲洗。通过转移至含干燥、洗涤过的Dowex50w-400x H+型树脂漏斗并振荡来处理有机溶液。用甲醇和水洗涤树脂之后，用在MeOH中的5％TEA洗涤而从树脂上洗脱产物2b。产物还可以用硅胶柱色谱法纯化。
方案3例示林可胺中间产物3b的一般合成，其中P为N-保护基，优选Cbz或Boc，R1如关于式(I)的定义，而R2或R3之一为烷基，另一个为-OH。
Figure A0382129300371
方案3.林可胺中间产物3b的一般合成。
(a)R2M(碳亲核体)；(b)(i)TMS脱保护(H+或F-)和(ii)N-脱保护
如方案3所示，将适宜的碳亲核体加到在适宜的惰性有机溶剂中的7-酮林可胺中间产物1c得到7-羟基林可胺中间产物3b。适宜的碳亲核体包括甲基氯化镁、二乙基锌，乙炔钠等，而可以使用的适宜的惰性有机溶剂包括THF、乙醚、甲苯等。该反应一般在降低的温度，大约0℃下进行大约3-5小时。然后用饱和酸性水溶液，例如饱和NH4Cl/H2O水溶液终止反应。随后处理终止反应的混合物，并可以用色谱法纯化得到产物3b。
以下方案4例示林可胺中间产物4b的一般合成，其中P为N-保护基，优选Boc，R1如关于式(I)的定义，而R2/R3为肟(＝NOR7)，其中R7如关于式(I)的定义。
Figure A0382129300381
方案4.7-肟-林可胺4b的一般合成
如方案4所示，通过在适宜的试剂如O-三甲基甲硅烷基羟基胺、O-烷基羟基胺盐酸盐(例如O-甲基羟基胺盐酸盐)等存在下进行搅拌将林可胺中间产物1c转化成肟。该反应一般在极性有机溶剂如甲醇中进行。该反应可方便地在室温下进行大约8-24小时。除去溶剂得到N-保护的产物4a。
保护基的除去可以用酸，例如三氟乙酸(TFA)、盐酸、对甲苯磺酸等，在惰性有机溶剂，例如二氯甲烷、二氯乙烷、二噁烷、THF等中完成。该除去一般在低温，例如0℃下进行，然后逐渐加热至室温，得到产物4b。
以下方案5例示林可胺中间产物5b的一般合成，其中R2和R3均为氟，P为N-保护基，优选Cbz或Boc，而R1如关于式(I)的定义。
方案5.7-脱氧-7，7-二氟林可胺5b的一般合成。
(a)F-；(B)Ac2O，吡啶，DMAP；(c)DAST；(d)TFA
如方案5所示，使林可胺中间产物1c与适宜的氟化物在惰性有机溶剂中接触。可以使用的适宜的氟化物包括四丁基氟化铵、Amberlite树脂A-26F型、HF·吡啶等。适宜的惰性有机溶剂包括THF、乙腈、二氯甲烷、二噁烷等。反应可便利地在室温下进行大约1-2小时。可以用硅胶柱纯化产物(未显示)。
通过与乙酸酐和二甲基氨基吡啶(DMAP)在适宜的惰性有机溶剂和有机碱例如二氯甲烷和吡啶的混合物中接触来转化从柱上得到的产物上的O-保护基。该反应可便利地在室温下进行大约6-12小时。可以用硅胶柱纯化产物得到产物5a。
将产物5a与适宜的氟化试剂接触，然后除去N-保护基得到产物5b。可以使用的适宜的氟化试剂包括，例如二甲基氨基三氟化硫、[双(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫等。该反应一般在惰性有机溶剂如二氯甲烷、乙酸乙酯、THF等中，于室温下进行大约6-12小时。
保护基的除去可以用酸，例如三氟乙酸(TFA)、盐酸、对甲苯磺酸等，在惰性有机溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、二噁烷、THF等中完成。该除去一般在低温，例如0℃下进行，然后逐渐加热至室温，得到产物5b。
以下方案6例示脯氨酸中间产物6c的一般合成，其中R9如关于式(I)的定义。
方案6.顺式/反式R9-脯氨酸中间产物混合物6c的一般合成。
(a)R9CH2Br+Ph3P，NaH，DMSO；(b)H2/Pt
如方案6所示，产物6c如Birkenmeyer等人，Journal ofMedicinal Chemistry 1972，15，1255-1259所述制备。化合物6a可商购自销售商，例如RSP(Scientific Research Consortium，Inc.)。作为可替代的选择，6a可以由可商购得到的受保护的羟基脯氨酸，通过本领域中已知的方法制备。例如，参见Demange等人，Tetrahedron Letters 1998，39，1169-1172。
以下方案7例示反式-R9-脯氨酸中间产物7d的一般合成，其中R9为烷基或取代的烷基。
Figure A0382129300402
方案7.反式-烷基脯氨酸7d的一般合成。
(a)(i)LiHMDS，THF-78℃，(ii)溴烯烃；(b)(i)LiBHEt3，THF-78℃，(ii)BF3OEt2，Et3SiH；(c)H2Pd/C。
如以下方案7所述，在惰性有机溶剂中，用适宜的烯醇化试剂将受保护的4-氧代脯氨酸7a烯醇化，然后用适宜的烷基化试剂烷基化得到内酰胺7b(其中R9’为链烯基)，如Zhang等人，J.A.C.S.1998，120 3894-3902的文献方法所述。化合物7a可商购自销售商，例如Bachem。作为可替代的选择，7a可以由本领域中已知的方法制备。适宜的烯醇化试剂包括LiHMDS、LiN(iPr)2等，而适宜的烷基化试剂包括烯丙型和苄型溴化物，例如4-溴-2-甲基-2-丁烯和顺式-1-溴-2-戊烯、烯丙基溴等。
使用适宜的还原剂将内酰胺7b还原得到吡咯烷7c，其中R9’为链烯基。该还原通过二步流程来进行，包括将内酰胺超氢化还原成半缩醛胺，然后还原该半缩醛胺。可以使用的适宜的还原剂包括Et3SiH/BF3·OEt2、Et3SiH/TiCl4等。
然后将吡咯烷7c氢化以同时除去R9’取代基中的不饱和度，并从羧酸中除去苄基保护基，得到产物7d。该氢化一般在Parr瓶内，在极性有机溶剂，例如甲醇、乙醇等中，使用10％担载在碳上的钯进行。吹洗该瓶，并充入H2至大约50-70psi，并振荡至完成，一般约5-24小时。将所得的反应混合物过滤，例如用硅藻土垫过滤，并用极性有机溶剂如甲醇冲洗。蒸发合并的洗液和滤液得到产物7d，其中R9为烷基或取代的烷基。
以下方案8例示反式-R9-脯氨酸中间产物8c的一般合成，其中R9为烷基或取代的烷基。
Figure A0382129300411
方案8.反式-R9-取代的脯氨酸8c的一般合成，其中R9为烷基或取代的烷基。
(a)O3，DCM，-78℃，DMS；(b)P+Ph3盐，碱；(c)H2，Pd/C。
如方案8所示，将产物7d臭氧解得到醛8a。臭氧分解反应一般在无水惰性有机溶剂，例如二氯甲烷、二噁烷、THF等中，于低温，例如-78℃下进行，然后用还原剂，例如DMS、Ph3P终止反应。
使醛8a与适宜的磷鎓盐在强碱存在下在惰性有机溶剂中反应。可以使用的适宜的磷鎓盐包括，例如氟苄基磷鎓氯化物、4-氯苄基磷鎓氯化物、二溴氟甲烷和三苯基膦等。可以使用的适宜的碱包括叔丁醇钾、有机锂试剂和活化的锌。可以使用的适宜的有机溶剂包括甲苯、THF、二甲基乙酰胺等。该反应一般在惰性气氛下，例如在氮气氛下进行，并进行剧烈搅拌。该反应一般在室温至大约110℃下进行1-2小时。将所得的反应混合物适宜地处理，并可以用色谱法纯化，得到8b(其中R9’为链烯基)。
然后将产物8b氢化得到产物8c。该氢化一般在Parr瓶内，在极性有机溶剂，例如甲醇、乙醇等中，使用10％担载在碳上的钯进行。吹洗该瓶，充入H2至大约40-70psi，并振荡直至完成，一般约4-24小时。将反应混合物过滤，例如用硅藻土滤垫过滤，并用极性有机溶剂，例如甲醇洗涤数次。将合并的洗液和滤液蒸发得到产物8c，其中R9为烷基或取代的烷基。
以下方案9例示反式-R9-脯氨酸中间产物9d的一般合成，其中R9为取代的烷基，其中X为卤素。
Figure A0382129300421
方案9.反式卤代烷基脯氨酸9d的实施例合成。
(a)四烯丙基锡，BF3Et2O；(b)DMSO，(COCl)2，TEA；(c)DAST(D)10％Pd/C，H2
如在方案9中所示，用在惰性有机溶剂中的适宜的试剂将醛8a还原并烷基化得到羟基链烯基取代的脯氨酸9a。用于还原和烷基化醛的适宜的试剂包括四烯丙基锡/三氟化硼醚合物、烯丙基TMS/三氟化硼醚合物，而可以使用的适宜的惰性有机溶剂包括THF、二氯甲烷等。该反应一般在低温如0℃下进行大约1-2小时。往反应混合物加入在水中的适宜的氟化物盐的溶液，例如在水中的氟化钾，然后加入甲醇。将反应混合物过滤，例如，用硅藻土过滤。可以用色谱法纯化产物得到9a。
通过与适宜的氧化剂在惰性有机溶剂中接触而将羟基链烯基取代的脯氨酸9a氧化成酮。适宜的氧化剂包括草酰氯/DMSO、DessMartin periodinane等。适宜的惰性有机溶剂包括二氯甲烷等。该反应一般在降低的温度，例如-72℃至-50℃下进行大约30分钟至2小时。往反应混合物中加入适宜的有机碱，例如三乙胺。处理反应混合物得到产物9b。
通过与适宜的卤化试剂在惰性有机溶剂中接触而将酮取代的产物9b卤化。可以使用的适宜的卤化试剂包括二乙基氨基三氟化硫、[双(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫等。可以使用的适宜的惰性有机溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯、THF等。该反应一般在大约-30℃至-78℃的低温范围内进行。将反应混合物逐渐加热至室温，并在室温下搅拌至完成，一般6-12小时。处理反应混合物，并可用色谱法纯化得到9c。
然后将产物9c氢化得到产物9d。该氢化一般在Parr瓶内，在极性有机溶剂，例如甲醇、乙醇等中，使用10％担载在碳上的钯进行。吹洗该瓶，充入H2至大约40-70psi，并振荡直至完成，一般约4-24小时。将反应混合物过滤，例如用硅藻土滤垫过滤，并用极性有机溶剂例如甲醇洗数次。将合并的洗液和滤液蒸发得到产物9d。
以下方案10例示如Shuman，Journal of Organic Chemistry.1990，55，741-750所述的关于取代的吡啶甲酸中间产物10b的一般合成，其中R9如关于式(I)的定义。
方案10.取代的吡啶-2-基甲酸10b的一般合成
如方案10所示，使适宜取代的吡啶与适宜的氧化剂在惰性有机溶剂中接触。该适宜取代的吡啶原料可商购自销售商，例如Aldrich和Sigma。作为可替代的选择，这些吡啶可以由本领域中已知的方法制备。可以使用的适宜的氧化剂包括过氧化氢、MCPBA等。该反应一般回流进行6-12小时。然后将反应混合物与适宜的氰化物试剂接触，得到氰基-取代的吡啶10a。可以使用的适宜的氰化物试剂包括三甲基甲硅烷基氰化物、HCN等。适宜的惰性有机溶剂包括二氯甲烷、二噁烷、THF等。该反应可以便利地在室温下进行大约6-12小时。处理反应混合物得到氰基-取代的吡啶10a。
然后通过与适宜的酸接触而将氰基-取代的吡啶10a水解得到吡啶-2-基甲酸10b。用于将氰基水解成羧酸的适宜的酸包括盐酸、硫酸水溶液等。反应一般在回流下进行6-12小时。
以下方案11例示如以上方案1-5所述制备的林可胺中间产物和如以上方案6-10所述制备的吡咯烷基或哌啶基甲酸的偶合反应，其中R1、R2、R3、R6和R9如关于式(I)的定义，P1为适宜的O-保护基，而P2为适宜的N-保护基。
Figure A0382129300451
方案11.一般偶合和脱保护方法
如方案11所示，将适宜地7-取代的林可胺中间产物(例如根据方案1-5之任一方案制备)和适宜取代的吡咯烷基或哌啶基甲酸(例如根据方案6-10之任一方案制备)在反应条件下，优选在惰性有机溶剂中，在偶合剂和有机碱存在下缩合。此反应可以用任何数目的已知偶合试剂，例如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)和碳化二亚胺、二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)、异丁基氯甲酸酯等进行。适宜的有机碱包括二异丙基乙基胺(DIEA)、三乙胺(TEA)、吡啶、N-甲基吗啉等。可以使用的适宜的惰性有机溶剂包括，例如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷等。此反应一般使用相对于林可胺过量的羧酸在大约0℃至大约50℃范围内的温度下进行。该反应继续进行至完全，其一般大约2-12小时。
保护基的除去可以用酸，例如三氟乙酸(TFA)、盐酸、对甲苯磺酸等，在惰性有机溶剂，例如二氯甲烷、二氯乙烷、二噁烷、THF等中完成。该除去一般在低温，例如0℃下进行，然后逐渐加热至室温得到产物。
还如方案11所示，将适宜地7-取代的林可胺中间产物(例如根据方案1-5之任一方案制备)和适宜取代的吡啶-2-基甲酸(例如根据方案10制备)在反应条件下，优选在惰性有机溶剂中，在偶合剂和有机碱存在下缩合，如上述。
将吡啶11b氢化得到哌啶基产物。该氢化一般在Parr瓶内，在极性有机溶剂，例如甲醇、乙醇等中，使用氧化铂(IV)，在酸如HCl、乙酸等存在下进行。吹洗该瓶，并充入H2至大约40-70psi，并振荡直至完成，一般大约24小时。将该反应混合物过滤，例如用硅藻土滤垫过滤，并用极性有机溶剂例如甲醇洗涤数次。蒸发合并的洗液和滤液得到哌啶基产物。
还可以如Birkenmeyer等人，Journal of Medicinal Chemistry1984，27，216-223所述将吡啶甲酸和林可胺类偶合得到吡啶11b，然后还原成哌啶基产物。
以下方案12例示吡咯烷基或哌啶基环的氮的烷基化，其中R6为烷基、羟基烷基、亚烷基-取代的杂环或亚烷基-杂环，而R1、R2、R3和R9如关于式(I)的定义。
Figure A0382129300461
方案12.1’-N-取代的林可胺的一般合成
a.烷基化试剂
如方案12所示，可以通过与烷基化试剂在适宜的碱存在下接触而N-取代林可胺12a得到产物12b。可以使用的适宜的烷基化试剂包括环氧化物、烷基溴等。可以使用的适宜的碱包括碳酸钾、碳酸铯、三乙胺等。该烷基化反应一般在极性有机溶剂例如甲醇或DMF中进行。该烷基化反应一般在0℃至-10℃的低温下进行10-20小时。
以下方案13例示吡咯烷基或哌啶基环的氮的酰基化，其中R6为-C(O)O-亚烷基-环烷基、-C(O)O-亚烷基-取代的环烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-取代的烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-取代的芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-取代的杂芳基、-[C(O)O]-亚烷基-杂环、-[C(O)O]-亚烷基-取代的杂环，而R1、R2、R3和R9如关于式(I)的定义。
Figure A0382129300471
方案13.1′-N-取代的林可胺的一般合成
如方案13所示，可以通过与酰氯101(例如R6-X，其中X为适宜的离去基团，并优选卤素，甚至更优选氯)在适宜的碱存在下接触来N-取代林可胺12a，得到产物102。化合物101的实例包括溴芴基、Cl-C(O)O-烷基、Cl-C(O)O-芳基等。可以使用的适宜的碱包括DCC、TEA等。该反应一般在极性有机溶剂，例如甲醇或DMF中进行。该反应一般在-10℃至20℃的低温范围内进行。
药物制剂
当用作药物时，本发明的化合物通常以药物组合物的形式给药。这些化合物可以通过多种途径给药，包括口服、肠胃外、透皮、局部、直肠和鼻内途径。这些化合物作为注射和口服组合物均有效。这些组合物以药物领域中已知的方式制备，并包含至少一种活性化合物。
本发明还包括含有作为活性成分的一种或多种以上本发明的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。在本发明的组合物的制备中，通常将活性成分与赋形剂混合，用赋形剂稀释或包封在可以是胶囊、小袋、纸或其它容器形式的载体中。所用的赋形剂一般是适于对人受试者或其它哺乳动物给药的赋形剂。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料，用作活性成分的赋形剂、载体或介质。因此，组合物可以是片剂、丸剂、粉末剂、锭剂、小袋、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳剂、溶液、糖浆、气雾剂(为一种固体或在液体介质中)、包含例如多至10wt％的活性化合物的软膏、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射液和无菌包装散剂的形式。
在制备制剂中，可能需要研磨活性化合物得到适宜的粒径，然后与其它组分组合。如果活性化合物基本上不溶，则通常将它研磨成小于200目的粒径。如果活性化合物为基本上水溶的，则一般通过研磨调整粒径得到在制剂中基本上均一分布，例如大约40目。
适宜赋形剂的某些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素。该制剂还可以包括：润滑剂，例如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和助悬剂；防腐剂，例如甲基-和丙基羟基-苯甲酸酯；甜味剂；和调味剂。本发明的组合物可以通过使用本领域中已知的方法进行配制从而在对患者给药之后快速、持续或延迟释放活性成分。
活性成分，即本发明化合物在药物组合物及其单位剂型中的量可以根据特定的应用、特定化合物的效力和所需浓度而大幅改变或调整。该组合物优选制成单位剂型，各剂量包含大约5至大约100mg，更通常为大约10至大约30mg的活性成分。术语“单位剂型”指适于作为人受试者和其它哺乳动物的单位剂量的物理上分离的单位，各单位包含计算产生目标治疗效果的预定量的活性物质和适宜的药物赋形剂。优选地，使用不大于药物组合物的大约20wt％，更优选不大于大约15wt％的以上本发明的化合物，余量为药学上惰性的载体。
活性化合物在宽泛的剂量范围内有效，并且一般以药学或治疗学有效量给药。但是应该理解，实际给药的化合物的量将由医师根据相关情况，包括待治疗的病症、治疗的细菌感染的严重程度、选择的给药途径、实际给药化合物、个体患者的年龄、体重和反应、患者症症的严重程度等来决定。
在用于治疗或对抗温血动物的细菌感染的治疗应用中，化合物或其药物组合物将以一定的剂量通过口、局部、透皮和/或肠胃外给药以获得和保持一定的浓度，即在经受治疗的动物中抗菌有效的活性组分的量或血液水平。一般地，活性成分这种抗菌或治疗有效量的剂量(即有效剂量)的范围为大约0.1至大约100，更优选大约1.0至大约50mg/kg体重/天。
为制备固体组合物，例如片剂，将主要活性成分与药用赋形剂混合形成包含本发明化合物的均一混合物的固体预制剂组合物。如果称这些制剂组合物是均一的，则意味着活性成分均匀分散于组合物，从而使组合物可以容易地再分成同等有效的单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊。然后将该固体预制剂再分成包含例如0.1至大约500mg本发明活性成分的以上所述类型的单位剂型。
本发明的片剂或丸剂可以包衣或以其它方式复合得到提供延长作用优点的剂型。例如，片剂或丸剂可以包含内部剂量和外部剂量组成部分，后者是在前者之上的包封的形式。可以通过用于抵抗在胃中崩解并使内部组成部分完整通过进入十二指肠或延迟释放的肠层分开这两个组成部分。许多材料可以用于这种肠层或包衣，这些材料包括许多聚合酸和聚合酸与材料如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素的混合物。
可以引入本发明的新组合物以进行口服或注射给药的液体剂型包括水溶液、适宜调味的糖浆、水性或油性悬浮液和含有食用油如玉米油、棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的调味乳剂以及酏剂和类似的药物赋形剂。
用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液以及粉末剂。液体或固体组合物可以包含上述的适宜的药学上可接受的赋形剂。优选该组合物通过口或鼻呼吸途径给药以发挥局部或系统作用。在优选药学上可接受的溶剂中的组合物可以使用惰性气体来喷雾。喷雾的溶液可以从喷雾装置中直接吸入，或者该喷雾装置可以连接到面罩塞或间歇正压呼吸机。溶液、悬浮液或粉末组合物可以优选通过口或鼻从以适宜的方式递送制剂的装置中给药。
以下制剂实施例例示代表性的本发明的药物组合物。
                     制剂实施例1
制备包含以下成分的硬明胶胶囊：
成分                    数量(mg/胶囊)
活性成分                 30.0
淀粉                     305.0
硬脂酸镁                 5.0
将以上成分混合，并以340mg量装填至硬明胶胶囊。
                     制剂实施例2
使用以下成分制备片剂配方：
成分                    数量(mg/胶囊)
活性成分                 25.0
纤维素，微晶             200.0
胶体二氧化硅             10.0
硬脂酸                   5.0
将组分混合并压成片剂，各片重240mg。
                    制剂实施例3
制备包含以下组分的干粉吸入制剂：
成分                       重量％
活性成分                    5
乳糖                        95
将活性成分与乳糖混合，并将混合物加到干粉吸入器。
                    制剂实施例4
如下制备各自包含30mg活性成分的片剂。
成分                       数量(mg/胶襄)
活性成分                    30.0mg
淀粉                        45.0mg
微晶纤维素                  35.0mg
聚乙烯吡咯烷酮              4.0mg
(为在无菌水中的10％溶液)
羧甲基淀粉钠                4.5mg
硬脂酸镁                    0.5mg
滑石                        1.0mg
总量                        120mg
使活性成分、淀粉和纤维素通过No.20目U.S.筛，并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得的粉末混合，然后通过16目U.S.筛。将如此产生的颗粒在50℃至60℃下干燥，通过16目U.S.筛。然后将先前通过No.30目U.S.筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石加到颗粒，将其混合之后在压片机上压制得到每片重120mg的片剂。
                        制剂实施例5
如下制备各含40mg药物的胶囊：
成分                       数量(mg/胶襄)
活性成分                    40.0mg
淀粉                        109.0mg
硬脂酸镁                    1.0mg
总量                        150.0mg
将活性成分、淀粉和硬脂酸镁混合，通过No.20目U.S.筛，并以150mg量填充至硬明胶胶囊。
                        制剂实施例6
如下制备各自包含25mg活性成分的栓剂
成分                       数量
活性成分                    25
饱和脂肪酸甘油酯加至        2,000mg
使活性成分通过No.60目U.S.筛，并悬浮在先前用最小必需热量熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倾入名义上2.0g容量的栓剂模型中并使其冷却。
                        制剂实施例7
如下制备各包含50mg药物/5.0mL剂量的悬浮液：
成分                       数量
活性成分                    50mg
黄原胶                      4.0mg
羧甲基纤维素钠(11％)
微晶纤维素(89％)            50.0mg
蔗糖                        1.75g
苯甲酸钠                    10.0mg
调味剂和色素                 q.v.
纯化水加至                   5.0mL
将活性成分、蔗糖和黄原胶混合，通过No.10目U.S.筛，然后与先前制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠在水中的溶液混合。用一些水稀释苯甲酸钠、调味剂和色素，并搅拌加入。然后加入足量的水以产生所需的体积。
                    制剂实施例8
成分                        数量(mg/胶囊)
活性成分                     15.0mg
淀粉                         407.0mg
硬脂酸镁                     3.0mg
总量                         425.0mg
将活性成分、淀粉和硬脂酸镁混合，通过No.20目U.S.筛，并以425.0mg量填充至硬明胶胶囊中。
                    制剂实施例9
可以如下制备皮下制剂：
成分                        数量
活性成分                     5.0mg
玉米油                       1.0mL
                   制剂实施例10
如下制备局部制剂：
成分                        数量
活性成分                     1-10g
乳化蜡                       30g
液体石蜡                     20g
白色软石蜡加至               100g
将白色软石蜡加热至熔化。引入液体石蜡与乳化蜡，并搅拌至溶解。加入活性成分，并继续搅拌至分散。然后将混合物冷却至固体。
                  制剂实施例11
可以如下制备静脉内制剂：
成分                        数量
活性成分                     250mg
等渗盐水                     1000mg
用于本发明方法的另一优选的制剂使用透皮递送装置(“贴剂”)。这种透皮贴剂可以用于提供以受控的量连续或间断灌输本发明的化合物。用于递送药剂的透皮贴剂的构造和使用在本领域中是已知的。例如参见1991年6月11日授权的美国专利5,023,252，本文引入以供参考。这些贴剂可以构造用于连续、脉冲式或按需要递送药剂。
经常期望或需要将药物组合物直接或间接引入脑。直接技术通常包括将药物递送导管置于宿主脑室系统以绕过血-脑屏障。用于将生物因子转运至身体的特定解剖区域的一种这样的可植入递送系统如在美国专利5,011,472中所述，本文将其引入以供参考。
一般作为优选的间接技术通常包括配制组合物以通过将亲水药物转化成脂溶性药物而得到药物潜伏化。潜伏化一般通过阻断药物上存在的羟基、羰基、硫酸酯和伯胺基团以使药物更具脂溶性和适于转运通过血脑屏障来实现。作为可替代的选择，亲水药物的递送可以通过动脉内灌输可以瞬间打开血脑屏障的高渗溶液来得到增强。
其它用于本发明的适宜制剂可以见于Remington’sPharmaceutical Sciences，Mace Publishing Company，Philadelphia，PA，17th ed.(1985)。
如上述，本文所述的化合物适用于上述的多种药物递送系统。此外，为了增强给药化合物的体内血清半衰期，可以将化合物包囊，引入脂质体腔，制成胶体，或者可以使用延长化合物的血清半衰期的其它常规技术。可利用多种用于制备脂质体的方法，如Szoka等人，美国专利4,235,871，4,501,728和4,837,028所述，其中各篇专利在此被引入作为参考。
如上述，施用于患者的化合物为上述的药物组合物形式。这些组合物可以用常规的灭菌技术灭菌或者可无菌过滤。所得的水溶液本身可以包装使用，或者将其冻干，在给药前将该冻干制剂与无菌水性载体混合。该化合物制剂的pH通常为3-11，更优选5-9，最优选7-8。可以理解，使用某些前述赋形剂、载体或稳定剂将导致形成药用盐。
一般地，本发明的化合物可以治疗有效量，通过任何可接受的用于作类似应用的药剂的给药模式来给药。这种化合物的毒性和疗效可以通过标准药学方法，在细胞培养物或实验动物中测定，例如测定LD50(50％群体致死的剂量)和ED50(50％群体治疗有效量)。毒性和治疗效果之间的剂量比是治疗指数，它可以表示为LD50/ED50之比。优选表现出大治疗指数的化合物。
由细胞培养物试验和动物研究得到的数据可以用于配制用于人的剂量范围。这些化合物的剂量优选处在包括ED50同时毒性小或没有的循环浓度范围之内。剂量可以在此范围内随所用的剂型和所用的给药途径而变。对于用于本发明方法的任何化合物，治疗有效量可以初步由细胞培养物试验来估计。剂量可以在动物模型中制定以达到包括在细胞培养物中测定的IC50(实现症状半数最大抑制的测试化合物浓度)的循环血浆浓度范围。这些信息可用于更精确地确定人的有用剂量。血浆水平可以例如通过高效液相色谱法测定。
实用性
本文定义的化合物、其前药和药学上可接受的盐可能具有抗多种细菌、原生动物、真菌和寄生虫的活性。例如，所述化合物、其前药和药学上可接受的盐可以具有抗革兰氏阳性和革兰氏阴性菌活性。所述化合物、其前药和药学上可接受的盐可以具有抗不同真菌，包括来自毛霉菌属和念珠菌属的真菌例如总状毛霉或白色念珠菌的活性。所述化合物、其前药和药学上可接受的盐可具有抗多种寄生虫，包括疟疾和隐孢子虫寄生虫的活性。
本发明的化合物表现出抗多种细菌感染，包括例如革兰氏阳性菌感染、革兰氏阴性菌感染、分枝杆菌感染、支原体感染和衣原体感染的活性。
由于本发明的化合物表现出有效的抗多种细菌，例如革兰氏阳性菌的活性，因此本发明的化合物是有用的抗微生物剂，并可以有效对抗许多人和兽医病原体，包括革兰氏阳性菌。本发明化合物有效抵抗的革兰氏阳性生物包括肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)、粘膜炎莫拉氏菌(Moraxellacatarrhalis)、大肠杆菌(Escherichiacoii)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)和艰难梭菌(Clostridium difficile)等。
本发明的化合物可以与一种或多种附加的抗菌剂组合。一种或多种附加的抗菌剂可具有抗革兰氏阴性菌活性。此外，一种或多种附加的抗菌剂可具有抗革兰氏阳性菌活性。本发明的化合物和一种或多种附加的抗菌剂的组合可以用于治疗革兰氏阴性菌感染。此外，本发明化合物与与一种或多种附加抗菌剂的组合可以用于治疗革兰氏阳性菌感染。本发明的化合物和一种或多种附加的抗菌剂的组合还可以用于治疗分枝杆菌感染、支原体感染或衣原体感染。
本发明化合物的体外活性可以用标准试验方法，例如如1993年由National Committee for Clinical Laboratory standards，Villanova，Pennsylvania，USA出版的″Approved Standard.Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests forBacteria that Grow Aerobically，″3rd ed.所述通过琼脂稀释测定最小抑制浓度(MIC)来进行评价。
对哺乳动物患者给药的量将取决于所给的物质、给药目的(例如预防或治疗)、患者状态、给药方式等而变。在治疗应用中，将足以治愈或至少部分抑制疾病的症状及其并发症的量的组合物施用于已患病的患者。足够完成此目的的量定义为“治疗有效剂量”。有效地作此应用的量将取决于治疗的病症，并由主治的临床医生根据诸如炎症的严重程度、患者的年龄、体重和一般状况等的因素判断。
对患者给药的组合物是上述的药物组合物的形式。这些组合物可以通过常规的灭菌技术灭菌或者可以无菌过滤。所得的水溶液本身可以包装供使用，或者将其冻干，将该冻干制剂与无菌水性载体组合后给药。化合物制剂的pH一般为3-11，更优选5-9，最优选7-8。可以理解使用某些前述的赋形剂、载体或稳定剂将导致形成药用盐。
本发明化合物的治疗剂量将根据例如特定的治疗应用、化合物的给药方式、患者的健康和状况以及处方医师的判断而变。例如，对于静脉内给药，剂量范围一般为大约20mg至大约500mg/千克体重，优选大约100mg至大约300mg/千克体重。用于鼻内给药的适宜的剂量范围一般为大约0.1mg-1mg/千克体重。有效剂量可以根据由体外或动物模型试验系统得到的剂量-反应曲线来推断。
提供以下的合成和生物实施例以例示本发明，不应以任何方式将其理解为限定本发明的保护范围。
                         实施例
在以上讨论和以下实施例中，以下缩写具有以下含义。如果缩写未定义，则它具有其常规接受的含义。
7-甲基/MTL  ＝    1-甲硫基-7-脱氧-7-甲基林可胺
apt         ＝    明显的三重峰
atm         ＝    大气压
Bn          ＝    苄基
Boc         ＝    叔丁氧羰基保护基
brs         ＝    宽单峰
BSTFA       ＝    N，O-双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺
Cbz         ＝    羰基氧苄氧基保护基
CDCl3      ＝    氘化氯仿
CD3OD      ＝    氘化甲醇
cfu         ＝    菌落形成单位
D           ＝    双重峰
DAST        ＝    二甲基氨基三氟化硫
dd          ＝    双重双峰
dddd        ＝    双重双峰的双重双峰
dt          ＝    双重三峰
DCE         ＝    二氯乙烷
DCM         ＝    二氯甲烷
DIEA        ＝    二异丙基乙基胺
DMAP        ＝    二甲基氨基吡啶
DMF         ＝    二甲基甲酰胺
DMSO        ＝    二甲亚砜
DPPA        ＝    二苯基磷酰基叠氮化物
ED50     ＝    在50％群体中治疗有效的剂量
Equiv     ＝    当量
ESMS      ＝    电喷雾质谱
Et        ＝    乙基
EtOAc     ＝    乙酸乙酯
Et2O     ＝    乙醚
g         ＝    克
h         ＝    小时
HATU      ＝    O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
                鎓六氟磷酸盐
HOBT      ＝    1-羟基苯并三唑水合物
1H NMR    ＝    氢核磁共振光谱
HPLC      ＝    高压液相色谱法
Hz        ＝    赫兹
IC50     ＝    实现症状半数最大抑制的受试化合物的浓度
J         ＝    以赫兹为单位的偶合常数
L         ＝    升
LD50     ＝    50％群体致死的剂量
LiHMDS    ＝    六甲基二硅烷化锂(lithium
                hexamethyldisilazide)
LiN(iPr)2＝    二异丙基氮化锂
m               多重峰
M         ＝    摩尔
MCPBA     ＝    2-(4-氯-邻甲苯氧基)乙酸
Me        ＝    甲基
MeCN      ＝    乙腈
MeOH      ＝    甲醇
mg        ＝    毫克
MHz       ＝    兆赫
Min        ＝    分钟
mL         ＝    毫升
Mm         ＝    毫米
mmol       ＝    毫摩尔
MS(ESPOS)  ＝    通过正模式电喷雾电离进行的质谱测定
MS(ESNEG)  ＝    通过负模式电喷雾电离进行的质谱测定
MTL        ＝    1-甲硫基林可胺(甲基6-氨基-6，8-二脱氧-1-硫
                 代-赤型-α-D-半乳-八吡喃糖苷)
N          ＝    正常
NMR        ＝    核磁共振
OBz        ＝    苄氧基保护基
OtBu       ＝    叔丁氧基
Pd/C       ＝    钯/碳
pg         ＝    微微克
Ph         ＝    苯基
Pro        ＝    L-脯氨酸
psi        ＝    每平方英寸磅数
q          ＝    四重峰
q.v.       ＝    定量
Rf        ＝    保留因子
Rt         ＝    室温
S          ＝    单峰
Sat.       ＝    饱和
T          ＝    三重峰
TEA        ＝    三乙胺
TFA        ＝    三氟乙酸
THF        ＝    四氢呋喃
TLC        ＝    薄层色谱法
μg        ＝    微克
μL    ＝    微升
μm    ＝    微摩尔
v/v    ＝    体积除以体积
w/w    ＝    重量除以重量
此外，术语″Aldrich″表示用于以下方法的化合物或试剂可商购自Aldrich Chemical Company，Inc，1001 West Saint Paul Avenue，Milwaukee，WI 53233 USA；术语″Fluka″表示化合物或试剂可商购自Fluka Chemical Corp.，980 South 2nd Street，Ronkonkoma NY11779 USA；术语″Lancaster″表示化合物或试剂可商购自LancasterSynthesis，Inc.，P.O.Box 100 Windham，NH 03087 USA；术语″Sigma″表示化合物或试剂可商购自Sigma，P.O.Box 14508，St.Louis MO 63178 USA；术语″Chemservice″表示化合物或试剂可商购自Chemservice Inc.，Westchester，PA，USA；术语″Bachem″表示化合物或试剂可商购自Bachem Bioscience Inc.，3700 HorizonDrive，Renaissance at Gulph Mills，King of Prussia，PA 19406USA；术语″Maybridge″表示化合物或试剂可商购自MaybridgeChemical Co.Trevillett，Tintagel，Cornwall PL 34 OHW UnitedKingdom；术语″ RSP″表示化合物或试剂可商购自RSP Amino AcidAnalogs，Inc.，106 South St.，Hopkinton，MA 01748，USA，而术语″TCI″表示化合物或试剂可商购自TCI America，9211 NorthHarborgate St.，Portland，Oregon，97203，OR，USA；术语″Toronto″表示化合物或试剂可商购自Toronto ReasearchChemicals，Inc.，2 Brisbane Rd.，New York，ON，Canada M3J2J8；术语″Alfa″表示化合物或试剂可商购自Johnson Matthey CatalogCompany，Inc.30 Bond Street，Ward Hill，MA 018350747；而术语″Nova Biochem″表示化合物或试剂可商购自NovaBiochem USA，10933 North Torrey Pines Road，P.O.Box 12087，La Jolla CA92039-2087。
在以下实施例中，所有的温度以摄氏度为单位(除非另外指出)，并用以下的一般方法制备所示的化合物。本领域技术人员可以理解以下的一般过程仅意在进行例示，且这些方法可以拓宽至合成本发明的其它化合物。
一般方法
                           方法A
甲基6-氨基-6，8-二脱氧-1-硫代-赤型-α-D-半乳-八吡喃糖苷1a(R1＝Me)(MTL)如Hoeksema，H.等人，R Am.Chem.Soc，1967，89，2448-2452所述制备。将N-(苄氧基羰基氧)琥珀酰亚胺(5.8g23.1mmol)和1a(5.0g，19.7mmol)悬浮在吡啶(40mL)中，并在N2氮气氛下搅拌36h。将反应混合物冷却至0℃，然后在2min内通过注射器加入双-N，O-三氟乙酰胺(15.7mL，59.0mmol)。将反应混合物加热至rt并搅拌42h。加入甲苯(100mL)并将反应混合物蒸发至干。用乙酸乙酯(400mL)吸收残余物。用10％柠檬酸(200mL)、H2O(3×100mL)、饱和NaHCO3(100mL)和盐水(2×100mL)快速洗涤有机溶液，用Na2SO4干燥，并蒸发至干。在从甲苯(100mL)和环己烷(2×100mL)中共蒸发之后在硅胶上用含有0.2％TEA的10％EtOAc/己烷色谱处理粗产物，得到受保护的产物1b(P＝Cbz，R1＝Me)(7.2g，54％)，为一种无色油。
1H NMR(300MHz，CD3SOCD3)δ7.34-7.31(m，5)，7.05(d，J＝8.2，1)，5.19(d，J＝5.8，1)，5.01(d，J＝1.6，2)，3.99(apt dt，J＝5.5，9.3，9.3，2)，3.93-3.86(m，3)，3.49(dd，J＝2.5，9.6，1)，2.01(s，3)，1.03(D，J＝6.3，3)，0.10(s，9)，0.09(s，9)，0.04(m，18)。
1min内往冷却至-72℃的在DCM(1.5mL)中的二甲亚砜(413μL，5.82mmol)加入在DCM(1.49mL，2.98mmol)中的2M草酰氯。25min后通过套管加入在DCM(4.0mL)中的受保护的产物1b(1.92g，2.84mmol)。将所得的反应混合物搅拌25min，然后加热至-50℃(干冰乙腈)，并在此温度下保持2h。往反应混合物中加入TEA(1.29mL，3.30mmol)。25min后用EtOAc(300mL)稀释反应混合物。用5％柠檬酸(300mL)、H2O(2×300mL)、饱和NaHCO3(100mL)、盐水(100mL)快速洗涤所得的有机溶液，用Na2SO4干燥，并借助甲苯(100mL)蒸发至干，得到产物1c。在与正戊烷共蒸发并在高真空下除去残留溶剂之后得到产物1c(P＝Cbz，R1＝Me)，为一种无色结晶固体(1.60g，94％)。
1H NMR(300MHz CDCl3)δ7.37-7.33(m，5)，5.60(m，1)，5.21(d，J＝5.2，1)，5.17(d，J＝12.4，1)，5.08(d，J＝12.4，1)，4.74(m，1)，4.16-4.12(m，2)，3.87(d，J＝2.2，1)，3.69(dd，J＝2.5，9.3，1)，2.01(br s，3)，1.90(s，3)，0.19(s，9)，0.16(s，9)，0.15(s，9)。
                          方法B
一般可以如上述制备Boc保护的产物1c(P＝Boc，R1＝Me)。将1a(R1＝Me)(MTL)(在50℃高真空下干燥)(21.8g，86mmol)悬浮在甲醇(200mL)和TEA(26mL)中，并在冰上冷却至0℃。往此混合物中加入二碳酸二叔丁酯(57.0g，0.26mol)。然后将反应混合物于rt下搅拌过夜。往反应混合物加入甲苯(100mL)。除去溶剂至总体积为100mL，剩下稠悬浮液，往其中加入环己烷(300mL)。将所得的固体沉淀研磨，然后过滤，并用环己烷、乙醚和戊烷洗涤，并干燥至恒重。不经进一步纯化使用粗Boc-保护的产物(87％)。
TLC Rf＝0.75(10％MeOH/DCM)；MS(ESPOS)：354(M+H)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.14(d，J＝6.3，3)，1.43(s，9)，2.07(s，3)，3.55(dd，J＝3.3，10.43，1)，3.84-4.08(m，3)，4.10-4.15(m，2)，5.25(d，J＝5.5，1)。
0℃下往在DMF(5mL)中的N-Boc-1-甲硫基林可酰胺(lincosamide)(240mg，0.68mmol)加入BSTFA(0.52mL，2.0mmol)和三乙胺(0.14mL，1.42mmol)，然后在rt下搅拌过夜。除去DMF，并使粗产物快速地通过硅胶柱(用在乙酸乙酯中的2％TEA预处理)，用在己烷中的10％乙酸乙酯洗脱1b(P＝Boc，R1＝Me)(350mg，95％)。-60℃下往在二氯甲烷(5mL)中的草酰氯(0.16mL，0.78mmol)缓慢加入二甲亚砜(0.22mL，0.78mmol)，然后搅拌15分钟。随后缓慢加入在DCM(5mL)中的1b(370mg，0.65mmol)。将反应混合物搅拌45min，在此期间反应温度升至-40℃。然后加入三乙胺(0.70mL，3.25mmol)，并在-40℃下继续搅拌另外15min。然后用DCM(100mL)萃取，并用10％柠檬酸(50mL)洗涤。然后在硅胶柱上用在己烷中的10％乙酸乙酯作为洗脱剂纯化除去溶剂时得到的残余物，1c(P＝Boc，R1＝Me)，为一种无色油(289mg，78％)。
TLC：Rf＝0.60(10％ETOAC/己烷)；MS(ESPOS)：590(M+23)；HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.11(s，18)，0.17(s，18)，1.40(s，9)，1.84(s，3)，2.26(s，3)，3.63(dd，J＝2.7，9.34，1)，3.82(d，J＝1.9，1)，4.01-4.12(m，2)，5.15(d，J＝5.5，1)。
                          方法C
在N2氮气氛下将三苯基磷鎓溴化物(3.29g，9.2mmol)和叔丁醇钾(715mg，6.4mmol)悬浮在甲苯(31mL)中，并剧烈搅拌。4h后，通过套管加入在甲苯(20mL)中的受保护的产物1c(P＝Cbz，R1＝Me)(1.4g，2.36mmol)。将所得的反应混合物搅拌2h，然后用EtOAc(250mL)稀释。用H2O(2×100mL)、盐水(1×100mL)快速地洗涤所得的有机溶液，用Na2SO4干燥，并蒸发至干。在硅胶上用含0.2％TEA的6％EtOAc/己烷色谱处理粗产物，得到烯烃产物2a(P＝Cbz，R1＝Me，R2＝CH2)，为一种无色油，它在用甲苯和环己烷共蒸发后结晶(0.65g，46％)。
1H NMR(300MHz CDCl3)δ7.35-7.27(m，5)，6.36(d，J＝7.1，1)，5.24(d，J＝5.5，1)，5.08(m，4)，4.34(m，1)，4.16(m，2)，3.88(d，J＝2.2，1)，3.61(dd，J＝2.2，9.3，1)，2.20(s，3)，1.79(s，3)，0.17-0.13(m，27)。
在par瓶中将在乙醇(50mL)中的产物2a(P＝Cbz，R1＝Me，R2＝CH2)(490mg，0.82mmol)加到10％担载在碳上的钯(Degussa湿形式50％w/w水)(700mg)。将瓶吹洗，并充入H2至65psi，并振荡24h。反应混合物用硅藻土过滤，用甲醇冲洗。将有机溶液转移至包含干燥、洗涤过的Dowex 50w-400x H+形式(0.8g)的树脂漏斗，并振荡10min。用甲醇洗涤树脂三次和用水洗涤两次之后，通过用在MeOH中的5％TEA(35mL，×10min×5)洗涤而从树脂上洗脱饱和产物2b(R1＝Me，R2＝Me)。将合并的滤液蒸发至干，用EtOH共蒸发两次，并用1∶1 MeCN/H2O冻干得到产物，为一种无色粉末(198.4mg96％)。
1HNMR(300MHz，D2O)δ5.17(d，J＝5.8，1)，3.97-3.84(m，3)，3.52(dd，J＝3.0，10.0，1)，2.82(dd，J＝4.4，8.5，1)，1.94(s，3)，1.89-1.81(m，1)，0.82(d，J＝6.9，3)，0.72(d，J＝6.9，3).MS(ESPOS)：252.2[M+H]，(ESNEG)：250.4[M-H]。
                            方法D
在使用Boc-保护基的可替代选择的方案中，将甲基三苯基磷鎓溴化物(12g，33.6mmol)和叔丁醇钾(3g，26.7mmol)吸收于0℃的THF(70mL)，并在rt下搅拌4小时。然后加入在THF(30mL)中的Boc-保护的产物1c(P＝Boc，R1＝Me)(4.7g，8.2mmol)，并在rt下搅拌2h。随后用EtOAc(300mL)萃取，用盐水(100mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。用硅胶柱色谱法纯化粗烯烃产物2a(P＝Boc，R1＝Me，R2＝CH2)，使用在己烷中的10％EtOAc作为洗脱剂(4.1g，87.6％)。
TLC：Rf＝0.5(在己烷中的10％EtOAc)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.24(m，2)，5.22(d，J＝5.7，1)，4.21(m，1)，4.09(m，2)，3.87(d，J＝2.4，1)，3.60(dd，J＝2.7，9.3，1)，1.99(s，3)，1.76(s，3)；1.43(s，9)；MS(ESPOS)：444(M-2TMS+Na)。
往在甲醇(30mL)中的产物2a(P＝Boc，R1＝Me，R2＝CH2)加入DowexH+树脂(1g)，并在rt下搅拌1h。将树脂过滤，并将除去溶剂时得到的产物(2.4g，6.8mmol)吸收于MeOH(30mL)。加入Pd/C(2.5g)，并在55psi下氢化过夜。用硅胶柱色谱法纯化在过滤并除去溶剂时得到的粗产物，使用在DCM中的10％MeOH，得到Boc-保护的7-甲基MTL，为一种白色固体(2.06g，86％)。TLC Rf＝0.5(在DCM中的10％MeOH)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ5.23(d，J＝5.4，1)，4.11(m，1)，3.97(d，J＝10.2，1)，3.84(m，1)，3.52(m，1)，2.08(s，3)，1.44(s，9)，1.14(m，1)，0.93(d，J＝6.9，3)，0.85(d，J＝6.9，3)；MS(ESPOS)：351(M+H)。
往在二氯乙烷(6mL)中的Boc-保护的7-甲基MTL(150mg，0.43mmol)加入二甲基硫醚(0.16mL，2.5mmol)，然后加入TFA(2mL)、水(0.16mL)，并在rt下搅拌1h。除去溶剂得到粗产物2b(R1＝Me，R2＝Me)。使用在DCM中的30％MeOH作为洗脱剂进行硅胶柱色谱处理纯化之后，得到产物2b(R1＝Me，R2＝Me)，其在所有方面与得自方法C的物质相同。
                           方法E
在N2气氛下将氢化钠(80mg，3.3mmol)悬浮在THF(4mL)中，并剧烈搅拌。将悬浮液冷却至-30℃，并加入(氰基甲基)膦酸二乙酯(805μL，5.0mmol)。30分钟后通过套管加入在THF(3mL)中的受保护的产物1c(P＝Cbz，R1＝Me)(1.0g，1.7mmol)。将所得的反应混合物搅拌4h，然后用EtOAc(250mL)稀释。用饱和NaHCO3水溶液(1×100mL)、盐水(1×50mL)快速洗涤所得的有机溶液，用Na2SO4干燥，并蒸发至干。在硅胶上用包含0.2％TEA的6％EtOAc/己烷-10％EtOAc/己烷色谱处理粗产物得到受保护的烯烃产物2a(P＝Cbz，R1＝Me，R2＝CHCN)，为一种无色油(0.38g，37％)。MS(ESPOS)：625.5.2[M+H]，ES(NEG)：659.5[M+Cl]。
在Parr瓶中将在乙醇(15mL)中的产物2a(P＝Cbz，R1＝Me，R2＝CHCN)(180mg，0.29mmol)加到10％担载在碳上的钯(Degussa湿形式50％w/w水)(300mg)，并加入浓HCl(29μL)。将瓶吹洗，充入H2至65psi，并振荡24小时。用硅藻土过滤反应混合物，用甲醇冲洗。将有机溶液转入含干燥、洗涤过的Dowex 50w-400xH+形式(1g)的树脂漏斗，并振荡10min。将树脂用甲醇洗涤两次并用水洗涤之后，通过用在MeOH中的5％TEA(20ml×20min×3)和MeCN(20mL×20min)洗涤而从树脂上洗脱饱和产物2b(R1＝Me，R＝CH2CN)。将合并的有机滤液蒸发至干，用1∶1 MeCN/H2O冻干得到产物2b(R1＝Me，R2＝CH2CN)，为一种无色固体(70mg，91％)。ES(NEG)：275.3[M-H]。
                          方法F
0℃下往在THF(7.3mL)中的受保护的产物1c(P＝Cbz，R1＝Me)(0.75g，1.3mmol)加入在THF(7.0mL 2.1mmol)中的MeMgCl(3M)。30分钟内，将反应混合物加热至4℃，并在4h后用1∶3饱和NH4Cl水溶液/H2O(10ml)终止反应混合物反应。用水将终止反应的混合物稀释至100mL，并用DCM(4×50mL)萃取。将合并的有机相干燥并蒸发。将残余物溶于1∶2∶4 H2O/HOAC/THF(100mL)，并搅拌20h，然后借助甲苯(2×100mL)蒸发。用10∶1-10∶2DCM/MeOH进行色谱处理得到产物3a(P＝Cbz，R1＝Me，R2＝Me)(153mg，31％)。
(ESNEG)：399.5[M-H]。
在Parr瓶中将在乙醇(10mL)中的3a(P＝Cbz，R1＝Me，R2＝Me)(79mg，0.2mmol)加到10％担载在碳上的钯(Degussa湿形式50％w/w水)(400mg)。将瓶吹洗，充入H2至65psi，并振荡6小时。用硅藻土过滤反应混合物，用甲醇冲洗。将合并的滤液蒸发至干，并用1∶1 MeCN/H2O冻干得到产物3b(R1＝Me，R2＝Me)，为一种无色粉末(42mg，80％)。
1H NMR(300MHz，D2O)δ5.33(d，J＝5.8，-1)，4.83-4.06(m，3)，3.65-3.60(m，1)，3.06-3.03(m，1)，2.18(s，3)，1.30(s，3)，1.23(s，3).MS(ESPOS)：268.4[M+H]，MS(ESNEG)：266.2[M-H]。
                         方法G
往在甲醇(3mL)中的Boc-保护的产物1c(P＝Boc，R1＝Me)(100mg，0.18mmol)加入O-三甲基甲硅烷基羟基胺(0.10mL，0.88mmol)，并在rt下搅拌过夜。除去溶剂得到粗Boc-保护的产物4a(P＝Boc，R1＝Me，R7＝H)。往粗产物4a(95mg，0.15mmol)加入在二氯乙烷(10mL)中的30％三氟乙酸和二甲基硫醚(0.5mL)，并搅拌1h。除去溶剂，并取产物4b(R1＝Me，R7＝H)本身用于下一步骤。
TLC：Rf＝0.35(10％MeOH/DCM)；MS(ESPOS)：267(M+H)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.96(s，3)，2.09(s，3)，3.58(dd，J＝3.3，10.2，1)，3.90(s，1)，4.11(dd，J＝5.7，10.20，1)，4.19(d，J＝5.4，1)，4.50(d，J＝5.1，1)，5.36(d，J＝5.7，1)。
                         方法H
往在甲醇(4mL)和水(1mL)中的Boc-保护的产物1c(P＝Boc，R1＝Me)(100mg，0.176mmol)加入O-烷基羟基胺盐酸盐(例如O-甲基羟基胺盐酸盐)(60mg，0.70mmol)和乙酸钠(57mg，0.70mmol)，并在80℃下加热3h，然后在rt下搅拌过夜。在高度真空下除去溶剂得到粗Boc-保护的产物4a(P＝Boc，R1＝H，R7＝Me)。将粗产物4a吸收于在二氯乙烷(10mL)中的30％三氟乙酸、二甲基硫醚(0.5mL)，并在rt下搅拌1h。除去溶剂，并将残余物在高度真空下放置1小时，并取产物4b(R1＝Me，R7＝Me)本身用于下一步骤。
TLC：Rf-0.63(10％ MeOH/DCM)；MS(ESPOS)：281(M+H).1HNMR(300MHz，CD3OD)δ1.95(s，3)，2.08(s，3)，3.60(dd，J＝3.3，10.20，1)，3.92(s，3)，4.13(dd，J＝4.8，10.20，1)，4.49(d，J＝1.2，1)，5.38(d，J＝5.4，1)。
                             方法I
往在THF(10mL)中的Boc-保护的产物1c(P＝Boc，R1＝Me)(500mg，0.88mmol)加入四丁基氟化铵(2.5mmol，1M，在THF中)，并将反应混合物于rt下搅拌1h。除去溶剂，并用硅胶柱纯化残余物，使用在二氯甲烷中的5％甲醇作为洗脱剂。然后将从柱上得到的产物(111mg，0.31mmol)吸收于二氯甲烷(3mL)和吡啶(3mL)的混合物，往其中加入乙酸酐(0.5mL，10.6mmol)和二甲基氨基吡啶(80mg，1.7mmol)，并在rt下搅拌过夜。除去溶剂，并用硅胶柱纯化粗产物，使用在己烷中的30％乙酸乙酯作为洗脱剂，得到5a(P＝Boc，R1＝Me)(58mg，38％)。
TLC：Rf＝0.73(50％EtOAc/己烷)；MS(BSPOS)：500(M+NA).1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.38(s，9)，1.91(s，3)，1.98(s，3)，2.07(s，3)，2.18(s，3)，4.33(m，1)，4.72(m，1)，4.94(m，1)，5.21(m，2)，5.45(s，1)，5.57(m，1)。
往在DCM(5mL)中的产物5a(P＝Boc，R1＝Me)(158mg，0.331mmol)加入二甲基氨基三氟化硫(732μL，3.31mmol)，并搅拌过夜。加入更多的DCM，并用碳酸氢钠洗涤有机部分。用硅胶柱色谱纯化除去溶剂时得到的残余物，使用在己烷中的20％乙酸乙酯作为洗脱剂(100mg，60％)以得到受保护的产物(P＝Boc，R1＝Me)。将Boc-保护的产物吸收于在二氯乙烷中的30％三氟乙酸和二甲基硫醚，并在rt下搅拌1h。除去溶剂得到产物5b(R1＝Me)。
TLC：Rf＝0.63(40％MeOH/己烷)；MS(ESPOS)：522(M+23).1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.40(s，9)，1.69(t，J＝18.9，3)，1.98(s，3)，2.08(s，6)，2.13(s，3)，4.22-4.30(m，1)，4.53(dd，J＝10.9，25.3，1)，5.16-5.28(m，2)，5.52(s，1)，5.63(d，J＝5.2，1)。
                         方法J
根据Zhang，R.等人，Journal of the American ChemicalSociety.1998，120，3894-3902的文献方法，烯醇化(LiHMDS)和用4-溴-2-甲基-2-丁烯基烷基化7a得到内酰胺7b(R9’＝2-甲基-2-丁烯基)(61％)的非对映异构体的混合物。化合物7a可商购自销售商，例如Bachem。作为可替代的选择，可以由本领域中已知的方法制备7a，例如参见Baldwin等人，Tetrahedron，1989，45，7449-7468。
通过包括将内酰胺超氢化物还原成半缩醛胺和随后用Et3SiH/BF3·OEt2还原半缩醛胺的两步程序将内酰胺7b还原成吡咯烷7c(R9’＝2-甲基-2-丁烯基)(70％)。将在无水甲醇(25mL)中的吡咯烷7c(R9’＝2-甲基-2-丁烯基)(778mg，2.08mmol)、10％担载在碳上的钯(230mg)在50psi进行Parr氢解5h。用硅藻土滤垫过滤反应混合物，并用甲醇洗涤数次。将合并的洗液和滤液蒸发至干，不经进一步纯化得到一种无色油7d(R9＝2-甲基丁基)。
TLC：Rf＝0.3[溶剂体系：DCM∶己烷∶MeOH(6∶5∶1)].MS(负)：284.5[M-H]。
                          方法K
-78℃和氮气氛下烯醇化(LiHMDS，33mmol，33mL，1.1equiv)和用在无水THF中的顺式-1-溴-2-戊烯(4.21mL，35.6mmol，1.2equiv)烷基化7a(9.47g，29.7mmol，1equiv)，用硅胶纯化后得到内酰胺7b(R9’＝2-戊烯基)(43.2％)的非对映异构体的混合物。通过两步程序将内酰胺7b(3.96g，10.22mmol)还原成吡咯烷7c(R9’＝2-戊烯基)，包括在-78℃下在无水THF中将内酰胺超氢化物还原成半缩醛胺，然后在-78℃下用在无水DCM中的Et3SiH/BF3OEt2还原半缩醛胺，在硅胶纯化之后得到7c(R9’＝2-戊烯基)(71％)。使在无水甲醇(30mL)中的吡咯烷7c(2.71g，7.26mmol)、10％担载在碳上的钯(560mg)在50psi进行Parr氢解5h。用硅藻土滤垫过滤反应混合物，并用甲醇洗涤数次。将合并的洗液和滤液蒸发至干，不经进一步纯化得到一种无色油7d(R9＝戊基)(1.68g，80％)。
TLC：Rf＝0.3[溶剂体系：DCM∶己烷∶MeOH(6∶5∶1)].MS(ESNEG)：284.5[M-H]。
                          方法L
在无水二氯甲烷中臭氧分解7d(R9＝2-甲基丁基)，然后在-78℃下用DMS处理得到醛8a(77％)。在氮气氛下将4-氟苄基磷鎓氯化物(0.87g，2.13mmol)和叔丁醇钾(0.17g，1.48mmol)悬浮在甲苯中并剧烈搅拌。4h后，滴加在甲苯(4.6ml)中的醛8a(204mg，0.59mmol)的溶液。将反应混合物于rt下搅拌2h，并用乙酸乙酯(50mL)稀释。用水(2×20mL)、盐水洗涤有机层，干燥并浓缩。用色谱法纯化残余物，得到一种澄清的糖浆8b(R9′＝3-(4-氟苯基)丙-2-烯基)(171mg)。
往在Parr瓶内在MeOH(25mL)中的8b(R9’＝3-(4-氟苯基)丙-2-烯基)(171mg，0.39mmol)的溶液加入10％担载在碳上的钯(Degussa湿形式50％w/w水)(200mg)。将瓶吹洗，充入H2至40psi，并振荡4h。用硅藻土过滤反应混合物，并用MeOH冲洗。将滤液浓缩得到一种黄色油8c(R9＝3-(4-氟苯基)丙基)(120mg)。
MS(ESPOS)：374.5[M+Na]+，MS(ESNEG)：350.3[M-H]-。
                         方法M
在氮气氛下将4-氯苄基磷鎓氯化物(0.95g，2.24mmol，3.9equiv)和叔丁醇钾(0.17g，1.55mmol，2.7equiv)悬浮在甲苯(7.5mL)中并剧烈搅拌。4h后，滴加在甲苯(4.9mL)中的醛8a(200mg，0.58mmol，1equiv)的溶液。将反应混合物于rt下搅拌2h，并用乙酸乙酯(50mL)稀释。用水(2×20mL)、盐水洗涤有机层，干燥并浓缩。用色谱法纯化残余物得到一种澄清的糖浆8b(R9’＝3-(4-氯苯基)丙-2-烯基)(216mg，82％)。
MS(ESPOS)：478.5[M+Na]+，MS(ESNEG)：454.4[M-H]-。
往在环己烷(50mL)中的8b(R9’＝3-(4-氯苯基)丙-2-烯基)(147mg，0.32mmol)的溶液加入10％担载在碳上的钯(Degussa湿形式50％w/w水)(80mg)。将反应混合物于rt和1atm H2下搅拌过夜。用硅藻土过滤反应混合物，并用MeOH冲洗。将滤液浓缩得到烷烃产物8c(R9＝3-(4-氯苯基)丙基)，为一种澄清的油(131mg，89％)。往在THF(3mL)和水(1mL)中的该烷烃(131mg，0.29mmol，1equiv)的溶液加入氢氧化锂一水合物(60mg，1.43mmol，5equiv)。将反应混合物于rt下搅拌过夜。在真空下除去THF。残余物用水(5mL)稀释并用乙醚(10mL)洗。将水层吸收于乙酸乙酯(60mL)，并用10％柠檬酸(30mL)分配。用水和盐水洗涤有机层，干燥，并浓缩得到一种澄清的糖浆8c(R9＝3-(4-氯苯基)丙基)(105mg，100％)。
MS(ESPOS)：390.4[M+Na]+，268.4[M-Boc+H]+。
                         方法N
0℃下往在二甲基乙酰胺(0.25mL)中的醛8a(406.5mg，1.17mmol，1equiv)的溶液加入二溴二氟甲烷(0.21mL，2.34mmol，2equiv)。20分钟内在氮气氛下往搅拌的混合物加入在二甲基乙酰胺(0.5mL)中的三苯基膦(0.61g，2.34mmol，2equiv)的溶液。将反应混合物加热至rt，并搅拌30分钟，然后加到借助二甲基乙酰胺(0.3mL)活化的锌(0.25g，3.82mmol，3.3equiv)。将所得的反应混合物于110℃下搅拌1h，冷却至rt，并借助二甲基乙酰胺(7mL)过滤。将滤液倾入冰水(100mL)，并用乙醚(150mL)萃取。用盐水洗涤醚层，干燥，并浓缩。用色谱法纯化残余物得到一种澄清的油8b(R9’＝3，3-二氟丙-2-烯基)(182mg，41％)。
MS(ESPOS)：282.4[M-Boc+H]+。
往在MeOH(35mL)中的8a(R9’＝3，3-二氟丙-2-烯基)(126mg，0.33mmol)的溶液加入10％担载在碳上的钯(Degussa湿形式50％w/w水)(120mg)。将反应混合物于rt和氢气氛(1atm)下搅拌过夜，并借助MeOH用硅藻土过滤。将滤液浓缩得到一种澄清的糖浆8c(R9＝3，3-二氟丙基)(97mg，100％)。
MS(ESPOS)：194.4[M-Boc+H]+，MS(ESNEG)：292.4[M-H]-。
                          方法O
0℃下往在THF(3mL)中的醛8b(258mg，0.74mmol，1equiv)的溶液加入四烯丙基锡(178μL，0.74mmol，1equiv)，然后在15分钟内滴加三氟化硼醚合物(94.3μL，0.74mmol，1equiv)。将反应混合物于0℃下搅拌1.5h。然后加入在水(1.25mL)中的氟化钾(125mg)的溶液。将所得的混合物加热至rt，并在rt下搅拌20min。然后加入甲醇(10mL)，并将所得的混合物于rt下再搅拌20min。用硅藻土过滤反应混合物。将滤液蒸发至干。用二氯甲烷(100mL)稀释残余物，用水(50mL)洗涤，干燥，浓缩并用色谱法纯化得到一种澄清的油9a(R9＝2-羟基戊-4-烯基)(261mg，90％)：MS(ESPOS)：412.5[M+Na]+，290.4[M-Boc+H]+。
-72℃下在1min内往在二氯甲烷(0.5mL)中的二甲亚砜(0.17mL，2.42mmol，3equiv)的溶液加入在二氯甲烷(0.61mL，1.21mmol，1.5equiv)中的2M草酰氯的溶液。将混合物于-72℃下搅拌25min，然后在2min内滴加在二氯甲烷(1.4mL)中的醇9a(314mg，0.81mmol，1equiv)的溶液。将反应混合物于-72℃下搅拌25min，然后加热至-50℃，并搅拌另外2h。加入三乙胺(0.56mL，4.04mmol，5equiv)，并在-50℃下搅拌25min。用乙酸乙酯(100mL)稀释混合物，用5％柠檬酸(100mL)、水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥，蒸发，并与无水甲苯共蒸发得到一种澄清的糖浆9b(R9＝2-丙烯基羧基甲基)(287mg，92％).MS(ESPOS)：288.5[M-Boc+H]+；MS(ESNEG)：386.2[M-H]-。
-78℃下往在二氯甲烷(2mL)中的酮9b(225.1mg，0.58mmol，1equiv)的溶液加入二乙基氨基三氟化硫(0.46mL，3.49mL，6equiv)。将反应混合物加热至rt，并在rt下搅拌3h，然后在-78℃下加入附加的(二乙基氨基)三氟化硫(0.46mL，3.49mL，6equiv)。将混合物加热至rt，并搅拌过夜。然后用二氯甲烷(60mL)稀释混合物，用饱和NaHCO3水溶液(1x)、盐水(1x)洗涤，干燥并蒸发。用色谱法纯化残余物得到一种黄色油9c(X，X＝氟，氟)(75mg，32％)。
MS(ESPOS)：310.5[M-Boc+H]+。
往在MeOH(20mL)中的9c(R9＝2，2-二氟戊-4-烯基)(85mg，0.21mmol)的溶液加入10％担载在碳上的钯(Degussa湿形式50％w/w水)(100mg)。将反应混合物于rt和氢气氛(1atm)下搅拌过夜，借助MeOH(10mL)通过硅藻土过滤。往滤液中加入10％担载在碳上的钯(Degussa湿形式50％w/w水)(130mg)。将反应混合物于rt和氢气氛(1atm)下搅拌过夜，借助MeOH(10mL)通过硅藻土过滤。将滤液浓缩得到卤代烷基N-Boc-氨基酸9d(X，X＝氟，氟)(67.7mg，100％)，为一种澄清的糖浆。
MS(ESPOS)：344.4[M+Na]+，222.4[M-Boc+H]+  MS(ESNEG)：320.2[M-H]-。
                           方法P
往4-丙基吡啶(2.5g，20mmol)加入30％过氧化氢(2.4g)，并回流过夜。除去溶剂，并将所得的残余物吸收于DCM(30mL)。将三甲基甲硅烷基氰化物(2.6g，26mmol)加到以上溶液，然后加入二甲基氨基甲酰氯(2.8g，26mmol)，并将反应混合物于rt下搅拌过夜。加入碳酸钾(10％，100mL)。分离有机层，用硫酸钠干燥，然后浓缩得到4-丙基-2-氰基吡啶(2.5g，93％)。随后将其在盐酸(6N，60mL)中回流过夜。用乙腈结晶之后得到4-丙基-2-甲酸吡啶10b(R9＝丙基)(2g，71％)。
MS(ESPOS)：166(M+H)；1H NMR(300MH2，CD3OD)δ8.75(dd，J＝9.0，3.0，1)，8.42(s，1)、8.08(dd，J＝9.0，3.0，1)，3.00(t，J＝7.5，2)，1.82(m，2)，1.05(t，J＝7.2，3)。
Figure A0382129300741
                            方法Q
将在亚硫酰氯(81mL)中的吡啶甲酸(Aldrich)(20g，162mmol，1equiv)和溴化钠(33.43g，325mmol，2equiv)的混合物回流5h。在真空下除去溶剂。加入无水甲醇(160mL)，并将混合物于rt下搅拌30分钟。蒸发溶剂，将残余物吸收于5％碳酸氢钠，并用乙酸乙酯(3x)萃取。合并有机层，用MgSO4干燥并蒸发。用色谱法纯化残余物得到4-氯吡啶甲酸甲酯，为一种白色固体(19.9g，72％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.63(d，J＝5.4，1)，8.13(d，J＝2.1，1)，7.48(dd，J＝2.0，5.3，1)，4.00(s，3)。
将4-氯吡啶甲酸甲酯(2.4g，14.1mmol)、57％氢碘酸(13.3mL)和50％次磷酸水溶液(0.66mL)的混合物于85℃下搅拌2h，然后在107℃下搅拌过夜。将混合物冷却至95℃。在此温度下在30分钟内，加入10M氢氧化钠水溶液(4.2mL)，然后加入水(15.2mL)。将混合物冷却至rt，并在rt下搅拌1h。将沉淀过滤，用冷水洗涤，并在高度真空下干燥过夜，得到4-碘-2-哌啶酸13a(3.5g，66％)：1HNMR(300MHz，DMSO d6)88.39(d，J＝5.1，1)，8.35(d，J＝1.8，1)，8.07(dd，J＝1.7，5.2，1)；MS(ESPOS)：250.2[M+H]+。
0℃下往在无水DMF(1.8mL)中的7-Me MTL HCl盐2b(R1＝Me，R2＝Me)(200mg，0.69mmol，1equiv)的混合物加入三乙胺(0.50mL，3.61mmol，5.2equiv)，然后加入BSTFA(0.28mL，1.04mmol，1.5equiv)。将反应混合物于0℃下搅拌10分钟，然后在rt下搅拌50分钟。往反应混合物中加入酸13a(341mg，0.90mmol，1.3equiv)和HATU(423mg，1.11mmol，1.6equiv)。将反应混合物于rt下搅拌3h。将反应混合物蒸发至干，吸收于乙酸乙酯，用水(1x)、饱和NaHCO3(1x)和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，并蒸发得到一种黄色残余物，将其溶于甲醇(20mL)，往其中加入无水Dowex树脂(250mg)。将反应混合物于rt下搅拌1h。通过过滤除去树脂，并用在甲醇中的2M氨洗脱粗产物。蒸发甲醇洗脱液，并用色谱法纯化所得的残余物，得到一种白色固体13b(R1＝Me，R2＝Me，R3＝H)(250mg，75％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.46(d，J＝1.8，1)，8.30(d，J＝5.4，1)，7.98(dd，J＝1.8，5.1，1)，5.25(d，J＝6.0，1)，4.32-4.23(m，2)，4.09(dd，J＝5.7，10.2，1)，3.87(d，J＝3.0，1)，3.54(dd，J＝3.3，10.2，1)，2.24-2.15(m，1)，2.11(s，3)，0.99-0.96(m，6)；MS(ESPOS)：483.5[M+H]+；MS(ESNEG)：481.4[M-H]-。
往干燥的烧瓶中加入13b(R1＝Me，R2＝Me，R3＝H)(133.9mg，0.28mmol，1equiv)、三苯基膦(46.7mg，0.18mmol，0.64equiv)、碘化铜(I)(33.9mg，0.18mmol，0.64equiv)、乙酸钯(20mg，0.09mmol，0.32equiv)和三乙胺(1.6mL)。用氮使混合物脱气，然后加入3-丙-2-炔基-环戊烷(120mg，1.11mmol，4equiv)。将混合物于50℃下搅拌过夜。在真空下除去溶剂得到一种深色残余物。用色谱法纯化残余物得到13c(R1＝Me，R9′＝3-环戊基-丙-1-炔基，R2＝Me，R3＝H)，为一种黄色固体(106mg，83％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.55(d，J＝4.8，1)，7.98(s，1)，7.47(dd，J＝1.7，5.0，1)，5.26(d，J＝5.4，1)，4.33-4.22(m，2)，4.10(dd，J＝5.5，10.4，1)，3.86(d，J＝3.3，1)，3.55(dd，J＝3.3，10.5，1)，2.49(d，J＝6.9，2)，2.26-2.12(m，2)，2.11(s，3)，1.93-1.82(m，2)，1.73-1.55(m，4)，1.43-1.31(m，2)，1.00-0.96(m，6)；MS(ESPOS)：463.6[M+H]+；MS(ESNEG)：461.5[M-H]-。
                             方法R
往处在甲醇(500mL)中的在一般方法Q(5g，13.26mmol)中制备的13a的溶液加入数滴浓硫酸。将反应混合物回流过夜。蒸发溶剂，并用色谱法纯化残余物得到4-碘-2-哌啶酸甲酯14a，为一种黄色固体(3.0g，86％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.49(d，J＝1.5，1)，8.37(d，J＝5.4，1)，7.85(dd，J＝1.6，5.2，1)，4.00(s，3)；MS(ESPOS)：264.3[M+H]+。
往干燥烧瓶中加入14a(1g，3.8mmol，1equiv)、三苯基膦(79.7mg，0.3mmol，0.08equiv)、碘化铜(I)(57.9mg，0.3mmol，0.08equiv)、乙酸钯(34.1mg，0.15mmol，0.04equiv)和三乙胺(14mL)。用氮将混合物脱气，然后加入3-丁炔-1-醇(0.53g，7.6mmol，2equiv)。将混合物于rt下搅拌3h。在真空下除去溶剂得到一种深色残余物。用色谱法纯化残余物得到14b(R9’＝3-羟基-丁-1-炔基)，为一种黄色油(0.78g，100％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.66-8.63(m，1)，8.09-8.08(m，1)，7.43-7.40(m，1)，3.99(s，3)，3.88-3.82(m，2)，2.72(t，J＝6.3，2).MS(ESPOS)：206.4[M+H]+。
往在甲醇(40mL)中的以上14b(R9’＝3-羟基-丁-1-炔基)(0.78g，3.8mmol)的溶液加入10％担载在碳上的钯(0.4g)。吹洗包含反应混合物的烧瓶，充入氢(1atm)，并在rt下搅拌过夜。通过过滤除去钯，并将滤液浓缩得到14c(R9＝3-羟基丁基)，为一种油(0.77g，97％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.60(d，J＝4.5，1)，7.97(d，J＝1.2，1)，7.29(dd，J＝1.6，5.0，1)，3.99(s，3)，3.67(t，J＝6.3，2)，2.72(t，J＝7.7，2)，1.81-1.69(m，2)，1.62-1.54(m，2)；MS(ESPOS)：210.4[M+H]+。
Figure A0382129300781
                          方法S
往在DMF(2mL)中的4-羟基吡啶-2-甲酸(200mg，1.4mmol)加入碳酸钾(397mg，2.8mmol)，然后加入正溴丁烷(197mg，1.4mmol)，在60℃下温热过夜。除去溶剂得到粗酯产物。将粗酯(360mg，1.4mmol)溶于THF(4mL)，加入氢氧化锂(72mg，1.7mmol)，并将反应混合物于室温下搅拌2h。使用在DCM中的10％MeOH进行硅胶色谱处理来纯化除去溶剂得到的残余物，得到4-丁氧基吡啶-2-甲酸15a(R10＝丁基)(100mg，43％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.37(d，J＝6.0，1)，7.63(d，J＝2.7，1)，7.07(dd，J＝2.7，6.0，1)，4.15(t，J＝6.6，2)，1.82(m，2)，1.54(m，2)，1.01(t，J＝7.5，3).MS(ES-)：194(M-1)。
往在DMF(2mL)中的4-丁氧基吡啶-2-甲酸15a(R10＝丁基)(100mg，0.5mmol)加入7-甲基α-硫代lincosaminide 2b(R1＝Me，R2＝Me)(147mg，0.5mmol)，然后加入HBTU(214mg，0.55mmol)和DIEA(132mg，1mmol)。将反应混合物于rt下搅拌2h。然后除去溶剂。用硅胶柱色谱法纯化粗物质得到化合物15b(R1＝Me，R2＝Me，R3＝H，R10＝丁基)(201mg，91％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.42(m，1)，7.96(s，1)，7.09(m，1)，5.27(d，J＝5.4，1)，4.10-4.87(m，3)，3.85(d，J＝3.3，1)，3.76(m，1)，2.11(m，4)，1.81(m，2)，1.49(m，4)，0.99(m，9).MS(方法ES+)：428(M+1)。
往在水(10mL)、AcOH(3mL)和MeOH(2mL)中的吡啶15b(R1＝Me，R2＝Me，R3＝H，R10＝丁基)(200mg，0.46mmol)的溶液加入PtO2(200mg)，并将所得的反应混合物在55psi氢气氛下振荡过夜。用硅藻土过滤除去剩余的催化剂，并除去溶剂得到粗产物。使用在DCM中的20％MeOH 进行硅胶柱色谱法纯化，得到林可酰胺类似物1(R1＝Me，R2＝Me，R3＝H，R10＝丁基)(12mg，6％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ5.25(d，J＝5.4，1)，4.22(dd，J＝10.2；3.3，1)，4.08(m，2)，3.81(d，J＝3.0，1)，3.70(m，1)，3.54(m，4)，3.43(m，2)，2.90(m，1)，2.41(m，1)，2.19(m，1)，2.10(s，3)1.45(m，6)，0.92(m，9)；MS(ES+)：435(M+1)。
                            实施例1
      制备1-(4-乙基哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢
                 吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺
Figure A0382129300791
将4-乙基吡啶-2-甲酸HCl盐(Toronto)(117mg，0.64mmol)悬浮在无水乙腈(4mL)中。加入三乙胺(180μl，1.28mmol)，并将反应混合物冷却至0℃。加入氯甲酸异丁酯(129μl，0.62mmol)，并将反应混合物加热至4℃。1.5h后将活化的酯溶液转移至在1∶1丙酮/水(2mL)中的如方法C制备的2b(R1＝Me，R2＝Me)的溶液，并加热至30℃以进行溶解。然后将三乙胺(80μl，0.057mmol)加到反应混合物。将反应混合物于rt下搅拌10h，然后蒸发至干，并用94∶5二氯甲烷∶在甲醇中的0.25％氨进行硅胶色谱处理得到11b(R1＝Me，R2＝Me，R3＝H，R9＝乙基)(167mg 69.7％)。
MS(ESPOS)：385.2[M+H]。
在Parr瓶内将在3∶2甲醇/水(20mL)中的吡啶11b(m＝2，R1＝Me，R2＝Me R3＝H，R9＝乙基)(167mg，0.435mmol)的溶液加到氧化铂(IV)(339mg，0.521mmol)。然后加入浓HCl(52μl，0.52mmol)。将瓶吹洗，充入H2至65psi并振荡24h。用硅藻土过滤反应混合物，并用甲醇冲洗。将合并的滤液蒸发至干，并用88∶12-80∶20二氯甲烷∶在甲醇中的0.25％氨进行硅胶色谱处理得到43mg高Rf产物和49mg混合馏分。在氟硅氧烷(fluorosil)上用84∶16-80∶20二氯甲烷∶在甲醇中的0.25％氨色谱处理低Rf馏分得到1-(6-(S)-4-(R)-乙基哌啶-6-基)-N-{1-(R)-[2-(S)-3-(S)，4-(S)，5-(R)-三羟基-6-(R)-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺(21.9mg，12.9％)，将其吸收于1∶1乙腈∶水(50mL)，0.2μ微孔过滤，并冷却至0℃。加入在水(20mL)中的1N HCl(67μL)，并重新冻干得到HCl盐(24.0mg)，为一种无色粉末。
1H NMR(300MHz，D2O)δ5.32(d，J＝5.8，1)，4.14-4.06(m，1)，4.12(s，2)，3.85(d，J＝3.30，1)，3.60(dd，J＝3.3，10.4，1)，3.30(dd，J＝2.5，11.8，1)，3.09(m，1)，2.56(ddd，J＝2.8，12.9，15.7，1)，2.14(s，3)，2.14-2.05(m，1)，1.96-1.90(m，1)，1.74-1.69(m，1)，1.45-1.35(m，1)，1.33-1.23(m，2)，1.08-0.98(m，2)，0.86(m，9)；MS(ESPOS)：391.4[M+H]，803.5.4[2M+Na]，(ESNEG)：389.5[M-H]。
                         实施例2
     制备1-(-4-正丙基-N-甲基吡咯烷-2-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基
          -6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺
Figure A0382129300811
将由Hoeksema，H.等人，Journal of the American ChemicalSociety，1967，89 2448-2452的方法制备的4-正丙基毒芹酸(157mg，0.76mmol)悬浮在无水乙腈(5mL)中。加入三乙胺(421μL，3.02mmol)，并将反应混合物冷却至0℃。加入氯甲酸异丁酯(98μL，0.76mmol)，并在10min后将反应加热至4℃。1.5h后加入在1∶1丙酮∶水(5mL)中的由方法C制备的2b(R1＝Me，R2＝Me)(190mg，0.76mmol)的溶液，将反应混合物于rt下搅拌10h。将反应混合物蒸发至干，并在硅胶上，用94∶6二氯甲烷∶在甲醇中的0.25％氨进行色谱处理。馏分14-18包含产物，为一种无色油(50.2mg，16.5％)。
1HNMR(300MHz，D2O)δ5.33(d，J＝6.0，1)，4.27-4.22(m，1)，4.18(s，1)，4.09(dd，J＝5.8，10.2，1)，3.92-3.81(m，1)，3.92-3.81(m，1)，3.64-3.59(m，1)，2.92(s，3)，2.92-2.85(m，1)，2.35-2.28(m，3)，2.13(s，3)，1.46-1.41(m，2)，1.40-1.28(m，2)，0.89-0.84(m，9)；MS(ESPOS)：405.5[M+H]。
                         实施例3
 制备1-(-4-正丙基-N-甲基吡咯烷-2-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基
   -6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基-3-氰基丙-1-基}乙酰胺
将由方法E制备的林可胺2b(R1＝Me，R2＝CH2CN)(54.2mg，0.20mmol)溶于DMF(0.7mL)。将反应混合物冷却至0℃，并加入三乙胺(170μl，1.2mmol)和BSTFA(96 PL，0.36mmol)。将反应混合物加热至rt并在rt下搅拌1h。加入由Hoeksema等人，J.Am.Chem.Soc.，1967，892448-2452的方法制备的4-正丙基毒芹酸(66.4mg，0.32mmol)和HATU(149mg，0.39mmol)，并将混合物于rt下搅拌3h。除去DMF，并将残余物溶于DCM(100mL)，用饱和NaHCO3(30mL)和盐水(30mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。将通过除去溶剂得到的残余物溶于甲醇(20mL)，并用Dowex树脂H+(300mg)处理15min。通过用在MeOH中的5％TEA(25mL×15min×2)和在MeCN中的5％TEA(25mL×15min)洗涤而从树脂上洗脱粗产物。将合并的洗脱液蒸发至干，并用硅胶柱色谱法纯化，使用在二氯甲烷中的7％0.25M NH3的甲醇溶液作为洗脱剂(24mg，28％)。
1H NMR(300MHz，D2O)δ5.61(d，J＝5.8，1)，4.59(d，J＝10.2，1)，4.46(d，J＝10.2，1)，4.46(dd，J＝6.0，10.4，1)，4.05(d，J＝3.0，1)，3.84(dd，J＝3.3，10.4，1)，3.48(dd，J＝5.8，8.0，1)，3.34(dd，J＝5.2，10.2，1)2.81-2.61(M，2)，2.65(s，3)，2.43(s，3)，2.31-2.10(m，2)，1.32(d，J＝6.0，1)，1.18(t，J＝7.1，3)；MS(ESPOS)：430.5[M+H]MS(ESPOS)：428.5[M-H]。
                         实施例4
 制备1-(-4-乙基哌啶基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡
          喃-2-基]-2-羟基-2-甲基丙-1-基}乙酰胺
Figure A0382129300831
将由方法F制备的林可胺3b(R1＝Me，R2-Me)(54.2mg，0.20mmol)溶于DMF(1.0mL)。将反应混合物冷却至0℃，并加入三乙胺(178，μl，1.3mmol)和BSTFA(85μL，0.32mmol)。将反应混合物加热至rt并在rt下搅拌1h。加入4-乙基吡啶-2-甲酸HCl盐(Toronto)(55.3mg，0.29mmol)和HATU(122mg，0.32mmol)，并将混合物于rt下搅拌3小时。除去DMF，将残余物溶于THF(10mL)，并用(600mg)AmberliteA-26 F-型树脂和催化量的TBAF处理5h。通过除去树脂并蒸发溶剂至干得到粗产物并用硅胶柱色谱法进行纯化，使用在二氯甲烷中的10％0.25M NH3的甲醇溶液作为洗脱剂，得到吡啶产物11b(m＝2，R1＝Me，R2＝Me R3＝OH，R9＝乙基)(26mg，33％)。
MS(ESNEG)：399.5[M-H]。
在Parr瓶内将在3∶2甲醇∶水(10mL)中的吡啶11b(m＝2，R1＝Me，R2＝Me R3＝OH，R9＝乙基)(26mg，0.065mmol)的溶液加到氧化铂(IV)(51mg)。然后加入浓HCl(6.0μl，0.072mmol)。将瓶吹洗，充入H2至65psi，并振荡24h。用硅藻土过滤反应混合物，并用甲醇冲洗。将合并的滤液蒸发至干，并在硅胶上用80∶20二氯甲烷∶在甲醇中的0.25％氨进行色谱处理得到高Rf产物和标题化合物(5.8mg，21.8％)。
1H NMR(300MHz，D2O)δ5.37(d，J＝6.0，1)，4.41(d，J＝9.6，1)，4.32(d，J＝9.3，1)，4.08(dd，J＝6.6，11.0，1)，3.93-3.90(m，2)，3.59(dd，J＝3.0，10.7，1)，3.93-3.90(m，2)，3.04(apt dt，J＝7.1，14.6，14.6，1)，2.24-2.18(m，1)，2.20(s，3)，1.70-1.60(m，1)，1.42-1.13(m，1)，0.88(dd，J＝6.0，7.4，1)；MS(ESPOS)：407.4[M+H]。
                       实施例5
   制备1-(-4-正丙基-N-甲基吡咯烷-2-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基
     -6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-羟基亚氨基丙-1-基}乙酰胺
Figure A0382129300841
0℃下将三乙胺(0.041mL，0.28mmol)和BSTFA(0.24mL，0.94mmol)加到在DMF(3mL)中的由方法G制备的粗肟4b(R1＝Me，R7＝H)，并将混合物于rt下搅拌过夜。然后加入4-正丙基毒芹酸(63mg，0.37mmol)和HATU(142mg，0.37mmol)，并将混合物于rt下搅拌4h。除去DMF，用二氯甲烷(100mL)萃取残余物，并用饱和碳酸氢盐(20mL)和盐水(20mL)洗涤。然后用在二氯乙烷(10mL)中的10％TFA和二甲基硫醚(0.5mL)将除去二氯甲烷时得到的残余物处理1h。然后除去溶剂得到粗产物，用硅胶柱色谱法将其纯化，使用在二氯甲烷中的20％甲醇作为洗脱剂，得到标题化合物(20mg，25％)。
TLC：Rf＝0.67(20％甲醇，在二氯甲烷中)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.93(t，J＝6.8，3)，1.31-1.44(m，4)，1.88(s，3)，1.99(s，3)，2.09(m，2)，2.11(m，1)，2.62-2.98(m，3)，2.76(s，3)，3.60(m，2)，4.10(dd，J＝5.7，10.20，1)，4.27(d，J＝9.6，1)，5.23(d，J＝5.5，1)，MS(ESPOS)：420(M+H)。
                           实施例6
    制备1-(-4-正丙基-N-甲基吡咯烷-2-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基
    -6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲氧基亚氨基丙-1-基}乙酰胺
Figure A0382129300851
由方法H制备的粗肟产物4b(R1＝Me，R7＝Me)，如实施例5制备标题化合物(10mg，47％)。
TLC：Rf＝0.55(10％甲醇，在二氯甲烷中)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.91(m，3)，1.32(m，4)，1.88(S，3)，1.98(s，3)，1.78-2.04(m，2)，2.34(s，3)，2.90(dd，J＝5.1，6.30，8.10 1)，3.21(dd，J＝6.3，10.2，1)，3.57(dd，J＝3.3，10.2，1)，4.23(dd，J＝5.4，10.2，1)，5.25(d，J＝5.7，1)；MS(ESPOS)：434(M+H)。
                           实施例7
  制备1-(-3-正丁基哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四
            氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺
将由方法C制备的林可胺中间产物2b(R1＝Me，R2＝Me)溶于DMF(2mL)。加入三乙胺(80mg，1mmol)和BSTFA(307mg，1.1mmol)，并将混合物于rt下搅拌1.5h。然后加入镰孢菌酸(143mg，0.7mmol)和HATU(184mg，0.5mmol)，并将混合物于rt下搅拌3h。除去DMF，将残余物溶于EtOAc(50mL)，用碳酸氢钠(10％，30mL)和盐水(30mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。将通过除去溶剂得到的残余物溶于甲醇，并用Dowex树脂H+处理1h。用硅胶柱色谱法纯化通过过滤树脂和除去溶剂得到的粗产物，使用在二氯甲烷中的10％甲醇作为洗脱剂，得到标题化合物(100mg，61％)。
TLC Rf＝0.6(10％甲醇，在二氯甲烷中)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.47(s，1)，8.02(d，J＝8.1，1)，7.80(d，J＝8.1，1)，5.27(d，J＝5.4，1)，4.31(m，2)，4.12(dd，J＝5.7，4.2，1)，3.85(d，J＝3.0，1)，3.56(dd，J＝3.3，6.9，1)，2.80(m，2)，2.24(m，1)，2.11(s，3)，1.67(m，2)，1.41(m，2)，1.00(m，9)；MS(ESPOS)：413(M+H)。
将PtO2(50mg，0.22mmol)加到在甲醇(2mL)、水(10ml)和乙酸(3mL)中的化合物11b(m＝2，R1＝Me，R2＝Me，R3＝H，R9＝丁基)(70mg，0.16mmol)，并将混合物在50psi下氢化过夜。用硅胶柱色谱法纯化通过过滤催化剂并除去溶剂得到的产物，使用在二氯甲烷中的30％甲醇作为洗脱剂(16mg，46％)。
TLC Rf＝0.7(30％甲醇，在二氯甲烷中)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ5.24(d，J＝5.7，1)，4.16(m，3)，3.82(d，J＝3.3，1)，3.53(m，2)，2.93(m，2)，2.09(s，3)，1.93(m，1)，1.76(m，2)，1.50(m，1)，1.30(m，7)，0.92(m，9)；MS(ESPOS)：419(M+H)。
                          实施例8
     制备1-(4-(R，S)-正戊基吡咯烷-2-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基
       -6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺
0℃和氮气氛下往在无水DMF(2mL)中的由方法C制备的2b(R1＝Me，R2＝Me)(100.4mg，0.4mmol，1equiv)的搅拌的悬浮液中加入三乙胺(0.2mL，1.44mmol，3.6equiv)，然后加入BSTFA(0.2mL，0.76mmol，1.9equiv)。将所得的混合物于0℃下搅拌10min，然后在rt下搅拌50min。将所得的溶液冷却至0℃，并加入在无水DMF(1.5mL)中的如Birkenmeyer，R.D等人，Journal of MedicinalChemistry 1972，15，1255-1259.所述制备的6c(R9＝戊基)(方案6)(144mg，0.51mmol，1.2equiv)的溶液，然后加入固体HATU。将反应混合物加热至rt，并在2h后在真空下将反应溶液蒸发至干。用EtOAc(150mL)稀释所得的剩余油，依次用10％柠檬酸(2×30mL)、1∶1饱和NaHCO3水溶液、水(2×30mL)和盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发至干。
往以上得到的粗产物(267.5mg)中加入1，2-二氯乙烷(8mL)，然后加入二甲基硫醚(180.3μL)、TFA(2.7mL)和水(180.3μL)。将所得的混合物于rt下搅拌1h，并蒸发至最小体积，用DCE稀释(3×30ml)，并蒸发至干。用硅胶色谱法纯化所得的残余物，用在二氯甲烷中的8-10％甲醇氨进行梯度洗脱。将目标馏分收集在一起，蒸发至干，并冻干得到标题化合物，为一种白色绒毛状粉末(35.6mg，21.2％)。
TLC，Rf＝0.15(16％0.25M甲醇氨，在二氯甲烷中)。1H NMR(300MHz，D2O)δ5.4(d，J＝5.8，1)，3.91(s，1)，3.69-3.66(m，3)，2.1(s，3)，1.32-1.15(m，3.37)，0.93-0.87(m，9.8)；MS(ESPOS)：419.5[M+H]，(ESNEG)：417.45[M-H]。
                          实施例9
   制备1-[4-(3-甲基丁-1-基)吡咯烷-2-基]-N-{1-[3，4，5-三羟基
       -6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺
Figure A0382129300881
0℃下往在无水DMF(0.8mL)中的由方法C制备的2b(R1＝Me，R2＝Me)(75mg，0.30mmol，1equiv)的溶液加入三乙胺(0.13mL，0.96mmol，3.2equiv)，然后加入BSTFA(0.12mL，0.45mmol，1.5equiv)。将反应混合物于0℃下搅拌10min，然后在rt下搅拌50min。在25mL圆底烧瓶中往反应混合物中加入由方法J制备的酸7d(R9＝2-甲基丁基)(160mg，0.56mmol，1.9equiv)。然后加入HATU(227mg，0.60mmol，2equiv)。将反应混合物于rt下搅拌3h。将反应混合物蒸发至干，吸收于乙酸乙酯(100mL)，用10％柠檬酸(2×60mL)、水(60mL)、半饱和NaHCO3(60mL)和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，并蒸发得到一种黄色糖浆。
将三氟乙酸(5mL)和水(0.33mL)加到在二氯甲烷(15ml)中的含有二甲硫醚(0.33mL)的以上糖浆的溶液中。将反应混合物于rt下搅拌1h。在真空下除去溶剂，并与甲苯共蒸发两次。用色谱法纯化残余物得到标题化合物(75mg，60％)，为一种白色固体。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ5.24(d，J＝5.4，1)，4.18-3.99(m，4)，3.75(d，J＝2.4，1)，3.51(dd，J＝3.3，10.5，1)，3.38-3.31(m，1)，2.68(dd，J＝8.2，10.6，1)，2.23-2.05(m，3)，2.10(s，3)，1.97-1.87(m，1)，1.59-1.47(m，1)，1.46-1.34(m，2)，1.25-1.16(m，2)，0.92-0.88(m，12)。MS(ESPOS)：419.5[M+H]+，MS(ESNEG)：417.5[M-H]-。
                        实施例10
   制备1-(-4-正戊基吡咯烷-2-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)
            四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺
Figure A0382129300891
0℃和氮气氛下往在无水DMF(5mL)中的由方法C制备的2b(R1＝Me，R2＝Me)(298.8mg，1.19mmol，1equiv)的搅拌的悬浮液加入三乙胺(0.6mL，4.33mmol，3.6equiv)，然后加入BSTFA(0.6mL，2.27mmol，1.9equiv)。将所得的混合物于0℃下搅拌10min，然后在rt下搅拌50min。将所得的溶液冷却至0℃，并加入在无水DMF(5mL)中的由方法K制备的7d(R9＝正戊基)(400.1mg，1.40mmol，1.2equiv)的溶液，然后加入固体HATU(678.7mg，1.79mmol，1.5equiv)。将反应混合物加热至rt，并在2h后在真空下将反应溶液蒸发至干。用EtOAc(400mL)稀释所得的剩余的油，依次用10％柠檬酸(2×100mL)，1∶1饱和NaHCOX3水溶液、水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发至干。
往以上得到的粗产物(1.14g)加入1，2-二氯乙烷(35mL)，然后加入二甲基硫醚(768μL)、TFA(11.5mL)和水(768μL)。将所得的混合物于rt下搅拌1h，蒸发至最小体积，用DCE(3×90mL)稀释，并蒸发至干。用硅胶色谱法纯化三分之一所得的残余物，用在二氯甲烷中的8-12％甲醇氨进行梯度洗脱。将目标馏分收集在一起，蒸发至干，用氧化氘/无水乙腈处理，并冻干得到一种白色绒毛状粉末(68.2mg，41.1％)；TLC，Rf＝0.15{16％0.25M甲醇氨，在二氯甲烷中}。1HNMR(300MHz，D2O)δ5.41(d，J＝5.8，1H)，4.55(m，1)，4.24(s，2)，4.14(m，1)，3.91(d，J＝3.3，1)，3.70-3.66(m，2)，3.15(m，1)，2.36-2.27(m，2)，2.19(s，5)，1.59-1.13(m，9H)，0.93-0.88(M，9)；13C NMR(D2O，)：8 170.4，119.4，88.4，70.9，69.3，68.8，68.2，60.0，53.4，51.4，37.3，36.7，31.3，27.9，27.2，22.3，20.1，14.8，13.7，13.3；MS(ESPOS)：419.6[M+H]；(ESNEG)：417.5[M-H]。
                        实施例11
     制备1-(-4-正丙基-N-甲基吡咯烷-2-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基
        -6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2，2-二氟丙-1-基}乙酰胺
将在二氯乙烷(10mL)中的30％三氟乙酸和二甲基硫醚(0.5mL)加到由方法H制备的林可胺中间产物5b(R1＝Me)(100mg，0.20mmol)。将混合物于rt下搅拌1h。除去溶剂，并将残余物在高度真空下放置1h。将N-甲基-4-反式丙基脯氨酸(53mg，0.4mmol)和HATU(114mg，0.30mmol)加到在DMF(3mL)中的干燥化合物，并将混合物于rt下搅拌过夜。除去DMF，然后用乙酸乙酯(100mL)萃取所得的残余物，并用饱和碳酸氢盐(50mL)洗涤。然后用硫酸镁干燥有机部分，并除去溶剂以得到粗产物。用硅胶柱纯化粗产物，使用乙酸乙酯作为洗脱剂(50mg，46％)。然后将产物(50mg，0.09mmol)吸收于甲醇(2mL)和水(1mL)，往其中加入固体碳酸钾(124mg，0.90mmol)，并将混合物于rt下搅拌24h。然后除去溶剂，并用硅胶柱纯化粗产物，使用在二氯甲烷中的20％甲醇作为洗脱剂(20mg，52％)。
TLC：Rf＝0.57(20％甲醇，在二氯甲烷中)；MS(ESPOS)：427(M+H)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.91(m，3)，1.34(m，4)，1.69(t，J＝19.8，3)，1.98(s，3)，2.20(m，2)，2.46(s，3)，3.18(dd，J＝5.1，10.20，1)，3.93(d，J＝3.0，1)，4.08(dd，J＝3.3，10.20，1)，4.40-4.70(m，2)，5.28(d，J＝5.4，1)。
                         实施例12
  制备1-(-4-正戊基吡咯烷-2-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)
              四氢吡喃-2-基]-2，2-二氟丙-1-基}乙酰胺
Figure A0382129300911
0℃下将Boc 4-反式戊基脯氨酸7d(R9＝正戊基)(179mg，0.631mmol)、HATU(299mg，0.789mmol)和二乙基异丙基胺(182mg，1.2mmol)加到在DMF(3mL)中的由方法H制备的林可胺中间产物5b(R1＝Me)(210mg，0.526mmol)。将混合物于rt下搅拌过夜。除去DMF后，将残余物吸收于乙酸乙酯，并用饱和碳酸氢盐(30mL)洗涤。然后用硫酸钠干燥有机部分，并除去溶剂得到粗产物。用柱色谱法纯化粗产物，使用在己烷中的30％乙酸乙酯作为洗脱剂(200mg，57％)。将碳酸钾(450mg，3.0mmol)加到在甲醇(3mL)和水(1mL)中的以上反应的产物(200mg，0.30mmol)，并将混合物在rt下搅拌2h。除去溶剂，将所得残余物吸收于在二氯乙烷中的30％三氟乙酸(10mL)和二甲基硫醚(0.5mL)，并搅拌1h。除去溶剂后，用柱纯化所得的粗产物，使用在二氯甲烷中的10％甲醇作为洗脱剂(10mg，90％)。
TLC：Rf＝0.56(20％甲醇，在二氯甲烷中)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.90(m，3)，1.31(m，7)，1.44(m，20)，1.73(t，J＝19.5，3)，2.02(m，1)，2.08(s，3)，2.24(m，2)，2.89(t，J＝9.9，1)，3.56(m，2)，3.86(s，1)，4.07(dd，J＝6.0，9.6，1)，4.37(m，2)，4.63(m，1)，5.28(d，J＝5.4，1)；MS(ESPOS)：441(M+H)。
                       实施例13
  制备1-(-4-(3-对氟苯基)丙-1-基吡咯烷-2-基)-N-{1-[3，4，5-三羟
        基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺
Figure A0382129300921
0℃下往在无水DMF(0.8mL)中的由方法C制备的2b(R1＝Me，R2＝Me)(75mg，0.30mmol，1equiv)的溶液加入三乙胺(0.13mL，0.96mmol，3.2equiv)，然后加入BSTFA(0.12mL，0.45mmol，1.5equiv)。在0℃下将反应混合物搅拌10min，然后于rt下搅拌50min。在25mL圆底烧瓶中将反应混合物加到由方法L制备的酸8c(R9＝3-(4-氟苯基)丙基)(120mg，0.34mmol，1.1equiv)，然后加入HATU(160mg，0.42mmol，1.4equiv)。将反应混合物于rt下搅拌3h。将反应混合物蒸发至干，吸收于乙酸乙酯(100mL)，并用10％柠檬酸(2×60mL)、水(60mL)、半饱和NaHCO3(60mL)和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，并蒸发得到一种黄色糖浆。
将三氟乙酸(5mL)和水(0.33mL)加到在二氯甲烷(15mL)中的含二甲硫醚(0.33mL)的以上糖浆的溶液。将反应混合物于rt下搅拌1h。在真空下除去溶剂，并与甲苯共蒸发两次。用色谱法纯化残余物得到1-(2-(S)-4-(R)-(3-对氟苯基)丙-1-基吡咯烷-2-基)-N-{1-(S)-[2-(S)-3-(S)，4-(S)，5-(R)-三羟基-6-(R)-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺(90mg，62％)，为一种白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.94(brs，1)，7.11-7.06(m，2)，6.97-6.90(m，2)，5.31(d，J＝5.4，1)，4.10(dd，J＝5.7，9.9，1)，3.96-3.82(m，3)，3.68-3.52(m，2)，3.10-3.20(m，1)，2.70-2.60(m，1)，2.56(dd，J＝7.4，7.4，2)，2.36-2.24(m，1)，2.13(s，3)，2.10-1.93(m，2)，1.85-1.73(m，1)，1.64-1.50(m，2)，1.40-1.30(m，2)，0.92-0.85-(M，6).MS(ESPOS)：485.5[M+H]+，MS(ESNEG)：483.5[M-H]-。
                        实施例14
      制备1-[2-(S)-4-(R)-(3，3-二氟丙-1-基)吡咯烷-2-
   基]-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙
                       -1-基}乙酰胺
0℃往在无水DMF(0.8mL)中的由方法C制备的2b(R1＝Me，R2＝Me)(75mg，0.30mmol，1equiv)的溶液加入三乙胺(0.13mL，0.96mmol，3.2equiv)，然后加入BSTFA(0.12mL，0.45mmol，1.5equiv)。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在rt下搅拌50min。在25mL圆底烧瓶中将反应混合物加到由方法N制备的酸8c(R9＝3，3-二氟丙基)(97mg，0.33mmol，1.1equiv)，然后加入HATU(170mg，0.45mmol，1.5equiv)。将反应混合物于rt下搅拌3h。将反应混合物蒸发至干，吸收于乙酸乙酯(100mL)，并用10％柠檬酸(2×60mL)、水(60mL)、半饱和NaHCO3(60mL)和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，并蒸发得到一种黄色糖浆。
将三氟乙酸(5mL)和水(0.33mL)加到在二氯甲烷(15mL)中的含二甲硫醚(0.33mL)的以上糖浆的溶液。将反应混合物于rt下搅拌1h。在真空下除去溶剂，并与甲苯共蒸发两次。用色谱法纯化残余物得到1-[2-(S)-4-(R)-(3，3-二氟丙-1-基)吡咯烷-2-基]-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺(81mg，64％)，为一种白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.92(d，J＝8.1，1)，5.80(dddd，J＝4.2，4.2，57，57，1)，5.31(d，J＝5.7，1)，4.11(dd，J＝5.4，9.9，1)，3.96-3.82(m，3)，3.64-3.52(m，2)，3.23-3.10(m，1)，2.73-2.60(m，1)，2.36-2.23(m，1)，2.13(s，3)，2.18-1.95(m，2)，1.90-1.73(m，3)，1.56-1.43(m，2)，0.93-0.85(m，6).MS(ESPOS)：427.5[M+H]+，MS(ESNBG)：425.5[M-H]-。
                           实施例15
   制备1-(-4-(3-对氯苯基)丙-1-基吡咯烷-2-基)-N-{1-[3，4，5-三羟
       基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺
Figure A0382129300951
0℃往在无水DMF(0.5mL)中的由方法C制备的2b(R1＝Me，R2＝Me)(50mg，0.20mmol，1equiv)的溶液加入三乙胺(88.3μl，0.64mmol，3.2equiv)，然后加入BSTFA(79.2mL，0.30mmol，1.5equiv)。将反应混合物于0℃下搅拌10min，然后在rt下搅拌50min。在25mL圆底烧瓶中将反应混合物加到由方法M制备的8c(R9＝3-(4-氯苯基)丙基)(97.3mg，0.26mmol，1.3equiv)，然后加入HATU(123mg，0.32mmol，1.6equiv)。将反应混合物于rt下搅拌3h。将反应混合物蒸发至干，吸收于乙酸乙酯(60mL)，并用10％柠檬酸(2×40mL)、水(40mL)、半饱和NaHCO3(40mL)和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，并蒸发得到一种黄色糖浆。
将三氟乙酸(3mL)和水(0.2mL)加到在二氯甲烷(9mL)中的含二甲硫醚(0.2mL)的以上糖浆的溶液。将反应混合物于rt下搅拌1h。在真空下除去溶剂，并与甲苯共蒸发两次。用色谱法纯化残余物得到1-(2-(S)-4-(R)-(3-对氯苯基)丙-1-基吡咯烷-2-基)-N-{1-(S)-[2-(S)-3-(S)，4-(S)，5-(R)-三羟基-6-(R)-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺(41.6mg，42％)，为一种白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ7.26-7.21(m，2)，7.17-7.12(m，2)，5.23(d，J＝5.7，1)，4.10-4.00(m，3)，3.83-3.75(m，1)，3.74-3.70(m，1)，3.54-3.48(m，1)，3.25-3.18(m，1)，2.63-2.50(m，3)，2.20-2.00(m，3)，2.09(s，3)，1.85-1.74(m，1)，1.68-1.55(m，2)，1.42-1.33(m，2)，0.95-0.85(m，6).MS(ESPOS)：501.5[M+H]+MS(ESNEG)：499.4[M-H]-。
                       实施例16
       制备1-[2-(S)-4-(S)-(2，2-二氟戊-1-基)吡咯烷-2-
   基]-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙
                      -1-基}乙酰胺
0℃往在无水DMF(0.5mL)中的由方法C制备的2b(R1＝Me，R2＝Me)(50mg，0.20mmol，1equiv)的溶液加入三乙胺(88.3mL，0.64mmol，3.2equiv)，然后加入BSTFA(79.2mL，0.30mmol，1.5equiv)。将反应混合物于0℃下搅拌10min，然后于rt下搅拌50min。在25mL圆底烧瓶中将反应混合物加到由方法O制备的酸9d(R9＝2，2-二氟戊基)(67.7mg，0.21mmol，1.1equiv)，然后加入HATU(101mg，0.27mmol，1.3equiv)。将反应混合物于rt下搅拌3h。将反应混合物蒸发至干，吸收于乙酸乙酯(60mL)，并用10％柠檬酸(2×40mL)、水(40mL)、半饱和NaHCO3(40mL)和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，并蒸发得到一种黄色糖浆。
将三氟乙酸(3mL)和水(0.20mL)加到在二氯甲烷(9mL)中的含二甲硫醚(0.20mL)的以上糖浆的溶液。将反应混合物于rt下搅拌1h。在真空下除去溶剂，并与甲苯共蒸发两次。用色谱法纯化残余物得到1-[2-(S)-4-(S)-(2，2-二氟戊-1-基)吡咯烷-2-基]-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺(56mg，62％)，为一种白色固体。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ5.24(d，J＝5.7，1)，4.17-4.04(m，3)，3.98(dd，J＝3.3，9.3，1)，3.77(d，J＝3，1)，3.51(dd，J＝3.4，10.3，1)，3.40(dd，J＝6.9，10.5，1)，2.71(dd，J＝10.2，10.2，1)，2.42-2.33(m，1)，2.23-2.11(m，2)，2.10(s，3)，2.08-1.73(m，5)，1.56-1.42(m，2)，0.99-0.89(m，9).MS(ESPOS)：455.5[M+H]+；MS(ESNEG)：453.5[M-H]-。
                        实施例17
  制备1-(-4-正丙基哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四
               氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺
0℃下将三乙胺(0.18mL，1.26mmol)和BSTFA(0.549mL，2.1mmol)加到在DMF(5mL)中的由方法D制备的林可胺中间产物2b(R1＝Me，R2＝Me)(102mg，0.42mmol)，并将混合物于rt下搅拌3h。加入由方法P制备的酸10b(R9＝丙基)(200mg，0.84mmol)和HATU(319mg，0.84mmol)，并将混合物于rt下搅拌4h。除去DMF，用乙酸乙酯(100mL)萃取残余物，并用饱和碳酸氢盐(40mL)洗涤。将通过除去溶剂得到的产物吸收于甲醇，并用Dowex H+树脂处理1h。将树脂过滤之后，除去甲醇得到粗产物。然后用硅胶柱纯化粗产物，使用在二氯甲烷中的10％甲醇作为洗脱剂，得到吡啶11b(R1＝Me，R2＝Me，R3＝H，R9＝丙基)(117mg，58％)。
TLC：Rf＝0.81(10％甲醇，在二氯甲烷中)；1H NMR(300MHz，CDCl3)B 1.20(t，J＝6.3，6H)，2.19(m，2)，2.32(s，3)，2.43(m，1}，2.84-2.97(m，4)，3.74(m，1)，4.06(m，1)，4.31(m，1)，4.52(m，2)，5.42(d，J＝5.7，1)，7.33-7.61(m，5)，7.80(m，1)，8.15(s，1)，8.69(d，J＝4.8，1)；MS(ESPOS)：475(M+H)。
将PtO2(100mg，0.44mmol)加到在甲醇(2mL)、水(10ml)和乙酸(3ml)中的吡啶11b(R1＝Me，R2＝Me，R3＝H，R9＝丙基)(150mg，0.37mmol)，并将混合物于50psi下氢化过夜。用硅胶柱色谱法纯化过滤催化剂并除去溶剂之后得到的产物，使用在二氯甲烷中的30％甲醇作为洗脱剂，得到标题化合物(20mg，14％)。
TLC：Rf＝0.7(50％甲醇，在二氯甲烷中)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ5.24(d，J＝6.9，1)，4.86(m，1)，4.13(m，2)，3.79(d，J＝3.3，1)，3.52(dd，J＝3.3，9.9，1)，3.32(m，1)，3.17(m，1)，2.67(M，1)，2.17(m，1)，2.10(s，3)，1.97(m，1)，1.74(m，1)，1.54(m，1)，1.38(m，2)，1.31(m，2)，1.14(m，2)，1.02(m，9)MS(ESPOS)：405(M+H)。
                       实施例18
      制备1-[2-(S)-4-(R)-正戊基-N-(2-羟基乙-1-基)吡咯烷-2-
    基]-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙
                    -1-基}乙酰胺
Figure A0382129300991
0℃和氮气氛下将DIEA(0.1mL，0.57mmol)和液体环氧乙烷(3mL)加到在无水甲醇(10mL)中的如实施例10制备的粗1-(-4-正戊基吡咯烷-2-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺(237.4mg)的搅拌的溶液。将所得的溶液于-4℃下搅拌18h，并蒸发至干。用硅胶色谱法纯化所得的残余物，洗脱剂为在二氯甲烷中的5％甲醇氨。将目标馏分蒸发，并冻干(氧化氘/无水乙腈，1∶1，v/v，10ml)得到标题化合物，为一种绒毛状白色粉末(50.1mg，30.2％)；TLC，Rf＝0.68(14％甲醇氨，在二氯甲烷中)；1HNMR(300MHz)δ5.40(d，J＝5.8，1)，4.55(m，1)，4.24(s，1)，4.17-4.11(m，1)，3.99-3.89(m，4)，3.69-3.65(m，1)，3.47(d，J＝4.4，2)，3.01(m，1)，2.33(br s，4)，2.18(s，4)，1.57-1.32(m，9)，0.94-0.87(m，9)。MS(ESPOS)：464[M+H]；(ESNEG)：497.5[M-H+HCl]。
                       实施例19
   制备1-[2-(S)-4-(R)-正戊基-N-(2-(R)-甲基-2-羟基乙-1-基)吡咯
   烷-2-基]-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲
                    基丙-1-基}乙酰胺
Figure A0382129301001
0℃和氮气氛下将DI EA(0.1mL，0.58mmol，1equiv)和R(+)-氧化丙烯(3ml)加到在无水甲醇(10ml)中的如实施例10制备的粗1-(2-(S)-4-(R)-正戊基吡咯烷-2-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺(307.6mg，0.58mmol，1equiv)的搅拌的冷溶液。将所得的溶液于-4℃下搅拌18h，并蒸发至干。用硅胶色谱法纯化所得的残余物，洗脱剂为在二氯甲烷中的6％甲醇氨。将目标馏分蒸发，并冻干(氧化氘/无水乙腈，1∶1，v/v，20mL)得到标题化合物，为一种绒毛状白色粉末(91mg，48％)。
TLC，Rf＝0.7(14％甲醇氨，在二氯甲烷中)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ5.44(d，J＝5.5，1)，4.31(s，2)，4.26-4.11(m，1)，3.97(d，J＝3.3，1.1，1)，3.75(dd，J＝3.3，3.3，1)，3.39(dd，J＝3.8，3.8，1)，2.31(s，3)，1.5-0.95(m，12)，1.34(d，J＝6.0，4)，1.17-1.10(m，13)；MS(ESPOS)：477.6[M+H]，(ESNEG)：475.6[M-H]。
                     实施例20
制备1-[2-(S)-4-(R)-正戊基-N-(2-(S)-甲基-2-羟基乙-1-基)吡咯
烷-2-基]-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲
                 基丙-1-基}乙酰胺
将二甲基硫醚(62μL)，TFA(1mL)和水(62μL)加到在无水二氯乙烷(3mL)中的如实施例10制备的Boc-保护的1-(2-(S)-4-(R)-正戊基吡咯烷-2-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺(92mg，0.18mmol)的搅拌的溶液。将所得的溶液于rt下搅拌1h，并蒸发至干。将无水甲醇(8mL)和DIEA(31μL，0.18mmol)加到所得的残余物。将混合物冷却至-4℃，并加入和S-(-)-氧化丙烯(2mL)。将所得的溶液于-4℃下搅拌18h，蒸发至干，并用硅胶色谱法纯化，洗脱剂为在二氯甲烷中的6％甲醇氨。将目标馏分蒸发，并冻干(氘/无水乙腈，1∶1，v/v，8ml)得到标题化合物，为一种绒毛状白色粉末(29.8mg，31.2％)。
TLC，Rf＝0.7(12％甲醇氨，在二氯甲烷中)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ5.44(d，J＝5.5，1)，4.35-4.19(m，4)，4.02(d，J＝3.3，2)，2.75(d，J＝6.3，2.2，3)，2.3(s，3)，1.50(m，11)，1.4(d，J＝6.0，3.5，3)，1.16-1.10(m，12).MS(ESPOS)：477.6[M+H]；(ESNEG)475.4[M-H]。
                            实施例21
          制备1-(-4-正戊基-N-(3-羟基丙-1-基)吡咯烷-2-
   基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙
                            -1-基}乙酰胺
Figure A0382129301021
氮气氛下往在无水乙腈(2mL)中的如实施例10制备的粗1-(2-(S)-4-(R)-正戊基吡咯烷-2-基)-N-{1-(R)-[2-(S)-3-(S)，4-(S)，5-(R)-三羟基-6-(R)-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺(192.5mg，0.46mmol，1equiv)的搅拌的溶液加入三乙胺(0.2mL，1.38mmol，3equiv)，然后加入3-溴-1-丙醇(6 0μL，0.69mmol，1.5equiv)。将所得的混合物于rt下搅拌18h，并蒸发至干。用硅胶色谱法纯化所得的残余物，洗脱剂为在二氯甲烷中的5％甲醇氨。将目标馏分收集在一起，蒸发至干，并冻干得到标题化合物，为一种白色绒毛状粉末(13.5mg，6％)。
TLC，Rf＝0.75(14％甲醇氨，在二氯甲烷中)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ5.44(d，J＝5.8，1)，4.33-4.26(m，4)，4.01(d，J＝2.7，1)，3.85-3.74(m，6)，2.29(s，3)，2.1(m，4)，1.54(m，8)，1.16-1.08(m，12)；MS(ESPOS)：477.6[M+H]。
                        实施例22
 制备1-[2-(S)-4-(R)-(3-甲基丁-1-基)-N-(2-羟基乙-1-基)吡咯烷
 -2-基]-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基
                      丙-1-基}乙酰胺
Figure A0382129301031
0℃下将环氧乙烷(0.6mL)加到在甲醇(3mL)中的如实施例9制备的1-[2-(S)-4-(R)-(3-甲基丁-1-基)吡咯烷-2-基]-N-{1-(R)-[2-(S)-3-(S)，4-(S)，5-(R)-三羟基-6-(R)-(甲硫基)-四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺(35.1mg，0.084mmol)的溶液。将反应混合物于4℃下搅拌过夜。再加入环氧乙烷(0.6mL)，并在4℃下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并用色谱法纯化得到一种白色固体，1-[2-(S)-4-(R)-(3-甲基丁-1-基)-N-(2-羟基乙-1-基)吡咯烷-2-基]-N-{1-(R)-[2-(S)-3-(S)，4-(S)，5-(R)-三羟基-6-(R)-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺(24.1mg，62％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68(d，J＝9.0，1)，5.32(d，J＝5.4，1)，5.24(d，J＝3.0，1)，4.13-4.07(m，1)，4.01(ddd，J＝2.8，9.9，9.9，1)，3.86(d，J＝10.8，1)，3.78-3.68(m，2)，3.61-3.57(m，1)，3.56-3.48(m，1)，3.36-3.32(m，1)，3.27-3.21(m，1)，2.94-2.85(m，1)，2.76-2.70(m，1)，2.55(ddd，J＝3.6，3.6，12.6，1)，2.41-2.37(m，1)，2.36-2.27(m，1)，2.15(s，3)，2.03-1.95(m，2)，1.93-1.81(m，1)，1.54-1.42(m，1)，1.39-1.26(m，2)，1.22-1.10(m，2)，0.99-0.92(m，6)，0.90-0.84(m，6).MS(ESPOS)：463.5[M+H]+MS(ESNEG)：461.5[M-H]-。
                     实施例23
 制备1-[4-(3，3-二氟丙-1-基)-N-(2-羟基乙-1-基)吡咯烷-2-
基]-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙
                   -1-基}乙酰胺
0℃下将环氧乙烷(0.4mL)加到在甲醇(2mL)中的如实施例14制备的1-[2-(S)-4-(R)-(3，3-二氟丙-1-基)吡咯烷-2-基]-N-{1-(R)-[2-(S)-3-(S)，4-(S)，5-(R)-三羟基-6-(R)-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺(29.7mg，0.07mmol)的溶液。将反应混合物在4℃下搅拌过夜。再加入环氧乙烷(0.4mL)，并在4℃下搅拌过夜。浓缩反应混合物，并用色谱法纯化得到一种白色固体，1-[2-(S)-4-(R)-(3-甲基丁-1-基)-N-(2-羟基乙-1-基)吡咯烷-2-基]-N-{1-(R)-[2-(S)-3-(S)，4-(S)，5-(R)-三羟基-6-(R)-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺(19.3mg，59％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.86(dddd，J＝4.3，4.3，57，57，1)，5.23(d，J＝5.7，1)，4.13-4.04(m，3)，3.75(d，J＝3.3，1)，3.73-3.57(m，2)，3.53(dd，J＝3.3，10.2，1)，3.42-3.36(m，1)，3.26-3.18(m，1)，2.88-2.78(m，1)，2.62-2.55(m，1)，2.17-2.00(m，4)，2.10(s，3)，1.94-1.73(m，3)，1.55-1.45(m，2)，0.98-0.91(m，6)。
MS(ESPOS)：471.5[M+H]+，MS(ESNEG)：469.4[M-H]-。
                    实施例24
    制备1-[2-(S)-4-(R)-正戊基-N-(2-羟基乙-1-基)吡咯烷-2-
基]-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2，2-二氟丙
                   -1-基}乙酰胺
0℃下将环氧乙烷(1mL，过量)加到在甲醇(5mL)中的来自实施例12的标题化合物(60mg，0.136mmol)，并将混合物于4℃下搅拌过夜。除去溶剂，并用硅胶柱色谱法纯化粗产物，使用在二氯甲烷中的10％甲醇作为洗脱剂(25mg，38％)。
TLC：Rf＝0.76(5％甲醇，在二氯甲烷中)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.89(m，3)，1.30(m，8)，1.68(t，J＝19.4，3)，1.78(m，1)，1.99(m，2)，2.07(s，3)，2.63(m，1)，2.73(m，1)，3.19(m，1)，3.58(m，3)，3.95(m，1)，4.08(dd，J＝6.0，9.90，1)，4.44-4.60(m，2)，5.26(d，J＝5.4，1)；MS(ESPOS)：485(M+H)。
                        实施例25
 制备1-(4-正戊基哌啶-6-基)-N-{[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢
                吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺
用一般方法P制备4-戊基吡啶-2-甲酸(10b)(R9＝戊基)。往在乙酸(30mL)中的4-戊基吡啶(3g，20mmol)加入过氧化氢(0.7g，30％，20mmol)，并回流过夜。除去溶剂得到残余物，将其溶于DCM(100mL)，用MgSO4干燥，并过滤。除去DCM得到一种褐色液体，4-戊基吡啶-N-氧化物，(3.3g，100％)。往三甲基甲硅烷基氰化物(2.37g，24mmol)加入在DCM(10mL)中的4-戊基吡啶N-氧化物(3.3g，20mmol)，然后滴加在DCM(10mL)中的二甲基氨基甲酰氯(2.56g，24mmol)。室温下搅拌过夜后，加入碳酸氢钠(100mL，10％)，并分离有机层。用DCM(50mL)将水层萃取两次，并用硫酸镁干燥合并的有机层。除去溶剂得到化合物10a(R9＝戊基)(4.1g，100％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.52(m，1)，7.46(s，1)，7.27(m，1)，3.00(m，2)，2.60(m，2)，1.60(m，2)，1.27(m，2)，0.86(m，3).MS(ES+)：175(M+1)。
将来自前面步骤的4-戊基-2-氰基吡啶(10a)(R9＝戊基)(3.4g，19.5mmol)溶于HCl(6N，100mL)，并回流过夜。用柱色谱法纯化除去HCl时得到的残余物，使用在DCM中的20％MeOH，得到产物化合物10(b)(3.7g，100％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.74(d，J＝6.3，1)，8.39(s，1)，8.06(D，J＝6.3，1)，2.98(t，J＝7.2，2)，1.77(m，2)，1.39(m，4)，0.95(t，J＝7.2，3H).MS(ES-)：192(M-1)。
然后在0℃下往在DMF(2ml)中的7-甲基α-硫代lincosaminide2b(R1＝Me，R2＝Me)(90mg，0.35mmol)加入TEA(72mg，0.7mmol)、BSTFA(276mg，1.05mmol)，并在室温下搅拌1.5小时。随后将酸(10b)(R9＝戊基)(138mg，0.7mmol)和HATU(165mg，0.53mmol)加到反应混合物，并在室温下搅拌过夜。完全除去DMF，将残余物吸收于EtOAc(50mL)，用碳酸氢钠(10％，50mL)、盐水(50mL)洗涤。将用硫酸镁干燥和浓缩后得到的产物吸收于甲醇(10mL)，并用NR-50树脂(150mg)处理3小时。将树脂过滤，并除去溶剂。用硅胶柱色谱法纯化粗产物，使用在DCM中的3％MeOH作为洗脱剂，得到化合物11b(R1＝Me，R2＝Me R3＝H，R9＝戊基)(90mg，59％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.50(d，J＝5.1，1)，7.95(s，1)，7.11(m，1)，5.25(d，J＝5.7，1)，4.20-4.87(m，3)，3.85(d，J＝3.3，1)，3.55(dd，J＝3.3，7.2，1)，2.72(m，2)，2.16(m，4)，1.67(m，2)，1.35(m，4)，0.96(m，9).MS(ES+)：427(M+1)。
往在水(10mL)、AcOH(3mL)和MeOH(2mL)中的吡啶11b(R1＝Me，R2＝Me R3＝H，R9＝戊基)(90mg，0.7mmol)加入PtO2(100mg)，在55psi下氢化过夜。除去溶剂得到粗产物。用硅胶柱色谱法纯化粗产物，使用在DCM中的20％MeOH，得到标题化合物(35mg，38％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ5.23(d，J＝5.1，1)，4.17(m，3)，3.79(d，J＝3.3，1)，3.52(m，1)，3.38(m，1)，3.07(m，1)，2.68(m，1)，2.14(m，4)，1.88(m，1)，1.71(m，1)，1.52(m，1)，1.30(m，8)，1.07(m，3)，0.90(m，9)；MS(ES+)：433(M+1)。
                      实施例26
制备1-(4-甲氧基哌啶-6-基)-N-{[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢
            吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺
Figure A0382129301081
用一般方法P制备4-甲氧基吡啶-2-甲酸，化合物10(b)(R9＝甲氧基)。往三甲基甲硅烷基氰化物(0.95g，9.6mmol)加入在DCM(10mL)中的4-甲氧基吡啶N-氧化物(1g，8mmol)，然后滴加在DCM(10mL)中的二甲基氨基甲酰氯(1.03g，9.6mmol)。室温下搅拌过夜后，加入碳酸氢钠(100mL，10％)，并分离有机层。用DCM(各50mL)萃取水层两次。用硫酸镁干燥合并的有机层，并除去溶剂得到产物，化合物10a(0.97g，90％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.52(m，1)，7.22(m，1)，7.01(m，1)，3.92(s，3H)；MS(ES+)：135(M+1)。
将4-甲氧基-2-氰基吡啶，化合物10a(R9＝甲氧基)，(0.97g，7.2mmol)溶于HCl(6N，50mL)，并回流过夜。蒸发HCl，并用乙腈结晶所得的产物，得到化合物10b(R9＝甲氧基)(0.6g，60％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.65(m，1)，7.99(m，1)，7.68(m，1)，4.21(s，3H)。
MS(ES-)：152(M-1)。
0℃下往在DMF(2ml)中的7-甲基α-硫代lincosaminide，化合物2b(R1＝Me，R2＝Me)，(90mg，0.35mmol)加入TEA(72mg，0.7mmol)、BSTFA(276mg，1.05mmol)，并在室温下搅拌1.5h。然后将化合物10b(R9＝甲氧基)(109mg，0.7mmol)和HATU(165mg，0.53mmol)加到反应混合物，并在室温下搅拌过夜。完全除去DMF，将残余物吸收于EtOAc(50mL)，用碳酸氢钠(10％，30mL)、盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。除去溶剂得到一种褐色油样液体，将其溶于甲醇(10mL)，并用NR-50树脂处理1小时。将树脂过滤，并除去溶剂得到粗物质。使用EtOAc作为洗脱剂进行硅胶柱色谱法纯化，得到化合物11b(R1＝Me，R2＝Me，R3＝H，R9＝甲氧基)(100mg，72％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.42(m，1)，7.64(m，1)，7.07(m，1)，5.25(d，J＝5.4，1)，4.07-4.87(m，3)，3.94(m，4)，3.56(m，1)，2.99(m，2)，2.80(m，1)，2.22(m，1)，2.11(s，3)，0.96(m，3).MS(ES+)：387(M+1)。
往在水(10mL)、AcOH(3mL)和MeOH(2mL)中的化合物11b(R1＝Me，R2＝Me R3＝H，R9＝甲氧基)(100mg，0.26mmol)加入PtO2(100mg)，并在55psi下氢化过夜。除去溶剂得到粗产物。用硅胶柱色谱法纯化粗产物，使用在DCM中的20％MeOH，得到标题化合物。(9mg，9％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ5.24(d，J＝5.7，1)，4.17(dd，J＝9.9；3.3，1)，4.07(m，2)，3.79(m，1)，3.52(dd，J＝10.5，3.3，1)，3.35(s，3)，3.18(m，2)，2.72(m，1)，2.16(m，1)，2.12(s，3)1.99(m，2)，1.50(m，1)，1.24(m，2)，0.90(d，J＝6.9，6)；MS(ES+)：393(M+1)。
                        实施例27
   制备1-[4-(1-乙基丙-1-基)哌啶-6-基]-N-{1-[3，4，5-三羟基
         -6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺
Figure A0382129301091
用一般方法P制备4-异戊基吡啶-2-甲酸，化合物10b(R9＝1-乙基-丙基)。往在乙酸(30mL)中的4-(1-乙基-丙基)-吡啶(8.5g，57mmol)加入过氧化氢(17.8g，30％，57mmol)。将所得的反应混合物回流过夜。将除去溶剂得到的残余物溶于DCM(100mL)，用MgSO4干燥。过滤后，除去溶剂得到一种褐色液体，4-(1-乙基-丙基)-吡啶-N-氧化物(9g，95％)。
往在DCM(25mL)中的三甲基甲硅烷基氰化物(6.5g，65mmol)和4-(1-乙基-丙基)-吡啶-N-氧化物(9g，54mmol)的溶液滴加在DCM(10mL)中的二甲基氨基甲酰氯(7g，65mmol)的溶液。室温下搅拌过夜后，加入碳酸氢钠(100mL，10％)，并分离有机层。用DCM(50mL)萃取水层两次。用硫酸镁干燥合并的有机层，并除去溶剂得到产物，化合物10a(R9＝1-乙基-丙基)(9.6g，100％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.58(m，1)，7.46(m，1)，7.26(m，1)，2.42(m，1)，1.77(m，4))，0.78(t，J＝7.5，6).MS(ES+)：175(M+1)。
将化合物10a(R9＝1-乙基-丙基)(9.5g，54mmol)溶于HCl(6N，50mL)，并回流过夜。蒸发HCl，并用乙腈结晶所得的产物，化合物10b(R9＝1-乙基-丙基)(10g；100％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.86(m，1)，8.45(m，1)，8.20(m，1)，2.92(m，1)，1.87(m，4)，0.84(t，J＝7.5，6).MS(ES-)：192(M-1)。
往在DMF(2mL)中的酸10b(77mg，0.4mmol)加入7-甲基α-硫代lincosaminide，化合物2b(R1＝Me，R2＝Me)(100mg，0.4mmol)，然后加入HBTU(166mg，0.44mmol)和DIEA(205mg，0.8mmol)。将混合物于室温下搅拌2小时。使用乙酸乙酯进行硅胶柱色谱处理来纯化除去DMF得到的产物，得到化合物11b(R1＝Me，R2＝Me，R3＝H，R9＝1-乙基-丙基)(150mg，89％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.42(d，J＝5.1，1)，7.37(s，1)，7.32(m，1)，5.27(d，J＝4.8，1)，4.21-4.88(m，3)，3.85(d，J＝3.6，1)，3.56(dd，J＝3.3，10.2，1)，2.48(m，1)，2.11(m，4)，1.00(m，12).MS(ES+)：427(M+1)。
往在水(10mL)、AcOH(2mL)和MeOH(2mL)中的化合物11b(R1＝Me，R2＝Me R3＝H，R9＝1-乙基-丙基)(130mg，0.3mmol)加入PtO2(150mg)，并在55psi下氢化过夜。除去溶剂得到粗产物。
使用在DCM中的20％MeOH进行硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(40mg，30％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ5.24(d，J＝5.7，1)，4.17(dd，J＝9.9；3.3，1)，4.10(m，2)，3.78(m，1)，3.51(m，2)，2.81(m，2)，2.16(m，1)，2.10(s，3)1.90(m，2)，1.76(m，3)，1.40(m，8)，0.91(m，9)；MS(ES+)：433(M+1)。
                         实施例28
 制备1-(4-异丙基哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四
              氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺
用一般方法P制备4-异丙基吡啶-2-甲酸，化合物(10b)(R9＝异丙基)。往在乙酸(60mL)中的4-异丙基吡啶(5g，0.041mol)加入过氧化氢(30％，4.7g，0.13mol)，并回流过夜。除去溶液后，用硫酸镁干燥溶于DCM的残余物，其本身可被用于下一步骤。往在二氯甲烷(10mL)中的所得化合物加入三甲基甲硅烷基氰化物(7.0mL，0.07mol)和二甲基氨基甲酰氯(5.6mL，0.05mol)，并在室温下搅拌24小时。加入碳酸钾水溶液(10％，50mL)，并用二氯甲烷(100mL)萃取。将除去溶剂得到的粗产物吸收于盐酸(6N，30mL)，并回流24小时。除去酸，然后用乙腈结晶粗产物得到酸10b(R9＝异丙基)(5g，75％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.78(d，J＝6，1)，8.42(s，1)，8.16(d，J＝6.0，1)，3.25(m，1)，1.33(d，J＝9.0，6)MS(ES-)：164(M-1)。
0℃往在DMF(3mL)中的胺，化合物2b(R1＝Me，R2＝Me)，(140mg，0.56mmol)加入BSTFA(0.59mL，2.24mmol)和三乙胺(0.18mL，1.26mmol)，并将反应混合物于室温下搅拌3小时。合并酸10b(R9＝异丙基)(188mg，1.13mmol)和HATU(319mg，0.84mmol)，并将其在室温下再搅拌4小时。除去DMF，用乙酸乙酯(100mL)萃取残余物，并用饱和碳酸氢盐(40mL)洗涤。将除去溶剂时得到的产物吸收于甲醇，并用Dowex H+树脂处理1小时。过滤树脂后，除去甲醇得到粗产物。然后用硅胶柱纯化，使用在二氯甲烷中的10％甲醇作为洗脱剂，得到化合物11b(R1＝Me，R2＝Me R3＝H，R9＝异丙基)(120mg，53％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.42(d，J＝5.1，1)，7.37(s，1)，7.32(m，1)，5.27(d，J＝4.8，1)，4.21-4.88(m，3)，3.85(d，J＝3.6，1)，3.56(dd，J＝3.3，10.2，1)，2.48(m，1)，2.11(m，1)，2.10(s，3)，1.20(m，12).MS(ES+)：399(M+1)。
往在甲醇(5mL)、水(10mL)和乙酸(5mL)中的11b(R1＝Me，R2＝MeR3＝H，R9＝异丙基)(100mg，0.257mmol)加入二氧化铂(100mg，0.44mmol)，并在60psi下氢化16h。过滤催化剂之后，汽提出溶剂得到粗产物，然后用硅胶柱色谱法纯化，使用在二氯甲烷中的10％甲醇作为洗脱剂。较低Rf化合物为标题化合物(10mg，9％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ5.24(d，J＝5.7，1)，4.17(dd，J＝9.9；3.3，1)，4.10(m，2)，3.80(m，1)，3.51(m，1)，3.16(m，1)，2.61(m，1)，2.16(m，1)，2.10(s，3)1.90(m，1)，1.76(m，1)，1.50-1.09(m，5)，0.91(m，12)；MS(ES+)：405(M+1)。
                         实施例29
 制备1-(4-正丁基哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四
              氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺
Figure A0382129301131
0℃下通过将叔丁醇钾(0.68g，6mmol)加到在THF(10mL)中的丙基磷鎓溴化物(Aldrich)(2.4g，6.0mmol)并在室温下搅拌1小时来制备4-丁基吡啶。加入吡啶-4-甲醛(428mg，4mmol)，并将反应混合物搅拌2h。然后将反应混合物倾入水，并用乙酸乙酯萃取。取除去溶剂后得到的产物本身吸收至甲醇(30mL)，往其中加入担载在碳上的钯(10％，300mg)，并在1atm压力下氢化过夜。除去溶剂，并使用乙酸乙酯进行柱色谱法纯化，得到纯产物4-丁基吡啶(500mg，92％)：
1H NMR(CDCl3)：δ8.42(d，J＝6.0，2)，7.05(d，J＝6.0，1)，2.60(t，J＝6.5，2)，1.62(m，2)，1.37(m，2)，0.93(t，J＝7.0，3).MS(ES+)：136(M+1)。
用一般方法P制备4-丁基吡啶-2-甲酸，化合物(10b)(R9＝丁基)。往在乙酸(15mL)中的4-丁基吡啶(2g，0.014mol)加入过氧化氢(30％，5mL，0.056mol)，并回流过夜。除去溶剂后，将残余物溶于DCM，用硫酸镁干燥，并取其本身用于下一步骤。往在二氯甲烷(10mL)中的来自前述步骤的化合物加入三甲基甲硅烷基氰化物(3.92mL，0.029mol)和二甲基氨基甲酰氯(2.67mL，0.028mol)，并在室温下搅拌24小时。加入碳酸钾水溶液(10％，50mL)，并用二氯甲烷(100mL)萃取。将除去溶剂时得到的粗产物吸收于盐酸(6N，30mL)，并回流24小时。除去酸，然后用乙腈结晶粗产物得到酸10b(R9＝丁基)(1.5g，60％)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.92(d，J＝6.0，1)，8.65(s，1)，8.27(m，1)，3.23(t，J＝6.5，2)，1.98(m，2)，1.67(m，2)，1.20(t，J＝7.0，3).MS(ES-)：178(M-1)。
0℃下往在DMF(3mL)中的胺，化合物2b(R1＝Me，R＝Me)，(140mg，0.56mmol)加入BSTFA(0.59mL，2.24mmol)和三乙胺(0.18mL，1.26mmol)，然后在室温下搅拌3小时。加入酸10b(R9＝丁基)(203mg，1.13mmol)和HATU(319mg，0.84mmol)，并将反应混合物于室温下再搅拌4小时。除去DMF，用乙酸乙酯(100mL)萃取残余物，并用饱和碳酸氢盐(40mL)洗涤。将除去溶剂得到的产物吸收于甲醇，并用Dowex H+树脂处理1小时。过滤树脂后，除去甲醇得到粗产物。然后用硅胶柱纯化产物，使用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到化合物11b(R1＝Me，R2＝Me R3＝H，R9＝丁基)(200mg，86％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.40(d，J＝4.2，1)，8.01(s，1)，7.29(m，1)，5.40(d，J＝5.4，1)，4.02-4.36(m，3)，4.80(s，1)，3.48-3.60(m，1)，3.72(t，J＝6.0，2)，2.49(m，1)，2.20 9s，3)，1.67(m，4)，1.40(M，3)，0.98-1.18(m，9).质量413(M+1)。
往在甲醇(5mL)、水(10mL)和乙酸(5mL)中的化合物11b(R1＝Me，R2＝Me R3＝H，R9＝丁基)(200mg，0.49mmol)加入二氧化铂(100mg，0.44mmol)，并在60psi下氢化16h。将催化剂过滤之后，汽提出溶剂以得到粗产物，然后用硅胶柱色谱法纯化，使用在二氯甲烷中的20％甲醇作为洗脱剂。较低Rf馏分提供标题化合物(60mg，29％)。
1H NMR(CDCl3)：δ5.20(d，J＝3.6，1)，4.20(dd，J＝3.0，4.8，1)，4.04(m，2)，3.80(d，J＝3.0，1)，3.61-3.66(m，1)，3.52(dd，J＝3.3，10.2)，2.88(m，1)，2.17(m，1)，2.14(s，3)，1.87(m，2)，1.62(m，2)，1.32(m，6)，0.89(m，9)；MS(ES+)：419(M+1)。
                    实施例30
制备1-(4-环己基哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四
           氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺
用一般方法P制备4-苯基吡啶-2-甲酸，化合物10b(R9＝苯基)。往在二氯甲烷(10mL)中的4-苯基吡啶-N-氧化物(1g，5.84mmol)加入三甲基甲硅烷基氰化物(1.5mL，11.6mmol)和二甲基氨基甲酰氯(1mL，11.6mmol)，并将反应混合物于室温下搅拌24小时。加入碳酸钾水溶液(10％，10mL)，并用二氯甲烷(100mL)萃取。将除去溶剂时得到的粗产物吸收于盐酸(6N，30mL)，并回流24小时。除去酸，然后用乙腈结晶粗产物得到酸10b(R9’＝苯基)(1g，86％)。
MS(ES-)：198(M-1)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.64-7.67(m，3)，8.02-8.06(m，2)，8.53-8.56(m，1)，8.82(s，1)，8.82-8.90(m，1)。
0℃下往在DMF(5mL)中的胺2b(R1＝Me，R2＝Me)(102mg，0.42mmol)加入BSTFA(0.549mL，2.1mmol)和三乙胺(0.183mL，1.26mmol)，然后在室温下搅拌3小时。加入酸10b(R9＝苯基)(158mg，0.80mmol)和HATU(302mg，0.80mmol)，并将反应物在室温下再搅拌4小时。除去DMF，用乙酸乙酯(100mL)萃取残余物，并用饱和碳酸氢盐(40mL)洗涤。将除去溶剂得到的产物吸收于甲醇，并用Dowex H+树脂处理1小时。过滤树脂之后，除去甲醇得到粗产物。然后用硅胶色谱法纯化所得的残余物，使用在二氯甲烷中的10％甲醇作为洗脱剂，得到化合物11b(R1＝Me，R2＝Me R3＝H，R9′＝苯基)(50mg，58％)。
TLC：Rf＝0.70(10％MeOH/DCM)；MS(ES)：435(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.01(t，J＝6.6，6)，2.12(s，3)，2.28(m，1)，3.56(dd，J＝ 3.3，10.5，1)，3.90(d，J＝3.3，1)，4.12(dd，J＝5.4，10.5，1)，4.27-4.36(m，2)，4.52(m，2)，5.26(d，J＝5.7，1)，7.48-7.55(m，3)，7.77-7.80(M，2)，7.83-7.85(m，1)，8.37(s，1)，8.69(d，J＝5.4，1)。
往在甲醇(5mL)、水(10mL)和乙酸(5mL)中的化合物11b(R1＝Me，R2＝Me R3＝H，R9’＝苯基)(40mg，0.09mmol)加入二氧化铂(100mg，0.44mmol)，并将反应混合物于60psi氢气氛下振荡16h。过滤除去催化剂，并将溶剂蒸发得到粗产物，然后使用在二氯甲烷中的10％甲醇进行硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(10mg，25％)。
TLC：Rf＝0.22(20％MeOH/DCM)；MS(ES+)：447(M+1)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.90(d，J＝6.8，6)，0.93-1.05(m，5)，1.20(m，6)，1.33-1.47(m，4)，1.75(m，6)，2.10(s，3)，2.18-2.22(m，1)，2.97(t，J＝12.3，1)，3.39-3.52(m，2)，3.70-3.78(m，2)，4.05-4.21(m，3)，5.23(d，J＝5.7，1)。
                       实施例31
制备1-(4-乙基-N-羟基乙基-哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基
     -6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺
往在甲醇(2mL)中的实施例1的产物(28mg，0.07mmol)加入环氧乙烷(0.5mL)，并在4℃下搅拌过夜。除去溶剂，并用柱色谱法纯化所得的产物，使用在DCM中的20％MeOH作为洗脱剂得到标题化合物(16mg，51％)，为一种白色粉末。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ5.24(d，J＝6，1)，4.27(m，1)，4.10(m，2)，3.95(m，1)，3.79-3.50(m，4)，3.85(m，1)3.74(m，1)，3.26(m，1)，2.91(m，2)，2.33(m，1)，2.13(m，4)，1.92(m，1)，1.71(m，1)，1.17(m，7)，0.94(m，9)；MS(ES+)：435(M+1)。
                         实施例32
制备1-(4-正戊基-N-羟基乙基-哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基
      -6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺
Figure A0382129301171
利用实施例32的方法，用实施例25的产物作为原料制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ5.24(d，J＝6.0，1)，4.19(m，3)，3.79(d，J＝3.3，1)，3.74(m，1)，3.65(m，1)，3.54(dd，J＝3.0，10.2，1)，3.25(m，2)，2.82(m，2)，2.14(m，4)，1.89(m，1)，1.72(m，1)，1.28(m，12)，0.94(m，9)；MS(ES+)：477(M+1)。
                        实施例33
 制备1-(4-正丙基-N-羟基乙基-哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基
       -6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺
利用实施例32的方法，用实施例17的产物作为原料制备标题化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD)δ5.24(d，J＝6.0，1)，4.19(dd，J＝9.6；3.3，1)，4.11(m，2)，3.79(d，J＝3.3，1)，3.75(m，1)，3.65(m，1)，3.54(m，1)，3.28(m，1)，2.82(m，2)，2.27(m，5)1.90(m，1)，1.71(m，1)，1.36(m，8)，0.94(m，9)；MS(ES+)：449(M+1)。
                       实施例34
制备1-[4-正丙基-N-(F-moc)-哌啶-6-基]-N-{1-[3，4，5-三羟基
      -6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺
往在水(3mL)和二噁烷(3mL)中的实施例17的产物(50mg，0.123mmol)加入Fmoc-Cl(38mg，0.197mmol)和碳酸钠(25mg，0.246mmol)，并将反应混合物于室温下搅拌过夜。除去溶剂，将粗物质装填至硅胶柱，并用乙酸乙酯洗脱得到标题化合物，为一种白色固体(30mg，51％)。
TLC：Rf＝0.5(EtOAc).MS(ES+)＝627(M+1)，649(M+Na)；1HNMR(CD3OD，200MHz)：7.79(d，J＝4.6Hz，2)，7.59-7.62(m，2)，7.28-7.41(m，4)，5.19(d，J＝3.8Hz，1)，4.45(m，2)，4.24(t，J＝4.2，1)，3.99-4.15(m，4)，3.93(m，1)，3.47-3.50(m，2)，2.05(s，3)，1.87(m，1)，1.67(s，2)，1.50(m，1)，1.30(m，4)，0.86-0.91(m，9)。
                         实施例35
制备1-[4-正丙基-N-(甲酸乙酯)-哌啶-6-基]-N-{1-[3，4，5-三羟基
      -6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺
往在水(3mL)和二噁烷(3mL)中的实施例17的产物(50mg，0.123mmol)加入氯甲酸乙酯(20mg，0.147mmol)和碳酸钠(25mg，0.246mmol)，并在室温下搅拌过夜。除去溶剂，将粗物质装填至硅胶柱，并用乙酸乙酯洗脱得到标题化合物，为一种白色固体(40mg，52％)。
TLC：Rf＝0.28(EtOAc).MS(ES+)＝477(M+1)，499(M+Na)；1HNMR(CD3OD，200MHz)：5.22(d，J＝3.6Hz，1)，4.27(m，1)，4.03-4.14(m，5)，3.96(bs，1)，3.62(m，1)，3.54(d，J＝2.2Hz，1)，3.52(d，J＝2.2Hz，1)，2.08(s，3)，1.93-2.03(m，2)，1.75-1.85(m，3)，1.61(m，2)，1.33(m，4)，1.22-1.28(m，3)，0.90-0.94(m，9)。
                           实施例36
制备1-[4-正丙基-N-(甲酸苯基酯)-哌啶-6-基]-N-{1-[3，4，5-三羟
       基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺
往在水(3mL)和二噁烷(3mL)中的实施例17的产物(50mg，0.123mmol)加入氯甲酸苯基酯(40mg，0.246mmol)和碳酸钠(25mg，0.246mmol)，并将反应混合物于室温下搅拌过夜。除去溶剂，将粗物质装填于硅胶柱，并用乙酸乙酯洗脱得到标题化合物，为一种白色固体(30mg，47％)。
TLC：Rf＝0.4(EtOAc).MS(ES+)＝526(M+1)，548(M+Na)；1HNMR(CD3OD，200MHz)：7.36(t，J＝3.8Hz，2)，7.17-7.23(m，10)，7.10(d，J＝3.6Hz，2)，5.20(d，J＝3.6Hz，1)，4.09(m，3)，3.93(d，J＝2.2Hz，1)，3.82(m，2)，3.46(m，2)，2.01(s，3)，2.00(m，1)，1.71(m，1)，1.46-1.36(m，4)，0.96-0.90(m，9)。
                         实施例37
制备1-[4-(4，4-二氟戊-1-基)吡咯烷-2-基]-N-{1-[3，4，5-三羟基
       -6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺
往在苯(8mL)中的由一般方法L的第一步制备的醛8a(510mg，1.47mmol，1equiv)的溶液加入1-三苯基亚正膦基-2-丙酮(Aldrich)(702mg，2.2mmol，1.5equiv)。将反应混合物回流过夜，并在真空下除去溶剂。用色谱法纯化残余物得到4-(4-氧代-戊-2-烯基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯，为一种油(237mg，42％)。
MS(ESPOS)：410.2[M+Na]+，288.3[M-Boc+H]+；MS(ESNEG)：386.2[M-H]-。
往在苯(0.9mL)中的4-(4-氧代-戊-2-烯基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(193mg，0.5mmol，1equiv)的溶液加入在苯(3.6mL)中的三苯基膦-铜(I)氢化物六聚体的溶液。将混合物于rt下搅拌过夜，并加入己烷(13mL)。将混合物过滤，并蒸发滤液。用色谱法纯化残余物得到4-(4-氧代-戊基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(127mg，65％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35-7.30(m，5)，5.25-5.04(m，2)，4.42-4.25(m，1)，3.77-3.62(m，1)，3.00-2.85(m，1)，2.39(t，J＝7，2)，2.34-1.47(m，7)，2.10(s，3)，1.43(s，3H)，1.31(s，6H)；MS(ESPOS)：412.3[M+Na]+，290.3[M-Boc+H]+；MS(ESNEG)：388.4[M-H]-。
-78℃下往在二氯甲烷(1.5mL)中的4-(4-氧代-戊基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(155mg，0.40mmol，1equiv)的溶液加入DAST(0.21mL，1.60mmol，4equiv)。将反应混合物加热至rt，并在rt下搅拌3h，然后在-78℃下再加入DAST(0.32mL，2.4mmol，6equiv)。将混合物加热至rt，并搅拌过夜。用二氯甲烷稀释混合物，用饱和NaHCO3水溶液(1X)洗涤，干燥并蒸发。用色谱法纯化残余物得到4-(4，4-二氟-戊基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯，为一种黄色油(88mg，54％)。
MS(ESPOS)：434.2[M+Na]+，312.3[M-Boc+H]+。
往在THF(1.2mL)和水(0.4mL)中的4-(4，4-二氟-戊基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(88mg，0.21mmol，1equiv)的溶液加入氢氧化锂一水合物(45mg，1.07mmol，5equiv)。将反应混合物于rt下搅拌过夜。在真空下除去THF，用水稀释残余物，并用乙醚洗涤。将水层吸收于乙酸乙酯，用10％柠檬酸分配。用水(1x)、盐水(1x)洗涤有机层，干燥并浓缩得到4-(4，4-二氟-戊基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯(66mg，96％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ4.39-4.34(m，1)，3.57-3.48(m，1)，2.92-2.83(m，1)，2.57-2.50(m，1)，2.30-2.18(m，1)，1.91-1.73(m，3)，1.64-1.36(m，7)，1.48(s，9)；MS(ESPOS)：344.3[M+Na]+，222.3[M-Boc+H]+；MS(ESNEG)：320.2[M-H]-。
0℃下往在无水DMF(0.5mL)中的化合物2b(R1＝Me，R2＝Me)(50mg，0.20mmol，1equiv)的溶液加入三乙胺(88.3up，0.64mmol，3.2equiv)，然后加入BSTFA(79.2μL，0.30mmol，1.5equiv)。将反应混合物于0℃下搅拌10分钟，然后在rt下搅拌50分钟。在25mL圆底烧瓶中将反应混合物加到酸(66mg，0.21mmol，1equiv)，然后加入HATU(96.8mg，0.25mmol，1.25equiv)。将反应混合物于rt下搅拌3h。将反应混合物蒸发至干，吸收于乙酸乙酯，用10％柠檬酸、水、饱和NaHCO3和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，并蒸发，不经附加的纯化而用于下一步。
往在DCM(9mL)中的含二甲硫醚(0.20mL)的以上Boc保护的林可酰胺的溶液加入三氟乙酸(3mL)和水(0.20mL)。将反应混合物于rt下搅拌1h。在真空下除去溶剂，并与甲苯共蒸发两次。用色谱法纯化残余物得到标题化合物(68mg，75％)，为一种白色固体。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ5.24(d，J＝5.4，1)，4.16(dd，J＝3.3，9.9，1)，4.11-4.00(m，3)，3.75(d，J＝3.3，1)，3.51(dd，J＝3.3，10.2，1)，3.40-3.32(m，1)，2.71(dd，J＝8.2，10.6，1)，2.23-2.05(m，3)，2.10(s，3)，1.98-1.76(m，3)，1.63-1.39(m，7)，0.94-0.87(m，6).MS(ESPOS)：455.3[M+H]+。
                         实施例38
制备1-[4-(3，3-二氟丁-1-基)吡咯烷-2-基]-N-{1-[3，4，5-三羟基
        -6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺
在氮气氛和剧烈搅拌下将乙基三苯基磷鎓溴化物(Aldrich)(2.92g，7.86mmol，3.9equiv)和叔丁醇钾(0.61g，5.44mmol，2.7equiv)悬浮在甲苯(26mL)中。4h后，滴加在甲苯(17mL)中的由一般方法L的第一步制备的醛8a(700mg，2.01mmol，1equiv)的溶液。将反应混合物于rt下搅拌2h，并用乙酸乙酯(150mL)稀释。用水(2X)、盐水洗涤有机层，干燥，并浓缩。用色谱法纯化残余物得到一种澄清的油4-丁-2-烯基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(360mg，50％)。
MS(ESPOS)：260.3[M+H-Boc]+。
往在DMF(1.4mL)和水(0.2mL)中的4-丁-2-烯基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(149mg，0.42mmol，1equiv)的溶液加入氯化钯(II)(7.4mg，0.042mmol，0.1equiv)和氯化铜(I)(41.1mg，0.42mmol，1equiv)。将混合物于50℃下搅拌过夜，并使氧冒泡通入混合物。将混合物过滤，并在高度真空下浓缩滤液。用乙酸乙酯稀释残余物，用水(1X)、盐水(1X)洗涤，干燥并浓缩。用制备型TLC纯化残余物得到4-(3-氧代-丁基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(110mg，71％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35-7.28(m，5)，5.24-5.03(m，2)，4.43-4.25(m，1)，3.75-3.61(m，1)，3.01-2.87(m，1)，2.44-2.35(m，2)，2.28-2.15(m，1)，2.11(s，3)，2.09-1.98(m，1)，1.91-1.51(m，3)，1.43(s，3.4H)，1.31(s，5.6H).MS(ESPOS)：398.3[M+Na]+，276.3[M-Boc+H]+。
-78℃下往在二氯甲烷(1.1mL)中的4-(3-氧代-丁基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(110mg，0.29mmol，1equiv)的溶液加入DAST(0.16mL，1.17mmol，4equiv)。反应混合物加热至rt，并在rt下搅拌3h，然后在-78℃下加入附加的DAST(0.23mL，1.76mmol，6equiv)。将混合物加热至rt，并搅拌过夜。然后用二氯甲烷稀释混合物，用饱和NaHCO3水溶液(1X)洗涤，干燥，蒸发。用色谱法纯化残余物得到4-(3，3-二氟-丁基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(92.7mg，80％)。
MS(ESPOS)：420.3[M+Na]+。
往在THF(1.2mL)和水(0.4mL)中的4-(3，3-二氟-丁基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(92.7mg，0.23mmol，1equiv)的混合物加入氢氧化锂一水合物(49mg，1.17mmol，5equiv)。将反应混合物于rt下搅拌过夜。在真空下除去THF。用水稀释残余物，用乙醚洗涤。将水层吸收于乙酸乙酯，用10％柠檬酸分配。用水(1x)、盐水(1x)洗涤有机层，干燥并浓缩得到一种白色固体，4-(3，3-二氟-丁基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯(59.7mg，83％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.40-4.36(m，1)，3.59-3.52(m，1)，2.94-2.86(m，1)，2.55-2.48(m，1)，2.33-2.15(m，1)，1.92-1.73(m，3)，1.66-1.40(m，5)，1.47(s，9)；MS(ESPOS)：330.2[M+Na]+，208.2[M-Boc+H]+；MS(ESNEG)：306.1[M-H]-。
0℃下往在无水DMF(0.5mL)中的化合物2b(R1＝Me，R2＝Me)(50mg，0.20mmol，1equiv)的溶液加入三乙胺(88.3up，0.64mmol，3.2equiv)，然后加入BSTFA(79.2μL，0.30mmol，1.5equiv)。将反应混合物于0℃下搅拌10分钟，然后在rt下搅拌50分钟。在25mL圆底烧瓶内将反应混合物加到酸4-(3，3-二氟-丁基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯(59.7mg，0.20mmol，1equiv)，然后加入HATU(93.3mg，0.25mmol，1.25equiv)。将反应混合物于rt下搅拌3h。将反应混合物蒸发至干，吸收于乙酸乙酯，用10％柠檬酸、水、饱和NaHCO3和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，并蒸发得到一种糖浆。
往在DCM(9mL)中的含二甲硫醚(0.20mL)的以上糖浆的溶液加入三氟乙酸(3mL)和水(0.20mL)。将反应混合物于rt下搅拌1h。在真空下除去溶剂，并与甲苯共蒸发两次。用色谱法纯化残余物得到标题化合物(63mg，72％)，为一种白色固体。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ5.24(d，J＝5.7，1)，4.22-4.13(m，2)，4.10-4.04(m，2)，3.76(d，J＝2.4，1)，3.54-3.42(m，2)，2.84-2.76(m，1)，2.29-1.83(m，5)，2.10(s，3)，1.67-1.51(m，6)，0.95-0.87(m，6).MS(ESPOS)：441.3[M+H]+
                           实施例39
制备1-[4-(3，3-二氟戊-1-基)吡咯烷-2-基]-N-{1-[3，4，5-三羟基
       -6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺
0℃下往在DMF(2.8mL)和水(0.4mL)中的用一般方法K的方法制备的化合物7c(R9’＝2-戊烯基)(323.7mg，0.87mmol，1equiv)的溶液加入氯化钯(II)(15.4mg，0.087mmol，0.1equiv)和氯化铜(I)(85.9mg，0.87mmol，1equiv)。将混合物于50℃下搅拌过夜，并使氧冒泡通入混合物。将混合物过滤，在高度真空下浓缩滤液。用乙酸乙酯稀释残余物，用水(1X)、盐水(1X)洗涤，干燥并浓缩。用制备型TLC纯化残余物得到4-(3-氧代-戊基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(242mg，72％)。
MS(ESPOS)：412.3[M+Na]+，290.3[M-Boc+H]+。
-78℃下往在二氯甲烷(2.3mL)中的4-(3-氧代-戊基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(242mg，0.62mmol，1equiv)加入DAST(0.33mL，2.49mmol，4equiv)。将反应混合物加热至rt，并在rt下搅拌3h，然后在-78℃下再加入更多的DAST(0.49mL，3.73mmol，6equiv)。将混合物加热至rt，并搅拌过夜。然后用二氯甲烷稀释混合物，用饱和NaHCO3水溶液(1X)洗涤，干燥，蒸发。用色谱法纯化残余物得到4-(3，3-二氟-戊基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(117mg，46％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35-7.26(m，5)，5.25-5.04(m，2)，4.44-4.27(m，1)，3.79-3.64(m，1)，3.02-2.89(m，1)，2.32-2.17(m，1)，2.13-2.02(m，1)，1.91-1.68(m，5)，1.57-1.47(m，2)，1.44(s，3.5H)，1.31(s，5.5H)，0.97(t，J＝7.5，3)。
MS(ESPOS)：434.3[M+Na]+，312.3[M-Boc+H]+。
往在THF(2.4mL)和水(0.8mL)中的4-(3，3-二氟-戊基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(106mg，0.26mmol，1equiv)的溶液加入氢氧化锂一水合物(54mg，1.29mmol，5equiv)。将反应混合物于rt下搅拌过夜。在真空下除去THF。用水(10mL)稀释残余物，用乙醚(20mL)洗涤。将水层吸收于乙酸乙酯(50mL)，用10％柠檬酸(25mL)分配。用水(1x)、盐水(1x)洗涤有机层，干燥并浓缩得到4-(3，3-二氟-戊基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯，为一种澄清的油(82.1mg，99％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.40-4.36(m，1)，3.58-3.51(m，1)，2.94-2.86(m，1)，2.57-2.51(m，1)，2.30-2.15(m，1)，1.92-1.72(m，5)，1.62-1.53(m，2)，1.48(s，9)，0.99(t，J＝7.5，3)；MS(ESPOS)：344.3[M+Na]+，222.3[M-Boc+H]+。
0℃下往在无水DMF(0.5mL)中的化合物2b(R1＝Me，R2＝Me)(50mg，0.20mmol，1equiv)的溶液加入三乙胺(88.3μl，0.64mmol，3.2equiv)，然后加入BSTFA(79.2μl，0.30mmol，1.5equiv)。将反应混合物于0℃下搅拌10分钟，然后于rt下搅拌50分钟。在25mL圆底烧瓶中将反应混合物加到酸4-(3，3-二氟-戊基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯(76.6mg，0.24mmol，1.2equiv)，然后加入HATU(111.9mg，0.29mmol，1.5equiv)。将反应混合物于rt下搅拌3h。将反应混合物蒸发至干，吸收于乙酸乙酯(60mL)，用10％柠檬酸(30mL)、水(30mL)、饱和NaHCO3(30mL)和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，并蒸发得到一种黄色油。
往在DCM(9mL)中的含二甲硫醚(0.20mL)的以上油的溶液加入三氟乙酸(3mL)和水(0.20mL)。将反应混合物于rt下搅拌1h。在真空下除去溶剂，并与甲苯共蒸发两次。用色谱法纯化残余物得到标题化合物(72mg，80％)，为一种白色固体。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ5.24(d，J＝5.7，1)，4.20-4.04(m，4)，3.76(d，J＝2.7，1)，3.51(dd，J＝3.4，10.3，1)，3.43(dd，J＝6.9，10.8，1)，2.77(dd，J＝8.4，10.8，1)，2.30-2.05(m，3)，2.10(s，3)，2.03-1.76(m，5)，1.64-1.54(m，2)，1.03-0.89(m，9)；MS(ESPOS)：455.4[M+H]+。
                        实施例40
    制备1-[4-(3，3-二氟戊-1-基)-N-(2-羟基乙-1-基)吡咯烷-2-
   基]-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙
                       -1-基}乙酰胺
0℃下往在MeOH(2ml)中的实施例42的产物(17.9mg，0.039mmol)的溶液加入环氧乙烷(0.4mL)。将反应混合物于4℃下搅拌过夜。浓缩反应混合物，并用色谱法纯化得到标题化合物，为一种白色固体(8.2mg，42％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ5.23(d，J＝5.7，1)，4.13-4.05(m，3)，3.75(d，J＝3.6，1)，3.72-3.57(m，2)，3.53(dd，J＝3.3，10.2，1)，3.41-3.36(m，1)，3.22(dd，J＝3.3，10.8，1)，2.88-2.78(m，1)，2.63-2.54(m，1)，2.18-1.99(m，4)，2.10(s，3)，1.93-1.75(m，5)，1.57-1.46(m，2)，1.01-0.90(m，9)；MS(ESPOS)：499.6[M+H]+；MS(ESNEG)：497.5[M-H]-。
                      实施例41
  制备1-(4-(2，2-二氟乙-1-基)哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基
      -6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺
用一般方法R所述的方法制备化合物14c(R9＝2，2-二氟乙基)。
往干燥的烧瓶中加入化合物14a(1.4g，5.32mmol，1equiv)、三苯基膦(111.6mg，0.43mmol，0.08equiv)、碘化铜(I)(81mg，0.43mmol，0.08equiv)、乙酸钯(47.7mg，0.21mmol，0.04equiv)和三乙胺(20mL)。用氮将混合物脱气，然后加入丙炔醛二乙基乙酰基(1.36g，10.65mmol，2equiv)。将混合物于rt下搅拌3小时。在真空下除去溶剂得到一种深色残余物。用色谱法纯化残余物得到一种黄色油，化合物14b(R9’＝3，3-二乙氧基-丙-1-炔基)(1.4g，100％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.69(dd，J＝0.8，5.0，1)，8.15(dd，J＝0.8，1.4，1)，7.49(dd，J＝1.7，5.0，1)，5.48(s，1)，3.99(s，3)，3.82-3.73(m，2)，3.71-3.62(m，2)，1.26(t，J＝7.2，6).MS(ESPOS)：264.5[M+H]+。
往在甲醇(100mL)中的14b(R9’＝3，3-二乙氧基-丙-1-炔基)(1.4g，5.32mmol)的溶液加入10％担载在碳上的钯(0.3g)。吹扫混合物，充入氢(1atm)，并在rt下振荡过夜。通过过滤除去钯，并将滤液浓缩得到14c(R9＝3，3-二乙氧基丙基)，为一种油(1.39g，98％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.60(d，J＝5.1，1)，7.98(d，J＝0.9，1)，7.31-7.28(m，1)，4.45(t，J＝5.4，1)，3.98(s，3)，3.72-3.58(m，2)，3.52-3.39(m，2)，2.79-2.72(m，2)，1.99-1.90(m，2)，1.22-1.15(m，6)。
往在乙酸(8mL)和水(2mL)中的14c(R9＝3，3-二乙氧基丙基)(0.68g，2.55mmol)的混合物加入浓盐酸(2滴)。将混合物于rt下搅拌过夜，并在高度真空下除去溶剂。用乙酸乙酯稀释残余物，用饱和碳酸氢钠(1X)、盐水(1X)洗涤。干燥有机层，并浓缩得到4-(3-氧代-丙基)-吡啶-2-甲酸甲酯，为一种黄色油(0.27g，55％)。
-78℃下往在DCM(5ml)中的醛4-(3-氧代-丙基)-吡啶-2-甲酸甲酯(0.27g，1.4mmol，1equiv)的溶液加入DAST(0.91g，5.6mmol，4equiv)。将混合物加热至rt，并搅拌过夜。用二氯甲烷(60mL)稀释混合物，用饱和NaHCO3水溶液(1X)洗涤，干燥并蒸发。用制备型TLC纯化残余物(5％MeOH，在DCM中)得到4-(3，3-二氟-丙基)-吡啶-2-甲酸甲酯(137mg，45％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.64(d，J＝5.1，1)，8.00-7.98(m，1)，7.33-7.29(m，1)，5.85(dddd，J＝4.1，4.1，56.4，56.4，1)，3.99(s，3)，2.90-2.83(m，2)，2.28-2.09(m，2)；MS(ESPOS)：216.4[M+H]+。
往在MeOH(3ml)和水(3mL)中的4-(3，3-二氟-丙基)-吡啶-2-甲酸甲酯(130mg，0.6mmol)(或化合物14c(R9＝2，2-二氟乙基)，在先前步骤中制备)的溶液加入浓HCl(0.25mL，3.0mmol，5equiv)和氧化铂(65mg)。吹洗混合物，充入氢(1atm)并搅拌过夜。通过过滤除去氧化铂，并将滤液蒸发得到一种澄清的糖浆。往以上残余物加入2N NaOH(1.21mL)和叔丁醇(0.7mL)。将混合物于rt下搅拌2小时。然后加入二碳酸二叔丁酯(0.16g，0.73mmol)。将混合物于rt下搅拌过夜。在真空下除去溶剂。用水(10mL)稀释残余物，用乙醚(20mL)洗涤。用2N HCl将水层酸化至pH＝2.0，并用乙酸乙酯(2x)萃取。将合并的有机层干燥，并浓缩得到4-(3，3-二氟-丙基)-哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯，为一种澄清的糖浆(163mg，88％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ5.77(dddd，J＝4.2，4.2，56.6，56.6，1)，4.34(t，J＝6.4，1)，3.62-3.50(m，1)，3.41-3.30(m，1)，2.05-1.96(m，1)，1.92-1.73(m，4)，1.70-1.60(m，1)，1.52-1.32(m，3)，1.43(s，9)；MS(ESPOS)：330.5[M+Na]+；MS(ESNEG)：306.5[M-H]-。
0℃下往在无水DMF(1.2mL)中的化合物2b(R1＝Me，R2＝Me)的HCl盐(140mg，0.49mmol，1equiv)的混合物加入三乙胺(0.34mL，2.43mmol，5equiv)，然后加入BSTFA(0.20mL，0.74mmol，1.5equiv)。将反应混合物于0℃下搅拌10分钟，然后在rt下搅拌50分钟。往反应混合物中加入4-(3，3-二氟-丙基)-哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯(153mg，0.50mmol，1.0equiv)和HATU(235mg，0.62mmol，1.26equiv)。将反应混合物于rt下搅拌3h。将反应混合物蒸发至干，吸收于乙酸乙酯，用10％柠檬酸(1X)、水(1X)、饱和NaHCO3(1X)和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，并蒸发得到一种粉红色糖浆，将其不经纯化而使用。
往在DCM(15mL)中的含二甲硫醚(0.33mL)的以上糖浆的溶液加入三氟乙酸(5mL)和水(0.33mL)。将反应混合物于rt下搅拌1h。在真空下除去溶剂，并与甲苯共蒸发两次。用色谱法纯化残余物得到标题化合物(较低的异构体，93mg，43％)，为一种白色固体。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ5.90(dddd，J＝4.2，4.2，56.7，56.7，1)，5.24(d，J＝6，1)，4.21(dd，J＝3.5，9.8，1)，4.11-4.04(m，2)，3.84-3.77(m，2)，3.51(dd，J＝3.2，10.3，1)，3.45-3.37(m，1)，3.07-2.98(m，1)，2.23-2.12(m，2)，2.11(s，3)，1.98-1.66(m，4)，1.52-1.26(m，4)，0.94-0.88(m，6).MS(ESPOS)：441.7[M+H]+。
                        实施例42
制备1-(4-(3，3-二氟丙-1-基)哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基
       -6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺
-72℃下在1分钟内往在二氯甲烷(1.8mL)中的二甲亚砜(0.58mL，8.16mmol，2.4equiv)的溶液加入在二氯甲烷(2.04mL，4.08mmol，1.2equiv)中的2M草酰氯溶液。将混合物于-72℃下搅拌25分钟，然后在2分钟内滴加在二氯甲烷(4.8mL)中的使用一般方法R的方法制备的醇14c(R9＝4-羟基丁基)(0.71g，3.4mmol，1equiv)的溶液。将反应混合物于-72℃下搅拌25分钟，然后加热至-50℃，并再搅拌2h。加入三乙胺(1.89mL，13.6mmol，4.0equiv)，并在-50℃下搅拌25分钟。用乙酸乙酯稀释混合物，用水(1X)、饱和NaHCO3水溶液(1X)、盐水(1X)洗涤，干燥，蒸发，并与无水甲苯共蒸发得到醛4-(4-氧代-丁基)-吡啶-2-甲酸甲酯，为一种油(0.66mg，94％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.78(s，1)，8.62(d，J＝5.1，1)，7.97(s，1)，7.29(d，J＝5.1，1)，3.99(s，3)，2.72(t，J＝7.8，2)，2.50(t，J＝7.2，2)，2.04-1.93(m，2)；MS(ESPOS)：230.4[M+Na]+。
-78℃下往在DCM(12mL)中的4-(4-氧代-丁基)-吡啶-2-甲酸甲酯(0.66g，3.19mmol，1equiv)的溶液加入DAST(1.69mL，12.75mmol，4equiv)。将混合物加热至rt，并搅拌过夜。用二氯甲烷稀释混合物，用饱和NaHCO3水溶液(1X)、盐水(1X)洗涤，干燥，蒸发。用色谱法纯化残余物得到4-(4，4-二氟丁基)-吡啶-2-甲酸甲酯(0.54g，74％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.62(d，J＝5.1，1)，7.97-7.95(m，1)，7.29-7.26(m，1)，5.81(dddd，J＝3.9，3.9，56.6，56.6，1)，3.98(s，3)，2.74(t，J＝7.2，2)，1.93-1.77(m，4).MS(ESPOS)：230.4[M+H]+，252.4[M+Na]+。
往混合物在MeOH(8mL)和水(8mL)中的4-(4，4-二氟丁基)-吡啶-2-甲酸甲酯(0.54g，2.36mmol，1equiv)加入浓HCl(0.59mL，7.07mmol，3equiv)和氧化铂(0.2g)。吹洗混合物，充入氢(1atm)，并搅拌过夜。通过过滤除去氧化铂，并蒸发滤液得到一种残余物：MS(ESPOS)：236.6[M+H]+。
往以上制备的残余物加入2N NaOH(4.72mL)和叔丁醇(2.5mL)。将混合物在rt下搅拌2小时。然后加入二碳酸二叔丁酯(0.77g，3.54mmol)。将混合物于rt下搅拌过夜。在真空下除去溶剂。用水(10mL)稀释残余物，用乙醚(20mL)洗涤。用2N HCl将水层酸化至pH＝2.0，用乙酸乙酯(2x)萃取。将合并的有机层干燥，并浓缩得到4-(4，4-二氟-丁基)-哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯(0.67g，89％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.77(dddd，J＝4.3，4.3，56.8，56.8，1)，4.30(t，J＝6.8，1)，3.58-3.47(m，1)，3.41-3.31(m，1)，2.05-1.96(m，1)，1.87-1.68(m，4)，1.65-1.56(m，1)，1.51-1.30(m，5)，1.43(s，9)；MS(ESPOS)：344.5[M+Na]+。
0℃下往混合物在无水DMF(1.3mL)中的化合物2b(R1＝Me，R2＝Me)的HCl盐(153mg，0.53mmol，1equiv)加入三乙胺(0.37mL，2.66mmol，5equiv)，然后加入BSTFA(0.21mL，0.80mmol，1.5equiv)。0℃下将反应混合物搅拌10分钟，然后在rt下搅拌50分钟。往反应混合物中加入4-(4，4-二氟-丁基)-哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯(196mg，0.61mmol，1.15equiv)和HATU(293mg，0.77mmol，1.45equiv)。将反应混合物于rt下搅拌3h。将反应混合物蒸发至干，吸收于乙酸乙酯，用10％柠檬酸(1X)、水(1X)、饱和NaHCO3(1X)和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，并蒸发得到一种糖浆。将残余物溶于甲醇(20mL)，然后加入干燥和洗涤过的Dowex树脂(100mg)。将混合物于rt下搅拌30分钟并过滤。将滤液浓缩得到一种澄清的糖浆，用色谱法将其纯化得到一种澄清的糖浆(0.25g，85％)。
MS(ESPOS)：555.8[M+H]+。
往在DCM(15mL)中的含二甲硫醚(0.33mL)的以上糖浆的溶液加入三氟乙酸(5mL)和水(0.33mL)。将反应混合物于rt下搅拌1h。在真空下除去溶剂，并与甲苯共蒸发两次。用色谱法纯化残余物得到标题化合物(较低的异构体，70mg，34％)，为一种白色固体。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ5.88(DDDD，J＝4.4，4.4，57，57，1)，5.24(d，J＝5.4，1)，4.20(dd，J＝3.2，10.1，1)，4.12-4.03(m，2)，3.90-3.80(m，2)，3.52(dd，J＝3.5，10.3，1)，3.46-3.39(m，1)，3.09-2.98(m，1)，2.25-2.12(m，2)，2.11(s，3)，1.98-1.67(m，4)，1.56-1.30(m，6)，0.95-0.87(m，6)；MS(ESPOS)：455.7[M+H]+。
                        实施例43
制备1-(4-(5，5-二氟戊-1-基)哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基
      -6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺
用方法R制备化合物14c(R9’＝5-羟基戊基)(往干燥烧瓶中加入化合物14a(2g，7.60mmol，1equiv)、三苯基膦(159.4mg，0.61mmol，0.08equiv)、碘化铜(I)(115.8mg，0.61mmol，0.08equiv)、乙酸钯(68.2mg，0.30mmol，0.04equiv)和三乙胺(28mL)。用氮将混合物脱气，然后加入4-戊炔-1-醇(1.28g，15.21mmol，2equiv)。将混合物于rt下搅拌过夜。在真空下除去溶剂得到一种深色残余物。用色谱法纯化残余物得到14b(R9’＝5-羟基戊-1-炔-基)。
往在甲醇(60mL)中的14b(R9’＝5-羟基戊-1-炔-基)的溶液加入10％担载在碳上的钯(0.62g)。吹洗混合物，充入氢(1atm)，并在rt下搅拌过夜。通过过滤除去钯，并将滤液浓缩得到一种黄色油14c(R9＝5-羟基戊基)(1.34g，79％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.62(d，J＝4.8，1)，7.97(s，1)，7.31(dd，J＝1.6，5，1)，3.99(s，3)，3.63(t，J＝6.5，2)，2.70(t，J＝7.7，2)，1.74-1.53(m，4)，1.46-1.34(m，2)。
-72℃下于1分钟内往在二氯甲烷(1.4mL)中的二甲亚砜(0.46mL，6.42mmol，2.6equiv)的溶液加入在二氯甲烷中的2M草酰氯溶液(1.61mL，3.21mmol，1.3equiv)。将混合物于-72℃下搅拌25分钟，然后在2分钟内滴加在二氯甲烷(3.8mL)中的吡啶14c(R9＝5-羟基戊基)(0.55g，2.47mmol，1equiv)的溶液。将反应混合物于-72℃下搅拌25分钟，然后加热至-50℃，并再搅拌2h。加入三乙胺(1.48mL，10.7mmol，4.33equiv)，并在-50℃下搅拌25分钟。用乙酸乙酯稀释混合物，用水(2x)、饱和NaHCO3水溶液(1X)、盐水(1X)洗涤，干燥，蒸发并与无水甲苯共蒸发得到4-(5-氧代-戊基)-吡啶-2-甲酸甲酯(0.48mg，88％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.75(t，J＝1.4，1)，8.61(D，J＝5.1，1)，7.97-7.95(m，1)，7.28(dd，J＝1.7，5，1)，3.99(s，3)，2.73-2.67(m，2)，2.50-2.44(m，2)，1.71-1.63(m，4)。
-78℃下往在DCM(8mL)中的4-(5-氧代-戊基)-吡啶-2-甲酸甲酯油(0.48g，2.19mmol，1equiv)的溶液加入DAST(1.41g，8.74mmol，4equiv)。将混合物加热至rt，并搅拌过夜。用二氯甲烷稀释混合物，用饱和NaHCO3水溶液(1X)洗涤，干燥并蒸发。用色谱法纯化残余物得到4-(5，5-二氟-戊基)-吡啶-2-甲酸甲酯(278mg，52％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(dd，J＝0.6，4.8，1)，7.97-7.95(m，1)，7.28(dd，J＝1.5，4.8，1)，5.78(dddd，J＝4.3，4.3，57，57，1)，3.99(s，3)，2.70(t，J＝7.7，2)，1.94-1.66(m，4)，1.55-1.43(m，2)。
MS(ESPOS)：244.2[M+H]+
往在MeOH(5mL)和水(5mL)中的4-(5，5-二氟-戊基)-吡啶-2-甲酸甲酯(278mg，1.14mmol)的混合物加入浓HCl(0.286mL，3.43mmol，3equiv)和氧化铂(140mg)。吹洗混合物，充入氢(1atm)，并搅拌过夜。通过过滤除去氧化铂，并将滤液蒸发得到4-(5，5-二氟-戊基)-哌啶-2-甲酸2-甲酯。
MS(ESPOS)：250.2[M+H]+。
往以上残余物4-(5，5-二氟-戊基)-哌啶-2-甲酸-2-甲酯加入2NNaOH(2.3ml)和叔丁醇(1.2mL)。将混合物于rt下搅拌2小时。然后加入二碳酸二叔丁酯(0.37g，1.72mmol)。将混合物于rt下搅拌过夜。在真空下除去溶剂。用水稀释残余物，用乙醚洗涤。用2N HCl将水层酸化至pH＝2.0，用乙酸乙酯(2x)萃取。将合并的有机层干燥，并浓缩得到4-(5，5-二氟-戊基)-哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯(310mg，81％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ5.84(dddd，J＝4.5，4.5，57，57，1)，4.31(t，J＝6.3，1)，3.65-3.56(m，1)，3.35-3.25(m，1)，2.03-1.63(m，5)，1.48-1.30(m，8)，1.43(s，9)。
0℃下往在无水DMF(1.9mL)中的化合物2b(R1＝Me，R2＝Me)的HCl盐(223.7mg，0.78mmol，1equiv)的混合物加入三乙胺(0.54mL，3.89mmol，5equiv)，然后加入BSTFA(0.31mL，1.17mmol，1.5equiv)。将反应混合物于0℃下搅拌10分钟，然后于rt下搅拌50分钟。往反应混合物加入4-(5，5-二氟-戊基)-哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯(272mg，0.81mmol，1.05equiv)和HATU(391mg，1.03mmol，1.32equiv)。将反应混合物于rt下搅拌3h。将反应混合物蒸发至干，吸收于乙酸乙酯，用10％柠檬酸(1X)、水(1X)、饱和NaHCO3(1X)和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层并蒸发得到一种残余物。将残余物溶于甲醇(30mL)，然后加入干燥和洗涤过的Dowex树脂(150mg)。将混合物于rt下搅拌1h并过滤。将滤液浓缩得到一种澄清的糖浆，用色谱法将其纯化得到一种澄清的糖浆(0.26g，72％)。
往在DCM(15mL)中的含二甲硫醚(0.33mL)的以上糖浆的溶液加入三氟乙酸(5mL)和水(0.33mL)。将反应混合物于rt下搅拌1h。在真空下除去溶剂，并与甲苯共蒸发两次。用色谱法纯化残余物得到标题化合物(较低的异构体，40mg，15％)，为一种白色固体。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ5.86(dddd，J＝4.5，4.5，57，57，1)，5.24(d，J＝5.7，1)，4.21(dd，J＝3.3，9.9，1)，4.11-4.04(m，2)，3.86-3.78(m，2)，3.51(dd，J＝3.5，10.4，1)，3.47-3.38(m，1)，3.07-2.97(m，1)，2.23-2.12(m，2)，2.11(s，3)，1.98-1.64(m，4)，1.50-1.27(m，8)，0.94-0.87(m，6)；MS(ESPOS)：469.4[M+H]+。
                         实施例44
制备1-(4-(5-氟戊-1-基)哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲
         硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺
-78℃下往在DCM(11mL)中的如一般方法R和实施例47的合成所述制备的化合物14c(R9＝5-羟基戊基)(0.66g，2.96mmol，1equiv)的溶液加入DAST(1.91g，11.85mmol，4equiv)。将混合物加热至rt，并搅拌过夜。用二氯甲烷稀释混合物，用饱和NaHCO3水溶液(1X)洗涤，干燥并蒸发。用色谱法纯化残余物得到4-(5-氟-戊基)-吡啶-2-甲酸甲酯(254mg，38％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.62(d，J＝4.8，1)，7.97(d，J＝1.2，1)，7.30(dd，J＝1.7，5，1)，4.50(t，J＝5.9，1)，4.34(t，J＝6，1)，3.99(s，3)，2.70(t，J＝7.7，2)，1.80-1.62(m，4)，1.50-1.41(m，2)。
往在MeOH(5mL)和水(5mL)中的4-(5-氟-戊基)-吡啶-2-甲酸甲酯(254mg，1.13mmol)的混合物加入浓HCl(0.28mL，3.39mmol，3equiv)和氧化铂(130mg)。吹洗混合物，充入氢(1atm)，并搅拌过夜。通过过滤除去氧化铂，并蒸发滤液得到4-(5-氟-戊基)-哌啶-2-甲酸2-甲酯。
MS(ESPOS)：232.4[M+H]+。
往4-(5-氟-戊基)-哌啶-2-甲酸2-甲酯加入2N NaOH(2.43mL)和叔丁醇(1.3mL)。将混合物于rt下搅拌2小时。然后加入二碳酸二叔丁酯(0.40g，1.82mmol)。将混合物于rt下搅拌过夜。在真空下除去溶剂。用水稀释残余物，用乙醚洗涤。用2N HCl将水层酸化至pH＝2.0，用乙酸乙酯(2x)萃取。干燥合并的有机层，并浓缩得到4-(5-氟-戊基)-哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯，为一种糖浆(254mg，71％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.52-4.06(m，3)，3.55-3.30(M，2)，2.03-1.94(m，1)，1.81-1.54(m，4)，1.45-1.20(m，8)，1.43(s，9).MS(ESPOS)：218.3[M+Na-Boc]+
0℃下往在无水DMF(1.8mL)中的化合物2b(R1＝Me，R2＝Me)的HCl盐(213.8mg，0.74mmol，1equiv)的混合物加入三乙胺(0.52mL，3.72mmol，5equiv)，然后加入BSTFA(0.30mL，1.12mmol，1.5equiv)。将反应混合物于0℃下搅拌10分钟，然后于rt下搅拌50分钟。往反应混合物中加入为糖浆的4-(5-氟-戊基)-哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯(244mg，0.77mmol，1.04equiv)和HATU(370mg，0.97mmol，1.31equiv)。将反应混合物于rt下搅拌3h。将反应混合物蒸发至干，吸收于乙酸乙酯，用10％柠檬酸(1X)、水(1X)，饱和NaHCO3(1X)和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，并蒸发得到一种残余物。将残余物溶于甲醇(30mL)，然后加入干燥和洗涤过的Dowex树脂(140mg)。将混合物于rt下搅拌1h并过滤。将滤液浓缩得到一种澄清的糖浆，用色谱法将其纯化得到一种澄清的糖浆(212mg，52％)。
往在DCM(15mL)中的含二甲硫醚(0.33mL)的以上糖浆的溶液加入三氟乙酸(5mL)和水(0.33mL)。将反应混合物于rt下搅拌1h。在真空下除去溶剂，并与甲苯共蒸发两次。用色谱法纯化残余物得到标题化合物(较低的异构体，40mg，17％)，为一种白色固体。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ5.24(d，J＝5.7，1)，4.49(t，J＝5.9，1)，4.33(t，J＝6，1)，4.20(dd，J＝3.5，10.1，1)，4.11-4.04(m，2)，3.83-3.77(m，2)，3.51(dd，J＝3.3，10.2，1)，3.44-3.36(m，1)，3.06-2.94(m，1)，2.23-2.13(m，2)，2.11(s，3)，1.98-1.88(m，1)，1.77-1.59(m，3)，1.45-1.27(m，8)，0.94-0.87(m，6)。
MS(ESPOS)：451.4[M+H]+
                         实施例45
制备1-(4-(4-氟丁-1-基)哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲
         硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺
Figure A0382129301391
78℃下往在DCM(14mL)中的如一般方法R和实施例47的合成所述制备的化合物14c(R9＝4-羟基丁基)(0.76g，3.62mmol，1equiv)的溶液加入DAST(1.9mL，14.47mmol，4equiv)。将混合物加热至rt并搅拌过夜。用二氯甲烷稀释混合物，用饱和NaHCO3水溶液(1X)、盐水(1X)洗涤，干燥，蒸发。用色谱法纯化残余物得到4-(4-氟-丁基)-吡啶-2-甲酸甲酯，为一种黄色油(0.24g，31％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.57(d，J＝4.8，1)，7.92(d，J＝1.2，1)，7.27-7.23(m，1)，4.49(t，J＝5.6，1)，4.33(t，J＝5.6，1)，3.94(s，3)，2.69(t，J＝7.5，2)，1.79-1.59(m，4)。
往在THF(3mL)和水(1mL)中的4-(4-氟-丁基)-吡啶-2-甲酸甲酯(0.24g)的混合物加入氢氧化锂一水合物(71.3mg，1.7mmol，1.5equiv)。将混合物于rt下搅拌过夜，用甲醇(20mL)稀释。然后加入H+树脂，并将混合物振荡10分钟。用甲醇(1x)、1∶1乙腈/水(1X)和乙腈(1X)洗涤树脂。用在甲醇中的5％TEA(4x)和乙腈(1X)洗脱产物。蒸发合并的有机溶剂，并与甲苯共蒸发得到4-(4-氟-丁基)-吡啶-2-甲酸(0.22g，65％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.46(d，J＝4.8，1)，7.95(s，1)，7.39-7.35(m，1)，4.52(t，J＝5.6，1)，4.36(t，J＝5.9，1)，3.22(q，J＝7.3，2.5H，TEA)，2.77(t，J＝7.5，2)，1.84-1.62(m，4)，1.28(t，J＝7.2，3.8H，TEA)。
0℃下往在无水乙腈(4mL)中的4-(4-氟-丁基)-吡啶-2-甲酸(0.22g，0.73mmol，1equiv)的溶液加入三乙胺(74mg，0.73mmol，1equiv)，然后加入氯甲酸异丁酯(100mg，0.73mmol，1equiv)。将反应混合物于0℃下搅拌15分钟，然后在4℃下搅拌2h。往反应混合物中加入在1∶1丙酮/水(4mL)中的化合物2b(R1＝Me，R2＝Me)的HCl盐(263mg，0.91mmol，1.25equiv)和三乙胺(93mg，0.91mmol，1.25equiv)的溶液。将反应混合物于4℃下搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干，吸收于DCM，用饱和NaHCO3(1X)洗涤。用Na2SO4干燥有机层并蒸发。用色谱法纯化残余物得到一种澄清的固体(110mg，35％)。
往在MeOH(6mL)和水(4mL)中的以上固体(110mg，0.25mmol，1equiv)的溶液加入浓HCl(20.2μl，0.24mmol，0.95equiv)和氧化铂(220mg)。吹洗混合物，充入氢(65psi)，并振荡过夜。通过过滤除去氧化铂，并将滤液蒸发得到一种残余物，用色谱法将其纯化得到标题化合物(较低的异构体，33mg，30％)，为一种白色固体。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ5.25(d，J＝5.4，1)，4.51(t，J＝6，1)，4.35(t，J＝5.9，1)，4.21(dd，J＝3.3，10.2，1)，4.10-4.04(m，2)，3.93-3.80(m，2)，3.52(dd，J＝3.3，10.2，1)，3.46-3.38(m，1)，3.11-2.98(m，1)，2.26-2.13(m，2)，2.11(s，3)，2.00-1.92(m，1)，1.80-1.60(m，3)，1.54-1.27(m，6)，0.95-0.87(m，6)。
MS(ESPOS)：437.4[M+H]+
                           实施例46
制备1-(4-(3-乙基-3-羟基戊-1-基)哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟
       基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺
Figure A0382129301411
往干燥的烧瓶中加入用一般方法Q制备的化合物13b(R1＝Me，R2＝Me和R3＝H)(130mg，0.27mmol，1equiv)、三苯基膦(45.3mg，0.17mmol，0.64equiv)、碘化铜(I)(32.9mg，0.17mmol，0.64equiv)、乙酸钯(19.4mg，0.086mmol，0.32equiv)和三乙胺(1.5mL)。用氮将混合物脱气，然后加入3-乙基-1-戊炔-3-醇(174μl，1.35mmol，5equiv)。将混合物于50℃下搅拌过夜。在真空下除去溶剂得到一种深色残余物。用色谱法纯化残余物得到13c(R1＝Me，R2＝Me，R3＝H，R9＝3-乙基-3-羟基-戊-1-炔基)。
MS(ESPOS)：467.7[M+H]+；MS(ESNEG)：465.5[M-H]-。
往在MeOH(12mL)和水(8mL)中的以上糖浆的混合物加入氧化铂(300mg)和浓HCl(26μL)。吹洗混合物，充入氢(65psi)，并振荡过夜。通过过滤除去氧化铂，并蒸发滤液。用色谱法纯化残余物得到标题化合物，为一种白色固体(19mg，15％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ5.24(d，J＝5.7，1)，4.17(dd，J＝3.1，10.0，1)，4.10-4.02(m，2)，3.80(d，J＝3，1)，3.53-3.48(m，1)，3.42-3.35(m，1)，3.23-3.15(m，1)，2.75-2.64(m，1)，2.22-2.11(m，1)，2.10(s，3)，2.04-1.97(m，1)，1.80-1.72(m，1)，1.50-1.40(m，6)，1.31-1.06(m，5)，0.94-0.80(m，12)；MS(ESPOS)：477.8[M+H]+；MS(ESNEG)：475.6[M-H]-。
                          实施例47
制备1-(4-丁氧基哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四
           氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺
往三甲基甲硅烷基氰化物(5.2g，52mmol)加入在DCM(20mL)中的4-苄氧基-吡啶1-氧化物(8.8g，44mmol)，然后滴加在DCM(10mL)中的二甲基氨基甲酰氯(5.6g，52mmol)，在室温下搅拌过夜。加入碳酸氢钠(100mL，10％)，搅拌10分钟，用DCM(50mL)萃取两次。用硫酸镁干燥合并的有机层，除去溶剂得到产物，化合物10a(R9＝苄氧基)(10.5g，100％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.34(D，J＝5.7，1)，7.24(m，5)，7.11(t，J＝2.4，1)，6.90(dd，J＝5.7，2.4，1)，MS(ES+)：211(M+1)。
将化合物10a(R9＝苄氧基)(5g，23mmol)溶于HCl(6N，70mL)，并回流过夜。用乙腈结晶在除去HCl时得到的粗产物4-羟基吡啶-2-甲酸，化合物10b(R9＝羟基)(2.6g，80％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.55(d，J＝6.6，1)，7.78(d，J＝3.0，1)，6.90(dd，J＝2.7，6.9，1)，MS(ES-)：138(M-1)。
用见于一般方法S的合成流程，从如以上制备的4-羟基吡啶-2-甲酸开始完成标题化合物的合成。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ5.25(d，J＝5.4，1)，4.22(dd，J＝10.2；3.3，1)，4.08(m，2)，3.81(d，J＝3.0，1)，3.70(m，1)，3.54(m，4)，3.43(m，2)，2.90(m，1)，2.41(m，1)，2.19(m，1)，2.10(s，3)1.45(m，6)，0.92(m，9)；MS(ES+)：435(M+1)。
                     实施例48
制备1-(4-戊氧基哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四
             氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺
Figure A0382129301431
用见于一般方法S的合成流程，正戊基溴代替作为烷基化试剂，从4-羟基吡啶-2-甲酸10b(R9＝羟基)开始，制备标题化合物。
化合物15a(R10＝戊基)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.38(d，J＝5.1，1)，7.64(s，1)，7.10(d，J＝3.3，1)，4.18(t，J＝6.6，2)，1.85(m，2)，1.49(m，4)，0.96(t，J＝7.2，3).MS(ES-)：208(M-1)。
化合物15b(R1＝Me，R2＝Me，R10＝丁基)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.41(d，J＝5.7，1)，7.61(d，J＝2.4，1)，7.07(dd，J＝2.4，5.4，1)，5.27(d，J＝5.4，1)，4.05-4.31(m，5)，3.85(d，J＝3.0，1)，3.57(dd，J＝3.3，7.2，1)，2.11(m，4)，1.81(m，2)，1.49(m，4)，1.00(m，9).MS(ES+)：443(M+1)。
标题化合物(20mg，10％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ5.24(d，J＝5.7，1)，4.22(dd，J＝9.9；3.3，1)，4.10(m，2)，3.76(m，3)，3.51(m，3)，3.39(m，1)，3.02(m，2)，2.43(m，1)，2.15(m，1)，2.10(s，3)1.95(m，2)，1.69(m，2)，1.53(m，2)，1.34(m，2)，0.93(m，9)；MS(ES+)：449(M+1)。
                         实施例49
制备1-(4-(4-氟丁氧基)哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫
            基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺
用见于一般方法S的合成流程，4-氟丁基溴代替作为烷基化试剂，从4-羟基吡啶-2-甲酸10b(R9＝羟基)开始，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ5.25(d，J＝5.7，1)，4.53(t，J＝5.7，1)，4.37(t，J＝5.7，1)，4.21(dd，J＝3.3，6.6，1)，4.07(m，2)，3.80(d，J＝3.3，2)，3.60(m，5)，2.88(m，1)，2.38(m，1)，2.18(m，1)，2.10(s，3)1.33-1.83(m，8)，0.92(m，6)；MS(ES+)：453(M+1)。
                        实施例50
制备1-[4-正丁基丙-1-基)吡咯烷-2-基]-N-{1-[3，4，5-三羟基
    -6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基-烯丙基}乙酰胺
往在二氯乙烷(10mL)和二甲基硫醚(0.4mL，2.5mmol)的溶液中的由一般方法D从化合物2a(P＝Boc，R1＝Me)制备的Boc 7-亚甲基MTL(P＝Boc，R1＝Me，R2＝CH2)(391mg，1.1mmol)的溶液加入包含水(0.4mL)的TFA(5mL)，并将反应混合物于rt下搅拌45min。除去溶剂，并用DCE将残余物蒸发两次得到粗产物。通过加入在乙醚中的2M HCl而于0℃从乙酸乙酯(4ml)中沉淀得到产物，为一种HCl盐，并在真空下干燥(351mg g，86％)。将该白色固体产物不经附加的纯化而用于下一步反应。
MS(ESPOS)：350(M+H)。
0℃和氮气氛下往在无水DMF(5mL)中的以上制备的化合物(351mg，1.22mmol，1equiv)的搅拌的悬浮液加入三乙胺(0.68mL，4.9mmol，4.0equiv)，然后加入BSTFA(0.58mL，2.20mmol，1.8equiv)。将所得的混合物于0℃下搅拌10min，然后于rt下搅拌50min。将所得的溶液冷却至0℃，并加入通过方法K制备的化合物7d(R9＝正丁基)(400mg，1.47mmol，1.2equiv)的无水DMF(5ml)溶液，然后加入固体HATU(741mg，1.95mmol，1.6equiv)。将反应混合物加热至rt，并在2h后将反应溶液在真空下蒸发至干。用EtOAc(200mL)稀释所得的残余油，依次用10％柠檬酸、1∶1饱和NaHCO3水溶液/水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发至干。
往在1，2-二氯乙烷(6mL)中的50mg粗偶合产物的溶液加入二甲基硫醚(200μL)，然后加入TFA(11.5mL)和水(768μL)。将所得的混合物于rt下搅拌1h，蒸发至最小体积，用DCE(3×10ml)稀释，并蒸发至干。用在二氯甲烷中的8％-12％0.25M甲醇氨对残余物进行柱色谱法纯化，得到标题化合物(10.0mg，25％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ5.22(D，J＝5.8，1)，5.00(s，1)，4.95(s，1)，4.58(d，J＝8.8，1)4.19(d，J＝8.8，1)，4.09(dd，J-5.8，10.1，1)3.85-3.77(m，2)，3.57-3.52(m，1)，3.26-3.29(m，1)，2.59-2.53(m，1)，2.10-1.98(m，4)，1.80(s，3)，1.36-1.51-1.11(m，7)，0.91(t，，J＝6.9，3)；MS(ESPOS)：403.6[M+H]+。
                         实施例51
制备1-(4-乙基-N-乙基-哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫
          基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺
Figure A0382129301471
室温下往在DMF(1mL)中的实施例1的产物(30mg，0.07mmol)加入DIEA(43mg，0.35mmol)并搅拌过夜。然后除去溶剂，并用在DCM中的20％MeOH对所得的产物进行柱色谱法纯化，得到标题化合物(20mg，66％)，为一种白色粉末。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ5.24(d，J＝6.0，1)，4.26(dd，J＝3.6，9.6，1)，3.79(d，J＝3.0，1)，3.55(dd，J＝3.3，10.2，1)2.85(m，2)，2.13(m，4)，1.37(m，12)，0.94(m，9)；MS(ES+)：420(M+1)。
                          实施例52
制备1-(4-(3-氟丙氧基)哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫
             基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺
Figure A0382129301472
使用见于一般方法S的合成流程，3-氟丙基溴代替作为烷基化试剂，从4-羟基吡啶-2-甲酸开始，制备标题化合物。
化合物15a(R10＝3-氟丙基)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.41(d，J＝5.1，1)，7.65(d，J＝2.1，1)，7.14(dd，J＝2.1，5.7，1)，4.59(m，2)，4.24(t，J＝6.0，2)，1.91(m，2)。
MS(ES-)：212(M-1)。
化合物15b(R1＝Me，R2＝Me，R10＝3-氟丙基)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.44(d，J＝5.7，1)，7.65(d，J＝2.4，1)，7.12(dd，J＝2.4，5.7，1)，5.48(d，J＝5.7，1)，4.87(m，2)，4.30(m，2)，4.12(dd，J＝3.0，10.2，1)，3.85(d，J＝3.3，1)，3.56(dd，J＝9.9，3.3，1)，2.26(m，1)，2.11(s，3)，1.37(m，4)，1.00(t，J＝5.1，6).MS(ES+)：443(M+1)。
标题化合物(60mg，31％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ5.25(d，J＝5.7，1)，4.50(m，2)，4.21(dd，J＝3.3，9.9，1)，4.06(m，2)，3.80(d，J＝2.7，1)，3.66(m，3)，3.59(m，1)，3.33(m，1)，2.87(m，1)，2.41(m，1)，2.18(m，1)，2.10(s，3)1.91(m，4)，1.51(m，2)，0.92(m，6)；MS(ES+)：439(M+1)。
                        实施例53
制备1-(4-(3，3，3-三氟丙氧基)哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基
         -6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺
Figure A0382129301481
使用见于一般方法S的合成流程，2-三氟乙基溴代替作为烷基化试剂，从4-羟基吡啶-2-甲酸开始，制备标题化合物。
化合物15a(R10＝2-三氟乙基)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.67(m，1)，7.92(s，1)，7.43(m，1)，4.65(m，2)，3.01(m，2).MS(ES-)：234(M-1)。
化合物15b(R1＝Me，R2＝Me，R10＝2-三氟乙基)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.46(d，J＝6.0，1)，7.65(d，J＝2.7，1)，7.13(dd，J＝2.7，6.0，1)，5.27(d，J＝5.7，1)，4.39(t，J＝6.0，2)，4.30(m，2)，4.11(m，1)，3.85(d，J＝3.0，1)，3.57(dd，J＝3.0，10.2，1)，2.88(m，2)，2.25(m，1)，2.11(s，3)，1.00(t，J＝6.9，6).MS(方法ES+)：469(M+1)。
标题化合物(10mg，10％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ5.24(d，J＝5.7，1)，4.18(dd，J＝3.0，9.9，1)，4.15(m，2)，3.80(d，J＝3.6，1)，3.74(m，2)，3.52(dd，J＝3.3，10.2，2)，3.38(m，2)，3.18(m，1)，2.66(m，1)，2.66(m，1)，2.44(m，2)，2.22(m，1)，2.10(s，3)1.34(m，2)，0.91(d，J＝7.2，6)；MS(ES+)：475(M+1)。
                         实施例54
制备1-(4-异丁基哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四
             氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺
如下制备4-异丁基-2-氰基吡啶。0℃下往在THF(20mL)中的异丁基三苯基磷鎓碘化物(Aldrich)(8g，18.5mmol)加入叔丁醇钾(1.8g，16mmol)，在室温下搅拌1小时。加入吡啶-4-甲醛(1g，9.3mmol)，在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物倾入水(100mL)，并用EtOAc(100mL)萃取。用柱色谱法纯化除去溶剂时得到的产物，使用在己烷中的40％EtOAc作为洗脱剂(1.05g，84％)。往所得的产物(4.2g，31.5mmol)加入10％Pd/C(0.4g)，并在1atm压力下氢化过夜。除去溶剂，并用在己烷中的30％EtOAc进行柱色谱法纯化，得到4-异丁基吡啶(3.8g，90％)。
用一般方法P制备中间产物，4-异丁基吡啶-2-甲酸，化合物10b，(R9＝异丁基)。往在乙酸(20mL)中的4-异丁基吡啶(2g，14.8mmol)加入过氧化氢(3.35g，30％，30mmol)，并回流过夜。除去溶剂后，将残余物溶于DCM，用硫酸镁干燥，并取其本身用于下一步。往在DCM(10ml)中的化合物加入三甲基甲硅烷基氰化物(1.73g，17.4mmol)和二甲基碳酰氯(1.89g，17.4mmol)，并在室温下搅拌24小时。加入碳酸氢钾水溶液(100mL，10％)，并用DCM(各50mL)萃取两次。将除去溶剂得到的粗产物吸收于HCl(6N，100mL)，并回流24小时。除去酸，并用柱色谱法纯化粗产物，使用在DCM中的30％MeOH，得到酸10b(R9＝异丁基)(1.5g，100％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.78(d，J＝5.7，1)，8.44(s，1)，8.13(d，J＝5.7，1)，2.92(d，J＝7.5，1)，2.15(m，1)，0.98(d，J＝6.6，6).MS(ES-)：178(M-1)。
0℃下往在DMF(2ml)中的胺2b(R1＝Me，R2＝Me)(200mg，0.79mmol)加入TEA(161mg，1.6mmol)、BSTFA(614mg，2.4mmol)，并在室温下搅拌1.5小时。加入酸10b(R9＝异丁基)(214mg，1.2mmol)和HATU(368mg，1.2mmol)，并将其在室温下搅拌4小时。除去DMF，用EtOAc(50mL)萃取残余物，用碳酸氢钠(10％，50mL)、盐水(50mL)洗涤，并用硫酸镁干燥。将除去溶剂时得到的产物溶于甲醇(10mL)，并用NR-50树脂(300mg)处理3小时。过滤树脂之后，除去甲醇得到粗产物。然后用在DCM中的3％MeOH进行硅胶柱色谱法纯化，得到化合物11b(R1＝Me，R2＝Me，R3＝H，R9＝异丁基)(200mg，60％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.41(d，J＝4.8，1)，8.28(d，J＝9.6，1)，7.95(s，1)，5.35(d，J＝5.4，1)，4.25(m，2)，3.99(d，J＝10.8，1)，3.78(d，J＝3.6，1)，3.55(dd，J＝3.6，10.8，1)，2.52(m，3)，2.15(s，3)，1.93(m，1)，1.02(m，12).MS(ES+)：413(M+1)。
往在水(10mL)、AcOH(2ml)和MeOH(2mL)中的化合物11b(R1＝Me，R2＝Me，R3＝H，R9＝异丁基)(200mg，0.48mmol)加入PtO2(200mg)，在55psi下氢化16小时。过滤催化剂后，除去溶剂得到粗物质，用硅胶柱纯化，使用在DCM中的20％MeOH作为洗脱剂。较低Rf馏分提供标题化合物(70mg，34％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ5.25(d，J＝5.7，1)，4.20(dd，J＝9.9；3.3，1)，4.07(m，2)，3.80(d，J＝3.0，1)，3.60(m，2)，3.34(m，2)，2.84(m，1)，2.17(m，1)，2.10(s，3)2.01(m，1)，1.77(m，3)，1.40(m，4)，0.91(m，12)；MS(ES+)：419(M+1)。
                           实施例55
制备1-(4-正丙基哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四
            氢吡喃-2-基]-2，2-二氟-丙-1-基}乙酰胺
Figure A0382129301511
0℃下往在DMF(3mL)中的由方法P制备的酸10b(R9＝丙基)(53mg，0.32mmol)加入由方法I制备的林可酰胺中间产物，化合物5b(R1＝Me)(63mg，0.16mmol)和HATU(121mg，0.32mmol)、三乙胺(70mg，0.48mmol)，并在室温下搅拌16小时。除去DMF，将残余物吸收于乙酸乙酯，并用饱和碳酸氢盐(30mL)洗涤。在硅胶柱上用在己烷中的30％乙酸乙酯纯化除去溶剂时得到的产物(40mg，45％)。往在甲醇(5mL)、水(5mL)和乙酸(5mL)中的纯产物加入二氧化铂(50mg，mmol)，并在60psi下氢化16小时。过滤催化剂之后，除去溶剂得到粗产物，将其吸收于甲醇(3mL)。往其中加入在水(1mL)中的碳酸钾(125mg，0.83mmol)并搅拌16小时。然后除去溶剂，并用在二氯甲烷中的20％甲醇对粗产物进行柱色谱法纯化。较低的Rf馏分得到标题化合物(10mg，33％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ5.28(d，J＝5.4，1)，4.73(s，1)，4.57-4.65(m，1)，4.33-4.42(m，1)，4.05(m，1)，3.89(s，1)，3.53-3.57(m，2)，2.83(T，J＝12.3，1)，2.09(s，3)，1.63-1.84(m，5)，1.16-1.37(m，6)，0.93(m，3).MS(ES+)：427(M+1)。
                        实施例56
制备1-[4-正丙基-4-氟-吡咯烷-2-基]-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲
         硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺
0℃下往在甲醇(50mL)中的(2S，4R)-4-羟基脯氨酸(Aldrich)(25g，108mmol)的搅拌的溶液加入三甲基甲硅烷基重氮亚甲基(24.6g，216mmol)。将混合物于0℃下搅拌1小时。将除去溶剂并用在己烷中的50％乙酸乙酯进行柱色谱法纯化得到的残余物(27g，100％)用于下一步。-78℃下在15分钟内往在DCM(15mL)中的草酰氯(15g，118mmol)缓慢加入DMSO(18.6mL，236mmol)。完成加入之后，在-78℃下在20分钟内加入在DCM(100mL)中的以上产物(2S，4R)-N-Boc-4-羟基脯氨酸甲酯(26.5g，108mmol)。加入三乙胺(54.6g，540mmol)，然后在室温下搅拌2小时。随后用10％HCl水溶液(200mL)洗涤反应混合物，分离有机层，并用硫酸钠干燥。用在己烷中的50％EtoAc将在除去溶剂时得到的粗产物进行硅胶柱色谱法纯化，得到(2S，4R)-N-Boc-4-酮脯氨酸甲酯(20g，78％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.80(m，1)，3.88(d，J＝8.7，2)，3.77(s，3)，2.98(m，1)，2.58(m，1)，1.45(s，9)；MS(ES+)：244(M+1)。
往在THF(10mL)中的(2S，4R)-N-Boc-4-酮脯氨酸甲酯(1g，4.11mmol)的搅拌的溶液加入在无水THF中的四烯丙基锡(1.08mL，4.52mmol)，然后冷却至0℃，随后滴加三氟化硼醚合物(0.520mL，4.11mmol)。将混合物于0℃下搅拌1h，然后在室温下再搅拌2小时。加入氟化钾(360mg，在5ml水中)和C盐(1g)，并将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物过滤，并浓缩至干，将残余物溶于DCM(200mL)，用水(100ml)和盐水(100mL)洗涤，用MgSO4干燥，并蒸发至干。用在己烷中的50％EtOAc对除去溶剂时得到的残余物进行硅胶柱色谱法纯化，得到4-羟基-4-烯丙基脯氨酸甲酯(0.94g，80％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.87(m，1)，5.19(m，2)，4.34(m，1)，3.75(D，J＝4.8，3)，3.50(m，3)，2.37(m，1)，2.21(m，1)，1.39(d，J＝12.9，9)；MS(ES+)：308(M+23)。
-78℃下往在DCM(10mL)中的DAST(1.06g，6.58mmol)的搅拌的溶液缓慢加入在无水DCM(10mL)中的4-羟基-4-烯丙基脯氨酸甲酯(940mg，3.3mmol)。然后将混合物于-78℃下搅拌1h，随后在-10℃下再搅拌1h。加入DCM(50mL)，用NH4Cl(10％，150mL)终止反应，并分离有机层，用硫酸钠干燥，并蒸发至干。使用在己烷中的5％EtOAc作为洗脱剂对除去溶剂时得到的残余物进行硅胶柱色谱法纯化，得到4-氟-4-烯丙基脯氨酸甲酯(330mg，34％)。
1H NMR(300MHz，CDCl13)δ5.82(m，1)，5.12(m，2)，4.43(m，1)，3.66(s，3)，3.47(m，1)，2.37(m，1)，2.43(m，4)，1.37(dd，J＝4.5，13.8，9)；MS(ES+)：310(M+23)。
往在MeOH(15mL)中的4-氟-4-烯丙基脯氨酸甲酯(0.33g，1.15mmol)的溶液加入10％Pd/C(40mg)，并在1大气压下氢化。用硅藻土过滤催化剂，并用甲醇洗涤。往在THF(12mL)中的除去溶剂时得到的产物(330mg，1.15mmol)加入氢氧化锂一水合物(60mg，1.38mmol)水溶液。将反应混合物于室温下搅拌过夜。除去THF，并将残余物吸收于乙酸乙酯(50mL)，用10％柠檬酸(100mL)和盐水(20mL)洗涤。除去溶剂得到4-氟-4-丙基脯氨酸(310mg，100％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ4.43(m，1)，3.71(m，6)，2.51(m，2)，1.98(m，3)，1.45(m，9)，0.96(m，3)；MS(ES-)：274(M-1)。
0℃下往在DMF(3mL)中的4-氟-4-丙基脯氨酸(310mg，1.15mmol)的溶液加入7-甲基MTL 2b(R1＝Me，R2＝Me)(272mg，1.15mmol)、HBTU(469mg，1.3mmol)和DIEA(290mg，2.3mmol)，在室温下放置搅拌16小时。除去DMF，并用在DCM中的3％MeOH纯化所得的残余物(40mg，93％)。将来自柱纯化的产物吸收于DCE(6mL)，往其中加入三乙基硅烷(0.16mL)、TFA(2mL)和水(0.16mL)，并在室温下搅拌1.5小时。除去溶剂，然后用在DCM中的10％MeOH进行硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物，为具有较低Rf馏分的异构混合物(160mg，50％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ5.25(d，J＝5.7，1)，4.46(m，1)，4.24(dd，J＝5.7，10.2，1)，4.08(m，2)，3.81(D，J＝2.4，1)，3.52(m，3)，2.73(m，1)，2.10(m，4)，1.88(m，2)，1.50(m，2)，0.99(T，J＝7.5，3)，0.91(dd，J＝3.0，6.9，6)；MS(ES+)：409(M+L)；)和较高Rf馏分(40mg，12％).1H NMR(300MHz，CD3OD)δ5.38(D，J＝5.4，1)，4.46(m，1)，4.24(dd，J＝2.7，7.2，1)，4.08(m，2)，3.81(d，J＝2.4，1)，3.64(m，3)，2.73(m，1)，2.11(m，4)，1.84(m，2)，1.47(m，2)，0.98(t，J＝7.5，3)，0.91(dd，J＝3.0，6.9，6)；MS(方法ES+)：409(M+1)。
                           实施例57
制备1-[4-正丁基-4-氟-吡咯烷-2-基]-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲
            硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺
-78℃下往在THF(5mL)中的乙基乙炔(140mg，2.6mmol)加入正丁基锂(1.1mL，2.6mmol)，并在-78℃下搅拌1小时。然后在-78℃下加入在THF(5mL)中的正(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸-4-酮(如实施例56所述)(570mg，2.3mmol)，并搅拌2小时，然后在1小时内将其加热至-40℃。用EtoAc(20mL)萃取反应混合物，用饱和NH4Cl(5mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。用在己烷中的50％EtOAc对粗产物进行硅胶色谱法纯化，得到N-boc-4-丁基-4-羟基-脯氨酸甲酯(520mg，73％)。-78℃下往在DCM(5mL)中的DAST(556mg，3.4mmol)加入-78℃在DCM(5mL)中的以上酯(520mg，1.7mmol)的溶液，并搅拌1小时。用DCM(50mL)萃取反应混合物，并用NaHCO3(30mL，10％)洗涤。用在己烷中的5％EtOAc对除去溶剂后得到的产物进行硅胶色谱法纯化，得到N-(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸-4-氟-4-丁烷(276mg，52％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ4.41(m，1)，3.83(m，1)，3.71(s，3)，3.45(m，1)，2.55-1.54(m，8)，1.39(m，9)，0.89(m，3)；MS(ES+)：326(M+23)。
往在THF(12mL)和水(4mL)中的N-(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸-4-氟-4-丁烷(270mg，0.89mmol)的溶液加入氢氧化锂一水合物(45mg，1.07mmol)。将反应混合物于室温下搅拌16小时。在真空下除去THF，并将残余物吸收于乙酸乙酯(150mL)，用10％柠檬酸(100ml)和盐水(20mL)洗涤。除去溶剂得到N-(叔丁氧基)-L-脯氨酸-4-氟-4-丁基-2-甲酸(260mg，100％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ4.32(m，1)，3.72(m，2)，2.58(m，2)，2.10-1.63(m，6)，1.42(m，9)，0.93(t，J＝6.6，3)；MS(ES-)：288(M-1)。
0℃下往在DMF(3mL)中的N-(叔丁氧基)-L-脯氨酸-4-氟-4-丁基-2-甲酸(135mg，0.46mmol)的溶液加入7-甲基MTL 2b(R1＝Me，R2＝Me)(135mg，0.46mmol)、HBTU(194mg，0.51mmol)、DIEA(120mg，0.93mmol)，使其在室温下放置16小时。将除去DMF并使用在DCM中的5％MeOH进行柱色谱法纯化之后得到的产物(189mg，77％)吸收于DCE(6mL)。加入三乙基硅烷(0.16mL)、TFA(2mL)和水(0.16mL)，并在室温下搅拌1.5小时。用在DCM中的10％MeOH对除去溶剂时得到的残余物进行柱色谱法纯化，得到标题化合物(156mg，96％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ5.26(d，J＝5.7，1)，4.55(m，1)，4.27(dd，J＝3.3，10.2，1)，4.08(m，2)，3.82(d，J＝3.0，1)，3.58(m，3)，2.79(m，1)，2.22(m，1)，2.10(s，3)，1.89(m，3)，1.40(m，4)，0.91(m，9)；MS(ES+)：423(M+1)。
                        实施例58
4-氟-4-丙基-吡咯烷-2-甲酸[2-羟基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫
           烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基]-酰胺
Figure A0382129301571
将如在前述实施例中所述制备(除了用正丙基锂代替正丁基锂)的N-(叔丁氧基羰基)-4-氟-4-丙基-L-脯氨酸(164mg，0.57mmol)悬浮在无水乙腈(4mL)中。加入三乙胺(332μl，3.02mmol)，并将反应混合物冷却至0℃。加入氯甲酸异丁酯(78μL，0.57mmol)，并在10分钟后将反应物加热至4℃。1.5h后加入在1∶1丙酮∶水(4mL)中的MTL(151mg，0.57mmol)的溶液，并将反应混合物于rt下搅拌10h。将反应混合物蒸发至干，并用95∶5二氯甲烷/MeOH至95∶8二氯甲烷/MeOH进行硅胶色谱处理得到产物，为一种无色油(137mg，45％)：TLC Rf 0.32(9∶1二氯甲烷/MeOH)。
往在DCM(2.0mL)中的以上Boc保护的林可酰胺(125mg)的溶液加入DCE(10.0mL)、三氟乙酸(5mL)二甲硫醚(0.3mL)和水(0.3mL)的溶液。将反应混合物于rt下搅拌40min，然后用DCE(25.0mL)稀释。在真空下除去溶剂，并与DCE共蒸发两次。在氟硅氧烷上用在DCM中的20％MeOH(0.25M NH3)对残余物进行色谱法纯化，得到产物，为一种无色固体(30.0mg，30％)。
                      实施例59
制备4-丙基-吡咯烷-2-甲酸[2-羟基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷
             基-四氢-吡喃-2-基)-丙基]-酰胺
用见于一般方法S的合成流程，2-甲氧基乙基溴代替作为烷基化试剂，从4-羟基吡啶-2-甲酸开始，制备标题化合物。
化合物15a(R10＝2-甲氧基乙基)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.40(d，J＝6.0，1)，7.69(d，J＝2.4，1)，7.20(dd，J＝2.7，6.3，1)，4.35(m，2)，3.80(m，2)，3.40(s，3).MS(ES-)：196(M-1)。
化合物15b(R1＝Me，R2＝Me，R10＝2-甲氧基乙基)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.43(d，J＝5.7，1)，7.65(d，J＝2.4，1)，7.12(dd，J＝2.4，5.7，1)，5.27(d，J＝5.4，1)，4.10-4.87(m，4)，3.85(d，J＝3.3，1)，3.77(m，2)，3.55(m，1)，3.41(s，3)，2.26(m，1)，2.11(s，1)，0.998(m，6).MS(ES+)：431(M+1)。
标题化合物(10mg，10％).1H NMR(300MHz，D2O)δ5.18(d，J＝6.0，1)，4.00(m，3)，3.70(m，1)，3.56(m，1)，3.45(m，3)，3.26(m，1)，3.16(m，3)，3.10(m，1)，2.80(m，1)，2.48(m，1)，2.22(m，1)，1.96(m，4)，1.17-1.72(m，4)，0.70(m，6)；MS(ES+)：437(M+1)。
上表1中所示的实施例60-65用本文所述的方法和技术，酌情使用可商购的原料来制备。
以下实施例可用于测试本发明的化合物。
                            实施例A
                           敏感性试验
根据NCCLS(National Committee for Clinical LaboratoryStandards.Methods for dilution antimicrobial susceptibilitytests for bacteria that grow aerobically；Approved standard-第5版.NCCLS文件M7-A5，NCCLS，Wayne，PA.2000；NationalCommittee for Clinical Laboratory Standards.Methods forantimicrobial susceptibility testing of anaerobic bacteria；Approved standard-第5版.NCCLS文件M11-A4，NCCLS，Wayne，PA.2001)的微量稀释方法测试化合物。试验在具有圆底孔的无菌塑料96孔微滴盘(Greiner)中进行。
化合物制备
在DMSO中制备10mg/mL的受试化合物和对照抗生素的储备液。各药物的连续2倍稀释在微滴平板上跨各行进行，使用DMSO作为溶剂，100倍于目标最终浓度。列#1-11中的孔包含药物，而列#12保持作为不含药物的生物生长对照。母板中的各孔用无菌去离子水稀释，混合，并将10μL体积分配至所得的试验平板的各孔。
接种物的制备
用MicrobankTM方法(Pro-Lab Diagnostics)制备储备培养物，并在-80℃下保存。为繁殖需氧菌株，从冷冻小瓶中移出一个珠，并无菌地在胰胨豆胨琼脂(Difco)、巧克力琼脂(Reme1)或血琼脂(Reme1)上划线，于35℃下培养过夜。在补充氯高铁血红素和维生素K的Brucella琼脂(Reme1)中培养厌氧菌，并使用厌氧罐(Mitsubishi)在35℃下在厌氧环境中温育24-48h。根据NCCLS指南(NationalCommittee for Clinical Laboratory Standards.Methods fordilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria thatgrow aerobically；Approved standard-fifth edition.NCCLSdocument M7-A5，NCCLS，Wayne，PA.2000；National Committee forClinical Laboratory Standards.Methods for antimicrobialsusceptibility testing of anaerobic bacteria；Approvedstandard-fifth edition.NCCLS document M11-A4，NCCLS，Wayne，PA.2001)，用直接菌落悬浮方法制备标准接种物。从18-24h琼脂平板上选择分离的菌落，并再悬浮在0.9％无菌盐水中以与0.5McFarland浊度标准相符。在制备15min内使用该悬浮液。肺炎链球菌(Streptococcus     肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)VSPN1001          pneumoniae)ATCC 49619肺炎链球菌(Streptococcus     肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)VSPN3026          pneumoniae)R6x肺炎链球菌(Streptococcus     肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)VSPN4054          pneumoniae)488K肺炎链球菌(Streptococcus     肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)VSPN4021          pneumoniae)9金黄色葡萄球菌               金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)      (Staphylococcus aureus)VSAU1017                     Smith金黄色葡萄球菌               金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)      (Staphylococcus aureus)ATCCVSAU1003                     25923金黄色葡萄球菌               金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)      (Staphylococcus aureus)125VSAU4020金黄色葡萄球菌               金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)      (Staphylococcus aureus)VSAU4048                     85-EPI金黄色葡萄球菌               金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)      (Staphylococcus aureus)VSAU4065                        VSAU4065表皮葡萄球菌(Staphylococcus     表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)VSEP1001            epidermidis)ATCC 12228粪肠球菌(Enterococcus           粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)VEFL1003               faecalis)ATCC 51299屎肠球菌(Enterococcus           屎肠球菌(Enterococcusfaecium)VEFA1005                faecium)BM4147.1流感嗜血菌(Haemophilus          流感嗜血菌(Haemophilusinfluenzae)VHIN1003             influenzae)ATCC 49766流感嗜血菌(Haemophilus          流感嗜血菌(Haemophilusinfluenzae)VHIN1004             influenzae)ATCC 31517流感嗜血菌(Haemophilus          流感嗜血菌(Haemophilusinfluenzae)VHIN1005 acr         influenzae)LS-2粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella        粘膜炎莫拉氏菌(Moraxellacatarrhalis)VMCA1001            catarrhalis)ATCC 25238大肠杆菌(Escherichia coli)      大肠杆菌(Escherichia coli)VECO2096                        MG1655大肠杆菌(Escherichia coli)      大肠杆菌(Escherichia coli)VECO2526 to1C                   MG1655 tolC脆弱拟杆菌(Bacteroides          脆弱拟杆菌(Bacteroidesfragilis)VBFR1001               fragilis)ATCC 25285多形拟杆菌(Bacteroides          多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron) VBTH 1001     thetaiotaomicron)ATCC
                            #29741艰难梭菌(Clostridium            艰难梭菌(Clostridiumdifficile)VCDI1001              difficile)ATCC 9689
制备用于MICs的试验平板
以1.1x浓度制备培养基。如NCCLS推荐的补充Ca++和Mg++的Mueller-Hinton肉汤MHB(Difco)，补充5％溶解的马血的MHB，HTM肉汤(Reme1)或补充氯高铁血红素和维生素K的Brucella肉汤(Reme1)。对于每种生物，将标准化悬浮液稀释至在无菌容器中的适宜的生长培养基中。混合后，接种体积为90μL至含药物试验平板中的孔。因此，对于每次MIC测定，各孔包含100μL的最终体积，而接种物大小为大约5*105cfu/mL，并不超过1％DMSO。
MIC解释
对于需氧菌将已完成的微滴平板在35℃下于环境空气中培养16-20h，而对于厌氧菌则在35℃下在厌氧罐(Mitsubishi)中培养46-48h。在600nm处使用VersaMax Microplate读数器(MolecularDevices，Sunnyvale，CA)测定每孔的光学密度。MIC定义为完全抑制可见的细菌生长的最低药物浓度。
                        实施例B
             对鼠金黄色葡萄球菌败血症的效力
根据其它地方公开的模型(Goldstein，B.P.，G.Candiani，T.M.Arain，G.Romano，I.Ciciliato，M.Berti，M.Abbondi，R.Scotti，M.Mainini，F.Ripamonti等人，1995.Antimicrobialactivity of MDL 63，246，a new semisynthetic glycopeptideantibiotic Antimicrob Agents Chemother.39：1580-1588.；Misiek，M.，T.A.Pursiano，F.Leitner和K.E.Price 1973.Microbiological properties of a new cephalosporin，BL-S 339：7-(phenylacetimidoyl-aminoacetamido)-3-(2-methyl-1，3，4-thiadiazol-5-ylthio methyl)ceph-3-em-4-carboxylic acidAntimicrob Agents Chemother.3：40-48)完成在小鼠金黄色葡萄球败血症模型中的效力研究。
化合物制备
将化合物溶于2％Tween 80以作口服或溶于0.9％NaCl以作静脉内给药。化合物给药在细菌接种之后1小时。将万古霉素或氨苄青霉素用作对照。
效力模型
将购自MDS Pharma Services的重22±2g的雄性或雌性ICR小鼠用于评价。任意地提供食物和水。将6只重22±g的小鼠组用于实验。给小鼠腹膜内接种在0.5mL含有5％粘蛋白(Sigma)的脑心浸液肉汤(Difco)中的4 104 CFU的金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)Smith。在细菌接种后每天记录一次死亡率，持续7天。
虽然已参考多种特定的物质、方法和实施例在此描述和例示了本发明，但应该理解本发明不限于选择用于该目的的特定的物质组合或物质和方法。本领域技术人员可以理解存在关于这些细节的多种改型的暗示。
                      实施例C
                   体内动物模型
在标准金黄色葡萄球菌败血症模型(MDS Pharma Services，Bothell，WA)中评价本发明的多种化合物的体内活性。
给由MDS Pharma Services动物饲养中心提供的雄性ICR衍生小鼠(ICR为远交系小鼠)腹膜内接种在0.5ml包含5％粘蛋白(Sigma)的BHI肉汤中的LD90-100的金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)(Smith；ATCC19636)。在2％Tween 80(Sigma)中配制化合物，并在细菌接种之后1小时口服单一剂量。每天监测死亡率，持续7天。
在前面的研究中，测定一种商购林可酰胺-氯林可霉素(Sigma)的口服ED50(即保护50％小鼠的浓度)为19.9mg/kg。为筛选受试的本发明化合物，给一组8只ICR小鼠施用10mg/kg的化合物，将在此浓度下的存活者的数量与氯林可霉素作比较。结果如下表所示。
  受试化合物(由实例号表示)     10mg/kg下的存活小鼠数
    氯林可霉素     6
    17     1
    34     1
    35     2
    35     0
可以推断如果测定更高剂量的来自实施例35的化合物，则存活小鼠数将增加。
权利要求书
(按照条约第19条的修改)
1.式(I)的化合物及其前药、互变异构体或药学上可接受的盐：
Figure A0382129301651
其中：
R1为烷基，
R2和R3独立地为H、烷基、羟基、氟或氰基烷基，或者R2和R3之一为＝NOR7而另一个不存在，或者R2和R3之一为＝CH2而另一个不存在，条件是R2和R3不都为H；当R2和R3之一为氟时，另一个不为氢或羟基；当R2和R3之一为羟基时，另一个不为氟、氢或羟基；
R6选自H、烷基、羟基烷基、-C(O)O-亚烷基-环烷基、-C(O)O-亚烷基-取代的环烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-取代的烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-取代的芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-取代的杂芳基、-[C(O)O]p-亚烷基-杂环、-[C(O)O]p-亚烷基-取代的杂环，其中p为0或1，条件是-C(O)O-取代的烷基不包括以下：
R7为H或烷基；
R9可以在环内在相同或不同的碳上被单或多取代，独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基烷氧基、环烷基、取代的环烷基、烷氧基烷氧基、取代的氧、取代的氮、卤素、苯基、取代的苯基、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-NR4R5、-亚烷基-Ra，其中Ra选自一氟苯基和一氯苯基及其支链异构体，其中n为包括端值的1-8的整数，而R4和R5为H或烷基；和
m为1或2；
条件是式I的化合物具有32μg/ml或更小的抗至少一种选自以下的生物的最小抑制浓度：肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)、粘膜炎莫拉氏菌(Moraxellacatarrhalis)、大肠杆菌(Escherichia coli)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)和艰难梭菌(Clostridium difficile)。
2.式(II)的化合物及其前药和药学上可接受的盐：
Figure A0382129301661
其中：
R1为烷基；
R2和R3独立地为H、烷基或氰基烷基，条件是R2和R3不都为H；
R6为H、烷基或羟基烷基；
R9可以在环内在相同或不同的碳上被单或多取代，独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基烷氧基、环烷基、取代的环烷基、烷氧基烷氧基、取代的氧、取代的氮、卤素、苯基、取代的苯基、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-NR4R5、-亚烷基-Rq，其中Rq选自一氟苯基和一氯苯基，及其支链异构体，其中n为包括端值的1-8的整数，而R4和R5为H或烷基；和
m为1或2；
条件是式II的化合物具有32μg/ml或更小的抗至少一种选自以下的生物的最小抑制浓度：肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)、粘膜炎莫拉氏菌(Moraxellacatarrhalis)、大肠杆菌(Escherichia coli)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)和艰难梭菌(Clostridium difficile)。
3.式(III)的化合物及其前药和药学上可接受的盐：
Figure A0382129301671
其中：
R1为烷基；
R2和R3为氟；
R6为H、烷基或羟基烷基；
R9可以在环内在相同或不同的碳上被单或多取代，独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基烷氧基、环烷基、取代的环烷基、烷氧基烷氧基、取代的氧、取代的氮、卤素、苯基、取代的苯基、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-NR4R5、-亚烷基-Ra，其中Ra选自一氟苯基和一氯苯基，及其支链异构体，其中n为包括端值的1-8的整数，而R4和R5为H或烷基；和
m为1或2；
条件是式III的化合物具有32μg/ml或更小的抗至少一种选自以下的生物的最小抑制浓度：肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)、粘膜炎莫拉氏菌(Moraxellacatarrhalis)、大肠杆菌(Escherichia coli)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)和艰难梭菌(Clostridium difficile)。
4.式(IV)的化合物及其前药、互变异构体或药学上可接受的盐：
Figure A0382129301681
其中：
R1为烷基；
R2和R3独立地为H或烷基、羟基、氟或氰基烷基，或者R2和R3之一为＝NOR7而另一个不存在，或者R2和R3之一为＝CH2而另一个不存在，条件是R2和R3不都为H；当R2和R3之一为氟时，另一个不为氢或羟基；当R2和R3之一为羟基时，另一个不为氟、氢或羟基；
R6选自-C(O)O-亚烷基-环烷基、-C(O)O-亚烷基-取代的环烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-取代的烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-取代的芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-取代的杂芳基、-[C(O)O]p-亚烷基-杂环、-[C(O)O]p-亚烷基-取代的杂环，其中p为0或1，条件是-C(O)O-取代的烷基不包括以下：
Figure A0382129301691
R7为H或烷基；
R9可以在环内在相同或不同的碳上被单或多取代，独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基烷氧基、环烷基、取代的环烷基、烷氧基烷氧基、取代的氧、取代的氮、卤素、苯基、取代的苯基、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-NR4R5、-亚烷基-Ra，其中Ra选自一氟苯基和一氯苯基，及其支链异构体，其中n为包括端值的1-8的整数，而R4和R5为H或烷基；和
m为1或2；
条件是式I的化合物具有32μg/ml或更小的抗至少一种选自以下的生物的最小抑制浓度：肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(staphylococcus epidermidis)、粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)、粘膜炎莫拉氏菌(Moraxellacatarrhalis)、大肠杆菌(Escherichia coli)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)和艰难梭菌(Clostridium difficile)。
5.权利要求1的化合物，其中R9为H、烷基或取代的烷基。
6.权利要求1的化合物，其中R1为甲基。
7.选自以下的化合物及其前药、互变异构体和药学上可接受的盐：
4-甲氧基-哌啶-2-甲酸[2-甲基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基]-酰胺；
4-(4，4-二氟-丁基)-哌啶-2-甲酸[2-甲基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基]-酰胺；
4-乙基-哌啶-2-甲酸[2-甲基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基]-酰胺；
1-甲基-4-丙基-吡咯烷-2-甲酸[2-甲基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基-酰胺；
1-甲基-4-丙基-吡咯烷-2-甲酸[3-氰基-2-甲基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基]-酰胺；
4-乙基-哌啶-2-甲酸[2-羟基-2-甲基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基]-酰胺；
1-甲基-4-丙基-吡咯烷-2-甲酸[2-羟基亚氨基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基]-酰胺；
1-甲基-4-丙基-吡咯烷-2-甲酸[2-甲氧基亚氨基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基]-酰胺；
5-丁基-哌啶-2-甲酸[2-甲基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基]-酰胺；
4-戊基-吡咯烷-2-甲酸[2-甲基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基]-酰胺；
4-(3-甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸[2-甲基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基-丙基]-酰胺；
4-戊基-吡咯烷-2-甲酸[2-甲基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基]-酰胺；
1-甲基-4-丙基-吡咯烷-2-甲酸[2，2-二氟-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基]-酰胺；
4-戊基-吡咯烷-2-甲酸[2，2-二氟-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基]-酰胺；
4-[3-(4-氟-苯基)-丙基]-吡咯烷-2-甲酸[2-甲基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基]-酰胺；
4-(3，3-二氟-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[2-甲基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基]-酰胺；
4-[3-(4-氯-苯基)-丙基]-吡咯烷-2-甲酸[2-甲基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基]-酰胺；
4-(2，2-二氟-戊基)-吡咯烷-2-甲酸[2-甲基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基]-酰胺；
4-丙基-哌啶-2-甲酸[2-甲基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基]-酰胺；
1-(2-羟基-乙基)-4-戊基-吡咯烷-2-甲酸[2-甲基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基]-酰胺；
1-(2-羟基-丙基)-4-戊基-吡咯烷-2-甲酸[2-甲基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基]-酰胺；
1-(3-羟基-丙基)-4-戊基-吡咯烷-2-甲酸[2-甲基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基]-酰胺；
1-(2-羟基-乙基)-4-(3-甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸[2-甲基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基]-酰胺；
4-(3，3-二氟-丙基)-1-(2-羟基-乙基)-吡咯烷-2-甲酸[2-甲基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基]-酰胺；
1-(2-羟基-乙基)-4-戊基-吡咯烷-2-甲酸[2，2-二氟-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基]-酰胺；
4-戊基-哌啶-2-甲酸[2-甲基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基]-酰胺；
4-(1-乙基-丙基)-哌啶-2-甲酸[2-甲基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基]-酰胺；
4-异丙基-哌啶-2-甲酸[2-甲基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基]-酰胺；
4-丁基-哌啶-2-甲酸[2-甲基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基]-酰胺；
4-环己基-哌啶-2-甲酸[2-甲基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基]-酰胺；
4-乙基-1-(2-羟基-乙基)-哌啶-2-甲酸[2-甲基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基]-酰胺；
1-(2-羟基-乙基)-4-戊基-哌啶-2-甲酸[2-甲基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基]-酰胺；
1-(2-羟基-乙基)-4-丙基-哌啶-2-甲酸[2-甲基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基]-酰胺；
2-[2-甲基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基氨基甲酰基]-4-丙基-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯；
2-[2-甲基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基氨基甲酰基]-4-丙基-哌啶-1-甲酸乙酯；
2-[2-甲基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基氨基甲酰基]-4-丙基-哌啶-1-甲酸苯基酯；
4-(4，4-二氟-戊基)-吡咯烷-2-甲酸[2-甲基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基]-酰胺；
4-(3，3-二氟-丁基)-吡咯烷-2-甲酸[2-甲基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基]-酰胺；
4-(3，3-二氟-戊基)-吡咯烷-2-甲酸[2-甲基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基]-酰胺；
4-(3，3-二氟-戊基)-1-(2-羟基-乙基)-吡咯烷-2-甲酸[2-甲基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基]-酰胺；
4-(2，2-二氟-乙基)-哌啶-2-甲酸[2-甲基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基]-酰胺；
4-(3，3-二氟-丙基)-哌啶-2-甲酸[2-甲基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基]-酰胺；
4-(5，5-二氟-戊基)-哌啶-2-甲酸[2-甲基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基]-酰胺；
4-(5-氟-戊基)-哌啶-2-甲酸[2-甲基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基]-酰胺；
4-(4-氟-丁基)-哌啶-2-甲酸[2-甲基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基]-酰胺；
4-(3-乙基-3-羟基-戊基)-哌啶-2-甲酸[2-甲基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基]-酰胺；
4-丁氧基-哌啶-2-甲酸[2-甲基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基]-酰胺；
4-戊氧基-哌啶-2-甲酸[2-甲基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基]-酰胺；
4-(4-氟-丁氧基)-哌啶-2-甲酸[2-甲基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基]-酰胺；
4-丁基-吡咯烷-2-甲酸[2-甲基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-烯丙基]-酰胺；
1，4-二乙基-哌啶-2-甲酸[2-甲基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基]-酰胺；
4-(3-氟-丙氧基)-哌啶-2-甲酸[2-甲基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基]-酰胺；
4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-哌啶-2-甲酸[2-甲基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基]-酰胺；
4-异丁基-哌啶-2-甲酸[2-甲基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基]-酰胺；
4-丙基-哌啶-2-甲酸[2，2-二氟-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基]-酰胺；
4-氟-4-丙基-吡咯烷-2-甲酸[2-甲基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基]-酰胺；
4-丁基-4-氟-吡咯烷-2-甲酸[2-甲基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基]-酰胺；
4-氟-4-丙基-吡咯烷-2-甲酸[2-羟基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基]-酰胺。
8.药物组合物，包含药学上可接受的载体和治疗有效量的权利要求1-7之任一项的化合物。
9.一种治疗哺乳动物微生物感染的方法，所述方法包括给该哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-7之任一项的化合物。
10.根据权利要求9的方法，其中所述化合物在药物组合物中通过口、肠胃外、透皮、局部、直肠或鼻内给药施用于该哺乳动物。
11.根据权利9的方法，其中所述化合物的给药量为大约0.1至大约100mg/kg体重/天。
12.根据权利要求7的化合物，其中该化合物为4-丙基-哌啶-2-甲酸[2-甲基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基]-酰胺。
13.具有以下结构的化合物
14.药物组合物，包含药学上可接受的载体和治疗有效量的权利要求13的化合物。
15.一种治疗哺乳动物微生物感染的方法，所述方法包括给该哺乳动物施用治疗有效量的权利要求13的化合物。
16.一种治疗哺乳动物微生物感染的方法，所述方法包括给该哺乳动物施用权利要求14的药物组合物。
17.根据权利要求1的化合物，其中R2和R3之一为氢，而R2和R3中的另一个为甲基。

Claims (11)

1.式(I)的化合物及其前药、互变异构体或药学上可接受的盐：
Figure A038212930002C1
其中：
R1为烷基，
R2和R3独立地为H、烷基、羟基、氟或氰基烷基，或者R2和R3之一为＝NOR7而另一个不存在，或者R2和R3之一为＝CH2而另一个不存在，条件是R2和R3不都为H；当R2和R3之一为氟时，另一个不为氢或羟基；当R2和R3之一为羟基时，另一个不为氟、氢或羟基；
R6选自H、烷基、羟基烷基、-C(O)O-亚烷基-环烷基、-C(O)O-亚烷基-取代的环烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-取代的烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-取代的芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-取代的杂芳基、-[C(O)O]p-亚烷基-杂环、-[C(O)O]p-亚烷基-取代的杂环，其中p为0或1，条件是-C(O)O-取代的烷基不包括以下：
R7为H或烷基；
R9可以在环内在相同或不同的碳上被单或多取代，独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基烷氧基、环烷基、取代的环烷基、烷氧基烷氧基、取代的氧、取代的氮、卤素、苯基、取代的苯基、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-NR4R5、-亚烷基-Ra，其中Ra选自一氟苯基和一氯苯基，及其支链异构体，其中n为包括端值的1-8的整数，而R4和R5为H或烷基；和
m为1或2；
条件是式I的化合物具有32μg/ml或更小的抗至少一种选自以下的生物的最小抑制浓度：肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)、粘膜炎莫拉氏菌(Moraxellacatarrhalis)、大肠杆菌(Escherichia coli)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)和艰难梭菌(Clostridium difficile)。
2.式(II)的化合物及其前药和药学上可接受的盐：
其中：
R1为烷基；
R2和R3独立地为H、烷基或氰基烷基，条件是R2和R3不都为H；
R6为H、烷基或羟基烷基；
R9可以在环内在相同或不同的碳上被单或多取代，独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基烷氧基、环烷基、取代的环烷基、烷氧基烷氧基、取代的氧、取代的氮、卤素、苯基、取代的苯基、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-NR4R5、-亚烷基-Ra，其中Ra选自一氟苯基和一氯苯基，及其支链异构体，其中n为包括端值的1-8的整数，而R4和R5为H或烷基；和
m为1或2；
条件是式II的化合物具有32μg/ml或更小的抗至少一种选自以下的生物的最小抑制浓度：肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)、粘膜炎莫拉氏菌(Moraxellacatarrhalis)、大肠杆菌(Escherichia coli)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)和艰难梭菌(Clostridium difficile)。
3.式(III)的化合物及其前药和药学上可接受的盐：
Figure A038212930004C1
其中：
R1为烷基；
R2和R3为氟；
R6为H、烷基或羟基烷基；
R9可以在环内在相同或不同的碳上被单或多取代，独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基烷氧基、环烷基、取代的环烷基、烷氧基烷氧基、取代的氧、取代的氮、卤素、苯基、取代的苯基、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-NR4R5、-亚烷基-Ra，其中Ra选自一氟苯基和一氯苯基，及其支链异构体，其中n为包括端值的1-8的整数，而R4和R5为H或烷基；和
m为1或2；
条件是式III的化合物具有32μg/ml或更小的抗至少一种选自以下的生物的最小抑制浓度：肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcuse pidermidis)、粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)、粘膜炎莫拉氏菌(Moraxellacatarrhalis)、大肠杆菌(Escherichia coli)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)和艰难梭菌(Clostridium difficile)。
4.式(IV)的化合物及其前药、互变异构体或药学上可接受的盐：
Figure A038212930005C1
其中：
R1为烷基；
R2和R3独立地为H或烷基、羟基、氟或氰基烷基，或者R2和R3之一为＝NOR7而另一个不存在，或者R2和R3之一为＝CH2而另一个不存在，条件是R2和R3不都为H；当R2和R3之一为氟时，另一个不为氢或羟基；当R2和R3之一为羟基时，另一个不为氟、氢或羟基；
R6选自-C(O)O-亚烷基-环烷基、-C(O)O-亚烷基-取代的环烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-取代的烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-取代的芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-取代的杂芳基、-[C(O)O]p-亚烷基-杂环、-[C(O)O]p-亚烷基-取代的杂环，其中p为0或1，条件是-C(O)O-取代的烷基不包括以下：
Figure A038212930006C1
R7为H或烷基；
R9可以在环内在相同或不同的碳上被单或多取代，独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基烷氧基、环烷基、取代的环烷基、烷氧基烷氧基、取代的氧、取代的氮、卤素、苯基、取代的苯基、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-NR4R5、-亚烷基-Ra，其中Ra选自-氟苯基和一氯苯基，及其支链异构体，其中n为包括端值的1-8的整数，而R4和R5为H或烷基；和
m为1或2；
条件是式I的化合物具有32μg/ml或更小的抗至少一种选自以下的生物的最小抑制浓度：肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)、粘膜炎莫拉氏菌(Moraxellacatarrhalis)、大肠杆菌(Escherichia coli)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)和艰难梭菌(Clostridium difficile)。
5.权利要求1的化合物，其中R9为H、烷基或取代的烷基。
6.权利要求1的化合物，其中R1为甲基。
7.选自以下的化合物及其前药、互变异构体和药学上可接受的盐：
1-(4-乙基哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-(-4-正丙基-N-甲基吡咯烷-2-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-(-4-正丙基-N-甲基吡咯烷-2-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基-3-氰基丙-1-基}乙酰胺；
1-(-4-乙基哌啶基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-羟基-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-(-4-正丙基-N-甲基吡咯烷-2-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-羟基亚氨基丙-1-基}乙酰胺；
1-(-4-正丙基-N-甲基吡咯烷-2-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲氧基亚氨基丙-1-基}乙酰胺；
1-(-3-正丁基哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-(4-正戊基吡咯烷-2-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-[4-(3-甲基丁-1-基)吡咯烷-2-基]-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-(-4-正戊基吡咯烷-2-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-(-4-正丙基-N-甲基吡咯烷-2-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2，2-二氟丙-1-基}乙酰胺；
1-(-4-正戊基吡咯烷-2-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2，2-二氟丙-1-基}乙酰胺；
1-(-4-(3-对氟苯基)丙-1-基吡咯烷-2-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-[4-(3，3-二氟丙-1-基)吡咯烷-2-基]-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-(-4-(3-对氯苯基)丙-1-基吡咯烷-2-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-[4-(2，2-二氟戊-1-基)吡咯烷-2-基]-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-(-4-正丙基哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-[4-正戊基-N-(2-羟基乙-1-基)吡咯烷-2-基]-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-[4-正戊基-N-(2-(R)-甲基-2-羟基乙-1-基)吡咯烷-2-基]-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-[4-正戊基-N-(2-(S)-甲基-2-羟基乙-1-基)吡咯烷-2-基]-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基乙酰胺；
1-(-4-正戊基-N-(3-羟基丙-1-基)吡咯烷-2-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-[4-(3-甲基丁-1-基)-N-(2-羟基乙-1-基)吡咯烷-2-基]-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-[4-(3，3-二氟丙-1-基)-N-(2-羟基乙-1-基)吡咯烷-2-基]-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-[4-正戊基-N-(2-羟基乙-1-基)吡咯烷-2-基]-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2，2-二氟丙-1-基}乙酰胺；
1-(4-正戊基哌啶-6-基)-N-{[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-[4-(1-乙基丙-1-基)哌啶-6-基]-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-(4-异丙基哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-(4-正丁基哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-(4-环己基哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-(4-乙基-N-羟基乙基-哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-(4-正戊基-N-羟基乙基-哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-(4-正丙基-N-羟基乙基-哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-[4-正丙基-N-(F-moc)-哌啶-6-基]-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-[4-正丙基-N-(甲酸乙酯)-哌啶-6-基]-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-[4-正丙基-N-(甲酸苯基酯)-哌啶-6-基]-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-[4-(4，4-二氟戊-1-基)吡咯烷-2-基]-N-[1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-[4-(3，3-二氟丁-1-基)吡咯烷-2-基]-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-[4-(3，3-二氟戊-1-基)吡咯烷-2-基]-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-[4-(3，3-二氟戊-1-基)-N-(2-羟基乙-1-基)吡咯烷-2-基]-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-(4-(2，2-二氟乙-1-基)哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-(4-(3，3-二氟丙-1-基)哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-(4-(5，5-二氟戊-1-基)哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-(4-(5-氟戊-1-基)哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-(4-(4-氟丁-1-基)哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-(4-(3-乙基-3-羟基戊-1-基)哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-(4-丁氧基哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-(4-戊氧基哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-(4-(4-氟丁氧基)哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-[4-正丁基丙-1-基)吡咯烷-2-基]-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基-烯丙基}乙酰胺；
1-(4-乙基-N-乙基-哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-(4-(3-氟丙氧基)哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-(4-(3，3，3-三氟丙氧基)哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-(4-异丁基哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-(4-正丙基哌啶-6-基)-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2，2-二氟-丙-1-基}乙酰胺；
1-[4-正丙基-4-氟-吡咯烷-2-基]-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
1-[4-正丁基-4-氟-吡咯烷-2-基]-N-{1-[3，4，5-三羟基-6-(甲硫基)四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1-基}乙酰胺；
4-氟-4-丙基-吡咯烷-2-甲酸[2-羟基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基]-酰胺；
4-氟-4-丙基-吡咯烷-2-甲酸[2-羟基-1-(3，4，5-三羟基-6-甲基硫烷基-四氢-吡喃-2-基)-丙基]-酰胺。
8.药物组合物，包含药学上可接受的载体和治疗有效量的权利要求1-7之任一项的化合物。
9.一种治疗哺乳动物微生物感染的方法，所述方法包括给该哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-7之任一项的化合物。
10.根据权利要求9的方法，其中所述化合物在药物组合物中通过口、肠胃外、透皮、局部、直肠或鼻内给药施用于该哺乳动物。
11.根据权利9的方法，其中所述化合物的给药量为大约0.1至大约100mg/kg体重/天。
CNB038212935A 2002-08-15 2003-08-15 具有抗菌活性的林可霉素衍生物 Expired - Fee Related CN1315859C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40377002P 2002-08-15 2002-08-15
US60/403,770 2002-08-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1681832A true CN1681832A (zh) 2005-10-12
CN1315859C CN1315859C (zh) 2007-05-16

Family

ID=31888275

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB038212935A Expired - Fee Related CN1315859C (zh) 2002-08-15 2003-08-15 具有抗菌活性的林可霉素衍生物

Country Status (15)

Country Link
US (1) US7164011B2 (zh)
EP (1) EP1529052A2 (zh)
JP (1) JP2006504673A (zh)
KR (1) KR20050056195A (zh)
CN (1) CN1315859C (zh)
AU (1) AU2003265475B2 (zh)
BR (1) BR0313725A (zh)
CA (1) CA2493799A1 (zh)
EA (1) EA200500353A1 (zh)
IL (1) IL166476A (zh)
MX (1) MXPA05001689A (zh)
NO (1) NO20051289L (zh)
NZ (1) NZ538141A (zh)
WO (1) WO2004016632A2 (zh)
ZA (1) ZA200501012B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101555223B (zh) * 2009-04-17 2011-06-01 北京化工大学 一种吡利霉素中间体及其制备方法
CN105566411A (zh) * 2014-11-07 2016-05-11 中国科学院上海有机化学研究所 林可霉素生物合成中间产物及其制法和用途

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2493799A1 (en) 2002-08-15 2004-02-26 Vicuron Pharmaceuticals, Inc. Lincomycin derivatives possessing antibacterial activity
US7199105B2 (en) * 2002-08-15 2007-04-03 Vicuron Pharmaceuticals, Inc. Lincomycin derivatives possessing antibacterial activity
EP1654268A2 (en) * 2003-06-17 2006-05-10 Vicuron Pharmaceuticals, Inc. Lincomycin derivatives possessing antibacterial activity
US7199106B2 (en) 2003-06-17 2007-04-03 Vicuron Pharmaceuticals, Inc. Lincomycin derivatives possessing antimicrobial activity
US7256177B2 (en) 2003-06-17 2007-08-14 Vicuron Pharmaceuticals, Inc. Lincomycin derivatives possessing antibacterial activity
WO2005012320A2 (en) * 2003-06-17 2005-02-10 Vicuron Pharmaceuticals, Inc. Novel lincomycin derivatives possessing antimicrobial activity
US7361743B2 (en) 2004-02-11 2008-04-22 Pfizer Inc Lincomycin derivatives possessing antibacterial activity
US7871982B2 (en) * 2005-12-09 2011-01-18 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Lincomycin derivatives and antimicrobial agents comprising the same as active ingredient
EP2166015A4 (en) * 2007-05-31 2012-09-05 Meiji Seika Kaisha LINCOSAMIDE DERIVATIVE AND ANTIBACTERIAL AGENT CONTAINING ACTIVE SUBSTANCE
EP2151447A4 (en) * 2007-05-31 2012-09-05 Meiji Seika Kaisha LINCOMYCIN DERIVATIVES AND ANTIBACTERIAL AGENTS CONTAINING SAME AS ACTIVE INGREDIENTS
US9533973B2 (en) 2011-12-08 2017-01-03 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Allosteric modulators of 5-hydroxytryptamine 2C receptor (5-HT2CR)

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US29558A (en) * 1860-08-14 Bread-slicer
US2851463A (en) 1956-04-09 1958-09-09 Upjohn Co Desalicetin and salts, and hydrocarbon carboxylic acid esters
US2928844A (en) 1958-02-24 1960-03-15 Upjohn Co Celesticetin, its salts and method of preparation
US3086912A (en) 1961-07-03 1963-04-23 Upjohn Co Antibiotic lincolnensin and method of production
NL128232C (zh) 1964-04-13
US3255174A (en) 1964-04-13 1966-06-07 Upjohn Co 7-0-methyl-n-acyl-3, 4-o-isopropylidene-1-deoxy-lincosamines
US3268556A (en) 1964-04-13 1966-08-23 Upjohn Co Novel lincomycin derivatives
NL146501C (zh) 1964-07-01
US3764672A (en) 1964-08-05 1973-10-09 Upjohn Co Composition and process of treatment using lincomycin derivatives
US3380992A (en) 1965-06-14 1968-04-30 Upjohn Co Lincomycin derivatives and process for preparing same
US3282917A (en) 1964-08-17 1966-11-01 Upjohn Co Methyl n-(1-alkyl-4-alkoxy-prolyl)-alpha-thiolincosaminide compounds and process therefor
NL140527B (nl) 1965-02-08 1973-12-17 Upjohn Co Werkwijze ter bereiding van aan lincomycine verwante verbindingen.
US3496163A (en) 1965-02-08 1970-02-17 Upjohn Co 7-halo-7-deoxylincomycins and process for preparing the same
US3502648A (en) 1965-02-08 1970-03-24 Upjohn Co 7-halo-7-deoxythiolincosaminides and process for preparing the same
US3435025A (en) 1966-03-18 1969-03-25 Upjohn Co 7-deoxylincomycin and analogs and isomers thereof and process for making the same
US3475407A (en) 1967-12-22 1969-10-28 Upjohn Co Process for preparing 7(r)- and 7(s)-halolincomycins
US3509127A (en) 1968-04-30 1970-04-28 Upjohn Co Isologs of lincomycins and process for preparing the same
US3544551A (en) 1968-04-30 1970-12-01 Upjohn Co 7-mercapto-7-deoxylincomycins and process for preparing the same
US3555007A (en) 1968-07-22 1971-01-12 Upjohn Co 7-deoxy-7-halo lincomycin d derivatives
US3549615A (en) * 1968-10-17 1970-12-22 Upjohn Co Lincomycin derivatives and process for producing the same
US3702322A (en) * 1970-04-06 1972-11-07 Upjohn Co Derivatives of lincomycin and its analogs and process
DE2118636A1 (de) 1970-04-20 1971-11-04 The Upjohn Co., Kalamazoo, Mich. (V.StA.) 3-Nucleotide von Lincomycin und deren Analogen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in therapeutischen Präparaten
US3692767A (en) 1970-05-06 1972-09-19 Upjohn Co Process for making lincomycin and analogs thereof and novel compounds obtained thereby
US3714141A (en) 1970-05-26 1973-01-30 Upjohn Co Process for making 7-halolincomycins
US3674647A (en) 1970-10-07 1972-07-04 Upjohn Co Preparation of lincomycin analogues
US3715346A (en) 1970-11-18 1973-02-06 Upjohn Co Process for the preparation of lincomycin compounds
US3671647A (en) 1971-03-24 1972-06-20 Upjohn Co Lincomycin 3-nucleotides and the salts thereof
US3787390A (en) 1971-06-23 1974-01-22 Upjohn Co Analogs of lincomycin and process
US3892729A (en) 1971-06-23 1975-07-01 Upjohn Co 1{40 (Beta-hydroxyethyl)-1{40 -demethyl clindamycin 2-phosphates
US3892730A (en) 1971-06-23 1975-07-01 Upjohn Co 1{40 -({62 -hydroxyethyl)-1{40 -demethyl clindamycin 2-acylates
US3856943A (en) 1971-06-23 1974-12-24 Upjohn Co Compositions and process
US3915954A (en) 1971-11-15 1975-10-28 Upjohn Co Derivatives of lincomycin and its analogs and process
BE793630A (fr) 1972-01-03 1973-07-03 Upjohn Co Nouvel antibiotique de la classe des celesticetines et son procede de preparation
US3853843A (en) 1972-12-13 1974-12-10 Upjohn Co Derivatives of thiolincosaminide compounds
US3849396A (en) 1973-01-08 1974-11-19 Upjohn Co Lincomycin and clindamycin 1-o-ethers
US3870699A (en) 1973-03-06 1975-03-11 Upjohn Co Lincomycin analogs
US3833475A (en) 1973-04-23 1974-09-03 Upjohn Co Process for preparing lincomycin
US4271266A (en) 1974-06-10 1981-06-02 The Upjohn Manufacturing Company Process for preparing lincomycin
US4031304A (en) 1976-01-30 1977-06-21 The Upjohn Company Process for preparing lincomycin derivatives
US4278789A (en) 1979-11-23 1981-07-14 The Upjohn Company Lincomycin compounds
US4310660A (en) 1980-05-19 1982-01-12 The Upjohn Company Lincomycin compounds
US4309533A (en) 1980-05-19 1982-01-05 The Upjohn Company Lincomycin compounds
US4293547A (en) 1980-08-25 1981-10-06 The Upjohn Company Method of treating malaria
US4317903A (en) 1981-01-26 1982-03-02 The Upjohn Company Process for the purification of lincomycin
US4464466A (en) 1981-04-20 1984-08-07 The Upjohn Company Process of producing lincomycin nucleotides
US4383109A (en) 1981-04-20 1983-05-10 The Upjohn Company Lincomycin nucleotides
US4430495A (en) 1982-09-17 1984-02-07 The Upjohn Company Process for preparing lincomycin and clindamycin ribonucleotides
US4568741A (en) 1984-05-15 1986-02-04 The Upjohn Company Synthesis of 7-halo-7-deoxylincomycins
CN1004002B (zh) 1984-11-29 1989-04-26 厄普约翰公司 制备7-卤-7-去氧林可霉素及其类似化合物的改进方法
WO1989004672A1 (en) 1987-11-20 1989-06-01 The Upjohn Company Derivatives of lincosaminide antibiotics
AU4543899A (en) 1998-06-08 1999-12-30 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
US7199105B2 (en) 2002-08-15 2007-04-03 Vicuron Pharmaceuticals, Inc. Lincomycin derivatives possessing antibacterial activity
CA2493799A1 (en) 2002-08-15 2004-02-26 Vicuron Pharmaceuticals, Inc. Lincomycin derivatives possessing antibacterial activity
WO2005012320A2 (en) 2003-06-17 2005-02-10 Vicuron Pharmaceuticals, Inc. Novel lincomycin derivatives possessing antimicrobial activity
EP1654268A2 (en) 2003-06-17 2006-05-10 Vicuron Pharmaceuticals, Inc. Lincomycin derivatives possessing antibacterial activity

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101555223B (zh) * 2009-04-17 2011-06-01 北京化工大学 一种吡利霉素中间体及其制备方法
CN105566411A (zh) * 2014-11-07 2016-05-11 中国科学院上海有机化学研究所 林可霉素生物合成中间产物及其制法和用途
CN105566411B (zh) * 2014-11-07 2020-11-13 中国科学院上海有机化学研究所 林可霉素生物合成中间产物及其制法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
US20040116690A1 (en) 2004-06-17
BR0313725A (pt) 2006-06-13
WO2004016632A3 (en) 2004-06-24
MXPA05001689A (es) 2005-05-27
NZ538141A (en) 2007-06-29
US7164011B2 (en) 2007-01-16
IL166476A (en) 2010-05-31
AU2003265475B2 (en) 2009-08-27
EA200500353A1 (ru) 2006-06-30
KR20050056195A (ko) 2005-06-14
JP2006504673A (ja) 2006-02-09
AU2003265475A1 (en) 2004-03-03
ZA200501012B (en) 2006-10-25
CN1315859C (zh) 2007-05-16
CA2493799A1 (en) 2004-02-26
WO2004016632A2 (en) 2004-02-26
WO2004016632B1 (en) 2004-08-19
NO20051289L (no) 2005-05-09
EP1529052A2 (en) 2005-05-11
IL166476A0 (en) 2006-01-15
WO2004016632A8 (en) 2004-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1045595C (zh) 合成3－氨基哌啶衍生物的中间体的制备方法
CN1101380C (zh) 作为法尼基转移酶抑制剂的4－巯基吡咯烷衍生物
CN1084623C (zh) 特定的α－半乳糖基神经酰胺、药物组合物及其用途
CN101065385A (zh) 治疗微生物感染的利福霉素衍生物
CN1244202A (zh) 三环红霉素衍生物
CN1450990A (zh) 神经氨酸酶的抑制剂
CN1305470A (zh) 脒化合物
CN1649829A (zh) 新型氟苯尼考类抗生素
CN1261880A (zh) 法尼基蛋白转移酶的抑制剂
CN1681832A (zh) 具有抗菌活性的林可霉素衍生物
CN101048393A (zh) 作为γ－分泌酶抑制剂的取代的N－芳基磺酰基杂环胺
CN1553897A (zh) 多拉司他汀10衍生物
CN1290254A (zh) 氨磺酰衍生物及其制备和用途
CN1768041A (zh) 作为黑皮质素－4受体激动剂的酰化螺哌啶衍生物
CN1416346A (zh) 蛋白酶抑制剂
CN1088711C (zh) 头孢烯化合物及含该化合物的医药
CN1659178A (zh) 6、11二环红霉素衍生物
CN1079396C (zh) 用作选择性凝血酶抑制剂的芳族脒衍生物
CN1116847A (zh) 用作血小板激活因子拮抗物的N-(3-哌啶基碳酰)-β-氨基丙酸衍生物
CN1434810A (zh) 作为抗菌剂的哌啶氧基和吡咯烷氧基苯基噁唑烷酮
CN1950388A (zh) 大环化合物以及其制作和使用方法
CN1203058C (zh) 哌啶衍生物及含这些衍生物作为有效成分的药物
CN1095843C (zh) 1－甲基碳代青霉烯衍生物
CN1711081A (zh) 对钙通道α－2－δ亚基具有亲合力的脯氨酸衍生物
CN1289498C (zh) 1－甲基碳青霉素烯衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20070516

Termination date: 20100815