CN1032061C - 氨基烷基吡咯烷基硫代碳杂青霉烯衍生物的制备方法 - Google Patents

氨基烷基吡咯烷基硫代碳杂青霉烯衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供以如下分子式表示的碳代青霉烯类化合物及其药学上可接受的盐或酯
式中R1、R2、R3、A和X如说明书中所定义，并提供含此类化合物作为活性成分的抗菌剂及制备此类化合物的方法。

Description

氨基烷基吡咯烷基硫代碳代青霉烯衍生物的制备方法
本发明涉及新颖的碳代青霉烯(7-氧代-1-氮杂双环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸)化合物类、含此类化合物作为活性成分的抗菌剂及制备此类化合物的方法。
近年来，在自然界发现一些新的β-内酰胺类物质，它们与青霉素衍生物和头孢菌素衍生物具有相同的β-内酰胺环，但是有不同的基本结构。例如，可提及的有从Streptomyces cattleya发酵液里分离到的天然来源的沙纳霉素(Thienamycin)。
化合物类，如沙纳霉素(J.Am.Chem.Soc.，Vol.100，P.6491(1978))。沙纳霉素抗菌谱广，对范围很广的G+细菌和G-细菌有强的抗菌活性，因而可望发展成为极有用的β-内酰胺剂。但是，沙纳霉素本身在化学上不稳定，据报导，它在体内可被某种酶如肾脱氢肽酶I(下文简称为DHP-I)分解，从而抗菌活性趋于降低，而且它在尿中的回收率也低(Antimicrob.Agents Chemother.，Vol.22，P.62(1982)；同上，Vol.23，P.300(1983))。
Merck&Co.，Inc.合成了很多沙纳霉素类似物，旨在保持沙纳霉素优良的抗菌活性并增强化学稳定性。结果，从沙纳霉素氨基的甲酰亚氨基化得到的伊米配能(Imipenem)((5R，6S，8R)-3-〔[2-(亚氨甲基氨基)乙基〕硫代〕-6-(1-羟乙基)-7-氧代-1-氮杂双环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸一水合物)已实际上发展成为药物产品(J.Med.Chem.，Vol.22，P.1435(1979))。伊米配能对各种细菌具有和沙纳霉素相同或更高的抗菌活性水平，并且具有抗β-内酰胺酶的作用。特别对于绿脓杆菌，它的抗菌活性高于沙纳霉素约2-4倍。此外，固体状态或在水溶液中的伊米配能，其稳定性比沙纳霉素有明显改善。
然而，在人的肾脏中，伊米配能似乎象沙纳霉素一样被DHP-I分解。因此，它不能用于治疗尿道感染。而且，由于分解产物对肾脏显示毒性。因此，伊米配能不能单独使用，而必须与DHP-I抑制剂如西司他丁(Cilastatin)合用(J.Anti-microb.Chemother.，Vol.12(suppl.D)，P.1(1983))。近年来，伊米配能已被常用于治疗和预防感染性疾病。从而，在临床范围内，增加了对于甲氧苯青霉素高度耐药的金黄色葡萄球菌(它对伊米配能也耐药)而且对伊米配能耐药性绿脓杆菌在临床范围内也有增加，使伊米配能对这些耐药菌不显示应有的治疗效应。
作为和本发明最接近的已有技术，可提及欧洲专利公开出版物No.182213。该出版物在其权利要求书中总的描述了碳代青霉烯类化合物，包括那些在碳代青霉素结构的2-位上侧链为2-(取代)吡咯烷-4-基硫代基且取代基为氨基-C1-6烷基(可以保护)的化合物。这些化合物的特征在于，它们具有直链C1-6亚烷基。而本发明的化合物特征在于它们在直链低级亚烷基上有一取代基，或有一支链低级亚烷基。即在上述出版物中公开的化合物上，吡咯烷基2-位上的侧链限于在吡咯烷基上经一个直链C1-6亚烷基所取代的一个基团，而且在吡咯烷基的2-位上有一氨基烷基的化合物限于具有(乙酰氨基)甲基的化合物〔欧洲专利公开No.182213(P.116)具体实施例24的化合物(说明书中参考例13的化合物)或具体实施例23(实施例19)的化合物〕。作为本发明的特征，在碳代青霉烯结构的2-位上取代的吡咯烷基的2-位上的低级亚烷基侧链末端有伯、仲或叔胺基或氨复盐基，侧链上并且有支链结构(具有支链低级亚烷基的结构或者直链低级亚烷基上有取代基的结构)，因此，本发明的碳代青霉烯类化合物是任何现有技术文献或专利说明书中均未公开或建议过的新化合物。
β-内酰胺类抗生素对细菌显示选择性毒性，而对动物细胞不显示具体的影响。因此，它们广泛应用于细菌引起的感染性疾病，由于少数抗生素几乎不具有副作用，因此，β-内酰胺类抗生素是极有用的药物。
然而，近年来，当细菌引起几乎不可治愈的感染性疾病时，从免疫力降低的病人身上经常分离到对甲氧苯青霉素高度耐药的金黄色葡萄球菌和耐药性绿脓杆菌。这被认为是临床上的严重问题。因此，人们强烈地希望开发一种对这些耐药细菌有改进的抗菌活性的抗菌剂。具体地对碳代青霉烯类化合物来说，期望改进抗菌活性，改善对DHP-I的稳定性，降低对肾脏的毒性，并减少对中枢神经系统的副作用。
上述欧洲专利公开No.182213揭示的化合物抗菌活性好，但它们的抗菌活性，特别对上述甲氧苯青霉素高度耐药的金黄色葡萄球菌和耐药绿脓杆菌的抗菌活性不足，因而还希望有高度抗菌活性的碳代青霉烯类化合物出现。
本发明的发明人作了广泛的研究，旨在提供抗菌活性好且抗DHP-I的新颖碳代青霉烯类化合物。结果，他们发现在碳代青霉烯结构2-位上具有下式基团的本发明的碳代青霉烯类化合物
Figure C9211462000071
其中R3为氢原子、卤原子、羟基、低级烷氧基、低级链烷酰氧基、氨基、N-低级烷氨基、N，N-二低级烷氨基、低级烷酰氨基、芳酰氨基、(低级烷磺酰基)氨基、氨磺酰氨基、氰基、硝基、-COOR4基团(其中R4为氢原子或低级烷基)或-CON(R5)R6基(其中R5和R6可以相同或不同地各为氢原子或低级烷基，或者R5和R6与邻近的氮原子连在一起，形成如下杂环基团：氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-低级烷基哌嗪基和吗啉代基)；A为直链或支链低级亚烷基； X为-N(R7)R8基(其中R7和R8可以相同或不同地为氢原子或低级烷基)或-N+(R9)(R10)R11基(共中R9、R10和R11可以相同或不同各为低级烷基)，若A为直链低级亚烷基时，R3为氢原子以外的基团。这些化合物是任何文献中均未揭示过的新化合物，并且发明这些化合物对G+菌如金黄色葡萄球菌和G-菌包括绿脓杆菌具有强大的抗菌活性，它们对DHP-I还显示极好的稳定性。在此发现的基础上完成了本发明。
本发明提供如下分子式的化合物或其药学上可接受的盐或酯。    (I)其中R1为氢原子或甲基；R2为氢原子或一负电荷；R3为氢原子、卤原子、羟基、低级烷氧基、低级链烷酰氧基、氨基、N-低级烷氨基、N，N-二低级烷氨基、低级链烷酰胺基、芳酰氨基、(低级烷磺酰基)氨基、氨磺酰胺基、氰基、硝基、-COOR4基团(其中R4为氢原子或低级烷基)或-CON(R5)R6基(其中R5和R6可以相同或不同地各为氢原子或低级烷基，或者R5和R6与邻近的氮原子连在一起，形成如下杂环基团：氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-低级烷基哌嗪基和吗啉代基)；A为直链或支链低级亚烷基；X为-N(R7)R8基(其中R7和R8可以相同或不同地为氢原子或低级烷基)或-N+(R9)(R10)R11基(其中R9、R10和R11可以相同地为低级烷基)，若A为直链低级亚烷基时，R3为氢原子以外的基团。
本发明还提供制备分子式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或酯的方法，该方法包括：将如下分子式的化合物    (II)(其中R1定义如上，R12为氢原子或羟基保护基团，R20为氢原子或羧基保护基团)或其活性衍生物与分子式(III)的化合物
Figure C9211462000092
    (III)(其中R13为氢原子或亚氨基保护基团，R30为氢原子、卤原子、可被保护的羟基、低级烷氧基、低级链烷酰氧基、氨基或可被保护的N-低级烷氨基、N，N-二低级烷氨基、低级链烷酰氨基、芳酰氨基(低级烷磺氨基)氨基、可被保护的氨磺酰氨基、氰基、硝基、-COOR40基(其中R40为氢原子、低级烷基或羧基保护基团)或-CON(R50)R60基(其中R50和R60可以相同或不同地为氢原子、低级烷基或氨基或亚氨基保护基团，或R50和R60与邻近的氮原子连在一起，形成如下杂环基团：氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷、哌啶基、哌嗪基，这些杂环基团可被保护，4-低级烷基哌嗪基和吗啉代基)；A为直链或支链低级亚烷基；X1为-N(R70)R80基(其中R70和R80可以相同或不同地为氢原子、低级烷基或氨基或亚氨基保护基团)或-N+(R9)(R10)R11基(其中R9、R10和R11可以相同或不同地为低级烷基)，若A为直链低级亚烷基时，R30为氢原子以外的基团进行反应，得到如下分子式的化合物
Figure C9211462000101
    (IV)其中，R1、R12、R13、R20、R30、A和X1定义如上，如必须的话，除去分子式(IV)化合物的任何保护基团。
本发明还提供包括抗菌有效量的分子式(I)化合物或其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的载体或稀释剂的抗菌剂。
下面将参照最佳实施方案对本发明进行详述。首先将解释本说明书中使用的符号和术语。
本发明的化合物具有下式所示基本结构
Figure C9211462000102
按规则称作-氧代-1-氮杂双环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸。为方便起见，在本说明书中，此基本结构被称作1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸，通过在广泛使用的如下分子式的碳代青霉烯的名称上加上数字而命名。
Figure C9211462000111
本发明包括基于碳代青霉烯结构1-位、5-位、6-位和8-位不对称碳原子的光学异构体以及立体异构体。在这些化合物中，较佳的是(5R，6S，8R)构型的化合物，即象沙纳霉素一样，具有(5R，6S)(5，6-反式)立体构型的化合物，在该化合物中，8-位碳原子取R-构型，或者在1-位上存在甲基的情况下，为(1R，5S，6S，8R)构型的化合物。    R＝H，—CH3
关于2-位上的2-取代吡咯烷-4-基硫代基侧链，本发明包括基于吡咯烷结构2-位和4-位以及2-位上的侧链中的不对称碳原子而形成的异构体。在这些异构体中，较佳的为下式所示化合物
Figure C9211462000113
(I-d)其中R1、R2、R3、A和X定义如上，以及下式所示化合物(I-e)其中R1、R2、R3、A和X定义如上。
关于吡咯烷结构2-位上取代的侧链，存在由于不对称碳原子而形成的异构体，本发明也包括这些异构体。
低级烷基是指含有1—6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基，以甲基、乙基或叔丁基为佳。
低级烷氧基是指含有1—6个碳原子的在羟基上取代的上述低级烷基的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，以甲氧基、乙氧基或叔丁氧基为佳。
低级链烷酰氧基是指含有1—6个碳原子的在羟基上取代的低级链烷酰基，如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基或新戊酰氧基，以甲酰氧基或乙酰氧基为佳。
N-低级烷氨基是指含有1—6个碳原子在氨基上的单取代烷基，如N-甲氨基、N-乙氨基、N-丙氨基、N-异丙氨基或N-丁氨基，以N-甲氨基或N-乙氨基为佳。
N，N-二低级烷氨基是指含有2—12个碳原子的取代在氨基上的上述两个低级烷基的N，N-二烷氨基，如N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基、N，N-二丙氨基、N，N-二异丙氨基、N，N-二丁氨基、N-乙基-N-甲氨基、N-甲基-N-丙氨基或N-乙基-N-丙氨基，以N，N-二甲氨基或N，N-二乙氨基为佳。
低级链烷酰氨基是指含有1—6个碳原子的取代在氨基上的低级链烷酰基的链烷酰氨基，如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、异丁酰氨基、戊酰氨基、异戊酰氨基或新戊酰氨基，以甲酰氨基或乙酰氨基为佳。
芳酰氨基是指含有7—11个碳原子的芳酰氨基，如苯甲酰氨基。
(低级烷磺酰)氨基是指含1—6个碳原子的在氨基上取代的低级烷基取代磺酰基的(烷磺酰)氨基，如(甲磺酰)氨基、(乙磺酰)氨基、(丙磺酰)氨基、(异丙磺酰)氨基、(丁磺酰)氨基、(仲丁磺酰)氨基、(叔丁磺酰)氨基或(戊磺酰)氨基，以(甲磺酰)氨基为佳。
直链或支链低级亚烷基是指含有1—6个碳原子的直链或支链亚烷基，如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、甲基亚甲基、乙基亚甲基、二甲基亚甲基、1-甲基亚乙基、2-甲基亚乙基、1-乙基亚乙基、2-乙基亚乙基、1，1-二甲基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、3-甲基亚丙基、1-乙基亚丙基、2-乙基亚丙基、3-乙基亚丙基、1，1-二甲基亚丙基、2，2-二甲基亚丙基或3，3-二甲基亚丙基，以甲基亚甲基，1，1-二甲基亚乙基、2，2-二甲基亚乙基或2-甲基亚丙基。
卤原子可为诸如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
羧基保护基团可为诸如低级烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基；卤代低级烷基如2，2，2-三氯乙基、2，2，2-三氟乙基；低级链烷酰氧烷基如乙酰氧甲基、丙酰氧甲基、新戊酰氧甲基、1-乙酰氧乙基或1-丙酰氧乙基；低级烷氧羰氧烷基如1-(甲氧羰氧)乙基、1-(乙氧羰氧)乙基或1-(异丙氧羰氧)乙基；低级链烯基如2-丙烯基、2-氯-2-丙烯基、3-甲氧羰基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-丁烯基或肉桂基；芳烷基如苄基，对甲氧苄基、3，4-二甲氧苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、二苯甲基或二(对甲氧苯基)甲基；(5-取代2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯4-基)甲基如(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基；低级烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷；2，3-二氢化茚基，2-苯并〔C〕呋喃酮基或甲氧甲基。特别可取的是2-丙烯基、对硝基苄基、对甲氧苄基、二苯甲基和叔丁基二甲基甲硅烷基。
羟基保护基团可为诸如低级烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基；低级烷氧甲基如甲氧甲基或2-甲氧基乙氧甲基；四氢吡喃基；芳烷基如苄基、对甲氧苄基、2，4-二甲氧苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基或三苯甲基；酰基如甲酰基或乙酰基；低级烷氧羰基如叔丁氧羰基、2-碘代乙氧羰基或2，2，2-三氯乙氧羰基；链烯氧羰基如2-丙烯氧羰基、2-氯-2-丙烯氧羰基、3-甲氧羰基-2-丙烯氧羰基、2-甲基-2-丙烯氧羰基、2-丁烯氧羰基或肉桂基氧羰基；或芳烷氧羰基如苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、邻硝基苄氧羰基或对硝基苄氧羰基。特别可取的为2-丙烯氧羰基、对硝基苄氧羰基和叔丁基二甲基甲硅烷基。
氨基或亚氨基保护基团可为诸如芳亚烷基如亚苄基、对氯亚苄基、对硝基亚苄基、亚水杨基、α-亚萘基或β-亚萘基；芳烷基如苄基、对甲氧苄基、3，4-二甲氧苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、二苯甲基、二(对甲氧苯基)甲基或三苯甲基；低级链烷酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、草酰基、琥珀酰基或新戊酰基；卤代低级链烷酰基如氯代乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基；芳基链烷酰基如苯基乙酰基或苯氧乙酰基；低级烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基或叔丁氧羰基；卤代低级烷氧羰基如2-碘代乙氧羰基或2，2，2-三氯乙氧羰基；链烯氧羰基如2-丙烯氧羰基、2-氯-2-丙烯氧羰基、3-甲氧羰基-2-丙烯氧羰基、2-甲基-2-丙烯氧羰基、2-丁烯氧羰基或肉桂基氧羰基；芳基烷氧羰基如苄氧羰基、邻硝基苄氧羰基、对硝基苄氧羰基或苯乙氧羰基；或低级烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基。尤为可取的是2-丙烯氧羰基、叔丁氧羰基和对硝基苄氧羰基。
R3为氢原子、卤原子、羟基、低级烷氧基、低级链烷酰氧基、氨基、N-低级烷氨基、N，N-二低级烷氨基、低级链烷酰氨基、芳酰氨基、(低级烷磺酰)氨基、氨磺酰氨基、氰基、硝基、-COOR4基(其中R4为氢原子或低级烷基)或-CON(R5)R6基(其中R5和R6可以相同或不同地为氢原子或低级烷基，或者R5和R6与邻近的氮原子连在一起，形成如下杂环基团：氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-低级烷基哌嗪基和吗啉代基)。而当A为直链或支链低级亚烷基时，R3为氢原子以外的基团。R3可以取代在以A表示的直链或支链低级亚烷基的任意位置上。R3可取氢原子、卤原子、羟基、低级烷氧基、低级链烷酰氧基、氨基、低级链烷氨基、(低级烷基磺酰)氨基、氰基或甲氨酰基，尤为可取的是羟基。
X为-N(R7)R8基(其中R7和R8可以相同或不同地为氢原子或低级烷基)或-N+(R9)(R10)R11基(其中R9、R10和R11可以相同或不同的地为低级烷基)。例如，X可为氨基、N-甲氨基、N-乙氨基、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-丁氨基、N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基、N，N-二丙氨基、N，N-二异丙氨基、N，N-二丁氨基、N-乙基-N-甲氨基、N-甲基-N-丙氨基、N-乙基-N-丙氨基、N，N，N-三甲铵基、N，N，N-三乙铵基、N，N-二甲基-N-乙基铵基或N，N-二乙基-N-甲铵基，以氨基、N-甲氨基、N-乙氨基、N，N-二甲氨基、N，N-二乙铵基或N，N，N-三甲铵基。
R2为氢原子或负电荷。当吡咯烷基的2-位上的侧链形成氨复盐时，R2为负电荷，并与铵离子形成一对电荷，由此分子式(I)所示化合物形成分子内盐。
分子式(I)所示化合物的盐为普通的药学上可接受的盐，例如，在碳代青霉烯结构3-位的羧基上成盐，或在吡咯烷碱或吡咯烷环的取代侧链的碱成盐。
在所述羧基上的碱加成盐包括诸如碱金属盐如钠盐或钾盐；碱土金属盐如钙盐或镁盐；铵盐；脂肪叔胺盐如三甲胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐或普鲁卡因盐；芳基烷胺盐如N，N’-二苄基乙二胺盐；芳杂环胺盐如吡啶盐、甲基吡啶盐、喹啉盐、异喹啉盐；季铵盐如四甲铵盐、四乙胺盐、苄基三甲铵盐、苄基三乙铵、苄基三丁铵基、甲基三辛铵盐或四丁铵盐；以及碱性氨基酸盐如精氨酸盐或赖氨酸盐。
在吡咯烷碱上或吡咯烷环所述侧链的碱上的酸加成盐包括诸如无机盐如氢氯化物、硫酸盐、硝酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐或高氯酸盐；有机盐如乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐或抗坏血酸盐；磺酸盐如甲磺酸盐、羟乙磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐；酸性氨基酸盐如天门冬氨酸盐或谷氨酸盐。
分子式(I)化合物的无毒酯是指在碳代青霉烯结构3-位羧基上的药学上可接受的酯。例如，包括和链烷酰氧甲基如乙酰氧甲基或新戊酰氧甲基形成的酯，与烷氧羰基氧烷基如1-(乙氧羰基氧)乙基形成的酯，与2-苯并〔C〕呋喃酮基形成的酯，与(5-取代-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基如(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基形成的酯。
在分子式(I)化合物中，较佳的为下式的化合物或其药学上可接受的盐或酯：     (I-a)其中R1为氢原子或甲基；R2为氢原子或负电荷； R3c为氢原子、卤原子、羟基、低级烷氧基、低级链烷酰氧基、氨基、N-低级烷氨基、低级链烷酰氨基、(低级烷基磺酰)氨基、氰基或氨甲酰基；A为直链或支链低级亚烷基；X为-N(R7)R8基(其中R7和R8可以相同或不同地为氢原子或低级烷基)或-N+(R9)(R10)(R11)基(其中R9、R10和R11可以相同或不同地为低级烷基)。若A为支链低级亚烷基时，R3a为氢原子以外的基团。
更佳的为如下分子式的化合物或其药学上可按受的盐或酯：
Figure C9211462000171
(I-b)其中R1为氢原子或甲基，R2为氢原子或负电荷，R3b为氢原子、羟基、氨基、低级链烷酰氨基、(低级烷基磺酰)氨基、氰基或氨甲酰基，A为直链或支链低级亚烷基；X为-N(R7)R8基(其中R7和R8可以相同或不同地为氢原子或低级烷基)或-N+(R9)(R10)R11基(其中R9、R10和R11可以相同或不同地为低级烷基)；以及如下分子式的化合物或其药学上可接受的盐或酯：
Figure C9211462000172
    (I-c)其中R1为氢原子或甲基，R2为氢原子或负电荷，R3c为卤原子、低级烷氧基、N-低级烷氨基或低级链烷酰氧基，A为直链或支链低级亚烷基，X为-N(R7)R8基(其中R7和R8可以相同或不同地为氢原子或低级烷基)或-N+(R9)(R10)R11基(其中R9、R10和R11可以相同或不同地为低级烷基)。若A为直链低级亚烷基时，R3为氢原子以外的基团。
本发明化合物的特征在于：碳代青霉烯结构2-位取代的吡咯烷的2-位侧链—低级亚烷基末端是伯、仲或叔氨基或季铵盐，同时低级亚烷基具有支链结构。
此处，“支链结构”是指分子式(I)化合物的低级亚烷基含取代基或是支链形的。特别包括低级亚烷基是有取代基的直链低级亚烷基的情况和低级亚烷基是支链低级亚烷基的情况。支链低级亚烷基可以有取代基或没有取代基。
当低级亚烷基是直链低级亚烷基时，取代基(R3)可取卤原子、羟基、低级烷氧基、低级链烷酰氧基、氨基、低级链烷酰氨基、(低级烷基磺酰)氨基、氰基或氨甲酰基。
当低级亚烷基为支链低级亚烷基时，取代基(R3)可取的是氢原子、羟基或氨甲酰基。
分子式(I)化合物的具体实施例包括诸如以下化合物。表中的缩写意义如下：
Ac：乙酰基；Et：乙基；Me：甲基。
Figure C9211462000191
Figure C9211462000192
Figure C9211462000201
Figure C9211462000211
Figure C9211462000221
Figure C9211462000231
在上述化合物中，较佳的为以下号码表示的化合物：
                   Nos. 2，4，5，6，9，11，12，13，14，16，17，18，19，20，22，23，25，26，27，28，29，30，31，32，35，36，37，38，41，43，44，48，49，53，56，57，58，59，61，62，63，64，67，70，71，72，73，74，75，76，78，79，80，84，88，89，90，91，92，94，95，99，101，102，104，105，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116和117.其中特佳的为如下化合物：No.5(5R，6S)-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-2-〔(2S，4S)-2-〔(1-羟基-2-N-
甲氨基)乙基〕吡咯烷-4-基硫代〕-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸No.6(5R，6S)-2-〔(2S，4S)-2-〔(1-氯-2-N-乙氨基)乙基〕吡咯烷-4-
基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸No.9(5R，6S)-2-〔(2S，4S)-2-(1-氨甲基-2-氨甲酰乙基)吡咯烷-4-
基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸No.12(5R，6S)-2-〔(2S，4S)-2-〔(1-氨基-1，1-三甲基)甲基〕吡咯烷
-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸No.14(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-(1-氨基-1-氰基甲基)吡咯烷-4-
基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧
酸No.16(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-(2-氨基-1-羟基)乙基吡咯烷-4-
基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧
酸No.17(1R，5S，6S)-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-2-〔(2S，4S)-2-〔(1-羟基-2-
甲氨基)乙基〕吡咯烷-4-基硫代〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-
羧酸No.18(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-〔(2-N-乙氨基-1-羟基)-乙基〕吡
咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-
烯-3-羧酸No.19(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-〔(2-N-二甲氨基-1-羟基)乙基〕
吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-
2-烯-3-羧酸No.20(1R，5S，6S)-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-2-〔(2S，4S)-2-〔(1-羟基-2-
N，N，N-三甲铵基)乙基〕吡咯烷-4-基硫代〕-1-甲基-1-碳代
青霉-2-烯-3-羧酸No.22(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-〔(1-氯-2-N-甲氨基)乙基〕吡咯
烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-
3-羧酸No.25(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-〔(1-乙酰氨基-2-氨乙基)吡咯烷
-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-
羧酸No.26(1R，5S，6S)-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-2-〔(2S，4S)-2-〔(1-
甲磺酰氨基-2-氨乙基)吡咯烷-4-基硫代〕-1-碳代青霉-2-烯-
3-羧酸No.27(1R，5S，6S)-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-2-〔(2S，4S)-2-〔(2-
N-甲氨基-1-甲磺酰氨基)乙基〕吡咯烷-4-基硫代〕-1-碳代青
霉-2-烯-3-羧酸No.28(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-(2-氨基-2-氨甲酰乙基)吡咯烷-
4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-
羧酸No.30(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-〔(1-氨乙基-2-氨甲酰乙基)吡咯
烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-
3-羧酸No.31(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-〔(1-氨甲酰甲基-2-N-甲氨基)乙
基〕吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青
霉-2-烯-3-羧酸No.32(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-〔〔1-(4-乙基哌嗪-1-基)羰甲基-
2-N-甲氨基〕乙基〕吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-
甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸No.35(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-〔(2-N，N-二甲氨基-1-吗啉代羰
甲基)乙基〕吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-
1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸No.36(1R，5S，6S)-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-2-〔(2S，4S)-2-〔〔1-
N-甲氨基-1-(哌嗪-1-基)羰甲基〕甲基〕吡咯烷-4-基硫代〕-1-
甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸No.37(1R，5S，6S)-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-2-〔(2S，4S)-2-〔(2-
N-甲氨基-1-氨磺酰氨基)乙基〕吡咯烷-4-基硫代〕-1-甲基-1-
碳代青霉-2-烯-3-羧酸No.38(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-〔1，2-二(N-甲氨基)乙基〕吡咯
烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-
3-羧酸No.48(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-〔(2-氨基-2-甲基)丙基〕吡咯烷-
4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-
羧酸No.56(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-〔(3-氨基-1-羟基)丙基〕吡咯烷-
4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-
羧酸No.57(1R，5S，6S)-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-2-〔(2S，4S)-2-(1-羟基-3-
N-甲氨基)丙基〕吡咯烷-4-基硫代〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯
-3-羧酸No.58(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-〔(3-N，N-二甲氨基-1-羟基)丙
基〕吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青
霉-2-烯-3-羧酸No.59(1R，5S，6S)-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-2-〔(2S，4S)-2-〔(1-羟基-3-
N，N，N-三甲铵)丙基〕吡咯烷-4-基硫代〕-1-甲基-1-碳代青
霉-2-烯-3-羧酸No.62(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-〔(3-氨基-2-羟丙基〕吡咯烷-4-基
硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸No.63(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-〔(2-羟基-3-N-甲氨基)丙基〕吡
咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-
烯-3-羧酸No.64(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-〔(3-N，N-二甲氨基-2-羟基)丙
基〕吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青
霉-2-烯-3-羧酸No.70(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-〔(2-氨基-3-羟基)丙基〕吡咯烷-
4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-
羧酸No.71(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-〔(3-羟基-2-N-甲氨基)丙基〕吡
咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-
烯-3-羧酸No.72(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-〔(2-N，N-二甲氨基-3-羟基)丙
基〕-吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代
青霉-2-烯-3-羧酸No.73(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-〔(3-羟基-2-N，N，N-三甲铵)丙基]吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸No.74(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-〔1，3-二(N-甲氨基)丙基〕吡咯
烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-
3-羧酸No.78(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-〔〔3-氨基-1-(4-乙基哌嗪-1-基)
羧基〕丙基〕吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-
1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸No.79(1R，5S，6S)-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-2-〔(2S，4S)-2-〔(3-
N-甲氨基-1-吗啉代羰基)丙基〕吡咯烷-4-基硫代〕-1-甲基-1-
碳代青霉-2-烯-3-羧酸No.80(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-(1，3-二氨基丙基)吡咯烷-4-基
硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸No.16(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-〔(3-氨基-3-甲基)丁基〕吡咯烷-
4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-
羧酸No.88(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-〔(3-氨基-2，2-二甲基)丙基〕吡
咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-
烯-3-羧酸No.89(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-〔(2，2-二甲基-3-N-甲氨基)丙
基〕吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青
霉-2-烯-3-羧酸No.92(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-(3-氨基-2-甲基丙基)吡咯烷-4-
基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧
酸No.94(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-(3-N-甲氨基丁基)吡咯烷-4-基
硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸No.104(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-(2-氟-3-N-甲氨基丙基)吡咯烷
-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸No.107(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-〔(1-氨甲基-3-羟基)丙基〕吡咯
烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-
烯-3-羧酸No.108(1R，5S，6S)-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-2-〔(2S，4S)-2-〔〔1-(2-羟
乙基)-2-甲氨基〕乙基〕吡咯烷-4-基硫代〕-1-甲基-1-碳代青
霉-2-烯-3-羧酸No.111(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-〔〔1-(2-氯乙基)-2-甲氨基〕乙
基〕吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代
青霉-2-烯-3-羧酸No.114(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-〔(1-氨乙基-3-羟基)丙基〕吡咯
烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-
烯-3-羧酸No.115(1R，5S，6S)-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-2-〔(2S，4S)-2-〔〔(1-(2-
羟乙基)-3-N-甲氨基〕丙基〕吡咯烷-4-基硫代〕-1-甲基-1-碳
代青霉-2-烯-3-羧酸No.116(1R，5S，6S)-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-2-〔(2S，4S)-2-〔〔(3-N，
N-二甲氨基-1-(2-羟乙基)丙基〕吡咯烷-4-基硫代〕-1-甲基
-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸No.117(1R，5S，6S)-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-2-〔(2S，4S)-2-〔〔1-(2-羟
乙基)-3-N，N，N-三甲基铵〕丙基〕-吡咯烷-4-基硫代〕-1-甲
基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
特别好的是化合物No.57，即(1R，5S，6S)-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-2-〔(2S，4S)-2-〔(1-羟基-3-甲氨基)丙基〕吡咯基-4-基硫代〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸。
下面将对本发明化合物的制备方法进行描述。
在惰性有机溶剂中，在碱的存在下，将一激活剂与下式化合物反应
Figure C9211462000311
    (II)式中R1为氢原子或甲基，R12为氢原子或羟基保护基，R20为氢原子或羧基保护基，生成式(I′)活性衍生物    (II′)式中R1、R12和R20定义如上，Y为可离去基团。
用于此反应的惰性有机溶剂可为诸如二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、苯、甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、三氯乙烷、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺，六甲基磷酰胺或这些溶剂的混合物。特别可取的为乙腈和苯。
用于此反应的碱可为诸如脂肪族叔胺如三甲胺、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N，N-二甲基苯胺、1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕十一-7-烯(DBU)或1，5-二氮杂双环〔4.3.0〕壬-5-烯(DBN)；或芳香胺如吡啶、4-N，N-二甲基氨基吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、喹啉或异喹啉。特别可取的为N，N-二异丙基乙胺和三乙胺。
用于此反应的激活剂可为诸如酸酐如三氟乙酸酐、甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐或对甲苯磺酸酐；或酰氯如甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯或氯代磷酸二苯酯。特别可取的为氯代磷酸二苯酯。
在分子式(I′)中，是可离去基团，如三氟乙酰氧基、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或二苯氧磷酸氧基。特别可取的为二苯氧磷酰氧基。
用于此反应的碱是每摩尔分子式(I)化合物1-3摩尔(以1-1.5摩尔为佳)，激活剂量是每摩尔分子式(I)化合物1—1.2摩尔。
反应通常在-40—50℃温度范围内进行，以-20—20℃为佳，通常在0.5—3小时内定量完成。
当反应完成后，按常规方法处理反应产物，定量地获得分子式(I)化合物的活性衍生物(I′)。
用上述惰性有机溶剂和碱，进行分子式(I′)活性衍生物与式(III)化合物的反应    (III)式(III)中，R13为氢原子或亚氨基保护基；R30为氢原子、卤原子、可被保护的羟基、低级烷氧基、低级链烷酰氧基、氨基、可被保护的N-低级烷氨基、N，N-二低级烷氨基、低级链烷酰氨基、芳酰氨基、(低级烷磺酰基)氨基、可被保护的氨磺酰氨基、氰基、硝基、-COOR40基团(其中R40为氢原子或低级烷基或羧基保护基)或-CON(R50)R60基(其中R50和R60可以相同或不同地各为氢原子、低级烷基，或R50和R60与邻近的氮原子连在一起，形成如下杂环基团：氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、可被保护的哌嗪基、4-低级烷基哌嗪基和吗啉代基)；A为直链或支链低级亚烷基；X1为-N(R7)R8基团(其中R70和R80可以相同或不同地各为氢原子、低级烷基或氨基、亚氨基的保护基)或-N+(R9)(R10)R11基(其中R9、R10和R11可以相同或不同地为低级烷基)，若A为直链低级亚烷基时，R30为氢原子以外的基团在上述的惰性有机溶剂及碱存在下生成式(IV)化合物
Figure C9211462000331
    (IV)其中R1、R12、R13、R20、R30、A和X1定义如上。
反应的进行按每摩尔式(I′)活性衍生物使用1—2摩尔(以1—1.5摩尔为佳)碱和1—1.2摩尔式(III)化合物。反应通常在-40～50℃温度范围内进行，以-20～20℃为佳，通常在0.5～3小时内完成。
从式(I)化合物进而可一步制得式(IV)化合物。即从式(I)化合物制得的式(I′)活性衍生物可不经分离，在同一反应体系中加入式(III)化合物进行反应，高效地制备式(IV)化合物。为了一步进行生产，每摩尔式(I)化合物使用2—4摩尔(以2.5—3摩尔为佳)碱。
反应完成后，进行常规处理，得到式(IV)粗产品，不经纯化可将此粗产品进行反应，以除去保护基团。但是，最好用结晶法或借助于诸如硅胶柱色谱法提纯粗产品(IV)。
如果需要的话，从这样得到的式(IV)化合物，通过除去羟基、氨基或亚氨基和羧基保护基团的反应，可得到式(I)化合物。
对于除去保护基团，根据保护基团的类型，方法各异。但是，可按常用方法进行，例如，用溶剂分解法，化学还原法或氢化法。
例如，在上述式(IV)中，羟基和/或氨基或亚氨基的保护基团是芳基烷氧羰基如苄氧羰基或对硝基苄氧羰基，羧基的保护基团是芳烷基如苄基、对硝基苄基或二甲苯基时，这样的保护基团可经催化加氢而除去，借助于铂催化合剂如氧化铂、铂丝或铂黑，或借助于钯催化剂如钯黑、氧化钯、钯炭或氢氧化钯—碳。
作为用于这样的催化加氢反应的溶剂，可用甲醇、乙醇、四氢呋喃、二噁烷、乙酸或这样的有机溶剂与水或与缓冲液如磷酸盐溶液的混合物。
在1—4大气压氢气流中，在0—50℃范围的温度下，反应于0.5—4小时内完成。
在上述式(IV)中，羟基和/或氨基或亚氨基的保护基团为烯丙氧羰基时，羧基的保护基团为烯丙基时，可在含烯丙基俘获剂的惰性有机溶剂中，用溶于有机溶剂的钯复合催化剂进行反应，可除去这样的保护基(W.Mc Combie et al.，J.Org.Chem.，vol.47，p.587—590(1982)；F.Guibe，ibid，vol.52，p.4,984—4,993(1987)).
对此反应有用的溶剂包括诸如水、丙酮、二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、氯仿及其溶剂混合物。
对此反应有用的钯化合物复合物包括诸如钯碳、氢氧化钯—碳、氯化钯(I)、乙酸钯(I)、四(三苯膦)钯(O)、四(三苯氧膦)钯(O)、四(三乙氧膦)钯(O)、二〔亚乙基二(二苯膦)钯(O)、四〔三(2—呋喃基)膦〕钯(O)、氯化二(三苯膦)钯(I)和乙酸二(三苯膦)钯(I)。
烯丙基俘获剂可为诸如双甲酮、甲酸、乙酸、甲酸铵、甲酸钠、2—乙基己酸钠、2—乙基己酸钾、吡咯烷、哌啶和三丁基氢化锡。
通常在-10—50℃(以0—30℃为佳)温度范围内，相对于1摩尔式(IV)化合物用0.01—0.5摩尔催化剂和1—6摩尔烯丙基俘获剂进行反应，反应通常在0.5—3小时内完成。
此外，在上述式(IV)中，羟基和/或氨基或亚氨基保护基为邻硝基苄氧羰基，羧基保护基为邻硝基苄基时，这样的保护基可用光反应来去除(Amit et al.，J.Org.Chem.，Vol.39，p.192—196(1974))。
去除保护基的反应完成后，通过常规处理，如用硅胶或吸附树脂作柱色谱层析、冷冻—干燥或结晶，可以分离得到式(I)化合物。
当式(IV)化合物3—位羧基的保护基团为低级链烷酰氧烷基如乙酰氧甲基或新戊酰氧甲基、甲氧基甲基、2，3—二氢化茚基、2—苯并〔C〕呋喃酮基时，这样的酯可在体内进行生理性水解。因此，这种化合物可不经预先去除保护基团而直接用于人体或动物。
用常规方法，可将式(I)化合物转化为药学上可接受的盐或酯。
在式(I)化合物的活性衍生物(I′)与式(III)化合物反应时，式(III)化合物可以直接使用而不保护其官能团，如吡咯烷环上的亚氨基，或吡咯烷结构2—位侧链上的取代基羟基，氨基，或氨磺酰基。在上述同样条件下，可进行活性衍生物(I′)和式(III)化合物的反应。
例如，下式化合物
Figure C9211462000351
是一重要起始物质，用以获得如下式所示化合物将此硫醇化合物和活性衍生物(I′)进行偶联反应，然后在反应液加入缓冲液如MOPS缓冲液，再在温和条件下将此混合物催化加氢，得所需化合物。
式(III)化合物的保持基团可作任意选择。为了使除去保护基以获得所需化合物的反应得率提高，使用最少的保护基是可取的。
当R1为氢原子时，式(I)的起始物质可用诸如Salzmann等方法(J.Am.Chem.Soc.，Vol.102，p.6161—6163(1981))；当R1为甲基时，可用Shih等方法(Heterocycles，Vol.21，p.29—40(1984))。
式(III)起始物质可用下法制备。
用常规方法活化化合物1的羟基，用硫代乙酸盐如硫代乙酸钾与其反应，将其转化为乙酰硫代衍生物3，接着用碱或酸水解以获得式(III)硫醇衍生物。
Figure C9211462000362
Figure C9211462000371
在上述分子式中，R14为氢原子或羟基保护基，Z为选自氢原子、溴原子、碘原子、三氟乙酰氧基、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基和对甲苯磺酰氧基所组成的一组中的可离去基团，Ac为乙酰基，R13、R30、A和X1定义如上。
具有分子式1的化合物类可按参考例中所描述的方法进行制备。
本发明化合物对各种G+菌和G-菌显示强大的抗菌活性。
为证明本发明化合物的有用性，用下面的琼脂平板稀释法测定了它们的体外抗菌活性(日本化疗学会标准方法，Chemotherapy，Vol.29，p.76—79(l981))。将一铂环量在Mueller Hinton肉汤中培养过夜的各种受试微生物接种在Mueller Hinton琼脂上(接种物量：106CFU/ml)。这样的培养基含各种浓度的抗菌剂。在37℃下培养16小时，测定最低抑菌浓度(MIC：μg/ml)。
然后，用Kropp等的方法定量分析对DHP—I敏感性(Antimi-crob.Agents Chemother.，Vol.22，p.62—70(1982))，以相对于伊米配能(Imipenem)(＝1.0)的比值表示的此数值越小，稳定性越大。
将本发明化合物的最小抑菌浓度和DHP—I敏感性与伊米配能(Imipenem)和参考例13的化合物进行了比较。结果见表1。
                               表1
                 最低抑菌浓度(MIC：μg/ml)和对DHP-1敏感性
受试微生物  实施例7 实施例8 实施例9   实施例10 实施例13 参考例13 伊米配能
 绿脓杆菌MB5002绿脓杆菌MB5178 0.781.56 0.783.13 0.781.56 0.781.56 1.563.13 6.2512.5 1.5625
 对DHP-I敏感性 0.07 0.07 0.13 0.17 0.08 0.7 1.0
本发明化合物对各种G+菌和G-菌具有极好的抗菌活性，是治疗和预防这些细菌所致人类感染性疾病的有用的抗菌剂。对本发明的抗菌剂敏感的典型病原体包括诸如葡萄球菌属、肠球菌属、埃希氏杆菌属、肠杆菌属、克雷伯氏杆菌属、沙雷氏菌属、变形杆菌属和假单胞菌属的一些菌株。本发明化合物尤其对抗甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌和抗沙纳霉素的绿脓杆菌显示极好的抗菌活性。
本发明化合物对DHP—I非常稳定，尽管其稳定性随不同的化合物而异，它们的物理化学稳定性和在水中的溶解度也很好。
小鼠药代动力学
材料和方法
小鼠药代动力学：每组3只20gddY雄性小鼠若干组，皮下注射单剂20mg/kg实施例19化合物和伊米配能。将一组3只上鼠放入代谢笼中，该笼被设计来收集不受类便污染的尿液。在给药后一定时间，按组收集血和尿样品用于生物检定。从合并的血液离心后收集血浆。
微生物测定：以枯草芽胞杆菌ATCC12432为试验菌，用标准的平皿扩散法测定样品的生物活性
          表2小鼠皮下注射实施例19和伊米配能
             20mg/kg后的药代动力学参数
抗生物                药代动力学参数
Cmax(μg/mg) Tmax(hr) T1/2(hr) AUC(μg·hr/ml)   尿回收率(0—6h)(％)
 实施例19伊米配能    29.021.5    0.180.18   0.130.12     13.89.5     62.521.5
在小鼠体内测得的皮下注射实施例19化合物和伊米配能后的药代动力学参数和尿回收率总结于表2。实施例19的化合物明显地显示出比伊米配能更好的药代动力学特征(图)。实施例19化合物的血浆半衷期(0.13hr)和曲线下面积(AUC；13.8μg·hr/ml)比伊米配能的这些数值大得多。实施例19化合物的尿回收率62.5％约为伊米配能的3倍。
通过与本发明技术领域已知的固体载体或液体辅药混合，本发明化合物可以适于非口服、口服或作用的药物制剂的形式使用。主要的给药途径是经注射或局部用药的非口服给药法(静脉内或肌肉内注射)。药物制剂包括液体制剂如注射液、糖浆剂或乳剂，固体制剂如片剂、胶囊剂或颗粒剂，及外用制剂如软膏或栓剂。这些制剂当需要时可含有添加剂如碱、助剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、吸收促进剂、表面活性剂等，这些添加剂是常用的。
添加剂包括诸如注射用蒸镏水、Ringer′s液、葡萄糖、蔗糖浆、明胶、食用油、可可脂、乙二醇、蔗糖、玉米淀粉、硬脂酸镁和滑石粉。
根据患者病情、体重、年令、性别、制剂类型、给药次数等改变剂量。但是通常给成人的活性成分每日较佳剂量为约5—50mg/kg，给儿童的每日较佳剂量为约5—25mg/kg，可一天给药一次或一天分几次给药。
本发明化合物可与DHP-I抑制剂合用，如西司他丁〔(Z)-7-(L氨基-2-羧乙硫基)-2-(2，2-二甲基环丙烷甲酰胺)-2-庚酸钠〕(日本未审查专利出版物No.81518/1981；欧洲专利No.28,778；J.Med.Chem.，vol.30，p.1074(1987)).
下面借助实施例和参考实施例对本发明作更详细的描述，但不应理解为本发明被认为是限于这些实施例和参考实施例。
除非另外提出，这里所用的柱层析用硅胶为WakogelTM C-300(Wakojunyaku)，柱层析用反相硅胶为IC-SORBTM SP-B-ODS(Chemco)。对于高压液相色谱法，用JASCO800系列(NipponBunko)。当用二甲亚砜-d6或氯仿-d溶液测量NMR谱时，用四甲基硅烷(TMS)作内标；当用氧化氘溶液测量时，用2，2-二甲基-2-硅杂戊烷-5-磺酸盐(DSS)作内标。用XL-200(200MHz；Varian)型分光计测定，全部δ值表示为ppm。
用于NMR测定的缩写符号意义如下：
S：单峰
d：双重峰
t：三重峰
q：四重峰
ABq：AB型四重峰
dd：dd峰
m：多重峰
br：宽峰
J：偶合常数
Hz：赫兹
DMSO-d6：氘代二甲亚砜
CDCl3：氘代氯仿
D2O：重水
本文所用的缩写具有如下意义：
Ac：乙酰基
Boc：叔丁氧羰基
Bzl：苄基
Et：乙基
Ms：甲磺酰基
Me：甲基
MOPS：3-吗啉代丙磺酸盐
PNB：对硝基苄基
PNZ：对硝基苄氧羰基
PMB：对甲氧苄基
TBS：叔丁基二甲基甲硅烷基
Tr：三苯甲基
Ts：对甲苯磺酰基
实施例1
(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-(1-氨基甲基-2-氨基甲酰基)-乙基吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳杂青霉-2-烯-3-羧酸
Figure C9211462000411
在搅拌下对在参考例1—6中所制备的化合物(300mg，0.58mmol)在甲醇(50ml)的冰冷溶液中，加入1N的氢氧化钠水溶液(0.58ml)在室温下搅拌该溶液1小时。再次冷却该反应混合物，并加入1N盐酸水溶液(0.64ml)，真空下浓缩。对残余物加入乙酸乙酯(50ml)，用水和饱和氯化钠水溶液顺序洗涤混合物。在无水硫酸钠上干燥之后，在真空下移去溶剂，给出粗制品(2S，4S)-2-〔2-氨基甲酰基-1-(对-硝基苄氧基羰基氨基甲基)乙基〕-4-巯基-N-(P-硝基苄氧基羰基)吡咯烷(290mg)。
IR(KBr)cm-1：3330，2920，1700，1605，1520，1400，1340
对于(1R，5S，6S)-2-二苯基磷酰氧基-6-〔〔(1R)-1-羟基-乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯(344.8mg，0.58mmol)在乙腈(12ml)的冰冷溶液中，在氮气氛下加入N，N-二异丙基乙胺(0.1ml，0.58mmol)，然后滴加入在乙腈(5ml)中的上述化合物(290mg)。在5℃下搅拌过夜后，对该反应混合物加入乙酸乙酯(100ml)。用水和饱和氯化钠水溶液顺次洗涤该有机层。在无水硫酸钠上干燥后，真空下除去该溶剂。以硅胶柱色谱法处理残余物(氯仿∶甲醇＝80∶1)，给出(1R，5S，6S)-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-2-〔(2S，4S)-2-〔2-氨基甲酰基-1-(对-硝基苄氧基羰基氨基甲基)乙基〕-N-(对硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯(290mg，产率：61.2％)。IR(KBr)cm-1：3420，1770，1700，1605，1520，1345NMR(CDCl3)δ：
1.2 8(3H，d，J＝8.0Hz)，1.33(3H，d，J＝7.0Hz)，1.60(2H，br)，
1.90-2.60(5H，m)，3.00-3.60(4 H，m)，4.00-4.30(3H，m)，
5.20(4H，m)，5.50(2H，br)，7.53(4H，d，J＝8.0Hz)，
7.64(2H，d，J＝8.0Hz)，8.20(4H，d，J＝8.0Hz)，
8.22(2H，d，J＝8.0Hz)3)
Figure C9211462000431
在氢气氛下搅拌在0.1M MOPS缓冲液(pH7.0，10ml)中的10％的钯-碳(300mg)的悬浮液达1小时，过滤收集并水洗该催化剂。对上述化合物(283mg，0.35mmol)在四氢呋喃(10ml)和0.1MMOPS缓冲液(pH7.0，10ml)的混合物中的溶液，加入生成的催化剂，并在室温氢气下搅拌该混合物2小时。滤出催化剂，真空下除去四氢呋喃。以乙酸乙酯和氯仿连续洗涤该含水残余物，滤出少量不溶物。真空下浓缩滤液，并以反相柱色谱法(水中15％甲醇)提纯，冻干后给出标题化合物(81.96mg，得率：57.43％)。
IR(KBr)cm-1：3400，1750，1680，1590，1390，1280
NMR(D2O)δ：
    1.28(3H，d，J＝8.0Hz)，1.33(3H，d，J＝8.0Hz)，1.60(2H，m)，
    2.00-2.40(3H，m)，2.60-3.50(4H，m)，3.60-4.30(6H，m)
UVλmax(0.1M MOPS 缓冲液，pH7.0)：298nm(ε＝8623)
实施例2
(5R，6S)-2〔(2S，4S)-2-〔1-氨基甲基-2-氨基甲酰基)乙基-吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
从实施例1—1所制的硫醇(190mg，0.39mmol)和以与实施例1—2同样的方法制得的(5R，6S)-2-二苯氧基磷酰氧基-6-〔(1R)-1-羟基-乙基〕-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯(189.3mg，0.39mmol)中得到(5R，6S)-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-2-〔(2S，4S)-2-〔2-氨基甲酰基-1-(对-硝基苄氧基羰基)-吡咯烷-4-基硫代〕-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯(164mg，得率：51.1％)。
IR(KBr)cm-1：3400，1770，1700，1520，1340
NMR(CDCl3)δ：
     1.38(3H，d，J＝8.0Hz)，1.60(2H，br)，1.90-2.60(5H，m)，
     3.00-3.60(4H，m)，4.00-4.40(3H，m)，5.30(4H，m)，
     5.55(2H，br)，7.54(4H，d，J＝8.0Hz)，7.66(2H，d，J＝8.0Hz)，
     8.24(4H，d，J＝8.0Hz)，8.28(2H，d，J＝8.0Hz)2)
Figure C9211462000451
以与实施例1—3同样的方法从上述化合物(120mg)获得标题化合物(46.86mg，得率：78.4％)。
IR(KBr)cm-1：3420，1760，1680，1600，1400，1200，1050
NMR(D2O)δ：
    1.30(3H，d，J＝8.0Hz)，1.70(2H，m)，2.00-2.40(3H，m)，
    2.50-3.45(4H，m)，3.60-4.30(6H，m)
UVλmax(0.1M MOPS 缓冲液，pH7.0)：299nm(ε＝5250)
实施例3
(1R，5S，6S)-2-〔(2R，4S)-2-(2-氨基-2-氨基甲酰基)乙基-吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
1)
Figure C9211462000452
对在参考例2中所制备的(2R，4S)-N-烯丙氧基羰基-2-(2-烯丙氧基羰基氨基-2-氨基甲酰基乙基)-4-三苯基甲基硫代吡咯烷(120mg，0.2mmol)在二氯甲烷(0.15ml)中的冰冷溶液，在氮气氛下，持续加入三氟乙酸(0.5ml)和三乙基硅烷(0.04ml，0.25mmol)，在同样温度下，搅拌该溶液15分钟。在真空下除去溶剂后，在残余物中加入乙酸乙酯(30ml)。相继以1N磷酸盐缓冲液(pH5.5)和水洗涤有机层后，在无水硫酸钠上干燥。真空除去溶剂后，以硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)提纯残余物，给出硫醇化合物，(1R，5S，6S)-2-〔(2R，4S)-N-烯丙氧基-羰基-2-(2-烯丙氧基羰基氨基-2-氨基甲酰基)乙基-吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯(70mg，得率：69％)。
以似例1—2的同样方法，得到(1R，5S，6S)2-苯氧磷酰氧基-6-〔(1R)-1-羟乙基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯(90mg，0.18mmol)。
IR(KBr)cm-1：3420，2970，1775，1790，1540，1445，1410，1325，
                1275，1205，1135，1045，770
NMR(CDCl3)δ：
    1.25(3H，d，J＝7.0Hz)，1.36(3H，d，J＝7.0Hz)，
    1.55-1.80(1H，m)，1.80-2.10(1H，m)，2.15-2.55(2H，m)，
    2.55-2.75(2H，m)，3.10-3.55(3H，m)，3.55-3.80(2H，m)，
    3.90-4.40(5H，m)，4.40-4.90(6H，m)，5.00-5.60(6H，m)，
    5.60-5.80(1H，m)，5.80-6.20(3H，m)
2)
Figure C9211462000461
对上述化合物(60mg，0.099mmol)在二氯甲烷中(1ml)的冰冷溶液，在氮气氛下相继加入水(0.01ml，0.553mmol)，双(三苯基膦)二氯化钯(3mg，0.0043mmol)和三丁基氢化锡(0.18ml，0.669mmol)。在同样的温度下搅拌该混合物5分钟，然后在室温下搅拌30分钟。对此混合物加入二氯甲烷(10ml)，并以水(3×10ml)萃取。相继以二氯甲烷和乙酸乙酯洗涤该含水层，并在真空下浓缩。由反相柱色谱法(水中0—15％甲醇)提纯该残余物，冻干后给出标题化合物(11mg，得率：28％)。
IR(KBr)cm-1：3430，1750，1675，1605，1445，1380
NMR(D2O)δ：
    1.17(3H，d，J＝8.0Hz)，1.24(3H，d，J＝7.0Hz)，
    1.50-1.80(1H，m)，1.80-2.20(2H，m)，2.55-2.85(1H，m)，
    2.85-3.20(1H，m)，3.20-4.10(5H，m)，4.10-4.30(2H，m)
UVλmax(0.1M MOPS 缓冲液，pH7.0)：299nm(ε＝9320)
实施例4
(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-(1-乙酰氨基-2-氨基)乙基-吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
1)
对参考实施例3制备的(2S，4S)-4-乙酰基硫代-N-烯丙氧基羰基-2-(1-乙酰氨基-2-烯丙氧羰基-氨基)乙基吡咯烷(100mg，0.26mmol)在甲醇(2ml)中的冰冷溶液，加入2N氢氧化钠水溶液(0.18ml，0.36mmol)，搅拌该溶液1小时。加入6N盐酸水溶液(0.06ml，0.36mmol)后，以二氯甲烷稀释该混合物，并以饱和氯化钠水溶液洗涤。在无水硫酸钠上干燥有机层，真空下浓缩给出(2S，4S)-2-(1-乙酰氨基-2-烯丙氧基羰基氨基)乙基-N-烯丙氧基羰基-4-巯基吡咯烷。对上述化合物和(1R，5S，6S)-2-二苯氧基磷酰氧基-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯(182mg，0.36mmol)在乙腈(2ml)中的溶液，在-10℃加入二异丙基乙胺(63ml，0.36mmol)，在同样温度下搅拌该混合物6小时。以乙酯乙酯稀释该反应混合液，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。在无水硫酸镁上干燥后，真空下除去溶剂。由制备型薄层层析法(E.Merck#5717，2.0mm，10×20cm，由乙酸乙酯展开)给出(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-(1-乙酰氨基-2-烯丙氧基羰基氨基)乙基-吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯(105mg，得率：65％)。
NMR(CDCl3)δ：
    1.26(3H，d，J＝8.0Hz)，1.34(3H，d，J＝8.0Hz)，1.96(3H，s)，
    4.60(6H，m)，5.10-5.60(6H，m)，5.80-6.10(3H，m)
2)
Figure C9211462000481
在氮气氛下对上述化合物(105mg，0.17mmol)、水(20ml)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(2.2mg，0.003mmol)，加入三丁基氢化锡(0.26ml，1.02mmol)。在室温下搅拌1小时后，以水(10ml)和氯仿(10ml)稀释该混合物，强力搅拌。分离出水层，用水(10ml)萃取该有机层。再用氯仿(10ml)洗涤该混合的水层，真空浓缩。由ODS柱色谱法(YMC.GELTM，AQ—120—S50，20ml，20％水中甲醇)提纯该残余物，冻干后给出标题化合物(19mg，得率：27％)。
NMR(D2O)δ：
    1.12(3H，d，J＝6.0Hz)，1.22(3H，d，J＝6.0Hz)，1.38(2H，m)，
    2.06(3H，s)，2.46(1H，m)，2.80-3.46(6H，m)，3.78(1H，m)，
    4.22(3H，m)
    UVλmax(H2O)：301nm(ε＝8668)
实施例5
(1R，5S，6S)-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基-2-〔(2S，4S)-2-(1-甲磺酰氨基-2-氨基)乙基-吡咯烷-4-基硫代〕-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸钠
Figure C9211462000491
对在参考实施例4中制备的(2S，4S)-4-巯基-N-(对-硝基苄氧基羰基)-2-〔1-甲磺酰氨基-2-(对-硝基苄氧基羰基氨基)乙基〕吡咯烷(253mg，0.42mmol)和(1R，5S，6S)-2-二苯氧基磷酰氧基-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄基酯(226mg，0.38mmol)在乙腈(5ml)中的冰冷溶液。加入二异丙基乙胺(74ml，0.42mmol)，并搅拌该混合液1小时。乙酸乙酯稀释该反应混合液，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。无水硫酸镁上干燥后，真空除去溶剂。以硅胶柱色谱法(30ml，乙酸乙酯中的50％甲醇)提纯该残余物，给出(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-〔1-甲磺酰氨基-2-(对-硝基苄氧基羰基氨基)乙基〕吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟基-乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯(240mg，得率61％)
NMR(CDCl3)δ：
    1.28(3H，d，J＝6.0Hz)，1.38(3H，d，J＝6.0Hz)，2.86(3H，s)，
    5.24(4H，br s)，5.28(1H，d，J＝12.0Hz)，
    5.50(1H，d，J＝1 2.0Hz)，7.56(4H，m)，
    7.68(2H，d，J＝10.0Hz)，8.24(6H，m)
2)
Figure C9211462000501
以与实施例1—3同样方法从上述化合物(240mg，0.26mmol)获得标题化合物(46mg，得率：39％)。
NMR(D2O)δ：
    1.18(3H，d，J＝6.0Hz)，1.28(3H，d，J＝6.0Hz)，3.16(3H，s)
    UVλmax(H2O)：300nm(ε＝6164)
实施例6
(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-(1-氨基-1-氰基)甲基-吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
1)
Figure C9211462000511
以与实施例1—1同样方法，从参考实施例5制备的(2S，4R)-4-乙酰基硫代-2-(1-氰基-1-对-硝基苄氧基-羰基氨基)甲基-N-(对-硝基苄氧基羰基)-吡咯烷(88.1mg，0.158mmol)获得(2S，4R)-2-(1-氰基-1-对硝基-1-对-硝基苄氧基羰基氨基)-甲基-4-巯基-N-(对硝基苄氧基羰基)-吡咯烷，作为粗制品。
以与实施例1—2同样的方法，从上述化合物和(1R，5S，6S)-2-二苯氧基磷酰氧基-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯(93mg，0.158mmol)获得(1R，5S，6S)-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-2-〔(2S，4R)-N-(对-硝基苄氧基羰基)-2-(1-氰基-1-对-硝基苄氧基羰基氨基甲基)吡咯烷-4-基硫代〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯(103.8mg，得率：76.4％)。
IR(KBr)cm-1：3400，1760，1700
NMR(CDCl3)δ：
    1.21(3H，d，J＝7.0Hz)，1.30(3H，d，J＝7.0Hz)，
    1.90-2.10(2H，m)，2.8 0-3.50(4H，m)，4.20(2H，m)，
    2.16(2H，s)，5.12&5.42(总共2H，每个ABq，J＝13.0Hz)，
    5.58(1H，m)，.42(2H，d，J＝8.0Hz)，7.58(2H，d，J＝
    8.12(4H，d，J＝8.0Hz)
2)
以与实施例1—3同样方法从上述化合物(103.8mg，0.121mmol)获得标题化合物(18.2mg，得率41.1％)。
IR(KBr)cm-1：3400，2250，1760，1600，1400
NMR(CDCl3)δ：
    1.21(3H，d，J＝7.0Hz)，1.29(3H，d，J＝7.0Hz)，1.85(1H，m)，
    2.65(1H，m)，3.05(1H，m)，3.10(1H，m)，3.40(3H，m)，
    4.05(1H，m)，4.25(2H，m)
UVλmax(0.1M MOPS缓冲液，pH7.0)：301nm(ε＝8400)
实施例7
(1R，5S，6S)-2-〔(2R，4S)-2-(3-氨基-2-甲基)丙基-吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸非对映异构体A
    1)
Figure C9211462000523
以与实施例1—1和1—2同样的方法，从参考实施例6制备的(2R，4S)-4-乙酰基硫代-2-〔(2-甲基-3-对-硝基苄氧基羰基氨基)丙基〕-N-(对-硝基苄氧基羰基)吡咯烷(590mg，1.03mmol)和(1R，5S，6S)-2-二苯氧基磷酰氧基-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯(610mg，1.03mmol)获得(1R，5S，6S)-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基-2-〔(2R，4S)-2-〔2-甲基-3-(对-硝基苄氧基羰基氨基)丙基〕-N-(对硝基苄氧基羰基)-吡咯烷-4-基硫代〕-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯非对映体A(极性较低化合物，120mg，得率：13％)和对映体B(极性化合物，130mg，得率：14％)。
非对映异构体A：
IR(KBr)cm-1：3420，1770，1705，1520，1345，1210，1110
NMR(CDCl3)δ：
    0.96(3H，m)，1.28(3H，d，J＝7.0Hz)，1.37(3H，d，J＝7.0Hz)，
    1.40-2.40(6H，m)，2.40-2.70(1H，m)，2.90-3.90(6H，m)，
    3.90-4.55(4H，m)，5.10-5.55(7H，m)，
    7.52(4H，d，J＝7.0Hz)，7.66(2H，d，J＝9.0Hz)，8.23(6H，m)
非对映体B：
IR(KBr)cm-1：3410，1770，1700，1520，1345，1205，1135
NMR(CDCl3)δ：
    0.96(3H，m)，1.28(3H，d，J＝8.0Hz)，1.37(3H，d，J＝7.0Hz)，
    1.55-2.20(6H，m)，2.50-2.80(1H，m)，2.80-3.80(5H，m)，
    3.80-4.40(4H，m)，4.80-5.60(7H，m)，
    7.52(4H，d，J＝8.0Hz)，7.67(2H，d，J＝9.0Hz)，
    8.26(6H，m)
2)
Figure C9211462000531
以与实施例1—3同样的方法，从上述非对映体A(120mg，0.137mmol)获得标题化合物(8mg，得率：15％)。
IR(KBr)cm-1：3400，2960，1755，1590，1395
NMR(D2O)δ：
    0.92(3H，d，J＝7.0Hz)，1.12(3H，d，J＝7.0Hz)，
    1.20(3H，d，J＝7.0Hz)，1.40-2.00(5H，m)，
    2.50-3.00(3H，m)，3.10-3.40(3H，m)，3.60-3.80(2H，m)，
    4.00-4.20(2H，m)
UVλmax(0.1M MOPS缓冲液，pH7.0)：298nm(ε＝5950)
实施例8
(1R，5S，6S)-2-〔(2R，4S)-2-〔(3-氨基-2-甲基)丙基〕-吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸非对映体B
以与实施例1—3同样的方法，从实施例7—1制备的(1R，5S，6S)-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基-2〔(2R，4S)-2-〔2-甲基-3-(对-硝基苄氧基羰基氨基)丙基〕-N-(对-硝基苄氧基羰基)吡咯烷-4-基硫代〕-1-碳杂青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯非对映体B(130mg，0.148mmol)获得标题化合物(21mg，得率：37％)。
IR(KBr)cm-1.3400，1755，1585，1390
NMR(D2O)δ：
    0.98(3H，d，J＝6.0Hz)，1.15(3H，d，J＝7.0Hz)，
    1.23(3H，d，J＝7.0Hz)，1.30-2.00(5H，m)，
    2.50-3.00(3H，m)，3.00-3.60(3H，m)，3.65-3.90(2H，m)，
    4.10-4.25(2H，m)
UVλmax(0.1M MOPS缓冲液，pH7.0)：298nm(ε＝7250)
实施例9
(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-〔(3-氨基-1-羟基)丙基〕吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸非对映体A
1)
Figure C9211462000551
以与实施例1—1和1—2同样的方法，从参考实施例7—6制备的(2S，4S)-4-乙酰基硫代-N-(对硝基苄氧基羰基)-2-〔(3-对硝基苄氧基羰基氨基-1-羟基)丙基〕-吡咯烷非对映体B(259mg，0.45mmol)和对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-二苯氧基磷酰氧基-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸酯(267mg，0.45mmol)，获得(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-N-对硝基苄氧基羰基-2-〔(3-对硝基苄氧基羰基氨基-1-羟基)丙基〕吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯非对映体A(271mg，得率：68％)。IR(KBr)cm-1：3400，1770，1700，1600，1520，1350NMR(CDCl3)δ：
1.26(3H，d，J＝4.0Hz)，1.37(3H，d，J＝4.0Hz)，
1.44-1.82(2H，m)，2.20-2.70(2H，m)，3.00-3.70(6H，m)，
3.84(1H，m)，3.94-4.35(4H，m)，5.00-5.30(5H，m)，
5.54(1H，d，J＝7.0Hz)，7.51(2H，d，J＝5.0Hz)，
7.52(2H，d，J＝5.0Hz)，7.65(2H，d，J＝5.0Hz)，
8.19(2H，d，J＝5.0Hz)，8.20(2H，d，J＝5.0Hz)，
8.21(2H，d，J＝5.0Hz)2)
Figure C9211462000561
在氢气氛下搅拌0.1M MOPS缓冲液(pH7.0，10ml)中的10％钯-碳(135mg)的悬浮液30分钟，然后过滤收集并水洗该催化剂。对上述化合物(270mg，0.307mmol)在四氢呋喃(30ml)和0.1MMOPS缓冲液(pH7.0，30ml)中的溶液加入上述催化剂，在室温及氢气下搅拌混合物2小时。滤出该催化剂，浓缩滤液达约10ml体积。过滤除去生成的沉淀后，滤液再浓缩至约5ml，用碳酸氢钠水溶液调节该滤液至pH8.0，以非离子型吸附树脂柱层析法(DI-AIONTMHP—20SS，5—10％水中甲醇)，冻干后给出标题化合物(35mg，得率：30％)。IR(KBr)cm-1：3400，2950，1760，1730，1600，1400NMR(D2O)δ：
1.16(3H，d，J＝5.0Hz)，1.24(3H，d，J＝5.0Hz)，
1.60-1.94(2H，m)，2.24-2.64(2H，m)，2.74-3.00(2H，m)，
3.00-3.25(3H，m)，3.25-3.44(2H，m)，3.64-3.83(2H，m)，
4.06-4.30(2H，m)UVλmax(0.1M MOPS缓冲液，pH7.0)：297nm(ε＝4870)
实施例10
(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-〔(3-氨基-1-羟基)丙基〕-吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸酸非对映体B
1)
以与实施例1—1和1—2同样的方法，从在参考实施例7—6中制备的(2S，4S)-4-乙酰基硫代-N-对-硝基苄氧基羰基-2-〔(3-对-硝基苄氧基羰基氨基-1-羟基)丙基〕吡咯烷非对映体A(357mg，0.62mmol)和对-硝基苄基(1R，5S，6S)-2-二苯氧基磷酰氧基-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸酯(239mg，0.62mmol)，获得(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-N-对-硝基苄氧基羰基-2-〔(3-对-硝基苄氧基羰基氨基-1-羟基)丙基〕吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄脂非对映体B(364mg，得率67％)。
IR(KBr)cm-1：3400，1770，1700，1600，1520，1340
NMR(CDCl3)δ：
    1.26(3H，d，J＝4.0Hz)，1.34(3H，d，J＝4.0Hz)，
    1.40-1.80(2H，m)，2.26-2.50(2H，m)，3.10-3.70(6H，m)，
    3.90-4.36(5H，m)，5.04-5.30(5H，m)，
    5.50(1H，d，J＝7.0Hz)，7.48(2H，d，J＝5.0Hz)，
    7.49(2H，d，J＝5.0Hz)，7.65(2H，d，J＝5.0Hz)，
    8.18(2H，d，J＝5.0Hz)，8.19(2H，d，J＝5.0Hz)，
    8.20(2H，d，J＝5.0Hz)
2)
Figure C9211462000581
按实施例9同样的方法，从上述化合物(363mg，0.413mmol)得到标题化合物(50mg，得率：31％)。
IR(KBr)cm-1：3400，2960，1760，1730，1600，1400
NMR(D2O)δ：
    1.18(3H，d，J＝5.0Hz)，1.26(3H，d，J＝5.0Hz)，
    1.40-2.10(3H，m)，2.44(1H，m)，2.92(1H，m)，
    3.00-3.30(4H，m)，3.30-3.46(2H，m)，3.68-3.86(2H，m)，
    4.12-4.30(2H，m)
UVλmax(0.1M MOPS缓冲液，pH7.0)：298nm(ε＝5730)
实施例11
(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-(1，3-二氨基丙基)-吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸二氢氯化物    1)
按实施例1—1和1—2同样的方法，从参考例8制得的(2S，4S)-4-乙酰硫代-N-对硝基苄氧羰基-2-(1，3-二叠氮基-丙基)吡咯烷(560mg，1.25mmol)和(1R，5S，6S)-2-二苯氧基磷酰氧基-6-〔(1R)-1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(743mg，1.25mmol)对硝基苄酯(743mg，1.25mmol)，得到(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-N-对硝基苄氧羰基-2-(1，3-二叠氮基丙基)吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯(889mg，得率：95％)。
IR(KBr)cm-1：3450，2100，1770，1700，1600，1520，1340
NMR(CDCl3)δ：
    1.25(3H，d，J＝6.0Hz)，1.34(3H，d，J＝6.0Hz)，
    1.42-1.84(2H，m)，1.98(1H，m)，2.34(1H，m)，
    2.48-3.10(2H，m)，3.10-3.72(5H，m)，3.82-4.52(4H，m)，
    5.13(1H，d，J＝12.0Hz)，5.22(1H，d，J＝12.0Hz)，
    5.36(1H，d，J＝12.0Hz)，5.52(1H，d，J＝12.0Hz)
2)
按实施例9同样的方法，用盐酸将溶液调节至pH6.5并冷冻干燥，从上述化合物(336mg，0.448mmol)得到标题化合物(16mg，得率：8％)。
IR(KBr)cm-1：3400，2950，1750，1730，1600，1400
NMR(D2O)δ：
    1.11(3H，d，J＝6.0Hz)，1.17(3H，d，J＝6.0Hz)，
    1.50-2.1 4(3H，m)，2.50(1H，m)，2.80-3.14(2H，m)，
    3.20-3.38(2H，m)，3.40-3.92(5H，m)，4.04-4.30(2H，m)
UVλmax(0.1M MOPS缓冲液，pH7.0)：298nm(ε＝4894)
实施例12
(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-〔(2-氨基-1-羟基)乙基〕吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸一氢氯化物
非对映异构体A
    1)
Figure C9211462000601
按实施例1—1和1—2同样的方法，从参考例9制得的(2S，4S)-4-乙酰硫基-N-烯丙氧羰基-2-(2-烯丙氧羰基氨基-1-羟基)乙基吡咯烷非对映体B(165mg，0.368mmol)和(1R，5S，6S)-2-二苯氧基磷酰氧基-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(184mg，0.368mmol)，得到(1R，5S，6S)-N-烯丙氧羰基-2-(2-烯丙氧羰基氨基-1-羟基)乙基吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯非对映体B(105mg，得率：50％)。
IR(KBr)cm-1：3400，2950，1770，1700，1650，1540，1410
NMR(CDCl3)δ：
    1.27(3H，d，J＝6.0Hz)，1.35(3H，d，J＝6.0Hz)，2.08(1H，m)，
    2.45(1H，m)，2.71-3.72(7H，m)，3.83-4.39(4H，m)，
    4.45-4.90(6H，m)，5.09-5.55(6H，m)，5.80-6.09(3H，m)
2)
按实施例3—2同样的方法，用盐酸调节溶液pH为6.8并冷冻干燥，从上述化合物(1.5mg，0.181mmol)得到标题化合物(11mg，得率：12％)。
IR(KBr)cm-1：3400，2950，1750，1730，1600，1390
NMR(D2O)δ：
    1.12(3H，d，J＝7.0Hz)，1.18(3H，d，J＝7.0Hz)，1.70(1H，m)，
    2.48(1H，m)，2.90(1H，m)，3.00-3.68(6H，m)，3.83(1H，m)，
    3.96-4.24(3H，m)
UVλmax(0.1M MOPS缓冲液，pH7.0)：300nm(ε＝4760)
实施例13
(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-〔(2-氨基-1-羟基)乙基〕吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸的氢氯化物
非对映体B
Figure C9211462000621
按实施例1—1和1—2同样的方法，从参考例9制得的(2S，4S)-4-乙酰硫基-N-烯丙氧羰基-2-(2-烯丙氧羰基氨基-1-羟基)乙基吡咯烷非对映体A(183mg，0.491mmol)和(1R，5S，6S)-2-二苯氧基磷酰氧基-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(245mg，0.491mmol)，得到(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-N-烯丙氧羰基-2-(2-烯丙氧羰基氨基-1-羟基)乙基吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯非对映体A(164mg，得率：58％)。
IR(KBr)cm-1：3400，2950，1780，1700，1650，1540，1410
NMR(CDCl3)δ：
    1.26(3H，d，J＝7.0Hz)，1.34(3H，d，J＝7.0Hz)，1.82(1H，m)，
    2.60(1H，m)，3.00-3.62(7H，m)，3.78(1H，m)，
    3.94-4.36(3H，m)，4.46-4.92(6H，m)，5.16-5.68(6H，m)，
    5.76-6.14(3H，m)
2)
按实施例3—2同样的方法，用盐酸调节溶液pH为6.8并冷冻干燥，从上述化合物(164mg，0.283mmol)得到标题化合物(10mg，得率：8％)。
IR(KBr)cm-1：3400，2950，1740，1730，1600，1390
NMR(D2O)δ：
    1.12(3H，d，J＝7.0Hz)，1.19(3H，d，J＝7.0Hz)，1.60(1H，m)，
    2.52(1H，m)，2.92(1H，m)，3.08-3.70(6H，m)，
    3.80-4.06(2H，m)，4.08-4.20(2H，m)
UVλmax(0.1M MOPS缓冲液，pH7.0)：299nm(ε＝5390)
实施例14
(1R，5S，6S)-2-〔(2R，4S)-2-〔(3-氨基-2，2-二甲基)丙基〕吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
1)
Figure C9211462000631
按实施例1—1和1—2同样的方法，从参考例10制得的(2R，4S)-4-乙酰硫基-2-〔2，2-二甲基-3-(对硝基苄氧羰基氨基)丙基〕-N-对硝基苄氧羰基吡咯烷(290mg，0.493mmol)和(1R，5S，6S)-2-二苯氧磷酰氧基-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯(300mg，0.505mmol)，得到(1R，5S，6S)-2-〔(2R，4S)-2-〔(2，2-二甲基-3-对硝基苄氧羰基氨基)丙基〕-N-对硝基苄氧羰基吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯(350mg，得率：80％)。
IR(KBr)cm-1：3420，2960，1775，1700，1605，1520，1400，1345，
                1205，1140，1105，850，735
NMR(CDCl3)δ：
    0.90(6H，s)，1.28(3H，d，J＝7.0Hz)，1.37(3H，d，J＝6.0Hz)，
    1.50-1.90(4H，m)，2.70(1H，m)，3.00(1H，m)，
    3.10-3.65(4H，m)，3.66(1H，m)，4.27(2H，m)，
    3.92(2H，m)，5.10-5.60(6H，m)，6.48(1H，m)，
    7.52(4H，m)，7.66(2H，d，J＝8.0Hz)，8.22(6H，m)
2)
Figure C9211462000641
按实施例1—3同样的方法，从上述化合物(320mg，0.359mmol)得到标题化合物(53mg，得率：37％)。
IR(KBr)cm-1：3420，2960，1750，1590，1380，1255
NMR(D2O)δ：
    0.96&0.98(总共6H，每个s)，1.16(3H，d，J＝7.0Hz)，
    1.24(3H，d，J＝7.0Hz)，1.65(2H，d，J＝6.0Hz)，2.56(1H，m)，
    2.77(2H，s)，2.96(1H，m)，3.10-3.65(4H，m)，
    3.65-3.80(2H，m)，4.10-4.30(2H，m)
UVλmax(0.1M MOPS缓冲液，pH7.0)：298nm(ε＝6830)
实施例15
(1R，5S，6S)-2-〔(2R，4S)-2-〔(2，2-二甲基-3-N-甲氨基)丙基〕吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
1)
Figure C9211462000651
按实施例1—1和1—2同样的方法，从参考例11制得的(2R，4S)-4-乙酰硫基-2-〔(2，2-二甲基-3-N-甲基-N-对硝基苄氧羰基氨基)丙基〕-N-对硝基苄氧羰基吡咯烷(310mg，0.514mmol)和(1R，5S，6S)-2-二苯氧磷酰氧基-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯(310mg，0.521mmol)，得到(1R，5S，6S)-2-〔(2R，4S)-2-〔(2，2-二甲基-3-N-甲基-N-对硝基苄氧羰基氨基)丙基〕-N-对硝基苄氧羰基吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯(470mg，得率：定量)。
IR(KBr)cm-1：3440，2960，1770，1700，1605，1520，1400，1245，
                1205，1140，1105，855，735
NMR(CDCl3)δ：
    0.92&1.02(总共6H，每个brs)，1.27(3H，d，J＝7.0Hz)，
    1.37(3H，d，J＝7.0Hz)，1.55-1.90(4H，m)，2.67(1H，m)，
    3.02(3H，br s)，3.05-3.50(5H，m)，3.56(1H，m)，
    4.02(2H，m)，4.28(2H，m)，5.00-5.55(6H，m)，
    7.52(4H，d，J＝8.0Hz)，7.66(2H，d，J＝8.0Hz)，
    8.23(6H，d，J＝8.0Hz)2)
Figure C9211462000661
按实施例1—3同样的方法，从上述化合物(460mg，0.508mmol)得到标题化合物(108mg，得率：52％)。
IR(KBr)cm-1：3420，2960，1750，1595，1390，1250，1095
NMR(D2O)δ：
    1.00&1.02(总共6H，每个s)，1.17(3H，d，J＝7.0Hz)，
    1.25(3H，d，J＝6.0Hz)，1.70(2H，d，J＝7.0Hz)，
    2.45-2.70(1H，m)，2.63(3H，s)，2.84(2H，s)，3.01(1H，m)，
    3.20-3.45(4H，m)，3.65-3.85(2H，m)，4.10-4.30(2H，m)
UVλmax(0.1M MOPS缓冲液，pH7.0)：297nm(ε＝6580)
实施例16
(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-(1-氨甲基-3-羟基)丙基吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸非对映体B
Figure C9211462000662
按实施例1—1和1—2同样的方法，从参考例12制得的(2S，4S)-4-乙酰硫基-2-(1-氨甲基-3-羟基)丙基〕-N-对硝基苄氧羰基吡咯烷非对映体A(319mg，0.54mmol)和(1R，5S，6S)-2-二苯氧磷酰氧基-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯(320mg，0.54mmol)，得到(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-〔(1-氨甲基-3-羟基丙基〕-N-对硝基苄氧羰基吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯非对映体B(217mg，得率：45％)。
IR(KBr)cm-1：3420，1770，1700，1605，1520，1345，1205，1140，
                1110，850，735
NMR(CDCl3)δ：
    1.27(3H，d，J＝6.0Hz)，1.36(3H，d，J＝7.0Hz)，
    1.50-1.80(3H，m)，2.00(1H，m)，2.32(1H，m)，2.50(1H，m)，
    3.10-3.40(5H，m)，3.51(1H，m)，3.76(2H，m)，
    4.10-4.30(4H，m)，5.18(2H，s)，5.20(2H，s)，
    5.29(1H，d，J＝14.0Hz)，5.52(1H，d，J＝14.0Hz)，
    7.49(2H，d，J＝8.0Hz)，7.50(2H，d，J＝8.0Hz)，
    7.66(2H，d，J＝9.0Hz)，8.21(2H，d，J＝8.0Hz)，
    8.22(2H，d，J＝8.0Hz)，8.23(2H，d，J＝9.0Hz)
2)
Figure C9211462000671
按实施例1—3同样的方法，从上述化合物(206mg，0.24mmol)得到标题化合物(54mg，得率：56％)。
IR(KBr)cm-1：3400，1750，1600，1390
NMR(D2O)δ：
    1.23(3H，d，J＝6.0Hz)，1.31(3H，d，J＝7.0Hz)，
    1.45-1.80(2H，br m)，2.14(1H，m)，2.50(1H，m)，
    2.76(1H，m)，2.95-3.10(2H，m)，3.10-3.50(4H，m)，
    3.72(2H，m)，3.84(2H，m)，4.20-4.30(2H，m)
实施例17
(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-〔(1R)-1-甲氧基-3-N-甲氨基丙基〕吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢氯化物
Figure C9211462000681
在参考例14—4制得的化合物(287mg，0.643mmol)的1ml甲醇溶液中加入2N盐酸-甲醇溶液(1.3ml)，将混合物在室温下搅拌3天。真空除去溶剂，将残留物溶于乙腈(1.5ml)和N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)的混合溶液中。在氮气氛围下，在-20℃下，向此溶液中相继加入N，N-二异丙基乙胺(0.22ml，1.25mmol)及(1R，5S，6S)-2-二苯氧磷酰氧基-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯(344mg，0.579mmol)在乙腈(8ml)和N，N-二异丙基乙胺(0.11ml，0.62mmol)中的溶液，并将混合物于5℃下搅拌过夜。向此反应混合物中加入四氢呋喃(15ml)，0.5M MOPS缓冲液(pH7.0，0.15ml)，乙醇(4.5ml)和10％钯炭催化剂(0.32g)，于室温下在氢气氛围中将混合物搅拌1小时。滤去催化剂，滤液真空浓缩至约15ml。残留物用氯仿洗涤，水层真空浓缩至2ml。残余物用反相硅胶柱层析(20％甲醇-水)提纯，用盐酸调节至pH5.0，并冷冻干燥，得标题化合物(84mg，得率：32％)。
IR(KBr)cm-1：3420，2960，1760，1600，1460，1395，1180
NMR(D2O)δ：
    1.14(3H，d，J＝7.0Hz)，1.20(3H，d，J＝7.0Hz)，
    1.70-2.20(3H，m)，2.60(1H，m)，2.66(3H，s)，
    3.00-3.64(5H，m)，3.60(3H，s)，3.78-4.00(4H，m)，
    4.08-4.24(2H，m)
UVλmax(0.1M MOPS 缓冲液，pH7.0)：300nm(ε＝8,810)
实施例18
(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-〔(1S)-1-羟基-3-N-甲氨基〕丙基吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
1)
Figure C9211462000691
按实施例1—1和1—2同样的方法，从参考例15—3制得的(2S，4S)-4-乙酰硫基-2-〔〔(1S)-1-羟基-3-(N-P-硝基苄氧羰基-N-甲胺基)丙基〕-N-对硝基苄氧羰基吡咯烷(1.46g，2.47mmol)和(1R，5S，6S)-2-二苯氧磷酰氧基-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯(1.47g，2.47mmol)，得到(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-N-对硝基苄氧羰基-2-〔〔(1S)-1-羟基-3-(N-对硝基苄氧羰基-N-甲胺基)丙基〕吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯(1.26g，得率：60％)。
IR(KBr)cm-1：3430，2950，1780，1700，1610，1520，1400，1350，
                1210，1140，1110
NMR(CDCl3)δ：
    1.27(3H，d，J＝7.3Hz)，1.37(3H，d，J＝6.3Hz)，
    1.40-2.00(3H，m)，2.50(1H，m)，2.94(3H，m)，
    3.10-3.80(6H，m)，4.00-4.35(5H，m)，5.10-5.30(5H，m)，
    5.50(1H，d，J＝13.9Hz)，7.40-7.60(4H，m)，
    7.65(2H，d，J＝8.6Hz)，8.18-8.30(6H，m)
2)
按实施例1—3同样的方法，从上述化合物(1.26g，1.41mmol)中用盐酸调节溶液pH至5.0，然后似实施例1—3冷冻干燥，得标题化合物(122mg，得率：20％)。
IR(KBr)cm-1：3400，2960，2930，1760，1590，1390
NMR(D2O)δ：
    1.37(3H，d，J＝7.3Hz)，1.45(3H，d，J＝6.6Hz)，
    1.85-2.22(3H，m)，2.84(1H，m)，2.90(3H，s)，
    3.30-3.68(5H，m)，3.80-4.00(2H，m)，4.08-4.30(2H，m)，
    4.30-4.45(2H，m)
UVλmax(0.1M MOPS缓冲液，pH7.0)：298nm(ε＝9,270)
实施例19
    (1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-〔(1R)-1-羟基-3-N-甲氨基〕丙基吡
咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧
酸单氢氯化物
    1)
Figure C9211462000711
按实施例1—1和1—2同样的方法，从参考例15—31制得的(2S，4S)-4-乙酰硫基-2-〔〔(1R)-1-羟基-3-(N-对硝基苄氧羰基氨基-N-甲氨基)〕丙基〕-N-对硝基苄氧羰基吡咯烷(1.29g，2.18mmol)和(1R，5S，6S)-2-二苯氧磷酰氧基-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯(1.30g，2.18mmol)，得到(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)--N-对硝基苄氧羰基-2-〔〔(1R)-1-羟基-3-(N-对硝基苄氧羰基-N-甲氨基)丙基〕吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯(1.58g，得率：81％)。IR(KBr)cm-1：3420，2940，1770，1700，1600，1520，1400，1340，
            1210，1140，1110NMR(CDCl3)δ：
1.28(3H，d，J＝7.3Hz)，1.37(3H，d，J＝5.9Hz)，
1.50-2.40(4H，m)，2.95(3H，s)，3.00-3.70(5H，m)，
3.80-4.40(6H，m)，5.10-5.40(5H，m)，
5.50(1H，d，J＝13.9Hz)，7.40-7.60(4H，m)，
7.65(2H，d，J＝8.9Hz)，8.15-8.30(6H，m)2)
Figure C9211462000721
按实施例18—2同样的方法，从上述化合物(1.58g，1.77mmol)得到标题化合物(26g，得率：35％)。
IR(KBr)cm-1：3420，2970，1760，1620，1400
NMR(D2O)δ：
    1.30(3H，d，J＝6.9Hz)，1.37(3H，d，J＝6.3Hz)，
    1.80-2.15(3H，m)，2.70(1H，m)，2.82(3H，s)，
    3.20-3.60(5H，m)，3.70-3.90(2H，m)，3.95-4.20(2H，m)，
    4.20-4.40(2H，m)
UVλmax(0.1M MOPS 缓冲液，pH7.0)：299nm(ε＝9,030)
实施例20
(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-〔(1S)-1-羟基-2-N-甲氨基〕乙基吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸一氢氯化物
    1)
Figure C9211462000731
按实施例1—1和1—2同样的方法，从参考例16—3制得的(2S，4S)-4-乙酰硫基-2-〔〔(1S)-1-羟基-2-(N-对硝基苄氧羰基-N-甲氨基)〕乙基〕-N-(对硝基苄氧羰基)吡咯烷(670mg，1.16mmol)得到(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-N-对硝基苄氧羰基-2-〔〔(1S)-1-羟基-2-(N-对硝基苄氧羰基-N-甲氨基)乙基吡咯烷-4-基硫代)-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯(661mg，得率：65％)。
IR(KBr)cm-1：3450，2950，1770，1700，1610，1520，1400，1340
NMR(CDCl3)δ：
    1.27(3H，d，J＝6.9Hz)，1.38(3H，d，J＝6.3Hz)，1.90(1H，m)，
    2.60(1H，m)，3.06(3H，s)，3.20-3.60(7H，m)，
    3.90-4.30(4H，m)，5.10-5.35(5H，m)，
    5.51(1H，d，J＝13.5Hz)，7.50-7.60(4H，m)，
    7.65(2H，d，J＝8.9Hz)，8.15-8.30(6H，m)2)
Figure C9211462000741
按实施例18—2同样的方法，从上述化合物(656mg，0.746mmol)得到标题化合物(53mg，得率：17％)。
IR(KBr)cm-1：3420，2960，1770，1600，1390
NMR(D2O)δ：
    1.29(3H，d，J＝7.3Hz)，1.36(3H，d，J＝6.6Hz)，1.86(1H，m)，
    2.82(1H，m)，2.86(3H，s)，3.20(1H，m)，3.35-3.60(4H，m)，
    3.75-3.90(2H，m)，4.15(1H，m)，4.25-4.40(3H，m)
UVλmax(0.1M MOPS缓冲液，pH7.0)：299nm(ε＝9,810)
实施例21
(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-〔(1R)-1-羟基-2-N-甲基氨基乙基〕吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸单氢氯化物
    1)(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-N-对-硝基苄氧基羰基-2-〔〔(1R)-1-羟基-2-(N-对-硝基苄氧基羰基-N-甲氨基)〕乙基〕吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸对-硝基苄酯(1.87g，收率：55％)系通过由参考实施例17-3制得的(2S，4S)-4-乙酰基硫代-2-〔〔(1R)-1-羟基-2-(N-对-硝基苄氧基羰基-N-甲氨基)〕乙基〕-N-(对-硝基苄氧基羰基)吡咯烷(2.00g，3.85mmol)和(1R，5S，6S)-2-二苯磷酰基氧-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸对-硝基苄酯(2.29g，3.85mmol)在与实施例1—1和1—2相同的情况下制备。
IR(KBr)cm-1：3440，2970，2940，1770，1700，1610，1520，1400，
                1340，1210，1140，1110
NMR(CDCl3)δ：
    1.25(3H，d，J＝7.3 Hz)，1.37(3H，d，J＝6.3Hz)，
    2.00-2.50(2H，m)，3.04(3H，s)，3.00-3.80(8H，m)，
    3.95-4.40(3H，m)，5.10-5.35(5H，m)，
    5.51(1H，d，J＝13.5Hz)，7.40-7.60(4H，m)，
    7.65(2H，d，J＝8.6Hz)，8.15-8.30(6H，m)
2)标题化合物(256mg，收率：29％)系由上述化合物(1.87g，2.13mmol)在与实施例18—2相同的情况下制备。IR(KBr)cm-1：3420，2970，1760，l600，1400NMR(D2O)δ：
 1.19(3H，d，J＝7.6Hz)，1.25(3H，d，J＝6.6Hz)，1.92(1H，m)，
 2.62(1H，m)，2.75(3H，s)，3.05(1H，m)，3.15-3.60(4H，m)，
 3.70(1H，m)，3.82(1H，m)，4.02(1H，m)，4.15-4.25(2H，m)，
 4.35(1H，m)UVλmax(0.1M MOPS缓冲液，pH7.0)：300nm(ε＝9,440)
实施例22
(1R，5S，6S)-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-2-〔〔2R，4S)-2-〔2-(N-甲氨基)〕丙基〕吡咯烷-4-基硫代〕-1-碳代青霉-2-烯-羧酸单氢氯化物非对映异构体A
    1)
Figure C9211462000761
(1R，5S，6S)-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-2-〔(2R，4S)-2-〔(2-(N-甲基-N-对-硝基苄氧基-羰基氨基)丙基〕-N-对-硝基苄氧基羰基-吡咯烷-4-基硫代〕-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸对-硝基苄酯非对映体A(480mg，收率：81％)系通过由参考实施例18制得的(2R，4S)-4-乙酰基硫代-2-〔2-N-甲基-N-对-硝基苄氧基-羰基氨基)丙基〕-N-对-硝基苄氧羰基-吡咯烷非对映体A(390mg，0.679mmol)和(1R，5S，6S)-2-二苯氧磷酰基氧-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸对-硝基苄酯(400mg，0.673Mmol)在与实施例1—1和1—2相同的情况下制备。
IR(KBr)cm-1：3420，2960，1770， 1700，1605，1520，1445，1400，
                1345，1205，1135，850，735
NMR(CDCl3)δ：
    1.05-1.30(3H，m)，1.25(3H，d，J＝7.0Hz)，
    1.36(3H，d，J＝6.0Hz)，1.60-2.40(4H，m)，2.48(1H，m)，
    2.78(3H，s)，3.20-3.40(3H，m)，3.54(1H，m)，
    3.85-4.20(2H，m)，4.20-4.50(3H，m)，5.10-5.60(6H，m)，
    7.51(4H，d，J＝8.0Hz)，7.65(2H，d，J＝9.0Hz)，
    8.21(6H，d，J＝9.0Hz)
2)
Figure C9211462000771
标题化合物(114mg，收率：50％)可由上述化合物(480mg，0.547mmol)制备，除了将柱洗脱液用0.1N盐酸调整pH至6.0，浓缩，冻干外，其它条件均与实施例1—3相同。
IR(KBr)cm-1：3410，2960，1760，1590，1455，1390，1280，1255，
                1145
NMR(D2O)δ：
    1.28(3H，d，J＝7.0Hz)，1.34(3H，d，J＝6.0Hz)，
    1.42(3H，d，J＝7.0Hz)，1.80(1H，m)，2.15-2.40(2H，m)，
    2.79(3H，s)，2.85(1H，m)，3.35-3.60(4H，m)，3.76(1H，m)，
    3.90(1H，m)，4.10(1H，m)，4.25-4.35(2H，m)
UVλmax(0.1M MOPS缓冲液，pH7.0)：299nm(ε＝9,200)
实施例23
(1R，5S，6S)-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-2-〔(2R，4S)-2-〔2-(N-甲氨基)丙基〕吡咯烷-4-基硫代〕-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸单氢氯化合物非对映体B
    1)
Figure C9211462000781
(1R，5S，6S)-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-2-〔(2R，4S)-2-〔2-(N-甲基-N-对-硝基苄氧羰基氨基)丙基〕-N-对-硝基苄氧羰基-吡咯烷-4-基硫代〕-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸对-硝基苄酯非对映体B(70mg，收率：57％)系通过由参考实施例19制得的(2R，4S)-4-乙酰基硫代-2-〔2-(N-甲基-N-对-硝基苄氧羰基氨基)丙基〕-N-对-硝基苄氧羰基-吡咯烷非对映体B(80mg，0.139mmol)和(1R，5S，6S)-2-二苯氧磷酰基氧-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸对-硝基苄酯(90mg，0.151mmol)在与实施例1—1和1—2相同的情况下制备。
IR(KBr)cm-1：3440，2960，1770，1700，1605，1520，1445，1400，
                1345，1205，1135，1105，850，735
NMR(CDCl3)δ：
    1.14(3H，d，J＝6.0Hz)，1.26(3H，d，J＝7.0Hz)，
    1.37(3H，d，J＝6.0Hz)，1.60-2.80(4H，m)，2.90(3H，s)，
    3.20-3.40(3H，m)，3.56(1H，m)，3.71(1H，m)，3.98(1H，m)，
    4.20-4.40(3H，m)，5.10-5.60(6H，m)，
    7.51(4H，d，J＝9.0Hz)，7.65(2H，d，J＝9.0Hz)，
    8.22(6H，d，J＝9.0Hz)2)
标题化合物(17mg，收率：51％)可由上述化合物(70mg，0.080mmol)在与实施例22—2相同的情况下制备。
IR(KBr)cm-1：3420，2970，1760，1600，1455，1390，1260，1150，
                1040
NMR(D2O)δ：
    1.24(3H，d，J＝7.0Hz)，1.31(3H，d，J＝6.0Hz)，
    1.41(3H，d，J＝7.0Hz)，1.74(1H，m)，2.12(1H，m)，
    2.75(3H，s)，2.83(1H，m)，3.20-3.50(3H，m)，3.50(1H，m)，
    3.63(1H，m)，3.82(1H，m)，3.90-4.10(1H，m)，
    4.20-4.35(2H，m)
UVλmax(0.1M MOPS缓冲液，pH7.0)：299nm(ε＝8,600)
实施例24
(1R，5S，6S)-2-〔(2R，4S)-2-〔3-羟基-2-(N-甲氨基)-丙基〕吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸单氢氯化物非对映体A
    1)
烯丙基(1R，5S，6S)-2-〔(2R，4S)-N-烯丙基氧羰基-2-〔2-(N-烯丙基氧羰基-N-甲氨基)-3-羟基〕丙基-吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸酯非对映体A(70mg，收率：38％)系通过由参考实施例20制得的(2R，4S)-N-烯丙基氧羰基-2-〔2-(N-烯丙基氧羰基-N-甲氨基)-3-羟基〕丙基-4-三苯基甲基硫代吡咯烷非对映体A(180mg，0.30mmol)和(1R，5S，6S)-2-二苯氧磷酰基氧-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯(160mg，0.32mmol)在与实施例3—1相同的情况下制备。
IR(KBr)cm-1：3430，1775，1695，1450，1405，1325，1280，1200，
                1140，1040，980，930，765
NMR(CDCl3)δ：
    1.26(3H，d，J＝7.0Hz)，1.35(3H，d，J＝6.0Hz)，
    1.20-2.40(5H，m)，2.57(1H，m)，2.84(3H，s)，
    3.20-3.45(3H，m)，3.45-3.80(3H，m)，3.90-4.15(2H，m)，
    4.15-4.40(3H，m)，4.50-4.90(6H，m)，5.20-5.50(6H，m)，
    5.85-6.05(3H，m)
2)
Figure C9211462000801
标题化合物(7mg，收率：16％)由上述化合物(60mg，0.099mmol)在与实施例18—2相同的情况下制备。
IR(KBr)cm-1：3400，1755，1590，1455，1390，1260，1150，1040
NMR(D2O)δ：
    1.25(3H，d，J＝7.0Hz)，1.32(3H，d，J＝7.0Hz)，1.78(1H，m)，
    2.15-2.45(2H，m)，2.80(3H，s)，2.83(1H，m)，
    3.25-3.55(4H，m)，3.60-3.90(3H，m)，3.90-4.10(2H，m)，
    4.20-4.35(2H，m)
UVλmax(0.1M MOPS缓冲液，pH7.0)：298nm(ε＝7,400)
实施例25
(1R，5S，6S)-2-〔(2R，4S)-2-〔3-羟基-2-(N-甲氨基)-丙基〕吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸单氢氯化物非对映体B
    1)
Figure C9211462000811
(1R，5S，6S)-2-〔(2R，4S)-N-烯丙基氧羰基-2-〔2-(N-烯丙基氧羰基-N-甲氨基)-3-羟基〕丙基-吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸酯非对映体B(90mg，收率：49％)系通过由参考实施例20制得的(2R，4S)-N-烯丙基氧羰基-2-〔2-(N-烯丙基氧羰基-N-甲氨基)-3-羟基〕丙基-4-(三苯基甲基硫代)吡咯烷非对映体B(180mg，0.30mmol)和(1R，5S，6S)-2-二苯氧基磷酰基氧基-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯(160mg，0.32mmol)在与实施例3—1相同的情况下制备。
IR(KBr)cm-1：3440，1770，1695，1450，1405，1325，1280，1205，
                1140，970，765
NMR(CDCl3)δ：
    1.26(3H，d，J＝7.0Hz)，1.35(3H，d，J＝6.0Hz)，
    1.60-2.80(6H，m)，2.83&2.91(total 3H，each s)，
    3.20-3.45(3H，m)，3.45-3.70(3H，m)，3.81(1H，m)，
    3.90-4.4 0(4H，m)，4.50-4.90(6H，m)，5.20-5.50(6H，m)，
    5.80-6.10(3H，m)
2)
Figure C9211462000821
标题化合物(17mg，收率：26％)可由上述化合物(90mg，0.148mmol)在与实施例3—2相同的情况下制备。
IR(KBr)cm-1：3400，1760，1585，1450，1390，1260，1150，1040
NMR(D2O)δ：
    1.24(3H，d，J＝7.0Hz)，1.31(3H，d，J＝7.0Hz)，1.79(1H，m)，
    2.15-2.40(2H，m)，2.79(3H，s)，2.86(1H，s)，
    3.30-3.55(4H，m)，3.60-4.10(5H，m)，4.20-4.35(2H，m)
UVλmax(0.1M MOPS缓冲液，pH7.0)：299nm(ε＝7,700)
实施例26
(1R，5S，6S)-2-〔(2R，4S)-2-(2-氨基-2-甲基)丙基-吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸单氢氯化物    1)
(1R，5S，6S)-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-2-〔(2R，4S)-2-〔2-甲基-2-(对-硝基苄氧碳基氨基)丙基〕-N-对-硝基苄氧羰基-吡咯烷-4-基硫代〕-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸对-硝基苄酯(280mg，收率：83％)系通过由参考实施例21制得的(2S，4S)-4-乙酰基硫代-2-〔2-甲基-2-(对-硝基苄氧羰基)-氨基丙基〕-N-对-硝基苄氧羰基吡咯烷(220mg，0.383mmol)和(1R，5S，6S)-2-二苯氧基磷酰基氧-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸对-硝基苄酯(230mg，0.387mmol)在与实施例1—1和1—2相同的情况下制备。
IR(KBr)cm-1：3420，2970，1770，1705，1610，1520，1345，1210，
                1105，850，740
NMR(CDCl3)δ：
    1.27(3H，d，J＝7.0Hz)，1.37(9H，d，J＝6.0Hz)，
    1.50-2.30(4H，m)，2.68(1H，m)，3.30(3H，m)，
    3.45-3.75(1H，m)，3.90-4.20(2H，m)，4.27(2H，m)，
    5.00-5.60(6H，m)，6.26(1H，br s)，7.50(4H，d，J＝8.0Hz)，
    7.65(2H，d，J＝9.0Hz)，8.15-8.30(6H，m)2)
Figure C9211462000841
标题化合物(52mg，收率：42％)可由上述化合物(260mg，0.297mmol)在与实施例22—2相同的情况下制备。
IR(KBr)cm-1：3420，2970，1760，1585，1395，1290，1265，1180，
                1150
NMR(D2O)δ：
    1.24(3H，d，J＝7.0Hz)，1.31(3H，d，J＝6.0Hz)，1.42(3H，s)，
    1.44(3H，s)，1.63(1H，m)，2.05-2.25(2H，m)，2.81(1H，m)，
    3.24(1H，m)，3.39(1H，m)，3.51(1H，m)，3.70(1H，m)，
    3.92(1H，m)，4.25(2H，m)
UVλmax(0.1M MOPS缓冲液，pH7.0)：299nm(ε＝9,000)
实施例27
(1R，5S，6S)-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-2-〔(2R，4S)-2-〔2-甲基-2-(N-甲氨基)丙基〕吡咯烷-4-基硫代〕-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸单氢氯化物
    1)
(1R，5S，6S)-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-2-〔(2R，4S)-2-〔2-甲基-2-(N-甲基-N-对-硝基苄氧羰基氨基)丙基〕-N-对-硝基苄氧羰基吡咯烷-4-基硫代〕-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸对-硝基苄酯(270mg，收率：66％)系通过由参考实施例22制得的(2R，4S)-4-乙酰基硫代-2-〔2-甲基-2-(N-甲基-N-对-硝基苄氧羰基氨基)丙基〕-N-对-硝基苄氧羰基吡咯烷(270mg，0.459mmol)和对-硝基苄基(1R，5S，6S)-2-二苯氧磷酰基氧-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸酯(300mg，0.505mmol)在与实施例1—1和1—2相同的情况下制备。
IR(KBr)cm-1：3450，2960，1770，1700，1605，1520，1340，1205，
                1120，850，735
NMR(CDCl3)δ：
    1.25(3H，d，J＝7.0Hz)，1.37(3H，d，J＝6.0Hz)，
    1.44(6H，br s)，1.60-2.00(3H，m)，2.32(1H，m)，
    2.47(1H，m)，2.97(3H，s)，3.17(1H，m)，3.25-3.45(2H，m)，
    3.51(1H，m)，3.90-4.20(2H，m)，4.25(2H，m)，
    5.10-5.60(6H，m)，7.51(4H，d，J＝9.0Hz)，
    7.66(2H，d，J＝9.0Hz)，8.22(6H，d，J＝9.0Hz)
2)
Figure C9211462000851
标题化合物(70mg，收率：53％)可由上述化合物(270mg，0.303mmol)在与实施例22—2相同的情况下制备。
IR(KBr)cm-1：3420，2970，1760，1590，1390，1260，1145
NMR(D2O)δ：
    1.26(3H，d，J＝7.0Hz)，1.33(3H，d，J＝6.0Hz)，1.43(3H，s)，
    1.47(3H，s)，1.81(1H，m)，2.24(1H，dd，J＝8.0，14.0Hz)，
    2.36(1H，dd，J＝5.0，14.0Hz)，2.71(3H，s)，2.94(1H，m)，
    3.30-3.50(2H，m)，3.52(1H，dd，J＝3.0，6.0Hz)，
    3.68(1H，dd，J＝7.0，12.0Hz)，3.87(1H，m)，4.06(1H，m)，
    4.29(2H，m)
UVλmax(0.1M MOPS缓冲液，pH7.0)：299nm(ε＝9,500)
实施例28
(1R，5S，6S)-2-〔(2R，4S)-2-(3-氨基-3-甲基)丁基-吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸单氢氯化物
1)
(1R，5S，6S)-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-2-〔(2R，4S)-2-〔3-甲基-3-(对-硝基苄氧羰基氨基)丁基〕-N-对-硝基苄氧羰基吡咯烷-4-基硫代〕-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸对-硝基苄酯(300mg，收率：86％)系通过由参考实施例23制得的(2S，4S)-4-乙酰基硫代-2-〔3-甲基-3-(对-硝基苄氧羰基氨基)丁基〕-N-对-硝基苄氧羰基吡咯烷(230mg，0.391mmol)和对-硝基苄基(1R，5S，6S)-2-二苯氧磷酰基氧-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸对-硝基苄酯(260mg，0.437mmol)在与实施例1—1和1—2相同的情况下制备。
IR(KBr)cm-1：3420，2970，1770，1705，1605，1520，1400，1345，
                1260，1210，1140，1105，850，735
NMR(CDCl3)δ：
    1.27(9H，d，J＝7.0Hz)，1.36(3H，d，J＝6.0Hz)，
    1.40-2.20(6H，m)，2.52(1H，m)，3.20-3.50(3H，m)，
    3.57(1H，m)，3.80-4.20(2H，m)，4.26(2H，m)，
    4.69&4.80(总共1H，每个brs)，5.05-5.60(6H，m)，
    7.50(4H，d，J＝8.0Hz)，7.64(2H，d，J＝9.0Hz)，
    8.15-8.30(6H，m)
2)
Figure C9211462000871
标题化合物(45mg，收率：31％)可由上述化合物(300mg，0.337mmol)与实施例22—2相同的情况下制备。
IR(KBr)cm-1：3420，2970，1755，1580，1450，1390，1285，1260，
                1145
NMR(D2O)δ：
    1.26(3H，d，J＝7.0Hz)，1.33(3H，d，J＝7.0Hz)，1.41(6H，s)，
    1.70-1.90(3H，m)，1.90-2.10(2H，m)，2.84(1H，m)，
    3.30-3.55(3H，m)，3.65-3.85(2H，m)，4.07(1H，m)，
    4.29(2H，m)
UVλmax(0.1M MOPS缓冲液，pH7.0)：298nm(ε＝10,400)
实施例29
(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-〔(1-氨甲基-3-羟基)丙基〕吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸非对映体A
1)
Figure C9211462000881
(1R，5S，6S)-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-2-〔(2S，4S)-2-〔3-羟基-1-(对-硝基苄氧羰基氨基甲基)丙基〕-N-对-硝基苄氧羰基吡咯烷-4-基硫代〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸对-硝基苄酯非对映体B(366mg，收率：65％)系通过由参考实施例24—5制得的(2S，4S)-4-乙酰基硫代-2-〔3-羟基-1-(对-硝基苄氧基碳基氨基甲基)丙基〕-N-对-硝基苄氧基羰基吡咯烷非对映体B(374mg，0.63mmol)和(1R，5S，6S)-2-二苯氧磷酰基氧-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸对-硝基苄基酯(339mg，0.57mmol)在与实施例1—1和1—2相同的情况下制备。IR(KBr)cm-1：34 2920，1770，1700，1600，1520，1340，1
Figure C9211462000892
            1130，1100，845，730NMR(CDCl3)δ：
1.26(3H，d，J＝7.3Hz)，1.36(3H，d，J＝6.3Hz)，1.46(1H，m)，
1.72(2H，m)，2.10(1H，m)，2.53(1H，m)，3.05(1H，m)，
3.15(1H，m)，3.29(2H，m)，3.51(2H，m)，3.75(2H，m)，4.00-
4.30(4H，m)，5.20(5H，m)，5.49(1H，d，J＝13.5Hz)，
6.04(1H，br s)，7.51(4H，d，J＝8.6Hz)，
7.65(2H，d，J＝8.9Hz)，8.21(6H，m)
2)
Figure C9211462000893
标题化合物(79.6mg，收率：48％)可由上述化合物(366mg，0.41mmol)在与实施例1—3相同的情况下制备。
IR(KBr)cm-1：3400，2960，1750，1600，1390，1050
NMR(D2O)δ：
    1.22(3H，d，J＝6.9Hz)，1.30(3H，d，J＝6.6Hz)，1.48(1H，m)
    1.65(1H，m)，1.77(1H，m)，1.94(1H，m)，2.57(1H，ddd，
    J＝8.3，8.3，13.5Hz)，2.90(1H，dd，J＝4.6，11.9Hz)，
    3.12(2H，d，J＝5.9Hz)，3.20-3.40(4H，m)，3.71(3H，m)，
    4.23(2H，m)
UVλmax(0.1M MOPS缓冲液，pH7.0)：300nm(ε＝9140)
实施例30
(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-〔(1-(2-氨乙基)-3-羟丙基〕吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸单氢氯化物非对映体A
1)
Figure C9211462000901
(1R，5S，6S)-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-2-〔(2S，4S)-2-〔3-羟基-1-(2-对-硝基苄氧基羰基氨基乙基)丙基〕-N-对-硝基苄氧基羰基吡咯烷-4-基硫代〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸对-硝基苄酯非对映体A(1.29g，收率：75％)系通过由参考实施例25—6制得的(2S，4S)-4-乙酰基硫代-2-〔3-羟基-1-(2-对-硝基苄氧基羰基氨基乙基)丙基〕-N-对-硝基苄氧基羰基吡咯烷非对映体A(1.13g，1.87mmol)和(1R，5S，6S)-2-二苯氧基磷酰基氧基-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸对-硝基苄酯(1.11g，1.87mmol)在与实施例1—1和1—2相同的情况下制备。
IR(KBr)cm-1：3400，2940，1770，1700，1605，1520，1345，1205，
                1140，1110，850，740
NMR(CDCl3)δ：
    1.27(3H，d，J＝7.3Hz)，1.37(3H，d，J＝6.2Hz)，1.40-
    1.70(4H，m)，1.81(1H，d，J＝4.6Hz)，2.40(2H，m)，3.1-
    3.30(4H，m)，3.37(1H，m)，3.50(1H，m)，3.71(2H，m)，
    4.13(2H，m)，4.25(2H，m)，5.01(1H，brm)，5.20(5H，m)，
    5.51(1H，d，J＝13.9Hz)，7.50(4H，m)，7.81(2H，d，J＝8.6Hz)，
    8.20(6H，m)
          2)
Figure C9211462000902
标题化合物(373mg，收率：58％)可由上述化合物(1.29g，1.42mmol)在与实施例22—2相同的情况下制备。
IR(KBr)cm-1：3400，2950，1760，1580，1390
NMR(D2O)δ：
    1.23(3H，d，J＝7.3Hz)，1.30(3H，d，J＝6.6Hz)，1.70-
    2.00(5H，m)，2.09(1H，m)，2.79(1H，m)，3.09(2H，m)，
    3.37(2H，m)，3.48(1H，dd，J＝2.6，6.3Hz)，3.60-3.80(4H，m)，实      4.04(1H，m)，4.24(2H，m)
UVλmax(0.1M MOPS缓冲液，pH7.0)：298nm
实施例31
(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-〔1-(2-氨基乙基)-3-羟丙基〕吡咯烷-4-基-硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸单氢氯化物非对映体B
    1)
(1R，5S，6S)-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-2-〔(2S，4S)-2-〔3-羟基-1-(2-对-硝基苄氧基羰基氨基乙基)丙基〕-N-对-硝基苄氧羰基吡咯烷-4-基硫代〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸对-硝基苄酯非对映体B(442mg，收率：49％)系通过由参考实施例25—6制得的(2S，4S)-4-乙酰基硫代-2-〔3-羟基-1-(2-对-硝基苄氧基羰基氨基乙基)丙基〕-N-对-硝基苄氧羰基吡咯烷非对映体B(423mg，0.70mmol)和(1R，5S，6S)-2-二苯氧基磷酰基氧-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸对-硝基苄基酯(416mg，0.70mmol)在与实施例1—1和1—2相同的情况下制备。IR(KBr)cm-1：3 ，2940，1770，1700，1610，1520，1400， 1210，1140，1110，1050，850，7 40
NMR(CDCl3)δ：
    1.25(3H，d，J＝7.6Hz)，1.36(3H，d，J＝6.3Hz)，1.40-
    1.70(4H，m)，1.89(1H，m)，2.41(2H，m)，3.10-3.40(5H，m)，
    3.56(1H，m)，3.62(2H，m)，4.11(2H，m)，4.25(2H，m)，
    5.23(5H，m)，5.50(1H，d，J＝13.5Hz)，7.53(4H，m)，
    7.65(2H，d，J＝8.9Hz)，8.21(6H，m)
2)
标题化合物(102mg，收率：47％)可由上述化合物(442mg，0.487mmol)在与实施例22—2相同的情况下制备。
IR(KBr)cm-1：3400，2950，1760，1590，1390，1040
NMR(D2O)δ：
    1.23(3H，d，J＝7.3Hz)，1.29(3H，d，J＝6.3Hz)，1.70-
    1.90(5H，m)，2.08(1H，m)，2.77(1H，m)，3.0-3.4(4H，m)，
    3.48(1H，dd，J＝2.6，5.9Hz)，3.6-3.8(4H，m)，4.04(1H，m)，
    4.23(2H，m)
UVλmax(0.1M MOPS缓冲液，pH 7.0)：299nm(ε＝8380)
实施例32
(1R，5S，6S)-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-2-〔(2S，4S)-2-〔3-羟基-1-(N-甲基氨基甲基)丙基〕吡咯烷-4-基硫代〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸非对映体B
1)
Figure C9211462000931
(1R，5S，6S)-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-2-〔(2S，4S)-2-〔3-羟基-1-(N-甲基-N-对-硝基苄氧基羰基氨基甲基)丙基-N-对-硝基苄氧基羰基吡咯烷-4-基硫代〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸对-硝基苄酯非对映体B(165mg，收率：64％)系通过由参考实施例26—6制得的(2S，4S)-4-乙酰基硫代-2-〔3-羟基-1-(N-甲基-N-对-硝基苄氧基羰基氨基甲基)丙基〕-N-对-硝基苄氧羰基吡咯烷非对映体B(172mg，0.28mmol)和(1R，5S，6S)-2-二苯氧基磷酰基氧-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳杂青霉-2-烯-3-羧酸对-硝基苄酯(152mg，0.26mmol)在与实施例1—1和1—2相同的情况下制备。
IR(KBr)cm-1：3450，2930，2880，1770，1700，1605，1520，1345，
                1200，1140，1105，1050，850，740
NMR(CDCl3)δ：
    1.27(3H，d，J＝4.7Hz)，1.37(3H，d，J＝6.3Hz)，1.50-
    1.80(4H，m)，2.60-3.70(7H，m)，3.01(3H，br s)，
    3.27(2H，dd，J＝2.6，6.9Hz)，4.05(2H，m)，4.11(2H，m)，
    5.21(4H，s)，5.24(1H，d，J＝13.9Hz)，5.50(1H，d，J＝13.6Hz)，
    7.51(4H，d，J＝8.3Hz)，7.65(2H，d，J＝8.9Hz)，8.22(6H，m)
2)
Figure C9211462000932
标题化合物(37mg，收率：49％)可由上述化合物(165mg，0.18mmol)在与实施例1—3相同的情况下制备。
IR(KBr)cm-1：3396，2968，1749，1589，1462，1392，1290，1265，
                1184，1149，1074，1045，941，814，771
NMR(D2O)δ：
    1.23(3H，d，J＝7.4Hz)，1.31(3H，d，J＝6.4Hz)，1.50(2H，m)，
    1.75(1H，m)，1.96(1H，m)，2.56(1H，m)，2.72(3H，s)，
    2.82(1H，dd，J＝5.1，11.8Hz)，3.12(2H，m)，3.31(2H，m)，
    3.45(2H，m)，3.68(3H，m)，4.25(2H，m)
UVλmax(0.1M MOPS缓冲液，pH7.0)：300nm(ε＝9140)
实施例33
(1R，5S，6S)-2-〔(2R，4S)-2-(3-氨基-2-羟丙基)吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸单氢氯化物非对映体A
1)
Figure C9211462000941
将(2R，4S)-2-(2-乙酰氧基-3-对-硝基苄氧羰基氨基丙基)-4-乙酰基硫代-N-对-硝基苄氧羰基吡咯烷非对映体A(806mg，1.3mmol)溶于二噁烷(2.4ml)，再加入5.5N盐酸-甲醇(2.4ml)。该混合物在氮气氛及室温下搅拌3小时。将反应液在真空条件下浓缩后，再加入二噁烷(2ml)和乙醇(2ml)再使之溶解。将该溶液再在真空条件下浓缩以除去过量的盐酸。重复同样的操作，完全除去盐酸后得到一粗产物硫醇。
将这种粗产物硫醇和(1R，5S，6S)-2-二苯氧磷酰基氧-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸对-硝基苄酯(773mg，1.3mmol)按实施例1—2进行同样的反应，得到的主产物是(1R，5S，6S)-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-2-〔(2R，4S)-2-(2-羟基-3-对-硝基苄氧羰基氨基丙基)-N-对-硝基苄氧羰基吡咯烷-4-基硫代〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸对-硝基苄酯非对映体A(638mg，收率：56％)，副产物是(1R，5S，6S)-2-〔(2R，4S)-2-(2-乙酰氧基-3-对-硝基苄氧羰基氨基丙基)-N-对-硝基苄氧羰基吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸对-硝基苄酯非对映体A(137mg，收率：15％)。
主产物：
IR(KBr)cm-1：3437，2939，1768，1705，1606，1520，1433，1404，
                1346，1275，1209，1140，1109，852，739
NMR(CDCl3)δ：
    1.28(3H，d，J＝7.5Hz)，1.38(3H，d，J＝6.4Hz)，2.11(1H，m)，
    2.63(1H，m)，3.15(1H，m)，3.29(4H，m)，3.64(1H，m)，
    3.78(1H，m)，4.00-4.20(2H，m)，4.28(2H，m)，5.20(2H，s)，
    5.21(2H，s)，5.23(1H，d，J＝11.1Hz)，5.35(1H，br m)，
    5.50(1H，d，J＝12.9Hz)，7.50(4H，d，J＝8.8Hz)，
    7.65(2H，d，J＝8.6Hz)，8.20(6H，m)
副产物：
IR(KBr)cm-1：3421，1770，1731，1709，1606，1522，1429，1348，
                1236，1141，1109，1014，852，739
NMR(CDCl3)δ：
     1.27(3H，d，J＝7.2Hz)，1.36(3H，d，J＝6.4Hz)，1.76(4H，m)，
     2.03(3H，s)，2.63(1H，m)，3.32(5H，m)，3.62(5H，m)，
    3.62(1H，m)，4.02(2H，m)，4.27(2H，m)，5.01(1H，brm)，
    5.20(4H，s)，5.24(1H，d，J＝13.9Hz)，5.50(1H，d，J＝13.9Hz)，
    7.49(4H，m)，7.64(2H，d，J＝8.8Hz)，8.19(6H，m)
2)
标题化合物(200mg，收率：65％)可由上述主产物(638mg，0.725mmol)在与实施例22—2相同的情况下制备。
IR(KBr)cm-1：3420，2968，1749，1589，1396，1288，1182，1045
NMR(D2O)δ：
    1.22(3H，d，J＝7.3Hz)，1.29(3H，d，J＝6.4Hz)，1.75(1H，m)，
    2.03(2H，m)，2.83(1H，m)，3.02(1H，dd，J＝4.5，8.6Hz)，
    3.19(1H，dd，J＝3.2，13.3Hz)，3.40(3H，m)，3.70(1H，m)，
    3.90(1H，m)，4.03(2H，m)，4.22(2H，m)
UVλmax(0.1M MOPS缓冲液，pH7.0)：298nm(ε＝7400)
实施例34
(1R，5S，6S)-3-〔(2R，4S)-2-(3-氨基-2-羟丙基)吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸单氢氯化物非对映体B
1)
(1R，5S，6S)-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-2-〔(2R，4S)-2-(2-羟基-3-对-硝基苄氧羰基氨基丙基)-N-对-硝基苄氧基羰基吡咯烷-4-基硫代〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸对-硝基苄酯非对映体B(154mg，收率：52％)系通过(2R，4S)-2-(2-乙酰氧基-3-对-硝基苄氧基羰基氨基丙基)-4-乙酰基硫代-N-对-硝基苄氧基羰基吡咯烷非对映体B(207mg，0.335mmol)和(1R，5S，6S)-2-二苯氧磷酰基氧-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸对-硝基苄酯(199mg，0.335mmol)在与实施例33—1相同的情况下制备。
IR(KBr)cm-1：3438，1770，1705，1606，1520，1346，1211，1140，
                1109，852，739
NMR(CDCl3)δ：
    1.27(3H，d，J＝7.3Hz)，1.37(3H，d，J＝6.3Hz)，1.60-
    1.90(3H，m)，2.72(1H，m)，2.98(1H，m)，3.20-3.50(4H，m)
    3.69(2H，m)，4.11(1H，dd，J＝7.0，11.7Hz)，4.29(3H，m)，
    5.20(2H，s)，5.22(2H，s)，5.23(1H，d，J＝13.8Hz)，
    5.39(1H，br m)，5.50(1H，d，J＝13.8Hz)，
    7.51(4H，d，J＝7.7Hz)，7.65(2H，d，J＝8.9Hz)，8.21(6H，m)
2)
标题化合物(40mg，收率：54％)可由上述化合物(154mg，0.175mmol)在与实施例22—2相同的情况下制备。
IR(KBr)cm-1：3385，1757，1633，1574，1392，1261，1153，1068，781
NMR(D2O)δ：
    1.27(3H，d，J＝7.3Hz)，1.34(3H，d，J＝6.4Hz)，1.84(1H，m)，
    2.06(1H，m)，2.19(1H，m)，2.87(1H，m)，
    3.04(1H，dd，J＝9.4，13.1Hz)，3.23(1H，dd，J＝3.1，13.1Hz)，
    3.44(2H，m)，3.52(1H，dd，J＝2.7，16.1Hz)，
    3.71(1H，dd，J＝7.0，12.5Hz)，3.97(1H，m)，4.10(2H，m)，
    4.29(2H，m)
UVλmax(0.1M MOPS缓冲液，pH7.0)：298nm(ε＝8930)
实施例35
(1R，5S，6S)-2-〔(2R，4S)-2-(2-乙酰氧基-3-氨基丙基)吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸非对映体A
    1)
Figure C9211462000981
标题化合物(33mg，收率：41％)是由在实施例33—1中制得的副产物(1R，5S，6S)-2-〔(2R，4S)-2-(2-乙酰氧基-3-对-硝基苄氧羰基氨基丙基)-N-对-硝基苄氧羰基吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸对-硝基苄酯非对映体A(137mg，0.188mmol)在与实施例1—3相同的情况下制备。
IR(KBr)cm-1：3385，2970，1755，1633，1589，1392，1290，1182，
                1147，1109
NMR(D2O)δ：
    1.21(3H，d，J＝7.3Hz)，1.28(3H，d，J＝6.1Hz)，1.70(1H，m)，
    1.96(2H，m)，2.01(3H，s)，2.78(1H，m)， 3.20-3.40(4H，m)，
    3.15(1H，m)，3.71(2H，m)，3.98(1H，m)，4.23(2H，m)
UVλmax(0.1M MOPS缓冲液，pH7.0)：298nm(ε＝8820)
实施例36
(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-〔(1R)-1-羟基-3-N-甲基氨基丙基〕吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸单氢氯化物
1)
将在参考实施例27—3中制得的化合物(664mg，2.52mmol)和(1R，5S，6S)-2-二苯氧基磷酰基氧-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸对-硝基苄酯(1.35g，2.27mmol)悬浮于N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中，在冰冷却和充氮气的条件下将N，N-二异丙基乙胺(0.88ml，5.04mmol)加至其中。该混合物于5℃搅拌3小时。再向反应液中加入0.25M MOPS缓冲液(pH7.0，50ml)，四氢呋喃(50ml)，乙醇(12ml)和10％钯-碳催化剂(300mg)，将该混合物在氢气下于室温搅拌2小时。过滤除去催化剂，滤液用二氯甲烷-甲醇洗脱。滤去少量不溶性物质，在真空条件下将残余物浓缩。残余物用非离子吸附树脂柱色谱法HP-20_由Mitsubishi Kasei Corpo-ration制造，用30％甲醇洗脱)纯化得到所需的流分，浓缩后用盐酸调节pH至5.0，冻干后即得标题化合物(660mg，收率：66％)。其物化数据与实施例19中制得的化合物一致。
实施例37
(1R，5S，6S)-2-〔(2R，4S)-2-(2-氨基丙基)吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸单氢氯化物非对映体A
1)
Figure C9211462001001
(1R，5S，6S)-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-2-〔(2R，4S)-2-〔2-(对-硝基苄氧羰基氨基)丙基〕-N-(对-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代〕-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸对-硝基苄酯非对映体A(2.04g，收率：99.8％)系通过由参考实施例28中制得的(2S，4S)-4-乙酰基硫代-2-〔2-(对-硝基苄氧羰基氨基)丙基〕-N-(对-硝基苄氧羰基)吡咯烷非对映体A(1.33g，2.37mmol)和(1R，5S，6S)-2-二苯氧基磷酰基氧-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸对-硝基苄基酯(1.41g，2.37mmol)在与实施例1—1和1—2相同的情况下制备。
IR(KBr)cm-1：3400，1770，1700，1610，1520，1200，1100，850，740
NMR(CDCl3)δ：
    1.26(6H，d，J＝6.9Hz)，1.37(3H，d，J＝6.3Hz)，1.73(2H，m)，
    2.14(1H，br m)，2.56(1H，m)，3.28(3H，m)，3.54(1H，m)，
    3.73(1H，m)，4.00(2H，m)，4.25(2H，m)，5.15(2H，s)，
    5.20(2H，s)，5.23(1H，d，J＝13.8Hz)，5.50(1H，d，J＝13.8Hz)，
    7.49(4H，d，J＝8.6Hz)，7.65(2H，d，J＝8.9Hz)，
    8.21(6H，d，J＝8.6Hz)
  2)
Figure C9211462001011
标题化合物(456mg，收率：47％)可由上述化合物(2.04g，2.36mmol)在与实施例22—2相同的情况下制备。
IR(KBr)cm-1：3400，2950，l760，1580，1390
NMR(D2O)δ：
    1.18(3H，d，J＝7.3Hz)，1.25(3H，d，J＝6.27Hz)，
    1.33(3H，d，J＝7.4Hz)，1.71(1H，m)，2.17(2H，m)，
    2.78(1H，m)，3.18-3.51(3H，m)，3.67(1H，m)，3.81(1H，m)，
    4.01(1H，m)，4.21(2H，m)
UVλmax(0.1M MOPS缓冲液，pH7.0)：298nm(ε＝8890)
实施例38
(1R，5S，6S)-2-〔(2R，4S)-2-(2-氨基丙基)吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸单氢氯化物非对映体B
 1)
Figure C9211462001012
(1R，5S，6S)-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-2-〔(2R，4S)-N-(对-硝基苄氧羰基)-2-〔2-(对-硝基苄氧羰基氨基)丙基〕吡咯烷-4-基硫代〕-1-碳杂青霉-2-烯-3-羧酸对-硝基苄酯非对映体B(239mg，收率：62％)系通过由参考实施例29中制得的(2S，4S)-4-乙酰基硫代-N-(对-硝基苄氧基羰基)-2-〔2-(对-硝基苄氯基羰基氨基)丙基〕吡咯烷非对映体B(250mg，0.44mmol)和(1R，5S，6S)-2-二苯氧基磷酰基氧-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸对-硝基苄酯(265mg，0.44mmol)在与实施例1—1和1—2相同的情况下制备。
IR(KBr)cm-1：3410，1770，1700，1610，1520，1350，1200，1100，850，
                740
NMR(CDCl3)δ：
    1.19(3H，d，J＝6.3Hz)，1.27(3H，d，J＝7.3Hz)，
    1.37(3H，d，J＝6.3Hz)，1.70-2.2 0(3H，m)，2.71(1H，m)，
    3.28(3H，m)，3.61(2H，m)，3.94(2H，m)，4.24(2H，m)，
    5.17(2H，s)，5.22(2H，s)，5.23(1H，d，J＝13.5Hz)，
    5.51(1H，d，J＝13.5Hz)，7.51(4H，d，J＝8.9Hz)，
    7.65(2H，d，J＝8.6Hz)，8.21(6H，m)
  2)
Figure C9211462001021
标题化合物(65mg，收率：58％)可由上述化合物(239mg，0.277mmo1)在与实施例22—2相同的情况下制备。
IR(KBr)cm-1：3400，1760，1580，1400，1180，1040
NMR(D2O)δ：
    1.26(3H，d，J＝6.9Hz)，1.33(3H，d，J＝6.3Hz)，
    1.43(3H，d，J＝6.6Hz)，1.82(1H，m)，2.10-2.40(3H，m)，
    2.92(2H，m)，3.05(2H，m)，3.30-3.60(3H，m)，3.72(1H，m)，
    3.90(1H，m)，4.10(1H，m)，4.28(2H，m)UVλmax(0.1M MOPS缓冲液，pH7.0)：299nm(ε＝6940)
实施例39
(1R，5S，6S)-2-〔(2R，4S)-2-(3-N-甲基氨基丁基)吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸单氢氯化物。
    1)
(1R，5S，6S)-2-〔(2R，4S)-2-〔3-(N-甲基-N-对-硝基苄氧羰基氨基)丁基〕-N-对-硝基苄氧羰基吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸对-硝基苄酯(1.45g，收率：70％)是由在参考实施例30中制得的化合物(1.2g，2.33mmol)在与实施例1—1和1—2相同的情况下制备。
IR(KBr)cm-1：3400，2960，1770，1700，1605
NMR(CDCl3)δ：
    1.10(3H，br d)，1.25(3H，d，J＝7.0Hz)，
    1.35(3H，d，J＝6.0Hz)，1.60-1.8 0(2H，m)，2.50(1H，m)，
    2.75(3H，s)，3.20-3.40(2H，m)，3.55(1H，m)，3.95(1H，m)，
    4.25(2H，m)，5.20-5.50(6H，m)，7.50(4H，d，J＝8.0Hz)，
    7.62(2H，d，J＝8.0Hz)，8.20(6H，d，J＝8.0Hz)
2)
标题化合物(200mg，收率：28.3％)可由上述化合物(1.45g，1.63mmol)在与实施例1—3相同的情况下制备。
IR(KBr)cm-1：344
Figure C9211462001041
960，1760，1700
NMR(D2O)δ：
    1.20(3H，d，J＝7.0Hz)，1.25(3H，d，J＝7.0Hz)，
    1.70(3H，d，J＝7.0Hz)，1.60-1.80(2H，m)，1.80-2.00(3H，m)，
    2.65(3H，s)，2.68(1H，m)，3.30-3.45(3H，m)，3.70(1H，m)，
    4.00(1H，m)，4.20(1H，m)
UVλmax(0.1M MOPS缓冲液，pH7.0)：298nm(ε＝8230)
实施例40
(1R，5S，6S)-2-〔(2R，4S)-2-〔(2-氟-3-N-甲基氨基)吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸单氢氯化物
   1)
Figure C9211462001042
(1R，5S，6S)-2-〔(2R，4S)-2-〔2-氟-3-(N-甲基-N-对-硝基苄氧羰基氨基)丙基〕-N-对-硝基苄氧羰基吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸对-硝基苄酯(192mg，收率：定量收率)可用参考实施例31中制得的化合物(133mg，0.22mmol)在与实施例1—1和1—2相同的情况下制备。
IR(KBr)cm-1：3440，2960，1770，1700
NMR(CDCl3)δ：
    1.22(3H，d，J＝7.0Hz，1.35(3H，d，J＝7.0Hz)，1.60-
    1.80(3H，m)，2.60(1H，m)，2.90-3.00(1H，m)，3.05(3H，s)，
    3.25-3.65(3H，m)，4.25(2H，m)，4.60-5.00(1H，m)，5.20-
    5.50(6H，m)，7.50(2H，d，J＝8.0Hz)，7.68(2H，d，J＝8.0Hz)，
    8.25(6H，d，J＝8.0Hz)
2)
Figure C9211462001051
标题化合物(27mg，收率：28.4％)可由上述化合物(190mg，0.22mmol)在与实施例1—3相同的情况下制备。
IR(KBr)cm-1：3400，2960，1750，1600
NMR(D2O)δ：
    1.15(3H，d，J＝7.0Hz)，1.25(3H，d，J＝7.0Hz)，1.70(1H，m)，
    2.10-2.30(2H，m)，2.70(3H，s)，2.80-3.00(1H，m)，3.20-
    3.50(4H，m)，3.60(1H，m)，3.95(1H，m)，4.20(1H，m)，4.90-
    5.20(1H，m)
UVλmax(0.1M MOPS缓冲液，pH 7.0)：298nm(ε＝8500)
实施例41—43的化合物都是用与实施例18相同的方法制备的。
实施例41
(1R，5S，6S)-2-〔(2R，4S)-2-〔(1-甲基-3-N-甲基氨基)丙基〕吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-碳代青霉-2-烯-3-羧酸单氢氯化物
Figure C9211462001052
IR(KBr)cm-1：342 970，1750，1595，1395
NMR(D2O)δ：
    1.08(3H，d，J＝7.0Hz)，1.17(3H，d，J＝7.0Hz)，
    1.24(3H，d，J＝7.0Hz)，1.60-1.75(1H，m)，2.20-2.35(1H，m)
    2.60-2.80(4H，m)，2.80-3.60(7H，m)，3.85-4.00(1H，m)，
    4.15-4.25(2H，m)
UVλmax(0.1M MOPS缓冲液，pH7.0)：299nm(ε＝10590)
实施例42
(1R，5S，6S)-2-〔(2R，4S)-2-(1-氨基甲基)乙基吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸单氢氯化物非对映体A
IR(KBr)cm-1：3420，2970，1760，1590，1390
NMR(D2O)δ：
    1.15-1.20(6H，m)，1.25(3H，d，J＝7.0Hz)，1.65-1.80(1H，m)，
    2.10-2.30(2H，m)，2.70-3.00(3H，m)，3.10-3.70(4H，m)，
    3.90-4.10(1H，m)，4.15-4.25(2H，m)
UVλmax(0.1M MOPS缓冲液，pH7.0)：298nm(ε＝6600)
实施例43
(1R，5S，6S)-2-〔(2R，4S)-2-(1-氨基乙基)乙基吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸单氢氯化物非对映体B
Figure C9211462001071
IR(KBr)cm-1：3420，2970，1760，1585，1390
NMR(D2O)δ：
    1.10(3H，d，J＝7.0Hz)，1.18(3H，d，J＝7.0Hz)，
    1.25(3H，d，J＝7.0Hz)，1.65-1.80(1H，m)，2.20-2.30(1H，m)，
    2.60-2.80(1H，m)，2.80-3.00(1H，m)，3.18(1H，dd，J＝4.0，
    13.0Hz)，3.25-3.60(5H，m)，3.8 5-4.00(1H，m)，4.15-
    4.25(2H，m)
UVλmax(0.1M MOPS缓冲液，pH7.0)：299nm(ε＝8840)
实施例44
(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-〔(1R)-3-N，N-二甲基氨基-1-羟丙基〕吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸单氢氯化物
  1)
Figure C9211462001072
对-硝基苄基(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-〔(1R)-3-N，N-二甲基氨基-1-羟丙基〕-N-对-硝基苄氧羰基吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸对-硝基苄酯(3.3g，收率：96％)可由参考实施例34—5中制得的化合物(3.7g，5.7mmol)在与实施例3—1相同的情况下制备。
IR(KBr)cm-1：3370，1770，1702，1590，1455，1345
NMR(CDCl3)δ：
    1.10-1.40(6H，m)，1.50-2.40(5H，m)，2.55(6H，s)，2.80-
    3.70(3H，m)，3.80-4.10(2H，m)，4.25(1H，m)，5.10-
    5.50(4H，m)，6.90-7.70(12H，m)，8.10-8.30(2H，m)
2)
标题化合物(154mg，收率：27％)可由上述化合物(1g，1.4m-mol)用与实施例18—2相同的方法制备。
IR(KBr)cm-1：1785，1590，1490，1250，1090
NMR(D2O)δ：
    1.34(3H，d，J＝7.4Hz)，1.41(3H，d，J＝6.4Hz)，1.80-
    2.20(3H，m)，2.60-2.80(1H，m)，3.02(6H，s)，3.20-
    3.90(8H，m)，4.00-4.20(2H，m)，4.30-4.40(2H，m)
UVλmax(0.1M MOPS缓冲液，pH7.0)：298nm(ε＝5340)
实施例45
(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-〔(1R)-1-羟基-3-三甲基氨基丙基〕吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕—1—甲基—1—碳代青霉—2—烯—3—羟酸酯氢氯化物
Figure C9211462001082
标题化合物(66mg，收率：10.3％)可由对-硝基苄基(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-〔(1R)-1-羟基-3-三甲基氨基丙基〕-N-对-硝基苄氧基羰基吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸酯(1g，1，38mmol)用与实施例1—3相同的方法制备。
IR(KBr)cm-1：3425，1750，1590，1390
NMR(D2O)δ： 1.27(3H，d，J＝7.0Hz)，1.34(3H，d，J＝6.0Hz)，
1.80—2.30(3H，m)，2.60—2.80(1H，m)，
2.90—3.00(2H，m)，3，20(9H，s)，3.30—4.00(7H，m)，
4.00—4.20(2H，m)，4.20—4.40(2H，m)，4.80(1H，s).
UVλmax(0.1M MOPS缓冲液，pH7.0)：299nm(ε＝8130)
参考实施例1
(2S，4S)-4-乙酰基硫代-2-〔2-氨基甲酰基-N-(对-硝基苄氧基羰基氨基甲基)乙基〕-N-(对-硝基苄氧羰基)吡咯烷1)
将(2S，4R)-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-N-叔-丁氧羰基-2-〔(2-乙氧羰基-1-硝基甲基)乙基〕吡咯烷(5g，11.99mmol)溶于甲醇(100ml)的冰冻液用氨气饱和。在烧瓶口放一塞子，于室温下放置一周。真空条件下除去甲醇，在残余物中加入乙酸乙酯(150ml)。有机层依次用水和氯化钠饱和液洗涤，再用无水硫酸镁干燥。在真空条件下除去溶剂，残余物经硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶1)得到(2S，4R)-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-N-叔-丁氧羰基-2-〔(2-氨基甲酰基-1-硝基甲基)乙基〕吡咯烷(3.44g，收率：72.6％)。
IR(KBr)cm-1：3300，1750，1700，1560，1350
NMR(CDCl3)δ：
0.06(6H，s)，0.86(9H，s)，1.48(9H，s)，1.60-1.90(4H，m)，
1.95-2.50(2H，m)，3.10(2H，m)，3.50(1H，br)，
4.10-4.60(3H，m)，5.50-6.00(2H，br)
2)
向上述化合物(3.1g，7.1mmol)的甲醇(100ml)液中加入阮内镍(W-2，3.1g)，在氢气压(3kg/cm2)下搅拌过夜。过滤除去催化剂，滤液在真空条件下浓缩得到一粗产物油(2S，4R)-2-(1-氨基甲基-2-氨基甲酰基)乙基-N-叔-丁氧羰基-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-吡咯烷(2.43g，收率：81.6％)。
3)
Figure C9211462001102
在上述化合物(2.42g，6.04mmol)的二噁烷(30ml)和水(30ml)的混合物的溶液中加入4，6-二甲基-2-(对-硝基苄氧基羰基硫代)嘧啶(2.11g，6.54mmol)，用三乙基胺保持pH在8，将该混合物于室温下搅拌过夜。在反应混合物中加入乙酸乙酯(150ml)，有机层依次用水、1N盐酸水溶液，碳酸氢钠饱和液和氯化钠饱和液洗涤。在用无水硫酸镁干燥后，在真空条件下除去溶剂。残余物经硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶1)得到(2S，4R)-N-叔-丁氧羰基-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-2-〔2-氨基甲酰基-1-(对-硝基苄氧基羰基氨基甲基)乙基〕吡咯烷(2.05g，收率： 63.3％)。
IR(KBr)cm-1：3400，2950，1700，1520，1390
NMR(CDCl3)δ：
    0.06(6H，s)，0.86(9H，s)，1.48(9H，s)，1.60-2.40(6H，m)，
    2.90-3.80(4H，m)，3.30-4.40(2H，m)，5.20(2H，br)，
    5.50(2H，br)，5.80(2H，br)，7.50(2H，d，J＝9.0Hz)，
    8.20(2H，d，J＝9.0Hz)
4)
Figure C9211462001111
向上述化合物(2.1g，3.91mmol)溶于甲醇(50ml)的冰冻液中加入2.5N盐酸甲醇溶液(5.1ml)，使该溶液在室温下搅拌3小时。除去溶剂后得到粗粉末，它再溶于二噁烷(50ml)和水(50ml)。向该溶液中加入4，6-二甲基-2-(对-硝基苄氧基羰基硫代)嘧啶(1.25g，4mmol)，用三乙基胺保持pH为8，在室温下搅拌6小时。在反应液中加入乙酸乙酯(100ml)，有机层用水(50ml)洗涤。无水硫酸镁干燥后，在真空情况下除去溶剂。残余物经硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝10∶1)得到(2S，4R)-2-〔2-氨基甲酰基-1-(对-硝基苄氧羰基氨基甲基)乙基〕-4-羟基-N-(对-硝基苄氧羰基)-吡咯烷(1.53g，收率：85.65％)IR(KBr)cm-1：3400，1690，1520，1345，1110，860NMR(CDCl3)δ：
1.70-2.80(6H，m)，3.20-3.60(2H，m)，3.80(1H，m)，
4.00-4.50(2H，m)，5.20(4H，m)，6.10(2H，br)，
7.50(4H，d，J＝9.0Hz)，8.20(4H，d，J＝9.0Hz)5)
将上述化合物(1.5g，2.77mmol)溶于四氢呋喃(50ml)的冰冻液中在氮气氛下加入三乙基胺(0.77ml，5.54mmol)和甲磺酰氯(0.43ml，5.54mmol)，该混合物在室温下搅拌过夜。在真空条件下将反应混合物浓缩后，加入乙酸乙酯(100ml)。有机层依次用1N盐酸，碳酸氢钠饱和液和氯化钠饱和液洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤，将滤液浓缩得到(2S，4R)-2-〔2-氨基甲酰基-1-(对-硝基苄氧基羰基氨基甲基)乙基〕-4-甲磺酰氧-N-(对-硝基苄氧基羰基)吡咯烷(1.72g，收率：97.9％)
    IR(KBr)cm-1：3400，1700，1605，1520，1350，1170，905
    NMR(CDCl3)δ：
        1.90-2.60(6H，m)，3.10(3H，s)，3.30-3.70(2H，m)，
        3.90-4.40(3H，m)，5.30(4H，m)，6.10(2H，br)，
        7.50(4H，d，J＝9.0Hz)，8.20(4H，d，J＝9.0Hz)
    6)
Figure C9211462001131
向上述化合物(1.7g，2.75mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入硫代乙酸钾(627mg，5.5mmol)和碘化钠(412mg，2.75mmol)，将该混合物在60—70℃搅拌4小时。再向反应液中加入乙酸乙酯(200ml)，有机层依次用1N盐酸，碳酸氢钠饱和液和氯化钠饱和液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，在真空下浓缩。残余物经硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝80∶1)得到标题化合物(1.04g，收率：63.6％)。
IR(KBr)cm-1：3400，1700，1605，1520，1400，1345
NMR(CDCl3)δ：
    1.80-2.30(6H，m)，2.30(3H，s)，3.20-3.60(2H，m)，
    3.70-4.50(3H，m)，5.20(4H，br)，6.30(2H，br)，
    7.50(4H，d，J＝9.0Hz)，8.15(4H，d，J＝9.0Hz)
参考实施例2
(2S，4S)-N-烯丙基氧羰基-2-(2-烯丙基氧羰基氨基-2-氨基甲酰基)乙基-4-三苯基甲基硫代吡咯烷
1)向氢化钠的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)的冰冻悬浮液(60％，油悬浮液，300mg，7.5mmol)中在氮气氛下逐滴加入二甲基丙二酸(0.92ml，8.05mmol)，该混合物在相同的温度下搅拌30分钟。再加入(2S，4S)-N-烯丙基氧羰基-2-碘甲基-4-三苯基甲基硫代吡咯烷(2.85g，5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液，该混合物在冰冷却下搅拌30分钟，室温搅拌1小时，再在60℃搅拌6小时。将反应混合物倒入水(130ml)和1N碳酸氢钾水溶液(30ml)的混合物中，用乙酸乙酯(1×100ml，2×50ml)提取。合并的有机层依次用水、氯化钠饱和液洗涤，用无水硫酸镁干燥。在真空条件下除去溶剂，残余物经硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)得到(2S，4S)-N-烯丙基氧羰基-2-〔2，2-双(甲氧羰基)乙基〕-4-三苯基甲基硫代吡咯烷(2.59g，收率：90％)。
IR(KBr)cm-1：3450，2960，1760，1740，1705，1495，1450，1410，
                l200，750，705
NMR(CDCl3)δ：
    1.30-1.50(1H，m)，1.90-2.50(3H，m)，2.50-3.00(3H，m)，
    3.25-3.60(2H，m)，3.71(3H，s)，3.72(3H，s)，
    4.30-4.55(2H，m)，5.15-5.31(2H，m)，5.75-6.00(1H，m)，
    7.10-7.60(15H，m)
          2)
Figure C9211462001141
向上述化合物(1.15g，2.12mmol)的四氢呋喃(10ml)的冰冻液中逐滴加入1N氢氧化钠水溶液(2.2ml，2.2mmol)，该溶液在相同的温度下搅拌30分钟，然后室温搅拌4小时。除去溶剂后，向残余物中加入水(20ml)，水层用乙醚洗涤。在冰冷却下，向水层中加入1N盐酸(2.2ml，2.2mmol)，水层用乙酸乙酯提取(1×30ml，2×20ml)。合并的有机层依次用水和氯化钠饱和液洗涤，无水硫酸钠干燥。在真空情况下除去溶剂得到粗产物羧酸。向粗产物羧酸的苯液(5ml)中加入三乙基胺(0.25ml，1.79mmol)和二苯基磷酸叠氮化合物(0.39ml，1.81mmol)。混合物在氮气氛下回流1小时，再向混合物中加入烯丙基醇(0.13ml，1.91mmol)，再回流2小时。真空条件下除去溶剂后，于残余物中加入乙酸乙酯(150ml)，有机层依次用1N碳酸氢钾、水、碳酸氢钠饱和液、水和氯化钠饱和液洗涤无水硫酸镁真空条件下除去溶剂，残余物经硅胶柱色谱法(庚烷-乙酸乙酯)得到(2R，4S)-N-烯丙基氧羰基-2-(2-烯丙基氧羰基氨基-2-甲氧羰基乙基)-4-三苯基甲基硫代吡咯烷(260mg，收率：29％)。
IR(KBr)cm-1：3420，1750，1700，1530，1445，1410，1200，745，700
NMR(CDCl3)δ：
    1.35-1.70(1H，m)，1.70-2.00(1H，m)，2.00-2.45(2H，m)，
    2.50-3.10(3H，m)，3.10-3.50(1H，m)，3.70(3H，s)，
    4.30-4.65(4H，m)，4.10-4.3 0(1H，m)，5.10-5.40(4H，m)，
    5.70-6.10(3H，m)，7.15-7.60(15H，m)
          3)
Figure C9211462001151
在氢气氛下向上述化合物(230mg，0.374mmol)的甲醇液(2ml)中加入1N氢氧化钠液(0.45ml，0.45mmol)，室温下搅拌过夜。真空下除去溶剂后，向残余物中加入水(10ml)，水层用乙醚洗涤。向水层中加入1N盐酸水溶液(0.45ml，0.45mmol)，用乙酸乙酯(1×20ml，2×10ml)提取。合并的有机层依次用水和氯化钠饱和液洗涤，无水硫酸镁干燥。真空下除去溶剂得到粗产物羧酸。在-30℃，氮气氛下向粗产物羧酸的四氢呋喃溶液(1.5ml)中加入三乙基胺(0.05ml，0.359mmol)和氯甲酸乙酯(0.035ml，0.366mmol)，该混合物在相同温度下搅拌1小时。再加入28％氨水(0.4ml)，-20℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时。真空下除去溶剂后，向残余物中加入水(5ml)，水层用氯仿(3×10ml)提取。合并的有机层用无水硫酸镁干燥，真空下除去溶剂。残余物经硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿)得到标题化合物(130mg，收率：72％)。
IR(KBr)cm-1：3400，3320，l680，1530，1450，1410，l340，1255，
                1200，745，705
NMR(CDCl3)δ：
    1.35-1.70(1H，m)，1.70-2.00(1H，m)，2.00-2.45(2H，m)，
    2.50-3.10(3H，m)，3.10-3.50(1H，m)，3.70(3H，s)，
    4.10-4.30(1H，m)，4.30-4.65(4H，m)，5.10-5.40(4H，m)，
    5.70-6.10(3H，m)，7.15-7.60(15H，m)
参考实施例3
(2S，4S)-4-乙酰基硫代-N-烯丙基氧羰基-2-(1-乙酰氨基-2-烯丙基氧羰基氨基)乙基吡咯烷
        1)
Figure C9211462001161
在(2S，4R)-N-丁氧羰基-2-乙烯基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基吡咯烷(14.3g，47.5mmol)和4-甲基吗啉N-氧化物(8.8g，75mmol)的丙酮(140ml)和水(140ml)溶液中加入4％四氧化锇水液(9.6ml)，该混和物在相同温度下搅拌过夜。用6N盐酸调节pH至2.0，用乙酸乙酯提取。有机层用无水硫酸镁干燥，真空条件下浓缩得到(2S，4R)-N-叔-丁氧羰基-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(1，2-二羟乙基)吡咯烷(16.7g，收率：105％)。NMR(CDCl3)δ：0.08(6H，s)，0.88(9H，s)，1.48(9H，s)，2.06(2H，m)，3.40(2H，m)，3.58(3H，m)，4.05(1H，m)，4.38(1H，m)
  2)
Figure C9211462001171
向上述粗产物化合物(8.7g，相当于纯粹物质26mmol)的二氯甲烷(174ml)冰冻溶液中，连续加入甲磺酰氯(6.0ml，78mmol)和三乙基胺(16.2ml，117mmol)，在相同温度下将混合物搅拌1小时。该混合物用碳酸氢钠饱和液洗涤，无水硫酸镁干燥。真空下除去溶剂，剩余物经硅胶柱色谱法(600ml，乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)得到(2S，4R)-N-叔-丁氧羰基-4-叔-丁基-二甲基甲硅烷氧基-2-(1，2-二甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(9.5g，收率：74％)。
NMR(CDCl3)δ：
    0.05(6H，s)，0.86(9H，s)，1.46(9H，s)，2.00(2H，m)，
    3.06(3H，s)，3.08(3H，s)，3.34(2H，m)，4.l2(1H，m)，
    4.40(3H，m)，5.42(1H，m)
3)
Figure C9211462001172
将上述化合物(9.5g，19.3mmol)和叠氮化钠(8.72g，134mmol)溶于二甲基亚砜(95ml)的混合物于100℃搅拌1.5小时。冷却后，反应混合物用乙酸乙酯(300ml)稀释，有机层依次用水(100ml)和氯化钠饱和液(50ml)洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，真空条件下干燥。残余物经硅胶柱色谱法(400ml，乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)得到(2S，4R)-N-叔-丁氧羰基-4-叔-丁基-二甲基甲硅烷氧基-2-(1，2-二叠氮乙基)吡咯烷(4.54g，收率：61％)。
NMR(CDCl3)δ：
    0.08(6H，s)，0.86(9H，s)，1.48(9H，s)，3.l0-3.90(5H，m)，
    4.22(1H，m)，4.38(1H，m)
4)
向上述化合物(434mg，1.13mmol)的甲醇(9ml)溶液中加入10％钯-碳催化剂(90mg)，室温下在氢气压下搅拌1小时。过滤除去催化剂，滤液在真空条件下浓缩。向残余物的二氯甲烷(20ml)冰冻溶液中加入2-烯丙基氧羰基硫代-4，6-二甲基嘧啶(252mg，1.12mmol)后，室温下搅拌30分钟。该混合物用二氯甲烷(50ml)稀释，有机层依次用2N氢氧化钠水液(0.56ml)和水(10ml)洗涤。有机层再用无水硫酸镁干燥，浓缩。向残余物的二氯甲烷(20ml)冰冻溶液中加入乙酰氯(96μl，1.35mmol)和三乙基胺(0.19ml，1.35mmol)，混合物搅拌30分钟。该混合物用碳酸氢钠饱和液洗涤，无水硫酸镁干燥。除去溶剂后得到(2S，4R)-2-(1-乙酰氨基-2-烯丙基氧羰基氨基)乙基-N-叔-丁氧羰基-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基吡咯烷(210mg，收率：41％)。
NMR(CDCl3)δ：
    0.06(6H，s)，0.86(9H，s)，1.48(9H，s)，1.70-2.20(2H，m)，
    1.96(3H，s)，3.18-3.40(3H，m)，3.50(1H，m)，3.78(1H，m)，
    4.10(1H，m)，4.32(1H，m)，4.56(2H，d，J＝6.0Hz)，
    5.18-5.20(2H，m)，5.90(1H，m)
5)
Figure C9211462001191
上述化合物(250mg，0.55mmol)溶于二氯甲烷和三氟乙酸的混合物(1∶1，5ml)中，溶液室温放置10分钟。真空下除去溶剂后，在残余物的二氯甲烷冰冻溶液(5ml)中加入三乙基胺溶液6.38ml，2.75mmol)和氯甲酸烯丙酯(0.17ml，1.65mmol)的二氯甲烷液(0.8ml)，搅拌30分钟。混合物用碳酸氢钠饱和液洗涤，无水硫酸镁干燥。除去溶剂后得到(2S，4R)-2-(1-乙酰氨基-2-烯丙基氧羰基氨基)乙基-N-烯丙基氧羰基-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基吡咯烷(326mg)。
NMR(CDCl3)δ：
    0.06(6H，s)，0.84(9H，s)，1.94(3H，s)，1.80-2.20(2H，m)，
    3.32(2H，m)，3.62(1H，m)，3.84(1H，m)，4.10(2H，m)，
    4.40(1H，m)，4.58(4H，m)，5.10-5.40(4H，m)，5.96(2H，m)
6)
Figure C9211462001192
向在四氢呋喃(6.0ml)中的上述化合物(326mg)加入1N氟化四-正-丁基铵的四氢呋喃溶液(0.82ml，0.82mmol)，室温搅拌3小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，有机层用氯化钠饱和水液洗涤，无水硫酸镁干燥。除去溶剂后，向反应残余物的二氯甲烷冰冻液(6.0ml)中加入甲磺酰氯(63μl，0.82mmol)和三乙基胺(0.15ml，1.1mmol)，混合物搅拌15分钟。该反应混合物用碳酸氢钠饱和液洗涤，无水硫酸镁干燥。除去溶剂后，反应残余物经硅胶柱色谱法(40ml，含5％甲醇的乙酸乙酯)得到(2S，4R)-2-(1-乙酰氨基-2-烯丙基氧羰基氨基)乙基-N-烯丙基氧羰基-4-甲磺酰基氧吡咯烷(201mg，收率：67％)。
    NMR(CDCl3)δ：
        1.98(3H，s)，1.95-2.30(2H，m)，3.04(3H，s)，
        3.10-3.60(3H，m)，3.70-4.40(4H，m)，4.58(2H，m)，
        4.66(2H，m)，5.10-5.40(5H，m)，5.94(2H，m)
    7)
Figure C9211462001201
将上述化合物(200mg，0.46mmol)和硫代乙酸钾(159mg，1.39mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4ml)混合物于70℃搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，碳酸氢钠饱和液洗涤。无水硫酸镁干燥后，真空下除去溶剂。反应残余物经硅胶柱色谱法(40ml，乙酸乙酯)得到标题化合物(100mg，收率： 52％)。
NMR(CDCl3)δ：
    1.70-2.10(2H，m)，1.96(3H，s)，2.36(3H，m)，3.12(1H，m)，
    3.38(2H，m)，3.82(1H，m)，4.00-4.30(3H，m)，4.62(4H，m)，
    5.20-5.50(4H，m)，5.80-6.10(2H，m)
参考实施例4
(2S，4S)-4-巯基-2-〔1-甲磺酰基氨基-2-(4-硝基苄氧羰基氨基)〕乙基-N-(对-硝基苄氧羰基)吡咯烷
    1)
Figure C9211462001211
向在参考实施例3—3中制得的(2S，4R)-N-叔-丁氧羰基-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(1，2-二叠氮基)乙基吡咯烷(1.6g，3.89mmol)甲醇(32ml)中加入10％钯-碳催化剂(320mg)，于室温下在氢气下搅拌1小时。过滤除去催化剂，滤液在真空条件下浓缩。在反应残余物的二氯甲烷(32ml)冰冻液中加入4，6-二甲基-2-(对-硝基苄氧羰基硫代)-嘧啶(1.1g，3.45mmol)，搅拌1小时。反应混合物用1N氢氧化钠水溶液(3.5ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩。在反应残余物的二氯甲烷(30ml)冰冻溶液中加入三乙基胺(0.81ml，5.35mmol)和氯甲酸烯丙酯(0.49ml，4.27mmol)，搅拌30分钟。反应混合物用碳酸氢钠饱和液洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩后得到(2S，4R)-2-〔1-烯丙基氧羰基氨基-2-(对-硝基苄氧羰基氨基)乙基〕-N-叔-丁氧羰基-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基吡咯烷(2.28g，收率：94％)。
NMR(CDCl3)δ：
    0.06(6H，s)，0.86(9H，s)，1.50(9H，s)，2.00(2H，m)，
    3.00-4.00(5H，m)，4.18(1H，m)，4.38(1H，m)，4.60(2H，m)，
    5.10-5.50(4H，m)，6.00(1H，m)，7.56(2H，d，J＝8.0Hz)，
    8.28(2H，d，J＝8.0Hz)
2)
Figure C9211462001221
在上述化合物(2.28g，3.66mmol)的二氯甲烷(10ml)冰冻溶液中加入三氟乙酸(10ml)，室温下搅拌30分钟。混合物浓缩后得到一油状残余物，将它溶于二氯甲烷(20ml)。在溶液中加入对-硝基苄氧羰基氯化物(1g，4.65mmol)和三乙基胺(1.62ml，10.7mmol)，搅拌30分钟。该混合物用碳酸氢钠饱和液洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩。在反应残余物的四氢呋喃(40ml)溶液中加入1N氟化四-正-丁基铵溶液(7.3ml，7.3mmol)，室温下搅拌4小时。反应混合物用氯化钠饱和水液洗涤，无水硫酸镁干燥。除去溶剂后，残余物经硅胶柱色谱法(100ml，乙酸乙酯)得到(2S，4R)-2-〔1-烯丙基氧羰基氨基-2-(对-硝基苄氧基羰基氨基)乙基〕-4-羟基-N-(对-硝基苄氧基羰基)吡咯烷(1.74g，收率： 81％)。
NMR(CDCl3)δ：
    1.90(2H，m)，3.30(2H，m)，3.62(2H，m)，4.18(2H，m)，
    4.36(1H，m)，4.54(2H，m)，5.10-5.40(6H，m)，5.84(1H，m)，
    7.52(4H，m)，8.22(4H，m)
3)
Figure C9211462001231
在上述化合物(1.74g，2.96mmol)的二氯甲烷(34ml)冰冻溶液中加入三乙基胺(0.62ml，4.44mmol)和甲磺酰氯(0.34ml，4.44mmol)，搅拌30分钟。反应混合物用碳酸氢钠饱和液洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩后得到1.8g残余物。在残余物的N，N-二甲基甲酰胺(36ml)液中加入硫代乙酸钾(1.0g，8.77mmol)，在70℃搅拌22小时。反应混合物用氯化钠饱和液洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩。反应残余物经硅胶柱色谱法(100ml，乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)得到(2S，4S)-4-乙酰基硫代-2-〔1-烯丙基氧羰基氨基-2-(对-硝基苄氧基羰基氨基)乙基〕-N-(对-硝基苄氧基羰基)吡咯烷(1.38g，收率72％)。
NMR(CDCl3)δ：
    1.80(2H，m)，2.38(3H，s)，2.60(1H，m)，3.12(2H，m)，
    3.28(2H，m)，3.82(1H，m)，4.10(1H，m)，4.56(2H，m)，
    5.10-5.40(6H，m)，5.90(1H，m)，7.54(4H，m)，8.24(4H，m)
    4)
Figure C9211462001241
在上述化合物(1.3g，2.01mmol)的甲醇(26ml)冰冻液中加入2N氢氧化钠液(1.2ml，2.4mmol)，搅拌1小时。在反应混合物中加入对-甲氧苄基氯化物(0.55ml，4.0mmol)和2N氢氧化钠液(1.2ml，2.4mmol)，室温搅拌1小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，氯化钠饱和水液洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩。反应混合物经硅胶柱色谱法(100ml，乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)得到(2S，4S)-2-〔1-烯丙基氧羰基氨基-2-(对-硝基基苄氧基羰基氨基)乙基〕-4-(4-甲氧苄基硫代)-N-(对-硝基苄氧基羰基)吡咯烷(1.10g，收率：75％)。
NMR(CDCl3)δ：
    1.76(2H，m)，2.48(1H，m)，3.00(2H，m)，3.32(2H，m)，
    3.80(3H，s)，3.80-4.20(2H，m)，4.56(2H，m)，
    5.00-5.40(6H，m)，5.90(1H，m)，6.84(2H，d，J＝8.0Hz)，
    7.24(2H，d，J＝8.0Hz)，7.52(4H，m)，8.24(4H，m)
5)
在上述化合物(1.1g，1.52mmol)的二氯甲烷(22ml液中加入水(0.22ml)，双三苯基膦钯(I)氯化物(21mg，0.03mmol)和三丁基锡氢化物(0.9ml，3.34mmol)，混合物在室温下搅拌3小时。真空条件下除去溶剂后，在反应残余物的二氯甲烷(20ml)冰冻液中加入三乙基胺(0.32ml，2.28mmol)和甲磺酰氯(0.14ml，1.82mmol)，混合物搅拌1小时。反应混合物用碳酸氢钠饱和液洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩。反应残余物经硅胶柱色谱法(100ml，乙酸乙酯∶己烷＝3∶1)得到(2S，3S)-2-〔1-甲磺酰基氨基-2-(对-硝基苄氧基羰基氨基)乙基〕-4-(对-甲氧苄基硫代)-N-(对-硝基苄基氧羰基)吡咯烷(720mg，收率：66％)。
NMR(CDCl3)δ：
    1.90(2H，m)，2.50(1H，m)，2.86(3H，s)，2.90-3.40(4H，m)，
    3.80(3H，s)，3.60-4.20(2H，m)，5.24(4H，m)，
    6.86(2H，d，J＝8.0Hz)，7.22(2H，d，J＝8.0Hz)，7.52(4H，m)，
    8.26(4H，m)
6)
Figure C9211462001251
将上述化合物(400mg，0.56mmol)，三氟乙酸(4ml)和苯甲醚(90μl，0.84mmol)的混合物在回流状态下搅拌30分钟。冷却后，浓缩反应混合物。反应残余物经硅胶柱色谱法(30ml，乙酸乙酯∶己烷＝3∶1)得到标题化合物(253mg，收率：76％)
NMR(CDCl3)δ：
    1.80(2H，m)，2.70(1H，m)，2.90(3H，s)，3.10-3.50(4H，m)，
    3.76(1H，m)，4.10(1H，m)，5.24(4H，m)，7.56(4H，m)，
    8.24(4H，m)
参考实施例5
(2S，4S)-4-乙酰基硫代-2-(1-氰基-1-对-硝基苄氧羰基氨基)甲基-N-对-硝基苄氧基羰基吡咯烷。
    1)在-78℃下向N，N-二甲基甲酰胺(2.54ml，35.8mmol)和二氯甲烷(34.5ml)加入草酰氯(1.53ml，17.5mmol)，相同温度下搅拌15分钟。在10分钟内向该混合物中逐滴加入(2S，4R)-N-叔-丁氧羰基-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-2-羟甲基吡咯烷(3.92g，11.8mmol)的二氯甲烷(34.5ml)液。搅拌30分钟后，再加入三乙基胺(8.27ml，59.3mmol)，将该混合物加热至室温。搅拌15分钟，将反应混合物用水洗涤，无水硫酸镁干燥，真空条件下浓缩得到一油状残余物，溶于苯(20ml)。向溶液中加入三甲基甲硅烷基氰化物(1.75ml，13.1mmol)，室温搅拌12小时。混合物中加入甲醇(15ml)，进一步搅拌。真空条件下除去溶剂。反应残余物经硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)得到(2S，4R)-N-叔-丁氧羰基-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(1-氰基-1-羟甲基)吡咯烷(3.8g，收率：88.1％)。
IR(KBr)cm-1：3400，2900，2260，1700，1670
NMR(CDCl3)δ：
    0.10(6H，s)，0.90(9H，s)，
    1.50&1.54(total9H，each s)，1.85(1H，m)，
    2.18(1H，m)，3.40-3.60(2H，m)，4.50(2H，m)，5.80(1H，m)
2)
Figure C9211462001271
向上述化合物(2.33g，6.37mmol)的四氢呋喃(40ml)冰冻液中加入三乙基胺(1.28ml，9.12mmol)和甲磺酰氯(0.73ml，9.43mmol)，在相同温度下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯(40ml)稀释，依次用水和氯化钠饱和液洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩。残余物经硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得到(2S，4R)-N-叔-丁氧羰基-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(1-氰基-1-甲磺酰氧基)-甲基吡咯烷(2.1g，收率：80.5％)。
NMR(CDCl3)δ：
    0.40(6H，s)，0.82(9H，s)，1.60(9H，s)，2.12(2H，m)，
    3.08&3.17(总共3H，每个s)，3.40(2H，m)，
    4.40(2H，m)，5.95(1H，m)
3)
Figure C9211462001272
向上述化合物(819mg，2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(16ml)液中加入叠氮化钠(390mg，6mmol)，50℃搅拌3小时。反应混合物用乙酸乙酯(40ml)稀释，依次用水(2×30ml)和氯化钠饱和液洗涤，无水硫酸镁干燥，真空条件下浓缩得到残余物，溶于甲醇(20ml)中，向溶液中加入10％钯-碳催化剂(300mg)，该混合物在氢气下搅拌1小时。过滤除去催化剂，真空下浓缩滤液。向所得残余物的氯仿(20ml)溶液中加入4，6-二甲基-2-(对-硝基苄氧硫代)嘧啶(640mg，2mmol)，搅拌2小时。反应混合物依次用碳酸氢钠饱和液和氯化钠饱和液洗涤，真空条件下浓缩。残余物经硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得到(2S，4R)-N-叔-丁氧基羰基-4-叔-丁基二甲基-甲硅烷氧基-2-〔1-氰基-1-(对-硝基苄氧基氨基)甲基〕吡咯烷(520mg，收率：48.7％)。将上述化合物溶于盐酸饱和的甲醇液，并将该溶液放置5小时。真空下除去溶剂后，残余物溶于乙酸乙酯(20ml)，混合物依次用碳酸氢钠饱和水液和氯化钠饱和水液洗涤。无水硫酸镁干燥后，除去溶剂。向反应残余物的氯仿(10ml)溶液中加入4，6-二甲基-2-(对-硝基苄氧基羰基硫代)嘧啶(319mg，1mmol)，搅拌2小时。反应混合物混合聚集，并用前面提及的方法纯化得到(2S，4R)-2-(1-氰基-1-对-硝基苄氧基羰基甲基)-4-羟基-N-对-硝基苄氧基羰基-吡咯烷(260mg，收率：53.4％)。
IR(KBr)cm-1：3400，2950，2250，1700
NMR(CDCl3)δ：
    2.20(2H，m)，3.56-3.84(2H，m)，4.40(1H，m)，
    4.60(1H，br s)，5.10(1H，m)，5.26(2H，s)，5.30(2H，s)，
    6.20(1H，m)，7.52(4H，d，J＝7.0Hz)，8.12(4H，d，J＝7.0Hz)
4)
Figure C9211462001291
标题化合物(88.1mg，收率32.2％)可由上述化合物(260mg，0.52mmol)在与参考实施例1—5和1—6相同的情况下制备。
NMR(CDCl3)δ：
    2.10(3H，s)，2.20(2H，m)，3.40-3.70(2H，m)，4.20(1H，m)，
    4.60(1H，m)，5.10(1H，m)，5.30(2H，s)，5.35(2H，s)，
    6.20(1H，m)，7.50(4H，d，J＝7.0Hz)，8.10(4H，d，J＝7.0Hz)
参考实施例6
(2S，4S)-4-乙酰基硫代-2-、2-甲基-3-对-硝基苄氧基羰基氨基)丙基-N-对-硝基苄氧基羰基吡咯烷
      1)
Figure C9211462001292
向(2S，4R)-N-叔-丁氧基羰基-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-2-〔(E)-2-乙氧基羰基乙烯基〕吡咯烷(29g，50mmol)的乙醇(500ml)液中加入10％钯-碳催化剂(5g)，在氢气下于室温搅拌2小时。向该混合物中补加入10％钯-碳催化剂(2g)，在相同条件下搅拌1.5小时。过滤除去催化剂，滤液在真空条件下浓缩。残余物经硅胶柱色谱法(庚烷-乙酸乙酯)得到(2S，4R)-N-叔-丁氧基羰基-4-叔-丁基-二甲基甲硅烷氧基-2-(2-乙氧基羰基)乙基吡咯烷(15.62g，收率：78％)。
IR(KBr)cm-1：2930，1735，1695，1390，1365，1250，1170，1110，
                835，775
NMR(CDCl3)δ：
    0.06(6H，s)，0.86(9H，s)，1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，
    1.46(9H，s)，1.60-1.85(2H，m)，1.85-2.20(2H，m)，
    2.20-2.40(2H，m)，3.25-3.55(2H，m)，3.95(1H，m)，
    4.14(2H，q，J＝7.0Hz)，4.35(1H，m)
2)
Figure C9211462001301
在室温，氮气氛下，向2.1M二异丙基氨基锂四氢呋喃溶液(3ml，6.3mmol)和四氢呋喃(12ml)的混合物中逐滴加入上述化合物(2.01g，5mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液，在相同的温度下搅拌1小时。该混合物中加入碘甲烷(1ml，11.9mmol)，在-78℃下搅拌10分钟，室温下放置过夜。反应混合物倒入水(200ml)和1N硫酸氢钾(20ml)的混合物中，用乙酸乙酯提取(3×50ml)。合并的有机层依次用10％亚硫酸钠液、水、1N硫酸氢钾液、水和氯化钠饱和液洗涤。无水硫酸镁干燥后，真空条件下除去溶剂。残余物经硅胶柱色谱法(庚烷-乙酸乙酯)得到(2S，4R)-N-叔-丁氧基羰基-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(2-乙氧基羰基-2-甲基)乙基吡咯烷(1.93g，收率：93％)。IR(KBr)cm-1：2940，1740，1700，1465，1395，1370，1260，1160，
            1120，840，780NMR(CDCl3)δ：
0.06(6H，s)，0.86(9H，s)，1.20(3H，d，J＝7.0Hz)，
1.27(3H，t，J＝7.0Hz)，1.46(9H，s)，1.50-1.80(2H，m)，
1.80-2.10(1H，m)，2.10-2.30(1H，m)，2.30-2.60(1H，m)，
3.20-3.55(2H，m)，3.80-4.00(1H，m)，
4.14(2H，q，J＝7.0Hz)，4.25-4.40(1H，m)3)
Figure C9211462001311
在氮气氛下向氢化锂铝(80mg，2.11mmol)的二乙基醚(8ml)悬浮冰冻液中加入上述化合物(830mg，2.0mmol)的乙醚(2ml)溶液，在相同温度下搅拌1小时。在冰冷却和剧烈搅拌下向反应混合物中依次加入水(0.08ml)，20％氢氧化钠溶液(0.06ml)和水(0.28ml)。搅拌一段时间后，再加入二乙基醚(20ml)。滤去反应沉淀物，并用二乙基醚(2×20ml)洗涤沉淀物。合并的醚层依次用水和氯化钠饱和液洗涤。无水硫酸镁干燥后，在真空下除去溶剂。残余物经硅胶柱谱法(庚烷-乙酸乙酯)得到(2R，4R)-N-叔-丁氧基羰基-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(3-羟基-2-甲基)丙基吡咯烷(750mg，定量收率)。
IR(KBr)cm-1：3460，3420，2930，1695，1675，1400，1365，1255，
                1165，840，775
NMR(CDCl3)δ：
    0.06(6H，s)，0.87(6H，s)，0.96(3H，d，J＝7.0Hz)，
    1.45(9H，s)，1.55-2.30(6H，m)，3.20-3.80(4H，m)，
    3.90-4.10(1H，m)，4.25-4.45(1H，m)
 4)
Figure C9211462001321
在氮气氛下同上述化合物(700mg，1.87mmol)的四氢呋喃(10ml)冰冻液中加入三乙基胺(0.4ml，2.87mmol)和甲磺酰氯(0.22ml，2.84mmol)，在相同温度下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯(150ml)稀释，有机层依次用水，1N硫酸氢钾液，水，碳酸钠饱和液，水和氯化钠饱和液洗涤。经无水硫酸镁干燥后，真空下除去溶剂，得到粗产物甲磺酰基化合物。向上述粗产物甲磺酰基化合物的N，N-二甲基甲酰胺(6ml)溶液中加入叠氮化钠(410mg，6.31m-mol)，在70℃和氮气氛下搅拌2小时。反应混合物倒入水(200ml)中，乙酸乙酯(3×50ml)提取。合并的有机层依次用水和氯化钠饱和液洗涤。无水硫酸镁干燥后真空条件下除去溶剂。残余物经硅胶柱色谱法(庚烷-乙酸乙酯)得到(2R，4R)-2-(3-叠氮基-2-甲基)丙基-N-叔-丁氧基羰基-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基吡咯烷(610mg，收率：82％)。IR(KBr)cm-1：2930，2100，1695，1390，1365，1255，1160，840，775NMR(CDCl3)δ：
0.06(6H，s)，0.86(9H，s)，1.01(3H，d，J＝7.0Hz)，
1.45(9H，s)，1.55-2.10(5H，m)，3.05-3.50(4H，m)，
3.85-4.10(1H，m)，4.30-4.40(1H，m)5)
Figure C9211462001322
在上述化合物(600mg，1.51mmol)的甲醇(15ml)液中加入10％钯-碳催化剂(120mg)，室温下在氢气下搅拌1小时，过滤除去催化剂，在真空条件下除去溶剂得到粗产物胺化合物。向粗产物胺化合物的二噁烷(5ml)溶液中加入4，6-二甲基-2-(对-硝基苄氧基羰基硫代)-嘧啶(490mg，1.53mmol)，室温下搅拌4小时。反应混合物用乙酸乙酯(150ml)稀释，依次用1N硫酸氢钾，水和氯化钠饱和液洗涤。无水硫酸镁干燥后，真空下除去溶剂。残余物经硅胶柱色谱法(庚烷-乙酸乙酯)得到(2R，4R)-N-叔-丁氧基羰基-4-丁基二甲基甲硅烷氧基-2-〔(2-甲基-3-对-硝基苄氧基羰基氨基)丙基〕吡咯烷(750mg，收率：90％)。IR(KBr)cm-1：2930，1725，1695，1680，1525，1400，1345，1250NMR(CDCl3)δ：
  0.06(6H，s)，0.86(9H，s)，0.94(3H，d，J＝7.0Hz)，
  1.45&1.46(总共9H，每个s)，1.50-2.10(5H，m)，
  3.00-4.50(4H，m)，3.80-4.10(1H，m)，4.33(1H，m)，
  5.22(2H，s)，5.50-6.30(1H，m)，7.53(2H，m)，
  8.23(2H，d，J＝8.0Hz)6)
Figure C9211462001331
将上述化合物(740mg，1.34mmol)的三氟乙酸(5ml)溶液室温下搅拌过夜。除去溶剂后，残余物用苯蒸馏几次得到粗产物胺化合物。向胺化合物的二噁烷(3ml)和水(1ml)溶液中加入碳酸氢钠(1.1 3g，13.45mmol)和4，6-二甲基-2-(对-硝基苄氧基羰基硫代)嘧啶(430mg，1.35mmol)，室温下搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯(150m1)稀释，依次用水，1N碳酸氢钾，水和氯化钠饱和液洗涤。无水硫酸镁干燥后，真空下除去溶剂。残余物经硅胶柱色谱法(二氯甲烷-乙酸乙酯)得到(2S，4R)-4-羟基-2-(2-甲基-3-对-硝基苄氧基羰基氨基)丙基-N-对-硝基苄氧基羰基吡咯烷(640mg，收率：92％)。
IR(KBr)cm-1：3400，2940，1700，1605，1520，1430，1400，1345，
                1240，1105，850，735
NMR(CDCl3)δ：
    0.96(3H，d，J＝6.0Hz)，1.00-1.40(1H，m)，
    1.50-2.30(5H，m)，2.80-3.80(4H，m)，3.95-4.20(1H，m)，
    4.30-4.50(1H，m)，4.70-5.70(1H，m)，
    5.21&5.24(总共4H，每个s)，7.52(4H；d，J＝8.0Hz)，
    8.22(4H，d，J＝8.0Hz)
7)
Figure C9211462001341
在氮气氛下向上述化合物(630mg，1.22mmol)的四氢呋喃(5ml)冰冻液中逐液加入三乙基胺(0.26ml，1.87mmol)，甲磺酰氯(0.14ml，1.81mmol)，在相同温度下搅拌30分钟。反应混合物用乙酸乙酯(150ml)稀释，有机层依次用水，1N硫酸氢钾液，水，碳酸氢钠饱和液，水和氯化钠饱和液洗涤。无水硫酸镁干燥后，真空下除去溶剂。残余物经硅胶柱色谱法(二氯甲烷-乙酸乙酯)得到(2R，4R)-4-甲磺酰氧基-2-(2-甲基-3-对-硝基苄氧羰基氨基)丙基-N-对硝基苄氧羰基吡咯烷(710mg，收率：98％)。
IR(KBr)cm-1：3450，2930，1720，1700，1690，1600，1520，1340，
                1240，1165，1105，900，735
NMR(CDCl3)δ：
    0.97(3H，d，J＝7.0Hz)，1.10-1.15(1H，m)，
    1.50-2.10(5H，m)，2.40-2.60(1H，m)，2.90-3.40(1H，m)，
    3.05(3H，s)，3.50-3.70(1H，m)，3.90-4.20(2H，m)，
    4.80-5.50(1H，m)，5.22&5.25(总共4H，每个s)，
    7.53(4H，d，J＝8.0Hz)，8.24(4H，m)
    8)
在上述化合物(700mg，1.18mmol)的N，N-2-甲基甲酰胺(6ml)溶液中加入硫代乙酸钾(270mg，2.36mmol)和碘化钠(270mg，1.80mmol)，在70℃和氮气氛下搅拌4小时。反应混合物倒入水(300ml)中，乙酸乙酯提取(1×100ml，2×50ml)，合并的有机层依次用10％亚硫酸钠液和氯化钠饱和液洗涤。无水硫酸镁干燥后，真空下除去溶剂。残余物经硅胶柱色谱法(庚烷-乙酸乙酯)得到标题化合物(620mg，收率：92％)。
IR(KBr)cm-1：3400，2950，1700，1605，1520，1400，1345，1240，
                1110，1010，855，740
NMR(CDCl3)δ：
    0.95(3H，d，J＝6.0Hz)，1.20-1.40(1H，m)，
    1.40-1.80(3H，m)，2.34&2.35(总共3H，每个s)，
    2.40-2.70(1H，m)，3.00-3.35(3H，m)，3.80-4.20(3H，m)，
    5.21&5.23(总共4H，每个s)，5.25-5.60(1H，m)，
    7.52(4H，d，J＝8.0Hz)，8.23(4H，m)
参考实施例7
(2S，4S)-4-乙酰基硫代-N-对-硝基苄氧基羰基-2-〔〔3-(对-硝基苄氧基羰基氨基)-1-羟基〕丙基〕吡咯烷非对映体A和B
  1)
Figure C9211462001361
向(2S，4R)-N-叔-丁氧基羰基-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基脯氨酸甲酯(9.06g，25.2mmol)的甲醇(75ml)溶液中加入1N氢氧化钠溶液(27ml，27mmol)，室温下搅拌5小时。反应液在真空条件下浓缩，残余物溶于水(50ml)。反应液用二乙基醚(50ml)洗涤，加入1N盐酸(27ml，27mmol)，用乙酸乙酯提取。有机层依次用水和氯化钠饱和液洗涤。无水硫酸镁干燥后，真空下除去溶剂得到粗产物羧酸。在上述粗产物羧酸的四氢呋喃(25ml)溶液中缓慢加入碳化二咪唑(4.08g，25.2mmol)，室温下搅拌1小时。在丙二酸单甲酯(13.84g，126mmol)的四氢呋喃(125ml)溶液中加入氯化镁(7.19g，75.5mmol)和三乙基胺(19.3ml，75.5mmol)，室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入上述咪唑烷溶液，混合物搅拌过夜。向该反应混合物中加入10％柠檬酸水溶液，乙酸乙酯(2×150ml)提取。有机层依次用碳酸氢钠饱和液，水和氯化钠饱和液洗涤。无水硫酸镁干燥后，真空条件下除去溶剂。残余物经硅胶柱色谱法(庚烷-乙酸乙酯)得到(2S，4R)-N-叔-丁氧基羰基-4-叔-丁基二甲基甲硅氧烷基-2-(2-羰基甲基-1-氧代)乙基吡咯烷(6.0g，收率：59％)。IR(KBr)cm-1：3400，2950.1750，1700，1690，1390，1250NMR(CDCl3)δ：
0.06(6H，s)，0.86(9H，s)，1.38&1.40(总共9H)，
1.80-2.20(2H，m)，3.35-3.65(4H，m)，
3.73＝&3.75(总共3H)，4.33-4.57(2H，m)2)
在同流状态下，30分钟内上述化合物(4.02g，10mmol)和氢硼化钠(0.95g，25.0mmol)的四氢呋喃(20ml)悬浮液中逐滴加入甲醇(8ml)。冷却至室温后，向反应混合物中依次加入水(5ml)和10％柠檬酸(20ml)，用乙酸乙酯(3×50ml)提取。有机层依次用水和氯化钠饱和液洗涤。无水硫酸镁干燥后，真空条件下除去溶剂得到粗产物(2S，4R)-N-叔-丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-〔(1R，S)-1，3-二羟丙基〕吡咯烷(3.75g，定量收率)。
IR(KBr)cm-1：3400，2930，1670，1400
NMR(CDCl3)δ：
    0.06(6H，s)，0.86(9H，s)，1.43(9H，s)，1.25-1.65(2H，m)，
    1.65-2.00(2H，m)，3.25(1H，dd，J＝2.0，6.0Hz)，
    3.51(1H，m)，3.86(2H，t，J＝3.0Hz)，3.93-4.22(2H，m)，
    4.32(1H，m)3)
Figure C9211462001372
向上述化合物(1.05g，2.8mmol)的吡啶(5.6ml)冰冻液中加入对-甲苯磺酰氯(640mg，3.36mmol)，0—5℃搅拌过夜。再加入乙酸乙酯(6ml)和碳酸氢钠饱和液(6ml)，该混合物室温下搅拌15分钟。混合物倒入碳酸氢钠饱和液(30ml)中，用氯仿(3×20ml)提取。无水硫酸镁干燥后，真空条件下除去溶剂得到粗产物单甲苯磺酸酯。在上述甲苯磺酸酯的N，N-二甲基甲酰胺(2.8ml)溶液中加入叠氮化钠(54.6mg，8.4mmol)，70℃搅拌2小时。反应混合物倒入水(50ml)中，用乙酸乙酯提取(3×25ml)。有机层依次用水和氯化钠饱和液洗涤。无水硫酸镁干燥后，真空下除去溶剂。残余物经硅胶柱色谱法(庚烷-乙酸乙酯)得到(2S，4R)-2-(3-叠氮基-1-羟基)丙基-N-叔丁氧基羰基-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基吡咯烷非对映体A(310mg，收率：28％，极性非对映体)和非对映体B(280mg，收率：25％，较少极性的非对映体)。
非对映体A：
IR(KBr)cm-1：3430，2950，2100，1690，1670，1400，1250
NMR(CDCl3)δ：
    0.06(6H，s)，0.84&0.86(总共9H)，1.47(9H，s)，
    1.40-2.05(4H，m)，3.23(1H，dd，J＝2.0，6.0Hz)，
    3.35-3.65(4H，m)，3.85(1H，m)，4.29(1H，m)
非对映体B
IR(KBr)cm-1：3400，2930，2100，1700，1660，1400，1250
NMR(CDCl3)δ：
    0.06(6H，s)，0.86(9H，s)，1.43(9H，s)，1.40-2.05(4H，m)，
    3.25(1H，dd，J＝2.0，6.0Hz)，3.44-3.72(4H，m)，
    4.00(1H，m)，4.27(1H，m)4)
Figure C9211462001391
向上述非对映体A(448mg，1.12mmol)的甲醇(11ml)液中加入10％钯-碳催化剂(45mg)，在室温下和氢气下搅拌1小时。过滤除去催化剂，真空条件下除去溶剂。在残余物的甲醇(8ml)液中加入3M盐酸-二噁烷溶液(16ml)，室温下搅拌过夜。真空下除去溶剂，残余物中加入甲醇(11ml)和三乙基胺(1.56ml，11.2mmol)。再加入4，6-二甲基-2-(对-硝基苄氧基羰基硫代)嘧啶(715mg，2.24 mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液，室温搅拌5小时。该混合物在真空下浓缩，残余物溶于乙酸乙酯(50ml)，依次1N盐酸，水和氯化钠饱和液洗涤。无水硫酸镁干燥后，真空条件下除去溶剂。残余物经硅胶柱色谱法(庚烷-乙酸乙酯)得到(2S，4R)-4-羟基-2-(1-羟基-3-N-对硝基苄氧基羰基氨基)丙基-N-对-硝基苄氧基羰基吡咯烷非对映体A(484mg，收率：83％)。
(2S，4R)-4-羟基-2-(1-羟基-3-N-对-硝基苄氧基羰基氨基)丙基-N-对-硝基苄氧基羰基吡咯烷非对映体B(363mg，收率：63％)通过上述非对映体B(484mg，1.12mmol)在相同情况下制备。
非对映体A：
IR(KBr)cm-1：3400，1700，1620，1520，1340
NMR(CDCl3)δ：
   1.29-2.05(4H，m)，3.31(1H，m)，3.37-3.62(2H，m)，
   3.70(1H，m)，4.00-4.22(2H，m)，4.49(1H，m)，
   5.10-5.35(4H，m)，7.48(2H，d，J＝7.0Hz)，
   7.53(2H，d，J＝7.0Hz)，8.22(2H，d，J＝7.0Hz)，
   8.23(2H，d，J＝7.0Hz)
非对映体B：IR(KBr)cm-1：3400，1700，1600，1520，1350NMR(CDCl3)δ：
1.40-2.15(4H，m)，3.15-3.41(3H，m)，3.41-3.85(2H，m)，
4.12(1H，m)，4.25(1H，m)，5.08-5.29(4H，m)，
7.29(2H，d，J＝7.0Hz)，7.30(2H，d，J＝7.0Hz)，
8.22(2H，d，J＝7.0Hz)，8.23(2H，d，J＝7.0Hz)5)
Figure C9211462001401
在氮气下向上述非对映体A(478mg，0.922mmol)的二氯甲烷(9ml)和N，N-二甲基甲酰胺(1ml)混合物中逐滴加入三乙基胺(0.17ml，1.2mmol)，再加入甲磺酰氯(0.08ml，1.01mmol)，于冰冷却下搅拌30分钟。反应混合物用二氯甲烷(30ml)稀释，依次用10％柠檬酸溶液，水和氯化钠饱和液洗涤。无水硫酸镁干燥后，真空条件下除去溶剂。残余物经硅胶柱色谱法(庚烷-乙酸乙酯)得到(2S，4R)-2-(1-羟基-3-N-对-硝基苄氧基羰基氨基)丙基-4-甲磺酰氧基-N-对-硝基苄氧基羰基吡咯烷非对映A(550mg，收率：定量收率)。
(2S，4R)-2-(1-羟基-3-N-对-硝基苄氧基羰基氨基)丙基-4-甲磺酰氧基-N-对-硝基苄氧基羰基吡咯烷非对映体B(317mg，收率：78％)系由上述非对映体B(355mg，0.685mmol)同法制备。
非对映体A：
IR(KBr)cm-1：3400，2950，1700，1600，1520，1350，1170
NMR(CDCl3)δ：
    1.30-1.70(2H，m)，2.17-2.46(2H，m)，3.05(3H，s)，
    3.15-3.79(4H，m)，3.93-4.25(3H，m)，5.09-5.37(4H，m)，
    7.48(2H，d，J＝6.0Hz)，7.53(2H，d，J＝6.0Hz)，
    8.82(2H，d，J＝6.0Hz)，8.83(2H，d，J＝6.0Hz)
非对映体B：
IR(KBr)cm-1：3400，2940，1700，1620，1520，1350，1170
NMR(CDCl3)δ：
    1.44-1.79(2H，m)，2.08(1H，m)，2.39(1H，m)，3.04(3H，s)，
    3.15-3.77(5H，m)，4.02-4.24(2H，m)，5.10-5.36(4H，m)，
    7.34(2H，d，J＝6.0Hz)，7.35(2H，d，J＝6.0Hz)，
    8.23(2H，d，J＝6.0Hz)，8.24(2H，d，J＝6.0Hz)
    6)
Figure C9211462001421
向上述非对映体A(550mg，0.922mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(9.2ml)溶液中加入硫代乙酸钾(210mg，1.84mmol)和碘化钠(167mg，1.11mmol)，在70℃和氮气氛下搅拌4小时。将反应混合物倒入水(75ml)中，用乙酸乙酯(3×25ml)提取。有机层依次用水和氯化钠饱和液洗涤。无水硫酸镁干燥后，真空下除去溶剂。残余物经硅胶柱色谱法(庚烷-乙酸乙酯)得到标题化合物非对映体A(357mg，收率：67％)。
标题化合物非对映体B(316mg，收率：85％)系由上述非对映体B(259mg，0.53mmol)同法制备。
非对映体A：
IR(KBr)cm-1：3400，1700，1600，1520，1340
NMR(CDCl3)δ：
    1.32-2.10(4H，m)，2.34(3H，s)，3.06-3.58(3H，m)，
    3.66-4.28(4H，m)，5.06-5.31(4H，m)，
    7.49(2H，d，J＝6.0Hz)，7.53(2H，d，J＝6.0Hz)，
    8.19(2H，d，J＝6.0Hz)，8.20(2H，d，J＝6.0Hz)
非对映体B：
IR(KBr)cm-1：3400，1700，1610，1520，1340NMR(CDCl3)δ：
1.42-1.86(4H，m)，2.36(3H，s)，3.16(1H，m)，3.32(1H，m)，
3.48(1H，m)，3.68-3.88(2H，m)，4.00(1H，m)，4.22(1H，m)，
5.10-5.30(4H，m)，7.53(2H，d，J＝6.0Hz)，
7.54(2H，d，J＝6.0Hz)，8.23(2H，d，J＝6.0Hz)，
8.24(2H，d，J＝6.0Hz)
参考实施例8
(2S，4S)-4-乙酰基硫代-N-对-硝基苄氧基羰基-2-(1，3-二叠氮基)丙基吡咯烷1)
Figure C9211462001431
(2S，4R)-N-叔-丁氧基羰基-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(1，3-二叠氮基)丙基吡咯烷(1.01g，收率：22％)系由参考实施例7—2制得的(2S，4R)-N-叔-丁氧基羰基-4-叔-丁基二甲基甲硅氧烷基-2-〔(1R，S)-1，3-二羟丙基〕吡咯烷用与参考实施例3—2和3—3相同的方法制备。
IR(KBr)cm-1：3450，2950，2100，1690，1500，1400，1360
NMR(CDCl3)δ：
    0.06(6H，s)，0.87(9H，s)，1.48(9H，s)，1.32-2.10(4H，m)，
    3.18-3.71(4H，m)，3.82(1H，m)，4.16-4.28(2H，m)2)
Figure C9211462001441
(2S，4R)-4-羟基-2-(1，3-二叠氮基)丙基-N-对-硝基苄氧基羰基吡咯烷(947mg，收率：定量)可由上述化合物(1.01g，2.37mmol)采用与参考实施例1—4相同的方法制备。
IR(KBr)cm-1：3450，2950，2100，1700，1610，1520，1430，1400，
                1350
NMR(CDCl3)δ：
    1.32-1.86(2H，m)，1.86-2.24(2H，m)，3.28-3.64(3H，m)，
    3.70-3.94(2H，m)，4.19(1H，m)，4.42(1H，m)，5.28(2H，m)，
    7.51(2H，m)，8.24(2H，m)
3)
Figure C9211462001442
标题化合物(560mg，收率53％)可由上述化合物(946mg，2.42mmol)采用与参考实施例7—5和7—6的方法制备。
IR(KBr)cm-1：3400，2950，2100，1700，1600，1520，1400，1340
NMR(CDCl3)δ：
    1.36-2.06(4H，m)，2.38(3H，s)，3.16(1H，m)，
    3.32-3.66(2H，m)，3.72-4.12(2H，m)，4.12-4.52(2H，m)，
    5.28(2H，m)，7.56(2H，m)，8.24(2H，m)
参考实施例9
(2S，4S)-4-乙酰硫代-N-烯丙基氧羰基-2-(2-烯丙基氧羰基氨基-1-羟乙基)吡咯烷非对映体A和B
1)
Figure C9211462001451
在氮气氛下向氢化锂铝(226mg，5.95mmol)的无水乙醚(12ml)冰冻悬浮液中逐滴加入由参考实施例5—1中制得的(2S，4R)-N-叔-丁氧基羰基-4-叔-丁基二甲基甲硅氧烷基-2-(1-氰基-1-羟基)甲基吡咯烷(2.12g，5.95mmol)的二乙基醚(4ml)液，室温搅拌4小时。在冰冷却和剧烈搅拌下依次加入水(0.24ml)，20％氢氧化钠液(0.18ml)和水(0.84ml)。搅拌一会儿后，用二乙基醚稀释。过滤除去不溶性物质，并用二乙基醚洗涤。合并的醚层依次用水和氯化钠饱和液洗涤。无水硫酸镁干燥后，真空下除去溶剂得到粗产物胺化合物。在上述胺化合物的乙酸乙酯(4ml)溶液中加入二碳酸二-叔-丁酯(1.24g，5.69mmol)的乙酸乙酯(2ml)液，室温下搅拌3天。反应混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，连续用10％柠檬酸液，水和氯化钠饱和液洗涤。无水硫酸镁干燥后，真空下除去溶剂。残余物经硅胶柱色谱法(庚烷-乙酸乙酯)得到(2S，4R)-N-叔-丁基氧羰基-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(2-丁氧基羰基氨基-1-羟乙基)吡咯烷非对映体A(745mg，收率27％，极性非对映体)和非对映体B(743mg，收率：27％，较少极性非对映体)。
非对映体A：
IR(KBr)cm-1：3400，2950，1690，1500，1400，1360
NMR(CDCl3)δ：
    0.05(6H，s)，0.86(9H，s)，1.42(9H，s)，1.44(9H，s)，
    1.80-2.08(2H，m)，2.90(1H，m)，3.16-3.72(4H，m)，
    4.16(1H，m)，4.30(1H，m)
非对映体B：
IR(KBr)cm-1：3400，2950，1690，1500，1400，1360
NMR(CDCl3)δ：
    0.04(6H，s)，0.85(9H，s)，1.44(9H，s)，1.47(9H，s)，
    1.65(1H，m)，2.05(1H，m)，3.14-3.32(2H，m)，
    3.48-3.65(2H，m)，4.03(1H，m)，4.27(1H，m)，5.21(1H，m)2)
Figure C9211462001461
向上述非对映体A(543mg，1.18mmol)的甲醇(5ml)液中加入3M盐酸-二噁烷溶液，室温下搅拌过夜。真空下除去溶剂，残余物溶于甲醇(10ml)。在冰冷却下向反应液中加入三乙基胺(0.82ml，5.9mmol)和氯甲酸烯丙酯(0.31ml，3.0mmol)，在相同温度下搅拌30分钟。反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，依次用1N盐酸，水和氯化钠饱和液洗涤。无水硫酸镁干燥后，真空条件下除去溶剂。残余物经硅胶柱色谱法(庚烷-乙酸乙酯)得到(2S，4R)-N-烯丙基氧羰基-2-(2-烯丙基氧羰基氨基-1-羟基)乙基-4-羟基吡咯烷非对映体A(298mg，收率：80％)。
(2S，4R)-N-烯丙基氧羰基-2-(2-烯丙基氧羰基氨基-1-羟基)乙基-4-羟基吡咯烷非对映体B(280mg，收率：76％)可由上述非对映体B(543mg，1.18mmol)同法制备。
非对映体A：
IR(KBr)cm-1：3400，2940，1680，1530，1430，1410
NMR(CDCl3)δ：
    1.68-2.32(2H，m)，3.02(1H，m)，3.18-3.94(4H，m)，
    4.18(1H，m)，4.44(1H，m)，4.50-4.68(4H，m)，
    5.16-5.41(4H，m)，5.70-6.07(2H，m)
非对映体B：
IR(KBr)cm-1：3400，2940，1690，1520，1410
NMR(CDCl3)δ：
    1.94(1H，m)，2.11(1H，m)，3.08-3.36(2H，m)，3.43(1H，m)，
    3.56-3.82(2H，m)，4.14(1H，m)，4.44(1H，m)，
    4.52-4.66(4H，m)，5.18-5.44(4H，m)，5.80-6.08(2H，m)3)
Figure C9211462001471
标题化合物的非对映体A(165mg，收率：47％)可由上述非对映体A(298mg，0.949mmol)采用与参考实施例7—5和7—6的相同方法制备。
标题化合物的非对映体B(183mg，收率：55％)可由上述非对映体B(280mg，0.892mmol)同法制备。
非对映体A：
IR(KBr)cm-1：3320，2920，1690，1540，1410
NMR(CDCl3)δ：
    2.00(1H，m)，2.34(3H，s)，2.45(1H，m)，2.84-3.20(2H，m)，
    3.50(1H，m)，3.68-4.38(4H，m)，4.50-4.66(4H，m)，
    5.18-5.41(4H，m)，5.72-6.12(2H，m)
非对映体B：
IR(KBr)cm-1：3400，2940，1690，1520，1410
NMR(CDCl3)δ：
    1.74(1H，m)，2.37(3H，s)，2.53(1H，m)，3.11(1H，m)，
    3.27(2H，m)，3.47-3.87(2H，m)，4.03(1H，m)，4.20(1H，m)，
    4.45-4.71(4H，m)，5.16-5.42(4H，m)，5.81-6.08(2H，m)
参考实施例10
(2R，4S)-4-乙酰基硫代-2-〔2，2-二甲基-3-(对-硝基苄氧基羰基氨基)丙基〕-N-对-硝基苄氧基羰基吡咯烷
    1)
Figure C9211462001481
在氮气氛下向2.1M二异丙基氨化锂四氢呋喃溶液(3.1ml，6.51mmol)中逐滴加入异丁基睛(420mg，6.08mmol)的四氢呋喃(2ml)液，在相同温度下搅拌1小时。再逐滴加入(2S，4R)-N-叔-丁氧基羰基-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-2-碘甲基吡咯烷(2.21g，5.01mmol)的四氢呋喃液(3ml)，-78℃搅拌30分钟，然后室温下搅拌过夜。反应混合物用水(100ml)和1N碳酸氢钾液(20ml)稀释，乙酸乙酯(3×50ml)提取。有机层依次用水和氯化钠饱和液洗涤。无水硫酸钠干燥后，真空条件下除去溶剂。残余物经硅胶柱色谱法(庚烷-乙酸乙酯)得到(2R，4R)-N-叔-丁氧基羰基-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(2-氰基-2，2-二甲基乙基)吡咯烷(1.12g，收率：58％)。
IR(KBr)cm-1：2930，2230，1695，1475，1390，1365，1255，1170，
                1140，1105，1025，840，775
NMR(CDCl3)δ：
    0.07&0.08(total6H，each s)，0.86(9H，s)，
    1.35-1.55(6H)，1.46(9H，s)，1.62(1H，dd，J＝14.0，4.0Hz)，
    1.98(1H，m)，2.22(2H，m)，3.29(1H，dd，J＝12.0，5.0Hz)，
    3.65(1H，m)，4.08(1H，m)，4.34(1H，m)
2)
Figure C9211462001491
在氮气氛下向氢化锂铝(170mg，4.48mmol)的乙醚(8ml)液中逐滴加入上述化合物(830mg，2.17mmol)的乙醚(2ml)液，在相同温度下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时。在冰冷却下和剧烈搅拌下依次加入水(0.17ml)，20％氢氧化钠液(0.13ml)和水(0.6ml)。搅拌片刻后，反应混合物用二乙基醚(20ml)稀释，过滤除去不溶性物质。不溶性物质用二乙基醚(2×20ml)洗涤。合并的醚层依次用水和氯化钠饱和液洗涤。无水硫酸钠干燥后，真空下除去溶剂得到粗产物胺化合物。向上述胺化合物的二噁烷(7ml)溶液中加入4，6-二甲基-2-(对-硝基苄氧基羰基硫代)嘧啶(700mg，2.19mmol)，室温下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯(70ml)稀释，依次用1N硫酸氢钾液，水和氯化钠饱和液洗涤。无水硫酸钠干燥后，真空下除去溶剂。残余物经硅胶柱色谱法(庚烷-乙酸乙酯)得到(2R，4R)-N-叔-丁氧基羰基-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-2-〔2，2-二甲基-3-(对-硝基苄氧基羰基氨基)丙基〕吡咯烷(730mg，收率：59％)。
IR(KBr)cm-1：3300，2950，1725，1675，1520，1405，1345，1245，
                1150，1105，840，775
NMR(CDCl3)δ：
    0.06(6H，s)，0.80-0.90(6H)，0.87(9H，s)，1.48(6H，s)，
    1.55-1.80(2H，m)，1.85-2.15(2H，m)，
    3.02(1H，dd，J＝14.0，3.0Hz)，3.15-3.45(3H，m)，
    3.84(1H，m)，4.34(1H，m)，5.23(2H，s)，
    7.43(1H，brd，J＝10.0Hz)，7.55(2H，d，J＝9.0Hz)，
    8.20(2H，d，J＝9.0Hz)
3)
(2R，4R)-2-〔2，2-二甲基-3-(对-硝基苄氧基羰基氨基)丙基〕-4-甲磺酰氧基-N-对-硝基苄氧基羰基吡咯烷(790mg，收率：94％)可由上述化合物(780mg，1.38mmol)采用与参考实施例6—6和6—7相同的方法制备。IR(KBr)cm-1：3400，2950，1700，1605，1520，1400，1345，1240，
            1175，1105，900NMR(CDCl3)δ：
 0.91(6H，s)，1.19(1H，m)，1.63(2H，s)，1.85-2.25(2H，m)，
 2.59(1H，m)，3.05(3H，s)，3.32(1H，m)，
 3.62(1H，dd，J＝14.0，4.0Hz)，3.99(2H，m)，
 5.24&5.28(总共4H，每个s)，6.51(1H，brd，J＝9.0Hz)，
 7.54(4H，m)，8.22(4H，d，J＝9.0Hz)4)
Figure C9211462001511
标题化合物(590mg，收率：80％)可由上述化合物(760mg，1.25mmol)采用与参考实施例6—8相同的方法制备。IR(KBr)cm-1：3340，2950，1725，1695，1605，1520，1400，1345，
            1240，1105，1015，855，740NMR(CDCl3)δ：
0.89(6H，s)，1.30(1H，m)，1.64(2H，s)，
2.05(1H，d，J＝14.0Hz)，2.34(3H，s)，2.65(1H，m)，
3.01(1H，m)，3.26(2H，m)，3.70-4.10(2H，m)，5.23(4H，s)，
6.61(1H，br d，J＝7.0Hz)，7.52(4H，m)，
8.21(4H，d，J＝9.0Hz)
参考实施例11
(2R，45)-4-乙酰基硫代-2-〔2，2-二甲基-3-(N-甲基-N-对硝基苄氧基羰基氨基)丙基〕-N-对-硝基苄氧基羰基吡咯烷
1)
Figure C9211462001521
粗产物胺化合物是由参考实施例10—1制得的(2R，4R)-N-叔-丁氧基羰基-4-叔-丁基二甲基甲硅氧烷基-2-(2-氰基-2，2-二甲基)乙基吡咯烷(1.44g，3.76mmol)采用与参考实施例10—2相同的方法制备的。将上述胺化合物的二噁烷(10ml)溶液室温搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯(150ml)稀释，依次用1N硫酸氢钾液，水和氯化钠饱和液洗涤。无水硫酸钠干燥后，真空条件下除去溶剂。残余物经硅胶柱色谱法(庚烷-乙酸乙酯)得到(2R，4R)-N-叔-丁氧基羰基-2-〔3-(叔-丁氧基羰基氨基)-2，2-二甲基〕丙基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基吡咯烷(1.35g，收率：74％)。IR(KBr)cm-1：2900，1715，1680，1530，1470，1400，1360，1245，
            1170，1105，835，770NMR(CDCl3)δ：
0.06(6H，s)，0.80-0.95(6H)，0.87(9H，s)，1.44(9H，s)，
1.46(9H，s)，1.65-2.15(4H，m)，
2.92(1H，dd，J＝13.0，4.0Hz)，3.10-3.45(3H，m)，
3.87(1H，m)，4.34(1H，m)，6.57(1H，br s)2)
Figure C9211462001531
在氮气氛下向上述化合物(1.05g，2.16mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(7ml)冰冻液中加入氢化钠(60％在油中)(170mg，4.25mmol)，室温下搅拌1小时。冰冷却下逐滴加入碘甲烷(1.8ml，21.4mmol)，在相同温度下搅拌30分钟，再在室温下搅拌1小时。反应混合物用冰水(200ml)和1N硫酸氢钾液(20ml)稀释，乙酸乙酯(3×50ml)提取。合并的有机层依次用10％亚硫酸钠液，水和氯化钠饱和液洗涤。无水硫酸钠干燥后，真空条件下除去溶剂，残余物经硅胶柱色谱法(庚烷-乙酸乙酯)得到(2R，4R)-N-叔-丁氧基羰基-2-〔3-(N-叔-丁氧基羰基-N-甲基氨基)-2，2-二甲基〕丙基-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基吡咯烷(630mg，收率：58％)。IR(KBr)cm-1：2920，1695，1470，1390，1360，1250，1165，1100，
            835，770NMR(CDCl3)δ：
0.06(6H，s)，0.86(9H，s)，
0.93&1.00(总共6H，每个s)，1.45(9H，s)，
1.46(9H，s)，1.60-2.15(4H，m)，2.94(3H，s)，
3.05&3.15(总共2H，每个ABq，J＝14.0Hz)，3.52(2H，m)，
3.98(1H，m)，4.32(1H，m)3)
Figure C9211462001541
(2R，4R)-2-〔2，2-二甲基-3-(N-甲基-N-对-硝基苄氧基羰基氨基)丙基〕-4-甲磺酰氧基-N-对-硝基苄氧基羰基吡咯烷(700mg，收率：89％)可由上述化合物(630mg，1.26mmol)采用与参考实施例6—6和6—7相同的方法制备。
IR(KBr)cm-1：2950，2940，1700，1605，1520，1400，1345，1170，
                1105，960，900，850
NMR(CDCl3)δ：
    0.70-1.10(6H，m)，1.26(1H，m)，1.64(1R，m)，
    1.80-2.20(2H，m)，2.55(1H，m)，2.85-3.10(1H，m)，
    3.04(3H，s)，3.22(1H，m)，3.53(1H，m)，3.90-4.20(2H，m)，
    5.10-5.60(4H，m)，7.52(4H，d，J＝8.0Hz)，
    8.22(4H，d，J＝8.0Hz)4)
标题化合物(550mg，收率：84％)可由上述化合物(680mg，109mmol)采用与参考实施例6—8相同的方法制备。IR(KBr)cm-1：2950，1700，1600，1520，1400，1340，1200，1110，850NMR(CDCl3)δ：
0.94&1.02(总共6H，每个brs)，1.40(1H，m)，
1.64(2H，s)，2.05(1H，m)，2.34(3H，s)，2.64(1H，m)，
3.03(3H，brs)，3.05-3.35(2H，m)，3.75-4.20(3H，m)，
5.22(4H，s)，7.53(4H，d，J＝9.0Hz)，8.23(4H，d，J＝9.0Hz)
参考实施例12
(2S，4S)-4-乙酰基硫代-2-〔3-羟基-1-(对-硝基苄氧基羰基氨基甲基)丙基〕-N-对-硝基苄氧基羰基吡咯烷非对映体A
1)
Figure C9211462001552
在氮气氛下向氢化锂铝(2.5g，66mmol)的二乙基醚(100ml)冰冻液中加入3-〔(2S，4R)-N-叔-丁氧基羰基-4-叔-丁基二甲基甲硅氧烷基吡咯烷-2-基〕-4-硝基丁酸甲酯非对映体A(较少极性非对映体，9.8g，22mmol)的二乙基醚(10ml)，相同温度下搅拌30分钟。反应混合物用甲醇(50ml)和1N氢氧化钠(20ml)液稀释，过滤除去不溶性物质。真空下除去溶剂，残余物溶于二噁烷(100ml)和水(100ml)。向该溶液中加入4，6-二甲基-2-(对-硝基苄氧基羰基硫代)嘧啶(7.03g，22mmol)，室温下搅拌2小时，真空条件下浓缩反应物，乙酸乙酯(100ml)提取。有机层依次用水和氯化钠饱和液洗涤。无水硫酸钠干燥后，真空下除去溶剂。残余物经硅胶柱色谱法(庚烷-乙酸乙酯)得到(2S，4R)-N-叔-丁氧基羰基-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(3-羟基-1-对-硝基苄氧基羰基氨基甲基)丙基吡咯烷非对映体A(2.55g，收率：20.4％)。
IR(KBr)cm-1：3400，2950，1690，1670，1520，1400，1255，1160，
                835，775
NMR(CDCl3)δ：
    0.05(6H，s)，0.86(9H，s)，1.48(9H，s)，1.60-2.20(4H，m)，
    3.10-3.30(3H，m)，3.50-3.80(4H，m)，4.10-4.30(3H，m)，
    5.22(2H，d，J＝3.0Hz)，6.15(1H，br m)，
    7.54(2H，d，J＝9.0Hz)，8.24(2H，d，J＝9.0Hz)
2)
Figure C9211462001561
在氮气氛下向上述化合物(2.55g，4.49mmo1)的二氯甲烷(9.0ml)冰冻液中逐滴加入三氟乙酸(4.5ml)，在相同温度下搅拌40分钟。再在相同温度下逐滴加入二噁烷(58m1)和1N氢氧化钠的混合物。再加入4，6-二甲基-2-(对-硝基苄氧基羰基硫代)嘧啶(1.43g，4.49mmol)，室温下搅拌2小时并用1N氢氧化钠保持pH为10。真空下浓缩反应物，用乙酸乙酯(100ml)提取。有机层依次用10％柠檬酸液，碳酸氢钠饱和液和氯化钠饱和液洗涤。无水硫酸钠干燥后，真空条件下除去溶剂。残余物经硅胶柱色谱法(4％甲醇-氯仿)得到(2S，4R)-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(3-羟基-1-对-硝基苄氧基羰基氨基甲基)丙基-N-对-硝基苄氧基羰基吡咯烷非对映体A(1.15g，收率：37.9％)。
IR(KBr)cm-1：3400，2900，1700，1605，1520，1400，1350，1250，
                1105，840，770
NMR(CDCl3)δ：
    0.05(6H，s)，0.84(9H，s)，1.52(2H，m)，1.80-2.00(2H，m)，
    2.10-2.40(2H，m)，3.10-3.30(3H，m)，3.60-3.80(3H，m)，
    4.34(2H，m)，5.20(4H，s)，5.92(1H，m)，
    7.51(4H，d，J＝8.0Hz)，8.22(4H，d，J＝8.0Hz)
3)
在上述化合物(1.15g，1.78mmol)的吡啶(10ml)冰冻液中加入乙酸酐(2ml)，相同温度下搅拌2小时。反应混合物用冰水稀释，乙酸乙酯(50ml)提取。有机层依次用水，10％柠檬酸液，碳酸氢钠饱和液和氯化钠饱和液洗涤。无水硫酸钠干燥后，真空下除去溶剂。残余物经硅胶柱色谱法(2％甲醇-氯仿)得到(2S，4R)-2-(3-乙酰氧基-1-对-硝基苄氧基羰基氨基甲基)丙基-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-N-对-硝基苄氧基羰基吡咯烷非对映体A(689mg，收率：57％)。
IR(KBr)cm-1：3400，2940，1700，1520，1430，1400，1340，1250，
                1100，850，735
NMR(CDCl3)δ：
    0.05(3H，s)，0.08(3H，s)，0.85(9H，s)，1.40-1.60(2H，m)，
    1.70-1.90(1H，m)，2.05(3H，s)，2.10(1H，m)，
    3.00-3.40(3H，m)，3.70(1H，s)，3.76(1H，s)，4.16(2H，m)，
    4.35(2H，m)，5.19(4H，s)，5.85(1H，m)，
    7.51(4H，d，J＝9.0Rz)，8.22(4H，d，J＝9.0Hz)
4)
Figure C9211462001581
向上述化合物(698mg，1.01mmol)的四氢呋喃液(15ml)中加入1N氟化四丁基铵(1.05ml，1.05mmol)，室温下搅拌1小时。反应混合物在真空下浓缩，乙酸乙酯(50ml)提取。有机层依次用水和氯化钠饱和液洗涤。无水硫酸钠干燥后，真空条件下除去溶剂得到粗产物醇化合物。在上述醇化合物的二氯甲烷液(15ml)中加入三乙基胺(0.07ml，10mmol)和甲磺酰氯(0.08ml，1.0mmol)，室温下搅拌30分钟。反应混合物依次用水和氯化钠饱和液洗涤。无水硫酸钠干燥后，真空条件下除去溶剂得到粗产物甲磺酰基化合物。向上述甲磺酰基化合物的四氢呋喃(10ml)和甲醇(10ml)混合物中加入甲醇钠(77mg，1.4mmol)，室温下搅拌20分钟。将反应混合物在真空下浓缩，乙酸乙酯(50ml)提取。有机层依次用水和氯化钠饱和液洗涤。无水硫酸钠干燥后，真空下除去溶剂。残余物经硅胶柱色谱法(4％甲醇—氯仿)得到(2S，4R)-2-(3-羟基-1-对-硝基苄氧基羰基氨基甲基)丙基-4-甲磺酰氧基-N-对-硝基苄氧基羰基吡咯烷非对映体A(413mg，收率：67.6％)。
IR(KBr)cm-1：1700，1520，1340，1170，900，735
NMR(CDCl3)δ：
    1.51(2H，m)，1.70(1H，m)，2.00-2.50(4H，br m)，
    3.02(3H，s)，3.15(1H，m)，3.35(1H，m)，
    3.52(1H，dd，J＝14.0，4.0Hz)，3.78(2H，m)，
    4.23(1H，d，J＝14.0Hz)，4.36(1H，m)，5.24(4H，m)，
    5.81(1H，brs)，7.49(2H，d，J＝8.0Hz)，
    7.52(2H，d，J＝8.0Hz)，8.21(2H，d，J＝8.0Hz)，
    8.27(2H，d，J＝8.0Hz)
5)
Figure C9211462001591
标题化合物(319mg，收率：80.5％)可由上述化合物(413mg，0.67mmol)采用与参考实施例1—6相同的方法制备。
IR(KBr)cm-1：3400，1695，1520，1400，1345，1250，1110，850，735，
                630
NMR(CDCl3)δ：
    1.50-1.70(4H，m)，2.35(3H，s)，2.30-2.50(2H，m)，
    3.00-3.40(3H，m)，3.78(3H，m)，4.19(1H，s)，
    4.28(1H，dd，J＝15.0，8.0Hz)，5.19(2H，s)，5.22(2H，s)，
    5.84(1H，br s)，7.49(2H，d，J＝8.0Hz)，
    7.52(2H，d，J＝8.0Hz)，8.22(2H，d，J＝8.0Hz)，
    8.24(2H，d，J＝8.0Hz)
参考实施例13
(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-(乙酰基氨基甲基)吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸。
    1)
Figure C9211462001601
在氮气氛下向(2S，4R)-N-叔-丁氧基羰基-4-叔-丁基二甲基甲硅氧烷基-2-羟基-甲基吡咯烷(1.66g，5mmol)的四氢呋喃(10ml)冰冻液中加入三乙基胺(1.4ml，10mmol)，再加入甲磺酰氯(0.76ml，9.82mmol)。在相同温度下搅拌30分钟，混合物用冰水(100ml)稀释，乙酸乙酯(3×50ml)提取。合并的有机层依次用1N硫酸氢钾液，水，碳酸氢钠饱和液，水和氯化钠饱和液洗涤。无水硫酸钠干燥后，真空条件下除去溶剂得到粗产物甲磺酰酯。向上述甲磺酰酯的二甲基亚砜(15ml)溶液中加入叠氮化钠(1.10g，15.95mmol)，在70℃搅拌2小时。反应混合物用水(100ml)稀释，乙酸乙酯(3×50ml)提取。合并的有机层依次用水和氯化钠饱和液洗涤。无水硫酸钠干燥后，真空条件下除去溶剂。残余物经硅胶柱色谱法(庚烷-乙酸乙酯)得到(2S，4R)-2-叠氮基甲基-N-叔-丁氧基羰基-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基吡咯烷(1.19g，收率：67％)。
IR(KBr)cm-1：2940，2110，1700，1395，1365，1255，1165，1120，
                840，775
NMR(CDCl3)δ：
    0.07(6H，s)，0.86(9H，s)，1.47(9H，s)，1.96(2H，m)，
    3.20-3.60(4H，m)，4.10(1H，m)，4.38(1H，m)
    2)
Figure C9211462001611
向上述化合物(1.19g，3.34mmol)的甲醇(33ml)液中加入10％钯-碳催化剂(240mg)，在氢气下搅拌1小时。过滤除去催化剂，真空条件下除去溶剂得到粗产物胺。在氮气氛下向上述胺的二氯甲烷(10ml)冰冻液中加入三乙基胺(0.94ml，6.74mmol)，再加入乙酸酐(0.64ml，6.78mmol)。在相同温度下搅拌1小时，反应混合物用水(100ml)稀释，乙酸乙酯(1×100ml，2×30ml)提取。合并的有机层依次用1N硫酸氢钾液，水，碳酸氢钠饱和液，水和氯化钠饱和液洗涤。无水硫酸钠干燥后，真空条件下除去溶剂。残余物经硅胶柱色谱法(庚烷-乙酸乙酯)得到(2S，4R)-2-乙酰基氨基甲基-N-叔-丁氧基羰基-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基吡咯烷(1.18g，收率：95％)。IR(KBr)cm-1：2920，1695，1655，1550，1395，1360，1250，1160，
            1115，835，770NMR(CDCl3)δ：
0.05(6H，s)，0.86(9H，s)，1.47(9H，s)，1.60-1.90(2H，m)，
1.98(3H，s)，3.12(1H，m)，3.25-3.55(3H，m)，4.11(1H，m)，
4.33(1H，m)，7.52(1H，br s)3)
Figure C9211462001621
上述化合物(1.15g，3.09mmol)溶于三氟乙酸(10ml)中，室温下搅拌过夜。真空下除去溶剂，残余物用苯蒸馏数次得到粗产物氨基醇。向上述氨基醇的二噁烷(7.5ml)和水(2.5ml)混合物溶液中加入碳酸氢钠(2.6g，30.9mmol)，再加入4，6-二甲基-2-(对-硝基苄氧基羰基硫代)嘧啶(990mg，3.10mmol)。室温下搅拌3小时，反应混合物用乙酸乙酯(150ml)稀释，依次用水，1N硫酸氢钾液，水，碳酸氢钠饱和液，水和氯化钠饱和液。无水硫酸钠干燥后，真空条件下除去溶剂得到粗产物醇。在氮气下向上述醇的四氢呋喃(10ml)冰冻液中逐滴加入三乙基胺(0.86ml，6.17mmol)，再加入甲磺酰氯(0.48ml，6.20mmol)。相同温度下搅拌30分钟，反应混合物用乙酸乙酯(150ml)稀释，并依次用水，1N硫酸氢钾液，水，碳酸氢钠饱和液，水和氯化钠饱和液洗涤。用无水硫酸钠干燥后，真空条件下除去溶剂。残余物经硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)得到(2S，4R)-2-乙酰基氨基甲基-4-甲磺酰氧基-N-对-硝基苄氧基羰基吡咯烷(740mg，收率：58％)。
IR(KBr)cm-1：3400，1700，1660，1520，1430，1400，1340，1170，
                1110，955，900
NMR(CDCl3)δ：
    1.80(1H，s)，1.95-2.20(1H，m)，1.98(3H，s)，
    2.47(1H，dd，J＝8.0，14.0Hz)，3.05(3H，s)，
    3.20-3.45(1H，m)，3.45-3.80(2H，m)，4.00-4.25(2H，m)，
    5.15-5.35(2H，m)，6.82(1H，brs)，7.54(2H，d，J＝9.0Hz)，
    8.25(2H，d，J＝9.0Hz)
4)
Figure C9211462001631
向上述化合物(690mg，1.66mmol)的N，N-二甲基甲酰胺液(7ml)中加入硫代乙酸钾(380mg，3.33mmol)和碘化钠(370mg，2.47mmol)，在氮气下70℃搅拌。反应混合物用冰水(150ml)稀释，乙酸乙酯(1×100ml，2×50ml)提取。合并的有机层依次用10％亚硫酸钠液和氯化钠饱和液洗涤。无水硫酸钠干燥后，真空条件下除去溶剂。残余物经硅胶柱色谱法(庚烷-乙酸乙酯)得到(2S，4S)-2-乙酰基氨基甲基-4-乙酰基硫代-N-对-硝基苄氧基羰基吡咯烷(560mg，收率：85％)。
IR(KBr)cm-1：3330，1700，1680，1640，1520，1425，1345，1200，
                1125，1105，630
NMR(CDCl3)δ：
    1.55-1.90(1H，m)，1.96(3H，s)，2.34(3H，s)，2.58(1H，m)，
    3.10-3.45(2H，m)，3.63(1H，m)，3.88(1H，m)，
    3.95-4.25(2H，m)，5.25(2H，s)，6.99(1H，br s)，
    7.54(2H，d，J＝9.0Hz)，8.25(2H，d，J＝9.0Hz)
5)
Figure C9211462001641
(1R，5S，6S)-2-〔(2S，4S)-2-乙酰基氨基甲基-N-对-硝基苄氧基羰基吡咯烷-4-基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟基乙基〕-1-甲基-1-碳杂青霉-2-烯-3-羧酸对-硝基苄酯(420mg，收率：88％)可由上述化合物(270mg，0.683mmol)和(1R，5S，6S)-2-二苯氧基磷酰基氧-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸对-硝基苄酯(430mg，0.723mmol)采用与实施例1—1和1—2相同的方法制备。
IR(KBr)cm-1：3400，1770，1700，1660，1520，1345，1200，1105
NMR(CDCl3)δ：
    1.28(3H，d，J＝7.0Hz)，1.36(3H，d，J＝6.0Hz)，
1.60-2.15(2H，m)，1.96(3H，s)，2.59(1H，m)，
3.20-3.45(4H，m)，3.45-3.85(2H，m)，3.90-4.20(2H，m)，
4.20-4.30(2H，m)，5.10-5.55(4H，m)，6.87(1H，br s)，
7.45-7.75(4H，m)，8.15-8.30(4H，m)6)
标题化合物(130mg，收率：64％)可由上述化合物(370mg，0.53mmol)采用与实施例1—3相同的方法制备。IR(KBr)cm-1：3400，1755，1660，1600，1550，1390，1285NMR(D2O)δ：
1.14(3H，d，J＝7.0Hz)，1.21(3H，d，J＝6.0Hz)，1.66(1H，m)，
1.96(3H，m)，2.65(1H，m)，3.10-3.45(3H，m)，
3.45-3.70(3H，m)，3.70-4.05(2H，m)，4.05-4.30(2H，m)UVλmax(0.1M M0PS缓冲液，pH7.0)：298nm(ε＝8,800)
参考实施例14
(2S，4S)-4-乙酰基硫代-N-叔-丁氧基羰基-2-〔(1R)-3-(N-叔-丁氧基羰基-N-甲氨基)-1-甲氧基〕丙基吡咯烷
    1)
Figure C9211462001661
向由参考实施例7—3制得的(2S，4R)-2-〔(1R)-3-叠氮基-1-羟基〕丙基-N-叔-丁氧基羰基-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基吡咯烷非对映体A(1.3g，3.47mmol)的甲醇(14ml)液中加入10％钯-碳催化剂(140mg)，氢气下室温搅拌2小时。过滤除去催化剂，真空条件下浓缩滤液。向所得甲醇液(14ml)中加入二碳酸二-叔-丁基酯(0.98g，4.51mmol)，搅拌1小时并用三乙基胺调节pH至8。反应混合物真空条件下浓缩，残余物经硅胶柱色谱法(庚烷-乙酸乙酯)得到(2S，4R)-N-叔-丁氧基羰基-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-2-〔(1R)-3-叔-丁氧基羰基氨基-1-羟基〕丙基吡咯烷(1.05g，收率：64％)。
IR(KBr)cm-1：3440，3320，2970，2930，2850，1680，1550，1470，
                1410，1280，1250，1180
NMR(CDCl3)δ：
    0.04(6H，s)，0.85(9H，s)，1.44(9H，s)，1.46(9H，s)，
    1.22-1.98(4H，m)，3.05-3.65(4 H，m)，3.77-4.40(3H，m)2)
在0℃和氮气下向上述化合物(1.05g，2.21mmol)的N，N-二甲基酰胺(6.6ml)液中加入氢化钠(60％，油状悬浮液，177mg，4.43mmol)，相同温度下搅拌30分钟。冰冷却下向该混合物中加入碘甲烷(0.15ml，2.43mmol)，室温下搅拌2小时。再加入乙酸乙酯(100ml)，依次用水(2×50ml)和氯化钠饱和液洗涤。无水硫酸镁干燥后，真空条件下除去溶剂，残余物经硅胶柱色谱法(庚烷-乙酸乙酯)得到(2S，4R)-N-叔-丁氧基羰基-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-2-〔(1R)-3-(N-叔-丁氧基羰基-N-甲基氨基)-1-甲氧基〕丙基吡咯烷(177mg，收率：16％)。
IR(KBr)cm-1：2930，2850，1700，1460，1400，1360，1250，1170，
                1110
NMR(CDCl3)δ：
    0.04(6H，s)，0.80(9H，s)，1.42(18H，s)，
    1.10-1.60(2H，m)，1.70(1H，m)，2.00(1H，m)，2.79(3H，s)，
    3.25(3H，s)，3.00-3.50(4H，m)，3.60-3.90(2H，m)，
    4.30(1H，m)3)
Figure C9211462001681
向上述化合物(562mg，1.12mmol)的四氢呋喃(2ml)液中加入1N氟化四丁基铵(1.23ml，1.23mmol)，室温下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，并依次用水和氯化钠饱和液洗涤。无水硫酸镁干燥后，真空下除去溶剂得到粗产物醇衍生物。(2S，4R)-N-叔-丁氧基羰基-4-甲磺酰氧基-2-〔(1R)-3-(N-叔-丁氧基羰基-N-甲基氨基)-1-甲氧基〕丙基吡咯烷(510mg，收率：98％)可由上述醇衍生物采用与参考实施例1—5相同的方法制备。
IR(KBr)cm-1：2970，2930，1695，1480，1460，1400，1365，1170
NMR(CDCl3)δ：
    1.46(9H，s)，1.48(9H，s)，1.20-1.50(2H，m)，
    2.10-2.44(2H，m)，2.86(3H，s)，3.04(3H，s)，3.40(3H，s)，
    3.20-3.60(4H，m)，3.64-4.06(3H，m)
4)
Figure C9211462001682
标题化合物(287mg，收率：59％)可由上述化合物(510mg，1.09mmol)采用与参考实施例1—6相同的方法制备。IR(KBr)cm-1：2980，2930，1695，1480，1460，1400，1365，1160NMR(CDCl3)δ：
1.48(18H，s)，1.28-1.64(2H，m)，2.00(1H，m)，
2.30(1H，m)，2.35(3H，s)，2.86(3H，s)，2.90-3.54(4H，m)，
3.40(3H，s)，3.60-3.92(2H，m)，4.08(1H，m)
参考实施例15
(2S，4S)-4-乙酰基硫代-2-〔(1S)-1-羟基-3-(N-对-硝基苄氧基羰基-N-甲基氨基)丙基〕-N-(对-硝基苄氧基羰基)吡咯烷和(2S，4S)-4-乙酰基硫代-2-〔(1R)-1-羟基-3-(N-对-硝基苄氧基羰基-N-甲基氨基)丙基〕-N-(对-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
1)
在冰冷却和氮气氛下向由参考实施例7—2制得的(2S，4R)-N-叔-丁氧基羰基-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-2-〔(1R，S)-1，3-二羟基〕丙基吡咯烷(13.79g，36.71mmol)的二氯甲烷(370ml)液中加入三乙基胺(15.35ml，110.1mmol)，二甲基氨基吡啶(448mg，3.67mmol)和对-甲苯基磺酰基氯(10.5g，55.07mmol)，室温下搅拌过夜。向该混合物中加入碳酸氢钠饱和液(100ml)，室温下搅拌30分钟。分离二氯甲烷层，依次用10％柠檬酸液，水和氯化钠饱和液洗涤。无水硫酸镁干燥后，真空下除去溶剂。残余物经硅胶柱色谱法(庚烷-乙酸乙酯)得到(2S，4R)-N-叔-丁氧基羰基-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-2-〔(1S)-1-羟基-3-对-甲苯基磺酰氧基〕丙基〕吡咯烷(2.56g，收率：13％，非极性异构体)，(2S，4R)-N-叔-丁氧基羰基-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-2-〔〔(1R)-1-羟基-3-对-硝甲苯基磺酰氧基〕丙基〕吡咯烷(4.8g，收率： 25％，极性异构体)，混合物(4.1g，收率：21％)和起始物(3.28g，回收率：24％)。
(1S)-衍生物(较少极性异构体)
IR(KBr)cm-1：3400，2950，2930，2850，1690，1660，1600，1460，
                1400，1360，1250，1180
NMR(CDCl3)δ：
    0.05(6H，s)，0.85(9H，s)，1.44(9H，s)，1.50-1.70(2H，m)，
    1.75-2.00(2H，m)，2.43(3H，s)，
    3.20(1H，dd，J＝3.5，11.7Hz)，3.40-3.70(2H，m)，
    3.92(1H，dd，J＝8.1，16.0Hz)，4.10-4.40(3H，m)，
    7.33(2H，d，J＝8.3Hz)，7.78(2H，d，J＝8.3Hz)
(1R)-衍生物(极性异构体)
IR(KBr)cm-1：3400，2950，2930，2850，1690，1670，1600，1460，
                1400，1360，1250，1180
NMR(CDCl3)δ：
    0.04(6H，s)，0.84(9H，s)，1.43(9H，s)，1.40-2.00(4H，m)，
    2.43(3H，s)，3.20(1H，dd，J＝3.6，11.5H2)，3.48(1H，m)，
    3.74(1H，m)，4.18-4.23(4H，m)，7.32(2H，d，J＝7.3Hz)，
    7.77(2H，d，J＝7.3Hz)
2)
在室温下向40％二甲基胺甲醇液(37ml)中加入上述化合物(2.56g，4.83mmol)的甲醇(10ml)液，在封管中120℃(外温)加热30分钟。反应混合物冷却至室温，真空下浓缩。残余物溶于甲醇(40ml)，再加入4，6-二甲基-2-(对-硝基苄氧基羰基硫代)嘧啶(1.54g，4.83mmol)的氯仿(10ml)液。用三乙基胺调节pH至8并室温下搅拌3小时。反应混合物真空条件下浓缩，残余物溶于乙酸乙酯(100ml)。溶液依次用10％柠檬酸液，水和氯化钠饱和液洗涤。无水硫酸镁干燥后，真空条件下除去溶剂，残余物溶于甲醇(5ml)。向该溶液中加入2.6N盐酸甲醇，室温下搅拌过夜。真空条件下浓缩，残余物溶于甲醇(40ml)，三乙基胺调节pH至8。向该冰冻液中加入4，6-二甲基-2-(对-硝基苄氧基羰基硫代)嘧啶(1.54g，4.83mmol)的氯仿(10ml)液，室温下搅拌3小时。真空条件下浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯(100ml)。溶液依次用10％柠檬酸液，水和氯化钠饱和液洗涤。无水硫酸镁干燥后，真空条件下除去溶剂。残余物经硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)得到(2S，4R)-4-羟基-2-〔〔(1S)-1-羟基-3-(N-对-硝基苄氧基羰基-N-甲基氨基)〕丙基〕-N-(对-硝基苄氧基羰基)吡咯烷(1.92g，收率：75％)。
(2S，4R)-4-羟基-2-〔〔(1R)-1-羟基-3-(N-对-硝基苄氧基羰基-N-甲基氨基)〕丙基〕-N-(对-硝基苄氧羰基)吡咯烷(1.75g，收率：78％)可由上述(1R)一衍生物(2.23g，4.20mmol)同法制备。
(1S)-衍生物
IR(KBr)cm-1：3390，2940，1680，1600，1520，1400，1340，1310，
                1150
NMR(CDCl3)δ：
    1.50-2.20(4H，m)，2.95(3H，s)，3.30-3.90(5H，m)，
    4.00-4.30(2H，m)，5.17-5.32(4H，m)，7.50-7.65(4H，m)，
    8.20-8.25(4H，m)
(1R)-衍生物
IR(KBr)cm-1：3400，2950，1670，1610，1520，1440，1400，1340，
                1320，1150
NMR(CDCl3)δ：
    1.40(1H，m)，1.55(1H，m)，1.72(1H，m)，2.05(1H，m)，
    3.20-3.60(4H，m)，3.32(3H，s)，3.70-4.05(2H，m)，
    4.15(1H，m)，5.10-5.35(4H，m)，7.50-7.70(4H，m)，
    8.10-8.30(4H，m)
3)
标题化合物(1S)-衍生物(1.46g，收率：83％)可由上述(1S)-衍生物(1.92g，3.61mmol)采用与参考实施例4—3相同的方法制备。
标题化合物(1R)-衍生物(1.29，收率：82％)可由上述(1R)-衍生物(1.75g，4.39mmol)同法制备。
(1S)-衍生物IR(KBr)cm-1：3440，2950，1700，1610，1520，1430，1400，1340，
            1210，1110NMR(CDCl3)δ：
1.40-1.80(3H，m)，2.34(3H，s)，2.50(1H，m)，2.96(3H，s)，
3.10-4.30(7H，m)，5.10-5.30(4H，m)，7.43-7.60(4H，m)，
8.18-8.30(4H，m)
(1R)-衍生物
IR(KBr)cm-1：3450，2950，1700，1610，1520，1430，1400，1350
NMR(CDCl3)δ：
    1.30-2.10(4H，m)，2.34(3H，s)，2.96(3H，s)，
    3.00-3.60(3H，m)，3.60-4.30(4H，m)，5.10-5.36(4H，m)，
    7.40-7.60(4H，m)，8.18-8.30(4H，m)
参考实施例16
(2S，4S)-4-乙酰基硫代-2-[[(1S)-1-羟基-2-(N-对硝基苄氧羰基-N-甲氨)]乙基]-N-(对硝基苄氧羰基)吡咯烷
    1)
向(2S，4R)-N-叔丁氧羰基-2-乙烯基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-吡咯烷(1.44g，4.40mmol)的冰冷溶液中的2∶1二噁烷-水溶液(21ml)中加入N-溴代二酰亚胺(1.57g，8.79mmol)，将混和物在室温下搅拌1小时。反应混和物用乙酸乙酯(100ml)稀释，然后连续用饱和硫酸氢钾水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤。经无水硫酸镁干燥后，真空去除溶剂。残余物通过硅胶柱层析(庚烷-乙酸乙酯)而得(4R，SS，7R)-4-溴代甲基-7-叔丁基二甲基甲硅氧基-1-氮杂基-3-氧代二环[3，3，0]辛烷-2-酮(1.20g，产率：78％)。
IR(KBr)cm-1：2950，2920，2880，2850，1750，1460，1390，1360，
                1240，1210，1170
NMR(CDCl3)δ：
    0.07(6H，s)，0.88(9H，s)，1.60(1H，m)，2.03(1H，m)，
    3.05(1H，dd，J＝1.6，12.0Hz)，3.48(1H，dd，J＝8.6，10.3Hz)，
    3.61(1H，dd，J＝4.5，10.3Hz)，3.82(1H，dd，J＝5.5，12.0Hz)，
    4.06(1H，m)，4.47(1H，m)，4.56(1H，m)
2)
Figure C9211462001741
室温下，在40％甲胺甲醇溶液(58ml)中加入存在于甲醇(12ml)中的上述化合物(2.69g，7.67mmol)溶液，并将混和物置于封管在120℃(外部温度)下加热30分钟，然后将反应混和物冷却至室温，并在真空中浓缩。在残余物中加入甲醇(30ml)和20％氢氧化钾溶液(15ml)，将混合物在回流温度下搅拌隔液。用浓盐酸和存在于氯仿(10ml)中的4，6-二甲基-2-(对硝基苄氧羰基硫代)嘧啶(4.89g，15.3mmol)溶液调节混和物的pH值至pH9。将反应混和物搅拌3小时，同时用1N氢氧化钠溶液调节保持pH9。溶液在真空中浓缩到约20ml，并用乙酸乙酯(200ml)稀释。溶液连续用2N盐酸，水和饱和氯化钠溶液洗涤。经无水硫酸镁干燥后，真空除去溶液。残余液通过硅胶柱层析(庚烷-乙酸乙酯)得得(2S，4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-羟基-2-(N-对硝基苄氧羰基-N-甲氨基)]乙基]-N-(对硝基苄氧羰基)吡咯烷(699mg，产率：17％)。
IR(KBr)cm-1：3430，2950，1700，1610，1520，1430，1410，1350
NMR(CDCl3)δ：
    1.90-2.20(2H，m)，3.10(3H，s)，3.30-3.60(3H，m)，
    3.70-3.90(2H，m)，4.10(1H，m)，4.45(1H，m)，
    5.15-5.30(4H，m)，7.45-7.60(4H，m)，8.15-8.30(4H，m)
3)
Figure C9211462001751
标题化合物(675mg，产率：87％)是按照参考实施例4—3中相同的方法从上述化合物(699mg，1.35mmol)制得。
IR(KBr)cm-1：3440，2940，1700，1610，1520，1400，1350
NMR(CDCl3)δ：
    1.90-2.20(2H，m)，2.33(3H，s)，3.08(3H，s)，
    3.20-4.30(7H，m)，5.15-5.30(4H，m)，7.40-7.60(4H，m)，
    8.10-8.30(4H，m)
参考实施例17
(2S，4S)-4-乙酰基硫代-2[[(1R)-1-羟基-2-(N-对硝基苄氧羰基-N甲氨基)]乙基]-N-(对硝基-苄氧羰基)吡咯烷1)
Figure C9211462001761
(2S，4R)-叔丁氧羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-[[(1R)-1-羟基-2-对甲苯磺酰氧基]-乙基]吡咯烷(3.14 g，产率：65％)是按照参考实施例15—1的相同方法从对比实施例3-1制得的(2S，4R，)-N-叔丁氧羰基-2-(1，2-二羟基-乙基)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基吡咯烷(3.40g，9.40mol)制得。
IR(KBr)cm-1：3430，2960，2940，2860，1700，1670，1600，1410，
                1370，1260，1190，1180，1100
NMR(CDCl3)δ：
    0.05(6H，s)，0.85(9H，s)，1.42(9H，s)，1.90-2.05(2H，m)，
    2.44(3H，s)，3.27(1H，m)，3.46(1H，m)，3.90-4.05(3H，m)，
    4.13(1H，m)，4.30(1H，m)，7.34(2H，d，J＝8.3Hz)，
    7.78(2H，d，J＝8.3Hz)
2)
Figure C9211462001762
(2S，4R)-4-羟基-2-[[(1R)-1-羟基-2-(N-对硝基苄氧羰基-N-甲氧基)乙基]-N-(对硝基苄氧羰基)吡咯烷(2.80g，产率：89％)是按照参考实施例15-2中相同方法从上述化合物(3.14g，6.09mmol)制得。
IR(KBr)cm-1：3430，2950，1700，1610，1520，1430，1400，1350
NMR(CDCl3)δ：
    1.90-2.40(2H，m)，3.07(3H，s)，3.18(1H，m)，
    3.30-3.55(2H，m)，3.75(1H，m)，4.00-4.30(2H，m)，
    4.50(1H，m)，5.20-5.35(4H，m)，7.40-7.60(4H，m)，
    8.15-8.30(4H，m)
3)
Figure C9211462001771
标题化合物(2.00g，产率：64％)是按照参考实施例4-3的相同方法从上述化合物(2.80g，5.40mmol)制得。
IR(KBr)cm-1：3420，2940，1700，1610，1520，1430，1400，1350，
                1110
NMR(CDCl3)δ：
    2.10(1H，m)，2.34(3H，s)，2.35(1H，m)，3.05(3H，s)，
    3.00-3.30(2H，m)，3.40-4.40(5H，m)，5.10-5.30(4H，m)，
    7.45-7.60(4H，m)，8.15-8.30(4H，m)
参考实施例18
(2R，4S)-4-乙酰基硫代-2-[2-(N-甲基-N-对硝基苄氧羰氨基)丙基]-N-对硝基苄氧羰基吡咯烷的非对映体A1)
Figure C9211462001781
在存在于四氢呋喃(20ml)中的1.6 M甲基锂-醚溶液(5.5ml，8.8mmol)中加入(2S，4R)-N-叔丁氧羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(甲酰甲基)吡咯烷(1.67g，4.86mmol)，且在-70℃下的氮气氛中，将混和物在此相同温度下搅拌2小时。低于-70℃下，在混和物中加入饱和氯铵水溶液(3ml)，然后将混和物在室温下保温。将反应混和物倒入水(200ml)和1N硫酸氢钾水溶液(20ml)的混和物中，并用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。合并的有机层连续用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，并经无水硫酸镁干燥。真空除去溶剂，残余物通过硅胶柱层析(庚烷-乙酸乙酯)，得到(2R，4R)-N-叔丁氧羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(2-羟丙基)吡咯烷的非对映体A(890mg，产率：51％)和非对映体B(350mg，产率：20％)。
非对映体A
IR(KBr)cm-1：3420，2930，1695，1675，1400，1365，1250，1165，
                1115，835，775
NMR(CDCl3)δ：
    0.06(6H，s)，0.87(9H，s)，1.19(3H，d，J＝6.0Hz)，
    1.30-1.60(2H，m)，1.46(9H，s)，1.75(1H，m)，
    2.00-2.40(2H，m)，3.37(2H，m)，3.88(1H，m)，4.07(1H，m)，
    4.33(1H，m)
非对映体BIR(KBr)cm-1：3440，2930，1695，1675，1395，1365，1250，1160，
            1120，835，775NMR(CDCl3)δ：
0.06(6H，s)，0.87(9H，s)，1.17(3H，d，J＝6.0Hz)，
1.30-1.60(2H，m)，1.45&1.46(总共9H，每个s)，
1.71(1H，m)，2.00-2.20(2 H，m)，3.34(2H，m)，3.73(1H，m)，
4.20-4.40(2H，m)2)
在存在于四氢呋喃(6ml)中的上述化合物，非对映体A(890mg，2.48mmol)的冰冷溶液中，加入三苯膦(980mg，7.34mmol)和邻苯二甲酰亚胺(550mg，3.74mmol)，然后在氮气氛下加入偶氮二甲酸二乙酯(0.6ml，3.81mmol)。混和物在室温下搅拌15分钟，然后置于室温下隔夜。反应混和物在真空中浓缩，残余物通过硅胶柱层析(庚烷-乙酸乙酯)，得到(2R，4R)-N-叔丁氧羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(2-苯邻二甲酰亚胺)丙基吡咯烷的非对映体A(1.00g，产率：83％)。
IR(KBr)cm-1：2930，1775，1710，1695，1470，1390，1365，1250，
                1165，1030，835，775，720
NMR(CDCl3)δ：
    0.00(6H，s)，0.81(9H，s)，1.39(3H，m)，
    1.47&1.50(总共9H，每个s)，1.60-2.60(4H，m)，
    3.20-3.45(2H，m)，3.80-4.10(1H，m)，4.20-4.50(2H，m)，
    7.70(2H，m)，7.80(2H，m)
3)
在存在于乙醇(20ml)中的上述化合物(1.00g，2.05mmol)溶液中加入水合肼(0.8ml，16.49mmol)，混合物在室温下搅拌1.5小时。真空除去溶剂得到粗胺。在存在于二噁烷(6ml)和水(3ml)的混和物中的上述胺溶液中加入三乙胺(1.15ml，8.25mmol)，和2-叔丁氧基羰基硫代-4，6-二甲基吡咯烷(990mg，4.12mmol)。在室温下搅拌过夜后，在反应混和物中加入乙酸乙酯(150ml)，并连续用1 N硫酸氢钾水溶液，水，饱和碳酸氢钠水溶液，水和饱和氯化钠水溶液洗涤。经无水硫酸钠干燥后，真空除去溶剂，残余物通过硅胶柱层板(庚烷-乙酸乙酯)，得到(2R，4R)-N-叔丁氧羰基-2-[2-(叔丁氧羰基-胺基)丙基]-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基吡咯烷的非对映体A(590mg，产率：63％)。IR(KBr)cm-1：3340，2920，1690，1510，1455，1390，1360，1250，
            1170，1130，1070，835，775NMR(CDCl3)δ：
0.05(6H，s)，0.86(9H，s)，1.17(3H，d，J＝6.0Hz)，
1.43(9H，s)，1.46(9H，s)，1.60-2.10(4H，m)，3.30(2H，m)，
3.59(1H，m)，3.70-4.10(1H，m)，4.30(1H，m)，4.68(1H，m)4)
Figure C9211462001811
(2R，4R)-4-羟基-2-[2-(N-甲基-N-对硝基苄氧基羰氨基)丙基]-N-对硝基苄氧羰基-吡咯烷的非对映体A(490mg，产率：67％)是按照参考实施例11-2和6-6中相同方法从上述化合物(650mg，1.42mmol)制得。
IR(KBr)cm-1：3450，2940，1700，1610，1520，1405，1350，1110，
                1015，850，740
NMR(CDCl3)δ：
    1.05-1.30(3H，m)，1.40-2.40(5H，m)，2.70-2.90(3H，m)，
    3.40-3.75(2H，m)，4.04(1H，m)，4.30(1H，m)，4.42(1H，m)，
    5.21(4H，s)，7.50(4H，d，J＝8.0Hz)，8.21(4H，d，J＝9.0Hz)
    5)
Figure C9211462001812
标题化合物(480mg，产率： 88％)是按照参考实施例6-7和6-8的相同方法从上述化合物(490mg，0.949mmol)制得。
IR(KBr)cm-1：3420，2930，1700，1605，1520，1400，1345，1120，
                850，735
NMR(CDCl3)δ：
    1.00-1.30(3H，m)，1.40-2.60(4H，m)，2.33(3H，s)，
    2.78(3H，s)，3.14(1H，dd，J＝8.0，11.0Hz)，3.83(2H，m)，
    4.07(1H，m)，4.30(1H，m)，5.10-5.30(4H，m)，
    7.51(4H，d，J＝8.0Hz)，8.22(4H，d，J＝9.0Hz)
参考实施例19
(2R，4S)-4-乙酰基硫代-2-[2-(N-甲基-N-对硝基苄氧基羰氨基)丙基]-N-对硝基苄氧羰基-吡咯烷的非对映体B
  1)
Figure C9211462001821
(2R，4R)-N-叔丁氧羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(2-邻苯二甲酰亚氨基丙基)吡咯烷的非对映体B(320mg，产率：51％)是按照参考实施例18-2中的相同方法，从参考实施例18-1制得的(2R，4R)-N-叔丁氧羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(2-羟基)丙基吡咯烷的非对映体B(460mg，1.28mmol)制得。
IR(KBr)cm-1：2930，1775，1710，1695，1465，1395，1365，1255，
                1165，1100，1080，835，775，720
NMR(CDCl3)δ：
    0.03(6H，s)，0.81(9H，s)，1.40(9H，s)，
    1.51(3H，d，J＝7.0Hz)，1.55-1.85(2H，m)，2.06(1H，m)，
    2.66(1H，m)，3.30-3.50(2H，m)，3.74(1H，m)，
    4.25-4.50(2H，m)，7.70(2H，m)，7.81(2H，m)
2)
标题化合物(80mg，产率：32％)是按照参考实施例18-3，18-和18-5中的相同方法，从上述化合物(310mg，0.634mmol)制得。
IR(KBr)cm-1：2940，1695，1605，1520，1400，1345，1325，1120，
                850，735
NMR(CDCl3)δ：
    1.14(3H，d，J＝7.0Hz)，1.32(1H，m)，1.68(1H，m)，
    2.30-2.70(2H，m)，2.34(3H，s)，2.89(3H，s)，3.20(1H，m)，
    3.60-3.90(2H，m)，4.09(1H，m)，4.20-4.45(1H，m)，
    5.10-5.30(4H，m)，7.51(4H，d，J＝8.0Hz)，
    8.22(4H，d，J＝9.0Hz)
参考实施例20
(2R，4S)-N-烯丙氧基羰基-2-[2-(N-烯丙氧基羰基-N-甲氨基-3-羟基丙基]-4-(三苯甲基硫代)吡咯烷的非对映体A和非对映体B。
1)
在参考实施例2-2中制得的，存在于四氢呋喃(5ml)中的(2R，4S)-N-烯丙氧基羰基-2-(2-烯丙氧基羰氨基-2-甲氧基羰基乙基)-4-(三苯甲基硫代)吡咯烷(810mg，1.32mmol)中加入氯化锂(100mg，2.58mmol)，氢硼化钠(110mg，2.59mmol)和乙醇(5ml)，且在氮气氛下，混和物在室温下搅拌过夜。然后在冰冷环境下，用10％柠檬酸水溶液酸化反应混和物，然后真空除去有机溶剂。残余物水溶液用二氯甲烷萃取(1×40ml，2×20ml)，合并有机层用连续水和饱和氯化钠水溶液洗涤。经无水硫酸钠干燥后，溶剂移入真空，残余物通过硅胶柱层析(庚烷-乙酸乙酯)，得到(2R，4S)-N-烯丙氧基羰基-2-(2-烯丙氧基羰氨基-3-羟基甲基)-4-(三苯甲基硫代)吡咯烷(440mg，产率：57％)。
IR(KBr)cm-1：3420，1700，1530，144 5，1410，1330，1255，1200，
                1060，990，925，740，700
NMR(CDCl3)δ：
    1.40-2.40(5H，m)，2.60-3.00(3H，m)，3.40-3.80(4H，m)，
    4.40-4.65(4H，m)，5.10-5.40(4H，m)，5.56(1H，m)，
    5.86(2H，m)，7.10-7.60(15H，m)2)
Figure C9211462001851
在氮气氛下，向存在于N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)中的上述化合物(440mg，0.750mmol)溶液中加入咪唑(110mg，1.62mmol)，和叔丁基二甲基氯硅烷(170mg，1.13mmol)，然后将混和物在室温下搅拌过夜。将反应混和物倒入水(200ml)中，然后用乙酸乙酯(1×40ml，2×20ml)萃取，合并的有机层连续用1N硫酸氢钾水溶液，水和饱和氯化钠水溶液洗涤。经无水硫酸钠干燥后，真空除去溶剂，残余物通过硅胶柱层析(庚烷-乙酸乙酯)，得到(2R，4S)-N-烯丙氧基羰基-2-[2-烯丙氧基羰氨基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基丙基]-4-(三苯甲基硫代)吡咯烷(480mg，产率：91％)。
IR(KBr)cm-1：3440，3320，2950，2930，1720，1700，1500，1440，
                1400，1325，1250，1095，990，920，835，700
NMR(CDCl3)δ：
    0.03(6H，s)，0.87(9H，s)，1.40-1.70(2H，m)，
    2.00-2.50(2H，m)，2.60-3.00(2H，m)，3.45-3.80(4H，m)，
    4.40-4.65(4H，m)，4.77(1H，m)，5.15-5.40(4H，m)，
    5.88(1H，m)，7.20-7.60(15H，m)3)
Figure C9211462001861
粗制甲基衍生物是按照参考实施例11-2中的相同方法，从上述化合物(470g，0.670mmol)制得。在存在于四氢呋喃(2.5ml))中的甲基衍生物溶液中，加入1M氟化四丁基铵四氢呋喃溶液(0.8ml，0.8mmol)，然后将混和物在室温下搅拌1小时。反应混和物在真空中浓缩，再用乙酸乙酯(80ml)萃取残余水溶液。有机层连续用1N硫酸氢钾、水和饱和氯化钠水溶液洗涤。经无水硫酸钠干燥后，真空除去溶剂，残余物通过硅胶柱层析(庚烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物的非对映体A(190mg，产率：47％)和非对映体B(190mg，产率：47％)。
非对映体A：
IR(KBr)cm-1：3440，2940，1695，1485，1445，1405，1330，1200，
                1140，990，920，740，700
NMR(CDCl3)δ：
    1.20-2.50(5H，m)，2.60-3.00(3H，m)，2.81(3H，s)，
    3.40-3.75(3H，m)，4.11(1H，m)，4.40-4.70(4H，m)，
    5.15-5.40(4H，m)，5.91(2H，m)，7.20-7.55(15H，m)
非对映体B：
IR(KBr)cm-1：3450，2940，1695，1485，1445，1400，1330，1200，
                1160，990，920，740，700
NMR(CDCl3)δ：
    1.20-2.50(5H，m)，2.60-2.90(3H，m)，2.86(3H，s)，
    3.45-3.70(3H，m)，4.25(1H，m)，4.35-4.70(4H，m)，
    5.15-5.45(4H，m)，5.88(2H，m)，7.20-7.60(15H，m)
参考实施例21：
(2R，4S)-4-乙酰基硫代-2-[2-甲基-2-(对硝基苄氧基羰基氨基)丙基]-N-对硝基苄氧基羰基吡咯烷
    1)
粗制二甲基衍生物是按照参考实施例6-2的相同方法，从参考实施例6-2制得的(2R，4R)-N-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(2-乙氧基羰基-2-甲基)乙基吡咯烷制得。在存在于四氢呋喃中的二甲基衍生物溶液(150ml)中加入75％氟化四丁基铵水溶液(15.94g，45.7mmol)，然后将混和物在室温下搅拌1.5小时。反应混和物在真空中浓缩，并用乙酸乙酯(700ml)萃取。有机层连续用水，1N硫酸氢钾水溶液，水和饱和氯化钠水溶液洗涤。经无水硫酸钠干燥后，真空除去溶剂，残余物通过硅胶柱层析(庚烷-乙酸乙酯)，得到(2R，4R)-N-叔丁氧基羰基-2-(2-乙氧基羰基-2-甲基)丙基-4-羟基吡咯烷(11.33g，产率：94％)。IR(KBr)cm-1：3420，2980，1725，1695，1670，1475，1395，1365，
           1250，1170，1140，1025，860，770NMR(CDCl3)δ：
1.23(6H，s)，1.27(3H，t，J＝7.0Hz)，1.47(9H，s)，
1.60-1.80(2H，m)，1.80-2.25(3H，m)，
3.35(1H，dd，J＝4.0，8.0Hz)，3.52(1H，m)，4.05(1H，m)，
4.13(2H，q，J＝7.0Hz)，4.38(1H，m)2)
在氮气氛下在存在于N，N-二甲基甲酰胺(100ml)中的上述化合物(13.09g，41.5mmol)溶液中，加入氢化钠(60％，在油悬浮液中12.0g，50mmol)，然后将混和物在室温下搅拌1小时并在混和物中加入碘化四丁基铵(1.53g，4.14mmol)和溴苄(9.9m，83.23mmol)，将新混和物在室温下搅拌1小时，在70℃下搅拌过夜。将反应混和物倒入含有冰块的水(500ml)和1N硫酸氢钾水溶液(100ml)中，然后用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。合并的有机层连续地用10％亚硫酸钠水溶液，水和饱和氯化钠水溶液洗涤，并经无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，残余物通过硅胶柱层析(庚烷-乙酸乙酯)，得到(2R，4R)-4-苄氧基-N-叔丁氧基羰基-2-(2-乙氧基羰基-2-甲基)丙基吡咯烷(10.44g，产率：62％)。IR(KBr)cm-1：3430，2970，1725，1695，1480，1455，1395，1365，
            1170，1140，1110，865，740NMR(CDCl3)δ：
1.22(6H，s)，1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，1.47(9H，s)，
1.60-1.80(2H，m)，1.90-2.40(2H，m)，3.30(1H，m)，
3.45-3.95(1H，m)，3.95-4.20(4H，m)，4.47(2H，m)，
7.25-7.50(5H，m)3)
Figure C9211462001891
在存在于乙醇(100ml)中的上述化合物(10.44g，25.74mmol)的溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(52ml，52mmol)，混和物回流3小时。然后真空去除乙醇，残余物用二乙基醚洗涤。在水溶液层中加入1N盐酸(52ml，52mmol)，且在冰冷条件和搅拌下，然后用乙酸乙酯(3×200ml)萃取混和物。合并有机层连续用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。抽真空除去溶剂，得到羧酸粗产品。在存在于叔丁醇(80ml)的羧酸溶液中加入三乙胺(4ml，28.70mmol)，然后再加入二苯膦叠氮化合物(6.2ml)，混和物回流过夜。在反应混和物中加入叔丁醇(50ml)，混和物回流3天。抽真空除去溶剂，在残余物中加入乙酸乙酯(600ml)，且有机层连续用1N硫酸氢钾水溶液，水和饱和氯化钠水溶液洗涤。经无水硫酸钠干燥后，抽真空除去溶剂，残余物通过硅胶柱层析(二氯甲烷-乙酸乙酯)，得到(2R，4R)-4-苄氧基-N-叔丁氧基羰基-2-(2-叔丁氧羰基胺-2-甲基)丙基吡咯烷(6.49g，产率：56％)。
IR(KBr)cm-1：3340，2970，1710，1690，1500，1390，1360，1245，
                1160，1070，865，770，735，695
NMR(CDCl3)δ：
    1.30(3H，s)，1.34(3H，s)，1.43(9H，s)，1.48(9H，s)，
    1.68(1H，m)，1.86(1H，m)，2.04(1H，m)，2.23(1H，m)，
    3.35(1H，m)，3.40-3.95(1H，m)，3.95-4.20(2H，m)，
    4.40-4.70(2H，m)，5.30-5.60(1H，m)，7.20-7.50(5H，m)
4)
在存在于甲醇(90ml)中的上述化合物(4.61g，10.3mmol)溶液中，加入10％碳钯催化剂(4.6g)和甲酸铵(3.25g，51.5mmol)，然后将混和物回流。每1小时，补加入甲酸铵(3.25g，51.5mmol)，混和物总共回流8小时。然后滤去催化剂，抽真空浓缩滤液。在残余物中加入乙酸乙酯(400ml)，然后有机层连续用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。经无水硫酸钠干燥后，抽真空除去溶剂，残余物通过硅胶柱层析(庚烷-乙酸乙酯)，得到(2R，4R)-N-叔丁氧基羰基-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基)丙基-4-羟基吡咯烷(1.74g，产率：47％)。IR(KBr)cm-1：3430，2980，1715，1695，1680，1505，1455，1405，
            1365，1255，1170，1070，775NMR(CDCl3)δ：
1.25-1.40(6H，m)，1.43(9H，s)，1.48(9H，s)，
1.60-1.95(3H，m)，1.95-2.30(2H，m)，3.30-3.70(2H，m)，
4.03(1H，m)，4.40(1H，m)，
4.57&5.50(总共1H，每个brs)5)
Figure C9211462001911
在存在于二氯甲烷(1ml)中的上述化合物(140mg，0.391mmol)溶液中，加入三氟乙酸(1ml)，且将混和物在室温下搅拌30分钟。抽真空除去溶剂，混和物用苯蒸馏多次，得到胺粗产品。在存在于二噁烷(0.9ml)和水(0.3ml)的混和物中的胺溶液中，加入碳酸氢钠(330mg，3.93mmol)，和然后加入4，6-二甲基-2-(对硝基苄氧基羰硫代基)嘧啶(250mg，0.783mmol)。混和物在室温下搅拌2小时，然后在50℃下过夜。在反应混和物中加入乙酸乙酯(30ml)，且有机层连续地用水，1N硫酸氢钾，水和饱和氯化钠水洗涤。经无水硫酸钠干燥后，抽真空除去溶剂，残余物通过硅胶柱层析(庚烷-乙酸乙酯)，得到(2R，4R)-4-羟基-2-[2-甲基-2-(对硝基苄氧基羰基氨基)丙基]-N-对硝基苄氧基羰基吡咯烷(160mg，产率：79％)。IR(KBr)cm-1：3420，2940，1690，1605，1520，1430，1405，1345，
            1260，1210，1090，850，740NMR(CDCl3)δ：
1.36(3H，s)，1.39(3H，s)，1.60-2.00(3H，m)，
2.10-2.30(2H，m)，3.30-3.70(2H，m)，4.12(1H，m)，
4.47(1H，m)，5.00-5.40(4H，m)，6.45(1H，s)，7.50(4H，m)，
8.20(4H，m)6)
Figure C9211462001921
标题化合物(230mg，产率：80％)是按照参考实施例6-7和6-8中的相同方法，从上述化合物(260mg，0.503mm0l)制得。
IR(KBr)cm-1：3340，2970，1725，1695，1605，1520，1430，1400，
                1345，1265，1210，1105，1095，855，740
NMR(CDCl3)δ：
    1.36(3H，s)，1.37(3H，s)，1.60-1.90(2H，m)，2.17(1H，m)，
    2.35(3H，s)，2.62(1H，m)，3.28(1H，m)，3.80-4.20(3H，m)，
    5.05-5.35(4H，m)，6.36(1H，s)，7.49(4H，m)，8.21(4H，m)
参考实施例22
(2R，4S)-4-乙酰基硫代-2-[2-(N-甲基-2-对硝基苄氧羰胺基)丙基]-N-对硝基苄氧羰基-吡咯烷
1)
Figure C9211462001931
(2R，4R)-4-苄氧基-N-叔丁氧基羰基-2-[2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)-2-甲基]丙基-吡咯烷(880mg，产率：95％)是按照参考实施例11-2中的相同方法，将从参考实施例21-3制得的(2R，4R)-4-苄氧基-N-叔丁氧基羰基-2-[2-叔丁氧基羰氨基-2-甲基)-2-丙基吡咯烷(900mg，2.01mmol)制得。
IR(KBr)cm-1：3440，2970，1695，1455，1390，1365，1250，1160，
                1120
NMR(CDCl3)δ：
    1.40(6H，s)，1.46(9H，s)，1.47(9H，s)，1.80-1.95(2H，m)，
    2.05-2.60(2H，m)，2.84(3H，s)，3.32(1H，m)，
    3.40-3.90(1H，m)，3.90-4.20(2H，m)，4.40-4.60(2H，m)，
    7.25-7.40(5H，m)
2)
(2R，4R)-N-叔丁氧羰基-2-[2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)-2-甲基]丙基-4-羟基-吡咯烷(610mg，产率：86％)是按照参考实施例21-4中的相同方法从上述化合物(880mg，2.36mmol)制得。
IR(KBr)cm-1：3450，2980，1695，1480，1455，1390，1365，1250，
                1170，1120，865，770
NMR(CDCl3)δ：
    1.41(3H，s)，1.42(3H，s)，1.46(9H，s)，1.47(9H，s)，
    1.65-2.20(4H，m)，2.35(1H，m)，2.85(3H，s)，3.35(1H，m)，
    3.48(1H，m)，4.04(1H，m)，4.37(1H，m)
3)
(2R，4R)-4-羟基-2-[2-(N-甲基-N-对硝基苄氧基氨基)丙基]-N-对硝基苄氧基羰基吡咯烷(420mg，产率：48％)是按照参考实施例21-5的相同方法从上述化合物(610mg，1.64mmol)制得。
IR(KBr)cm-1：3440，2940，1695，1605，1520，1400，1340，1190，
                1110，855，735
NMR(CDCl3)δ：
    1.25-1.60(6H，m)，1.60-2.40(5H，m)，
    2.92&2.98(总共3H，每个s)，3.40(1H，m)，
    3.57(1H，m)，4.11(1H，m)，4.34(1H，m)，5.10-5.30(4H，m)，
    7.51(4H，d，J＝8.0Hz)，8.21(4H，d，J＝8.0Hz)
4)
标题化合物(390mg，产率78％)是按照参考实施例21-6中的相同方法，从上述化合物(460mg，0.848mmol)制得。
IR(KBr)cm-1：3400，2950，1695，1605，1520，1400，1345，1205，
                1120，850，735
NMR(CDCl3)：
    1.20-1.70(2H，m)，1.44(6H，s)，2.00-2.50(2H，m)，
    2.32(3H，s)，2.97(3H，s)，3.07(1H，m)，3.77(1H，m)，
    3.85-4.20(2H，m)，5.10-5.30(4H，m)，7.45-7.60(4H，m)，
    8.20-8.30(4H，m)
参考实施例23
(2R，4S)-4-乙酰基硫代-2-[3-甲基-3-(对硝基苄氧基羰氨基)丁基]-N-对硝基苄氧基羰基吡咯烷
1)
在存在于四氢呋喃(10ml)中的二乙基膦酰乙酸乙酯(1.1ml，5.54mmol)的冰冷溶液中，加入氢化钠(60％)在油状悬浮液中，220mg，5.5mmol)，且在氮气氛下，将混和物在相同温度下搅拌30分钟。在冰冷却的反应混和物中加入存在于四氢呋喃(3ml)中的(2S，4R)-N-叔丁氧羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(甲酰基-甲基)吡咯烷(1.72g，5.01mmol))溶液，将混和物搅拌1小时后。倒入冰水(200ml)和1N硫酸氢钾水溶液(20ml)的混和液中，且用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的有机层连续地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，且经无水硫酸钠干燥。抽真空除去溶剂，残余物则通过硅胶柱层析(庚烷-乙酸乙酯)，得到(2R，4R)-N-叔丁氧基羰-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-[(E)-3-乙氧基羰基烯丙基]吡咯烷(1.98mg，产率：96％)。
IR(KBr)cm-1：3430，2930，1725，1700，1660，1475，1465，1395，
                1365，1320，1260，1160，1115，840，775.
NMR(CDCl3)δ：
    0.05(6H，s)，0.86(9H，s)，1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，
    1.46(9H，s)，1.72(1H，m)，1.96(1H，m)，2.40(1H，m)，
    2.50-2.80(1H，m)，3.30-3.60(2H，m)，4.03(1H，m)，
    4.19(2H，q，J＝7.0Hz)，4.29(1H，m)，5.85(1H，d，J＝16.0Hz)，
    6.86(1H，m)
2)
(2R，4R)-N-叔丁氧羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(3-乙氧羰基丙基)吡咯烷(1.83g，产率：97％)是按照参考实施例6-1中的相同方法从上述化合物(1.88mg，4.55mmol)制得。
IR(KBr)cm-1：3450，2930，1735，1695，1470，1460，1390，1365，
                1250，1170，1110，1060，1030，835，775
NMR(CDCl3)δ：
    0.05(6H，s)，0.86(9H，s)，1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，
    1.30-1.90(5H，m)，1.45(9H，s)，1.98(1H，m)，2.31(2H，m)，
    3.30-3.60(2H，m)，3.87(1H，m)，4.12(2H，q，J＝7.0Hz)，
    4.31(1H，m)
3)
Figure C9211462001981
(2R，4R)-N-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(3-乙氧羰基)丁基吡咯烷(1.56g，产率：83％)是按照参考实施例6-2的相同方法从上述化合物(1.81克，4.35mmol)制得。
IR(KBr)cm-1：3440，2930，1735，1695，1460，1390，1365，1255，
                1160，1130，1110，1025，900，835，775
NMR(CDCl3)δ：
    0.05(6H，s)，0.86(9H，s)，1.15(3H，d，J＝7.0Hz)，
    1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，1.35-1.50(1H，m)，1.45(9H，s)，
    1.55-1.90(4H，m)，1.96(1H，m)，2.40(1H，m)，
    3.30-3.55(2H，m)，3.83(1H，m)，4.12(2H，q，J＝7.0Hz)，
    4.30(1H，m)
4)
Figure C9211462001982
(2R，4R)-N-叔丁氧基羰基-2-(3-乙氧基羰基-3-甲基)丁基-4-羟基吡咯烷(1.12g，产率： 95％)是按照参考实施例21-1的相同方法从上述化合物(1.54克，3.58mmol)制得。
IR(KBr)cm-1：3430，2970，1730，1695，1670，1480，1455，1395，
                1365，1250，1165，860，770
NMR(CDCl3)δ：
    1.16(6H，s)，1.24(3H，t，J＝7.0Hz)，1.30-1.60(2H，m)，
    1.46(9H，s)，1.65-2.00(4H，m)，2.00-2.20(1H，m)，
    3.37(1H，m )，3.54(1H，m)，3.87(1H，m)，
    4.11(2H，q，J＝7.0Hz)，4.38(1H，m)
5)
(2R，4R)-4-苄氧基-N-叔丁氧基羰基-2-(3-乙氧基羰基-3-甲基丁基)吡咯烷(870mg，产率：63％)是按照参考实施例21-2中的相同方法，从上述化合物(1.09g，3.31mmol)制得。IR(KBr)cm-1：3430，2980，1730，1695，1475，1455，1395，1365，
            1250，1170，740，700NMR(CDCl3)δ：
1.16(6H，s)，1.23(3H，t，J＝7.0Hz)，1.30-2.90(5H，m)，
1.46(9H，s)，2.15(1H，m)，3.34(1H，m)，3.50-3.95(2H，m)，
4.00-4.20(1H，m)，4.10(2H，q，J＝7.0Hz)，
4.40-4.60(2H，m)，7.25-7.45(5H，m)6)
(2R，4R)-4-苄氧基-N-叔丁氧基羰基-2-(3-叔丁氧基羰氨基-3-甲基)丁基吡咯烷(730mg，产率：78％)是按照参考实施21-3中的相同方法从上述化合物(850mg，2.03mmol)制得。IR(KBr)cm-1：3350，2970，1715，1695，1500，1455，1390，1365，
            1250，1170，1110，1070，740，700NMR(CDCl3)δ：
1.23(3H，s)，1.25(3H，s)，1.42(9H，s)，1.46(9H，s)，
1.40-1.70(3H，m)，1.70-1.95(2H，m)，2.15(1H，m)，
3.35(1H，m)，3.45-4.00(2H，m)，4.07(1H，m)，
4.38(1H，br s)，4.40-4.60(2H，m)，7.25-7.45(5H，m)7)
Figure C9211462002011
(2R，4R)-N-叔丁氧基羰基-2-(3-叔丁氧基羰氨基-3-甲基)丁基-4-羟基吡咯烷(210g，产率：37％)是按照参考实施21-4中的相同方法，从上述化合物(700mg，1.51mmol)制得，起始原料回收(270mg，39％)。IR(KBr)cm-1：3450，3350，2970，1695，1680，1500，1455，1400，
            1365，1250，1170，1070，920，875，775，735NMR(CDCl3)δ：
1.24(3H，s)，1.25(3H，s)，1.42(9H，s)，1.47(9H，s)，
1.50-1.70(2H，m)，1.70-2.00(4H，m)，2.05(1H，m)，
3.38(1H，m)，3.54(1H，m)，3.91(1H，m)，4.35-4.60(2H，m)8)
Figure C9211462002021
(2R，4R)-4-羟基-2-[3-甲基-3-(对硝基苄氧基羰氨基)丁基]-N-对硝基苄氧基羰基-吡咯烷(290mg，产率：73％)是按照参考实施例21-5中相同的方法从上述化合物(280mg，0.752mmol))制得。IR(KBr)cm-1：3420，2940，1700，1605，1520，1430，1405，1345，
            1260，1210，1105，850，735NMR(CDCl3)δ：
1.29(6H，s)，1.30-2.20(7H，m)，3.45(1H，m)，
3.66(1H，m)，4.01(1H，m)，4.40(1H，m)，
4.66&4.85(总共1H，每个br s)，5.00-5.40(4H，m)，
7.50(4H，d，J＝9.0Hz)，8.20(4H，d，J＝9.0Hz)9)
Figure C9211462002031
标题化合物(240mg，产率：80％)是按照参考实施例21-6中的相同方法从上述化合物(270mg，0.509mmol)制得。IR(KBr)cm-1：3350，2970，1700，1605，1520，1400，1345，1260，
            1210，1105，850，735NMR(CDCl3)δ：
1.29(6H，s)，1.30-2.30(5H，m)，2.32(3H，s)，2.49(1H，m)，
3.16(1H，m)，3.84(2H，m)，4.11(1H，m)，
4.66&4.79(总共1H，每个br s)，5.05-5.35(4H，m)，
7.51(4H，d，J＝9.0Hz)，8.21(4H，d，J＝9.0Hz)
参考实施例24
(2S，4S)-4-乙酰基硫代-2-[3-羟基-1-(对硝基苄氧基羰氨基甲基)丙基]-N-对硝基苄氧基羰基吡咯烷的非对映体B
(2S，4R)-N-叔丁氧基羰基-2-[(1-N-叔丁氧基羰氨基甲基-3-羟基)丙基]-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基吡咯烷的非对映体B(14.05g，产率：60％)是按照参考实施例20-1中相同的方法，从(2S，4R)-N-叔丁氧基羰基-2-(N-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷酮-4-基)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基吡咯烷的非对映体B(23.22g，47.9mmol)制得。
IR(KBr)cm-1：3400，2930，2850，1690，1510，1390，1360，1250，
                1170，1100，1060，1000，920，830，770
NMR(CDCl3)δ：
    0.06(6H，s)，0.88(9H，s)，1.55(18H，s)，1.75(2H，s)，
    1.97(1H，m)，2.15(2H，m)，2.96(1H，m)，
    3.16(1H，dd，J＝3.7，13.6Hz)，3.40-3.80(4H，m)，
    3.95(1H，m)，4.30(1H，m)，5.80(1H，br s)
     2)
Figure C9211462002042
在存在于二氯甲烷(8.0ml)中的上述化合物(1.95g，4mmol)溶液中，滴加三氟乙酸(40m1)，并在氮气氛下和冰冷却条件下。混和物在同一温度下搅拌1小时。在同一温度下，将反应溶液滴加到二噁烷(52ml)和和1N氢氧化钠水溶液的混和物中去。然后在溶液中，滴加4，6-二甲基-2-(对硝基苄氧基羰基硫代)嘧啶(2.55，8mmol)，反应溶液在室浊下搅拌1小时，同时用1N氢氧化钠溶液保持pH在8到9之间。反应溶液再用二氯甲烷(50ml)萃取，有机层连续地用10％柠檬酸溶液，饱和碳酸氢钠溶液和饱和氢化钠溶液洗涤，再经无水硫酸钠干燥。抽真空除去溶剂，残余物通过硅胶柱层析(3％甲醇-氯仿)，得到(2S，4R)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-[3-羟基-1-对硝基苄氧基羰氨基甲基)丙基]-N-对硝基苄氧基羰基吡咯烷的非对映体B(1.56g，产率：60％)。IR(KBr)cm-1：3400，2930，2860，1700，1610，1525，1405，1350，
            1250，1165，1110，1010，840，775NMR(CDCl3)δ：
0.06(6H，s)，0.88(6H，s)，1.82(3H，m)，2.04(2H，m)，
3.02(1H，m)，3.21(1H，m)，3.67(4H，m)，4.01(1H，m)，
4.35(1H，m)，5.20(4H，s)，6.32&6.59(总共1H，每个br
s)，7.51(4H，m)，8.22(4H，d，J＝8.2Hz)
Figure C9211462002051
向存在于吡啶(15ml)中的上述化合物(1.56g，2.41mmol)溶液中滴加乙酸酐(3ml)，然后将混和物在室温下搅拌2小时。将反应溶液倒入冰水中，且用乙酸乙酯(100ml)萃取。有机层连续地用稀盐酸，水和饱和氯化钠水溶液洗涤，并经无水硫酸钠干燥。抽真空除去溶剂，得到油状残余物(1.64g)。
在存在于四氢呋喃(15ml)中的油状残余物的溶液中，滴加存在于四氢呋喃(2.5ml，2.5mmol)中的1N氟化四丁基铵，且在冰块冷却条件下。将混和物在室温下搅拌30分钟。抽真空浓缩反应溶液，残余物再用乙酸乙酯(50ml)萃取。有机层连续地用水和饱和氯化钠溶液洗涤，并经无水硫酸钠干燥。抽真空除去溶剂，残余物通过硅胶柱层析(甲醇-氯仿)，得到(2S，4R)-2-[3-乙酰氧基-1-(对硝基苄氧基羰氨基甲基)丙基]-4-羟基-N-对硝基苄氧基羰基吡咯烷的非对映体B(1.26g，产率：92％)。IR(KBr)cm-1：3420，2940，1720，1610，1520，1405，1350，1250，
            1165，1110，1035，860，775，740NMR(CDCl3)δ：
1.85(3H，m)，2.03(3H，s)，2.07(1H，m)，3.05(1H，m)，
3.34(3H，m)，3.72(1H，m)，4.12(3H，m)，4.39(1H，m)，
5.18(4H，m)，5.98&6.21(总共1H，每个br s)，
7.51(4H，d，J＝8.3Hz)，8.21(4H，d，J＝8.7Hz)4)
甲磺酰物粗产品是按照参考实施例1—5中的相同方法，从上述化合物(1.26g，2.19mmol)制得。
用甲醇(15ml)和四氢呋喃(5ml)将甲磺酰物粗产品溶解。在该溶液中加入甲氧基钠(58mg，0.5mmol)。混和物在氮气氛下和室温下搅拌2小时。然后在反应溶液中加入1N盐酸(0.5mg)。抽真空除去溶剂。残余物用乙酸乙酯(100ml)萃取，有机层连续地用水和饱和氯化钠溶液洗涤，并经无水硫酸钠干燥。然后抽真空除去溶剂，残余物则通过硅胶柱层析(庚烷-乙酸乙酯)，得到(2S，4R)-2-[3-羟基-1-(对硝基苄氧基羰氨基甲基)丙基]-4-甲磺酰氧基-N-对硝基苄氧基苄基吡咯烷的非对映体B(692 mg，产率：55％)。IR(KBr)cm-1：3400，2940，1700，1610，1520，1400，1350，1250，
            1170，1110，1050，1010，960，900，840，740，525NMR(CDCl3)δ：
2.02(2H，m)，2.44(2H，m)，3.01(3H，s)，3.06(1H，m)，3.40-
3.90(5H，m)，4.10-4.30(3H，m)，5.20(4H，m)，6.14(1H，br
s)，7.51(4H，m)，8.20(2H，d，J＝8.6Hz)，
8.22(2H，d，J＝8.6Hz)5)
Figure C9211462002071
标题化合物(374mg，产率：65％)是按照参考实施例1-6中的相同方法，从上述化合物(692mg，1.13mmol)制得。IR(KBr)cm-1：3400，2920，1690，1600，1520，1400，1340，1250，
            1105，850，735，625NMR(CDCl3)δ：
1.61(2H，m)，2.03(1H，m)，2.34(3H，s)，2.52(1H，m)，
3.03(2H，m)，3.61(1H，m)，3.80(3H，m)，4.00(1H，m)，
4.31(1H，m)，5.19(2H，s)，5.24(2H，s)，
7.52(4H，d，J＝8.2Hz)，8.23(4H，m)
参考实施例25
(2S，4S)-4-乙酰基硫代-2-[3-羟基-1-(对硝基苄氧羰氨基乙基)丙基]-N-对硝基苄氧基羰基吡咯烷的非对映体A和非对映体B
在存在于二氯甲烷(120ml)中的(2S，4R)-N-叔丁氧羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(2-哌啶酮-4-基)吡咯烷(7.96mg，20mmol)溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(6.55g，30mmol))和4-二甲氨基吡啶(1.22g，10mmol)，混和物在室温下搅拌过夜。然后再另外加入4-二甲胺吡啶(1.22g，10mmol)和二碳酸二叔丁酯(6.55g，30mmol)，并进一步搅拌过夜。反应溶液连续地用10％柠檬酸溶液，水和饱和氯化钠溶液洗涤，再经无水硫酸钠干燥。抽真空除去溶剂，所得残余物通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)，得到(2S，4R)-N-叔丁氧基羰基-2-(N-叔丁氧基羰基-2-哌啶酮-4-基)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基吡咯烷(10.0mg，产率：定量)。IR(KBr)cm-1：3400，2930，2850，1770，1710，1690，1470，1390，
            1365，1290，1250，1160，1110，1070，1010，935，905，
            835，775NMR(CDCl3)δ：
0.08(6H，s)，0.87(9H，s)，1.48(9H，s)，1.50(2H，m)，
1.52(9H，s)，1.73(1H，m)，1.88(2H，m)，2.19(1H，m)，
2.52(1H，m)，3.20(1H，m)，3.46(2H，m)，3.86(2H，m)，
4.31(1H，m)2)
Figure C9211462002091
(2S，4R)-N-叔丁氧基羰基-2-[1-(2-叔丁氧基羰氨基)乙基-3-羟基丙基]-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧吡咯烷的非对映体A(2.97g，产率：29％)和非对映体B(2.70g，产率，27％)是按照参考实施例20-1中的相同方法，从上述化合物(10.0mg，20mmol)制得。
非对映体A：IR(KBr)cm-1：3350，2930，2855，1695，1680，1515，1400，1365，
            1250，1165，1115，1070，935，910，835，775NMR(CDCl3)δ：
0.06(6H，s)，0.87(9H，s)，1.20-1.90(6H，m)，1.46(18H，s)，
2.28(1H，m)，3.17(3H，m)，3.51(1H，m)，3.37(2H，m)，
4.10(1H，m)，4.29(1H，m)，4.60&4.75(total 1H，each br
s)
非对映体B：IR(KBr)cm-1：3370，2930，2855，1695，1515，1390，1365，1250，
            1165，1115，1065，1005，935，910，840，775NMR(CDCl3)δ：
0.06(6H，s)，0.86(9H，s)，1.20-1.80(5H，m)，1.86(1H，m)，
2.29(1H，m)，3.20(3H，m)，3.66(3H，m)，4.04(1H，m)，
4.29(1H，m)，4.81(1H，br s)3)
Figure C9211462002101
(2S，4R)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-[3-羟基-1-(2-对硝基苄氧基羰基胺基乙基)丙基]-N-对硝基苄基羰基吡咯烷的非对映体A(2.08g，产率：64％)是按照参考实施例12-2中的相同方法，从上述非对映体A(2.47g，4.9mmol)制得。
同样地，(2S，4R)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(3-羟基-1-(2-对硝基苄氧基羰胺甲基)丙基]-N-对硝基苄氧基羰基吡咯烷的非对映体B(1.14g，产率：51％)是上述的非对映体B(1.70g，3.38mmol)得到的。
非对映体A：IR(KBr)cm-1：3420，2930，2850，1700，1605，1520，1400，1340，
            1250，1105，1010，925，835，775，735NMR(CDCl3)δ：
0.03(3H，s)，0.06(3H，s)，0.84(9H，s)，1.20-1.90(5H，m)，
2.16(1H，m)，2.42(1H，m)，3.10-3.40(3H，m)，3.60-
3.80(3H，m)，4.17(1H，m)，4.33(1H，m)，5.15(5H，m)，
7.47(4H，m)，8.19(4H，m)
非对映体B：IR(KBr)cm-1：3430，2940，2850，1700，1605，1520，1400，1345，
            1250，1110，1010，840，775，735NMR(CDCl3)δ：
0.04(3H，s)，0.06(3H，s)，0.84(9H，s)，1.30-1.80(5H，m)，
1.88(1H，m)，3.20-3.40(3H，m)，3.64(3H，m)，4.14(1H，m)，
4.34(1H，m)，5.10-5.30(5H，m)，7.50(4H，d，J＝7.6Hz)，
8.21(4H，d，J＝8.6Hz)
(2S，4R)-2-[3-乙酰氧基-1-(2-对硝基苄氧基羰氨基乙基)丙基]-4-羟基-N-对硝基苄氧基羰基吡咯烷的非对映体A(1.37g，产率：74％)是按照参考实施例24-3中的相同方法从上述衍生物A(2.08g，3.14mmol)制得。
同样地，(2S，4R)-2-[3-乙酰氧基-1-(2-对硝基苄氧基羰胺乙基)丙基]-4-羟基-N-对硝基苄氧基羰基吡咯烷的非对映体B(0.68g，产率：67％)是从上述非对映体B(1.14g，1.73mmol)制得。
非对映体A：IR(KBr)cm-1：3410，2950，1730，1710，1690，1605，1520，1435，
            1400，1340，1240，1105，1030，850，735NMR(CDCl3)δ：
1.20-1.90(5H，m)，2.02(1H，m)，2.04(3H，s)，2.44(1H，m)，
3.10-3.30(2H，m)，3.43(1H，m)，3.77(1H，m)，4.10-
4.30(3H，m)，4.43(1H，m)，4.81&5.07(总共1H，每个br
s)，5.16(2H，s)，5.26(2H，s)，7.48(4H，d，J＝8.6Hz)，
8.19(4H，d，J＝8.6Hz)
非对映体B：IR(KBr)cm-1：3410，2950，1730，1700，1605，1520，1430，1400，
            1345，1240，1105，1030，850，740NMR(CDCl3)δ：
1.30-1.90(5H，m)，1.99(3H，s)，2.03(1H，m)，2.41(1H，m)，
3.20-3.50(3H，m)，3.80(1H，m)，4.03(2H，m)，4.20(1H，m)，
4.45(1H，m)，5.23(5H，m)，7.51(4H，d，J＝8.9Hz)，
8.21(2H，d，J＝8.9Hz)，8.22(2H，d，J＝8.9Hz)5)
Figure C9211462002131
(2S，4R)-2-[3-羟基-1-(2-对硝基苄氧基羰氨乙基)丙基]-4-甲磺酰氧基-N-对硝基苄氧基羰基吡咯烷的非对映体A(1.33g，产率：91％)是按照参考实施例24-4中的相同方法，从上述非对映体A(1.37g.2.33mmol)制得。
同样地，(2S，4R)-2-[3-羟基-1-(2-对硝基苄氧基羰氨基乙基)丙基]-4-甲磺酰氧基-N-对硝基苄氧基羰基吡咯烷的非对映体B(0.50g，产率：69％)是从上述衍生物B(0.68g，1.16mmol)制得的。
非对映体AIR(KBr)cm-1：3400，2940，1700，1605，1520，1430，1405，1350，
            1250，1170，1110，1050，1010，955，900，850，740，530NMR(CDCl3)δ：
1.10-1.70(4H，m)，2.04(1H，m)，2.30-2.50(2H，m)，
3.03(3H，s)，3.20(2H，m)，3.5 5(1H，m)，3.73(2H，m)，
4.14(1H，m)，4.24(1H，m)，5.16(6H，m)，
7.48(4H，d，J＝8.3Hz)，8.20(4H，d，J＝8.6Hz)
非对映体BIR(KBr)cm-1：3400，2950，1700，1605，1520，1430，1405，1350，
            1250，1170，1050，1015，1010，960，900，850，740，525NMR(CDCl3)δ：
1.30-1.90(4H，m)，2.01(1H，m)，2.30-2.50(2H，m)，
3.04(3H，s)，3.34(2H，m)，3.50-3.70(3H，m)，4.10-
4.30(2H，m)，5.10-5.40(6H，m)，7.51(4H，d，J＝7.9Hz)，
8.19(2H，d，J＝8.9Hz)，8.22(2H，d，J＝8.9Hz)6)
标题化合物的非对映体A(1.13mg，产率：88％)是按照参考实施例24-5中的相同方法从上述化合物的非对映体A(1.33mg，2.13mmol)制得。
同样地，标题化合物的非对映体B(423mg，产率：87％)是从上述非对映体B(0.50g，0.80mmol)制得的。
非对映体A；IR(KBr)cm-1：3400，2840，1700，1605，1520，1400，1345，1250，
            1110，850，735，625NMR(CDCl3)δ：
1.30-1.70(5H，m)，2.34(3H，s)，2.40(2H，m)，3.06(1H，m)，
3.22(2H，m)，3.71(3H，m)，4.11(1H，m)，4.23(1H，m)，
5.10(1H，br s)，5.18(4H，s)，7.48(4H，d，J＝8.3Hz)，
8.20(2H，d，J＝8.6Hz)，8.21(2H，d，J＝8.9Hz)
非对映体B：IR(KBr)cm-1：3400，2940，1700，1605，1520，1430，1400，1345，
            1250，1110，850，740，630NMR(CDCl3)δ：
1.30-1.80(5H，m)，2.34(3H，s)，2.37(2H，m)，3.05(1H，m)，
3.28(2H，m)，3.62(2H，m)，3.72(1H，m)，4.04(1H，m)，
4.23(1H，m)，5.18(3H，s)，5.20(2H，s)，
7.52(4H，d，J＝8.6Hz)，8.21(2H，d，J＝8.6Hz)，
8.22(2H，d，J＝8.6Hz)
参考实施例26
(2S，4S)-4-乙酰基硫代-2-[3-羟基-1-(N-甲基-N-对硝基苄氧基氨甲基)丙基]-N-对硝基苄氧基羰基吡咯烷的非对映体B。
1)
Figure C9211462002161
在存在于二氯甲烷(20ml)中的参考实施例24-1中制备的。(2S，4R)-N-叔丁氧基羰基-2-(1-叔丁氧基羰氨基氨甲基-3-羟丙基)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基吡咯烷的非对映体B(1.01g，2mmol)的溶液中，加入三乙胺(0.307ml，2.2mmol)和三苯甲基氯(584mg，2.1mm0l))。在氮气氛下，混和物在室温下搅拌3小时。然后反应溶液连续地用水和物和氯化钠溶液洗涤，再经无水硫酸钠干燥。抽真空除去溶剂，残余物通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)，得到(2S，4S)-N-叔丁氧基羰基-2-(1-叔丁氧基羰氨甲基-3-三苯甲氧基丙基)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基吡咯烷的非对映体B(1.48g，产率：定量)。IR(KBr)cm-1：3400，2930，1710，1695，1445，1390，1365，1250，
            1160，1065，830，770，760，700，630NMR(CDCl3)δ：
0.06(6H，s)，0.86(9H，s)，1.39(18H，s)，1.20-1.50(2H，m)，
1.72(1H，m)，1.89(1H，m)，2.09(1H，m)，2.85(1H，m)，
3.15(4H，m)，3.50(1H，m)，3.99(1H，m)，4.22(1H，m)，4.86
&5.33(总共1H，每个br s)，7.2-7.5(15H，m)2)
Figure C9211462002171
在存在于N，N-二甲基甲酰胺(7ml)中的上述化合物(731mg，1.0mmol)的溶液中，加入存在子油中的60％氢化钠(80mg，2mmol)和碘化甲烷(0.06ml，10mmol)。混和物在40℃下搅拌2天，反应溶液用乙酸乙酯(50ml)萃取，再连续用水和饱和氯化钠溶液洗涤，且经无水硫酸钠干燥。然后抽真空除去溶剂，残余物通过硅凝胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)，得到(2S，4R)-N-叔丁氧基羰基-2-[1-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基甲基)-3-三苯甲氧基丙基]-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基吡咯烷的非对映体B(743mg，产率：定量)。IR(KBr)cm-1：2930，1690，1450，1400，1365，1250，1160，1120，
            1070，1025，835，775，705，635NMR(CDCl3)δ：
0.05(6H，s)，0.85(9H，s)，1.20-1.60(3H，m)，1.41(9H，s)，
1.46(9H，s)，1.72(1H，m)，1.97(1H，m)，2.52(1H，m)，
2.77(3H，s)，3.11(3H，m)，3.42(1H，m)，3.62(1H，m)，
3.96(1H，m)，4.22(1H，m)，7.2-7.5(15H，m)
在存在于二氯甲烷(1.5ml)中的上述化合物(743mg，1mmol)的溶液中，加入三氟乙酸(1.5ml，10mmol)和三乙硅烷(0.16ml，1.2mmol)。混和物在氮气氛下和室温下搅拌2小时。在该反应溶液中滴加二噁烷(10ml)和1N氢氧化钠的混和物中和，在该溶液中加入4，6-二甲基-2-对硝基苄氧基羰基硫代)嘧啶(0.67g，2.1mmol)，混和物在室温下搅拌1小时，同时用1N氢氧化钠溶液调节pH在9到10之间。反应溶液用二氯甲烷(70ml)萃取。有机层连续地用10％柠檬酸溶液，水和饱和氯化钠溶液洗涤，再经无水硫酸钠干燥。抽真空除去溶剂，残余物则通过硅胶柱层析(氯仿-甲醇)，得到(2S，4R)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-[3-羟基-1-(N-甲基-N-对硝基苄氧基羰氨基甲基)丙基]-N-对硝基苄氧基羰基吡咯烷的非对映体B(332mg，产率：51％)。IR(KBr)cm-1：3460，2930，1700，1605，1520，1400，1345，1150，
            1110，840，775NMR(CDCl3)δ：
0.06(6H，s)，0.83(9H，s)，1.33(1H，m)，1.53(1H，m)，
1.81(2H，m)，2.07(1H，m)，2.84(1H，m)，3.05(3H，s)，
3.26(1H，m)，3.36(1H，m)，3.65(3H，m)，4.10(1H，m)，
4.34(1H，m)，5.20(4H，m)，7.56(4H，d，J＝8.1Hz)，
8.22(4H，d，J＝8.2Hz)
Figure C9211462002191
(2S，4R)-2-[3-乙酰氧基-1-(N-甲基-N-对硝基苄氧基羰氨基甲基)丙基]-4-羟基-N-对硝基苄氧基羰基吡咯烷的非对映体B(266mg，产率：90％)是按照参考实施例24-3中的相同方法从上述化合物(332mg，0.5mmol)制得。IR(KBr)cm-1：3450，2940，1730，1700，1605，1520，1400，1340
            1240，1150，1110，1050，855，760，735NMR(CDCl3)δ：
1.37(1H，m)，1.56(1H，m)，1.85(1H，m)，2.00(3H，s)，
2.10(1H，m)，2.85(2H，m)，3.04(3H，s)，3.44(2H，m)，
3.74(1H，m)，4.16(3H，m)，4.41(1H，m)，5.21(4H，s)，
7.54(4H，d，J＝8.1Hz)，8.23(2H，d，J＝8.1Hz)，
8.24(2H，d，J＝8.1Hz)
(2S，4R)-2-[3-羟基-1-(N-甲基-N-对硝基苄氧基羰氨基甲基)丙基]-4-甲磺酰氧基-N-对硝基苄氧基羰基吡咯烷的非对映体B(200mg，产率64％)是按照参考实施例24-4中的相同方法，从上述化合物(266mg，0.45mmol)制得。IR(KBr)cm-1：3450，2930，1700，1610，1520，1400，1350，1170，
            1110，1050，960，900，850，765，735，525NMR(CDCl3)δ：
1.31(2H，m)，1.50(1H，m)，2.03(1H，m)，2.51(1H，m)，
2.82(3H，br s)，3.01(1H，m)，3.02(3H，s)，3.17(1H，m)，
3.3-3.7(4H，m)，4.18(2H，m)，5.22(4H，s)，
7.52(4H，d，J＝8.3Hz)，8.21(4H，d，J＝8.5Hz)
Figure C9211462002211
标题化合物(172mg，产率：89％)是按照参考实施例1-6中的相同方法，从上述化合物(200mg，0.32mmol)制得。IR(KBr)cm-1：3450，2940，1700，1610，1520，1400，1345，1200，
            1110，855，765，735，630NMR(CDCl3)δ：
1.33(1H，m)，1.56(2H，m)，2.34(3H，s)，2.52(1H，m)，
2.83(2H，m)，3.01(3H，s)，3.05(1H，m)，3.16(1H，m)，
3.40(1H，m)，3.65(2H，m)，3.96(2H，m)，4.23(2H，m)，
5.19(2H，s)，5.20(2H，s)，7.51(4H，d，J＝8.6Hz)，
8.22(4H，d，J＝8.6Hz)
参考实施例27
(2S，4S)-4-巯基-2-[(1R)-1-羟在-3-N-甲氨基丙基]吡咯烷二盐酸化物。
Figure C9211462002221
在存在于二氯甲烷(860ml)中的(2S，4R)-N-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-[(1R)-1，3-二羟基丙基]吡咯烷的非对映体溶液中，加入三乙胺(112，3ml，809mmol)，二甲胺吡啶(2.19g，18.0mmol)和对甲苯磺酰氯化物(61.2g，321mmol)，且在冰块冷却和氮气氛下。反应混和物连续用饱和碳酸氢钠溶液，水，10％柠檬酸溶液，水和饱和氯化钠溶液洗涤，再经无水硫酸镁干燥。抽真空除去溶剂，将残余物溶解在甲醇(400ml)中，然后在基本加入存在子甲醇(1ml)中的40％甲胺溶液。混和物在室温下搅拌过夜。抽真空浓缩反应溶液。在残余物中加入3.3N盐酸的甲醇溶液。混和物在室温下搅拌过夜。抽真空浓缩反应溶液，所得结晶用乙醇和丙酮洗涤，得到(2S，4R)-4-羟基-2-[(1R)-1-羟基-3-N-甲氨基丙基]吡咯烷二盐酸化物(35.8g，产率：71％)。IR(KBr)cm-1：3410，2980，2800，1580，1420，1060，1010NMR(D2O)δ：
1.65-2.00(2H，m)，2.07(2H，dd，J＝3，10Hz)，2.70(3H，s)，
3.10-3.50(4H，m)，3.90-4.05(1H，m)，4.10-4.20(1H，m)，
4.65(1H，m)2)
将上述化合物(35.6g，144mmol)溶解在水(150ml)和二噁烷(400ml)中，并加入5N氢氧化钠溶液调节ph到7。然后在其中加入二叔丁基二碳酸酯(63.0g，289mmol))，混和物在室温下搅拌1小时。用5N氢氧化钠溶液调节反应溶液pH到10，然后在其中加入二叔丁基二碳酸酯(12.6g，57.8mmol)。混合物在室温下搅拌半小时。在该反应溶液中加入水和乙酸乙酯。分离出有机层，用饱和氯钠溶液洗涤，且经无水硫酸镁干燥。抽真空除去溶剂，然后将残余物溶解在四氢呋喃(800ml)中，在冰块冷却条件下，加入三乙胺(24ml，170mmol)和甲磺酰氯化物(11.1ml，144mmol)。混和物搅拌30分钟，然后在其中加入乙酸乙酯。混和物连续用10％柠檬酸溶液，水和饱和氯化钠溶液洗涤，再经无水硫酸镁干燥。抽真空除去溶剂。
将所碍的残余物溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，再加入硫代乙酸钾924.7g，216mmol)。混和物在70℃下搅拌过夜，在反应溶液中加入乙酸乙酯，且将混和物连续地用水和饱和氯化钠溶液洗涤，再经无水硫酸镁干燥。抽真空除去溶剂，残余物通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)，得到(2S，4S)-4-乙酰基硫代-2-[[(1R)-1-羟基-3-N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基]丙基]-N-叔丁氧基羰基吡咯烷(37.2g，产率：60％)。IR(KBr)cm-1：3420，2975，1690，1400，1365，1160NMR(CDCl3)δ：
1.20-1.40(2H，m)，1.45(18H，s)，1.50-1.75(4H，m)，
2.33(3H，s)，2.84(3H，s)，3.03(1H，m)，3.70-4.00(4H，m)3)
Figure C9211462002241
在上述化合物(34.5g，79.7mmol)中，加入3.3N盐酸的甲醇溶液，混和物在室温下搅拌过夜。抽真空浓缩反应溶液，在加入甲醇后，用活性碳处理，然后滤除活性碳，将滤液浓缩至干。残余物用四氢呋喃和甲醇混和物洗涤，得到(2S，4S)-4-巯基-2-[(1R)-1-羟基-3-N-甲氨基丙基]吡咯烷的对非对映体(17.0g，产率：81.1％)。IR(KBr)cm-1：3400，2950，1620，1580，1460，1400，1050NMR(D2O)δ：
1.60-2.00(3H，m)，2.48-2.65(1H，m)，2.70(3H，s)，3.05-
3.30(3H，m)，3.45-3.85(3H，m)，4.00-4.15(1H，m)
参考实施例28
(2R，4S)-4-乙酰基硫代-2-[(2对硝基苄氧基羰氨基乙基)丙基]-N-(对硝基苄氧基羰基)吡咯烷的非对映体A和非对映体B。
1)
Figure C9211462002251
在存在于乙醇(20ml)中的(2S，4R)-N-叔丁氧羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-甲酰基吡咯烷(16.5g，50mmol)和硝基乙烷(14.2ml，200mmol)的溶液中加入正丁胺(0.5ml，5mmol)。混和物在氮气氛下回流过夜，抽真空除去溶剂。其所得残余物用乙酸乙酯(500ml)萃取。该乙酸乙酯溶液连续用稀盐酸，饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，再经无水硫酸镁干燥。抽真空除去溶剂，残余物则通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)，得到一种(2S，4R)-N-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(2-硝基丙烯基)吡咯烷的较少极性异构体(8.01g，产率：41％)。IR(KBr)cm-1：2950，1700，1520，1400，1250，1020，840，770NMR(CDCl3)δ：
0.08(6H，s)，0.89(9H，s)，1.40(9H，s)，1.79(1H，m)，
2.10(1H，m)，2.22(3H，s)，3.49(2H，m)，4.39(1H，m)，
4.55(1H，m)，6.97(1H，d，J＝9.2Hz)2)
将存在于二乙醚(25ml)中的上述化合物(7.30g，18.9mmol)的溶液滴加入存在于二乙醚(50ml)中的氢化锂铝(2.15g，56.7mmol)的悬浮液中，且在氮气氛和冰冷却条件下，混和物在室温下搅拌4小时。在反应溶液中滴加水(5ml)以分解过量的反应剂。滤除不溶的材料。不溶材料进一步用二乙醚(200ml)萃取。将二乙醚萃取物收集起来，并连续用水和饱和氯化钠溶液洗涤，再经无水硫酸镁干燥。抽真空除去溶剂，得到胺粗产品。在存在于二噁烷(70ml)中的粗制胺中加入4，6-二甲基-2-(对硝基苄氧基羰基硫代嘧啶(6.04g，18.9mmol)，混和物在室温下搅拌1小时。抽真空除去溶剂，再用乙酸乙酯(300ml)萃取残余物。萃取物连续用10％柠檬酸溶液，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再经无水硫酸镁干燥。抽真空除去溶剂，残余物则通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)，得到(2R，4R)-N-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧-2-(2-对硝基苄氧基羰基氨基)丙基吡咯烷的异构体混和物(2.27g，产率：22％)。IR(KBr)cm-1：3320，2950，1700，1520，1400，1340，1250，1160，840，
            780NMR(CDCl3)δ：
0.05(6H，s)，0.86(9H，s)，1.24(3H，d，J＝5.6Hz)，
1.45(9H，s)，1.66(2H，m)，1.80-2.00(2H，m)，3.20-
3.30(2H，m)，3.66(1H，m)，4.01(1H，br m)，4.31(1H，m)，
5.17(2H，s)，5.51(1H，br)，7.49(2H，d，J＝8.9Hz)，
8.21(2H，d，J＝8.6Hz)3)
Figure C9211462002271
在上述化合物(2.27g，4.22mmol)中加入2.7M盐酸-甲醇(20ml)，混和物在室温下搅拌1.5小时。抽真空除去溶剂，得到粗制胺的盐酸化物。将该粗胺溶于二噁烷(50ml)和水(50ml)中，加入4，6-二甲基-2-(对硝基苄氧基羰基硫代)嘧啶(1.35g，4.22mmol)，同时用1N氢氧化钠溶液保持pH为10。反应溶液在室温下搅拌1小时，然后抽真空浓缩，残余物用乙酸乙酯(100ml)萃取。有机层连续用10％柠檬酸溶液，水和饱和氯化钠溶液洗涤，再经无水硫酸钠干燥。抽真空除去溶剂，所得残余物通过硅胶柱层析(氯仿-甲醇)，得到(2R，4R)-4-羟在-N-对硝基苄氧基羰基)-2-[(2-对硝基苄氧基羰氨基)丙基]吡咯烷的非对映体A(极性化合物，1.40g，产率：66％)和非对映体B(较少极性化合物，348mg，产率：16％)。
非对映体A：IR(KBr)cm-1：3400，1700，1600，1520，1430，1400，1350，1240，
            1110 ，850，740NMR(CDCl3)δ：
1.24(3H，d，J＝7.3Hz)，1.69(1H，m)，1.70-2.10(3H，m)，
3.45(1H，m)，3.70(2R，m)，4.08(1H，m)，4.45(1R，s)，
5.21(5H，m)，7.48(4R，d，J＝8.6Hz)，8.18(4H，d，J＝8.6Hz)
非对映体B：IR(KBr)cm-1：3400，1700，1600，1520，1350，850，740NMR(CDCl3)δ：
1.19(3H，d，J＝6.6Hz)，1.39(1H，m)，1.80-2.30(3H，m)，
3.40-3.70(3H，m)，4.04(1H，m)，4.45(1H，m)，5.21(5H，m)，
7.49(4H，d，J＝8.6Hz)，8.20(4H，d，J＝8.6Hz)4)
Figure C9211462002281
甲磺酰基产物是按照参考实施例1—5中的相同方法从上述化合物(非对映体A，1.51g，3.01mmol)制得，然后标题化合物(1.33g，产率：79％)是按照参考实施例1—6中的相同方法制得。IR(KBr)cm-1：3310，1700，1610，1523，1425，1350，1260，1110，850，
            740，626NMR(CDCl3)δ：
1.23(3H，d，J＝6.3Hz)，1.75(2H，m)，2.15(1H，m)，
2.33(3H，s)，2.55(1H，m)，3.18(1H，m)，3.71(1H，m)，
3.86(1H，m)，3.94(1H，m)，4.10(1H，m)，5.16(5H，m)，
7.49(4H，d，J＝8.9Hz)，8.21(4H，d，J＝8.9Hz)
参考实施例29
(2R，4S)-4-乙酰基硫代-N-(对硝基苄氧基羰基)-2-[(2-对硝基苄氧基羰氨基)丙基]吡咯烷的非对映体B
巯基产物是按照参考实施例1—5中的相同方法，从参考实施例28-3中制得的(2R，4R)-4-羟基-N-(对硝基苄氧基羰基)-2-[(2-对硝基苄氧基羰氨基)丙基]吡咯烷的非对映体B(378mg，0.75mmol)制得，然后标题化合物(250mg，产率：65％)系按照参考实施例1—6中的相同方法制得。IR(KBr)cm-1：3400，1700，1600，1520，1400，1350，1250，1100，850，
            740，630NMR(CDCl3)δ：
1.19(3H，d，J＝6.3Hz)，1.64(1H，m)，1.70-2.20(2H，m)，
2.34(3H，s)，2.55(1H，m)，3.23(1H，m)，3.67(1H，m)，
3.92(2H，m)，4.08(1H，m)，5.16(5H，m)，
7.51(4H，d，J＝8.6Hz)，8.22(4H，d，J＝8.6Hz)
参考实施例30
(2R，4S)-4-乙酰基硫代-2-[3-(N-甲基-N-对硝基苄氧基羰氨基)丁基]-N-对硝基苄氧基羰基吡咯烷的非对映体混和物
1)
Figure C9211462002301
将二氯甲烷(80ml)和二甲基亚砜(2.98ml，40mmol)的溶液冷却到-78℃，并在其中滴加草酰氯(1.85ml，21.2mmol)，混和物在同一温度下搅拌15分钟，然后在10分钟时间内，将存在于二氯甲烷(70ml)中的(2R，4R)-N-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(3-羟丙基)吡咯烷(5g，13.9mmol)溶液滴加于其中。混和物搅拌30分钟，然后加入三乙胺(9.66ml，69.3mmol)。将混合物加热到室温并搅拌15分钟，抽真空浓缩反应溶液，然后加入乙酸乙酯(70ml)。混和物用10％柠檬酸(30ml)洗涤两次和再用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，抽真空除去溶剂，得到(2R，4R)-N-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(2-甲酰乙基)吡咯烷(5.5g，产率：100％)作为粗制品。该化合物不需提纯而用于下面的反应。
将上述化合物溶解于四氢呋喃(70ml)中，且将溶液冷却到-78℃，然后在其中滴加1.6M甲基锂-二乙醚溶液(15.7ml，25.1mmol)。混和物在室温下搅拌1小时，然后加入乙酸乙酯(70ml)。混和物用水洗涤，再抽真空除去溶剂。残余物通过硅胶柱层析(庚烷-乙酸乙酯)，得到(2R，4R)-N-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(3-羟丁基)吡咯烷(4.21g，产率：81.1％)。IR(KBr)cm-1：3450，2930，1695，1680NMR(CDCl3)δ：
0.05(6H，s)，0.86(9H，s)，1.18(3H，d，J＝6.0Hz)，
1.40(2H，m)，1.45(9H，s)，1.70(1H，m)，1.90(2H，m)，
3.37(2H，m)，3.80-4.00(2H，m)，4.85(1H，m)
Figure C9211462002311
将上述化合物(4.21g，11.27mmol)溶解于四氢呋喃(70ml)中，并冷却到0℃。然后加入三苯膦(6.65g，25，4mmol)和邻苯二甲酰亚胺(2.49g，16.9mmol)，再滴加二乙基偶氮碳酸酯(2.66ml，16.9mmol)，混和物在室温下搅拌17小时。浓缩反应溶液，残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯-己烷)，得到(2R，4R)-N-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(3-苯二甲酰亚氨基)丁基)吡咯烷(4.73g，产率：83.3％)。IR(KBr)cm-1：3400，2920，1720NMR(CDCl3)δ：
0.06(6H，s)，0.86(9H，s)，1.35(3H，m)，1.45(9H，s)，
1.50(2H，m)，1.60-2.15(4H，m)，3.20-3.40(2H，m)，
3.80(1H，m)，4.20-4.40(2H，m)，7.68(2H，m)，7.80(2H，m)
3)
Figure C9211462002321
将上述化合物(4.1g，8.16mmol)溶解在二氯甲烷(40ml)和甲醇(4ml)的混和物中，然后在冰块存在条件下，滴加水合肼(1.14ml，22.8mmol)。混和物在同一温度下搅拌1小时。反应溶液连续用8％氨水和水洗涤。抽真空除去溶剂，然后将残余物溶解在二噁烷(40ml)中。再在其中加入4，6-二甲基-2-(叔丁氧基羰基硫代)嘧啶(1.96g，8.16mmol)，混和物在室温下搅拌17小时。在反应溶液中加入乙酸乙酯(40ml)，混合液连续地用饱和碳酸氢钠，水和饱和氯化钠液洗涤，再经无水硫酸镁干燥。抽真空除去溶剂，残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯-庚烷)，得到(2R，4R)-N-叔丁氧基羰基)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-[3-(叔-丁氧基羰基氨基)丁基]吡咯烷(2.28g，产率：59.2％)。IR(KBr)cm-1：2920，1695，1470NMR(CDCl3)δ：
0.06(6H，s)，1.10(3H，d，J＝6.6Hz)，1.37(4H，m)，1.60-
2.00(2H，m)，3.30(2H，m)，3.60(1H，m)，3.80(1H，m)，
4.28(1H，m)4)
Figure C9211462002331
(2R，4R)-N-叔丁氧基羰基-2-[3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲胺基)丁基]-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基吡咯烷的粗制油状物是按照参考实施例26-2中的相同方法从上述化合物(1.35g，2.86mmol)制得，且这种化合物不需提纯而用于下面的反应。
5)
Figure C9211462002332
标题化合物(1.23g，产率：94％)是按照参考实施例6-6，6-7和6-8中的相同方法，从上述化合物(1.2g，2.54mmol)制得。IR(KBr)cm-1：2950，1700，1600，1520NMR(CDCl3)δ：
1.15(4H，m)，1.50(2H，br s)，1.63(2H，br s)，2.10-
2.50(2H，m)，2.3(3H，s)，3.18(1H，m)，3.72(1H，m)，
3.87(1H，m)，4.12(1H，m)，5.20(4H，m)，7.50(4H，m)，
8.20(4H，m)
参考实施例31
(2R，4S)-4-乙酰基硫代-2-[2-氟代-3-(N-甲基-N-硝基苄氧基羰氨基)丙基]-N-对硝基苄氧基羰基吡咯烷
1)
将2-氟代-2-乙基膦酸三乙酯(6.7g，27.8mmol)和无水四氢呋喃(140ml)的溶液冷却到0℃，然后加入存在于油中的60％氢化钠(11g，27.8mmol)。混和物搅拌1小时，然后滴加(2S，4R)-N-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-甲酰基吡咯烷(7.3g，23.2mmol)和四氢呋喃(35ml)。混和物在室温下搅拌17小时。在反应溶液中加入乙酸乙酯(100ml)，然后混和物连续地用水和饱和氯化钠溶液洗涤，且经无水硫酸镁干燥。抽真空除去溶剂，残余物则通过硅胶柱层析(乙酸乙酯-庚烷)，得到3-[(2S，4R)-N-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基吡咯烷-2-基]-2-氟代丙烯酸乙酯(8.0g，产率：82.8％)。IR(KBr)cm-1：2950，1695，1470NMR(CDCl3)δ：
0.06(6H，s)，0.85(9H，s)，1.35(3H，q，J＝6.0Hz)，
1.40(9H，br s)，1.87-2.20(2H，m)，3.43(2H，m)，
4.30(3H，m)，5.21(1H，m)，5.8(1H，m)MS：[M＋H]+＝3762)
Figure C9211462002351
将上述化合物(6.4g，15.3mmol))溶解于乙醇(120ml)中，然后在氢气氛下，用10％钯-碳作为催化剂，剧烈搅拌溶液2小时。然后滤去催化剂，抽真空除去溶剂。在其中加入无水二乙醚(60ml)，将混和物冷却到0℃。然后在其中缓慢加入氢化铝锂(1.73g，45.6mmol)。混和物在同一温度下搅拌1小时。反应结束后，在其中加入水(1ml)和1N氢氧化钠溶液(45.6ml，45.6mmol)。有机层用水和饱和氯化钠溶液各洗涤两次，然后经无水硫酸镁干燥，抽真空除去溶剂，得到(2R，4R)-N-叔丁氧基羰基-2-(2-氟代-4-羟丙基)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基吡咯烷油状粗制品。将这种油状物溶解于四氢呋喃(60ml)中并冷却到0℃。然后滴加三乙胺(3.2ml，22.9mmol)和甲磺酰氯(1.78ml，22.9mmol)，混和物在同一温度下搅拌1小时，在反应溶液中加入乙酸乙酯(60ml)，然后，混合液连续地用饱和碳酸氢钠，10％柠檬酸溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，再经无水硫酸镁干燥。抽真空除去溶剂，将残余物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(60ml)中，然后加入叠氮钠(3.98g，61.2mmol)，将混和物加热到80℃，并搅拌17小时。反应完成后，在其中加入乙酸乙酯(100ml)，混和物用水(100ml)洗三次。然后抽真空除去溶剂，残余物则通过硅凝胶柱层析(乙酸乙酯-庚烷)，得到(2R，4R)-2-(3-叠氮-2-氟丙基)-N-叔丁氧基羰基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷(5.14g，产率：83.3％)。IR(KBr)cm-1：2960，2250，1695，1470NMR(CDCl3)δ：
0.06(6H，s)，0.85(9H，s)，1.40(9H，s)，1.42(2H，br s)，
1.60(2H，s)，1.70-2.10(2H，m)，3.30-3.40(3H，m)，
4.35(1H，m)，4.55-4.9(1H，m)
Figure C9211462002361
将上述化合物(5.1g，12.7mmol)溶解在甲醇(75ml)中，然后在氢气氛下，用10％钯-碳(2g)作催化剂，在40℃下搅拌溶液1小时。滤去催化剂，然后抽真空除去溶剂，得到粗胺。
将粗胺溶解在二噁烷(50ml)中，并加入二叔丁基二碳酸酯(2.76g，12.7mmol)。混和物在室温下搅拌17小时。该反应溶液用乙酸乙酯稀释并且连续地用10％柠檬酸溶液和水洗涤。然后抽真空除去溶剂，残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯-己烷)，得到(2R，4R)-N-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(3-叔丁氧基羰氨羰氨基-2-氟丁基]吡咯烷(5.86g，产率：97％)。NMR(CDCl3)δ：
0.06(6H，8)，0.85(9H，s)，1.25(2H，br s)，1.40(18H，s)，
1.80-2.05(2H，s)，3.10-3.50(4H，m)，4.00(1H，m)，
4.30(1H，m)，4.50-4.80(1H，m)
4)
(2R，4R)-N-叔丁氧基羰基-2-[3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)-2-氟丙基]-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基吡咯烷(1.45g，产率：98％)是按照参考实施例26-2中的相同方法从上述化合物(1.43g，3mmol)制得。NMR(CDCl3)δ：
0.06(6H，s)，0.85(9H，s)，1.26(2H，br s)，1.40(18H，s)，
1.80-2.05(2H，s)，2.94(3H，s)，3.10-3.50(4H，m)，
4.00(1H，m)，4.30(1H，m)，4.50-4.80(1H，m)
Figure C9211462002372
标题化合物(850mg，产率：67％)是按照参考实施例6-6，6-7和6-8中的相同方法，从上述化合物(1.08g，226mmol)制得。IR(KBr)cm-1：2950，1700，1600，1520NMR(CDCl3)δ：
1.60-1.80(4H，m)，2.35(3H，s)，2.05-2.6(2H，m)，
3.03(3H，br s)，3.20(1H，m)，3.15-3.70(2H，m)，
3.85(1H，m)，4.10(1H，m)，4.60-5.00(1H，m)，5.20(4H，s)，
7.50(4H，d，J＝9.0Hz)，8.23(4H，d，J＝9.0Hz)
参考实施例32
(2S，4R)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-叔丁氧基羰基-2-[(1S)-2-甲氧基羰基-1-羟乙基]吡咯烷和(2S，4R)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-叔丁氧基羰基-2-[(1R)-2-甲氧基羰基-1-羟乙基]吡咯烷。
在存在于甲醇(2ml)中的(2S，4R)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-叔丁氧基羰基-2-(2-甲氧羰基-1-氧代乙基)吡咯烷(402mg，1.0mmol)溶液中加入硼氢化钠(19mg，0.5mmol)，且在氮气氛和冰块冷却条件下。混和物在同一温度下搅拌30分钟，在反应溶液中加入饱和氯化铵溶液(约2ml)。将该混和物倒入乙酸乙酯-水(50ml-50mmol)中进行液相分离。连续地用10％柠檬酸溶液和饱和氯化钠洗涤有机层，再经无水硫酸镁干燥。抽真空除去溶剂，残余物通过硅胶柱层析提纯[WaKogelTMC-300庚烷-乙酸乙酯(3∶1)]，得到(2S，4R)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-叔丁氧基羰基-2-[(1S)-2-甲氧基羰基-1-羟乙基]吡咯烷(113mg，产率：28％，较低极性化合物)和(2S，4R)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-叔丁氧基羰基-2-[(1R)-2-甲氧基羰基-1-羟乙基]吡咯烷(86mg，产率：21％，极性化合物)和两者混和物(202mg，产率：50％，(1S)结构：(1R)结构＝4∶6)。
(2S，4R)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-叔丁氧基羰基-2-[(1S)-2-甲氧基羰基-1-羟乙基]吡咯烷。IR(KBr)cm-1：3450，2930，1740，1700，1670，1390，1360，1250，
            1160，1110NMR(CDCl3)δ：
0.06(6H，s)，0.86(9H，s)，1.46(9H，s)，l.75(1H，m)，
1.95(1H，m)，2.47(2H，m)，3.26(1H，dd，J＝4.0，12.6Hz)，
3.55(1H，m)，3.71(3H，s)，4.05(2H，m)，4.35(1H，m)
(2S，4R)-4-tert-Butyldimethylsiloxy-N-tert-
(2S，4R)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-叔丁氧基羰基-2-[(1R)-2-甲氧基羰基-1-羟乙基]吡咯烷IR(KBr)cm-1：3450，2930，1740，1700，1670，1400，1360，1250，1160
            1110NMR(CDCl3)δ：
0.07(6H，s)，0.88(9H，s)，1.48(9H，s)，1.90(2H，m)，
2.39(2H，m)，3.28(1H，dd，J＝3.8，11.4Hz)，3.40(1H，m)，
3.72(3H，s)，4.12(1H，m)，4.35(2H，m)
参考实施例33
(2S，4R)-N-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-[(1-羟基-N-甲胺基)丙基)吡咯烷甲硼烷络合物
将(2S，4R)-N-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-[(1R)-2-乙氧羰基-1-羟基]乙基]吡咯烷(4g，9.58mmol)溶解于存在甲醇(40ml)中的40％甲胺溶液中，且将溶液密封并在室温下搅拌过夜。抽真空浓缩反应溶液，得到(2S，4R)-N-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-[[(1R)-1-羟基-2-N-甲基氨基甲酰基]乙基]吡咯烷的泡沫状粗产品(3.83g，产率：99.3％)。IR(KBr)cm-1：2931，1676，1411，1165，1113，837，775NMR(CDCl3)δ：
0.06(6H，s)，0.86(9H，s)，1.46(9H，s)，1.68-1.83(1H，m)，
1.91-2.05(1H，m)，2.19-2.69(2H，m)，2.81(3H，d，J＝4.8Hz)，
3.25(1H，dd， J＝3.68，11.5Hz)，3.49(1H，d，J＝11.5Hz)，3.92-
3.95(1H，m)，4.11-4.21(1H，m)，4.30(1H，m)，
5.66(1H，d，J＝8.0Hz)，7.24(1H，br)2)
在存在于四氢呋喃(4ml)中的上述化合物的泡沫状粗产品(500mg，1.24mmol)溶液中，缓慢滴加入二甲基硫化甲硼烷络合物(0.372ml，3.92mmol)，同时在室温下搅拌。滴加完毕后，加热混和物，并搅拌回流3小时。将反应混和物冷却到室温，在其中慢慢滴加入甲醇(2ml)。混和物在室温下搅拌1小时，然后减压浓缩。将氯仿(15ml)加入至残余物，然后有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，再经无水硫酸钠干燥。然后，抽真空除去溶剂。残余物则通过硅胶柱层析[WakogelTMC-300，75ml，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0→1∶2]，得到标题化合物(244 mg，产率：48.8％)，作为非对映体的混和物。
MS：[M＋H]+＝403
IR(KBr)cm-1：3452，3220，2954，2364，1672，1413，1167，1113，837，777
经柱层析分离的非对映体NMR数据如下所示。NMR(CDCl3)δ：
极性化合物
0.06(6H，s)，0.86(9H，s)，1.47(9H，s)，1.62-1.83(2H，m)，
1.89-2.18(2H，m)，2.54(3H，d，J＝6.0Hz)，2.81-2.90(2H，m)，
3.24(1H，dd，J＝3.2，12.0Hz)，3.53(1H，d，J＝12.0Hz)，3.82-
3.91(1H，m)，4.11-4.21(1H，m)，4.28(1H，m)，4.9 5(1H，m)，
5.18(1H，m)
较低极性的化合物
0.05(6H，s)，0.85(9H，s)，1.45(9H，s)，1.51-1.77(3H，m)，
1.89-2.03(1H，m)，2.48(3H，d，J＝5.6Hz)，2.70-2.90(1H，m)，
3.04-3.16(1H，m)，3.22(1H，dd，J＝3.42，11.6Hz)，
3.52(1H，d，J＝11.6Hz)，3.86(1H，m)，4.14(1H，m)，
4.26(1H，m)，4.82(1H，m)，5.22(1H，m)
参考实施例34
(2S，4S)-2-[(1R)-3-(N，N-二甲氨)-1-羟丙基]-N-对硝基苄氧基羰基-4-三苯甲基硫代吡咯烷
1)
Figure C9211462002421
在存在于甲醇(240ml)中的40％甲胺溶液中，在室温下，加入存在于甲醇(64ml)中的参考实施例15-1制得的(2S，4R)-N-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-[[(1R)-1-羟基-3-对甲苯磺酰氧基]丙基]吡咯烷(16.7g，0.03mmol)。混和物搅拌过夜。抽真空浓缩反应溶液，并在残余物中加入二氯甲烷(100ml)。然后在冰块冷却条件下，缓慢滴加三乙胺(6.3ml，0.05mmol)和氯甲酸烯丙基酯(4.0ml，0.04mmol)。将混和物搅拌30分钟，然后将反应溶剂倒入水中，并用乙酸乙酯萃取三次。萃取物连续地用1N硫酸氢钾溶液，水，饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，并经无水酸镁干燥。然后抽真空除去溶剂，残余物按照参考实施例15-2中的相同反应制得(2S，4R)-2-[(1R)-3-(N-烯丙氧基羰基-N-甲胺基)-1-羟丙基]-4-羟基-N-(对硝基苄氧基羰基)-吡咯烷(11.4g，产率：93％)。IR(CHCl3)cm-1：3620，3610，3020，1690，1525，1215，780，755NMR(CDCl3)δ：
1.50-1.80(4H，m)，1.95(1H，m)，2.21(1H，m)，2.80-
2.90(3H，m)，3.12(1H，m)，3.40-3.90(3H，m)，4.00-
4.50(2H，m)，4.50-4.60(3H，m)，5.10-5.30(4H，m)，
5.90(1H，m)，7.52(2H，d，J＝8.5Hz)，8.22(2H，d，J＝8.5Hz)2)
Figure C9211462002431
(2S，4S)-4-乙酰基硫代-2-[(1R)-3-(N-烯丙氧基羰基-N-甲胺)-1-羟丙基]-N-对硝基苄氧基羰基吡咯烷(9.8g，产率：80％)是按照参考实施例4-3中的相同方法从上述化合物(11.4g，25.8mmol)制得。IR(CHCl3)cm-1：3790，3020，2400，1690，1520，1420，1215，775，670NMR(CDCl3)δ：
1.57(7H，s)，2.34(3H，s)，2.80-3.20(4H，m)，3.70-
4.3(0(5H，m)，4.58(2H，d，J＝5.1Hz)，5.10-5.40(4H，m)，
5.93(1H，m)，7.25(2H，d，J＝8.6Hz)，8.23(2H，d，J＝8.9Hz)3)
Figure C9211462002441
在存在甲醇(980ml)中的上述化合物(9.8g，19.6mmol)的溶液中，加入1N氢氧钠溶液(19.6ml，19.6mmol)，且在氮气氛和室温下。将混和物搅拌30分钟。在反应溶液中加入1N盐酸(22ml，21.6mmol)。抽真空浓缩混和物后，加入乙酸乙酯稀释，并连续地用水和饱和氯化钠溶液洗涤。抽真空除去溶剂，在残余物中加入N，N-二甲基甲酰胺(65ml)和氯代三苯甲烷(645mg，2.3mmol)。混和物在50℃搅拌过夜。将反应溶液倒入水(100ml)中，再用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再经无水硫酸镁干燥。有机层经抽真空浓缩，残余物则通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)，得到(2S，4S)-2-[(1R)-3-(N-烯丙氧基羰基-N-甲胺基)-1-羟丙基]-N-对硝基苄氧基羰基-4-硫代三苯甲基吡咯烷(10.4g，产率：73％)。IR(KBr)cm-1：3020，1690，1525，1215，760，670NMR(CDCl3)δ：
1.54(9H，s)，2.60-3.00(4H，m)，3.50-3.90(2H，m)，4.50-
4.60(2H，m)，5.00-5.40(4H，m)，5.80-6.00(1H，br)，7.10-
7.50(17H，m)，8.10-8.30(2H，m)4)
在存在于二氯甲烷(50ml)中的上述化合物(10.4g，14.9mmol)的溶液中，加入水(0.7ml，37mmol)，双(三苯膦)氯化钯(II)(209mg，0.3mmol)和三丁基氢化锡(12ml，45mmol)，且在冰冷却条件下。混和物在室温下搅拌30分钟。将反应溶液倒入饱和碳酸氢钠溶液，再用二氯甲烷萃取。有机层经无硫酸钠干燥，残余物则通过硅凝胶柱层析(甲醇-氯仿)，得到(2S，4S)-2-[(1R)-1-羟基-3-(N-甲胺基)丙基]-N-对硝基苄氧基羰基-4-三苯甲基硫代吡咯烷(11.8g，产率：定量)。IR(KBr)cm-1：3435，3320，2925，1700，1525，1430，1345，1200，
           1100，745NMR(CDCl3)δ：
1.57(6H，s)，2.39(3H，s)，2.60-3.00(4H，m)，3.50-
3.80(2H，m)，4.15(1H，m)，5.00-5.30(2H，m)，7.10-
7.50(17H，m)，8.10-8.30(2H，m)5)
Figure C9211462002461
在存在于四氢呋喃(32ml)中的上述化合物(5.0g，7.9mmol)的溶液中，加入37％福尔马林(0.6ml，7.9mmol)，乙酸(0.45ml，7.9mmol)和三乙酰氧化硼氢化钠(32，5g，11.9mmol)，且在冰块冷却条件下。混和物在室温下搅拌6小时。反应溶液经抽真空浓缩，再用饱和碳酸氢钠稀释。溶液用二氯甲烷萃取，抽真空除去，残余物通过硅胶柱层析(甲醇-氯仿)，得到(2S，4S)-2-[(1R)-3-(N，N-二甲氨基)-1-羟丙基]-N-对硝基苄氧基羰基-4-三苯甲基硫代吡咯烷(3.7g，产率：72％)。IR(KBr)cm-1：3455，2950，1700，1520，1345，1105，855NMR(CDCl3)δ：
1.20-2.50(8H，m)，2.91(6H，d，J＝21.7Hz)，3.50-
3.70(2H，m)，4.15(1H，m)，5.00-5.20(2H，m)，7.10-
7.60(17H，m)，8.24(2H，d，J＝8.4Hz)
参考实施例35
(2S，4R)-4-羟基-2-[(R)-1-羟基-3-(N-甲氨基)丙基]吡咯烷二盐酸化物
在20分钟时间内，不高于-60℃温度下，将六甲基二硅氮烷(11.0ml，52.1mmol)滴加入存在于四氢呋喃(70ml)中的含1.6M正丁基己烷锂溶液(33.8ml，54.1mmol)的溶液中，且在氮气氛下，在约15分钟内和-60℃下，在该溶液中滴加乙酸乙酯(4.14ml，52.1mmol)。溶液搅拌30分钟，在不高于-60℃，1.5小时内，往反应溶液中滴加存在于四氢呋喃(23ml)中的(2S，4R)-N-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基脯氨醛(13.2g，40.1mmol)溶液。混和物在不高于-60℃的温度下搅拌30分钟。将反应混和液加入到柠檬酸(9g)的水溶液(90ml)中，混和物搅拌30分钟，再用乙酸乙酯(150ml)萃取。有机层用水(50ml)洗涤，然后在不高于40℃温度下抽真空浓缩。将乙酸乙酯(15ml)加入到残余物中，抽真空浓缩混和物。然后将正庚烷(30ml)加入到残余物中。重复相同的操作，得到(2S，4R)-N-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-[(R，S)-1-羟基-2-(甲氧基羰基)乙基]吡咯烷[(R)-异构体(极性化合物)：(S)-异构体(较低极性化合物)＝75.6∶24.4]。
2)
Figure C9211462002472
将上述残余物溶解于四氢呋喃(75ml)中，在室温下，将硼氢化钠(2.3g，60.8mmol)加入其中。混和物搅拌30分钟，然后在约1小时时间内，60到65℃温度间，再滴加甲醇(15ml)，混和物在同一温度下搅拌1小时，将反应溶液冷却到室温，然后加入含有柠檬酸(8.4g)的溶液(134ml)和乙酸乙酯(150ml)。分离有机层，并用水(60ml)洗涤，在40℃下，抽真空浓缩，然后在结晶残余物中加入正己烷(30ml)。抽真空浓缩混和物，在固态沉淀物中加入正己烷(50ml)和水(5ml)。将该混和物冷却到不高于5℃温度并搅拌1小时。过滤收集沉淀结晶，并用正己烷(35ml)洗涤，然后置于空气中干燥，得到白色粉末状的(2S，4R)-N-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-[(R，S)-1，3-二羟丙基]吡咯烷-水化合物[8.04g，产率：51％；(R)-异构体(极性化合物)∶(S)异构体(较低极性化合物)＝94.7∶2.7]。
mp：84.6℃
IR(KBr)cm-1：3510，3400，3300，3230，2950，1660，1420，1360，
                1170，1065，770
NMR(CDCl3)δ：
0.06(6H，s)，0.86(9H，s)，1.46(9H，s)，1.70-1.80(1H，m)，
1.90-2.00(1H，m)，3.05(1H，br s)，
3.25(1H，dd，J＝4.0，12.0Hz)，3.51(1H，d，J＝12.0Hz)，
3.85(2H，d，J＝4.0Hz)，4.00(1H，m)，4.13(1H，m)，
4.30(1H，s)，4.82(1H，m)3)
将上述化合物(12.35g，31.34mmol)溶解在二氯甲烷(67ml)和水(13ml)的混和物中，分离有机层，然后抽真空浓缩。在残余物中加入乙酸乙酯(15ml)，并且浓缩混和物。将残余物溶解在二氯甲烷(111ml)中，并在7℃下，往其中加入4-二甲基氨基吡啶(383mg，3.13mmol)，将混和物搅拌15分钟，在5℃下，加入三乙胺(13.1ml，93.9mmol)。将反应混和物搅拌10分钟。然后在50℃下，往反应混和物中加入甲苯磺酰氯(7.18g，37.7mmol)，混和物在10到20℃温度间搅拌4小时，在不高于10℃温度下，在反应混和物中加入碳酸氢钠(5g)的水溶液(75ml)。将混和物搅拌15分钟。分离有机层，连续地用10％柠檬酸溶液(60ml)和水(50ml)洗涤，并浓缩。在残余物中加入二氯甲烷(10ml)和甲醇(10ml)。抽真空浓缩混和物，制得油状残余物苯甲酰酯。将该残余物溶解在甲醇(9ml)中，并将该混和物加入到存在于甲醇(44ml)中的甲胺(26.3g，84.7mmol)溶液中。混和物在室温下搅拌18小时。然后将反应混和物在40℃下浓缩到25ml。在残余物中加入乙酸乙酯(60ml)，混和物用含有碳酸氢钠(1.6g)的溶液(50ml)和水(30ml)洗涤，然后抽真空浓缩，将乙酸乙酯(7ml)加入到残余物中，使水份与有机溶剂一起蒸馏出，重复该操作五次。
在10℃下，将所得残余物溶解在氯化氢(4.93g)一甲醇(50ml)中，混和物在室温下搅拌16小时，然后在14℃下搅拌1小时。过滤收集所沉淀的结晶，然后用甲醇-二异丙醚(1∶2，15ml)洗涤，再在40℃下抽真空干燥5.5小时，制得白色结晶的标题化合物(6.41g，产率：83％)。此外，从母液中，得到第二道结晶物(78mg)。
mp：约194℃IR(KBr)cm-1：3410，2980，2800，1580，1010NMR(D2O)δ：
1.75(1H，m)，1.90(1H，m)，2.05(2H，m)，2.66(3H，s)，
3.12(2H，m)，3.25(1H，d，J＝12.5Hz)，
3.50(1H，dd，J＝3.6，12.5Hz)，3.92(1H，m)，4.10(1H，m)，
4.60(1H ，br s)
参考实施例36
(2S，4R)-N-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-[(S)-1-羟基-2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基]吡咯烷
将40％的甲氨甲醇溶液(50ml)加入参考实施例32制得的(2S，4R)-N-叔丁氧羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-[(S)-1-羟乙基-2-甲氧基羰基]吡咯烷(5.0g，12.4mmol)。混和物在室温下搅拌过夜。然后，浓缩反应溶液，再在其中加入乙酸乙酯(100ml)。将该混和物续用稀盐酸，饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，并抽真空浓缩。残余物通过硅胶柱层析(Wakogel{TMC-300，庚烷-乙酸乙酯＝1∶1→1∶3，得到标题化合物(3.5g，产率：70％)。NMR(CDCl3)δ：
0.05(6H，s)，0.85(9H，s)，1.46(9H，s)，2.79(3H，m)，
3.25(1H，m)，3.57(1H，m)，3.80(1H，m)，3.97(1H，m)，
4.27(1H，m)，6.17(1H，m)，6.92(1H，m)
参考实施例37
(2S，4R)-N-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-[(R)-1-羟基-2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基]吡咯烷
Figure C9211462002511
标题化合物(4.5g，产率：90％)是按照参考实施例36中的相同方法，从(2S，4R)-N-叔丁氧羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-[(R)-1-羟乙基-2-甲氧基羰基]吡咯烷(5.0g，12.4mmol)。NMR(CDCl3)δ：
0.06(6H，s)，0.86(9H，s)，1.46(9H，s)，
2.80(3H，d，J＝4.9Hz)，3.25(1H，dd，J＝3.9，11.7Hz)，
3.47(1H，m)，3.9(1H，m)，4.13(1H，m)，4.28(1H，m)，
5.63(1H，m)，6.97(1H，m)
参考实施例38
(2S，4R)-N-叔丁氧基羰基-4-甲基磺酰氧基-2-(2-甲氧基羰基-1-氧化乙基)吡咯烷
1)
Figure C9211462002521
在0℃，氮气氛下，存在于二氯甲烷(300ml)中的(2S，4R)-N-叔丁氧基羰基-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯(30.2g，123mmol)中，连续滴加三乙胺(41.2ml，0.295mmol)和甲基磺酰氯(17.1ml，0.221mmol)。混和物在0℃下搅拌2小时，然后加入饱和碳酸氢钠溶液。混和物用乙酸乙酯萃取。有机层连续用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。抽真空除去溶剂。残余物硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯＝5∶5)，得到(2S，4R)-N-叔丁氧基羰基-4-甲基磺酰氧吡咯烷-2-羧酸甲酯(39.5g，产率：99.1％)。NMR(CDC13)δ：
1.42&1.47(总共9H，每个s)，2.21-2.31(1H，m)，2.53-
2.71(1H，m)，3.06(3H，s)，3.75(3H，s)，3.70-3.90(2H，m)，
4.41&4.47(总共1H，每个dd，J＝6.9，6.9Hz)，5.24-
5.30(1H，m)2)
Figure C9211462002531
在室温下，在存在于甲醇(6ml)中的上述化合物(1.03g，3.19mmol)溶液中，加入1N氢氧化钠18ml，8.00mmol)。混和液在同一温度下搅拌2小时，然后再加入1N盐酸(10ml)。混和物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。抽真空除去溶剂，将残余物溶解在四氢呋喃(5ml)中，然后在0℃下加入羰基二咪唑(672mg，4.15mmol)。将该溶液在室温下搅拌3小时，制得咪唑溶液。在分离反应器中，将丙二酸单乙酯(1.40g，12.8mmol)溶解在四氢呋喃中，在0℃下加入氯化镁(7.29mg，7.66mmol)和三乙胺(1.97ml，14.0mmol)。混和物在室温下搅拌2小时。将该反应溶液冷却到0℃，然后滴加入预制的咪唑溶液。反应溶液在室温下搅拌24小时，在反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液。混和物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。抽真空除去溶剂，残余物通过硅胶柱层析提纯(庚烷-乙酸乙酯＝2∶3)，制得标题化合物(945mg，产率：81.2％)。NMR(CDCl3)δ：
1.46(9H，s)，2.20-2.39(1H，m)，2.48-2.7(1H，m)，3.05&
3.06(总共3H，每个s)，3，48-3.7 0(3H，m)，3.73&
3.75(总共3H，每个s)，3.80-4.01(1H，m)，
4.54(dd，J1＝7.8，7.8Hz)&4.62(dd，J1＝8.1，8.1Hz)＝
(总共1H)，5.21-5.29(1H，m)
参考实施例39
(2S，4R)-N-叔丁氧羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-[2-(N-甲基氨基甲酰基]-1-氧化乙基]吡咯烷
1)
Figure C9211462002541
将(2S，4R)-N-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧吡咯烷-2-羧酸甲酯(59g，16.5mmol)溶解在甲醇(45ml)和(11ml)中。然后加入2.5N氢氧化钠水溶液(6.6ml，16.5mmol)，混和物在室温下搅拌6小时，然后蒸馏出有机溶剂。水层用乙酸乙酯洗涤，然后用1N盐酸调节pH值到2.5，再用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠洗涤，然后抽真空浓缩，制得粗产品(2S，4R)-N-叔丁氧羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧吡咯烷-2-羧酸(5.1g)
Figure C9211462002551
将上述化合物(5.1g)溶解在四氢呋喃中，然后加入存在于N，N-二甲基甲酰物(16ml)中的1，1’-羰基二咪唑(3.1g，19.1mmol)的溶液。该溶液搅拌40分钟，得到含咪唑化合物的溶液。
在存在于四氢呋喃(90ml)中的丙二酸单叔丁酯(6.4g，39.9mmol)和氯化镁(2.3g，24.1mmol)的悬浮液中，滴加三乙胺(6.1ml，43.9mmol)，且在冰块冷却条件下。混和物在室温下搅拌80分钟。在该悬浮液内加入预制的咪唑溶液。混和物在室温下搅拌4天。过滤除去不溶物质，并在滤液中加入二氯甲烷。有机层连续地用稀释盐酸和饱和氯化钠溶液洗涤，然后抽真空浓缩。残余物通过硅胶柱层析(WakogelTMC-300，庚烷-乙酸乙酯＝10∶1)，得到(2S，4R)-N-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基硅氧烷基-2-(2-叔丁氧羰基-1-氧化乙基)吡咯烷(5.6g，产率：79.2％)。IR(KBr)cm-1：2977，2896，1747，1712，1473，1463，1456，1253，
            1162，1116，837，777NMR(CDCl3)δ：
0.08(6H，s)，0.88(9H，s)，1.43-1.58(18H，m)，2.02-
2.19(2H，m)，3.33-3.54(4H，m)，4.36-4.58(2H，m)
将含11.8％甲胺的甲苯溶液(8.9ml)加入到存在于甲苯(40ml)中的上述化合物(4.9g，11.0mmol)的溶液。将该溶液在封管中，100℃下搅拌3小时。将乙酸乙酯加入到该反应溶液中。有机层连续地用稀盐酸和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。真空蒸馏去溶剂。残余物通过硅胶柱层析(WakogelTMC-300，庚烷-乙酸乙酯＝1∶2)，制得(2S，4R)-N-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-[2-(N-甲基氨基甲酰基)-1-氧代乙基]吡咯烷(4.1g，产率：92.9％)。
IR(KBr)cm-1：2883，2856，1695，1660，1558，1473，1456，1253，
                1160，1116，837，777
NMR(CDCl3)δ：
    0.06(6H，s)，0.86(9H，s)，1.39&1.4 5(total 9H，each
    s)，1.82-2.17(3H，m)，2.80-2.85(3H，m)，3.36-
    3.57(4H，m)，4.38-4.51(2H，m)，7.11-7.14(1H，br s)
参考实施例40
(2S，4R)-N-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅氧烷基-2-[(R，S)-1-羟基-(2-甲氧基羰基)乙基]吡咯烷。
Figure C9211462002571
在氩气氛下，将氯化(1，5-环辛二烯)钌(II)聚合物(13mg，4.6×10-2mmol)，(S)-(—)-双(二苯膦)-1，1’-联萘(28mg，4.6×10-2mmol)，三乙胺(0.1ml，6.5×10-1mmol)和甲苯(5ml)置于封管中，在140℃下搅拌4小时。抽真空除去溶剂，到得红色溶液。在残余物中，加入存在于四氢呋喃(5ml)一甲醇(8ml)中的(2S，4R)-N-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(2-甲氧羰基-1-氧乙基)吡咯烷(2.0g，5mmol)的溶液。体系的内部环境用氩气置换两次，然后混和物在4kg/cm2的氢气压力下，80℃下搅拌2天。浓缩反应溶液，残余物则通过硅胶柱层析(WakogelTMC-300，庚烷-乙酸乙酯＝7∶1→4∶1)，得到(2S，4R)-N-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(2-甲氧基羰基)-1-氧化乙基)吡咯烷(670mg，原料的重新物)和(2S，4R)-N-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-[(R，S)-1-羟基-2-(2-甲氧基羰基)乙基]吡咯烷[1.24g，产率：62％；通过高效液相色谱法YMC包装柱，A-001 S-5120A SIL，溶剂：己烷-2-丙醇＝100∶1，流速2ml/min，检测点：210nm(R)异构体(极性化合物)：(S)-异构体(较低极性化合物)＝2.5∶1]。NMR(CDCl3)δ：
0.07(6H，s)，0.88(9H，s)，1.48(9H，s)，1.90(2H，m)，
2.39(2H，m)，3.28(2H，dd，J＝3.8，11.4Hz)，3.72(3H，s)，
4.12(1H，m)，4.35(2H，m)
参考实施例41(2S，4R)-N-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-[(R，S)-1-羟基(2-甲氧羰基)乙基]吡咯烷
1)
在(2S，4R)-N-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(2-甲氧基羰基-1-氧化乙基)吡咯烷(3.17g，7.9mmol)中，加入3N盐酸-二噁烷溶液(30ml)。混和物在室温下搅拌2小时，然后抽真空浓缩。并在其中加入氯仿(20ml)和甲醇(20ml)，然后抽真空除去溶剂。重复该操作两次，然后静置过夜，得到(2S，4R)-4-羟基-2-(2-甲氧基羰基-1-氧化乙基)吡咯烷-盐酸化物(1.76g)。NMR(D2O)δ：
2.10-2.75(3H，m)，3.45(2H，s)，4.72(1H，m)，5.01(1H，m)2)
在氩气气氛下，将氯代(1，5-环辛二烯)钌(II)聚合物(10mg，3.6×10-2mmol)，(S)-(—)(二苯膦)-1，1’-联萘(24mg，3.6×10-2mmol)，三乙胺(0.1ml，6.5×10-1mmol)和甲苯(5ml)置于封管中，在140C下搅拌6小时。抽真空除去溶剂，得到红色溶液。在残余物中加入上述反应制得的(2S，4R)-4-羟基-2-(2-甲氧基羰基-1-氧代乙基)吡咯烷-盐酸化合(1.76g)，甲醇(8ml)-四氢呋喃(5ml)溶液，该混和物在4kg/cm2氢气压力，80℃温度下搅拌22小时。将四氢呋喃(20ml)加入反应溶液中，然后在0℃下再加入三乙胺(0.99ml，7.1mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.86g，8.5mmol)。混和液搅拌1小时。过滤除去沉淀的固体，然后抽真空浓缩有机层。残余物用乙酸乙酯萃取，有机层则连续地用稀盐酸，饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥且抽真空浓缩。在所得的油状N，N-二甲基甲酰胺(30ml)的溶液中在0℃下加入氯化-叔丁基二甲基甲硅烷(1.20g，709mmol)和咪唑(540mg，7.9mmol)。混和物在室温下搅拌过夜。有机层连续地用稀盐酸，饱和碳酸氢内溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后抽真空浓缩。得到的油状物通过硅胶柱层析(WakogelTMC-300，己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物[1.3g，产率：45％，在与参考实施例40中的相同条件下，通过高效液相色谱法(R)-异构体(极性化合物)：(S)-异构体(低极性化合物)：14.9∶1]。NMR(CDCl3)δ：
0.07(6H，s)，0.88(9H，s)，1.48(9H，s)，1.90(2H，m)，
2.39(2H，m)，3.28(2H，dd，J＝3.8，11.4Hz)，3.72(3H，s)，
4.12(1H，m)，4.35(2H，m)
参考实施例42
(2S，4R)-N-叔丁氧羰基-2-[(R，S)-2-叔丁氧基羰基-1-乙基]-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基吡咯烷
Figure C9211462002601
在氩气气氛下，将氯化(1，5-环辛二烯)钌(II)聚合物(11mg，3.6×10-2mmol)，(R)-(-)-22(二苯膦)-1，1’-联萘(27mg，4.5×10-2mmol)，三乙胺(0.1ml，6.5×10-1mmol)和甲苯(5ml)置于封管中，在140℃下搅拌4小时。抽真空除去溶剂，得到红色溶液。在残余物中，加入存在于四氢呋喃(5ml)-叔丁醇(10ml)中的(2S，4R)-N-叔丁氧基羰基-2-(2-叔丁氧基羰基-1-氧化乙基)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基吡咯烷(2.0g，5mmol)的溶液。混和物在4kg/cm2的氢气压力下，80℃搅拌22小时。浓缩反应溶液，残余物则通过硅胶柱层析(WabkogelTMC-300，庚烷-乙酸乙酯＝4∶1)，得到标题化合物。[1.48g，产率：97％；通过高效液相色谱法YMC装柱，A-001 S-5 120A SIA，溶剂：己烷-2-丙醇＝100∶1，流速2ml/min，检测点：210nm(R)-异构体(极性化合物)：(S)-异构体(较低极性化合物)：1∶25]。NMR(CDCl3)δ：
0.06(6H，s)，0.87(9H，s)，1.47(9H，s)，2.38(2H，m)，
3.29(1H，m)，3.56(1H，m)，4.33(1H，m)
参考实施例43
(2S，4R)-N-叔丁氧羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-[1-羟基-2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基]吡咯烷
在氩气气氛下，将氯化(1，5-环辛二烯)钌(II)聚合物(10mg，3.6×10-2mmol)，(R)-(—)-22(二苯膦)-1，1’-联萘(24mg，3.6×10-2mmol)，三乙胺(0.1ml，6.5×10-1mmol)和甲苯(5ml)置于封管中，在140℃下搅拌6小时。抽真空除去溶剂，得到红色溶液。在残余物中，加入存在于四氢呋喃(5ml)-乙醇(10ml)中的(2S，4R)-N-叔丁氧基羰-4-叔丁氧基羰基二甲基甲硅烷氧基-2-(2-甲基氨基甲酰基-1-氧乙基)吡咯烷(1.5g，3.9mmol)的溶液。混和物在4kg/cm2的氢气压力下，80℃搅拌22小时。浓缩反应溶液，残余物则通过硅胶柱层析(WabkogelTMC-300，己烷-乙酸乙酯＝3∶1)，得到标题化合物。[1.19g，产率：79％；通过高效液相色谱法YMC装柱，A-321 S-5 120A ODS，溶剂：乙腈-水70∶30，检测点：210nm(R)-异构体(极性化合物)：(S)-异构体(较低极性化合物)：1.89∶1]。NMR(CDCl3)δ：
0.06(6H，s)，0.87(9H，s)，1.47(9H，s)，1.75(1H，m)，
1.95(1H，m)，2.81(3H，d，J＝3.6Hz)，
3.26(1H，dd，J＝3.6，11.7Hz)，3.53(1H，m)，3.75-
4.40(3H，m)，6.96(1H，m)
参考实施例44
(2S，4R)-N-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-[1-羟基-2-[N-甲基氨基甲酰基)乙基]吡咯烷
在存在于甲醇(10ml)中的(2S，4R)-N-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-[1-羟基-2-(N-甲基氨基甲酰基)-1-氧化乙基]吡咯烷(2.07g，5.3mmol)的溶液中，加入5.5N酸酸-甲醇溶液(6ml，33mmol)。混和物在室温下搅拌6小时。抽真空浓缩反应溶液，将四氢呋喃和乙醇加入所得的残余物中，过滤收集沉淀物，然后用乙醇洗涤，得到(2S，4R)-4-羟基-2-[2-(N-甲基氨基甲酰基)-1-氧化乙基]吡咯烷-盐酸化物(737mg，产率：62％)。NMR(D2O)δ：
2.20-2.42(2H，m)，2.55-2.70(2H，m)，2.78(4H，s)，
3.44(2H，d，J＝1Hz)，4.7 2(1H，m)，4.93(1H，m)2)
Figure C9211462002631
在氩气气氛下，将氯化(1，5-环辛二烯)钌(II)聚合物(10mg，3.6×10-2mmol)，(S)-(—)-双(二苯膦)-1，1’-联萘(24mg，3.6×10-2mmol)，三乙胺(0.1ml，6.5×10-1mmol)和甲苯(5ml)置于封管中，在140℃下搅拌6小时。抽真空除去溶剂，得到红色溶液。在残余物中加入上述反应制得的(2S，4R)-4-羟基-2-(2-甲基氨基甲酰基-1-氧化乙基)吡咯烷-盐酸化物(1.76g)的甲醇(10ml)-四氢呋喃(5ml)溶液，该混和物在4kg/cm2氢气压力，80℃温度下搅拌6小时。然后抽真空浓缩反应溶液。在残余物中加入二噁烷(20ml)和水(10ml)，然后在0℃下再加入1N饱和氢氧化钠溶液(5ml)和二碳酸二叔丁酯(930mg，4.2mmol)。混和液在室温下搅拌1小时。残余物用氯仿(50ml×5)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，然后抽真空浓缩。将所得油状物(930mg)溶解姑N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，然后在0℃下加入氯代叔丁基二甲基甲硅烷(520mg，3.4mmol)和咪唑(240mg，3.4mmol)。混和物在室温下搅拌4小时。然后，将乙酸乙酯(100ml)加入到反应溶液中，混和物连续地用稀释酸，饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥然后抽真空浓缩。得到的油状物通过硅胶柱层析(WakogelTMC-300，庚烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物[620mg，产率：60％，在与参考实施例43中的相同条件下，通过高效液相色谱法(R)-异构体(极性化合物)：(S)-异构体(较低极性化合物)：149∶1]。
参考实施例45
(2S，4R)-N-叔丁氧羰基-4-甲磺酰氧吡咯烷-2-羧酸
在存在于四氢呋喃-甲醇(1∶100ml)中的(2S，4R)-N-叔丁氧基羰基-4-甲磺酰氧吡咯烷-2-羧酸甲酯(10.0g，30.9mmol)的溶液中，连续地加入氯化锂(3.93g，92.8mmol)和硼氢化钠(3.51g，92.8mmol)。反应溶液在室温下搅拌11小时。将醋酸(2ml)加入到反应溶液中，然后再加入乙酸乙酯和水。抽真空浓缩混和物。将残余物溶解在水和乙酸乙酯中，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠洗涤，经无水硫酸镁干燥，抽真空除去溶剂，得到残余物(2S，4R)-N-叔丁氧基羰基-2-氢氧甲基-4-甲磺酰氧吡咯烷-2-羧酸(9.41g)。NMR(CDCl3)δ：
1.48(9H，s)，1.84-1.97(1H，m)，2.33-2.45(1H，m)，
3.05(3H，s)，3.55-3.65(2H，m)，3.74-3.93(2H，m)，4.05-
4.22(1H，m)，4.43-4.60(1H，m)，5.17-5.26(1H，br)2)
将存在于二氯甲烷(50ml)中的草酰氯(1.71g，13.5mmol)的溶液冷却到-78℃，然后加入存在于二氯甲烷(5ml)中的硫化二甲烷(2.18g，27.1mmol)溶液，将该溶液搅拌10分钟。在该溶液中加入存在于二氯甲烷(10ml)中的由上述反应制得的粗产品醇的溶液。混和物搅拌10分钟，然后在同一温度下，滴加三乙胺(4.76ml，33.9-mmol)。在2小时中，将反应溶液逐步加热到20℃。在反应混和物中，加入饱和氯化铵溶液，再用乙酸乙酯萃取混和物。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，再经无水硫酸镁干燥。抽真空除去溶剂。残余物通过硅胶柱层析提纯(己烷-乙酸乙酯＝1∶4)，得到标题化合物(829mg，产率84.5％)。NMR(CDCl3)δ：
1.45&1.49(总共9H，每个s)，2.04-2.32(1H，m)，2.36-
2.61(1H，m)，3.05&3.07(总共3H，每个s)，3.51-
4.02(2H，m)，4.23-4.49(1H，m)，5.18-5.30(1H，m)，9.47&
9.59(总共1H，每个d，J＝3.0Hz)
参考实施例46
(2S，4R)-N-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-[1-羟基-2-(甲氧基羰基)乙基]吡咯烷
在78℃下，在四氢呋喃(5ml)中连续滴加1.0M六甲基二硅氮钠-四氢呋喃溶液(0.91-ml，0.910mmol)和乙酸乙酯(72，0μl)。混和物搅拌30分钟，然后在同一温度下加入(2S，4R)-N-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基吡咯尝-2-羧酸(200mg，0.607mmol)的四氢呋喃溶液。该溶液搅拌30分钟。将饱和氯化铵溶液加入到反应溶液中，然后再用乙酸乙酯萃取混和物。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，再经无水硫酸镁干燥。抽真空除去溶剂，残余物通过硅胶柱层析(庚烷-乙酸乙酯＝3∶1)，得到标题化合物[232mg，产率94.7％；(R)-异构体(极性化合物)：(S)-异构体(较低极化合物)＝6.27∶1]。NMR(CDCl3)δ：
0.05(6H，s)，0.86&0.88(总共9H，每个s)，1.46&
1.45(总共9H，每个s)，1.78-2.06(2H，m)，2.34-
2.49(2H，m)，3.27(dd，J＝4.2，11.4Hz)&3.23-3.30(m)＝
(总共1H)，3.4-3.65(1H，m)，3.696&3.704(总共3H，
每个s)，3.8-4.26(2H，m)，4.23-4.39(2H，br)
参考实施例47
(2S，4R)-N-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-[1-羟基-2-(甲氧基羰基)乙基]吡咯烷
Figure C9211462002671
在-78℃下，在四氢呋喃(45ml)和四乙基亚乙基二胺(1.5ml)的混和物中连续地加入1.0M六甲基二硅氮钠-四氢呋喃溶液(0.892ml)和乙酸乙酯(71.2μl)。将混和物搅拌302分钟，然后加入(2S，4R)-N-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基吡咯烷-2-醛(196mg)的四氢呋喃溶液。该溶液搅拌30分钟。将饱和氯化铵溶液加入到反应溶液中，然后再用乙酸乙酯萃取混和物。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，再经无水硫酸镁干燥。抽真空除去溶剂，残余物通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯＝3∶1)，得到标题化合物[20.9mg，产率：87.1％，(R)-异构体(极性化合物)：(S)-异构体(较低极性化合物)：1.82∶1]。  NMR(CDCl3)δ：
0.05(6H，s)，0.86&0.88(总共9H，每个s)，1.46&
1.45(总共9H，每个s)，1.78-2.06(2H，m)，2.34-
2.49(2H，m)，3.27(dd，J＝4.2，11.4Hz)&3.23-3.30(m)＝
(总共1H)，3.4-3.65(1H，m)，3.696&3.704(总共3H，
每个s)，3.8-4.26(2H，m)，4.23-4.39(2H，br)
参考实施例48
(2S，4R)-N-叔丁氧羰基-2-(2-叔丁氧基羰基-1-氧化乙基)-4-甲磺酰氧吡咯烷
Figure C9211462002681
在存在于四氢呋喃(35ml)中的(2S，4R)-N-叔丁氧基羰基-2-(2-叔丁氧羰基-1-氧化乙基)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基吡咯烷(3.39g，7.64mmol)的溶液中加入1M氟化四丁铵-四氢呋喃溶液(8.41ml，841mmol)。该溶液在室温下搅拌8小时，然后加入饱和氯化铵溶液。混和物用乙酸乙酯萃取。有机层连续地用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥，抽真空除去溶剂。将残余物溶解在二氯甲烷(50ml)中，然后在0℃下，连续地滴加三乙胺(3.22ml，22.9mmol)和甲磺酰氯(1.18ml，15.3mmol)。混和物在同一温度下搅拌2小时。然后，再加入饱和氯化铵溶液。混和物用乙酸乙酯萃取。有机层连续地用1N盐酸，饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。抽真空除去溶剂。残余物通过硅胶柱层析提纯(庚烷-乙酸乙酯＝1∶1)，得到标题化合物(2.33g，产率：74.8％)。NMR(CDCl3)δ：
1.45&1.47(总共18H，每个s)，2.22-2.41(1H，m)，
2.48-2.72(1H，m)，3.05(3H，s)，3.40(d，J＝16.2Hz)&
3.49(d，J＝16.2Hz)&3.54(d，J＝15.8Hz)&
3.61(d，J＝15.8Hz)＝(总共2H)，3.62-3.69(1H，m)，3.81-
4.00(1H，m)，4.52(dd，J＝8.6，8.6Hz)&
4.61(dd，J＝8.0，8.0Hz)＝(总共1H)，5.20-5.28(1H，m)
参考实施例49
(2S，4R)-N-叔丁氧基羰基-4-甲磺酰氧基-2-[(R)-1-羟基-2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基]吡咯烷
室温下，在存在于四氢呋喃(24ml)中的(2S，4R)-1-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-[(R)-1-羟基-2-甲氧基羰基)乙基]吡咯烷(2.40g，5.95mmol)的溶液中滴加1M氟化四丁铵-四氢呋喃溶液(7.14ml)。混和物在同一温度下搅拌4小时。反应溶液用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥，抽真空除去溶剂。残余物通过硅胶柱层析(庚烷-乙酸乙酯＝3∶7)，得到(2S，4R)-N-叔丁氧基羰基-4-羟基-2-[(R)-1-羟-2-(甲氧基羰基)乙基]吡咯烷的非对映体B(1.22g，产率：70.9％)。
2)
Figure C9211462002701
将上述化合物(1.22g，4.22mmol)溶解在二氯甲烷(12ml)中，然后在0℃下，连续地滴加三乙胺(0.647ml，4.64mmol)和甲磺酰氯(0.359ml)，混和物在0℃下搅拌1小时，然后加入饱和氯化铵溶液，混和物用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，经过无水硫酸镁干燥。然后抽真空除去溶剂，残余物通过硅胶柱层析(庚烷-乙酸乙酯＝2∶3)，得到(2S，4R)-N-叔丁氧基羰基-4-甲磺酰氧基-2-[(R)-1-羟基-2-甲氧羰基)乙基]吡咯烷(947mg，产率：43.3％)。NMR(CDCl3)δ：
1.48(9H，s)，2.21-2.62(4H，m)，3.04(3H，s)，3.45-
3.62(1H，m)，3.72(3H，s)，3.82-4.23(3H，m)，4.39-
4.48(1H，m)，5.20-5.30(1H，m)
将上述化合物(724mg，1.97mmol)溶解在40％甲胺-甲醇溶液(4ml)中，溶液在室温下搅拌14小时，抽真空浓缩反应溶液。残余物用乙酸乙酯稀释。溶液连续地用饱和氯化钠溶液，饱和硫酸铜溶液和饱和硫酸钠溶液洗涤，再经无水硫酸镁干燥。抽真空除去溶剂，得到标题化合物的粗产品(400mg，产率：55.4％)。
NMR(CDCl3)δ：
1.47(9H，s)，2.10-2.36(4H，m)，2.81(3H，d，J＝4.6Hz)，
3.04(3H，s)，3.52(dd，J＝4.1，12.8Hz)&3.48-3.59(m)＝
(总共1H)，3.85-3.99(1H，m)，4.06-4.16(2H，m)，5.03-
5.16&5.18-5.29(总共2H，每个br)，6.51-6.63(1H，br)
参考实施例50
(2S，4R)-N-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-[(R，S)-2-乙氧基羰基-1-羟乙基]吡咯烷
Figure C9211462002711
将存在于四氢呋喃(7.5ml)中的(2S，4R)-N-叔丁氧羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧吡咯烷-2-醛(1.0g，3.04mmol)和三甲基硅烷乙酸酯(1.0ml，5.47mmol)的溶液在氮气氛，-35℃下加入到0.1M氟化四丁基铵-四氢呋喃溶液(45.6ml)中。将混和物在-25到-35℃的温度之间搅拌40分钟。在反应溶液中加入存在于四氢呋喃(10ml)中的dl-樟脑磺酸(2.12g，9.13mmol)的溶液，混和物搅拌15分钟，反应混和物用乙酸乙酯(100ml)萃取，有机层连续地用水，饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，再抽真空浓缩。残余物通过硅胶柱层析(WakogelTMC-300，己烷-乙酸乙酯＝2∶1)，得到标题化合物[820mg，产率：64.7％，(R)-异构体(极性化合物)：(S)-异构体(较低极性化合物)＝9.56∶1]。
参考实施例51
(2S，4R)-N-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(3-羟基-1-氧化丙基)吡咯烷
Figure C9211462002721
在氮气气氛下，冰块冷却条件和搅拌下，在存在于二氯甲烷(200ml)中的(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-[(S)-1，3-二羟丙基]吡咯烷(16.95g，45.2mmol)的溶液中，连续加入叔丁基氯代二甲基硅烷(6.81g，45.2mmol)和4-N，N-二甲氨基吡啶(0.55g，4.5mmol)和咪唑(3.08g，45.2mmol)。将混和物再在室温下搅拌1小时，然后将反应溶液倒入水(200ml)中。有机层用水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后抽真空浓缩。残余物通过硅胶柱层析(WakogelTMC-300，己烷-乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)，得到(2S，4R)-N-叔丁氧羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-[(S)-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-羟丙基]吡咯烷(20.36g，产率：92.0％)。NMR(CDCl3)δ：
0.05(6H，s)，0.86(9H，s)，1.47(9H，s)，1.91-2.03(2H，m)，
3.24-3.31(1H，m)，3.48-3.86(5H，m)，3.97-4.09(1H，m)，
4.30(1H，br s)，4.96(1H，br s)2)
在氮气氛下，将存在于二氯甲烷(100ml)中的草酰氯(3.06ml)溶液冷却到不高于-70℃的温度，然后再逐渐加存在于二氯甲烷(100ml)中的二甲亚砜(6.24ml)溶液。混和物在同一温度下搅拌30分钟，然后在5分钟内，滴加入存在于二氯甲烷(100ml)中的上述反应得到的化合物(14.68g，30.0mmol)的溶液。混和物在-70℃下搅拌30分钟。然后在其中滴加三乙胺(19.61ml)，且混和物在同一温度下搅拌1小时。将反就混和物加热到室温并抽真空浓缩。在该残余物中，加入乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)。有机层经无水硫酸镁干燥，然后抽真空浓缩。残余物通过硅胶柱层析(WakogelTMC-300，己烷-乙酸乙酯＝1∶1)，得到(2S，4R)-N-叔丁羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-氧丙基)吡咯烷(14.31g，产率：97.9％)，为油状物。NMR(CDCl3)δ：
0.05(6H，s)，0.86(9H，s)，1.40(9H，s)，1.93-2.07(2H，m)，
2.59-2.73(2H，m)，3.50-3.54(2H，m)，3.85-3.92(2H，m)，
4.32-4.46(2H，m)
Figure C9211462002741
室温下，在存在于四氢呋喃(12.0ml)中的上述化合物(4.87g，10mmol)的溶液中，加入水(28ml)和醋酸(52ml)。混和物在室温下搅拌24小时。然后，抽真空浓缩反应混和物。残余物通过硅胶柱层析(WakogelTMC-300，庚烷-乙酸乙酯＝1∶1)，得到标题化合物12.50g，产率：67.0％。
NMR(CDCl3)δ：
0.06(6H，s)，0.87(9H，s)，1.44(9H，s)，1.81-1.91(1H，m)，
2.04-2.16(1H，m)，2.63-2.88(2H，m)，3.37-3.60(2H，m)，
3.84-3.95(2H，m)，4.33-4.60(2H，m)
参考实施例52
(2S，4R)-4-羟基-2-(3-羟基-1-氧化丙基)吡咯烷-盐酸化合物
将(2S，4R)-N-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-氧丙基)吡咯烷(4.87g，10.0mmol)溶解在3.3 N盐酸-甲醇溶液(16.5ml)中。溶液在室温下搅拌24小时，然后抽真空浓缩，制得标题化合物(2.29g)。NMR(D2O)δ：
2.06-2.21(1H，m)，2.53-2.65(1H，m)，2.84-2.95(2H，m)，
3.39-3.43(2H，m)，3.72-3.91(2H，m)，4.66-4.76(1H，m)，
4.82-4.88(1H，m)
参考实施例53
(2S，4R)-N-叔丁氧羰基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-[(R，S)-2-氰基-1-羟乙基)吡咯烷
Figure C9211462002752
在氮气气氛下，-78℃温度下，将乙腈(87μl，1.67mmol)滴加入含有2.0M二异丙胺锂-四氢呋喃溶液(835μl，1.67mmol)和四氢呋喃(15ml)的溶液中。混和物中-78℃下搅拌10分钟，然后滴加在于四氢呋喃(1ml)中的(2S，4R)-N-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧吡咯烷-2-醛(500mg，1.52mmol)的溶液。反应混和物搅拌20分钟，然后将醋酸加入到反应混和物中。并将反应混和物倒入乙酸乙酯一水的混和物中。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤。经无水硫酸镁干燥和抽真空浓缩，得到的油状残余物再通过硅胶柱层析(庚烷-乙酸乙酯＝3∶1)，得到标题化合物[467mg，产率：83％，(R)异构体(极性化合物)：(S)-异构体(较低极性化合物)＝2.99∶1]。NMR(CDCl3)δ：
0.06(6H，s)，0.85(9H，s)，1.45(9H，s)，1.81-2.09(2H，m)，
2.37-2.56(2H，m)，3.20-3.36(1H ，m)，3.50-3.64(1H，m)，
4.03-4.41(3H，m)
参考实施例54
(2S，4R)-N-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-[1-羟基-2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基]吡咯烷
Figure C9211462002761
在氮气氛下，-78℃温度下，将存在于四氢呋喃(2ml)中的N-甲基乙酰胺(116μl，1.52mmol)以及随后的六甲基磷酰三胺(555μl，3.19mmol)滴加入含有2.0M二异丙胺锂-四氢呋喃(1.6ml，3.19mmol)和四氢呋喃(10ml)的溶液中。混和物在-78℃下搅拌30分钟。然后滴加入存在于四氢呋喃92ml)中的(2S，4R)-N-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基吡咯烷-2-醛(500mg，1.52mmol)的溶液。反应混和物在室温下搅拌2小时。将水加入到反应混和物中。然后，将反应混和物倒入乙酸乙醋-水的混和物中。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后抽真空浓缩。所得的油状态残余物通过硅胶柱层析(氯仿-甲醇＝20∶1)，得到标题化合物(158mg，产率：25.9％)。NMR(CDCl3)δ：
0.06(6H，s)，0.87(9H，s)，1.46(9H，s)，1.90-2.32(2H，m)，
2.62&2.65(总共3H，每个s)，2.80(2H，m)，3.20-
3.28(1H，m)，3.45-3.60(1H，m)，3.78-4.32(3H，m)，
6.93(1H，m)
参考实施例55
(2S，4R)-N-叔丁氧基羰基-2-[2-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基甲酰基)-1-羟乙基]-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基吡咯烷
在氮气氛，-78℃温度下，将存在于四氢呋喃(1.0ml)中的N-叔丁氧基羰基-N-甲基乙酰胺(289mg，1.67mmol)以及随后的六甲基磷酰三胺(290μl，1.67mmol)滴加至含有2.0M二异丙胺锂-四氢呋喃(835μl，1.67mmol)和四氢呋喃(10ml)的溶液中。混和物在-78℃下搅拌20分钟。然后滴加存在于四氢呋喃(2ml)中的(2S，4R)-N-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧吡咯烷-2-羧酸(500mg，1.52mmol)的溶液。反应混和物在室温下搅拌30分钟。将饱和氯化铵溶液加入到反应混和物中。然后，将反应混和物倒入乙酸乙醋-水的混和物中。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后抽真空浓缩。所得的油状残余物通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯＝1∶2)，得到标题化合物(288.8mg，产率：37.8％)。NMR(CDCl3)δ：
0.06(6H，s)，0.84(9H，s)，1.46(18H，s)，1.82-2.11(2H，m)，
2.36-2.51(2H，m)，2.77&2.80(总共3H，每个s)，3.27-
3.50(2H，m)，3.97-4.44(2H，m)，5.32-5.46(1H，m)
参考实施例56
(2S，4R)-2-[2-(N-苄基-N-甲基氨基甲酰基)-1-羟乙基]-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基吡咯烷
Figure C9211462002781
在氮气氛，-78℃温度下将有在于四氢呋喃(2ml)中的N-苄基-N-甲基乙酰胺(280mg，1.67mmol)滴加入含有2.0M二异丙胺锂-四氢呋喃(835μl，1.67mmol)和四氢呋喃(15ml)的溶液中。混和物在-78℃下搅拌10分钟。然后滴加存在于四氢呋喃(1ml)中的(2S，4R)-N-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基吡咯烷-2-醛(500mg，1.52mmol)的溶液。反应混和物在室温下搅拌10分钟。将饱和氯化铵溶液加入到反应混和物中。然后，将反应混和物倒入乙酸乙醋-水的混和物中。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后抽真空浓缩。所得的油状残余物通过硅胶柱层析(庚烷-乙酸乙酯＝2∶)，得到标题化合物(549mg，产率：73.6％)。NMR(CDCl3)δ：
0.06(6H，s)，0.86(9H，s)，1.41(9H，s)，1.79-2.21(2H，s)，
2.34-2.61(2H，m)，2.91(3H，m)，3.23-3.51 (2H，m)，3.98-
4.86(3H，m)
考实施例57
(2S，4R)-2-[(R)-1-羟基-3-(N-甲基氨)丙基]-4-疏基吡咯烷-盐酸化合物
1)
Figure C9211462002791
在氮气氛及冰块冷却条件下，在存在于四氢呋喃(10ml)中的参考实施例27-2中制得的中间体，(2S，4R)-N-叔丁氧基羰基2-[(R)-3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲胺基)-1-羟丙基]-4-羟基吡咯烷(1.0g，2.67mmol)的溶液中，连续地加入三苯膦(842mg，3.21mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(0.505ml，3.21mmol)。混和物在同一温度下搅拌10分钟，然后滴加硫代乙酸10.25ml.0.35mmol)，在同一温度下，反应溶液搅拌2.5小时，然后抽真空浓缩。将己烷-乙酸乙酯(5∶1)的混和液(10ml)加入到残余物中，过滤除去沉淀物，然后抽真空浓缩滤液。残余物通过硅胶柱层析(WakogelTMC-300，己烷-乙酸乙酯＝5∶1)，得到(2S，4R)-N-叔丁氧基羰基-4-乙酰硫代-2-[(R)-3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)-1-羟丙基]吡咯烷(1.03g，产率：89.2％)。该化合物的测试数据由参考实施例27-2中制备的化合物的测试数据证实。
2)
在存在于甲醇(10ml)中的上述化合物(1.03g，2.38mmol)的溶液中加入5.5N盐酸-甲醇溶液(2.4ml)中。反应溶液回流1小时，然后抽真空浓缩。将四氢呋喃-甲醇(3∶1)溶液和晶种加入到残余物中，然后将混和物在冰块冷却条件下，静置过夜。过滤收集沉淀结晶并干燥，得到标题化合物(486mg，产率：77.1％)。
参考实施例58
(2S，4S)-2-[(R)-1-羟基-3-(N-甲氨基)丙基]-4-疏基吡咯烷二氢氧化物
Figure C9211462002811
在30分钟内，氮气氛及冰块冷却条件下，将偶氮二羧酸二异丙酯(63.2ml，320.9mmol)加入到存在于四氢呋喃(11)中的(2S，4R)-N-叔丁氧基羰基-2-[(R)-3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲胺]-1-羟丙基]-4-羟基吡咯烷(100g，267.4mmol)和三苯膦(84.2g，320.9mmol)的溶液中。混和物在冰块冷却条件搅拌10分钟，然后在30分钟内，滴加硫代乙酸(22.9ml，320mmol)。反应溶液搅拌1小时15分钟，然后抽真空浓缩。将所得的油状残余物溶解到己烷-乙酸乙酯混和物(1∶1，200ml)。该混和物在冰块冷却条件下搅拌1小时。过滤除去沉淀物，然后抽真空浓缩。在所得的的残余物中加入3.4N盐酸-甲醇溶液(600ml)，该混和物在室温下搅拌18小时，然后抽真空浓缩该混和物。在所得到的油状残余物中加入乙醇(350ml)，然后将混和物静置，得到标题化合物的结晶(43.07g，产率：61.2％)。NMR(D2O)δ：
1.88-2.06(3H，m)，1.58-1.64(1H，m)，2.79(3H，s)，3.16-
3.32(3H，m)，3.58-3.88(3H，m)，4.09-4.18(1H，m)
参考实施例59
(2S，4R)-N-甲酰基-4-甲磺酰氧吡咯烷-2-羧酸甲酯
1)
在存在于甲酸甲酯(90.0ml)中的(2S，4R)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸化合物(9.08g，50.0mmol)的悬浮液中加入三乙胺(11.85ml)，85.0mmol)。该混和物回流5小时。过滤除去沉淀物，然后抽真空浓缩滤液。残余物通过硅胶柱层析(WakogelTMC-300，己烷-乙酸乙酯＝4∶1→3∶2)，得到(2S，4R)-N-甲酰基-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯(6.70g，产率：77.4％)。NMR(CDCl3)δ：
2.05-2.45(2H，m)，3.43-3.7 2(5H，m)，4.56-4.64(2H，m)，
8.25(1H，s)
2)
在氮气氛，冰块冷却条件下，在存在于二氯甲烷(20ml)中的上述化合物(0.866g，5.0mmol)的溶液中，连续地加入甲磺酰氯(0.387ml，5.0mmol)及三乙胺(0.697ml，5.0mmol)。混和物在同一温度下搅拌1小时，然后，反应溶液用水洗涤，经无水硫酸钠干燥和抽真空浓缩。残余物通过硅胶柱层析(WakogelTMC-300，己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.070g，产率：85.2％)。NMR(CDCl3)δ：
2.23-2.74(3H，m)，3.06(3H，s)，3.80(3H，s)，4.12(1H，m)，
4.64(1H，m)，5.32(1H，m)，8.27(1H，s)
参考实施例60
(2S，4R)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-甲酰吡咯烷-2-羧酸甲酯
Figure C9211462002831
在存在于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)和二氯甲烷(20ml)的(2S，4R)-1-甲酰基-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯(3.46g，20.2mmol)的溶液中连续地加入叔丁基氯代二甲基硅烷(3.20g，21.2mmol)和咪唑(1.47g，21.6mmol)，且在氮气氛和冰块冷却以及搅拌条件下加入。加入后混和物在室温下搅拌4小时，然后用水洗涤反应溶液，经无水硫酸钠干燥和抽真空浓缩。残余物通过硅胶柱层析(WakogelTMC-300，己烷-乙酸乙酯＝1∶1)，得到标准化合物(5.54g，产率：96.3％)。NMR(CDCl3)δ：
0.06(6H，s)，0.85(9H，s)，2.03-2.26(2H，m)，3.43-
3.76(5H，m)，4.42-4.59(2H，m)，8.23(1H，s)

Claims (1)

1.制备如下分子式所示化合物或其药学上可接受的盐或酯的方法
Figure C9211462000021
    (I)式中R1为氢原子或甲基；R2为氢原子或负电荷；R3为氢原子、卤原子、羟基、低级烷氧基、低级链烷酰氧基、氨基、N-低级烷氨基、N，N-二低级烷氨基、低级链烷酰氨基、低级烷磺酰基氨基、氨磺酰胺基、氰基、硝基或为-CON(R5)R6基，其中R5和R6可以相同或不同地为氢原子或低级烷基，或者R5和R6与邻近的氮原子连在一起，形成杂环基团如吡咯烷基、哌啶基和吗啉代基；A为直链或支链亚烷基；X为-N(R7)R8基，其中R7和R8可以相同或不同地为氢原子或低级烷基，或为-N+(R9)(R10)R12基，其中R9、R10和R11可以相同或不同地为低级烷基；若A为直链亚烷基时，R3为氢原子以外的基团，该方法的特征在于：将式(II)化合物或其活性衍生物    (II)其中R1定义如上，R12为氢原子或羟基保护基团，R20为氢原子或羧基保护基与式(III)化合物进行反应
Figure C9211462000031
    (III)式(III)中，R13为氢原子或亚氨基保护基；R30为氢原子、卤原子、可被保护的羟基、低级烷氧基、低级链烷酰氧基、氨基或可被保护的N-低级烷氨基、N，N-二低级烷氨基、低级链烷酰氨基、芳甲酰氨基、低级烷磺酰氨基、可被保护的氨磺酰氨基、氰基、硝基、-COOR40基其中R40为氢原子、低级烷基或羧基保护基、或为-CON(R50)R60其中R50和R60可以相同或不同地为氢原子、低级烷基或氨基-或亚氨基-的保护基，或者R50和R60与相邻的氮原子连在一起，形成杂环基团如氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、可被保护的哌嗪基、4-低级烷基哌嗪基和吗啉代基；A定义如上；X1为-N(R70)R80基其中R70和R80可以相同或不同地为氢原子、低级烷基或氨基-或亚氨基-保护基，或—N+(R9)(R10基其中R9、R10和R11可以相同或不同地为低级烷基；若A为直链亚烷基时，R30为氢原子以外的基团，得到式(IV)化合物：    (IV)其中R1、R12、R13、R20、R30、A和X1定义如上，如果需要的话，除去式(IV)化合物保护基。
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