CN1450990A - 神经氨酸酶的抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了具有式(I)绝对立体化学的对映体富集的化合物、或其可药用盐、酯或前药，其用于抑制来自致病微生物的神经氨酸酶，特别是流感神经氨酸酶。本发明还公开了预防和治疗由含有神经氨酸酶的微生物引起的疾病的组合物和方法，制备这些化合物的方法及用于这些方法中的合成中间体。
Description
技术领域
本发明涉及抑制神经氨酸酶，特别是流感神经氨酸酶的新化合物、组合物和方法。本发明还涉及预防和治疗流感的组合物和方法，及制备这些化合物的方法以及这些方法中所用的合成中间体。
发明背景
很多致病微生物具有神经氨酸酶(也称为唾液酸酶)，其涉及微生物的复制过程。具体地讲，正粘液病毒和副粘液病毒组的病毒具有神经氨酸酶。与副粘液病毒有关的疾病包括RSV(呼吸合胞体病毒有关的疾病)、肺炎和细支气管炎(与3型副粘液病毒有关)和喉气管支气管炎(与1型副粘液病毒有关)。在人和/或动物体中具有神经氨酸酶的一些较重要致病微生物包括霍乱弧菌、产气英膜梭状芽胞杆菌、肺炎链球菌、粘液节杆菌(Arthrobacter sialophilus)、流感病毒、副流感病毒、腮腺炎病毒、新城鸡瘟病毒、鸡瘟病毒、马流感病毒和仙台病毒。
在全世界范围内，流感造成的死亡率是严重的问题。该疾病对人类、低等动物和一些鸟类是严重的威胁。虽然有含减毒流感病毒的疫苗，但是这些疫苗只对一些流感病毒株提供了免疫保护，而对其它免疫免疫妥协的人群如老人、幼儿以及慢性呼吸系统疾病的患者的效果却很差。据估计每年由于流感病毒感染引起疾病请病假带来的生产力损失超过10亿美元。
流感病毒有两种主要的病毒株(指定为A和B)。目前，被批准用于治疗流感的药品只有几种。其中包括只对流感病毒A毒株有活性的金刚烷胺和金刚乙胺，以及有剂量毒性问题的而利巴韦林。在用这些制剂治疗期间，很快会出现对金刚烷胺和金刚乙胺产生抗药性的突变病毒。
最近，第一个流感神经氨酸酶抑制剂扎纳米韦(zanamivir)获得批准。但是，其只能通过吸入给药。因此，仍存在对治疗和/或预防流感的改良制剂的需求。
神经氨酸酶是由流感病毒包膜伸出的两种主要病毒蛋白之一。于代病毒从被感染细胞中释放期间，神经氨酸酶裂解细胞表面上的糖蛋白、糖脂和寡糖的末端唾液酸残基。对神经氨酸酶酶活性的抑制导致子代病毒在该表面聚集。此病毒不能感染新细胞，因此病毒复制被延迟或阻断。X射线结晶研究和序列对比已表明直接接触底物的唾液酸部分的这些残基，在所有A和B流感毒株的神经氨酸酶中严格地守恒。因此，与神经氨酸酶活性位点的唾液酸结合区结合的化合物，将阻断流感病毒的A和B毒株的复制。作为流感神经氨酸酶抑制剂的化合物可用于预防流感，并可用于治疗流感。
下列文献公开了神经氨酸衍生物，在各文献后给出了其中所公开的用途：
L.Von Itzstein等，欧洲专利申请No.EP539204，公开于1993年4月28日(抗病毒剂)；
T.Honda等，欧洲专利申请No.EP823428，公开于1998年2月11日(唾液酸酶抑制剂；流感治疗)；
T.Honda等，国际专利申请No.WO98/06712，公开于1998年2月19日(唾液酸酶抑制剂；流感治疗)；
L.Von Itzstein等，国际专利申请No.WO95/20583，公开于1995年8月3日(病毒神经氨酸酶抑制剂；流感治疗)；
P.Smith，国际专利申请No.WO95/18800，公开于1995年7月13日(病毒神经氨酸酶抑制剂)；
P.Colman等，国际专利申请No.WO92/06691，公开于1992年4月30日(病毒神经氨酸酶抑制剂)；
L.Von Itzstein等，美国专利No.5,648,379，公布于1997年7月15日(流感治疗)；
P.Reece等，国际专利申请No.WO97/32214，公开于1997年9月4日(结合流感病毒神经氨酸酶活性位点)；及
P.Reece等，国际专利申请No.WO98/21243，公开于1998年5月23日(抗流感剂)。
下列文献公开了唾液酸衍生物，在各文献后给出了其中所公开的用途：
Y.Ohira等，国际专利申请No.WO98/11 083，公开于1998年3月19日(抗病毒剂)；
Y.Ohira.欧洲专利申请No.EP882721，公开于1998年12月9日(抗病毒剂)；及
B.Glanzer等，Helvetica Chimica Acta，74，343-369(1991)(霍乱弧菌神经氨酸酶抑制剂)。
下列文献公开了苯衍生物，环己烷衍生物或环己烯衍生物，在各文献后给出了其中所公开的用途：
Y.Babu等，美国专利No.5,602,277，公布于1997年2月11日(神经氨酸酶抑制剂)；
M.Luo等，美国专利No.5,453,533，公布于1995年9月16日(流感神经氨酸酶抑制剂；流感治疗)；
Y.Babu等，国际专利申请No.WO96/0329，公开于1996年10月3日(神经氨酸酶抑制剂；病毒感染治疗)；
N.Bischofberger等，美国专利No.5,763,483，公布于1998年6月9日(神经氨酸酶抑制剂)；
C.Kim等，国际专利申请No.WO99/31047，公开于1999年6月24日(神经氨酸酶抑制剂；流感治疗)；
v.Atigadda等，J.Med.Chem.，42，2332-2343(1999)(流感神经氨酸酶抑制剂)；及
K.Kent等，国际专利申请No.98/07685，公开于1998年2月26日(制备神经氨酸酶抑制剂的中间体)。
C.Kim等，国际专利申请No.WO98/17647，公开于1998年4月30日，公开了哌啶衍生物，它们用作神经氨酸酶抑制剂。
N.Bischofberger等，国际专利申请No.WO96/26933，公开于1996年9月6日，及N.Bischofberger等，国际专利申请No.WO99/14185，公开于1999年3月25日，其中公开了不同的被取代的6-员环化合物，它们用作神经氨酸酶抑制剂。
下列文献公开了二氢吡喃衍生物，它们用作病毒神经氨酸酶抑制剂：
D.Andrews等，国际专利申请No.WO97/06157，公开于1997年2月20日，及美国专利No.5,919,819，公布于1999年7月6日；以及
P.Cherry等，国际专利申请No.WO96/36628，公开于1996年11月21日。
C.Kim等，美国专利No.5,512,596，公布于1996年4月30日，其中公开了6员芳环衍生物，它们用作神经氨酸酶抑制剂。
G.Diana等，国际专利申请No.WO98/03487，公开于1998年1月29日，其中公开了被取代的哒嗪，它们用于治疗流感。
B.Horenstein等，国际专利申请No.WO99/06369，公开于1999年2月11日，其中公开了哌嗪衍生物，它们用作神经氨酸酶抑制剂。
下列文献公开了被取代的环戊烷，它们用作神经氨酸酶抑制剂并治疗流感：
Y.Babu等，国际专利申请No.WO97/47194，公开于1997年12月18日；和
Y.Babu等，国际专利申请No.WO99/33781，公开于1999年7月8日。
L.Czollner等，Helvetica Chimica Acta，73，1338-1358(1990)公开了神经氨酸的吡咯烷类似物，它们用作霍乱弧菌唾液酸酶抑制剂。
W.Brouillette等，国际专利申请No.WO99/14191，公开于1999年3月25日，其中公开了被取代的吡咯烷-2-酮化合物，它们用作神经氨酸酶抑制剂并治疗流感。
下列文献公开了制唾液酸酶素B类似物，它们用作神经氨酸酶抑制剂：
Y.Nishimura等，Natural Product Letters，1，39-44(1992)；及
Y.Nishimura等，Natural Product Letters，1，33-38(1992)。
C.Penn，英国专利申请No.GB2292081，公开于1996年2月14日，其中公开了与流感疫苗联合使用神经氨酸酶抑制剂。
本发明的一个目的是提供抑制致病微生物的神经氨酸酶，特别是病毒神经氨酸酶，首选是流感神经氨酸酶的化合物。
本发明的一个目的也是要提供抑制流感的A和B毒株的神经氨酸酶的化合物。
本发明的另一个目的是为人和其它哺乳动物患有的流感提供预防措施。
本发明的另一个目的是为人和其它哺乳动物患有的流感提供治疗方法。
本发明的另一个目的是提供当化合物口服给药时通过抑制流感神经氨酸酶而对流感A病毒和流感B病毒具有活性的化合物。
本发明的另一个目的是通过可以有效地从人和其它哺乳动物的血浆中转运至肺支气管肺泡液中以阻断流感病毒在该组织中复制的化合物。
发明内容
本发明公开了式I的化合物：或其药用盐、酯或前药，
其中R1选自
(a)-CO2H，(b)-CH2CO2H，(c)-SO3H，(d)-CH2SO3H，(e)-SO2H，
(f)-CH2SO2H，(g)-PO3H2，(h)-CH2PO3H2，(i)-PO2H，(j)-CH2PO2H，(k)四唑基，(l)-CH2-四唑基，(m)-C(＝O)-NH-S(O)2-R11，
(n)-CH2C(＝O)-NH-S(O)2-R11，(o)-SO2N(T-R11)R12及
(p)-CH2SO2N(T-R11)R12
其中T选自
(i)一条键，(ii)-C(＝O)-，(iii)-C(＝O)O-，(iv)-C(＝O)S-，(v)-(C＝O)NR36-，(vi)-C(＝S)O-，(vii)-C(＝S)S-，及(viii)-C(＝S)NR36-，
R11选自
(i)C1-C12烷基，(ii)C2-C12链烯基，(iii)环烷基，(iv)(环烷基)烷基，
(v)(环烷基)链烯基，(vi)环链烯基，(vii)(环链烯基)烷基，
(viii)(环链烯基)链烯基，(ix)芳基，(x)(芳基)烷基，
(xi)(芳基)链烯基，
(xii)杂环基，(xiii)(杂环基)烷基及
(xiii)(xiv)(杂环基)链烯基；而
R12和R36独立地选自
(i)氢原子，(ii)C1-C12烷基，(iii)C2-C12链烯基，(iv)环烷基，(v)(环烷基)烷基，(vi)(环烷基)链烯基，(vii)环链烯基，(viii)(环链烯基)烷基，(ix)(环链烯基)链烯基，(x)芳基，(xi)(芳基)烷基，(xii)(芳基)链烯基，(xiii)杂环基，(xiv)(杂环基)烷基和(xv)(杂环基)链烯基；
X选自
(a)-C(＝O)-N(R*)-，(b)-N(R*)-C(＝O)-，(c)-C(＝S)-N(R*)-，(d)-N(R*)-C(＝S)-，(e)-N(R*)-SO2-，和(f)-SO2-N(R*)-，其中R*是氢原子、C1-C3低级烷基或环丙基；
R2选自
(a)氢原子，(b)C1-C6烷基，(c)C2-C6链烯基，(d)C3-C6环烷基，
(e)C5-C6环链烯基，(f)卤代C1-C6烷基和(g)卤代C2-C6链烯基；
或者R2-X-是其中Y1是-CH2-、-O-、-S-或-NH-而Y2是-C(＝O)-或-C(Raa)(Rbb)-，其中Raa和Rbb独立地选自氢原子、C1-C3低级烷基、羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、巯基甲基、1-巯基乙基、2-巯基乙基、甲氧基甲基、N-甲基氨基甲基和甲硫基甲基；
R3和R4独立地选自
(a)氢原子，(b)环烷基，(c)环链烯基，(d)杂环基，(e)芳基和(f)-Z-R14，
其中Z是
(i)-C(R37a)(R37b)-，(ii)-C(R47)＝C(R48)-，(iii)-C≡C-，(iv)-C(＝O)-，
(v)-C(＝S)-，(vi)-C(＝NR15)-，(vii)-C(R37a)(OR37c)-，
(viii)-C(R37a)(SR37c)-，
(ix)-C(R37a)(N(R37b)(R37c))-，(x)-C(R37a)(R37b)-O-，
(xi)-C(R37a)(R37b)-N(R37c)-，(xii)-C(R37a)(R37b)-N(O)(R37c)-，
(xiii)-C(R37a)(R37b)-N(OH)-，(xiv)-C(R37a)(R37b)-S-，
(xv)-C(R37a)(R37b)-S(O)-，(xvi)-C(R37a)(R37b)-S(O)2-，
(xvii)-C(R37a)(R37b)-C(＝O)-，(xviii)-C(R37a)(R37b)-C(＝S)-，
(xix)-C(R37a)(R37b)-C(＝NR15)-，(xx)-C(R37a)(OR37C)-C(＝O)-，
(xxi)-C(R37a)(SR37c)-C(＝O)-，(xxii)-c(R37a)(OR37c)-C(＝S)-，
(xxiii)-C(R37a)(SR37c)-C(＝S)-，(xxiv)-C(＝O)-C(R37a)(OR37c)-，
(xxv)-C(＝O)-C(R37a)(SR37c)-，(xxvi)-C(＝S)-C(R37a)(OR37c)-，
(xxvii)-C(＝S)-C(R37a)(SR37a)-，(xxiii)-C(R37a)(OR37c)-C(R37a)(OR37c)-，
(xxix)-C(R37a)(SR37c)-C(R37a)(OR37c)-，
(xxx)-C(R37a)(OR37c)-C(R37a)(SR37c)-，
(xxxi)-C(R37a)(SR37C)-C(R37a)(SR37c)-，(xxxii)-C(＝O)-C(＝O)-，
(xxxiii)-C(＝S)-C(＝S)-，(xxxiv)-C(＝O)-，(xxxv)-C(＝O)-S-，
(xxxvi)-C(＝S)-O-，(xxxvii)-C(＝S)-S-，(xxxviii)-C(＝O)-N(R37a)-，
(xxxix)-C(＝S)-N(R37a)-，(xl)-C(R37a)(R37b)-C(＝O)-N(R37a)-，
(xli)-C(R37a)(R37b)-C(＝S)-N(R37a)-，(xlii)-C(R37a)(R37b)-C(＝O)-O-，
(xliii)-C(R37a)(R37b)-C(＝O)-S-，(xliv)-C(R37a)(R37c)-C(＝S)-O-，
(xlv)-C(R37a)(R37b)-C(＝S)-S-，(xlvi)-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(＝O)-，
(xlvii)-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(＝S)-，(xlviii)-C(R37a)(R37b)-O-C(＝O)-，
(xlix)-C(R37a)(R37b)-S-C(＝O)-，(l)-C(R37a)(R37b)-O-C(＝S)-，
(li)-C(R37a)(R37b)-S-C(＝S)-，(lii)-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(＝O)-N(R37a)-，
(liii)-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(＝S)-N(R37a)-，
(liv)-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(＝O)-O-，
(lv)-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(＝O)-S-，
(lvi)-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(＝S)-O-，
(lvii)-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(＝S)-S-，
(lviii)-C(R37a)(R37b)-O-C(＝O)-N(R37a)-，
(lix)-C(R37a)(R37b)-S-C(＝O)-N(R37a)-，
(lx)-C(R37a)(R37b)-O-C(＝S)-N(R37a)-，
(lxi)-C(R37a)(R37b)-S-C(＝S)-N(R37a)-，(lxii)-C(R37a)(R37b)-O-C(＝O)-O-，
(lxiii)-C(R37a)(R37b)-S-C(＝O)-O-，(lxiv)-C(R37a)(R37b)-O-C(＝O)-S-，
(lxv)-C(R37a)(R37b)-S-C(＝O)-S-，(lxvi)-C(R37a)(R37b)-O-C(＝S)-O-，
(lxvii)-C(R37a)(R37b)-S-C(＝S)-O-，(lxviii)-C(R37a)(R37b)-O-C(＝S)-S-，
(lxix)-C(R37a)(R37b)-S-C(＝S)-S-or(lxx)-C(R37a)(R37b)-C(R37a)(OR37c)-；
R14是
(i)氢原子，(ii)C1-C12烷基，(iii)卤代烷基，(iv)羟基烷基，
(v)巯基-取代的烷基，(vi)R37cO-取代的烷基，
(vii)R37cS-取代的烷基，(viii)氨基烷基，
(ix)(R37c)NH-取代的烷基，(x)(R37a)(R37c)N-取代的烷基，
(xi)R37aO-(O＝)C-取代的烷基，(xii)R37aS-(O＝)C-取代的烷基，(xiii)R37aO-(S＝)C-取代的烷基，
(xiv)R37aS-(S＝)C-取代的烷基，
(xv)(R37aO)2-P(＝O)-取代的烷基，(xvi)氰基烷基，
(xvii)C2-C12链烯基，(xviii)卤代链烯基，(xix)C2-C12链炔基，
(xx)环烷基，(xxi)(环烷基)烷基，(xxii)(环烷基)链烯基，
(xxiii)(环烷基)链炔基，(xxiv)环链烯基，
(xxv)(环链烯基)烷基，
(xxvii)(环链烯基)链烯基，(xxvii)(环链烯基)链炔基，(xxviii)芳基，
(xxix)(芳基)烷基，(xxx)(芳基)链烯基，(xxxi)(芳基)链炔基，
(xxxii)杂环基，(xxxiii)(杂环基)烷基，
(xxxiv)(杂环基)链烯基或(xxxv)(杂环基)链炔基，
其条件是当Z是以下基团时，R14不是氢原子：
-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(＝O)-O-，-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(＝S)-O-，
-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(＝O)-S-，-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(＝S)-S-，
-C(R37a)(R37b)-O-C(＝O)-O-，-C(R37a)(R37b)-O-C(＝S)-O-，
-C(R37a)(R37b)-S-C(＝O)-O-，-C(R37a)(R37b)-S-C(＝S)-O-，
-C(R37a)(R37b)-O-C(＝O)-S-，-C(R37a)(R37b)-O-C(＝S)-S-，
-C(R37a)(R37b)-S-C(＝O)-S-或-C(R37a)(R37b)-S-C(＝S)-S-；
R37a、R37b、R47和R48每次出现时独立地选自
(i)氢原子，(ii)C1-C12烷基，(iii)卤代烷基，(iv)羟基烷基
(v)烷氧基烷基，(vi)C2-C12链烯基，(vii)卤代链烯基，
(viii)C2-C12链炔基，(ix)环烷基，
(x)(环烷基)烷基，(xi)(环烷基)链烯基，(xii)(环烷基)链炔基，
(xiii)环链烯基，(xiv)(环链烯基)烷基，(xv)(环链烯基)链烯基，
(xvi)(环链烯基)链炔基，(xvii)芳基，(xviii)(芳基)烷基，
(xix)(芳基)链烯基，(xx)(芳基)链炔基，(xxi)杂环基，
(xxii)(杂环基)烷基，(xxiii)(杂环基)链烯基和
(xxiv)(杂环基)链炔基；
R37c每次出现时独立地选自
(i)氢原子，(ii)C1-C12烷基，(iii)卤代烷基，(iv)C2-C12链烯基，
(v)卤代链烯基，(vi)C2-C12链炔基，(vii)环烷基，
(viii)(环烷基)烷基，(ix)(环烷基)链烯基，(x)(环烷基)链炔基，
(xi)环链烯基，(xii)(环链烯基)烷基，(xiii)(环链烯基)链烯基，
(xiv)(环链烯基)链炔基，(xv)芳基，(xvi)(芳基)烷基，
(xvii)(芳基)链烯基，(xviii)(芳基)链炔基，(xix)杂环基，
(xx)(杂环基)烷基，(xxi)(杂环基)链烯基，
(xxii)(杂环基)链炔基，(xxiii)-C(＝O)-R14，(xxiv)-C(＝S)-R14，
(xxv)-S(O)2-R14和(xxvi)羟基烷基；
或者当Z是-C(R37a)(R37b)-N(R37c)-时，则当N(R37c)和R14在一起时是叠氮基；
或者当Z是-C(R37a)(R37b)-N(O)(R37c)-时，则当NO(R37c)和R14在一起时是N-氧化的3-7员杂环，其具有至少一个N-氧化的环氮原子；
或者当Z是-C(R37a)(R37b)-，-C(R37a)(OR37c)-，-C(R37a)(SR37c)-或-C(R37a)(N(R37b)(R37c))-时，则R37a、R14与它们连接的碳原子在一起时形成环戊基、环戊烯基、环己基或环己烯基环，或者则OR37c或SR37c或N(R37c)和R14与它们连接的碳原子在一起时分别形成含O、S或N原子并具有4至8个环原子的杂环；
R15选自
(i)氢原子，(ii)羟基，(iii)氨基，(iv)C1-C12烷基，(v)卤代烷基，
(vi)C2-C12链烯基，(vii)卤代链烯基，(viii)环烷基，
(ix)(环烷基)烷基，(x)(环烷基)链烯基，(xi)环链烯基，
(xii)(环链烯基)烷基，(xiii)(环链烯基)链烯基，(xiv)芳基，
(xv)(芳基)烷基，(xvi)(芳基)链烯基，(xvii)杂环基，
(xviii)(杂环基)烷基和(xix)(杂环基)链烯基；
或者R3和R4与它们连接的原子一起，形成含3至8个环原子的碳环或杂环；
R5选自
(a)氢原子，(b)-CH(R38)2，(c)-O-R40，(d)C2-C4链炔基，(e)环丙基，(f)环丁基，(g)-C(＝Q1)-R17，和(h)-N(R19)2，
其中Q1是O、S或N(R18)；
R17和R18每次出现时独立地选自氢原子、甲基和乙基；
R19、R38和R40每次出现时独立地选自
(i)氢原子，(ii)C1-C12烷基，(iii)卤代烷基，(iv)C2-C12链烯基，
(v)卤代链烯基，(vi)环烷基，(vii)(环烷基)烷基，
(viii)(环烷基)链烯基，(ix)环链烯基，(x)(环链烯基)烷基，
(xi)(环链烯基)链烯基，(xii)芳基，(xiii)(芳基)烷基，(xiv)(芳基)链烯基，
(xv)杂环基，(xvi)(杂环基)烷基及
(xvii)(杂环基)链烯基；
Y选自
(a)氢原子，(b)C1-C5烷基，(c)C1-C5卤代烷基，(d)C2-C5链烯基，
(e)C2-C5卤代链烯基，(f)C2-C5链炔基，(g)C3-C5环烷基，
(h)C3-C5环烷基-C1-至-C3-烷基，(i)C5环链烯基，(j)C5环链烯基-C1-至-C3-烷基，(k)C5环链烯基-C2-至-C3-链烯基，(l)-(CHR39)nOR20，(m)-CH(OR20)-CH2(OR20)，(n)-(CHR39)nSR21，(o)-(CHR39)nCN，(p)-(CHR39)nN3，(q)苯基，(r)卤代-取代的苯基，(s)-(CHR39)nC(＝Q2)R22，(t)-(CHR39)nN(＝Q3)，(u)-N(O)＝CHCH3，(v)-(CHR39)nNR23R24，(w)卤素和(x)含有3至6个环原子的杂环；
其中n是0、1或2；Q2是O、S、NR25或CHR26；而Q3是NR41或CHR42；R20每次出现时独立地是
(i)氢原子，(ii)甲基，(iii)乙基，(iv)正丙基，(v)异丙基，
(vi)C1-C3卤代烷基，(vii)乙烯基，(viii)丙烯基，(ix)异丙烯基，
(x)烯丙基，(xi)C2-C3卤代链烯基，(xii)氨基，(xiii)-NHCH3，(xiv)-N(CH3)2，
(xv)-NHCH2CH3，(xvi)-N(CH3)(CH2CH3)，(xvii)-N(CH2CH3)2或
(xviii)-N(＝CH2)；
R21是
(i)氢原子，(ii)甲基，(iii)乙基，(iv)正丙基，(v)异丙基，
(vi)C1-C3卤代烷基，(vii)乙烯基，(viii)丙烯基，(ix)异丙烯基，(x)烯丙基或(xi)C2-C3卤代链烯基；
R22是
(i)氢原子，(ii)甲基，(iii)乙基，(iv)正丙基，(v)异丙基，
(vi)羟基，(vii)巯基，(viii)甲氧基，(ix)乙氧基，(x)正丙氧基，
(xi)异丙氧基，(xii)环丙基氧基，(xiii)甲硫基，(xiv)乙基硫基，
(xv)正丙基硫基，(xvi)异丙基硫基，(Xvii)环丙基硫基，(xviii)乙烯基，
(xix)丙烯基，(xx)异丙烯基，(xxi)烯丙基，(xxii)-N(R28a)(R28b)，
(xxiii)-CH2R29，(xxiv)氨基甲基，(xxv)羟甲基，
(xxvi)巯基甲基，(xxvii)-NHNH2，(xxviii)-N(CH3)NH2或
(xxix)-NHNH(CH3)；
R23和R39独立地是氢原子或甲基；
R41和R42独立地是氢原子，甲基或乙基；
R24选自
(i)氢原子，(ii)C1-C4烷基，(iii)C2-C4链烯基，(iv)C2-C4链炔基，(v)环丙基，(vi)-C(＝Q4)-R30，(v)-OR31，及(vi)-N(R32)2，
其中Q4是O、S或N(R33)；
R25是氢原子，羟基，甲基，乙基，氨基，-CN或-NO2；
R26基团是氢原子，甲基或乙基；
R28a是氢原子，羟基，甲基，乙基，氨基，-NHCH3，-N(CH3)2，甲氧基，乙氧基或-CN；
R28b是氢原子，甲基或乙基；
或者R28a、R28b和它们键接的氮原子一起表示氮杂环丁烷基；
R29基团是氢原子，羟基，巯基，甲基，乙基，氨基，甲氧基，乙氧基，甲硫基，乙基硫基，甲基氨基或乙基氨基；
R30基团是氢原子，甲基，乙基，-OR34，-SR34，-N(R35)2，-NHOH，-NHNH2，-N(CH3)NH2或-N(CH2CH3)NH2；
R31和R32，每次出现时，独立地是氢原子、甲基或乙基；
R33基团是氢原子，羟基，甲基，乙基，氨基，-CN或-NO2；
R34基团是甲基或乙基；
R35基团独立地是氢原子，甲基或乙基；
其条件是当Q2是CHR26时，则R22选自氢原子，-CH3，-C2H5，-C3H7，-OCH3，-SCH3，-O-C2H5和-S-C2H5，
且其条件是当R3和R4各是氢原子时，则Y不是氢原子；
R6和R7独立地选自
(a)氢原子，(b)C1-C12烷基，(c)C2-C12链烯基，(d)环烷基，
(e)(环烷基)烷基，(f)(环烷基)链烯基，(g)环链烯基，(h)(环链烯基)烷基，
(i)(环链烯基)链烯基，(j)芳基，(k)(芳基)烷基，(l)(芳基)链烯基，(m)杂环基，
(n)(杂环基)烷基和(o)(杂环基)链烯基；而
R8、R9和R10独立地选自
(a)氢原子，(b)C1-C6烷基，(c)C2-C6链烯基，(d)C3-C6环烷基，
(e)C3-C6环链烯基，和(f)氟，其条件是除氢原子以外总原子数，在R8、R9和R10中各是6个原子或更少。
本发明优选的化合物具有式IIA所示的相对立体化学的化合物：或其药用盐、酯或前药，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X和Y定义如上，且其中R3和R4不都相同。
本发明更优选的化合物是具有式IIB描述的绝对立体化学的对映体富集的化合物：
或其药用盐、酯或前药，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X和Y定义如上而其中R3和R4不都相同。
本发明其它优选的化合物是具有式IIIA描述的相对立体化学的化合物：
或其药用盐、酯或前药，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X和Y定义如上而其中R3和R4不都相同。
本发明其它更优选的化合物是对映体富集的具有式IIIB描述的绝对立体化学的化合物：或其药用盐、酯或前药，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X和Y定义如上，而其中R3和R4不都相同。
本发明其它优选的化合物是具有式I、IIA、IIB、IIIA或IIIB的化合物或其盐、酯或前药，其中R1定义如上；
-X-R2是R2-C(＝O)-NH-、R2-NH-C(＝O)-、R2-NH-SO2-或R2-SO2-NH-，其中R2是C1-C3低级烷基、卤代C1-C3低级烷基、C2-C3链烯基或卤代C2-C3链烯基，或者-X-R2是
其中Y1是-CH2、-O-、-S-或-NH-，而Y2是-C(＝O)-或-C(Raa)(Rbb)-，其中Raa和Rbb独立地选自氢原子、C1-C3低级烷基、羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、巯基甲基、1-巯基乙基、2-巯基乙基、甲氧基甲基、N-甲基氨基甲基和甲硫基甲基；
R3和R4独立地选自氢原子、杂环基和-Z-R14，其中Z和R14定义如上，且其中R3和R4之一不是氢原子：
R5是氢原子或低级烷基；
R6和R7独立地是氢原子或低级烷基；
R8和R9独立地是氢原子，氟或低级烷基；
R10是氢原子，氟或低级烷基；而
Y是C2-C5链烯基、C2-C5卤代链烯基、-C(＝Q2)R22、-N(＝Q3)、-N(O)＝CHCH3、-NR23R24或含有3至6个环原子的杂环，其中R22、R23、R24、Q2和Q3定义如上。
本发明更优选的化合物是式I、IIA、IIB、IIIA或IIIB的化合物或其盐、酯或前药，其中R1定义如上；
-X-R2是R2-C(＝O)-NH-、R2-NH-C(＝O)-、R2-NH-SO2-或R2-SO2-NH-，其中R2是C1-C3低级烷基、卤代C1-C3低级烷基、C2-C3链烯基或卤代C2-C3链烯基，或者-X-R2是
其中Y1是-CH2-，而Y2是-C(＝O)-或-C(Raa)(Rbb)-，其中Raa和Rbb独立地选自氢原子，C1-C3低级烷基，羟甲基，1-羟乙基和2-羟乙基；
R3和R4独立地选自氢原子，杂环基和-Z-R14，其中Z和R14定义如上，且其中R3和R4之一不是氢原子；
R5是氢原子或低级烷基；
R6和R7独立地是氢原子或低级烷基；
R8和R9独立地是氢原子或低级烷基；
R10是氢原子或低级烷基；而
Y是C2-C5链烯基、C2-C5卤代链烯基、-C(＝Q2)R22、-N(＝Q3)、-N(O)＝CHCH3、-NR23R24或具有5个环原子并还含有一个或两个双键的杂环，其中R22、R23、R24、Q2和Q3定义如上。
甚至更优选的本发明的化合物是式I、IIA、IIB、IIIA或IIIB的化合物或其盐、酯或前药，其中R1定义如上；
-X-R2是R2-C(＝O)-NH-、R2-NH-C(＝O)-、R2-NH-SO2-或R2-SO2-NH-，其中R2是C1-C3低级烷基、卤代C1-C3低级烷基、C2-C3链烯基或卤代C1-C3链烯基，或者-X-R2是其中Y1是-CH2-，而Y2是-C(＝O)-或-C(Raa)(Rbb)-，其中Raa和Rbb独立地选自氢原子、C1-C3低级烷基、羟甲基、1-羟乙基和2-羟乙基；
R3和R4独立地选自氢原子、杂环基和-Z-R14，其中Z和R14定义如上，且其中R3和R4之一不是氢原子；
R5是氢原子或低级烷基；
R6和R7独立地是氢原子或低级烷基；
R8和R9独立地是氢原子或低级烷基；
R10是氢原子或低级烷基；而
Y是C2-C5链烯基、C2-C5卤代链烯基、NH2、-NHC(＝NH)NH2或具有5个环原子并还含有一个或两个双键的杂环。
更高度优选的本发明的化合物是式I、IIA、IIB、IIIA或IIIB的化合物或其盐、酯或前药，其中R1是-CO2H；
-X-R2是R2-C(＝O)-NH-、R2-NH-C(＝O)-、R2-NH-SO2-或R2-SO2-NH-，其中R2是C1-C3低级烷基或卤代-C1-C3低级烷基；
R3和R4独立地选自氢原子、杂环基和-Z-R14，其中Z和R14定义如上，且其中R3和R4之一不是氢原子；
R5是氢原子或低级烷基；
R6和R7独立地是氢原子或低级烷基；
R8和R9独立地是氢原子或低级烷基；
R10是氢原子或低级烷基；而
Y是C2-C5链烯基、C2-C5卤代链烯基、NH2、-NHC(＝NH)NH2或具有5个环原子并还含有一个或两个双键的杂环。
进一步更高度优选的本发明的化合物是式I、IIA、IIB、IIIA或IIIB的化合物或其盐、酯或前药，其中R1是-CO2H；
-X-R2是R2-C(＝O)-NH-、R2-NH-C(＝O)-、R2-NH-SO2-或R2-SO2-NH-，其中R2是C1-C3低级烷基或卤代-C1-C3低级烷基；
R4是氢原子或低级烷基而R3是杂环基或-Z-R14，其中Z和R14定义如上；
R5是氢原子；
R6和R7是氢原子；
R8和R9是氢原子；
R10是氢原子；而
Y是C2-C5链烯基、C2-C5卤代链烯基、NH2、-NHC(＝NH)NH2或具有5个环原子并还含有一个或两个双键的杂环。
其它进一步更高度优选的本发明的化合物是具有式I、IIA、IIB、IILA或IIIB的化合物或其盐、酯或前药，其中R1是-CO2H；
-X-R2是R2-C(＝O)-NH-、R2-NH-C(＝O)-、R2-NH-SO2-或R2-SO2-NH-，其中R2是C1-C3低级烷基或卤代C1-C3低级烷基；
R4是氢原子或低级烷基，
而R3是(a)杂环基，(b)烷基，
(b)环烷基，(d)环烷基烷基，(e)链烯基，(f)链炔基，(g)-C(＝O)-R14，
(h)-C(R37a)(OR37c)-R14或(i)-C(R37a)(R37b)-N(O)(R37c)R14，
其中R14是
(i)烷基，(ii)环烷基，(iii)环烷基烷基，(iv)链烯基，(v)卤代烷基，
(vi)卤代链烯基，(vii)芳基，(viii)芳基烷基，(ix)杂环基，
(x)(杂环基)烷基，(xi)羟基烷基，(xii)烷氧基烷基，(xiii)氰基烷基，
(xiv)(R37aO)-(O＝)C-取代的烷基或(xv)(R37aO)2-P(＝O)-取代的烷基；
R37a和R37b独立地选自
(i)氢原子，(ii)低级烷基和(iii)低级链烯基；而
R37c是
氢原子，(ii)低级烷基或(iii)低级链烯基；
R5是氢原子；
R6和R7是氢原子；
R8和R9是氢原子；
R10是氢原子；而
Y是C2-C5链烯基、C2-C5卤代链烯基、NH2、-NHC(＝NH)NH2或具有5个环原子并还含有一个或两个双键的杂环。
最高度优选的本发明的化合物是式I、HA、IIB、IIIA或IIIB的化合物，或其盐、酯或前药，其中R1是-CO2H；
-X-R2是R2-C(＝O)-NH-、R2-NH-C(＝O)-、R2-NH-SO2-或R2-SO2-NH-，其中R2是C1-C3低级烷基或卤代C1-C3低级烷基；
R4是氢原子，
而R3是(a)杂环基，(b)烷基或(c)-C(R37a)(OR37c)R14，
其中R14是(i)烷基，(ii)环烷基，(iii)环烷基烷基，(iv)链烯基，(v)卤代烷基，
(vi)卤代链烯基，(vii)芳基，(viii)芳基烷基，(ix)杂环基，
(x)(杂环基)烷基，(xi)羟基烷基，(xii)烷氧基烷基，(xiii)氰基烷基，
(xiv)(R37aO)-(O＝)C-取代的烷基或(xv)(R37aO)2-P(＝O)-取代的烷基；
R37a和R37b独立地选自
(i)氢原子，(ii)低级烷基和(iii)低级链烯基；而
R37c是
氢原子，(ii)C1-C3低级烷基或(iii)烯丙基；
R5是氢原子；
R6和R7是氢原子；
R8和R9是氢原子；
R10是氢原子；而
Y是C2-C5链烯基、C2-C5卤代链烯基、NH2、-NHC(＝NH)NH2或具有5个环原子并还含有一个或两个双键的杂环。
其它最高度优选的本发明的化合物是式I、IIA、IIB、IIIA或IIIB的化合物或其盐、酯或前药，其中R1是-CO2H；
-X-R2是R2-C(＝O)-NH-或R2-SO2-NH-，其中R2是C1-C3低级烷基或卤代C1C3低级烷基；
R4是氢原子而R3是(a)杂环基，(b)烷基或(c)-C(R37a)(OR37c)R14，
其中R14是
(i)低级烷基，(ii)低级链烯基，(iii)羟基-取代的低级烷基或
(iv)烷氧基-取代的低级烷基；
R37a是
(i)氢原子，(ii)低级烷基或(iii)低级链烯基；而
R37c是
(i)氢原子，(ii)C1-C3低级烷基或(iii)烯丙基；
R5是氢原子；
R6和R7是氢原子；
R8和R9是氢原子；
R10是氢原子；而
Y是C2-C5链烯基、C2-C5卤代链烯基、NH2、-NHC(＝NH)NH2或具有5个环原子并还含有一个或两个双键的杂环。
其它最高度优选的本发明的化合物是式I、IIA、IIB、IIIA或IIIB的化合物或其盐、酯或前药，其中R1是-CO2H；
-X-R2是R2-C(＝O)-NH-或R2-SO2-NH-，其中R2是C1-C3低级烷基或卤代C1-C3低级烷基；
R4是氢原子而R3是-C(R37a)(OR37c)-R14，
其中R14是
低级烷基、低级链烯基或烷氧基-取代的低级烷基；
R37a是
低级烷基或低级链烯基；而
R37c是
氢原子、C1-C3低级烷基或烯丙基；
R5是氢原子；
R6和R7是氢原子：
R8和R9是氢原子；
R10是氢原子；而
Y是C2-C5链烯基、C2-C5卤代链烯基、NH2、-NHC(＝NH)NH2或具有5个环原子并还含有一个或两个双键的杂环。
其它最高度优选的本发明的化合物是式I、IIA、IIB、IIIA或IIIB的化合物或其盐、酯或前药，其中R1是-CO2H；
-X-R2是R2-C(＝O)-NH-或R2-SO2-NH-，其中R2是C1-C3低级烷基或卤代C1-C3低级烷基；
R4是氢原子而R3是-C(R37a)(OR37c)-R14；
其中R14是
低级烷基、低级链烯基或烷氧基-取代的低级烷基；
R37a是
低级烷基或低级链烯基；而
R37c是
氢原子、C1-C3低级烷基或烯丙基；
R5是氢原子；
R6和R7是氢原子；
R8和R9是氢原子；
R10是氢原子；而
Y是C2-C5链烯基。
优选的取代基R1包括-CO2H或其酯或前药。优选的酯包括C1-C6低级烷基酯、环烷基酯(例如，环丙基酯、环己基酯等)、环烷基烷基酯、芳基酯(例如，苯基酯、2-甲基苯基酯等)、芳基烷基酯(例如，苄基酯，苯基乙基酯等)，卤代烷基酯(例如，2，2，2-三氯乙基酯等)、杂环基酯(例如，N-甲基哌嗪-4-基酯等)、(杂环基)烷基酯(例如，吡啶基甲基酯，吡啶基乙基酯，N-甲基哌嗪-4-基甲基酯，哌啶-1-基甲基酯，吗啉-4-基甲基酯，2-(哌啶-1-基)乙基酯，2-(吗啉-4-基)乙基酯，2(-N-甲基哌嗪-4-基)乙基酯，1，1-二甲基-2-(哌啶-1-基)乙基酯，1，1-二甲基-2-(吗啉-4-基)乙基酯，1，1-二甲基-2-(N-甲基哌嗪-4-基)乙基酯，2-苯并[c]呋喃酮基甲基酯等)、二低级烷基氨基烷基酯(例如，2-N，N-二甲基氨基乙基酯，2-N，N-二乙基氨基乙基酯等)、酰氧基烷基酯(例如，叔丁基羰基氧基甲基酯等)、烷氧基羰基氧基烷基酯(例如，叔丁氧基羰基氧基甲基酯等)、二低级烷基氨基羰基烷基酯(例如，N，N-二甲基氨基羰基甲基酯、N，N-二乙基氨基羰基甲基酯等)、酰基烷基酯(例如，叔丁基羰基甲基酯等)、(杂环基)羰基烷基酯(例如，哌啶-1-基羰基甲基酯、吗啉-4-基羰基甲基酯、N-甲基哌嗪-4-基羰基甲基酯等)、二低级烷基氨基羰基氧基烷基酯(例如，N，N-二甲基氨基羰基氧基甲基酯、N，N-二乙基氨基羰基氧基甲基酯、N-叔丁基-N-甲基-氨基羰基氧基甲基酯等)、烷氧基羰基烷基酯(例如，乙氧基羰基甲基酯，异丙氧基羰基甲基酯等)、(杂环基)羰基氧基烷基酯(例如，吡啶基羰基氧基甲基酯等)等。优选的取代基R1还包括-S(O)2NHC(＝O)R11，其中R11定义如上。
最高度优选的取代基R1包括-CO2H或其酯或前药，最高度优选的酯包括C1-C6低级烷基酯、环烷基酯、环烷基烷基酯或者被取代的或未被取代的苄基酯。
优选的取代基-X-R2包括R2-C(＝O)-NH-、R2-NH-C(＝O)-、R2-NH-SO2-或R2-SO2-NH-，其中R2是C1-C3低级烷基、卤代C1-C3低级烷基、C2-C3链烯基或卤代C2-C3链烯基，或者-X-R2是其中Y1是-CH2-、-O-、-S-或-NH-，而Y2是-C(＝O)-或-C(Raa)(Rbb)-，其中Raa和Rbb独立地选自氢原子、C1-C3低级烷基、羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、巯基甲基、1-巯基乙基、2-巯基乙基、甲氧基甲基、N-甲基氨基甲基和甲硫基甲基。
更优选的取代基-X-R2包括R2-C(＝O)-NH-、R2-NH-C(＝O)-、R2-NH-SO2-或R2-SO2-NH-，其中R2是C1-C3低级烷基、卤代C1-C3低级烷基、C2-C3链烯基或卤代C2-C3链烯基，或者-X-R2是其中Y1是-CH2-，而Y2是-C(＝O)-或-C(Raa)(Rbb)-，其中Raa和Rbb独立地选自氢原子，C1-C3低级烷基，羟甲基，1-羟乙基和2-羟乙基。
进一步更优选的取代基-X-R2包括R2-C(＝O)-NH-、R2-NH-C(＝O)-、R2-NH-SO2-或R2-SO2-NH-，其中R2是C1-C3低级烷基、卤代C1-C3低级烷基、C2-C3链烯基或卤代C2-C3链烯基。
更高度优选的取代基-X-R2包括R2-C(＝O)-NH-、R2-NH-C(＝O)-、R2-NH-SO2-或R2-SO2-NH-，其中R2是C1-C3低级烷基或卤代-C1-C3低级烷基，
进一步更高度优选的取代基-X-R2包括R2-C(＝O)-NH-、R2-NH-C(＝O)-、R2-NH-SO2-或R2-SO2-NH-，其中R2是C1-C2低级烷基或卤代C1-C2低级烷基，并特别是CH3-C(＝O)-NH-、CF3-C(＝O)-NH-、CH3-SO2-NH-或CF3-SO2-NH-，
优选的取代基R3和R4独立地选自氢原子、杂环基和-Z-R14，其中Z和R14如上文中范围最宽的定义且其中R3和R4之一不是氢原子，
更高度优选，取代基R4是氢原子或低级烷基，而R3包括杂环基或-Z-R14，其中Z和R14如上文中范围最宽的定义，
进一步更高度优选，取代基R4是氢原子或低级烷基和R3包括
(a)杂环基，(b)烷基，(c)环烷基，(d)环烷基烷基，(e)链烯基，(f)链炔基，(g)-C(＝O)-R14，(h)-C(R37a)(OR37c)-R14或(i)-C(R37a)(R37b)-N(O)(R37c)R14，
其中R14是
(i)烷基，(ii)环烷基，(iii)环烷基烷基，(iv)链烯基，(v)卤代烷基，
(vi)卤代链烯基，(vii)芳基，(viii)芳基烷基，(ix)杂环基，
(x)(杂环基)烷基，(xi)羟基烷基，(xii)烷氧基烷基，(xiii)氰基烷基，
(xiv)(R37aO)-(O＝)C-取代的烷基或(xv)(R37aO)2-P(＝O)-取代的烷基；
R37a和R37b独立地选自
(i)氢原子，(ii)低级烷基和(iii)低级链烯基；而
R37c是(i)氢原子，(ii)低级烷基或(iii)低级链烯基。
最高度优选，取代基R4是氢原子而R3包括(a)杂环基，(b)烷基或(c)-C(R37a)(OR37c)-R14，
其中R14是
(i)烷基，(ii)环烷基，(iii)环烷基烷基，(iv)链烯基，(v)卤代烷基，
(vi)卤代链烯基，(vii)芳基，(viii)芳基烷基，(ix)杂环基，
(x)(杂环基)烷基，(xi)羟基烷基，(xii)烷氧基烷基，(xiii)氰基烷基，(xiv)(R37aO)-(O＝)C-取代的烷基或(xv)(R37aO)2-P(＝O)-取代的烷基；
R37a和R37b独立地选自
(i)氢原子，(ii)低级烷基和(iii)低级链烯基；而
R37c是(i)氢原子，(ii)C1-C3低级烷基或(iii)烯丙基。
还最高度优选，取代基R4是氢原子，
而R3包括
(a)杂环基，(b)烷基或(c)-C(R37a)(OR37c)-R14，
其中R14是
(i)低级烷基，(ii)低级链烯基，(iii)羟基-取代的低级烷基或
(iv)烷氧基-取代的低级烷基；
R37a是(i)氢原子，(ii)低级烷基或(iii)低级链烯基：而
R37c是(i)氢原子，(ii)C1-C3低级烷基或(iii)烯丙基。
还最高度优选，取代基R4是氢原子，而R3包括-C(R37a)(OR37c)-R14，其中R14是低级烷基、低级链烯基或烷氧基-取代的低级烷基；
R37a是低级烷基或低级链烯基；而
R37c是氢原子、C1-C3低级烷基或烯丙基，并特别是，其中R37c是氢原子或甲基。
优选的取代基R5包括氢原子或低级烷基，最高度优选，R5是氢原子。
优选的取代基R6和R7独立地包括氢原子和低级烷基，最高度优选，R6和R7是氢原子。
优选的取代基R8、R9和R10独立地包括氢原子、氟和低级烷基，最高度优选，R8、R9和R10是氢原子。
优选的取代基Y包括C2-C5链烯基、C2-C5卤代链烯基、-C(＝Q2)R22、-N(＝Q3)、-N(O)＝CHCH3、-NR23R24或含有3至6个环原子的杂环，其中R22、R23、R24、Q2和Q3定义如上。
更优选的取代基Y包括C2-C5链烯基，C2-C5卤代链烯基、-C(＝Q2)R22、-N(＝Q3)、-N(O)＝CHCH3、-NR23R24或具有5个环原子并还含有一个或两个双键的杂环，其中R22、R23、R24、Q2和Q3定义如上-
进一步更优选的取代基Y包括C2-C5链烯基、C2-C5卤代链烯基、NH2、-NHC(＝NH)NH2或具有5个环原子并还含有一个或两个双键的杂环。代表性的链烯基或卤代链烯基取代基Y包括：-CH＝CH2，-CH＝CHF，-CH＝CH-CH3，-CH＝CH-CF3，-CH＝CHCl，-CH＝CHBr，-CH＝CF2，-CH＝CF(CH3)，-CH＝CF(CF3)，-CH＝CFCl，-CH＝CFBr，-CH＝C(CH3)2，-CH＝C(CH3)(CF3)，-CH＝CCl(CH3)，-CH＝CBr(CH3)，-CH＝C(CF3)2，-CH＝CCl(CF3)，-CH＝CBr(CF3)，-CH＝CCl2，-CH＝CClBr，-CF＝CH2，-CF＝CHF，-CF＝CH-CH3，-CF＝CH-CF3，-CF＝CHCl，-CF＝CHBr，-CF＝CF2，-CF＝CF(CH3)，-CF＝CF(CF3)，-CF＝CFCl，-CF＝CFBr，-CF＝C(CH3)2，-CF＝C(CH3)(CF3)，-CF＝CCl(CH3)，-CF＝CBr(CH3)，-CF＝C(CF3)2，-CF＝CCl(CF3)，-CF＝CBr(CF3)，-CF＝CCl2，-CF＝CClBr，-C(CH3)＝CH2，-C(CH3)＝CHF，-C(CH3)＝CH-CH3，-C(CH3)＝CH-CF3，-C(CH3)＝CHCl，-C(CH3)＝CHBr，-C(CH3)＝CF2，-C(CH3)＝CF(CH3)，-C(CH3)＝CF(CF3)，-C(CH3)＝CFCl，-C(CH3)＝CFBr，-C(CH3)＝C(CH3)2，-C(CH3)＝C(CH3)(CF3)，-C(CH3)＝CCl(CH3)，-C(CH3)＝CBr(CH3)，-C(CH3)＝C(CF3)2，-C(CH3)＝CCl(CF3)，-C(CH3)＝CBr(CF3)，-C(CH3)＝CCl2，-C(CH3)＝CClBr，-C(CF3)＝CH2，-C(CF3)＝CHF，-C(CF3)＝CH-CH3，-C(CF3)＝CH-CF3，-C(CF3)＝CHCl，-C(CF3)＝CHBr，-C(CF3)＝CF2，-C(CF3)＝CF(CH3)，-C(CF3)＝CF(CF3)，-C(CF3)＝CFCl，-C(CF3)＝CFBr，-C(CF3)＝C(CH3)2，-C(CF3)＝C(CH3)(CF3)，-C(CF3)＝CCl(CH3)，-C(CF3)＝CBr(CH3)，-C(CF3)＝C(CF3)2，-C(CF3)＝CCl(CF3)，-C(CF3)＝CBr(CF3)，-C(CF3)＝CCl2，-C(CF3)＝CClBr，-CCl＝CH2，-CCl＝CHF，-CCl＝CH-CH3，-CCl＝CH-CF3，-CCl＝CHCl，-CCl＝CHBr，-CCl＝CF2，-CCl＝CF(CH3)，-CCl＝CF(CF3)，-CCl＝CFCl，-CCl＝CFBr，-CCl＝C(CH3)2，-CCl＝C(CH3)(CF3)，-CCl＝CCl(CH3)，-CCl＝CBr(CH3)，-CCl＝C(CF3)2，-CCl＝CCl(CF3)，-CCl＝CBr(CF3)，-CCl＝CCl2，-CCl＝CClBr，-CH＝CH-CH2CH3，-CH＝CF-CH2CH3，-CF＝CH-CH2CH3，-CF＝CF-CH2CH3，-CH＝C(CH3)(CH2CH3)，-CF＝C(CH3)(CH2CH3)，-CH＝CCl(CH2CH3)， -CF＝CCl(CH2CH3)，-C(CH3)＝CH-CH2CH3，-C(CH3)＝CF-CH2CH3，-CCl＝CH-CH2CH3，-CCl＝CF-CH2CH3，-C(CH2CH3)＝CH2，-C(CH2CH3)＝CHF，-C(CH2CH3)＝CF2，-C(CH2CH3)＝CH-CH3，-C(CH2CH3)＝CF-CH3，-C(CH2CH3)＝CH-Cl，-C(CH2CH3)＝CFCl
其是具有5个环原子并还含有一个或两个双键的杂环的代表性Y取代基包括：
呋喃基、二氢呋喃基、二脱氢二氧杂环戊烷基、二硫杂环戊二烯基(dithiolyl)、咪唑基、咪唑啉基、异噻唑基、异噻唑啉基、异噁唑基、异噁唑啉基、噁二唑基、噁二唑啉基、氧硫杂环己烷基(oxathiolyl)、噁唑基、噁唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、吡咯基、二氢吡咯基、四唑基、四唑啉基、噻二唑基、噻二唑啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻吩基、二氢噻吩基、三唑基、三唑啉基。
更高度优选的取代基Y包括顺-丙烯基、反式-丙烯基、异丁烯基、顺-2-氯乙烯基、乙烯基、2，2-二氟乙烯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噁唑基、NH2、-NHC(＝NH)NH2。
最高度优选的取代基Y包括顺-丙烯基、顺-2-氯乙烯基、乙烯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噁唑基、NH2、-NHC(＝NH)NH2，特别是顺-丙烯基。
本发明化合物中取代基的优选定义也适用于本文中公开的用于制备本发明化合物的中间体。
本发明优选的化合物包括具有指定相对立体化学的化合物，其选自：
(±)-(2R，3S，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基-2-乙基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-乙基-2-羟基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐；
(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2，3-二羟基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-4-乙烯基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(-)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸铵盐；
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2，3-二甲氧基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-乙烯基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-2-乙基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′S，3′S)-2-(1-乙酰氨基-2-(N-异丙基-N-甲基氨基-N-氧化物))乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′S，3′S)-2-(1-乙酰氨基-2-(N-乙基-N-甲氨基-N-氧化物))乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R′1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(吡唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-1-(3，6-二氢-2-H-吡喃-2-基))丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-烯丙基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S，3′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-4-乙烯基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-氰基)丙基-3-(顺-丙烯-1基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-1-(3，6-二氢-2-H-吡喃-2-基))甲基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2，3-二甲氧基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟甲基-2-羟基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-乙氧基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-二甲基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-乙氧基-3-乙烯基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-(丙烯-2-基))乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)己基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)戊基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟乙基-2-羟基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)戊基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(顺-2-氯-乙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(吡唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′S，3′R)-2-(1-乙酰氨基-3-羟基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(噻唑-4-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(噻唑-2-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(2，2-二氟-乙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(吡唑基-3-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(异噁唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(异噁唑-5-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(咪唑-2-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(咪唑-4-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2S，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-氨基-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲基-2-甲氧基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲基-2-甲氧基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸乙酯；
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-乙烯基-2-甲氧基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基-2-乙基-2-甲氧基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲基-2，3-二甲氧基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；及
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲基-2-甲氧基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
或其药用盐、酯或前药。
其它优选的本发明的化合物包括具有指定绝对立体化学的对映体富集的化合物，其选自：
(2R，3S，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基-2-乙基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-乙基-2-羟基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐；
(2R，3R，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2，3-二羟基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-4-乙烯基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸铵盐；
(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2，3-二甲氧基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-乙烯基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-2-乙基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′S，3′S)-2-(1-乙酰氨基-2-(N-异丙基-N-甲基氨基-N-氧化物))乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′S，3′S)-2-(1-乙酰氨基-2-(N-乙基-N-甲基氨基-N-氧化物))乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3R，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(吡唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-1-(3，6-二氢-2-H-吡喃-2-基))丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-烯丙基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S，3′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-4-乙烯基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-氰基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-1-(3，6-二氢-2-H-吡喃-2-基))甲基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2，3-二甲氧基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟甲基-2-羟基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-乙氧基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-二甲基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-乙氧基-3-乙烯基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-(丙烯-2-基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)己基-3-(顺-丙烯-1-基)吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)戊基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟乙基-2-羟基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)戊基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸
(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(顺-2-氯-乙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(吡唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′S，3′R)-2-(1-乙酰氨基-3-羟基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(噻唑-4-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(噻唑-2-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(2，2-二氟-乙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(吡唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(异噁唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(异噁唑-5-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(咪唑-2-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(咪唑-4-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-氨基-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲基-2-甲氧基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲基-2-甲氧基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸乙酯；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-乙烯基-2-甲氧基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基-2-乙基-2-甲氧基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲基-2，3-二甲氧基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；及
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲基-2-甲氧基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
或其药用盐、酯或前药。
本发明更优选的化合物包括具有指定相对立体化学的化合物，其选自：
(±)-(2R，3S，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基-2-乙基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-乙基-2-羟基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基2-羟基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐；
(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2，3-二羟基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-4-乙烯基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(-)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-2-乙基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸铵盐；
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2，3-二甲氧基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-乙烯基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-2-乙基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′S，3′S)-2-(1-乙酰氨基-2-(N-异丙基-N-甲基氨基-N-氧化物))乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′S，3′S)-2-(1-乙酰氨基-2-(N-乙基基-N-甲基氨基-N-氧化物))乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(吡唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-1-(3，6-二氢-2-H-吡喃-2-基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-烯丙基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S，3′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-4-乙烯基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-氰基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-1-(3，6-二氢-2-H-吡喃-2-基))甲基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2，3-二甲氧基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟甲基-2-羟基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-乙氧基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-二甲基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-乙氧基-3-乙烯基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-(丙烯-2-基))乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)己基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲基-2-甲氧基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲基-2-甲氧基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸乙酯；
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-乙烯基-2-甲氧基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基-2-乙基-2-甲氧基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲基-2，3-二甲氧基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；及
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲基-2-甲氧基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
或其药用盐、酯或前药。
本发明其它更优选的化合物包括具有指定绝对立体化学的对映体富集的化合物，其选自：
(2R，3S，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基-2-乙基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-乙基-2-羟基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐；
(2R，3R，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2，3-二羟基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-4-乙烯基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(-)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-2-乙基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸铵盐；
(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2，3-二甲氧基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-乙烯基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-2-乙基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′S，3′S)-2-(1-乙酰氨基-2-(N-异丙基-N-甲基氨基-N-氧化物))乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′S，3′S)-2-(1-乙酰氨基-2-(N-乙基-N-甲基氨基-N-氧化物))乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3R，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(吡唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-1-(3，6-二氢-2-H-吡喃-2-基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-烯丙基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S，3′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-4-乙烯基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-氰基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-1-(3，6-二氢-2-H-吡喃-2-基))甲基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-Z，3-二甲氧基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基甲基-2-羟基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-乙氧基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-二甲基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-乙氧基-3-乙烯基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-(丙烯-2-基))乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)己基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲基-2-甲氧基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲基-2-甲氧基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸乙酯；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-乙烯基-2-甲氧基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基-2-乙基-2-甲氧基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲基-2，3-二甲氧基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；及
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲基-2-甲氧基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
或其药用盐、酯或前药。
本发明进一步更优选的化合物包括具有指定相对立体化学的化合物，其选自：
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲基-2-甲氧基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲基-2-甲氧基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸乙酯；
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-乙烯基-2-甲氧基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基-2-乙基-2-甲氧基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲基-2，3-二甲氧基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；和
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲基-2-甲氧基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
或其药用盐、酯或前药。
本发明其它进一步更优选的化合物包括具有指定的绝对立体化学的对映体富集的化合物，其选自：
(-)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲基-2-甲氧基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(-)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲基-2-甲氧基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸乙酯；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-乙烯基-2-甲氧基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基-2-乙基-2-甲氧基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲基-2，3-二甲氧基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；及
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲基-2-甲氧基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
或其药用盐、酯或前药。
本发明最高度优选的化合物包括具有指定的绝对立体化学的对映体富集的化合物的酯或前药，其选自：
(-)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲基-2-甲氧基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-乙烯基-2-甲氧基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基-2-乙基-2-甲氧基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲基-2，3-二甲氧基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；及
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲基-2-甲氧基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
或其药用盐。
本发明最高度优选的化合物还包括具有指定绝对立体化学的对映体富集的化合物的酯或前药：
(-)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲基-2-甲氧基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
或其药用盐。
术语“酸保护基”在本文中指用于保护酸基团(例如，-CO2H，-SO3H，-SO2H，-PO3H2，-PO2H基团等)的防止其在合成过程中发生不需要的反应的基团。
常用酸保护基公开于T.H.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis.第2版，John Wiley & Sons，New York(1991)，将其引入本文作为参考。最常见的此类酸保护基是酯。
此类酯包括：
烷基酯，特别是低级烷基酯，包括但不限于，乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基酯等；
芳基烷基酯包括但不限于，苄基、苯乙基、3-苯基丙基、萘基甲基酯等，其中芳烷基的芳基部分如上文所定义未被取代或被取代；
甲硅烷基酯，特别是(三-低级烷基)甲硅烷基酯、(二低级烷基)(芳基)甲硅烷基酯和(低级烷基)(二芳基)甲硅烷基酯，包括但不限于，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、甲基二苯基甲硅烷基、异丙基二苯基甲硅烷基、丁基二苯基甲硅烷基、苯基二异丙基甲硅烷基酯等等。
优选的酸保护基是低级烷基酯。
术语“活化的羧酸基”在本文中指酰卤如酰氯，并还指活化的酯衍生物，包括但不限于，得自甲酸和乙酸的酸酐，得自烷氧基羰基卤化物如异丁基氧基羰基氯等的酸酐，得自羧酸与N，N′-羰基二咪唑等反应的酸酐，N-羟基琥珀酰亚胺衍生的酯，N-羟基邻苯二甲酰亚胺衍生的酯，N-羟基苯并三唑衍生的酯，N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺衍生的酯，2，4，5-三氯苯酚衍生的酯，对硝基苯酚衍生的酯，苯酚衍生的酯，五氯苯酚衍生的酯，8-羟基喹啉衍生的酯等。
术语“酰基”在本文中，指式-C(＝O)-R95的基团，其中R95是氢原子或烷基。R95中优选的烷基是低级烷基。酰基的代表性实例包括基团，例如，甲酰基、乙酰基、丙酰基等。
术语“酰基烷基”在本文中指带有烷基的酰基。酰基烷基的代表性实例包括乙酰基甲基、乙酰基乙基、丙酰基甲基、丙酰基乙基等。
术语“酰基氨基”在本文中，指式-NHR89的基团，其中R89是酰基。酰基氨基的代表性实例包括乙酰基氨基、丙酰基氨基等。
术语“酰氧基烷基”在本文中指带有烷基的酰氧基(即R95-C(O)-O-，其中R95是氢原子或烷基)。酰氧基烷基的代表性实例包括乙酰基氧基甲基、乙酰氧基乙基，丙酰氧基甲基，丙酰氧基乙基等。
术语“链烯基”在本文中，指含有2至15个碳原子并还含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基。术语“低级链烯基”指含有2至6个碳原子的直链或支链链烯基。链烯基的代表性实例包括基团，例如，乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基等。
术语“亚链烯基”在本文中，指得自含有2至15个碳原子并还含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃的二价基团。术语“低级亚链烯基”指得自含2-6个碳原子的直链或支链烯基的二价基团。亚链烯基的代表性实例包括基团，例如，-CH＝CH-、-CH2CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-、-CH2CH＝CHCH2-等。
术语“链烯基氧基”在本文中，指式-OR81的基团，其中R81是链烯基。
术语“烷氧基”在本文中，指式-OR99的基团，其中R99是烷基。优选的R99基团是低级烷基。烷氧基的代表性实例包括基团，例如，甲氧基、乙氧基、叔丁氧基等。
术语“烷氧基烷氧基”在本文中，指式-O-R96-O-R97的基团，其中R97是如本文中所定义的低级烷基，而R96是低级亚烷基。烷氧基烷氧基的代表性实例包括基团，例如，甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、叔丁氧基甲氧基等。
术语“烷氧基烷基”在本文中指带有烷氧基的烷基。例如，甲氧基甲基、甲氧基丙基等。
术语“烷氧基羰基”在本文中，指式-C(＝O)-R80的基团，其中R80是烷氧基。
术语“烷氧基羰基烷基”在本文中，指通过亚烷基附加在母体分子部分的式-C(＝O)-R79的基团，其中R79是烷氧基。
术语“烷氧羰基氧基烷基”在本文中指带有烷基的烷氧基羰基氧基(即R80-C(O)-O，其中R80是烷氧基)。烷氧羰基氧基烷基的代表性实例包括甲氧羰基氧基甲基、乙氧羰基氧基甲基、甲氧羰基氧基乙基等。
在本文中，术语“烷基”指含有1至12个碳原子的直链或支链烃基。术语“低级烷基”指含有1至6碳原子直链或支链烷基-烷基的代表性实例包括基团，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2-甲基戊基、2，2-二甲基丙基、正己基等。烷基或含烷基的取代基的烷基部分中的烃链可以任选地被一个或两个杂原子或含杂原子的基团间隔，所述杂原子或含杂原子的基团选自氧原子、-N(R27)-和硫原子，其中R27每次出现时独立地是氢原子、低级烷基、环烷基、环烷基烷基或芳基烷基，且其中两个这样的杂原子或含杂原子基团被至少一个碳原子分离。
术语“烷基氨基”在本文中，指式-NHR91的基团，其中R91是烷基。优选的R91基团是低级烷基。烷基氨基的代表性实例包括甲基氨基、乙基氨基等。
术语“亚烷基”在本文中，指得自含1至15个碳原子的直链或支链饱和烃基的二价基团。术语“低级亚烷基″指得自含1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基的二价基团。亚烷基的代表性实例包括基团，例如，亚甲基(-CH2-)、1，2-亚乙基(-CH2CH2-)、1，1-亚乙基(-CH(CH3)-)、1，3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、2，2-二甲基亚丙基(-CH2C(CH3)2CH2-)等。亚烷基或含亚烷基的取代基的亚烷基部分中的烃链可以任选地被一个或两个杂原子或含杂原子的基团间隔，所述杂原子或含杂原子的基团独立地选自氧原子、-N(R27)-和硫原子，其中R27每次出现时独立地是氢原子、低级烷基、环烷基、环烷基烷基或芳基烷基，且其中两个这样的杂原子或含杂原子基团被至少一个碳原子分离。
术语“烷基磺酰基”在本文中指式-SO2-R78的基团，其中R78是烷基。优选的基团R78是低级烷基。
术语“烷基磺酰基氨基”在本文中指通过氨基键(-NH-)附加在母体分子部分的式-SO2-R77的基团，其中R77是烷基。优选的基团R77是低级烷基。
术语“链炔基”在本文中，指含有2至15个碳原子并还含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。术语“低级链炔基”指含有2至6个碳原子的直链或支链链炔基。链炔基的代表性实例包括基团，例如，乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，3-丁炔基，2-戊炔基，1-丁炔基等。
术语“亚链炔基”在本文中，指得自含有2至15个碳原子并还含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基的二价基团。术语“低级亚键炔基”指得自含有2至6个碳原子的直链或支链亚链炔基的二价基团。亚链炔基的代表性实例包括基团，例如，-C≡C-，-CH2-C≡C-，-C≡C-CH2-，-CH(CH3)-C≡C-等。
术语“氨基烷基”在本文中指带有氨基(-NH2)的烷基。
术语“芳基”在本文中指含6-10个环原子和一个或两个芳环的碳环系。芳基的代表性实例包括基团，例如，苯基，萘基，四氢萘基，2，3-二氢化茚基，茚基等。
芳基可以不被取代或被1、2或3个取代基取代，取代基独立地选自低级烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氧代(＝O)、羟基烷基、链烯基氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、二烷基氨基、酰基氨基、未被取代的芳基、未被取代的芳基烷基、未被取代的芳基烷氧基、未被取代的芳基氧基、巯基、氰基、硝基、羧基、甲醛基、NH2C(＝O)-、环烷基、羧基烷基、烷基磺酰基氨基、未被取代的杂环基、未被取代的(杂环基)烷基、未被取代的(杂环基)烷氧基、未被取代的(杂环基)氧基和-SO3H。优选的芳基取代基各自独立地选自低级烷基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、链烯基氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基、酰基氨基、氰基和硝基。被取代的芳基的实例包括3-氯苯基、3-氟苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、3，4-二氯苯基、3-氯-4-氟-苯基、4-甲基磺酰基苯基等。
术语“(芳基)链烯基”指其上带有芳基的低级链烯基。(芳基)链烯基的代表性实例包括基团，例如，苯基乙烯基、苯基丙烯基等。
术语“(芳基)烷基”指其上带有芳基的低级烷基。(芳基)烷基的代表性实例包括基团，例如，苄基和苯乙基。
术语“芳基烷氧基”在本文中指式-O-R76的基团，其中R76是芳基烷基。
术语“(芳基)链炔基”指带有芳基的亚链炔基。(芳基)链炔基的代表性实例包括基团，例如，苯基乙炔基、苯基丙炔基等。
术语“芳基氧基”在本文中指式-O-R72的基团，其中R72是芳基。
术语“氨基甲酰基”在本文中指具有式-C(＝O)-NH2的基团。
术语“羧基烷基”在本文中，指式-R64-COOH的基团，其中R64是低级亚烷基。
术语“氰基烷基”在本文中指带有氰基(-CN)的烷基。
术语“环链烯基”在本文中指在环结构中含有至少一个双键的具有5至10个碳原子和1或2个环的脂环系。环链烯基的代表性实例包括基团，例如，环己烯、环戊烯、降冰片烯等。
环链烯基可以未被取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氨基，烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硫代烷氧基、卤代烷基、巯基、低级链烯基和低级烷基，优选的取代基独立地选自低级烷基、低级链烯基、卤代烷基、卤素、羟基和烷氧基。
术语“(环链烯基)链烯基”在本文中指带有低级链烯基的环链烯基。(环链烯基)链烯基的代表性实例包括基团，例如，环己烯基乙烯、环戊烯基乙烯等。
术语“(环链烯基)烷基”在本文中指带有低级烷基的环链烯基。(环链烯基)烷基的代表性实例包括基团，例如，环己烯基甲基、环戊烯基甲基、环己烯基乙基、环戊烯基乙基等。
术语“(环链烯基)链炔基”在本文中指带有低级链炔基的环链烯基。(环链烯基)链炔基的代表性实例包括基团，例如，环己烯基乙炔基、环戊烯基丙炔基等。
术语“环烷基”在本文中指含有3至10个碳原子和1或2个环的脂环系。代表性的环烷基包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降菠烷、双环[2.2.2]辛烷等。
环烷基可以未被取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硫代烷氧基、卤代烷基、巯基、低级链烯基和低级烷基，优选的取代基独立地选自低级烷基、低级链烯基、卤代烷基、卤素、羟基和烷氧基。
术语“(环烷基)烷基”在本文中指带有低级烷基的环烷基。(环烷基)烷基的代表性实例包括基团，例如，环己基甲基、环戊基甲基、环己基乙基、环戊基乙基等。
术语“(环烷基)链烯基”在本文中指带有低级链烯基的环烷基。(环烷基)链烯基的代表性实例包括基团，例如，环己基乙烯、环戊基乙烯等。
术语“(环烷基)链炔基”在本文中指带有低级链炔基的环烷基。(环烷基)链炔基的代表性实例包括基团，例如，环己基乙炔基、环戊基丙炔基等。
术语“二烷基氨基”在本文中，指式-N(R90)2的基团，其中各R90独立地是低级烷基。二烷基氨基的代表性实例包括二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-异丙基氨基等。
术语“二烷基氨基烷基”在本文中指带有烷基的二烷基氨基。二烷基氨基烷基的代表性实例包括二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、N-甲基-N-乙基氨基乙基等。
术语“二烷基氨基羰基烷基”在本文中指带有烷基的-C(O)-N(R90)2基团(其中各R90独立地是低级烷基)。二烷基氨基羰基烷基的代表性实例包括二甲基氨基羰基甲基、二乙基氨基羰基甲基、N-甲基-N-乙基氨基羰基乙基等。
术语“二烷基氨基羰基氧基烷基”在本文中指带有烷基的-O-C(O)-N(R90)2基团(其中各R90独立地是低级烷基)。二烷基氨基羰基氧基烷基的代表性实例包括二甲基氨基羰基氧基甲基、二乙基氨基羰基氧基甲基、N-甲基-N-乙基氨基羰基氧基乙基等。
术语“对映体富集的”在本文中指包含不等量的对映体对的对映体的化合物。换言之，对映体富集的化合物含有50％以上的对映体对中的一种对映体以及50％以下的对映体对中的另一种对映体。优选，对映体富集的化合物含有占多数的对映体对中的一种对映体。优选对映体富集的化合物含有80％以上的对映体对中的一种对映体和20％以下的对映体对中的另一种对映体。更优选对映体富集的化合物含有90％以上的对映体对中的一种对映体和10％以下的对映体对中的另一种对映体。进一步更优选对映体富集的化合物含有95％以上的对映体对中的一种对映体和5％以下的对映体对中的另一种对映体。进一步更高度优选对映体富集的化合物含有97％以上的对映体对中的一种对映体和3％以下的对映体对中的另一种对映体。还进一步更优选对映体富集的化合物含有98％以上的对映体对中的一种对映体和2％以下的对映体对中的另一种对映体。首选对映体富集的化合物含有99％以上的对映体对中的一种对映体和1％以下的对映体对中的另一种对映体。
术语“卤素”或“卤原子”在本文中指F、Cl、Br或I。
术语“卤代链烯基”在本文中指其中一个或多个氢原子被卤原子代替的低级链烯基。卤代链烯基的实例包括2-氟乙烯基、1-氯乙烯基、1，2-二氟乙烯基、三氟乙烯基、1，1，1-三氟-2-丙烯基等。
术语“卤代烷氧基”在本文中指式-OR69的基团，其中R69是如本文中所定义的卤代烷基。卤代烷氧基的实例包括氯甲氧基、氟甲氧基、二氯甲氧基、三氟甲氧基等。
术语“卤代烷基”在本文中，指其中一个或多个氢原子被卤原子代替的低级烷基，包括但不限于，三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、氟甲基、氯甲基、氯乙基、2，2-二氯乙基、2，2，2-三氯乙基、五氟乙基等。
术语“杂环基”或“杂环”在本文中，指含选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子的任何3-或4-员环；或含有1、2、3或4个氮原子；1个氧原子；1个硫原子；1个氮原子和1个硫原子；2个氮原子和1个硫原子；1个氮原子和1个氧原子；2个氮原子和1个氧原子；不相邻位置的2个氧原子；不相邻位置的1个氧原子和1个硫原子或不相邻位置的2个硫原子的5-、6-或7-员环。具有0-2个双键的5员环及具有0-3个双键的6员和7员环。氮杂原子可以任选地被季铵化。术语“杂环基”还包括双环基团，其中上述任何杂环基与苯环或环己烷环或者另一个杂环稠合，其中另一个杂环如吲哚基，二氢吲哚基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，十氢喹啉基，十氢异喹啉基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基或苯并噻吩基等。
杂环基包括但不限于基团，例如，氮杂环丙烷基(aziridinyl)、氮杂环丁烷基、环氧化物、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、四氢吡啶基、哌啶基、高哌啶基、吡嗪基、哌嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、氧杂环丁烷基、二氢呋喃基。四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、噻吩基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、三唑基、三唑啉基、四唑基、四唑啉基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、噁二唑啉基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、噻二唑啉基、1，3-二硫杂环戊二烯基(dithiolinyl)、1，2-二硫杂环戊二烯基(dithiolyl)、1，3-二硫杂环戊二烯基、1，3-二氧杂环戊烯基(dioxolinyl)、二脱氢二氧杂环戊烷基、1，3-氧杂硫杂环戊烯基、氧硫杂环己烷基(oxathiolyl)、嘧啶基、苯并噻吩基等。杂环基还包括下式的化合物
其中X*是-CH2或-O-而Y*是-C(O)-或[-C(R92)2-]v，其中R92是氢原子或C1-C4烷基，其中v是1、2或3，如1，3-苯并间二氧杂环戊烯基，1，4-苯并二噁烷基等。杂环基还包括双环如奎宁环基等。
杂环基可以未被取代或被1至3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自低级烷基、羟基、烷氧基、硫代烷氧基、氨基，烷基氨基、二烷基氨基和卤素。此外，含氮原子的杂环可以进行N-保护。
术语“(杂环基)链烯基”在本文中指带有低级链烯基的杂环基，包括但不限于，吡咯烷基乙烯基、吗啉基乙烯基等。
术语“(杂环基)烷氧基”在本文中指式-OR68基团，其中R68是(杂环基)烷基。
术语“(杂环基)烷基”在本文中指带有低级烷基的杂环基，包括但不限于，吡咯烷基甲基、吗啉基甲基等。
术语“(杂环基)链炔基”在本文中指带有低级链炔基的杂环基，包括但不限于，吡咯烷基乙炔基、吗啉基丙炔基等。
术语“(杂环基)羰基烷基”在本文中指通过羰基带有烷基的杂环基。(杂环基)羰基烷基的代表性实例包括吡啶基羰基甲基、吗啉代羰基乙基、哌嗪基羰基甲基等。
术语“(杂环基)羰基氧基烷基”在本文中指通过羰基氧基(即-C(O)-O-)带有烷基的杂环基。(杂环基)羰基烷基的代表性实例包括吡啶基羰基甲基、吗啉代羰基乙基、哌嗪基羰基甲基等。
术语“(杂环基)氧基”在本文中指通过氧原子(-O-)连接母体分子部分的杂环基。
术语“羟基保护基”或“-OH保护基”在本文中指用于羟基来防止在合成过程中发生不需要的反应的基团。常用的羟基保护基公开于T.H.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第2版，John Wiley & Sons，New York(1991)，将其引入本文作为参考。此类羟基保护基包括：
甲基醚；
被取代的甲基醚，包括但不限于，甲氧基甲基、甲硫基甲基、叔丁基硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基、苄氧基甲基、对甲氧基苄氧基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、叔丁氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基醚等；
被取代的乙基醚，包括但不限于，1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、2，2，2-三氯乙基、三甲基甲硅烷基乙基、叔丁基醚等；
苄基醚；
被取代的苄基醚，包括但不限于，对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对卤代苄基、对氰基苄基、二苯基甲基、三苯基甲基醚等；
甲硅烷基醚，包括但不限于，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基醚等；
酯，包括但不限于，甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、新戊酸酯、苯甲酸酯等；等。
优选的羟基保护基包括被取代的甲基醚、苄基醚、被取代的苄基醚、甲硅烷基醚和酯。
术语“羟基烷基”在本文中指式-R65-CH的基团，其中R65是亚烷基。
术语“离去基团”在本文中指容易被亲核试剂从该化合物中替换的基团。离去基团的实例包括卤素(例如，Cl，Br或I)或磺酸酯(例如，甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯等)等。
术语“N-保护基”或“N-保护的”在本文中指用来保护氨基酸或肽的N-末端或保护氨基，以防止在合成过程中发生不需要的反应的基团。常用的N-保护基公开于T.H.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groupsin Organic Synthesis，第2版，John Wiley & Sons，New York(1991)。N-保护基包含酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基等；磺酰基基团如苯磺酰基，对甲苯磺酰基等；烃硫基(sulfenyl)如苯硫基(苯基-S-)、三苯基甲基硫基(三苯甲基-S-)等；亚磺酰基基团如对甲基苯基亚磺酰基(对甲基苯基-S(O)-)、叔丁基亚磺酰基(t-Bu-S(O)-)等；形成氨基甲酸酯的基团如苄氧基羰基、对氯苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、3，5-二甲氧基苄氧基羰基、2，4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基苄氧基羰基、3，4，5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(对联苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α，α-二甲基-3，5-二甲氧基苄氧基羰基、二苯甲基氧基羰基、叔丁氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基、异丙基氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙基氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基-苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基、环戊基氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、环己基氧基羰基、苯基硫代羰基等；烷基如苄基、对甲氧基苄基、三苯基甲基、苄氧基甲基等；对甲氧基苯基等；以及甲硅烷基如三甲基甲硅烷基等。优选的N-保护基包括甲酰基，乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、苯基磺酰基、苄基、叔丁氧基羰基(Boc)和苄氧基羰基(Cbz)。
术语“硫代烷氧基”在本文中指式-SR98的基团，其中R98是烷基。优选基团R98是低级烷基。
术语“硫代的烷基”在本文中指连接在巯基(-SH)上的烷基。
在本文中，术语“S”和“R”构型如IUPAC 1974，《基础化学》，部分E的条目，Pure Appl.Chern.(1976)45，13-30。
本发明的化合物可以含有不对称取代的碳原子。因此，本发明化合物的所有立体异构体要包括在本发明中，包括外消旋混合物、非对映异构体的混合物以及单一的旋光异构体，其包括对映体以及基本上不含其对映体或其它非对映异构体的本发明化合物的单一非对映异构体。“基本上不含”指其中约80％以上不是该化合物的其它对映体或非对映异构体，更优选其中约90％以上不是该化合物的其它对映体或非对映异构体，进一步更优选其中约95％以上不是该化合物的其它对映体或非对映异构体，进一步更高度优选其中约98％以上不是该化合物的其它对映体或非对映异构体，首选其中约99％以上不是该化合物的其它对映体或非对映异构体。
此外，含有碳-碳双键和碳-氮双键的可能的几何异构体的化合物也要包括在本发明中。
本发明化合物的单一立体异构体可以通过本领域普通技术人员熟知的任何方法之一来制备。这些方法包括立体特异性合成、非对映异构体的色谱分离、对映异构体的色谱拆分、对映体混合物中的对映体向非对映异构体的转变并接着进行这些非对映异构体的色谱分离并再生该单一对映体、酶法拆分等。
立体特异性合成包括使用适当的手性起始物和合成反应，所述反应不引起外消旋作用或手性中心立体化学的转变。
得自合成反应的化合物的非对映异构体混合物常可以通过本领域普通技术人员熟知的色谱技术进行分离。
对映体的色谱拆分可以在手性色谱树脂上完成。含手性树脂的色谱柱可商购。在实际操作中，将外消旋混合物置于溶液中并加样到含手性固定相的柱上。然后，通过HPLC分离对映异构体。
对映体的拆分也可以通过与手性辅剂反应将该混合物中的对映体转变为非对映异构体来进行。可再将所得非对映异构体通过柱色谱分离。当要进行分离的此化合物含有羧基、氨基或羟基，可以与手性辅剂形成盐或共价键时该技术特别有利。手性纯的氨基酸、有机羧酸或有机磺酸是特别有用的手性辅剂。一旦该非对映异构体已通过色谱分离，该单一对映异构体就可以再生。通常，该手性辅剂可以回收并再次使用。
酶，如酯酶、磷酸酶和脂肪酶，可以用于拆分对映体混合物中的对映体衍生物。例如，可以制备用来分离的化合物中羧基的酯衍生物。某些酶会选择性地只水解该混合物中的一种对映体。然后可以由未水解的酯中分离所得对映体纯的酸。
此外，式I、IIA、IIB、IIIA或IIIB化合物的溶剂化物和水合物包括在本发明中。
当任何可变的基团(例如R1、R2、R3、m、n等)在任何取代基中或在式I、IIA、IIB、IIIA或IIIB或本文任何其他式中的化合物出现一次以上时，其每次出现时的定义独立于所有其它情况下的定义。此外，取代基的联合是可允许的，只要这样的联合能得到稳定的化合物。稳定的化合物是从反应混合物中可以以有用的纯度分离的化合物。
当通过合成方法或代谢方法制备时，本发明旨在包括式I、IIA、IIB、IIIA或IIIB的化合物。通过代谢方法完成的本发明化合物的制备，包括发生在人或动物体(体内)的方法或发生在体外的方法。
本发明的化合物可以按照如下方案1-10描述的方法制备。
在全部方案中，列举了其中R1是羧酸或羧酸酯取代基的方法。本领域技术人员应理解其它R1取代基可以(a)得自羧酸或羧酸酯基团，(b)可以通过与用于引入羧酸或羧酸酯基团的方法类似的方法引入或者(c)可以通过本领域公知的其它方法引入。
此外，在全部方案中，将列举其中R4，R6，R7，R8，R9和R10是氢原子的方法。本领域技术人员应理解其中这些取代基中的一个或多个不是氢原子的化合物可以通过类似于这些方案中公开的方法制备或者通过本领域公知的其它方法制备。
此外，除非另行说明，将列举获得具有优选的相对立体化学的本发明化合物的方法。本领域技术人员应理解具有其它相对立体化学的本发明化合物可以通过类似于这些方案中公开的方法制备或通过本领域公知的其它方法制备。
此外，在全部方案中，将列举其中X是-C(＝O)-NH-的方法。本领域技术人员应理解其它X基团可以通过类似于这些方案中公开的方法制备或通过本领域公知的其它方法制备。
如方案1所示，丙烯醛与N-保护的α-氨基酸酯1(P1是N-保护基，优选苄基或同类物而P2是羧酸保护基，优选叔丁基或同类物)在惰性溶剂(例如，甲苯等)中在酸催化剂的存在下(例如，乙酸等)反应，接着用碱平衡(例如，用三乙胺或同类物)并通过色谱分离异构体，得到被取代的吡咯烷2。将醛基团还原为醇用醛至醇的还原剂(例如，硼氢化钠或同类物)在惰性溶剂(例如，甲醇或同类物)，接着色谱分离异构体得到醇3。醇3可以用羟基保护基R3(优选用甲硅烷基保护基，例如，叔丁基二甲基甲硅烷基或同类物)用标准的醇保护方法进行保护得到4。将化合物4的乙烯基团氧化为醛的反应通过化合物4与OsO4和N-甲基吗啉N-氧化物反应来完成，得到相应的二醇。然后用高碘酸钠处理此二醇得到醛5。取代基R3的引入可以通过醛5与Grignard试剂(例如，R3MgBr或同类物)反应得到醇6。氧化醇6(例如，Swern氧化或类似反应)得到酮7。将酮7还原氨基化(例如，通过在甲醇中与醋酸铵和氰基硼氢化钠的反应或类似反应)得到胺8。胺8可以进一步官能团化以完成R2-X-取代基的引入(例如，通过该胺与酰基化试剂如醋酸酐等反应，或者通过其它的酰基化方法)，接着通过色谱分离非对映异构体得到9a。也可以分离另一种非对映异构体胺(9b)，并按照方案1进一步改造。
除去羟基保护基P3(例如，当P3是甲硅烷基保护基时，通过与氟离子源如如四丁基氟化铵或同类物反应)得到醇10。转变醇10的羟基可以引入不同的取代基Y。
例如，该羟基的烷基化反应得到醚11。N-脱保护(例如，P1是苄基时，通过氢化)得到12′，接着进行酯水解(例如，用酸如HCl)，得到本发明的化合物12″。
10的羟基的氧化反应(例如，Swern氧化反应或类似反应)得到醛13。氧化醛13(例如，用NaClO2或同类物)得到羧酸14。14的羧酸取代基可以用来引入取代基Y中的不同的其它官能基。例如，该羧酸可以酯化(例如，通过与重氮甲烷或与乙醇和DCC或同类物反应)或该羧酸或其活化的衍生物可以与胺反应得到15(其中-C(＝O)-R22表示酯或酰胺)。N-脱保护(例如，其中P1是苄基时，通过氢化)得到16′，接着通过酯水解(例如，用酸如HCl)，得到本发明的化合物16″。
按照本领域技术人员已知的方法并按照本文中列举的特定方法，13的醛基衍生物或14的羧基可以用于引入取代基Y，其是-CN或不同的杂环。
用低级烷基-或低级链烯基-Grignard试剂还原醛13，接着氧化(例如，Swern氧化或类似反应)，得到酮17，其中R22是低级烷基或低级链烯基，N-脱保护(例如，其中P1是苄基时，通过氢化)得到18′，接着酯水解(例如，用酸如HCl)，得到本发明的化合物18″。
其中取代基Y是氨基或氨基衍生物的化合物可以如方案2所示制备。氧化醛2(例如，用AgO或NaClO2或同类物)得到羧酸19。将羧酸19进行Curtius重排(例如，与DPPA、Et3N和苄基醇或同类物反应)，接着色谱分离这些非对映异构体，得到酰胺20，其中P4是N-保护基(例如，苄氧基羰基或同类物)。类似于方案1中化合物4转变为化合物9a和9b的方法进行改造，使20转变为21a和21b，它们可以通过色谱分离。除去保护基P4(例如，通过选择氢化)得到22。将氨基进一步衍生化引入取代基Y，其是胺衍生物。N-脱保护(例如，其中P1是苄基时，通过氢化)，接着酯水解(例如，用酸如HCl)。得到本发明的化合物，其中Y是氨基或胺衍生物。
将醛13烯化(例如，用Ph3PCH2或同类物)，接着氢化(引起N-脱保护(例如，其中P1是苄基)和烯饱和反应，接着酯水解(例如，用酸如HCl)，得到本发明的化合物，其中Y是低级烷基。
如方案3所示，将化合物4的乙烯基氧化为二醇(例如，用OsO4和N-甲基吗啉N-氧化物或同类物)得到二醇23。除去N-保护基P1(例如，其中P1是苄基时，通过氢化)得到吡咯烷24。用对酸不稳定的N-保护基P5(例如，叔丁氧基羰基或同类物)再进行保护得到25。类似于方案1中所示的将化合物4a转变为化合物10和化合物10转变为化合物13的方法，可将化合物25转变为醛26a和26b。26a和26b可以通过色谱进行分离。
26a的烯化反应(例如，用Ph3PCH2或三苯基膦/二氯甲烷/n-BuLi或I-Ph3P+CH2CH3/KOtBu或同类物)得到其中Y是烯基取代基的27。在酸性条件下，对P5保护基进行N-脱保护和酯水解反应，得到本发明的化合物28，其中Y是烯基取代基。
在方案4中所示的另一种方法中，用对碱不稳定的羟基保护基P6(例如，乙酰基或同类物)保护醇3的羟基，得到化合物29。用OsO4和N-甲基吗啉N-氧化物氧化29的烯基得到二醇30。除去该P1保护基(例如，通过氢化或类似反应)得到吡咯烷31。用对酸不稳定的N-保护基P5(例如，叔丁氧基羰基或同类物)再进行保护得到32。用羟基保护基P7(例如，甲硅烷基保护基如三异丙基甲硅烷基或同类物)对伯醇32进行选择性保护得到化合物33。氧化33(例如，Swern氧化或类似反应)得到酮34。将酮34还原氨基化(例如，通过在甲醇中与醋酸铵和氰基硼氢化钠反应或类似反应)得到胺35。胺35可以进一步官能基化以完成R2-X-取代基的引入(例如，通过胺与酰基化试剂如醋酸酐或同类物反应或者通过其它酰基化反应)。接着色谱分离这些非对映异构体得到36a。另一种非对映异构体胺(36b)也可以分离并进一步按照此方案改造。
选择性除去36a中的P6羟基保护基(例如，在甲醇或同类物中用碳酸钾)得到醇37。氧化该醇为醛(例如，Swern氧化或类似反应)得到38。该醛可以作为本发明化合物中不同取代基Y的前体。例如，烯化38(例如，用Ph3PCH2或三苯基膦/二氯甲烷/n-BuLi或I-Ph3P+CH2CH3/KOtBu或同类物)得到39，其中Y是烯基取代基。除去P7羟基保护基(例如，用氟离子源如四丁基氟化铵或同类物)得到醇40。
此醇可以作为本发明化合物多种R3取代基的前体。例如，醇40可以氧化为醛(例如，通过Dess-Martin氧化反应或类似反应)得到41。醛41可以与Grignard试剂(R14MgBr或同类物)或其它有机金属试剂(例如，有机锂试剂如R14Li或同类物)反应得到42，它是醇非对映异构体的混合物，其可以通过色谱法分离得到主要的异构体42a和另一种异构体42b。异构体42a或异构体的混合物42可以进行氧化反应(例如，通过Dess-Martin氧化反应或类似反应)得到酮43。还原酮43(例如，用硼氢化钠在乙醇或同类物中)得到醇42b，为主要异构体，它可以通过色谱法进行分离。在酸性条件下，将P5保护基进行N-脱保护和酯水解，分别得到本发明的化合物44a或44b，其中Y是烯基取代基。
烷基化醇42a或42b分别得到醚45a或45b。P5保护基的N-脱保护和酯水解在酸性条件下分别得到本发明化合物48a或48b，其中Y是烯基取代基。
如方案5所示，酮43与Grignard试剂(R37aMgBr或同类物)或其它有机金属试剂(例如，有机锂试剂如R37aLi或同类物)反应得到醇46a和46b，为醇非对映异构体的混合物，其可以通过色谱法分离。在酸性条件下，将P5保护基进行N-脱保护和酯水解，分别得到本发明的化合物47a或47b，其中Y是烯基取代基。
将醇46a或46b烷基化分别得到醚49a或49b。在酸性条件下，将P5保护基进行N-脱保护和酯水解，分别得到本发明的化合物50a和50b，其中Y是烯基取代基。
本发明化合物的酯或前药可以通过本领域已知的方法制备。
方案6举例说明了制备本具有优选的绝对立体化学的本发明的对映体富集的化合物的方法。被保护的吡咯51(其中P8是N-保护基，例如，叔丁氧基羰基或同类物，而P9是羟基保护基，例如，叔丁基二甲基甲硅烷基或同类物；J.Org.Chem.，57，3760-3763(1992))与亚胺52(其中P10是N-保护基，例如，对甲苯亚磺酰基[-S(O)Tol)、叔丁基亚磺酰基(-S(O)-t-Bu)、三苯甲基硫基((Ph)3C-S-)、苯基硫基(Ph-S-)、对甲氧基苯基、对甲氧基苄基或同类物，且其中基团R3中需要保护的任何官能基被适当地保护)在Lewis酸如三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯、三氟化硼乙醚合物或同类物的存在下，在惰性溶剂如二氯甲烷或同类物中进行反应，得到不饱和的内酰胺53。优选N-保护基P8和P10可以在彼此的存在下选择性脱保护/除去。53与有机金属试剂Y-M(其中M是金属)，例如，铜酸盐试剂或同类物，在惰性溶剂如THF或同类物中进行反应，得到被取代的内酰胺54。内酰胺54转变为氰基-取代的吡咯烷55，例如，通过(i)用内酰胺还原剂如二异丁基氢化铝或同类物，在惰性溶剂如THF或同类物中进行还原，接着(ii)用甲醇和催化量的酸如对甲苯磺酸吡啶鎓或同类物处理，接着(iii)与氰化物源如三甲基甲硅烷基氰化物或同类物，在惰性溶剂如二氯甲烷或同类物中反应。或者，内酰胺54转变为氰基-取代的吡咯烷55，例如，通过(i)用内酰胺还原剂如二异丁基氢化铝或同类物，在惰性溶剂如THF或同类物中进行还原反应，接着(ii)与氰化物源如三甲基甲硅烷基氰化物或同类物，在惰性溶剂如二氯甲烷或同类物中，在Lewis酸如三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯或同类物的存在下进行反应。除去保护基P10(例如，用酸如三氟乙酸、对甲苯磺酸吡啶鎓或同类物在适当的溶剂中)，接着该胺与酰基化试剂如醋酸酐或同类物反应，或通过其它酰基化反应方法，得到56。将56的腈水解并除去保护基P8，例如，用氢氯酸等，并将基团R3内的任何被保护的官能基脱保护，得到羧酸57。可以通过本领域已知的方法制备57的酯或前药。
优选的本发明化合物是化合物如58或其酯或前药，其中R37a、R37c和R14如本文中范围最宽的定义。特别优选的是化合物58或其酯或前药，其中R37a是低级烷基或低级链烯基，R37c是氢原子、C1-C3低级烷基或烯丙基而R14是低级烷基、低级链烯基或烷氧基被取代的低级烷基。在其中R37c是氢原子的一些情况中，在整个方案6方法中羟基应被保护。化合物58可以按照方案6描述的方法先通过51与亚胺59反应来制备。
通过相应的醛与P10NH2反应，制备N-保护的亚胺52。
方案7举例说明了制备优选的亚胺59的方法。丙烯基醇60(其中R14a及其键接的碳原子在一起时将形成取代基R14)被不对称环氧化，例如，通过Sharpless环氧化作用，用叔丁基氢过氧化物、(-)-D-酒石酸二甲基酯和四异丙氧基钛或同类物，在惰性溶剂如二氯甲烷等中进行，且该醇被保护(例如，P11是苯甲酸酯或同类物)，得到61。将环氧化物61还原，例如，用氢化锂铝或同类物，在惰性溶剂如THF或同类物中反应，接着保护伯醇62(例如，P12是苄基或同类物)，得到63。当R37c不是氢原子时，63与非亲核性强碱如双(三甲基甲硅烷基)氨化钠或同类物，且其中X是卤素或其它离去基团的R37c-X在惰性溶剂如THF或同类物中反应得到64。当R37c是氢原子时，该羟基被保护。如果该化合物中存在任何其它羟基保护基，则优选保护基P12被有选择地除去，例如，当其是苄基时，通过氢化反应，并将所得的醇氧化为醛，例如，用氯铬酸吡啶鎓或同类物，得到醛65。65与P10NH2反应得到59。
制备具有优选的绝对立体化学的本发明对映体富集的化合物的另一方法见方案8。不饱和的内酰胺66(Tetrahedron Asymmetry，1167-1180(1996))，其中P13是N-保护基，例如，叔丁氧基羰基或同类物，而P14是羟基保护基，例如，叔丁基二甲基甲硅烷基或同类物，与有机金属试剂Y-M(其中M是金属)，例如，铜酸盐试剂或同类物，在惰性溶剂如THF或同类物中，进行反应，得到67。内酰胺67转变为氰基-取代的吡咯烷68，例如，通过(i)用内酰胺还原剂，例如，二异丁基氢化铝或同类物，在惰性溶剂如THF或同类物中进行还原，接着(ii)用甲醇和催化量的酸如对甲苯磺酸吡啶鎓或同类物进行处理，接着(iii)与氰化物源，例如，三甲基甲硅烷基氰化物或同类物，在惰性溶剂如二氯甲烷或同类物中反应。将该醇脱保护(例如，当P14是含甲硅烷基的羟基保护基时，用氟离子源如四丁基氟化铵或同类物)，接着将该醇转变为叠氮基(例如，通过与三苯基膦、重氮基二甲酸二乙酯和二苯基磷酰基叠氮化物或同类物在惰性溶剂如THF或同类物中反应)得到69。将此叠氮化物还原(例如，用三苯基膦在THF/水或同类物中)，将所得胺酰基化(例如，用酰化试剂如醋酸酐或同类物，或通过其它酰基化方法)，并将该二醇脱保护(例如，用乙酸或同类物)得到70。将二醇70氧化为醛71，例如，用偏高碘酸钠或同类物。通过方案4和5中描述的方法，醛71可以转变为72。按照方案6描述的56转变为57的方法，化合物72可以转变为57。
更具体地讲，按照方案4和5给出的方法由化合物71得到73，73转变为58，从而制备化合物58，其中R57是低级烷基或低级链烯基，R37c是氢原子、C1-C3低级烷基或烯丙基而R14是低级烷基、低级链烯基或烷氧基-取代的低级烷基。在其中R37c是氢原子的情况下，在整个方案8的方法中羟基将被保护。
制备具有优选的绝对立体化学的本发明的对映体富集的化合物的另一种方法，见方案9。醛74(其中P15是N-保护基，例如，叔丁氧基羰基或同类物，且优选其中R37a是低级烷基或低级链烯基，R37c是氢原子、C1-C3低级烷基或烯丙基而R14是低级烷基、低级链烯基或烷氧基-取代的低级烷基)与N-保护的羟胺P16-NHOH(其中P16是N-保护基，例如，对甲氧基苄基或同类物)反应，得到硝酮(nitrone)75。优选N-保护基P15和P16可以在彼此存在时有选择地脱保护/除去。羧基被保护的丙炔酸酯的阴碳离子通过羧基被保护的丙炔酸酯(P17是酸保护基，例如，甲基或叔丁基或同类物)与非亲核性强碱，例如，n-BuLi或同类物，在惰性溶剂如THF或同类物中进行反应来制备。丙炔酸酯阴碳离子再与硝酮75反应得到76。76与锌粉在乙酸/甲醇中反应得到不饱和的内酰胺77。不饱和的内酰胺77与有机金属试剂Y-M(其中M是金属)，例如，铜酸盐试剂或同类物，在惰性溶剂如THF或同类物中进行反应，得到78。除去保护基P15(例如，用酸如三氟乙酸、对甲苯磺酸吡啶鎓或同类物在适当的溶剂中)，接着此胺与酰基化试剂如醋酸酐或同类物反应或通过其它的酰基化方法得到79。任选地，在该过程完成前N-保护基P16可以被其它N-保护基代替(例如，其中P16是对甲氧基苄基或同类物时，其可以被除去并被叔丁氧基羰基或同类物代替)。内酰胺79转变为氰基-取代的吡咯烷80，例如，通过(i)用内酰胺还原剂，例如，二异丁基氢化铝或同类物，在惰性溶剂如THF或同类物中进行还原，接着(ii)用甲醇和催化量的酸如对甲苯磺酸吡啶鎓或同类物进行处理，接着(iii)与氰化物源，例如，三甲基甲硅烷基氰化物或同类物，在惰性溶剂如二氯甲烷或同类物中反应。将80的腈水解并除去保护基P16，例如，用氢氯酸等，得到羧酸58。在其中R37c是氢原子的情况下，该羟基应在方案9的整个过程中被保护。通过本领域已知的方法可以制备58的酯或前药。
化合物74可以按照方案10中给出的方法制备。在方案10中，P15例如是叔丁氧基羰基(Boc)，但可以是其它N-保护基。按照Campbell等，Synthesis，1707(1998)的方法由D-丝氨酸制备化合物81。81与有机金属试剂R14-M(其中M是金属(例如，Grignard试剂(R14-MgCl或R14-MgBr或同类物))，在惰性溶剂如THF或同类物中反应得到82。酮82与有机金属试剂R37a-M(其中M是金属(例如Grignard试剂，R37a-MgCl或R37a-MgBr等))在惰性溶剂中例如THF等反应，得到83。当R37c不是氢原子时，83与非亲核性强碱(例如，氢化钠或同类物)，在惰性溶剂如THF或同类物中进行反应，接着与R37c-X(其中X是离去基团如卤素或同类物)反应得到84。当R37c是氢原子时，该羟基被适当地保护。将84脱保护得到85，例如，用对甲苯磺酸在甲醇或同类物中进行。将85氧化，例如，用吡啶三氧化硫复合物、DMSO和吡啶或同类物，得到醛86，其相应于其中P15是叔丁氧羰基的74。方案1 
方案1(续) R22C(O)-是酯或酰胺方案1(续) 
R22是低级烷基或低级链烯基
方案2 
方案3 Y是链烯基方案4 方案4(续) 
方案4(续) 
方案4(续) 
方案5 
方案5(续) 方案6 
方案7 方案8 
方案8(续) 方案9 
方案10 
本发明的其它化合物可以用化学文献中已知的技术由本文中描述的化合物容易地制备。所需方法是已知的，且本领域普通技术人员可以容易地实施。制备本发明化合物的关键中间体包括如下：
或其盐
其中P1是N-保护基(优选苄基或被取代的苄基)而P2是羧酸保护基(优选低级烷基，特别是叔丁基)；优选P1和P2可以有选择地脱保护/除去；或其盐
其中P1是N-保护基(优选苄基或被取代的苄基)而P2是羧酸保护基(优选低级烷基，特别是叔丁基)；而P3是氢原子或羟基保护基(优选酰基保护基，例如，乙酰基等或甲硅烷基保护基，例如，叔丁基二甲基甲硅烷基等)；优选P1、P2和P3可以有选择地脱保护/除去；或其盐；
其中P1是N-保护基(优选苄基或被取代的苄基)而P2是羧酸保护基(优选低级烷基，特别是叔丁基)；且P4是氢原子或N-保护基(优选氨基甲酸酯N-保护基，例如，苄氧基羰基等)；优选P1、P2和P4可以有选择地脱保护/除去；或或其盐；
其中P5是N-保护基(优选对酸不稳定的N-保护基，如叔丁氧基羰基等)而P2是羧酸保护基(优选低级烷基，特别是叔丁基)；且P6是氢原子或羟基保护基(优选对碱不稳定的羟基保护基，如乙酰基等)；且P7是羟基保护基(优选甲硅烷基保护基，如三异丙基甲硅烷基等)；优选P2、P5、P6和P7可以有选择地脱保护/除去；及(5)或
或其盐；
其中P5是N-保护基(优选对酸不稳定的N-保护基如叔丁氧基羰基等)而P2是羧酸保护基(优选低级烷基，特别是叔丁基)；且P6是氢原子或羟基保护基(优选对碱不稳定的羟基保护基，如乙酰基等)；且P7是羟基保护基(优选甲硅烷基保护基，如三异丙基甲硅烷基等)；而R2本文中所定义(优选级烷基或卤代低级烷基；首选甲基或三氟甲基)；优选P2、P5、P6和P7可以有选择地脱保护/除去。
制备本发明化合物的其它关键中间体包括式(6)-(17)的化合物，包括具有指定相对立体化学的化合物的混合物或具有指定绝对立体化学的对映体富集的化合物。或其盐；
其中P8是N-保护基(包括叔丁氧基羰基或同类物)，P10是N-保护基(包括对甲苯亚磺酰基(-S(O)Tol)、叔丁基亚磺酰基(-S(O)-t-Bu)、三苯甲基硫基((Ph)3C-S-)、苯基硫基(Ph-S-)、对甲氧基苯基、对甲氧基苄基或同类物)而R3定义如上(按照其最宽的定义，及按照优选实施方案的各个定义)。此外，取代基R3中的任何官能基可以适当地保护。最高度优选的是下式的取代基R3：
其中R37a、R37c和R14定义如上(按照其最宽的定义，及按照优选实施方案的各个定义)。特别是优选的是如下化合物，其中R37a是低级烷基或低级链烯基、R37c是氢原子、C1-C3低级烷基或烯丙基而R14是低级烷基、低级链烯基或烷氧基-取代的低级烷基。在其中R37c是氢原子的情况下，该羟基可以用羟基保护基保护。优选P8和P10可以有选择地脱保护/除去。
或其盐；
其中P8、P10和R3如上述(6)中所定义，其中Y定义如上(按照其最宽的定义，及按照优选实施方案的各个定义)。或其盐；其中P8、P10、R3和Y如上述(7)中所定义。
或其盐；
其中P8、R3和Y如上述(7)中所定义，且R2定义如上(按照其最宽的定义，及按照优选实施方案的各个定义)。或其盐；
其中P10、R14、R37a和R37c如上述(6)中所定义。或其盐；
其中R14、R37a和R37c如上述(6)所定义。
(12)
或其盐；
其中R14、R37a和R37c如上述(6)所定义，R2如上述(9)中所定义，而P13是N-保护基(包括叔丁氧基羰基或同类物)。或其盐；
其中R14、R37a和R37c如上述(6)所定义，而P15是N-保护基(包括叔丁氧基羰基或同类物)。
或其盐；
其中R14、R37a、R37c和P15如上述(13)中所定义，而P16是N-保护基(包括对甲氧基苄基或同类物)。优选，P15和P16可以有选择地脱保护/除去。
(15)
或其盐；
其中R14、R37a、R37c、P15和P16如上述(14)中所定义，而P17是酸保护基(包括甲基或叔丁基或同类物)。或其盐；
其中R14、R37a、R37c和P16如上述(14)中所定义，而R2是如上述(9)中所定义。或其盐；
其中R14、R37a、R37c、P16和R2如上述(16)中的定义。
合成本发明化合物所需要的试剂可以容易地向一些供应商购买，如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，WI，USA)；Sigma Chemical Co.(St.Louis，MO，USA)；和Fluka Chemical Corp.(Ronkonkoma，NY，USA)；Alfa Aesar(Ward Hill，MA 01835-9953)；Eastman ChemicalCompany(Rochester，New York 14652-3512)；Lancaster Synthesis Inc.(Windham，NH 03087-9977)；Spectrum Chemical Manufacturing Corp.(Janssen Chemical)(New Brunswick，NJ 08901)；Pfaltz and Bauer(Waterbury，CT.06708)。不能商购的化合物可以用化学文献中已知的方法制备。
下列实施例非限制性地进一步举例说明本发明化合物的制备。
实施例1
(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(甲氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
1A.(±)-(2S，3R，5R)-和(±)-(2S，3S，5R)-1-苄基-2-乙烯基-3-甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(8∶1比例)
将丙烯醛(8mL，120mmol)加入到N-苄基-甘氨酸叔丁基酯(4.34g，19.6mmol)和乙酸(5滴)的甲苯(100mL)溶液中。将此溶液加热回流。1小时后，此反应冷却至约50℃并再加入3mL的丙烯醛。将此反应再加热回流2小时并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用5％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到(±)-(2S，3R，5R)-和(±)-(2S，3S，5R)-1-苄基-2-乙烯基-3-甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯的混合物，为油状物(收率：2.78g，45％)。通过将此粗品与三乙胺(0.5mL)在乙酸乙酯中在室温下搅拌，接着蒸发溶剂，将醛的混合物平衡至8∶1的比例。
1H NMR(CDCl3)(只是主要的异构体)：δ1.45(s，9H)，2.26(m，1H)，2.69(m，1H)，3.49(dd，J＝7.8，3.0Hz，1H)，3.61(d，J＝13.5Hz，1H)，3.93(m，1H)，3.94(d，J＝13.5Hz，1H)，5.22-5.33(两个dd，2H)，5.7(ddd，J＝17.7，10.2，7.8Hz，1H)，7.21-7.35(m，5H)，9.71(d，J＝1.2Hz，1H)，
MS(M+H)+＝316。
1B.(±)-(2S，3R，5R)-1-苄基-2-乙烯基-3-(羟基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
将按照实施例1A所述方法制备的(±)-(2S，3R，5R)-和(±)-(2S，3S，5R)-1-苄基-2-乙烯基-3-甲酰基吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯的8∶1混合物(6.0g，19.0mmol)在100 mL甲醇中的溶液，冷却至0℃并用硼氢化钠(0.72g，19.0mmol)处理。将此混合物搅拌0.5小时，升温至室温，并再搅拌1小时。此反应用氯化铵水溶液停止反应，并蒸发溶剂。此残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余的油状物在硅胶上通过色谱纯化，用梯度20-30％的乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物，为无色油状物(收率：4.0g，66％)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.46(s，9H)，1.80(m，1H)，2.16(m，1H)，2.39(m，1H)，2.54(m，1H)，3.48-3.53(m，2H)，3.08(d，2H)，3.91(d，2H)，5.17-5.22(m，2H)，5.70(m，1H)，7.23-7.34(m，5H)。
MS(M+H)+＝318。
1C.(±)-(2S，3R，5R)-1-苄基-2-乙烯基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
将(±)-(2S，3R，5R)-1-苄基-2-乙烯基-3-(羟甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(3.6g，11.4mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(3.7g，24.5mmol)和咪唑(2.8g，41.2mmol)的80mL的DMF溶液室温下搅拌1.5小时。此反应用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用5％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(收率：3.5g，71％)。
1HNMR(CDCl3)：δ0.02(d，6H)，0.86(s，9H)，1.43(s，9H)，1.67(ddd，1H)，2.11(m，1H)，2.28(m，1H)，3.40-3.70(m，6H)，3.90(d，2H)，5.11-5.19(m，2H)，5.69(ddd，1H)，7.20-7.30(m，5H)。
MS(M+H)+＝432。
1D.(±)-(2R，3R，5R)-1-苄基-2-甲酰基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
将四氧化锇(20mg)加入到(±)-(2S，3R，5R)-1-苄基-2-乙烯基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(3.5g，8.12mmol)的60mL的8∶1丙酮/水和N-甲基吗啉N-氧化物(3.0g，25.6mmofe)的室温溶液中。将此反应混合物室温下搅拌6小时并饱和硫代硫酸钠水溶液停止反应。将此混合物再搅拌10分钟并除去溶剂。此褐色残余物在二氯甲烷和水之间分配。有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩得到中间体二醇，为油状物(约3.8g)，其直接使用无需进一步纯化。
MS(粗品)：(M+H)+＝466
将此粗品二醇溶解于6∶1四氢呋喃(THF)/水(50mL)并用高碘酸钠(3.0g，14.0mmol)处理。将此混合物室温下搅拌1小时并用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。此粗品醛在硅胶上通过色谱纯化，用3％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物，为无色油状物(收率：1.6g，46％)。
1H NMR(CDCl3)：δ0.03(d，6H)，0.86(s，9H)，1.46(s，9H)，1.72(m，1H)，2.26-2.45(m，2H)，3.53-3.71(m，5H)，3.84(d，1H)，3.93(d，1H)，7.27-7.31(m，5H)，9.32(d，1H)。
MS(M+H)+＝434。
1E.(±)-(2R，3R，5R)-1-苄基-2-(1-氧代-3-乙基)戊基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
向装有镁(0.14g，5.83mmol)的干燥烧瓶中，在氩气氛下，加入10mL的干燥的THF和3滴二溴乙烷。接着加入1-溴-2-乙基丁烷(0.95g，5.83mmol)。此反应混合物加热回流45分钟，直到大多数的镁已反应。将此反应混合物冷却至-30℃，并滴加存在于THF(6ml)中的(±)-(2R，3R，5R)-1-苄基-2-甲酰基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(0.5g，1.15mmol)。在约2小时内，将此反应缓慢升温至-10℃，并用氯化铵水溶液停止反应。所得浆液用乙酸乙酯稀释并用水、盐水洗涤，并用硫酸镁干燥并浓缩。此粗品醇产物，一种油状物(约0.85g)，直接使用无需进一步纯化。
MS(M+H)+＝520。
制备草酰氯(2.5mL，2M在二氯甲烷中)的10mL无水二氯甲烷溶液并维持在-78℃，氮气氛下。将DMSO(0.77mL，9.83mmol)缓慢加入到此溶液中。将此混合物搅拌15分钟并用上述制备的粗品醇约0.85g在5mL无水二氯甲烷中处理。将此溶液搅拌1小时并将三乙胺(2.3mL，16.4mmol)缓慢加入到此反应混合物。此溶液再缓慢升温至室温并用二氯甲烷稀释。有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩。此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用3％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物，为油状物(收率：0.35g，66％)。
MS(M+H)+＝518。
1F.(±)-(2R，3R，5R，1′R)-和(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-氨基-3-乙基)戊基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
将(±)-(2R，3R，5R)-1-苄基-2-(1-氧代-3-乙基)戊基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(0.20g，0.39mmol)、醋酸铵(30当量)和氰基硼氢化钠(10当量)的5 mL甲醇溶液，加热回流24小时，偶尔再加入60当量的醋酸铵和20当量的氰基硼氢化钠。蒸发溶剂，所得残余物在二氯甲烷和水之间分配。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将此产物在硅胶上通过色谱纯化，用30-50％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物，为无色油状物(收率：130mg，64％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.30(m，5H)，4.91(s，1H)，3.53(m，2H)，3.08(m，1H)，2.88(m，1H)，2.35(m，1H)，1.85(m，1H)，1.44(s，9H)，1.20-1.40(m，7H)，0.88(s，9H)，0.85(m，6H)，0.03(s，6H)
MS(M+H)+＝519。
1G.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3R，5R，1′R)-和(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-氨基-3-乙基)戊基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(110mg，0.21mmol)和醋酸酐(214mg，2.1mmol)的10mL的二氯甲烷溶液，搅拌1小时。真空除去溶剂和过量的醋酸酐。此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物，为白色固体(收率：85mg，72％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.28(m，5H)，5.14(d，J＝14Hz，1H)，4.36(m，1H)，3.95(m，2H)，3.62(m，1H)，3.52(m，1H)，3.45(m，1H)，2.98(m，1H)，1.98(s，3H)，1.60(m，2H)，1.43(s，9H)，1.20-1.40(m，7H)，0.88(s，9H)，0.80(m，6H)，0.04(s，6H)
MS(M+H)+＝561。
1H.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(羟基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
制备(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-氨基-3-乙基)戊基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(85mg，0.15mmol)的干燥的THF(5mL)溶液，并维持在室温氮气氛下。将四丁基氟化铵(1M在THF中，0.23mL)缓慢加入到此溶液。此反应混合物搅拌1小时。真空除去溶剂并将此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用30-50％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物，为白色泡沫(收率：41mg，61％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.20-7.35(m，5H)，5.20(d，J＝14Hz，1H)，4.28(m1H)，4.93(m，2H)，3.65(m，2H)，3.50(m，1H)，3.23(m，2H)，2.22(m，2H)，1.98(s，3H)，1.62(m，1H)，1.43(s，9H)，1.15-1.40(m，7H)，0.80(m，6H)
MS(M+H)+＝447。
1I.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(甲氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
将(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(羟甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(40mg，0.09mmol)和氧化银(200mg，0.90mmol)在3mL的碘代甲烷中的混合物，加热回流3小时。将此反应冷却，过滤，并真空除去溶剂，得到标题产物，为粗品油状物。
MS(M+H)+＝461。
1J.(±-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(甲氧基甲基)-吡咯烷基-5-甲酸叔丁基酯
将粗品(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(甲氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(32mg，0.07mmol)，按照实施例1I所述方法制备，和甲酸铵(130mg，2.1mmol)在乙醇(5mL)中的混合物在催化量的10％钯活性碳存在下加热回流1.5小时。将此反应过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用50％乙酸乙酯/己烷，接着用10％甲醇/二氟甲烷洗脱得到标题化合物，为无色油状物(收率：16mg，47％)。
MS(M+H)+＝371。
1K.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(甲氧基甲基)-吡咯烷基-5-甲酸盐酸盐
将(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(甲氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(15mg)的溶液溶解于6 N盐酸的水(1mL)溶液中并在室温下搅拌3小时。高真空下除去溶剂得到标题化合物，为白色固体。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.10(d，J＝14Hz，1H)，4.28(m，1H)，4.18(m，1H)，3.45(m，1H)，3.22(s，3H)，2.47(m，1H)，2.38(m，1H)，1.90(m，1H)，1.88(s，3H)，1.15-1.42(m，7H)，0.82(t，J＝12.5Hz，3H)，0.79(t，J＝12.5Hz，3H)
MS(M+H)+＝315，(M-H)-＝313。
实施例2
(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-甲氧基羰基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
2A.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
制备草酰氯(0.11mL，2M在二氯甲烷中)在5mL的无水二氯甲烷中的溶液并维持在-78℃氮气氛下。将DMSO(32mg，0.42mmol)缓慢加入到此溶液。将混合物搅拌15分钟并用存在于5mL二氯甲烷中的(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-羟甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(38mg，0.085mmol)处理。将此溶液搅拌1小时并将三乙胺(86mg，0.85mmol)缓慢加入到此反应混合物中。此溶液升温至室温并用二氯甲烷稀释。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用3％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物，为无色油状物(收率：39mg，97％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.68(d，J＝1.0Hz，1H)，7.28(m，5H)，5.06(d，J＝14Hz，1H)，4.38(m，1H)，4.10(m，1H)，3.75(m，2H)，3.45(m，1H)，2.62(m，1H)，2.20(m，2H)，1.98(s，3H)，1.42(s，9H)，1.25-1.40(m，7H)，0.82(m，6H)
MS(M+H)+＝445。
2B.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-羧基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
将NaClO2(0.16g)和NaH2PO4·H2O(0.17g)的水(1mL)溶液，在0℃下加入到(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(35mg，0.079mmol)和2-甲基-2-丁烯(0.5mL)的叔丁醇(1.5mL)和乙腈(1.5mL)溶液中。1小时后，用10％硫代硫酸钠水溶液停止此反应并用二氯甲烷萃取。有机层用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩得到标题产物(收率：约30mg)。
MS(M+H)+＝461。
2C.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-甲氧基羰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
将DiazaldTM(0.5g，2.33mmol)的5mL的乙醚溶液缓慢加入到维持在65℃的氢氧化钾水溶液(0.5g在1mL的水中)和1mL的乙醇溶液中。将重氮甲烷蒸馏到装有(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-羧基-1-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(30mg，0.065mmol)的3mL THF溶液的接受瓶中。将此接受瓶在冰/水浴中冷却至0℃。将此冷凝器用干冰/丙酮冷却并向蒸馏烧瓶中加入3mL的乙醚，直到馏出液无色。将此反应在0℃下再搅拌0.5小时。此黄色反应混合物用乙酸(0.1ml)停止反应并用乙酸乙酯稀释。有机层用10％碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物，为无色油状物(收率：20mg，65％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.25(m，5H)，5.10(d，J＝14Hz，1H)，4.23(m，1H)，4.08(m，1H)，3.85(m，1H)，3.72(m，1H)，3.69(s，3H)，3.40(m，1H)，2.75(m，1H)，2.33(m，1H)，2.15(m，1H)，1.98(s，3H)，1.42(s，9H)，1.20-1.40(m，7H)，0.83(m，6H)
MS(M+H)+＝475。
2D.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-甲氧基羰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
将在乙醇(1.5 mL)中的(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-甲氧基羰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(14mg，0.03mmol)和甲酸铵(0.3g)的混合物与催化量的10％钯活性碳在约75℃下加热1小时。过滤除去催化剂后，真空除去溶剂。此残余物在硅胶上通过色谱纯化得到标题化合物，为无色油状物(收率：8.5mg，73％)。
MS(M+H)+＝385。
2E.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-甲氧基羰基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
将(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-甲氧基羰基-吡咯烷-5-羧酸叔丁基酯(8.5mg，0.022mmol)在存在于二噁烷的4 N HCl(1mL)中的溶液室温下搅拌24小时。真空除去此溶剂得到标题化合物，为灰白色固体(得到8mg，100％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.02(d，J＝14Hz，1H)，4.40(m，1H)，4.22(m，1H)，3.85(t，J＝13Hz，1H)，3.70(m，1H)，3.65(s，3H)，3.15(m，1H)，2.55(m，1H)，2.20(m，1H)，1.84(s，3H)，1.12-1.42(m，7H)，0.82(t，J＝12.5Hz，3H)，0.68(t，3H)
MS(M+H)+＝329，(M-H)-＝327。
实施例3
(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-氰基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
3A.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(羟基亚氨基甲酰基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物通过(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯的甲醇溶液与羟胺盐酸盐和10％碳酸钾水溶液，按照Chelucci等，Tetrahedron：Asymmetry，5：1973(1994)描述的方法进行反应来制备。
3B.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-氰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物通过(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(羟基亚氨基甲酰基)吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯的二氯甲烷溶液与1，1′-羰基二咪唑，按照Chelucci等，Tetrahedron：Asymmetry 5：1973(1994)描述的方法进行反应来制备。
3C.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-氰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例1J所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-氰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
3D.(±)-(2R，3R，5R，1′S).2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-氰基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
此标题化合物按照实施例1K中描述的方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-氰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(甲氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
实施例4
(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-丙酰基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
4A.(±)-(2R，3R，5R，1′S，1″R)-和(±)-(2R，3R，5R，1′S，1″S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(1-羟基)丙基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
将乙基溴化镁(0.070mL，3M在乙醚中)加入到(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(18mg，0.041mmol)的3mL的四氢呋喃溶液中。将此反应混合物维持在0℃，并搅拌1小时。此反应用氯化铵水溶液停止反应并在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题产物(粗品收率：20mg100％)。
MS(M+H)+＝475。
4B.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-丙酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例2A所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′S，1″R)-和(±)-(2R，3R，5R，1′S，1″S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(1-羟基)丙基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(20mg，0.041mmol)代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-羟甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：11mg，56％)。
MS(M+H)+＝473。
4C.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-丙酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
将(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-丙酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(11mg，0.023mmol)、甲酸铵(250mg)和钯(15mg，10％在碳上)在乙醇(1.5mL)中的混合物在70℃下加热20分钟。将此反应过滤，除去催化剂并浓缩。此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用5％甲醇/氯仿洗脱得到标题化合物(收率：8.5mg，95％)。
MS(M+H)+＝383。
4D.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-丙酰基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
将(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-丙酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(8mg)的溶液溶解于4 N HCl的二噁烷(1mL)中并在室温下搅拌24小时。将此反应真空浓缩得到标题化合物，为灰白色固体(收率：8mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.03(d，J＝14Hz，1H)，4.41(m，1H)，4.20(m，1H)，3.92(m，1H)，3.68(m，1H)，3.46(m，1H)，2.65(m，2H)，2.00(m，1H)，1.84(s，3H)，1.10-1.35(m，9H)，0.95(t，J＝Hz，3H)，0.81(t，J＝12.5Hz，3H)，0.75(t，J＝12.5Hz，3H)
MS：(M-H)-＝325，(M+35)+＝361，(2M-H)-＝651；(M+H)+＝327，(2M+1)+＝653，(2M+Na)+＝675。
实施例5
(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(N-甲基氨基甲酰基)-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
5A.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(N-甲基氨基甲酰基)吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
将(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-羧基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(0.175mmol)和三乙胺(18mg，0.175mmol)的10mL THF溶液在冰浴中冷却。加入异丁基氨甲酸酯(24mg，0.175mmol)并搅拌30分钟。然后加入甲基胺(2.0M在THF中，0.35mL，0.70mmole)。搅拌此混合物同时升温至室温过夜。此反应再用乙酸乙酯稀释。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物，为油状物(收率：17.2mg，21％)。
MS：(M+H)+＝474
5B.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(N-甲基氨基甲酰基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例1J所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(N-甲基氨基甲酰基)吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：13mg，94％)。
MS：(M+H)+＝384
5C.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(N-甲基氨基甲酰基)-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
此标题化合物按照实施例1K所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(N-甲基氨基甲酰基)吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
1H NMR(D2O)：δ4.43(t，J＝10Hz，1H)，4.36(m，1H)，4.09(dd，1H)，3.08(q，J＝10Hz，1H)，2.75(m，4H)，225(m，4H)，2.02(s，3H)，1.5-1.15(br，7H)，0.80(m，6H)。
MS：(M+H)+＝328。
实施例6
(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(N-氨基氨基甲酰基)吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
6A.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(N-(叔丁氧基羰基)氨基氨基甲酰基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
将(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-羧基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(60mg，0.13mmol)、肼基甲酸叔丁基酯(21mg，0.16mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC，31mg，0.16mmol)和1-羟基苯并三唑(9mg，0.065mmol)的3mL无水THF溶液，室温下搅拌6小时。然后将此反应用乙酸乙酯稀释。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用2％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物，为油状物(收率：45.6mg，61％)。
MS：(M+H)+＝575
6B.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(N-(-叔丁氧羰基)氨基氨基甲酰基)吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例1J所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(N-(叔丁氧基羰基)氨基氨基甲酰基)吡咯烷-5-羧酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：28mg，75％)。
MS：(M+H)+＝484
6C.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(N-氨基氨基甲酰基)-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
此标题化合物按照实施例1K所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(N-(叔丁氧基羰基)氨基氨基甲酰基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
1H NMR(D2O)：δ4.32(m，2H)，4.18(dd，1H)，3.14(q，J＝8.4Hz，1H)，2.75(m，1H)，2.26(m，1H)，2.01(s，3H)，1.50-1.15(m，7H)，0.80(q，J＝7.5Hz，6H)
MS：(M+H)+＝329
实施例7
(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-乙氧羰基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
7A.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-乙氧羰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
将(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-羧基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(42mg，0.091mmol)、乙醇(0.5mL)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC，36mg，0.188mmol)和1-羟基苯并三唑(7mg，0.05mmol)的2 mL无水THF溶液室温下搅拌过夜。再将此反应用乙酸乙酯稀释。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用2％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物，为油状物(收率：36mg，33％)。
1H NMR(CDCl3)：S 7.50-7.20(br，5H)，5.12(d，J＝9Hz，1H)，4.60-4.30(br，2H)，4.14(q，J＝6Hz，2H)，4.08(m，1H)，3.85(br，1H)，3.72(m，1H)，3.40(m，1H)，2.75(m，1H)，2.32(m，1H)，1.97(s，3H)，1.40(s，9H)，1.37(t，J＝6Hz，3H)，1.20-1.50(m，7H)，0.83(m，6H)。
MS：(M+H)+＝489
7B.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-乙氧基羰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例1J所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-乙氧基羰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
MS：(M+H)+＝399。
7C.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-乙氧基羰基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
此标题化合物按照实施例2E所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-乙氧基羰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-甲氧基羰基-吡咯烷-5-羧酸叔丁基酯。
1H NMR(D2O)：δ4.35(m，1H)，4.20(q，J＝7.5Hz，2H)，3.87-3.55(m，2H)，3.20(q，J＝7.5Hz，1H)，2.67(m，1H)，2.42(m，1H)，2.02(s，3H)，1.24(t，J＝7.5Hz，3H)，1.54-1.15(m，7H)，0.82(m，6H)。
MS：(M+H)+＝343，(M-H)-＝341。
实施例8
(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-乙酰基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
8A.(±)-(2R，3R，5R，1′S，1″R)-和(±)-(2R，3R，5R，1′S，1″S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(1-羟基)乙基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例4A所述方法制备，用甲基溴化镁代替乙基溴化镁。
8B：(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-乙酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯
此标题化合物按照实施例2A所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′S，1″R)-和(±)-(2R，3R，5R，1′S，1″S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(1-羟基)乙基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯，按照实施例8A描述的方法制备，代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-羟甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
1H NMR(CDCl3)δ5.00(d，J＝9.7Hz，1H)，3.94(m，2H)，3.68(m，1H)，3.55(m，1H)，2.64(m，1H)，2.32(m，1H)，2.29(s，3H)，2.20(m，1H)，1.94(s，3H)，1.43(s，9H)，1.15-11.35(m，7H)，0.80(m，6H)。
MS：(M+H)+＝459
8C.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-乙酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例4C所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-乙酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯，按照实施例8B描述的方法制备，代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-丙酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
MS：(M+H)+＝369
8D.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-乙酰基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
此标题化合物按照实施例1K所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-乙酰基-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(甲氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.20(m，1H)，4.35(m，1H)，4.15(m，1H)，4.03(m，1H)，2.43(m，1H)，2.03(m，1H)，1.91(s，3H)，1.77(s，3H)，1.55(m，1 H)，1.46(m，1 H)，1.35(m，2H)，1.12(m，4H)，0.84(m，3H)，0.79(m，3H)
MS：(M+H)+＝314，(M-H)-＝312
实施例9
(±)-(2S，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-氨基-吡咯烷-5-甲酸二盐酸盐
9A.(±)-(2S，3R，5R)-和(±)-(2S，3S，5R)-1-苄基-2-乙烯基-3-羧基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
制备(±)-(2S，3R，5R)-和(±)-(2S，3S，5R)-1-苄基-2-乙烯基-3-甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(10g，31.7mmol)(8∶1比例)的39mL的乙醇溶液。将此溶液用氧化银(8.83g，38.1mmol)和氢氧化钾(10.86g，194mmol)在65mL水中的悬浮液处理。将此反应室温下搅拌1小时并通过Celite_垫过滤。真空除去乙醇。此水溶液用乙酸酸化至约pH4。将此酸性溶液用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。过滤并浓缩得到标题化合物，为褐色油状物(粗品收率：8.2g，77％)。此粗品酸不经进一步纯化直接用于下步反应。
MS(M+H)+＝332，(M-H)-330。
9B.(±)-(2S，3R，5R)-1-苄基-2-乙烯基-3-苄氧基羰基氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
将(±)-(2S，3R，5R)-和(±)-(2S，3S，5R)-1-苄基-2-乙烯基-3-羧基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(1.0g，3.02mmol)、二苯基磷酰基叠氮化物(0.83g，3.32mmol)、苄基醇(0.36g，4.53mmol)和三乙胺(0.32g，3.32mmol)在30mL甲苯中的混合物，加热回流16小时。蒸发溶剂并将此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物，为无色油状物(收率：0.86g，65％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.20-7.40(m，10H)，5.70(m，2H)，5.10-5.23(m，3H)，4.10(m，1H)，3.85(m，1H)，3.62(m，1H)，3.45(m，2H)，2.50(m，1H)，1.70(m，1H)，1.41(s，9H)。
MS(M+H)+＝437。
9C.(±)-(2R，3R，5R)-1-苄基-2-甲酰基-3-苄氧基羰基氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
四氧化锇(3个结晶)加入到(±)-(2S，3R，5R)-1-苄基-2-乙烯基-3-苄氧基羰基氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(1.10g，2.52mmol)、N-甲基吗啉N-氧化物(0.95g，8.07mmol)在27mL的丙酮/水(8∶1)的搅拌的溶液中，维持在室温下。6小时后，加入10％硫代硫酸钠水溶液并再继续搅拌15分钟。此反应用二氯甲烷萃取并将有机层浓缩得到此粗品二醇中间体。二醇产物不再纯化直接用于下步反应。
MS(M+H)+＝471。
将高碘酸钠(1.0g，4.52mmol)分批加入到此粗品二醇(约1.25g，2.66mmol)的21mL THF/水(6∶1)的搅拌的溶液中。将此反应搅拌1小时，然后用乙酸乙酯稀释。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物，为无色油状物(收率：0.66g，60％).
1H NMR(CDCl3)δ9.44(d，J＝1.2Hz，1H)，7.20-7.40(m，10H)，5.98(d，J＝14Hz，1H)，5.10(m，2H)，4.45(m，1H)，3.90(m，2H)，3.70(m，1H)，3.60(m，1H)，2.43(m，1H)，1.70(m，1H)，1.45(s，9H)。
MS(M+H)+＝439。
9D.(±)-(2R，3R，5R，1′R)-和(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-羟基-3-乙基)戊基-3-丙氧羰基氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
在氩气氛下，在装有镁(0.25g，10.3mmol)的烧瓶中，向1-溴-2-乙基丁烷(1.7g，10.3mmol)中加入二溴乙烷(3滴)的15mL干燥的THF溶液。将此反应混合物加热回流45分钟，直到大部分镁反应。此溶液冷却至室温并通过导管转移到CuBr·SMe2(2.12g，10.3mmol)的15mL干燥的THF悬浮液中，维持在氩气氛下，在-10℃下。将此混合物搅拌0.5小时直到此溶液变暗。滴加(±)-(2R，3R，5R)-1-苄基-2-甲酰基-3-苄氧基羰基氨基吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(0.45g，1.03mmol)的10mL的THF溶液并搅拌1.5小时，同时维持温度在0℃。此反应用氯化铵水溶液停止反应，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱得到醇加成物，为淡黄色油状物(收率：160mg，30％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.20-7.40(m，10H)，6.10(d，J＝14Hz，1H)，5.10(m，2H)，4.22(m，1H)，4.01(m，1H)，3.71(m，1H)，3.65(m，2H)，3.55(m，1H)，3.20(m，1H)，2.00-2.30(m，2H)，1.45(s，9H)，1.15-1.40(m，7H)，0.84(m，6H)
MS(M+H)+＝525。
9E.(±)-(2R，3R，5R)-1-苄基-2-(1-氧代-3-乙基)戊基-3-苄氧基羰基氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
制备草酰氯(0.29ml，2M在二氯甲烷中)的5mL干燥的二氯甲烷溶液并维持在-78℃，氮气氛下。DMSO(90mg，1.14mmol)加入到此溶液。将此混合物搅拌15分钟。将上述制备的醇加成物(150mg，0.286mmol)的5mL二氯甲烷溶液，滴加到冷(-78℃)的反应混合物。将此溶液在-78℃下搅拌1小时。缓慢加入三乙胺(250mg，2.29mmol)。此反应缓慢升温至室温，然后用二氯甲烷稀释。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用5％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物(收率：100mg，67％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.35(m，10H)，5.10(m，2H)，4.28(m，1H)，3.95(m，2H)，2.60(m，1H)，2.40(m，1H)，2.03(m，1H)，1.70(m，2H)，1.45(s，9H)，1.10-1.30(m，7H)，0.70(m，6H)
MS(M+H)+＝523。
9F.(±)-(2S，3R，5R，1′R)-和(±)-(2S，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-氨基-3-乙基)戊基-3-苄基氧基羰基氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
将(±)-(2R，3R，5R)-1-苄基-2-(1-氧代-3-乙基)戊基-3-苄氧基羰基氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(90mg，0.172mmol)、醋酸铵(400mg，5.17mmol)和氰基硼氢化钠(65mg，1.03mmol)在5mL甲醇中的混合物，加热回流18小时。再加入部分的醋酸铵和氰基硼氢化钠并再继续加热2小时。此反应用1N氢氧化钠停止反应，并用二氯甲烷稀释。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用1∶1乙酸乙酯/己烷接着5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(收率：58mg，64％)。
MS(M+H)+＝524。
9G.(±)-(2S，3R，5R，1′R)-和(±)-(2S，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-苄基氧基羰基氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
将(±)-(2S，3R，5R，1′R)-和(±)-(2S，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-氨基-3-乙基)戊基-3-苄氧基羰基氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(50mg，0.096mmol)和醋酸酐(117mg，1.15mmol)的5 mL二氯甲烷溶液，室温下搅拌1小时。真空蒸发溶剂并将此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用30-50％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物，为无色油状物(收率：51mg，97％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.72-7.35(m，10H)，5.82(d，J＝14Hz，1H)，5.10(m，2H)，4.38(m，1H)，4.15(m，2H)，3.63(m，1H)，3.38(m，1H)，3.10(m，1H)，2.15(m，1H)，2.00(s，3H)，1.65(m，1H)，1.42(s，9H)，1.20-1.35(m，7H)，0.80(m，6H)
MS(M+H)+＝567。
9H.(±)-(2S，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
将(±)-(2S，3R，5R，1′R)-和(±)-(2S，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-苄氧基羰基氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(49mg，0.087mmol)、甲酸铵(150mg，0.22mmol)和10％钯活性碳在乙醇(5mL)的溶液，在80℃下加热45分钟。过滤除去催化剂后，除去溶剂。此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用5-10％甲醇/二氨甲烷洗脱，得到非对映异构体，(±)-(2S，3R，5R，1′S)(19mg)和(±)-(2S，3R，5R，1′R)(8.6mg)的2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-氨基吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
1H NMR(CDCl3)δ6.00(d，J＝14Hz，1H)，3.90(m，1H)，3.73(m，1H)，3.49(m，1H)，3.10(m，1H)，2.48(m，1H)，2.03(s，3H)，1.82(m，1H)，1.48(s，9H)，1.15-1.42(m，7H)，0.85(m，6H)
MS(M+H)+＝342。
9I.(±)-(2S，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-氨基-吡咯烷-5-甲酸二盐酸盐
将(±)-(2S，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-氨基吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(17mg，0.050mmol)的1mL 6 N HCl溶液，室温下搅拌3小时。高真空下除去溶剂得到标题化合物，为白色固体(收率：15mg，100％)
1H NMR(d6-DMSO)δ8.28(bs，1H)，7.90(d，J＝Hz，1H)，4.71(d，J＝14Hz，1H)，4.39(m，1H)，4.10(m，1H)，3.92(m，1H)，3.08(m，1H)，2.64(m，1H)，2.31(m，1H)，1.95(m，1H)，1.88(s，3H)，1.50(m，1H)，1.10-1.40(m，7H)，0.72-0.90(m，6H)。
MS(M+H)+＝286。
实施例10
(±)-(2S，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-乙酰氨基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
10A.(±)-(2S，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
将(±)-(2S，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-苄氧基羰基氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(50mg，0.88mmol)的溶液与10％钯碳(5mg)在50mL的乙酸乙酯中在1大气压氢气氛下搅拌45分钟。此反应过滤并浓缩得到标题化合物，为油状物(粗品收率：35mg，92％)。
MS(M+H)+＝431。
10B.(±)-(2S，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-乙酰氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2S，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(35mg，0.080mmol)的溶液与醋酸酐(0.05mL)在8mL二氯甲烷中反应1小时。浓缩此反应并将此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用50％乙酸乙酯/己烷，接着用3％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(收率：30mg，80％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.20-7.35(m，5H)，6.62(d，J＝14Hz，1H)，5.34(d，J＝14Hz，1H)，4.42(m，2H)，4.20(m，1H)，3.68(m，1H)，3.42(m，1H)，3.10(m，1H)，2.18(m，2H)，2.02(s，3H)，1.96(s，3H)，1.45(s，9H)，1.25-1.42(m，7H)，0.85(m，6H)。
MS(M+H)+＝474。
10C.(±)-(2S，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-乙酰氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例1J所述方法制备，用(±)-(2S，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-乙酰氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(收率：11.5mg，50％)。
1H NMR(CDCl3)δ6.20(d，J＝14Hz，1H)，5.94(d，J＝14Hz，1H)，4.24(m，1H)，4.08(m，1H)，3.95(m，1H)，3.75(m，1H)，3.18(m，1H)，2.45(m，1H)，2.02(s，3H)，1.96(s，3H)，1.82(m，1H)，1.49(s，9H)，1.20-1.42(m，7H)，0.85(m，6H)。
MS(M+H)+＝384。
10D.(±)-(2S，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-乙酰氨基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
此标题化合物按照实施例1K所述方法制备，用(±)-(2S，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-乙酰氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(11.0mg，0.029mmol)代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：11.0mg，100％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.15(d，J＝14Hz，1H)，8.05(d，J＝14Hz，1H)，4.35(m，1H)，4.28(m，1H)，4.19(m，1H)，3.59(m，1H)，1.90(s，3H)，1.81(s，3H)，1.15-1.40(m，7H)，0.80(m，6H)。
MS：(M-H)-＝326，(M+35)+＝362；(M+H)+＝328，(M+23)+＝350。
实施例11
(±)-(2S，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-甲氧基羰基氨基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
11A.(±)-(2S，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-甲氧基羰基氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2S，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯的溶液与氯甲酸甲酯和三乙胺在二氯甲烷中反应。此反应在二氯甲烷和水之间分配。将有机层浓缩得到标题化合物。
11B.(±)-(2S，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-甲氧羰基氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例1J中描述的方法制备，用(±)-(2S，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-甲氧基羰基氨基吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-甲氧基甲基吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
11C.(±)-(2S，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-甲氧基羰基氨基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
此标题化合物按照实施例1K所述方法制备，用(±)-(2S，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3甲氧基羰基氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(甲氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
实施例12
(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(咪唑-4-基)-5-甲酸二盐酸盐
12A.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-重氮基乙酰基-5-甲酸叔丁基酯
将(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-羧基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(405.3mg，0.88mmol)和N-甲基吗啉(106μl，0.96mmol)的THF(20ml)溶液与氯甲酸异丁基酯(96μl，0.93mmol)在-10℃下反应30分钟。向此反应烧瓶中通过导管加入蒸馏的重氮甲烷乙醚溶液，该溶液由diazald(2.4g)在乙醚(60ml)中与氢氧化钾(2.4g)的乙醇(15ml)和水(15ml)溶液反应制备。此反应室温下搅拌3小时，然后用乙醚稀释。有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩得到标题化合物，为粘稠油状物(430.4mg)。
12B.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-溴乙酰基-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-重氮基乙酰基-5-甲酸叔丁基酯(427.4mg，0.88mmol)的二噁烷(50ml)溶液与氢溴酸(0.25ml，2.2mmol)在0℃下反应0.5小时。用饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)停止反应并真空浓缩。残余的水层用二氯甲烷(3×50ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫状固体(379.3mg，80.2％)。
MS：(M+H)+＝539。
12C.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(咪唑-4-基)-5-甲酸叔丁基酯
将(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-溴乙酰基-5-甲酸叔丁基酯(60mg，0.112mmol)用甲脒乙酸盐(120mg，1.15mmol)在液氨中处理并在密封管中在45℃下加热20小时。将此反应真空浓缩。此残余物用碳酸氢钠水溶液处理并用二氯甲烷(5×20ml)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用在二氯甲烷中的5％甲醇洗脱，得到标题化合物，为白色固体(21.2mg，39.4％)。
MS：(M+H)+＝483。
12D.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(咪唑-4-基)-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例1J所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(咪唑-4-基)-5-甲酸叔丁基酯代替(±)(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-甲氧基-甲基吡咯烷-5-羧酸叔丁基酯(收率：12.9mg，66.2％)。
1H NMR(CDCl3)：δ0.75-0.81(m，6H)，1.17-1.42(m，7H)，1.47(s，9H)，2.03(s，3H)，2.66(m，1H)，3.50(m，1H)，3.73(m，1H)，3.86(m，1H)，4.06(m，1H)，7.04(br s，1H)，7.86(br s，1H)。
MS：(M+H)+＝393。
12E.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(咪唑-4-基)-5-甲酸二盐酸盐
此标题化合物按照实施例1K所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(咪唑-4-基)-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(甲氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯得到标题化合物固体(收率：12.0mg，96.0％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.67(t，J＝7Hz，3H)，0.75(t，J＝7Hz，3H)，1.11(m，3H)，1.23(m，4H)，1.78(s，3H)，2.33(m，1H)，2.70(m，1H)，3.69(dt，1H)，3.95(dd，1H)，4.29(m，1H)，4.48(dd，1H)，7.63(s，1H)，8.28(d，J＝9Hz，1H)，9.06(s，1H)。
MS：(M+H)+＝337。
实施例13
(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(噁唑-2-基)-吡咯烷-5-甲酸二盐酸盐
13A.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(N-(2-羟基乙基)氨基甲酰基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例5A所述方法制备，用乙醇胺代替N-甲基胺盐酸盐。
13B.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(噁唑啉-2-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(N-(2-羟乙基)氨基甲酰基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯、三乙胺(4当量)、四氯化碳(3.5当量)的乙腈溶液与三苯基膦(3.15当量)在室温下反应16小时。将此反应真空浓缩。此残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物。
13C.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(噁唑-2-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(噁唑啉-2-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯与过氧化镍在环己烷中，按照Meyer在J.Org.Chem.，1979，497-501中描述的方法反应，得到标题化合物。
13D.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(噁唑-2-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例1J所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(噁唑-2-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-甲氧基甲基吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
13E.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(噁唑-2-基)-吡咯烷-5-甲酸二盐酸盐
此标题化合物按照实施例1K所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(噁唑-2-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
实施例14
(±)-(2S，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(N-甲基氨基)吡咯烷-5-甲酸二盐酸盐
14A.(±)-(2S，3R，5R)-1-苄基-2-乙烯基-3-(N-甲基-N-苄氧羰基氨基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
将(±)-(2S，3R，5R)-1-苄基-2-乙烯基-3-苄氧基羰基氨基吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(2.08g，4.77mmol)的溶液溶解于50mL的无水DMF中并维持在氮气氛下。此溶液用氢化钠(0.32g，8mmol)处理，并在室温下搅拌30分钟。此溶液用碘代甲烷(0.8ml，12.85mmol)处理并在搅拌1小时。用水停止此反应并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层浓缩得到此粗品，其在硅胶上通过色谱纯化得到标题化合物，为油状物(收率：1.75g，81％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.36-7.20(m，10H)，5.75-5.50(br，1H)，5.25-5.07(m，4H)，4.75-4.50(br，1H)，3.97(d，J＝13.5Hz，1H)，3.75(m，1H)，3.61(d，J＝13.5Hz，1H)，3.50(m，1H)，2.93(s，3H)，2.45(m，1H)，1.75(m，1H)，1.46(s，9H)。
MS(M+H)+＝451。
14B.(±)-(2R，3R，5R)-1-苄基-2-甲酰基-3-(N-甲基-N-苄基氧基羰基-氨基)吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例9C所述方法制备，用(±)-(2S，3R，5R)-1-苄基-2-乙烯基-3-(N-甲基-N-苄氧基羰基氨基)吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)(2S，3R，5R)-1-苄基-2-乙烯基-3-苄氧基羰基氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：747mg，42％)
MS(M+H)+＝453。
14C.(±)-(2R，3R，5R)-1-苄基-2-(1-氧代-3-甲基)丁基-3-(N-甲基-N-苄基氧基羰基氨基)吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
在约12分钟内，将异丁基氯化镁(2.0M在乙醚中，0.68ml)滴加到(±)-(2R，3R，5R)-1-苄基-2-甲酰基-3-(N-甲基-N-苄氧基羰基氨基)吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(196mg，0.43mmol)的5mL无水THF溶液中，维持在-78℃。所得黄色溶液在-78℃下搅拌1小时。用饱和氯化铵水溶液停止此溶液的反应，并用乙酸乙酯萃取。将有机层浓缩并将此粗品按照实施例9D描述的方法氧化。在硅胶上通过柱色谱纯化，用10-25％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物(收率：78mg，36％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.46-7.25(m，10H)，5.09(br，2H)，4.90-4.60(m，1H)，3.97-3.65(m，4H)，3.00(s，3H)，2.60(br，1H)，2.20-1.80(m，3H)，1.46(s，9H)，0.80-0.67(m，7H)。
MS(M+H)+＝509。
14D.(±)-(2S，3R，5R，1′R)-和(±)-(2S，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-氨基-3-甲基)丁基-3-(N-甲基-N-苄氧羰基氨基)吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例9F所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R)-1-苄基-2-(1-氧代-3-甲基)丁基-3-(N-甲基-N-苄氧基羰基氨基)吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R)-1-苄基-2-甲酰基-3-苄氧基羰基氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：97mg，65％)。
MS(M+H)+＝510。
14E.(±)-(2S，3R，5R，1′R)-和(±)-(2S，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(N-甲基-N-苄氧羰基氨基)吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2S，3R，5R，1′R)-和(±)-(2S，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-氨基-3-甲基)丁基-3-(N-甲基-N-苄氧基羰基氨基)吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(47mg，0.094mmol)的溶液与醋酸酐(0.15mL)在4mL二氯甲烷中在室温下反应2小时。将此反应真空浓缩得到标题化合物。
MS(M+H)+＝552。
14F.(±)-(2S，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(N-甲基氨基)吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2S，3R，5R，1′R)-和(±)-(2S，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(N-甲基-N-苄氧基羰基氨基)吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(0.094mmol)、钯(40mg，10％在碳上)和甲酸铵(160mg)的3mL乙醇溶液，加热回流30分钟。再加入钯碳(15mg)和甲酸铵(50mg)。将此溶液再搅拌15分钟，再将此混合物过滤除去固体和催化剂。将此滤液蒸发并将此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用5％甲醇/二氯甲烷和1％NH4OH洗脱，得到(±)-(2S，3R，5R，1′S)-(15.4mg，较低Rf)和(±)-(2S，3R，5R，1′R)(5.4mg，较高Rf)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(N-甲基氨基)吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：20.8mg，68％)。
14G.(±)-(2S，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(N-甲基氨基)吡咯烷-5-甲酸二盐酸盐
(±)-(2S，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(N-甲基氨基)吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(9.4mg)的溶液与4 N盐酸水溶液(约1.5mL)搅拌2小时。将此反应真空浓缩得到标题化合物(收率：10mg，100％)。
1H NMR(主要峰)(DMSO-d6)δ2.57(s，3H)，1.90(s，3H)，1.47(m，3H)，0.91(d，J＝7.5Hz，3H)，0.83(d，J＝7.5Hz，3H)
MS：(M+H)+＝272。
实施例15
(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(咪唑-2-基)吡咯烷-5-甲酸二盐酸盐
15A.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(咪唑-2-基)吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
将氨气缓慢通过(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(20mg，0.045mmol)和乙二醛(6.2μL，0.054mmole，1.2当量)的5mL甲醇溶液，在0℃维持5分钟。在0℃7小时后，再加入乙二醛(10μL)，并向此此溶液中通入5分钟氨气。将此反应在室温下搅拌16小时。最后如上所述加入乙二醛(10μL)和氨气，接着反应在室温下再进行4小时，完成反应。将此反应真空浓缩并在硅胶上通过色谱纯化用50％乙酸乙酯/己烷，接着用10％甲醇/氯仿洗脱得到标题化合物，为固体(收率：19.9mg，91％)。
1H NMR(CDCl3)：d 0.67(t，J＝7.2Hz，3H)，0.73(t，J＝7.2Hz，3H)，1.09-1.32(m，7H)，1.41(s，9H)，2.00(m，1H)，2.09(s，3H)，2.79(m，1H)，3.29(m，1H)，3.66(dd，J＝9.6，2.7Hz，1H)，3.77(m，1H)，3.92(d，J＝13.4Hz，1H)，4.04(d，J＝13.4Hz，1H)，4.22(dd，1H)，4.49(m，1H)，6.08(br s，1H)，7.00(s，2H)，7.21-7.34(m，5H)。
MS(M+H)+＝483.
15B.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(咪唑-2-基)吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
将(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(咪唑-2-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(17mg，0.035mmol)、甲酸铵(250mg)和10％钯碳(20mg)在5mL乙醇中的混合物，加热回流15分钟。将此反应真空浓缩并将此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用5％甲醇/二氯甲烷和0.25％氢氧化铵得到标题化合物，为白色固体(收率：11.3mg，81.9％)。
MS(M+H)+＝393。
15C.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(咪唑-2-基)吡咯烷-5-甲酸二盐酸盐
将(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(咪唑-2-基)吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(11mg，0.028mmol)溶解于2mL的6N HCl并在室温下搅拌2小时。此反应真空浓缩得到标题化合物，为灰白色固体(收率：11.3mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)：d 0.71(t，J＝7Hz，3H)，0.75(t，J＝7Hz，3H)，1.09-1.28(m，7H)，1.74(s，3H)，2.43(m，1H)，2.80(m，1H)，3.85(m，1H)，4.04(m，1H)，4.29(m，1H)，4.52(m，1H)，7.64(s，2H)，8.07(br d，J＝9Hz，1H)。
MS(M+H)+＝337和(M-H)-＝335。
实施例16
(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)吡咯烷-5-甲酸二盐酸盐
16A.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例5A所述方法制备，用N，N-二甲基胺代替N-甲基胺(收率：10mg，23％)。
MS：(M+H)+＝488。
16B.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(N-甲基氨基甲酰基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例1J所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯得到标题化合物(收率：5.5mg，67％)。
MS：(M+H)+：398。
16C.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
此标题化合物按照实施例1K所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(甲氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
1H NMR(主要峰)(D2O)d 3.15(s，3H)，2.94(s，3H)，1.98(s，3H)，0.80(m，6H)
MS(M+H)+＝342，(M-H)-＝340。
实施例17
(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-氰基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
17A.(±)-(2S，3R，5R)-1-苄基-2-乙烯基-3-氰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2S，3S，5R)-1-苄基-2-乙烯基-3-甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(8∶1比例)(5g，15.9mmol)的溶液与羟胺盐酸盐(1.28g，18.5mmol)和10％碳酸钾水溶液(8mL)在20mL的甲醇中，按照Chelucci等，Tetrahedron：Asymmetry，5：1973(1994)所述的方法得到中间体肟产品。
如上制备的此粗品肟与1，1′-羰基二咪唑(3.9，23.9mmol)在50mL的二氯甲烷中室温下反应3小时。此反应真空浓缩并在硅胶上进行色谱，用2-10％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物(收率：2.5g，50％)。
MS(M+H)+＝313
17B.(±)-(2R，3R，5R)-1-苄基-2-甲酰基-3-氰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例1D所述方法制备，用(±)-(2S，3R，5R)-1-苄基-2-乙烯基-3-氰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2S，3R，5R)-1-苄基-2-乙烯基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：2.2g，80％)。
MS(M+H)+＝315
17C.(±)-(2R，3R，5R)-1-苄基-2-(1-氧代-3-乙基)戊基-3-氰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例1E所述方法制备，用(±)-(2S，3R，5R)-1-苄基-2-甲酰基-3-氰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R)-1-苄基-2-甲酰基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(得到0.4g，27％)。
MS(M+H)+＝399
17D.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-氨基-3-乙基)戊基-3-氰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例1F所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R)-1-苄基-2-(1-氧代-3-乙基)戊基-3-氰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R)-1-苄基-2-(1-氧代-3-乙基)戊基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：0.215g，50％)。
MS(M+H)+＝400
17E.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-氰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例1G所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-氨基-3-乙基)戊基-3-氰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′R)和(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-氨基-3-乙基)戊基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(得到0.210g，90％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.25(m，5H)，5.08(m，1H)，4.40(m，1H)，4.15(m，1H)，3.78(m，1H)，3.48(m，1H)，2.93(m，1H)，2.32(m，1H)，2.12(m，1H)，2.02(s，3H)，1.52(s，9H)，1.35(m，7H)，0.85(m，6H)
MS：(M+H)+＝442。
17F.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-氰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例1J所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-氰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
1H NMR(CDCl3)δ5.35(bs，1H)，4.00(m，1H)，3.83(m，1H)，3.39(m，1H)，3.08(m，1H)，2.63(m，1H)，2.15(m，1H)，2.05(s，3H)，1.48(s，9H)，1.20-1.45(m，7H)，0.85(m，6H)
MS：(M+H)+＝352
17G.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-氰基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
此标题化合物按照实施例1K所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-氰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(甲氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.12(bs，1H)，8.05(m，1H)，4.38(m，1H)，4.23(m，1H)，3.88(m，1H)，3.68(m，1H)，3.00(m，1H)，2.55(m，1H)，2.05(m，1H)，1.88(s，3H)，1.10-1.40(m，7H)，0.80(m，6H)
MS：(M+H)+＝296，(M-H)-＝294，
实施例18
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-乙基-吡咯烷-5甲酸盐酸盐
18A.(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
向甲基三苯基溴化鏻(240mg，0.67mmol)在5mL THF的冰冷的悬浮液中，在氮气氛下加入叔丁醇钾(60mg，0.54mmol)。颜色立即变为亮黄色。室温下搅拌1小时后，加入存在于5mL THF中的(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(100mg，0.225mmol)并室温下搅拌过夜。然后用饱和氯化铵停止反应并用乙酸乙酯萃取得到此粗品，其在硅胶上通过色谱纯化，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物，为油状物(收率：55mg，55％)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.45-7.20(m，5H)，5.94(ddd，1H)，5.24(d，J＝12Hz，1H)，4.98(d，J＝18Hz，1H)，4.93(d，J＝10.5HZ，1H)，4.37(m，1H)，4.06(d，J＝13.5Hz，1H)，3.80(d，J＝13.5Hz，1H)，3.41(dd，J＝9Hz，J＝3Hz，1H)，3.31(q，J＝13.5Hz，1H)，2.60(m，1H)，2.26(m，1H)，2.00(s，3H)，1.45(s，9H)，1.40-1.25(m，7H)，0.82(m，6H).
MS：(M+H)+＝443
18B.(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-乙基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例1J所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
1H NMR(CDCl3)：δ5.71(br，1H)，4.00(br，1H)，3.68(t，J＝8Hz，1H)，3.10(m，1H)，2.38(m，1H)，1.98(s，3H)，1.87(m，1H)，1.47(s，9H)，1.55-1.20(m，10H)，0.93(t，J＝7.5Hz，3H)，0.83(m，6H)。
MS：(M+H)+＝355
18C.(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-乙基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
此标题化合物按照实施例1K所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-乙基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(甲氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
1H NMR(D2O)：δ4.30(br，1H)，4.25(t，J＝7.5Hz，2H)，3.58(br，1H)，2.61(m，1H)，2.23(br，1H)，2.05(s，3H)，1.90(m，1H)，1.70-1.20(m，9H)，0.92(t，J＝7.5Hz，3H)，0.81(m，6H)。
M5：(M+H)+＝299
实施例19
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-丙基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
19A.(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯和(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(反-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例18A描述的方法制备，用乙基三苯基溴化鏻代替甲基三苯基溴化鏻。
1H NMR(CDCl3)δ7.24(m，5H)，5.59(m，1H)，5.36(dd，J＝11.7Hz，1H)，5.28(bs，1H)，4.32(m，1H)，4.06(d，J＝12.9Hz，1H)，3.80(d，J＝12.9Hz，1H)，3.42(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，3.30(dd.J＝6.1，3.1Hz，1H)，2.88(m，1H)，2.29(m，2H)，2.01(s，3H)，1.64(dd，J＝6.8，1.7Hz，3H)，1.44(s，9H)，1.30(m，7H)，0.81(m，6H).
MS：(M+H)+＝457，(M+Na)+＝479，(M-H)-＝455。
19B.(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-丙基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例1J所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯和(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(反-丙烯-1-基)吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：3.5mg，54％)。
MS：(M+R)+＝369，(M+Na)+＝391，(M-H)-＝367。
19C.(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-丙基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
此标题化合物按照实施例1K所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-乙基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(甲氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：3.5mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.10(d，J＝8.3Hz，1H)，4.24(m，1H)，4.17(m，1H)，2.43(m，1H)，2.19(m，1H)，1.89(s，3H)，1.70(m，1H)，1.50-1.20(m，12H)，0.87(t，J＝6.8Hz，3H)，0.84(t，J＝7.0Hz，3H)，0.79(t，J＝7.3Hz，3H)。
MS：(M+H)+＝313，(M+Na)+＝335，(M-H)-＝311。
实施例20
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
20A.(±)-(2R，3R，5R，1′RS)-1-苄基-2-(1，2-二羟基)乙基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
将四氧化锇加入到(±)-(2S，3R，5R)-1-苄基-2-乙烯基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(3.5g，8.12mmol)的60mL的8∶1丙酮/水的室温溶液和N-甲基吗啉N-氧化物(3.0g，25.6mmol)中。将此反应混合物室温下搅拌6小时并用饱和硫代硫酸钠水溶液停止反应。将此混合物再搅拌10分钟并除去溶剂。将此褐色残余物在二氯甲烷和水之间分配。有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩得到中间体二醇，为油状物(约3.8g)，其直接使用无需进一步纯化。
MS：(M+H)+＝466。
20B.(±)-(2R，3R，5R，1′RS)-2-(1，2-二羟基)乙基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例1J所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′RS)-1-苄基-2-(1，2-二羟基)乙基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(21.5g，46.2mmol)代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
MS：(M+H)+＝367。
20C.(±)-(2R，3R，5R，1′RS)-1-叔丁氧羰基-2-(1，2-二羟基)-乙基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3R，5R，1′RS)-2-(1，2-二羟基)乙基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(上步得到的粗品)溶解于160mL的3∶1甲醇/水并加入二碳酸二叔丁基酯(14.0g，64mmol)。将此混合物室温下搅拌72小时。然后除去溶剂并将此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物，为淡黄色固体(收率：15.4g，70％)。
1H NMR(CDCl3)：δ0.03(s，3H)，0.05(s，3H)，1.37(s，9H)，.42(s，9H)，1.47(s，9H)，1.93(d，1H)，2.30-2.50(m，2H)，3.28(d，1H)，3.66-3.43(m，4H)，3.85(dd，1H)，4.02-4.52(m，1H)。
MS：(M+H)+＝476。
20D.(±)-(2R，3R，5R)-1-叔丁氧羰基-2-甲酰基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3R，5R，1′RS)-1-叔丁氧羰基-2-(1，2-二羟基)乙基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(6.0g，12.6mmol)的溶液溶解于6∶1四氢呋喃(THF)/水(110mL)中并用高碘酸钠(4.4g，20.6mmol)处理。将此混合物室温下搅拌3小时并用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物，为白色蜡状固体(收率：4.4g，78.6％)。
1H NMR(CDCl3)(两种旋转异构体的混合物)：(0.05和0.06(两个s，6H)，0.88和0.90(两个s，9H)，1.42和1.44(两个s，9H)，1.47和1.48(两个s，9H)，1.89-1.99(m，1H)，2.37-2.43(m，2H)，3.54-3.67(m，2H)，4.02-4.34(m，2H)，9.43和9.53(两个d，1H)。
MS：(M+H)+＝444。
20E.(±)-(2R，3R，5R，1′RS)-1-叔丁氧羰基-2-(1-羟基-3-甲基)丁基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3R，5R)-1-叔丁氧羰基-2-甲酰基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(7.1g，16.03mmol)的乙醚(75mL)溶液与异丁基氯化镁(24mL，2.0M在乙醚中，48mmol)在0℃下反应2.5小时。用饱和氯化铵停止反应并用乙酸乙酯稀释。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。此残余物不经进一步纯化直接用于下步反应。
MS：(M+H)+＝502
20F.(±)-(2R，3R，5R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-氧代-3-甲基)丁基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
制备草酰氯(16mL，2M在二氯甲烷中)的100mL无水二氯甲烷溶液并维持在氮气氛下，-78℃下。将DMSO(4.26mL，64.1mmol)缓慢加入到此溶液中。将此混合物搅拌15分钟并与存在于30mL无水二氯甲烷中的(±)-(2R，3R，5R，1′RS)-1-叔丁氧羰基-2-(1-羟基-3-甲基)丁基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯反应。将此溶液搅拌1小时并将三乙胺(17mL，128mmol)缓慢加入到此反应混合物中。将此溶液缓慢升温至室温，用饱和碳酸氢钠停止反应并用二氯甲烷稀释。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用5-10％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物(收率：6.3g，78.8％)。
1H NMR(CDCl3)：δ0.07(m，6H)，0.81-0.96(m，15H)，1.40和1.42(两个s，9H)，1.46和1.47(两个s，9H)，1.72-1.82(m，1H)，2.15-2.45(m，4H)，3.47-3.69(m，1H)，4.28-4.46(m，2H)。
MS：(M+H)+＝500
20G.(±)-(2R，3R，5R，1′RS)-1-叔丁氧羰基-2-(1-氨基-3-甲基)丁基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例1 F所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-氧代-3-甲基)丁基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R)-1-苄基-2-(1-氧代-3-乙基)戊基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：0.54g，34.1％)。
MS：(M+H)+＝501.
20H.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例1G所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′RS)-1-叔丁氧羰基-2-(1-氨基-3-甲基)丁基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-吡咯烷基-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′R)-和(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-氨基-3-乙基)戊基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：462mg，79.0％)。
(±)-(2R，3R，5R，1′S)1H NMR(CDCl3)：δ0.03和0.04(两个s，6H)，0.86(s，9H)，0.89和0.95(两个d，6H)，1.04(m，1H)，1.17-1.25(m，2H)，1.44(s，9H)，1.46(s，9H)，1.86(m，1H)，1.99(s，3H)，2.07(m，1H)，2.30(m，1H)，3.48(m，1H)，3.61(m，1H)，3.67(m，1H)，4.16(m，1H)，4.27(m，1H)，7.35(br d，1H)。
MS：(M+H)+＝543。
20I.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(羟基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例1H描述的方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)丁基-3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
MS：(M+H)+＝429。
20J.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例2A所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-羟基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-羟甲基吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：1.5g，91％)。
1H NMR(CDCl3)：δ0.92和0.94(两个d，6H)，1.07(m，1H)，1.23-1.33(m，2H)，1.43(s，9H)，1.44(s，9H)，1.64(m，1H)，2.03(s，3H)，2.39(m，1H)，2.46(m，1H)，3.18(m，1H)，4∶19(m，1H)，4.32(m，1H)，4.39(m，1H)，7.12(br d，1H)。
MS：(M+H)+＝427
20K.(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
向甲基三苯基溴化鏻(125.6mg，0.35mmol)的3mL无水甲苯的悬浮液中，室温下滴加叔丁醇钾(1.0M在THF中，0.31mmol)。搅拌16小时后，滴加存在于3mL甲苯中的(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(30mg，0.070mmol)并搅拌0.5小时。用饱和氯化铵停止反应并用二氯甲烷稀释。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过色谱纯化用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫状固体(收率：23.7mg，79.4％)。
1H NMR(CDCl3)：δ0.92(m，6H)，1.26(m，2H)，1.44(s，9H)，1.47(s，9H)，1.65(m，1H)，1.97(s，3H)，2.43(m，2H)，3.56(m，1H)，4.15(m，2H)，4.32(m，1H)，5.11(m，1H)，5.15(m，1H)，5.75(m，1H)，7.35(br，1H)。
MS：(M+H)+＝425。
20L.(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
此标题化合物按照实施例1K所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(甲氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：16.0mg，99.1％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.82(d，3H)，0.88(d，3H)，1.29(m，1H)，1.42(m，1H)，1.57(m，1H)，1.87(s，3H)，1.91(m，1H)，2.40(m，1H)，2.90(m，1H)，4.20(m，1H)，4.32(m，1H)，5.08(dd，1H)，5.17(dd，1H)，5.72(ddd，1H)，8.09(d，1H)，9.16(br s，1H)，9.28(br s，1H)。
MS：(M+H)+＝269。
实施例21
(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-羟基甲基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
21A.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-羟基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例1J所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-羟甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
MS：(M+H)+＝471
21B.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-羟基甲基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
此标题化合物按照实施例1K所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-羟甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.15(d，J＝9Hz，1H)，4.28-4.15(m，2H)，3.95-3.45(m，4H)，2.35(m，1H)，1.98(m，1H)，1.89(s，3H)，1.50-1.45(m，7H)，0.81(t，J＝7.4Hz，3H)，0.77(t，J＝7.5Hz，3H)。
MS：(M+H)+＝301，(M-H)-＝299
实施例22
(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(吡咯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
22A.(±)-(2S，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基氨基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
将按照实施例2B的方法制备的(±)-(2R，3R，.5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-羧基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(80mg，0.18mmol)与二苯基磷酰基叠氮化物(0.047mL，0.216mmol)、2-三甲基甲硅烷基乙醇(0.034mL，0.234mmol)和三乙胺(0.030mL，0.216mmol)在甲苯(2mL)中在75℃下反应15小时。将此反应真空浓缩并将所得残余物在硅胶上进行色谱纯化，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物，为淡黄色油状物(收率：46mg，45％)。
MS：(M+H)+576，(M+Na)+＝598，(M-H)-＝574。
22B.(±)-(2S，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例1H所述方法制备，用(±)-(2S，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基氨基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
MS：(M+H)+＝432，(M-H)-＝430。
22C.(±)-(2S，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(吡咯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2S，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(34mg，0.078mmol)与40％琥珀醛的水溶液(50mg，0.234mmol)、乙酸(0.00044mL，0.0078mmol)和4A分子筛(200mg)在甲苯(2mL)中在室温下反应3小时。此反应真空浓缩并将所得残余物在硅胶上进行色谱纯化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物，为油状物(收率：7.1mg，19％)。
MS：(M+H)+＝482，(M+Na)+＝504，(M-H)-＝480。
22D.(±)-(2S，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(吡咯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替
此标题化合物按照实施例1J所述方法制备，用(±)-(2S，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(吡咯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-甲氧基甲基吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：3.5mg，61％)。
MS：(M+H)+＝392，(M-H)-＝390。
22E.(±)-(2S，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(吡咯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
此标题化合物按照实施例1K所述方法制备，用(±)-(2S，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(吡咯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：3.5mg，100％)。
1H NMR(D2O)δ7.48(bs，1H)，6.77(bs，2H)，5.97(bs，2H)，4.33(m，1H)，3.70(m，1H)，3.07(m，1H)，2.43(m，1H)，1.92(m，1H)，1.75(s，3H)，1.55(m，1H)，1.35-1.10(m，7H)，0.81(m，3H)，0.75(m，3H)。
MS：(M+H)+＝336，(M-H)-＝334。
实施例23
(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(1-顺-N-肟基)乙基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
23A.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(1-顺-N-肟基)乙基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
存在于甲醇/二氯甲烷(3/1)中的按照实施例8B的方法制备的(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-乙酰基吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(45mg，0.1mmol)与羟胺盐酸盐(21mg，0.3mmol)和氢氧化钠(12mg，0.3mmol)的甲醇(2mL)溶液反应2小时。将此反应用乙酸乙酯稀释。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用40％乙酸乙酯/己烷洗脱得到顺式-肟标题化合物(在TLC上较低Rf点)，为油状物(收率：35mg，75％)，以及反式-肟标题化合物(在TLC上较高Rf点)，为油状物(收率：13mg，25％)。
MS：(M+H)+＝474
23B：(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(1-顺-N-肟基)乙基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例1J所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(1-顺-N-羟基亚氨基)乙基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
1H NMR(CDCl3)：δ3.92(br，1H)，3.70(m，2H)，2.82(m，1H)，2.38(m，1H)，1.88(s，3H)，1.78(s，3H)，1.39(s，9H)，1.40-1.20(m，7H)，0.76(m，6H)。
MS：(M+H)+＝384
23C.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(1-顺-N-肟基)乙基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
此标题化合物按照实施例1K描述的方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(1-顺-N-羟基亚氨基)乙基-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(甲氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
1H NMR(D2O)：δ4.35(m，1H)，4.00(m，1H)，3.80(m，1H)，3.71(m，1H)，3.63(m，1H)，3.13(q，J＝8.4Hz，1H)，2.64(m，1H)，2.18(m，1H)，1.97(s，3H)，1.85(s，3H)，1.50-1.10(m，7H)，0.77(m，6H)。
MS：(M+H)+＝328
实施例24
(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(N-肟基)甲基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
24A.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(N-肟基)甲基吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
按照实施例2A的方法制备的(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-甲酰基吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(18mg，0.051mmol)与羟胺盐酸盐(7mg，0.11mmol)在1N NaOH的甲醇(3mL)溶液中在25℃下反应1.5小时。用氯化铵水溶液(3ml)和水(3ml)停止反应并用二氯甲烷(2×10ml)吸收。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用在二氯甲烷中的5％甲醇洗脱，得到标题化合物，为油状物(收率：6mg，32％)。
MS：(M+H)+＝370
24B.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(N-肟基)甲基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
此标题化合物按照实施例1K所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(N-肟基)甲基-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(甲氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
实施例25
(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(甲氧基亚氨基)甲基-吡咯烷-5-甲酸
25A.(±)-(2R，3R，5R，1′S)1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(甲氧基亚氨基)甲基-吡咯烷-5-甲酸
按照实施例17E的方法制备的(±)-(2R，3R，5R，1′S)1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-氰基吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(20mg，0.045mmol)与氯化氢(0.45mmol)在乙醚(2mL)和甲醇(0.1mL)中在0℃下反应5小时。此反应用氢氧化铵水溶液中和并在硅胶上纯化，用在二氯甲烷中的3％甲醇洗脱得到标题化合物，为白色固体(收率：5mg，26％)。
MS：(M+H)+＝418
25B.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(甲氧基亚氨基)甲基-吡咯烷-5-甲酸
此标题化合物按照实施例1J所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′S)1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(亚氨基-甲氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯，代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：3.9mg，96％).
1H NMR(DMSO-d6)δ7.52(d，J＝8.7HZ，1H)，7.15(s，1H)，6.77(s，1H)，3.68(m，1H)，3.61(s，3H)，3.22(m，1H)，2.51(m，1H)，2.23(m，1H)，1.82(m，1H)，1.78(s，3H)，1.40(m，1H)，1.26(m，3H)，1.13(m，3H)，0.78(t，J＝6.5Hz，3H)，0.72(t，J＝6.5Hz，3H)
MS：(M+H)+＝328
实施例26
(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(羟基乙酰基)-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
26A.(±)-(2R，3R，5R，1′S，1″RS)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(1，2-二羟基)乙基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例20A描述的方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2S，3R，5R)-1-苄基-2-乙烯基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
26B.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(羟基乙酰基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3R，5R，1′S，1″RS)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(1，2-二羟基)乙基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯与二丁基氧化锡在甲醇中，按照Kong，J.Carbohydrate Chem.，1993.p.557的方法进行反应。将此反应浓缩并将此残余物再溶解于二氯甲烷，并与溴按照上述文献描述的方法反应得到标题化合物。
26C.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(羟基乙酰基)-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
此标题化合物按照实施例1K所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-羟基乙酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
实施例27
(±)-(2S，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-氨基-吡咯烷-5-甲酸二盐酸盐
27A.(±)-(2S，3R，5R，1′RS)-1-苄基-2-(1-羟基-3-甲基)丁基-3-苄氧羰基氨基-吡咯烷-5-甲酸
此标题化合物按照实施例9D所述方法制备，用异丁基溴化镁代替3-戊基溴化镁。
27B.(±)-(2S，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-苄基氧羰基氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例9E-H描述的方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′RS)-1-苄基-2-(1-羟基-3-甲基)丁基-3-苄氧羰基氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′RS)-1-苄基-2-(1-羟基-3-乙基)戊基-3-苄氧羰基氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯，作为实施例9E系列反应的起始物。
27C.(±)-(2S，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-氨基-吡咯烷-5-甲酸二盐酸盐
此标题化合物按照实施例1K所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(甲氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.64(bs，1H)，8.32(bs，1H)，8.23(bs，1H)，8.18(d，J＝6Hz，1H)，4.79(d，J＝7Hz，1H)，4.42(m，1H)，4.33(m，1H)，4.21(m，1H)，4.07(m，1H)，3.76(m，2H)，2.73(m，2H)，1.92(m，3H)，0.80-0.97(m，7H)。
MS(M+H)+＝258
实施例28
(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-甲氧羰基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
28A.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-羧基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例2B所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
28B.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-甲氧基羰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例2C所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-羧基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-羧基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
28C.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-甲氧基羰基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
此标题化合物按照实施例2E所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-甲氧羰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-甲氧羰基吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.24，8.08(d，J＝9Hz，1H)，4.44，4.36(m，1H)，4.25，4.15(m，1H)，3.98，3.88(m，1H)，3.65，3.64(s，3H)，3.18，3.10(m，1H)，2.57，2.20(m，2H)，1.87，1.83(s，3H)，1.57(m，2H)，1.36(m，1H)，0.88(d，J＝7.5Hz，3H)，0.82(d，J＝7.5Hz，3H)。
MS：(M+H)+＝301
实施例29
(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(咪唑-2-基)-吡咯烷-5-甲酸二盐酸盐
29A.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(咪唑-2-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例15A所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：27.4mg，83.％)。
MS：(M+H)+：455，
29B.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(咪唑-2-基)吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例15B所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(咪唑-2-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(咪唑-2-基)吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：19.1mg，95.5％)。
MS：(M+H)+＝365。
29C.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(咪唑-2-基)-吡咯烷-5-甲酸二盐酸盐
此标题化合物按照实施例15B所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(咪唑-2-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(咪唑-2-基)吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.76(d，J＝6.6Hz，3H)，0.82(d，J＝6.6Hz，3H)，1.18(t，2H)，1.44(m，1H)，1.71(s，3H)，2.43-2.47(m，1H)，2.80(m，1H)，3.83(m，1H)，4.05(m，1H)，4.28(m，1H)，4.55(t，1H)，7.65(s，2H)，8.03(d，J＝8.4Hz，1H)。
MS：(M+H)+＝326。
实施例30
(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(咪唑-4-基)-吡咯烷-5-甲酸二盐酸盐
30A.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-羧基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例2B描述的方法，用实施例20J描述的方法制备的(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：129.5mg，＞100％)。
MS：(M+H)+＝443。
30B.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-重氮基乙酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例12A所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-羧基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-羧基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：218.8mg，100％)。
MS：(M+H)+＝458。
30C.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-溴乙酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例12B所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3甲基)丁基-3-重氮基乙酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-重氮基乙酰基吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：107.2mg，45.5％)。
1H NMR(CDCl3)：δ0.90(d，6H)，1.26-1.35(m，3H)，1.42(s，9H)，1.95(s，3H)，2.25(m，2H)，3.1 1(m，1H)，3.54(dd，1H)，3.69(m，1H)，3.93(dd，2H)，4.11(d，1H)，4.27(m，1H)，4.35(d，1H)，5.05(br d，1H)，7.25-7.32(m，5H)。
MS：(M+H)+＝509。
30D.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(咪唑-4-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例12C所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-溴乙酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-溴乙酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：32.3mg，60.4％)。
MS：(M+H)+＝455。
30E.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(咪唑-4-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例1J所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(咪唑-4-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：23.9mg，96.2％)。
1H NMR(CDCl3)：δ0.87(d，3H)，0.89(d，3H)，1.26(m，1H)，1.41(m，2H)，1.46(s，9H)，1.59(m，1H)，1.93(s，3H)，2.62(m，1H)，3.30(m，1H)，3.54(m，1H)，3.79(m，1H)，4.01(m，1H)，6.11(br d，1H)，6.89(s，1H)，7.63(s，1H)。
MS：(M+H)+＝365。
30F.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(咪唑-4-基)-吡咯烷-5-甲酸二盐酸盐
此标题化合物按照实施例1K所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(咪唑-4-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(甲氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯得到标题化合物固体(收率：24.4mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.76(d，J＝3.6Hz，3H)，0.88(d，J＝3.6Hz，3H)，1.22(m，1H)，1.28(m，1H)，1.48(m，1H)，1.79(s，3H)，2.32(dt，1H)，2.71(dt，1H)，3.68(m，1H)，3.96(m，1H)，4.28(m，1H)，4.51(t，1H)，7.63(s，1H)，8.23(d；J＝5.1Hz，1H)，9.10(s，1H)，9.67(br s，1H)，14.51(br s，1H)。
MS：(M+H)+＝309。
实施例31
(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(噻唑-4-基)吡咯烷-5-甲酸二盐酸盐
31A.(±)-(2R，3R，5R.1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(噻唑-4-基)吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-溴乙酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(36.5mg，0.07mmol)与硫代甲酰胺(21.4mg，0.35mmol)在乙醇(5ml)中反应回流4小时。将此反应真空浓缩。此残余物用5mL的碳酸氢钠水溶液处理并用二氯甲烷(4×5ml)萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过色谱纯化用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为白色固体(收率：23.8mg，70.4％)。
MS：(M+H)+＝482。
31B.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(噻唑-4-基)吡咯烷-5-甲酸二盐酸盐
此标题化合物按照实施例1K所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(噻唑-4-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：18.5mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.62(d，J＝4.2Hz，3H)，0.72(d，J＝4.2Hz，3H)，1.05(m，1H)，1.12(m，1H)，1.30(m，1H)，1.72(s，3H)，2.14(dt，1H)，2.59(dt，1H)，3.69(m，1H)，3.92(br m，1H)，4.21(m，1H)，4.38(br m，1H)，7.46(d，J＝1.2Hz，1H)，8.02(d，J＝5.1 Hz，1H)，9.04(d，J＝1.2Hz，1H)，9.39(brs，1H)，9.48(br s，1H)。
MS：(M+H)+＝326。
实施例32
(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(噻唑-2-基)-吡咯烷-5-甲酸二盐酸盐
32A.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-氨基甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-羧基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(0.258g，0.584mmol)与氯甲酸异丁基酯(80mg，0.84mmol)和N-甲基吗啉(59mg，0.584mmol)在THF(10mL)中在0℃下反应0.25小时。加入氢氧化铵水溶液(.39mL)并将此反应在0℃下搅拌0.5小时。此反应用乙酸乙酯稀释。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用100％乙酸乙酯至5％甲醇-乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为玻璃状物质(收率：182mg，70.7％)。
1H NMR(CD3OD)δ4.70(m，1H)，4.36(q，J＝3Hz，1H)，4.05(m，1H)，2.87(t中的q，J＝9和3Hz，1H)，2.52(m，1H)，2.36(m，1H)1.94(d，3H)，1.63(m，1H)，1.41-1.53(m，18H)，1.3(m，2H)，0.9-0.18(m，6H)
MS：(M+H)+＝442
32B.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-硫代氨基甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-氨基甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(70mg，0.159mmol)与P2S10(8.5mg，0.019mmol)在4ml四氢呋喃和1mL二氯甲烷中在室温下反应。1.25小时后，加入9.6mg的P2S10。2 小时后起始物已反应完全。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。TLC分析显示两个点，质谱表明其是单-硫代和二-硫代化合物的混合物。该物质不经进一步纯化直接用于下步反应。
MS：(M+H)+＝458，474
32C.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(噻唑-2-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-硫代氨基甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(73mg，0.16mmol)与氯乙醛(50％在水中)(0.02ml，0.16mmol)在5mL丙酮中在75℃下反应。在接下来的5小时内间隔加入硫酸镁(0.9g)并再加入氯乙醛，直到起始物完全转变。将此反应用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用100％乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为玻璃状物质(收率：12.6mg，16.3％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.69(m，1H)，7.45(m，1H)，4.44(m，1H)，4.28(m，2H)，3.52(m，1H)，2.7(m，1H)，2.5(m，1H)，1.99(s，3H)，1.44(s，9H)，1.37(s，9H)，1.27(m，3H)，0.95(m，6H)。
MS：(M+H)+＝482
32D.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(噻唑-2-基)-吡咯烷-5-甲酸二盐酸盐
此标题化合物按照实施例1K所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(噻唑-2-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：10.1mg，82％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.1(d，J＝10Hz，1H)，7.79(d，J＝4Hz，1H)，7.69(d＝4 Hz，1H)，4.49(t，J＝7.5，1H)，4.22(m，1H)，4.14(t，J＝9Hz，1H)，4.01(q，J＝10Hz，1H)，2.80(m，1H)，2.25(m，1H)，1.78(s，3H)，1.47(m，1H)，1.25(m，2H)，0.83(d，J＝6.2Hz，3H)，0.75(d，J＝6.2Hz，3H)
MS：(M-H)-＝324，(2M-1)-＝649，(M+35)+＝360
实施例33
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(顺-2-氯-乙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
33A.(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(顺-2-氯-乙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯和(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(反式-2-氯-乙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例20K所述方法制备，用(氯甲基)三苯基氯化鏻代替甲基三苯基溴化鏻。较高Rf0.73(乙酸乙酯)新的点被鉴定为顺-异构体(收率：38.4mg，40％)而较低Rf0.57(乙酸乙酯)点为反式-异构体(收率：42mg，43％)。
顺-异构体1H NMR(CDCl3)：δ7.44(br，1H)，6.13(d，J＝7.5Hz，1H)，5.32(dd，J＝9Hz，J＝7.5Hz，1H)，4.31-4.16(m，2H)，3.65(m，1H)，3.12(m，1H)，2.50(m，1H)，1.98(s，3H)，1.62(m，1H)，1.47(s，9H)，1.45(s，9H)，1.30-1.07(m，2H)，0.82(m，6H)
MS：(M+H)+：459
反式-异构体1H NMR(CDCl3)：δ6.12-5.90(m，2H)，4.30-4.07(m，2H)，3.64(m，1H)，2.62-2.37(m，2H)，1.98(s，3H)，1.69(m，1H)，1.48(s，9H)，1.45(s，9H)，1.26(m，2H)，0.91(m，6H)。
MS：(M+H)+＝459
33B.(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(顺-2-氯-乙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(顺-2-氯-乙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(10mg，0.022mmol)与三氟乙酸(1.8mL)在二氯甲烷(0.4mL)中在室温下反应7小时。将此反应真空浓缩。此残余物高真空下干燥得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.015(d，J＝7.63Hz，1H)，6.42(d，J＝7.02Hz，1H)，5.89(dd，J＝7.02Hz，J＝8.7Hz，1H)，4.42(m，1H)，4.17(m，1H)，3.59(m，1H)，3.31(m，1H)，2.47(m，1H)，1.88(s，3H)，1.84(m，1H)，1.58(m，1H)，1.39(m，1H)，1.29(m，2H)，0.885(d，J＝6.71 Hz，3H)，0.83(d，J＝6.41，3H)。
MS：(M+H)+＝303
实施例34
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(反-2-氯-乙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
34B.(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(反-2-氯-乙烯基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例33B所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(反-2-氯-乙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(顺-2-氯-乙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.04(d，J＝793Hz，1H)，6.355(d，J＝13.1Hz，1H)，5.93(dd，J＝13.1Hz，J＝9.32Hz，1H)，4.33(m，1H)，4.19(m，1H)，2.95(m，1H)，2.40(m，1H)，1.94(m，1H)，1.88(s，3H)，1.58(m，1H).1.39(m，1H)，1.29(m，1H)，0.89(d，J＝6.7 Hz，3H)，0.825(d，J＝6.7 Hz，3H)。
MS：(M+H)+＝303
实施例35
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
35A.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
向乙基三苯基溴化鏻(479mg，1.29mmol)的3mL无水甲苯悬浮液中，室温下滴加叔丁醇钾(1.0M在THF中，0.94mmol)。搅拌2.5小时搅拌后，滴加存在于5mL甲苯中的(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(90mg，0.211mmol)并搅拌1小时。用饱和氯化铵水溶液停止反应并用乙酸乙酯稀释。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物，为油状物(收率：70.6mg，76％)。
MS：(M+H)+＝439
35B.(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例33B所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(顺-2-氯-乙烯基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.04(d，J＝7.5Hz，1H)，5.51(m，1H)，5.26(m，1H)，4.32(m，1H)，4.18(m，1H)，3.45(m，1H)，3.18(m，1H)，2.39(m，1H)，1.88(s，3H)，1.73(m，1H)，1.63(dd，3H)，1.58(m，1H)，1.38(m，1H)，1.28(m，1H)，0.88(d，J＝6Hz，3H)，0.81(dd，J＝6Hz，3H)。
MS：(M+H)+＝283
实施例36
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(2，2-二甲基-乙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
36A.(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(2，2-二甲基-乙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例20K所述方法制备，用异丙基三苯基碘化鏻代替甲基三苯基溴化鏻(收率：22.6mg，33％)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.77(d，1H)，5.06(d，J＝10Hz，1H)，4.18(m，2H)，3.50(m，1H)，2.69(m，1H)，2.32(m，1H)，1.97(s，3H)，1.70(s，3H)，1.64(s，3H)，1.65(m，1H)，1.47(s，9H)，1.44(s，9H)，1.30-1.00(m，3H)，0.93(d，J＝6Hz，3H)，0.88(d，J＝6Hz，3H)。
MS：(M+H)+＝453
36B.(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(2，2-二甲基-乙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例33B所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(2，2-二甲基-乙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(顺-2-氯-乙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.01(d，J＝7.5Hz，1H)，4.99(d，J＝10Hz，1H)，4.30(m，1H)，4.14(m，1H)，3.40(m，1H)，3.06(m，1H)，2.36(m，1H)，1.86(s，3H)，1.66(s，3H)，1.63(s，3H)，1.57(m，1H)，1.39-1.20(m，3H)，0.88(d，J＝6Hz，3H)，0.81(d，J＝6Hz，3H)。
MS：(M+H)+＝297
实施例37
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(2，2-二氟-乙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
37A.(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(2，2-二氟-乙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
在-78℃下，将正丁基锂(1.6M，在己烷中，0.61mL，0.97mmol)加入到存在于4mL THF中的二异丙基胺(136μL，0.97mmol)中并搅拌30分钟。加入膦酸二乙基二氟甲基酯(182mg，0.97mmol)，在-78℃下搅拌2小时后此无色溶液缓慢变为黄色。加入存在于3mL THF中的(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-甲酰基吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(59mg，0.138mmol)，在-78℃下搅拌30分钟，然后升温至室温。再将此混合物加热回流1.5小时，并室温下搅拌过夜。用饱和氯化铵水溶液停止反应，并用乙酸乙酯稀释。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物，为淡黄色油状物(23.4mg，37％)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.44(d，1H)，5.92(ddd，1H)，4.30-4.00(m，2H)，3.55(m，1H)，2.69(m，1H)，2.45(m，1H)，2.00(s，3H)，1.47(s，9H)，1.43(s，9H)，1.45-1.00(m，4H)，0.91(m，6H)。
MS：(M+H)+＝461
37B.(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(2，2-二氟-乙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例33B所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(2，2-二氟-乙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(顺-2-氯-乙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.04(d，J＝7.5Hz，1H)，4.59(ddd，1H)，4.23(m，1H)，4.14(m，1H)，3.48(m，1H)，3.39(m，1H)，2.91(m，1H)，2.43(m，1H)，1.85(s，3H)，1.58(m，1H)，1.40(m，1H)，1.31(m，1H)，1.22(m，1H)，0.89(d，J＝7.5Hz，3H)，0.83(d，J＝7.5Hz，3H)。
MS：(M+H)+＝305
实施例38
(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(吡唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
38A.(±)-(2R，3R，5R，1′S，1″RS)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(1-羟基-2-丙炔-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例4A所述方法制备，用2-丙炔基溴化镁代替乙基溴化镁并用(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(250mg，0.587mmol)代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯，此粗品直接用于下步反应。
MS：(M+H)+＝453
38B.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(1-氧代-2-丙炔-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(1羟基-2-丙炔-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯与Jones试剂(3.0M在丙酮中，0.33mL)在丙酮(90mL)中在0℃至室温下反应1小时。将此反应用乙酸乙酯稀释。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物，为白色固体(收率：143mg，54％)。
MS：(M+H)+＝451
38C.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(吡唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(1-氧代-1-乙炔基)甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(140mg，0.311mmol)与肼一水合物(0.24mL，4.944mmol)在乙醇(12mL)中在室温下反应4小时。将此反应真空浓缩。此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱得到标题化合物，为白色固体(收率：131mg，91％)。
MS：(M+H)+＝465
38D.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(吡唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例33B所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(吡唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(顺-2-氯-乙烯基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.13(d，J＝7.5Hz，1H)，7.65(d，J＝2.2Hz，1H)，6.20(d，J＝2.2Hz，1H)，4.39(m，1H)，4.25(m，1H)，3.94(m，1H)，3.56(q，J＝7.5Hz，1H)，2.62(m，1H)，2.17(m，1H)，1.87(s，3H)，1.42(m，1H)，1.21(m，1H)，1.11(m，1H)，0.80(d，J＝6.6Hz，3H)，0.71(d，J＝6.6Hz，3H)。
MS：(M+H)+＝309
实施例39
(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(异噁唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐和(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(异噁唑-5-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
39A.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(异噁唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯和(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(异噁唑-5-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(1-氧代-1-乙炔基)甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(31mg，0.07mmol)与羟基胺盐酸盐(4.9mg，0.07mmol)和碳酸钠(3.7mg，0.035mmol)在乙醇(3mL)中反应回流30小时。将此反应真空浓缩。此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用3％甲醇/二氯甲烷洗脱得到标题化合物，为油状物(收率：11.5mg，36％)。
MS：(M+H)+＝466
39B.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(异噁唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐和(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(异噁唑-5-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例33B所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(异噁唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯和(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(异噁唑-5-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(顺-2-氯-乙烯基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.91，8.54(d，1H)，8.12，8.05(d，J＝7.5Hz，1H)，6.64，6.43(d，1H)，4.48，4.51(m，1H)，4.28(m，1H)，3.97，3.89(m，1H)，3.70，3.81(m，1H)，2.72(m，1H)，2.20，2.25(m，1H)，1.83，1.80(s，3H)，1.48(m，1H)，1.34-1.10(m，2H)，0.83，0.84(d，J＝6Hz，3H)，0.77，0.78(d，J＝6Hz，3H)。
MS：(M+H)+＝310
实施例40
(±)-(2R，3S，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
40A.(±)-(2R，3R，5R)-1-苄基-2-乙烯基-3-(乙酰氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
在无水吡啶(400mL)中的(±)-(2R，3R，5R)-1-苄基-2-乙烯基-3-(羟基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(54.2g，0.17mol)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.5g，4.1mmol)与醋酸酐(30mL，0.32mol)在0℃下反应1小时，然后升温至室温。此反应再搅拌16小时。在30℃下真空除去吡啶。此残余物在乙酸乙酯(100mL)和水(400mL)之间分配。水层用乙酸乙酯(3×100mL)萃取并将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。此粗品在硅胶上通过色谱纯化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物，为无色油状物(收率：49.6g，81％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.28(m，4H)，7.21(m，1H)，5.68(m，1H)，5.21(m，2H)，4.16(dd，J＝6.3，10.7Hz，1H)，4.10(dd，J＝7.3，10.7Hz，1H)，3.92(d，J＝13.7Hz，1H)，3.64(d，J＝13.7Hz，1H)，3.52(m，1H)，3.50(m，1H)，2.33(m，1H)，2.26(m，1H)，2.02(s，3H)，1.62(m，1H)，1.45(s，9H)。
MS(M+H)+＝360。
40B.(±)-(2R，3R，5R，1′R)-和(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1，2-二羟基)乙基-3-(乙酰氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
在丙酮(540mL)和水(60mL)中的(±)-(2R，3R，5R)-1-苄基-2-乙烯基-3-(乙酰氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(52.5g，0.15mol)和4-甲基吗啉N-氧化物(54.7g，0.47mol)与四氧化锇(200mg，0.8mmol)反应。24小时后，用10％硫代硫酸钠(250mL)停止反应，真空浓缩。水层用乙酸乙酯(3×300 mL)萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用乙酸乙酯和二氯甲烷梯度洗脱得到标题化合物，为粘稠油状物(收率：41.2g，72％)。
1H NMR(DMSO)δ7.32(m，3H)，7.30(m，1H)，7.22(m，1H)，4.48(t，J＝5.4Hz，1H)，4.42(d，J＝5.4Hz，1H)，4.04(m，1H)，4.01(m，1H)，3.97(m，1H)，3.80(d，J＝13.2Hz，1H)，3.78(m，1H)，3.43(m，1H)，3.39(m，1H)，3.32(m，1H)，3.07(t，J＝4.9Hz，1H)，2.48(m，1H)，2.19(m，1H)，1.99(s，3H)，1.57(dt，J＝13.7，2.0Hz，1H)，1.38(s，9H)。
MS(M+H)+＝394。
40C.(±)-(2R，3R，5R，1′R)和(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1，2-二羟基)乙基-3-(乙酰氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3R，5R，1′R)和(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1，2二羟基)乙基-3-(乙酰氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(24g，61mmol)在乙醇(300mL)中与甲酸铵(38.5g，0.61mol)和10％Pd/C(2g)回流反应2小时。将此反应冷却并通过硅藻土过滤除去催化剂。将此滤液真空浓缩得到标题化合物(收率：16.7g，90％)。
1H NMR(DMSO)δ4.56(m，1H)，4.30(m，1H)，4.06(dd，J＝5.8，10.9Hz，2H)，3.79(dd，J＝8.8，10.5Hz，2H)，3.49(m，4H)，3.00(m，1H)，2.35(m，1H)，216(dt，J＝12.6，8.5Hz，1H)，2.01(s，3H)，1.52(m，1H)，1.40(s，9H)。
MS(M+H)+＝304。
40D.(±)-(2R，3R，5R，1′R)和(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1，2-二羟基)乙基-3-(乙酰氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3R，5R，1′R)和(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1，2-二羟基)乙基-3-(乙酰氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(33.4g，0.11mol)在甲醇(250mL)和水(50mL)中与二碳酸二叔丁基酯(33.6g，0.15mol)在室温下反应48小时。真空下除去甲醇并将此残余物用水(500mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。此残余物在硅胶上进行色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷洗脱得到标题化合物，为白色固体(收率：32.8g，78％)。
1H NMR(DMSO)δ4.80(m，1H)，4.45(m，1H)，4.08(m，1H)，3.91(m，2H)，3.82(m，1H)，3.71(m，1H)，3.28(m，2H)，2.48(m，1H)，2.07(m，2H)，2.01(m，3H)，1.39(m，18H)。
MS(M+H)+＝404。
40E.(±)-(2R，3R，5R，1′R)和(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基2-(1-羟基-2-三异丙基甲硅烷基氧基)乙基-3-(乙酰氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3R，5R，1′R)和(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1，2二羟基)乙基-3-(乙酰氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(26.5g，66mmol)在无水二甲基甲酰胺(200mL)中与咪唑(8.9g，0.13mol)和三异丙基甲硅烷基氯(19.0g，99mmol)在室温下反应4小时。真空下除去溶剂并将此残余物在300mL的水和150mL的乙酸乙酯之间分配。水层用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，并将合并的乙酸乙酯层用盐水萃取，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物，为无色油状物(收率：28.9g，79％)。
1H NMR(CDCl3)δ4.22(m，1H)，4.04(m，3H)，3.87(t，J＝2.0Hz，1H)，3.74(dd，J＝4.9，9.8Hz，1H)，3.58(dd，J＝7.8，10.2Hz，1H)，3.39(bs，1H)，2.61(m，2H)，2.03(s，3H)，1.75(m，1H)，1.46(m，18H)，1.07(m，18H)。
MS(M+H)+＝560。
40F.(±)-(2R，3R，5R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-氧代-2-三异丙基甲硅烷基氧基)乙基-3-(乙酰氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
在-78℃下，将二甲基亚砜(6mL，85mmol)缓慢加入到草酰氯(2M)(19.3mL，38.6mmol)的干燥的二氯甲烷(70mL)溶液中。10分钟后，加入(±)-(2R，3R，5R，1′R)和(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-羟基-2-三异丙基甲硅烷基氧基)乙基-3-(乙酰氧基甲基)吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(14.4g，26mmol)的干燥的二氯甲烷(75mL)溶液，加入速度使温度不超过-70℃。1.5小时后，加入三乙胺(18mL，0.13mol)并升温至0℃。用氯化铵溶液停止反应，用水稀释，并用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并的二氯甲烷层用盐水萃取，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物，为无色油状物(收率：11g，77％)。
1H NMR(CDCl3)δ4.32(m，6H)，2.43(m，2H)，2.04(s，3H)，1.78(m，1H)，1.48(s，9H)，1.41(s，9H)，1.1(m，21H)。
MS(M+H)+＝558。
40G.(±)-(2R，3R，5R，1′R)和(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-氨基-2-三异丙基甲硅烷基氧基)乙基-3-(乙酰氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3R，5R)-1-叔丁氧羰基2-(1-氧代-2-三异丙基甲硅烷基氧基)乙基-3-(乙酰氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(22g，39mmol)在甲醇(1L)中与醋酸铵(77g，1.0mol)和氰基硼氢化钠(24.8g，0.39mol)反应回流2小时。真空下除去溶剂，并将此残余物在水(300mL)和二氯甲烷(300mL)之间分配。水层用二氯甲烷(2×100mL)萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(粗品收率：22.0g，100％)。
40H.(±)-(2R，3R，5R，1′R)和(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-三异丙基甲硅烷基氧基)乙基-3-(乙酰氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3R，5R，1′R)和(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-氨基-2-三异丙基甲硅烷基氧基)乙基-3-(乙酰氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(约39mmol)在二氯甲烷(500mL)中与醋酸酐(18mL，0.19mol)、三乙胺(27.5mL，0.20mol)和二甲基氨基吡啶(50mg，0.39mmol)在室温下反应18小时。用氯化铵溶液停止反应。水层用二氯甲烷(3×100mL)萃取并将合并的有机层用盐水萃取，用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。此残余物在硅胶上进行色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物(±)-(2R，3R，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基2-(1-乙酰氨基-2-三异丙基甲硅烷基氧基)乙基-3-(乙酰氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(9.14g，39％)和(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-三异丙基甲硅烷基氧基)乙基-3-(乙酰氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(9.75g，41％)，为白色固体。
(±)-(2R，3R，5R，1’R)1H NMR(CDCl3)δ7.38(d，J＝8.3Hz，1H)，4.34(m，1H)，4.20(dd，J＝2.4，10.3Hz，1H)，4.09(dd，J＝8.8，10.2Hz.1H)，4.02(dd，J＝7.3，10.1Hz，1H)，3.88(m，1H)，3.71(dd，J＝4.4，10.3Hz，1H)，3.65(dd，J＝7.9，10.3Hz，1H)，2.74(m，1H)，2.60(m，1H)，2.04(s，3H)，1.98(s，3H)，1.69(dt，J＝14.1，2.5Hz，1H)，1.46(s，9H)，1.42(s，9H)，1.07(m，21H)。
MS(M+H)+＝601
(±)-(2R，3R，5R，1’S)1H NMR(CDCl3)δ6.82(d，1H)，4.10(m，4H)，3.81(m，3H)，2.55(m，2H)，1.98(m，7H)，1.46(s，9H)，1.42(s，9H)，1.07(m，21H)。
MS(M+H)+＝601。
40I.(±)-(2R，3R，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-三异丙基甲硅烷基氧基)乙基-3-羟基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3R，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-三异丙基甲硅烷基氧基)乙基-3-(乙酰氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(8.2g，13.66mmol)在甲醇(200mL)和水(50mL)中与碳酸钾(19g，136mmol)在室温下反应2小时。然后真空下除去溶剂并将此残余物在水(100mL)和二氯甲烷(3×100mL)之间分配。有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到标题化合物，为无色油状物。
40J.(±)-(2R，3R，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-三异丙基甲硅烷基氧基)乙基-3-甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例2A所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基2-(1-乙酰氨基-(2-三异丙基甲硅烷基氧基)乙基-3-羟基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-羟甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：5.9g，78％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.04-1.07(m，21H)，1.42(s，9H)，1.43(s，9H)，1.99(s，3H)，2.42(m，1H)，2.62(m，1H)，3.04(m，1H)，3.69(m，1H)，3.82(m，1H)，4.08(m，1H)，4.38(m，1H)，4.57(t，1H)，7.33(br d，1H)，9.65(s，1H)。
MS：(M+H)+＝557。
40K.(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-三异丙基甲硅烷基氧基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例35A所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-三异丙基甲硅烷基氧基-)乙基-3-甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：5.9 g，78％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.03-1.10(m，21H)，1.44(s，9H)，1.47(s，9H)，1.55(m，1H)，1.64(dd，3H)，1.96(s，3H)，2.55(m，1H)，3.42(m，1H)，3.62-3.71(m，3H)，4.20(dd，1H)，4.30(m，1H)，5.39(m，1H)，5.48(m，1H)，7.73(br d，1H)。
MS：(M+H)+＝569
40L.(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基2-(1-乙酰氨基-2-三异丙基甲硅烷基氧基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(4.85g，8.54mmol)在THF(100mL)中与四丁基氟化铵(1M在THF中)(12.8mL，12.8mmol)在室温下反应30分钟。加入水(100mL)，接着用二氯甲烷(2×100mL)萃取。此有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用2/1：乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物，为无色固体(收率：3.1g，89％)。
1H NMR(CDCl3)：d 1.44(s，9H)，1..47(s，9H)，1.56(dd，3H)，1.80(m，1H)，2.02(s，3H)，2.67(m，1H)，3.11(t，3H)，3.44(dd，1H)，3.59(dd，1H)，3.74-3.84(m，2H)，4.15(dd，1H)5.39(m，1H)，5.58(m，1H)，6.42(br d，1H)。
MS：(M+H)+＝413。
40M.(±)-(2R，3S，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例33B所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(反式-2-氯-乙烯基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：18.0mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)：d 1.66(dd，3H)，1.71(dt，1H)，1.87(s，3H)，2.41(dt，1H)，3.18(m，1H)，3.43(dd，1H)，3.61(m，1H)，4.13(m，1H)，4.35(m，1H)，5.25(m，1H)，5.51(m，1H)，8.05(d，1H)，9.16(br s，2H)。
MS：(M+H)+：257。
实施例41
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
41A.(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧基羰基2-(1-乙酰氨基-1-甲酰基)甲基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧基羰基2-(1-乙酰氨基-2-羟基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(600mg，1.46mmol)在二氯甲烷(50mL)中与Dess-Martin过碘氧化剂(Periodinane)(928mg，2.18mmol)在室温下反应1小时。用1M硫代硫酸钠水溶液(50mL)停止反应，搅拌20分钟，然后用二氯甲烷(3×100mL)萃取。有机层用硫酸镁干燥，真空浓缩。将此残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用2/1：乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物(收率：547mg，92％)。
1H NMR(CDCl3)d 9.40(d，J＝1Hz，1H)，7.88(bd)，5.69(m，1H)，5.27(m，1H)，4.78(dd，J＝9.5，1.Hz，1H)，4.21(t，J＝8Hz，1H)，3.45(m，2H)，2.41(m，1H)，2.09(s，3H)，1.69(dd，J＝7.0，1.Hz，3H)，1.55(m，1H)，1.46(s，9H)，1.40(s，9H)。
MS：(M+H)+＝411，(M-H)-＝409。
41B.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)和(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
室温下将在THF(20mL)中的(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基2-(1-乙酰氨基-1-甲酰基)甲基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(780mg，1.90mmol)滴加到乙基溴化镁(3M在乙醚中)(3.17mL，9.51mmoJ)的THF(15mL)溶液中并反应40分钟。用水(20mL)和饱和氯化铵水溶液(20mL)停止此反应，接着用二氯甲烷(3×50ml)萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用2/1：乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：472mg，56％)和(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：82mg，10％)，为无色油状物。
(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)＝MS：(M+H)+＝441，(M+Na)+＝463，(M-H)-＝439。
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)＝MS：(M+H)+＝441，(M+Na)+＝463，(M-H)-＝439。
41C.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(300mg，0.68mmol)与三氟乙酸(8mL)在二氯甲烷(2mL)中在室温下反应6小时。此反应真空浓缩过夜得到标题化合物(收率：311mg)，为无色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：7.89(d，J＝8.7Hz，1H)，5.48(m，1H)，5.29(m，1H)，4.30(m，1H)，4.02(m，1H)，3.73(m，1H)，3.43(m，1H)，3.15(m，1H)，2.41(m，1H)，1.82(s，3H)，1.63(m，1H)，1.59(dd，J＝6.8，1.9Hz，3H)，1.55(m，1H)，1.27(m，1H)，0.85(t，J＝7.3Hz，3H)。
MS：(M+H)+＝285，(M+Na)+＝307，(M-H)-＝283。
实施例42
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
42A.(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-氧代)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(460mg，1.05mmol)与Dess-Martin过碘氧化剂(666mg，1.57mmol)在二氯甲烷(30mL)中在室温下反应17小时。用1M硫代硫酸钠水溶液(50mL)停止反应，并搅拌20分钟。此反应用二氯甲烷(3×100mL)萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用2∶1的乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物，为无色半固体(收率：440mg，96％)。
MS：(M+H)+＝439，(M+Na)+＝461，(M-H)-＝437。
42B.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)和(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-氧代)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(435mg，0.99mmol)在甲醇(30mL)中与硼氢化钠(188mg，4.97mmol)在室温下反应0.5小时。真空除去溶剂并加入水(30mL)。将此水层用二氯甲烷(3×50mL)萃取。此有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用2∶1乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：305mg，70％)和化合物(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：17mg，4％)。
42C.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(300mg，0.68mmol)与三氟乙酸(8ml)在二氯甲烷(2mL)中在室温下反应6小时。将该反应真空浓缩过夜并用乙腈(2×5ml)研磨，得到标题化合物(收率：311mg)，为无色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：7.89(d，J＝8.7Hz，1H)，5.48(m，1H)，5.29(m，1H)，4.30(m，1H)，4.02(m，1H)，3.73(m，1H)，3.43(m，1H)，3.15(m，1H)，2.41(m，1H)，1.82(s，3H)，1.63(m，1H)，1.59(dd，J＝6.8，1.9Hz，3H)，1.55(m，1H)，1.27(m，1H)，0.85(t，J＝7.3Hz，3H)。
MS：(M+H)+＝285，(M+Na)+＝307，(M-H)-＝283。
实施例43
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：.0065g，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.90(d，J＝8.8Hz，1H)，5.47(m，1 H)，5.29(t，J＝9.8Hz，1H)，4.29(t，J＝8.8Hz，1H)，4.02(q，J＝6.8Hz，1H)，3.71(bt，J＝8Hz，1H)，3.43(m，1H)，3.15(quint.，J＝8.8Hz，1H)，2.41(dt，J＝12.7，7.8Hz，1H)，1.82(s，3H)，1.64(m，1H)，1.58(dd，J＝6.8，1.5Hz，3H)，1.53(m，1H)，0.85(t，J＝7.3Hz，3H).
MS：(M+H)+＝285，(M+Na)+＝307，(M-H)-＝283，(M+CF3COOH)-＝397，(2M-1)-＝563
实施例44
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-氰基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
44A.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)和(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-氰基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
在-78℃下，将在THF(10mL)中的(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-1-甲酰基)甲基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(150mg，0.37mmol)滴加到乙腈的烯醇锂(1.83mmol，5当量)的THF(15mL)溶液中，并反应15分钟。用饱和氯化铵水溶液(10mL)和水(10mL)停止反应，接着用二氯甲烷(2×50mL)萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用2/1：乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-氰基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：95mg，58％)和(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-氰基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：30mg，18％)，为无色油状物。
(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)＝MS：(M+H)+＝452，(M-H)-＝450
(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)＝1H NMR(CDCl3)δ8.14(d，J＝8.9Hz，1H)，5.51(m，1H)，5.38(m，1H)，4.25(m，1H)，4.19(m，1H)，3.94(m，1H)，3.74(m，1H)，3.22(m，1H)，2.54(m，1H)，2.47(m，2H)，2.04(s，3H)，1.69(m，1H)，1.65(dd，J＝6.5，1.8Hz，3H)，1.47(s，9H)，1.45(s，9H)
MS：(M+H)+＝452，(M-H)-＝450
44B.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-氰基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-氰基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：4.5mg，95％％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.98(d，J＝10.0Hz，1H)，5.49(m，1H)，5.27(m，1H)，4.30(m，1H)，4.15(m，1H)，3.75(m，1H)，3.18(m，1H)，2.72-2.58(m，2H)，2.41(m，1H)，1.85(s，3H)，1.65(m，1H)，1.61(dd，J＝6.70，1.80Hz，3H)
MS：(M+H)+＝296，(M-H)-＝294
实施例45
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-氰基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-氰基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：8mg，95％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.75(d，J＝9.0Hz，1H)，5.47(m，1H)，5.25(m，1H)，4.46(m，1H)，4.20(m，1H)，4.13(m，1H)，3.56(m，1H)，3.15(m，1H)，2.55(m，2H)，2.42(m，1H)，1.82(s，3H)，1.72(m，1H)，1.55(dd，J＝6.71，1.83，3H)
MS：(M+H)+＝296，(M+23)+＝318，(M-H)-＝294
实施例46
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-乙氧基羰基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
46A.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)和(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-乙氧基羰基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
在-78℃下，将在THF(40mL)中的(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-1-甲酰基)甲基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(900mg，2.187mmol)滴加到乙酸乙酯的烯醇锂(8.75mmol，4当量)的THF(40mL)溶液中并反应15分钟。用饱和氯化铵水溶液停止该反应，接着用二氯甲烷(3X)萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-乙氧羰基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：690mg，63％)和(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-乙氧羰基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：246mg，22.5％)。
(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)1H NMR(CDCl3)：δ5.99(d，1H)，5.60(m，1H)，5.36(m，1H)，4.81(m，1H)，4.15(m，4H)，3.74(m，1H)，3.07(m，1H)，2.68(m，1H)，2.48(m 1H)，2.33(m，1H)，2.03(s，3H)，1.54(dd，3H)，1.47(s，9H)，1.46(s，9H)，1.24(t，J＝7.5Hz，3H)。
MS：(M+H)+＝499
(±)-R，3S，5R，1’R，2’S)1H NMR(CDCl3)：δ7.93(d，1H)，5.44(m，2H)，4.19(m，4H)，4.03(m，1H)，3.72(m，1H)，3.37(m，1H)，2.63(m，1H)，2.48(m，2H)，2.01(s，3H)，1.65(dd，3H)，1.48(s，9H)，1.46(s，9H)，1.26(t，J＝7.5Hz，3H).
MS：(M+H)+＝499
46B.(±)-(2R，3S，5R，1′R，.2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-乙氧基羰基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-乙氧羰基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.74(d，J＝9Hz，1H)，5.48(m，1H)，5.25(m，1H)，4.43(m，1H)，4.24(m，1H)，4.14(m，1H)，4.06(q，J＝7.5Hz，2H)，3.54(m，1H)，3.16(m，1H)，2.41(m，1H)，2.36(m，2H)，1.82(s，3H)，1.77(m，1H)，1.56(dd，3H)，1.18(t，J＝7.5Hz，3H)。
MS：(M+H)+＝343
实施例47
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-乙氧羰基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-乙氧基羰基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.93(d，J＝9Hz，1H)，5.48(m，1H)，5.30(m，1H)，4.19(m，1H)，4.09(m，1H)，4.06(q，J＝7.5Hz，2H)，3.94(m，1H)，3.73(m，1H)，3.18(m，1H)，2.54(dd，1H)，2.40(m，1H)，2.27(m，1H)，1.82(s，3H)，1.65(m，1H)，1.60(dd，3H)，1.19(t，J＝7.5Hz，3H)。
MS：(M+H)+＝343
实施例48
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：0.0030g，100％)。
1H NMR (DMSO-d6)d 8.97(bs，1H)，7.88(d，J＝8.5Hz，1H)，5.45(m，1H)，52.8(t，J＝9.1Hz，1H)，4.30(t，J＝8.6Hz，1H)，3.84(q，J＝7.3Hz，1H)，3.71(t，J＝8.0Hz，1H)，3.62(m，1H)，3.15(五重峰，J＝9.0Hz，1H)，2.40(dt，J＝12.8，7.6Hz，1H)，1.83(s，3H)，1.65(m，1H)，1.59(dd，J＝7.0，1.5Hz，3H)，1.08(d，J＝5.5Hz，3H)。
MS：(M+H)+＝271，(M+Na)+＝293，(M-H)-＝269。
实施例49
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：0.0143g，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.70(d，J＝9.1Hz，1H)，5.49(m，1H)，5.25(t，J＝9.1Hz，1H)，4.43(t，J＝8.6Hz，1H)，4.03(m，1H)，3.92(m，1H)，3.55(t，J＝8.5Hz，1H)，3.17(五重峰，J＝8.5Hz，1H)，2.42(dt，J＝12.8，7.3Hz，1H)，1.85(s，3H)，1.72(dt，J＝12.8，10.0Hz，1H)，1.57(dd，J＝6.7，1.8Hz，3H)，1.04(d，J＝6.1Hz，3H).
MS：(M+H)+＝271，(M+Na)+＝293，(M-H)-＝269
实施例50
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-乙烯基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
50A.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)和(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-乙烯基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例41B所述方法制备，用乙烯基溴化镁代替乙基溴化镁得到(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-乙烯基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：6.5mg，18％)和(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：22mg，59％)。
(±)-(2R，3S，5R，1’R，2′S)MS：(M+H)+＝439，(M-H)-＝437
(±)-(2R，3S，5R，1’R，2′R)MS：(M+H)+＝439，(M-H)-＝437
50.B(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-乙烯基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-乙烯基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：5mg，96％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.85(d，J＝9.1Hz，1H)，5.76(m，1H)，5.47(m，1H)，5.25(m，2H)，5.14(m，1H)，4.29(m，1H)，4.05(m，1H)，3.96(m，1H)，3.71(m，1H)，3.18(m，1H)，2.41(m，1H)，1.78(s，3H)，1.64(m，1H)，1.59(dd，J＝6.71，1.21Hz，3H)
MS：(M+H)+＝283，(M+23)+＝305，(M-H)-＝281
实施例51
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-乙烯基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-乙烯基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：6mg，95％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.84(d，J＝9.7Hz，1H)，5.78(m，1H)，5.48(m，1H)，5.23(m，34.43(m，1H)，4.26(m，1H)，4.20(m，1H)，3.55(m，1H)，3.18(m，1H)，2.43(m，1H)，1.81(s，3H)，1.73(m，1H)，1.57(dd，J＝6.72，1.83HZ，3H)
MS：(M+H)+＝283，(M+23)-＝305，(M-H)-＝281，(2M-H)-＝563
实施例52
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-乙烯基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
52A.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)和(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-乙烯基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例41B所述方法制备，用烯丙基溴化镁代替乙基溴化镁得到(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-乙烯基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：2.0mg，5％)和(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：9.0mg，22％)。
(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)MS：(M+H)+＝453；(M-H)-＝451。
(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)1H NMR(DMSO-d6)δ7.70(d，J＝9.3Hz，1H)，5.80(m，1H)，5.51(m，1H)，5.30(m，1H)，5.00(m，2H)，4.58(br d，1H)，3.93(m，2H)，3.50(m，1H)，3.22(brt，1H)，2.02(m，3H)，1.88(s，3H)，1.56(m，4H)，1.41(s，9H)，1.36(s，9H)
MS：(M-H)-＝451；(M+H)+＝452，(M+Na)+＝475。
52B.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-乙烯基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-乙烯基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：2mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.85(d，J＝9.3Hz，1H)，5.81(m，1H)，5.42(m，1H)，5.28(t，J＝7.3Hz，1H)，5.01(br d，2H)，3.99(m，2H)，3.57(m，2H)，3.08(m，1H)，2.33(m，1H)，2.26(m，1H)，2.07(m，1H)，1.81(s，3H)，
1.57(dd，J＝1.4，5.4Hz，4H)
MS：(M-H)-＝295；(M+H)+＝297，(M+Na)+＝319。
实施例53
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-乙烯基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-乙烯基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：6mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.68(d，J＝9.2Hz，1H)，5.78(m，1H)，5.48(m，1H)，5.24(t，J＝7.8Hz，1H)，5.04(m，2H)，4.38(t，J＝7.0，1H)，4.09(t，J＝7.0，1H)，3.81(t，J＝4.7，1H)，3.53(t，J＝8.5，1H)，3.16(m，1H)，2.40(m，1H)，2.11(m，2H)，1.83(s，3H)，1.70(m，1H)，1.55(dd，J＝5.4，1.4Hz，3H)
MS：(M-H)-＝295；(M+H)+＝297，(M+Na)+＝319。
实施例54
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
54A.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)和(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例41B所述方法制备，用丙基溴化镁代替乙基溴化镁得到(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：1mg，1％)和(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：32 mg，39％)。
(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)1H NMR(CDCl3)δ7.51(d，J＝8.2Hz，1H)，5.46(m，2H)，4.17(dd，J＝3.1，6.8Hz，1H)，4.05(m，1H)3.81(t，J＝3.4Hz，1H)，3.54(m，1H)，3.21(m，1H)，2.60(m，1H)，2.02(s，3H)，1.70(dt，J＝3.0，7.4Hz，1H)，1.61(d，J＝5.4Hz，3H)，1.54(m，1H)，1.47(s，9H)，1.44(s，9H)，1.32(m，4H)，0.90(t，J＝7.1Hz，3H)
MS：(M+H)+＝455，(M+Na)+＝477；(M-H)-＝453。
(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)1H NMR(CDCl3)δ5.98(d，J＝9.5Hz，1H)，5.60(t，J＝9.8Hz，1H)，5.36(m，1H)，4.16(m，1H)，3.75(d，J＝10.1Hz，1H)，3.64(m，1H)，3.51(m，1H)，3.09(br t，1H)，2.68(m，1H)，2.02(s，3H)，1.81(d，J＝13.9Hz，1H)，1.57(m，4H)，1.54(dd，J＝1.7，5.1Hz，3H)，1.46(s，9H)，1.45(s，9H)，0.88(t，J＝6.8Hz，3H)
MS：(M-H)-＝453；(M+H)-＝455。
54B.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：1mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.83(d，J＝9.2Hz，1H)，5.43(m，1H)，5.23(m，1H)，3.98(m，1H)，3.56(br t，1H)，3.46(m，1H)，3.08(m，2H)，2.32(m，1H)，1.80(s，3H)，1.57(dd，J＝1.4，5.4Hz，4H)，1.43(m，2H)，1.23(m，2H)，0.85(br t，3H)
MS：(M+H)+299，(M+Na)+321。
实施例55
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：0.0190g，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.64(d，J＝9.3Hz，1H)，5.48(m，1H)，5.24(m，1H)，4.38(t，J＝8.8Hz，1H)，4.06(m，1H)，3.75(m，1H)，3.53(t，J＝8.5Hz，1H)，3.16(五重峰，J＝8.5Hz，1H)，2.41(dt，J＝12.8，7.3Hz，1H)，1.82(s，3H)，1.70(dt，12.8，9.9Hz，1H)，1.55(dd，J＝7.0，1.6Hz，3H)，1.35(m，2H)，1.26(m 2H)，0.86(t，J＝6.7Hz，3H).
MS：(M+H)+＝299，(M+Na)+＝321，(M-H)-＝297。
实施例56
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-甲基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
56A.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)和(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-甲基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例41B所述方法制备，用异丙基溴化镁代替乙基溴化镁得到(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-甲基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：0.0092g，10％)和(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-甲基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：0.0385g，40％)。
(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)MS：(M+H)+＝455，(M+Na)+＝477，(2M+Na)+931，(M-H)-＝453.
(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)MS：(M+H)+＝455，(M+Na)+＝477，(2M+Na)+＝931，(M-H)-＝453.
56B.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-甲基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-甲基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：0.010g，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)d 7.63(d，J＝9.2Hz，1H)，5.48(m，1H)，5.23(m，1H)，4.44(m，1H)，4.24(m，1H)，3.57(t，J＝8.7Hz，1H)，3.33(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，3.21(五重峰，J＝9.1Hz，1H)，2.43(dt，J＝12.8，7.6Hz，1H)，1.81(s，3H)，1.73(dt，J＝12.8，10.4Hz，1H)，1.56(dd，J＝6.7，1.9Hz，3H)，1.55(m，1H)，0.94(d，J＝6.7Hz，3H)，0.78(d，J＝6.7Hz，3H).
MS：(M+H)+＝299，(M+Na)+＝321，(M-H)-＝297，(M+CF3COOH)-＝411，(2M-H)-＝595。
实施例57
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-甲基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-甲基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：0.0433g，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)d 7.88(d，J＝9.2Hz，1H)，5.46(m，1H)，5.29(m，1H)，4.26(t，J＝8.5Hz，1H)，4.11(m，1H)，3.67(m，1H)，3.39(dd，J＝9.8，1.8Hz，1H)，3.15(五重峰，J＝9.1Hz，1H)，2.42(dt，J＝12.8，7.9Hz，1H)，1.81(s，3H)，173(m，1H)，1.62(m，1H)，1.57(dd，J＝7.0，1.6Hz，3H)，0.88(d，J＝6.7Hz，3H)，0.75(d，J＝6.7Hz，3H).
MS：(M+H)+＝299，(M+Na)+＝321，(M-H2O)+＝281，(M-H)-＝297，(M+CF3COOH)-＝411，(2M-H)-＝595。
实施例58
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)己基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
58A.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)和(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)己基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例41B所述方法制备，用丁基溴化镁代替乙基溴化镁得到(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)己基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：2.0mg，8％)和(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)己基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：6.0mg，24％)。
58B.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)己基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)己基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：2.0mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.34(d，J＝9.3Hz，1H)，5.24(m，1H)，5.12(m，1H)，3.90(m，1H)，3.78(m，1H)，3.23(m，1H)，2.90(m，1H)，2.14(m，1H)，1.80(m，1H)，1.75(s，3H)，1.52(m，3H)，1.45(m，1H)，1.08(brs，6H)，0.83(brt，3H).
MS：(M-H)-＝311；(M+H)+＝313。
实施例59
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)己基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)己基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：6.0mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.60(d，J＝9.3Hz，1H)，5.46(m，1H)，5.24(t，J＝9.2Hz，1H)，4.21(t，J＝8.3Hz，1H)，4.02(t，J＝7.9Hz，1H)，3.74(m，1H)，3.47(t，J＝8.8，1H)，3.12(m，1H)，2.37(m，1H)，1.81(s，3H)，1.64(m，1H)，1.55(dd，J＝1.5，5.4Hz，3H)，1.29(m，6H)，0.86(t，J＝6.9，3H)
MS：(M-H)-＝311；(M+H)+＝313，(M+Na)+＝335。
实施例60
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-4-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
60A.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-4-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例41B所述方法制备，用异丁基溴化镁代替乙基溴化镁得到(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-4-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：31mg，51％)。
(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)1H NMR(CDCl3)δ5.98(d，J＝9.5Hz，1H)，5.61(t，J＝8.2Hz，1H)，5.35(m，1H)，4.51(dd，J＝1.3，3.1Hz，1H)，4.15(m，1H)，3.74(d，J＝1O.5Hz，1H)，3.61(m，2H)，3.09(t，J＝7.5Hz，1H)，2.71(m，1H)，2.02(s，3H)，1.81(d，J＝13.9Hz，1H)，1.58(br s，1H)，1.54(dd，J＝1.7，5.1Hz，3H)，1.47(s，9H)，1.45(s，9H)，1.42(m，1H)，0.87(dd，J＝2.4，6.7Hz，6H)
MS：(M-H)-＝467；(M+H)+＝469，(M+Na)+＝ 491。
60B.(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-4-甲基-2-氧代)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-4-甲基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(8.0mg，0.02mmol)与Dess-Martin过碘氧化剂(10mg，0.03mmol)在二氯甲烷(0.1mL)中在室温下反应1小时。用1M硫代硫酸钠水溶液1 mL停止反应并搅拌20分钟。将此反应用二氯甲烷(3×1mL)萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用1∶1：乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物，为无色半固体(收率：4.8mg，61％)。
60C.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-4-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-4-甲基-2-氧代)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(4.8mg，0.01mmol)在甲醇(0.1mL)中与硼氢化钠(2.0mg，0.05mmol)在室温下反应0.5小时。真空除去溶剂并加入水(1mL)。此水层用二氯甲烷(3×1mL)萃取。此有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-4-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：2.4mg，51％)。
60B.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-4-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41 C描述的方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-4-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：4.4mg，100％)。
1H NMR(D2O)δ5.45(m，1H)，5.15(t，J＝11.0Hz，1H)，3.88(m，1H)，3.62(t，J＝8.0Hz，1H)，3.43(brt，1H)，2.98(m，1H)，2.36(m，1H)，1.81(s，3H)，1.60(m，1H)，1.51(m，1H)，1.45(dd，J＝1.3，5.4Hz，3H)，1.17(m，3H)，0.74(dd，J＝6.7，14Hz，6H)
MS：(M-H)-＝311；(M+H)+＝313，(M+Na)+＝335。
实施例61
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-4-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-4-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：1.7mg，85％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.61(d，J＝9.8Hz，1H)，5.45(m，1H)，5.24(t，J＝7.4Hz，1H)，4.29(br t，1H)，4.0(br t，1 H)，3.83(m，1H)，3.49(t，J＝8.8Hz，1H)，3.13(m，1H)，2.39(m，1H)，1.82(s，3H)，1.68(m，2H)，1.55(dd，J＝1.4，5.4Hz，3H)，1.31(m，1H)，1.04(m，1H)，0.86(dd，J＝6.4，8.3Hz，6H)
MS：(M-H)-＝311；(M+H)+＝313，(M+Na)+＝335。
实施例62
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)戊-3-炔基)-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
62A.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)和(±)-(2R，S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)戊-3-炔基)-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例41B所述方法制备，用丙炔-1-基锌代替乙基溴化镁得到(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)戊-3-炔基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：0.0073g，16％)和(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)戊-3-炔基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：0.0349g，77％)。
(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)MS：(M+H)+＝451，(M+Na)+＝473，(2M+Na)+＝923，.(M-H)-＝449.
(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)MS：(M+H)+＝451，(M+Na)+＝473，(2M+Na)+＝923，(M-H)-＝449.
62B.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)戊-3-炔基)-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)戊-3-炔基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：0.0052g，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)d 7.97(d，J＝8.3Hz，1H)，5.48(m，1H)，5.25(m，1H)，4.35-4.20(m，3H)，3.67(m，1H)，3.18(五重峰，8.8Hz，1H)，2.41(dt，J＝12.7，7.8Hz，1H)，1.84(s，3H)，1.81(d，J＝1.9Hz，3H)，1.63(m，1H)，1.59(dd，J＝6.9，2.0Hz，3H).
MS：(M+H)+＝295，(M+Na)+＝317，(M-H)-＝293，(M+CF3COO-)-＝407，(2M-H)-＝587。
实施例63
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)戊-3-炔基)-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法转变，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)戊-3-炔基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：0.0540g，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)d 7.90(d，J＝8.8Hz，1H)，5.50(m，1H)，5.25(m，1H)，4.40-4.35(m，2H)，4.28(m，1H)，3.71(t，J＝8.0Hz，1H)，3.18(五重峰，8.3Hz，1H)，2.42(dt，J＝13.2，7.4Hz，1H)，1.87(s，3H)，1.82(d，J＝1.9Hz，3H)，1.71(dt，J＝12.7，10.0Hz，1H)，1.57(dd，J＝6.9，1.5Hz，3H)。
MS：(M+H)+＝295，(M+Na)+＝317，(M-H)-＝293，(M+CF3COO-)-＝407。
实施例64
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-七氟丙基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
64A.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-七氟丙基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-1-甲酰基)甲基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(41mg，0.10mmol)和七氟丙基碘(0.144mL，1.0mmol，10当量)在THF(2mL)中与1 M苯基溴化镁(0.90ml，0.90mmol，9当量)在-78℃下反应5分钟。在1小时内将此反应混合物升温至室温。用饱和氯化铵水溶液(10mL)和水(10mL)停止反应，接着用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用1/2：乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-七氟丙基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：12.6mg，22％)。
(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)MS：(M+H)+＝581，(M+Na)+＝603，(2M+Na)+＝1183，(M-H)-＝579.
64B.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-七氟丙基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C描述的方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-七氟丙基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：0.003g，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)d 7.84(d，J＝9.3Hz，1H)，5.45(m，1H)，5.26(m，1H)，4.71(t，J＝9.7Hz，1H)，4.63(d，J＝22.0Hz，1H)，4.51(m，1H)，3.59(t，J＝9.3Hz，1H)，3.19(五重峰，8.3Hz，1H)，2.43(dt，J＝12.7，7.3Hz，1H)，1.76(s，3H)，1.74(m，1H)，1.53(dd，J＝6.8，1.4Hz，3H).
MS：(M+H)+＝425，(M+Na)+＝447，(M-H)-＝423，(2M-1)-＝847。
实施例65
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2，4-二羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
65A.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2，4-二羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-乙氧羰基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(35mg，0.07mmol)与硼氢化锂(8mg，0.35mmol)在THF(5ml)中在25℃下反应，并反应3小时。用饱和氯化铵水溶液(2mL)和水(2mL)停止反应，接着用二氯甲烷(2×10mL)萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用在二氯甲烷中的5％甲醇洗脱，得到标题化合物(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2，4-二羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：14mg，44％)。
(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)＝MS：(M+H)+＝457，(M-H)-＝455
65B.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2，4-二羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2，4-二羟基)丁基3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.93(d，J＝9.0Hz，1H)，5.56(m，1H)，5.31(m，1H)，4.43(m，1H)，4.14(m，1H)，3.69(m，1H)，3.63(m，1H)，3.23(m，2H)，3.07(m，1H)，2.43(m，1H)，2.06(s，3H)，1.83(m，2H)，1.79(m，1H)，1.62(dd，J＝6.71，1.22Hz，3H)
MS：(M+H)+＝301，(M-H)-＝299。
实施例66
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2，4-二羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
66A.(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2，4-二羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例65A所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-乙氧基羰基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-乙氧羰基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：11mg，70％)。
1H NMR(CDCl3)δ5.58(m，1H)，5.38(m，1H)，4.16(m，1H)，4.05(m，1H)，3.97(m，1H)，3.78(m，2H)，3.20(m，1H)，2.66(m，1H)2.54(m，1H)，2.04(s，3H)，1.80(m，1H)，1.55(m，2H)，1.47(s，9H)，1.44(s，9H)
MS：(M+H)+＝457，(M-H)-＝455
66B.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2，4-二羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2，4-二羟基)丁基3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：8mg，96％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.91(d，J＝9.1Hz，1H)，5.50(m，1H)，5.25(m，1H)，4.43(m，1H)，4.30(m，1H)，4.22(m，1H)，3.94(m，1H)，3.86(m，1H)，3.62(m，1H)，3.18(m，1H)，2.43(m，1H)，1.85(s，3H)，1.75(m，1H)，1.65(m，2H)，1.58(dd，J＝6.70，1.81Hz，3H)。
MS：(M+H)+＝301，(M-H)-＝299。
实施例67
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-(苯基乙炔-1-基))乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
67A.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)和(±)-(2R，3S，5R：1′R，2′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-(苯基乙炔-1-基))乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例41B所述方法制备，用苯基乙炔化锂代替乙基溴化镁得到(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-(苯基乙炔-1-基))乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：0.0010g，4％)和(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-(苯基乙炔-1-基))乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：0.0050g，21％).
(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)MS：(M+H)+＝513，(M+Na)+＝535，(2M+Na)+＝1047，(M-H)-＝511。
(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)MS：(M+H)+＝513，(M+Na)+＝535，(2M+Na)+1047，(M-H)-511.
67B.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-(苯基乙炔-1-基))乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C描述的方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-(苯基乙炔-1-基))乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
实施例68
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-(苯基乙炔-1-基))乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
68A.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-(苯基乙炔-1-基))乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-(苯基乙炔-1-基))乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：0.0034g，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.2(bs，1H)，8.04(d，J＝9.2Hz，1H)，7.45-7.35(m，5H)，5.50(m，1H)，5.29(m，1H)，4.64(d，J＝4.9，1H)，4.5-4.4(m，2H)，3.81(m，1H)，3.22(五重峰，J＝8.5Hz，1H)，2.45(dt，J＝12.8，7.3Hz，1H)，1.89(s，3H)，1.74(dt，J＝12.7，10.0Hz，1H)，1.58(dd，J＝7.3，1.8Hz，3H).
MS：(M+H)+＝357，(M+Na)+＝379，(M-H)-＝355。
实施例69
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-乙基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
69A.(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-氧代-3-乙基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例42A所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-乙基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：8mg，81％)。
MS：(M+H)+＝481，(M-H)-＝479
69B.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-乙基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例42B所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-氧代-3-乙基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基2-(1-乙酰氨基-2-氧代)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：5mg，63％)。
MS：(M+H)+＝483，(M-H)-＝481
69C.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-乙基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-乙基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：4mg，95％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.67(d，J＝8.9Hz，1H)，5.48(m，1H)，5.23(m，1H)，4.42(m，1H)，4.21(m，1H)，3.58(m，2H)，3.22(m，1H)，2.43(m，1H)，1.82(s，3H)，1.74(m，1H)，1.58(dd，J＝6.71，1.23 Hz，3H)，1.52(m，1H)，1.38(m，1H)，1.29(m，2Hz)，1.13(m，1H)，0.80(m，6H)
MS：(M+H)+＝327，(M-H)-＝325
实施例70
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-乙基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
70A.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-乙基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例41B描述的方法制备，用3-戊基溴化镁代替乙基溴化镁(收率：13mg，45％)。
MS：(M+H)+＝483，(M-H)-＝481
70B.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-乙基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-乙基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：3mg，96％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.85(d，J＝9.2Hz，1H)，5.47(m，1H)，5.30(m，1H)，4.28(m，1H)，4.19(m，1H)，3.67(m，1H)，3.58(m，1H)，3.17(m，1H)，2.43(m，1H)，1.81(s，3H)，1.63(m，1H)，1.58(dd，J＝6.71，1.82Hz，3H)，1.40(m，2H)，1.28(m，1H)，1.10(m，1H)，1.05(m，1H)，0.83(m，6H)
MS：(M+H)+＝327，(M-H)-＝325
实施例71
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-苯基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
71A.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-苯基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例41B所述方法制备，用苯基溴化镁代替乙基溴化镁(收率：36mg，60％)。
MS：(M+H)+＝489，(M+Na)+＝511，(M-H)-＝487。
71B.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-苯基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-苯基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：5.5mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)d 7.79(d，J＝9.2Hz，1H)，7.36(m，2H)，7.31(m，2H)，7.22(m，1H)，5.49(m，1H)，5.22(m，1H)，4.94(d，J＝3.0Hz，1H)，4.52(m，1H)，4.35(m，1H)，3.62(t，J＝8.5Hz，1H)，3.22(m，1H)，2.46(m，1H)，1.77(m，1H)，1.65(s，3H)，1.57(dd，J＝6.7，0.8Hz，3H).
MS：(M+H)+＝333，(M+Na)+＝355，(M-H)-＝331.
实施例72
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-苯基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
72A.(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-氧代-2-苯基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例42A所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-苯基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：24mg，84％).
MS：(M+H)+＝487，(M+Na)+＝509，(M-H)-＝485。
72B.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-苯基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例42B所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基2-氧代-2-苯基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基2-(1-乙酰氨基-2-氧代)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：7.9mg，52％)。
MS：(M+H)+＝489，(M+Na)+＝520，(M-H)-＝487。
72C.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-苯基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-苯基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：7.5mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)d 7.83(d，J＝9.2Hz，1 H)，7.36(m，2H)，7.32(m，2H)，7.25(m，1H)，5.47(m，1H)，5.33(m，1H)，4.54(d，J＝9.8Hz，1H)，4.36(m，1H)，4.23(m，1H)，3.78(m 1H)，3.20(m，1H)，2.43(m，1H)，1.63(m，1H)，1.56(dd，J＝6.7，1.2Hz，3H)，1.53(s，3H).
MS：(M+H)+＝333，(M+Na)+＝355，(M-H)-＝331.
实施例73
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-(噻吩-2-基))乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
73A.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-(噻吩-2-基))乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
在25℃下，将在THF(2mL)中的(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基2-(1-乙酰氨基-2-甲酰基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(40mg，0.098mmol)滴加到2-噻吩基锂(1M在THF中，0.505mmol，5当量)的THF(1mL)溶液中并反应20分钟。用饱和氯化铵水溶液(2mL)和水(5mL)停止反应，接着用二氯甲烷(2×10mL)萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用1/1：乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物(收率：9.5mg，20％)。
MS：(M+H)+＝495，(M+Na)+＝517，(M-H)-＝493。
73B.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-(噻吩-2-基))乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-(噻吩-2-基))乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：4.3mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.86(d，J＝9.8Hz，1H)，7.63(dd，J＝5.4，1.0Hz，1H)，7.07(m，1H)，6.98(m，1H)，5.58(m，1H)，5.43(m，1H)，4.55(m，1H)，4.39(m，1H)，3.72(m，1H)，3.11(m，2H)，2.43(m，1H)，2.04(s，3H)，1.80(m，1H)，1.57(m，3H).
MS：(M+H)+＝339，(M+Na)+＝361，(M-H)-＝337.
实施例74
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-(4-甲基噻唑-2-基))丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
74A.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)和(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-(4-甲基噻唑-2-基))丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
在-78℃下，将1.6M正丁基锂(0.125mL，0.20mmol，4当量)加入到2，4-二甲基噻唑(28.3mg，0.25mmol，5当量)的1mL的THF溶液中并反应30分钟。在-78℃下，将存在于THF(1mL)中的(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧基羰基2-(1-乙酰氨基-2-甲酰基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(20.5mg，0.050mmol)滴加到上述溶液中并反应30分钟，再在室温下反应30分钟。此反应混合物用饱和氯化铵水溶液(5mL)和水(5mL)停止反应，接着用二氯甲烷(3×25mL)萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用1/2：乙酸乙酯/己烷洗脱得到(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-(4-甲基噻唑-2-基))丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：3.3mg，13％)和(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-(4-甲基噻唑-2-基))丙基-3-(顺-丙烯-1-基)吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：7.5mg，29％)。
(2R，3S，5R，1’R，2’S)MS：(M+H)+＝524，(M+Na)+＝546，(2M+Na)+＝1069，(M-H)-＝522.
(2R，3S，5R，1’R，2’R)MS：(M+H)+＝524，(M+Na)+＝546，(2M+Na)+＝1069，(M-H)-＝522.
74B.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-(4-甲基噻唑-2-基))丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-(4-甲基噻唑-2-基))丙基-3-(顺-丙烯-1-基)吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：0.0030g，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.0(bs，1H)，8.10(d，J＝8.3Hz，1H)，7.11(d，J＝1.0Hz，1H)，5.48(m，1H)，5.30(m，1H)，4.30(m，1H)，4.10(m，1H)，3.88(dt，J＝9.4，2.6Hz，1H)，3.78(m，1H)，3.25-3.15(m，2H)，2.93(dd，J＝15.1，8.3Hz，1H)，2.41(dt，J＝12.3，7.3Hz，1H)，2.33(d，J＝1.0Hz，3H)，1.86(s，3H)，1.66(dt，J＝12.7，10.3Hz，1H)，1.61(dd，J＝6.8，1.5Hz，3H).
MS：(M+H)+＝368，(M+Na)+＝390，(M-H)-＝366.
实施例75
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-(4-甲基噻唑-2-基))丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-(4-甲基噻唑-2-基))丙基-3-(顺-丙烯-1-基)吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：0.0030g，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)d9.0(bs，1H)，7.77(d，J＝9.3Hz，1H)，7.11(s，1H)，5.47(m，1H)，5.25(m，1H)，4.45(m，1H)，4.20(m，2H)，3.58(t，J＝9.1Hz，1H)，3.19(m，1H)，2.96(m，2H)，2.41(m，1H)，2.33(d，J＝1.0Hz，3H)，1.85(s，3H)，1.73(dt，J＝12.7，10.3Hz，1H)，1.54(dd，J＝6.9，1.5Hz，3H).
MS：(M+H)+＝368，(M+Na)+＝390，(M-H)-＝366，(M+CF3COOH)-＝480，(2M-H)-＝733.
实施例76
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′RS)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-(噻唑啉-2-基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
76A.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′RS)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-(噻唑啉-2-基))丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
在-78℃下，将在THF(1mL)中的(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基2-(1-乙酰氨基-2-甲酰基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(20.5mg，0.05mmol)滴加到(噻唑啉-2-基)甲基锂(0.20mmol，4当量，由0.025g的2-甲基噻唑啉和0.125mL的1.6M正丁基锂在-78℃下制备)的THF(2mL)溶液中并反应30分钟。用饱和氯化铵水溶液(5mL)和水(5mL)停止反应，接着用二氯甲烷(3×20mL)萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用1/1：乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物，为异构体的混合物(收率：10mg，40％)。
MS：(M+H)+＝512，(M+Na)+＝534，(M-H)-＝510。
76B.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′RS)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-(噻唑啉-2-基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′RS)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-(噻唑啉-2-基))丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：0.003g，100％)。
主要的异构体 1H NMR(DMSO-d6)δ 8.88(m，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，1H)，5.46(m，1H)，5.19(m，1H)，4.69(m，1H)，3.90(m，1H)，3.85(m，1H)，3.49(m，2H)，3.35(t，J＝9.0Hz，1H)，3.29(dd，J＝17.6，5.9Hz，1H)，3.04(t，J＝8.9Hz，1H)，2.78(dd，J＝17.6，8.1Hz，1H)，2.7-2.55(m，2H)，1.75(s，3H)，1.70(m，1H)，1.56(dd，J＝6.8，1.5Hz，3H).
MS：(M+H)+＝356，(M+Na)+＝378，(2M+Na)+＝733，(M-H)-＝354.
实施例77
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3，3-二氟-乙烯基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
77A.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3，3-二氟-3-乙烯基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基2-(1-乙酰氨基-2-甲酰基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(41mg，0.10mmol)和1，1-二氟烯丙基碘(94mg，0.60mmol，6当量)在THF(2mL)中与锌粉(33mg，0.50mmol，5当量)在0℃下反应5分钟，并在室温下反应4小时。将此反应混合物用饱和氯化铵水溶液(15mL)和水(15mL)停止反应并用3×25ml二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。此残余物通过柱色谱纯化，用1/3：乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物(收率：35mg，71％)。
MS：(M+H)+＝489，(M+Na)+＝511，(2M+Na)+＝999，(M-H)-＝487。
77B.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3，3-二氟-3-乙烯基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3，3-二氟-3-乙烯基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：0.0026g，96％)。
1H NMR(DMSO-ds)d7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，5.97(m，1H)，5.55-5.45(m，2H)，5.43(m，1H)，5.23(m，1H)，4.45(m，2H)，4.10(m，1H)，3.16(五重峰J＝9.1Hz，1H)，2.41(dt，J＝12.8，7.3Hz，1H)，1.72(s，3H)，1.70(dt，J＝12.8，10.3Hz，1H)，1.61(dd，J＝6.7，1.2Hz，3H).
MS：(M+H)+＝333，(M+Na)+＝355，(M-H)+＝331，(2M-H)-＝663.
实施例78
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3，3-二氟-3-乙烯基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
78A.(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-氧代-3，3-二氟-3-乙烯基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例42A所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3，3-二氟-3-乙烯基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯得到(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-氧代-3，3-二氟-3，3-二氟-3-乙烯基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：0.0050g，44％)。
MS：(M+H)+＝487，(M+Na)+＝509，(M-2F)+＝448，(M-H)-＝485。
78B.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3，3二氟-3-乙烯基)丙基-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例42B所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-氧代-3，3-二氟-3-乙烯基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(2R，3S，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基-2-氧代)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
78C.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3，3-二氟-3-乙烯基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3，3-二氟-3-乙烯基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
实施例79
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-(顺-丁烯-2-基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
79A.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-(顺-丁烯-2-基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基2-(1-乙酰氨基-2-甲酰基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(30mg，0.073mmol)在THF(5mL)中与顺-2-丁烯-2-基锂(0.75ml(0.5M)，0.37mmol)在25℃下反应45分钟。用饱和氯化铵水溶液(5mL)和水(5ml)停止反应，接着用二氯甲烷(2×10ml)萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用1/1：乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物(收率：20mg，59％)。
1H NMR(CDCl3)δ6.19(d，J＝8.9 Hz，1H)，5.61(m，1H)，5.35(m，1H)，5.27(m，1H)，4.48(m，1H)，4.18(m，1H)，4.77(m，2H)，3.10(m，1H)，2.72(m，1H)，1.99(s，3H)，1.82(m，1 H)，1.73(m，3H)，1.55(m，6H)，1.47(s，9H)，1.44(s，9H)
MS：(M+H)+＝467，(M-H)-＝465
79B.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-(顺-丁烯-2-基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-(顺-丁烯-2-基))乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：4mg，96％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.09(d，J＝9.0Hz，1H)，5.50(m，1H)，5.32(m，1H)，5.16(m，1H)，4.50(m，1H)，4.38(m，1H)，4.19(m，1H)，3.43(m，1H)，3.20(m，1H)，2.43(m，1H)，1.88(s，3H)，1.74(m，1H)，1.70(s，3H)，1.62(m，3H)，1.58(m，3H)
MS：(M+H)+＝311，(M-H)-＝309
实施例80
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R，3′R)和(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R，3′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
80A.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R，3′R)和-(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R，3′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
在室温下将在THF(1mL)中的(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基2-(1-乙酰氨基-1-甲酰基)甲基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(60mg，0.15mmol)滴加到2-丁基溴化镁(3M在乙醚中)(0.45mL，0.85mmol)溶液中并反应40分钟。用饱和氯化铵(1mL)停止反应，接着用二氯甲烷(3×1mL)萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用1/4：乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R，3′S)-1-叔丁氧羰基2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯Rf＝0.65(1∶1乙酸乙酯∶己烷)(收率：19mg，27％)和(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R，3′R)-1-叔丁氧羰基2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯Rf＝0.5)(1∶1乙酸乙酯∶己烷)(收率：1.9mg，27％)。
Rf＝0.65 1H NMR(CDCl3)δ5.98(d，J＝8.8Hz，1H)，5.62(t，J＝10.5Hz，1H)，5.35(m，1H)，4.66(d，J＝4.4Hz，1H)，4.16(d，J＝9.5Hz，1H)，3.78(m，3H)，3.12(m，2H)，2.73(m，1H)，2.0(s，3H)，1.81(d，J＝13.2Hz，1H)，1.54(brs，3H)，1.47(s，9H)，1.44 (s，9H)，1.25(m，1H)，0.81(m，6H)
MS：(M-H)-＝467；(M+H)+＝469.
Rf＝0.5 1H NMR(CDCl3)δ6.00(d，J＝10.2Hz，1H)，5.61(br t，1H)，5.36(m，1H)，4.58(d，J＝4.7Hz，1H)，4.14(d，J＝8.8Hz，1H)，3.82(m，3H)，3.13(m，2H)，2.73(m，1H)，1.99(s，3H)，1.80(d，J＝13.9Hz，1H)，1.54(brs，3H)，1.46(s，9H)，1.44(s，9H)，1.43(m，1H)，0.97(d，J＝6.8Hz，3H)，0.81(t，J＝7.2Hz，3H)
MS：(M-H)-＝467；(M+H)+＝469.
80B.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R，3′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R，3′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(2.5mg，0.005mmol)与三氟乙酸(0.8mL)在二氯甲烷(0.2mL)中在室温下反应6小时。此反应真空浓缩过夜并用乙腈(2×1ml)研磨，得到标题化合物(收率：2.0mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.68(d，J＝8.8Hz，1H)，5.45(m，1H)，5.23(t，J＝7.3Hz，1H)，4.24(br t，H)，4.18(m，1H)，3.52(t，J＝7.3Hz，1H)，3.45(m，1H)，3.16(m，1H)，2.38(m，1H)，1.83(s，3H)，1.68(m，1H)，1.58(dd，J＝2.0，4.8Hz，3H)，1.37(m，2H)，0.99(m，1H)，0.89(d，J＝6.8Hz，3H)，0.79(t，J＝7.4Hz，3H)
MS：(M-H)-＝311；(M+H)+＝313，(M+Na)+＝335.
实施例81
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R，3′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C描述的方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R，3′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(Rf＝0.5，1∶1，乙酸乙酯∶己烷)代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：1.6mg，76％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.55(d，J＝9.3Hz，1H)，5.45(m，1H)，5.23(m，1H)，4.31(br t，1H)，4.20(t，J＝8.3Hz，1H)，3.51(t，J＝9.3Hz，1H)，3.43(d，J＝7.4Hz，1H)，3.17(m，1H)，2.40(m，1H)，1.80(s，3H)，1.70(m，1H)，1.55(dd，J＝1.4，5.4Hz，3H)，1.36(m，2H)，1.14(m，1H)，0.84(t，J＝7.3Hz，3H)，0.73(d，J＝6.9Hz，3H)
MS：(M-H)-＝311；(M+H)+＝313，(M+Na)+＝335.
实施例82
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S，3′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
82A.(±)-(2R，3S，5R，1′R，3′RS)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-氧代-3-甲基)戊基-3-(顺丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例42A所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R，3′RS)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：12mg，63％)。
82B.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S，3′S)和(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S，3′R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例42B描述的方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，3′RS)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-氧代-3-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(Rf＝0.5和0.65，1∶1，乙酸乙酯∶己烷)代替(2R，3S，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基-2-氧代)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯得到(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S，3′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(Rf＝0.15，1∶1，乙酸乙酯∶己烷)(收率：6.0mg，50％)和(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S，3′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(Rf＝0.10，1∶1，乙酸乙酯∶己烷)(收率：2.5mg，63％)。
82C.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S，3′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S，3′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(Rf＝0.15，1∶1，.乙酸乙酯∶己烷)代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：6.0mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.78(d，J＝9.2Hz，1H)，5.42(m，1H)，5.29(t，J＝10.3Hz，1H)，4.08(m，1H)，3.96(brt，1H)，3.51(m，2H)，3.08(m，1H)，2.33(m，1H)，1.78(s，3H)，1.56(d，J＝6.3Hz，3H)，1.52(m，1H)，1.40(m，1H)，1.29(m，1H)，1.21(m，1H)，0.84(t，J＝7.3Hz，3H)，0.73(d，J＝6.9Hz，3H)
MS：(M-H)-＝311；(M+H)+＝313，(M+Na)+＝335.
实施例83
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S，3′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S，3′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(Rf＝0.10，1∶1乙酸乙酯∶己烷)代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：2.5mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.85(d，J＝8.7Hz，1H)，5.45(m，1H)，5.29(t，J＝9.3Hz，1H)，4.20(m，2H)，3.63(t，J＝8.3Hz，1H)，3.42(br d，1H)，3.14(m，1H)，2.41(m，1H)，1.79(s，3H)，1.62(m，1H)，1.58(d，J＝5.4Hz，3H)，1.43(m，2H)，1.0(m，1H)，0.88(d，J＝6.8Hz，3H)，0.80(t，J＝7.3Hz，3H)
MS：(M-H)-＝311；(M+H)+＝313，(M+Na)+＝335.
实施例84
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
84A.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(22mg，0.05mmol)与甲基碘(0.016mL，0.25mmol)、氢氧化钾(14mg，0.25mmol)和18-冠-6(0.7mg，0.0025mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中在室温下反应23小时。然后向此反应混合物中加入水(5mL)，接着用乙醚(2×10mL)萃取。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用66％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物，为无色油状物(收率：5.2mg，23％)。
MS：(M+H)+＝455，(M-H)-＝453。
84B.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：4.7mg，98％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.98(d，J＝9.2Hz，1H)，5.50(m，1H)，5.24(m，1H)，4.25(m，2H)，3.70(m，1H)，3.23(s，3H)，3.19(m，2H)，2.40(m，2H)，1.86(s，3H)，1.68(m，2H)，1.62(dd，J＝7.0，1.8Hz，3H)，1.39(m，1H)，0.77(t，J＝7.3Hz，3H).
MS：(M+H)+＝299，(M+Na)+＝321，(M-H)-＝297
实施例85
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
85A.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(17mg，0.04mmol)与甲基碘(28mg，0.19mmol)、氢氧化钾(8mg，0.19mmol)和18-冠-6(0.002mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中在室温下反应6小时。再将水(5mL)加入到此反应混合物，接着用乙醚(2×10mL)萃取。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物(收率：5mg，29％)。
MS：(M+H)+＝455，(M-H)-＝453
85B.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：4mg，95％)。
1H NMR(DMSO-d6)d 8.00(d，J＝9.8HZ，1H)，5.57(m，1H)，5.35(m，1H)，4.42(m，1H)，4.28(m，1H)，3.95(m，1H)，3.54(m，1H)，3.28(s，3H)，2.80(m，1H)，2.30(m，1H)，1.92(s，3H)，1.65(m，1H)，1.60(m，3H)，1.43(m，2H)，0.82(t，J＝7.31HZ，3H).
MS：(M+H)+＝299，(M-H)-＝297
实施例86
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-3-甲基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
86A.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-3-甲基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例84A所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-甲基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
86B.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-3-甲基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-3-甲基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
实施例87
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-3-甲基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
86A.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-3-甲基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例84A所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-甲基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：6.8mg，33％)。
MS：(M+H)+＝469，(M+Na)+＝491，(M-H)-＝467。
87B.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-3-甲基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-3-甲基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：6.6mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.65(d，J＝9.2Hz，1H)，5.43(m，1H)，5.23(m，1H)，4.42(m，1H)，4.37(m，1H)，3.56(m，1H)，3.46(s，3H)，3.17(m，2H)，2.44(m，1H)，1.80s，3H)，1.78(m，1H)，1.70(m，1H)，1.57(dd，J＝6.7，1.2Hz，3H)，0.94(d，J＝6.7Hz，3H)，0.82(d，J＝6.7Hz，3H).
MS：(M+H)+＝313，(M+Na)+＝335，(M-H)-＝311.
实施例88
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
88A.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例84A所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：11.9mg，36％)。
MS：(M+H)+＝469，(M+Na)+＝491，(M-H)-＝467。
88B.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：11.5mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.95(d，J＝9.8Hz，1H)，5.49(m，1H)，5.23(m，1H)，4.25(m，2H)，3.68(m，1H)，3.24(s，3H)，3.22(m，1H)，3.18(m，1H)，2.40(m，1H)，1.85(s，3H)，1.66(m，1H)，1.62(m，3H)，1.58(m，1H)，1.38(m，1H)，1.27(m，2H)，0.89(t，J＝7.3Hz，3H).
MS：(M+H)+＝313，(M+Na)+＝335，(M-H)-＝311.
实施例89
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
89A.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例84A所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：4.3mg，21％)。
MS：(M+H)+＝469，(M+Na)+＝491，(M-H)-＝467。
89B.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：4.8mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.70(d，J＝9.8Hz，1H)，5.45(m，1H)，5.24(m，1H)，4.40(m，1H)，4.25(m，1H)，3.57(t，J＝8.5Hz，1H)，3.40(m，1H)，3.35(s，3H)，3.17(m，1H)，2.42(m，1H)，1.82(s，3H)，1.69(m，1H)，1.56(dd，J＝7.1，1.2Hz，3H)，1.24(m，4H)，0.88(t，J＝7.0Hz，3H).
MS：(M+H)+＝313，(M+Na)+＝335，(M-H)-＝311
实施例90
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-烯丙基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
90A.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-烯丙基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例84A所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-烯丙基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：8mg，31％)。
MS：(M+H)+＝467，(M-H)-＝465
90B.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-烯丙基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-烯丙基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：6mg，96％)。
1H NMR(DMSO.-d6)δ8.02(d，J＝8.6HZ，1H)，5.75(m，1H)，5.51(m，1H)，5.24(m，1H)，5.05(m，2H)，4.27(m，1H)，4.22(m，1H)，3.74(m，2H)，3.26(s，3H)，3.18(m，1H)，2.47(m，1H)，2.39(m，1H)，2.17(m，1H)，1.87(s，3H)，1.67(m，1H)，1.63(dd，J＝6.71，1.23HZ，3H).
MS：(M+H)+＝311，(M-H)-＝309
实施例91
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-烯丙基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
91A.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-烯丙基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例84A所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-烯丙基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：4.0mg，16％)。
MS：(M+H)+＝467，(M-H)-＝465
91B.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-烯丙基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-烯丙基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：3mg，96％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.75(d，J＝9.2HZ，1H)，5.75(m，1H)，5.47(m，1H)，5.24(m，1H)，5.06(m，2H)，4.42(m，1H)，4.25(m，1H)，3.58(m，1H)，3.50(m，1H)，3.37(s，3H)，3.17(m，1H)，2.42(m，1H)，2.36(m，1H)，1.83(s，3H)，1.71(m，1H)，1.55(dd，J＝6.73，1.83HZ，3H)
MS：(M+H)+＝311，(M-H)-＝309
实施例92
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-4-乙烯基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
92A.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)和(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-4-乙烯基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例41B所述方法制备，用1-丁烯-4-基溴化镁代替乙基溴化镁得到(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-4-乙烯基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：0.0030g，6％)和(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-4-乙烯基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：0.0145g，28％)。
(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S) MS：(M+H)+＝467，(M+Na)+＝489，(2M+Na)+955，(M-H)-＝465.
(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)- MS：(M+H)+＝467，(M+Na)+＝489，(2M+Na)+＝955，(M-H)-＝465.
92B.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-4-乙烯基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-4-乙烯基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：0.0027g，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.93(bs，1H)，7.90(d，J＝9.2Hz，1H)，5.80(m，1H)，5.48(m，1H)，5.28(m，1H)，5.00(dd，J＝17.1，1.8Hz，1H)，4.94(dd，J＝10.4，1.8Hz，1H)，4.29(bt，J＝8.3Hz，1H)，4.03(m，1H)，3.71(m，1H)，3.49(m，1H)，3.15(五重峰，J＝8.5Hz，1H)，2.41(dt，J＝12.8，7.3Hz，1H)，2.16(M，1H)，2.05(m，1H)，1.83(s，3H)，1.79-1.75(m，1H)，1.64(m，1H)，1.58(dd，J＝6.7，1.8Hz，3H)，1.34(m，2H).
MS：(M+H)+＝311，(M+Na)+＝333，(M-H)-＝309，(M+CF3COO-)-＝423
实施例93
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-4-乙烯基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
93A.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-4-乙烯基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-4-乙烯基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：0.0027g，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.68(d，J＝9.6Hz，1H)，5.81(m，1H)，5.48(m，1H)，5.25(m，1H)，5.01(dd，J＝17.1，1.8Hz，1H)，4.95(dd，J＝10.3，1.7Hz，1H)，4.43(t，J＝8.5Hz，1H)，4.10(m，1H)，3.74(m，1H)，3.56(t，J＝8.9Hz，1H)，3.16(五重峰，J＝8.9Hz，1H)，2.42(dt，J＝12.8，7.3Hz，1H)，2.11(M，1H)，2，07(m，1H)，1.83(s，3H)，1.72(dt，J＝12.8，9.8Hz，1H)，1.55(dd，J＝6.7，1.8Hz，3H)，1.5-1.35(m，2H).
MS：(M+H)+＝311，(M+Na)+＝333，(M-H)-＝309，(M+CF3COO-)-＝423，(2M-H)-＝619.
实施例94
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S，3′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-3-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
94A.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S，3′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-3-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例84A所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S，3′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
94B.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S，3′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-3-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S，3′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-3-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
实施例95
(±)-(2R，3S，5R，1′RS)-2-(1-乙酰氨基-2-氧代-2-七氟丙基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
95A.(±)-(2R，3S，5R，1′RS)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-氧代-2-七氟丙基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例42A所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′RS)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-七氟丙基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：6.8mg，88％)。
MS：(M+H)+＝579，(M-H)-＝577。
95B.(±)-(2R，3S，5R，1′RS)-2-(1-乙酰氨基-2-氧代-2-七氟丙基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C描述的方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′RS)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-氧代-3-七氟丙基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：0.0037g，100％)。
MS：(M+H)+＝423，(M-H)-＝421
实施例96
(±)-(2R，3S，5R，1′RS)-2-(1-乙酰氨基-2-氧代-2-七氟丙基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
96A.(±)-(2R，3S，5R，1′RS)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-氧代-3-七氟丙基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例42A描述的方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-七氟丙基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：6.8mg，88％)。
MS：(M+H)+＝579，(M-H)-＝577。
96B.(±)-(2R，3S，5R，1′RS)-2-(1-乙酰氨基-2-氧代-2-七氟丙基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-七氟丙基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：0.0037g，100％)。
MS：(M+H)+＝423，(M-H)-＝421.
实施例97
(±)-(2R，3S，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基-2-氧代)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
97A.(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-氧代)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例42A所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：14mg，58％)。
MS：(M+H)+＝453，(M+Na)+＝475；(M-H)-＝451。
97B.(±)-(2R，3S，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基-2-氧代)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-氧代)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：1.4mg，28％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.31(d，J＝8.3Hz，1H)，5.40(m，1H)，5.19(br t，1H)，4.26(t，J＝6.8Hz，1H)，3.63(t，J＝8.3Hz，1H)，3.35(m，1H)，2.97(m，1H)，2.45(m，1H)，2.34(dt，J＝3.4，7.4Hz，1H)，2.20(m，1H)，1.84(s，3H)，1.58(dd，J＝2，4.3Hz，3H)，1.43(m，3H)，0.82(t，J＝7.3Hz，3H)
MS：(M-H)-＝295；(M+H)+＝297，(M+Na)+＝319.
实施例98
(±)-(2R，3S，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基-2-氧代)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用实施例42A制备的(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-氧代)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：5.0mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.52(d，J＝8.6Hz，1H)，5.47(m，1H)，5.15(m，1H)，4.54(m，1H)，4.39(dd，J＝11.0，8.7Hz，1H)，3.84(t，J＝9.2Hz，1H)，3.17(m，1H)，2.50(m，1H)，2.38(m，1H)，2.33(m，1H)，1.83(s，3H)，1.63(m，1H)，1.58(dd，J＝6.7，1.8Hz，3H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H).
MS：(M+H)+＝283，(M+Na)+＝305，(M-H)-＝281.
实施例99-115
这些标题化合物按照实施例20和40-42描述的方法通过取代不同的反应物制备。
实施例99
(±)-(2R，3S，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基-2-氧代-2-烯丙基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6)δ8.38(d，J＝8.5Hz，1H)，5.73(m，1H)，5.37(m，1H)，5.05(m，3H)，4.32(t，J＝7.9Hz，1H)，3.90(m，1H)，3.49(m，1H)，3.13(m，2H)，2.98(m，1H)，3.18(m，1H)，1.78(s，3H)，1.51(dd，J＝5.5，1.2Hz，3H)，1.44(m，1H).
MS：(M+H)+＝295，(M-H)-＝293.
实施例100
(±)-(2R，3S，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基-2-氧代-3-甲基)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6)δ8.64(d，J＝8.5Hz，1H)，5.59(m，1H)，5.08(d，J＝17.1Hz，1H)，5.02(d，J＝9.8Hz，1H)，4.65(t，J＝8.6Hz，1H)，4.32(m，1H)，3.82(t，J＝9.2Hz，1H)，2.82(m 2H)，2.36(m，1H)，1.83(s，3H)，1.80(m，1H)，1.03(d，J＝6.7Hz，3H)，0.97(d，J＝6.7Hz，3H).
MS：(M+H)+＝283，(M+Na)+＝305，(M-H)-＝281.
实施例101
(±)-(2R，3S，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基-2-氧代)丙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6)δ8.96(d，J＝7.9Hz，1H)，5.71(m，1H)，5.27(d，J＝17.7Hz，1H)，5.17(d，J＝11.0Hz，1H)，4.38(m，1H)，4.29(m，1H)，3.81(m，1H)，2.61(m，1H)，2.22(m，1H)，2.13(s，3H)，2.01(s，3H)，1.24(m，1H).
MS：(M+H)+＝255，(M+Na)+＝277，(M-H)-＝253.
实施例102
(±)-(2R，3S，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基-2-氧代)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6)δ8.61(d，J＝8.5Hz，1H)，5.60(m，1H)，5.10(d，J＝17.7Hz，1H)，5.03(dd，J＝10.4，1.2Hz，1H)，4.54(t，J＝8.5Hz，1H)，4.38(dd，J＝11.0，6.7Hz，1H)，3.86(m，1H)，2.84(m，1H)，2.52(m，1H)，2.37(m，2H)，1.85(s，3H)，1.82(m，1H)，0.94(t，J＝7.0Hz，3H).
MS：(M+H)+＝269，(M+Na)+＝291，(M-H)-＝267.
实施例103
(±)-(2R，3S，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基-2-氧代)戊基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6)δ8.60(d，J＝9.7Hz，1H)，5.60(m，1H)，5.07(m，2H)，4.65(m，1H)，4.54(m，1H)，4.38(m，1H)，3.86(m，1H)，2.84(m，1H)，2.45(m，1H)，2.36(m，1H)，1.86(s，3H)，1.82(m，1H)，1.47(m，2H)，0.87(t，J＝5.8Hz，3H).
MS：(M+H)+＝283，(M+Na)+＝305，(M-H)-＝281.
实施例104
(±)-(2R，3S，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6)δ8.00(d，J＝9.9Hz，1H)，5.63(m，1H)，5.08(m，1H)，4.98(m，1H)，4.35(m，1H)，4.25(m，1H)，4.08(m，1H)，3.55(m，1H)，3.45(m，1H)，3.38(m，1H)，2.83(m，1H)，2.33(m，1H)，1.78(s，3H).
MS：(M+H)+＝243，(M+Na)+＝265，(M-H)-＝241.
实施例105
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6)δ7.97(d，J＝9.7Hz，1H)，5.74(m，1H)，5.12(m，1H)，5.03(m，1H)，4.27(m，1H)，3.96(m，1H)，3.77(m，1H)，3.65(m，1H)，2.87(m，1H)，2.38(m，1H)，1.82(s，3H)，1.80(m，1H)，1.08(d，J＝6.0Hz，3H).
MS：(M+H)+＝257，(M+Na)+＝279，(M-H)-＝255.
实施例106
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5甲酸三氟乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6)δ7.99(d，J＝9.0Hz，1H)，5.75(m，1H)，5.13(d，J＝17.1Hz，1H)，5.04(d，J＝10.5Hz，1H)，4.27(t，J＝8.4Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.78(m，1H)，3.48(m，1H)，2.89(m，1H)，2.40(m，1H)，1.88(m，1H)，1.85(s，3H)，1.54(m，1H)，1.28(m，1H)，0.86(t，J＝7.2Hz，3H).
MS：(M+H)+＝271，(M+Na)+＝293，(M-H)-＝269.
实施例107
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)戊基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6)δ7.99(d，J＝9.9Hz，1H)，5.75(m，1H)，5.08(m，2H)，4.28(m，1H)，4.03(m，1H)，3.77(m，1H)，3.52(m，1H)，2.88(m，1H)，2.40(m，1H)，1.86(s，3H)，1.75(m，1H)，1.45(m，2H)，1.25(m，2H)，0，87(t，J＝5.9Hz，3H).
MS：(M+H)+＝285，(M+Na)+＝307，(M-H)-＝283.
实施例108
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-甲基)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6)δ7.97(d，J＝9.3Hz，1H)，5.75(m，1H)，5.12(d，J＝17.1Hz，1H)，5.04(d，J＝11.2Hz，1H)，4.24(m，1H)，4.13(m，1H)，3.74(dd，J＝9.8，6.1Hz，1H)，3.44(dd，J＝10.3，2.0Hz，1H)，2.87(m，1H)，2.40(m，1H)，1.84(m，1H)，1.83(s，3H)，1.75(m，1H)，0.89(d，J＝6.8，3H)，0.75(d，J＝ 6.8Hz，3H).
MS：(M+H)+＝285，(M+Na)+＝307，(M-H)-＝283.
实施例109
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-环丙基)乙基-3-乙烯基吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6)δ7.81(d，J＝10.0Hz，1H)，5.73(m，1H)，5.05(m，2H)，4.39(m，1H)，4.20(m，1H)，3.90(m，1H)，3.61(m，1H)，3.08(m，1H)，2.86(m，1H)，2.42(m，1H)，1.85(s，3H)，0.88(m，1H)，0.45(m，1H)，0.35(m，2H)，0.11(m，1H).
MS：(M+H)+＝283，(M+Na)+＝305，(M-H)-＝281.
实施例110
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6)δ7.77(d，J＝9.7Hz，1H)，5.72(m，1H)，5.07(m，2H)，4.40(m，1H)，4.03(m，1H)，3.95 (m 1H)，3.57(m，1H)，2.86(m，1H)，2.43(m，1H)，1.88(m，1H)，1.84(s，3H)，1.04(d，J＝6.0Hz，3H).
MS：(M+H)+＝257，(M+Na)+＝279，(M-H)-＝255.
实施例111
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6)δ7.72(d，J＝9.8Hz，1H)，5.73(m，1H)，5.08(d，J＝17.1Hz，1H)，5.03(d，J＝ 10.4Hz，1H)，4.41(m，1H)，4.13(m，1H)，3.68(m，1H)，3.63(m，1H)，2.88(m，1H)，2.44(m，1H)，1.90(m，1H)，1.83(s，3H)，1.38(m，2H)，0.84(t，J＝ 7.3Hz，3H).
MS：(M+H)+＝271，(M+Na)+＝293，(M-H)-＝269.
实施例112
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)戊基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6)δ7.72(d，J＝9.9Hz，1H)，5.72(m，1H)，5.06(m，2H)，4.42(m，1H)，4.09(m，1H)，3.77(m，1H)，3.61(m，1H)，2.87(m，1H)，2.43(m，1H)，1.90(m，1H)，1.83(s，3H)，1.37(m，2H)，1.27(m，2H)，0.87(t，J＝5.9Hz，3H).
MS：(M+H)+＝285，(M+Na)+＝307，(M-H)-＝283.
实施例113
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-甲基)丁基-3-乙烯基吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6)δ7.71(d，J＝9.3Hz，1H)，5.70(m，1H)，5.08(d，J＝17.1Hz，1H)，5.03(d，J＝10.3Hz，1H)，4.42(m，1H)，4.25(m，1H)，3.61(m，1H)，3.35(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)，2.90(m，1H)，2.44(m，1H)，1.92(m，1H)，1.82(s，3H)，1.58(m，1H)，0.95(d，J＝6.8Hz，3H)，0.79(d，J＝6.4Hz，3H).
MS：(M+H)+＝285，(M+Na)+＝307，(M-H)-＝283.
实施例114
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-环丙基)乙基-3-乙烯基吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6)δ7.94(d，J＝9.6Hz，1H)，5.76(m，1H)，5.12(m，2H)，4.40(m，1H)，4.21(m，1H)，3.90(m，1H)，3.53(m，1H)，3.13(m，1H)，2.81(m，1H)，2.25(m，1H)，1.87(s，3H)，0.90(m，1H)，0.47(m，1H)，0.37(m，2H)，0.15(m，1H).
MS：(M+H)+＝283，(M+Na)+＝305，(M-H)-＝281.
实施例115
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-4-甲基)戊基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6)δ7.71(d，J＝9.7Hz，1H)，5.83(m，1H)，5.06(d，J＝17.1Hz，1H)，5.02(d，J＝ 10.3Hz，1H)，4.41(m，1H)，4.06(m，1H)，3.83(m，1H)，3.59(t，J＝8.8Hz，1H)，2.84(m，1H)，2.42(m，1H)，1.90(m，1H)，1.82(s，3H)，1.71(m，1H)，1.34(m，1H)，1.07(m，1H)，0.89(d，J＝6.8Hz，3H)，0.86(d，J＝6.3Hz，3H).
MS：(M+H)+＝299，(M+Na)+＝321，(M-H)-＝297.
实施例116
(±)-(2R，3S，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-甲基)丙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
116A.(±)-(2R，3S，5R，1′R)-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-甲基)丙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3S，5R，1′R)-叔丁氧羰基2-(1-乙酰氨基-2-氧代)丙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(11mg，0.027mmol)与甲基溴化镁(3M)(0.05mL，0.134mmol)在THF(2mL)中在25℃下反应2小时。用饱和氯化铵水溶液(2mL)和水(2mL)停止反应，接着用二氯甲烷(2×5mL)萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用2/1：乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物(收率：1.9mg，17％)。
MS：(M+H)+＝427，(M-H)-＝425
116B。(±)-(2R，3S，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-甲基)丙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-甲基)丙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：1.6mg，99％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.70(d，J＝9.9Hz，1H)，5.75(m，1H)，5.02(m，2H)，4.37(m，1H)，4.15(m，1H)，3.61(m，1H)，2.78(m，1H)，2.41(m，1H)，1.81(s，3H)，1.20(s，3H)，1.12(s，3H)
MS：(M+H)+＝271，(M+23)+＝293，(M-H)-＝269
实施例117
(±)-(2R，3S，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-乙基)丙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
117A.(±)-(2R，3S，5R，1′R)-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-乙基)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3S，5R，1′R)-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-氧代)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(37mg，0.087mmol)与乙基溴化镁(3M)(0.15mL，0.44mmol)在THF(5mL)中在25℃反应2小时。用饱和氯化铵水溶液(5mL)和水(5mL)停止反应，接着用二氯甲烷(2×10mL)萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用2/1：乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物(收率：14mg，35％)。
MS：(M+H)+＝455，(M-H)-＝453
116B.(±)-(2R，3S，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-乙基)丁基-3-乙烯基吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-乙基)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：5.8mg，98％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.62(d，J＝9.6HZ，1H)，5.75(m，1H)，5.03(m，2H)，4.39(m，1H)，4.31(m，2H)，3.87(m，1H)，3.38(m，1H)，2.88(m，1H)，2.40(m，1H)，1.83(s，3H)，1.55-1.30(m，4H)，0.86(m，6H)
MS：(M+H)+＝299，(M-H)-＝297
实施例118
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基)烯丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
118A.(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基)烯丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例20K所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲酰基)甲基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：15.3mg，61.4％)。
MS：(M+H)+＝409。
118B.(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基)烯丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基)烯丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：13.1mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.58(dd，3H)，1.74(dt，1H)，1.88(s，3H)，2.41(dt，1H)，3.17(m，1H)，3.56(dd，1H)，4.35(dd，1H)，4.70(dd，1H)，5.22-5.30(m，3H)，5.51(m，1H)，5.82(m，1H)，8.15(d，1H)，9.18(br s，2H).
MS：(M+H)+＝253.
实施例119
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-2-(顺和反)丁烯-1-基)-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
119A.(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-(顺和反)丁烯-1-基)-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例20K所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲酰基)甲基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯并用乙基三苯基溴化鏻代替甲基三苯基溴化鏻(收率：12.4mg，48.2％)。
MS：(M+H)+＝423
119B.(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-2-(顺和反)丁烯-1-基)-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基2-(顺和反)丁烯-1-基)-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：11.8mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.63(dd，3H)，1.66(dd，3H)，1.74(m，1H)，1.88(s，3H)，2.41(dt， 1H)，3.17(m，1H)，3.50(dd，1H)，4.34(dd，1H)，4.95(m，1H)，5.23(m，1H)，5.39(m，1H)，5.53(m，1H)，5.68(m，1H)，8.21(d， 1H)，9.18(br s，2H).
MS：(M+H)+＝267
实施例120
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3，3-二甲基)烯丙基-3-(顺-丙烯-1-基)吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
120A.(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3，3-二甲基)烯丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例20K描述的方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲酰基)甲基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯并用异丙基三苯基溴化鏻代替甲基三苯基溴化鏻(收率：8.2mg，25.9％).
MS：(M+H)+＝437
120B.(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3，3-二甲基)烯丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3，3-二甲基)烯丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：7.5mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.53(dd，3H)，1.57(s，3H)，1.61(s，3H)，1.66(m，1H)，1.77(s，3H)，2.32(dt，1H)，3.07(m，1H)，3.39(dd，1H)，4.26(m，1H)，4.75(m，1H)，5.07(d，1H)，5.15(m，1H)，5.44(m，1H)，8.06(d，1H).
MS：(M+H)+＝281.
实施例121
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-2-(顺和反)戊烯-1-基)-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
121A.(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-(顺和反)戊烯-1-基)-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲酰基)甲基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯并用正丁基三苯基溴化鏻代替甲基三苯基溴化鏻(收率：21.0mg，66.2％)。
MS：(M+H)+＝437。
121B.(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-2-(顺和反)戊烯-1-基)-3-(顺-丙烯-1基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-(顺和反)戊烯-1-基)-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：16.0mg，98.1％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.93(t，3H)，1.62(dd，3H)，1.75(m，1H)，1.87(s，3H)，2.07(m，2H).2.40(m，1H)，3.17(m，1H)，3.50(m，1H)，4.34(m，1H)，4.94(m，1H)，5.23(m，1H)，5.34(m，1H)，5.53(m，1H)，5.58(m.1H)，8.24(d，1H).9.25(br s，2H).
MS：(M+H)+＝281.
实施例122
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-4-羟基-2-(顺和反)丁烯-1-基)-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
122A.(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(顺和反)丁烯-1-基)-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲酰基)甲基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯并用4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丁基三苯基溴化鏻代替甲基三苯基溴化鏻(收率：23.1mg，66.9％)。
MS：(M+H)+＝567。
122B.(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-4-羟基-2-(顺和反)丁烯-1-基)-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-(顺和反)-4-羟基-丁烯-2-基)-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：16.9mg，＞100％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.67(dd，3H)，1.78(dt，1H)，1.91(s，3H)，2.44(m，1H)，2.50(m，1H)，2.56(m，1H)，2.65(m，1H)，3.23(m，1H)，3.54(m，1H)，4.40(m，1H)，4.47(m，2H)，5.01(m，1H)，5.26(m，1H)，5.54(m，2H)，5.63(m，1H)，8.32(d，1H)，9.27(br s，2H).
MS：(M+H)+＝297.
实施例123
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
123A.(±)-(2R，3R，5R)-1-苄基-2-乙烯基-3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3R，5R)-1-苄基-2-乙烯基-3-羟基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(30.8g，97.1mmol)与叔丁基二苯基甲硅烷基氯(49.5mL，190.4mmol)和咪唑在二氯甲烷(650mL)中，在0℃下反应1小时。用甲醇停止反应，接着用二氯甲烷(600mL)萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用2/1：氯仿/己烷洗脱得到标题化合物(收率：52.9g，98％)。
1H NMR(CDCl3)7.62-7.67(m，4H)，7.32-7.44(m，6H)，7.25-7.30(m，5H)，5.58-5.72(m，1H)，5.06-5.14(m，2H)，3.90(d，1H)，3.72-3.78(m，1H)，3.58-3.68(m，2H)，3.44-3.52(m，2H)，2.26-2.40(m，1H)，2.10-2.23(m，1H)，1.68-1.78(m，1H)，1.38(s，9H)，1.03(s，9H).
MS：(M+H)+＝556
123B.(±)-(2R，3R，5R，1′RS)-1-苄基-2-(1，2-二羟基)乙基-3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3R，5R)-1-苄基-2-乙烯基-3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(22.7g，41mmol)与OsO4(4％)(2.5mL，0.7mol％)和N-甲基吗啉N-氧化物(18.5g，2.77当量)在丙酮(500mL)和水(60mL)中在室温下反应48小时。用10％硫代硫酸钠水溶液(200mL)停止反应。将此反应真空浓缩并将此残余物在乙酸乙酯/水之间分配。有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用35％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物(收率：11g，55％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.58-7.63(m，5H)，7.40-7.48(m，7H)，7.20-7.35(m，3H)，4.41-4.45(m，2H)，3.98(d，1H)，3.75-3.84(m，2H)，3.50-3.68(m，2H)，3.4-3.46(m，1H)，3.16-3.25(m，1H)，2.97-3.0(m，1H)，2.09-2.28(m，1H)，1.62-1.89(m，1H)，1.34-1.39(m，1H)，1.30(s，9H)，.98，.96(2s，9H).MS：(M+H)+＝590
123C.(±)-(2R，3R，5R，1′RS)-2-(1，2-二羟基)乙基-3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3R，5R，1′RS)-1-苄基-2-(1，2-二羟基)乙基-3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(11g，18.7mmol)在一个大气压下的氢气中与20％Pd(OH)2/C(5g)反应，并在乙醇(40mL)中在室温下剧烈搅拌2.5天。将此反应过滤，并用甲醇(3×30mL)洗涤催化剂。将此滤液真空蒸发得到标题化合物，为油状物(收率：8g，94％)
123D.(±)-(2R，3R，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1，2-二羟基)乙基-3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例40D所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′RS)-2-(1，2-二羟基)乙基-3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(2R，3R，5R，1′RS)-2-(1，2-二羟基)乙基-3-乙酰氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。此残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用35％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物(收率；20.5g，60％)。
1H NMR(DMSO-d6)7.57-7.60(m，4H)，7.38-7.48(m，6H)，4.85，4.77(2d，1H)，4.45-4.50(m，1H)，4.02-4.10(m，1H)，3.80-3.95(m，1H)，3.73，3.68(2s，1H)，3.45-3.67(m，2H)，3.18-3.28(m，2H)，2.36-2.46(m，2H)，1.86，1.70(2d，1H)，1.40，1.35(2s，9H)，1.32，1.26(2s，9H)，1.0，0.98(2s，9H).
MS：(M+H)+＝600
123E.(±)-(2R，3R，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-甲磺酰基氧基-2-乙酰氧基)乙基-3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3R，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1，2-二羟基)乙基-3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(20.5g，34.2mmol)与醋酸酐(16.1mL，171mmol)和三乙胺(47.7mL，342mmol)在二氯甲烷(360mL)中在0℃下反应16小时。
将此反应用甲醇(35mL)处理10分钟并用二氯甲烷(1300mL)稀释。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。此残余物与甲磺酰基氯(4.0mL，51.3mmol)和三乙胺(14.3mL，103mmol)在二氯甲烷(350mL)中在0℃下反应1.5小时。用水(300mL)停止此反应并用二氯甲烷(1200mL)稀释。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物(收率：23.8g，97％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.58-7.62(m，4H)，7.38-7.50(m，6H)，5.12-5.26(2m，1H)，4.06-4.25(m，3H)，4.00(d，1H)，3.46-3.68(m，2H)，3.20，3.18(2s，3H)，2.40-2.48(m，1H)，2.02，1.99，(2s，3H)，1.68-1.88(m，1H)，1.42，1.36(2s，9H)，1.31，1.25(2s，9H)，1.00，0.98(2s，9H).
MS：(M+H)+＝720，(M+NH4)+＝737
123F.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-氧杂环丙烷基(oxiranyl)-3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-甲磺酰基氧基-2-乙酰氧基)乙基-3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(23.8g，33.1mmol)与碳酸钾(10.1g，66.2mmol)在甲醇(160mL)和THF(160mL)中在25℃下反应18小时。将此反应真空浓缩。将此残余物溶解于乙酸乙酯并用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物，为油状物(收率：16.7g，87％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.60-7.68(m，4H)，7.32-7.45(m，6H)，4.02-4.28(m，2H)，3.67-3.78(m，1H)，3.52-3.62(m，1H)，3.0-3.08(m，1H)，2.68-2.75(m，1H)，2.47-2.52(m，3H)，1.80-1.90(m，1H)，1.48，1.42(2s，9H)，1.37，1.35(2s，9H)，1.07，1.03(2s，9H).
MS：(M+H)+＝582
123G.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-氧杂环丙烷基-3-羟基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-氧杂环丙烷基-3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(4.17g，7.2mmol)与四甲基氟化铵(1M)(14mL，14.0mmol)在THF(7mL)中在0℃下反应20分钟，然后在25℃下反应1.5小时。将该反应真空浓缩，将此残余物溶解于乙酸乙酯并用pH7.0缓冲液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物，为油状物(收率：2.4g，97％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ4.72-4.78(m，1H)，3.94-4.05(m，2H)，3.35-3.47(m，1H)，3.18-3.28(m，1H)，3.03-3.08(m，1H)，2.63-2.73(m，1H)，2.37-2.44(m，1H)，2.30-2.36(m，1H)，2.08-2.20(m，1H)，1.58-1.75(m，1H)，1.40(s，9H)，1.37，1.34(2s，9H).
MS：(M+H)+＝344，(M+Na)+＝366
123H.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧基羰基-2-氧杂环丙烷基-3-甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
在0℃下，通过向在二氯甲烷(70mL)中的(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-氧杂环丙烷基-3-羟甲基吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(2.4g，7.0mmol)和三乙胺(3.9mL 28.0mmol)中滴加在二甲基亚砜(21mL)中的三氧化硫吡啶复合物(3.35g，21.0mmol)而进行反应，接着再反应3小时。用水(50mL)停止此反应，并用乙酸乙酯(200mL)稀释。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到标题化合物(收率：2.2g)。
1H NMR(DMSO-d6)(旋转异构体)δ9.58 and 9.56(2s，1H)，4.70 and 4.53(2m，1H)，3.96(dd，J＝1.4，9.2Hz，1H)，3.25-3.20(m，1H)，2.91(m，1H)，2.71(m，1H)，2.50-2.28(m，3H)，1.42，1.37，1.34，and 1.30(4s，18H)
MS：(M-H)-＝340
123I.(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧基羰基-2-氧杂环丙烷基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
三苯基亚正膦基甲基叶立德(17.6mmol)通过与甲基三苯基溴化鏻(12.63g，35.4mmol)和叔丁醇钾(1M)(17.6mL，17.6mmol)在THF(70mL)在25℃下反应1小时来制备。在0℃下将存在于THF(10mL)中的(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-氧杂环丙烷基-3-甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(2.2g，6.5mmol)加入到上述溶液中并搅拌0.5小时。用饱和氯化铵(50mL)停止反应并用乙酸乙酯(200mL)稀释。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物(收率：2g，84％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ5.80-5.95(m，1H)，5.08(d，1H)，4.94-5.04(1H)，4.00-4.07(m，1H)，3.59，3.90(2t，1H)，3.07-3.16(m，1H)，2.73-2.81(m，1H)，2.65-2.72(m，1H)，2.35-2.48(m，1H)，1.59-1.76(m，1H)，1.42(s，9H)，1.38，1.35(2s，9H).
MS：(M+H)+＝340
123J.(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-甲磺酰基氧基-3-叠氮基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-氧杂环丙烷基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(1.72g，5.1mmol)和氯化铵(1.36g，.25.4mmol)在乙醇(45mL)和水(5mL)中与叠氮化锂(1.2g，24.5mm0l)在50℃下反应7小时。将此反应真空浓缩，并用乙酸乙酯(200mL)稀释。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。此残余物(2.15g)溶解于二氯甲烷(50mL)并与甲磺酰基氯(0.8mL，10.2mmol)和三乙胺(2.8mL，20.4mmol)在0℃下反应0.5小时。用碳酸氢钠水溶液(50mL)停止反应并用乙酸乙酯(200mL)稀释。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物(收率：1.87g，80％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ5.77-5.98(m，1H)，4.94-5.11(m，3H)，4.12-4.19(m，1H)，3.99-4.06(m，1H)，3.66，3.71(2d，1H)，3.25，3.22(2s，3H)，2.92-3.02(m，1H)，2.55-2.63(m，1H)，1.68-1.82(m.1H)，1.45，1.42(2s，9H)，1.38，1.36(2s，9H).
MS：(M+H)+＝461
123K.(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-氮杂环丙烷基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-甲磺酰基氧基-3-叠氮基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(2.12g，4.6mmol)与三苯基膦(1.81g，6.9mmol)在THF(30mL)和水(7.5mL)中在65℃下反应1小时。将此反应真空浓缩并再溶解于乙酸乙酯(200mL)。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用在二氯甲烷中的4％甲醇洗脱得到2g的粗品标题化合物，其中含约60％的产物和40％Ph3PO，其直接用于酰化反应。
1H NMR(DMSO-d6)δ5.78-5.5.98(m，1H)，4.12(d，1H)，3.42，3.19(2d，1H)，2.53-2.73(m，2H)，2.00-2.15(m，1H)，1.68-1.76(m，1H)，1.62-1.68(m，1H)，1.41(s，9H)，1.37，1.36(2s，9H).
MS：(M+H)+＝339，(M+Na)+＝361
123L.(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(N-乙酰基氮杂环丙烷基)-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-氮杂环丙烷基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(1.03g，3.1mmol)与醋酸酐(.42mL，4.7mmol)和三乙胺(1.3mL，9.3mmol)在二氯甲烷(30mL)中在25℃下反应1小时。用水(50mL)停止此反应并用乙酸乙酯(200mL)稀释。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物(收率：.75g，64％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ5.78-5.98(m，1H)，5.05(d，1H)，4.98，4.94(2d，1H)，4.12-4.20(m，1H)，3.54，3.42(2dd，1H)，2.54-2.98(m，3H)，2.40，2.49(2d，1H)，2.15，2.19(2d，1H)，2.02，2.04(2s，3H)，1.68-1.82(m，1H)，1.42(s，9H)，1.48.1.45(2s，9H).
MS：(2M+Na)+＝783
123M.(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基)丁基-3-乙烯基吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
在0℃下，向存在于THF(1.0ml)中的溴化铜(I)-二甲硫复合物(0.051g，0.248mmol)中加入存在于THF中的乙基溴化镁(1M)(1.0ml，1.0mmol)。在0℃下搅拌10分钟，在-78℃下将部分此溶液(0.60ml)滴加到(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(N-乙酰基氮杂环丙烷基)-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(0.020g，0.053mmol)的THF(0.40ml)溶液中。在-78℃下搅拌20分钟后，将此反应升温至0℃并搅拌30分钟。用饱和氯化铵停止反应(1.0mL)并用乙酸乙酯(10mL)稀释。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用0-75％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱得到标题化合物(收率：0.004g，19％)。
1H NMR(DMSO-d6)(旋转异构体)δ7.48(d，J＝9.5Hz，1H)，5.98-5.80(m，1H)，5.00-4.90(m，2H)，4.45-4.25(m，1H)，3.96-3.91(m，1H)，3.60-3.57 and 3.53-3.50(2m，1H)，2.91-2.76(m，1H)，2.59-2.42(m，1H)，1.80(s，3H)，1.73-1.59(m，1H)，1.42和1.41(2s，9H)，1.40-1.15(m，4H)，1.37和1.34(2s，9H)，0.89-0.82(m，3H)
MS：(M-H)-＝409，(M+H)+＝411
123N.(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
此标题化合物按照实施例1K所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：3.1mg，99％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.11(d，J＝7.3Hz，1H)，5.76-5.69(m，1H)，5.16(d，J＝17.1Hz，1H)，5.07(dd，J＝1.5，10.3Hz，1H)，4.30(dd，J＝7.3，9.8Hz，1H)，4.13(m，1H)，3.50(dd，J＝5.9，9.8Hz，1H)，2.90(m，1H)，2.39(m，1H)，1.92-1.85(m，1H)，1.87(s，3H)，1.52-1.18(m，4H)，0.85(t，J＝7.3，3H)MS：(M-H)-＝253，(M+H)+＝255
实施例124-130
按照实施例123M和123N描述的方法，分两步制备下列标题化合物，用所指定的试剂及其各自的制备方法代替实施例123M步骤1中的二乙基铜酸盐及其制备。
实施例124
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基)己基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
按照实施例123M描述的方法，由Grignard试剂和催化量的溴化铜(I)-二甲硫复合物制备有机铜酸盐试剂，用2M丁基氯化镁代替1M乙基溴化镁。
1H NMR(MeOD-d3)δ5.82-5.70(m，1H)，5.29(d，J＝17.0Hz，1H)，5.17(dd，J＝1.3，10.2Hz，1H)，4.35(dd，J＝7.5，10.2Hz，1H)，4.19(m，1H)，3.65(dd，J＝3.4，9.8Hz，1H)，3.01(m，1H)，2.55(m，1H)，2.08-1.97(m，1H)，2.04(s，3H)，1.62-1.31(m，8H)，0.91(t，J＝6.4Hz，3H)
MS：(M-H)-＝281，(M+H)+＝283
实施例125
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-4-甲基)戊基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
按照实施例123M描述的方法，由Grignard试剂和催化量的溴化铜(I)-二甲硫复合物制备有机铜酸盐试剂，用异丁基氯化镁代替乙基溴化镁。
1H NMR(MeOD-d3)δ5.83-5.71(m，1H)，5.29(dd，J＝0.7，17.0Hz，1H)，5.17(dd，J＝0.7，10.2Hz，1H)，4.34(dd，J＝7.5，10.2Hz，1H)，4.15(m，1H)，3.66(dd，J＝3.4，9.8Hz，1H)，3.01(m，1H)，2.55(m，1H)，2.08-1.97(m，1H)，2.04(s，3H)，1.65-1.10(m，5H)，0.91(d，J＝6.4Hz，3H)，0.91(d，J＝6.5Hz，3H)
(M+H)+＝283
实施例126
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3，3-二甲基)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
按照实施例123M描述的方法，由Grignard试剂和催化量的溴化铜(I)-二甲硫复合物制备有机铜酸盐试剂，用1M叔丁基氯化镁代替1M乙基溴化镁。
1H NMR(MeOD-d3)δ5.84-5.71(m，1H)，5.31(d，J＝17.0Hz，1H)，5.19(d，J＝10.2Hz，1H)，4.39-4.33(m，2H)，3.66(dd，J＝3.4，9.8Hz，1H)，3.02(m，1H)，2.57(m，1H)，2.08-1.97(m，1H)，2.02(s，3H)，1.55(dd，J＝9.5，14.6Hz，1H)，1.42(dd，J＝1.4，14.6Hz，1H)，0.95(s，9H)
(M+H)+＝283
实施例127
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-2-苯基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
按照Lipshutz，B.H.Organometallics in Synthesis；Schlosser，M.编辑；Wiley和Sons：New York，1994；p.292描述的方法制备二苯基铜酸锂。按照实施例123M描述的方法使用此铜酸盐，用二苯基铜酸锂代替由Grignard试剂衍生的二乙基铜酸盐复合物。
1H NMR(MeOD-d3)δ7.35-7.21(m，5H)，5.87-5.75(m，1H)，5.37(d，J＝16.6Hz，1H)，5.26(dd，J＝1.0，10.2Hz，1H)，4.53(m，1H)，4.37(dd，J＝7.5，9.8Hz，1H)，3.70(dd，J＝3.7，9.8Hz，1H)，3.11(m，1H)，2.97(dd，J＝6.1，14.2Hz，1H)，2.84(dd，J＝9.5，14.2Hz，1H)，2.59(m，1H)，2.08-1.99(m，1H)，1.93(s，3H)
(M-H)-＝301，(M+H)+＝303
实施例128
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-4-苯基)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
按照实施例123M描述的方法，由Grignard试剂和催化量的溴化铜(I)-二甲硫复合物制备有机铜酸盐试剂，用1M苯乙基氯化镁代替1M乙基溴化镁。
1H NMR(MeOD-d3)δ7.29-7.13(m，5H)，5.77-5.65(m，1H)，5.24(d，J＝16.6Hz，1H)，5.13(dd，J＝1.0，9.8Hz，1H)，4.33(dd，J＝7.5，10.2Hz，1H)，4.22(m，1H)，3.62(dd，J＝3.4，9.8Hz，1H)，2.98(m，1H)，2.63(m，2H)，2.54(m，1H)，2.06-1.95(m，1H)，2.03(s，3H)，1.79-1.55(m，4H)
(M-H)-＝329，(M+H)+＝331
实施例129
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-苯基)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
按照实施例123M描述的方法，由Grignard试剂和催化量的溴化铜(I)-二甲硫复合物制备有机铜酸盐试剂，用2M苄基氯化镁代替1M乙基溴化镁。
1H NMR(MeOD-d3)δ7.30-7.17(m，5H)，5.82-5.70(m，1H)，5.28(d，J＝17.0Hz，1H)，5.17(d，J＝11.2Hz，1H)，4.33(dd，J＝7.5，10.2Hz，1H)，4.18(m，1H)，3.64(dd，J＝3.4，9.8Hz，1H)，3.01(m，1H)，2.78(m，1H)，2.66-2.50(m，2H)，2.07(s，3H)，2.07-1.85(m，3H)
(M-H)-＝315，(M+H)+＝317
实施例130
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-2-丙烯-2-基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
130A.(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(N-叔丁氧羰基氮杂环丙烷基)-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-氮杂环丙烷基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(0.058g，0.17mmol)与二碳酸二叔丁基酯(95mg，0.44mmol)和三乙胺(0.12mL，0.86mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中在室温下反应1小时。用饱和碳酸氢钠(1.0mL)停止反应并用乙酸乙酯(20mL)稀释。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用0-15％乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脱得到标题化合物(收率：0.060g，80％)。
1H NMR(DMSO-d6)(旋转异构体)δ5.97-5.78(m，1H)，5.06-4.93(m，2H)，4.15(dd，J＝2.0，9.8Hz，1H)，3.40-3.28(m，1H)，2.94-2.49(m，3H)，2.39和2.33(2d，J＝6.1，6.4Hz，1H)，2.17和2.11(2d，J＝3.7，3.4，1H)，1.81-1.69(m，1H)，1.42-1.36(m，27H)
MS：(M+Na)+＝461(弱)
130B.(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-N-叔丁氧羰基氨基-2-丙烯-2-基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
在0℃下，向溴化铜(I)-二甲硫复合物(0.026g，0.127mmol)的THF(1.0ml)悬浮液中加入存在于THF中的异丙烯基溴化镁(0.5M)(1.0ml，0.50mmol)。在0℃下搅拌10分钟后，将此混合物冷却至-78℃并滴加(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(N-叔丁氧羰基氮杂环丙烷基)-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(0.030g，0.068mmol)的THF(1.0ml)溶液。在-78℃下搅拌10分钟后，将反应升温至0℃并搅拌2小时。用饱和氯化铵(1.0mL)停止反应并用乙酸乙酯(10mL)稀释。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用0-10％乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脱得到标题化合物(收率：0.026g，79％)。
1H NMR(DMSO-d6)(旋转异构体)δ6.64(m，1H)，5.96-5.76(m，1H)，4.98-4.89(m，2H)，4.76-4.68(m，2H)，4.40-4.25(m，1H)，3.94(m，1H)，3.60-3.53(m，1H)，3.02-2.86(m，1H)，2.62-2.42(m，1H)，2.10-1.99(m，2H)，1.72和1.70(2s，3H)，1.72-1.55(m，1H)，1.44-1.34(m，27H)
MS：(M-H)-＝479，(M+H)+＝481
130C.(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-N-叔丁氧基羰基乙酰氨基-2-丙烯-2-基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸酸叔丁基酯
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-N-叔丁氧羰基氨基-2-丙烯-2-基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(0.024g，0.050mmol)与六甲基二甲硅烷基叠氮化锂(1M)(0.60mL，0.60mmol)在THF(2.0mL)中在-25℃下反应1小时。在-25℃下再向上述反应中加入乙酰基氯(0.085mL，1.20mmol)并将将此混合物搅拌30分钟。用饱和碳酸氢钠(2.0mL)停止反应并在室温下搅拌30分钟。此反应用乙酸乙酯(20mL)稀释。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用0-15％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱得到标题化合物(收率：0.015g，58％)，其中还带有未反应的起始物。
1H NMR(DMSO-d6)(旋转异构体)δ6.01-5.84(m，1H)，4.99-4.89(m，2H)，4.76-4.58(m，3H)，4.33和4.23(2d，J＝7.8，8.1Hz，1H)，4.13-4.04(m，1H)，2.69(m，1H)，2.62-2.42(m，1H)，2.29(br s，3H)，2.35-2.14(m，2H)，1.76-1.55(m，1H)，1.60(s，3H)，1.50-1.35(m，27H)
MS：(M+H)+＝523
130D.(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-2-丙烯-2-基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-N-叔丁氧羰基乙酰氨基-2-丙烯-2-基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：12mg，99％).
1H NMR(MeOD-d3)δ5.83-5.70(m，1H)，5.30(dd，J＝0.7，17.0Hz，1H)，5.19(d，J＝10.2Hz，1H)，4.79(s，1H)，4.71(s，1H)，4.46(m，1H)，4.30(dd，J＝7.8，9.8Hz，1H)，3.66(dd，J＝3.7，9.8Hz，1H)，3.03(m，1H)，2.56(m，1H)，2.40-2.19(m，2H)，2.08-1.96(m，1H)，2.01(s，3H)，1.76(s，3H)
(M-H)-＝ 265，(M+H)+＝267
实施例131-135
下列标题化合物按照实施例130描述的方法分4步制备，用步骤1中所指定的试剂及其各自的制备方法代替130B中的异丙烯基铜酸盐及其制备。
实施例131
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-1-(顺和反)-丙烯-1-基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
由Grignard试剂和催化量的溴化铜(I)-二甲硫复合物按照实施例130B描述的方法制备有机铜酸盐试剂，用0.5M 1-丙烯基溴化镁(顺和反式异构体的混合物)代替0.5M异丙烯基溴化镁。
1H NMR(MeOD-d3)(2∶1反∶顺比例)δ5.81-5.54(m，2H)，5.43-5.30(m，1H)，5.33-5.27(m，0.33H，顺式异构体)，5.31-5.25(m，0.66H，反式异构体)，5.20-5.15(m，1H)，4.26-4.17(m，2H)，3.65(dd，J＝3.4，9.8Hz，1H)，2.98(m，1H)，2.58-2.48(m，1H)，2.45-2.19(m，2H)，2.08-1.94(m，1H)，2.02(s，3H)，1.68(m，2H，反式异构体)，1.63(m，1H，顺式异构体)
(M-H)-＝265，(M+H)+＝267
实施例132
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-2-烯丙基)甲基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
由Grignard试剂和催化量的溴化铜(I)-二甲硫复合物按照实施例130B描述的方法制备有机铜酸盐试剂，用1M乙烯基溴化镁代替0.5M异丙烯基溴化镁。
1H NMR(MeOD-d3)δ5.83-5.70(m，2H)，5.28(d，J＝17.0Hz，1H)，5.19-5.13(m，3H)，4.28(m，1H)，4.19(dd，J＝8.5，9.1Hz，1H)，3.66(dd，J＝3.4，9.5Hz，1H)，2.99(m，1H)，2.57-2.48(m，1H)，2.44-2.26(m，2H)，2.05-1.93(m，1H)，2.01(s，3H)
(M+H)+＝253
实施例133
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基)-2-(1-丁烯-2-基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
由Grignard试剂和催化量的溴化铜(I)-二甲硫复合物按照实施例130B描述的方法制备有机铜酸盐试剂，用0.5M 1-丁烯-2-基溴化镁代替0.5M异丙烯基溴化镁。
1H NMR(MeOD-d3)δ5.81-5.73(m，1H)，5.30(d，J＝17.1Hz，1H)，5.19(d，J＝10.0Hz，1H)，4.93(s，1H)，4.83(s，1H)，4.45(m，1H)，4.31(dd，J＝7.6，9.8Hz，1H)，3.69(dd，J＝3.2，9.8Hz，1H)，3.03(m，1H)，2.59-2.53(m，1H)，2.38(dd，J＝5.9，14.9Hz，1H)，2.30(dd，J＝9.5，14.9Hz，1H)，2.07(q，J＝7.6Hz，2H)，2.05-1.99(m，1H)，2.01(s，3H)，1.05(t，J＝7.6Hz，3H)
(M+H)+＝281
实施例134
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-2-(反式-2-丁烯-2-基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
由Grignard试剂和催化量的溴化铜(I)-二甲硫复合物按照实施例130B描述的方法制备有机铜酸盐试剂，用0.5M 1-甲基-1-丙烯基溴化镁代替0.5M异丙烯基溴化镁。
1H NMR(MeOD-d3)δ5.83-5.71(m，1H)，5.41(q，J＝6.8Hz，1H)，5.31(d，J＝17.3Hz，1H)，5.19(d，J＝10.2Hz，1H)，4.42(m，1H)，4.31(dd，J＝7.5，9.8Hz，1H)，3.61(dd，J＝4.0，9.8Hz，1H)，3.01(m，1H)，2.62-2.52(m，1H)，2.46(dd，J＝9.5，13.9Hz，1H)，2.26(dd，J＝5.8，13.9Hz，1H)，2.09-1.99(m，1H)，2.00(s，3H)，1.72(s，3H)，1.59(d，J＝6.8Hz，3H)
(M+H)+＝281
实施例135
(±)-(2R，3S，5R，1′S，3′RS)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)戊基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
由Grignard试剂和催化量的溴化铜(I)-二甲硫复合物按照实施例130B描述的方法制备有机铜酸盐试剂，用2M仲丁基溴化镁代替0.5M异丙烯基溴化镁。
1H NMR(MeOD-d3)(1∶1甲基异构体的混合物)δ5.82-5.69(m，1H)，5.27(d，J＝17.0Hz，0.5H)，5.25(d，J＝17.0Hz，0.5H)，5.15(d，J＝10.2Hz，1H)，4.33(m，1H)，4.18(dd，J＝2.7，7.5Hz，0.5H)，4.15(dd，J＝3.0，7.8Hz，0.5H)，3.62(dd，J＝3.1，9.8Hz，0.5H)，3.57(dd，J＝4.07，9.8Hz，0.5H)，2.97(m，1H)，2.57-2.47(m，1H)，2.03-1.92(m，1H)，2.03(s，1.5H)，2.02(s，1.5H)，1.72-1.06(m，5H)，0.95-0.86(m，6H)
(M+H)+＝283
实施例136
(±)-(2R，3S，5R，1′RS)-2-(1-乙酰氨基-1-(N-甲基-N-苄基氨基甲酰基)甲基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
136A.(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-1-羧基)甲基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例2B的方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-1-甲酰基)甲基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
136B.(±)-(2R，3S，5R，1′RS)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-(N-甲基-N-苄基氨基甲酰基)甲基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-1-羧基)甲基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(36mg，0.09mmol)与N-甲基-N-苄基胺(32mg，0.26mmol)、二甲基氨基吡啶(1mg，0.008mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(30mg，0.16mmol)在DMF(3mL)中在25℃下反应16小时。用水(3mL)停止此反应并用乙酸乙酯(20mL)稀释。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物。
MS：(M+H)+＝516，(M-H)-＝514
136C.(±)-(2R，3S，5R，1′RS)-2-(1-乙酰氨基-1-(N-甲基-N-苄基氨基甲酰基)甲基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C描述的方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′RS)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-(N-甲基-N-苄基氨基甲酰基)甲基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：7mg，95％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.52(d，J＝9.7HZ，1H)，7.30(m，5H)，5.65(m，1H)，5.12(m，4H)，4.62(m，1H)，4.40(m，2H)，3.70(m，1H)，2.90(s，3H)，2.20(m，2H)，1.96(s，3H)，
MS：(M+H)+＝360，(M+23)+＝382
实施例138
(±)-(2R，3S，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基-2-(N-苯基-羰基氧基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
138A.(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-N-苯基-羰基氧基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(18mg，0.045mmol)与苯基异氰酸酯(16mg，0.14mmol)和吡啶(0.1ml)在THF(3mL)中在25℃下反应16小时。用水(2mL)停止此反应并用乙酸乙酯(10mL)稀释。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物(收率：7.5mg，33％)。
MS：(M+H)+＝518，(M-H)-＝516
138B.(±)-(2R，3S，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基-1-(N-苯基-羰基氧基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C描述的方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-N-苯基-羰基氧基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：4mg，95％)。
1H NMR(DMSO-d6)d 8.36(d，J＝9.7HZ，1H)，7.30(m，5H)，5.78(m，1H)，5.22(m，1H)，5.10(m，1H)，4.58(m，1H)，4.45(m，1H)，4.14(，2H)，3.58(m，1H)，2.88(m，1H)，2.27(m，1H)，2.12(m，1H)，1.88(s，3H)
MS：(M+H)+＝362，(M+23)+＝384，(M-H)-＝360，(M+35)-＝396
实施例139
(±)-(2R，3S，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基-1-异丁酰基氧基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
139A.(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-异丁酰基氧基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(15mg，0.04mmol)与异丁酰基氯(8mg，0.08mmol)和三乙胺(8mg，0.08mmol)在二氯甲烷(4mL)中在0℃下反应2小时。用水(3mL)停止此反应并用乙酸乙酯(20mL)稀释。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物(收率：11mg，63％)。
MS：(M+H)+＝469，(M-H)-＝467
139B.(±)-(2R，3S，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基-1-异丁酰基氧基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-异丁酰基氧基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：6.0mg，96％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.00(d，J＝9.9HZ，1H)，5.63(m，1H)，5.08(m，1H)，4.98(m，1H)，4.35(m，1H)，4.25(m，1H)，4.08(m，1H)，3.55(m，1H)，3.45(m，1H)，3.38(m，1H)，2.83(m，1H)，2.33(m，1H)，1.78(s，3H)
MS：(M+H)+＝243，(M+23)+＝265，(M-H)-＝241
实施例140
(±)-(2R，3S，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基-2-N-乙基-硫代羰基氧基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
140A.(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-N-乙基-硫代羰基氧基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(17mg，0.04mmol)与乙基异硫氰酸酯(19mg；0.21mmo1)在吡啶(2mL)中在70℃下反应17小时。用水(3mL)停止此反应并用乙酸乙酯(20mL)稀释。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用70％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物(收率：10mg，48％)。
MS：(M+H)+＝486，(M+23)+＝508，(M-H)-＝485
140B.(±)-(2R，3S，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基-2-N-乙基-硫代羰基氧基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-N-乙基-硫代羰基氧基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：7mg，94％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.30(d，J＝9.7HZ，1H)，5.78(m，1H)，5.25(m，1H)，5.12(m，1H)，4.50(m，1H)，4.33(m，1H)，4.18(m，2H)，3.72(m，1H)，3.55(m，2H)，2.30(m，1H)，2.10(m，1H)，1.82(s，3H)，1.17(m，3H)
MS：(M+H)+＝330，(M-H)-＝328
实施例141
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-2-氨基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
141A.(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-叔丁氧基羰基氨基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-叠氮基)乙基-3-乙烯基吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(9.5mg，0.022mmol)与三苯基膦(23.5mg，0.090mmol)在乙醇(180μL)和水(45μL)中在70℃下反应30分钟。将此反应混合物真空浓缩。此残余物溶解于二氯甲烷(220μL)并在25℃下向其中加入二碳酸二叔丁基酯(7.3mg，0.034mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(11.7mL，0.067mmol)。1小时后，将此反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用100％二氯甲烷至50％二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱得到标题化合物(收率：7.5mg，67％)。
1H NMR(DMSO-d6)(旋转异构体)δ7.51(d，J＝10.5Hz，1H)，6.80-6.66(m，1H)，5.90-5.76(m，1H)，5.02-4.90(m，2H)，4.38-4.19(m，1H)，3.98-3.94(m，1H)，3.68-3.62(m，1H)，3.09-2.73(m，2H)，2.60-2.42(m，1H)，1.80(s，3H)，1.72-1.62(m，1H)，1.42-1.34(m，27H).
MS：(M+H)+＝498，(M+Na)+＝520，(M-H)-＝496，(M+Cl)-＝532
141B.(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-2-氨基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸二盐酸盐
此标题化合物按照实施例1K描述的方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-叔丁氧羰基氨基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：3.65mg，99％)。
1H NMR(DMS0-d6)δ8.24(d，J＝7.9Hz，1H)，5.75-5.68(m，1H)，5.16(d，J＝17.1Hz，1H)，5.06(d，J＝10.4Hz，1H)，4.37-4.27(m，2H)，3.60-3.16(m，2H)，3.00-2.88(m，2H)，2.46-2.36(m，1H)，1.91-1.81(m，1H)，1.86(s，3H).
MS：(M+H)+＝242，(M+Na)+＝264，(M-H)-＝240，(2M-H)-＝481
实施例142
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-2-乙酰氨基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
142A.(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-乙酰氨基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-氨基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(9.4mg，0.024mmol)与醋酸酐(11.2μL)和三乙胺(33.1μL)在二氯甲烷(0.23mL)中在0℃下反应1小时。此反应用水(3mL)稀释，用乙酸乙酯(12mL)萃取。用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用100％乙酸乙酯至90％乙酸乙酯/甲醇洗脱得到标题化合物(收率：6.8mg，66％)。
1H NMR(DMSO-d6)(旋转异构体)δ7.79-7.74(m，1H)，7.54(d，J＝9.8Hz，1H)，5.97-5.81(m，1H)，5.01-4.91(m，2H)，4.36-4.27(m，1H)，3.97-3.90(m，1H)，3.68-3.63(m，1H)，3.21-3.15(m，1H)，3.10-2.76(m，1H)，2.88-2.78(m，1H)，2.58-2.45(m，1H)，1.81(s，3H)，1.78(s，3H)，1.76-1.64(m，1H)，1.42-1.36(m，18H).
MS：(M+H)+＝439，(M+Na)+＝462，(M-H)-＝438，(M+35)-＝474
142B.(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-2-乙酰氨基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
此标题化合物按照实施例1K所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1，2-二乙酰氨基)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：3.30mg，80％)。
MS：(M+H)+＝284，(M-H)-＝282，(M+Cl)-＝318
实施例143
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-2-叠氮基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
143A.(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-N-乙酰氨基-2-叠氮基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(N-乙酰基氮杂环丙烷基)-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(21.6mg，0.064mmol)与叠氮化钠(41.6mg，0.64mmol)和氯化铵(34.2mg，0.64mmol)在乙醇(270μL)和水(30μL)中在75℃下反应1小时。然后真空下除去乙醇并用乙酸乙酯萃取剩余的水层。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空浓缩(粗品收率：20mg，82％)。在0℃下，在30分钟内，向此粗品混合物中加入存在于二氯甲烷(330μL)中的醋酸酐(31μL，0.33mmol)和三乙胺(92μL，0.66mmol)。再将此反应混合物真空浓缩。此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用100％二氯甲烷至50％二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(收率：10mg，60％)。
1H NMR(DMSO-d6)(旋转异构体)δ7.85和7.81(d，J＝9.5Hz and 9.8Hz，1H)，5.94-5.80(m，1H)，5.04-4.93(m，2H)，4.58-4.38(m，1H)，4.04-3.96(m，1H)，3.72-3.66(m，1H)，3.41-3.21(m，2H)，3.09-2.79(m，1H)，2.59-2.46(m，1H)，1.84-1.82(m，3H)，1.79-1.53(m，1H)，1.43-1.35(m，18H).
MS：(M+H)+＝424，(M+Na)+＝446，(2M+Na)+＝869，(M-H)-＝422，(M+Cl)-＝458
143B.(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-2-叠氮基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
此标题化合物按照实施例1K所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-叠氮基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：2.94mg，93％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.24(d，J＝8.55Hz，1H)，5.74-5.67(m，1H)，5.14(d，J＝17.1Hz，1H)，5.06(d，J＝10.4Hz，1H)，4.41-4.35(m，2H)，3.57-3.36(m，3H)，2.93-2.90(m，1H)，2.44-2.38(m，1H)，1.96-1.84(m，1H)，1.84(s，3H).
MS：(M+H)+＝268，(M-H)-＝266，(M+Cl)-＝302
实施例144
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-2-N-甲基氨基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸二盐酸盐
144A.(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-N-乙酰氨基-2-N-甲基氨基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
甲基胺(.016g，.53mmol)与N，O-双三甲基甲硅烷基乙酰胺(.079g，.39mmol)在DMSO(0.8mL)中在0℃下反应1小时。然后，(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(N-乙酰基氮杂环丙烷基)-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(.040g，.11mmol)与上述试剂N-三甲基甲硅烷基甲基胺在75℃下反应18小时。此反应用乙酸乙酯(7mL)稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用氯仿-甲醇-氨洗脱，得到标题化合物(收率：.011g，25％)。
1H NMR(CDCl3)δ5.78-5.98(m，1H)，5.90-5.04(2m，2H)，4.40-4.55(brm，1H)，3.90-4.02(m，1H)，3.64-3.75(2m，1H)，2.25-2.40(brm 3H)，2.83，2.85(2d，3H)，1.42，1.44(2s，9H)，1.34，1.37(2s，9H).
MS：(M+H)+＝412
144B.(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-2-N-甲基氨基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸二盐酸盐
此标题化合物按照实施例1K所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-N-甲基氨基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：7.2mg，99％)。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.25(d，1H)，5.70(m，1H)，5.10(m，2H)，4.50(m，1H)，4.40(m，1H)，2.55(s，3H)，1.85(s，3H)。
MS：(M+H)+＝256
实施例145-164
下列标题化合物按照实施141-144中描述的方法制备，其中R′是氢原子。其中R或R′不是氢原子时相应的胺直接使用，不用三甲基甲硅烷基化的中间步骤。
实施例145
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-2-N-异丙基氨基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸二盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6)δ8.30(d，1H)，5.70(m，1H)，5.10(m，2H)，4.40(br，2H)，3.52-3.68(br，1H)，3.10-3.20(br，1H)，2.82-2.97(br，1H)，2.37-2.47(br，1H)，1.88(s，3H)，1.25(d，6H)。
MS：(M+H)+＝284
实施例146
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-2-N-丁基氨基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸二盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6)δ8.25(d，1H)，5.70(m，1H)，5.10(m，2H)，4.50(m，1H)，4.38(m，1H)，3.60(m，1H)，2.90(m，3H)，2.40(m，2H)，1.87(s，3H)，1.62(m，2H)，1.33(m，2H)，0.90(t，3H)。
MS：(M+H)+＝298
实施例147
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-2-N-苄基氨基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6)δ7.56-7.43(m，5H)，5.74-5.67(m，1H)，5.15-4.99(m，2H)，4.56(m，1H)，4.27-3.93(m，3H)，3.66-3.15(m，3H)，2.91-2.88(m，1H)，2.64-2.34(m，2H)，1.86(s，3H).
MS：(M+H)+＝332，(M+Na)+＝354，(M-H)-＝330，(2M-H)-＝661
实施例148
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-2-N-苯乙基氨基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸二盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6)δ8.25(d，1H)，7.30(m，5H)，5.70(m，1H)，5.10(m，2H)，4.50(br，1H)，4.35(br，1H)，3.61(m，1H)，3.17(m，3H)，2.98(m，3H)，2.42(m，1H)，1.88(s，3H).
MS：(M+H)+＝346
实施例149
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-2-N，N-二甲基氨基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸二盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6)δ8.34(d，J＝9.2Hz，1H)，5.74-5.67(m，1H)，5.12(d，J＝17.1Hz，1H)，5.04(d，J＝10.4Hz，1H)，4.67-4.62(m，1H)，4.40(dd，J＝7.3，10.4Hz，1H)，3.60-3.11(m，3H)，2.96-2.83(m，1H)，2.50(s，6H)，2.44-2.38(m，1H)，1.92-1.84(m，1H)，1.84(s，3H).
MS：(M+H)+＝270，(M+Na)+＝292，(M-H)-＝268.
实施例150
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-2-N，N-二乙基氨基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸二盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6)δ8.23(d，1H)，5.70(m，1H)，5.10(m，2H)，4.60(br，1H)，4.40(br，1H)，3.12(m，4H)，2.88(m，1H)，2.42(m，1H)，1.85(s，3H)，1.22(t，3H).
MS：(M+H)+＝298
实施例151
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-2-N，N-二丁基氨基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸二盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6)δ8.24(d，1H)，5.70(m，1H)，5.08 (m，2H)，4.48-4.62(br，1H)，4.28-4.43(1H)，3.05(m，4H)，2.77-2.92(br，1H)，2.34-2.46(br，2H)，1.84(s，3H)，1.64(m，4H)，1.30(m，4H)，0.93(t，6H).
MS：(M+H)+＝354
实施例152
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-2-(N-2-羟基乙基氨基))乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸二盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6)δ8.20(d，1H)，5.70(m，1H)，5.15(d，1H)，5.08(d，1H)，4.50(brm，1H)，4.38(brm，1H)，3.68(M，1H)，3.0(brm，2H)，2.90(m，1H)，2.41(m，1H)，1.85(s，3H).
MS：(M+H)+＝286
实施例153
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-2-(N-2-羟基乙基-N-乙基氨基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸二盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6)δ5.81-5.74(m，1H)，5.38(d，J＝17.1Hz，1H)，5.22(d，J＝10.0Hz，1H)，4.92-4.88(m，1H)，4.48(dd，J＝7.6，9.8Hz，1H)，3.91(t，J＝4.9Hz，2H)，3.85(dd，J＝5.6，10.0Hz，1H)，3.63-3.53(m，2H)，3.46-3.39(m，4H)，3.16-3.13(m，1H)，2.66-2.61(m，1H)，2.08(s，3H)，2.06-2.01(m，1H)，1.38(t，J＝7.33，3H).
MS：(M+H)+＝314，(M+Na)+＝336，(M-H)-＝312，(M+Cl)-＝348，(2M-H)-＝625
实施例154
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-2-(N-2-羟基乙基-N-丙基氨基))乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸二盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6)δ8.36(d，J＝8.5Hz，1H)，5.75-5.68(m，1H)，5.13(d，J＝17.1Hz，1H)，5.04(d，J＝10.4Hz，1H)，4.62(m，1H)，4.36(m，1H)，3.77(t，J＝4.9Hz，2H)，3.63-3.59(m，1H)，3.50-3.23(m，3H)，3.22-3.19(m，2H)，3.08(t，J＝7.3Hz，2H)，2.91-2.87(m，1H)，2.44-2.39(m，1H)，1.99-1.88(m，1H)，1.84(s，3H)，1.75-1.70(m，2H)，0.90(t，J＝6.7Hz，3H).
MS：(M+H)+＝328，(M+Na)+＝350，(M-H)-＝326，(M+Cl)-＝362，(2M-H)-＝653
实施例155
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-2-(咪唑-1-基))乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸二盐酸盐
1H NMR(MeOD-d3)δ.9.06(s，1H)，7.72(s，1H)，7.58(s，1H)，5.84-5.76(m，1H)，5.39(d，J＝17.1Hz，1H)，5.23(d，J＝10.25Hz，1H)，4.70-4.66(m，1H)，4.52-4.43(m，2H)，3.92-3.89(m，1H)，3.20-3.17(m，1H)，2.67-2.62(m，1H)，2.11-2.04(m，1H)，1.95-1.89(m，1H)，1.91(s，3H).
MS：(M+H)+＝293，(M-H)-＝291，(M+35)+＝327.
实施例156
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-2-(N，N-二-(2-羟基乙基氨基))乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸二盐酸盐
MS：(M+H)+＝330，(M+Na)+＝352，(M-H)-＝328，(M+Cl)-＝364
实施例157
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-2-(N-乙酰基-N-甲基氨基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6)δ8.01，7.95(2d，1H)，5.68-5.80(m，1H)，5.02-5.22(m，2H)，4.30-4.45(brm，2H)，3.26，3.21(2d，1H)，2.82-2.95(brm，1H)，2.38-2.48(m，1H)，1.98，2.02(2s，3H)，1.79，1.82(2s，3H).
MS：(M+H)+＝298
实施例158
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-2-(N-2-羟基乙基-N-甲基氨基))乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸二盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6)δ8.35(d，J＝9.15Hz，1H)，5.74-5.67(m，1H)，5.12(d，J＝17.1Hz，1H)，5.04(d，J＝10.4Hz，1H)，4.70(m，1H)，4.39(dd，J＝7.3，10.4Hz，1H)，3.80-3.75(m，3H)，3.61-3.43(m，3H)，3.23-3.16(m，2H)，2.91-2.82(m，1H)，2.82(s，3H)，2.44-2.39(m，1H)，1.92-1.84(m，1H)，1.84(s，3H).
MS：(M+H)+＝300，(M+Na)+＝322，(2M+H-H2O)+＝581
实施例159
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-2-(N-丙基-N-甲基氨基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸二盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6)(宽)δ8.3(1H)，5.7(1H)，5.12-5.04(2H)，4.6(1H)，4.35(1H)，2.61-2.35(11H)，1.9(3H)，1.78-1.63(2H)，1.9(3H).
MS：(M+H)+＝298，(M+Na)+＝320，(M-H)-＝296，(M+Cl)-332，(2M-H)-＝593
实施例160
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-2-(N-环己基-N-甲基氨基))乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6)δ8.26(m，1H)，5.75-5.65(m，1H)，5.08(d，J＝17.1Hz，1H)，5.02(d，J＝10.3Hz，1H)，4.62(m，1H)，4.43-4.40(m，1H)，3.62-3.58(m，1H)，3.46-3.16(m，2H)，2.89-2.84(m，1H)，2.72(s，3H)，2.44-2.39(m，1H)，2.07-1.80(m，5H)，1.81(s，3H)，1.63(m，1H)，1.45-1.06(m，6H).
MS：(M+H)+＝338，(M+Na)+＝360，(M-H)-＝336，(M+Cl)-＝372
实施例161
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-2-(N-苄基-N-甲基氨基))乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸二盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6)δ8.36(m，1H)，7.61-7.46(m，5H)，5.69-5.64(m，1H)，5.07(d，J＝17.1Hz，1H)，4.99(d，J＝10.1Hz，1H)，4.77(m，1H)，4.44-4.39(m，2H)，4.25(d，J＝12.9，1H)，3.61(m，1H)，3.43(m，1H)，3.22(m，1H)，2.93-2.85(m，1H)，2.73(s，3H)，2.44-2.38(m，1H)，1.92-1.85(m，1H)，1.85(s，3H).
MS：(M+H)+＝346
实施例162
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-2-(N-苯乙基-N-甲基氨基))乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸二盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6)δ8.34(d，J＝8.55Hz，1H)，7.37-7.26(m，5H)，5.76-5.69(m，1H)，5.14(d，J＝17.1Hz，1H)，5.06(d，J＝10.4Hz，1H)，4.72(m，1H)，4.46-4.42(m，1H)，3.83-3.20(m，6H)，3.13-2.99(m，2H)，2.86(s，3H)，2.95-2.83(m，1H)，2.46-2.40(m，1H)，1.95-1.81(m，1H)，1.86(s，3H).
MS：(M+H)+＝360
实施例163
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-2-(N-萘基甲基-N-甲基氨基))乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸二盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6)δ8.41(d，J＝7.3Hz，1H)，8.32-7.59(m，7H)，5.60(m，1H)，5.04(d，J＝17.1Hz，1H)，4.91(d，J＝9.8Hz，1H)，4.97-4.73(m，3H)，4.39(m，1H)，3.70-3.13(m，3H)，2.90(m，1H)，2.72(s，3H)，2.43-2.41(m，1H)，2.01-1.74(m，1H)，1.87(s，3H).
MS：(M+H)+＝395，(M+Na)+＝418，(M-H)-＝394，(M+Cl)-＝430，(2M-H)-＝789
实施例164
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-2-(N-吗啉基))乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸二盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6)δ8.28(d，1H)，5.75-5.78(m，1H)，5.15(d，1H)，5.05(d，1H)，4.65(brm，1H)，4.42(m，1H)，3.72-3.98(brm，3H)，3.62(m，1H)，2.90(m，1H)，2.38-2.48(m，1H)，1.85(s，3H).
MS：(M+H)+＝312
实施例165
(±)-(2R，3S，5R，1′S，3′R)-2-(1-乙酰氨基-2-(N-甲基-N-叔丁基氨基-N-氧化物))乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
165A.(±)-(2R，3S，5R，1′S，3′R)和(±)-(2R，3S，5R，1′S，3′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-(N-甲基-N-叔丁基氨基-N-氧化物))乙基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-(N-甲基-N-叔丁基氨基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(37mg，0.8mmol)与间氯过氧化苯甲酸(20mg，.08mmol)在二氯甲烷(0.9mL)中在0℃下反应1小时。将该反应在硅胶上直接进行色谱，用丙酮至丙酮/30％MeOH梯度洗脱，得到标题化合物异构体(±)-(2R，3S，5R，1′S，3′R)(收率：.010g，27％)和异构体(±)-(2R，3S，5R，1′S，3′S)(收率：.011g，29％)。
165B.(±)-(2R，3S，5R，1′S，3′R)-2-(1-乙酰氨基-2-(N-甲基-N-叔丁基氨基-N-氧化物))乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
此标题化合物按照实施例15C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′S，3′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-(N-甲基-N-叔丁基氨基-N-氧化物))乙基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(咪唑-2-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：6mg，80％)。
1H NMR(CD3OD)δ5.72-5.87(m，1H)，5.40(d，1H)，5.20-5.28(m，2H)，4.44-4.53(dd，1H)，3.73-3.95(m，3H)，3.57(s，3H)，3.08-3.19(m，1H)，2.59-2.72(m，1H)，2.05-2.15(m，1H)，2.04(s，3H)，1.54(s，9H).
MS：(M+H)+＝328
实施例166-178
下列标题化合物按照实施例165所述方法制备。
实施例166
(±)-(2R，3S，5R，1′S，3′R)-2-(1-乙酰氨基-2-(N-甲基-N-异丙基氨基-N-氧化物))乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
1H NMR(MeOD-d3)δ5.87-5.74(m，1H)，5.46-5.40(m，1H)，5.27-5.23(m，1H)，5.21-5.18(m，1H)，4.50(dd，J＝8.1，9.8Hz，1H)，4.04-3.87(m，4H)，3.54(s，3H)，3.20-3.14(m，1H)，2.69-2.60(m，1H)，2.12-2.01(m，1H)，2.05(s，3H)，1.50(d，J＝6.4Hz，3H)，1.48(d，J＝6.4Hz，3H).
MS：(M+H)+＝314，(M+Na)+＝336，(2M+1)+＝627，(2M+Na)+＝649.
实施例167
(±)-(2R，3S，5R，1′S，3′S)-2-(1-乙酰氨基-2-(N-甲基-N-丙基氨基-N-氧化物))乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
1H NMR(MeOD-d3)δ5.87-5.74(m，1H)，5.46-5.40(m，1H)，5.27-5.23(m，1H)，5.21-5.18(m，1H)，4.50(dd，J＝8.1，9.8Hz，1H)，4.04-3.87(m，4H)，3.54(s，3H)，3.20-3.14(m，1H)，2.69-2.60(m，1H)，2.12-2.01(m，1H)，2.05(s，3H)，1.50(d，J＝6.4Hz，3H)，1.48(d，J＝6.4Hz，3H).
MS：(M+H)+＝314，(M+H-H2O)-＝295
实施例168
(±)-(2R，3S，5R，1′S，3′S)-2-(1-乙酰氨基-2-(N-甲基-N-乙基氨基-N-氧化物))乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
1H NMR(MeOD-d3)δ5.82-5.75(m，1H)，5.44(d，J＝17.1Hz，1H)，5.26(d，J＝10.4Hz，1H)，5.14-5.11(m，1H)，4.48-4.45(m，1H)，4.9(d，J＝4.9Hz，2H)，3.87(dd，J＝4.9，10.4Hz，1H)，3.76(q，J＝6.7Hz，2H)，3.54(s，3H)，3.17-3.09(m，1H)，2.68-2.62(m，1H)，2.06(s，3H)，2.09-2.03(m，1H)，1.45(t，J＝7.3Hz，3H).
MS：(M+H)+＝300，(M+Na)+＝322，(M+H-H2O)+＝282
实施例169
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-2-(N，N-二甲基氨基-N-氧化物)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6)δ8.58(d，1H)，5.67-5.78(m，1H)，5.20(d，1H)，5.08(d，1H)，4.62-4.78(brm，1H)，4.25-4.42(brm，1H)，4.06(d，1H)，3.85-3.95(brm，1H)，3.88-3.98(brm，1H)，335-3.50(brs，6H)，2.36-2.48(m，1H)，1.92(m，1H)，1.85(s，3H).
MS：(M+H)+＝286
实施例170
(±)-(2R，3S，5R，1′S，3′S)-2-(1-乙酰氨基-2-(N-甲基-N-苄基氨基-N-氧化物))乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
1H NMR(MeOD-d3)δ7.60-7.47(m，5H)，5.75-5.65(m，1H)，5.39(d，J＝6.35Hz，1H)，5.21(d，J＝8.8Hz，1H)，5.18-5.11(m，1H)，5.00-4.70(m，2H)，4.35-4.27(m，1H)，4.00-3.94(m，2H)，3.86-3.79(m，1H)，3.20(s，3H)，3.14-3.05(m，1H)，2.77-2.50(m，1H)，2.08(s，3H)，2.10-2.94(m，1H).
MS：(M+H)+＝362，(M+Na)+＝385，(M-H)-＝360，(M+35)-＝396
实施例171
(±)-(2R，3S，5R，1′S，3′S)-2-(1-乙酰氨基-2-(N-甲基-N-叔丁基氨基-N-氧化物)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
1H NMR(CD3OD)δ5.80(m，1H)，5.44(d，1H)，5.27(d，1H)，5.08(m，1H)，4.34-4.44(dd，1H)，3.83-3.94(m，3H)，3.38(s，3H)，3.02-3.18(m，1H)，2.58-2.72(m，1H)，2.08(s，3H)，1.97-2.08(m，1H)，1.55(s，9H).
MS：(M+H)+＝328
实施例172
(±)-(2R，3S，5R，1′S，3′S)-2-(1-乙酰氨基-2-(N-甲基-N-异丙基氨基-N-氧化物))乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
1H NMR(MeOD-d3)δ5.86-5.74(m，1H)，5.53-5.47(m，1H)，5.29-5.25(m，1H)，5.22-5.19(m，1H)，4.50(dd，J＝8.1，9.5Hz，1H)，4.13-4.04(m，2H)，3.96(dd，J＝4.1，10.5Hz，1H)，3.87-3.82(m，1H)，3.39(s，3H)，3.23-3.17(m，1H)，2.70-2.61(m，1H)，2.11(s，3H)，2.08-2.00(m，1H)，1.50(d，J＝6.4Hz，3H)，1.49(d，J＝6.4Hz，3H).
MS：(M+H)+＝314，(M+Na)+＝336，(2M+1)+＝627，(2M+Na)+＝649.
实施例173
(±)-(2R，3S，5R，1′S，3′R)-2-(1-乙酰氨基-2-(N-甲基-N-丙基氨基-N-氧化物))乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
1H NMR(MeOD-d3)δ5.82-5.75(m，1H)，5.45(d，J＝17.1Hz，1H)，5.26(d，J＝10.4Hz，1H)，5.07-5.13(m，1H)，4.48-4.42(m，1H)，3.98(d，J＝5.5Hz，2H)，3.86(dd，J＝4.3，9.8Hz，1H)，3.67-3.64(m，2H)，3.46(s，3H)，3.16-3.01(m，1H)，2.68-2.62(m，1H)，2.09-2.02(m，1H)，2.06(s，3H)，1.92-1.86(m，2H)，1.04(t，J＝7.3Hz，3H).
MS：(M+H)+＝314，(M+H-H2O)-＝295
实施例174
(±)-(2R，3S，5R，1′S，3′R)-2-(1-乙酰氨基-2-(N-甲基-N-乙基氨基-N-氧化物))乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
1H NMR(MeOD-d3)δ5.82-5.75(m，1H)，5.45(d，J＝17.1Hz，1H)，5.26(d，J＝10.4Hz，1H)，5.13-5.10(m，1H)，4.48-4.44(m，1H)，4.02-3.94(m，2H)，3.89(dd，J＝4.3，9.8Hz，1H)，3.82(q，J＝7.3Hz，2H)，3.46(s，3H)，3.18-3.10(m，1H)，2.68-2.62(m，1H)，2.09(s，3H)，2.07-2.02(m，1H)，1.46(t，J＝7.3Hz，3H).
MS：(M+H)+＝300，(M+Na)+＝322，(M+H-H2O)+＝282
实施例175
(±)-(2R，3S，5R，1′S，3′S)-2-(1-乙酰氨基-2-(N-甲基-N-苄基氨基-N-氧化物))乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
1H NMR(MeOD-d3)δ7.60-7.47(m，5H)，5.75-5.65(m，1H)，5.39(d，J＝6.35Hz，1H)，5.21(d，J＝8.8Hz，1H)，5.18-5.11(m，1H)，5.004.70(m，2H)，4.35-4.27(m，1H)，4.00-3.94(m，2H)，3.86-3.79(m，1H)，3.40(s，3H)，3.14-3.05(m，1H)，2.77-2.50(m，1H)，2.08(s，3H)，2.10-2.94(m，1H).
MS：(M+H)+＝362，(M+Na)+＝385，(M-H)-＝360，(M+35)-＝396
实施例176
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-2-(N，N-二乙基氨基-N-氧化物))乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
1H NMR(MeOD-d3)δ5.84-5.78(m，1H)，5.45(d，J＝16.85Hz，1H)，5.26(d，J＝10.0Hz，1H)，5.09-5.05(m，1H)，4.45-4.42(m，1H)，3.96-3.86(m，3H)，3.76(q，J＝6.6Hz，2H)，3.70(q，J＝7.3Hz，2H)，3.15-3.11(m，1H)，2.68-2.62(m，1H)，2.08-2.02(m，1H)，2.08(s，3H)，1.44-1.38(m，6H).
MS：(M+H)+＝314，(M+Na)+＝336，(M+2Na)+＝358
实施例177
(±)-(2R，3S，5R，1′S，3′R)-2-(1-乙酰氨基-2-(N-吡咯烷基-N-氧化物))乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6)δ8.74(d，1H)，5.65-5.80(m，1H)，5.28(d，1H)，5.10(d，1H)，4.82(m，1H)，4.40-4.50(dd，1H)，4.30(d，1H)，3.60-4.12(brm，5H)，2.98-3.15(m，1H)，2.38-2.48(m，1H)，2.05-2.20(brm，5H)，1.88-1.98(m，1H)，1.87(s，3H).
MS：(M+H)+＝312
实施例178
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-2-(N-吗啉基-N-氧化物)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6)δ8.65(d，1H)，5.66-5.80(m，1H)，5.22(d，1H)，5.09(d，1H)，4.78(brs，1H)，4.32-.4.42(dd，1H)，4.10-4.17(brm，2H)，3.50-4.02(brm，9H)，2.92-3.04(brm，1H)，2.37-2.48(m，1H)，1.88-1.96(m，1H)，1.87(s，3H).
MS：(M+H)+＝328
实施例179
(±)-(2R，3S，5R，1′S，3′S)-2-(1-乙酰氨基-2-(N-乙基-N-甲基氨基-N-氧化物))乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
179A.(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-氧杂环丙烷基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例123I所述方法制备，用乙基三苯基溴化鏻代替甲基三苯基溴化鏻(收率：350mg，77％)。
1H NMR(CDCl3)(旋转异构体)δ5.55-5.43(m，2H)，4.13-4.04(m，2H)，3.14-3.11(m，2H)，2.76-2.50(m，3H)，1.75-1.70(m，1H)，1.64(d，3H)，1.48-1.43(m，18H).
MS：(M+H)+＝354，(M+Na)+＝376，(2M+Na)+＝729
179B.(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-甲磺酰基氧基-3-叠氮基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例123J所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-氧杂环丙烷基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：1.08g，84％)。
1H NMR(DMSO-d6)(旋转异构体)δ5.53-5.33(m，2H)，5.05-4.93(m，1H)，4.20-3.90(m，2H)，3.76-3.62(m，2H)，3.24(s，3H)，2.59-2.49(m，1H)，1.64-1.55(m，5H)，1.43-1.36(m，18H).
MS：(M+H)+＝475，(M+Na)+＝497，(2M+Na)+＝971
179C.(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧基羰基-2-氮杂环丙烷基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例123K描述的方法制备，用(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-甲磺酰氧基-3-叠氮基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-甲磺酰氧基-3-叠氮基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(粗品收率：564mg，71％)。
1H NMR(DMSO-d6)(旋转异构体)δ5.45-5.30(m，2H)，4.15-3.99(m，1H)，3.30-3.08(m，1H)，3.07-2.84(m，1H)，2.68-2.51(m，1H)，2.13-1.85(m，1H)，1.80-1.05(m，3H)，1.57(d，J＝5.4Hz，3H)，1.41-1.35(m，18H).
MS：(M+H)+＝352，(M+23)+＝375，(2M+H)+＝705，(2M+23)+＝727
179D.(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(N-乙酰基氮杂环丙烷基)-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例123L所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧基羰基-2-氮杂环丙烷基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-氮杂环丙烷基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：455mg，72％)。
1H NMR(DMSO-d6)(旋转异构体)δ5.74-5.34(m，2H)，4.17(dd，J＝2.4，6.35Hz，1H)，3.41(dd，J＝1.95，6.35Hz，1H)，3.14-2.99(m，1H)，2.73-2.58(m，2H)，2.40(d，J＝6.35Hz，1H)，2.17-2.12(m，1H)，2.05-2.00(m，3H)，1.66-1.55(m，1H)，1.56(d，J＝6.8Hz，3H)，1.41-1.31(m，18H).
MS：(M+H)+＝395，(M+Na)+＝417，(M+H+Na)+＝418，
179E.(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-N-乙基-N-甲基氨基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例150所述方法制备，用N-乙基-N-甲基-胺代替二乙基胺(收率：30mg，87％)。
MS：(M+H)+＝454，(M+Na)+＝476，(M-H)-＝452，(M+35)-＝488
179E.(±)-(2R，3S，5R，1′S，3′R)和(±)-(2R，3S，5R，1′S，3′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-(N-乙基-N-甲基氨基-N-氧化物))乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例165A所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-(N-乙基-N-甲基氨基))乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-N-甲基-N-叔丁基氨基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：15.2mg，51％)。
179F.(±)-(2R，3S，5R，1′S，3′R)-2-(1-乙酰氨基-2-(N-乙基-N-甲基氨基-N-氧化物))乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
此标题化合物按照实施例1K所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′S，3′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-(N-甲基-N-乙基-N-氧化物))乙基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：8.7mg，29％)。
1H NMR(MeOD-d3)δ5.75-5.69(m，1H)，5.37-5.30(m，1H)，5.07-5.04(m，1H)，4.49(dd，J＝7.8，10.2Hz，1H)，4.05-3.74(m，4H)，3.61-3.32(m，1H)，3.55(s，3H)，2.69-2.60(m，1H)，2.04(s，3H)，1.95-1.84(m，1H)，1.75(dd，J＝2.0，7.1Hz，3H)，1.44(t，J＝7.1Hz，3H).
MS：(M+H)+＝314，(M+35)+＝348
实施例179-184
下列标题化合物按照实施例179描述的方法制备。
实施例180
(±)-(2R，3S，5R，1′S，3′S)-2-(1-乙酰氨基-2-(N-乙基-N-甲基氨基-N-氧化物))乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
1H NMR(MeOD-d3)δ5.75-5.69(m，1H)，5.38-5.30(m，1H)，5.02-4.98(m，1H)，4.47(dd，J＝7.8，9.8Hz，1H)，4.02-3.77(m，4H)，3.56-3.39(m，1H)，3.47(s，3H)，2.69-2.59(m，1H)，2.07(s，3H)，1.95-1.84(m，1H)，1.76(dd，J＝1.7，7.1Hz，3H)，1.46(t，J＝7.1Hz，3H).
MS：(M+H)+＝314，(M+35)+＝348
实施例181
(±)-(2R，3S，5R，1′S，3′R)-2-(1-乙酰氨基-2-(N-异丙基-N-甲基氨基-N-氧化物))乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
1H NMR(MeOD-d3)δ5.76-5.66(m，1H)，5.39-5.31(m，1H)，5.17-5.11(m，1H)，4.51(dd，J＝7.5，10.2Hz，1H)，4.07-3.76(m，4H)，3.55(S，3H)，3.52-3.39(m，1H)， 2.69-2.60(m，1H)，2.02(S，3H)，2.08-1.84(m，1H)，1.75(dd，J＝1.7，7.1Hz，3H)，1.50(d，J＝6.1Hz，3H)，1.48(d，J＝6.4Hz，3H).
MS：(M+H)+＝314，(M+35)+＝348
实施例182
(±)-(2R，3S，5R，1′S，3′S)-2-(1-乙酰氨基-2-(N-异丙基-N-甲基氨基-N-氧化物))乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
1H NMR(MeOD-d3)δ5.76-5.68(m，1H)，5.39-5.31(m，1H)，5.10-5.05(m，1H)，4.49(dd，J＝7.8，9.8Hz，1H)，4.12-3.84(m，4H)，3.55-3.44(m，1H)，3.41(S，3H)，2.69-2.60(m，1H)，2.08(S，3H)，2.07-1.84(m，1H)，1.76(dd，J＝1.7，6.8Hz，3H)，1.51(d，J＝2.4Hz，3H)，1.49(d，J＝2.4Hz，3H).
MS：(M+H)+＝314，(M+35)+＝348
实施例183
(±)-(2R，3S，5R，1′S，3′S)-2-(1-乙酰氨基-2-(N-异丁基-N-甲基氨基-N-氧化物))乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
1H NMR(MeOD-d3)δ5.75-5.69(m，1H)，5.38-5.31(m，1H)，5.18-5.12(m，1H)，4.53(dd，J＝7.5，9.8Hz，1H)，4.25-3.42(m，6H)，3.65(s，3H)，2.68-2.58(m，1H)，2.44-2.36(m，1H)，2.05(s，3H)，1.94.1.87(m，1H)，1.76(d，J＝2.7Hz，3H)，1.14(d，J＝6.8Hz，6H).
MS：(M+H)+＝342，(M+Na)+＝364，(M-H)-＝340
实施例184
(±)-(2R，3S，5R，1′S，3′R)-2-(1-乙酰氨基-2-(N-异丁基-N-甲基氨基-N-氧化物))乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
1H NMR(MeOD-d3)δ5.75-5.69(m，1H)，5.38-5.31(m，1H)，5.06-5.02(m，1H)，4.48(dd，J＝7.5，9.8Hz，1H)，4.08-3.85(m，3H)，3.70-3.57(m，2H)，3.52(s，3H)，3.48-3.41(m，1H)，2.70-2.60(m，1H)，2.40-2.36(M，1H)，2.08(s，3H)，1.95-1.84(m，1H)，1.75(dd，J＝1.7，7.1Hz，3H)，1.14(d，J＝6.8Hz，6H).
MS：(M+H)+＝342，(M+Na)+＝364，(M-H)-＝340
实施例185
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-2-(N-异丙基-N-羟基氨基))乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
165A.(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-(N-异丙基-N-羟基氨基))乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
将(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-异丙基氨基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(21mg，0.048mmol)溶解于0.95mL的丙酮中。然后用0.14mL的二甲基二氧杂环丙烷(dioxirane)(0.1M)的丙酮溶液在-45℃下研磨0.5小时。通过真空浓缩此混合物来停止反应。将此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用100％二氯甲烷至90％二氯甲烷/甲醇洗脱，得到标题化合物(收率：5.3mg，24％)和回收的起始物(得到12mg，57％)。
1H NMR(MeOD-d3)δ5.95-5.89(m，1H)，5.08-4.94(m，2H)，4.754.68(m，1H)，4.13-3.83(m，2H)，2.85.2.47(m，4H)，1.96(s，3H)，1.82-1.76(m，1H)，1.52-1.44(m，18H)，1.45-1.29(m，1H)，1.07-1.04(m，6H).
MS：(M+H)+＝456，(M+Na)+＝478，(M-H)-＝454，(M+35)-＝490.
185B.(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-2-(N-异丙基-N-羟基氨基))乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
此标题化合物按照实施例1K描述的方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基2-(N-异丙基-N-羟基氨基))乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：3.0mg，87％)。
1H NMR(MeOD-d3)δ5.83-5.71(m，1H)，5.40(d，J＝17.3Hz，1H)，5.24(d，J＝10.2Hz，1H)，4.48(dd，J＝7.8，10.2Hz，1H)，3.88-3.59(m，4H)，3.17-3.10(m，1H)，2.67-2.58(m，1H)，2.10-1.99(m，1H)，2.09(s，3H)，1.33-1.17(m，1H)，1.38(d，J＝6.4Hz，6H).
MS：(M+H)+＝300，(M-H)-＝298，(2M-H)-＝597
实施例186
(±)-(2R，3S，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基-2-氧代-2-苯基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-氧代-2-苯基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：5.9mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.62(d，J＝9.8Hz，1H)，7.93(m，2H)，7.68(m，1H)，7.55(t，J＝7.9Hz，2H)，5.61(m，1H)，5.48(m，1H)，5.19(m，1H)，4.50(m，1H)，3.98(t，J＝9.8Hz，1H)，3.30(m，1H)，2.38(m，1H)，1.73(m，1H)，1.71(s，3H)，1.59(m，3H).
MS：(M+H)+＝331，(M+Na)+＝353，(M-H)-＝329.
实施例187
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-4-乙烯基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
187A.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-4-乙烯基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例84A所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-4-乙烯基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
187B.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-4-乙烯基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-4-乙烯基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
实施例188
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-4-乙烯基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
188A.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-4-乙烯基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例84A所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-4-乙烯基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：0.0044g，22％)。
MS：(M+H)+＝481，(M-H)-＝479。
188B.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-4-乙烯基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-4-乙烯基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：0.0031g，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.93(d，J＝9.2Hz，1H)，5.81(m，1H)，5.49(m，1H)，5.26(m，1H)，5.1-4.9(m，2H)，4.29(m，1H)，4.03(m，2H)，3.68(m，1H)，3.26(m，1H)，3.25(s，3H)，3.18(五重峰，J＝8.5Hz，1H)，2.40(dt，J＝12.7，7.3Hz，1H)，2.32(M，1H)，2.20(m，1H)，2.02(m，1H)；1.85(s，3H)，1.68(m，1H)，1.64(m，1H)，1.61(dd，J＝6.7，1.8Hz，3H)，1.55-1.40(m，2H).
MS：(M+H)+＝325，(M+Na)+＝347，(M-H)-＝323.
实施例189
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2，3-二羟基))丙基-3-(顺-丙烯-1-基)吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6)(旋转异构体)δ7.62-7.58(m，4H)，7.49-7.38(m，6H)，4.97-4.79(m，1H)，4.19-4.02(m，2H)，3.79-3.48(m，2H)，3.15和3.13(2s，3H)，2.49-2.39(m，2H)，1.98-1.74(m，1H)，1.43-1.25(m，18H)，1.02和1.00(2s，9H)
MS：(M+H)+＝703，(M+Na)+＝725
189B.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-氮杂环丙烷基-3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例123K所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-甲磺酰氧基-3-叠氮基)乙基-3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-甲磺酰基氧基-3-叠氮基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：5.9g，79％)。
1H NMR(DMSO-d6)(旋转异构体)δ7.60-7.56(m，4H)，7.49-7.39(m，6H)，4.11-4.05(m，1H)，3.67-3.48(m，2H)，3.42-3.30(m，1H)，2.49-2.39(m，1H)，2.25-1.61(m，5H)，1.40，1.35，1.33，和1.27(4s，18H)，0.99和0.98(2s，9H)
MS：(M+H)+＝581，(M+Na)+＝603
189C.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧基羰基-2-N-乙酰基氮杂环丙烷基-3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例123L所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-氮杂环丙烷基-3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧基羰基-2-氮杂环丙烷基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：3.1g，96％)。
1H NMR(DMSO-d6)(旋转异构体)δ7.60-7.57(m，4H)，7.49-7.39(m，6H)，4.18-4.11(m，1H)，3.71-3.51(m，3H)，2.76-2.68(m，1H)，2.58-2.45(m，1H)，2.46和2.39(2d，J＝6.1，6.1Hz，1H)，2.40和2.47(2m，1H)，2.08和2.05(2d，J＝3.1，3.1Hz，1H)，2.02和1.99(2s，3H)，1.94-1.79(m，1H)，1.41，1.36，1.35和1.29(4s，18H)，0.99和0.98(2s，9H)
MS：(M+H)+＝623，(M+Na)+＝645
189D.(±)-(2R，3R，5R，1′R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-乙酰氧基)乙基-3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-N-乙酰基氮杂环丙烷基-3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(2.75g，4.40mmol)与醋酸钾(2.49g，25.37mmol)和乙酸(1.45mL，25.37mmol)在DMSO(45mL)中在100℃下反应16小时。用1N NaHCO3(100mL)停止反应并用乙酸乙酯(300mL)稀释。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用100％二氯甲烷至50％二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(收率：2.45g，81％)。
MS：(M+H)+＝683，(M+Na)+＝705，(M-H)-＝681，(M+Cl)-＝717
189E.(±)-(2R，3R，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)乙基-3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3R，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-乙酰氧基)乙基-3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(2.45g，3.58mmol)与碳酸钾(1.48g，10.73mmol)在甲醇(18mL)和THF(18mL)中在25℃下反应45分钟。用水(100mL)停止反应并用乙酸乙酯(200mL)稀释。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用85％二氯甲烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(收率：2.05g，90％)。
MS：(M+H)+＝641，(M+Na)+＝663，(2M+Na+H)+＝1304，(M-H)-＝639，(M+Cl)-＝675
189F.(±)-(2R，3R，5R，1′R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲酰基)乙基-3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例41A描述的方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)乙基-3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
1H NMR(DMSO-d6)(旋转异构体)9.49(d，J＝16.3，1H)，8.33 and 8.29(2d，J＝8.8和8.8Hz，1H)，7.58-7.38(m，10H)，4.94和4.84(2dd，J＝4.4，8.8Hz和4.4，8.8Hz，1H)，4.26-3.37(m，4H)，2.47-2.30(m，1H)，1.97-1.83(m，1H)，1.92(s，3H)，1.42-1.18(m，18H)，1.42-1.18(m，1H)，1.00-0.97(m，9H).
MS：(M+H)+＝639，(M-H)-＝637
189G.(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-1-乙烯基)甲基-3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例118A所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲酰基)乙基-3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基2-(1-乙酰氨基-2-甲酰基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
1H NMR(DMSO-d6)(旋转异构体)7.99-7.74(m，.1H)，7.59-7.39(m，10H)，5.80-5.68(m，1H)，5.21-5.01(m，3H)，3.97-3.31(m，1H)，3.78-3.74(m，1H)，3.60-3.46(m，2H)，2.53-2.37(m，1H)，2.09-1.72(m，1H)，1.87(s，3H)，1.42-1.23(m，19H)，1.00-0.99(m，9H).
189H.(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′R)和(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2，3-二羟基)丙基-3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例20A描述的方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-乙烯基)乙基-3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R)-1-苄基-2-乙烯基-3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯：(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′S)异构体(收率：311mg，24％)；(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′R)异构体(收率：700mg，54％)。
(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′S)1H NMR(DMSO-d6)(旋转异构体)7.62-7.39(m，11H)，4.56和4.51(d，J＝4.8，1H)，4.46-4.39(m，2H)，3.97-3.82(m，1H)，3.74-3.47(m，3H)，3.28-3.21(m，2H)，2.89-2.64(m，1H)，2.51-2.45(m，1H)，2.05-1.8(m，1H)，1.87-1.86(m，3H)，1.43-1.23(m，19H)，0.99-0.98(m，9H).
(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′R)1H NMR(DMSO-d6)(旋转异构体)7.63-7.40(m，11H)，4.56-4.54(d，J＝4.8，1H)，4.47-4.33(m，2H)，3.94-3.80(m，1H)，3.85-3.80(m，1H)，3.76-3.68(m，1H)，3.60-3.51(m，1H)，3.44-3.35(m，1H)，3.30-3.21(m，1H)，2.78-2.62(m，1H)，2.46-2.31(m，1H)，2.07-1.98(m，1H)，1.83(s，3H)，1.39-1.29(m，19H)，1.00-0.99(m，9H).
189I.(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-1-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基))甲基-3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2，3-二羟基)丙基-3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯与2，2-二甲氧基丙烷(1.1ml，9.09mmol)和对甲苯磺酸(4.3mg，0.023mmol)在四氢呋喃(4.5mL)中在25℃下反应45分钟。用三乙胺(3mL)停止反应。再继续搅拌10分钟。再将此反应用10％NaHCO3(15mL)稀释并用乙酸乙酯(45ml)萃取。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。此残余物进行下一步，在硅胶上通过色谱纯化，用100％二氯甲烷至94％二氯甲烷/甲醇洗脱，得到标题化合物(收率：194mg，91％)。
189J.(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-1-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基))甲基-3-羟甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例123G所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-1-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基-3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-氧杂环丙烷基-3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。所得残余物在硅胶上通过色谱纯化，用100％二氯甲烷至94％二氯甲烷/甲醇洗脱，得到标题化合物(收率：194mg，91％)。
189JJ.(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-1-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基-3-甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例123H所描述的方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-1-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基))甲基-3-羟基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-氧杂环丙烷基-3-羟基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
189K.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-1-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基))甲基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例35A所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-1-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基-3-甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：11.5mg，59％)。
1H NMR(CDCl3)：δ6.62(d，1H)，5.56(m，1H)，5.40(m，1H)，4.43(m，1H)，4.25(m，1H)，4.16(m，1H)，4.02(m，1H)，3.88(m，1H)，3.54(m 1H)，3.14(m，1H)，2.54(m 1H)，2.04(s，3H)，1.71(m，1H)，1.60(dd，3H)，1.46(s，9H)，1.45(s，9H)，1.40(s，3H)，1.32(s，3H).
MS：(M+H)+＝483
189L.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2，3-二羟基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-1-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基))甲基-3-(顺-丙烯-1-基)吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.84(d，J＝9Hz，1H)，5.49(m，1H)，5.27(m，1H)，4.47(m，1H)，4.25(m，1H)，4.17(m，1H)，3.75(m，1H)，3.59(m，1H)，3.35(m，1H)，3.18(m，1H)，2.43(m，1H)，1.81(s，3H)，1.55(dd，3H).
MS：(M+H)+＝287
实施例190
(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2，3-二羟基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
190A.(±)-(2R，3R，5R，1R′，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-1-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基))甲基-3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例189I描述的方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2，3-二羟基)丙基-3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2，3-二羟基)丙基-3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
190B.(±)-(2R，3R，5R，1R′，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-1-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基))甲基-3-羟基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例123G所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1R′，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-1-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基))甲基-3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-氧杂环丙烷基-3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
190C.(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-1-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基))甲基-3-甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例123H描述的方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-1-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基))甲基-3-羟甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-氧杂环丙烷基-3-羟甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
190D.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-1-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基))甲基-3-(顺-丙烯-1-基))-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例35A所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-1-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基))甲基-3-甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：42mg，61％)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.88(d，1H)，5.52(m，1H)，5.34(m，1H)，4.33(m，1H)，4.21(m，1H)，3.96(m，2H)，3.83(m，1H)，3.60(m，1H)，3.40(m，1H)，2.53(m，1H)，1.98(s，3H)，1.66(dd，3H)，1.46(s，9H)，1.44(s，9H)，1.41(s，3H)，1.33(s，3H).
MS：(M+H)+＝483
190E.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2，3-二羟基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-1-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基))甲基-3-(顺-丙烯-1-基))-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5羧酸叔丁基酯。
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.98(d，J＝9Hz，1H)，5.48(m，1H)，5.29(m，1H)，4.60(m，1H)，4.30(m，1H)，4.12(m，1H)，3.76(m，1H)，3.52(m，1H)，3.46(m，1H)，3.32(m，1H)，3.18(m，1H)，2.40(m，1H)，1.84(s，3H)，1.60(dd，3H).
MS：(M+H)+＝287
实施例193
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-乙氧基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
193A.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-乙氧基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例88A描述的分制备，用乙基碘代替甲基碘(收率：3.6mg，28％)。
MS：(M+H)+＝483，(M+Na)+＝505，(M-H)-＝481。
193B.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-乙氧基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-乙氧基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：3.2mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.92(d，J＝9.2Hz，1H)，5.47(m，1H)，5.25(m，1H)，4.25(m，2H)，3.70(m，1H)，3.52(m，1H)，3.33(m，2H)，3.18(m，1H)，2.39(m，1H)，1.85(s，3H)，1.66(m，1H)，1.61(dd，J＝6.7，1.8Hz，3H)，1.56(m，1H)，1.37(m，1H)，1.28(m，2H)，1.13(m，3H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H).
MS：(M+H)+＝327，(M+Na)+＝349，(M-H)-＝325.
实施例194
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-乙氧基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
194A.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-乙氧基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例88A所述方法制备，用乙基碘代替甲基碘。
194B.(±)-(2R，3S，5R，1R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-乙氧基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C描述的方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-乙氧基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
实施例195
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：19.9mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.80(d，J＝8.8Hz，1H)，5.76(m，1H)，5.23(d，J＝17.1Hz，1H)，5.15(m，1H)，4.31(m，1H)，4.03(m，1H)，3.62(m，1H)，3.53(m，2H)，2.79(m，1H)，2.42(m，1H)，1.90(s，3H)，1.85(m，1H).
MS：(M+H)+＝243，(M+Na)+＝265，(M-H)-＝241.
实施例196
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-二甲基膦酰基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
196A.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)和(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-二甲基膦酰基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
在-78℃下将在存在于THF(5ml)中的(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基2-(1-乙酰氨基-1-甲酰基)甲基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(78mg，0.19mmol)滴加到二甲基膦酰基甲基锂(3M)(0.32ml，0.95mmol)的THF(20mL)溶液中并反应40分钟。用水(10mL)和饱和氯化铵水溶液(10mL)停止此反应，接着用二氯甲烷(2×50mL)萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将此残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用存在于二氯甲烷中的5-10％甲醇洗脱，得到标题化合物(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)异构体(收率：27mg，27％)和(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)异构体(收率：5.5mg，6％)。
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)＝1H NMR(CDCl3)δ5.98(m，1H)，5.58(m，1H)，5.35(m，1H)，4.94(m，1H)，4.14(m，2H)，3.74(m，8H)，3.06(m，1H)，2.64(m，1H)，2.03(s，3H)，1.95(m，1H)，1.83(m，3H)，1.53(s，9H)，1.46(s，9H)
MS：(M+H)+＝535，(M-H)-＝533
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)MS：(M+H)+＝535，(M-H)-＝533
196B.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-二甲基膦酰基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-二甲基膦酰基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：3mg，96％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.98(d，J＝9.2HZ，1H)，5.48(M，1H)，5.28(m，1H)，4.36(m，1H)，4.30(m，1H)，4.08(m，2H)，3.70(m，2H)，3.60(m，6H)，3.18(m，1H)，2.40(m，1H)，2.05(m，1H)，1.85(s，3H)，1.60(dd，J＝6.2，1.2HZ，3H)
MS：(M+H)+＝379，(M-H)-＝377
实施例197
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-二甲基膦酰基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C描述的方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-二甲基膦酰基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：13mg，96％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.72(d，J＝9.2HZ，1H)，5.48(m，1H)，5.24(m，1H)，4.44(m，1H)，4.15(m，2H)，3.62(m，7H)，3.54(m，1H)，3.15(m，1H)，2.40(m，1H)，1.95(m，1H)，1.82(s，3H)，1.72(m，1H)，1.54(dd，J＝6.7，1.2HZ，3H)
MS：(M+H)+＝379，(M-H)-＝377
实施例198
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-羟基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
198A.(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-1-(顺和反式-2-甲氧基乙烯基))甲基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
在0℃下，将(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-1-甲酰基)甲基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(113mg，0.28mmol)加入到(甲氧基甲基)三苯基溴化鏻(240mg，0.70mmol)和叔丁醇钾(0.56mL，0.56mmol，1M在THF中)的甲苯(3mL)溶液中，反应15分钟。用饱和氯化铵水溶液(3mL)停止反应，接着用二氯甲烷(2×3mL)萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用1/4：乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.65(br d，1H)6.01(d，J＝5.7Hz，1H)，5.40(m，3H)，5.11(brt，1H)，4.15(m，2H)，3.72(m，1H)3.61(s，3H)，3.00(m，1H)，2.42(m，1H)，1.94(s，3H)，1.64(dd，J＝1.4，5.0Hz，3H)，1.45(m，9H)，1.25(m，9H)
MS：(M+H)+＝439.
198B.(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲酰基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-(顺式和反式-2-甲氧基乙烯基))甲基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(21mg，0.048mmol)与LiBr(37mg，0.43mmol)和AG50W-X2离子交换树脂在CH3CN(2mL)和水(0.1mL)中在室温下反应45分钟。将此反应过滤并用饱和碳酸氢钠水溶液(1mL)停止反应，接着用二氨甲烷(2×1mL)萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用1/4：乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.70(dd，J＝1.3，2.4Hz，1H)，8.11(d，J＝7.8Hz，1H)，5.54(m，1H)，5.41(t，J＝5.8Hz，1H)，4.52(m，1H)，4.13(dd，J＝4.4，4.8Hz，1H)，3.75(dd，J＝2.7，3.1Hz，1H)，2.86(m，1H)，2.47(m，3H)，1.99(s，3H)，1.63(dd，J＝1.6，5.1Hz，3H)，1.46(s，9H)，1.45(m，1H)，1.44(s，9H)
MS：(M+H)+＝425；(M-H)-＝423.
198C.(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-羟基)丙基-3(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲酰基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(9mg，0.02mmol)与硼氢化钠(1mg，0.02mmol)在甲醇(0.1mL)中在室温下反应20分钟。用饱和氯化铵水溶液(1mL)停止反应，接着用二氯甲烷(2×1mL)萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用1/4：乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.45(d，J＝7.5Hz，1H)，5.55(m，1H)，5.34(t，J＝7.8Hz，1H)，4.20(dd，J＝3.0，5.4Hz，2H)，3.71(d，J＝6.1Hz，1H)，3.62(m，1H)，3.50(t，J＝9.1Hz，1H)，2.92(m，1H)，2.41(m，1H)，2.04(s，3H)，1.66(dd，J＝2.0，5.1Hz，3H)，1.62(m，1H)，1.47(s，9H)，1.45(m，1H)，1.43(s，9H)，1.22(m，2H)
MS：(M+H)+＝427；(M-H)-＝425.
198D.(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-羟基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：4.6mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.25(br s，1H)，8.13(d，J＝7.3Hz，1H)，5.52(m，1H)，5.28(brt，1H)，4.32(br t，1H)，4.22(m，1H)，3.49(m，4H)，3.18(m，1H)，2.40(m，1H)，1.90(s，3H)，1.73(m，1H)，1.63(dd，J＝1.8，5.5Hz，3H)，1.57(m，1H)
MS：(M-H)-＝269；(M+H)+＝271.
实施例199
(±)-(2R，3S，5R，1′S，3′S)-2-(1-乙酰氨基-3-羟基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
199A.(±)-(2R，3S，5R，1′S，3′S)和(±)-(2R，3S，5R，1′R，3′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-羟基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲酰基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(26mg，0.061mmol)与乙基溴化镁(3.0M)(0.122mL，0.367mmol)在THF(4mL)中在室温下反应30分钟。用饱和氯化铵水溶液(10mL)和水(10mL)停止反应，接着用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用1/1乙酸乙酯/己烷、接着2/1乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物(±)-(2R，3S，5R，1′S，2′S)(收率：6.7mg，24％)和(±)-(2R，3S，5R，1′S，2′R)(收率：6.8mg，24％)。
(±)-(2R，3S，5R，1′S，2′S)MS：(M+H)+＝455，(M+Na)+＝477，(M-H)-＝453.
(±)-(2R，3S，5R，1′S，2′R)MS：(M+H)+＝455，(M+Na)+＝477，(M-H)-＝453.
199B.(±)-(2R，3S，5R，1′S，3′S)-2-(1-乙酰氨基-3-羟基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′S，3′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-羟基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：6.2mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.20(bs，1H)，8.18(d，J＝7.3Hz，1H)，5.51(m，1H)，5.27(m，1H)，4.30(m，1H)，4.25(m，1H)，3.58(m，1H)，3.41(m，1H)，3.18(m，1H)，2.39(m，1H)，1.90(s，3H)，1.75(m，1H)，1.64(dd，J＝7.5，1.5Hz，3H)，1.51(M，1H)，1.38(m，1H)，1.32(m，1H)，0.83(t，J＝7.3Hz，3H).
MS：(M+H)+＝299，(M+Na)+＝321，(M-H)-＝297，(2M-H)-＝595.
实施例200
(±)-(2R，3S，5R，1′S，3′R)-2-(1-乙酰氨基-3-羟基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′S，3′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-羟基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：6.5mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.25(bs，1H)，8.15(d，J＝7.3Hz，1H)，5.52(m，1H)，5.27(m，1H)，4.31(m，2H)，3.52(m，1H)，3.36(m，1H)，3.19(五重峰，J＝8.5Hz，1H)，2.38(m，1H)，1.92(s，3H)，1.75(m，1H)，1.64(dd，J＝7.3，1.5Hz，3H)，1.48(m，1H)，1.33(m，2H)，0.85(t，J＝7.3Hz，3H).
MS：(M+H)+＝299，(M+Na)+＝321，(M-H)-＝297，(2M-H)-＝595.
实施例201
(±)-(2R，3S，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基-2-氧代-3，3-二氟-3-乙烯基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-氧代-3，3-二氟-3-乙烯基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5羧酸叔丁基酯(收率：0.0050g，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.67(d，J＝8.5Hz，1H)，6.1-5.95(m，1H)，5.78(dd，J＝17.1，2.4Hz，1H)，5.71(d，11.0Hz，1H)，5.45(m，1H)，5.12(m，1H)，4.94(t，J＝9.2Hz，1H)，4.51(dd，J＝12.2，6.1Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.24(m，1H)，2.32(m，1H)，1.73(s，3H)，1.66(q，J＝11.9Hz，1H)，1.57(dd，J＝6.7，1.8Hz，3H).
MS：(M+H)+＝331，(M+H2O)+＝349，(M+Na)+＝353，(M-H)-＝329，(2M-H)-＝659.
实施例202
202A.(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′S)和(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基2-羟基)丁基-3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例41B所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲酰基)乙基-3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲酰基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯得到(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′S)异构体(收率：370mg，17％)和(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′R)异构体(收率：1.2g，55％)。
(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′S)1H NMR(d6-DMSO)δ7.4-7.65(m，10H)，4.47(d，1H)，4.32(m，1H)，3.87(m，2H)，3.68(m，1H)，3.55(m，1H)，3.25(m，1H)，2.7(m，1H)，2.45(m，1H)，2.0(m，1H)，1.83(d，3H)，1.28-1.4(m，18H)，0.95(d，9H)，0.83(dt，3H)
MS：(M-H)-＝667，(M+35)+＝703；(M+H)+＝669，(M+Na)+＝691
(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′R)1H NMR(d6-DMSO)δ7.4-7.65(m，10H)，4.40(dd，1H)，4.12-4.32(m，1H)，3.82-3.96.(m，1H)，3.66.(m，2H)，3.52(t，1H)，2.6-2.8(m，1H)，2.45(m，1H)，1.76-2.0(m，1H)，1.87(d，3H)，1.25-1.4(m，18H)，0.95(d，9H)，0.83(dt，3H).
MS：(M-H)-＝667，(M+35)+＝703；(M+H)+＝669，(M+Na)+＝691
202B.(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基甲氧基)丁基-3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(0.58g，0.87mmol)与甲氧基甲基氯(1.15mL，10.07mmol)和二异丙基乙基胺(3.5mL，20.1mmol)在二氯甲烷(1mL)中在室温下反应5小时。用饱和氯化铵(100mL)停止此反应并用乙酸乙酯(200mL)稀释。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱得到标题化合物(收率：0.64g，98％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.4-7.65(m，10H)，4.70(s，1H)，4.62(s，1H)，4.35-4.55(m，2H)，3.75-3.95(m，2H)，3.68(m，1H)，3.55(m，1H)，3.25(m，1H)，3.24(s，3H)，2.55(m，1H)，2.45(m，1H)，2.0(m，1H)，1.85(s，3H)，1.28-1.4(m，18H)，0.99(d，9H)，0.8(dt，-3H)
MS：(M-H)-＝755，(M+35)+＝791；(M+H)+＝757，(M+Na)+＝779
202C.(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基甲基氧基)丁基-3-羟基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例123G所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基甲基氧基)丁基-3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基-1-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-氧杂环丙烷基-3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：0.416g，95％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.45(t，1H)，4.62-4.74(m，3H)，4.48(m，1H)，3.85(m，2H)，3.55-3.6(m，2H)，3.45(t，1H)，3.2-3.4(m，2H)，3.25(d，3H)，2.4(m，2H)，1.82(d，3H)，1.58(m，3H)，1.32-1.45(m，18H)，0.82(dt，3H).
MS：(M-H)-＝517，(M+35)+＝553；(M+H)+＝519，(M+Na)+＝541
202D.(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基甲基氧基)丁基-3-甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例123H所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基甲基氧基)丁基-3-羟基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧基羰基-2-氧杂环丙烷基-3-羟甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：0.335g，80.8％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.55(d，1H)，7.48(m，1H)，4.55-4.72(m，4H)3.9(d，1H)，3.6(m，2H)，3.45(m，3H)，3.32(s，3H)，3.05(t，1H)，2.25-2.45(m，4H)，1.83(s，3H)，1.58(m，3H)，1.30-1.45(m，18H)，0.86(dt，3H).
MS：(M-H)-＝515，(M+35)+＝551；(M+H)+＝517
202E.(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′S，1′RS)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基甲基氧基)丁基-3-(1-羟基-2-丙炔-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例38A所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基甲基氧基)丁基-3-甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：027g，83％)。
MS：(M-H)-＝541，(M+35)+＝577；(M+H)+＝543，(M+Na)+＝565
202F.(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基甲基氧基)丁基-3-(1-氧代-2-丙炔-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例38B所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′S，1″RS)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基甲基氧基)丁基-3-(1-羟基-2-丙炔-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S，1″RS)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(1-羟基-2-丙炔-1-基)吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：0.2g，74％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.49(br d，1H)，5.0(d，1H)，4.7(br s，1H)，4.55-4.7(m，3H)，3.88(br d，1H)，3.5-3.7(m，2H)，3.43(t，2H)，3.2-3.4(m，2H)，3.24(s，3H)，2.4-2.7(m，2H)，1.84(s，3H)，1.5-1.7(m，2H)，1.30-1.45(m，18H)，0.86(dt，3H)
MS：(M-H)-＝539，(M+35)+＝575；(M+H)+＝541，(M+Na)+＝563
202G.(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基甲基氧基)丁基-3-(吡唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例38C所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基甲基氧基)丁基-3-(1-氧代-2-丙炔-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(1-氧代-2-丙炔-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：180mg，87％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.57(brt，2H)，6.1(d，1H)，4.50-4.7(m，4H)3.95(m，1H)，3.4-3.6(m，3H)，3.3-3.4(m，3H)，3.22(d，3H)，2.55-2.65(m，1H)，2.2(m，1H)，1.85(s，3H)，1.5-1.7(m，2H)，1.15-1.45(m，18H)，0.86(dt，3H).
MS：(M-H)-＝553，(M+35)+＝589；(M+H)+＝553，(M+Na)+＝577
202H.(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(吡唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例1K所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基甲基氧基)丁基-3-(吡唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。在硅胶上进行色谱法，用2-丙醇∶乙酸∶乙酸乙酯∶水1∶1∶3∶1洗脱，接着加入0.1％三氟乙酸洗脱得到标题化合物(收率：15mg，55％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.95(d，1H)，7.65(br s，1H)，6.18(d，1H)，4.37(m，1H)，4.23(m，1H)，4.38(m，1H)，4.56(m，1H)，2.63(m，1H)，2.10(m，1H)，1.78(s，3H)，1.50(m，1H)，1.25(m，1H)，0.83(t，J＝7.46Hz，3H).
MS：(M-H)-＝-309，(M+35)+＝-345；(M+H)+＝311，(M+Na)+＝333
实施例203
(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(吡唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
203B.(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基甲氧基)丁基-3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例202B所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：0.217g，96％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.4-7.65(m，10H)，4.70(s，1H)，.4.62(s，1H)，4.35-4.55(m，2H)，3.75-3.95(m，2H)，3.68(m，1H)，3.55(m，1H)，3.25(m，1H)，3.24(s，3H)，2.55(m，1H)，2.45(m，1H)，2.0(m，1H)，1.85(s，3H)，1.28-1.4(m，18H)，0.99(d，9H)，0.8(dt，3H).
MS：(M-H)-＝-755，(M+35)+＝791；(M+H)+＝757，(M+Na)+＝779
203C.(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基甲基氧基)丁基-3-羟基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例123G所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基甲基氧基)丁基-3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-氧杂环丙烷基-3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：0.124g，83％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.42(dd，1H)，4.62-4.8(m，3H)，4.48(m，1H)，3.6-3.85(m，3H)，3.35-3.6(m，4H)，3.25(s，3H)，2.25(m，1H)，2.4(m，1H)，2.28(m，1H)，1.82(s，3H)，1.58(m，3H)，1.32-1.45(m，18H)，0.9(dt，3H).
MS：(M-H)-＝517，(M+35)+＝553；(M+H)+＝519，(M+Na)+＝541
203D.(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基甲基氧基)丁基-3-甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例123H所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基甲基氧基)丁基-3-羟基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-氧杂环丙烷基-3-羟甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：0.106g，86％)。
1H NMR(d6-DMSO)89.58(d，1H)，7.58(dd，1H)，4.6-4.72(m，3H)，4.48(d，1H)，3.88(d，1H)，3.4-3.65(m，5H)，3.24(s，3H)，3.15(dd，1H)，2.20-2.48(m，4H)，1.86(s，3H)，1.58(m，3H)，1.30-1.40(m，18H)，0.88(t，3H).
MS：(M-H)-＝515，(M+35)+＝551；(M+H)+＝517
203E.(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′R，1″RS)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基甲基氧基)丁基-3-(1-羟基-2-丙炔-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例38A所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基甲基氧基)丁基-3-甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S，1″RS)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：32mg，76％)。
MS：(M-H)-＝541，(M+35)+＝577；(M+H)+＝543，(M+Na)+＝585
203F.(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基甲基氧基)丁基-3-(1-氧代-2-丙炔-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例38B所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基甲基氧基)丁基-3-(1-羟基-2-丙炔-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S，1″RS)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(1-氧代-2-丙炔-1-基)吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：25mg，78％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.49(brd，1H)，5.0(d，1H)，4.7(br s，1H)，4.85-4.7(m，3H)3.88(br d，1H)，3.5-3.7(m，2H)，3.43(t，2H)，3.2-3.4(m，2H)，3.24(s，3H)，2.4-2.7(m，2H)，1.84(s，3H)，1.5.-1.7(m，2H)，1.30-1.45(m，18H)，0.86(dt，3H).
MS：(M-H)-＝539，(M+35)+＝575；(M+H)+＝541，(M+Na)+＝563
203G.(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基甲基氧基)丁基-3-(吡唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例38C所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基甲基氧基)丁基-3-(1-氧代-2-丙炔-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(1-氧代-2-丙炔-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：18mg，72％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.57(m，2H)，6.1(d，1H)，4.40-4.7(m，4H)3.93(m，1H)，3.4-3.6(m，3H)，3.3-3.4(m，3H)，3.22(d，3H)，2.55-2.65(m，1H)，2.2(m，1H)，1.85(s，3H)，1.5-1.7(m，2H)，1.15-1.45(m，18H)，0.86(m，3H).
MS：(M-H)-＝553，(M+35)+＝589；(M+H)+＝553，(M+Na)+＝577
203H.(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(吡唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例15B描述的方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基甲基氧基)丁基-3-(吡唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(咪唑-2-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。在硅胶上进行色谱法，用2-丙醇∶乙酸∶乙酸乙酯∶水1∶1∶3∶1洗脱，接着加入0.1％三氟乙酸洗脱得到标题化合物(收率：4mg，45％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.65(d，1H)，7.64(d，1H)，6，16(d，1H)，4.37(m，1H)，4.23(m，1H)，4.38(m，1H)，4.56(m，1H)，2.63(m，1H)，2.10(m，1H)，1.74(s，3H)，1.25-1.40(m，2H)，0.83(t，J＝7.46Hz，3H).
MS：(M-H)-＝309，(M+35)+＝345；(M+H)+＝311，(M+Na)+＝333
实施例204
(±)-(2R，3R，5R)-2-乙酰氨基甲基-3-甲氧基羰基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
204A.(±)-(2R，3R，5R)-1-苄基-2-氨基甲基-3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例1F所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R)-1-苄基-2-甲酰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R)-1-苄基-2-(1-氧代-3-乙基)戊基-3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
MS：(M+H)+＝435
204B.(±)-(2R，3R，5R)-1-苄基-2-乙酰氨基甲基-3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例1G描述的方法制备，用(±)-(2R，3R，5R)-1-苄基-2-氨基甲基-3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′R)-和(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-氨基-3-乙基)戊基-3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
1H NMR(CDCl3)：δ7.2-7.35(m，5H)，6.14(br，1H)，3.66(dd，J＝18Hz，13.5Hz，2H)，3.67(m，1H)，3.60(m，1H)，3.49(m，1H)，3.28(m，1H)，3.06(m，1H)，2.19(m，2H)，1.95(s，3H)，1.45(s，9H)，0.91(s，9H)，0.07(s，6H).
MS：(M+H)+＝477
204C.(±)-(2R，3R，5R)-1-苄基-2-乙酰氨基甲基-3-羟基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例1H所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R)-1-苄基-2-乙酰氨基甲基-3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
204D.(±)-(2R，3R，5R)-1-苄基-2-乙酰氨基甲基-3-甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例2A描述的方法制备，用(±)-(2R，3R，5R)-1-苄基-2-乙酰氨基甲基-3-羟甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-羟基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
1H NMR(CDCl3)：δ9.70(s，1H)，7.22-7.36(m，5H)，5.82(br，1H)，3.83(dd，J＝3.3Hz，13.5Hz，2H)，3.74(m，1H)，3.56(d，J＝9Hz，1H)，3.15(m，1H)，2.73(m，1H)，2.36-2.10(m，2H)，1.98(s，3H)，1.45(s，9H).
MS：(M+H)+＝361
204E.(±)-(2R，3R，5R)-1-苄基-2-乙酰氨基甲基-3-甲氧羰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例2B和2C所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R)-1-苄基-2-乙酰氨基甲基-3-甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
1H NMR(CDCl3)：δ7.45-7.20(m，5H)，5.96(br，1H)，3.90-3.73(m，4H)，3.71(s，3H)，3.52(dd，J＝9Hz，2Hz，1H)，3.13(m，1H)，2.84(m，1H)，2.36(m，1H)，2.18(m，1H)，1.97(s，3H)，1.45(s，9H).
MS：(M+H)+＝391
204F.(±)-(2R，3R，5R)-2-乙酰氨基甲基-3-甲氧羰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例2D所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R)-1-苄基-2-乙酰氨基甲基-3-甲氧基羰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-1-苄基-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-甲氧羰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
1H NMR(CDCl3)：δ6.19(br，1H)，3.72(m，2H)，3.70(s，3H)，3.43(m，1H)，3.28(m，1H)，2.74(m，1H)，2.44(m，1H)，2.21(m，1H)，2.00(s，3H)，1.48(s，9H).
MS：(M+H)+＝301
204G.(±)-(2R，3R，5R)-2-乙酰氨基甲基-3-甲氧羰基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
此标题化合物按照实施例2E所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R)-2-乙酰氨基甲基-3-甲氧羰基吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-甲氧羰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
1H NMR(D2O)：δ4.42(t，J＝8.25Hz，1H)，4.22(m，1H)，3.83(m，1H)，3.75(s，3H)，3.70-3.60(m，2H)，3.26(m，1H)，2.78(m，1H)，2.43(m，1H)，2.03(s，3H).
MS：(M+H)+＝245
实施例205-213
按照实施例1-39描述的方法，用按照实施例204C描述的方法制备的常用中间体来制备下列标题化合物。
实施例205
(±)-(2R，3R，5R)-2-乙酰氨基甲基-3-乙氧羰基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
1H NMR(D2O)δ4.30(t，J＝8.2Hz，1H)，4.21(m，3H)，3.62(dd，J＝2.4，3.4Hz，2H)，3.23(m，1H)，2.74(m，1H)，2.38(m，1H)，2.02(s，3H)，1.26(m，3H)
MS：(M+H)+＝259；(M-H)-＝257.
实施例206
(±)-(2R，3R，5R)-2-乙酰氨基甲基-3-(咪唑-2-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
1H NMR(D2O)：δ7.46(s，2H)，4.53(dd，J＝9.5Hz，J＝8.5Hz，1H)，4.28(m，1H)，3.96(m，1H)，3.65(m，2H)，3.03(dt，J＝13.5Hz，J＝7.6Hz，1H)，2.46(m，1H)，1.94(s，3H).
MS：(M+H)+＝253，(M-H)-＝251
实施例207
(±)-(2R，3S，5R)-2-乙酰氨基甲基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
1H NMR(D2O)δ5.74(m，1H)，5.24(m，2H)，4.20(dd，J＝1.7，8.1Hz，1H)，3.65(m，2H)，3.50(m，1H)，2.84(m，1H)，2.61(m，1H)，2.03(s，3H)，1.95(m，1H)MS：(M+H)+＝213.
实施例208
(±)-(2R，3R，5R)-2-乙酰氨基甲基-3-(2，2-二甲基-乙烯基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
1H NMR(D2O)δ5.01(brd，1H)，4.18(dd，J＝2.1，8.1Hz，1H)，3.53(m，3H)，3.04(m，1H)，2.55(m，1H)，2.0(s，3H)，1.75(m，1H)，1.72(s，3H)，1.67(s，3H)
MS：(M+H)+＝241，(M+Na)+＝263；(M-H)-＝239.
实施例209
(±)-(2R，3R，5R)-2-乙酰氨基甲基-3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
1H NMR(D2O)δ4.60(t.J＝8.4Hz，1H)，4.23(m，1H)，3.56(d，J＝5.8Hz，2H)3.50(m，1H)，3.10(s，3H)，2.94(s，3H)，2.88(m，1H)，2.19(m，1H)，2.00(s，3H)
MS：(M+H)+＝258，(M-H)-＝256.
实施例210
(±)-(2R，3R，5R)-2-乙酰氨基甲基-3-(N-甲基氨基甲酰基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
1H NMR(D2O)4.49(t，J＝8.5Hz，1H)，4.10(m，1H)，3.57(d，J＝5.8Hz，2H)，3.03(m，1H)，2.76(m，1H)，2.74(s，3H)，2.29(m，1H)，2.00(s，3H)
MS：(M+H)+＝244.
实施例211
(±)-(2R，3R，5R)-2-乙酰氨基甲基-3-丙酰基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
1H NMR(D2O)δ4.24(m，2H)，3.55(d，J＝4.7Hz，1H)，3.40(m，1H)，2.85(m，1H)，2.64(m，3H)，2.16(m，1H)，2.01(s，3H)，1.02(t，J＝7.1Hz，3H)
MS：(M+H)+＝243；(M-H)-＝241.
实施例212
(±)-(2R，3R，5R)-2-乙酰氨基甲基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
1H NMR(D2O)：δ4.44(t，J＝6Hz，2H)，3.77(m，1H)，3.65-3.48(m，3H)，3.35(s，3H)，2.64(m，1H)，2.56(m，1H)，2.03(s，3H)，2.00(m，1H).
MS：(M+H)+＝231，(M-H)-＝229
实施例213
(±)-(2R，3S，5R)-2-乙酰氨基甲基-3-甲基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
1H NMR(D2O)δ4.30(m，1H)，3.64(m，1H)，3.48(m，1H)，3.20(m，1H)，2.64(m，1H)，2.03(s，3H)，1.76(m，1H)，1.32(br t，1H)，1.12(m，4H)
MS：(M+H)+＝201，(M+Na)+＝223.
实施例214
(±)-(2R，3S，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基2-乙硫基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
214A.(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-叔丁氧羰基氨基-2-乙硫基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯
向乙硫醇(0.047mL，0.63mmol)的THF(2mL)溶液中，在0℃下加入2.5M正丁基锂/己烷(0.248ml，0.62mmol)。将此反应混合物搅拌45分钟并加入(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(N-叔丁氧羰基氮杂环丙烷基)-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(0.08g，0.182mmol)的THF(0.5mL)溶液，接着加入DMF(1.5mL)并在室温下搅拌2小时。用1NNaHCO3(10mL)停止反应并用乙酸乙酯(20mL)稀释。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物(收率：61mg，67％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ6.74(br d，1H)，5.85(m，1H)，4.9-5.0(m，2H)，4.20(m，1H)，3.95(m，1H)，3.75(d，1H)，2.8-3.0(dd，1H)，2.5(m，3H)，1.65(m，1H)，1.32-1.45(m，27H)，1.17(dt，3H).
MS：(M-H)-＝499；(M+H)+＝501，(M+Na)+＝523
214B.(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-N-叔丁氧羰基乙酰氨基2-乙硫基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-N-叔丁氧羰基氨基-2-乙硫基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(58mg，0.116mmol)与六甲基二甲硅烷基叠氮化锂(1M)(1.16mL，1.16mmol)在THF(3mL)中在-78℃下反应。在-78℃下0.5小时并在-40℃下1小时后，上述反应混合物与乙酰基氯(0.166mL，2.33mmol)在-30℃下反应0.3小时。用1N碳酸氢钠(10mL)停止该反应并用乙酸乙酯(20mL)萃取。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物(收率：28mg，44％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ5.88(m，1H)，4.9-5.0(m，2H)，4.52(m，1H)，4.33(m，1H)，4.1(m，1H)，2.78(dd，1H)，2.3-2.5(m，6H)，1.7(m，1H)，1.32-1.5(m，27H)，1.11(t，3H).
MS：(M+H)+＝543.
214C.(±)-(2R，3R，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基-2-乙硫基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C描述的方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-N-叔丁氧羰基乙酰氨基-2-乙硫基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：7mg，95％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.15(d，1H)，5.72(m，1H)，5.05-5.2(m，2H)，4.2-4.4(m，2H)，4.33(m，1H)，2.93(m，1H)，2.7-2.8(2d，1H)，2.3-2.6(m，3H)，1.85-1.95(m，1H)，1.93(s，3H)，1.17(t，J＝7.46Hz，3H)
MS：(M+H)+＝287.
实施例215
(±)-(2R，3S，5R，1′R，3′S)-2-(1-乙酰氨基-2-乙基亚磺酰基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
215A.(±)-(2R，3S，5R，1′R，3′S)和(±)-(2R，3S，5R，1′R，3′R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-N-叔丁氧羰基乙酰氨基-2-乙基亚磺酰基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-N-叔丁氧羰基乙酰氨基-2-乙硫基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(72mg，0.132mmol)与55％间氯过氧化苯甲酸(41mg，0.132mmol)在CHCl3(1.5ml)中在-40℃下反应30分钟。将此反应真空浓缩。此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱得到标题化合物(±)-(2R，3S，5R，1′R，3′S)异构体(收率：14mg，18.9％)和(±)-(2R，3S，5R，1′R，3′R)(收率：45mg，60.7％)。
(2R，3S，5R，1′R，3′S)1H NMR(d6-DMSO)δ5.88(m，1H)，4.9-5.0(m，2H)，4.50(m，1H)，4.0-4.15(m，1H)，2.7-2.9(m，3H)，2.55(m，1H)，2.37(s，3H)，1.7(m，1H)，1.32-1.5(m，27H)，112(t，3H)
MS：(M+H)+＝559，(M+Na)+＝581
(2R，3S，5R，1′R，3′R)1H NMR(d6-DMSO)δ5.88(m，1H)，4.9-5.0(m，2H)，4.50(m，1H)，4.03-4.15(m，1H)，3.2(m，1H)3.1(dd，1H)，2.5-2.7(m，2H)，2.38(s，3H)，1.75(m，1H)，1.32-1.5(m，27H)，1.12(t，3H)
MS：(M+H)+＝559，(M+Na)+＝581
215B.(±)-(2R，3S，5R，1′R，3′S)-2-(1-乙酰氨基-2-乙基亚磺酰基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，3′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-N-叔丁氧羰基乙酰氨基-2-乙基亚磺酰基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：9mg，86％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.39(d，1H)，5.72(m，1H)，5.15-5.2(dd，2H)，4.5(m，1H)，4.37(m，1H)，3.65(m，1H)，2.85-3.04(m，3H)，2.6-2.85(m，2H)，2.4(m，1H)，1.83-1.95(m，1H)，1.86(s，3H)，1.20(t，J＝7.46Hz，3H)。
MS：(M-H)-＝301；(M+H)+＝303，(M+Na)+＝325
实施例216
(±)-(2R，3S，5R，1′R，3′R)-2-(1-乙酰氨基-2-乙基亚磺酰基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，3′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-N-叔丁氧羰基乙酰氨基-2-乙基亚磺酰基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：12mg，94％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.39(d，1H)，5.72(m，1H)，5.15-5.2(dd，2H)，4.53(m，1H)，4.41(t，1H)，3.65(m，1H)，3.2(dd，1H)，2.9-3.0(m，2H)，2.65-2.9(m，2H)，2.4(m，1H)，1.83-1.95(m，1H)，1.83(s，3H)，1.20(t，J＝7.46Hz，3H)
MS：(M-H)-＝301；(M+H)+＝303，(M+Na)+＝325
实施例217
(±)-(2R，3S，5R，1′R)-2-(1-N-叔丁氧羰基乙酰氨基-2-乙基磺酰基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
217A.(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-N-叔丁氧羰基乙酰氨基-2-乙基磺酰基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3S，5R，1′R，3′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-N-叔丁氧羰基乙酰氨基-2-乙基亚磺酰基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(25mg，0.0448mmol)与55％间氯过苯甲酸(14mg，0.0448mmol)在CHCl3(1.5mL)中在0℃下反应1小时。将此反应真空浓缩。此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物(收率：23.7mg，92％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ5.88(m，1H)，4.85-5.0(m，2H)，4.38(m，1H)，4.15(m，1H)，3.7(m，1H)3.45(dd，1H)，2.9-3.2(m，3H)，2.5-2.7(m，1H)，2.3-2.4(m，3H)，1.6-2.04(m，1H)，1.35-1.55(m，27H)，1.15(t，3H)
MS：(M+H)+＝575
217B.(±)-(2R，3S，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基-2-乙基磺酰基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-N-叔丁氧羰基乙酰氨基-2-乙基磺酰基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：12mg，94％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.34(d，1H)，5.72(m，1H)，5.05-5.25(dd，2H)，4.68(m，1H)，4.39(dd，1H)，3.7(2d，1H)，3.48(dd，1H)，3.3-3.4(dd，2H)，3.08(q，2H)，2.95(m，1H)，2.42(m，1H)，1.9(m，1H)，1.84(s，3H)，1.23(t，J＝7.46Hz，3H).
MS：(M-H)-＝317，(M+35)+＝353；(M+H)+＝319，(M+Na)+＝341
实施例218，220
下列标题化合物按照实施例214描述的方法分3步制备。
实施例218
(±)-(2R，3S，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基-2-异丙基硫基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
218A.(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-N-叔丁氧羰基氨基-2异丙基硫基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例214A所述方法制备，用异丙基硫醇代替乙硫醇(收率：22mg，62％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ6.73(d，1H)，5.85(m，1H)，4.9-5.0(m，2H)，4.18(m，1H)，3.95(m，1H)，3.75(br d，1H)，2.8-3.0(m，2H)，1.65(m，1H)，1.32-1.45(m，27H)，1.18(dd，6H)
MS：(M-H)-＝513；(M+H)+＝515，(M+Na)+＝537
218B.(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-(N-叔丁氧羰基-N-乙酰氨基)-2-异丙基硫基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例214B描述的方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-N-叔丁氧基羰基氨基-2-异丙基硫基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-N-叔丁氧基羰基氨基-2-乙硫基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：12mg，50％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ5.86(m，1H)，4.88-5.0(m，2H)，4.54(m，1H)，4.33(m，1H)，4.13(d，1H)，3.05(m，1H)，2.73-2.84(m，2H)，2.38(br s，3H)，1.72(m，1H)，1.32-1.5(m，27H)，1.14(dd，6H).
MS：(M+H)+＝557，(M+Na)+＝579
218C.(±)-(2R，3S，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基-2-异丙基硫基)乙基-3-乙烯基吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例15B所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-N-叔丁氧基羰基乙酰氨基-2-异丙基硫基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：8mg，97％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.14(d，1H)，5.72(m，1H)，5.05-5.2(dd，2H)，4.2-4.4(m，2H)，3.68(dd，1H)，2.93(m，2H)，2.74(dd，1H)，2.58(dd，1H)，1.93(m，1H)，1.87(s，3H)，1.2(t，6H)
MS：(M-H)-＝299；(M+H)+＝301，(M+Na)+＝323
实施例219
(±)-(2R，3S，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基-2-苯硫基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
219A.(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-氨基-2-苯硫基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-氮杂环丙烷基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(20.3mg，0.06mmol)与苯硫醇(19.9mg，0.18mmol)和三乙胺(0.047mL，0.34mmol)在MeOH(0.06mL)中室温下反应3.5小时。将此反应溶液真空浓缩。此残余物在硅胶上通过制备性薄层色谱纯化，用乙酸乙酯/甲醇/氢氧化铵99/0.05/0.05洗脱，得到标题化合物(收率：20.7mg，77％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.31(m，4H)，7.17(m，1H)，5.87(m，1H)，5.03(d，J＝17Hz，0.4H)，5.01(d，J＝17Hz，0.6H)，4.91(d，J＝11H，0.4H)，4.90(d，J＝11Hz，0.6H)，4.1 5(m，1H)，3.82(m，0.6H)，3.76(m，0.4H)，3.39(m，1H)，2.92(m，2H)，2.55(m，1H)，1.64(m，2H)，1.42(s，5.4H)，1.37(s，3.6H)，1.34(s，5.4H)，1.22(s，3.6H)
MS：(M+H)+＝449，(M+Na)+＝471
219B.(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-苯硫基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-氨基-2-苯硫基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(17.2mg，0.04mmole)与醋酸酐(0.011mL，0.11mmol)和三乙胺(0.032mL，0.23mmol)在二氯甲烷(0.3mL)中在室温下反应4.25小时。将此反应溶液真空浓缩。此残余物在硅胶上通过制备性薄层色谱纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物。
1H NMR(d6-DMSO)d 7.75(d，J＝9Hz，0.6H)，7.73(d，J＝9Hz，0.4H)，7.32(m，4H)，7.19(m，1H)，5.87(m，1H)，5.04(d，J＝17Hz，0.4H)，5.00(d，J＝17Hz，0.6H)，4.95(d，J＝10Hz，0.6H)，4.93(d，J＝10Hz，0.4H)，4.59(m，0.4H)，4.45(m，0.6H)，3.99(dd，J＝10Hz，2Hz，0.6H)，3.94(dd，J＝10Hz，2.5Hz.0.4H)，3.84(m，0.6H)，3.77(m，0.4H)，3.07(dd，13Hz，5Hz，0.6H)，2.95(m，1.8H)，2.83(br t，J＝8Hz，0.6H)，2.48(m，1H)，1.84(s，1.2H)，1.81(s，1.8H)，1.68(m，1H)，1.41(s，5.4H)，1.36(s，3.6H)，1.34(s，5.4H)，1.26(s，3.6H)
MS：(M-H)-＝489，(M+35)；(M+H)+＝490，(M+Na)+＝513
219C.(±)-(2R，3S，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基-2-苯硫基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
此标题化合物按照实施例1K所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-苯硫基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-乙基)戊基-3-(甲氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：14.6mg，100％)1H NMR(d4-甲醇)δ7.43(m，2H)，7.31(m，3H)，5.75(ddd，J＝17Hz，10Hz，8Hz，1H)，5.32(br d，J＝17Hz，1H)，5.19(dd，J＝10Hz，1.4Hz，1H)，4.58(m，2H)，3.89(dd，J＝10Hz，3Hz，1H)，3.19(dd，J＝14Hz，6Hz，1H)，3.09(dd，J＝14Hz，9Hz，1H)，3.04(m，1H)，2.57(dt，J＝13Hz，7Hz，1H)，2.04(s，3H)，2.03(m，1H)MS：(M-H)-＝333；(M+H)+＝335，(M+Na)+＝357
实施例220
(±)-(2R，3S，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基-2-苄基硫基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
220A.(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-N-叔丁氧羰基氨基-2-苄基硫基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例214A所述方法制备，用苄基硫醇代替乙硫醇(收率：28mg，72％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.2-7.35(m，5H)，6.80(br d，1H)，5.84(m，1H)，4.86-4.96(m，2H)，4.25(m，1H)，3.95(m，1H)，3.7-3.8(m，3H)，2.76-2.94(m，1H)，2.35-2.45(m，2H)，1.65(m，1H)，1.32-1.45(m，27H)
MS：(M-H)-＝561；(M+H)+＝563，(M+Na)+＝585
220B.(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-(N-叔丁氧基羰基乙酰氨基)-2-苄基硫基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例214B所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-N-叔丁氧羰基氨基-2-苄基硫基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-N-叔丁氧羰基氨基-2-乙硫基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：3.3mg，61％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.2-7.35(m，5H)，5.84(m，1H)，4.86-4.96(m，2H)，4.55(m，1H)，4.32(d，1H)，4.05(d，1H)，3.56-3.65(m，2H)，2.9(m，1H)，2.3-2.65(m，3H)，2.42(s，3H)，1.76(d，1H)，1.25-1.55(m，27H)
MS：(M+H)+＝605，(M+Na)+＝627
220C.(±)-(2R，3S，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基-2-苄基硫基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-N-叔丁氧基羰基乙酰氨基-2-苄基硫基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：2.2mg，95％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ 8.18(d，1H)，7.2-7.32(m，5H)，5.68(m，1H)，5.02-5.2(m，2H)，4.3-4.45(m，2H)，3.76(s，2H)，3.68(dd，1H)，2.92(m，1H)，2.62(dd，1H)，2.32-2.55(m，2H)，1.85-1.95(m，1H)，1.89(s，3H).
MS：(M-H)-＝347；(M+H)+＝349，(M+Na)+＝371
实施例221
(±)-(2R，3S，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基-2-(4-吡啶硫基))乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸二盐酸盐
此标题化合物按照实施例219A-C的方法制备，用4-硫代吡啶代替实施例219A中的试剂苯硫酚。
1H NMR(d4-甲醇)d 8.57(d，J＝7Hz，2H)，7.97(d，J＝7Hz，2H)，5.85(ddd，J＝17Hz，10Hz，9Hz，1H)，5.40(br d，J＝17Hz，1H)，5.25(dd，J＝17Hz，10Hz，1H)，4.67(dt，J＝10Hz，4Hz，1H)，4.47(dd，J＝10Hz，8Hz，1H)，4.01(dd，J＝10Hz，4Hz，1H)，3.68(dd，J＝14Hz，5Hz，1H)，3.45(dd，J＝14Hz，10Hz，1H)，3.16(m，1H)，2.65(dt，J＝14Hz，7Hz，1H)，2.07(m，1H)，2.04(s，3H)
MS：(M-H)-＝334；(M+H)+＝336，(M+Na)+＝358
实施例222
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸乙酯
亚硫酰氯(1.49mL，20.5mmol)与乙醇(25 mL)在0℃下反应10分钟。将存在于乙醇(50mL)中的(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐(815mg，2.05mmol)加入到上述溶液中并在室温下反应17小时。将此反应真空浓缩并将此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用90/10/0.5二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵洗脱，得到标题化合物，为白色固体(收率：462mg，72％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.49(d，J＝9.8Hz，1H)，5.31(m，2H)4.11(m，2H)，3.72(t，J＝7.7Hz，1H)，3.69(m，1H)，3.42(m，1H)，3.07(m，1H)，2.85(m，1H)，2.22(m，1H)，1.76(s，3H)，1.54(d，J＝5.6Hz，3H)，1.45(m，1H)，1.39(m，1H)，1.21(m，1H)，1.19(t，J＝ 7.0Hz，3H)，0.83(t，J＝7.3Hz，3H).
MS：(M+H)+＝313，(M+Na)+＝335，(M-H)-＝311.
实施例223
(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(吡唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸乙酯
此标题化合物按照实施例222描述的方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(吡唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐(收率：32mg，52％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.6(br s，1H)，6.1(br s，1H)，4.0a(q，J＝7.12Hz，2H))，3.78(m，1H)，3.65(m，1H)，3.55(m，1H)，3.45(m，1H)，3.25(m，1H)，3.45(m，1H)，1.72(s，3H)，1.45(m，1H)，1.2(m，1H)，1.16(t，J＝7.12Hz，3H)，0.82(t，J＝7.46Hz，3H).
MS：(M-H)-＝337，(M+35)+＝373；(M+H)+＝339，(M+Na)+＝361
实施例224
(±)-(2R，3S，5R，1′S，3′S)-2-(1-乙酰氨基-2-(N-异丙基-N-甲基氨基-N-氧化物))乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸乙酯
此标题化合物按照实施例222所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′S，3′S)-2-(1-乙酰氨基-2-(N-异丙基)-N-甲基氨基-N-氧化物))乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐(收率：25mg，34％)。
1H NMR(MeOD-d3)δ5.51-5.43(m，1H)，5.34-5.27(m，1H)，4.36-4.30(m，1H)，4.18(q，J＝7.1Hz，2H)，3.88(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，3.82-3.67(m，2H)，3.49-3.42(m，1H)，3.34(s，3H)，3.14-2.96(m，1H)，2.42-2.33(m，1H)，1.92(s，3H)，1.64-1.52(m，1H)，1.63(dd，J＝1.7，6.8Hz，3H)，1.41-1.24(m，1H)，1.39(d，J＝6.4Hz，3H)，1.31(d，J＝6.4Hz，3H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H).
MS：(M+H)+＝356，(M+Na)+＝378，(M-H)-＝354，(M+35)+＝390.
实施例225
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸乙酯
此标题化合物按照实施例222所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐(收率：838mg，94％)。
1H NMR(CDCl3)：δ5.50(m，1H)，5.41(m，1H)，5.28(m，1H)，4.21(q，J＝7.5Hz，2H)，4.06(m，1H)，3.87(t，J＝7.5Hz，1H)，3.10(m，1H)，2.97(m，1H)，2.39(m，1H)，1.97(s，3H)，1.66(dd，3H)，1.60(m，1H)，1.40(m，2H)，0.94(d，J＝7.5Hz，3H)，0.93(d，J＝7.5Hz，3H).
MS：(M+H)+＝311
实施例226
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(顺-2-氯-乙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸乙酯
此标题化合物按照实施例222所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(顺-2-氯-乙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐(收率：28mg，46％)。
1H NMR(CDCl3)：δ6.05(d，J＝7.5Hz，1H)，5.90(dd，J1＝9Hz，J2＝6Hz，1H)，5.31(d，J＝9Hz，1H)，4.19(q，J＝7.5Hz，2H)，4.06(m，1H)，3.82(t，J＝7.5Hz，1H)，3.17(m，2H)，2.45(m，1H)，1.98(s，3H)，1.67(m，1H)，1.60(m，1H)，1.37(m，2H)，1.27(t，J＝7.5Hz，3H)，0.91(d，J＝7.5Hz，3H)，0.89(d，J＝7.5Hz，3H).
MS：(M+H)+＝331
实施例227
有意空白。
实施例228
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(2，2-二氟-乙烯基)-吡咯烷-5-甲酸乙酯
此标题化合物按照实施例222所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(2，2-二氟-乙烯基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐(收率：28mg，57％)。
1H NMR(CDCl3)：δ4.22(q，J＝7.5Hz，2H)，4.14(m，1H)，4.03(m，1H)，3.29(br，1H)，2.85(m，1H)，2.52(m，1H)，2.01(s，3H)，1.77(m，2H)，1.64(m，2H)，1.49(m，1H)，1.38(m，1H)，1.29(t，J＝7.5Hz，3H)，0.93(d，J＝7.5Hz，3H)，0.90(d，J＝7.5Hz，3H).
MS：(M+H)+＝333
实施例229
(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(吡唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸乙酯
此标题化合物按照实施例222所述方法制备，用(±)-(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(吡唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐(收率：48mg，75.5％)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.49(d，1H)，7.26(s，1H)，6.18(d，1H)，4.18(q，J＝7.5Hz，2H)，4.12(m，1H)，3.91(t，J＝7.5Hz，1H)，3.51(t，J＝7.5Hz，1H)，3.40(q，J＝9Hz，1H)，2.64(m，1H)，2.00(m，1H)，1.82(s，3H)，1.75(m，1H)，1.36(m，1H)，1.26(t，J＝9Hz，3H)，0.855(d，3H)，0.84(d，3H).
MS：(M+H)+＝337
实施例230
(±)-(2R，3R，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基-2-乙基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
230A.(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-乙基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例41B所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-氧代)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基2-(1-乙酰氨基-1-甲酰基)甲基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯得到标题化合物(收率：0.021g，51％)。
MS：(M+H)+＝469，(M+Na)+＝491，(2M+Na)+＝959，(M-H)-＝467。
230B.(±)-(2R，3S，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基-2-乙基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C描述的方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-乙基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：0.0039g，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.52(d，J＝10.3Hz，1H)，5.45(m，1H)，5.28(m，1H)，4.32(m，2H)，3.68(t，J＝8.8Hz，1H)，3.16(五重峰，J＝8.5Hz，1H)，2.41(dt，J＝13.2，8.3Hz，1H)，1.81(s，3H)，1.59(m，1H)，1.53(dd，J＝6.8，1.5Hz，3H)，1.52-1.42(m，3H)，1.30(m，1H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H)，0.83(t，J＝7.3Hz，3H).
MS：(M+H)+＝313，(M+Na)+＝335，(M-H)-＝311，(2M-H)-＝623.
实施例231
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
231A.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例41B所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-氧代)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧基羰基2-(1-乙酰氨基-1-甲酰基)甲基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯并用甲基溴化镁代替乙基溴化镁得到标题化合物(收率：0.0285g，45％)。
MS：(M+H)+＝469，(M+Na)+＝491。
231B.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：0.0040g，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.25(bs，1H)，8.75(bs，1H)，7.54(d，J＝10.3Hz，1H)，5.45(m，1H)，5.29(m，1H)，4.37(bt，J＝8.3Hz，1H)，4.22(t，J＝9.7Hz，1H)，3.62(t，J＝8.8Hz，1H)，3.12(五重峰，J＝8.5Hz，1H)，2.41(dt，J＝12.7，7.8Hz，1H)，1.78(s，3H)，1.59(m，1H)，1.53(dd，J＝6.8，2.0Hz，3H)，1.4-1.25(m，4H)，1.17(s，3H)，0.81(t，J＝6.5Hz，3H).
MS：(M+H)+＝313，(M+Na)+＝335，(M-H)-＝311，(2M-H)-＝623
实施例232
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-乙基-2-羟基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
232A.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-乙基-2-羟基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例41B所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-氧代)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基2-(1-乙酰氨基-1-甲酰基)甲基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯得到标题化合物(收率：0.0222g，33％)。
MS：(M+H)+＝483，(M+Na)+＝505，(M-H)-＝481。
232B.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-乙基-2-羟基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-乙基-2-羟基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：0.0035g，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.1(bs，1H)，8.75(bs，1H)，7.53(d，J＝9.8Hz，1H)，5.44(m，1H)，5.28(m，1H)，4.35-4.25(m，2H)，3.67(m，1H)，3.16(五重峰，J＝8.5Hz，1H)，2.41(dt，J＝12.8，7.9Hz，1H)，1.81(s，3H)，1.60(m，1H)，1.53(dd，J＝6.7，1.8Hz，3H)，1.46(m，2H)，1.4-1.20(m，4H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H)，0.82(t，J＝6.7Hz，3H).
MS：(M+H)+＝327，(M-H)-＝325，(M+CF3COOH)-＝439，(2M-H)-＝651
实施例233
(±)-(2R，3S，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基-2-丙基-2-羟基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例232所述方法制备，用丙基溴化镁代替乙基溴化镁。
1H NMR(DMSO-d8)：δ0.81(t，3H)，0.91(t，3H)，1.24-1.49(m，8H)，1.54(dd，3H)，1.60(m，1H)，1.81(s，3H)，2.41(m，1H)，3.15(m，1H)，3.69(t，1H)，4.28(t，1H)，4.35(t，1H)，5.17(br s，1H)，5.28(td，1H)，5.45(dq，1H)，7.54(d，1H)，8.80(br s，1H)，9.12(br s，1H).
MS：(M+H)+＝341.
实施例234
(±)-(2R，3S，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基-2-乙基-2-甲氧基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
234A.(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-乙基-2-(甲硫基)甲氧基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-乙基-2-甲氧基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯与二甲基亚砜和醋酸酐按照Marshall，J.A.，J.Org.Chem.，1979，vol.44，p 2994的方法反应，得到标题化合物。
234A.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-乙基-2-甲氧基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-乙基-2-(甲硫基)甲氧基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯与阮内镍按照Marshall，J.A.，J.Org.Chem.，1979，vol.44，p 2994的方法反应，得到标题化合物。
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-乙基-2-甲氧基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-乙基-2-甲氧基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
实施例235
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-乙基-2-甲氧基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例234所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-乙基-2-羟基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替234A中的(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-乙基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯。
实施例236
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基甲基-2-羟基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
236A.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-((1-乙氧基)乙基氧基甲基)-2-羟基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-氧代)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(50mg，0.11mmol)与(乙氧基乙基氧基甲基)三丁基甲锡烷(260mg，0.66mmol)按照Still，W.C，(J.Am.Chem.Soc.，100，1481(1978))的方法反应，得到标题化合物(收率：26.8mg，43.8％)。
1H NMR(CDCl3)：δ0.89(t，3H)，1.19(m，3H)，1.29(dd，3H)，1.45(s，9H)，1.46(s，9H)，1.52-1.73(m，8H)，1.99(s，3H)，2.44(m，1H)，3.24-3.74(m，5H)，3.91-4.22(m，3H)，4.49(m，1H)，4.62(m，1H)，5.37(m，1H)，5.64(m，1H)，5.97-6.41(m，1H).
MS：(M+H)+＝557.
236B.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基甲基-2-羟基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
将(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-(1-乙氧基-2-乙氧基甲基)-2-羟基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(13.5mg，0.024mmol)溶解于THF(1mL)中并用0.5N HCl(1mL)在室温下处理1小时。除去溶剂并将所得白色固体与三氟乙酸(0.8mL)在二氯甲烷(0.2mL)中在室温下反应6小时。此反应真空浓缩过夜得到标题化合物(收率：10.7mg)，为灰白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.81(t，3H)，1.24-1.38(m，4H)，1.52(dd，3H)，1.62(m，1H)，1.78(s，3H)，2.41(m，1H)，3，11(m，1H)，3.51(qAB，2H)，3.77(t，1H)，4.23(t，1H)，4.40(m，1H)，5.27(t，1H)，5.45(m，1H)，7.55(d，1H)，8.87(br s，1H)，9.26(br s，1H).
MS：(M+H)+＝329
实施例237
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-烯丙基氧基-2-乙烯基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
237A.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-烯丙基氧基-2-乙烯基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-乙烯基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯按照实施例84A描述的方法进行反应，用烯丙基碘代替甲基碘(收率：28mg，80％)。
MS：(M+H)+＝479，(M-H)-＝477
237B.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-烯丙基氧基-2-乙烯基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-烯丙基氧基-2-乙烯基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：4mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.98(d，J＝7.8Hz，1H)，5.90(m，1H)，5.55(m，1H)，5.48(m，1H)，5.32(m，2H)，5.26(m，2H)，5.16(m，1H)，4.28(m，2H)，3.96(m，1H)，3.79(m，1H)，3.73(m，1H)，3.66(m，1H)，3.26(m，1H)，2.40(m，1H)，1.81(s，3H)，1.70(m，1H)，1.64(dd，J＝6.9，1.5Hz，3H).
MS：(M+H)+＝323，(M-H)-＝321.
实施例238
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-1-(2，5-二氢呋喃-2-基))甲基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
238A.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-1-(2，5-二氢呋喃-2-基))甲基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
按照实施例237A制备的(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-烯丙基氧基-2-乙烯基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(21mg，0.044mmol)与双(三环己基膦)苄叉(benzylidine)二氯化钌(IV)[Grubb′s催化剂](7.5mg，0.009mmol)在二氯甲烷(5mL)中在25℃下在氮气氛下反应2小时。此反应真空浓缩并将所得残余物在硅胶上进行色谱纯化，用75％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物(收率：18mg，90％)。
MS：(M+R)+＝451，(M-H)-＝449。
238B.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-1-(2，5-二氢呋喃-2-基))甲基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-1-(2，5-二氢呋喃-2-基))甲基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：7mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.09(d，J＝8.8Hz，1H)，6.10(m，1H)，5.87(m，1H)，5.50(m，1H)，5.27(m，1H)，4.68(m，2H)，4.58(m，1H)，4.33(m，1H)，4.06(m，1H)，3.68(m，1H)，3.18(m，1H)，2.40(m，1H)，1.85(s，3H)，1.68(m，1H)，1.60(dd，J＝6.8，1.5Hz，3H)，
MS：(M+H)+＝295，(M-H)-＝293.
实施例239
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-烯丙基氧基-2-烯丙基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
239A.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-烯丙基氧基-2-烯丙基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-烯丙基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯按照实施例84A描述的方法进行反应，用烯丙基碘代替甲基碘碘(收率：19mg，36％)。
MS：(M+H)+＝493，(M-H)-＝491。
239B.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-烯丙基氧基-2-烯丙基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-烯丙基氧基-2-烯丙基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：5.7mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.06(dd，J＝8.8Hz，1H)，6.92(m，1H)，6.77(m，1H)，5.50(m，1H)，5.29(m，2H)，5.17(m，1H)，5.05(m，2H)，4.27(m，2H)，4.10(dd，J＝12.2，5.4Hz，1H)，3.83(m，1H)，3.78(m，1H)，3.40(m，1H)，3.20(m，1H)，2.46(m，1H)，2.38(m，1H)，2.20(m，1H)，1.88(s，3H)，1.69(m，1H)，1.63(dd，J＝6.8，1.5Hz，3H).
MS：(M+H)+＝337，(M+Na)+＝359，(M-H)-＝335.
实施例240
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-1-(3，6-二氢-2-H-吡喃-2-基))甲基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
240A.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-1-(3，6-二氢-2-H-吡喃-2-基))甲基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
按照实施例239A的方法制备的(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-烯丙基氧基-2-烯丙基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(11.5mg，0.023mmol)与双(三环己基膦)苄叉二氯化钌(IV)[Grubb′s催化剂](3.8mg，0.005mmol)在二氯甲烷(3mL)中在25℃下在氮气氛下反应3小时。将此反应真空浓缩并将所得残余物在硅胶上进行色谱纯化，用75％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物(收率：5.7mg，53％)。
MS：(M+H)+＝465，(M+Na)+＝487，(M-H)-＝463
240B.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-1-(3，6-二氢-2-H-吡喃-2-基))甲基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-1-(3，6-二氢-2-H-吡喃-2-基))丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：5.9mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.04(d，J＝8.8Hz，1H)，5.77(m，2H)，5.50(m，1H)，5.25(m，1H)，4.21(m，2H)，4.14(m，1H)，4.04(m，1H)，3.81(m，1H)，3.40(m，1H)，3.23(m，1H)，2.41(m，1H)，2.09(m，1H)，1.88(s，3H)，1.83(m，1H)，1.70(m，1H)，1.63(d，J＝6.8Hz，3H).
MS：(M+H)+＝309，(M+Na)+＝331，(M-H)-＝307
下列化合物按照上述实施例1-240描述的方法合成。
实施例241
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-1-(3，6-二氢-2-H-吡喃-2-基))丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6)δ7.90(d，9.1Hz，1H)，5.79(m，2H)，5.48(m，1H)，5.23(m，1H)，4.43(m，1H)，4.24(m，2H)，4.17(m，2H)，3.73(m，1H)，3.64(m，1H)，3.19(m，1H)，2.42(m，1H)，2.02(m，1H)，1.85(s，3H)，1.78(m，1H)，1.75(m，1H)，1.56(dd，J＝7.5，1.5Hz，3H).
MS：(M+H)+＝309，(M+Na)+＝331，(M-H)-＝307.
实施例242
(±)-(2R，3S，5R，1′S，2′RS)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
1H NMR(DMSO)δ7.7(d，J＝9.8Hz，1H)，5.61(m，1H)，5.19(dt，J＝1.8，11.0Hz，1H)，4.33(dd，J＝6.7，10.3Hz，1H)，3.81(m，1H)，3.70(dd，1.8，10.3Hz，1H)，3.54(q，J＝6.1Hz，1H)，3.10(m，1H)，2.35(dt，J＝12.8，6.8Hz，1H)，1.90(s，3H)，1.7(m，1H)，1.59(dd，J＝0.7，7.3Hz，3H)，1.4(m，3H)，1.2(m，2H)，0.90(t，J＝6.7Hz，3H).
MS：(M+H)+＝299
实施例243
(±)-(2R，3S，5R，1′S，2′RS)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-乙氧基羰基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
1H NMR(DMSO)δ7.75(m，1H)，5.60(m，1H)，5.29(m，1H)，4.55-4.25(m，3H)，4.15-4.0(m，3H)，3.9-3.6(m，3H)，3.15(m，1H)，2.45-2.3(m，2H)，1.9(s，3H)，1.8-1.5(m，5H)，1.2(m，3H).
MS：(M+H)+＝343
实施例244
(±)-(2R，3S，5R，1′S，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-乙烯基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6)d 7.91(d，J＝8.05Hz，1H)，5.50(m，2H)，5.30(m，3H)，4.27(m，1H)，4.23(m，1H)，3.75(m，1H)，3.48(m，1H)，3.23(m，1H)，3.15(s，3H)，2.40(m，1H)，1.80(s，3H)，1.68(m，1H)，1.64(dd，J＝1.83，7.32Hz，3H)
MS：(M+H)+＝297，(M-H)-＝295
实施例245
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-乙氧基-2-乙烯基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
1H NMR(DMSO)-d6)d 7.90(d，J＝7.85Hz，1H)，5.57(m，2H)，5.48(m，3H)，4.27(m，1H)，4.22(m，1H)，3.77(m，1H)，3.60(m，1H)，3.46(m，1H)，3.23(m，2H)，2.39(m，1H)，1.80(s，3H)，1.70(m，1H)，1.64(dd，J＝1.47，6.73Hz，3H)，1.12(t，J＝6.83Hz，3H)
MS：(M+H)+＝311，(M-H)-＝309
实施例246
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-(丙烯-2-基))乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6)δ7.69(d，J＝9.75Hz，1H)，5.47(m，1H)，5.28(m，1H)，5.D3(m，1H)，4.86(m，1H)，4.40(m，1H)，4.30(m，1H)，4.18(m，1H)，3.97(m，1H)，3.68(m，1H)，3.21(m，1H)，2.43(m，1H)，1.82(m，1H)，1.73(s，3H)，1.64(s，3H)，1.59(m，3H)
MS：(M+H)+＝297，(M-H)-＝295
实施例247
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-(丙烯-2-基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6)δ7.65(d，J＝9.80HZ，1H)，5.48(m，1H)，5.23(m，1H)，4.99(s，1H)，4.88(s，1H)，4.46(m，1H)，4.30(m，1H)，4.19(m，1H)，3.55(m，1H)，3.22(m，1H)，2.44(m，1H)，1.78(s，3H)，1.75(m，1H)，1.65(s，3H)，1.58(dd，J＝1.23，6.70HZ，3H)
MS：(M+H)+＝297，(M-H)-＝295
实施例248
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-(丙烯-2-基))乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-甲酸三氟乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6)d 7.77(d，J＝9.8Hz，1H)，5.49(m，1H)，5.25(m，1H)，5.07(m，1H)，4.94(m，1H)，4.32(m，1H)，4.25(m，1H)，3.75(m，1)，3.48(m，1H)，3.25(m，1H)，3.08(s，3H)，2.40(m，1H)，1.77(s，3H)，1.68(m，1H)，1.64(dd，J＝1.22，6.71Hz，3H)，1.56(s，3H)
MS：(M+H)+＝311，(M-H)-＝309
实施例249
(±)-(2R，3S，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基-2-乙基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6)δ7.62(d，J＝9.21Hz，1H)，5.58(m，1H)，5.28(m，1H)，4.37(m，1H)，3.98(m，1H)，3.57(m，1H)，3.10(m，1H)，2.45(m，1H)，1.92(s，3H)，1.76(m，1H)，1.62(dd，J＝1.83，6.72Hz，3H)，1.24(m，5H)，0.84(t，J＝7.61Hz，3H)，0.77(t，J＝7.61Hz，3H)
MS：(M+H)+＝297，(M-H)-＝295
实施例250
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-2-乙基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-甲酸三氟乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6)δ7.76(d，J＝9.2Hz，1H)，5.46(m，1H)，5.29(m，1H)，4.23(m，1H)，3.63(m，1H)，3.15(m，1H)，3.01(m，1H)，2.38(m，1H)，1.87(s，3H)，1.71(m，1H)，1.60(m，3H)，1.36(m，1H)，1.20(m，4H)，0.83 (t，J＝7.3Hz，8H)
MS：(M+H)+＝297，(M-H)-＝295
实施例251
(-)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸乙基酯和(+)-(2S，3R，5S，1′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸乙基酯
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)吡咯烷-5-甲酸乙基酯(100mg)在尺寸5×30cm的手性HPLC柱上一次注射进行色谱。该柱中按照《手性技术学(Chiral Technologies)》装填Chiralpak AD手性固定相。流动相由1∶9乙醇∶己烷组成，流速117mL/min。观察到两个峰：在(24-36)分钟，(-)-(2R，3S，5R，1′S)(收率：45mg)和在(66-96)分钟，(+)-(2S，3R，5S，1′R)(收率：45mg)。
(-)-(2R，3S，5R，1′S)[α]D＝-26°(c＝0.78，二氯甲烷)
实施例252
(-)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸铵盐
按照实施例251的方法制备的(-)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸乙基酯(4.9mg，0.0157mmol)与氢氧化锂(0.75mg，0.0314mmol)在甲醇(0.75mL)和水(0.25mL)的混合物中在0℃下反应7小时。然后加入0.1N盐酸水溶液(1mL)，此反应真空浓缩并将所得残余物通过离子交换色谱在Aldrich Dowex50WX8-400强酸性树脂上纯化。将此残余物置于该柱上并用水(5mL)洗涤，接着用0.5N氢氧化铵水溶液洗脱，得到标题化合物，为无色固体(收率：3.9mg，83％)。[α]D＝-40°，c＝0.08(水)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.71(d，J＝9.2Hz，1H)，5.38(m，1H)，5.29(m，1H)，3.92(m，1H)，3.65(t，J＝8.5Hz，1H)，3.43(m，1H)，3.33(m，1H)，2.98(m，1H)，2.23(m，1H)，1.76(s，3H)，1.54(dd，J＝6.7，1.8Hz，3H)，1.46(m，2H)，1.23(m，1H)，0.84(t，J＝7.3Hz，3H).
MS：(M+H)＝285，(M+Na)+＝307，(M-H)-＝283.
[α]D＝-40°，(c＝0.08，水).
实施例253
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2，3-二甲氧基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
1H NMR(MeOD-d3)δ.7.8(d，J＝9.3Hz，1H)，5.49-5.43(m，1H)，5.25(dd，J＝1.95，9.3Hz，1H)，4.38-4.31(m，2H)，3.57-3.50(m，1H)，3.46(dd，J＝4.9，10.3Hz，1H)，3.42(s，3H)，3.35-3.32(m，2H)，3.27(s，3H)，3.16-3.09(m，1H)，2.46-2.40(m，1H)，1.80(s，3H)，1.72-1.65(m，1H)，1.55(d，J＝6.8Hz，3H).
MS：(M+H)+＝315，(M+Na)+＝337，(M-H)-＝313，(M+Cl)-＝349，(2M-H)-＝627.
实施例254
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2，3-二甲氧基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
1H NMR(MeOD-d3)δ.8.04(d，J＝8.5Hz，1H)，5.52-5.48(m，1H)，5.27-5.22(m，1H)，4.32-4.25(m，2H)，3.74-3.71(m，1H)，3.53(dd，J＝2.4，10.1Hz，1H)，3.33-3.25(m，2H)，3.31(s，3H)，3.25(s，3H)，3.21-3.17(m，1H)，2.42-2.36(m，1H)，1.86(s，3H)，1.71-1.63(m，1H)，1.62(d，J＝7.3Hz，3H).
MS：(M+H)+＝315，(M+Na)+＝337，(M-H)-＝313，(M+Cl)-＝349，(2M-H)-＝627
实施例255
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基乙基-2-羟基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.60(m，1H)，5.46(m，1H)，5.30(m，1H)，4.54(m，1H)，4.35(m，1H)，4.03(m，1H)，3.96(m，1H)，3.69(m，1H)，3.15(m，1H)，2.40(m，1H)，1.98(m，2H)，1.80(s，3H)，1.70-1.50(m，5H)，1.38(m，3H)，0.83(m，3H).
MS：(M+H)+＝343，(M-H)-＝341
实施例256
(±)-(2R，3S，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基-2-(3-戊基氧基))乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
1H NMR(MeOD-d3)δ5.69-5.59(m，1H)，5.33-5.25(m，1H)，4.39(m，1H)，4.34(dd，J＝7.8，10.2Hz，1H)，3.73(dd，J＝4.8，10.2Hz，1H)，3.58-3.47(m，2H)，3.38-3.24(m，1H)，3.27-3.20(m，1H)，2.61-2.52(m，1H)，2.02(s，3H)，1.90-1.78(m，1H)，1.70(dd，J＝1.7，6.8Hz，3H)，1.60-1.50(m，4H)，0.92(t，J＝7.5Hz，6H)
(M+H)+＝327，(M+Na)+＝349
实施例257
(±)-(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-2-(3-戊基氧基))乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
1H NMR(MeOD-d3)δ5.73-5.66(m，1H)，5.32-5.25(m，1H)，4.36(dd，J＝7.8，10.2Hz，1H)，4.09(m，1H)，3.68(dd，J＝6.1，10.2Hz，1H)，3.61(d，J＝4.4Hz，2H)，3.35-3.23(m，1H)，3.24-3.16(m，1H)，2.65-2.55(m，1H)，2.03(s，3H)，1.92-1.80(m，1H)，1.70(dd，J＝2.0，7.1Hz，3H)，1.59-1.47(m，4H)，0.94-0.88(m，6H)
(M+H)+＝327，(M+Na)+＝349
实施例258
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-乙氧基-3-乙烯基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
1H NMR(DMSO d6)δ8.01(d，J＝8.6Hz，1H)，5.76(m，1H)，5.49(m，1H)，5.25(m，1H)，5.05(m，2H)，4.28(m，1H)，4.02(m，1H)，3.77(m，1H)，3.62(m，1H)，3.36(m，1H)，3.29(m，1H)，3.18(m，1H)，2.43(m，1H)，2.38(m，1H)，2.16(m，1H)，1.87(s，3H)，1.69(m，1H)，1.63(dd，J＝6.7，1.2Hz，3H)，1.12(t，J＝6.7Hz，3H).
MS：(M+H)＝325，(M-H)-＝323
实施例259
(±)-(2R，3S，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基-2-烯丙基氧基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6)δ9.16(m，2H)，8.13(d，J＝7.5Hz，1H)，5.88(m，1H)，5.50(m，1H)，5.15-5.32(m，3H)，4.35(m，2H)，3.95(m，2H)，3.61(m，1H)，3.40(m，2H)，3.20(m，1H)，2.40(m，1H)，1.87(s，3H)，1.72(m，1H)，1.62(d，J＝6.2，3H)
MS：(M+1)＝297，(M+23)＝319，(2M+23)＝615
实施例260
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′RS)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-(2-乙氧羰基))戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.57(d，J＝10Hz，1H)，5.45(m，1H)，5.29(m，1H)，4.35(m，1H)，4.09(m，1H)，3.68(m，1H)，3.44(m，1H)，3.17(m，1H)，2.87(m，1H)，2.64(m，1H)，2.39(m，1H)，1.80(s，3H)，1.65-1.56(m，2H)，1.53(m，3H)，1.50-1.30(m，3H)，1.21(t，J＝7.5Hz，3H)，0.80(t，J＝7，5Hz，3H).
MS：(M+H)+＝385，(M-H)-＝383
实施例261
(±)-(2R，3S，5R，1′S，3′R)-2-(1-乙酰氨基-3，4-二羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
1H NMR(CD3OD)δ5.58-5.70(m，1H)，5.24-5.38(m，1H)，4.34.4.50(m，2H)，3.58-3.72(m，2H)，3，42-3.48(d，2H)，2.50-2.63(m，1H)，2.04(s，3H)，1.77-1.95(m，1H)，1.65-1.76(m，4H)，1.50-1.63(m，1H).
MS：(M+H)+＝301
实施例262
(±)-(2R，3S，5R，1′S，3′S)-2-(1-乙酰氨基-3，4-二羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
1H NMR(CD3OD)δ5.58-5.72(m，1H)，5.25-5.37(m，1H)，4.30-4.45(m，2H)，3.63-3.77(m，2H)，3.44-3.49(d，2H)，2.50-2.63(m，1H)，2.03(s，3H)，1.76-1.95(m，2H)，1.65-1.75(m，4H).
MS：(M+H)+＝301
实施例263
(±)-(2R，3S，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
263A.(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯
此标题化合物按照实施例84A所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：4.2mg，20％)。
MS：(M+H)+＝427，(M+Na)+＝449，(M-H)-＝425。
263B.(±)-(2R，3S，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C描述的方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：0.0031g，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.12(d，J＝7.9Hz，1H)，5.50(m，1H)，5.23(m，1H)，4.33(m 1H)，3.56(dd，J＝9.7，8.0Hz，1H)，3.4-3.3(m，2H)，3.26(s，3H)，3.19(m，1H)，2.39(dt，J＝12.8，7.3Hz，1H)，1.86(s，3H)，1.71(m，1H)，1.61(dd，J＝6.7，1.8Hz，3H).
MS：(M+H)+＝271，(M+Na)+＝293.
实施例264
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-二甲基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
264A.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-二甲基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例41B所述方法制备，用叔丁基锂代替乙基溴化镁得到(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-二甲基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：2.5mg，11％)。
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)MS：(M+H)+＝469；(M-H)-＝467。
264B.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-4-乙烯基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
此标题化合物按照实施例41C所述方法制备，用(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-二甲基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯代替(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(收率：2.3mg，100％)。
1H NMR(D2O)δ5.40(m，1H)，5.10(t，J＝5.5Hz，1H)，4.13(t，J＝9.2Hz，1H)，3.46(m，1H)，3.22(d，J＝7.3Hz，1H)，3.00(m，1H)，2.41(m，1H)，1.70(s，3H)，1.45(m，1H)，1.39(d，J＝4.9Hz，3H)，1.07(t，J＝5.5Hz，1H)，0.70(s，9H)MS：(M+H)+＝313.
实施例265
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
265A.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
-78℃下，将双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠(7.26ml，1.0M在THF中，7.26mmol)缓慢加入到(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)吡咯烷基-5-甲酸叔丁基酯(3.09g，6.6mmol)的THF(65mL)溶液中。将此反应混合物在-78℃下搅拌1小时，然后在0℃下搅拌20分钟。加入甲基碘(8.2mL，18.8g，0.132mol)并将此混合物在0℃下搅拌20分钟，在室温下搅拌2小时。然后用饱和氯化铵水溶液(20mL)和水(20mL)停止此反应混合物的反应，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩，此残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用99∶1二氯甲烷/甲醇，接着用98∶2二氯甲烷/甲醇洗脱得到标题化合物(2.1g，67％收率)，在室温下此化合物以旋转异构体的混合物形式存在，1H NMR光谱因此需要在130℃下进行。
1H NMR(DMSO-d6)δ6.9(bs，1H)，5.75(m，1H)，5.3(m，1H)，4.55(m，1H)，3.9(m，2H)，3.5(m，1H)，3.15(s，3H)，2.6(m，1H)，1.85(s，3H)，1.6(d，J＝6Hz，3H)，1.5-1.25(m，4H)，1.40(bs，18H)，1.08(s，3H)，0.85(t，J＝7Hz，3H).
MS：(M+H)+＝483，(M+Na)+＝505，(M-H)-＝481.
265B.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(4.1mg，0.0085mmol)与三氟乙酸(0.8mL)在二氯甲烷(0.2mL)中在室温下反应4小时。将此反应混合物真空浓缩过夜得到标题化合物(收率：4.1mg，100％)，为无色油状物。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.96(bs，1H)，8.61(bs，1H)，7.61(d，J＝10.3Hz，1H)，5.45(m，1H)，5.28(m，1H)，4.33(t，J＝9.8Hz，1H)，4.29(m，1H)，3.59(m，1H)，3.2-3.1(m，1H)，3.14(s，3H)，2.43(dt，J＝12.8，7.9Hz，1H)，1.80(s，3H)，1.6-14(m，2H)，1.53(dd，J＝6.7，1.2Hz，3H)，1.35-1.25(m，3H)，1.19(s，3H)，0.80(t，J＝6.7Hz，3H).
MS：(M+H)+＝327，(M+Na)+＝349，(2M+H)+＝653，(M-H)-＝325，(2M-H)-＝651.
实施例266
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸乙基酯
将9.88g(0.083mol，6.05mL)亚硫酰氯和175mL的无水乙醇的混合物在室温下搅拌15分钟。向此混合物中缓慢滴加1.83g(4.15mmol)(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐的25mL的无水乙醇溶液。将此混合物室温下搅拌18小时，再真空蒸发溶剂过夜。将此残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用98∶2∶0.1的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵洗脱，得到标题化合物(1.44g，98％收率)，为粘稠无色油状物，其长时间放置时固化。
1H NMR(CDCl3)5.48(d，J＝10.8Hz，1H)，5.45-5.28(m，2H)，4.16(m 2H)，3.83(t，J＝7.4Hz，1H)，3.29(t，J＝7.1Hz，1H)，3.17(s，3H)，2.97(五重峰，J＝8.1Hz，1H)，2.31(dt，J＝12.9，7.8Hz，1H)，1.95(s，3H)，1.61(dd，J＝6.5，1.4Hz，3H)，1.55-1.30(m，3H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)，1.11(s，3H)，0.90(t，J＝7.1Hz，3H).
MS：(M+H)+＝355，(M-H)-＝353.
实施例267
(-)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸乙基酯
外消旋乙基酯的拆分通过手性HPLC用Chiralpak AD柱(10微米粒径，Chiral Technologies，Exton，PA)进行，用98∶2(v/v)己烷/乙醇洗脱。于是，(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)吡咯烷-5-甲酸乙基酯(14.8g，0.042mol)得到6.44g(44％回收率)的(-)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)吡咯烷-5-甲酸乙基酯([α]＝-76.9°，在二氯甲烷中，在室温下)和6.34g(43％回收率)的(+)-(2S，3R，5S，1′S，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)吡咯烷-5-甲酸乙基酯([α]＝+75.8°，在二氯甲烷，在室温下)。这些化合物的各1H NMR和MS数据与外消旋混合物所得数据完全吻合。
实施例268
(-)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸乙基酯对甲苯磺酸盐
(-)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)吡咯烷-5-甲酸乙基酯(0.269g，0.759mmol)和对甲苯磺酸水合物(0.144g，0.759mmol)在二氯甲烷(15mL)中室温下搅拌30分钟。再真空蒸发溶剂得到标题化合物(收率：0.390g，98％)，为白色粉末。
1H NMRδ10.1(bs，1H)，9.4，(bs，1H)，7.78(d，J＝8.1Hz，2H)，7.16(d，J＝7.8Hz，2H)，6.75(bd，J＝10Hz，1H)，5.6-5.4.(m，2H)，4.49(t，J＝9.5Hz，1H)，4.28(m，1H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，4.14(m，1H)，3.32(m，1H)，3.24(s，3H)，2.48(m，2H)，2.35(s，3H)，1.94(s，3H)，1.93(dt，J＝13.7，10.5Hz，1H)，1.57(d，J＝5.4Hz，3H)，1.5-1.4(m，3H)，1.37(s，3H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)，0.85(t，J＝6.8Hz，3H).
MS：(M+H)+＝355，(M-H)-＝353.
元素分析理论值C26H42N2O7S：C，59.29；H，8.04；N，5.32；S，6.09.实测值：C，59.24；H，7.87；N，5.16；S，6.18.
实施例269
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸异丙基酯
将0.19g(1.59mmol，0.12mL)亚硫酰氯和10mL的2-丙醇的混合物在室温下搅拌15分钟。向此混合物中缓慢滴加0.35g(0.0795mmol)(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐的2mL 2-丙醇溶液。将混合物室温下搅拌48小时，再真空蒸发溶剂。将此残余物通过柱色谱在硅胶上纯化，用98∶2∶0.1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵洗脱，得到标题化合物(收率：9.1mg，31％)，为无色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ5.5-5.25(m，3H)，5.02(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，4.15(dd，J＝10.2，7.1Hz，1H)，3.79(t，J＝7.5Hz，1H)，3.28(t，J＝7.4Hz，1H)，3.17(s，3H)，2.96(五重峰，J＝8.3Hz，1H)，2.30(td，J＝12.5，8.2Hz，1H)，1.94(s，3H)，1.62(dd，J＝6.8，1.6Hz，3H)，1.65-1.30(m，5H)，1.24(d，J＝6.5Hz，3H)，1.21(d，J＝6.3Hz，3H)，1.11(s，3H)，0.90(t，J＝7.1Hz，3H).
MS：(M+H)+＝369，(M-H)-＝367.
实施例270
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸异丙基酯对甲苯磺酸盐
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)吡咯烷-5-甲酸异丙基酯(8.4mg，0.0228mmol)和对甲苯磺酸单水合物(0.0043g，0.0228mmol)在1mL的二氯甲烷中在室温下搅拌1小时。将溶剂真空蒸发，得到所需产物(收率：12.0mg，97％)，为白色粉末。
1H NMR(CDCl3)δ9.9(bs，1H)，9.45(bs，1H)，7.79(d，J＝8.1Hz，2H)，7.15(d，J＝7.8Hz，2H)，6.57(bd，J＝8.9Hz，1H)，5.53(m，2H)，5.07(五重峰，J＝6.3Hz，1H)，4.50(t，J＝9.5Hz，1H)，4.25(bs，1H)，4.10(bs，1H)，3.34 (m，1H)，3.24(s，3H)，2.50(m，1H)，2.35(s，3H)，1.95(s，3H)，1.9(m，1H)，1.6-1.2(m，6H)，1.35(s，3H)，1.25(d，J＝6.4Hz，3H)，1.23(d，3H)，0.85(t，J＝7.0Hz，3H).
MS：(M+H)+＝369，(M-H)-＝367.
实施例271
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
将(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(0.4123g，0.855mmol)和三氟乙酸(2.93g，25.7mmol)在10mL二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌1.5小时。真空蒸发溶剂并将此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用98∶2∶0.1的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵洗脱，得到所需产物(收率：0.168g，51％)，为无色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ5.5-5.25(m，3H)，4.15(dd，J＝10.1，7.2Hz，1H)，3.73(t，J＝7.4Hz，1H)，3.26(t，J＝7.1Hz，1H)，3.17(s，3H)，2.94(五重峰，J＝8.3Hz，1H)，2.28(td，J＝12.5，7.8Hz，1H)，1.93(s，3H)，1.61(dd，J＝6.4，1.4Hz，3H)，1.58-1.20(m，5H)，1.44(s，9H)，1.11(s，3H)，0.90(t，J＝7.1Hz，3H).
MS：(M+H)+＝383，(M-H)-＝381.
实施例272
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯对甲苯磺酸盐
将(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(0.161g，0.421mmol)和对甲苯磺酸单水合物(0.080g，0.421mmol)在10mL的二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌1小时。真空蒸发溶剂得到所需产物(收率：0.230g，99％)，为白色粉末。
1H NMR(CDCl3)δ9.2(bs，1H)，9.35(bs，1H)，7.79(d，J＝6.4Hz，2H)，7.15(d，J＝8.4Hz，2H)，6.8(bd，J＝9.9Hz，1H)，5.6-5.4(m，2H)，4.50(t，J＝9.5Hz，1H)，4.22(bs，1H)，4.10(bs，1H)，3.4-3.3(m，1H)，3.24(s，3H)，2.46(m，1H)，2.34(s，3H)，1.94(s，3H)，1.86(m，1H)，1.64(s，3H)，1.57(d，J＝5.1Hz，3H)，1.52-1.40(m，2H)，1.46(s，9H)，1.38(s，3H)，1.3-1.2(m，1H)，0.84(t，J＝6.8Hz，3H)。
MS：(M+H)+＝383，(M-H)-＝381.
元素分析理论值C28H46N2O7S：C，60.62；H，8.36；N，5.05；S，5.78.实测值：C，60.64；H，8.14；N，4.96；S，5.70.
实施例273
(-)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)吡咯烷-5-甲酸
将(-)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)吡咯烷-5-甲酸乙基酯(0.528g，1.49mmol)和氢氧化锂(72mg，3.0mmol)的甲醇(75mL)和水(25mL)的溶液在室温下搅拌6小时。接着加入100mL的0.1N HCl。将此混合物真空蒸发得到白色固体。将此物质溶解于水(25mL)中，并吸附在15g的DOWEX 50WX8-400强酸离子交换树脂上(已用水、接着用0.5N氢氧化铵、接着用1.0N盐酸、接着用水洗涤来制备树脂)。用水(250mL)洗涤该树脂后，所需产物用0.5N氢氧化铵(250mL)洗脱，得到所需产物(收率：0.460g，90％)，为白色固体。[α]＝-54.6°，室温下在水中。
1H NMR(D2O)δ5.61(dq，J＝8.9，7.2Hz，1H)，5.31(m，1H)，4.35(d，J＝10.2Hz，1H)，4.10(t，J＝8.9Hz，1H)，3.59(t，J＝10.0Hz，1H)，3.26(s，3H)，3.14(五重峰，J＝8.5Hz，1H)，2.54(dt，J＝13.6，7.8Hz，1H)，2.16(m，1H)，1.95(s，3H)，1.75-1.6(m，1H)，1.57(dd，J＝6.8，1.3Hz，3H)，1.40(m，1H)，1.35-1.25(m，2H)，1.24(s，3H)，0.85(t，J＝7.0Hz，3H)，0.78(m，1H).
MS(M+H)+＝327，(M+Na)+＝349，(M-H)-＝325，(2M-H)-＝651.
实施例274
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)吡咯烷-5-甲酸异丙基酯
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ5.50-5.45(m，1H)，5.35(d，1H，J＝7Hz)，5.30-5.25(m，1H)，5.10-5.0(m，1H)，3.80-3.75(m，2H)，3.62-3.57(m，1H)，3.17-3.12(m，1H)，3.10-3.02(m，1H)，2.42-2.37(m，1H)，1.93(s，3H)，1.61(d，3H，J＝5Hz)，1.52-1.42(m，3H)，1.28-1.20(m，8H)，0.98(t，3H，J＝7Hz)
实施例275
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)吡咯烷-5-甲酸异丁基酯
1H NMR(DMSO-d6，500 MHz)δ7.49(d，1H，J＝10Hz)，5.32-5.24(m，2H)，3.92-3.80(m，2H)，3.75(t，1H，J＝7.7Hz)，3.48-3.32(m，6H)，3.10-3.04(m，1H)，2.90-2.83(m，1H)，2.45(s，1H)，2.29-2.2.22(m，1H)，2.19(s，1H)，1.75(s，2H)，1.52(d，2H，J＝5Hz)，1.06(s，3H)，0.90(d，6H，J＝5Hz)
实施例276
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.95(s，br，1H)，7.88(d，1H，J＝9.5Hz)，5.50-5.43(m，1H)，5.35-5.24(m，2H)，4.30-4.25(m，1H)，4.03-3.95(m，1H)，3.75-3.68(m，1H)，2.42-2.33(m，1H)，1.82(s，3H)，1.60(d，3H，J＝6Hz)，1.58(d，3H，J＝6Hz)，1.45(s，9H)，1.30-1.22(m，2H)，0.85(t，3H，J＝7.5Hz)
实施例277
(±)-(2R，3S，5R，1 ′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)吡咯烷-5-甲酸苄基酯
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ7.49(d，1H，J＝9.5Hz)，7.40-7.30(m，5H)，5.32-5.24(m，2H)，5.19-5.10(m，3H)，3.70(t，1H，J＝7Hz)，3.62-3.65(m，2H)，3.44-3.40(m，1H)，3.10-3.05(t，1H，J＝7Hz)，2.90-2.82(m，1H)，2.30-2.21(m，1H)，1.75(s，3H)，1.53(d，3H，J＝6Hz)，1.45-1.39(m，2H)，0.80(t，3H，J＝7.5Hz)
实施例278
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)吡咯烷-5-甲酸丁基酯
1H NMR(DMSO-d8，500MHz)δ9.2(s，br，1H)，7.89(d，1H，J＝9.5Hz)，7.48(d，2H，J＝8Hz)，7.10(d，2H，J＝8Hz)，5.50-5.42(m，1H)，5.35-5.25(m，1H)，4.42-4.37(m，1H)，4.21-4.13(m，2H)，4.07-4.00(m，1H)，3.75.3.69(m，1H)，3.47-3.40(m，1H)，3.20-3.10(m，1H)，2.47-2.40(m，1H)，2.27(s，3H)，1.81(s，3H)，1.68-1.57(m，4H)，1.38-1.22(m，5H)，0.92-0.81(m，5H).
实施例279
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)吡咯烷-5-甲酸戊基酯
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ7.50(d，1H，J＝9.5Hz)，5.35-5.23(m，2H)，4.12-4.00(m，2H)，3.30(s，3H)，3.72(t，1H，J＝5.0Hz)，3.60-3.53(m，1H)，3.43-3.40(m，1H)，3.10-3.05(m，1H)，3.90-3.83(m，1H)，2.27-2.20(m，1H)，1.50-1.35(m，3H)，1.75(s，3H)，1.60-1.50(m，4H)，1.32-1.15(m，5H)，0.9-0.8(m，5H).
实施例280
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)吡咯烷-5-甲酸(2-甲基)苄基酯对甲苯磺酸盐
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ9.05(d，br 1H)，7.90(d，1H，J＝9.5Hz)，7.47(d，2H，J＝8.0Hz)，7.39-7.20(m，4H)，7.10(d，2H，J＝8.0Hz)，5.50-5.42(m，1H)，5.29-5.20(m，2H)，4.05-4.00(m，1H)，3.75-3.70(m，1H)，2.45-2.40(m，1H)，2.22(s，2H)，2.29(s，3H)，1.81(s，3H)，1.67-1.50(m，5H)，1.30-1.22(m，4H)，0.88-0.82(t，3H，J＝7.5Hz)
实施例281
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)吡咯烷-5-甲酸叔戊基酯
将0.054g(0.45mmol，0.033mL)亚硫酰氯和0.64g 2，2-二甲基-1-丙醇在1mL无水甲苯中的混合物室温下搅拌15分钟。向此混合物中一批加入0.011g(0.0227mmol)(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐。将此混合物室温下搅拌18小时，然后真空蒸发溶剂。将此残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用98∶2∶0.1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵洗脱，得到标题化合物(6.5mg，66％收率)，为无色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ5.5-5.25(m，3H)，4.17(dd，J＝10.2，7.1Hz，1H)，3.89(t，J＝7.8Hz，1H)，3.86(d，J＝10.5Hz，1H)，3.75(d，J＝10.5Hz，1H)，3.31(t，J＝7.7Hz，1H)，3.17(s，3H)，2.98(五重峰，J＝8.3Hz，1H)，2.33(dt，J＝12.9，7.8Hz，1H)，1.94(s，3H)，1.61(dd，J＝6.6，1.3Hz，3H)，1.65-1.30(m，5H)，1.12(s，3H)，0.93(s，9H)，0.90(t，J＝7.1Hz，3H).
MS：(M+H)+＝397，(M+Na)+＝419，(M-H)-＝395.
实施例282
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)吡咯烷-5-甲酸异丁基酯
将0.0714g(0.60mmol，0.044mL)亚硫酰氯和2mL 2-甲基-1-丙醇的混合物在室温下搅拌15分钟。向此混合物中加入0.0132g(0.030mmo1)(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐的1mL 2-甲基-1-丙醇溶液。将此混合物室温下搅拌48小时，然后真空蒸发溶剂。将此残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用98∶2∶0.1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵洗脱，得到标题化合物(6.5mg，57％收率)，为无色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ5.5-5.25(m，3H)，4.16(dd，J＝10.4，7.3Hz，1H)，3.95-3.8(m，3H)，3.30(t，J＝7.3Hz，1H)，3.17(s，3H)，2.97(五重峰，J＝8.3Hz，1H)，2.32(dt，J＝12.9，7.8Hz，1H)，1.95(s，3H)，1.93(m，1H)，1.61(dd，J＝6.6，1.5Hz，3H)，1.6-1.2(m，5H)，1.11(s，3H)，0.92(d，J＝6.4Hz，6H)，0.90(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例283
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-乙烯基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6)δ7.58(d，J＝10.4Hz，1H)，6.02(dd，J＝17.1，10.4Hz，1H)，5.5-5.4(m，2H)，5.30(dd，J＝11.0，1.8Hz，1H)，5.20(m，1H)，4.35-4.30(m，2H)，3.38(t，J＝9.2Hz，1H)，3.07(五重峰，J＝8.8Hz，1H)，2.42(dt，J＝13.4，7.9Hz，1H)，1.80(s，3H)，1.55(m，1H)，1.51(dd，J＝6.7，1.8Hz，3H)，1.43-1.30(m，4H)，1.22(m，1H)，0.81(t，J＝7.0Hz，3H).
MS：(M+H)+＝325，(M+Na)+＝347，(2M+H)+＝649，(M-H)-＝323，
(2M-H)-＝647.
实施例284
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-乙烯基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6)δ7.58(d，J＝10.4Hz，1H)，6.02(dd，J＝17.1，10.4Hz，1H)，5.5-5.4(m，2H)，5.30(dd，J＝11.0，1.8Hz，1H)，5.20(m，1H)，4.35-4.30(m，2H)，3.38(t，J＝9.2Hz，1H)，3.07(五重峰，J＝8.8Hz，1H)，2.42(dt，J＝13.4，7.9Hz，1H)，1.80(s，3H)，1.55(m，1H)，1.51(dd，J＝6.7，1.8Hz，3H)，1.43-1.30(m，4H)，1.22(m，1H)，0.81(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例285
285A.(±)-(2R，3R，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-三异丙基甲硅烷基氧基)乙基-3-乙氧基乙基氧基甲基吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(±)-(2R，3R，5R，1，R)-1-叔丁氧羰基2-(1-乙酰氨基-2-三异丙基甲硅烷基氧基)乙基-3-羟甲基吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯(1.06g，1.90mmol)在40mL的二氯甲烷中与对甲苯磺酸吡啶鎓(95mg，0.38mmol)和乙基乙烯基醚(0.36ml，3.80mmol)在室温下反应1小时。用饱和碳酸氢钠水溶液停止该反应，用二氯甲烷(5×30ml)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，并浓缩得到此粗品标题化合物(收率：1.29.100％)。
MS：(M+H)+＝631。
285B.(±)-(2R，3R，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)乙基-3-乙氧基乙基氧基甲基吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
实施例285A的产物(1.2g，1.90mmol)在THF(60ml)中与四丁基氟化铵(1M在THF中)(1.90ml，1.90mmol)在室温下反应60分钟。加入水，接着用二氯甲烷(5×40ml)萃取。此有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用存在于二氯甲烷中的10％甲醇洗脱得到标题化合物，为无色油状物(收率：791.6mg，87.7％)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.18(td，3H)，1.26(dd，3H)，1.44(s，9H)，1.47(s，9H)，1.85(m，1H)，2.00(s，3H)，2.39(m，1H)，2.55(m，1H)，3.27-3.67(m，6H)，3.83(m，1H)，3.92(d，1H)，4.12(dt，1H)，4.26(m，1H)，4.64(m，1H)，6.36(br d，1H).
MS：(M+H)+＝475.
285C.(±)-(2R，3R，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-1-甲酰基)甲基-3-乙氧基乙基氧基甲基吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
实施例285B的产物(790.0mg，1.66mmol)与Dess-Martin过碘氧化剂(850mg，2.0mmol)在二氯甲烷(40ml)中在室温下反应2小时。用1M硫代硫酸钠水溶液(40ml)停止反应并用二氯甲烷(5×40ml)萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱得到标题化合物，为白色泡沫状固体(收率：707.1mg，89.9％)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.18(td，3H)，1.27(dd，3H)，1.42(s，9H)，1.47(s，9H)，1.71(m，1H)，2.08(s，3H)，3.34-3.67(m，4H)，3.92(dd，1H)，4.18(dd，1H)，4.65(m，1H)，4.89(ddd，1H)，7.15(m，1H)，9.46(s，1H).
MS：(M+H)+＝473.
285D.(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′R和2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-乙氧基乙基氧基甲基吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
室温下将在THF(15ml)中的实施例285C的产物(700mg，1.48mmol)滴加到乙基氯化镁(3.0M在乙醚中)(3.0ml，8.9mmol)的THF(15ml)溶液中并反应30分钟。用饱和氯化铵水溶液(15ml)停止反应，接着用二氯甲烷(5×20ml)萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到此粗品标题化合物(收率：756.2mg，100％)。
MS：(M+H)+＝503。
285E.(±)-(2R，3R，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-氧代)丁基-3-乙氧基乙基氧基甲基吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例285C所述方法制备，用实施例285D的产物代替实施例285B的产物(收率：574.2mg，77.4％)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.04(t，J＝7.2Hz，3H)，1.18(td，J＝6.9 3.6Hz，3H)，1.24(dd，J＝5.4，1.2Hz，3H)，1.45(s，9H)，1.46(s，9H)，1.65(m，1H)，2.04(s，3H)，2.28(m，1H)，2.42(m，1H)，2.63(qd，J＝7.2，1.5Hz，2H)，3.25(dd，J＝9.3，6.3Hz，1H)，3.36-3.46(m，2H)，3.54-3.61(m，2H)，4.09-4.18(m，2H)，4.61(t，J＝5.1Hz，1H)，5.23(brt，J＝7.2Hz，1H).
MS：(M+H)+＝501.
285F.(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-乙烯基)丁基-3-乙氧基乙基氧基甲基吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例285D所述方法制备，用实施例285E的产物化合物代替实施例285C的产物，并用乙烯基溴化镁代替乙基溴化镁(收率：272.1mg，45.2％)。
MS：(M+H)+＝529。
285G.(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-乙烯基)丁基-3-乙氧基乙基氧基甲基吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
实施例285F的产物(200mg，0.38mmol)在THF(6ml)中与双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠(1.0M在THF中，0.76ml，0.76mmol)在-78℃下反应45分钟，然后在0℃下反应15分钟。在0℃下将甲基碘(2.4ml，38.0mmol)加入到此反应中。在0℃下继续搅拌30分钟，然后在室温下反应2小时。用饱和氯化铵水溶液(10ml)停止反应，接着用二氯甲烷(5×20ml)萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱得到标题化合物(收率：202.0mg，98.4％)。
MS：(M+H)+＝543。
285H.(±)-(2R，3R，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-乙基)丁基-3-乙氧基乙基氧基甲基吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
实施例285F的产物(200mg，0.369mmol)和10％Pd-C(100mg)在1个大气压下的氢气氛下在乙酸乙酯(50ml)中搅拌2小时。将此反应过滤并浓缩，得到此粗品标题化合物(收率：198.1mg，98.7％)。
MS：(M+H)+＝545。
285I.(±)-(2R，3R，5R，1′R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-乙基)丁基-3-羟基甲基吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
将实施例285H的产物(196.0mg，0.36mmol)溶解于THF(20ml)并用0.2N盐酸(20ml)在室温下处理2小时。用饱和碳酸氢钠水溶液停止反应，接着用二氯甲烷(5×20ml)萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用在二氯甲烷中的5％甲醇洗脱得到标题化合物(收率：103.2mg，60.7％)。
1H NMR(CDCl3)(两个旋转异构体的混合物)δ：0.87，0.89(两个t，J＝7.5Hz，3H)，1.06，1.26(两个t，J＝7.5Hz，3H)，1.45，1.46(两个s，9H)，1.52，1.55(两个s，9H)，1.73-1.94(m，5H)，1.98，1.99(两个s，3H)，2.29-2.42(m，1H)，2.66-2.91(m，1H)，3.27，3.28(两个s，3H)，3.51-3.72(m，2H)，4.00-4.11(m，1H)，4.18-4.29(m，1H)，4.67，4.70(两个dd，1H)，5.76，5.81(两个br d，1H).
MS：(M+H)+＝473.
285J.(±)-(2R，3R，5R，1′R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-乙基)丁基-3-甲酰基吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例285C所述方法制备，用实施例285I的产物代替实施例285B的产物(收率：40.1mg，80.5％)。
MS：(M+H)+＝471。
285K.(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-乙基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
乙基三苯基溴化鏻(180mg，0.48mmol)在无水甲苯(2ml)中的悬浮液与叔丁醇钾(1.0M在THF中，0.32mmol)在室温下反应14小时。将在甲苯(2mL)中的实施例285J的产物(38mg，0.081mmol)滴加到上述混合物中并搅拌1小时。用饱和氯化铵水溶液停止反应并用二氯甲烷(5×10ml)萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过色谱纯化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物(收率：20.1mg，53.8％)。
1H NMR(CDCl3)(旋转异构体的混合物)δ：0.84 0.91(3H)，0.97-1.11(3H)，1.42-1.47(9H)，1.54-1.55(9H)，1.60-1.64(3H)，1.66(1H)，1.72-1.80(4H)，1.97-1.99(3H)，2.42-2.58(1H)，3.23-3.25(3H)，3.50-3.73(1H)，4.03-4.18(2H)，4.67-4.73(1H)，5.29-5.38(1H)，5.57-5.71(1H)，5.83-6.02(1H).
MS：(M+H)+＝483.
285L.(±)-(2R，3S，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-乙基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
实施例285K的产物(17.0mg，0.035mmol)与三氟乙酸(0.8ml)在二氯甲烷(0.2ml)中在室温下反应4小时。将该反应真空浓缩并用二氯甲烷(4×0.2ml)研磨，得到标题化合物(收率：15.6mg，100％)，为灰白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.81(t，3H)，0.96(t，3H)，1.29(m，1H)，1.53(dd，3H)，1.55-1.65(m，3H)，1.70(m，1H)，1.82(s，3H)，2.45(m，1H)，3.10(m，1H)，3.17(s，3H)，3.72(m，1H)，4.24(m，1H)，4.39(t，1H)，5.29(m，1H)，5.45(m，1H)，7.58(d，1H)，8.50(br s，1H)，9.03(br s，1H).
实施例286
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲基-2，3-二甲氧基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
286A1.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-3-乙氧基乙基氧基-2-羟基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯和286A2.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-3-乙氧基乙基氧基-2-羟基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
(乙氧基乙基氧基甲基)三丁基锡烷(按照W.Clark Still，J.Am.Chem.Soc.，100，1481(1978)描述的方法制备)(575mg，1.46mmol)在THF(4ml)中与正丁基锂(1.6M，0.6ml，0.96mmol)在-78℃下反应15分钟，接着与实施例41A的产物(70mg，0.17mmol)在THF(2ml)反应。将此混合物在-78℃下再搅拌30分钟，用饱和氯化铵水溶液(3ml)停止反应，接着用二氯甲烷(5×10ml)萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过柱色谱进行分离，用在二氯甲烷中的5％甲醇洗脱，得到标题化合物286A1(收率：25.1mg，28.7％)和286A2(收率：30.9mg，35.3％)，为白色泡沫状固体。
286A1：1H NMR(CDCl3)：δ1.20(dt，J＝7.2，2.4Hz，3H)，1.30(dd，J＝5.4，3.9Hz，3H)，1.44(s，9H)，1.47(s，9H)，1.61(m，1H)，1.65(dd，J＝6.6，1.5Hz，3H)，2.04(s，3H)，2.62(m，1H)，3.38-3.70(m，8H)，4.23(dd，J＝9.3，5.1Hz，1H)，4.67(qd，J＝5.1，2.4Hz，1H)，4.37-4.48(m，2H)，7.77(brt，J＝9.9Hz，1H).
286A2：1H NMR(CDCl3)：δ1.19(dt，J＝7.2，2.4Hz，3H)，1.29(t，J＝5.1Hz，3H)，1.44(s，9H)，1.46(s，9H)，1.54(dd，3H)，1.64(m，1H)，2.00(s，3H)，2.66(m，1H)，3.13(m，1H)，3.41-3.49(m，2H)，3.59-3.69(m，2H)，3.75(d，J＝9.9Hz，1H)，3.89(td，J＝10.2，3.0Hz，1H)，4.15(ddd，J＝10.2，3.0，1.2Hz，1H)，4.65(dd，J＝9.6，5.1Hz，1H)，4.72(dd，J＝6.6，4.8Hz，1H)，5.35(m，1H)，5.60(br t，J＝10.2Hz，1H)，5.99(br d，J＝10.2Hz，1H).
286B.(±)-(2R，3S，5R，1′R)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-乙氧基乙基氧基-2-氧代)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
实施例286A的产物(298.0mg，0.58mmol)与Dess-Martin过碘氧化剂(368.4mg，0.87mmol)在二氯甲烷(20ml)中在室温下反应2小时。用1M硫代硫酸钠水溶液(20ml)停止反应并用二氯甲烷(5×20ml)萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将此残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱得到标题化合物，为白色泡沫状固体(收率：254.2mg，85.6％)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.17(t，3H)，1.31(dd，3H)，1.41(s，9H)，1.46(s，9H)，1.56(m，1H)，1.64(dt，3H)，2.06(s，3H)，2.45(m，1H)，3.47(m，2H)，3.62(m，2H)，4.12-4.48(m，3H)，4.75(m，1H)，4.96(ddd，1H)，5.29(m，1H)，5.58(m，1H)，7.83(br q，1H).
MS：(M+H)+＝513.
286C.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-3-乙氧基乙基氧基-2-羟基-2-甲基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
在室温下将在THF(2ml)中的实施例286B的产物(60.0mg，0.117mmol)滴加到甲基溴化镁(3.0M在乙醚中)(0.2mL，0.59mmol)的THF(2ml)溶液中并反应60分钟。用饱和氯化铵水溶液(2ml)停止反应，接着用二氯甲烷(5×10ml)萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(收率：56.0mg，90.5％)。
MS：(M+H)+＝529。
286D.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2，3-二羟基-2-甲基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
将实施例286C的产物(55.0mg，0.104mmol)溶解于THF(5ml)和与0.1N盐酸(5ml)在室温下反应0.5小时。用饱和碳酸氢钠水溶液停止反应，接着用二氯甲烷(5×10ml)萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用存在于二氯甲烷中的5％至10％甲醇洗脱得到标题化合物(收率：29.1mg，61.3％)。
1H NMR(CDCl3)δ：1.17(s，3H)，1.43(s，9H)，1.46(s，9H)，1.63(dd，3H)，1.65(m，1H)，2.06(s，3H)，2.64(s，1H)，2.83(m，1H)，3.16(m，1H)，3.33(m，1H)，3.44(m，1H)，4.01(br s，1H)，4.23(m，2H)，4.48(m，1H)，5.37-5.55(m，2H)，8.05(br d，1H).
286E.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2，3-二甲氧基-2-甲基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
在-78℃下，存在于THF(2ml)中的实施例286D的产物(28.0mg，0.061mmol)与双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠(1.0M在THF中，184μl，0.184mmol)反应45分钟，然后在0℃下反应15分钟。在0℃下将甲基碘(190μl，3.05mmol)加入到此混合物中并在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时。用饱和氯化铵水溶液(2ml)停止该反应，接着用二氯甲烷(5×10ml)萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。此残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用在二氯甲烷中的5％甲醇洗脱，得到标题化合物(收率：28.2mg，94.5％)。
1H NMR(CDCl3)(主要旋转异构体)δ：1.28(s，3H)，1.44(s，9H)，1.46(s，9H)，1.63(dd，J＝7.2，1.8Hz，3H)，1.70(m，1H)，2.01(s，3H)，2.49(m，1H)，3.24(s，3H)，3.25(d，1H)，3.35(s，3H)，3.38(m，2H)，3.87(br s，1H)，4.11(dd，J＝10.5，1.5Hz，1H)，4.80(m，1H)，5.37(m，1H)，5.63(td，J＝10.2，2.1Hz，1H)，6.46(br d，J＝8.7Hz，1H).
286F.(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2，3-二甲氧基-2-甲基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
实施例286E的产物(10.2mg，0.021mmol)与三氟乙酸(0.8ml)在二氯甲烷(0.2ml)中在室温下反应4小时。将该反应真空浓缩并用二氯甲烷(4×0.2ml)研磨，得到标题化合物(收率：9.2mg，98.9％)，为灰白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.13(s，3H)，1.56(dd，3H)，1.63(m，1H)，1.84(s，3H)，2.45(dt，1H)，3.18(m，1H)，3.19(dAB，J＝11.0Hz，1H)，3.22(s，3H)，3.24(s，3H)，3.41(dAB，J＝11.0Hz，1H)，3.69(t，1H)，4.28(t，1H)，4.46(t，1H)，5.30(tq，1H)，5.46(dq，1H)，7.46(d，J＝10.0Hz，1H)，8.75(br s，2H).
MS：(M+H)+＝329.
实施例287
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6)δ0.75(t，J＝4.5Hz，3H)，1.19(s，3H)，1.33(td，J＝9.0，4.5Hz，1H)，1.53(dd，J＝4.2，0.9Hz，3H)，1.56(q，J＝5.7Hz，2H)，1.79(s，3H)，2.43(dt，J＝8.1，4.5Hz，1H)，3.14(s，3H)，3.15(m，1H)，3.59(br m，1H)，4.30(brm，1H)，4.34(t，J＝6.0，0.9Hz，1H)，5.28(td，J＝6.0，0.9Hz，1H)，5.46(dq，J＝6.6，4.2Hz，1H)，7.59(d，J＝6.0Hz，1H)，8.61(brs，1H)，8.97(brs，1H).
MS：(M+H)+＝313.
实施例288
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
288A.(2R，3S)-2-((S)-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照Tetrahedron Asymmetry，1996，1167-1180描述的方法制备。
288B.(2R，3S)-2-((S)-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-5-氧代-3-((1Z)-1-丙烯基)-1-吡咯烷甲酸叔丁基酯
向溴化铜/二甲硫(5.9g，28.8mmol)的THF(100mL)溶液中，在-78℃下，在1.5小时内加入1-丙烯基溴化镁(0.5M在THF中，113mL，56.5mmol)，接着加入在THF(28mL)中的三甲基甲硅烷基氯(2.26mL，17.8mmol)。在-78℃下向此溶液中加入存在于THF(20ml)中的实施例288A的产物(2.44g，5.71mmol)，并将此反应混合物升温至-22℃，保持2小时。此反应混合物用饱和氯化铵停止反应并升温至25℃。将混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，干燥，过滤，并蒸发溶剂。此粗品残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用80％己烷/乙酸乙酯洗脱得到标题化合物(2.5g，93％)。
1H NMR(CDCl3)δ5.52-5.40(m，2H)，4.15-4.00(m，3H)，3.92(d，1H)，3.74(dd，1H)，3.33(t，1H)，2.92(dd，1H)，2.13(dd，1H)，2.65(d，3H)，1.53(s，9H)，1.30(d，6H)，0.88(s，9H)，0.12(d，6H).
MS：(M+H)+＝470，(M+Na)+＝492
288C.(2R，3S，5R)-2-((S)-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-5-氰基-3-((1Z)-1-丙烯基)-1吡咯烷甲酸叔丁基酯
i.向实施例288B的产物(2.84g，6.05mmol)的THF(12ml)溶液中，在-78℃下加入二异丁基氢化铝(1M在己烷中，10.6mL，10.6mmol)。0.5小时后，在-78℃下，用饱和氯化铵(45mL)停止此反应，加入10％酒石酸钠钾溶液(45mL)，用乙酸乙酯稀释，并在25℃下搅拌1小时。分离有机层，干燥，并蒸发溶剂得到2.85g粗品油状物，其直接用于下步反应。
ii.将上述粗品产物在甲醇(50mL)中与对甲苯磺酸吡啶鎓(0.15g，0.59mmol)在25℃下搅拌1小时，之后用盐水停止此混合物的反应，用乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，并蒸发溶剂得到2.57g的一种油状物，其直接用于下步反应。
iii.向实施例288C(ii)的粗品产物的二氯甲烷(40mL)溶液中，在-78℃下，加入三甲基甲硅烷基氰化物(2.1mL，15.78mmol)和三氟化硼-乙醚合物(0.98mL，7.76mmol)。1小时后，用饱和碳酸氢钠停止此反应并升温至25℃，并用二氯甲烷萃取。蒸发溶剂并将此粗品残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用1％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(2.48g，三步收率84％)。
1H NMR(CDCl3)δ5.8-5.68(m，1H)，5.56-5.45(m，1H)，4.52-4.47(dd，1H)，4.17-4.08(m，2H)，4.05-3.65(m，3H)，3.4(m，1H)，2.65(m，1H)，1.97(d，1H)，1.66(dd，3H)，1.52(s，9H)，1.3(s，6H)，0.84(s，9H)，0.12(dd，6H)
MS：(M+H)+＝481，(M+Na)+＝503
288D.(2R，3S，5R)-5-氰基-2-((S)-((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)(羟基)甲基)-3-((1Z)-1-丙烯基)-1-吡咯烷甲酸叔丁基酯
向实施例288C的产物(2.48g，5.16mmol)的THF(32mL)溶液中，在1小时内，在0℃下加入四丁基氟化铵(1M在THF中，10mL，10mmol)。0.5小时后，用饱和氯化铵和乙酸乙酯停止反应。分离有机层，干燥，并蒸发溶剂。将此粗品残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用15％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱得到标题化合物(1.75g，92.5％)。
1H NMR(CDCl3)δ5.8-5.52(m，2H)，4.48(dd，1H)，4.15-4.08(m，2H)，3.93(dd，1H)，3.86(d，1H)，3.62-3.45(m，2H)，2.63(ddd，1H)，2.07(d，1H)，1.68(dd，3H)，1.53(s，9H)，0.88(s，9H)，1.4(s，3H)，1.34(s，3H)MS：(M+Cl)-＝401；(M+H)+＝367，(M+Na)+＝389
288E.(2R，3S，5R)-2-((R)-叠氮基((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-5-氰基-3-(1Z)-1-丙烯基)-1-吡咯烷甲酸叔丁基酯
向实施例288D的产物(1.75g，4.78mmol)的THF(28mL)溶液中，在0℃下依次加入三苯基膦(2.25g，8.6mmol)、重氮二甲酸二乙酯(1.35mL，8.6mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(1.85mL，8.6mmol)。在16小时内将此反应混合物升温至25℃，之后用水(100mL)、10％枸橼酸(50mL)和乙酸乙酯停止反应。分离有机层，干燥，并蒸发溶剂。此粗品残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用12％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱得到标题化合物(1.25g，67％)。
1H NMR(CDCl3)δ5.68-5.48(m，2H)，4.53(d，1H)，4.2-3.97(m，3H)，3.83(t，1H)，3.55-3.30(m，2H)，2.74(ddd，1H)，1.98(dt，1H)，1.68(dd，3H)，1.53(s，9H)，0.88(s，9H)，1.46(s，3H)，1.37(s，3H)
MS：(M+H)+＝392，(M+Na)+＝414
288F.(2R，3S，5R)-2-((1R，2S)-1-(乙酰基氨基)-2，3-二羟基丙基)-5-氰基-3-(1Z)-1-丙烯基)-1-吡咯烷甲酸叔丁基酯
i.向实施例288E的产物(1.25g，3.19mmol)的THF∶水(4∶1)(44mL)溶液中，加入三苯基膦(1g，3.84mmol)，并将此混合物加热至75℃，保持18小时。蒸发溶剂，并将此粗品胺与苯(10mL)共沸。
ii.在25℃下将此粗品胺溶解于二氯甲烷(30mL)，并与三乙胺(3.73mL，26.8mmol)、醋酸酐(1.26mL，13.4mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.044g，0.34mmol)混合。1小时后，加入水和二氯甲烷，并分离有机层，通过硅胶小垫用乙酸乙酯洗脱，得到2.2g粗品乙酰胺(其中含有三苯基膦)，并直接用于下步反应。
iii.在25℃下将此粗品N-乙酰胺(2.2g)溶解于80％乙酸(100mL)中反应4天。蒸发溶剂，并将此粗品产物在硅胶上通过柱色谱纯化，用5％甲醇/乙酸乙酯得到标题化合物(0.92g，三步收率78％)。
1H NMR(CDCl3)δ5.94(d，1H)，5.8-5.55(m，2H)，4.49(d，1H)，4.46(dd，1H)，3.88-3.54(m，5H)，3.34(m，1H)，3.28(dd，1H)，2.65(m，1H)，2.16(d，1H)，2.07(s，3H)，1.63(dd，3H)，1.56(s，9H)
MS：(M-H)-＝366，(M+Cl)-＝402；(M+H)+＝368，(M+Na)+＝390
288G.(2R，3S，5R)-2-((1R)-1-(乙酰基氨基)-(2R和2S)-2-羟基戊基)-5-氰基-3-((1Z)-1-丙烯基)-1-吡咯烷甲酸叔丁基酯
i.在0℃下，向实施例288F的产物(0.92g，2.51mmol)的30％含水乙醇(24mL)的溶液中加入偏高碘酸钠(1.6g，7.48mmol)。将此混合物搅拌1小时，之后用乙酸乙酯稀释。分离有机层，干燥，并蒸发溶剂，并与甲苯共沸，得到1g粗品醛，其直接用于下步反应。
ii.向丙基氯化镁(2M在乙醚中，3.65mL，7.3mmol)的THF(14mL)溶液中，在0℃下，在0.5小时内加入存在于THF(10mL)中的实施例288G(i)的产物(1g)。将此混合物搅拌0.5小时，之后用饱和氯化铵停止反应，用乙酸乙酯萃取，干燥，并蒸发溶剂。将此粗品残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯得到标题化合物(0.665g，70％，为立体异构体的3.5∶1的混合物)。
主要的异构体：
1H NMR(CDCl3)δ5.98(d，1H)，5.77-5.55(m，2H)，4.45(d，1H)，4.3(d，1H)，3.72-3.56(m，2H)，3.48(m，1H)，3.24(dd，1H)，2.7(m，1H)，2.14(d，1H)，2.03(s，3H)，1.62(dd，3H)，1.55(s，9H)，1.5-1.2(m，4H)，0.88(t，3H)，
MS：(M-H)-＝378，(M+Cl)-＝414；(M+H)+＝380，(M+Na)+＝402
次要异构体：
1H NMR(CDCl3)δ6.7(d，1H)，5.68-5.53(m，2H)，4.42(dd，1H)，4.02(m，1H)，3.76(dd，1H)，3.53(m，1H)，3.32(m，2H)，2.64(m，1H)，2.07(d，1H)，2.01(s，3H)，1.66(d，3H)，1.55(s，9H)，1.5-1.24(m，4H)，0.92(t，3H)
MS：(M-H)-＝378，(M+Cl)-＝414；(M+H)+＝380，(M+Na)+＝402
288H.(2R，3S，5R)-2-((1R)-1-(乙酰基氨基)-2-氧代戊基)-5-氰基-3-((1Z)-1-丙烯基)-1-吡咯烷甲酸叔丁基酯
在25℃下向在二氯甲烷(18mL)中的实施例288G的产品醇(0.665g，1.75mmol)中加入Dess-Martin试剂(1.05g，2.47mmol)。1.5小时后将此反应混合物用乙醚(100mL)稀释，并通过硅藻土过滤。将此有机溶液用10％硫代硫酸钠(50mL)洗涤，并蒸发溶剂。此粗品残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用乙醚洗脱得到标题化合物(0.5g，76％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.56(d，1H)，5.63(m，1H)，5.43(m，1H)，5.02(d，1H)，4.45(dd，1H)，3.68(d，1H)，3.38(m，1H)，2.62-2.4(m，3H)，2.07(s，3H)，1.98(m，1H)，1.6(dd，3H)，1.52(s，9H)，1.6-1.48(m，2H)，0.88(t，3H)；
MS：(M-H)-＝376；(M+H)+＝378，(M+Na)+＝400
288I，(2R，3S，5R)-2-((1R，2S)-1-(乙酰基氨基)-2-羟基-2-甲基戊基)-5-氰基-3-((1Z)-1-丙烯-基)-1-吡咯烷甲酸叔丁基酯
在0℃下将实施例288H的产物(20mg，0.053mmol)的THF(0.5mL)溶液，加入到存在于THF(1.0ml)的甲基溴化镁(3M在THF中，0.105mL，0.318mmol)中。在0℃下0.5小时后，用饱和氯化铵停止混合物并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，干燥，并蒸发溶剂。此粗品残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱得到标题化合物(10.4mg，50％)。
1H NMR(CDCl3)δ5.91(d，J＝9.5Hz，1H)，5.71(m，1H)，5.55(m，1H)，4.38(d，J＝8.8Hz，1H)，4.28(m，1H)，3.97(m，1H)，3.47(m，1H)，2.55(m，1H)，2.07-2.02(m，1H)，2.02(s，3H)，1.65(d，J＝6.8Hz，3H)，1.56(s，9H)，1.56-1.30(m，4H)，1.14(s，3H)，0.93(m，3H).
MS：(M+H)+＝394，(M-H)-＝392
288J.(2R，3S，5R)-2-((1R，2S)-1-(乙酰基氨基)-2-甲氧基-2-甲基戊基)-5-氰基-3-((1Z)-1-丙烯基)-1-吡咯烷甲酸叔丁基酯
在-78℃下，向实施例288I的产物(16mg，0.041mmol)的THF(0.5ml)溶液中，加入甲基碘(0.125ml，2.02mmol)和NaHMDS(1M在THF中，0.06ml，0.061mmol)，并将此混合物在-25℃下保持16小时。用饱和氯化铵停止此反应并加入乙酸乙酯。分离有机层，干燥并蒸发溶剂。此粗品残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用50％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱得到标题化合物(7.7mg，50％)。
1H NMR(CDCl3)旋转异构体δ5.89(m，1H)，5.71(m，1H)，5.50(m，1H)，4.55(dd，J＝2.0，9.2Hz，1H)，4.44(t，J＝9.5Hz，1H)，4.36(dd，J＝1.0，9.5Hz，1H)，3.94(m，1H)，3.89(d，J＝1.0Hz，1H)，3.73(dd，J＝9.2，9.8Hz，1H)，3.21和3.20(2s，3H)，2.49(m，1H)，2.00(s，3H)，1.95(d，J＝12.9Hz，1H)，1.80-1.20(m，4H)，1.66(dd，J＝1.7，6.8Hz，1H)，1.55(m，9H)，1.14和1.12(2s，3H)，0.95(t，J＝6.8Hz，3H).
MS：(M+H)+＝408，(M-H)-＝406
288K.(-)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
将实施例288J的产物(2mg，0.005mmol)与盐酸(6N，1mL)混合，并在60℃下搅拌16小时。蒸发溶剂得到标题化合物(1.6mg，定量)。
1H NMR(MeOD-d3)δ5.60(m，1H)，5.30(m，1H)，4.48(d，J＝9.8Hz，1H)，4.37(t，J＝8.1Hz，1H)，3.65(t，J＝9.5Hz，1H)，3.27(s，3H)，3.27(m，1H)，2.57(m1H)，1.93(s，3H)，1.72(m，1H)，1.62(dd，J＝1.7，6.8Hz，3H)，1.70-1.23(m，4H)，1.28(s，3H)，0.88(t，J＝6.8Hz，3H).
MS：(M+H)+＝327，(M+Na)+＝349
实施例289
(-)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
289A.(2E)-2-甲基-2-戊烯-1-醇
在0℃下，将2-甲基-2-戊烯酸甲酯(6.37g，49.6mmol)的乙醚(120mL)溶液加入到氢化锂铝(4.72g，124.2mmol)在乙醚(180mL)中的混合物中，并在25℃下搅拌1.5小时。再冷却至0℃后，停止该反应(水，4.7mL；15％NaOH，4.7mL；水，14.1mL)。将此混合物过滤，干燥，再过滤，并蒸发溶剂。将此粗品产物蒸馏(55托，85-87℃)得到该烯丙基醇(3.96g，80％)。
1H NMR(CDCl3)δ5.44-5.38(m，1H)，4.0(d，J＝5.42Hz，2H)，2.10-2.00(m，2H)，1.67(s，3H)，1.0.-0.95(t，J＝5.09Hz，3H).
289B
在-20℃下，将实施例289A的产物(5.1g，51mmol)的二氯甲烷(35mL)溶液加入到(-)-D-酒石酸二甲基酯(0.545g，3.06mmol)、四异丙氧基钛(0.76g，2.55mmol)、分子筛(4A，1.8g)和叔丁基氢过氧化物(5M癸烷溶液，20mL)在二氯甲烷(180mL)的混合物中，并将此反应混合物搅拌3.5小时。向此混合物加入亚磷酸三甲基酯(9mL，76.5mmol)、三乙胺(8.5mL，61.2mmol)和苯甲酰基氯(5.92mL，51mmol)，并搅拌1.5小时，之后用10％酒石酸(200mL×2)、饱和碳酸氢钠(150mL×3)和盐水洗涤。将有机层干燥，蒸发溶剂并将此残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用己烷-85％己烷/乙酸乙酯洗脱得到标题化合物(7.35g，65％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.18-7.42(m，5H)，4.31(dd，J＝11.87，6.45Hz，1H)，2.94(t，J＝6.45Hz，1H)，1.71-1.53(m，2H)，1.40(s，3H)，1.06(t，J＝7.46Hz，3H).
289C.(2S)-2-甲基-1，2-戊二醇
在0℃下，向氢化锂铝(3.8g，0.1mol)的四氢呋喃(THF)(160mL)溶液中，加入在THF(40mL)中的实施例289B的产物(7.35g，0.033mol)。0.5小时后，将此混合物升温至25℃，再冷却至0℃并停止反应(水，5mL；15％NaOH，5mL；水，15mL)。将此混合物过滤，并蒸发溶剂。此残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用己烷-60％己烷/乙酸乙酯洗脱得到标题化合物(2.48g，63％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.50-3.38(m，2H)，1.50-1.31(m，4H)，1.17(s，3H)，0.94(t，J＝7.1Hz，3H)。
289D.(2S)-1-(苄基氧基)-2-甲基-2-戊醇
向氢化钠(95％粉末，5.08g，0.212mol)的THF(210mL)悬浮液中，在0℃下加入存在于THF(85mL)中的实施例289C的产物(10.02g，0.085mol)。1小时后，加入苄基溴(12.1mL，0.102mol)，并将此反应混合物升温至25℃，保持16小时。将此混合物用饱和氯化铵(30mL)停止反应，并蒸发溶剂。此残余物在水和乙醚之间分配，分离醚层并干燥.将此粗品产物在硅胶上通过柱色谱纯化，用100-85％己烷-己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(17.26g，98％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.39-7.27(m，5H)，s(4.56，2H)，3.31(dd，J＝8.82，16.96Hz，2H)，1.52-1.23(m，4H)，1.17(s，3H)，0.92(t，J＝7.12，3H).
289E.((((2S)-2-甲氧基-2-甲基戊基)氧基)甲基)苯
向实施例289D的产物(17.269，0.0829mol)的THF(280mL)溶液中，在0℃下加入双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠(NaHMDS)(1 M在THF中，166mL，0.166mol)。1小时后，加入甲基碘(25.8mL，0.415mol)，并将此混合物升温至25℃，保持16小时。将此混合物用饱和氯化铵(25mL)和水(250mL)停止反应，分离有机层并将此水层用乙醚萃取。合并有机层，用盐水洗涤，并干燥。蒸发溶剂，并将此残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用己烷-90％己烷/乙酸乙酯洗脱得到标题化合物(18.03g，98％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.35-7.26(m，5H)，4.55(s，2H)，3.32(dd，J＝9.8，12.5Hz，2H)，3.22(s，3H)，1.58-1.42(m，2H)，1.34-1.22(m，2H)，1.14(s，3H)，0.90(t，J＝7.12Hz，3H).
289F.(2S)-2-甲氧基-2-甲基戊醛
向实施例289E的产物(5g，22.5mmol)的二氯甲烷(75mL)溶液中，加入Pd(OH)2(20％在碳上，1.6g)，且该烧瓶上装备有氢气囊。将此混合物搅拌3.5小时，之后滤出催化剂并用二氯甲烷(75mL)清洗。此反应直接与氯铬酸吡啶鎓(14.5g，67.5mmol)在0℃下反应，其中还包括分子筛(4A，5g)和硅藻土(5g)。在25℃下将此混合物搅拌1.5小时。加入乙醚(200mL)并将此溶液通过硅胶短垫过滤，再用乙醚洗涤。在短径蒸馏仪中蒸发溶剂，并将此产物蒸馏(60托，72-75℃)得到标题化合物(1.4g，两步收率48％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.21(s，1H)，3.28(s，3H)，1.64-1.51(m，2H)，1.38-1.23(m，2H)，1.22(s，3H)，0.92(t，J＝7.12Hz，3H).
289G.N-((E，2S)-2-甲氧基-2-甲基亚戊基)-(4R)-甲基苯亚磺酰亚胺(sulfinimine)
向对甲苯亚磺酰胺(138.42mg，0.892mmol)的THF(3mL)溶液中加入实施例289F的醛产物(0.143mL，1.07mmol)，接着加入四乙醇钛(0.57mL，2.72mmol)。将此溶液在25℃下搅拌过夜，并通过将此溶液倒入到盐水(3mL)中停止反应。将此混合物通过硅藻土垫过滤并用二氯甲烷和水清洗。分离有机层并将水层用二氯甲烷(2×20mL)萃取。将合并的有机层干燥，并蒸发溶剂。此粗品残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用50-33％己烷/二氯甲烷，然后用1％和2％乙醚/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(189.19mg，79％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.13(s，1H)，7.56(d，J＝8.48Hz，2H)，7.30(d，J＝8.47，1H)，3.20(s，3H)，2.40(s，3H)，1.59(m，2H)，1.33(s，3H)，1.24(m，2H)，0.84(t，J＝7.29Hz，3H)
MS：(M+H)+＝268
289H.
向实施例289G的产物(0.278g，1.04mmol)和N-叔丁氧羰基-2-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基吡咯(0.59g，1.98mmol)(按照JOC，1992，57，3760-3763中描述的方法制备)的二氯甲烷(7mL)的溶液中，在-78℃下加入三氟甲磺酰酸三甲基甲硅烷基酯(0.283mL，1.56mmol)。6小时后，在-78℃下，用三乙胺(0.232mL，3.15mmol)，接着用饱和碳酸氢钠(5mL)和二氯甲烷停止反应，并升温至25℃。分离有机层，干燥，并蒸发溶剂。此粗品残余物用乙醚研磨，并将所得沉淀过滤得到标题化合物，为白色固体(0.25g，53％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.56(d，2H)，7.28(d，2H)，7.29(dd，1H)，5.59(dd，1H)，4.81(m，1H)，4.27(dd，1H)，4.18(d，1H)，3.18(s，3H)，2.39(s，3H)，1.92(m，1H)，1.38-1.72(m，3H)，1.69(s，9H)，1.43(s，3H)，1.03(t，3H)
MS：(M+H)+＝451，(M+Na)+＝473
289I.(3S)-2-((1R，2S)-2-甲氧基-2-甲基-1-(((4-甲基苯基)亚磺酰基)氨基)戊基)-5-氧代-3-((1Z)-1-丙烯基)-1-吡咯烷甲酸叔丁基酯
向溴化铜/二甲硫(62.53mg，0.30mmol)在THF(0.6mL)中的悬浮液中，在-78℃下加入丙烯基溴化镁(0.5M在THF中，1.22mL，0.61mmol)。将此溶液在-78℃下搅拌30分钟。在-78℃下，向此溶液中加入三甲基甲硅烷基氯(0.017mL，0.13mmol)，接着加入实施例289H的产物(54.96mg，0.12mmol)的二氯甲烷(0.4mL)溶液。将此反应混合物在-78℃下搅拌1.5小时。将此反应混合物用饱和氯化铵停止反应并升温至25℃，保持1小时。将此混合物在饱和氯化铵(10mL)和二氯甲烷(45mL)之间分配。有机层用H2O(10mL)洗涤，并将合并的水层用二氯甲烷(2×10mL)萃取。将合并的有机层干燥，过滤，并蒸发溶剂。此粗品残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用17-33％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物(44.31mg，74％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.62(d，J＝8.47Hz，2H)，7.32(d，J＝8.48Hz，2H)，5.43(m，2H)，4.58(d，J＝7.80Hz，1H)，3.99(br d，J＝2.71Hz，1H)，3.93(dd，J＝7.80，2.71Hz，1H)，3.71(m，1H)，3.19(s，3H)，2.57(dd，J＝17.81，9.67Hz，1H)，2.40(s，3H)，1.97(dd，J＝17.80，1.53Hz，1H)，1.82(m，1H)，1.59(s，12H)，1.52(m，1H)，1.42(s，3H)，1.27(m，2H)，0.96(t，J＝6.95Hz，3H)
MS：(M-H)-＝491；(M+H)+＝493，(M+NH4)+＝510，(M+Na)+＝515
289J(1).(3S，5R)-5-氰基-2-((1R，2S)-2-甲氧基-2-甲基-1-(((4-甲基苯基)亚磺酰基)氨基)戊基)-3-((1Z)-1-丙烯基)-1-吡咯烷甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例288C描述的方法制备，用实施例289I的产物代替实施例288B的产物。
1H NMR(CDCl3)δ7.53(d，J＝8.14Hz，2H)，7.32(d，J＝8.14Hz，2H)，5.73(m，1H)，5.48(m，1H)，4.58-4.46(m，2H)，4.01-3.69(m，3H)，3.18(s，0.6H)，3.16(s，2.4H)，2.42(s，3H)，2.38(m，1H)，1.81-1.66(m，3H)，1.61-1.59(m，12H)，1.26-1.17(m，5H)，0.92(m，3H)
MS：(M-H)-＝502；(M+H)+＝504，(M+Na)+＝526
289J(2)。制备(3S，5R)-5-氰基-2-((1R，2S)-2-甲氧基-2-甲基-1-(((4-甲基苯基)亚磺酰基)氨基)戊基)-3-((1Z)-1-丙烯基)-1-吡咯烷甲酸叔丁基酯的另一种方法
此标题化合物按照实施例288C描述的方法制备，用实施例289I的产物代替实施例288B的产物，不同的是向步骤(i)所得粗品醇(DiBAI-H还原后)(1.21g，2.4mmol)的二氯甲烷(12mL)溶液中，在-78℃下加入三甲基甲硅烷基氰化物(0.98mL，7.2mmol)和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.64mL，3.6mmol)。5分钟后，用饱和碳酸氢钠停止该反应并升温至25℃，并用二氯甲烷萃取。蒸发溶剂并将此粗品残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用40％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物(0.82g)。
289K.(2R，3S，5R)-2-((1R，2S)-1-(乙酰基氨基)-2-甲氧基-2-甲基戊基)-5-氰基-3-((1Z)-1-丙烯基)-1-吡咯烷甲酸叔丁基酯
i.向实施例289J的产物(8.4mg，0.017mmol)的MeOH(0.17mL)溶液中，在25℃下加入三氟乙酸(0.0055mL，0.071mmol)。将此溶液搅拌过夜并蒸发溶剂。此残余物与氯仿和甲苯共沸得到油状物，其不经纯化直接用于下步反应。
ii.向在二氯甲烷(0.17mL)中的得自289K(i)的粗品胺中，在25℃下加入三乙胺(0.0238mL，0.17mmol)，接着加入醋酸酐(0.0081mL，0.086mmol)。将此溶液搅拌20分钟并蒸发溶剂。此残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用33-67％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物(5.16mg，两步收率76％)。
289L.(-)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
此标题化合物按照实施例288K的方法制备。
实施例290
(-)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
290A.(2R)-2-((1R，2S)-2-甲氧基-2-甲基-1-((三苯甲基硫基)氨基)戊基)-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯
i.实施例289F的醛产物(250mg，1.92mmol)、三苯基甲亚磺酰胺(560mg，1.92mmol)、MgSO4(750mg，5.7mmol)和PPTS(10mg，0.04mmol)的混合物在25℃下搅拌18小时，过滤并蒸发溶剂。
ii.在-78℃下，向在乙醚(6.0ml)中的得自290A(i)的粗品亚胺中，加入N-叔丁氧羰基-2-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基吡咯(1.13g，3.8mmol)和BF3-Et2O(0.61ml，4.8mmol)，并将此反应在-78℃下搅拌2小时，然后在-40℃下搅拌2小时。用饱和碳酸氢钠(30ml)停止反应，并升温至25℃。将此反应用氯仿(75ml)稀释，并将有机层用水和盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发溶剂。此残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物(较高Rf)(821mg，73％)和较低Rf非对映异构体(187mg，17％)。
主要的非对映异构体：
1H NMR(CDCl3)δ7.32(dd，J＝2.0，6.1Hz，1H)，7.29-7.19(m，15H)，6.02(dd，J＝1.4，6.1Hz，1H)，4.83(m，1H)，3.86(dd，J＝3.1，11.5Hz，1H)，3.05(s，3H)，2.62(d，J＝11.2Hz，1H)，1.62-0.98(m，4H)，1.36(s，9H)，0.92(t，J＝6.6Hz，3H)，0.43(s，3H).
MS：(M+H)+＝587，(M+Na)+＝609
次要的非对映异构体：
1H NMR(CDCl3)δ7.28-7.18(m，16H)，6.02(dd，J＝1.7，6.1Hz，1H)，4.90(m，1H)，3.89(dd，J＝2.0，11.5Hz，1H)，3.06(s，3H)，2.42(d，J＝11.5Hz，1H)，1.54(s，9H)，1.28-0.85(m，4H)，1.16(s，3H)，0.57(t，J＝7.1Hz，3H).
MS：(M+H)+＝ 587，(M+Na)+＝609
290B.(2R，3S)-2-((1R，2S)-2-甲氧基-2-甲基-1-(三苯甲基硫基)氨基)戊基)-5-氧代-3-((1Z)-1-丙烯基)-1-吡咯烷甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例288B的方法制备，用实施例290A的产物代替实施例288A的产物(747mg，93％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.30-7.19(m，15H)，5.44-5.33(m，2H)，3.99(d，J＝1.4Hz，1H)，3.69(m，1H)，3.58(dd，J＝2.4，10.5Hz，1H)，3.06(d，J＝10.9Hz，1H)，3.03(s，3H)，2.81(dd，J＝9.5，18.0Hz，1H)，1.95(dd，J＝1.4，18.0Hz，1H)，1.58(d，J＝5.1Hz，3H)，1.62-1.02(m，4H)，1.43(s，9H)，0.86(t，J＝6.6Hz，3H)，0.51(s，3H).
MS：(M+H)+＝629，(M+Na)+＝651
290C.(2R，3S，5R)-5-氰基-2-((1R，2S)-2-甲氧基-2-甲基-1-((三苯甲基硫基)氨基)戊基)-3-((1Z)-1-丙烯基)-1-吡咯烷甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例288C的方法制备，用实施例290B的产物代替实施例288B的产物得到(459mg，71％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.31-7.20(m，15H)，5.74-5.67(m，1H)，5.49-5.38(m，1H)，4.60(d，J＝9.2Hz，1H)，3.82(dd，J＝7.8，10.5Hz，1H)，3.79(d，J＝1.7Hz，1H)，3.68(dd，J＝2.0，10.5Hz，1H)，3.05(d，J＝10.5Hz，1H)，3.01(s，3H)，2.59-2.48(m，1H)，1.84(d，J＝132Hz，1H)，1.60(dd，J＝1.7，6.8Hz，3H)，1.62-0.90(m，4H)，1.34(s，9H)，0.86(t，J＝6.6Hz，3H)，0.45(s，3H).
MS：(M+H)+＝640，(M+Na)+＝662，(M-H)-＝638
290D.(2R，3S，5R)-2-((1 R，2S)-1-(乙酰氨基)-2-甲氧基-2-甲基戊基)-5-氰基-3-((1Z)-1-丙烯基)-1-吡咯烷甲酸叔丁基酯
将实施例290C的产物(23.0mg，0.036mmol)悬浮于甲醇(1.0ml)中并加入PPTS(36.0mg，0.143mmol)。将混合物加热回流15小时，然后蒸发溶剂。向溶解于二氯甲烷(0.5ml)中的此粗品残余物中加入醋酸酐(0.01ml，0.108mmol)和三乙胺(0.03ml，0.216mmol)，并将此混合物搅拌1小时。用甲醇(0.05ml)停止反应并蒸发。将此残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用二氯甲烷至50％乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合物(11.3mg，77％)。
290E.(-)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
此标题化合物按照实施例288K的方法制备。
实施例291
(2R)-2-((1R，2S)-2-甲氧基-2-甲基-1-(乙酰基氨基)戊基)-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯
291A
在0℃下，将氨气通入二硫二苯(34mg，0.15mmol)和硝酸银(26mg，0.15mmol)的甲醇(2.5mL)悬浮于中。15分钟后，加入实施例289F的醛产物(40mg，0.3mmol)的甲醇(0.5mL)溶液，并在25℃下将此混合物搅拌68小时。将此反应混合物过滤，蒸发，溶解于乙醚，再过滤。将此有机层用水洗涤，干燥，并蒸发溶剂得到粗品亚胺(42mg，57％)。
291B.(2R)-2-((1R，2S)-2-甲氧基-2-甲基-1-(苯基硫基氨基)戊基)-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯
将实施例291A的亚胺产物(42mg，0.18mmol)和N-叔丁氧基羰基-2-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基吡咯(53mg，0.18mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液，冷却至-78℃并加入三氟化硼-乙醚合物(0.034mL，0.27mmol)。在-78℃下2小时后，用饱和碳酸氢钠(2mL)停止反应，用二氯甲烷萃取，干燥，并蒸发溶剂得到此标题化合物。
291C.(2R)-2-((1R，2S)-2-甲氧基-2-甲基-1-(乙酰氨基)戊基)-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯
在25℃下将实施例291B的产物用80％乙酸(2mL)处理1小时并蒸发溶剂。此粗品残余物用含0.2％氢氧化铵的5％甲醇/二氯甲烷洗脱纯化得到胺(28mg，50％)。
将此胺产物(28mg，0.09mmol)在二氯甲烷(1ml)中用醋酸酐(0.017mL，0.18mmol)、三乙胺(0.028mL，0.2mmol)和4-二甲基氨基吡啶(2mg，0.02mmol)处理1小时。此溶液在硅胶上通过柱色谱纯化，直接用在二氯甲烷中的5％甲醇洗脱，得到标题化合物(26mg，82％)，为两种不可分离的非对映异构体的1.9-1的混合物。
主要的异构体：
1H NMR(CDCl3)δ7.26-7.30(dd，1H)，6.05-6.12(dd，1H)，5.33(d，1H)，4.96-5.01(dd，1H)，4.88-4.92(m，1H)，3.25(s，3H)，1.88(s，3H)，1.61(s，9H)，1.4(s，3H)，0.9(t，3H).
次要的异构体：
1H NMR(CDCl3)δ7.31-7.35(dd，1H)，6.05-6.1(dd，1H)，5.37(d，1H)，4.87-4.92(dd，1H)，4.83-4.88(m，1H)，3.23(s，3H)，1.92(s，3H)，1.59(s，9H)，1.18(s，3H)，1.02(t，3H).
实施例292
(2R)-2-((1R，2S)-2-甲氧基-2-甲基-1-((4-甲氧基苯胺基)戊基)-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯
室温下，将在二氯甲烷(0.50ml)中的Yb(OTf)3(12mg，019mmol)和MgSO4(70mg，0.58mmol)的悬浮液加入到存在于二氯甲烷(0.50ml)的实施例289F的醛产物(22mg，0.19mmol)中和在二氯甲烷(0.50ml)中的对茴香胺(24mg，0.19mmol)中，并将此混合物在室温下搅拌0.5小时。加入存在于二氯甲烷(0.35ml)中的N-叔丁氧羰基-2-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基吡咯(59mg，0.19mmol)并将此反应搅拌1小时，然后用水停止反应。此反应用乙酸乙酯稀释，并将有机层用水和盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发溶剂。此残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷的混合物洗脱得到标题化合物：两种非对映异构体(收率：较高Rf(25mg，31％)，较低Rf(28mg，35％))。
较高Rf非对映异构体：
1H NMR(CDCl3)δ7.42(dd，J＝2.0，6.1Hz，1H)，6.65(m，2H)，6.41(m，2H)，6.06(dd，J＝1.7，6.1Hz，1H)，4.91(m，1H)，4.28(dd，J＝3.4，10.5Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.42(d，J＝10.8Hz，1H)，3.26(s，3H)，1.90-1.29(m，4H)，1.52(s，9H)，1.18(s，3H)，1.02(t，J＝7.1Hz，3H).
MS：(M+H)+＝419，(M+Na)+＝441
较低Rf非对映异构体：
1H NMR(CDCl3)δ7.39(dd，J＝2.4，6.1Hz，1H)，6.65(m，2H)，6.40(m，2H)，6.05(dd，J＝1.7，6.1Hz，1H)，4.93(m，1H)，4.29(dd，J＝2.4，10.5Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.45(d，J＝10.5Hz，1H)，3.26(s，3H)，1.58(s，9H)，1.55-1.10(m，4H)，1.39(s，3H)，0.69(t，J＝7.5Hz，3H).
MS：(M+H)+＝419，(M+Na)+＝441
实施例293
(-)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
293A.(R)4-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照A.D.Campbell，T.M.Raynham，R.J.K.Taylor，Synthesis，1998，1707的方法由D-丝氨酸合成，收率65％(3步).[α]D＝+36.2°(c＝1.8，CHCl3)[参考[α]D＝+35.8°]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.78(dd，0.5H，1/2NCH，J＝3.5和7.4Hz)；4.68(dd，0.5H，1/2NCH，J＝3.5和7.4Hz)；4.15(m，1H，)；3.95(m，1H，OCH)；3.72(s，1.5H，1/2OMe)；3.68(s，1.5H，1/2OMe)；3.18(s，3H，Nme)；1.72(s，1.5H，1/2Me)；1.68(s，1.5H，1/2Me)；1.58(s，1.5H，1/2Me)；1.54(s，1.5H，1/2Me)；1.48(s，4.5H，1/2CMe3)；1.40(s，4.5H，1/2CMe3).
293B.(R)4-丁-3-烯酰基-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯
将实施例293A的产物(2.0g，6.96mmol)的干燥THF(20mL)溶液，在-78℃下在氮气氛下，加入烯丙基氯化镁(14mL，14mmol)的1.0M溶液。在-65℃下搅拌所得黄色溶液。TLC表明在1小时后不存在S.M.。用饱和氯化铵在-65℃停止此混合物的反应并升温至室温。用乙酸乙酯萃取后，将此粗品产物通过快速色谱纯化(EtOAc/己烷2∶8)得到标题化合物，为无色油状物(1.74g，收率93％)。
[α]D＝+67.8°(c＝2.5，CHCl3).
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.90(m，1H，＝CH)；5.19(m，2H，＝CH)；4.49(m，0.5H，1/2NCH)；4.36(m，0.5H，1/2NCH)′4.12(m，1H，OCH)；3.90(m，1H，OCH)；3.25(m，2H，-COCH2)；1.71(s，1.5H，1/2Me)；1.65(s，1.5H，1/2Me)；1.52(s，1.5H，1/2Me)；1.49(s，6H，1/2Me，1/2CMe3)；1.41(s，4.5H，1/2CMe3)
MS(FAB)：270.1(M+1)，214.1，200.1，170.1，156.0，137.0，100.1，83.0，69.0
HRMS(FAB，NBA)：理论值 C14H24NO4(MH)270.1705，实测值270.1713
293C.(4R，1′S)4-(1-羟基-1-甲基-丁-3-烯基)-2，2-二甲基-噁唑烷3-甲酸叔丁基酯
在-78℃下，向实施例293B的产物(2.69g，10mmol)的50mL干燥THF溶液中，加入MeMgCl(21.43mL，30mmol)的1.4M溶液。搅拌所得溶液并在3小时内升温至0℃。用饱和氯化铵停止反应，将粗品通过快速色谱纯化(EtOAc∶CH2Cl2 1∶9)得到1.29g的起始物和标题化合物(1.37g，收率48％)，为无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.94(m，1H，＝CH)；5.05(dd，2H，＝CH，J＝6.8和16.3Hz)；3.95(m，2H，OCH，NCH)；3.85(d，1H，OCH，J＝7.2Hz)；2.27(dd，1H，CH-C＝C，J＝5.8和13.8Hz)；2.05(m，1H，CH-C＝C)；1.54(s，3H，CMe)；1.46(s，3H，CMe)；1.45(s，9H，CMe3)；1.05(s，3H，Me).
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ155.38，134.31，117.46，94.49，81.26，73.99，66.19，64.63，41.84，28.11，26.05，24.48，24.19.
MS(FAB)：286.2(M+1)，230.1，212.1，200.1，186.1，172.1，154.1，144.1，130.0，110.1，100.1，83.0，69.0.
HRMS(FAB，NBA)：理论值C15H28NO4(MH)286.2018，实测值286.2013
293D.(4R，1′S)4-(1-甲氧基-1-甲基-丁-3-烯基)-2，2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯
向搅拌的、实施例293C产物(0.5g，1.75mmol)的干燥THF(5mL)溶液中，在0℃下加入218μl MeI(3.51mmol)，然后加入60％NaH(77mg，1.93mmol)，接着加入Bu4NBr(112mg，0.35mmol)。将此混合室温下搅拌过夜并用水在0℃下停止反应。用乙酸乙酯萃取后，将此粗品油状物通过快速色谱纯化(EtOAc∶己烷1∶9)得到标题化合物，为无色油状物(367mg，收率70％)。
[α]D＝-26.8°(c＝4.4，CHCl3).
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.83(m，1H，＝CH)；5.03(m，2H，＝CH2)；4.14(d，2H，OCH2，J＝9.2Hz)；3.82(dd，1H，NH，J-6.5和9.2Hz)；3.17(s，3H，OCH3)；2.53(dd，1H，CH-C＝C，J＝5.9和14.9Hz)；2.10(m，1H，CH-C＝C)；1.56(s，3H，CMe)；1.45(s，12H，CMe，CMe3)；1.10(s，3H，Me).
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ154.28，134.09，117.23，80.08，78.46，63.77，60.82，49.35，39.95，28.14，26.59，24.32，19.25.
MS(FAB)：300.3(M+1)，260.2，244.2，212.2，200.2，186.1，172.1，154.1，144.1.99.1.
293E.(1R，2S)(1-羟基甲基-2-甲氧基-2-甲基-戊-4-烯基)-氨基甲酸叔丁基酯
向搅拌的、实施例293D的产物(1.09g，3.65mmol)的干燥MeOH(30mL)溶液中，加入对甲苯磺酸(70.4mg，0.37mol)并将所得混合物室温下搅拌30分钟。用饱和碳酸氢钠停止反应，减压下除去溶剂，并加入20mL水。用乙酸乙酯萃取后，有机层用硫酸镁干燥和蒸发得到标题化合物，为白色结晶固体(850mg，收率90％)。
[α]D＝-35.3°(c＝0.9，CHCl3).
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.75(m，1H，＝CH)；5.26(d，1H，NH，J＝8.8Hz)；5.10(m，2H，＝CH2)，3.94(dd，1H，OCH，J＝3.1和10.9Hz)；3.60(m，2H，OCH，NCH)；3.21(s，3H，OMe)；2.54(dd，1H，CH-C＝C，J＝6.6和14.0Hz)；2.29(dd，1H，CH-C＝C，J＝8.0和14.0Hz)；1.43(s，9H，CMe3)；1.24(s，3H，CMe).
13C NMR(CDCl3)：δ156.24，132.64，118.82，80.68，79.33，62.85，55.78，49.10，40.09，29.56，28.23，19.27.
MS(FAB)：260.2(M+1)，242.1，229.1，204.1，172.1，154.0，145.1，136.0，119.1，109.1，95.1，81.1，69.0.
HRMS(FAB，NBA)：理论值C13H26NO4(MH)260.1862，实测值260.1867
293F.(1R，2S)(1-羟基甲基-2-甲氧基-2-甲基-戊基)-氨基甲酸叔丁基酯
向实施例292E的产物(259mg，1.0mmol)的MeOH(10mL)溶液中，加入15mmol％的10％Pd/C。然后，向该烧瓶中瞬间通过氮气，并最后通入氢气。在室温下在常压下将此反应混合物氢化14小时，之后通过硅藻土垫(3×10mL乙醇清洗)过滤并浓缩得到标题化合物，为白色固体(258mg，收率99％)。
[α]D＝-34.1°(c＝2.2，CHCl3).
1H NMR(CDCl3)：δ5.20(d，1H，NH，J＝8.7Hz)；3.68(dd，1H，OCH，J＝3.9和11.1Hz)；3.55(m，2H，NCH，OCH)；3.13(br，1H，OH)；3.07(s，3H，OMe)；1.55(m，1H，CH)；1.32(s，9H，CMe3)；1.25(m，3H，CH2，CH)；1.06(s，3H，Me)；0.81(t，3H，CH3，J＝7.2Hz).
13C NMR(CDCl3)：δ156.28，80.13，78.98，62.49，55.77，48.60，3736，28.10，19.11，17.01，14.45.
MS(FAB)：262.2(M+1)，230.2，206.1，174.1，156.1，144.1，123.1，113.1，101.1，83.1，69.1.
HRMS(FAB，NBA)：理论值C13H28NO4(MH)262.2018，实测值262.2024
293G.(1S，2S)(1-甲酰基-2-甲氧基-2-甲基-戊基)-氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，向实施例293F的产物(190mg，0.73mmol)的干燥二氯甲烷(12mL)溶液中，加入干燥的DMSO(2mL)，接着加入三乙胺(1.01mL，7.3mmol)和Py.SO3(928mg，5.84mmol)。将所得混合物升温至室温并搅拌2小时。用饱和氯化铵停止此反应。用二氯甲烷萃取后，有机层用硫酸镁干燥。蒸发溶剂得到标题化合物，为粗品油状物(181mg，收率96％)，其直接使用无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.63(s，1H，CHO)；5.18(d，1H，NH，J＝7.5Hz)；4.23(d，1H，NCH，d＝8.0Hz)；3.09(s，3H，OMe)；1.50(m，2H，CH2)；1.32(s，9H，CMe3)；1.20(m，2H，CH2)；1.13(s，3H，CMe)；0.82(t，3H，CH3，J＝7.1Hz).
13C NMR(400MHz，CDCl3)：δ201.03，155.67，79.69，79.69，79.40，63.58，
49.15，37.12，28.00，19.41，16.37，14.24.
293H
向实施例292G的产物(272mg，1.05mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，加入N-对甲氧基苄基-N-羟胺(153mg，1.0mmol)，接着加入大大过量的硫酸镁。将此混合物室温下搅拌4小时。过滤并蒸发后，此粗品产物通过快速色谱纯化(EtOAc∶己烷1∶1)得到硝酮标题化合物(335mg，85％)，为无色油状物。
[α]D＝32.3°(c＝2.0，CHCl3).
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.28(d，2H，ArH，J＝8.5Hz)；6.85(d，2H，ArH，J＝8.5Hz)；6.64(d，1H，NH，J＝6.5Hz)；6.05(br，1H，CH＝N)；4.83(m，1H，CHN)；4.77(s，2H，CH2Ar)；3.76(s，3H，OMe)；3.09(s，3H，OMe)；1.37(s，9H，Boc)；1.50-1.20(m，4H，2×CH2)；1.11(s，3H，Me)；0.78(t，3H，CH3，J＝6.2Hz)。
13C NMR(400MHz，CDCl3)：δ159.94，155.45，136.07，130.63，124.98，114.10，
80.79，79.34，69.51，55.19，53.03，49.40，37.07，28.19，19.43，16.69，14.56.
293I
向丙炔酸叔丁基酯(505mg，4.0mmol)的干燥THF(15mL)溶液中，在-78℃下加入正丁基锂(1.6mL，2.5M在己烷中，4.0mmol)，并将所得溶液搅拌1小时。然后，用导管加入实施例293H的硝酮产物(395mg，1.0mmol)的干燥THF(10mL)的冷(-78℃)溶液，接着加入BF3·Et2O(568mg，4.0mmol)。将此反应混合物在-78℃下再搅拌1小时。用饱和氯化铵(5mL)停止反应后，将此混合物升温至室温并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。减压下除去溶剂并将此残余物通过快速色谱纯化(EtOAc∶己烷2∶8)得到标题化合物(417mg，80％)，为淡黄色油状物。
[α]D＝-106.5°(c＝1.0，CHCl3).
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.29(d，2H，ArH，J＝8.6Hz)；6.84(d，2H，
ArH，J＝8.6Hz)；6.15(br，1H，NOH)；5.16(d，1H，NH，J＝10.8Hz)；4.25(m，1H，CHN)；4.12(s，2H，CH2Ar)；3.97(s，1H，CHN)；3.79(s，3H，OMe)；3.11(s，3H，OMe)；1.51(s，9H，t-Bu)；1.45(s，9H，Boc)；1.35-1.20(m，4H，2×CH2)；1.13(s，3H，Me)；0.86(1，3H，CH3，J＝7.2Hz).
13C NMR(400MHz，CDCl3)：δ158.70，156.99，152.35，13039，130.03，129.38，
113.44，83.28，81.49，80.04，77.93，60.31，55.10，48.90，36.56，28.23，27.89，
19.58，16.34.14.42.
293J.(2R，1′R，2′S)-1-对甲氧基苄基-2-(1-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯
向实施例293I的产物(239mg，0.5mmol)在乙酸和甲醇(1∶9，10mL)混合物中的溶液中，加入锌粉(20当量，10mmol)。将此反应混合物剧烈搅拌3小时，在此期间加入新的锌粉(10当量)。通过硅藻土垫过滤后，将此残余物用二氯甲烷(20mL)洗脱，并在0℃下用碳酸氢钠中和此滤液。将所得粗品产物(用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发溶剂)通过快速色谱纯化(EtOAc∶己烷，4∶6)得到标题化合物(112mg，50％)，为无色结晶。其结构和绝对构型通过单晶X射线结晶学证实。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.16(d，2H，ArH，J＝8.0Hz)；6.82(d，2H，ArH，J＝8.0Hz)；6.16(d，1H，＝CH，J＝6.0Hz)；5.27(m，1H，＝CH)；4.51(d，1H，NH，J＝10.2Hz)；4.10(m，1H，CHN)；4.09(s，2H，CH2Ar)；3.78-3.75(m，1H，CHN)；3.76(s，3H，OMe)；3.13(s，3H，OMe)；1.50-1.40(m，2H，CH2)；1.40(s，9H，Boc)；1.13(s，3H，Me)；1.09-0.84(m，2H，CH2)；0.62(t，3H，CH3).13C NMR(400MHz，CDCl3)：δ171.28，158.83，155.94，145.36，129.41，129.33，128.01，113.89，113.58，79.57，78.26，60.92，55.11，54.09，48.70，42.44，37.20，36.69，28.16，27.99，19.71，17.13，14.38.
293K.(2R，3S，1′R，2′S)-1-对甲氧基苄基-2-(1-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-5-氧代-吡咯烷
实施例293J的产物与适当的双(Z-丙烯-1-基)铜酸盐按照Hanessian，Synthetic Letters，1990，p501-505的方法反应，得到标题化合物。
293L.(2R，3S，1′R，2′S)-1-对甲氧基苄基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-5-氧代-吡咯烷
此标题混合物按照实施例289K的方法制备，用实施例293K的产物代替实施例289J的产物。
293M.(2R，3S，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-5-氧代-吡咯烷
实施例293L的产物与硝酸高铈铵按照Yamaura，Bull.Chem.Soc.Japan，1985，58，1413的方法反应。所得产物与二碳酸二叔丁基酯和N，N-二甲基氨基吡啶及三乙胺反应得到标题化合物。
293N.(2R，3S，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-5-氰基-吡咯烷
此标题化合物按照实施例288C描述的方法制备，用实施例293M的产物代替288B的产物。
293O.(-)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸盐酸盐
此标题化合物按照实施例288K的方法制备。
实施例294
(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-3-[(氨基亚氨基)甲基]氨基-吡咯烷-5-甲酸
294A.(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-3-(1-羟基-2-羟基-丙烷)-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
实施例265A的产物与四氧化锇(0.05当量)和4-N-甲基吗啉-N-氧化物(3当量)在丙酮和水中在室温下反应。当反应完成时，用硫代硫酸钠水溶液停止反应并在饱和NH4Cl和乙酸乙酯之间分配。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。再将此残余物在硅胶上通过色谱纯化，得到标题化合物。
294B.(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-3-甲酰基吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
实施例294A的产物与高碘酸钠(1.5当量)在四氢呋喃和水中在室温下反应。当反应完成时，用饱和氯化铵停止该反应并用乙酸乙酯稀释。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将此残余物在硅胶上通过色谱纯化得到标题化合物。
294C.(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-3-羧基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
实施例294B的产物与亚氯酸钠(14当量)和磷酸氢钠(10当量)在2-甲基-2-丁烯、叔丁醇、乙腈和水中在0℃下反应。当反应完成时，用硫代硫酸钠水溶液停止反应并用乙酸乙酯稀释。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到标题化合物。
294D.(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧基羰基2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-3-苄氧基羰基氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
实施例294C的产物与二苯基磷酰基叠氮化物(1.2当量)、三乙胺(1.2当量)和苄基醇(1.3当量)在甲苯中在75℃下反应。当反应完成时，用饱和氯化铵停止反应并用乙酸乙酯稀释。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。再将此残余物在硅胶上通过色谱纯化得到标题化合物。
294E.(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-3-氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
实施例294F的产物与10％钯/碳在1个大气压的氢气氛下在乙醇中反应。当反应完成时，将此反应用乙酸乙酯稀释。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。再将此残余物在硅胶上通过色谱纯化得到标题化合物。
294F.(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-3-[(N-叔丁氧羰基氨基-N′-叔丁氧羰基亚氨基)甲基)氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
实施例E的产物与1，3-双(叔丁氧羰基)-2-甲基-2-硫代假脲(1.5当量)、三乙胺(5.0当量)和氯化汞(II)(1.5当量)在二甲基甲酰胺中在室温下反应。当反应完成时，将此反应用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土垫过滤。再将此有机溶液用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。再将此残余物在硅胶上通过色谱纯化得到标题化合物。
294G.(±)-(2R，3R，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-3-[(氨基亚氨基)甲基)]氨基-吡咯烷-5-甲酸
实施例294F的产物与80％三氟乙酸在二氯甲烷中在室温下反应。当反应完成时，将此反应真空浓缩并通过阳离子交换色谱在Dowex50W-X8上纯化，得到标题化合物。
实施例295
(2R，3R，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-3[(氨基亚氨基)甲基]氨基-吡咯烷-5-甲酸
295A.(2R，3R，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-3-苄基氧羰基氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例267的方法通过手性HPLC色谱制备，用实施例294D的产物代替实施例266的产物，得到标题化合物。
295B.(2R，3R，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-3-氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例294E的方法制备，用实施例295A的产物代替实施例294D的产物。
295C.(2R，3R，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧基羰基2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-3-[(N-叔丁氧基羰基氨基-N′-叔丁氧羰基亚氨基)甲基]氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例294F的方法制备，用实施例295B的产物代替实施例294E的产物。
295D.(2R，3R，5R，1′R，2′S)-1-叔丁氧基羰基2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-3-[(N-叔丁氧羰基氨基-N′-叔丁氧羰基亚氨基)甲基]氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁基酯
此标题化合物按照实施例294G的方法制备，用实施例295C的产物代替实施例294F的产物。
实施例296
(2R，3R，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-3-氨基-吡咯烷-5-甲酸
此标题化合物按照实施例294G的方法制备，用实施例295B的产物代替实施例294F的产物。
实施例297
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)吡咯烷-5-甲酸3-戊基酯
将2.92g(24.5mmol，1.79mL)亚硫酰氯和20mL的3-戊醇的混合物在室温下搅拌45分钟。向此混合物中一批加入实施例273的产物(0.40g，1.23mmol)。将此混合物室温下搅拌18小时，再真空蒸发溶剂。将此残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用98∶2∶0.1的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵洗脱，得到标题化合物(收率：0.325g，67％)，为无色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ5.5-5.25(m，3H)，4.77(m，1H)，4.16(dd，J＝10.2，7.2Hz，1H)，3.84(t，J＝7.5Hz，1H)，3.29(t，J＝7.4Hz，1H)，3.18(s，3H)，2.96(五重峰，J＝8.3Hz，1H)，2.34(td，J＝12.5，8.2Hz，1H)，1.94(s，3H)，1.62(dd，J＝6.5，1.3Hz，3H)，1.65-1.25(m，8H)，1.11(s，3H)，0.95-0.80.(m，9H).
MS：(M+H)+＝397，(M-H)-＝419，(M-H)-＝395
实施例298
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-5-(N-丙基氨基甲酰基)-吡咯烷
实施例267的产物(0.375g，1.06mmol)与正丙基胺(5mL)室温下反应5天。将此反应真空浓缩蒸发。将此残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用98∶2∶0.1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵洗脱得到标题化合物(收率：0.216g，56％)，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ7.57(m，1H)，5.82(d，J＝9.5Hz，1)，5.45-5.35(m，1H)，5.24(m，1H)，4.09(dd，J＝9.5，4.8Hz，1H)，3.71(t，J＝8.2Hz，1H)，3.17(m，2H)，3.14(s，3H)，2.92(五重峰，J＝8.4Hz，1H)，2.36(td，J＝13.2，7.8Hz，1H)，2.01(s，3H)，1.61(dd，J＝6.8，1.7Hz，3H)，1.6-1.25(m，6H)，1.12(s，3H)，0.94(t，J＝7.1Hz，3H)，0.92(t，J＝7.1Hz，3H).
MS：(M+H)+＝367.
实施例299
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-5-N-甲基氨基甲酰基-吡咯烷
将实施例267的产物(0.0085g，0.024mmol)和3mL的2.0M甲基胺在水中的混合物室温下搅拌24小时，再真空蒸发溶剂。将此残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用98∶2∶0.1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵洗脱，得到所需的产物(收率：0.004g，50％)，为无色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ7.54(m，1H)，5.81(d，J＝9.8Hz，1)，5.45-5.35(m，1H)，5.23(m，1H)，4.10(dd，J＝9.5，4.7Hz，1H)，3.73(t，J＝8.1Hz，1H)，3.17(dd，J＝7.5，4.7Hz，1H)，3.14(s，3H)，2.93(五重峰，J＝8.5Hz，1H)，2.79(d，J＝5.1Hz，3H))，2.36(td，J＝13.2，7.8Hz，1H)，2.01(s，3H)，1.60(dd，J＝6.8，1.7Hz，3H)，1.6-1.25(m，4H)，1.12(s，3H)，0.94(t，J＝7.1Hz，3H).
MS：(M+H)+＝ 339
实施例300
(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)吡咯烷-5-甲酰胺
将0.0446g(0.126mmol)(±)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)吡咯烷-5-甲酸乙基酯和3mL的浓氢氧化铵的混合物，在室温下搅拌24小时，再真空蒸发溶剂。将此残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用95∶5∶0.1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵洗脱，得到标题化合物(收率：0.0185g，45％)，为无色油状物。
1H NMR(MeOH-d4)δ5.45-5.25(m，2H)，4.09(d，J＝8.8Hz，1H)，3.75(dd，J＝8.5，7.8Hz，1H)，3.21(s，3H)，3.17(dd，J＝8.7，7.0Hz，1H)，2.96 (五重峰，J＝7.8Hz，1H)，2.31(td，J＝12.5，7.6Hz，1H)，1.90(s，3H)，1.59(dd，J＝6.4，1.4Hz，3H)，1.55-1.25(m，5H)，1.23(s，3H)，0.87(t，J＝7.1Hz，3H).
MS：(M+H)+＝326，(M+Na)+＝348，(M-H)-＝324.
实施例301
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-N-乙基-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-5-N-乙基氨基甲酰基-吡咯烷
将0.0853g(0.162mmol)(-)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)吡咯烷-5-甲酸乙基酯甲苯磺酸盐和5mL的70％乙基胺水溶液的混合物在室温下搅拌24小时，再真空蒸发溶剂。将此残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用97.5∶2.5∶0.1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵洗脱，得到所需产物(收率：0.051g，89％)，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ7.51(m，1H)，5.83(d，J＝9.5Hz，1H)，5.45-5.35(m，1H)，5.24(m，1H)，4.09(dd，J＝9.5，4.8Hz，1H)，3.70(t，J＝7.9Hz，1H)，3.26(dq，J＝5.8，7.5Hz，2H)，3.16(m，1H)，3.14(s，3H)，2.92(五重峰，J＝8.4Hz，1H)，2.35(td，J＝12.9，7.8Hz，1H)，2.01(s，3H)，1.61(dd，J＝6.7，1.5Hz，3H)，1.6-1.25(m，5H)，1.13(t，J＝7.3Hz，3H)，1.12(s，3H)，0.94(t，J＝7.1Hz，3H).MS：(M+H)+＝354，(M+Na)+＝376，(M-H)-＝352.
实施例302
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-5-N-(1-丙基)氨基甲酰基-吡咯烷对甲苯磺酸盐
将(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-5-N-(1-丙基)氨基甲酰基-吡咯烷(0.213g，0.58mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.110g，0.58mmol)在5mL二氯甲烷中的混合物，室温下搅拌15分钟。真空蒸发溶剂得到所需产物(收率：0.32g，99％)，为白色粉末。
1H NMR(CDCl3)δ9.35(bs，1H)，8.3(bs，1H)，8.21(t，J＝5.4Hz，1H)，7.79(d，J＝8.2Hz，2H)，7.16(d，J＝8.1Hz，2H)，6.49(d，J＝9.8Hz，1H)，5.51(dq，J＝10.9，7.8Hz，1H)，5.27(m，1H)，4.76(m，1H)，4.56(dd，J＝9.8，7.1Hz，1H)，3.81(m，1H)，3.42(m，1H)，3.25-3.0(m，2H)，3.15(s，3H)，2.72(dt，J＝13.2，7.5Hz，1H)，2.34(s，3H)，2.00(s，3H)，1.86(m，1H)，1.64(s，3H)，1.57(dd，J＝6.9，1.5Hz，3H)，1.5-1.2(m，2H)，1.19(s，3H)，0.84(t，J＝7.1Hz，3H)，0.82(t，J＝6.8Hz，3H).
MS：(M+H)+＝367.
用上述方法和本领域技术人员的一般知识，可以制备本发明的化合物(具有指定的相对立体化学或对映体富集的并具有指定的绝对立体化学)，其采用表1中的一个母核(其中Ac是乙酰基)、表2中的一个Y取代基，表3中的一个R取代基及表4a、4b、4c、4d、4e、4f、4g或4h中的一个R3取代基表示。表1 
表2 
表3 
表4a 表4b 
表4c 
表4d 
表4e 
表4f
表4g
表4h 
本发明化合物在体外抑制神经氨酸酶的能力可以按照如下描述的方法测定。
神经氨酸酶抑制试验：
流感病毒A/N1/PR/8/34生长于受精卵的尿囊腔中，并通过蔗糖密度梯度离心纯化(Laver，W.G.(1969)，《病毒学基础技术》(K.Habel和N.P.Salzman编)，pp.92-86，Academic Press，New York)。由生长在MDCK细胞上的病毒的组织培养上清液获得流感病毒A/N2/Tokyo/3/67。用TPCK-胰蛋白醇消化此病毒，接着离心，再如上所述用蔗糖密度梯度离心并进行透析纯化神经氨酸酶催化片断，由B/Memphis/3/89病毒制备神经氨酸酶(Air，G.M.，Laver，W.G.，Luo，M.，Stray，S.J.，Legrone，G.和Webster，R.G.(1990)，Virology，177，578-587)。
该神经氨酸酶抑制试验使用与A/N1/PR/8/34或A/N2/Tokyo/3/67全病毒有关的，或者与B/Memphis/3/89催化头片断有关的神经氨酸酶活性。将全病毒或催化片断用20mM N-乙基吗啉、10mM氯化钙的pH为7.5的缓冲液在该试验的当天进行适当的稀释。神经氨酸酶抑制试验在20mM N-乙基吗啉、10mM氯化钙、pH7.5的缓冲液(含5％DMSO)中进行。反应混合物包括神经氨酸酶、抑制剂(被测化合物)和20-30μM 4-甲基伞形烃基(umbelliferyl)唾液酸底物，总体积为200μl，并添加在白色96孔U型板中。对于每个Ki值检测来说，一般使用5至8种浓度的抑制剂。通过加入酶开始这些反应，并在室温下进行30-60分钟。在反应期间用分别装备有355+/-35nm和460+/-25nm的激发和发射滤膜的Fluroskan II板读数器(ICN Biomedical)，每分钟检测一次该板的每个孔的荧光性。该板读数器受DeltaSoft II软件(Biometallics)和Macintosh计算机的控制。如果此化合物在该反应期间表现出线性的反应速率，则剂量-反应研究的反应速率适合方程1，用非线性回归程序(Kaleidagraph)来检测所有的Ki值(Segel，I.H.(1975)，EnzymeKinetics，pp.105-106，Wiley-Interscience，New York)。
(1-Vi/Vo)＝[I]/{[I]+Ki(1+[S]/Km)} 方程1
在方程1中，Vi和Vo分别表示被抑制的和未被抑制的反应速率，而根据被测神经氨酸酶菌株Km＝16-40μM。对于表现出缓慢结合抑制(Morrison，J.F.(1982)，Trends Biochem.Sci.，7，102-105)的化合物，以基本上与第一个试验相同的方式进行第二个试验，不同的是在引发与底物的反应前神经氨酸酶和抑制剂在底物不存在下在室温下预孵育2小时。对于所得线性速率，如上所述进行数据分析。
方程2用于检测亚纳摩尔范围的Ki值(Morrison，J.F.和Stone，S.R.(1985)，Comments Mol.Cell Biophys.，2，347-368)。
V＝A{sqrt{(Ki′+It-Et)＾2+4Ki’Et}-(Ki′+It-Et)] 方程2
在方程2中，V＝速率；A＝αkcat[S]/2(Km+[S])；α是将荧光单位转变为摩尔浓度的系数；Ki′＝Ki(1+[S]/Km)；It＝总抑制剂浓度而Et＝神经氨酸酶的总活性浓度。
本发明的化合物抑制流感A神经氨酸酶和流感B神经氨酸酶，其Ki值在约0.1纳摩尔至约500微摩尔之间。优选的本发明化合物抑制流感A神经氨酸酶和流感B神经氨酸酶的Ki值在约0.1纳摩尔至约3.5微摩尔之间。
本发明化合物在细胞培养物中抑制病毒斑形成的能力可以通过如下方法检测。
细胞培养物病毒斑形成抑制试验
细胞培养物：得自美国典型培养物保藏所的MDCK细胞生长于Dulbecco′s改良Eagle培养基(DMEM)高葡萄糖(GibcoBRL)中，该培养基中添加了10％胎牛血清(JRH Biosciences)、40mM HEPES缓冲液(GibcoBRL)和抗生素(GibcoBRL)。在37℃下和5％二氧化碳中，将细胞常规培养于烧瓶或滚瓶中。用胰蛋白酶/EDTA(GibcoBRL)处理此单层细胞，接着进行细胞离心，再悬浮并在生长培养基中稀释，将融合细胞密度降低至每毫升500000个细胞。以1平方厘米生长表面1毫升的体积与表面积的比例植入细胞。
斑试验方案：在MDCK成片细胞上，除去6孔板中的生长培养基，并在细胞上覆盖含有预混合病毒(流感A/Tokyo/3/67[H2N2])(40-100斑形成单位)和2倍浓度被测化合物的1.5ml的试验培养基(添加1％胎牛血清、40mM HEPES缓冲液和抗生素的DMEM)。将这些板置于摇动器上并在室温下培养2小时。在病毒吸附期间，制备覆盖琼脂的培养基。在微波炉中，在覆盖培养基(添加40mM HEPES缓冲液的DMEM)中，2X琼脂糖(最终浓度0.6％琼脂糖)熔化，然后置于48℃水浴中以达到温度平衡。病毒吸附期过后，在培养基上加入1.5ml琼脂，并与每孔1.5ml含病毒和被测化合物的培养基混合。
将培养物在35℃下在形成斑所需的一段时间内孵育，一般为几天。用3.7％福尔马林在PBS中将斑固定20分钟，接着除去琼脂覆盖层并用0.1％结晶紫蒸馏水溶液染色15分钟。对斑进行计数并用回归分析由被测化合物的多个浓度测定EC50浓度。
病毒贮存液：在添加了1％FCS、40mM HEPES缓冲液和抗生素的DMEM中，在于37℃下孵育的MDCK铺满滚瓶中，制备贮存液。用约0.1个斑形成单位每孔的感染复数给这些瓶接种。在观察到病毒的细胞病变作用完成后收集滚瓶。由将该培养基和细胞裂解液低速离心所得上清液来制备贮存液。滴定贮存液并保存于-80℃。
本发明化合物对流感病毒A/N2/Tokyo在MDCK细胞中提供了病毒斑形成抑制，其EC50值在约100微摩尔至约1纳摩尔之间。优选的本发明化合物对流感病毒A/N2/Tokyo在MDCK细胞中提供了EC50值为约1微摩尔至约1纳摩尔的病毒斑形成抑制。
用下述方法可以检测本发明的化合物的体内抗病毒活性。
体内抗病毒效验方法
将雌性BALB/c小鼠置于麻醉状态(七氟醚)并以10-2(由冷冻的贮存液稀释)鼻内(IN)接种0.1ml的流感A VR-95(Puerto Rico PR8-34)。在接种5天内，此病毒浓度一直在小鼠中引起疾病。在感染前4小时和感染后4小时以及此后周期性地用下列治疗方法之一处理动物：不治疗；被测化合物(100、25、6.25、1.39mg/kg/天，每天两次，口服)；或载体(无菌水，每天两次，口服)。包括10只动物的一组(指定为对照)灌注0.9％生理盐水。测定存活率。在第5天，切除肺，称重并基于实变百分率(分别为0；10-20；25-50；50-75；75-100％)给出0、1、2、3或4的评分。此外，每对肺叶进行成象分析以镜下检测肺实变百分率。
本发明的化合物可以以无机或有机酸盐的形式使用。这些盐包括但不限于下列：乙酸盐、三氟乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、枸橼酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐(digluconate)、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡萄庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。另外，含碱性氮原子的基团可以与下列试剂季铵化，例如，低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘；二烷基硫酸酯如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯，长链卤化物如癸基、十二烷基、十四烷基和硬脂基氯、溴和碘，芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴，等等。于是可以获得在水或油中可溶解或可分散的产物。
可以用来形成药用酸加成盐的酸的实例包括无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，及有机酸如草酸、马来酸、琥珀酸和枸橼酸。其它盐包括与碱金属或碱土金属形成的盐，如钠、钾、锂、钙或镁盐，或者与铵或N(R**)4 +形成的盐(其中R**是低级烷基)。
此外，也考虑本发明化合物与天然氨基酸之一形成的盐。
优选的本发明化合物的盐包括盐酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、磺酸盐、磷酸盐和羟乙基磺酸盐。
本发明的式I、IIA、IIB、IIIA或IIIB的化合物可以带有酸性基团取代基(例如，-CO2H、-SO3H、-SO2H、-PO3H2、-PO2H)。本发明也包括带有这些酸性基团的酯取代基的本发明的式I、IIA、IIB、IIIA或IIIB的化合物。这些酯可以作为前药。本发明的前药在体内代谢以提供式I、IIA、IIB、IIIA或IIIB的母体化合物的上述酸性取代基。前药还可以用来增加这些物质的溶解度和/或胃肠道吸收。这些前药还可以用来增加这些化合物的静脉内给药的溶解度。前药还可以用来增加这些化合物的疏水性。通过增加吸收和/或降低首过代谢，前药也可以用来增加这些化合物的口服生物利用度。前药还可以用来增加这些化合物的组织渗透性，于是导致被感染组织的活性增加和/或廓清率的降低。
本发明所考虑的此类酯包括：
烷基酯，特别是低级烷基酯，包括但不限于乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基酯等；
烷氧基烷基酯，特别是，低级烷氧基低级烷基酯，包括但不限于甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基、异丙氧基甲基、叔丁氧基甲基酯等；
烷氧基烷氧基烷基酯，特别是，烷氧基烷氧基-取代的低级烷基酯，包括但不限于2-甲氧基乙氧基甲基酯等；
芳基氧基烷基酯，特别是，芳基氧基-取代的低级烷基酯，包括但不限于苯氧基甲基酯等，其中所述芳基如上文所定义未被取代或被取代；
卤代烷氧基烷基酯，特别是，卤代烷氧基-取代的低级烷基酯，包括但不限于2，2，2-三氯乙氧基甲基酯等；
烷氧羰基烷基酯，特别是，低级烷氧羰基-取代的低级烷基酯，包括但不限于甲氧羰基甲基酯等；
氰基烷基酯，特别是，氰基-取代的低级烷基酯，包括但不限于氰基甲基、2-氰基乙基酯等；
硫代烷氧基甲基酯，特别是，低级硫代烷氧基-取代的甲基酯，包括但不限于甲硫基甲基、乙硫基甲基酯等；
烷基磺酰基烷基酯，特别是，低级烷基磺酰基-取代的低级烷基酯，包括但不限于2-甲磺酰基乙基酯等；
芳基磺酰基烷基酯，特别是，芳基磺酰基-取代的低级烷基酯，包括但不限于2-苯磺酰基乙基和2-甲苯磺酰基乙基酯等；
酰氧基烷基酯，特别是，低级烷基酰氧基-取代的低级烷基酯，包括但不限于，甲酰基氧基甲基、乙酰氧基甲基、新戊酰基氧基甲基、乙酰氧基乙基、新戊酰基氧基乙基酯等；
环烷基羰基氧基烷基酯包括但不限于，环戊烷羰基氧基甲基、环己烷羰基氧基甲基、环戊烷羰基氧基乙基、环己烷羰基氧基乙基酯等；
芳基羰基氧基烷基酯包括但不限于苯甲酰基氧基甲基酯等；
(烷氧羰基氧基)烷基酯，特别是，(低级烷氧羰基氧基)-取代的低级烷基酯，包括但不限于，甲氧羰基氧基甲基、乙氧羰基氧基甲基、1-(甲氧羰基氧基)乙基、2-(乙氧羰基氧基)乙基酯等；
(环烷基氧羰基氧基)烷基酯，特别是，(环烷基氧羰基氧基)-取代的低级烷基酯，包括但不限于，环己基氧基羰基氧基甲基、环戊基氧羰基氧基乙基、环己基氧羰基氧基丙基酯等；
氧代二氧杂环戊烯基甲基酯，包括但不限于，(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基、[5-(4-甲基苯基)-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基、[5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基、[5-(4-氟苯基)-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基，[5-(4-氯苯基)-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基、(2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基、(5-乙基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基、(5-丙基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基、(5-异丙基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基、(5-丁基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯等；
2-苯并[c]呋喃酮基酯，其中2-苯并[c]呋喃酮基的苯环如上所述未被取代或被取代，包括但不限于，2-苯并[c]呋喃酮基、二甲基2-苯并[c]呋喃酮基、二甲氧基2-苯并[c]呋喃酮基酯等；
芳基酯，包括但不限于，苯基、萘基、2，3-二氢化茚基酯等；
芳基烷基酯，特别是，芳基-取代的低级烷基酯，包括但不限于，苄基、苯乙基、3-苯基丙基、萘基甲基酯等，其中所述芳基烷基酯的芳基部分如上所述未被取代或被取代；
二烷基氨基烷基酯，特别是二烷基氨基-取代的低级烷基酯，包括但不限于，2-(N，N-二甲基氨基)乙基、2-(N，N-二乙基氨基)乙基酯等。
(杂环基)烷基酯，特别是，杂环基-取代的低级烷基酯，其中杂环是含氮的杂环，包括但不限于，(杂环基)甲基酯等，其中(杂环基)烷基的杂环部分如上所述未被取代或被取代；及
羧基烷基酯，特别是，羧基-取代的低级烷基酯，包括但不限于，羧基甲基酯等；
等等。
优选的式I、IIA、IIB、IIIA或IIIB的含酸化合物的前药酯，为低级烷基酯，包括但不限于，乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲叔丁基、异丁基、叔丁基、正戊基酯、3-戊基酯、环烷基酯、环烷基烷基酯及苄基酯，其中苯环如上文所定义未被取代或被取代。
式I、IIA、IIB、IIIA或IIIB的化合物的前药酯的制备方法是本领域熟知的，并包括：
该酸与相应的卤化物(例如，氯化物或酰氯)和碱(例如，三乙胺、DBU、N，N-二甲基氨基吡啶等)在惰性溶剂(例如，DMF、乙腈、N-甲基吡咯烷酮等)中反应；
该酸的活化衍生物(例如，酰氯、磺酰氯、单氯磷酸酯等)与相应的醇或醇盐反应；等等。
本发明前药的其它实例包括得自酸性基团取代基的酰胺。
本发明涉及的此类酰胺包括：
简单的酰胺，如-C(O)NH2等；
烷基氨基酰胺，特别是低级烷基氨基酰胺，包括但不限于，甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基酰胺等；
环烷基氨基酰胺，包括但不限于，环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基酰胺等；
酰基氨基酰胺，包括但不限于，乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基酰胺等；
环烷基羰基氨基酰胺，包括但不限于，环丙基羰基氨基、环丁基羰基氨基酰胺等；
烷氧羰基烷基氨基酰胺，包括但不限于，乙氧羰基甲基氨基、叔丁氧羰基甲基氨基等；
氨基酰基氨基酰胺，包括但不限于，氨基乙酰基氨基酰胺等；
二烷基氨基酰基氨基酰胺，包括但不限于，二甲基氨基乙酰基氨基、二乙基氨基乙酰基氨基酰胺等；
(杂环基)酰基氨基酰胺，包括但不限于，哌啶-1-基乙酰基氨基酰胺等；
得自单一天然L-氨基酸(或得自酸被保护的L-氨基酸，例如，此类氨基酸的酯等)的酰胺，或得自含两个天然L-氨基酸的二肽(或得自酸被保护的二肽，例如，此类二肽的酯等)的酰胺，其中这两个氨基酸中的每个相同或不同；
等等。
本发明化合物的前药酰胺的制备方法是本领域熟知的，并包括该酸与适当的胺在酰胺键或肽键形成偶联剂的存在下反应，或者该酸的活化衍生物与适当的胺反应，等等。
本发明前药的其它实例包括羟基被取代的式I、IIA、IIB、IIIA或IIIHB化合物的酯，该化合物已被如下基团酰化：封闭或未封闭的氨基酸残基，磷酸酯官能基，半琥珀酸酯残基，式R100C(O)-或R100C(S)-的酰基残基，其中R100是氢原子、低级烷基、卤代烷基、烷氧基、硫代烷氧基、烷氧基烷基、硫代烷氧基烷基或卤代烷氧基，或式Ra-C(Rb)(Rd)-C(O)-或Ra-C(Rb)(Rd)-C(S)-的酰基残基，其中Rb和Rd独立地选自氢原子或低级烷基而Ra是-N(Re)(Rf)、-ORe或-SRe，其中Re和Rf独立地选自氢原子、低级烷基和卤代烷基，或式R101NH(CH2)2NHCH2C(O)-或R101NH(CH2)2OCH2C(O)-的氨基-酰基残基，其中R101是氢原子、低级烷基、(芳基)烷基、(环烷基)烷基、酰基、苯甲酰基或α-氨基酰基。特别有利的氨基酸酯是甘氨酸或赖氨酸的酯；但是，也可以使用其它氨基酸残基，包括任何天然氨基酸，并还包括其中氨基酰基是-C(O)CH2NR102R103的哪些，其中R102和R103独立地选自氢原子和低级烷基或-NR102R103，其中R102和R103，一起形成含氮原子的杂环。
其它前药包括羟基被取代的式I、IIA、IIB、IIIA或IIIB的化合物，其中该羟基用式-CH(R104)OC(O)R105或-CH(R104)OC(S)R105取代基官能基化，其中R105是低级烷基、卤代烷基、烷氧基、硫代烷氧基或卤代烷氧基，而R104是氢原子、低级烷基、卤代烷基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基。可以按照Schreiber(TetrahedronLett.1983，24，2363)的方法，通过将相应的甲代烯丙基醚在甲醇中进行臭氧分解，接着用醋酸酐处理，来制备此类前药。
羟基被取代的式I、HA、IIB、IIIA或IIIB化合物与活化的氨基酰基、膦酰基、半琥珀酰基或酰基衍生物反应，来制备羟基被取代的式I、IIA、IIB、IIIA或IIIB化合物的酯。
羟基-被取代的-本发明的化合物的前药还可以通过用(卤代)烷基酯将羟基被取代的式I、IIA、IIB、IIIA或IIIB化合物烷基化，与双-(烷酰基)缩醛进行缩醛交换作用，或者该羟基与活化的醛进行缩合反应，接着将此中间体半缩醛酰化来制备。
在前药的制备中，常常需要保护其它反应性官能基，以防止不需要的副反应。将这些反应性基团保护后，所需的基团可以进行官能化。所得官能化的产物再脱保护，以除去用来防止不需要的副反应的这些保护基。这样就提供了所需的前药。制备保护基的适宜的反应条件是本领域熟知的。反应条件之一种来源参见T.H.Greene和P.G.M.Wuts，《有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)》，第2版，John Wiley&Sons，New York(1991)。
本发明还包括式I、IIA、IIB、IIIA或IIIB的化合物，其是酯或前药且其还是盐。例如，本发明的化合物可以是羧酸的酯，同时还是同一化合物中胺或含氮原子的取代基的酸加成盐。
本发明的化合物用于抑制含有神经氨酸酶的致病微生物的神经氨酸酶。本发明的化合物用于(人、其它哺乳动物和家禽)治疗或预防含神经氨酸酶的微生物引起的疾病。
本发明的化合物用于体外或体内(特别是在哺乳动物，并特别是在人中)抑制流感A病毒神经氨酸酶和流感B病毒神经氨酸酶。本发明的化合物还用于抑制体内的流感病毒、正粘病毒和副粘病毒，特别是抑制人和其它哺乳动物体内的流感A病毒和流感B病毒。本发明的化合物还用于治疗体内流感病毒、正粘病毒和副粘病毒引起的感染，特别是流感A和流感B病毒引起的人类疾病。
本发明的化合物还用于预防流感病毒、正粘病毒和副粘病毒在人和其它哺乳动物体内引起的感染；尤其是预防流感A和流感B病毒感染；并特别是预防人类患者流感A和流感B病毒感染，该人类患者具有或作为患流感病毒感染后果伴发的造成的其它呼吸系统疾病的高度危险性，或者该患者患有慢性呼吸系统疾病，如哮喘、肺气肿或囊性纤维变性。
给人或其它哺乳动物宿主以单剂量或均分剂量使用的总日剂量，可以为，例如，0.001至300mg/kg体重每天，并更常用0.1至10mg/kg体重每天。剂量单位组合物可以含有其亚部分剂量以构成每日剂量。
可以与载体物质混合以制备单位剂型的活性组分的量，应根据接受治疗的对象及特定的给药方式变化。
但是，应理解对于任何特定患者的特定剂量水平依赖于多种因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速率、联合用药以及所治疗特定疾病的严重程度。
应在感染之前、或感染时、或确定的症状出现和/或确认感染后，开始本发明化合物的给药。
本发明的化合物可以按照需要以含常规无毒药用载体、辅剂和赋形剂的剂量单位剂型形式口服、非肠道、舌下、鼻内给药，通过肺内给药，以溶液剂、混悬剂或干粉(例如，在喷雾器中)形式通过吸入或吹入给药，或直肠给药。术语非肠道给药在本文中包括皮下注射，静脉内、肌肉内、胸骨内注射，或输液技术。
注射剂，例如，无菌注射水性或油性混悬剂，可以用适宜的分散剂或湿润剂及助悬剂按照本领域已知方法配制。无菌注射剂还可以是存在于无毒非肠道给药可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液剂或混悬剂，例如，作为在1，3-丙二醇中的溶液剂。在可接受的载体和溶剂中，可以使用的是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油常用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的固定油，包括合成的单或二甘油酯。此外，脂肪酸如油酸可以用于制备注射剂。
药物直肠给药用栓剂可以通过将该药物与适宜的无刺激性赋形剂如可可脂和聚乙二醇混合进行制备，这些赋形剂在常温下是固体，但在直肠温度下是液体，于是在直肠部位熔化并释放药物。
口服给药用固体剂型可以包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。在常规实践中，这些剂型还可以含有惰性稀释剂以外的其它物质，例如，润滑剂如硬脂酸镁。对于胶囊、片剂和丸剂，这些剂型还可以含有缓冲剂。片剂和丸剂还可以进行肠溶包衣。
口服给药用液体剂型可以包括药用乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆和酏剂，其中含有本领域常用的惰性稀释剂如水。这些组合物还可以含有辅剂如湿润剂、乳化和助悬剂、甜味剂、矫味剂和芳味剂。
本发明的化合物还可以以脂质体的形式给药。正如本领域所知，脂质体一般得自磷脂或其它脂类物质。通过分散于含水介质中的单或多层水合液体结晶来形成脂质体。可以使用任何无毒的生理可接受的并可代谢的能形成脂质体的脂类。除本发明的化合物外，脂质体形式的本发明组合物可以含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂类是天然及合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。
形成脂质体的方法是本领域已知的。例如，见Prescott编辑的《细胞生物学方法(Methods in Cell Biology》，XIV分册，Academic Press，New York，N.Y.，(1976)，p.33及下文。
尽管本发明的化合物可以作为单一的活性药物制剂给药，它们也可以与一种或多种抗感染制剂和/或其它制剂联合使用，用来治疗其它急性或慢性呼吸系统疾病。与本发明化合物联合给药的其它制剂包括：流感疫苗；其它流感抑制剂如金刚烷胺，金刚乙胺，利巴韦林等；其它流感神经氨酸酶抑制剂如，扎纳米韦或GS 4104等；用于治疗呼吸系统细菌感染和支气管炎的制剂如红霉素，克拉霉素，阿齐红霉素等；和用于治疗哮喘的制剂如弃白通、沙丁胺醇(舒喘灵)、沙美特罗、福莫特罗、异丙阿托品，吸入的类固醇等，或用于治疗哮喘的抗炎剂如二丙酸倍氯米松、丙酸氟地松、布地奈德、醋酸曲安缩松、9-去氟肤轻松、色甘酸(cromolyn)、zafirlukast、montelukast，它们与本发明化合物联合使用。
当以联合形式给药时，这些治疗剂可以配制为独立的组合物，它们同时或在不同的时间给药，或者这些治疗剂可以配制为单一组合物。
上文仅仅是举例说明本发明，而不是要将本发明限制为公开的化合物。对于本领域技术人员来说显而易见的变化或替换包括在本发明的范围和特征内，它们在所附权利要求书中加以限定。
Claims (46)
1.具有下式的绝对立体化学的对映体富集的化合物：或其药用盐、酯或前药，
其中R1选自
(b)-CO2H，(b)-CH2CO2H，(c)-SO3H，(d)-CH2SO3H，(e)-SO2H，
(g)-CH2SO2H，(g)-PO3H2，(h)-CH2PO3H2，(i)-PO2H，(j)-CH2PO2H，(I)四唑基，(I)-CH2-四唑基，(m)-C(＝O)-NH-S(O)2-R11，
(o)-CH2C(＝O)-NH-S(O)2-R11，(o)-SO2N(T-R11)R12及
(p)-CH2SO2N(T-R11)R12
其中T选自
(i)一条键，(ii)-C(＝O)，(iii)-C(＝O)O-，(iv)-C(＝O)S-，(v)-(C＝O)NR36-，(vi)-C(＝S)O-，(vii)-C(＝S)S-，及(viii)-C(＝S)NR36-，
R11选自
(i)C1-C12烷基，(ii)C2-C12链烯基，(iii)环烷基，(iv)(环烷基)烷基，
(w)(环烷基)链烯基，(vi)环链烯基，(vii)(环链烯基)烷基，
(ix)(环链烯基)链烯基，(ix)芳基，(x)(芳基)烷基，
(x)(xi)(芳基)链烯基，
(xvii)杂环基，(xiii)(杂环基)烷基及
(xviii)(xiv)(杂环基)链烯基；而
R12和R36独立地选自
(i)氢原子，(ii)C1-C12烷基，(iii)C2-C12链烯基，(iv)环烷基，(v)(环烷基)烷基，(vi)(环烷基)链烯基，(vii)环链烯基，(viii)(环链烯基)烷基，(ix)(环链烯基)链烯基，(x)芳基，(xi)(芳基)烷基，(xii)(芳基)链烯基，(xiii)杂环基，(xiv)(杂环基)烷基和(xv)(杂环基)链烯基；
X选自
(a)-C(＝O)-N(R*)-，(b)-N(R*)-C(＝O)-，(c)-C(＝S)-N(R*)-，(d)-N(R*)-C(＝S)-，(e)-N(R*)-SO2-，和(f)-SO2-N(R*)-，其中R*是氢原子、C1-C3低级烷基或环丙基；
R2选自
(a)氢原子，(b)C1-C6烷基，(c)C2-C6链烯基，(d)C3-C6环烷基，
(e)C5-C6环链烯基，(f)卤代C1-C6烷基和(g)卤代C2-C6链烯基；
或者R2-X-是
其中Y1是-CH2-、-O-、-S-或-NH-而Y2是-C(＝O)-或-C(Raa)(Rbb)-，其中Raa和Rbb独立地选自氢原子、C1-C3低级烷基、羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、巯基甲基、1-巯基乙基、2-巯基乙基、甲氧基甲基、N-甲基氨基甲基和甲硫基甲基；
R3和R4独立地选自
(a)氢原子，(b)环烷基，(c)环链烯基，(d)杂环基，(e)芳基和(f)-Z-R14，
其中Z是
(ii)-C(R37a)(R37b)-，(ii)-C(R47)＝C(R48)-，(iii)-C≡C-，(iv)-C(＝O)-，
(v)-C(＝S)-，(vi)-C(＝NR15)-，(vii)-C(R37a)(OR37c)-，
(viii)-C(R37a)(SR37c)-，
(ix)-C(R37a)(N(R37b)(R37c))-，(x)-C(R37a)(R37b)-O-，
(xi)-C(R37a)(R37b)-N(R37c)-，(xii)-C(R37a)(R37b)-N(O)(R37c)-，
(xiii)-C(R37a)(R37b)-N(OH)-，(xiv)-C(R37a)(R37b)-S-，
(xv)-C(R37a)(R37b)-S(O)-，(xvi)-C(R37a)(R37b)-S(O)2-，
(xviii)-C(R37a)(R37b)-C(＝O)-，(xviii)-C(R37a)(R37b)-C(＝S)-，
(xxi)-C(R37a)(R37c)-C(＝NR15)-，(xx)-C(R37a)(OR37c)-C(＝O)-，
(xxi)-C(R37a)(SR37c)-C(＝O)-，(xxii)-C(R37a)(OR37c)-C(＝S)-，
(xxiii)-C(R37a)(SR37c)-C(＝S)-，(xxiv)-C(＝O)-C(R37a)(OR37c)-，
(xxv)-C(＝O)-C(R37a)(SR37c)-，(xxvi)-C(＝S)-C(R37a)(OR37c)-，
(xxvii)-C(＝S)-C(R37a)(SR37c)-，(xxviii)-C(R37a)(OR37c)-C(R37a)(OR37c)-，
(xxix)-C(R37a)(SR37c)-C(R37a)(OR37c)-，
(xxx)-C(R37a)(OR37c)-C(R37a)(SR37c)-，
(xxxi)-C(R37a)(SR37c)-C(R37a)(SR37c)-，(xxxii)-C(＝O)-C(＝O)-，
(xxxiii)-C(＝S)-C(＝S)-，(xxxiv)-C(＝O)-O-，(xxxv)-C(＝O)-S-，
(xxxvi)-C(＝S)-O-，(xxxvii)-C(＝S)-S-，(xxxviii)-C(＝O)-N(R37a)-，
(xxxix)-C(＝S)-N(R37a)-，(xl)-C(R37a)(R37b)-C(＝O)-N(R37a)-，
(xli)-C(R37a)(R37b)-C(＝S)-N(R37a)-，(xlii)-C(R37a)(R37b)-C(＝O)-O-，
(xliii)-C(R37a)(R37b)-C(＝O)-S-，(xliv)-C(R37a)(R37b)-C(＝S)-O-，
(xlv)-C(R37a)(R37b)-C(＝S)-S-，(xlvi)-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(＝O)-，
(xlvii)-C(R37a)(R37b)-N(R37b))-C(＝S)-，(xlviii)-C(R37a)(R37b)-O-C(＝O)-，
(xlix)-C(R37a)(R37b)-S-C(＝O)-，(l)-C(R37a)(R37b)-O-C(＝S)-，
(li)-C(R37a)(R37b)-S-C(＝S)-，(lii)-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(＝O)-N(R37a)-，
(liii)-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(＝S)-N(R37a)-，
(iiv)-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(＝O)-O-，
(lv)-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(＝O)-S-，
(lvi)-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(＝S)-O-，
(lvii)-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(＝S)-S-，
(lviii)-C(R37a)(R37b)-O-C(＝O)-N(R37a)-，
(lix)-C(R37a)(R37b)-S-C(＝O)-N(R37a)-，
(lx)-C(R37a)(R37b)-O-C(＝S)-N(R37a)-，
(lxi)-C(R37a)(R37b)-S-C(＝S)-N(R37a)-，-(lxii)-C(R37a)(R37b)-O-C(＝O)-O-，
(lxiii)-C(R37a)(R37b)-S-C(＝O)-O-，(lxiv)-C(R37a)(R37b)-O-C(＝O)-S-，
(lxv)-C(R37a)(R37b)-S-C(＝O)-S-，(lxvi)-C(R37a)(R37b)-O-C(＝S)-O-，
(lxvii)-C(R37a)(R37b)-S-C(＝S)-O-，(lxviii)-C(R37a)(R37b)-O-C(＝S)-S-，
(lxix)-C(R37a)(R37b)-S-C(＝S)-S-or(lxx)-C(R37a)(R37b)-C(R37a)(OR37c)-；
R14是
(i)氢原子，(ii)C1-C12烷基，(iii)卤代烷基，(iv)羟基烷基，
(v)巯基-取代的烷基，(vi)R37cO-取代的烷基，
(vii)R37cS-取代的烷基，(viii)氨基烷基，
(ix)(R37c)NH-取代的烷基，(x)(R37a)(R37c)N-取代的烷基，
(xi)R37aO-(O＝)C-取代的烷基，(xii)R37aS-(O＝)C-取代的烷基，(xiii)R37aO-(S＝)C-取代的烷基，
(xix)R37aS-(S＝)C-取代的烷基，
(xx)(R37aO)2-P(＝O)-取代的烷基，(xvi)氰基烷基，
(xxi)C2-C12链烯基，(xviii)卤代链烯基，(xix)C2-C12链炔基，
(xxii)环烷基，(xxi)(环烷基)烷基，(xxii)(环烷基)链烯基，
(xxiv)(环烷基)链炔基，(xxiv)环链烯基，
(xxv)(环链烯基)烷基，
(xxvii)(环链烯基)链烯基，(xxvii)(环链烯基)链炔基，(xxviii)芳基，
(xxx)(芳基)烷基，(xxx)(芳基)链烯基，(xxxi)(芳基)链炔基，
(xxxii)杂环基，(xxxiii)(杂环基)烷基，
(xxxiv)(杂环基)链烯基或(xxxv)(杂环基)链炔基，
其条件是当Z是以下基团时，R14不是氢原子：
-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(＝O)-O-，-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(＝S)-O-，
-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(＝O)-S-，-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(＝S)-S-，
-C(R37a)(R37b)-O-C(＝O)-O-，-C(R37a)(R37b)-O-C(＝S)-O-，
-C(R37a)(R37b)-S-C(＝O)-O-，-C(R37a)(R37b)-S-C(＝S)-O-，
-C(R37a)(R37b)-O-C(＝O)-S-，-C(R37a)(R37b)-O-C(＝S)-S-，
-C(R37a)(R37b)-S-C(＝O)-S-or-C(R37a)(R37b)-S-C(＝S)-S-；
R37a、R37b、R47和R48每次出现时独立地选自
(i)氢原子，(ii)C1-C12烷基，(iii)卤代烷基，(iv)羟基烷基
(v)烷氧基烷基，(vi)C2-C12链烯基，(vii)卤代链烯基，
(viii)C2-C12链炔基，(ix)环烷基，
(x)(环烷基)烷基，(xi)(环烷基)链烯基，(xii)(环烷基)链炔基，
(xiii)环链烯基，(xiv)(环链烯基)烷基，(xv)(环链烯基)链烯基，
(xvi)(环链烯基)链炔基，(xvii)芳基，(xviii)(芳基)烷基，
(xix)(芳基)链烯基，(xx)(芳基)链炔基，(xxi)杂环基，
(xxii)(杂环基)烷基，(xxiii)(杂环基)链烯基和
(xxiv)(杂环基)链炔基；
R37c每次出现时独立地选自
(i)氢原子，(ii)C1-C12烷基，(iii)卤代烷基，(iv)C2-C12链烯基，
(v)卤代链烯基，(vi)C2-C12链炔基，(vii)环烷基，
(viii)(环烷基)烷基，(ix)(环烷基)链烯基，(x)(环烷基)链炔基，
(xi)环链烯基，(xii)(环链烯基)烷基，(xiii)(环链烯基)链烯基，
(xiv)(环链烯基)链炔基，(xv)芳基，(xvi)(芳基)烷基，
(xvii)(芳基)链烯基，(xviii)(芳基)链炔基，(xix)杂环基，
(xx)(杂环基)烷基，(xxi)(杂环基)链烯基，
(xxiv)(杂环基)链炔基，(xxiii)-C(＝O)-R14，(xxiv)-C(＝S)-R14，
(xxv)-S(O)2-R14和(xxvi)羟基烷基；
或者当Z是-C(R37a)(R37b)-N(R37c)-时，则当N(R37c)和R14在一起时是叠氮基；
或者当Z是-C(R37a)(R37b)-N(O)(R37c)-时，则当NO(R37c)和R14在一起时是N-氧化的3-7员杂环，其具有至少一个N-氧化的环氮原子；
或者当Z是-C(R37a)(R37b)-，-C(R37a)(OR37c)-，-C(R37a)(SR37c)-或-C(R37a)(N(R37b)(R37c))-时，则R37a、R14与它们连接的碳原子在一起时形成环戊基、环戊烯基、环己基或环己烯基环，或者则OR37c或SR37c或N(R37c)和R14与它们连接的碳原子在一起时分别形成含O、S或N原子并具有4至8个环原子的杂环；
R15选自
(i)氢原子，(ii)羟基，(iii)氨基，(iv)C1-C12烷基，(v)卤代烷基，
(vi)C2-C12链烯基，(vii)卤代链烯基，(viii)环烷基，
(ix)(环烷基)烷基，(x)(环烷基)链烯基，(xi)环链烯基，
(xii)(环链烯基)烷基，(xiii)(环链烯基)链烯基，(xiv)芳基，
(xv)(芳基)烷基，(xvi)(芳基)链烯基，(xvii)杂环基，
(xviii)(杂环基)烷基和(xix)(杂环基)链烯基；
或者R3和R4与它们连接的原子一起，形成含3至8个环原子的碳环或杂环；
R5选自
(a)氢原子，(b)-CH(R38)2，(c)-O-R40，(d)C2-C4链炔基，(e)环丙基，(f)环丁基，(g)-C(＝Q1)-R17，和(h)-N(R19)2，
其中Q1是O、S或N(R18)；
R17和R18每次出现时独立地选自氢原子、甲基和乙基；
R19、R38和R40每次出现时独立地选自
(i)氢原子，(ii)C1-C12烷基，(iii)卤代烷基，(iv)C2-C12链烯基，
(v)卤代链烯基，(vi)环烷基，(vii)(环烷基)烷基，
(viii)(环烷基)链烯基，(ix)环链烯基，(x)(环链烯基)烷基，
(xi)(环链烯基)链烯基，(xii)芳基，(xiii)(芳基)烷基，(xiv)(芳基)链烯基，
(xv)杂环基，(xvi)(杂环基)烷基及
(xvii)(杂环基)链烯基；
Y选自
(a)氢原子，(b)C1-C5烷基，(c)C1-C5卤代烷基，(d)C2-C5链烯基，
(e)C2-C5卤代链烯基，(f)C2-C5链炔基，(g)C3-C5环烷基，
(h)C3-C5环烷基-C1-至-C3-烷基，(i)C5环链烯基，(j)C5环链烯基-C1-至-C3-烷基，(k)C5环链烯基-C2-至-C3-链烯基，(I)-(CHR39)nOR20，(m)-CH(OR20)-CH2(OR20)，(n)-(CHR39)nSR21，(o)-(CHR39)nCN，(p)-(CHR39)nN3，(q)苯基，(r)卤代-取代的苯基，(s)-(CHR39)nC(＝Q2)R22，(t)-(CHR39)nN(＝Q3)，(u)-N(O)＝CHCH3，(v)-(CHR39)nNR23R24，(w)卤素和(x)含有3至6个环原子的杂环；
其中n是0、1或2；Q2是O、S、NR25或CHR26；而Q3是NR41或CHR42；R20每次出现时独立地是
(i)氢原子，(ii)甲基，(iii)乙基，(iv)正丙基，(v)异丙基，
(vi)C1-C3卤代烷基，(vii)乙烯基，(viii)丙烯基，(ix)异丙烯基，
(x)烯丙基，(xi)C2-C3卤代链烯基，(xii)氨基，(xiii)-NHCH3，(xiv)-N(CH3)2，
(xv)-NHCH2CH3，(xvi)-N(CH3)(CH2CH3)，(xvii)-N(CH2CH3)2或
(xviii)-N(＝CH2)；
R21是
(i)氢原子，(ii)甲基，(iii)乙基，(iv)正丙基，(v)异丙基，
(vi)C1-C3卤代烷基，(vii)乙烯基，(viii)丙烯基，(ix)异丙烯基，(x)烯丙基或(xi)C2-C3卤代链烯基；
R22是
(i)氢原子，(ii)甲基，(iii)乙基，(iv)正丙基，(v)异丙基，
(vi)羟基，(vii)巯基，(viii)甲氧基，(ix)乙氧基，(x)正丙氧基，
(xi)异丙氧基，(xii)环丙基氧基，(xiii)甲硫基，(xiv)乙基硫基，
(xv)正丙基硫基，(xvi)异丙基硫基，(Xvii)环丙基硫基，(xviii)乙烯基，
(xix)丙烯基，(xx)异丙烯基，(xxi)烯丙基，(xxii)-N(R28a)(R28b)，
(xxv)-CH2R29，(xxiv)氨基甲基，(xxv)羟甲基，
(xxvi)巯基甲基，(xxvii)-NHNH2，(xxviii)-N(CH3)NH2或
(xxix)-NHNH(CH3)；
R23和R39独立地是氢原子或甲基；
R41和R42独立地是氢原子，甲基或乙基；
R24选自
(i)氢原子，(ii)C1-C4烷基，(iii)C2-C4链烯基，(iv)C2-C4链炔基，(v)环丙基，(vi)-C(＝Q4)-R30，(v)-OR31，及(vi)-N(R32)2，
其中Q4是O、S或N(R33)；
R25是氢原子，羟基，甲基，乙基，氨基，-CN或-NO2；
R26基团是氢原子，甲基或乙基；
R28a是氢原子，羟基，甲基，乙基，氨基，-NHCH3，-N(CH3)2，甲氧基，乙氧基或-CN；
R28b是氢原子，甲基或乙基；
或者R28a、R28b和它们键接的氮原子一起表示氮杂环丁烷基；
R29基团是氢原子，羟基，巯基，甲基，乙基，氨基，甲氧基，乙氧基，甲硫基，乙基硫基，甲基氨基或乙基氨基；
R30基团是氢原子，甲基，乙基，-OR34，-SR34，-N(R35)2，-NHOH，-NHNH2，-N(CH3)NH2或-N(CH2CH3)NH2；
R31和R32，每次出现时，独立地是氢原子、甲基或乙基；
R33是氢原子，羟基，甲基，乙基，氨基，-CN或-NO2；
R34是甲基或乙基；
R35独立地是氢原子，甲基或乙基；
其条件是当Q2是CHR26时，则R22选自氢原子，-CH3，-C2H5，-C3H7，-OCH3，-SCH3，-O-C2H5和-S-C2H5，
且其条件是当R3和R4各是氢原子时，则Y不是氢原子；
R6和R7独立地选自
(c)氢原子，(b)C1-C12烷基，(c)C2-C12链烯基，(d)环烷基，
(e)(环烷基)烷基，(f)(环烷基)链烯基，(g)环链烯基，(h)(环链烯基)烷基，
(j)(环链烯基)链烯基，(j)芳基，(k)(芳基)烷基，(l)(芳基)链烯基，(m)杂环基，
(o)(杂环基)烷基和(o)(杂环基)链烯基；而
R8、R9和R10独立地选自
(a)氢原子，(b)C1-C6烷基，(c)C2-C6链烯基，(d)C3-C6环烷基，
(e)C3-C6环链烯基，和(f)氟，其条件是除氢原子以外总原子数，在R8、R9和R10中各是6个原子或更少。
2.权利要求1所述的化合物或其药用盐、酯或前药，其中
-X-R2是R2-C(＝O)-NH-、R2-NH-C(＝O)-、R2-NH-SO2-或R2-SO2-NH-，其中R2是C1-C3低级烷基、卤代C1-C3低级烷基、C2-C3链烯基或卤代C2-C3链烯基，或者-X-R2是
其中Y1是-CH2、-O-、-S-或-NH-，而Y2是-C(＝O)-或-C(Raa)(Rbb)-，其中Raa和Rbb独立地选自氢原子，C1-C3低级烷基，羟甲基，1-羟乙基，2-羟乙基，氨基甲基，1-氨基乙基，2-氨基乙基，巯基甲基，1-巯基乙基，2-巯基乙基，甲氧基甲基，N-甲基氨基甲基和甲硫基甲基；
R3和R4独立地选自氢原子、杂环基和-Z-R14，其中Z和R14定义如上，且其中R3和R4之一不是氢原子；
R5是氢原子或低级烷基；
R6和R7独立地是氢原子或低级烷基；
R8和R9独立地是氢原子、氟或低级烷基；
R10是氢原子、氟或低级烷基；而
Y是C2-C5链烯基、C2-C5卤代链烯基、-C(＝Q2)R22、-N(＝Q3)、-N(O)＝CHCH3、-NR23R24或含有3至6个环原子的杂环，其中R22、R23、R24、Q2和Q3定义如上。
3.权利要求1所述的化合物或其药用盐、酯或前药，其中
-X-R2是R2-C(＝O)-NH-、R2-NH-C(＝O)-、R2-NH-SO2-或R2-SO2-NH-，其中R2是C1-C3低级烷基、卤代C1-C3低级烷基、C2-C3链烯基或卤代C2-C3链烯基，或-X-R2是
其中Y1是-CH2-，而Y2是-C(＝O)-或-C(Raa)(Rbb)-，其中Raa和Rbb独立地选自氢原子，C1-C3低级烷基，羟甲基，1-羟乙基和2-羟乙基；
R3和R4独立地选自氢原子、杂环基和-Z-R14，其中Z和R14定义如上且其中R3和R4之一不是氢原子；
R5是氢原子或低级烷基；
R6和R7独立地是氢原子或低级烷基；
R8和R9独立地是氢原子或低级烷基；
R10是氢原子或低级烷基；而
Y是C2-C5链烯基、C2-C5卤代链烯基、-C(＝Q2)R22、-N(＝Q3)、-N(O)＝CHCH3、-NR23R24或具有5个环原子并还含有一个或两个双键的杂环，其中R22、R23、R24、Q2和Q3定义如上。
4.权利要求1所述的化合物或其药用盐、酯或前药，其中
-X-R2是R2-C(＝O)-NH-、R2-NH-C(＝O)-、R2-NH-SO2-或R2-SO2-NH-，其中R2是C1-C3低级烷基、卤代C1-C3低级烷基、C2-C3链烯基或卤代C1-C3链烯基，或-X-R2是其中Y1是-CH2-，而Y2是-C(＝O)-或-C(Raa)(Rbb)-，其中Raa和Rbb独立地选自氢原子、C1-C3低级烷基、羟甲基、1-羟乙基和2-羟乙基；
R3和R4独立地选自氢原子、杂环基和-Z-R14，其中Z和R14定义如上且其中R3和R4之一不是氢原子；
R5是氢原子或低级烷基；
R6和R7独立地是氢原子或低级烷基；
R8和R9独立地是氢原子或低级烷基；
R10是氢原子或低级烷基；而
Y是C2-C5链烯基、C2-C5卤代链烯基、NH2、-NHC(＝NH)NH2或具有5个环原子并还含有一个或两个双键的杂环。
5.权利要求1所述的化合物或其药用盐、酯或前药，其中R1是-CO2H；
-X-R2是R2-C(＝O)-NH-、R2-NH-C(＝O)-、R2-NH-SO2-或R2-SO2-NH-，其中R2是C1-C3低级烷基或卤代-C1-C3低级烷基；
R3和R4独立地选自氢原子、杂环基和-Z-R14，其中Z和R14定义如上且其中R3和R4之一不是氢原子；
R5是氢原子或低级烷基；
R6和R7独立地是氢原子或低级烷基；
R8和R9独立地是氢原子或低级烷基；
R10是氢原子或低级烷基；而
Y是C2-C5链烯基、C2-C5卤代链烯基、NH2、-NHC(＝NH)NH2或具有5个环原子并还含有一个或两个双键的杂环。
6.权利要求1所述的化合物或其药用盐、酯或前药，其中R1是-CO2H；
-X-R2是R2-C(＝O)-NH-、R2-NH-C(＝O)-、R2-NH-SO2-或R2-SO2-NH-，其中R2是C1-C3低级烷基或卤代-C1-C3低级烷基；
R4是氢原子或低级烷基，而R3是杂环基或-Z-R14，其中Z和R14定义如上；
R5是氢原子；
R6和R7是氢原子；
R8和R9是氢原子；
R10是氢原子；而
Y是C2-C5链烯基、C2-C5卤代链烯基、NH2、-NHC(＝NH)NH2或具有5个环原子并还含有一个或两个双键的杂环。
7.权利要求1所述的化合物或其药用盐、酯或前药，其中R1是-CO2H；
-X-R2是R2-C(＝O)-NH-、R2-NH-C(＝O)-、R2-NH-SO2-或R2-SO2-NH-，其中R2是C1-C3低级烷基或卤代C1-C3低级烷基；
R4是氢原子或低级烷基而R3是(a)杂环基，(b)烷基，(d)环烷基，(d)环烷基烷基，(e)链烯基，(f)链炔基，(g)-C(＝O)-R14，(h)-C(R37a)(OR37c)-R14或(i)-C(R37a)(R37b)-N(O)(R37c)R14，
其中R14是
(j)烷基，(ii)环烷基，(iii)环烷基烷基，(iv)链烯基，(v)卤代烷基，(vi)卤代链烯基，(vii)芳基，(viii)芳基烷基，(ix)杂环基，(x)(杂环基)烷基，(xi)羟基烷基，(xii)烷氧基烷基，(xiii)氰基烷基，(xiv)(R37aO)-(O＝)C-取代的烷基或(xv)(R37aO)2-P(＝O)-取代的烷基；
R37a和R37b独立地选自
(i)氢原子，(ii)低级烷基和(iii)低级链烯基；而
R37c是
(i)氢原子，(ii)低级烷基或(iii)低级链烯基；
R5是氢原子；
R6和R7是氢原子；
R8和R9是氢原子；
R10是氢原子；而
Y是C2-C5链烯基、C2-C5卤代链烯基、NH2，-NHC(＝NH)NH2或具有5个环原子并还含有一个或两个双键的杂环。
8.权利要求1所述的化合物或其药用盐、酯或前药，其中R1是-CO2H；
-X-R2是R2-C(＝O)-NH-、R2-NH-C(＝O)-、R2-NH-SO2-或R2-SO2-NH-，其中R2是C1-C3低级烷基或卤代C1-C3低级烷基；
R4是氢原子而R3是(a)杂环基，(b)烷基或(c)-C(R37a)(OR37c)R14，
其中R14是
(ii)烷基，(ii)环烷基，(iii)环烷基烷基，(iv)链烯基，(v)卤代烷基，(vi)卤代链烯基，(vii)芳基，(viii)芳基烷基，(ix)杂环基，(x)(杂环基)烷基，(xi)羟基烷基，(xii)烷氧基烷基，(xiii)氰基烷基，(xiv)(R37aO)-(O＝)C-取代的烷基或(xv)(R37aO)2-P(＝O)-取代的烷基；
R37a和R37b独立地选自
(i)氢原子，(ii)低级烷基和(iii)低级链烯基；而
R37c是
氢原子，(ii)C1-C3低级烷基或(iii)烯丙基；
R5是氢原子；
R6和R7是氢原子，
R8和R9是氢原子；
R10是氢原子；而
Y是C2-C5链烯基、C2-C5卤代链烯基、NH2、-NHC(＝NH)NH2或具有5个环原子并还含有一个或两个双键的杂环。
9.权利要求1所述的化合物或其药用盐、酯或前药，其中R1是-CO2H；
-X-R2是R2-C(＝O)-NH-或R2-SO2-NH-，其中R2是C1-C3低级烷基或卤代C1-C3低级烷基；
R4是氢原子而R3是(a)杂环基，(b)烷基或(c)-C(R37a)(OR37c)R14，
其中R14是
(i)低级烷基，(ii)低级链烯基，(iii)羟基-取代的低级烷基或(iv)烷氧基-取代的低级烷基；
R37a是
(i)氢原子，(ii)低级烷基或(iii)低级链烯基；而
R37c是
(i)氢原子，(ii)C1-C3低级烷基或(iii)烯丙基；
R5是氢原子；
R6和R7是氢原子；
R8和R9是氢原子；
R10是氢原子；而
Y是C2-C5链烯基、C2-C5卤代链烯基、NH2、-NHC(＝NH)NH2或具有5个环原子并还含有一个或两个双键的杂环。
10.权利要求1所述的化合物或其药用盐、酯或前药，其中R1是-CO2H；
-X-R2是R2-C(＝O)-NH-或R2-SO2-NH-，其中R2是C1-C3低级烷基或卤代C1-C3低级烷基；
R4是氢原子而R3是
其中R14是
低级烷基、低级链烯基或烷氧基-取代的低级烷基；
R37a是
低级烷基或低级链烯基；而
R37c是
氢原子、C1-C3低级烷基或烯丙基；
R5是氢原子；
R6和R7是氢原子；
R8和R9是氢原子；
R10是氢原子；而
Y是C2-C5链烯基、C2-C5卤代链烯基、NH2、-NHC(＝NH)NH2或具有5个环原子且还含有一个或两个双键的杂环。
11.权利要求1所述的化合物或其药用盐、酯或前药，其中R1是-CO2H；
-X-R2是R2-C(＝O)-NH-或R2-SO2-NH-，其中R2是C1-C3低级烷基或卤代C1-C3低级烷基；
R4是氢原子而R3是
其中R14是
低级烷基，低级链烯基或烷氧基-取代的低级烷基；
R37a是
低级烷基或低级链烯基；而
R37c是
氢原子、C1-C3低级烷基或烯丙基；
R5是氢原子；
R6和R7是氢原子；
R8和R9是氢原子；
R10是氢原子；而
Y是C2-C5链烯基。
12.具有所示绝对立体化学的对映体富集的权利要求1所述的化合物或其药用盐、酯或前药，其选自如下：
(2R，3S，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基-2-乙基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-乙基-2-羟基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸盐；
(2R，3R，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2，3-二羟基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-4-乙烯基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸铵盐；
(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2，3-二甲氧基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-乙烯基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-2-乙基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′S，3′S)-2-(1-乙酰氨基-2-(N-异丙基-N-甲基氨基-N-氧化物))乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′S，3′S)-2-(1-乙酰氨基-2-(N-乙基-N-甲基氨基-N-氧化物))乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3R，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(吡唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-1-(3，6-二氢-2-H-吡喃-2-基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-2-烯丙基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S，3′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-甲基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基-4-乙烯基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-氰基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-1-(3，6-二氢-2-H-吡喃-2-基))甲基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2，3-二甲氧基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟甲基-2-羟基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-乙氧基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-3-二甲基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-乙氧基-3-乙烯基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基-2-(丙烯-2-基))乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)己基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)戊基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟乙基-2-羟基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-甲氧基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)戊基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基-2-羟基)乙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(顺-2-氯-乙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(吡唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′S，3′R)-2-(1-乙酰氨基-3-羟基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(噻唑-4-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3R，5R，1′S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(噻唑-2-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(2，2-二氟-乙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(吡唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(异噁唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(异噁唑-5-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(咪唑-2-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-(咪唑-4-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2S，3R，5R，1′S)-2-(1-乙酰氨基-3-甲基)丁基-3-氨基-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲基-2-甲氧基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲基-2-甲氧基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸乙酯；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-乙烯基-2-甲氧基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R)-2-(1-乙酰氨基-2-乙基-2-甲氧基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲基-2，3-二甲氧基)丙基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；及
(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲基-2-甲氧基)丁基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸。
13.具有指定绝对立体化学的化合物的对映体富集的酯或前药或其药用盐：
(-)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲基-2-甲氧基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸。
14.具有指定绝对立体化学的化合物的对映体富集的酯或其药用盐：
(-)-(2R，3S，5R，1′R，2′S)-2-(1-乙酰氨基-2-甲基-2-甲氧基)戊基-3-(顺-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸。
15.具有下式指定绝对立体化学的对映体富集的化合物或其药用盐：
其中Ac是乙酰基；
Y是
R是
而R3是
16.药物组合物，其中含有药用载体和治疗有效量的权利要求1的化合物。
17.药物组合物，其中含有药用载体和治疗有效量的权利要求14的化合物。
18.药物组合物，其中含有药用载体和治疗有效量的权利要求15的化合物。
19.抑制得自致病微生物的神经氨酸酶的方法，其中包含给需要的人或其它哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
20.权利要求19的方法，其中所述致病微生物是病毒。
21.权利要求20的方法，其中所述病毒是流感病毒。
22.治疗含有神经氨酸酶的微生物引起的疾病的方法，其中包含给需要的人或其它哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
23.权利要求22的方法，其中所述致病微生物是病毒。
24.权利要求23的方法，其中所述病毒是流感病毒。
25.预防含有神经氨酸酶的微生物引起的疾病的方法，其中包含给需要的人或其它哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
26.权利要求25的方法，其中所述致病微生物是病毒。
27.权利要求26的方法，其中所述病毒是流感病毒。
28.抑制得自致病微生物的神经氨酸酶的方法，其中包含给需要的人或其它哺乳动物施用治疗有效量的权利要求14的化合物。
29.权利要求28的方法，其中所述致病微生物是病毒。
30.权利要求29的方法，其中所述病毒是流感病毒。
31.治疗含有神经氨酸酶的微生物引起的疾病的方法，其中包含给需要的人或其它哺乳动物施用治疗有效量的权利要求14的化合物。
32.权利要求31的方法，其中所述致病微生物是病毒。
33.权利要求32的方法，其中所述病毒是流感病毒。
34.预防含有神经氨酸酶的微生物引起的疾病的方法，其中包含给需要的人或其它哺乳动物施用治疗有效量的权利要求14的化合物。
35.权利要求34的方法，其中所述致病微生物是病毒。
36.权利要求35的方法，其中所述病毒是流感病毒。
37.抑制得自致病微生物的神经氨酸酶的方法，其中包含给需要的人或其它哺乳动物施用治疗有效量的权利要求15的化合物。
38.权利要求37的方法，其中所述致病微生物是病毒。
39.权利要求38的方法，其中所述病毒是流感病毒。
40.治疗含有神经氨酸酶的微生物引起的疾病的方法，其中包含给需要的人或其它哺乳动物施用治疗有效量的权利要求15的化合物。
41.权利要求40的方法，其中所述致病微生物是病毒。
42.权利要求41的方法，其中所述病毒是流感病毒。
43.预防含有神经氨酸酶的微生物引起的疾病的方法，其中包含给需要的人或其它哺乳动物施用治疗有效量的权利要求15的化合物。
44.权利要求43的方法，其中所述致病微生物是病毒。
45.权利要求44的方法，其中所述病毒是流感病毒。
46.用于制备权利要求1所述并具有指定相对立体化学的化合物或者具有指定绝对立体化学的或对映体富集的化合物的化合物，其选自下式化合物：
(1)
其中P1是N-保护基而P2是羧酸保护基；或其盐；
其中P1是N-保护基而P2是羧酸保护基而P3是氢原子或羟基保护基；或其盐；
其中P1是N-保护基而P2是羧酸保护基且P4是氢原子或N-保护基；或其盐；或其中P5是N-保护基而P2是羧酸保护基且P6是氢原子或羟基保护基且P7是羟基保护基；或其盐；
或
其中P5是N-保护基而P2是羧酸保护基且P6是氢原子或羟基保护基且P7是羟基保护基，R2是(a)氢原子，(b)C1-C6烷基，(c)C2-C6链烯基，(d)C3-C5环烷基，(e)C5-C6环链烯基，(f)卤代C1-C6烷基或(g)卤代C2-C6链烯基；或其盐
其中P8是N-保护基，P10是N-保护基，而R3是定义如上；或其盐；
其中P8是N-保护基，P10是N-保护基，而R3和Y定义如上；或其盐；其中P8是N-保护基，P10是N-保护基，而R3和Y定义如上；或其盐；
其中P8是N-保护基，而R3和R2及Y定义如上；或其盐；
其中P10，R14，R37a和R37c定义如上；或其盐；
其中R14，R37a和R37c定义如上；或其盐；其中R14，R37a和R37c和R2定义如上，而P13是N-保护基；或其盐；
其中R14，R37a和R37c定义如上，而P15是N-保护基；或其盐；
其中R14，R37a，R37c定义如上，而P15和P16是N-保护基；
(15)
其中R14，R37a，R37c定义如上，P15和P16是N-保护基，而P17是酸保护基；或其盐；
其中R14，R37a，R37c和R2定义如上，而P16是N-保护基；或其盐；及其中R14，R37a，R37c和R2定义如上，而P16是N-保护基；或其盐。
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