MXPA02003971A - Inhibodres de neuraminidasas. - Google Patents

Inhibodres de neuraminidasas.

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Abstract

Se describen compuestos de la formula (1) los cuales son utiles para inhibir las neuraminidasas de los microorganismos causantes de enfermedades, especialmente la influenzaneuraminidasa. Tambien se describen composiciones y metodos para prevenir y tratar enfermedades causadas por microorganismos que tienen una neuraminidasa, procesos para preparar los compuestos e intermediarios sinteticos utilizados en estos procesos.

Description

INHIBIDORES DE NEURAMINIDASAS -* ' Campo del Invento La presente invención se refiere a compuestos, composiciones y métodos novedosos para inhibir la neuraminidasa, especialmente la neuraminidasa de la influenza. La presenste invención también se refiere a una composición y a los métodos para prevenir y tratar una infección por influenza y a procedimientos para elaborar tales compuestos y los intermediarios sintéticos que se emplean en estos procedimientos.
Antecedentes del Invento Muchos microorganismos que ocasionan enfermedades poseen una neuraminidasa (también conocida como sialidasa) que está involucrada en los procesos de replicación de los microorganismos. En particular, los viruses de los grupos ortomixovirus y paramixovirus poseen una neuraminidasa. Las enfermedades asociadas con los paramixovirus incluyen (enfermedades relacionadas con virus sincicial respiratorio), pneumonía y bronquiolitis (asociadas con el paramixovirus tipo 3) y laringotraqueobronquitis (asociada con el paramixovirus tipo 1). Algunos de los microorganismos que ocasionan enfermedades más importantes en el hombre y/o animales que poseen una neuraminidasa incluyen vibrio cholerae, clostridium perfringens, streptococcus pneumoniae, arthrobacter sialophilus, virus de la influenza, virus de la parainfluenza, virus de las paperas, virus de la enfermedad de Newcastle, virus de la liL_i_L_i.*- -Tff-f f ?ffHf " i-*^ •---* -<•"--- - - - psj^te aviaria, virus de la influenza equina y virus de Sendai. El índice de mortalidad ocasionado por la influenza es un problema grave a nivel mundial. La enfermedad es devastadora para el hombre, los mamíferos inferiores y algunas aves. Aunque se cuenta con vacunas disponibles que contienen el virus de influenza atenuado, dichas vacunas sólo proporcionan una protección ¡nmunológica contra algunas cepas de influenza y tienen una menor efectividad en las poblaciones comprometidas inmonológicamente, como los ancianos, niños y aquéllos que presentan enfermedades crónicas respiratorias. La pérdida en la productividad ocasionada por el ausentismo ocasionado por enfermedad por una infección con el virus de la influenza se ha estimado en más de mil millones de dólares anualmente. Existen dos cepas principales del virus de la influenza (designados A y B). Actualmente, sólo hay algunos productos farmacéuticos aprobados para el tratamiento de la influenza. Estos incluyen la amantadina y la rimantadina, que sólo son activas contra la cepa A de los virus de la influenza, y ribavirina, que presenta el inconveniente de toxicidad, lo que limita la dosis. El virus mutante que es resistente a la amantidina y a la rimantadina surge rápidamente durante el tratamiento con estos agentes. Muy recientemente se aprobó el primer inhibidor de la neuraminidasa de influenza, zanamivir. Sin embargo, sólo puede administrarse por inhalación. Por lo tanto, existe una necesidad cada vez mayor de agentes mejorados para el tratamiento y/o prevención de la infección por influenza.
^ La neuraminidasa es una de las dos proteínas virales principales que sobresalen de la membrana del virus de la influenza. Durante la liberación de la progenie del virus de las células infectadas, la neuraminidasa divide los residuos de ácido siálico terminal de las glucoproteínas, glucolípidos y oligosacáridos de la superficie celular. La inhibición de la actividad enzimática de la neuraminidasa produce la agregación de la progenie del virus en la superficie. Tal virus es incapaz de infectar células nuevas, y, por lo tanto, la replicación viral se retarda o bloquea. Estudios cristalográficos de rayos X y alineaciones de secuencia han demostrado que los residuos que hacen contacto directamente con la porción de ácido siálico del substrato se conservan estrictamente en la neuraminidasa de todas las cepas de influenza A y B. De esta manera, un compuesto que se une a la región de unión de ácido siálico del sitio activo de neuraminidasa bloqueará la replicación de ambas cepas, A y B, del virus de influenza. Los compuestos inhibidores de la neuraminidasa de la influenza serán útiles para prevenir la infección por influenza y serán útiles para el tratamiento de la infección por influenza. Las siguientes referencias describen derivados de ácido neuramínico, nombrando el uso descrito después de cada referencia. L. Von Itzstein, et al., solicitud de patente europea No. EP539204, publicada el 28 de abril de 1993 (agente antiviral); T. Honda, et al., solicitud de patente europea No. EP823428, publicada el 11 de febrero de 1998 (inhibidor de sialidasa, tratamiento contra la influenza); T. Honda, et al., solicitud de patente internacional No.
V\£Q98/06712, publicada el 19 de febrero de 1998 (inhibidor de sialidasa, remedio contra la influenza); L. Von Itzstein, et al., solicitud de patente internacional No. WO95/20583, publicada el 3 de agosto de 1995 (inhibidor de neuraminidasa viral, tratamiento contra la influenza): P. Smith, solicitud de patente internacional No. WO95/18800, publicada el 13 de julio de 1995 (inhibidor de neuraminidasa viral); P. Colman, et al., solicitud de patente internacional No. WO92/06691, publicada el 30 de abril de 1992 (inhibidor de neuraminidasa viral); L. Von Itzstein, et al., patente de EUA No. 5,648,379, presentada el 15 de julio de 1997 (tratamiento contra la influenza); P. Reece, et al., solicitud de patente internacional No. WO97/32214, publicada el 4 de septiembre de 1997 (unión al sitio activo de neuraminidasa del virus de influenza); y P. Reece, et al., solicitud de patente internacional No. WO98/21243, publicada el 23 de mayo de 1998 (agente anti-influenza). Las siguientes referencias describen derivados de ácido siálico con la utilidad descrita nombrada después de cada referencia: Y. Ohira, et al., solicitud de patente internacional No.
WO98/11083, publicada el 19 de marzo de 1998 (agente antiviral); Y. Ohira, solicitud de patente europea No. EP882721, publicada el 9 de diciembre de 1998 (agente antiviral); y B. Glanzer, et al., Helvética Chimica Acta 74 343-369 (1991) (inhibidor de neuraminidasa de vibrio cholerae).
M,tü-.j « Las siguientes referencias describen derivados de benzeno, derivados de ciciohexano o derivados de cichohexeno, nombrando el uso descrito después de cada referencia. Y. Babu, et al., patente de EUA No. 5,602,277, presentada el 11 de febrero de 1997 (inhibidores de neuraminidasa); M. Luo, et al., patente de EUA No. 5,453,533, presentada el 26 de septiembre de 1995 (inhibidor de neuraminidasa de influenza; tratamiento contra la influenza); Y. Babu, et al., solicitud de patente internacional No. WO96/30329, publicada el 3 de octubre de 1996 (inhibidor de neuraminidasa; tratamiento contra la infección viral); N. Bischofberger, et al., Patente de EUA No. 5,763,483, presentada el 9 de junio de 1998 (inhibidor de neuraminidasa); C. Kim, et al., solicitud de patente internacional No. WO99/31047, publicada el 24 de junio de 1999 (inhibidor de neuraminidasa, tratamiento contra la influenza); V. Atigadda, et al., J. Med. Chem. 42 2332-2343 (1999) (inhibidor de neuraminidasa de influenza); y K. Kent, et al., solicitud de patente internacional No. 98/07685, publicada el 26 de febrero de 1998 (intermediarios para la preparación de inhibidores de neuraminidasa). C. Kim, et al., solicitud de patente internacional No. WO98/17647, publica el 30 de abril de 1998, describe derivados de piperidina que son útiles como inhibidores de neuraminidasa. N. Bischofberger, et al., solicitud de patente internacional No. •fc -* '--»• 96/26933, publicada el 6 de septiembre de 1996 y N. Bischofberger, et al., solicitud de patente internacional No. WO99/14185, publicada el 25 de marzo de 1999, describe varios compuestos con anillo de 6 miembros sustituidos que son útiles como inhibidores de neuraminidasa. Las siguientes referencias describen derivados de dihidropirano que son útiles como inhibidores de neuraminidasa virales: D. Andrews, et al., solicitud de patente internacional No. WO97/06157, publicada el 20 de febrero de 1997 y la patente de EUA No. 5,919,819, presentada el 6 de julio de 1999; y P. Cherry, et al., solicitud de patente internacional No. WO96/36628, publicada el 21 de noviembre de 1996. C. Kim, et al., patente de EUA No. 5,512,596, presentada el 30 de abril de 1996, describe derivados de anillo aromático de 6 miembros que son útiles como inhibidores de neuraminidasa. G. Diana, et al., solicitud de patente internacional No. WO98/03487, publicada el 29 de enero de 1998, describe piridazinas substituidas que son útiles para el tratamiento de la influenza. B. Horenstein, et al., solicitud de patente internacional No. WO99/06369, publicada el 11 de febrero de 1999, describe derivados de piperazina que son útiles como inhibidores de la neuraminidasa. Las siguientes referencias describen ciclopentanos sustituidos que son útiles como inhibidores de neuraminidasa y tratamientos contra influenza: Y. Babu, et al., solicitud de patente internacional No. WO97/47194, publicada el 18 de diciembre de 1997; y ,_, Y. Babu, et al., solicitud de patente internacional No. WO99/33781, publicada el 8 de julio de 1999. L. Czollner, et al., Helvética Chimica Acta 73 1338-1358 (1990), describe análogos de pirrolidina del ácido neuramínico que son útiles como inhibidores de la sialidasa de vibrio cholerae. W. Brouillette, et al., solicitud de patente internacional No. WO99/14191, publicada el 25 de marzo de 1999, describe compuestos de pirrolidin-2-ona que son útiles como inhibidores de neraminidasa y tratamientos contra la influenza. Las siguientes referencias describen análogos de siastatina B que son útiles como inhibidores de neuraminidasa: Y. Nishimura, et al., Natural Product Letters 1 39-44 (1992); y Y. Nishimura, et al., Natural Product Letters 1 33-38 (1992). C. Penn, solicitud de patente en R.U. No. GB2292081, publicada el 14 de febrero de 1996, describe el uso de un inhibidor de neuraminidasa en combinación con una vacuna contra la influenza. Un objetivo de la ¡nvención es proporcionar compuestos que inhiben la neuraminidasa de microorganismos que ocasionan enfermedades, especialmente la neuraminidasa viral; y en especial, neuraminidasa de la influenza. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos que inhiben la neuraminidasa de ambas cepas A y B de influenza. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una profilaxis de la infección por influenza en humanos y otros mamíferos.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar «.• tratamiento contra la infección por influenza en humanos y otros mamíferos . Otro objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos que presentan actividad contra el virus de la influenza A y el virus de la influenza B , en virtud de la in h ibición de la neuraminidasa de la influenza cuando tales compuestos se admin istran oralmente. Otro objetivo de la ¡nvención es proporcionar un compuesto que puede ser transportado de manera efectiva desde el plasma en el fluido broncoalveolar de los pulmones de los h umanos y otros mamíferos para bloquer la replicación del virus de influenza en d icho tej ido.
Descripción Detallada del Invento La presente invención describe compuestos q ue tienen la fórmula I : I o u na sal , éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 se selecciona del g rupo q ue consiste en ííá ??.? li-.* .J-a- s-tlia. -u- E,.fe^. -aÉl-------! (aj -CO2H, (b) -CH2CO2H, (c) -SO3H, (d) -CH2SO3H, (e) -SO2H, (f) -CH2SO2H, (g) -PO3H2, (h) -CH2PO3H2, (i) -PO2H, (j) -CH2PO2H, (k) tetrazolilo, (I) -CH2-tetrazolilo, (m) -C(=O)-NH-S(O)2-R11, (n) -CH2C(=O)-NH-S(O)2-R11, (o) -SO2N(T-R11)R12 y (p) -CH2SO2N(T-R11)R12 en donde T se selecciona del grupo que consiste en (i) un enlace, (ii) -C(=O)-, (iii) -C(=O)O-, (iv) -C(=O)S-, (v) -C(=O)NR36-, (vi) -C(=S)O-, (vii) -C(=S)S- y (viii) -C(=S)NR36-, R11 se selecciona del grupo que consiste en (i) alquilo de d-C12, (ii) alquenilo de C2-C12, (iii) cicloalquilo, (iv) (cicloalquil)alquilo, (v) (cicloalquil)alquenilo, (vi) cicloalquenilo, (vii) (cicloalquenil)alquilo, (viii) (cicloalquenil)alquenilo, (ix) arilo, (x) (aril)alquilo, (xi) (aril)alquenilo, (xii) heterocíclico, (xü¡) alquilo(heterocíclico) y (xiv) alquenilo(heterocíclico); y R12 y R36 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en (i) hidrógeno, (ii) alquilo de d-C?2, (iii) alquenilo C2-C?2, (iv) cicloalquilo, (v) (cicloalquil)alqu?lo, (vi) (cícloalquil)alquenilo, (vii) cicloalquenilo, (viii) (cicloalquenil)alquilo, (ix) (cicloalquenil)alquenilo, (x) arilo, (xi) (aril)alquilo, (xii) (aril)alquelino, (xiii) heterocíclico, (xiv) alquil(heterocíclico) y (xv) alquenil (heterocíclico); X se selecciona del grupo que consiste en - ihí.í 1 (¿0 -C(=O)-N(R*)-, (b) -N(R*)-C(=O), (c) -C( = S)-N(R*)-, (d) -N(R*)- C(=S)-, (e) -N(R*)-SO2- y (f) -SO2-N(R*)-, en donde R* es hidrógeno, alquilo inferior de C-?-C3 o ciclopropilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en (a) hidrógeno, (b) alquilo de C-?-C6, (c) alquenilo de C2-C6, (d) cicloalquilo de C3-C6> (e) cicloalquenilo de C5-C6, (f) halogenalquilo de Ci-Ce y (g) halogenalquenilo de C2-C6; o R2-X- es en donde Y1 es -CH2-, -O-, -S- ó -NH- y Y2 es -C(=O)- o - C(Raa) (Rbb)- en donde Raa y Rbb se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior C^Ca, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, aminometilo, 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, tiolmetilo, 1-tioletilo, 2-tioletilo, metoximetilo, N-metilaminometilo y metiltiometilo; R3 y R4 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en (a) hidrógeno, (b) cicloalquilo, (c) cicloalquenilo, (d) heterocíclico, (e) arilo y (f) -Z-R14 en donde Z es gj -C(R37a)(R37 )-, (ii) -C(R47) = C(R48)- (iii) -CsC-, (iv) -C(=O)-, (v) - r C(=S)-, (vi) -C(=N R1 5)-, (vii) -C(R37a)(OR37c)-, (viii) -C(R37a)(SR37c)-, (ix) - C(R37a)(N (R37 )(R37c))-, (x) -C(R37a)(R37b)-O-, (xi) -C(R37a)(R37b)-N(R37c)-, (xii) -C(37a)(R37b)-N(O)(R37c)-, (xiii) -C(R37a)(R37 )-N (O H)-, (xiv) -C(R37a)(R37b)-S-, (xv) -C(R37a)(R37b)-S(O)-, (xvi) -C(R37a)(R37b)- S(O)2-, (xvii) -C(R37a)(R37b)-C(=O)-, (xviii) -C(R37a(R37b)-C(=S)-, (xix) -C(R37a)(R37b)-C(= N R15)-, (xx) -C(R37a)(OR37c)-C(=O)-, (xxi) -C(R37a)(SR37c)-C(=O)-, (xxii) - C(R37a)(OR37c)-C(=S)-, (xxiii) -C(R37a)(SR37c)-C(=S)-, (xxiv) -C(=O)-C(R37a)OR(37c)-, (xxv) - C(=O)-C(R37a)(SR37c)-, (xxvi) C(=S)-C(R37a)(OR370)-, (xxvii) -C(=S)-C(R37a(SR)37c)-, (xxviii) -C(R37a)(O R37c)-C(R37a)(OR)37c)-, (xxix) -C(R37a)(SR37c)- C(R37a)(O R37c)-, (xxx) -C(R37a)(O R37c)-C(R37a)(SR37c)-, (xxxi) -C(R37a)(SR37c)- C(R37a)(SR37c)-, (xxxii) -C( = O)-C(=O)-, (xxxiii) -C(=S)-C(=S)-, (xxxiv) -C( = O)-O-, (xxxv) - C(=O)-S-, (xxxvi) -C(=S)-O-, (xxxvii) -C(=S)-S-, (xxxviii) -C(=O)-N (R37a)-, (xxxix) - C(=S)-N(R37a)-, (xl) -C(R37a)(R37b)-C( = O)-N (R37a)-, (xli) -C(R37a)(R37b)-C( = S)-N(R37a)-, - LAÉÍ-A-¿ * J*f-t.L**.4± ««?. L & t? ^á lii) -C(R37a)(R37 )-C(=O)-O-, (xliii) -C(R37a)(R37 )-C(=O)-S-, (xliv) -C(R37a)(R37b)-C(=S)-O-, (xlv) -C(37a) (R37b)-C(=S)-S-, (xlvi) -C(R37a)(R37b)- N(R37b)-C(=O)-, (xlvii) -C(R37a)(R37 )-N(R37b)-C(=S)-, (xlviii) -C(R37a)(R37b)-O-C(=O)-, (xlix) -C(R37a)(R37b)-S-C(=O)-, (I) -C(R37a)(R37b)-O-C(=S)-, (li) - C(R37a)(R37b)-S-C(=S), (lii) -C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C( = O)-N(R37a), (liii) -C(R37a)(R37b)-N(R37 )- (=S)-N(R37a)-, (liv) -C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C( = O)-O-, (Iv) -C(R37a)(R37b)-N(R37 )-C( = O)-S- (Ivi) C-(R37a)(R3'b)-N(R3' )-C(=S)-O-, (Ivii) -C(Rd'a)(Rd'D)-N(Rd'D)-C(=S)- S-, (Iviii) -C(R37a)(R37 )-O-C(=O)-N(R37a)-, (lix) -C(R37a)(R37b)-S-C(=O)- N(R37a)-, (Ix) -C(R37a)(R37 )-O-C(=S)-N(R37a)-, (Ixi) -C(R37a)(R37 )-S-C(=S)-N(R37a)-, (Ixii) -C(R37a)(R37 )-O-C(=O)-O-, (Ixiii) -C(R37a)(R37b)-S-C(=O)-O-, (Ixiv) -C(R37a)(R37b)-O-C(=O)-S-, (Ixv) -C(R37a)(R37b)-S-C(=O)-S-, (Ixvi) -C(R37a)(R37b)-O-C(=S)-O-, (Ixvii) -C(R37a)(R37b)-S-C(=S)-O-, (Ixviii) -C(R37a)(R37 )-O-C(=S)-S-, (Ixix) -C(R37a)(R37 )-S-C(=S)-S- o (Ixx) -C(R37a)(R37b)-C(R37a)(OR37c)-, R14 es (i) hidrógeno, (ii) alquilo de d-C^, (iii) halogenalquilo, (iv) hidroxialquilo, (v) alquilo tiol-sustituido, (vi) alquilo R37c O-sustituido, (vii) alquilo R37c S-sustituido (MUÍ) 7 aminoalquilo, (ix) alquilo (R37c)NH-sustituido, (x) alquilo (R37a)(R37c)N-sustituido, (xi) alquilo R37aO-(O=)C-sustituido, (xii) alquilo R37aS-(O = )C-sustituido, (xiii) alquilo R37aO-(S=)C-sustituido, (xiv) alquilo R37aS-(S = )C-sustituido, (xv) alquilo (R37aO)2-P(=O)-sustituido, (xvi) cianoalquilo, (xvii) alquenilo de C2-C12, (xviii) halogenalquenilo, (xix) alquinilo de C2-C12, (xx) cicloalquilo, (xxi) (cicloalquil)alquilo, (xxii) (cicloalquil)alquenilo, (xxiii) (cicloalquil)alquinilo, (xxiv) cicloalquenilo, (xxv) (cicloalqueníl)alquilo, (xxvi) (cicloalquenilo)alquenilo, (xxvii) (cicloalquenil)alquinilo, (xxviii) arilo, (xxix) (aril)alquilo, (xxx) (aril)alquenilo, (xxxi) (aril)alquinilo, (xxxii) heterocíclico, (xxxiii) (heterocíclico)alquilo, (xxxiv) (heterocílico)alquenilo o (xxxv) (heterocíclico)alquinilo, siempre y cuando R14 sea diferente a hidrógeno cuando Z es -C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=O)-O-, -C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C( = S)-O-, -C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=O)-S-, -C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=S)-S-, -C(R37a)(R37 )-O-C(=O)-O-, -C(R37a)(R37 )-O-C(=S)-O-, -C(R37a)(R37b)-S-C( = O)-O-, -C(R37a)(R37 )-S-C( = S)-O-, -C(R37a)(R37b)-O-C( = O)-S-, -C(R37a)(R37b)-O-C( = S)-S-, -C(R37a)(R37b)-S-C(=O)-S- ó -C(R37a)(R37b)-S-C(=S)-S-; R37a R37 R 7 y R4ß en cacja incidencia se seleccionan independientemente del grupo que consiste en Í?iá Ji -j---Mat ..i. AH-tt-i-fe i *.¿t--- ^aa -h A- ?.Jt?.1 (j hidrógeno, (ii) alquilo de C?-C12, (iii) halogenalquilo, (iv) hidroxialquilo, (v) alcoxialquilo, (vi) alquenilo de C2-C12, (vii) halogenalquenilo, (viii) alquinilo de C2-C12, (ix) cicloalquilo, (x) (cicloalquil)alquilo, (xi) (cicloalquil)alquenilo, (xii) (cicloalquil)alquinilo, (xiii) cicloalquenilo, (xiv) (cicloalquenil)alquilo, (xv) (cicloalquenil)-alquenilo, (xvi) (cicloalquenilo)alquinilo, (xvii) arilo, (xviii) (aril)alquilo, (xix) (aril)alquenilo, (xx) (aril)alquinilo, (xxi) heterocíclico, (xxii) (heterocíclico)alquilo, (xxiii) (heterocílico)alquenilo y (xxiv) (heterocíclico)alquinilo, R37c en cada incidencia se selecciona independientemente del grupo que consiste en (i) hidrógeno, (ii) alquilo de C-?-C12, (iii) halogenalquilo, (¡v) alquenilo de C2-C?2, (v) halogenalquenilo, (vi) alquinilo de C2-d2, (vii) cicloalquilo, (viii) (cicloalquil)alquilo, (ix) (cicloalquil)alquenilo, (x) (cicloalquil)alquinilo, (xi) cicloalquenilo, (xii) (cicloalquenil)alquilo, (xiii) (cicloalquenil)alquenilo, (xiv) (cicloalquenil)alquinilo, (xv) arilo, (xvi) (aril)alquilo, (xvií) (aril)alquenilo, (xviii) (aril)alquinilo, (xix) heterocíclico, (xx) (heterocíclico) alqu i lo, (xxi) (heterocílíco)alquenilo, (xxii) (heterocíclico)alquinilo, (xxiii) -C(=O)-R14, -*«J^j-á--#«#?>.t-Í--S-?S-lii.^.L,]Lj-.A*t-^^ ... .,,.... :<a¿-J-áu¿... (¿?xiv) -C(=S)-R14, (xxv) -S(O)2-R14 y (xxvi) h id roxialq uílo; o cuando Z es -C(R37a)(R37 )-N (R37c)-, entonces N(R37c) y R14 cuando se toman juntas están en un grupo azido; o cuando Z es -C(R37a)(R37b)-N(O)(R37c)-, entonces N (O)(R37c) y R14, cuando se toman juntas , son u n an illo heterocícl ico de 3 a 7 miembros N-oxidado que tiene por lo menos un átomo de nitrógeno con anillo N-oxidado; o cuando Z es -C(R37a)(R37b)-, -C(R37a)(O R37c)-, C(R37a)(SR37c) o -C(R37a)(N(R37b)(R37c))-, entonces R37a, R14 y el átomo de carbono al que se unen cuando se toman juntos forman un anillo ciclopentilo, ciclopentenilo, ciciohexilo o ciciohexenilo o entonces OR37c o SR37c o N(R37c) Y R 4 y el átomo de carbono al q ue se u nen cuando se toman juntas forman un anillo heterocíclico que contiene un átomo O , S o N , respectivamente y que tienen de 4 a 8 átomos en el anillo; R15 se selecciona del grupo que consiste en : (i) hidrógeno , (ii) hid roxi , (iii) amino, (iv) alq u ilo de d-C12, (v) halogenalquilo, (vi) alquenilo de C2-C12, (vii) halogenalq uenilo, (viii) cicloalquilo, (ix) (cicloalquil)alquilo, (x) (cicloalquil)alquen ilo, (xí) cicloalquen ilo, (xii) (cicloalq uenil)alquilo, (xiii) (cicloalq uenil)alquenilo, (xiv) arilo , (xv) (aril)alquilo, (xvi) (aril)alquenilo, (xvii) heterocíclico, (xviii) (heterocíclico)alquilo y (xix) (heterocíclico)alquenilo; o R3 y R4 tomadas juntas, con el átomo al que se unen, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico que tiene de 3 a 8 átomos en el anillo; R5 se selecciona del grupo que consiste en (a) hidrógeno, (b) -CH(R38)2, (c) -O-R40, (d) alquinilo de C2-C4, (e) ciclopropilo, (f) ciclobutilo, (g) -C(=Q1)-R17 y (h) -N(R19)2 en donde Q1 es O, S o N(R18); R 17 y R se seleccionan independientemente en cada incidencia, del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo; R19 R38 y R4O se se|ecc¡onan independientemente en cada incidencia del grupo que consiste en (i) hidrógeno, (ii) alquilo de d-C12, (iii) halogenalquilo, (iv) alquenilo de C2-C?2, (v) halogenalquenilo, (vi) cicloalquilo, (vii) (cicloalquil)alquilo, (viii) (cicloalquil)alquenilo, (ix) cicloalquenilo, (x) (cicloalquenil)alquilo, (xi) (cicloalquenil)alquenilo, (xii) arilo, (xiii) (aril)alqu ilo, (xiv) (aril)alquenilo, (xv) heterocíclico, (xvi) (heterocíclico)alquilo y (xvii) (heterocíclico)alquenilo; Y se selecciona del grupo que consiste en (a) hidrógeno, (b) alquilo de d-C5, (c) halogenalquilo de d-C5, (d) alquenilo de C2-C5, (e) halogenalquenilo de C2-C5, (f) alquinilo de C2-C5, (g) cicloalquilo de . -¿^ >*.***& afe (.rj) cicoalquilo de C3-C5-alquilo de C1-C3, (i) cicloalquenilo de C5, (j) cicloalquenilo de C5-alquilo de C-i a C3, (k) cicloalquenilo de C5-alquenilo de C2 a C3, (I) -(CHR39)nOR20, (m) -CH(OR20)- CH2(OR20), (n) -(CHR39)nSR21, (o) -(CHR39)nCN, (p) -(CHR39)nN3, (q) fenilo, (r) fenilo halógeno- sustituido, (s) -(CHR39)nC(=Q2)R22, (t) -(CHR39)nN(=Q3), (u) -N(O) = CHCH3, (v) - (CHR39)nNR23R24, (w) halógeno y (x) un anillo heterocíclico que tiene de 3 a 6 átomos en el anillo. en donde n es 0, 1 ó 2; Q2 es O, S, NR25 o CHR26 y Q3 es NR41 o CHR42; R20 en cada incidencia es independientemente (i) hidrógeno, (ii) metilo, (iii) etilo, (iv) n-propilo, (v) isopropilo, (vi) halogenalquilo de d-C3, (vií) vinilo, (viii) propenilo, (ix) isopropenilo, (x) alilo, (xí) halogenalquenilo de C2-C3, (x¡¡) amino, (xiii) -NHCH3, (xiv) - N(CH3)2, (xv) -NHCH2CH3, (xvi) -N(CH3)(CH2CH3), (xvii) -N(CH2CH3)2 o (xviii) - N(=CH2); R21 es (i) hidrógeno, (ii) metilo, (iii) etilo, (iv) n-propilo, (v) isopropilo, (vi) halogenalquilo de d-C3, (vii) vinilo, (vi i i) propenilo, (ix) isopropenílo, (x) alilo, o (xi) halogenalquenilo de C2-C3; R22 es (j) hidrógeno, (ii) metilo, (iii) etilo, (iv) n-propilo, (v) isopropilo, (vi) hidroxi, (vii) tiol, (viii) metoxi, (ix) etoxi, (x) n-propoxi, (xi) ¡sopropoxi, (xii) ciclopropiloxi, (xiii) metiltio, (xiv) etiltio, (xv) n-propiltio, (xvi) isopropiltio, (xvii) ciclopropiltio, (xviii) vinilo, (xix) propenilo, (xx) isopropenilo, (xxi) alilo, (xxii) -N(R28a)(R28 ), (xxiii) -CH2R29, (xxiv) aminometilo, (xxv) hidroximetilo, (xxvi) tiolmetilo, (xxvii) -NHNH2, (xxviii) -N(CH3)NH2 o (xxix) -NHNH(CH3); R23 y R39 son independientemente hidrógeno o metilo; R41 y R42 son independientemente hidrógeno, metilo o etilo; R24 se selecciona del grupo que consiste en (i) hidrógeno), (ii) alquilo de C1-C4, (iii) alquenilo de C2-C4, (¡v) alquinilo de C2-C4, (v) ciclopropilo, (vi) -C( = Q4)-R30, (v) -OR31 y (vi) -N(R32)2, en donde Q4 es O, S, o N(R33); R25 es hidrógeno, hidroxi, metilo, etilo, amino, -CN o -NO2; El grupo R26 es hidrógeno, metilo o etilo; R28a es hidrógeno, hidroxi, metilo, etilo, amino, -NHCH3, - N(CH3)2, metoxi, etoxi, o -CN; R 8b es hidrógeno, metilo o etilo; o R28a, R28b y el nitrógeno al que se unen tomados juntos representan azetidinilo; El grupo R29 es hidrógeno, hidroxi, tiol, metilo, etilo, amino, fr- i .jf-fc ff-ff..-- -- . .- woetoxi, etoxi, metiltio, etiltio, metilamino o etilamino; El grupo R30 es hidrógeno, metilo, etilo, -OR34, -SR34, - N(R35)2, -NHOH, -NHNH2, -N(CH3)NH2 o -N(CH2CH3)NH2; Los sustituyentes R31 y R32, en cada incidencia, son independientemente hidrógeno, metilo o etilo; El grupo R33 es hidrógeno, hidroxi, metilo, etilo, amino, -CN, o -NO2; El grupo R34 es metilo o etilo; El grupo R35 es independientemente hidrógeno, metilo o etilo; con la salvedad de que cuando Q2 es CHR26, entonces R22 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -CH3, -C2H5, -C3H7, -OCH3, -SCH3, -O-C2H5 y -S-C2H5, y con la salvedad de que cuando R3 y R4 cada uno son hidrógeno, entonces Y es diferente a hidrógeno; R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en (a) hidrógeno, (b) alquilo de C!-C12, (c) alquenilo de C2-C12, (d) cicloalquilo, (e) (cicloalquil)alquilo, (f) (cicloalquil)alquenilo, (g) cicloalquenilo, (h) (cicloalquenil)alquilo, (i) (cicloalquenil)alquenilo, (j) arilo, (k) (aril)alquilo, (I) (aril)alquenilo, (m) heterocíclico (n) (heterocíclico)alquilo y (o) (heterocíclico)alquenilo; y R8, R9 y R10 son independientemente seleccionados del grupo €µie consiste en (a) hidrógeno, (b) alqu ilo de d-C6, (c) alquenilo de C2-C6, (d) cicloalqu ilo de C3-C6, (e) cicloalquen ilo de C3-C6 y (f) flúor, con la salvedad de q ue el número total de átomos, diferentes a hidrógeno, en cada uno de R8, R9 y R10 sea de 6 átomos o menor. Los compuestos que se prefieren para la presente invención son compuestos que tienen la estereoqu ímica descrita por la fórmula HA: NA o una sal , éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R1 0, X e Y son como se definieron anteriormente, y en donde R3 y R4 no son iguales . Los compuestos por los que se tiene mayor preferencia en la presente invención son compuestos en riq uecidos enantioméricamente que tienen la estereoquímica absoluta descrita en la fórmu la I I B: I IB ©.una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X e Y son como se definieron anteriormente, y en donde R3 y R4 no son iguales Otros compuestos q ue se prefieren en la presente invención son compuestos que tienen la estereoquímica relativa descrita con la fórmu la M ÍA: MÍA o una sal , éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X e Y son como se defin ió anteriormente y en donde R3 y R4 no son iguales. Otros compuestos por los que se tiene mayor preferencia en la presente invención son compuestos enriquecidos enantioméricamente que tienen la estereoqu ímica absoluta descrita por la fórmu la I I I B : II I B o una sal , éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo , en donde R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X e Y son como se definió apteriprmente y en donde R3 y R4 no son iguales. Otros compuestos que se prefienren en la presente invención son compuestos que tienen la fórmula I, NA, IIB, IIIA o IIIB o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 se define como en los párrafos anteriores. -X-R2 es R2-C(=O)-NH-, R2-NH-C(=O)-, R2-NH-SO2- o R2-SO2- NH-, en donde R2 es un alquilo inferior de d-C3, halogenalquilo inferior de d-C3, alquenilo de C2-C o halogenalquenilo de C2-C3 o -X-R2 es en donde Y1 es -CH2-, -O-, -S- o -NH- y Y2 es -C( = O)- o (- C(Raa)(R )-, en donde Raa y Rbb se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo ¡nferior de d-C3, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, aminometilo, 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, tiolmetilo, 1-tioletilo, 2-tioletilo, metoximetilo, N-metilaminometilo y metiltiometilo; R3 y R4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, heterocíclico y -Z-R14 en donde Z y R14 se definen como en los párrafos anteriores y en donde uno de R3 y R4 es diferente a hidrógeno; R5 es hidrógeno o alquilo inferior; R6 y R7 son hidrógeno o alquilo inferior independientemente; R8 y R9 son independientemente hidrógeno, fluoro o alquilo inferior; R es hidrógeno, fluoro o alquilo inferior; y Y es alquenilo de C2-C5, halogenalquenilo de C2-C5, -C(=Q2)R22, -N(=Q3), -N(O) = CHCH3, -NR23R24 o un anillo heterocíclico que tiene de 3 a 6 átomos en el anillo, en donde R22, R23, R24, Q2 y Q3 son como se definió en los párrafos anteriores. Los compuestos por los que se tiene mayor preferencia en la presente invención son compuestos que tienen la fórmula I, HA, IIB, IIIA o IIIB o una sal, éster o profármaco del mismo, en donde R1 se define como en los párrafos anteriores; -X-R2 es R2-C(=O)-NH-, R2-NH-C(=O)-, R2-NH-SO2- o R -SO2-NH- en donde R2 es alquilo inferior de d-C3, halogenalquilo inferior de C1-C3, alquenilo de C2-C3 o halogenalquenilo de C2-C3 o -X-R2 es en donde Y1 es-CH2 e Y2 es -C(=O)- o -C(Raa)(Rbb)- en donde Raa y b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de d-C3, hidroximetilo, 1 -hidroxietilo y 2-hidroxietilo; R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, heterocíclico y -Z-R14 en donde Z y R14 se definen como se indicó en párrafos anteriores y en donde uno de R3 y R4 es diferente a hidrógeno; «---«------t-a---,-. _-_. - »»«» -t - .
R5 es hidrógeno o alquilo inferior; R6 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; R10 es hidrógeno o alquilo inferior; y Y es alquenilo de C2-C5, halogenalquenilo de C2-C5, - C(=Q2)R22, -N(=Q3), -N(O) = CHCH3, -NR23R24 o un anillo heterocíclico que tiene 5 átomos en el anillo y también contiene uno o dos enlaces dobles, en donde R22, R23, R24, Q2 y Q3 son como se define en párrafos anteriores. Los compuestos por los que se tiene aún mayor preferencia de la presente invención son compuestos que tienen la fórmula I, HA, IIB, IIIA o IIIB o una sal, éster o profármaco del mismo, en donde R1 es como se definió en párrafos anteriores; -X-R2 es R2-C(=O)-NH-, R2-NH-C(=O)-, R2-NH-SO2- o R2-SO2- NH- en donde R2 es alquilo inferior de d-C3, halogenalquilo inferior de d-C3, alquenilo de C2-C3 o halogenalquenilo de C1-C3 o -X-R2 es en donde Y1 es-CH2 e Y2 es -C(=O)- o -C(Raa)(R )- en donde aa y Rbb se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de C1-C3, hidroximetilo, 1-hidroxietilo y 2- hidroxietilo; R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, heterocíclico y -Z-R14 en donde Z y R14 se definen como se indicó en párrafos anteriores y en donde uno de R3 y R4 es diferente a hidrógeno; R5 es hidrógeno o alquilo inferior; R6 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; R10 es hidrógeno o alquilo inferior; y Y es alquenilo de C2-C5, halogenalquenilo de C2-C5, NH2, -NHC(=NH)NH2 o un anillo heterocíclico que tiene 5 átomos en el anillo y también contiene uno o dos enlaces dobles. Los compuestos que se prefieren en la presente invención son compuestos que tienen la fórmula I, HA, IIB, IIIA o IIIB o una sal, éster o profármaco del mismo, en donde R1 es -CO2H; -X-R2 es R2-C(=O)-NH-, R2-NH-C(=O)-, R2-NH-SO2- o R2-SO2-NH- en donde R2 es alquilo inferior de CrC3 o halogenalquilo inferior de d-C3; R4 es hidrógeno o alquilo inferior y R3 es heterocíclico o -Z-R14 en donde Z y R14 se definen como en párrafos anteriores; R5 es hidrógeno; R6 y R7 son hidrógeno; R8 y R9 son hidrógeno; R10 es hidrógeno; y Y es alquenilo de C2-C5, halogenalquenilo de C2-C5, NH2, -NHC(=NH)NH2 o un anillo heterocíclico que tiene 5 átomos en el anillo y también contiene uno o dos enlaces dobles. ¡.-i -t i- - t ,11 hUMÉMÉ ni ?? to.,- -^--.--«----tta-^-a-.-- --.J-l^fa^JAa^|--f r"-^p-----^"-ih---b -.»„^^-. -. áaL?A »» Otros compuestos por los que se tiene aún mayor preferencia en la presente invención son compuestos que tienen la fórmula I, HA, IIB, IIIA o IIIB o una sal, éster o profármaco del mismo, en donde R1 es - CO2H; -X-R2 es R2-C(=O)-NH-, R2-NH-C(=O)-, R2-NH-SO2- o R2-SO2- NH- en donde R2 es alquilo inferior de d-C3 o halogenalquilo inferior de C1-C3; R4 es hidrógeno o alquilo inferior y R3 es (a) heterocíclico, (b) alquilo, (c) cicloalquilo, (d) cicloalquilalquilo, (e) alquenilo, (f) alinilo, (g) -C(=O)-R14, (h) -C(R37a)(OR37c)-R14 o (i) -C(R37a)(R37 )-N(O)(R37c)R14 en donde R14 es (i) alquilo, (ii) cicloalquilo, (iii) cicloalquilalquilo, (iv) alquenilo, (v) halogenalquilo, (vi) halogenalquenilo, (vii) arilo, (viii) arilalquilo, (ix) heterocíclico, (x) (heterocíclico)alquilo, (xi) hidroxialquilo, (xii) alcoxialquilo, (xiii) cianoalquilo, (xiv) alquilo (R37aO)-(O = )C-sustituido o (xv) alquilo (R37aO)2-P(=O)-sustituido; 37a y 37b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en (i) hidrógeno, (ii) alquilo inferior y (iii) alquenilo inferior; y R37c es (i) hidrógeno, (ii) alquilo ¡nferior o (iii) alquenilo inferior; R5 es hidrógeno; R6 y R7 son hidrógeno; R8 y R9 son hidrógeno; ». R10 es hidrógeno; y Y es alquenilo de C2-C5, halogenalquenilo de C2-C5, NH2, - NHC(=NH)NH2 o un anillo heterocíclico que tiene 5 átomos en el anillo y también contiene uno o dos enlaces dobles. Los compuestos por los que se tiene la mayor preferencia en la presente invención son compuestos que tienen la fórmula I, HA, IIB, IIIA o IIIB o una sal, éster o profármaco del mismo, en donde R1 es -CO2H; -X-R2 es R2-C(=O)-NH-, R2-NH-C(=O)-, R2-NH-SO2- o R2-SO2-NH- en donde R2 es alquilo inferior de d-C3 o halogenalquilo inferior de R4 es hidrógeno y R3 es (a) heterocíclico, (b) alquilo, o (c) -C(R37a)(OR37c)-R14 en donde R14 es (i) alquilo, (ii) cicloalquilo, (iii) cicloalquilalquilo, (iv) alquenilo, (v) halogenalquilo, (vi) halogenalquenilo, (vii) arilo, (viii) arilalquilo, (ix) heterocíclico, (x) (heterocíclico)alquilo, (xi) hidroxialquilo, (xii) alcoxialquilo, (xiii) cianoalquilo, (xiv) alquilo (R37aO)-(O = )C-sustituido o (xv) alquilo (R37aO)2-P(=O)-sustituido; R37a y R37b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en (i) hidrógeno, (ii) alquilo inferior y (iii) alquenilo inferior; y R37c es (i) hidrógeno, (ii) alquilo inferior de d-C3 o (¡ii) alilo; R5 es hidrógeno; lll ililí ÉÉtÜil-lÉ IJhiitt! ?? Tí iiiilí .iirlii.it Ét .iiüra i ir""' '-^^*-^IÉ¡ÍM -ruin-- , r - -^-.--^ »» R6 y R7 son hidrógeno; R8 y R9 son hidrógeno; R10 es hidrógeno; y Y es alquenilo de C2-C5, halogenalquenilo de C2-C5, NH2, -NHC(=NH)NH2 o un anillo heterocíclico que tiene 5 átomos en el anillo y también contiene uno o dos enlaces dobles. Otros compuestos por los que se tiene mayor preferencia en la presente invención son compuestos que tienen la fórmula I, HA, ¡IB, IIIA o IIIB o una sal, éster o profármaco del mismo, en donde R1 es -CO2H; -X-R2 es R2-C(=O)-NH- o R2-SO2-NH- en donde R2 es alquilo inferior de C?-C3 o halogenalquilo inferior de d-C3; R4 es hidrógeno y R3 es (a) heterocíclico, (b) alquilo, o (c) -C(R37a)(OR37c)-R14 en donde R14 es (i) alquilo inferior, (ii) alquenilo inferior, (iii) alquilo ¡nferior hidroxi-sustituido o (iv) alquilo inferior alcoxi sustituido; R37a es (i) hidrógeno, (i¡) alquilo inferior o (iii) alquenilo inferior; y R37c es (i) hidrógeno, (ii) alquilo ¡nferior de -d o (¡ii) alilo; R5 es hidrógeno; R6 y R7 son hidrógeno; R8 y R9 son hidrógeno; R10 es hidrógeno; y «.»..- j..-.-^Ma¿M-t.--i--..v-.<.---^t Y es alquenilo de C2-C5, halogenalquenilo de C2-C5, NH2, - NHC(=NH)NH2 o un anillo heterocíclico que tiene 5 átomos en el anillo y también contiene uno o dos enlaces dobles. Otros compuestos por los que se tiene mayor preferencia en la presente ¡nvención son compuestos que tienen la fórmula I, HA, IIB, IIIA o IIIB o una sal, éster o profármaco del mismo, en donde R1 es - CO2H; -X-R2 es R2-C(=O)-NH- o R2-SO2-NH- en donde R2 es alquilo inferior de Ci-d o halogenalquilo ¡nferior de d-C3; R4 es hidrógeno y R3 es -C(R37a)(OR37c)-R14 en donde R14 es alquilo inferior, alquenilo ¡nferior o alquilo ¡nferior alcoxi sustituido; R37a es alquilo inferior o alquenilo inferior; y R37c es hidrógeno, alquilo inferior de Ci-d o alilo; R5 es hidrógeno; R6 y R7 son hidrógeno; R8 y R9 son hidrógeno; R10 es hidrógeno; y Y es alquenilo de C2-C5, halogenalquenilo de C2-C5, NH2, - NHC(=NH)NH2 o un anillo heterocíclíco que tiene 5 átomos en el anillo y también contiene uno o dos enlaces dobles. Otros compuestos por los que se tiene mayor preferencia en la presente invención son compuestos que tienen la fórmula I, HA, IIB, IIIA o IIIB o una sal, éster o profármaco del mismo, en donde R1 es - €J?2H; -X-R2 es R -C(=O)-NH- o R2-SO2-NH- en donde R2 es alquilo inferior de Ci-d o halogenalquilo inferior de C?-C3; R4 es hidrógeno y R3 es -C(R37a)(OR37c)-R14 en donde R14 es alquilo inferior, alquenilo inferior o alquilo ¡nferior alcoxi sustituido; R37a es alquilo inferior o alquenilo inferior; y R37c es hidrógeno, alquilo inferior de d-C3 o alilo; R5 es hidrógeno; R6 y R7 son hidrógeno; R8 y R9 son hidrógeno; R10 es hidrógeno; y Y es alquenilo de C2-C5. Los sustituyentes R1 que se prefieren incluyen -CO2H o esteres o profármacos del mismo. Los esteres que se prefieren incluyen esteres alquílicos inferiores de d-d, esteres cicloalquílicos (por ejemplo, éster cíclopropílico, éster ciclohexílico y similares), esteres cicloalquilalquílicos, esteres arílicos (por ejemplo, éster fenílico, éster 2-metilfenílico y similares), esteres arilalquílico (por ejemplo, éster bencílico, éster feniletílico y similares), esteres halogenalquílicos (por ejemplo, éster 2,2,2-tricloroetílico y similares), esteres heterocíclicos (por ejemplo, éster N-metilpiperazin-4-ílíco y similares), esteres (heterocíclico)alquílico (por ejemplo, éster piridil metílico, éster piridiletílico, éster N-metilpiperazin-4-ilmetílico, éster piperidin-1- . f. .&,-,._.. Ifti.
H^netíjico, éster morfolin-4-ilmetílico, éster 2-(piperidin-1-il)etílico, éster 2-(morfolin-4-il)etílico, ester 2(-N-metilpiperazin-4-il)etílico, éster 1,1- dimetil-2(piperidin-1-il)etílico, éster 1 ,1-dimetil-2-(morfolin-4-il)etílico, éster 1 ,1-dimetil-2-(N-metilpiperazin-4-il)etílico, éster ftalidilmetílico y similares), esteres di-alquilaminoalquílicos inferiores (por ejemplo, éster 2-N,N-dimetilaminoetílico, éster 2-N,N-dietilaminoetílico y similares), esteres aciloxialquílicos (por ejemplo, éster t-butilcarboniloximetílico y similares), esteres alcoxicarboniloxialquílicos (por ejemplo, éster t- butiloxicarboniloximetílico y similares), esteres di- alquilaminocarbonilalquílicos inferiores (por ejemplo, éster N,N- dimetilaminocarbonilmetílico, éster N,N-dietilaminocarbonilmetílico y similares), esteres acilalquílicos (por ejemplo, éster t-buticarbonilmetílico y similares), esteres (heterocíclico)carbonilalquílicos (por ejemplo, éster piperidin-1-ilcarbonilmetílico, éster morfolin-4-ilcarbonilmetílico, éster N- metilpiperazin-4-ilcarbonilmetílico y similares), esteres di- alquilaminocarboniloxialquílico inferiores (por ejemplo, éster N,N- dimetilaminocarboniloximetílico, éster N,N-dietilaminocarboniloximetílico, éster N-t-butil-N-metil-aminocarboniloximetílico y similares), esteres alcoxicarbonilalquílicos (por ejemplo, éster etoxicarbonilmetílico, éster isopropoxicarbonilmetílico y similares), esteres (heterocíclico)carboniloxialquílicos (por ejemplo, éster piridílcarboniloximetílico y similares) y similares. Los sustituyentes preferidos para R1 también incluyen -S(O)2NHC(=O)R11, en donde R1 se define como en los párrafos anteriores. Los sustituyentes por los que se tienen mayor preferencia l»ara R1 incluyen -CO2H o esteres o profármacos del mismo. Los esteres por los que se tiene mayor preferencia incluyen esteres alquílicos inferiores de C?-C6, esteres cicloalquílicos, esteres clicloalquilalquílicos o esteres bencílicos sustituidos o no sustituidos. Los sustituyentes que se prefieren para -X-R2 incluyen R2-C(=O)-NH-, R2-NH-C( = O)-, R2-NH-SO2- o R2-SO2-NH- en donde R2 es un alquilo inferior de d-C3, halogenalquilo inferior de d-C3, alquenilo de C2-C3 o halogenalquenilo de C2-C3 o -X-R2 es en donde Y1 es -CH2-, -O-, -S- o -NH- e Y2 es -C(=O)- o -C(Raa)(Rbb)- en donde Raa y Rbb se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de d-C3, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, aminometilo, 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, tiolmetilo, 1-tioletilo, 2-tioletilo, metoximetilo, N-metilaminometilo y metiltiometilo. Los sustituyentes -X-R2 por los que se tiene mayor preferencia incluyen R -C(=O)-NH-, R2-NH-C(=O)-, R2-NH-SO2- o R2-SO2-NH- en donde R2 es alquilo inferior de d-d, halogenalquilo inferior de C1-C3, alquenilo de C2-C3 o halogenalquenilo de C2-C3 o -X-R2 es [itf??HiÉ?r.?t 1-*^-^ Muá-^?^^?^M nt m ffn, * -»«-.-. *--.-^ .. ^ en donde Y1 es -CH2- e Y2 es -C(=O)- o -C(Raa)(R b)- en donde Raa y Rbb se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de d-C3, hidroximetilo, 1-hidroxietilo y 2-hidroxietilo. Los sustituyentes -X-R2 por los que se tiene aún mayor preferencia incluyen R2-C(=O)-NH-, R2-NH-C(=O)-, R2-NH-SO2- o R -SO2-NH- en donde R2 es alquilo ¡nferior de d-d, halogenalquilo inferior de C1-C3, alquenilo de C2-C3 o halogenalquenilo de C2-C3. Los sustituyentes -X-R2 por los que se tienen especial preferencia incluyen R2-C(=O)-NH-, R2-NH-C(=O)-, R2-NH-SO2- o R2-SO2- NH- en donde R2 es alquilo inferior de C1-C3 o halogenalquilo inferior de C1-C3. Los sustituyentes -X-R2 por los que se tiene especialmente mayor preferencia incluyen R2-C(=O)-NH-, R2-NH-C( = O)-, R2-NH-SO2- o R2-SO2-NH- en donde R2 es alquilo inferior de C-?-C2 o halogenalquilo inferior de d-C2 y especialmente, CH3-C(=O)-NH-, CF3-C(=O)-NH-, CH3- SO2-NH- o CF3-SO2-NH-. Los sustituyentes R3 y R4 preferidos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, heterocíclico y -Z-R14 en donde Z y R14 se definen como se definió ampliamente en los párrafos anteriores en la presente descripción y en donde uno de R3 y R4 Li^ fci^^jg ....^^^ ?^A* -ui. *fc ..-.¿-tos,..,-,. e* diferente a hidrógeno. El sustituyente pot^el que se tiene mayor preferencia para R4 es hidrógeno o alquilo inferior y R3 incluye heterocíclico o -Z-R14 en donde Z y R14 se definen como se definieron ampliamente en la presente en párrafos anteriores. El sustituyente R4 preferido es hidrógeno o alquilo inferior y R3 incluye (a) heterocíclico, (b) alquilo, (c) cicloalquilo, (d) cicloalquilalquilo, (e) alquenilo, (f) alquinilo, (g) -C( = O)-R14, (h) -C(R37a)(OR37C)-R14 o (i) -C(R37a)(R37b)-N(O)(R37c)R14 en donde R14 es (i) alquilo, (¡i) cícloalquilo, (iii) cicloalquilalquilo, (iv) alquenilo, (v) halogenalquilo, (vi) halogenalquenilo, (vii) arilo, (viii) aniquilo, (ix) heterocíclico, (x) (heterocíclico)alquilo, (xi) hidroxialquilo, (xii) alcoxialquilo, (xiii) cianoalquilo, (xiv) alquilo (R37aO)-(O=)C-sustituido o (xv) alquilo (R37aO)2-P(O=)C-sustituido; 37a y R37b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en (i) hidrógeno, (ii) alquilo inferior y (iii) alquenilo inferior; y R37c es (i) hidrógeno, (ii) alquilo inferior o (iii) alquenilo inferior. El sustituyente R4 por el que se tiene mayor preferencia es hidrógeno y R3 incluye (a) heterocíclico, (b) alquilo o (c) -C(R37a)(OR37c)-R14, en donde R14 es Í??+??? ^? *..** **^.» . -.M*^^.^.^*^^***** ^^...^ .. fi) alquilo, (ii) cicloalquilo, (iii) cicloalquilalquilo, (iv) alquenilo, (v) halogenalquilo, (vi) halogenalquenilo , (vii) arilo, (viii) aniquilo, (ix) heterocíclico, (x) (heterocíclico)alq u ilo, (xi) hidroxialq u ilo, (xii) alcoxialquilo, (xiii) cianoalquilo, (xiv) alquilo (R37aO)-(O = )C-sustituido o (xv) alquilo (R37aO)2-P(O=)C-sustituido; R 37a y R 37b s e seleccionan independientemente del g rupo que consiste en (i) hidrógeno, (ii) alqu ilo inferior y (¡ii) alq uen ilo inferior; y R37c es (i) hidrógeno, (ii) alq u ilo inferior de C? -C3 o (iii) alilo. También se prefiere especialmente q ue el sustituyente R4 sea hidrógeno, y R3 incluya (a) heterocíclico, (b) alq u ilo o (c) -C(R37a)(OR37c)-R14, en donde R14 es (i) alquilo inferior, (¡i) alquenilo inferior, (iii) alquilo inferior hidroxi-sustituido o (ív) alquilo inferior alcoxi-sustituido: R37a es (i) hidrógeno, (ii) alquilo inferior o (iii) alquenilo inferior; y R37c es (i) hidrógeno, (ii) alquilo inferior de d-C3 o (iii) alilo. También se prefiere especialmente que el sustituyente R4 sea hidrógeno, y R3 incluye -C(R37a)(OR37c)-R14, en donde R14 es alquilo inferior, alquenilo inferior, o alqu ilo inferior alcoxi-sustituido ; R37a es alq u ilo inferior o alq uenilo inferior; y R 37c es h id rógeno, alquilo inferior de d-d o alilo , y _-*..>_t_k_l-A»l._--*_. _. ..—-. ?^*~ ^tt^* j?^|¿ «kspe?ialmente, en donde R37c es hidrógeno o metilo. Los sustituyentes preferidos para R5 incluyen hidrógeno o alquilo inferior. Se prefiere especialmente que R5 sea hidrógeno. Los sustituyentes que se prefieren R6 y R7 incluyen independientemente hidrógeno y alquilo inferior. Se prefiere especialmente que R6 y R7 sean hidrógeno. Los sustituyentes que se prefieren para R8, R9 y R10 incluyen independientemente hidrógeno, fluoro y alquilo inferior. Se prefiere de especial manera que R8, R9 y R10 sean hidrógeno. El sustituyente preferido Y incluye alquenilo de C2-C5, halogenalquenilo de C2-C5, -C(=Q2)R22, -N(=Q3), -N(O) = CHCH3, -NR23R24 o un anillo heterocíclico que tiene de 3 a 6 átomos en el anillo, en donde R22, R23, R24, Q2 y Q3 son como se define en párrafos anteriores. El sustituyente Y por el que se tiene mayor preferencia incluye alquenilo de C2-C5, halogenalquenilo de C2-C5, -C(=Q2)R22, -N(=Q3), -N(O) = CHCH3, -NR 3R24 o un anillo heterocíclico que tiene 5 átomos en el anillo y también contiene uno o dos enlaces dobles, en donde R22, R23, R24, Q2 y Q3 son como se define en párrafos anteriores. El sustituyente Y aún más preferido ¡ncluye alquenilo de C2- C5, halogenalquenilo de C2-C5, NH2, -NHC(=NH)NH2 o un anillo heterocíclico que tiene 5 átomos en el anillo y también contiene uno o dos enlaces dobles. Los sutituyentes Y alquenilo y halogenalquenilo incluyen: -CH = CH2, -CH = CHF, -CH = CH-CH3, -CH = CH-CF3, -CH = CHCI, -CH = CHBr, "lÉrtli **--** -~*~.A tlM^íi-?t?le?JíÍ?t?^^. L ^j?—.^J..^^??^''^t^.i' *€H = pF2, -CH=CF(CH3), -CH=CF(CF3), -CH = CFCI, -CH = CFBr, CH = C(CH3)2, -CH = C(CH3)(CF3), -CH=CCI(CH3), -CH = CBr(CH3), -CH = C(CF3)2, -CH=CCI(CF3), -CH = CBr(CF3), -CH=CCI2, -CH = CCIBr, -CF=CH2, -CF=CHF, -CF=CH-CH3, -CF = CH-CF3, -CF=CHCI, -CF=CHBr, -CF=CF2, -CF=CF(CH3), CF=CF(CF3), -CF = CFCI, -CF = CFBr, -CF=C(CH3)2, -CF = C(CH3)(CF3), -CF=CCI(CH3), -CF = CBr(CH3), -CF = C(CF3)2, -CF=CCI(CF3), -CF=CBr(CF3), -CF=CCI2, -CF = CCIBr, -C(CH3) = CH2, -C(CH3) = CHF, -C(CH3)=CH-CH3. -C(CH3)=CH- CF3, -C(CH3)=CHCI, -C(CH3) = CHBr, -C(CH3) = CF2, -C(CH3)=CF(CH3), -C(CH3) = CF(CF3), -C(CH3)=CFCI, -C(CH3) = CFBr, -C(CH3) = C(CH3)2, -C(CH3) = C(CH3)(CF3), -C(CH3) = CCI(CH3), -C(CH3)=CBr(CH3), -C(CH3)=C(CF3)2, -C(CH3) = CCI(CF3), C(CH3) = CBr(CF3), -C(CH3)=CCI2, -C(CH3) = CCIBr, -C(CF3) = CH2, -C(CF3) = CHF, -C(CF3) = CH- CH3, -C(CF3)=CH-CF3, -C(CF3)=CHCI, -C(CF3) = CHBr, -C(CF3) = CF2, -C(CF3) = CF(CH3), -C(CF3) = CF(CF3), -C(CF3) = CFCI, -C(CF3) = CFBr, -C(CF3)=C(CH3)2, -C(CF3) = C(CH3)(CF3), -C(CF3) = CCI(CH3, -C(CF3)=CBr(CH3), -C(CF3) = C(CF3)2, -C(CF3)=CCI(CF3), C(CF3)=CBr(CF3), -C(CF3)=CCI2, -C(CF3) = CCIBr, -CCI = CH2, -CCI = CHF, -CCI = CH-CH3, -CCI = CH-CF3, t??rf??r??<táltii iaA*¿feaaBA' MUuáám u ¿& --t»---.-f.lf-^.^..^ CCI = CHCI, -CCI=CHBr, -CCI=CF2, -CCI=CF(CH3), -CCI = CF(CF3), -CCI = CFCI, -CCI = CFBr, -CCI = C(CH3)2, -CCI = C(CH3)(CF3), -CCI = CCI(CH3), -CCI = CBr(CH3), -CCI = C(CF3)2, -CCI = CCI(CF3), -CCI = CBr(CF3), -CCI = CCI2, -CCI = CCIBr, -CH = CH-CH2CH3, -CH = CF-CH2CH3, -CF = CH-CH2CH3, -CF = CF-CH2CH3, -CH = C(CH3)(CH2CH3), -CF = C(CH3)(CH2CH3), -CH = CCI(CH2CH3), -CF = CCI(CH2CH3), -C(CH3) = CH-CH2CH3, -C(CH3) = CF-CH2CH3, -CCI = CH-CH2CH3, -CCI = CF-CH2CH3, -C(CH2CH3) = CH2, -C(CH2CH3) = CHF, -C(CH2CH3) = CF2, -C(CH2CH3) = CH2CH3, -C(CH2CH3) = CF-CH3, -C(CH2CH3) = CH-CI, -C(CH2CH3) = CFCI. Los sustituyentes Y representativos que son anillos heterocíclicos que tienen 5 átomos en el anillo y que también contienen uno o dos enlaces dobles incluyen: furanilo, dihidrofuranilo, didehidrodioxolanilo, ditiolilo, imidazolilo, imidazolinilo, isotiazolilo, isotiazolinilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, oxadiazolilo, oxadiazolinilo, oxatiolilo, oxazolilo, oxazolinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirrolilo, dihidropirrolilo, tetrazolilo, tetrazolinilo, tiadiazolilo, tiadiazolinilo, tiazolilo, tiazolinilo, tienilo, dihidrotienilo, triazolilo, triazolinilo. Los sustituyentes Y por los que se tiene mayor preferencia incluyen cis-propenilo, trans-propenilo, isobutenilo, cis-2-clorovinilo, vinilo, 2,2-difruorovinilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, NH2, -NHC(=NH)NH2. Los sustituyentes Y por los que se tiene especial preferencia incluyen cis-propenilo, cis-2-clorovinilo, vinilo, imidazolilo, pirazolilo, ?-^^>t-As^^l^.J^-^ ^i^i r |í |¡|tri|f azqlilo, isoxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, NH2, -NHC(=NH)NH2l especialmente, cis-propenilo. Las definiciones preferidas para los sustituyentes en los compuestos de la presente invención también aplican a los intermediarios descritos en la presente descripción que son útiles en la preparación de los compuestos de la presente invención. Los compuestos que se prefieren de la presente invención incluyen compuestos que tiene la estereoquímica relativa indicada seleccionados del grupo que consiste en: Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-2-(1-acetamido-2-etil-2-hidroxi)butil- 3-(cs-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (+)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-hidrox¡-2- metil)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-etil-2- hidroxi)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)- 2-(1-acetamido-2-hidroxi)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5- carboxílico; Acido (±)-(2R,3R,5R,1'R,2'R)-2-(1-acetamido-2,3- dihidroxi)propil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílíco; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamído-2-hidrox¡-4- vinil)butil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Sal de amonio (-)-(2R,3S,5R,1 'S)-2-(1-acetamido-2- hidroxi)butil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxilato; Acido (+)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-2-(1-acetamido-2,3- Ümetpxi)propil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3S,5R,1,R,2'S)-2-(1-acetamido-2-metoxi-2-vinil)etil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-2-(1-acetamido-2-etil)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'S,3'S)-2-(1-acetamido-2-(N-isopropil-N-metilamino-N-óxido))etil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'S,3'S)-2-(1-acetamido-2-(N-etil-N-metilamino-N-óxido))etil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'S,2'S)-2-(1-acetamido-2-metoxi)butil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2,3-metoxi)pentil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(pirazol-3-il)-pirrolidina-5-carboxílíco; Acido (+)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (+)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-2-(1-acetamido-1-(3,6-dihidro-2-H-piran-2-il))propil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-metoxi-2-alil)etil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S,3'S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi-3-metil)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidína-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-metoxi-4- ¡**.*j??.s£á*?iísk. v4nil)b,util-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; ! t ^ Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi,3- ciano)propil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (+)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-1-(3,6-dihidro-2- H-piran-2-il))metil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2,3- dimetoxi)propil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (+)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-hidroximetil-2- hidroxi)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-etoxi)pentil-3- (c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi-3- dimetil)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-etoxi-3- vinil)propil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi-2- (propeni-2-il))etil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi)hexil-3- (c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-(c/s- propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3- vinil-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (±J-^R.SS.dR.I'R.a'S^-CI-acetamido^-hidrox pentil- 3*vinil,-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-2-(1-acetamido-2-hidroxietil-2-hidroxi)pentil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-vlnil-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-2-(1-acetamido-2-metoxi)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidína-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-2-(1-acetamido-2-hidroxi)pentil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-2-(1-acetamido-2-hidroxi)etil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-(c/'s-2-cloro-vin-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-(pirazol-3-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'S,3'R)-2-(1-acetamido-3-hidroxi)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3S,5R,1,S)-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3- (tiazol-4-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-f-butoxícarbonil-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-(tiazol-2-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-(2,2- lil «?tftT - -^- -*- * ,,i¡-»n¡_An,-tT-..|, ... ..^?... -,,.^- a ah-hi_ a5k* "d4fluoro-vin-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3R,5H,1'S)-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3- (pirazol-3-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3- 5 (isoxazol-3-il)-pirrolidina-5-carb xílico; Acido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3- (isoxazol-5-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3- (imidazol-2-il)-pirrolidina-5-carboxílico; 0 Acido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3- (imidazol-4-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (±)-(2S,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3- amino-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-metil-2-5 metoxi)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Ester etílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido- 2-metil-2-metoxi)pentil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolid¡na-5-carboxíl¡co; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-vinil-2- metoxi)pentil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-2-(1-acetamido-2-etil-2-metoxi)butil- 3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-metil-2,3- dimetoxi)propil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; y Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-met¡l-2- li.iiii-M.rii i ttfcütitiiliii fl|r^^.--*-^*^^ ? etox,i)butil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Otros compuestos que se prefieren de la presente invención incluyen los compuestos enriquecidos enantioméricamente que tiene la estereoquímica absoluta indicada seleccionada del grupo que consiste en: Acido (2R,3S,5R,1'R)-2-(1-acetamido-2-etil-2-hidroxi)butil-3-(c/"s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi-2-metil)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-etil-2-hidroxi)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Sal de ácido trifluoroacético de ácido (2R,3S,5R,1 'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3R,5R,1'R,2'R)-2-(1-acetamido-2,3-dihidroxi)propil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi-4-vinil)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrol¡dina-5-carboxílíco; Sal de amonio (2R,3S,5R,1 'S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil- 3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxilato; Acido (2R,3S,5R,1'R,2'R)-2-(1-acetamido-2,3-dimetoxi)propil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidína-5-carboxílico; Acido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-metoxi-2-vinil)etil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3S,5R,1'S)-2-(1-acetamido-2-etil)butil-3-(c/'s- propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3S,5R,1'S,3'S)-2-(1-acetamido-2-(N-isopropil-N- metilamino-N-óxido))etil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3S,5R,1'S,3'S)-2-(1-acetamido-2-(N-etil-N- metilamino-N-óxido))etil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-metoxi)butil-3- (c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2,3-metoxi)pentil-3- (c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3R,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3- (pirazol-3-il)-pírrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3- (c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3S,5R,1'R,2'R)-2-(1-acetamido-1(3,6-dihidro-2-H- piran-2-il))propíl-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-metoxi-2-alil)etil- 3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3S,5R,1'R,2'S,3'S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi-3- metil)pentil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-metoxi-4- vinil)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílíco; Acido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi-3- ciano)propil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-1-(3,6-dihidro-2-H- pran-2-il))metil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidína-5-carboxílico; Acido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2,3-dimetoxi)propil- 3-(cs-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílíco; Acido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-hidroximetil-2- hidroxi)pentil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-etoxi)pentil-3-(c/'s- propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-hidrox¡-3- dimetil)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-etoxi-3- vinil)propil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi-2-(propeni- 2-il))etil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-hídroxi)hexil-3- (c/'s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3S,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-(c/s- propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3- vinil-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi)pentil-3- pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3S,5R,1'R,2'R)-2-(1-acetamido-2-hidroxietil-2- hidroxi)pentil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílíco; Acido (2R,3S,5R,1'R,2'R)-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3- vinil-pírrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3S,5R,1'R,2'R)-2-(1-acetamido-2-metoxi)pentil-3- (c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3S,5R,1'R,2'R)-2-(1-acetamido-2-hidroxi)pentil-3- vinil-pírrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3S,5R,1'R)-2-(1-acetamido-2-hidroxi)etil-3-(c/s- propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3S,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-(c/s-2- cloro-vin-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-(pirazol- 3-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3S,5R,1'S,3'R)-2-(1-acetamido-3-hidroxi)pentil-3- (c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-(t¡azol-4- il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3R,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-3- metil)butil-3-(tiazol-2-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3S,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-vinil- pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3S,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-(2,2- difluoro-vin-1-il)-pirrolídina-5-carboxílíco; Acido (2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-(pirazol- 3-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-(isoxazol- 3-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-met¡l)butil-3-(isoxazol- 6«'íl)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-(imidazol-2-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-(imidazol-4-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2S,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-amino-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-metíl-2-metoxi)pentil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidína-5-carboxíl¡co; Ester etílico de ácido (2R,3S,5R,1 'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-metil-2-metoxi)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3S>5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-vinil-2-metoxi)pentil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílíco; Acido (2R,3S,5R,1'R)-2-(1-acetamido-2-etil-2-metoxi)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolídina-5-carboxílico; Acido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-metil-2,3-dimetoxi)propil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; y Acido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-metil-2-metoxi)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos por los que se tiene mayor preferencia de la presente invención incluyen compuestos que tienen una estereoquímica relativa indicada seleccionada del grupo que consiste en: Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-2-(1-acetamido-2-etil-2-hidroxi)butil- -JM-MM-rifeaciE» 3 (c/srpropen-1-il)-pirrol¡dina-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi-2-nfí©f¡f)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-p¡rrolidina-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-etil-2-hidroxi)pentil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-( 1 -aceta m id o-2-h id roxi) pen ti l-3-(c/"s-pro pen- 1 -i l)-p ¡rrolidin a-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3R,5R,1'R,2'R)-2-(1-acetamido-2,3-dihidroxi)propil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxíl¡co; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2,S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi-4-vinil)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Sal de amonio (-)-(2R,3S,5R,1'S)-2-(1-acetamido-2-etil)butil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxilato; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-2-(1-acetamido-2,3-dimetoxi)propil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-metoxi-2-vinil)etil-3-(c/"s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-2-(1-acetamido-2-etil)butil-3-(c/s-propen-1-íl)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'S,3'S)-2-(1-acetamido-2-(N-isopropil-N-metilamino-N-óxido))etil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (+)-(2R,3S,5R,1'S,3'S)-2-(1-acetamido-2-(N-etil-N-metilamino-N-óxido))etil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; ilii ilitfcii tihiiMh ^-^^-^**^^..-*-^-.-^-^-^ -,^.—M-^.-^-.>-J-MJ^. *..-*«** Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-metoxi)butil-3- (c/s-propen-1 -il)-pirrol idi na-5-carboxí lico; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-metoxi)pent¡l- 3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3R,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3- (pirazol-3-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3- (c/s-propen-1-il)-pirrol?dina-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-2-(1-acetamido-1-(3,6-dihidro-2- H-piran-2-il))propil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-metoxi-2- alil)etil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S,3'S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi-3- met?l)pentil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-metoxi-4- vinil)butil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolid¡na-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-hidrox¡,3- ciano)propil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-2-(1-acetamido-1-(3,6-dihidro-2- H-piran-2-il))metil-3-(cs-propen-1-?l)-pirrolidína-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2,3- dimetoxi)propil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-hidroximetil-2- hidroxi)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-etoxi)pentil-3- <?#,s<-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxíl¡co; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamído-2-hidroxi-3- dimetil)butil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-etoxi-3- vinil)propil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi-2- (propeni-2-il))etil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi)hexil-3- (c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílíco; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-metil-2- metoxi)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Ester etílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1 'R,2'S)-2-(1-acetamido- 2-metil-2-metoxi)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (+)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-vinil-2- metoxi)pentil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-2-(1-acetamido-2-etil-2-metoxi)butil- 3-(cs-propen-1-il)-pirrolidína-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-metil-2,3- dimetoxi)propil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; y Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-metil-2- metoxi)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pírrolidina-5-carboxílico; o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. tí» *» t Otros compuestos por los que se tiene mayor preferencia en la presente invención incluyen compuestos enriquecidos enantioméricamente que tienen la estereoquímica absoluta indicada seleccionados del grupo que consiste en: Acido (2R,3S,5R,1'R)-2-(1-acetamido-2-etil-2-hidroxi)butil-3- (c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi-2- metil)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-etil-2- 10 hidroxi)pentil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Sal de ácido trifluoroacético de ácido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1- acetamido-2-h id roxi)pentil-3-(c/s-propen-1 -i l)-pi rrolidin a-5-carboxílico; Acido (2R,3R,5R,1'R,2'R)-2-(1-acetamido-2,3-dihidrox?)propil- 3-(c/'s-propen-1-il)-p?rrolidina-5-carboxílico; 15 Acido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-hídroxi-4- vinil)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Sal de amonio (-)-(2R,3S,5R,1'S)-2-(1-acetamido-2-etil)butil- 3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxilato; Acido (2R,3S,5R,1'R,2'R)-2-(1-acetamido-2,3-dimetoxi)propil- 20 3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-metoxi-2-vinil)etil- 3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3S,5R,1'S)-2-(1-acetam?do-2-etil)butil-3-(c/s- propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; 25 Acido (2R,3S,5R,1'S,3'S)-2-(1-acetamido-2-(N-isopropil-N- ,-*Áf* metila,mino-N-óxido))etil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carbox?lico; Acido (aR,3S,5R,1'S,3'S)-2-(1-acetamido-2-(N-etil-N- metilamino-N-óxido))et¡l-3-(c/s- ropen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-metoxi)butil-3- 5 (c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-metoxi)pentil-3- (c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3R,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetam¡do-2-hidroxi)butil-3- (pirazol-3-il)-pirrolidina-5-carboxílico; 10 Acido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3- (c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3S,5R,1'R,2,R)-2-(1-acetamido-1-(3,6-dihidro-2-H- piran-2-il))prop¡l-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-metoxi-2-alil)etil-15 3-(c/"s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3S,5R,1'R,2'S,3'S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi-3- metil)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-metoxi-4- vinil)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; 0 Acido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi,3- ciano)propil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-1-(3,6-dihidro-2--/- piran-2-il))metil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2,3-dimetoxi)propil-5 3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; .,» .^.. , ..aÉ iu^Mfafci Acido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-hidroximetil-2- *s¡ idroxi)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-etoxi)pentil-3-(c/s- propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; 5 Acido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-hidrox¡-3- dimetil)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-etoxi-3- vinil)propil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi-2-(propeni- 10 2-il))etil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-hídroxi)hexil-3- (c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-metil-2- metoxí)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidína-5-carboxílico; 15 Ester etílico de ácido (2R,3S,5R,1 'R,2'S)-2-(1-acetamido-2- metil-2-metoxi)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-vinil-2- metoxi)pentil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3S,5R,1'R)-2-(1-acetamido-2-etil-2-metoxi)butil-3- 20 (c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-metil-2,3- dimetoxi) prop il-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxí lico; y Acido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-metil-2- metoxi)butil-3-(c/'s-propen-1-il)-p?rrolidina-5-carboxílico; 25 o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable Ctel mismo. Los compuestos por los que se tiene aun mayor preferencia de la presente invención incluyen compuestos que tienen la estereoquímica relativa indicada seleccionada del grupo que consiste en: Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-metil-2-metoxi)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Ester etílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-metil-2-metoxi)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-vinil-2-metoxi)pentil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-2-(1-acetamido-2-etil-2-metoxi)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-metil-2,3-dimetoxi)propil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; y Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-metil-2-metoxi)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Otros compuestos por los que se tiene mayor preferencia especialmente de la presente invención incluyen compuestos enriquecidos enantioméricamente que tiene la estereoquímica absoluta indicada seleccionada del grupo que consiste en: Acido (-)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-metil-2-metoxi)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Ester etílico de ácido (-)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido- 2-metil-2-metoxi)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirroli ina-5-carboxílico; Acido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-vinil-2-metoxi)pentil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3S,5R,1'R)-2-(1-acetamido-2-etil-2-metoxi)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxíl?co; Acido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-metil-2,3-dimetoxi)propil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; y Acido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-metil-2-metoxi)butil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos por los que se tiene la mayor preferencia en la presente invención incluyen los esteres o profármacos enriquecidos enantioméricamente de los compuestos que tienen la estereoquímica absoluta indicada seleccionada del grupo que consiste en: Acido (-)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-metil-2-metoxi)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-vinil-2-metoxi)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílíco; Acido (2R,3S,5R,1'R)-2-(1-acetamido-2-etil-2-metoxi)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Acido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamído-2-metil-2,3-dimetoxi)propil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; y Acido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-metil-2-metoxi)butil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; _..<-<-*--H---*.l . -tJt-*É-,Jt MSS/? «% , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos por los que se tiene la mayor preferencia táMbién en la presente invención incluyen esteres o profármacos enriquecidos enantioméricamente de los compuestos que tienen la estereoquímica absoluta indicada: Acido (-)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamído-2-metil-2- metoxi)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El término "grupo protector ácido" como se usa en la presente 10 invención, se refiere a los grupos que se usan para proteger grupos ácidos (por ejemplo, grupos -CO2H, -SO3H, -SO2H, -PO3H2, -PO2H y similares) contra las reacciones indeseadas durante los procedimientos sintéticos. Los grupos protectores ácidos que se usan comúnmente se 15 describen en T.H. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Orqanic Svnthesis, 2a edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1991) que se incorpora a la presente invención como referencia. Con mayor frecuencia, dichos grupos protectores ácidos son esteres. Tales esteres incluyen: 20 esteres alquílicos, especialmente esteres alquílicos inferiores, incluyendo, sin limitarse a éstos, esteres etílico, n-propíhco, isopropílico, n-butílico, seg-butílico, isobutílico, t-butílico, n-pentílico y similares; los esteres arilalquílicos incluyen, sin limitarse a éstos, esteres bencílico, fenetílico, 3-fenilpropílico, naftilmetílico y similares, en 25 donde la parte arilo del grupo arilalquilo no está sustituida o está Ifc? H*wstitJjida como se definió anteriormente en la presente; éster si tilico, especialmente, esteres (tri-alquilo inferior) st!lli£F$, esteres (di-alquilo inferior)(aril)silílicos y esteres (alquilo inferior)(di-arilo)sil ílicos , incluyendo, sin limitarse a éstos , esteres trimetilsilílico, trietilsilílico, isopropildimetilsilílico, t-butildimetilsilílico, meti Idi isopropilsilí lico , metildi-t-butilsil ílico, triisopropilsilílico, meti Id ifen ilsil ílico, isopropildifenilsil ílico, butildifenilsil ílico, fenildiisopropilsilílico y similares; así como similares. Los grupos protectores ácidos que se prefieren son esteres 10 alqu ílicos inferiores . El término "g rupo ácido carboxílico activado" como se usa en la presente se refiere a halogenuros ácidos como cloruros ácidos y también se refiere a derivados de éster activado incluyendo, sin limitarse a éstos , anh ídridos derivados de ácido fórmico y acético, anhídridos 15 derivados de halogenuros de alcoxicarbonilo, como cloruro isobutiloxicarbonilo y similares, anh ídridos derivados de la reacción de ácido carboxílico con N , N'-carbonildiimidazol y similares, esteres derivados de N-hid roxisuccinimida , esteres derivados de N- hídroxiftalimida , esteres derivados de N-hidroxibenzotriazol , esteres 20 derivados de N-hidroxi-5-norborneno-2 ,3-dicarboximida, esteres derivados de 2 ,4,5-triclorofenol , esteres derivados de p-nitrofenol, esteres derivados de fenol , esteres derivados de pentaclorofenol, esteres derivados de 8-hidroxiquinolina y similares. El término "acilo" como se usa en la presente invención , se 25 refiere a grupos que tienen la fórmula -C(=O)-R95 en donde R95 es II i I.ÜilliíÉ.il? --1111- 1 hidrógeno o un grupo alquilo. Los grupos alquilo preferidos como R95 son grupos alquilo inferiores. Ejemplos representativos de los grupos acilo incluyen grupos como , formilo, acetilo, propionilo y similares. El término "acilalquilo" como se usa en la presente invención , se refiere a un grupo acilo anexado a un radical alquilo. Ejemplos representativos de grupos acilalqu ilo incluyen acetilmetilo, acetiletilo, propionilmetilo, propioniletilo y similares. El término "acilamino" como se usa en la presente invención, se refiere a grupos que tiene la fórmula -N H R89, en donde R89 es un grupo acilo. Ejemplos representativos de acilamino incluyen acetilamino, propionilamino y similares. El término "aciloxialquilo" como se usa en la presente invención , se refiere a un grupo aciloxi (es decir, R95-C(O)-O- en donde R95 es hidrógeno o un grupo alquilo) que se anexa a un radical alquilo. Ejemplos representativos de aciloxialquilo incluyen acetiloximetilo, acetiloxietilo, propioiloximetilo, propioniloxietilo y similares . El término "alquen ilo" como se usa en la presente invención , se refiere a un radical de hidrocarbu ros de cadena recta o ramificada que contiene de 2 a 1 5 átomos de carbono y también contiene por los menos un enlace doble de carbono-carbono. El término "alquenilo inferior" se refiere a radicales alquenilo en cadena recta o ramificada que contiene de 2 a 6 átomos de carbono. Ejemplos representativos de grupos alquenilo incluyen grupos como vinilo, 2-propenilo, 2-metilo , 1 -propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo , 5-hexenilo y similares . El término "alquenileno" como se usa en la presente i vvenQión , se refiere a un grupcj divalente derivado de una cadena recta o ramificada de hidrocarburos qiíf contiene de 2 a 1 5 átomos de carbono y también contiene por lo menos un enlace doble carbono-carbono. El término "alquenileno inferior" se refiere a un grupo divalente derivado de una cadena recta o ramificada de grupo alqueno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono . Ejemplos representativos de grupos alquenileno incluye grupos por ejemplo, -CH = CH-, -CH2CH = CH-, -C(CH3) = CH-, -CH2CH = CHCH2- y similares. El término "alqueniloxi" como se usa en la presente invención , se refiere a grupos q ue tienen la fórmula -OR81 en donde R81 es un grupo alquenilo. El término "alcoxi" como se usa en la presente invención , se refiere a grupos que tiene la fórmu la -O R99 en donde R99 es un grupo alquilo. Los grupos R99 que se prefieren son g rupos alquilo inferiores. Ejemplos representativos de grupos alcoxi incluyen grupos como metoxi, etoxi , fer-butoxi y similares. El término "alcoxialcoxi" como se usa en la presente invención, se refiere a grupos que tienen la fórmula -O-R96-O-R97 en donde R97 es un alquilo inferior, como se define en la presente , y R96 es un grupo alq uileno inferior. Ejemplos representativos de grupos alcoxialcoxi incluyen grupos como metoximetoxi , etoximetoxi, t- butoximetoxi y similares. El término "alcoxialquilo" como se usa en la presente invención , se refiere a u n radical alquilo al cual se anexa u n grupo alcoxi , por ejemplo, metoximetilo, metoxilpropilo y similares.
** , El término "alcoxicarbonilo" como se usa en la presente invención , se refiere a grupos que tiene la fórmula -C(=O)-R80, en donde R es un grupo alcoxi . El término "alcoxicarbonilalquilo" como se usa en la presente invención , se refiere a grupos que tienen la fórmula -C(=O)-R79, unida a la porción molecular origen a través de un enlace de alqu ileno, en donde R79 es un grupo alcoxi. El término "alcoxicarboniloxialquilo" como se usa en la presente invención , se refiere a un grupo alcoxicarboniloxi (es decir, R80-C(O)-O en donde R80 es un grupo alcoxi) unido a un radical alquilo. Ejemplos representativos de alcoxicarboniloxialq u ilo incluyen metoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloximetilo, metoxicarboniloxietilo y similares. Como se usa en la presente invención , el término "alq uilo" se refiere a radicales de hidrocarburo en cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 12 átomos de carbono. El término "alquilo inferior" se refiere a radicales alquilo en cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de los grupos alquilo incluyen grupos como , por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, /so-butilo, sec-butilo, f-butilo, n-pentilo, 1 -metilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 2,2-dimetil-propilo, n-hexilo y similares.
Las cadenas de hidrocarburos en los grupos alquilo o la porción alquilo de un sustituyente que contiene alquilo puede interrumpirse opcionalmente por uno o dos átomos heterogéneos o grupos heterogéneos seleccionados de manera independiente del grupo que d«nsi?te en oxígeno , -N(R27)- y azufre, en donde R27 en cada incidencia es de manera independiente hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o arilalquilo y en donde dos de dichos átomos heterogéneos o grupos heterogéneos están separados por lo menos por un átomo de carbono. El término "alq uilamino" como se usa en la presente invención, se refiere a grupos que tienen la fórmula -NHR91 en donde R91 es un grupo alq uilo. Los grupos R91 que se prefieren son grupos alq uilo inferior. Los ejemplos representativos de alq uilamino incluyen metilamino, etilamino y similares. El término "alquileno" como se usa en la presente invención , se refiere a un grupo d ivalente derivado de u n grupo de hidrocarburo de cadena saturada recta o ramificada que tiene de 1 a 1 5 carbonos. El término "alquileno inferior" se refiere a un g rupo divalente derivado de u n grupo de hidrocarbu ro de cadena saturada recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos representativos de grupos alq uileno incluye grupos como, por ejemplo , metileno (-CH2-) , 1 ,2-etileno (-C H2C H2-) . 1 , 1 -etileno (-CH(CH3)-) , 1 ,3-propileno (-C H2CH2CH2-) , 2 ,2- dimetilpropileno (-CH C(C H3)2CH2-) y sim ilares . Las cadenas de hidrocarburo en los g rupos alquileno o la porción de alquileno de un sustituyente que contiene alquileno puede interrumpirse opcionalmente por uno o dos átomos heterogéneos o grupos heterogéneos de manera independiente seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, -N(R27)- y azufre, en donde R27 en cada incidencia es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, cicloalqu ilo, cicloalquilalquilo o arilalquilo y en '->-•* ' t ndet dos de dichos átomos heterogénos o grupos heterogéneos están separados por al menos por un átomo de carbono . El término "alquilsulfonilo" como se usa en la presente invención , se refiere al grupo que tiene la fórmula -SO2-R78, en donde R78 5 es un grupo alquilo. Los grupos R78 que se prefieren son grupos alquilo inferior. El término "alquilsufonilamino" como se usa en la presente invención , se refiere al grupo q ue tiene la fórmula -SO2-R77, unido a la porción molecular de origen a través de una unión amino (-N H-) , en 10 donde R77 es u n grupo alquilo. Los grupos R77 que se prefieren son los grupos alquilo inferior. El término "alquinilo" como se usa en la presente invención , se refiere a una cadena recta o ramificada de radicales de hidrocarburo que contienen de 2 a 1 5 átomos de carbono y que también contiene al 15 menos un enlace triple de carbono-carbono. El término "alq uinilo inferior" se refiere a radicales alquinilos de cadena recta o ramificada q ue contiene de 2 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de los grupos alquinilo incluyen grupos como, por ejemplo, acetilenilo, 1 - propin ilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo , 1 -butinilo y similares. 20 El término "alquinileno" como se usa en la presente invención , se refiere a un grupo d ivalente derivado de una cadena de h idrocarburos recta o ramificada que contiene de 2 a 1 5 átomos de carbono y que también contiene por lo menos un enlace triple de carbono-carbono. El término "alquinileno inferior" se refiere a un g rupo divalente derivado de 25 una cadena recta o ramificada de u n g rupo alqu inileno de 2 a 6 átomos 9 ca/bpno. Ejemplos representativos de los grupos alquinileno incluyen grupos como, -CsC-, -CH2-CsC-, -C=C-CH2-, -CH (CH3)-CsC y similares. El término "aminoüfequilo" como se usa en la presente invención , se refiere a un radical alquilo al cual se une un grupo amino (- NH2) . El término "arilo" como se usa en la presente invención , se refiere a un sistema de anillo carbocíclico que tiene de 6 a 1 0 átomos en el anillo y uno o dos anillos aromáticos . Los ejemplos representativos de los grupos arilo incluyen grupos como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo y similares. Los grupos arilo pueden ser sustituidos o no sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes, cada u no seleccionado independientemente de alqu ilo inferior, halógeno , halogenalquilo, halogenalcoxi , hidroxi, oxo (=O) , hidroxialquilo, alqueniloxi , alcoxi , alcoxialcoxi , alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, tioalcoxi , amino, alquilamino, alq uilsulfonilo , dialquilamino, acilamino, arilo no sustitu ido, arilalquilo no sustituido, arilalcoxi no sustitu ido, ariloxi no sustituido, mercapto, ciano , nitro, carboxi , carboxaldeh ído, N H2C(=O) , cicloalquilo, carboxialquilo, alquilsu lfonilamino, heterocíclico no sustituido , (heterocíclico)alquilo no sustituido, (heterocíclico)alcoxi no sustituido, (heterocíclico)oxi no sustituido y -SO3H . Los sustituyentes arilo que se prefieren cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo inferior, halógeno, halogenalq uilo , hidroxi , hidroxialquilo , alqueniloxi , alcoxi , alcoxialcoxi , tioalcoxi , amino, alquilamino, dialquilamino, alquilsu lfonilo, acilamino, ciano y nitro. Ejemplos de arilo sustituido incluyen 3- orofenilo, 3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 3 ,4-diclorofenilo, 3-cloro-4-fluoro-fenilo, 4-metilsulfonilfenilo y similares. El término "(aril)alquenilo" se refiere a un grupo alquenilo inferior que tiene unido a éste un grupo arilo. Ejemplos representativos de los grupos (arilo)alquenilo incluyen grupos como feniletilenilo, fenilpropenilo y similares. El término "(aril)alquilo" se refiere a un grupo alquilo inferior que tiene unido a éste u n grupo arilo. Ejemplos representativos de grupos (aril)alquilo incluye grupos como bencilo y fen iletilo. El término "arilalcoxi" como se usa en la presente invención , se refiere al grupo que tiene la fórmula -O-R76, en donde R76 es un g rupo arilalquilo. El término "(aril)alquinilo" se refiere a un g rupo alquinileno que tiene unido a éste un grupo arilo. Ejemplos representativos de grupos (aril)alqu inilo incluyen grupos como fenilacetilenilo, fenilpropinilo y similares. El término "ariloxi" como se usa en la presente invención , se refiere al grupo que tiene la fórmula -O-R72, en donde R72 es un grupo arilo. El término "carbamoilo" como se usa en la presente invención , se refiere al grupo q ue tiene la fórmu la -C(=O)-N H2. El término "carboxialquilo" como se usa en la presente invención, se refiere al g rupo que tiene la fórmula -R64-COOH , en donde R64 es un grupo alquileno inferior. El término "cianoalq uilo" como se usa en la presente 't?venvción , se refiere a un radical alquilo al cual se une un g rupo ciano (- CN) . El término "cicloakjuenilo" como se usa en la presente invención , se refiere a un sistema de anillo alifático que tiene de 5 a 1 0 átomos de carbono y 1 ó 2 anillos q ue contienen por lo menos un enlace doble en la estructu ra de anillo. Ejemplos representativos de grupos cicloalquenilo incluyen grupos como ciciohexeno , ciclopenteno, norborneno y similares. Los grupos cicloalquen ilo pueden ser sustituidos o no sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de manera independiente entre h id roxí , halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi , alcoxialcoxi , tioalcoxi , halogenalquilo, mercapto, alquenilo inferior y alquilo inferior. Los sustituyentes que se prefieren se seleccionan de manera independiente entre alq u ilo inferior, alq uen ilo inferior, hajogenalquilo, halógeno , hidroxi y alcoxi . El término "(cicloalquenil)alquenilo" como se usa en la presente invención , se refiere a un grupo cicloalquenilo unido a un radical alquenilo ¡nferior. Ejemplos representativos de los grupos (cicloalquenil)alquenilo incluyen grupos como ciclohexeniletileno, ciclopenteniletileno y similares . El término "(cicloalquenil)alquilo" como se usa en la presente invención , se refiere a un grupo cicloalquenilo unido a un radical alquilo inferior. Ejemplos representativos de los grupos (cicloalquenil)alquilo incluyen g rupos como ciclohexen ilmetílo, ciclopentenilmetilo , ciclohexeniletilo, ciclopenten iletilo y similares.
El término "(cilcoalquenil)alquinilo" como se usa en la presente invención , se refiere a un g rupo cicloalquenilo unido a un radical alquinilo inferior. Ejemplos representativos de grupos (cicloalquenil)alquinilo incluyen grupos como ciclohexenilacetilenilo, ciclopentenilpropinilo y similares. El término "cicloalquilo" como se usa en la presente invención , se refiere a un sistema de an illo alifático que tiene de 3 a 1 0 átomos de carbono y 1 ó 2 anillos. Los grupos cicloalquilo representativos incluyen , por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo , ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo , norborneno, biciclo[2.2.2]octano y similares. Los grupos cicloalquilo pueden ser no sustituidos o sustituidos con uno, dos , o tres sustituyentes seleccionados de manera independiente entre hidroxi , halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi , alcoxialcoxi , tioalcoxi , halogenalquilo, mercapto, alquenilo inferior y alqu ilo inferior. Los sustituyentes que se prefieren se seleccionan de manera independiente entre alquilo inferior, alquenilo inferior, halogenalquilo, halógeno, hidroxi y alcoxi. El término "(cicloalq uil)alquilo" como se usa en la presente invención , se refiere a un g rupo cicloalquilo unido a un radical alquilo inferior. Ejemplos representativos de los grupos (cicloalq uil)alquilo incluyen grupos como ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexiletilo, ciclopentiletilo y similares. El término "(cicloalquil)alquenilo" como se usa en la presente invención , se refiere a un grupo cicloalquilo unido a un radical alquenilo inferior. Ejemplos representativos de grupos (cicloalqu il)-alquenilo *r«cluy,en grupos como ciclohexiletileno, ciclopentiletileno y similares. El término "(cicloalquil)alquinilo" como se usa en la presente invención , se refiere a un grupo cicloalq uilo unido a un radical alquinilo inferior. Ejemplos representativos de grupos (cicloalq uíl)-alq uinilo incluye grupos como cíclohexilacetilenilo, ciclopentilpropinilo y similares. El término "diaquilamino" como se usa en la presente invención , se refiere a grupos q ue tienen la fórmula -N(R90)2 en donde cada R90 es independientemente un g rupo alquilo inferior. Ejemplos representativos de dialquilamino incluye dimetilamino , dietilamino, N-metil-N-isopropilamino y similares. El término "dialquilaminoalquilo" como se usa en la presente invención , se refiere a u n grupo dialquilamino unido a un radical alquilo. Ejemplos representativos de dialquilaminoalquilo incluyen dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, N-metil-N-etilaminoetilo y similares . El término "dialq u ilaminocarbonilalquilo" como se usa en la presente invención , se refiere a un g rupo -C(O)-N(R90)2 (en donde cada R90 es independientemente un grupo alquilo inferior) un ido a un radical alqu ilo. Ejemplos representativos de dialq uilaminocarbonilalq uilo incluyen dimetilamin oca rbon ilmetilo, dietilaminocarbon ilmetilo, N-metil-N-etilaminocarbon iletilo y similares. El término "dialquilaminocarbon iloxialquilo" como se usa en la presente ¡nvención , se refiere a un grupo -O-C(O)-N(R90)2 (en donde cada R90 es independientemente un grupo alquilo inferior) unido a un radical alquilo. Ejemplos representativos de dialquilaminocarboniloxialquilo incluyen dimetilaminocarboniloximetilo, *eWetilami noca rbon i loxi metilo, N-metil-N-etilaminocarboniloxietilo y similares. El término "enriquecido enantioméricamente" como se usa en la presente invención, se refiere a un compuesto que comprende cantidades no equivalentes de enantiómeros de un par enantiomérico. En otras palabras, un compuesto enriquecido enantioméricamente comprende más del 50% de un enantiómero de un par enantiomérico y menos del 50% del otro enantiómero del par enantiomérico. Preferentemente, un compuesto que está enriquecido enantioméricamente comprende de manera predominante un enantiómero de un par enantiomérico. Preferentemente, un compuesto enriquecido enantioméricamente comprende más del 80% de un enantiómero de un par enantioméríco y menos del 20% del otro enantiómero del par enantiomérico. Muy preferentemente un compuesto enriquecido enantioméricamente comprende más del 90% de un enantiómero de un par enantiomérico y menos del 10% del otro enantiómero del par enantiomérico. Aún muy preferentemente, un compuesto enriquecido enantioméricamente comprende más del 95% de un enantiómero de un par enantiomérico y menos del 5% del otro enantiómero o par enantiomérico. Se prefiere mucho muy especialmente un compuesto enriquecido enantioméricamente que comprende más del 97% de un enantiómero de un par enantiomérico y menos del 3% del otro enantiómero del par enantiomérico. Se prefiere de manera especial que un compuesto enriquecido enantioméricamente comprenda más del 98% de un enantiómero de un par enantiomérico y menos del 2% del otro *®«antiómero del par enantiomérico. Especialmente se prefiere que un compuesto enriquecido enantioméricamente comprenda más del 99% de un enantiómero de un par enantiomérico y menos de 1 % del otro enantiómero del par enantiomérico. El término "halógeno" o "halogenuro" como se usa en la presente invención , se refiere a F , Cl , Br o I . El término "halogenalquenilo" como se usa en la presente invención , se refiere a un grupo alquenilo inferior en donde uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan con un halógeno. Ejemplos de grupos halogenalquenilo incluyen 2-fluoroetileno, 1 -cloroetileno, 1 ,2- difluoroetileno, trifluoroetileno, 1 , 1 , 1 -trifluoro-2-propileno y similares . El término "halogenalcoxi" como se usa en la presente invención , se refiere al grupo que tiene la fórmula -OR69, en donde R69 es un grupo halogenalqu ilo como se define en la presente . Ejemplos de halogenalcoxi incluyen clorometoxi , fluorometoxi , diclorometoxi , trifluorometoxi y similares. El término "halogenalq uilo" como se usa en la presente invención , se refiere a un grupo alquilo inferior en donde uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado con un halógeno que incluye, sin limitarse a esto, trifluorometilo, triclorometilo, d ifluorometilo, diclorometilo, fluorometilo, clorometilo, cloroetilo, 2 ,2-dicloroetilo, 2 ,2 ,2- tricloroetilo, pentafluoroetilo y similares . El término "anillo heterocíclico" o "heterocíclico" o "heterociclo" como se usa en la presente invención , se refiere a cualquier anillo de 3 ó 4 miembros que contienen un átomo heterogéneo azufre; o bien , un anillo de 5, 6 ó m em ros que cont ene uno, os, res o cuatro átomos de n itrógeno; un átomo de oxígeno; un átomo de azufre; un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre; dos átomos de nitrógeno y un átomo de azufre; un átomo de nitrógeno y u n átomo de oxígeno; dos átomos de nitrógeno y un átomo de oxígeno; dos átomos de oxígeno en posiciones no adyacentes; un átomo de oxígeno y u n átomo de azufre en posiciones no adyacentes; o dos átomos de azufre en posiciones no adyacentes. El anillo de 5 miembros tiene de 0 a 2 enlaces dobles y los anillos de 6 y 7 miembros tienen de 0 a 3 enlaces dobles. Los átomos heterogéneos de nitrógeno pueden cuaternizarse opcionalmente. El término "heterocíclico" también incluye grupos bicíclícos en donde cualquiera de los anteriores anillos heterocíclicos se fusiona a un anillo de benceno o u n an illo de ciciohexano u otro anillo heterocíclico, por ejemplo, indolilo, dihidroindolilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoqu inolilo, decahidroquinolilo, decahid ro isoquinolilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo o benzotien ilo y similares. Los grupos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a grupos como, por ejemplo, aziridinilo, azetidinilo, epóxido, oxetanilo , tietanilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidin ilo, piridilo, tetrahidropiridilo, piperid inilo, homopiperíd inilo, pirazinilo , piperazinilo, pirimidín ilo, piridazinilo , oxazolilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, ¡saoxazolilo, isoxazolid inilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolilo, tiazolinilo , tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, -ate-A-a, .¿t AtA-afa- t...... ¿a.- *benzwmidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, oxetanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tienilo, dihidrotienilo, tetrahidrotienilo, triazolilo, triazolinilo, tetrazolilo, tetrazolinilo, isoxazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolílo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, oxadiazolinilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, tiadiazolinilo, 1 ,3-ditiolinilo, 1,2-ditiolilo, 1 ,3-ditiolilo, 1 ,3-dioxolinilo, didehidrodioxolanilo, 1 ,3-oxatiolinilo, oxatiolilo, pirimidilo, benzotienilo y similares. Los grupos heterocíclicos también incluyen compuestos de la fórmula en donde X* es -CH2 u -O- e Y* es -C(O)- ó [-C(R92)2-]V en donde R92 es hidrógeno o alquilo de d-C4, en donde v es 1 , 2 ó 3 como 1 ,3-benzodioxolilo, 1 ,4-benzodioxanilo y similares. Los grupos heterocíclos también incluyen anillos bicíclicos como quinuclidinilo y similares. Los grupos heterocíclicos pueden ser no sustituidos o sustituidos con de uno a tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado entre alquilo inferior, hidroxi, alcoxi, tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno. Además, los anillos heterocíclicos que contienen nitrógeno pueden estar N-protegidos. El término "(heterocíclico)alquenilo" como se usa en la presente invención, se refiere a un grupo heterocíclico unido a un radical alquenilo inferior que incluye, sin limitarse a, pirrolidiniletinilo, ,,.-.1i,ü-at-afc-a.._i- , .»*..A *. A..** * orfoliniletenilo y similares . El término "(heterocíclico)alcoxi" como se usa en la presente invención , se refiere al grupo que tiene la fórmula -O R68, en donde R68 es un grupo (heterocíclico)alquilo. El término "(heterocíclico)alquilo" como se usa en la presente invención , se refiere a un grupo heterocíclico u nido a u n radical alquilo inferior que incluye, sin limitarse a, pirrolidinilmetilo, morfolinilmetilo y similares. El término "(heterocíclico)alqu inilo" como se usa en la presente invención , se refiere a un grupo heterocíclico unido a un radical aquinilo inferior que incluye, sin limitarse a , pirrolidínilacetilenilo, morfolinilpropinilo y similares. El término "(heterocíclico)carbonilalquilo" como se usa en la presente invención , se refiere a un grupo heterocíclico unido a un radical alquilo mediante un grupo carbonilo . Ejemplos representativos de carbonilalquilo (heterocíclico) incluyen piridilcarbonilmetilo, morfolinocarboniletilo, piperazinilcarbonilmetilo y similares. El término "(heterocíclico)carboniloxialquilo" como se usa en la presente invención , se refiere un grupo heterocíclico unido a un rad ical alquilo mediante un g rupo carboniloxi (es decir, -C(O)-O-) . Ejemplos representativos de (heterocíclo)carbonilalquilo incluyen piridilcarbonilmetilo, morfolinocarbon iletilo, piperazinilcarbonilmetilo y similares. El término "(heterocíclico)oxi" como se usa en la presente invención, se refiere a u n g rupo heterocíclico un ido a una porción U áá taáitiLíMi?iu^j ???^^i^^^ * * * «a-^-MH^^.-, ^ *,,^ ,-¿.„^¿^^¿¿-¿^ygj&í Vnoleeular de origen a través de un átomo de oxígeno (-O-). El término "grupo protector hidroxi", "grupo protector hidroxilo" o "grupo protector -OH" como se usa en la presente invención, se refiere a grupos que se usan para grupos hidroxi contra las reacciones no deseables durante los procesos sintéticos. Los grupos protectores hidroxi que se usan comunmente se describen en T.H. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Svnthesis, 2a edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1991) que se incorpora a la presente para referencia. Muchos grupos protectores hidroxi incluyen: éter metílico: éteres metílicos sustituidos, incluyendo, sin limitarse a éstos, éteres metoximetílico, metiltiometílico, t-butiltiometílico, (fenildimetilsilil)metoximetílico, benciloximetílico, p-metoxibenciloximetílico, (4-metoxifenoxi)metílico, t-butoximetílico, 2-metoxietoximetílico, 2,2,2-tricloroetoximetílico, 2- (trimetilsilil)etoximetílico, tetrahidropiranilo, tetra h id rot ¡opi ran i lo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo y similares; éteres etílicos sustituidos, incluyendo, sin limitarse a éstos, éter 1-etoxietílico, 1-metil-1-metoxietílico, 1-metil-l-benciloxietílico, 2,2,2-tricloroetílico, trimetilsililetílico, t-butílico y similares; éter bencílico; éteres bencílicos sustituidos, incluyendo, sin limitarse a éstos, éter p-metoxibencílico, 3,4-dimetoxibencílico, o-nitorbencílico, p-halogenbencílico, p-cianobencílico, difenilmetílico, trifenilmetílico y similares; itiirlfiUiilt-Efftt.fr nUlÉ. * * , éteres silílicos, incluyendo, sin limitarse a éstos, éter trimetilsilílico, trietilsilílico, triisopropilsilílico, dimetilisopropilsilílico, dietilisopropilsilílico, dimetiltexilsilílico, t-butildimetilsilílico, t- butildifenilsilílico, tribencilsilílico, trifenilsil ílico , difenilmetilsilíco y similares. esteres, incluyendo, sin limitarse a éstos, éster de formiato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, fenoxiacetato, pivaloato , benzoato y similares. Los grupos protectores hidroxi que se prefieren incluye éteres metílicos, éter bencílico , éteres bencílicos sustituidos, éteres silílicos y esteres . El término "hidroxialquilo" como se usa en la presente invención , se refiere al grupo que tiene la fórmula -R65-OH , en donde R65 es un g rupo alquileno. El término "grupo saliente" como se usa en la presente invención, se refiere a u n grupo que se desplaza fácilmente del compuesto mediante u n nucleófilo. Ejemplos de grupos salientes incluyen halogenuros (por ejemplo, Cl , Br o I) o un sulfonato (por ejemplo, mesilato, tosilato, triflato y similares) y similares. El término "grupo N-protector" o "N-protegido" como se usa en la presente invención , se refiere a aq uellos grupos creados para proteger la N-terminal de un amino ácido o péptido o para proteger un grupo amino contra las reacciones no deseadas durante los procedimientos sintéticos.
Los g rupos N-protectores usados comunmente se describen en T. H . Greene y P . G . M . Wuts, Protective Groups in Orqanic Svnthesis, 2a iJL i ? i * i. ¿-áji , feáfestf-, i^ É -J~^.J U»? t{inmmín * dición, John Wiley & Sons, Nueva York (1991 ). Los grupos N-protectores comprenden grupos acilo, co o formilo, acetilo, propionilo, pivaloilo, t- butilacetilo, 2-cloroacetilo, 2-bromoacetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, ftalilo, o-nitrofenoxiacetilo, a-clorobutirilo, benzoilo, 4-clorobenzoilo, 4- bromobenzoilo, 4-nitrobenzoílo y similares; grupos sulfonílo como bencenosulfonilo, p-toluensulfonilo y similares; grupos sulfenilo como fenilsulfenilo (fenil-S-) trifenilmetilfulsfenilo (tritil-S-S; grupos sulfinilo como p-metilfenilsulfinilo (p-metilfenil-S(O)-), t-butilsulfinilo (t-Bu-S(O)-) y similares; grupos formadores de carbamato como benciloxicarbonilo, p- clorobenciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, p- nitrobenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo, p- bromobenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,5- di etoxibenciloxicarbonilo, 2,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 4- metoxi benciloxicarbonilo, 2-nitro-4,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,4,5- trimetoxibenciloxicarbonilo, 1 -(p-bifenililo)-1 -metiletoxicarbonilo, a,a- dimetil-3,5-dimetoxibenciloxi-carbonilo, benzhidriloxicarbonilo, t- butiloxicarbonilo, diisopropilmetoxi-carbonilo, isopropiloxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 2,2,2- tricloroetoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, 4-nitro-fenoxicarbonilo, fluorenil-9- metoxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo, ciciohexiloxicarbonilo, feniltiocarbonilo y similares; grupos alquilo como bencilo, p-metoxibencilo, trifenilmetilo, benciloximetilo y similares; p- metoxifenilo y similares; y grupos sililo como trimetilsililo y similares. Los grupos N-protectores que se prefieren incluyen formilo, acetilo, benzoilo, pivaloilo, t-butilacetilo, fenilsulfonilo, bencilo, t-butiloxicarbonilo (Boc) y ^enciloxicarbonilo (Cbz) . El término "tioalcoxi" como se usa en la presente invención , se refiere a grupos que tienen la fórmula -SR98, en donde R98 es un grupo alquilo. Los g rupos q ue se prefieren R98 son g rupos alquilo inferiores. El término "alquilo tío-sustituido" como se usa en la presente invención, se refiere a un radical alquilo al cual se une un grupo tiol (- SH) . Como se usa en la presente invención , los términos de configuración "S" y "R" son como se definió en las Recomendaciones IUPAC 1 974 en la Sección E , Fundamental Stereochemistry, Puré Appl. Chem . ( 1 976) 45, 1 3 - 30. Los compuestos de la presente invención pueden comprender átomos de carbono sustituidos asimétricamente . Como resu ltado, todos los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención se idearon para estar incluidos en la presente invención , incluyendo mezclas racémicas , mezclas de diastereómeros , así como isómeros ópticos, incluyendo enantiómeros y diastereómeros únicos de los compuestos de la invención sustancialmente libres de sus enantiómeros u otros diastereómeros. Por "sustancialmente libre" se pretende significar más de cerca del 80% libre de otros enantiómero o diastereómeros del compuesto, muy preferentemente más de cerca del 90% libre de otros enantiómeros o diastereómeros del compuesto , se prefiere de especial manera más de cerca de 95% libre de otros enantiómeros o diastereómeros del compuesto , mucho muy preferentemente más de l?f***M ?? tÍ? lm*?**~??É ~ .^.^--..^- , ,..,.^-^,^.^^^.. ~, ¿***??k ?. •«erca de 98% libres de otros enantiómeros o diastereómeros del compuesto y se tiene especial preferencia por más de cerca del 99% libre de otros enantiómeros o diastereómeros del compuesto. Además, los compuestos q ue comprenden los isómeros geométricos posibles de enlaces dobles carbono-carbono y doble carbono-nitrógeno también se incluyen en la presente invención . Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la presente invención pueden ser preparados por diversos métodos conocidos por los expertos en la técn ica. Estos métodos incluyen síntesis estereoespecífica, separación cromatográfica de diastereómeros , resolución cromatográfica de enantiómeros , conversión de enantiómeros en una mezcla enantiomérica para diastereómeros y después separación cromatográfica de los d iastereómeros y regeneración de los enantiómeros individuales, resolución enzimática y similares. La síntesis estereoespecífica involucra el uso de materiales de partida quirales y reacciones sintéticas que no ocasionan la racemización o la inversión de la estereoq u ímica en los centros quirales. Las mezclas diastereoméricas de los compuestos que resultan de una reacción sintética pueden separarse con frecuencia mediante técnicas cromatog ráficas que ya son conocidas por los expertos en la técnica . La resolución cromatográfica de enantiómeros puede lograrse en resinas de cromatografía quiral . Las columnas de cromatografía que contienen resinas quirales están d isponibles comercialmente. En la práctica , el racemato se coloca en soluciones y cargado en la columna I l .iliiiilii I IÉ?lf. • r •títtí^* -*"**-** *™' -'*»^— .^ t? ??? n l quiral. Los enantiómeros entonces se La resolución de enantiómeros también puede lograrse mediante la conversión de enantiómeros en la mezcla de diastereómeros mediante la reacción con auxiliares quirales. Los diastereómeros resultantes pueden entonces separarse mediante cromatografía de columna . Esta técn ica es útil especialmente que cuando los compuestos se separarán contengan un grupo carboxilo, amino o hidroxilo que formará u na sal o enlace covalente con el auxiliar quiral . Los aminoácidos quiralmente pu ros , ácidos carboxílicos o ácidos organosulfónicos son especialmente útiles como auxiliares q uirales. U na vez que los diastereómeros se han separado mediante cromatografía, los enantiómeros individuales pueden regenerarse. Con frecuencia , el auxiliar quiral puede recuperarse y usarse n uevamente. Las enzimas, como las esterasas, fosfatasas y lipasas, pueden ser útiles para la resolución de derivados de los enantiómeros en una mezcla enantiomérica . Por ejemplo, puede prepararse un derivado de éster de un grupo carboxilo en los compuestos que serán separados. Ciertas enzimas hidrolizarán de manera selectiva sólo uno de los enantiómeros en la mezcla . Entonces, el ácido enantioméricamente puro resultante puede separarse del éster no hidrolizado. Además , los solvatos e hidratos de los compuestos de la fórmula I , HA, I I B, I I IA o I I I B se incluyen en la presente invención . Cuando se presenta cualquier variable (por ejemplo, R1 , R2, R3, m , n , etc.) más de u na vez en cualquier sustituyente o en el Compuesto de fórmula I , HA, I I B , II IA o I I I B o cualqu ier otra fórmu la de la presente ¡nvención , su definición en cada incidencia es independiente de la definición en cualesq u iera otras incidencias . Además, las combinaciones de sustituyentes pueden permitirse sólo si tales combinaciones dan como resultados compuestos estables. Los compuestos estables son compuestos que pueden aislarse en un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción. Esta invención tiene la intención de incluir compuestos que tienen fórmula I , HA, I I B , I I IA o I I I B cuando se preparan mediante procedimiento sintéticos o proced imiento metabólicos. La preparación de los compuestos de la presente invención mediante procedimientos metabólicos incluyen aquellos que se presentan en el cuerpo humano o animal {in vivo) o procedimientos q ue se presentan in vitro. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de conformidad con los métodos descritos en los esquemas del 1 al 1 0 que se muestran a contin uación . En los esquemas, se ilustrarán métodos en donde R1 es un ácido carboxílico o sustituyente de éster de ácido carboxílico. Los expertos en la técnica comprenderán que otros sustituyentes R1 pueden (a) obtenerse ya sea de ácido carboxílico o grupo de éster de ácido carboxílico, (b) pueden introd ucirse mediante métodos similares a aquellos que se usan para introducir el ácido carboxílico o grupo éster de ácido carboxílico o (c) pueden introducirse mediante otros métodos generalmente conocidos en la técnica . Además, en todos los esq uemas, se ilustrarán métodos en tfc.j-to^.^,^ -m-ftri.f "\ mi f mil ' donde R4, R6, R7, R8, R9 y R10 son hidrógeno. Los expertos en la técnica comprenderán que los ootrftpuestos en donde uno o más de estos sustituyentes son diferentes a hidrógeno pueden prepararse mediante métodos análogos a los descritos en los esquemas o con otros métodos conocidos generalemente en la tén ica. Además, a menos que se indiq ue de otra manera, los métodos serán ilustrados para obtener los compuestos de la invención teniendo la estereoqu ímica relativa preferida. Los expertos en la técnica comprenderán que los compuestos en la presente invención que tengan otra esteroqu ímica relativa pueden prepararse med iante métodos análogos a los descritos en los esquemas o mediante otros métodos generalmente conocidos en la técnica. Además , en estos esquemas, se ilustrarán métodos en donde X es -C(=O)-N H-. Los expertos en la técnica comprenderán que otros grupo X pueden prepararse mediante los métodos análogos a los descritos en los esq uemas o con otros métodos conocidos generalmente en la técnica. Como se muestra en el esq uema 1 , la reacción de acroleina con un éster ácido a-amino N-protegido 1 (P1 es un grupo N-protector, preferentemente un g rupo bencilo o similar y P2 es un grupo protector ácido carboxílíco, preferentemente un grupo t-butilo o similar) en un solvente inerte (por ejemplo, tolueno y similares) en presencia de un catalizador ácido (por ejemplo, ácido acético y similar) seguido por el equilibrio con una base (por ejemplo, con trietilam ina o similar) y la separación de los isómeros mediante cromatog rafía , proporcionan *f&rrroUdina sustituida 2. La reducción del grupo aldeh ido a un alcohol con un agente reductor de aldeh ido a alcohol (por ejemplo, borohidruro de sodio o similar) en un solvente inerte (por ejemplo, metanol o similar), seguido por separación cromatográfica de los isómeros proporciona alcohol 3. El alcohol 3 puede protegerse con un grupo protector hidroxi P3 (preferentemente con un grupo protector sililo, por ejemplo, t- butildimetilsililo o similar) usando métodos de protección de alcohol estándar para proporcionar 4. La oxidación del grupo vinilo del compuesto 4 a un aldehido se logra med iante la reacción de un compuesto 4 con OsO y N-óxido de N-metilmorfolina para proporcionar el diol correspondiente. El diol entonces se trata con periodato de sodio para proporcionar aldeh ido 5. Los sustituyentes R3 pueden introducirse mediante la reacción de aldeh ido 5 con u n reactivo de G ringnard (por ejemplo, R3MgBr o similar) para dar alcohol 6. La oxidación del alcohol 6 (por ejemplo, oxidación de Swern o similar) proporciona cetona 7. La aminación reductora de cetona 7 (por ejemplo, mediante la reacción del acetato de amonio y cianoborohidruro de sod io en metanol o similar) proporciona amina 8, La amina 8 puede fu ncionalizarse ad icionalmente para completar la introd ucción del sustituyente R2-X- (por ejemplo, mediante la reacción de la amina con una agente acilador como anh ídrido acético o similar o mediante otros métodos de acilación) , seguidos por separación cromatográfica de los diastereómeros para proporcionar 9a. La otra amina diastereomérica (9b) puede aislarse también y además transformarse de conformidad con el esq uema 1 . La remoción del grupo protector hid roxi P3 (por ejemplo, l l i il í l HlMit i UlIftvl -^^ M^.,x i,.- .*JMk. é*.h.s.^^ tediante la reacción con una fuente de ion floruro, como fluoruro tetrabutilamonio o similar, cuando P3 es un grupo protector sililo) proporciona alcohol 10. La transformación del grupo hidroxi de alcohol 10 permite la introducción de varios sustituyentes Y. Por ejemplo, la alquilación del grupo hidroxi proporciona éters 1 1 . La N-desprotección (por ejemplo, donde P1 es un grupo bencilo, mediante hidrogenación) proprociona 12', seguido por hidrólisis de esteres (por ejemplo, con ácido como HCl), proporciona compuesto 12" de la invención. La oxidación del grupo hidroxi de 10 (por ejemplo, oxidación de Swern o similar) proporciona aldehido 13. La oxidación de aldehido 13 (por ejemplo, con NaCIO2 o similar) proporciona ácido carboxílico 14. El sustituyente de ácido carboxílico de 14 puede usarse para introducir una variedad de otros grupos funcionales en el sustituyente Y. Por ejemplo, el ácido carboxílico puede esterificarse (por ejemplo, mediante la reacción con diazometano o con etano y DCC o similar) o el ácido carboxílico o un derivado activado del mismo puede reactivarse con aminas para proporcionar 15 (en donde -C(=O)-R22 representa un éster o una amida). La N-desprotección (por ejemplo, en donde P1 es un grupo bencilo, mediante hidrogenación) proporciona 16', seguido por hidrólisis de éster (por ejemplo, con ácido como HCl), proporciona el compuesto 16" de la invención. Los derivados del grupo aldehido de 13 o el grupo ácido carboxílico de 14 puede usarse para introducir sustituyentes Y que son - CN o diversos heterociclos, de conformidad con los métodos conocidos los expertos en la técnica y de conformidad con los métodos pecíficos ejemplificados en la presente. La reacción de aldeh ido 1 3 con reactivos de G ringnard de alquilo inferior o alquenilo inferior, seguidos por oxidación (por ejemplo, oxidación Swern o similar) , proporciona cetonas 1 7, en donde R22 es un alquilo inferior o un alquenilo inferior. La N-desprotección (por ejemplo, en donde P1 es un grupo bencílo, mediante hidrogenación) proporciona 1 8' , seg u ido por hidrólisis de éster (por ejemplo, con ácido como HCl), proporciona el compuesto 1 8" de la presente invención . Los compuestos en donde el sustituyente Y es un grupo amino o un derivado de un grupo amino pueden preparase como se muestra en el esquema 2. La oxidación del aldeh ido 2 (por ejemplo, con AgO o NaCIO2 o similar) proporciona ácido carboxílico 1 9. La redisposición de Curtius de ácido carboxílico 1 9 (por ejemplo, reacción con DPPA, Et3N y alcohol bencílico o similar) , seg uido por separación cromatográfica de los diasterómeros, proporcina la amida 20 en donde P4 es u n grupo N- protector (por ejemplo, benciloxicarbonilo o similar) . Las transformaciones análogas a aquellas q ue conviertieron el compuesto 4 al compuesto 9a y 9b en el esquema 1 , permiten la conversión de 20 a 21 a y 21 b, que pueden separarse mediante cromatografía. La remoción del grupo protector P4 (por ejemplo, med iante h ídrogenación selectiva) proporciona 22. Una derivatización adicional de los g rupos amino permite la introducción de sustituyentes Y que son derivados de amina . La N- desprotección (por ejemplo, en donde P1 es un g rupo bencilo, mediante hidrogenación) , seg uido por h idrólisis (por ejemplo , con ácido como HCl) , ?-?.?A. ? Vroporciona compuestos de la presente invención en donde Y es amino o un derivado de amina. La olefinación de aldeh ido 1 3 (por ejemplo, con Ph3PCH2 o similar) , seguido por hidrogenación (que ocasiona la N-desprotección (por ejemplo, donde P1 es un grupo bencilo)) y saturación de olefina, seguida por hidrólisis de éster (por ejemplo, con ácido como HCl) , proporciona compuestos de la invención en donde Y es alquilo ¡nferior. Como se muestra en el esq uema 3, la oxidación del grupo vinilo del compuesto 4 a un diol (por ejemplo, con OsO4 y N-óxido de N- metilmorfolina o similar) proporciona el diol 23. La remoción del g rupo N- protector de P1 (por ejemplo, en donde P1 es u n grupo bencilo, mediante hidrogenación) proporciona pirrolidina 24. La reprotección con un grupo N-protector ácido-lábil de P5 (por ejemplo, t-butoxicarbon ilo o similar) proporciona 25. La transformación del compuesto 25 al aldehido 26a y 26b puede lograrse en una manera análoga a la conversión del compuesto 4a al compuesto 1 0 y compuesto 1 0 al compuesto 1 3 como se muestra en el esquema 1 . 26a y 26b pueden separarse mediante cromatog rafía . La olefinación de 26a (por ejemplo, con Ph3PCH2 o trifenilfosina/cloruro de metileno/n-BuLi o l"Ph3P+CH2CH3/KotBu o similar) proporciona 27 en donde Y es un sustituyente olefínico. La N-desprotección del grupo protector P5 y la hidrólisis de éster, bajo condiciones acidas, proporciona compuestos de la presente invención 28 Y es un sustituyente olefínico. En otro método alternativo q ue se muestra en el esquema 4 , ^já^a-a-fc^^AA^A. *«el grupo hidroxi de alcohol 3 se protege con un grupo protector hidroxi base-lábil P6 (por ejemplo, acetilo o similar) para proporcionar el compuesto 29. La oxidación del grupo vinilo de 29 con OsO4 y N-óxido N- metilmorfolina proporciona diol 30. La remoción del grupo protector P1 (por ejemplo, mediante hidrogenación o similar) proporciona pirrolidi?a 31 . La reprotección con un grupo N-protector ácido-lábil P5 (por ejemplo, t-butoxicarbonilo o similar) proporciona 32. La protección selectiva del alcohol primario de 32 con el grupo protector hidroxi P7 (por ejemplo, un grupo protector sililo como triisopropilsililo o similar) proporciona el compuesto 33. La oxidación de 33 (por ejemplo, oxidación Swern o similar) proporciona cetona 34. La aminación reductora de cetona 34 (por ejemplo, mediante la reacción con acetato de amonio o cianoborohidruro de sodio en metanol o similar) proporciona la amina 35. La amina 35 además puede funcionalizarse para completar la introducción del sustituyente R2-X- (por ejemplo, mediante la reacción de la amina con un agente acilante como anhídrido acético o similar o mediante métodos de acilación), seguido por separación cromatográfica de los diastereómeros para proporcionar 36a. La otra amina diastereomérica (36b) también puede aislarse y transformarse adicionalmente de conformidad con este esquema. La remoción selectiva del grupo de protección hidroxi P6 en 36a (por ejemplo, con K2CO3 en metanol o similar) proporciona alcohol 37. La oxidación del alcohol a un aldehido (por ejemplo, oxidación Swern o similar) proporciona 38. El aldehido puede funcionar como un precursor para varios sustituyentes Y en los compuestos de la invención. Por tu i í í1! - . t ¡ " " *-* - •*>*** -^ **»"» ,- i.fa ~^A .^-... - *»ejeraplo, la olefínación de 38 (por ejemplo, con Ph3PCH2 o trifenilfosina/cloruro de metileno/n-BuLi o Ph3P+CH2CH3/KotBu o similar) proporciona 39 , en donde Y es un sustituyente olefínico. La remoción del grupo protector hidroxi P7 (por ejemplo, con un fuente de ¡on fluoruro como fluoruro de tetrabutilamonio o similar) proporciona el alcohol 40. El alcohol puede funcionar como un precursor para una variedad de sustituyentes R3 en los compuestos de la presente ¡nvención. Por ejemplo, el alcohol 40 puede oxidarse a un aldeh ido (por ejemplo, mediante oxidación de Dess-Martin o similar) para proporcionar 41 . El aldeh ido 41 puede hacerse reaccionar con reactivos de G ringnard (R 4MgBr o similar) u otros reactivos organometálicos (por ejemplo, reactivos de organolitio, como R14Li o similar) para proporcionar 42 como una mezcla de díastereómeros alcohólicos q ue pueden separarse med iante cromatografía para proporcionar el isómero principal 42a y el otro isómero 42b. El isómero 42a o la mezcla de los isómeros 42 puede oxidarse (por ejemplo, mediante oxidación de Dess-Martin o similar) para proporcionar la cetona 43. La reducción de cetona 43 (por ejemplo, con borohidruro de sodio en etanol o similar) proporciona el alcohol 42b como el isómero principal q ue puede aislarse mediante cromatografía. La N- desprotección del grupo protector P5 y la hidrólisis de éster, bajo condiciones acidas , proporciona los compuestos de la ¡nvención 44a o 44b, repectivamente, en donde Y es un sustituyente olefínico. La alquilación del alcohol 42a o 42b proporciona éteres 45a o 45b, respectivamente. La N-desprotección del grupo protector P5 y la hidrólisis de éster, bajo condiciones acidas, proporciona compuestos de ión 48a o 48b, respectivamente, en donde Y es u n sustituyente o e n co. * r * Como se muesíri^en el esquema 5, la reacción de cetona 43 con reactivos de Gringnard (R37aMgBr o similar) u otros reactivos Organometálicos (por ejemplo, reactivos de organolitio como R37aL¡ o similar) proporciona los alcoholes 46a y 46b como una mezcla de diastereómeros de alcohol que pueden separarse de mediante cromatografía. La N-desprotección del grupo protector P5 y la hidrólisis de éster, bajo condiciones acidas, proporciona compuestos de la presente invención 47a o 47b, respectivamente, en donde Y es un sustituyente olefínico. La alq uilación del alcohol 46a o 46b proporciona éteres 49a o 49b, respectivamente. La N-desprotección del grupo protector P5 y la hidrólisis de éster, bajo condiciones acidas, proporciona compuestos de la invención 50a o 50b, respectivamente, en donde Y es un sustituyente olefín ico. Los esteres o profármacos de los compuestos de la presente invención pueden preparase usando los métodos conocidos en la técnica. El esquema 6 ¡lustra un método para preparar compuestos enriquecidos enantioméricamente de la presente invención que tienen la estereoquímica absoluta preferida. El pirrol protegido 51 (en donde P8 es un g rupo N-protector, por ejemplo, t-butiloxicarbonilo o similar, y P9 es un grupo protector hidroxi , por ejemplo, t-butild ímetilsililo o similar; J . Org. Chem . 57 3760-3763 ( 1 992)) se hace reaccionar con imina 52 (en donde P10 es un grupo N-protector, por ejemplo, p-toluensulfinilo (-S(O)Tol) , t- éÁ?.?^M,.l?á?Í ,. ^^^ .*,., „. . * ^t,,^ «..*.... *,.*«. ,.» ?frfttm?tHiÉ¡ ^butilsulfinilo (-S(O)-t-Bu) , tritilsulfenilo ((Ph)3C-S-) , fenilsulfenilo (Ph-S-), p-metoxifenilo, p-metoxifoencito y similares y en donde cualesquiera grupos funcionales dentro del grupo R3 que requieren protección están protegidos adecuadamente) en la presencia de un ácido Lewis, por ejemplo, trimetilsililtriflato, eterato de borotrifluoru ro o similar, en un solvente inerte, por ejemplo, diclorometano o similar, para proporcionar lactama no saturada 53. Preferentemente, grupos N-protectores P8 y P 0 pueden desprotegerse/eliminarse selectivamente en la presencia de cada uno. La reacción de 53 con u n reactivo organometálico Y-M (en donde M es un metal) , por ejemplo, un reactivo de cuprato o similar, en un solvente inerte, por ejemplo, TH F o similar, proporciona lactama sustitu ida 54. La lactama 54 se convierte en pirrolidina ciano-sustituido 55, por ejemplo, mediante (i) la reducción con un agente reductor de lactama, por ejemplo, hidru ro de diisobutilaluminio o similar, en un solvente interte, por ejemplo, THF o similar, seg uido por (ii) tratamiento con metanol y una cantidad catalítica de un ácido, por ejemplo, ácido p- toluensulfónico de piridinio o similar, seguido por (iii) reacción con una fuente de cianuro, por ejemplo, trimetilsililcian u ro o similar, en un solvente inerte, por ejemplo, diclorometano o similar. De manera alternativa , la lactama 54 se convierte a una pirrolidina ciano-sustituida 55, por ejemplo, mediante (i) reducción con un agente reductor de lactama , por ejemplo, hidruro de diisobutilaluminio o similar, en un solvente inerte , por ejemplo, TH F o similar, seguido por (ii) reacción con una fuente de cian u ro , por ejemplo, trimetilsililcianu ro o similar, en un solvente inerte, por ejemplo, diclorometano o similar en la presencia de *» un ácido Lewis tal como un triflato §. trimetilsililo o similar. La remoción del grupo protector P10 (por ejemplo, con un ácido tal como el ácido trifluoroacético, ácido p-toluensulfónico piridinio o similar en un solvente adecuado), seguido por reacción de la amina con un agente acilador como un anhídrido acético o similar, o mediante otros métodos de acilación proporciona 56. La hidrólisis del nitrilo de 56 y la remoción del grupo protector P8, por ejemplo, con ácido clorh ídrico o similar y desprotección de cualesquiera grupos funcionales proteg idos dentro del grupo R3 proporcionan ácido carboxílico 57. Esteres o profármacos de 57 pueden prepararse mediante los métodos conocidos en la técnica . Entre los compuestos que se prefieren de la presente invención están los compuestos como 58 o los esteres o profármacos de los mismos , en donde R37a, R37c y R14 son como se definen de manera más amplia en el presente. Especialmente se prefieren los compuestos 58 o esteres o profármacos de los mismos, en donde R37a es un alquilo inferior o un alquen ilo ¡nferior, R37c es h idrógeno, alq uilo inferior de C,-C3 o alilo y R14 es alqu ilo inferior, alquenilo inferior o alquilo inferior alcoxi- sustitu ido. En los casos donde R37c es hidrógeno, el grupo hidroxi estará protegido en todo el procedimiento del Esquema 6. El compuesto 58 puede prepararse de conformidad con el procedimiento descrito en el Esquema 6 haciendo reaccionar primero 51 con la imina 59. La imina N-protegida 52 se prepara med iante la reacción del aldeh ido correspondiente dentro de P10N H2. El Esquema 7 ilustra un método para preparar las iminas preferidas 59. Alcohol alílico 60 (en donde R14a y el carbono al cual está ,-fc. ^, ....... .^,. ,..*.*« a^a-,»- *>». a-Jto-«-»h-É»-_-> _., se convertirán en el sustituyente R14) se epox za as m rcamen e, por ejemplo, mediante epoxidación ligera con hidroperóxido t-butilo, D-tartrato (-)dimetilo y tetraisopropóxido de titanio o similar en un solvente inerte, por ejemplo, diclorometano y similar y el alcohol se protege (por ejemplo, P11 es benzoato o similar) para dar 61. El epóxido 61 se reduce, por ejemplo, con hidruro de litio-alumino o similar en un solvente inerte, por ejemplo THF o similar, seguido por protección del alcohol primerio de 62 (por ejemplo, P12 es bencilo o similar) para dar 63. En donde R37c es diferente a hidrógeno, 63 se hace reaccionar con una base fuerte no nucleófila, por ejemplo, bis(trimetilsilil)amida de sodio o similar, y R37c-X, en donde X es halogenuro u otro grupo saliente en un solvente inerte, como THF o similar para proporcionar 64. En donde R37c es hidrógeno, el grupo hidroxi está protegido. El grupo protector P12 se retira, preferentemente, de manera selectiva si cualquier otros grupos protectores hidroxi están presentes en el compuesto, por ejemplo, mediante hidrogenación cuando es un grupo bencilo y el alcohol resultante se oxida a un aldehido, por ejemplo, con clorocromato piridinio o similar para dar aldehido 65. La reacción de 65 con P10NH2 da 59. Un método alternativo para la preparación de los compuestos enriquecidos enantioméricamente de la invención que tiene la estereoquímica absoluta preferida se muestra en el esquema 8. La lactama no saturada 66 (Tetrahedron Asymmetry 1167-1180 (1996)) en donde P13 es un grupo N-protector, por ejemplo, t-butiloxicarbonilo o similar y P14 es un grupo protector hidroxi, por ejemplo, t-butildimetilsílilo MaAi?á áM tii ^.^.^,^^^..-^^^ «*. *-^.-._*.*._^^^-JM.M¿-^^ similar, se hace reaccionar con un reactivo organometálico Y-M (en donde M es un metal) , por ejemplo un reactivo de cuprato o similar en un solvente inerte, por ejemp»^* THF o similar, para proporcionar 67. La lactama 67 se convierte a una pirrolidina ciano-sustituida 68 , por ejemplo, mediante (i) reducción con un agente reductor de lactama, por ejemplo, hidruro de diisobutilaluminio o similar, en un solvente inerte, por ejemplo, THF o similar, seguido por (ii) tratamiento con metanol y una cantidad catalítica de u n ácido, por ejemplo, ácido p-toluensulfón ico piridinio o similar, seguido por (iii) reacción con una fuente de cianuro, por ejemplo, trimetilsililcianuro o similar, en un solvente inerte , por ejemplo, diclorometano o similar. La desprotección del alcohol (por ejemplo, con una fuente de ¡on fluoru ro como fluoruro tetrabutlamonio o similar cuando P14 es un grupo protector hid roxi basado en sililo) , seguido por la conversión del alcohol a un grupo azida (por ejemplo, med iante la reacción con trifenilfosfina , diazodicarboxilato dietílico y difenilfosfori azida o similar en un solvente inerte como TH F o similar) proporciona 69. La azida se reduce (por ejemplo, con trifenilfosfina en THF/agua o similar) , la amina resultante se acila (por ejemplo, con un agente acilante como anh ídrido acético o similar o mediante otros métodos de acilación) y el diol se desprotege (por ejemplo , con ácido acético o similar) para dar 70. El diol 70 se oxida al aldeh ido 71 , por ejemplo , con metaperiodato de sodio o similar. El aldehido 71 puede convertirse a 72 por los métodos descritos en los esq uemas 4 y 5. El compuesto 72 puede convertirse en 57 de conformidad con el método descrito en el Esquema 6 para convertir de 56 a 57. . -.^É. J^tMA???? i+«~**+ ^A,.-,,.y , ^ , ?.i , En particular, los compuestos 58 , en donde R37a es alquilo inferior o alquenilo inferior, R37c es hidrógeno, alquilo inferior de d-C3 o alilo y R14 es alquilo ¡nferior, alquenilo inferior o alquilo inferior alcoxi- sustituido se preparan a partir de 71 de conformidad con los métodos señalados en los esquemas 4 y 5 para dar 73 , que se convierte a 58. En los casos donde R37c es hidrógeno, el grupo hidroxi está protegido a través del procedimiento del esquema 8. Otro método alternativo para la preparación de compuestos enriquecidos enantioméricamente de la invención que tiene la estereoqu ímica absoluta preferida se muestra en el esq uema 9. El aldeh ido 74 (en donde P15 es un grupo N-protector, por ejemplo, t- butiloxicarbonilo o similar y, preferentemente, en donde R37a es alquilo inferior o alquenilo inferior, R37c es hidrógeno , alquilo inferior de C1-C3 o alilo y R14 es alquilo inferior, alquenilo inferior o alquilo inferior alcoxi- sustituido) se hace reaccionar con hidroxilamina N-protegida P16-N HOH , en donde P16 es un grupo N-protector, por ejemplo, p-metoxibencilo o similar, para proporcionar nitrona 75. Preferentemente, los grupos N- protectores P1 5 y P16 pueden desprotegerse/eliminarse selectivamente en la presencia de cada uno. El carbanión de un propiolato protegido carboxi se prepara mediante la reacción del propiolato protegido carboxi (P 7 es un grupo protector ácido, por ejemplo, metilo o t-butilo o similar) con una base fuerte no nucleófila , por ejemplo, n-Bu Li o similar en un solvente inerte , por ejemplo, TH F o similar. El carbanión propiolato entonces se hace reaccionar con nitrona 75 para dar 76. La reacción de 76 con polvo de zinc en ácido acético/metanol proporciona lactama no saturada 77. La *«lactama no saturada 77 se hace reaccionar con un reactivo organometálico Y-M (en donde M es un metal), por ejemplo , un reactivo de cuprato o similar, en un solvente inerte, por ejemplo, TH F o similar, para proporcionar 78. La remoción del g rupo protector P15 (por ejemplo, con un ácido como el ácido trifluoroacético, ácido p-toluensulfónico piridinio o similar en un solvente adecuado), seguido por la reacción de la amina con un agente acilante como anhídrido acético o similar o mediante métodos de acilación diferentes proporciona 79. Opcionalmente, el grupo N-protector P16 puede reemplazarse mediante otro grupo N-protector antes de completar el proceso (por ejemplo, en donde P16 es p- metoxibencilo o similar puede retirarse o reemplazarse con t- butiloxicarbonilo o similar) . La lactama 79 se convierte a pirrolidina ciano- sustituida 80, por ejemplo, mediante (i) reducción con un agente reductor de lactama , por ejemplo, hidruro diisobutilalumino o similar, en un solvente inerte , por ejemplo, TH F o similar, seguido por (ii) tratamiento con metanol y una cantidad catalítica de un ácido, por ejemplo, ácido p- toluensulfónico pirid inio o similar, seguido por (¡ii) reacción con una fuente de cianuro, por ejemplo trimetilsililcianuro o similar, en un solvente inerte, por ejemplo diclorometano o similar. La hidrólisis del nitrilo de 80 y la remoción del grupo protector P16, por ejemplo, con ácido clorh ídrico o similar, proporciona ácido carboxílico 58. Los casos en donde R37c es hidrógeno, el grupo hidroxi puede estar protegido a través del procedimiento del esq uema 9. Los esteres o profármacos de 58 pueden prepararse mediante métodos conocidos en la técnica . El compuesto 74 puede prepararse de conformidad con el -^-^.«¿ -A^^-j-É-^-^ ^procedimiento que se muestra en el esquema 1 0. En el esquema 10, P15 se ejemplifica mediante t-butiloxicarbonilo (Boc) , pero pueden ser otros grupos N-protectores . El compuesto 81 se prepara a partir de D-serína de conformidad con Campbell , et al. , Synthesis 1 707 ( 1 998) . La reacción de 81 con un reactivo organometálico R14-M en donde M es u n metal (por ejemplo, un reactivo de Gringnard (R14-MgCI o R14 -Mg Br o similar)) en un solvente inerte, por ejemplo, TH F o similar, proporciona 82. La cetona 82 se hace reaccionar con un reactivo organometálico R37a-M en donde M es un metal (por ejemplo, un reactivo Gringnard, R37a-MgCI o R14 -Mg Br o similar) en un solvente inerte, por ejemplo, THF o similar, para proporcionar 83. En donde R37c es diferente a hidrógeno, 83 se hace reaccionar con una base fuerte no nucleófila (por ejemplo, hidruro de sodio o similar) en u n solvente inerte como TH F o similar, seguido por una reacción con R37c-X, donde X es u n grupo saliente como halogen uro o similar para proporcionar 84. En donde R37c es hid rógeno, el grupo hidroxi se protege adecuadamente. La desprotección de 84, por ejemplo, con ácido p-toluensulfónico en metanol o similar, proporciona 85. La oxidación de 85, por ejemplo, con complejo trióxido de azufre piridina, DMSO y piridina o similar, produce el aldeh ido 86, q ue corresponde a 74 en donde P15 es t-butiloxicarbonilo.
^.^A--M-- -. É** ^la^1ñ-^m t^Í?^ ^*u ESQUEMA 1 9a Sb •^?*?*,éJ ?U??jagtM^* ¿*?*>'^^ ESQUEMA 1 (continuación) 13 14 15 16' R"C(O)- es un éster o amida ESQUEMA 1 (continuación) o p22„_i 16" II 18' R22 es alquilo inferior o alquenilo inferior 18" iar - I IÍI'I rruri ilin •r-*-*^— ^*^ ^ ESQUEMA 2 19 20 21a 21b 22a 22b ESQUEMA 3 25 26a 26b 27 28 Y es un alqueno ?i2 x**i¿Á.<Á^ ESQUEMA 4 p6o- ,.-..^_--<--» ESQUEMA 4 (continuación) 39 Y es un alqueno o 40 halogenalqueno ESQUEMA 4 (conti nuación) 42a 42b 45a 45b _^-W-.*AI-it»? >*. . .-^.-t-»» - -«*-* ESQUEMA 4 (conti nuación) 44b -.-ha-tata*. --.*.»-^»--t---«-B--«- ESQUEMA 5 "?^—j^f --—*-* ESQUEMA 5 (continuación) --.. 4i-t--d--iá-»,-^,..^.A-b-*taB^»^^ *»- ESQUEMA 6 51 52 53 54 ESQUEMA 7 59 .*• -fc?,«t f-»-^«-^^-¿'--^->-»e-»- «-^--^.---.-.-M---l.-t-l¿ i ESQUEMA 8 70 71 72 -!&* ESQUEMA 8 (continuación) 73 íSuvSffcfc??Í! .»á,-t,_. A? ¡ áí? - ESQUEMA 9 76 77 78 79 80 ^-.-j-fa-tá^,»^-..
ESQUEMA 10 81 82 83 84 85 86 Los otros compuestos de la presente invención pueden prepararse fácilmente a partir de los compuestos descritos en la presente usando las técn icas conocidas en la literatura qu ímica. Los métodos que se req uieren se conocen y pueden realizarse fácilmente por los expertos en la técn ica. ---*--t-^- ^..--.---t--^-.
Intermediarios clave para la preparación de los compuestos de la presente invención incluyen lo siguiente: d) en donde P1 es un grupo N-protector (preferiblemente, un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido) y P2 es un grupo protector de ácido carboxílico (preferiblemente, un grupo alquilo inferior, especialmente t-butilo); preferiblemente, P1 y P2 pueden desprotegerse/eliminarse selectivamente; o una sal del mismo; 10 (2) p3o- en donde P1 es un grupo N-protector (preferiblemente, un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido) y P2 es un grupo protector de ácido carboxílico (preferiblemente, un grupo alquilo inferior, 15 especialmente t-butilo); y P3 es hidrógeno o un grupo protector hidroxi (preferiblemente, un grupo protector acilo, por ejemplo, acetilo y similar o un grupo protector sililo, por ejemplo, t-butildimetilsililo y similar); preferiblemente, P1 , P2 y P3 pueden desprotegerse/eliminarse selectivamente, o una sal del mismo; "i S? *?fd) , P4HN, en donde P1 es un grupo N-protector (preferiblemente, un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido) y P2 es un grupo protector de ácido carboxílico (preferiblemente, un grupo alquilo inferior, especialmente t-butilo); y P4 es hidrógeno o un grupo N-protector (preferiblemente, un grupo N-protector de carbamato, por ejemplo, benciloxicarbonilo y similar); preferiblemente, P1 , P2 y P4 pueden desprotegerse/eliminarse selectivamente; o una sal del mismo; (4) p60. -# p6o- — ', p6o- en donde P5 es un grupo N-protector (preferiblemente, un grupo N-protector lábil ácido, como t-butiloxicarbonilo y similar) y P2 es un grupo protector de ácido carboxílico (preferiblemente, un grupo alquilo inferior, especialmente t-butilo) ; y P6 es hidrógeno o un grupo protector hidroxi (preferiblemente, un grupo protector h idroxi lábil base, como acetilo y similares); y P7 es un grupo protector hidroxi (preferiblemente un grupo protector sililo, como triisopropilsililo y similares) ; preferiblemente, P2, P5, P6 y P7 pueden desprotegerse/eliminarse selectivamente; o una sal del mismo; P60 — ,, (5) ?É á ¡ ?J¡éJ&i i*kA^.. -?Ma? ?* ÍL, O H — < en donde P5 es u n grupo N-protector (preferiblemente, un grupo N-protector lábil ácido, como t-butiloxicarbonilo y similares) y P2 es un grupo protector de ácido carboxílico (preferiblemente, un grupo alquilo inferior, especialmente t-butilo) ; y P6 es hidrógeno o un grupo protector hidroxi (preferiblemente, un grupo protector hidroxi lábil base, como acetilo y similares) ; y P7 es un grupo protector hidroxi (preferiblemente un grupo protector sililo , como triisopropilsililo y similares) ; y R2 se define como en la presente (preferiblemente, alquilo inferior o haloalquilo inferior; más preferiblemente, metilo o trifluorometilo) ; preferiblemente, p2 ps pß v p7 pU ec|e n desprotegerse/eliminarse selectivamente; o una sal del mismo; Otros intermediarios clave para la preparación de los compuestos de la presente invención incluyen compuestos de la fórmula (6) - ( 1 7), que incluyen mezclas de compuestos que tienen la estereoqu ímica relativa indicada o compuestos enriquecidos enantioméricamente que tienen la estereoq u ímica absoluta ind icada . (6) P1 * *-._ en donde P es un grupo N-protector (que incluye, t- butiloxicár onilo o similar), P10 es un grupo N-protector (que incluye, p- toluensulfinilo (-S(O)Tol) , t-butilsulfinilo (-S(O)-t-Bu) , tritilsulfenilo {(Ph)3C-S-) , fenilsulfenilo (Ph-S-) , p-metoxifenilo, p-metoxibencilo o similares) y R3 se define como en párrafos anteriores (ambos en términos de su definición más amplia y en términos de cada una de las modalidades preferidas) ; o una sal del mismo. Además, cualesquiera grupos funcionales en el sustituyente R3 pueden protegerse de manera adecuada. Se prefiere especialmente el sustituyente R3 de la fórmula: en donde R37a, R37c y R14 son como se definieron en párrafos anteriores (ambos en términos de su definición más amplia y en términos de cada una de las modalidades preferidas) . Especialmente se prefieren los compuestos en donde R37a es alquilo inferior o alquenilo inferior, R37c 5 es hidrógeno, alquilo inferior de C1-C3 o alilo y R 4 es alquilo inferior, alquenilo inferior o alq uilo inferior alcoxi-sustituido. Los casos en donde R37c es hidrógeno, el grupo hidroxi puede protegerse con un grupo protector hidroxi. Preferiblemente, P8 y P1 0 pueden desprotegerse/eliminarse selectivamente. (7) en donde P8, P10 y R3 se definen como en (6) anterior y en donde Y se define como en los párrafos anteriores (ambos en términos de su definición más amplia y en términos de cada una de las modalidades preferidas) ; o una sal del mismo. (8) en donde P , 10 R3 e Y se definen como en (7) anterior; o una sal del mismo. (9) R2(0)C en donde P8, R3 e Y se definen como en (7) anterior y R2 se define como en párrafos anteriores (ambos en términos de su definición más amplia y en términos en cada una de las modalidades preferidas) ; o una sal del mismo. (10) É«_llá-«-lfc-^.-«--^fc-fa^-f-^-.i-^-^^ en donde P1 0, R14. R37c son como se definió en (6) anterior; o una sal del mismo. (1 1 ) en donde R14. R37a y R37c son como se definieron en (6) anterior; o una sal del mismo. (12) en donde R14, R y R son como se definieron en (6) anterior, R2 es como se define en (9) anterior y P13 es un grupo N- protector (incluyento, t-butiloxicarbonilo o similar); o una sal del mismo. (13) en donde R14, R37a y R37c son como se definieron en (6) anterior y P1 5 es un g rupo N-protector (incluyento, t-butiloxicarbonilo o similar) ; o una sal del mismo. (14) en donde R14, R37a, R37c y P15 son como se definieron en (1 3) y P16 es un grupo N-protector (incluyendo, p-metoxibencilo o similar); o una sal del mismo. Preferiblemente, P15 y P16 pueden desprotegerse/eliminarse selectivamente. (15) en donde R14, R37a, R37c, P15 y P16 son como se definieron en (14) anterior y P17 es un grupo protector ácido (incluyento , metilo o t- »Ttutfk> o similar); o una sal del mismo. (16) en donde R14, R37a, R37c y P16 son como se definieron en (14) anterior y R2 es como se definió en (9) anterior; o una sal del mismo. (17) en donde R14, R37a, R37c, P16 y R2 son como se definieron en (16) anterior; o una sal del mismo. Puede disponerse de los reactivos necesarios para la síntesis de los compuestos de la presente invención fácilmente a partir de diversas fuentes comerciales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wl, EUA); Sigma Chemical Co. (St. Lous, MO, EUA) y Fluka Chemical Corp. (Ronkonkoma, NY, EUA); Alfa Aesar (Ward Hill, MA 01835-9953); Eastman Chemical Company (Rochester, Nueva York 14652-3512); Lancaster Synthesis Inc. (Windham, NH 03087-9977); Spectrum Chemical Manufacturing Corp. (Janssen Chemical) (New Brunswick, NJ 08901); Pfaltz and Bauer (Waterbury, CT. 06708). Los compuestos que no estén disponibles comercialmente pueden prepararse empleando los métodos ?.i.... •*>.*& j.í.- &A^.i.?-.É**, ^.atCAJ-tti--. ?,ia*.ét*f «COTiO'cidos a partir de la literatura química. Los siguientes ejemplos funcionarán para ilustrar adicionalmente la preparación de los compuestos de la presente inención, sin limitarla.
EJEMPLOS EJEMPLO 1 Clorhidrato de ácido (±)-(2R.3R,5R,1 'S)-2-(1 -acetamido-3-etil)pentil-3- 10 (metoximetil)-pirrolid¡na-5-carboxíl¡co 1A. Ester f-butílico de ácido (±)-(2S.3R.5R)- v (±)- (2S,3S,5R)-1 -bencil-2-vinil-3-formil-pirrolidina-5-carboxílico (relación 15 i Se añadió acroleina (8 ml, 120 mmoles) a una solución de t- butilo N-bencil-glucinato (4.34 g , 19.6 mmoles) y ácido acético (5 gotas) en tolueno (100 ml). La solución se calentó bajo reflujo. Después de 1 hora, la reacción se enfrió a cerca de 50°C y se añadió una cantidad 20 adicional de 3 ml de acroleina. La reacción se calentó bajo reflujo durante 2 horas adicionales y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de ló#hexanos al 5% para proporcionar una mezcla de esteres f-butílicos de ácic ) (+)-(2S,3R,5R)- y (±)-(2S,3S,5R)-1-bencil-2-vinil-3-formil-pirrolidina-5-carboxílico como un aceite (producción: 2.78 g, 45%). La mezcla de aldehidos se equilibró a una relación de 8:1 mediante la agitación del producto crudo con trietilamina (0.5 ml) en acetato de etilo a temperatura ambiente seguido por evaporación de los solventes. 1H RMN (CDCI3) (sólo el isómero principal): 61.45 (s, 9H), 2.26 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 3.49 (dd, J=7.8, 3.0 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.94 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 5.22-5.33 (dos dd, 2H), 5.7 (ddd, J = 17.7, 10.2, 7.8 Hz, 1H), 7.21-7.35 (m, 5H), 9.71 (d, J = 1.2 Hz, 1H). EM (M + H)+ = 316. 1B. Ester .-butílico de ácido (±)-(2S.3R.5R)-1-bencil-2-vinil- 3-(hidroximetil)-pirrol idi na-5-carboxí lico Una solución de la mezcla de 8:1 de éster t-butílico de ácido (±)-(2S,3R,5R)- y (±)-(2S,3S,5R)-1-bencil-2-vinil-3-formilpirrolidina-5-carboxílico (6.0 g, 19.0 mmoles), preparados de conformidad con el método que se describió en el ejemplo 1A, en 100 ml de metanol se enfrió a 0°C y se trató con borohidruro de sodio (0.72 g, 19.0 mmoles). La mezlca se agitó clurante 0.5 horas, se calentó a temperatura ambiente y >ag¡tó durante 1 hora más. La reacción se extinguió con cloruro de amonio acuoso, y el solvente se evaporó. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró al vacío. El aceite de residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo/hexanos al 20-30% para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (producción: 4.0 g, 66%). 1H RMN (CDCI3): 61.46 (s, 9H), 1.80 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 3.48-3.53 (m, 2H), 3.08 (d, 2H), 3.91 (d, 2H), 5.17-5.22 (m, 2H), 5.70 (m, 1H), 7.23-7.34 (m, 5H). EM (M + H)+ = 318.
TBDMSO— 1C. Ester f-butílico de ácido (±)-(2S,3R,5R)-1-bencil-2-vinil-3- -butildimetilsililoximetil)-p¡rrolidina-5-carboxílico Una solución de éster t-butílico de ácido (±)-(2S,3R,5R)-1-bencil-2-vinil-3-(hidroximetil)-pirrolidina-5-carboxílico (3.6 g, 11.4 mmoles), cloruro de ferf-butildimetilsililo (3.7 g, 24.5 mmoles) e imidazol (2.8 g, 41.2 mmoles) en 80 ml de DMF se agitó a termperatura ambiente durante 1.5 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando Í!iifH??lt-i?itr1-fc¿t'-aM*A-*" »to de etilo/hexanos al 5% para proporcionar el compuesto del título, como un aceite incoloro (producción: 3.5 g, 71%). 1H RMN (CDCI3): 60.02 (d, 6H), 0.86 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.67 (ddd,1H) 2.11 (m, 1H), 2,28 (m, 1 H), 3.40-3.70 (m, 6H), 3.90 (d, 2H), 5.11-5.19 (m, 2H), 5.69 (ddd, 1H), 7.20-7.30 (m, 5H). EM (M + H)+ = 432.
TBD SO— ., 1D. Ester f-butílico de ácido (±)-(2S,3R,5R)-1-bencil-2» formil-3-(f-butildimetilsililoximetil)-pirrolidina-5-carboxílico Se añadió tetróxido de osmio (20 mg) a una solución de éster t-butílico de ácido (±)-(2S,3R,5R)-1-bencil-2-vinil-3-(f-butildimetilsililoximetil)-pirrolidina-5-carboxílico a temperatura ambiente (3.5 g, 8.12 mmoles) en 60 ml de acetona/agua 8:1 y N-óxido de N-metilmorfolina (3.0 g, 25.6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y se extinguió con Na2S2?3 saturado. La mezcla se agitó durante 10 minutos más y el solvente se retiró. El residuo de color café se dividió en diclorometano y agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para proporcionar el diol intermedio como un aceite (~3.8g) que se usó sin purificación adicional. EM (crudo); (M + H)+ = 466.
El diol crudo se disolvió en tetrahidrofurano (THF)/agua 6:1 (50 ml) y se trató con periodato de sodio (3.0 g, 14.0 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró al vacío. El aldehido crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos al 3% para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (producción: 1.6 g, 46%). 1H RMN (CDCI3): 60.03 (d, 6H), 0.86 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.72 (m, 1H), 2.26-2.45 (m, 2H), 3.53-3.71 (m, 5H), 3.84 (d, 1H), 3.93 (d, 1H), 7.27-7.31 (m, 5H), 9.32 (d, 1H). EM (M + H)+ = 434.
TBD SO— -, 1E. Ester f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R)-1-benci»-2-(1- oxo-3-etil)pentil-3-(f-butildimet¡lsililoxi-metil)-pirrolidina-5- carboxílico Un matraz seco que contiene magnesio (0.14 g, 5.83 mmoles), bajo argón, se cargó con 10 ml de THF seco y 3 gotas de dibromoetano. A esto le siguió la adición de 1-bromo-2-etilbutano (0.95 g, 5.83 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 45 minutos, hasta que la mayor parte del magnesio reaccionó. La mezcla de reacción se enfrió a -30°C y se añadió gota a gota éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R)-1- seprr®il-2-formil-3-(í-butildimetilsil?loximetil)-pirrolidina-5-carboxílico (0.5 g, 1 .1 5 minóles) en TH F (6 ml) . La reacción se calentó lentamente a -1 0°C , durante un período de cerca de 2 horas, y se extinguió con cloruro de amonio acuoso. La suspensión resultante se extinguió con acetato de etilo y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto alcohólico crudo , u n aceite (~0.85 g), se usó sin mayor purificación. EM (M + H)+ = 520. U na solución de cloruro de oxalilo (2.5 ml, 2M en CH2CI2) en 10 ml de diclorometano anhidro se preparó y se mantuvo bajo una atmósfera de nitrógeno a -78°C . Se añadió lentamente DM SO (0.77 ml, 9.83 mmoles) a la solución . La mezcla se agitó durante 1 5 minutos y se trató con el alcohol crudo preparado, cerca de 0.85 g en 5 ml del diclorometano anhidro. La solución se agitó durante 1 hora y se añadió lentamente trietilamina (2.3 ml , 16.4 mmoles) a la mezcla de reacción . Después se dejó que la solución se calentara lentamente a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de silíce usando acetato de etilo/hexanos al 3% para proporcionar el compuesto del título como un aceite (producción : 0.35 g , 66%) . EM (M + H)+ = 51 8. fíf 1tr¿f!fa-i*a °"-"t- *-J*J*" - • 1F. Ester f-butílico de ácido (±)-(2R.3R,5R,1'R)- v (±)- (2R,3R,5R,1'S)-1.bencil-2-(1-amino-3-etil)-pentil-3-(f- putildimetilsililoximetil)-p¡rrolidina-5-carboxílico Una solución de éster í-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R)-1- bencil-2-(1-oxo-3-etil)pentil-3-(f-butildimetilsililoximetil)-pirrolidina-5- carboxílico (0.20 g, 0.39 mmoles), acetato de amonio (30 equiv.) y cianoborohidruro (10 equiv.) en 5 ml de metanol se calentó a reflujo durante 24 horas con adición ocasional de 60 equivalentes adicionales de acetato de amonio y 20 equivalentes de cianoborohidruro de sodio. El solvente se evaporó. El residuo resultante se dividió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos al 30-50% para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (producción: 130 mg, 64%). 1H RMN (CDCI3): 67.30 (m, 5H), 4.91 (s, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.20- 1.40 (m, 7H), 0.88 (s, 9H), 0.85 (m, 6H), 0.03 (s, 6H). EM (M + H)+ = 519 TBDMSO— <. 1G. Ester f-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R.1,S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-(f-butildimetilsililox¡metil)-pirrolidina-5-carboxílico Se agitó durante 1 hora una solución de éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'R)- y (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-amino-3-etil)pentil-3-(f-butildimetilsililoxi-met¡l)-pirrolidina-5-carboxílico (110 mg, 0.21 mmoles) y anhídrido acético (214 mg, 2.1 mmoles) en 10 ml de diclorometano . El solvente y el anhídrido acético en exceso se retiraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos al 30% para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (producción: 85 mg, 72%). 1H RMN (CDCI3): 67.28 (m, 5H), 5.14 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.43 (s, 9H) , 1.20-1.40 (m, 7H), 0.88 (s, 9H), 0.80 (m, 6H), 0.04 (s, 6H). EM (M + H)+ = 561.
^ ?M ^JO ? ... «-*-*. ^-'t^t^ttT'" 1H. Ester f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-(hidroximetil)-pirrolidina-5-carboxílico Una solución de éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-amido-3-etil)pentil-3-(butildimetilsililoximetil)-pirrolidina-5-carboxílico (85 mg, 0.15 mmoles) en THF seco (5 ml) se preparó y se mantuvo a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió lentamente a la solución fluoruro de tetrabutilamonio (1M en THF, 0.23 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. El solvente se retiró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos al 30-50% para proporcionar el compuesto del título como una espuma blanca (producción: 41 mg, 61%). 1H RMN (CDCI3): 67.20-7.35 (m, 5H), 5.20 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.93 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.15-1.40 (m, 7H), 0.80 (m, 6H). EM (M + H)+ = 447. 11. Ester f-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R.1'S)-1-bencil-2- (1-acetamido-3-etil)pentil-3-(metoximetil)-pirrol¡dina-5-carboxíl¡co Se calentó a reflujo durante 3 horas una mezcla de éster t- -..--->-.---.<*-»- ,,»„^y?Írt&-h-aL- t..j|-«-?^!fa.<-_MttM... -»., .M y»».-.».,. ^-¡jt^-?m ??i k *^^ TO lÍico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-1 -bencil-2-(1 -acetamido-3-etil)pentil- 3-(hidtoximetil)-pirrolidina-5-carboxílico (40 mg, 0.09 mmoles) y óxido de plata (200 mg, 0.90 mmoles) en 3 ml de iodometano. La reacción se enfrió, se filtró y el solvente se retiró al vacío para proporcionar el 5 compuesto del título como un aceite crudo. EM (M + H)+ = 461 .
MeO— , 1 J- Ester f-butílico de ácido (±H2R.3R.5R,1 'S)-2-M -10 acetamido-3-etil)pentil-3-(metoximetil)-pirrol idi na-5-carboxí lico Una mezcla del crudo de éster f-butílico de ácido (±)- (2R,3R,5R, 1 'S)-1 -bencil-2-(1 -acetamido-3-etil)pentil-3-(metoximetil)- pirrolidina-5-carboxílico (32 mg, 0.07 mmoles), preparado de conformidad con el método que se describió en el ejemplo 1 1 , y formiato de amonio 5 (130 mg, 2.1 mmoles) en etanol (5 ml) se calentó a reflujo en presencia de una cantidad catalítica de paladio al 10% , sobre carbono activado, durante 1 .5 horas. La reacción se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purifió mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos al 50% seguido por metanol/diclorometano al 10% para 0 proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (producción: 16 mg, 47%). EM (M + H)+ = 371 . eáti>Ért^-i'>*t**^«f* ***fc*^^ .****.,. 1K. Clorhidrato de ácido (±)-(2R.3R.5R.1'S)-2-(1-acetamido- 3-etil)pentil-3-(metox¡metil)-pirrol¡dina-5-carboxílico. Una solución de éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2- (1-acetamido-3-etil)pentil-3-(metoximetil)-pirrolidina-5-carboxílico (15 mg), se disolvió en 6 N HCl en agua (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 hora. El solvente se eliminó al alto vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (d6-DMSO): 68.10 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.15-1.42 (m, 7H), 0.82 (t, J = 12.5Hz, 3H), 0.79 (t, J = 12.5Hz, 3H) EM (M + H)+ = 315, (M-H)" = 313.
EJEMPLO 2 Clorhidrato de ácido (±)-(2R,3R,5R.1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3- metoxicarbonil-pirrolidina-5-carboxílico i-í .Á-. «I =¿,1. ^ ^ 2A. Ester f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1- acetamido-3-etil)pent¡l-3-formil-pirrolidina-5-carboxílico. Se preparó una solución de cloruro de oxalilo (0.11 ml, 2M en CH2CI2) en 5 ml de diclorometano anhidro y se mantuvo bajo una atmósfera de nitrógeno a -78°C. Se añadió lentamente DMSO (32 mg, 0.42 mmoles) a la solución. La mezcla se agitó durante 15 minutos y se trató con éster f-butílico de ácido (+)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1- acetamido-3-etil)pentil-3-hidroximetil-pirrolidina-5-carboxílico (38 mg, 0.085 mmoles) en 5 ml de diclorometano. La solución se agitó durante 1 hora y se añadió lentamente trietilamina (86 mg, 0.85 mmoles) a la mezcla de reacción. Se permitió que la solución se calentara a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos al 3% para proporcionar el compuesto del título como una aceite incoloro (producción: 39 mg, 97%). 1H RMN (CDCI3): 69.68 (d, J = 1.0Hz, 1H), 7.28 (m, 5H), 5.06 (d, J = 14Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.98 (s, 3H) , 1.42 (s, 9H), 1.25-1.40 (m, 7H), 0.82 (m, 6H). ^ EM (M + H)' = 445. 2B. Ester f-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R.1'S)-1-bencil-2- (1-acetamido-3-etil)pentil-3-carboxil-pirrolidina-5-carboxíl¡co. Se añadió una solución de NaCIO2 (0.16 g) y NaH2PO4.H2O (0.17 g) en agua (1 ml) a una solución de éster f-butílico de ácido (±)- (2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-formil-pirrolidina-5- carboxílico (35 mg, 0.079 mmoles) y 2-metil-2-buteno (0.5 ml) disuelto en t-BuOH (1.5 ml) y acetonitrilo (1.5 ml) a 0°C. Después de 1 hora, la reacción se extinguió con Na2S2O3 acuoso al 10% y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró para proporcionar el compuesto del título (producción: ~30 mg). EM (M + H)+ = 461.
O CH30-^ 2C. Ester f-butílico de ácido í±)-(2R,3R.5R.1,S)-1-bencii-2-j(^aGetamido-3-etippentil-3-metoxicarbonil-pirrolidina-5-carboxílico Se añadió lentamente una solución de Diazald™ (0.5 g, 2.33 mmoles) en 5 ml de éter a una solución de KOH acuoso (0.5 g en 1 ml de agua) y 1 ml de etanol se mantuvo a 65°C. Se destiló el diazometano en un matraz receptor cargado con una solución de éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-carboxil-pirrolidina-5-carboxílico (30 mg, 0.065 mmoles) en 3 ml de THF. El matraz receptor se enfrió a 0°C en un baño de hielo/agua. El condensador se enfrió con hielo seco/acetona y se añadió 3 ml de éter al matraz de destilación hasta que el destilado se tornó incoloro. La reacción se agitó durante 0.5 horas adicionales a 0°C. La mezcla de reacción amarilla se extinguió con ácido acético (0.1 ml) y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 al 10% y salmuera, se secó con MgSO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos al 50% para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (producción: 20 mg, 65%). 1H RMN (CDCI3): 67.25 (m, 5H), 5.10 (d, J = 14Hz, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.20-1.40 (m, 7H), 0.83 (m, 6H). EM (M + H)+ = 475. mm-fr- -*-^ijt¡u?ji**?***^~~~~. 2D. Ester f-butílico de ácido (±)-(2R.3R,5R,1 'S)-2-M - acetamido-3-et¡l)pentil-3-metoxicarbonil-pirrolidina-5-carboxílico. Se calentó a aproximadamente 75°C , durante 1 hora una mezcla de éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-1 -bencil-2-(1 - acetamido-3-etil)pentil-3-metoxicarbonil-pirrolidina-5-carboxílico (14 mg , 0.03 mmoles) y formiato de amonio (0.3 g) en etanol (1 .5 ml) con una cantidad catalítica de paladio al 1 0% sobre carbono activado. Después de la filtración para retirar el catalizador, el solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (producción: 8.5 mg , 73%). EM (M + H)+ = 385.
O MeO - / 2E. Clorhidrato de ácido (±)-(2R,3R.5R.1 'S)-2- -acetamido- » 3-etil)pentil-3-metoxicarbonil-pirrolidina-5-carboxílico. Se agitó una solución de éster f-butílico de ácido (±)- (2R,3R,5R, 1 'S)-2-(1 -acetamido-3-etil)pentil-3-metoxi-carbonilpirrolidina-5- carboxílico (8.5 mg, 0.022 mmoles) en 4 N HCl en dioxano (1 ml) a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente se eliminó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco (producción: 8 mg, 100%). 1 H RMN (d6-DMSO): 68.02 (d, J = 14 Hz, 1 H), 4.40 (m, 1 H), 4.22 (m, 1 H), 3 85 (t, J = 13Hz, 1 H), 3.70 (m, 1 H), 3.65 (s, 3H), 3.15 (m, 1 H), 2 55 (m, 1 H), 2.20 (m, 1 H), 1 .84 (s, 3H) , 1 .12-1 .42 (m, 7H), 0.82 (t, J=12.5Hz, 3H), 0.68 (t, 3H). EM (M + H)+ = 329, (M-H)" = 327.
EJEMPLO 3 Clorhidrato de ácido (±)-(2R.3R.5R.1 'S)-2-M -acetamido-3-et?l)pentil-3- ciano-pi rrol idi na-5-carboxí lico.
NOH H-£ 3A. Ester f-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R.1 'S)-1 -bencil-2- H-acetamido-3-etil)pentil-3-(hidroxiiminoformil)-pirrolid¡na-5- carboxílico. El compuesto del título se prepara mediante la reacción de una solución de Ester f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1- acetamido-3-etil)pentil-3-formil-pirrolidina-5-carboxílico con clorhidrato de hidroxilamina y carbonato de potasio acuoso al 10% en metanol de conformidad con el procedimiento descrito por Chelucci ef al., Tetrahedron: Asymmetry 5:1973 (1994). 3B. Ester f-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R,1'S)-1-bencil-2- (1-acetamido-3-etil)pent¡l-3-ciano-p¡rrolidina-5-carboxílico El compuesto del título se prepara mediante la reacción de una solución de éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1- acetamido-3-etil)pentil-3-(hidroxiiminoformil)-pirrolidina-5-carboxílico con 1,1 '-carbonildiimidazol en diclorometano de conformidad con el procedimiento descrito por Chelucci et al., Tetrahedron: Asymmetry 5:1973 (1994). 3C. Ester f-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R,1'S)-2-(1 acetamido-3-etil)pentil-3-ciano-p¡rrolidina-5-carboxílico El compuesto del título se prepara de conformidad con el rn^todo descrito en el ejemplo 1J, sustituyendo el éster f-butílico de ácido Itl-^R.SR.SR.I'S^-O-acetamido-S-eti pentil-S-ciano-pirrolidina-d-carboxílico en lugar de éster f-butílico de ácido (+)-(2R,3R,5R,1'S)-1-b®ncil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-metoximetil-pirrolidina-5-carboxílico 3D. Clorhidrato de ácido (±)-(2R.3R.5R.1'S -2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-ciano-p¡rrolidina-5-carboxíl¡co El compuesto del título se prepara de conformidad con el método descrito en el ejemplo 1K, sustituyendo el éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-ciano-pirrolidina-5-carboxílico en lugar de éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-(metoximetil)-pirrolidina-5-carboxílico.
EJEMPLO 4 Clorhidrato de ácido (±)-(2R.3R.5R.1'S)-2-M-acetamido-3-etil)?>entil-3-propi oni I -pirrol idi na-5-carboxíl ico. ,rt&- ^-a?tipfc.?<^-aa¿ts-ta-5«&t.*^ .-^?^?.?.. ,. 4A. Ester f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S,1"R)- y (±)-(2R,3R,5R.rS,1"S)-1-bencil-2-M-acetamido-3-etil)pentil-3-(1-hidroxi )prop¡ I -pirrol id i na-5-carboxílico Se añadió bromuro de magnesio etílico (0.070 ml, 3M en éter) a una solución de éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S,)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentiI-3-formil-pirrolidina-5-carboxílico (18 mg, 0.041 mmoles) en 3 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se mantuvo a 0°C y se agitó durante 1 hora. La reacción se extinguió con cloruro de amonio acuoso y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO , se filtró y concentró para proporcionar el producto del título (producción cruda: 20 mg, 100%). EM (M + H)+ = 475. 4B. Ester f-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R,1'S)-1-bencíl-2- \M t^^á ^^^^^" (1»acetamido-3-etil)pentil-3-propionil-pirroHdina-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de conformidad con el a»- rrtétodo descrito en el ejemplo 2A, sustituyendo el éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S,1"R)- y (±)-(2R,3R,5R,1'S,1"S)-1-bencil-2-(1- acetamido-3-etil)pentil-3-(1-hidroxi)propil-pirrolidina-5-carboxílico (20 mg, 0.041 mmoles), en lugar de éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1- benci l-2-( 1 -aceta m id o-3-eti I) pentil-3- hidroxi meti I-pirro I id i na-5-carboxí I ico (producción: 11 mg, 56%). EM (M + H)+ = 473. 4C. Ester f-butílico de ácido (±)-(2R.3R,5R,1'S)-2-(1- acetamido-3-etil)pentil-3-propionil-pirrol¡dina-5-carboxílico Se calentó una mezcla de éster f-butílico de ácido (±)-15 (2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-propionil- pirrolidina-5-carboxílico (11 mg, 0.023 mmoles), formiato de amonio (250 mg) y paladio (15 mg, 10% sobre carbono) en etanol (1.5 ml) a 70°C durante 20 minutos. La reacción se filtró para eliminar el catalizador y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de 20 sílice usando metanol/cloroformo al 5% para proporcionar el compuesto del título (producción: 8.5 mg, 95%). -j-fe-^.^i-AÍia-MA-^aJ¡?«<h-fe^aiBfa.fe^^A.t 5A. Ester f-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R.1 'S)-1 -bencil-2-(1 -acetamido-3-etil)pentil-3-(N-met¡l-carbamoil)-pirrolidina-5-carboxílico Una solución del éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-1 -bencil-2-(1 -acetamido-3-etil)pentil-3-carboxil-pirrolidina-5-carboxílico (0.175 mmoles) y trietilamina (18 mg, 0.175 mmoles) en 10 ml de THF se enfrió en un baño en hielo. Se añadió isobutilcloroformiato (24 mg, 0.175 mmoles) y se agitó durante 30 minutos. Entonces se añadió metilamina (2.0 M en THF, 0.35 ml, 0.70 mmoles). La mezcla se agitó mientras se permitió calentar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando metanol/cloruro de metileno al 5% para proporcionar el compuesto del título como un aceite (producción: 17.2 mg , 21 %). EM (M + H)+ = 474. í níAz.jáíilM?á Éá ái 5B. Ester f-butílico de ácido (±)-(2R.3R,5R.1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-(N-metilcarbamoil)-pirrolidina-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 1J, sustituyendo el éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-(N-metilcarbamoil)pirrolidina-5-carboxílico en lugar de éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-metoxi-pirrolidina-5-carboxílico (producción: 13 mg, 94%). EM (M + H)+ = 384. 5C. Clorhidrato de ácido (±)-(2R.3R.5R.1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-(N-metilcarbamo¡l)-pirrolidina-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 1K, sustituyendo el éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-(N- m€tifcarbar»1oil)pirrolidina-5-carboxílico en lugar de éster f-butílico de á©ido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-(metoximetil)-pirrolidina-5-carboxílico. 1H RMN (D2O): 64.43 (t, J = 10Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.09 (dd, 1H), 3.08 (q, J = 10Hz, 1H), 2.75 (m, 4H), 2.25 (m, 4H), 2.02 (s, 3H), 1.5-1.15 (br, 7H), 0.80 (m, 6H). EM (M + H)+ = 328.
EJEMPLO 6 Clorhidrato de ácido (±)-(2R.3R,5R.1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-(N-aminocarbamoil)-pirrolid¡na-5-carboxíl¡co B 6 . Ester f-butílico de ácido (±)-(2R,3R.5R.1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pent¡l-3-(N-(t-butoxicarbonil)aminocarbamoil)-pirrolidina-5-carboxílico Se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas una solución del éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-carboxil-pirrolidina-5-carboxílico (60 mg, 0.13 mmoles), carbazato t-butílico (21 mg, 0.16 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC, 31 mg, 0.16 mmoles) y 1- hidroxibenzotriazol (9 mg, 0.065 mmoles) en 3 ml de THF anhidro.
Entonces, la reacción se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se -*- lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice 5 usando metanol/cloruro de metileno al 2% para proporcionar el compuesto del título como un aceite (producción: 45.6 mg, 61%). EM (M + H)+ = 575.
O BOC-HNHN-H^ 0 6B. Ester f-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R,1'S)-2-(1- acetamido-3-etil)pentil-3-(N-(t-butoxicarbonil)aminocarbamoil)- pirrolidina-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 1J, sustituyendo el éster f-butílico de ácido 5 (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-(N-(t- butoxicarbonil)aminocarbamoil))pirrolidina-5-carboxílico en lugar de éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1 'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3- etil)pentil-3-metoximetil-pirrolidina-5-carboxílico (producción: 28 mg, 75%). EM (M + H)+ = 484.
O NH HN -/ 6C. Clorhidrato de ácido (±)-(2R.3R.5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-(N-aminocarbamoil)-pirrolidina-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 1K, sustituyendo el éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetam?do-3-et?l)pentil-3-(N-(t-butox?carbonil)aminocarbamoil))-pirrolidina-5-carboxílico en lugar de éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-metoximetil-pirrolidina-5-carboxílico. 1H RMN (D2O): 64.32 (m, 2H), 4.18 (dd, 1H), 3.14 (q, J=8.4Hz, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.50-1.15 (m, 7H), 0.80 (q, J=7.5Hz, 6H). EM (M + H)+ = 329.
EJEMPLO 7 Clorhidrato de ácido (±)-(2R,3R.5R.1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3« etoxicarbonil -pirrol idi na-5-carboxí lico. iJ-Mt-ttA-A-db-t I 7A. Ester f-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R.1 'S)-1 -bencil-2- (1 -acetamido-3-etil)pentil-3-etoxicarbonil-pirrolidina-5-carboxílico Una solución del éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)- 1 -bencil-2-(1 -acetamido-3-etil)pentil-3-carboxil-pirrolidina-5-carboxílico (42 mg, 0.091 mmoles), etanol (0.5 ml), clorhidrato de 1 -(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC, 36 mg, 0.188 mmoles) y 1 - hidroxibenzotriazol (7 mg, 0.05 mmoles) en 2 ml de THF anhidro se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después, la reacción se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando metanol/cloruro de metileno al 2% para proporcionar el compuesto del título como un aceite (producción: 36 mg , 33%). 1 H RMN (CDCI3): 67.50-7.20 (br, 5H), 5.12 (d , J = 9Hz, 1 H), 4.60-4.30 (br, 2H), 4.14 (q, J=6Hz, 2H) , 4.08 (m, 1 H), 3.85 (br, 1 H), 3.72 (m, 1 H), 3.40 (m, 1 H), 2.75 (m, 1 H), 2.32 (m, 1 H), 1 .97 (s, 3H), 1 .40 (s, 9H), 1 .37 (t, J=6Hz, 3H), 1 .20-1 .50 (m, 7H), 0.83 (m, 6H). Espectro de masa (M + H)+ = 489. 7B. Ester f-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R.1 'S)-2-(1 -acetamido-3-etil)pentil-3-etoxicarbonil-p¡rrolidina-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 1 J , sustituyendo el éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-2-(1 -acetamido-3-etil)pentil-3-etoxicarbonil-pirrolidina-5-carboxílico en lugar de éster f-butílico de ácido (+)-(2R,3R,5R, 1 'S)-1 -bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-metoximetil-pirrolidina-5-carboxílico. Espectro de masa (M + H)+ = 399. 7C. Clorhidrato de ácido (±)-(2R.3R,5R,1 'S)-2-(1 -acetamido-3-etil)pentil-3-etoxicarbonil-pirrolidina-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 2E, sustituyendo el éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-2-(1 -acetamido-3-etil)pentil-3-etoxicarbon¡l-pirrolidina-5-carboxílico en lugar de éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-2-(1 -acetamido-3-etil)pentil-3-metoxicarbonil-pirrolidina-5-carboxílico.
Intermediarios clave para la preparación de los la presente invención incluyen lo siguiente: (D en donde P1 es un grupo N-protector (preferiblemente, un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido) y P2 es un grupo protector de ácido carboxílico (preferiblemente, un grupo alquilo inferior, especialmente t-butilo); preferiblemente, P1 y P2 pueden desprotegerse/eliminarse selectivamente; o una sal del mismo; (2) P30- en donde P1 es un grupo N-protector (preferiblemente, un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido) y P2 es un grupo protector de ácido carboxílico (preferiblemente, un grupo alquilo inferior, especialmente t-butilo); y P3 es hidrógeno o un grupo protector hidroxi (preferiblemente, un grupo protector acilo, por ejemplo, acetilo y similar o un grupo protector sililo, por ejemplo, t-butildimetilsililo y similar); preferiblemente, P1 , P2 y P3 pueden desprotegerse/eliminarse selectivamente, o una sal del mismo; (3) P4HN en donde P1 es un grupo N-protector (preferiblemente, un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido) y P2 es un grupo protector de ácido carboxílico (preferiblemente, un grupo alquilo inferior, especialmente t-butilo); y P4 es hidrógeno o un grupo N-protector (preferiblemente, un grupo N-protector de carbamato, por ejemplo, benciloxicarbonilo y similar); preferiblemente, P1 , P2 y P4 pueden desprotegerse/eliminarse selectivamente; o una sal del mismo; (4) p°o- P6O- en donde P5 es un grupo N-protector (preferiblemente, un grupo N-protector lábil ácido, como t-butiloxicarbonilo y similar) y P2 es un grupo protector de ácido carboxílico (preferiblemente, un g rupo alquilo inferior, especialmente t-butilo) ; y P6 es hidrógeno o un g rupo protector hidroxi (preferiblemente, un grupo protector h idroxi lábil base, como acetilo y similares) ; y P7 es un grupo protector hidroxi (preferiblemente un grupo protector sililo, como triisopropilsililo y similares) ; preferiblemente, p2 p5 pe v p7 pU ecien desprotegerse/eliminarse selectivamente; o una sal del mismo; (5) ¡¿-«^ft--»**-**-. -». j-é=^-<-f-^.»-p^^r^fe B-^-^^^.^ ....i^?tá., o H en donde P5 es un grupo N-protector (preferiblemente, un grupo N-protector lábil ácido, como t-butiloxicarbonilo y similares) y P2 es un grupo protector de ácido carboxílico (preferiblemente, un grupo alquilo inferior, especialmente t-butilo) ; y P6 es hidrógeno o un grupo protector hidroxi (preferiblemente, un grupo protector hidroxi lábil base, como acetilo y similares) ; y P7 es un g rupo protector hidroxi (preferiblemente un grupo protector sililo, como triisopropilsililo y similares) ; y R2 se define como en la presente (preferiblemente, alquilo inferior o haloalquilo inferior; más preferiblemente, metilo o trifluorometilo) ; preferiblemente, p2 ps pß v p7 pU ec|en desprotegerse/eliminarse selectivamente; o una sal del mismo; Otros intermediarios clave para la preparación de los compuestos de la presente invención incluyen compuestos de la fórmula (6) - (1 7) , q ue incluyen mezclas de compuestos que tienen la estereoqu ímica relativa indicada o compuestos enriquecidos enantioméricamente que tienen la estereoquímica absoluta indicada . (6) - - .a-^->-,*-aa-i-.-fc--. en donde P8 es un grupo N-protector (que incluye, t-b&tiloxicarbonilo o similar) , P 0 es un grupo N-protector (que incluye, p-toluensulfinilo (-S(O)Tol), t-butilsulfinilo (-S(O)-t-Bu), tritilsulfenilo ((Ph)3C-S-) , fenilsulfenilo (Ph-S-) , p-metoxifenilo, p-metoxibencilo o similares) y R3 se define como en párrafos anteriores (ambos en términos de su definición más amplia y en términos de cada una de las modalidades preferidas) ; o una sal del mismo. Además , cualesquiera grupos funcionales en el sustituyente R3 pueden protegerse de manera adecuada. Se prefiere especialmente el sustituyente R3 de la fórmula: en donde R37a, R37c y R14 son como se definieron en párrafos anteriores (ambos en términos de su definición más amplia y en términos de cada una de las modalidades preferidas) . Especialmente se prefieren los compuestos en donde R37a es alquilo inferior o alquenilo inferior, R37c es hidrógeno, alquilo inferior de C! -C3 o alilo y R14 es alq uilo inferior, alquenilo inferior o alquilo inferior alcoxi-sustituido. Los casos en donde R37c es hidrógeno, el grupo hidroxi puede protegerse con un grupo protector hidroxi. Preferiblemente, | 1 0 pueden desprotegerse/eliminarse selectivamente. (7) en donde P8, P10 y R3 se definen como en (6) anterior y en donde Y se define como en los párrafos anteriores (ambos en términos de su definición más amplia y en términos de cada una de las modalidades preferidas) ; o una sal del mismo. (8) en donde P8, P10, R3 e Y se definen como en (7) anterior; o una sal del mismo. (9) en donde P8, R3 e Y se definen como en (7) anterior y R2 se define como en párrafos anteriores (ambos en términos de su definición más amplia y en términos en cada una de las modalidades preferidas) ; o una sal del mismo. (10) en donde P10, R14. R37c son como se definió en (6) anterior; o una sal del mismo. (1 1 ) en donde R14. R37a y R37c son como se definieron en (6) anterior; o una sal del mismo. (12) en donde R14, R37a y R37c son como se defin ieron en (6) anterior, R2 es como se define en (9) anterior y P13 es un grupo N-protector (incluyento , t-butiloxicarbonilo o similar) ; o u na sal del mismo. (13) en donde R14, R37a y R37c son como se definieron en (6) anterior y P15 es un grupo N-protector (incluyento, t-butiloxicarbonilo o similar) ; o una sal del mismo. (14) en donde R , RJ , Rá , c y P1 S son como se definieron en (1 3) y P es un grupo N-protector (incluyendo , p-metoxibencilo o similar) ; o una sal del mismo. Preferiblemente, P15 ) 16 pueden desprotegerse/eliminarse selectivamente. (1 5) en donde R14, R37a, R37c, P15 y P16 son como se definieron en (14) anterior y P17 es un grupo protector ácido (incluyento, metilo o t- butilo o similar) ; o una sal del mismo. (f6) en donde R14, R37a, R37c y P16 son como se definieron en (14) anterior y R2 es como se definió en (9) anterior; o una sal del mismo. (1 7) en donde R14, R37a, R37c, P16 y R2 son como se definieron en (16) anterior; o una sal del mismo. Puede disponerse de los reactivos necesarios para la síntesis de los compuestos de la presente invención fácilmente a partir de diversas fuentes comerciales como Aldrich Chemical Co. (M ilwaukee, Wl , EUA) ; Sigma Chemical Co. (St. Lous, MO , EUA) y Fluka Chemical Corp. (Ronkonkoma, NY, EUA) ; Alfa Aesar (Ward Hill , MA 01 835-9953); Eastman Chemical Company (Rochester, N ueva York 14652-3512); Lancaster Synthesis I nc. (Windham , NH 03087-9977) ; Spectrum Chemical Manufacturing Corp. (Janssen Chemical) (New Brunswick, NJ 08901 ); Pfaltz and Bauer (Waterbury, CT. 06708) . Los compuestos que no estén disponibles comercialmente pueden prepararse empleando los métodos • • -- -~-*"-« ^ 3Í conocidos a partir de la literatura química. Los siguientes ejemplos funcionarán para ilustrar ßd icionalmente la preparación de los compuestos de la presente inención, sin limitarla.
EJEMPLOS EJEMPLO 1 Clorhidrato de ácido (±)-(2R,3R,5R.1 'S)-2-(1 -acetamido-3-etil)pentil-3- (metoximetil)-pirrolidina-5-carboxílico 1A. Ester f-butílico de ácido (±)-(2S,3R.5R)- v (±)- (2S,3S,5R)-1 -benci!-2-vinil-3-formi!-pirrolidina-5-carboxílico (relación 8 Se añadió acroleina (8 ml, 120 mmoles) a una solución de f- butilo N-bencil-glucinato (4.34 g, 19.6 mmoles) y ácido acético (5 gotas) en tolueno (100 ml). La solución se calentó bajo reflujo. Después de 1 hora, la reacción se enfrió a cerca de 50°C y se añadió una cantidad adicional de 3 ml de acroleina. La reacción se calentó bajo reflujo durante 2 horas adicionales y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos al 5% para proporcionar una mezcla de esteres f-butílicos dé ácido (±)-(2S,3R,5R)- y (±)-(2S,3S,5R)-1-bencil-2-vinil-3-formil-plrrolidina-5-carboxílico como un aceite (producción: 2.78 g, 45%). La mezcla de aldehidos se equilibró a una relación de 8:1 mediante la agitación del producto crudo con trietilamina (0.5 ml) en acetato de etilo a temperatura ambiente seguido por evaporación de los solventes. 1H RMN (CDCI3) (sólo el isómero principal): 81.45 (s, 9H), 2.26 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 3.49 (dd, J = 7.8, 3.0 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.94 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 5.22-5.33 (dos dd, 2H), 5.7 (ddd, J = 17.7, 10.2, 7.8 Hz, 1H), 7.21-7.35 (m, 5H), 9.71 (d, J = 1.2 Hz, 1H). EM (M + H)+ = 316.
HO— -, 1B. Ester f-butílico de ácido (±)-(2S.3R.5R)-1-bencil-2-viniU 3-(hidroximetil)-pirrol¡d¡na-5-carboxílico Una solución de la mezcla de 8:1 de éster t-butílico de ácido (±)-(2S,3R,5R)- y (±)-(2S,3S,5R)-1-bencil-2-vinil-3-formilpirrolidina-5-carboxílico (6.0 g, 19.0 mmoles), preparados de conformidad con el método que se describió en el ejemplo 1A, en 100 ml de metanol se enfrió a 0°C y se trató con borohidruro de sodio (0.72 g, 19.0 mmoles). La mezlca se agitó durante 0.5 horas, se calentó a temperatura ambiente y ftmn?t?ir íiliiiniTififii 1 se agitó durante 1 hora más. La reacción se extinguió con cloruro de amonio acuoso, y el solvente se evaporó. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua La capa orgánica se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró al vacío. El aceite de residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo/hexanos al 20-30% para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (producción: 4.0 g, 66%). 1H RMN (CDCI3): 51.46 (s, 9H), 1.80 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 3.48-3.53 (m, 2H), 3.08 (d, 2H), 3.91 (d, 2H), 5.17-5.22 (m, 2H), 5.70 (m, 1H), 7.23-7.34 (m, 5H). EM (M + H)+ = 318.
TBDMSO-v, 1C. Ester f-butílico de ácido (±)-(2S.3R.5R)-1-bencil-2-vinil-3-(f-butildimetilsililoximetil)-pirrolidina-5-carboxílico Una solución de éster t-butílico de ácido (±)-(2S,3R,5R)-1-bencil-2-vinil-3-(hidroximetil)-pirrol?dina-5-carboxílico (3.6 g, 11.4 mmoles), cloruro de ferf-butildimetilsililo (3.7 g, 24.5 mmoles) e imidazol (2.8 g, 41.2 mmoles) en 80 ml de DMF se agitó a termperatura ambiente durante 1 5 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexanost al 5% para jpfoporclonar el compuesto del título, cómo un aceite incoloro (producción: 3.5 g, 71 %). H RMN (CDCI3): 60.02 (d , 6H) , 0.86 (s , 9H) , 1 .43 (s, 9H), 1 .67 (ddd, 1 H) 2.1 1 (m, 1 H), 2 ,28 (m, 1 H) , 3.40-3.70 (m , 6H) , 3.90 (d, 2H), 5.1 1 -5.19 (m, 2H), 5.69 (ddd , 1 H) , 7.20-7.30 (m, 5H). EM (M + H)+ = 432.
TBDMSO- 1 D. Ester f-butílico de ácido (±)-(2S.3R.5R)-1 -bencil-2-formil-3-(f-butildimetilsililoximetil)-pirrol¡d¡na-5-carboxílico Se añadió tetróxido de osmio (20 mg) a una solución de éster t-butílico de ácido (±)-(2S,3R,5R)-1 -bencil-2-vinil-3-(f-butildimetilsililoximetil)-pirrolidina-5-carboxílico a temperatura ambiente (3.5 g, 8.12 mmoles) en 60 ml de acetona/agua 8: 1 y N-óxido de N-metilmorfolina (3.0 g, 25.6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y se extinguió con Na2S2O3 saturado. La mezcla se agitó durante 10 minutos más y el solvente se retiró. El residuo de color café se dividió en diclorometano y agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para proporcionar el diol intermedio como un aceite (~3.8g) que se usó sin purificación adicional. EM (crudo); (M + H)+ = 466.
El diol crudo se disolvió en tetrahidrofurano (THF)/agua 6: 1 (5 > ml) y se trató con períodato de sodio (3.0 g, 14.0 mmoles). La mezcla -SÉ© agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El aldehido crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos al 3% para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (producción: 1 .6 g, 46%). 1H RMN (CDCI3): 50.03 (d, 6H), 0.86 (s, 9H), 1 .46 (s, 9H), 1 .72 (m, 1 H), 2.26-2.45 (m, 2H), 3.53-3.71 (m, 5H), 3.84 (d, 1 H), 3.93 (d, 1 H), 7.27-7.31 (m, 5H), 9.32 (d, 1 H). EM (M + H)+ = 434.
TBDMSO- 1 E. Ester f-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R)-1 -bencil-2-(1-> oxo-3-etil)pentil-3-(f-butildimetilsililoxi-met¡l)-pirrolidina-5-carboxílico Un matraz seco que contiene magnesio (0.14 g, 5.83 mmoles), bajo argón, se cargó con 10 ml de THF seco y 3 gotas de dibromoetano. A esto le siguió la adición de 1 -bromo-2-etilbutano (0.95 g, 5.83 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 45 minutos, hasta que la mayor parte del magnesio reaccionó. La mezcla de reacción se enfrió a -30°C y se añadió gota a gota éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R)-1 - bencil-2-formil-3-(f-butildimetilsililoximetil)-pirrolidina-5-carboxílico (0.5 g, 1.15 mmoles) en THF (6 ml). La reacción se calentó lentamente a -10°C, durante un período de cerca de 2 horas, y se extinguió con cloruro de amonio acuoso. La suspensión resultante se extinguió con acetato de etilo y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto alcohólico crudo, un aceite (~0.85 g), se usó sin mayor purificación. EM (M + H)+ = 520. Una solución de cloruro de oxalilo (2.5 ml, 2M en CH2CI2) en 10 ml de diclorometano anhidro se preparó y se mantuvo bajo una atmósfera de nitrógeno a -78°C. Se añadió lentamente DMSO (0.77 ml, 9.83 mmoles) a la solución. La mezcla se agitó durante 15 minutos y se trató con el alcohol crudo preparado, cerca de 0.85 g en 5 ml del diclorometano anhidro. La solución se agitó durante 1 hora y se añadió lentamente trietilamina (2.3 ml, 16.4 mmoles) a la mezcla de reacción. Después se dejó que la solución se calentara lentamente a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos al 3% para proporcionar el compuesto del título como un aceite (producción: 0.35 g, 66%). EM (M + H)+ = 518. 1 F- Ester f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1 'R)- v (±)- (2R.3R,5R.1 'S)-1 -bencil-2-(1 -ammo-3-etil)-pentil-3-(f- butildimetilsililoximetil)-pirrolidina-5-carboxílico Una solución de éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R)-1 - bencil-2-(1 -oxo-3-etil)pentil-3-(f-butildimetilsililoximetil)-pirrolidina-5- carboxílico (0.20 g, 0.39 mmoles), acetato de amonio (30 equiv.) y cíanoborohidruro (10 equiv.) en 5 ml de metanol se calentó a reflujo durante 24 horas con adición ocasional de 60 equivalentes adicionales de acetato de amonio y 20 equivalentes de cianoborohidruro de sodio. El solvente se evaporó. El residuo resultante se dividió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos al 30-50% para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (producción: 130 mg, 64%). 1 H RMN (CDCI3): 67.30 (m, 5H), 4.91 (s, 1 H), 3.53 (m, 2H), 3.08 (m, 1 H), 2.88 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 1 .85 (m, 1 H), 1 .44 (s, 9H), 1 .20- 1.40 (m, 7H) , 0.88 (s, 9H), 0.85 (m, 6H), 0.03 (s, 6H). EM (M + H)+ = 51 9 TBDMSO- 1G- Ester f-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R.1'S)-1-bencil-2- (1-acetamido-3-etil)pentil-3-(f-butildimetilsililoximetil)-pirrolidina-5- carboxílico Se agitó durante 1 hora una solución de éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'R)- y (+)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-am¡no-3- etil)pentil-3-(f-butildimetilsililoxi-metil)-pirrolidina-5-carboxílico (110 mg, 0.21 mmoles) y anhídrido acético (214 mg, 2.1 mmoles) en 10 ml de diclorometano . El solvente y el anhídrido acético en exceso se retiraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etílo/hexanos al 30% para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (producción: 85 mg, 72%). H RMN (CDCI3): 67.28 (m, 5H), 5.14 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.43 (s, 9H) , 1.20-1.40 (m, 7H), 0.88 (s, 9H), 0.80 (m, 6H), 0.04 (s, 6H). EM (M + H)+ = 561. 1H. Ester f-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R,1'S)-1-bepcil-2- (1-acetamido-3-etil)pentil-3-(hidroximetil)-pirrolidina-5-carboxílico Una solución de éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1- bencil-2-(1-amido-3-etil)pentil-3-(butildimetilsililoximetil)-pirrolidina-5- carboxílico (85 mg, 0.15 mmoles) en THF seco (5 ml) se preparó y se mantuvo a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió lentamente a la solución fluoruro de tetrabutilamonio (1M en THF, 0.23 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. El solvente se retiró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos al 30-50% para proporcionar el compuesto del título como una espuma blanca (producción: 41 mg, 61%). H RMN (CDCI3): 67.20-7.35 (m, 5H), 5.20 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.93 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.15-1.40 (m, 7H), 0.80 (m, 6H). EM (M + H)+ = 447. 11. Ester f-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R.1'S)-1-benciU2- (1-acetamido-3-etil)pentil-3-(metoximetil)-pirrolidina-5-carboxílico Se calentó a reflujo durante 3 horas una mezcla de éster f- butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-1 -bencil-2-(1 -acetamido-3-etil)tférttil- 3 (hidroximetil)-pirrolidina-5-carboxílico (40 mg, 0.09 mmoles) y óxido de plata (200 mg, 0.90 mmoles) en 3 ml de iodometano. La reacción se etírfrió, se filtró y el solvente se retiró al vacío para proporcionar el compuesto del título como un aceite crudo. EM (M + H)+ = 461 .
MeO— -, J- Ester f-butílico de ácido (±)-(2R.3R,5R,1 'S)-2-(1 - acetamido-3-etil)pentil-3-(metoximetil)-pirrolidina-5-carboxílico Una mezcla del crudo de éster f-butílico de ácido (±)- (2R,3R,5R, 1 'S)-1 -bencil-2-(1 -acetamido-3-etil)pentil-3-(metoximetil)- pirrolidina-5-carboxílico (32 mg , 0.07 mmoles), preparado de conformidad con el método que se describió en el ejemplo 1 1 , y formiato de amonio (130 mg, 2.1 mmoles) en etanol (5 ml) se calentó a reflujo en presencia de una cantidad catalítica de paladio al 10%, sobre carbono activado, durante 1 .5 horas. La reacción se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purifió mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos al 50% seguido por metanol/diclorometano al 10% para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (producción: 16 mg, 47%). EM (M + H)+ = 371 . 1K. Clorhidrato de ácido (±)-(2R.3R.5R,1,S)-2-(1-acetamido- 3-etil)pentil-3-(metoximetil)-pirrolidina-5-carboxílico. Una solución de éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2- (1-acetamido-3-etil)pentil-3-(metoximetil)-pirrolidina-5-carboxílico (15 mg), se disolvió en 6 N HCl en agua (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 hora. El solvente se eliminó al alto vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (d6-DMSO): 68.10 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.15-1.42 (m, 7H), 0.82 (t, J = 12.5Hz, 3H), 0.79 (t, J»12.5Hz, 3H) EM (M + H)+ = 315, (M-H)- = 313.
EJEMPLO 2 Clorhidrato de ácido (±)-(2R,3R.5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3- metoxicarbonil-pirrolidina-5-carboxílico 2A. Ester f-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R,1'S)»2*(1- acetamido-3-etil)pen ti I -3-f ormil -pirrol idi na-5-carboxí lico. Se preparó una solución de cloruro de oxalilo (0.11 ml, 2M en CH2CI2) en 5 ml de diclorometano anhidro y se mantuvo bajo una atmósfera de nitrógeno a -78°C. Se añadió lentamente DMSO (32 mg, 042 mmoles) a la solución. La mezcla se agitó durante 15 minutos y se trató con éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1- acetamido-3-etil)pent?l-3-hidroximet?l-pirrolid?na-5-carboxíl?co (38 mg, 0.085 mmoles) en 5 ml de diclorometano. La solución se agitó durante 1 hora y se añadió lentamente trietilamina (86 mg, 0.85 mmoles) a la mezcla de reacción. Se permitió que la solución se calentara a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO , se filtró y concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos al 3% para proporcionar el compuesto del título Como una aceite incoloro (producción: 39 mg, 97%). 1H RMN (CDCI3): 69.68 (d, J = 1.0Hz, 1H), 7.28 (m, 5H), 5.06 (d, J = 14Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.98 (s, 3H) , 1.42 (s, 9H), 1.25-1.40 (m, 7H), 0.82 (m, 6B). EM (M+H)+ = 445. .0 HO -/ 2B. Ester f-butílico de ácido (±M2R.3R.5R.1'S)-1-bencil-2- (1-acetamido-3-etil)pentil-3-carboxil-pirrolidina-5-carboxílico. Se añadió una solución de NaCIO2 (0.16 g) y NaH2PO4.H2O (0.17 g) en agua (1 ml) a una solución de éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-formil-pirrolidina-5-carboxílico (35 mg, 0.079 mmoles) y 2-metil-2-buteno (0.5 ml) disuelto en t-BuOH (1.5 ml) y acetonitrilo (1.5 ml) a 0°C. Después de 1 hora, la reacción se extinguió con Na2S2O3 acuoso al 10% y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO ) y se concentró para proporcionar el compuesto del título (producción: ~30 mg). EM (M+H)+ = 461. 2C. Ester f-butílico de ácido ±)-(2R.^R,5R.1 ,S)-1 -bertcil-2-(1-acetamido-3-etíl pentil-3» etoxiicaa»bonil-PÍrrolidina-5-carboxílico Se añadió lentamente ufTa solución de Diazald™ (0.5 g, 2.33 mmoles) en 5 ml de éter a una solución de KOH acuoso (0.5 g en 1 ml de agua) y 1 ml de etanol se mantuvo a 65°C. Se destiló el diazometano en un matraz receptor cargado con una solución de éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-1 -bencil-2-(1 -acetamido-3-etil)pentil-3-carboxil-pirrolidina-5-carboxílico (30 mg, 0.065 mmoles) en 3 ml de THF. El matraz receptor se enfrió a 0°C en un baño de hielo/agua. El condensador se enfrió con hielo seco/acetona y se añadió 3 ml de éter al matraz de destilación hasta que el destilado se tornó incoloro. La reacción se agitó durante 0.5 horas adicionales a 0°C. La mezcla de reacción amarilla se extinguió con ácido acético (0.1 ml) y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 al 10% y salmuera, se secó con MgSO y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos al 50% para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (producción: 20 mg, 65%). 1H RMN (CDCI3): 67.25 (m, 5H), 5.10 (d, J = 14Hz, 1 H), 4.23 (m, 1 H), 4.08 (m, 1 H), 3.85 (m, 1 H), 3.72 (m, 1 H), 3.69 (s, 3H), 3.40 (m, 1 H), 2.75 (m, 1 H), 2.33 (m, 1 H), 2.15 (m, 1 H), 1 .98 (s, 3H) , 1 .42 (s, 9H), 1.20-1 .40 (m, 7H), 0.83 (m, 6H). EM (M + H)+ = 475. 2D. Ester f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1 'Sµ2-(1 - acetamido-3-etil)pentil-3-metoxicarbonil-pirrolidina-5-carboxílico. Se calentó a aproximadamente 75°C , durante 1 hora una mezcla de éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-1 -bencil-2-(1 - acetamido-3-etil)pentil-3-metoxicarbonil-pirrolidina-5-carboxílico (14 mg, 0.03 mmoles) y formiato de amonio (0.3 g) en etanol (1.5 ml) con una cantidad catalítica de paladio al 10% sobre carbono activado. Después de la filtración para retirar el catalizador, el solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (producción: 8.5 mg, 73%). EM (M + H)+ = 385. 2E. Clorhidrato de ácido (±)-(2R.3R.5R.1 'Sl-2-M -acetamido- 3-etil )penti - -metoxicarbonil-pirrolid»ifa^5-carboxílico. Se agitó una ^©l *,i *ción de éster f-butílico de ácido (±)- i (2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-"étil)pentil-3-metoxi-carbonilpirrolidina-5- oarboxílico (8.5 mg, 0.022 mmoles) en 4 N HCl en dioxano (1 ml) a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente se eliminó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco (producción: 8 mg, 100%). 1H RMN (d6-DMSO): 68.02 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.85 (t, J = 13Hz, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.12-1.42 (m, 7H), 0.82 (t, J = 12.5Hz, 3H), 0.68 (t, 3H). EM (M + H)+ = 329, (M-H)" = 327.
EJEMPLO 3 Clorhidrato de ácido (±)-(2R,3R.5R.1'S)-2-M-acetamido-3-etil)pentil-3- ciano- irrolidina-5-carboxílico.
NOH H ~S¿ 3A. Ester f-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R.1'S)-1-bencil-2- (1-acetamido-3-etil)pentil-3-(hidroxiiminoformil)-pirrolidina-5- carboxílico. El compuesto del título se prepara mediante la reacción de una solución de Ester f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-1 -bencil-2-(1 - acetamido-3-etil)pentil-3-formil-pirrolidina-5-carboxílico con clorhidrato de hidroxilamina y carbonato de potasio acuoso al 10% en metanol de conformidad con el procedimiento descrito por Chelucci et al., Tetrahedron: Asymmetry 5:1973 (1994). 3B. Ester f-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R.1 'S)-1 -bencil-2- (1 -acetamido-3-etil)pentil-3-ciano-pirrolidina-5-carboxílico El compuesto del título se prepara mediante la reacción de una solución de éster f-butílico de ácido (+)-(2R,3R,5R, 1 'S)-1 -bencil-2-(1 - acetamido-3-etil)pentil-3-(hidroxüminoformil)-pirrolidina-5-carboxílico con 1 ,1 '-carbonildiimidazol en diclorometano de conformidad con el procedimiento descrito por Chelucci ef al., Tetrahedron: Asymmetry 5:1973 (1994). 3C. Ester f-butílico de ácido (±)-(2R,3R.5R.1 'S)-2-(1 acetamido-3-etil)pent¡l-3-ciano-pirrolidina-5-carboxílico El compuesto del título se prepara de conformidad con el método descrito en el ejefWplo 1 J , sustituyendo el éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-2-(1 -acetamido-3-etil)pentil-3-ciano-pirrolidina-5-cJrfeoxílico en lugar de éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-1 -bencil-2-(1 -acetamido-3-etil)pentil-3-metoximetil-pirrolidina-5-carboxílico. 3D. Clorhidrato de ácido (±)-(2R.3R.5R.1 'S)-2-M -acetamido-3-etil)pentil-3-ciano-pirrolidina-5-carboxílico El compuesto del título se prepara de conformidad con el método descrito en el ejemplo 1 K, sustituyendo el éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-2-(1 -acetamido-3-etil)pentil-3-ciano-pirrolidina-5-carboxílico en lugar de éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-2-(1 -acetamido-3-etil)pentil-3-(metoxímetil)-pirrolidina-5-carboxílico.
EJEMPLO 4 Clorhidrato de ácido (±)-(2R.3R.5R.1 'S)-2-(1 -acetamido-3-etjilVpentil>3-propi oni l-pirrol idi na-5-carboxí lico. -ÉÉ^ H^-^Má 4A. Ester f-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R,1'S.1"R)- v (±)- (2R,3R.5R,rS.1"S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-et¡npentil-3-(1- hidróxi)propil-pirrolidina-5-carboxílico Se añadió bromuro de magnesio etílico (0.070 ml, 3M en éter) a una solución de éster f-butílico de ácido (+)-(2R,3R,5R,1'S,)-1-bencil-2- (1-acetamido-3-etil)pentil-3-formil-pirrolidina-5-carboxílico (18 mg, 0.041 mmoles) en 3 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se mantuvo a 0°C y se agitó durante 1 hora. La reacción se extinguió con cloruro de amonio acuoso y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y concentró para proporcionar el producto del título (producción cruda: 20 mg, 100%). EM (M + H)+ = 475. 4B. Ester f-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R.1'S)-1-bencil-2- (1 -acetamido-3-etil)pentil-3-propionil-pirrolidina-5-ca oxílico. El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 2A, sustituyendo el éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'S, 1 "R)- y (±)-(2R,3R,5R, 1 'S, 1 "S)-1 -bencil-2-(1 -acetam¡do-3-etil)pentil-3-(1 -hidroxi)propil-pirrolidina-5-carboxílico (20 mg, 0.041 mmoles), en lugar de éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-1 -bencil-2-(1 -acetamido-3-etil)pentil-3-hidroximetil-pirrolidina-5-carboxílíco (producción: 1 1 mg, 56%). EM (M + H)+ = 473. 4C. Ester f-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R.1 'S)-2-(1 -acetamido-3-etil)pentil-3-propion¡l-p¡rrol¡dina-5-carboxílico Se calentó una mezcla de éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-1 -bencil-2-(1 -acetamido-3-etil)pentil-3-propionil-pirrolidina-5-carboxílico (1 1 mg , 0.023 mmoles), formiato de amonio (250 mg) y paladio (15 mg, 10% sobre carbono) en etanol (1 .5 ml) a 70°C durante 20 minutos. La reacción se filtró para eliminar el catalizador y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando metanol/cloroformo al 5% para proporcionar el compuesto del título (producción: 8.5 mg, 95%).
EM (M+H)+ = 383. 4D. Clorhidrato de ácido (±)-(2R.3R,5R,1'S)-2-(1-acetam¡do- 3-etil)pentil-3-propion¡l-pirrolidina-5-carboxílico Se disolvió una solución de éster f-butílico de ácido (±)- (2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetam?do-3-etil)pentil-3-propionil-pirrolidina-5- carboxílico (8 mg) en 4 N HCl en dioxano (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas La reacción se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco (producción: 8 mg, 100%). 1H RMN (d6-DMSO): 68.03 (d, J = 14Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.10-1.35 (m, 9H), 0.95 (t, J = Hz, 3H), 0.81 (t, J*12.5Hz, 3H), 0.75 (t, J = 12.5Hz, 3H). EM: (M-H)- = 325, (M+35)+ = 361, (2M + H)' = 651; (M + H)+ = 327, (2M + 1)+ = 653, (2M + Na)+ = 675.
EJEMPLO 5 Clorhidrato de ácido (±)-(2R.3R.5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentíl-3- (N-metilcarbamoip-pirrolidina-5-carboxílico. 5A. Ester f-butílico de ácido (±)-(2R,3R.5R,1 'S)-1 -bencil-2-(1 -acetamido-3-etil)pentil-3-(N-metil-carbamoil)-pirrolidina-5-carboxílico Una solución del éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-1 -bencil-2-(1 -acetamido-3-etil)pentil-3-carboxil-pirrolidina-5-carboxílico (0.175 mmoles) y trietilamina (18 mg, 0.175 mmoles) en 10 ml de THF se enfrió en un baño en hielo. Se añadió isobutilcloroformiato (24 mg, 0.175 mmoles) y se agitó durante 30 minutos. Entonces se añadió metilamina (2.0 M en THF, 0.35 ml, 0.70 mmoles). La mezcla se agitó mientras se permitió calentar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando metanol/cloruro de metileno al 5% para proporcionar el compuesto del título como un aceite (producción: 17.2 mg, 21 %). EM (M + H)+ = 474. 5B. Ester f-butílico de ácido (±)-(2R,3R.5R.1 'S)-2-(1- acetamido-3-eti|)pentil-3-(N-metilcarbamoil)-pirro idina-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 1 J, sustituyendo el éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, rS)-1 -bencil-2-(1 -acetamido-3-etil)pentil-3-(N- metilcarbamoil)pirrolidina-5-carboxílico en lugar de éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-1 -bencil-2-(1 -acetamido-3-etil)pentil-3-metoxi- pirrolidina-5-carboxílico (producción: 13 mg , 94%). EM (M + H)+ = 384.
CH3HN~^ 5C. Clorhidrato de ácido (±)-(2R.3R.5R.1 'S)-2-(1 -acetamido- 3-etil)pentil-3-(N-metilcarbamoil)-pi rrolidina-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 1 K, sustituyendo el éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-2-(1 -acetamido-3-etil)pentil-3-(N- ti ?art)^íi(ioil)pirrolidina-5-carboxílico en lugar de éster f-butílico de ?ido , " (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-(metoximetil)- pirrolidina-5-carboxílico. 1H RMN (D2O): 64.43 (t, J = 10Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.09 (dd, 1H), 3.08 (q, J = 10Hz, 1H), 2.75 (m, 4H), 2.25 (m, 4H), 2.02 (s, 3H), 1.5- 1.15 (br, 7H), 0.80 (m, 6H). EM (M + H)+ = 328.
EJEMPLO 6 Ctorhidrato de ácido (±)-(2R.3R.5R.1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3- (tt-aminocarbamoil)-pirrolidina-5-carboxílico BocHNHN— 6A. Ester f-butílico de ácido (±)-(2R.3R,5R.1'S)-1-bencil-2- (1-acetamido-3-etil)pentil-3-(N-(t-butoxicarbonil)aminocarbamoil)- pirrolidina-5-carboxílico Se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas una solución del éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3- etil)pentil-3-carboxil-pirrolidina-5-carboxílico (60 mg, 0.13 mmoles), carbazato t-butílico (21 mg, 0.16 mmoles), clorhidrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC, 31 mg, 0.16 mmoles) y 1- fiitít xifoeírizfOtriazol (9 mg, 0.065 mmoles) en 3 ml de THF anhidro. reacción se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se a y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró esiduo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice anol/cloruro de metileno al 2% para proporcionar el compuesto del título como un aceite (producción: 45.6 mg, 61%). EM (M + H)+ = 575. 6B. Ester f-butílico de ácido (±M2 .3R.5R.1'S)-2-(1- acetamido-3-etil)pentil-3-(N-(t-butoxicarbonil)aminocarbamoil)- pirrolidina-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 1J, sustituyendo el éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-(N-(t- butoxicarbonil)aminocarbamoil))pirrolidina-5-carboxílico en lugar de éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3- etil)pentil-3-metoximetil-pirrolidina-5-carboxílico (producción: 28 mg, 75%). EM (M+H)+ = 484. 6C. Clorhidrato de ácido (±)-(2R.3R.5R.1'S)-2-(1-acetamido-S»etil>pentil-3-(N«aminocarbamoil)-pirrolidina-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 1K, sustituyendo el éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-(N-(t-butoxicarbonil)aminocarbamoil))-pirrolidina-5-carboxílico en lugar de éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-metoximetil-pirrolidina-5-carboxílico. 1H RMN (D2O): 64.32 (m, 2H), 4.18 (dd, 1H), 3.14 (q, J=8.4Hz, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.50-1.15 (m, 7H), 0.80 (q, J=7.5Hz, 6H). EM (M + H)+ = 329.
EJEMPLO 7 Clorhidrato de ácido (±)-(2R,3R.5R.1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-etoxicarboni I -pirrol idi na-5-carboxí lico. limii i ni inüiiii iimüiftiiüiáiiii 7A. Ester f-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R.1'S)-1-bencil-2- (1-acetamido-3-etil)pentil-3-etoxicarbonil-pirrolidina-5-carboxílico 5 Una solución del éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)- 1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-carboxil-pirrolidina-5-carboxílico (42 mg, 0.091 mmoles), etanol (0.5 ml), clorhidrato de 1-(3- dimetilaminoprop?l)-3-etilcarbodiimida (EDC, 36 mg, 0.188 mmoles) y 1- hidroxibenzotriazol (7 mg, 0.05 mmoles) en 2 ml de THF anhidro se agitó lo a temperatura ambiente durante la noche. Después, la reacción se diluyó GO? acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando metanol/cloruro de t?ietileno al 2% para proporcionar el compuesto del título como un aceite 15 (producción: 36 mg, 33%). 1H RMN (CDCI3): 67.50-7.20 (br, 5H), 5.12 (d, J = 9Hz, 1H), 4.60-4.30 (br, 2H), 4.14 (q, J=6Hz, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.85 (br, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.37 (t, J=6Hz, 3H), 1.20-1.50 (m, 7H), 0.83 (m, 6H). 20 Espectro de masa (M + H)+ = 489. 7B. Ester f-butílico de ácido (±)-(2R,3R.5R,1 'S?-2-(1 - acetamido-3-etil)pentil-3-etoxicarbonil-pirrolidina-5-carboxíl¡co El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 1 J, sustituyendo el éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-2-(1 -acetamido-3-etil)pentil-3-etoxicarbonil-pirrolidina- 5-carboxílico en lugar de éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-1 - bencil-2-(1 -acetamido-3-etil)pentil-3-metoximetil-pirrolidina-5-carboxílico. Espectro de masa (M + H)+ = 399. 7C. Clorhidrato de ácido (±)-(2R,3R.5R.1 'S)-2-(1 -acetamido- 3-etil)pentil-3-etoxicarbonil-pirrolidina-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 2E, sustituyendo el éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-2-(1 -acetamido-3-etil)pentil-3-etoxicarbonil-pirrolidina- 5-carboxílico en lugar de éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-2- (1 -acetamido-3-etil)pentil-3-metoxicarbonil-pirrolidina-5-carboxílico.
EJEMPLO 29 Diclorhidrato de ácido te)-(2R.3R.5R.1'S)-2-(1-Acetarnido-3-metil)butil-3- (imidazol-2*il)-prrrolidina-5-carboxílico. 29A. Éster f-butílico de ácido (¿)-(2R.3R.5R.1'S)-1-Bencil-2-(1-acetamido-3-metil)butil -3-(imidazol-2-il)-pirrolidina-5-carboxí ico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el ejemplo 15A, al sustituir éster f-butílico de ácido (±)- (2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-formil-pirrolidina- 5-carboxílico en lugar de éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3- etil)pentil-3-formil-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 27.4 mg, 83. %). MS: (M + H) + = 455.
.J al?.-A--l-i.<tÉtJl. .,. J*.... ??tí?ii?iií?i?iii???iÉ???r-nt ¡IIGIII i lÉiiiíiiiil 29B. Éster f-butílico de ácido (f)-(2R.3R,5R.1 'S)-2-(1 -Acetamido-3-metíl)butil-3- (imidazol-2-il)-PÍrrolid?na-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el ejemplo 15B, al sustituir éster f-butílico de ácido (±) -(2R,3R,5R, 1 'S) -1 -bencil-2-(1 -acetamido-3-metil)but?l-3-(imidazol-2-il)-pirrolid?na-5-carboxílico en lugar de éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-1 -bencil-2-(1 -acetamido-3-etil)pentil-3-(imidazol-2-il)-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 19.1 mg, 95.5%). MS: (M + H)+= 365. 29C Diclorhidrato de ácido (±)-(2R.3R.5R.1 'S)-2-(1 Acetamido-3-metil)butil-3(imidazol-2-il)-pirrolidina-5-Carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el ejemplo 15B, al sustituir éster f-butílico de ácido (±)- (2R,3R,5R, 1 ,S)-1 -bencil-2-(1 -acetamido-3- metil)butil-3-(?midazol-2-il)*pirrolidma- 5-carboxílico en lugar de éster f butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-1 -bencil 2-(1 -acetamido-3-etil)pentil-3-(imidazol-2-il)- pirrol id ?na-5-carbox ílico. RMN 1 H (DMSO-d6): 6 0.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1 .18 (t, 2H), 1 .44 (m, 1 H), 1 .71 (s, 3H), 2.43-2.47 (m, 1 H), 2.80 (m, 1 H), 3.83 (m, 1 H), 4.05 (m, 1 H), 4.28 (m, 1 H), 4.55 (t, 1 H), 7.65 (s, 2H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1 H). MS: (M + H) + = 326.
EJEMPLO 30 Diclorhidrato de ácido l±)>(2R,3R,5R.1 'S)-2-(1 -Acetamido-3-metil)butil-3- (trnidazol-4-il)-pirrolidina-5-carboxílico. 30A. Ester f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-1 -f-Butoxicarbonil-2-(1 -acetamido- 3-metil)butil-3-carboxil-pirrolidina-5-carboxílico.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el ejemplo 2B, al sustituir éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 *S)-1 -f-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido- 3-meti)butil-3-formil-pirrolidina-5- carboxílico preparado de acuerdo con el método que se describe en el ejemplo 20J en lugar de éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-1 - bencil-2-(1 -acetamido-3-etil)pentil-3-formil-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 129.5 mg, > 100 %). MS: (M + H)+= 443. 30B. Éster de ácido (±)-(2R.3R.5R.1 'S)-1 -Bencil-2-(1 -acetamido-3-metil) butil-3-diazoacetil-pirrolidina-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el ejemplo 12A, al sustituir éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-1 -bencil-2-(1 -acetamido-3-metil)butil-3-carboxil-pirroli dina-5-carboxílico en lugar de éster f-butílico de ácido (±)- (2R,3R,5R, 1 ,S)-1 -bencil-2-(1 -acetamido-3-etil)pentil-3-carboxil-pirrolidina- 5-carboxílico (rendimiento: 218.8 mg, 100%). MS: (M+H)+= 458.
SOC. Éster f-butrlíco de ácido i± (2R.3R.5R.1'S)-1-Bencil-2-(1-acetamido-3-metil) b?til-3-bromoacetil-pirrolidina-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el ejemplo 12B, al sustituir éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-diazoacetíl-pirrol idina -5-carboxílico en lugar de éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-diazoacetil-pirrolidina- 5-carboxílico (rendimiento: 107.2 mg, 45.5 %). RMN 1H (CDCI3): 60.90 (d, 6H), 1.26 - 1.35 (m, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.95 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 3.11 (m, 1 H), 3.54 (dd, 1 H), 3.69 (m, 1 H), 3.93 (dd, 2H), 4.11 (d, 1 H), 4.27 (m, 1 H), 4.35 (d, 1 H), 5.05 (br d, 1 H), 7.25-7.32 (m, 5H). MS: (M + H)+= 509. 30D. Éster f-butílico de ácido (¿)-(2R.3R.5R.1'S)-1-Bencil-2-(1-acetamido-3-metlil) ¡¡[k^¡^j& i|^^^¿^^|^^|^ j -L-c---. ----- b„util-3-(imidazol-4-il)-pirrolidina-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el ejemplo 12C, al sustituir éster f-butílico de ácido (±)- (2R,3R,5R,1'S)- 1-bencil-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-bromoacet¡l-pirrolidina-5-carboxílico en lugar de éster f-butílico de ácido (±)- (2R,3R,5R,1'S)- 1- bencil- 2-(1-acetam¡do-3-etil)pentil-3-bromoacetil-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 32.3 mg, 60.4%). MS: (M + H)+= 455. aoe. Ester f-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R.1'S)-2-(1-Acetamido-3-metil)butil-3-(imidazol-4-il)- pirro idina-5-carboxí ico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el ejemplo 1J, al sustituir éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-(imidazol-4-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar de éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)- 1- bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-metoximetil-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 23.9 mg, 96.2%). RMN 1H (CDC13): 60.87 (d, 3H), 0.89 (d, 3H), 1.26 (m, 1 H), 1.41 (m, 2H),1.46 (s, 9H), 1.59 (m, 1 H), 1.93 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 3.30 Qg„ ^ i 3154 (m, 1 H), 3.79 (m, 1 H), 4.01 (m, 1 H), 6.11 (br d, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H). MS: (M + H)+= 365. 30F. Diclorhidrato de ácido (±) - (2R.3R,5R.1'S)- 2- (1- Acetamido- 3- metil)butil-3- (¡midazo!-4-il)pirrolidina-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el ejemplo 1K, al sustituir éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3(imidazol-4-il)-pirrolidina -5-carboxílico en lugar de éster f-butílico de ácido (±)(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-(metoximetil)-pirrolidina- 5-carboxílico para proveer el sólido del compuesto del título (rendimiento: 24.4mg, 100%). RMN 1H (DMSO-d6): 6 0.76 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 1.22 (m, 1 H), 1.28 (m, 1 H), 1.48 (m, 1 H), 1.79 (s, 3H), 2.32 (dt, 1 H), 2.71 (dt, 1 H), 3.68 (m, 1 H), 3.96 (m, 1 H), 4.28 (m, 1 H), 4.51 (t, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 8.23 (d; J =5.1 Hz, 1 H), 9.10 ( s, 1 H), 9.67 (br s, 1 H), 14.51 (br s, 1 H). MS: (M + H)+= 309.
EJEMPLO 31 Diclorhidrato de ácido i±I (2R.3R.5R.1 'S)-2-(1 Acetamido-3-metil)butil-3- (tiazol-4 il)-pirrol idi na-5-carboxí lico. 31 A. Éster f-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R.1 'S)-1 -f-Butoxicarbonil-2-(1 -acetamido -3-metil)b?til-3-(tiazol-4-il)-pirro idina-5-carboxílico. . Éster f-butílico de ácido (±)-(2 R,3R,5R, 1 'S)-1 -f-Butoxicarbonil-2- (1 -acetamído-3-metil)butil-3-bromoacetil-pirrolidina-5-carboxílico (36.5 mg , 0.07 mmoles) se hizo reaccionar con tioformamida (21 .4 mg , 0.35 mmoles) en etanol (5 ml) a reflujo durante 4 horas. La reacción se concentró in vacuo. El residuo se trató con 5 ml de NaHCO3 acuoso y se extrajo con diclorometano (4 x 5 ml). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice al usar acetato de etilo para proveer el compuesto del título, como un sólido blanco (rendimiento: 23.8 mg , 70.4%) . MS : (M + H) + = 482. 31B. Diclorhidrato de ácido (±)-(2R.3R.5R.1'S)-2-(1-Acetamido-3-metil)butil-3-(tiazol- 4«il)pirrolidina-5-carbox ílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1K, al sustituir éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-(tiazol-4-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar de éster f-butílico de ácido (±)- (2R,3R,5R,1'S)- 2-(1-acetamido-3-etil)pent?l-3-metoximetil-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 18.5 mg, 100%). RMN 1H 1H (DMSO-d6): 60.62 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 0.72 (d, J = 4.2 Hz, 3H),1.05 (m, 1 H), 1.12 (m, 1 H), 1.30 (m, 1 H), 1.72 (s, 3H), 2.14 (dt, 1 H), 2.59 (dt, 1 H), 3.69 (m, 1 H), 3.92 (br m, 1 H), 4.21 (m, 1 H), 4.38 (br m, 1 H), 7.46 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 9.04 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 9.39 (br s, 1 H), 9.48 (br s, 1 H). MS: (M + H)+= 326.
EJEMPLO 32 Diclorhidrato de ácido (¿H2R,3R.5R,1'S)-2-(1-Acetamido-3-metil.butil-3- ^¿^ ii- i.. i.-... _-£_. afaj^jj u^^ t,iazol-2-ih-pirrolidina-5-carboxílic3¿ 32A. Éster f-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R.1'S)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1- ^cetamido-3-metil)butil-3-carbamoil-pirrolidina-5-carboxílico. Éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1*S)-1-t Butoxicarbonil-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-carboxil-pirrolidina-5-carbox ílico (0.258g , 0.584 mmoles) se hizo reaccionar con cloroformiato de isobutilo (80 mg, 0.84 mmoles) y N-metilmorfolina (59 mg, 0.584 mmoles) en THF (10 mL) a 0°C durante 0.25 horas. Se agregó hidróxido de amonio acuoso (.39 mL) y la reacción se agitó a 0°C durante 0.5 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO , se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice al usar acetato de etilo al 100% a metanol-acetato de etilo al 5 % para proveer el compuesto del título, como un vidrio (rendimiento: 182 mg, 70.7 %). RMN 1H (CD3OD) 6 4.70(m,1 H), 4.36 (q, J = 3 Hz,1 H), 4.05 (m,1 H), 2.87( q de t, J = 9 y 3 Hz, 1 H), 2.52 (m, 1 H), 2.36 (m, 1 H) 1.94 (d, 3H),1.63 (m, 1 H), 1.41-1.53 (m, 18H), 1.3 (m, 2H), 0.9-0.18 (m, 6H) MS: (M + H)+ = 442 32B. Éster f-butílico de ácido (±)- (2R.3R.5R.1 'S)1 -f-Butoxicarbonil-2-(1-acetamido-3-meti!)buti!-3-tiocarbamoíl-pirrolidina-5-carboxílico. Se hizo reaccionar éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-1 -f-Butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-3-metil)butil-3-carbamoil-pirrolidina-5-carboxílico (70 mg, 0.159 mmoles) con P2S10 (8.5 mg , 0.019 mmoles) en 4 ml tetrahidrofurano y 1 ml de cloruro de metileno a temperatura ambiente. Después de 1 .25 hrs, se agregaron 9.6 mg de P2S10. El material de partida se había consumido después de 2 hrs. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO , se filtró y concentró. El análisis Tic mostró dos manchas y el espectro de masa indicó que era una mezcla de compuestos mono-tio y di-tio. El material se usó en la siguiente reacción sin mayor purificación. MS: (M + H)+ = 458, 474 -á .1 f * t í m HMÉá\Ém *^'^~ -^^^^^ , 32C. Éster f-butílico de ácido (±)- (2R.3R.5R.1 'S)- 1 - f- Butoxicarbonil-2-(1 -acetamido- 3*metil)butil-3-(tiazol-2-i!)-pirrolidina-5-carboxí!?co. Éster f-butílico de ácido (±)-(2R;3R,5R, 1 'S)-1 -f-Butoxicarbonil-2- (1-acetamido-3-metil)butil-3-t?ocarbamoil-pirrolidina-5-carboxílico (73 mg, 0.16 mmoles) se hizo reaccionar con cloroacetaldehído (50% en agua) (0.02 ml, 0.16 mmoles) en 5 ml de acetona a 75°C. Se agregaron sulfato de magnesio (0.9 g) y cloroacetaldehído adicional a intervalos durante las siguientes 5 horas hasta la conversión completa del material de partida. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice al usar acetato de etilo al 100% para proveer el compuesto del título, como un vidrio (rendimiento: 12.6 mg , 16.3%). RMN 1H (CDCI3) 6 7.69(m, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 4.44 (m, 1 H), 4.28 (m, 2H), 3.52(m, 1 H), 2.7 (m, 1 H), 2 5 (m, 1 H), 1 .99 (s, 3H), 1 .44 (S, 9H), 1 .37 (s, 9H), 1 .27 (m, 3 H), 0.95 (m, 6 H). MS: (M + H)+= 482 iP-pirrolidina-5-carboxí ico' El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1 K, al sustituir éster f-butílico de ácido (±)- (2R,3R,5R, 1 'S) - 1 - f- butoxicarbonil- 2-(1 -acetamido- 3-metil)butil-3-(tiazol-2-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar de éster f- butílico de ácido (±)- (2R,3R,5R, 1 'S) -2-(1 -acetamido-3-etil)pentil- 3-metoximetil-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 10.1 mg, 82%). RMN 1 H (DMSO-de) D 8.1 (d, J = 10Hz, 1 H), 7.79 (d, J=4Hz, 1 H), 7.69 (d=4Hz, 1 H), 4.49 (t, J = 7 5, 1 H), 4.22 (m, 1 H), 4.14 (t, J = 9Hz, 1 H), 4.01 (q, J = 10Hz, 1 H), 2.80 (m, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 1 .78 (s, 3H), 1.47 (m, 1 H), 1 .25 (m, 2H), 0.83 (d,J=6.2Hz, 3H), 0.75 (d, J=6.2Hz, 3H) MS: (M-H)- = 324, (2M-1 )" = 649, (M + 35)+ = 360 EJEMPLO 33 Sal de ácido trifluoroacético de ácido ͱ)-(2R.3S,5R.1 'S)«2-Í1 -acetamido- 3-metil)butil-3-(c/s-2-cloro-vin-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico. 33A. Ester f-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S) -1-f- Butoxicarboni l-2-(1-acetamido- S»-meti1)butil-3-(c/'s-2-cloro-vin-1-M)-pirrolidina-5-carboxílico v éster f- butílico de ácido I±): (2R.3S.5R.1'S)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-(frans-2- cloro-vin -1-il)-pirrolidina-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 20K, al sustituir cloruro de (clorometil)trifenilfosfonio en lugar de bromuro de metiltrifenilfosfonio. La nueva mancha de Rf superior 0.73 (acetato de etilo) se identificó como cis- isómero (rendimiento: 38.4 mg, 40 %) y la mancha Rf inferior 0.57 (acetato de etilo) como trans- isómero (rendimiento: 42 mg, 43 %). c/s-isómero RMN 1H (CDCI3): D 7.44 (br, 1 H), 6.13 (d, J=7.5Hz, 1 H), 5.32 (dd, J = 9Hz, J=7.5Hz, 1 H), 431-4.1 6 (m, 2H), 3.65 (m, 1 H), 3.12 (m, 1 H), 2.50 (m, 1 H), 1.98 (s, 3H), 1.62 (m, 1 H), 1.47 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.30-1.07 (m, 2H), 0.82 (m, 6H) MS: (M + H)+= 459 trans- isómero RMN 1H (CDCI3): D 6.12-5.90 (m, 2H), 4.30-4.07 (m,2H), 3.64 (m, 1 H), 2.62-2.37 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.69 (m, 1 H), 1.48 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.26 (m, 2H), 0.91 (m, 6H). MS: (M + H)+=459 33B. Sal de ácido triftuoroacético de ácido (±)- (2R,3S.5R.1 'S)- 2- (j-acetamido-3- metil)butil-3-(c/s-2-cloro-vin-1 -il)-pirro idina-5-carboxílico. Éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'S)-1 -f-Butoxicarbonil-2- (1-acetamido-3-metil)butil-3-(c/s-2-cloro-vin-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico (10 mg, 0.022 mmoles) se hizo reaccionar con ácido trifluoroacético (1.8 mL) en diclorometano (0.4 mL) a temperatura ambiente durante 7 horas. La reacción se concentró in vacuo. El residuo se secó al alto vacío para proveer el compuesto del título. RMN 1 H (DMSO-d6): D 8:015 (d, J = 7.63Hz, 1 H), 6.42 (d, J=7.02Hz, 1 H), 5.89 (dd, J = 7.02Hz, J = 8.7Hz, 1 H), 4.42 (m, 1 H), 4.17 (m, 1 H), 3.59 (m, 1 H), 3.31 (m, 1 H), 2.47 (m, 1 H), 1 .88 (s, 3H), 1 .84 (m, 1 H), 1 .58 (m, 1 H), 1 .39 (m, 1 H), 1 .29 (m, 2H), 0.885 (d, J=6.71 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.41 , 3H). MS: (M + H)+= 303 EJEMPLO 34 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (£)>(2R.3S,5R-1 'S -2-(1 -acetamido-3- metil) butil-3-. f rans-2-cl oro-vi n-1 -i Q-pirrol idi na-5-carboxí lico. 34B. Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S,5R.1 'S)-2-(1- 8eetamido-3-metil)but¡l-3-(fra/7S-2-cloro-vinil)-pirrolidina-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 33B, al sustituir éster f-butílico de ácido (±)- (2R,3S,5R,1 'S)-1 -f-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido- 3-metil)butil-3-(fraps-2-cloro-vin-1 - il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar de éster f-butílico de ácido (±) -(2R,3S,5R, 1 ,S)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-3-metil)butil- 3-(c/s-2-cloro-vin-1 -il) -pirrolidína-5-carboxílico. RMN 1H (DMSO-d6): D 8.04 (d, J = 7.93Hz, 1 H), 6.355 (d, J=13.1 Hz, 1 H), 5.93 (dd, J = 13.1 Hz, J=9.32 Hz, 1 H), 4.33 (m, 1 H), 4.19 (m, 1 H), 2.95 (m, 1 H), 2.40 (m, 1 H), 1.94 (m, 1 H), 1.88 (s, 3H), 1.58 (m, 1 H), 1 .39 (m, 1 H), 1 .29 (m, 1 H), 0.89 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.825 (d, J=6.7 Hz, 3H). MS: (M + H)+= 303 EJEMPLO 35 de ácido trifluoroacético de áoido(±)-(2R.3S.5R-.1 'S)-2-(1 -acetamido-3-metil) 35A._ Éster f-butílico de ácido (±)-(2R.3R .5R.1 'S)-1 -f- *0 ßutoxicarbonil-2'-(1 -acetamido- 3-metil butil-3-(c/s-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico. A una suspensión de bromuro de etiltrifenilfosfonio (479 mg, 1 .29 mmoles) en 3 mL de tolueno anhidro se le agregó t-butóxido de potasio (1 .0 M en THF , 0.94 mmoles) gota a gota a temperatura 15 ambiente. Después de agitar durante 2.5 horas, éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 ,S) -1 -f-Butoxicarbonil-2-( 1 -acetamido-3-metil)but?l-3-formil- pirrolidina-5-carboxílico (90 mg , 0.21 1 mmoles) en 5 mL de tolueno se agregó gota a gota y se agitó durante 1 hora. La reacción se extinguió ? con cloruro de amonio acuoso saturado y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice al usar acetato de etilo/hexanos al 50% para proveer el compuesto del título, como un aceite (rendimiento: 5 70.6 mg , 76%) .
MS: (M + H)+= 439 35B. Sal de ácido trifluoroacético de ácido (¿)-(2R.3S.5R.1'S)-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-(c/s-propen-1-i )-pirrolidina-5-carboxí ico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 33B, al sustituir éster f-butílico de ácido (±)- (2R,3S,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido- 3-metil)butil-3-(c/s-propen-1 -íl)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar de éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)- 1- f- butoxicarbonil- 2-(1-acetamido-3-metil)butil-3- (c/s-2-cloro-vinil)-pirrolidina-5-carboxílico. RMN 1H (DMSO-d6): D 8.04 (d, J=7.5Hz, 1 H), 5.51 (m, 1 H), 5.26 (m, 1 H), 4.32 (m, 1 H), 4.18 (m, 1 H), 3.45 (m, 1 H), 3.18 (m, 1 H), 2.39 (m, 1 H), 1.88 (s, 3H), 1.73 (m, 1 H), 1.63 (dd, 3H), 1.58 (m, 1 H), 1.38 (m, 1 H), 1.28 (m, 1 H), 0.88 (d, J=6Hz, 3H), 0.81 (dd, J=6Hz, 3H). MS: (M + H)+= 283 EJEMPLO 36 ll de ácido trfluoroacético de ácido (±)-(2R,3S,5R,1,S -2-(1-acetamido-3- tftetil)butil-3-(2,2-dimetil-vin-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico 10 36A. Éster t-butílico de ácido (j.)-(2R,3S.5R,1'S)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1-acetamido-3- metiDbutil (2,2-dimetil-vin-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 20K, al sustituir yoduro de 15 isopropiltrifenilfosfonio en lugar de bromuro de metiltrifenilfosfonio (rendimiento: 22.6 mg, 33 %). RMN 1H (CDCI3): D 7.77 (d, 1 H), 5.06 (d, J OHz, 1 H), 4.18 (m, 2H), 3.50 (m, 1 H), 269 (m, 1 H), 2.32 (m, 1 H), 1.97 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.64 (S, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.47 (s,9H), 1.44 (s, 9H), 1.30-1.00 (m, 20 3H), 0.93 (d, J=6Hz, 3H), 0.88 (d. J=6Hz, 3H). MS: (M + H)+ = 453 >T 36B. Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)- (2R,3S.5R.1'S)- 2- (1-acetamido-3-metil)b?til-3-(2,2-dimetil-vin-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 33B, al sustituir éster f-butílico de ácido (±)- (2R,3S,5R,1'S)- 1- f- butoxicarbonil- 2- (1- acetamido- 3- metil) butil-3-(2,2-dimetil-vin-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar de éster f-butílico de ácido (±)- (2R,3S,5R,1'S)- 1- f- butoxicarbonil- 2- (1- acetamido- 3- etil) butil- 3- {cis- 2- cloro- vin- 1- il)- pirrolidina- 5-carboxílico. RMN 1H (DMSO-d6): D 8.01 (d, J = 7.5HZ, 1 H), 4.99 (d, J=10Hz, 1 H), 4.30 (m, 1 H), 4.14 (m, 1 H), 3.40 (m, 1 H), 3.06 (m, 1 H), 2.36 (m, 1 H), 1.86 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.57 (m, 1 H), 1.39-1.20 (m, 3H), 0.88 (d, J=6Hz, 3H); 0.81 (d, J=6Hz, 3H). MS: (M + H)+= 297 EJEMPLO 37 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (¿)-(2R.3S.5R.1'S)-2-(1-acetamido-3-metil) butil-3-(2.2-d¡fluoro-vin-1-il)-pirrolidina-5-carboxíl¡co I A. Éster f-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'S)-1 -f-Butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-3-roetil)butil-3-(2.2-difluoro-vin-1 - il)-p¡rrolidina-5-carboxílico. Se agregó n-butil-htio (1 .6M en hexanos, 0.61 mL, 0.97 ftYmoles) a diisopropilamina (136 µL, 0.97 mmoles) en 4 mL THF a -78 °C y se agitó durante 30 min. Se agregó difluorometilfosfonato de dietilo (í82 mg, 0.97 mmoles) , la solución incolora cambió lentamente a amarillo después de agitar a -78 °C durante 2 horas. Se agregó éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-1 -f-Butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-3-metil)butil-3-formil-pirrolidina-5-carboxílico (59 mg, 0.138 mmoles) en 3 mL THF, se agitó a -78 °C durante 30 min, luego se calentó a temperatura ambiente. Después la mezcla se calentó a reflujo durante 1 .5 horas, y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se extinguió con cloruro de amonio acuoso saturado y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice al usar acetato de etilo/hexanos al 50% para proveer el compuesto del título, como un aceite amarillo claro (23.4 mg, 37%). RMN 1 H (CDCI3): D 7.44 (d, 1 H), 5.92 (ddd, 1 H), 4.30-4.00 (m , 2H), 3.55 (m, 1 H), 2.69 (m, 1 H) , 2.45 (m, 1 H), 2.00 (s, 3H) , 1 .47 (s, 9H) , 1 .43 (s, 9H) , 1 .45-1 .00 (m, 4H), 0.91 (m, 6H) MS : (M + H)+= 461 37B. Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S)-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-(2, 2-dif luoro-vin-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 33B, al sustituir éster f-butílico de ácido (±)- (2R,3S,5R,1'S)- 1- f- butoxicarbonil- 2- (1- acetamido- 3-metil)butil-3-(2,2-difluoro-vin-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar de éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-(c/s-2-cloro-vin-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico. RMN 1H (DMSO-de): D 8.04 (d, J = 7.5Hz, 1 H), 4.59 (ddd, 1 H), 4.23 (m, 1 H), 4.14 (m, 1 H), 3.48 (m, 1 H), 3.39 (m, 1 H), 2.91 (m, 1 H), 2.43 (m, 1 H), 1.85 (s, 3H), 1.58 (m, 1 H), 1.40 (m, 1 H), 1.31 (m, 1 H), 1.22 (m, 1 H), 0.89 (d, J = 7.5Hz, 3H), 0.83 (d, J = 7.5Hz, 3H). MS: (M + H)+= 305 EJEMPLO 38 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (¿>.)-(2R.3R.5R.1'S)-2-(1-acetamido-3-metil) butil-3-(pirazo -3-il)-pirrolidina-5-carboxílico 38A. Ester f-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R.1'S.1"RS)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1- acetamido-3- metil)butil-3-(1-hidroxi-2-propin-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 4A, al sustituir bromuro de 2-propinilmagnesio en lugar de bromuro de etilmagnesio y al sustituir éster f-butílico de ácido_(±)-(2R,3R,5R,1*S)-1-f- Butoxicarbonil-2-(1- a;etamido-3-metil)but¡l-3-formil-pirrolidina-5-carboxílico (250 mg, 0.587 mmoles) en lugar de éster f-butílico de ácido (i)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1- acetamido-3- ti pentil-S-formil-pirrolidina-d- carboxílico. El producto crudo se usó directamente en la siguiente reacción. MS: (M + H)+=453. 38B. Éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R.1'S)-1-f-Butoxicarbonil-2- (1-acetamido-3-metil)butil-3-(1-oxo-2-propin-1-il-pirrolidina-5-carboxílico.
Se hizo reaccionar éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-1 -f- Butoxicarbonil- 2- (1 -acetamido-3-metil)butil-3-(1 -hidroxi-2-propin-1 -il)-pirrolidina-5- carboxílico con reactivo de Jones (3,0 en acetona, 0.33 mL) en acetona (90 mL) a 0 °C a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO , se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice al usar acetato de etilo/hexanos al 50% para proveer el compuesto del título, como un sólido blanco (rendimiento: 143 mg, 54%). MS: (M + H)+= 451 38. C Éster f-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R.1 'S)-1 -f-Butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-3-metil)buti1 -3-(pirazol-3-il)-pirrolidina-5-carboxílico. Se hizo reaccionar éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R, 5R, 1 'S)-1 -f- Butoxicarbonil- 2- (1 - acetamido-3-metil)butil-3-(1 -oxo-1 -etinil)metil-pirrolidina-5- carboxílico (140 mg, 0.31 1 mmoles) con hidrazina monohidratada (0.24 mL, 4.944 mmoles) en etanol (12 mL) a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice ai usar acetato de etilo para proveer el compuesto del título, como un sólido blanco (rendimiento: 131 mg, 91 %). MS: (M + H)+= 465 38D. Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3R.5R.1 'S)-2-(1 -acetamido-3-metil)butil-3-(pirazol-3-il)-pirrolidina-5-carboxí ico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 33B, al sustituir éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)- 1 -f-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-3«metil)butil-3-(pirazol-3-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar de éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-1 -f-butoxicarbonil-2- (1 -acetamido-3-metil)butil-3-(c/s-2-cloro-vinil)-pirrolidina-5-carboxílico. RMN 1H (DMSO-d6): D8.13 (d, J = 7.5Hz, 1 H), 7.65 (d, J=2.2Hz, 1 H), 6.20 (d, J=2.2Hz, 1 H), 4.39 (m, 1 H), 4.25 (m, 1 H), 3.94 (m, 1 H), 3.56 (q, J = 7.5Hz, 1 H), 2.62(m, 1 H), 2.17 (m, 1 H), 1 .87 (s, 3H), 1.42 (m, 1 H), 1 .21 (m, 1 H), 1 .1 1 (m, 1 H), 0.80 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.71 (d, J = 6.6Hz, 3H). MS: (M + H)+=309 EJEMPLO 39 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (-k)-(2R.3R.5R.1 'S)-2-(1 -acetamido-3-metil) til-3-(isoxazol-3-il)-pirrolidina-5-carboxílico y sal de ácido yifluoroacético de ácido (±)-(2R.3R.5R.1 'S)-2-(1 -acetamido- 3-metil)butil-3-(isoxazol-5-il)-pirrolidina-5-carboxílico. 39A. Éster f-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R.1 'S)-1 -f-Butoxicarbonil-2- (1-acetamido-3-meti )butil-3-(isoxazol-3-i )- pirrolidina-5-carboxílico v éster f-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R.1 'S)- 1-f-Butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-3-metil)butil-3-(isoxazol- 5-il)-pirrolidina-5-carboxílico Se hizo reaccionar éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-1 -f-Butox¡carbonil-2-(1 -acetamido-3-metil)butil-3-(1 - oxo-1 -etinil)metil-pirrolidina-5-carboxílico (31 mg, 0.07 mmoles) con clorhidrato de hidroxiamina (4.9 mg, 0.07 mmoles) y carbonato de sodio (3.7 mg, 0.035 mmoles) en etanol (3 mL) a reflujo durante 30 horas. La reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice al usar metanol/diclorometano al 3% para proveer el compuesto del título, como un aceite (rendimiento: 1 1 .5 mg, 36%). MS: (M + H)+ = 466 39B. Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3R.5R.1 'S)-2-(1 -acetamido-3- metil)butil-3-(isoxazol-3-il)- pirrolidina-5-carboxílico v sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3R.5R, 1 'S)-2-(1 -acetamido-3-met¡nbutil-3-(isoxazol-5- il)-pirrolidina-5- carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 33B, al sustituir éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-1 - f-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido- 3-metil)butil-3-(isoxazol-3-il)-pirrolidina-5-carboxílico y éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-1 -f-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido- 3-metil)butil-3-(isoxazol-5-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar de éster f- butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-1 -f- butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-3-metil)butil-3-(c/s-2- cloro-vinil)-pirrolidina-5-carboxílico. RMN 1 H (DMS4-d6): D 8.91 , 8.54 (d, 1 H), 8.12 , 8.05 (d , J=7.5Hz, 1 H), 6.64, 6.43 (d, 1 H), 4.48, 4.51 (m, 1 H), 4.28 (m, 1 H), 3.97, 3.89 (m, 1 H), 3.70, 3.81 (m, 1 H), 2.72 (m, 1 H), 2.20, 2.25 (m, 1 !*), 1 .83, 1.80 (s, 3H), 1 .48 (m, 1 H), 1 .34-1 .10 (m, 2H), 0.83, 0.84 (d, J*6Hz, 3H), 0.77, 0.78 (d, J=6Hz, 3H). MS: (M + H)+= 310 EJEMPLO 40 Sal de ácido trifluoroacético de ácido tóW2R, 3S.5R.1 •R)- •2-(1 -Aceta? mido- 2-hidroxi)etil-3-( cis- propeí rt-1-HV- pirrol idina-5-carboxí lico 40A. Ester f-butílico de ácido (±)-(2R.3R,5R)-1 -Bencil-2-vinil-3- (aoetoximetil)-pirrolidina-5-carboxílico. Éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R)-1 -Bencil-2-vinil-3- (hidroximetil)-pirrolidina-5-carboxílico (54.2 g, 0.17 moles) y 4-(d¡metilamino)piridina (0.5 g, 4.1 mmoles), en pipdina anhidra (400 mL) se hizo reaccionar con anhídrido acético (30 mL, 0.32 moles) a 0°C durante 1 hora y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se agitó 16 horas adicionales. La piridina se retiró in vacuo a 30°C. El residuo se dividió entre acetato de etilo (100 mL) y agua (400 L). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL) y las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera, se t t . á á m t picaron con MgSO4, se filtraron y concentraron. El producto crudo se i purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice al usar acetato de etilo/hexanos al 10% para proveer el compuesto del título, como un aceite incoloro (rendimiento: 49.6 g, 81 %). RMN H (CDCI3) D 7.28 (m, 4H), 7.21 (m, 1 H), 5.68 (m, 1 H), 5.21 (m, 2H), 4.16 (dd, J=6.3, 10.7 Hz, 1 H), 4.10 (dd, J = 7.3, 10.7 Hz, 1 H), 3.92 (d, J = 13.7 Hz, 1 H), 3.64 (d, J = 13.7 Hz, 1 H), 3.52 (m, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 2.33 (m, 1 H), 2.26 (m, 1 H), 2.02 (s, 3H), 1 .62 (m, 1 H), 1.45 (s, &H). MS (M + H)+ = 360. AcO-^ 40B. Éster f-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R.1 'R)- v )-(2R.3R.5R.1 'S)-1 -Bencil-2- (1 .2- dihidroxi)etil-3-(acetoximetil)-pirrolidina-5-carboxílico. Éster f-butílíco de ácido <±)-(2R,3R,5R)-1 -bencil-2-vinil-3-(acetoximetil) -pirrolidina-5-carboxílico (52.5 g, 0.15 moles) y N-óxido de 4-metilmorfolina (54.7 g, 0.47 moles) en acetona (540 mL) y agua (60 mL) se hizo reaccionar con tetróxido de osmio (200 mg, 0.8 mmoles). Después de 24 horas, la reacción se extinguió con tiosulfato de sodio al 10% (250 mL) y se concentró in vacuo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 mL) y las sapas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO , se filtraron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice al usar una elución por gradientes de acetato de etilo y diclorometano para proveer el compuesto del título como un aceite viscoso (rendimiento: 41.2 g, 72%). RMN 1H (DMSO) D 7.32 (m, 3H), 7.30 (m, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 4.48 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.42 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 4.04 (m, 1 H), 4.01 (m, 1 H), 3.97 (m, 1 H), 3.80 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 3.78 (m, 1 H), 3.43 (m, 1 H), 3.39 (m, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 3.07 (t, J=4.9, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.19(m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.57 (dt, J = 13.7, 2.0 Hz, 1 H), 1.38 (s, 9H). MS (M + H)+ = 394. 40C. Éster f-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R.1'R) v (±)-(2R.3R.5R.1'S)-2-(1.2- Dihidroxi)etil-3- (acetoximetil)-pirro idina-5-carboxí ico. Éster f-butílico de ácido (±) -(2R,3R,5R,1'R) y (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1- Bencil-2-(1,2-dihidroxi)etil-3-(acetoximetil)-pirrolidina-5-carboxílico (24 g, 61 mmoles) en etanol (300 mL) se hizo reaccionar con formiato de amonio (38.5 g, 0.61 moles) y Pd/C al 10% (2g) durante 2 horas a reflujo. La reacción se enfrió y el catalizador se retiró mediante filtración .->.^<¿a-Í ¿^-^^.-4-.^^^,¡^-^feM^Aa-^ yyU ^ j/or medio de Celite. El producto filtrado se concentró in vacuo para proveer el compuesto del título (rendimiento: 16.7 g, 90%). RMN 1H (DMSO) D 4.56 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.06 (dd, J=5.8, 10.9 Hz, 2H), 3.79 (dd, J=8.8, 10.5 Hz, 2H ), 3.49 (m, 4H), 3.00 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 2.16 (dt, J = 12.6, 8.5 Hz, 1 H), 2.01 (s, 3H), 1.52 (m, 1 H), 1.40 (s, 9H). MS (M + H)+ = 304. 40D. Éster f-butílico de ácido (±)- (2R.3R.5R.1'R) v fe)-(2R.3R.5R.1'S)-1-f- Butoxicarbonil 2-M.2-dihidroxi)etil-3-(acetoximetil)-pirrolidina-5-carboxílico. Éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'R) y (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1,2-Dihidroxi)etil-3-(acetoximetil)-pirrolidina-5-carboxílico (33.4 g, 0.11 moles) en metanol (250 mL) y agua (50 mL) se hizo reaccionar con dicarbonato de di-f-butilo (33.6 g, 0.15 moles) durante 48 horas a temperatura ambiente. El metanol se retiró in vacuo y el residuo se diluyó con agua (500 mL), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL). Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y concentraron. Se realizó al residuo cromatografía sobre gel de sílice al usar min mnf i l? Mili trifriM-Miiili-IÉi- m tnetanol/diclorometano para proveer el compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento: 32.8 g, 78 %). RMN 1H (DMSO) D 4.80 (m, 1 H), 4.45 (m, 1 H), 4.08 (m, 1 H), 3.91 (m, 2H), 3.82 (m, 1 H), 3.71 (m, 1 H), 3.28 (m, 2H), 2.48 (m, 1 H), 2.07 (m, 2H), 2.01 (m, 3H), 1.39 (m, 18H). MS (M + H)+ = 404. 40E. Éster f-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R.1'R) v (±)-(2R.3R.5R.1'S)-1-f- Butoxicarbonil 2-(1-hidroxi-2-tri¡sopropilsililoxi)etil- 3-(acetoximetil)- pirrolidina-5- carboxílico. Éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'R) y (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-f-Butoxicarbonil 2-(1 ,2-dihidroxi)etil-3-(acetoximetil)-pirrolidina-5-carboxílico.(26.5g, 66 mmoles) en dimetilformamida anhidra (200 mL ) se hizo reaccionar con imidazol (8.9 g, 0.13 moles) y cloruro de triisopropilsililo (19.0 g, 99 mmoles) durante 4 horas a temperatura ambiente. El solvente se retiró bajo vacío y el residuo se dividió entre 300 mL de agua y 150 mL de acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL), y las capas de acetato de etilo combinadas se extrajeron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice al usar acetato de , ifo/hexanos al 10% para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (rendimiento: 28.9 g, 79%). RMN H (CDCI3) ü 4.22 (m, 1 H), 4.04 (m, 3H), 3.87 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 3.74 (dd, J=4.9, 9.8 Hz, 1 H), 3.58 (dd, J = 7.8, 10.2 Hz, 1 H), 3.39 (bs, 1 H), 2.61 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.75 (m, 1 H), 1.46 (m, 18H), 1.07 (m ,18H). MS (M + H)+ = 560. 40F. Éster f-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1-oxo-2- triisopropilsilitoxi)etil-3- (acetoximetil)-pirrolidina-5-carboxílico Se agregó lentamente dimetiisulfóxido (6 mL, 85 mmoles) a una solución de cloruro de oxalilo (2 M) (19.3 mL, 38.6 mmoles) en diclorometano seco (70 mL) a -78°C. Después de 10 minutos, una solución de éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'R) y (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil 2-(1-hidroxi-2- ttíisopropilsililoxi)etil-3-(acetoximetil)-pirrolidina-5-carboxílico (14.4 g, 26 mmoles) en diclorometano seco (75 mL) se agregó a una velocidad tal que la temperatura no excediera de -70°C. Después de 1.5 horas, se agregó trietilamina (18 mL, 0.13 moles) y se dejó que la temperatura se elevara a 0°C. La reacción se extinguió con una solución de cloruro de ionio, se diluyó con agua, y se extrajo con diclorometano (3 x 100 mL). Las capas de diclorometano combinadas se extrajeron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice al usar acetato de etilo/hexanos al 10% para proveer el compuesto del título como un aceite incoloro, (rendimiento: 1 1 g, 77%). RMN 1 H (CDCI3) D 4.32 (m, 6H), 2.43 (m, 2H), 2.04 (s. 3H), 1.78 (m, 1 H), 1.48 (s, 9H), 1.41 (s, 9H), 1.1 (m, 21 H). MS (M+H)+ = 558. 40G. Éster f-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R.1 'R) v (±)-(2R.3R.5R.1 'S)-1 -f- Butoxicarbonil 2-(1 -amino- g-triisopropilsililoxi)et?l-3-(acetoximetil)-pirrolidina-5- carboxílico. Éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R)-1 -f-Butoxicarbonil 2-(1 -oxo-2-triisopropilsililoxi)etil-3-(acetoximetil)-pirrol?dina-5-carboxílico (22 g, 39 mmoles) en metanol (1 L) se hizo reaccionar con acetato de amonio (77 g, 1 .0 mol) y cianoborohidruro de sodio (24.8 g, 0.39 moles) a reflujo durante 2 horas. El solvente se retiró in vacuo, y el residuo se dividió entre agua (300 mL) y diclorometano (300 mL). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 100 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y ^ en ntraron para proveer el compuesto del título (rendimiento crudo: 22. Og, 100%). 40H. Éster f-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R.1 'R) v (±)-(2R.3R.5R.1 'S)-1 -f- ßutoxicarbonil- 2- (1 -acetamido- 2- triisopropilsililoxi)etil-3-(acetoximetil)- pirrolidina-5- carboxílico. Éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'R) y (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-1 -f- Butoxicarbonil- 2-(1 -amino- 2-triisopropilsililoxi)etil-3-(acetoximetil)-pirrolidina-5- carboxílico (aproximadamente 39 mmoles) en diclorometano (500 mL) se hizo reaccionar con anhídrido acético (18 mL, 0.19 moles), trietilamina (27.5 mL, 0.20 moles) y dimetilaminopiridina (50 mg, 0.39 mmoles) durante 18 horas a temperatura ambiente. La reacción se extinguió con una solución de cloruro de amonio. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 100 mL), y las capas orgánicas combinadas se extrajeron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y concentraron. Se realizó al residuo cromatografía sobre gel de sílice al usar acetato de etilo/hexanos para dar el compuesto del título éster f-butílico de ácido á;)-(2R,3R,5R, 1 ,R)-1 -f- butoxicarbonil 2-(1 - acetamido-2-tri isop rop i lsililoxi)etil-3-(acetoximeti I )-pi rrolidin a-5- carboxílico (9.14 g, 39%) y éster f-butílico de ácido ?*§á* )-(2R,3R,5R,1,S)-1-f-butoxicarbonil 2-(1- "-*- acetamido-2-triisopropilsilíloxi)etil-3-(acetoximetil)-pirrolidina-5- arboxílico (9.75 g, 41 % ) como sólidos blancos. (±)-(2R,3R,5R,1'R) RMN 1H (CDCI3) D 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.34 (m, 1 H), 4.20 (dd, J=2.4, 10.3 Hz, 1 H), 4.09 (dd, J=8.8, 10.2 Hz. 1 H), 4.02 (dd, J = 7.3, 10.1 Hz, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 3.71 (dd, J=4.4, 10.3 Hz, 1 H), 3.65 (dd, J=7.9, 10,3 Hz, 1 H), 2.74 (m, 1 H), 2.60 (m, 1 H), 2.04 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.69 (dt, J=14.1, 2.5 Hz, 1 H), 1.46 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.07 (m, 21 H). 10 MS (M + H)+ = 601 (±)-(2R,3R,5R,1'S) RMN H (CDCI3) D6.82 (d, 1H), 4.10 (m, 4H), 3.81 (m, 3H), 2.55 (m, 2H), 1.98 (m, 7H), 1.46 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.07 (m, 21 H). MS (M + H)+ = 601. 15 40I. Éster f-butílico de ácido (±)-(2R.3R,5R,1'R)-1-f-Butoxicarbonil 20 2-(1-acetamido-2- triisopropi!si!itoxi)etil-3-hidroximetil-pirro!idina-5-carboxílico. Éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'R)-1-f-Butoxicarbonil 2-(1-acetamido-2- triisopropilsililoxi)etil-3-(acetoximetil)-pirrolidina-5-carboxílico (8.2 g, 25 13.66 mmoles) en metanol (200 mL) y agua (50 mL) se hizo reaccionar on carbonato de potasio (19 g, 136 mmoles) a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego el solvente se retiró in vacuo y el residuo se dividió entre agua (100 mL) y diclorometano (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron in vacuo para proveer el compuesto del título como un aceite incoloro. 40J. Éster f-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R.1'R)-1-f-Butoxicarbonil 2-(1 -acetamido-2-triisopropilsililoxi)etil-3-formil-pirrolidina-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 2A, al sustituir éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'R)-1-f- butoxicarbonil 2-(1-acetamido-(2-triisopropilsililoxi)etil-3-hidrox?metil-pirrolidina- 5-carboxílico en lugar de éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetam?do-3-et?l)pentil-3-hidroximetil-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 5.9 g, 78%). RMN 1H (CDCI3) D 1.04 -1.07 (m, 21 H), 1.42 (s, 9H), 1 43 (s, 9H), 1.99 (s, 3H), 2.42 (m, 1 H), 2.62 (m, 1 H), 3.04 (m, 1 H), 3.69 (m, 1 H), 3.82 (m, 1 H), 4.08 (m, 1 H), 4.38 (m, 1 H), 4.57 (t, 1 H), 7.33 (br d, 1 H), 9.65 (s, 1 H) MS: (M + H)+= 557. 40K. Éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3S.5R.1'R)-1-f-Butoxicarbonil 2-{ 1-acetamido-2-tri isopropí Isil i loxi)etil-3-(c/s-p ropen-1 - 8l)-pirrolidina-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 35A, al sustituir éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'R)-1-f-butoxicarbonil 2-(1-acetamido- 2-triisopropílsililoxi-)etil- 3-formil-pirrolidina-5-carboxíl?co en lugar de éster f-butílico de ácido (±)- (2R,3R,5R,1'S)- 1-f-butox?carbonil-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-formil- pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 5.9 g, 78%). RMN 1H (CDCI3) ü 1.03 -1.10 (m, 21 H), 1.44 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1 55 (m,1 H), 1.64 (dd, 3H), 1 96 (s, 3H), 2.55 (m, 1 H), 3.42 (m, 1 H), 3.62 - 3.71 (m, 3H), 4.20 (dd, 1 H), 4.30 (m, 1 H), 5.39 (m, 1 H), 5.48 (m,1 H), 7.73 (br d, 1 H). MS: (M + H)+= 569 40L. Éster f-butíUco de ácido (i)-(2R.3S.5R,1 'R)-1 -f-Butoxicarbonil 2-(1 -acetamído-2-hidroxi-)etil-3-(c s-propen-1 -il)-pirrolídina-5-carboxítico Éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'R)-1 -f-Butoxicarbonil 2-(1 -acetamido-2-triisopropilsililoxi)etil-3-(c/s- propen-1- //)-pirrolidina-5-carboxílico (4.85 g, 8.54 mmoles) en THF (100 mL) se hizo reaccionar con fluoruro de terabutilamonio (1 M en THF) (12.8 mL, 12.8 mmoles) durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregó agua (100 mL) seguido de extracción al usar diclorometano (2 x100 mL). Estas capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron in vacuo. El residuo se purificó medíante cromatografía de columna sobre gel de sílice al usar 2/1 : acetato de etilo/hexanos para proveer el compuesto del título como un sólido incoloro (rendimiento: 3.1 g , 89%). RMN 1H (CDCI3) d 1 .44 (s, 9H), 1 .47 (s, 9H), 1 .56 (dd, 3H) , 1.80 (m, 1 H), 2.02 (s, 3H), 2.67 (m, 1 H), 3.11 (t, 3H), 3.44 (dd, 1 H), 3.59 (dd, 1 H), 3.74-3.84 (m, 2H), 4.15 (dd, 1 H) 5.39 (m, 1 H), 5.58 (m, 1 H), 6.42 (br d, 1 H). MS: (M + H)+= 413. 40M. Sal de ácido trifluoroacético de ácido (ft)-(2R.3S.5R.1 'R)-2-(1 -Acetamido- 2-hidroxi)etil-3-(c/s-propen-1 -iD- irrolidina-S-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 33B, al sustituir éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'R)-1 -f-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-hidroxi)etil-3-(c $-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar de éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'S)-1 -f- butoxicarbonil- 2-(1 -acetamido-3-metil)butil-3-(fraps-2-cloro-vinil)-pirrolidina-5- carboxílico (rendimiento: 18.0 g,100%). RMN 1H (DMSO-d6): d 1 .66 (dd, 3H), 1 .71 (dt, 1 H), 1 .87 (s, 3H), 2.41 (dt, 1 H), 3.18 (m, 1 H), 3.43 (dd, 1 H), 3.61 (m, 1 H), 4.13 (m, 1 H), 4.35 (m, 1 H), 5.25 (m, 1 H), 5.51 (m, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 9.16 (br s; 2H). MS: (M + H)+= 257.
EJEMPLO 41 Sal A! ácido trifluoroacético de ácido fe )-f2R»3S,5R.1 ,R,2,S)-2-(1 -Acetamido-2-rtidroxi)butil'3-(c/s-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico. 4A . Éste? f»butítico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R)-1 -f-Butbxicarbonil 2-(1 -acetamido-1- formil)metil-3-(c/s-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico. Éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'R)-1 -f-Butoxicarbonil 2-(1 -acetamido-2-hidroxi)etil-3-(c s-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico (600 mg, 1 .46 mmoles) en diclorometano (50 mL) se hizo reaccionar con Dess-Martin Periodinane (928 mg, 2.18 mmoles) durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se extinguió con tiosulfato de sodio acuoso 1 M (50 mL), se agitó durante 20 minutos y luego se extrajo con diclorometano (3 x 100 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice al usar 2/1 : acetato de etilo/hexano para proveer el compuesto del título (rendimiento: 547 mg, 92%). RMN 1H (CDCI3) d 9.40 (d, J= 1 Hz, 1 H), 7.88 (bd), 5.69 (m, 1 H), 5.27 (m, 1 H), 4.78 (dd, J= 9.5, 1 . Hz, 1 H), 4.21 (t, J= 8. Hz, 1 H), 3.45 (m, 2H), 2 41 (m, 1 H), 2.09 (s, 3H), 1 .69 (dd, J= 7.0, 1 . Hz, 3H), 1.55 (m, 1 H), 1 .46 (s, 9H), 1 .40 (s, 9H) MS: (M + H)+= 41 1 , (M-H)" = 409. 41 B. Ester, f-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'R.2'R) v (±)-'(2R.3S.5R.1 'R.2'S)-1 -f- Butoxicarbonil- 2- (1 - acetamido- 2- hidroxi) butil-3-(c/s-propen-1 -il)-pirrolidina-5- carboxílico. Éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'R)-1 -f-Butoxicarbonil 2-(1 -acetamido-1 -formil)metil-3-(c/s-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico (780 mg, 1 .90 mmoles) en THF (20 mL) se agregó gota a gota a una solución de bromuro de etilmagnesio (3M en éter) (3.17 mL, 9.51 mmoles) en THF (15 mL) a temperatura ambiente y se hizo reaccionar durante 40 minutos. La reacción se extinguió con agua (20 mL) y cloruro de amonio acuoso saturado (20 mL) seguido de extracción mediante uso de diclorometano (3 x 50 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice al usar 2/1 : acetato de etilo/hexano para proveer los compuestos del título éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 ,R,2'R) 1 -f- Butoxicarbonil-2- (1 -acetamido-2-hidroxi)butil-3-(c/'s-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 472 mg , 56%)y éster f-butílico de ácido (±)-<2R,3S,5R, 1 ,R,2'S)-1 -f-Butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-hidroxi)butil-3-(c/s-propen-1 -il)-pirrolid?na-5-carboxílico (rendimiento: 82 mg, 10%) como aceites incoloros. (±)-(2R,3S,5R, 1 ,R,2'R) = MS: (M + H)+= 441 , (M + Na)+= 463, (M-H)- = 439. (±)-(2R,3S,5R, 1 ,R,2'S) = MS: (M + H)+= 441 , (M + Na)+= 463, (M-H)- = 439. 41 C. Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)(2R.3S.5R, 1 'R.2'S)-2-(1 -Acetamido-2- hidroxi)butil-3-(c/s-propen-1 -iD-pirrolidina-5-carboxílico Éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-1 -f-Butoxicarbonil-2- (1 -acetamido-2-hidroxi)butil-3-(c/s-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico (300 mg, 0.68 mmoles) se hizo reaccionar con ácido trifluoroacético (8 mL) en diclorometano (2 mL) a temperatura ambiente durante 6 horas. La reacción se concentró in vacuo durante toda la noche para proveer el compuesto del título (rendimiento 31 1 mg) como un sólido incoloro. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) D D 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 5.48 (m, 1 H), 5.29 (m, 1 H), 4.30 (m, 1 H), 4.02 (m, 1 H), 3.73 (m, 1 H), 3.43 (m, 1 H), 3.15 (m, 1 H), 2.41 (m, 1 H), 1 .82 (s, 3H), 1 .63 (m, 1 H), 1.59 (dd, J = 6 8, 1 .9 Hz, 3H); 1 .55 (m, 1 H), 1 .27 (m, 1 H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS : (M + H)+ = 285; (M + Na)+ = 307, (M-H)" = 283. EJEMPLO 42 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R,3S,5R.1 'R.2'S)-2-(1 - Acetamido-2- hidroxi)butil-3-(c/s-propen-1-íl)-pirrolidtna-5-carboxílico. 42A. Éster f-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R)-1-f-Butoxicarbonil-2- (1-acetamido-2-oxo)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico. Éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2- hidroxi)butil-3-(c/'s-propen- 1-il)-p?rrolidina-5-carboxílico (460mg, 1.05 mmoles) se hizo reaccionar con Dess-Martin Periodinane (666 mg, 1.57 mmoles) en diclorometano (30 mL) a temperatura ambiente durante 17 horas. La reacción se extinguió con tiosulfato de sodio acuoso 1 M (50 mL) y se agitó durante 20 minutos. La reacción se extrajo con diclorometano (3 x 100 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice al usar 2:1: acetato de etilo/hexano para proveer el compuesto del título como un semi-sólido incoloro (rendimiento: 440 mg, 96%). MS: (M + H)+= 439, (M + Na)+= 461, (M-H)- = 437. 42B. Éster f-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'R.2'R) v (±)-(2R.3S.5R.1 'R.2'S) -1-f- Butoxicarbonil- 2- (\ - acetamido- 2- hidroxi) butil- 3- (c/s-propen-1 -il)-pirrolidina-5- carboxílico. Éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 ,R)-1 -f- Butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-oxo)butil-3-(c/s- propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico (435 mg, 0.99 mmoles) en metanol (30 mL) se hizo reaccionar con borohidruro de sodio (188 mg, 4.97 mmoles) a temperatura ambiente durante 0.5 horas. El solvente se retiró in vacuo y se agregó agua (30 mL). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL). Esta capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice al usar 2: 1 : acetato de etilo/hexano para proveer los compuestos del título éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S) 1 -f-Butoxicarbonil-2- (1 -acetamido-2-hidroxi)butil-3-(c/s-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 305 mg , 70%) y compuestos éster f-butílico de ácido (±)- (2R,3S,5R, 1 'R,2'R)-1 -f-Butoxicarbonil-2- (1 -acetamido-2-hidroxi)butil-3-(c/s-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 17 mg, 4%). 42C. Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'S)-2-(1 -Acetamido-2- hidroxi)butil-3-(c/s-propen-1 -H)-pirrolidina-5-carboxí ico Éster f-butílíco de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 ,R,2'S)-1 -f-Butoxicarbonil- 2-(1 -acetamido-2-hidroxi)butil-3-(c/s-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico (300 mg, 0.68 mmoles) se hizo reaccionar con ácido trifluoroacético (8 L) en diclorometano (2 mL) a temperatura ambiente durante 6 horas. La reacción se concentró in vacuo durante toda la noche y se trituró con acetonitrilo (2 x 5 mL ) para dar el compuesto del título (rendimiento: 31 1 g) como un sólido incoloro. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) D D 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 5.48 (m, 1 H), 5.29 (m, 1 H), 4.30 (m, 1 H), 4.02 (m, 1 H), 3.73 (m, 1 H), 3.43 (m, 1 H), 3.15 (m, 1 H), 2.41 (m, 1 H), 1 .82 (s, 3H), 1 .63 (m, 1 H), 1.59 (dd, J = 6.8, 1 .9 Hz, 3H), 1 .55 (m, 1 H), 1 .27 (m, 1 H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS: (M + H)+ = 285, (M + Na)+ = 307, (M-H)- = 283.
EJEMPLO 43 tal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S.5R 1'R,2'R)-2«(1 -Acetamido-2- hidroxi)butil-3-(c/s-prope?-,1-ilV pirrolidina-5-carboxílico. ? i - p El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, al sustituir éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1- acetamido-2-hidroxi)butil-3-(c/s-propen- 1-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar de éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2- hidroxi)butil-3-(c/s-propen- 1-il)-p?rrolidina-5-carboxílico (rendimiento: .0065 g, 100%). RMN 1H (DMSO-d6) DD 7.90 (d, J=8.8Hz, 1 H), 5.47 (m, 1 H), 5.29 (t, J=9.8 Hz, 1 H), 4.29 (t, J=8.8Hz, 1 H), 4.02 (q, J=6.8Hz, 1 H), 3.71 (bt, J=8Hz, 1 H), 3.43 (m, 1 H), 3.15 (quint., J=8.8Hz, 1 H), 2.41 (dt, J=12.7,7.8Hz, 1 H), 1.82 (s, 3H), 1.64 (m, 1 H), 1.58 (dd, J=6.8,1.5Hz, 3?), 1.53 (m, 1 H), 0.85 (t, J=7.3Hz, 3H). MS: (M + H)+ = 285, (M + Na)+ = 307, (M-H)" = 283, (M + CF3COOH)- = 397, (2M-1)- = 563 EJEMPLO 44 Sal -de. ácido trifluoroacético de ácido fet)-(2R.3S,5R.1,R.2,S)-2-(1-Acetamido-2- hidroxi-3-ciano)propil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxíHco. 44A. ÉSter f-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'R.2'R) v (±)-(2R.3S,5R.1 'R.2'S)-1 -f- Butoxicarbonit-2- (1 -acetamido-2-hidroxi-3-ciano)propi -3-(c/'s-propen-1 -il)-pirrolidina-5- carboxílico. Éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'R)-1 -f-Butoxicarbonil 2-(1 -acetamido- 1 -formil)metil-3-(c/s-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico (150 mg, 0.37 mmoles) en THF (10 mL) se agregó gota a gota a una solución del enolato de litio de acetonitrilo (1 .83 mmoles, 5 equivalentes) en THF (15 mL) a -78 °C y se hizo reaccionar durante 15 minutos. La reacción se extinguió con cloruro de amonio acuoso saturado (10 mL) y agua (10 mL) seguido de extracción mediante uso de diclorometano (2 x 50 mL) La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice al usar 2/1 : acetato de etilo/hexano para proveer los compuestos del título éster f-butílico de ácido (±)- (2R,3S,5R, 1 'R,2,R)-1 -f-butoxicarbonil 2-(1 -acetamido-2-hidroxi-3-ciano)propil- 3-(c/s-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 95mg, 58%) y éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-1 -t- butoxicarbonil 2-(1 -acetamido-2-hidroxi-3-ciano)propil-3-(cis-propen-1 -il)-pirrolidina-5- carboxílico (rendimiento: 30 mg , 18%) como aceites incoloros. (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R) = MS: (M+H)+=452, (M-H)- =450 (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S) = RMN H (CDCI3) D 8.14 (d, J = 8.9HZ, 1H), 5.51 (m, 1 H), 5.38 (m, 1 H), 4.25 (m, 1 H), 4.19 (m, 1 H), 3.94 (m, 1 H), 3.74 (m, 1 H), 3.22 (m, 1 H), 2.54 (m, 1 H), 2.47 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.69 (m, 1 H),1.65 (dd, J=6.5,1.8Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.45 (s, 9H) MS: (M + H)+=452, (M-H)" =450 44B. Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S,5R.1'R.2'S)-2-(1-Acetamido-2- hidroxi-3-ciano)propil-3-(c/s-propen-1-il) pirrolidina-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, al sustituir éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f- butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-3-eiano)propil-3- (c/'s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar de éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(c/s-propen- 1-il)-p?rrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 4.5 mg, 95%). RMN 1H (DMSO-d6) DD 7.98 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 5.49 (m, 1 H), 5.27 (m, 1 H), 4.30 (m, 1 H), 4.15 (m, 1 H), 3.75(m, 1 H), 3.18 (m, 1 H), 2.72-2.58. (m, 2H), 2.41(m, 1 H), 1.85 (s, 3H), 1.65 (m, 1 H), 1.61 (dd, J=6.70, 1.80 Hz, 3H) MS: (M + H)+ =296, (M-H)" =294 EJEMPLO 45 Sal de ácido trifluoroacético de ácido i±l: (2R.3S,5R,1'R.2,R)-2-(1-Acetam¡do-2-hidroxi-3-ciano)propil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41 C, al sustituir éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R, 2'R)- 1-f- butoxicarbonil-2- (1- acetamido-2-hidroxi-3-ciano)propil-3-(c/s-propen-1-il)- p?rrolidina-5-carboxílico en lugar de éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1,R,2'S)-1-f-bAitoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 8 mg, 95%). RMN 1H (DMSO-d6) DD 7.75(d, J=9.0 Hz, 1 H), 5.47(m, 1 H), 5.25(m, 1 H),4.46(m, 1 H), 420(m, 1 H), 4.13(m, 1 H), 3.56(m, 1 H), f.15(m, 1 H), 2.55(m, 2H), 2.42(m, 1 H), 1.82(s, 3H), 1.72(m, 1 H), 1.55(dd, J=6.71, 1.83, 3H) MS: (M + H)+ =296, (M+23)+ =318, (M-H)' =294 EJEMPLO 46 Sal ácido trifluoroacético de ácido (¿>-(2R»3S.5R.1'R.2'R)-2-M-Acetam¡do-2-hidoxi-3-etoxicarbonil)propil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carbox ílico. 46A. Éster f-butítico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'R) v (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'S)-1-f-Butoxicarbonil- 2- (1- acetamido-2-hidroxi-3-etoxicarbonil)propil-3-(c/s-propen-1-il)- pirrolidina-5-carboxílico. Éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1- acetamido-1 formil)metil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico (900 mg, 2.187 mmoles) en THF (40 mL) se agregó gota a gota a una solución del enolato de litio de acetato de etilo (8.75 mmoles, 4 equivalentes) en THF (40 mL) a -78 °C y se hizo reaccionar durante 15 minutos. La reacción se extinguió con « . |loruro de amonio acuoso saturado seguido de extracción mediante uso de diclorometano (3 X). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró m vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice al usar 1 : 1 : acetato de etilo/hexano para proveer los compuestos del título éster f-butílico de ácido (±)- (2R,3S,5R, 1 'R,2'R)- 1 - f- butoxicarbonil- 2-(1 -acetamido-2-hidroxi-3- etoxicarbonil)propil- 3-(c/s-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 690 mg, 63%) y éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2,S)-1 -f-butoxicarbonil-2- (1 - acetamido-2-hidroxi-3- Ftoxicarbonil)propil-3-(c/s-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 246 mg, 22.5%). (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'R) RMN 1H (CDCI3): P 5.99 (d, 1 H), 5.60 m, 1 H), 5.36 (m, 1 H), 4.81 (m, 1 H), 4.15 (m, 4H), 3.74 (m, 1 H), 3.07 (m, 1 H), 2.68 (m, 1 H), 2.48 (m 1 H), 2.33 (m, 1 H), 2.03 (s, 3H), 1 .54 (dd, 3H), 1 .47 (s, 9H), 1 .46 (s, 9H), 1 .24 (t, J = 7.5Hz, 3H). MS: (M + H)+=499 (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S) RMN 1H (CDCI3) D 7.93 (d, 1 H), 5.44 (m, 2H), 4.19 (m, 4H), 4.03 (m, 1 H), 3.72 (m, 1 H), 3.37 (m, 1 H), 2.63 (m. 1 H), 2.48 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.65 (dd, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.26 (t, J = 7.5Hz, 3H). MS: (M + H)+=499 46B. Sal de ácido trifluoroacético de ácido <±)-(2R.3S.5R.1 'R.2'R)-2-(1 -Acetamido-2- hidroxi-3- etoxicarbonil)prop?t-3-(c/'s-propen-1 -il)-p?rrolidina-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41 C, al sustituir éster f-butílico de ácido (£)- (2R,3S,5R, 1 'R,2'R)-1 -f- butox?carbonil-2-(1 -acetamido-2-hidroxi-3- etoxicarbonil)propil- 3-(c/'s-propen-1 -il)-p?rrolidina-5-carboxílico en lugar de éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 ,R,2'S)-1 -f-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2- hidroxi)butil-3-(c/"s-propen- 1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico. RMN 1 H (DMSO-d6) D D 7.74 (d, J=9Hz, 1 H), 5.48 (m, 1 H), 5,25 (m, 1 H), 4.43 (m, 1 H), 4.24 (m, 1 H), 4.14 (m; 1 H), 4.06 (q, J=7.5Hz, 2H), 3.54 (m, 1 H), 3.16 (m, 1 H), 2.41 (m, 1 H), 2.36, (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 1 .77 (m, 1 H), 1 .56 (dd, 3H), 1 .18 (t, J = 7.5Hz, 3H). MS: (M + H)+= 343 EJEMPLO 47 ácido ttrifluoro^éttco de ácido £k ?R.3S.5R.1H .2'S)-2-(1-Acetamido-2-foidroxi-3-etoxicarbonil)propil-3(c/s-prppen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico. El compuesto del título se prepara de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, al sustituir éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R, 2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-3-etoxicarbonil)propil-3-(c/'s-propen- 1-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar de éster f-butílico de ácido (¿)-(2R,3S,5R,1,R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(c/s-propen- 1-il)-pirrolidina-5-carboxílico. RMN 1H (DMSO-d6) DD 7.93 (d, J = 9Hz, 1 H), 5.48 (m, 1 H), 5.30 (m, 1 H), 4.19 (m, 1 H), 4.09 (m, 1 H), 4.06 (q, J=7.5Hz, 2H), 3.94 (m, 1 H), 3.73 (m, 1 H), 3.18 (m, 1 H), 2.54 (dd, 1 H), 2.40 (m, 1 H), 2.27 (m, 1 H), 1.82 (s, 3H), 1.65 (m, 1 H), 1.60 (dd, 3H), 1.19 (t, J = 7.5Hz, 3H). MS: (M + H)+=343 EJEMPLO 48 TFA ¿ l JÜL ácid trifluoroacético de ácido é>-(2R.3S,5R.1'R.2'S)-2-(1-Acetamido-2- »idroxi)propil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, al sustituir éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R, 2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1- ácetamido-2-hidroxi)propil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5- carboxílico en lugar de éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f- butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2- hidroxi)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 0.0030 g, 100%). RMN 1H (DMSO-d6) d 8.97 (bs, 1 H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 5.45 (m, 1 H), 5.28 (t, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.30 (t, J = 8.6Hz, 1 H), 3.94 (q, J=7.3Hz, 1 H), 3.71 (t, J = 8.0Hz, 1 H), 3.62 (m, 1 H), 3.15 (quint., J=9.0Hz, 1 H), 2.40 (dt, J = 12.8, 7.6Hz, 1 H), 1.83 (s, 3H), 1.65 (m, 1 H), 1.59 (dd, J=7.0, 1.5Hz, 3H), 1.08 (d, J=5.5Hz, 3H). MS: (M + H)+ = 271, (M + Na)+ = 293, (M-H)' = 269.
EJEMPLO 49 * - jfel de ácido trifluoroacético e ácido (±)--(2R.3S.5R.1'R.2'R)-2- j-Acetamido-2-hidroxi)propil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41 C, al sustituir éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R, 2'R)- 1-f- butoxicarbonil-2-(1- acetamido-2-hidroxi)etil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina- 5-carboxílico en lugar de éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f- butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2- hidroxi)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 0.0143 g, 100%). RMN 1H (DMSO-d6) D 7.70 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 5.49 (m, 1 H), 5.25 (t, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.43 (t, J=8.6Hz, 1 H), 4.03 (m, 1 H), 3.92 (m, 1 H), 3.55 (t, J=85Hz, 1 H), 3.17 (quint., J = 8.5Hz, 1 H), 2.42 (dt, J=12.8,7.3Hz, 1 H), 1.85 (s, 3H), 1.72 (dt, J = 12.8,100Hz, 1H), 1.57 (dd, J*6.7, 1.8Hz, 3H), 1.04 (d, J=6.1Hz, 3H). MS. (M + H)+= 271, (M + Na)+ = 293, (M-H)- = 269 EJEMPLO 50 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'S)-2- 1 Acetamido-2- hidroxi-2-vinil)et?l-3-(c/s-propen-1- il)-pirrolidina-5-carboxílico. 50A. Ester f-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'S) v (¿)-(2R.3S.5R.1'R.2'R)-1-f- Butoxicarbonil- 2- (1-acetamido-2-hidroxi-2-vinil)etil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrotidina-5-carboxílico. Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41 B, al sustituir bromuro de vinilmagnesio por bromuro de etilmagnesio para dar éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f- butoxicarbonil- 2- (1-acetamido-2-hidroxi-2-vinil)etil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidina-5- carboxílico (rendimiento: 6.5 mg, 18%) y éster f-butílico de ácido (á:)-(2R,3S,5R,1,R,2'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)etil-3-(c/s-propen- 1-il)-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 22 mg, 59%). (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S) MS: (M + H)+=439, (M-H) = 437 (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R) MS: (M + H)+=439, (M-H)" = 437 fff OB. Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)« 2R.3S.5R.1 'R,2'S)-2- (1 -Acetamido-2-hidroxi-2-vinil)etil-3-(c/s-propen-1 - jl)-pirrolidina-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método 5 que se describe en el Ejemplo 41 C, al sustituir éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'R, 2'S)- 1 -f- butoxicarbonil- 2- (1 - acetamido-2-hidrox¡-2- vinil)etil-3-(c/s-propen-1 -il)- pirrolidina-5-carboxílico en lugar de éster f- butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'R, 2'S)- 1 - f-butoxicarbonil- 2- (1 - acetamido- 2- hidroxi)butil-3-(c/s-propen-1 -il)-pirrolidina-5- carboxílico W (rendimiento: 5 mg, 96%). RMN 1 H (DMSO-de) P 7.85 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 5.76 (m, 1 H), 5.47(m, 1 H), 5.25 (m, 2H), 5.14 (m, 1 H), 4.29 (m, 1 H), 4.05 (m, 1 H), 3.96 (m, 1 H), 3.71 (m, 1 H), 3.18 (m, 1 H), 2.41 (m, 1 H), 1 .78 (s, 3H), 1.64 (m, 1 H), 1 .59 (dd, J=6.71 , 1 .21 Hz, 3H) 15 MS: (M + H)+ =283, (M+23)+ =305, (M-H)- =281 EJEMPLO 51 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'R.2'R}-2-(1 < Acetamido-2- hidroxi-2-vinil)etil-3-(c/s-propen-1- il)-pirrolidina-5-carboxílico. 25 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método ' •**.- que se desoribe en el Ejemplo 41 C, al sustituir éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 *R, 2'R)- 1 -f- butoxicarbonil-2-(1 -acetamído-2-hidroxi-2- VÍnil)etil-3-(c s-propen-1 -il)- pirrolidina-5-carboxílico en lugar de éster f- butílico de ácido (i)-(2R,3S,5R, 1 'R,2,S)-1 -f-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2- hidroxi)butil-3-(c/s-propen- 1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 6 mg, 95%). RMN 1H (DMSO-d6) D 7.84 (d, J = 9.7Hz, 1 H), 5.78 (m, 1 H), 5.48 (m, 1 H), 5.23 (m, 34.43 (m, 1 H), 4.26 (m, 1 H), 4.20 (m, 1 H), 3.55 (m, 1 H), 3.18 (m, 1 H), 2.43 (m, 1 H), 1 .81 (s, 3H), 1 .73 (m, 1 H), 1.57 (dd, J=6.72, 1 .83 HZ, 3H) MS: (M + H)+ =283, (M+23)' =305, (M-H)" =281 , (2M-H)' =563 EJEMPLO 52 tal de ácido trifluoroacético de ácict -(2R,3S,5R.1 'R,2'S)-2-(1 -Acetam¡do-2- droxi-2-vinil)propil-3-(c/s-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico. 52 A. Éster f-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'S) v (¿)-(2R.3S.5R.1 'R.2'R)-1 -f- Butoxicarbonil- 2- (1 - Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el lÉ!%xto que se describe en el Ejemplo 41 B, al sustituir bromuro de alilmagnesio por bromuro de etilmagnesio para dar éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f- Butoxicarbonil- 2- (1-acetamido-2-hidroxi-2-vinil)propil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5- carboxílico y éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2,R)-1-f-Butoxicarbonil-2- (1-acetamido-2 -hidroxi) propi l-3-(c/'s-propen-1-il)-p i rro lid ina-5-carboxí lico (rendimiento: 9.0 mg, 22%). (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S) MS: (M + H)+= 453; (M-H)'= 451. (±)-(2R,3S,5R,1'R,2,R) RMN 1H (DMSO-d6) D7.70 (d, J=9.3Hz, 1H), 5.80 (m, 1 H), 5.51 (m, 1 H), 5.30 (m, 1 H), 5.00 (m, 2H), 4.58 (br d, 1 H), 3.93 (m,2H), 3.50 (m, 1 H), 3.22 (br t, 1 H), 2.02 (m, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.56 (m, 4H), 1.41(s, 9H), 1.36 (s, 9H) MS: (M-H)- = 451; (M + H)+ = 452, (M + Na)+ = 475. 52B. Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'S)-2-(1 Acetam?do-2-hidroxi-3-vinil)propi -3-(c/'s- propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico ^y >¥ist I .» El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41 C, al sustituir éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'R, 2'S)- 1 -f- butoxicarbon?l-2- (1 - acetamido-2-hidroxi-2-vinil)prop?l-3-(c/'s-propen-1 -?l)- pirrolidína-5-carboxílico en lugar de éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2,S)-1 -f-butox?carbon?l-2-(1 - acetamido-2-hidroxi)butil-3-(c/"s-propen- 1 -il)-pirrolidina-5-carboxíl?co (rendimiento: 2 mg, 100%). RMN 1H (DMSO-d6) D 7.85 (d, J=9.3Hz, 1 H), 5.81 (m, 1 H), 5.42 (m, 1 H), 5.28 (t, J = 7.3Hz, 1 H), 5.01 (br d, 2H) , 3.99 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.08 (m, 1 H), 2.33 (m, 1 H), 2.26 (m, 1 H), 2 07 (m, 1 H), 1 .81 (s, 3H), 1 .57 (dd, J = 1 .4, 5.4Hz, 4H) MS: (M-H)- = 295; (M + H)+ = 297, (M+Na)+ = 319.
EJEMPLO 53 al de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S.5R,1 'R.2'R)-2-(1 A etamido-2- hidroxi-3-vinil)propil-3-(c/s-propen-f - fi)-pirrolidina-5-carboxílico o vinil)propil-3-(cs-propen-1-il)- pirrolidina-5-carboxílico en lugar de éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f- butox?carbonil-2-(1-acetamido-2- hidroxi)butíl-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 6 mg, 100%). RMN 1H (DMSO-d6) D7.68 (d, J = 9.2Hz, 1 H), 5.78 (m, 1 H), 10 5.48 (m, 1 H), 5.24 (t, J = 7.8Hz, 1 H), 5.04 (m, 2H), 4.38 (t, J = 7.0, 1 H), 4.09 (t, J = 7.0, 1 H), 3.81 (t, J=4.7, 1 H), 3.53 (t, J=8.5, 1 H), 3.16 (m, 1 H), 2.40 (m, 1 H), 2.11 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.70 (m, 1 H), 1.55 (dd, J«5.4, 1.4Hz, 3H) MS: (M-H)- = 295; (M + H)+ = 297, (M + Naf = 319. 15 EJEMPLO 54 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'S)-2-(1 Acetamido-2- 20 feidroxi)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico . 54A Éster f-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R,1'R.2'S) v (¿)-(2R.3S.5R.1'R.2'R)-1-f- Butoxicarbonil- 2- (1- acetamido- 2- hidroxi)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5- carboxílico. Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el 10 método que se describe en el Ejemplo 41B, al sustituir bromuro de propilmagnesio por bromuro de etilmagnesio para proveer éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f- Butoxicarbonil- 2- (1- acetamido- 2- hidroxi)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5- carboxílico (rendimiento: 1 mg, 1%) y éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1,R,2'R)- 1-f- 15 Butoxicarbonil- 2 -(1- acetamido-2-hidroxi)pentil-3-(c/'s-propen-1- ll)-pirrolidina-5- carboxílico (rendimiento: 32 mg, 39%). (±)-(2R,3S,5R,1,R,2'S) RMN 1H (CDCI3) D 7.51 (d, J=8.2Hz, 1H), 5.46(m, 2H), 4.17 (dd, J = 3.1, 6.8Hz, 1 H), 4.05 (m, 1 H) 3.81 (t, J=3.4Hz, 1 H), 3.54 (m,1 H), 3.21 (m, 1 H), 2.60 (m, 1 H), 2.02 (s, 3H), 20 1.70 (dt, J=3.0, 7.4Hz, 1 H), 1.61 (d,J=5.4Hz, 3H), 1.54 (m, 1 H), 1.47 (s, H), 1.44 (s, 9H), 1.32 (m, 4H), 0.90 (t,J=7.1 Hz, 3H) MS: (M+H)+ = 455, (M + Na)+ = 477; (M-H)' = 453. (±)-(2R,,3S,5R,1'R,2'R) RMN 1H (CDCI3) 05.98 (d, J=9.5Hz, 1H), 5.60(t, J=9.8Hz, 1 H), 5.36 (m, 1 H), 4.16 (m, 1 H), 3.75 (d, 25 J=10.1 Hz, 1 H), 3.64 (m,1 H), 3.51 (m, 1 H), 3.09 (br t, 1 H), 2.68 (m, 1 , 2.02 (s, 3H), 1.81 (d, J=13.9Hz, 1 H), 1.57 (m, 4H), 1.54 (dd, J-1.7, 5.1 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 0.88 (t, J=6.8Hz, 3H) MS: (M-H)- = 453; (M + H)+ = 455. 54B Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'S)-2-(1-Acetamido-2-hidroxi)pentil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, al sustituir éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R, 2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)pentil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidina-5- carboxílico en lugar de éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 1 g, 100%). RMN 1H (DMSO-de) D7.83 (d, J=9.2Hz, 1 H), 5.43 (m, 1 H), 5.23 (m, 1 H),3.98 (m, 1 H), 3.56 (br t, 1 H), 3.46 (m, 1 H), 3.08 (m, 2H), 2.32 (m, 1 H), 1.80 (s,3H), 1.57 (dd, J = 1.4, 5.4Hz, 4H), 1.43 (m, 2H), 1.23 (m, 2H), 0.85 (br t, 3H) MS: (M+H)+ = 299, (M + Na)+ = 321.
EJEMPLO 55 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'Rt«2-(1- Acetamido-2- hidroxt)pentil-3»(c/s-propen«1-il)-pjrrolidina-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, al sustituir éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1,R, 2'R)- 1-f-butox?carbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)pentil-3-(c/s-propen-1-?l)-pirrolidina-5- carboxílico en lugar de éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 0.0190 g, 100%). RMN 1H (DMSO-d6) D 7.64 (d, J = 9.3Hz, 1 H), 5.48 (m, 1 H), 5.24 (m, 1 H), 4.38 (t, J = 8.8Hz, 1 H), 4.06 (m, 1 H), 3.75 (m, 1 H), 3.53 (t, J*=8.5Hz, 1 H), 3.16 (quint., J=8.5Hz, 1 H), 2.41 (dt, J = 12.8,7.3Hz, 1 H), 1.82 (S, 3H), 1.70 (dt, 12.8,9.9Hz, 1 H), 1.55 (dd, J=7.0,1.6Hz, 3H), 1.35 (m, 2H), 1.26 (m 2H), 0.86. (t; J=6.7Hz, 3H). MS: (M + H)+= 299, (M + Na)+ = 321, (M-H)"= 297.
EJEMPLO 56 Sal ácido trifluoroacético de . , ác? (±)-(2R.3S<5R.1'R.2'S)-2-(1-Acetamido-2- hidroxi-3-met¡l)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico. 56A. Éster f-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R,2'S) v (¿)-(2R.3S.5R.1'R.2'R)- 1-f-Butoxicarboni-2- (1-acetamido-2-h id roxi-3-metil)butil-3-(c/'s-propen-1-it)-p i rrolidin a-5- $arboxílico. Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41B, al sustituir bromuro de tsopropilmagnesio por bromuro de etilmagnesio para proveer éster t- b?tílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2*S)-1-f- Butoxicarbonil-2- (1-acetamido-2-hidroxi-3-metil)butil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidina-5- carboxílico (rendimiento: 0.0092 g, 10%) y éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R, 2'R)- 1-f- Butoxicarbonil- 2-(1-acetamido-2-hidroxi- 3-metil)butil-3-(c/s-propen-1-il)- pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 0.0385 g, 40%). (±)-(2R,3S,5R,1,R,2'S) MS: (M + H)+= 455, (M+Na)+= 477, (2M + Na)+=931, (M-H) =453. (±)-(2R,3S,5R,1*R,2,R) R MS: (M + H)+= 455, (M + Na)+= 477, (2M + Na)+= 931, (M-H)-* 453. 56B Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R,3S.5R.1'R.2'S)-2- (1-Acetamido-2-hidroxi 3-metil)buti!-3-(c/s-propen-1- ji)-pirrolidina-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, al sustituir éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R, 2'S)- 1-f- butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-3- metíl)butil-3-(c/s-propen-1-il)- pirrolid?na-5-carboxílico en lugar de éster f- butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f- butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2- Mdroxi)butil-3-(c/s-propen- 1-il) -pirrol id i na-5-carboxí lico (rendimiento: T.010 g, 100%). RMN H (DMSO-d6) d 7.63 (d, J=9.2Hz, 1 H), 5.48 (m, 1 H), 5.23 (m, 1 H), 4.44 (m, 1 H), 4.24 (m, 1 H), 3.57 (t, J=8.7Hz, 1 H), 3.33 (dd, J=8.5,2.5Hz, 1 H), 3.21 (quint., J=9.1 Hz, 1 H), 2.43 (dt, J=12.8,7.6Hz, 1 H), 1.81 (s, 3H), 1.73 (dt, J = 12.8,10.4Hz, 1 H), 1.56 (dd, J=6.7,1.9Hz, 3H), 1.55 (m, 1 H), 0:94 (d, J=6.7Hz, 3H), 0.78 (d, J=6.7Hz, 3H). MS: (M + H)+ = 299, (M + Na)+ = 321, (M-H)" = 297, (M + CF3COOH)- = 411, (2M-H)" = 595.
EJEMPLO 57 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (t)-(2R,3S.5R.1'R,2'R)-2-(1-Acetamido-2- frjdroxi-3-metiiybutil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, al sustituir éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R, 2'R)- 1-f- butoxicarbonil- 2-(1-acetamido-2-hidroxi-3- metil)butil-3-(c/'s-propen-1-il)- pirrolidina-5-carboxílico en lugar de éster f- butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2,S)-1-f- butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2- h¡droxi>butil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 0.0433 g, 100%). RMN 1H (DMSO-d6) d 7.88 (d, J = 9.2Hz, 1 H), 5.46 (m, 1 H), 5.29 (m, 1 H), 4.26 (t, J = 8.5Hz, 1 H), 4.11 (m, 1 H), 3.67 (m, 1 H), 3.39 (dd, J=9.8,1.8Hz, 1 H), 3.15 (quint., J=9.1 Hz, 1 H), 2.42 (dt, J=12.8,7.9Hz, 1 H), 1.81 (s, 3H), 1.73 (m, 1 H), 1.62 (m, 1 H), 1.57 (dd, J=7.0, 1.6Hz, 3H), 0.88 (d, J=6.7Hz, 3H), 0.75 (d, J=6.7Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 299, (M + Na)+ = 321, (M-H2O) = 281, (M-H)- = 297, (M+CF3COOH)- = 411, (2M-H1§s 595.
EJEMPLO 58 I de áyfdo trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R,2,S)>2-Í:1- Acetamido-2r hidroxr)hexÍI-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico. 58 A. Éster f-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'S) v (¿)-(2R.3S.5R.1'R.2'R)-1-f- Butoxicarbonil- 2- (1-acetamido-2- bidroxi)hexil-3-(c/s-propen-1-?l)-pirrolidina-5- carboxílico. Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41 B, al sustituir bromuro de butilmagnesio por bromuro de etilmagnesio para proveer éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2,S)-1-f- Butoxicarbonil- 2- (1- acetamido-2-hidroxi)hexil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidina-5- carboxílico (rendimiento: 2.0 mg, 8%) y éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R, 2*R)- 1-f- Butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)hexil-3-(c/'s-propen-1- H)-pirrolidina-5- carboxílico (rendimiento: 6.0 mg, 24%). 5 |»8B. Sal de ácido trifluoroacético de ácido ±)-(2R.3S.5R.1'R.2'S)-2-(1-Acetamido-2-hidroxi)hexil-3-(c/s-propen-1-il)- pírrolidina-5-carboxí ico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, al sustituir éster f-butílico de ácido 10 (±)-(2R,3S,5R,1'R, 2'S)- 1- f-butoxicarbonil-2-(1- acetamido-2-hidroxi)hexil-3-(c/'s-propen-1 -il)-pirrolidina- 5-carboxílico en lugar de éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f- butoxicarbonil-2-(1 -acetamido- 2-hidroxi)butil-3-(cs-propen-1-il)-p?rrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 15 2.0 mg, 100%). RMN 1H (DMSO-d6) D 8.34 (d, J = 9.3Hz, 1 H), 5.24 (m, 1 H), 5.12 (m, 1 H), 390 (m, 1 H), 3.78 (m, 1 H), 3.23 (m, 1 H), 2.90 (m, 1 H), 2.14 (m, 1 H), 1.80 (m, 1 H), 1.75 (s, 3H), 1.52 (m, 3H), 1.45 (m, 1 H), 1.08 (br s, 6H), 0.83 (br t, 3H). 20 MS: (M-H) = 311; (M + H)+ = 313.
EJEMPLO 59 * P*.? de acido trifluoroacético de ácido a)-(2R,3S.5R.1'R.2'R)-2-(1-Acetamido- %-hidroxi)h6xH»^-(c7s-propen-1-il)-pirrolidína-5-carboxílico. 5 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, al sustituir éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R, 2'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1- acetamido-2-hidroxi)hexil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5- carboxílico en Itígar de éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f- 10 bt?toxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirroli ina -5-carboxílico (rendimiento: 6.0 mg, 100%). RMN 1H (DMSO-de) D 7:60 -(d, J=9.3 -Hz, 1 H), 5.46 (m,1 H), 5.24 (t, J=9.2Hz, 1 H), 4.21 (t; J=8.3 Hz, 1 H), 4.02 (t, J = 7.9Hz, 1 H), 3.74 (m, 1 H), 3.47 (t, J = 8.8,1 H), 3.12 (m, 1 H), 2.37 (m, 1 H), 1.81 (s, 3H), 15 1.64 (m, 1 H), 1.55 (dd, J = 1.5, 5.4Hz, 3H), 1.29 (m, 6H), 0.86 (t, J=6.9, 3H) MS: (M-H)- = 311; (M + H)+ = 313, (M + Na)+ = 335.
EJEMPLO 60 20 de ácido trifluoroacético de ácido (HMSR.SS.gR.I'R.S'S -S-d-Acetamido- 2;»hidro?i-4-metil)pentil-3-(c/s-propen- 1-il)-pirrolidina-5-carboxílico. 25 ,*- ^iß^fr\1i¡ w 1* 60A. Ester Vbutílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'R)-1-f-Butoxicarbonil- 2-(1-acetamido-2-hidroxi-4- metil)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico. Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41 B, al sustituir bromuro de isobutilmagnesio por bromuro de etilmagnesio para proveer éster f- butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-f- butoxícarbonil- 2-(1-acetamido-2-hidroxi-4-metil)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5- carboxílico (rendimiento: 31 mg, 51%). (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R) RMN 1H (CDCI3) D5.98 (d, J=9.5Hz, 1H), 5.61(t, J = 8.2Hz, 1 H), 5.35 (m, 1 H), 4.51 (dd, J = 1.3, 3.1 Hz, 1 H), 4.15 (m, 1 H), 3.74 (d,J = 10.5Hz, 1 H), 3.61 (m, 2H), 3.09 (t, J = 7.5Hz, 1 H), 2.71 (m, 1 H), 2.02 (s, 3H),1.81 (d, J = 13.9Hz, 1 H), 1.58 (br s, 1 H), 1.54 (dd, J = 1.7, 5.1 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.42 (m, 1 H), 0:87 (dd, J=2.4, 6.7Hz, 6H) MS: (M-H)- = 467; (M + H)+ = 469, (M + Na)+ = 491.
Ister f-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'R)-1 -f Butoxicarbon?l-2- I -acetam?do-4-metil-2- ?xo)pentil-3-(c/'s-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico. Éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'R)-1 -f-Butoxicarbonil-2- (1 -acetamido-2-hidroxi-4- rwetil)butil-3-(c/'s-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico (8.0 mg, 0.02 mmoles) se hizo reaccionar con Dess-Martin Periodinane (10 mg, 0.03 mmoles) en diclorometano (0.1 mL) a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se extinguió con tiosulfato de sodio acuoso 1 M 1 mL y se agitó durante 20 minutos. La reacción se extrajo con diclorometano (3 x 1 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice al usar 1 : 1 : acetato de etilo/hexano para proveer el compuesto del título como un semi-sólido incoloro (rendimiento: 4.8 . mg, 61 %). ßOC. Éster f-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'R.2'S)-1 -f- Sutoxicarbonil-2- (1 -acetamido-2-hidroxi-4- metil)peñtil-3(c/'s-propen-1 -il)-pirrolidina 5-carboxí ico. Éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'R)-1 -f-Butoxicarbonil-2- (1 -acetamido-4-metil-2- éntil-3-(c/'s-propen-1 -il)-p rrolidina-5-carboxílico (4.8 mg, 0.01 -k , - ^Hámoles) en metanol (0.1 mL) se hizo reaccionar con borohidruro de sodio (2.0 mg, 0.05 mmoles) a temperatura ambiente durante 0.5 horas. El •SFlvente se retiró in vacuo y se agregó agua (1 mL). La capa acuosa se J extrajo con díclorometano (3 x 1 mL). Esta capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice al usar 1 : 1 : acetato de etilo/hexano para proveer el compuesto del título éster f- butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 *R,2,S)-1 -f- 0 butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-hidroxi- 4-metil)pentil-3-(c/s-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico rendimiento: 2.4 mg, 51 %). 5 #0B Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'R,2'S)-2- (1-Acetamido-2-hidroxi-4-metil)pentil-3-(c/s- propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41 C, al sustituir éster f-butílico de ácido (*)-(2R,3S,5R, rR, 2'S)- 1 -f- butoxicarbonil-2-(1 - acetamido-2-hidroxi-4-metil)pentil-3-(c/'s-propen-1 -il)- pirrolidina-5-carboxílico en lugar de éster f-butílico de ácido (4)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-1 -f- butoxicarbonil-2-(1 - , 1 H), 3.62 (t, J = 8.OHz, 1 H), 3.43 (br t, 1 H), 2.98 (m, 1 H), 2.36 (m, 1 H), 1.81 (S, 3H), 1.60 (m, 1 H), 1.51 (m, 1 H), 1.45 (dd, J = 1.3, 5.4Hz, 3H), 1.17 (m, 3H), 0.74 (dd, J=6.7, 14Hz, 6H) MS: (M-H)- = 311; (M + H)+ = 313, (M+Na)+ = 335.
EJEMPLO 61 Sal de ácido trifluoroacético de ácido éá.H2R,3S,SR,1'R,2,R)-2-(1-Acetamido- g«hidro?i-4-metippentil-3»(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método d/ue se describe en el Ejemplo 41 C, al sustituir éster f-butílico de ácido (É)-(2R,3S,5R,1'R, 2'R)- 1-f- butoxicarbonil-2-(1- acetamido-2rhidroxi-4-metil)pentil-3-(c/'s-propen-1-il)- pirrolidit?a-5-carboxílico en lugar de éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1*R,2'S)-1-f- butoxicarbonil-2-(1 - ^3^|tiido¿2-hidroxi)butil-3-(cFl-prbpen-1-il)-?irrolídina-5-carboxílico endimiento: 1.7 mg, 85%). RMN 1H (DMSO-d6) D 7.61 (d, J=9.8Hz, 1 H), 5.45 (m, 1 H), €.24 (t,J=7.4Hz, 1 H), 4.29 (br t, 1 H), 4.0 (br t, 1 H), 3.83 (m, 1 H), 3. (t, J=8.8Hz, 1 H), 3.13 (m, 1 H), 2.39 (m, 1 H), 1.82 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.55 (dd, J=1.4, 5.4Hz,3H), 1.31 (m, 1 H), 1.04 (m, 1 H), 0.86 (dd, J=6.4, 8.3Hz, 6H) MS: (M-H)- = 311; (M + H)+ = 313, (M+Na)+ = 335. 10 EJEMPLO 62 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)^(2R.3S.5R.1'R.2,S)-2-(1 Acetamido-2- hidroxi)pent-3-inil)-3-(c/s-propen»1- il)-pirrolidina-5-carboxílico. 15 20 $2 A. Ester f-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'S) v (±)-(2R.S.5R.1'R.2'R)-1-f- Butoxicarbonil- 2-(1- Acetamido-2-hidroxi)pent-3-inil)-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidina-5- oarboxílico. Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el 25 método que se describe en el Ejemplo 41 B, al sustituir propin-1-il zinc por J* e para proveer éster f-butílico de ácido f- butoxicarbonil- 2- (1-acetamido-2- hidroxi)pent-3-inil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidina-5- carboxílico (rendimiento: 0.0073 g, 16%) y éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1*R, 2'R)- 1— f- butoxicarbonil- 2-(1- acetam?do-2-hidroxi)pent-3-inil-3-(c/'s-propen-1-il)- pirrolidina-5-carboxíl?co (rendimiento: 0.0349 g, 77%). (±)-(2R,3S,5R,1,R,2,S) MS: (M + H)+=451, (M+Na)+=473, (2M+Na)+=923, (M-H) =449. (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R) MS: (M + H)+= 451, (M+Na)+=473, (f M+Na)+=923, (M=H)=449. 62B. Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)- 2R.3S.5R.1'R.2'S)-2-(1-Acetam?do- 2-hidroxi)pent-3-inil)-3-(c/s-propen-1- H¡"Pirrolidína-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, al sustituir éster f-butílico de ácido ( )-(2R,3S,5R,1'R, 2'S)- 1-f- butoxicarbonil-2-(1- a etamido-2-hidroxi)pent-3-inil-3-(c/s-propen-1-il)- pirrolidina- 5-carboxíl?co en lugar de éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2,S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1- !?i fWi©«2-hidroxi)butil-3-(c/'s-propen- 1-il)-pirrolidina-5-carboxílico hendimiento: 0.0052 g, 10081). RMN 1H (DMSO-d^ d 7.97 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 5.48 (m, 1 H), §.25 (m, 1 H), 4.35-4.20 (m, 3H), 3.67 (m, 1 H), 3.18 (quint., 8.8Hz, 1 H), 2.41 (dt, J=12.7,7.8Hz, 1 H), 1.84 (s, 3H), 1.81 (d, J=1.9Hz, 3H), 1.63 (m, 1 H), 1.59 (dd, J=6.9,2.0Hz, 3H). MS: (M + H)+ = 295, (M + Na)+ = 317, (M-H)" = 293, (M+CF3COOT=407, (2M-H)-=587. EJEMPLO 63 de ácido trifluoroacético de ácido (¿H2R, 3S,5R.1'R.2'R)-2-(1 -Acetamido- 2-hidroxi)pent-3-inil)-3-(c s propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método qué se describe en el Ejemplo 41C, al sustituir éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1*R, 2'R)- 1-f- butoxicarbonil-2-(1- acetamido-2-hidroxi)pent-3-inil-3-(c/s-propen-1-il)- pirrolidina-5-carboxílico en lugar de éster f-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f- butoxicarbonil-2-(1- -il)-pirrolídina-5-carboxílico RMN 1H (DMSO-d6) d 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 5.50 (m, 1 H), S -5*15 (m, 1 H), 4.40-4.35 (m, 2H), 4.28 (m, 1 H), 3.71 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 3.18 (quint. , 8.3Hz, 1 H), 2.42 (dt, J = 13.2,7.4Hz, 1 H), 1.87 (s, 3H), 1 .82 (d, J=1.9Hz, 3H), 1 .71 (dt, J=12.7, 10.0Hz, 1 H), 1.57 (dd, J=6.9,1.5Hz, 3H). MS: (M + H)+ = 295, (M + Na)+ = 317, (M-H)" = 293, 0 (fÉ+CF3CO?y=407. EJEMPLO 64 ->jtáfr?ido-2-»hidroxi-2-heptafluoropropil)etil-3-(cis-propen-1 -il)- rolidina-5-carboxílico 5 64A Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'R.2'R)-1 -t- 0 b^oxicarbonH-2-(1 -acetamido-2-hidroxi-2-heptafluoropropipetil-3-(cis- p?open-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico Se hicieron reaccionar éster t-butílico de ácido (±)- (2R,3S,5R, 1 'R)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-1 -formil)metil-3-(cís- pfFpen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico (41 mg, 0.10 mmoles) y yoduro de 5 heptafluoropropilo (0.144 ml, 1 .0 mmoles, 10 equivalentes) en THF (2 ml) ¡j^lÉIW"» bromuro de fenilmagnesio 1 M (0.90 ml, 0.90 mmoles, 9 equivalentes) áF-78°C durante 5 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta v temperatura ambiente en el lapso de 1 hora . La reacción se extinguió con j hición acuosa de cloruro de amonio saturada (10 ml) y agua (10 ml) *5 s#guido por extracción utilizando acetato de etilo (3 X 25 ml) . La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando una mezcla de acetato de etilo/hexano 1 /2 para obtener el compuesto del título éster t-butílico de ácido (±)- 0 (2R,3S ,5R, 1 'R,2'R)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-hidroxi-2- heptafluoropropil)etil-3-(cis-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 12.6 mg , 22%). (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'R) : MS: (M + H)+ = 581 , (M + Na)+ = 603, (2M + Na)+ = 1 1 83, (M-H)" = 5 579. 64B Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)- 2R.3S .5R.1 'R.2'R)-2-( 1 -acetamido-2-hidroxi-2-heptafluoropropil)etil-3- (cis-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico 5 Se preparó el compuesto del título de conformidad con el todo descrito en el ejemplo 41C, sustituyendo el éster t-butílíco de á<lfdo (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-2-heptafluoropropil)etil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico en Indar del éster t-butílico de ácidol éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1!R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3- (cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 0.003 g, 100%). 1H RMN (DMSO-d6) d 7.84 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 5¡26 (m, 1H), 4.71 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 22.0 Hz, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.59 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.19 (quint., 8.3 Hz, 1H), 2.43 (dt, J = 12.7, 7.3 Hz, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.53 (dd, J = 6.8, 1.4 Hz, 3H). MS: (M + H)+ = 425, (M+Na)+ = 447, (M-H)" = 423, (2M-1)" = 847.
EJEMPLO 65 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R,3S.5R.1,R.2,S -2-í acetamido-2,4-dihidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico 65A Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S,5R.1'R.2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2.4-dihidroxi)butil-3-(cís-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico Se hizo reaccionar éster t-butílico de ácido (±)- ?R,áS,5R,f'R,2'S)-1 -t-bufoxícarbónM-2-(1-acetamido-2-hidroxi-3- @ ©?icarboñil)etil-3-(cis-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carbox?pco (35 mg, 0.07 «Minóles) con borohidruro de litio (8 mg, 0.35 mmoles) en THF (5 ml) a ~|b C y se dejó reaccionar durante 3 horas. La reacción se extinguió con 3 <@?UGión acuosa de cloruro de amonio saturada (2 ml) y agua (2 ml) seguido por extracción utilizando diclorometano (2 X 10 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando metanol al 5% en diclorometano para obtener el 0 compuesto del título éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-1-t- butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2,4-dihidroxi)butil-3-(cis-propen-1 -il)- pírrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 14 mg, 44%). (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S) = MS: (M + H)+ = 457, (M-H)' = 455 65B Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)- 0 (2^.3S,5R.1 'R.2'S)-2-(1 -acetamido-2,4-dihidroxi)butil-3-(cis-propen-1 «?l)- ptfrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41 C, sustituyendo éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-1 -t-butox?carbonil-2-(1 -acetamido-2,4- 5 dih?droxi)butil-3-(cis-propen-1 -?l)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del t-butírico de ácido éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2*S)-1- t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)- _- pirrolidina-5-carboxílico. 1H RMN (DMSO-d6) d 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.56 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 1.62 (dd, J = 6.71, 1.22 Hz, 3H). MS: (M+H)+ = 301, (M-H)" = 299.
EJEMPLO 66 SaJ de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S,5R.1'R.2,R)»2-(1- aeetamido-2.4-dihidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5- carboxílico 66A Ester t-butílico de ácido (2R.3S.5R.1'R.2'R)-1-t- b^toxicarbonil-2-(1-acetamido-2.4-dihidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)- Ptrrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 65A sustituyendo éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-3- etoxicarbonil)etil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolid?na-5-carboxílico en lugar del , propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico. (Rendimiento: 11 mg, 70%). 1H RMN (CDCI3) d 5.58 (m, 1H), 5.38 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), * 4 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.80 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.44 (s, 9H). MS: (M+H)+ = 457, (M-H)" = 455. 66B Sal de ácido trifluoroacético de ácido (ft)- (2R.3S.5R.1'R.2'R)-2-(1-acetamido-2.4-dihidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)- pirrolidina-5-carboxí ico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41C, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2,R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2)4- dWi¡droxi)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrol¡d¡na-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácidol éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)- 1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)- pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 8 mg, 96%). 1H RMN (DMSO-d6) d 7.91 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.86 *v , 1H), 3.62 (m, 1H), 3.1$ (?t lH)» 43 ( ; 1H), 1.85 (s, 3H), 1.75 (m, 1M), 1.65 (m, 2H), 1.58 (dd, J = 6.70, 1.81 Hz, 3H). MS: (M + H)+ = 301, (M-H)' = 299.
EJEMPLO 67 de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S,5R.1,R.2,S 2-/1 ^táBiido-2-hidroxi>2-(fenilacetilen«1>il))et?l-3-(cis-proJoen-1-ip- Ptrrolidina-5»carboxílico 67A Ester t-butílico de los ácidos (±)-(2R.3S.5R.1'R,2'R) v (±)- ír- (f%.3S.5R.1'R.2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-2- (fenilacetilen-1-il))etil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico Se prepararon los compuestos del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41 B, sustituyendo fenilacetiluro de litio por bromuro de etilmagnesio para obtener el éster t-butílico de ácido (±)- 0 (2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-2- (fenilacetilen-1-il))etil-3-(cis-propen-1-il)-pírrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 0.0010 g, 4%) y el éster t-butílico de ácido (±)- (2f?,3S,5R,1'R,2'R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-h¡droxi-2- (fftnilacetilen-1-il))etil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico 5 (rendimiento: 0.0050 g, 21 %). (±)-(2R,3S,5R,1,R,2,S): **> MS: (M + H)+ = 513, (M+Na)+ = 535, (2M+Na)+ = 1047, (M-H)" = 511 (±)-(2R,3S,5R,1'R,2,R): MS: (M + H)+ = 513, (M+Na)+ = 535, (2M + Na)+ = 1047, (M-H)" = 511 67B Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)- (2R.3S.5R.1'R.2'S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi-2-(fenilacetilen-1-il))etil-3- (ots>propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41 C, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi- 2-(fenilacefílen-1-il))etil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácidol éster t-butílico de ácido (±)- (2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidrox?)butil-3- (cts-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico.
EJEMPLO 68 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±MSR.SS.ßR.I'R.Z'Ri-S-d- acetamido-2-hidroxi-2-(fenilacetilen-1-il))etil-3-(cis-propen-1-il)- pirrolidina-5-carboxílico 68A Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R 3S 5R 1'R 2"R)-2-(1-acetamido-2-hidroxi-2-(fenilacetilen-1-il))etil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41C, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-2-(fenilacetilen-1-il))etil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácidol éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 0.0034 g, 100%). 1H RMN (DMSO-d6) d 9.2 (bs, 1H), 8.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45-7.35 (m, 5H), 5.50 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.64 (d, J = 4.9, 1H), 4.5-4.4 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.22 (quint., J = 8.5 Hz, 1H), 2.45 (dt, J = 12.8, 7.3 Hz, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.74 (dt, J = 12.7, 10.0 Hz, 1H), 1.58 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 3H). MS: (M + H)+ = 357, (M + Na)+ = 379, (M-H)" = 355.
EJEMPLO 69 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R,3S,5R.1'R.2'S)-2-(1 acetamido-2-hidroxi-3-etil)pentil-3-(cis-propen-1-i!)-pirrolidina-5- carboxílico , 69A Ester t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'R)-1-t- feutoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-oxo-3-etil)pentil-3-(cis-propen-1 -il)- pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 42A, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2,R)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-hidrox?- 3«etil)pentil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster , fewt ílico de ácidol éster t-butílico de ácido (2R,3S,5R, 1 'R,2'R)-1-t- bWo?icarbonil-2-(1 -acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1 -il)- pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 8 mg, 81 %). MS: (M + H)+ = 481 , (M-H)- = 479 69B Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'R.2'S)-1 -t- b»loxicarboníl-2-(1 -acetamido-2-hidrox?-3-etil)pentil-3-(cis-propen-1 -il)- jrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 42B, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'R)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-oxo-3- ^I^M)|atentil-3'«(cis-propen-1-il)-pirrolid??a-5-carboxílico en lugar del éster t- *, " ** butílico de ácidol éster t-butílico de ácido (2R,3S,5R,1'R)-1-t- -, butoxícarbonil-2-(1-acetamido-2-oxo)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5- (sarboxílico (rendimiento: 5 mg, 63%). 5 MS: (M+H)+ = 483, (M-H)' = 481 69C Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)- (2 .3S.5R.1'R.2'S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi-3-etil)pentil-3-(cis-propen-1- il)-pirrolidina-5-carboxí!ico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el 5 método descrito en el ejemplo 41C, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi- 3-etil)pentil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-b?tílico de ácidol éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t- butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)-0 pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 4 mg, 95%). 1H RMN (DMSO-d6) d 7.67 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.58 (dd, J = 6.71, 1.23 Hz, 3H), 1.52 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.29 (m, 2 Hz), 1.13 (m, 1H), 0.80 (m, 6H). 5 MS: (M + H)+ = 327, (M-H)' = 325 EJEMPLO 70 I de ácido trifluoroacético de ácido (±)>(2R.3S.5R.1 'R.2,Rj«2>(1 ?tamido-2'hidroxi-3-etil)pentil-3-(cis-propen-1 -il)-pirrolidina-5- carboxílico 70A Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'R.2'R)-1 -t- butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-hidroxi-3-etil)pentil-3-(cis-propen-1 -il)- pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41 B, sustituyendo bromuro de 3- pentilmagnesio en lugar del éster t-butílico de ácido bromuro de etilmagnesio (rendimiento: 13mg, 45%). MS: (M + H)+ = 483, (M-H)' = 481 . 70B Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)- (2R.3S.5R.1 'R,2'R)-2-p -acetamido-2-hidroxi-3-etil)pentil-3-(cis-propen-1 - il)-pirrolidina-5-carboxílico ' Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método ácido ^-etil)pentil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-caBboxílico en lugar del éster t utílico de ácidol éster t-butílico de ácido (±H2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t- b«toxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)- pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 3 mg, 96%). 1H RMN (DMSO-de) d 7.85 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.47 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.58 (dd, J = 6.71, 1.82 Hz, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.28 (m, 1H), 1.10 (m, 1H), 1.05 (m, 1H), 0.83 (m, 6H). MS- (M + H)+ = 327, (M-H)- = 325.
EJEMPLO 71 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±M2R.3S.5R.1'R.2'R)-2-( acetamido-2-hidroxi-2-fenil)etil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5- 71A Ester t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-t- bu<oxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-2-fenil)etil-3-(cis-propen-1-il)- pirrolidina-5-carboxíl?co Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41 B, sustituyendo bromuro de fenilmagnesio en lugar del éster t-butílico de ácido bromuro de etMmagnesio (rendimiento: 36 mg, 60%). MS: (M + H)+ = 489, (M + Na)+ = 511, (M-H)' = 487. 71 B Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-{2R.3S.5R.1'R.2'R)-2-(1-acetamido-2-hidroxi-2-fenil)etil-3-(cis-propen-1-iO-pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41 C, sustituyendo el éster t-butílíco de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hídroxi-2-fenil)etil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácidol éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 5.5 mg, 100%). 1H RMN (DMSO-d6) d 7.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 5.49 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.94 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.62 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.57 (dd, J = 6.7, 0.8 Hz, < MS: (M+H)+ = 333, (M + Na)+ = 355, (M-H)' = 331 EJEMPLO 72 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'R.2,SV«2- 1 acetamido-2-hidroxi-2-fenil)etil-3 (cis-propen-1 -il)pirrolidina-5- carboxílico 72A Ester t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'R)-1-t- butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-oxo-2-fenil)etil-3-(cis-propen-1 - il)pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 42A, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'R)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-hidroxi- 2-fenil)etil-3-(cis-propen-1 -il)-pirrol?dina-5-carboxílico en lugar del éster t- butílico de ácidol éster t-butílico de ácido (2R,3S,5R, 1 'R,2'R)-1 -t- butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1 -il)- pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 24 mg, 84%) MS: (M + H)+ = 487, (M + Na)+ = 509, (M-H)' = 485. 72B Ester t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t- rtoxicarbonjl-2-(1-acetamido-2-hidroxi-2-fenil)etil-3-(cis-propen-1-il)- *rolidina-5-carboxí.ico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 42B, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-oxo-2« fe?il>etil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolid?na-5-carboxílico en lugar del éster t- butílico de ácidol éster t-butílico de ácido (2R,3S,5R,1'R)-1-t- buioxicarbonil-2-(1-acetamido-2-oxo)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5- carboxílico (rendimiento: 7.9 mg, 52%). MS: (M+H)+ = 489, (M + Na)+ = 520, (M-H)* = 437. 72C Sal de ácido trifluoroacético de ácido (¿)- ^R.3S.5R.1,R,2'S)-2-(1-aóetamido-2-hidroxi-2-fenil)etil-3-(cis-propen-1- f pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41 C, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi- 2-fenil)etil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t- butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1- acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico 1H RMN (DMSO-d6) d 7.83 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 5.47 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 4.54 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.78 (m 1H), 3.20 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.63 ( , 1H), 1.56 (dd, J = 6.7, 1.2 Hz, 3H), 1.53 (s, 3H). , - MS: (M + H)+ = 333, (M + Na)+ = 355, (M-H)" = 331.
EJEMPLO 73 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S.5R,1'R,2'R)-2-(1 acetamido-2-hidroxi-2-(tiofen-2-il))etil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina- 5«carboxílico 73A Ester t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-t- butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-2-(tiofen-2-il))etil-3-(cis-propen-1- il)-pirrolidina-5-carboxílico Se agregó éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-t- buto?icarbonil-2-(1-acetamido-2-formil)etil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina- 5-carboxílico (40 mg, 0.098 mmoles) en THF (2 ml), mediante goteo, a una solución de 2-tienil-litio (1M en THF, 0.505 mmoles, 5 equivalentes) en THF (1 ml) a 25°C y se dejó reaccionar durante 20 minutos. La reacción se extinguió con solución acuosa de cloruro de amonio saturada (2 ml) y agua (5 ml) seguido por extracción utilizando diclorometano (2 X ítiiTO-MBMÉ M É?l). La capa orgánica s@ yH§ #fi sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residu * se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando una mezcla de acetato de éfijo/hexano 1/1 para obtener el compuesto del título (rendimiento: 9.5 mg, 20%). MS- (M + H)+ = 495, (M + Na)+ = 517, (M-H)' = 493. 73B Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)- (2R.3S.5R.1'R.2'R)-2-(1-acetamido-2-hidrox?-2-(tiofen-2-il))etil-3-(cis- propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxí ico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el *L método descrito en el ejemplo 41C, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hídroxi- 2-(tiofen-2-i|))etil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S;5R,1'R,2'S)-1-t-butox?carbon¡!-2-(1- acetamido-2-hidroxi)but?l-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico 20 (rendimiento.4.3 mg, 100%). 1H RMN (DMSO-de) d 7.86 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 5.4, 1.0 Hz, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 5.58 (m, 1H), 5.43 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.04 (S, 3H), 1.80 (m, 1H), 1.57 (m, 3H). 5 MS: (M + H)+ = 339, (M + Na)+ = 361, (M-H)" = 337.
^"M* H ^ EJEWPL6.74 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±M2R.3S.5R.1 'R.2'S)-2ff1 - a^Bjtamido-2»hidfexi-3-(4-meliltiazol-2»iiy)pr p<l"3" ciS"Propen-1 -il)- Pifírolidin 74A Ester t-butílico de los ácidos (±)-(2R.3S .5R.1 'R.2'S) v (±)- ÍR,3S.5R.1 'R.2'R)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-h?drox?-3-(4- ty#tiltiazol-2-il))propil-3-(cis-propen-1 -il)-pirrolidína-5-carboxíl?co Se agregó n-butil-htio 1 .6M (0 125 ml, 0.20 mmoles, 4 equivalentes) a una solución de 2,4-dimet?ltiazol (28.3 mg, 0.25 mmoles, 5 equivalentes) en 1 ml de THF a -78 °C y se dejó reaccionar durante 30 minutos. Se agregó, gota a gota, éster t-butílico de ácido ((±)-(2R,3S,5R, 1 'R)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 - a«etamido-2-formil)etil-3-(cis-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico (20.5 rttg, 0.050 mmoles) en THF (1 ml) a la solución anterior y se dejó reaccionar durante 30 minutos a -78 °C y después durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extinguió con solución >a©t?osa de cloruro de amonio saturada (5 ml) y agua (5 ml) seguido por* extracción utilizando diclorometano (3 X 25 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando ,*#* ftfsa' mezcla de acetato de etHo hex-aniQ 1/2 para obtener el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R)í fe¿^S)-1-t-butoxfejarb?onil-2-(1 -acetamido-2- % hWroxi-3-(4-metiltiazol-2-il))propil-3-(cis-propen-1 -il)-pirrolidina-5- ^arboxílico <rendímiento: 3.3 mg, 13%) y el éster t-butílico de ácido (±)- (2K,3S,5R,1 ,R,2'R)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-hidroxi-3-(4- metiltiazol-2-il)) propil-3-(cis-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 7.5 mg, 29%). (2R,3S,5R, 1 'R,2'S): MS: (M + H)+ = 524, (M+Na)+ = 546, (2M+Na)+ = 1069, (M-H)" = 522. (2R,3S,5R, 1 'R,2,R): MS: (M + H)+ = 524, (M + Na)+ = 546, (2M+Na)+ = 1069, (M-H)" = 522. 74 B Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)- ^R,3S.5R.1 'R,2'S)-2-(1 -acetamido-2-hidroxi-3-(4-metiltiazol-2-il))propil- 3»(cis-pr< pen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41 C, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-hidroxi- ^ 4- etiltia2?l-2-il))propil-3-(cis-propen-1-il)-pirroli<-lina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetapvido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)-pfrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 0.0030 g, 100%). 1H RMN (DMSO-d6) d 9.0 (bs, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 548 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.88 (dt, J = 9.4, 2.6 Hz, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 2H), 2.93 (dd, J = 15.1, 8.3 Hz, 1H), 2.41 (dt, J = 12.3, 7.3 Hz, 1H), 2.33 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.66 (dt, J = 12.7, 10.3 Hz, 1H), 1.61 (dd, J = 6.8, 1.5 Hz, 3H). MS: (M + H)+ = 368, (M + Na)+ = 390, (M-H)' = 366.
EJEMPLO 75 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±) SR.SS.SR.I'R.S'Ri-S-d acetamido-2-hidroxi-3-(4-metiltiazol-2-il))propil-3-(cís-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41C, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-3-(4-metiltiazol-2-il))propil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico en Ti niiiÉmiliiiiiiif I IÍÍ 1^ ?* -t- butoxícarbonil-2-(1 -acetamid<> roxi)butil-3-(cis-propen-1 -il)- ptfrolidina-5-carboxflico (rendimiento: 0.0030 g, 100%). 1H RMW*(DMSO-dß) d 9.0 (bs, 1H), 7,77 (d, J = 9.3 Hz, 1H), Y?1 (S, 1 H), 5.47 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.58 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.33 (d, J = 1.D Hz, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.73 (dt, J = 12.7, 10.3 Hz, 1H), 1.54 (dd, J = 6.9, 1.5 Hz, 3H). MS: iM+ )+ = 368, (M + Na)+ = 390, (M-H)" = 366, ( +CF3COOH)- =480, (2M-H)" =733. EJEMPLO 76 I de ácido trifluoroacético de ácido (±y-(2R,3S«5R.1,R.2'RSÍ'2-(1- ;tamido-2-hidroxi-3-(tiazolin-2-il))propil-3-(cis-propen-1-il)- ftirro;iid?na-ß-carboxílico 7^ Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'RS)-1-t-butoxicarbonil- ^«(1-acetamido-2-hidroxi-3-(tiazolin-2-il))propil-3-(cis-propen-1-il)- ffirrolidina-S-carboxílico Se agregó, gota a gota, el éster t-butílico de ácido (±)- (2R,3S,5R,1'R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-formil)etil-3-(cis- pfOpen- -i -pírrolidina-S-carboxílico (20.5 mg, 0.05 mmoles) en THF (1 a una solución de (tiazolin-2-il)metii-litio (0.20 mmoles, 4 equivalentes, preparado a partir de 0.025 g of 2-metiltiazolina y 0.125 ml dé n-BuLi 1.6M a -78 °C) en THF (2 ml) a -78 °C y se dejó reaccionar durante 30 minutos. La reacción se extinguió con solución acuosa de cloruro de amonio saturada (5 ml) y agua (5 ml) seguido por extracción utilizando diclorometano (3 X 20 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando una mezcla de acetato de etilo/hexano 1/1 para obtener el compuesto del título como una mezcla de isómeros (rendimiento: 10 mg, 40%). MS: (M + H)+ = 512, (M + Na)+ = 534, (M-H)' = 510. 76B Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)- (2R.3S.5R,1 'R.2'RS)-2-(1 -acetamido-2-hidroxi-3-(tiazolin-2-il))propil-3- cis-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico Se prepararon los compuestos del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41 C, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'RS)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2- ^^.^^.^^^^ ^tiJÉf^ ^ lroxi-3-(tiazolin-2-il))propil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxíltco en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'3)-1-t-» butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)- pfftrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 0.003 g, 100%). Isómero principal: 1H RMN (DMSD-d6) d 8.88 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.46 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.35 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 17.6, 5.9 Hz, 1H), 3.04 (t, J » 8.9 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 17.6, 8.1 Hz, 1H), 2.7-2.55 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.56 (dd, J = 6.8, 1.5 Hz, 3H). MS: (M+H)+ = 356, (M+Na)+ = 378, (2M + Na)+ = 733, (M-H)" = 354.
EJEMPLO 77 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'S?»2-{1 acetamido-2-hidroxi-3.3-dif luoro-3-vinil)propil-3-(cis-propen-1-il)- pirrolidina-5-carbox 77A Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'S)-1-t- butoxicarbon il~2-(1-acetam?do-2-hidroxi-3, 3-dif luoro-3-vinil )propen-3-(cis- pr?pen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico Se hicieron reaccionar el éster t-butílico de ácido (±)- ,3S,SR,1 ^R)-1«t-butoxicarbonil-2-(1 ~acetamido-2-formil)etil-3-(cis- propen-1 -il)-pÍrrol¡dina-5-carbox1lico (41 mg, 0.10 mmoies) y yoduro de 1 ,1 -difluoroalilo (94 mg, 0.60 mmoles, 6 equivalentes) en THF (2 ml) se t$£o reaccionar con polvo de zinc (33 mg, 0.50 mmoles, 5 equivalentes) a Ó^C durante 5 minutos y después a temperatura ambiente durante 4 huras. La mezcla de reacción se extinguió con solución acuosa de cloruro i amonio saturada (15 ml) y agua (15 ml) y se extrajo con 3 X 25 ml de diclorometano. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando una mezcla de aßetato de etilo/hexano 1 /3 para obtener el compuesto del título (rendimiento: 35 mg, 71 %). MS: (M + H)+ = 489, (M + Na)+ = 51 1 , (2M + Na)+ = 999, (M-H)" = 487. 77B Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'R.2 S)-2- (1>acetamido-2-hidroxi-3,3-difluoro-3-vinil)-propil-3-(cis-p.ropen-1 -il)- PÍjProlidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41 C, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-hidroxi- f^Pl íflusoró'"3-viníl)propil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico ew luo.ar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-.. butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)- prrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 0.0026 g, 96%). 1H RMN (DMSO-de) d 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.97 (m, 1H), 555-5.45 (m, 2H), 5.43 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.45 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.16 (quint. J = 9.1 Hz, 1H), 2.41 (dt, J = 12.8, 7.3 Hz, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.70 (dt, J = 12.8, 10.3 Hz, 1H), 1.61 (dd, J = 6.7, 1.2 Hz, 3H). MS: (M+H)+ = 333, (M+Na)+ = 355, (M-H)' = 331, (2M-H)* = 663.
EJEMPLO 78 l de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S,5R.1'R,2'R)«2-(1- ai»tam¡do»2*hidroxi-3.3-difluoro-3-vin¡l)propil-3-(cis-propen-1-il)- 78A Ester t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-t- bwtoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-oxo-3,3-difluoro-3-vinil)propil-3-(cis- pr©pen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 42A, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi- ^S^difluoro-S-vini propil-S-ícis-propen-l-i pirrolidina-S-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (2R,3S,5R,1'R,2,R)-2-(1-acetam?do-2-% hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico para obtener el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1- acetamido-2-oxo-3, 3-dif I uoro-3, 3-dif luoro-3-vinil)p ropil-3-(cis-p ropen-1-il)- pífrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 0.0050g, 44%). MS: (M + H)+ = 487, (M+Na)+ = 509, (M-2F)+ = 448, (M-H)" = 485. 78B Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'R)-1-t- ^utoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-3.3-difluoro-3-vinil)propil-3-(cis- pf?pen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 42B, sustituyendo el éster t-butílíco de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-oxo-3- difluoro-3-vinil)propil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (2R,3S,5R,1'R)-2-(1-acetamido-2-oxo)butil-3- (cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico. 78C Sal de ácid • *<Wftuoroacético de ácido, (±)- ^2R.3S.5R.1'R.2^^-2-(1-acetamido-2-hidroxi-3.3-difluoro^3-vinii)propil-3- (o?s-proben-1-il Pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41C, sustituyendo el éster t-butílico de cido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi- -$,3-difluoro-3-vinil)propil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'Sh1-t- b»toxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)- ^i(rolidina-5-carboxílico.
EJEMPLO 79 I de ácido trifluoroacético de ácido (±M2R.3S.SR.1'R.2'R>-2«(1' aftetami<to»2-hidroxi-2-fcis-buten-2-il))etíl-3-(cis-propen-1-il)- pirrolidina-5-carboxíl 79A Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'R)-1-t- butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-2-(c?s-buten-2-il))etil-3-(cis- p >pen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico Se hizo reaccionar el éster t-butílico de ácido (±)- (2R,3S,5R,1'R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-formil)etil-3-(cis- propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico (30 mg, 0.073 mmoles) en THF (5 mi) con cis-2-buten-2-il-litio (0.75 ml (0.5M), 0.37 mmoles) a 25°C durante 45 minutos. La reacción se extinguió con solución acuosa de cloruro de amonio saturada (5 ml) y agua (5ml) seguido por extracción utilizando diclorometano (2 X 10 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando una mezcla de acetato de etilo/hexano 1 /1 para obtener el compuesto del título (rendimiento: 20 mg, 59%). 1H RMN (CDCI3) d 6.19 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 5.61 (m, 1 H), 5.35 (m, 1 H), 5.27 (m, 1 H), 4.48 (m, 1 H), 4.18 (m, 1 H), 4.77 (m, 2H), 3.10 (m, 1 H), 2.72 (m, 1 H), 1 .99 (s, 3H), 1 .82 (m, 1 H), 1 .73 (m, 3H), 1 .55 (m, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.44 (s, 9H). MS: (M + H)+ = 467, (M-H)' = 465. 79B Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)- (2R.3S.5R.1 'R.2'R)-2-(1 -acetamido-2-hidroxi-2-(cis-buten-2-il))etil-3-(cis- prppen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41 C, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'R)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-hidroxi- 2-(cis-buten-2-il))etil-3-(cis-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar v4 'A. |l éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2,S)-1-t-butoxicarb?nil-2- (1 acefamido-2-hidroxi)butil-3- |5is*pr0pen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico « (rendimiento: 4 mg, 96%). H RMN (DMSO-d6) d 8.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.43 (ni, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.62 (m, 3H), 1.58 (m, 3H). MS: (M + H)+ = 311, (M-H)" = 309.
EJEMPLO 80 Sal de ácido trifluoroacético de los ácidos (±)-(2R.3S,5R,1'R.2'R.3'R) V (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'R.3'S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi-3-metil)pentil-3- (cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico 80A Ester t-butílico de los ácidos i± <1R,3S,5R.1'R.2'R.3'R) v (¿)-(2R,3S.5R,1'R,2'R.3,S)-1-t-butoxicarboniU 2^1-acetamido-2-hidroxi-3-metil) entil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina- 5-carboxílico Se agregó, gota a gota, éster t-butílico de ácido (±)- (2R,3S,5R,1'R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido- 1-formil)metil-3-(cis- propen-1-il)-pirroiidina-5-carboxílico (60 mg, 0.15 mmoles) en THF (1 ml) a una solución de bromuro de 2-butilmagnesio (3M en éter) (0.45 ml, 0.85 ¿Él ales) a temperatura ambiente y se dejó reaccionar durante 40 minutos. La reacción se extinguió con solución saturada de NH CI (1 ml) * seguido por extracción utilizando diclorometano (3 x 1 ml). La capa rf figánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al 5 vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando una mezcla de acetato de etilo/hexano 1/4 para obtener los compuestos del título: éster t-butílico de ácido (±)- (2R,3S,5R,1'R,2*R,3'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-3- metil)pentil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico Rf= 0.65 (acetato de etilo:hexanos 1:1) (rendimiento: 19 mg, 27%) y el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2,R,3'R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2- hidroxi-3-metil)pentil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico Rf= 0.5 (acetato de etilo:hexanos 1:1) (rendimiento: 1.9 mg, 27%). Rf= 0.65. 1H RMN (CDCI3) d 5.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.62 (t, J = 10.5 HZ, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.66 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.78 (m, 3H), 3.12 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.0 (s, 3H), 1.81 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.54 (br s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.25 (m, 1H), 0.81 (m, 6H). MS: (M-H)- = 467; (M + H)+ = 469. Rf= 0.5. 1H RMN (CDCI3) d 6.00 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.61 (br t, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.58 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.82 (m, 3H), 3.13 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.80 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.54 (br s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.43 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: (M-H)- = 467; (M + H)+ = 469. 80B Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'R.3'S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi-3-metil)pentil-3-(cis-tMjy>pen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico Se hizo reaccionar el éster t-butílico de ácido (±)- (2R,3S,5R,1'R,2,R,3,S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-3-metil)pentil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico (2.5 mg, 0.005 mmoles) con ácido trifluoroacético (0.8 ml) en diclorometano (0.2 ml) a temperatura ambiente durante 6 horas. La reacción se concentró al vacío durante toda la noche y se trituró con acetonitrilo (2 x 1 ml) para obtener er compuesto del título (rendimiento: 2.0 mg, 100%). 1H RMN-(DMSO-d6) d 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.23 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.24 (br t, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.52 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.58 (dd, J = 2.0, 4.8 Hz, 3H), 1.37 (m, 2H), 0.99 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS: (M-H)- = 311; (M + H)+ = 313, (M + Na)+ = 335.
EJEMPLO 81 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R,3S,5R,1,R,2'R.3'R)-2-(1- ^cetamido-2-hidroxi-3-métil)pentil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-ca^rbox ílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41%, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R,3,R)-1-t-butoxícarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-3-metil)pentil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico (Rf= 0.5, acetato de etilo:hexanos 1:1) en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2*S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cís-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 1.6 mg, 76%). 1H RMN (DMSO-d6) d 7.55 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.31 (br t, 1H), 4.20 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.55 (dd, J = 1.4, 5.4 Hz, 3H), 1.36 (m, 2H), 1.14 (m, 1H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.73 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS: (M-H)- = 311; (M + H)+ = 313, (M + Na)+ = 335.
EJEMPLO 82 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R,3S,5R.1'R,2'S,3'S)-2-(1 aacetamido-2fhidroxi-3-metil)pentil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-ß" carboxílico 82A Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'R.3'RS)-1 -t- toxicarbQnil-2-(1 -acetamido-2-oxo-3-metil)pentil-3-(cis-propen-1-il)- ®ffrolidma-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 42A, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1 'R,2'R,3,RS)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2- 10 hJtíroxi-3-metil)pentil-3-(cis-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2,R)-1 -t-butoxicarbonil-2- (1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 12 mg, 63%). 82B Ester t-butílico de los ácidos (±)-(2R.3S.5R.1 'R.2'S.3'S) v 20 ?)-(2R.3S.5R.1 'R.2'S.3'R)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-hidroxi-3- metil)pentil*3-(cis-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico Se prepararon los compuestos del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 42B, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,3*RS)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-oxQ-3- 25 metil)pentil-3-(cis-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico (Rf = 0.5 y 0.65, ß etato de etilc-:hexanos 1:1) en lugar del éster t-butílico de ácido (2R,3S,5R,1'R)-2-(1-acetamido-2-oxo)but?l-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico para obtener el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1,R,2'R,3'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-3- etil)pentil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico (Rf= 0.15, acetato de etilo:hexanos 1:1) (rendimiento: 6.0 mg, 50%) y el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S,3,R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamíd?-2-hidroxi-3-metil)pentil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico (Rf * 0.10, acetato de etilo:hexanos 1:1) (rendimiento: 2.5 mg, 63%). 82 C Sal de ácido trifluoroacético de ácido (¿)-(2R.3S.5R.1'R.2'S.3'S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi-3-metil)pentil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41C, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S,3'S)-1-t-butox?carbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-3-metil)pentil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico (Rf = 0.15, acetato de etilo:hexanos 1:1) en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 6.0 mg, 100%). H RMN (DMSO-d6) d 7.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.42 (m, 1H), 5.29 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.96 (br t, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.08 , 1H), 2.33 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.52 (m, 1H)¡ 1.40 (m, 1H), 1.29 (m, 1H), 1.21 (m, 1H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.73 (d, J = 6.9 Hz, 3H) MS: (M-H)- = 311, (M + H)+ = 313, (M+Na)+ = 335.
EJEMPLO 83 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'S.3'R)-2»(1 acetamido-2-hidroxi-3-metil)pentil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41 C, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S,3'R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-3-metil)pentil-3-(cis-propen-1-?l)-pirrolidina-5-carboxílico (Rf = 0.10, acetato de etilo:hexanos 1:1) en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 2.5 mg, 100%). 1H RMN (DMSO-d6) d 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.29 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.63 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.42 (br d, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.58 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 1.43 (m, 2H), 1.0 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3H) 313, (M+Na)+ = 335.
EJEMPLO 84 I de, ácido trifluoroacético de ácido (±^-(2R.3S.ßR.1 'R.2'S)f-2-(1 - ^selamido-»2-metoxi)butil'3-(cis-propen-1 -ip*pirrolidina-ß-cafbox 1íco 84A Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'R.2'S)-1 -t- bjtoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-metoxi)butil-3-(cis-propen-1 -il)- PÍfrolidina-5-carboxílico Se hizo reaccionar el éster t-butílico de ácido (±)- (2R,3S,5R,1 'R,2'S)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-hidroxi)butil-3- fdls-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico (22 mg, 0.05 mmoles) con yoduro de metilo (0.016 ml, 0.25 mmoles), hidróxido de potasio (14 mg, 0.25 mmoles) y 18-corona-6 (0.7 mg, 0.0025 mmoles) en N,N- dimetilformamida (2 ml) a temperatura ambiente durante 23 horas. Después se agregó agua (5 ml) a la mezcla de reacción, seguido por eKtraction con éter (2 x 10 ml). La capa orgánica se lavó con agua, y salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía con gel de sílice utilizando 66% de acetato de etilo/hexanos para obtener el compuesto del título, como un aceite incoloro (rendimiento: 5.2 mg, 23%). MS: (M + H)+ = 455, (M-H)" = 453. (2R.3S.5R.1,R.2'S)-2-(1-acetamido-2-metoxi)butil-3-(cis-propen-1-il)- ptrrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41 C, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2- metoxi)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1- acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 4.7 mg, 98%). 1H RMN (DMSO-d6) d 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.62 (dd, J = 7.0, 1.8 Hz, 3H), 1.39 (m, 1H), 0.77 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS: (M + H)+ = 299, (M+Na)+ = 321, (M-H)' = 297.
EJEMPLO 85 I de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S,5R,1'R.2'Rl«2-(1- a€etamido»2-metoxi)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico 85A Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'R.2'R)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-metoxi)butil-3-(cis-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico Se hizo reaccionar el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'R)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico (17 mg, 0.04 mmoles) con yoduro de metilo (28 mg, 0.19 mmoles), hidróxido de potasio (8 mg, 0.19 mmoles) y 18-corona-6 (0.002 mmoles) en N, N-dimetilformamida (1.5 ml) a temperatura ambiente durante 6 horas. Después se agregó agua (5 ml) a la mezcla de reacción, seguido por extraction con éter (2 x 10 ml). La capa orgánica se lavó con agua, y salmuera, se secó con MgSO , se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía con gel de sílice utilizando acetato de etilo al 50%/hexanos para obtener el compuesto del título, (rendimiento: 5 mg, 29%). MS: (M + H)+ = 455, (M-H)" = 453. 85B Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'R.2'R)-2-(1 -acetamido-2-metoxi)butil-3-(cis-propen-1 -ill-pirro lid ina-5-carboxí! ico f *** --j-»i^?-ifc*rt -«-¿-»--..-i- £ Se preparó el compuesto del título de conformidad con ei descrito en el ejemplo 41 C, sustituyendo el éster t-butílico de áoido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2,R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamído-2- m#toxi)butil-3-(c?s-propen-1-?l)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1- »ceamido-2-hidroxi)but?l-3-(cis-propen-1-il)-pírrolid¡na-5-carboxílico (rendimiento: 4 mg, 95%). 1H RMN (DMSO-d6) d 8.00 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.57 (m, 1H), S.35 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.60 ( , 3H), 1.43 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.31 Hz, 3H). MS: (M + H)+ = 299, (M-H)" =297.
EJEMPLO 86 S^al de ácido trifluoroacético de ácido (± -(2R.3S,5R.1,R.2'S)-2> 1- aeetamido«2-metoxi-3-metil)butil-3-(cis-propen-1-ip-pirrolidina-5- cj|rb.oxílico 86A Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'S)-1-t- butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-metoxi-3-metil)butil-3-(cis-propen-1-il)- pirrolidina-5-Garboxíl?co Se preparó el compuesto del título de conformidad con el «flestrito en el ejemplo 84A, sustituyendo el éster t-butílico de (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-hidroxi- 3-metil)butil-3-(cis-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 - acetamido-2-hidroxi)bntii-3-íri« -nrnnpn-i -?h-nirro|idina-5-carboxílico. 86B Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)- (2R.3S.5R.1 'R.2'S)-2-(1 -acetamido-2-metoxi-3-metil)butil-3-cis-propen-1 - il)-pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41 C, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-metoxi- 3-metil)butil-3-(cis-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 - acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico.
EJEMPLO 87 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±M2R.3S.5R.1 'R.2'R)-2-(1' acetamido-2-metoxi-3-metil)butil-3-(cis-propen-1 -il)-pirrolidina-5- carboxílico 87A Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S,5R.1 'R.2'R)-1 -t- butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-metoxi-3-metil)butil-3-(cis-propen-1 -il)- ?|rroltdina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 84A, sustituyendo el éster t-butílíeo de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'R)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-hidtoxi- 3-metil)butil-3-(cis-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1- acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 6.8 mg, 33%). MS. (M + H)+ = 469, (M + Na)+ = 491 , (M-H)' = 467. 87B Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)- (2R.3S.5R.1 'R.2'R)-2-(1 -acetamido-2-metoxi-3-metil)butil-3-(cis-propen-1 - ¡l)-pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41 C, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2,R)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-metoxi- 3-metil)butil-3-(cis-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1- acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico « ^ndimien o: 6.6 mg, 100%). + , -1H RMN (DMSO-d6) d 7.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.43 (m, 1H), - f*23 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.17 m, 2H), 2.44 (m, 1H) 1.80 (s, 3H), 1.78 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.57 (dd, J ' * ß.7, 1.2 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H). MS: (M + H)+ = 313, (M+Na)+ = 335, (M-H)' = 311.
EJEMPLO 88 I de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'S)-2~p- 10 acetamido-2- |j etpxi)pei%ti|-3»(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico 88A Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'S)-1-t- |utoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-metoxi)pentil-3-(c¡s-propen-1-il)- pJrrolidina-5-carboxílico 20 Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 84A, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarboníl-2-(1-acetamido-2- hidroxi)pentil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1- 25 acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico , (M + Na)+ = 491, (M-H)' = 467. 88B Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)- (2R.3S.5R.1'R.2'S)-2-(1-acetamido-2-metoxi)pentil-3-(cis-propen-1-il)- Pirrolidíf>a-5-carboxí ico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41 C, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamído-2- metoxi)pentil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1- acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 11.5 mg, 100%). 1H RMN (DMSO-d6) d 7.95 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.49 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.62 (m, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.27 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS: (M + H)+ = 313, (M + Na)+ = 335, (M-H)' = 311.
EJEMPLO 89 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'R) 2-(1 acetamido-2-metoxi)pentil-3-cis-propen -1-il) -pirrol i di na-5-carboxílico 89A Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'R)-1-t-bMloxicarbQnil-2-(1-acetamido-2-metoxi)pentil-3-(cis-propen-1-ip-pirtolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 84A, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)pentil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonii-2-(1-aéetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 4.3 mg, 21%). MS: (M + H)+ = 469, (M + Na)+ = 491, (M-H)" = 467. 89B Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'R)-2-(1-acetamido-2-metoxi)pentil-3-(cis-propen-1-iD?Pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41C, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-metsxi)pentil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del a^tamido-2»-hidroxi)butil-3-(cís-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 4.8 mg, 100%). 1H RMN (DMSO-d6) d 7.70 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.57 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.17 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.69 (m, 1H), 1.56 (dd, J = 7.1, 1.2 Hz, 3H), 1.24 (m, 4H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS: (M + H)+ = 313, (M + Na)+ = 335, (M-H)' = 311. 10 EJEMPLO 90 I de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R,3S.5R,1'R,2'S)-2-( acetantido-2-metoxi-2-alil)etil-3-(cis-propen-1-il)-PÍrrolidina-5- c^fboxílico 90A Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S,5R.1'R.2'S)-1-t- bu3oxicarbonil-2-(1-acetamido-2-metoxi-2-al?l)etil-3-(cis-propen-1-il)- 0 p^rrolidina-S-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 84A, sustituyendo el éster t-butílíco de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarboníl-2-(1-acetamido-2-hidroxi- 2-alil)etil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t- 5 butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1 'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1- rrolidina-5-carboxílico MS: (M+H)+ = 467, (M-H)- =465. 90B Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)- (lR.3S.5R.1'R.2'S)-2-(1-acetamido-2-metoxi-2-alil)etil-3-(cis-propen-1-il)- pfrrolidtna-6-carbox?lico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41C, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-metoxi- 2-alíl)etil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t- butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1- acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 6 mg, 96%). 1H RMN (DMSO-d6) d 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.51 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 5.05 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.67 (m, 1H),1.63 (dd, J = 6.71, 1.23 Hz, 3H). MS: (M + H)+ = 311, (M-H)' = 309.
EJEMPLO 91 S^al de ácido trifluoroacético de ácido .±)-(2R.3$.5R.1,R.2'R)-2-<1- a^etamidQ-2»metoxi-2-ali0et¡l-3-(cis-propen-1-ip-pirrol¡idina-5- carboxílico 91 Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'R)-1-t- fati o?icarbonil-2-(1-acetamido-2-metoxi-2-alil)etil-3-(cis-propen-1-il)- bifrolidir?a-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 84A, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2,R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi- 2-alil)etil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t- 0 butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1- a#etamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 4.0 mg, 16%). MS: (M+H)+ = 467, (M-H)" = 465. 91 B Sal de ácido trifluoroacético de ácido (¿)- (2R,3S.5R.1'R,2'R)-2-(1-acetamido-2-metoxi-2-alil)etil-3-(cis-propen-1-il)- 0 P f?lidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41C, sustituyendo el éster t-butílico de áfído (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-metoxi- 2-alil)etil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t- 5 butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1- f^ amido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico ludimiento: 3 mg, 96%). 1H RMN (DMSO-d6) d 7.75 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.75 (m, 1H), 5,47 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 5.06 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.17 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.55 (dd, J = 6.73,1.83 Hz, 3H). MS- (M + H)+ = 311, (M-H)- = 309.
EJEMPLO 92 SM de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'S)«2-{1' aeetamido-2-hidroxi-4-vinit)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina»5- carboxí 92A Ester t-butílico de los ácidos (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'S) v (±)- (2R,3S.5R.1'R.2'R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-4- vt?il)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico Se prepararon los compuestos del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41 B, sustituyendo bromuro de 1-buten-4-il- magnesio por bromuro de etilmagnesio para obtener el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxícarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi- 4-vinil)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 0.0030 g, 6%) y el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-t- Étoxicarb?hil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-4-viníl)butil-3-(cis-propen-1-il)- pÍrrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 0.0145 g, 28%). (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S): MS: (M + H)+ = 467, (M + Na)+ = 489, (2M + Na)+ = 955, (M-H)' 405. (±)-(2R,3S,5R,1'R,2,R)-: MS: (M + H)+ = 467, (M + Na)+ = 489, (2M + Na)+ = 955, (M-H)' 465. 92 B Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)- (2R.3S.5R.1'R.2'S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi-4-vinil)butil-3-(cis-propen-1- il>-pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41C, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi- 4-vinil)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1 'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1- acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 0.0027 g, 100%). 1H RMN (DMSO-d6) d 8.93 (bs, 1H), 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 5.00 (dd, J = 17.1, 1.8 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 10.4, 1.8 Hz, 1H), 4.29 (bt, J = 8.3 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), * **a ¡i , ÍH), 3.49 (m, 1H), 3.15 (quint., J-8.5 Hz, 1H), 2.41 (dt, J = 12.8f 7,f Hz, 1H), 2.16 (M, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.79-1.75 (m, 1H), * 1.(84 (m, 1H), 158 (dd, J = 6.7, 1.8 Hz, 3H), 1.34 (m, 2H). MS: (M + H)+ = 311, (M + Na)+ = 333, (M-H)" = 309, (M+CF3COO' * >' * 423.
EJEMPLO 93 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S.5R.1,R.2'R)-2-( asetamido-2-hidfoxi-4-vinil)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5- carboxílico 93A Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)- (2R.3S.5R.1'R.2'R)-2-(1-acetamido-2-hidroxi-4-vinil)butil-3-(cis-propen-1- H)-ptrrolidina-5-carboxíl?co Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41C, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidrox?- 4-vinil)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarboníl-2-(1- acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 0.0027 g, 100%). 1H RMN (DMSO-d6) d 768 (d, J = 96 Hz, 1H), 581 (m, 1H), 8 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 5.01 (dd, J = 17.1, 1.8 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 'i- 10.3, 1.? Hz, 1H), 4.43 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.56 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.16 (quint., J = 89 Hz, 1H), 242 (dt, J = 128, 7.3 Hz, 1H), 2.11 (M, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.72 (dt, J = 12.8, 9.8 Hz, 1H), 1.55 (dd, J = 6.7, 1.8 Hz, 3H), 1.5-1.35 (m, 2H). MS: (M + H)+ = 311, (M+Na)+ = 333, (M-H)' = 309, (M + CF3COO' )' = 423, (2M-H)- = 619.
EJEMPLO 94 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (± -(2R,3S.5R,1'R.2'S.3,S)-2-(1 aytamido-2-metoxi-3-metiDpentil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5- carboxílico 94A Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'S.3'S)-1-t- b toxicarbonil-2-(1-acetamido~2-metoxi-3-metil)pentil-3-(cis-propen-1-il)- Pirrolidina-5-carboxíüco Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 84A, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S,3'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetam¡do-2- hidroxi-3-metil)pentil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbon?l-2- (1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(c?s-propen-1-il)-pirrolid?na-5-carboxílico. 94 B Sal de ácido trifluoroacético de ácido (d.)- (2JR.3S.5R.1,R.2'S.3'S)-2-(1-acetamido-2-metoxi-3-metil)pentil-3-(cis- CfÉ>Pén-1-il)-Pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41 C, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1,R,2'S,3'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2- metoxi-3-metil)pentil-3-(cis-propen-1-il)-p?rrolidina-5-carboxílico en lugar ÚF\ éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2- (1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico.
EJEMPLO 95 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±M2R.3S.5R.1'RSÍ»2-(1' acetamido-2-oxo-2-heptafluoropropil)etil-3-(cis-propen-1-il)- ?»tyrolidina-5-earbo 95A Ester t-butílico de ácido (±W2R.3S.5R.1'RS)-1-t- brtoxicarbon¡l-2-(1-acetamido-2-oxo-3-heptafluQropropil)etil-3-(cis- propen-1-il)-p?rrolidina-5-carboxí ico Ss pr paró ef compuesto del título de conformidad con ei descrito n el ejemplo 42A, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2,RS)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2- tli? roxi-3-heptafluoropropil)etil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílieo FH lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-t- buoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)- pjrrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 6.8 mg, 88%). MS: (M+H)+ = 579, (M-H)' = 577. 95B Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±;)- (2R.3S,5R,1'RS)-2-(1-acetamido-2-oxo-2-heptafluoropropil)etil-3-(cis- propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxí ico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41C, sustituyendo el éster t-butílíco de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'RS)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-oxo-3- h#ptafluoropropil)etil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidma-5-carboxíl?co en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbon?l-2- (1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 0.0037 g, 100%). MS: (M + H)+ = 423, (M-H)' = 421. $ "-& * — EJE—M——PL—O—— 96 * Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±>-(2R.3S.5R.1 'RS)«2-(1 a^etam|ido-2-oxo-2-heptafluoropropil)etil-3-(cis-propen-1 -il)- ÍroHdína-5-carb? 10 96A Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'RS)-1 -t- bt?toxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-oxo-3-heptafluoropropil)etil-3-(cis- propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 42A, sustituyendo el éster t-butílico de 15 ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-hidroxi- 3-heptafluoropropil)etil-3-(cis-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'R)-1 -t- butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1 -il)- pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 6.8 mg, 88%). 20 MS: (M + H)+ = 579, (M-H)' = 577. 5 * PCPen-1-il)-pifrolidína-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41 C, sustituyendo el éster t-butílico de ' ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi- 3-heptafluoropropil)etil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t- butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)- pírrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 0.0037 g, 100%). MS: (M + H)+ = 423, (M-H)' = 421.
EJEMPLO 97 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R)-2-(1- acetami«do-2-oxo)pentil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico 97A Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R,1'R)-1-t- butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-oxo)pentil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidi?a- 5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 42A, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2- en lugar del é ter< t-butílico de ácido (2R,3S,5R,1'R,2,S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1- acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-ÍI)-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 14 mg, 58%). MS: (M + H)+ = 453, (M + Na)+ = 475; (M-H)' = 451. 97B Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S.5R,1'R)- 2-(1-acetamido-2-oxo)pentil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41 C, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-oxo)pentil- 3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2- hrdroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 1.4 mg, 28%). 1H RMN (DMSO-d6) d 8.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.40 (m, 1H), 5.19 (br t, 1H), 4.26 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.34 (dt, J = 3.4, 7.4 Hz, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.84 (s; 3H), 1.58 (dd, J = 2, 4.3 Hz, 3H), 1.43 (m, 3H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
MS: (M-H)' = 295; (M + H)+ = 297, (M + Na)+ = 319.
EJEMPLO 98 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (¿ -(2R.3S.5R.1,R)-2f(1-acetamido-2-oxo)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico TFA Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41C, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-oxo)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico preparado en el ejemplo 42A en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 5.0 mg; 100%). 1H RMN (DMSO-d6) d 8.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.47 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 11.0, 6.7 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.58 (dd, J = 6.7, 1.8 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS: (M + H)+ = 283, (M + Na)+ = 305, (M-H)' = 281.
EJEMPLOS 99-115 Se prepararon los compuestos del título de conformidad cor* los métodos descritos en los ejemplos 20 y 40-42 sustituyendo los reactivos respectivos.
EJEMPLO 99 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S,5R.1'R)-2-(1-ácetamido-2-oxo-2-alil)etil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico 1H RMN (DMSO-d6) d 8.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.73 (m, 1H), 5.37 (m, 1H), 5.05 (m, 3H), 4.32 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.13 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.51 (dd, J= 5.5, 1.2 Hz, 3H), 1.44 (m, 1H). MS: (M + H)+ = 295, (M-H)' = 293.
EJEMPLO 100 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R)-2-(1 a@etamido-2-oxo-3-metil)butil-3-vi ni I-pirro l id ?na-5-carboxí lico ** í H RMN (DMSO-d6) d 8.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.59 (m, 1H), * *fß (d, J * 17.1 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 8.6 Hz, v 1H), 4.32 (m, 1H), 3.82 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.80 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.7 Hz, *$. $to). MS: (M+H)+ = 283, (M + Na)+ = 305, (M-H)' = 281.
EJEMPLO 101 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R)-2-(1- 15 ae»etamido-2-oxo)prop¡l-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico 1H RMN (DMSO-d6) d 8.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.71 (m, 1H), 5.27 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.24 (m, 1H). 0 MS: (M + H)+ = 255, (M+Na)+ = 277, (M-H)' = 253.
EJEMPLO 102 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R)-2- (1-acetarnido*2-oxo)butil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico 1H RMN (DMSO-d6) d 8.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.60 (m, 1H), §.10 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 10.4, 1.2 Hz, 1H), 4.54 (t, J * 8.5 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 11.0, 6.7 Hz, 1H), 3.86 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 252 (m, 1H), 2.37 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.82 (m, 1H), 0.94 (t, J = 70 Hz, 3H). MS: (M + H)+ = 269, (M + Na)+ = 291, (M-H)' = 267.
EJEMPLO 103 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (± -(2R.3S.5R.1'R)-2-(1- acetamido-2-oxo)pentil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico H RMN (DMSO-d6) d 8.60 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.60 (m, 1H), 5.07 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.47 (m, 2H), 0.87 (t, J = 5.8 Hz, 3H). MS: (M + H)+ = 283, (M+Na)+ = 305, (M-H)' = 281.
EJEMPLO 104 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±?-(2R.3S.5R.1'R)-2- (f-acetamido-2-hidroxi)etil-3-vinil-pirrolidina--5-carboxílico 1H RMN (DMSO-d6) d 8.00 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.63 (m, 1H), 5;08 (m, 1H).4.98 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 1.78 (s, 3H). MS: (M + H)+ = 243, (M+Na)+ = 265, (M-H)' = 241.
EJEMPLO 105 TFA Sal de ácido trifluoroacético de ácido LÜa (^R.3S.5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi)propil-3-vinil-pirrolidina- 5-carboxílico 1H RMN (DMSO-de) d 7.96 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.74 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.77 (m 1H), 3.65 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.80 (m, 1H), 1.08 (d, J = 6.0 Hz, 3H). MS: (M + H)+ = 257, (M+Na)+ = 279, (M-H)' = 255. 6 TFA sal de ácido trifluoroacético de ácido (:*:)- .3S.5R.1,R.2,S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-virtil-pirrolidina-5- carboxílico 1H RMN (DMSO-d6) d 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.13 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 404 (m, 1H), 378 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.54 (m, 1H), 1.28 (m, 1H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: (M + H)+ = 271, (M+Na)+ = 293, (M-H)' = 269.
EJEMPLO 107 TFA Sal de ácido trifluoroacético de ácido (¿)-(2R.3S.5R,1,R,2,S -2- (1-acetamido-2-hidroxi)pentil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico 1H RMN (DMSO-d6) d 7.99 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.08 (m, 2H), 428 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 240 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.45 (m, 2H), 1.25 (m, MS: (M + H)+ = 285, (M+Na)+ = 307, (M-H)' = 283.
EJEMPLO 108 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2,S)-2- (1-acetamido-2-hidroxi-3-metipbutil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico 1H RMN (DMSO-d6) d 7.97 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.12 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 9.8, 6.1 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 10.3, 2.0 Hz, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.75 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.8, 3H), 0.75 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: (M + H)+ = 285, (M + Na)+ = 307, (M-H)' = 283.
EJEMPLO 109 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S,5R.1'R.2'SV-2- (1i»acetamido-2-hidroxi-2-ciclopropil)etil-3-vinil-pirrolidina-ß- carboxílico 1H Riv?N (DMSO-d6) d 7.81 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.73 (m, 1H), 5\J35 (m, 2H), 4.3T (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.08 * (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 0.88 (m, 1H), 0.45 (m, .. 1H), 0.35 (m, 2H), 0.11 (m, 1H). MS: (M + H)+ = 283, (M+Na)+ = 305, (M-H)' = 281.
EJEMPLO 110 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2jR)-2» (1-acetamido-2-hidroxi)propil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico 1H RMN (DMSO-d6) d 7.77 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.72 (m, 1H), 5.07 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 2.86 , 1H), 2.43 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.04 (d, J = 6.0 Hz, 3H). MS: (M+H)+ = 257, (M+Na)+ = 279, (M-H)' = 255.
EJEMPLO 111 TFA Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'R)-2- ('$yacetarnido-2-hidroxi)butil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico 1H RMN (DMSO-dß) d 7.72 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.73 (m, 1H), S.08 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.13 (tri, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.38 (m, 2H), 0.84 (t. J = 7.3 Hz, 3H). MS: (M + H)+ = 271, (M+Na)+ = 293, (M-H)' = 269.
EJEMPLO 112 TFA Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'Rlf2- (1^acetamido-2-hidroxi)pentil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico 1H RMN (DMSO-d6) d 7.72.(d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.72 (m, 1H), 5 5.06 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 4.09 ( , 1H), 3.77 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.37 (m, 2H), 1.27 (m, 2H), 0.87 (t, J = 5.9 Hz, 3H). MS = (M + H)+ = 285, (M+Na)+ = 307, (M-H)' = 283. -0" EJEMPLO 113 5 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'R -2- l1-acetamid?-2-hidroxi-3-m tiHbutil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxilico 1H RMN (DMSO-de) d 7.71 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.70 (m, 1H), 5,08 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.35 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.58 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS: (M + H)+ = 285, (M + Na)+ = 307, (M-H)' = 283.
EJEMPLO 114 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (+)-(2R.3S.5R.1'R,2'R)-2-(l-acetamido-2-hidroxi-2-ciclopropil)etil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico 1H RMN (DMSO-de) d 7.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.76 (m, 1H), 5.12 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.13 (tn, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 0.90 (m, 1H), 0.47 (m, 1H), 0.37 (m, 2H), 0.15 (m, 1H). MS: (M + H)+ = 283, (M+Na)+ = 305, (M-H)' = 281.
EJEMPLO 115 j rir -ir iftjlf- tt i r. •fa.ÉÉ.Mirf-irtr t? rtnirlJí Sal de áciid,o trifluoroacético de ácido (¿:)-{2R,3S.5R,1'R.2'R)«2» ^.-aceta^?idp-2-hidVoxi-4-metil)pentil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxíllco 1H RMN (DMSO-d6) d 7.71 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.83 (m, 1H), 5.06 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.59 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.07 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.3 Hz, 3H). MS: (M + H)+ = 299, (M+Na)+ = 321, (M-H)' = 297.
EJEMPLO 116 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (¿)-(2R.3S.5R.1'R)-2- ;etamido-2-hidroxi-2-metil)propil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico 116A Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R)-t- ^utoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-2-metil)propil-3-vinil-pirrolidina-5- oarboxílico Se hizo reaccionar el éster t-butílico de ácido (±)- (2R,3S,5R,1"R)-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-oxo)propil-3-vinil- pirrolidina-5-carboxílico (11 mg, 0.027 mmoles) con bromuro de metilmagnesio (3 M) (0.05 ml, 0.134 mmoles) en THF (21 ml) a 25°C reacción se extinguió con solución acuosa de cloruro (2 ml) y agua (2 ml) seguido por extracción utilizando diclorometano (2 X 5 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purifica, mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando acetat de etilo/hexano 2/1 para obtener el compuesto del título (rendimiento: 1.9 mg, 17%). MS: (M + H)+ = 427, (M-H)' = 425 1 16B Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)- 15 (2R.3S.5R.1 'R)-2-(1 -acetamido-2-hidroxi-2-metil)propil-3-vinil-pirrolidina- carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41 C, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'R)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-hidroxi-2- 20 metil)propil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamid?-2- hidroxi)butil-3-(cis-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 1.6 mg, 99%). 1H RMN (DMSO-d6) d 7.70 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 5.75 (m, 1 H), 25 5.02 (m, 2H), 4.37 (m, 1 H), 4.15 (m, 1 H), 3.61 (m, 1 H), 2.78 (m, 1 H), 2.41 l, f H), 1 .81 (s, 3H), 1 .20 (s, 3H), 1 .12 (s, 3H). MS: (M + H)+ = 271 , (M+23)+ = 293, (M-H)' = 269 EJEMPLO 117 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (+)-(2R.3S.5R.1 'R)-2-(1 acetamido-.2-hidroxi-2-etil)butil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico 1 17A Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R,1 'R)-t~ butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-hidroxi-2-etil)butil-3-vinil-pirrolidina-5- carboxílico Se hizo reaccionar el éster t-butílico de ácido (±)- (2R,3S,5R,1 'R)-t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-oxo)butil-3-vinil- pirrolidina-5— carboxílico (37 mg, 0.087 mmoles) con bromuro de etílmagnesio (3 M) (0.15 ml, 0.44 mmoles) en THF (5 ml) a 25°C durante 2 horas La reacción se extinguió con solución acuosa de cloruro de amonio saturada (5 ml) y agua (5 ml) seguido por extracción utilizando diclorometano (2 X 10 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de , se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificé cromatografía en columna con gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexano 2/1 para obtener el compuesto del título (rendimiento: 14 rag, 35%). * MS: (M + H)+ = 455, (M-H)' = 453 116B Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)- .3S.5R,1'R)-2-(1-acetamido-2-hidroxi-2-etil. butil-3-vinil-pirrolidina-5- carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41 C, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-2- t1l)butil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2- hWroxi)butil-3-(cis-propen-1 -i l)-pi rrolidin a-5-carboxí lico (rendimiento: 5.8 mg, 98%). 1H RMN (DMSO-de) d 7.62 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.03 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.88 (W, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.55-1.30 (m, 4H), 0.86 (m, 6H). MS: (M+H)+ =299; (M-H)' = 297 ! aéetamído)aJ4l-3-(cis-pro>en-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico 118A Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S)-1-t- butoxicarbonil-2-(1-acetamido)alil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5- .bO ?trboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 20K, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-formil)metil- 3*(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de 15 ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-3-metil)butil- 3-formil-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 15.3 mg, 61.4%). MS: (M + H)+ = 409.
TFA 118B Sal de ácido trifluoroacético de ácido j?-h (2R.3S.5R,1'S)-2-(1-acetamido)alit-3-(cis-propen-1-¡l)-pirrolidina-5- carboxílicQ 25 Se preparó el compuesto del título de conformidad con el descrito en el ejemplo 41 C, sustituyendo el éster t-butílico de (±)-(2R,3S,5R,1'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido)alil-3-(cís- propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico acid t -butil ester en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2,S)-1-t-butoxicarbonit-2-(1- acetam?do-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 13.1 mg, 100%). 1H RMN (DMSO-d6): d 1.58 (dd, 3H), 1.74 (dt, 1H), 1.88 (s, 3H), 241 (dt, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.56 (dd, 1H), 435 (dd, 1H), 4.70 (dd, 1H), 5.22-5.30 (m, 3H), 5.51 (m, 1H), 5.82 (m, 1H), 8.15 (d, 1H), 9.18 (br 10 S, 2H) MS: (M + H)+ = 253.
EJEMPLO 119 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (¿)-(2R.3S.5R.1'SV-2«(1- .LD acetamido-2-(cis y trans)buten-1-il)-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5- carboxílico 20 119A Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S)-1-t- b toxicarbonil-2-(1-acetamido-2-(cis v trans)buten-1-il)-3-(cis-propen-1- íH-pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 20K, sustituyendo el éster t-butílico de 25 ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-formil)metil- en lugar del éster t-butílico de 'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-3-met?l)butil- * 3-formil-pirrolidina-5-carboxílico y bromuro de etiltrifenilfosfonio por bromuro de metiltrifenilfosfonio .(rendimiento- 12.4 mg, 48.2%). 5 MS. (M + H)+ = 423 TFA 10 119B Sal de ácido tpfluoroacético de ácido (±)- f2R.3S.5R.1'S)-2-(1-acetamido-2-(cis v trans)b?ten-1-il)-3-(cis-propen-1- iO-pÍrrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el 15 método descrito en el ejemplo 41C, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-(cis y t?ans)buten-1-il)-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butox¡carbonil-2-(1- acetamido-2-hidroxi)butil-3-(c?s-propen-1-?l)-pirrolidina-5-carboxílico 20 (rendimiento: 11 8 mg, 100%). 1H RMN (DMSO-d6): 51.63 (dd, 3H), 1.66 (dd, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 2.41 (dt, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.50 (dd, 1H), 4.34 (dd, 1H), 4.95 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 539 (m, 1H), 5.53 (m, 1H), 568 (m, 1H), 8.21 (d, 1H), 9.18 (br s, 2H). 25 MS: (M+H)+ = 267 EJEMPLO 120 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (-fe)-(2R.3S.5R,1 ,S)»>2f(1' aoetamido-3,3-dimetil)alil-3-(cis-propen-1 -il)pjrroJidina-5-carboxílico 120A Ester t-butílico de ácido (±W2R.3S,5R.1 'S)-1 -t» butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-3,3-dimetil)alil-3- (cis-propen-1 *il)- Pirrolidina-5-carboxílico Acid t-Butvl Ester Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 20K, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (z)-(2R,3S,5R, 1 'S)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-formil)metil- 3-(cis-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2N,3R,5R, 1 'S)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-3-mettl)butil- 3-formil-pirrolidina-5-carboxílico y bromuro de isopropiltrifenilfosfonio por bromuro de metiltrifenilfosfonio (rendimiento: 8.2 mg, 25.9%). MS: (M + H)+ = 437 120B (±)-(2R.3S.5R.1 ,S)-2-(1 -acetamido-3.3-dimetil)alil-3-(cis- propen-1 -i )-pirrolidina-5-carboxílico Sé preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41 C, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-1-t-butoxicarbonÍI-2-(1-acetamido-3,3- dimetil)alil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t- butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1,R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1- acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico. ester (rendimiento: 7.5 mg, 100%). 1H RMN (DMSO-d6): 51.53 (dd, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.77 (s, 3H), 2.32 (dt, 1H), 3.07 (m, 1H), 3.39 (dd, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 5.07 (d, 1H), 5.15 (m, 1H), 5.44 (m, 1H), 8.06 (d, 1H). MS: (M + H)+= 281.
EJEMPLO 121 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S.5R,1'S)-2-(1- acetamido-2-(cis v trans)penten-1-il)-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5- carboxílico 121 A Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S)-1-t- butpxicarbonil-2-(1-acetamido-2 (-cis v trans)penten-1-il)-3-(cis-propen-1- ii>pirrolidina-5-carboxí ico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el l| áf descrito en el ejemplo sustituyendo el éster t-butílico de ácido ^)-(2R,?3S,5R,1,$)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-formil)metil-3-(c?s-jj>ropen-1-il)-pirrol¡dina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (i)-(2R,3R,dR,1'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-*#ß¡rmil-pirrotidina«5-carboxílico y bromuro de n-butil-trifenilfosfonio por bromuro de metiltrifenilfosfonio (rendimiento: 21.0 mg, 66.2%). MS: (M + H)+= 437.
TFA 121 B Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)- 2R.3S,5R,1'S)-2-(1-acetamido-2-(cis y trans) penten-1-A-3-(cis-propen-1-ii)-pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41 C, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-(cis y trans)penten-1-il)-3-(cis-propen-1-?l)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5N,1'R,2,S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico. Éster (rendimiento: 16.0 mg, 98.1 %). 1H RMN (DMSO-d6): 8 0.93 (t, 3H), 1.62 (dd, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.87 (r., 3H), 2.07 (m, 2H). 240 (m, 1H), 317 (m, 1H), 3.50 (rh, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 5.53 (m, 1H), 5.58 (m, 1H), 8.24 (d, 1H), 9.25 (b r s, 2H).
EJEMPLO 122 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (¿)-(2R.3S.5R.1 'S^2-ft >irrolidina-5-carbo> 10 122A Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'S)-1 -t- butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-4-(t-butildimetilsililoxi)-2-(cis v trans)bu|en- -?l)-3-(cis-propen-1 -?l)-pirrolidina-5-carboxí ico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo sustituyendo el éster t-butílico de ácido 15 (±)-(2N,3S,5R, 1 'S)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-formil)metil-3-(c?s- propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (á-)-(2R,3R,5N, 1 'S)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-3-metil)butil-3- f©rmil-pirrolidiná-5-carboxílico y bromuro de 4-(t-butildimetilsililoxi)- Abutiltrifenilfosfonio por bromuro de metiltrifenilfosfonio (rendimiento: 23 1 20 «ßg, 66.9%). MS: (M + H) + = 567.
TFA 122B Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)- (2R.3S.5R:1'S)-2-(1-acetamido-4-hidroxi-2-(cis v trans) buten-1-il)-3-(cts~ p¡ropen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41C, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-(cis y trans)-4-hidroxi-butenil-2-il)-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2,S)-1-t- b toxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)- pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 16.9 mg, >100%). 1H RMN (DMSO-d6): 51.67 (dd, 3H), 1.78 (dt, 1H), 1.91 (s, 3H), 2.44 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.47 (m> 2H), 5.01 (m, 1H), 5.26 (m, 1H), 5.54 (m, 2H), 5.63 (m, 1H), 8.32 (d, 1H), 9.27 (br s, 2H). MS: (M + H)+= 297.
EJEMPLO 123 Sal de ácido clorhídrico de ácido (¿V-(2R.3S,5R.1'S)-2-(1- aCetamido)butil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico TBDPSO- 123A Ester t-butílico de ácido (+)-(2R,3R.5R)-1-benci!-2-vinit- ßrt Se hizo reaccionar el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R)- t-bencil-2-vinil-3-hidroximetil-pirrolidina-5-carboxílico (30.8 g, 97.1 mmoles) con cloruro de t-butildifenilsilil (49.5 ml, 190.4 mmoles) e imidazol en diclorometano (650 ml) a 0 °C durante 1 hora. La reacción se extinguió con metanol seguido por extracción con diclorometano (6ÜO ml). La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando una mezcla cloroformo/hexano 2/1 para obtener el compuesto del título (rendimiento: 52.9 g, 98%). 1 H RMN (CDCI3) 7.62-7.67 (m, 4H), 7.32-7.44 (m, 6H), 7.25- 7.30 (m, 5H), 5.58-5.72 (m, 1 H), 5.06-5.14 (m, 2H), 3.90 (d, 1 H), 3.72- 3.78 (m, 1 H), 3.58-3.68 (m, 2H), 3.44-3.52 (m, 2H), 2.26-2.40 (m, 1 H), 2.10-2.23 (m, 1 H), 1 .68-1 .78 (m, 1 H), 1 .38 (s, 9H), 1 .03 (s, 9H). MS. (M + H) + = 556 123B Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R.1 'RS)-1 -beBcil-2- (1,2-di droxi)etil-3-t-butildifenilsililoximetil-pirrolidina-5-carboxílico Se hizo reaccionar el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R)- 1-bencil-2-vinil-3-t-butildifenilsililoximetil-pirrolidina-5-carboxílico (22.7 g, 41 mmoles) con OsO4 (4%) (2.5 ml, 0.7 % molar) y N-óxido de N-metil «torfolina (18.5 g, 2.77 eq.) en acetona (500 mt) y agua (60 ml) durante 411 horas a temperatura ambiente. La reacción se extinguió con solución * acuosa de Na2S2O3 al 10% (200 ml). La reacción se concentró al vacío y el residuo se dividió entre acetato de etilo/agua. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando 35% de acetato de etilo/hexano para obtener el compuesto del título (rendimiento: 1 1 g, 55%). 1 H RMN (DMSO-d6) S 7.58-7.63 (m, 5H), 7.40-7 48 (m, 7H), 7.20-7.35 (m, 3H), 4.41 -4.45 (m, 2H), 3.98 (d, 1 H), 3.75-3.84 (m, 2H), 3.50-3.68 (m, 2H), 3.43.46 (m, 1 H), 3.16-3.25 (m, 1 H), 2.97-3.0 (m, 1H), 2.09-2.28 (m, 1 H), 1 .62-1 .89 (m, 1 H), 1 .34-1 .39 (m, 1 H), 1 .30 (s, 9H), .98, .96 (2s, 9H) . MS: (M + H)+ =.590 123C Ester t-b?tílico de ácido (±)-(2R.3R.5R.1 'RS)-2-(1.2- d hidroxi)etÍI-3-t-butild?fenilsililoximetil-pirrolidina-5-carboxílico Se hizo reaccionar el éster t-butílico de ácido (±)- (2R,3R,5R, 1 *RS)-1 -bencil-2-(1 ,2-dihidroxi)etil-3-t-butildifenilsili?oximetil- pirrolidina-5-carboxíl?co (1 1 g, 18.7 mmoles) bajo 1 atmósfera de hidrógeno con 20% de Pd(OH)2/C (5 g) y en etanol (40 ml) se agitó vigorosamente durante 2.5 días a temperatura ambiente. La reacción se lavó con metanol (3x30 ml). El material filtrado. obtener el compuesto del título como un aceite (rendimiento: 8 g, 94%) 123D Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R.1'R)-1-t- bijtoxicarbonil-2-(1 .2-dihidroxi)etil-3-t-butildifenilsililoximetil-pirrolidii a-5- c^irboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 40D, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'RS)-2-(1 ,2-dihidroxi)etil-3-t-butildifenilsililoximetil- pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (2R,3R,5R, 1 'RS)-2-(1 ,2-dihidroxi)etil-3-acetoximetil-pirrolidina-5- carboxílico. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando 35% de acetato de etilo/hexano para obtener el compuesto del título (rendimiento: 20.5 g, 60%). 1 H RMN (DMSO-d6) 7.57-7.60 (m, 4H), 7.38-7.48 (m, 6H), 4.85,4.77 (2d, 1 H), 4.45-4.50 (m, 1 H), 4.02-4.10 (m, 1H), 3.80-3.95 (m, 1H), 3.73,3.68 (2s, 1 H), 3.45-3.67 (m, 2H), 3.18-3.28 (m, 2H), 2.36-2.46 (m, 2H), 1 .86, 1 .70 (2d, 1 H), 1.40, 1 35 (2s, 9H), 1 .32, 1 .26 (2s, 9H), 1.0,0.98 (2s, 9H). MS: (M + H)+ = 600 123E Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5N.1'R)-1-t- toxicarbor)il-2-(1 -metansutfoniloxi-2-acetoxi)etil-3-t- &ut?ldifenilsilitoximetil-pirrolidina-5-carboxílico Se hizo reaccionar el éster t-butílico de ácido (±)- (2R,3R,5R,1 'R)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 ,2-dihídroxi)etil-3-t- but?ldifenilsililoximetil-pirrolidina-5-carboxílico (20.5 g, 34.2 mmoles) con anhídrido acético (16.1 ml, 171 mmoles) y trietilamina (47.7 ml, 342 inmoles) en diclorometano (360 ml) a 0°C durante 16 horas. La reacción se trató con metanol (35 ml) durante 10 minutos y se diluyó con diclorometano (1300 ml). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con MgSO , se filtró y se concentró al vacío El residuo se hizo reaccionar con cloruro de metansulfonilo (4.0 ml, 51 .3 mmoles) y trietilamina (14.3 ml, 103 mmoles) en diclorometano (350 ml) a 0°C durante 1 .5 horas. La reacción se extinguió con agua (300 ml) y se diluyó con diclorometano (1200 ml). La capa orgánica se lavó con agua y Salmuera, se secó con MgSO , se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía con gel de sílice utilizando 30% de acetato de etilo/hexanos para obtener el compuesto del título (rendimiento: 23.8 g, 97%). 1 H RMN (DMSO-d6) 87.58-7.62 (m, 4H), 7.38-7.50 (m, 6H), ',12-5.26 (2m, 1 H), 4.06-4.25 (m, 3H), 4 00 (d, 1 H), 3.46-3.68 (m, 2H), 3.20,3 18 (2s, 3H), 2.402.48 (m, 1 H), 2 02, 1 .99, (2s, 3H), 1 .68-1 .88 (m, A i-.' #1), 1.42,1.36 (2s, 9H), 1.31,1.25 (2s, 9H), 1.00,0.98 (2s, 9H). 7 123F Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R.1iS)-1-t- b>utoxiGarbonil-2-oxiranil-3-t-butildifenilsililoximetil-pirrolidina-5- Ojarboxílico Se hizo reaccionar el éster t-butílico de ácido (±)- 10 (2R,3R,5R,1'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-metansulfoniloxi-2-acetoxi)etil-3-t- butíldifenilsililoximetil-pirrolidina-5-carboxílico (23.8 g, 33.1 mmoles) con carbonato de potasio (10.1 g, 66.2 mmoles) en metanol (160 ml) y THF (160 ml) a 25 °C durante 18 horas. La reacción se concentró al vacío, El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, se ¿C s có con MgSO , se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía con gel de sílice utilizando 25% de acetato de etilo/hexanos para obtener el compuesto del título, como un aceite (rendimiento: 16.7 g, 87%). 1H RMN (CDCI3) S 7.60-7.68 (m, 4H), 7.32-7.45 (m, 6H), 0 4.02-4.28 (m, 2H), 3.67-3.78 (m, 1H), 3.52-3.62 (m, 1H), 3.0-3.08 (m, 1H), 2.68-2.75 (m, 1H), 2.47-2.52 (m, 3h), 1.80-1.90 (m, 1H), 1.48,1.42 (2s, 9H), 1.37,1.35 (2s, 9H), 1.07,1.03 (2s, 9H). MS: (M+H)+ = 582 *"*" 123G Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R.1'S)-1-t- butoxi carbón i l-2-oxiranil-3-h id roximetil-pirrolidina-5-carboxí lico $ Se hizo reaccionar el éster t-butílico de ácido (£)- (2R,3R,5R,1'S)-1-t-butoxicarbonil-2-oxiranil-3-t-butildifenilsililoxímetil- pírrolidina-5-carboxílico (4.17 g, 7.2 mmoles) con fluoruro de tetrabutilamonio (1 M) (14 ml, 14.0 mmoles) en THF (7 ml) durante 20 minutos a 0°C después durante 1.5 horas a 25°C. La reacción se 10 concentró al vacío el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con solución reguladora pH 7.0 y salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía con gel de sílice utilizando 50% de acetato de etilo/hexanos para obtener el compuesto del título, como un aceite (rendimiento: 2.4 g, 97%). 15 1H RMN (DMSO-d6) 5 4.72-4.78 (m, 1H), 3.94-4.05 (m, 2H), 3.35-3.47 (m, 1H), 3.18-3.28 (m, 1H), 3.03-3.08 (m, 1H), 2.632.73 (m, 1H), 2.37-2.44 (m, 1H), 2.30-2.36 (rn, 1H), 2.08-2.20 (m, 1H), 1 58-1.75 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.37,1.34 (2s, 9H). MS. (M + H)+ = 344, (M + Na)+ = 366 20 123H Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R.1'S)-1-t- 5 hutoxicarbonil-2-oxiranil-3-formil-pirro!idína-5-carboxí!ico Se hizo reaccionar el éster t-butílico de ácido (±)- ^R,3R,5R,15S)-1 -t-butoxicarbonil-2-oxiranil-3-hidroximetil-pirrolidina-5- cárboxílico (2.4 g, 7.0 mmoles) y trietilamina (3.9 mL 28.0 mmoles) en diclorometano (70 ml) a 0°C con complejo de trióxido de azufre-piridina t (3.35 g, 21 .0 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (21 ml) mediante adición por goteo seguido por reacción durante 3 horas adicionales. La reacción Se extinguió con agua (50 ml) y se diluyó con acetato de etilo (200 ml). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (rendimiento: 2.2 g). 1 H RMN (DMSO-d6) (rotámeros) d 9.58 y 9.56 (2s, 1 H), 4.70 y 4.53 {2m, 1 H), 3.96 (dd, J = 1 .4, 9.2 Hz, 1 H), 3.25-3.20 (m, 1 H), 2.91 (m, , 1 H), 2.71 (m, 1 H), 2.50-2.28 (m, 3H), 1 .42, 1 .37, 1 .34, y 1 .30 (4s, 18H). MS: (M-H)" = 340 1231 Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'S)-1 -t- b ttoxicarbonil-2-oxiranit-3-vinit-pirrolidina-5-carboxílico Se preparó trifenilfosforanilidenmetil ílido (17.6 mmoles) haciendo reaccionar bromuro de metiltrifenilfosfonio (12.63 g, 35.4 mmoles) y ter-butóxido de potasio (1 M) (17.6 ml, 17.6 mmoles) en THF (70 ml) durante 1 hora a 25°C. A la solución anterior se agregó éster t- butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-1 -t-butoxicarbonil-2-oxiranil-3-formil- g, 6.5 mmoles) en THF (10 ml) a 0°C y se reacción se extinguió con solución saturada de cloruro de amonio (50 ml) y se diluyó con acetato de etilo (200 ml). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con MgSO4, se filtro y se concentró al vacío El residuo se purificó mediante cromatografía con gel de sílice utilizando 10% de acetato de etilo/hexanos para obtener el compuesto del título (rendimiento- 2 g, 84%). 1 H RMN (DMSO-d6) d 5.80-5.95 (m, 1 H), 5.08 (d, 1 H), 4.94- 5.04 (1 H), 4.00-4.07 (m, 1 H), 3.59,3.90 (2t, 1 H), 3 07-3.16 (m, 1 H), 2.73- 2.81 (m, 1 H), 2.65-2.72 (m, 1 H), 2.35-2.48 (m, 1 H), 1 .59-1 .76 (m, 1 H), 1.42 (s, 9H), 1.38, 1 .35 (2s, 9H) MS: (M+H)+ = 340 123J Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'R)-1 -t- bUtoxicarbonil-2-(1 -metansulfoniloxi-3-azido)etil-3-vinil-pirrolidina-5- oatboxílico Se hizo reaccionar el éster t-butílico de ácido (±)- (2R,3S,5R, 1 'S)-1 -t-butoxicarbonil-2-oxiranil-3-vinil-pirrolidina-5- carboxílico (1 72 g, 5.1 mmoles) y cloruro de amonio (1 .36 g, 25 4 mmoles) en etanol (45 ml) y agua (5 ml) con azída de litio (1.2 g, 24 5 mmoles) durante 7 horas a 50°C. La reacción se concentró al vacío y se diluyó con acetato de etilo (200 ml). La capa orgánica se lavó con agua y y se concentró al vacío. El residuo ( .1 g) se disolvió en diclorometano (50 ml) y se hizo reaccionar con cloruro de metansulfonilo (0.8 ml, 10.2 mmoles) y trietilamina (2.8 ml, 20.4 mmoles) durante 0.5 horas a 0°C. La reacción se extinguió con solución acuosa de bicarbonato de sodio (50 ml) y se diluyó con acetato de etilo (200 ml). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró al vacío El residuo se purificó mediante cromatografía con gel de sílice utilizando 10% de acetato de etilo/hexanos para obtener el compuesto del título (rendimiento: 1.87 g, 80%). 1 H RMN (DMSO-d6) d 5.77-5.98 (m, 1 H), 4.94-5.1 1 (m, 3H), 4,12-4.19 (m, 1 H), 3.99-4.06 (m, 1 H), 3.66,3.71 (2d, 1 H), 3.25,3.22 (2ss 3H), 2.92-3.02 (m, 1 H), 2.55-2 63 (m, 1 H), 1 .68-1 .82 (m. 1 H), 1 .45, 1 .42 (2s, 9H), 1.38, 1 .36 (2s, 9H) MS: (M+H)+ = 461 123K Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S .5R.1 'S)-1 -t- bjutoxicarbonil-2-aziridinil-3-vinil-pirro!idina-5-carboxí!ico Se hizo reaccionar el éster t-butílico de ácido (±)- (2R,3S,5R, 1 'S)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -metansulfoniloxi-3-azido)etil-3- vinil-pirrolidina-5-carboxílico (2.1 2 g , 4.6 mmoles) con trifenilfosfina (1.81 g, 6.9 mmoles) en THF (30 ml) y agua (7 5 ml) a 65°C durante 1 hora. La tcteién se concentró al vacío y se volvió a disolver en acetato de etilo " 3*0 ml). La oapa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con fcjQSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó medíante f ciromatografía con gel de sílice utilizando 4% de metanol en " 5 clorometano para obtener 2 g del compuesto del título crudo que contiene aproximadamente 60% de producto y 40% de Ph3PO el oual se Utilizó directamente para la acilación. 1 H RMN (DMSO-d6) d 5.78-5.5.98 (m, 1 H), 4.12 (d, 1 H), 3.42.3.19 (2d, 1 H), 2 53-2 73 (m, 2H), 2.00-2 15 (m, 1 H), 1 68-1 76 (m, 10 1H), 1 .62-1.68 (m, 1 H), 1 .41 (s, 9H), 1 .37, 1 .36 (2s, 9H). MS: (M + H)+ = 339, (M + Na)+ = 361 . 123L Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'S)-1 -t» fet toxicarOon?l-2-fN-acetilaziridinil)-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico Se hizo reaccionar el éster t-butílico de ácido (±)- (fR,3S,5R, 1 'S)-1 -t-butoxicarbonil-2-aziridinil-3-vinil-pirrolidina-5- 20 earboxílico (1 .03 g, 3.1 mmoles) con anhídrido acético (0.42 ml, 4 7 mmoles) y trietilamina (1 3 ml, 9.3 mmoles) en diclorometano (30 ml) a *2§°C durante 1 hora. La reacción se extinguió con agua (50 ml) y se diluyó con acetato de etilo (200 ml). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con MgSO , se filtró y se concentró al vacío. El residuo 25 se purificó mediante cromatografía con gel de sílice utilizando 20% de fttetato de etilo/hexanos para obtener el compuesto del título Rendimiento: 0.75 g, 64%). 1 H RMN (DMSO-d6) d 5.78-5.98 (m, 1 H), 5.05 (d, 1 H), 4,98,4.94 (2d, 1 H), 4 12-4.20 (m, 1 H), 3.54,3 42 (2dd, 1 H), 2.54-2.9$ (m, tN), 2.40,2.49 (2d, 1 H), 2.15,2.19 (2d, 1 H), 2.02, 2.04 (2s, 3H), ,l f-1.82 ?ís ( , 1 H), 1.42 (s, 9H), 1 .48, 1 .45 (2s, 9H). * " MS: (2M+Na)+ = 783 123M Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'S)-1 -t- butoxicarbonil-2-(1 -acetamido)butil-3-vinil-pirrol?dina-5-carboxílico A una suspensión de complejo de bromuro de cobre (l)-sulfuro ie dimetilo (0.051 g, 0.248 mmoles) en THF (1.0 ml) a 0 0C se agregó bromuro de etilmagnesio (1 M) (1 .0 ml, 1.0 mmoles) en THF. Después de agitar durante 10 minutos a 0 0C, se agregó una porción de esta solución (0.60 ml) ,gota a gota, a una solución de éster t-butílico de ácido (±)- (2R,3S,5R,1 'S)-1 -t-butoxicarbonil-2-(N-acetilaziridinil)-3-vinil-pirrol?dina- 5**carboxílico (0.020 g, 0.053 mmoles) en THF (0.40 ml) a -78°C. Después de agitar durante 20 minutos a -78°C, la reacción se calentó hasta 0°C y so agitó durante 30 minutos. La reacción se extinguió con solución saturada de cloruro de amonio (1.0 ml) y se diluyó con acetato de etilo (10 ml). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró al vacío El residuo se purificó mediante ccomatograf a con gel de íf?ce utilizando un gradiente de 0-75% de acetato de etilo/hexanos para obtener el compuesto del título (rendimiento: 0.004 g, 19%). 1H RMN (DMSO-d6) (rotámeros) d 7.48 (d,*J = 9.5 Hz, 1H), 5.98-5.80 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 2H), 4.45-4.25 (m, 1H), 3.96-3.911 (m, 1H), 3.60-3.57 y 3.53-3.50 (2m, 1H), 2.91-2.76 (m, 1H), 2.59-2.42 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.73-1.59 (m, 1H), 1.42 y 1.41 (2s, 9H), 1.40-1.15 (m, 4H), 1.37 y 1.34 (2s, 9H), 0.89-0.82 (m, 3H) MS: (M-H)- = 409, (M + H)+ = 411 HCl 123N Sal de ácido clorhídrico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S)-2- (1-acetamido)butil-3-vini!-pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 1 K, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido)butil-3-vinil- pirrolídina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-metoximetil-pirrolidina-5- carboxílico (rendimiento: 3.1 mg, 99%). 1H RMN (DMSO-d6) d 8.11 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.76-5.69 (m, 1H), 5.16 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 1.5, 10.3 Hz, 1H), 4.30 (dd, J * 7.3, 9.8 Hz, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.50 (dd, J = 5.9, 9.8 Hz, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.52-1.18 (m, 4H), )- = 253, (M+H)+ = 255 EJEMPLOS 124-130 HCl Se prepararon los siguientes compuestos del título en dos %$} lapas de conformidad con los métodos descritos en los ejemplos 123M y 123N, los reactivos indicados y sus métodos de preparación respectivos St sustituyen en lugar del dietilcuprato y su preparación en el ejemplo 123M para el paso 1 .
EJEMPLO 124 HCl 0 Sal de ácido clorhídrico de ácido (±)-(2R.3S.5R,1 'St-2-(1 - acetamido)hexil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el reactivo de organocuprato a partir de un reactivo de Grignard y de una cantidad catalítica de complejo de bromuro de cobre(l)-sulfuro de dimetilo de conformidad con los métodos descritos 5 en el ejemplo 123M , sustituyendo cloruro de butilmagnesio 2M por ?ur© do etilmagnesio 1M. 1H RMN (MeOD-d3) d 5.82-5.70 (m, 1H), 5.29 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 1.3, 10.2 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 7.5, 10.2 Hz, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 3.4, 9.8 Hz, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.08* 1.97 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.62-1.31 (m, 8H), 0.91 (t, J = 6.4 Hz, 3H) MS: (M-H)- = 281, (M + H)+ = 283 EJEMPLO 125 Sal de ácido clorhídrico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S?\-2»(1-aeetamido-4-metil)pentil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el reactivo de organocuprato a partir de un reactivo de Grignard y de una cantidad catalítica de complejo de bromuro de cobre (l)-sulfuro de dimetilo de conformidad con los métodos descritos en el ejemplo 123M, sustituyendo cloruro de iso-butilmagnesio por bromuro de etilmagnesio. 1H RMN (MeOD-d3) d 5.83-5.71 (m, 1H), 5.29 (dd, J « 0.7,17.0 Hz, 1H), 5.17 (dd, j=0.7, 10.2 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 7_5, 10.2 H2, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 3.4, 9.8 Hz, 1H), "3.01 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.08-1.97 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.65-Í.10 (m, 5H), 0.91 (d, J * 6.4 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 3H) (M + H)+= 283 EJEMPLO 126 Sal de ácido clorhídrico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S?-2»(1- aßetamido-3.3dimetil)butil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el reactivo de organocuprato a partir de un reactivo de Grignard y de una cantidad catalítica de complejo de bromuro de cobre(l)-sulfuro de dimetilo de conformidad con los métodos descritos en el ejemplo 123M, sustituyendo cloruro de ter-butilmagnesio 1M por bromuro de etilmagnesio 1M. 1H RMN (MeOD-d3) d 5.84-5.71 (m, 1H), 5.31 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.39-4.33 (m, 2H), 3.66 (dd, J = 3.4, 9.8 Hz, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.57 (1-1, 1H), 2.08-1.97 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.55 (dd, J = 9.5, 14.6 Hz, 1H), 1.42 (dd, J = 1.4, 14.6 Hz, 1H), 0.95 (s, 9H) (M+H)* = 283 EJEMPLO 127 f Sal de ácido clorhídrico de ácido (±)-(2 ,3S.ßR.1'SV-2*(1- ácetamido*2-fenil)etil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico Se preparó difenilcuprato de litio de conformidad con ei método descrito por Lipshutz, B H. en Orqanometallics in Svnthesis: Schlosser, M., Ed., Wiley and Sons: Nueva York, 1994; p.292. Este cuprato se utilizó de conformidad con los métodos descritos en el ejemplo 123M, sustituyendo difenilcuprato de litio en lugar del complejo de dtetilcuprato derivado del reactivo de Grignard. 1H RMN (MeOD-d3) d 7.35-7.21 (m, 5H). 5.87-5.75 (m, 1H), S.37 (d, J = 416-6 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 1.0, 10.2 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.37 (dd, J = 7.5, 9.8 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 3.7, 9.8 Hz, 1H), 3.11 (m, fH), 2.97 (dd, J = 6.1, 14.2 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 9.5, 14.2 Hz, 1H), 2.59 <m, 1H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.93 (s, 3H) (M-H)- = 301, (M + H)+ = 303 EJEMPLO 128 Sal de ácido clorhídrico de ácido (±)-(2R.3S,5R.1'SV-2-(1- a partir de un reactivo de Grignard y de una cantidad catalítica de complejo de bromuro d cobre(l)-Sulfuro de dimetilo de conformidad con los métodos descritos e« el ejemplo 123M, sustituyendo cloruro de fenetilmagnesio 1 M en lugar tfe bromuro de etilmagnesio 1 M. 1 H RMN (MeOD-d3) d 7.29-7.13 (m, 5H), 5.77-5.65 (m, 1 H), 5.24 (d; J = 16.6 Hz, 1 H), 5.13 (dd, J = 1 .0, 9.8 Hz, 1 H), 4.33 (dd. J = 7.5, 10.2 Hz, 1 H), 4.22 (m, 1 H), 3.62 (dd, J = 3.4, 9.8 Hz, 1 H), 2.98 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.54 (m, 1 H), 2.06-1.95 (m, 1 H), 2.03 (s, 3H), 1.79- 1.55 (m, 4H) (M-H)- = 329, (M + H)+ = 331 EJEMPLO 129 Sal de ácido clorhídrico de ácido (±M2R.3S.5R.1 'S)-2»(1 - acetamido-3-fenil)butil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el reactivo de organocuprato a partir de un «ßactivo de Grignard y de una cantidad catalítica de complejo de bromuro d.e cobre (l)-sutfuro de dimetilo de conformidad con los métodos descritos en el ejemplo 123M, sustituyendo cloruro de bencilmagnesio 2M en lugar de etílmagnesio 1 M. 1 H RMN (MeOO-dS) d 7.30-7.1.7 (m, .5H), 5.82-5.70 (m, 1 H), ,28 (d, J = 17.0 Hz, 1 H). 5.1| (ß, J = 1 1.2 Hz, 1 H), 4.33 (dd, J = 7.5, 10.2 Hz, 1 H), 4.18 (m, 1 H), 3.64 (dd, J = 3.4, 9.8 Hz, 1 H), 3.01 (m, 1 H), 2.78 (m, 1 H), 2.66-2.50 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.07-1.85 (m, 3H) (M-H)- = 315, (M + H)+ = 317 EJEMPLO 130 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R,3S,5R.1 'S>-2*(1 acetamido-2-propen-2-¡l)etil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico 130A Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'S)-1 -t- butpxicarbonil-2-(N-t-butoxicarboni!aziridini!)-3-vinil-pirrolidina-5- carboxílico Se hizo reaccionar el éster t-butílico de ácido (±)- (2R,3S,5R, 1 'S)-1 -t-butoxicarbonil-2-aziridinil-3-vinil-pirrolidina-5- carboxílico (0.058 g, 0.17 mmoles) con di-t-butildicarbonato (95 mg, 0.44 mmoles) y trietilamina (0.12 ml, 0.86 mmoles) en diclorometano (2.0 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se extinguió con de sodio (1.0 ml) y se diluyó con rgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con MgSO , se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía con gel de sílice utilizando un gradiente de 0-15% de acetato de etilo/diclorometano para obtener el compuesto del título (rendimiento: 0.060 g, 80%). 1H RMN (DMSO-d6) (rotámeros) d 5.97-5.78 (m, 1H), 5.06- 4.93 (m, 2H), 4.15 (dd, J = 2.0, 9.8 Hz, 1H), 3.40-3.28 (m, 1H), 2.94-2.49 (m, 3H), 2.39 y 2.33 (2d, J = 6.1, 6.4 Hz, 1H), 2.17 y 2.11 (2d, J = 3.7, 10 3,4, 1H), 1.81-1.69 (m, 1H), 1.42-1.36 (m, 27H) MS- (M + Na)+= 461 (débil) 130B Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S)-1-t- ff tooicafonil^-fl-N-t-butoxicarbonilammo^-propen^-iOetil-S-vinil- 20 pkroHdina-d-carboxílico A una suspensión de complejo de bromuro de cobre(l)-sulfuro de dimetilo (0.026 g, 0.127 mmoles) en THF (1.0 ml) at 0°C. se agregó bromuro de isopropenilmagnesio (0.5M) (1.0 ml, 0:50 mmoles) en THF. Oospués de agitar durante 10 minutos a 0 °C, la mezcla se enfrió a -78 25 °C y se agregó una solución de éster t-butílico de ácido (±)- *S)-1-t-butoxiéar oéil-2-(N«-t-butoxicarbonilaziridinil)-3-vinil- p^i?lídina-5-carboxílico (0.030 g, 0.068 mmoles) en THF (1 .0 ml) ,gota a gpta, . Después de agitar durante 10 minutos a -78°C, la reacción se calentó hasta O °C y se agitó durante 2 horas. La reacción se extinguió con solución saturada de cloruro de amonio (1 .0 ml) y se diluyó con acetato de etilo (10 ml). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía con gel de sílice utilizando un gradiente de 0-10% de acetato de etilo/diclorometano para obtener el compuesto 10 del título (rendimiento: 0.026 9, 79%). 1 H RMN (DMSO-d6) (rotámeros) d 6.64 (m, 1 H), 5.96-5.76 (m, 1 H), 4.98-4.89 (m, 2H), 4.76-4.68 (m, 2H), 4.40-4.25 (m, 1 H), 3.94 (m, 1 H), 3.60-3.53 (m, 1 H), 3.02-2.86 (m, 1 H), 2.62-2.42 (m, 1 H), 2.10-1 .99 (m, 2H), 1 .72 y 1.70 (2s, 3H), 1.72-1 .55 (m, 1 H), 1.44-1 .34 (m, 27H) 15 MS: (M-H)- = 479, (M + H)+ = 481 130C Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'S)-1-t- ^toxicarbonil-2-(1 -N-t-butoxicarbonilacetamido-2-propen-2-il)etil-3-vinil- Pifrolidina-5-carboxílico Se hizo reaccionar el éster t-butílico de ácido (±)- f2R,3S,5R, 1 'S)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -N-t-butoxicarbonilamino-2-propen- t etil-3-vlhil-pirrolidina-5-carboxílico (0.024 g, 0.050 mmoles) con hexametildísilazida de litio (1 M) (0.60 ml, 0.60 mmoles) en THF (2.0 ml) a -25°C durante 1 hora. Después se agregó a la reacción anterior cloruro de acetilo (0.085 ml, 1 .20 mmoles) a -25°C y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La reacción se extinguió con solución saturada de bicarbonato de sodio (2.0 ml) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía con gel de sílice utilizando un gradiente de 0-15% de acetato de etilo/hexanos para obtener el compuesto del título (rendimiento: 0.015 g, 58%) junto con material de partida sin reaccionar. 1 H RMN (DMSO-d6) (rotámeros) d 6.01 -5.84 (m, 1 H), 4.99- 4.89 (m, 2H), 4.76-4.58 (m, 3H), 4.33 y 4.23 (2d, J = 7.8, 8.1 Hz, 1 H), 4.13-4.04 (m, 1 H), 2.69 (m, 1 H), 2.62-2.42 (m, 1 H), 2.29 (br s, 3H), 2.35- 2.14 (m, 2H), 1 .76-1 .55 (m, 1 H), 1 .60 (s, 3H), 1 .50-1 .35 (m, 27H) MS: (M + H)+ = 523 130D Sal de ácido trifluoroacético de ácido lÉ?: (2R.3S,5R, 1 'S)-2-(1 -acetamido-2-propen-2-i!)etil-3-vinil-pirrolidina-5- Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41C, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5N,rS)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-N-t- 5 butoxicarbonilacetamido-2-propen-2-il)etil-3-vintl-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t- j utd?icarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)- p$rrolidina-5-carboxílico. (rendimiento: 12 mg, 99%). 1H RMR (MeOD-d3) d 5.83-5.70 (m, 1H), 5.30 (dd, J = 0.7, 10 17.0 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 10.2 Hz. 1H), 4.79 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.46 ( , 1H), 4.30 (dd, J = 7.8, 9.8 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 3.7, 9.8 Hz, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.40-2.19 (m, 2H), 2.08-1.96 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.76 (S, 3H) (M-H)- = 265, (M+H)+ = 267 15 EJEMPLOS 131-135 20 Se prepararon los siguientes compuestos del título en 4 pasos de conformidad con los métodos descritos en el ejemplo 130, los reactivos indicados para el paso 1 y sus métodos de preparación respectivos se sustituyen en lugar del cuprato de isopropenilo y su 5 preparación en 130B.
EJEMPLO 131 TFA Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'Sl-2- M-acetamido-1-(cis y trans)-propen-1-¡l)etil-3-vinil-p¡rrolidina-5- csarboxílico Se preparó el reactivo de organocuprato a partir de un reactivo de Grignard y de una cantidad catalítica of complejo de bromuro de cobre (l)-sulfuro de dimetilo de conformidad con los métodos descritos en el ejemplo 130B, sustituyendo bromuro de 1-propenilmagnesio 0.5M (mezcla de isómeros cis y trans) en lugar de bromuro de isopropenilmagnesio 0.5M. 1H RMN (MeOD-d3) (relación 2:1 de trans:cis) d 5.81-5.54 (m, 2H), 5.43-5.30 (m, 1H), 5.33-5.27 (m, 0.33H, isómero cis), 5.31-5.25 (m, 066H, isómero trans), 5.20-5.15 (m, 1H), 4.26-4.17 (m, 2H), 3.65 (dd, J = 3.4, 9.8 Hz, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.58-2.48 (m, 1H), 2.45-2.19 (m, 2H), 2.08^1.94 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.68 (m, 2H, isómero trans), 1.63 (m, 1 H, isómero cis) (M-H)- = 265, (M + H)+ = 267 EJEMPLO 132 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (+)-(2R.3S.5R.1'S)-2- (1-acetamido-2-alil)metil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el reactivo de organocuprato a partir de un reactivo de Grignard y de una cantidad catalítica de complejo de bromuro de cobre (l)-sulfuro de dimetilo de conformidad con los métodos descritos én el ejemplo 130B, sustituyendo bromuro de vinilmagnesio 1 M en lugar de bromuro de isopropenilmagnesio 0.5M. 1 H RMN (MeOD-d3) d 5.83-5.70 (m, 2H), 5.28 (d, J = 17.0 Hz, 1 H), 5.19-5.13 (m, 3H), 4.28 (m, 1 H), 4.19 (dd, J = 8.5, 9.1 Hz, 1 H), 3.66 (dd, J = 3.4, 9.5 Hz, 1 H), 2.99 (m, 1 H), 2.57-2.48 (m, 1 H), 2.44-2.26 (m, 2H), 2.05-1.93 (m, 1 H), 2.01 (s, 3H) (M + H)+ = 253 EJEMPLO 133 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'S)-2- (f-acetamido)-2-(1 -buten-2-YII)etil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el reactivo de organocuprato a partir de un reactivo de Grignard y de una cantidad catalítica de complejo de bromuro de cobre(l)-sulfuro de dimetilo de conformidad con los métodos descritos ejemplo 1$ B, sustituyendo bréDHiro de 1-buten-2-ilmagnesio 0.5 en lugar de bromuro de isopropenilmagnesio 0.5M, 1H RMN (MeOD-d3) d 5.81-5.73 (m, 1H), 5.30 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.31 (dd, J = 7.6, 9.8 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 3.2. 9.8 Hz, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.59-2.53 (,m, 1H), 2.38 (dd, J = 5.9, 14.9 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 9.5, "M.9 Hz, 1H), 2.07 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.05-1.99 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.05 (t, J = 7.6 Hz, 3H) (M + H)+ = 281 EJEMPLO 134 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S)-2- - ^|-acetamido-2-ftrans-2-buten-2-il)etii-3-vinil-pirrolidina-5-carboxíl co Se preparó el reactivo de organocuprato a partir de un «¡activo de Grignard y de una cantidad catalítica de complejo de bromuro de cobre (l)-sulfuro de dimetilo de conformidad con los métodos descritos en el ejemplo 130B, sustituyendo bromuro de 1-metil-1-propenilmagnesio 0.5M en lugar de bromuro de isopropenilmagnesio 0.5M. 1H RMN (MeOD-d3) d 5.83-5.71 (m, 1H), 5.41 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 17.3 Hz, 1H). 519 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.31 (dd, J = 7.5, 9.8 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 4.0, 9.8 Hz, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.46 (dd, J = 9.5, 13.9 Hz, 1H), 2.26 (dd, J = 5.8, , 2.09-1.99 (m, 1H>,-&0 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 5.59 (d, J * (M+H)+ = 281 EJEMPLO 135 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (tí- J2R.3S.5R.1^S.3'RS)-2-(1-acetamido-3-metil)pentil-3-vinil-pirrolidina-ß- carboxílico Se preparó el reactivo de organocuprato a partir de un 15 reactivo de Grignard y de una cantidad catalítica de complejo de bromuro de cobre(l)-sulfuro de dimetilo de conformidad con los métodos descritos en el ejemplo 130B, sustituyendo bromuro de sec-butilmagnesio 2M en lugar de bromuro de isopropenilmagnesio 0.5M. 1 H RMN (MeOD-d3) (mezcla 1 : 1 de los isómeros metílicos) 8 20 5.82-5.69 (m, 1 H), 5.27 (d, J = 17.0 Hz, 0.5H), 5.25 (d, J = 17.0 Hz, 0.5H), 5.15 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.33 (m, 1 H). 4.18 (dd, J = 2.7, 7 5 Hz, 0.5H), 4.15 (dd, J = 3.0, 7.8 Hz, 0.5H), 3.62 (dd, J = 3.1 , 9.8Hz, 0.5H), 3.57 (dd, J = 4.07, 9.8 Hz, 0.5H), 2.97 (m, 1 H), 2.57-2.47 (m, 1 H), 2.03- 1.92 (m, 1 H), 2.03 (s, 1 .5H), 2.02 (s, 1 .5H), 1 .72-1 .06 (rn, 5H), 0.95-0.86 5 (m, 6H) EJEMPLO 136 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'RS^2-(1- etamido-1 -(N-metil-N-bencilcarbamoil)metil-3-vinil-pirrolidina-5- carboxílico 136A Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'R)-1-t- butoxicarbonil-2-(1 -acetamido- 1 -carboxil) metil-3- vinil-pirrolidina-5- carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método del ejemplo 2B sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)- (2R,3S,5R, 1 'R)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-1 -formil)metil-3-vinil- pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)- (2R,3R,5R,1 'S)-1 -bencil-2-(1 -acetamido-3-etil)pentil-3-formil-pirrolidírva-5- carboxílico. 136B Ester t-butilico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'RS)-1 -t- butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-(N-metil-N-bencilcarbamoil)metil-3-yinil- pirrolidina-5-carboxí ico * Se hizo reaccionar el éster t-butílico de ácido (±)- f2R,3S,5R,1 'R)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-1 -carboxil)metil-3-vinil- rrólidina-5-carboxílico (36 mg, 0.09 mmoles) con N-metil-N-bencilaminja (12 mg, 0.26 mmoles), dimetilaminopiridina (1 mg, 0.008 mmoles) y 5 clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (30 mg, 0.16 mmoles) en DMF (3 ml) a 25°C durante 16 horas. La reacción se extinguió con agua (3 ml) y se diluyó con acetato de etilo (20ml). La capa orgánica * lavó con agua, y salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía con ge! 0 $e sílice utilizando 50% de acetato de etilo/hexanos para obtener el compuesto del título. MS: (M + H) +=516, (M-H)- =514. 136C Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)- 0 2R.3S.5R.1 'RS)-2-(1 -acetamido-1-(N-metil-N-bencilcarbamoil)metil-3- ?Ínil-pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el nlétodo descrito en el ejemplo 41 C, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'RS)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-(N-metil-N- 5 &Éncilcarbamoil)metil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t- 1- cetam?d?^2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 7 mg, 95%). 1H RMN (DMSO-d6) d 8.52 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.30 (m, 5H), 5.65 (m, 1H), 5.12 (m, 4H), 4.62 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 2.90 (S, 3H), 2.20 (m, 2H), 1.96 (s, 3H). MS: (M + H)+ =360, (M+23)+ =382 EJEMPLO 138 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R)-2-(1 a€e amido-2-(N-fenil-carboniloxi)etil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico 138A Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R)-1-t- brutoxicarbopil-2-(1-acetamido-2-N-fenil-carboniloxi)etil-3-vinil-pirrolidir|a- i»carboxílico Se hizo reaccionar el éster t-butílico de ácido (±)- fSR,3S,5R,1'R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)etil-3-v¡nil- plrrolidina-5-carboxílico (18 mg, 0.045 mmoles) con isocianato de fenilo (16 mg, 0.14 mmoles) y piridina (0.1 ml) en THF (3 ml) a 25°C durante 16 horas. La reacción se extinguió con agua (2 ml) y se diluyó con acetato de etilo (10 ml). La capa orgánica se lavó con agua, y salmuera; se secó se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía con gel de sílice utilizando 50% de acetato de etilo/hexanos para obtener el compuesto del título (rendimiento-7.5 mg, 33%). MS: (M + H)+ = 518, (M-H)- = 516 138B Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)- 2R.3S.5R.1'R)-2-(1-acetamido-1-(N-fenilcarboniloxi)etil-3-vinil- pÍrrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41C, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamído-2-N-fenil- carboniloxi)etil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1"R,2'S)-1-t-butox¡carbonil-2-(1-acetamido-2- hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 4 mg, 95%). 1H RMN (DMSO-d6) d 8.36 (4, J = 9.7 Hz, 1H), 7.30 (m, 5H), 5.78 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.14 (, 2H), 3.58 (m, 1H), 2.88 (m. 1H), 2.27 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.88 (s, 3H) MS: (M + H)+ = 362, (M + 23)+ = 384, (M-H)- = 360, (M + 35)- = EJEMPLO 139 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (S 2ft.3S.5R.1 'R »2-"(<« a,cetamido-1 -isobutiriloxi)etil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico 139A Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'R)-1-t- ^utQxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-isobutiriloxi)etil-3-vinil-pirrolidina-5- arboxílico Se hizo reaccionar el éster t-butílico de ácido (±)- (2R)3S,5R, 1 'R)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-hidroxi)etil-3-vinil- pirrolidina-5-carboxílico (15 mg, 0.04 mmoles) con cloruro de isobutirilo (8 mg, 0.08 mmoles) y trietilamina (8 mg, 0.08 mmoles) en diclorometano (4 ml) a 0*C durante 2 horas. La reacción se extinguió con agua (3 ml) y se diluyó con acetato de etilo (20 ml). La capa orgánica se lavó con agua, y salmuera, se secó con MgSO , se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía con gel de sílice utilizando 3t>% de acetato de etilo/hexanos para obtener el compuesto del título (rendimiento: 1 1 mg, 63%). MS: (M+H)+ = 469, (M-H)- = 467 139B Sal de ácido trifluoroacético de ácido (a> (2R.3S.5R.1'R)-2-(1-acetamido-1-isobutiriloxi)etil-3-vinil-Pirrolidina-5- carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41 C, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2- isobutiriloxi)etil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t- butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonii-2-(1- acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico ^fendimiento: 6.0 mg, 96%). 1H RMN (DMSO-d6) d 8.00 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.63 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 1.78 (s, 3H). MS: (M+H)+ = 243, (M+23)+ =265, (M-H)- =241 EJEMPLO 140 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±M2R.3S.5R.1'RI->2«(1- acetamido-2-N-etil-tiocarboniloxi)etil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico * t"t » • I 140A Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'R)-1-t- butQxicarbontl-2-(1 -acetamido-2-N-etil-tiocarboniloxi)etil-3-vinil- Pirrolidina-5-carboxí ico Se hizo reaccionar el éster t-butílico de ácido (±)~ (2R,3S,5R, 1 'R)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-hidroxi)et?l-3-vinil- pirrolidina-5-carboxílico (17 mg, 0.04 mmoles) con isotiocianato de etilo (19 mg, 0.21 mmoles) en piridina (2 ml) a 70°C durante 17 horas. La reacción se extinguió con agua (3 ml) y se diluyó con acetato de etilo (20 ml). La capa orgánica se lavó con agua, y salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía con gel de sílice utilizando 70% de acetato de etilo/hexanos para obtener el compuesto del título (rendimiento: 10 mg, 48%). MS: (M + H)+ = 486, (M+23)+ = 508, (M-H)- = 485 140B Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)- (2R.3S.5R.1 'R)-2-(1 -acetamido-2-N-etil-tiocarboniloxi)etil-3-vinil- pirrolidina-5-carboxílico Í? A.
Se preparó el compuesto del título de conformidad con el descrito en el ej^JjfÉjj* 41 C, sustituyendo el éster t-butílico de ácido ?ocarboniloxi)etil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t- butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,t,S)-1-t-butoxicarbonil-2-(t- acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 7 mg, 94%). 1H RMN (DMSO-d6) d 8.30 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.78 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.50 (m, 1H),4.33 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.17 (m; 3H) MS: (M+H)+ =330, (M-H)- =328 EJEMPLO 141 Sal de ácido clorhídrico de ácido (±>-(2R.3S.5R.1'S «2-ft- a^cetamido-2-amino)etil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico 141A Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S)-1-t- bsUtoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-t-butoxicarbonilam?'no)etil-3-vinil- pirrolidina-5-carboxílico Se hizo reaccionar el éster t-butílico de ácido (±)- (2R,3S,5R,1'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-azido)etil-3-vinil- •á& rtblidina-5-carboxílieo (9.5 mg, 0.-0*22 mmoles) Oon trifenilfosfina (23,5 mg, 0.090 mmoles) en etanol (180 µl) y agua (45 µl) a 70'C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (220 µL) y se le agregó di-ter-butildicarbonat© 5 (7.3 mg, 0.034 mmoles) y N, N-diisopropiletilamina (1 1 .7 ml, 0.067 nmoles) a 25°C. Después de 1 hora la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía con 10 gel de sílice utilizando 100% de diclorometano hasta 50%» de diclorometano/acetato de etilo para obtener el compuesto del título , (rendimiento: 7.5 mg, 67%). 1 H RMN (DMSO-d6) (rotámeros) d 7 51 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), ß.80-6.66 (m, 1 H), 5.90-5.76 (m, 1 H), 5.02-4.90 (m, 2H), 4 38-4.19 (m, 15 H), 3.98-3.94 (m, 1 H), 3.68-3 62 (m, 1 H), 3.09-2.73 (m, 2H), 2.60-2.42 ( , 1 H), 1.80 (s, 3H), 1 .72-1 .62 (m, 1 H), 1 .42-1 .34 (m, 27H). MS: (M + H)+ =498, (M+Na)+ = 520, (M-H)- = 496, (M+CI)- = 532 141 B Diclorhidrato de ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'S)-2-(1- acetamido-2-amino)etil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico 25 Se preparó el compuesto del título de conformidad con el *. _ i i ío descrito en el ejemplo 1K, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-1-t-butoxicarbon?l-2-(1-acetamido-2-t- butoxicarbonilamino)etil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-etSI)pentil-$- metoximetil-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento.3.55 mg, 99%). 1H RMN (DMSO-d6) d 8.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.75-5.68 (m, 1H), 5.16 (d, J = 171 Hz, 1H), 506 (d, J = 104 Hz, 1H), 4.37-4.27 (m, 2H), 3.60-3.16 (m, 2H), 3.00-2.88 (m, 2H), 2.46-2.36 (m, 1H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.86 (s, 3H). MS: (M+H)+ = 242, (M + Na)+ = 264, (M-H)- = 240, (2M-H)- = 481 EJEMPLO 142 Clorhidrato de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S)-2-(1-acetatnidp»2» acetamido)etil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico 142A Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S)-1-t- b^toxicarbonil-2-(1-acetamido-2-acetamido)etil-3-vinil-pirrolidina-5- carboxílico Se hizo reaccionar el éster t-butílico de ácido (±)- (2R,3S,5R,1'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-amino)etil-3-viníl- pírrolidina-5-carboxíl?co (9.4 mg, 0.024 mmoles) con anhídrido acético (11.2 µl) y tpetilamina (33.1 µl) en diclorometano (0.23 ml) a 0°C durante t teacción se diluyó con agua (3 ml), se extrajo con acetato dß 2 iráf, se lavó con salmuera, se secó con MgSO4, y se concerrtró ai vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía tan silica gel tjtiliza? ?M) ) de acetato de etilo hasta 90% de acetato de etilo/metan#l para obAßr el compuesto del título (rendimiento.6.8mg, 66%). 1H RMN (DMSO-d6) (rotámeros) d 7.79-7.74 (m, 1H), 7,54 (4, J = 9.8 Hz, 1H), 5.97-581 (m, 1H), 501-4.91 (m, 2H), 4.36-4.27 (m, 1H), 3.57-3.90 (m, 1H), 3.683.63 (m, 1H), 3.21-3.15 (m, 1H), 3.10-2.76 (m, 1H), 2.88-2.78 (m, 1H), 2.58-2.45 (m, 1H), 1.8t (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.76-1.64 (m, 1H), 142-1.36 (m, 18H). MS: (M + H)+=439, (M + Na)+ =462, (M-H)- =438, (M+35)- =474 142B Clorhidrato de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S)-2-(1-acetamidO- 2y cetom l¡o)etil-3-vin¡l-pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 1K, sustituyendo la sal de clorhidrato de áeido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-2-(1 ,2-di-acetamido)butil-3-vinil-pirrolidina-5- carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1- acetamido-3-etil)pentil-3-metoximetil-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 3.30 mg, 80%) MS: (M + H) +=284, (M-H)- =282, (M+CI)- = 318 EJEfflgLO 143 Clorhidrato de .ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'Sli2-(1 -ac ta«rfidl^-i do)etil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico 143A Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R. yS)-1-t> butoxicarbonil-2-(1 -N-acetamido-2-azido)etil-3-vinil-pirrolidina-5- carboxílico 10 Se hizo reaccionar el éster t-butílico de ácido (±)- (2R,3S,5R, 1 'S)-1 -t-butoxicarbonil-2-(N-acetilaziridinil)-3-vinil-pirrolídina- 5-carboxílico (21.6 mg, 0.064 mmoles) se con azida de sodio (41.6 mg, 0.64 mmoles) y cloruro de amonio (34.2 mg, 0.64 mmoles) en etanol (270 µl) y agua (30 µi) a 75°C durante 1 hora. Después se eliminó el etanol al 15 vacío y la capa acuosa remanente se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, y se concentraron al vacío (rendimiento crudo: 20mg, 82%). A la mezcla cruda se agregó anhídrido acético (31 µl, 0.33 mmoles) y trietilamina (92 µl, 0.66 mmoles) en diclorometano (330 µl) a 0°C durante 20 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró después al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía con gel de sílice utilizando 100% de diclorometano hasta 50% de diclorometano/acetato de etilo para obtener el compuesto del título (rendimiento: 10 mg, 60%). 1 H RMN (DMSO-d6)(rotámeros) d 7.85 y 7.81 (d, J = 9.5 Hz y 25 9.8 Hz, 1 H), 5.94-á.80 (m, 1 H), 5.04-4.93 (m, 2H) , 4.58-4.38 (m, 1 H), "HP4-3.96 (m, 1H), 3.72-3.66 (m, 1H), 3.41-3.21 (m, 2H), 3.09-2.7$ (m, 1H), 2.59-2.46 (m, 1H), 1.841.82 (mt 3H), 1.79-1.53 (m, 1H), 1.43-1.35 (m, 18H). MS. (M + H) +=424, (M + Na)+=446, (2M+Na)+=869, (M-H)- = 422, (M+CI)- = 458 143B Sal de ácido clorhídrico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S)-2- (1»acetamido-2-azido)etil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 1K, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-azido)etil-3-vínil- pírrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)- (2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-metoximetil-pirrolidina-5- carboxílico (rendimiento: 2.94 mg, 93%). 1H RMN (DMSO-d6) d 8.24 (d, J = 8.55 Hz, 1H), 5.74-5.67 (m, 1H), 5.14 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.41-4.35 (m, 2H), 3.57-3.36 (m, 3H), 2.93-2.90 (m, 1H), 2.44-2.38 (m, 1H), 1.96-1.84 (m, 1H), 1.84 (s, 3H). MS: (M + H) +=268, (M-H)- = 266, (M+CI)- = 302 EJEMPLO 144 Diclorhidrato de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S>-2-(1-acetamido-2-N- |U- -UJJ¿L1.*^ a-6'»cafboxí1ico 144A Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'S)-1 -t- butoxicarbonil-2-(1 -N-acetamido-2-N-metilamino)etil-3-vinil-pirrolidina-5- cayboxílico Se hizo reaccionar metilamina (0 016 g, 0.53 mmoles) con N,O-bis-trimetilsiliIacetamida (0.079 g, 0.39 mmoles) en DMSO (0.8 ml) a 0ßC durante 1 hora. Después se hace reaccionar el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'S)-1 -t-butoxicarbonil-2-(N-acetilaz?ridinil)-3-vinil- pif ?lidina-5-carboxílico (0.040 g, .1 1 mmoles) con el reactivo anterior N- trímetilsililmetilamina a 75°C durante 18 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo (7 ml), se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía con gel de sílice utilizando cloroformo-metanol- amoniaco para obtener el compuesto del título (rendimiento: .011 g, 25%). 1 H RMN (CDCI3) d 5.78-5.98 (m,1 H), 5.90-5.04 (2m, 2H), 4.40-4.55 (br m, 1 H), 3.90-4.02 (m, 1 H), 3.64-3.75 (2m, 1 H), 2.25-2.40 (br t 3H), 2.83,2.85 (2d , 3H), 1 .42, 1 .44 (2s, 9H), 1.34, 1 .37 (2s, 9H). MS- (M + H)+ = 412 144B Sal diclorhidrato de ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'S)-2-(1 - acetamido-2-N-metilamino)etil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxí ico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 1 K, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'S)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-N-metilamino)etil- 3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)- 0 (2R,3R,5R,1 'S)-2-(1 -acetamido-3-etil)pentil-3-metoximetil-pirrolidina-5- carboxílico (rendimiento: 7.2 mg, 99%). 1 H RMN (DMSO-d6) d 8.25 (d, 1 H), 5.70 (m, 1 H), 5.10 (m, 2H), 4.50 (m, 1 H), 4.40 (m, 1 H), 2.55 (s, 3H), 1 .85 (s, 3H). MS: (M+H)+ = 256 5 EJEMPLOS 145-164 2 HCl 0 Se prepararon los siguientes compuestos del título de conformidad con los métodos descritos en los ejemplos 141 -144 en los cuales N' es igual a hidrógeno. En los casos en los cuales R ó R' no son iguales a hidrógeno se utiliza la amina correspondiente directamente sin 5 ef paso intermedio de trimetilsililación.
EJEMPLO 145 a^etamido-2-N-isopropilamino)etil-3-vinil-pirrolJdina-5-carboxílico 1H RMN (DMSO-d6) d 8.30 (d, 1H), 5.70 (m, 1H), 5.10 (m, 2H), 4.40 (br, 2H), 3.52-3.68 (br, 1H), 3.10-3.20 (br, 1H), 2.82-2.97 (br, 1H), 2.37-2.47 (br, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.25 (d, 6H). MS: (M+H)+ = 284 EJEMPLO 146 Sal diclorhidrato de ácido (±M2R.3S.5R,1'S»-2-(1- ^ftetamido-2-N-butilamino>etil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico 1H RMN (DMSO-d6) d 8.25 (d, 1H), 5.70 (m, 1H), 5.10 ( , 2H),4.50 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 2.90 (m, 3H), 2.40 (m, 2H), 1.87 (s, 3N), 1.62 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 0.90 (t, 3H). MS: (M+H)+ = 298 EJEMP O 147 Sal clorhidrato de ácido (+)-(2R,3S.5R.1'S?-2-M-acetamido- 2-N-bencilamino)etil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico 1H RMN (DMSO-d6) d 7.56-7.43 (m, 5H), 5.74-5.67 (m, 1H), 5.15-4.99 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.27-3.93 (m, 3H), 3.66-3.15 (m, 3H), 2.91-2.88 (m, 1H), 2.642.34 (m, 2H), 1.86 (s, 3H). MS: (M+H)+=332, (M + Na) +=354, (M-H)- =330,(2M-H)- =661 EJEMPLO 148 Sal diclorhidrato de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S)-2-M- aoetamjdo-2-N-fenetilamino)etil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico 1H RMN (DMSO-d6) d 8.25 (d, 1H), 7.30 (m, 5H), 5.70 (m, 1H , 5.10 (m, 2H), 4.50 (br, 1H), 4.35 (br, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.17 (m, 3H), 2.98 (m, 3H), 2.42 (m, 1H), 1.88 (s, 3H). MS: (M + H)+ = 346 EJEMPLO 149 Sal diclorhidrato de ácido (± -(2R.3S.5R»1'S»-2-(1- tamido-2-N.N-dirietilamino)etil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico 1H RMN (DMSO-d6) d 8.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.74-5.67 (m, 1H), 5.12 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.67-4.62 (m, 1H), 4.40 (dd, J = 7.3, 10.4 Hz, 1H), 3.60-3.11 (m, 3H), 2.96-2.83 (m, 1H), 2.50 (S, 6H), 2.44-2.38 (m, 1H), 1.921.84 (m, 1H), 1.84 (s, 3H). 10 MS: (M + H)+ =270, (M + Na)+ =292, (M-H)- =268.
EJEMPLO 150 Sal diclorhidrato de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S)-2-(1- aoetamido-2-M,N-dietilamino)etil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico 20 1H RMN (DMSO-d6) d 8.23 (d, 1H), 5.70 (m, 1H), 5.10 (m, 214), 4.60 (br; 1H), 4.40 (br, 1H), 3.12 (m, 4H), 2.88 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1 22 (t, 3H). MS: (M+H)+ = 298 25 EJEMPLO 151 *.•* Sal diclorhidrato de ácido (+ -(2R.3S.5R.1'Sl-2-(1- aéetamido-2-N,N-dibutilamino)etil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico 1H RMN (DMSO-d6) d 8.24 (d, 1H), 5.70 (m, 1H), 5.08 (m, 2M), 4.48-4.62 (br, 1H), 4.28-4.43 (1H), 3-05 (m, 4H), 2.77-2.92 (br, 1H), 2.34-2.46 (br, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.64 (m, 4H), 1.30 (m.4H), 0.93 (t, 6H). MS. (M + H)+ = 354 EJEMPLO 152 Sal diclorhidrato de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'Sl-2-(1- a^etamido-2-(N-2-hidroxietilamino))etil-3-vinil-pirrolidina-5- cajrboxílico 1H RMN (DMSO-d6) d 8.20 (d, 1H), 5.70 (m, 1H), 5.15 (d, 1H), 5.08 (d, 1H), 4.50 (br m, 1H), 4.38 (br m, 1H), 3.68 (M, 1H), 3.0 (br m, 2H), 2.90 (m, 1H), 241 (m, 1H), 1.85 (s, 3H). MS: (M+H)+= 286 EJEMPLO 153 * 5 Sal diclorhidrato de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S 2-(1- acetamido-2-(N-2-hidroxietil-N-etilamino))etil-3-vinil-pirrolidina-5- carboxílico 1H RMN (DMSO-d6) d 5.81-5.74 (m, 1H), 5.38 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.92-4.88 (m, 1H), 4.48 (dd, J = 7.6, 9.8 10 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 4.9Hz, 2H), 3.85 (dd, J = 5.6, 10.0 Hz, 1H), 3.63-3.53 (m, 2H), 346-339 (m, 4H), 316-3.13 (m, 1H), 266-2.61 (m, 1H), 2.08 ($, 3H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.38 (t, J = 7.33, 3H). MS: (M + H)+=314, (M + Na)+=336, (M-H)- =312, (M + CI)- =348, (2WI-H)- =625 15 EJEMPLO 154 20 Sal diclorhidrato de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S)-2-(1- aoetamido-2-(N-2-hidroxietil-N-propilamino))etil-3-vinil-pirrolidina-5- carboxílico 1H RMN (DMSO-d6) d 8.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.75-5.68 (m, 25 1H), 5.13 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.62 (m, 1H), '(m, 1H), 3.77 (t, J s 4.9Hz, 2H), 3.63-3.59 (m, 1H), 3.50-3.23 (m, 3H), 3.22-3.19 (m, 2H), 3.08 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.91-2.87 (m, 1H), 2.44- 2.39 (m, 1H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.75-1.70 (m, 2H), 0.90 (t, J = 6.7 Hz, 3H). MS: (M+H)+ =328, (M + Na)+ =350, (M-H)- =326, (M+CI)- =362, (2M-H)- =653 EJEMPLO 155 Sal diclorhidrato de ácido (i)-(2R.3S.5R.1'S)-2-(1- a?etamido-2-(imidazol-1-ip)etil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico 1H RMN (MeOD-d3) d 9.06 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), .84-5.76 (m, 1H), 5.39 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 10.25 Hz, 1H), 4.70-4.66 (m, 1H), 4.52-4.43 (m, 2H), 3.92-3.89 (m, 1H), 3.20-3.17 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.11-2.04 (m, 1H), 1.95-1.89 (m, 1H), 1.91 (s, 3H). MS: (M + H)+ =293, (M-H)- =291, (M+35)+ =327 EJEMPLO 156 Sal dlclorhídrato de ácido (± 2R.3S,ßR.1'S>-2-(1 tamido-2-(N,N-di-(2-hidroxietilamino))eti1-3-vinil-pirrolidina-5- 5 carboxílico MS: (M+H)+ =330, (M + Na)+ =352, (M-H)- =328, (M+CI)- =364 EJEMPLO 157 Sal clorhidrato de ácido (±)-(2R.3S,5R,1'Sy-2-(1-acetaro?do- 2-( -acetil-N*metilamino)etil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico 15 1H RMN (DMSO-d6) d 8.01,7.95 (2d, 1H), 5.68-5.80 (m,1H), 5,02-5.22 (m, 2H), 4.30-4.45 (br m, 2H), 3.26,3.21 (2d, 1H), 2.82-2.95 (br m, 1H), 2.38-2.48 (m, 1H), 1.98,2.02 (2s, 3H),1.79,1.82 (2s, 3H). Mß: (M+H)+ = 298 20 EJEMPLO 158 25 Sal diclorhidrato de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S)-2-(1- .^mt^>»2-(N-2-hidroxietil-N-metilamino))etil-3-vinil-pirrolidina-5- carboxílico 1H RMN (DMSO-d6) d 8.35 (d, J = 9.15 Hz, 1H), 5.74-5.67 ( , 1H), 5.12 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 10.4 Hz, 1H). 4.70 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 7.3, 10.4 Hz, 1H), 3.80-3.75 (m, 3H), 3.61-3.43 (m, 3H), 3.23-3.16 (m, 2H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.44-2.39 (m, 1H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.84 (s, 3H). MS: (M + H)+ =300, (M+Na)+ =322, (2M+H-H2O)+ =581 EJEMPLO 159 Sal diclorhidrato de ácido (±M2R,3S.5R.1'S)-2-(1- aeetamido-2-(N-propil-N-metilamino)etil-3-vinil-pirrolidina-5- carboxílico 1H RMN (DMSO-d6) (ancho) d 8.3 (1H), 5.7 (1H), 5.12-5.04 (2H), 4.6 (1H), 4.35 (1H), 2.61-2.35 (11H), 1.9 (3H), 1.78-1.63 (2H), 1.9 (3H). MS: (M + H)+ =298, (M + Na)+ =320, (M-H)- =296, (M+CI)- =332, (2M-H)- =593 EJEMPLO 160 # *•••*- Sal clorhidrato de ácido (±)-(2R.3S.5R,1'S)-2-(1-acetafflido- 2 N-ciclohexil-N-metillamino))etil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico 1H RMN (DMSO-d6) d 8.26 (m, 1H), 5.75-5.65 (m, 1H), 5.08 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.43-4.40 (m, 1H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.46-3.16 (m, 2H), 2.89-2.84 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.44-2.39 (m, 1H), 2.07-1.80 (m, 5H), 1.81 (s, 3H), 1.63 (m, 1H), 0 1.45-1.06 (m, 6H). MS: (M + H)+ =338, (M + Na)+ =360, (M-H)- =336, (M + CI)- =372 EJEMPLO 161 Sal diclorhidrato de ácido ±)-(2R.3S.5R.1'S)-2-(1- ^tamido-2-(N-bencil-N-metilamino))etil-3-vinil-pirrolidina-5- 0 carboxilico 1H RMN (DMSO-d6) d 8.36 (m, 1H), 7.61-7.46 (m, 5H), 5.69- 5.04 (m, 1H), 5.07 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.44-4.39 (m, 2H), 4.25 (d, J = 12.9, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.93-2.85 (m, 1H), 273 (s, 3H), 2.44-2.38 (m, 1H), 5 1.92-1.85 (m, 1H), 1.85 (s, 3H). *a MS- (M + H)+ =346 EJEMPLO 162 Sal diclorhidrato de ácido (±y-(2R,3S,5R.1'S)^2-(1- afeetamido-2-(N-fenetil-N-metilamino))etil-3-vinil-pirrolidina-5- cárboxílico 1H RMN (DMSO-d6) d 8.34 (d, J = 8.55 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 5H), 5.76-5.69 (m, 1H), 5.14 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.46-4.42 (m, 1H), 3.83-3.20 (m, 6H), 3.13-2.99 (tn, 2H), 2.86 (s. 3H), 2.95-2.83 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 1H), 1.95-1.81 (m, 1H), 1.86 (s, 3H). MS: (M + H)+ =360 EJEMPLO 163 Sal diclorhidrato de ácido (±>-(2R>3S.ßR.1'S)-2-(1- acet;amido-2-(N-naftilmet¡l-N-metilamino))etil-3-vinil-pirrolidina-5- carboxílico <"£*. 1H RMN (DMSO-d6) d 8.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H). 8.32-759 (mt Ttt), 5.60 (m, 1H), 5.04 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.Í7-4.73 (m, 3H), 4.39 (m, 1H), 370-3.13 (m, 3H), 2.90 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.43-241 (m, 1H), 2.01-1.74 (m, 1H), 1.87 (s, 3H) MS: (M+H)+ =395, (M + Na)+ =418, (M-H)- =394, (M+CI)- =430, (2M-H)- =789 EJEMPLO 164 Sal diclorhidrato de ácido (±H2R.3S.5R.1'SÍ-2-(1- -: acetamido-2-(N-morfolinil))etil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico 1H RMN (DMSO-d6) d 8.28 (d, 1H), 575-578 (m, 1H), 515 (d,1H), 5.05 (d, 1H), 4.65 (br m, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.72-398 (br m, 3H), 3.62 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 238-2.48 (m, 1H), 1.85 (s, 3H) MS- (M+H)+ = 312 EJEMPLO 165 Sal clorhidrato de ácido (±)-(2R.3S,5R.1'S.3'R)-2-M-acetamido-2- (t^metil-N-t-butilamino-N-óxido))etil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílrco 165A Ester t-butílico de los ácidos (±)-(2R.3S.5R.1 'S.3'R)r v (¿)-(2R.3S.5R.1 'S.3'S)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-(N-metil-N-t- buti!amino-N-óxido))eti!-pirrolidina-5-carboxí!ico Se hizo reaccionar el éster t-butílico de ácido (±)- (2R,3S,5R, 1 'S)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-(N-metil-N-t- butilamino))etil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico (37 mg, .08 mmoles) con el ácido rn-cloroperoxibenzoico (20 mg, .08 mmoles) en CH2CI2 (0.9 ml) a 0°C durante 1 hora. La reacción se sometió a cromatografía directamente con gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetona a acetona/30% de MeOH para obtener el isómero (±)-(2R,3S,5R, 1 'S,3'R) (rendimiento: .010 g, 27%) y el isómero (±)-(2R,3S,5R, 1 'S,3'S) (rendimiento: .01 1 g, 29%) de los compuestos del título. 165B Sal clorhidrato de ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'S.3'R)-2-(1 ace tamido-2-( N-metil- N-t-butílami no-N-óxido))etil-3-vin il-pirrolid ina-5- oarboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el ^ odo descrito en el ejomplo 15C sustituyendo el éster t-butílitío de ácido (4)-(2R>3S,5R, 1 'S,3'R)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-(N- m®iil-N-t-butilamino-N-óxido))etil-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'S)-2-(1 -acetamido-3-etil)?entil-3- (ímidazol-2-il)-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 6 mg, 80%). 1 H RMN (CD3OD) d 5.72-5.87 (m, 1 H), 5.40 (d, 1 H), 5.20-5.28 (m, 2H), 4.44-4.53 (dd, 1 H), 3.73-3.95 (m, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.08-3.19 (m, 1H), 2.59-2.72 (m, 1 H), 2.05-2.15 (m, 1 H), 2.04 (s, 3H), 1.54 (s, 9H). MS: (M + H)+ = 328 10 EJEMPLOS 166-178 J. ¡2 Se prepararon los siguientes compuestos del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 165.
EJEMPLO 166 20 Sal clorhidrato de ácido (±)-(2R.3S.5R,1 'S.3,R)-2-(1- 5 ac?tamido-2-(N-metil-N-isopropilamino-N-óxido))etil-3-vinil 1H RMN (MeOD-d3) d 5.87-5.74 (m, 1H), 5.46-5.40 (m, 1H), 5.27-5.23 (m, 1H), 5.21-5.18 (m, 1H), 4.50 (dd, J = 8.1, 9.8 Hz, 1H), 4.04- 3.87 (m, 4H), 3.54 (s, 3H), 3.20-3.14 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 1H), 2.12-2.01 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6AHz, 3H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS: (M+H)+ =314, (M + Na)+ =336, (2M + 1)+ = 627, (2M+Na)+ =649.
EJEMPLO 167 Sal clorhidrato de ácido ?±)-(2R,3S.5R.1'S,3'S)-2-(1-acetamido-2-(N-metÍl-N-propilamino-N-óxido-etil-3-vinil-pirrolidina-5-eafboxílico 1H RMN (MeOD-d3) d 5.87-5.74 (m, 1H), 5.46-5.40 (m, 1H), 5.27-5.23 (m, 1H), 5.21-5.18 (m, 1H).4.50 (dd, J = 8.1, 9.8 Hz, 1H), 4.04-3.87 (m, 4H), 3.54 (s, 3H), 3.20-3.14 (m, 1H). 2.69-2.60 (m. 1H), 2.12- 2.01 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS: (M + H)+ =314, (M + H-H2O)- =295 EJEMPLO 168 Sal clorhidrato de ácido (±)-(2R.3S.5R.1,S.3,S -2-(1- acetamido-2-(IM-metil-N-etilamino-N-óxido))etil-3-vinil-pirrolidina-5- cayboxílico 1H RMN (MeOD-d3) d 5.82-5.75 (m, 1H), 5.44 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.14-5.11 (m, 1H), 4.48-4.45 (m, 1H), 4.9 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.87 (dd, J = 4.9, 10.4 Hz, 1H), 3.76 (q. J = 6.7 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.17-3.09 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.09-2.03 (m, 1H), 1.45 (t; J = 7.3 Hz, 3H). MS: (M + H)+ =300, (M + Na)+ =322, (M + H-H2O)+ =282 EJEMPLO 169 Sal clorhidrato de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S)-2-(1-acetap?ido- 2-(N.N-dimetilamino-N-óxido)etil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico 1H RMN (DMSO-d6) d 8.58 (d, 1H), 5.67-5.78 (m, 1H), 5.20 (d, 1H), 5.08 (d, 1H), 4.62-4.78 (br m, 1H), 4.25-4.42 (br m, 1H), 4.06 (d, 1H), 3.85-3.95 (br m, 1H), 3.88-3.98 (br m, 1H), 3.35-3.50 (br s, 6H), *43^6-2.48 (m. 1H), 1.92 (m, 1H), 1.85 (s, 3H). MS: (M*H)+ = 286 EJEMPLO 170 Sal clorhidrato de ácido (±)-(2R.3S.5R.1,S,3'S)-2-C|- acOtamido-2-(N-metil-N-bencilamino-N-óxido))etil-3-vinil-pirrolidina-5- carboxílico 1H RMN (MeOD-d3) d 7.60-7.47 (m, 5H), 5.75-5.65 (m, 1H), 5.39 (d, J = 6.35 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.18-511 (m, 1H), 5.00-4.70 (m, 2H), 4.35-4.27 (m, 1H), 4.00-3.94 (m, 2H), 386-3.79 (m, 1H), 3.20 (S, 3H), 3.14-3.05 (m, 1H), 2.77-2.50 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.10-2.94 (m, 1H). MS: (M+H)+ =362, (M + Na)+ =385, (M-H)- =360, (M+35)- =396 EJEMPLO 171 Sal clorhidrato de ácido (±)-(2R.3S.5R,1,S.3'S)-2-(1 * tetaWido-2»(N-metil-N-i-fcti^ ftarboxilico 1H MN (CD3OD) d 5.80 (m, 1H), 5.44 (d, 1H), 5.27 (d, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.34-4.44 (dd, 1H), 3.83-3.94 (m, 3H), 338 (s, 3H), 3.02- 3.18 (m, 1H), 2.58-2.72 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.97-2.08 (m, 1H), 1.55 (s, 9H). MS: (M + H)+ = 328 EJEMPLO 172 Sal clorhidrato de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S,3'S?-2-(1- acetamido-2-(N-metil-N-isopropilamino-N-óxido))etil-3-vinil- pirrolidina-5-carboxílico 1H RMN (MeOD-d3) d 5.86-5.74 (m, 1H), 5.53-5.47 (m, 1H), 529-5.25 (m, 1H), 5.22-5.19 (m, 1H), 4.50 (dd, J = 8.1, 9.5 Hz, 1H), 4.13- 4.04 (.m, 2H), 3.96 (dd, J = 4.1, 10.5 Hz, 1H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.23-3.17 (m, 1H), 2.70-2.61 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS- (M + H)+ =314, (M + Na)+ =336, (2M + 1)+ =627, (2M+Na)+ =649. f"« EJEMPLO 173 acetamido-2-(N-metil-N-propilamino-N-óxido))etil-3-vinil-pirrolidina-5- ca,rboxílico 1H RMN (MeOD-d3) d 5.82-5.75 (m, 1H), 5.45 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.07-5.13 (m, 1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 3.98 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.86 (dd, J = 4.3, 9.8 Hz, 1H), 3.67-3.64 (m, 2H), 3.46 (S, 3H), 3.16-3.01 ( , 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.09-2.02 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS: (M + H)+ =314, (M + H-H2O)- =295 EJEMPLO 174 Sal clorhidrato de ácido (±)-(2R.3S,5R,1,S.3'R)-2-(1- a?ftete?mido-2-(N-metil-N-etilamino-N-óxido))etil-3-vinil-pirrolidina-ß- carboxílico 1H RMN (MeOD-d3) d 5.82-5.75 (m, 1H), 5.45 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.13-5.10 (m, 1H), 4.48-4.44 (m, 1H), %*&? ü>2-3,94 (m, 2H), 3.89 (dd, J = 4.3, 9.8 Hz, 1H), 3.82 (q, J = 73 Hz, 2H), 3,46 (s, 3H), 3.18-3.10 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.07-2.02 («0, 1H), 1.46 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS: (M + H)+ =300, (M+Na)+ =322, (M+H-H2O)- =282 s EJEMPLO 175 Sal clorhidrato de ácido (±)-(2R.3S.ßR.1'S,3'S)-2-(1« ^etamfdo-2-(N-metil-N-bencilamino-N-óxido))etil-3-vinU-pirrolidina-5- carboxílico 1H RMN (MeOD-d3) d 7.60-7.47 (m, 5H), 5.75-5.65 (m, 1H), 15 5.39 (d, J = 6.35 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.18-5.11 (m, 1H), 5.00-4.70 (m, 2H), 4.35-4.27 (m, 1H), 4.03-3.94 (m, 2H), 3.86-3.79 (m, 1H), 3.40 (s, 311), 3.14-3.05 (m, 1H), 2.77-2.50 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.10-2.94 (m, 1H) MS. (M + H)+ =362, (M + Na)+ =385, (M-H)- =360, (M+35)- =396 20 EJEMPLO 176 Sal clorhidrato de ácido (í)-(2R.3S.5R.1'S)-2-(t-acetamido-2»{N.N-dieti|amino-N-óxido))etil-3-vin¡l-pirrolidina-5-carboxílico 1H RMN (MeOD-d3) d 5.84-5.78 (m, 1H), á.45 (d, J = 16.85 Hz, 1H), 5.26 (4, J = 10.0 Hz, 1H), 5.09-5.05 (m, 1H), 4.45-4.42 (m, 1H), 3.96=3.86 (m, 3H), 3.76 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.70 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.15-3.11 (m, 1H), 2:68-2.62 (m, 1H), 2.08-202 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.44-1.38 (m, 6H). MS: (M + H)+ =314, (M + Na)+ =336, (M+2Na)+ =358 EJEMPLO 177 Sal clorhidrato de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S.3'R? 2-f1-acetamido-2-(N-pirrolidinil-N-óxido )etil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico 1H RMN (DMSO-de) d 8.74 (d, 1H), 5.65-5.80 (m,1H), 5.28 (d, 1H), 5.10 (d,1H), 4.82 (m, 1H), 4.40-4.50 (dd, 9 H), 4.30 (d, 1H), 3.60-4.12 (br m, 5H), 298-3.15 (m, 1H), 2.38-2.48 (m, 1H), 2.05-2.20 (br m, 5H), 1.88-1.98 (m, 1H), 1.87 (s, 3H). MS: (M + H)+ = 312 EJEMPLO 178 Sal clorhidrato de ácido (±>-(2R.3S.5R.1'S)-2-(1-acetamido-2(N-morfolinil-N-óxido)etil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico 1H RMN (DMSO-d6) d 8.65 (d, 1H), 5.66-5.80 (m, 1H), 5.22 (d, 1H), 5.09 (d, 1H), 4.78 (br s, 1H), 4.32-4.42 (dd, 1H), 4.10-4.17 (br m, 2.4), 3.50-4.02 (br m, 9H), 2.92-304 (br m, 1H), 2.37-2.48 (m, 1H), 1.88-1.96 (m, 1H), 1.87 (s, 3H). MS: (M + H)+ = 328 EJEMPLO 179 Sal clorhidrato de ácido í±)-(2R.3S.5R.1'S.3,S)-2-(1-acetamido-2-( -etil-N-metilamino-N-óxido)yetil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico 179A Ester t-butílico de ácido ±)-(2R.3S.5R.1'S)-1-t-butoxicarbonil-2-oxiranil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el h-&j-al-fc-«? ti-nüÉi lodo esorito en el ejemplo 1231 , sustituyendo bromuro de etiltrifenilfosfonio en lugar del bromuro de metiltrifenilfosfonio (rendimiento: 350 mg, 77%). 1H RMN (CDCI3) (rotámeros) d 5.55-5.43 (m, 2H), 4.13-4.04 (m, 2H), 3.14-3.1 1 (m, 2H), 2 76-2.50 (m, 3H), 1 .75-1 .70 (m, 1 H), 1.64 (d, 3H), 1 .48-1 .43 (m, 18H). MS: (M+H)+ =354, (M+Na)+ =376, (2M+Na)+ =729 179B Ester t-butílico de ácido (±M2R.3S.5R.1 'R)-1 -t j^t®xicarbonil«2-(1 -metansulfoniloxi-3-azido)etil-3-(cis-propen-1-jp- fs rrolidina-ß-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 123J, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'S)-1 -t-butoxicarbonil-2-oxiranil-3-(cis-propen-1 -il)- pírrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)- (2R,3S,5R, 1 'S)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido)butil-3-vinil-pirrolidina- 5-carboxílico (rendimiento: 1 .08 g, 84%). 1 H RMN (DMSO-dß) (rotámeros) d 5.53-5.33 (m, 2H), 5.05-4.93 (m, 1 H), 4.20-3.90 (m, 2H), 3.76-3.62 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.59-2.49 (m, 1 H), 1.64-1.55 (m, 5H), 1.43-1.36 (m, 18H). MS: (M + H)+ =475, (M + Na)+ =497, (M+Na)+ =971 • «i 179C Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S)-1-t- butoxicarboni -2-aziridinil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 123K, sustituyendo el éster t-butílico de 10 ácido (2R,3S,5R,1'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-metansulfoniloxi-3-azido)etil- 3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (2R,3S,5R,1'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-metansulfoniloxi-3-azido)etil- 3— vinil-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento crudo: 564 mg, 71 %). 1H RMN (DMSO-d6) (rotámeros) d 5.45-5.30 (m, 2H), 4.15-3.99 5 (m, 1H), 3.30-3.08 (m, 1H), 3.07-2.84 (m, 1H), 2.68-2.51 (m, 1H), 2.13- 1.35 (m, 1H), 1.80-1.05 (rn, 3H), 1.57 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 1.41-1.35 (rn, 18H). MS: (M + H)+ =352, (M+23)+ =375, (2M + H)+ =705, (2M+23)+ =727 0 5 179D Ester t-butílico de ácido (±W2R.3S.5R.1'S?-1-t- ^tdxi^áfb^onil-2-(N-acetilaztridtniUr3-teis-pr?pen-1 -il)-pírrolidina-d- ßárboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad cori el método descrito en el ejemplo 123L, sustituyendo el éster t-butílico d® ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'S)-1 -t-butoxicarbonil-2-aziridinil-3-(cis-propen-1 -il)- pírrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)- (2R,3S,5R, 1 'S)-1 -t-butoxicarbonil-2-aziridinil-3-vinil-pirrolidina-5- carboxílico (rendimiento: 455 mg, 72%). *H RMN (DMSO-d6) (rotámeros) d 5.74-5.34 (m, 2H), 4.17 (dd, J = 2.4, 6.35 Hz, 1 H), 3.41 (dd, J = 1 .95, 6.35 Hz, 1 H), 3.14-2.99 (m, 1 Hj 2.73-2.58 (m, 2H), 2.40 (d, J = 6.35 Hz, 1 H), 2.17-2.12 (m, 1 H), 2.05-2.00 (m, 3H), 1 .66-1 .55 (m, 1 H), 1 .56 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1 .41 -1 .31 (m, 18H). MS: (M + H)+ =395, (M+Na)+ =417, (M + H + Na)+ =418. 179E Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'S)-1,-t- f <Mitoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-N-etil-N-metilamino)eti -3-(cis-propen-1 - t1)-pirrol idi na-5-carboxí lico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 150, sustituyendo N-etil-N-metil-amina en lugar de dietilamina (rendimiento: 30 mg, 87%). MS: (M + H)+ =454, (M + Na)+ =476, (M-H)- =452, (M + 35)- =488 179E Ester t-butílico de los ácidos (±)-(2R.3S.5R.1 'S.3'R) v (jj)-(2R.3S.5R.1 'S.3'S)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-(N-etil-N- metilamifio-N-óxido))etil-3-(cÍs-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 165A, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'S)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-(N-etil-N- metilamino))etil-3-(cis-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'S)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 - acetamído-2-N-metil-N-t-butilam?no)etil-3-(cis-propen-1 -il)-p?rrolidina-5- carboxílico (rendimiento: 15.2 mg, 51 %). 179F Sal clorhidrato de ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'S.3'R)-2-(1 - acetamido-2-(N-etil-N-metillamino-N-óxido))etil-3-(cis-propen-1-il)- fffrrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 1 K, sustituyendo el éster t-butílico de ácido 5R;1'S)3,R)-1-t-butoxicarboníl-2-(1-acetamido-2-(N-metil-N- e.til-N-óxido))etil-ptrrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-metox¡metil- pirrol?dina-5-carboxílico (rendimiento: 8.7 mg, 29%) 1H RMN (MeOD-d3) d 5.75-5.69 (m, 1H), 5.37-5.30 (m, 1H), 5,07-5.04 (m, 1H), 4.49 (dd, J = 7.8, 10.2 Hz, 1H), 4.05-3.74 (m, 4H), 3.61-3.32 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.69-2.60 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.75 (dd, J = 2.0, 7.1 Hz, 3H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS- (M + H)+ =314, (M+35)+ =348 EJEMPLOS 179-184 P422 Se prepararon los siguientes compuestos del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 179.
EJEMPLO 180 Sal clorhidrato de ácido (±M2R.3S.5R.1'S.3'$i-2-(l- ayetamido-2-(N-etil-N-metilaroino-N-óxido))etil-3-(cis-propen-1-il)- PJrrolidina-5-carboxílico H RMN (MeOD-d3) d 5.75-5.69 (m, 1H), 5.38-5.30 (m, 1H), 5.02-4.98 (m, 1H), 4.47 (dd, J = 7.8, 9.8 Hz, 1H), 4.02-3.77 (m, 4H), 3.56- 3.39 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.69-2.59 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.76 (dd, J = 1.7, 7.1 Hz, 3H), 1.46 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS: (M + H)+ =314, (M+35)+ =348 EJEMPLO 181 Sal clorhidrato de ácido (?)-(2R.3S.5R.1'S.3'Ry-2-(1- eetamid©-2-(N-isopropil-N-metilamino-N-óxido))etil-3-(cis-propßn-1- il)-pirrolidtna-5-carboxílico 1H RMN (MeOD-d3) d 5.76-5.66 (m, 1H), 5.39-5.31 (m, 1H), 5.17-5.11 (m, 1H), 4.51 (dd, J = 7.5, 10.2 Hz, 1H), 4.07-3.76 (m, 4H), 3.55 (s, 3H), 3.52-3.39 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 1H). 2.02 (s, 3H), 2.08-1.84 (m, 1H), 1.75 (dd, J = 1.7, 7.1 Hz, 3H), 1.50 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS: (M + H)+ =314, (M+35)+ =348 EJEMPLO 182 Sal clorhidrato de ácido (A)-(2R.3S.5R.1,S.3'S)-2-(1- a<eetamido*2-(N-isopropil-N-metilamino-N-óxido))etil-3-(cis-propen-1- 4ít?-pirrolidina-5-carboxílico 1H RMN (MeOD-d3) d 5.76-5.68 (m, 1H), 5.39-5.31 (m, 1H), 5.10-5.05 (m, 1H), 4.49 (dd, J = 7.8, 9.8 Hz, 1H), 4.12-3.84 ( , 4H), 3.55- 3.44 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.69-2.60 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.07-1.84 (m, 1H), 1.76 (dd, J = 1.7, 6.8 Hz, 3H), 1.51 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.49 (d, J = 2.4 Hz, 3H). MS: (M + H)+ =314, (M+35)+ =348 EJEMPLO 183 Sal clorhidrato de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S.3,S)-2-(1- acetamido-2-(N-isobutil-N-metilamina-N-óxido))etil-3-(cis-propen-1-il)- tpirrolidina-5-carboxílico 1H RMN (MeOD-d3) d 5.75-5.69 (m, 1H), 5.38-5.31 (m, 1H), 5.18-5.12 (m, 1H), 4.53 (dd, J = 7.5, 9.8 Hz, 1H), 4.25-3.42 (m, 6H), 3.65 (S, 3H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.76 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS: (M + H)+ =342, (M + Na)+ =364, (M-H)- =340 EJEMPLO 184 Sal clorhidrato de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S.3'R)-2-(1- acetamido»2-(N-isobutil-N-metilamino-IM-óxido))etil-3-(cis-propen-1- il)-pirrolidina-5-carboxílico 1H RMN (MeOD-d3) d 5.75-5.69 (m, 1H), 5.38-5.31 (m, 1H), 5106-5.02 (m, 1H), 4.48 (dd, J = 7.5, 9.8 Hz, 1H), 4.08-3.85 (m, 3H), 3.70- 3.57 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.48-3.41 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.40- 2.36 (M, 1H), 2.08 (s, 3H). 1.95-1.84 (m, 1H), 1.75 (dd, J = 1.7, 7.1 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS: (M + H)+ =342, (M + Na)+ =364, (M-H)- =340 EJEMPLO 185 Sal clorhidrato de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S)-2-(1-acetamido-2-(N- iS?propil-N-hidroxiamino))etil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico 165A Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S)-1-t- butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-(N-isopropil-N-hidroxiamino))etil-3-vinil- pirrolidina-5-carboxílico Se disolvió el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'S)-1-t- butoxicarbonil-2-?i -acetamido-2-isopropilamino)etil-3-vinil-pirrolidina-5- carboxílico (21 mg, 0.048 mmoles) en 0.95 mi de acetona. Después se tituló con 0.14 ml de una solución de dimetildioxirano (0.1 M) en aeetoná a -45°C dur nte 0.5 horas. La reacción se detuvo concentrando la mezcla di vacío. El residuo was purificó mediante cromatografía con gel de sílice utilizando 100% de diclorometano hasta 90% de diclorometano/metánol «ara obtener el compuesto del título (rendimiento- 5 3 mg, 24%) y material de partida recuperado (rendimiento 12 mg, 57%). 1H RMN (MeOD-d3) d 5.95-5.89 (m, 1 H), 5.08-4.94 (m, 2H), 4.75-4.68 (m, 1 H), 4.13-3.83 (m, 2H), 2.85-2.47 (m, 4H), 1 .96 (s, 3H), 1.82-1 .76 (m, 1 H), 1 .52-1.44 (m, 18H), 1.45-1 .29 (m, 1 H), 1 .07-1.04 (m, 6H). MS: (M + H)+ =456, (M+Na)+ =478, (M-H)- =454, (M+35)- =490. 185B Sal clorhidrato de ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'St-2-(1- acetamido-2-(N-isopropil-N-hidroxiamino))etil-3-vinil-pirrolidina-5- carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 1 K, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-(N-isopropil-N- en lugar del éster t- butílico de ácido (±)(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)?entll-3^ toetoximetil^pirroidina-5-carboxílico (rendimiento: 3.0 mg, 87%). *H RMN (MeOD-d3) d 5.83-5.71 (m, 1H), 5.40 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 524 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 7.8, 10.2 Hz, 1H), 3.88-3.59 (m, 4H), 3.17-3.10 (m, 1H), 2.67-2.58 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 11-1), 2.09 (S, 3H), 1.33-1.17 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 6H). MS: (M + H)+ =300, (M-H)- =298, (2M-H)- =597 EJEMPLO 186 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±>-(2R.3S.5R.1'R -2- f^-acetamido-2-oxo-2-fenipetil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5- carboxítico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41 C, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-oxo-2- fenil)etíl-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t- butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1- acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 5.9 mg, 100%). 1H RMN (DMSO-d6) d 8.62 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.93 (m, 2H), f,68 (m, 1H), 7.55 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 5.61 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.19 (J?i, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.96 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.59 (m, 3H). MS: (M + H)+ = 331, (M + Na)+ = 353, (M-H)- = 329.
EJEMPLO 187 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R,3S.5R.1'R.2'R)-2-(1-acetamido-2-metoxi-4-vinipbutil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico 187A Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'R)~1-t-but?xicarbonil-2-(1-acetamido-2-metoxi-4-vinil)butil-3-(cis-propen-1-íl)-Pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 84a, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-4-vinil)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t utílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico. 187B Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R<3S,5R.1 'R.2'R)-2-(1 -acetamido-2-metoxi-4-vinil)b?til-3-(cis-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41 C, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'R)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-metoxi-4-vinil)butil-3-(cis-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 ,R,2'S)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico.
EJEMPLO 188 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'R,2'S)-2-<1-acetamido-2-metoxi-4-vinil)butil-3-(cis-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxí ico 188A Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'R.2'S)-1 -t-bUtoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-metoxi-4-vinil)butil-3-(cis-propen-1 -íl)-pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con @i método descrito en el ejemplo 34A, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-hidroxi- ** viníl)©uti4-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5— carboxílico en lugar del éster t-butílíco de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonii-2-(1- i acetami d-2 hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)-p?rrolidina-5-carboxílico (rendimiento- 0.0044 g, 22%). 5 MS: (M+H)+ =481, (M-H)- =479. 188B Sal de ácido trifl?oroacético de ácido (±)- ClR.3S.5R.1'R.2'S)-2-p-acetamido-2-metoxi-4-vinil)butil-3-(cts-propen-1- j))-pirrolidina-5-carboxíico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el 15 método descrito en el ejemplo 41 C, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-metoxi- 4-vinil)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1- acetamido-2-hidroxi)but?l-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico 20 (rendimiento.0.00319, 100%). 1H RMN (DMSO-d6) d 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.81 (m, 1H), 5.49 (m, 1H), 5.26 (m, 1H), 5.1-4.9 (m, 2H), 4.29 (m 1H), 4.03 (m, 2H), 3.68 (m, 1?), 3.26 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.18 (quint., J = 8.5 Hz, 1H), 2.40 (dt, J = 12.7,7.3 Hz, 1H), 2.32 (M, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.02 (m, 1H)-, 25 1.85 (s, 3H); 1.68 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.61 (dd, J = 67,1.8 Hz, 3H), ^95-1.40 (m, 2H). MS: (M+H)+ =325, (M + Na)+ =347, (M-H)- =323. EJEMPLO 189 (±)-(2R.3 1H RMN (DMSO-d6) (rotámeros) d 7.62-7.58 (m, 4H), 7.49-7.38 (m 6H), 4.97-4.79 (m, 1H), 4.19-4.02 (m, 2H), 3.79-3.48 (m, 2H), 3.15 y 3.13 (2s, 3H), 2.49-2.39 (m, 2H), 1.98-1.74 (m, 1H), 1.43-1.25 (m, 18H), 1.02 y 1.00 (2s, 9H) MS: (M + H)+ = 703, (M + Na)+ = 725 TB 189B Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R.1'S)-1-t- butoxicarbonil-2-aziridinil-3-t-butild ife ni Isili oximetil-pi rrolidin a-5- carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 123K sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-metansulfoniloxi-3- azido)etil-3-t-butildifenilsililoximetil-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1- metansulfoniloxi-3-azido)etil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 5.9 g, 79%). 1H RMN (DMSO-de) (rotámeros) d 7.60-7.56 (m, 4H), 7.49-7.39 f (m, 6H), 4.11-4.05 (m, 1H), 3,67-3.48 (m, 2H), 3.42-3.30 (m, 1H), 2:4 - 2.39 (m, 1H), 2.25-1.61 (m, 5H), 1.40, 1.35, 1.33, y 1.27 (4s, 18H), 0.99 y 0.98 (2s, 9H) MS: (M + H)+ = 581, (M + Na)+ = 603 TBDPSO-v Acj g0C 189C Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R.1'S)-1-t- ^utoxicarbopil-2-N-acetilaziridinil-3-t-butildifenilsililoximetil-pirrolidina-^- carboxítico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 123L sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-t-butoxicarbonil-2-aziridinil-3-t- b?tildifenilsililoximetil-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-1-t-butoxicarbonil-2-aziridinil-3-vinil- pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 3.1 g, 96%). 1H RMN (DMSO-d6) (rotámeros) d 7.60-7.57 (m, 4H), 7.49-7.39 (m 6H), 4.18-4.11 (m, 1H), 3.71-3.51 (m, 3H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.58- 2.45 (m, 1H), 2.46 y 2.39 (2d, J = 6.1, 6.1 Hz, 1H), 2.40 y 2.47 (2m, 1H), 2-.08 y 2.05 (2d, J = 3.1, 3.1 Hz, 1H), 2.02 y 1.99 (2s, 3H), 1.94-1.79 (m, 1H), 1.41, 1.36, 1.35 y 1.29 (4s, 18H); 0.99 y 0.98 (2s, 9H) MS: (M+H)+ = 623, (M + Na)+ = 645 *& 1 89D Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R.1 'R) 1 -t- butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-acetoxi)etil-3-t-butildifenilsililoximetil- p>jrrolidina-5-carboxíl¡co Se hizo reaccionar el éster t-butílico de ácido (±)- (2R,3R,5R, 1 'S)-1 -t-butoxicarbonil-2-N-acetilaziridinil-3-t- butildifenilsililoximetil-pirrolidina-5-carboxílico (2.75g , 4.40 mmoles) con acetato de potasio (2.49 g , 25.37 mmoles) y ácido acético (1 .45 ml, 25.37 mmoles) en DMSO (45 ml) a 1 00°C durante 16 horas. La reacción se extinguió con NaHCO3 1 N (100 ml) y se diluyó con acetato de etilo (300 ml). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía con gel de sílice utilizando 100% de diclorometano hasta 50% de diclorometano/acetato de etilo para obtener el compuesto del titulo (rendimiento: 2.45g, 81 %). MS : (M + H)+ =683, (M + Na)+ =705, (M-H)- =681 , (M + CI)- =717 TBDPSO-\ 189E Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R.1 'R)-1 -t- butox?carbonil-2-(1 -acetamido-2-hidroxi)etil-3-t-butildifenilsililoximetil- Olrrolidina-5-carboxílico Se hizo reaccionar el éster t-butílico de ácido (±)- (^R,3R,5R,1 'R)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-acetoxi)etil-3-t- bUtildifenilsililoximetil-pirrolidina-5-carboxílico (2 45 g, 3.58 mmoles) con Carbonato de potasio (1 .48.8, 10 73 mmoles) en metanol (18 ml) y THF (18ml) a 25°C durante 45 minutos. La reacción se extinguió con agua (100 ml) y se diluyó con acetato de etilo (200 ml). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía con gel de sílice utilizando 85% de diclorometano/acetato de etilo hasta 100% de acetato de etilo para obtener el compuesto del título (rendimiento: 2.05 g, 90%). MS: (M + H)+=641 , (M + Na)+ =663, (2M+Na+H)+ =1304, (M-H)- =639, (M+CI)- =675 189F Ester t-butítico de ácido (±)-(2R.3R.5R.1 'R)-1 -t- pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41 A sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'R)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-hidrox?)etil- »»butilclifenilsililoximetil-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-btítílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-h!droxi)etil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico. 1H RMN (DMSO-de) (rotámeros) 9.49 (d, J = 16.3, 1H), 8.33 y t.29 (2d, J = 8.8 y 8.8 Hz, 1H), 7.58-7.38 (m, 10H), 4.94 y 4.84 (2dd, J = 4.4, 8.8 Hz y 4.4, 8.8 Hz, 1H), 4.26-3.37 (m, 4H), 2.47-2.30 (m, 1H), 1.97-1.83 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.42-1.18 (m, 18H), 1.42-1.18 (m, 1H), 1.00-0.97 (m, 9H). MS: (M + H)+ =639, (M-H)- =637 189G Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R.1'S)-1-t- utoxicarboni-2-(1 -acetamido- 1 -vinil) metil-3-t-butildifenilsilitoximetil-pirrol?dina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 118A sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamído-2-formil)etil-3-t-butildifenilsililoximetil-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-formil)etil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico. 1H RMN (DMSO-de) (rotámeros) 7.99-7.74 (m, 1H), 7.59-7.39 (m, 10H), 5.80-5.68 (m, 1H), 5.21-5.01 (m, 3H), 3.97-3.31 (m, 1H), 3.78- * - *f» ' #,74 (m, 1?), 3.60-3.46 (m, 2H), 2.53-2.37 (m, 1H), 2.09-1.72 (m, 1H), 4:87 (s, 3H), 1.42-1.23 (m, 19H), 1.00-0.99 (m, 9H). 189H Ester t-butílico de tos ácidos (±)-(2R.3R.5R.1'R.2'R) v (j)-r2R.3R.5R.1'R.2'S)-1-t-butoxicarbonil-2- 1-acetamido-2.3- 0 hidroxi)propil-3-t-butildifenilsilitoximetil-pirrolidina-5-carboxílico Se prepararon los compuestos del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 20A sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-vinil)etil-3-t- butildifenilsililoximetil-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico d ácido (±)-(2R,3S,5R)-1-bencil-2-vinil-3-t-butildimetilsililoximetil- plrrolidina-5-carboxílico. Isómero (±)-(2R,3R,5R,1'R,2,S) (rendimiento: 311 mg, 24%), isómero (±)-(2R,3R,5R,1'R,2,R) (rendimiento: 700 m , 54%). (±)-(2R,3R,5R,1'R,2,S): 1H RMN (DMSO-de) (rotámeros) 7.62-7.39 (m, 11H), 4.56 y 4.51 (d, J = 4.8, 1H), 4.46-439 (m, 2H), 3.97-3.82 (m, 1H), 3.743.47 (m, 3H), 3.28-3.21 (m, 2H), 2.89-2.64 (m, 1H), 2.51-2.45 (m, 1H), 2.05-1.8 (m, 1H), 1.87-1.86 (m, 3H), 1.43-1.23 (m, 19H), 0.99-0.98 (m, 9H). (±)-(2R,3R,5R,1,R,2'R): 1H RMN (DMSO-de) (rotámeros) 7.63-7.40 (m, 11H), 4.56-4.54 J = 4.8( *1 H), 4.47-4.33 (nv, 2l f 3ü94-3.80 (m, 1 H), 3.85-3.80 (m, 1 H , 3,76-3.68 ( , 1 H), 3.60-3.51 (m, 1 H), 3.44-3.35 ( , 1 H), 3.30-3.21 (m, ÍH), 2.78-2.62 (m, 1 H), 2.46-2.31 (m, 1 H), 2.07-1 .98 (m 1 H), 1.83 (s, 3H), 1.39-1 .29 (m, 19H), 1 .00-0.99 (m, 9H). 1891 Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R.1 'R.2'B)-1-t- but?xicarboml-2-(1 -acetamido- 1 -(2.2-dimetil-1.3-dioxolan-4-il))metil-3-t- feiitildifenilsilitoximetil-pirrotidina-5-carboxítico Se hizo reaccionar el éster t-butílico de ácido (±)- 15 (fR,3R,5R,1 'R,2'R)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2,3-dihidroxi)propil- 3"t-butildifenilsilitoximetil-pirrolidina-5-carboxílico con 2,2- dímetoxipropano (1 .1 ml, 9.09 mmoles) y ácido p-toluensulfónico (4.3 g, ü,023 mmoles) en tetrahidrofurano (4.5 ml) a 25°C durante 45 minutos. La * reacción se extinguió con trietilamina (3 ml). Se continuó agitando 20 durante 10 minutos adicionales La reacción se diluyó después con MaHCO3 al 10% (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (45 ml). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se llevó al siguiente paso purificado niediante cromatografía con gel de sílice utilizando 100% de 25 dlclorometano hasta 94% de diclorometano/metanol para obtener el título (rendimiento: 194 mg, 91 %). 189J Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R.1 'R,2'S)-1 -t- butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-1 -(2.2-dimetil-1 .3-dioxolan-4-il))metil-3- tidroximetil-pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 123G sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'R,2,S)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-1 -(2,2- dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il))metil-3-t-butildifenilsililoximetil-pirrolidina-5- carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-1 -t- butoxicarbonil-2-oxiranil-3-t-butildifenilsililoximetil-pirrolidina-5- carboxílico. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía con gel de sílice utilizando 100% de diclorometano hasta 94% de díclorometano/metanol para obtener el compuesto del título (rendimiento: 194 mg, 91 %). 189JJ Ester t-buttlico de ácido (± 2R.3R.5R.1 'R.2'S)-1 -t- b?t?xicarbonil-2-(1 -acetamido-1 -(2.2-dimetil-1 .3-dioxolan-4-il))metil-3- ^rrrjíl-pirrotidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con ei método descrito en el ejemplo 123H sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'R,2,S)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-1 -(2,2- dí metil-1 , 3-d ioxolan-4-il))metil-3-hidroximetil-pirrolidina-5-carboxí lico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-1 -t-butoxicarbonil-2- oxiranil-3-hidroximetil-pirrolidina-5-carboxílico. 189K Ester t-butítico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'R.2'S)-1 -t- j utoxicarbonit-2-(1 -acetamido- 1 -(2.2-dimeti t-1 ,3-dioxolan-4-il))metil-3- Cis-propen-1 -il))-pirrolidina-5-carboxítico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 35A sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 ,R,2'S)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-1 -(2,2- dímetil-1 ,3-dioxolan-4-il))metil-3-formil-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1- acetamido-3-metil)butil-3-formil-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 11.5 mg, 59%). 1H RMN (CDCI3): d 6.62 (d, 1H), 5.56 (m, 1H), 5.40 (m. 1H), 4.43 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3,54 0n 1H), 3.14 (m, 1H), 2.54 (m 1H), 2.04 (s, 3H), 1.71 (m 1H), 1.60 (dd, ,3H), 1.46 (S, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.40 (s, 3H), 1.32 (s, 3H). MS:'fM+H)+ =483 189L Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)- f^R.3S.5R.1'R.2'S)-2-(1-acetamido-2.3-dihidroxi)propit-3-(cis-propen-1-il)» p?rrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41C, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-1-(2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il))metil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1,R,2'S)-1-t- butoxicarb?nil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)- pirroIidina-5-carboxílico. H RMN (DMSO-d6) d 7.84 (d, J = 9Hz, 1H), 5.49 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.25 ( , 1H), 4.17 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.81 (s, 3H),1.55 (dd, 3H). MS: (M+H)+ =287 EJEMPLO 190 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3R.5R.1 'R 2'R)- (. 4l*acetamido»2 ^»dÍhidroxi)propil-3-(cis-propen-1 -ip-pirroiidina-5> carboxílico 0 190A Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3R,5R.1 'R.2'R)*1-t- jutoxicarbonil-2-(1 -acetamido-1 -(2.2-dimetil-1 .3-dioxolan-4-il))metil-3-t- feutildífenilsililoximetil-pirrolidina-5-carboxí ico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 1891 sustituyendo el éster t-butílíco de 5 ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'R,2,R)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2,3- d?hidroxi)propil-3-t-butildifenilsililoximetil-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 ,R,2'S)-1 -t-butoxicarbonil-2- (1 -acetamido-2,3-dihidroxí)propil-3-t-butildifenilsililoximetil-pirrolidina-5- carboxílico. &.' 5 190B Ester t-butílico *l lle ácido ±)-(2R.3R.5R.1 'R.2'K)-1 -t- Uitoxioarbonil-2-{1-acetamido-1 -(2.2-dimetil-1.3-dioxolan-4-it))metH-3- idroxir?e^flrPirrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el fnétodo descrito en el ejemplo 123G sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'R,2,R)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-1 -(2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il))metil-3-t-butildifenilsililoximetil-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-1 -t-butoxicarbonil-2-oxiranil-3-t-butildifenilsililoximetil-pirrolidina-5-carboxílico. 190C Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R.1 'R.2'R)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-1 -(2.2-dimetil-1.3-dioxotan-4-il))metil-3-formil-pirrotidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el inétodo descrito en el ejemplo 123H sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'R,2,R)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-1 -(2,2-djmetil-1 ,3-dioxolan-4-il))metil-3-hidroximetil-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-1 -t-butoxicarbonil-2-oxiranil-3-hidroximetil-pirrolidina-5-carboxílico. f't t ' 190D Ester t-butílico de ácido (±)- 2R.3S.5R.1'R.2'R)-1-t- b^toxicarbonil-2-(1-acetamido-1-(2.2-dimetil-1.3-dioxolan-4-il))metil-3- (€is-propen-1-il))-pirrol?dina-5-carboxítico 10 Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 35A sustituyendo el éster t-butílico de, ácido (±)-(2R,3R,5R,1,R,2'R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-1-(2,2- dímetil-1 ,3-dioxolan-4-il))metil-3-formil-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-t-butoxicarboni?-2-(1- 15 «cetamido-3-metil)butil-3-formil-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 42 mg, 61 %). ?H RMN (CDCI3): d 7.88 (d, 1H), 5.52 (m, 1H), 5.34 (m, 111), 4.33 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.66 (dd, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.44 (s, 2$ $H), 1-41 (S, 3H), 1.33 (s, 3H). MS: (M + H)+ =483 190E Sat de ácido trifluoroacético de ácido (±>* (2R,3S,5R,1,R,2,R)-2-(1-acetamído-2,3-dihidroxi)propil-3-(cis-propén-1-il)-pírrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41 C, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-1-(2,2-df metil-1, 3-dioxolan-4-il))metil-3-(cis-propen-1-il))-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2,S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-h?droxi)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirroIidina-5-carboxílico. H RMN (DMSO-d6) d 7.98 (d, J = 9Hz, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 318 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.60 (dd, 3H) MS: (M+H)+ =287 EJEMPLO 193 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'Sl-2--ffi -acetamido-2 -etoxi )pentil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico t * 193A Ester t-butílico de ácido ±)-(2R.3S,5R.1 'R.2'S)>14* butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-etoxi)pentil-3-(cis-propen-1 -il)-pirrolidina- 5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 88A, sustituyendo yoduro de etilo por yoduro de metilo (rendimiento: 3.6 mg, 28%). MS: (M + H)+ = 483, (M+Na)+ = 505, (M-H)- = 481. 193B Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)- 15 2R.3S.5R.1 'R.2,S)-2-(1 -acetamido-2-etoxi)pentil-3-(cis-propen-1 -il)- pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41 C, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamído-2- 20 #toxi)pentil-3-(cis-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, rR,2'S)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 - acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1 -il)-p?rrolidina-5-carboxílico. (rendimiento: 3.2 mg, 100%). 1H RMN (DMSO-d6) d 7.92 (d , J = 9.2 Hz, 1 H), 5.47 (m, 1 H), 25 5.25 (m, 1 H), 4.25 (m, 2H), 3.70 (m, 1 H), 3.52 (m, 1 H), 3.33 (m, 2H), 3.18 vHfT g - f , 1H), 2.39 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.61 (dd, J = 6.7, 1.8 Hz, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.28 (m, 2H), 1.13 (m, 3H), 0.86 (t, J • 7.3 Hz, 3H). MS: (M+H)+= 327, (M + Na)+ = 349, (M-H)- = 325.
EJEMPLO 194 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R,3S.5R.1'R,2'R)-2- (1-acetamido-2-etoxi)pentil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5- carboxílico 10 15 194A Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'R)-1-t- fautoxícarbonil-2-(1-acetamido-2-etoxi)pentit-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina- 1 carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el 20 método descrito en el ejemplo 88A, sustituyendo yoduro de etilo por yoduro de metilo. 194B Sal de ácido trifl?oroacético de ácido (±)s f2R,3S,5R.f'R.2'R)-2-(1-acetamido-2-etoxi)pentil-3-(cis-propen-1-il)- @lrrolidina-'S-carboxíl?co Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41 C, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 ,R,2,R)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetarrtid?-2» et?x?)pentil-3-(cis-propen-1 -il)-p?rrol?dina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 ,R,2*S)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1- afcetamido-2-hidroxi)but?l-3-(c?s-propen-1 -?l)-pirrolidina-5-carboxílico.
EJEMPLO 195 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)«(2¡R.3ß.5R.1 'Sl»2[-j. 't» ,^^jtam;ido-2-hi?droxi)etil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41 C, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'S)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-hidroxí)etil- 3-v?nil-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)- (2R,3S,5R, 1 'R,2,S)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-hidroxi)butil-3- ligua ^;is-pr?pen-1-il)-pirrolidina-5-carb|ffi«# prendimiento: 19.9 mg, 100%). 1H RMN (DMSO-d6) d 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.76 (m, 1H), 5.23 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3,53 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.85 (m, 1H). MS: (M+H)+ = 243, (M+Na)+= 265, (M-H)- = 241.
EJEMPLO 196 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'S)- f1-acetamido-2-hidroxi-3-dimetilfosfonil)propil-3-(cis-propen-1-il)- pirrolidina-5-carboxílico 196A Ester t-butílico de los ácidos (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'S) V (¿)- 2R.3S.5R.1'R,2'R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-3- d,jfnetilfosfonil)propil-3-(cis-propen-1-it)-pirrotidina-5"Carboxílico. Se agregó, mediante goteo, éster t-butílico de ácido (±)- (2R,3S,5R,1,R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-1-formil)metil-3-(cís- propen-1~il)-pirrolidina-5-carboxílico (78 mg, 0.19 mmoles) en THF (5 ml) a una solución de dimetilfosfonilmetil-litio (3M) (0.32 ml, 0.95 mmoles) en THF (20 ml) a -78°C y se hizo reaccionar durante 40 minutos. La reacción exliftguió con agua (10 ml) y solución acuosa saturada de cloruro <*e «nonio (10 ml) seguido por extracción utilizando diclorometano (2 x 50 rnl). La carpa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se Ooncentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando 5-10% metanol en diclorometano para obtener el isómero (±)-(2R,3S,5R,1 'R,2'R) (rendimiento. 27 mg, 27%) y el isómero (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S) (rendimiento: 5.5 mg, 6%) de los compuestos del título. (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'R): %H RMN (CDCI3) d 5.98 (m, 1 H), 5.58 (m, 1 H), 5.35 (m, 1 H), 4.94 (m, 1 H), 4.14 (m, 2H), 3.74 (m, 8H), 3.06 (m, 1 H), 2.64 (m, 1 H), 2.03 ($, 3H), 1.95 (m, 1 H), 1 .83 (m, 3H), 1 .53 (s, 9H), 1 .46 (s, 9H) MS: (M + H)+ =535, (M-H)- =533 (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2,S): MS: (M + H)+ =535, (M-H)- =533 196B Sat de ácido trifluoroacético de ácido (¿)- ^R,3S.5R.1 'R.2'S)-2-n -acetamido-2-hidroxi-3-d?metilfosfonil)propit-3- cis-propen-1 -?l)-pÍrrolid?na-5-carboxílico ^ Se preparó el compuesto del título de conformidad oon el áÉéítodp descrito en el ejemplo 41 C, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi- dimetilfosfonil)propil-3-(cis-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar * 5 'fe I éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2,S)- 1-t-butoxicarboníl-2- (1-acetamido-2-hidroxí)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5- carboxílico. (rendimiento: 3 mg, 96%). 1H RMN (DMSO-d6) d 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.48 (M, 1H), á.28 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.60 10 (m, 6H), 3.18 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.60 (dd, J = 6.2,1.2 HZ, 3H) MS: (M+H)+ = 379, (M-H)- =377 EJEMPLO 197 15 20 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±V- (2R.3S.5R.1,R.2'R)-2-(1-acetamido-2-hidroxi-3-dimetilfosfonil)proPil- 34cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el 25 método descrito en el ejemplo 41C, sustituyendo el éster t-butílico de i_ i ,.±. h i? -A ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2,R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidrox¡- dímetilfosfonil)propil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butox?carbonil-2- (1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico 5 (rendimiento: 13 mg, 96%). 1H RMN (DMSO-de) d 7.72 (d, J = 9.2 HZ, 1H). 5.48 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 362 (m, 7H), 3.54 (m, 1H), 3.15 ' (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.72 (m, 1H), 1.54 (dd, J = 6.7,1.2 HZ, 3H) 10 MS: (M + H)+= 379, (M-H)' = 377 EJEMPLO 198 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (+)-(2R.3S.5R.1'S)-2-(1 acetamido-3-hidroxi)propil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5- 15 carboxílico 20 198A Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S)-1-t- butoxicarbonil-2-(1 -acetamido- 1 -(cis v trans-2-metoxivinil))metil-3-(cis- propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxíl?co 25 Se agregó éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-t- 1 -acetainido-1 -formil)metíl-3-(cis-propen-1 -il)- pirrolidina-df-cafboxílico (113 mg, 0.28 mmoles) a una solución de bromuro de (metoximetil)trifenilfosfonio (240 mg. 0.70 mmoles) y t- butóxido de potasio (0.56 ml, 0.56 mmoles, 1 M en THF) en tolueno (3 ml) a 0°C durante 15 minutos. La reacción se extinguió con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (3 ml) seguido por extracción utilizando diclorometano (2 X 3 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando 1/4: 10 acetato de etilo/hexano para obtener los compuestos del título. *H RMN (CDCI3) d 8.65 (br d, 1 H) 6.01 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 5.40 (m, 3H), 5.11 (br t, 1 H), 4.15 (m, 2H), 3.72 (m, 1 H) 3.61 (s, 3H), 3.00 (m, 1 H), 2.42 (m, 1 H), 1.94 (s,'3H), 1 .64 (did, J = 1 .4, 5.0 Hz, 3H), 1 .45 (m, 9H), 1.25 (m, 9H) 15 MS: (M + H)+ = 439. 198B Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'S)-1-t- 25 butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-formil)et?!-3 (cis-propen-l -il)-pirroiidina- hizo reaccionar el éster t-butílico de ácido (±)- 4=R,3S,5R>1'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-(cis y tPans-2- Wetoxivinil))metil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico (21 mgs 0A048 mmoles) con LiBr (37 mg, 0.43 mmoles) y con la resina de Intercambio iónico AG50W-X2 en CH3CN (2 ml) y agua (0.1 ml) a temperatura ambiente durante 45 minutos. La reacción se filtró y extinguió con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (1 ml) seguido por extracción utilizando diclorometano (2 X 1 ml). La capa rgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al acío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando 1/4- acetato de etilo hexano para obtener el compuesto del título. 1H RMN (CDCI3) d 9.70 (dd, J = 1.3. 2.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J * 7.8 Hz, í H), 5.54 (m, 1H), 5.41 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.13 (dd, J = 4.4, 4.8 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 2.7, 3.1 Hz, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.47 ( , 3H), 1-99 (s, 3H), 1.63 (dd, J = 1.6, 5.1 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.45 (m, 1H), 1.44 (s, 9H) MS: (M + H)+ = 425; (M-H)- = 423. 198C Ester t-butílico S ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S)»1-t* toxiaarbonÍl-2- 1-acetamido-3-hidroxi)pro?il-3 (cis-propaft-1-i|)- p oirrotidina-^-earboxí ico Se hizo reaccionar el éster t-butílico de ácido (±)- 5 (2R,3S,5R,1'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-formil)etil-3 (cis- propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico (9 mg, 0.02 mmoles) con borohidruro de sodio (1 mg, 0.02 mmoles) en metanol (0.1 ml) a temperatura ambiente durante 20 minutos. La reacción se extinguió con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (1 ml) seguido por extracción utilizando 10 diclorometano (2 X 1 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando 1/4: acetato de etilo/hexano para obtener el compuesto del título. 1H RMN (CDCI3): d 8.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.55 (m, 1H), 5.34 15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.20 (dd; J = 3.0, 5.4 Hz, 2H), 3.71 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.50 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.66 (dd, J = 2.0, 5.1 Hz, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.45 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.22 (m, 2H) MS: (M + H)* = 427; (M-H)- = 425. 20 25 198D Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)~ (2R.3S.5R.f'S)-2-f1-acetamido-3-hidrox«)propil-3- cis-propen-1-?l)- Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41 C, sustituyendo el éster t-butílico de éOido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2- hídroxi)propil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2,S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1- acetam?do-2-hidrox?)but?l-3-(cis-propen-1-?l)-p?rrolidina-5-carboxílico. 10 (fendimiento: 46 mg, 100%). H RMN (DMSO-de) d 9.25 (br s, 1H), 8.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.52 (m, 1H), 5.28 (br t, 1H), 4.32 (br t, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.49 (m, 4H), 3.18 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1 90 (s, 3N), 1.73 (m, 1H), 163 (dd, J - 18, 5.5 Hz, 3H), 1.57 (m, 1H) 15 MS. (M-H)- = 269, (M+H)+ = 271 EJEMPLO 199 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S,3'S)-2- yf-^cetamirfo-3-hidroxi)pentil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5- l& earboxilico 25 ,3Ss 199A Ester t-butílico 4 ^ 4cfdos (¿)-(2R.3S.5R.1 'S.3'S) v (¿) 2R.3S}5R.1 'R.3'R)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-3-hidroxi)etil-3-(cis^propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico Se hizo reaccionar el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1 'S)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-formil)etil-3-(cis-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico (26 mg, 0.061 mmoles) con bromuro de etilmagnesio (3.0 M) (0.122 ml, 0.367 mmoles) en THF (4 ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se extinguió con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml) y agua (10 ml) seguido por extracción utilizando acetato de etilo (3 X 25 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando 1 /1 acetato de etilo/hexano seguido por 2/1 acetato de etilo/hexano para obtener el compuesto del título (±)-(2R,3S,5R, 1 "S,2'S) (rendimiento: 6.7 mg, 24%) y (±)-(2R,3S,5R, 1 'S,2,R) (rendimiento: 6.8 mg, 24%). (±)-(2R,3S,5R, 1 'S,2'S): MS: (M+H)+ =455, (M + Na)+ =477, (M-H)- =453. (±)-(2R,3S,5R, 1 'S,2'R): MS: (M + H) +=455, (M + Na)+=477, (M-H)-=453. 199B Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)- 2R,3S.5R.1'S,3'S)-2-(1-acetamido-3-hidroxi)pentil-3-(cis-propen-1-il)-prrplidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41 C, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S,3'S)-1-t-butoxicarbon?l-2-(1-acetamido-3-hídroxi)pentil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar dei éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2,S)-1-t-butoxicarbonH-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 6.2 mg, 100%). 1H RMN (DMSO-d6) d 9.20 (bs, 1H), 8.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.51 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.64 (dd, J = 7.5,1.5 Hz, 3H), 1.51 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 0.83 (1, J = 7.3 Hz, 3H). MS- (M + H)+ = 299, (M + Na)+ = 321, (M-H)- = 297, (2M-H)-«595 EJEMPLO 200 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S. 3'R)-2-(1-acetamido-3-hidroxi)pentil-3-(cis-propen-1-il)-pirrotidina-5-carboxílico 5 Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41 C, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S,3,R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-3- hidroxi)pentil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del ster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1- 10 acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico. (rendimiento: 6.5 mg, 100%). 1H RMN (DMSO-de) d 9.25 (bs, 1H), 8.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), §.52 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.36 (m, 11-111, 3.19 (quint., J = 8.5 Hz, 1 h), 2.38 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.75 (m, 1H), 15 1.64 (dd, J = 7.3,1.5 Hz, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.33 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS: (M + H)+ = 299, (M + Na)+ = 321, (M-H)- = 297, (2M-H)- «595. 20 EJEMPLO 201 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S.5R 1'R)-2-(1- acetamido-2-oxo-3, 3-dif tuoro-3 -vinil ) propi l-3-(cis-propen-1 -i D- pirrolidina-5-carboxílico 25 Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41 C, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-oxo-3,3- difluoro-3-vinil)propil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar ID dei éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2- (1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 0.T050 g, 100%). 1H RMN (DMSO-de) d 8.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.1-5.95 (m, 1H), 5.78 (dd, J = 17.1, 2.4 Hz, 1H), 5.71 (d, 11.0 Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), ' f 5 5.12 (m, 1H), 4.94 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 12.2,6.1 Hz, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.66 (q, J = 11.9Hzs fH), 1.57 (dd. J = 6.7,1.8 Hz, 3H) MS: (M + H)+ = 331, (M + H2O)+ =349, (M+Na)+ = 353, (M-H)- * 329, (2M-H)- =659. 20 EJEMPLO 202 202A Ester t-butítico de tos ácidos (±)-(2R.3R.5R.1'R.2'S) v ±)-(2R.3R.5R.1'R.2'R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxiVbutil- 5 3-t-butildtfenilsilitoximetil-pirrolidina-5-carboxítico Se prepararon los compuestos del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41 B sustituyendo el éster t-butílíco de ácido (±)-(2R,3R,5R,1,R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-formil)etil-3- t-butildifenilsililoximetil-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t- 10 butílico de ácido (±)=(2R,3S,5R,1'R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2- formil)etil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico para obtener el isómero (±)-(2R,3R,5R,1'R,2'S) (rendimiento: 370 mg, 17%) y el isómero (±)-(2R,3R,5R,rR,2'R) ¡(rendimiento: 1.2 g, 55%). (±)-(2R,3R,5R,1'R,2'S): 15 1H RMN (DMSO-d6) d 7.4-7.65 (m, 10H), 4.47 (d, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.68 (r-n, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.83 (d, 3H), 1.28-1.4 (m, 18H), 0.95 (d, 9H), 0.83 (dt, 3H) MS: (M-H)- = 667, (M+35)+ = 703; (M + H) + = 669, (M+Na) + =» 20 691 (±)-(2R,3R,5R,1,R,2'R): 1H RMN (DMSO-d6) d 7.4-7.65 (m, 10H), 4.40 (dd, 1H), 4.12- 4.32 (m,-1H), 3.82,3_96.(m, 1H),-3.66-(m,-2H), 3.52 (t, 1H), 2.6-2.8 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.76-2.0 (m, 1H), 1.87 (d, 3H), 1.25-1.4 (m, 18H), 0.95 25 (d, 9H), 0.83 (dt, 3H). ££.. í ¿í** MS: (M-H)- = 667, (M+35 = 703; (M + H) + = 669, (M+Na) + 891 202B Ester t-butílico de ácido (±)-(.2R.3R.5R.1 'B.2'SV1 t- b;utoxioarbonil-2-(1 -acetamido-2-metoximetitoxi)butil-3-t- l^utitdifenilsililoximetit-pirrotidina-5-carboxílico Se hizo reaccionar el éster t-butílico de ácido (±)- (2R>3R,5R, 1'R,2,S)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-hidroxi)butil-3-t- but?ldifenilsililoximetil-pirrolidina-5-carboxílico (0.58 g, 0.87 mmoles) con cloruro de metoximetilo (1 15 ml, 10.07 mmoles) y diisopropiletilamina (3.5 ml, 20.1 mmoles) en diclorometano (1 ml) a temperatura ambiente durante 5 horas. La reacción se extinguió con NH CI saturado (100 ml) y se diluyó con acetato de etilo (200 ml). La capa orgánica se lavó con agua, y salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía con gel de sílice utilizando 5% metanol/cloruro de metileno para obtener el compuesto del título ( endimiento: 0.64 g, 98%). 1 H RMN (DMSO-d6) d 7.4-7.65 (m, 10H), 4.70 (s, 1 H), 4.62 (s, tH), 4.35-4,55 (m, 2H). 3.75-3.95 (m, 2H), 3.68 (m, 1 H), 3.55 (m, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 3.24 (s, 3H), 2.55 (m, 1 H), 2.45 (m, 1 H), 2.0 (m, 1 H), 1 .85 |$, 3H), 1.28-1.4 (m, 18H), 0.99 (d, 9H), 0.8 (dt, -3H) MS: (M-H)- = 755, (M+35)+ = 791 ; (M+H) + = 757, (M+Na) + « 779 202C Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R.1 'R.2'S)-1 -t- butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-metoximetiloxi)butil-3-hidroximetil- pirrot?d?na-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 123G sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'R,2*S)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2- metoximetíloxi)butil-3-t-butildifenilsililoximetil-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-1-t-butoxicarbonil-2- ?xiranil-3-t-butildifenilsililoximetil-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 0.416 g, 95%). 1 H RMN (DMSO-d6) d 7.45 (t, 1 H), 4.62-4.74 (m, 3H), 4.48 (m, 1 H), 3.85 (m, 2H), 3.55-3.6 (m, 2H), 3.45 (t, 1 H), 3.2-3.4 (m, 2H), 3.25 (d, 3H), 2.4 (m, 2H), 1.82 (d, 3H), 1 58 (m, 3H), .1.32-1 .45 (m, 18H), 0.82 (dt, 3H). MS: (M-H)- = 517, (M+35)+ = 553; (M + H) + = 519, (M + Na)+ = i- iAirtiLL r r^^riüi. L^ kiJifa íiiiÉilImiÉm mí S41 202D Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R.1'R.2'S)«1-t- butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-metoximetiloxi)butil-3-formil-pirrolid|na-5- carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 123H sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1*R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2- metoximetiloxi)butil-3-hidroximetil-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-t-butoxicarbonil-2-oxiranil- 3-hidroximetil-pírrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 0.335 g, 80.8%). 1H RMN (DMSO-d6) d 9.55 (d, 1H), 748 (m, 1H), 4.55-4.72 (m, 4H) 3.9 (d, 1H), 36 (m, 2H), 3.45 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.05 (t, 1H)( 2.25-2.45 (m, 4H), 1.83 (s, 3H), 1.58 (m, 3H), 1.30-1.45 (m, 18H), 0.86 (dt, 3H). MS: (M-H)- = 515, (M+35)+= 551; (M+H)+ = 517 202E Ester t-butílico de ácido (±)=(2R.3R.5R.1'R.2'S.1"RS)-1-ttbutoxicarbon?l-2-(1-acetamido-2-metox?metilox?)butil-3-(1-h?droxi-2-prop?n-1 ?l)-p?rroiidína-5-carboxíl?co Se preparó el compuesto del título de conformidad con el ríAétodo descrito en el ejemplo 38A sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-metoximetiloxi)butil-3-formil-p¡rrol?d?na-5-carboxílico en lugar del éster t-toMtílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-formil-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 027 g, 83%). MS- (M-H)- = 541, (M+35)+ = 577; (M + H)+ = 54.3. (M+Na)+ » 565 Jf 202F Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R.1'R.2'S)-1-t-mtoxicarb^onil-2-(1-acetamido-2-metoximetiloxi)butit-3-(1-oxo-2-propin-1-il)-pirrol?d?na-5-carboxí ico Se preparó el com u st del título de conformidad coh $J 'descrito en el ejemplo 38B sustituyendo el éster t-butílico de ibido (±)-(2R,3R,5R,1,R,2,S,1"RS)-1-t-butoxicarboni»-2-(1-acetamido-2- metox^imetiloxi)bJjtil-3-(1-hidrox?-2-propin-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico en tugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S,1'RS)-1-t« butoxicarbonil-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-(1-hidroxi-2-propin-1-il)- p4rrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 0.2 g, 74%). 1H RMN (d6-DMSO) d 7.49 (br d, 1H), 5.0 (d, 1H), 4.7 (br S, 1H), 4.55-4.7 (m, 3H), 3.88 (br d, 1H), 3.5-3.7 (m, 2H), 3.43 '(t, 2H), 3.2- 10 3.4 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.4-2.7 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.55-1.7 (m, H , 1.30-1.45 (m, 18H), 0.86 (dt, 3H) MS: (M-H)- = 539, (M+35)+ = 575; (M + H)+ = 541, (M+Na)t » 563 20 202G Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R.1'R.2'S)-1-t- fautoxicai"bonil-2-(1-acetamido-2-metoximetiloxi)butit-3-(pirazol-3-il)- fifrrolidina-5-carboxílico J Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 38C sustituyendo el éster t-butílico de 25 ácido (±)-(2R,3R,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2- aftetoximetiloxi)butit-3-(1-oxo-2"prspín«'1-il)-pirrolidína-5-carboxílico en tugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-t-butoxicarbonil-2- (1-acetamido-3-metil)butil-3-(1-oxo-2-propin-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 180 mg, 87%). 1H RMN (d6-DMSO) d 7.57 (br t, 2H), 6.1 (d, 1H), 4.50-4.7 (m, 4H) 3.95 (m, 1H), 3.4-3.6 (m, 3H), 3.3-3.4 (m, 3H), 3.22 (d, 3H), 2.55-2.65 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.5-1.7 (m, 2H), 1.15-1.45 (m," 18H), 0.86 (dt, 3H). MS: (M-H)- = 553, (M+35)+ = 589; (M+H)+ = 553, (M+Na)+ « 577 202 H Sat de ácido triftuoroacético de ácido (±)- f2R.3R.5R.1'R.2'S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(pirazol-3-it)- pfrrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con ei método descrito en el ejemplo 1K, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3RI5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2- metoximetiloxi)butil-3-(pirazol-3-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3- metoximetil-pirrolidina-5-carboxílico. La cromatografía con gel de sílice ÉiáiJiiÉüi £^r ^^i¿L z 1:1:3:1 seguido por te compuesto del tituló (rendimiento: 15 mg, 55%) 1H ñíA (d6-DMSO) d 7.95 (d, 1H), 7.65 (br s, 1H), 6,18 (d, *H), 4.37 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), * t0 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 0.83 (t, J = 7.46 ¿* * Hz, 3H) MS. (M-H)-309, -(M+35)+ =-345; (M+H) + = 311, (M + Na) + = 333 EJEMPLO 203 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (+)-(2R.3R.5R.1'R.2'R)-2- ^-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(pirazol-3-il)-pirrolidina-5-carboxílico 203B Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R.1'R.2'R?-1-t- bjtoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-metoximetiloxi)butit-3-t- bi? ildifenilsilitoximetil-pirrotidina-5-carboxítico Se prepararon los compuestos del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 202B sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'R,2'R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2- hidroxi)butíl-3-t-butildifenilsililoximetil-pirrolidina-5-carboxílico en lugar l "éster t-foutílíco de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1'R,2*S)-1 -t-butoxicarboníl-2- (1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-t-butildifenilsililoximetil-pirrolidina-5- Carboxílico (rendimiento: 0.217 g, 96%). 1 H RMN (d6-DMSO) d 7.4-7.65 (m, 10H), 4.70 (s. 1 H), 4.62 (s, 1 H), 4.354.55 (m, 2H), 3.75-3.95 (m, 2H), 3.68 (m, 1 H), 3.55 (m, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 3.24 (s, 3H), 2.55 (m, 1 H), 2.45 (m, 1 H), 2.0 (m, 1 H), 1.85 (S, 3H), 1 .28-1 4 (m, 18H), 0.99 (d, 9H), 0.8 (dt, 3H). MS: (M=H)- =-755, -(M+35)+-= 791 ; (M+H) + = 757, -(M+Na) + * 779 203C Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R.1 'R.2'R)-1 -t- bUtqxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-metoximetiloxi)butil-3-hidroximetil— pirrolidina-5-carbQxíl?co Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 123G sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'R,2'R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2- metoximetiloxi)butil-3-t-butildifenilsililoximetil-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-1 -t-butoxicarbonil-2- oxiranil-3-t-butildifenilsililoximetil-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 0.124 g, 83%). 1 H RMN (d6-DMSO) d 7.42 (dd, 1 H), 4_62-4.8 (m, 3H), 4.48 .6*3.85 (m, 3H), 3.35-3.6 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.4 2.2o (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.58 (m, 3H), 1 32-1.45 (m, 18H), H).
MS: (M-H)- = 517, (M+35)+ = 553; (M + H)+ = 519, (M + Na)+ * 541 203D Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R.1'R.2'R)-1-t- butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-metoximetitoxi)butii-3-formil-pirrolidina-5- carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 123H sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1,R,2'R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2- metoximetiloxi)butil-3-hidroximetil-pirrolidina-5-carboxílíco en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-t-butoxicarbonil-2-oxiranil- 3-hidroximetil-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 0.106 g, 86%). 1H RMN (d6-DMSO) d 9.58 (d, 1H), 7.58 (dd, I H), 4.fi-4.72 (m, 3H), 4.48 (d, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.4-3.65 (m, 5H), 3.24 (s, 3H), 3.15 (dd. 1H), 2.20-2.48 (m, 4H), 1.86 (s, 3H), 1.58 (m, 3H), 1.30-1.40 (m, 18H), 0.86 (t, 3H). MS: (M-H)- = 515, (M+35)+ = 551; (M + H)+ = 517 203E Ester t-butílico de ácido (± 2R.3R.5R.1'R.2'R.1"RS)-1- »butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-metoximetiloxi)butil-3-(1-hidroxi-2- yopin-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 38A sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'R,2'R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2- metoximetiloxi)butil-3-formil-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t- butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S,1,,RS)-1-t-butoxicarbonil-2-(1- acetamido-3-metil)butil-3-formil-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 32 mg, 76%). MS: (M-H)- = 541. (M+35)+ = 577; (M + H)+ = 543, (M+Na)+ " 565 203F Ester t-butítico de ácido (±)-(2R.3R.5R.1'R.2'R)-1-t- butQXicarbonil-2-(1-acetamido-2-metoximetiloxi)butit-3-(1-oxo-2-propin-1- it)-pirrolidina-5-carboxí!íco Se preparó el compuesto del título de conformidad con el todo descrito en el ejemplo 38B sustituyendo el éster t-butílíco de ido . (4)-(2R,3R,5R,1'R,2'R)-1-t-butoxicarbonil»2-(1-acetamido-2- r?tetoximeti ^i)butil-3-(1-hidroxi-2-propin-1-il)-pirrolidina-5-carboxílíco en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S,1"RSÍ)-1-I- t¡Utox¡carbonil-2-(1-acetamido-3-metil)but¡l-3-(1-oxo-2-propin-1-il)- V ?.i gírrolidina-dróarboxílico (rendimiento: 25 mg, 78%). 1H RMN (d6-DMSO) d 7.49 (br d, 1H), 5.0 (d, 1H), 4.7 (br s, * 1H), 4.55-4.7 (m, 3H) 3.88 (br d, 1H), 3.5-3.7 (m, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.2- 10 3.4 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.4-2.7 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.5-1.7 (m, 2H), 1.30-1.45 (m, 18H), 0.86 (dt, 3H) MS: (M-H)- = 539, (M+35)+ = 575; (M+H)+ = 541, (M+Na)+ * $63 203G Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R.1'R.2,R)-1-t- 20 Jfeutqxicarbonil-2-(1-acetam¡do-2-metoximetiloxi)butil-3-(pirazol-3-il)- Bjlrrotidina-5-carfroxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el Bftétodo descrito en el ejemplo 38C sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1*R,2'R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamid?-2- 5 metoximetiloxi)butil-3-(1-oxo-2-propín-1-?l)-pirrolidina-5-carboxílico en tíftgár dsel éster t-butílico de gido (±)-(2R,3R,5R,1,S)-1-t-butoxicarbonil-2- (t-a<etamído-3-metil)butil-3-(1-oxo-2-propin-1-ÍI)-pirrolid?na-5-carboxílico (rendimiento: 18 mg, 72%). 1H RMN (d6-DMSO) d 7.57 (m, 2H), 6.1 (d, 1H), 4.40-4.7 (m, 4tf) 3.93 (m, 1H), 3.4-3.6 (m, 3H), 3.3-3.4 (m, 3H), 3.22 (d, 3H), 2.55-2.68 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.5-1.7 (m, 2H), 1.15-145 (m, 18H), ^.86 (m, 3H). MS: (M-H)- = 553, (M+35)+ = 589; (M+H)+ = 553, (M+Na)+ = 577 203 H Sal de ácido trifluoroacético de ácido ík A O 2R.3R.5R.1'R.2'R)-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3- pirazol-3-il)- jjrrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 15B, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'R,2'R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2- 20 metoximetiloxi)butil-3-(pirazol-3-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3- etil)pentil-3-(imidazol-2-il)-pirrolidina-5-carboxílico. La cromatografía con ^ l de sílice con 2-propanol:ácido acético:acetato de etilo:agua 1:1:3:1 "seguido por la adición de ácido trifluoroacético al 0.1% dio el compuesto 25 del título (rendimiento: 4 mg, 45/0). tí «i»» 1H RMN (d6-#tMS6*) d 7.6d (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 6,16 (d, 1H), 4?37 (m, ÍH), 4.23 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.10 (m.1H), 1.74 (s, 3H), 1.25-1.40 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.46 Hz, 3H). MS: (M-H)- = 309, (M+35)+ = 345; (M + H)+ = 311, (M+Na)+ * 333 EJEMPLO 204 Clorhidrato de ácido ?±)-(2R.3R.5R)-2-acetamidometil-3- I? *yetoxiearbonil-pirrolidina-5-carboxílico TBDMSO- 15 )4A Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R)-1-bencil-2-aminometi 3-t- ) 4itildimetilsitiloximetil-pirrotidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 1F, sustituyendo el éster t-butílico de áGido 20 (±)-(2R,3R,5R)-1-bencil-2-formil-3-t-butildimetilsililoximetil-pirrolidina-5- carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R)-1-bencil- 2-(1-oxo-3-etiJ)pentil-3-t-bufildimetilsililoximetil-pirrolidina-5-carboxílico. MS: (M-+ H)+- 435 25 TBDMSO— 204B Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R)-1-bencit-2- acetamidometil-3-t-butildimetilsililoximetil-pirrolidina-5-carboxítico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 1 G, sustituyendo el éster t-butílteo de ácido (±)-(2R,3R,5R)-1 -bencil-2-aminometil-3-t-butildimetilsililoximetil- pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de los ácidos (±)- (2R,3R,5R, 1 'R)- y (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-1 -bencil-2-(1 -amino-3-etil)pentil-3-t- butíldimetilsililoximetil-pirrolidina-5-carboxílico. 1H RMN (CDC ): d 7.2-7.35 (m, 5H), 6.14 (br, 1 H), 3.86 (dd, J * 18 Hz, 13.5 Hz, 2H), 3.67 (m, 1 H), 3.60 (m, 1 H), 3.49 (m, 1 H), 3.28 (m, tH), 3.06 (m, 1 H), 2.19 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1 .45 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 0.07 (s, 6H). MS: (M + H)+ = 477 204C Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R)-1 -bencit-2- acetamidometil-3-hidroximetil-pirrotidina-5-carboxítico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el ^ . - M Hlltodo descrito en el ejemplo 1 H, sustituyendo el éster t-butílíco de ácido (±)-(2R,3R,5R)-1 -bencil-2-acetamídometil-3-t- ^bfitildimetilsililoximetil-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster í- butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-1 -bencil-2-(1 -acetamido-3-et?l)pentih 5 3-t-butildimetilsililoximetil-pirrolidina-5-carboxílico. 204D Ester t-butítico de ácido (±)-(2R.3R.5R)-1 -bencil-2- acetamidometit-3-formil-pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 2A, sustituyendo el éster t-butílico de ácido 15 (±)-(2R,3R,5R)-1 -bencil-2-acetamidometil-3-hidroximetil-pirrolidina-5- carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1 'S)-1- bencil-2-(1 -acetamido-3-etil)pentil-3-hidroximetil-pirrolidina-5-carboxílico. 1 H RMN (CDCI3): d 9.70 (s, 1 H), 7.22-7.36 (m 5H), 5.82 (br, 1 H), 3.83 (dd, J = 3.3 Hz, 13.5 Hz, 2H), 3.74 (m, 1 H), 3.56 (d, J = 9Hz, 20 1H), 3.15 (m, 1 H), 2.73 (m, 1 H), 2.36-2.10 (m, 2H), 1 .98 (s, 3H), 1.45 (s, 9H). MS: (M + H)+= 361 25 204E Ester t-butílico de ácido (*)-(2R.3R.5R)~1 -bencil-2* ? acetamidometil-3-metoxicarbonil-pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 2B y 2C, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R)-1 -benc?l-2-acetamidometil-3-form?l-pirrolidina-5- carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1 'S)-1 - bencil-2-(1 -acetamido-3-etil)pentil-3-formil-pirrolidina-5-carboxílico. 1 H RMN (CDCI3): d 7.45-7.20 (m, 5H), 5.96 (br, 1 H), 3.90-3.73 (m, 4H), 3.71 (s,- 3H), 3.52 (dd, J = 9Hz, 2 Hz, 1 H), 3.13 (m, 1 H), 2.84 (m, 1 H), 2.36 (m, 1 H), 2.13 (m; -1 H), 1.97 (s, 3H), 1.45 (s, 9H). MS: (M + H)+= 391 204F Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R)-2- acetamidomet?l-3-metoxicarbonil-pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 2D, sustituyendo el éster t-butílico de * ,$cido (±)-(2R,3R,5R)'-1-bencil-2-acetamidomet?Í-3-metoxicarbonil- *p rrolidina-5-carboxíl¡co en lugar del éster t-butílico de ácido (±)- (2R)3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-metoxícarboníl- pjrrolidina-5-carboxílico. 1H RMN (CDCI3): 5 8.19 (br, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.43 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.44 (m 1H), 2.21 (m, 1H), 2.00 MS: (M+H)+= 301 HCl 204G Clorhidrato de ácido (±)-(2R.3R.5R)-2-acetamidometil-3- t|etoxicarbonil-pfrrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 2E sustituyendo el éster t-butílico de ácido (*)-(2R,3R,5R)-2-acetamidometil-3-metoxicarbonil-pirrolidina-5- earboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1- -iteetam¡do-3-etil)pentil-3-metoxicarbonil-pirrol?d?na-5-carboxílico. 1H RMN (D2O): d 4.42 (t, J = 8.25 Hz, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.83 im, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.43 {m, 1H), 2.03 (s, 3H). MS: (M+H)+= 245 HO Se prepararon los siguientes compuestos del título de conformidad con los métodos descritos en los ejemplos 1-39 a partir de 0 los intermediarios comunes preparados como se describe en el ejemplo 204 C EJEMPLO 205 TFA Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3R.5R)-2- aeetamidometil-3-etoxicarbonil-pirrolidina-5-carboxílico. 1H RMN (D2O): d 4.30 (t, J = 82 Hz, 1H), 4.21 (m, 3H), 3.62 (dd, J = 2.4, 3.4 Hz, 2H), 3.23 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.02 r (S, 3H), 1.26 (m, 3H) MS: (M + H)+= 259; (M-H)- = 257. ?í^midazol-2-il)-pirrolidína-5-carboxílico *H RiVlN (D2O): d 7.46 (s, 2H), 4.53 (dd, J = 9.5 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.03 (dt, J = 13.5 Hz, J * 7.6 Hz, 1H), 2.46 (m, 1H), 1.94 (s, 3H). MS: (M + H). =253, (M-H)-=251 EJEMPLO 207 TFA Sal de ácido trifluoroacético de ácido (+)-(2R.3S,5R 2- acetamidometil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxí ico 1H RMN (D2O): d 5.74 (m, 1H), 5.24 (m, 2H), 4.20 (dd, J = 1.7, 8.1 Hz, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.03 (S, 3H), 1.95 (m, 1H) MS: (M + H)+ = 213.
EJEMPLO 208 TFA Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±>-(2R.3R.5R)-2- asetamidometi 1-3-12, 2-dimetil-vinil)-pirrolidina-5-carboxílico 1H RMN (D2O): d 5.01 (br d, 1H), 4.18 (dd, J = 2.1, 8.1Kz, 1H), 3.53 (m, 3H), 3.04 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.0 (s, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.72 (S, 3H), 1.67 (s, 3H) MS: (M+H)+ = 241, (M + Na) + = 263; (M-H)- = 239.
EJEMPLO 209 HCl Sal de ácido trifluoroaeético de ácido (±)-(2R,3R,5R)-2- acetamidometil-3-(N. N-dimetilcarbamoil )-pirrolidina-5-carboxílico 1H RMN (D2O): d 4.60 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.56 (d, J = 5.8 Hz, 2H) 3.50 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.88 (m, 1H)~, 2.19 (m, 1H), 2.00 (s, 3H) MS: (M+H) + = 258, (M-H)- = 256. ** - 'í- EJEMPLO 210 TFA Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3R,5R)-2.- a etamidometil-3-(N-metilcarbamoil)-pirrolidina-5-carboxílico 1H RMN (D2O): d 4.49 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.57 0 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.29 (m, 1H), 2.00 (s, 3H) MS: (M + H)+ = 244.
EJEMPLO 211 - H3£\_ > TFA 0 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (+)-(2R.3R,5R)-2> acetamidometil-3-propionil-pirrolidina-5-carboxílico 1H RMN (D2O): d 4.24 (m, 2H), 3.55 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.64 (m, 3H), 2.16 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.02 (t, J * 7.1 Hz, 3H) 5 MS: (M + H) = 243, (M-H)- = 241. metoximetil-pirrclidina-5-carboxílico 1H RMN (D2O): d 4.44 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.65- 3.48 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.634 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.00 (m, 1H). MS: (M+H){= 231, (M-H)- = 229 EJEMPLO 213 TFA Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S.5R1-2- acetara idometil -3-metil -pirrol idi na-5-carboxí lico 1H RMN (D2O): d 4.30 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.20 (rn, 1H), 2.64 (m, 1H), 203 (s, 3H), 1 76 (m, 1H), 1.32 (br t, 1H), 1.12 (m, 4H) MS: (M + H)+ = 201, (M + Na)' = 223.
EJEftftP 214 Sal de áOtdo trifléAlÉoético de ácido (±?-(2R.3S,&R.1'RI«2-(ir acetamido-2-etiltio)etil-3-vinil-pirrotidir|a-5-carboxílico 214A Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'R)-1 -t- butqxic^rbonil-2-(1-t-butoxicarbonilamino-2-etiltio)etil-3-vinil-pirrolidina-5- arboxítico A una solución de etanotiol (0.047 ml, 0.63 mmoles) en THF (2 ml) a 0°C se agregó 2.5 M de n-BuLi/hexano (0.248 ml, 0.62 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos y se agregó una solución del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'S)-1 -t- butoxicarbonil-2-(N-t-butoxicarbonilazírid?nil)-3-vinil-pirrolid?na-5- earboxílico (0.08 g, 0.182 mmoles) en THF (0.5 ml) seguido por DMF (1 .5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se , extinguió con NaHCO3 1 N (10 ml) y se diluyó con acetato de etilo (20 ml). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con MgSO4, se * ftftró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía con gel de sílice utilizando 10% de acetato de etílo/hexanos para obtener el compuesto del título (rendimiento: 61 mg, 67%). 1H RMN (d6-DMSO) d 6.74 (br d, 1 H), 5.85 (m, 1 H), 4.9-5.0 (m, 2H), 4.20 (m, 1 H), 3 95 (m, 1-H), 3 75 (d, 1 H), 2.8-3 0 (dd, 1 H), 2.5 3H), 1.65 (m, 1 H), 1 .32-1.45 (m, 27W), 1.17 (dt, 3H). MS: (M-H)- = 499; (M+H)+ = 501 , (M + Na)+ = 523 214B Ester t-butítico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1?)-1 -t> b^toxicarbonil-2-(1 -N-t-butoxicarbonilacetamido-2-etiltio)etit-3-vinil- Pirrolid?na-5-carboxítico Se hizo reaccionar el éster t-butílico de ácido (±)- (2R,3S,5R,1 'R)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -N-t-butoxicarbonilamino-2- etiltio)etil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico (58 mg, 0.1 16 mmoles) con hexametildisilazida de litio (1 M) (1 .16 ml, 1 .16 mmoles) en THF (3 ml) a - 78 °C. Después de 0.5 horas a -78 °C y 1 hora a -40 °C, la mezcla de reacción anterior se hizo reaccionar con cloruro de acetilo (0.166 mL 2.33 mmoles) a -30 °C durante 0.3 horas. La reacción se extinguió con NaHCO3 1 N (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía con gel d sílice utilizando 10% acetato de etilo/hexanos para obtener el compuesto del título (rendimiento: 28 mg, 44%). 1 H RMN (d6-DMSO) d 5.88 (m, 1 H), 4.9-5.0 (m, 2H), 4.52 (m, 1H), 4.33 (m, 1 H), 4.1 (m, 1 H), 2.78 (dd, 1 H), 2.3-2.5 (m, 6H), 1.7 (m, 1 H), 1 .32-1.5 (m, 27H), 1 .1 1 (t, 3H). MS: (M + H) + = 543. 214C Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)- f2R.3R.5R.1'R)-2-(1-acetamido-2-etiltio)etit-3-vinit-pirrolidina-5- aarboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41 C, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-N-t- b«toxicarbonítacetamido-2-etiltio)etil-3-vinil-pirrol?dina-5-carboxílico en hígar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2,S)-1-t- butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidrox?)butil-3-(cis-propen-1-?l)- ptrrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 7 mg, 95%). 1H RMN (d6-DMSO) d 8.15 (d, 1H), 5.72 (m, 1H), 5.05-5.2 (m, 2H), 4.24.4 (m, 2H), 4.33 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.7-2.8 (2d, 1H), 2.3-2.6 (m, 3H), 1.851.95 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.46 Hz, 3H) MS. (M+H) + = 287.
EJEMPLO 215 Sal de ácido trifluoroacético de ácido ?¿)-(2R.3S.5R 1'R 3'S)-211 a^etamiq!o-2-etilsulfinil)etil-3-v¡nil-pirrolidina-5-carboxílico 215A Ester t-butílico de los ácidos ±W2R.3S.5R.1'R.8'S) y a)-(2R.3St5R.1tR.3'R)-1-t-butoxicarboni-2-(1-N-t- bctoxicarbonitacetamido-2-etilsulfinil)etit-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico Se hizo reaccionar el éster t-butílico de ácido (±)- (2R,3S,5R,1'R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-N-t-butoxicarbonilacetamido-2- etiltÍo)etil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico (72 mg, 0.132 mmoles) con ácido m-cloroperoxibenzoico al 55% (41 mg, 0.132 mmoles) en CHCI3 (1.5 ml) a -40 °C durante 30 minutos. La reacción se concentró al l cios El residuo se purificó mediante cromatografía con gel de sílice utilizando acetato de etilo para obtener el isómero (±)-(2R,3S,5R,1'R,3,S) (rendimiento: 14 mg, 18.9%) y el isómero (±)-(2R,3S,5R,1*R,3'R) (rendimiento: 45 mg, 60.7%) de los compuestos del título. (2R,3S,5R,1'R,3,S): 1H RMN (d6-DMSO) d 5.88 (m, 1H), 4.9-5.0 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.0-4.15 (m, 1H), 2.7-2.9 (m, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.7 (m, 1H), 1.32-1.5 (m, 27H), 1.12 (t, 3H) MS: (M + H) ' = 559, (M + Na) + = 581 (2R,3S,5R,1,R,3,R): 1H RMN (d6-DMSO) d 5.88 (m, 1H), 4.9-5.0 (m, 2H), 4.50 (ín, 1H), 4.03-4.15 (m, 1H), 3.2 (m, 1H) 3.1 (dd, 1H), 2.5-2.7 (m, 2H), 2.38 (a, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.32-1.5 (m, 27H), 1.12 (t, 3H) MS: (M + H) + = 559, (M+Na) + = 581 215B Sat de ácido triftuoroacético de ácido 3 J(±)«- faR.3S.6R.1,R.3'S)-2-(1-acetamido-2-etilsutfinil)etit-3-vinil-pirrolidina;-5t carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41 C, sustituyendo el éster t-butílíco de ácido (±)-(2R,3S,5R,1,R,3'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-N-t- butoxicarbonilacetamido-2-etilsulfinil)etil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2,S)-1-t- bu toxica rbonil-2-(1 -acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1 -i I)- pírrolidina-5-carboxílico. (rendimiento: 9 mg, 86%). 1H RMN (d6-DMSO) d 8.39 (d, 1H), 5.72 (m, 1H), 5.15-5.2 (dd, 2H), 4.5 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 2.85-3.04 (m, 3H), 2.6-22.85 (m, 2H), 2.4 (m, 1H), 1.83-1.95 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.46 Hz, 3H). MS- (M-H)- =301; (M + H)+ = 303, (M + Na)+ = 325 EJEMPLO 216 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (+)-(2R.3S.5R.1'R 3'R)-2- (1-acetamido-2-etilsulfinil)etil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41C, sustituyendo el éster t-butílico de üttl?i-KU?i.¡ft ¡tli¡ Bl |tt^ cido (*)-(2R,3S,5R,1,R,3'R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-N-t- butoxicarbonilaceta?nido-^^fc llfii?l)«íf-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico butoxicarboníl-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)- pfrrolidi?a-5-carboxílico (rendimiento: 12 mg, 94%). 1H RMlM (d6-DMSO) d 8.39 (d, 1H), 5.72 (m, 1H), 5.15-5.2 (dd, 2H), 4.53 (m, 1H), 441 (t, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.2 (dd, 1H), 29-3.0 (m, 2H), 2.65-2.9 (m. 2H), 2.4 (m, 1H), 1.83-1.95 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.20 (t, J =7.46 Hz, 3H) MS: (M-H)- =301; (M + H) + = 303, (M + Na) + = 325 EJEMPLO 217 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (¿)-(2R.3S.5R.1'R)-2-<1-N- t-butoxicarbonilacetamido-2-etilsulfonil)etil-3-vinil-pirrolidina-5- carboxílico 217A Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R)-1-t- b^toxicarbonil-2-(1-N-t-butoxicarbonitacetamido-2-etilsulfonit)etit-3-vinil- Pirrolidina-5-carboxílico Se hizo reaccionar el éster t-butílico de ácido (±)- (2R,3S,5R,1,R,3'R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-N-t-butoxicarboniIacetamido-2- etÍlsulfinil)etil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico (25 mg, 0.0448 mmoles) con ¡ido m-»cl?íqß> foxibenzoico al 55% ( mg, 0.0448 mmoles) en CHC|3 (1.5 ml) a 0 °C durante urn hora. La reacción se, concentró al vacío. El residuo se puriflOé mediante cromatografía con gel de sílice utilizando 2i>% de acetato de etilo/hexano para obtener el compuesto dei título (rendimiento: 23.7 mg, 92%). 1H RifTiM (d6-DMSO) d 5.88 (m, 1H), 4.85-5.0 (m, 2H), 4,$8 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.7 (m, 1H) 3.45 (dd, 1H), 2.9-3.2 (m, 3H), 2.5-2.7 (m, 1H), 2.3-2.4 (m, 3H), 1.6-2.04 (m, 1H), 1.35-1.55 (m, 27H), 1.15 (t, 3H) MS: (M+H)+ = 575 217B Sal de ácido trifluoroacético de ácido f^R.3S.5R,1'R)-2-(1-acetamido-2-etilsulfonil)etit-3-vinil-pirrotidina-5-o¡a?box?lico Se preparó el compuesto del título de conformidad con ei método descrito en el ejemplo 41C, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-N-t-bHtoxicarbonilacetamido-2-etilsulfonil)etil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2,S)-1-t-©?toxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)-Hrtrrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 12 mg; 94%). 1H RMN (d6-DMSO) d 8.34 (d, 1H), 5.72 (m, 1H), 5.05-5.25 (dd, 2H), 4.68 (m, 1H), 4.39 (dd, 1H), 3.7 (2d, 1H), 3.48 (dd, 1H), 3.3-3.4 üd, 2?>, $.08 (q, 2H), 2.95 (m, 1 H), 2.42 (m, 1 H), 1 .9 (m, 1 H), 1.84 ($, 3H), 1.23 (t. J = 7.46 Hz, 3H). MS: (M-H)- = 317, (M+35)+ = 353; (M + H)+ = 319, (M+Na + * 341 EJEMPLOS 218. 220 P488 Se prepararon los siguientes compuestos del título en 3 pasos de conformidad con los métodos descritos en el ejemplo 214.
EJEMPLO 218 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S.ßR 1'R)-2-(1 - acetamido-2-isopropiltio)etil-3-vinii-pirrolidina-5-carboxílico 218A Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'R)-1 -t- butqxicarbonit-2-(1 -N-t-butoxicarbonilamino-2-isopropiltio)etil-3-vinil- pirroiidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 214A, sustituyendo isopropiltiol en lugar de etanotiol (rendimiento: 22 mg, 62%).
TH RMN (d6-DMSO) d 6.7$fÍ0, 1H), 5.85 (m, 1H), 4.9-0,0 '(m, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.75 (br d, 1H), 2.8-3.0"-(m, 2H), 1,65 (m, tH), 1.32-1.45 (m, 27H), 1.18 (dd, 6H) MS: (M-H)- = 513; (M + H) + = 515, (M+Na) + = 537 218B Ester t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R.1'R>-1-t- b^?toxicarbon?l-2-(1-(N-t-butoxicarbonil-N-acetamido)-2-isopropittio)etl-3- vtn.l-pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 214B, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-N-t-butoxicarbonilam¡no- 2*isopropiftío)etil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-" butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-N-t- btttoxicarbonilamino-2-etiltio)etil-3-vin?l-pirrolidina-5-carboxílico (r ndimiento: 12 mg, 50%). 1H RMN (d6-DMSO) d 5.86 (m, 1H), 4.88-50 (m, 2H), 454 (m, '*H), 4.33 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.73-2.84 (m, 2H), 2.38 (br S, 3H), 1.72 (m, 1H), 1.32-1.5 (m, 27H), 1.14 (dd, 6H). MS: (M+H) + = 557, (M + Na) + = 579 218C Sal de ácido trifl?oroacético de ácido (±)- (2R.3S.5R.1'R)-2-(1-acetamido-22-isoprop?ltio)etil-3-vinil«-Pirrolidina-5- ca^rboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 15B, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-t-butoxícarbonil-2-(1-N-t- b«toxicarbonilacetamido-2-isopropiltio)etil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1*R,2'S)-1-t- butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)- pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 8 mg, 97%). 1H RMN (d6-DMSO) d 8.14 (d, 1H), 5.72 (m, 1H), 5.05-5. Z (Cid, 2H), 4.24.4 (m, 2H), 3.68 (dd, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.74 (dd, 1H), 2.58 (dd, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.2 (t, 6H) MS: (M-H)- = 299, (M+H) + = 301, (M + Na) + = 323 EJEMPLO 219 Clorhidrato de ácido (±)-(2R.3S»ßR.1'R)-2-(1-acetamido-2» fofliltio)etil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico 219A Ester t-butítico de ácido (±)-(2R.3S.5R,1'R)-1-t- btrtox?carbonil-2-(1-amino-2-fen?ltio)et?l-3-v?nil-pirrolid?na-5-carboxílico Se hizo reaccionar el éster t-butílico de ácido (± - (§R,3S,5R, 1 *S)-1-t-butoxicarbonil-2-azir¡dinil-3-vin¡l-pirrotidina-5- carboxílico (20.3 mg, 0.06 mmoles) con el feniltiol (19.9 mg, 0 18 mmoles) y metilamina (0.047 ml, 0.34 mmoles) en MeOH (0.06 ml) a temperatura ambiente durante 3.5 horas. La solución de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa con gel de sílice utilizando acetato de etilolmetanol/hidróxido de amonio, 99/0.05/0.05, para obtener el compuesto del título (rendimiento: 20.7 mg, 77%). 1 H RMN (d6-DMSO) d 7.31 (m, 4H), 7.17 (m, 1 H), 5.87 (m, 1 H), 5.03 (d, J = 17 Hz, 0.4H), 5.01 (d, J = 17 Hz, 0.6H), 4.91 (d, J = 1 1 H, 0.4H), 4.90 (d, J = 1 1 Hz, 0.6H), 4.15 (m, 1 H), 3.82 (m, 0.6H), 3.76 (m, 0AH), 3.39 (m, 1 H), 2.92 (m, 2H), 2.55 (m, 1 H), 1 .64 (m, 2H), 1.42 (s, SAH), 1 .37 (S, 3.6H), 1 .34 (s, 5AH), 1 .22 (s, 3.6H) MS: (M+H)+ = 449, (IV1 +Na)+ = 471 219B Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'R)-1 -t- l^uto| ioarbonil-2-(1 -acetamido-2-fenittio)etil-3-vinil-pirrolidina-5- carboxílico Se hizo reaccionar el éster t-butílico de ácido (±)- (2R,3S,5R, 1 'R)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -amino-2-feniltio)etil-3-vinil- pirrolidina-5-carboxílico (17.2 mg, 0.04 mmoles) con anhídrido acético (0.01 1 ml, 0.1 1 mmoles) y trietilamina (0.032 ml, 0.23 mmoles) en CH CI2 ¡Ü|fj^¡tá¡L s#Értíir?iii??ÉÍ?iftipn!if?? ml) a temperatura ambiente d 4.25 horas. La solución de reacción se concentró aftf cio El residuo se purificó cromatografía en «apa fina preparativa cótf gel de sílice utilizando 5% de rfijfetanol/diclófometano para obtener el compuesto del título. 1H RMN (d6-DMSO) d 7.75 (d, J = 9 Hz, 0.6 H), 7.73 (d, J = 9 M2, 0.4H), 7.32 (m, 4H), 7.19 (m, 1H), 5.87 (m, 1H), 5.04 (d, J = 17 Hz, 0.4H), 5.00 (d, J = 17 Hz, 0.6H), 4.95 (d, J = 10 Hz, 0.6H), 4.93 (d, J = 10 Mz, 0.4H), 4.59 (m, 0.4H), 4.45 (m, 0.6H), 3.99 (dd, J = 10 Hz, 2 Hz, 0*©H), 3.94 (dd, J = 10 Hz, 2.5 Hz. 0.4H), 3.64 (m, 0.6H), 3.77 (m, 0.4H), 10 3.07 (dd, 13 Hz, 5 Hz, 0.6H), 2.95 (m, 1.8H), 2.83 (br t, J = 8 Hz, 0.6H), 2.48 (m, 1H), 1.84 (s, 1.2H), 1.81 (s, 1.8H), 1.68 (m, 1H), 1.41 (s, 5.4H), 1.36 (s, 3.6H), 1.34 (s, 5.4H), 1.26 (s, 3.6H) MS: (M-H)- = 489, (M+35)*: (M + H)+ = 490, (M+Na)+ = 513 219C Clorhidrato de ácido (±)-(2R.3S.5R,1'R)-2-(1-acetamido- 2-feniltio)etil-3-vinil-p i rrolidin a-5-carboxí lico 20 Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 1K, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (#)-(2R,3S,5R,1'R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-feniltio)etil-3-vinil- pJrrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)- |2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-(metoximetil)-pirrolidina-5- carboxílico (rendimiento: 14.6 mg, 100%.) 1H RMN(d4-metanol) d 7.43 (m, 2H), 7.31 (m; 31-1), 5.75 (ddd, J = 17 Hz, 10 Hz, 8 Hz, 1H), 5.32 (br d, J = 17 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 10 J J = 13 Hz, 7 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.03 (m, 1H) MS: (M-H)- = 333; (M + H)+ = 335, (M + Na)+ = 357 EJEMPLO 220 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2 R,3S.5R.1'R)-2 (1- ;etamido-2-bencittio)etil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico 220A Ester t-butílico de ácido f±)-(2R.3S.5R.1'R)-1-t- butoxicarbonil-2-(1-N-t-butoxicarbonilamino-2-bencittio)etit-3-vinil- irrolidina-5-carboxí ico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 214A, sustituyendo bencilmercaptanó en lugar del éster t-butílico de ácido etanotiol (rendimiento: 28 mg, 72%). 1H RMN (d6-DMSO) d 7.2-7.35 (m, 5H), 6.80 (br d, 1H), 5.84 (m, 1 M), 4.86-4.96 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.7-3.8 (m, 3H), 2.76-2.94 (m, 1H), 2.35-2.45 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.32-1.45 (m, 27H) MS: (M-H)- = 561; (M + H) + = 563, (M+Na) + = 585 220B Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R)-1-t- butoxicarbonil-2-(1-(N-t-butoxicarbonil-acetamido)-2-benciltio)etil-3-¥iñil- olrrolidi??a-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 21413, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-N-t-butoxicarbonilamino- 2-benciltio)etil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1,R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-N-t- butoxicarbonilamino-2-etiltio)etil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 3.3 mg, 61%). 1H RMN (d6-DMSO) d 7.2-7.35 (m, 5H), 5.84 (m, 1H), 4.86- 4.96 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.32 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.56-3.65 (m, 2H), 2.9 (m, 1H.), 2.3-2.65 (m., 3H), 2.42 (s, 3H), 1.76 (d, 1H), 1.25-1.55 (m, 27H) MS: (M+H) + = 605, (M + Na) + = 627 220C Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)- 2R.3S,5R.1'R)-2-(1-acetamido-2-benciltio)etil-3-vinil-pirrolidina-5- carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el J 'a? itodo deéwtó en el ejemplo 41 C, sustituyendo el éster t-butílíco de ácido (±)-(2R,3S,5R,1 *R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-N-t- bHutoxicarbonilaoe?amido-2-benciltio)etil-3-vinif-fíítolídina-5-carboxílico en lugar del é ter t-butílico de ácido ( )*(2R,3S,5R, 1'R,2'S)-1 -t- $ «toxicarbQnil-2í(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1 -il)- pírrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 2.2 mg, 95%). 1 H RMN (d6-DMSO) d 8.18 (d, 1 H), 7.2-7.32 (m, 5H), 5.08 (mt <iH), 5.025.2 (m, 2H), 4.3-4.45 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.68 (dd, 1 H), 2.92 (m, 1 H), 2.62 (dd, 1 H), 2.32-2.55 (m, 2H), 1 .85-1 .95 (m, 1 H), 1 .89 (s, 3H). 10 MS: (M-H)- = 347; (M + H)+ = 349, (M+Na)+ = 371 EJEMPLO 221 Sal diciorhidrato de ácido (±)-(2R.3S.5R.1 ,R)-2-(1> *tamido-2-(4-piridintio)etil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el 20 método del ejemplo 219A-C sustituyendo 4-tiopiridina por tiofenol corno el reactivo en el ejemplo 219A. 1H RMN(d4-metanol) d 8.57 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 7 Hz, 2H), 5.85 (ddd, J = 17 Hz, 10 Hz, 9Hz, 1 H), 5.40 (br d, J = 17 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 17 Hz, 10 Hz, 1 H), 4.67 (dt, J = 10 Hz, 4 Hz, 1 H), 4.47 25 (dd, J = 10 Hz, 8 Hz, 1 H), 4.01 (dd, J = 10 Hz, 4 Hz, 1 H), 3.68 (dd, J = 14 , 5 Hz, 1 H), 3.45 (dd, J = 14 Hz, 10 Hz, 1 H), 3.16 (m, 1 H), 2.65 (dt, J Hz, 7 Hz, TH), 2.07 (m, 1 H), 2.04 (s, 3H) MS: (M-H)- = 334; (M + H)+ = 336, (M+Na)+ = 358 EJEMPLO 222 Ester etílico de ácido (±)-(2R,3S,5R.1'R,2,S)-2-(1 - a.oetamido-2»hidroxi)butil-3-(cis-propen-1 -il)-pirroiidina-5-carboxílic© Se hizo reaccionar cloruro de tionilo (1 .49 ml, 20.5 mmoles) con etanol (25 ml) a 0°C durante 10 minutos. A la solución anterior se afregó ta sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2- (1 -acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico ($15 mg, 2.05 mmoles) en etanol (50 ml) y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 17 horas. La reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía con gel de sílice coh 90/10/0.5 diclorometano/metanol/hidróxido de amonio para obtener el compuesto del título como un sólido de color blanco (rendimiento: 462 mg, 72%). 1 H RMN (DMSO-d6) d 7.49 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 5.31 (m, 2H) 4.1 1 (m, 2H), 3.72 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 3.69 (m, 1 H), 3.42 (m, 1 H), 3.07 (m, 1 H), 2 85 (m, 1 H), 2.22 (m, 1 H), 1.76 (s, 3H), 1 54 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.45 (m, 1 H), 1 .39 (m, 1 H), 1 21 (m, 1 H), 1 .19 (t, J = 7 0 Hz, 3H), 0.83 (t, US: (M+H)+= 313, (M + Na)+= 335, (M-H)- =311 EJEMPLO 223 Ester etílico de ácido (±)-(2 R. 3R. SR.1'R.2'S>-2-(1- acetamido-2-hidroxi)butil-3-(pirazol-3-il)-pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 222, sustituyendo la sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2- hldroxi)butil-3-(pirazol-3-il)-p?rrolid?na-5-carboxílico en lugar de la sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2- hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 32 mg, 52%). 1H RMN (d6-DMSO) d 7.6 (br s, 1H), 6.1 (br s, 1H), 4.08 (q, J « 7.12 Hz, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.55 (gin, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.25 (m, 1H).3.45 (m, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.BI5 (m, 1 N), 1.2 (m, 1H), 1.16 (t, J = 7.12 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.46 Hz, 3H). MS: (M-H)- = 337, (M+35)+ = 373; (M+H)+ = 339, (M + Na)+ = 3§1 Ester etílico de ácido (^*¡í2R.3S^5R.1'S.3,S>-2-(1- acotamido-2-(N-isopropil-N-metilamino-N-óxido))etil-3-(cis-propen-1- il)-pirroltdina-5^oarboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con ei rüétodo descrito en el ejemplo 222, sustituyendo la sal de ácido tfifluoroacético de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S,3'S)-2-(1-acetamido-2-(N- fSopropil)N-metilamino-N-óxido))etil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5- carboxílico en lugar de la sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)- (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)- pifrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 25 mg, 34%). 1H RMN (MeOD-d3) d 5.51-5.43 (m, 1H), 5.34-5.27 (m, 1H), 4,36-4.30 (m, 1H), 4.18 (q. J = 7.1 Hz. 2H), 3.88 (dd, J = 5.8, 8.8 Hz, 114), 3.82-3.67 (m. 2H), 3.493.42 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 314-2.96 (m, 1H), 2.42-2.33 (m, 1H), 1.92 (s. 3H), 1.641.52 (m, 1H), 1.63 (dd, J = 1.7, 6.8 Hz, 3H), 1.41-1.24 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS: (M + H)+=356, (M + Na)+ =378, (M-H)- =354, (M+35)+ =390.
EJEMPLO 225 Ester etílico de ácido (±>-(2R.3S.5R.1'S)-2-(1-acetamido-3- njtetil)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 222, sustituyendo la sal de ácido trífluoroacético de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3 (cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar de la sal de ácido trífluoroacético de ácido (±)-(2R,3S,5R,1,R,2*S)-2-(1-acetamido-2- hidrox?)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrol?dina-5-carboxílico (rendimiento: 83S mg, 94%). 1H RMN (CDCI3): d 5.50 (m, 1H), 5_41 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.21 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.87 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.39 (%n, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.66 (dd, 3H), 1.60 (m, 1H), .1.40 (m, 21-1), 0.94 (d, J = 75 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 7.5 Hz, 3H). MS: (M + H)+ =311 EJEMPLO 226 Ester etílico de ácido (±)-{2R.3S,5R.1'S)-2-(1-acetamidQ-3» ?til)butil-3-(cis-2-cloro-vin-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con ei método descrito en el ejemplo 222, sustituyendo la sal de ácido trffluoroacético de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3 (0is-2-cloro-vin-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar de la sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R,3S,5R,1,R,2'S)-2-(1-acetamido-2- hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 28 mg, 46%). 1H RMN (CDCI3): d 6.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.90 (dd, J1=9 Hz, J2=6 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 9Hz, 1H), 4.19 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.82 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.67 (m, 1H), 1.60 (m. 1H), 1.3' (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.91 (d, J * 7.5 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 7.5 Hz..3H). MS: (M + H)+ = 331 EJEMPLO 227 En blanco intencionalmente.
EJEMPLO 228 Ester etílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.t'S)-2-(1-acetamido-3- tttetil)butil-3-(2.2-difluoro-vinil)-pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 222, sustituyendo la sal de ácido trtfluoroacético de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'S)-2-(1 -acetamido-3-metil)butil-3 (2,2-difluoro-vinil)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar de la sal de ácido trlfluoroacético de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2,S)-2-(1 -acetamido-2- hldroxi)butil-3-(cis-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 28 g, 57%). 1H RMN (CDCI3): d 4.22 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.14 (m, 1 H), 4.03 (m, 1 H), 3.29 (br. 1 H), 2.85 (m, 1 H), 2.52 (m, 1 H), 2.01 (s, 3H), 1 .77 (m, 2H), 1 .64 (m, 2H), .49 (m, 1 H), 1 -38 (m, 1 H), 1 .29 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.93 (d, = 7.5 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 7.5 Hz, 3H). MS: (M + H)+ = 333 EJEMPLO 229 AcHN ,./ .OEt Ester etílico de ácido {±)-(2R.3R.5R.1 ,S)-2-(1 -acetamido-3- il)butil-3?|pirazol-3-il)-pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el Itoido de&cfito en el ejemplo 222, sustituyendo la sal de ácido trífluoroacétíco de ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-meti|>butil- 3-(pirazol-3-Ü)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar de la sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2,S)-2-(1-acetamído-2* hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 48 g, 755%) <H RMN (CDCI3): d 7.49 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.18 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.91 (t; J = 7.5 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.40 (q, J = 9Hz, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.26 (t, J = 9Hz, 3H), 0.855 (d, 3H), 0.84 (d, 3H). MS: (M + H)+= 337 EJEMPLO 230 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (+)-(2R.3S,5R,1'R)-2-(1- aCjetamido-etil-2-hidroxi)butit-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5- carboxí ico 230A Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R)-1-t- bufoxicarbo»íl-2-(1-acetamido-2-etil-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)- ptlyohdina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el Itodo descrito en el ejemplo 41 B, sustituyendo el éster t-butílico de anido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1- butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-?xo)butil- - (eJs-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butíliQo de ácido (±)-(2R,3S,5R,1,R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-1-formil)metil- 3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico para obtener el compuesto del título (rendimiento: 0.021 g, 51 %). MS: (M + H)+ = 469, (M+Na)' = 491, (2M + Na)'=959, (M-H)- = 4#7 230B Sat de ácido trifluoroacético de ácido (±)- (2R.3S.5R.1'R)-2-(1-acetamido-2-etil-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)- Pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41 C, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-aeetamido-2-etil-2- htdroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster HHitílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1,R,2'S)-1-t-butoxicarboniI-2-(1- acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 0.0039 g, 100%). 1H RMN (DMSO-d6) d 7.52 (d, J = 103 Hz, 1H), 545 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.68 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.16 (quint., J = 8.5 tü, 1H), 2.41 (dt, J = 13.2,8.3 Hz, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.59 (m, 1H), 1.53 (dd, J = 6.8,1.5 Hz, 3H), 1.52-1.42 (m, 3H), 1.30 (m, 1H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS: (M+H) + = 313, (M + Na)+ = 335, (M-H)- = 311, (2M-H)- = EJEMPLO 231 Sal de ácido trifluoroacético de ácido f±)-(2R.3S.5R.1'R.2'S)r2- (1-acetamido-2-hidroxi-2-metil)pentil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5- carboxílico 231A Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'S)-1-t- bujoxicarboni-2-(1-acetamido-2-hidroxi-2-metil)pentii-3-(cis-propen-1-il)- pirrolidina-5-carbQxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41 B, sustituyendo el éster t-butílíco de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-oxo)pentil- 3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1,R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-1-formil)metil- 3-(ci$-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico y bromuro de metilmagnesio por bromuro de etilmagnesio para obtener el compuesto del título (rendimiento: 0.0285 g, 45%). *&*«- MS: (M+H)+= 469, (M+Na)+ = 491 231 B Sat de ácido trifluoroacético de ácido (±)- 2R.3S.5R.1'R.2'S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi-2-metil)pentil-3-(cis-prooen- 1?;l)-pirrolidina-5-carboxílico 10 Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41 C, sustituyendo el éster t-butílíco de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi- 2**rnetil)pentil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxtlico en lugar del f$ter t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1- 15 acetamído-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico (ludimiento: 0.0040 g, 100%). 1H RMN (DMSO-de) d 9.25 (bs, 1H), 8.75 (bs, 1H), 7.54 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.37 (bt, J = 8.3 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 3.52 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.12 (quint., J = 8.5 Hz, 1H), 20 ¿« 1 (dt, J = 12.7,7.8 Hz, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.59 (m, 1H), 1.53 (dd, J = 6.S, 2.0 Hz, 3H), 1.4-1.25 (m, 4H), 1.17 (s, 3H), 0.81 (t, J = 6.5 Hz, 3H). MS: (M+H) + = 313, (M+Na)+ = 335, (M-H)- = 311, (2M-H)- = 623 1 EJEMPLO 232 Sal de ácido trifluoroacético de ácido - -f2R,3S.ßR.1'R.2,S -2- ( -acetamido-2-etil-2-hidroxi)pentit-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina>5- c -t>oxj»co 232A Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'S)-1-t- 1 * btttoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-etil-2-hidroxi)pentil-3-(cis-propen-1-il)- pirf?lidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41 B, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-1 butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-oxo)pentil- 15 3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-1- formil)metil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico para obtener el compuesto del título (rendimiento: 0.0222 g, 33%). MS: (M+H)+ = 483, (M + Na)+ = 505, (M-H)- =481. 0 232 B Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)- 5 (2R,3S,5R.1'R.2'S)-2-(1-acetamido-2-etil-2-hidroxi)pentil-3-(cis-propen-1- fi»aoflt|efíBj !5-carboxílicd Se preparó e compuesto del título de conformidad con el Método descrito en el ejemplo 41 C, sustituyendo el éster t-butílioo de . á do (±)-(2R,3S,5R,1'R,2,S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-a?etamido-2-etil-2- 5 ridroxi)pentil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del ^ter t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2,S)-1-t-butoxicarbon¡l-2-(1- * f #?^tamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxíl¡co (rendimiento: 0.0035 g, 100%). 1H RMN (DMSO-d6) d 9.1 (bs, 1H), 8.75 (bs, 1H), 7.53 (d, J = 1% 9.8 Hz, 1H), 5.44 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.35-4.25 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), .16 (quint., J = 8.5 Hz, 1H), 2.41 (dt, J = 12.8,7.9 Hz, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.53 (dd, J = 6.7,1.8 Hz, 3H), 1.46 (m, 2H), 1.4-1.20 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 6.7 Hz, 3H). , . MS: (M+H)+ = 327, (M-H)- = 325, (M+CF3COOH)- =439, (2M- 15* H)- = 651 EJEMPLO 233 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±M2R.3S,5R.1'R)-2- H-acetamido-2-propil-2-hidroxi)pentil-3 (cis-propen-l-il)-pirrolidina- 5 artooxílico 25 Se preparó el compuesto del título de conformidad con el «todo descrito en el ejemplo 232 sustituyendo bromuro de fropil magnesio por bromuro de etil magnesio. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.81 (t, 3H), 0.91 (t, 3H), 1.24-1.49 (m, 8H), 1.54 (dd, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 2.41 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), ,«9 (t, 1H), 4.28 (t, 1H), 4.35 (t, 1H), 5.17 (br s, 1H), 5.28 (td, 1H), 5.45- ( q, 1H), 7.54 (d, 1H), 8.80 (br s, 1H), 9.12 (br s, 1H). MS: (M + H)+= 341.
EJEMPLO 234 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R,3S.5R.1,R)-2-(1- acetamido-2-etil-2-metoxi)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5- carboxílico 234A Ester t-butílico de ácido ±)-(2R.3S.5R.1'R)-1-t- biloxicarbonil-2-(1-acetamido-2-etil-2-(metiltio)metiloxi)bµtil-3-(cis- feyopen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico Se hizo reaccionar el éster t-butílico de ácido (±)- (2R,3S,5R,1'R,2,S)-1-t-butox?carbonil-2-(1-acetamido-2-etil-2-metoxi)butil- 3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico con sulfóxido de dimetilo y anhídrido acético de conformidad con el método de Marshall, J. A. en J. Org. Chem.1979, vol.44, p 2994 para obtener el compuesto del título. 234A Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'R.2'S)-f-t- p-ttox?carboníl-2-(1 -acetamido-2-etil-2-metoxi-)butit-3-(cis-propen-1 -il)- plfrolidina-5-carboxílico Se hizo reaccionar el éster t-butílico de ácido (±)- (2R)3S,5R, 1 'R,2'S)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-etíl-2- (?etiltio)metiloxi)butil-3-(cis-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico níquel Raney de conformidad con el procedimiento de Marshall, J. A. en J. Org. Chem. 1979, vol. 44, p 2994 para obtener el compuesto del título.
Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)- 2->(1-acetamido-2-etíl-2-metoxi)butil-3-(cis-propen-1 -it)-pirrolidina-5- eagboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41 C, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-1 t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-etil-2- motoxi)butil-3-(cis-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, rR,2*S)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 - acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1 -il)-pirrol?dina-5-carboxílico. < * EJEMPLO 235 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (+.)- 10 ^R.SS.SR.I'R. 'SI-S-d-acetamido-S-etíl-S-metoxi^pentil-S-fcis-propen- ti1)-pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con ei método descrito en el ejemplo 234 sustituyendo el éster t-butílico de ácido ( )-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-etil-2- 15 hidroxi)pentil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1*R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1- acetamido-2-etil-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico eñ 234A. 20 EJEMPLO 236 Sal de ácido trifluoroacético de ácido +)-(2R.3S.5R.1'R.2,? -2- (<*>acetamido-2-hidroximetil-2-hidroxi)pentil-3-(ciS Propen-1-ip- t^?rolidina-5^carboxílico 236A -Ester t-butítico de ácido (±W2R.3S.5R.1'R.2'ß)-1-t- & butoxicarbonil-2- 1-acetamido-2-((1-etoxi)etiloximetil)-2-hidroxi)pentit-3- ^ojs-propen-l-iD-pirrolidina-d-carboxílico Se hizo reaccionar el éster t-butílico de ácido (±)- <^R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-oxo)pentil-3-(cis- pj¡ pen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico (50 mg, 0.11 mmoles) con 0 t?butiiestanano de etoxietiloximetilo (260 mg, 0.66 mmoles) de «informidad con el método de Stíll, W. C. (J. Am. Chem. Soc , 100, 1481 ($978)) para obtener el compuesto del título (rendimiento: 26.8 mg, 4S.8%). 1H RMN (CDCI3): d 0.89 (t, 3H), 1.19 (m, 3H), 1.29 (dd, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.52-1.73 (m, 8H), 1.99 (s, 3H), 2.44 (m, 111), 3.24-374 (m, 5H), 3.91-4.22 (m, 3H), 4.49 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 5.37 (m, 1H), 5.64 (m, 1H), 5.97-6.41 (m, 1H). MS: (M+H)+= 557. 236B Sal de ácido trifluoroacético de ácido (+,)- 5 (-R.3S.5R.1'R.2'S)-2-(1-acetamido-2-hidroximetil-2-hidroxi)pentil-3-(cis- Se disolvió el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)« 1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-(1-etoxi-2-etoximetil)-2-hidroxi)pentil- 3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico (13.5 mg, 0.024 mmoles) en THF (1 ml) y se trató con HCl 0.5 N ( 1 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminaron los solventes y el sólido de color blanco resultante se hizo reaccionar con ácido trifluoroacético (0.8 ml) en diclorometano (0.2 ml) a temperatura ambiente durante 6 horas. La reacción se concentró al vacío durante toda la noche para obtener el compuesto del título (rendimiento: 10.7 mg) como un sólido blanquecino. H RMN (DMSO-d6) d 0.81 (t, 3H): 1.24-1.38 (m, 4H), 1.52 (dd. 3H), 1.62 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 2.41 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.51 WAB, 2H), 3.77 (t, 11H), 4.23 (t, 1H), 4.40 (m, 1H), 5.27 (t, 1H), 5.45 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.87 (br s, 1H), 9.26 (br s, 1H). MS: (M + H)+ = 329 EJEMPLO 237 Sal d ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R,3S.5R.1'R.2'S)-2- (1-acetamido-2-aliloxi-2-vinit)etil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5- carboxílico 237A Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'S)-1-t- butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-alitoxi-2-vinil)etil-3-(cis-propen-1-it)- reaccionar el éster t-butílico de ácido C2R,3S,5R,1,R)2,S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetaraido-2-hidroxi-2-viml)etii- •* S? ois-properf-1- |*pirrolid¡na-5-carboxíl¡co de conformidad con el método l descrito en el ejemplo 84A sustituyendo yoduro de alilo por yoduro de Jrnetilo (rendimiento: 28 mg, 80%). MS: (M + H)+ = 479, (M-H)' = 477 237B Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)- (tjR.3S.5R.1'R.2'S)-2-(1-acetamido-2-aliloxi-2-vinil)etit-3-(cis-propen-1-it)- pjrrplidina-5-carboxítico 5 Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41 C, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2,S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-aliloxi-2- vinil)etÍI-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t- twrtílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1- ió a etamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico. (rendimiento: 4 mg, 100%). 1H RMN (DMSO-d6) d 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.55 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.32 (m, 2H), 5.26 (m, 2H), 5.16 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.26 (m, 25 1H), 2.40 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.64 (dd, J = 6.9,1.5 Hz, MS: (M+H)+= 323, (M-H)- = 321 EJEMPLO 238 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S,5R.1,R.2'S)-2« í<^acetamtdo-1-(2,5-di hidrof uran-2-il))metil-3-(cis-propen-1 -il)- Oj^rolidina-6-carboxílico 238A Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'R.2'S) 2-(1 - acetamido-1-(2.5-dihidrofuran-2-il))metil-3-(cis-propen-1 -il)-pirrolidina-5- cafboxílico Se hizo reaccionar el éster t-butílico de ácido (±)- (2R>3S,5R,1 'R,2'S)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-aliloxi-2-vinil)etil- 3-(cis-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico (21 mg, 0.044 mmoles) preparado de conformidad con el procedimiento del ejemplo 237A con dicloruro de b?s(tric?clohexilfosf?na)bencilidina rutenio(IV) [Catalizador de ßrubb) (7.5 mg, 0.009 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml) a 25°C durante 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía con gel de sílice utilizando 75% de acetato de etilo/hexanos para obtener el compuesto del título (rendimiento: 18 mg, MS: (M+H)+ = 451, (M-H)- = 449. 238 B Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)- (y.3S.5R.1'R.2'S)-2-(1-acetamido-1-(2.5-dihidrofuran-2-il))metit-3 (cis- pj?pen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41 C, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2,S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-1-(2,5- dlhidrofuran-2-il))metil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S}-1-t- b«toxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)- pirrolidina-5-carboxílico. (rendimiento: 7 mg, 100%). 1H RMN (DMSO-d6) d 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 11-1), 6.10 (m, 1H), §.87 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.58 (m, 2H), 4.58 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.40 (m. 1H), 1.85 (s, H), 1.68 (m, 1H), 160 (dd, J = 6.8, 1.5 Hz, 3H). MS: (M+H)+= 295, (M-H)- = 293. jf ? 3^1 de ácido trifluoroacético de ácido (¿V-(2R.3S,5R.1,R.2^SV-2» ^a< e^r?t d:?-2-a iloxi-2-alipetil-3-(cis-propen-1-il)-plrrolidina-5- 239A Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'R.2'S)-1-t- 10 bjUt?xicarbonil-2-(1 -acetamido-2-aliloxi-2-alit)etit-3-(cis-propen-1 -il)- ? frolidina-5-carboxítico Se hizo reaccionar el éster t-butílico de ácido (2lR,3S,5R, 1 'R,2'S)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-hidroxi-2-alil)etil- 3-(cis-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico de conformidad con el método 15 descrito en el ejemplo 84A sustituyendo yoduro de alilo por yoduro de metilo (rendimiento: 19 mg, 36%). MS: (M + H)+ = 493, (M-H)- = 491 . 239B Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)- (2R.3S.5R.1 'R.2'S)-2-(1 -acetamido-2-alitoxi-2-alit)etil-3-(cis-propen-1 -il)- pirrolidina-5-carboxílico 5 Se preparó el compuesto del título de conformidad con el aifl)propil-3'»(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxítico en lugar del éster t- butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1,R,2,S)-1-t-butoxicarboniI-2-^(1'v 5 acjetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico. (rendimiento: 5.7 mg, 100%). 1H RMN (DMSO-d6) d 8.06 (dd, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 (m, 1H), ß.T7 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.29 (m, 2H), 5.17 (m, 1H), 5.05 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.10 (dd. J = 12.2, 5.4 Hz, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.40 10 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.88 (s, SM), 1.69 (m, 1H), 1.63 (dd, J = 6.8, 1.5 Hz, 3H). MS: (M+H)+ = 337, (M+Na)+ = 359, (M-H)- = 335.
EJEMPLO 240 ÍS Sal do ácido trifluoroacético do ácido (±?-ÍS .SS.SR.t' .S'S -S- acetamido-1-(3.ß-dihidro-2-H-piran-2-il)lmetil-3 (cis-ppopen:1-il)* rolidina-5-carboxílico 240A Ester t-butítico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'S)-2-(1- agGjetámido-1-(3.6-dihidro-2-H-piran-2-it))metil-3-(cis-propen-1-il)- TpfroJidiná-5-carboxítico 25 Se hizo reaccionar el éster t-butílico de ácido (±)« •|* ! t ( $S,fR,1'R,2,S)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamído-2-aliloxi-2-alil)étil*3- (ois-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico (1 1 .5 mg, 0.023 mirlóles) preparado de conformidad con el procedimiento del ejemplo 239A con o*icloruro dé bis(triciclohexilfosfina)bencilidina rutenio(IV) [Catalizador de CStubb] (3.8 mg, 0.005 mmoles) en cloruro de metileno (3 ml) a 25°C durante 3 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía con gel de sílice utilizando 75% de acetato de etilo/hexanos para obtener el compuesto del título (rendimiento: 5.7 mg, 53%). MS: (M + H) + = 465, (M + Na) + = 487, (M-H)- = 463 240B Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)- (2R.3S.5R.1 'R.2'S)-2-(1 -acetamido-1 -(3.6-dihidro-2-H-piran-2-it))metil-3- (c s-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 41 C, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1*R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-1-(3,6- dihidro-2-H-piran-2-il))propil-3-(cis-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-1 -t- butoxicarboni l-2-(1 -acetamido-2-h id roxi) bu ti l-3-(cis-propen- 1 -il)- , 1H), 5.77 (m, 2H), d O (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3,81 , 1H), 3.40 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: (M+H)+ = 309, (M+Na)+ = 331, (M-H)- = 307 Se sintetizaron los siguientes compuestos de conformidad don léS métodos descritos previamente en los ejemplos 1-240 EJEMPLO 241 Sal de ácido trifluoroacético dß ácido (¿)- fÉR,3S,ßR.1,R,2'R)-2-(1-acetamido-1-(3.6-dihidro-2-H-p an-2-in)propil- 3- cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxí ico 1H RMN (DMSO-d6) d 7.90 (d, 9.1 Hz, 1H), 5.79 (m, 2H), 5.48 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.42 (m, 1H).2.02 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1*78 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.56 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 3H). MS: (M + H)+ = 309, (M+Na)+ = 331, (M-H)- = 307.
Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)- C2R.3S.5R,1'S.2,RS)-2-(1-acetamido-2-hidroxi)pentil-3-(cis-propßn-1- ti)-pirrolidina-5-carboxílico 1H RMN (DMSO) d 7.7 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.61 (m, 1H), 5.19 10 (dt, J = 1.8, 11.0 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 6.7, 10.3 Hz, 1H), 3.81 (nn, 1H), 3.70 (dd, 1.8, 10.3 Hz, 1H), 3.54 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.35 (dt, J = 12.8, 6.8 Hz, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.7 (m, 1H), 1.59 (dd, J = 0.7, 7.3 Hz, 3H), 1.4 (m, 3H), 1.2 (m, 2H), 0,90 (t, J = 6.7 Hz, 3H). MS: (M + H)+= 299 15 EJEMPLO 243 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (+)-(2R.3S.5R 1*S yiRS)-2-(1-acetamjido-2-hidroxi-3-etoxicarbonil)propil-3 (cis-propen-t- il)-pirrotidina-5-carboxílico 1H RMN (DMSO) d 7.75 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 25 4.55-4.25 (m, 3H), 4.15-4.0 (m, 3H), 3.9-3.6 (m, 3H), 3.15 (m, 1H), 2.45- i"£r, |3í(f»2H), 1.9 (s, 3H), 1.8-1.5 (m, 5H), 1.2 (m, 3H). MS: (M+H)+= 343 EJEMPLO 244 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±\~ 2R,3$,5R.1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-metoxi-2-vinil)etil-3-fcis-proReí)-^-il)-pirrolidina»ß-carboxílico 1H RMN (DMSO-d6) d 7.91 (d, J = 8.05 Hz, 1H), á.50 (m, 2H), 5.30 (m, 3H), 4.27 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.75 ( , 1H), 3.48 (m, 1H), 3.23^ (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.64 (dd, J = 1.83, 7.32 Hz, 3H) MS: (M + H)+ = 297, (M-H)- = 295 EJEMPLO 245 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (+)• f2R,3S,5R.1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-etoxi-2-vinil)etil-3-(cis-propen-1-ff)*Pírroli¡d¿na-5»carboxílico 1H RMN (DMSO-d6) d 7.90 (d, J = 7.85 Hz, 1H), 5.57 (m, 2H), J = 147, 6.73 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 6.83 Hz, 3H) MS (M+H)+ = 311, (M-H)- = 309 EJEMPLO 246 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (2R.3S.5R.1'R.2'S)-2- ( -ac?etami^o-2-hidroxi-2-(propen-2-il»etii-3-(cis-propon-1-il)- pirrolidina-5-carboxílico 1H RMN (DMSO-d6) d 769 (d, J = 975 Hz, 1H), 547 (m, 1H), S.28 (m, 1H), 503 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 440 (m, 1H), 4.30 (m,1H), 4.18 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 321 (m, 1H), 243 (m, 1H), 182 (m, 1H), 1 73 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1 59 (m, 3H) MS (M + H)+ = 297, (M-H)- = 295 EJEMPLO 247 I i Sal de agido trífluoroacético de ácido (± - **' ^ft «(IR^,R-,2>R)"2-(1'acetamido-2'hidrQxl-2-(Dr?D0n-2«ip«tiÍ-3'' ois» &ropen-1-il)-pirrolidina-5-carboxítico 5 1H RMN (DMSO-de) d 7.65 (d, J = 9.80 HZ, 1H), 5.48 (m, 1Hf, S.23 ( , 1H), 4.99 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.75 ( , fH), 1.65 (s, 3H), 1.58 (dd, J = 1.23, 6.70 Hz, 3H) MS: (M+H)+ = 297, (M-H)- =295 10 EJEMPLO 248 15 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)- f2R,3S,5R.1,R.2<S)-2-(1-acetamido-2-metoxi-2-(pr?pen»2-il))etil-3-cis- propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxí ico 1H RMN (DMSO-d6) d 7.77 (4, J = 9.8 Hz, 1H), 5.49 (m, 1H), 20 5,25 (m ,1H), 5.07 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.75 (m, 1), 3.48 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 1.77 (s, 3H), 1.68 (m, 1H), 'i .64 (dd, J = 1.22, 6.71 Hz, 3H), 1.56 (s, 3H) MS: (M + H)+ =311, (M-H)- =309 y. üá j-í j i*!;* * .. * EJEMPLO 249 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S.5 R.t'R)- j-fl-acetaiftido-'S-etiDbutil-S-lcis-propen-l-ih-pirrolidina-S-carboxalico *H RMN (DMSO-d6) d 7.62 (d, J = 9.21 Hz, 1H), 5.58 (m, 1H), d.28 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.76 (m, 1H), 1.62 (dd, J = 1.83, 6.72 Hz, 3H), 1.24 (m, 5H), 0.84 (t, J = 7.61 Hz, 3H), 0.77 (t, J = 7.61 Hz, 3H) MS: (M+H)+ =297, (M-H)- =295 EJEMPLO 250 Sal de ácido trifluoroacético de ácido ft)-(2R.3S,5R»1>S)-2» <1-acetaroido-2-etil butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxífico H RMN (DMSO-de) d 7.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.46 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.38 ( , 1H), 1.87 (s, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.60 (m, 3H), 1.36 (m, 1H), 1.20 (m, 4H), 0.83 (t, J = 73 Hz, 6H) MS. (M+H)+ =297, (M-H)- =295 EJEMPLO 251 Ester etílico de ácido (-)-(2R.3S.5R.1'S)-2-(1-acetamido-2- lfidrox bµ.il-3-(cis-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico y Ester etílico de ácido (+)-(2S.3R.5S.1'R)-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3- (ois-prppen-l-iiy-pirrolidina-S-carboxilico Se sometió a cromatografía el éster etílico de ácido (±)- ( R,3S,5R,1'S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)- pirrolidina-5-carboxílico (100 mg) en una inyección en una columna quiral para HPLC de dimensiones 5 x 30 cm. La columna se empacó con el ompaque para fase estacionaria Chiralpak AD de Chiral Technologies. La fase móvil consistió de 1:9 ethanol/hexanos a una velocidad de flujo de 117 mt/min. Se observaron dos picos a los (24-36) minutos (-)- (2R,3S,5R,1'S) (rendimiento: 45 mg) y a los (66-96) minutos (+)- (2S,3R,5S,1'R) (rendimiento: 45 mg). (-)-(2R,3S,5R,rS): [a]0 = -26° (c = 0.78, diclorometano) EJEMPLO 252 Sa|_ (-y-ÍSR.SS.ßR.I'SI-S-d-acetamido-S-hidroxiybutil-S-tcis- Se hizo reaccionar el éster etílico de ácido (-)-(2R,3S,5R,1'S)- 2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico (4.9 mg, 0.0157 mmoles) preparado de conformidad con el procedimiento de ejemplo 251 con hidróxido de litio (0.75 mg, 0.0314 mmoles) en una 10 mezcla de metanol (0.75 ml) y agua (0.25 ml) a 0°C durante 7 horas. Después se agregó ácido clorhídrico 0.1 N acuoso (1 ml), la reacción se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de intercambio iónico en una resina Dowex 50WX8- 00 fuertemente acida de Aldrich. El residuo se colocó en la columna y se 15 I®?Ó con agua (5 ml) seguido por elución utilizando hidróxido de amonio acuoso 0.5N para obtener el compuesto del título como un sólido incoloro (rendimiento: 3.9 mg, 83%). [a]D = -40°, c=0.08 (agua). 1H RMN (DMSO-de) d 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.38 (m, 1H), 20 5,29 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.65 (t, J = .8.5 Hz, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.23 (m. 1H), 1.76 (s, 3H), 1.54 (dd, J = 6.7, 1.8 Hz, 3H), 1.46 (m, 2H), 1.23 (m, 1H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS: (M + H)= 285, (M + Na) + = 307, (M-H)- = 283. [a]D = -40°, (c=0.08, agua). 25 .# EJEMPLO 2S3 Sal de ácido trífluoroacético de ácido (±)- (2R»3S.5R.1 ,R,2'S)-2-(1 -acetamido-2«3-dimetoxi)propil-3-(cis-propen-1 - iU-pirrolidina-5-carboxílico 1H RMN (MeOD-d3) d 7.8 (d, J = 9 3 Hz, 1 H), 5.49-5.43 (m, 1 H), 5 25 (dd, J = 1 .95, 9.3 Hz, 1 H), 4.38-4.31 (m, 2H), 3.57-3.50 (m, 1 H), 3.46 (dd, J = 4.9, 10.3 Hz, 1 H), 3.42 (s, 3H), 3.35-3.32 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.16-3.09 (m, 1 H), 2.46-2.40 (m, 1 H), 1.80 (s, 3H), 1.72-1.65 (m, 1 H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: (M + H)+ =315, (M+Na)+ =337, (M-H)- =313, (M+CI)-=349, (2M-H)- =627.
EJEMPLO 254 TFA Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R,3S,5R.1' R.2'Ry-2^(1-acetamido-2.3-dimetoxi)propil-3-(cis-propen-1 -il)- d 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.52-5.48 (m, tH), 5.27-5,22 (m, 1H), 4.32-4.25 (m, 2H), 3.74-3.71 (m, 1H), 3.53 (dd, J * 2.4, 10.1 Hz, 1H), 3.33-3.25 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.21- 3.17 (m, 1H), 2.42-2.36 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.71-1.63 (m, 1H), 1.62 (d, J = 7.3 Hz, 3H). MS: (M + H)+ =315, (M+Na)+ =337, (M-H)- =313, (M+CI)- =349, (2M-H)- =627 EJEMPLO 255 10 15 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (+)- {2R.3S.ßR.1,R.2'R)-2-p-acetamido-2-hidroxietil-2-hidroxi)pentil-3<-(cis* fóropen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico 1H RMN (DMSO-de) d 7.60 (m, 1H), 5.46 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 20 3.15 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.70-1.50 (m, 5H), 1.38 (m, 3H), 0.83 (m, 3H). MS: (M+H)+ =343, (M-H)- =341 25 f*iamím>? iiálíi . *? $ "*-» EJEMPLO 258 TFA Sal de ácido trifluoroacético de ácido AÍ* 2R.3S,SR,1>Ry-2- (1-acetamido-2-(3-pentitoxi))etit-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5- carboxílico 1H RMN (MeOD-d3) d 5.69-5.59 (m, 1H), 5.33-5.25 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.34 (dd, J = 7.8, 102 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 4.8, 10.2 Hz, 1H), 3.58-3.47 (m, 2H), 3.38-3.24 (m, 1H), 3.27-320 (m, 1H), 2.61-2.52 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.90-1.78 (m, 1H), 1.70 (dd J = 1.7, 68 Hz, 3H), 1.60-1.50 (m, 4H), 0.92 (t, J = 75 Hz, 6H) (M + H)+ = 327, (M + Na)+ = 349 EJEMPLO 257 TFA Sal de ácido trifluoroacético de ácido (+l-(2R.3S.5R.1,S>-2- (1-acetarotdo-2-(3-pentiioxi))etit-3-(cis-propen-1-ill-pirrolidina-5- carboxílico I H RMN (MeOD-d3) d 5.73-5.66 (m, 1H), 532-5.25 ( , 1H), 4.36 (dd, J * 7.8, 10.2 Hz, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 6.1, 10.2 Hr» tH), 3.61 (d. J = 4.4 Hz, 2H), 3.35-3.23 (m, 1H), 3.24-3.16 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.929 .80 (m, 1H), 1.70 (dd, J = 2.0, 7.1 H?, fH), 1.59-1.47 (m, 4H), 0.94-0.88 (m, 6H) (M+H)+ = 327, (M+Na)+ = 349 EJEMPLO 258 Sal de ácido trifluoroacético de ácido +)-l2R»3S.5R.1'R.2'S)-2-(1-acetamido-2-etoxi-3-vinil)propil-3-(cis-proteen-1-il)-pirrolidina-5-carboxítico 1H RMN (DMSO-d6) d 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.76 (m, 1H), 5,49 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 5.05 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.69 (m, 1H), 1.63 (dd, J = §.7,1.2 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 6.7 Hz, 3H). MS: (M + H)+ = 325, (M-H)- = 323 EJEMPLO 259 j Sal «do ácido trifluoroacético de ácido ay>(2R.3S.5R.,)l,R)1-2-(^-acetamijdj?-2-aliloxi)eti1-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxil1eo 1H RMN (DMSO-de) d 9.16 (m,2H), 8.13 (d, J = 7.5 Hz,?H), §.88 (m,1H), 5.50 (m,1H), 5.15-5.32 (m, 3H), 4.35 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.72 (m, 1H), 1,62 (d, J = 6.2, 3H) MS: (M+1)= 297, (M+23) =319, (2M+23) =615 EJEMPLO 260 Sal de ácido trifluoroacético de ácido A±\* R¿3S.5R.1'R.2'RS)-2-(1-acetamido-2-hidroxi-2-(2-Otoxicarbonil))pentil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico 1H RMN (DMSO-de) d 7.57 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), i.29 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.17 im, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.65-1.56 (m, 2H), 1.53 (m, 3H), 1.50-1.30 (m, 3H), 1.21 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.80 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS: (M+H)+ =385, (M-H)- =383 '11 EJEMPLO 261 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-l R.SS.SR.I'S.S'Ry-Z-d-acetamido-S^-dihidroxiybutil-S-fcis-propen-l-lt -pifrolidjna-5-carboxílico 1H RMN (CD3OD) d 5.58-5.70 (m, 1H), 5.24-5.38 (m, 1H), 4.34-4.50 (m, 2H), 3.58-3.72 (m, 2H), 3.42-348 (d, 2H), 2.50-2.63 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.771.95 (m, 1H), 1.65-1.76 (m, 4H), 1.50-1.63 (m, 1H). MS: (M+H)+ = 301 EJEMPLO 262 Sal de ácido trifluoroacético de ácido ÁÉk ^R^3S.5R.t,S.3'S)-2-(1-acetamido-3.4-dihidroxi)butil-3-(cis-propen-1-iH-pirrolidina-5-carboxílico 1H RMN (CD3OD) d 5.58-5.72 (m, 1H), 525-5.37 (m, 1.H), 4.30-445 (m, 2H), 3.63-3.77 (m, 2H), 3.44-3.49 (d, 2H), 2.50-2.63 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.761.95 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 4H). - i. MS: (M+H)+ = 301 EJEMPLO 263 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S,5R,1 ,R?^2^- 5 »^o ap id?o-2-metoxi)etil-3-(cis-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxí¡licJ?j 10 263A Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'R)-1 -t- feutoxicarbonil-2~(1-acetamido-2-metoxi)etil-3 (cis-pro?en-1-iD-pirrotidina- 5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 84A, sustituyendo el éster t-butílico de 15 ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'R)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-hidroxi)etil- 3-(cis-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1 'R,2'S)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2- hidroxi)butil-3-(cis-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 4.2 rog, 20%). 0 MS: (M+H)+ =427, (M+Na)+ =449, (M-H)- =425. 5 ? 263 B Sal de ácido trifluoroacético de ácido .
^R.3S>5Rt1'R)-2-(1-acetamído-2-metoxiVetil-3»(cis-prooen-1-il)- Se preparó el compuesto del título de conformidad con ol ifétodo descrito en el ejemplo 41 C, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,rR)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-metoxi)etíi- 3-(cis-pro$en-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamído-2- hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento; 0.0031 g, 100%). H RMN (DMSO-d6) d 8.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.33 (m 1H), 3.56 (dd, J = 9.7,8.0 Hz, 1H), 3.4-3.3 (rh, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.19 (m, 1H), 2.39 (dt, J = 12.8,7.3 Hz, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.61 (dd, J = 6.7,1.8 Hz, 3H). MS: (M+H)+ =271, (M + Na)+ =293.
EJEMPLO 264 Sal de ácido trifluoroacético de ácido l±)-(2R.3S,ßR,1'R.2,S)-2« 1-acetamido-2-hidroxi-3-dimetil)butil-3-(cis-propen-1-i1)-pirrolidina-5- carboxílico "¿M 264A Ester t-butíiq^ .fl de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'S)-1-t- í i faut?xroarbonil-2-(1-acetamído-2-hidroxi-3-dtn»mi)butil-3-(cis-pf?Pen-1-il)- oirtotidina-5-carboxílico Se prepararon los compuestos del título de conformidad con el Mét o descrito en el ejemplo 41 B, sustituyendo t-butil litio por bromuro • e etil magnesio para obtener el éster t-butílico de ácido (±)- ^R,3S,5R)1'R,2*S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-3- Ametil)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico (rendimiento: 2.5 g, 11 %) (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S): MS: (M + H)+ = 469; (M-H)- = 467. 264B Sal de ácido triftuoroacético de ácido (±)~ ' 2R.3S.5R.1'R.2'S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi-4-vinit)butil-3-(cis-propeh-1- H -pirro»tídina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con el flílétodo descrito en el ejemplo 41 C, sustituyendo el éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2,S)-1-t-butoxicarbonit-2-(1-acetamido-2-hidroxi- 3-dimetil)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico en lugar del éster t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1- aceta mido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-?l)-pirrolidina-5-carboxílico *,t< i * ri¿n*tent<>: 2.3 mg, 100%). #*M „ 1H RMN (D2O) d 5.40 (m, 1H), 5.10 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.13 (t, ^ = 9.2 Hz, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.41 (tn, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.39 (d, J = 4.9Hz, 3H), 1.07 (t, J • ¿ 15.5 Hz, 1H), 0.70 (s, 9H) MS: (M + H)+ = 313.
EJEMPLO 265 Sal de ácido trifluoroacético do ácido <±)-(2R.3S.5R.1'R.2'S -2- 0 (1-acetamido-2-metoxi-2-metil)pentil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5- farboxi co 5 265A Ester t-butítico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'S)-1-t- ,jfeutoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-metoxi-2-metil)pentil-3-(cis-propen-1-il)~ PÍrrplidina-5-carboxílico Se agregó lentamente bis(trimetilsilil)amida de sodio (7.26 ml, 0 1.0M en THF, 7.26 mmoles) a una solución del éster t-butílico de ácido (i)-(2R,3S,5R,1,R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidrox¡-2- metil)pentil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico (3.09 g; 6.6 mmoles) en THF (65 ml) a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 hora y después a 0°C durante 20 minutos. Se agregó yoduro de 5 metilo (8.2 ml, 1 88 g. 0.132 moles) y la mezcla se agitó a 0°C durante ! rMnujtos y temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de paoción se extinguió después con solución acuosa saturada de cloruro '• amonio (s20 ra#) y agua (20 ml) y se extrajo utilizando acetato de etilo x 100 ml). La capa orgánica combinada se secó con sulfato de 5 magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se purificó f?ediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando 99:1 * ¿ « cloromotano/metanol seguido por 98:2 diclorometano/metanol para obtener el compuesto del título (2.1 g, 67% de rendimiento). Este compuesto existe como una mezcla de rotámeros a temperatura 10 ambiente. Por lo tanto, los espectros de 1H RMN se obtienen a 130°C. 1H RMN (DMSO-d6) d 6.9 (bs, 1 H), 5.75 (m, 1 H), 5.3 (m, 1 H), 4.55 (m, 1 H), 3.9 (m, 2H), 3.5 (m, 1 H), 3.15 (s; 3H), 2.6 (m, 1 H), 1.85 (s, 3H), 1 .6 (d, J = 6 Hz, 3H), 1.5-1 .25 (m, 4H), 1 .40 (bs, 18H), 1 .08 (s, 3H), 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H). 15 MS (M+H)+ =483, (M + Na)+ =505, (M-H)- = 481 . 265B Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±V- (2R.3S.5R.1 'R.2'S)-2-(1 -acetamido-2-metoxi-2-metit)pentil-3-(cis-propen- -iDpirrqlidina-S-carboxílico 20 Se hizo reaccionar el éster t-butílico de ácido (±)- 25 (2R,3S,5R, 1 ,R,2,S)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-metoxi-2- «tll|Íénttl-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico (4.1 mg, F.OOSf mmoles) con ácido trifluoroacético (0.8 ml) en diclorometano (0.2 rnl) a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío durante toda la noche para obtener el compuesto del título (rendimiento: 4.1 mg, 100 %) como un aceite incoloro. 1 H RMN (DMSO-de) d 8.96 (bs, 1 H), 8.61 (bs, 1 H), 7.61 (d, J * 10.3 Hz, 1 H), 5.45 (m, 1 H), 5.28 (m, 1 H), 4.33 (t, J = 9.8 Hz, 1 H), 4.2© (m, 1 H), 3.59 (m, 1 H), 3.2-3.1 (m, 1 H), 3.14 (s, 3H), 2.43 (dt, J = 12.8,7.9 Hz, 1 H), 1.80 (s, 3y), 1 .61.4 (m, 2H), 1 .53 (dd, J = 6.7, 1 .2 Hz, 3H), 1.35- 1.25 (m, 3H), 1 .19 (s, 3H), 0.80 (t, J = 6.7 Hz, 3H). MS: (M+H)+ =327, (M + Na)+ =349, (2M+H)+ =653, (M-H)- =325, (2M-H)- =651 .
EJEMPLO 266 Ester etílico de ácido (±)-(2R.3S,5R.1 'R,2'S 2-(t acetamido-2-metoxi-2-metil)pentil-3-(cis-propen-1 -il)-pirrolidina-5- carboxílico Se agitó una mezcla de 9.88 g (0.083 moles, 6.05 ml) de cloruro de tionilo y 175 ml de etanol anhidro a temperatura ambiente durante 15 minutos. A esta mezcla se agregó lentamente, por goteo, una solución de 1 .83 g (4.15 mmoles) de la sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-(1 -acetamido-2-metoxi-2-metil)pentil-3- ^I is-propen-l-i -pirrolidina-d-carboxílico en 25 ml de etanol anhidro. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después $¡§ evaporó el solvente al vacío durante toda la noche. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando 98:2:0.1 rficlorometano/metanol/hidróxido de amonio para obtener el compuesto dol título (1.44 g, 98% de rendimiento) como un aceite espeso e incoloro que solidifica después de reposo prolongado. 1H RMN (CDCI3): d 48 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 5.45-5.28 (m, 2H), 4.16 (m 2H), 3.83 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 3.29 (t, J = 7.1 Hz, 1 H), 3.17 (s, 3H), 2.97 (quintet, J = 8.1 Hz, 1 H), 2.31 (dt, J = 12.9,7.8 Hz, 1 H), 1.95 (s, 3H), 1.61 (dd, J = 6.5, 1.4 Hz, 3H), 1 .55-1 .30 (m, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1 .1 1 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS: (M + H)+=355, (M-H)- = 353.
EJEMPLO 267 Ester etílico de ácido (±)-(2R.3S,5R.1 ,R.2'S)-2-(1- »a.cetamido-2rmetoxi-2-metil)pentil-3-(cis-propen-1-ilV-pirrolidina-5-carb oxílico Se efectuó la resolución del éster etílico racémico mediante HPLC quiral utilizando una columna Chiralpak AD (diámetro de partículas 10 mieras, Chiral Technologies, Exton, PA) eluyendo con 98:2 (v/v) ?ahc etanol. De esta manera, el éster etílico de ácido (±)- (2R!3S,5R,1 'R,2,S)-2-(1 -acetamido-2-metoxi-2-metil)pentil-3-(cis-propen- 1-il)-pirrolidina-5-carboxílico (14.8 g, 0.042 moles) dio 6.44 g (44% de recuperación) del éster etílico de ácido (-)-(2R,3S,5R, 1 'R,2,S)-2-(1- áceta ido-2-metoxi-2-metil)pentil-3-(cis-propen-1 -ii)-pirrolidina-5- earboxílico ([a] = -76.9° en diclorometano a temperatura ambiente) y 6.34 g (43% de recuperación) del éster etílico de ácido (+)-(2S,3R,5S, 1'S,2'R)- 2-(1-acetamido-2-metoxi-2-metil)pentil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5- carboxílico ([a] = +75.8° en diclorometano a temperatura ambiente). Los 10 datos de 1H RMN y los datos de MS para cada uno de estos compuestos corresponden exactamente a los datos obtenidos para la mezcla racémica.
EJEMPLO 268 Sal de ácido p-toluensulfónico del éster etílico de ácido (- 20 ^(2R.3S.SR.1'R.2'S)-2-(1 -acetami<lo-2-metoxi-2-metilVoentil-3-(cis- f ropen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico Se agitó una solución del éster etílico de ácido (-)- (2R,3S,5R)1 'R,2'S)-2-(1 -acetamido-2-metoxi-2-metil)pentil-3-(cis-propen- 1-il)-pirrolídina-5-carboxílico (0.269 g, 0.759 mmoles) y ácido p- 25 toluensulfónico hidratado (0.144 g, 0.759 mmoles) en diclorometano (15 m i *-, ,4 * ) a témpoíatuta ambiente durante 30 minutos. Después se evaporó el solvente al vacío para obtener el compuesto del título (rendimiento: 0.390 g, 98%) como un polvo de color blanco. 1H RMN d 10.1 (bs, 1 H), 9.4, (bs, 1 H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6 75 (bd, J = 10 Hz, 1 H), 5.6-5.4. (m, 2H), 4.49 (t, J = 9.5 Hz, 1 H), 4.28 (m, 1 H), 4 22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.14 (m, 1 H), 3 32 (m, 1 H), 3.24 (s, 3H), 2.48 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1 94 (s, 3H), 1.93 (dt, J = 13.7, 10.5 Hz, 1 H), 1 .57 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 1.5-1 -.4 (m, 3H), 1.37 (s, 3H), 1 .26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS: (M + H)+ = 355, (M-H)- = 353. Análisis calculado para C26H42N2O7S: C, 59.29; H, 8.04; N, 5.32; S, 6.09. Encontrado: C, 59.24; H, 7.87; N, 5.16; S, 6.18 EJEMPLO 269 Ester isopropílico de ácido (±)-(2R.3S,5R.1,R.2,S 2*(1-a?setait?ido-2-metoxi-2-metil)pentil-3-(cis-propen-1-ip-pirrolidina-5-earboxílico Se agitó una mezcla de 0.19 g (1 .59 mmoles, 0.12 ml) de cloruro de tionilo y 10 ml de 2-propanol a temperatura ambiente durante 15 minutos. A esta mezcla se agregó lentamente, por goteo, una solución de 0.35 g (0.0795 mmoles) de la sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)- S,3S,5R, 1 'R,2,S)-2-(1 -acetamido-2-metoxi-2-metíl)pentil-3-(cis-propen- 1-il)-pirrolidina-5-carboxílico en 2 ml de 2-propanol. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas y después se evaporó el solvente - al vacío El residuo purificado mediante cromatografía de columna sobre 5 gel de sílice utilizando 98:2:0.1 de diclorometano/metano/hidróxido de amonio para proporcionar el compuesto del título (rendimiento:9.| mg, 31 %) como un aceite incoloro. RMN 1 H (CDCI3) d 5.5-5.25 (m,3H), 5.02 (septeto, J=6.3 Hz, 1 H), 4.15 (dd, J=10.27.1 Hz, 1 H), 2 30 (td, J_12.5,8.2 Hz, 1 H), 3.17 (s, 3H), 0 2.96 (quinteto, J=8.3 Hz, 1 H), 2.30 (td, J = 12.5,8.2 Hz 1 H), 1 .94 (s, 3H), 1.62 (dd, J=6.8,1.6 Hz, 3H), 1 .65-1 .30 (m, 5H), 1 .24 (d,J=6.5 Hz, 3H), 1.21 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1 .1 1 (s, 3H) 0.90 (5, J=7.1 Hz, 3H). MS: (M + H)+ = 369, (M-H)- = 367 » ** EJEMPLO 270 Sal de ácido p-toluenosulfónico de éster isopropílico de ácido (f)-(2R.3S.5R.1 'R.2'S -2-(1 -acetamido-2-metoxi-2-metil)pentil-3-fcis- propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxít¡co 0 Se agitó una mezcla de éster isopropílico de ácido (±)- (2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-(1 -acetamido-2-metoxi-2-met?l)pentil-3-(c?s-propen- 1-il)-pirrolidina-5-carboxílico (8.4 mg, 0.0228 mmol) y monohidrato de ido p-tol«enosutfónico (0.004Í g, 0.0228 mmol) en 1 mL de diclorometano durante una hora a temperatura ambiente. El solvente fu evaporado al vacío para proporcionar el producto deseado (rendimiento: 1.0 mg, 97%) como un polvo blanco. RMN 1H (CDCI3) d 9,9 (bs, 1H), 9.45 (bs, 1H), 7.79 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.15 (d, J=7.8 Hz, 2H), 6.57 (bd, J=8.9 Hz, 1H), 5.53 (m, 2H), 5.07 (cµiinteto, J-6.3 Hz, 1H), 4.50 (t, J=9.5 Hz, 1H), 4.25 (bs, 1H), 4.10 (bs, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.50 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.95 (S, 3H), 1 9 (m, 1H), 1.6-1.2 (m, 6H), 1.35 (s, 3H), 1.25 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.23 (d, 3H), 0,85 (5, J= 7.0 Hz, 3H). MS : (M+H)+ = 369, (M-H)" = 367 EJEMPLO 271 Éster t-butílico de ácido f±)-(2R.3S.5R.1'R.2'S)-2-(1-acetamidO"2» metoxi-2-metil)pentil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico A una mezcla de éster isopropílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)- 2-(1-acetamido-2-metoxi-2-metil)pentil-3-(cis-propen-1-il)-pirrol?dina-5- carboxílico (0.4123 g, 0.855 mmol) y ácido trifluoroacético (2.93 g, 25.7 mmol) en 10 mL de diclorometano, durante 1.5 horas a temperatura ambiente. El solvente fue evaporado al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatofrafía sobre gel de sílice, eluyendo con 982:0.1 de diclorometano/metanol/hidróxido de amonio para producir el producto seado (rendimiento: 0.168 g, 51 %) como un aceite incoloro. RMN 1H (CDCI3) d 5.5-5.25 (m, 3H), 4.15 (dd, J010.1 , 7.2 Hz, 1 H), 3.73 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 3.26 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 3.17 (s, 3H), 2.94 (quinteto, J*8.3 Hz, 1H), 2.28 (td, J = 12.5, 7.8 Hz, 1 H), 1 .93 (s, 3H), 1 .61 (dd, J=6.4, 1.4 Hz, 3H), 1 .58-1 .20 (m, 5H), 1.44 (s, 9H), 1 .1 1 (s, 3H), 0.90 (t, J=7.1 Hz, 3H). MS: (M + H)+ = 383, (M-H)~ = 381 EJEMPLO 272 Sal de ácido p-toluenosulfónico de éster t-butílico de ácido (±)- (2R.3S.5R.1 'R.2'S?-2-M -acetamido-2-metoxi-2-metil ipentil-3-(cis- propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxítico Se agitó una mezcla de éster t-butílico de ácido (±)- (2R,3S,5R, 1 'R,2,S)-2-(1 -acetamido-2-metoxi-2-metil)pentil-3-(cis-propen- 1 -il)-pirrolídina-5-carboxílico (0.161 g, 0.421 mmol) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (0.080 g, 0.421 mmol) en 10 mL de diclorometano, durante 1 hora a temperatura ambiente. El solvente fue evaporado al vacío para proporcionar el producto deseado (rendimiento: 0.230 g, 99%) como un polvo blanco. RMN 1H (CDCI3) d 9.2 (bs, 1 H), 9.35 (bs, 1 H), 7.79 (d, J=6.4 Hz, «}, 7.15 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.8 b J«0.9 Hz, 1 H), 5.6-5.4 (m, 2H), 4.50 (% J=9.5 Hz, 1 H), 4.22 (bs, 1 H), 4.10 (bs, 1 H), 3.4-3.3 (m, 1 H), 3.24 (s, 3H), 2.46 (m, 1 H), 2.34 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1 .86 (m, 1 H), 1.64 (s, 3H), 1.57 (d, J=5.1 Hz, 3H), 1 .52-1.40 (m, 2H), 1 .45 (s, 9H), 1 .38 (s, 3H), 1.3- 1.2 (m, 1 H), 0.84 (t, J=6.8 Hz, 3H). MS: (M + H)+ =383, (M-H)' =381 Análisis calculado para C28H46N2O7S:C, 60.62; H, 8 36; n, 5 05; S, 5.78. Encontrado: C, 60.64; H, 8 14; N, 4.96; S, 5.70.
EJEMPLO 273 Acido (±)- 2R,3S.ßR.1,R.2'S)-2-(1 -acetamido-2-metoxi^2- mretil)pentil-3-(cis-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico Se agitó una solución de éster etílico de ácido (±)- (2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-(1 -acetamido-2-metoxi-2-metil)pentil-3-(cis-pr?pen- 1-il)-pirrolidina-5-carboxílico (0.528 g, 1 .49 mmol) e hidróxido de litio (72 mg, 2.0 mmol) en metanol (75 mL) y agua (25 mL), durante 6 horas a temperatura ambiente. Después de la adición de 100 mL de HCl 0.1 N, se evaporó la mezcla al vacío para proporcionar un sólido blanco. Este material fue disuelto en agua (25 mL) y absorbido sobre 15 g de resina de intercambio de iones fuertemente acida DOWEX 50WX8-400 (la resina ha ido preparada lavando con agua seguido de hidróxido de amonio 0.5 N, ll|i uido de ácido clorhídrico 1.0N, seguido de agua). Después de lavar la rosina con agua (250 mL), el producto deseado fue eiuído utilizando hklróxido de amonio 0.5 N (250 mL), para proporcionar el producto leseado (rendimiento: 0.460 g, 90%) como un sólido blanco, [a] = 54.6° Í- i*S eH agua a temperatura ambiente. RMN 1H (D2O) d 5.61 (dq,J=8.9, 7.2 Hz, 1H), 5.31 (m, 1H), 4.25 (d, J*10.2 Hz, 1H), 4.10 (t, J08.9 Hz, 1H), 3.59 (t, J=100 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.14 (quinteto, J=8.5 Hz, 1H), 2.54 (dt, J=13.6, 7.8 Hz), 1h), 2.16 (m, ÍH), 1.95 (s, 3H), 1.75-1.6 (m, 1H), 1.57 (dd, J=6.8, 1.3 Hz, 3H),I 1.40 (m, 10 ~1H), 1.35-1.25 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 0.85 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.78 (m, 1H). MS (M+H)+ = 327, (M + Na)+ = 349, (M-H)' = 325, (2M-H)" = 651.
EJEMPLO 274 15 Ester isopropílico de ácido (±)-(2R.3S,ßR,1,R,2'S)-2-(1- * acetamido*2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-ip-pirrolidina-5-carboxílico RMN 1H (CDCI3, 500 MHz) d 5.50-5.45 (M, 1h), 5.35 (D, 1h,j=7 Hz), S,30-5.25 (m, 1H), 5.10-5.0 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 2H), 3.62-3.57 (m, 1H),, 3.17-3.12 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 1H), 2.42-2.37 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 20 1.61 (d, 3H, J=5 Hz), 1.62-1.42 (m, 3H), 1.28-1.20 (m, 8H), 0.98 (t, 3H, J*7 Hz) EJEMPLO 275 Ester isobutílico de ácido (±MSR.SS.SR.I'R.S'SJ-S-il-aeetaiwi.d ' 2*hidrpxiybUtil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico RMN 1H (DMSO-de, 500 MHz) d 7.49 (d, 1H), J=10 Hz), 5.32-5.24 (m, 2H), 3.92-3.80 (m, 2H), 3.75 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 3.48-3.32 (m, 6H) 3.10-3.04 (M, 1H), 2.90-2.83 (m, 1H), 2.45 (s, 1H), 2.29-2.2.22 (m, 1H), 2.19 (s, 1H), 1.75 (s, 2H), 1 52 (d, 2H, J=5 Hz), 1.06 (s, 3H), 0.90 (d, 6H. J=5 Hz) EJEMPLO 276 Ester tert-butílico de ácido .±)-?2R.3S.ßR.1'R.2'S}-j2r(1- acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-it)-pirrolidina-5-carboxílico RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) d 8.95 (s, br, 1H), 7.88 (d, 1H, J=9.5 Hz), 5.50-543 (m, 1H), 5.35-524 (m, 2H), 4.30-4.25 (m, 1H), 4.03-3.95 (m, 1H), 3.75-3.68 (m, 1H), 2.42-2.33 (m 1H), 1.82 (s, 3H), 1.60 (d, 3H, J=6 Hz), 1.58 (d, 3H), J= 6Hz), 1.45 (s, 9H), 1.30-1.22 (m, 2H), 085 (t, 3H, J*7.5 Hz) EJEMPLO 277 Ester bencílico de ácido (t)-(2R.3S.5R.1'R.2'S>-2-(1-acetamido«2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico RMN 1H (DMSO-de, 500 MHz) d 7.49 (d, 1H, J = 95 Hz), 7.40-7.30 (m, 5H), 5.32-5.24 (m, 2H), 5.19-5.10 (m, 3H), 3.70 (t, 1H, J=7 Hz), 3.62, 3.55 (m, 2H), 3.44-3.40 (m, 1H), 3.10-3.05 (t, 1H, j = 7 Hz), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.53 (d, 3H), 1.53 (d, 3H, J=6 Hz), 1.45-1.39 (m, 2H), 0.80 (t, 3H, J = 7.5 Hz) EJEMPLO 278 Ester butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1,R.2'S)-2-(1-acetamido-2-htdro?i)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico RMN 1H (DMSO-de, 500 MHz) d 9.2 (s, br, 1H), 7.89 (d,1H, J=9.5 Hz), 7.48 (d, 2H, J=8 Hz), 7.10 (d, 2H, J=8 Hz), 5.50-5.42 (m, 1H), 5.35-5.25 (m, 1H), 4.42-4.37 (m, 1H), 4.21-4.13 (m, 2H), 4.07-4.00 (m, 1H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.47-3.40 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.47-2.40 (m, f?éíSB*».-,» *W), 2.27 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.68-1.57 (m, 4H), 1.38-1.22 (m-5H), 0.92- 0.81 (m, 5H).
EJEMPLO 279 Ester pentílico de ácido (±)-(2R.3S.ßR.1'R.2'S)-2-(1-acetanaido-2- hidroxi)buti|-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico RMN H (DMSO-de, 500 MHz) d 7.50 (d, 1H, J=9.5 Hz), 5.35-5.23 (m, 2H), 4.12-4.00 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.72 (t, 1H, J=5.0 Hz), 3.60-3.53 (m, 1H), 3,43-3.40 (m, 1H), 3.10-3.05 (m, 1H), 3.90-3.83 (m, 1H), 2.27- 2.20 (m, 1H), 1.50-1.35 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.60-1.50 (m, 4H), 1.32- f.15 (m, 5H), 0.9-0.8 (m, 5H).
Sal de ácido p-toluenosulfónico de éster (2-metil)bencílico de ácido ±)-(2R.3S.5R.1'R.2'S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cis- propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico RMN 1H (DMSO-de, 500 MHz) d 9.05 (d, br 1H), 7.90 (d, 1H, J=9.5 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7,39-7.20 (m, 4H), 7.10 (d, 2H, J=8.0 Hz), S^O-5.42 ( , 1 H), 5.29-5.20 (m, 2H), 4.05-4.00 (m, 1 H), 3.75-3.70 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 1 H), 2.22 (s, 2H), 2.229 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1 .67.150 (m, 5H), 1.30-1 .22 (m, 4H), 0.88-0 82 (t, 3H, J = 7.5 Hz) EJEMPLO 281 Ester t-amílico de ácido (±)-(2R.3S,5R.1 'R,2'S)-2-(1 -acetamido-2- metoxi-2-metil)pentil-3-(cis-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico Se agitó una mezcla de 0.054 g (0.45 mmol, 0.033 mL) de cloruro de tionilo y 0.64 g de 2,2-dimetil-1 -propanol en 1 mL de tolueno anhidro, durante 15 minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla se le agregó en una parte 0.011 g (0.0227 mmol) de sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 ,R,2'S)-2-(1 -acetamido-2-metoxi-2-metii)pentil-3- (cis-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas y posteriormente el solvente fue evaporado al vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando 98:2:0.1 de diclorometano/metano/hidróxido de amonio para proporcionar el compuesto del título (6.5 mg, rendimiento 66%) como un aceite incoloro. RMN 1H (CDCI3) d 5.5-5.25 (m, 3H), 4.17 (dd, J = 10.2,7.1 Hz, 1 H), 3.89 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.75 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 3.31 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 3.17 (s, 3H), 2.98 (quinteto, J=8.3 Hz, 1 H9, 2.33 (dt, J = 12.9, 7.8 Hz, 1 H), 1.94 (s, 3H), 1 .61 (dd, J = 6.6, 1.3 Hz, 3H), 1 .65-1 .30 (m, 5H), 1 .12 (s, 3H), » *¡§93 ($, 9H), 0,90 (t, J=7.1 HzT3W). MS. (M + M)*=397, (M+Na)+=419, (M-H)'=395.
EJEMPLO 282 Ester isobutílico de ácido (±)-(2R,3S,5R.1'R.2'S)-2-(1 «aceta«mido- 2*metoxi-2-metil)pentil-3-(cis-propen-1 -it)-pirrolidina-5-carboxílico Se agitó una mezcla de 0.0714 g (0.60 mmol, 0.044 mL) de cloruro d tionilo y 2 mL de 2-dimetil-1 -propanol, durante 15 minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla se le agregó una solución de 0.0312 g (0.030 mmol) de sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)- (2R,3S,5R,1 'R,2'S)-2-(1 -acetamido-2-metoxi-2-metil)pentil-3-(cis-propen- 1-il)-pírrolidina-5-carboxílico. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 48 horas y posteriormente el solvente fue evaporado at vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando 98:2:0.1 de diclorometano/metano/hidróxido de amonio para proporcionar el compuesto del título (6.5 mg, rendimiento 57%) como un aceite incoloro. RMN 1H (CDCI3) d 5.5-5.25 (m, 3H), 4.16 (dd, J=10.4, 7,3 Hz, 1 H), 3.95-3.8 (m, 3H), 3.30 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 3.17 (s, 3H), 2.97 (quinteto, J*8.3 Hz, 1 H), 2.32 (dt, J = 12.9, 7.8 Hz, 1 H), 1.95 (s, 3H), 1.93 (m, 1 H), 1.61 (dd, J=6.6, 1.5 Hz, 3H), 1.6-1 .2 (m, 5H), 1 .1 1 (s, 3H), 0 92 (d, J=6.4 EJEMPLO 283 e ácido trifluoroacético de ácido í± (2R,3S.5R.1'R2^l)-2« ( -acetamido-2-hidroxi-2-etenil)pentil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina>5- earboxílico RMN 1H (DMSO-de) d 7.58 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.02 (dd, J=17.1, 10.4 Hz,1H), 55-5.4 (m, 2H), 530 (dd, J = 11.0, 1.8 Hz, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.35-4.30 (m, 2H), 3.38 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.07 (quinteto , J=8.8 Hz, 1H), 2.42 (dt, J=13.4, 79 Hz, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.51 (dd, J=67, 1.8 Hz, 3H), 1.43-1.30 (m, 4H), 1.22 (m, 1H), 0.81 (t, J= 7.0 Hz, 3H). MS- (M + H)+=325, (M+Na)+=347, (2H + H)+ = 649, (M-H)"=323, (2M-H)' =647 EJEMPLO 284 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'S)-2- (1-acetamido-2-metoxi-2-etenil)pentil-3-(cis-propen-1-il)-p¡rrolidina-5- carboxílico RMN 1H (DMSO-d6) d 7.58 (d, J=10.4 Hz, 1H), 6 02 (dd, J=17.1, 10.4 Hz, 1H), 5.5-5.4 (m, 2H), 5.30 (dd, J=11 0, 1.8 Hz, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.35, 4.30 (m, 2H), 3 38 (t, J*9.2 Hz, 1H), 3.07 (quinteto, J=8.8 Hz, 1H), 242 (dt, J=13.4, 7.9 Hz, 1H), 1 80 (s, 3H), 1.55 (m, 1H), 1 51 (dd, J=6.7, 1.8 Hz, 3H), 1 43-1 30 (m, 4H) 1.22 (m, 1H, 0.81 (t, J= 10 7.0 Hz, 3H EJEMPLO 285 285A Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R.1 'R)-l-t- bµto?}icarbonil-2-(1 -acetamido-2-triisopropilsililoxi)etil-3- etoxietiloximetipirrolidina-5-carboxílico 20 Se hizo reaccionar éster t-butílico de ácido (±)- (2R,3R,5R, 1 'R)-1 -t-butoxicarbon?l-2-(1 -acetamido-2- triisopropilsililoxi)etil-3-hidroximetilpirrolidina-5-carboxílico (1 .06 g, 1.90 mmoles) en 40 ml de diclorometano, con p-toluensulfonato de piridinio (95 mg, 0.38 mmoles) y éter etilvinílico (0.36 ml, 3.80 25 mmoles) durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se l ^ ^ igeíxiinguió con NaHCÓ3 acuoso saturado y se extrajo con diclorometano (5 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para obtener el compuesfo crudo del título (rendimiento: 1 .2 g, 100%) 5 MS: (M + H)+=631 . 10 285B Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R.1 ,R)-1-t- buto?icarbonil-2-(1 -acetamido-2-hidroxi)etil-3- etpxietifoximetilpirrolidina-5-carboxílico Se hizo reaccionar el producto del ejemplo 285A (1.2 g, 15 1.90 mmoles) en THF (60 ml) con fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF) (1 90 ml, 1 90 mmoles) durante 60 minutos a temperatura ambiente. Se añadió agua, seguido de extracción usando diclorometano (5 x 40 ml). Estas capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se 20 purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice usando metanol a 10% en diclorometano, para proveer el compuesto del título como un aceite incoloro (rendimiento. 791.6 mg, 87.7%). 1 H), 3.27-3.67 (m, 6H), 3.83 (m, 1 H), 3.92 (d, 1 H), 4.12 (dt, 1 H), 4.26 (m, ÍH), 4.64 (m, 1 H), 6.36 (br d, 1 H).
MS: (M + H)+=475. 285C Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3R,5R.1 >R)-1.t- butoxicarbonil-2-M -acetamido-1 -formil)metil-3- etoxietiloximetilpirrolidina-5-carboxílico Se hizo reaccionar el producto del ejemplo 285B (790.0 mg, 1.66 mmoles) con peryodinano de Dess-Martin (850 mg, 2.0 mmoles) en diclorometano (40 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se extinguió con tiosulfato de sodio acuoso a 1 M (40 ml), y se extrajo con diclorometano (5 x 40 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo, para proveer el compuesto del título como un sólido espumoso blanco (rendimiento: 707.1 mg , 89.9%). i 1H RMN (CDCI3): d 1.18 (td, 3H), 1 .27 (dd, 3H), 1 .42 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1 .71 (m, 1 H), 2.08 (s, 3H), 3.34-3.67 (m, 4H), 3.92 (dd, 1 H), 4.18 (dd, 1 H), 4.65 (m, 1 H), 4.89 (ddd, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 9.46 (s, 1 H).
MS: (M + H)+=473. 285D Ester t-butítico de ácido f±M2R.3R.6R.1 'R.2'R v 2'S)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-hidroxi)butil-3-etoxieti oximetilpirrolidina-5-carboxílico Se añadió gota a gota el producto del ejemplo 285C (700 mg, 1.48 mmoles) en THF (15 ml) a una solución de cloruro de etilmagnesio (3.0 M en éter) (3.0 ml, 8.9 mmoles) en THF (15 ml) a temperatura ambiente, y se hizo reaccionar durante 30 minutos. La reacción se extinguió con cloruro de amonio acuoso saturado (15ml), seguido de extracción con diclorometano (5 x 20 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío, para proveer el compuesto crudo del título (rendimiento: 756.2 mg, 100%). MS: (M + H)+=503. **--*"*.-& " 285E Ester t-butílico de ácido (±µ(2R.3R.5R.1 ,R)-1-t- butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-oxo)butit-3- etoxietilo?imetilpirrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de acuerdo al método descrito en el ejemplo 285C, sustituyendo el producto del ejemplo 285D en lugar del producto del ejemplo 285B (rendimiento: 574.2 mg, 77.4%). 10 1H RMN (CDCI3): d 1 .04 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18 (td, J=6.9, 3.6 Hz, 3H), 1 .24 (dd, J=5.4, 1 .2 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1 .65 (m, 1 H), 2.04 (s, 3H), 2.28 (m, 1 H), 2.42 (m, 1 H), 2.63 (qd, J=7.2, 1 .5 Hz, 2H), 3.25 (dd, J= 9.3, 6.3 Hz, 1 H), 3.36-3.46 (m, 2H), 3.54-3.61 (m, 2H), 4.09-4.18 (m, 2H), 4.61 (t, J=5.1 Hz, 1 H), 15 5.23 (br t, J=7.2 Hz, 1 H).
MS: (M + H)+=501 . 1 -t-butoXi-carbonil-2-(1 -acetamido-2-hidroxi-2-vinilVbutil-3- et;oxietilpximotilpirrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de acuerdo el método descrito en el ejemplo 285D, sustituyendo el compuesto producto del ejemplo 285E en lugar del producto del ejemplo 285C, y sustituyendo bromuro de vinilmagnesio en lugar de bromuro de etilmagnesio (rendimiento: 272.1 mg, 45.2%). MS: (M + H)+=529. 285G Ester t-butílico de ácido (±1-(2R.3R.5R.1 'R.2'R1- 1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-metoxi-2-vinil)butil-3- etoxietiloximetilpirrolidina-5-carboxílico Se hizo reaccionar el producto del ejemplo 285F (200 mg, 0 38 mmoles) en THF (6 ml) con bis(trimetilsilil)amida de sodio (1.0 M en THF, 0.76 ml, 0.76 mmoles) a -78°C durante 45 minutos y entonces a 0°C durante 15 minutos. Se añadió yoduro de metilo (2.4 ml, 38.0 mmoles) a la reacción a 0°C. Se continuó la agitación a 0°C durante 30 minutos, y entonces a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se extinguió con cloruro de amonio acuoso saturado (10 ml), seguido de extracción usando ~aí « g dic?ortímOtano (5 x 20 -ml). La ca a orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice usando metanol a 5% en diclorometano, para proveer el compuesto del 5 título (rendimiento. 202 0 mg, 98 4%). MS: (M + H)+=543. 285H Ester t-butílico de ácido (±M2R.3R.5R.1 'R)-1-t- butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-metoxi-2-etil)buti -3- 10 etoxietiloximetilpirrolidina-5-carboxítico Se agitaron el producto del ejemplo 285F (200 mg, 0 369 mmoles) y Pd/C a 10% (100 mg) bajo una atmósfera de hidrógeno en acetato de etilo (50 ml) durante 2 horas. La reacción se filtró y se concentró, para obtener el compuesto crudo del título 15 (rendimiento: 198.1 mg, 98.7%). MS- (M + H)+=545 J¥ 2&5I Ester, . mtflio * Q ácMo (±M2R,aR.5R,1 *R -t~ butQxioarfoonil-2-(1 -acetamido-2-metox?-2-etil)butil-3- hidroXiroetilpirrolidina-5-carboxílico Se disolvió el producto del ejemplo 285H (196.0 mg, 5 0.36 mmoles) en THF (20 ml), y se trató con ácido clorhídrico a 0.2 N (20 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se extinguió con bicarbonato de sodio acuoso saturado, seguido de extracción usando diclorometano (5 x 20 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El 10 residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice usando metanol a 5% en diclorometano, para proveer el compuesto del título (rendimiento: 103.2 mg, 60.7 mg). 1H RMN (CDCI3) (mezcla de dos rotámeros) d: 0.87, 0.89 (dos t, J=7.5 Hz, 3H), 1.06, 1 .26 (dos t, J = 7.5 Hz, 3H), 1 .45, 15 1.46 (dos s, 9H), 1 .52, 1 .55 (dos s, 9H), 1.73-1 .94 (m, 5H), 1 .98, 1.99 (dos s, 3H), 2.29-2.42 (m, 1 H), 2.66-2.91 (m, 1 H), 3.27, 3.28 (dos s, 3H), 3.51 -3.72 (m, 2H), 4.00-4.1 1 (m, 1 H), 4.18-4.29 (m, 1 H), 4.67, 4.70 (dos dd, 1 H), 5.76, 5.81 (dos br d, 1 H).
MS: (M + H)+=473. 20 2 EsteiteÉlÉwtílico de ácido (±y-(2R>3R.5R, ,RI-1-t- "i butoy cajrt-^?^-2-(1 -acotantjdo-2-metoxi-2-etii butil-3- formilpirrolidina-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de acuerdo al $-' método descrito en el ejemplo 285C, sustituyendo el producto del ejomplo 285I en lugar del producto del ejemplo 285B (rendimiento: 40.1 mg, 80.5%). MS: (M + H)+=471 . 285K Ester t-butílico de ácido (±)-(2R,3S,5R,1 'R)-1»t- butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-metoxi-2-eti!)butil-3-(cis- propen-1 -il)pirrolidina-5-carboxílico Se hizo reaccionar una suspensión de bromuro de 5 etiltrifenilfosfonio (180 mg, 0.48 mmoles) en tolueno anhidro (2 ml) con t-butóxido de potasio (1 .0 M en THF, 0.32 mmoles) a temperatura ambiente durante 14 horas. Se añadió gota a gota el producto del ejemplo 285J (38 mg, 0.081 mmoles) en tolueno (2 mt) a la mezcla anterior, y se agitó durante 1 hora. La reacción se extinguió con cloruro de amonio acuoso saturado, y se extrajo con diclorometano (5 x 10 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de |Sílice usando acetato de etilo a 50%/hexanos, para proveer el compuesto del título (rendimiento: 20.1 mg, 53.8%). 1H RMN (CDCI3) (mezcla de rotámeros) d: 0.84, 0.91 (3H), 0.97-1.11 (3H), 1.42-1.47 (9H), 1.54-1.55 (9H), 1.60-1.64 (3H), 1.66 (1H), 1.72-1.80 (4H), 1.97-1.99 (3H), 2.42-2.58 (1H), 3.23-3.25 (3H), 3.50-3.73 (1H), 4.03-4.18 (2H), 4.67-4.73 (1H), 5.29-5.38 (1H), 5.57-5.71 (1H), 5.83-6.02 (1H), MS: (M + H)+=483. 285L Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)- (2R.3S.5R.1 'R)-2-( 1 -acetamido-2-metoxi-2-etil)butil-3-(cis- propen-1-il)pirrolidina-5-carboxílico Se hizo reaccionar el producto del ejemplo 285K (17.0 mg, 0.035 mmoles) con ácido trifluoroacético (0.8 ml) en diclorometano (0.2 ml) a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se concentró al vacío y se trituró con diclorometano (4 x 02 ml), para proveer el compuesto del título (rendimiento: 15.6 mg, 100%) como sólido blancuzco. 1H RMN (DMSO-de) d 0.81 (t, 3H), 0.96 (t, 3H), 1.29 (m, 1H), 1.53 (dd, 3H), 1.55-1.65 (m, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), "*"?-t ^4:39 (t, 1H), 5.29 (m, 1H), 5.45 (m, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 8.50 (br S, . 1 H), 9.03 (br s, 1 H).
EJEMPLO 286 Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)- r2R.3S.5R.1 ,R.2,S)-2-(1 -acetamido-2-metil-2.3- dimetoxi)etil-3-(cis-propen-1 -il)pirrolidina-5-carboxílico 286A1 Ester t-butílico de ácido i± (2R.3S.5R.1 ,R.2'R)-1 -butoxi-carbonil-2-(1 -acetamido-3- etqxietiloxi-2-hidroxi)propil-3-(cis-propen-1 -il)pirrolidina-5- carboxílico v 286A2 éster t-butílico de ácido (±)- (2R.3S.5R.1 "R«2'S)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-3- etoxietiloxi-2-h#droxi)propil-3-(cis-propen-1 -il)pirrolidina-5- carboxílico Se hizo reaccionar (etoxietiloximetil)tributilestanano (preparado de acuerdo con el procedimiento de W. Clark Still, J. Am. Chem. Soc , 100, 1481 (1978)) (575 mg, 1.46 mmoles) en THF (4 ml) con n-butil litio (1.6 M, 0.6 ml, 0.96 mmoles) a -78°C durante 15 minutos, seguido por el producto del ejemplo 41 A (70 mg, 0.17 mmoles) en THF (2 ml). La mezcla se agitó a -78°C durante otros tS © minutos, y se extinguió con cloruro de amonio acuoso saturado (3 ml), seguido de extracción usando diclorometano (5 x 10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se separó mediante cromatografía de ' columna sobre gel de sílice usando metanol a 5% en diclorometano, para proveer los compuestos del título 286A1 (rendimiento: 25.1 mg, 28.7%) y 286A2 (rendimiento: 30.9 mg, 35.3%) como sólidos espumosos blancos. 286A1: 1H RMN (CDCI3): d 1.20 (dt, J=7.2, 2.4 Hz, 3H), 10 1.30 (dd, J = 5.4, 3.9 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.61 (m, 1H), 1.65 (dd, J=6.6, 1.5 Hz, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 3.38- 3.70 (m, 8H), 4.23 (dd, J=9.3, 5.1 Hz, 1H), 4.67 (qd, J=5.1, 2.4 Hz, 1H), 4.37-4.48 (m, 2H), 7.77 (brt, J=9.9 Hz, 1H). 286A2: 1H RMN (CDCI3): d 1.19 (dt, J = 7.2, 2.4 Hz, 3H), 15 1.29 (t, J=5.1 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.54 (dd, 3H), 1.64 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 2.66 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.41-.349 (m, 2H), 3.59-3.69 (m, 2H), 3.75 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.89 (td, J=10.2, 3.0 Hz, 1H), 4.15 (ddd, J = 10.2, 3.0, 1.2 Hz, 1H), 4.65 (dd, J=9.6, 5.1 Hz, 1H), 4.72 (dd, J=6.6, 48 Hz, 1H), 5.35 (m, 1H), 5.60 (br t, 20 J=10.2 Hz, 1H), 5.99 (br d, J=10,2 Hz, 1H). *" r *. fea s?j 286B Ester.fe-btfctílico de ácido 1±1-(2R.3S.5R.1 'Rl-1 -t- butoxicatfronil-2-(1-acetamido-2-etoxietiloxi-2-ox?)propil-3-(c/s- propen-1-il)pirrolidina-5-carboxílico Se hicieron reaccionar los productos del ejemplo 286A (298.0 mg, 0.58 mmoles) con peryodinano de Dess-Martin (368.4 mg, 0.87 mmoles) en diclorometano (20 ml) a temperatura ambiente duranto 2 horas. La reacción se extinguió con tiosulfato de sodio acuoso a 1M (20 ml), y se extrajo con diclorometano (5 x 20 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se 10 concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo, para proveer el compuesto del título como un sólido espumoso blanco „. (rendimiento: 254.2 mg, 85.6%). 1H RMN (CDCI3): d 1.17 (t, 3H), 1.31 (dd, 3H), 1.41 (S, 15 9H), 1.46 (s, 9H), 1.56 (m, 1H), 1.64 (dt, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 4.12-4.48 (m, 3H), 4.75 (m, 1H), 4.96 (ddd, 1H), 5.29 (m, 1H), 5.58 (m, 1H), 7.83 (br q, 1H). MS: (M + H)+=513. 20 286C Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'R>- 1 -t-butoxicarbonil -2-(1 -acetamido-3-etoxieti loxi-2-hidroxi-2- metil)propil-3-(c/s-propen-1-il)pirrolidina-5-carboxílico Se añadió gota a gota el producto del ejemplo 28 B1 (60.0 mg, 0.117 mmoles) en THF (2 ml) a una solución de bromuro de motilmagnesio (3.0 M en éter) (0.2 ml, 0.59 mmoles) en THF (2 ml) a temperatura ambiente, y se hizo reaccionar durante 60 minutos. La reacción se extinguió con cloruro de amonio acuoso saturado (2 ml), seguido de extracción usando diclorometano (5 x 10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío, para proveer el compuesto del título (rendimiento: 56.0 mg, 90.5%). MS: (M + H)+=529. 286D Ester t-butílico de ácido (±MaR.aS.ßR.I 'R.S' )- 1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2,3-dihidroxi-2-metil)propil-3- (c/s-propen-1 -il)pirrolidina-5-carboxílico Se disolvió el producto del ejemplo 286C (55.0 mg, 0.104 mmoles) en THF (5ml), y se hizo reaccionar con ácido clorhídrico a 0.1 N (5 ml) a temperatura ambiente durante 0.5 horas. La reacción se extinguió con bicarbonato de sodio acuoso saturado, seguido de extracción usando diclorometano (5 x 10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice usando metanol de 5% a 10% en *ífe #Í 4mot no, para proveer el compuesto del título (rendimiento: 29.1 mg, 61 .3%). 1H RMN (CDCI3) d: 1.17 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.63 (dd, 3H), 1 .65 (m, 1 H), 2.06 (s, 3H), 2.64 (s, 1 H), 2.83 (m, 5 1 H), 3.16 (m, 1 H), 3.33 (m, 1 H), 3.44 (m, 1 H), 4.01 (br s, 1 H), 4.23 (m, 2H), 4.48 (m, 1 H), 5.37-5.55 (m, 2H), 8.05 (br d, 1 H). 286E Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3S.5R.1 ,R.2'R)- 1 -t-putoxi-cafbonil-2-(1 -acetamido-2.3-dimetoxi-2-metil)propil«3- 10 (c/s-propen-1 -il)pirrolidina-5-carboxílico Se hizo reaccionar el producto del ejemplo 286D (28.0 mg, 0.061 mmoles) en THF (2 ml) con bis(trimetilsilil)amida de sodio (1 .0 M en THF, 184 µl, 0.184 mmoles) a -78°C durante 45 minutos, y entonces a 0°C durante 15 minutos. Se añadió yoduro de 15 metilo (190 µl, 3.05 mmoles) a la mezcla a 0°C, y se agitó a 0°C durante 30 minutos, y entonces a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se extinguió con cloruro de amonio acuoso saturado (2 ml), seguido de extracción usando diclorometano (5 x 10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y 20 se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice usando metanol a 5% en diclorometano, para proveer el compuesto del título (rendimiento: , 28.2 mg, 94.5%).
-^ -L *H RMN (CDCI3) (el rotá ero principal) d: 1.28 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.63 (dd, J=7.2, 1.8 Hz, 3H), 1.70 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 2.49 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.25 (d, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 3.87 (br s, 1H), 4.11 (dd, J=10.5, 1.5 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 5.37 (m, 1H), 5.63 (td, J = 10.2, 2.1 Hz, 1H), 6.46 (br d, J=8.7 Hz, 1H). 286F Sal de ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S.SI^.1,R.2>R)-2-(1-acetamido-2.3-dimetoxi-2-metil)propil-3-(c/s-propen-1-il)pirrolidina-5-carboxílico Se hizo reaccionar el producto del ejemplo 286E (10.2 mg, 0.021 mmoles) con ácido trifluoroacético (0.8 ml) en diclorometano (0.2 ml) a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se concentró al vacío, y se trituró con diclorometano (4 x 0.2 ml), para proveer el compuesto del título (rendimiento: 9.2 mg, 98.9%) como un sólido blancuzco. 1H RMN (DMSO-d6) d: 1.13 (s, 3H), 1.56 (dd, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 2.45 (dt, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.19 (dAB, J = 11.0 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.41 (dAB, J=11.0 Hz, 1H), 3.69 (t, 1H), 4.28 (t, 1H), 4.46 (t, 1H), 5.30 (tq, 1H), 5.46 (dq, 1H), 7.46 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.75 (br s, 2H). MS: (M + H)+=329.
EJEMPLO 287 Sal do ácido trifluoroacético de ácido (±)-(2R.3S.5R,1'R.2'S)-2- 1-acejtat^ido-2-metoxi-2-metil)butil-3-íc/s-propen-1- il)pirrolidina-5-carboxílico 1H RMN (DMSO-d6) d 0.75 (t, J=4.5 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.33 (td, J=9.0, 45 Hz, 1H), 1.53 (dd, J=4.2, 0.9 Hz, 3H), 1.56 (q, J=5.7 Hz, 2H), 1.79 (s, 3H), 2.43 (dt, J=8.1, 4.5 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 3.59 (br m, 1H), 4.30 (br m, 1H), 4.34 (t, J=6.0, 0.9 Hz, 1H), 5.28 (td, J=6.0, 0.9 Hz, 1H), 5.46 (dq, J=6.6, 4.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.61 (br s, 1H), 8.97 (br s, 1H) MS: (M + H)+=313.
EJEMPLO 288 Sal clorhidrato de ácido (-)-(2R.3S.5R.1'R.2'S)-2-(1-acetamido-2- metoxi-2-metil)pentil-3-(c/s-propen-1-il)pirrolidina-5-carboxílico 288 A (2fe3a»«2-((S|.( ter^utiKdimeti»)silinoxíK 4R)-2.2-dimet?l*1.3-dioxolan-4-inmetil)-ß-oxo-2.5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato de ter-butilo Se preparó el compuesto del título de acuerdo al procedimiento descrito en Tetrahedron Asymmetry, 1996, 1167- 1180. 288 B (2R,3S)-2-((S)-((ter-butil(dimetil?silil)oxiH(4R)-2.2-dimetil-1.3-dioxolan-4-il)metitl-5-oxo-3-(í1Z)-1 -propenin-1 -pirrotidincarboxilato de ter-butilo A una solución de bromuro de cobre/sulfuro de dimetilo (5.9 g, 28.8 mmoles) en THF (100 ml) a -78°C, se añadió bromuro de 1 -propenilmagnesio (0.5 M en THF, 1 13 ml, 56.5 mmoles) durante 1.5 horas, seguido de cloruro de trimetilsililo (2.26 ml, 17.8 mmoles) en THF (28 ml). A esta solución se añadió el producto del ejemplo 288A (2.44 g, 5.71 mmoles) en THF (20 ml) a -78°C, y la mezcla de reacción se calentó hasta -22°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se extinguió con NH4CI saturado, y se calentó a 25°C. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se separó, se secó y se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice usando hexano a 80%/acetato de etilo, para obtener el compuesto del título (2.5 g, 93%). 1 H RMN (CDCI3) d 5.52-5.40 (m, 2H), 4.15-4.00 (m, 3H), 3.92 (d, 1 H), 3.74 (dd, 1 H), 3.33 (t, 1 H), 2.92 (dd, 1 H), 2.13 (dd, 1 H), 2.65 (d, 3H), 1 .53 (s, 9H), 1 .30 (d, 6H), 0.88 (s, 9H), 0.12 (d, 6H). MS: (M + H)+=470, (M+Na)+ =492. 288C (2R.3S.5R)-2-.(S)-((fer- butil(dimet sil¡noxiH(4R)-2.2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-inmetin-5- ciano-3-((1Z)-propenil)-1 -pirrolidincarboxilato de ter-butilo i. A una solución del producto del ejemplo 288B (2.84 g, 6.05 mmoles) en THF (12 ml) a -78°C, se añadió hidruro de diisobutilaluminio (1 M en hexano, 10.6 ml, 10.6 mmoles). Después de 0.5 horas, la reacción se extinguió a -78°C con NH4CI saturado (45 ml), solución de tartrato de potasio-sodio a 10% (45 ml), se diluyó con acetato de etilo, y se agitó durante 1 hora a 25°C. La capa orgánica se separó, se secó, y el solvente se evaporó para obtener 2.85 g de aceite crudo el cual se usó directamente para el siguiente paso. ii. Se agitó el producto crudo anterior en metanol (50 ml) con t-toluensulfonato de piridinio (0.15 g, 0.69 mmoles) a 25aC durante 1 hora, después de lo cual la mezcla se extinguió con salmuera, se extrajo con acetato de etilo, se secó, se filtró, y eJ solvente se evaporó para obtener 2.57 g de un aceite el cual se usó directamente para el siguiente paso. iii. A una solución del producto crudo del ejemplo 288C (ii) en diclorometano (40 ml) a -78°C, se añadió cianuro de trimetilsililo (2.1 ml, 15.78 mmoles) y eterato-trifluoruro de boro (0.98 ml, 7.76 mmoles). Después de 1 hora, la reacción se extinguió con bicarbonato de sodio saturado y se calentó a 25°C, y se extrajo con diclorometano. Los solventes se evaporaron, y el residuo crudo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice usando metanol a 1 %/diclorometano, para obtener el compuesto del título (2.48 g, 84% en 3 pasos). 1H RMN (CDCI3) d 5.8-5.68 (m, 1 H), 5.56-5.45 (m, 1 H), 4.52-4.47 (dd, 1 H), 4.17-4.08 (m, 2H), 4.05-3.65 (m, 3H), 3.4 (m, 1 H), 2.65 (m, 1 H), 1 .97 (d, 1 H), 1 .66 (dd, 3H), 1 .52 (s, 9H), 1 .3 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 0.12 (dd, 6H). MS: (M + H)+=481 , (M + Na)+ =503. 28ß D (2R. ,SM^ )- ?€ia^o>2r(? )-(( )^g- tímetiHf -dioxolan-4*il)(hidroxil?rÍOtil?-3-((1Z)-propenil?-1 -pi?*rolidincarboxilato de ter-butilo A una solución del producto del ejemplo 288C (2.48 g, 5.16 mmoles) en THF (32 ml) a 0°C, se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF, 10 ml, 10 mmoles) durante 1 hora. Después de 0.5 horas, la reacción se extinguió con NH4CI saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se secó, y los solventes se evaporaron. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo a 15%/diclorometano, para obtener el compuesto del título (1.75 g, 92.5%). 1 H RMN (CDCI3) d 5.8-5.52 (m, 2H), 4.48 (dd, 1 H), 4.15-4.08 (m, 2H), 3.93 (dd, 1 H), 3.86 (d, 1 H), 3.62-3.45 (m, 2H), 2.63 (ddd, 1 H), 2.07 (d, 1 H), 1.68 (dd, 3H), 1 .53 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 1 .4 (s, 3H), 1 .34 (s, 3H). MS: (M+CI)-=401 ; (M + H)+=637, (M+Na)+=389. 288E f2R.3S.5R)-2-((R)-azido((4S)-2,2-dimetil-1.3-dioxplan-4-il)metil)-5-ciano-3-((1Z)-propenil)-1 -pirrolidincarboxilato de ter-butilo ~1k- ': i A una solución del producto del ejemplo 288D (1 .75 g, 4.78 mmoles) en THF (28 ml) a 0°C, se añadió secuencialmente trifenilfosfina (2.25 g, 8.6 mmoles), diazodicarboxilato de díetilo (1.35 ml, 8.6 mmoles) y difenilfosforil azida (1 .85 ml, 8.6 mmoles). La mezcla de reacción se dejó calentar a 25°C durante 16 horas, antes de ser extinguida con agua (100 ml), ácido cítrico a 10% (50 ml) y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se secó, y los solventes se evaporaron. El residuo crudo se purificó mediante cromatogfafía de columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo a 12%/diclorometano, para obtener el compuesto del título (1.25 g, 67%). 1 H RMN (CDCI3) d 5.68-5.48 (m, 2H), 4.53 (d, 1 H), 4.2- 3.97 (m, 3H), 3.83 (t, 1 H), 3.55-3.30 (m, 2H), 2.74 (ddd, 1 H), 1.98 (dt, 1 H), 1.68 (dd, 3H), 1 .53 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 1 .46 (s, 3H), 1.37 (s, 3H). MS: (M + H)+=392, (M + Na)+=414. 288F (2R.3S,ßR)-2-(? 1 R,2SV-1 -(acetilamino)-2.3- d;iñÍdroxiPf?Pil?-5-ciano-3-((1Z -pf?pen¡n-1 - pirrolidincarboxilato de ter-butilo i. A una solución del producto del ejemplo 288E (1.25 g, 3.19 mmoles) en THF: ^^(4 ) (44 ml), se añadió trífenilfosfina (1 g, 3.84 mmoles), y la mez a se calentó a 75°C durante 18 horas. Los solventes se evaporaron, y la amina cruda se destiló 5 azeotrópicamente con benceno (10 ml). ii. Se disolvió la amina cruda en diclorometano (30 ml) a 25°C, y se combinó con trietilamina (3.73 ml, 26.8 mmoles), anhídrido acético (1 .26 ml, 13.4 mmoles) y 4-dimetílaminopiridina (0.044 g, 034 mmoles). Después de 1 hora, se añadieron agua y 10 diclorometano, y la capa orgánica se separó y se hizo pasar a través de una almohadilla pequeña de gel de sílice con acetato de etilo, para obtener 2.2 g de acetamida cruda que contenía trifenilfosfina, y se usó directamente para el siguiente paso. iii. Se disolvió la N-acetamida cruda (2.2 g) en ácido 5 acético a 80% (100 ml) a 25°C durante 4 días. Los solventes se evaporaron, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice usando metanol a 5%/acetato de etilo, para obtener el compuesto del título (0.92 g, 78% en 3 pasos). 0 1H RMN (CDCI3) d 5.94 (d, 1 H), 5.8-5.55 (m, 2H), 4.49 (d, 1 H), 4.46 (dd, 1 H), 3.88-3.54 (m, 5H), 3.34 (m, 1 H), 3.28 (dd, 1 H), 2.65 (m, 1 H), 2.16 (d, 1 H), 2.07 (s, 3H), 1.63 (dd, 3H), 1 .56 (s, 9H). MS: (M-H)'=366, (M+CI) =402; (M + H)+=368, 5 (M + Na)+=390. 288G (2R.3S.5R)-2- (1 R)-1 -facetilamino 2R v 2S)t¿2- hidroxipentil)-5-ciano-3-((1Z)-1-propenil)-1 -pírrolidincarboxilato dß ter-butilo i. A una solución del producto del ejemplo 288F (0.92 g, 2.51 mmoles) en etanol acuoso a 30% (24 ml) a 0°C, se añadió metaperyodato de sodio (1.6 g, 7.48 mmoles). La mezcla se agitó durante 1 hora antes de dilución con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó, y los solventes se evaporaron y se -destilaron azeotrópicamente con tolueno, para obtener 1 g de aldehido crudo el cual se usó directamente para el siguiente paso. ii. A una solución de cloruro de propilmagnesio (2M en éter, 3.65 ml, 7.3 mmoles) en THF (14 ml) a 0°C, se añadió el producto del ejemplo 288G (i) (1 g) en THF (10 ml) durante 0.5 horas. La mezcla se agitó durante 0.5 horas, antes de ser extinguida con NH4CI saturado, se extrajo con acetato de etilo, se secó, y los solventes se evaporaron. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo, para obtener los compuestos del título (0.665 g, 70% como una mezcla 3.5: 1 de estereoisómeros). Isómero mayor: i . «< 1H RMN (CDCI3) d 5.98 (d, 1H), 5.77-5.55 (m, 2H), 4.45 (d, 1H), 4.3 (d, 1H), 3.72-3.56 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.24 (dd, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.14 (d, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.62 (dd, 3H), 1.55 (s, 9H), 1.5-1.2 (m, 4H), 0.88 (t, 3H). MS: (M-H)-=378, (M + CI) =414; (M+H)+=380, (M+Na)+=402. Isómero menor: 1H RMN (CDCI3) d 6.7 (d, 1H), 5.68-5.53 (m, 2H), 4.42 (dd, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.76 (dd, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 2.64 (m, 1H), 2.07 (d, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.66 (d, 3H), 1.55 (s, 9H), 1.5-1.24 (m, 4H), 0.92 (t, 3H). MS: (M-H)-=378, (M+CI) =414; (M + H)+=380, (M+Na)+=402. 288H (2R.3S.5R)-2-((1R)-1-(acetilamino)-2-oxopentii)- 5-ciano-3-((1Z)-1-propenil)-1-pirrolidincarboxilato de ter-butilo A los alcoholes producto del ejemplo 288G (0.665 g, 1.75 mmoles) en diclorometano (18 ml), se añadió reactivo de Dess-Martin (1.05 g, 2.47 mmoles) a 25°C. Después de 1.5 horas, la mezcla de reacción se diluyó con éter (100 ml) y se filtró a través de Celite. La solución orgánica se lavó con tiosulfato de sodio a 10% (50 ml), y los solventes se evaporaron. El residuo crudo se r?ediante cromatografía de columna sobre gel de sílice usando éter etílico, para obtener el compuesto del título (0.5 g, 76%). 1 H RMN (CDCI3) d 7.56 (d, 1 H), 5.63 (m, 1 H), 5.43 (m, 1 H), 5.02 (d, 1 H), 4.45 (dd, 1 H), 3.68 (d, 1 H), 3.38 (m, 1 H), 2.62- 2.4 (m, 3H), 2.07 (s, 3H), 1 .96 (m, 1 H), 1.6 (dd, 3H), 1 .52 (s, 9H), 1 6-1 .48 (m, 2H), 0 88 (t, 3H) MS: (M-H)"=376; (M + H)+=378, (M + Na)+=400 2881 (2R.3S.5R)-2-(M R.2S)-1 -(acetilamino)-2-hidroxi- 2-metilpenti!)-5-ciano-3-((1Z)-1 -propenil)-1 -pirrolidincarboxilato de ter-butilo Se añadió una solución del producto del ejemplo 288H (20 mg, 0.053 mmoles) en THF (0.5 ml), a bromuro de metilmagnesio (3 M en THF, 0 105 ml, 0 318 mmoles) en THF (1.0 ml) a 0°C. Después de 0.5 horas a 0°C, la mezcla se extinguió con NH CI y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó, y el solvente se evaporó. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo, para obtener el compuesto del título (10.4 mg, 50%) 1H RMN (CDCI3) d 5.91 44* J»9.5 Hz, 1 H), 5.71 (m, 1 H), (m, 1 H), 4.38 (d, J±8.8 Hz, 1 H), 4.28 (m, 1 H), 3.97 (m, 1H), 3.47 (m, 1 H), 2.55 (m, 1 H), 2.07-2.02 (m, 1 H), 2.02 (s, 3H), 1 .65 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.56 (s, 9H), 1 .56-1 .30 (m, 4H), 1 .14 (s, 3H), 0.93 (m, 3H). MS: (M + H)+=394, (M-H) =392. 288J (2R,3S.5R)-2-((1 R.2S)-1 -(acetilamino)-2-metoxi- 2-metilpentil)-5-ciano-3-((1Z)-1 -propenil)-1 -pirrolidincarboxilato de ter-butilo A una solución del producto del ejemplo 288I (16 mg, 0.041 mmoles) en THF (0.5 ml) a -78°C, se añadieron yoduro de metilo (0.125 ml, 2.02 mmoles) y NaHMDS (1 M en THF, 0.06 ml, 0.061 mmoles), y la mezcla se almacenó a -25°C durante 16 horas. La reacción se extinguió con NH CI saturado, y se añadió acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó, y el solvente se evaporó. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo a *60%/diclorometano, para obtener el compuesto del título (7.7 mg, 50%). 1H RMN (CDCI3) rotámeros d 5.89 (m, 1 H), 5.71 (m, 1 H), 5.50 (m, 1 H), 4.55 (dd, J=2.0, 9.2 Hz, 1 H), 4.44 (t, J=9.5 Hz, 1 H), 4.36 (dd, J=1.0, 9.5 Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.89 (d, J=1.0 Hz, 1H), 3.73 (dd, J=9.2, 9.8 H2, 1H), 3.21 y 3.20 (2s, 3H), 2.49 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.95 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.80-1.20 (m, 4H), 1.66 (dd, J=1.7, 6.8 Hz, 1H), 1.55 (m, 9H), 1.14 y 1.12 (2s, 3H), 0.95 (t, J=6.8 Hz, 3H). MS: (M + H)+=408, (M-H) =406. 288K Sal clorhidrato de ácido (-M2R.3S.5R.1 'R.2'S)- 2-(1 -acetamido-2-metoxi-2-metil)pentil-3-(cis-propen-1 -il)- pirrolidina-5-carboxílico Se combinó el producto del ejemplo 288J (2 mg, 0.005 mmoles) con ácido clorhídrico (6 N, 1 ml), y se agitó a 60°C durante 16 horas. El solvente se evaporó para obtener el compuesto del título (1.6 mg, cuant.). 1H RMN (MeOD-d3) d 5.60 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.48 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.37 (t, J=81 Hz, 1H), 3.65 (t, J=9.5 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.27 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.72 (m, 1H), 1.62 (dd, J = 1.7, 6.8 Hz, 3H), 1.70-1.23 (m, 4H), 1.28 (s, 3H), 0.88 (t, J=6.8 Hz, 3H). MS: (M + H)+=327, (M+Na)+=349.
EJEMPLO 289 Sal Clorhidrato de ácido -(2R,3S.5R.1 'R.2'Sl-2-(1 - acetamiidjO-2-metoxi-2-metil>pentil-3-(c/s-propen-1 -ili-pirrolidina- 5-carboxí ico 289A (2E)-2-Metil-2-penten-1 -ol Se añadió una solución de 2-metil-2-pentenoato de metilo (6.37 g, 49.6 mmoles) en éter (120 ml) a una mezcla de hidruro de litio-aluminio (4.72 g, 124.2 mmoles) en éter (180 ml) a 0°C, y se agitó a 25°C durante 1 .5 horas. Después de volver a enfriar a 0°C, la reacción se extinguió (agua, 4.7 ml; NaOH a 15%, 4.7 ml; agua, 14.1 ml). La mezcla se filtró, se secó y se volvió a filtrar, y el solvente se evaporó. El producto crudo se destiló (55 torr, 85-87°C) para obtener el alcohol alílico (3.96 g, 80%). 1H RMN (CDCI3) d 5.44-5.38 (m, 1 H), 4.0 (d, J=5.42 Hz, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 1 .0-0.95 (t, J=5.09 Hz, 3H). 289B Se añadió una solución del producto del ejemplo 289A (5.1 g, 51 mmoles) en diclorometano (35 ml), a una mezcla de D- tartrato de (-)-dimetilo (0.545 g, 3.06 mmoles), tetraisopropóxido de titanio (0.76 g, 2.55 mmoles), tamices moleculares (4A, 1.8 g) e iidrope?qxido do t-butilo (solución a 5 M en decano, 20 ml) en diclorometano (180 ml) a -20°C, y la mezcla de reacción se agitó durante 3.5 horas. A esta mezcla se añadió trimetilfosfito (9 ml, 76.5 mmoles), trietilamina (8.5 ml, 61 .2 mmoles) y cloruro de benzoilo (5.92 ml, 51 mmoles), y se agitó durante 1 .5 horas antes de ser lavada con ácido tartárico a 10% (200 ml x 2), bicarbonato de sodio saturado (150 ml x 3) y salmuera. La capa orgánica se secó, el solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice usando hexanos-hexanos a 85%/acetato de etilo, para obtener el compuesto del título (7.35 g, 65%). 1 H RMN (CDCI3) d 8.18-7.42 (m, 5H), 4.31 (dd, J = 1 1.87, 6.45 Hz, 1 H), 2.94 (t, J=6.45 Hz, 1 H), 1 .71 -1.53 (m, 2H), 1 .40 (s, 3H), 1.06 (t, J = 7.46 Hz, 3H). 289C (2S)-2-Metil-1 ,2-pentanodiol A una solución de hidruro de litio-aluminio (3.8 g, 0.1 moles) a 0°C en tetrahidrofurano (THF) (160 ml), se añadió el producto del ejemplo 289B (7.35 g, 0.033 moles) en THF (40 ml). Después de 0 5 horas, la mezcla se calentó a 25°C, se volvió a enfriar a 0°C y se extinguió (agua, 5 ml; NaOH a 15%, 5 ml; agua, 15 ml). La mezcla se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se p^ rificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice usando hexanos-hexanos a 60%/acetato de etilo, para obtener el compuesto del título (2.48 g, 63%). 1H RMN (CDCI3) d 3.50-3.38 (m, 2H), 1 .50-1 .31 (m, 4H), 1.17 (s, 3H), 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 289D (2S)-1 -(Benciloxi)-2-metil-2-pentanol A una suspensión de hidruro de sodio (95% en polvo, 5.08 g, 0.212 moles) en THF (210 ml) a 0°C, se añadió el producto del ejemplo 289C (10.02 g, 0.085 moles) en THF (85 ml). Después de 1 hora, se añadió bromuro de bencilo (12.1 ml, 0.102 moles), y la mezcla de reacción se calentó a 25°C durante 16 horas. La mezcla se extinguió con NH4CI saturado (30 ml), y el solvente se evaporó. El residuo se separó entre agua y éter, y el éter se separó y se secó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice usando hexano-hexanos a 100- 85%/acetato de etilo, para obtener el compuesto del título (17.26 g, 98%). 1H RMN (CDCI3) d 7.39-7.27 (m, 5H), s (4.56, 2H), 3.31 (dd, J=8.82, 16.96 Hz, 2H), 1 .52-1 .23 (m, 4H), 1 .17 (s, 3H), 0.92 (t, J=7.12, 3H). 289E N((2S)-2-Metoxi-2-metilpentipoxi)metinbenceno A una solución del producto del ejemplo 289D (17.26 g, 0.0829 moles) en THF (280 ml) a 0°C, se añadió bis(trimetilsilil)amida de sodio (NaHMDS)(1 M en THF, 166 ml, 0.166 moles). Después de 1 hora, se añadió yoduro de metilo (25.8 ml, 0.415 moles), y la mezcla se calentó a 25°C durante 16 horas. La mezcla se extinguió con NH4CI saturado (25 ml) y agua (250 ml), la capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con éter. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice usando hexanos- hexanos a g?%/acetato de etilo, para obtener el compuesto del título (18.03 g, 98%). 1 H RMN (CDCI3) d 7.35-7.26 (m, 5H), 4.55 (s, 2H), 3.32 (dd, J=9.8, 12.5 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 1 .58-1 .42 (m, 2H), 1 .34-1 .22 (m, 2H), 1 .14 (s, 3H), 0.90 (t, J=7.12 Hz, 3H). 289F (2S)-2-Metoxi-2-metilpentanal A una solución del producto del ejemplo 289E (5g, 22.5 mmoles) en diclorometano (75 ml), se añadió Pd(OH)2 (20% sobre matraz se adéft*ió con un globo de hidrógeno. a mezc a se ag t durante 3.5 horas, después de lo cual el catalizador se filtró y se enjuagó con diclorometano (75 ml). Esta solución se hizo reaccionar directamente con clorocromato de piridinio (14.5 g, 67 5 mmoles) a 0°C con tamices moleculares (4 A, 5 g) y Celíte (5 g). La mezcla se agitó durante 1 .5 horas a 25°C. Se añadió éter (200 ml), y esta solución se filtró a través de una almohadilla pequeña de gel de sílice con éter adicional. El solvente se evaporó en un aparato de destilación de trayecto corto, y el producto se destiló (60 torr, 72-75°C), para obtener el compuesto del título (1 .4 g, 48% en dos pasos). 1H RMN (CDCI3) d 9.21 (s, 1 H), 3.28 (s, 3H), 1 .64-1.51 (m, 2H), 1 .38-1 .23 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 0.92 (t, J = 7.12 Hz, 3H). 289G N-((E,2S)-2-Metoxi-2-metilpentilideno)-(4Rl- metilbenceno-sulf ini mina A una solución de p-toluensulfinamida (138.42 mg, 0.892 mmoles) en THF (3 ml), se añadió el producto aldehido del ejemplo 289F (0.143 ml, 1 .07 mmoles), seguido de tetraetóxído de titanio (0.57 ml, 2 72 mmoles) La solución se agitó a 25°C durante la noche y se extinguió vertiéndola en salmuera (3 ml) La mezcla de una almohadilla de Celite, y se enjuagó con dicloromolano y agua. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron, y el solvente se evaporó. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice usando hexano a 50-33%/diclorometano, y entonces con Et2O a 1 % y 2%/diclorometano, para obtener el compuesto del título (189.19 mg, 79%). 1H RMN (CDCI3) d 8.13 (s, 1 H), 7.56 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.47, 1 H), 3.20 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1 .59 (m, 2H), 1 .33 (S, 3H), 1.24 (m, 2H), 0.84 (t, J=7.29 Hz, 3H). MS: (M+H)+=268. 2 M A una solución del producto del ejemplo 289G (0.278 g, 1.04 mmoles) y N-.-butoxicarbonil-2-r-butildimetilsililoxipirrol (0.59 g, 1 .98 mmoles), preparada de acuerdo al procedimiento descrito en JOC, 1992, 57, 3760-3763, en diclorometano (7 ml) a -78°C, se añadió triflato de trimetilsililo (0.283 ml, 1 .56 mmoles). Después de 6 horas, la reacción se extinguió a -78°C en trietilamina (0.232 ml, 3.15 mmoles), seguido de bicarbonato de sodio saturado (5 ml) y y se calentó a 25°C. La capa orgánica se separó, se secó, y los solventes se evaporaron. El residuo crudo se trituró con éter, y la precipitación resultante se filtró para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (0.25 g, 53%). 1 H RMN (CDCI3) d 7.56 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.29 (dd, 1 H), 5.59 (dd, 1 H), 4.81 (m, 1 H), 4.27 (dd, 1 H), 4.18 (d, 1 H), 3.18 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1 .92 (m, 1 H), 1 .38-1.72 (m, 3H), 1 .69 (s, 9H), 1 .43 (s, 3H), 1 .03 (t, 3H). MS: (M + H)+ = 451 , (M + Na)+ = 473. 2891 (3S)-2-(M R.2S)-2-metoxi-2-metil-1 -(((4- metilfenitfculfin¡namino)-pent -5-oxo-3-(( 1Z)-1 -propenil )-1 pirrolidincarboxilato de ter-butilo A una suspensión de bromuro de cobre/sulfuro de dimetilo (62.53 mg, 0.30 mmoles) en THF (0.6 ml) a -78°C, se añadió bromuro de propenilmagnesio (0.5 M en THF, 1 .22 ml, 0.61 mmoles). La solución se agitó a -78°C durante 30 minutos. A la solución se añadió cloruro de tpmetilsililo (0.017 ml, 0.13 mmoles), seguido de una solución del producto del ejemplo 289H (54.96 mg, 0.12 mmoles) en diclorometano (0.4 ml) a -78aC. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 .5 horas. La mezcla de reacción extinguió con NH4CI saturado, y se calentó a 25°C durante 1 hora. La mezcla se separó entre NH4CI saturado (10 ml) y diclorometano (45 ml). La capa orgánica se lavó con H2O (10 ml), y las capas acuosas combinadas se extrajeron con diclorometano (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron, y el solvente se evaporó. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo a 17-33%/hexano, para obtener el compuesto del título (44.31 mg, 74%). 1 H RMN (CDCI3) d 7.62 (d, J=8.47 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.48 Hz, 2H), 5.43 (m, 2H), 4.58 (d, J=7.80 Hz, 1 H), 3.99 (br d, J=2.7 Hz, 1 H), 3.93 (dd, J=7.80, 2.71 Hz, 1 H), 3.71 (m, 1 H), 3.19 (s, 3H), 2.57 (dd, J = 17.81 , 9.67 Hz, 1 H), 2.40 (s, 3H), 1.97 (dd, J=17.80, 1.53 Hz, 1 H), 1.82 (m, 1 H), 1.59 (s, 12H), 1.52 (m, 1 H), 1 .42 (s, 3H), 1.27 (m, 2H), 0.96 (t, J=6.95 Hz, 3H). MS: (M-H)' = 491 ; (M + H)+ = 493, (M+NH4)+ = 510, (M+Na)+ = 515. 289J (1 ) (3S.5R)-ß-ciano-2-((1 R.2S)-2-metoxi-2-metil-1-(((4- metilfenin-sulfinil)amino)pentil)-3-((1Z)-1 -propenit)-1 - pirrolidincarboxilato de ter-butilo - m*-- mt« - --S-. | ; Se preparó el compuesto del título de acuerdo al procedimiento descrito en el ejemplo 288C, sustituyendo con el producto del ejemplo 2891 el producto del ejemplo 288B. 1H RMN (CDCI3) d 7.53 (d, J=8.14 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.14 Hz, 2H), 5.73 (m, 1 H), 5.48 (m, 1 H), 4.58-4.46 (m, 2H), 4.01 -3.69 (m, 3H), 3.18 (s, 0.6H), 3.16 (s, 2.4H), 2.42 (s, 3H), 2.38 (m, 1 H), 1 .81 -1 .66 (m, 3H), 1 .61 -1 .59 (m, 12H), 1 .26-1 .17 (m, 5H), 0.92 (m, 3H). MS: (M-H)- = 502; (M + H)+ = 504, (M + Na)+ = 526. 10 289J (2) Preparación alternativa de (3S.5R)-5-ciano- 2-((1 R.2S)-2-metoxi-2-metíl-1 -(((4- metilfenil)sulfinil)amino)pentil)-3-((1Z)-1 -propenil)-1 - pirrolidincarboxilato de ter-butilo 15 Se preparó el compuesto del título de acuerdo al procedimiento descrito en el ejemplo 288C, sustituyendo con el producto del ejemplo 2891 el producto del ejemplo 288B, salvo que a una solución del alcohol crudo resultado del paso (i) (después de reducción con DiBAI-H) (1 .21 g, 2.4 mmoles) en diclorometano (12 20 ml) a -78°C, se añadió cianuro de trimetilsililo (0.08 ml, 7.2 mmoles) y triflato de trimetilsililo (0.64 ml, 3.6 mmoles). Después de 5 minutos, la reacción se extinguió con bicarbonato de sodio saturado, se calentó a 25°C y se extrajo con diclorometano. Los solventes se evaporaron, y el residuo crudo se purificó mediante ** cromatografía de columna sobre gol de sílice usando acetato de etilo a 40%/hexano, para obtener el compuesto del título (0.82 g). 289K (2R.3S,5R>-2-((1 R.2S)-1 -(acetilamino)-2-metoxi-2- metileentrl>-5-ciano-3-((1Z)-1 -propenil)-1 -pirrolidincarboxilato de ter-butilo i. A una solución del producto del ejemplo 289J (8.4 mg, 0.017 mmoles) en MeOH (0.17 ml), se añadió ácido trifluoroacético (0.0055 ml, 0.071 mmoles) a 25°C. La solución se agitó durante la noche, y los solventes se evaporaron. El residuo se destiló azeotrópicamente con cloroformo y tolueno para obtener un aceite, el cual se usó en el siguiente paso sin purificación. ii. A la amina cruda de 289K (i) en diclorometano (0.17 ml), se añadió trietilamina (0.0238 ml, 0.17 mmoles), seguido de anhídrido acético (0.0081 ml, 0.086 mmoles) a 25°C. La solución se agitó durante 20 minutos, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo a 33-67%/hexano, para obtener el compuesto del título (5.16 mg, 76% en dos pasos). 289L Sal clorhidrato de ácido (-M2R.3S.5R.1 'R,2'S)- 2-(1 -acetafflido-2-metoxi-2-metil?pentil-3-(cis-propen-1 -il)- pirrolidina-5-carboxíiico Se preparó el compuesto del título de acuerdo al procedimiento del ejemplo 288K.
EJEMPLO 290 metoxi-2-MietiI>pentil-3-(cis-propen-l-ii)-pirrolidina-5- carboxílico 290A (2R)-2-((1 R.2S)-2-metoxr-2- metil((tritilsulfenil)amino)pentil)-5-oxo-2.5-dihidro-1 H- pirrol-1 -carboxilato de ter-butilo i. Una mezcla del producto aldehido del ejemplo 289F (250 mg, 1 .92 mmoles), trifenilmetansulfonamida (560 mg, 1 .92 mmoles), MgSO (750 mg, 5.7 mmoles) y PPTS (10 mg, 0.04 mmoles), se agitó a 25°C durante 18 horas, se filtró, y el solvente se evaporó. ? 1 - " ' * 3 ii. A la imina cruda de 2§#§A (i) en éter (6.0 ml) a -78°C, se añadieron N-t-butoxtófffbonil-2-t-butildimetilsilioxipírrol (1.13 g, 3.8 mmoles) y BF3-Et2O" (0.61 ml, 4.8 mmoles), y la reacción se agitó a -78°C durante 2 horas, y entonces a -40°C durante 2 horas. La reacción se extinguió con bicarbonato de sodio saturado (30 ml), y se dejó calentando a 25°C. La reacción se diluyó con cloroformo (75 ml), y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó, se filtró, y los solventes se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice usando 10 acetato de etilo a 20%/hexano, para proveer el compuesto del título (Rf mayor) (821 mg, 73%) y un diastereómero de Rf menor (187 mg, 17%). Diastereómero mayor: 1H RMN (CDCI3) d 7.32 (dd, J=2.0, 6.1 Hz, 1 H), 7.29- 15 7.19 (m, 15H), 6.02 (dd, J = 1.4, 6.1 Hz, 1 H), 4.83 (m, 1 H), 3.86 (dd, J=3.1 , 1 1.5 Hz, 1 H), 3.05 (s, 3H), 2.62 (d, J = 1 1 .2 Hz, 1 H), 1 .62- 0.98 (m, 4H), 1.36 (s, 9H) 0.92 (t, J=6.6 Hz, 3H), 0.43 (s, 3H). MS: (M + H)+ = 587, (M+Na)+ = 609. Diastereómero menor: 20 1H RMN (CDCI3) d 7.28-7.18 (m, 16H), 6.02 (dd, J=1.7, 6.1 Hz, 1 H), 4.90 (m, 1 H), 3.89 (dd, J=2.0, 1 1 .5 Hz, 1 H), 3.06 (s, 3H), 2.42 (d, J=1 1 .5 Hz, 1 H), 1 .54 (s, 9H), 1 .28-0.85 (m, 4H), 1 .16 (s, 3H), 0.57 (t, J=7.1 Hz, 3H). MS: (M + H)+ = 587, (M+Na)+ = 609. 25 290B (2R.3S)-2-((1R,2S)-2-mefcoxi-2-motü-1 ((tritilsulfenil)amino)pentil)-5-oxo-3-((1Z)-1-propenil-1- pirrolidincarboxilato de ter-butilo Se preparó el compuesto del título de acuerdo al procedimiento del ejemplo 288B, sustituyendo con el producto del ejemplo 290A el producto del ejemplo 288A, produciendo (747 mg, 93%). 1H RMN (CDCI3) d 7.30-7.19 (m, 15H), 5.44-5.33 (m, 2H), 3.99 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.58 (dd, J=2.4, 10.5 Hz, 1H), 3.06 (d, J=10.9 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.81 (dd, J=9.5, 18.0 Hz, 1H), 1.95 (dd, J = 1.4, 18.0 Hz, 1H), 1.58 (d, J=5.1 Hz, 3H), 1.62- 1.02 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 0.86 (t, J=6.6 Hz, 3H), 0.51 (s, 3H). MS: (M+H)+ = 629, (M + Na)+ = 651.
I'1 290C (2R.3S.5R?-5-ciano-2-(l1R.2S)-2-metoxi-2-metil- 1-((tritilsulfen»)-amino)pentin-3-íl1Z)-1 -pr6penH)-1- pirrolidincarboxilato de ter-butilo Se preparó el compuesto del título de acuerdo al procedimiento del ejemplo 288C, sustituyendo con el producto del ejemplo 290B el producto del ejemplo 288B, produciendo (459 mg, 71 %). 1H RMN (CDCI3) d 7.31 -7.20 (m, 15H), 5.74-5.67 (m, 1 H), 5.49-5.38 (m, 1 H), 4.60 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 3.82 (dd, J=7.8, 10.5 Hz, 1 H), 3.70 (d, J = 1 .7 Hz, 1 H), 3.68 (dd, J=2.0, 10.5 Hz, 1 H), 3.05 (d, J=10.5 Hz, 1 H), 3.01 (s, 3H), 2.59-2.48 (m, 1 H), 1.84 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 1 .60 (dd, J = 1 .7, 6.8 Hz, 3H), 1 .62-0.90 (m, 4H), 1.34 (s, 9H), 0.86 (t, J=6.6 Hz, 3H), 0.45 (s, 3H). MS: (M + H)+ = 640, (M + Na)+ = 662, (M-H)" = 638. 290D (2R.3S.5R)-2-((1 R.2S)-1 -(acetilamin?)-2-metoxi-2- metilpentil)-5-ciano-3-((1Z)-1 -propenil)-1 -pirrolidincarboxilato de ter-butilo Se suspendió el producto del ejemplo 290C (23.0 mg, 0.036 mmoles) en metanol (1 .0 ml), y se añadió PST (36.0 mg, 0.143 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 15 horas, y entonces se evaporó el solvente. Al residuo crudo disuelto en diclorometano (0.5 ml), se añadieron anhídrido acético (0.01 ml, 0.108 mmoles) y trietilamina (0.03 ml, 0.216 mmoles), y la mezcla se agitó durante 1 hora. La reacción se extinguió con metanol (0.05 ml) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de diclorometano hasta acetato de etilo a 50%/diclorometano, para obtener el compuesto del título (1 1.3 mg, 77%). 290E Sal clorhidrato de ácido (-)-(2R.3S.5R,1 'R.2,S)-2-(1 - acetamido-2-metoxi-2-metil)pentil-3-(cis-propen-1 -il)-pirrolidina- 5-carboxílico Se preparó el compuesto del título de acuerdo al procedimiento del ejemplo 288K.
EJEMPLO 291 (2R)-2-( 1 R.2S)-2-metoxi-2-metil-1 -(acetilamino)pentín-5-oxo- 2.5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxilato de ter-butilo emtk ±A Se burbujeó amoníaco gaseoso a través de una suspensión de disulfuro de fenilo (34 mg, 0.15 mmoles) y nitrato de plata (26 mg, 0.15 mmoles) en metanol (2.5 ml) a 0°C. Después de 15 minutos, se añadió una solución del producto aldehido del ejemplo 289F (40 mg, 0.3 mmoles) en metanol (0.5 ml), y la mezcla se agitó a 25°C durante 68 horas. La mezcla de reacción se filtró, se evaporó, se disolvió en éter y se volvió a filtrar. La capa orgánica se lavó con agua, se secó, y los solventes se evaporaron 10 para obtener la imina cruda (42 mg, 57%). 15 291B (2R)-2-((1 R.2S)-2-metoxi-2-meti (fenilsulfenilamino)pentil)-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 - carboxilato de ter-butilo Una solución del producto imina del ejemplo 2 iA (42 mg, 0.18 mmoles) y N-t-butoxicarbonil-2-t-butildimetilsililoxipirrol 20 (53 mg, 0.18 mmoles) en diclorometano (1 .5 ml) se enfrió a -78°C, y se añadió eterato-trifluoruro de boro (0.034 ml, 0.27 mmoles). Después de 2 horas a -78°C, la reacción se extinguió con bicarbonato de sodio saturado (2 ml), se extrajo con diclorometano, se secó, y el solvente se evaporó para obtener el compuesto del 25 título. 291C (2R)-2-((1 R,2S)-2-mfetoxi-2-moti (acetilamino)pentil)-5-oxo-2.5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxilato de ter-butilo Se trató el producto del ejemplo 291 B con ácido acético a 80% (2 ml) a 25°C durante 1 hora, y el solvente se evaporó. El residuo crudo se purificó usando metanol a 5% en diclorometano con hidróxido de amonio a 0.2%, para obtener la amina (28 mg, 50%). Se trató el producto amina (28 mg, 0.09 mmoles) en diclorometano (1 ml) con anhídrido acético (0.017 ml, 0.18 mmoles), trietilamina (0.028 ml, 0.2 mmoles) y 4- dimetilaminopiridina (2 mg, 0.02 mmoles) durante 1 hora. La r solución se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice directamente eluyendo con metanol a 5% en diclorometano, para obtener el compuesto del título (26 mg, 82%) como una mezcla 1.9-1 de dos diastereómeros inseparables. Isómero mayor: 1H RMN (CDCI3) d 7.26-7.30 (dd, 1H), 6.05-6.12 (dd, 1H), 5.33 (d, 1H), 4.96-5.01 (dd, 1H), 4.88-4.92 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.61 (s, 9H), 1.4 (s, 3H), 0.9 (t, 3H). Isómero menor: ' - *H RMN (CDCI3) d 7.3t-7.35 (dd, 1 H), 6.05-6.1 (dd, 1H), 5.37 (d, 1H), 4.87-4.92 (dd, 1H), 4.83-4.88 (m, 1 H), 3.23 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.59 (s, 9H), 1.18 (s, 3H), 1 .02 (t, 3H). 5 EJEMPLO 292 (2R)-2-((1 R.2S)-2-metoxi-2-metil-1 -((4-metoxianitinoVpentil )-5- oxo-2.5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxilato de ter-butilo MgSO (70 mg, 0.58 mmoles) en diclorometano (0.50 ml), se añadieron el producto aldehido del ejemplo 289F (22 mg, 0.19 mmoles) en diclorometano (0.50 ml) y p-anisidina (24 mg, 0, 19 15 mmoles) en diclorometano (0.50 ml), y la mezcla se agitó durante 0.5 horas a temperatura ambiente. Se añadió N-t-butoxicarbonil-2-t- butildimetilsililoxipirrol (59 mg, 0.19 mmotes) en diclorometano (0.35 ml), y la reacción se agitó durante 1 hora y se extinguió entonces con agua. La reacción se diluyó con acetato de etilo, y la 20 capa orgánica se lavó con agua y agua y salmuera, se secó, se filtró, y los solventes se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice usando mezclas de acetato de etilo/hexano, para proveer los dos diastereómeros del título (rendimiendo: Rf mayor (25 mg, 31 %), Rf menor (28 mg, 25 35%)) Diastereómero de Rf mayor: 1H RMN (CDCI3) d 7.42 (dd, J=2.0, 6.1 Hz, 1H), 6.65 (m, 2H), 6.41 (m, 2H), 6.06 (<td, J = 1.7, 6.1 Hz, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.28 (dd, J=3.4, 10.5 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.42 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.26- (s, 3H), 1.90-1.29 (m, 4H), 1.52 (s, 9H), 1.18 (s, 3H), 1.02 (t, J=7.1 Hz, 3H). » MS: (M + H)+ = 419, (M + Na)+ = 441. Diastereómero de Rf menor: 1H RMN (CDC ) d 7.39 (dd, J=2.4, 6.1 Hz, 1H), 6.65 (m, 2H), 6.40 (m, 2H), 6.05 (dd, J = 1.7, 6.1 Hz, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.29 (dd, J=2.4, 10.5 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.45 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.58 (s, 9H), 1.55-1.10 (m, 4H), 1.39 (s, 3H), 0.69 (t, J=7.5 Hz, 3H). MS: (M + H)+ = 419, (M + Na)+ = 441.
EJEMPLO 293 Sal clorhidrato de ácido (-)-(2R.3S.5R.1'R.2,S)-2-(1-acetamido-2- rnetoxi-2»metil>pentil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidina-5- carboxílico 293A Ester ter-butílico de ácido (R) 4-(Metoxi-metil- carbamoip-2.2-dimetil-oxazolidin-3-carboxílico Se sintetizó el compuesto del título d acuerdo al procedimiento de A. D. Campbell, T. M. Raynham, R. J. K. Taylor, Synthesis 1998, 1707, a partir de D-serina, produciendo 65% (3 pasos). [a]D=+36.2°(c=1 .8, CHCI3) [reí. [aJD=+35.8°]. 1 H RMN (400MHz, CDCI3): d 4.78 (dd, 0.5H, 72 de NCH, J=3.5 y 7.4Hz); 4.68 (dd, 0.5H, Y2 de NCH, J=3.5 y 7.4 Hz); 4.15 (m, 1 H); 3.95 (m, 1 H, OCH); 3.72 (s, 1 .5H, Y2 de OMe); 3.68 (s, 1 .5H, Va de OMe); 3.18 (s, 3H, NMe); 1.72 (s, 1 .5H, ?A de Me); 1 .68 (s, 1.5H, Vz de Me); 1 .58 (s, 1 .5H, 1/2 de Me); 1 .54 (s, 1 .5 H, 1/2 de Me); 1 ,48 (s, 4.5H, 1/2 de CMe3); 1 .40 (s, 4.5H, 1/2 de CMe3). 293B Ester ter-butílico de ácido (R) 4-but-3-enoil-2.2- dimetil-oxazolidin-3-carboxílico Se añadió una solución del producto del ejemplo 293A (2.0 g, 6. ß mmoles) en THF seco (20 ml) a una solución a 1 .0 M de cloruro de alil magnesio (14 ml, 14 mmoles) a -78°C bajo N2. La solución amarilla resultante se agitó a -65°C. La cromatografía de capa delgada indicó la ausencia de S. M. después de 1 hora. La mezcla se extinguió con NH CI saturado a -65°C, y se calentó a temperatura ambiente. Después de extracción con EtOAc, el producto crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (EtOAc/hexano 2:8), para obtener el compuesto del título como un aceite incoloro (1.74 g, 93% de rendimiento). [a]D=+67.8°(c=2.5, CHCI3). 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 5.90 (m, 1H, =CH); 5.19 (m, 2H, =CH); 4.49 (m, 0.5H, 1/2 de NCH); 4.36 (m, 0.5H, 72 de NCH); 4.12 (m, 1H, OCH); 3.90 (m, 1H, OCH); 3.25 (m, 2H, -COCH2); 1.71 (s, 1.5 H, 1/2 de Me); 1.65 (s, 1.5 H, 1/2 de Me); 1.52 (s, 1.5H, 1/2 de Me); 1.49 (s, 6H, ?A de Me, 72 de CMe3); 1.41 (s, 4.5 H, 1/2 de CMe3). MS (FAB): 270.1 (M + 1), 214.1, 200.1, 170.1, 156.0, 137.0, 100.1, 83.0, 69.0. HRMS (FAB, NBA): calculado para C14H24NO4 (MH) 270.1705, encontrado 270.1713. 293C Ester ter-butílico de ácido (4R.1'S) 4-(1-hidroxi-1-metil- but-3-enil)-2.2-dimetil-oxazolidin-3-carboxílico A una solución del producto del ejemplo 293B (2.69 g, 10 mmoles) en 50 ml de THF seco, se añadió una solución a 1.4 M de MeMgCI (21.43 ml, 30 mmoles) a -78°C. La solución resultante se agitó, y se dejó calentar hasia 0"C durante 3 horas. Después de extinción con NH CI saturado, el producto crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (EtOAc: CH2CI2 1:9), para obtener 1.29 g del material de partida y el compuesto del título (1.37 g, 48% de rendimiento) como un aceite incoloro. 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 5.04 (m, 1H, =CH); 5.05 (dd, 2H, =CH, J=6.8 y 16.3 Hz); 3.95 (m, 2H, OCH, NCH); 3.85 (d, 1H, OCH, J = 7.2 Hz); 2.27 (dd, 1H, CH-C=C, J = 5.8 y 13.8 Hz; 2.05 (m, 1H, CH-C=C); 1.54 (s, 3H, CMe); 1.46 (s, 3H, CMe); 1.45 (s, 9H, CMe3); 1.05 (s, 3H, Me). 13C RMN (100MHz, CDCI3) d 155.38, 134.31, 117.46, 94.49, 81.26, 73.99, 66.19, 64.63, 41.84, 28.11, 26.05, 24.48, 24.19. MS (FAB): 286.2 (M+1), 230.1, 212.1, 200.1, 186.1, 172.1, 154.1, 144.1, 130.0, 110.1, 100.1, 83.0, 69.0. HRMS (FAB, NBA): calculado para C?5H28NO4 (MH) 286.2018, encontrado 286.2013. 293D Ester ter-butílico de ácido (4R.1'S) 4-(1-metoxi-1 metil-but-3-enil)-2.2-dimetíl oxazolidin-3-carboxílico (3.51 mmoles) a 0°C, y eJt üees se añadió NaH a 60% (77 mg, 1.93 mmoles) seguido de Bu4NBr (112 mg, 0.35 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y se extinguió con H2O a 0°C. Después de extracción con EtOAc, el aceite crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (EtOAc: hexano 1 :9), para obtener el compuesto del título como un agente incoloro (357 mg, 70% de rendimiento). 10 [a]D=-26.8° (c=4.4, CHCI3). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 5.83 (m, 1 H, =CH); 5.03 (m, 2H, =CH2); 4.14 (d, 2H, OCH2, J=0.2 Hz); 3.82 (dd, 1 H, NH, J- 6.5 y 9.2 Hz); 3.17 (s, 3H, OCH3); 2.53 (dd, 1 H, CH-C=C, J=5.9 y 14.9 Hz); 2.10 (m, 1 H, CH-C=C), 1.56 (s, 3H, CMe); 1 .45 (s, 12H, 15 CMe, Cme3); 1 .10 (s, 3H, Me). 13C RMN (100 MHz, CDCI3): d 154.28, 134.09, 1 17.23, 80.08, 76.46, 63.77, 60.82, 43.35, 39.95, 28.14, 26.59, 24.32, 19.25. MS (FAB): 300.3 (M + 1 ), 260.2, 244.2, 212.2, 200.2, 20 186.1 , 172.1 , 154.1 , 144.1 , gg.1. 293E Ester téf-butítico de ácido (1R.2S) d -hidroximetil" 2-metoxfr2-metil-pent-4-enil)-carbámico A una solución agitada del producto del ejemplo 293D (1 .09 g , 3.65 mmoles) en MeOH seco (30 ml), se añadió ácido p- toluensulfónico (70.4 mg, 0.37 moles), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se extinguió con NaHCO3 saturado. El solvente se removió bajo presión reducida, y se añadieron 20 ml de H2O. Después de extracción con EtOAc, la capa orgánica se secó sobre MgSO4, y se evaporó para obtener el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (850 mg, 90% de rendimiento). [a]D=-35.3° (c=0.9, CHCI3). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 5.75 (m, 1 H, =CH); 5.26 (d, 1 H, NH, J=8.8 Hz); 5.10 (m, 2H, =CH2), 3.94 (dd, 1 H, OCH, J=3.1 y 10.9 Hz); 3.60 (m, 2H, OCH, NCH); 3.21 (s, 3H, OMe); 2.54 (dd, 1 H, CH-C=C, J=6.6 y 14.0 Hz); 2.29 (dd, 1 H, CH-C=C, J=8.0 y 14.0 Hz); 1 .43 (s, 9H, CMe3); 1 .24 (s, 3H, CMe). 13C RMN (CDCI3): d 156.24, 132.64, 1 18.82, 80.68, 79.33, 62.85, 55.78, 49.10, 40.09, 29.56, 28.23, 19.27. MS (FAB): 260.2 (M+1 ), 242.1 , 229.1 , 204.1 , 172.1 , 154.0, 145.1 , 136.0, 1 19.1 , 109.1 , 95.1 , 81 .1 , 69.0. HRMS (FAB, NBA), calculado para C?3H26NO4 (MH) 260.1862, encontrado 260.1867. metoxi-2-metal-pentil)-carbámico A una solución del producto del ejemplo 292E (259 mg, 5 1.0 mmol) en MeOH (10 ml), se añadieron 15% en mmoles de Pd/C a 10%. El matraz se inundó entonces con nitrógeno y finalmente con hidrógeno. La mezcla de reacción se hidrogenó bajo presión atmosférica a temperatura ambiente durante 14 horas, después de lo cual se filtró a través de una almohadilla de Celite (3 x 10 ml, 10 enjuague con EtOH), y se concentró para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (258 mg, 99% de rendimiento). [a]D=-34.1° (c=2.2, CHCI3). H RMN (CDCI3): d 5.20 (d, 1H, NH, J = 8.7 Hz); 3.68 (dd, 1H, OCH, J=3.9 y 11.1 Hz); 3.55 (m, 2H, NCH, OCH); 3.13 (br, 1H, 15 OH); 3.07 (s, 3H, OMe); 1.55 (m, 1H, CH), 1.32 (s, 9H, CMe3); 1.25 (m, 3H, CH2, CH); 1.06 (s, 3H, Me); 0.81 (t, 3H, CH3, J=7.2 Hz). 13C RMN (CDCI3): d 156.28, 80.13, 78.98, 62.49, 55.77, 48.60, 37.36, 28.10, 19.11, 17.01, 14.45. MS (FAB): 262.2 (M + 1), 230.2, 206.1, 174.1, 156.1, 20 144.1, 123.1, 113.1, 101.1, 83.1, 69.1. HRMS (FAB, NBA); calculado para C13H28NO4 (MH) 262.2018, encontrado 262.2024. ** * ! 29SG; Ester ter-butílico de ácido (1S.2S (1-formil-2-metoxi- 2-metil-pentil)-carbámico A una solución del producto del ejemplo 293F (190 mg, 0.73 mmoles) en CH2CI2 seco (12 ml) se añadió DMSO seco (2 ml), seguido de Et3N (1.01 ml, 7.3 mmoles) y Py.SO3 (928 mg, 5.84 mmoles) a 0°C. La mezcla resultante se dejó calentando a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La reacción se extinguió con NH4CI saturado. Después de extracción con CH2CI2, la capa orgánica se secó sobre MgSO . El solvente se evaporó para obtener el compuesto del título como un aceite crudo (181 mg, 96% de rendimiento), el cual se usó sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 9.63 (s, 1H, CHO); 5.18 (d, 1H, NH, J=7.5 Hz); 4.23 (d, 1H, NCH, d=8.0 Hz); 3.09 (s, 3H, OMe); 1.50 (m, 2H, CH2); 1.32 (s, 9H, CMe3); 1.20 (m, 2H, CH2); 1.13 (s, 3H, CMe); 0.82 (t, 3H, CH3, J = 7.1 Hz). 13C RMN (400 MHz CDCI3): d 201.03, 155.67, 79.69, 79.69, 79.40, 63.58, 49.15, 37.12, 28.00, 19.41, 16.37, 14.24. 293H A una solución del producto del ejemplo 292G (272 mg, 1.05 mmoles) en diclorometano (20 ml) se añadió N-p-metoxibencil- N-hidroxilamina (153 mg, 1.0 mmol), seguido de un gran exceso de *^M lS? . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de filtración y evaporación, el producto crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (EtOAc: hexano 1:1), para obtener la nitrona del título (335 mg, 85%) como un aceite incoloro. [a]D=32.3° (c=2.0, CHCI3). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.28 (d, 2H, ArH, J=8.5 Hz); 6.85 (d, 2H, ArH, J=8.5 Hz); 6.64 (d, 1H, NH, J=6.5 Hz); 6.05 (br, 1H, CH = N); 4.83 (m, 1H, CHN); 4.77 (s, 2H, CH2Ar); 3.76 (s, 3H, OMe); 3.00 (s, 3H, OMe); 1.37 (s, 9H, Boc); 1.50-1.20 (m, 4H, 2xCH2); 1.11 (s, 3H, Me); 0.78 (t, 3H, CH3, J=6.2 Hz). 13C RMN (400 MHz, CDCI3): d 159.94, 155.45, 136.07, 130.63, 124.98, 114.10, 80.79, 79.34, 69.51, 55.19, 53.03, 49.40, 37.07, 28.19, 19.43, 16.69, 14.56.
A una solución de propiolato de t-butilo (505 mg, 4.0 mmoles) en THF seco (15 ml) a -78°C se añadió n-BuLi (1.6 ml, 2.5 M en hexanos, 4.0 mmoles), y la solución resultante se agitó durante 1 hora. Una solución fría (-78°C) del producto nitrona del ejemplo 293H (395 mg, 1.0 mmol) en THF seco (10 ml) se añadió entonces con una cánula, seguido de BF3.Et2O (568 mg, 4.0 La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante otra hora. Después^ de ser extinguida con NH CI saturado (5 ml), la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente, y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO y se filtraron. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (EtOAc: hexano 2:8), para obtener el compuesto del título (417 mg, 80%) como un aceite amarillo pálido. [a]0=-106.5° (c= 1 .0, CHCI3). H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.29 (d, 2H, ArH, J=8.6 Hz); 6.84 (d, 2H, ArH, J=8.6 Hz); 6.15 (br, 1 H, NOH); 5.16 (d, 1 H, NH, J = 10.8 Hz); 4.25 (m, 1 H , CHN); 4.12 (s, 2H, CH2Ar); 3.97 (s, 1 H, CHN); 3.79 (s, 3H, OMe); 3.1 1 (s, 3H, OMe); 1 .51 (s, 9H, t-Bu); 1.45 (s, 9H, Boc); 1 .35-1 .20 (m, 4H, 2xCH2); 1 .13 (s, 3H, Me); 0.86 (t, 3H, CH3, J = 7.2 Hz). 13C RMN (400 MHz, CDCI3): d 158.70, 156.99, 152.35, 130.29, 130.03, 129.38, 1 13.44, 83.28, 81.49, 80.04, 77.93, 60.31 , 55.10, 48.90, 36.56, 28.23, 27.89, 19.58, 16.34, 14.42. 293J (2R.1 'R,2'S)-1 -p-metoxibencil-2-(1 -t-butoxicarbonilamino- 2-metoxi-2-metil)pentil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirrol ** '„ J A una solución del producto del ejemplo 2931 (239 rag, 0.5 mmoles) en una mezcla de ácido acético y metanol (1 :9, 10 ml), se añadió zinc en polvo (20 eq., 10 mmoles). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 3 horas, durante lo cual se añadió 5 más zinc en polvo (10 eq.). Después de filtración a través de una almohadilla de Celite, el residuo se lavó con diclorometano (20 ml), y el filtrado se neutralizó mediante NaHCO3 a 0°C. El producto crudo resultante (después de extracción en acetato de etilo, lavando con salmuera, secando sobre MgSO y evaporación del 10 solvente) se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (EtOAc: hexanos 4:6), para obtener el compuesto del título (1 12 mg, 50%) como cristales incoloros. La estructura y la configuración absoluta se confirmaron mediante cristalografía de rayos X de cristal individual. 15 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.16 (d, 2H, ArH, J=8.0 Hz); 6.82 (d, 2H, ArH, J=8.0 Hz); 6.16 (d, 1 H, =CH, J=6.0 Hz); 5.27 (m, 1 H , =CH); 4.51 (d, 1 H, NH, J = 10.2 Hz); 4.10 (m, 1 H, CHN); 4.09 (s, 2H, CH2Ar); 3.78-3.75 (m, 1 H, CHN); 3.76 (s, 3H, OMe), 3.13 (s, 3H, OMe); 1.50-1 .40 (m, 2H, CH2); 1.40 (s, 9H, Boc); 1.13 (s, 3H, 20 Me); 1 .09-0.84 (m, 2H, CH2); 0.62 (t, 3H, CH3). 13C RMN (400 MHz, CDCI3): d 171 .28, 158.83, 155.94, 145.36, 129.41 , 129.33, 128.01 , 1 13.89, 1 13.58, 79.57, 78.26, 60.92, 55.1 1 , 54.09, 48.70, 42.44, 37.20, 36.69, 28.16, 27.99, 19.71 , 17.13, 14.38. 25 MmíS 293K (SR.SS.I 'R.S'Sl-l -p-metoxibencil-S-d-t- butoxicarbonilamino-2-metoxi-2-metil)pentil-5-oxo-pirrolidina El producto del ejemplo 293J se hace reaccionar con el bis(Z-propen-1 -il)cuprato apropiado de acuerdo al procedimiento de Hanessian en Synthetic Letters 1990, p501 -505, para proveer el compuesto del título. 293L (2R,3S,1 ,R.2'S)-1 -p-metoxibencil-2-(1 acetamido-2-metoxi-2-metil)pentil-5-oxo-pirrolidina Se prepara el compuesto del título de acuerdo al f» 15 procedimiento del ejemplo 289K, sustituyendo con el producto del ejemplo 293K el producto del ejemplo 289J. 20 293M (2R.3S.1 'R.2'S?-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2- metoxi-2-metil)pentil-5-oxo-pirrolidina Se hace reaccionar el producto del ejemplo 293L con nitrato de amonio cérico de acuerdo al procedimiento de Yamaura ? ? ^* ¿L Jfcg? -érl 1Bull. Chem Soc. Japan 1985,58,1413. El producto resultante se hace reaccionar con dicarbonato de di-t-butilo y N,N- dimetilaminopiridina y trietilamina, para obtener el compuesto del título. - 293N (2R.3S.5R.1 'R.2'S)-1 -t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamid " 10 2-metoxi-2-metil)pentil-5-ciano-pirrolidina Se prepara el compuesto del título de acuerdo el procedimiento descrito en el ejemplo 288C, sustituyendo con el producto del ejemplo 293M el producto del ejemplo 288B. 293O Sal clorhidrato de ácido (-)-(2R.3S.5R.1 'R.2'S)-2-(1 acetamido-2-metoxi-2-metil)pentil-3-(cis-propen-1 -il)-pirrolidina- 5-carboxílico 20 Se prepara el compuesto del título de acuerdo el procedimiento del ejemplo 288K.
EJEMPLO 294 meti1)pentil-3 f(aminoimino)metil1amino-pirrolidina-5- carboxílico 294A Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R.1 ,R,2'S)- -t- butoxicarboni|-2-(1 -acetamido-2-metoxi-2-metil)pentil-3-(1 - 10 hidroxi-2-hidroxipropano)-pirrolidina-5-carboxílico Se hace reaccionar el producto del ejemplo 265A con tetróxido de osmio (0.05 eq.) y N-óxido de 4-N-metilmorfolina (3 eq.) en acetona y agua a temperatura ambiente. Cuando concluye, la reacción se extingue con tiosulfato de sodio acuoso, y se separa 15 entre NH4CI saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua y salmuera y se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica entonces mediante cromatografía sobre gel de sílice, proveyendo el compuesto del título. 20 Ester t-butílico de ácido (± - R.SR^R. 'R^'SI- -t-butoxÍcarbpoil-2-(1 -acetamido-2-metoxi-2-metil)pentil-3-formilpirrolidina-5-carboxílico Se hace reaccionar el producto del ejemplo 294A con peryodato de sodio (1 .5 eq.) en tetrahidrofurano y agua a temperatura ambiente. Después de concluir, la reacción se extingue con NH4CI saturado, y se diluye con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, y se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice, proveyendo el compuesto del título. 294C Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3R,ßR,1 'R,2>S)-1>t-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-metoxi-2-metil)pentil-3-carboxil-Pirrolidina-5-carboxílico Se hace reaccionar el producto del ejemplo 294B con clorito de sodio (14 eq.) y fosfato ácido de sodio (10 eq.) en 2-metil-2-buteno, ter-butanol, acetonitrilo y agua a 0°C. Cuando concluye, la reacción extingue con tiosulfato de sodio acuoso y se diluye con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua, salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra al vacío, para proveer el compuesto del título. 294D Ester t-butílico de ácido (± -(2R,3R.5R,1 'R.2'S)-1 -t- butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-metoxi-2-metil)pentil-3- bencitoxicarbonilamino-pirrolidina-5-carboxílico Se hace reaccionar el producto del ejemplo 294C con difenilfosforil azida (1.2 eq.), trietilamina (1 .2 eq.), y alcohol bencílico (1.3 eq.) en tolueno a 75°C. Cuando concluye, la reacción se extingue con NH4CI saturado y se diluye con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, y se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica entonces mediante cromatografía sobre gel de sílice, proveyendo el compuesto del título. 294E Ester t-butílico de ácido (±)-(2R.3R.5R,1 'R.2'S)-1-t- butoxicaroonil-2-(1 -acetaroido-2-?netoxi-2-tt?etilipentil-3- aminopirrolidina-5-carboxítico Se hace reaccionar el producto del ejemplo 294F con paladio a 10% sobre carbono, bajo una atmósfera de hidrógeno en etanol. Cuando concluye, la reacción se diluye con acetato de etilo.
La capa orgánica se lava con agua, salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica entonces mediante cromatografía de sobre gel de sílice, proveyendo el compuesto del título. 294F Ester t-butílico de ácido (±?-(2R.3R.5R.1 'R.2'S)-1-t- butoxicarbonil~2-(1 -acetamido-2-metoxi-2-metil)pentü-3-r(N-ter- butoxicarbonilamino-N'-ter-butoxicarbonilimino)metil1amino- pirrolidi?a-5-carboxítico El producto del ejemplo E se hace reaccionar con 1 ,3- bis(ter-butoxicarbonil)-2-metil-2-tiopseudourea (1 .5 eq.), trietilamina (5.0 eq.), y cloruro de mercurio (II) (1.5 eq.) en dimetilformamida a temperatura ambiente. Cuando concluye, la reacción se diluye con acetato de etilo y se filtra a través de una almohadilla de Celite. La solución orgánica se lava entonces con agua, salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica entonces mediante cromatografía sobre gel de sílice, proveyendo el compuesto del título. ' ' 9 @ Acido (±)-(2R.3R.5R l ,R.2,S)-1-t-butoxicarbonii-2>-d-acetOmido-2-metoxi-2-metil)pentil-3-f(aminoimino)metinamino-pirrolidina-5-carboxílico Se hace reaccionar el producto del ejemplo 294F con ácido trifluoroacético a 80% en diclorometano a temperatura ambiente. Cuando concluye, la reacción se concentra al vacío y se purifica mediante cromatografía de intercambio catiónico sobre Dowex 50W-X8, proveyendo el compuesto del título.
EJEMPLO 295 Acido (2R.3R,5R.1 'R.2,S)-2-(1 -acetamido-2-metoxi-2-metinpentil-3-r(aminoimino)metiHamino-pirrolidina-5-carboxílico 295A Ester t-butílico de ácido (SR.SR.SR.I 'R.S'Si-Ir -butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-metoxi-2-metil)pentil-3-benciloxicarbonilamino-pirrolidina-5-carboxílico Se prepara el compuesto del título mediante cromatografía de CLAR quiral mediante el procedimiento del ejemplo 267, sustituyendo con el producto del ejemplo 294D al producto del ejemplo 266, para proveer el compuesto del título. 295B Ester t-butílico de ácido (2R.3R.5R.1 'R.2'S)-1 -t- butoxicarbonil-2-(1 -acetamido»2-metoxi-2-metil)pentil-3-amino- pirrolidina-5-carboxílico Se prepara el compuesto del título de acuerdo al procedimiento del ejemplo 294E, sustituyendo con el producto del ejemplo 295A el producto del ejemplo 294D. 295C Ester t-butílico de ácido fSR.SR.SR.I 'R^'S -t- butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-metoxi-2-metippentil-3-r(N-t- butoxicarbonilamino-N'-t-butoxicarbonilimino)tnetillamino- pirrolidina-5-carboxílico Se prepara el compuesto del título de acuerdo al procedimiento del ejemplo 294F, sustituyendo con el producto del ejemplo 295B el producto del ejemplo 294E.
H2N MH HN 295D Ester t-butílíco de ácido (2R.3R.5R.1 'R.2'S)-1«t- butoxicarbonil-2-(1 -acetamido-2-metoxi-2-metil)pentil-3-f(N-t- butoxicarbonilamino-N'-t-butoxicarbonil-imino)metillamino- pirrolidina-5-carboxílico Se prepara el compuesto del título de acuerdo al procedimiento del ejemplo 294G, sustituyendo con el producto del ejemplo 295C el producto del ejemplo 294F.
EJEMPLO 296 Acido (2R.3R.5R.1 'R.2'S -2-(1 -acetamtdo-2-metoxi-2- metil)pentil-3-amino-pirrolidina-5-carboxílico Se prepara el compuesto del título de acuerdo al procedimiento del ejemplo 294G, sustituyendo con el producto del ejemplo 295B el producto del ejemplo 294F.
EJEMPLO 297 Ester 3-pentílico de ácido (2R.3S.5R.1 'R.2>S)-2-(1 - acetamido-2-metoxi-2-metil)pentil-3-(cis-propen-1 -i )pirrolidina- 5 -carboxílico Se agitó una mezcla de 2.92 g de cloruro de tionílo (24.5 mmoles, 1 .79 ml) y 20 ml de 3-pentanol a temperatura ambiente durante 45 minutos. A esta mezcla se añadió en una porción el producto del ejemplo 273 (0.40 g, 1.23 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, y entonces el solvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice usando 98:2.0.1 de diclorometano/metanol/hidróxido de amonio, para proveer el compuesto del título (rendimiento: 0.325 g, 67%) como un aceite incoloro. 1H RMN (CDCI3) d 5.5-5.25 (m, 3H), 4.77 (m, 1 H), 4.16 (dd, J = 10.2, 7.2 Hz, 1 H), 3.84 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.29 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 3 18 (s, 3H), 2 96 (quinteto, J=8 3 Hz, 1 H), 2.34 (td, J=12.5, 8.2 Hz, 1 H), 1.94 (s, 3H), 1 .62 (dd, J=6.5, 1 .3 Hz, 3H), 1 .65-1 .25 (m, 8H), 1.1 1 (s, 3H), 0.95-0.80 (m, 9H). MS: (M + H)+=397, (M-H)'=419, (M-H)"=395.
EJEMPLO 298 (SR.SS.SR.I 'R.S'SI-S-d -acetamido-S-metoxi-S-metiDpentil- 3-(cis-propen-1 -il)-5-(N-propilcarbamoil-pirrolidina Se hizo reaccionar el producto del ejemplo 267 (0.375 g, 1 .06 mmoles) con n-propilamina (5 ml) durante 5 días a temperatura ambiente. La reacción se concentró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice usando gd:2:0.1 de diclorometano/metanol/hidróxido de amonio, para proveer el compuesto del título (rendimiento: 0.216 g, 56%) como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d 7.57 (m, 1 H), 5.82 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 5.45-5.35 (m, 1 H), 5.24 (m, 1 H), 4.09 (dd, J=9.5, 4.8 Hz, 1 H), 3.71 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 3.17 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.92 (quinteto, J=8.4 Hz, 1 H), 2.36 (td, J = 13.2, 7.8 Hz, 1 H), 2.01 (s, 3H), 1 .61 (dd, J=6.8, 1 .7 Hz, 3H), 1 .6-1 .25 (m, 6H), 1.12 (s, 3H), 0.94 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.92 (t, J=7.1 Hz, 3H). MS: (M + H)+=367.
EJEMPLO 299 (¿ 2R.3S.5R.1 'R.2'S)-2-d -Acetamido-2-metoxi-2- metil)pentil-3-(cis-propen-1 -il)-5-N-metilcarbamoil-pirrol idina Una mezcla del producto del ejemplo 267 (0.0085 g, 0.024 mmoles) y 3 ml de metilamina a 2.0 M en agua, se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, y el solvente se evaporó entonces al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice, usando 98:2:0.1 de diclorometano/metanol/hidróxido de amonio, para proveer el producto deseado (rendimiento: 0.004 g, 50%) como un aceite incoloro. 1H RMN (CDCI3) d 7.54 (m, 1 H), 5.81 (d, J=9.8 Hz, 1 H), 5.45-5.35 (m, 1 H), 5.23 (m, 1 H), 4.10 (dd, J=9.5, 4.7 Hz, 1 H), 3.73 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 3.17 (dd, J=7.5, 4.7 Hz, 1 H), 3.14 (s, 3H), 2.93 (quinteto, J = 8.5 Hz, 1 H), 2.79 (d, J=5.1 Hz, 3H), 2.36 (td, J = 13.2, 7.8 Hz, 1 H), 2.01 (s, 3H), 1 .60 (dd, J=6.8, 1 .7 Hz, 3H), 1.6-1 .25 (m, 4H), 1.12 (s, 3H), 0.94 (t, J=7.1 Hz, 3H). MS: (M + H)+=339.
EJEMPLO 300 (±í«(gR.3&. R<f,R.2,Sy-2-d -acetamido-2-metoxi-2-motinpentil-3- (cis-propen-1 -iÜPirrolidina-5-carboxamida Una mezcla de 0.0446 g (0.126 mmoles) de éster etílico de ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-(1 -acetamido-2-metoxi-2- metil)pentil-3-(cis-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico y 3 ml de hidróxido de amonio concentrado, se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, y el solvente se evaporó entonces al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice usando 95:5:0.1 de diclorometano/metanol/hidróxido de amonio, para proveer el compuesto del título (rendimiento: 0.0185 g, 45%) como un aceite incoloro. 1 H RMN (MeOH-d4) d 5.45-5.25 (m, 2H), 4.00 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 3.75 (dd, J=8.5, 7.8 Hz, 1 H), 3.21 (s, 3H), 3.17 (dd, J=8.7, 7.0 Hz, 1 H), 2.96 (quinteto, J=7.8 Hz, 1 H), 2.31 (td, J=12.5, 7.6 Hz, 1 H), 1 .90 (s, 3H), 1 .59 (dd, J=6.4, 1 .4 Hz, 3H), 1 .55-1 .25 (m, 5H), 1.23 (s, 3H), 0.87 (t, J=7.1 Hz, 3H). MS: (M + H)+=326, (M+Na)+=348, (M-H)"=324.
EJEMPLO 301 (2R.3S.5R.1 'R.2'S)-N-etil-2-(1 -acetamido-2-metoxi-2-metihpentil- 3-(cis-propen-1 -¡p-5-etilcarbamoil-p¡rrolidina Una mezcla de 0.0853 g (0.162 mmoles) de sal tosilato de éster etílico de ácido (-)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-(1 -acetamido-2-metoxi-2-metil)pentil-3-(cis-propen-1 -il)pirrolidina-5-carboxílico y 5 ml de etilamina acuosa a 70%, se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, y el solvente se evaporó entonces al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice usando 97.5:2.5:0.1 de diclorometano/metanol/hidróxido de amonio, para proveer el producto deseado (rendimiento: 0.051 g, 89%) como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d 7.51 (m, 1 H), 5.83 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 5.45-5.35 (m, 1 H), 5.24 (m, 1 H), 4.00 (dd, J=9.5, 4.8 Hz, 1 H), 3.70 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 3.26 (dq, J = 5.8, 7.5 Hz, 2H), 3.16 (m, 1 H), 3.14 (s, 3H), 2.92 (quinteto, J=8.4 Hz, 1 H), 2.35 (td, J=12.9, 7.8 Hz, 1 H), 2.01 (s, 3H), 1 .61 (dd, J=6.7, 1 .5 Hz, 3H), 1 .6-1 .25 (m, 5H), 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.12 (s, 3H), 0.94 (t, J=7.1 Hz, 3H). MS: (M + H)+=354, (M+Na)+=376, (M-H)'=352.
EJEMPLO 302 Sal de ácido p-toluensulfónico de (2R.3S.5R.1 'R.2'Sl-2-(1 -acetamido-2-metoxi-2-metil)pentil-3-(cis-propen-1 -il -5-N-d propiPcarbamoil-pirrolidina 5 Una mezcla de (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2- metoxi-2-metil)pentil-3-(cis-propen-1-il)-5-N-(1-propil)carbamoil- pirrolidina (0.213 g, 0.58 mmoles) y ácido p-toluensulfónico monohidratado (0.110 g, 0.58 mmoles) en 5 ml de diclorometano, se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El solvente se 10 evaporó al vacío, para proveer el producto deseado (rendimiento: 0.32 g, 99%) como un polvo blanco. 1H RMN (CDCI3) d 9.35 (bs, 1H), 8.3 (bs, 1H), 8.21 (t, J=5.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.2 Hz, 2H), 716 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.49 (d, J=9.8 Hz, 1H), 5.51 (dq, J = 1O.0, 7.8 Hz, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.76 15 (m, 1H), 4.56 (dd, J=9.8, 7.1 Hz, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.25-3.0 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.72 (dt, J = 13.2, 7.5 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.57 (dd, J=6.9, 1.5 Hz, 3H), 1.5-1.2 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 0.84 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.82 (t, J=6.8 Hz, 3H). 20 MS: (M + H)+=367. Usando los métodos descritos anteriormente y el conocimiento general del experto en la técnica, se pueden preparar compuestos de la invención (teniendo la estereoquímica relativa indicada o enantioméricamente enriquecidos y teniendo la 25 estereoquímica absoluta indicada), los cuales se representan un núcleo del cuadro 1 (en donde Ac es acetilo), un sustituyente Y del cuadro 2, un sustituyente R del cuadro 3 y un sustituyente R3 de los cuadros 4 a, 4b, 4c, 4d, 4e, 4f, 4g o 4h. 10 15 20 25 T%Wa1 i a 13 14 15 16 29 30 31 32 H0 O \_ ff N=( N-N 41 42 43 44 45 46 47 48 Cly Hs H3Cv CI H3C CH3 Cl CH3 89 90 91 92 H3Cv_/F F\-_/CH3 H3°\_/F F\ / ^ \ F^ ,C 101 102 103 104 133 134 135 136 F3C FX «**C*H«•3 X F »f~~ F V3C <-~«~. o FX wwCF.3 165 166 167 168 — NH2 -N' H H 47 48 49 .^Hgßtmmé? H H — N-VaMOH — N-Val-OCH3 — -Val-OEt 68 69 70 H H — N-Leu-OH — N- u-OCH3 —N-Leu-OEt 71 72 73 H H H — -lle-OH — — lle-OCH3 — N— lle-OEt 74 75 76 H H H — N-Phe-OH — N-Phe-OCH3 — N-Ph«s-OEt 77 78 79 H — — Tyr-OH — N-Tyr-OCH3 — — Tyr-OEt 80 81 82 H H H — N-Asn-OH — N-Asn-OCH3 —N-Asn-OEt 83 84 85 H H H — N-Glu-OH — N-Glu-OCH3 — N-Glu-OB 86 87 88 H H — N-GIn-OH — N-Gln-OCH3 — N-GIn-OEt 89 90 91 H H — -Asp-OH — N-Asp-OCH3 — -Asp-OEt 92 93 94 H H — N-Lys-OH — N-Lys-OCH3 — N-Lys-OEt 95 96 97 H H — N-Ser-OH — N-Ser-OCH3 — -Ser-OEt 98 99 100 CH2CH3 X CH2CH3 101 Tabla 4a .-.__--__-, ^OH \X0H ^*°" X0H H3C CH3 41 42 43 44 _A-1*-aa_-_-^^a^-^-^^M^^^ar_iaM___^_|BaM_a?Aaai---- Tabla 4b . «-.„-..,. . ...--...- ... -. ...,. • „ r?mm?i--iiÉ----r--rrtw---r-----------ii---l---M-----t? 53 54 55 56 61 82 83 84 TABLA 4C ^--<--«--i--->-^-b-«- ^a¡» . • i tJ ...JHigtÉ- A-. »..»-».-->*-_,-.. !.^..-..^ -=.- .. ....... -ifa-M. -.».. .. ... . »-*,.-._..-.
'-Jt*^i .,.4^A¿^fcjafe»ai¡MBfciM,^.J^t.J .,,...,• A-. .a..^.¿ ->-.-...^-.-í_.^---^--M--=l»..--<--*.J»-.-...»_«*_-»-. AA-L ,*^ U »* CX " j 215 216 217 218 2 19 255 2 ->5«6 257 CH» » 2 'ew60 M 26|1CH3 262 ^ TABLA 4D Í-1-i.-i -t .- t-.l--t-fi-_..-..--j- -.-- -.---.. --.---.-.-...»- .........*», .*,£. -. .-.. _.»<:------'.-,-.-.•«.... -..-.. _.. fe.-- -.I.i. 33 34 35 TABLA 4E 49 50 51 52 jt ÍjÉÉ#Í É*Í*a?^«-«-1-a¡-i-J^ -*-_. ^w.^ a. ato.» JaJtal---l--J---t-J----|..-. ----. 4- -^ ^.«..^a^A JüÉ i TABLA 4F .?s_ i. * *: H,CC C CHH,, CH, CH, H HXX C CHH,, * 57 58 59 60 g i ^á^^-^t^^^^^^^^^^-^,^,. ^.-,«ta>«??aMMi-^-,^^<^^>^ - ,- - lñ liMÉ i TABLA 4G tt--»-< .., ^ ^^^*" ^->^-i¿--- .& ¿t,*-i>?--?.^1 -jmafcBÉ-.-i a» t-forr « -y ^^gtf^j^fc^^j>^^^^ g&^^^«^M^j^^^^»^^^^^^^^^ AÁ .
H3 -0CH, UoCH, -OCH, T 1 — \ ' — ^ ' — \ \^*-oOcCH, ° OHH O OHH O OHH ' S, 169 OH 170 171 172 CH» Ha rocH, GOCH, GOCH, \ lrv i OCH 0CHJ 0CH3 ' v OCH, 173 174 175 176 ...»-. l..- ¿ ..-., ^A...fc>, ..^.^^^^^ ^i <50H 20» ów 210 d0CHs 211 ó00212 TABLA 4H -J . l » X - J., CH3 OH OH O- 13 14 15 16 17 La habilidad de los compuestos de la invención para inhibir la neuraminidasa in vitro se puede determinar con el método descrito a continuación. 10 Ensayo de inhibición de la neuraminidasa: El virus de la influenza A/N 1 /PR/8/34 creció en la cavidad alantoica de los huevos fertilizados y purificados por la configuración gradiente de la densidad de la sacarosa (Laver, W. G. 15 (1968) en "Fundamental Techniques in Virology" (K. Habel y N . P. Salzman, eds.) pp. 92-86, Academia Press, Nueva York). El virus de la Influenza A/N2/Tokio/3/67 se obtuvo de sobrenadantes de cultivo en tejido del virus que creció en las células MDCK. La neuraminidasa del virus B/Memphis/3/89 se preparó por digestión 20 del virus con TPCK-tripsina seguida de la centrifugación y después de la purificación del fragmento catalítico de la neuraminidasa, usando la centrifugación gradiente de la densidad de la sacarosa y la diálisis, como se describe previamente (Air, G- M . , Laver, W. G. , Luo, M. , Stray, S. J . , Legrone, G. , y Webster, R. G. (1990) Virology 25 1 77. 578-587). -_4-__M_-M_^-fa -a*feifa «afet En los ensayos de inhibición de la neuraminidasa se usó la actividad enzimática de la neuraminidasa asociada con todo el virus A/N1 /PR/8/34 o A/N2/Tokio/3/67 o el fragmento inicial catalítico B/Memphis/3/89. Todo el virus o el fragmento catalítico se diluyó apropiadamente con N-etilmorfolina 20 mM , cloruro de calcio 10 mM , regulador de pH 7.5, el día del experimento. Los ensayos de inhibición de la neuraminidasa se realizaron en N-etilmorfolina 20 mM, cloruro de calcio 10 mM, regulador de pH 7.5, con 5% de DMSO. Las mezclas de reacciones incluyeron la neuraminidasa, el 10 inhibidor (compuesto de la prueba) y el sustrato de ácido siálico 4- metilumbelliferil 20-30 µM en un volumen total de 200//L y se encontraba en placas con forma de U y 96 depósitos. Con frecuencia, se usaron de cinco a ocho concentraciones de inhibidor para cada medición del valor Ki. Las 15 reacciones se iniciaron agregando la enzima y dejando que siguieran su curso durante 30-60 minutos a temperatura ambiente. La fluorescencia para cada depósito de la plaza se midió una vez cada minuto durante el período de reacción, usando el lector de placas Fluoroskan I I (ICN Biomedical) equipado con filtros de 20 excitación y de emisión de 355 +/- 35 nm y 460 +/- 25 nm, respectivamente. El lector de placas se controló con el software DeltaSoft II (Biometallics) y una computadora Macintosh. Si el compuesto presentó velocidades de reacciones lineales durante el período de reacción, entonces las velocidades de reacción para el 25 estudio de respuesta de la dosis se ajustan a la ecuación 1 usando í J.Í-t_--¡. j - -».--)-,•-»-..> ¡g ^el programa de regresión no lineal (Kaleidagrafo) para determinar el valor general de Ki (Segel, i. H. (1975} en Enzyme Kinetics, pp. 105-106, Wiley-lnterscience. Nueva York). (1 - Vi/Vo) = [I]/ {[I] + Ki(1 + [S]/Km)} eqn 1 En la ecuación 1 , Vi y Vo representan velocidades de reacción inhibidas y no inhibidas, respectivamente y Km = 16 - 40 µM , dependiendo de la cadena de neuraminidasa probada. Para los compuestos que presentan una inhibición de unión lenta (Morrison, J. F. (1982) Trends Biochem. Sci. 7, 102-105), se realizó un experimento de manera idéntica al primero, excepto que la neuraminidasa y el inhibidor se incubaron previamente en ausencia del sustrato durante 2 horas, a temperatura ambiente, antes de iniciar las reacciones con el sustrato. El análisis de datos para las velocidades lineales resultantes se realizó como se describe anteriormente. La ecuación 2 se usó para medir los valores de Ki en el margen sub-nanomolar (Morrison, J. F. y Stone, S. R. (1985) Comments Mol. Cell Biophvs. 2, 347-368). V * A{sqrt{(Ki' + It -Et) ? 2 + 4Ki'Et} - (Ki' + It - Et)] eqn. 2 En la ecuación 2, V = velocidad; A = akcat[S]/2(Km + [S]); a es un factor para convertir las unidades fluorescentes en concentraciones molares; Ki'= Ki(1 + [S]/Km); El = concentración total de inhibidor y Et = concentración total activa de neuraminidasa. ~í^< Los compuestos de la invención muestran neuraminidasa de influenza A y neuraminidasa de influenza B con valores Ki entre aproximadamente 0.1 nanomolar y aproximadamente 500 micromolar. Los compuestos preferidos de la 5 invención muestran neuraminidasa de influenza A y neuraminidasa de influenza B con valores Ki entre aproximadamente 0.1 nanomolar y aproximadamente 3.5 micromolar. La habilidad de los compuestos de la invención para inhibir la formación de placa en el cultivo celular se puede 10 determinar con el método descrito a continuación . Ensayo de inhibición de formación de placa en los cultivos celulares Cultivos celulares: Las células MDCK que se obtuvieron de la recopilación de cultivos de tipo americano 15 crecieron en el medio Dulbecco 's Modified Eagle (DM EM) alta glucosa (GibcoBRL) complementado con un 1 0% de suero de feto de ternera (J RH Biosciences), regulador de pH HEFES 40 mM (GibcoBRL) y antibióticos (GibcoBRL). Las células se cultivaron rutinariamente en matraces o en botellas giratorias a 37°C y 5% de 20 CO2. En la confluencia, las células se redujeron a u na densidad de 500,000 células en un ml usando el tratamiento con tripsina/EDTA (GibcoBRL) de una sola capa, seguido de la centrifugación de células, resuspensión y dilución en el medio de crecimiento. Las célu las se plantaron a una relación de volumen y área de la 25 superficie de 1 ml sobre 1 cm2 de la superficie de crecimiento. íi-i W-*- '-.. Protocolo del ensayo de placas: - En las placas de células MDGK de 6 depósitos se retiró el medio de crecimiento y las células se dejaron reposar con 1 .5 ml de medio del ensayo (DM EM con un 1 % de suero de feto de ternera, regulador de pH 5 HEPES 40 mM y antibióticos) que contenían un virus mezclado previamente (influenza A/Tokio/3/67 [H2N2]) (unidades que forman 40 -100 placas) y compuesto de concentración de prueba 2x. Las placas se colocaron en un balancín y se incubaron durante 2 horas a temperatura ambiente. Durante el período de absorción del virus 10 se preparó el medio de recubrimiento de agar en el horno de microondas 2X agarosa (concentración final de un 0.6% de agarosa) en el medio de recubrimiento (DM EM con regulador de pH HEPES 40 mM) se derritió y después se colocó en un baño de agua a 46°C para equilibrar la temperatura . Después de terminar el 15 período de absorción del virus se agregó agar 1 .5 ml sobre el medio y se mezcló con el virus 1 .5 y el compuesto de prueba que contenía medio por depósito. Los cultivos se incubaron a 35°C durante el período requerido para el desarrollo de placas, comúnmente varios días. 20 Las placas se fijaron con 3.7% de formalina en PBS durante 20 minutos después se retiró la substitución de agar y se pigmento con violeta cristal al 0.1 % en agua destilada durante 1 5 minutos. Se contaron las placas y se determinó la concentración EC 50 a partir de las concentraciones múltiples del compuesto probado, usando el 25 análisis de regresión .
Reservas virales: Las reservas se prepararon en botellas giratorias MDCK confluentes incubadas a 37°C en DMEM , complementadas con un 1 % de FCS, regulador de pH H EPES 40mM y antibióticos. Las botellas se inocularon con una multiplicidad de infección de aproximadamente 0.1 placa que forma una unidad por cada célula. Las botellas giratorias se cosecharon después de que se observó que el efecto citopático del virus había terminado. Las reservas se prepararon a partir del sobrenadante, resultado de la centrifugación a baja velocidad del medio y del lisato de la célula. Las reservas se concentraron y almacenaron a -80°C. Los compuestos de la invención permitieron la inhibición de la formación de placas para el virus de la influenza A/N2/Tokio en las células M DCK con valores EC50 entre aproximadamente 100 micromolar y aproximadamente 1 nanomolar. Los compuestos preferidos de la invención permitieron la inhibición de la formación de placas para el virus de la influenza A/N2/Tokio en las células MDCK con valores EC50 entre aproximadamente 1 micromolar y aproximadamente 1 nanomolar. Los compuestos de la invención se pueden probar para la actividad antiviral in vivo usando el método que se describe a continuación . Método de eficacia antiviral in vivo Se aplicó anestesia (sevoflurano) a ratones hembra BALB/c y se inocularon de manera intranasal (IN) con 0.1 ml de influenza A VR-95 (Puerto Rico PR8-34) a 10"2 (diluida de la reserva congelada). Esta concentración viral produjo consistentemente la enfermedad en los ratones después de 5 días de la inoculación. Se trató a los animales con 4h. antes de la infección y 4h. después de la infección y de manera periódica a partir de entonces, con una de las siguientes terapias: sin tratamiento, compuesto de prueba (100,25, 6.25, 1 .39 mg/kg/día BID, PO); o vehículo (BID de agua esterilizada, PO). Un grupo de diez animales (designado como control) fue inoculado con 0.9% de solución salina. Se determinó el porcentaje de supervivencia. Al quinto día, los pulmones se cosecharon, pesaron y se les asignaron calificaciones de 0, 1 ,2,3 ó 4 con base en la consolidación del porcentaje (0; 10-20; 25-50; 50-75; 75-100% , respectivamente). Además, se analizó la imagen de cada par de pulmones para determinar los porcentajes de consolidación de los pulmones. Los compuestos de la presente invención se pueden usar en la forma de sales derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos. Entre estas sales se incluyen sin limitarse las siguientes: acetato, trifluoroacetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, camforato, camforsulfonato, digluconato, ciclopentanepropionato, dodecylsulfato, etanesulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, hidroyoduro, 2-hidroxi-etanesulfonato (isetionato), lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenesulfonato, . ?^.- Á?^^MÉ^^ .^^^?M.^ ^^ *^ * ¿..fá ?-.M. *.^.^.»..-.**-* ^- -. oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato y undecanoato. Además, los grupos que contienen nitrógeno se pueden cuaternizar con dichos agentes como los alquilo inferior-halogenuro, como los cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos dialquílicos como los sulfatos dimetílicos, dietílicos, dibutílicos y diamílicos, halogenuros de cadenas largas como los cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, halogenuros aralquílicos como el bromuro bencílico y fenetílico y otros. De esta forma se obtiene agua o productos solubles en aceite o dispersibles. Entre algunos ejemplos de ácidos que se pueden usar para formar sales de adición de ácido aceptables farmacéuticamente se incluyen ácidos inorgánicos, como por ejemplo, el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Otro estado incluye sales con metales álcali o metales alcalinotérreos, como el sodio, potasio, litio, calcio o magnesio o con amonio o sales N(R**)4* (en donde, R** es alquilo inferior). Además, también se contemplan las sales de los compuestos de la presente invención con uno de los aminoácidos que existentes. Entre las sales preferidas de los compuestos de la invención se incluyen el clorhidrato, metanosulfonato, p- - ?!> toluenosulfonato, sulfonato, fosfonato e isetionato. Los compuestos de la fórmula I , HA, II , MÍA o 111 pueden tener un substituyente que es un grupo ácido (por ejemplo, -CO2H, -SO3H, -SO2H , -P03H2, -PO2H). Los compuestos de la fórmula I, NA, 1 1 B, I IIA o I IIB de esta invención que tienen un substituyente que es un éster de dicho grupo ácido, también se incluyen en la presente invención. Dichos esteres pueden servir como profármacos. Los profármacos de esta invención se metabolizan in vivo para proporcionar los substituyentes acídicos 10 antes mencionados del compuesto paterno de la fórmula I , HA, 1 1 B, I I IA o I I IB. Los profármacos también pueden servir para incrementar la solubilidad de estas substancias y/o la absorción por el tracto gastrointestinal. Estos profármacos también pueden servir para incrementar la solubilidad en el caso de la administración 15 intravenosa de los compuestos. Los profármacos también pueden servir para incrementar la hidrofobicidad de los compuestos. Los profármacos también pueden servir para incrementar la biodisponibilidad oral de los compuestos, ya que incrementan la absorción y/o disminuyen el metabolismo de primer paso. Los 20 profármacos también pueden servir para incrementar la penetración de los compuestos en el tejido, conduciendo de esta forma, a incrementar la actividad de los tejidos infectados y/o reduciendo la velocidad de eliminación. Entre los esteres contemplados en esta invención se 25 incluyen: ¡ s* • % ' esteres alquílicos, especialmente esteres alquílicos inferiores, incluyendo sin limitarse a los esteres etílicos, n-propílicos, isopropílicos, n-butílicos, sec-butílicos, isobutílicos, t-butílicos, n-pentílicos y similares; esteres alcoxialquílicos, especialmente, esteres alcoxílicos inferiores- alquílicos inferiores, incluyendo sin limitarse a los esteres metoximetílico, 1 -etoxietílico, 2-metoxietílico, isopropoximetílico, t-butoximetílico y similares; esteres alcoxialcoxialquílicos, especialmente, esteres alquílicos inferiores alcoxialquílicos-sustituidos, incluyendo sin limitarse a los esteres 2-metoxietoximetílico y similares; esteres ariloxialquílicos, especialmente, esteres alquílicos inferiores ariloxi-sustituidos, incluyendo sin limitarse a los esteres fenoximetílicos y similares, en donde el grupo arilo es no substituido o substituido como se definió anteriormente en la presente descripción; esteres haloalcoxialquílicos, especialmente, esteres alquílicos inferiores haloalcoxi-sustituidos, incluyendo sin limitarse a esteres 2,2,2-tricloroetoximetílico y similares; esteres alcoxicarbonilalquílico, especialmente, esteres alquílicos inferiores alcoxicarbonílicos inferiores sustituidos, incluyendo sin limitarse a los esteres metoxicarbonilmetílicos y similares; esteres cianoalquílicos, especialmente, esteres alquílicos inferiores ciano-sustituidos, incluyendo sin limitarse a los esteres cianometílicos, 2-cianoetílicos y similares; í?i esteres tioalcoximetílicos, especialmente, esteres metílicos tioalcoxílicos inferiores-sustituidos, incluyendo sin limitarse a los esteres metiltiometílicos, etiltiometílicos y similares; esteres alquilsulfonilalquílicos, especialmente los 5 esteres alquílicos inferiores alquilsulfonílicos inferiores-sustituidos, incluyendo sin limitarse a los esteres 2-metanosulfoniletílicos y similares; esteres arilsulfonilaquílicos, especialmente los esteres alquílicos inferiores arilsulfonílicos inferiores-sustituidos, 0 incluyendo sin limitarse a los esteres 2-bencenosulfoniletílicos y 2- toluenosulfoniletílico y similares; esteres aciloxialquílicos, especialmente, esteres alquílicos inferiores alquilaciloxílicos-sustituidos, incluyendo sin limitarse a los esteres formiloximetílicos, acetoximetílicos, 5 pivaloiloximetílicos, acetoxietílicos, pivaloiloxietílicos y similares; esteres cicloalquilcarboniloxialquílico incluyendo sin limitarse a los esteres ciclopentanocarboniloximetílicos, ciclo hexa noca rbon i loxi met ílicos, ciclopenta noca rbon i loxietí lieos, ciclohexanocarboniloxietílico y similares; 0 esteres arilcarboniloxialquílicos incluyendo sin limitarse a los esteres benzoiloximetílicos y similares; esteres (alcoxicarboniloxi)alquílicos, especialmente, esteres alquílicos inferiores (alcoxicarboniloxi)subtituídos, incluyendo sin limitarse a los esteres metoxicarboniloximetílicos, á etoxicarbaniloximetílicos, 1 -(metoxicarboniloxi)etílico, 2- (etoxicarboniloxi)etílicos y similares; esteres (cicloalquiloxicarboniloxi)alqu ílicos, especialmente, los esteres alquílicos inferiores 5 (cicloalquiloxicarboniloxi)-sustituidos, incluyendo sin limitarse a los esteres ciclo hexi loxica rbon iloximetí lieos, ciclopentiloxicarboniloxietí lieos, ciclo hexi loxica rbon iloxiprop ílicos y similares; esteres oxodioxolenilmetílicos, incluyendo sin limitarse a los esteres (5-fenil-2-oxo-1 ,3-dioxoten-4-il)metílicos, [5-(4- metilfenil)-2-oxo-1 , 3-d ioxolen-4-il]met ílicos, [5-(4-metoxifenil)-2- oxo-1 ,3-dioxolen-4-il]meílicos, [5-(4-fluorofenil)-2-oxo-1 ,3-dioxolen- 4-il]metílicos, [5-(4-clorofenil)-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il]metílicos, (2- oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metílicos, (5-metil-2-oxo1 ,3-dioxolen-4- il)metílicos, (5-etil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metílicos, (5-propil-2- oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metílicos, (5-isopropil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4- il)metílicos, (5-butil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metílicos y similares; esteres ftalid ílicos en donde el anillo fenílico del grupo ftálido no es substituido o substituido como se define previamente en este documento, incluyendo sin limitarse a los esteres ftalidílicos, dimetilftalidílicos, dimetoxiftalídicos y similares; esteres arílicos, incluyendo sin limitarse a los esteres fenílicos, naftílicos, indanílicos y similares; esteres arilalquílicos, especialmente, esteres alquílicos inferiores aril-sustituidos, incluyendo sin limitarse a los esteres bencílicos, fenetílicos, 3-fenilpropílicos, naftilmetílicos y similares, en donde la parte arilo del grupo arilalquilo no puede ser substituido o es substituido como se definió anteriormente en la presente; esteres dialquilaminoalquílicos, especialmente esteres alquílicos inferiores dialquilamino-sustituidos, incluyendo sin limitarse a los esteres 2-(N ,N-dimetilamino)etílico, 2-(N,N-dietilamlno)etílico y similares esteres (heterocíclico)alquílicos, especialmente, esteres alquílicos inferiores heterociclico-sustituidos en donde el heterociclo es un heterociclo que contiene nitrógeno, incluyendo sin limitarse a los esteres (heterocíclicometílicos y similares, en donde la parte heterocíclica del grupo (heterocíclico)alquilo no puede sustituirse o puede sustituirse como se definió anteriormente en la presente; y esteres carboxialquílicos, especialmente los esteres alquílicos inferiores carboxi-sustituidos, incluyendo sin limitarse a los esteres carboximetílicos y similares; y similares. Los esteres preferidos de los profármacos de los compuestos que contienen ácido de la fórmula I , HA, IIB, I IIA o IIIB son esteres alquílicos inferiores, incluyendo sin limitarse a esteres etílicos, esteres n-propílicos, isopropílicos, n-butílicos, sec-butílicos, isobutílicos, t-butílicos, n-pentílicos, esteres 3-pentílicos, cicloalquílicos, esteres cicloalquilalílicos y esteres benzílicos en donde et anillo fenílico es no substituido o substituido como se definió anteriormente en la presente. Los métodos para la preparación de los esteres del profármaco de los compuestos de la Fórmula I, HA, IIB, I IIA o HIB son bien conocidos en la técnica e incluyen: Hacer reaccionar el ácido con el halogenuro correspondiente (por ejemplo, cloruro o cloruro acílico) y una base (por ejemplo, trietilamina, DBU, N ,N-dimetilaminopiridina y similares) en un solvente inerte (por ejemplo, DMF, acetonitrilo, N- metilpirrolidona y similares); Hacer reaccionar un derivado activado del ácido (por ejemplo, un cloruro ácido, cloruro sulfonílico, monoclorofosfonato y similares) con el alcohol o sal alcoxida correspondiente; y similares. Entre otros ejemplos de los profármacos de la presente invención incluyen las amidas derivadas del substituyente que es un grupo ácido. Entre dichas amidas contempladas en esta invención se incluyen: amidas simples, como -C(O)NH2 y similares; alquiilaminoamidas, especialmente, alquilaminoamidas inferiores, incluyendo sin limitarse a las metilaminoamidas, etilaminoamidas, n-propilaminoamidas, isopropilaminoamidas y similares; gj f* cilcoalquilaminoamidas, incluyendo sin limitarse a las cilopropHaminoamidas, ciclobutilaminoamidas, ciclopentilaminoamidas, ciclohexilaminoamidas y similares; acilaminoamidas, incluyendo sin limitarse a las 5 acetilaminoamidas, propionilaminoamidas, butanoilaminoamidas y similares; cilcoalquilcarbonilaminoamidas, incluyendo sin limitarse a las ciclopropilcarbonilamino, ciclobutilcarbonilaminoamidas y similares; 10 alcoxicarbonilalq uilaminoamidas, incluyendo sin limitarse a las etoxicarbonilmetilaminoamidas, t- butiloxicarbonilmetilaminoamidas y similares; aminoacilaminoamidas, incluyendo sin limitarse a las aminoacetilaminoamidas y similares; 15 dialquilaminoacilaminoamidas, incluyendo sin limitarse a las dimetilaminoacetilaminoamidas, dietilaminoacetilaminoamidas y similares; (heterociclicas)acilaminoamidas, incluyendo sin limitarse a las piperidin-1 -ilacetilaminoamidas y similares; 20 amidas derivadas de L-aminoácidos ún icos que ocurren naturalmente (o a partir de los L-aminoácidos ácidoproteg idos, por ejemplo, esteres de dichos aminoácidos y similares) o a partir de dipéptidas que comprende dos L-aminoácidos que ocurren naturalmente en donde cada uno de los dos aminoácidos es el mismo o es diferente (o a partir de las dipéptidas ácido-protegidas, por ejemplo, esteres de dichas dipéptidas y similares); y similares. Los métodos para la preparación de las amidas de profármacos de los compuestos de la invención son bien conocidos en la técnica e incluyen la reacción del ácido con la amina apropiada en la presencia de un enlace de amida o de un reactivo de acoplamiento que forma enlaces péptidos o la reacción de un derivado activado del ácido con la amina apropiada y similares. Otros ejemplos de profármacos de la presente invención incluyen esteres de los compuestos con hidroxilo sustituido de la fórmula I , HA, I IB, H IA o H I B que han sido acilados con un residuo aminoácido en bloque o no en bloque, una función del fosfato, un residuo de hemisuccinato, un residuo acilo de la fórmula R100 C(O)- o R100 C(S)- en donde R100 es hidrógeno, alquilo inferior, haloaquilo, alcoxi, tioalcoxi, alcoxialquilo, tioalcoxialquilo o haloalcoxi , o un residuo acilo de la fórmula Ra-C(Rb)(Rd)-C(O) o Ra-C(Rb)(Rd)-C(S)- en donde Rb y Rd se seleccionan de manera independiente del hidrógeno o alquilo ¡nferior y Ra es -N(Re)(Rf) , -ORe o -SRe en donde Re y Rf se seleccionan de manera independiente del hidrógeno, alquilo inferior y haloalquilo o un residuo amino-acilo que tiene la fórmula R101 NH(CH2)2NHCH2C(O)- o R101 N H(CH2)2OCH2C(O)- en donde R101 es hidrógeno, alqu ilo inferior, (aril)alquilo. (cicloalquil)alquilo, acilo, benzoilo o un grupo a-amino acilo. Los esteres aminoacídicos de particular interés son la glicina lisina; sin embargo, también se pueden usar otros residuos minoacídicos, incluyendo cualquiera de los aminoácidos que ocurren naturalmente e incluyendo también a aquellos en donde el grupo aminoacilo es -C(O)CH2NR102 R103 en donde R102 y R103 se seleccionan de manera independiente del hidrógeno y alquilo inferior o el grupo -NR102 R103 , en donde R102 y R103, juntos forman un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno. Otros profármacos incluyen un compuesto hidroxilo- substituido de la fórmula I , HA, II B, I HA o II IB en donde el grupo hidroxilo es funcionalizado con un substituyente de la fórmula - CH(R104 )OC(O)R105 o -CH(R104 )OC(S)R106 en donde R105 es alquilo inferior, haloalquilo, alcoxi, tioalcoxi o haloalcoxi y R104 es hidrógeno, alquilo inferior, haloalquilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo. Dichos profármacos se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento de Schreiber { Tetrahedron Lett. 1983, 24, 2363) mediante la ozonólisis del éter metalílico en metanol seguido del tratamiento con anhídrido acético. La preparación de los esteres de los compuestos con hidroxilo sustituido de la fórmula I, HA, IIB, IIIA o IIIB se realiza al hacer reaccionar un compuesto con hidroxilo substituido de la fórmula I , HA, IIB, II IA o I HB, con un aminoacilo activado, fosforilo, hemisuccinilo o derivado de acilo. Los profármacos de los compuestos con hidroxilo sustituido de la invención también se pueden preparar mediante la -a---a--¿->-^-<iajaa -it.-jfc«faa -feá-a*-< ..- ¿-a-*_»»--*u-i--^¡^-^ alquilación del compuesto con hidroxilo substituido de la fórmula I , HA, IIB, II IA o HIB, con esteres (halo)alquílicos, transacetalización con bis-(alcanoil)acetales o condensación del grupo hidroxilo con un aldehido activado seguida de la acilación del hemiacetal intermedio. En la preparación de los profármacos, con frecuencia es necesario proteger otros grupos funcionales de reactivos, a fin de evitar reacciones colaterales no deseadas. Después de la protección de los grupos de reactivos, el grupo deseado se puede funcionalizar. El producto funcionalizado resultante se desprotege posteriormente, para retirar los grupos de protección que se agregaron para evitar reacciones colaterales no deseadas. Esto producirá el profármaco deseado. Las condiciones de la reacción para preparar los grupos de protección son bien conocidos en la técnica. Una fuente para las condiciones de la reacción se encuentra en T. H . Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Svnthesis. 2da edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1991 ). Esta invención también incluye los compuestos de la Fórmula 1 , HA, IIB, IIIA ó H IB que son esteres o profármacos y que también son sales. Por ejemplo, un compuesto de la invención también puede ser un éster de un ácido carboxílico y también una sal acida de adición de una amina o sustituyente que contiene nitrógeno en el mismo compuesto. i ii ti.itÉiiiini i?-fiiüi i-jtatnA ¡?ta-ifeA-i-- fe-;-*- 8ttit--A»-^ái«^ifrte-«¿- Los compuestos de la , presente invención son útiles para la inhibición de la neuraminidasa de los microorganismos que causan la enfermedad , los cuales comprenden una neuraminidasa. Los compuestos de la invención son útiles (en humanos, otros mamíferos y aves) para probar o prevenir enfermedades causadas por microorganismos que comprenden una neuraminidasa. Los compuestos de la presente invención son útiles para inhibir la neuraminidasa del virus de la influenza A y la neuraminidasa del virus de la influenza B, in vitro o in vivo (especialmente en los mamíferos y en particular, en los humanos). Los compuestos de la presente invención también se usan para inhibir los virus de la influenza, ortomixovirus y paramixovirus in vivo, especialmente la inhibición de los virus de la influenza A y de los virus de la influenza B en humanos y en otros mamíferos. Los compuestos de la presente invención también son útiles para el tratamiento de infecciones causadas por los víruses de la influenza, ortomixovirus y paramixovirus in vivo, especialmente las enfermedades de humanos causados por los víruses de la influenza A e influenza B. Los compuestos de la presente invención también son útiles para la profilaxis de las infecciones causadas por los víruses de la influenza, ortomixovirus y paramixovirus in vivo en humanos y otros mamíferos, especialmente la profilaxis de las infecciones virales de la influenza A e influenza B ; además, en particular, la profilaxis de las infecciones virales de la influenza A e influenza B ijtfi .-ij~li.ii -l. * ' en los seres humanos que presenta un alto riesgo de desarrollar otras enfermedades respiratorias concurrentes con o como consecuencia de las infecciones del virus de la influenza o quienes sufren de enfermedades respiratorias crónicas, como asma, enfisema o fibrosis quística. La dosis diaria administrada a un humano o a otro mamífero hospedero en una dosis única o en dosis divididas puede ser diariamente en cantidades, por ejemplo, de 0.001 a 300 mg/kg de peso corporal y con mayor frecuencia de 0.1 a 10 mg/kg de peso corporal, diariamente. Las composiciones unitarias de las dosis pueden contener dichas cantidades de submúltiplos de la misma para formar una dosis diaria. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales vehículos para producir una sola forma de dosis, variará dependiendo del huésped tratado y del modo particular de la administración . Sin embargo, se entenderá que el nivel específico de la dosis de cualquier paciente en particular, dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la vía de administración, la velocidad de excreción, la combinación del fármaco y la gravedad de la enfermedad en particular que está bajo terapia. La administración de un compuesto de esta invención comenzará antes o en el momento de la infección o bien , después la presentación de los síntomas ¡establecidos y/o la confirmación la infección. Los compuesto^ de la presente invención pueden administrarse oralmente, parentalmente, sublingualmente, intranasalmente, mediante administración intrapulmonar, mediante inhalación o insuflación como una solución, suspensión o polvo seco (por ejemplo, en aerosol) o rectalmente, en formulaciones que contengan portadores, adyuvantes y vehículos convencionales, no tóxicos farmacéuticamente, según se desee. El término parenteral como se usa en la presente, incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, inyección intraesternal o técnicas de infusión. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida, usando los agentes dispersantes y humectantes y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución inyectable estéril o una suspensión en un diluyente o solvente aceptable no tóxico parentalmente, por ejemplo, como una solución en 1 ,3-propanediol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse, se encuentran el agua, la solución de Ringer y la solución de cloruro de sodio isotónico. Además, los aceites estériles y fijos se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo blando se puede emplear incluyendo los monoglicéridos o fe-Míi».. -jm-jjfc. L-Ait*****...... i . --M-... I-..- > tnft-?rtBj- i diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos como el ácido oleico, se usan en la preparación de las soluciones inyectables. Los supositorios para la administración rectal del fármaco se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado, como la manteca de cacao y los polietilénglicoles, los cuales son sólidos a temperaturas ordinarias, pero líquidos a la temperatura rectal y, por lo tanto, se derriten en el recto y liberan el fármaco. Las formas de dosis sólidas para la administración oral pueden incluir cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y granulos. En dichas formas de dosis sólidas, el compuesto activo puede adicionarse por lo menos con un diluyente inerte, como la lactosa la sacarosa o el almidón . Dichas formas de dosis también pueden comprender, como práctica normal, substancias adicionales que no sean diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes como el estearato de magnesio. En el caso de las cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosis también pueden comprender agentes reguladores de pH . Las tabletas y pildoras se pueden preparar adicionalmente con una capa entérica. Las formas de dosis para la administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, sueros y elíxires aceptables farmacéuticamente, que contengan diluyentes inertes, comúnmente usados en la técnica, como el agua. Dichas composiciones también pueden comprender auxiliares, como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión y edulcorantes, satirizantes y perfumantes.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma de liposomas. Como se conoce en la técnica, los liposomas generalmente se derivan de los fosfolípidos u otras substancias lípidas. Los liposomas se forman mediante cristales líquidos hidratados, de una o varias laminillas, dispersos en un medio acuoso. Se puede usar cualquier lípido no tóxico fisiológicamente aceptable y metabolizable con la capacidad de formar liposomas. Las presentes composiciones en la forma de liposoma pueden contener, además de un compuesto de la presente invención, estabilizadores, conservadores, excipientes y similares. Los lípidos preferidos son colinas fosfolípidas y fosfatidílicas (lecitinas), tanto naturales como sintéticas. Los métodos para formar liposomas se conocen en la técnica. Véase, Prescott, Ed. , Methods in Cell Bioloqv. Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N .Y. (1976), p. 33 et seq. Aunque los compuestos de la invención se pueden administrar como el único agente farmacéutico, también se pueden usar en combinación con uno o más agentes anti-infecciosos y/o otros agentes usados para el tratamiento de otras enfermedades respiratorias agudas o crónicas. Entre otros agentes que se administran en combinación con un compuesto de la presente invención se incluyen: Una vacuna contra la influenza; otros inhibidores de la influenza como, por ejemplo, amantadina, rimantadina, ribavirina, y similares; otro inhibidor de la -ai-^-¿*--.,_-A-d¿>*-Íai neuramínidasa de la influenza, como, por ejemplo, zanamivira o GS 4104 y similares; los agentes que se usan para el tratamiento de infecciones respiratorias bacteriales y bronquitis, como, por ejemplo, eritromicina, claritromicin, acitromicina y similares; y los agentes que se usan para el tratamiento del asma, como, por ejemplo, zileuton, albuterol (salbutamol), salmeterol, formoterol, bromuro de ipratropio , esteroides inhalados y similares, o agentes anti-inflamatorios para tratar el asma como, por ejemplo, dipropionato de beclometasona, propionato de fluticasona, budesónido, acetónido de triamcinolona, flunisólido, cromolina, zafirlucast, montelucast usado en combinación con la presente invención. Cuando se administran como una combinación, los agentes terapéuticos pueden formularse como composiciones separadas que se administran al mismo tiempo o en diferentes tiempos o bien, los agentes terapéuticos se pueden administrar como una sola composición. Lo anterior es meramente ilustrativo de la invención y no tiene la intención de limitar la misma a los compuestos revelados. Las variaciones y cambios obvios a una habilidad en la técnica tienen el objetivo de estar dentro del alcance y naturaleza de la invención que se define en las reivindicaciones anexas.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto enanftoméricamente enriquecido que tiene la estereoquímica absoluta de la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en (b) -CO2H, (b) -CH2C02H, (c) -SO3H, (d) , CH2C03H, (e) - SO2H, (g) -CH2SO2H, (g) -P03H2, (h) -CH2P02H2, (i) -PO2H, (j) -CH2PO2H, (I) tetrazolilo (I) -CH2-tetrazolilo, (m)-C(=O)-NH-S(O)2-R11, (o) -CH2C(=O)-NH-S(O)2-R11, (o) -SO2N(T-R11)R12 y (p) -CH2SO2N(T-R11)R12 en donde T se selecciona del grupo que consiste en (i) un enlace, (ii) -C(=O)-, (iii) -C(=O)O-, (iv) -C(=O)S-, (v) - C(=O)NR36-, (vi) -C(=S)O-, (vii) -C(=S)S-, y (viii) -C(=S)NR36-, R11 se selecciona del grupo que consiste en (i) (ii) C2-C12alquenilo, (iii) cicloalquilo, (iv) (cicloalquil)alquilo, (w) (cicloalquil)alquenilo, (vi) cicloalquenilo, (vii) -AtsÉ-at*. -.------Efcte->-»--.ite?Afe»Wt - (cicloalquenil)alquilo, (ix) (cicloalquenil)alquenilo, (ix) arilo, (x) (aril)alquilo, (x) (xi) (aril)alquenilo, (xvii) heterociclico, (xiii) (heterocíclico)alquilo y (xviii) (xiv) (heterocíclico)alquenilo; y R12 y R36 son independientemente seleccionados del grupo que consiste en (i) hidrógeno, (ii) alquilo de C-?-C12, (iii) alquenilo de C2-C12, (iv) cicloalquilo, (v) (cicloalquil)alquilo, (vi) (cicloalquil)alquenilo, (vii) cicloalquenilo, (viii) (cicloalquenil)alquilo, (ix) (cicloalquenil)alquenilo, (x) arilo, (xi) (aril)alquilo, (xii) (aril)alquenilo, (xiii) heterocíclico, (xiv) (heterocíclico)alquilo y (xv) (heterocíclico)alquenilo; X se selecciona del grupo que consiste en (a) -C(=0)-N(R>, (b) -N(R*)-C(=0)-, (c) -C(=S)-N(R")-, (d) -N(R*)-C(=S)-, (e) -N(R*)-SO2, y (f) -SO2-N(R*)- en donde R* es hidrógeno, Ci-Cs alquilo inferior o ciclopropilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en (a) hidrógeno, (b) alquilo de (c) alquenilo de C2-C6, (d) cicloalquilo de C3-C6, (e) cicloalquenilo de C5-C6, (f) haloalquilo de C-?-C6 y (g) haloalquenilo de C2-C6; en donde Y1 es -CH2, -O-, -S- o -N H- e Y2 es -C(=O)- o - C(Raa)(Rb )- en donde y Rbb son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de C^Cs,, hidroximetilo, 1 -hidroxietilo, 2-hidroxietilo, aminometilo, aminometilo, 1 -aminoetilo, 2-aminoetilo. tiolmetilo, 1 -tioletilo, 2- tioletilo, metoximetilo, N-metiloaminometilo y metiltiometilo; R3 y R4 son independientemente seleccionados por el grupo que consiste en (a) hidrógeno, (b) cicloalquilo, (c) cicloalquenilo, (d) heterocíclico, (e) arilo y (f) -Z-R14 en donde Z es (ii) -C(R37a)(R37b)-, (ii) -C(R47)=C(R48)-, (iii) -C=C-, (iv) - C(=O)- (v) -C(=S), (vi) -C(=NR15)-, (vii) -C(R37a)(R37c)-, (viii)C(R37a)(SR37c)-, (ix) -C(R37a)(N(R37 )(R37c))-, (x) -C(R37a)(R37b)-O-, (xi) -C(R37a)(R37b)-N(R37c)-, (xii) -C(R37a)(R37b)-N(O)(R37c)-, (xiii) -C(R37a)(R37 )-N(OH)-, (xiv) -C(R37a)(R37b)-S-, (xv) -C(R37a)(R37b)-S(O)-, (xvi) -C(R37a)(R37 )-S(O)-, (xviii) -C(R37a)(R37b)-C(=O)-, (xviii) -C(R37a)(R37b)-C(=S)-, (xxi) -C(R37a)(R37b)-C(=N R15)-, (xx) -C(R37a)(OR37c)-C(=O)-, 6A ¿-^M.^^faftl.1Mt1l tffmü Mü -, (xxv) -C(=O)-C(R37a)(SR37c)-, (xxvi) -C(=S)-C(R37a)(OR37c)-, (xxvii) -C(=S)-C(R37a)(SR37c)-, (xxviii) -C(R37a)(OR37c)- C(R37a)(OR37c)-, (xxix) -C(R37a)(SR37c)-C(R37a)(OR37c)-, (xxx) -C(R37a)(OR37c)-C(R37a)(SR37c)-, (xxxi) -C(R37a)(SR37c)-C(R37a)(SR37c)-, (xxxii) -C(=O)-C(=O)-, (xxxiii) -C(=S)-C(S)-, (xxxiv) -C(=O)-O-, (xxxv) -C(=O)-S-, (xxxvi) -C(=S)-O-, (xxxvii)-C(=S)-S-, (xxxviii)-C(=O)-N(R37a)-, (xxxix) -C(=S)N(R37a)-, (xl) -C(R37a)(R37b)-C(=O)-N(R37a)-, (xli) -C(R37a)(R37b)-C(=S)-N(R37a)-, (xlii) -C(R37a)(R37b)-C(=O)- (xliii) -C(R37a)(R37b)-C(=O)-S-, (xliv) -C(R37a)(R37b)-C(=S)-O-, (xlv) -C(R37a)(R37b)-C(=S)-S-, (xlvi) -C(R37a)(R37b)-N(R37b)- C(=O)-, (xlvii) -C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=S)-, (xlviii) -C(R37a)(R37b)-O- C(=O)-, (xlix) -C(R37a)(R37b)-S-C(=O)-, (I) -C(R37a)(R37b)-O-C(=S)-, (li) -C(R37a)(R37b)-S-C(=S)- (lii) -C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=O)- N(R37a)-, (liii) -C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=S)-N(R37a)-, (liv) -C(R37a)(R37 )-N(R37b)-C(=O)-O-, (Iv) -C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=O)-S-, (Ivi) -C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=S)-O-, (Ivii) -C(R37a)(R37b)-N(R37b))-C(«S S-, (Iviii) -C(R37a)(R3l )-O-C(=O)-N(R37a)-, (l ix) -C(R37a)(R37b)-S-C(-O)-N(R37a)-, (lx)-C(R37a)(R37b)-O-C(=S)-N(R37a)-, (Ixi) -C(R37a)(R37b)-S-C(=S)-N(R37-a)-,-(lxii) -C(R37a)(R37b)-O- C(=O)O-, (Ixiii) -C(R37a)(R37b)-S-C(=O)-O-, (Ixiv) -C(R37a)(R37b)-O-C(=O)-S-, (Ixv) -C(R37a)(R37b)-S-C(=O)-S-, (Ixvi) -C(R37a)(R37b)-O-C(=S)-O-, (Ixvii) -C(R37a)(R37b)-S-C(=S)-O-, (Ixviii) -C(R37a)(R37b)-O-C(=S)-S-, (Ixix) -C(R37a)(R37b)-S-C(=S)-S- o (Ixx) -C(R37a)(R37b)-C(R37a)(OR37c)-; R14 es (i) hidrógeno, (ii) alquilo de C T -C ^ , (iii) haloalqu ilo, (iv) hidroxialquilo, (v) alquilo con tiol-sustituido, (vi) alquilo con R37c O-sustituido, (vii) alquilo con R37c S-sustituido, (viii) aminoalquilo, - (ix) alquilo con (R37c)NH-sustituido, (x) alquilo con (R37b)(R37c) N-sustituido, (xi) alquilo con R37a O-(O)C-sustituido, (xii) alquilo con R37aS-(O=)C-sustituido, (xiii) alquilo con R37a O-(S=)C-sustituido, (xix) alquilo con R37a8 S-(S=)C-sustituido, (xx) alquilo con (R37aO)2-P(=O)-sustituido, (xvi) cianoalquilo, alquenilo de C2-C12 , (xviii) haloalquenilo, (xix) alquinilio (xxii) cicloalquilo, (xxi) (cicloalquil)alquilo, (xxii) (cicloalquil)alquenilo, (xxiv) (cicloalquil)alquinilo, (xxiv) cicloalquenilo, (xxv) (cicloalquenil)alquilo, (xxvii) (cicloalquenil)alquenilo, (xxvii) (cicloalquenil)alquenilo, (xxviii) arilo, (xxx) (aril)alquilo, (xxx) (aril)alquenilo, (xxxi) (aril)alquinilo, (xxxii) heterocíclico, (xxxiii) (heterocíclico)alquilo, (xxxiv) (heterocíclico)alquenilo o (xxxv) (heterocíclico)alquinilo, siempre y cuando R14 no sea hidrógeno cuando Z es -C(R37a)(R37b)-N(R37b}-C(=O)-O-,-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=S)- O- -C(Rd'a)(R3'D)-N(R37b)-C(=O)-S-,-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=S)- -C(R37a)(R37b)-O-C(=O)-O-,-C(R37a)(R37b)-O-C(=S)-O-, -C(R37a)(R37b)-S-C(=O)-O-,-C(R37a)(R37b)-S-C(=S)-O-, -C(R37a)(R37b)-O-C(=O)-S-,-C(R37a)(R37 }-O-C(=S)-S-, -C(R37a)(R37b)-S-C(=O)-S- o -C(R37a)(R37b)-S-C(=S)-S-; p37a p37 p 7y p ß e n ca c(a caso se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en (i) hidrógeno, (ii) alquilo, (iii) haloalquilo, (iv) hidroxialquilo, (v) alcoxialquilo, (vi) alquenilo de C2-C12, (vii) haloalquenilo, (viii) alquinilo de C2-C12, (ix) cicloalquilo, (x) (cicloalquil)alquilo, (xi) (cicloalquil)alquenilo, (xii) (cicloalquil)alquin i lo , (xiii) cicloalquinilo, (xiv) (cicloalquenil)alquilo, (xv) (cicloalquenil)-alquenilo, (xvi) (cicloalquenil)alquinilo, (xvti) arilo, (xviii) (aril)alquilo, (xix) (aril)alquenilo, (xx) (aril)alquinilo, (xxi) heterocíclico, (xxii) (heterocíclico)alquilo. (xxiií) (heterocíclico)alquenilo y (xxiv) (heterocíclico)alquinilo; R37c en cada caso se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en (i) hidrógeno, (ii) alquilo de C?-C12, (iii) haloalquilo, (iv) alquenilo de C2-C12, (v) haloalquenilo, (vi) alquinilo de C2-C12, (vii) cicloalquilo, (viii) (cicloalquil)alquilo, (ix) (cicloalquil)alquenilo, (x) (cicloalquil)alquinilo, (xi) cicloalquenilo, (xii) (cicloalquenil)alquilo, (xiii) (cicloalquenil)alquenilo, (xiv) (cicloalquenil)alquinilo, (xv) arilo, (xvi) (aril)alquilo, (xvii) (aril)alquenilo. (xviii) (aril)alquinilo, (xix) heterocíclico, (xx) (heterocíclico)alquilo, (xxi) (heterocíclico)alquenilo, (xxiv) (heterocíclico)alquinilo, (xxiii) -C(=O)-R14, (xxiv) - C(=S)-R14, (xxv) -S(O)2R14 y (xxvi) hidroxialquilo; o cuando Z es -C(R37a)(R37b)-N(R37c)-, después N(R37c) y R14 cuando juntos son un grupo azido; o cuando Z es -C(R37a)(R37 )-N(O)(R37c)-, después N(O)(R37c) y R14 cuando juntos son un anillo heterocíclico N-oxidado de 3-7 miembros que tienen por lo menos un átomo de nitrógeno en el anillo N-oxidado; o cuando Z es -C(R37a)( R37b)-, -C(R37a)(O R37c)-, - C(R37a)(SR37c)- o -C(R37a)(N(R37b)(R37c))-, después R37a, R14 y el átomo de carbono al que se unen cuando juntos forman un anillo ciclopentilo, ciclopentenilo, ciciohexilo o ciciohexenilo o después de OR37co SR37co N(R37c) y R14 y el átomo de carbono al que se unen cuando juntos forman un anillo heterocíclico que contiene un átomo O , S o N , respectivamente, y tiene de 4 a 8 átomos en el anillo; R15 se selecciona del grupo que consiste en (i) hidrógeno, (ii) hidroxi , (iii) amino, (iv) alquilo de C?-C12, (v) haloalquilo, (vi) alquenilo de C2-C12, (vii) haloalquenilo, (viii) cicloalquilo, (ix) (cicloalquil)alquilo, (x) (cicloalquil)alquenilo, (xí) cicloalquenilo, (xii) (cicloalquenil)alquilo, (xiii) (cicloalquenil)alquenilo, (xiv) arilo, (xv) (aril)alq uilo, (xvi) (aril)alquenilo, (xvii) heterocíclico, (xviii) (heterocíclico)alquilo y (xix) (heterocíclico)alquenilo; o R3 y R4 juntos, con el átomo al que está unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico que tiene de 3 a 8 átomos en el se selecciona del grupo que consiste en (a) hidrógeno, (b) -CH(R38)2, (c) -O-R40, (d) alquinilo de C2-C4, (e) ciclopropilo, (f) ciclobutilo, (g) -C(=Q1)-R17, y (h) -N(R19)2 en donde Q1 es O, S, o N(R18); R17 y R18 se seleccionan de manera independiente, en cada caso, del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo; R19, R38 y R40 se seleccionan de manera independiente, en cada caso, del grupo que consiste en (i) hidrógeno, (ii) alquilo de d-C12, (iii) haloalq uilo, (iv) alquenilo de C2-C12, (v) haloalquenilo, (vi) cicloalquilo, (vii) (cicloalquil)alquilo, (viii) (cicloalquil)alquenilo, (ix) cicloalquenilo, (x) (cicloalquenil)alquilo, (xi) (cicloalquenilo)alquenilo, (xii) arilo, (xiii) (aril)alquilo. (xiv) (ar?l)alquenilo, (xv) heterocíclico, (xvi) (heterocíclico)alquilo y (xvii) (heterocíclico)alquenilo; Y se selecciona del grupo que consiste en (a) hidrógeno, (b) alquilo de Ci-Cs, (c) haloalquilo C-i-Cs, (d) alquenilo de C2-C5, (e) haloalquenilo de C2-C5, (f) alquinilo de C2-C5, (g) cicloalquilo de C3-C5, (h) cicloalquilo de C3-C5-alquilo de Ci-Cs, (i) cicloalquenilo de Ji -ílliii Éiilini i iiiiinii (k) cicloalquenilo de -CH(OR20)CH2(OR20), (n) -(CHR39)nSR21 , (o) -(CH R39)nCN , (p) -(CHR39)nN3, (q) fenilo, (r) fenilo halo-sustituido, (s) -(CHR39)nC(=Q2)R22, (t) -(CHR39)nN(=Q3) , (u) -N(O)=CHCH3 (v) -(CHR39)nNR23R24, (w) halo y (x) un anillo heterocíclico que tiene de 3 a 6 átomos en el anillo; en donde n es 0, 1 ó 2; Q 2 es O , S, NR25 o CHR26; y Q3 es NR41 , o CHR42; R20 en cada caso es independientemente (i) hidrógeno, (ii) metilo, (iii) etilo, (iv) n-propilo, (v) isopropilo, (vi) haloalq uilo de CrC3, (vii) vinilo, (viii) propenilo, (ix) isopropenilo, (x) alilo, (xi) haloalquenilo de C2-C3, (xii) amina, (xiii) - NHCH3, (xiv) -N(CH3)2, (xv) -N HCH2CH3, (xvi) -N(CH3)(CH2CH3), (xvii) -N(CH2CH3)2 o (xviii)-N(=CH2); R21 es hidrógeno, (ii) metilo, (iii) etilo, (iv) n-propilo, (v) isopropilo, (vi) haloalquilo de C1-C3, (vii) vinilo, (viii) propenilo, (ix) isopropenilo, (x) alilo o (xi) C2-C3 haloalquenilo; R2 es (i) hidrógeno, (ii) metilo, (iii) etilo, (iv) n-propilo, (v) isopropilo, (vi) hidroxi , (vii) tiol, (viii) metoxi, (ix) etoxi, (x) n-propoxi , (xi) isopropoxi, (xii) ciclopropiloxi, (xiíi) metilotio, (xiv) etiltio, (xv) n-propiltio, (xyi) isopropiltio, (xvii) cíclopropiltio, (xviii) vinilo, (xix) propenilo, (xx) isopropenilo, (xxi) alilo, (xxii) -W(R28a)(R28b) , (xxv) -CH2R29, (xxiv) aminometilo, (xxv) hidroximetilo, (xxvi) tiolmetilo, (xxvii) -NHNH2, (xxviii) -N(CH3)NH2 o (xxix) -N HNH(CH3); R23 y R39 son independientemente hidrógeno o metilo; R41 y R42 son independientemente hidrógeno, metilo o etilo; R24 se selecciona del grupo que consiste en (i) hidrógeno, (ii) alquilo de C1-C4, (iii) alquenilo de C2-C , (iv) alquinilo de C2-C4, (v) ciclopropilo, (vi) -C(=Q )-R30, (v) -OR31 , y (vi) -N(R32)2, en donde Q4 es O, S, o N(R33) ; R25 es hidrógeno, hidroxi, metilo, etilo, amino, -CN , o -NO2; El grupo R26 es hidrógeno, metilo o etilo; R 8a es hidrógeno, hidroxi, metilo, etilo, amino, -NHCH3, -N(CH3)2, metoxi , etoxi , o-CN ; R28 es hidrógeno, metilo o etilo; o R28a, R28b y el nitrógeno al que se unen juntos representan azetidinilo; El grupo R29 es hidrógeno, hidroxi, tiol , metilo, etilo, amino, metoxi, etoxi, metiltio, etiltio, metiloamino o etiloamino; El grupo R30es hidrógeno, metilo, etilo, -OR34, -SR34, -N(R35)2,-NHOH , -NHNH2, «f(CH3)NH2, o -N(CH2CH3)N H2; R31 y R32, en cada caso, son independientemente hidrógeno, metilo o etilo; R33 es hidrógeno, hidroxi, metilo, etilo, amino, -CN , o -NO2; R34 es metilo o etilo; R35 es independientemente hidrógeno, metilo o etilo; A condición de que cuando Q2 es CHR26 entonces R22 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -CH3, -C2H5, -C3H7, -OCH3, -SCH3, -O-C2H5, y -S-C2H5, y cuando R3 y R4 sean cada uno hidrógeno, entonces Y es, de lo contrario, hidrógeno; R6 y R7 son independientemente seleccionados del grupo que consiste en (c) hidrógeno, (b) alquilo de C?-C?2 , (c) alquenilo de C2-C12, (d) cicloalquilo, (e) (cicloalquil)alquilo, (f) (cicloalquil)alquenilo, (g) cicloalquenilo, (h) (cicloalquenil)alquilo, (j) (cicloalquenil)alquen ilo, (j) arilo, (k) (aril)alquilo, (I) (aril)alquenilo, (m) heterocíclico, (o) (heterocíclico)alquilo y (o) (heterocíclico)alquenilo; y R8, R9, y R10 son independientemente seleccionados por el grupo que consiste en (a) hidrógeno, (b) CrC? alquilo, (c) C-1 C1 alquenilo, (d) C1-C1 cicloalquilo, ^to»* *»..^*».*^ ^.^ ^??^^ í (e) C3-C6 cicloalquenilo, y (f) flúor, a condición de que cuando el número total de átomos, que no sean de hidrógeno, en cada uno de R8, R9 y R10, es de 6 átomos o menos. 2. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado además porque -X-R2 es R -C(=O)-N H-, R2-NH-C(=O)-, R2-NH-SO2- o R2- SO2NH en donde R2 es alquilo inferior de C^Cs, haloalqu ilo inferior de Ci-Cs, alquenilo de C2-C2 o haloalquenilo de C2-C3 o -X-R2 es en donde Y 1 es -CH2-, -O-, -S- o -N H- e Y2 es -C(=O)- o - C(Raa)(Rbb)- en donde Raa y Rbb son independientemente seleccionados por el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de C^Ca, hidroximetilo, 1 -hidroxietilo, 2-hidroxietilo, aminometilo, 1 -aminoetilo, 2-aminoetilo, tiolmetilo, 1 -tioletilo, 2-tioletilo, methoximetilo, N-metiloaminometilo y metilothiometilo; R3 y R4 son independientemente seleccionados de hidrógeno, heterocíclico y -Z-R14 en donde Z- y R14- se definen como se indicó en párrafos anteriores y en donde uno de R3 y R4 es diferente a hidrógeno; R5 es hidrógeno o alquilo inferior; R6 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; R8 y R9 son independientemente hidrógeno, flúor o alquilo li Í 1 li l1 Íl ÍIIi llllM«lll1T ¡^¡¡M, es hidrógeno, fluoro o alquilo inferior; y Y es alquenilo de C2-C5, haloalquenilo de C2-C5, -C(=Q)R22, - N(=Q3) , -N(O)=CHCH3 ) -N R24 o un anillo heterocíclico que tiene de 3 a 6 átomos en el anillo, en donde R22, R23, R24, Q2 y Q3 se definen como se indicó en párrafos anteriores; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo. 3. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque -X-R2 es R2-C(=O)-NH-, R2-NH-C(=O)-, R2-N H-SO2 o R2-SO2- NH- en donde R2 es alquilo inferior de C1 -C3, haloalquilo inferior de d-C3, alquenilo de C2-C3 o halo alquenilo de C2-C3 o -X-R2 es en donde Y1 es -CH2- e Y2 es -C(=O)- o -C(Raa)(Rb )- en donde Raa y Rbb son independientemente seleccionados por el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de C^Cs, hidroximetilo, 1 - hidroxietilo y 2-hidroxietilo; R3 y R4 son independientemente seleccionados del hidrógeno, heterocíclico y -Z-R14 en donde Z y R 4 se definen como se indicó en párrafos anteriores y en donde uno de R3 y R4 es diferente a hidrógeno; R5 es hidrógeno o alquilo inferior; R6 y R7son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; L-t-fcál- t- ¿ fa ¿ tó^j4 ^^-- MaMM.-^.^*» .^-. -^ ?h l.láJA& R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; R10 es hidrógeno o alquilo inferior; y Y es alquenilo de d-Cs, hatoalquenilo de C2-C5, -C(=Q2)R22, - N(=Q3), -N(O)=CHCH3, -NR23R24 o un anillo heterocíclico q ue tiene 5 átomos en el anillo y que también contienen uno o dos dobles enlaces, en donde R22, R23, R24, Q2 y Q3 se definen como se indicó en párrafos anteriores; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo. 4. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado además porque -X-R2 es R2-C(=O)-NH-, R2-NH-C(=O)-, R2-NH-SO2- o R2-SO2- NH- en donde R2 es alquilo inferior de C-?-C3, haloalquilo inferior de C1 -C3, alquenilo de C2-C3 o haloalquenilo de C!-C3 o -X-R2 es en donde Y 1 es -CH2 e Y2 es -C(=O)- o -C(Raa}( Rbb)- en donde Raa y Rb son independientemente seleccionados por el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de d-Cß , hidroximetilo, 1 - hidroxietilo y 2-hidroxietilo; R3 y R4 son independientemente seleccionados del hidrógeno, heterocíclico y -Z-R14 en donde 2 y R14 se definen como se indicó en párrafos anteriores y en donde uno de R3 y R4 es diferente a hidrógeno; R5 es hidrógeno o alquilo inferior; R6 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; R10 es hidrógeno o alquilo inferior; y Y es alquenilo de C2-C5, haloalquenilo de C2-C5, NH2, - NHC(=NH)NH2 o un anillo heteroclícico que tiene 5 átomos en el anillo y también contiene uno o dos enlaces dobles; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo. 5. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es -CO2H; -X-R2 es R2-C(=O)-NH-, R2-NH-C(=O)-, R2-NH-SO2- o R2-SO2NH- en donde R2 es alquilo inferior de C?-C3 o haloalquilo inferior de C!-C3; R3 y R4 son independientemente seleccionados del hidrógeno, heterocíclico y -Z-R14 en donde Z y R 4 se definen como se indicó en párrafos anteriores y en donde uno de R3 y R4 es diferente a hidrógeno; R5 es hidrógeno o alquilo inferior; R6 y R7 son hidrógeno independientemente hidrógeno o alquilo inferior; R8 y R9 son hidrógeno independientemente hidrógeno o alquilo inferior; R10 es hidrógeno o alquilo inferior; y Y es alquenilo de C2-C5, haloalquenilo de C2-C5, NH2 - NHC(=N H)NH2 o un anillo heterocíclico que tiene 5 átomos en el anillo y también contiene uno o dos enlaces dobles; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo. 6. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es -CO2H ; -X-R2 es R2-C(=O)-NH-, R2-NH-C(O)-, R2-NH-SO2- o R2-SO2-NH- en donde R2 es alquilo inferior de d-Cs o haloalquilo inferior de C?-C3; R4 es hidrógeno o alquilo inferior y R3 es heterocíclico o -Z- R14 en donde Z y se definen como se indicó en párrafos anteriores; R5 es hidrógeno; R6 y R7 son hidrógeno; RB y R9 son hidrógeno; R10 es hidrógeno; y Y es alquenilo de C2-C5 , haloalquenilo de C2-C5, NH2, - NHC(=NH)NH2 un anillo heterocíclico que tiene 5 átomos en el anillo y también contiene uno o dos enlaces dobles; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo. 7. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 en donde R1 es -CO2H ; -X-R2 es R2-C(=O)-NH-, R2- NH-C(=O)-, R2-NH-SOr o R2-SO2N H- en donde R2 es alquilo inferior de C1-C3 o haloalquilo inferior de d-Cs; R4 es hidrógeno o alquilo inferior y R3 es (a) heterocíclico, (b) alquilo, (d) cicloalquilo, (d) cicloalquiloalquilo, (e) alquenilo, (f) alquinilo, (g) -C(=O)-R14, (h) -C(R37a)(OR37c)-R14 o (i) -C(R37a)(R37b)- N(O)(R37c)R14 en donde R14 es (j) alquilo, (ii) cicloalquilo, (iii) cicloalquiloalquilo, (iv) alquenilo, (v) haloalquilo, (vi) haloalquenilo, (vii) arilo, (viii) ariloalquilo, (ix) L-Ü5.Í..1 .._ < .i_._ü_.. ¡jfj ^ftj^gfe , (x) (heterocíclico)alquilo, (xi) hidroxialquilo, (xii) alcoxialquilo, (xiii) cianoalquilo, (xiv) alquilo (R37aO)-(O=)C-sustituido o (xv) alquilo (R37aO)2- P(=O)-sustituido ; R37a y R37b son independientemente seleccionados del grupo que consiste en (i) hidrógeno, (ii) alquilo inferior y (iii) alquenilo inferior; y R37c es (i) hidrógeno, (ii) alquilo inferior o (iii) alquenilo inferior; R 5 es hidrógeno; R 6 y R7 son hidrógeno; R8 y R9 son hidrógeno; R10 es hidrógeno; y Y es alquenilo de C2-C5, haloalquenilo de C2-C5, NH2 - NHC(=NH)NH2 o un anillo heterocíclico que tiene 5 átomos en el anillo y también contienen uno o dos enlaces dobles; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo. es R2-C(=O)-NH-, R2-N H-C(=O)-1 R2-N H-SOz- o R2-SOrNH-en donde R2 es alquilo inferior de d-Cs o haloalquilo inferior de d-Cs; R4 es hidrógeno y R3 es (a) heterocíclico, (b) alquilo o (c) - C(R37a) (OR37c)-R14 en donde R14 es (ii) alquilo, (ii) cicloalquilo, (iii) cicloalquiloalquilo, (iv) alquenilo, (v) haloalquilo, (vi) haloalquenilo, (vii) arilo, (viii) ariloalquilo, (ix) heterocíclico, (x) (heterocíclico)alquilo, (xi) hidroxialquilo, (xii) aikoxyalquilo, (xiii) cianoalquilo, (xiv) alquilo (R37aO)-(O=)C-sustituido o (xv) alquilo (R37aO)2- P(=O)-sustituido; R37a y R37b son independientemente seleccionados por el grupo que consiste en (i) hidrógeno, (ii) alquilo inferior y (iii) alquenilo inferior; y R37c es (i) hidrógeno, (ii) alquilo inferior de d-C3 o (iii) alilo; R5 es hidrógeno; R6 y R7 son hidrógeno; R8 y R9 son hidrógeno ; R10 es hidrógeno; y Y es alquenilo de d-C3, haloalquenilo de C2-C5 , NH2, - NHC(=NH)NH2 o un anillo heterocíclico que tiene 5 átomos en el anillo y también contiene uno o dos enlaces dobles; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo. 9. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es -CO2H; -X-R2 es R -C(=O)-NH- o R2-SO2-NH- en donde R2 es alquilo inferior de d-C3 o haloalquilo inferior de d-C3; R4 es hidrógeno y R3 es (a) heterocíclico, (b) alquilo o (c) - ilo inferior, (íii) alquilo inferior hidroxi-sustituido o (iv) alquilo inferior alcoxi-sustituido; R37a es (i) hidrógeno, (ii) alquilo inferior o (iii) alquenilo inferior; y R37c es (i) hidrógeno, (ii) alquilo inferior de d-C3 o (iii) alilo; R5 es hidrógeno; R6 y R7 son hidrógeno; R8 y R9 son hidrógeno; R 0 es hidrógeno; y Y es alquenilo C2-C5, haloalquenilo de C2-C5, NH2 - NHC(=NH)NH2 o un anillo heterocíclico que tiene 5 átomos en el anillo y también contiene uno o dos enlaces dobles; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo. 10. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es -CO2H ; -X-R2 es R2-C(=O)-NH- o R2-SO2-NH- en donde R2 es alquilo inferior de d-C3 o haloalquilo inferior de d-C3; R4 es hidrógeno y R3 es en donde R14 es alquilo inferior, alquenilo inferior o alquilo inferior alcoxi- sustituido; R37a es alquilo inferior o alqueflÜe inferior; y R37c es hidrógeno, alquilo inferior de C1-C3 o alilo; R5 es hidrógeno; R6 y R7 son hidrógeno; R8 y R9 son hidrógeno; R10 es hidrógeno; y Y es alquenilo de C2-C5, haloalquenilo de C2-C5, N H2 -NHC(=NH)NH2 o un anillo heterocíclico que tiene 5 átomos en el anillo y también contiene uno o dos enlaces dobles; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo. 1 1 . El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es -CO2H ; -X-R2 es R2-C(=O)-NH- o R2-SO2NH- en donde R2 es alquilo inferior de d-C3 o haloalquilo inferior de C?-C3, R4 es hidrógeno y R3 es en donde R14 es alquilo inferior, alquenilo inferior o alquilo inferior alcoxi-sustituido; R37a es alquilo inferior o alquenilo inferior; y R37c es hidrógeno, alquilo inferior de d-C3 o alilo; R6 es hidrógeno; R6 y R7 son hidrógeno; R8y R9son hidrógeno; iífifí R10 es hidrógeno; y Y es alquenilo de C2-C5; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo. 12. El compuesto enrSqffecido enantioméricamente 1, con una estereoquímica absoluta indicada seleccionada del grupo que consiste en; Ácido (2R,3S,5R,1 R)-2-(1-acetamido-2-etil-2-hidroxi)butil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxilico; Ácido (2R,3S,5R,1'R,2,S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi-2-metil)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxilico; Ácido (2R,3S,5R,1'R,2,S)-2-(1-acetamido-2-etil-2-hidroxi)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxilico; Sal de ácido trifluoroacético de ácido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi)pentil-3-(c/'s-propen-1-yl}- pirrolidina-5-carboxílico; Ácido (2R,3R,5R,1,R,2lR)-2-(1-acetamido-2,3-dihidroxi)propil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Ácido (2R,3S,5R,1'R,2,S)-2-(1-Acetamido-2-hidroxi-4-vinyl)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico;. Sal de amonio (2R,3S,5R,1'S}-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxilato; Ácido (2R,3S,5R,1'R,2,R)-2-(1-acetamido-2,3-dimetoxi)propil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; ido-2-metoxi-2-vinil)etil-3- (c/s-propen-1-i )-pirrolidina-5-carboxílico; Ácido (2R,3S,5R,1'S)-2-(1-acetamido-2-etil)butil-3-(c/s-propen-1-il)- pirrolidina-5-carboxílico; Ácido (2R,3S,5R,1'S,3'S)-2-(1-acetamido-2-(N-isopropil-N- metilamino-N-óxido))etil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Ácido (2R,3S,5R,1S,3'S)-2-(1-acetamido-2-(N-etil-N-metiloamino-N- óxido))etil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Ácido (2R.3S.5R, 1 ,R,2'S)-2-(1-acetamido-2-metoxi)butil-3-(c/s- propen-1-il)pirrolidina-5-carboxílico; Ácido (2R,3S,5R,1'R,2,S)-2-(1-acetamido-2-metoxi)pentil-3-(c/s- propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Ácido (2R,3R,5R,1,R,2'S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(pirazol- 3-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Ácido (2R,3S,5R,1'R,2,S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(c/'s- propen- 1-il) pirrol id i na-5-carboxí lico; Ácido (2R,3S,5R,1'R,2'R)-2-(1-acetamido-1-(3,6-dihidro-2-H-piran- 2-il))propil-3-(c/s-propen-1 -i l)-pi rrolidin a-5-carboxí I ico; Ácido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-metoxi-2-alil)etil-3-(c/s- propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Ácido (2R,3S,5R,1'R,2'S,3'S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi-3- metil)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Ácido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-metoxi-4-vinil)butil-3- (c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Ácido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi-3-ciano)propil-3- ^^^•^*^?ái- iffinn i? i líMMffÜi-lüiin irülit r i r iHÜ ítiA t liaÉi a/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Ácido (2R,3S,5R,1'R,2,S)-2-(1-acetamido-1-(3,6-dihidro-2-H-piran- 2-il))metil-3(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Ácido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2(3-dimetoxi)propil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Ácido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-hidroximetil-2-hidroxi)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Ácido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-etoxi)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Ácido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi-3-dimetil)butil-3- (c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Ácido (2R,3S,5R,1'R,2,S)-2-(1-acetamido-2-etoxi-3-vinil)propil-3- (c/'s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Ácido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi-2-(propen-2-il))etil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Ácido (2R,3S,5R,1'R,2,S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi)hexil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Ácido (2R,3S,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Ácido (2R,3S,5R,1,R,2,S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico; Ácido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi)pentil-3-vinil-pirrolidina-5-carboxílico; Ácido (2R,3S,5R,1,R,2'R)-2-(1-acetamido-2-hidroxietil-2- idroxi)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; éAááÁáááii kj .^ m».***.*..* .,.-, .^-»»*-^¿¿^ ...^ ..,,.,.... ^.^^ F*> **Ácido (2R,3S,5R,1,R,2'R)-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-vinil- pirrolidina-5-carboxílico; Ácido (2R,3S,5R,1'R,2,R)-2-(1-acetamido-2-metoxi)pentil-3-(c/s- propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; 5 Ácido (2R,3S,5R,1'R,2'R)-2-(1-acetamido-hidroxi)pentil-3-vinil- pirrolidina-5-carboxílico; Ácido (2R,3S,5R,1'R)-2-(1-acetamido-2-hidroxi)etil-3-(c/s-propen-1- il)-pirrolidina-5-carboxílico; Ácido (2R,3S,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-(cs-2-cloro- 10 vinil-1-il)- pirrolidina-5-carboxílico; Ácido (2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-(pirazol-3-il)- pirrolidina-5-carboxílico; Ácido (2R,3S,5R,1'S,3'R)-2-(1-acetamido-3-hidroxi)pentil-3-(c/s- propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; 15 Ácido (2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-(tiazol-4-il)- pirrolidina-5-carboxílico; Ácido (2R,3R,5R,1'S)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1-acetamido-3- metil)butil-3-(tiazol-2-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Ácido (2R,3S,5R,1'S)-2-1-acetamido-3-metil)butil-3-vinil-pirrolidina- 20 5-carboxílico; Ácido (2R,3S,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3.metil)butil-3-(2,2-difluoro- vin-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Ácido (2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-(pirazol-3-il)- pirrolidina-5-carboxílico; 25 Ácido (2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-(isoxazol-3-?l)- pirrol idina-5-carboxí lico; Ácido (2R,3R,5R, 1'S)-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-isoxazol-5-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Ácido (2R,3R,5R,1'S)2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-(imidazol-2-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Ácido (2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-(imidazol-4-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Ácido (2S,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-amino-pirrolidina-5-carboxílico; Ácido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-metil-2-metoxi)pentil-3- (c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Éster etílico de ácido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-metil-2-metoxi)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Ácido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-vinil-2-metoxy)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Ácido (2R,3S,5R,1'R)-2-(1-acetamido-2-etil-2-metoxy)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; Ácido (2R,3S,5R,1R,2,S)-2-(1-acetamido-2-metil-2,3-dimetoxi)propil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; y Ácido (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-metil-2-metoxi)butil-3- (c/s-propen-1-il)-pirrolidina-5-carboxílico; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo. ^^^l,^ 1 3. Un éster enantioméricamente enriquecido o pro rmaco del compuesto que tiene la estereoqu ímica absoluta indicada: Ácido (-)-(2R,3S,5R, 1 ' R,2'S)-2-(1 -Acetamido-2-metil-2- metoxi)pentil-3-(c/s-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 14. Un éster enriquecido enantioméricamente del compuesto que tiene la estereoqu ímica absoluta indicada: Ácido (-)-(2 R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-(1 -Acetamido-2-metil-2- metoxi)pentil-3-(c/'s-propen-1 -il)-pirrolidina-5-carboxílico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 1 5. Un compuesto enriquecido enantioméricamente que tiene la estereoquímica absoluta indicada de la fórmula: en donde Ac es acetilo; Y es R es y R es o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 16. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéutico y una cantidad eficaz terapéutica de un compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 . 17. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéutico y una cantidad eficaz terapéutica de un compuesto tal y como se describe en la reivindicación 14. 18. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéutico y una cantidad eficaz terapéutica de un compuesto tal y como se describe en la reivindicación 15. 19. Un método para inhibir la neuraminidasa de un microorganismo que produce una enfermedad que comprende la administración a un humano u otro mamífero que la necesita, de una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 . 20. El método tal y como se describe en la reivindicación 19, caracterizado además porque el microorganismo que produce la enfermedad es un virus. 21 . El método tal y como se describe en la reivindicación 20, caracterizado además porque el virus es el de la influenza. 22. Un método para tratar una enfermedad causada por un microorganismo que tiene una neuraminidasa que comprende la humano u otro mamífero que la necesita, de una cantidad e icaz terapéuticamente de un compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1. 23. El método tal y como se describe en la reivindicación 22, caracterizado además porque el microorganismo que produce la enfermedad es un virus. 24. El método tal y como se describe en la reivindicación 23, caracterizado además porque el virus es el de la influenza. 25. Un método para prevenir una enfermedad causada por un microorganismo que tiene una neuraminidasa que comprende la administración a un humano u otro mamífero que necesita, una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 . 26. El método de la reivindicación 25, caracterizado además porque el microorganismo que produce la enfermedad es un virus. 27. El método de la reivindicación 26, caracterizado además porque el virus es el de la influenza. 28. Un método para inhibir la neuraminidasa de un microorganismo que produce una enfermedad que comprende la administración a un humano u otro mamífero que la necesita, de una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto tal y como se describe en la reivindicación 14. '* «£»&*•* •s 29. El método tal y como se describe en la reivindicación 28, caracterizado además porque el microorganismo que produce la enfermedad es un virus. 30. El método tal y como se describe en la reivindicación 29, caracterizado además porque el virus es el de la influenza. 31 . Un método para tratar una enfermedad causada por un microorganismo que tiene una neuraminidasa que comprende la administración a un humano u otro mamífero que necesita, una 10 cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto tal y como se describe en la reivindicación 14. 32. El método tal y como se describe en la reivindicación 31 , caracterizado además porque el microorganismo que produce la enfermedad es un virus. 15 33. El método tal y como se describe en la reivindicación 32, caracterizado además porque el virus es el de la influenza. 34. Un método para prevenir una enfermedad causada por un microorganismo que tienen una neuraminidasa que 20 comprende la administración a un humano u otro mamífero que la necesita, de una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto tal y como se describe en la reivindicación 14. 35. El método tal y como se describe en la reivindicación 34, caracterizado además porque el microorganismo 25 que produce la enfermedad es un virus. tJ -J-i"-fthl - 36. El método de la reivindicación 35, caracterizado además porque el virus es el de la influenza. 37. Un método para inhibir la neuraminidasa de un microorganismo que produce una enfermedad que comprende la 5 administración a un humano u otro mamífero que la necesita, de una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto tal y como se describe en la reivindicación 15. 38. El método tal y como se describe en la reivindicación 37, caracterizado además porque el microorganismo 0 que produce la enfermedad es un virus. 39. El método tal y como se describe en la reivindicación 38, caracterizado además porque el virus es el de la influenza. 40. Un método para tratar una enfermedad causada por 5 un microorganismo que tiene una neuraminidasa que comprende la administración a un humano u otro mamífero que la necesita, de una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto tal y como se describe en la reivindicación 15. 41 . El método tal y como se describe en la 0 reivindicación 40, caracterizado además porque el microorganismo que produce la enfermedad es un virus. 42. El método tal y como se describe en la reivindicación 41 , caracterizado además porque el virus es el de la influenza. ¿¿i ¿¿ ¡¿L¿j ^jt«j^^í|i 43. Un método para prevenir una enfermedad causada un microorganismo que tienen una neuraminidasa que comprende la administración a un humano u otro mamífero que la necesita, una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto tal y como se describe en la reivindicación 15. 44. El método tal y como se describe en la reivindicación 43, caracterizado además porque el microorganismo que produce la enfermedad es un virus. 45. El método tal y como se describe en la reivindicación 44, caracterizado además porque el virus es el de la influenza. 46. Un compuesto útil para la preparación de un compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 y que tiene la estereoquímica relativa indicada o un compuesto enriquecido enantioméricamente que tiene la estereoquímica absoluta indicada seleccionada del grupo que consiste en el compuesto de la fórmula. en donde P1 es un grupo N-protector y P2 es un grupo protector de ácido carboxílico; o una sal del mismo; (2) -«-..---uhin-y-*-. ^utrfñ n iiiüi?llliiriii?iti ttiMl en donde P1 es un ácido N-protector y P2 es un protector ácido carboxílico y P3 es hidrógeno o un protector hidroxi, o una sal del mismo; (3) P4HN_ en donde P1 es un ácido N-protector y P2 es un protector ácido carboxílico y P4 es hidrógeno o un N-protector; o una sal del mismo, (4) @n f&otie P5 es un grupo N-protector y P2 es un protector ácido y Pß es hidrógeno o un grupo protector hidroxt y P6 es un $mp® protector hidroxi, o una sal del mismo; en donde P5 es un grupo N-protector y P2 es un grupo protector de ácid© carboxílico y Pß es hidrógeno o un grupo protector hidroxi y P7 es un gfupo protector hidroxi y R2 es (a) hidrógeno, (b) alquilo de d-C6, (c) atquenilo de C2-C6, (d) ciclo-alquilo de C3-C6, (e) cicloalquenilo de C.-Cß, (f) haloalquilo de d-C3 o (g) haloalquenilo e Ca-d; o una sal del mismo; (6) ett # nde Pß es un N-protector, P10 es un grupo N-protector y R3 se deííf?e en la presente; o u na sal del mismo; (7) en donde P8 es un N-protector, P10 es un g rupo N-protector y R ß Y s n como se def.nen en la presente , o una sal del mismo; (8) en donde Pß es un N-protector, P10 es un grupo N-protector y R3 e Y son como se definen en la presente; o una sal del mismo ; . -*? w o3 M R2 e Y son co o se definen en donde Pß es un grupo N-protector y R y R e Y son ßn la presente; o una sal del mismo; AL. (10) en donde P10, R14, R37a y R37c son como se define en la presente; o una sal del mismo; (1 1 ) en donde R14 , R37a y R37c son como se define en la presente; o una sal del mismo; (12) en donde R14, R37a y R37c y R2 son como se define en la presente y P13 es un grupo N-protector; o una sal del mismo; (13) en donde R , R y R son como se define en la presente y P es un grupo N-protector; o una sal del mismo; (14) en donde R14, R37a, R37c son como se define en la presente y P15 y P 6 son grupos N-protectores; (15) en donde R14, R37a, R37c son como se define en la presente y P15 y P16 son grupos N-protectores y P17 es un grupo protector ácido; o una sal del mismo; (16) en donde R14, R37a y R37c y R2 son como se define en la presente y P 6 es un grupo N-protector; o una sal del mismo; y (17) en donde R14, R37a y R37c y R2 son como se define en la presente y P16 es un grupo N-protector; o una sal del mismo.
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