KR0175674B1 - 아미노알킬피롤리디닐티오카르바페넴 유도체 - Google Patents

아미노알킬피롤리디닐티오카르바페넴 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR0175674B1
KR0175674B1 KR1019930702228A KR930702228A KR0175674B1 KR 0175674 B1 KR0175674 B1 KR 0175674B1 KR 1019930702228 A KR1019930702228 A KR 1019930702228A KR 930702228 A KR930702228 A KR 930702228A KR 0175674 B1 KR0175674 B1 KR 0175674B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
pyrrolidine
carbafen
ylthio
methyl
Prior art date
Application number
KR1019930702228A
Other languages
English (en)
Other versions
KR930703322A (ko
Inventor
스스무 나까가와
신지 가또
사또시 무라세
오사무 오까모또
류지 미또모
가쓰미 야마모또
고지 야마다
히로시 후까쓰
Original Assignee
도야마 노리유끼
반유세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 도야마 노리유끼, 반유세이야꾸 가부시끼가이샤 filed Critical 도야마 노리유끼
Publication of KR930703322A publication Critical patent/KR930703322A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR0175674B1 publication Critical patent/KR0175674B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

하기 구조식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 :
[화학식 299]
[상기식에서, R1은 수소원자 또는 메틸기이고, R2는 수소원자 또는 음전하이고, R3는 수소원자, 할로겐 원자, 히드록실기, 저급 알콕시기, 저급 알카노일옥시기, 아미노기, N - 저급 알킬아미노기, N,N - 디 - 저급 알킬아미노기, 저급 알카노일아미노기, 아로일아미노기, (저급 알킬술포닐) 아미노기, 술파모일아미노기, 시아노기, 니트로기, 기 -COOR4(여기에서, R4는 수소원자 또는 저급 알킬기이다) 또는 기 -CON(R5)R6(여기에서, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R5및 R6은 수소원자 또는 저급 알킬기이거나, R5및 R6은 인접한 질소원자와 함께 아지리디닐기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리딜기, 피페라지닐기, 4 - 저급 알킬 피페라지닐기 및 모르폴리노기로 구성된 군으로 부터 선택되는 복소환기를 형성한다) 이고, A 는 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬렌기이고, X 는 기 -N(R7)R8(여기에서, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R7및 R8은 수소원자 또는 저급 알킬기이다) 또는 기 -N+(R9)(R10)R11(여기에서, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R9, R10및 R11은 저급 알킬기이다) 이고, 단 A 가 직쇄 저급 알킬렌기일 때, R3는 수소원자 이외의 것이다.

Description

[발명의 명칭]
아미노알킬피롤릴리디닐티오카르바폐SPA 유도체
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 신규 카르바페넴 (7 - 옥소 - 1 - 아자비시클로 [3.2.0] 헵트 - 2 - 엔 - 2 카르복실산) 화합물, 활성 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 항균제, 및 상기 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
최근에, 페니실린 유도체 및 세팔로스포린 유도체와 동일한 β- 락탐 고리를 가지며, 여러 기본 구조들을 갖는 신규 β-락탐 항생 물질이 자연에서 발견되었다.
예를들면, 스트렙토마이세스 카틀레야 (Streptomyces cattleya, J. Am. Chem. Soc., vol. 100, p. 6491 (1978))로부터 분리된 티에나마이신과 같은 천연 유래 카르바페넴 화합물을 언급할 수 있다. 티에나마이신은 우수한 항균활성과 그램 양성 세균 및 그램 음성 세균에 대해 광범위한 이의 개발이 기대되고 있다.
그러나, 티에나마이신 자체는 화학적으로 불안정하고 신장 데히드로펩티다제 Ⅰ(이하에는 간단하게 DHP-Ⅰ으로 C 칭한다.) 와 같은 특정 효소에 의해 생체내에서 분해될 수 있기 때문에 항균 활성은 감소되는 경향이 있고 소변내 회수율이 낮다. (Antimicrob. Agents Chemother., vol. 22, p.62(1982) ; 동일문헌, vo;. 23, p.300 (1983)).
Merck Co., Inc. 는 티에나마이신의 우수한 활성을 유지하고 화학적 안정성을 보장하기 위하여 여러 티에나마이신 유사체를 합성하였다. 그 결과, 티에나마이신의 아미노기의 포름이미드화에 의해 수득된, 이미페넴, (5R, 6S, 8R) - 3 - [[2 - (포름이미도일아미노) 에틸] 티오] - 6 - (1 - 히드록시에틸) - 7 - 옥소 - 1 - 아자비시클로 [3.2.0] 헵트 - 2 - 엔 - 2 - 카르복실산 모노히드레이트가 제약학적 제품으로서 실제로 개발되었다. ( J. Med. Chem., vol. 22. p.1435(1979)). 이미페넴은 여러 유형의 세균에 대해 티에나마이신 이상 수준의 활성을 가지며 β - 락타마제 내성을 갖는다. 특히 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa)에 대한, 그의 항균 활성은 티에나마이신에 비해 2내지 4배 월등하다. 또한, 고체 형태 또는 수용액내 이미페넴의 안정성은 티에나마이신에 비하여 현저하게 개선되었다.
그러나, 티에나마이신과 마찬가지로, 이미페넴은 인간 신장내 DHP-Ⅰ 에 의해 쉽게 분해 된다. 그러므로 요로감염 치료에는 사용될 수 없다. 또한, 분해 생성물 때문에 신장에 독성을 부여한다. 그러므로 이미페넴은 단독으로 투여될 수 없으며 실라스태틴(cilastation, J. Antimicrob. Chemother., vol. 12 (Suppl. D), p.l (1983)) 과 같은 DHP-1 저해제와 병요되는 것이 요구된다. 최근에, 이미페넴이 감염성 질벙의 예방 및 치료에 빈번하게 사용되고 있다. 결과적으로, 이미페넴에 내성인 메티실린 고내성 스태필로코쿠스아우레우스 및 이미페넴 내성 슈도모나스 아에루기노사가 임상 분야에서 증가되고 있다. 이미페넴은 이들 내성 세균에 대하여 적절한 치료효과를 나타내지 않는다.
본 발명에 가까운 선행기술로서, 유럽 특허 공고 제 182213호를 언급할 수 있다. 이 공고는 카르바페넴 구조의 2 - 위치의 측쇄가 2 - (치환) 피롤리딘 - 4 - 일티오기이며, 치환기가 보호될 수 있는 아미노 - C1∼6 알킬기인 것들을 갖는 것을 특징으로 한다.
반면에, 본 발명의 화합물은 직쇄 저급 알킬렌기상에 치환기를 갖거나 분지쇄 저급 알킬렌기를 갖는 것을 특징으로 한다. 즉, 상기 공보에 공개된 화합물에서, 피롤리디닐기의 2 - 위치의 측쇄는 직쇄 C1∼6 알킬렌기를 통해 피롤리디닐기상에 치환된 것으로 한정되거나, 피롤리디닐기의 2 - 위치에서 아미노알킬기를 갖는 화합물은 (아세틸아미노) 메틸기를 갖는 화합물로 제한된다. [유럽 특허 공고 제 182213 호의 특정 실시예 24 (p.116)의 화합물 (본 명세서에서 참고예 13 의 화합물] 또는 특정 실시예 23 (실시예 19)의 화합물]. 그러므로, 카르바페넴 구조의 2 - 위치에서 치환된 피롤리디닐기의 2 - 위치의 측쇄의 저급 알킬렌기가 1 차, 2 차 또는 3 차 아미노기 또는 그의 말단에 아미노기를 갖고 분지쇄 구좋 (분지쇄 저급 알킬렌기를 갖는 구조 또는 선형 저급 알킬렌기가 치환기를 갖는 구조)를 갖는, 본 발명의 특징인, 카르바페넴 화합물은 어떤 선행기술 문헌 또는 특허 명세서에서도 공개되거나, 제안되지 않은 신규 화합물이다.
β - 락탐 항새제는 세균에 대하여 선택적 독성을 나타내며, 동물세포에 대하여는 실질적인 효과를 나타내지 않는다. 그러므로, 이들은 세균에 의해 야기되는 감염성 질병의 치료에 적은 부작용을 갖는 희귀한 항생제로서 광범위하게 사용되므로 매우 유용한 약품이다.
그러나, 최근에 면역성이 감소된 환자로부터 빔번하게 메티실린 고내성 스태필로코쿠스 아우레우스 및 슈도모나스 아에루기노사가 치료하기 어려운 감염성 질병을 야기시키는 세균으로서 분리되었다. 이는 임상적으로 심각한 문제로 간주된다. 따라서, 그러한 내성 세균에 대해 개선된 항균 활성을 갖는 항균제의 개발이 강하게 요구되고 있다. 특히, 카르바페넴 화합물에 대하여, 항균 활성을 개선하고, 신장에 대한 독성을 감소시키고 중추 신경제에 대한 부작용을 감소시켜야 하는 것이 요구되고 있다.
상기 유럽 특허 공고 제 182213호에 공개된 화합물은 양호한 항균 활성을 나타내나, 특시 상기 메티실린 고내성 스태필로코쿠스 아우레우스 및 슈도모나스 아에루기노사에 대한 항균 활성은 적절하지 않다. 따라서, 우수한 항균 활성을 갖는 화합물이 요구되고 있다.
본 발명자들은 우수한 항균 활성을 가지며 DHP-Ⅰ에 대하여 내성인 신규 카르바페넴 화합물을 제공하기 위하여 집중적인 연구를 하였다. 그 결과, 카르바페넴 구조의 2 - 위치에, 하기 구조식의 기를 갖는 본 발명의 카르바페넴 화합물이 어느 문헌에도 공지되지 않은 신규 화합물이며, 그러한 화합물은 스태필로코쿠스 아우레우스와 같은 그램 양성 세균 슈도모나스 아에루기노사와 같은 음성 세균에 대해 강한 항균 활성을 가지며, 또한 DHP-Ⅰ에 대해 우수한 안정성을 나타낸다는 것을 발견하였다 :
[화학식 1]
[ 상기식에서, R3는 수소원자, 할로겐 원자, 히드록실기, 저급 알콕시기, 저급 알카노이옥시기, 아미노기, N - 저급 알킬아미노기, N,N - 디 - 저급 알킬아미노기, 저급 알카노일아미노기, 아로일아미노기, (저급 알킬술포닐) 아미노기, 술파모일아미노기, 시아노기, 니트로기, 기 -COOR4 (여기에서 R4 는 수소원자 또는 저급 알킬기이다)또는 기 -CON(R5)R6 (여기에서, 각각의 R5 및 R6 은 동일하거나 상이할 수 이T으며, 수소원자 또는 저급 알킬리이거나, R5 및 R6은 인접한 질소원자와 함께 아지리디닐기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리딜기, 피페라지닐기, 4 - 저급 알킬 피페라지닐기 및 모르폴리노기로 구성된군으로부터 선택되는 복소환기를 형성한다)이고, A는 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬렌기이고, X N(R7)R8 (여기에서, 동일하거나 상이활 수 있는 각각의 R7 및 R8 은 수소원자 또는 저급 알킬기이다) 또는 기 -N+(R9)(R10)R13 (여기에서, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R9, R10 및 R11 은 저급 알킬기이다)이고, 단 A가 직쇄 저급 알킬렌기 일 때, R3는 수소원자 이외의 것이다.]
본 발명은 하기 구조식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 제공한다.
[화학식 2]
[ 상기식에서, R1은 수소원자 또는 메틸기이고, R2 는 수소원자 또는 음전하이고, R3 는 수소원자, 할로겐 원자, 히드록실기, 저급 알콕시기, 저급 알카노일옥시기, 아미노기, N- 저급 알킬아미노기, N,N - 디 - 저급 알킬아미노기, 저급 알카노일아미노기, 아로일아미노기, (저급 알킬술포닐) 아미노기, 술파모일아미노기, 시아노기, 니트로기, 기 -COOR4 (여기에서 R4는 수소원자 또는 저급 알킬기이다) 또는 기 -CON(R5)R6 (여기에서, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R5 및 R6 은 수소원자 또는 저급 알킬기이거나, R5 및 R6 은 인접한 질소원자와 함께 아지리디닐기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리딜기, 피페라지닐기, 4 - 저급 알킬 피페라지닐기 및 모르폴리노기로 구성된 구은로부터 선택되는 복소환기를 형성한다)이고, A는 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬렌기이고, X 는 기 -N(R7)R8 (여기에서, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R7 및 R8은 수소원자 또는 저급 알킬기이다) 또는 기-N+(R9)(R10)R11 (여기에서, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R9, R10 및 R11은 저급 알킬기이다.)이고, 단 A 가 직쇄 BWJ급 알킬렌기 일 때, R3는 수소원자 이외의 것이다. ]
본 발명은 또한 하기 구조식 (Ⅱ)의 화합물 또는 그의 반응성 유도체를 하기 구조식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜서 하기 구조식(Ⅳ)의 화합물을 수득하고 필요하다면, 구조식(Ⅳ)의 화합물의 임의의 보호기를 제거하는 것으로 구성되는 구조식(Ⅰ)의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 에스테르의 제조방법을 제공한다.
[화학식 3]
[ 상기식에서, R1 은 상기한 바와 같고, R12는 수소원자 또는 히드록실 보호기이고, R20 은 수소원자 또는 카르복식 보호기이다. ]
[화학식 4]
[ 상기식에서, R13은 수소원자 또는 이미노보호기이고, R30 은 수소원자, 할로겐 원자, 보호될 수 있는 히드록실기, 저급 알콕시기, 저급 알카노일옥시기, 아미노 또는 보호될 수 있는 N - 저급 알킬아미노기, N,N - 디 - 저급 알킬아미노기, 저급 알카노일아미노기, 아로일아미노기, (저급 알킬술포닐) 아미노기, 보호될 수 있는 술파모일아미노기, 시아노기, 니트로기, 기 -COOR40 (여기에서, R40은 수소원자, 저급 알킬기 또는 카르복실보호기이다.) 또는 기 -CON(R50)R60 (여기에서, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R50 및 R60은 수소원다, 저급 알킬기 E호는 아미노 - 또는 이미노 - 보호기이거나, R50 및 R60은 인접한 질소원자와 함께 아지리디닐기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리딜기, 보호될 수 있는 피페리닐기, 4 - 저급 알킬 피페라지닐기 및 모르폴리노기로 구성된 군으로부터 선택되는 복소환기를 형성한다) 이고, A는 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬렌기이고, X1은 기 -N(R70)R80 (여기에서, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R70 및 R80은 수소원자, 저급 알킬기 또는 아미노 - 또는 이미노 - 보호기이다) 또는 기 -N+(R9)(R10)R11 (여기에서, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R9, R10 및 R11은 저급 알킬기이다) 이고, 단 A가 직쇄 저급 알킬렌기 일 때, R30은 수소원자 이외의 것이다.]
[화학식 5]
[ 상기식에서, R1, R12, R13, R20, R30, A 및 X1은 상기한 바와 같다]
또한 본 발명은 항균 유효량의 구조식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르와 제약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 항균제를 제공한다.
이제, 본 발명을 바람직한 실시양태를 참고로 하여 보다 상세히 설명할 것이다. 먼저, 본 명세서에서 사용되는 부호 및 용어를 설명한다.
본 발명의 화합물을 구조적으로 7 - 옥소 - 1 - 아자비시클로 [3.2.0] 헵트 - 2 - 엔 - 2 - 카르복실산으로 언급되는 하기와 같은 기본 구조식을 갖는다.
[화학식 6]
편의적으로, 본 명세서에서, 이 기본구조는 통상적으로 널리 사용되는 하기 구조식의 카르바페넴에 숫자를 적어서 1 - 카르바펨 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산으로 언급할 것이다 :
[화학식 7]
본 발명은 카르바페넴 구조의 1 - 위치, 5 - 위치, 6 - 위치 및 8 - 위치의 비대칭 탄소원자를 기준으로 하는 광학 이성질체와 기하 이성질체를 포함한다. 이들 이 성질체 중에서 바람직한 것은 (5R, 6S, 8R)구조의 화합물, 즉 티에나마이신과 같이(5R, 6S)(5,6 - 트랜스)의 입체 구조를 가지며 8 - 위치의 탄소원자가 R - 형인 화합물, 또는 메틸기가 1 - 위치에 존재하는 경우의 (1R, 5S, 6S, 8R)구조의 화합물이 바람직하다.
[화학식 8]
2 - 위치와 측쇄인 2 - 치환 피롤리딘 - 4 - 일티오기에 대하여, 본 발명은 피롤리딘 구조의 2 - 위치 및 4 - 위치와 2 - 위치 측쇄내의 비대칭 탄소원자를 기본으로 하는 이성질체를 포함한다. 이들 이성질체 중에서, 바람직한 화합물은 하기 구조식(1-d)의 화합물 및 하기 구조식 (1-e)의 화합물이다 :
[화학식 9]
[ 상기식에서, R1, R2, R3, A 및 X는 상기한 바와 같다.]
[화학식 10]
[ 상기식에서, R1, R2, R3, A 및 X는 상기한 바와 같다.]
또한, 피롤리딘 구조의 2 - 위치에서 치환된 측쇄에 대하여, 비대칭 탄소를 기준으로 하는 이성질체가 존재하며, 본 발명은 또한 그러한 이성질체를 포함한다.
저급 알킬기는 C1∼6 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 , 예컨대 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 섹크 - 부틸기, 터트 - 부틸기, 펜틸기 또는 헥실기를 의미하고, 바라직하게는 메틸기, 에틸기 또는 터트 - 부틸기이다.
저급 알콕시기는 히드록실기상에 치환된 저급 알킬기를 갖는 C1∼6 알콕시기를, 예컨대 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소드로폭시기, 부록시기, 섹크 - 부톡시기 또는 터트 - 부톡시기를 의미하며, 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기 또는 터트 - 부톡시기이다.
저급 알카노일옥시기는 히드록실기상에 치환된 저급 알카노일기를 갖는 C1∼6 알카노일옥시기를, 예컨대 포르밀옥시기, 아세록시기, 프로피오닐옥시기, 부티릴옥시기, 이소부티릴옥시기, 발레릴옥시기 또는 피발로일옥시기를 의미하며, 바람직하게는 포르밀옥시기 또는 아세록시기이다.
N - 저급 알킬아미노기는 아미노기상에서 일 - 치환된 상기 알킬기를 갖는 C1∼6 N - 알킬아미노기를, 예컨대 N - 메틸아미노기, N - 에틸아니모기, N - 프로필아미노기, N - 이소프로필아미노기 또는 N - 부틸아미노기를 의미하며, 바람직하게는 N - 메틸아미노기 또는 N - 에틸아미노기이다.
N,N - 디 - 저급 알킬아미노기는 아미노기상에서 치횐된 상기 두 저급 알킬기를 갖는 C1∼6 N,N - 디알킬아미노기를, 예컨대 N,N - 디메틸아미노기, N,N - 디에틸아미노기, N,N - 디프로필아미노기, N,N - 디이소프로필아미노기, N,N - 디부틸아미노기, N - 에틸 - N - 메틸아미노기, N - 메틸 - N - 프로필아미노기 또는 N - 에틸 - N - 프로필아미노기를 의미하며, 바람직하게는 N,N - 디메틸아미노기 또는 N,N - 디에틸아미노기이다.
저급 알카노일아미노기는 아미노기상에 치환된 저급 알카노일기를 갖는 C1∼6 알카노일아미노기를 , 예컨대 프로밀아미노기, 아세틸아미노기, 프로피오닐아미노기, 부티릴아마노기, 이소부티릴아미노기, 발레릴아미노기, 이소발레릴아미노기 또는 피발로일아미노기를 의미하며, 바람직하게는 포르밀아미노기 또는 아세틸아미노기이다.
아로일아미노기는 C7∼11 아로일아미노기를, 예컨대 벤도일아미노기를 의미한다.
(저급 알킬술포닐) 아미노기는 아미노기상에 치환된 상기 저급 알킬 - 치환술포닐기를 갖는 C1∼6 (알킬술포닐) 아미노기를, 예컨대 (메틸술포닐) 아미노기, (에틸술포닐) 아미노기, (프로필술포닐) 아미노기, (이소프로필술포닐) 아미노기, (부칠포닐) 아미노기, (섹크 - 부틸술포닐) 아미노기, (터트 - 부틸술포닐) 아미노기 또는 (펜틸술포닐) 아미노기를 의미하며, 바람직하게는 (메틸술포닐) 아미노기이다.
직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬렌기는 C1∼6 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기를, 예컨대 메틸렌기, 에틸렌기, 프로필렌기, 부틸렌기, 메틸메틸렌기, 에틸메틸렌기, 디메틸메틸렌기, 1 - 메틸에틸렌기, 2 - 메틸에틸렌기, 1 - 에틸에틸렌기, 2 - 에틸에틸렌기, 1,1 - 디메틸에틸렌기, 1,2 - 디메틸에틸렌기, 2,2 - 디메티레틸렌기, 1 - 메틸프로필렌기, 2 - 메틸프로필렌기, 3 - 메틸프로필렌기, 1 - 에틸프로필렌기, 2 - 에틸프로필렌기, 3 - 에틸프로필렌기, 1,1 - 디메틸프로필렌기, 2,2 - 디메틸프로필렌기 또는 3,3 - 디메틸프로필렌기를 의미하며, 바람작하게는 메틸메틸렌기, 1,1 - 디메틸에틸렌기, 2,2 - 디메틸에틸렌기 또는 2 - 메틸프로필렌기이다.
할로겐 원자는, 예를 들면 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자일 수 있다.
카르복실 보호기는 예를 들면 저급 알킬기, 예컨대 메틸기, 예컨대 2,2,2 - 트리클로로에틸기 또는 2,2,2 - 트리플루오로에틸기 ; 저급 알카노일옥 시알킬기, 예컨대 아세톡시메틸기, 프로피오닐옥시메틸기, 피발로일옥시메틸기, 1 - 아세톡시에틸기 또는 1 - 프로피오닐옥시에틸기 ; 저급 알콕시카르보닐옥시 알킬기, 예컨대 1 - (메톡시카르보닐옥시) 에틸기, 1- (에톡시카르보닐옥시) 에틸기, 예컨대 1 - (이소프로폭시카르본틸옥시) 에틸기 ; 저급 알케닐기, 예컨대 2 - 프로페닐기, 2 - 클로로 - 2 - 프로페닐기, 3 - 메톡시카르보닐 - 2 - 프로페닐기, 2 - 메틸 - 2 - 프로페닐기, 2 - 부테닐기 또는 신나모일기 ; 아르알킬기, 예컨대 벤질기, p - 메톡시벤질기, 3,4 - 디메톡시벤질기, o - 니트로벤질기, p - 니트로벤질기, 벤즈히드릴기 또는 비스 (p - 메톡시페닐) 메틸기 ; (5- 치환 2 - 옥서 - 1,3 - 디옥솔 - 4 - 일)메틸기, 예컨대 (5 - 메틸 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔 - 4 - 일) 메틸기 ; 저급 알킬실릴기, 예컨대 트리메틸실릴기 또는 터트 - 부틸디메틸실릴기 ; 인다닐기, 프탈리딜기 또는 메톡시메틸기일수 있다. 특히 바람직하게는 2 - 프로페닐기, p - 니트로벤질기, p - 메톡시벤질기. 벤즈히드릴기 및 터트 - 부틸디메틸실릴기이다.
히드록시 보호기는 예를 들면 저급 알킬실릴기, 예컨대 트리메틸실릴기 또는 터트 - 부틸디메틸실릴기 ; 저급 알콕시메틸기, 예컨대 메톡시메틸기 또는 2 - 메톡시에록시메틸기 ; 테트라히드로피라닐기 ; 아르알킬기, 예컨대 벤질기, p - 메톡시벤질기, 12,4 - 디메록시벤질기, o - 니트로벤질기, p - 니트로벤질기 또는 트리틸기 ; 아실기, 예컨대 포르밀기 또는 아세틸기 ; 저급 알콕시카르보닐기, 예컨대 터트 - 부톡시카르보닐기, 2 - 요오드에톡시카르보닐기 또는 2,2,2 - 트리클로로에톡시카르보닐기 ; 알케닐옥시카르보닐기, 예컨대 2 - 프로페닐옥시카르보닐기, 2 - 클로로 - 2 - 프로페닐옥시카르보닐기, 3 - 메톡시카르보닐 - 2 프로페닐옥시카르보닐기, 2 - 메틸 - 2 - 프로페닐옥시카르보닐기, 2 - 부테닐옥시카르보닐기 또는 신나모일옥시카르보닐기 ; 또는 아르알킬옥시카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐기, p - 메톡시벤질옥시카르보닐기, o - 니트로벤질옥시카르보닐기 또는 p - 니트로벤질옥시카르보닐기이다. 특히 바람직하게는 2 - 프로페닐옥시카르보닐기, p - 니트로벤질옥시카르보닐기 및 터트 - 부틸디메틸실릴이다.
아미노 - 또는 이미노 - 보호기는, 예를 들면 벤질리덴기, p -클로로벤질리덴기, p - 니트로벤질리덴기, 살리시클리덴기, α - 나프리틸리덴기 또는 β - 나프틸리덴기 ; 아르알킬기, 예컨대 벤질기, p - 메톡시벤질기, 3,4 - 디메톡시벤질기, o - 니트로벤질기, p - 니트로벤질기, 벤즈히드릴기, 비스(p - 메톡시페닐) 메틸기 또는 트리틸기 ; 저급 알카노일기, 예컨대 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 옥살릴기, 숫시닐기 또느 피발로일기 ; 할로겐화 저급 알카노일기, 예컨대 클로로아세틸기, 디클로로아세틸기, 트리클로로아세틸기 또는 트리플루오로아세틸기 ; 아르알카노일기 예컨대 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기 또는 터트 - 부톡시카르보닐기 ; 할로겐화 저급 알콕시카르보닐기, 예컨대 2 - 요오도에톡시카르보닐기 또는 2,2,2 - 트리클로로에톡시카르보닐기 ; 알케닐옥시카르보닐기, 예컨대 2 - 프로페닐옥시카르보닐기, 2 - 클로로 - 2 - 프로페닐옥시카르보닐기, 3 - 메톡시카르보닐기 - 2 - 프로페닐옥시카르보닐기, 2 - 메틸 - 2 - 프로페닐옥시카르보닐기, 2 - 부테닐옥시카르보닐기 또는 신나밀옥시카르보닐기 ; 아르알킬옥시카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐기, o - 니트로벤질옥시카르보닐기, p - 니트로벤질옥시카르보닐기 또는 페네틸옥시카르보닐기 ; 또는 저급 알킬실릴기, 예컨대 트리메틸실릴기 또는 터트 - 부틸디메틸실릴기일 수 있다. 특히 바람직하게는 2 - 프로페닐옥시카르보닐기, 터트 - 부록시카르보닐기 및 p - 니트로벤질옥시카르보닐기이다.
R3는 수소원자, 할로겐 원자, 히드록실기, 저급 알콕시기, 저급 알카노일옥시기, 아미노기, N - 저급 알킬아미노기, N,N - 디저급 알킬아미노기, 저급 알카노일아미노기, 아로일아미노기, (저급 알킬술포닐) 아미노기, 술파모일아미노기, 시아노기, 니트로기, 기 -COOR4 (여기에서, R4 는 수소원자 또는 저급 알킬기이다) 또는 기 -CON(R5)R6 (여기에서, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R5 및 R6 은 수소원자 또는 저급 알킬기이거나, R5 및 R6 은 인접한 질소 원자와 함께 아지리디닐기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리딜기, 피페라지닐기, 4 - 저급 알킬피페라지닐기 및 모르폴리노기로 구성된 군으로부터 선택되는 복소환기를 형성한다)이다. 그러나 A가 직쇄 저급 알킬렌기일 때, R3는 수소원자 이의의 것이다. R3는 임의 위차에서 A로 표시 되는 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬렌기에 의해 치환될 수 있다. R3는 바람직하게는 수소원자, 할로겐 원자, 히드록실기, 저급 알콕시기, 저급 알카노일옥시기, 아미노기, 저급 알카노일아미노기, (저급 알킬술포닐) 아미노기, 시아노기 또는 카르바모일기, 특히 바람직하게는 히드록실기이다.
X는 기 -N(R7)R8 (여기에서, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R7 및 R8 은 수소원자 또는 저급 알킬기이다) 또는 기 -N+(R9)(R10)R11 (여기에서, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R9, R10 및 R11은 저급 알킬기이다)이다. X는, 예를 들면, 아미노기, N - 메틸아미노기, N - 에틸아미노기, N - 프로필아미노기, N - 이소프로필아미노기, N - 부틸아미노기, N,N - 디메틸아미노기, N,N - 디에틸아미노기, N,N - 디프로필아미노기, N,N - 디이소프로필아미노기, N,N - 디부틸아미노기, N - 에틸 - N - 메틸아미노기, N - 메틸 - N - 프로필아미노기, N- 에틸- N - 프로필아미노기, N,N,N - 트리메틸암모니오기, N,N,N - 트리에틸암모니오기, N,N - 디메틸- N - 에틸암모니오기 또는 N,N - 디에틸 - N - 에틸아미노기 - N,N - 디메틸아미노기, N,N - 디에틸아미노기 또는 N,N,N - 트리메틸암모니오기이다.
R2는 수소원자 또는 음전하이다. 피롤리디닐기의 2- 위치의 측쇄가 DKAAGSKDGRKFNF 형성할 때, R2는 음전하이고 암모늄 이온과 함께 쌍을 형성하여, 구조식 (Ⅰ)의 화합물은 분자간염을 형성한다.
구조식(Ⅰ)의 화합물의 염이 통상적인 제약학적으로 허용 가능한 염일 때, 예를 들면 카르바페넴 구조의 3 - 위치의 카르복실기에서의 염, 또는 피롤리딘 염기 또는 피롤리딘 고리에서 치화된 측쇄상의 염기에서의 염일 수 있다.
상기 카르복실기에서의 염기성 부가염은 예를 들면, 나트륨염 또는 칼륨염과 같은 알칼리 금속염 ; 칼슘염 또는 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염 ; 암모늄염 ; 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 다시클로헥실아민염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탕올아민염 또는 프로카인염과 같은 지방족 아민염 ; N.N' - 디벤질에틸렌디아민 염과 같은 아르알킬아민염 ; 피리딘염, 피콜린염, 퀴놀린염 또는 이소퀴놀린 염과 같은 방향족 복소환염 ; 테트라메틸암모늄염, 테트라에틸암모늄염, 벤질트리메틸암모늄염, 벤질트리에틸암모늄염, 벤질트리부틸암모늄염, 메틸트리옥틸암모늄염 또는 테트라부틸암모늄염과 같은 4 차 암모늄념 ; 및 아르기닌염 또는 리신 염과 같은 염기성 아미노산염을 포함한다.
피롤리딘 염기 또는 피롤리딘 고리상에서 치환된 측쇄의 염기에서의 산부가염은 예를 들면, 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 탄산염, 탄산 수소염 또는 과염소산염과 같은 무기염 ; 아세트산염, 프로피온산염, 락트산염, 말레산염, 프마르산염, 타르타르산염, 말산염, 숙신산염, 아스코르브산염과 같은 유기염 ; 메탄술포네이트, 이세티오네이트, 벤젠술포네이드 또는 p - 톨루엔술포네이트와 같은 슬폰산염 ; 및 아스파르테이트 또는 글루타메이트와 같은 산성 아미노산염을 포함한다.
구조식(Ⅰ)의 화합물의 무독성 에스테르는 카르바페넴 구조의 3 - 위치 카르복실기에서의 통상적인 제약학적으로 허용가능한 에스테르를 의미한다.
예를 들면, 이는 아세톡시메틸기 또는 피발로일옥시메틸기와 같은 알카노일옥시메틸기와의 에스테르, 1 - (에톡시카르보닐옥시) 에틸기와 같은 알콕시카르보닐옥시알킬기와의 에스테르, 프탈리딜기와의 에스테르 및 (5 - 메틸 - 2 옥소 - 1,3 - 디옥솔 - 4 - 일) 메틸기와 같은 (5 - 치환 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔 - 4 - 일) 메틸기와의 에스테르를 포함한다.
구조식(Ⅰ)의 화합물 중에서, 바람직한 것은 하기 구조식 (Ⅰ-ａ)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르이다.
[화학식 11]
[ 상기식에서, R1 은 수소원자 또는 메틸기이고, R2는 수소원자 또는 음전하 이고, R3ａ는 수소원자, 할로겐 원자, 히드록실기, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시기, 아미노기, N - 저급 알킬아미노기, 저급 알카노일아미노기, (저급 알킬술포닐) 아미노기, 시아노기 또는 카르바모일기이고, A는 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬렌기, X는 -N(R7)R8의 기 (여기에서, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R7 및 R8 은 수소원자 또는 저급 알킬기이다) 또는 기-N+(R9)(R10)R11 (여기에서, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R9, R10 및 R11은 저급 알킬기이다) 이고, 단 A 가 직쇄 저급 알킬렌기일 때, R3ａ는 수소원자 이외의 것이다.]
가장 바람직힌 화합물은 하기 구조식 (Ⅰ-b)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르와 하기 구조식(Ⅰ-c)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르이다 ;
[화학식 12]
[ 상기식에서, R1은 수소원자 또는 메틸기이고, R2는 수소원자 또는 음전하이고, R3b는 수소원자, 히드록실기, 아미노기, 저급 알카노일아미노기, (저급 알킬술포닐) 아미노기, 시아노기 또는 카르바모일기이고, A는 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬렌기이고, X는 기 -N(R7)R8 (여기에서, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R7 및 R8 은 수소원자 또는 저급 알킬기이다) 또는 기-N+(R9)(R10)(R11) (여기에서, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R9, R10 및R11은 저급 알킬기이다) 단, A가 직쇄 저급 알킬렌기일때, R3c는 수소원자 이외의 것이다]
[화학식 13]
[ 상기식에서, R1은 수소원자 R2는 수소원자 또는 음전하이고, R3C는 할로겐 원자, 저급 알콕시기, N - 저급 알킬아미노기 또는 저급 알카노일옥시기이고, A 는 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬렌기이고, X는 기 -N(R7)R8 (여기에서, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R7 및 R8은 수소원자, 또는 저급 알킬기이다) 또는 기 N+(R9)(R10)R11 (여기에서, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R9, R10 및 R11은 저급 알킬기이다.), 단 A가 직쇄 저급 알킬렌기이면, R3C는 수소원자 이외의 것이다.]
본 발명의 화합물은 카르바페넴 구조의 2 -위치에서 치환된 피롤리디닐기의 2 - 위치의 측쇄롯허의 저급 알킬렌기 말단이 1 차, 2 차 또는 3차 아미노기 또는 암모니오기이며, 저급 알킬렌기는 분지쇄 구조를 갖는 것을 특징으로 한다.
여기에서, 분자쇄 구조는 구조식(Ⅰ)의 화합물의 저급 알킬렌기가 치환기를 갖거나 분지쇄인 것을 의미한다. 특히, 이는 저급 알킬렌기가 치환기를 갖는 선형 저급 알킬렌기인 경우와, 저급 알킬렌기가 분지쇄 저급 알킬렌기인 경우를 포함한다. 분지쇄 저급 알킬렌게는 치환기를 갖거나 갖지 않을 수 있다.
저급 알킬렌기가 직쇄 저급 알킬렌기일 때, 치환기 (R3)는 바람직하게는 할로겐 원자, 히드록실기, 저급 알콕시기, 저급 알카노일옥시기, 아미노기, 저급 알카노일아미노기, (저급 알킬술포닐) 아미노기, 시아노기 또는 키르바모일기이다.
저급 알킬렌기가 분지쇄 저급 알킬렌기일 때, 치환기(R3?)는 바람직하게는 할로겐 원자. 히드록실기 또는 카르바모일기이다.
구조식(Ⅰ)의 화합물의 특정에는, 예를 들면 하기 화합물이다.
표에서의 하기 약어는 하기 의미를 갖는다.
Ac : 아세틸기 Et : 에틸기
Me : 메틸기
상기 화합물중에서, 바람직한 화합물은 화합물 번호 2, 4, 5, 6, 9, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 22, 23, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 35, 36, 37, 38, 41, 43, 44, 48, 49, 53, 56, 57, 58, 59, 61, 62, 63, 64, 67, 70, 71, 72, 73, 74, 75. 76, 78, 79, 80, 84, 88, 89, 90, 91, 92, 94, 95, 99, 101, 102, 104, 105, 107, 108, 109, 110, 111, 112. 113, 114, 115, 116 및 117의 화합물이다. 그들중에서 특히 바람직힌 것은 하기와 같다 ;
5 (5R, 6S) - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 2 - [(2S, 4S) - 2 [(1- 히드록시 - 2 - N- 메틸아미노)에틸] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 카르복실산,
6 (5R, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 [(1 - 클로로 - 2 - N - 에틸아미노) 에틸] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - ((1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산,
9 (5R, 6S) - 2 - [(2A, 4S) - 2 - (1- 아미노메틸 - 2 - 카프바모일에틸) 피롤리딘 - 4 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸 - 1 - 카르바펜 - 2 엠 - 3 - 카프복실산,
12 (5R, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [(1 - 아미노 - 1,1 - 디메틸) 메틸] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산,
14 (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 1 - 아미노 - 1 - 시아노메틸) - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산,
16 (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [2 - 아미노 - 1 - 히드로시) 에틸) 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산
17 (1R, 5S, 6S) - 6 - [(1R) - 1 히드록시에틸] - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [(1 - 히드록시 - 2 - 메틸아미노) 에틸] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 -
3 - 카르복실산,
18 (1R, 5S, 6S)- 2- [(2S, 4S) - 2 - [(2 - N - 이틸아미노 - 1 - 히드록시) - 에틸] 피롤리딘 - 4 - 일티오] -6 - [(1R) - 1 - 히드로시에틸] - 1 - 카르바펜 - 엠 - 3 - 카르복실산,
19 (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S} - 2 - [(2 - N,N - 디메틸아미노 - 1 - 히드록시) 에틸] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산,
20 (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S} - 2 - [(2 - N,N - 디메틸아미노 - 1 - 히드록시) 에틸] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산,
22 (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S} - 2 - [(1 - 클로로 - 2 - N - 메틸아미노)에틸] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산,
25 (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S} - 2 - [(1 - 아세트아미도 - 2 - 아미노에틸) - 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산,
26 (1R, 5S, 6S) - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [(2 - N - 메틸아미노 - 1 - 메탄술포닐아미노) 에틸] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산,
27 (1R, 5S, 6S) - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [(2 - N - 메틸아미노 - 1 - 메탄술포닐아미노) 에틸] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산,
28 (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2R, 4S) - 2 - (2 - 아미노 - 2 - 카르바모일에틸) 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산,
30 (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 - (1 - 아미노메틸 - 2 - 카르바모일에틸) 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산,
31 (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [(1 - 카르바모일메틸 - 2 - N - 메틸아미노에틸] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산,
32 (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [(1 - (4 - 에틸피페라진 - 1 - 일) 카르보닐메틸 - 2 - N - 메틸아미노]에틸] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산,
35 (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [(2 - N,N - 디메틸아미노 - 1 - 모르폴리노카르보닐메틸) 에틸] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산,
36 (1R, 5S, 6S) - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 2 [2S, 4S) - 2 - [(1 - N - 메틸아미노 - 1 - (피페라진 - 1 - 일) 카르보닐메틸] 메틸] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산,
37 (1R, 5S, 6S) - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 2 [(2S, 4S ) - 2 - [(2 - N - 메틸아미노 - 1 - 슬파모일아미노) 에틸] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산,
38 (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [1, 2 - 비스 (N - 메틸아미노) 에틸] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸 - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산,
48 (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2R, 4S) - 2 - [(2 - 아미노 - 2 - 메틸) 피로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산,
56 (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [(3 - 아미노 - 1 - 히드록시) 프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산,
57 (1R, 5S, 6S) - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [(1 - 히드록시 - 3 - N- 메틸아미노)프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산,
58 (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [(3 - N,N - 디메틸아미노 - 1 - 히드록시) 프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산,
59 (1R, 5S, 6S) - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [1 - 히드록시 - 3 - N,N,N -트리메틸암모니아)프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트,
62 (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [(3 - 아미노 - 2 - 히드록시) 프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산,
63 (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [(2 - 히드록시 - 3 -N - 메틸아미노) 프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산,
64 (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [(3 - N,N - 디메틸아미노 - 2 - 히드록시) 프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산,
70 (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [(2 - 아미노 - 3 - 히드록시) 프로필] - 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산,
71 (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [(3 - 히드록시 - 2 - N - 메틸아미노) 프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산,
72 (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [(2 - N,N - 디메틸아미노 - 3 - 히드록시) 프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산,
73 (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [(3 - 히드록시 - 2 - N,N,N - 트리메틸암모늄) 프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트,
74 (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [(1,3 - 비스 (N - 메틸아미노) 프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산,
78 (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [(3 - 아미노 - 1 - (4 - 에틸피페라진 - 1 - 일) 카르보닐] 프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산,
79 (1R, 5S, 6S) - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] -1 - 메틸 - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [(3 - N - 메틸아미노 - 1 - 모르폴리노카르보닐) 프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산,
80 (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [(1,3 - 디아미노프로필) 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산,
84 (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2R, 4S) - 2 - [(3 - 아미노 - 3 - 메틸) 부틸] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산,
88 (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2R, 4S) - 2 - [(3 - 아미노 - 2,2 - 디메틸) 프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산,
89 (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2R, 4S) - 2 - [(2,2 - 디메틸 - 3 - N - 메틸아미노)프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산,
92 (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2R, 4S) - 2 - [(3 - 아미노 - 2 - 메틸프로필) 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산,
94 (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2R, 4S) - 2 - (3 - N - 메틸아미노부틸) 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산,
104 (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 - (2 - 플루오로 - 3 - N - 메틸아미노프로필) 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산,
107 (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [(1 - 아미노메틸 - 3 -히드록시) 프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산,
108 (1R, 5S, 6S) - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [(1 - (2 - 히드록시에틸) - 2 - 메틸아미노] 에틸] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산,
111 (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [(1 - (2 - 클로로에틸) - 2 - 메틸아미노] 에틸] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산,
114 (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [(1 - 아미노에틸 - 3 - 히드록시) 프로필] 피롤리딘 - 4- 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산,
115 (1R, 5S, 6S) - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [(1 - (2 - 히드록시에틸) - 3 - N - 메틸아미노] 프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산,
116 (1R, 5S, 6S) - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [(3 - N,N - 디메틸아미노 - 1 - (2 - 히드록시에틸)] 프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산 및
117 (1R, 5S, 6S) - 6 - [(1R) - 1- 히드록시에틸] - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [(1 - (2 - 히드록시에틸) - 3 - N,N,N - 트리메틸암모늄] 프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트,
특히 바람직한 화합물은 화합물 번호 57 의 화합물, 즉 (1R, 5W, 6S0 - 6 - [(1Q) - 1 - 히드록시에틸] - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [(1 - 히드록시 - 3 - 메틸아미노) 프로필] 피롤리딘 - 4- 일티오] 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산이다.
이제, 본 발명 화합물의 제조방법을 기술할 것이다.
활성화제는 하기 구조식(Ⅱ)의 화합물에 불활성 유기 용매중에서 염기 존재하에 반응되어 하기 구조식(Ⅱ')의 반응성 유도체가 형성된다 ;
[화학식 14]
[ 상기식에서, R1 은 수소원자 또는 메틸기이고, R12 는 수소원자 또는 히드록실 보호기이고, R20은 수소원자 또는 카르복실 보호기이다. ][화학식 15]
[ 상기식에서, R1, R12 및 R20은 상기한 바와 같고, Y는 이탈기이다. ]
반응에 사용되는 불활성 유기 요매는 예를 들면, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 디클로로에탄, 트리클로롤에틸렌, 아세론, 에틸아세테이드, 아세토니트릴, N,N - 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 또는 상기 용매의 혼합물일 수 있다. 특히 바람직한 것은 아세토니트릴 및 벤젠이다.
반응에 사용되는 염기는 예를 들면, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N,N - 디이소프로필에틸아민, N - 메틸모르폴린, N - 메틸피롤리딘, N - 메틸피페리딘, N,N - 디메틸아닐린, 1,8 - 디아지비시클로 [5,4,0] 운덱 - 7- 엔 (DBU) 또는 1,5 - 디아자비시클로 [4,3,0] 논 - 5 - 엔 (DBN)과 같은 3차 지방족 아민 ; 또는 피리딘, 4 - N,N - 디메틸아미노피리딘, 피콜린, 루티딘, 퀴놀린 또는 이소퀴놀린과 같은 방향족 아민일 수 있다. 특히 바람직한 것은 N,N - 디이소프로필 에틸아민 및 트리에틸아민이다.
반응에 사용되는 활성화제는 예를 들면 트리플로오르아세트산 무수물, 메탄술폰산 무수물, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 또는 p - 롤루엔술폰산 무수물과 같은 산 무수물 ; 또는 메탄술포닐 클로라이드, p - 롤루엔술포닐 클로라이드 또는 디페닐 클로로포스페이트와 같은 산 염화물일 수 있다. 특히 바람직한 것은 디페닐 클로로포스페이트이다.
구조식(Ⅱ')에서, Y는 트리플루오로아세록시기, 메탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기, p - 롤루엔술포닐옥시기 또는 디페녹시포스포릴옥시기이다. 특히 바람직하게는 디페녹시포스포릴옥시기이다.
반응을 위해서는, 구조식(Ⅱ)의 화합물의 몰당 1 내지 3 몰, 바람직하게는 1 내지 1.5 몰의 염기 및 1 내지 1.2 몰의 활성화제가 사용된다.
반응은 통상적으로 - 40 내지 50℃, 바람직하게는 - 20 냐자 20℃의 온도범위내에서 실행괴고 통상적으로 0.5 내지 3 시간내에 정량적으로 완결된다.
반응의 완결후에, 반응 생성물은 통상적인 방법에 따라서 처리되어 구조식(Ⅱ)의 화합물의 반응성 유도체 (Ⅱ')가 정량적으로 수득된다.
구조식(Ⅱ')의 반응성 유도체의 하기 구조식(Ⅲ)의 화합물과의 반응은 상기 불활성 유기 용매 및 염기를 사용하여 실행되어 하기 구조식(Ⅳ)의 화합물이 수득된다.
[화학식 16]
[상기식에서, R13은 수소원자 또는 이미노 보호기이고, R30은 수소원자, 할로겐 원자, 보호될 수 있는 히드록실기, 저급 알콕시기, 저급 알카노일옥시기, 보호될 수 있는 아미노 또는 N - 저급 알킬아미노기, N,N - 디 - 저급 알킬아미노기, 저급 알카노일아미노기, 아로일아미노기, (저급 알킬술포닐) 아미노기, 보호될 수 있는 슬파모일 아미노기, 시아노기, 니트로기, 기 - COOR40 (여기에서, R40 은 수소원자, 저급 알킬기 또는 카르복실 - 보호기이다) 또는 기 -CON(R50) (여기서, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R50 및 R60은 수소원자, 저급 알킬기 또는 아미노 - 또는 이미노 - 보호기이거나, R50 및 R60 은 인접한 질소원자와 함께 아지리디닐기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리딜기, 보호될 수 있는 피페라지닐기, 4 - 저급 알킬 피페라지닐기 및 모르폴리노리로 구성된 군으로부터 선택되는 복소환기를형성하고, A는 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬렌기이고, X1 은 구조식 -N(R70)의 기 (여기에서, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R70 및 R80은 수소원자, 저급 알킬기 또는 아미노 - 또는 이미노 - 보호기이다) 또는 기 -N+(R9)(R10)R11 (여기에서, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R9, R10, R11은 저급 알킬기이다) 이고, 단 A 가 직쇄 저급 알킬렌기일 때, R30은 수소원자 이외의 것이다.]
[화학식 17]
[상기식에서, R1, R12, R13, R20, R30, A 및 X1은 상기한 바와 같다.]
반응은 구조식(Ⅱ')의 반응성 유도체의 몰당 1 내지 2 몰, 바람직하게는 1 내지 1.5 몰의 염기 및 1 내지 1.2 몰의 구조식 (Ⅲ)의 화합물을 사용하여 실행된다. 반응은 통상적으로 - 40 내지 50℃, 바람직하게는 - 20 내지 20℃DML 온도번위 내에서 실행되고, 반응은 통상적으로 0.5 내지 3시간 내에 완결된다.
또한 구조식(Ⅳ)의 화합물은 구조식(Ⅱ)의 화합물로부터 1 단계로 제조될 수 있다. 즉, 구조식(Ⅱ)의 화합물로부터 제조된 구조식(Ⅱ')의 반응성 유도체를 분리함이 없이, 구조식(Ⅲ)의 화합물이 동일한 반응계내에서 구조식(Ⅱ')의 화합물에 반응되어 구조식(Ⅳ)의 화합물을 효율적으로 제조한다. 제조를 한단계로 실행하기 위하여, 구조식(Ⅱ)의 화합물 몰당 2 내지 4 몰, 바람직하게는 2.3 내지 3.5 몰의 염기를 사용한다.
반응을 완결한 후에, 통상적인 처리를 실행하여, 정제단계 없이 보호기를 제거하기 위한 반응을 시킬 수 있는 구조식(Ⅳ)의 조생성물을 수득한다.
그러나, 결정화 또는 실리카겔에 의한 컬럼 크로마토그래피에 의해 조생성물(Ⅳ)을 정제하는 것이 바람직하다.
이렇게 수득된 구조식(Ⅳ)의 화합물로부터, 구조식(Ⅰ)의 화합물으르 필요하다면 히드록실기, 아미노 또는 이미노기 및 카르복실기에 대한 보호기를 제거하기 위한 반응을 실행함으로써, 수득할 수 있다.
보호기를 제거하기 위한 방법은 보호기의 형태에 따라서 변화될 수 있다. 그러나, 제거는 통상적인 방법에 따라서, 예를 들면 가용매 분해, 화학적 환원 또는 수소화에 의해 실행될 수 있다.
예를 들면, 상기 구조식(Ⅳ)에서, 히드록실기 및 / 또는 아미노 또는 이미노기에 대한 보호기가 벤질옥시카르보닐기 또는 p - 니트로벤질옥시카르보닐기와 같은 아르알킬옥시카르보닐기이고 카르복실기에 대한 보호기가 벤질기, p - 니트로벤질기 또는 벤즈히드릴기와 같은 아르알킬기일 때, 그러한 보호기는 산화 플라티늄, 플라티늄 와이어 또는 플랄티늄 블랙과 같은 플라티늄 촉매 또는 팔라듐 촉매의 의한 촉매적 수소화에 의해 제거될 수 있다.
촉매적 수소화에 사용되는 용매로서는, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세트산 또는 상기 유기 용매와 물 또는 완층 용액, 예를 들면 인산염과의 혼합물의 사용할 수 있다.
반응은 1 내지 4 atm 의 수소기류하에서 0 내지 50℃ 범위의 온도에서 0.5 내지 4 시간 내에 완결될 수 있다.
상기 구조식(Ⅳ)에서, 히드록실기 및 / 또는 아미노 또는 이미노기에 대한 보호기가 알릴옥시카르보닐기이고, 카르복실기의 보호기가 알릴기일 때, 상기 보호기는 유기 - 가용성 팔라듐 착물 촉매를 알릴기 - 포착제를 함유하는 불활성 유기 용매 내에서 반응시킴으로써 제거될 수 있다 (W. McCombie 등의 방법, J. Org. Chem., vol. 47, p. 587∼590 (1982) 및 F. Guibe 의 방법, 동일 문헌, vol. 52, p 4,984∼4,993 (1987)).
반응에 사용하기 위한 용매는, 예를 들면, 물, 아세톤, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 그의 용매 혼합물을 포함한다.
이 반응에 사용하기 위한 팔라듐 화합물 착물은, 예를 들면, 팔라듐 - 탄소, 수소화 팔라듐 - 탄소, 팔라듐(Ⅱ) 클로라이드, 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0), 테트라키스 [트리 (2- 푸릴) 포스핀] 팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(Ⅱ) 클로라이드 및 비스 (트리페닐포스핀) 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트를 포함한다.
알릴기 - 포착제는 예를 들면 디메돈, 포름산, 아세트산, 포름삼 암모늄, 포름산 나트륨, 나트륨 2 - 에틸헥사노에이트, 칼륨 2 - 에틸헥사노에이트, 피롤리딘, 피페리딘 및 트리부틸틴 히드라이드일 수 있다.
반응은 통상적으로 - 10 내지 50℃, 바람직하게는 0 내지 30℃의 온도 범위에서 구조식(Ⅳ)의 화합물 1 몰에 대하여 0.01 내지 0.5 몰의 촉매 및 1 내지 6 몰의 알릴기 - 포착제를 사용하여 실행되고 반응은 통상적으로 0.5 내지 3시간 내에 완결된다.
또한, 상기 구조식(Ⅳ)에서, 히드록실기 및 / 또는 아미노 또는 이미노기가 0 - 니트로벤질옥시카르보닐기이고, 키르복실기에 대한 보호기가 o - 니트로벤질기일 때, 상기 보호기는 광반응(Amit 등의 반응, J. Org. Chem., vol. 39, p. 192∼196 (1974)에 의해 제거될 수 있다.
보호기 제거 반응의 완결후에 구조식(Ⅰ)의 화합물은 실리카겔 또는 흡착수지를 사용하는 컬럼 크로마토그래피, 동결 건조 또는 결정화와 같은 통상적인 방법에 의해 분리될 수 있다.
또하느 구조식(Ⅳ)의 화합물의 3 - 위치 카르복실기의 보호기가 아세톡시메틸기 또는 피발로일옥시메틸기와 같은 저급 알카노일옥시알킬기, 메록시메틸기, 인다노일기 또는 프탈리딜기일 때, 그러한 에스테르는 생체내에서 생리학적으로 가수분해될 것이다. 그러므로, 그러한 화합물은 보호기를 미리 제거함이 없이 인간 또는 동물에 직접 투요될 수 있다.
구조식(Ⅰ)의 화합물은 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르로 통상적인 방법에 의해 전환될 수 있다.
구조식(Ⅱ)의 화합물의 반응성 유도체(Ⅱ')의 구조식(Ⅲ)의 화합물과의 반응에 있어서, 구조식(Ⅲ)의 화합물은 피롤리딘 고리상의 이미노기와 같은 작용기, 피롤리딘 구조의 2 - 위치의 측쇄에서의 치환기로서의 아미노기, 히드록실기 또는 술파모일기를 보호함이 없이 사용될 수 있다. 반응성 유도체(Ⅱ') 및 구조식(Ⅲ)의 화합물의 반응은 상기한 바와 동일한 조건하에서 실행될 수 있다.
예를 들면, 하기 구조식 :
[화학식 18]
의 화합물은 하기 구조식 :
[화학식 19]
의 화합물을 수득하기 위한 중요한 출발 물질이다.
이 티올 화합물 및 반응성 유도체(Ⅱ')를 커플링 반응시킨 다음, MOPS 완층제와 같은 완층용액을 반응 용액에 첨가한다. 혼합물을 온화한 조건하에서 촉매수소화 시켜서 목적 화합물을 수득한다.
구조식(Ⅲ)의 화합물의 보호기는 임의로 선택될 수 있다. 보호기를 제거하여 목적하는 화합물을 수득하기 위한 반응의 수율을 증가시키기 위하여, 최소한의 보호기를 사용하는 것이 바람직하다.
구조식(Ⅱ)의 출발 물질은, 예를 들면 Salzmann 등의 방법에 의해 R1이 수소원자인 것을 ( J. An. Chem. Soc., vol. 102, p. 6161 ∼ 6163 (1981)) 또는 Shih 등의 방법에 의해 R1 이 메틸기인 것을 (Heterocycles, vol. 21, p. 29 ∼ 40 (1984)) 제조할 수 있다.
구조식(Ⅲ)의 출발 목적은 하기 방법에 의해 합성될 수 있다.
화합물 1 의 히드록실기는 통상적인 방법에 의해 활성화 되고, 칼륨 티오아세테이트와 같은 티오아세테이트가 여기에 반응되어 이는 아세틸티오 유도체 3 으로 전환된 후에 알칼리 또는 산 가수분해에 의해 하기 구조식(Ⅲ)의 티올 유도체가 수득된다.
[화학식 20]
상기 구조식에서, R14는 수소원자, 또는 히드록실 - 보호기이고, Z 는 염소원자, 브롬원자. 요오드 원자, 프리플루오로아세톡시기, 메탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 및 p - 톨루엔술포닐옥시기로 구성된 군으로부터 선택된 이탈기이고, Ac 는 아세틸기이고, R13, R30, A 및 X1은 상기한 바와 같다.
구조식 1을 갖는 화합물의 군은 참고예에 기재된 방법에 따라서 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 여러 그램 양성 세균 및 그램 음성 세균에 대하여 강한 항균 활성을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 유용성을 보여주기 위하여, 세균에대한 시험관내 항균 활성을 하기 아가 플레이트 희석 방법에 의해 측정한다 (Japan Chemotherapy Society, Chemotherapy, vol. 29, p. 76 ∼ 79 (1981) 의 표준 방법에 의해 특적). Muller Hinton 아가에 접종한다(접종 규모 : 106 CFU/ml). 상기 배양 배지는 여러 농도의 항균제를 함유한다. 37℃에서 16 시간 배양한 후에, 최소 저해 농도(MIC : μg / ml)를 측정한다.
또한, DHP - H 감수성을 Kropp 등, Antimirob. Agents Chemother., vol. 22, p. 62 ∼ 70 (1982)의 방법에 의해 정량적으로 분석하는데, 이미페넴(=1.0)에 대한 비율을 나타내는 수치가 작을수록, 안정성이 높다.
본 발명의 화합물의 최소 저해 농도와 DHP-1 감수성을 미이페넴 및 차고에 13의 화합물과 비교한다. 결과를 표1에 나타낸다.
[표 1]
최소 저해 농도(MIC : μg / ml) 및 DHP-Ⅰ 감수성
본 발명의 화합물은 여러 그램 양성 세균 및 그램 음성 세균에 대하여 우수한 항균 활성을 가지며 그러한 세균에 의해 야기되는 인간의 감염성 질병의 치료 및 예방에 항균제로서 유용하다. 본 발명의 항균제에 대해 민감한 전형적인 병원균은, 예를 들면 스태필로코쿠스 (Staphylococcus) 속, 엔테로코쿠스 (Enterobacter)속, 클렙시엘라 (Klebsiella) 속, 세라티아(Serratia) 속, 프로테우스 (Proteus) 속, 및 슈도모나스 (Pseudomonas) 속의 종을 포함한다.
본 발명의 화합물은 특히 메티실린 내성 스태필로코쿠스 아우레우스 및 티에나마이신 내성 슈도모나스 아에루기노사에 대해 우수한 항균 활성을 나타낸다.
안정성이 개개의 화합물에 따라서 다르나 본 발명의 화합물은 DHP-Ⅰ에 대하여 매우 안정하며 생화학적 안정성 및 물내 용해도도 또한 우수하다.
[생쥐내 약물동태학]
[재료 및 방법]
생쥐내 약물동태학 : 세 마리의 20g ddy 수컷 생쥐의 군에 실시예 19의 화합물 및 이미페넴을 20mg/kg 의 투여량으로 1회 sc 경로로 투여한다.
세 마리 생쥐의 1 군을 배설물 오염이 없는 소변을 수집하도록 고안된 대사 우리에 넣는다. 투여후 특정 시간에, 혈액 및 소변 샘플을 바이오에세이를 위해 군으로부터 취한다. 혈장을 원심분리후에 혼주 혈액으로부터 수집한다.
미생물학적 분석 : 표분내 생활성을 시험 유기체로서 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis) ATTCC 12432 를 사용하여 표준 디스크 확산법에 의해 측정한다.
표 2 : 실시예 19의 화합물 및 이미페넴의 20mg/kg의 s.c 주사후의 생쥐내에서의 약물동태학적 파라미터.
[표 2]
생쥐에 피하투여된 후에 측정된 실시예 19의 화합물 및 이미페넴의 약물동태학적 파라미터와 소변 회수율을 표 2 에 나타낸다. 실시예 19의 화합물은 이미페넴 보다 이로운 약물동태학적 프로파일을 명확하게 나타낸다 (도면). 실시예 19의 화합물의 혈장 반감 시간(0.13hr) 및 곡선 아래의 면적 (몇 ; 13.8 μg.br/ml)는 이미페넴의 것들보다 매우 크다. 실시예 19의 화합물의 소변 회수율 62.5 % 는 이미페넴의 것보다 약 3 - 배이다.
본 발명의 화합물은 이들을 당분야 숙련인에게 공지된 고체 또는 액체 담체와 혼합함으로써 비경구 투여, 경구 투여 또는 외부 투여에 적절한 약품제제의 형태로 사용될 수 있다. 주요 투여 경로는 주사 또는 국소 투여에 의한 비경구 (정맥내 또는 근육내 주사) 투여이다. 약품 제제는 주사액, 시럽 또는 유탁액과 같은 액체제제, 정제, 캡술 또는 과립과 같은 고체 제제 및 연고 또는 좌약과 같은 외부 적용 제제를 포함한다. 이들 제제는 필요에 따라 통상적으로 사용되는 염기, 보조제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 흡수 촉진제, 계면 활성제 등을 함유할 수 있다.
첨가제는 예를 들면, 주사용 증류수, 링게르 용액, 글루코오즈, 수크로오즈 시럽, 젤라틴, 식용유, 카카오 버터, 에틸렌 글리콜, 슈크로오즈, 콘 스차티, 스테아린산 마그네슘 및 탈크를 포함한다. 투여량은 환자의 증상, 체증, 연령, 성별, 제재의 형태, 투여 횟수 등에 따라서 변화된다. 그러나, 통상적으로, 성인에 대한 활성 성분의 바람직한 일일 투여량은 5 내지 50mg/kg 이며, 이는 바람직한 일일 투여량은 약 5 내지 25 mg/kg 이며, 이는 바람직하게는 하루에 수회로 또는 1회로 투여된다.
본 발명의 화합물은 실사스태틴 [나트륨(Z) - 7 - (L - 아미노 - 2 - 카르복시에틸티오 ) - 2 - (2.2 - 디메틸시크로판키르복스아미드) -2 - 헵타노에이트] (일본국 공개 특허 공보 제 81518/1981 호: 유럽 특허 제 28,778 호 : J. Med. Chem., vol. 30, p. 1074(1987)) 과 함께 투여될 수 있다.
[실시예 및 참고예]
본 발명은 실시예 및 참고예에 의해 보다 상세히 설명될 것이나, 본 발명이 이로 제한되는 것은 아니다.
특별한 언급이 없는한, 여기에서 사용되는 칼럼 크로마토그래피용 실리카겔은 WakogelTM c - 300 (Wakojunyaku) 이고, 컬럼 크로마토그래피용 역상 실리카겔은 LC-SORBTM SP-B-ODS (Chemo) 이다. 고압 액체 크로마토그래피로서는,
JASCO 800 시리즈 (Nippon Bunko) 가 사용된다. NMR 스펙트럼을 디메틸 슬폭시드 - ds 또는 클로로포름 - d 용액을 사용하여 측정할 때, 테트라메틸실란(TMS) 이 내부 표준으로서 사용되고, 산화 증수소 용액을 사용하여 측정할 때, 2.2 - 디메틸 - 2 - 실라펜탄 - 5
- 슬포네이트 (DSS)가 내부 표준으로서 사용되고, 측정은 XL -200(200 MHz :Varian) 모델 스펙트로미터에 의해 실행된다. 모든 δ 값은 ppm 으로 나타낸다.
NMR 측정치에 사용된 약자의 의미는 하기와 같다. :
s : singlet d : doublet
t : triplet q : quartet
ABq : AB-형 quatet dd : double doublet
m : multiplet br : broad
J : 커플링 상수 Hz : hertz
DMSO-dδ : 디메틸 슬폭시드 - dδ
CDCl3 :클로로포름 - d
D2O : 산화 중수소
여기에서 사용되는 약어는 하기 의미를 갖는다.
Ac : 아세틸기 Boc : 터트 - 부록시카르보닐기
Bzl : 벤질기 Et : 에틸기
Ms : 메탈슬포닐기 Me : 메틸기
MOPS : 3 - 모르폴리노프로판슬포네이트
PNB : p - 니트로벤질기
PNZ : p - 니트로벤질옥시카르보닐기
PMB : p - 메톡시벤질기
TBS : 터트 - 부틸디메틸실릴기
Tr : 트리페닐메틸기
Ts : 톨루엔슬포닐기
[실시예 1]
(1R, 5S, 6S) -2 - [(2S, 4S) -2 - (1 - 아미노메틸 - 2 - 카르바모일) 에틸피롤리딘 - 4- 일티오] - 6 - [(1R) -1 - 히드록시에틸] -1 - 메틸 -1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산.
[화학식 21]
메탄올 (50ml) 중의 참고예 1 - 6에서 제조되는 화합물 (300mg, 0.58mmol) 의 빙냉용액에 수성 수산화 나트륨 (0.58ml)을 첨가하고, 용액을 실온에서 1시간 교반한다. 반응 혼합물을 다시 냉각하고, 1N 수성 염산
(0.64ml) 을 첨가하고 진공에서 농축한다. 잔류물에 에틸 아세테이트 (50ml) 를 첨가하고, 혼합물을 연속적으로 물 및 포화 수성 염화 나트륨으로 세척한다. 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후에, 용매를 진공에서 제거하여 조 (2S, 4S) -2 - [2 - 카르바모일 - 1- (p - 니트로벤질옥시카르보닐아미노메틸) 에틸] - 4 - 메르캅토 - N - (p - 니트로벤질옥시카르보닐) 피롤리딘 (290mg)을 수득한다.
[화학식 22]
아세토니트릴 (12ml) 중의 p - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - 디페닐포스포릴옥시 - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] -1 - 메틸 - 1- 카르바펜 - 2- 엠 -3 - 카르복실레이트 (344.8mg, 0.58mmol) 의 빙냉용액에 N,N - 디이소프로필에틸아민 (0.1 ml, 058 mmol) 을 질소 대기하에 첨가한 다음, 아세토니트릴 (5ml)중의 상기 화합물을 적가한다. 5℃에서 하룻밤 교반한 후에, 에틸 아세테이트 (100ml)를 반응 혼합물에 첨가한다. 유기층을 물 및 포화 수성 염화 나트륨으로 연속적으로 세척한다. 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후에, 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 :메탄올 = 80:1)하여 p - 니트로벤질(1R, 5S, 6S) - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 2 -[(2S, 4S) - 2 - [2 - 카르바모일 - 1- (p - 니트로벤질 옥시카르보닐아미노메틸) 에틸 ] -N - (p - 니트로벤질옥시카르보닐) 피롤리딘 -4 - 일티오] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (290mg, 수율 :61.2%)를 수득한다.
1R (KBr) CM-1: 3420, 1770,1700,1605, 1520, 1345.
NMR (CDCL3) δ :
1.28 (3H, d, J=8.0Hz), 1.33 (3H,d,J=7.0Hz), 1.60 (2H, br),
1.90 ~2.60 (5H,m), 3.00 ~ 3.60 (4H,m), 4.00 ~ 4.30 (3H,m),
5.20 (4H, m), 5.50(2H, br), 7.53 (4H,d,J=8.0Hz),
7.64(2H,d,J=8.0Hz), 8.20 (4H,d,J=8.0Hz), 8.22 (2H,d, J-8,.0Hz),
[화학식 23]
0.1M MOPS 완충액 (pH 7.0, 10 ml) 중 10% 팔라듐 탄소( 300mg)의 현탁액을 수소 대기하에서 1시간 교반하고, 촉매를 여과시켜 수집하고 물로 세척한다. 테트라히드로푸란(10 ml) 및 0.1M MOPS완충제 (PH, 10ml)의 혼합물 중 상기 화합물 (293mg, 0.35 mmol) 의 용액에 생성 촉매를 첨가하고, 혼합물을 수소 대기압 하에서 실온에서 2시간 교반한다. 촉매를 여과하고, 테트라히드로푸란을 진공제거 한다. 수성 잔류물을 에틸 아세테이트 및 클로로포름으로 연속적으로 세척하고 소량의 불용 물질을 여과한다. 여액을 진공 농축하고, 역상 칼럼 크로마토그래피 (물중 15% 메탄올) 에 의해 정제하고, 동결 건조하여 표제 화합물(81.96mg, 수율 :57.43 %)을 수독한다.
1R (KBr) cm-1 : 3400, 1750, 1680, 1590, 1390, 1280.
NMR (D2O) δ :
1.28 (3H,d,J=8.0Hz), 1.33 (3H,d,J=8.0Hz), 1.60 (2H,m),
2.00 ~ 2.40 (3H,m), 2.60 ~ 3.50 (4H,m), 3.60 ~ 4.30 (6H,m)
UV λmax (0.1 M MOPS 완충제, ph 7.0) : 298 nm (ε = 8623)
[ 실시예 2 ]
(5R, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 -(1 - 아미노메틸 - 2 - 카르바모일) 에틸 - 피롤리딘 - 2 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 2 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산
[화학식 24]
p - 니트로벤질 (5R, 6S) - 6 - [(1R) -1 - 히드록시에틸] -2 - [(2S, 4S) - 2 - [2 - 카르바모일 - 1 - (p - 니트로벤질옥시카르보닐아미노메틸) 에틸] - N - (p - 니트로벤질옥시카르보닐 ) 피롤리딘 - 4 - 일티오) - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (164mg, 수율 : 51,1%)를 실시예 1-1 에서 제조되는 티올(190 mg, 0.39mmol) 및 p - 니트로벤질 (5R, 6S) - 2 - 디페녹시포스포틸옥시 - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 카르복실레이트 (189.3mg, 0.39mmol) 로 부터 실시예 1 - 2 와 동일한 방법으로 제조한다.
1R (KBr) cm-1 : 3400, 1770, 1700, 1520, 1340.
NMR (CDCL3)δ:
1,38 (3H,d,J=8.0Hz), 1.60 (2H,br) , 1.90 ~ 2.60 (5H, m),
3.00 ~ 3.60 (4H,m), 4.00~ 4.,40 (3H,m), 5.30 (4H,m),
5.55(2H,br)m 7,54 (4H,d, j=8.0Hz), 7.66(2H,d, J=8.0Hz),
8.24 (4H,d,J=8.0Hz), 8.28 (2H, d, ,J=8.0Hz),
[화학식25]
표제 화합물(46.68mg, 수율 : 78.4%)을 상기 화합물(120mg) 으로부터 실시예 1 ~ 3 과 동일한 방법으로 수득한다.
1R (KBr) cm-1 : 3400, 1760, 1680, 1600, 1400. 1200, 1050.
NMR (D2O) δ :
1.38 (3H, d, J=8.0Hz), 1.70 (2H,m), 2.00 ~ 2.40 (3H, m),
2.50 ~ 3.45 (4H,m), 3.60 ~ 4.,30 (6H,m),
UV λmax (0.1M MOPS 완충제, pH 7.0) : 299nm (ε = 5250)
[실시예 3]
(1R, 5S , 6S) - 2 - [(2R, 4S) - 2 - (2 - 아미노 - 2 - 카르바모일) 에틸피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 -2 -엠 - 3 -카르복실산
[화학식26]
메틸렌 클로라이드 (0.5 ml) 중의 참고예 2에서 제조되는 (2S, 4S) - N - 알릴옥시카르보닐 - 2 -(2 - 알릴옥시카르보닐아미노 - 2 - 카르바모일에틸) - 4 - 트리페닐메틸티오피롤리딘 (120mg, 0.2 mmol) 의 빙냉용액에 트리플루오로아세트산(0.5ml) 및 트리에틸실란(0.04 ml, 0.25 mmol)을 질소 대기하에서 연속적으로 첨가하고, 용액을 동일한 온도에서 15분간 교반한다. 용매를 진공에서 제거한 후에, 에틸 아세테이트(30ml)를 잔류물에 첨가한다. 유기층을 1M인산염 완충액(pH 5.5) 및 물로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 진공에서 제거한 후에, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 - 메탄올) 하여 티올 화합물을 수득한다. 알릴 (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2R,4S) - N - 알릴옥시카르보닐 - 2 -(2 - 알릴옥시카르보닐아미노 - 2 -카르바모일) 에틸 - 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) -1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 -1- 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 -카르복실레이트(70mg, 수율 :69%)를 상기 티올 화합물 및 알릴 (1R, 5S, 6S) - 2 - 디페녹시 포스포릴옥시 - 6 - [(1R) - 1 -히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (90mg, 0.18 mmol) 로부터 실시예와 1 - 2와 동일한 방법으로 수득한다.
1R (KBr) cm-1 : 3420, 2970, 1775, 1790, 1540, 1445, 1410, 1325, 1275, 1205, 1135, 1045, 770/
NMR (CDCL3) δ :
1.25 (3H, d, J=7.0Hz), 1.36 (3H, d, J= 7.0Hz),
1.55 ~ 1.80(1H, m), 1.80 ~ 2.10 (1H,m), 2.15 ~ 2.55 (2H,m),
2.55 ~ 2.75(2H, m), 3.10 ~ 3.55 (3H,m), 3.55 ~ 3.80 (2H,m),
3.90 ~ 4.40(5H, m), 4.40 ~ 4.90 (6H,m), 5.00 ~ 5.60 (6H,m),
5.60 ~ 5.80(1H, m), 4.40 ~ 4.90 (6H,m), 5.00 ~ 5.60 (6H,m),
5.60 ~ 5.80(1H,m), 5.80 ~ 6.20(3H,m)
[화학식27]
메틸렌 클로라이드(1ml) 중의 상기 화합물(60mg, 0.099 mmol) 의 빙냉 용액에 물(0.01 ml, 0.553 mmol), 비스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 디클로라이드(3mg, 0.0043 mmol) 및 트리부틸딘 히드라이드(0.18ml, 0.669 mmol) 을 질소대기하에서 연속적으로 첨가한다. 혼합물을 동일한 온도에서 5분간 교반한 다음 실온에서 30분간 교반한다. 혼합물에 메틸렌 클로라이드(10 ml)를 첨가하고, 혼합물을 물 (3 × 10ml) 로 추출한다. 수성층을 메틸렌 클로라이드 및 에틸 아세테이트로 연속적으로 세척하고, 진공에서 농축한다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (물중 0~15% 메탄올) 에 의해 정제하고, 동결건조하여 표제 화합물 (11 mg, 수율 : 28 %) 을 수득한다.
1R (KBr) cm-1 : 3430, 1750, 1675, 1605, 1605, 1445, 1380.
NMR (CDCL3) δ :
1,17 (3H, d, J=8.0Hz), 1.24 (3H, d, J= 7.0Hz),
1.50 ~ 1.80(1H, m), 1.80 ~ 2.20 (2H,m), 2.55 ~ 2.85 (1H,m),
2.85 ~ 3.20(1H, m), 3.20 ~ 4.10 (5H,m), 4.10 ~ 4.30 (2H,m),
UV λmax (0.1 M MOPS 완충제, pH 7.0) : 299nm (ε = 9320)
[실시예 4]
(1R, 5S, 6S) - 2 -[(2S, 4S) -2 - (1 - 아세트아미도 -2 - 아미노) 에틸피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 -[(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 -3 - 카르복실산
[화학식28]
메탄올(2ml) 중의 참고예 3에서 제조되는 (2S, 4S) - 4 - 아세틸티오 - N -알릴옥시카르보닐 - 2 - (1 -아세트아미도 - 2 - 알릴옥시카르보닐아미노) 에틸피롤리딘의 빙냉 용액에 2N 수성 수산화 나트륨(0.18 ml, 0.36 mmol)을 첨가하고, 용액을 1 시간 교반한다. 6N 수성 염산 (0.06ml, 0.36 mmol)을 첨가한 후에, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 포화 수성 염화 나트륨으로 세척한다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜서 (2S, 4S) -2 - (1 - 아세트아미도 - 2 - 알릴옥시카르보닐아미노) 에틸 - N - 알릴옥시카르보닐 - 4 - 메르캅토피롤리딘을 수득한다. 아세토니트릴 (2ml) 중의 상기 화합물 및 알릴 (1R, 5S, 6S) -2 - 디페녹시포스포릴옥시 - 6 - [(1R) - 1- 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이드(182 mg, 0.36 mmol)의 용액에 -10℃에서 디이소프로필아민(63 μ1, 0.36 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 6시간 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 탄산 수소 나트륨으로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후에, 용매를 진공 제거한다. 잔류물을 정제 박막 크로마토그래피 (E. Merck # 5717, 2.0 mm, 10×20cm, 에틸 아세테이트로 전개)에 의해 정제하여 알릴(1R, 5S, 6S) - 2 -[(2S, 4S) - 2 - (1 - 아세트아미도 - 2 - 알릴옥시카르보닐아미노) 에틸피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 -[(1R) - 1 - 히드록시에틸 ] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트(105mg, 수율: 65%)를 수득한다.
NMR (D2o) δ :
1,26 (3H, d, J=8.0Hz), 1.34 (3H, d, J= 8.0Hz), 1.96 (3H, s), 4.60 (6H,m), 5.10 ~ 5.60 (6H,m), 5.80 ~ 6.10(2H, m),
[화학식29]
상기 화합물(105mg, 0.17 mol), 물(20 ml) 및 비스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (Ⅱ) 클로라이드 (2.2mg, 0.003 mmol) 의 빙냉 혼합물에 트리부틸딘 히드라이드(0.26ml, 1.02 mmol)를 질소 대기하에서 첨가한다. 실온에서 1 시간 교반한 후에, 혼합물을 물(10 ml) 및 클로로포름(10 ml)으로 희석하고 강하게 교반한다. 수성층을 분리하고, 유기층을 물(10 ml) 로 추출한다. 합한 수성층을 클로로포름(10 ml)으로 세척하고, 진공 농축한다. 잔류물을 ODS 컬럼 크로마토그래피(YMC GELTM, AQ-120-S50, 20ml, 물중 20% 메탄올)에 의해 정제하고, 동결건조하여 표제 화합물 (19mg, 수율 : 27%)을 수득한다.
NMR (D2O) δ :
1.12 (3H, d, J=6.0Hz), 1.22 (3H, d, J= 6.0Hz), 1.38(2H,m),
2.60(3H,s), 2.46 (1H,m), 2.80 ~ 3.46(6H, m), 3.78 (1H,m),
4.22 (3H,m)
UV λmax (H2)) : 301nm (ε = 8668)
[실시예 5]
나트륨 (1R, 5S, 6S) - 6- [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 2 -[(2S, 4S) - 2- (1 - 메탄슬포닐아미도 - 2 - 아미노 ) 에틸피롤리딘 -4 - 일티오] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트
[화학식 30]
아세토니트릴(5ml) 중의 참고예 4에서 제조되는 (2S, 4S) -4 - 메르캅토 - N - (p - 니트로벤질옥시카르보닐) - 2 - [1 - 메탄슬포닐아미도 - 2 -(p - 니트로벤질옥시카르보닐아미노) 에틸] 피롤리딘 (253 mg, 0.42 mmol) 및 P - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 디페녹시포스포릴옥시 - 6 - [(1R) -1 - 히드록시에틸] -1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 -2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트(226 mg, 0.38 mmol)의 빙냉용액에 디이소프로필에틸아민 (74 μ1, 0.42mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 탄산수소 나트륨으로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후에, 용매를 진공 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(30 ml, 에틸 아세테이트중 5% 메탄올) 하여 p - 니트로벤질(1R, 5S, 6S) - 2 -[1 - 메탄슬포닐아미도 - 2 - (p - 니트로벤질옥시카르보닐아미노) 에틸] 피롤리딘 -4 - 일티오 ] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (240mg, 수율 :61%)를 수득한다.
NMR (CDCL3) δ :
1,28 (3H, d, J=6.0Hz), 1.38 (3H, d, J= 6.0Hz), 2.86(3H,s),
5.24 (4H, br, s), 5.28 (1H, d, J =12.0Hz),
5.50 (1H, d, J=12.0hZ), 7.56 (4H,m),
7.68 (2H, d, J=10.0Hz), 8.24 (6H,m),
[화학식31]
표제 화합물(46mg, 수율 39%)을 실시예 1 -3 과 동일한 방법으로 상기 화합물(240 mg, 0.26 mmol)로부터 수득한다.
NMR (D2O) δ :
1.18 (3H, d, J=6.0Hz), 1.28 (3H, d, J= 6.0Hz), 3.16(3H,s),
UV λmax(H2O) : 330nm (ε = 6164)
[실시예 6]
(1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 - (1 - 아미노 - 1 - 시아노) 메틸피롤리딘 - 4 - 일티오] - 4 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산
[화학식32]
(2S, 4R) - 2 - (1 - 시아노 -1 - p - 니트로벤질옥시카르보닐아미노) 메틸 - 4 - 메르캅토 - N - (p - 니트로벤질옥시카르보닐) 피롤리딘을 조 생성물로서 참고예 5에서 제조되는 (2S, 4R) - 4 - 아세틸티오 - 2 - (1 - 시아노 - 1 - p - 니트로벤질옥시카르보닐아미노) 메틸 - N - ( p - 니트로벤질옥시카르보닐) 피롤리딘 (88.1 mg, 0.158 mmol) 로부터 실시예 1 - 1 과 동일한 방법으로 수득한다.
p - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 6- [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 2 - [(2S, 4S) - N - ( p - 니트로벤질옥시카르보닐) - 2 - ( 1 - 시아노 - 1- p - 니트로벤질 옥시카르보닐아미노메틸) 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (103.8mg, 수율 : 76.4%)를 상기 화합물 및 p - 니트로벤질 (1R, 5R, 6S) - 2- 디페녹시포스포릴옥시 - 6- [(1R) - 1- 히도록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트( 93mg, 0.158mmol)로부터 실시예 1 -2 와 동일한 방법으로 수득한다.
1R (KBr) cm-1 : 3400, 1760, 1700
NMR (CDCL3) δ :
1.21 (3H, d, J= 7.0Hz), 1.30 (3H, d, J= 7.0Hz),
1.90 ~ 2.10 (2H,m), 2.80 ~ 3.50 (4H,m), 4,20 (2H,m)
2.16(2H,s), 5.12 5.42 ( 총 2H, 각각 ABq, J =13.0Hz),
5.58 (1H, m), 7.42(2H, d, J=8.0Hz), 7.58 ( 2H, d, J=8.0Hz),
8.12 ( 4H,d, J = 8.0Hz)
[화학식33]
표제 화합물(18.2mg, 수율 : 41.1%)을 상기 화합물 (103.8 mg. 0.121 mmol) 로 부터 실시예 1 -3 과 동일한 방법으로 수득한다.
1R(KBr)cm-1: 3400, 2250. 1760. 1600. 1400
NMR (CDC13) δ :
1.21 (3H, d, J=7.0Hz), 1.29 (3H, d, J= 7.0Hz), 1.85(1H,m),
2.65 (1H,m), 3.05 (1H, m), 3.10 (1H, m), 3.40 (3H,m)
4.05(1H,m), 4.25 (2H, m)
UV λmax(0.1 M MOPS 완충제, pH 7.0) : 301nm (ε = 8400)
[실시예 7]
(1R, 5S, 6S) - 2 - [(2R, 4S) - 2 - (3 - 아미노 - 메틸 ) 프로필피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 -[(1R) -1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산 부분 입체 이성질체 A
[화학식34]
p - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 6 -[(1R) -1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 2 -[(2R, 4S) - 2 -[2 - 메틸 - 3 -[p - 니트로벤질옥시카르보닐아미노) 프로필] - N - (p - 니트로벤질옥시카르보닐) 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 부분 입체 이성질체 A (보다 약한 극성의 화합물,120mg, 수율 :14%) 및 부분 입체 이성질체 B ( 극성 화합물, 130mg, 수율 :14%)를 참고예 6에서 제조되는 (2R, 4S) - 4 - 아세틸티오 - 2 - [(2 - 메틸 - 3 - p - 니트로벤질옥시카르보닐아미노) 프로필] - N - (p - 니트로벤질옥시카르보닐) 피롤리딘 및 p - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - 디페녹시포스포릴옥시 - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트(610 mg, 1.03 mmol) 로부터 실시예 1 - 1 및 1 - 2 와 동일한 방법으로 수득한다.
부분 입체 이성질체 A :
1R (KBr) cm-1: 3420, 1770, 1705, 1520, 1345, 1210, 1110
NMR (CDCL3) δ :
0.96 (3H, m), 1.28 (3H, d, J= 7.0Hz), 1.37(3H, d, J= 7.0Hz).
1,40 ~ 2.40 (6H,m) 2.40 ~ 2.70(1H, m), 2.90~ 3.90 (6H,m),
3.90 ~ 4.55 (4H, m) 5.10 ~ 5.55 (7 H,m),
7.52 (4H, d, J=7.0Hz), 7.66 (2H, d, J= 9.0Hz), 8.23 (6H,m),
부분 입체 이성질체 B :
1R(KBr(cm-1: 3410, 1770, 1700, 1520, 1345, 1205, 1135.
NMR (CDC13) δ :
0.96 (3H, m), 1.28 (3H, d, J= 8.0Hz), 1.37(3H, d, J= 7.0Hz),
1.55 ~ 2.20 (6H, m) 2.50 ~ 2.80 (1H, m) 2.80 ~ 3.80 ( 5H, m),
3.80 ~ 4.40 (4H, m), 4.80 ~ 5.60 (7H,m),
7.52 (4H, d, J=8.0Hz), 7.67 (2H, d,J=9.0Hz), 8.26 (6H,m)
[화학식35]
표제 화합물 (8 mg, 수율 : 15%)을 상기 부분 입체 이성질체 A (120 mg, 0.137 mmol) 로부터 실시예 1 -3 과 동일한 방법으로 수득한다.
1R(KBr)cm-1: 3400, 2960, 1755, 1590, 1395.
NMR (D2O) δ :
0.92 (3H, d, J= 7.0Hz), 1.12 (3H, d, J= 7.0Hz),
1.20 (3H, d,J=7.0Hz), 1.40 ~ 2.00 (5H, m),
2.50 ~ 3.00 (3H,m), 3.10 ~ 3.40 (3H,m), 3.60 ~ 3.80 (2H,m),
4.00 ~ 4.20 (2H,m)
UV λmax (0.1 M MOPS 완충제, pH 7.0) : 298nm (ε = 5950)
[실시예 8]
(1R, 5S, 6S) - 2- [(2R, 4S) - 2 -[(3 - 아미노 - 2- 메틸) 프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산 부분 입체 이성질체 B
[화학식36]
표제 화합물 (21mg, 수율 : 37 % )을 실시예 7 - 1 에서 제조되는 p - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 6- [(1R) - 1- 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 2 - [(2R, 4S) - 2 - [(2 - 메틸 - 3 - (p - 니트로벤질옥시카르보닐아미노) 프로필] - N - (p - 니트로벤질옥시카르보닐) 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엔 - 3 - 카르복실레이트 부분 입체 이성질체 B (130 mg, 0.148 mmol) 로부터 실시예 1 - 3 과 동일한 방법으로 수득한다.
1R (KBr)cm-1: 3400, 1755, 1585, 1390
NMR (D2O) δ :
0.98(3H, d. J=6.0Hz), 1.15 (3H, d, J= 7.0Hz),
1.23 (3H, d, J=7.0Hz), 1.30 ~ 2.00(5H,m)
2.50 ~ 3.00 (3H,m), 3.00 ~ 3.60 (3H,m), 3.65 ~ 3.90 (2H,m)
4.10 ~ 4.25 (2H,m)
UV λmax(0.1 M MOPS 완충제, pH 7.0) : 298 nm (ε = 7250)
[실시예 9]
(1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2- [(3 - 아미노 - 1 - 히드록시) 프로필] 피롤리딘 - 4- 일티오] -6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산 부분 입체 이성질체 A
[화학식37]
p - 니트로벤질 ( 1R, 5S, 6S) - 2- [( 2S, 4S) - N - p - 니트로벤질옥시카르보닐 - 2- [(3 - p - 니트로벤질옥시카르보닐아미노 - 1 - 히드록시) 프로필[피롤리딘 - 4 - 일티오] -6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 부분 입체 이성질체 A (271mg, 수율 : 68%) 를 참고예 7 - 6 에서 제조되는 (2s, 4S) - 4- 아세틸티오 - N - (p - 니트로벤질옥시카르보닐) - 2- [(3 - p - 니트로벤질옥시카르보닐아미노 - 1- 히드록시) 프로필] 피롤리딘 부분 입체 이성질체 B (259 mg, 0.45 mmol) 및 p - 니트로벤질(1R, 5S, 6S) - 2 - 디페녹시포스포릴옥시 - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1- 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (267 mg, 0.45 mmol)로부터 실시예 1 - 1 및 1 - 2 와 동일한 방법으로 제조한다.
1R (KBr) cm-1: 3400, 1770, 1700, 1600, 1520, 1350.
NMR (CDCl3) δ :
1.26 (3H, d, J=4.0Hz), 1.37 (3H, d, J= 4.0Hz),
1.44 ~ 1.82 (2H, m), 2.20 ~ 2.70 (2H, m), 3.00 ~ 3.70 (6H, m),
3.84(1H, m) 3.94 ~ 4.35 (4H,m), 5.00 ~ 5.30 (5H,m),
5.54 (1H, d, J=7.0Hz), 7.51 (2H, d, J=5.0Hz),
7.52(2H, d, J=5.0Hz ), 7.65 (2H, d, J=5.0Hz),
8.19 (2H, d, J=5.0Hz), 8.20 (2H, d, J=5.0Hz)
8.21 (2H, d, J=5.0Hz)
[화학식38]
0.1M MOPS완충제 (pH 7.0 10ml) 내 10% 팔라듐 - 탄소(135 mg)의 현탁액을 수소 대기하에서 30분간 교반한 다음, 촉매를 여과에 의해 수집하고 물로 세척한다. 테트라히드로푸란(30ml)내 상기 화합물(270 mg, 0.307ml) 및 0.1 M MOPS 완충제 (pH 7.0, 30ml)내 상기 화합물 (270mg, 0.307mmol)의 용액에 상기 촉매를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 수소의 대기압하에 2시간 교반한다. 촉매를 여과하고, 여액을 약 10ml 부피로 농축한다. 여액을 수성 탄산 수소 나트륨으로 pH 8.0으로 조정하고 비이온성 흡착 수지 컬럼 크로마토그래피(DIAIONTMHP-20SS, 물중 5∼10%메탄올) 에 의해 정제하고, 동결 건조하여 표제 화합물을 수득한다.(35mg, 수율 : 30%)
1R (KBr) cm-1: 3400, 2950,1760, 1730, 1600, 1400.
NMR (D2O) δ :
1.16 (3H, d, J=5.0Hz), 1.24 (3H, d, J= 5.0Hz),
1.60 ~ 1.94 (2H,m), 2.24 ~ 2.64 (2H,m), 2.74 ~ 3.00 (2H,m),
3.00 ~ 3.25 (3H,m), 3.25 ~ 3.44 (2H,m), 3.64 ~ 3.83 (2H,m),
4.06 ~ 4.30 ( 2H,m)
UV λmax(0.1M MOPS 완충제 pH 7.0) : 297 nm ( ε = 4870)
[실시예 10]
(1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [(3 - 아미노 - 1 - 히드록시) 프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산 부분입체이성질체 B
[화학식 39]
p - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - N - p - 니트로벤질옥시카르보닐 - 2 - [(3 - p - 니트로벤질옥시카르보닐아미노 - 1 - 히드록시) 프로필] 피롤리딘 - 4 -일티오] - 6 -[ (1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 부분입체 이성질체 B (364 mg, 수율 : 67%)를 참고예 7-6에서 제조되는 (2S,4S) -4 - 아세틸티오 - N - p - 니트로벤질옥시카르보닐 - 2 - [ 3 - P - 니트로벤질옥시카르보닐아미노 - 1 - 히드록시) 프로필] 피롤리딘 부분입체이성질체 A (357 mg, 0.62 mmol) 및 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - 디페녹시포스포릴옥시 - 6 -[(1R) - 1 - 히드록시에틸]- 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 2 - 카르복실레이트(369 mg, 0.62 mmol) 로부터 실시예 1 - 1 및 1 - 2 와 동일한 방법으로 제조한다.
1R (KBr)cm-1: 3400, 1770, 1700, 1600, 1520, 1340
NMR (c) δ :
1.26(3H, d. J=4.0Hz), 1.34 (3H, d, J= 4.0Hz),
1.40 ~ 1.80 (2H, m), 2.26 ~ 2.50 ( 2H,m), 3.10 ~ 3.70 ( 6H,m),
3.90 ~ 4.36 ( 5H,m), 5.04 ~ 5.,30 ( 5H,m),
5.50 (1H, d, J= 7.0Hz), 7.48(2H,d, J=5.0Hz),
7.49 ( 2H, d, J=5.0Hz), 7.65(2H, d, J=5.0Hz),
8.18( 2H, d, J=5.0Hz), 8.19 (2H, d, J=5.0Hz).
8.20 ( 2H, d, J=5.0Hz)
[화학식 40]
표제 화합물 (50mg, 수율 : 31 %)를 상기 화합물 (363 mg, 0.413 mmol) 로 부터 실시예 9 와 동일한 방법으로 수득한다.
1R (KBr)cm-1: 3400, 2960, 1760, 1730, 1600, 1400.
NMR (D2O) δ :
1.18(3H, d. J=5.0Hz), 1.26 (3H, d, J= 5.0Hz),
1.40 ~ 2.10 (2H, m), 2.44 (1H,m), 2.92(1H, m),
3.00 ~ 3.30 (4H,m), 3.00 ~ 3.46 (2H, m), 3.68 ~ 3.86 (2H,m)
4.12 ~ 4.30 (2H,m)
UV λmax(0.1 M MOPS 완충제, pH 7.0) : 298 nm (ε = 5730)
[실시예 11]
(1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 -(1, 3 - 디아미노프로필) 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 -[(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산 디히드로클로라이드
[화학식41]
p - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 -[(2S, 4S) -N - p - 니트로벤질옥시카르보닐 -2 -(1, 3 - 디아지도프로필) 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 -카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (889 mg, 수율 : 95%) 를 참고예 8에서 제조되는 (2S, 4S) - 4 - 아세틸티오 -N - p - 니트로벤질옥시카르보닐 - 2 - (1, 3 - 디아지도 - 프로필) 피롤리딘 (560mg, 1.25 mmol) 및 p - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 -디페녹시포스포릴옥시 - 6 -[(1R)- 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (743 mg, 12.5 mmol) 로부터 실시예 1-1 및 1-2 와 동일한 방법으로 수득한다.
1R (KBr)cm-1: 3450, 2100, 1770, 1700, 1600, 1520, 1340
NMR (CDCl3) δ :
1.25(3H, d. J=6.0Hz), 1.34 (3H, d, J= 6.0Hz),
1.42 ~ 1.84 (2H, m), 1.98(1H,m) 2.34 (1H,m),
2.48 ~ 3.10 (2H,m), 3.10 ~ 3.72 ( 5H,m), 3.82 ~ 4.52 (4H, m),
5.13 (1H, d, J=12.0Hz), 5.22(1H, d, J=12.0Hz)
5.36 (1H, d, J=12.0Hz), 5.52 (1H, d, J=12.0 Hz)
[화학식 42]
표제 화합물 (16 mg, 수율 : 8%) 을 상기 화합물 (336 mg, 0.448 mol) 로부터 용액의 pH 를 염산으로 6.5로 조정하고 실시예 9 와 동일한 방법으로 동결건조하여 수득한다.
1R (KBr)cm-1: 3400, 2950, 1750, 1730, 1600, 1400
NMR (D2O) δ :
1.11(3H, d. J=6.0Hz), 1.17 (3H, d, J= 6.0Hz),
1.50 ~ 2.14 (3H, m), 2.50(1H, m) 2.80 ~ 3.14 (2H,m),
3.20 ~ 3.38 (2H, m), 3.40 ~ 3.92 (5H, m), 4.04 ~ 4.30 (2H, m),
3.20 ~ 3.38 (2H, m), 3.40 ~ 3.92 (5H,m), 4.04 ~ 4.30 ( 2H, m)
UV λmax(0.1 M MOPS 완충제, pH 7.0 : 298 nm ( ε = 4894)
[실시예 12]
(1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [(2 - 아미노 - 1 - 히드록시) 에틸] 피롤리딘 - 4 -일티오] - 6 -[(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산 모노히드로클로라이드 부분입체이성질체 A
[화학식43]
알릴 (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - N - 알릴옥시카르보닐 - 2 - (2 - 알릴옥시카르보닐아미노 - 1 - 히드록시) 에틸피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 -카르복실레이트 부분입체이성질체 B (105mg, 수율 : 50 %) 를 참고예 9 에서 제조되는 (2S, 4S) - 4 - 아세틸티오 - N - 알릴옥시카르보닐 - 2 - (2- 알릴옥시카르보닐아미노 - 1 - 히드록시) 에틸피롤리딘 부분입체이성질체 B ( 165 mg, 0.368 mmol) 및 알릴 (1R, 5S, 6S) - 2 - 디페녹시포스포릴옥시 - 6 - [(1R)- 1 -히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (184 mg, 0.368 mmol) 로부터 실시예 1-1 및 1-2 와 동일한 방법으로 수득한다.
1R (KBr)cm-1: 3400, 2950, 1770, 1700, 1650, 1540, 1410
NMR (CDCl3) δ :
1.27(3H, d. J=6.0Hz), 1.35 (3H, d, J= 6.0Hz), 2.08 (1H, m),
2.45 (1H, m) 2.71 ~ 3.72(7H,m), 3.83 ~ 4.39 (4H, m),
4.45 ~ 4.90 ( 6H,m), 5.09 ~ 5.55 ( 6H, m) 5.80 ~ 6.09 (3h,m)
[화학식44]
표제화합물 (11mg, 수율 : 15%) 을 상기 화합물 ( 1.5 mg, 0.181 mmol) 로부터 용액의 pH를 염산으로 6.8 로 조정하고 실시예 3-2 와 동일한 방법으로 동결건조하여서 수득한다.
1R (KBr)cm-1: 3400, 2950, 1750, 1730, 1600, 1390
NMR (D2O) δ :
1.12(3H, d. J= 7.0Hz), 1.18 (3H, d, J= 7.0Hz), 1.70 (1H, m),
2.48 ( 1H, m), 2.90(1H,m), 3.00 ~ 3.68 ( 6H, m) 3.83 (1H, m),
3.96 ~ 4.24 ( 3H, m)
UV λmax(0.1 M MOPS 완충제, pH 7.0 : 298 nm ( ε = 4760)
[실시예 1]
(1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [(2 - 아미노 - 1 - 히드록시) 에틸] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산 모노히드로클로라이드 부분입체이성질체 B
[화학식45]
알릴 ( 1R, 5S, 6S) - 2 - [ (2S, 4S) - N - 알릴옥시카르보닐 - 2 - (2 - 알릴옥시카르보닐아미노 - 1 - 히드록시 에틸피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) -1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 부분입체이성질체 A (164mg, 수율 : 58%) 를 참고예 9에서 제조되는 아세틸티오 - N - 알릴옥시카르보닐 - 2 - ( 2 - 알릴옥시카르보닐아미노 - 1 - 히드록시) 에틸피롤리딘 부분입체이성질체 A ( 183 mg, 0.491 mmol) 및 알릴 ( 1R, 5S, 6S) - 2 - 디페녹시포스포릴옥시 - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (245mg, 0.491 mmol)로 부터 실시예 1-1 및 1-2 와 동일한 방법으로 수득한다.
1R (KBr)cm-1: 3400, 2950, 1780, 1700, 1650, 1540, 1410
NMR (CDCl3) δ :
1.26 (3H, d. J = 7.0Hz), 1.34 (3H, d, J= 7.0Hz), 1.82 (1H, m),
2.60 (1H, m), 3.00 ~ 3.62 (7H, m), 3.78 (1H, m),
3.94 ~ 4.36 (3H, m), 4.46 ~ 4.92 (6H, m), 5.16 ~ 5.68 (6H, m),
5.76 ~ 6.14 ( 3H, m)
[화학식46]
표제 화합물 (10 mg, 수율 : 8 %) 을 상기 화합물 (164 mg, 0.283 mmol) 로 부터 용액의 pH 를 염산으로 6.8로 조정하고 실시예 3 - 2 와 동일한 방법으로 동결건조하여 수득한다.
1R (KBR) cm-1: 3400, 2950, 1740, 1730, 1600, 1390
NMR (D20) δ :
1.12 (3H, d. J = 7.0Hz), 1.19 (3H, d, J= 7.0Hz), 1.60 (1H, m)
2.52 (1H, m), 2.92(1H, m) 3.08 ~ 3.70 (6H, m),
3.80 ~ 4.06 ( 2H, m), 4.08 ~ 4.20 ( 2H, m)
UV λmax(0.1 M MOPS 완충제, pH 7.0 : 299 nm ( ε = 5390)
[실시예 14 ]
(1R, 5S, 6S) - 2 - [(2R, 4S) - 2 - [(3 - 아미노 - 2 , 2 - 디메틸) 프로필] 피롤리딘 -4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산
[화학식47]
p - 니트로벤질 ( 1R, 5S, 6S) - 2 - [( 2R, 4S) - 2 - [(2, 2 - 디메틸 - 3 - p - 니트로벤질옥시카르보닐아미노) 프로필] -N -p - 니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (350mg, 수율 : 80%) 를 참고예 10에서 제조되는 (2R, 4S) - 4 - 아세틸티오 - 2 -[2, 2 디메틸 - 3 - p - 니트로벤질옥시카르보닐아미노) 프로필] - N- p - 니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘 (290 mg, 0.493 mmol) 및 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - 디페녹시포스포릴옥시 - 6 -[(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2- 엠 - 3 - 카르복실레이트(300mg, 0.505mmol 로부터 실시예 1-1 및 1-2와 동일한 방법으로 수득한다.
1R (KBr)cm-1: 3420, 2960, 1775, 1700, 1605, 1520, 1400, 1345, 1205, 1140, 1105, 850, 735
NMR (CDCl3) δ :
0.90 (6H, s), 1.28(3H, d, J=7.0Hz), 1.37 (3H, d, J= 6.0Hz),
1.50 ~ 1.90 (4H, m), 2.70(1H, m) 3.00 (1H,m),
3.10 ~ 3.65 (4H, m), 3.66 (1H, m), 4.27 (2H, m),
3.92 (2H, m), 5.10 ~ 5.60 (6H, m), 6.48 (1H, m),
7.52(4H, m), 7.66 (2H, d, J=8.0Hz), 8.22 (6H, m)
[화학식48]
표제 화합물 (53mg, 수율 : 37%) 을 상기 화합물 (320 mg, 0.359 mmol) 로부터 실시예 1-3 과 동일한 방법으로 수득한다.
1R (KBr)cm-1: 3420, 2960, 1750, 1590, 1380, 1255
NMR (D2O) δ :
0.96 0.98 (총 6H, 각각 s), 1.16 (3H, d. J= 7.0Hz),
1.24 (3H, d, J = 7.0Hz) 1.65 ( 2H, D, j=6.0Hz), 2.56(1H, m)
2.77 ( 2H, s), 2.96 ( 1H,m), 3.10 ~ 3.65 (4H, m),
3.65 ~ 3.80 (2H, m), 4.10 ~ 4.30 (2H, m),
UV λmax(0.1 M MOPS 완충제, pH 7.0) : 298 nm (ε = 6830)
[실시예 15]
(1R, 5S, 6S) - 2 - [(2R, 4S) - 2 - [( 2, 2 - 디메틸 - 3 - N - 메틸아미노) 프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산
[화학식49]
p - 니트로벤질 ( 1R, 5S, 6S) - 2 - [(2R, 4S) - 2 - [( 2 , 2 - 디메틸 - 3 - N - 메틸 -N - p - 니트로벤질옥시카르보닐아미노) 프로필] - N -니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (470mg, 수율 : 정량적)를 참고 예 11에서 제조되는 (2R, 4S) - 4 - 아세틸티오 - 2 - [(2, 2 - 디메틸 - 3 - N - 메틸 - N -p - 니트로벤질옥시카르보닐아미노) 프로필] - N -p - 니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘 (310mg, 0.514 mmol) 및 (1R, 5S, 6S) - 2 - 디페녹시포스포릴옥시 - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 -카르복실레이트 (310mg, 0.521 mmol) 로부터 실시예 1-1 및 1-2 와 동일한 방법으로 수득한다.
1R (KBr)cm-1: 3440, 2960, 1770, 1700, 1605, 1520, 1400, 1245, 1205, 1140, 1105, 855,. 735
NMR (CDCl3) δ :
0.92 0.1.02 (총 6H, 각각 br s), 1.27 (3H, d. J= 7.0Hz),
1.37 (3H, d, J = 7.0Hz) 1.55 ~ 1.90 ( 4H, m), 2.67 (1H,m),
3.02(3H, br, s), 3.05 ~ 3.50 ( 5H, m), 3.56 (1H, m)
4.02 (2H, m), 4.28 (2H, m), 5.00 ~ 5.55(6H,m),
7.52 (4H, d, J= 8.0Hz), 7. 66 (2H, d,, J= 8.0Hz)
8.23 ( 6H, d, J=8.0Hz)
[화학식 50]
표제 화합물 (108 mg, 수율 : 52%) 을 상기 화합물(460 mg, 0.508 mmol) 로부터 실시예 1-3 과 동일한 방법으로 수득한다.
1R (KBr)cm-1: 3420, 2960, 1750, 1595, 1390, 1250, 1095
NMR (D2O) δ :
1.00 1.02 (총 6H, 각각 s), 1.17 (3H, d. J= 7.0Hz),
1.25 (3H, d, J = 6.0Hz) 1.70 ( 2H, D, J=7.0Hz)
2.45 ~ 2.70 (1H, m), 2.63 (3H, s), 2.84 (2H, s), 3.01 ( 1H, m),
3.20 ~ 3.45 (4H, m), 3.65 ~ 3.85 (2H, m), 4.10 ~ 4.30(2H, m)
UV λ max (0.1 M MOPS 완충제, pH 7.0) : 297 nm (ε = 6580)
[실시예 16]
( 1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [(1 - 아미노메틸 - 3 - 히드록시) 프로필피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산 - 부분입체이성질체 B
[화학식 51]
P - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [1 - 아미노메틸 - 3 - 히드록시) 프로필] - N - p - 니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 부분입체 이성질체 B ( 217mg, 수율 : 45%) 를 참고예 12 에서 제조되는 (2S, 4S) - 4 - 아세틸티오 - 2 - (1 - 아미노메틸 - 3 - 히드록시) 프로필 - N - p - 니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘 부분입체이성질체 A (319 mg, 0.54 mmol) 및 p - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - 디페녹시포스포릴옥시 - 6 - [(1R)- 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (321 mg, 0.54 mmol) 로부터 실시예 1-1 및 1-2 와 동일한 방법으로 수득한다.
IR (KBr)cm-1: 3420, 1770, 1700, 1605, 1520, 1345, 1205, 1140, 1110, 850, 735
NMR (CDCl3) δ :
1.27 (3H, d, J=6.0), 1.36 ( 3H, d, J = 7.0 Hz)
1.50 ~ 1.80 ( 3H, m), 2.00( 1H, m), 2.32 (1H, m), 2.50 (1H, m),
3.10 ~ 3.40 ( 5H, m), 3.51 ( 1H, m), 3.76( 2H, m)
4.10 ~ 4.30 ( 4H, m), 5.18 ( 2H, s), 5.20 ( 2H, s)
5.29 (1H, d, J= 14.0Hz), 5.52 ( 1H, d, J=14.0Hz),
7.49 (2H, d, J=8.0Hz), 7.50( 2H, d, j=8.0Hz),
7.66 (2H, d, J=9.0Hz), 8.21 ( 2H, d, J= 8.0Hz),
8.22 (2H, d, J=8.0Hz), 8.23 ( 2H, d, J=9.0Hz)
[화학식 52]
표제 화합물 (54mg, 수율 : 56 %) 을 상기 화합물 (206 mg, 0.24 mmol) 로부터 실시예 1-3 과 동일한 방법으로 수득한다.
1R (KBr)cm-1: 3400, 1750, 1600, 1390
NMR (D2O) δ :
1.23 (3H, d, J=6.0Hz), 1.31 (3H, d, J= 7.0 Hz)
1.45 ~ 1.80 ( 2H, br m), 2.14 (1H, m), 2.50 (1H, m)
2.76(1H.m), 2.95 ~ 3.10 ( 2H, m), 3.10 ~ 3.50 (4H, m),
3.72(2H,m), 3.84 (2H, m), 4.20 ~ 4.30 ( 2H,m)
[ 실시예 17]
(1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [(1R) - 1 - 메톡시 - 3 - N - 메틸아미노프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산 모노히드로클로라이드
[화학식53]
메탄올(1 ml) 중의 참고예 14-4에서 제조되는 화합물 (287 mg, 0.643 mmol)의 용액에 염산 2N- 메탄올 (1,31 ml)용액을 첨가하고 혼합물을 3 일간 실온에서 교반한다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 아세토니트릴 (1.5ml)및 N, N -디메틸포롬아미드(0.5 ml)의 혼합 용액에 용해시킨다. 질소 대기하 -20 ℃에서, 용액에 N,N - 디이소프로필에틸아민 (0.22 ml, 1.25 mmol), 아세토니트릴 (8 ml)중의 p - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - 디페녹시포스포릴옥시 - 6 -[(1R) -1 - 히드록시 에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (344 mg, 0.579 mmol) 의 용액 및 N, N - 디이소프로필에틸아민(0.11ml, 0.62 ml) 을 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 5℃에서 하룻밤동안 교반한다. 반응 혼합물에, 테트라히드로푸란(15 ml) , 0.5 M MOPS 완충제(pH 7.0, 0.15 ml), 에탄올 (4.5 ml) 및 팔라듐 - 탄소 촉매 ( 0.32 g) 를 첨가하고 혼합물을 실온에서 수소 대기하에서 1시간 교반한다. 촉매를 여과하고, 여액을 약 15ml로 진공에서 농축한다. 잔물을 클로로포름으로 세척하고, 수성층을 진공에서 2 로 농축한다. 잔류물을 역상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (20 % 메탄올 - 물)에 의해 정제하고, 염산으로 pH를 5.0 으로 조정하고 동결건조하여 표제 화합물 (83 mg, 수율 : 32%)을 수독한다.
1R (KBr)cm-1: 3420, 2960, 1760, 1600, 1460, 1395, 1180
NMR (D2O) δ :
1.14 (3H, d, J=7.0Hz), 1.20 (3H, d, J= 7.0 Hz)
1.70 ~ 2.20 ( 3H, m), 2.60 (1H, m), 2.66 (3H, s)
3.00 ~ 3.64 (5H. m), 3.60 (3H, s), 3.78 ~ 4.00 (4H, m),
4.08 ~ 4.24 ( 2H, m)
UV λmax( 0.1 M MOPS 완충제, pH 7.0) : 300 nm( ε= 8.810)
[실시예 18]
(1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [(1S) - 1 - 히드록시 - 3 - N - 메틸아미노] 프로필피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜- 2 - 엠 - 3 - 카르복실산 모노히드로클로라이드
[화학식 54]
p - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - N -p - 니트로벤질옥시카르보닐 - 2 - [[(1S) - 1 - 히드록시 - 3 - ( N - p - 니트로벤질옥시카르보닐 - N - 메틸아미노)] 프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트(1.26 g, 수율 : 60%)를 참고예 15-3 에서 제조되는 (2S, 4S) - 4 - 아세틸티오 - 2 -[(1S) - 1 - 히드록시 - 3 - (N - p 니트로벤질옥시카르보닐 - N - 메틸아미노)] 프로필] - N -(p - 니트로벤질옥시카르보닐 )피롤리딘 (1.46 g, 2.47 mmol) 및 p - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 -디페녹시포스포릴옥시 - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 -카르바펜 - 2 - 엠 - 3 -카르복시레이트 (1.47 g, 2.47 mmol) 로부터 실시예 1-1 및 1-2와 동일한 방법으로 수득한다.
1R (KBr)cm-1: 3430, 2950, 1780, 1700, 1610, 1520, 1400, 1350, 1210, 1140, 1110
NMR (CDCl3) δ :
1.27 (3H, d, J=7.3Hz), 1.37 (3H, d, J= 6.3 Hz)
1.40 ~ 2.00 (3H, m), 2.50 (1H, m), 2.94 (3H, m),
3.10 ~ 3.80 (6H. m), 4.00 ~ 4.35 (5H, m), 5.10 ~ 5.30 (5H, m),
5.50 (1H, d, J=13.9Hz), 7.40 ~ 7.60 (4H, m),
7.65 (2H, d, J=8.6Hz), 8.18 ~ 8.30 (6H, m)
표제 화합물 (122 mg, 수율 : 20 %) 을 상기 화합물 (1.26 g, 1.41 mmol) 로부터 용액의 pH를 염산으로 5.0 로 조정하고 실시예 1-3과 동일한 방법으로 동결건조하여 수득한다.
1R (KBr)cm-1: 3400, 2960, 2930, 1760, 1590, 1390
NMR (D20) δ :
1.37 (3H, d, J=7.3Hz), 1.45 (3H, d, J= 6.6 Hz)
1.85 ~ 2.22 (3H, m), 2.84 (1H, m), 2.90 (1H, m),
3.30 ~ 3.68 (5H.m), 3.80 ~ 4.00 (2H, m), 4.08 ~ 4. 30 (2H, m),
4.30 ~ 4.45 (2H,m)
UV λmax(0.1M MOPS 완충제, pH 7.0) : 298 nm (ε = 9.270)
[실시예 19]
(1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [(1R) - 1 - 히드록시 - 3 - N - 메틸아미노] 프로필피롤리딘 - 4 - 일티오 - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산 모노히드로클로라이드
[화학식 56]
p - 니트로벤질(1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) -N -p - 니트로벤질옥시카르보닐 - 2 -[(1R) - 1 - 히드록시 - 3 -(N - p - 니트로벤질옥시카르보닐 - N - 메틸아미노] 프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(lR) - 1 - 히드록시에틸] -1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 -카르복실레이트 (1.58 g, 수율 :81%)를 참고예 15-3에서 제조되는 (2S, 4S) - 4 - 아세틸티오 - 2 - [[(1R) - 1 - 히드록시 - 3 -(N - p -니트로벤질옥시카르보닐 - N - 메틸아미노) 프로필] - N - (p - 니트로벤질옥시카르보닐) 피롤리딘 (1.29g, 2.18 mmol) 및 p - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - 디페녹시포스포릴옥시 - 6 -[(1R) -1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트(1.,30g, 2.18 mmol) 로부터 실시예 1-1 및 1-2 와 동일한 방법으로 수득한다.
1R (KBr)cm-1: 3420, 2940, 1770, 1700, 1600, 1520, 1400, 1340, 1210, 1140, 1110
NMR (CDCl3) δ :
1.28 (3H, d, J=7.3Hz), 1.37 (3H, d, J= 5.9 Hz)
1.50 ~ 2.40 (4H, m), 2.95 (3H, s), 3.00 ~ 3.70 (5H, m),
3.80 ~ 4.40 (6H. m), 5.10 ~ 5.40 (5H, m),
5.50 (1H, d, J=13.9Hz), 7,40 ~ 7.60 (4H, m),
7.65 (2H, d, J=8.9Hz), 8.15 ~ 8,30 (6H, m)
[화학식57]
표제 화합물 (269 mg, 수율 : 35%)을 상기 화합물 (1.58g, 1.77 mmol)로 부터 실시예 18-2 와 동일한 방법으로 수득한다.
1R (KBr)cm-1 : 3420, 2970, 1760 1620, 1400
NMR (D2O) δ :
1.30 (3H, d, J=6.9Hz), 1.37 (3H, d, J= 6.3Hz)
1.80 ~ 2.15 (3H, m), 2.70 (1H, m), 2.82 (3H, m),
3.20 ~ 3.60 (5H.m), 3.70 ~ 3.90 (2H, m), 3.95 ~ 4.20 (2H, m),
4.20 ~ 4.40 (2H, m)
UV λmax(0.1M MOPS 완충제, pH 7.0) : 299 nm (ε = 9.030)
[실시예 20]
[(1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [(1S) - 1 - 히드록시 - 2 - N - 메틸아미노] 에틸피롤리딘 - 4 - 일티오 ] - 6 -[(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 -카르바펜 - 2 - 엠 - 3 -카르복실산 모노히드로클로라이드
[화학식58]
p - 니트로벤질(1R, 5S, 6S) - 2 -[(2S, 4S) -N -p - 니트로벤질옥시카르보닐 - 2 -[[(1S) - 1 - 히드록시 - 2 -(N - p - 니트로벤질옥시카르보닐 -N -메틸아미노)] 에틸피롤리딘 - 4 -일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 -카르복실레이트 (661 mg, 수율 : 65%)를 참고예 16-3에서 제조되는 (2S, 4S) - 4 - 아세틸티오 - 2 -[(1S) - 1 - 히드록시 - 2 -(N - p -니트로벤질옥시카르보닐 - N - 메틸아미노)] 에틸 - N -(p - 니트로벤질옥시카르보닐) 피롤리딘 (670 mg, 1,16 mmol)로부터 실시예 1-1 및 1-2 와 동일한 방법으로 수득한다.
1R (KBr)cm-1: 3450, 2950, 1770, 1700, 1610, 1520, 1400, 1340
NMR (D2O) δ :
1.27 (3H, d, J=6.9Hz), 1.38 (3H, d, J= 6.3Hz), 1.90 (1H, m),
2.60 (1H, m), 3.06 (3H, s), 3.20 ~ 3.60 (7H, m),
3.90∼ 4.30(4H,ㅡ), 5.10 ∼5.35(5H, m)
5.51 (1H, d, J = 13.5Hz), 7.50 ~ 7.60 (4H, m),
7.65 (2H, d,J=8.9Hz), 8.15 ~ 8.30(6H, m)
[화학식 59]
표제 화합물 (53mg, 수율 :17%) 을 상기 화합물 (655mg, 0.746 mmol) 로부터 실시예 18-2 와 동일한 방법으로 수득한다.
1R (KBr)cm-1: 3420, 2960, 1770, 1600, 1390
NMR (D2O) δ :
1.29 (3H, d, J=7.3Hz), 1.36 (3H, d, J= 6.6Hz), 1.86 (1H, m),
2.82 (1.H, m), 2.86 (3H, s), 3.20 (1H, m), 3.35 ~ 3.60 ( 4H, m),
3.75 ~ 3.90 (2H, m), 4.15 (1H, m), 4.25~ 4.40 ( 3H, m)
UV λmax(0.1 M MOPS 완충제, pH 7.0) : 299 nm (ε = 9.810)
[실시예 21]
(1R, 5S, 6S) - 2 -[(2S, 4S) - 2 - [(1R) - 1 - 히드록시 - 2 - N 메틸아미노에 틸] 피롤리딘 - 4 - 일티오] -6 [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 -2 - 엠 -3 - 카르복실산 모노히드로클로라이드
[화학식 60]
p - 니트로벤질 (1R , 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - N - p - 니트로벤질옥시카르보닐 - 2 - [[(1R) - 1 히드록시 - 2 - (N - p - 니트로벤질옥시카르보닐 - N - 메틸아미노)] 에틸] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸 - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 엠 - 3 카르복실레이트 (1.87 g, 수율 : 55%)를 참고예 17-3에서 제조되는(2S, 4S) - 4 아세틸티오 - 2 - [[(1R) - 1 - 히드록시 - 2 - (N - p - 니트로벤질옥시카르보닐 - N - 메틸아미노] 에틸] - N - (p - 니트로벤질옥시카르보닐) 피롤리딘 (2.00 g, 3.85 mmol) 및 p - 니트로벤질(1R, 5S, 6S) - 2 - 디페녹시포스포릴옥시 - 6 - [(1R) - 1 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 카르바펜 - 2 엠 - 3 - 카르복실레이트(2.29 g, 3.85mmol)로부터 실시예1-1 및 1-2 와 동일한 방법으로 수득한다.
IR (KBr)cm-1: 3440, 2970, 2940, 1770, 1700, 1610, 1520, 1400, 1340, 1210, 1140, 1110
NMR (CDCl3)δ:
1.25 (3H, d, J=7.3Hz), 1.37 (3H, d, J=6.3Hz), 2.00∼2.50 (2H, m), 3.04 (3H, s), 3.00∼3.80 (8H, m), 3.95∼4.40 (3H, m), 5.10∼5.35 (5H, m), 5.51 (1H, d, J=13.5Hz), 7.40∼7.60 (4H, m), 7.65 (2H, d, J=8.6Hz), 8.15∼8.30 (6H, m).
[화학식 61]
표제 화합물(256 mg, 수율 29%)을 상기 화합물(1.87 g, 2.13 mmol) 로부터 실시예 18-2와 동일한 방법으로 수득한다.
IR (KBr)cm-1: 3420, 2970, 1760, 1600, 1400
NMR (D2O)δ :
1.19 (3H, d, J=7.6Hz), 1.25 (3H, d, J=6.6Hz), 1.92 (1H, m), 2.62 (1H, m), 2.75 (3H, s), 3.05 (1H, m), 3.15∼3.60 (4H, m), 3.70 (1H, m), 3.82 (1H, m), 4.02 (1H, m), 4.15∼4.25 (2H, m), 4.35 (1H, m)
UV λmax(0.1 M MOPS 완충제, pH 7.0) : 300 nm (ε = 9,400)
[실시예 22]
(1R, 5S, 6S) - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 2 - [[(2R, 4S) - 2 - [(2 - (N - 메틸아미노)] 프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 1 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산 모노히드로클로라이드 부분입체이성질체 A
[화학식 62]
p - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 2 - [(2R, 4S) - 2 - [ 2 - (N - 메틸 - N - p - 니트로벤질옥시카르보닐아미노) 프로필] - N - p - 니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘 - 4 - 일티오] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 부분입체 이성질체 A (480 mg, 수율 : 81%)를 참고예 18에서 제조되는 (2R, 4S) - 4 - 아세틸티오 - 2 - [2 - (N - p - 니트로벤질옥시카르보닐아미노) 프로필] - N - p - 니트로벤질옥시카르보닐) 피롤리딘 부분입체이성질체 A(390 mg, 0.679 mmol) 및 p - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - 디페녹시포스포릴옥시 - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 카르복실레이트 (400mg, 0.673 mmol) 로부터 실시예 1-1 및 1-2 와 동일한 방법으로 수득한다.
IR (KBr)cm-1: 3420, 2960, 1770, 1700, 1605, 1520, 1445, 1400, 1345, 1205, 1135, 850, 735
NMR (CDCl3)δ:
1.05∼1.30 (3H, m), 1.25 (3H, d, J=7.0Hz), 1.36 (3H, d, j=60.2Hz), 1.60∼2.40 (4H, m), 2.48 (1H, m), 2.78 (3H, s), 3.20∼3.40 (4H, m), 5.10∼5.60 (6H, m), 7.51 (4H, d, J=8.0Hz), 7.65 (2H, d, J=9.0Hz), 8.21 (6H, d, J=9.0Hz)
[화학식 63]
표제 화합물 (114mg, 수율 : 50%)을 상기 화합물 (480 mg, 547 mmol)로부터 용액의 pH를 0.1 N HCl 로 6.0 으로 조정하는 것을 제외하고는 실시예 1-3 과 동일한 방법으로 농축하고 동결건조하여 수득한다.
IR (KBr)cm-1: 3410, 2960, 1760, 1590, 1455, 1390, 1280, 1255, 1145
NMR (D2O)δ:
1.28 (3H, d, J=7.0Hz), 1.34 (3H, d, J=6.0Hz), 1.42 (3H, d, J=7.0Hz), 1.80 (1H, m), 2.15∼2.40 (2H, m), 2.79 (3H, s), 2.85 (1H, m), 3.35∼3.60 (4H, m), 3.76 (1H, M), 3.90 (1H, m), 4.10 (1H, m0), 4.25∼4.35 (2H, m)
UV λmax(0.1 M MOPS 완충제, pH 7.0) : 299 nm (ε= 9,200)
[실시예 23]
(1R, 5S, 6S) - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 2 - [(2R, 4S) - 2 - [2 - (N - 메틸아미노) 프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 1 - 카르바펜 - 2 엠 - 3 카르복실산 모노히드로클로라이드 부분입체 이성질체 B
[화학식 64]
p - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [2 - (N - 메틸 - N - p - 니트로벤질옥시카르보닐아미노) 프로필] - N - p - 니트로벤질옥시카르보니피롤리딘 - 4 - 일티오] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 부분입체이성질체 B (70 mg, 수율: 57%)를 참고예 19에서 제조되는 (2S, 4S) - 4 -아세틸티오 - 2 - [2 - (N - 메틸 - N - p - 니트로벤질옥시카르보닐아미노) 프로필] - N - p - 니트로벤질옥시카르보닐] 피롤리딘 부분입체 이성질체 B (80 mg, 0.139 mmol) 및 p - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - 디페녹시포스포릴옥시 - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (90mg, 0.151mmol) 로부터 실시예 1-1 및 1-2 와 동일한 방법으로 수득한다.
IR (KBr)cm-1: 3440, 2960, 1770, 1700, 1605. 1520, 1445, 1400, 1345, 1205, 1135, 1105, 850, 735
NMR CDCl3)δ:
1.14 (3H, d, J=6.0Hz), 1.26 (3H, d, J=7.0Hz), 1.37 (3H, d, J=6.0Hz), 1.60∼2.80 (4H, m), 2.90 (3H, s), 3.20∼3.40 (3H, m), 3.56 (1H, m), 3.71 (1H, m), 3.98 (1H, m), 4.20∼4.40 (3H, m), 5.10∼5.60 (6H, m), 7.51 (4H, d, J=9.0Hz), 7.65 (2H, d, J=9.0Hz), 8.22 (6H, d, J=9.0Hz)
[화학식 65]
표제 화합물 (17 mg, 수율 : 51%)을 상기 화합물 (70 mg, 0.080 mmol) 로부터 실시예 22-2 와 동일한 방법으로 수득한다.
IR (KBr)cm-1: 3420, 2970, 1760, 1600, 1455, 1390, 1260, 1150, 1040
NMR (D2O)δ :
1.24 (3H, d, J=7.0Hz), 1.31 (3H, d, J=6.0Hz), 1.41 (3H, d, J=7.0Hz), 1.74 (1H, m), 2.12 (1H, m), 2.75 (3H, s), 2.83 (1H, m), 3.20∼2.50 (3H, m), 3.50 (1H, m), 3.63(1H, m), 3.82 (1H, m), 3.90∼4.10 (1H, m), 4.20∼4.35 (2H, m)
UV λmax(0.1 M MOPS 완충제, pH 7.0) : 299 nm (ε = 8,600)
[실시예 24]
(1R, 5S, 6S) - 2 - [(2R,4S) - 2 - [3 - 히드록시 - 2 - (N - 메틸아미노) 프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산 모노히드로클로라이드 부분입체이성질체 A
[화학식 66]
알릴 (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2R, 4S) - N - 알릴옥시카르보닐 - 2 - [2 - (N - 알릴옥시카르보닐 - N - 메틸아미노) - 3 - 히드록시] 프로필피롤리딘] - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 부분입체이성질체 A (70mg, 수율 : 38%)를 참고예 20에서 재조되는 (2R, 4S) - N - 알릴옥시카르보닐 - 2 - [2 - (N - 알릴옥시카르보닐 - N - 메틸아미노) - 3 - 히드록시] 프로필 - 4 - 트리페닐메틸티오피롤리딘 부분입체이성질체 A (180mg, 0.30 mmol) 및 알릴 (1R, 5S, 6S) - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (160 mg, 0.32 mmol) 로부터 실시예 3-1과 동일한 방법으로 수득한다.
IR (KBr)cm-1: 3430, 1775, 1695, 1450, 1405, 1325, 1280, 1200, 1140, 1040, 980, 930, 765
NMR (CDCl3)δ :
1.26 (3H, d, J=7.0Hz), 1.35 (3H, d, J=6.0Hz), 1.20∼2.40 (5H, m), 2.57 (1H, m), 2.84 (3H, s), 3.20∼3.45 (3H, m), 3.45∼3.80 (3H, m), 2.90∼4.15 (2H, m), 4.15∼4.40 (3H, m), 4.50∼4.90 (6H, m), 5.20∼5.50 (6H, m), 5.85∼6.05 (3H, m)
[화학식 67]
표제 화합물 (7mg, 수율 : 16%)을 상기 화합물 (60mg, 0.099 mmol) 로부터 실시예18-2와 동일한 방법으로 수득한다.
IR (KBr)cm-1: 3400, 1755, 1590, 1455, 1390, 1260, 1150, 1040
NMR (D2O)δ:
1.25 (3H, d, J=7.0Hz), 1.32 (3H, d, J=7.0Hz), 1.78 (1H, m), 2.15 2.45 (2H, m), 2.80 (3H, s), 2.83 (1H, m), 2.15∼2.45 (2H, m), 2.80 (3H, s), 2.83 (1H, m), 3.25∼3.55 (4H, m), 3.60∼3.90 (3H, m), 3.90∼4.10 (2H, m), 4.20∼4.35 (2H, m)
UV λmax(0.2 M MOPS 완충제, pH 7.0) : 298nm (ε = 7,400)
[실시예 25]
(1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [(3 - 히드록시 - 2- (N - 메틸아미노) 프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산 모노히드로클로라이드 부분입체이성질체 B
[화학식 68]
알릴 (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - N - 알릴옥시카르보닐 - 2 - [2 - (N - 알릴옥시카르보닐 - N - 메틸아미노) - 3 - 히드록시] 프로필피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 부분입체이성질체 B (90 mg, 수율 : 49%)를 참고예 20에서 제조되는 (2R, 4S) - N - 알릴옥시카르보닐 - 2 - [2 - (N - 알릴옥시카르보닐 - N - 메틸아미노) - 3 - 히드록시] 프로필 - 4 (트리페닐메틸티오) 피롤리딘 부분입체이성질체 B (180 mg, 0.30 mmol) 및 알릴 (1R, 5S, 6S) - 2 - 디페녹시포스포릴옥시 - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 카르복실레이트 (160mg, 0.32 mmol) 로부터 실시예 3-1 과 동일한 방법으로 수득한다.
IR (KBr)cm-1: 3440, 1770, 1695, 1450, 1325, 1280, 1205, 1140, 970, 765
NMR (CDCl3)δ:
1.26 (3H, d, J=7.0Hz), 1.35 (3H, d, J=6.0Hz), 1.60∼2.80 (6H, m), 2.83 2.91 (총 3H, 각각 s), 3.20∼3.45 (3H, m), 3.45∼3.70 (3H, m), 3.81 (1H, m), 3.90∼4.40 (4H, m), 4.50∼4.90 (6H, m), 5.20∼5.50 (6H, m), 5.80∼6.10 (3H, m)
[화학식 69]
표제 화합물 (17 mg, 수율 : 26%)을 상기 화합물 (90mg, 0.148 mmol)로부터 실시예 3-2 와 동일한 방법으로 수득한다.
IR (KBr)cm-1: 3400, 1760, 1585, 1450, 1390, 1260, 1150, 1040,
NMR (D2O)δ:
1.24 (3H, d, J=7.0Hz), 1.31 (3H, d, J=7.0Hz), 1.79 (1H, m), 2.15∼2.40 (2H, m), 2.79 (3H, s), 2.86 (1H, s), 3.30∼3.55 (4H, m), 3.60∼4.10 (5H, m), 4.20∼4.35 (2H, m)
UV λmax(0.1 M MOPS 완충제, pH 7.0) : 299 nm (ε= 7,700)
[실시예 26]
(1R, 5S, 6S) - 2 - [(2R, 4S) - 2 - (2 - 아미노 - 2 - 메틸) 프로필피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산 모노히드로클로라이드
[화학식 70]
p - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) -6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 2 - [(2R, 4S) - 2 - [(2R, 4S) - 2 - [2 - 메틸 - 2 - (p - 니트로벤질옥시카르보닐아미노) 프로필] - N - p - 니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘 - 4 - 일티오] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (280mg, 수율 : 83%)를 참고예 21에서 제조되는 (2S, 4S) - 4 - 아세틸티오 - 2 - [2 - 메틸 - 2 -(p - 니트로벤질옥시카르보닐) 아미노) 프로필] - N - p - 니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘 (220mg, 0.383mmol) 및 p- 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - 디페녹시포스포릴옥시 - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (230 mg, 0.387mmol)로부터 실시예1-1 및 1-1와 동일한 방법으로 수득한다.
IR (KBr)cm-1: 3420, 2970, 1770, 1705, 1610, 1520, 1345, 1210, 1105, 850, 740
NMR (CDCl3)δ:
1.27 (3H, d, J=7.0Hz), 1.37 (9H, d, J=6.0Hz), 1.50∼2.30 (4H, m), 2.68 (1H, m), 3.30 (3H, m), 5.00∼5.60 (6H, m), 6.26 (1H, br s), 7.50 (4H, d, J=8.0Hz), 7.65 (2H, d, J=9.0Hz, 8.15∼8.30 (6H, m)
[화학식 71]
표제 화합물 (52mg, 수율 : 42%)을 상기 화합물 (260mg, 0.297mmol)로부터 실시예22-2동일한 방법으로 수득한다.
IR (KBr)cm-1: 3420, 2970, 1760, 1585, 1395, 1290, 1265, 1180, 1150
NMR (D2O)δ:
1.24 (3H, d, J=7.0Hz), 1.31 (3H, d, J=6.0Hz), 1.42 (3H, s), 1.44 (3H, s), 1.63 (1H, m), 2.05∼2.25 (2H, m), 2.81 (1H, m), 3.24 (1H, m), 3.39 (1H, m), 3.51 (1H, m), 3.70 (1H, m), 3.92 (1H, m), 4.25 (2H, m)
UV λmax(0.1 M MOPS 완충제, pH 7.0) : 299nm (ε = 9,000)
[실시예 27]
(1R, 5S, 6S) - 6 [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 2 - [(2R, 4S) - 2 - [2 - 메틸 - 2 - (N - 메틸아미노) 프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산 모노히드로클로라이드
p - 니트로벤질 (1R, 5S, 6s) - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 2 - [(2R, 4S) - 2 - [2 - 메틸 - 2 - (N - 메틸 - N - p - 니트로벤질옥시카르보닐아미노) 프로필] - N - p - 니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘 - 4 - 일티오] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (270mg, 수율 : 66%)를 참고예 22에서 제조되는 (2R, 4S) - 4 - 아세틸티오 - 2 - [ 2 - 메틸 - 2 - (N - p - 니트로벤질옥시카르보닐아미노) 프로필] - N - p - 니트로벤질옥시카르보닐 피롤리딘 (279mg, 0.459 mmol) 및 p - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - 디페녹시포스포릴옥시 - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (300mg, 0.505mmol)로부터 실시예1-1 및 1-2와 동일한 방법으로 수득한다.
IR (KBr)cm-1: 3450, 2960, 1770, 1700, 1605, 1605, 1520, 1340, 1205, 1120, 850, 735
NMR (CDCl3)δ :
1.24 (3H, d, J=7.0Hz), 1.37 (3H, d, J=6.0Hz), 1.44 (6H, br s), 1.60∼2.00 (3H, m), 2.32 (1H, m), 2.47 (1H, m), 2.97 (3H, s), 3.17 (1H, m), 3.25∼3.45 (2H, m), 3.51 (1H, m), 3.90∼4.20 (2H, m), 4.25 (2H, m), 5.10∼5.60 (6H, m), 7.51 (4H, d, J=9.0Hz), 7.66 (2H, d, J=9.0Hz), 8.22 (6H, d, J=9.0Hz)
[화학식 73]
표제 화합물 (70mg, 수율 : 53%)을 상기 화합물(270mg, 0.303mmol)로부터 실시예22-2동일한 방법을 수득한다.
IR (KBr)cm-1: 3420, 2970, 1760, 1590, 1390, 1260, 1145
NMR (D2O)δ :
1.26 (3H, d, J=7.0Hz), 1.33 (3H, d, J=60Hz), 1.43 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.81 (1H, m), 2.24(1H, dd, J=8.0, 14.0Hz), 2.36 (1H, dd, J=5.0, 14.0Hz), 2.71 (3H, s), 2.94 (1H, m), 3.30∼3.50 (2H, m), 3.52 (1H, dd, J=3.0, 6.0Hz), 3.68 (1H, dd, J=7.0, 12.0Hz), 3.87 (1H, m), 4.06 (1H, m), 4.29 (2H, m)
UV λmax(0.1 M MOPS 완충제, pH 7.0) : 299nm(ε = 9,500)
[실시예 28]
(1R, 5S, 6S) - 2 - [(2R, 4S) - 2 (3 - 아미노 - 3 - 메틸) 부틸피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 [(1◎) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산 모노히드로클로라이드
[화학식 74]
p - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 2 - [(2R, 4S) - 2 - [3 - 메틸 - 3 - (p - 니트로벤질옥시카르보닐아미노) 부틸] - N - p - 니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘 - 4 - 일티오] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (300mg, 수율 : 86%)를 참고예 23에서 제조되는 (2S, 4S) -4 - 아세틸티오 - 2 - [3 - 메틸 - 3 - (p - 니트로벤질옥시카르보닐아미노) 부틸] - N - p - 니트로벤질옥시카르보닐 피롤리딘 (230mg, 0.391 mmol) 및 p - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - 디펙녹시포스포릴옥시 - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (260mg, 0.437mmol) 로부터 실시예 1-1 및 1-2 와 동일한 방법으로 수득한다.
IR (KBr)cm-1: 3420, 2970, 1770, 1705, 1605, 1520, 140, 1345, 1260, 1210, 1140, 1105, 850, 735
NMR (CDCl3)δ :
1.27 (9H, d, J=7.0Hz), 1.36 (3H, d, J=6.0Hz), 1.40∼2.20 (6H, m), 2.52 (1H, m), 3.20∼3.50 (3H, m), 3.57 (1H, m), 3.80∼4.20 (2H, m), 4.26 (2H, m), 2.69 4.80 (총 1H, 각각 br s), 5.05∼5.60 (6H, m), 7.50 (4H, d, J=8.0Hz), 7.64 (2H, d, J=9.0Hz), 8.15∼8.30 (6H, m)
[화학식 75]
표제 화합물 (45mg, 수율 : 31%)을 상기 화합물(300mg, 0.33mool)로부터 실시예 22-2와 동일한 방법으로 수득한다.
IR (KBr)cm-1: 3420, 2970, 1755, 1580, 1450, 1390, 1285, 1260, 1145
NMR (D2O)δ :
1.26 (3H, d, J=7.0Hz), 1.33 (3H, d, J7.0Hz), 1.41 (6H, s), 1.70∼1.90 (3H, m), 1.90∼2.10 (2H, m), 2.84 (1H, m), 3.30∼3.55 (3H, m), 3.65∼3.85 (2H, m), 4.07 (1H, m), 4.29 (2H, m)
UV λmax(0.1 M MOPS 완충제, pH 7.0) : 298nm (ε = 10,400)
[실시예 29]
(1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [(1 - 아미노메틸 - 3 - 히드록시) 프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산 부분입체이성질체 A
[화학식 76]
p - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 6 - P(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [3 - 히드록시 - 1 - (p - 니트로벤질옥시카르보닐아미노메틸) 프로필] - N - p - 니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘 - 4 - 일티오] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 부분입체 이성질체 B (366mg, 수율 : 65%)를 참고예 24-5에서 제조되는 (2S, 4S) - 4 - 아세틸티오 - 2 -[3 - 히드록시 - 1 - (p - 니트로벤질옥시카르보닐아미노메틸) 프로필] - N - p - 니트로벤질옥시카르보닐 피롤리딘 부분입체 이성질체 B(374mg, 0.63mmol) 및 p - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - 디페노기포스포릴옥시 - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 디페녹시포스포릴옥시 - 6 - [(1R) - 1 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (339mg, 0.57mmol)로부터 실시예 1-1 및 1-2 와 동일한 방법으로 수득한다.
IR (KBr)cm-1: 3400, 2920, 1770, 1700, 1600, 1520, 1340, 1200, 1130, 1100, 845, 730
NMR (CDCl3) δ :
1.26 (3H, d, J=7.3Hz), 1.36 (3H, d, J=6.3Hz), 1.46 (1H, m), 1.72 (2H, m), 2.10 (1H, m), 2.53 (1H, m), 3.05 (1H, m), 3.15 (1H, m), 3.29 (2H, m), 3.51 (2H, m), 3.75 (2H, m), 4.00∼4.30 (4H, m), 5.20 (5H, m), 5.49 (1H, d, J=13.5Hz), 6.04 (1H, br s), 7.51 (4H, d, J=8.6Hz), 7.65 (2H, d, J=8.9Hz, 8.21 (6H, m)
[화학식 77]
표제 화합물 (79.6mg, 수율 : 48%)을 상기 화합물 (366mg, 0.41mmol)로부터 실시예 1-3 과 동일한 방법으로 수득한다.
IR (KBr)cm-1: 3400, 2960, 1750, 1600, 1390, 1050
NMR (D2O)δ :
1.22 (3H, d, J=6.9Hz), 1.30 (3H, d, J=6.6Hz), 1.48 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.77 (1H, m), 1.94 (1H, m), 2.57 (1H, ddd, J=8.3, 8.3 13.5Hz), 2.90 (1H, dd, J=4.6, 11.9Hz), 3.12 (2H, d, J=5.9Hz), 3.20∼3.40 (4H, m), 3.71 (3H, m), 4.23 (2H, m)
UV λmax(0.1 M MOPS 완충제, pH 7.0) : 300nm (ε = 9,140)
[실시예 30]
(1R, 5S, 6S) - 2 -[(2S, 4S) -2 - [(1 - (2 - 아미노에틸) -3 - 히드록시프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 -[(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산 모노히드로클로라이드 부분입체이성질체 A
[화학식 78]
p - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 6 [(1R,) - 1 - 히드록시에틸 - 2 -[(2S, 4S) - 2 - [3 - 히드록시 - 1 (2 - p - 니트로벤질옥시카르보닐아미노에틸) 프로필] - N - p - 니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘 - 4 - 일티오] - 1 - 메틸 - 1 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 부분입체이성질체 A (1.29 g, 수율 : 75%)를 참고예 25.6에서 제조되는 (2S, 4S) - 4 - 아세틸티오 - 2 - [3 - 히드록시 - 1 - (2 - p - 니트로벤질옥시카르보닐아미노에틸) 프로필] -N - p - 니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘 부분입체이성질체 A (1.13g, 1.87mmol) 및 p - 니트로벤질(1R, 5S, 6S) - 2 - 디페녹시포스포릴옥시 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (1.11 g, 1.87 mmol) 로부터 실시예 1-1 및 1-2 와 동일한 방법으로 수득한다.
IR (KBr)cm-1: 3400, 2940, 1770, 1605, 1520, 1345, 1205, 1140, 1110, 850, 740
NMR (CDCl3) δ :
1.27 (3H, d, J=7.3Hz), 1.37 (3H, d, J=6.0Hz), 1.40∼1.70 (4H, m), 1.81 (1H, d, J=4.6Hz), 2.40 (2H, m), 3.1∼3.30 (4H, m), 3.37 (1H, m), 3.50 (1H, m), 3.71 (2H, m), 4.13 (2H, m), 4.25 (2H, m), 5.01 (1H, br m), 5.20 (5H, m), 5.51 (1H, d, J=13.9Hz), 7.50 (4H, m, 7.81 (2H, d, J=8.6Hz), 8.20 (6H, m)
[화학식 79]
표제 화합물 (373mg, 수율 : 58%)을 상기 화합물로부터 (1.29 g, 1.42mmol)로부터 실시예 22-2 와 동일한 방법으로 수득한다.
IR (KBr) cm-1: 3400, 2950, 1760, 1580, 1390
NMR (D2O) δ :
1.23 (3H, d, J=7.3Hz), 1.30 (3H, d, J=6.6Hz), 1.70∼2.00 (5H, m), 2.09 (1H, m), 2.79 (1H, m), 3.09 (2H, m), 3.37 (2H, m), 3.48 (1H, dd, J=2.6, 6.3Hz), 3.60∼3.80 (4H, m), 4.04 (1H, m), 4.24 (2H, m)
UV λmax(0.1 M MOPS 완충제, pH 7.0) : 298nm
[실시예 31]
(1R, 5S, 6S) - 2 -[(2S, 4S) -2 [1 - (2 - 아미노에틸) - 3 - 히드록시프로필] 피롤리딘 - 4- 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산 모노히드로클로라이드 부분입체이성질체 B
[화학식 80]
p - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 6 -[(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [3 - 히드록시 - 1 -(2 - p - 니트로벤질옥시카르보닐아미노에틸) 프로필] - N - p - 니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘 - 4 - 일티오] - 1 - 메틸 - 1 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 부분입체이성질체 B(442mg, 수율 : 49%)를 참고예 25-6에서 제조되는 (2S, 4S) - 4 - 아세틸티오 - 2 - [3 - 히드록시 - 1 - (2 - p - 니트로벤질옥시카르보닐아미노에틸) 프로필] - N - p - 니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘 부분입체이성질체 B(423mg, 0.71mmol) 및 p - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - 디페녹시포스포릴옥시 - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (416mg, 0.70mmol)로부터 실시예1-1 및 1-2 와 동일한 방법으로 수득한다.
IR (KBr) cm-1:3420, 2940, 1770, 1700, 1610, 1520, 1400, 1350, 1210, 1140, 1110, 1050, 850, 40
NMR (CDCl3) δ :
1.24 (3H, d, J=7.6Hz), 1.36 (3H, d, J=6.3Hz), 1.40∼1.70 4H, m), 1.89 (1H, m), 2.41 (2H, m) 3.10∼3.40 (5H, m), 3.56 (1H, m), 3.62 (2H, m) , 4.11 (2H, m), 4.25 (2H, m), 5.23 (5H, m), 5.50 (1H, d, J=13.5Hz), 7.53 (4H, m), 7.65 (2H, d, J=8.9Hz), 8.21 (6H, m)
[화학식 81]
표제 화합물 (102mg, 수율 : 47%)을 상기 화합물 (442mg, 0.487mmol)로부터 실시예 22-2 와 동일한 방법으로 수득한다.
IR (KBr)cm-1: 3400, 2950, 1760, 1590, 1390, 1040
NMR (D2O) δ:
1.23 (3H, d, J=7.3Hz), 1.29 (3H, d, J=6.3Hz), 1.70∼1.90 (5H, m), 2.08 (1H, m), 2.77 (1H, m), 3.0∼3.4 (4H, m), 3.48(1H, dd, J=2.6, 5.9Hz), 3.6 3.8 (4H, m), 4.04 (1H, m), 4.23 (2H, m)
UV λmax(0.1 M MOPS 완충제, pH 7.0) : 299nm (ε=8,380)
[실시예 32]
(1R, 5S, 6S) - 6 -[(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - [(2S, 4S) - 2 - [3 - 히드록시 - 1 - (N - 메틸아미노메틸) 프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산 부분입체이성질체 B
[화학식 82]
p - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 6 -[(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 2 - [(2S, 4S) - 2 -[3 히드록시 - 1 - (N - 메틸 - N - p - 니트로벤질옥시카르보닐아미노메틸) 프로필 - N - p - 니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘 - 4 - 일티오] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 엠 - 3 - 카르복실레이트 부분입체이성질체 B (164mg, 수율 : 64%)를 참고예 26-6에서 제조되는 (2S, 4S) - 4 - 아세틸티오 - 2 - [3 - 히드록시 - 1 -(N - 메틸 - N - p - 니트로벤질옥시카르보닐아미노메틸) 프로필] - N - p - 니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘 부분입체이성질체 B (172mg, 0.28mmol) 및 p - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - 디페녹시포스포릴옥시 - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (152 mg, 0.26mmol)로부터 실시예 1-1 및 1-2 와 동일한 방법으로 수득한다.
IR (KBr) cm-1: 3450, 2930, 2880, 1770, 1700, 1605, 1520, 1345, 1200, 1140, 1105, 1050, 850, 740
NMR (CDCl3) δ :
1.27 (3H, d, J=4.7Hz), 1.37 (3H, d, J=6.3Hz), 1.50∼1.80 (4H, m), 2.60∼3.70 (7H, m), 3.01 (3H, br s), 3.27 (2H, dd, J=2.6, 6.9Hz), 4.05 (2H, m), 4.11 (2H, m), 5.21 (4H, s), 5.24 (1H, d, J=13.9Hz), 5.50 (1H, d, J=13.6Hz), 7.51 (4H, d, J=8.3Hz), 7.65 (2H, d, J=8.9Hz), 8.22 (6H, m)
[화학식 83]
표제 화합물 (37mg, 수율 : 49%)을 상기 화합물 (165 mg, 0.18mmol)로부터 실시예 1-3 과동일한 방법으로 수득한다.
IR (KBr) cm-1: 3396, 2968, 1749, 1589, 1462, 1392, 1290, 1265, 1184, 1149, 1074, 1045, 941, 814, 771
NMR(D2O) δ
1.23 (3H, d, J=7.4Hz), 1.31 (3H, d, J=6.4Hz), 1.50 (2H, m), 1.75 (1H, m), 1.96 (1H, m), 2.56 (1H, M), 2.72 (3H, s), 2.82 (1H, dd, J=5.1, 11.8Hz), 3.12 (2H, m), 3.31 (2H, m), 3.45 (2H, m), 3.68 (3H, m), 4.25 (2H, m)
UV λmax(0.1 M MOPS 완충제, pH 7.0) : 300 nm (ε = 9,140)
[실시예 33]
(1R, 5S, 6S) - 2 - [(2R, 4S) - 2 - (3 - 아미노 - 2 - 히드록시프로필) 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산 모노히드로클로라이드 부분입체이성질체 A
[화학식 84]
(2R, 4S) - 2 - (2 - 아세톡시 - 3 - p - 니트로벤질옥시카르보닐아미노프로필) - 4 - 아세틸티오 - N - p - 니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘 부분입체이성질체 A (806 mg, 1.3 mmol)를 디옥산 (2.4ml) 에 용해시키고, 5.5 N 염산 - 메탄올 (2.4 ml)을 거기에 첨가한다. 혼합물을 질소대기하 실온에서 3 시간 교반한다. 반응용액을 진공농축하고 디옥산 (2ml) 및 에탄올 (2ml)을 첨가하여 다시 용해시킨다. 용액을 진공농축하여 과량의 염산을 제거한다. 동일한 조작을 반복하여 염산을 완전히 제거하고 조 티올을 수득한다.
이 조 티올 및 p - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - 디페녹시포스포릴옥시 - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (773mg, 1.3mmol)를 사용하여, 실시예 1-2 와 동일한 반응을 실행하여서 주요 생성물로서의 p - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 2 - [(2R, 4S) - 2 - ( 2 - 히드록시 - 3 - p - 니트로벤질옥시카르보닐아미노프로필) - N - p - 니틀벤질옥시카르보닐피롤리딘 - 4 - 일티오] 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 카르복실레이트 부분입체이성질체 A (638 mg, 수율 : 56%)와 부산물로서의 p - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2R, 4S) - 2 - (2 - 아세톡시 - 3 - p - 니트로벤질옥시카르보닐아미노프로필 ) - N - p - 니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘 - 4 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 부분입체이성질체 A (137mg, 수율 : 15%)를 수득한다.
주요 생성물
IR (KBr)cm-1: 3437, 2939, 1768, 1705, 1606, 1520, 1433, 1404, 1346, 1275, 1209, 1140, 1109, 852, 739
NMR (CDCl3) δ :
1.28 (3H, d, J=7.5Hz), 1.38 (3H, d, J=6.4Hz), 2.11 (1H, m), 2.63 (1H, m), 3.15 (1H, m), 3.29 (4H, m), 3.64 (1H, m), 3.78 (1H, m), 4.00 4.20 (2H, m), 4.28 (2H, m), 5.20 (2H, s), 5.21 (2H, s), 5.23 (1H, d, J=11.1Hz), 5.35 (1H, br m), 5.50 (1H, d, J=12.9Hz), 7.50 (4H, d, J=8.8Hz), 7.65 (2H, d, J=8.6Hz), 8.20 (6H, m)
부산물 : IR (KBr)cm-1: 3421, 1770, 1731, 1709, 1606, 1522, 1429, 1348, 1236, 1141, 1109, 1014, 852, 739
NMR (CDCl3) δ :
1.27 (3H, d, J=7.2Hz), 1.36 (3H, d, J=6.4Hz), 1.76 (4H, m), 2.03 (3H, s), 2.63 (1H, m), 3.32 (5H, m), 3.62 (5H, m), 3.62 (1H, m), 4.02, (2H, m), 4.27 (2H, m), 5.01 (1H, br m), 5.20 (4H, s), 5.24 (1H, d, J=13.9Hz), 5.50 (1H, d, J=13.9Hz), 7.49 (4H, m), 7.64 (2H, d, J=8.8Hz), 8.19 (6H, m)
[화학식 85]
표제 화합물 (200mg, 수율 :65%)을 상기 주요 생성물 (638mg, 0.725mmol)로부터 실시예 22-2와 동일한 방법으로 수득한다.
IR (KBr)cm-1: 3420, 2968, 1749, 1589, 1396, 1288, 1182, 1045
NMR (D2O) δ :
1.22 (3H, d, J=7.3Hz), 1.29 (3H, d, J=6.4Hz), 1.75 (1H, m), 2.03 (2H, m), 2.83 (1H, m), 3.02 (1H, dd, J=4.5, 8.6Hz), 3.19 (1H, dd, J=3.2, 13.3Hz) 3.40 (3H, m), 3.70 (1H, m), 3.90 (1H, m), 4.03 (2H, m), 4.22 (2H, m)
UV λmax(0.1 M MOPS 완충제, pH 7.0) : 298nm (ε = 7,400)
[실시예 34]
(1R, 5S, 6S) - 2 - [(2R, 4S) -2 - (3 - 아미노 - 2 - 히드록시프로필) 프롤리딘 - 4- 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산 모노히드로클로라이드 부분입체이성질체 B
[화학식 86]
p - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 2- [(2R, 4S) - 2 - (2 - 히드록시 - 3 - p - 니트로벤질옥시카르보닐아미노프로필) - N - p - 니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘 - 4 - 일티오] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 부분입체이성질체 B (154mg, 수율 : 52%)를 (2R, 4S) - 2 - (2 - 아세톡시 - 3 - p -니트로벤질옥시카르보닐아미노프로필) - 4 - 아세틸티오 - N - p - 니트로벤질옥시카르보닐 피롤리딘 부분입체이성질체 B (207 mg, 0.335mmol) 및 p - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 디페녹시포스포릴옥시 - 6 - [(1R) - 1- 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (199mg, 0.335mmol)로부터 실시예 33-1 과 동일한 방법으로 수득한다.
IR (KBr) cm-1: 3438, 1770, 1705, 1606, 1520, 1346, 1211, 1140, 1109, 852, 739
NMR (CDCl3) δ :
1.27 (3H, d, J=7.3Hz), 1.37 (3H, d, J=6.3Hz), 1.60∼1.90 (3H, m), 2.72 (1H, m), 2.98 (1H, m), 3.20∼3.50 (4H, m), 3.69 (2H, m), 4.11 (1H, dd, J=7.0, 11.7Hz), 4.29 (3H, m), 5.20 (2H, s), 5.22 (2H, s), 5.23 (1H, d, J=13.8Hz), 5.39 (1H, br m), 5.50 (1H, d, J=13.8Hz), 7.51 (4H, d, J=7.7Hz), 7.65 (2H, d, J=8.9Hz), 8.21 (6H, m)
[화학식 87]
표제 화합물 (40mg, 수율 : 54%)을 상기 화합물 (154mg, 0.175 mmol)로부터 실시예 22-2 와 동일한 방법으로 수득한다.
IR (KBr)cm-1 : 3385, 1757, 1633, 1574, 1392, 1261, 1153, 1068, 781
NMR (D2O) δ :
1.27 (3H, d, J=7.3Hz), 1.34 (3H, d, J=6.4Hz), 1.84 (1H, m), 2.06 (1H, m), 2.19 (1H, m), 2.87 (1H, m), 2.04 (1H, dd, J=9.4, 13.1Hz), 3.23 (1H, dd, J=3.1, 13.1Hz), 3.44 (2H, m), 3.52 (1H, dd, J=2.7, 16.1Hz), 3.71 (1H, dd, J=7.0, 12.5Hz), 3.97 (1H, m), 4.10 (2H, m), 4.29 (1H, m)
UV λmax(0.1 M MOPS 완충제, pH 7.0) : 298nm (ε= 8,930)
[실시예 35]
(1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 - (2 - 아세톡시 - 3 - 아미노프로필) 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산 부분입체이성질체 A
[화학식 88]
표제 화합물 (33 mg, 수율 : 41%)을 실시예 33-1에서 제조되는 부산물로서의 p - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2R, 4S) - 2 - (2 - 아세톡시 - 3 - p - 니트로벤질옥시카르보닐아미노프로필) - N - p - 니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 부분입체이성질체 A (137mg, 0.188mmol)로부터 실시예 1-3 과 동일한 방법으로 수득한다.
IR (KBr)cm-1: 3385, 2970, 1755, 1633, 1589, 1392, 1290, 1182, 1147, 1109
NMR (D2O) δ :
1.21 (3H, d, J=7.3Hz), 1.28 (3H, d, J=6.1Hz), 1.70 (1H, m), 1.96 (2H, m), 2.01 (3H, s), 2.78 (1H, m), 3.20∼3.40 (4H, m), 3.15 (1H, m), 3.71 (2H, m), 3.98 (1H, m), 4.23 (2H, m)
UV λmax(0.1 M MOPS 완충제, pH 7.0) : 298nm (ε= 8,820)
[실시예 36]
(1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [(1R) - 1 - 히드록시 - 3 - N - 메틸아미노프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산 모노히드로클로라이드
[화학식 89]
참고예 27-3에서 제조되는 화합물(664 mg, 2.52mmol) 및 p - 니트로벤질(1R, 5S, 6S) - 2 - 디페녹시포스포릴옥시 - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸 - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (1.35g, 2.27mmol)을 N, N - 디메틸포름아미드 (15ml)에 현탁시키고, N, N - 디이소프로필에틸아민 (0.88ml, 5.04 mmol)을 질소대기, 빙냉하에서 거기에 첨가한다. 혼합물을 5℃ 에서 3시간 교반한다. 반응용액에 0.25M MOPS 완충제 용액 (pH 7.0, 50 ml), 테트라히드로푸란 (50ml), 에탄올(12ml) 및 10% 팔라듐 - 탄소 촉매 (300mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 수소대기하에서 대기압에서 교반한다. 촉매를 여과하고, 잔류물을 진공농축한다. 잔류물을 비이온성 흡착 수지 컬럼 크로마토그래피 (HP - 20_ ,Mitsubshi Kasei Corporation 제, 30% 수성 메탄올로 용출)에 의해 정제하여, 목적하는 분획을 수득하고, 이를 정제하고 염산으로 pH를 5.0으로 조정하고 동결건조하여 표제 화합물 (660mg, 수율 : 66%)을 수득한다. 물리화학적 데이터는 실시예 19에서 수득된 것과 일치한다.
[실시예 37]
(1R, 5S, 6S) - 2 - [(2R, 4S) - 2 -(2 - 아미노프로필) 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산 모노히드로클로라이드 부분입체이성질체 A
[화학식 90]
p - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 6 [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 2 - [(2R, 4S) - 2 - [(2R, 4S) - 2 - [(2 - (p - 니트로벤질옥시카르보닐아미노) 프로필] - N - (p - 니트로벤질옥시카르보닐) 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 부분입체이성질체 A (2.04 g, 수율 : 99.8%)를 참고예 28에서 제조되는 (2S, 4S) - 4 - 아세틸티오 - 2 - [2 - (p - 니트로벤질옥시카르보닐아미노) 프로필 - N - (p - 니트로벤질옥시카르보닐) 프롤리딘 부분입체이성질체 A (1.33 g, 2.37 mmol) 및 p - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - 디페녹시포스포릴옥시 - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (1.41 g, 2.37mmol) 로부터 실시예 1-1 및 1-2 와 동일한 방법으로 수득한다.
IR (KBr)cm-1: 3400, 1770, 1700, 1610, 1520, 1200, 1100, 850, 740
NMR (CDCl3)δ :
1.26 (6H, d, J=6.9Hz), 1.37 (3H, d, J=6.3Hz), 1.73 (2H, m), 2.14 (1H, br m), 2.56 (1H, m), 3.28 (3H, m), 3.54 (1H, m), 3.73 (1H, m), 4.00 (2H, m), 4.25 (2H, m), 5.15 (2H, s), 5.20 (2H, s), 5.23 (1H, d, J=13.8Hz), 5.50 (1H, d, J=13.8Hz), 7.49 (4H, d, J=8.6Hz), 7.65 (2H, d, J=8.9Hz), 8.21 (6H, d, J=8.6Hz)
[화학식 91]
표제 화합물 (456 mg, 수율 : 47%)을 상기 화합물 (2.04 g, 2.36 mmol)로부터 실시예 22-2와 동일한 방법으로 수득한다.
IR (KBr)cm-1: 3400, 2950, 1760, 1580, 1390
NMR (D2O) δ :
1.18 (3H, d, J=7.3Hz), 1.25 (3H, d, J=6.27Hz), 1.33 (3H, d, J=7.4Hz).171 (1H, m), 2.17 (2H, m), 2.78 (1H, m), 3.18∼3.51 (3H, m), 3.67 (1H, m), 3.81 (1H, m), 4.01 (1H, m), 4.21 (2H, m)
UV λmax(0.1 M MOPS 완충제, pH 7.0) : 298 nm (ε = 8,890)
[실시예 38]
(1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 - (2 - 아미노프로필피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산 모노히드로클로라이드 부분입체이성질체 B
[화학식 92
p - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - p - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 2 - [(2R, 4S) - N - (p - 니트로벤질옥시카르보닐) - 2 - [2 - (p - 니트로벤질옥시카르보닐아미노) 프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 부분입체이성질체 B (239 mg, 수율 : 62%)를 참고예 29에서 제조되는 (2S, 4S) - 4 아세틸티오 - N - p - 니트로벤질옥시카르보닐 - 2 - [2 - (p - 니트로벤질옥시카르보닐아미노) 프로필] 피롤리딘 부분입체이성질체 B (250 mg, 0.44mmol) 및 p - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - 디페녹시포스포릴옥시 - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (265mg, 0,44mmol)로부터 실시예 1-1 및 1-2 와 동일한 방법으로 수득한다.
IR (KBr)cm-1: 3410, 1770, 1700, 1610, 1520, 1350, 1200, 1100, 850, 740
NMR (CDCl3) δ :
1.19 (3H, d, J=6.3Hz), 1.27 (3H, d, J=7.3Hz), 1.37 (3H, d, J=6.3Hz), 1.70∼2.20 (3H, m), 2.71 (1H, m), 3.28 (3H, m), 3.61 (2H, m), 3.94 (2H, m), 4.24 (2H, m), 5.17 (2H, s), 5.22 (2H, s), 5.23 (1H, d, J=13.5Hz), 5.51 (1H, d, J=13.5Hz), 7.51 (4H, d, J=8.9Hz), 7.65 (2H, d, J=8.6HZ), 8.21 (6H, m)
[화학식 93]
표제 화합물 (65mg, 수율 : 58%)을 상기 화합물 (239 mg, 0.277 mmol)로부터 실시예 22-2 와 동일한 방법으로 수득한다.
IR (KBr)cm-1:3400, 1760, 1580, 1400, 1180, 1040
NMR (D2O) δ :
1.26 (3H, d, J=6.9Hz), 1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 1.43 (3H, d, J=6.6Hz), 1.82 (1H, m), 2.10∼2.40 (3H, m), 2.90 (2H, m), 3.05 (2H, m), 3.30∼3.60 (3H, m), 3.72 (1H, m), 3.90 (1H, m), 4.10 (1H, m), 4.28 (2H, m)
UV λmax(0.1 M MOPS 완충제, pH 7.0) : 299 nm (ε = 6,940)
[실시예39]
(1R, 5S, 6S) - 2 - [(2R, 4S) - 2 - (3 - N - 메틸아미노부틸) 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산 모노히드로클로라이드
[화학식 94]
p - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2R, 4s) - 2 - [3 - (N - 메틸 - N - p - 니트로벤질옥시카르보닐아미노) 부틸] - N - p - 니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (1.45g, 수율 : 70%)를 참고예 30에서 제조되는 화합물(1.2g, 2.33mmol)로부터 실시예 1-1 및 1-2 와 동일한 방법으로 수득한다.
IR (KBr)cm-1: 3400, 2960, 1770, 1700, 1605
NMR (CDCl3) δ:
1.10 (34H, br d), 1.25 (3H, d, J=7.0Hz), 1.35 (3H, d, J=6.0Hz), 1.60 1.80 (2H, m), 2.50 (1H, m), 2.75 (3H, s), 3.20∼3.40 (2H, m), 3.55 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.25 (2H, m), 5.20∼5.50 (6H, m), 7.50 (4H, d, J=8.0Hz), 7.62 (2H, d, J=8.0Hz), 8.20 (6H, d, J=8.0Hz)
[화학식 95]
표제 화합물 (200mg, 수율 : 28.3%)을 상기 화합물 (1.45g, 1.63mmol)로부터 실시예 1-3 과 동일한 방법으로 수득한다.
IR (KBr)cm-1: 3440, 2960, 1760, 1700
NMR (D2O) δ :
1.20 (3H, d, J=7.0Hz), 1.25 (3H, d, J=7.0Hz), 1.70 (3H, d, J=7.0Hz), 1.60∼1.80 (2H, m), 1.80∼2.00 (3H, m), 2.65 (3H, s), 2.68 (1H, m), 3.30∼3.45 (3H, m), 3.70 (1H, m), 4.00 (1H, m), 4.20 (1H, m)
UV λmax(0.1 M MOPS 완충제, pH 7.0) : 298nm (ε = 8,230)
[실시예 40]
(1R, 5S, 6S) - 2 - [(2R, 4S) - 2 - [(2 - 플루오로 - 3 - N - 메틸아미노) 프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산 모노히드로클로라이드
[화학식 96]
p - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2R, 4S) - 2 - [2 - 플루오르 - 3 - (N - 메틸 - N - p - 니트로벤질옥시카르보닐아미노) 프로필] - N - p - 니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘 - 4 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (192mg, 수율 : 정량적)를 참고예 31에서 제조되는 화합물 (133mg, 0.22mmol)로부터 실시예 1-1 및 1-2 와 동일한 방법으로 수득한다.
IR (KBr)cm-1 : 3440, 2960, 1770, 1700
NMR (CDCl3) δ :
1.22 (3H, d, J=7.0Hz), 1.35 (3H, d, J=7.0Hz), 1.60∼1.80 (3H, m), 2.60 (1H, m), 2.90∼3.00 (1H, m), 3.05 (3H, s), 3.25∼3.65 (3H, m), 4.25 (2H, m), 4.60∼5.00 (1H, m), 5.20∼5.50 (6H, m), 7.50 (2H, d, J=8.0Hz), 7.68 (2H, d, J=8.0Hz), 8.25 (6H, d, J=8.0Hz)
[화학식 97]
표제 화합물 (27mg, 수율 : 28.4%)을 상기 화합물 (190mg, 0.22mmol)로부터 실시예 1-3 과 동일한 방법으로 수득한다.
IR (KBr)cm-1: 3400, 2960, 1750, 1600
NMR (D2O) δ :
1.15 (3H, d, J=7.0Hz), 1.25 (3H, d, J=7.0Hz), 1.70 (1H, m), 2.10 2.30 (2H, m), 2.70 (3H, s), 2.80∼3.00 (1H, m), 3.20∼3.50 (4H, m), 3.60 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.90∼5.20 (1H, m)
UV λmax(0.1 M MOPS 완충제, pH 7.0) : 298nm (ε = 8,500)
실시예 41 내지 43 의 화합물은 실시예 18 과 동일한 방법으로 수득된다.
[실시예 41]
(1R, 5S, 6S) - 2 - [(2R, 4S) - 2 - [(1 - 메틸 - 3 - N - 메틸아미노) 프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산 모노히드로클로라이드
[화학식 98]
IR (KBr) cm-1: 3420, 2970, 1750, 1595, 1395
NMR (D2O) δ :
1.08 (3H, d, J=7.0Hz), 1.17 (3H, d, 7.0Hz), 1.24 (3H, d, J=7.0Hz), 1.60∼1.75 (1H, m), 2.20∼2.35 (1H, m), 2.60∼2.80 (4H, m), 2.80∼3.60 (7H, m), 3.85∼4.00 (1H, m), 4.15∼4.25 (2H, m)
UV λmax(0.1 M MOPS 완충제, pH 7.0) : 299 nm (ε = 10,590)
[실시예 42]
(1R, 5S, 6S) - 2 - [(2R, 4S) - 2 - (1 - 아미노메틸) 에틸피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산 모노히드로클로라이드 부분입체 이성질체 A
[화학식 99]
IR (KBr)cm-1: 3420, 2970, 1760, 1590, 1390
NMR (D2O) δ :
1.15∼1.20 (6H, m), 1.25 (3H, d, J=7.0Hz), 1.65∼1.80 (1H, m), 2.10∼2.30 (2H, m), 2.70∼3.00 (3H, m), 3.10∼3.70 (4H, m), 3.90∼4.10 (1H, m), 4.15∼4.25 (2H, m)
UV λmax(0.1 M MOPS 완충제, pH 7.0) : 298nm (ε = 6,600)
[실시예 43]
(1R, 5S, 6S) - 2 - [(2R, 4S) - 2 -(1 - 아미노메틸) 에틸피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산 모노히드로클로라이드 부분입체 이성질체 B
[화학식 100]
IR (KBr)cm-1: 3420, 2970, 1760, 1585, 1390
NMR (D2O) δ :
1.10 (3H, d, J=7.0Hz), 1.18 (3H, d, J=7.0Hz), 1.25 (3H, d, J=7.0Hz), 1.65∼1.80 (1H, m), 2.20∼2.30 (1H, m), 2.60∼2.80 (1H, m), 2.80∼3.00 (1H, m), 3.18 (1H, dd, J=4.0, 13.0Hz), 3.25∼3.60 (5H, m), 3.85∼4.00 (1H, m), 4.15∼4.25 (2H, m)
UV λmax(0.1 M MOPS 완충제, pH 7.0) : 299nm (ε = 8,840)
[실시예 44]
(1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [(1R) - 3 - N, N - 디메틸아미노 - 1 - 히드록시프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산 모노히드로클로라이드
[화학식 101]
p - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [(1R) - 3 - N, N - 디메틸아미노 - 1 - 히드록시프로필] - N - p - 니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (3.3g, 수율 : 96%)를 참고예 34-5에서 제조되는 화합물 (3.7g, 5.7mmol)로부터 참고예 3-1 과 동일한 방법으로 수득한다.
IR (KBr)cm-1: 3370, 1770, 1702, 1590, 1455, 1345
NMR (CDCl3) δ :
1.10∼1.40 (6H, m), 1.50∼2.40 (5H, m), 2.55 (6H, s), 2.80∼3.70 (3H, m), 3.80∼4.10 (2H, m), 4.25 (1H, m), 5.10∼5.50 (4H, m), 6.90∼7.70 (12H, m), 8.10∼8.30 (2H, m)
[화학식 102]
표제 화합물 (154mg, 수율 : 27%)을 상기 화합물 (1g, 1.4mmol)로부터 실시예 18-2 와 동일한 방법으로 수득한다.
IR (KBr) cm-1: 1785, 1590, 1490, 1250, 1090
NMR (D2O) δ :
1.34 (3H, d, J=7.4Hz), 1.41 (3H, d, J=6.4Hz), 1.80∼2.20 (3H, m), 2.60∼2.80 (1H, m), 3.02(6H, s), 3.20∼3.90 (8H, m), 4.00∼4.20 (2H, m), 4.30∼ 4.40 (2H, m)
UV λmax(0.1 M MOPS 완충제, pH 7.0) : 298nm (ε = 5,340)
[참고예 1]
(2S, 4S) - 4 - 아세틸티오 - 2 - [2 - 카르바모일 - N - (p - 니트로벤질옥시카르보닐아미노메틸) 에틸] - N - (p - 니트로벤질옥시카르보닐) 피롤리딘
[화학식 103]
메탄올 (100ml)중의 (2S, 4R)-4-터트-부틸디메틸실록시-N-터트-부톡시카르보닐-2-[(2-에톡시카르보닐-1-니트로메틸)에틸]피롤리딘(5g,11.99mmol)의 빙냉 용액을 암모니아로 포화시킨다. 플라스크의 뚜껑을 닫은 후에, 용액을 실온에서 1 주간 방치한다. 메탄올을 진공제거하고, 에틸아세테이트 (150ml)를 잔류물에 첨가한다. 유기층을 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 진공제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 100 : 1)하여 (2S, 4R) - 4 - 터트 - 부틸디메틸실록시 - N - 터트 - 부톡시카르모닐 - 2 - [(2 - 카르바모일 - 1 - 니트로메틸) 에틸] 피롤리딘 (3.44g, 수율 : 72.6%)을 수득한다.
IR (KBr)cm-1: 3300, 1750, 1700, 1560, 1380
NMR (CDCl3) δ :
0.06 (6H, s), 0.86 (9H, s), 1.48 (9H, s), 1.60∼1.90 (4H, m), 1.95∼ 2.50 (2H, m), 3.10 (2H, m), 3.50 (1H, br), 4.10∼4.60 (3H, m), 5.50∼6.00 (2H, br), 4.10∼4.60(3H, m), 5.50∼6.00(2H, br)
[화학식 104]
메탄올 (100ml) 중의 상기 화합물 (3.1g, 7.1 mmol)의 용액에 라니 Ni(W-2, 3.1g)을 첨가하고, 혼합물을 수소대기 (3kg / ㎠)하에서 하룻밤 교반한다. 촉매를 여과하고, 여액을 진공농축하여 (2S, 4R) - 2 - (1 - 아미노메틸 - 2 - 카르바모일) 에틸 - N - 터트 - 부톡시카르보닐 - 4 - 터트 부톡디메틸실록시피롤리딘을 조오일 (2.43g, 수율 : 81.6%)로서 수득한다.
[화학식 105]
디옥산 (30ml) 및 물 (30ml) 혼합물중의 상기 화합물 (2.42g, 6.04mmol)의 용액에 트리에틸아민으로 pH를 8로 유지하면서 4,6 - 디메틸 - 2 - (p - 니트로벤질옥시카르보닐티오) 피리미딘 (2.11g, 6.64mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (150ml)를 첨가하고, 유기층을 물, 1N 수성 염산, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후에, 용매를 진공제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 100 : 1 )하여 (2S, 4R) - N - 터트 - 부톡시카르보닐 - 4 - 터트 - 부틸디메틸실록시 - 2 - [2 - 카르바모일 - 1 -(p - 니트로벤질옥시카르보닐아미노메틸) 에틸} 피롤리딘 (2.05g, 수율 : 63.3%)을 수득한다.
IR (KBr) cm-1: 3400, 2950, 1700, 1520, 1390
NMR (CDCl3) δ :
0.60 (6H, s), 0.86 (9H, s), 1.48 (9H, s), 1.60∼2.40 (6H, m), 2.90∼ 3.80 (4H, m), 3.30∼4.40 (2H, m), 5.20 (2H, br), 5.50 (2H, br), 5.80 (2H, br), 7.50 (2H, d, J=9.0Hz), 8.20 (2H, d, J=9.0Hz)
[화학식 106]
메탄올 (50ml)중의 상기 화합물 (2.1g, 3.91mmol)의 빙냉용액에 2.5N 염산 메탄올 용액 (5.1ml)를 첨가하고, 용액을 실온에서 3 시간 교반한다. 용매를 제거하여 조분말을 수득하고, 이를 디옥산 (50ml) 및 물 (50ml)에 용해시킨다. 용액에 4, 6 - 디메틸 - 2 -(p - 니트로벤질옥시카르보닐티오) 피리미딘 (1.25g, 4 mmol)을 트리에틸아민으로 pH를 8로 유지하면서 첨가하고, 용액을 실온에서 6 시간 교반한다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (100ml)를 첨가하고, 유기층을 물 (50ml)로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후에, 용매를 진공제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 20 : 1)하여 (2S, 4R) - 2 -[2 - 카르바모일 - 1 - (p - 니트로벤질옥시카르보닐아미노메틸) 에틸] - 4 - 히드록시 - N -(p - 니트로벤질옥시카르보닐) 피롤리딘 (1.53g, 수율 : 85.65%)를 수득한다.
IR (KBr) cm-1: 3400, 1690, 1520, 1345, 1110, 860
NMR (CDCl3) δ :
1.70∼2.80 (6H, m), 3.20∼3.60 (2H, m), 3.80 (1H, m), 4.00∼4.50 (2H, m), 5.20 (4H, m), 6.10 (2H, br), 7.50 (4H, d, J=9.0Hz), 8.20 (4H, d, J=9.0Hz)
[화학식 107]
테트라히드로푸란 (50ml)중의 상기 화합물(1.5g, 2.77mmol)의 빙냉 용액에 트리에틸아민 (0.77ml, 5.54mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.43ml, 5.54mmol)를 질소대기하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응 혼합물을 진공농축한 후에, 에틸 아세테이트(100ml)를 첨가한다. 유기층을 1N 수성 염산, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 여과후에, 여액을 농축하여 (2S, 4R) - 2 - [2 - 카르바모일 - 1 - (p - 니트로벤질옥시카르보닐아미노메틸) 에틸] - 4 - 메탄술포닐옥시 - N - (p - 니트로벤질옥시카르보닐) 피롤리딘 (1.72g, 수율 : 97.9%)을 수득한다.
IR (KBr)cm-1: 3400, 1700, 1605, 1520, 1350, 1170, 905
NMR (CDCl3) δ :
1.90∼2.60 (6H, m), 3.10 (3H, s), 3.30∼3.70 (2H, m), 3.90∼4.40 (3H, m), 5.30 (4H, m), 6.10 (2H, br), 7.50 (4H, d, J=9.0Hz), 8.20 (4H, d, J=9.0Hz)
[화학식 108]
N, N - 디메틸포름아미드 (20ml)중의 상기 화합물(1.7g, 2.75mmol)의 용액에, 칼륨 티오아세테이트 (627 mg, 5.5 mmol) 및 요오드화 나트륨 (412 mg, 2.75mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60∼70℃에서 4 시간 교반한다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (200ml)를 첨가하고, 유기층을 1N수성염산, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 진공 농축시킨다. 생성 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 =80 : 1 ) 하여 표제 화합물 (1.04g, 수율 : 63.6%)을 수득한다.
IR (KBr)cm-1: 3400, 1700, 1605, 1520, 1400, 1345
NMR (CDCl3) δ :
1.80∼2.30 (6H, m), 2.30 (3H, s), 3.20∼3.60 (2H, m), 3.70∼4.50 (3H, m), 5.20 (4H, br), 6.30 (2H, br), 7.50 (4H, d, J=9.0Hz), 8.15 (4H, d, J=9.0Hz)
[참고예 2]
(2S, 4S) - N - 알릴옥시카르보닐 - 2 - (2 - 알릴옥시카르보닐아미노 - 2 - 카르바모일) 에틸 - 4 - 트리페닐메틸티오피롤리딘
[화학식 109]
N, N - 디메틸포름아미드 (15ml)중의 나트륨 히드라이드의 빙냉 현탁액 (60%, 오일 현탁액, 300mg, 7.5mmol)에 디메틸 말로네이트 (0.92 ml, 8.05 mmol)를 질소대기하에서 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30 분간 교반한다. 혼합물에 N,N - 디메틸포름아미드 (10ml)중의 (2S, 4S) - N - 알릴옥시카르보닐 - 2 - 요오드메틸 - 4 - 트리페닐메틸티오피롤리딘 (2.85 g, 5 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 빙냉하에 30 분간 교반하고, 실온에서 1 시간 교반한 다음 60 에서 6 시간 교반한다. 반응 혼합물을 물 (30ml) 및 1 N 수성 황산수소 칼륨 (30ml)의 혼합물내로 붓고 에틸 아세테이트 (1×100ml, 2×50ml)로 추출한다. 합한 유기층을 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 진공제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 - 에틸 아세테이트)하여 (2S, 4S) - N - 알릴옥시카르보닐 - 2 - [2, 2 - 비스 (메톡시카르보닐) 에틸] - 4 트리페닐메틸티오피롤리딘 (2.59g, 수율 : 90%)을 수득한다.
IR (KBr)cm-1: 3450, 2960, 1760, 1740, 1705, 1495, 1450, 1410, 1200, 750, 705
NMR (CDCl3) δ :
1.30∼1.50 (1H, m), 1.90∼2.50 (3H, m), 2.50∼3.00 (3H, m), 3.25∼ 3.60 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.30∼4.55 (2H, m), 5.15∼5.31 (2H, m), 5.75∼6.00 (1H, m), 7.10∼7.60 (15H, m)
[화학식 110]
테트라히드로푸란 (10ml) 중의 상기 화합물 (1.15g, 2.12 mmol)의 빙냉 용액에 1N 수성 수산화 나트륨 (2.2ml, 2.2mmol)을 적가하고, 용액을 동일한 온도에서 30 분간 교반한 다음 실온에서 4 시간 교반한다. 용매를 제거한 후에, 잔류물에 물 (20ml)을 첨가하고, 수성층을 에테르로 세척한다. 수성층에 1N 수성염산(2.2ml, 2.2mmol)을 빙냉하에 첨가하고, 수성층을 에틸아세테이트(1×30ml, 2×20ml)로 추출한다. 합한 유기층을 물 및 포화수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 진공제거하여 조카르복실산을 수득한다. 벤젠 (5ml) 내 조 카르복실산의 용액에 트리에틸아민 (0.25ml, 1.79mmol) 및 디페닐포스포릭 아지드 (0.39ml, 1.81mmol)를 첨가한다. 혼합물을 질소대기하에서 1 시간 환류시킨 후에, 혼합물에 알릴 알콜(0.13ml, 1.91mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 2 시간 더 환류시킨다. 용매를 진공제거한 후에, 잔류물에 에틸 아세테이트(150ml)를 첨가하고, 유기층을 1N수성 황산수소 칼륨, 물, 포화수성 탄산수소나트륨, 물 및 포화수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 - 에틸 아세테이트)하여 (2R, 4S) - N - 알릴옥시카르보닐 - 2 - (2 - 알릴옥시시카르보닐아미노 - 2 - 메톡시카르보닐에틸) - 4 트리페닐 메틸티오피롤리딘 (260 mg, 수율 : 29%)을 수득한다.
IR (KBr)cm-1: 3420, 1750, 1700, 1530, 1445, 1410, 1200, 745, 700
NMR (CDCl3) δ :
1.35∼1.70 (1H, m0, 1.70∼2.00 (1H, m), 2.00∼2.45 (2H, m), 2.50∼ 3.10 (3H, m), 3.10∼3.50 (1H, m), 3.70 (3H, s), 4.30∼4.65 (4H, m), 4.10∼ 4.30 (1H, m), 5.10∼5.40 (4H, m), 5.70∼6.10 (3H, m), 7.15∼7.60 (15H, m)
[화학식 111]
메탄올(2ml) 중의 상기 화합물(230mg, 0.374mmol)의 용액에 1 N 수성 수산화나트륨(0.45ml, 0.45mmol)을 수소 대기하에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 용매를 진공제거한 후에, 잔류물에 물(10ml)을 첨가하고, 수성층을 에테르로 세척한다. 수성층에 1 N 수성 염산(0.45ml, 0.45mmol)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(1×20 ml, 2×10 ml)로 추출하다. 합한 유기층을 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 진공제거하여 조 카르복실산을 수득한다. 테트라히드로푸란(1.5ml) 중 조 카르복실산의 용액에 트리에틸아민(0.05ml, 0.359mmol) 및 에틸 클로로카르보네이트(0.035ml, 0.366ml)를 -30℃에서 질소대기하에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 교반한다. 혼합물에 28% 암모니아수(0.4ml)를 첨가하고, 혼합물을 -20℃에서 1시간 교반한 다음 실온에서 1시간 교반한다. 용매를 진공제거한 후에, 물(5ml)을 잔류물에 첨가하고, 수성층을 클로로프롬(3×10 ml)으로 추출한다. 합한 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올 - 클로로포름)하여 표제 화합물(130mg, 수율 : 72%)을 수득한다.
IR(KBr) cm-1: 3400, 3320, 1680, 1530, 1450, 1410,, 1340, 1255, 1200, 745, 705
NMR(CDCl3) δ :
1.35 ~ 1.70(1H, m), 1.70 ~ 2.00(1H, m), 2.00 ~ 2.45(2H, m),
2.50 ~ 3.10(3H, m), 3.10 ~ 3.50(1H, m), 3.70(3H, s),
4.10 ~ 4.30(1H, m), 4.30 ~ 4.65(4H, m), 5.10 ~ 5.40(4H, m),
5.70 ~ 6.10(3H, m), 7.15 ~ 7.60(15H, m)
[참고예 3]
(2S, 4S) - 4 - 아세틸티오 - N - 알릴옥시카르보닐 - 2 - (1 - 아세트아미도 - 2- 알릴옥시카르보닐아미노) 에틸피롤리딘
[화학식 112]
아세톤(140ml) 중의 (2S, 4R) - N - 부톡시카르보닐 - 2 - 비닐 - 4 - 터트 - 부틸디메틸실록시피롤리딘(14.3g, 47.5mmol) 및 4 - 메틸모르폴린 N - 옥사이드(8.8g, 75mmol)의 용액에 4% 수성 오스뮴(9.6ml)을 첨가하고, 혼합물을 동일온도에서 하룻밤 교반한다. 반응 혼합물을 6 N 수성 염산으로 pH를 2.0으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공농축하여(2S, 4R) - N - 터트 - 부톡시카르보닐 - 4 - 터트 - 부틸디메틸실록시 - 2 - (1, 2 - 디히드록시에틸) 피롤리딘(16.7g, 수율 : 105%)을 수득한다.
NMR(CDCl3) δ :
0.08(6H, s), 0.88(9H, s), 1.48(9H, s), 2.06(2H, s),
3.40(2H, m), 3.58(3H, m), 4.05(1H, m), 4.38(1H, m)
[화학식 113]
메틸렌 클로라이드(174ml)중의 상기 조 화합물(8.7g, 순수물질로서의 26 mmol)의 빙냉욕에 메탄 술포닐 클로라이드(6.0ml, 78mmol) 및 트리에틸아민(16.2ml, 117mmol)을 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 동일온도에서 1시간 교반한다. 혼합물을 포화 수성 탄산수소 나트륨으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 진공제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(600ml, 에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 1) 하여(2S, 4R) - N - 터트 - 부톡시카르보닐 - 4 - 터트 - 부틸 - 디메틸실록시 - 2 - (1, 2 - 디메탄술포닐옥시에틸) 피롤리딘(9.5g, 수율 : 74%)을 수득한다.
NMR(CDCl3) δ :
0.05(6H, s), 0.86(9H, s), 1.46(9H, s), 2.00(2H, m),
3.06(3H, s), 3.08(3H, s), 3.34(2H, m), 4.12(1H, m),
4.40(3H, m), 5.42(1H, m)
[화학식 114]
상기 화합물(9.5g, 19.3mmol) 및 디메틸술폭시드(95ml) 중의 나트륨아지드(8.72g, 134mmol)의 혼합물을 100℃에서 1.5시간 교반한다. 냉각 후에 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(300ml)로 희석하고, 유기층을 물(100ml) 및 포화수성 염화 나트륨(50ml)으로 연속적으로 세척한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(400ml, 에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 5) 하여(2S, 4R) - N - 터트 - 부톡시카르보닐 - 4 - 터트 - 부틸 - 디메틸실록시 - 2 - (1, 2 - 디아지도에틸) 피롤리딘(4.54g, 수율 : 61%)을 수득한다.
NMR(CDCl3) δ :
0.08(6H, s), 0.86(9H, s), 1.48(9H, s), 3.10 ~ 3.90(5H, m),
4.22(1H, m), 4.38(1H, m)
[화학식 115]
메탄올(9ml) 중의 상기 화합물(434mg, 1.13mmol)의 용액에 10% 팔라듐 - 탄소 촉매(90mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 수소 대기하에서 1시간 교반한다. 촉매를 여과하고, 여액을 진공농축한다. 메틸렌 클로라이드(20ml) 중의 생성 잔류물을 빙냉 용액에 2 - 알릴옥시카르보닐티오 - 4, 6 - 디메틸피리미딘(252 mg, 1.12 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드(50ml)로 희석하고, 유기층응 2 N 수성 수산화나트륨(0.56ml) 및 물(10ml)로 연속적으로 세척한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축한다. 메틸렌 클로라이드(20ml) 중의 생성 잔류물을 빙냉용액에 아세틸 클로라이드(96 ㎕, 1.35mmol) 및 트리에틸아민(0.19ml, 1.35mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30분간 교반한다. 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 제거하여(2S, 4R) - 2 - (1 - 아세트아미도 - 2 - 알릴옥시카르보닐아미노) 에틸 - N - 터트 - 부톡시카르보닐 - 4 - 터트 - 부틸디메틸실록시피롤리딘(210mg, 수율 : 41%)을 수득한다.
NMR(CDCl3) δ :
0.06(6H, s), 0.86(9H, s), 1.48(9H, s), 1.70 ~ 2.20(2H, m),
1.96(3H, s), 3.18 ~ 3.40(3H, m), 3.50(1H, m), 3.78(1H, m),
4.10(1H, m), 4.32(1H, m), 4.56(2H, d, J=6.0Hz),
5.18 ~ 5.20(2H, m), 5.90(1H, m)
[화학식 116]
상기 화합물(250mg, 0.55mmol)을 메틸렌 클로라이드 및 트리플루오로 아세트산의 혼합물(1 : 1, 5ml)에 용해시키고, 용액을 10분간 실온에 방치한다. 용매를 진공제거한 후에, 메틸렌 클로라이드(5ml) 중의 잔류물의 빙냉용액에 메틸렌 클로라이드(0.8ml) 중의 트리에틸아민(0.38ml, 2.75mmol) 및 알릴클로로카르보네이트(0.17ml, 1.65mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 30분간 교반한다. 혼합물을 포화수성 탄산 수소 나트륨으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 제거하여(2S, 4R) - 2 - (1 - 아세트아미도 - 2 - 알릴옥시카르보닐아미노) 에틸 - N - 알릴옥시카르보닐 - 4 - 터트 - 부틸디메틸실록시피롤리딘(326mg)을 수득한다.
NMR(CDCl3) δ :
0.06(6H, s), 0.84(9H, s), 1.94(3H, s), 1.80 ~ 2.20(2H, m),
3.32(2H, m), 3.62(1H, m), 3.84(1H, m), 4.10(2H, m),
4.40(1H, m), 4.58(1H, m), 5.10 ~ 5.40(4H, m), 5.96(2H, m)
[화학식 117]
테트라히드로푸란(6.0ml) 중의 상기 화합물(326mg)의 용액에 테트라히드포푸란(0.82ml, 0.82mmol) 중의 1 N 테트라 - n - 부틸암모늄 플루오라이드의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 헤척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 제거한 후에, 메틸렌 클로라이드(6.0ml) 중의 생성 잔류물을 빙냉 용액에 메탄술포닐 클로라이드(63 ㎕, 0.82mmol) 및 트리에틸아민(0.15ml, 1.1mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15분간 교반한다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소 나트륨으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 제거한 후에, 생성 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(40ml, 에틸 아세테이트 중 5% 메탄올) 하여(2S, 4R) - 2 - (1 - 아세트아미도 - 2 - 알릴옥시카르보닐아미노) 에틸 - N - 알릴옥시카르보닐 - 4 - 메탄술포닐옥시피롤리딘(201mg, 수율 : 67%)을 수득한다.
NMR(CDCl3) δ :
1.98(3H, s), 1.95 ~ 2.30(2H, m), 3.04(3H, s),
3.10 ~ 3.60(3H, m), 3.70 ~ 4.40(4H, m), 4.58(2H, m),
4.66(2H, m), 5.10 ~ 5.40(5H, m), 5.94(2H, m)
[화학식 118]
상기 화합물(200mg, 0.46mmol) 및 N, N - 디메틸포름아미드(4ml) 중의 칼륨 티오아세테이트(159mg, 1.39mmol)의 혼합물을 70℃에서 1시간 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨으로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후에, 용매를 진공 제거한다. 생성 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(40ml, 에틸아세테이트)하여 표제 화합물(100mg, 수율 : 52%)을 수득한다.
NMR(CDCl3) δ :
1.70 ~ 2.10(2H, m), 1.96(3H, s), 2.36(3H, m), 3.12(1H,m),
3.38(2H, m), 3.82(1H, m), 4.00 ~ 4,30(3H, m), 4.62(4H, m),
5.20 ~ 5.50(4H, m), 5.80 ~ 6.10(2H, m)
[참고예 4]
(2S, 4S) - 4 - 메르캅토 - 2 - [2 - 메탄술포닐아미도 - 2 - (4 - 니트로벤질옥시카르보닐아미노)] 에틸 - N - (p - 니트로벤질옥시카르보닐) 피롤리딘
[화학식 119]
메탄올(32ml) 중의 참고예 3-3에서 제조되는 (2S, 4R) - N - 터트 - 부톡시카르보닐 - 4 - 터트 - 부틸디메틸실록시 - 2 - (1, 2 - 디아지도) 에틸 피롤리딘(1.6g, 3.98mmol)의 용액에 10% 팔라듐 - 탄소 촉매(320mg)를 첨가하고, 혼합물을 수소 대기하에서 실온에서 1시간 교반한다. 촉매를 여과하고, 여액을 진공농축한다. 메틸렌 클로라이드(32ml) 중의 생성 잔류물을 빙냉용액에 4, 6 - 디메틸 - 2 - (p - 니트로벤질옥시카르보닐티오) 피리미딘( 1.1g, 3.45mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 교반한다. 반응 혼합물을 1 N 수성 수산화나트륨(3.5ml)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시킨다. 메틸렌 클로라이드(30ml) 중 생성 잔류물의 빙냉 용액에 트리에틸아민(0.81 ml, 5.35 mol) 및 알릴클로로포르메이트(0.49 ml, 4.27 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분간 교반한다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소 나트륨으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 농축하여 (2S, 4R) - 2 - [1 - 알릴옥시카르보닐아미노 - 2 - (p - 니트로벤질옥시카르보닐아미노) 에틸] - N - 터트 - 부톡시카르보닐 - 4 - 터트 - 부틸디메틸실록시피롤리딘(2.28g, 수율 94%)을 수득한다.
NMR(CDCl3) δ :
0.06(6H, s), 0.86(9H, s), 1.50(9H, s), 2.00(2H, m),
3.00 ~ 4.00(5H, m), 4.18(1H, m), 4.38(1H, m), 4.60(2H, m),
5.10 ~ 5.50(4H, m), 6.00(1H, m), 7.56(2H, d, J=8.0Hz),
8.28(2H, d J=8.0Hz)
[화학식 120]
메틸렌 클로라이드(10ml) 중의 상기 화합물(2.28g, 3.66mmol)의 빙냉용액에 트리플루오로아세트산(10ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 혼합물을 농축하여 오일상 잔류물을 수득하고, 이를 메틸렌 클로라이드(20ml)에 용해시킨다. 용액에 p - 니트로벤질옥시카르보닐 클로라이드(1g, 4.65mmol) 및 트리에틸아민(1.62ml, 10.7mmol)을 첨가하고 혼합물을 30분간 교반한다. 혼합물을 포화 수성 탄산 수소 나트륨으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축한다. 테트라히드로푸란(40ml) 중의 생성 잔류물의 용액에 1 N 테트라 - n - 부틸 암모늄 플루오라이드 용액(7.3ml, 7.3mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 교반한다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(100ml, 에틸아세테이트)하여 (2S, 4R) - 2 - [1 - 알릴옥시카르보닐아미노 - 2 - (p - 니트로벤질옥시카르보닐아미노) 에틸] - 4 - 히드록시 - N - (p - 니트로벤질옥시카르보닐) 피롤리딘(1.74g, 수율 : 81%)을 수득한다.
NMR(CDCl3) δ :
1.90(2H, m), 3.30(2H, m), 3.62(2H, m), 4.18(2H, m),
4.36(1H, m), 4.54(2H, m), 5.10 ~ 5.40(6H, m), 5.84(1H, m),
7.52(4H, m), 8.22(4H, m)
[화학식 121]
메틸렌 클로라이드(34ml) 중의 상기 화합물(1.74g, 2.96mmol)의 빙냉용액에 트리에틸아민(0.62ml, 4.44mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드(0.34ml, 4.44mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분간 교반한다. 반응 혼합물을 포화수성 탄산수소나트륨으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축하여 1.8g의 잔류물을 수득한다. N, N - 디메틸포름아미드(36ml) 중의 잔류물의 용액에 칼륨 티오아세테이트(1.0g, 8.77mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 22시간 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 농축한다. 생성 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(100ml, 에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 1) 하여 (2S, 4S) - 4 - 아세틸티오 - 2 - [1 - 알릴옥시카르보닐아미노 - 2 - (p - 니트로벤질옥시카르보닐아미노) 에틸] - N - (p - 니트로벤질옥시카르보닐) 피롤리딘(1.38g, 수율 : 72%)을 수득한다.
NMR(CDCl3) δ :
1.80(2H, m), 2.38(3H, s), 2.60(1H, m), 3.12(2H, m),
3.28(2H, m), 3.82(1H, m), 4.10(1H, m), 4.56(2H, m),
5.10 ~ 5.40(6H, m), 5.90(1H, m), 7.54(4H, m), 8.24(4H, m)
[화학식 122]
메탄올(26ml) 중의 화합물(1.3g, 2.01mmol)의 빙냉용액에 2 N 수산화 나트륨(1.2ml, 2.4mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 교반한다. 반응 혼합물에 p - 메톡시벤질 클로라이드(0.55ml, 4.0mmol) 및 2 N 수성 수산화 나트륨(1.2ml, 2.4mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 교반한다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 무수 황산 마그네으로 건조시키고 농축한다. 생성 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(100ml, 에틸 아세테이트 : 헥산 = 2 : 1) 하여 (2S, 4S) - 2 - [1 - 알릴옥시카르보닐아미노 - 2 - (p - 니트로벤질옥시카르보닐아미노) 에틸] - 4 - (4 - 메톡시벤질티오) - N - (p - 니트로벤질옥시카르보닐) 피롤리딘(1.10g, 수율 : 75%)을 수득한다.
NMR(CDCl3) δ :
1.76(2H, m), 2.48(1H, m), 3.00(2H, m), 3.32(2H, m),
3.80(3H, s), 3.80 ~ 4.20(2H, m), 4.56(2H, m),
5.00 ~ 5.40(6H, m), 5.90(1H, m), 6.84(2H, d J=8.0Hz),
7.24(2H, d, J=8.0Hz), 7.52(4H, m), 8.24(4H, m)
[화학식 123]
메틸렌 클로라이드(22ml) 중의 상기 화합물(1.1g, 1.52mmol)의 용액에 물(0.22ml), 비스트리페닐렌포스핀 팔라듐(I I) 클로라이드(21mg, 0.03mmol), 및 트리부틸틴 히드라이드(0.9ml, 3.34mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 교반한다. 용매를 진공제거한 후에, 메틸렌 클로라이드(20ml) 중의 생성 잔류물의 빙냉용액에 트리에틸아민(0.32ml, 2.28mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드(0.14ml, 1.82mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 교반한다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소 나트륨으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 농축시킨다. 생성 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(100ml, 에틸 아세테이트 : 헥산 = 3 : 1)하여 (2S, 4S) - 2 - [1 - 메탄술포닐아미도 - 2 (p - 니트로벤질옥시카르보닐아미노) 에틸] - 4 - (p - 메톡시벤질티오) - N - (p - 니트로벤질옥시카르보닐) 피롤리딘(720mg 수율 : 66%)을 수득한다.
NMR(CDCl3) δ :
1.90(2H, m), 2.50(1H, m), 2.86(3H, s), 2.90 ~ 3.40(4H, m),
3.80(3H, s), 3.60 ~ 4.20(2H, m), 5.24(4H, m),
6.86(2H, d J=8.0Hz), 7.22(2H, d, J=8.0Hz), 7.52(4H, m),
8.26(4H, m)
[화학식 124]
상기 화합물(400mg, 0.56mmol), 트리플루오로아세트산(4ml) 및 아니솔(90㎕, 0.84 mmol)의 혼합물을 환류하에 30분간 교반한다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 농축한다. 생성 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(30ml, 에틸 아세테이트 : 헥산 = 3 : 1)하여 표제 화합물(253mg, 수율 : 76%)를 수득한다.
NMR(CDCl3) δ :
1.80(2H, m), 2.70(1H, m), 2.90(3H, s),
3.10 ~ 3.50(4H, m),
3.76(1H, m), 4.10(1H, m),
5.24(4H, m), 7.56(4H, m),
8.24(4H, m)
[참고예 5]
(2S, 4S) - 4 - 아세틸티오 - 2 - (1 - 시아노 - 1 - p - 니트로벤질옥시카르보닐아미노) 메틸 - N - p - 니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘
[화학식 125]
N,N - 디메틸포름아미드(2.54ml, 35.8mmol) 및 메틸렌 클로라이드(34.5ml)의 용액에, -78℃에서 옥살릴 클로라이드(1.53ml, 17.5mmol)을 첨가하고, 혼합물을 같은 온도에서 15분간 교반한다. 그 혼합물에 메틸렌 클로라이드로(34.5ml) 중의 (2S, 4R)-N-터트-부톡시카르보닐-4-터트-부틸디메틸실록시-2-히드록시메틸피롤리딘(3.92g, 11.8mmol) 용액을 10분간에 걸쳐 적가한다. 30분간 교반 후, 혼합물에 트리에틸아민(8.27ml, 59.3mmol)을 가하고, 혼합물을 실온으로 데운다. 15분간 교반 후, 반응 혼합물을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 농축하여 오일상 잔류물을 수득하여, 이를 벤젠(20ml)에 용해시킨다. 용액에 트리메틸실릴시아나이드(1.75mk, 13.1mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 혼합물에 메탄올(15ml)을 첨가하여 추가로 교반한다. 용매를 진공 제거한다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 = 5:1)하여 (2S, 4R)-N-터트-부톡시카르보닐-4-터트-부틸디메틸실록시-2(1-시아노--히드록시메틸) 피롤리딘(3.8g, 수율 : 88.1%)을 수득한다.
IR(KBr) cm-1: 3400, 2900, 2260, 1700, 1670
NMR(CDCl3) δ :
0.10(6H, s), 0.90(9H, s),
1.50 1.54(총 9H, 각각 s), 1.85(1H, m),
2.18(1H, m), 3.40 ~ 3.60(2H, m), 4.50(2H, m), 5.80(1H, m)
[화학식 126]
테트라히드로푸란(40ml) 중 상기 화합물(2.33g, 6.37mmol)의 빙냉용액에 트리에틸아민(1.28ml, 9.12mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드(0.73ml, 9.43mmol)을 가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(40ml)로 희석하고, 물 및 포화수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 = 4:1)하여 (2S, 4R)-N-터트-부톡시카르보닐-4-터트-부틸디메틸실록시-2-(1-시아노-1-메탄술포닐옥시) 메틸피롤리딘(2.1g, 수율 : 80.5%)
NMR(CDCl3) δ :
0.40(6H, s), 0.82(9H, s), 1.60(9H, s), 2.12(2H, m),
3.08 3.17(총 3H, 각각 s), 3.40(2H, m),
4.40(2H, m), 5.94(1H, m)
[화학식 127]
N,N-디메틸포름아미드(16ml) 중 상기 화합물(819mg, 2mmol)의 용액에 나트륨 아지드(390mg, 6mmol)을 가하고 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼발물을 에틸 아세테이트(40ml)로 희석하고, 물(2×30 ml) 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 농축하여 잔류물을 수득하고 이를 메탄올(20ml)에 용해시킨다. 이 용액에 10%팔라듐-탄소 촉매(300mg)를 가하고 혼합물을 수소 대기하에서 1시간 동안 교반한다. 촉매를 여과하고 여액을 진공 농축한다. 클로로포름(20ml) 중 생성된 잔류물을 용액에 4,6-디메틸-2(p-니트로벤질옥시티오) 피리미딘(640mg, 2mmol)을 가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 연속적으로 세척하고 진공 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 = 1:1)하여 (2S, 메틸] 피롤리딘(520mg, 수율 : 48.7%)을 수득한다.
상기 화합물을 염화수소로 포화된 메탄올에 용해시키고, 그 용액을 5시간 동안 방치한다. 용매를 진공 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트(20ml)에 용해시키고, 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 제거한다. 클로로포름(10ml) 중 생성된 잔류물의 용액에 4,6-디메틸-2(p-니트로벤질옥시카르보닐티오) 피리미딘(319mg, 1mmol)을 가하고,
혼합물을 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 위크업시키고 상술한 것과 같은 방법으로 정제하여 (2S, 수율 : 53.4%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3400, 2950, 2250, 1700
NMR(CDCl3) δ :
2.20(2H, m), 3.56 ~ 3.84(2H, m), 4.40(1H, m),
4.60(4H, br s), 5.10(1H, m), 5.26(2H, s), 5.30(2H, s),
6.20(1H, m), 7.52(4H, d, J=7.0Hz), 8.12(4H, d, J=7.0Hz)
[화학식 128]
참고예 1-5 및 1-6에서와 같은 방법으로 상기 화합물(260mg, 0.52mmol)로부터 표제 화합물(88.1mg, 수율 : 32.2%)을 수득한다.
NMR(CDCl3) δ :
2.10(3H, s), 2.20(2H, m), 3.40 ~ 3.70(2H, m), 4.20(1H, m),
4.60(1H, m), 5.10(1H, m), 5.30(2H, s), 5.35(2H, s),
6.20(1H, m), 7.50(4H, d, J=7.0Hz), 8.10(4H, d, J=7.0Hz)
[참고예 6]
(2S, 4S)-4-아세틸티오-2-(2-메틸-3-p-니트로벤질옥시카르보닐아미노) 프로필-N-P-니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘
[화학식 129]
에탄올(500ml) 중 (2S, 4R)-N-터트-부톡시칼보닐-4-터트-부틸디메틸실록시-2-[(E)-2-에톡시카르보닐비닐] 피롤리딘(29g, 50mmol)의 용액에 10%팔라듐-탄소촉매(5g)을 첨가하고, 혼합물을 수소대기하 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물에 추가의 10%팔라듐-탄소 촉매(2g)을 첨가하고 동일한 조건하에서 혼합물을 1.5시간 동안 교반한다. 촉매를 여거하고 여액을 진공 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 - 에틸 아세테이트)하여 (2S, 4R)-N-터트-부톡시카르보닐-4-터트-부틸디메틸실록시-2-(2-에톡시카르보닐) 에틸피롤리딘(15.62g, 수율 : 78%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 2930, 1735, 1695, 1390, 1365, 1250, 1170, 1110, 835, 775
NMR(CDCl3) δ :
0.06(6H, s), 0.86(9H, s), 1.26(3H, t, J=7.0Hz),
1.46(9H, s), 1.60 ~ 1.85(2H, m), 1.85 ~ 2.20(2H, m),
2.20 ~ 2.40(2H, m), 3.25 ~ 3.55(2H,m), 3.95(1H, m),
4.14(4H, q, J=7.0Hz), 4.35(1H, m)
[화학식 130]
2.1M 리튬 디이소프로필아미드 테트라히드로푸란 용액(3ml, 6.3mmol) 및 테트라히드로푸란(12ml)의 혼합물에 질소대기하 -78℃에서 테트라히드로푸란(3ml) 중 상기 화합물(2.01g, 5mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 같은 온도에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물에 요오드화 메틸(1ml, 11.9mmol)을 가하고, 혼합물을 -78℃에서 10분간 교반한 다음, 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응 혼합물을 물(200ml) 및 1N 수성 황산수소칼륨(20ml)의 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트(3×50 ml)로 추출한다. 결합된 유기층을 10% 수성 아황산나트륨, 물, 1N 수성 황산수소칼륨, 물 및 포화수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 진공 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄 - 에틸아세테이트)하여 (2S, 4R)-N-터트-부톡시카르보닐-4-터트-부틸 디메틸실록시-2-(2-에톡시카르보닐-2-메틸) 에틸피롤리딘(1.93g, 수율 : 93%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 2940, 1740, 1700, 1465, 1395, 1370, 1260, 1160, 1120, 840, 780
NMR(CDCl3) δ :
0.06(6H, s), 0.86(9H, s), 1.20(3H, d, J=7.0Hz),),
1.27(3H, t J=7.0Hz), 1.46(9H, s), 1.50 ~ 1.80(2H, m),
1.80 ~ 2.10(1H, m), 2.10 ~ 2.30(1H, m), 2.30 ~ 2.60(1H, m),
3.20 ~ 3.55(2H, m), 3.80 ~ 4.0(1H, m),
4.14(2H, q, J=7.0Hz), 4.25 ~ 4.40(1H, m)
[화학식 131]
디에틸 에테르(8ml) 중 리튬 알루미늄 히드라이드(80mg, 2.11mmol)의 빙냉 현탁액에 질소 대기하에서 에테르(2ml) 중 상기 화합물(830mg, 2.0mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 같은 온도에서 1시간 동안 교반한다.
생성된 반응 혼합물에 빙냉하에서 물(0.08ml), 20% 수산화나트륨 수용액(0.60ml) 및 물을 연속적으로 첨가하고 격렬히 교반한다. 얼마간 교반 후, 혼합물에 디에틸 에트리(20ml)를 첨가한다. 생성된 침전을 여과하고, 침전물을 디에틸에테르(2×20 ml)로 세척한다. 합한 에테르층을 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 연속적으로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 진공제거한다.
잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-에틸 아세테이트)하여 (2R, 4R)-N-터트-부톡시카르보닐-4-터트-부틸디메틸실록시-2-(3-히드록시-2-메틸) 프로필피롤리딘(750mg, 수율 : 정량적 수율)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3460, 3420, 2930, 1695, 1675, 1400, 1365, 1255, 1165, 840, 775
NMR(CDCl3) δ :
0.06(6H, s), 0.87(6H, s), 0.96(3H, d, J=7.0Hz),
1.45(9H, s), 1.55 ~ 2.30(6H, m), 3.20 ~ 3.80(4H, m),
3.90 ~ 4.10(1H, m), 4.25 ~ 4.45(1H, m)
[화학식 132]
테트라히드로푸란(10ml) 중 상기 화합물(700mg, 1.87mmol)의 빙냉용액에 질소 대기하에서 트리에틸아민(0.4ml, 2.87mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드(0.22ml, 2.84mmol)를 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150ml)로 희석하고, 유기층을 물, 1N 포화 수성 황산수소칼륨 수용액, 물, 포화 수성 탄산나트륨, 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 진공제거하여 조 메실 화합물을 수득한다. N,N-디메틸포름아미드(6ml) 중 상기 조 메실 화합물의 용액에 나트룸 아지드(410mg, 6.31mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소대기하 에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물(200ml)에 붓고 에틸 아세테이트(3×50 ml)로 추출한다. 합한 유기층을 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 진공제거한다.
잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(헵탄-에틸 아세테이트)하여 (2R, 4R)-2-(3-아지도-2-메틸) 프로필-N-터트-부톡시카르보닐-4-t-부틸디메틸실록시피롤리딘(610mg, 수율 : 82%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 2930, 2100, 1695, 1390, 1255, 1160, 840, 775
NMR(CDCl3) δ :
0.06(6H, s), 0.86(6H, s), 1.01(3H, d, J=7.0Hz),
1.45(9H, s), 1.55 ~ 2.10(5H, m), 3.05 ~ 3.50(4H, m),
3.85 ~ 4.10(1H, m), 4.30 ~ 4.40(1H, m)
[화학식 133]
메탄올(15ml) 중 상기 화합물(600mg, 1.51mmol)의 용액에 10%팔라듐-탄소 촉매(120mg)을 가하고, 혼합물을 실온에서 수소 대기하에 1시간 동안 교반한다. 촉매를 여거하고 용매를 진공제거하여 조 아민 화합물을 수득한다. 디옥산(5ml) 중 아민 화합물의 용액에 4,6-디메틸-2-(p-니트로벤질옥시카르보닐티오) 피리미딘(490mg, 1.53mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을
에틸 아세테이트(150ml)로 희덕하고, 1N 수성 황산 수소칼륨, 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 진공 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-에틸 아세테이트)하여 (2R, 4R)-N-터트-부톡시카르보닐-4-터트-부틸 디메틸실록시-2-[(2-메틸-3-P-니트로벤질옥시카르보닐아미노)프로필] 피롤리딘(750mg, 수율 : 90%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 2930, 1725, 1695, 1680, 1525, 1400, 1345, 1250
NMR(CDCl3) δ :
0.06(6H, s), 0.86(9H, s), 0.94(3H, d, J=7.0Hz),
1.45 1.46(총 9H, 각각 s), 1.50 ~ 2.10(5H, m),
3.00 ~ 4.50(4H, m), 3.80 ~ 4.10(1H, m), 4.33(1H, m),
5.22(2H, s), 5.50 ~ 6.30(1H, m), 7.53(2H, m),
8.23(2H, d, J=8.0Hz)
[화학식 134]
트리플루오로아세트산(5ml) 중 상기 화합물(740mg, 1.34mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 교반한다.
용매를 제거한 뒤, 잔류물을 벤젠과 함께 수회 증류하여 조 아민 화합물을 수득한다. 디옥산(3ml) 및 물(1ml) 중 아민화합물의 용액에 탄산수소나트륨(1.13g, 13.45mmol) 및 4.6-디메틸-2-(p-니트로벤질옥시카르보닐 티오) 피리미딘(430mg, 1.35mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150ml)로 희석하고, 물, 1N 황산수소칼륨 수용액, 물 및 포화수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 진공 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드 에틸 - 에틸 아세테이트)하여 (2S, 피롤리딘(640mg, 수율 : 92%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3400, 2940, 1700, 1605, 1520, 1430, 1400, 1345, 1240, 1105, 850, 735
NMR(CDCl3) δ :
0.96(3H, d, J=6.0Hz), 1.00 ~ 1.40(1H, m),
1.50 ~ 2.30(5H, m), 2.80 ~ 3.80(4H, m), 3.95 ~ 4.20(1H, m),
4.30 ~ 4.50(1H, m), 4.70 ~ 5.70(1H, m),
5.21 5.24(총 4H, 각각 s), 7.52(4H, d, J=8.0Hz),
8.22(4H, d, J=8.0Hz)
[화학식 135]
테트라히드로푸란(5ml) 중 상기 화합물(630mg, 1.22mmol)의 빙애용액에 질소 대기하에서 트리에틸아민(0.26ml, 1.87mmol)을 적가한 다음, 메탄술포닐 클로라이드(0.14ml, 1.81mmol)을 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30분간 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150ml)로 희석하고, 유기층을 물, 1N 수성 황산수소칼륨, 물, 포화 수성 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 연속적으로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 진공 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마트그래피(메틸렌 클로라이드 - 에틸 아세테이트)하여 (2R, 4R)-4-메탄술포닐옥시-2-(2-메틸-3-p-니트로벤질옥시카르보닐아미노) 프로필-N-p-니트로벤질옥시카르보닐 피롤리딘(710mh, 수율 : 98%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3450, 2930, 1720, 1690, 1600, 1520, 1340, 1240, 1165, 1105, 900, 735
NMR(CDCl3) δ:
0.97(3H, d, J=7.0Hz), 1.10 ~ 1.15(1H, m),
1.50 ~ 2.10(5H, m), 2.40 ~ 2.60(1H, m),2.90 ~ 3.40(1H, m),
3.05(3H, s), 3.50 ~ 3.70(1H, m), 3.90 ~ 4.20(2H, m),
4.80 ~ 5.50(1H, m), 5.22 5.25(총 4H, 각각 s),
7.53(4H, d, J=8.0Hz), 8.24(4H, m)
[화학식 136]
N,N-디메틸 포름아미드(6ml) 중 상기 화합물(700mg, 1.18mmol)의 용액에 티오아세트산 칼륨(270mg, 2.36mmol) 및 요오드화 나트륨(270mg, 1.80mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 대기하에 70℃에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물(300ml)에 붓고 에틸 아세테이트(1×100 ml)로 추출한다. 합한 유기층을 10% 수성 아황산 나트륨 및 포화 수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시 킨후, 용매를 진공 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄 - 에틸 아세테이트)하여 표제 화합물(620mg, 수율 : 92%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3400, 2950, 1700, 1605, 1520, 1400, 1345, 1240, 1100, 1010, 855, 740
NMR(CDCl3) δ :
0.95(3H, d, J=6.0Hz), 1.20 ~ 1.40(1H,m),
1.40 ~ 1.80(3H, m), 2.34 2.35(총 3H, 각각 s),
2.40 ~ 2.70(1H, m), 3.00 ~ 3.35(3H, m), 3.80 ~ 4.20(3H, m),
5.21 5.23(총 4H, 각각 s), 5.25 ~ 5.60(1H, m),
7.52(4H, d, J=8.0Hz), 8.23(4H, m)
[참고예 7]
(2S, 4S)-아세틸티오-N-P-니트로벤질옥시카르보닐-2-[[3-(P-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-1-히드록시]프로필]프롤리딘 부분입체 이성질체 A 및 B
[화학식 137]
메탄올(75ml) 중 (2S, 4R)-N-터트-부톡시카르보닐-4-터트-부틸디메틸실록시 프롤린 메틸 에스테르(9.06g, 25.2mmol)의 용액에 1N 수산화나트륨 수용액(27ml, 27,mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다.
반응 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 물(50ml)에 용해시킨다. 생성 용액을 디에틸 에테르(50ml)로 세척하고, 1N 수성 염산(27ml, 27mmol)을 첨가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 진공제거하여 조 카르복실산을 수득한다. 테트라히드로푸란(25ml) 중 상기 카르복실산의 용액에 카르보디이미다졸(4.08g, 25.2ml)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 테트라히드로푸란(125ml) 중 말론산 모노메틸 에스테르(13.84g, 25.2mmol)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 테트라히드로푸란(125ml) 중 말론산 모노메틸 에스테르(13.84g, 126mmol)의 용액에 염화 마그네슘(7.19g, 75.5mmol) 및 트리에틸아민(19.3ml, 75.5mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 생성된 혼합물에 상기 이미다졸리드 용액을 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 교반한다. 반응 혼합물에 10% 수성 시트르산(150ml)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(2×150 ml)로 추출한다. 유기층을 포화 수성 탄산수소 나트륨, 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 진공제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄 - 에틸 아세테이트)하여 (2S, 4R)-N-터트-부톡시카르보닐-4-터트-부틸디메틸실록시-2-(2-카르복시메틸-1-옥소) 에틸피롤리딘(6.0g, 수율 : 59%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3450, 2950, 1750, 1700, 1690, 1390, 1250
NMR(CDCl3) δ :
0.06(6H, s), 0.86(9H, s), 1.38 1.40(총 9H),
1.80 ~ 2.20(2H, m), 3.35 ~ 3.65(4H, m),
3.73 3.75(총 3H), 74.33 ~ 4.57(2H, m)
[화학식 138]
테트라히드로푸란(20ml) 중 상기 화합물(4.02g, 10mmol) 및 소듐 보로히드라이드(0.95h, 25.0mmol)의 현탁액에 메탄올(8ml)을 30분 간에 걸쳐 환류하 적가한다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물에 물(5ml) 및 10% 수성 시트르산(20ml)을 연속적으로 첨가하고 에틸 아세테이트(3×50 ml)로 추출한다. 유기층을 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 진공제거하여 조(2S, 4R)-N-터트-부톡시카르보닐-4-터트-부틸디메틸실록시-2-[(1R, S)-1, 3-디히드록시프로필] 피롤리딘(3.75g, 수율 : 정량적 수율)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3400, 2930, 1670, 1400
NMR(CDCl3) δ :
0.06(6H, s), 0.86(9H, s), 1.43(9H, m), 1.25 ~ 1.65(2H, m),
1.65 ~ 2.00(2H, m), 3.25(1H, d, J=2.0, 6.0Hz),
3.51(1H, m), 3.86(2H, t, J=3.0Hz), 3.93 ~ 4.22(2H, m), 4.32(1H, m),
[화학식 139]
피리딘(5.6ml) 중 상기 화합물(1.05g, 2.8mmol)의 빙냉 용액에 p-톨루엔 술포닐 클로라이드(640mg, 3.36mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0∼5℃에서 하룻밤 교반한다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트(6ml) 및 탄산수소나트륨 포화 수용액(6ml)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분간 교반한다. 혼합물을 포화 수성 탄산수소 타트륨(30ml)에 붓고, 클로로포름(3×20 ml)으로 추출한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 진공제거하여 조 모노토실레이트를 수득한다. N,N-디메틸포름아미드(2.8ml) 중 상기 모노토실레이트의 용액에 아지드화 나트륨(546mg, 8.4mmol)을 가하고, 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물(50ml)에 붓고, 에틸 아세테이트(3×25 ml)로 추출한다. 유기층을 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 진공 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄 - 에틸 아세테이트)하여 (2S, 부분 입체 이성질체 A(310mg, 수율 : 28%, 극성 부분입체 이성질체) 및 부분입체 이성질체 B(280mg, 수율 : 25%, 보다 약한 극성의 부분입체 이성질체)를 수득한다.
부분입체 이성질체 A :
IR(KBr)cm-1 : 3430, 2950, 2100, 1690, 1670, 1400, 1250
NMR(CDCl3) δ :
0.06(6H, s), 0.84 0.86(총 9H), 1.47(9H, s),
1.40 ~ 2.05(4H, m), 3.23(1H, dd, J=2.0, 6.0Hz),
3.35 ~ 3.65(4H, m), 3.85(1H, m), 4.29(1H, m)
부분입체 이성질체 B :
IR(KBr)cm-1: 3400, 2930, 2100, 1700, 1660, 1400, 1250
NMR(CDCl3) δ :
0.06(6H, s), 0.86(9H, s), 1.43(9H, s), 1.40 ~ 2.05(4H, m),
3.25(1H, dd, J=2.0, 6.0Hz), 3.44 ~ 3.72(4H, m),
4.00(1H, m), 4.27(1H, m)
[화학식 140]
메탄올(11ml) 중 상기 부분입체 이성질체 A(448mg, 1.12mmol)의 용액에 10%팔라듐 - 탄소 촉매(45mg)를 가하고, 혼합물을 수소 대기압 하에 실온에서 1시간 동안 교반한다. 촉매를 여거하고 용매를 진공 제거한다. 메탄올(8ml) 중 잔류물의 용액에 3M 염산 - 디옥산 용액(16ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 용매를 진공 제거하고, 잔류물을 메탄올(11ml) 및 트리에틸아민(1.56ml, 11.2mmol)을 첨가한다. 혼합물에 메틸렌 클로라이드(4ml) 중 4.6-디메틸-2-(p-니트로벤질옥시카르보닐티오) 피리미딘(715mg, 2.24mmol)의 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다.
반응 혼합물을 진공 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(50ml)로 용해시키고, 1N 수성 염산, 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 진공 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄 - 에틸 아세테이트)하여 (2S, 4R)-4-하드록시-2-(1-히드록시-3-N-p-니트로벤질옥시카르보닐아미노) 프로필-N-p-니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘 부분입체 이성질체 A(484mg, 수율 : 83%)를 수득한다. 동일한 방법으로 상기 부분입체 이성질체 B(484mg, 수율 : 83%)를 수득한다. 동일한 방법으로 상기 부분입체 이성질체 B(484mg, 1.12mmol)로부터 (2S, 4R)-4-히드록시-2-(1-히드록시-3-N-p-니트로벤질옥시카르보닐아미노) 프로필-N-p-니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘 부분입체 이성질체 B(363mg, 수율 : 63%)을 수득한다.
부분입체 이성질체 A :
IR(KBr)cm-1: 3400, 1700, 1620, 1520, 1340
NMR(CDCl3) δ :
1.29 ~ 2.05(4H, m), 3.31(1H, m), 3.37 ~ 3.62(2H, m),
3.70(1H, m), 4.00 ~ 4.22(2H, m), 4.49(1H, m),
5.10 ~ 5.35(4H, m), 7.48(2H, d, J=7.0Hz),
7.53(2H, d, J=7.0Hz), 8.22(2H, d, J=7.0Hz),
8.23(2H, d, J=7.0Hz)
부분입체 이성질체 B :
IR(KBr)cm-1: 3400, 1700, 1600, 1520, 1350
NMR(CDCl3) δ :
1.40 ~ 2.15(4H, m), 3.15 ~ 3.14(3H, m), 3.41 ~ 3.85(2H, m),
4.12(1H, m), 4.25(1H, m), 5.08 ~ 5.29(4H, m),
7.29(2H, d, J=7.0Hz), 7.30(2H, d, J=7.0Hz),
8.22(2H, d, J=7.0Hz), 8.23(2H, d, J=7.0Hz)
[화학식 141]
메틸렌 클로라이드(9ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(1ml)의 혼합물 중 상기 부분입체 이성질체 A(478mg, 0.922mmol)의 빙냉용액에 질소 대기하에서 트리에틸아민(0.17ml, 1.2mmol)을 적가한 다음 메탄술포닐 클로라이드(0.08ml, 1.01mmol)을 적가하고, 혼합물을 빙냉하에 30분간 교반한다.
반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(30ml)로 희석하고, 10% 수성 시트르산, 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 진공 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄 - 에틸 아세테이트)하여 (2S, 4R)-2-(1-히드록시-3-N-p-니트로벤질옥시카르보닐아미노) 프로필-4-메탄술포닐 옥시-N-p-니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘 부분입체 이성질체 A(550mg, 수율 : 정량적)를 수득한다. 동일한 방법으로 상기 부분입체 이성질체 B(355mg, 0.685mmol)로부터 (2S, 부분입체 이성질체 B(317mg, 수율 : 78%)를 수득한다.
부분입체 이성질체 A :
IR(KBr)cm-1: 3400, 2950, 1700, 1600, 1520, 1350, 1170
NMR(CDCl3) δ :
1.30 ~ 1.70(2H, m), 2.17 ~ 2.46(2H, m), 3.05(3H, s),
3.15 ~ 3.79(4H, m), 3.93 ~ 4.25(3H, m), 5.09 ~ 5.37(4H, m),
7.48(2H, d, J=6.0Hz), 7.53(2H, d, J=6.0Hz),
8.22(2H, d, J=6.0Hz), 8.23(2H, d, J=6.0Hz)
부분입체 이성질체 B :
IR(KBr)cm-1: 3400, 2940, 1700, 1620, 1520, 1350, 1170
NMR(CDCl3) δ :
1.44 ~ 1.79(2H, m), 2.08(1H, m), 2.39(1H, m), 3.04(3H, s),
3.15 ~ 3.77(5H, m), 4.02 ~ 4.24(2H, m), 5.10 ~ 5.36(4H, m),
7.34(2H, d, J=6.0Hz), 7.35(2H, d, J=6.0Hz),
8.23(2H, d, J=6.0Hz), 8.24(2H, d, J=6.0Hz)
[화학식 142]
N,N-디메틸포름아미드(9.2ml) 중 상기 부분입체 이성질체 A(550mg, 0.922mmol)의 용액에 티오아세트산 칼륨(210mg, 1.84mmol) 및 요오드화 나트륨(167mg, 1.11mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소대기하 70℃에서 4시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 물(75ml)에 붓고, 에틸 아세테이트(3×25 ml)로 추출한다. 유기층을 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 진공 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄 - 에틸 아세테이트)하여 표제 화합물 부분입체 이성질체 A(375mg, 수율 : 67%)를 수득한다. 동일한 방법으로 상기 부분입체 이성질체 B(259mg, 0.53mmol)로부터 표제 화합물 부분입체 이성질체 B(316mg, 수율 : 85%)를 수득한다.
부분입체 이성질체 A :
IR(KBr)cm-1: 3400, 1700, 1600, 1520, 1340
NMR(CDCl3) δ :
1.32 ~ 2.10(4H, m), 2.34(3H, s), 3.06 ~ 3.58(3H, m),
3.66 ~ 4.28(4H, m), 5.06 ~ 5.31(4H, m),
7.49(2H, d, J=6.0Hz), 7.53(2H, d, J=6.0Hz),
8.19(2H, d, J=6.0Hz), 8.20(2H, d, J=6.0Hz)
부분입체 이성질체 B :
IR(KBr)cm-1: 3400, 1700, 1610, 1520, 1340
NMR(CDCl3) δ :
1.42 ~ 1.86(4H, m), 2.36(3H, s), 3.16(1H, m), 3.32(3H, m),
3.48(1H, m), 3.68 ~ 3.88(2H, m), 4.00(1H, m), 4.22(1H, m),
5.10 ~ 5.30(4H, m), 7.53(2H, d, J=6.0Hz),
7.54(2H, d, J=6.0Hz), 8.23(2H, d, J=6.0Hz),
8.24(2H, d, J=6.0Hz)
[참고예 8]
(2S, 4S)-4-아세틸티오-N-p-니트로벤질옥시카르보닐-2-(1,3-디아지도) 프로필피롤리딘
[화학식 143]
참고예 3-2 및 3-3에서와 동일한 방법으로, 참고예 7.2에서 제조되는 (2S, 4R)-N-터트-부톡시카르보닐-4-터트-부틸디메틸실록시-2[(1R, S)-1,3-디히드록시프로필]피롤리딘으로부터 (2S, 수율 : 22%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3450, 2950, 2100, 1690, 1500, 1400, 1360
NMR(CDCl3) δ :
0.06(6H, s), 0.87(9H, s), 1.8(9H, s), 1.32 ~ 2.10(4H, m),
3.18 ~ 3.71(4H, m), 3.82(1H, m), 4.16 ~ 4.28(2H, m)
[화학식 144]
참고예 1-4와 동일한 동일한 방법으로 상기 화합물(1.01g, 2.37mmol)로부터(2S, 4R)-4-히드록시-2-(1,3-디아지도)프로필-N-p-니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘(946mg, 수율 : 정량적)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3450, 2950, 2100, 1700, 1610, 1520, 1430, 1400, 1350
NMR(CDCl3) δ :
1.32 ~ 1.86(2H, m), 1.86 ~ 2.24(2H, m), 3.28 ~ 3.64(3H, m),
3.70 ~ 3.94(2H, m), 4.19(1H, m), 4.42(1H, m), 5.28(2H, m),
7.51(2H, m), 8.25(2H, m)
[화학식 145]
참고예 7-5 및 7-6과 동일한 방법으로 상기 화합물(946mg, 2.42mmol)로부터 표제화합물(560mg, 수율 : 53%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3400, 2950, 2100, 1700, 1600, 1520, 1400, 1340
NMR(CDCl3) δ :
1.36 ~ 2.06(4H, m), 2.38(3H, s), 3.16(1H, m),
3.32 ~ 3.66(2H, m), 3.72 ~ 4.12(2H, m), 4.12 ~ 4.52(2H, m),
5.28(2H, m), 7.56(2H, m), 8.24(2H, m)
[참고예 9]
(2S, 4S)-4-아세틸티오-N-알릴옥시카르보닐-2-(2-알릴옥시카로브닐아미노-1-히드록시에틸) 피롤리딘 부분입체 이성질체 A 및 B
[화학식 146]
무수 에테르(12ml) 중 리튬 알루미늄 히드라이드(226mg, 5.95mmol)의 빙냉 현탁액에 디에틸 에테르(4ml) 중 참고예 5-1에서 제조되는 (2S, 용액을 질소 대기하에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 빙냉하에 격렬히 교반하면서 혼합물을 물(.024ml), 20% 수성 수산화나트륨(0.18ml) 및 물(0.84ml)을 연속적으로 첨가한다. 잠시동안 교반한 후, 혼합물을 디에틸 에테르로 희석한다. 불용성 물질을 여거하고 디에틸 에테르로 세척한다. 합한 에테르층을 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 진공 제거하여 조 아 화합물을 수득한다.
에틸 아세테이트(4ml) 중 상기 아민 화합물의 용액에 에틸 아세테이트(2ml) 중 디-터트-부틸 디카르보네이트의 용액(1.24g, 5.69mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3일간 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50ml)로 희석하고, 10% 수성 시트르산, 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 진공 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄 - 에틸 아세테이트)하여 (2S, 피롤리딘 부분입체 이성질체 A(745mg, 수율 : 27%, 극성 부분입체 이성질체) 및 부분입체 이성질체 B(743mg, 수율 : 27%, 보다 약한 극성의 부분입체 이성질체)를 수득한다.
부분입체 이성질체 A :
IR(KBr)cm-1: 3400, 2950, 1690, 1500, 1400, 1360
NMR(CDCl3) δ :
0.05(6H, s), 0.86(9H, s), 1.44(9H, s), 1.80 ~ 2.08(2H, m), 2.90(1H, m), 3.16 ~ 3.72(4H, m), 4.16(1H, m), 4.30(1H, m)
부분입체 이성질체 B :
IR(KBr)cm-1: 3400, 2950, 1690, 1500, 1400, 1360\
NMR(CDCl3) δ :
0.04(6H, s), 0.85(9H, s), 1.44(9H, s), 1.47(9H, s), 1.65(1H, m), 2.05(1H, m), 3.14 ~ 3.32(2H, m), 3.48 ~ 3.65(2H, m), 4.03(1H, m), 4.27(1H, m), 5.21(1,H m)
[화학식 147]
메탄올(5ml) 중 상기 부분입체 이성질체 A(543mg, 1.18mmol)의 용액에 3M 염산 - 디옥산 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 용매를 진공 제거하고, 잔류물을 메탄올(10ml)에 용해시킨다. 생성 용액에 트리에틸아민(0.82ml, 5.9mmol) 및 알릴 클로로카르보네이트(0.31ml, 3.0mmol)를 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30분간 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100ml)로 희석하고 1N 염산, 물 및 포화수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 전공제거한다. 잔류물를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄 - 에틸 아세테이트)하여 (2S, 4R)-N-알릴옥시카르보닐-2-(2-알릴옥시카르보닐아미노-1-히드록시) 에틸-4-히드록시피롤리딘 부분입체 이성질체 A(298mg, 수율 : 80%)을 수득한다. 동일한 방법으로 상기 부분입체 이성질체 B(543mg, 1.18mmol)로부터 (2S, 4R)-N-알릴옥시카르보닐-2-(2-알릴옥시카르보닐아미노-1-히드록시) 에틸-4-히드록시피롤리딘 부분입체 이성질체 B(280mg, 수율 : 76%)를 수득한다.
부분입체 이성질체 A :
IR(KBr)cm-1: 3400, 2940, 1680, 1530, 1430, 1410
NMR(CDCl3) δ :
1.68 ~ 2.32(2H, m), 3.03(1H, m), 3.18 ~ 3.94(4H, m), 4.18(1H, m), 4.44(1H, m), 4.50 ~ 4.56(4H, m), 5.16 ~ 5.41(4H, m), 5.70 ~ 6.07(2H, m)
부분입체 이성질체 B :
IR(KBr)cm-1: 3400, 2940, 1690, 1520, 1410
NMR(CDCl3) δ :
1.94(1H, m), 2.11(1H, m), 3.08 ~ 3.36(2H, m), 3.43(1H, m), 3.56 ~ 3.82(2H, m), 4.14(1H, m), 4.44(1H, m), 4.52 ~ 4.66(4H, m), 5.18 ~ 5.44(4H, m), 5.80 ~ 6.08(2H, m)
[화학식 148]
참고예 7-5 및 7-6과 동일한 방법으로 상기 부분입체 이성질체 A(298mg, 0.949mmol)로부터 표제 화합물의 부분입체 이성질체 A(165mg, 수율 : 47%)를 수득한다.
동일한 방법으로 상기 부분 입체 이성질체 B(280mg, 0.892mmol)로부터 표제 화합물의 부분 입체 이성질체 B(183mg, 수율 : 55%)를 수득한다.
부분입체 이성질체 A :
IR(KBr)cm-1: 3320, 2920, 1690, 1540, 1410
NMR(CDCl3) δ:
2.00(1H, m), 2.34(3H, s), 2.45(1H, m), 2.84 ~ 3.20(2H, m), 3.50(1H, m), 3.68 ~ 4.38(4H, m), 4.50 ~ 4.66(4H, m), 5.18 ~ 5.41(4H, m), 5.72 ~ 6.12(2H, m)
부분입체 이성질체 B :
IR(KBr)cm-1: 3400, 2940, 1690, 1520, 1410
NMR(CDCl3) δ :
1.74(1H, m), 2.37(3H, s), 2.53(1H, m), 3.11(1H, m), 3.27(2H, m), 3.47 ~ 3.87(2H, m), 4.03(1H, m), 4.20(1H, m), 4.45 ~ 4.71(4H, m), 5.16 ~ 5.42(4H, m), 5.81 ~ 6.08(2H, m)
[참고예 10]
(2R, 4R)-4-아세틸티오-2-[2,2-디메틸-3-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)프로필]-N-p-니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘
[화학식 149]
2.1M 리튬 디이소프로필아미드 테트라히드로푸란 용액(3.1ml, 6.51mmol)에 질소 대기하에서 테트라히드로푸란(2ml) 중 이소부틸로니트릴(420mg, 6.08mmol)의 용액을 적가하고, 그 용액을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 테트라히드로푸란(3ml) 중 (2S, 4R)-N-터트-부톡시카르보닐-4-터트-부틸디메틸실록시-2-요오도메틸피롤리딘(2.21g, 5.01mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반한 다음, 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응 혼합물을 물(100ml) 및 1N 수성 황산수소 칼륨 수용액(20ml)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(3×50 ml)로 추출한다. 합한 유기층을 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척한다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 진공 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄 - 에틸 아세테이트)하여 (2R, 4R)-N-터트-부톡시카르보닐-4-터트-부틸디메틸실록시-2-(2-시아노-2,2-디메틸에틸) 피롤리딘(1.12g, 수율 : 58%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 2930, 2230, 1695, 1475, 1390, 1365, 1255, 1170, 1140, 1105, 1025, 840, 775
NMR(CDCl3) δ :
0.07 0.08(총 6H, 각각 s), 0.86(9H, s), 1.35 ~ 1.55(6H), 1.46(9H, s), 1.62(1H, dd, J=14.0, 4.0Hz), 1.98(1H, m), 2.22(2H, m), 3.29(1H, dd, J=12.0, 5.0Hz), 3.65(1H, m), 4.08(1H, m), 4.34(1H, m)
[화학식 150]
에테르(8ml) 중 리튬 알루미늄 히드라이드(179mg, 4.48mmol)의 빙냉 현탁액에 질소 대기하에서 에테르(2ml) 중 상기 화합물(830mg, 2.17mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 교반한다. 혼합물에 빙냉하에서 격렬히 교반하면서 물(0.17ml), 20% 수성 수산화나트륨(0.13ml) 및 물(0.6ml)을 연속적으로 첨가한다. 잠시동안 교반 후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르(20ml)로 희석하고 불용물질을 여과한다. 불용물질을 디에틸에테르(2×20 ml)로 세척한다. 합한 에테르층을 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척한다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 진공 제거하여 조 아민 화합물을 수득한다. 디옥산(7ml) 중 상기 아민 화합물의 용액에 4, 6-디메틸-2-(p-니트로벤질옥시카르보닐티오) 피리미딘(700mg, 2.19mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(70ml)로 희석하고, 1N 수성 황산수소칼륨, 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척한다. 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 진공 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄 - 에틸 아세테이트)하여 (2R, 피롤리딘(730mg, 수율 : 59%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3300, 2950, 1725, 1675, 1520, 1405, 1345, 1245, 1150, 1105, 840, 775
NMR(CDCl3) δ :
0.06(6H, s), 0.80 ~ 0.90(6H), 0.87(9H, s), 1.48(6H, s), 1.55 ~ 1.80(2H, m), 1.85 ~ 2.15(2H, m), 3.02(1H, dd, J=14.0, 3.0Hz), 3.15 ~ 3.45(3H, m), 3.84(1H, m), 4.34(1H, m), 5.23(2H, s), 7.43(1H, br d, J=10.0Hz), 7.55(2H, d, J=9.0Hz), 8.20(2H, d, J=9.0Hz)
[화학식 151]
참고예 6-6 및 6-7과 동일한 방법으로 상기 화합물(780mg, 1.38mmol)로부터 (2R, 수율 : 94%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3400, 2950, 1700, 1605, 1520, 1400, 1345, 1240, 1175, 1105, 900
NMR(CDCl3) δ :
0.91(6H, s), 1.19(1H, m), 1.63(2H, s), 1.85 ~ 2.25(2H, m), 2.59(1H, m), 3.05(3H, s), 3.32(1H, m), 3.62(1H, dd, J=14.0, 4.0Hz), 3.99(2H, m), 5.24 5.28(총 4H, 각각 s), 6.51(1H, br d, J=9.0Hz), 7.54(4H, m), 8.22(4H, d, J=9.0Hz)
[화학식 152]
참고예 6-8에서와 동일한 방법으로 상기 화합물(760mg, 1.25mmol)로부터 표제 화합물(590mg, 수율 : 80%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3340, 2950, 1725, 1695, 1605, 1520, 1400, 1345, 1240, 1105, 1015, 855, 740
NMR(CDCl3) δ :
0.89(6H, s), 1.30(1H, m), 1.64(2H, s), 2.05(1H, d, J=14.0Hz), 32.34(3H, s), 2.65(1H, m), 3.01(1H, m), 3.26(2H, m), 3.70 ~ 4.10(2H, m), 5.23(4H, s), 6.61(1H, br d, J=7.0Hz), 7.52(4H, m), 8.21(4H, d, J=9.0Hz)
[참고예 11]
(2R, 4S)-4-아세틸티오-2-[2,2-디메틸-3-(N-메틸-N-p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)프로필]-N-p-니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘
[화학식 153]
참고예 10-2에서와 동일한 방법으로, 참고예 10-1에서 제조되는 (2R, 3.76mmol)으로부터 조 아민 화합물을 수득한다. 디옥산(10ml) 중 상기 아민 화합물의 용액에, 2-(t-부톡시카르보닐티오)-4,6-디메틸피리미딘(900mg, 3.74mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150ml)로 희석하고, 1N 수성 황산 수소 칼륨, 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척한다.
무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 진공 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄 - 에틸 아세테이트)하여 (2R, 수율 :74%을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 2900, 1715, 1680, 1530, 1470, 1400, 1360, 1245, 1170, 1105, 835, 770
NMR(CDCl3) δ :
0.06(6H, s), 0.80 ~ 0.95(6H), 0.87(9H, s), 1.44(9H, s), 1.46(9H, s), 1.65 ~ 2.15(4H, m), 2.92(1H, dd, J=13.0, 4.0Hz), 3.10 ~ 3.45(3H, m), 3.87(1H, m), 4.34(1H, m), 6.57(1H, br s)
[화학식 154]
N,N-디메틸포름아미드(7ml) 중 상기 화합물(1.05g, 2.16mmol)의 빙냉 용액에 질소대기하에서 오일 중 60% 수소화나트륨(170mg, 4.25mmol)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 빙냉하에서 요오도메틸(1.8ml, 21.4mmol)을 적가하고, 동일한 온도에서 30분간 교반한 다음 실온에서 1시간 동안 교반한다.
반응 혼합물을 빙수(200ml) 및 1N 황산수소 칼륨 수용액(20ml)으로 희석하고 에틸 아세테이트(3×50 ml)로 추출한다. 합한 유기층을 10% 수성 아황산 나트륨, 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척한다. 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 진공 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄 - 에틸 아세테이트)하여 (2R, 4R)-N-터트-부톡시카르보닐-2-[3-(N-터트-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-2,2-디메틸] 프로필-4-터트-부틸디메틸실록시피롤리딘(630mg, 수율 : 58%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 2920, 1695, 1470, 1390, 1360, 1250, 1165, 1100, 835, 770
NMR(CDCl3) δ :
0.06(6H, s), 0.86(9H, s), 0.93 1.00(총 6H, 각각 s), 1.45(9H, s), 1.46(9H, s), 1.60 ~ 2.15(4H, m), 2.94(3H, s), 3.05 3.15(총 2H, 각각 ABq, J=14.0Hz), 3.52(2H, m), 3.98(1H, m), 4.32(1H, m)
[화학식 155]
참고예 6-6 및 6-7에서와 동일한 방법으로 상기 화합물(630mg, 1.26mmol)로부터 (2R, (700mg, 수율 : 89%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 2950, 2940, 1700, 1605, 1520, 1400, 1345, 1170, 1105, 960, 900, 850
NMR(CDCl3) δ :
0.70 ~ 1.10(6H, m), 1.26(1H, m), 1.64(1H, m), 1.80 ~ 2.20(2H, m), 2.55(1H, m), 2.85 ~ 3.10(1H, m), 3.04(3H, s), 3.22(1H, m), 3.53(1H, m), 3.90 ~ 4.20(2H, m), 5.10 ~ 5,60(4H, m), 7.52(4H, d, J=8.0Hz), 8.22(4H, d, J=8.0Hz)
[화학식 156]
참고예 6-8과 동일한 방법으로 상기 화합물(680mg, 1.09mmol)로부터 표제 화합물(550mg, 수율 : 84%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 2950, 1700, 1600, 1520, 1400, 1340, 1200, 1110, 850
NMR(CDCl3) δ :
0.94 1.02(총 6H, 각각 br s), 1.40(1H, m), 1.64(2H, s), 2.05(1H, m), 2.34(3H, s), 2.64(1H, m), 3.03(3H, br s), 3.05 ~ 3.35(2H, m), 3.75 ~ 4.20(3H, m), 5.22(4H, s), 7.53(4H, d, J=9.0Hz), 8.23(4H, d, J=9.0Hz)
[참고예 12]
(2S, 4S)-4-아세틸티오-2-[3-히드록시-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노메틸)프로필]- N-p-니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘 부분입체 이성질체 A
[화학식 157]
디에틸 에테르(100ml) 중 리튬 알루미늄 히드라이드(2.5g, 66mmol)의 빙냉 현탁액에 질소 대기하에서 디에틸 에테르(10ml) 중 메틸 3-[(2S, 부분입체 이성질체 A(보다 약한 극성의 부분입체 이성질체, 9.8g, 22mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30분간 교반한다. 반응 혼합물을 메탄올(50ml) 및 1N 수성 수산화나트륨(20ml)으로 희석하고 불용물질을 여과한다. 용매를 진공제거하고, 잔류물을 디옥산(100ml) 및 물(100ml)에 용해시킨다. 용액에 4,6-디메틸-2-(p-니트로벤질옥시카르보닐티오)피리미딘(7.03g, 22mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 에틸 아세테이트(100ml)로 추출한다. 유기층을 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척한다. 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 진공제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 - 에틸 아세테이트)하여 (2S, 부분입체 이성질체 A(2.55g, 수율 : 20.4%)를 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 340, 2950, 1690, 1520, 1400, 1255, 1160, 835, 775
NMR(CDCl3) δ :
0.05(6H, s), 0.86(9H, s), 1.60 ~ 2.20(4H, m), 3.10 ~ 3.30(3H, m), 3.50 ~ 3.80(4H, m), 4.10 ~ 4.30(3H, m), 5.22(2H, dd, J=3.0Hz), 6.15(1H, br m), 7.54(2H, d, J=9.0Hz), 8.24(2H, d, J=9.0Hz)
[화학식 158]
메틸렌 클로라이드(9.0ml) 중 상기 화합물(2.55g, 4.49mmol)의 빙냉 용액에 질소대기하에서 트리플루오로아세트산(4.5ml)을 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 40분간 교반한다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 디옥산(58,l) 및 1N 수성 수산화나트륨의 혼합물에 적가한다.
그 용액에 4,6-디메틸-2-(p-니트로벤질옥시카르보닐티오)피리미딘(1.43g, 4.49mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1N 수성 수산화 나트륨을 이용하여 pH 10으로 유지시키면서 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공 농축하고, 에틸 아세테이트(100ml)로 추출한다. 유기층을 10% 수성 시트르산 수용액, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척한다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 진공제거한다.
잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(4% 메탄올 - 클로로포름)하여 (2S, 부분입체 이성질체 A(1.15g, 수율 : 37.9%)를 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3400, 2900, 1700, 1605, 1520, 1400, 1350, 1250, 1105, 840, 770
NMR(CDCl3) δ :
0.05(6H, s), 0.84(9H, s), 1.52(2H, m), 1.80 ~ 2.00(2H, m), 2.10 ~ 2.40(2H, m), 3.10 ~ 3.30(3H, m), 3.60 ~ 3.803H, m), 4.34(2H, m), 5.20(4H, s), 5.92(1H, m), 7.51(4H, d, J=8.0Hz), 8.22(4H, d, J=8.0Hz)
[화학식 159]
피리딘(10ml) 중 상기 화합물(1.15g, 1.78mmol)의 빙냉용액에 아세트산 무수물(2ml)을 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수로 희석하고 에틸아세테이트(50ml)로 추출한다. 유기층을 물, 10% 수성 시트르산, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척한다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 진공제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(2% 메탄올 - 클로로포름)하여 (2S, 부분입체 이성질체 A(698mg, 수율 : 57%)를 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3400, 2940, 1725, 1520, 11430, 1400, 1340, 1250, 1100, 850, 735
NMR(CDCl3) δ :
0.05(3H, s), 0.80(3H, s), 0.85(9H, s), 1.40 ~ 1.60(2H, m), 1.70 ~ 1.90(1H, m), 2.05(3H, s), 2.10(1H, m), 3.00 ~ 3.40(3H, m), 3.70(1H, s), 3.76(1H, s), 4.16(2H, m), 4.35(2H, m), 5.19(4H, s), 5.85(1H, m), 7.51(4H, d, J=9.0Hz), 8.22(4H, d, J=9.0Hz)
[화학식 160]
테트라히드로푸란(15ml) 중 상기 화합물(698mg, 1.01mmol)의 용액에 1N 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(1.05ml, 1.05mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 에틸아세테이티(50ml)로 추출한다. 유기층을 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척한다. 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 진공제거하여 조 알콜 화합물을 수득한다. 메틸렌클로라이드(15ml) 중 상기 알콜 화합물의 용액에 트리에틸아민(0.07ml, 1.0mmol) 및 메탄술포닐클로라이드(0.08ml, 10.mmol)를 첨가하고, 혼합물를 실온에서 30분간 교반한다. 반응 혼합물을 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척한다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 진공제거하여 조 메실 화합물을 수득한다. 테트라히드로푸란(10ml) 및 메탄올(10ml) 중 상기 메실 화합물의 용액에 나트륨 메톡시드(77mg, 1.4mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분간 교반한다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 에틸 아세테이트(50ml)로 추출한다. 유기층을 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척한다. 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 진공제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(4% 메탄올 - 클로로포름)하여 (2S, 부분입체 이성질체 A(413mg, 수율 : 67.6%)를 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 1700, 1520, 1340, 1170, 900, 735
NMR(CDCl3) δ :
1.51(2H, m), 1.70(1H, m), 2.00 ~ 2.50(4H, br m), 3.02(3H, s), 3.15(1H, m), 3.35(1H, m), 3.52(1H, d, J=14.0, 4.0Hz), 3.78(2H, m), 4.23(1H, d J=14.0Hz), 4.36(1H, m), 5.24(4H, m), 5.81(1H, br s), 7.49(2H, d J=8.0Hz), 7.52(2H, d, J=8.0Hz), 8.21(2H, d, J=8.0Hz),
8.27(2H, d, J=8.0Hz)
[화학식 161]
참고예 1-6에서와 동일한 방법으로 상기 화합물(413mg, 0.67mmol)로부터 표제 화합물(319mg, 수율 : 80.5%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3400, 1695, 1520, 1400, 1345, 1250, 1110, 850, 735, 630
NMR(CDCl3) δ :
1.50 ~ 1.70(4H, m), 2.35(3H, s), 2.30 ~ 2.50(2H, m), 3.00 ~ 3.40(3H, m), 3.75(3H, m), 4.19(1H, s), 4.28(1H, dd, J=15.0, 8.0Hz), 5.19(1H, s), 5.22(2H, s), 5.84(1H, br s), 7.49(2H, d, J=8.0Hz), 7.52(2H, d, J=8.0Hz), 8.22(2H, d, J=8.0Hz), 8.24(2H, d, J=8.0Hz)
[참고예 13]
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S) -2-(아세틸아미노메틸)피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
[화학식 162]
테트라히드로푸란(10ml) 중 (2S, 4R)-N-터트-부톡시카르보닐-4-터트-부틸디메틸실록시-2-히드록시메틸피롤리딘(1.66g, 5mmol)의 빙냉용액에 트리에틸아민(1.4ml, 10mmol)을 첨가한 다음, 질소 대기하에서 메탄술포닐클로라이드(0.76ml, 9.82mmol)을 첨가한다. 동일한 온도에서 30분간 교반한 후, 혼합물을 빙수(100ml)로 희석하고 에틸 아세테이트(3×50 ml)로 추출한다. 합한 유기층을 1N 수성 황산수소칼륨, 물, 포화 수성 탄산수소나트륨, 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척한다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 진공제거하여 조 메실레이트를 수득한다. 디메틸술폭시드(15ml) 중 상기 메실레이트의 용액에 아지드화 나트륨(1.10g, 15,94mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 물(100ml)로 희석하고 에틸 아세테이트(3×5 ml)로 추출한다. 합한 유기충을 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 연속적으로 세척한다. 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 진공제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄 - 에틸 아세테이트)하여 (2S, 4R)-2-아지도메틸-N-터트-부톡시카르보닐-4-터트-부틸디메틸실록시피롤리딘(1.19g, 수율 : 67%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 2940, 2100, 1700, 1395, 1365, 1255, 1165, 1120, 840, 775
NMR(CDCl3) δ :
0.07(6H, s), 0.86(9H, s), 1.47(9H, s), 1.96(2H, m), 3.20 ~ 3.60(4H, m), 4.10(1H, m), 4.38(1H, m)
[화학식 163]
메탄올(33ml) 중 상기 화합물(1.19g, 3.34mmol)의 용액에 10% 팔라듐 - 탄소촉매(240mg)를 첨가하고, 혼합물을 수소 대기압하에서 1시간 동안 교반한다. 결정을 여거하고, 용매를 진공 제거하여 조 아민을 수득한다. 메틸렌클로라이드(10ml) 중 상기 아민의 빙냉용액에 트리에틸아민(0.94ml, 6.74mmol)을 첨가한 다음, 질소 대기하에서 산 무수물(0.64ml, 6.78mmol)을 첨가한다. 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(100ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트(1×100 ml, 2×30 ml)로 추출한다. 합한 유기층을 1N 수성 황산수소칼륨, 물, 포화수성 탄산수소나트륨, 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척한다. 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후 용매를 진공 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄 - 에틸 아세테이트)하여(2S, 수율 : 95%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 2920, 1696, 1655, 1550, 1395, 1360, 1250, 1160, 1115, 835, 770
NMR(CDCl3) δ :
0.05(6H, s), 0.86(9H, s), 1.47(9H, s), 1.60 ~ 1.90(2H, m), 1.98(3H, s), 3.12(1H, m), 3.25 ~ 3.55(3H, m), 4.11(1H, m), 4.33(1H, m), 7.52(1H, br s)
[화학식 164]
상기 화합물(11.5g, 3.09mmol)을 트리플루오로아세트산(10ml)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 용매를 진공제거하고 잔류물을 벤젠으로 수회 증류하여 조 아미노알콜을 수득한다. 디옥산(7.5ml) 및 물(2.5ml)의 혼합물중 상기 아미노 알콜의 용액에 탄산수소나트륨(2.6g, 30.9mmol)을 첨가한 다음, 4,6-디메틸-2-(p-니트로벤질옥시카르보닐티오)피리미딘(990mg, 3.10mmol)을 가한다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150ml)로 희석하고, 물, 1N 수성 황산수소칼륨, 물, 포화 수성 탄산수소나트륨 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척한다. 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 진공제거하여 조 알콜을 수득한다. 테트라히드로푸란(10ml) 중 상기 알콜의 빙냉용액에 트리에틸아민(0.86ml, 6.17mmol)을 적가한 다음, 질소 대기하에서 메탄술포닐 클로라이드(0.48ml, 6.20mmol)를 적가한다. 동일한 온도에서 30분간 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150ml)로 희석하고, 물, 1N 수성 황산수소칼륨, 물, 포화 수성 탄산수소나트륨, 물, 및 포화 수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척한다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 진공제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 - 메탄올)하여 수율 : 5*%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3400, 1700, 1660, 1520, 1430, 1400, 1340, 1170, 1110, 955, 900
NMR(CDCl3) δ :
1.80(1H, s), 1.95 ~ 2.20(1H, m), 1.98(3H, s), 2.47(1H, dd, J=8.0, 14.0Hz0, 3.05(3H, s), 3.20 ~ 3.45(1H, m), 3.45 ~ 3.80(2H, m), 4.00 ~ 4.25(2H, m), 5.15 ~ 5.35(2H, m), 6.82(1H, br s), 7.54(2H, d, J-9.0Hz), 8.25(2H, d, J=9.0Hz)
[화학식 165]
N,N-디메틸포름아미드 용액(7ml) 중 상기 화합물(690mg, 1.66mmol)에 티오아세트산 칼륨(380mg, 3,33mmol) 및 요오드화 나트륨(370mg, 2.47mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소대기하에 70℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 빙수(150ml)로 희석하고 에틸 아세테이트(1×100 ml, 2×50 ml)로 추출한다. 합한 유기층을 10% 수성 아황산나트륨 및 포화 수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척한다. 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 진공제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄 - 에틸 아세테이트)하여 (2S, 4S)-2-아세틸아미노메틸-4-아세틸티오-N-p-니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘(560mg, 수율 : 85%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3330, 1700, 1680, 1520, 1425, 1345, 1200, 1125, 1105, 630
NMR(CDCl3) δ :
1.55 ~ 1.90(1H, m), 1.96(3H, s), 2.34(3H, s), 2.58(1H, m), 3.10 ~ 3.45(2H, m), 3.63(1H, m), 3.88(1H, m), 3.95 ~ 4.25(2H, m), 5.25(2H, s), 6.99(1H br s), 7.54(2H, d, J=9.0Hz), 8.25(2H, d, J=9.0Hz)
[화학식 166]
실시예 1-1) 및 1-1)에서와 동일한 방법으로 상기 화합물(270mg, 0.683mmol) 및 p-니트로벤질(1R, 5S, 0.723mmol)로부터 p-니트로벤질(1R, 5S, 6S)-2-[(2S 수율 :88%)를 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3400, 1770, 1660, 1520, 1345, 1200, 1105
NMR(CDCl3) δ :
1.28(3H, d, J=7.0Hz), 1.36(3H, d, J=6.0Hz), 1.60 ~ 2.15(2H, m), 1.96(3H, s), 2.59(1H, m), 3.20 ~ 3.45(4H, m), 3.45 ~ 3.85(2H, m), 3.90 ~ 4.20(2H, m), 4.20 ~ 4.30(2H, m), 5.10 ~ 5.55(4H, m), 6.87(1H, br s), 7.45 ~ 7.75(4H, m), 8.15 ~ 8.30(4H, m)
[화학식 167]
실시예 1-3에서와 동일한 방법으로 상기 화합물(370mg, 0.53mmol)로부터 표제 화합물(130mg, 수율 : 64%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3400, 1755, 1660, 1600, 1550, 1390, 1285
NMR(CDCl3) δ :
1.14(3H, d, J=7.0Hz), 1.21(3H, d, J=6.0Hz), 1.66(1H, m), 1.96(3H, m), 2.65(1H, m), 3.10 ~ 3.45(3H, m), 3.45 ~ 3.70(3H, m), 3.70 ~ 4.05(2H, m), 4.05 ~ 4.30(2H, m)
UV λmax(0.1M MOPS 완충제, pH 7.0) : 298nm(ε= 8,800)
[참고예 14]
(2S,4S)-4-아세틸티오-N-터트-부록시카르보닐-2-[(1R)-3-(N-터트-부록시카르보닐-N-메틸아미노)-1-메톡시]프로필피롤리딘
[화학식 168]
메탄올(14ml)중 참고예 7-3에서 제조된(2S,4R)-2-[(1R)-3-아지도-1-히드록시]프로필-N-터트-부톡시카르보닐-4-터트-부틸디메틸실록시피롤리딘 부분 입체 이성질체A(1.39g, 3.47mmol)의 용액에 10% 팔라듐-탄소 촉매(140mg)를 첨가하고, 혼합물을 수소 대기하에 실온에서 2시간동안 교반한다. 촉매를 여거하고, 여액을 진공 농축한다. 생성된 메탄올 용액(14ml)에 디-터트-부틸 디카르보네이트(0.98g, 4.51 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 트리에틸아민을 이용하여 pH 8로 조절하면서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공농축하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-에틸아세테이트)하여 (2S,4R-N-터트-부록시카르보닐-4-터트-부틸디메틸실록시-2-[(1R)-3-터트-부록시카르보닐아미노-1-히드록시]프로필피롤리딘 (1.05g, 수율 : 64%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3440, 3320, 2970, 2930, 2850, 1680, 1550, 1470, 1410, 1280, 1250, 1180
NMR(CDCl3) δ :
0.04(6H, s), 0.85(9H, s), 1.44(9H, s), 1.46(9H, s), 1.22∼1.98(4H, m), 3.05∼ 2.65(4H, m), 3.77∼4.40(3H, m)
[화학식 169]
N,N-디메틸포름아미드(6.6ml) 중 상기 화합물(1.05g, 2.21 mmol)의 용액에 수소화나트륨(오일현탁액중 60%, 177mg, 4.43 mmol)을 0℃에서 질소대기하에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30분간 교반한다. 그 혼합물에 빙냉하에서 요오도 메틸(0.15ml, 2.43 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 이틸 아세테이트(100ml)를 첨가하고, 물(2×50 ml) 및 포화 수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 진공 제거하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 그로마토그래피(헵탄-에틸 아세테이트)하여 (2S,4R)-N-터트-부록시카르보닐-4-터트-부틸디메틸실록시-2-[(1R)-3-(N-터트-부록시카르보닐-N-메틸아미노)-1-메톡시]프로필피롤리딘(177mg, 수율:16%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 2930, 2850, 1700, 1460, 1400, 1360, 1250, 1170, 1110
NMR(CDCl3) δ :
0.04(6H, s), 0.80(9H, S), 1.42(18H, s), 1.10 1.60(2H, m), 1.70(1H, m), 2.00(1H, m), 2.79(2H, s), 3.25(3H, s), 3.00∼3.50(4H, m), 3.60∼3.90(2H, m), 4.30(1H, m)
[화학식 170]
테트라히드로푸란 (2ml) 중 상기 화합물(562mg, 1.12 mmol)의 용액에 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1.23ml, 1.23 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100ml)로 희석하고, 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척한다. 무수황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 진공 제거하여 조 알콜 유도체를 수득한다. 참고예 1-5)에서와 동일한 방법으로 상기 알콜 유도체로 부터(2S, 4R)-N-터트-부록시카르보닐-4-메탄술포닐옥시-2-[(1R)-3-(N-터트-부록시카르보닐-N-메틸아미노)-1-메톡시]프로필피롤리딘(510mg, 수율:98%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 2970, 2930, 1695, 1480, 1460, 1400, 1365, 1170
NMR(CDCl3) δ :
1.46(9H, s), 1.48(9H, s), 1.20∼1.50(2H, m), 2.10∼2.44(2H, m), 2.86(3H, s), 3.04(3H, s), 3.40(3H, s), 3.20∼3.60(4H, m), 3.64∼4.06(3H, m)
[화학식 171]
참고예 1-6에서와 동일한 방법으로 상기 화합물 (510mg, 1.09 mmol)로 부터 표제 화합물 (287 mg, 수율 : 59%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1:2980, 2930, 1695, 1480, 1460, 1400, 1365, 1160
NMR(CDCl3) δ :
1.46(18H, s), 1.28∼1.64(2H, m), 2.00(1H, m), 2.30(1H, m), 2.35(3H, s), 2.86(3H, s), 2.90(3H, s), 2.90∼3.54(4H, m), 3.40(3H, s), 3.60∼3.92(2H, m), 4.08(1H, m)
[참고예 15]
(2S,4S)-4-아세틸티오-2-[(1S)-1-히드록시-3-(N-p-니트로벤질옥시카르보닐-N-메틸아미노)프로필]-N-(p-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘 및 (2S,4S)-4-아세틸티오-2-[(1R)-1-히드록시-3-(N-p-니트로벤질옥시카르보닐-N-메틸아미노)프로필]-N-(p-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘
[화학식 172]
메틸렌 클로라이드(370mg)중 참고예 7-2에서 제조되는(2S,4R)-N-터트-부톡시카르보닐-4-터트-부틸디메틸실록시-2-[(1R,S)-1,3-디히드록시]프로필피롤리딘(13.79g, 36.71 mmol)의 빙냉용액에 빙냉 및 질소 대기하에 트리에틸아민(15.35ml, 110.1 mmol), 디메틸아미노피리딘(448mg, 3.67 mmol) 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드(10.5g, 55.07 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 포하수용액(100ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 메틸렌 클로라이드 층을 분리하고, 10% 수성 시트르산, 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 진공제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-에틸 아세테이트)하여 (2S,4R)-N-터트-부록시카르보닐-4-터트-부틸디메틸실록시-2-[[(1S)-히드록시-3-p-톨루엔술포닐옥시] 프로필] 피롤리딘 (2.56g, 수율 : 13%, 보다 약한 극성의 이성질체), (2S,4R)-N-터트-부톡시카르보닐-4-터트-부틸디메틸실록시-2-[[(1R)-1-히드록시-3-p-톨루엔술포닐옥시] 프로필] 피롤리딘 (4.8g, 수율 : 25%, 극성 이성질체), 혼합물 (4.1 g, 수율 : 21%) 및 출발물질 (3.28g, 회수율 : 24%)을 수득한다.
(1S)-유도체 (보다 약한 극성의 이성질체)
IR(KBr)cm-1: 3400, 2950, 2930, 2850, 1690, 1660, 1600, 1460, 1400, 1360, 1250, 1180
NMR(CDCl3) δ :
0.05(6H, s), 0.85(9H, s), 1.44(9H, s), 1.50∼1.70(2H, m), 1.75∼2.00(2H, m), 2.43(3H, s), 3.20(1H, dd, J=3.5, 11.7Hz), 4.10∼4.40(3H, m), 7.33(2H, d, J=8.3Hz), 7.78(2H, d, J=8.3Hz)
(1R) - 유도체
IR(KBr)cm-1: 3400, 2950, 2930, 2850, 1690, 1670, 1600, 1460, 1400, 1360, 1250, 1180
NMR(CDCl3) δ :
0.04(6H, s), 0.84(9H, s), 1.43(9H, s), 1.40∼2.00(4H, m), 2.43(3H, s), 3.20(1H, dd, J=3.6, 11.5Hz), 3.48(1H, m), 3.74(1H, m), 4.18∼4.23(4H, m), 7.32(2H, d, J=7.3Hz), 7.77(2H, d, J=7.3Hz)
[화학식 173]
40% 메틸아민 메탄올 용액(37ml)에 실온에서 메탄올(10ml)중 상기 화합물(1S)-유도체(2.56 g, 4.83 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 120℃(외부온도)로 밀봉시험관 내에서 30분간 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공 농축시킨다. 잔류물을 메탄올(40ml)에 용해시키고, 클로로포름(10ml) 중 4.6-디메틸-2-(p-니트로벤질옥시카르보닐티오)피리미딘(1.54 g, 4.83 mmol)의 용액을 첨가한다. 혼합물을 트리에틸아민을 이용하여 pH 8로 조정하면서 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 홍합물을 진공 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(100 ml)에 용해시킨다. 용액을 10% 수성 시트르산, 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 진공제거하고 잔류물을 메탄올(5 ml)에 용해시킨다. 이 용액에 2.6N 메탄올계 히드로클로라이드의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 메탄올(40 ml)에 용해시키고 트리에틸아민으로 pH 8로 조정한다. 빙냉용액에 클로로포름(10 ml) 중 4,6-디메틸-2-(p-니트로벤질옥시카르보닐티오) 피리미딘 (1.54 g, 4.83 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 에틸아세테이트 (100 ml)에 용해시킨다. 용액을 10% 수성 시트르산, 물 및 포화수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척한다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 진공제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 로마토그래피(에틸 아세테이트)하여 (2S,4R)-4-히드록시-2-[[(1S)-1-히드록시-3-(N-p-니트로벤질옥시카르보닐-N-메틸아미노)] 프로필]-N-(p-니트로벤질옥시카르보닐) 피롤리딘 (1.92 g, 수율 : 75%)을 수득한다.
동일한 방법으로 상기 (1R)-유도체(2.23 g, 4.20 mmol)로 부터 (2S,4R)-4-히드록시-2-[[(1R)-1-히드록시-3-(N-p-니트로벤질옥시카르보닐-N-메틸아미노)] 프로필]-N-(p-니트로벤질옥시카르보닐) 피롤리딘 (1.75 g, 수율 : 78%)을 수득한다.
(lS)-유도체
IR(KBr)cm-1: 3390, 2940, 1680, 1600, 1520, 1400, 1340, 1310, 1150
NMR(CDCl3) δ :
1.50∼2.20(4H, m), 2.95(3H, s), 3.30∼3.90(5H, m), 4.00∼4.30(2H, m), 5.17∼5.32(4H, m), 7.50∼7.65(4H, m), 8.20∼8.25(4H, m)
(1R)-유도체
IR(KBr)cm-1: 3400, 2950, 1670, 1610, 1520, 1440, 1400, 1340, 1320, 1150
NMR(CDCl3) δ :
1.40(1H, m), 1.55(1H, m), 1.72(1H, m), 2.05(1H, m), 3.20∼3.60(4H, m), 3.32(3H, s), 3.70∼4.05(2H, m), 4.15(1H, m), 5.10∼5.35(4H, m), 7.50∼7.70(4H, m), 8.10∼8.30(4H, m)
[화학식 174]
참고예 4-3에서와 동일한 방법으로 상기 (1S)-유도체(1.92 g, 3.61 mmol)로 부터 표제 화합물 (1S)-유도체 (1.45 g, 수율 : 83%)를 수득한다.
동일한 방법으로 상기 (1R)-유도체 (1.75 g, 3.29 mmol)로 부터 표제 화합물 (1R)-유도체(1.29G, 수율 : 82%)를 수득한다.
(1S) - 유도체
IR(KBr)cm-1: 3440, 2950, 1700, 1610, 1520, 1430, 1400, 1340, 1210, 1110
NMR(CDCl3) δ :
1.40∼1.80(3H, m), 2.34(3H, s), 2.50(1H, m), 2.96(3H, s), 3.10∼4.30(7H, m), 5.10∼5.30(4H, m), 7.43∼7.60(4H, m), 8.18∼8.30(4H, m)
(1R)-유도체
IR(KBr)cm-1: 3450, 2950, 1700, 1610, 1520, 1430, 1400, 1350
NMR(CDCl3) δ :
1.30∼2.10(4H, m), 2.34(3H, s), 2.96(3H, s), 3.00∼3.60(3H, m), 3.60∼4.30(4H, m), 5.10∼5.36(4H, m), 7.40∼7.60(4H, m), 8.18∼8.30(4H, m)
[참고예 16]
(1S,4S)-4-아세틸티오-2-[[(1S)-1-히드록시-2-(N-p-니트로벤질옥시카르보닐-N-메틸아미노)] 에틸]-N-(p-니트로벤질옥시카르보닐) 피롤리딘
[화학식 175]
2:1 디옥산-물 (21ml)중 (2s,4r)-n-터트-부톡시카르보닐-2-비닐-4-터트-부틸디메틸실록시 피롤리딘 (1.44 g, 4.40 mmol)의 빙냉용액에 N-브로모숙신이미드 (1.57 g, 8.79 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 희석하고, 포화 수성 황산 수소칼륨, 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 진공제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵산-에틸아세테이트)하여 (4R, 5S, R)-4-브로모메틸-7-터트-부틸디메틸실록시-1-아자-3-옥소비시클로[3.3.0]옥탄-2-은(1.20 g, 수율 : 78%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 2950, 2920, 2880, 2850, 1750, 1460, 1390, 1360, 1240, 1210, 1170
NMR(CDCl3) δ :
0.07(6H, s), 0.88(9H, s), 1.60(1H, m), 2.03(1H, m), 3.05(1H, dd, J=1.6, 12.0Hz), 3.48(1H, dd, J=8.6, 10.3Hz), 3.61(1H, dd, J=4.5, 10.3Hz), 3.82(1H, dd, J=5.5, 12.0Hz), 4.06(1H, m), 4.47(1H, m), 4.56(1H, m)
[화학식 176]
40% 메틸아민 메탄올 용액(58 ml)에 실온에서 메탄올 (12 ml) 중 상기 화합물 (2.69 g, 7.67 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 120℃ (외부온도)로 밀봉시험관 내에서 30분간 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공농축한다. 잔류물에 메탄올 (30 ml) 및 20% 수산화칼륨 수용액(15 ml)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 하룻밤 교반한다. 농축 염산을 이용하여 혼합물의 pH를 9로 조정하고, 클로로포름(10 ml) 중 4,6-디메틸-2-(p-니트로벤질옥시카르보닐티오) 피리미딘(4.98 g, 15.3 mmol)의 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 1N 수성 수산화나트륨을 이용하여 pH 9 로 조정하면서 3시간 동인 교반한다. 용액을 약 20 ml로 진공농축하고, 에틸 아세테이트 (200 ml)로 희석한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 진공제거한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헵탄-에틸 아세테이트)하여 (2S,4R)-4-히드록시-2-[[(1S)-1-히드록시-2-(N-p-니트로벤질옥시카르보닐-N-메틸아미노)] 에틸]-N-(p-니트로벤질옥시카르모닐) 피롤리딘 (699 mg, 수율 : 17%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3430, 2950, 1700, 1610, 1520, 1430, 1410, 1350
NMR(CDCl3) δ :
1.90∼2.20(2H, m), 3.10(3H, s), 3.30∼3.60(3H, m), 3.70∼3.90(2H, m), 4.10(1H, m), 4.45(1H, m) 5.15∼5.30(4H, m), 7.45∼7.60(4H, m), 8.15∼8.30(4H, m)
[화학식 177]
참고예 4-3에서와 동일한 방법으로 상기 화합물 (669 mg, 1.35 mmol)로 부터 표제 화합물 (675 mg, 수율 : 87%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3440, 2940, 1700, 1610, 1520, 1400, 1350
NMR(CDCl3) δ :
1.90∼2.20(2H, m), 2.33(3H, s), 3.08(3H, s), 3.20∼4.30(7H, m), 5.15∼5.30(4H, m), 7.40∼7.60(4H, m) 8.10∼8.30(4H, m)
[참고예 17]
(2S,4S)-4-아세틸티오-2-[[(1ㄱ)-1-히드록시-2(N-p-니트로벤질옥시카르보닐-N-메틸아미노)] 에틸]-N-(p-니트로벤질옥시카르보닐) 피롤리딘
[화학식 178]
참고예 15-1에서와 동일한 방법으로 참고예3-1에서 제조되는 (2S,4R)-N-터트-부톡시카르보닐-2-(1,2-디히드록시에틸)-4-터트-부틸디메틸실록시피롤리딘(3.40 g, 9.40 mmol)으로 부터 (2S,4R)-터트-부톡시카르보닐-4-터트-부틸디메틸실록시-2-[[(1R)-1-히드록시-2-p-톨루엔술포닐옥시] 에틸] 피롤리딘(3.14 g, 수율 : 65%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3430, 2960, 2940, 2860, 1700, 1670, 1600, 1410, 1370, 1260, 1190, 1180, 1100
NMR(CDCl3) δ :
0.05(6H, s), 0.85(9H, s), 1.42(9H, s), 1.90∼2.05(2H, m), 2.44(3H, s), 3.27(1H, m) 3.46(1H, m), 3.90∼4.05(3H, m), 4.13(1H, m), 4.30(1H, m) 7.34(2H, d, J=8.3Hz), 7.78(2H, d, J=8.3Hz)
[화학식 179]
참고예 15-2에서와 동일한 방법으로 상기 화합물(3.14 g, 6.09 mmol)로 부터 (2S,4R)-4-히드록시-2-[[(1R)-1-히드록시-2-(N-p-니트로벤질옥시카르보닐-N-(p-니트로벤질옥시카르보닐) 피롤리딘(2.80 g, 수율 : 89%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3430, 2950, 1700, 1610, 1520 1430, 1400, 1350
NMR(CDCl3) δ :
1.90∼2.40(2H, m), 3.07(3H, s), 3.18(1H, m), 3.30∼3.55(2H, m), 3.75(1H, m), 4.00∼4.30(2H, m) 4.50(1H, m), 5.20∼5.35(4H, m), 7.40∼7.60(4H, m), 8.15∼8.30(4H, m)
[화학식 180]
참고예 4-3에서와 동일한 방법으로 상기 화합물 (2.90 g, 5.40 mmol)로 부터 표제 화합물 (2.00 g, 수율 : 64%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3420, 2940, 1700, 1610, 1520, 1430, 1400, 1350, 1110
NMR(CDCl3) δ :
2.10(1H, m), 2.34(3H, s), 2.35(1H, m), 3.05(3H, s), 3.00∼3.30(2H, m), 3.40∼4.40(5H, m) 5.10∼5.30(4H, m), 7.45∼7.60(4H, m), 8.15∼8.30(4H, m)
[참고예 18]
(2R,4S)-4-아세틸티오-2-[2-(N-메틸-N-p-니트로벤질옥시카르보닐아미노) 프로필]-N-p-니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘 부분입체 이성질체 A
[화학식 181]
테트라히드로푸란 (20 ml) 중 1.6M 메틸리튬-에테르 용액 (5.5 ml, 8.8 mmol)의 용액에 질소대기하 -70℃에서 (2S, 4R)-N-터트-불톡시카르보닐-4-터트-부틸디메틸실록시-2-(포르밀메틸) 피롤리딘 (1.67 G, 4.86 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물에 -70℃이하에서 포화 수성 염화암모늄(3 ml)을 첨가한 다음, 혼합물을 실온으로 데운다. 반응 혼합물을 물 (200 ml) 및 1N 수성 황산 수소칼륨 (20 ml)의 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 50ml)로 추출한다. 합한 유기증을 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 진공제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헵탄-에틸아세테이트)하여 (2R,4R)-N-터트-부톡시카르보닐-4-터트-부틸디메틸실록시-2-(2-히드록시프로필) 피롤리딘 부분입체 이성질체 A (890 mg, 수율 : 51%) 및 부분입체 이성질체 B (350 mg, 수율 : 20%) 을 수득한다.
부분입체 이성질체 A :
IR(KBr)cm-1: 3420, 2930, 1695, 1675, 1400, 1365, 1250, 1165, 1115, 835, 775
NMR(CDCl3) δ :
0.06(6H, s), 0.87(9H, s), 1.19(3H, d, J=6.0Hz), 1.30∼1.60(2H, m), 1.46(9H, s), 1.75(1H, m) 2.00∼2.40(2H, m), 3.37(2H, m), 3.88(1H, m), 4.07(1H, m), 4.33(1H, m)
부분입체 이성질체 B :
IR(KBr)cm-1: 3440, 2930, 1695, 1675, 1395, 1365, 1250, 1160, 1120, 835, 775
NMR(CDCl3) δ :
0.06(6H, s), 9.87(9H, s), 1.17(3H, d, J=6.0Hz), 1.30∼1.60(2H, m), 1.45 1.46(총 9H, 각각 s), 1.71 (1H, m) 2.00∼2.20(2H, m), 3.34(2H, m), 3.73(1H, m), 4.20∼4.40(2H, m)
[화학식 182]
테트라히드로푸란 (6ml) 중 상기 화합물 부분 입체 이성질체 A (890 mg, 2.48 mmol)의 빙냉 용액에 트리페닐포스핀 (980 mg, 3.74 mmol) 및 프탈이미드 (550 mg, 3.74 mmol)를 첨가한 다음, 질소대기하에 디에틸아조디카르복실레이트 (0.6 ml, 3.81 mmol)을 첨가한다. 혼합물을 동일한 온도에서 15분간 교반한 다음 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헵탄-에틸 아세테이트)하여 (2R,4R)-N-터트-부ㄹ톡시카르보닐-4-터트-부틸디메틸실록시-2-(2-프탈이미도) 프로필피롤리딘 부분 입체 이성질체 A (1.00 g, 수육 : 83%)를 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 2930, 1775, 1710, 1695, 1470, 1390, 1365, 1250, 1165, 1030, 835, 775, 720
NMR(CDCl3) δ :
0.00(6H, s), 0.81(9H, s), 1.39(3H, m), 1.47 1.50(총 9H, 각각 s), 1.60∼2.60(4H, m), 3.20∼3.45(2H, m) 3.80∼4.10(1H, m), 4.20∼4.50(2H, m), 7.70(2H, m), 7.80(2H, m)
[화학식 183]
에탄올 (20 ml) 중 상기 화합물(1.00 g, 2.05 mmol)의 용액에 히드라진 1 수화물 (0.8 ml, 16.49 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한다. 용매를 진공제거하여 조아민을 수득한다. 디옥산 (6 ml) 및 물 (3 ml)의 혼합물 중 상기 아민의 용액에 트리에틸아민 (1.15 ml, 8.25 mmol)을 첨가한 다음, 2-터트-부톡시카르보닐티오-4,6-디메틸피롤리딘 (990 mg, 4.12 mmol)을 첨가한다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (150 ml)를 첨가하고, 1N 황산수소칼륨 수용액, 물, 포화수성 탄산수소나트륨, 물 및 포화수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척한다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 진공제거하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄-에틸아세테이트)하여 (2R,4R)-N-터트-부톡시카르보닐-2-[2-(터트-부톡시카르보닐아미노) 프로필]-4-터트-부틸디메틸실록시피롤리딘 부분입체 이성질체 A(590 mg, 수율 : 63%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3340, 2920, 1690, 1510, 1455, 1390, 1360, 1250, 1170, 1130, 1070, 835, 775
NMR(CDCl3) δ :
0.05(6H, s), 0.86(9H, s), 1.17(3H, d, J=6.0Hz), 1.43(9H, s), 1.46(9H, s), 1.60∼2.10(4H, m) 3.30 (2H, m), 3.59(1H, m), 3.70∼4.10(1H, m), 4.30(1H, m), 4.68(1H, m)
[화학식 184]
참고예 11-2 및 6-6 에서와 동일한 방법으로 상기 화합물 (650 mg, 1.43 mmol)로 부터 (2R,4R)-4-히드록시-2-[2-(N-메틸-N-p-니트로벤질옥시카르보닐아미노) 프로필]-N-(P-니트로벤질옥시카르보닐 필롤리딘 부분입체 이성질체 A(490 mg, 수율 : 67%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3450, 2940, 1700, 1610, 1520, 1405, 1350, 1110, 1015, 850, 740
NMR(CDCl3) δ :
1.05∼1.30(3H, m), 1.40∼2.40(5H, m), 2.70∼2.90(3H, m), 3.40∼3.75(2H, m), 4.04(1H, m), 4.30(1H, m) 4.42(1H, m), 5.21(4H, s), 7.50(4H, d, J=8.OHz), 8.21(4H, d, J=9.0Hz)
[화학식 185]
참고예 6-7 및 6-8에서와 동일한 방법으로 상기 화합물 (490 mg, 0.949 mmol)로 부터 표제 화합물 (480 mg, 수율 : 88%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3420, 2930, 1700, 1605, 1520, 1400, 1345, 1120, 850, 735
NMR(CDCl3) δ :
1.00∼1.30(3H, m), 1.40 2.60(4H, m), 2.33(3H, s), 2.78(3H, s), 3.14(1H, dd, J=8.0, 11.0Hz), 3.83(2H, m) 4.07(1H, m), 4.30(1H, m), 5.10∼5.30(4H, m), 7.51(4H, d J=8.0Hz), 8.22(4H, d, J=9.0Hz)
[참고예 19]
(2R,4S)-4-아세틸티오-2-[2-(메틸-N-p-니트로벤질옥시카르보닐아미노) 프로필]-N-(P-니트로벤질옥시카르보닐 필롤리딘 부분입체 이성질체 B
[화학식 186]
참고예 18-2 에서와 동일한 방법으로 참고예 18-1에서 제조되는 (2R,4R)-N-터트-부톡시카르보닐-4-터트-부틸디메틸실록시-2-(2-히드록시)프로필 피롤리딘 부분입체 이성질체 B(460 mg, 1.28 mmol)로 부터 (24,4R)-N-터트-부톡시카르보닐-4-터트-부틸디메틸실록시-2-(2-프탈이미도프로필) 피롤리딘 부분입체 이성질체 B(320 mg, 수율 : 51%) 을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 2930, 1775, 1710, 1695, 1465, 1395, 1365, 1255, 1165, 1100, 1080, 835, 775, 720
NMR(CDCl3) δ :
0.03(6H, s), 0.81(9H, s), 1.40(9H, s), 1.51(3H, d, J=7.0Hz), 1.55∼1.85(2H, m), 2.06(1H, m) 2.66 (1H, m), 3.30∼3.50(2H, m), 3.74(1H, m), 4.25∼4.50(2H, m), 7.70(2H, m), 7.81(2H, m)
[화학식 187]
참고예 18-3, 18-4 및 18-5에서와 동일한 방법으로 상기 화합물 (310 mg, 0.634 mmol)로 부터 표제 화합물 (80 mg, 수율 : 22%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 2940, 1695, 1605, 1520, 1400, 1345, 1325, 1120, 850, 735
NMR(CDCl3) δ :
1.14(3H, d, J=7.0Hz), 1.32(1H, m), 1.68(1H, m), 2.30∼2.70(2H, m), 2.34(3H, s), 2.89(3H, s) 3.20 (1H, m), 3.60∼3.90(2H, m), 4.09(1H, m), 4.20∼4.45(1H, m), 5.10∼5.30(4H, m), 7.51(4H, d, J=8.0Hz), 8.22(4H, d, J=9.0Hz)
[참고예 20]
(2R,4S)-N-알릴옥시카르보닐-2-[2-(N-알릴옥시카르보닐-N-메틸아미노)-3-히드록시프로필]-4-(트리페닐메틸티오) 피롤리딘 부분입체 이성질체 A 및 부분입체 이성질체 B
[화학식 188]
테트라히드로푸란 (5 ml) 중 참고예 2-2에서 제조되는 (2R,4S)-N-알릴옥시카르보닐-2-(2-알릴옥시카르보닐아미노-2-메톡시카르보닐에틸)-4-(트리페닐메틸티오) 피롤리딘 (810 mg, 1.32 mmol)의 용액에 질소대기하에서 염화리튬 (100 mg, 2.58 mmol), 수소화붕소 나트륨 (110 mg, 2.59 mmol) 및 에탄올 (5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응 혼합물을 빙냉하에 10% 수성 시트르산으로 산성화한 다음, 유기 용매를 진공제거한다. 잔류 수용액을 메틸렌 클로라이드 (1 40 ml, 2 20 ml)로 추출하고, 합한 유기층을 물 및 포화수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척한다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 진공제거하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헵탄-에틸아세테이트)하여 (2R,4S)-N-알릴옥시카르보닐-2-(2-알릴옥시카르보닐아미노-3-히드록시프로필)-4-(트리페닐메틸티오) 피롤리딘 (440 mg, 수율 : 57%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3420, 1700, 1530, 1445, 1410, 1330, 1255, 1200, 1060, 990, 925, 740, 700
NMR(CDCl3) δ :
1.40∼2.40(5H, m), 2.60∼3.00(3H, m), 3.40 ∼3.80(4H, m), 4.40∼4.65(4H, m), 5.10∼5.40(4H, m), 5.56(1H, m) 5.86(2H, m), 7.10∼7.60(15H, m)
[화학식 189]
N,N-디메틸포름아미드(1.5 ml) 중 상기 화합물 (440 mg, 0.750 mmol)의 용액에 이미다졸 (110 mg, 1.62 mmol)을 첨가한 다음 질소 대기하에서 터트-부틸디메틸클로로실란(170 mg, 1.13 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응 혼합물을 물 (200 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (1 40 ml, 2 20 ml)로 추출한다. 합한 유기층을 1N 수성 황산 수소칼륨, 물 및 포화수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척한다. 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 진공제거한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헵탄-에틸 아세테이트) 하여 (2R,4S)-N-알릴옥시카르보닐-2-[2-알릴옥시카르보닐아미노-3-(터트-부틸디메틸실록시) 프로필]-4-(트리페닐메틸티오) 피롤리딘 (480 mg, 수율 : 91%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3440, 3320, 2950, 2930, 1720, 1700, 1500, 1440, 1400, 1425, 1250, 1095, 990, 920, 835, 700
NMR(CDCl3) δ :
0.03(6H, s), 0.87(9H, s), 1.40∼1.70(2H, m), 2.00∼2.50(2H, m), 2.60∼3.00(2H, m), 3.45∼3.80(4H, m) 4.40∼4.65(1H, m), 7.20∼7.60(15H, m)
[화학식 190]
참고예 11-2 에서와 동일한 방법으로 상기 화합물 (470 mg, 0.670 mmol)로 부터 조 메틸 유도체를 수득한다. 테트라히드로푸란 (2.5 ml) 중 메틸 유도체의 용액에 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 테트라히드로푸란 용액 (0.8 ml, 0.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 잔류 수용액을 에틸 아세테이트 (80 ml)로 추출한다. 유기층을 1N 황산수소칼륨, 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척한다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 진공제거하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 그러마토그래피(헵탄-에틸 아세테이트) 하여 표제 화합물의 부분입체 이성질체 A (190 mg, 수율 : 47%) 및 부분 입체 이성질체 B (190 mg, 수육 : 47%)를 수득한다.
부분입체 이성질체 A :
IR(KBr)cm-1: 3440, 2940, 1695, 1485, 1445, 1405, 1330, 1200, 1140, 990, 920, 740, 700
NMR(CDCl3) δ :
1.20∼2.50(5H, m), 2.60∼3.00(3H, m), 2.81(3H, s), 3.40∼3.75(3H, m), 4.11(1H, m), 4.40∼4.70(4H, m) 5.15∼5.40(4H, m), 5.91(2H, m), 7.20∼7.55(15H, m)
부분입체 이성질체 B :
IR(KBr)cm-1: 3450, 2940, 1695, 1485, 1445, 1400, 1330, 1200, 1160, 990, 920, 740, 700
NMR(CDCl3) δ :
1.20∼2.50(5H, m), 2.60∼2.90(3H, m), 2.86(3H, s), 3.45∼3.70(3H, m), 4.25(1H, m), 4.35∼4.70(4H, m) 5.15∼5.45(4H, m), 5.88(2H, m), 7.20∼7.60(15H, m)
[참고예 21]
(2R,4S)-4-아세틸티오-2-[2-메틸-2-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노) 프로필]-N-(p-니트로벤질옥시카르보닐) 피롤리딘
[화학식 191]
참고예 6-2 에서와 동일한 방법으로 참고예 6-2 에서 제조되는 (2R,4R)-N-터트-부톡시카르보닐-4-터트-부틸디메틸실록시-2-(2-에톡시카르보닐-2-메틸)에틸피롤리딘(15.84 g, 38.1 mmol)로 부터 조 디메틸 유도체를 수득한다. 테트라히드로푸란 (150 ml)중 디메틸 유도체의 용액에 75% 수성 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(15.94 g, 45.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동인 교반한다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 에틸 아세테이트 (700 ml)로 추출한다. 유기층을 물, 1N 황산수소칼륨 수용액, 물 및 염화나느륨 포화수용액으로 연속적으로 세척한다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 진공 제거하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헵탄-에틸 아세테이트)하여 (2R,4R)-N-터트-부톡시카르보닐-2-(2-에톡시카르보닐-2-메틸) 프로필-4-히드록시피롤리딘 (11.33 g, 수율 : 94%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3420, 2980, 1725, 1695, 1670, 1475, 1395, 1365, 1250, 1170, 1140, 1025, 860, 770
NMR(CDCl3) δ :
1.23(6H, s), 1.27(3H, t, J=7.0Hz), 1.47(9H, s), 1.60∼1.80(2H, m), 1.80∼2.25(3H, m), 3.35(1H, dd, J=4.0, 8.0Hz) 3.52(1H, m), 4.05(1H, m), 4.13(2H, q, J=7.0Hz), 4.38(1H, m)
[화학식 192]
N,N-디메틸포름아미드 (100 ml) 중 상기 화합물 (13.09 g, 41.5 mmol)의 용액에 질소대기하에서 수소화나트륨(오일 현탁액중 60%, 2.0 g, 50 mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물에 테트라부틸암모늄 요오다이드 (1.53 g, 4.14 mmol) 및 벤질 브로마이드 (9.9 ml, 83.23 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 70℃에서 하룻밤 교반한다. 반응 혼합물을 빙수 (500 ml) 및 1N 황산 수소 칼륨 수용액 (100 ml)에 붓고 에틸 아세테이트 (3×200 ml)로 추출한다. 합한 유기층을 10% 수성 아황산나트륨, 물 침 포화 수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 그모마토그래피(헵탄-에틸 아세테이트)하여 (2R,4R)-4-벤질옥시-N-테트-부톡시카르보닐-2-(2-에톡시카르보닐-2-메틸)프로필피롤리딘 (10.44 g, 수율 : 62%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3430, 2970, 1725, 1695, 1480, 1455, 1395, 1365, 1170, 1140, 1110, 865, 740
NMR(CDCl3) δ :
1.22(6H, s), 1.25(3H, t, J=7.0Hz), 1.47(9H, s), 1.60∼1.80(2H, m), 1.90∼2.40(2H, m), 3.30(1H, m) 3.45∼3.95(1H, m), 3.95∼4.20(42H, m), 4.47(2H, m), 7.25∼7.50(5H, m)
[화학식 193]
에탄올 (100 ml)중 상기 화합물 (10.44 g, 25.74 mmol)의 용액에 1N 수성 수산화나트륨 (52 ml, 52 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류한다. 에탄올을 진공제거하고, 잔류물을 디에틸에테르로 세척한다. 수성층에 빙냉하 및 교반하에 1N 수성 염산 (52 ml, 52 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×200 ml)로 추출한다. 합한 유기층을 물 및 포화 수성 염화 나트륨으로 연속적으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 진공 제거하여 조 카르복실산을 스득한다. 터트-부탄올 (80 ml) 중 카르복실산의 용액에 트리에틸아민 (4 ml, 28.70 mmol)을 첨가한 다음, 디페닐포스포틱아지드 (6.2 ml)를 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 환류한다. 반응 혼합물에 터트-부탄올 (50 ml)을 첨가하고, 혼합물을 3일간 환류한다. 용매를 진공제거하고, 잔류물에 에틸 아세테이트 (600 ml)를 첨가하여, 유기층을 1N 수성 황산수소칼륨, 물, 포화수성 탄산수소나트륨, 물 및 포화수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척한다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 진공제거하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드-에틸 아세테이트) 하여 (24,4R)-4-벤질옥시-N-터트-부톡시카르보닐-2-(2-터트-부톡시카르보닐아미노-2-메틸) 프로필피롤리딘 (6.49 g, 수율 : 56%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3340, 2970, 1710, 1690, 1500, 1390, 1360, 1245, 1160, 1070, 865, 770, 735, 695
NMR(CDCl3) δ :
1.30(3H, s), 1.34(3H, s), 1.43(9H, s), 1.48(9H, s), 1.68(1H, m), 1.86(1H, m) 2.04(1H, m), 2.23(1H, m), 3.35(1H, m), 3.40∼3.95(1H, m), 3.95∼4.20(2H, m), 4.40∼4.70(2H, m), 5.30∼5.60(1H, m), 7.20∼7.50(5H, m)
[화학식 194]
메탄올(90 ml)중 상기 화합물 (4.61 g, 10.3 mmol)의 용액에 10% 팔라듐-탄소 촉매 (4.6 g) 및 포름산 암모늄(3.25 g, 51.5 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 환류한다. 매 1시간 마다 포름산 암모늄 (3.25 g, 51.5 mmol)을 추가로 첨가하고, 혼합물을 총 8시간 동안 환류한다. 촉매를 여거하고, 여액은 진공 농축시킨다. 잔류물에 에틸 아세테이트 (400 ml)를 첨가하여, 유기층을 물 및 포화수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척한다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 진공제거하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄-에틸 아세테이트) 하여 (24,4R)-N-터트-부톡시카르보닐-2-(2-터트-부톡시카르보닐아미노-2-메틸) 프로필-4-히드록시피클리딘 (1.74 g, 수율 : 47%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3430, 2980, 1715, 1695, 1680, 1505, 1455, 1405, 1365, 1255, 1170, 1070, 775
NMR(CDCl3) δ :
1.25∼1.40(6H, m), 1.43(9H, s), 1.48(9H, s), 1.60∼1.95(3H, m), 1.95∼2.30(2H, m), 3.30∼3.70(2H, m) 4.03(1H, m), 4.40(1H, m), 4.57 5.50(총 1H, 각각 br s)
[화학식 195]
염화메틸렌 (1 ml) 중 상기 화합물 (140 mg, 0.391 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 용매를 진공제거하고, 혼합물을 벤젠으로 수회 증류하여 조아민을 수득한다. 디옥산 (0,9 ml) 및 물 (3.0 ml)의 혼합물중 아민의 용액에 탄산수소나트륨 (330 mg, 3.93 mmol)을 첨가한 다음, 4,6-디메틸-2-(p-니트로벤질옥시카르보닐티오) 피리미딘 (250 mg, 0.783 mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 50℃에서 하룻밤 교반한다. 반응 혼합물에 에틸아세테이트(30 ml)를 첨가하고, 유기층을 1N 황산수소칼륨, 물 및 포화수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척한다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 진공제거하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄-에틸 아세테이트) 하여 (2R,4R)-4-히드록시-2-[2-메틸-2-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노) 프로필]-N-p-니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘 (160 mg, 수율 : 79%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3420, 2940, 1690, 1605, 1520, 1430, 1405, 1345, 1260, 1210, 1090, 850, 740
NMR(CDCl3) δ :
1.36(3H, s), 1.39(3H, s), 1.60∼2.00(3H, m), 2.10∼2.30(2H, m), 3.30∼3.70(2H, m), 4.12(1H, m) 4.47(1H, m), 5.00∼5.40(4H, m), 6.45(1H, s), 7.50(4H, m), 8.20(4H, m)
[화학식 196]
참고예 6-7 및 6-8 에서와 동일한 방법으로 상기 화합물 (260 mg, 0.503 mmol)로 부터 표제 화합물 (230 mg, 수율 : 80%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3340, 2970, 1725, 1695, 1605, 1520, 1430, 1400, 1345, 1265, 1210, 1105, 1095, 855, 740
NMR(CDCl3) δ :
1.36(3H, s), 1.37(3H, s), 1.60∼1.90(2H, m), 2.17(1H, m), 2.35(3H, s), 2.62(1H, m) 3.28(1H, m), 3.80∼4.20(3H, m), 5.05∼5.35(4H, m), 6.36(1H, s), 7.49(4H, m), 8.21(4H, m)
[참고예 22]
(2R,4S)-4-아세틸티오-2-[2-메틸-2-(N-메틸-N-p-니트로벤질옥시카르보닐아미노) 프로필]-N-p-니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘
[화학식 197]
참고예 11-2 에서와 동일한 방법으로, 참고예 21-3 에서 제조되는 (2R,4R)-4-벤질옥시-N-터트-부톡시카르보닐-2-(2-터트-부톡시카르보닐아미노-2-메틸) 프로필피롤리딘 (900 mg, 2.01 mmol)으로 부터 (2R,4R)-4-벤질옥시-N-터트-부톡시카르보닐-2-[2-(N-터트-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-2-메틸) 프로필피롤리딘 (880 mg, 수율 : 95%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3440, 2970, 1695, 1455, 1390, 1365, 1250, 1160, 1120
NMR(CDCl3) δ :
1.40(6H, s), 1.46(9H, s), 1.47(9H, s), 1.80∼1.95(2H, m), 2.05∼2.60(2H, m), 2.84(3H, s) 3.32(1H, m), 3.40∼3.90(1H, m), 3.90∼4.20(2H, m), 4.40∼4.60(2H, m), 7.25∼7.40(5H, m)
[화학식 198]
참고예 21-4 에서와 동일한 방법으로 상기 화합물 (880 mg, 2.36 mmol)로 부터(2R,4R)-N-터트-부톡시카르보닐-2-[2-(N-터트-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-2-메틸]프로필-4-히드록시피롤리딘 (610 mg, 수율 : 86%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3450, 2980, 1695, 1480, 1455, 1390, 1365, 1250, 1170, 1120, 865, 770
NMR(CDCl3) δ :
1.41(3H, s), 1.42(3H, s), 1.46(9H, s), 1.47(9H, s), 1.65∼2.20(4H, m), 2.35(1H, m) 2.85(3H, s), 3.35(1H, m), 3.48(1H, m), 4.04(1H, m), 4.37(1H, m)
[화학식 199]
참고예 21-5 에서와 동일한 방법으로 상기 화합물 (610 mg, 1.64 mmol)로 부터 (2R,4R)-4-히드록시-2-[2-(N-메틸-N-p-니트로벤질옥시카르보닐아미노) 프로필]-N-p-니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘 (420 mg, 수율 : 48%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3440, 2940, 1695, 1605, 1520, 1400, 1340, 1190, 1110, 855, 735
NMR(CDCl3) δ :
1.25∼1.60(6H, m), 1.60∼2.40(53H, m), 2.92 2,98(총 3H, 각각 s), 3.40(1H, m), 3.57(1H, m), 4.11 (1H, m) 4.34(1H, m), 5.10∼5.30(4H, m), 7.51(4H, d, J=8.0Hz), 8.21(4H, d, J=8.0Hz)
[화학식 200]
참고예 21-6에서와 동일한 방법으로 상기 화합물 (450 mg, 0.848 mmol)로 부터 표제 화합물 (390 mg, 수율 : 78%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3400, 2950, 1695, 1605, 1520, 1400, 1345, 1205, 1120, 850, 735
NMR(CDCl3) δ :
1.20∼1.70(2H, m), 1.44(6H, s), 2.00∼2.50(2H, m), 2.32(3H, s), 2.97(3H, s), 3.07(1H, m) 3.77(1H, m), 3.85∼4.20(2H, m), 5.10∼5.30(4H, m), 7.45∼7.60(4H, m), 8.20∼8.30(4H, m)
[참고예 23]
(2R,4S)-4-아세틸티오-2-[3-메틸-3-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노) 부틸]-N-p-니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘
[화학식 201]
테트라히드로푸란 (10 ml) 중 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (1.1 ml, 5.54 mmol)의 빙냉 용액에, 질소 대기하에서 수소화 나트륨 (60%, 오일 현탁액중 존재, 220 mg, 5.5 mmol)을 가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30분간 교반한다. 빙냉 반응 혼합물에 테트라히드로푸란 (3 ml) 중 (2S,4R)-N-터트-부톡시카르보닐-4-터트-부틸디메틸실록시-2-(포르밀메틸) 피롤리딘 (1.72 g, 5.01 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수 (200 ml) 및 1N 수성 황산수소칼륨 (20 ml)의 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3×50 ml)로 추출한다. 합한 유기층을 물 및 포화수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 진공제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄-에틸 아세테이트)하여 (2R,4R)-N-터트-부톡시카르보닐-4-터트-부틸디메틸실록시-2-[(E)-3-에톡시카르보닐알릴] 피롤리딘 (1.98 g, 수율 : 96%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3430, 2930, 1725, 1700, 1660, 1475, 1465, 1395, 1365, 1320, 1260, 1160, 1115, 840, 775.
NMR(CDCl3) δ :
0.05(6H, s), 0.86(9H, s), 1.29(3H, t, J=7.0Hz), 1.46(9H, s), 1.72(1H, m), 1.96(1H, m) 2.40(1H, m), 2.50∼2.80(1H, m), 3.30∼3.60(2H, m), 4.03(1H, m), 4.19(2H, q, J=7.0Hz), 4.29(1H, m), 5.85(1H, d, J=16.0Hz), 6.86(1H, m)
[화학식 202]
참고예 6-1 에서와 동일한 방법으로 상기 화합물(1.88 g, 4.55 mmol)로 부터 (2R,4R)-N-터트-부톡시카르보닐-4-터트-부틸디메틸실록시-2(3-에톡시카르보닐프로필) 피롤리딘 (1.83 g, 수율 : 97%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3450, 2930, 1735, 1695, 1470, 1460, 1390, 1365, 1250, 1170, 1110, 1060, 1030, 835, 775
NMR(CDCl3) δ :
0.05(6H, s), 0.86(9H, s), 1.25(3H, t, J=7.0Hz), 1.30∼1.90(5H, m), 1.45(9H, s), 1.98(1H, m) 2.31(2H, m), 3.30∼3.60(2H, m), 3.87(1H, m), 4.12(2H, q, J=7.0Hz), 4.31(1H, m)
[화학식 203]
참고예 6-2 에서와 동일한 방법으로 상기 화합물 (1.81 g, 4.35 mmol)로 부터 (2R,4R)-N-터트-부톡시카르보닐-4-터트-부틸디메틸실록시-2-(3-에톡시카르보닐) 부틸피롤리딘 (1.56 g, 수율 : 83%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3440, 2930, 1735, 1695, 1460, 1390, 1365, 1255, 1160, 1130, 1110, 1025, 900, 835, 775
NMR(CDCl3) δ :
0.05(6H, s), 0.86(9H, s), 1.15(3H, d, J=7.0Hz), 1.25(3H, t, J=7.0Hz), 1.35∼1.50(1H, m), 1.45(9H, s) 1.55∼1.90(4H, m), 1.96(1H, m), 2.40(1H, m), 3.30∼3.55(2H, m), 3.83(1H, m), 4.12(2H, q, J=7.0Hz), 4.30(1H, m)
[화학식 204]
참고예 21-1에서와 동일한 방법으로 상기 화합물(1.54 g, 3.58 mmol)로 부터 (2R,4R)-N-터트-부톡시카르보닐-2-(3-에톡시카르보닐-3-메틸)부틸-4-히드록시피롤리딘(1.12 g, 수율 : 95%) 을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3430, 2970, 1730, 1695, 1670, 1480, 1455, 1395, 1365, 1250, 1165, 860, 770
NMR(CDCl3) δ :
1.16(6H, m), 1.24(3H, t, J=7.0Hz), 1.30∼1.60(2H, m), 1.46(9H, s), 1.65∼2.00(4H, m), 2.00∼2.20(1H, m) 3.37(1H, m), 3.54(1H, m), 3.87(1H, m), 4.11(2H, q, J=7.0Hz), 4.38(1H, m)
[화학식 205]
참고예 21-2에서와 동일한 방법으로 상기 화합물(1.09 g, 3.31 mmol)로 부터 (2R,4R)-4-벤질옥시-N-터트-부톡시카르보닐-2-(3-에톡시카르보닐-3-메틸부틸) 피롤리딘(870 mg, 수율 : 63%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3430, 2980, 1730, 1695, 1475, 1455, 1395, 1365, 1250, 1170, 740, 700
NMR(CDCl3) δ :
1.16(6H, s), 1.23(3H, t, J=7.0Hz), 1.30∼2.90(5H, m), 1.46(9H, s), 2.15(1H, m), 3.34(1H, m) 3.50∼3.95(2H, m), 4.00∼4.20(1H, m), 4.10(2H, q, J=7.0Hz), 4.40∼4.20(12H, m), 4.10(2H, q, J=7.0Hz), 4.40∼4.60(2H, m), 7.25∼7.45(5H, m)
[화학식 206]
참고예 21-3에서와 동일한 방법으로 상기 화합물(850 mg, 2.03 mmol)로 부터 (2R,4R)-4-벤질옥시-N-터트-부톡시카르보닐-2-(3-터트-부톡시카르보닐아미노-3-메틸) 부틸피롤리딘(730 mg, 수율 : 78%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3350, 2970, 1715, 1695, 1500, 1455, 1390, 1365, 1250, 1170, 1110, 1070, 740, 700
NMR(CDCl3) δ :
1.23(3H, s), 1.25(3H, s), 1.42(9H, s), 1.46(9H, s), 1.40∼1.70(3H, m), 1.70∼1.95(2H, m) 2.15(1H, m), 3.35(1H, m), 3.45∼4.00(2H, m), 4.07(1H, m), 4.38(5H, br s), 4.40∼4.60(2H, m), 7.25∼7.45(5H, m)
[화학식 207]
참고예 21-4에서와 동일한 방법으로 상기 화합물(700 mg, 1.51 mmol)로 부터 (2R,4R)-N-터트-부톡시카르보닐-2-(3-터트-부톡시카르보닐아미노-3-메틸) 부틸-4-히드록시피롤리딘(210 mg, 수율 : 37%)을 수득한다.
출발물질을 회수한다 (270 mg, 39%).
IR(KBr)cm-1: 3450, 3350, 2970, 1695, 1680, 1500, 1455, 1400, 1365, 1250, 1170, 1070, 920, 875, 775, 735
NMR(CDCl3) δ :
1.24(3H, s), 1.25(3H, s), 1.42(9H, s), 1.47(9H, s), 1.50∼1.70(2H, m), 1.70∼2.00(4H, m) 2.05(1H, m), 3.38(1H, m), 3.54(1H, m), 3.91(1H, m), 4.35 ∼4.60(2H, m)
[화학식 208]
참고예 21-5에서와 동일한 방법으로 상기 화합물 (280 mg, 0.752 mmol)로 부터 (2R,4R)-4-히드록시-2-[3-메틸-3-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노) 부틸]-N-p-니트로벤질옥시카르보닐 피롤리딘 (290 mg, 수율 : 73%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3420, 2940, 1700, 1605, 1520, 1430, 1405, 1345, 1260, 1210, 1105, 850, 735
NMR(CDCl3) δ :
1.29(6H, s), 1.30∼2.20(7H, m), 3.45(1H, m), 3.66(1H, m), 4.01(1H, m), 4.40(1H, m), 4.66 4.85(총 1H, 각각 br s), 5.00∼5.40(4H, m), 7.50(4H, d, J=9.0Hz), 8.20(4H, d, J=9.0Hz)
[화학식 209]
참고예 21-6에서와 동일한 방법으로 상기 화합물 (270 mg, 0.509 mmol)로 부터 표제 화합물 (240 mg, 수율 : 80%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3350, 2970, 1700, 1605, 1520, 1400, 1345, 1260, 1210, 1105, 850, 735
NMR(CDCl3) δ :
1.29(6H, s), 1.30∼2.30(5H, m), 2.32(3H, s), 2.49(1H, m), 3.16(1H, m), 3.84(2H, m), 4.11(1H, m), 4.66 4.79(총 1H, 각각 br s), 5.05∼5.35(4H, m), 7.51(4H, d, J=9.0Hz), 8.21(4H, d, J=9.0Hz)
[참고예 24]
(2S,4S)-4-아세틸티오-2-[3-히드록시-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노메틸) 프로필]-N-p-니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘 부분 입체 이성질체 B
[화학식 210]
참고예 20-1 에서와 동일한 방법으로 (2S,4R)-N-터트-부톡시카르보닐-2-(N-터트-부톡시카르보닐-2-피롤리돈-4-일)-4-터트-부틸디메틸실록시피롤리딘 부분 입체 이성질체 B(23.22 g, 47.9 mmol)로 부터 (2S,4R)-N-터트-부톡시카르보닐-2-[(1-N--터트-부톡시카르보닐아미노메틸-3-히드록시) 프로필]-4-t-부틸디메틸실록시피롤리딘 부분 입체 이성질체 B(14.05 g, 수율 : 60%) 를 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3400, 2930, 2850, 1690, 1510, 1390, 1360, 1250, 1170, 1100, 1060, 1000, 920, 830, 770
NMR(CDCl3) δ :
0.06(6H, s), 0.88(9H, s), 1.55(18H, s), 1.75(2H, s), 1.97(1H, m), 2.15(2H, m), 2.95(1H, m), 3.16(1H, dd, J=3.7, 13.6Hz), 3.40∼3.80(4H, m), 3.95(1H, m), 4.30(1H, m), 5.80(1H, br s)
[화학식 211]
메틸렌 클로라이드 (8.0 ml) 중 상기 화합물 (1.95 g, 4 mmol) 의 용액에 질소 대기하 및 빙냉하에서 트리플루오로아세트산 (40 ml)을 적가한다. 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반한다. 이 반응액을 동일한 온도에서 디옥산 (52 ml) 및 1N 수성 수산화나트륨의 혼합물에 적가한다. 이 용액에, 4,6-디메틸-2-(p-니트로벤질옥시카르보닐티오) 피리미딘 (2.55 g, 8 mmol)을 첨가하고, 반응액을 1N 수성 수산화나트륨을 이용하여 pH 8 9의 수준으로 유지하면서 1시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 용액을 메틸렌클로라이드(50 ml)으로 추출한다. 유기층을 10% 수성 시트르산, 포화 수성탄산수소나트륨 및 포화 수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 진공제거하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (3% 메탄올-클로로포름)하여 (2S,4R)-4-터트-부틸디메틸실록시-2-[3-히드록시-1-(p-니트로벤질옥시 카르보닐아미노메틸) 프로필]-N-p-니트로벤질옥시카르보닐 피롤리딘 부분입체 이성질체 B (1.56 g, 수율 : 60%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3400, 2930, 2860, 1700, 1610, 1525, 1405, 1350, 1250, 1165, 1110, 1010, 840, 775
NMR(CDCl3) δ :
0.06(6H, s), 0.88(6H, s), 1.82(3H, m), 2.04(2H, m), 3.02(1H, m), 3.21(1H, m), 3.67(4H, m), 4.01(1H, m), 4.35(1H, m), 5.20(4H, s), 6.32 6.59(총 1H, 각각 br s), 7.51(4H, m), 8.22(4H, d, J=8.2Hz)
[화학식 212]
피리딘(15 ml)중 상기 화합물 (1.56 g, 2.41 mmol)의 용액에 아세트산무수물 (3 ml)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 용액을 빙수에 붓고 에틸 아세테이트 (100 ml)로 추출한다. 유기층을 묽은 염산, 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 진공제거하여 오일상 잔류물 (1.64 g)을 수득한다.
테트라히드로푸란 (15 ml) 중 상기 오일상 잔류물의 용액에 빙냉하에서 테트라히드로푸란 (2.5 ml, 2.5 mmol) 중 1N 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 반응 용액을 진공 농축하여 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 추출한다. 유기층을 물 및 포화수성 염화 나트륨으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 진공제거하고, 잔류물을 실리키겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올-클로로포름) 하여 (2S,4R)-2-[3-아세톡시-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노메틸) 프로필]-4-히드록시-N-p-니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘 부분입체 이성질체 B (1.26 g, 수율 : 92%)를 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3420, 2940, 1720, 1610, 1520, 1405, 1350, 1250, 1165, 1110, 1035, 860, 775, 740
NMR(CDCl3) δ :
1.85(3H, m), 2.03(3H, s), 2.07(1H, m), 3.05(1H, m), 3.34(3H, m), 3.72(1H, m), 4.12(3H, m), 4.39(1H, m), 5.18(4H, m), 5.98 6.21 (총 1H, 각각 br s), 7.51(4H, d, J=8.3Hz), 8.21(4H, d, J=8.7Hz)
[화학식 213]
참고예 1-5에서와 동일한 방법으로 상기 화합물 (1.26 g, 2.19 mmol)로 부터 조 메실 생성물을 수득한다.
이 조 메실 생성물을 메탄올 (15 ml) 및 테트라히드로푸란 (5 ml)을 이용하여 용해시킨다. 이 용액에 나트륨 메톡시드 (58 mg, 0.5 mmol)을 첨가한다. 혼합물을 질소대기하 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 용액에 1N 수성 염산 (0.5 ml)을 첨가한다. 용매를 진공제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 다음, 용매를 진공제거한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헵탄-에틸 아세테이트)하여 (2S,4R)-2-[3-히드록시-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노메틸) 프로필]-4-메탄술포닐옥시-N-p-니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘 부분 입체 이성질체 B(692 mg, 수율 : 55%)를 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3400, 2940, 1700, 1610, 1520, 1400, 1350, 1250, 1170, 1110, 1050, 960, 900, 840, 740, 525
NMR(CDCl3) δ :
2.02(2H, m), 2.44(2H, m), 3.01(3H, s), 3.06(1H, m), 3.40∼3.90(5H, m), 4.10∼4.30(3H, m), 5.20(4H, m), 6.14(1H, br s), 7.51(4H, m), 8.20(2H, d, J=8.6Hz), 8.22(2H, d, j=8.6Hz)
[화학식 214]
참고예 1-6에서와 동일한 방법으로 상기 화합물 (692 mg, 1.13 mmol)로 부터 표제 화합물 (374 mg, 수율 : 56%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3400, 2920, 1690, 1600, 1520, 1400, 1340, 1250, 1105, 850, 735, 625
NMR(CDCl3) δ :
1.61(2H, m), 2.03(1H, m), 2.34(3H, s), 2.52(1H, m), 3,03(2H, m), 3.61(1H, m), 3,80(3H, m), 4.00(1H, m), 4.31(1H, m), 5.19(2H, s), 5.24(2H, s), 7.52(4H, d, J=8.2Hz), 8.23(4H, m)
[참고예 25]
(2S,4S)-4-아세틸티오-2-[3-히드록시-1-(2-p-니트로벤질옥시카르보닐아미노에틸) 프로필]-N-p-니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘 부분 입체 이성질체 A 및 부분 입체 이성질체 B
[화학식 215]
메틸렌 클로라이드 (120 ml) 중 (2S,4R)-N-터트-부톡시카르보닐-4-터트-부틸디메틸실록시-2-(2-피페리돈-4-일) 피롤리딘 (7.96 g, 20 mmol)의 용액에 디-터트-부틸 디카르보네이드 (6.55 g, 30 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (1.22 g, 10 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 다음, 4-디메틸아미노피리딘 (1.22 g, 10 mmol) 및 디-터트-부틸 디카르보네이트 (6.55 g, 30 mmol)을 추가로 첨가하고 하룻밤 더 교반한다. 반응 용액을 10% 시트르산 수용액, 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 진공제거한다. 상기와 같이 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-에틸아세테이트) 하여 (2S,4R)-N-터트-부톡시카르보닐-2-(N-터트-부톡시카르보닐-2-피페리돈-4-일)-4-터트-부틸디메틸실록시피롤리딘 (10.0 g, 수율 : 정량적)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3400, 2930, 2850, 1770, 1710, 1690, 1470, 1390, 1365, 1290, 1250, 1160, 1110, 1070, 1010, 935, 905, 835, 775
NMR(CDCl3) δ :
0.08(6H, s), 0.87(9H, s), 1.48(9H, s), 1.50(2H, m), 1.52(9H, s), 1.73(1H, m), 1.88(2H, m), 2.19(1H, m), 2.52(1H, m), 3.20(1H, m), 3.4692H, m), 3.86(2H, m), 4.31(1H, m)
[화학식 216]
참고예 20-1 에서와 동일한 방법으로 상기 화합물 (10.0 g. 20 mmol)로 부터 (2S,4R)-N-터트-부톡시카르보닐-2-[1-(2-터트-부톡시카르보닐아미노) 에틸-3-히드록시프로필]-4-터트-부틸디메칠실록시피롤리딘 부분입체 이성질체 A(2.97 g, 수율: 29%) 및 부분입체 이성질체 B(2.70 g, 수율 : 27%)를 수득한다.
부분입체 이성질체 A :
IR(KBr)cm-1: 3350, 2930, 2855, 1695, 1680, 1515, 1400, 1365, 1250, 1165, 1115, 1070, 935, 910, 835, 775
NMR(CDCl3) δ :
0.06(6H, s), 0.87(9H, s), 1.20 ∼1.90(6H, m), 1.46(18H, s), 2.28(1H, m), 3.17(3H, m), 3.51(1H, m), 3.37(2H, m), 4.10(1H, m), 4.29(1H, m), 4.60 4.75(총 1H, 각각 br s)
부분입체 이성질체 B:
IR(KBr)cm-1: 3370, 2930, 2855, 1695, 1515, 1390, 1365, 1250, 1165, 1115, 1065, 1005, 935, 910, 840, 775
NMR(CDCl3) δ :
0.06(6H, s), 0.86(9H, s), 1.20∼1.80(5H, m), 1.86(1H, m), 2.29(1H, m), 3.20(3H, m), 3.66(3H, m), 4.04(1H, m), 4.29(1H, m), 4.81(1H, br s)
[화학식 217]
참고예 12-2에서와 동일한 방법으로 상기 부분입체 이성질체 A(2.47g, 4.9mmol)로부터(2S, 프로필]-N-p-니트로벤질옥 시카르보닐피롤리딘 부분입체 이성질체 A(2.08g, 수율:64%)를 수득한다.
이와 유사하게, 상기 부분입체 이성질체 B(1.70g, 3.38mmol)로부터 (2S, 부분입체 이성질체 B(1.14g, 수율:51%를 수득한다.
부분입체 이성질체 A:
IR(KBr)cm-1: 3420, 2930, 2850, 1700, 1605, 1520, 1400, 1340, 1250, 1105, 1010, 925, 835, 775, 735
NMR(CDCl3) δ :
0.03(3H, s), 0.06(3H, s), 0.84(9H, s), 1.20∼1.90(5H, m), 2.16(1H, m), 2.42(1H, m), 3.10∼3.40(3H, m), 3.60∼3.80(3H, m), 4.17(1H, m), 4.33(1H, m), 5.15(5H, m), 7.47(4H, m), 8.19(4H, m)
부분입체 이성질체 B:
IR(KBr)cm-1: 3430, 2940, 2850, 1700, 1605, 1520, 1400, 1345, 1250, 1110, 1010, 840, 775, 735
NMR(CDCl3) δ :
0.04(3H, s), 0.06(3H, s), 0.84(9H, s), 1.30∼1.80(5H, m), 1.88(1H, m),, 3.20∼3.40(3H, m), 3.64(3H, m), 4.14(1H, m), 4.34(1H, m), 5.10 5.30(5H, m), 7,50(4h, d, j=7.6Hz), 8.21(4H, d, J=8.6Hz)
[화학식 218]
참고예 24-3에서와 동일한 방법으로 상기 부분입체 이성질체 A(2.08g, 3.14mmol)로부터(2S, 4R)-2-[3-아세록시-1-(2-p-니트로벤질옥시카르보닐아미노에틸) 프로필]-4-히드록시-N-p-니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘 부분입체 이성질체 A(1.37g, 수율 : 74%)를 수득한다.
이와 유사하게, 상기 부분입체 이성질체 B(1.14g, 1.73mmol)로부터(2S, 4R)-2-[3-아세록시-1-(2-p-니트로벤질옥시카르보닐아미노에틸) 프로필]-4-히드록시-N-p-니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘 부분입체 이성질체 B(0.68g, 수율:67%)를 수득한다.
부분입체 이성질체 A:
IR(KBr)cm-1: 3410, 2950, 1730, 1690, 1605, 1520, 1435, 1400, 1340, 1240, 1105, 1030, 850, 735
NMR(CDCl3) δ :
1.20∼1.90(5H, m), 2.02(1H, m), 2.04(3H, s), 2.44(1H, m), 3.10∼3.30(2H, m), 3.43(1H, m), 3.77(1H, m), 4.10∼4.30(3H, m), 4.43(1H, m), 4.815.07(총 1H, 각각 br s), 5.16(2H, 2), 5.26(2H, 2), 7.48(4H, d, J=8.6Hz), 8.19(4H, d, J=8.6Hz)
부분입체 이성질체 B:
IR(KBr)cm-1: 3410, 2950, 1730, 1700, 1605, 1520, 1430, 1400, 1345, 1240, 1105, 1030, 850, 740
NMR(CDCl3) δ :
1.30∼1.90(5H, m), 1.99(3H, s), 2.03(1H, m), 2.41(1H, m), 3.20∼3.50(3H, m), 3.80(1H, m), 4.03(2H, m), 4.20(1H, m), 4.45(1H, m), 5.23(5H, m), 7.51(4H, d, J=8.9Hz), 8.21(2H, d, J=8.9Hz), 8.22(2H, d, J=8.9Hz)
[화학식 219]
참고예 24-4에서와 동일한 방법으로 상기 부분입체 이성질체 A(1.37g, 2.33mmol)로부터(2S, 4R)-2-[3-아세록시-1-(2-p-니트로벤질옥시카르보닐아미노에틸) 프로필]-4-메탄술포닐옥시-N-p-니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘 부분입체 이성질체 A(1.33g, 수율:91%)를 수득한다.
이와 유사하게, 상기 부분입체 이성질체 B(0.68g, 1.16mmol)로부터(2S, 4R)-2-[3-히드록시-1-(2-p-니트로벤질옥시카르보닐아미노에틸) 프로필]-4-메탄술포닐옥시-N-p-니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘 부분입체 이성질체 B(0.50g, 수율:69%)를 수득한다.
부분입체 이성질체 A:
IR(KBr)cm-1: 3400, 2940, 1700, 1605, 1520, 1430, 1405, 1350, 1250, 1170 1110, 1050, 1010, 955, 900, 850, 740, 530
NMR(CDCl3) δ :
1.10∼1.70(4H, m), 2.04(1H, m), 2.30∼2.50(2H, m), 3.03(3H, s), 3.20(2H, m), 3.55(1H, m), 3.73(2H, m), 4.14(1H, m), 4.24(1H, m), 5.16(6H, m), 7.48(4H, d, J=8.3Hz), 8.20(4H, d, J=8.6Hz)
부분입체 이성질체 B:
IR(KBr)cm-1: 3400, 2950, 1700, 1605, 1520, 1430, 1405, 1350, 1250, 1170, 1050, 1015, 1010, 960, 900, 850, 740, 525
NMR(CDCl3) δ :
1.30∼1.90(4H, m), 2.01(1H, m), 2.30∼2.50(2H, m), 3.04(3H, s), 3.34(2H, m), 3.50∼3.70(3H, m), 4.10∼4.30(2H, m), 5.10∼5.40(6H, m), 7.51(4H, d, J=9Hz), 8.19(2H, d, J=8.9Hz), 8.22(2H, d, J=8.9Hz),
[화학식 220]
참고예 24-5에서와 동일한 방법으로 상기 부분입체 이성질체 A(1.33g, 2.13mmol)로부터 표제 화합물 부분입체 이성질체 A(1.13g, 수율:88%)를 수득한다.
이와 유사하게, 상기 부분입체 이성질체 B(0.50g, 0.80mmol)로부터 표제 화합물 부분입체 이성질체 B(423mg, 수율:87%)를 수득한다.
부분입체 이성질체 A:
IR(KBr)cm-1: 3400, 2840, 1700, 1605, 1520, 1400, 1345, 1250, 1110, 850, 735, 625
NMR(CDCl3) δ :
1.30∼1.70(5H, m), 2.34(3H, s), 2.40(2H, m), 3.06(1H, m), 3.22(2H, m), 3.71(3H, m), 4.11(1H, m), 4.23(1H, m). 5.10(1H, br s), 5.18*4H, s), 7.48(4H, d, J=8.3Hz), 8.20(2H, d, J=8.6Hz), 8.2∼17.48(2H, d, J=8.9Hz)
부분입체 이성질체 B:
IR(KBr)cm-1: 3400, 2940, 1700, 1605, 1520, 1430, 1400, 1345, 1250, 1110, 850, 740, 630
NMR(CDCl3) δ :
1.30∼1.80(5H, m), 2.34(3H, s), 2.37(2H, m), 3.05(1H, m), 3.28(2H, m), 3.62(2H, m), 3.72(1H, m), 4.04(1H, m), 4.23(1H, m), 5.18(3H, s), 5.20(2H, s), 7.52(4H, d, J=8.6Hz), 8.21(1H, d, J=8.6Hz), 8.22(2H, d, J=8.6Hz)
[참고예 26]
(2S, 4S)-4-아세틸티오-2-[3-히드록시-1-(N-메틸-N-p-니트로벤질옥시카르보닐아미노메틸) 프로필]-N-p-니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘
부분입체 이성질체 B:
[화학식 221]
메틸렌 클로라이드(20ml)중 참고예 24-1에서 제조되는(2S, 부분입체 이성질체 B(1.01g, 2mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.307ml, 2.2mmol) 및 염화 트리페닐메틸(584mg, 2.1mmol)을 첨가한다. 혼합물을 질소대기하에 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 용액을 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 진공제거한다.잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트)하여(2S, 부분 입체 이성질체 B(1.48g, 수율:정량적)를 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3400, 2930, 1710, 1695, 1445, 1390, 1365, 1250, 1160, 1065, 830, 770, 760, 700, 630
NMR(CDCl3) δ :
0.06(6H, s), 0.86(9H, s), 1.39(18H, s), 1.20 1.50(2H, m), 1.72(1H, m), 1.89(1H, m), 2.09(1H, m), 2.85(1H, m), 3.15(4H, m), 3.50(1H, m), 3.99(1H, m), 4.22(1H, m), 4.86 5.33(총 1H, 각각 br s), 7.2 7.5(15H, m)
[화학식 222]
N, N-디메틸포름아미드(7ml) 중 상기 화합물(731mg, 1.0mmol)의 용액에 오일중 60% 수소화나트륨(80mg, 2mmol) 및 메틸 요오다이드(0.06ml, 10mmol)을 첨가한다. 혼합물을 에서 2일간 교반한다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(50ml)로 추출하고, 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 진공제거한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트)하여(2S, 4R)-N-터트-부록시카르보닐-2-[1-(N-터트-부록시카르보닐-N-메틸아미노 메틸)-3-트리페닐메톡시프로필]-4-터트-부틸디메틸실록시피롤리딘 부분입체 이성질체 B(743mg, 수율:정량적)를 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 2930, 1690, 1450, 1400, 1365, 1250, 1160, 1120, 1070, 1025, 835, 775, 705, 635
NMR(CDCl3) δ :
0.05(6H, s), 0.85(9H, s), 1.20∼1.60(3H, m), 1.41(9H, s), 1.46(9H, s), 1.72(1H, m), 1.97(1H, m), 2.52(1H, m), 2.77(3H, s), 3.11(3H, m), 3.42(1H, m), 3.62(1H, m), 3.96(1H, m), 4.22(1H, m), 7.2 7.5(15H, m)
[화학식 223]
메틸렌 클로라이드(1.5ml) 중 상기 화합물(743mg, 1mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(1.5ml, 10mmol) 및 트리에틸실란(0.16ml, 1.2mmol)을 첨가한다. 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이 반응 용액을 디옥산(10ml) 및 중화되는 1N 수성 수산화나트륨의 혼합물에 적가한다. 이 용액에 4, 6-디메틸-2-(p-니트로벤질옥시카르보닐티오) 필미딘(0.67g, 2.1mmol)을 첨가한다. 혼합물을 1N 수성 수산화나트륨을 이용하여 pH9 10의 수준으로 유지하면서 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 용액을 메틸렌 클로라이드(70ml)으로 추출한다. 유기층을 10% 수성 시트르산, 물 및 포화 수성 염화나트륨 포화 수용액으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 진공제거하고, 잔류물을 실리카겔컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)하여(2S, 프로필]-N-p-니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘 부분입체 이성질체 B(332mg, 수율:51%)를 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3460, 2930, 1700, 1605, 1520, 1400, 1345, 1150, 1110, 840, 775
NMR(CDCl3) δ :
0.06(6H, s), 0.83(9H, s), 1.33(1H, m), 1.53(1H, m), 1.81(2H, m), 2.07(1H, m), 2.84(1H, m), 3.05(3H, s), 3.26(1H, m), 3.36(1H, m), 3.65(3H, m), 4.10(1H, m), 4.34(1H, m), 5.20(4H, m), 7.56(4H, d, J=8.1Hz), 8.22(4H, d, J=8.2Hz)
[화학식 224]
참고예 24-3에서와 동일한 방법으로 상기 화합물(332mg, 0.5mmol)로부터 (2S, 4R)-2-[3-아세톡시-1-(N-메틸-N-p-니트로벤젤옥시카르보닐아미노메틸) 프로필]-4-히드록시-N-p-니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘 부분입체 이성질체 B(266mg, 수율:90%)를 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3450, 2940, 1730, 1700, 1605, 1520, 1400, 1340, 1240, 1150, 1110, 1050, 855, 760, 735
NMR(CDCl3) δ :
1.37(1H, m), 1.56(1H, m), 1.85(1H, m), 2.00(3H, s), 2.10(1H, m), 2.85(2H, m), 3.04(3H, s), 3.44(2H, m), 3.74(1H, m), 4.16(3H, m), 4.41(1H, m), 5.21(4H, s), 7.54(4H, d, J=8.1Hz), 8.23(2H, d, J=8.1Hz,), 8.24(2H, d, J=8.1Hz)
[화학식 225]
참고예 24-4에서와 동일한 방법으로 상기 화합물(266mg, 0.45mmol)로부터 (2S, 4R)-2-[3-히드록시-1-(N-메틸-N-p-니트로벤젤옥시카르보닐아미노메틸) 프로필]-4-메탄술포닐옥시-N-p-니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘 부분입체 이성질체 B(200mg, 수율:64%)를 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3450, 2930, 1700, 1610, 1520, 1400, 1350, 1170, 1110, 1050, 960, 900, 850, 765, 735, 525
NMR(CDCl3) δ :
1.31(2H, m), 1.50(1H, m), 2.03(1H, m), 2.51(1H, m), 2.82(3H, br s), 3.01(1H, m), 3.02(3H, s), 3.17(1H, m), 3.3∼3.7(4H, m), 4.18(2H, m), 5.22(4H, s), 7.52(4H, d, J=8.3Hz), 8.21(4H, d, J=8.5Hz)
[화학식 226]
참고예 1-6에서와 같은 방법으로 상기 화합물(200mg, 0.32mmol)로부터 표제 화합물(172mg, 수율:89%)을 습득한다.
IR(KBr)cm-1 : 3450, 2940, 1700, 1610, 1520, 1400, 1345, 1200, 1110, 855, 765, 735, 630
NMR(CDCl3) δ :
1.33(1H, m), 1.56(2H, m), 2.34(3H, s), 2.52(1H, m), 2.83(2H, m), 3.01(3H, s), 3.05(1H, m), 3.16(1H, m), 3.40(1H, m), 3.65(2H, m), 3.96(2H, m), 4.23(2H, m), 5.19(2H, s), 5.20(2H, s), 7.51(4H, d, J=8.6Hz), 8.22(4H, d, J=8.6Hz)
[참고예 27]
(2S, 4S)-4-메르캅토-2-[(1R)-1-히드록시-3-N-메틸아미노프로필]피롤리딘 디히드로클로라이드
[화학식 227]
메틸렌 클로라이드(860ml) 중 참고예 7-2에서 제조된(2S, 4R)-N-터트-부톡시카르보닐-4-터트-부틸디메틸실록시-2-[(1R)-1, 3-디히드록시프로필] 피롤리딘 부분입체 이성질체(76.1g, 203mmol)의 용액에 질소대기하 및 빙냉하에서 트리에틸아민(112.3ml, 809mmol), 디메틸아미노피리딘(2.19g, 18.0mmol) 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드(61.2g, 321mmol)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨, 물, 10% 수성 시트르산 수용액, 물 및 포화수성 염화나트륨으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 진공제거한다. 잔류물을 메탄올(400ml)에 용해시키과, 거기에 메탄올 중 40% 메틸아민 용액(1ml)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응용액을 진공 농축한다. 잔류물에 3.3N 염산의 메탄올 용액을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응 용액을 진공 농축하고, 수득된 결정을 에탄올 및 아세톤으로 세척하여(2S, 4R)-4-히드록시-2-[(1R)-1-히드록시-3-N-메틸아미노프로필] 피롤리딘 디히드로클로라이드(35.8g, 수율:71%)를 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3410, 2980, 2800, 1580, 1420, 1060, 1010
NMR(CDCl3) δ :
1.65∼2.00(2H, m), 2.07(2H, dd, J=3, 10Hz), 2.70(3H, s), 3.10∼3.50(4H, m), 3.90∼4.05(1H, m), 4.10∼4.20(1H, m), 4.65(1H, m)
[화학식 228]
상기 화합물(35.6g, 144mmol)을 물 (150ml) 및 디옥산(400ml)에 용해시키고, 5N 수성 수산화나트륨을 첨가하여 pH를 7로 조정한다. 다음, 거기에 디-터트-부틸디카르보네이트(63.0g, 289mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 용액을 5N 수성 수산화나트륨을 이용하여 pH10으로 조정하고, 거기에 디-터트-부틸디카르보네이트(12.6g, 57.8mmol)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 이 반응 용액에 물 및 에틸 아세테이트를 가한다. 유기층을 분리하여 포화수성 염화나트륨을 세척하고 무수 황산마그네슘으로 용매를 진공제거하고 잔류물을 테트라히드로푸란(800ml)에 용해시켜, 빙냉하에서 트리에틸아민(24ml, 170mmol) 및 메탄-술포닐클로라이드(11.1ml, 144mmol)를 첨가한다. 혼합물을 30분간 교반하고, 거기에 에틸 아세테이트를 가한다. 혼합물을 10% 수성 시트르산, 물 및 포화수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 진공 제거한다.
상기와 같이 수득한 잔류물을 N, N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 거기에 티오아세트산 칼륨(24.7g, 216mmol)을 첨가한다. 혼합물을 70℃에서 하룻밤 교반한다. 반응액에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 진공제거하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄-에틸 아세테이트)하여 (2S, 4S)-4-아세틸티오-2-[[(1R)-1-히드록시-3-N-터트-부톡시카르보닐-N-메틸아미노] 프로필]-N-터트-부톡시카르보닐피롤리딘(37.3g, 수율:60%)를 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3420, 2975, 1690, 1400, 1365, 1160,
NMR(CDCl3) δ :
1.20∼1.40(2H, m). 1.45(18H, s), 1.50∼1.75(4H, m), 2.33(3H, s), 2.84(3H, s), 3.30(1H, m), 3.70∼4.00(4H, m)
[화학식 229]
상기 화합물(34.5g, 79.7mmol)에 3.3N 염산의 메탄올 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응 용액을 진공 농축하고 메탄올을 첨가한 후, 활성 탄소로 처리한다. 다음, 활성 탄소를 여과하고 여액을 농축건조시킨다. 잔류물을 테트라히드로푸란 및 메탄올의 혼합물로 세척하여 (2S, 4S)-4-메르캅토-2-[(1R)-1-히드록시-3-N-메틸아미노프로필] 피롤리딘 디히드로클로라이드(17.0g, 수율:81.1%)를 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3400, 2950, 1620, 1580, 1460, 1400, 1050
NMR(CDCl3) δ :
1.60∼2.00(3H, m), 2.48∼2.65(1H, m), 2.70(3H, s), 3.05∼3.30(3H, m), 3.45∼3.85(3H, m), 4.00∼4.15(1H, m)
[참고예 28]
(2R, 4S)-4-아세틸티오-2-[(2-p-니트로벤질옥시카르보닐아미노) 프로필]-N-(p-니트로벤질옥시카르보닐) 피롤리딘 부분업체 이성질체 A 및 부분입체 이 성질체B
[화학식 230]
에탄올(30ml)중 (2S, 4R)-N-터트-부톡시카르보닐-4-터트-부틸디메틸실록시-2-포르밀피롤리딘(16.5g, 50mmol) 및 니트로에탄(14.2ml, 200mmol)의 용액에 n-부틸아민(0.5ml, 5mmol)을 첨가한다. 이 혼합물을 질소대기하에서 하룻밤 환류하고 용매를 진공제거한다. 상기와 같이 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트(500ml)로 추출한다. 이 에틸 아세테이트 용액을 묽은 염산, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 진공제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트)하여 (2S, 저극성 이성질체(8.01g, 수율:41%)를 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 2950, 1700, 1520, 1400, 1250, 1020, 840, 770
NMR(CDCl3) δ :
0.08(6H, s), 0.89(9H, s), 1.40(9H, s), 1.79(1H, m), 2.10(1H, m), 2.22(3H, s), 3.49(2H, m), 4.39(1H, m), 4.55(1H, m), 6.97(1H, d, J=9.2Hz)
[화학식 231]
디에틸에테르(25ml)중 상기 화합물(7.30g, 18.9mmol)의 용액을 빙냉하 및 질소 대기하에서 디에틸 에테르(50ml)중 리튬 알루미늄 히드라이드(2.15g, 56.7mmol)의 현탁액에 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 3시간동안 교반한다. 반응액에 물(5ml)을 적가하여 과량의 시약을 분해시킨 다음, 거기에 디에틸 에테르(200ml)을 첨가한다. 불용성 물질을 여과한다. 불용성 물질을 디에틸 에테르(200ml)로 추가로 추출한다. 디에텔 에테르 추출액을 합하여 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 연속적으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 진공제거하여 조아민을 수득한다. 디옥산(70ml)중 상기 조아민의 용액에 4, 6-디메틸-2-(p-니트로벤질옥시카르보닐티오) 피라미딘(6.04g, 18.9mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 진공제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(300ml)로 추출한다. 추출액을 10% 수성 시트르산, 포화수성 탄산수소나트륨 및 포화수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 진공제거하고 잔류물을 실리카가 칼럼크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트)하여(2R, 프로필피롤리딘(2.27g, 수율:22%)의 이성질체 혼합물을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3320, 2950, 1700, 1520, 1400, 1340, 1250, 1160, 840, 780
NMR(CDCl3) δ :
0.05(6H, s), 0.86(9H, s), 1.23(3H, d, J=5.6Hz), 1.45(9H, s), 1.66(2H, m), 1.80∼2.00(2H, m) 3.20∼3.30(2H, m), 3.66(1H, m), 4.01(1H, br m), 4.31(1H, m), 5.17(2H, s), 5.51(1H, br), 7.49(2H, d, J=8.9Hz), 8.21(2H, d, J=8.6Hz)
[화학식 232]
상기 화합물(2.27g, 4.22mmol)에 2.7M 염산-메탄올(20ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 용매를 진공 제거하여 조아민의 염산염을 수득한다. 이 조 아민을 디옥산(50ml) 및 물(50ml)에 다시 용해시키고, 거기에 1N 수성 수산화나트륨을 이용하여 pH 10으로 유지시키면서 4, 6-디메틸-2-(p-니트로벤질옥시카르보닐티오) 피리미딘(1.35g, 4.22mmol)을 첨가한다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 진공-농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100ml)로 추출한다. 유기층을 10% 수성 시트르산, 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척한다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 진공제거한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올) 하여(2R, 프로필] 피롤리딘 부분입체 이성질체 A(극성 화합물, 1.40g, 수율:66%) 및 부분 입체 이성질체 B(보다 약한 극성의 화합물, 348mg, 수율:16%)를 수득한다.
부분입체 이성질체 A:
IR(KBr)cm-1: 3400, 1700, 1600, 1520, 1430, 1400, 1350, 1240, 1110, 850, 740
NMR(CDCl3) δ :
1.23(3H, d, J=7.3Hz), 1.69(1H, m), 1.70∼2.10(3H, m), 3.45(1H, m, 3.70(2H, m), 4.08(1H, m), 4.45(1H, s), 5.21(5H, m), 7.48(4H, d, J=8.6Hz), 8.18(4H, d, J=8.6Hz)
부분입체 이성질체 B:
IR(KBr)cm-1: 3400, 1700, 1600, 1520, 1350, 850, 740
NMR(CDCl3) δ :
1.19(3H, d, J=6.6Hz), 1.39(1H, m), 1.80∼2.30(3H, m), 3.40∼3.70(3H, m), 4.04(1H, m), 4.45(1H, m), 5.21(5H, m), 7.49(4H, d, J=8.6Hz), 8.20(4H, d, J=8.6Hz)
[화학식 233]
참고예 1-5에서와 동일한 방법으로 상기 화합물(부분입체 이성질체 A, 1.51g, 3.01mmol)로부터 메실 생성물을 수득한 다음, 참고예 1-6에서와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.33g, 수율:79%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3310, 1700, 1610, 1523, 1425, 1350, 1260, 1110, 850, 740, 626
NMR(CDCl3) δ :
1.23(3H, d, J=6.3Hz), 1.75(2H, m), 2.15(1H, m), 2.33(3H, s), 2.55(1H, m), 3.18(1H, m), 3.71(1H, m), 3.86(1H, m), 3.94(1H, m), 4.10(1H, m), 5.16(5H, m), 7.49(4H, d, J=8.9Hz), 8.21(4H, d, J=8.9Hz)
[참고예 29]
(2R, 4S)-4-아세틸티오-N-(P-니트로벤질옥시카르보닐-2-[(2-p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)프로필] 피롤리딘 부분입체 이성질체 B
[화학식 234]
참고예 1-5에서와 동일한 방법으로 제조예 28-3에서 제조되는 (2R, 프로필] 피롤리딘 부분입체 이성질체 B(378mg, 0.75mmol)로부터 메실 생성물을 수득한 다음, 참고예 1-6에서와 동일한 방법으로 표제 화합물(250mg, 수율:65%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3400, 1700, 1600, 1520, 1400, 1350, 1250, 100, 850, 740, 630
NMR(CDCl3) δ :
1.19(3H, d, J=6.3Hz), 1.64(1H, m), 1.70∼2.20(2H, m), 2.34(3H, s), 2.55(1H, m), 3.23(1H, m), 3.67(1H, m), 3.92(2H, m), 4.08(1H, m), 5.16(5H, m), 7.51(4H, d, J=8.6Hz), 8.22(4H, d, J=8.6Hz)
[참고예 30]
(2R, 4S)-4-아세틸티오-2-[3-(N-메틸-N-p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)부틸]-N-p-니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘 부분입체 이성질체 혼합물
[화학식 235]
메틸렌 클로라이드(80ml) 및 디메틸술폭시드(2.98ml, 40mmol)의 용액을 로 냉각하고, 거기에 옥살릴 클로라이드(1.85ml, 21.2mmol)을 적가한다. 혼합물을 동일한 온도에서 15분간 교반한 다음, 거기에 메틸렌 클로라이드(70ml) 중 (2R, 4R)-N-터트-부톡시카르보닐-4-터트-부틸디메틸실록시-2-(3-히드록시프로필) 피롤리딘(5g, 13.9mmol)의 용액을 10분간에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 30분동안 교반한 다음, 거기에 트리에틸아민(9.66ml, 69.3mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온으로 가열하고 15분간 교반한다. 반응 용액을 진공 농축하고, 거기에 에틸 아세테이트(70ml)을 첨가한다. 혼합물을 10% 수성 시트르산(30ml)으로 2회 세척하고 포화 수성 염화나트륨으로 추가로 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 진공제거하여 조생성물로서 (2R, 4R)-N-터트 부톡시크르보닐-4-터트-부틸디메틸실록시-2-(2-포르밀에틸) 피롤리딘(5.5g, 수율:100%)을 수득한다. 이 화합물을 정제하지 않고 이후의 반응에 사용한다.
상기 화합물을 테트라히드로푸란(70ml)에 용해시키고, 용액을 -78℃로 냉각한다. 다음, 거기에 1.6M 메틸리륨-디에텔에테르 용액(15.7ml, 25.1mmol)을 적가한다. 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 거기에 에틸 아세테이트(70ml)를 첨가한다. 혼합물을 물로 세척하고, 용매를 진공제거한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄-에틸아세테이트)하여 (2R, 4R)-N-터트-부톡시카르보닐-4-터트-부틸디메틸실록시-2-(3-히드록시-부틸)피롤라딘 (4.21g, 수율:81.1%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3450, 2930, 1695, 1680
NMR(CDCl3) δ :
0.05(6H, s), 0.86(9H, s), 1.18(3H, d, J=6.0Hz), 1.40(2H, m), 1.45(9H, s), 1.70(1H, m), 1.90(2H, m), 3.37(2H, m), 3.80 4.00(2H, m), 4.85(1H, m)
[화학식 236]
상기화합물(4.21g, 11.27mmol)을 테트라히드로푸란(70ml)에 용해시키고 로 냉각한다. 다음, 거기에 트리페닐 포스핀(6.65g, 25.4mmol) 및 프탈이미드(2.49g, 16.9mmol)를 첨가하고, 거기에 추가로 디에틸아조디 카르복실레이트(2.66ml, 16.9mmol)을 적가한다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한다. 반응 용액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트-헵탄)하여 (2R, 4R)-N-테트-부톡시카르보닐-4-터트-부틸디메틸실록시-2-(3-프탈이미도) 부틸) 피롤리딘(4.73g, 수율:83.3%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3400, 2920, 1720
NMR(CDCl3) δ :
0.06(6H, s), 0.86(9H, s), 1.35(3H, m), 1.45(9H, s), 1.50(2H, m), 1.60∼2.15(4H, m), 3.20∼3.40(2H, m), 3.80(1H, m), 4.20∼4.40(2H, m), 7.68(2H, m), 7.80(2H, m)
[화학식 237]
상기화합물(4.1g, 8.16mmol)을 메틸렌 클로라이드(40ml) 및 메탄올(4ml)의 혼합물에 용해시키고, 거기에 빙냉하에서 히드라진 모노히드레이트(1.14ml, 22.8mmol)을 적가한다. 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한다. 반응 용액을 8% 수성 암모니아 및 물로 연속적으로 세척한다. 용매를 진공제거하고, 잔류물을 디옥산(40ml)에 용해시킨다. 다음, 거기에 4, 6-디메틸-2-(터트-부톡시카르보닐티오) 피리미딘(1.96g, 8.16mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한다. 반응액에 에틸아세테이트(40ml)를 첨가하고, 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨, 물 및 포화수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 진공제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트-헵탄)하여(2R, 부틸] 피롤리딘(2.28g, 수율:59.2%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 2920, 1695, 1470
NMR(CDCl3) δ :
0.06(6H, s), 1.10(3H, d, J=6.6Hz), 1.37(4H, m), 1.60∼2.00(2H, m), 3.30(2H, m), 3.60(1H, m), 3.80(1H, m), 4.28(1H, m)
[화학식 238]
참고예 26-2에서와 동일한 방법으로 상기 화합물(1.35g, 2.86mmol)로부터 (2R, 피롤리딘의 조 오일을 수득하고, 이 화합물을 정제하지 않고 이후의 반응에 이용한다.
[화학식 239]
참고예 6-6, 6-7 및 6-8에서와 동일한 방법으로 상기 화합물(1.2g, 2.54mmol)로부터 표제 화합물(1.23g, 수율:94%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 2950, 1700, 1600, 1520
NMR(CDCl3) δ :
1.15(4H, m), 1.50(2H, br s), 1.63(2H, br s), 2.10∼2.50(2H, m), 2.3(3H, s), 3.18(1H, m), 3.72(1H, m), 3.87(1H, m), 4.12(1H, m), 5.20(4H, m), 7.50(4H, m), 8.20(4H, m)
[참고예 31]
(2R, 4S)-4-아세틸티오-2-[2-플루오로-3-(N-p-니트로벤질옥시카르보닐아미노) 프로필]-N-p-니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘
[화학식 240]
트리에틸2- 플루오르-2-포스포노에타노에이트(6.7g, 27.8mmol) 및 무수 테트라히드로푸란(140ml)의 용액을 로 냉각하고, 거기에 오일중 60% 수소화 나트륨(1.11g, 27.8mmol)을 첨가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 거기에(2S, 4R)-N-터트-부톡시카르보닐-4-터트-부틸디메틸실록시-2-포르밀 피롤리딘(7.3g, 23.2 mmol) 및 테트라히드로푸란(35ml)을 적가한다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한다. 반응액에 에틸 아세테이트(100ml)을 첨가하고, 혼합물을 물 및 포화 수성 염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 진공제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트-헵탄)하여 3-[(2S, 에틸 에스테르(8.0g, 수율:82.8%)를 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 2950, 1695, 1470
NMR(CDCl3) δ :
0.06(6H, s), 0.85(9H, s), 1.35(3H, q, J=6.0Hz), 1.40(9H, br s), 1.87∼2.20(2H, m), 3.43(2H, m), 4.30(3H, m), 5.21(1H, m), 5.8(1H, m)
[화학식 241]
상기 화합물(6.4g, 15.3mmol)을 에탄올(120ml)에 용해시키고, 촉매로서 10% 팔라듐-탄소를 이용하여 수소 대기하에서 용액을 2시간 동안 격렬히 교반한다. 촉매를 여거하고, 용매를 진공제거한다. 거기에 무수 디에틸에테르(60ml)를 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각한다. 다음, 거기에 리튬 알루미늄 히드라이드(1.73g, 45.6mmol)를 천천히 첨가한다. 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한다. 반응 완료후, 거기에 물(1ml) 및 1N 수산화나트륨(45.6ml, 45.6mmol)을 첨가한다. 유기층을 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 각각 2회 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 진공제거하여 (2R, 피롤리딘의 조오일을 수득한다. 이 오일을 테트라히드로푸란(60ml)에 용해시키고 0℃로 냉각한다. 다음, 트리에틸아민(3.2ml, 22.9mmol)을 적가한 후 메탄술포닐 클로라이드(1.78ml, 22.9mmol)를 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트(60ml)를 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨, 10% 수성 시트르산 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 진공제거한다. 잔류물을 N, N-디메틸포름아미드(60ml)에 용해시킨다. 다음, 거기에 아지드화 나트륨(3.98g, 61.2mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃로 가열하여 17시간 동안 교반한다. 반응 완료 후, 거기에 에틸 아세테이트(100ml)를 첨가하고 혼합물을 물(100ml)로 3회 세척한다. 다음, 용매를 진공제거하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트-헵탄) 하여(2R, 피롤리딘(5.14g, 수율:83.3%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 2960, 2250, 1695, 1470
NMR(CDCl3) δ :
0.06(6H, s), 0.85(9H, s), 1.40(9H, s), 1.42(2H, br s), 1.60(2H, s), 1.70∼2.10(2H, m), 3.30 3.40(3H, m), 4.35(1H, m), 4.55 4.9(1H, m)
[화학식 242]
상기화합물(5.1g, 12.7mmol)을 메탄올(75ml)에 용해시키고, 촉매로서 10% 팔라듐-탄소(2g)을 이용하여 수소대기하에 용액을 40℃에서 1시간 동안 교반한다. 촉매를 여과하고, 용매를 진공제거하여 조 아민을 수득한다.
조 아민을 디옥산(50ml)에 용해시키고, 거기에 디-터트-부틸-디카르보네이트(2.76g, 12.7mmol)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한다. 이 반응용액을 에틸 아세테이트로 희석하고 10% 수성 시트르산 및 물로 순차적으로 세척한다. 다음, 용매를 진공제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트-헵탄)하여 (2R, 4R)-N-터트-부톡시카르보닐아미노-2-플루오로부틸) 피롤리딘(5.86g, 수율:97%)을 수득한다.
NMR(CDCl3) δ :
0.06(6H, s),0.85(9H, s), 1.25(2H, br s), 1.40(18H, s), 1.80 2.05(2H, s), 3.10 3.50(4H, m), 4.00(1H, m), 4.30(1H, m), 4.50∼4.80(1H, m)
[화학식 243]
참고예 26-2에서와 동일한 방법으로 상기 화합물(1.43g, 3mmol)로부터(2R, 피롤리딘(1.45g, 수율:98%)을 수득한다.
NMR(CDCl3) δ :
0.06(6H, s), 0.85(9H, s), 1.26(2H, br s), 1.40(18H, s), 1.80∼2.05(2H, s), 2.94(3H, s) 3.10∼3.50(4H, m), 4.00(1H, m), 4.30(1H, m), 4.50∼4.80(1H, m)
[화학식 244]
참고예 6-6, 6-7 및 6-8에서와 동일한 방법으로 상기 화합물(1.08g, 226mmol)로부터 표제 화합물(850mg, 수율:67%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 2950, 1700, 1600, 1520
NMR(CDCl3) δ :
1.60∼1.80(4H, m), 2.35(3H, s), 2.05∼2.6(2H, m), 3.03(3H, br s), 3.20(1H, m), 3.15∼3.70(2H, m), 3.85(1H, m), 4.10(1H, m), 4.60∼5.00(1H, m), 5.20(4H, s), 7.50(4H, d, J=9.9Hz), 8.23(4H, d, J=9.0Hz)
[참고예 32]
(2S, 4R)-4-터트-부틸디메틸실록시-N-터트-부톡시카르보닐-2-[(1S)-2-메톡시카르보닐-1-히드록시에틸] 피롤리딘 및 (2S, 4R)-4-터트-부틸디메틸실록시-N-터트-부톡시카르보닐-2-[(1R)-2-메톡시카르보닐-1-히드록시에틸] 피롤리딘
[화학식 245]
메탄올(2ml)중 (2S, 피롤리딘(402mg, 1.0mmol)의 용액에 빙냉하 및 질소대기하에서 수소화 붕소 나트륨(19mg, 0.5mmol)을 첨가한다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분간 교반한다. 이 반응용액에 염화 암모늄 포화 수용액(약 2ml)을 첨가한다. 이 혼합물을 액체 분리를 위해 에틸 아세테이트-물(50ml-50ml)로 붓는다. 유기층을 10% 수성 시트르산 및 포화 수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 진공제거한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(WakogelTMC-300, 헵탄-에틸아세테이트(3:1)}로 정제하여(2S, 피롤리딘(113mg, 수율:28%, 보다 약한 극성의 화합물) 및 (2S, 피롤리딘(86mg, 수율:21%, 극성 화합물) 및 상기 두 화합물의 혼합물(202mg, 수율:50%, (1S)-형:(1R)-형=4:6)을 수득한다.
(2S, 4R)-4-터트-부틸디메틸실록시-N-터트-부톡시카르보닐-2-[(1S)-2-메톡시카르보닐-1-히드록시에틸]피롤리딘 (113 mg, 수율 : 28%, 보다약한 극성의 화합물) 및 (2S, 4R)-4-터트-부틸디메틸실록시-N-터트-부록시카르보닐-2-[(1R)-2-메톡시카르보닐-1-히드록시에틸] 피롤리딘(86 mg, 수율 : 21%, 극성 화합물) 및 상기 두 화합물의 혼합물(202 mg, 수율 : 50%, (1S)-형=4:6)을 수득한다.
(2S, 4R)-4-터트-부틸디메틸실록시-N-터트-부록시카르보닐-2-[(1S)-2-메톡시카르보닐-1-히드록시에틸] 피롤리딘
IR(KBr)cm-1: 3450, 2930, 1740, 1700, 1670, 1390, 1360, 1250, 1160, 1110,
NMR(CDCl3) δ :
0.06(6H, s), 0.86(9H, s), 1.46(9H, s), 1.75(1H, m), 1.95(1H, m), 2.47(2H, m), 3.26(1H, dd, J=4.0, 126Hz), 3.55(1H, m), 3.71(3H, s), 4.05(2H, m), 4.35(1H, m)
(2S, 4R)-4-터트-부틸디메틸실록시-N-터트 부톡시카르보닐-2-[(1R)-2-메톡시카르보닐-1-히드록시에틸] 피롤리딘
IR(KBr)cm-1: 3450, 2930, 1740, 1700, 1670, 1400, 1360, 1250, 1160, 1110
NMR(CDCl3) δ :
0.07(6H, s), 0.88(9H, s), 1.48(9H, s), 1.90(2(H, m), 2.39(2H, m), 3.28(1H, dd, J=3.8, 11.4Hz), 3.40(1H, m), 3.72(3H, s), 4.12(1H, m), 4.35(2H, m)
[참고예 33]
(2S, 4R) - N - 터트 - 부록시카르보닐 - 4 - 터트 - 부틸디메틸실룩시 - 2 - [(1 - 히드록시 - N - 메틸아미노)프로필] 피롤리딘 붕소 착화합물
[화학식 246]
(2S,4R) - N - 터트 - 부록시카르보닐 - 4 - 터트 - 부틸디메틸실록시 - 2 - [[(1R - 에톡시카르보닐 - 1 -히드록시] : 에틸] 피롤리딘(4g, 9.59mmol)을 메탄올(40ml)중 40% 메틸아민 용액에 용해시키고, 용액을 밀봉하여 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응 용액을 진공 농축하여(2S,4R) - N - 터트 - 부록시카르보닐 - 4 - 터트 - 부틸디메틸실록시 - 2 - [[(1R) - 1 - 히트록시 - 2 - (N - 메틸카르바모일)] 에틸] 피롤리딘의 조 기포(3.83g, 수율:99.3%)를 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 2931, 1676, 1411, 1165, 1113, 837, 775
NMR(CDCl3) δ :
0.06(6H, s), 0.86(9H, s), 1.46(9H, s), 1.68∼1.83( 1H, m), 1.91∼ 2.05(1H, m), 2.19∼2.69(2H, m), 2.81(3H, d, J=4.8Hz), 3.25(1H, dd, J=3.68, 115Hz), 3.49(1H, d, J=11.5Hz), 3.92∼3.95(1H, m), 4.11∼ 4.21(1H, m), 4.30(1H, m), 5.66(1H, d, J=8.0Hz), 7.24(1H, br)
[화학식 247]
테트라히드로푸란(4ml) 중 상기 화합물의 조 기포(500mg, 1.24mmol)의 용액에 실온에서 교반하에 붕소 디메틸술파이드 착화합물(0.372ml, 3.92mmol)을 천천허 적가한다. 적가 완료후, 혼합물을 교반하에 3시간동안 가열 환류한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 거기에 메탄올(2ml)을 천천히 적가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 진공 농축한다. 잔류물에 클로로포름(15ml)을 첨가하고, 유기층을 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 다음, 용매를 진공제거한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (WakogelTM C-300, 75ml, 헵탄 : 에틸 아세테이트 =100:0 → 1:2] 하여 부분입체 이성질체의 혼합물로서 표제 화합물(244mg, 수율 : 48.8%)을 수득한다.
MS: [M+H]+= 403
IR(KBr) ㎝-1: 3452, 3220, 2954, 2364, 1672, 1413, 1167, 1113, 837, 777
칼럼 크로마토그래피로 분리한 부분입체 이성질체의 NMR데이타는 하기에 나타낸다.
NMR(CDCl3) δ :
극성 화합물
0.06(6H, s), 0.86(9H, s), 1.47(9H, s), 1.62 ∼ 1.83Z(2H, m), 1.89 ∼ 2.18(2H, m), 2.54(3H, d, J=6.0Hz), 2.81 ∼ 2.90(2H, m), 3.24(1H, dd, J=3.2, 12.0Hz), 3.53(1H, d, J=12.0Hz), 3.82 ∼ 3.91(1H, m), 4.11 ∼ 4.21(1H, m), 4.28(1H, m), 4.95(1H, m), 5.18(1H, m)
보다 약한 극성의 화합물
0.05(6H, s), 0.85(9H, s), 1.45(9H, s), 1.51 ∼ 1.77(3H, m), 1.89 ∼ 2.03(1H, m), 2.48(3H, d, J=5.6Hz), 2.70 ∼ 2.90(1H, m), 3.04 ∼ 3.16(1H, m), 3.22(1H, dd, J=3.42, 11.6Hz), 3.52(1H, d, J=11.6Hz), 3.86(1H, m), 4.14(1H, m), 4.26(1H, m), 4.82(1H, m), 5.22(1H, m)
[참고예 34]
(2S, 4S) - 2 - [(1R)] - 3 (N,N - 디메틸아미노) - 1 - 히드록시프로필] - N - p - 니트로벤질옥시카르보닐 - 4 - 트리틸티오피롤리딘
[화학식 248]
메탄올(240ml)중 40% 메틸아민 용액에 실온에서 메탄올(64ml)중 참고예 15-1에서 제조되는(2S, 4R) - N - 터트 - 부록시카르보닐 - 4 - 터트 - 부틸디메틸실룩시 - 2 - [(1R) - 1 - 히드록시 - 3 - p - 톨루엔술포닐옥시]프로필] 피롤리딘(16.7g, 0.03mol)의 용액을 첨가한다. 혼합물을 하룻밤 교반한다. 반응 용액을 진공 농축하고, 잔류물에 메틸렌 클로라이드(100ml)을 첨가한다. 다음, 거기에 빙냉하에서 트리에틸아민(6.3ml, 0.05mol) 및 알릴 클로로포르메이트(4.0ml, 0.04mmol)을 천천히 적가한다. 혼합물을 30분간 교반한다. 다음, 반응 용액을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 추출액을 1N 수성 황산 수소 칼륨, 물, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 다음, 용매를 진공제거한다. 잔류물에 참고예 15-2에서와 동일한 반응을 수행하여(2S, 4R) - 2 - [(1R) - 3 - (N - 알릴옥시카르보닐 - N - 메틸아미노) - 1 - 히드록시프로필] - 4 피롤리딘(11.4g, 수율:93%)을 수득한다.
IR(CHCI3)cm-1: 3620, 3610, 3020, 1690, 1525, 780, 755
NMR(CDCl3) δ :
1.50 ∼ 1.80(4H, m), 1.95(1H, m), 2.21(1H, m),, 2.80 ∼ 2.90(3H, m), 3.12(1H, m), 3.40 ∼ 3.90(3H, m), 4.00 ∼ 4.50(2H, m), 4.50 ∼ 4.60(3H, m), 5.10 ∼ 5.30(4H, m), 5.90(1H, m), 7.52(2H, d, J=8.5Hz), 8.22(2H, d, J=8.5Hz)]
[화학식 249]
참고예 4-3에서와 동일한 방법으로 상기 화합물(11.4g, 25.8mmol)로부터 (2S, 4S) - 4 - 아세틸티오 - 2 - [(1R - 3 - (N - 알릴옥시카르보닐 - N - 메틸아미노 - 1 - 히드록시프로필] - N - p - 니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘 (9.8g, 수율 : 80%)을 수득한다.
IR(CHCI3)cm-1: 3790, 3020, 2400, 1690, 1520, 1420, 1215, 775, 670
NMR(CDCl3) δ :
1.57(7H, s), 2.34(3H, s), 2.80 ∼ 3.20(4H, m),, 3.70 ∼ 4.30(5H, m), 4.58(2H, d, J=5.1Hz), 5.10 ∼ 5.40(4H, m), 5.93(1H, m), 7.25(2H, d, J=8.6Hz), 8.23(2H, d, J=8.9Hz)
[화학식 250]
메탄올(980ml)중 상기 화합물(9.8g, 19.6mmol)의 용액에 질소대기하여 실온에서 1N 수성 수산화나트륨(19.5ml, 19.6mmol)을 첨가한다. 혼합물을 30분간 교반한다. 반응 용액에 1N염산(22ml, 21.6mmol)을 첨가한다. 혼합물을 진공 농축하고, 에틸아세테이트로 희석하여 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척한다. 용매를 진공제거한다. 잔류물에 N, N - 디메틸포름아미드(65ml) 및 클로로트리페닐메탄(645mg, 2.3mmol)을 첨가한다. 혼합물을 50℃ 에서 하룻밤 교반한다. 반응 용액을 물(100ml)에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 수성 탄산수소나트륨으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 유기층을 진공농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄 - 에틸 아세테이트)하여 (2S, 4S) - 2 -[(1R) - 3 - (N - 알릴옥시카르보닐 - N - 메틸아미노) - 1 히드록시프로필] - N - P - 니트로벤질옥시카르보닐 - 4 - 트리틸티오피롤리딘 (10.4g, 수율:73%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3020, 1690, 1525, 1215, 760, 670
NMR(CDCI3) δ :
1.54(9H, s), 2.60 ∼ 3.00(4H, m), 3.50 ∼ 3.90(2H, m), 4.50 ∼ 4.60(2H, m), 5.00 ∼ 5.40(4H, m), 5.80 ∼ 6.00(1H, br), 7.10 ∼ 7.50(17H, m), 8.10 ∼ 8.30(2H, m)
[화학식 251]
메틸렌 클로라이드(50ml) 중 상기 화합물 (10.4g, 14.9mmol)의 용액에 물(0.7ml, 37mmol), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 클로라이드(209mg, 0.3mmol) 및 트리부틸틴히드라이드(12ml, 45mmol)을 빙냉하에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 반응 용액을 포화 수성 탄산수소나트륨에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올-클로로포름)하여 (2S, 4S)-2-[(1R)-1-히드록시-3-(N-메틸아미노) 프로필] - N - p - 니트로벤질옥시카르보닐 - 4 - 트리틸티오피롤리딘(11.8g, 수율 : 정량적)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3435, 3320, 2925, 1700, 1525, 1430, 1200, 1100, 745
NMR(CDCl3) δ :
1.57(6H, s), 2.39(3H, s), 2.60 ∼ 3.00(4H, m), 3.50 ∼ 3.80(2H, m), 4.15(1H, m), 5.00 ∼ 5.30(2H, m), 7.10 ∼ 7.50(17H, m), 8.10 ∼ 8.30(2H, m)
[화학식 252]
테트라히드로푸란(32ml) 중 상기화합물(5.0g, 7.9mmol)의 용액에 37% 포르말린(0.6ml, 7.9mmol), 아세트산(0.45ml, 7.9mmol) 및 나트륨 트리아 세톡시보호 하이드리드(32.5g, 11.9mmol)를 빙냉하에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한다. 반응 용액을 진공 농축하고, 포화 수성 탄산 수소나트륨으로 희석한다. 이를 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 용매를 진공제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올-클로로포름)하여 (2S-4S)-2-[(1R)- 3 - (N(N, 수율:72%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3455, 2950, 1700, 1520, 1345, 1105, 855
NMR(CDCl3) δ :
1.20 ∼ 2.50(8H, m), 2.91(6H, d, J=21.7Hz), 3.50 ∼ 3.70(2H, m), 4.15(1H, m), 5.00 ∼ 5.20(2H, m), 7.10 ∼ 7.60(17H, m), 8.24(2H, d, J=8.4Hz)
[참고예 35]
(2S-4R)-4-히드록시-2-[(R)-1-히드록시-3-(N-메틸아미노) 프로필] 피롤리딘 디히드로클로라이드
[화학식 253]
질소대기하에서, 테트라히드푸란(70ml)중 1.6M n-부틸 리튬 헥산 용액(33.8ml, 54.1mmol)을 함유하는 용액에 -60℃이하의 온도에서 20분간에 걸쳐 헥사메틸디실라잔(11.0ml, 52.1mmol)을 적가한다. 이 용액에 메틸 아세테이트(4.14ml, 52.1mmol)를 에서 15분간에 걸쳐 적가한다. 이 용액을 30분간 교반한다. 반응 용액에 1.5시간 동안 -60℃이하의 온도에서 테트라히드로푸란(23ml)중 (2S, 4R)-N-터트-부톡시카르보닐-4-터트-부틸디메틸실록시프롤리날(13.2g, 40.1mmol)의 용액을 적가한다. 혼합물을 -60℃이하의 온도에서 30분간 교반한다. 반응 혼합물을 시트르산(9g)으 수용액(90ml)에 가하고, 혼합물을 30분간 교반하여 에틸 아세테이트(150ml)로 추출한다. 유기층을 물(50ml)로 세척하고 이하의 온도에서 진공농축한다. 잔류물에 에틸 아세테이트(15ml)를 첨가하고, 혼합물을 진공 농축한다. 다음, 잔류물에 n-헵탄(30ml)을 첨가한다. 동일한 공정을 반복하여 (2S, 4R) - N - 터트 - 부톡시카르보닐 - 4 - 터트 - 부틸디메틸실록시 - 2 - [(R, S) - 1 - 히드록시 - 2 - (메톡시카르보닐) 에틸] 피롤리딘 [(R) - 이성질체(극성 화합물) : (S) - 이성질체(보다 약한 극성의 화합물) = 75.6 : 24.4]을 수득한다.
[화학식 254]
상기 잔류물을 테트라히드로푸란(75ml)에 용해시키고, 거기에 실온에서 수소화 붕소나트륨(2.3g, 60.8mmol)을 첨가한다. 혼합물을 30분간 교반한 다음 60∼ 65℃의 온도에서 1시간에 걸쳐 메탄올(15ml)을 적가한다. 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 거기에 시트르산(8.4g) 및 에틸 아세테이트(150ml)를 함유하는 수용액(134ml)을 가한다. 유기층을 분리하여 물(60ml)로 세척하고 40℃에서 진공농축한다. 다음, 결정성 잔류물에 n - 헵탄(30ml)을 첨가한다. 혼합물을 진공 농축한다. 침전된 고형 잔류물에 n - 헵탄(50ml) 및 물(5ml)을 첨가한다. 이 혼합물을 5℃이하의 온도로 냉각하고 1시간동안 교반한다. 침전된 결정을 여과에 의해 수거하고 n-헵탄(35ml)으로 세척하고 통기건조시켜 백색 분말의(2S, 4R) - N - 터트 - 부톡시카르보닐 - 4 - 터트 - 부틸디메틸실록시 - 2 - [(R, S-1, 3-디히드록시프로필] 피롤리딘 모노히드레이트[8.04g, 수율:51%(R)-이성질체(극성 화합물):(S)-이성질체(보다 약한 극성의 화합물)=94. 7:2.7]을 수득한다.
융점 : 84.6℃
IR (KBr)cm-1: 3510, 3400, 3300, 3230, 2950, 1660, 1420, 1360, 1170, 1065, 770
NMR(CDCl3) δ :
0.06(6H, s), 0.86(9H, s), 1.46(9H, s), 1.70 ∼ 1.80 (1H, m), 1.90 ∼ 2.00(1H, m), 3.05(1H, br s), 3.25(1H, dd, J=4.0, 12.0Hz), 3.51(1H, d, J=12.0Hz), 3.85(2H, d, J=4.0Hz), 4.00(1H, m), 4.13(1H, m), 4.30(1H, s), 4.82(1H, m)
[화학식 255]
상기 화합물 (12.35g, 31.34mmol)을 메틸렌 클로라이드(67ml) 및 물 (13ml)의 혼합물에 용해시킨다. 유기층을 분리하여 진공농축시킨다. 잔류물에 에틸 아세테이트(15ml)를 첨가하고, 혼합물을 농축한다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드(111ml)에 용해시키고 거기에 7℃에서 4 - 디메틸아미노피리딘(383mg, 3.13mmol)을 첨가한다. 혼합물을 15분간 교반하고, 거기에 5℃에서 트리에틸아민(13.1ml, 93.9mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 10분간 교반한다. 다음. 5℃ 에서 반응 혼합물에 토실 클로라이드(7.18g, 37.7mmol)을 첨가한다. 혼합물을 10∼ 20℃ 의 온도에서 4시간 동안 교반한다. 10 이하의 온도에서 반응 혼합물에 탄산수소나트륨(5g)의 수용액(75ml)을 첨가한다. 혼합물을 15분간 교반한다. 유기층을 분리하여 10% 수성 시트르산(60ml) 물 (50ml)로 순차적으로 세척하고, 농축시킨다. 잔류물에 메틸렌 클로라이드(10ml) 및 메탄올(10ml)을 첨가한다. 혼합물을 진공 농축하여 오일상 잔류물로서 토실레이트를 수득한다. 이 잔류물을 메탄올(9ml)에 용해시킨다. 이 혼합물을 메탄올(44ml)중 메틸아민(26.3g, 84.7mmol)의 용액에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 다음, 반응 혼합물을 40℃에서 25ml의 부피로 농축시킨다. 잔류물에 에틸 아세테이트(60ml)를 첨가한다. 혼합물을 탄산 수소 나트륨(1.6g) 함유 수용액(50ml) 및 물(30ml)로 세척한 다음, 진공농축시킨다. 잔류물에 에틸 아세테이트(7ml)를 첨가하고, 유기 용매와 함께 수분을 증류제거한다. 이 공정을 5회 반복한다.
수득된 잔류물을 10℃에서 메탄올 (50ml)중 염화수소(4.93g)에 용해시킨다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 14℃에서 1시간 동안 교반한다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 메탄올-디이소프로필 에테르(1:2, 15ml)로 세척하고 40℃에서 5.5시간 동안 진공 건조시켜 백색 결정의 표제 화합물(6.41g, 수율:83%)을 수득한다. 또한, 모액으로부터 2차 결정(78mg)을 수득한다.
융점 : 약 194℃
IR (KBr)cm-1: 410, 2980, 1580, 1010
NMR(CDCl3) δ :
1.75(1H, m), 1.90(1H, m), 2.05(2H, m), 2.66(3H, s), 3.12(2H, m), 3.25(1H, d, J=12.5Hz), 3.50(1H, dd, J=3.6, 12.5Hz), 3.92(1H, m), 4.10(1H, m), 4.60(1H, br s)
[참고예 36]
(2S, 4R) - N - 터트 - 부록시카르보닐 - 4 -터트-부틸디메틸실록시-2-[(S)-1히드록시-2-(N-메틸카르바모임)에틸] 피롤리딘
[화학식 256]
40% 메틸아민 메탄올 용액(50ml)을 참고예 32에서 제조되는(2S, 4R) - N - 터트 - 부록시카르보닐 - 4 -터트-부틸디메틸실록시-2-[(S)-1-히드록시에틸-2-메톡시카르보닐] 피롤리딘(5.0g, 12.4mmol)에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 다음, 반응 용액을 농축하고 거기에 에틸 아세테이트(100ml)을 첨가한다. 이 혼합물을 묽은 염산, 포화 수성탄산수소 나트륨 및 포화 수성 염화 나트륨 포화 수용액으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 진공 농축시킨다. 잔류물을 실리카켈 크로마토그래피(WakogelTM, 헵탄-에틸 아세테이트=1:1→1:3)하여 표제 화합물(3.5g, 수율:70%)을 수득한다.
NMR(CDCl3) δ :
0.05(6H, s), 0.85(9H, s), 1.46(9H, s), 2.79(3H, m), 3.26(1H, m), 3.57(1H, m), 3.80(1H, m), 3.97(1H, m), 4.27(1H m), 6.17(1H, m), 6.92(1H, m)
[참고예 37]
(2S, 4R) - N - 터트 - 부록시카르보닐 - 4 -터트-부틸디메틸실록시-2-[(R)-1-히드록시-2-(N-메틸카르바모일) 에틸] 피롤리딘
[화학식 257]
참고예 36에서와 동일한 방법으로 (2S, 4R) - N - 터트 - 부록시카르보닐 - 4 -터트-부틸디메틸실록시-2-[(R)-1-히드록시에틸-2-메톡시카르보닐] 피롤리딘(5.0g, 12.4mmol)으로부터 표제 화합물(4.5g, 수율:90%)을 수득한다.
NMR(CDCl3) δ :
0.06(6H, s), 0.86(9H, s), 1.46(9H, s), 2.80(3H, d, J=4.9Hz), 3.25(1H, dd, J=3.9, 11.7Hz), 3.47(1H, m), 3.91(1H, m), 4.13(1H, m), 4.28(1H, m), 5.63(1H, m), 6.97(1H, m)
[참고예 38]
(2S, 4R)-N-터트-부톡시카르보닐-4-메탄술포닐옥시-2-(2-메톡시카르보닐-1-옥소에틸) 피롤리딘
[화학식 258]
메틸렌 클로라이드(300ml) 중 (2S, 4R)-N-터트-부톡시카르보닐-4-히드록시프롤린 메틸 에스테르(30.2g, 123mmol)의 용액에 질소 대기하에 에서 트리에틸아민(41.2ml, 0.295mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드(17.1ml, 0.221mmol)를 연속적으로 적가한다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 포화수성 탄산수소나트륨을 첨가한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 진공제거한다. 잔류물을 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그래피(헵탄-에틸 아세테이트=5:5)하여 (2S, 4R)-N-터트-부톡시카르보닐-4-메탄술포닐옥시프롤린 메틸 에스테르(39.5g, 수율:99.1%)를 수득한다.
NMR(CDCl3) δ :
1.421.47(총 9H, 각각 S), 2.21∼ 2.31(1H, m), 2.5∼2.17(1H, m), 3.06(3H, s), 3.75(3H, s), 3.70∼ 3.90(2H, m), 4.414.47(총 1H, 각각 dd, J=6.9 , 6.9Hz), 5.24∼ 5.30(1H, m)
[화학식 259]
메탄올(6ml)중 상기 화합물(1.03g, 3.19mmol)의 용액에 실온에서 1N수산화나트륨 수용액(8ml, 8.00mmol)을 첨가한다. 혼합물을 동일한 온도에서 2시간동안 교반한 다음, 거기에 1N염산(10ml)을 첨가한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 진공제거한다. 잔류물을 테트라히드푸란(5ml)에 용해시키고, 0℃에서 거기에 카르보닐디이미다졸(672mg, 4.15mmol)을 첨가한다. 이 용액을 실온에서 3시간 교반하여 이미다졸리드의 용액을 수득한다. 분리 반응기에서, 모노메틸 말로네이트(1.40g, 12.8mmol)를 테트라히드로푸란에 용해시키고, 0℃에서 거기에 염화 마그네슘(7.29mg, 7.66mmol) 및 트리에틸아민(1.97ml, 14.0mmol)을 연속적으로 첨가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이 반응 용액을 0℃로 냉각하고, 거기에 미리 제조된 이미다졸리드 용액을 적가한다. 반응 용액을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 반응 용액에 포화 수성 염화 나트륨을 첨가한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 진공제거한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄-에틸 아세테이트=2:3)로 정제하여 표제 화합물(945mg, 수율:81.2%)을 수득한다.
NMR(CDCl3) δ :
1.46(9H, s), 2.20∼ 2.39(1H, m), 2.48∼ 2.7(1H, m), 3.05 3.06(총 3H, 각각 s), 3.48∼ 3.70(3H, m), 3.73 3.75(총 3H, 각각 s), 3.80∼ 4.01(1H, m), 4.54(dd, J1=7.8, 7.8Hz), 4.62(dd, J1=8.1 8.1Hz)= (총 1H), 5.21 5.29(1H, m)
[참고예 39]
(2S, 4R) - N - 터트 - 부록시카르보닐 - 4 -터트-부틸디메틸실록시-2-[2-(N-메틸카르바모일)-1-옥소에틸] 피롤리딘
[화학식 260]
(2S, 4R)-N-터트-부톡시카르보닐-4-터트-부틸디메틸실록시프롤린 메틸 에스테르(5.9g, 16.5mmol)를 메탄올(45ml) 및 물(11ml)에 용해시킨다. 다음 거기에 2.5N 수성 수산화나트륨(6.6ml, 16.5mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음, 유기용매를 증류제거한다. 수성층을 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 1N 염산을 이용하여 pH 2.5로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 전공농축하여 조(2S, 4R)-N-부톡시카르보닐-4-터트-부틸디메틸실록시프롤린(5.1g)을 수득한다.
[화학식 261]
상기 화합물(5.1g)을 테트라히드로푸란에 용해시키고 거기서 N, N-디메틸포름아미드(16ml) 중 1, 1`-카르보닐디이미다졸(3.1g, 19.1mmol)의 용액을 첨가한다. 이 용액을 40분간 교반하여 이미다졸리드의 용액을 수득한다.
테트라히드로푸란(90ml)중 모노 터트-부틸 말로네이트(6.4g, 39.9mmol) 및 염화 마그네슘(2.3g, 24.1mmol)의 현탁액에 빙냉하에서 트리에틸아민(6.1ml, 43.9mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 80분간 교반한다. 이 현탁액에 미리 제조한 이미다졸리드 용액을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 4일간 교반한다. 불용성 물질을 여과하고, 여액에 메틸렌 클로라이드를 첨가한다. 유기층을 묽은 염산, 포화수성 탄산수소타느륨 및 포화수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척하고, 진공농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(WakogelTMC-300, 헵탄-에틸아세테이트-10:1)하여 (2S, 4R) - N - 터트 - 부록시카르보닐 - 4 -터트-부틸디메틸실록시-2-(2-터트-부톡시카르보닐-1-옥소에틸) 피롤리딘(5.6g, 수율:79.2%)을 수독한다.
IR (KBr)cm-1: 2977, 2896, 1747, 1712, 1473, 1456, 1253, 1162, 1116, 837, 777
NMR(CDCl3) δ :
0.08(6H, s), 0.88(9H, s), 1.43∼ 1.58(18H, m), 2.02∼ 2.19(2H, m), 3.33∼ 3.54(4H, m), 4.36∼ 4.58(2H, m)
[화학식 262]
11.8% 메틸아민 톨루엔 용액(8.9ml)을 톨루엔 (40ml)중 상기 화합물 (4.9g, 11.0mmol)의 용액에 첨가한다. 이 용액을 100℃에서 3시간 동안 밀봉 시험관내에서 교반한다. 이 반응액에 에틸 아세테이트를 첨가한다. 유기층을 묽은 염산 및 포화수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 진공내에서 증류제거한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토글개피(WakogelTMC-300, 헵탄-에틸 아세테이트=1:2)하여 (2S, 피롤리딘(4.1g, 수율:92.9%)을 수득한다.
IR (KBr)cm-1: 2883, 2856, 1695, 1660, 1558, 1473, 1456, 1253, 1160, 1116, 837, 777
NMR(CDCl3) δ :
0.06(6H, s), 0.86(9H, s), 1.39 1.45(총 9H, 각각 s), 1.82∼ 2.17(3H, m), 2.80∼ 2.85(3H, m), 3.36∼ 3.57(4H, m), 4.38∼4.51(2H, m), 7.11∼ 7.14(1H, br s),
[참고예 40]
(2S, 4R)-N-터트-부톡시카르보닐-4-터트-부틸디메틸실록시-2-[(R, s)-1-히드록시-(2-메톡시카르보닐) 에틸] 피롤리딘
[화학식 263]
아르곤 대기하에서, (1, 5-시클로옥타디엔) 루테늄(II) 클로라이드 증합체(13mg, 4.6×10-2mmol) (S)-(-)-비스(디페닐포스피노)-1, 1'-1나프틸(28mg, 4.6×10-2mmol), 트리에틸아민(0.1ml, 6.5×10-2mmol) 및 톨루엔(5ml)을 140℃에서 4시간동안 밀봉 시험관내에서 교반한다. 수득된 적색 용액으로부터 용매를 진공제거한다. 잔류물에 테트라히드로푸란(5ml)-메탄올(8ml)중 (2S, 5mmol)의 용액을 첨가한다. 계의 내부를 아르곤으로 2회 치환하고 혼합물을 4 kg/㎠의 수소압하에 80℃에서 2일간 교반한다. 반응 용액을 농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (WakogelTM헵탄-에틸 아세테이트=7:1→4:1)하여 (2S, 4R) - N - 터트 - 부록시카르보닐 - 4 -터트-부틸디메틸실록시-2-(2-메톡시카르보닐-1-옥소에틸) 피롤리딘(670mg, 출발물질의 회수) 및 (2S, 4R)-N-터트-부톡시카르보닐-4-터트-부틸디메틸실록시-[(R, S)-1-히드록시-2-(2-메톡시카르보닐) 에틸] 피롤리딘[1.24g, 수율:62% 고성능 액체 칼럼 크로마토그래피 YMC PACKED COLUMN에 의함, A-001, S-5 120A SIL, 전개액:헥산-2-프로판올=100:1, 유동속도 2ml/분, 210nm에서 검출, (R)-이성질체(극성 화합물):(S)-이성질체(덜 극성인 화합물)=2.5:1]
NMR(CDCl3) δ :
0.07(6H, s), 0.88(9H, s), 1.48(9H, s), 1.90(2H, m), 2.39(2H, m), 3.28(2H, dd, J=3.8, 11.4Hz), 3.72(3H, s), 4.12(1H, m), 4.35(2H, m)
[참고예 41]
(2S, 4R)-N-터트-부톡시카르보닐-4-터트-부틸디메틸실록시-2-[(R, S)-1-히드록시-(2-메톡시카르보닐) 에틸] 피롤리딘
[화학식 264]
(2S, 4R)-N- 터트-부톡시카르보닐-4-터트-부틸디메틸실록시-2-(2-메톡시카르보닐-1-옥소에틸) 피롤리딘(3.17g, 7.9mmol)에 3N 염화수소-디옥산 용액(30ml)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 다음, 진공농축한다. 거기에 클로로포름(20ml) 및 메탄올(20ml)을 가하고, 용매를 진공제거한다. 이 공정을 2회 반복한 후, 하룻밤 방치하여 조(2S, 4R)-4-히드록시-2-(2-메톡시카르보닐-1-옥소에틸) 피롤리딘 모노히드로클로라이드(1.76g)을 수득한다.
NMR(CDCl3) δ :
2.10 2.75(3H, m) 3.45(2H, s), 4.72(1H, m) 5.01 (1H, m)
[화학식 265]
아르곤 대기하에, (1, 5-시클로옥타디엔) 루테늄(II) 클로라이드 중합체(10mg, 3.6×10-2 mmol ), (S)-(-)비스(디페닐포스피노)-1, 1'-비나프틸(24mg ), 트리에틸아민(0.1mg, 6.5×10-1 mmol) 및 톨루엔(5ml)을 140℃에서 6시간 동안 밀봉시험관내에서 교반한다. 수득된 적색 용액으로부터 용매를 진공제거한다. 잔류물에 상기 반응에 의해 수득된 (2S, 4R)-4-히드록시-2-(2-메톡시카르보닐-1-옥소에틸) 피롤리딘 모노히드로클로라이드(1.76g)의 메탄올(8ml)-테트라히드로푸란 (5ml)용액을 첨가한다. 이 혼합물을 4kg/㎠의 수소압하에 80℃에서 22시간 동안 교반한다. 반응 용액에 테트라히드로푸란(20ml)을 첨가하고, 거기에 트리에틸아민(0.99ml, 7.1mmol) 및 디-터트-부틸디카르보네이트(1.86g, 8.5mmol)을 0℃에서 첨가한다. 혼합물을 1시간동안 교반한다. 침전된 고체를 여과하고, 유기층을 진공농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 묽은 염산, 포화수성 탄산수소나트륨 및 포화 수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜 진공농축한다. N, N-디메틸포름아미드(30ml)중 수득된 오일의 용액에 클롤-터트-부틸디메틸실란(1.20g, 7.9mmol) 및 이미다졸(540mg, 7.9mmol)을 0℃에서 첨가한다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 가한다. 유기층을 묽은 염산, 포화수성 탄산수소나트륨 및 포화 수성 염화나트륨 포화 수용액으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 진공농축한다. 수득된 오일을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(WakogelTM헵탄, 에틸 아세테이트)하여 표제 화합물 [1.3g, 수율:45%:참고에 40에서와 동일한 조건하에 고성능 액체 칼럼 크로마토그래피에 의함, (R)-이성질체(극성 화합물):(S)-이성질체(보다 약한 극성의 화합물=14.9:1]을 수득한다.
NMR(CDCl3) δ :
0.07(6H, s), 0.88(9H, s), 1.48(9H, s), 1.90(2H, m), 2.39(2H, m), 3.28(2H, dd, J=3.8, 11.4Hz), 3.72(3H, s), 4.12(1H, m), 4.35(2H, m)
[참고예 42]
(2S, 4R)-N-터트-부톡시카르보닐-2-[(R, S)-2-터트-부톡시카르보닐-1-히드록시에틸]-4-터트-부틸디메틸실록시피롤리딘
[화학식 266]
아르곤 대기하에, (1, 5-시클로옥타디엔) 루테늄(II) 클로라이드 중합체(11mg, 3.6×10-2mmol ) (R)-(-)비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(27mg, 4.5×10-2mmol), 트리에틸아민(0.1ml, 6.5×10-1mmol) 및 톨루엔(5ml)을 140℃에서 4시간 동안 밀봉 시험관내에서 교반한다. 수득된 적색 용액으로부터 용매를 진공제거한다. 잔류물에 (2S, 5mmol)의 테트라히드로푸란(5ml)-터트-부탄올(10ml) 부탄올 용액을 첨가한다. 혼합물을 4 kg/㎠의 수소압하에 80℃에서 22시간 동안 교반한다. 다음, 반응 용액을 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (WakogelTMC-100 헵탄, 에틸아세테이트=4:1) 하여 표제 화합물[1.48g, 수율:97%:고성능 액체 칼럼 크로마토그래피 YMC PACKED COLUMN, A-001, S-5 120A SIL에 의함, 전개액:헥산-2-프로판올=100:1, 유동속도 2ml/분, 210nm에서 검출, (R)-이성질체(극성 화합물):(S)-이성질체(보다 약한 극성의 화합물=14.9:1]을 수득한다.
NMR(CDCl3) δ :
0.06(6H, s), 0.87(9H, s), 1.47(9H, s), 2.38(2H, m), 3.29(1H, m), 3.56(1H, m), 4.33(1H, m)
[참고예 43]
(2S, 4R) - N - 터트 - 부록시카르보닐 - 4 -터트-부틸디메틸실록시-2-[1-히드록시-2-(N-메틸카르바모일) 에틸] 피롤리딘
[화학식 267]
아르곤 대기하에, (1, 5-시클로옥타디엔) 루테늄(II) 클로라이드 중합체(10mg, 3.6×10-2mmol) (s) - (-) - 비스(디페닐포스피노) -1, 1' - 비나프틸(24mg, 3.6×10-2mmol), 트리에틸아민(0.1ml, 6.5×10-1mmol) 및 톨루엔(5ml)을 140℃에서 6시간 동안 밀봉 시험관내에서 교반한다. 수득된 적색 용액으로부터 용매를 진공제거한다. 잔류물에 (2S, 4R)-N-터트-부톡시카르보닐-4-터트-부틸디메틸실록시-2-[2-(N-메틸카르바모일)-1-옥소에틸] 피롤리딘(1.5g, 3.9 mmol)의 테트라히드로푸란(5 ml)-에탄올(10 ml) 용액을 첨가한다. 혼합물 4 kg/㎠ 의 수소압하에 80℃에서 22시간동안 교반한다. 다음, 반응 용액을 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔컬럼 크로마토그래픽(WakogelTMC-300, 헵탄-에틸 아세테이트=3:1→1:3)하여 표제 화합물 [1.19g, 수율:79% ; 고성능 액체 컬럼 크로마토그래피 YMC PACKED COLUMN, AQ-32 S-5 120A ODS에 의해 의함, 전개액 : 아세토니트릴-물=70:30, 210 nm에서 검출, (R)-이성질체(극성 화합물) : (S)-이성질체(보다 약한 극성의 화합물)-1.89:1] 을 수득한다.
[화학식 268]
메탄올(10 ml)중 (2S, 4R)-N-터트-부톡시카르보닐-4-터트-부틸디메틸실록시-2-[2-(N-메틸카르바모일)-1-옥소에틸] 피롤리딘(2.07g, 5.3 mmol) 용액에 5.5N 염화수소-메탄올 용액(6 ml, 33 mmol) 을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한다. 반응 용액을 전공 농축시킨다. 수득된 잔류물에 테트라히드로푸란 및 에탄올 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고 에탄올로 세척하여 (2S, 4R)-4-히드록시-2-[2-(N-메틸카르바모일)-1-옥소에틸)] 피롤리딘 모노히드로클로이드 (737 mg, 수율:62%)를 수득한다.
NMR(CDCl3) δ :
2.20∼2.42(2H, m), 2.55∼2.70(2H, m), 2.78(4H, s), 3.44(2H, d, J=1Hz), 4.72(1H, m), 4.93(1H, m)
[화학식 269]
아르곤 대기하에, (1, 5-시클로옥타디엔) 루테늄(Ⅱ) 클로라이드 중합체(10 mg, 3.6×10-2mmol), (S)-(-)-비스 (디페닐포스피노)-1, 1'-비나프틸(24 mg, 3.6×10-2mmol), 트리에틸아민(0.1 ml, 6.5×10-1mmol) 및 톨루엔(5 ml)을 140℃에서 6시간동안 밀봉 시험관내에서 교반한다. 수득된 적색 용액으로부터 용매를 진공제거한다. 잔류물에 메탄올(10 ml) 및 테트라히드로푸란(5 ml)중 (2S, 4R)-4-히드록시-2-[2-(N-메틸카르바모일)-1-옥소에틸] 피롤리딘 모노히드로클로라이드 (660mg, 3.0mmol)의 용액을 첨가한다. 혼합물을 4 kg/㎠의 수소압하에 80℃에서 6시간 동안 교반한다. 다음, 반응 용액을 진공 농축한다. 잔류물에 디옥산(20ml) 및 물(10ml)을 첨가하고, 거기에 에서 1N 수성 수산화나트륨(5ml) 및 디-터트-부틸 디카르보네이트(930mg, 4.2mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 다음, 반응 용액을 농축한다. 잔류물을 클로로포름(50ml 5)으로 추출한다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 진공농축한다. 수득된 오일(930mg)을 N, N-디메틸포름아미드(10ml)에 용해시키고, 거기에 0℃에서 클로로-터트-부틸디메틸실란(520mg, 3.4mmol) 및 이미다졸(240mg, 3.4mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 다음, 반응 용액에 에틸 아세테이트 (100ml)를 첨가한다. 혼합물을 묽은 염산, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화수성 염화 나트륨으로 연속적으로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시켜 진공농축한다. 수득된 노일을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (WakogelTM헵탄-에틸 아세테이트)하여 표제 화합물 [602mg, 수율:60%:참고예 43에서와 같은 조건하에서 고성능 액체 칼럼 크로마토그래피에 의함, (R)-이성질체(극성 화합물):(S)-이성질체(보다 약한 극성의 화합물=149:1]을 수득한다.
NMR(CDCl3) δ :
0.06(6H, s), 0.87(9H, s), 1.47(9H, s), 2.38(2H, m), 3.29(1H, m), 3.56(1H, m), 4.33(1H, m)
[참고예 45]
(2S, 4R) - N - 터트 - 부톡시카르보닐 - 4 - 메탄술포닐옥시프롤리날
[화학식 270]
테트라히드로부란 - 메탄올 (1 : 1, 100㎖) 중 (2S, 4R) - N - 터트 - 부톡시카르보닐 - 4 - 메탄술포닐옥시프롤린 메틸 에스테르 (10.0 g, 30.9mmol) 의 용액에 염화리튬 (3.93 g, 92.8mmol) 및 수소화붕소 나트륨 (3.51 g, 92.8 mmol) 을 연속적으로 첨가한다. 반응 용액을 실온에서 11 시간동안 교반한다. 반응 용액에 아세트산 (2 ml) 을 첨가하고, 거기에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가한다. 혼합물을 진공 농축한다. 잔류물을 물 및 에틸아세테이트에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 수성 염화 나트륨으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 진공제거하여 (2S, 4R) - N - 터트 - 부톡시카르보닐 - 2 - 히드록시메틸 - 4 - 메탄술포닐옥시프롤린 (9.41 g) 을 수득한다.
NMR(CDCl3) δ :
1.48 (9H, s), 1.84 ∼ 1.97 (1H, m), 2.33 ∼ 2.45 (1H, m), 3.05 (3H, s), 3.55 ∼ 3.65 (2H, m), 3.74 ∼3.93 (2H, m), 4.05 ∼4.22 (1H, m), 4.43 ∼ 4.60 (1H, m), 5.17 ∼ 5.26 (1H, br)
[화학식 271]
메틸렌 클로라이드 (50 ㎖) 중 옥살릴 클로라이드 (1.71 g, 13.5 mmol) 의 용액을 -78℃ 로 냉각하고, 거기에 메틸렌 클로라이드 (5 ㎖) 중 디메틸 술폭시드 (2.18 g, 27.1 mmol) 의 용액을 첨가한다. 이 용액을 10 분간 교반한다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드 (10 ㎖) 중 상기 반응에 의해 수득된 알콜조 생성물의 용액을 첨가한다. 혼합물을 10 분간 교반한 다음, 동일한 온도에서 트리에틸아민 (4.76 ㎖, 33.9 mmol) 을 적가한다. 반응 용액을 2 시간에 걸쳐 점진적으로 20℃ 로 승온시킨다. 반응 혼합물에 포화 수성 염화 암모늄을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세팅트로 추출한다. 유기층을 포화 수성 염화 나트륨으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 진공제거한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 - 에틸 아세테이트 = 1 : 4) 로 정제하여 표제 화합물 (829 ㎎, 수율 : 84.5%) 을 수득한다.
NMR(CDCl3) δ :
1.45 1.49 (총 9H, 각각 s), 2.04 ∼ 2.32 (1H, m), 2.36 ∼ 2.61 (1H, m), 3.05 3.07 (총 3H, 각각 s), 3.51 ∼ 4.02 (2H, m), 4.23 ∼4.49 (1H, m), 5.18 ∼ 5.30 (1H, m), 9.47 9.59 (총 1H, 각각 d, J=3.0Hz)
[참고예 46]
(2S, R) - N - 터트 - 부톡시카르보닐 - 4 - 터트 - 부틸디메틸실록시 - 2 - [1 -히드록시 - 2 - (메톡시카르보닐) 에틸] 피롤리딘
[화학식 272]
테트라히드로푸란 (5 ㎖) 에 1.0 M 나트륨 헥사메틸디실라자이드 - 테트라히드로푸란 용액 (0.910 ㎖, 0.910 mmol) 및 메틸 아세테이트(72.0 ㎕) 를 -78℃ 에서 연속적으로 적가한다. 혼합물을 30 분간 교반하고, 거기에 같은 온도에서 (2S, 4R) - N - 터트 - 부톡시카르보닐 - 4 - 터트 - 부틸디메틸실록시프롤리날 (200 ㎎, 0.607 mmol) 의 테트라히드로푸란 용액을 첨가한다. 이 용액을 30 분간 교반한다. 반응 용액에 포화 수성 염화 암모늄을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세팅트로 추출한다. 유기층을 포화수성 염화 나트륨으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 진공제거한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 - 에틸 아세테이트 = 1 : 1) 로 정제하여 표제 화합물 [232 ㎎, 수율 : 94.7% : (R) - 이성질체 (극성 화합물) : (S) - 이성질체 (보다 약한 극성의 화합물) = 6.27 :1] 을 수득한다.
NMR(CDCl3) δ :
0.05 (6H, s), 0.86 0.88 (총 9H, 각각 s), 1.46 1.45 (총 9H, 각각 s), 1.78 ∼ 2.06 (2H, m), 2.34 ∼ 2.49 (2H, m), 3.27 (dd, J=4.2, 11.4Hz) 3.23 ∼ 3.30 (m) = (총 1H), 3.4 ∼ 3.65 (1H, m), 3.696 3.704 (총 3H, 각각 s), 3.8 ∼ 4.26 (2H, m), 4.23 ∼ 4.39 (2H, br)
[참고예 47]
(2S, 4R) - N - 터트 - 부톡시카르보닐 - 4 - 터트 - 부틸디메틸실록시 - 2 - [1 - 히드록시 - 2 (메톡시카르보닐) 에틸] 피롤리딘
[화학식 273]
테트라히드로푸란 (45 ㎖) 및 테트라에틸에틸렌디아민 (1.5㎖) 의 혼합물에 1.0 M 나트륨 헥사메틸디실라자이드 - 테트라히드로푸란 용액 (0.892 ㎖) 및 메틸아세테이트(71.2㎕)를 -78℃ 에서 연석적으로 첨가한다. 혼합물을 30 분간 교반한 다음, 거기에 (2S, 4R) - N - 터트 - 부톡시카르보닐 - 4 - (터트 - 부틸디메틸실록시) 프롤리날 (196 ㎎) 의 테트라히드로푸란 용액을 첨가한다. 이 용액을 30 분간 교반한다. 반응액에 포화 수성 염화 암모늄을 가한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 수성 염화 나트륨으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 진공제거한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 - 에틸 아세테이트 = 3 : 1) 로 정제하여 표제 화합물 [209 ㎎, 수율 : 87.1 % : (R) - 이성질체 (극성 화합물) : (S) - 이성질체 (보다 약한 극성의 화합물) = 1.82 : 1] 을 수득한다.
NMR(CDCl3) δ :
0.05 (6H, s), 0.86 0.88 (총 9H, 각각 s), 1.46 1.45 (총 9H, 각각 s), 1.78 ∼ 2.06 (2H, m), 2.34 ∼ 2.49 (2H, m), 3.27 (dd, J=4.2, 11.4Hz) 3.23 ∼ 3.30 (m) = (총 1H), 3.4 ∼ 3.65 (1H, m), 3.696 3.704 (총 3H, 각각 s), 3.8 ∼4.26 (2H, m), 4.23 ∼ 4.39 (2H, br)
[참고예 48]
(2S, 4R) - N - 터트 - 부톡시카르보닐 - 2 - (2 - 터트 - 부톡시카르보닐 - 1 - 옥소에틸) - 4 - 메탄술포닐옥시피롤리딘
[화학식 274]
테트라히드로후란 (35 ㎖) 중 (2S, 4R) - N - 터트 - 부톡시카르보닐 - 1 - 옥소에틸) - 4 - 터트 - 부틸디메틸실록시피롤리딘 (3.39 g, 7.64 mmol) 의 용액에 1 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 - 테트라히드로푸란 용액 (8.41 ㎖, 8.41 mmol)을 첨가한다. 이 용액을 실온에서 8 시간동안 교반한다. 거기에 포화 수성 염화 암모늄을 첨가한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 진공제거한다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (50 ㎖)에 용해시키고, 거기에 0℃ 에서 트리에틸아민 (3.22 ㎖, 22.9mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (1.18 ㎖, 15.3 mmol) 을 연속적으로 적가한다. 혼합물을 동일한 온동에서 2 시간 동안 교반한다. 다음, 거기에 포화 수성 염화 암모늄을 첨가한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 1N 염산, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 수성 염화나트륨 포화 수용액으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 진공제거한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 - 에틸 아세테이트 = 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (2.33 g, 수율 : 74.8 %) 을 수득한다.
NMR(CDCl3) δ :
1.45 1.47 (총 18H, 각각 s), 2.22 ∼ 2.41 (1H, m), 2.48 ∼ 2.72 (1H, m), 3.05 (3H, s), 3.40 (d, J=16.2Hz) 3.49 (d, J=16.2Hz) 3.54 (d, j=15.8Hz) 3.61 (d, J=15.8Hz) = (총 2H), 3.62 ∼ 3.69 (1H, m), 3.81 ∼ 4.00 (1H, m), 4.52 (dd, J=8.6, 8.6Hz) 4.61 (dd, J=8.0, 8.0Hz) = (총 1H), 5.28 ∼ 5.28 (1H, m)
[참고예 49]
(2S, 4R) - N - 터트 - 부톡시카르보닐 -4 - 메탄술포닐옥시 - 2 - [(R) - 1 - 히드록시 - 2 - ( N - 메틸카르바모일) 에틸] 피롤리딘
[화학식 275]
테트라히드로푸란 (24 ㎖) 중 (2S, 4R) - 1 - 터트 - 부톡시카르보닐 - 4 - 터트 - 부틸디메틸실록시 - 2 - [(R) - 1 - 히드록시 - 2 -(메톡시카르보닐) 에틸] 피롤리딘 (2.40 g, 5.95 mmol) 의 용액에 실온에서 1 M 테트라부틸암모늄 플루로라이드 - 레트라히드로푸란 용액 (7.14 ㎖) 을 적가한다. 혼합물을 동일한 온도에서 4 시간 동안 교반한다. 반응액을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 진공제거한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 - 에틸 아세테이트 = 3 : 7) 로 정제하여 (2S, 4R) - N - 터트 - 부톡시카르보닐 -4 - 히드록시 - 2 [(R) - 1 - 히드록시 - 2 -(메톡시카르보닐) 에틸] 피롤리딘 부분입체 이성질체 B (1.22 g, 수율 : 70.9 %) 를 수득한다.
[화학식 276]
상기 화합물(1.22 g, 4.22 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (12 ㎖)에 용해시키고, 거기에 트리에틸아민 (0.647 ㎖, 4.64 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.359 ㎖) 를 0℃ 에서 연속적으로 적가한다. 혼합물을 0℃ 에서 1 시간동안 교반한다. 다음, 거기에 포화 수성 염화 암모늄을 첨가한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 다음, 용매를 진공제거한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 - 에틸 아세테이트 = 2 : 3) 로 정제하여 (2S, 4R) - N - 터트 - 부톡시카르보닐 - 4 - 메탄술포닐옥시 - 2 - [(R) - 1 - 히드록시 - 2 - (메톡시카르보닐) 에틸] 피롤리딘 (947 ㎎, 수율 : 43.3 %) 을 수득한다.
NMR(CDCl3) δ :
1.48 (9H, m), 2.21 ∼ 2.62 (4H, m), 3.04 (3H, s), 3.45 ∼ 3.62 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.82 ∼ 4.23 (3H, m), 4.39 ∼ 4.48 (1H, m), 5.20 ∼ 5.30 (1H, m)
[화학식 277]
상기 화합물 (724 ㎎, 1.97 mmol) 을 40 % 메틸아민 - 메탄올 용액 (4 ㎖) 에 용해시킨다. 용액을 실온에서 14 시간동안 교반한다. 반응 용액을 진공 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석한다. 용액을 포화 수성 염화 나트륨, 포화수성 황산 구리 및 포화 수성 염화 나트륨으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 진공제거하여 표제 화합물 (400 ㎎, 수율 : 55.4 %) 의 조 생성물을 수득한다.
NMR(CDCl3) δ :
1.47 (9H, s), 2.10 ∼ 2.36 (4H, m), 2.81 (3H, d, J=4.6Hz), 3.04 (3H, s), 3.52 (dd, J=4.1, 12.8Hz), 3.48 ∼ 3.59 (m) = (총 1H), 3.85 ∼ 3.99 (1H, m), 4.06 ∼ 4.16 (2H, m), 5.03 ∼ 5.16 5.18 ∼ 5.29 (총 2H, 각각 br), 6.51 ∼ 6.6.3 (1H, br)
[참고예 50]
(2S, 4R) - N - 터트 - 부톡시카르보닐 - 4 - 터트 - 부틸디메틸실록시 - 2 - [(R,S) - 2 - 에톡시카르보닐 - 1 - 히드록시에틸] 피롤리딘
[화학식 278]
테트라히드로푸란 (7.5 ㎖) 중 (2S, 4R) - N - 터트 - 부톡시카르보닐 - 4 - 터트 - 부틸디메틸실록시프롤리날 (1.0 g, 3.04 mmol) 및 에틸 트리메틸실릴 아세테이트 (1.0 ㎖, 5.47 mmol) 의 용액을 질소대기하에 -35℃ 에서 0.1 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 - 테트라히드로푸란 용액 (45.6 ㎖) 을 첨가한다. 혼합물을 -25 ∼ -35℃ 의 온도에서 40분간 교반한다. 반응 용액에 동일한 온도에서 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 중 d1 - 칼포 술폰산 (2.12 g, 9.13 mmol) 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반한다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 추출한다. 유기층을 물, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 수성 염화나트륨으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜 진공농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 ( C-300, 헥산 - 에틸 아세테이트 = 2 : 1) 하여 표제 화합물 [820 ㎎, 수율 : 64.7 % : (R) - 이성질체 (극성 화합물) : (S) - 이성질체 (보다 약한 극성 화합물) = 9.56 : 1] 을 수득한다.
[참고예 51]
(2S, 4R) - N - 터트 - 부톡시카르보닐 - 4 - 터트 - 부틸디메틸실록시 - 2 - (3 - 히드로시 - 1 - 옥소프로필)피롤리딘
[화학식 279]
메틸렌 클로라이드 (200 ㎖) 중 (2S, 4R) - 1 - 터트 - 부톡시카르보닐 - 4 - 터트 - 부틸디메틸실록시 - 2 - [(S) - 1 , 3 - 디히드록시프로필] 피롤리딘 (16.95 g, 45.2 mmol) 의 용액에 교반 및 빙냉하에 질소 대기내에서 터트 - 부틸클로로디메틸실란 (6.81 g, 45.2 mmol), 4-N, N-디메틸아미노피리딘(0.55g, 4.5mmol) 및 이미다졸(3.08g, 45.2 mmol) 을 연속적으로 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반한다. 다음, 반응 용액을 물 (200 ㎖) 에 붓는다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜 진공농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (WakogelTMC-300, 헵탄 - 에틸 아세테이트 = 9 : 1 → 4 : 1) 하여 (2S, 4R) - N - 터트 - 부톡시카르보닐 - 4 - 터트 - 부틸디메틸실록시 - 2 - [(S) - 3 - 터트 - 부틸디메틸실록시 - 1 - 히드록시프로필] 피롤리딘 (20.36 g, 수율 : 92.0 %) 을 수득한다.
NMR(CDCl3) δ :
0.05 (6H, s), 0.86 (9H, s), 1.47 (9H, s), 1.91 ∼ 2.03 (2H, m), 3.24 ∼3.3.1 (1H, m), 3.48 ∼ 3.86 (5H, m), 3.97 ∼ 4.09 (1H, ), 4.30 (1H, br s), 4.96 (1H, br s)
[화학식 280]
메틸렌 클로라이드 (100 ㎖) 중 옥살린 클로라이드 (3.06 ㎖) 의 용액을 질소대기하에서 -70℃ 이하의 온도로 냉각하고, 거기에 메틸렌 클로라이드 (20 ㎖) 중 디메틸슬폭시드 (6.24 ㎖) 의 용액을 점진적으로 적가한다. 혼합물을 동일한 온도에서 30 분간 교반한다. 다음, 거기에 메틸렌 클로라이드 (100 ㎖) 중 상기 반응에 의해 수득된 화합물 (14.68 g, 30.0 mmol) 의 용액을 5 분 간에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 -70℃ 에서 30 분간 교반한다. 다음, 거기에 트리에틸아민 (19.61 ㎖) 을 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반한다. 반응 용액을 실온에서 가열하고 진공 농축시킨다. 잔류물에 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 및 물 (100 ㎖) 을 첨가한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (WakogelTMC-300, 헵탄 - 에틸 아세테이트 = 1 : 1) 하여 오일로서 (2S, 4R) - N - 터트 - 부톡시카르보닐 - 4 - 터트 - 부틸디메틸실록시 - 2 - (3 - 터트 - 부틸디메틸실록시 - 1 - 옥소프로필) 피롤리딘 (14.31 g, 수율 : 97.9 %) 을 수득한다.
NMR(CDCl3) δ :
0.05 (6H, s), 0,86 (9H, s), 1.40 (9H, s), 1.93 ∼ 2.07 (2H, m), 2.59 ∼ 2.73 (2H, m), 3.50 ∼ 3.54 (2H, m), 3.85 ∼ 3.92 (2H, m), 4.32 ∼ 4.46 (2H, m)
[화학식 281]
테트라히드로푸란 (12.0 ㎖) 중 상기 화합물 (4.87 g, 10 mmol) 의 용액에 실온에서 물 (28 ㎖) 및 아세트산 (52 ㎖)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 24 시간동안 교반한다. 다음, 반응 혼합물을 진공 농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (WakogelTMC-300, 헵탄 - 에틸 아세테이트 = 1 : 1) 하여 표제 화합물 (2.50 g, 수율 : 67.0 %) 을 수득한다.
NMR(CDCl3) δ :
0.06 (6H, s), 0.87 (9H, s), 1.44 (9H, s), 1.81 ∼ 1.91 (1H, m), 2.04 ∼ 2.16 (1H, m), 2.63 ∼ 2.88 (2H, m), 3.37 ∼ 3.60 (2H, m), 3.84 ∼3.95 (2H, m), 4.33 ∼ 4.60 (2H, m)
[참고예 52]
(2S, 4R) - 4 - 히드록시 - 2 - (3 - 히드록시 - 1 - 옥소프로필 ) 피롤리딘 모노히드로클로라이드
[화학식 282]
(2S, 4R) - N - 터트 - 부톡시카르보닐 - 4 - 터트 - 부틸디메틸실록시 - 2 - (3 - 터트 - 부틸디메틸실록시 -1 - 옥소프로필) 피롤리딘 (4.87 g, 10.0 mmol) 을 3.3 N 염화수소 - 메탄올 용액 (16.5 ㎖) 에 용해시킨다. 용액을 실온에서 24 시간동안 교반한 다음, 진공 농축하여 표제 화합물 (2.29 g) 을 수득한다.
NMR(D2O) δ :
2.06 ∼ 2.21 (1H, m), 2.53 ∼ 2.65 (1H, m), 2.84 ∼ 2.95 (2H, m), 3.39 ∼ 3.43 (2H, m), 3.72 ∼ 3.91 (2H, m), 4.66 ∼ 4.76 (1H, m), 4.82 ∼ 4.88 (1H, m)
[참고예 53]
(2S, 4R) - N - 터트 - 부톡시카르보닐 - 4 - (터트 - 부틸디메틸실록시) - 2 - [(R, S) - 2 시아노 - 1 - 히드록시에틸] 피롤리딘
[화학식 283]
질소대기하에서, 2.0M 리튬 디이소프로필아미드 - 테트라히드로푸란 용액 및 테트라히드로푸란 (15 ㎖) 을 함유하는 용액에 -78℃ 에서 아세토니트릴 을 적가한다. 혼합물을 -78℃ 에서 10 분간 교반한 다음, 거기에 테트라히드로푸란 (1 ㎖) 중 (2S, 4R) - N - 터트 - 부톡시카르보닐 -4 - 터트 - 부틸디메틸실록시프롤리날 (500 ㎎, 1.52 mmol) 의 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 20 분간 교반한다. 다음, 반응 혼합물에 아세트산을 첨가한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 - 물의 혼합물에 붓는다. 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 진공농축한다. 수독된 오일상 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 - 에틸 아세테이트 = 3 : 1) 하여 표제 화합물 [467 ㎎, 수율 : 83 % : (R) - 이성질체 (극성 화합물) : (S) - 이성질체 (보다 약한 극성의 화합물) = 2.99 : 1] 을 수득한다.
NMR(CDCl3) δ :
0.06 (6H, s), 0.85 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.81 ∼ 2.09 (2H, m), 2.37 ∼ 2.56 (2H, m), 3.20 ∼ 3.3.6 (1H, m), 3.50 ∼ 3.64 (1H, m), 4.03∼ 4.41 (3H, m)
[참고예 54]
(2S, 4R) - N - 터트 - 부톡시카르보닐 -4 - 터트 - 부틸디메틸실록시 - 2 - [1 - 히드록시 - 2 - (N - 메틸카르바모일) 에틸] 피롤리딘
[화학식 284]
질소대기하에서, 2.0 M 리튬 디이소프로필아미드 - 테트라히드로푸란 (1.61 ㎖, 3.19 mmol) 및 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 을 함유하는 용액에 -78℃ 에서 테트라히드로푸란 (2 ㎖) 중 N - 메틸아세트아미드 (116㎕, 1.52 mmol) 의 용액을 적가한 다음 헥사메틸포스포릭 프리아미드 (555㎕, 3.19 mmol) 를 적가한다. 혼합물을 -78℃ 에서 30 분간 교반한다. 다음, 테트라히드로푸란 (2 ㎖) 중 (2S, 4R) - N - 터트 - 부톡시카르보닐 -4 - 터트 - 부틸디메틸실록시프롤리날 (500 ㎎, 1.52 mmol) 의 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 물을 가한다. 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 - 물의 혼합물에 붓는다. 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공 농축한다. 수득된 오일상 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포롬 - 메탄올 = 20 : 1) 하여 표제 화합물 (158 ㎎, 수율 : 25.9 %) 을 수득한다.
NMR(CDCl3) δ :
0.06 (6H, s), 0.87 (9H, s), 1.46 (9H, s), 1.90 ∼ 2.32 (2H, m), 2.62 2.65 (총 3H, 각각 s), 2.80 (2H, m), 3.20 ∼ 3.28 (1H, m), 3.45 ∼ 3.60 (1H, m), 3.78 ∼ 4.32 (3H, m), 6.93 (1H, m)
[참고예 55]
(2S. 4R) - N - t - 부톡시카르보닐 - 2 - [2 - (N - t - 부톡시카르보닐 - N - 메틸카르바모일) - 1 - 히드록시에틸] 4 - t - 부틸디메틸실록시피롤리딘
[화학식 285]
질소대기하에, 2.0 M 리튬 디이소프로필아미드 - 테트라히드로푸란 용액 (835㎕, 1.67 mmol ) 및 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 을 함유하는 용액에 -78℃ 에서 테트라히드로푸란 (1.0 ㎖) 중 N - 터트 - 부톡시카르보닐 - N - 메틸아세트아미드 (289 ㎎, 1.67 mmol) 의 용액을 적가한 다음 헥사메틸포스포릭 트리아미드 (290㎕, 1.67 mmol) 를 적가한다. 혼합물을 -78℃ 에서 20 분간 교반한 다음, 테트라히드포루란 (2 ㎖) 중 ( 2S, 4R) - N - 터트 - 부톡시카르보닐 -4 - 터트 - 부틸디메틸실록시프롤리날 (500 ㎎, 1.52 mmol) 의 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30 분동안 교반한다. 반응 혼합물에 포화 수성 염화암모늄을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 - 물의 혼합물에 붓는다. 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공 농축한다. 수독된 오일상 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 - 에틸 아세테이트 = 1 : 2) 하여 표제 화합물 (288.8 ㎎, 수율 : 37.8 % ) 을 수득한다.
NMR(CDCl3) δ :
0.06 (6H, s), 0.84 (9H, s), 1.46 (18h, s), 1.82 ∼2.11 (2H, m), 2.36 ∼ 2.51 (2H, m), 2.77 2.80 (총 3H, 각각 s), 3.27 ∼ 3.50 (2H, m), 3.97 ∼ 4.44 (2H, m), 5.32 ∼ 5.46 (1H, m)
[참고예 56]
(2S, 4R) - 2 - [2 - (N - 벤질 - N - 메틸카르바모일) - 1 - 히드록시에틸] -4 - 터트 - 부틸디메틸실록시피롤리딘
[화학식 286]
질소대기하에, 2.0 M 리튬 디이소프로필아미드 - 테트라히드로푸란 용액 (835㎕, 1.67 mmol) 및 테트라히드로푸란 (15 ㎖) 을 함유하는 용액에 -78℃ 에서 테트라히드로푸란 (1 ㎖) 중 N - 벤질 N - 메틸 아세트아미드 (280 ㎎, 1.67 mmol) 의 용액을 적가한다. 혼합물을 -78℃ 에서 10 분간 교반한 다음, 거기에 테트라히드로푸란 (1 ㎖) 중 (2S, 4R) - N - 터트 - 부톡시카르보닐 - 4 - 터트 - 부틸디메틸실록시프롤리날 (500 ㎎, 1.52 mmol) 의 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 10 분 동안 교반한다. 반응 혼합물에 포화 수성 염화 암모늄을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 - 물의 혼합물에 붓는다. 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 진공 농축한다. 수득된 오일상 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄 - 에틸 아세테이트 = 2 : 1) 하여 표제 화합물 (549 ㎎, 수율 : 73.6 %) 을 수득한다.
NMR(CDCl3) δ :
0.06 (6H, s), 0.86 (9H, s), 1.41 (9H, s), 1.79 ∼ 2.21 (2H, s), 2.34 ∼ 2.61 (2H, m), 2.91 (3H, m), 3.23 ∼ 3.51 (2H, m), 3.98 ∼ 4.86 (2H, m)
[참고예 57]
(2S, 4S) - 2 - [(R) - 1 - 히드록시 - 3 - (N - 메틸아미노) 프로필] - 4 - 메르칼토피롤리딘 히드로플로라이드
[화학식 287]
테트라히드로푸란 (10 ㎖) 중 (2S, 4R) - N - 터트 - 부톡시카르보닐 - 2 - [(R) - 3- (N - 터트 - 부톡시카르보닐 - N - 메틸아미노) - 1 - 히드록시프로필] - 4 - 히드록시피롤리딘 (1.0 g, 2.67 mmol), 참고예 27-2) 에서 제조된 중간체) 의 용액에 빙냉 및 질소 대기하에서 트리페닐포스핀 (842 ㎎, 3.21 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.505 ㎖, 3.21 mmol) 를 연속적으로 첨가한다. 혼합물을 동일한 온도에서 10 분간 교반한 다음, 거기에 티오아세트산 (0.25 ㎖, 0.35 mmol) 을 적가한다. 반응 용액을 같은 온도에서 2.5 시간 동안 교반한 다음 진공농축한다. 잔류물에 헥산 - 에틸 아세테이트 (5 : 1) 의 혼합물 (10 ㎖) 을 첨가한다. 침전물을 여거하고, 여액을 진공농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (WakogelTMC-300, 헥산 - 에틸 아세테이트 = 5 : 1) 하여 (2S, 4R) - N - 터트 - 부톡시카르보닐 - N - 메틸아미노) - 1 - 히드록시프로필] - 1 - 히드로시프로필] 피롤리딘 (1.03 g, 수율 : 89.2 %) 을 수득한다. 이 화합물의 데이터는 참고예 27-2 에서 제조된 화합물의 데이터와 일치한다.
[화학식 288]
메탄올 (10 ㎖) 중 상기 화합물 (1.03 g, 2.38 mmol) 의 용액에 5.5 N 염화수소 - 메탄올 용액 (2.4 ㎖) 을 첨가한다. 반응액을 1 시간 동안 환류하고 진공농축한다. 잔류물에 테트라히드로푸란 - 메탄올(3 : 1) 용액 및 모결정(seed crystal) 을 첨가하고, 혼합물을 빙냉하에 하룻반 방치한다. 침전된 결정을 여과에 의해 수거하고 건조시켜 표제 화합물 (486 ㎎, 수율 : 77.1 %) 을 수득한다.
[참고예 58]
(2S, 4S) - 2- [(R) - 1- 히드록시 - 3 - (N - 메틸아미노) 프로필] - 4 - 메르칼토피롤리딘 디히드로플로라이드
[화학식 289]
테트라히드로푸란 (1ℓ) 중 (2S, 4R) - N - 터트 - 부톡시카르보닐 - 2 - [(R) - 3 - (N - 터트 - 부톡시카르보닐 - N - 메틸아미노) - 1 - 히드록시프로필] - 4 - 히드록시피롤리딘 (100 g, 267.4 mmol) 및 트리페닐포스핀 (84.2 g, 320.9 mmol) 의 용액에 빙냉하 및 질소대기하에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (63.2 ㎖, 320.9 mmol) 를 30 분간에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 빙냉하에 10 분간 교반한 다음, 거기에 티오아세트산 (22.9 ㎖, 320.9 mmol) 을 30 분 간에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 빙냉하에 10 분간 교반한 다음, 거기에 티오아세트산 (22.9 ㎖, 320.9 mmol) 을 30 분간에 걸쳐 적가한다. 반응 용액을 1 시간 15 분 동안 교반한 다음, 진공농축한다. 수득된 오일상 잔류물을 헵탄 - 에틸 아세테이트 혼합물 (1 : 1, 200 ㎖) 에 용해시킨다. 이 혼합물을 빙냉하에 1 시간 동안 교반한다. 침전을여거하고 여액을 농축건조시킨다. 수득된 잔류물에 3.4 N 염화수소 - 메탄올 용액 (600 ㎖) 을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반한다. 이 혼합물을 진공 농축한다. 수득된 오일상 잔류물에 에탄올 (350 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 방치하여 표제 화합물의 결정 (43.07 g, 수율 : 61.2 %) 을 수득한다.
NMR(D2O) δ :
1.88 ∼ 2.06 (3H, m), 1.58 ∼ 1.64 (1H, m), 2.79 (3H, m), 3.16 ∼ 3.3.2 (3H, m), 3.58 ∼ 3.88 (3H, m), 4.09 ∼ 4.18 (1H, m)
[참고예 59]
(2S, 4R) - N - 포르밀 - 4 - 메탄숲로닐옥시프롤린 메틸 에스테르
[화학식 290]
메틸 포르메이트 (90.0 ㎖) 중 (2S, 4R) - 4 - 히드록시프롤린 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (9.08 g, 50.0 mmol) 의 현탁액에 트리에틸아민 (11.85 ㎖, 85.0 mmol) 을 첨가한다. 혼합물을 5 시간동안 환류한다. 침전을 여거하고, 여액을 진공 농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (WakogelTMC-300, 헵탄 - 에틸 아세테렌 = 4 : 1 → 3 : 2) 하여 (2S, 4R) - N - 포르밀 - 4 히드록시프롤린 메틸 에스테르 (6.70 g, 수율 : 77.4 %) 를 수득한다.
NMR(CDCl3) δ :
2.05 ∼ 2.45 (2H, m), 3.43 ∼ 3.72 (5H, m), 4.56 ∼ 4.64 (2H, m), 8.25 (1H, s)
[화학식 291]
메틸렌 클로라이드 (20 ㎖) 중 상기 화합물 (0.866 g, 5.0 mmol) 의 용액에 빙냉 및 질소대기하에서 메탄술포닐 클로라이드 (0.387 ㎖, 5.0 mmol) 및 트리에틸아민 (0.697㎕, 5.0 mmol) 을 연속적으로 첨가한다. 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간동안 교반한다. 다음, 반응 용액을 물로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 진공 농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(WakogelTMC-300, 에틸 아세테이트) 하여 표제 화합물 (1.070 g, 수율 : 85.2 %) 을 수득한다.
NMR(CDCl3) δ :
2.23 ∼ 2.74 (3H, m), 3.06 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.12 (1H, m), 4.64 (1H, m), 5.32 (1H, m), 8.27 (1H, s)
[참고예 60]
(2S, 4R) - 4 - 터트 - 부틸디메틸실록시 - N - 포르밀프롤린 메틸 에스테르
[화학식 292]
N, N - 디메틸포름아미드 (10 ㎖) 및 메틸렌 클로라이드 (20 ㎖) 중 (2S, 4R) - 1 - 포르밀 - 4 - 히드록시프롤린 메틸 에스테르 (3.64 g, 20.0 mmol) 의 용액에 빙냉 및 교반하여 질소대기내에서 터트 - 부틸클로로디메틸실란 (3.20 g, 21.2 mmol) 및 이미다졸(1.47 g, 21.6 mmol) 을 연속적으로 첨가한다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한다. 다음, 반응 용액을 물로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 진공농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (WakogelTMC-300, 헵탄 - 에틸 아세테이트 = 1 : 1) 하여 표제 화합물 (5.54 g, 수율 : 96.3 %) 을 수득한다.
NMR(CDCl3) δ :
0.06 (6H, s), 0.85 (9H, s), 2.03 ∼ 2.26 (2H, m), 3.43 ∼ 3.76 (5H, m), 4.42 ∼ 4.59 (2H, m), 8.23 (1H, s)

Claims (20)

  1. 하기 구조식 (1) 의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르
    [화학식 293]
    [상기식에서, R1은 수소원자 또는 메틸기이고, R2는 수소원자 또는 음전하이고, R3는 수소원자, 할로겐 원자, 히드록실기, 저급 알콕시기, 저급 알카노일옥시기, 아미노기, N - 저급 알킬아미노기, N, N - 디 - 저급 알킬아미노기, 저급 알카노일아미노기, 아로일아미노기, (저급 알킬술포닐) 아미노기, 술파모일아미노기, 시아노기, 니트로기, 기 -COOR4(여기에서, R4는 수소원자 또는 저급 알킬기이다.) 또는 기 -CON(R5)R6(여기에서, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R5및 R6은 수소원자 또는 저급 알킬기이거나, R5및 R6은 인접한 질소원자와 함께 아지리디닐기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리딜기, 피페라지닐기, 4 - 저급 알킬 피페라지닐기 및 모르폴리니기로 구성된 군으로 부터 선택된는 복소환기를 형성한다) 이고, A는 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬렌기이고, X 는 기 -N(R7)R8(여기에서, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R7및 R8은 수소원자 또는 저급 알킬기이다) 또는 기 -N+(R9)(R10)R11(여기에서, 도일하거나 상이할 수 있는 각각의 R9, R10및 R11은 저급 알킬기이다) 이고, 단 A 가 직쇄 저급 알킬렌기일 때, R3는 수소원자 이외의 것이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 구조식(Ⅰ-a) 로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 :
    [화학식 294]
    [상기식에서, R1은 수소원자 또는 메틸기이고, R2는 수소원자 또는 음전하이고, R3a는 수소원자, 할로겐 원자, 히드록실기, 저급 알콕시기, 저급 알카노일옥시기, 아미노기, N - 저급 알킬아미노기, 저급 알카노일아미노기, (저급 알킬술포닐) 아미노기, 시아노기 또는 카르바모일기이고, A 는 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬렌기이고, X 는 기 -N(R7)R8(여기에서, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R7및 R8은 수소원자 또는 저급 알킬기이다) 또는 기 -N+(R9)(R10)R11(여기에서, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R9, R10및 R11은 저급 알킬기이다)이고, 단 A 가 직쇄 저급 알킬렌기일 때, R3a는 수소원자 이외의 것이다.
  3. 제1항에서 있어서, 하기 구조식 (Ⅰ-b) 로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 :
    [화학식 295]
    [상기식에서, R1은 수소원자 또는 메틸기이고, R2는 수소원자 또는 음전하이고, R3b는 수소원자, 히드록실기, 아미노기, 저급 알카노일아미노기, (저급 알킬술포닐) 아미노기, 시아노기 또는 카르바모일기이고, A 는 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬렌기이고, X 는 기 -N(R7)R8(여기에서, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R7및 R8은 수소원자 또는 저급 알킬기이다) 또는 기 -N+(R9)(R10)(R11) (여기에서, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R9, R10및 R11은 저급 알킬기이다.) 이고, 단 A 가 직쇄 저급 알킬렌기일 때, R1b 는 수소원자 이외의 것이다.
  4. 제1항에 있어서, 하기 구조식 (Ⅰ-c)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 :
    [화학식 296]
    [상기식에서, R1은 수소원자 또는 메틸기이고, R2는 수소원자 또는 음전하이고, R3c는 할로겐 원자, 저급 알콕시기, N - 저급 알킬아미노기 또는 저급 알카노일옥시기이고, A 는 직쇄 똔은 분지쇄 저급 알킬렌기이고, X 는 기 -N(R7)R8(여기에서, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R7및 R8은 수소원자, 또는 저급 알킬기이다) 또는 기 -N+(R9)(R10)R11(여기에서, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R9, R10및 R11은 저급 알킬기이다.) 이고, 단 A 가 직쇄 저급 알킬렌기이면, R3c는 수소원자 이외의 것이다.]
  5. 제1항에 있어서, A 가 분지쇄 저급 알킬렌기인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R3가 히드록실기인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, A 가 직쇄 저급 알킬렌기이고, R3는 히드록실기 또는 카르바모일기인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, A 가 직쇄 저급 알킬렌기이고, R3는 할로겐 원자, 히드록실기, 저급 알콕시기, 저급 알카노일옥시기, 아미노기, 저급 알카노일아미노기, (저급 알킬술포닐) 아미노기, 시아노기 또는 카르바모일기인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, (5R, 6S, 8R) 또는 (1R, 5S, 6S, 8R) 의 입체 구조를 갖는 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R1이 메틸기인 화합물.
  11. 제1항에 있어서. (5R, 6S) - 2- [(2S, 4S)- 2 - (1 - 아미노메틸 - 2 - 카르바모일에틸) 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산.
    (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - - (1 - 아미노메틸 - 2 - 카르바모일에틸) 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산.
    (5R, 6S) - 2 - [(2R, 4S) - 2 - (2 - 아미노 - 2 - 카르바모일에틸) 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산.
    (5R, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 - (1 - 아세트아미노 - 2 - 아미노에틸) 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산.
    (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 - (1 - 아세트아미노 - 2 - 아미노에틸) 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 엠 - 3 - 카르복실산.
    (5R, 6S) - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 2 - [(2S, 4S) - 2 - (1 - 메탄술포닐아미도 - 2 - 아미노에틸) 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산
    (1R, 5S, 6S) - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 2 - [(2S, 4S) - 2 -(1 - 메탄술포닐아미도 - 2 - 아미노에틸) 피롤리딘 - 4 일티오] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산.
    (5R, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 - (1 - 아미노 - 1 - 시아노메틸) 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산.
    (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 - (1 - 아미노 - 1 - 시아노메틸) 피롤리딘 - 4 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산.
    (5R, 6S) - 2 - [(2R, 4S) - 2 - [(3 - 아미노 - 2 - 메틸) 프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 ] [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 메틸 - 1 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산.
    (5R, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [(3 - 아미노 - 1 - 히드록시) 프로필] 피롤리딘 - 4 일티오] - 6 [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산.
    (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [(3 - 아미노 - 1 히드록시) 프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 3 - 카르복실산.
    (5R, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 -(1,3 - 디아미노프로필) 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산.
    (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2- (1,3 - 디아미노프로필) 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산.
    (5R, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [(2 - 아미노 - 1 - 히드록시) 에틸] 피롤리딘 - 4 - 일티오] -6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산.
    (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [(2 - 아미노 - 1 - 히드록시) 에틸] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산.
    (5R, 6S) - 2 - [(2R, 4S) - 2 - [(3 - 아미노 - 2,2 - 디메틸) 프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드로시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산.
    (1R, 5S, 6S) - 2- [(2R, 4S) - 2 - [(3 - 아미노 - 2,2 - 디메틸) 프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 엠 - 3 - 카르복실산.
    (5R, 6S) - 2 - [(2R. 4S) - 2 - [(2,2 - 디메틸 - 3 - 메틸아미노) 프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산.
    (1R, 5S, 6S) - 2- [(2R, 4S) - 2 -[(2,2 - 디메틸 - 3 - 메틸아미노) 프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산.
    (5R, 6S) - 2- [(2S, 4S) - 2 - [(1 - 아미노메틸 - 3- 히드록시) 프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1- 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산.
    (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [(1 - 아미노메틸 - 3 - 히드록시) 프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산.
    (5R, 6S) - 2 [(2S, 4S) - 2 - [(1S) - 1 - 히드록시 - 3 - (N - 메틸아미노) 프로필] 피롤라딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산.
    (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [(1S) - 1 - 히드록시 - 3 - (N - 메틸아미노) 프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1- 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산.
    (5R, 6S) - 2 [(2S, 4S) - 2 - [(1R) - 1 - 히드록시 - 3 - (N - 메틸아미노) 프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산.
    (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [(1R) - 1 - 히드록시 - 3 - (N - 메틸아미노) 프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산.
    (5R, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [(1S) - 1 - 히드록시 - 2 - (N - 메틸아미노) 에틸] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산.
    (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [(1S) - 1 - 히드록시 - 2 - (N - 메틸아미노) 에틸] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산.
    (5R, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [(1R) - 1 - 히드록시 - 2 - (N - 메틸아미노) 에틸] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산.
    (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [(1R) - 1 - 히드록시 - 2 - (N - 메틸아미노) 에틸] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산.
    (5R, 6S) - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 2 - [(2R, 4S) - 2 - [2 - (N - 메틸아미노) 프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산.
    (1R, 5S, 6S, ) - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 2 - [(2R, 4S) - 2 - [2 - (N - 메틸아미노) 프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산.
    (5R, 6S) - 2 - [(2R, 4S) - 2 - [(3 - 히드록시 - 2 (N - 메틸아미노) 프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산.
    (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2R, 4S) - 2 - [3 - 히드록시 - 2 - (N - 메틸아미노) 프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산.
    (5R, 6S) - 2 - [(2R, 4S) - 2 - (2 - 아미노 - 2 - 메틸프로필) 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산.
    (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2R, 4S) - 2 - (2 - 아미노 - 2 - 메틸프로필) 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1- 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산.
    (5R, 6S) - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 2 - [(2R, 4S) - 2 - 메틸 - 2 - (N - 메틸아미노) 프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산.
    (1R, 5S, 6S) - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 2 [(2R, 4S) - 2 - [2 - 메틸 - 2 - (N - 메틸아미노) 프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산.
    (5R, 6S) - 2 - [(2R, 4S) - 2 -(3 - 아미노 - 3 - 메틸부틸) 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산.
    (1R, 5S, 6S) - 2- [(2R, 4S) - 2 - (3 - 아미노 - 3 - 메틸부틸) 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산.
    (5R, 6S) - 2- [(2S, 4S) - 2 - [(1 - 아미노메틸 - 3 - 히드록시 ) 프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산.
    (1R, 5S, 6S) - 2 - [2S, 4S) - 2 -[(1- 아미노메틸 - 3 - 히드록시) 프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르
    복실산.
    (5R, 6S) - 2- [(2S, 4S) - 2 - [(1 - (2 - 아미노에틸 - 3 - 히드록시] 프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1- 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산.
    (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [(1 - (2 - 아미노에틸) - 3 - 히드록시) 프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1- 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 2 - 카르복실산.
    (5R, 6S) - 2 [(2R, 4S) - 2 - (3 - 아미노 - 2 - 히드록시프로필) 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 -[(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산.
    (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2R, 4S) - 2 - (3 - 아미노 - 2- 히드록시프로필) 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 -[(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산.
    (5R, 6S) - 2 - [(2R, 4S) - 2 - (2 - 아세톡시 - 3 - 아미노프로필) 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산.
    (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2R, 4S) - 2- (2 - 아세톡시 - 3 - 아미노프로필) 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 -[(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1- 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산.
    (5R, 6S) - 2 -[(2R, 4S) - 2 - (2 - 아미노프로필) 피롤리딘 - 4 - 일티오 ] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산.
    (1R, 5S, 6S) - 2- [(2R, 4S) - 2 -(2 - 아미노프로필) 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1- 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산.
    (5R, 6S) - 2 - [(2R, 4S) - 2 - [3 - (N - 메틸아미노) 프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산.
    (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2R, 4S) - 2 - [3 - (N - 메틸아미노) 프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산.
    (5R, 6S) - 2 - [(2R, 4S) - 2 - [(2 - 플루오로 - 3 - (N - 메틸아미노) 프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산.
    (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2R, 4S) - 2 - [(2 - 플루오로 - 3 - (N - 메틸아미노)] 프로필] 파자롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1- 메틸 - 1- 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산.
    (5R, 6S) - 2- [(2R, 4S) - 2 - [(1 - 메틸 - 3 - (N - 메틸아미노)] 프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산.
    (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2R, 4S) - 2 - [(1 - 플루오로 - 3 - (N - 메틸아미노)] 프로필] 파롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1- 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산.
    (5R, 6S) - 2- [(2R, 4S) - 2 - [(1 - 아미노메틸) 에틸] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산.
    (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2R, 4S) - 2 - [(1 - 아미노메틸) 에틸] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1- 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산.
    (5R, 6S) - 2- [(2R, 4S) - 2 - [(1R) - 3 - (N,N - 디메틸) 아미노) - 1- 히드록시프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산 또는
    (1R, 5S, 6S) - 2- [(2S, 4S) - 2 - [(1R0 - 3 (N,N - 디메틸) 아미노) - 1 - 히드록시프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2- 엠 - 3 - 카르복실산인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 - [(1R) - 1 - 히드록시 - 3 - (N - 메틸아미노) 프로필] 피롤리딘 - 4 - 일티오] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸] - 1- 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산인 화합물.
  13. (2S, 4S) - 4 - 메르캅토 - 2 - [(1R) - 1 - 히드록시 - 3 - (N - 메틸아미노) 프로필] 피롤리딘.
  14. 항균 유효량의 하기 구조식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용간으한 염 또는 에스테르와 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 항균제 :
    [화학식 297]
    [상기식에서, R1은 수소원자 또는 메틸기이고, R2는 수소원자 또는 음전하이고, R3는 수소원자, 할로겐 원자, 히드록실기, 저급 알콕시기, 저급 알카노일옥시기, 아미노기, N - 저급 ◎라킬아미노기, N,N - 디 - 저급 알킬아미노기, 저급 알카노일아미노기, 아로일아미노기, (저급 알킬술포닐) 아미노기, 술파모일아미노기, 시아노기, 니트로기, 기 -COOR4(여기에서, R4 는 수소원자 또는 저급 알킬기이다) 또는 기 -CON(R5)R6(여기에서, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R5및 R6은 수소원자 또는 저급 알킬기이거나, R5및 R6은 인접한 질소원자와 함께 아지리디닐기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리딜기, 피페라지닐기, 4 - 저급 알킬 피페라지닐기 및 모르폴리노기로 구성된 군으로 부터 선택되는 복소환기를 형성한다) 이고, A 는 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬펜기이고, X 는 기 -N(R7)R8(여기에서, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R7및 R8은 수소원자 또는 저급 알킬기이다) 또는 기 -N+(R9)(R10)R11(여기에서, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R9, R10및 R11은 저급 알킬기이다) 이고, 단 A가 직쇄 저급 알킬렌기일 때, R3는 수소원자 이외의 것이다.
  15. 제14항에 있어서, 슈도모나스에 대해 유효한 항균제.
  16. 제14항에 있어서, 항균 유효량의 제11항에 따른 화합물을 포함하는 항균제.
  17. 치료를 필요로하는 인간을 제외한 포유류에게, 항균 유효량의 하기 구조식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 투여하는 것으로 구성되는 세균 감염으로 인한 질병의 치료방법.
    [화학식 298]
    [상기식에서, R1은 수소원자 또는 메틸기이고, R2는 수소원자 또는 음전하이고, R3는 수소원자, 할로겐 원자. 히드록실기, 저급 알콕시기, 저급 알카노일옥시기, 아미노기, N - 저급 알킬아미노기, N,N - 디 - 저급 알킬아미노기, 저급 알카노일아미노기, 아로일아미노기, (저급 알킬수로포닐) 아미노기, 술포모일아미노기, 시아노기, 니트로기, 기 -COOR4(여기에서, R4는 수소원자 또는 저급 알킬기이다) 또는 기 -CON(R5)(R6) (여기에서, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R5및 R6은 수소원자 또는 저급 알킬기이거나, R5및 R6은 인접한 질소원자와 함께 아지리디닐기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리딜기, 피페라지닐기, 4 - 저급 알킬 피페라지닐기 및 모르폴리노기로 구성된 군으로부터 선택되는 복소환기를 형성한다) 이고, A 는 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬렌기이고, X 는 기 -N(R7)R8(여기에서, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R7및 R8은 수소원자 또는 저급 알킬기이다) 또는 기 -N+(R9)(R10)R11(여기에서, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R9, R10및 R11은 저급 알킬기이다) 이고, 단 A 가 직쇄 저급 알킬렌기일 때, R3는 수소원자 이외의 것이다.]
  18. 제17항에 있어서, 화합물이 슈도모나스에 대해 사용되는 방법.
  19. 제17항에 있어서, 화합물이 메틸실린 내성 스태피로코쿠스 아우레우스 종에 대해 사용되는 방법.
  20. 제17항에 있어서, 치료를 필요로하는 대상에게 항균 유효량의 제 11 항에 따른 화합물을 투여하는 것으로 구성되는 방법.
KR1019930702228A 1991-11-27 1992-11-26 아미노알킬피롤리디닐티오카르바페넴 유도체 KR0175674B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP33588891 1991-11-27
JP91-335888 1991-11-27
JP92-215613 1992-07-21
JP21561392 1992-07-21
PCT/JP1992/001544 WO1993011128A1 (en) 1991-11-27 1992-11-26 Aminoalkylpyrrolidinylthiocarbapenem derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR930703322A KR930703322A (ko) 1993-11-29
KR0175674B1 true KR0175674B1 (ko) 1999-03-20

Family

ID=26520964

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019930702228A KR0175674B1 (ko) 1991-11-27 1992-11-26 아미노알킬피롤리디닐티오카르바페넴 유도체

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5550121A (ko)
EP (1) EP0545290B1 (ko)
KR (1) KR0175674B1 (ko)
CN (1) CN1032061C (ko)
AT (1) ATE195736T1 (ko)
AU (2) AU651505B2 (ko)
BG (1) BG97965A (ko)
CA (1) CA2083980C (ko)
CZ (1) CZ150193A3 (ko)
DE (1) DE69231375T2 (ko)
FI (1) FI933346A0 (ko)
HU (2) HUT64345A (ko)
IL (1) IL103807A0 (ko)
MX (1) MX9206838A (ko)
PL (1) PL300122A1 (ko)
TW (1) TW209220B (ko)
WO (1) WO1993011128A1 (ko)
YU (1) YU100792A (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5317016A (en) * 1991-08-20 1994-05-31 Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha Pyrrolidylthiocarbapenem derivative
JP3848693B2 (ja) * 1994-07-06 2006-11-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 新規カルバペネム誘導体
US7041660B2 (en) 1999-07-06 2006-05-09 Sankyo Company, Limited Crystalline 1-methylcarbapenem derivatives
TWI250160B (en) * 1999-07-06 2006-03-01 Sankyo Co Crystalline 1-methylcarbapenem compound
WO2007125788A1 (ja) * 2006-04-28 2007-11-08 Kaneka Corporation カルバペネム抗生物質中間体の改良された晶析方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0182213B1 (en) * 1984-11-08 1990-09-26 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Carbapenem compounds and production thereof
FI81576C (fi) * 1984-12-25 1990-11-12 Sankyo Co Foerfarande foer framstaellning av derivat av 6-(1-hydroxietyl)-2-(1,2-disubstituerade-4-pyrrolidinyltio)-2- karbapenem-3-karboxylsyra, vilka aer anvaendbara som laekemedel.
ES2051700T3 (es) * 1986-03-27 1994-07-01 Sumitomo Pharma Un proceso para la preparacion de un compuesto beta-lactama.
DE69013131T2 (de) * 1989-12-29 1995-05-24 Banyu Pharma Co Ltd 2-(2-Cyclopropylpyrrolidin-4-ylthio)carbapenemderivate.
EP0544307A1 (en) * 1991-11-27 1993-06-02 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Alkylaminoakylpyrrolidinylthiocarbapenem derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU2963292A (en) 1993-06-03
CN1073176A (zh) 1993-06-16
AU7589494A (en) 1995-01-27
CA2083980C (en) 2003-04-29
PL300122A1 (en) 1994-04-18
TW209220B (ko) 1993-07-11
MX9206838A (es) 1993-05-31
KR930703322A (ko) 1993-11-29
US5550121A (en) 1996-08-27
ATE195736T1 (de) 2000-09-15
AU651505B2 (en) 1994-07-21
EP0545290B1 (en) 2000-08-23
DE69231375D1 (de) 2000-09-28
DE69231375T2 (de) 2001-03-01
WO1993011128A1 (en) 1993-06-10
AU667786B2 (en) 1996-04-04
HU9302170D0 (en) 1993-10-28
FI933346A (fi) 1993-07-26
EP0545290A1 (en) 1993-06-09
CN1032061C (zh) 1996-06-19
BG97965A (en) 1994-05-27
IL103807A0 (en) 1993-04-04
CZ150193A3 (en) 1994-03-16
FI933346A0 (fi) 1993-07-26
HU210817A9 (en) 1995-08-28
CA2083980A1 (en) 1993-05-28
HUT64345A (en) 1993-12-28
YU100792A (sh) 1995-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU196800B (en) Process for producing carbepeneme derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active component
EP0747381B1 (en) Carbapenem derivative
EP0182213A1 (en) Carbapenem compounds and production thereof
CA2241092C (en) 1-methylcarbapenem derivatives
EP0442497B1 (en) Novel beta-lactam compounds and their production
KR0175674B1 (ko) 아미노알킬피롤리디닐티오카르바페넴 유도체
KR0175946B1 (ko) 2-(치환피롤리디닐티오) 카르바페넴 유도체
US4771046A (en) Carbapenem derivatives
CA2194399C (en) Novel carbapenem derivative
EP0435320B1 (en) 2(2-Cyclopropylpyrrolidin-4-ylthio)-carbapenem derivatives
JP3367126B2 (ja) アミノアルキルピロリジニルチオカルバペネム誘導体
US5449672A (en) Alkylaminoalkylpyrrolidinylthiocarbapenem derivatives
JPH1171277A (ja) １−メチルカルバペネム誘導体を含有する抗菌剤
JP3005045B2 (ja) 新規なβ―ラクタム化合物及びその製造法
JPH06336483A (ja) アミノアルキルピロリジニルチオカルバペネム誘導体
JPH06145173A (ja) １−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸化合物
EP0522504A1 (en) 2-(2-substituted pyrrolidinylthio)-carbapenem derivatives
JP2910356B2 (ja) ２−（置換ピロリジニルチオ）カルバペネム誘導体
RU2160737C2 (ru) Производные 1-метилкарбапенема, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ антибактериального воздействия
JPH04321688A (ja) ２−（置換ピロリジニルチオ）カルバペネム誘導体
JPH05213954A (ja) ２−（２−置換ピロリジニルチオ）カルバペネム誘導体
JPH05255330A (ja) ２−（置換ピロリジニルチオ）カルバペネム誘導体
JPH04134082A (ja) ２−（２−シクロプロピルピロリジン−４−イルチオ）カルバペネム誘導体
WO1991009860A1 (en) New carbapenem derivative
WO1993006102A1 (en) 2-(substituted pyrrolidinylthio) carbapenem derivative

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee