TW209220B - - Google Patents

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TW209220B
TW209220B TW081109118A TW81109118A TW209220B TW 209220 B TW209220 B TW 209220B TW 081109118 A TW081109118 A TW 081109118A TW 81109118 A TW81109118 A TW 81109118A TW 209220 B TW209220 B TW 209220B
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alkenyl
methyl
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TW081109118A
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Inventor
Koji Yamada
Original Assignee
Manyu Seiyaku Kk
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Description

,0 Α6 Β6 五、發明説明（1 ) 本發明傜關於新穎之碩代硫青徽素核烯基（7 —合氧 基一 1 一氮雜二環〔3. 2. 0〕庚一 2 —烯一2 —甲酸 )化合物，含前述化合物作為活性成份之抗菌劑，以及前 述化合物之製法。 近年來，新穎之/3 -内醯胺抗菌物質據發現本質上具 有和青黴素衍生物及頭芽孢素衍生物柑同之/3 -内醯胺環 ,但卻具有不同的基本結構。 舉例而言，可提及的像為，諸如，由Streptomyces Cattleya (J. Am. Che·. Soc.，Vo 1. 100, p.6491(1978 )之醱酵作用而分離出之瞎嗯徽素的天然衍生之磺代硫青 徽素核烯基化合物。瞎嗯徽素對多種革蘭氏陽性及革蘭氏 陰性細®具有優異之抗菌作用範圍及強力抗菌活性。因此 ，已預期它之發展成為高度有用之/3 -内醯胺試劑。但是 ,瞎喝徽素本身像化學不穩定性的，且其據記載易為體内 某些酶（諸如，腎之脱氫肽酶I (下文中簡稱為DHP — I )所分解，因而，抗菌活性易於降低，且在尿中之回收速 率低（Antimicrob. Agents Chenother.，Vol. 22，ρ.62 (1982); ditto. Vol. 23， p.300(1983))。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ
Merck & Co.，Inc.已針對保持《嗯徽素之優異抗菌 活性及確保化學安定性之目的而合成出多種瞎嗯徽素同糸 物。結果，咪盤尼（imipenem) (5R，6S，8R) — 3 一〔〔2 — （甲亞胺醯基胺基）乙基〕硫代〕一 6 —〔1 一羥乙基）一 7 —合氣基一1 一氮雜二環〔3. 2. 0〕 庚一 2 —烯一 2 —甲酸單水合物（由皤嗯徽素之胺基的甲 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） ^ —Λ — ο Α6 Β6 五、發明説明（2 ) 亞胺醯化反應製得）已持別發展為藥品産物（].^1以.（^-em. Vol. 22，p.1435(1979))。眯盤尼對多種細菌之抗菌 活性等於或高於瞎嗯徽素且具有/9 -内醯胺酶抗性。尤其 是對抗緣膜桿菌（Psendomona s aer vg i nosa )而言，它的抗 菌活性優於睡嗶徽素2—4倍。此外，固態或水溶液中之 咪盤尼穩定性顯箸優於睡嗯徽素。 但是，和_嗯徽素相似地，咪盤尼易為人體腎臓中之 DHP—1所分解。因此，它不可用以治療尿道感染。此 外，因其分解産物之故，對腎臓産生毒性。因此，咪盤尼 不能單獨投服而類似西拉斯IT (cilastatin)(J. Aneimic-r o h . Chemo t he r . , Vol. 12(Suppl · D ) > ρ·1(1983)地需 和DHP_ I抑制劑結合使用。近年來，眯盤尼經常被用 以治療和預防感染性疾病。因此，高度新青徽素I («eth-icillin)抗性之金色鐽徽菌（Staphy 1 ocaoccus aureus )( 其對眯盤尼具有抗性）以及咪盤尼抗性之綠膜桿菌 domona s aeruginosa)在臨床領域上愈來愈常見。味盤尼 對這些抗性細菌不産生適當之治療作用。 和本發明最接近之先前技蓊僳為歐洲專利公告 182213號。在此一公告案之申請專利範圍中概括地 掲示包括在硪代硫青徽素結構之2—位置上的側鍵偽為2 一（經取代）吡咯烷一4 一基硫基，且取代基傜為可經保 護之胺基- C,-6烷基的硪代硫青徽素化合物在内之碩代 硫青徽素。這些化合物之特擻在於它們具有線性Cz-e伸 烷基。因此，本發明之化合物特徽在於它們不是具有在線 本紙張尺度適用中國囲家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再埸寫本頁) -裝· 訂. 經濟部中央櫺準局員工消費合作社印製 -5 - A6 B6 £〇〇：£〇 五、發明説明（3 ) 性伸烷基上之取代基，就是具有支鏈之低伸烷基。亦即， 在以上公告案中掲示之化合物中，在吡咯烷基之2—位置 上的側鏈係限於經由線性C;-«伸烷基取代於吡咯烷基上 者，此外，在吡咯烷基之2_位置上具有胺烷基之化合物 像限於具有（乙醯胺基）甲基之化合物〔在歐洲專利公告 1 822 1 3號（1 16頁）中之實例24化合物（本説 明書中之參考實例13化合物）或該公告案之實例23化 合物（本說明書中之參考實例19)〕。因此，其中具有 本發明特徽：取代於硪代硫青徽素核烯結構之2—位置上 的吡咯烷基的2—位置上之低伸烷基側鍵終端具有一级， 二级或三级胺基或銨基且具有支鍵結構（具有支鏈低伸院 基之結構或其中線性低伸烷基具有取代基之結構）的硪代 硫青徽素核烯化合物係為未曾掲示於先前技藝文獻或專利 說明書中的新穎化合物。 冷一内醛胺抗_劑對細菌具有選擇毒性而對動物細胞 無任何實際作用。因此，它們廣泛地被用以治療因細菌所 引起之傳染性疾病而為極少副作用之稀有抗菌劑，因此像 為高度有用之藥物。 但是，在近年來，高度新青徽素I抗性之金色鐽徽素 及抗性綠膜桿菌經常由免疫力低之病人分離出，因為細薗 引起幾乎難以治療之傳染性疾病。此被視為臨床上之联重 問題。因此，吾人企盼發展對前述抗性細菌具有改良抗菌 活性之抗菌劑。尤其是就磺代硫青徽素核烯基化合物而言 ，吾人希望改良抗菌活性，改良對DHP—I之穩定性， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） ------------------------裝-------玎------線 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 -6 - ,Q9V-°__Z_ 五、發明説明（4 ) 減低對腎臓之毒性及減低對中樞神經条統之副作用。 掲示於前述歐洲專利公告182213號中之化合物 具有優良之抗薗活性，但它們之尤是對抗前述高度新青徽 素抗性之金色鏈徽薗以及綠膜桿薗的抗菌活性並不合宜。 因此，仍需要具有更優異抗菌活性之碩代硫青徽素核烯化 合物。 本發明人已就提供具優異抗薗活性且對DHP — I具 有抗性之新穎碩代硫青徽素核烯基化合物作深入之研究。 結果，他們已發現碩代硫青徽素核烯基結構的第2位置上 具有下式所示基圍之本發明碩代硫青徽素核烯基化合物： (請先閲f面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準居員工消費合作社印製 式中，R3示H,鹵原子，羥基，低低氧基，低烷醯氧基 ，胺基，N-低烷基胺基，N, N—二低烷基胺基，低烷 醯胺基，芳醯胺基，（低烷基磺醯）胺基，磺胺醛胺基， 氰基，硝基，一 COOR4基（其中，R4示Η或低烷基 )或一 C0NR5R6基（其中，每一R5和R6可相同 或不同地各別示Η或低烷基，或R5和11«與鄰接氮原子 一起形成選自下列之雜環基園：氮丙啶基，吖丁啶基，吡 咯烷基，哌啶基，哌暸基，4一低烷基哌嗪基及嗎福啉基 ),Α示線性或支鏈伸烷基，X示一 N (R7)只*基（其 中，R7和R8可相同或不同地各別示Η或低烷基），或
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） I £09 -0 五、發明説明（5 ) 一 N* (R9) (Ri0) R2i 基（其中，毎一 R3 , R"和 R〃可相同或不同地各別示低烷基），唯先決條件是當A 示線性低伸烷基時，R3不為Η ;像為任何文獻中未曾掲 示之新穎化合物，且此等化合物具有對抗革蘭氏陽性細薗 (諸如金色鏈徽菌）和革蘭氏陰性細菌（諸如緣膿桿薗） 之強力抗讁活性以及對抗DHP—I之優異穩定性。本發 明已根據此一發現而告完成。 本發明傜提供通式（I)化合物：
{請先閲讀背面之注意事項再填寫表頁) (I) 經濟部中央標準扃員工消费合作社印製 式中： R 1示Η ，羥基， Ν -二一 醯基）胺 (其中， 其中，R R 5和R :氮丙啶 —低院基 X示-N 地各別示 或甲基，R2示Η或負電荷，R3示H,鹵原子 低烷氣基，低烷醯氣基，Ν—低烷基胺基，Ν, 低烷基胺基，低烷醛胺基，芳醯胺基，（低烷磺 基，磺胺酵胺基，禳基，硝基，一 COOR4基 R4示Η或低烷基）或一 CON (R5) R6基（ 5和R6相同或不同地各別示Η或低烷基，或者 6與鄰接之氮原子一起形成蘧自下列之雜環基園 基，吖丁啶基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，4 呢嗪基及嗝啉基），Α示線性或支鍵低伸烷基， (R7) Rs基圍（其中，R7和R*相同或不同 Η或低烷基）或一 N* (R9) (R1。）基圃 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4規格（210 X 297公釐） -8 - ς〇9 丄 Ο Α6 Β6 五、發明説明（6 ) (其中，R9 , 和R2i偽相同或不闻地各別示低烷基 ),唯其先決條件是當A示線性低伸烷基時，R3不為Η 或其藥學上可接受之鹽類或酯類。 本發明亦提供通式（I)化合物或其麵學上可接受之 鹽或酯類的製法， 其包括令下式化合物： (請先閲f面之注項再蟥寫本頁> 装 OR12 R1
(II) 訂 線 (式中，R2悉如上定義，RU示Η或羥基保護基，而 R2°示Η或羧基保護基），或其反應性衍生物與下式化合 物： 經濟部中央標準局R工消费合作社印製
\r13 (III) (式中，Ri3示Η或亞胺基保護基，R3C示Η,鹵原子， 本紙張尺度適用中國因家標竿（CNS>甲4规格（21〇 X 297公货） -9 - B6 B6 經濟部中央標準局0K工消費合作社印製 -- 五、發明説明（7 ) 可經保護之羥基，低烷氣基，低烷醯氣基，胺基或可經保 護之N—低烷基胺基，N,N—二一低烷基胺基，低烷醯 基胺基，芳醯基胺基，（低烷基磺醯基）胺基，磺胺醯基 胺基（其可經保護），氛基，硝基，一 C〇OR4°基（式 中，R40示H,低烷基或羧基保護基），一 CON (R5° )Re<)基（式中，R5°和Ree像相同或不相同地各別示Η ，低烷基或胺基一或亞胺基_保護基，或R5°和Re°與其 鄰接之氮原子一起形成選自下列之雜環基團：氮丙啶基， 吖丁啶基，吡咯烷基，哌烷基，可經保護基呢嗪基，4一 低烷基哌嗪基及嗎啉基），A悉如上定義，X1示 一 N (R7a) R8°基（式中，R7°和R8°像相同不同地各 別示H,低烷基，或胺基一或亞胺基一保護基）或 -N " ( R 9) (Ri0) RZi (式中，Rs , R;° 和 偽 相同或不同地各別示低烷基），唯其先決條件是當A示線 性低伸烷基時，R3<)不為H), 而形成下式化合物：
(式中，，Ri2，Ri3，R2。，R3。，a 和 X:悉如 上定義）， 以及，若必要時，移除通式（IV)化合物之任何保護基。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁) .裝. 訂. .線· -10 - A6 B6 -- 五、發明説明（8 ) 此外，本發明還提供一種抗菌劑，其包含通式（I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，以及藥學上可接 受之載體或稀釋劑。 現在，本發明將就理想鼸条詳細說明。首先説明本説 明書中所用之代號和術語。 本發明化合物具有以下通式所示之基本結構： (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 2\ Ν
COOH 其糸統上稱為7—合氧基一1一氮雜二環〔3. 2· 0〕 庚一2—烯一2-甲酸。為了方便起見，在本說明書中， 此一結構將根據下式所示之通常使用硪代硫青徽素核烯基 编號而稱之為1一磺代硫青徽素核一2—烯基一3—甲酸 装 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0
COOH 本發明包括以磺代硫育徽素核烯基結構之1一位置， 5—位置，6—位置和8—位置上之不對稱磺原子為主之 光學異構物以及立鼸異構物。在這些異構物當中，以（ 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -11 - 209 工〇 五、發明説明（9 ) 5R, 6S, 8R)組態之化合物為宜，亦即，具有類似 睡嘹徽素之（5R,6S) (5,6—反式）立體組態且 其8—位置上之磺原子為R-組態的化合物，或者甲基在 1 一位置上之（1R, 5S, 6S, 8R)組態化合物。 R 0H Η
(請先閲f面之注意事項再填寫本頁) 〇· -Ν- 4 2 R = H, -CH3
COOH 亦就2 —位置上之側鏈中的2 —經取代吡咯烷一 4 一 基硫基而言，本發明包括以吡咯烷結構之2—位置及4一 位置上以及2 —位置上之側鍵中的不對稱碩原子為主的異 構物。在這些異構物中，宜為下式化合物： —裝. 訂·
(I - d) .線. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
式中，R2 , R2 , R3和A悉如上定義，以及下式化合 物： R3 _S··.八 (i-e； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -12 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
--^_ 五、發明説明（10 ) 式中，R2 , R2 ， R3 , A和X悉如上定義。 此外，就吡咯烷結構之2-位置上的側鏈而言，存在 有以不對稱碩原子為主之異構物，本發明亦包括這些異構 物。 低烷基意指具有1 一 6個碩原子之直鏈或支鏈烷基， 其諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、第 三丁基、戊基或己基。其中，以甲基、乙基或第三丁基為 宜。 低烷氣基意指以上低烷基取代羥基之（Ci-e )烷氣 基，諸如，甲氧基，乙氣基，丙氣基，異丙氣基，丁氧基 ，第二丁氣基或第三丁氧基，宜為甲氧基，乙氧基或第三 丁氧基。 低烷醯氧基意指低烷醯基取代羥基之（C,-e )低院 醯氣基，諸如，甲醯氣基，乙醯氣基，丙醯氣基，丁醯氣 基，異丁醯氧基，戊醯氣基或特戊醯氣基，宜為甲醛氣基 或乙醯氣基。 N—低烷基胺基意指以上低烷基單一取代胺基之具有 1一6値碩原子的N—烷基胺基，諸如，N-甲基胺基， N—乙基胺基，N—丙基胺基，N—異丙基胺基或N—丁 基胺基，宜為N_甲基胺基或N—乙基胺基。 N, N—二一低烷基胺基意指上述二低烷基取代於胺 基上之N, N —二（Ci 一 C^)烷基胺基，諸如，N, N—二甲基胺基，N,N—二乙基胺基，N, N—二丙基 胺基，N, N -二異丙基胺基，N, N —二丁基胺基，N 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝_ 訂. --線 -13 - A6 B6 經濟部中央標準局IK工消費合作社印® 酿:。0-- 五、發明説明（11 ) 一乙基一N—甲基胺基，N—甲基一N—丙基胺基或N— 乙基一N—丙基胺基，宜為N,N—二甲基胺基或N,N —二乙基胺基。 低烷醯基胺基意指低烷醛基取代於胺基上之（C;-6 )烷醛基胺基，諸如，甲醛基胺基，乙醛基胺基，丙醛基 胺基，丁酵基胺基，異丁醯基胺基，戊醯基胺基，異戊醒 基胺基或特戊醯基胺基，宜為甲醛基胺基或乙醛基胺基。 芳醯基胺基意指具有7—11値硪原子之芳醛基胺基 ，諸如，苯醯基胺基。 (低烷基磺醯基）胺基意指以上低烷基取代之磺醛基 取代於胺基上之（C〃6烷基磺醯基）胺基，諸如，（甲 磺醯基）胺基，（乙磺醯基）胺基，（丙磺醯基）胺基， (異丙磺醯基）胺基，（丁磺醯基）胺基，（第二丁磺醯 基）胺基，（第三丁磺醯基）胺基或（戊磺醯基）胺基， 宜為（甲磺醯基）胺基。 線性或支鍵低伸烷基意指線性或支鐽（C,-e )伸院 基，諸如，伸甲基，伸乙基，伸丙基，伸丁基，甲基伸甲 基，乙基伸甲基，二甲基伸甲基，1一甲基伸乙基，2— 甲基伸乙基，1一乙基伸乙基，2—乙基伸乙基，1,1 一二甲基伸乙基，1, 2—二甲基伸乙基，2, 2—二甲 基伸乙基，1—甲基伸丙基，2_甲基伸丙基，3 —甲基 伸丙基，1一乙基伸丙基，2—乙基伸丙基，3—乙基伸 丙基，1,1一二甲基伸丙基，2, 2—二甲基伸丙基或 3, 3—二甲基伸丙基，宜為甲基伸甲基，1,1一二甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 .線 -14 - B6 B6 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 五、發明説明（12 ) 基伸乙基，2, 2—二甲基伸乙基或2—甲基伸丙基。 鹵原子係為，例如，氟原子，氱原子，溴原子或碘原 子。 羧基一保護基可為，例如，低烷基，諸如，甲基，乙 基，丙基，異丙基或第三丁基；經鹵化低烷基，諸如，2 ，2· 2—三氱乙基或2, 2, 2—三氣乙基；低烷醯氣 基烷基，諸如，乙醯氧基甲基，丙醯氧基甲基，戊醯氧基 甲基，1一乙醯氣基乙基或1一丙醯氣基乙基；低烷氣羰 氧基烷基，諸如，1一 （甲氣羰氧基）乙基，1 一 （乙氣 羰氧基）乙基或1_ (乙氣羰氧基）乙基或1 一 （異丙氧 羰氣基）乙基；低烯基，諸如，2 —丙烯基，2 —氯基一 2—丙烯基，3—甲氧羧基一2—丙烯基，2—甲基一2 一丙烯基，2—丁烯基或肉桂基；芳烷基，諸如，苯甲基 ，對一甲氣基苯甲基，3, 4 —二甲氣基苯甲基，〇 —硝 基苯甲基，P —硝基苯甲基，二苯甲基或雙（對一甲氧基 苯基）甲基；（5—經取代之2—合氧基一1, 3—二稱 茂一4一基）甲基，諸如，（5—甲基一2—合氣基一1 ,3—二噁茂一4一基）甲基；低烷基甲矽烷基，諸如三 甲基甲矽烷基或第三丁基二甲基甲矽烷基；茹滿基，酞基 或甲氣基甲基。尤為理想的是2—丙烯基，對一硝基苯甲 基，對一甲氣基苯甲基，二苯甲基及第三丁基二甲基甲砂 烷基。 羥基-保護基可為，例如，低烷基甲矽烷基，諸如， 三甲基甲矽烷基或第三丁基二甲基甲矽烷基；低烷氧基甲 本紙張尺度適用中國固家標準（CNS)甲4現格（210 X 297公釐） ------------------------裝-------ΤΓ------線 <請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 、 V. -15 - --—__ 五、發明説明（13 ) 基，諸如，甲氣基甲基或2 —甲氣基乙氣基甲基；四氫吡 喃基；芳烷基，諸如，苯甲基，對一甲氣基苯甲基，2, 4—二甲氣基苯甲基，鄰一硝基苯甲基，對一硝基苯甲基 或三苯甲基；醯基，諸如，甲醯基或乙醛基；低烷氣羰基 ，諸如，第三丁氣羰基，2—碘基乙氣羰基或2, 2, 2 一三氛基乙氣羰基；烯基氣羰基，諸如，2—丙烯基氣羰 基，2—氱基一2—丙烯基氣玻基，3—甲氣親基一2— 丙烯基氣羰基，2—甲基一2—丙烯基氣羰基，2—丁烯 基氣羰基或肉桂基氣羰基；或芳烷基氣羰基，諸如，苯甲 基氣羰基，對一甲氣基苯甲基氧羰基，鄰一硝基苯甲基氧 羰基或對一硝基苯甲基氣羰基。尤為理想的是2 —丙烯基 氣羰基，對-硝基苯甲基氣羰基及第三丁基二甲基甲矽烷 基。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再塡窝本頁) 裝. ，線 胺基-或亞胺基-保護基可為，例如，芳亞烷基，諸 如，苯亞甲基，對一氛基苯亞甲基，對一硝基苯亞甲基， 鄰羥苯亞甲基，α -棻叉基或一棻叉基；芳烷基，諸如 ，苯甲基，對一甲氣基苯甲基，3,4—二甲氧基苯甲基 ，鄰一硝基苯甲基，對一硝基苯甲基，二苯甲基，雙（對 一甲氣基苯基）甲基或三苯甲基；低烷醯基，諸如，甲醯 基•乙醯基，丙醯基，丁醯基，草醯基，琥珀醯基，或戊 醯基；經鹵化低烷醯基，諸如，氣基乙醯基，二氱基乙醯 基，三氱基乙醯基或三氟基乙醯基；芳基烷醯基，諸如， 苯基乙醯基或苯氣基乙醛基；低烷氣基羰基，諸如，甲氣 羰基，乙氣羰基，丙氣羰基或第三丁氣羰基；經齒化低烷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -16 - 經濟部中央標準局8工消费合作杜印製 A6 --^- 五、發明説明（14 ) 氣羰基，諸如，2—碘基乙氧羰基或2, 2, 2—三氣基 乙氣羰基；烯基氣羰基，諸如，2—丙烯基氣羰基，2— 氱基一2-丙烯基氣羰基，3—甲氧羰基一2—丙烯基氧 羰基，2—甲基一2_丙烯基氧羰基，2—丁烯基氣羰基 或肉桂基氧羰基；芳烷基氣羰基，諸如，苯甲基氣羰基， 鄰一硝基苯甲基氧羰基，對-硝基苯甲基氧羰基或苯乙基 氣羰基；或低烷基甲矽烷基，諸如，三甲基甲矽烷基或第 三丁基二甲基甲矽烷基。尤為理想的是2 -丙烯基氣羰基 ，第三丁基氣羰基及對-硝基苯甲基氣羰基。 R3示H,鹵原子，羥基，低烷氣基，低烷醯氣基， 胺基，N —低烷基胺基，N, N —二一低烷基胺基，低烷 醛基胺基，芳醯基胺基，（低烷基磺醯基）胺基，磺胺醯 基胺基，氰基，硝基，一 C00R4基（其中，R4示Η 或低烷基）或一 CON (R3) 1^基（其中，毎一 R5和 Re可相同或不同地各別示Η或低烷基，或者R5和Re 與其鄰接之氤原子一起形成選自下列之雜環基圍：氮丙啶 基，吖丁啶基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，4一低烷基 哌曄基及嗎福啉基）。但是，當A示線性低伸烷基時， R3不為Η。R3可取代於A所示之線性或支鏈低伸烷基 上之任意位置上。R3為宜H,鹵原子，羥基，低烷氣基 ，低烷醯氣基，胺基，低烷醯胺基，（低烷基磺醯基）胺 基，氛基或甲胺醯基，尤宜為羥基。 X示—N (R7) R8基（其中，每一 R7和Rs可相 同或不同地各別示Η或低烷基），或一 N* (R9) ( R /0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） ------------------------裝-------玎------線 (請先閲讀背面之注意事項再瑱寫本頁) 、 -17 - ο Α6 Β6 五、發明説明（15 ) )Ri2基（其中，每一 R3，Rie和RU可相同或不同地 各別示低烷基）。X可為，例如，胺基，N -甲基胺基， N —乙基胺基，N —丙基胺基，N —異丙基胺基，N — 丁 基胺基，N,N—二甲基胺基，N,N—二乙基胺基，N ，N —二丙基胺基，Ν· N —二異丙基胺基，N, N —二 丁基胺基，N —乙基一 N —甲基胺基，N —甲基一 N —丙 基胺基，N —乙基一N —丙基胺基，N, N, N —三甲基 胺基，N, N, N —三乙基胺基，N, N —二甲基一N — 乙基胺基或N,N—二乙基一N—甲基胺基，宜為胺基， 二甲基胺基，N,N—二乙基胺基或N, N, N—三甲基 銨基。 R2示Η或負電荷。當吡咯烷基之2 —位置上的側鏈 形成銨基時，R2示負電荷而和銨離子形成配對，因此， 通式（I)化合物形成分子内鹽類。 通式（I)化合物之鹽類傜為一般藥學上可接受之鹽 類而可為，例如，在碩代硫青徽素核烯結構之3_位置上 的羧基上的鹽類，或為吡咯烷鹼上之鹽類或為取代於吡咯 烷環側鏈上之鹼鹽。 在前述羧基上之鹺加成鹽包括，例如，_金羼鹽，諸 如納鹽或鉀鹽；鹺土金羼鹽，諸如，鈣鹽或鎂鹽；銨鹽； 脂族胺鹽，諸如三甲胺鹽，三乙胺鹽，二環己胺鹽，乙醇 胺鹽，二乙醇胺鹽，三乙醇胺鹽或普魯卡因鹽；芳烷基胺 鹽，諸如，Ν, —二苯甲基乙二胺鹽；芳族雜琛胺鹽 ，諸如，吡啶鹽，皮考啉鹽，喹啉馥或異喹啉鹽；季级銨 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) t
T 經濟部中央標準局员工消費合作杜印製 -18 - A6 B6 glOO -- 五、發明説明（16 ) 鹽，諸如，四甲銨鹽，四乙銨鹽，苯甲基三甲基銨鹽，苯 甲基三乙銨鹽，苯甲基三丁銨鹽，甲基三辛基銨鹽或四丁 銨鹽；以及鹸性胺基酸鹽，諸如，精胺酸鹽或賴胺酸鹽。 在吡啶鹸或取代於吡咯烷琛上之鏈鏈上的鹼之酸加成 鹽包括，例如，無機鹽類，諸如，氫氯酸鹽，硫酸鹽，硝 酸鹽，磷酸邇，硪酸鹽，碩酸氫鹽或過氯酸鹽；有機馥類 ，諸如，乙酸鹽，丙酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽 ，酒石酸鹽，蘋果酸鹽，琥珀酸鹽或抗壞血酸鹽；磺酸鹽 ，諸如，甲烷磺酸鹽，isethionate,苯磺酸锂或對一甲 苯磺酸鹽；以及酸性胺基酸鹽，諸如，天門冬胺酸鹽或挺 胺酸鹽。 通式（I)化合物之無毒性酯類意指在結構之3 —位 置上羧基的一般藥學上可接受酯類。例如，它包括與烷醛 氣基甲基（諸如乙醯氣基甲基或戊醯氣基甲基）所形成之 酯類，與烷氧基羰氣基烷基（諸如1 - （乙氧基羰氣基） 乙基）所形成之酯類，與酞基形成之酯類以及與（5 -經 取代一2—合氣基一1, 3—二噁茂一4一基）甲基所形 成之酯類。 通式I化合物當中，較理想的是下式化合物：
本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS>甲4規格（210 X 297公釐） ------------------------^------.玎------線 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)N、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -19 - A6 ^- 五、發明説明（17 )
Ri示11或甲基，R2示Η或負荷，R3°示Η,鹵原子， 羥基，低烷氧基，低烷醛氣基，胺基，N—烷基胺基，低 烷醛基胺基，（低烷基磺醯基），氣基或甲胺醛基，A示 線性或支缠低伸烷基，X示一 N (R7) 1^基（其中，
R7和R8係相同或不同地各別示Η或低烷基）或 -Ν * ( R 9) (Ri0) RU 基（其中，Rs , R1。和 RU 僳相同或不同地各別示低烷基），唯其先決條件是當A示 線性低伸烷基時，R3°不為Η ;或其蕖學上可接受之鹽類 或酯類。 更為理想的是下式化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝
經濟部中央襟準局8工消費合作社印製 R;示Η或甲基，R2示Η或負電荷，羥基， 胺基，低烷醯胺基，（低烷磺醯基）胺基，氰基或甲胺醯 基，Α示線性或支鏈低伸烷基，X示一 N (R7) R8基（ 其中，R7和R8偽相同或不同地各別示Η或低烷基）或 -N # ( R 9) (R2°) 1^2基（其中，每一 R3 , 和 R〃係相同或不同地各別示低烷基），唯其先決條件是當 A示線性低伸烷基時，R3b不為Η ; 或其藥學上可接受之鹽類或酯類；以及下式化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） _ 20 _ A6
經濟部中央棵準局員工消費合作社印製 式中： R2示Η或甲基，R3示Η或負電荷，R3°示豳原子，低 烷氣基，N -低烷基胺基，或低烷醯氣基，A示線性或支 鍵低伸烷基，X示一 N (R7) R8基（其中，R7和尺* 傈相同或不同地各別示Η或低烷基）或一 N*(RS)( Rie) Ri2基（其中，每一 R9 , R 〃和係相同或不 同地各別示低烷基），唯其先決條件是當A示線性低伸院 基時，R 不為Η ; 或其藥學上可接受之豔類或酯類。 本發明化合物之持激在於取代於硪代硫青徽素核烯基 結構之2—位置上側鏈的低伸烷基終端你為一级，二级或 三级胺基或銨基，而低伸烷基具有支 在此，w支鐽结構〃意指通式（I)化合物之低伸院 基具有取代基或為支鏈的。特定而言，它包括低伸烷基俱 為具有取代基之低伸烷基的情況，以及低伸烷基像為支鏈 低伸烷基之情況。支維低伸烷基可具有或不具有取代基。 當低伸烷基像為線性低伸烷基時，取代基（R3 )宜 為鹵原子，羥基，低烷氣基，低烷醯氣基，胺基，低烷醒 胺基，（低烷基磺醯基）胺基，氣基或甲胺醯基。 當低伸烷基你為支鐽低伸烷基時，則取代基（R3 ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐） ------------------------裝------，订 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)· -21 - ,0 A6 B6 五、發明説明（19 ) 宜為鹵原子，羥基或甲胺醛基。 通式（I)化合物之特定實例包括，例如，下列化合 物。表中之下列縮寫代號具有下列意義。 A c :乙醯基 E t :乙基 M e :甲基 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) .裝· —線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -22 - θ- A6 B6 五、發明説明（20 )
X J / RIA 2 3 4 5 6 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 8 9
R1 H H H H H H H H H
R2 H H H 鲁 m 荷 H H H H H
Me /^xnh2 Et Et MeX+/Me /、N — Me xMe OH a NH-Et NH-AcAx叫 NH-S02Me ^CONH2X/NH2
No. 10 11 12 13 14 15 16 17 18 R1
H
H
H
Me
Me
Me
Me
Me
Me
R2 H H H H H H H H H A： R3
•X (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
OH OH Me
Me Me 人 NH2 *NH-Me •NH, NH-Et
CN
、NH 2 裝_ 訂'
Et 、NH2
OH
OH
OH NH, •NH-Me • NH-Et 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -23 - ο ^-- 五、發明説明（21 ) A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
No. R1 R2 /r3 \χ No. R1 R2 /r3 Xx 19 Me H ΟΗ 1 /Me A/<Me 30 Me H ^conh2 A^nh2 20 Me 負 1 荷 〇Η +/Me ^ΝΧμ： 31 Me H ^conh2 21 Me Η 1 OMe 32 Me H /C0fi~VEt /As^NH-Me 22 Me Η a ^X^yNH-Me 33 Me H N02 ^ 23 Me Η f /Me 人/<Me 34 Me H /CON^j 人，nh2 24 Me Η N〇2 35 Me H /COtO) · 25 Me Η NH-Ac 人/叫 36 Me H /COrT^NH / w 26 Me Η NH-S02Me 人^叫 37 Me H NH-S〇2NH2 ^JL^NH-Me 27 Me Η NH-S〇2Me ^JL^NH-Me 38 Me H NH-Me ( 28 Me Η /γΝΗ2 conh2 39 Me H Me 29 Me Η * conh2 ^X^^NH-Me 40 Me H Me (請先Μ讀背面之注意事項再塡寫本頁) .裝， 訂. .線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -24 _ 00
6 6 A B 2 2 /IV 明説 明發 、五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
No. 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 R1
R -A： R3 x
No. R1 R2 _R3
Me
Me
Me
Me
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Me H 負菜荷 Η Η H 負舊 Η Η Η Η ΜΜ0
52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62
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Me H H H 負
H
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H -A：
'X
Me
*/%γ/Ν'ΝΗ2 OH (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝· .線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -25 - 五 發明説明（23 ) R3
6 N
R
R -A： •x 63 64 67 69 ο 71
Me
Me
Me
Me
Me
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Me
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H
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OH
OH 、NH2 〇Me OMe 〇Ac
'NH 2 〇Ac
A6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 N： 2 7 3 7
Me
Me
H • Me 'Me OH K. + /Me N — Me \ Me OH_
'NH-Me -Me Me ‘NH-Me * NH*~ Μθ NH-Me NH- Me OH No. R1 R2 74 Me H 75 Me H 蜃 76 Me H 77 Me H 78 Me H 79 Me H 80 Me H 81 Me H 82 Me H 負 83 Me I 84 Me H
Rz •A:
'X NH-Me NH-Ac NH-S〇2Me Ϊ CONH2 CON-"'Et 人又叫 c〇Co
NH 2
NH 2 NH2 -Me •Me (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂· -線
NH 2 "Me N - Me x Me
Me Me ^nh2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -26 - 五、發明説明（24 ) A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製
------------------------裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -27 - 0發明説明（25 ) A6 B6
No. 107 108 109 110 111 112 R1 Me Me Me Me Me Me
>CH2〇H l^NH-Me .CH2OH X/NH2
CH2Ci NH-Me
No. 113 114 115 116 117 R1 Me Me Me Me Me
R3 -A：
CH2NH-S02Me NH-Me
XH2OH
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝. 訂 •線. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -28 - Α6 Β6 經濟部中央樓準局貝工消費合作杜印製 五、發明説明（26 ) 在以 上 化合物 中 1 較理 想 的 是 化合物 » 2 1 4 9 5， 6 I 9 > 1 1 1 2 > 1 3 t 1 4 9 1 6 i 1 7 f 1 8 , 1 9 9 2 0 ， 2 2 9 2 3 9 2 5 f 2 6 % 2 7 » 2 8 9 2 9 t 3 0 t 3 1 % 3 2 ， 3 5 ， 3 6 » 3 7 f 3 8 » 4 1 f 4 3 9 4 4 » 4 8 » 4 9 t 5 3 9 5 6 9 5 7 $ 5 8 % 5 9 9 6 1 6 2 » 6 3 f 6 4 » 6 7 * 7 0 » 7 1 » 7 2 f 7 3 7 4 t 7 5 $ 7 6 9 7 8 9 7 9 $ 8 0 t 8 4 % 8 8 » 8 9 t 9 0 f 9 1 $ 9 2 » 9 4 9 9 5 t 9 9 t 1 0 1 » 1 0 2 > 1 0 4 9 1 0 5 > 1 0 7 t 1 0 8 t 1 0 9 9 1 1 0 t 1 1 1 9 1 1 2 9 1 1 3 , 1 1 4 » 1 1 5 > 1 1 6 及 1 1 7 0 它們 當 中 t 最 為理想 的 是 如下化合物 • • 5 ( 5 R > 6 S ) ― 6 C ( 1 R ) ― 1 一 羥 基 乙基 一 2 一 C ( 2 S $ 4 S ) 一 2 ― C ( 1 ― 羥 基 一 2 -N 一 甲 基 胺基） 乙 基 ] 耻咯烷 一 4 ― 基 硫代 ― 1 ― 磺代硫 青 徵 素 核 一 2 ― 烯 基 一 3 一 甲 酸 t 6 ♦ ( 5 R * 6 S ) 一 2 一 C ( 2 S 参 4 S ) 一 2 ― [( 1 ― 氯 基 一 2 ― N 一 乙 基 胺 基 ) 乙 基 吡咯烷 ― 4 一 基硫 代 〕 ― 6 ― C ( 1 R ) —— 1 ― 羥 基 乙 基 3 ― 1 碩代硫青 徽 素 核 ― 2 ― 烯 基 一 3 ― 甲 酸 9 • ( 5 R t 6 S ) ― 2 一 C ( 2 S t 4 S ) ― 2 一 (1 一 胺 基 甲 基 ― 2 ― 甲 胺 醯 基 乙 基 ) 吡咯烷 一 4 ― 基 硫代〕 一 6 一 C ( 1 R ) ― 1 ― 羥 基 乙 基〕 ― 1 一 磺代硫 青 徽素 核 一 2 一 烯 基 一 3 一 甲 酸 9 —裝------訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -29 _
I
I
A6 B6 二逢、發明説明（27 )
12. (5R, 6S) - 2- [ (2S, 4S) - 2- C (1 一胺基一 1, 1=二甲基）甲基〕耻塔院一 4 一基硫 代〕一 6 —〔（1R) — 1 一羥基乙基〕一 1 一硪代硫青 徽素核一2—烯基一3—甲酸， 14. (1R, 5S, 6S) - 2- C (2S, 4S)-2 —〔（1 一胺基一1 一氰基甲基）社格院一 4 一基硫代 〕一6 —〔 （1R) -1-羥基乙基〕一 1 一 甲基一 1一 碩代硫青徽素核一2—烯基一3—甲酸， 16· (1R, 5S, 6S) - 2- C (2S, 4S)- 面 之 注 2 頁 經 濟 部 中 央 貝 工 消 合 作 杜 印 製 2 —〔（2-胺基一 1 一經基）乙基〕耻咯院一 4 一基硫 代〕一6 —〔 （1R) — 1 —羥基乙基〕一 1 一甲基_1 一碩代硫青徽素核一 2 _烯基一 3 —甲酸， 17. (lR，5S，6S)-6-〔（lR)-l -羥 基乙基〕一2 —〔（2S, 4S) —2 —〔 （1 一羥基一 2 —甲基胺基）乙基〕吡咯烷一 4 一基硫代〕一 1 一甲基 一 1 —碩代硫青徽素核一2 —烯基一 3 —甲酸， 18. (1R, 5S, 6S) - 3- C (2S, 4S)- 2 —〔（2 — N —乙基胺基_1 一羥基）乙基〕吡咯烷一 4 一基硫代〕一 6 —〔（1R) — 1 一羥基乙基〕_1一 硪代硫青徽素核一 2 —烯基一 3 —甲酸， 19. (1R, 5S, 6S) - 2- [ (2S, 4S)- 2 —〔 （2 — N, N —二甲基胺基一1 一羥基）乙基〕吡 略院一 4 一基硫代〕一 6 —〔（1R) —1 一經基乙基〕 一 1 一甲基一 1 一硪代硫育徽素核一 2 —烯基一 3 —甲酸 裝 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -30 - Γ Ι〇〇：·^θ Α6 Β6 經濟部中央標準局S工消费合作社印製 五、發明説明（28 ) 20. (1R, 5 S , 6 S ) - 6-〔 ( 1 R ) 一1一 翔 基乙基〕一 2 —〔（2S, 4S) — 2 —〔（1—羥基一 2_N, N, N —三甲基胺基）乙基〕吡咯烷一4 一基硫 代〕一1一甲基一 1 一碩代硫育徽素核一 2 —烯基一 3 — 甲酸， 22. (1R，5S,6S)-2_〔（2S,4S)- 2 —〔 （1_氣基一 2 — N —甲基胺基）乙基〕妣格院一 4_基硫代〕一 6 —〔（1R) — 1 一羥基乙基〕一 1 一 甲基一1一碩代硫青徽素核一2—烯基一3—甲酸， 25. (lR,5S,6S)-2-〔（2S,4S)- 2 — （1 一乙醯胺基—2 —胺基乙基）吡咯烷—4—基硫 代〕一6 — 〔 （1R) —1 一羥基乙基〕一1 一甲基一 1 一碩代硫青徽素核一 2 —烯基一 3 —甲酸， 2 6 . (lR,5S，6S)-6-〔（lR)—l -翔 基乙基〕一 1一 甲基一 2 — 〔 （2S, 4S) — 2 — （1 _甲烷磺醯基醛胺基一2—胺基乙基）吡咯烷_4一基硫 代〕一 1 一碩代硫青徽素核一 2 —烯基一 3 —甲酸， 27. (1R,5S，6S)-6_〔（1R)-1 - 羥 基乙基〕一 1—甲基一 2 — 〔 （2S，4S) — 2_ 〔（ 2 — N —甲基胺基一 1 一甲烷磺醯基醯胺基）乙基〕吡咯 院一 4 一基硫代〕一1 一碩代硫青徽素核一 2 —烯基一 3 一甲酸， 28. (lR，5S,6S)-2-〔（2S,4S)- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297 ¾¾) ------------------------裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、 -31 - 2 A6 B6 __ 五、發明説明（29 ) 2 — 2 — （胺基一 2 —甲胺醯基乙基）吡咯烷一 4 一基硫 代〕一6 —〔 （1R) — 1 一經基乙基〕一 1 一甲基一1 一碩代硫青徽素核一2_烯基一3—甲酸， 30. (1R, 5S, 6S) - 2- C (2S, 4S)- 2— （1 一胺基甲基一 2_甲胺醒基乙基）Dtt咯院一4 一 基硫代〕一 6 —〔（1R) —1 一翔基乙基〕一 1 一甲基 —1 一碩代硫青徽素核一 2 —烯基一3_甲酸， 31. (1R, 5S, 6S) - 2- [ (2S, 4S)- 2 — 〔 （1 一甲胺醛基甲基一 2 — N —甲基胺基）乙基〕 妣格院一 4_基硫代〕一6 —〔（1R) — 1 一翔基乙基 〕一1 一甲基一1 一碩代硫青徽素核一 2 —烯基一 3 —甲 酸， 32. (1R, 5S, 6S) - 2- [ (2S, 4S)- 2 —〔〔1 一 （4 —乙基哌嗪一 1 一基）羰基甲基一 2 — N —甲基胺基〕乙基〕吡咯烷一 4 一基硫代〕_6 —〔（ 1R) —1 一羥基乙基〕一 1 一甲基一1 一碩代硫青徽素 核一2 —烯基一 3 —甲酸， 3 5 . (1R, 5S, 6S) - 2- [ (2S, 4S)- 2 —〔（2, — N, N —二甲基胺基一 1—嗎福啉基羰基 甲基）乙基〕吡咯烷一 4 一基硫代〕一 6_〔（1R) — 1 一羥基乙基〕一 1一甲基一 1 一硪代硫青徽素核一 2 — 烯基一 3 —甲酸， 3 6 . (1R,5S,6S)-6_〔（1R)-11 基乙基〕一 1一 甲基一 2_〔 （2S, 4S) — 2 —〔〔 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公* ) ------------------------裝------#------^ (請先閲讀背面之注意事項再埃寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（30 ) 1— N —甲基胺基一 1一 （哌嗪一 1 一基）羰基甲基〕甲 基〕吡咯烷一 4-基硫代〕一1 一硪代硫青徽素核一 2 — 烯基一 3 —甲酸， 37. (lR,5S,6S)-6-〔（lR)-l-^ 基乙基〕一 1 一 甲基一 2 —〔 （2S, 4S) — 2 —〔（ 2 — N —甲基胺基一 1 一磺胺醛基胺基）乙基〕吡咯烷一 4 —基硫代〕一 1—碩代硫青徽素核一 2 —烯基一 3 —甲 酸， 38. (1R, 5S, 6S) - 2- C (2S, 4S)- 2 —〔1, 2 —雙（N —甲基胺基）乙基〕吡咯烷一 4 一 基硫代〕一 6 —〔 （1R) — 1 一羥基乙基〕_1 一甲基 一1一磺代硫青徽素核一2—烯基一3—甲酸， 48. (lR，5S，6S)-2-〔（2R,4S)_ 2 —〔 （2_胺基一 2 —甲基）丙基〕吡咯烷一 4一基硫 代〕一 6—〔 （1R) —1 一羥基乙基〕一 1一甲基一 1 一碩代硫青徽素核一2—烯基_3_甲酸， 56. (1R, 5S, 6S) - 2- [ (2S, 4S)- 2 —〔（3 —胺基一 1 一羥基）丙基〕吡咯烷一 4 一基硫 代〕一6 — 〔 （1R) — 1 一羥基乙基〕一1一甲基一 1 一碩代硫青徽素核一2—烯基一3_甲酸， 57. (1R，5S, 6S) - 6 -〔（1R) 經 基乙基〕—2 —〔 （2S, 4S) — 2 —〔（1 一經基— 3 — N —甲基胺基）丙基〕吡咯烷一 4 一基硫代〕_1_ 甲基一1一硪代硫青徽素核一2—烯基_3_甲酸， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公發） ------------------------装------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)、 、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -33 - --- 五、發明説明（31) 58. (lR，5S，6S)-2 — 〔（2S，4S)- 2 —〔（3 - N, N —二甲基胺基一 1 一羥基）丙基〕吡 咯烷一4 一基硫代〕一 6 —〔（1R) - 1 一羥基乙基〕 一 1 一甲基一 1 —碩代硫青徽素核一 2 —烯基一 3 —甲酸 59. (lR，5S，6S)-6-〔（lR)_l -羥 基乙基〕一2— 〔 （2S, 4S) — 2 — 〔 （1 一羥基一 3_N, N, N —三甲基銨基）丙基〕吡咯烷一4 一基硫 代〕一 1 一甲基—1—碩代硫青黴素核一 2 —烯基一 3 — 甲酸， 62. (lR,5S,6S)-2-〔（2S,4S)- 2 —〔（3 —胺基一 2 —翔基）丙基〕Bt略院一 4 一基硫 代〕一6 —〔（1R) —1 一羥基乙基〕一 1 一甲基一 1 一硪代硫青徽素核一2—烯基一3—甲酸， 6 3 . (lR,5S,6S)-2 -〔（2S,4S) - 2 —〔（2 —羥基一 3 — N —甲基胺基）丙基〕吡咯烷一 4 一基硫代〕一6 —〔（1R) — 1-羥基乙基〕一1 — 甲基一 1 一碩代硫青徽素核一 2 —烯基一 3 —甲酸， 請 先 閱 面 之 注 再 塡 寫 本 頁 装 訂 線 經 濟 部 中 央 i 工 合 作 社 印 製 6 4 . (lR,5S,6S)-2-〔（2S，4S)- 2 —〔 （3 — N, N —二甲基胺基一 2 —羥基）丙基〕吡 咯烷一 4 一基硫代〕一 6 -〔（1R) — 1 一羥基乙基〕 一 1 一甲基一 1 一磺代硫青徽素核一 2 —烯基一 3 —甲酸 9 70. (1R, 5S, 6S) - 2- C (2S, 4S)- 本紙張尺度適用中國S家標準（CNS)甲4 格（210 X 297公釐） -34 - A6 B6 五、發明説明（32) 2 —〔（ 2 —胺基一 3 —羥基）丙基 代〕一6 —〔（1R) — 1—羥基乙 一碩代硫青徽素核一2-烯基一3- 71. (1R, 5S, 6S) - 2-2 —〔 （3 —羥基一2 — N —甲基胺 4 一基硫代〕一 6 —〔 （1R) — 1 甲基一 1 一磺代硫青徽素核—2 —烯 72. (1R, 5S, 6S) - 2-2 — 〔 （2—N, N —二甲基胺基一 略院一 4 一基硫代〕一6 —〔 （1R 一1一甲基一1一碳代硫音徽素核一
73. (lR,5S，6S)-2-〔（2S，4S)— I
2 —〔（3 —羥基一 2_N，N, N —三甲基銨基）丙基 I
I 〕妣略院一 4 —基硫代〕_6 —〔（1R) — 1—經基乙丄▲ 基〕一 1一甲基一 1—硪代硫青徽素核一 2 —烯基一 3 — |
甲酸， I
I 74. (lR，5S,6S)-2-〔（2S,4S)- | 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 〕Kt略院一 4 一基硫 基〕一1—甲基一 1 甲酸， [(2 S , 4 S )-基）丙基〕吡咯烷一 一翔基乙基〕一 1一 基一 3 —甲酸， 〔（2 S , 4 S )-3 —羥基）丙基〕吡 )一 1 —羥基乙基〕 2 —嫌基一 3 —甲酸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> --裝 2 —〔1, 3 —雙（N —甲基胺基）丙基〕吡咯烷一 4 一 |
基硫代〕一6_〔 （1R) — 1 一羥基乙基〕一 1-甲基 I
I 一1一硪代硫青徽素核一2—烯基一3-甲酸， |
I 78· (1R, 5S, 6S) - 2- C (2S, 4S)- 丨丨 2 —〔〔3 —胺基一 1一 （4 一乙基噘嗪一 1 一基）羰基 | 〕丙基〕Bit略院一 4 —基硫代〕—6 —〔（1R) — 1一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -35 -
Φ. CM 經濟部中央播準局員工消費合作社印製 A6 ___B6__ p ~ 五、發明説明（33 ) 羥基乙基〕一1一甲基一1一碩代硫青徽素核一2_烯基 一 3 —甲酸， 79. (lR，5S,6S)-6 —〔（1R)-1-羥 基乙基〕一 1 一甲基一2 —〔 （2S, 4S) — 2 —〔（ 3 — N —甲基胺基一 1 一嗎福啉基羰基）丙基〕吡咯烷一 4 一基硫代〕一1 一碩代硫青徽素核一2 —烯基一 3 —甲 酸， 80. (1R, 5S, 6S) - 2- C (2S, 4S)-2 —（1, 3 -二胺基丙基）肚咯烷一 4 一基硫代〕一 6 一〔（1R) — 1 一羥基乙基〕一 1 一甲基一1 一碩代硫 青徽素核—2 —烯基一 3 —甲酸， 84· (1R, 5S, 6S) - 2- [ (2R, 4S)-2 —〔 （3 —胺基一3 —甲基）丁基〕吡咯烷一 4 一基硫 代〕一6 — 〔 （1R) — 1 —羥基乙基〕_1一甲基一1 一碩代硫青徽素核一 2 —烯基一3 —甲酸， 88. (lR,5S,6S)-2-〔（2R,4S)-2 — 〔 （3—胺基一2, 2—二甲基）丙基〕吡咯烷一4 一基硫代〕一6 —〔 （1R) —1 一羥基乙基〕一 1—甲 基一1一碩代硫青徽素核一2_烯基一3_甲酸， 89. (1R, 5S, 6S) - 2- C (2S, 4S)-2 — 〔 （2, 2 —二甲基一 3 — N —甲基胺基）丙基〕吡 略院一 4 一基硫代〕一 6 —〔 （1R) —1—翔基乙基〕 一1一甲基一1一碩代硫青徽素核一2—烯基一3—甲酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） ^ -36 - -----------------------^------訂------線 (請先閱f面之注意事項再填寫本頁) 、 、 A6 B6 經濟部中央標準局W工消費合作社印製 im__ 五、發明説明（34 ) 92. (1R, 5S, 6S) - 2- [ (2S, 4S)- 2— （3—胺基一2-甲基丙基）吡咯烷一4一基硫代〕 —6 — 〔 （1R) —1 一羥基乙基〕一1 一甲基一1 一职 代硫育徽素核一2—烯基一3—甲酸， 94. (1R, 5S, 6S) - 2- C (2S, 4S)- 2 — （3 — N —甲基胺基丁基）吡咯烷一 4 一基硫代〕一 6 —〔 （1R) — 1 一羥基乙基〕一1 一甲基一 1 一碩代 硫青徽素核一2—烯基一3_甲酸， 10 4. (lR,5S, 6S)-2-〔（2S,4S) 一2— （2—氟基一3—N—甲基胺基丙基）吡咯烷一4 一基硫代〕一6—〔 （1R) —1 一翔基乙基〕一 1 一甲 基一 1 —碩代硫青徽素核一 2_烯基一 3_甲酸， 10 7. (1R, 5S, 6S) - 2- C (2S, 4S) 一 2 —〔 （1 一胺基甲基—3 —經基）丙基〕妣咯院一 4 一基硫代〕一6— 〔 （1R) —1一羥基乙基〕一1一甲 基一 1 一碩代硫青徽素核一 2 —烯基一 3 —甲酸， 108. (lR,5S,6S)-6-〔（lR)-l_ 羥基乙基〕一 2 —〔（2S, 4S) — 2 —〔〔1一 （2 一羥基乙基）一 2 —甲基胺基〕乙基〕吡咯烷一 4 一基硫 代〕一 1一甲基一 1—碩代硫青徽素核一 2 —烯基一 3 — 酸， 111. (1R, 5S, 6S) - 2- C (2S, 4S) 一2 —〔〔1一 （2 —氣基乙基）一2 —甲基胺基〕乙基 〕妣格院一 4 一基硫代〕一 6 —〔（1R) — 1 一翔基乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 丨裝. 訂· .線 -37 - A6 B6 五、發明説明（35 ) 基〕一 1 一甲基 甲酸， 硪代硫青徽素核一2—烯基一3 114. (lR,5S,6S)-2-〔（2S,4S) 一2 —〔（1—胺基乙基一 3 —羥基）丙基〕吡咯烷一 4 —基硫代〕—〔（1R) — 1 一經基乙基〕一 1 一甲 碩代硫青徽素核一2 —烯基一 3 —甲酸， 5 S , 6 S ) 一 6 - 〔 ( 1 R ) 一 1 一 基 115. R， 羥基乙基〕一2 — 一經基乙基）一3 基硫代〕一1 一甲 3 —甲酸， 116. ( 1 R , 羥基乙基〕一 2 — N—二甲基胺基一 一 4 一基硫代〕一 烯基一 3 —甲酸， 〔（2S,4S)-2-〔〔l-(2 一 N —甲基胺基〕丙基〕耻咯烷一 4 一 基一 1 一碩代硫青徽素核一 2 —烯基一 5 S , 6 S ) - 6-〔 ( 1 R ) - 1 -〔（2S, 4 S ) - 2-〔 C 3 - N , 1 一 （ 2 —羥基乙基）〕丙基〕吡咯烷 1 一甲基一 1 一磺代硫育徽素核一 2 — 7. (lR,5S,6S)-6-〔（lR)-l (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· .線. 經濟部中央標準曷员工消費合作社印製 羥基乙基〕一 2 — 一羥基乙基）一 3 咯院一 4 一基硫代 2—嫌基一3—甲 〔(2 S , 4 S ) —2 — [〔1— (2 一 N, N, N —三甲基銨基）丙基〕吡 〕一1 一甲基一 1—碩代硫青徽素核一 酸，〇 最為理想的是57號化合物，亦即，(1 R , 5 S , 6S) — 6—〔（ S , 4 S ) — 2 一 1R) — 1 一羥基乙基〕一 2 —〔 （2 〔（1 一羥基一 3 —甲基胺基）丙基〕 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉甲4规格（21〇 X 297公釐） -38 _ A6 B6 (C9 五、發明説明（36 ) 耻咯院一 4 一基硫代〕一 1 一甲基一 1 一硝代硫靑徽素核 —2 —烯基一3 —甲酸，。 現在將說明本發明化合物之製法。 一種活化劑和下式化合物： {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) OR12 R1
(II) 装 (式中，Rz示11或甲基，示Η或羥基一保護基，而 R 2°示Η或羧基一保護基）， 訂 在惰性溶劑中，鹼之存在下反應而形成通式（I I / )所 示反應性衍生物： 線 經濟部中央櫺準局R工消費合作社印製 OR 12 R>
(II，） 式中，R、Ri2及R2D悉如上定義，而Y示離去基。 反應中使用之惰性溶劑可為，例如，二乙醚，四氫呋 喃，二噁烷，苯，甲苯，氯苯，二氮甲烷，氮仿，四氦化 破，二氛乙烷，三氣乙烯，丙酮，乙酸乙酯，乙腈，N， 本紙張尺度通用中酉國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公；* ) -39 - Α6 Β6 五、發明説明（37) Ν —二甲基甲醯胺，六甲基磷酸三醛胺或前述溶劑之混合 物。尤為理想的是乙睛及苯。 反應中使用之鹼可為，例如，三级脂族胺類，諸如， 三甲胺，三乙胺，Ν,Ν—二異丙基乙胺，Ν—甲基嗎福 啉，Ν —甲基吡咯烷，Ν —甲基哌啶，Ν, Ν —二甲基苯 胺，1, 8 —二氮雜二環〔5. 4. 0〕十一磺一7 —烯 (DBN)或 1, 5 —二氮雜二環〔4. 3. 0〕壬一 5 一烯（DBU);或芳族胺類，諸如，吡啶，4 — Ν,Ν 一二甲基胺基妣啶，皮考啉，甲苯胺，睡啉或異喹啉。尤 為理想的是Ν, Ν —二異丙基乙胺及三乙胺。 反應中使用之活化劑可為，例如，酸酐，諸如，三氟 乙酸酐，甲烷磺酸酐，三氟甲烷磺酸酐或對一甲苯磺酸酐 ;或酸氯化物，諸如，甲烷磺醯氛，對一甲苯磺醯氣或氣 基磷酸二乙酯。尤為理想的是氯基磷酸二乙酯。 在通式（I I 中，Υ示離去基，諸如，三氟乙醯 面 之 注 Ϊ 頁 I 裝 訂 線 經 濟 部 中 標 準 員 工 消 費 合 作 社 印 製 氣基，甲烷磺醯氣基，三氟甲烷磺醯氣基，對一甲苯磺醯 氣基或二苯氣基磷醯氣基。最為理想的是二苯氣基磷醯氣 基。 在此一反應中偽使用1 一 3奠耳，宜為1 — 1 Φ 5莫 耳鹺及1 一 1· 2莫耳活化劑/1莫耳通式（I I)化合 物。 反應通常在一 40至50^3，宜在一 20至20¾之 溫度範圍内進行，且通常在0· 5—3小時内定童完成。 反應完全之後，反應産物依照一般方法處理而定量製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） A6 B6 州制_ 五、發明説明（巧 得通式（I I)化合物之反應性衍生物（I I / )。 通式（I I /)之反應性衍生物與下式化合物之反應
(式中，Ri3示Η或亞胺基一保護基，R3。示H,鹵原子 ，可經保護之羥基，低烷氣基，低烷醣氣基，胺基或可經 保護之Ν—低焼基胺基，Ν,Ν—二一低烷基胺基，低烷 醯基胺基，芳睡基胺基，（低垸磺醯基）胺基，可經保護 之磺胺醛基胺基，氰基，硝基，一 C00R4。基（其中， R4°示Η,低烷基或羧基一保護基）或 一 CON (R5°) Re° (式中，每一 R5。及R6。可相同或 不同地各別示H,低烷基或胺基一亞胺基一保護基，或者 R5°和R 6 °與鄰接氮原子一起形成遘自下列之雜環基圃： 氮丙啶基，吖丁啶基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基（其可 經保護），4一低烷基哌嗪基及噃福啉基，A示線性或支 鍵低伸烷基，示通式一N (R7°) R8°基（其中，毎 一 R7°和R8°可相同或不同地各別示H,低烷基或胺基_ 或亞胺基一保護基）或一N* (Rs) (Rie) 基（其 中，每一 Rs, Rz°和R 〃可相同或不同地各別示低烷基 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝· 訂- 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -41 - __B-6— —_ 五、發明説明（39) ),唯若當A示線性低伸烷基時，R3e不為H)像使用上 惰性有機溶劑及鹸進行而形成下式化合物：
式中，R1, R12，Ri3，R2°, R3。，A 和 X:悉如上定 義。 反應像使用1 一2荑耳，宜為1 — 1 . 5契耳_及1 一 1. 2莫耳通式（I I I)化合物/1莫耳通式（ I I /)之反應性衍生物。反應通常係使用一 40至50 宜為一 20至20*C之溫度範圍進行，且反應通常在 ◦. 5—3小時内完成。 經濟部中央標準局W工消費合作社印製 (請先Η讀背面之注意事項再碘寫本頁) .裝. 線- 此外，通式（IV)化合物可由通式（I I)化合物 以單一步驟製成。亦即，未分離由通式（I I)化合物製 成之通式（I I /)所示反應衍生物，即在相同反應糸統 中加入通式（I I I)化合物而有效地製備通式（IV) 化合物。為進行一步驟産製方法，每其耳通式（I I)化 合物使用2—4莫耳，宜為2. 5—3. 5莫耳 反應完全之後，進行一般處理而得通式（IV)粗産 物其可經移除保護基之反應而不需加以純化。但是，宜藉 由結晶法或利用，例如，矽膠之管柱層析以純化粗産物（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -42 - A6 B6 £〇Β]£0-- 五、發明説明（40 > IV)。 由如此製得之通式（IV)化合物，若必要時，可藉 由移除羥基，胺基或亞胺基及羧基之反應而製成通式（I )化合物。 為了移除保護基，其方法偽依保護基之種類而定。但 是，移除可依照傳統方法（例如，溶劑分解，化學還原或 氣化反應）進行。 例如，當在以上通式（IV)中，羥基和/或胺基或 亞胺基之保護基是芳烷氧羰基（諸如，苯甲氧羰基或對一 硝基苯甲氧羰基，而羧基保護基是芳烷基（諸如，苯甲基 ，對-硝基苯甲基或二苯甲基）時，前述保護基可由利用 鉑催化劑（諸如氣化鉛，鉛絲或鉛黑），或耙催化劑（諸 如，把黑，氣化把，把/碩或氫氧化耙一碩）之催化性氫 化反應移除。 此一催化性氫化反應中使用之溶劑可為甲醇，乙醇， 四氫呋喃，二噁烷，乙酸或此一有機溶劑和水之混合物或 與，例如，磷酸塩之缓衝劑的混合物。 反應可在0. 5 — 4小時内，在0 — 5〇1〇溫度範圍 及1 一 4atm氫氣壓力下完成。 當以上通式（IV)中，羥基和/或胺基或亞胺基之 保護基偽為烯丙氣羰基，而羧基之保護基是為烯丙基時， 此一保護基可藉由令有機可溶之鼦複合體催化劑，在包含 烯丙基一截捕劑之惰性有機溶劑中反應而移除（W. McCo- b i e e t a 1 · , J. 0 r g· Chem.，Vo 1 · 47，587-590頁( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） ^ -43 - (請先閲讀背面之注$項再塡寫本頁) -裝- 訂- .線. 經濟部中央標準居貝工消费合作杜印製 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A6 B6 五、發明説明（41 ) 1 9 8 2 )的方法以及F. Guibi,相同文獻，v〇l. 52, 4984 — 4993 頁（1987)的方法）。 此一反應可用之溶剤包括，例如，水，丙酮，二乙酸 ，四氫呋喃，二噁烷，乙酸乙酯，乙睛，二氯甲烷，氯仿 及其溶劑混合物。 此一反應可以使用之把複合體催化劑包括，例如，紐 一磺，氫氣化耙一硝，氣化耙（I I),乙酸把（I I) 四（三苯基勝）耙（0),四（三苯氣基勝）把（Ο), 四（三乙氣基勝）把（0),雙〔伸乙基雙（二苯基雔） 〕耙（0),四〔三（2 —呋喃基）膦〕耙（〇),雙（三 苯基雔）鼦（I I)氣化物及雙（三苯基膦）把（I I) 乙酸塩。 烯丙基一截捕劑可為，例如，雙甲酮，甲酸，乙酸， 甲酸銨，甲酸納，2 —乙基己酸鈉，2 —乙基己酸鉀，妣 略烷，哌啶和氫化三丁基錫。 反應通常是在_l〇t：至501C，宜為0 — 30¾溫 度範圍内，使用0. 01至0. 5莫耳催化劑及1一6莫 耳烯丙基截捕劑（相對於1莫耳通式（IV)化合物而言 )進行，且反應通常是在0. 5—3小時内完成。 此外，當以上通式（IV)中之羥基和/或胺基或亞 胺基之保護基是鄰一硝基苯甲氣羰基，而羧基保護基是鄰 一硝基苯甲基時，此等保護基可由光反應移除（A»it et 往1.，』.〇1^.(^1».,¥〇1.39,192-196頁（1 9 7 4) 之方法）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝_ 訂. -44 - A6 ---- 五、發明説明（42 ) 移除保護基之反應完成之後，通式（I)化合物可由 一般處理（諸如，管柱層析（使用矽膠或吸收性樹脂）， 冷凍乾燥或結晶法）分離。 此外，當通式（IV)化合物之3 —位置上的羧基保 護基是低烷醯氧基烷基（諸如，乙醛氣基甲基或戊醛氧基 甲基），甲氧基甲基，S5滿基或酞基時，此一酯類可於體 内生理上水解。因此，此一化合物可直接投服至人類或動 物而不箱事先移除保護基。 通式（I)化合物可由傳統方法轉化成生理上可接受 之塩或酯類。 在通式（I I)化合物之反應性衍生物（I I /)之 反應中，可使用官能基（諸如吡咯烷環上之亞胺基，或胺 基，羥基或磺胺醛基（在吡咯烷結構之2 —位置側鍊上的 取代基）未經保護之通式（I I I)化合物。反應衍生物 (I I <)和通式（I I I)化合物之反應可在如上所述 之相同條件下進行。 例如，下式化合物： ------------------------^------，玎------線 (請先Μ讀背面之注意事項再場寫本頁) 、 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
NH-Me 2HCi 是為製備下式化合物之重要起始物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公;資） -45 - A6 B6 五、發明説明（43)
閲 面
I 頁 經 濟 部 中 央 標 準 貝 此一硫酵化合物及反應衍生物（I I *·)進行偶合反 應，再於此一反應溶液中加入緩衝溶液（諸如，MOPS 緩衝劑）。混合物再於溫和條件下進行催化性氫化反應而 得所要化合物。 可任意選擇通式（I I I)化合物之保護基。為了提 i
I 高移除保護基而得所要化合物之反應産率，宜使用最少保 I 護基。 通式（I I)起始物可由，例如，Salzmann et al. 之方法（當 R2 示 H) (J.Ain. CHem. Soc. ，Vol . 1 〇 2 ，6 161 — 6163 (1981))或 Shih et al 之方 法（當只：示甲基時）（Heterocycies，ν〇1· 21, 2 9 —40 頁（1984))製成。 通式III之起始物可由以下方法合成。 化合物丄_之羥基係由一般方法活化，再和硫基乙酸塩 (諸如，硫基乙酸鉀）反應以轉化成乙醯硫基衍生物 随之，鹼或酸水解而得通式（I I I)之硫醇衍生物。 消 费 合 作 社 本紙張尺度通用中囷囷家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -46 —
I A6
(請先MliRie面之注意事项再填寫本頁) -裝. 訂. .線. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 在以上通式中，R 〃示Η或羥基一保護基，Z示選自 氱原子，溴原子，碘原子，三氟乙醯氧基，甲烷磺醯氧基 ,三氟甲烷磺醛氧基及對-甲苯磺醯氣基，Ac示乙醯基 ，而R/3. R3°, A和χι悉如上定義。 通式丄_化合物可依參考實例中所述之方法製成。 本發明化合物具有對抗各種革蘭氏陽性細薗及革蘭氏 陰性細菌之強力抗菌活性。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -47 - A6 B6 …飞」J__ 五、發明説明（45) 為了証明本發明化合物之用途，對細菌之體外抗菌活 性係由以下瓊脂Η稀釋方法（Japan Cheaotherapy Soci- 6七丫，0!116111〇1；116犷3口丫，\^〇1.2 9，7 6 — 7 9頁（ 198 1)之標準方法）測定，一白金圈之量的每一測試 化合物在Mueller Hinton肉湯中孵養過夜，再接種至Mue-1161*^1^〇11瓊脂（接種大小：106〇卩1；/〇1文）。此 一培養介質包含不同濃度之抗菌劑。在37TC下孵養1 6 小時之後，測定最小抑制濃度（Μ I C : /Lt g / m ¢)。 此外，DHP — I易感染性係!藉由Κγορρ et al.，A-ntimicroh Agents Chemother·» Vol.2 2 » 6 2 — 7 0 (1 982)之方法定量分析，因而，相對於眯盤尼（= 1 . 0)之比值愈小，安定性愈高。 本發明化合物之最小抑制灌度及DHP—I易感染性 和咪盤尼及參考實例13之化合物相比較。結果示於表1 中。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂. 丨線. 丄 經濟部中央標準局WK工消費合作杜印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -48 -
SO A6 B6 五、發明説明（46 )表1 最<1鄉制触（MIC : iUS/miZ)和DHP — 測轼触物 實例7 實例8 實例9 實例1 0 實例1 3 13 P.aeruginosa MB5002 0.78 0.78 0.78 0.78 1.56 6.25 1.56 P.aeruginosa MB5178 1.56 3.13 1.56 1.56 3.13 12.5 25 DHP-I 0.07 0.07 0.13 0.17 0.08 0-7 1.0 (請先閲讀背面之注意事項再埸寫本頁) -裝- 訂· .線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -49 - A6 經濟部中央標準局具工消費合作杜印製 五、發明説明（47 ) 本發明化合物具有對抗各種革蘭氏陽性細_及革蘭氏 陰性細薗之優異抗菌活性而可用為治療及預防因前述組菌 引起之人類感染性疾病用的抗菌劑。對本發明之抗菌劑敏 感之代表性致命原包括，例如，葡萄球菌屬，腸球菌屬， 埃希氏薗屬，腸桿菌屬，克雷伯氏薗屬，沙雷氏菌屬，變 形菌屬及假單胞菌屬。本發明化合物特別具有對抗二甲氣 基苯青徽素抗性之金色葡萄球菌及睡嗯徽素抗性之綠膜捍 菌的優異抗菌活性。 本發明化合物之安定性雖然因不同化合物而異，但對 DHP—I卻極其穩定的，而且它們在生理上化學安定性 及水中溶解度方面亦為優異的。 鼷鼠中之莓物動力璺： 物質及方法： 鼸鼠中之藥物動力學：3隻一組之20g ddy雄 性鼸鼠由皮下途徑給予2 Om g/k g單一劑量之實例 1 9化合物及眯盤尼。將其中一組之3隻鼸鼠放在設計用 以不受糞便污染而收集尿液之代謝籠子中。在投藥後之所 示時間由生化分析组收集血液及尿液樣品。在離心之後， 由混合液收集血漿。 微生物分析：樣品中之生化活性偽由標準碟式擴散方 法，使用枯草桿iiATCC 1 2432作為測試有機物而 测得。 (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 丨装· 訂 ·_線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -50 - 209^__,. A6 五、發明説明（48 ) 表2:實例19化合物及眯盤尼在皮下注射20 m g/k g之後的藥物動力參數 藥物動力參數 尿回收率 抗生素 (0-6h)(%) C m α X T m a jt T 2 / 2 AUC ( U g/mg) ( hr ) (hr)( Ug* hr/ml) 實例19 29.0 0.18 0.13 13.8 62.5 眯盤尼 21.5 0.18 0.12 9.5 21.5 (請先W讀背面之注$項再壜寫本頁) —裝· 經濟部中央標準局興工消費合作杜印製 實例1 9化合物及眯盤尼在皮下投服後在鼸鼠中测得从 之藥物動力參數及尿液回收率列於表2中。實例19化合 物具有顯著優於眯盤尼之藥物動力圖形（附圖）。實例 19化合物之曲線下面積（AUC ; 13. 8//g ♦ hr /miM及血漿半生期（0. 13hr)遠大於咪盤尼。 實例19化合物之62. 5%尿液回收率約眯盤尼之3倍 大0 本發明化合物可以適供非經口投服，經口投服或外在 投服用之形態使用，其像藉由混合它們和此藉中已知之載 體或固態或液態賦形劑。主要投服途徑僳為非經口之注射 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -51 -
I -- 五、發明説明（49) (靜脈内或肌肉内注射）或局部投服。藥物組成物包括液 態組成物（諸如；注射溶液，糖漿或乳液），固態組成物 (諸如，片劑，膠囊或顆粒），以及用組成物（諸如軟膏 或栓劑）。這些組成物可視情況需要包含添加，諸如，鹼 ,協乘剤，安定劑，濕化劑，乳化劑，吸收一促進劑，界 面活性劑，等，其偽為通常使用者。 添加劑包括，例如，注射用蒸餾水，Ringer’s溶液， 葡萄糖，蔗糖糖漿，明膠，食用油，可可亞奶油，乙二醇 ，蔗糖，玉米澱粉，硬脂酸鎂及滑石粉。 劑量偽依病人症狀，重置，年齡，性別，組成物種類 ，投藥次數，等而變。但是，一般而言，成人之理想活性 成份每天劑量傜為約5_50mg/kg,而小孩之理想 毎天劑量則在約5_25mg/kg範圍内，其像宜為每 天投服一次或每天投服幾次。 本發明化合物可和DHP—I抑制劑（諸如，順氯氨 釣，(cilastatin) 〔（Z) — 7 (L —胺基一 2 — 錢基 乙硫基）一 2 — （ 2 , 2 —二甲基環丙烷甲醯胺鈉〕（曰 本未經審査專利公告：81518/1981 ;歐洲專利 2 7 8 8 7 ; J· Med· Chem· , ν〇1·30, 1074 頁（ 1 9 8 7 ) —起投服。 實例及參考實例： 本發明現在利用實例及參考實例作更詳細地說明，但 吾人需了解本發明並不以此為限。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公梦） 面 之 注
I 頁
經 濟 部 中 央 襻 準 局 Ά 工 消 費 合 社 印 製 -52 - 8 8 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（50) 除非另外指明，否則本文中使用之管柱靥析用矽謬像 為 Wakosel7^ C — 3 0 0 ( Wakojunyaku)，而管柱層析 用之逆相矽膠像為LC 一 SORB SP-B-0DS (Chemeo)。至於高壓液體層析偽使用JASC0800 条列（N i ppon Bunko)。當使用二甲基亞碘一 d β或氣仿 一 d溶液測定NMR光譜時，使用四甲基甲矽烷（TMS )作為内在檫準，而當使用氧化f測定時，係使用2, 2 —二甲基一2 —砂戊院（silapentane) — 5 —横酸酯（ DSS)作為内在標準，且像利用XL — 200 (200 MHz ;Varian)型光譜計測定。所有δ值以ppm表示 N M R測定用之縮寫代號意義如下·· s :單重峰 d :雙重峰 t :三重峰 q :四重峰 ABq : AB —型四重峰 d d :雙重再雙重峰 m :多重峰 b r :寬峰 J :偶合常數 Η z :赫玆 DMSO_de:二甲基亞碘一 de CDCi?3:氨仿-d 本紙張尺·度適用中國菌家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） ------------------------裝-------玎------線 (請先閲讀背面之注意事項再埃寫本頁)m -53 - A6 B6 五、發明説明（51) D 2 Ο :氣化ft 本文中使用之縮寫代號具有下列意義。 A c :乙酿基 Bo c :第三丁氧羰基 B z 1 :苯甲基 E t :乙基 M s :甲烷磺醯基 M e :甲基 MOPS : 3 —嗎福啉基丙烷磺酸酯 PNB :對一硝基苯甲基 PNZ:對一硝基苯甲氣羰基 PMB :對一甲氧基苯甲基 TBS:第三丁基二甲基甲矽烷基 T r :三苯基甲基 Ts:對一甲苯磺醯基 實例1 : (1 R . B S . fiS) 一 2 — Γ (2S· 經濟部中央標準局8工消费合作社印製
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1一胺某甲某一2—甲胺醯基）乙基吡咯煩 1 一 β —「（1R) —1 一羥基乙基〕二 硪代硫眘徽素核一2—烯某_3—甲酴 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） ~ -54 - Α6 Β6 五、發明説明（52 )
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於甲醇（50mi?)中的參考實例1 一 6中製成之化 合物（300ms, 0· 58mmoie)冰冷溶液中加入 1N氫氣化納溶液（0· 58miM ,再於室溫下攪拌1 小時。再度冷卻反應混合物，加入1N含水氫氯酸（ 0 . 6 4 m 5 );再於真空中濃缩。於殘餘物中加入乙酸 乙酯（50mi?),混合物依序用水及飽和氯化納水溶液 洗滌。於無水硫酸納上乾燥之後，在真空中移除溶劑而得 不純之（2S, 4S) — 2 —〔2 —甲胺醯基一 1 一 （對 一硝基苯甲氣基羰胺基甲基）乙基〕一 4—殲基一 N — （ 對一硝基苯甲氣羰基）吡咯烷（290mg)。 1 R ( K B r ) cm-2： 3 3 3 0, 2 9 2 0, 1 7 0 0 ,1 6 0 5, 1 5 2 0, 1400, 1340 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 装 訂 線 經濟部中央標準局员工消費合作杜印製 -55 - Λ 五、發明説明（53 ) 2 )
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於乙睛（12miH 中之（1R, 5S, 6S) — 2 —二苯基磷醛氧基一 6_〔（1R) - 1 一羥基乙基〕一 1 _甲基一 1 一磺代硫青徽素核一 2 —烯基一 3 —甲酸對 一硝基苯甲醋（344. 8mg, 0· 58mmoi?)冰 冷溶液中，在氮氣下加入N, N —二異丙基乙胺（0. 1 、言·
◦. 58mmojn ,再逐滴加入乙睛（5mi) 中之以上化合物（290mg)。在5t：下攪拌過夜之後 ，於反應混合物中加入乙酸乙酯（lOOmi?)。有機層 依序用水及飽和氯化納水溶液洗滌。在硫酸鈉上乾燥後， 在真空中移除溶劑。殘餘物經矽膠管柱層析（氯仿：甲醇 = 80: 1)而得（1R, 5S，6S) — 6 —〔（1R 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 )一1 一羥基乙基〕一2 —〔 （2S, 4S) — 2-〔2 —甲胺醯基一 1 一 （對一硝基苯甲氧基羰胺基甲基）乙基 〕—N-(對一硝基苯甲氣玻基）吡咯烷一 4 一基硫代〕一 1一甲基_1一硪代硫青徽素核一2—烯基一3—甲酸一 對一硝基苯甲酯（290mg,産率=61. 2%)。 IR (KBr) cm-': 3 4 2 0, 1 7 7 0, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -56 - A6 B6 五、發明説明（54 ) 1 7 0 0, 1 6 0 5, 1 5 2 0, 1 3 4 5 NMR (CDCD δ: 1. 28 ( 3 H , d , J = 8 . Ο Η z ) , 1. 33 (3 Η, d, J = 7 . 0 Η ζ ) , 1. 60 ( 2 Η , b r ), 1. 90 — 2. 60 ( 5 Η , m ) , 3. 0 0 — 3. 60 (4H,m),4.00-4.30(3H,m), 5. 20 ( 4 Η , m ) , 5 . 50 ( 2 Η , b r ), 7. 53 ( 4 Η , d , J = 8 . Ο Η ζ ) , 7. 64 (2 Η, d , J = 8 . Ο Η ζ ) , 8. 2 Ο ( 4 Η , d , J = 8. Ο Η ζ ) , 8. 22 ( 2 Η , d , J = 8 . Ο Η ζ ) 3 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝_
經濟部中央標準局员工消費合作社印製 在 Ο. 1M MOPS緩衝液（PH7. Ο, 10 miM中之10%把/碩（300mg)懸浮液在氫氣氛 圍下攪拌1小時，再由過濾收集催化劑，且用水洗滌。於 四氫呋喃（lOmi?)及0. 1M MOPS緩衝液（ PH7. ◦, 10mi)混合物中之以上化合物（283 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉甲4規格（210 X 297公赣> -57 - A6 ^__^- 五、發明説明（55 ) mg, 0. 35mmoi)溶液中加入所得催化劑，再於 1大氣壓力氫氣中及室溫下攪拌混合物2小時。濾除催化 劑，於真空中移除四氳呋喃。含水殘餘物依序用乙酸乙酯 及氣仿洗滌，再濾金少量之不溶物質。在真空中濃縮濂液 ,再利用逆相管柱層析（15¾水中之甲醇）純化，低壓 凍乾而得標題化合物（81. 96mg,産率： 57.43%)。 I R ( K B r ) c m ： 3 4 0 0, 1 7 5 0, 1 6 8 0 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 » 1 5 9 〇 t 1 3 9 0 t 1 2 8 0 N Μ R ( D 2 0 ) δ • 1 • 2 8 (3 H > d > j = 8 • 0 Η Ζ ), 1 .3 3 ( 3 Η f d f J = 8 • 0 Η ζ ) t 1 • 6 0 (2 Η .m ) t 2 • 0 0 — 2 • 4 0 ( 3 Η » m ) t 2 .6 0 一 3 · 5 0 ( 4 Η > m ) 3 • 6 0 — 4 • 3 0 (6 Η t m ), U V λ m a X (〇 . 1 Μ Μ Ο Ρ S緩衝劑， Ρ Η 7 . 0 ) • 2 9 8 n m ( ε 8 6 2 3 ) 實 例 2 • « ( 5 R 6 s ) 一 [ ( 2 S • 4 S )一 2 一 (1 一 肢 苓 甲 華 z 甲 胺 醯基 ) 華 吡 咯 烷 4 - 棊 硫代Ί _ 6 C ( 1 R ) 丄 η 華 苹 Ί 1 — 石炭代硫 μ mm. 核 _ 2 —烯基一 3 —甲酸 -裝- 訂· 丨線· 一 58 — 本紙張ΚΛ適用中國羯家樣隼（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） A6 ___B6 c〇9^° 五、發明説明（56 )
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. .ΤΓ· (5R, 6S) — 6—〔（1R) — 1—羥基乙基〕 一2 — 〔 （2S, 4S) — 2 — 〔2 —甲胺醯基一1一 （ 對一硝基苯甲氣基羰胺基甲基）乙基〕一 N — （對一硝基 苯甲氧基羰基）吡咯烷一 4 —基硫代〕—1 一磺代硫青徽 素核一 2 —烯基一 3 —甲酸一對一硝基苯甲酯（164 mg,産率：51. 1%)偽由實例1一1製得之硫醇（ .線- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 190mg, 0. 39mm〇j?)及（5R, 6S) — 2 一二苯氣基磷醯氣基一6 —〔（1R) — 1 —羥基乙基〕 一 1 一碩代硫青徽素核_2 —烯基一 3 —甲酸一對一硝基 苯甲酯（189. 3mg, 0. 39mm〇jM ，依例 1 一 2中之相同方式製得。 I R ( K B r ) c m ^ ： 3 4 0 0, 1770, 1 7 0 0 ,1 5 2 0, 1 3 4 0 NMR (CDCi^) δ： 1. 38 ( 3 Η , d, J = 8. 0 Η z ) , 1. 60 (2 H, b r ) , 1. 90 — 2. 60 ( 5 H , m ), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉甲4規格（210 X 297公釐） 广八 一 59 一 A6 B6 五、發明説明（57) 3 > 0 0 — 3 • 6 〇 ( 4 H 9 m ) 9 4 .0 0 一 4 . 4 〇 ( 3 Η 9 m ) 5 • 3 〇 ( 4 H , m ) ,5 • 5 5 ( 2 H 9 b r ) » 7 • 5 4 (4 H t d , j = 8 . 0 H z ) » 7 螫 6 6 ( 2 H t d * J = 8 .0 H z ), 8 * 2 4 ( 4 Η 9 d 9 j = 8 * 0 H z ) 9 8 . 2 8 (2 H t d , J = 8 • 0 Η z ) 2 )
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 標題化合物（46. 68ing,産率：78. 4%) A 像由以上化合物（120mg),依實例1一3中之相同 方式製得。 I R (KBr) ¢^-7:3420, 1 7 6 0, 1 6 8 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
ο 5 ο IX ο ο 2 ΊΧ ο ο 4 1X ο ο 6 1X 2 0 , (5 Η ο . 6 7 2 (. ,ο 1)3 ,Ε . ) ,4 ζ Η I Η 3 ο 0(6 .ο . 8 4 3 = . , J 2 ) ,IΓη do · ,ο Η 0)Η · 4 23 2 ( D ( ,5 (0)4 R 3m. Μ · * 3 Ν 1 Η - Γη δ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -60 - 經濟部中央櫺準曷s工消費合作社印聚 A6 B6 五、發明説明（58) UV λ»α,(0. 1M MOPS 緩衝劑，pH 7.0) ：299nm (ε = 5250) 寘例3 : (1 R . 5 S . 6 S ) - 2 - f ( 2 S . 4 S ) - 2 -( 2 —胺基一 2 —甲胺醯某）甚吡胳烷一 4 一基硫代1 一 6_〔 （1R) — 1 一珲某甚Ί 一1 一甲基一1 一硪代 硫眘徽袤梭一 2 —烯某一3 —田酗
於二氯甲烷（〇. 5mi?)中之參考實例2中製得之 (2R, 4S) —N-烯丙氧基羰基一2— （2—烯丙氧 基羰胺基一2_甲胺醯基乙基）一4—三苯基甲硫基吡咯 院（120mg, 0. 2mmo$)冰冷溶液中，在氰氣 下依序加入三氟乙酸（0. 5mi2)及三乙基甲矽烷（ 0· 04mi?, 0. 25mm〇J2),溶液再於同溫下攪 拌15分鐘。在真空中移除溶劑之後，於殘餘物中加入乙 酸乙酯（30m5)。有機層依序用1M磷酸埴缓衝液（ PH5. 5)及水洗滌，於無水硫酸納上乾燥。在真空中 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 广 -61 -
------------------------裝------訂------線 (請先閲f面之注意事项再填寫表頁)S A6 _B6 I ^^ &五、發明説明（59) 移除溶劑之後，殘餘物經矽膠管柱層析（氱仿一甲醇）而 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝· 訂. •線 得硫醇化合物 0 ( 1 R， 5 S t 6 S ) — 2 — c ( 2 R , 4 S ) — N - 烯丙氣基羰基 一 2 — ( 2 烯丙氣基羰胺基 — 2 — 甲胺醯基） 乙基吡咯烷 一 4 — 基硫代〕 一 6 一 [( 1 R ) — 1 - 羥基乙基〕 一 1 一 甲基 一 1 一 硪代硫青微素 核 —— 2 一 烯基 一 3 一 甲酸烯丙酯7 0 m g f 産率 ♦ 6 9 % ) 偽由以上硫醇化合物及 ( 1 R > 5 S t 6 S ) 一 2 一二 苯氣基磷醯氣基 一 6 一〔 ( 1 R ) — 1 一 羥基乙基〕 —1 一 甲基 一 1 一 碩代硫青撇素核 — 2 一 烯基 — 3 一 甲酸烯丙 酯 ( 9 0 m g f 0 « 18 m m o il ) * 依實例1 — 2中之 相同方式製成 〇 I R (κ B r ) C m -1 · • 3 4 2 0 $ 2 9 7 0 » 1 7 7 5 • 1 7 9 0 , 1 5 4 0 , 1 4 4 5 t 1 4 1 0 9 1 3 2 5 t 1 2 7 5， 1 2 0 5 , 1 1 3 5 9 1 0 4 5 » 7 7 0 N Μ R (CD C 9. 3 ) δ 1 • 2 5 (3 Η 9 d ,J = 7 • 0 H z ) > 1 • 3 6 (3 Η t d t J = 7 暑 0 Hz) • 1 • 5 5 — 1 • 8 0 ( ( 1 H f m ) 1 • 8 0 一 2 ♦ 1 0 ( 1 Η $ m ) 經 2 • 1 5 -2 5 5 (2 Η » m ) » 2 5 5 一 2 ♦ 7 5 濟 部 中 (2 H t m ) 3 10 — 3 • 5 5 ( 3 Η » m ) 央 標 準 局 3 • 5 5 -3 8 0 (2 Η t m ) » 3 • 9 0 一 4 ♦ 4 0 Ά 工 消 ( 5 H t m ) 4 ♦ 4 0 一 4 ♦ 9 0 ( 6 Η 9 m ) t 合 作 5 • 0 0 一 5 6 0 (6 Η t m ) » 5 • 6 0 一 5 • 8 0 社 印 製 ( 1 H » m ) > 5 • 8 0 一 6 • 2 0 (3 Η t m ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -62 - 五、發明説明（60 ) A6 B6 H0
CONH2 COOH (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於二氣甲烷（1 0 . 0 9 9 m m o il 入水（Ο . Ο 1 m β 基瞵）耙二氣化物（ 氫化三丁基錫（0 . 混合物在同溫下攪拌 混合物中加入二氣甲 3 X 1 ◦ m又）萃取 碟，再於真空中濃縮 1 5 %水中之甲醇） 中之以上化合物（60mg, )冰冷溶液中，在氮氣氛圍下依序加 ，0· 553mmoiM ,雙（三苯 3mg， 0· 0043mmoi?)及 18mi, 0. 669mmoi?)。 5分鐘及在室溫下攪拌30分鐘。於 烷（1 0 m 3Π ,而混合物再用水（ 。水層依序用二氣甲烷及乙酸乙酯洗 。殘餘物利用逆相管柱層析（0 — 純化，再低壓凍乾而得標題化合物（ 裝 訂 線 經濟部中央標準局工消費合作社印製
率、 0 r , ,B 5 g K o ( m ( 6 R 1 R 1 M II , N % 8 2 m 5 4 4 1 oo 5 7 6 1X ,ο 5 7 1X 9ο ο 3 8 4 3 3 1
7 1X
H
J ,H d o 鮝 · H 7 3 = z o H 5 o . • 1 8 , 3 Η (1 4 ( 20 .8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -63 — A6 B6 發明説明（61 ) * m ) ，1. 8 0 ~~ 2. 20 (2H，m) , 2 55 — 2· 85 ( 1 H , m ) , 2 . 8 5-3. 2 〇 (1H, m )> 3. 20 — 4. 10 ( 5 H , m ) , 4 丄〇_ 4 . 3 0 ( 2 H , m ) UV λ «αχ ( 0 . 1 M MOPS 缓衝劑，pH7 〇 )：299nm (e=9320) 實例4 : R， 5 S , Θ S ) — 2 — Γ ( 2 S . λ 〇 λ _ 乙醯胺基_2 —胺基）乙某吡咯烷一i--# Ί 6 —〔 ( 1 R ) — 1—經基乙基]—1—甲苹一破代 硫青撇袤核一 2 —烯某一 3 —田酸 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝 訂 NHAc
線 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 於甲醇（2m)2)中之參考實例3中製成之（2S, 4S) —4一乙醯硫基—N—烯丙氣羰基一2— （1一乙 醛胺基一 2 —烯丙氣基羰胺基）乙基吡咯烷冰冷溶液中加 入2N氫氣化鈉水溶液（0. 18mi2, 0. 36 mmoP),再攪拌溶液1小時。加入6N氫氛酸水溶液 (0. 06mi2, 0. 36mmoi2)之後，混合物用二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -64
Ab 、广0 ^發明説明（62 ) 氣甲烷稀釋，再用飽和氛化納水溶液洗滌。有機層在硫酸 鈉上乾燥，再於真空中濃縮而得（2S, 4S) —2 — （ 1 一乙醛胺基一 2 —烯丙氣基羰胺基）乙基一 N —烯丙氧 基羰基—4 一巯基吡咯烷。於乙睛（2m5)中之以上化 合物及（1R, 5S, 6S) — 2 —二苯氣基磷醯氧一 6 -〔 R) —1—翔乙基〕 甲基一1一碩代硫青 經 濟 部 中 央 標 準 局 员 工 消 費 合 作 社 印 製 徽素核一 2 — 0 . 3 6mm 胺（6 3 w又 合物6小時。 氫納飽和水溶 中移除溶劑。 5717,2. 提）純化而得 4 S ) - 2 -基吡咯烷一 4 基〕一 1 —甲 甲酸烯丙酯（ N M R (CD 1.26(3 Η , d , J = 4 . 6 Ο ( 6 ),5.80 烯基一 3 —甲酸烯丙酯（182mg, 〇芡）溶液中加入一 lOt：下之二異丙基乙 ,0. 36mmoiM ,再於同溫下攪拌混 反應混合物用乙酸乙酯稀釋，再用飽和碩酸 液洗滌。在無水硫酸鈉上乾燥之後，在真空 殘餘物利用製備级薄層層析（E· Merck· # Omm,l〇x20cm,用乙酸乙酷洗 (1 R , 5 S , 6 S ) - 2—〔 ( 2 S , (1 一乙醯胺基一 2—烯丙氧基羰胺基）乙 一基硫代〕一6 —〔（1R) — 1—羥基乙 基一 1 一碩代硫青徽素核一 2 -烯基一 3 -105mg,産率：65%)。 C il 3) δ ： H, d,J = 8.0Hz), 1.34(3 8.0Hz), 1.96(3H,s), H , m ) , 5. 10 — 5. 60 ( 6 H , m -6 . 10 ( 3 H , m ) ------------------------^------•玎------線 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I" 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -65 - 五、發明説明（63) 2 ) A6 B6 MMAr
(請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 於以上化合物（105mg, 0. 17mmoiM , 水（20miM和雙（三苯基膝）耙（I I)氣化物（ 2. 2mg, ◦. 003mmo_C)的冰冷混合物中，在 氮氣氛圍下加入氫化三丁基錫（0. 26mi?, 1. 02 mmo ί)。在室溫下擬拌1小時後，混合物用水（1〇 m5)及氱仿（lOmiH稀釋，再劇烈地攪拌。分離水 層，而有機層用水萃取。綜合之水層用氯仿 (10m5)洗滌，再於真空中濃縮。殘餘物藉ODS管 柱層析（YMC GEL™, AQ-120-S50, 20mj2, 20%水中之甲醇）纯化，再低壓凍乾而得標 題化合物（19mg,産率：27%)。 N M R ( D 2 Ο ) δ ： 1. 12 ( 3 Η , d , J = 6 . Ο Η ζ ) , 1. 2 2 (3 Η, d , J = 6 . Ο Η ζ ) , 1. 38 ( 2 Η , m ), 2.06(3H,s)，2.46(lH,m), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 丨装_ 訂· .線. Λ 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 ~ 66 -
rfflT A6 一 B6 五、發明説明（64) 2 . 80-3.46 (6H，m) , 3. 78 ( 1 Η , m ),4.22(3H,m) U V λ»α；τ(Η2〇) ：301nm (e = 8668) 實例5 : (1R. BS. RS) — 6—〔（1R) — 1-羥基乙某 ]-1-甲甚一2 — 「（2S, 4S) — 2 - (1—甲烷 磋醯某醯胺某一2 —胺某）乙某吡咯烷一 4 一某硫代1 一 1一碩代硫眚撇素核一2—烯基一3—甲酸納 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 裝.
訂. 線· 經濟部中央標準局8工消費合作杜印製 於乙睛（5m)M中之（2S, 4S) — 4 一魏基一 N—(對一硝基苯甲氧基玻胺基）一2— 〔1一甲烷磺醛 基醯胺基一 2_ (對一硝基苯甲氣基羰胺基）乙基〕吡咯 烷（參考實例4中製成，253mg, 0. 42mm〇5 )及（1R, 5S, 6S) —2 —二苯氣基碟醯氣基一 6 一〔（1R) _1 —羥基乙基〕一 1 一甲基一 1一碩代硫 青徽素核一 2 —烯基一 3 —甲酸一對一硝基苯甲酷（ 226mg, 0. 38mmo)M冰冷溶液中加入二異丙 基乙胺（74w$，〇. 42mmoiM ,再攪拌混合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） ^ -67 - 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 __B6_ 五、發明説明（65) 1小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，再用硪酸氫鈉飽和 水溶液洗滌。在無水硫酸鎂上乾燥之後，在真空中移除溶 劑。殘餘物經矽膠管柱層析（30mi, 5%乙酸乙酯中 之甲酵）而得（1R, 5S, 6S) — 2 —〔（2S, 4 S) — 2—〔1一甲烷磺醛基醯胺基一 2 — （對一硝基苯 甲氣基羰胺基）乙基〕吡咯烷一 4 一基硫代〕一 6 —〔（ 1R) — 1—羥基乙基〕一 1 一甲基一 1一硪代硫青徽素 核一2 —烯基一3 —甲酸一對一硝基苯甲酯（24〇mg ，産率：6 1 %)。 NMR (CDCD δ: 1 . 28 ( 3 H , d , J = 6. 0 Η z ) , 1 . 38 (3 H, d , J = 6 . 0Hz) , 2. 8 6 ( 3 H , s ),
5. 24 ( 4 H , b r , s ) , 5. 28 ( 1 H , d , J = 12. 0Hz) , 5 . 50 ( 1 H , d , J = 1 2 . 0
Hz)，7. 5 6 ( 4 H , m )，7. 68 ( 2 H , d , J = 1 0 . 0Hz)，8. 24 ( 6 H , m ) 2 ) NHMs
NH2 標準化合物（46mg,産率：39%)僳由以上化 含物（240mg, 0. 26mmoi?)，依實例 1一3 -裝------訂 線 <請先閲讀背面之注意事嘴再填寫本頁) _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） _ 68 _ A6 __B6 _ 五、發明説明（66) 中之相同方式製成。 N M R ( D 2〇 ) δ ： 1· 18 ( 3 H , d , J = 6 . 0 Η z ) , 1. 28 (3 H, d , J = 6 . 0 H z ) , 3. 16 ( 3 H , s ) U V λ …（H2〇) ：300nm (e = 6164) 實例6 : (1 R , 5 S , 6 S ) - 2 - Γ ( 2 S . 4 S ) - 2 -( 1—胺基一 1一氛基）甲某毗咯烷一 4 —某硫代Ί 一6 — 〔（1R) —1 一羥基乙某1 一1 一甲基一]一碳代硫眚 徽素核一 2 —嫌基一 3 —甲酷 1 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ΝΗΡΝΖ
經濟部中央標準扃具工消費合作社印製 (2S，4R) —2 — (1—氮基一 1 一對—硝基苯 甲氣基羰胺基）甲基_4一镟基一Ν— （對一硝基苯甲氣 基羰基）吡咯烷僳由（2S, 4R) —4一乙醯硫基一2 一 （1 一氰基一1—對一硝基苯甲氣基羰胺基）甲基一 Ν 一（對一硝基苯甲氣基羰基）吡咯烷（在參考實例5中製 成，88. lmg, 0. 158mmo)Z)，依實例 1一 衣紙張尺度適用中國國家揉準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -69 - £ 09 五、發明説明（67 ) 1中之相同方式製成。 (1 R , 5 S , 6 S )— 乙基〕一2—〔（2S,4R 基羰基）一2- （1_氡基一 A6 B6 6 —〔 （1R) —1 一羥基 )一 N — （對一硝基苯甲氣 1 一對一硝基苯甲氣基羰胺 基甲基）吡咯烷一 4 一基硫代〕一1一甲基一 1 一碩代硫 青徽素核一 2 —烯基一3 —甲酸一對一硝基苯甲酯（ 103· 8mg，産率：76· 4%)係由以上化合物及 面 之 注 項 再 填 頁 經 濟 部 中 央 標 準 員 工 消 合 作 社 印 製 ( 1 R » 5 S t 6 S ) — 2 一 二 苯氧 基 磷醯氣 基 — 6 — c 1 1 I ( 1 R ) — 1 — 羥 基 乙 基〕 一 1 一 甲 基 一 1 一 碩代硫 青 徽 1 1 1 素 核 — 2 — 烯 基 — 3 — 甲 酸 一 對 一 硝 基 苯 甲 酯 ( 9 3 m g 1 裝 1 f 0 • 1 5 8 m m o ) 9 依 實 例 1 一 2 中之相 同 方式製 1 ! | 成 0 1 I 1 I R ( K B r ) c m -i • 3 4 0 0 参 1 7 6 0 9 1 7 0 0 訂 1 1 N Μ R ( C D C il 3 ) δ 1 1 1 • 2 1 ( 3 H f d f J = 7 • 0 Η Z ) » 1 • 3 0 ( 1 、 線 Η » d > J = 7 • 0 H z ) * 1 • 9 0 一 2 • 1 〇 (2 H 1 1 1 I m ) 9 2 ♦ 8 0 — 3 • 5 0 (4 Η 9 m ) t 4 • 2 0 ( 1 1 1 2 Η 9 m ) f 2 • 1 6 ( 2 Η ί S ) 9 5 • 1 2 & 1 1 1 5 • 4 2 ( 全部 2 H f 毎 一 A Β q 9 J = 1 3 • 0 Η z ) 1 1 1 » 5 • 5 8 ( 1 H * m ) t 7 • 4 2 ( 2 Η 9 d 9 J 1 1 1 8 • 0 H z ) 9 7 • 5 8 ( 2 Η 負 d f J = 8 ♦ 0 Η z ) 1 1 1 ， 8 • 1 2 ( 4 H 9 d f J = 8 • 0 Η Z ) 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -70 A6 B6 明説明（68 ) 2 )
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 標題化合物（18. 産率：41. 1%)傜 由以上化合物（103. 8mg, 0. 121mmoi?) _裝· 依實例1一3中之相同方式製成。 I R ( K B r ) c m ： 3 4 0 0, 2 2 5 0, 1 7 6 0 ,1 6 0 0, 1 4 0 0 NMR (C D C il 3) δ ： 1.21 (3H,d,J = 7.0Hz), 1.29(3 .線 H , d , J = 7 . 0Hz) , 1. 85 ( 1 H , m ), 2. 65 ( 1 H , m ) , 3. 0 5 ( 1 H , m ), 3.10(lH,m),3.40(3H,m), 4.05(lH,m),4.25(2H,m) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 U V 1M MOPS 緩衝液，pH7. ◦ )：301nm (ε = 8400) 實例7 : MR. 5 S . 6 S ) - 2- f ( 2 S . 4 S ) - 2-( 3 —胺基一 2 —甲基）丙基吡咯烷一 4一某硫代Ί _6_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -71 - £03· £03· 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 A6 B6_ 五、發明説明（69 ) Γ ( 1 R ) —1—翔乙基]—1—甲基—1 一碰代硫青徽
袤核一 2 —烯某一 3 —甲酸非對映立體里嫌物A
(1R, 5S, 6S) —6 —〔（1R) -1-羥基 乙基〕一 1 一 甲基一 2-〔 （2R, 4S) — 2 — 〔2 — 甲基一 3 — （對一硝基苯甲氧基羰胺基）丙基〕一 N_ ( 對一硝基苯甲氣基羰基）吡咯烷—4—基硫代〕一 1 一碩 代硫靑徽素核一2—烯基一3—甲酸一對—硝基苯甲酯 非對映立體異構物A (極性較少化合物，120mg,産 率：13%)與非對映立體異構物B (極性較大化合物， 130mg,産率：14%)像由參考實例6中製得之（ 2R, 4S) — 4-乙醯硫基一2 — 〔 （2 —甲基一3 — 對一硝基苯甲氧基羰胺基）丙基〕一 N — （對一硝基苯甲 氣基羰基）吡咯烷（590ms：, 1. 03mmoiM和 (1R, 5S, 6S) —2—二苯氣基磷醯氣基一6— 〔 (1R) —1一羥基乙基〕一 1一甲基一 1 一碩代硫青徽 素核一 2 —烯基一 3 —甲酸一對一硝基苯甲酯（6 10 mg. 1. 〇3mmoiM ,依實例 1一1 及 1-2 中之 (請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁) ·_裝· 訂 .線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） ^ .<··‘ 發明説明（70)相同方式製成。非對映立體異構物A: A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I R ( K Β Γ ) C m -i J 3 4 2 0 f 1 7 7 0 » 1 7 0 5 9 1 5 2 0 9 1 3 4 5 9 1 2 1 0 9 1 1 1 0 N Μ R ( C D C 9. 3 ) δ ： 0 • 9 6 ( 3 Η 9 m ) f 1 • 2 8 ( 3 H t d » J — 7 • 0 Η ζ ) t 1 * 3 7 (3 H t d » J = 7 • 0 H z ) 9 1 • 4 0 — 2 • 4 〇 ( 6 H > m ) » 2 • 4 0 — 2 • 7 0 ( 1 Η $ m ) > 2 • 9 〇 一 3 • 9 〇 ( 6 H m ) f 3 • 9 〇 — 4 • 5 5 ( 4 H $ m ) f 5 • 1 0 — 5 • 5 5 ( 7 Η » m ) t 7 • 5 2 ( 4 H t d * J = 7 » 0 Η ζ ) » 7 * 6 6 ( 2 H i d ， J = 9 • 0 H z ) 9 8 • 2 3 (6 Η t m ) 非 對 映 立 體 異 構 物 B ： I R ( Κ Β Γ ) C m -1 ： 3 4 1 0 f 1 7 7 0 9 1 7 〇 0 » 1 5 2 0 9 1 3 4 5 9 1 2 〇 5 * 1 1 3 5 N Μ R (C D C 3 ) δ : 0 • 9 6 ( 3 Η > m ) 9 1 • 2 8 ( 3 H 負 d ， J = 8 • 0 Η ζ ) » 1 • 3 7 (3 H 9 d > J = 7 • 0 H z ) t 1 • 5 5 — 2 * 2 0 (6 H t m ) t 2 • 5 〇 — 2 • 8 0 ( 1 Η 9 m ) f 2 • 8 〇 — 3 • 8 0 (5 H > m ) 9 3 • 8 0 — 4 • 4 〇 (4 H 9 m ) % 4 • 8 0 — 5 • 6 〇 ( 7 Η ， m ) f 7 • 5 2 ( 4 H > d 9 J = 8 〇 Η ζ ) 参 7 6 7 (2 H f d » J 9 〇 H z ) 本紙織適用中國國家標準_)甲4規格(一公寶）—73 — -----------------------裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) / 、 五、發明説明（71 8 6 2 m Η 6 2
COOH A6 B6
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
標題化合物（8mg,産率：15%)偽由以上非對 | I 映立體異構物A (120mg, 0. 137mm〇5)， ， 依實例1一3中之相同方式製成。 I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 κ 9 ( 2 * Η ο ，ολ9 (5R9do5HO 2 R 1 Μ . ， . .3 V I · ΝΟΗ72(4υ) 8例 實 5 3 II 5 ( J 7 2 , 1X 1X C , · f ο 6 9 2οο4 3 7 5 m 9 c 3 V)/ )1 οr ,23Β ο D ( δ )3 ) .,ΓηιΓη 1 Η » ο , ,3 Η 1 Η )(5 .2 ζ ο ( 3 ( Η 2 ο , ο ο · 0)8.1 · m . 7 ， 2 ， 3 =)- Η -J ζ ο 3 ο 2 ,Η 4 ( 6 ( d ο ο ο ， · 10 3 2 Η 7 , , . II ) 3 ) 4 J ζ ι m 一 Μ ixο 5Η ε /(Vm η 8 ，丨線. ο4 ο • 7 Η ρ劑 β 0 S \ly > \J/ 1 ρ m ODο Μ Η 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 一 74 _ Α6 Β6 gpo 五、發明説明（72) (1_R_j__5 S ♦__6 S ) 一 2 — ί (2S，4 S ) — 2 — Γ (3 —胺某_2 —甲基）丙某1 ΠΗ:咯烷一 4 一某礆代·]-6 —〔（1R) —1 一镡甚^某〕一 1一甲某一 1 一碰什
硫青徽素核一 2 —烯基一 3 —頃酸非對映立醱累攙物R
標題化合物（21mg,産率：37%)傜由實例7 一1中製成之（1尺，53，63)—6—〔（1只）一 1—經基乙基〕一 1 一 甲基一 2 —〔 （2S, 4S) — 2 一〔2 —甲基一 3 — （對一硝基苯甲氣基羰胺基）丙基〕 —N — （對一硝基苯甲氣基羰基）吡咯烷一 4 一基硫代〕 一1一碩代硫青徽素核一2—烯基一3—甲酸一對一硝基 苯甲酯非對映立體異構物B (130mg, 0. 148 mmoi?),依實例1 一 3中之相同方式製成。 IR ( K B r ) cm'2： 3 4 0 0, 1 7 5 5, 1 5 8 5 ,13 9 0 N M R ( D 2〇 ) δ ： 〇· 98 ( 3 Η . d , J = 6 . 0 Η ζ )， 1 · 15 ( 3 Η , d , J = 7 . 0 Η ζ ) , 1. 23 (3 Η，d , J = 7 . 〇 Η ζ ) , 1. 3 0 - 2. 00 ( 5 Η ------------------------^------,玎------線 (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) i'mt. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉甲4規格（210 X 297公釐） -75 - .广·. 7T3 A6 B6 五、發明説明（73) m 3
Irnο , OH .2 3 (,ο )9 Γη· ,3 Η I 3 5 (6 ο . 0 3 • 9 3 ) Irno , 5 Η .3 2 (,ο )6 Η _ ο 2115 2 5 17 2 Μ - ΙΑ * e 4 ο·η( ο η η lmae .λ 9 4 2 ,V V).υ^-/ m ο 7 Η ρ , 劑衝缓 s ρ οΜ <請先閲$面之注意事項再塡寫本頁) 9 RI例-實' 5 6 • S 5 2 2 4 2 (3 —肢基一 1 一徑D丙某i吡咯烷一4一基硫代1一 6 — 〔 .（ 1 R ) — —粹甚，基1 一 1 —甲基一 1 一碳代
硫青徽素核一...S -绳_基-3 -甲酸非對映立體里様物A
經濟部中央標準局®工消費合作社印製
(1 R , 5 S , 6 S ) - 2-〔 ( 2 S , 4 S ) - N 一對一硝基苯甲氧基羰基一 2 —〔（3_對一硝基苯甲氧 基羰胺基—1—羥基）丙基〕吡咯烷一 4 一基硫代〕一 6 一〔（1R) — 1 一羥基乙基〕一1 一甲基一1一碩代硫 青徽素核一 2 —烯基一 3 —甲酸一對一硝基苯甲酯非對映 立塍異構物A (271mg,産率：68%)偽由（2S 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公货） -76 - ο 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 、發明説明（74) ， 4 s ) ― 4 一 乙 醯 硫 基 一 N 一 ( 對 —— 硝 基 苯 甲 氧 基 羰 基 ) ― 2 一 C (3 ― 對 ― 硝 基 苯 甲 氣 基 羰 胺 基 ― 1 ― 羥 基 ) 丙 基 3 吡咯烷非 對 映 立 髏異構物 B ( 參考實 例 7 ― 6 中 製 成 » 2 5 9 m g * 0 • 4 5 m m 〇 9. ) 和 ( 1 R > 5 S 1 6 S ) ― 2 一 二 苯 氧 基 磷 醯 氧 基 ― 6 ― C ( 1 R ) ― 1 一 羥 基 乙 基 ] 一 1 一 甲 基 — 1 ― 碩代 硫 青 傲 素 核 2 一 烯 基 ― 3 一 甲 酸 ― 對 ― 硝 基 苯 甲 酯 ( 2 6 7 m g t 0 • 4 5 m m 〇 又 ) f 依 實 例 1 一 1 和 1 ― 2 中 之相 同 方式製成 0 I R ( K B Γ ) C m -1 ； 3 4 〇 0 9 1 7 7 〇 9 1 7 0 〇 9 1 6 0 〇 9 1 5 2 0 赘 1 3 5 〇 N Μ R ( C D C 3 ) δ : 1 • 2 6 ( 3 Η > d > J = 4 • 0 Η Z ) t 1 • 3 7 ( 3 Η > d * J = 4 • 〇 Η Z ) > 1 • 4 4 ― 1 • 8 2 ( 2 Η ， m ) 9 2 • 2 〇 ― 2 * 7 0 (2 Η » m ) » 3 • 0 0 ― 3 • 7 〇 (6 Η > m ) 3 » 8 4 ( 1 Η m ) > 3 • 9 4 ― 4 • 3 5 ( 4 Η 9 m ) » 5 • 〇 〇 一 5 • 3 0 ( 5 Η f m ) t 5 • 5 4 ( 1 Η 9 d 9 J = 7 • 0 Η Z ) } 7 • 5 1 ( 2 Η f d t J = 5 • 0 Η z ) > 7 • 5 2 ( 2 Η 9 d » J = 5 • 0 Η Ζ ) 7 • 6 5 (2 Η > d 9 J ― 5 • 0 Η Z ) ， 8 • 1 9 (2 Η t d > J = 5 • 0 Η Ζ ) 9 8 2 0 ( 2 Η 9 d t J = 5 〇 Η Z ) » 8 2 1 (2H, d, J = 5. Ο Η z ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝· .線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） --Μ·—————··!"啲 77 £ ^ 9 -^Q-- 五、發明説明（75 )2 ) A6 B6
(請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) —装. 在 Ο. 1M MOPS緩衝劑（pH7. 0, 1〇 訂· .線 mi)中之10%Pd/C (135mg)懸浮液在氫氣 氛圍下攪拌30分鐘，再由過濾收集催化劑，及用水洗滌 。於四氫呋喃（30miM和0. 1M MOPS缓衝劑 (PH7. 0，3〇Γπ)Π中之以上化合物（270mg ,0. 307mmoiM溶液中加入以上催化劑，再於一 大氣壓力氫氣及室溫下攛拌2小時。過濾催化劑，濃縮濾 液至體積約為l〇mi2。過濂所得沉澱物之後，濾液經進 一步濃縮至體積約5 m 5。用含水硪酸氫納調整濾液至 PH8. 0,利用非離子性吸收樹脂管柱層析（ 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 D I A I Ο N HP-20SS,5-10% 水中之甲 醇）純化及低壓凍乾而得樣題化合物（35ms,産率： 3 0 % ) 〇 I R ( K B r ) cm-2： 3400, 2950, 1760 ,1730, 1 6 0 0, 1 4 0 0 N M R ( D .0 ) δ ： 本紙張尺度通用中國國家標苹（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） ' -78 - A6 B6 五、發明説明（76 ) 1. 16 ( 3 H , d , J = 5 . Ο Η z ) , 1. 2 4 (3 Η, d , J = 5 . Ο Η ζ ) , 1. 6 0 - 1. 94 ( 2 Η ,m) , 2. 24-2. 64 ( 2 Η , m ) , 2 . 7 4- 3. Ο Ο ( 2 Η , m ) , 3. 0 0 - 3. 25 ( 3 Η , m ),3. 25-3.44 ( 2 Η , m ) , 3. 6 4-3. 83 ( 2 Η , m ) ,4. 0 6-4. 3 Ο ( 2 Η , m ) U V Amax(0. 1Μ MOPS 缓衝劑，ρΗ7. Ο ):297nm(e=4870) (請先閲讀背面之注意事項再壜寫本頁) -裝 實例1 Ο : (1 R , 5 S . 6 S ) - 2- 「 （2S. 4 S) -2 (3—胺基—1一锊某）丙某]吡咯烷一4一某硫代Ί — 6 — 「（1R) -1—铧甚Ζ·甚Ί — 1—甲某一1 一硪代 硫眘撇素核一 2 —烯某一 3 —申酴非對映立體里搆物R 1 )
ΝΗΡΝΖ (1 R , 5 S , 6 S ) - 2-〔 ( 2 S , 4 S ) — Ν 一對一硝基苯甲氣基羰基一 2_〔Θ —對一硝基苯甲氧基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -79 - A6 B6 0U Ο ^~ 五、發明説明（77) 羰胺基一 1 一羥基）丙基〕妣咯烷一 4 一基硫代〕一 6 — 〔（1R) —1 一羥基乙基〕一1 一碩代硫青徽素核一 2
一烯基一 3 —甲酸一對—硝基苯甲酯非對映立醴異構物B (364mg,産率：67%)傺由（2S, 4 S ) - 4 一乙醛硫基一N—對一硝基苯甲氧基羰基一2_ 〔 （3— 對一硝基苯甲氧基羰胺基一 1 一羥基）丙基〕吡咯烷非對 映立體異構物（參考實例7 — 6中裂成，3 5 7 m, 0. 62mmoi?)及（1R, 5S, 6S) - 2-二苯 氣基磷醛氧基一6-〔（1R) — 1 一羥基乙基〕一 1一 甲基一1一碩代硫青徽素核一2—烯基一3—甲酸一對一 硝基苯甲酯（369mg, 0. 62mmoi?),依實例 1 — 1及1 一2中之相同方式製成。 IR ( K B r ) cm 叫：3400, 1 7 7 0, 1 7 0 0 .1600, 1520, 1340 NMR (CDCD δ: 1. 26 ( 3 H , d , J = 4 . Ο Η z ) , 1. 34 (3 Η, d , J = 4 . Ο Η ζ ) , 1. 40-1. 80 ( 2 Η ，m)，2. 26-2. 50 ( 2 Η , m )，3 . 1 Ο - 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i装- 線 3· 70 ( 6 Η , m ) , 3 . 90-4. 36 ( 5 Η , m )，5 . 0 4 - 5. 30 ( 5 Η , m )，5. 50 ( 1 Η ，d , J = 7 . Ο Η ζ )，7.48 ( 2 Η , d , J = 5. 〇 Η ζ )，7. 49 ( 2 Η , d , J = 5 . Ο Η ζ ) ，7. 65 (2Η, d, J = 5. ΟΗζ) , 8. 18 (
2 Η , d , J = 5 . Q Hz),8.19(2H,d,J 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（21〇 χ 297釐) -80 - A6 B6 -- 五、發明説明（78)=5. Ο Η z ) , 8. 20 ( 2 Η , d , J = 5 . 0 Η ζ )2 ) 0Η
標題化合物（50mg,産率：31%)係由以上化 合物（363mg. 0. 413mmoi?)而依如實例9 中之相同方式製成。IR (KBr) cm^： 3 4 0 0 , 2 9 6 0,
οο 4 rH 〇 〇 6 t—Io 3 7 1±o 6 7 IX
RMN
o 2 D δ (請先閲讀背面之注意Ϋ項再埙寫本頁) .裝. 訂. .線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5 m H -) ，4 J z H ( * H 1 o d o ( 3 ， .4. H 5 4 3 3 H . I i J 20 8 , , o Id) . .，m 3 1 H , , 3 H ) (3m 6 ( ， 2 ο H -. 1 1 o 1 » ( 3 ,2 2 . )-93 ZO . ， H 4 2 ) o . ,m m H 2 /l\ 6 8 3 ) 1 m 8 , 6 H .2 3 (,o )3 m . ,4 Η I 2 2 (1 6 . 4 4 • 9 3 ) m X Π a _ s 8 λ 9 2V :u ) o 7 H p ,劑 β 福 as 錄 s poMM 1X ♦ 〇 〇 3 7 5 = e 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -81 - A6 B6 -- 五、發明説明（79) 實例1 1 : (1R, 5S. 6S) - 2 -「（2S. 4S) - 2 -( 1. 3 —二胺某丙某）吡咯烷一 4 一某硫代1 一6 — Γ ( 1R) —1一羥基乙某]一1一甲某一]一硪代硫眘徽袤 核—2 —烯基—3 —申酴二Μ氣酚惊 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
i装· (1R, 5 S , 6 S ) - 2-〔 ( 2 S , 4 S ) - Ν 一對一硝基苯甲氣基羰基一 2 _( 1 , 3 —二β氮基丙基 )吡咯烷一 4_基硫代〕一6 —〔（1R) — 1一羥基乙 基〕一 1 一甲基一1 一碩代硫青徽素核一 2 —烯基_3 — 甲酸一對一硝基苯甲酯（889mg,産率：95%)係 由（2S, 4S) — 4—乙醯硫基一N —對一硝基苯甲氣 基羰基_2_ (1，3 —二叠氮基一丙基）吡咯烷（參考 實例 8 中製成，560mg, 1. 25mmoiM 及（1 R, 5S, 6S) — 2 —二苯氣基磷醏氣基一 6 —〔（1 R) — 1 一羥基乙基〕一 1_甲基一 1 一硪代硫青徽素核 一 2 —烯基一3 —甲酸一對一硝基苯甲酯（743mg, 1. 25mmoin ，依實例1 — 1及1 一 2中之相同方 式製成。 訂. ,線· 經濟部中央標準局员工消費合作杜印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 广 ^__B6__ * 五、發明説明（80) IR (KBr) cm'1： 3450, 2100, 1770, 1 7 0 0, 1 6 0 0, 1 5 2 0, 1 3 4 0 NMR (CDC^a) δ： 1. 25 (3H, d, J = 6. 0Hz) , 1.34(3
Η I d，J = 6 . 0Hz)，1. 42—1. 84 ( 2 H » rn )，1. 98 ( 1 H , m )，2. 3 4 ( 1 H , m ) ，2. 4 8 — 3. 10 ( 2 H , m ) ， 3. 10 — 3. 72 ( 5 H , m )，3. 8 2 - 4. 52 ( 4 H , m ),5.13(lH,d,J = 12.0Hz), 5 . 22 ( 1 H , d , J = 1 2 . 0 H z ) , 5 . 36 ( 1 H , d , J = 1 2 . 0 H z ) , 5 . 52 ( 1 H , d, J = 1 2 . 0 H z ) 2 ) (請先閲讀背面之注意事項再壜寫本頁) 丨装_
NH2 · 2HCi 線 經濟部中央標準扃员工消费合作社印製 標題化合物（16mg,産率：8%)傜由以上化合 物（336ms. 0. 448mmojn ,如實例 9 中之 相同方式，用HC5調整溶液至pH6. 5及低壓凍乾而 製成。 I R ( K B r ) cm-J:3400, 2950, 1 7 5 0 ,1 7 3 0, 1600, 1 4 0 0 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -83 - A6 讲》0----^- 五、發明説明（81) N M R ( D 2 Ο ) δ ： 1. 11 (3H,d,J = 6.0Hz), 1. 17(3 H, d, J = 6 . Ο Η z ) , 1. 5 0-2. 14 ( 3 Η ，m) ，2. 50 (lH，m)，2. 8 0-3. 14 ( 2 Η , m ) ，3. 2 0 - 3. 38 ( 2 Η , m ), 3. 4 0 — 3. 92 ( 5 Η , m ) , 4. 04-4. 30 (2 Η , m ) UV 1Μ MOPS 緩衝劑，ρΗ7. Ο ):298nm ( e = 4 8 9 4 ) 實例1 2 : (1 R , 5 S , 6 S ) - 2- Γ (2S. 4 S ) -2-〔
(2 —胺基一 1 一羥基）乙基]吡咯烷_4 一基硫代Ί 一 I 6 — Γ ( 1 R ) 一 1 —翔基乙某]—1 —甲甚一1 —碳代 |
I 硫青微袤核一 2 —烯基_ 3 —甲酸蜇氩氛酸煸非對映立體 -I 4
I 異構物A !
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意項再塡寫本頁) .裝
(1 R , 5S, 6 S ) - 2 — 〔 ( 2 S , 4 S ) — N 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） —84 - A6 B6 tv Λ) 發明説明（82) —烯丙氧基羰基—2- （2-烯丙氧基羰胺基一1一羥基 )乙基吡咯烷一 4 一基硫代〕一 6—〔 （1R) — 1—羥 基乙基〕一 1_甲基一 1 一硪代硫青徽素核一 2 —烯基一 3 —甲酸烯丙酯非對映立鼸異構物B (105mg,産率 :50%)像由（2S, 4S) —4 —乙醯硫基一 N —烯 丙氣基羰基一2- （2—烯丙氣基羰胺基一1_羥基）乙 基吡咯非對映立體異構物B (參考實例9中製成，165 mg,〇.368mmo5)及（1R， 5S, 6S)— 2 —二苯氣基磷醯氣基一 6 —〔（1R) — 1 一羥基乙基 〕一1一甲基一 1 一磺代硫青徽素核一 2 —烯基一 3 —甲 酸烯丙酯（1. 84mg, ◦. 368mmojn依實例 1 一 1及1 一2中之相同方式製成。 I R ( K B r ) c m ： 3 4 0 0, 2 9 5 0, 1 7 7 0 ,1 7 0 0, 1 6 5 0, 1540, 1 4 1 0 NMR (CDCi?3) 5： 1. 27 (3Η, d, J = 6. 0Hz) , 1.35(3 (請先閲1^面之注意事項再填寫本頁) 丨裝- 訂 .線 H 2 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 4 ，5.0. d 4 3 9 5
J 8 8 )H - H rn7 5 6 • ( 4 ( H 2 . 5 1745 /V • 9 · 8 3)5) o lmlm .1 ，9> 2 7 Η ο H ， · 4 . 3 )2(5( z 9 9 H ) 3 ) o οΓη,Γη. . ,4 , 6 6 Η I Η I II 13 6 0 m rn 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -85 - A6 B6 五、發明説明（83) 2 ) H0
S 0H NH； HC/ (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 標題化合物（1 lmg,産率：15%)偽由以上化 合物（1. 5mg, ◦. 181mmo$)而依實例3 — 2之相同方式，使用HCi?調整pH至6. 8且低壓凍乾 .裝. 而製成。 I R ( K B r ) cm'2： 3 4 0 0, 2 9 5 0, 1 7 5 0 ,1 7 3 0, 1 6 0 0, 1 3 9 0 訂 N M R ( D 2〇 ) δ ： 1. 12(3H,d,J = 7.0Hz), 1. 18(3 H, d , J = 7 . 0 H z ) , 1. 70 ( 1 H , m )， 2.48(lH，m)，2.90(lH，m)， 3. 00-3. 68 ( 6 H , m )，3. 83 ( 1 H , m ),3.96-4.24(3H,m) 經 濟 部 中 央 標 準 員 工 消 費 合 社 印 製 U V 人^,(0. 1M MOPS 緩衝劑，ph7. 0 )：300nm (e=4760) 實例1 3 : (1 R . 5 S . 6 S ) - 2- Γ ( 2 S . 4 S ) - 2-「 (2~~胺基一1 —翔基）乙基]Ptt格院一 4 —基硫代]一 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） —86 - 經濟部中央標準局g工消费合作社印製 讀—— -—— _ 五、發明説明（84) «一 r ( 1 R ) — 1 一羥基乙棊〕一；L 一甲甚一 1 一硪代 磕眘撇袤核二—烯基—3-甲酸單览氛酴堉 非對映立體異構物B:
(1 R , 5 S , 6 S ) - 2 -〔 ( 2 S , 4 S ) - N 一烯丙氧基羰基一2_ (2—烯丙氧基羰胺基一i一羥基 )乙基妣咯院一 4 一基硫代〕一 6—〔（1R) — 1 一經 基乙基〕一1 一甲基一 1—硝代硫青徽素核—2 —烯基一 3—甲酸烯丙酯非對映立體異構物A (164mg，産率 :58%)像由（2S, 4S) — 4 —乙醯硫基一 N—烯 丙氣基羰基一 2_ (2 —烯丙氣基羧胺基一 1 一羥基）乙 基吡咯烷非對映立體異構物（參考實例9中製成，183 mg, 0. 491mmoi?)和（1R， 5 S , 6S)— 2 —二苯氣基磷醯氣基一 6 —〔（1R) — 1 一羥基乙基 〕_ 1 _甲基一 1 一破代硫青徽素核一 2—嫌基一 3 —甲 酸烯丙酯（245mg. 0. 49 1mmoi?)而依實例 1 一 1及1 一 2中之相同方式製成。 I R ( K B r ) cm-2： 3 4 0 0, 2950, 1780 ,1700, 1650, 1540, 1 4 1 0 本紙張尺度遑用中國a家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝_ 訂 .線 -87 - Α6 -_·^______Β6 ” 五、發明説明（85) N Μ R ( CD C 3 ) δ ' » » 1 • 2 6 (3 H » d » J 7 • 0 H z ) » 1 ♦ 3 4 ( 3 Η » d » J = 7 • 0 H z ) t 1 • 8 2 ( 1 H i m ) ♦ 2 • 6 0 (1 H t m ) 9 3 • 0 0 — 3 • 6 2 ( 7 H f m ) > 3 • 7 8 ( 1 H 9 m ) t 3 • 9 4 一 4 • 3 6 ( 3 H « m ) $ 4 . 4 6 一 4 • 9 2 ( 6 H 9 m ) > 5 • 1 6 — 5 ♦ 6 8 (6 H 9 m ) 参 5 • 7 6 — 6 • 1 4 ( 3 H f m 2 )
(請先閲讀背面之注意事項再埃寫本頁) .裝· 訂- 標準化合物（lOmg,産率：8%)傜由以上化合 物（164mg, 0. 283mm〇i)而依實例 3 — 2 中之相同方式•用HCj?諝整溶液至PH6. 8及低壓凍 乾而裂成。 I R ( K B r ) cm 叫：3400, 2950，17 4 0 ，1 7 3 0, 1 6 0 0, 1 3 9 0 N M R ( D 2〇 ) δ ： 1.12(3H，d，J = 7.〇Hz), 1.19(3 H, d , J = 7 . Ο Η z ) , 1.60 ( 1 Η , m ), 2.52 ( 1 Η , m ) , 2 . 9 2 ( 1 Η , Μ ), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（21〇 X 297 «釐） .線 Λ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -88 - 、Ά Α6 仑__Β6_ 五、發明説明（86) 3. 08 — 3. 7 0 ( 6 H , m ) , 3. 8 0 — 4. 06 (2 Η , m ) , 4 . 0 8 - 4. 20 ( 2 Η , m ) UV Xma；c(〇. 1Μ MOPS 缓衝劑，ρΗ7. 0 ):299nm ( e = 5 3 9 0 ) 賁例1 4 : (1 R > 5 S，6 S ) - 2- Γ (2R. 4 S ) - 2-「 (3—胺基-2. 2—二甲某）丙某1吡胳烷一4一某硫 代〕~ 6 ~ ί ( 1 R ) —1—烴基乙基]—1—甲基—1 一碳代硫嗇撇袤核一2—烯某一3—甲酸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝.
ΝΗΡΝΖ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (1 R , 5 S , 6 S ) - 2-〔 ( 2 R , 4 S ) - 2 一 〔（2, 2—二甲基一3—對一硝基苯甲氣基羰胺基） 丙基〕一Ν-對一硝基苯甲氣基羰基吡咯烷一4一基一硫 代〕_6— 〔 （1R) — 1—羥基乙基〕一 1 一甲基一1 一碩代硫青徽素核一 2 —烯基一 3 —甲酸一對一硝基苯甲 酯（35〇mg,産率：80%)偽由（2R, 4S) — 4 一乙醒硫基一 2 —〔2, 12 —二甲基一 3_ (對一硝基 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐〉 -89 - 2 9 6 0, 1 7 7 5 1 4 0 0, 1 3 4 5 8 5 0,7 3 5 Α6 Β6 五、發明説明（87 ) 苯甲氣基羰胺基）丙基〕- N -對-硝基苯甲氣基羰基Dfct 咯烷（參考實例10中製成，290mg, 0. 493 mmoi)及（1R, 5S, 6S) — 2 — 二苯氧基磷酵 氧基一 6 —〔 （1R) —1 一羥基乙基〕一 1—甲基一 1 一碩代硫青徽素核一 2 —烯基一 3 —甲酸一對一硝基苯甲 醋（300mg, 0. 505mm〇i)及依實例 1 — 1 及1 一2中之相同方式製成。 I R ( K B r ) cm-'： 3 4 2 0 ,1 7 0 0, 1 6 0 5, 1 5 2 0 ,1 2 0 5, 1 1 4 0, 1 1 0 5 NMR (CDCj?3) δ： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 0 7 s, Η 6 /ί\ ο 9 Η 3 /IV 8 2 ζ Η ο d f Η 3 /fv 7 3 ο 5 Η 4 /IV ο 9 Γη Η 1± /ί\ ο ο 3, m3 J 2 d 6
J ζ Η ο 訂. 〇 7 Η
5 6 3 I ο IX 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 . I 5 4 0 .Η ,17 0 \—/ · » · m 5 ) 8 ，,m= Η、_τυ 1 m Η . ( ，1 d 6 Η ( ， 6 2 8 Η .(42 3 2 ·( ,9 6 6 ) ) · » 6 m m3)·* ，* m 7 Η U0 \)/ «. , Η 2 /IV 7 2 4 Ε 5 2 \)/ ζ Η )( 6 m 2 ( ,2 〇 Η . 6 4 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -90 - A6 B6 五、發明説明（88 ) 2 )
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 標題化合物（53mg,産率：37%)偽由以上化 合物（320mg, 0. 359mmoin 及依實例 1 — 3中之相同方式製成。 丨裝. I R ( K B r ) cm'1： 3 4 2 0, 2 9 6 0, 1 7 5 0 ,1 5 9 0, 1 3 8 0, 1 2 5 5 N M R ( D 2 Ο ) δ ： 訂· 0. 96&0. 98 (全部 6Η,每一 s) , 1. 16 (
3 Η , d , J = 7 . 0 Η ζ ) , 1. 24 ( 3 Η , d , J .線 =7. 0 Η ζ ) , 1. 65 ( 2 Η , d , J = 6 . 0 Η ζ ),2.56(lH,m)，2.77(2H,s), 2. 96 ( 1 Η , m ) , 3. 10-3. 65 ( 4 Η , m ),3. 65-3. 8 0 ( 2 Η , m ) ,4. 10- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 . 3 0 ( 2 Η , m ) U V Ama,(0. 1Μ MOPS 缓衝劑，ρΗ7. 0 ):298ηιη(ε = 6830) 實例1 5 : (1 R , 5 S , 6 S ) - 2- 〔 ( 2 R , 4 S ) - 2 - ί 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -91 - B6
gnQ 五、發明説明（89 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2_二甲基一 3 — N —甲某胺某）丙某1 _臨烷一 Λ —某硫代Ί 一 6 -「（1R) — 1-镩基乙某'[一 1 一 田某一1_硪代硫眘撇素核一2—烯某一3—甲酴
經濟部中央標準局8工消費合作社印製 (1R，5 S , 6 S ) - 2-〔 ( 2 R , 4 S ) - 2 一〔（2，2 —二甲基—3-N —甲基一 N—對一硝基苯 甲氣基羰胺基）丙基〕- N_對-硝基苯甲氧基羰基吡咯 烷一 4 一基硫代〕一 6 —〔（1R) — 1 一羥基乙基〕_ 1一甲基一1一碳代硫青徽素核一2—嫌基一3—甲酸_ 對一硝基苯甲酯（470mg,産率：定J1的）俗由（2 R, 4S) —4-乙醛硫基一2 〔 （2, 2-二甲基一3 —Ν —甲基一 Ν —對一硝基苯甲氣基羰胺基）丙基〕一 ν -對一硝基苯甲氣基羰基妣咯烷（參考實例1 1中製成， 310mg, 0. 514mm〇i)及（1R, 5S, 6 S) —二苯氣基磷醯氣基一 6 —〔（1R) -1 一羥 基乙基〕一 1 一甲基一 1 一碩代硫青徽素核一 2 —烯基一 3 —甲酸醋（310mg, 0. 52lmm〇P)及依實 例1 一 1和1 一 2中之相同方式製成。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）' -92 - A6 B6 五、發明説明（90) I R ( K B Γ ) c m -1 • 3 4 4 0 9 2 9 6 〇 9 1 7 7 0 9 1 7 0 〇 負 1 6 〇 5 i 1 5 2 〇 t 1 4 〇 0 P 1 2 4 5 f 1 2 0 5 » 1 1 4 〇 f 1 1 0 5 9 8 5 5 t 7 3 5 N M R ( C D c 又 3 ) δ : 0 • 9 2 & 1 • 0 2 ( 金部 6 H 1 每 一 b r s ) 9 1 • 2 7 ( 3 H t d 9 J = 7 • 0 H z ) 9 1 * 3 7 ( 3 Η $ d 9 J = 7 • 0 H z ) f 1 • 5 5 — 1 ♦ 9 〇 (4 H t m ) f 2 • 6 7 ( 1 H » m ) » 3 • 〇 2 ( 3 H t b r s ) t 3 • 〇 5 — 3 • 5 0 ( 5 H t m ) f 3 • 5 6 ( 1 Η > m ) » 4 0 2 ( 2 H f m ) 負 4 « 2 8 ( 2 H 9 m ) f 5 • 〇 0 — 5 • 5 5 ( 6 H » m ) 9 7 • 5 2 ( 4 H t d $ J = 8 • 0 H z ) > 7 • 6 6 (2 H • d » J = 8 • 〇 H z ) 1 8 • 2 3 ( 6 H 9 d J = 8 幸 0 H z ) 2 )
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 標題化合物（108mg，産率：52%)僳由以上 化合物（460mg. ◦. 5〇8mmoin且依實例1 _ 3中之相同方式製成。 I R ( K B r ) c m -i ： 3 4 2 0, 2 9 6 0, 1750 ，1 5 9 5, 1 3 9 0, 1250, 1 0 9 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -93 - A6 B6 五、發明説明（91) N M R ( D 2 Ο ) δ ： 1. 00&1. 02 (金部6H,毎一 s) , 1· 17 ( 3 Η , d , J = 7 . 0 Η ζ ) , 1. 25 ( 3 Η , d , J =6. 0 Η ζ ) , 1. 70 ( 2 Η , d, J = 7 . 0 Η ζ ),2.45-2. 70 ( 1 Η , m ) , 2. 63 ( 3 Η ,s ) , 2. 8 4 ( 2 Η , s ) , 3. 01 ( 1 Η , m ) ,3. 20-3. 45 (4H,m) , 3. 65-3 . 85 ( 2 Η , m ) ,4. 10-4. 30 (2Η, m ) U V 1Μ MOPS 缓衝劑，pH7. 0 )：297nm(e=6580) 實例1 6 : (1 R . 5 S . 6 S ) - 2- 「 （2S. 4 S ) - 2 -( 1 一胺基甲基_一 3 -經基）丙基卩比格院一4· 一基硫代]— 6 〔（1R) -1 —羥基乙基]_1 一甲基一 1_碳代
硫青撒素核—2 —烯基一 3 —甲酸非對映立髏異構物LB (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局g工消費合作社印製
OH (1 R , 5 S , 6 S ) - 2- 〔 ( 2 S , 4 S ) - 2 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 一 94 一 .0 A6 B6 五、發明説明（92) (請先閲f面之注意事項再填寫本頁) 一〔（1 一胺基甲基一 3 —羥基）丙基〕一 N -對一硝基 苯甲氣基羰基吡咯烷一 4 一基硫代〕一 6 —〔 （1R) — 1 一羥基乙基〕一 1_甲基一 1 一碩代硫青黴素核一 2 — 烯基一3—甲酸一對一硝基苯甲酯非對映立體異構物B ( 217mg,産率：45%)傜由（2S, 4S) — 4 一 乙醛硫基一2 — （1 一胺基甲基一 3 —翔基）丙基一 N — 對一硝基苯甲氣基羰基吡咯烷非對映立體異構物A (參考 實例 12 中製成，319mg, 0· 54mmoin 及（ 1R, 5S, 6S) — 2 —二苯基磷醯氣基—6 —〔（1 R) — 1 一羥基乙基〕一 1 一甲基一 1 一磺代硫青徽素核 一 2 —嫌基一 3 —甲酸一對一硝基苯甲酯（32 lmg, τ 0. 54mmoi?)且依實例1 一 1和1—2中之相同方 式製成。 I R ( K B r ) c m -; ： 3 4 2 0, 1770, 1 7 0 0 ,1 6 0 5, 1520, 1 3 4 5, 1 2 0 5, 1140 ,1110, 850, 735 NMR (CDC^a) δ： 1. 27 ( 3 Η , d , J = 6 . 0 Η ζ ) , 1. 36 (3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Η, d , J = 7 .〇Ηζ) , 1. 50-1. 80 ( 3 Η m ) , 2. 0 0 ( 1 Η , m ) , 2. 32 ( 1 Η , m ), 2. 50 ( 1 Η , m ) , 3. 10-3.40 ( 5 Η , m ),3.51 (lH,m), 3. 76(2H,m), 4 . 10-4. 30 (4Η, m) , 5. 18 ( 2 Η , s ,5. 20 ( 2 Η , s ) , 5 . 29 ( 1 Η , d , J = 本紙張八度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -95 - A6 B6 -- 五、發明説明（93) 14. 0 Η z ) , 5. 52 ( 1 Η , d , J = 1 4 . Ο Η ζ )，7. 49 ( 2 Η , d , J = 8 . 0 Η ζ )， 7. 50 ( 2 Η , d , J = 8 . Ο Η ζ ) , 7. 66 (2 Η, d , J = 9 . Ο Η ζ )，8. 21 ( 2 Η , d , J = 8· Ο Η ζ ) , 8. 22 ( 2 Η , d , J = 8. Ο Η ζ ) ,8. 23 ( 2 Η , d , J = 9 . Ο Η ζ ) 2 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
.裝. 標題化合物（54mg,産率：56%)係由以上化 合物（2〇6mg, 0. 24mm〇j?)且依實例 1 一 3 中之相同方式製成。 訂. .線. 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 I R { K B Γ ) c m -1 ♦ • 3 4 0 0 f 1 7 5 0 $ 1 6 0 0 9 1 3 9 0 N Μ R ( D 2 0 ) δ : 1 • 2 3 ( 3 H d » J = 6 • 0 H z ) » 1 • 3 1 ( 3 Η t d » J == 7 * 0 H Z ) f 1 • 4 5 一 1 • 8 0 ( 2 H » b Γ m ) i 2 « 1 4 ( 1 H $ m ) » 2 • 5 〇 ( 1 H t m ) t 2 • 7 6 ( 1 H t m ) t 2 • 9 5 — 3 • 1 0 ( 2 H > m ) 9 3 * 1 〇 一 3 » 5 0 ( 4 H $ m ) t 3 9 7 2 ( 2 H 9 m ) t 3 • 8 3 (2 H m ) * 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 八广 一 96 一 209 A6 B6 五、發明説明（94 ) 4. 20-4. 3 0 ( 2 H , m ) 實例1 7 : (1R. 5 S . 6 S ) - 2 - Γ ( 2 S . 4 S ) - 2- Γ (1R) — 1 一甲氫基一3 — N —甲胺某丙某Ί吡咯烷_ 4 —基硫代]—6 - ί ( 1 R ) — 1—翔基乙基]一1一 申基一 1 一碳代硫青微素校一 2_烯基—3 —甲醚氩氛酸 % 面 之 注
I
NHMe HC£ 裝 訂 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 於甲醇（lmJ?)中之參考實例14 一 4中製成之化 合物（287mg, 0. 643mmo)M溶液中加入2 N氫氯酸一甲醇溶液（1. 3γπ)Π ，混合物再於室溫下 攪拌3天。在真空中移除溶劑，將殘餘物溶入乙睛（ 1. 5min及N, N —二甲基甲醯胺（0· 5miM之 混合物溶液中。在一201C及氮氣下依序加入N, N —二 異丙基乙胺（0. 22mj, 1. 25mmoiM ,在乙 睛（8miM及N, N —二異丙基乙胺（0. 1 lmi, 0. 62mmoiM 中之（1R, 5S, 6S) - 2-二 苯氣基磷醯氧基一 6 —〔（1R) — 1 一羥基乙基〕一 1 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -97 - A6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（95 ) 一甲基一 1 一碩代硫青徽素核一 2 —烯基一 3 —甲酸一對 一硝基苯甲醋（344mg, 0. 579mmoi?)溶液 ，再於下攪拌混合物過夜。於反應混合物中加入四氫 呋喃（15min,0.5M MOPS 缓衝劑（pH 7.0,0. 15min ,乙醇（4. 5miM 及 10% Pd/C催化化劑（0. 32g),再於氫氣氛圍及室溫 下攪拌1小時。濾除催化劑，在真空中濃縮濾液至約15 mi?)。殘餘物用氛仿洗滌，在真空中濃縮水層至2mi 。殘餘物由逆相矽膠管柱層析（20%甲醇一水）純化， 用HCj?調整至pH5. 0且低壓凍乾而得標題化合物（ 84mg,産率：32%)。 I R (KBr) c m ^ ： 3 4 2 0, 2 9 6 0, 1760 ,1600, 1460, 1395, 1 1 8 0 N M R ( D 2〇 ) δ ： 1 . 14 ( 3 Η , d, J = 7 . 0 Η z ) , 1. 20 (3 Η , d, J = 7 . 0Hz) , 1· 70 - 2. 2 〇 ( 3 H .m ) , 2. 60 ( 1 H , m ) , 2 6 6 ( 3 H , s ), 3. 0 0 - 3. 64 ( 5 H , m ) , 3. 60 ( 3 H , s )，3. 78-4. 00 (4H，m) ,4· 08-4 . 2 4 ( 2 H , m ) U V λ „„^ ( 〇 . 1 M MOPS 缓衝劑，PH7. ◦ ):3 0 0 n m ( ε = 8 , 8 10) 實例1 8 : 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂‘ 線 Λ -98 - 209X0 五、發明説明（96) L1 R . 5 S . β S ) - 2 - Γ ( 2 S . 烷 咯 吡 某 丙 TJ 某 胺 基 甲 I Ν I 3 I 某 筠 6 - /—_ 代 硫 某 I 4
R 甚 乙 甚 0 a 氛 0 菫 酸 甲 I 3 I 某 烯 1 2 I 核 袤 徽 啬 硫 代 碳 (請先閱讀背面之注意事項再靖寫本頁) H0
經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 NMe
I
PNZ (1 R , 5 S , 6 S ) - 2 -〔 ( 2 S , 4 S ) - N 一對一硝基苯甲氣基羰基一 2 —〔〔（IS) — 1 一羥基 一 3 — （N —對一硝基苯甲氧基羰基一 N —甲基胺基）丙 基〕吡咯烷一4 —基硫代〕一 6 —〔（1R) —1—羥基 乙基〕一 1 一甲基_1—碩代硫青徽素核一 2 —烯基一 3 一甲酸一對一硝基苯甲酷（1. 26g,産率：60%) 像由參考實例15 — 3中製成之（2S, 4S) — 4 —乙 醯硫基一 2-〔（1S) - 1_羥基一 3 - （N —對—硝 基苯甲氣基羰基一 N —甲基胺基）丙基〕一 N—(對一硝 基苯甲氣基羰基）吡咯烷（1. 46g, 2. 47 mmoJM 和（1R, 5S, 6S) - 2 —二苯氧基磷醯 氣基一 6 —〔 （1R) — 1 —羥基乙基〕一 1—甲基一 1 一碩代硫青徽素核一 2 —烯基一 3 —甲酸—對—硝基苯甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -99 - Α6 Β6 五、發明説明（97 ) 酯 ( 1 • 4 7 g 2 * 4 7 m m O s. ) 及 依 貫 例 1 一 1 和 1 — 2 中之相 同 方法製成 o I R (K B Γ ) c m -1 • 3 4 3 0 f 2 9 5 0 » 1 7 8 0 » 1 7 0 〇 i 1 6 1 0 f 1 5 2 0 t 1 4 0 0 9 1 3 5 0 9 1 2 1 0 » 1 1 4 0 9 1 1 1 0 N Μ R ( C D c 又 3 ) δ : 1 • 2 7 ( 3 H 9 d 9 J = 7 • 3 H z ) 9 1 * 3 7 ( 3 Η f d 9 J = 6 • 3 H z ) 9 1 • 4 0 — 2 • 0 0 (3 Η 9 m ) 9 2 • 5 0 ( 1 H » m ) 9 2 • 9 4 ( 3 Η $ m ) * 3 • 1 0 — 3 * 8 0 ( 6 H 9 m ) 9 4 • 〇 0 — 4 • 3 5 ( 5 H 9 m ) f 5 • 1 〇 一 5 • 3 〇 ( 5 Η t m ) 5 • 5 0 ( 1 H t d f J = 1 3 • 9 Η Z ) 9 7 • 4 〇 — 7 • 6 〇 (4 H t m ) 9 7 • 6 5 ( 2 Η t d t J = 8 6 H z ) > 8 1 8 — 8 3 〇 ( 6 Η t m ) 2 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝， 訂·
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
|,H COOH ij i · HCi
H OH 標題化合物（122mg,産率：20%)條由以上 化合物（1. 26g, 1. 41mmoi?)及依實例1 — 3中之相間方式，使用HC又調整溶液至pH 5· ◦及低 壓凍乾而製成。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐〉 -100 - A6 209 ,£〇--^ 五、發明説明（98 ) I R ( K B r ) cm-2： 3400, 2960, 2930 ,1 7 6 0, 1 5 9 0, 1 3 9 0 N M R ( D 2 Ο ) δ ： 1. 37 ( 3 Η , d , J = 7 . 3 Η ζ ) , 1. 45 (3 Η, d , J = 6 . 6 Η ζ ) , 1. 8 5 - 2. 22 ( 3 Η ,m ) ， 2. 84 ( 1 Η , m ) , 2. 90 ( 3 Η , s ) ,3. 3 0 - 3. 68 ( 5 Η , m ) , 3. 80- 4 . 0 Ο ( 2 Η , m ) ,4. 0 8 - 4. 30 ( 2 Η , m ),4. 30-4. 45 (2H,m) U V λ„·α,(0. 1Μ MOPS 缓衝劑，ρΗ7. 0 )：2 9 8 η m ( ε = 9 , 2 7 0) 實例1 9 : (1 R . 5 S . 6 S ) 一 2 - Γ ( 2 S . 4 S ) - 2 - Γ (請先閲讀背面之注意事項再埸寫本頁) 裝. .11
線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -101 - A6 B6 ΙΓΤζί 五、發明説明（99 )
NMe I PNZ (請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁) (1 R , 5S, 6 S ) 一 2 -〔 ( 2 S , 4 S ) i裝· 一 N —對一硝基苯甲氣基羰基一2 〔〔 （1R) — 1 一翔 基一3— （N—對一硝基苯甲氣基羰基一N—甲基胺基） 丙基〕吡咯烷一 4 —基硫代〕一6-〔（1R) — 1 一翔 訂. .線. 基乙基〕一 1 一甲基_1 一硪代硫青徽素核一 2 —烯基一 3 —甲酸一對一硝基苯甲酯（1. 58g,産率：81% )傜由（2S, 4S) _4 — 乙醯硫基一 2 —〔〔 （1R )一1一羥基_3— （N—硝基苯甲氣基羰基一N—甲基 胺基）丙基〕_N_ (對一硝基苯甲氣基羰基）吡咯烷（ 參考實例15 — 3中製成，1. 29g, 2. 18 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 mmoin 和（1R, 5S, 6S) - 2 —二苯氣基磷醯 氣基一6 — 〔 （1R) —1一羥基乙基〕一1 一甲基一 1 一碩代硫青徽素核一2_烯基一3—甲酸一對一硝基苯甲 酯（1. 30g, 2. 18minoin 及依實例 1_1 和 1 _2中之相同方式製成。 I R ( K B r ) c m ^ ： 3 4 2 0, 2 9 4 0, 1 7 7 0 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格（210 X 297公* ) Α6 Β6 209 £ΰ
五、發明説明（10Q ,1 7 0 0, 1600, 1520, 1 4 0 0, 1 3 4 0, 1 2 1 0, 1140, 1 1 1 0 NMR (CDCh) δ: 1 . 28 ( 3 Η , d, J = 7 . 3 H z ) , 1 . 37 (3
H , d , J = 5 . 9 H z ) , 1. 50-2. 40 ( 4 H ,m ) , 2. 95 ( 3 H , s ) , 3. 0 0 - 3. 70 ( 5 H , m ) , 3. 80-4.40 (6H,m), 5. 10-5. 40 ( 5 H , m ) , 5. 50 ( 1 H , d ,J = 1 3 . 9 H z ) , 7.40-7. 60 ( 4 H , m ),7. 65 ( 2 H , d, J = 8 . 9 H z ) , 8. 15 一 8 . 3 0 ( 6 H , m ) 2 ) (請先閲讀背面之注意事項再璜寫本頁) HO u
NHMe HC£ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3420, 2970， 17 6 0 標題化合物（269mg,産率：35%)俱由以上 化合物（1. 58g, 1. 77mmoin及依實例18 一2中之相同方式製成 I R ( K B r ) cm-1 ,1 6 2 0, 1 4 0 0 N M R ( D 2〇 ) δ ι 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -103 - A6 B6 roa :〇 五、發明説明（101) Z Η 9 6 II J d Η 3 /rv ο 3 3 yfv 7 3 Η } 3 s /IV 5 Η I 13 0 .(7 2 2 . - 8 3 ο . , 8 2) .，m 1 ) ， ，m Η ， 5 ζ Η ( Η 1 ο 3(6 .ο . 6 7 3 . I J 2 ο , ,2 d ) . ,m 3 Η , , Γη Η 2 /L ο 2 4 ) -Γη 5 , 9 Η .2 3 ( ,ο )4 Γη· ,4 Η I 2 0 (2 ο . 94 • ρ 3 ) X π ^ 9 λ 9 2 V :υ ) ο 7 Η ρ劑 Β 緩 S ροΜΜ IX 〇 ε 9 〇 3 ο (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 2 RI 例， -·實 ο 5 6 S 5 2 S 4 5 2 丨裝_
S 烷 胳 吡 甚 乙 甚 胺 某 甲- Ν 1 2 I 某 锊 代 硫 某 6 Λ 1 訂_ 甚 甲 酸 甲 I 3 1 基 烯- 2 I 核 素 撇 青 硫 代 硪 -線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
(1 R , 5 S , 6 S ) -2 -〔 ( 2 S , 4 S ) - N 一對一硝基苯甲氧基羰基一2— 〔〔 （IS) _1—羥基 _ 2 — （ N _對一硝基苯甲氧基羰基一 N —甲基胺基）乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -104 - 2Q9 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（102) 基 吡咯烷 一 4 一 基 硫 代〕 6 C ( 1 R ) 一 1 — 羥 基 乙 — 1 一 甲 基 — 1 一 碩代硫 青 徽 素 核 — 2 一 烯 基 — 3 — 酸 一 對 — 硝 基 苯 甲 酯 ( 6 6 1 m g $ 産 率 • • 6 5 % ) ( 2 S 4 S ) — 4 一 乙 醯 硫 基 — 2 — [ C ( 1 s ) 一 一 羥 基 — 2 — ( N 一 對 一 硝 基 苯 甲 氣 基 羰 基 — N 一 甲 基 基 ) ] 乙 基 — N ( 對 — 硝 基 苯 甲 氧 基 m 基 ) 吡咯烷 ( 考實 例 1 6 一 3 中 製成 9 6 7 0 m S t 1 • 1 6 m m ο ) 及依 實 例 1 一 1 和 1 一 2 中 之相 同方式 製 成 ο I R ( Κ Β Γ ) c m -1 ： 3 4 5 0 t 2 9 5 〇 I 1 7 7 » 1 7 〇 0 9 1 6 1 0 9 1 5 2 0 9 1 4 0 0 9 1 3 4 N Μ R (C D C 又 3 ) δ • • 1 • 2 7 ( 3 Η 9 d t J = 6 • 9 Η Z ) 9 1 * 3 8 ( Η > d » J = 6 • 3 Η Z ) ， 1 • 9 0 ( 1 Η f m ) f 2 • 6 0 ( 1 Η 9 m ) 3 • 〇 6 ( 3 Η * S ) t 3 • 2 〇 — 3 • 6 〇 (7 Η 9 m ) $ 3 • 9 〇 一 4 • 3 ( 4 Η f m ) t 5 t 1 〇 — 5 • 3 5 (5 Η 9 m ) t 5 • 5 1 ( 1 Η » d ， J = 1 3 • 5 Η ζ ) 9 7 • 5 0 7 • 6 0 ( 4 Η 9 m ) » 7 • 6 5 (2 Η 9 d » J = 8 9 Η Z ) t 8 1 5 一 8 3 〇 ( 6 Η f m ) (請先閲讀背面之注意事項再瑱寫本頁) -裝. 訂· -線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -105 - 209：^〇 A6 B6 五、發明説明（103 2 )
HO
(請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 標 題 化合物 ( 5 3 m g > 産率 : 1 7 % ) 偽由 以 上化 合物 ( 6 5 6 m g > 0 * 7 4 6 m m o 又 ) 及 依實 例 18 — 2 中 之 相 同 方式 製 成 O I R ( K Β r ) c m -1 • • 4 3 2 0 * 2 9 6 0 ,1 7 7 0 * 1 6 〇 0 f 1 3 9 0 N Μ R ( D 2 0 ) δ : 1 • 2 9 ( 3 H » d 9 J = 7 • 3 H z ) ， 1 .3 6 (3 Η 9 d 9 J = 6 • 6 H Z ) 9 1 * 8 6 ( 1 H ,m ) 9 2 • 8 2 ( 1 H f m ) t 2 • 8 6 (3 H 9 s ), 3 • 2 0 ( 1 H 9 m ) t 3 • 3 5 一 3 ♦ 6 0 (4 Η ,m ) f 3 * 7 5 一 3 • 9 〇 ( 2 Η 9 m ) 9 4 • 15 ( 1 Η t τη ) » 4 • 2 5 — 4 • 4 〇 ( 3 H f m ) U V λ m a X (0 . 1 M Μ 0 P S缓衝劑， P H 7 . 0 ) • • 2 9 9 n m ( ε = 9 8 1 0 ) 實 例 2 1 ( 1 R * 5 s * 6 s — 2 一 c ( 2 S -j_ Λ. 5 )一 2 -c 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） .裝. .線. -106 - A6 --^- 五、發明説明（104) (1R) —1一锊某一 2—N —申某胺甚7.甚1吡咯烷一 4__ ―基硫代]一 6 _ Γ ( 1 R ) -1-羥基乙基]一 1 — 甲基一1一碳代硫眚撇袤核_2—烯某一3—甲酴菫氣氛 酸捣 1) :請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)
COOPNB
—裝· (1 R , 5 S , 6 S ) - 2-〔 ( 2 S , 4 S ) - N 一對一硝基苯甲氧基羰基一 2 —〔〔（1R) — 1 一羥基 _2— （N—對一硝基苯甲氣基羰基一N—甲基胺基）〕 乙基〕吡咯烷_4 一基硫代〕—6 —〔 （1R) — 1 一羥 基乙基〕一1一甲基一1一碩代硫青徽素核一2—烯基一 3 —甲酸一對一硝基苯甲酯（1. 87g,産率：55% )像由（2S, 4S) — 4-乙醯硫基一 2 —〔〔（1R )一 1-羥基一 2— (N —對一硝基苯甲氣羰基一N —甲 基胺基）〕乙基〕—N - （對一硝基苯甲氣基羰基）吡咯 院（參考實例17 — 3中製成（2. 00, 3. 85 mmoi)及（1R，5S, 6S) -2 — 二苯氧基磷醯 氣基一6 —〔 （1R) — 1 —翔基乙基〕一 1—甲基一 1 一碩代硫青徽素核—2 —烯基—3 —甲酸一對一硝基苯甲 訂· 線· 經濟部中喪標準局KK工消費合作社印製 本紙張峨用中國國家標準(c咖规格m〇 _ 〇3 A6 B6 五、發明説明（10¾ 醋（2. 29g, 3. 85mmoiM 及依實例 1一1 和 1 — 2中之相同方式製成。 I R ( K B r ) c m ： 3 4 4 0, 2 9 7 0, 2 9 4 0 ,1 7 7 0, 1 7 0 0, 1 6 1 0, 1 5 2 0, 1 4 0 0 ,1 3 4 0, 1 2 1 0, 114 0, 1110 NMR (CDCIa) δ： 1.25(3H,d,J = 7.3Hz),1.37 ( 3 H 9 d 9 J = 6 • 3 H z ) t 2 • 0 0 — 2 • 5 0 ( 2 Η t m ) 9 3 • 0 4 ( 3 H » s ) « 3 • 0 0 — 3 # 8 〇 ( 8 H » m ) ， 3 • 9 5 — 4 • 4 0 ( 3 H ， m ) > 5 • 1 0 — 5 • 3 5 ( 5 H » m ) » 5 • 5 1 ( 1 H t d » j = 1 3 • 5 H z ) * 7 * 4 〇 — 7 • 6 0 ( 4 H 9 m ) f 7 • 6 5 ( 2 H f d j = 8 • 6 H z ) 9 8 1 5 Μ»·· 8 3 0 (6 H 9 m ) 2 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
標題化合物（256mg,産率：29%)傜由以上 本紙張尺度適用中®國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐〉 -108 - 209 A6 B6 五、發明説明（1⑽ 化合物（1. 87g, 2. 13mmoin及依實例18 一2中之相同方式製成。 I R ( K B r ) cm_2: 3420, 2970, 1 7 6 0 ,1 6 0 0, 1 4 0 0 N M R ( D 2〇 ) δ ： 1.19(3H,d,J = 7. 6Hz), 1.25 (3 H , d, J = 6 . 6 H z ) , 1. 92 ( 1 H , m ) ,2.62(lH,m),2.75(3H,s), 3. 05 ( 1 H , m ) , 3. 15-3. 6 0 ( 4 H , m ),3.70(lH,m),3.82(lH,m), 4. 02 ( 1 H , m ) 4. 15-4. 25 ( 2 H , m ) ,4 . 3 5 ( 1 H , m ) U V λ^,ίΟ.ΙΜ MOPS 緩衝劑，pH 7.0) :300nm(e=9，440) 實例2 2 : (1R. 5S. 6S) —6— 「 （1R) —1_羥基乙基 Ί — 1—甲基—2 — ί Γ (2R, 4 S ) — 2 —〔2 —( Ν -甲基胺基）1 丙基]Hit略院一 4 —基硫代）一 1 一石炭
代硫青撇素核一 2 -烯基- 3 -甲酸蜇氣氣酸鹽非對映立 體異構物A 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂. .線 經 濟 部 中 * 標 準 員 工 消 費 合 社 印 製 -109 - A6 B6 五、發明説明（107)
(請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 .線· 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 (1R, 5S, 6S) — 6 —〔 （1R) — 1—羥基乙基 〕一1-甲基一 2 — 〔 （2R, 4 S ) 一 2 — [ 2 - ( N 一甲基_N—對一硝基苯甲氣基羰胺基）丙基〕一N-對 一硝基苯甲氣基羰基吡咯烷一4一基硫代〕一1一碩代硫 青徽素核一 2 —烯基一 3 —甲酸一對一硝基苯甲酯非對映 立體異構物A (480mg,産率：81%)傜由（2R ，4S) — 4-乙醯硫基一 2 —〔2— （N —甲基一 N — 對一硝基苯甲氧基羰胺基）丙基〕一 N —對一硝基苯甲氧 基羰基吡咯烷非對映立體異構物A (參考實例18中製成 ,390mg, 0. 679mm〇j?)及（1R，5S， 6S) — 2 —二苯氣基磷醯氣基一6 —〔 （1R) —1 一 翔基乙基〕一 1 一甲基一1一碩代硫青徽素核一2 —烯基 一 3 —甲酸一對一硝基苯甲酯（400mg, 0. 673 mmo)M及依實例1 一 1及1—2中之相同方式製成。 I R (KBr) c m ： 3 4 2 0, 2 9 6 0, 1 7 7 0 ,1 7 0 0, 1 6 0 5, 1520, 1 4 4 5, 1 4 0 0 本紙張尺度適用中困國家標竿（CNS>甲4规格（210 X 297公釐） _ 110 - 209 A6 B6 五、發明説明（10¾ t 1 3 4 5 f 1 2 0 5 t 1 1 3 5 1 8 5 0 9 7 3 5 N Μ R ( C D c 1 3 ) δ 1 • 0 5 一 1 • 3 〇 (3 H 9 m ) t 1 • 2 5 ( 3 H * d » J = 7 ♦ 0 H z ) 9 1 • 3 6 ( 3 H t d J = 6 • 0 H z ) 9 1 • 6 0 — 2 • 4 0 ( 4 H 9 m ) 9 2 • 4 8 ( 1 H f m ) » 2 • 7 8 ( 3 H » s ) 3 • 2 0 ― 3 • 4 〇 ( 3 H 9 m ) 9 3 * 5 4 ( 1 H 9 m ) f 3 • 8 5 - 4 • 2 0 ( 2 H t m ) f 4 • 2 0 ― 4 * 5 0 ( 3 H * m ) 9 5 • 1 0 - 5 • 6 0 ( 6 H » m ) t 7 • 5 1 ( 4 H » d » J = 8 • 0 H z ) 9 7 - 6 5 ( 2 Η t d t J = 9 - 〇 H z ) ， 8 • 2 1 ( 6 H 9 d t J = 9 * 0 H z ) 2 )
HO
HCI (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) · —裝- .線 k 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 標題化合物（1 14mg,産率：50%)傜由以上 化合物（48〇mg, 0. 547mmoin及依實例1 一 3中之相同方式，但管柱洗出液用0. IN HC)?調 整至PH6. 0，濃縮及低壓凍乾而製成。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -111 - A6 B6 五、發明説明（10¾ I R ( κ B Γ ) c m 1 · 3 4 1 0 9 2 9 6 0 ， 1 7 6 〇 » 1 5 9 0 t 1 4 5 5 9 1 3 9 〇 t 1 2 8 0 » 1 2 5 5 f 1 1 4 5 N Μ R ( D 2〇 ) δ ： > » 1 • 2 8 ( 3 H 9 d 9 J = 7 • 0 H z ) $ 1 • 3 4 ( 3 Η 9 d * J = 6 • 〇 H z ) t 1 • 4 2 ( 3 H 9 d t J = 7 • 0 H z ) 9 1 • 8 0 ( 1 H m ) t 2 • 1 5 — 2 • 4 〇 ( 2 H t m ) 9 2 • 7 9 ( 3 H 9 s ) * 2 • 8 5 ( 1 H f m ) 3 • 3 5 — 3 • 6 〇 ( 4 H t m ) 9 3 • 7 6 ( 1 H t m ) f 3 • 9 〇 ( 1 H » m ) 9 4 • 1 〇 ( 1 H > m ) 9 4 • 2 5 — 4 • 3 5 ( 2 H * m ) U V λ m a X (丨 0 · 1 M M ◦ P S緩衝劑， pH 7 0 ) ： 2 9 9 n m ( ε = 9 9 2 〇 0 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 訂· 線. 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 實例2 3 : (1R. 5S. 6S) —6 —「（1R) — 1—锊某？：某 Ί — 1一 甲基一 2 - Γ ( 2 R . 4S) — 2 ~ Γ 2 ~ ( N 一甲某胺基）丙某〕吡咯烷一 4 一某硫代1 一 1 一碳代硫 眚撇袤校一 2 —烯基一 3 —申酴翬氩氣酴鹽非對映立體異 構物B : 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -112 ~ A6 >£〇__ 五、發明説明（110)
HO
(請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) _裝_ 訂· -線 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 (1R, 5S, 6S) - 6-〔（1R) -1 - 羥基 乙基〕一 1 一甲基一2 — 〔 （2R，4S) — 2 — 〔2 — (N —甲基一N —對一硝基苯甲氣基羰胺基）丙基〕一 N 一對一硝基苯甲氣基羰基吡咯烷—4 —基硫代〕一1 一碳 代硫青徽素核一 2 —烯基一 3 —甲酸一對一硝基苯甲酯非 對映立體異構物B (70mg，産率：57%)僳由（2 R, 4S) — 4 一乙醛硫基一2 — 〔2 — （N — 甲基一 N 一對一硝基苯甲氧基羰胺基）丙基〕一N—對一硝基苯甲 氣基羰基吡咯烷非對映立體異構物B (參考實例19中製 成，8〇mg, ◦. 139mmoiM 及（1R, 5S， 6S) — 2 -二苯氣基磷醯氣基_6-〔（1R) — 1 一 羥基乙基〕—1—甲基一 1 一硪代硫青徽素核一 2 —烯基 —3 —甲酸一對一硝基苯甲酯（90mg, 0. 151 mmoi)而依實例1一1和1一2中之相同方式製成。 I R ( K B r ) cm-': 3440, 2960, 1 7 7 0 ,1 7 0 0, 1 6 0 5, 1 5 2 0, 1 4 4 5, 1 4 0 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公發） -113 - A6 B6 五、發明説明（ill) » 1 3 4 5 9 1 2 0 5 t 1 1 3 5 > 1 1 0 5 f 8 5 0 t 7 3 5 N Μ R ( C D C 1 3 ) δ 1 • 1 4 ( 3 H * d t J = 6 • 0 H z ) ♦ 1 • 2 6 ( 3 H t d t J = 7 * 〇 H z ) > 1 • 3 7 ( 3 H t d 9 J = 6 • 0 H Z ) 9 1 • 6 〇 — 2 • 8 〇 ( 4 H t m ) $ 2 • 9 0 ( 3 H > s ) 3 • 2 0 — 3 • 4 〇 ( 3 H * m ) » 3 • 5 6 ( 1 H t m ) * 3 • 7 1 ( 1 H * m ) 3 • 9 8 ( 1 H 9 m ) 梦 4 • 2 0 _ 4 ♦ 4 〇 ( 3 H » m ) f 5 • 1 〇 — 5 • 6 0 ( 6 H * m ) » 7 • 5 1 (4 H y d f J = 9 • 0 H z ) f 7 « 6 5 (2 H » d J = 9 • 〇 H Z ) f 8 • 2 2 ( 6 H 9 d f J = 9 〇 H z ) 2 )
HO U
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .1裝. 訂· .線 經濟部中央標準屬員工消費合作社印製 標題化合物（17mg,産率：51%)傺由以上化 合物（7〇mg, 0. 080mmoiM 及依實例 22 — 2中之相同方式製成。 I R (KBr) c m ： 3 4 2 0, 2 9 7 0, 1 7 6 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉甲4规格（210 X 297公釐） -114 - 爹 五、發明説明（112) t 1 6 0 0 f 1 4 5 5 t 1 3 9 0 i 1 2 6 0 9 1 1 5 0 t 1 0 4 〇 N Μ R ( D 2〇 ) δ ； 1 • 2 4 ( 3 H 9 d 9 J = 7 • 0 H z ) 1 • 3 1 ( 3 Η > d 9 J - 6 • 0 H z ) f 1 • 4 1 (3 H * d * J = 7 • 0 H z ) 9 1 • 7 4 ( 1 H t m ) t 2 • 1 2 ( 1 Η > m ) 9 2 • 7 5 ( 3 H > s ) 9 2 • 8 3 ( 1 H t m ) f 3 • 2 〇 — 3 • 5 0 (3 H $ m ) 9 3 • 5 0 ( 1 Η 9 m ) t 3 • 6 3 ( 1 H ， m ) f 3 • 8 2 ( 1 H 9 m ) » 3 • 9 0 - 4 • 1 〇 ( 1 H 9 m ) 9 4 • 2 〇 一 4 * 3 5 ( 2 H 9 m ) U V λ m a X (0 . 1 M MOPS 緩衝劑， pH 7 〇 ) ； 2 9 9 n m ( ε = 8 t 6 〇 0 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝· .線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例2 4 : (1 R . 5 S . 6 S ) - 2 - Γ ( 2 R . 4 S ) - 2 -
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -115 - A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（113)
(1R，5 S , 6 S ) - 2-〔 ( 2 R , 4 S ) 一 N 一烯丙氣基羰基—2- 〔2— （N-烯丙氣基羰基一N— 甲基胺基）一 3 —羥基〕丙基吡咯烷一 4_基硫代〕一 6 一 〔（1R) — 1 —羥基乙基〕一1 一甲基一 1一磺代硫 青徽素核-2 -烯基- 3 —甲酸烯丙酯非對映立體異構物 A (7〇mg,産率：38%)係由（2R, 4S) — N 一烯丙氣基羰基一 2—〔2 — （N —烯丙氣羰基一N —甲 基胺基）一 3 —羥基〕丙基一 4 一三苯基甲硫基吡咯烷非 對映立體異構物A (參考實例20中製成，180mg， 0· 30mmoin 及（1R, 5S, 6S) — 2 -二苯 氧基磷醛氧基一6 —〔（1R) -1 一羥基乙基〕一1 一 甲基一 1 一碩代硫青徽素核一 2 —烯基_3 —甲酸烯丙酷 (160mg，0. 32mmoin 且依實例 3-1 中之 相同方式製成。 I R ( K B r ) c m -2 ： 3 4 3 0, 1775, 1695 ，1 4 5 0, 1 4 0 5, 13 2 5, 1 2 8 0, 1 2 0 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） ------------------------裝-------ΤΓ------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)Λ' -116 - -0 Λ6 B6 五、發明説明（114) 9 1 1 4 0 t 1 〇 4 〇 9 9 8 0 t 9 3 〇 » 7 6 5 N Μ R ( c D C 1 3 ) δ 1 • 2 6 (3 H d 9 J = 7 • 0 H 2 ) > 1 • 3 5 ( 3 Η t d 9 J = 6 • 0 H z ) t 1 « 2 〇 — 2 • 4 〇 ( 5 Η f m ) > 2 • 5 7 ( 1 H 9 m ) ， 2 • 8 4 ( 3 H 9 S ) t 3 • 2 〇 一 3 • 4 5 ( 3 H m ) > 3 • 4 5 — 3 ♦ 8 〇 ( 3 H t m ) » 3 • 9 0 一 4 * 1 5 ( 2 H * m ) » 4 • 1 5 — 4 • 4 〇 (3 H $ m ) 9 4 • 5 0 — 4 • 9 0 ( 6 H 9 m ) > 5 * 2 〇 — 5 * 5 0 ( 6 H 9 m ) 9 5 8 5 _ 6 0 5 ( 3 H * m ) 2 )
HO
(請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) —裝 π 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 標題化合物（7mg,産率：16%)係由以上化合 物（60mg, 0. 099mmoi?)且依實例 18 — 2 中之相同方式製成。 I R (KBr) cm·2: 3400, 1755, 1 5 9 0 ,1 4 5 5, 1 3 9 0, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -117 - A6 _ ^ Λ - -- B6£〇9 - 五、發明説明（115)
ο 4ο 1Xο 5 1X 1Xο 6 2 rH δ \—/ο 2 D /|\ R Μ Ν Ζ Ηο · 7 II J f d H 3 /fv 5 2 2 3 d t H 3 z Ho 7 8 7
H m
，40, H ( 9 H 3 5 · 2 (53( o · » 5 8 3)3 .i m . 2 5 , 4 ，2 H _ ) · 3 o m 3 ( 2• to . H } 94 2m·» (· 3 ) 5 H - m 4 10 , .(6 H 2 3 . 2 -83( 5 . ， o 12)1.» m . 2 } ,4 ,s Η I o 7 H p 劑 緩s po M M 1X (oeη n a > s 8 λ 9 2 )V :mu) e 7 oo 4 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) —裝- 5 2 例 實
s 6s 5 R 2 s 4 R 2 2 訂· 線· 2 I 某 羥 I 3
基 基 胺 甲 I N 烷 咯 吡 基 it 6
RI
基 乙 基 锊 I 1X
1X I 基 甲 I 1X 對 非 鹽Jr 酸 甲 I 3 - 基 想 1 2 I 核 素 徽 青 硫 代 碳 經濟部中央標準曷員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -Π8 - £09 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（110
HO
OH NMe 〇〇〇 (1R, 5S, 6S) - 2- C (2R, 4S) - N 一烯丙氣基羰基_2_〔2 - （N -烯丙氣基羰基一 N_ 甲基胺基一 3 —羥基〕丙基吡咯烷—4 一基硫代〕一 6 — 〔（1R) — 1 —羥基乙基〕—1 一甲基一1 一硪代硫青 徽素核一 2 一烯基_ 3 一甲酸烯丙酯非對映立體異構物B (90mg,産率：49%)偽由（2R，4S) — N — 烯丙氣基羰基一2 —〔2— （N —烯丙氣基羰基一 N —甲 基胺基）一3—羥基〕丙基—4一 （三苯基甲硫基）吡略 烷非對映立體異構物B (參考實例20中製成，180 mg, 0, 30mmo5)及（1R, 5S, 6S) — 2 一二苯氣基磷醯氣基一 6 —〔（1R) — 1 —羥基乙基〕 一1一甲基一1一磺代硫青徽素核一2—烯基一3—甲酸 烯丙酯（160mg, 0. 32mmoin及依實例3 — 1中之相同方式製成。 I R (KBr) cm-2： 3 4 4 0, 1 7 7 0, 1 6 9 5 ,1 4 5 0, 1 4 0 5, 1 3 2 5, 1 2 8 0, 1 2 0 5 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） ------------------------裝------#------線 (請先SiSMe面之注意事項再填寫本頁)m,
_ 1 1 Q A6 B6 五、發明説明 (11分 > 1 1 4 0 t 9 7 0 t 7 6 5 N Μ R ( c D C 1 3 ) δ : 1 • 2 6 (3 H ,d t J = 7 • 〇 H z ) f 1 • 3 5 ( 3 Η f d t J = 6 .0 H z ) t 1 • 6 0 — 2 • 8 0 ( 6 Η t m ) > 2 * 8 3 & 2 * 9 1 ( 全部 3 H , 每- S ) » 3 • 2 0 — 3 .4 5 ( 3 H f m ) f 3 • 4 5 — 3 • 7 0 ( 3 H » m ), 3 • 8 1 ( 1 H 9 m ) t 3 • 9 〇 一 4 • 4 0 (4 H * m ) 9 4 • 5 0 — 4 • 9 〇 ( 6 Η * m ) f 5 • 2 0 — 5 • 5 0 ( 6 H m ) 9 5 8 0 一 6 1 〇 (3 H 9 m ) 2 )
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝| 訂· .線. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 檫題化合物（17mg,産率：26%)像由以上化 合物（90mg, 0. 148mmoi)及依實例 3 — 2 中之相同方式製成。 I R ( K B r ) cm ….3400，1760，15 8 5 ，1 4 5 0, 1 3 9 0, 1 2 6 0, 1 1 5 0, 1 0 4 0 N M R ( D 2 Ο ) δ ： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（21ϋ X 297公釐） —120 — ι〇 A6 B6 五、發明説明（118) 1.24(3H,d,J = 7.0Hz),1.31 (3 H , d , J = 7 . Ο Η z ) , 1. 79 ( 1 Η , m ) ,2. 15-2.40 ( 2 Η , m ) , 2. 79 ( 3 Η , s ) , 2. 86 ( 1 Η , s ) , 3. 30-3. 5 5 (4 Η , m ) , 3. 60-4. 10 ( 5 Η , m ) ,4. 20 -4 . 3 5 ( 2 Η , m ) U V λ max ( Ο . 1 Μ MOPS 緩衝劑，pH 7. 0) ： 2 9 9 η m (ε = 7, 7 0 0) 實例2 6 (1 R , 5 S , 6 S ) - 2- ί ( 2 S , 4 S ) - 2 -( 2 -胺基一 2 —甲基）丙基社胳院一 4 一基硫代]~ 6 ~ Γ (1R) —1—锊某乙某1 一〗一甲某一1—碳代硫青 撇袤核一2 —烯基一 3 -申酴菫氩氡酚鞔 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) ’裝 π 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
m I PNZ (1R, 5S, 6S) -6 —〔（1R) — 1-羥基 乙基〕一1 一甲基一2_ 〔 （2R, 4S) — 2 — 甲基一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -121 - 經濟部中央標準局W工消費合作杜印製 A6 B6 tm:to--- 五、發明説明（11彡 2 — （對一硝基苯甲氣基羰胺基）丙基〕一 N —對一硝基 苯甲氣基羰基吡咯烷一 4_基硫代〕一 1 一碩代硫青徽素 核一2—烯基一3 —甲酸一對一硝基苯甲酯（280mg ，産率：83%)係由（2S, 4S) — 4 一乙醯硫基一 2— （2 —甲基一 2 — （對一硝基苯甲氣基羰胺基）丙基 〕一N —對一硝基苯甲氣基羰基吡咯烷（參考實例21中 製成，220mg, 0. 383mm〇i)及（1R, 5 S, 6S) _2 —二苯氣基碟醒氧基一 6—〔 （1R) -1 一羥基乙基〕一 1 一甲基一 1 一碩代硫青徽素核_2 — 烯基一 3 —甲酸一對一硝基苯甲酯（230mg, 0. 387mmoi)且依實例1一1及1一2中之相同 方式製成。 I R ( K B r ) cm ….3420, 2970, 1770 ,1705, 1610, 1 5 2 0, 1 3 4 5, 1 2 1 0 ,1105,850,740 NMR (CDCla) δ： 1.27(3H,d,J = 7.0Hz),1.37 Z ( 9 H , d , J = 6 . 0Hz)，1. 50-2. 30 (4 H , m ) , 2. 68 (lH，m)，3. 30 ( 3 H ，m) » 3. 45 — 3. 75 ( 1 H , m )，3. 90 - 4. 20 ( 2 H , m )，4. 27 ( 2 H , m )， 5 . 00-5. 60 ( 6 H , m ) ，6. 26 ( 1 H , b (請先閲讀背面之注意事項再f本頁) i裝. 訂· .線’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -122 - i). Α6 Β6 五、發明説明（126» r s ) , 7 . 50 ( 4 H , d, J = 8. 0 Η z ), 7. 65 ( 2 Η , d , J = 9 . 0 Η ζ ) , 8. 15- 8 . 3 0 ( 6 Η , m ) 2 ) Η0
-S Λ NHj (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Η
HCI 標題化合物（52mg,産率：42%)偽由以上化 合物（260mg, ◦. 297mmoiM 及依實例 22 一2中之相同方式製成。
m C \1/ Γ B K yfv R I ο 6 7 1±ο 7 9 2ο 2 4 3 9 5 3 6 12 > 1 5 ， 8 0 5 9 12 , -""* 5 0 8 ΊΧ
〇 5 1X 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
204 D 2 /fv- R 1 M N 00 H 3 . s ( 6 ， 5 =H 2 J 3 . * ( 2 d 4 I ,4 5 H . o 3 1 . ( ，2 1 ) 3 s 1 H ) 1 * 3 m ( ) ( » 1 z 2 H 8 H 4 1 . o · ( 2 .1 3 , 7 * 6 ) -) · m Jzl ， ,Η ， H d o ) 2 Η m m H 1X /IV 9 3 3m H i—i /l\ 4 2 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） - 123 — 209-^0 A6 B6 經濟部中央標準局具工消費合作社印製 五、發明説明（ 3.51(lH,m)，3.70(lH，m), 3.92(lH,m),4.25(2H,m) ϋ V λΜ,ίο. iM MOPS 緩衝劑，ΡΗ 7.0) :299nm (e = 9，000) 實例2 7 : …(I 1 R ·~~6 S ) — 6 -〔 ( 1 R ) 一 1—卸華广丨平 1一1一 甲棊一 Γ ( 2 R , 4 S ) - 2 - 「甲芊一。 二_. (N —甲碁肢革）丙基]吡咯烷一 4一某硫代Ί — ·! _ 硝_代硫青撇素核一 2 —烯基一 3 —甲酴聖氣氣酔輔，
(1R, 5S, 6S) - 6 -〔（1R) 一 1_ 翔基 乙基〕一1—甲基一 2 — 〔 （2R, 4S) — 2 — 〔2- 甲基一2— （Ν—甲基一Ν—對一硝基苯甲氣基羰胺基） 丙基〕一 Ν -對一硝基苯甲氣基羰基吡咯烷- 4 -基硫代 〕一1一磺代硫青徽素核一 2 —烯基一 3 —甲酸一對一硝 基苯甲酯（270mg,産率：66%)像由（2R, 4 ------------------------装-------玎------線 (請先聞讀背面之注意再填寫本頁) / / 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4規格（210 X 297公釐） -124 - A6 209320 Be 五、發明説明（12¾ 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 S ) 一 4 一 乙 醯 硫 基 —— 2 一 [ 2 ― 甲 基 一 2 一 ( N 一 甲 基 N 一 對 ― 硝 基 苯 甲 氣 基 羰 胺 基 ] 丙 基 ] 一 N ― 對 一 硝 基 苯 甲 氣 基 羰 基 吡咯烷 ( 參 -4^ nfr 考貫 例 2 2 中 製成 f 2 7 0 m 8 t 0 • 4 5 9 m m 〇 又 ) 及 ( 1 R 9 5 S » 6 S ) 一 2 一 二 苯 氣 基 磷 醯 氣 基 ― 6 一 C ( 1 R ) 一 1 ― 羥 基 乙 基 ] 一 1 ― 甲 基 一 1 ― 碩代 硫 青 徽 素 核 ― 2 ― 烯 基 一 3 ― 甲 酸 一 對 ― 硝 基 苯 甲 酯 (3 0 0 m g f 0 * 5 0 5 m m Ο 9. ) 且 依 實 例 1 ― 1 及 1 一 2 中 之 相 同 方式 製 成 Ο I R ( Κ Β Γ ) C m -1 3 4 5 0 t 2 9 6 0 f 1 7 7 0 9 1 7 〇 0 » 1 6 0 5 9 1 5 2 0 t 1 3 4 0 9 1 2 0 5 f 1 1 2 〇 » 8 5 0 i 7 3 5 N Μ R ( C D C 1 3 ) δ » * 1 • 2 5 ( 3 Η 9 d 9 J = 7 • 0 Η ζ ) $ 1 * 3 7 ( 3 Η f d 9 J = 6 • 0 Η Z ) * 1 • 4 4 (6 Η $ b Γ S ) 9 1 • 6 0 ― 2 • 0 0 (3 H > m ) 9 2 • 3 2 ( 1 Η t m ) > 2 * 4 7 ( 1 Η » m ) > 2 * 9 7 (3 Η > S ) 9 3 • 1 7 ( 1 Η 9 m ) 参 3 • 2 5 一 3 • 4 5 ( 2 Η 9 m ) f 3 • 5 1 ( 1 Η t m ) 9 3 • 9 0 ― 4 • 2 0 ( 2 Η > m ) 4 • 2 5 (2 Η s m ) 9 5 • 1 0 5 • 6 〇 ( 6 Η 9 m ) 9 7 • 5 1 (4 Η t d J * 9 * 0 Η z ) » 7 • 6 6 (2 Η t d $ J 9 • 0 Η Ζ ) f 8 • 2 2 (6 Η > d $ J = 9 • 0 Η z ) 本紙張又度適用中國國家標率（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -125 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝· 訂_ 203^0 A6 B6
HCI 標題化合物（7〇mg,産率：53%)像由以上化 合物（270mg, 0. 303mmoP)且依實例 22 一 2中之相同方式製成。 經濟部中央標準局興工消费合作社印製 I R ( K B Γ ) c m -1 ♦ • 3 4 2 0 » 2 9 7 0 9 1 7 6 0 9 1 5 9 〇 t 1 3 9 0 参 1 2 6 0 9 1 1 4 5 N Μ R ( D 2〇 ) δ : 1 • 2 6 (3 H 9 d t J = 7 • 〇 H z ) t 1 • 3 3 ( 3 H » d t J = 6 * 0 H z ) 1 1 • 4 3 ( 3 H 9 s ) 9 1 • 4 7 ( 3 H 9 s ) 9 1 • 8 1 ( 1 H m ) t 2 • 2 4 ( 1 H f d d 9 J = 8 • 0 9 1 4 • 0 H z ) f 2 • 3 6 ( 1 H 9 d d t J = 5 • 〇 t 1 4 • 〇 H z ) 9 2 ♦ 7 1 ( 3 H f s ) t 2 * 9 4 ( 1 H t m ) 9 3 • 3 〇 — 3 • 5 0 (2 H $ m ) » 3 • 5 2 ( 1 H t d d t J == 3 « 0 9 6 * 〇 H z ) > 3 • 6 8 ( 1 H t d d » J — 7 * 〇 * 1 2 • 0 H z ) t 3 • 8 7 ( 1 H 9 m ) t 4 〇 6 ( 1 H 9 m ) 9 4 2 9 ( 2 H » m ) ------------------------裝------、玎------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） < „ 一 IZo - ?03:20 a6 ____B6_ 五、發明説明（12今 UV λ »“（ 0 . 1 M MOPS 缓衝劑，pH 7· 0) ' 299nm (ε = 9, 5 0 0) 實例2 8 : ,(1_Β_I_5S· 6 S ) — 2 ~ Γ ( 2 R . 4 S ) — 2 - ( 3 —胺某_ 3 —甲某）丁甚PH：臨院一 4 一甚硫代]一 6 — L_ (i_m — 1 一郑甚7，基]_ 1 一甲某一 1 一碩代硫眚 徽素核一2—烯某一3—甲酸氣氛酸铺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝·
訂. .線. 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 (1R, 5S, 6S)-6-〔 （1R) —1一羥基 乙基〕一1 一甲基一2— 〔 （2R, 4S) — 2- 〔3 — 甲基一 3— （對一硝基苯甲氧基羰胺基）丁基〕一 N —對 一硝基苯甲氧基羰基吡咯烷一4_基硫代〕一 1 一硪代硫 青徽素核一 2 —烯基一 3 —甲酸一對一硝基苯甲酯（ 300mg,産率：86%)傜由（2S, 4S) — 4一 乙醛硫基一 2 —〔3 —甲基_3 — （對一硝基苯甲氣羰肢 基）丁基〕- N -對-硝基苯甲氣基羰基吡咯烷（參考實 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -127 - 209120 A6 B6 五、發明説明（12^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 例 2 3 中製成 9 2 3 0 m g 9 0 • 3 9 1 m m ο 9. ) 及 ( 1 R t 5 S 1 6 S ) 一 2 — 二 苯氣 基 醛 氧 基 一 6 一 c ( 1 R ) — 1 — 羥 基 乙 基〕 一 1 — 甲 基 — 1 — 磺代硫 青 徽 素 核 — 2 — 烯 基 一 3 一 甲酸一 對 — 硝 基 苯 甲 酯 (2 6 0 m 8 » 0 • 4 3 7 m m Ο ^) 且 依 實 例 1 一 1 及 1 一 2 中之相 同 方式製成 0 I R ( K B Γ ) c m -1 , :3 4 2 0 f 2 9 7 0 1 7 7 0 9 1 7 〇 5 t 1 6 〇 5 f 1 5 2 0 9 1 4 0 0 f 1 3 4 5 t 1 2 6 〇 t 1 2 1 0 f 1 1 4 0 9 1 1 0 5 9 8 5 0 » 7 3 5 N Μ R ( C D c 1 3 ) δ « * 1 • 2 7 (9 Η ，d， J = 7 • 0 Η Z ) 1 • 3 6 ( 3 H 9 d 9 J = 6 .OH Z ) » 1 • 4 〇 一 z • 2 0 ( 6 Η 9 m ) f 2 • 5 2 (1 Η 1 m ) * 3 • 2 〇 一 3 • 5 0 ( 3 H t m ), 3 • 5 7 ( 1 Η m ) 9 3 « 8 〇 — 4 « 2 〇 (2 Η 9 m ) t 4 • 2 6 ( 2 Η 9 m ) t 4 • 6 9 & 4 • 8 0 ( 全 部 1 Η 毎 1 » b r s ) ί 5 « 0 5 — 5 • 6 0(6 Η 9 m ) » 7 • 5 0 ( 4 H 9 d t J = 8 ♦ 0 Η z ) » 7 • 6 4 ( 2 Η t d » J = 9 • 0 H z ) 9 8 15- 8 3 0 ( 6 Η t m ) (請先閱讀背面之注意事項再埸寫本頁) •裝. 訂· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 203::0 五、發明説明（12弓 A6 B6 2 )
M0 U
S Η Η ,ΝΗ2
HCI (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 標題化合物（45mg，産率：31%)條由以上化 合物（3〇0mg, ◦. 337mmoi2)且依實例 22 一2中之相同方式製成。 •丨裝- I R ( K B r ) (:111-7:3420, 2 9 7 0, 1 7 5 5 ,1 5 8 0, 1 4 5 0, 1 3 9 0, 1285, 1 2 6 0 ,114 5 N M R (D 2〇 ) δ ： 1.26(3H，d,J = 7.〇Hz),1.33 (3 Η , d, J = 7. 0 H z ) , 1. 41 ( 6 H , s ) ,1. 7 0 - 1. 90 ( 3 H , m ) , 1. 90- 2. 10 ( 2 H , m ) , 2. 84 ( 1 H , m ), 3. 3 0 - 3. 55 ( 3 H , m) , 3. 65-3. 85
(2 H , m ) ,4. 07 ( 1 H , m ) ,4. 2 9 ( 2 H ,m ) U V λ»α,(0.1Μ MOPS 緩衝劑，pH 7. 0) ： 2 9 8 n m (ε = 1〇, 4 0 0) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） .線 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 -129 - A6 B6_ 五、發明説明（12方 實例2 9 : (1 -£ I .5 S , g S ) - Z - \ ( P. ^ . 4 S ) - 2 -[ (1一胺基甲基一3—羥基）丙某1吡咯烷一4一某硫代 〕一6 —〔（1R) — 1 一镩某 基]甲基一1- 碰代硫眘撇素核—2 —烯基一 3 —申酴非對映立體異構物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準扃0工消费合作社印紫 (1R, 5S, 6S) — 6 —〔 （1R) — 1 —羥基 乙基〕一2 —〔 （2S, 4S) — 2 -〔3-羥基一 1 一 (對一硝基苯甲氣基羰胺基甲基）丙基〕一N—對一硝基 苯甲氣基羰基吡咯烷一 4 一基硫代〕一1 一甲基一 1—碩 代硫青徽素核一2-烯基一3_甲酸一對一硝基苯甲酯非 對映立髏異構物B (366mg,産率：65%)係由（ 2S, 4S) —4 一乙醒硫基一 2 —〔3 —翔基 一1 一 （ 對一硝基苯甲氣基羰胺基甲基）丙基〕一N—對一硝基苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -130 ~ 209 ： 0 A6 B6 五、發明説明（128) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 甲 氣 基 羰 基 吡咯烷非 對 映 立 AMT 體 異 構物 B ( 參 考實 例 2 4 一 5 中 製成 t 3 7 4 m g 9 〇 • 6 3 m m 〇 9. ) 及 ( 1 R 5 S t 6 S ) 一 2 — —-* 苯 氧 基 m 醯 氧 基 一 6 一 c ( 1 R ) — 1 — 羥 基 乙 基 ] 一 1 一 甲 基 — 1 — 磺代硫 青 徽 素 核 — 2 — 烯 基 — 3 一 甲 酸 — 對 一 硝 基 苯 甲 酯 ( 3 3 9 m g t 0 * 5 7 m m 〇 ) 且 依 實 例 1 一 1 及 1 一 2 中 之 相 同 方 式 製 式 0 I R ( Κ B r ) c m -1 ： 3 4 0 0 2 9 2 〇 1 7 7 0 1 7 0 〇 9 1 6 〇 0 f 1 5 2 0 f 1 3 4 0 9 1 2 〇 〇 9 1 1 3 0 » 1 1 0 0 f 8 4 5 $ 7 3 0 N Μ R ( C D C 1 3 ) δ : 1 • 2 6 ( 3 H t d t J == 7 • 3 Η z ) 9 1 » 3 6 ( 3 Η 負 d 9 j = 6 • 3 Η Z ) » 1 • 4 6 ( 1 H 1 m ) f 1 • 7 2 (2 H > m ) 9 2 • 1 0 ( 1 Η m ) 9 2 • 5 3 ( 1 Η 負 m ) y 3 • 〇 5 ( 1 Η m ) 9 3 • 1 5 ( 1 Η 9 m ) > 3 • 2 9 ( 2 Η > m ) 9 3 • 5 1 ( 2 Η i m ) 3 « 7 5 (2 Η 9 m ) i 4 • 0 0 一 4 • 3 〇 ( 4 Η m ) 9 5 * 2 0 ( 5 H 1 m ) * 5 • 4 9 ( 1 H * d > J = 1 3 • 5 Η Z ) 9 6 0 4 ( 1 Η * b r s ) 9 7 * 5 1 ( 4 H > d > j == 8 • 6 Η Z ) 費 7 • 6 5 (2 Η > d 9 J = 8 • 9 H z 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） ^ 一 131 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· •^. 产 -丨線· ^09 Γϋ__ 五、發明説明（129 ),8. 21 ( 6 H , m ) A6 B6
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝- 標題化合物（79. 6mg,産率：48%)偽由以 上化合物（366mg, 0. 41mmo$)且依實例1 —3中之相同方式製成。 訂. I R ( K B r ) cm'1： 3 4 0 0, 2960, 1 7 5 0 ,1 6 0 0, 1 3 9 0, .線. 10 5 0 N M R ( D 2 Ο ) δ ： 1.22(3H,d,J = 6.9Hz),1.30 (3 Η , d , J = 6 . 6 Η ζ ) , 1. 48 ( 1 Η , m ) 經濟部中央標準局员工消費合作杜印製 ,1. 65 ( 1 Η , m ) , 1. 7 7 ( 1 Η , m ), 1. 94 ( 1 Η , m ) , 2. 57 ( 1 Η , d d d , J = 8. 3, 8. 3, 13. 5 Η ζ ) , 2. 90 ( 1 Η , d d , J = 4 . 6, 11. 9 Η ζ ) , 3. 12 ( 2 Η , d , J = 5 . 9 Η ζ ) , 3. 20-3. 40 ( 4 Η , m ),3. 71 ( 3 Η , m ) ,4. 2 3 ( 2 Η , m ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐〉 -132 - ^-
五、發明説明（13Q U V Amax(〇. 1M MOPS 缓衝劑，pH 7.0) ：300nm (e = 9140) 實例3 0 (1 R . 5S. 6 S ) - 2- 「 ( 2 S , 4 S ) - 2 -〔 —(2 -胺基乙基）—3 —經基丙基]Dtt略院—4 一基硫 代1 一6 — i (1R) — 1 —锊甚乙某1 —1—甲某一 1
一碳代硫青撇素核- 2 -烯基一 3 —甲酸翬氣氛酸鹽非對 映立體異構物A (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局具工消費合作社印製 (1R，5S，6S) — 6 -〔（1R) -1—羥基 乙基）一 2 —〔（2S，4S) -2 -〔3-翔基一 1 一 (2—對一硝基苯甲氣基羰胺基乙基）丙基〕一N—對一 硝基苯甲氣基羰基吡咯烷一 4 一基硫代〕一1 一甲基一 1 一碩代硫青徽素核一 2 —烯基一 3 —甲酸一對一硝基苯甲 醋非對映立體異構物A (1. 29g,産率：75%)傜 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -133 - 00 A6 B6 五、發明説明（13》 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 由 ( 2 s t 4 S ) — 4 —— 乙醛硫基 — 2 — C 3 — 羥基 一 1 — ( 2 — 對 一 硝基苯甲氣羰胺基乙基） 丙基〕 — N 一 對 一 硝基苯甲氧基羰基吡咯烷非對映立體異構物A (參考實例 2 5 — 6中製成 f 1 • 1 3 g * 1 • 8 7 m m Ο ίί ) 及 ( 1 R f 5 S » 6 S ) 一 2 — 二苯氧基磷醯氧基 — 6 — c ( 1 R ) 一 1 — 羥基乙基〕 一 1 — 甲基 — 1 一 磺代硫青徽素 核 — 2 一 烯基 一 3 — 甲酸 — 對 — 硝基苯甲酯 ( 1 * 1 1 8 t 1 • 8 7 m m ο 9. ) 且依實例 1 — 1 和 1 — 2中之相同 方式製成 Ο I R ( K Β Γ ) c m -1 ： 3 4 0 0 2 9 4 0 f 1 7 7 0 t 1 7 0 0 > 1 6 0 5 $ 1 5 2 0 » 1 3 4 5 9 1 2 0 5 » 1 1 4 0 1 1 1 0 * 8 5 〇 t 7 4 0 N Μ R ( C D C 1 3 ) δ : 1 > 2 7 (3 H t d t J — 7 • 3 Η ζ ) » 1 • ' 3 7 ( 3 Η > d » J = 6 • 2 H z ) 9 1 • 4 0 — 1 • 7 0 ( 4 Η ， m ) 1 • 8 1 ( 1 Η ， d ， J = 4 • 6 Η ζ ) * 2 • 4 0 ( 2 Η f m ) f 3 • 1 — 3 • 3 〇 ( 4 Η 9 m ) $ 3 • 3 7 ( 1 Η » m ) » 3 • 5 〇 ( 1 Η 9 m ) f 3 • 7 1 ( 2 Η » m ) t 4 • 1 3 ( 2 Η f m ) t 4 * 2 5 ( 2 Η 9 m ) t 5 • 0 1 ( 1 Η * b r m ) » 5 • 2 0 (5 Η t m ) t 5 5 1 ( 1 Η t d 參 J = 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂 .線. 134 - A6 B6 L09 一0 五、發明説明（13| 13. 9Hz) , 7. 50 (4H, m) , 7. 81 (2 Η , d， J = 8. 6 Η z ) ， 8. 20 ( 6 Η , m ) 2 )
HO u
HC! 標題化合物（372mg,産率：58%)像由以上 化合物（1. 29g, 1. 42mmoin且依實例22 一 2中之相同方式製成。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I R ( K B Γ ) c m -1 1 3 4 0 0 2 9 5 0 9 1 7 6 0 f 1 5 8 〇 f 1 3 9 0 N Μ R ( D 2 0 ) δ : 1 • 2 3 (3 H f d 9 J = 7 • 3 H z ) $ 1 • 3 0 ( 3 H > d 9 J = 6 * 6 H z ) 9 1 * 7 0 — 2 • 0 0 ( 5 Η ， m ) t 2 • 0 9 ( 1 H t m ) $ 2 • 7 9 ( 1 H » m ) 9 3 • 〇 9 ( 2 H 9 m ) 9 3 • 3 7 (2 H 9 m ) 1 3 • 4 8 ( 1 H t d d t J = 2 • 6 9 6 • 3 H Z ) $ 3 • 6 0 — 3 • 8 0 ( 4 H » m ) $ 4 • 〇 4 ( 1 H » m ) f 4 • 2 4 ( 2 H > m ) U V λ m a X (0 . 1 M MOPS 缓衝劑， P .H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -135 - 209-0 A6 “____B6_ 五、發明説明（13》 7.0) ： 2 9 8 n m 實例3 1 (1R. 5S. 6 S ) - 2- Γ ( 2 S . 4 S ) — Ξ -〔 1— (2 —胺基乙基）一3 —锊基丙某1吡咯烷一 4 一基 硫代Ί —6 —「（1R) _1 —镩基乙某Ί 一1 一甲基一
1 一硪代硫青撇素梭一 2 —烯基一 3 —甲酸單氣氛酸鹽非 對映立體基構物R 請 先 η 面 之 注 頁 装
訂 線 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (1R，5S, 6S) - 6-〔（1R) - 1 一羥基 乙基〕—2 —〔 （2S, 4S) — 2 —〔3 —羥基一 1 一 (2—對一硝基苯甲氣基羰胺基乙基）丙基〕—N—對一 硝基苯甲氧羰基吡咯烷一 4 一基硫代〕一 1—甲基一 1一 碟代硫青徽素核一 2 _烯基—3 —甲酸一對一硝基苯甲酯 非對映立體異構物B (442mg,産率：49%)像由 (2S, 4S) — 4 一乙醯硫基一2 — 〔3—翔基一 1一 (2—對一硝基苯甲氣基羰胺基乙基）丙基〕一N—對一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -136 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 209:20 A6 ____B6_ 五、發明説明（13^ 硝基苯甲氧基羰基吡咯烷非對映立體異構物B (參考實例 25 — 6 中製成，423mg, 0. 70mmo5)及（ 1R, 5S, 6S) —2—二苯氣基磷醯氣基一6— 〔（ 1R) —1—翔基乙基〕一 1 一甲基一 1 一破代硫青徽素 核一 2 —嫌基一3 —甲酸一對一硝基苯甲醋（4 1 6mg ，0. 70mmoin且依實例1一1及1—2中之相同 方式製成。 I R ( K B r ) c m ^ ： 3 4 2 0, 2940，1770 ,1 7 0 0，1610, 1520，1400, 1 3 5 0 ,12 10, 1140, 1110, 1 0 5 0, 8 5 0, 7 4 0 N M R ( C D C 1 3) δ ： 1. 25 ( 3 H , d , J = 7 . 6 Η z ) , 1. 36 (3 Η , d , J = 6 . 3 H z ) , 1. 40-1. 70 ( 4 H , m ) , 1. 89 ( 1 H , m ) ，2.41 ( 2 H , m )，3. 10-3.40 ( 5 H , m )，3. 56 ( 1 H , m ) , 3. 62 ( 2 H , m )，4. 11 ( 2 H , m ),4. 25 ( 2 H , m )，5. 23 ( 5 H , m )， 5. 5 0 ( 1 H , d , J = 1 3 . 5 H z )，7. 53 ( 4 H , m ) , 7 . 65 ( 2 H , d , J = 8 . 9 H z ), 8 . 2 1 ( 6 H，m ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉甲4规格（210 X 297公釐) " -137 - (請先閲讀背面之注^•項再蜞寫本頁) 丨裝· 訂· 線- 209如 A6 B6 五、發明説明（139 2 )
(請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 標題化合物（102mg，産率：47%)像由以上 化合物（442mg, 0. 487mmoin且依實例 22_2中之相同方法製成。 _裝 I R ( K B r ) cm-2： 3 4 0 0, 2950, 1 7 6 0 ,1 5 9 0, 1 3 9 0, 10 4 0 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N M R ( D 2 O ) δ 1 . 2 3 ( 3 H (3 H , d , J = 6 5H,m),2.08(lH,m) m),3.0-3.4(4H,m) dd, J = 2. 6, 5. 9Hz), H , m ) ， 4. 04 ( 1 H , m ), d , J = 7 . 3 H z ) , 1 3 H z ) , 1 . 2 9 .7 0 - 1.9 0( ，2 · 7 7 ( 1 H， ,3 . 4 8 ( 1 H， 3 . 6 - 3 . 8 ( 4 4 . 2 3 ( 2 H , m U V k max ( 0 . 1 M MOPS 缓衝劑，pH 7. 0) ： 2 9 9 n m (e = 838〇) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 線 -138 - A6 B6 £09-^0 五、發明説明（136) 實例3 2 :
(1R. 5S. 6S) — ft —「（1R) -1 —揮甚乙 碁]一 2 - [ ( 2 S , 4- S ) — 2 — Γ3 - 翔基—1—( N —甲某胺某甲某）丙甚Ί吡咯烷一 4 一甚硫代1 一1 一 甲某一1一硪代硫青徽素枝_2—烯某一3—甲酴非對映 立體異構物B (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁)
-裝- 訂· (1R, 5S, 6S) - 6 -〔（1R) - 1 一羥基 乙基）-2-〔 （2S, 4S) — 2_〔3 —羥基一1-〔N—甲基一N—對一硝基苯甲氣基羰胺基甲基）丙基一 N—對一硝基苯甲氧基羰基吡咯烷一 4 一基硫代〕_ 1 一 甲基一 1 一碩代硫青徽素核一 2 —烯基一3 —甲酸一對一 硝基苯甲酯非對映立體異構物B (165mg,産率： 64%)係由（2S, 4S) — 4 一乙醯硫基一 2 —〔3 一羥基一1一 （N_甲基一N—對一硝基苯甲氧基羰胺基 甲基）丙基〕-N_對-硝基苯甲氧基羰基吡咯烷非對映 立體異構物B (參考實例26—6中製成，172mg, 0· 28mmoiM 及（1R，5S, 6S) —2—二苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 線· 經濟部中央揉準局貝工消费合作杜印製 -139 - 09^0 A6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（13乃 基 磷 醯 氣 基 — 6 一 [ (： L R ) — 1 一 羥 基 乙 基 ] 一 1 一 甲 基 — 1 — 硪代 硫 青 徽 素核一 2 一 烯 基 — 3 — 甲 酸 一 對 一 硝 基 苯 甲 酯 ( 1 5 2 m g , 0 • 2 6 m m o ) 且 依 實 例 1 一 1 及 1 一 2 中 之相 同方法製成 ο I R ( K B Γ ) c m -i _ :3 4 5 0 % 2 9 3 0 » 2 8 8 0 f 1 7 7 0 » 1 7 0 0 » 1 6 〇 5 f 1 5 2 0 t 1 3 4 5 ， 1 2 0 0 t 1 1 4 0 t 1 1 0 5 9 1 〇 5 0 ， 8 5 0 t 7 4 0 N Μ R ( C D C 1 3 ) δ 1 • 2 7 ( 3 H ,d , J = 4 • 7 H z ) f 1 • 3 7 ( 3 Η f d f J = 6 .3 H Z ) t 1 • 5 0 — 1 • 8 0 ( 4 Η t m ) 2 * 6 0 - -3 • 7 〇 (7 H f m ) t 3 • 0 1 (3 H 9 b r s ) » 3 • 2 7 (2 H t d d 9 J = 2 • 6 > 6 • 9 Hz) ， 4 • 0 5 ( 2 H t m ) f 4 • 1 1 ( 2 H 9 m ), 5 * 2 1 ( 4 H ， s ) $ 5 • 2 4 ( 1 H t d ,J = 1 3 • 9 H z ) » 5 • 5 〇 ( 1 Η » d t J = 1 3 .6 H Z ) f 7 • 5 1 (4 H 9 d f J = 8 • 3 H z ) f 7 . 6 5 (2 H 9 d » J 8 • 9 Hz),8.22(6H,m) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝· 訂· -線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐〉 -140 - ^〇9 A6 B6 五、發明説明（13§
經濟部中央標準局®:工消費合作社印製 標 願 姐 化合物 (3 7 m S t 産率 1 4 9 % ) 像 由 以 上 化 合物 ( 1 6 5 m 9 0 • 1 8 m m 〇 5 ) 且 依 奮 例 1 — 3 中 之相 同方式 製 成 Ο I R ( Κ Β r ) C m -i • 3 3 9 6 t 2 9 6 8 9 1 7 4 9 9 1 5 8 9 9 1 4 6 2 9 1 3 9 2 t 1 2 9 〇 9 1 2 6 5 f 1 1 8 4 ， 1 1 4 9 t 1 0 7 4 $ 1 〇 4 5 » 9 4 1 9 8 1 4 * 7 7 1 N Μ R ( D 2〇 ) δ 1 • 2 3 ( 3 Η $ d $ J = 7 • 4 H z ) 9 1 » 3 1 ( 3 Η f d 9 J = 6 * 4 H z ) t 1 • 5 0 (2 H 9 m ) > 1 • 7 5 ( 1 Η 9 m ) 9 1 • 9 6 ( 1 H f m ) t 2 • 5 6 ( 1 Η » m ) > 2 • 7 2 ( 3 H $ s ) * 2 • 8 2 ( 1 Η 9 d d 9 J — 5 • 1 9 1 1 • 8 H z ) t 3 • 1 2 (2 Η i m ) 9 3 • 3 1 ( 2 H 9 m ) t 3 • 4 5 ( 2 Η $ m ) 9 3 • 6 8 ( 3 H m ) 9 4 • 2 5 (2 Η 9 m ) U V λ τη α X (0 . 1 M Μ 0 P S缓衝劑， P H 7 . 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝· -141 - 公〇9 :2‘〇 A6 B6 五、發明説明（13马 ):300nm (e = 9l40) 實例3 3 : (請先閲讀背面之注意事項再蟥寫本頁)
B » 5_.g，6S)二 2 - Γ (2R. 4S) - 2-( 3 —胺基一 2 —羥棊丙基丄吡咯烷一 4 一某硫代1 一 a — ~( U )-1· 一翔基？^華Ί 一 1 一甲基一 1 一碳代硫青 徽素一 S —烯基一 3 —甲酸單氣氣酴皤非對映立鶼里嫌物 A_ HO
i裝. 訂· 將（2R，4S) _2 — （2 —乙醯氣基一 3 —對一 硝基苯甲氧基羰胺基丙基）~4_乙醯硫基一N—對一硝 基苯甲氧基羰基吡咯烷非對映立體異構物A (806mg ，1. 3mmoi?)溶入二噁烷（2. 4m)M並加入 5. 5N氫氣酸一甲醇（2. 4mi)。混合物在氮氣及 室溫下攢拌3小時。反應溶液在真空中濃縮且由加入二噁 烷（2mP)及乙醇（2mi?)而再度溶解。再於真空中 濃縮溶液以移除過置之氫氛酸。重後相同之操作以完全移 除氫氣酸而得不純之硫醇。 使用此一不純硫醇及（1R，5S, 6S) —2 —二 苯氣基磷醯氣基一 6 —〔（1R) _1 —羥基乙基〕—1 .線 經濟部中央標準局R工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） ΛΑη A6 B6 經濟部中央標準曷W工消費合作社印製 五、發明説明（149 一甲基一 1 —磺代硫青徽素核一 2 —烯基一 3 —甲酸一對 一硝基苯甲酯（773mg, 1. 3mmoin ,進行如 實例1一2中之相同反應而得（1R, 5S, 6S) — 6 一〔（1R) — 1—羥基乙基〕一2 —〔 （2R, 4S) 一2— （2—羥基一3—對一硝基苯甲氣基羰胺基丙基） 一 N —對—硝基苯甲氣基羰基吡咯烷一 4 —基硫代〕一 1 一甲基一 1 一碩代硫青徽素核一 2 —烯基一 3 —甲酸一對 一硝基苯甲酯非對映立體異構物（638mg,産率： 56%)主要産物以及（1R, 5S, 6S) — 2 —〔（ 2R, 4S) — 2 — （2 —乙醯氧基一 3 —對一硝基苯甲 氧基羰胺基丙基）-N-對-硝基苯甲氣基羰基吡咯烷- 4_基硫代〕一6 —〔 （1R) — 1 一經基乙基〕一 1一 甲基一 1 一碩代硫青徽素核一 2 —烯基一 3 —甲酸一對一 硝基苯甲酯非對映立體異構物A (137mg,産率： 1 5 %)副産物。 主要産物： I R ( K B r ) c m ： 3 4 3 7, 2939, 1 7 6 8 ,1 7 0 5, 1 6 0 6, 1 5 2 0, 1 4 3 3, 1 4 0 4 ,1 3 4 6, 1 2 7 5, 1 2 0 9, 1 1 4 0, 1 1 0 9 ,8 5 2,7 3 9 N M R ( C D C 1 3) δ ： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂. .線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 143 - A6 B6 五、發明説明（141) 1. 28 ( 3 H , d , J = 7. 5 Η z ) , 1. 38 (3 Η , d , J = 6 . 4 H z ) , 2. 11 ( 1 H , m ) ,2. 63 ( 1 H , m ) , 3. 15 ( 1 H , m ), 3.29(4H,m),3.64(lH,m), 3. 78 ( 1 H , m ) ,4. 00-4. 20 ( 2 H , m ),4.28(2H,m),5.20(2H,s), 5.21(2H,s),5.23(lH,d,J = 11. 1Hz) , 5. 35 (1H, br m ), 5. 50 ( 1 H , d , J = 1 2 . 9 H z ) , 7. 5 0 (
4 H , d , J = 8 . 8 H z ) , 7. 65 ( 2 H , d , J = 8.6Hz),8.20(6H,m) 副産物_· I R ( K B r ) cm-1： 3 4 2 1, 1 7 7 0, 1 7 3 1 ,1 7 0 9, 1 6 0 6, 1522, 1 4 2 9, 1 3 4 8 ,1 2 3 6, 1 1 4 1, 1 1 0 9, 1 0 1 4, 8 5 2, 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 7 3 9 N M R ( C D C 1 3) δ ： 1.27(3H,d,J = 7.2Hz),1.36 (3 H , d , J = 6 . 4 H z ) , 1. 76 ( 4 H , m ) ,2.03(3H,s),2.63(lH,m), 3. 3 2 ( 5 H , m ) , 3. 62 ( 5 H , m ), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -144 - Α6 Β6 五、發明説明（143 3.62(lH,m),4.02(2H,m), 4. 27 ( 2 Η , m ) , 5. 01 ( 1 Η , b r m ), 5. 20 ( 4 H , s ) ， 5. 24 ( 1 H , d , J = 13.9Hz),5.50(lH,d,J = 13.9 Hz) , 7.49 ( 4 H , m ) , 7 . 64 ( 2 H , d , J = 8 . 8 H z ) , 8. 19 ( 6 H , m ) 2 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) HO u
S H OH
K
HCI -装. 訂 標題化合物（2〇0mg,産率：65%)係由以上 主要産物（638mg, 0. 725mmoin且依實例 22—2中之相同方式製成。 I R ( K B r ) cm'1： 3 4 2 0, 2 9 6 8, 1 7 4 9 ,1 5 8 9, 1 3 9 6, 1 2 8 8, 1 1 8 2, 1 0 4 5 N M R ( D 2〇 ) δ ： 1.22(3H,d,J = 7.3Hz),1.29 (3 Η , d , J = 6 . 4 H z ) , 1. 75 ( 1 H , m ) ,2.03 (2H,m), 2.83 (lH,m), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -線. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 145 - A6 tea-Lii--
五、發明説明（l叼 3 • 0 2 ( 1 Η f d d , J = 4 • 5 $ 8 * 6 Η Z ) 9 3 • 1 9 ( 1 Η 9 d d , J = 3 • 2 > 1 3 .3 Hz ), 3 • 4 〇 ( 3 Η t m ), 3 . 7 0 ( 1 Η » m ) » 3 • 9 0 ( 1 Η t m ), 4 . 0 3 ( 2 Η 9 m ) 9 4 • 2 2 ( 2 Η $ m ) U V λ m a X (0 . 1 M Μ 0 P S緩衝劑， p Η 7 . 0 ) ： 2 9 8 η m ( ε =7 4 0 0 ) 實 例 3 4 • • ( 1 R * 5 s « 6 s )一 2 - Γ ( 2 R • 4 S ) 一 2 -( 3 胺 萃 2 羥 革 丙華 )吡咯 烷 4 棊 硫代 Ί - 6 - Γ ( 1 R ) 1 n 荸乙 華1 1 甲 華 1 — 硪代 硫青 撇 核 2 _ 烯華 3 — 甲酹 at» 早 氧 氣酹 m 非 對映立髎 異構 物B (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 訂. .線·
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (1R，5S, 6S) — 6 -〔（1R) — 1—羥基 乙基〕一2— 〔 （2S, 4S) —2— （2—羥基一3— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4規格（210 X 297公釐） Λ -146 - A6 五、發明説明（144 經濟部中央樣準曷員工消费合作社印製 iikLl 對一 硝 基 苯 甲 氧 基 羰 胺 基 丙基） 一 N 一 對 — 硝基苯 甲 氣 基 羰基 吡咯烷 — 4 一 基 硫代 3 -1 一 甲 基 — 1 一 碩代硫 青 徽 素核 — 2 一 烯 基 一 3 — 甲 酸非對映立體異構物 B ( 1 5 4 mg $ 産率 » • 5 2 % ) 偽 由 (2 R 1 4 s ) 一 2 一 ( 2 一 乙醯氣 基 一 3 一 對 一 硝 基 苯 甲氣基羰胺 基 丙 基 ) 一 4 一 乙 醛硫 基 一 N —— 對 一 硝 基 苯 甲 氣基 m 基 吡咯烷非對映立體異 構物 Β ( 2 0 7 m 8 9 0 • 3 3 5 m m Ο ) 及 ( 1 R 9 5 S » 6 S ) 一 2 — 二 苯 基 磷醯 氣 基 一 6 — C ( 1 R ) _ 1 - 羥 基 乙 基 — 1 一 甲 基 -1 一 磺代硫 青 徽 素 核 — 2 一 烯基 — 3 一 甲 酸 — 對 — 硝 基 苯甲 酯 ( 1 9 9 m g t 0 . 3 3 5 m m 〇 ) 且依 實例 3 3 — 1 中之相同方式製 成。 I R ( K B Γ ) C m -1 : 3 4 3 8 t 1 7 7 0 9 1 7 0 5 t 16 0 6 t 1 5 2 0 * 1 3 4 6 9 1 2 1 1 9 1 1 4 0 11 0 9 9 8 5 2 t 7 3 9 N Μ R ( C D C 1 3 ) δ : » 1 • 2 7 (3 Η d t J = 7 • 3 Η Ζ ) f 1 • 3 7 (3 Η 9 d ， J = 6 * 3 Η z ) t 1 * 6 0 一 1 • 9 0 ( 3 Η t m ) ， 2 • 7 2 ( 1 Η , m ) » 2 • 9 8 ( 1 Η 9 m ) > 3 ♦ 2 0 — 3 • 5 0 (4 Η m ) ， 3 • 6 9 ( 2 Η , m ) t 4 • 1 1 ( 1 Η ,d d » J = 7 « 0 » 11 7 Η Z ) t 4 2 9 (3 Η t m ) f 5 * 2 0 ( 2 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉甲4規格（210 X 297公釐） {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂* •線· 03 Α6 Β6 五、發明説明（14夺 Η 9 s ) 9 5 • 2 2 (2 H， s ) ，5 2 3 (1 H， d 9 J = 1 3 • 8 H z ), 5 . 3 9 (1 H t b r m ) ， 5 • 5 0 ( 1 H t d ,J =1 3 • 8 H z ) 9 7 . 5 1 ( 4 Η » d t J = 7 • 7 H z ) 1 7 .6 5 ( 2 Η , d , J mmem 8 . 9 H z ) f 8 .2 1 ( 6 H » m )
H · HCI (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 經濟部中央襻準局員工消費合作社印製 標題化合物（40mg，産率：54%)傺由標題化 合物（154mg, 0. 175mmo5)且依實例 22 一2中之相同方式製成。 I R ( K B r ) cm-7： 3 3 8 5, 1 7 5 7, 1 6 3 3 ,1 5 7 4, 1 3 9 2, 1 2 6 1, 1 1 5 3, 1 0 6 8 ,781 N M R (Ό 2〇) δ ： 1. 27 ( 3 Η , d, J = 7 . 3 Η ζ ) , 1. 34 (3 Η , d , J = 6 . 4 Η ζ ) , 1. 84 ( 1 Η , m ) ,2. 06 ( 1 Η , m ) , 2. 19 ( 1 Η , m ), 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） —148 — (l··» θθ- α Α6 Β6 五、發明説明（140 II » 9 = J ) ) 2 J ， ，ζζ . ,d ) Η Η 4 d d m 1 5 ) d f * . .m ,Η H 6 2 , H 121 1 H 1(( , ♦ 2 ( 3 4 7 0 ( 4 2 4 . · o 0 . « 2 7 1 .3 3 II II . 3 , , J J 4 f \t/ xt/ f f f ) z z d d ) m Η H d d m »11 9 » 9 H . . Η Η H 1 3 3 1 1 1 )/ (11((( m 7, ， 2 l7t 8 4 1 5 7 9 H ······ 2 9 3 3 3 3 ( m X Π α 丨 m 8 λ 9 2V :u ) o 7 H p劑 键s poMMo o 3 9 8 II ε (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .装· 5 3例實
s 6s 5 R 2 s 4 R 2 2
2 —乙酷氣基一 3_胺基丙基）Dtt略院一4 一基硫代]一 6 — Γ (1R) — 1-羿基乙某Ί -1—甲基一 1 一碳代 硫眚徽袤菘一2 —烯某一 S —田酴非對胁立體里縑物A 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
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標題化合物（33mg,産率：41%)像由（1R 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公;*〉 -149 - _ 工 V) - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（141 1 5 S t 6 S ) 一 2 - C ( 2 R » 4 S ) — 2 _ ( 2 一 乙 醯 氧 基 — 3 — 對 — 硝基 苯 甲 氣 基 羰胺 基 丙 基 ) — Ν — 對 — 硝 基 苯 甲 氣 基 羰 基 吡咯烷 一 4 一 基 硫代 一 6 — C ( 1 R ) — 1 — 羥 基 乙 基 〕_ 1 — 甲 基 一 1 一 磺代硫青徽 素 核 — 2 — 烯 基 — 3 一 甲 酸一 對 — 硝 基 苯 甲 酯非 對 映立體 異 構物 A ( 實 例 3 3 — 1 中之 副 産物 f 1 3 7 m g 9 0 • 1 8 8 m m ο 父 ) 且 依 實 例1 — 3 中 之相 同 方式製成 Ο I R ( K Β r ) C m -1 * • 3 3 8 5 9 2 9 7 0 負 1 7 5 5 9 1 6 3 3 ， 1 5 8 9 t 1 3 9 2 $ 1 2 9 0 9 1 1 8 2 f 1 1 4 7 t 1 1 0 9 N M R ( D 2 0 ) δ ： 1 « 2 1 (3 Η , d 9 J = 7 * 3 Η Z ) » 1 • 2 8 ( 3 Η 9 d » J = 6 . 1 Η Ζ ) » 1 • 7 〇 ( 1 Η 9 m ) 9 1 • 9 6 (2 Η ,m ) 9 2 » 0 1 ( 3 Η » S ) » 2 • 7 8 ( 1 Η t m ) 9 3 ♦ 2 0 — 3 • 4 0 ( 4 Η > m ) » 3 • 1 5 ( 1 H , m ) 9 3 • 7 1 ( 3 Η 9 m ) » 3 * 9 8 ( 1 Η > m ) 9 4 • 2 3 ( 2 Η 9 m ) U V λ m a X (0 . 1 M Μ 0 Ρ S緩衝劑， Ρ Η 7 . 0 ) • « 2 9 8 η m ( £ = 8 8 2 〇 ) 實例3 6 (1 R , 5 S , 6 S ) - 2- [ ( 2 S , 4 S ) - 2 - ί (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝· -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -150 - A6 r 0¾ __B6_ 五、發明説明（ (1R) — 1-翔基一 N —申某胺某丙某1DH:咯烷一 (請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁) —裝· 4 一某硫代1 —ft —「（1R) -1 —羥基乙某]一1一 甲基一1 一碳代硫青徼袤核一 2 —烯基一 3 —甲酸翬氲氛
將參考實例27 — 3中製得之化合物（664mg, 2. 52mm〇j?)及（1R, 5S, 6S) — 2 —二苯 氧基碟酵氧基一 6 —〔（1R) —1一翔基乙基〕_1一 甲基一 1 一硪代硫青徽素核一 2 —烯基一3 —甲酸一對一 硝基苯甲酯（1. 35g, 2. 27mm〇P)懸浮在N ,N —二甲基甲醯胺（15mi?)中，再於冰冷及氮氣氛 圍下於其中加入N, N —二異丙基乙胺（0. 88mp, 5. 04mm〇5)。在5TC下攪拌混合物3小時。於反 應溶液加入0.25M MOPS緩衝劑（PH7.0, 50πιβ),四氫呋喃（50m5),乙醇 及10%Pd/C催化劑（300mg),混合物在大氣 壓力氫氣及室溫下攪拌2小時。過濾催化劑*而濾液用二 氣甲烷一甲醇洗滌。過濾少量不可溶物質，再於真空中濃 縮殘餘物。殘餘物藉非離子性吸收樹脂管柱靥析（HP - 訂· 線. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐） . £〇3A6 __B6_ 五、發明説明（14¾ 20®， Mitsubishi Kasei Corporation，用 3 090 甲醇 水溶液洗提）而得所要部份，其經濃缩及用HCi濃縮及 低壓凍乾而得標題化合物（660mg,産率：66%) 。物理數據符合實例19中所得者。 實例3 7 : (1R. 5 S . B S ) - 2- Γ ( 2 R . 4 S ) - 2-(
2—胺基丙基）吡咯某一4一某硫代1 一6— 「 （1R) 一1一羥基乙某]一1一甲基一1一碳代硫眘撇袤核一2 一烯某_ 3 —甲酪菫氣氣酪翰非對_立體里様物A (請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁) 裝 訂
H0 U
線 經濟部中央標準居與工消費合作社印製
(1R, 5S, 6S)-6- 〔 （1R) —1一羥基 乙基〕一1 一甲基一2 — 〔 （2R, 4S) — 2 — 〔2 — (對一硝基苯甲氣基羰胺基）丙基〕一 N_ (對一硝基苯 甲氣基羰基）吡咯烷一 4 一基硫代〕一 1一碩代硫青徽素 核一2—烯基一3—甲酸一對一硝基苯甲酯非對映立體異 構物 A (2. 04g,産率：99. 8%)傜由（2S， 4S) — 4 一乙醛硫基—2 —〔（2 — （對一硝基苯甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4規格（210 X 297公釐） -152 - A6 f __B6 五、發明説明（15q 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 基 羰胺 基 ) 丙 基 ] 一 N ( 對 一 硝 基 苯 甲 氣 基 羰 基 ) 吡咯院 非對 映立 體 異 構物 A ( 參 考實 例 2 8 中 製成 $ 1 • 3 3 g 9 2 • 3 7 m m Ο ) 及 ( 1 R 9 5 S 9 6 S ) — 2 — 二 苯 甲 氣 基 m 醯 氧 基 — 6 — [ ( 1 R ) — 1 — 羥 基 乙 基〕 一 1 — 甲 基 — 1 — 碩代硫 青 徽 素 核 — 2 — 烯 基 — 3 一 甲 酸 — 對 一 硝 基 苯 甲 酯 ( 1 • 4 1 g $ 2 • 3 7 m m ο ) 且 依 實 例 1 — 1 及 1 — 2 中 之相 同 方式 製 成 〇 I R ( K B r ) c m -1 • • 3 4 〇 〇 * 1 7 7 〇 t 1 7 〇 0 9 1 6 1 0 » 1 5 2 0 t 1 2 0 0 • 1 1 〇 0 » 8 5 0 9 7 4 〇 N Μ R ( C D C 1 3 ) δ : 1 • 2 6 (6 Η d * J = 6 • 9 Η ζ ) » 1 • 3 7 ( 3 Η » d 9 J = 6 • 3 Η ζ ) 9 1 • 7 3 ( 2 H f m ) 9 2 • 1 4 ( 1 Η 9 b r m ) 9 2 • 5 6 ( 1 H > m ) 3 • 2 8 (3 Η m ) $ 3 • 5 4 ( 1 Η ， m ) t 3 • 7 3 ( 1 Η 9 m ) $ 4 ♦ 〇 〇 (2 Η 9 m ) t 4 • 2 5 (2 Η 參 m ) f 5 • 1 5 ( 2 Η ί s ) 9 5 • 2 0 ( 2 Η » s ) 9 5 φ 2 3 ( 1 Η t d f J 1 3 • 8 Η Z ) 9 5 • 5 〇 ( 1 Η 9 d $ J = 1 3 * 8 Η Ζ ) » 7 • 4 9 ( 4 H » d > J = 8 • 6 H z ) f 7 • 6 5 ( 2 Η » d t J = 8 • 9 Η Z ) * 8 • 2 1 ( 6 Η 1 d i J = 8 • 6 H z ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝· 訂 本紙張尺度適用中國画家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 209如 A6 B6 五、發明説明（15与 2 )
Η ΝΗ2 · HCl 標題化合物（456mg,産率：47%)傜由以上 化合物（2. 〇4mg, 2. 36mmoin且依實例 22—2中之相同方式製成。 R ( K B r ) cm 1 ： 3 4 0 0, 2 9 5 0, 1 7 6 0 ,1 5 8 0, 1 3 9 0 N M R ( D 2 0 ) δ 1 . 18 ( 3 Η (3 Η , d , J = 6 ，J = 7 . 4 Η ζ ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 d,J = 7.3Hz),1.25 27Hz),1.33(3H,d 1. 71 ( 1 Η , m ) , 2. 17 (2H,m),2.78(lH,m),3.18-3.51 (3H,m),3.67(lH,m), 3.81(lH,m),4.01(lH,m), 4 . 2 1 ( 2 Η , m ) U V Amai(0.1M MOPS 缓衝劑，pH 7.0) ：298nm (ε = 8890) -裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、 、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 一 154 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 £03 >ώ〇 Α6 __Β6_ 五、發明説明（ 實例3 8 : 一(2 R ,，__5 S , 6 S ) — 2 —〔 ( 2 R . 4 S ) — 2 —( 2—胺基丙基）吡咯烷一4一某硫代1 「 （1R)
一1 一羥基丙基]一1 一甲某—1 一硪代硫眚撇袤校一 2 一烯某一 3 —申酴菫氣氣酴鹽非對畊立餺畕嫌物B
(1R, 5S, 6S) -6 -〔（1R) — 1 一羥基 乙基〕一 1 一 甲基一 2 — 〔 （2R, 4S) — N — （對一 硝基苯甲氧基羰基）一2 —〔 （2_ (對一硝基苯甲氧基 羰胺基）丙基〕吡咯烷一 4 一基硫代〕一 1 一硪代硫青徽 素核一2—烯基一3—甲酸一對一硝基苯甲酯非對映立體 異構物B (239mg,産率：62%)像由（2S, 4 S ) 一 4 —乙酸硫基一 N —(對一硝基表甲氣基幾基）一 2 —〔2 — （對一硝基苯甲氧基羰胺基）丙基〕吡咯烷非 對映立體異構物B (參考實例29中製成，25〇mg， 0. 44mmoin 及（1R，5S, 6S) - 2-二苯 氣基磷醯氣基一 6 —〔（1R) - 1 一羥基乙基〕一 1_ ------------------------裝-------玎------^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)%Iml· 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） _ λ/rr _ 五、發明説明（1习 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ...-\ A6 乙〇9 乂、_B6 甲 基 一 1 一 碩代硫 青徽 素 核 一 2 — 烯 基 一 3 一 甲 酸 一 對 一 硝 基 苯 甲 酯 ( 2 6 5 m 8 9 〇 • 4 4 m m 0 ) 且 依 實 例 1 — 1 及 1 — 2 中 之相 同 方式製成 o I R ( K B Γ ) c m ： 3 4 1 0 f 1 7 7 0 9 1 7 0 0 9 1 6 1 0 t 1 5 2 0 t 1 3 5 〇 9 1 2 0 0 f 1 1 0 0 9 8 5 0 9 7 4 0 N Μ R ( C D C 1 3) δ ' > > 1 « 1 9 ( 3 H， d $ J = 6 • 3 H z ) 9 1 * 2 7 ( 3 Η 9 d » J = 7 . 3 Η ζ ) f 1 • 3 7 (3 H t d » J = 6 • 3 Η z ) ，1 • 7 0 — 2 • 2 0 ( 3 H 9 m ) ， 2 • 7 1 ( 1 H t m ) i 3 • 2 8 (3 H t m ) 9 3 • 6 1 ( 2 H f m ) 9 3 • 9 4 ( 2 H 9 m ) > 4 • 2 4 ( 2 H » m ) t 5 * 1 7 ( 2 H f s ) ， 5 • 2 2 ( 2 H f s ) 9 5 • 2 3 ( 1 H $ d $ J = 1 3 • 5 Η z ) t 5 . 5 1 ( 1 H 9 d 9 J = 1 3 • 5 Η Ζ ) 9 7 • 5 1 (4 H i d f J = 8 • 9 H z ) » 7 • 6 5 ( 2 H 9 d , J = 8 • 6 H z ) » 8 • 2 1 (6 Η 9 m ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -156 - A6 B6 五、發明説明（15今 2 )
Η ΝΗ2 · HCI 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 標 題 化合物 ( 6 5 m g t 産 率 ： 5 8 96) 僳 由以上化 合物 ( 2 3 9 m g 9 0 • 2 7 7 m m o i? ) 且 依 實 例 2 2 — 2 中 之 相 同 方式製成 O I R ( Κ Β r ) c m -i : 3 4 0 0 ， 1 7 6 0 ， 1 5 8 0 9 1 4 0 0 t 1 1 8 〇 » 1 〇 4 0 N Μ R ( D 2 0 ) δ ♦ • 1 « 2 6 ( 3 H 9 d ， J = 6 « 9 H Z ) 9 1 • 3 3 ( 3 Η ， d » j = 6 * 3 H z ) f 1 • 4 3 ( 3 Η d J 6 • 6 Η Z ) 9 1 • 8 2 ( 1 H » m ) » 2 • 1 0 一 2 • 4 〇 ( 3 Η t m ) t 2 • 9 〇 (2 H 9 m ) t 3 • 0 5 ( 2 Η 9 m ) f 3 • 3 0 — 3 • 6 〇 ( 3 H t m ) > 3 • 7 2 ( 1 H 9 m ) t 3 • 9 0 ( 1 H 9 m ) » 4 ♦ 1 0 ( 1 Η f m ) $ 4 * 2 8 ( 2 H f m ) U V λ m a X (0 . 1 M MOPS 缓衝劑， pH 7 〇 ) ： 2 9 9 n m ( ε = 6 9 4 0 ) ------------------------^------.玎------嫁 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 一-- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -157 -
五、發明説明（15$ 實例3 9 : Α6 Β6 <請先閲f面之注意事項再璜寫本頁)
(1R. FS S . B S ) - 2 - Γ (2R. 4 S ) - 2 - _L 3 — N_甲某胺某丙某）吡咯烷一 4 一基硫代1 _β — L· (1 R) — 1 一镩某乙某1 一 1 一田某一 1 一硪代硫青it 素核一 2-烯某一3 —甲酸蜇氰氛酸里L
經濟部中央標準局S工消费合作社印製 (lR,5S,6S)-2-〔（2R,4S)-2 ；
一〔3 — （ N —甲基一 N _對一硝基苯甲氣基羰胺基）丁 I
I 基〕一N —對一硝基苯甲氣基羰基吡咯烷一 4 —基硫代〕 .i
I
一 6 — 〔 （1R) —1—翔基乙基〕一 1—甲基一 1 一砍 J 代硫青徽素核一 2 —烯基一3 —甲酸一對一硝基苯甲酯（ |
1. 45g,産率：70%)俗由（參考實例30中製成 I 之化合物（1. 2g, 2. 33mmoJM且依實例1— | 1及1一2中之相同方式製成。 |
I
I
I I R ( K B r ) cm-1： 3400, 2960, 1 7 7 0 |
I ,1 7 0 0,1 6 0 5 ! NMR (CDCla) δ： 本紙張尺度適用中S國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -158 - .% A6 Γ 0¾ ^ ^ Β6 五、發明説明（1邛 1 • 1 〇 ( 3 Η 9 b r d ) t 1 * 2 5 ( 3 H , d 9 J = 7 • 〇 Η ζ ) 9 1 • 3 5 ( 3 H t d » J = 6 . 〇 Η ζ ) $ 1 * 6 0 — 1 • 8 0 (2 H 9 m ) $ 2 • 5 0 ( 1 Η $ m ) ， 2 • 7 5 ( 3 Η 9 s ) t 3 • 2 0 一 3 • 4 0 ( 2 Η 9 m ) t 3 • 5 5 ( 1 H t m ) 9 3 • 9 5 ( 1 Η ， m ) » 4 • 2 5 ( 2 H t m ) f 5 • 2 0 — 5 • 5 0 ( 6 Η f m ) 9 7 • 5 0 ( 4 H , d 9 J = 8 • 〇 Η Ζ ) 9 7 • 6 2 ( 2 H 9 d 9 J = 8 . 0 Η Ζ ) t 8 2 0 ( 6 Η 9 d t J = 8 0 H z ) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) •裝· 2 ) Η0
訂. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 標題化合物（200mg,産率：28. 3%)像由 以上化合物（1. 45g, 1. 63mm〇j?)且依實例 1一3中之相同方式製成。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） i __ A6 B6_ 五、發明説明（15? (3 H , d, J = 7 . Ο Η z ) , 1. 70 ( 3 Η , d , J = 7 . Ο Η ζ ) , 1. 6 0 - 1. 80 ( 2 Η , m ), 1 . 80-2. 00 ( 3 Η , m ) , 2. 6 5 ( 3 Η , s ),2. 68 ( 1 Η , m ) , 3. 30-3.45 ( 3 Η ,m ) , 3. 70 ( 1 Η , m ) ,4. 00 ( 1 Η , m ) ,4 . 2 Ο ( 1 Η , m ) U V 1Μ MOPS 緩衝劑，ρΗ7. 0 )：298nm (ε = 8230) 實例4 0 : (1 R , 5 S , 6 S ) - 2- [ ( 2 R . 4 S ) - 2 - Γ (2—M某一3_N—甲某胺某）丙某l吡咯烷一4_某 硫代1 — 6 — i (1R) — 1 一羥基乙基]一 1 一甲基一 1 一硪代硫青撇袤核一 2 —烯基一 3 —甲酴屋氩氣酴鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 玎 線 經濟部中央棵準局興工消費合作社印製
H0 LJ
NMe I PNZ (1R, 5S, 6 S ) - 2-〔 ( 2 R , 4 S ) - 2 一〔2 —氟基一 3 — （N —甲基一 N —對一硝基苯甲氣基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -160 - 09 Vi-0 經濟部中央標準曷男工消費合作社印製 A6 _B6_ 五、發明説明（15§ 羰胺基）丙基）一N-對一硝基苯甲氣基羰基吡咯烷一4 —基硫代〕一6 —〔 （1R) ~~1 —經基乙基〕一 1 一甲 基一1一碩代硫青徽素核一2—烯基一3—甲酸一對一硝 基苯甲酯（192mg,産率：定置的）僳由參考實例 31中製成之化合物（133mg, 0. 且依實例1一1及1一2中之相同方式製成。 1 R ( K B r ) cm·2: 3440, 2960, 1 7 7 0 ,1 7 0 0 NMR (CDC13) δ： 1. 22 (3Η, d, J = 7 . 0 Η z ) , 1 . 35 (3 Η , d , J = 7 . 0Hz) , 1. 6 0 - 1. 80 ( 3 H , m ) , 2 . 60 ( 1 H , m ) , 2. 9 0 — 3.00(lH,m),3.05(3H，s), 3. 25-3. 65 ( 3 H , m )，4. 25 ( 2 H , m )，4· 60 - 5. 〇〇 (lH，m) ,5.20- 5. 50 (6H, m) , 7. 50 (2H, d, J = 8. 〇 H z ) , 7. 68 (2H, d , J = 8. 0Hz) ,8. 25 (6H, d, J = 8. 0Hz) 2 )
HO
本紙張从適財關家料(CNS)甲4祕（210 χ 297公發] (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) --裝_ 訂· 線· -161 - Α6 Β6 五、發明説明（15导 標題化合物（27mg,産率：28. 4%)俗由以 上化合物（190mg, 0· 22mmoiM且依實例1 一3中之相同方式製成。 I R ( K B r ) cm_i: 3400, 2960, 1 7 5 0 ,16 0 0 N M R ( D 2〇 ) δ ： 1.15(3H,d,J = 7.0Hz),1.25 (3 Η , d, J = 7 . 0Hz) , 1. 70 ( 1 H , m ) ,2. 10-2. 3 0 ( 2 H , m ) , 2. 70 ( 3 H , s ) , 2. 80-3. 0 0 ( 1 H , m ) , 3. 2 0- 3.50(4H,m),3.60(lH,m), 3.95(lH,m),4.20(lH,m), 4. 90 — 5. 20 (1H, m)U V λ»αχ(〇. 1M MOPS 緩衝劑，pH 7. 0) ：298nm (e = 8500)實例41至43之化合物傜依實例18中之相同方式 製成。 面 之 注 3 i I 裝 訂 線 經 濟 部 中 央 貝 工 作 社 印 製 賁例4 1 : HR , 5S. fi S ) - 2 - Γ ( P. R . 4 S ) 一 2 - Γ (1一甲基一3—N—甲基胺基）丙某1吡咯烷_4一基 硫代〕一 6 — Γ MR) — 1 一筠甚7葚1 一 1-甲某一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉甲4规格（21〇 χ 297公釐） -162 - B6 五、發明説明（ B6 1一碩代硫青撇袤核一2—烯某一3—申酴蜇氩氣酴額 一 請 先 … 閲
I R ( K B r ) cm 叫：3420, 2 9 7 0, 1 7 5 0 t l 5 9 5 9 l 3 9 5 N Μ R ( D 2〇 ) δ ： I • 〇 8 ( 3 H » d 9 J = 7 • 〇 H z ) f l . l 7 ( 3 Η » d t J = 7 * 0 H z ) f l • 2 4 (3 H , d 9 J = 7 • 〇 H z ) 9 l • 6 〇 一 l • 7 5 ( l H ,m ) f 2 • 2 〇 — 2 • 3 5 ( l H 9 m ) 2 • 6 〇 — 2 . 8 〇 ( 4 Η 9 m ) $ 2 « 8 0 — 3 « 6 0 ( 7 H » m ), 3 • 8 5 一 4 * 0 〇 ( l H » m ) t 4 * l 5 一 4 . 2 5 ( 2 Η t m ) U V λ m a X (0 . l M MOPS 緩衝劑， pH 7 0 ) • 2 9 9 n m ( ε = l 0 5 9 0 ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 4 例 實
5 6 S 5 R a S 4 R 2 2. 烷 咯 吡 某 乙 某 甲 某 胺 4 代 硫 某 £
R
基 乙 基 翔 I 1X 甲 核 素 徽 青 硫 代 0 -163 - I Γ 〇0 Λ) Α6 Β6 五、發明説明（
2 —烯基一 3 —甲酸翬氣氛醚鹽非對映立體異様物A
S Η H Me ·
HCI I R ( K B Γ ) c m _ 1 3 4 2 0 9 2 9 7 0 > 1 7 6 0 > 1 5 9 0 ， 1 3 9 0 Ν Μ R ( D 2〇 ) δ : 1 • 1 5 — 1 .2 0 ( 6 H 9 m ) f 1 • 2 5 ( 3 H $ d > J = 7 • 〇 Hz ) * 1 • 6 5 一 1 • 8 0 ( 1 H t m ) t 2 • 1 〇 — 2 . 3 0 ( 2 H > m ) 9 2 • 7 〇 — 3 • 0 0 ( 3 H 9 m ) i 3 • 1 〇 一 3 • 7 〇 ( 4 H 9 m ) 3 • 9 0 — 4 • 10 ( 1 H 9 m ) t 4 • 1 5 — 4 • 2 5 ( 2 H » m ) U V λ m a X (0 . .1 M MOPS 缓衝劑， pH 7 • 0 ) • • 2 9 8 nm ( ε S； 6 6 0 0 ) 面 之 注
I f 裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例4 3 (1 R . 5 S . 6 S ) - 2- Γ (2R. 4 S ) - 2—( 1 —胺某申某）乙某吡咯烷一 4 一某硫代]一 6 — [ (1 R) —1一羥基乙基〕一 1 一甲甚一碳代硫青撇素核一 2 本·紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -164 - A6 B6 五、發明説明（16?
一烯某一 3 —甲酴Μ氩氣酴镝非斟映立鶼里様物B ΗΟ
I R ( Κ Β Γ ) c m -1 « • 3 4 2 0 f 2 9 7 0 » 1 7 6 〇 > 1 5 8 5 f 1 3 9 0 Ν Μ R ( D 2 0 ) δ : 1 • 1 0 ( 3 H t d » J = 7 • 〇 H z ) 9 1 • 1 8 ( 3 Η d 9 J = 7 • 0 H z ) 9 1 • 2 5 ( 3 H 9 d » J = 7 * 〇 H z ) f 1 • 6 5 — 1 • 8 〇 ( 1 H 9 m ) t 2 • 2 0 — 2 • 3 0 ( 1 H 9 m ) f 2 « 6 0 — 2 • 8 〇 ( 1 Η t m ) 2 • 8 〇 — 3 * 0 〇 ( 1 H f m ) $ 3 • 1 8 ( 1 H f d d t J 二 4 • 〇 t 1 3 * 0 H z ) » 3 • 2 5 — 3 * 6 0 ( 5 H » m ) 3 • 8 5 一 4 » 0 0 ( 1 Η f m ) > 4 • 1 5 — 4 • 2 5 ( 2 H f m ) U V λ m a X (〇. 1 M MOPS, 緩衝劑， pH 7 0 ) ： 2 9 9 n m ( £ * 8 8 4 0 ) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 實例4 4 (1 R , 5 S , 6 S ) 一 2 - 〔 ( 2 S , 4 S ) - 2 -〔 表紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -165 - A6 B6 五、發明説明（163 3— N，_N —二甲基胺基一1 一抨y丙甚1咐 一基硫代]一 6 —〔（1R) — 1— 碎某; -基一 1 一破代硫青徽素核一 2 —嫌某一7 一甲前 H0
(請先閲讀背面之注意事嘈再填寫本頁} ^Me (1R，5 S , 6 S ) — 2 —〔（2S, 4S) — 2 一〔（1R) — 3 — N, N —二甲基胺基一 1 一羥基丙基 〕一N -對一硝基苯甲氣基羰基吡咯烷一 4 一基硫代〕一 6 —〔 （1R) — 1 一羥基乙基〕一 1-甲基一 i 一碩代 硫青徽素核—2 —稀基—3 —甲酸一對一硝基苯甲酷（ 3. 3g,産率：96%)僳由參考實例34 — 5中製成 之化合物（3. 7g, 5. 7mmoiM且依參考實例3 經濟部中央搮準局8工消费合作社印製 一 1中之相同方式製成。 I R ( K B r ) ¢:111-/:3370, 1 7 7 0, 1 7 0 2 ,1 5 9 0, 1 4 5 5, 13 4 5 N M R ( C D C 1 3) δ: 本紙張尺度適用中®國家標準（CNS〉甲4規格（210 χ 297公梦> _ A6 B6 五、發明説明（16今 ο , 1 Η I .12 ο »401 5)-1( . so ο 1 »857 Ϊ un··>·、/ )63)7 m m ( ♦ m _ , ,5 ) , ◦ H H 5 m H 9 2 6 . ， 1 ·( (2 H ( 6 o 0 , 3 5 ， 3 4)(2) . .m o · m 81 , 74，一 I H . ，Ho 0 5 3 ) 4 1 1 ( _ m (. .00,08 1 4 8 H 5 , • .2. 2 2 ( 5 m 2 )
HO
(請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁)
標 題 化合物 ( 15 4 m g 化合物 ( 1 g 1 .4 m m o 又 相 同 方式 製 成 0 I R ( Κ B Γ ) c m 1 . ♦ 1 7 8 9 1 2 N Μ R ( D 2 0 ) δ ： 1 • 3 4 ( 3 H， d f J = ( 3 Η t d » J = 6 . 4 H z ) 3 Η 9 m ) 2 • 6 0- 2 • 8 3 • 0 2 ( 6 Η » s ) 9 3 • 2 ) 9 4 • 0 〇 一 4 .2 0 ( 2 H 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
産率：2 7 %)僳由以上 I
I )且依實例18—2中之 丄 k
I
I
I
I 5,1590,1490 | 5 0, 1 0 9 0 !
I
I
I 7.4Hz), 1.41 |
,1.80-2.20( I
I 〇（1 H , m )， ! i 0 - 3.9〇（8H，m ! ,m ) ， 4 · 3 0 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -167 - A6 B6 五、發明説明（1邛 4.40 ( 2 H , m ) υνλ”αχ(0. 1M MOPS,緩衝劑，ρΗ7· Ο )：298nm (e=5340) 參考實例1 : 丄2S. 4S) -4 —乙醯硫基一2- Γ2 —甲胺酪某一 N — （對一硝基茱甲氩某撖胺某田其、乙某〕_Ν_ (對 _硝基苯甲氩某锻某）吡咯烷 <請先聞<^面之注意事項再填寫參頁)
經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 甲醇（lOOmi?)中之（2S, 4R) — 4 -第三 丁基二甲基甲矽烷氣基一N-第三丁氣羰基一2— 〔 （2 一乙氣羰基一 1 一硝基甲基）乙基〕吡咯烷（5 g, 1 1. 99mm〇jn冰冷溶液用氨氣飽和。在三角瓶上 放入塞子之後，留置溶液於室溫下1週。在真空中移除甲 醇之後，將乙酸乙酯（150mi?)加至殘餘物中。有機 層依序用水及飽和氣化納水溶液洗滌，再於無水硫酸鎂上 乾燥。在真空中移除溶劑，殘餘物經矽膠管柱靥析（氛仿 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -168 - 五、發明説明（16$ :甲醇=100: 1)而得（2S, 4R) _4 —第三丁 基二甲基甲矽烷氣基一N —第三丁氧基羰基一 2 —〔 （2 一甲胺醯基一 1 一硝基甲基）乙基〕吡咯烷（3. 44g ，産率：7 2 . 6 %)。 1 R (KBr) c m ： 3 3 0 0, 1 7 5 0, 1700 1 5 6 0, 1 3 8 0 N M R ( C D C 1 3) δ ： 0.06(6H,s),0.86(9H,s), 1. 48 ( 9 H , s ) , 1. 6 0 - 1. 90 ( 4 H , m
),1. 9 5 - 2. 50 ( 2 H , m ) , 3 . 10 ( 2 H ,m ) , 3. 5 0 ( 1 H , b r ) ,4. 10 — 4. 60 (3 H , m ) , 5. 5 0 - 6. 00 ( 2 H , b r ) 2 ) (請先閲讀背面之注意^項再填寫本頁) -裝_ 訂·
.線 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 於甲醇（lOOrni)中之以上化合物（3. 1 g ,7. lmmoP)溶液中加入阮來鎳（W—2, 3. 1 g),再於氫氣（3kg/cm2)下攪拌混合物過夜。濾除 催化劑，濾液在真空中濃縮而得（2S, 4R) — 2 — （ 1—胺基甲基一 2 —甲按酵基）乙基一 N —第三丁氣基毅 本紙張尺度適用中國國家櫟準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 169 A6 B6 五、發明説明（16? 基一4一第三丁基二甲基甲矽烷氣基吡咯烷不純油狀物 2. 43g,産率：81. 6%)。 3 ) TBS0
(請先Μ讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準局8工消费合作社印製 於二噁烷（30mi)及水（30m)n混合物中之 以上化合物（2. 42g, 6. 04mmoi)溶液中加 人4, 6—二甲基一2— （對一硝基苯甲氣基羰基硫代〕 眯啶（2. 1 lg, 6. 64mmo)M並用二乙胺維持 PH8,混合物在室溫下攪拌過夜。於反應混合物中加入 乙酸乙酯（150miM ,而有機層依序用水，1N H C β水溶液，飽和硪酸氫鈉水溶液及飽和氣化鈉水溶液 洗滌。在無水硫酸鎂上乾燥，在真空中濃縮。殘餘物經矽 腰管柱層析（氯仿：甲醇=1〇〇: 1)而得（2S, 4 R) —Ν—第三丁氣羰基一4一第三丁基二甲基甲矽烷氣 基一 2 —〔2 —甲胺醛基一 1—(對一硝基苯甲氣基羰胺 基甲基）乙基〕吡咯烷（2· 05g,産率：63· 3% I R ( K B r ) cm-1： 3400, 2950, 1 7 0 0 ,1 5 2 0, 1 3 9 0 裝 訂 線 本紙張尺度通用中酉Β家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -170 - A6 B6 五、發明説明（1的 NMR (CDC13) δ: 0 • 0 6 ( 6 Η s ) t 0 ♦ 8 6 ( 9 H t s ), 1 . 4 8 ( 9 Η f s ) t 1 • 6 0 — 2 • 4 0 ( 6 H , m ), 2 • 9 0 — 3 • 8 0 (4 H t m ) f 3 • 3 0 一 4 . 4 0 ( 2 Η t m ) 9 5 • 2 0 (2 H » b r ) 9 5 . 5 0 ( 2 Η f b r ) t 5 • 8 0 (2 H t b r ), 7 . 5 0 ( 2 Η I d $ J = 9 • 0 H z ) 1 8 • 2 0 ( 2 Η , d » J = 9 • 0 H z ) 4 )
(請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) .装· 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
^ 線 I 於甲醇（50mi?)中之以上化合物（2. lg, ! 3. 91mmoiM冰冷溶液中加入2. 5N氫氛酸甲酸 | 溶液（5. lmi?),再於室溫下攙拌溶液3小時。移除 | 溶劑而得不純粉狀物，將其溶入二噁烷（50mi)及水 | (5 0 m ί )中。於此溶液中加入4, 6 —二甲基一 2 — !
1 I (對一硝基苯甲氣基羰基硫代〕嘧啶（1. 25 g, 4 !
I mm〇«)並以三乙胺錐持在pH8,再於室溫下攪拌溶 | 液6小時。於反應溶液中加入乙酸乙酯（i〇〇min , | 而有機層用水（50mj?)洗滌。在無水硫酸鎂上乾燥之 ! 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉甲4規格（210 X 297公梦） 一 171 - f 0 Q y Ρ Ο A6 ____B6 _ 五、發明説明（16号 後，在真空中移除溶劑。殘餘物經矽膠管柱靥析（氣仿： 甲醇=2 : 1)而得（2S, 4R) —2 — 〔2 —甲胺醛 基_1 一 （對一硝基苯甲氧基羰胺基甲基）乙基〕一4_ 翔基_N_ (對一硝基苯甲氣基羰基）吡咯烷（1. 53 g,産率：85. 65%)。 I r (KBr) cm-i:3400, 1 6 9 0, 1 5 2 0 ，1 3 4 5, 1 1 1 0, 8 6 0 N M R ( C D C 1 3) δ ： 1. 70-2. 80 (6H,m), 3.20- 3. 60 ( 2 H , m ) , 3. 80 ( 1 H , m ), 4. 0 0 - 4. 5 0 ( 2 H , m ) , 5 . 20 ( 4 H , m
),6. l〇 ( 2 H , b r ) , 7. 50 ( 4 H , d , J =9. 0Hz) , 8· 20 ( 4 H , d, J = 9 . 0Hz <請先閱讀背面之注意Ϋ項再璜寫本頁) _裝_ 訂 .線
經濟部中央樣準局興工消费合作社印製 於四氫呋喃（50m)M中之以上化合物（1. 5g ,2. 77mmoi?)冰冷溶液中，在氮氣下加入三乙胺 (0. 77mi, 5. 54mmo)M及甲烷磺醯氣（ 0· 43mi， 5. 54mm〇i),再於室溫上攪拌混 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐〉 -172 - Α6 __Β6_ 五、發明説明（17() (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 合物過夜。反應混合物在真空中濃縮，再加入乙酸乙酯（ 100m)2)。有機靥依序用1N氫氛酸水溶液，飽和破 酸氫銷水溶液及飽和氣化納水溶液洗滌，於無水硫酸鎂上 乾燥。過濾後，濃縮濾液而得（2S, 4R) — 2 —〔2 一甲胺醯基一1一 （對一硝基苯甲氧基羰胺基甲基）乙基 〕一4一甲烷磺醯氧基一N— （對一硝基苯甲氣基羰基） 妣咯烷（1. 72g,産率：97:9%)。 I R ( Κ Β Γ ) C m -I • • 3 4 0 0 9 1 7 0 0 » 1 6 0 5 t 1 5 2 0 9 1 3 5 0 9 1 1 7 〇 > 9 0 5 N Μ R ( C D C 1 3 ) δ : 1 • 9 0 一 2 • 6 0 ( 6 H > m ) * 3 * 1 0 ( 3 H > S ) f 3 • 3 0 一 3 • 7 0 (2 H 9 m ) » 3 9 0 一 4 • 4 0 ( 3 Η ， m ) » 5 • 3 0 ( 4 H 9 m ) t 6 ♦ 1 0 ( 2 Η 9 b r ) » 7 • 5 0 (4 H 9 d J = 9 • 0 Η ζ ) » 8 2 0 ( 4 H 9 d f j = 9 參 0 H z ) 6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -173 - 200^^ A6 B6 經濟部中央揉準局貝工消費合作杜印製 五、發明説明（17乓 於N, N —二甲基甲醛胺（20miM中之以上化合 物（1. 7g, 2. 75mmoiM溶液中加入硫代乙酸 鉀（627mg, 5. 5mmo5)及碘化鈉（412 mg, 2. 75mmoin ,再於 60 — 701C 下攪拌混 合物4小時。於反應混合物中加入乙酸乙酯（2 0 0m ),而有機層依序用1N氫氣酸水溶液，飽和硪酸氩鈉水 溶液及飽和氱化鈉水溶液洗滌。有機層在無水硫酸鎂上乾 燥，在真空中濃縮。所得殘餘物經矽膠管柱層析（氛彷： 甲醇=80 : 1)而得標題化合物（1. 〇4g,産率·· 6 3 · 6 % ) 〇 I R ( K B r ) cm-'： 3 4 0 0, 1 7 0 0, 1 6 0 5 ，1 5 2 0, 1 4 0 0, 13 4 5 NMR (CDC13) δ ： 1. 8 0 - 2. 30 ( 6 Η , m ) , 2. 30 ( 3 Η ，s ) , 3. 20-3. 60 ( 2 Η , m ) , 3. 70 — 4. 5 0 ( 3 Η , m ) , 5. 20 ( 4 Η , b r ) 6. 30 ( 2 Η , b r ) , 7. 50 ( 4 Η , d , J = 9· 0 Η ζ ) , 8 . 15 ( 4 Η , d , J = 9 . 〇Ηζ) 參考實例2 : —(2S. 4S) _Ν-烯丙氬甚辨苹一？一 — f&MM- 基·毅胺基一2 —甲胺酿基）乙華一 4 一三苯華申硫基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） (請先聞面之注意事項再塡寫本頁) .装. 訂 .線 丄 -174 - 209:20 A6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（17与 1 ) 00Me TrS*\^-N COOMe 、CO〇^^ 於N, N —二甲基甲醯胺（15m)n中之氫化納（ 60%,油性懸浮液，300mg：, 7. 5mmoiM 冰 冷懸浮液中，在氮氣下逐滴加入丙二酸二甲酯（0. 92 m5, 8. 05mmoi?),再於同溫下播拌混合物30 分鐘，於混合物中加入N, N_二甲基甲醯胺（10mi? )中之（2S, 4S) — N —烯丙氣基羰基一 2—碘基甲 基一 4一三苯基甲硫基吡咯烷（2. 85g, 5mm〇i )溶液，再於冰冷下攪拌30分鐘，再於室溫下檐拌1小 時，然後，在6 Ot：下攪拌6小時。將反應混合物傾入水 (30miM及1N硫酸氫鉀溶液（30min中，再以 乙酸乙酯（lxlOOmj?, 2X50min萃取。综合 之有機層依序用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，再於無水硫 酸鎂上乾燥。在真空中移除溶劑，殘餘物經矽膠管柱層析 (己烷一乙酸乙酯）而得（2S, 4S) —N —烯丙氣基 羰基一 2 —〔2, 2—雙（甲氣基羰基）乙基〕一 4 一三 苯基甲硫基吡咯烷（2. 59g,産率·· 90%)。 I R (KBr) cm_i:3450, 2 9 6 0, 1 7 6 0 (諳先閲讀背面之注意事項再填寫冬頁) -裝· 訂* •線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐） _ _ 〇9 A6 B6 五、發明説明（171 ,1 7 4 0,1 7 0 5， 1495, 1450, 1 4 1 0 ，1200, 750, 705 NMR (CDC13) δ ： 1. 30-1. 50 ( 1 Η , m ) , 1 . 9 0- 2. 50 ( 3 Η , m ) , 2. 5 0 - 3. 00 ( 3 Η , m ),3. 25-3. 60 ( 2 Η , m ) , 3. 71 ( 3 Η ,s ) , 3. 72 ( 3 Η , s ) , 4. 3 0 - 4. 5 5 ( 2Η, m), 5. 15-5.31 (2H,m), 5. 7 5-6. Ο Ο ( 1 Η , m ) (1 5 Η , m ) 2 ) 7 . 10-7. 60 (請先閱f面之注意事項再填寫本頁) —装. 訂
〇〇Me NHCOO^^ •COO^^ -線 經濟部中央標準局s工消費合作社印製 於四氫呋喃（10m)M中之以上化合物（1. 15 g,2. 12mmoin冰冷溶液中逐滴加入1N氫氣化 納水溶液（2. 2mi，2. 2mm〇5),再於同溫下 搜拌3 0分鐘，再於室溫下攪拌4小時。移除溶劑後，於 殘餘物中加入水（20mi?),而水層用乙醚洗滌。於水 層中，冰冷下加入氫氦酸水層（2. 2m又，2. 2 mmoi)，水層用乙酸乙醋（lx30mi?, 2X20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -176 - Α6 Β6 五、發明説明（17今 mi)萃取。綜合之有機層依序用水及飽和氱化納水溶液 洗滌，再於無水硫酸iJI上乾燥。在真空中移除溶剤而得不 純甲酸。於苯（5mi2)中之不純甲酸溶液中加入三乙胺 (Ο. 25πιβ，1. 79mmoin和二苯基磷疊氮化 物（0· 39mi, 1. 81mm〇P)。在氣氣下回流 混合物1小時之後，於混合物中加入烯丙酵（〇· 13 m 9. , 1. 92mmoin ,混合物再經回流2小時。在 真空中移除溶劑之後，於殘餘物中加入乙酸乙酯（150 mi),而有機層依序用1N硫酸氫鉀，水，飽和氯化納 水溶液洗滌，再於無水硫酸鎂上乾燥，在真空中移除溶劑 之後，殘餘物經矽膠管柱層析（庚烷一乙酸乙酯）而得（ 2R, 4S) —N —烯丙氧基羰基一2 — （2—烯丙氣基 激胺基一2—甲氣基羰基乙基）一4一三苯基甲硫基吡略 院（260mg,産率：29%)。 (請先W讀背面之注意事項再堪寫本頁) •装· --線 -4 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 本紙張尺度通用中困國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐〉 -177 -
S〇9 J A6 B6 五、發明説明（17夺 4. 30-4. 65 (4H, m) , 4. 10-4. 30 (1 H , m ) , 5. 10-5. 40 ( 4 Η , m ), 5. 7 0-6. 1 Ο ( 3 Η , m ) , 7 . 15-7.60 5 Η , m ) 3 )
ΟΝΗ2 NHCOO^n^ COO·^^ (請先閲讀背面之注意事项再堉寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 於甲醇（2miM中之以上化合物（230mg, 0. 374mmoin溶液中，在氫氣下加入IN氫氧化 鈉水溶液（0. 45m5, 0. 45mmo)2),再於室 溫下攪拌混合物。在真空中移除溶劑後，於殘餘物中加入 1N氫氯酸水溶液（0. 45mi, 〇. 45mm〇i) ，再用乙酸乙酯萃取（ix20m5, 2xl0mj?)。 綜合之有機層依序用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，於無水 硫酸纟ϋ上乾燥。在真空中移除溶劑而得不純之甲酸。於四 氩呋喃（1. 5πιβ)中之不純甲酸溶液中，一 30¾及 氣氣下加入三乙胺（0. 〇5m5，0. 359mmo5 )及氱基乙酸乙酯（0. 〇35mJ?, 0. 366 rnmoi),再於同溫下攪拌混合物1小時。於混合物中 加入28%氨水（Ο. 4πιί),再於一 20¾下攪拌1 小時，再於室溫下攪拌1小時。在真空中移除溶劑後，加 水（5mi)至殘餘物中，而水層用氣仿萃取（3X10 裝 訂 線 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS>甲4規格（210 X 297公釐） -178 - cou A6 __B6_ 五、發明説明（ 17勺 mi)。綜合有機層於無水硫酸鎂上乾燥，再於真空中移 除溶劑。殘餘物經矽膠管柱層析（甲醇-氯仿）而得標題 化合物（130mg,産率：72%)。 1 R ( K B r ) cm-2： 3 4 0 0, 3 3 2 0, 1 6 8 0 ,1 5 3 0, 1 4 5 0, 1 4 1 0, 1 3 4 0, 1 2 5 5 ,1200, 745, 705 N M R ( C D C 1 3) δ ： 1. 3 5 - 1. 70 ( 1 Η , m ) , 1. 70- 2 . Ο Ο ( 1 Η , m ) , 2. 00 — 2.45 ( 2 Η , m ),2. 5 0-3. 10 ( 3 Η , m ) , 3. 10 — 3.50(lH,m),3.70(3H,s), 4 . 10-4. 30 (1Η, m) , 4. 30-4. 65 (4 Η , m ) , 5 . 10-5.40 (4H,m), 5. 70-6. 10 ( 3 Η , m ) , 7. 15-7. 60 (1 5 Η , m ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 參考實例3 : (2S. 4S) — 4 —乃醅硫某一Ν-烯丙氩某羰某一2 一 （1—乙醯胺基一 2 —烯丙氩某羰胺基）乙某吡咯烷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -179 -
(請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 於丙酮（14〇min及水（140min中之（2 S, 4R) _N—丁氧羰基一2—乙烯基一4一第三丁基 —甲基甲矽烷氧基吡咯烷（14. 3g, 47. 5 mmoin溶液中加入4%四氧化絨水溶液（9. 6mj? ),再於同溫下攪拌混合物過夜。反應混合物用6N氫氣 酸水溶液調整至PH2. ◦,再用乙酸乙酯萃取。有機層 在無水硫酸iJI上乾燥，再於真空濃縮而得（2S，4R) 一N—第三丁氣基羰基-4一第三丁基二甲基甲矽烷氣基 一 2 — （1, 2_二羥基乙基）吡咯烷（16. 7g，産 率：1 0 5 % ) 〇 NMR (CDCla) δ： .裝· 訂. .線 經濟部中央棵準局員工消費合作社印製
Hmmrn 9 » ♦ * (Η Η Η 8 2 3 1 8((( .6 8 8 0 0 5 3 ,··· )234 5 » » », \J, \—/ \»7 Η smm 6 * » » (Η Η Η 8921 ο ((( .8 0 5 0 4 4 0 » « ♦ 13 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -180 - £09灿 A6 B6
經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 於二氛甲烷（174m)M中之以上不純化合物（ 8. 7g, 26mm〇i當作純物質）冰冷溶液中加入甲 院礎酵氣（6. Om5, 78mmojZ)及三乙胺（ 16. 2m又，117mmo)n ，再於同溫下攪拌1小 時。混合物用飽和磺酸氫納水溶液洗滌，再於無水硫酸錢 上乾燥。在真空中移除溶劑，而殘餘物經矽膠管柱層析（ 6 0 0 m 又， 乙 酸 乙酯 • • 己烷 = 1 : 1 ) 而得（ 2 s， 4 R ) — N 一第 三 丁 氧 羰 基 一 4 — 第 三 丁 基 二 甲基 甲 矽烷 氣 基 一 2 — (1 9 2 一 二 甲 烷磺醛氧 基 乙 基 ) 吡咯烷 ( 9 • 5 s ，産率 • 7 4 % ) 〇 N Μ R (CD C 1 3 ) δ • • 0 • 0 5 ( 6 Η t S ) 9 0 • 8 6 ( 9 Η， s ), 1 • 4 6 (9 Η » S ) • 2 • 0 0 ( 2 Η * m ) » 3 • 0 6 (3 Η 9 S ) f 3 • 0 8 ( 3 Η f s ) 9 3 ♦ 3 4 (2 Η f m ) 9 4 • 1 2 ( 1 Η $ m ) f 4 • 4 0 (3 Η * m ) 9 5 « 4 2 ( 1 Η t m ) 線 4
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝_ 訂 本紙張又度適用中國國家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐） ~ 181 ~ 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 Γ 〇9 ^ Α6 ______Β6__ 五、發明説明（17导 在二甲基亞硪（95m)M中之以上化合物（9. 5 g, 19. 3mmoi)及疊氮化鈉（8. 72g， l34mmoiM混合物在1001C下攪拌1. 5小時。 冷卻之後，反應混合物用乙酸乙酯（3 0 0 m又）稀釋， 而有機靥依序用水（lOOmi?)及飽和氛化納水溶液（ 5〇mi)洗滌。有機層在無水硫酸鎂上乾燥，再於真空 中濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析（400m又，乙酸乙酯 :己烷=1 : 5)而得（2S, 4R) —N —第三丁氧羰 基一 4 一第三丁基二甲基甲矽烷氣基一2 — （1, 2 —二 β氮基乙基）吡咯烷（4. 54g,産率：61%)。 NMR (CDC13) δ： 0.〇8(6H,s),0.86(9H,s), 1.48 ( 9 Η , s ) , 3 . 10 — 3. 90 (5H，m )，4.22(lH,m)，4.38(lH，m)
於甲醇（9miM中之以上化合物（434mg， 1. 13mmoiM溶液中加入l〇%Pd/C催化翔1， 而在室溫及氮氣下攪拌混合物1小時。過濾催化劑，在真 ------------------------裝------.玎------.^ (請先閲f面之注意事項再填寫本頁)*,/ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） _ joo _ 經濟部中央櫟準曷貝工消費合作社印製 r f\9 A6 二_ B6 五、發明説明（189 空中濃縮濾液。於二氯甲烷（2 0 m )2 )中之所得殘餘物 冰冷溶液中加入2—烯丙氧基羰基硫代_4, 6—二甲基 ®啶（252mg, 1. 12mmo)M ,再於室溫下攪 拌混合物30分鐘。混合物用二氯甲烷（50miM稀釋 ,有機靥依序用2N氫氣化鈉水溶液（0. 56min及 水（lOmiH洗滌。有機層在無水硫酸鎂上乾燥，再加 以濃縮。於二氯甲烷（20mi?)中之所得殘餘物冰冷溶 液中加入乙醯氰（96wi2, 1. 35mmoi?)及三乙 胺（◦. 19mi2, 1. 35mmojM ,再攪拌混合物 3 0分鐘。混合物用飽和碩酸氫鈉水溶液洗滌，再於無水 硫酸鎂上乾燥。移除溶劑而得（2S, 4R) — 2 — （1 一乙醯胺基一2—烯丙氣基羰胺基）乙基一N—第三丁氣 基羰基一 4一第三丁基二甲基甲矽烷氣基吡咯烷（ 210mg,産率：41%)。 NMR (CDCla) δ： Ο. 06 ( 6 Η , s ) , Ο . 86 ( 9 Η , s ), 1.48 ( 9 Η , s ) , 1. 70-2. 20 ( 2 Η , m ),1. 96 ( 3 Η , s ) , 3. 18-3. 40 (3Η ,m ) , 3 . 50 ( 1 Η , m ) , 3. 78 ( 1 Η , m ) ,4.10(lH,m),4.32(lH,m), 4. 56 ( 2 Η , d , J = 6 . Ο Η ζ ) , 5. 18- 5.20(2H,m),5.90(lH,m) ------------------------裝------ΐτ------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 氣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -183 -
經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（18) 5 ) NHAc H Il^NHCOO^^^ TBSO ·..·〈[. 'coo^·^ 將以上化合物（250mg, 〇. 55mmo)2)溶 入二氯甲烷及三氟乙酸混合物（1 : 1, 5miM中，留 置溶液於室溫下10分鐘。在离空中移除溶劑之後，將二 氣甲烷（5mi?)中之殘餘物冰冷溶液加至二氣甲烷（ ◦ . 8min 中之三乙胺（〇. 38ιηΛ, 2. 75 mmoi?)及氯基磺酸烯丙酯（◦. 17m5, 1. 65 mmoί)溶液中，再攪拌混合物30分鐘。混合物用飽 和磺酸氫納水溶液洗滌，再於無水硫酸鎂上乾燥。移除溶 劑而得（2S, 4R) — 2—（1 一乙醛胺基一 2 —烯丙 氧基羰胺基）乙基一N—烯丙氧基羰基一4_第三丁氧基 二甲基甲矽烷氧基吡咯烷（326mg)。 N M R ( C D C 1 3) δ ： 0.06(6H,s),0.84(9H,s), 1 . 94 ( 3 Η , s ) , 1. 80-2. 20 ( 2 Η , m )，3. 32 ( 2 Η , m )，3. 62 ( 1 Η , m )， 3. 84 ( 1 Η , m ) , 4 . 10 ( 2 Η , m ), 4.40 ( 1 Η , m ) , 4 . 58 ( 4 Η , m )， (請先閲讀背面之注f項再塡寫本買) ;裝· 訂· .線L, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -184 -
MsO
Α6 Β6 五、發明説明（ 5. 10-5. 40 ( 4 H , m ) ， 5. 96 ( 2 Η , m 6 ) NHAc H 1 ,NHC00-^^ 於四氫呋喃（6. Omi)中之以上化合物（326 mg)溶液中加入四氩呋喃中之IN氟化四正丁銨溶液（ 0. 82mi?，◦. 82mmoiM ,再於室溫下攪拌混 合物3小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，而有機層用飽 和氛化鈉水溶液洗滌，再於無水硫酸鎂上乾燥。移除溶劑 之後，於二氣甲烷中之所得殘餘物冰冷溶液（6. Οιηβ )中加入甲烷磺醯氣（63/ii, 0, 82mmoiM及 三乙胺（0. 1. lmmoi?),再搜拌混合 物1 5分鐘。反應混合物用飽和碩酸氫鈉水溶液洗滌，再 於無水硫酸鎂上乾燥。移除溶劑之後，所得殘餘物經矽膠 管柱層析（40mi，5%乙酸乙酯中之甲醇）而得（2 S, 4R) _2_ (1—乙醯胺基一2—烯丙氣基羰胺基 )乙基一 N —烯丙氧基羰基一 4 一甲烷磺醯氧基吡咯烷（ 201mg,産率：67%)。 衣紙張尺度適用中國因家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） i------ir------線 (請先閲讀背面之注意Ϋ項再塡寫本頁) / 經濟部中央標準局KT工消費合作社印製 -185 - A6 __B6 ______ 五、發明説明（183 N M R ( C D C 1 a) δ: 1. 98 (3H,s) ,1.95-2. 30 (2H ,m ) , 3. 0 4 ( 3 H , s ) , 3. 1 〇 - 3 . 60 ( 3H, m) , 3. 70-4. 40 (4H, m), 4.58(2H,m),4.66(2H,m), 5. 10 — 5. 40 (5H, m) ，5. 94 (2H, m (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
.裝. 訂 N, N —二甲基甲醯胺（4miM中之以上化合物（ 200mg, 0. 46mmoin 及硫代乙酸鉀（159 mg, 1. 39mm〇)n混合物在下攒拌1小時 。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，再用飽和硪酸氫鈉洗滌。 在無水硫酸鎂上乾燥之後，在真空中移除溶劑。所得殘餘 物經矽膠管柱層析（40mP,乙酸乙酯）而得標題化合 物（100mg,産率：52%)。 NMR (CDCla) δ： 1. 70-2. 10 ( 2 Η , m ) , 1. 96 ( 3 Η ,s ) ，2. 36 ( 3 Η , m ) ，3. 12 ( 1 Η , m ) -線 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -186 -
五、發明説明（184 ，3. 38 ( 2 H , m )，3. 82 ( 1 Η , m )， 4 . 0 0 - 4. 30 ( 3 Η , m )，4. 62 ( 4 Η , m ),5. 20-5. 50 (4H, m) , 5. 80-6 . 1 〇 ( 2 H , m ) 參考實例4 : J^2 S . 4 S ) - 4 - M基...二—2 —〔1 一甲烷磋醅某醢胺 -2-( 4 一硝基笨甲氣基羰胺基）]乙某-n — -硪甚芏申氩某锶某）吡咯烷 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装
NHCOO-^N^ NHPNZ 訂 線 經濟部中央標準局R工消费合作社印製 於甲醇（32m5)中之（2S, 4R) — N —第三 丁氯基羰基一4一第三丁基二甲基甲矽氣基_2— （1, 2 —二β氪基）乙基吡咯烷（參考實例3 — 3中製成， 1. 6g, 3. 89mmoin 溶液中加入 10%Pd/ C催化劑（320mg)，再於氫氣及室溫下攪拌1小時 。過濾催化劑，而濾液在真空中濃縮。於二氣甲烷中之所 得殘餘物冰冷溶液中加入4 . 6 —二甲基一 2 — （對一硝 基苯甲氣基羰硫基）嘧啶（1. lg，3. 4 5mm〇5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -187 - A6 ** _ B6 五、發明説明（ ),攪拌混合物1小時。反應混合物用IN氫氧化納水溶 液（3. 5γπ)Π洗滌，在無水硫酸鎂上乾燥。於二氱甲 院中之殘餘物冰冷溶液（3〇m5)中加入三乙胺（ 0. 81mP, 5. 35mmoin及氣基甲酸烯丙酯（ 0. 49mi2, 4. 27mmoin ,再攪拌混合物 30 分鐘。反應混合物用飽和碩酸氫納水溶液洗滌，於無水硫 酸鎂上乾燥，再濃縮而得（2S, 4R) —2 —〔1 一嫌 丙氣基羰胺基一2— （對一硝基苯甲氣基羰胺基）乙基〕 —N —第三丁氣基羰基一 4 一第三丁基二甲基甲矽氧基妣 咯烷（2. 28g,産率：94%)。 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) -裝 N M R ( C D C 1 3) δ ： 0.06(6H,s),0.86(9H,s) 1.50(9H,s),2.00(2H,m), 3. 00-4. 00 (5H,m) ,4. 18 (1H ),4. 38 ( 1 H , m ) ,4. 60 ( 2 H , m ) m 訂 線 經濟部中央樣準局貝工消費合作杜印製 m 8 ,2 Η . 1 8 /|\ ο ) o Z .Η 6 0 t· )8 m -) ,J z Η , H 4 d o /fv t 0 ο H 8 5 2 II .(J 56 ， I 5 d 0 ♦ , 1 7 H ♦ , 2 5)( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -188 - 00 00
Α6 Β6 五、發明説明（I8弓 2 )
NHCOO^^ NHPNZ 於二氣甲烷（lOmiM中之以上化合物（2. 28 g, 3. 66mmoiM冰冷溶液中加入三氟乙酸（10 m5),混合物再於室溫下攛拌30分鐘。澳縮混合物而 得油狀殘餘物，將其溶入二氣甲烷（20mi?)中。於此 溶液中加入對一硝基苯甲氣基羰基氯化物（1 g , 4. 65mm〇5)及三乙胺（1. 62mi, 10.7 mmo5),再攪拌混合物30分鐘。混合物用碩酸氫納 飽和水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上乾燥，再加以濃縮。於 四氫呋喃中之所得殘餘物溶液（4 ◦ m β )中加入1 N氟 化四正丁銨溶液（7. 3m$, 7. 3mm〇j?),再於 室溫下搜拌4小時。反應混合物用飽和氛化鈉水溶液洗膝 於無水硫酸鎂上乾燥。移除溶劑，殘餘物經矽膠管柱層析 (lOOmi,乙酸乙酯）而得（2S, 4R) — 2 — 〔 1一烯丙氣基羰胺基一2— （對一硝基苯甲氣基羰胺基） 乙基〕一 4 一羥基一 N—(對一硝基苯甲氣基羰基）吡咯 院（1. 74g,産率：81%)。 N M R ( C D C 1 j) δ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐） ------------------------裝-------玎------線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) f 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 -189 - A6 B6 五、發明説明（18巧 1. 90 ( 2 H , m ) , 3. 3 〇 (2H, m ), 3. 62 ( 2 Η , m ) ,4. 18 ( 2 Η , m ), 4. 36 ( 1 Η , m ) ,4. 54 ( 2 Η , m ), 5. 10-5. 40 (6Η, m) , 5. 84 (1Η· m ),7. 52 (4Η, m) ，8. 22 (4Η, m) (請先閲讀背面之注意Ϋ項再璜寫本頁) 3 )
NHCOO^^ ΝΗΡΝΖ .裝- 於二氯甲烷（34πιβ)中之以上化合物（1. 74 g, 2. 96mmoi?)冰冷溶液中加入三乙胺（ 0· 62m5，4. 44mm〇j?)及甲烷磺醯氯（ 0· 34m$, 4. 44mm〇jM ,再攪拌混合物 30 分鐘。反應混合物用飽和碩酸氫鈉水溶液洗滌，於無水硫 酸鎂上乾燥，再濃縮而得1. 8g殘餘物。於N, N_二 甲基甲醯胺中之殘餘物溶液（36mJ2)中加入硫代乙酸 鉀（1. 0g, 8. 77mm〇i),再於 70t：下攢拌 混合物2 2小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和氯 化鈉水溶液洗滌，於無水硫酸鎂上乾燥，再加以濃縮。所 得殘餘物經矽膠管柱層析（lOOmP,乙酸乙酯：己院 =1 : 1)而得（2S, 4S) —4 —乙酿硫基一 2 —〔 1一烯丙氧基羰胺基一2- （對一硝基苯甲氧基羰胺基） 訂 .線. 經濟部中央標準曷員工消費合作杜印製 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -190 - A6 _B6___ 五、發明説明（18§ 乙基〕一N — （對一硝基苯甲氣基羰基）吡咯烷（ 1 . 3 8 g ,産率：7 2 %)。 (請先閲讀背面之注意事項再璜寫本頁) —裝 4 )
PMBS
訂 線 NMR (CDC13) δ： 1. 80 ( 2 Η , m ) ，2 . 38 ( 3 Η , s )， 2 . 6 0 (1 Η , m ), 3 . 1 2 (2 Η ,m ), 3 . 2 8 (2 Η , m ), 3 . 8 2 (1 Η ,m ), 4 . 1 0 (1 Η , m ), 4 . 5 6 (2 Η ,m ), 5 . 1 0 -5 .4 0 (6 Η , m ) ,5 . 9 0 (1 Η , m 7 . 54 ( 4 Η , m ) ， 8. 2 4 ( 4 Η , m ) 經濟部中央櫺準局S工消费合作社印製 於甲醇（26m)M中之化合物（1. 3g, 2. OlmmoiM冰冷溶液中加入2N氫氣化納（ 1. 2mi?, 2. 4mmoiM ,再攪拌混合物1小時。 於反應混合物中加入對一甲氣基苯甲基氯化物（0. 55 mi?, 4. OmmoP)及2N氫氧化鈉水溶液（1. 2 mi?, 2. 4mm〇iM ,再於室溫下攪拌混合物1小時 。反應混合物用二氱甲烷稀釋，用飽合氣化納水溶液洗滌 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -191 - A6
五、發明説明（189 ，於無水硫酸鎂上乾燥，再加以濃縮。所得殘餘 管柱層析 ( 1 0 0 m t 乙 酸 乙 酯 己 烷 = 2 : 1 )而得 ( 2 s i 4 S ) 一 2 - c 1 一 烯丙 氧 基 羰 胺 基一 2 一（對 一 硝 基 苯 甲 氣 基 羰胺基 ) 乙 基 ― 4 ― ( 4 一甲 氧 基苯甲 硫 基 ) 一 N - ( 對 硝 基 苯 甲 氣基羰 基 ) 吡咯烷 ( 1 • 1 0 g » 産 率 ： 7 5 % ) 0 N Μ R (C D C 1 3 ) δ • 1 • 7 6 ( 2 Η f m ) t 2 • 4 8 ( 1 Η , m ), 3 • 0 0 ( 2 H 9 m ) 參 3 • 3 2 ( 2 Η » m ) t 3 • 8 0 ( 3 H f s ) > 3 • 8 0 ― 4 • 2 0 ( 2 Η，m ) > 4 • 5 6 ( 2 H 9 m ) » 5 » 0 0 ― 5 .4 0 (6 Η 9 m ) 9 5 . 9 0 ( 1 H i m ) * 6 • 8 4 (2 Η ,d , J = 8 • 0 H z ) » 7 • 2 4 ( 2 Η > d f J = 8 .0 Η z ) t 7 5 2 ( 4 H 9 m ) > 8 • 2 4 (4 Η ,m ) (請先閲f面之注意事項再填寫本頁) —裝. 訂 .線
PMBS
NHPNZ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於二氯甲烷（22mJM中之以上化合物（1· Is ,1. 52mmoiM 溶液中加入水（〇. 22min , 變三苯基膦耙（I)氱化物（21mg, Ο. 03 nmojn及氫化三丁基錫（〇. 9mP，3. 34 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -192 - A6 B6 五、發明説明（199 mmoi?),再於室溫下搜拌混合物3小時。在真空中移 除溶劑之後，於二氯甲烷中之所得殘餘物冰冷溶液（20 m5)中加入三乙胺（◦. 32mi?, 2. 28mmoi? )及甲院礎醒氣（0. 1. 82mmoi2), 再攪拌混合物1小時。反應混合物用飽和硪酸氫納水溶液 洗滌，在無水硫酸鎂上乾燥，再加以濃縮。所得殘餘物經 砂膠管柱層析（100mi2,乙酸乙酯：己烷=3 : 1) 而得（2S, 4S) — 2 —〔1 一甲烷磺醯基醯胺基一 2 一（對一硝基苯甲氣基親胺基）乙基〕一 4 一 （對一甲氣 基苯甲硫基）一 N — （對一硝基苯甲氣基羰基）吡咯烷（ 720mg,産率：66%)。 N M R ( C D C 1 3) δ : (請先閲讀背面之注意事项再場寫本頁) •-裝 rn Η 1- /IV ο 5 2 \Ι/ m Η 2 /»ν ο 9 S Η 3 /τν 6 8 2 m Η 4 Γ\ ο 4 3 I 〇 9 2 -線_ 4 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 ο Η 6 2 2==2 .(J .4 6 ,8 I 8 d ,ο · , )/ 6 6 Η m . ,2 , 3 ) ( Η ，m 2 4 )» 2 ( 5 Η .2 ,4 7 5 Η ( * · 3 4)7 (2 ζ , ο · Η ) 8 5 ο ζ . , .Η 3)80 ,mll . ) * J 8 Η 2 Η 4 rn 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -193 - 6 ) 五、發明説明（1邛
HS
(請先閲讀背面之注意事項再蟥寫本頁) 以上化合物（400mg, 0. 56mm〇i),三 氟乙酸（4ιηβ)及茴香醚（90w5，〇· 84 mmo5)的混合物在回流下攢拌30分鐘。冷卻之後， 濃縮反應混合物。所得殘餘物經矽驥管柱層析（30m 5 ，乙酸乙酯：己烷=3 : 1)而得檫題化合物（253 mg,産率：765)。 NMR (CDCla) δ： 1 • 8 0 ( 2 Η > m ) 9 2 * 7 0 ( 1 Η » m ), 2 . 9 0 ( 3 Η 9 S ) 3 * 1 0 一 3 • 5 0 ( 4 Η , m ) ，3 • 7 6 ( 1 Η » m ) 9 4 • 1 〇 ( 1 Η » m ), 5 . 2 4 ( 4 Η > m ) 9 7 • 5 6 ( 4 Η » m ) » 8 . 2 4 ( 4 Η > m ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 參考實例5 : (2S. 4S) —4 —乙醯硫某—2 — （1—氣基一 1 一 對一硝某茱甲氫基辨胺某）申某一 Ν —對—硝基荣甲氣基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） ~ 194 — r A6 B6 五、發明説明（192) 锻某吡咯烷
0H TBSO
(請先閲f面之注意事項再填寫本頁) 於 N, N — 二甲基甲醛胺（2. 54mi?, 35. 8 |
I mmoiM和二氣甲烷（34.5m)M溶液中，在 f 一 781C下加入草醯氯（1.53mi,17.5 |
mmoiM ,再於同溫下攢拌混合物15分鐘。於此混合 I 訂 物中逐滴加入二氛甲烷（34. 5m)M中之（2S, 4 |
R) —N—第三丁氧羰基一4一第三丁基二甲基甲矽烷氣 I
I 基一 2 —羥基甲基吡咯烷（3. 92g，11.8 丄 4 mmoi)溶液（10分鐘内）。攪拌30分鐘之後，加 | 入三乙胺（8. 27mi, 59. 3mmoi?)並令其溫 |
熱至室溫。攪拌15分鐘之後，反應混合物用水洗滌，在 I 經濟部中央標準局S工消费合作社印製 無水硫酸鎂上乾燥，在真空中濃縮而得油狀殘餘物，將其 | 溶入苯（20m)M中。於此溶液中加入三甲基甲矽烷基 | 氰化物（1. 13. lmmoiM ,再於室溫 ί
I 下播拌混合物12小時。於混合物中加入甲醇（15mi !
I ),再進一步地攪拌。在真空中移除溶劑。所得殘餘物經 |
I 矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酸=5 : 1)而得（2S, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -195 - u
〇J A6 B6 五、發明説明（19¾ (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -装. 4R) —N—第三丁氧基羰基一4一第三丁基二甲基甲砂 院氣基一 2 — （1一氡基一 1 一羥基甲基）吡咯烷（ 3. 8g,産率：88. 1%)。 I R ( K B r ) cm-z：3400, 2900, 2 2 6 0, 1 7 0 0, 1 6 7 〇 NMR (CDCI3) δ： 0.10(6H,s),0.90(9H,s), 1·50&1.54(全部 9Η, each s )， 1. 85 ( 1 H , m )，2. 18 (lH，m)， 3. 4 0 - 3. 60 ( 2 H , m ) ，4. 50 ( 2 H , m )，5. 8 0 ( 1 H , m ) 訂 2 ) TBSO "·· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
OMs I h 1 丄4
I
人D 、Boc 於四氫呋喃（40miM中之以上化合物（2. 33 g, 16. 37mmo$)冰冷溶液中加入三乙胺（ 1. 28m)?，9. 12mm〇)M ,以及甲烷磺醛氯（ 0. 73mi?, 9. 43mmoin ,再於同溫下攙拌混 合物1小時。反應混合物用乙酸乙酯（40mi)稀釋， 依序用水及飽和氣化鈉水溶液洗滌，於無水硫硫鈉上乾燥 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -196 - A6 B6 五、發明説明（194 ，再加以濃縮。殘餘物經矽膠管柱靥析（己烷：乙酸乙醋 =4: 1)而得（2S, 4R) —N—第三丁氣基羰基一 4—第三丁基二甲基甲矽烷氣基一2 — （1—氛基一 1一 甲烷磺醛氣基）甲基吡咯烷（2. lg,産率：80. 5 %) 〇 NMR (CDC13) δ： 0.40(6H,s),0.82(9H,s), 1.60(9H,s),2.12(2H,m), 3.08&3.17(全部 3H,每一 s), 3.40 ( 2 Η , m ) ,4.40 ( 2 Η , m ), 5 . 9 5 ( 1 Η , m ) 3 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 nhpnz
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於N, N —二甲基甲醯胺（16min中之以上化合 物（8 19mg, 2mmoi2)溶液中加入β氣化納（ 390mg, 6mmoiM ,再於50Ό下攪拌混合物。 反應混合物用乙酸乙酯（40mi2)稀釋，依序用水（2 X30mi)及飽和氛化鈉水溶液洗滌，於無水硫酸鎂上 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -197 -
£〇9 W A6 __B6_ 五、發明説明（19夺 乾燥，再於真空中濃縮而得殘餘物，將其溶入甲醇（20 中。於此溶液中加入10%Pd/C催化劑（ 3 0 0 m g )，再於氫氣下攪拌混合物1小時。過濾催化 劑，濾液在真空中濃縮。於氣仿中之所得殘餘物溶液（ 20miM中加入4, 6 —二甲基一 2— （對一硝基苯甲 氣基硫代）嘧啶（640mg, 2mmoiM ,再播拌混 合物2小時。反應混合物依序用飽和磺酸氫納水溶液及飽 和氯化納水溶液洗滌，再於真空中濃縮。殘餘物經矽膠管 柱層析（己烷：乙酸乙酯=1 : 1)而得（2S, 4R) 一 N —第三丁氣基羰基一 4 —第三丁基二甲基甲矽烷氣基 —2 —〔1—氰基一 1一 （對一硝基苯甲氣基胺基）甲基 〕吡咯烷（520mg,産率：48. 7%)。將以上化 合物溶入經HCJ2飽和之甲醇中，留置溶液5小時。在真 空中移除溶劑之後，殘餘物溶入乙酸乙酯（20mJ?)中 ，混合物依序用飽和碩酸氫鈉水溶液及飽和氛化納水溶液 洗滌。在無水硫酸鎂上乾燥之後，移除溶劑。於氯仿中之 所得殘餘物溶液（lOmiM中加入4, 6 —二甲基一 2 —(對一硝基苯甲氣基羰基硫代）嘧啶（319mg, 1 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 線 mm o il),再攪拌混合物2小時。反應混合物由上述相 同方式處理及純化而得（2S, 4R) _2— （1 一氰基 一1一對一硝基苯甲氧基羰基甲基）一4—羥基一Ν—對 一硝基苯甲氧基羰基_吡咯烷（260mg,産率： 5 3 . 4 % ) 〇 本紙張尺度適用中國囲家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -198 - A6 B6 五、發明説明（1巧 I R (K B r ) c m 一 1 • • 3 4 0 0 » 2 9 5 0 > 2 2 5 0 » 1 7 0 0 N Μ R (c D C 1 3 ) δ • * 2 • 2 0 ( 2 H 9 m ) 9 3 • 5 6 — 3 • 8 4 ( 2 H t m ) 9 4 • 4 0 ( 1 H f m ) » 4 • 6 〇 ( 1 H t b r s ) t 5 争 1 0 ( 1 H $ m ) 9 5 • 2 6 ( 2 H $ s ) 9 5 • 3 0 ( 2 H ， s ) 9 6 • 2 0 ( 1 H » m ) f 7 * 5 2 (4 H t d 9 J = 7 • 〇 H z ) 9 8 • 1 2 ( 4 Η t d * J = 7 〇 H z ) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)
NHPNZ CN 7 標題化合物（8 8. lmg,産率：32. 2%)係 由以上化合物（260mg, 0. 52mmoiM且依參 ^ 考實例1 一 5及1 一 6中之相同方式製成。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 m ) ,, Z )Η II Η ml) » J o * ( m ),. Ho s d 7 22 Η , , II ( · 1 Η H J 0 4 ( 2 4 , 2 « o ( ( d .} 150 , 2 m . 3 5 H , « 5--4 )H * 5 7( s 2 ) , , o δ • ( m ) ) 1 3)H o s m . 1 3 7 H , , 8 c ( · 1 Η H , D o 3 ( 2 1 ) cl I o ( ( z ( · o 6 ο ο H R24 .320 M . 4 . . . N 3)567 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4規格（210 X 297公釐） -199 - ⑽如_^_ 五、發明説明（I9乃 參考實例6 (2S. 4S) —4 — 7.醅硫某一 2 — (2 — 甲基一3-對一硝基采申Μ某羰胺某）丙某一N_對一硝基茱甲氩基 嫌某肶咯烷 (請先聞f面之注$项再填寫本頁)
TBSO
COOEt Boc. 經濟部中央櫺準局貝工消费合作社印製 於乙酸（500m5)中之 三丁氣基羰基一4一第三丁基二 (E ) — 2 —乙氣羰基乙烯基〕 mmoiM溶液中加入1〇%卩 混合物在氫氣及室溫下攢拌2小 10%Pd/C 催化劑（2g) 合物1 . 5小時。過濾催化劑， 餘物經矽膠管柱層析（庚烷一乙 R) —N—第三丁氣羰基一4一 基一2 — (2 —乙氣羰基）乙基 産率：7 8 %) 〇 (2S, 4R) — N -第 甲基甲矽烷氣基_2— 〔 吡咯烷（29g, 50 d/C催化劑（5g), 時。於混合物中加入另外 ，再於相同情況下攢拌混 再於真空中濃縮濾液。殘 酸乙酯）而得（2S，4 第三丁基二甲基甲矽烷氣 吡咯烷（1 5 . 6 2 g， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -200 - Λ) Α6 Β6 五、發明説明（19¾ I R ( K B r ) c m -2 : 2 9 3 0 t 1 7 3 5 t 1 6 9 5 9 1 3 9 〇 $ 1 3 6 5 » 1 2 5 0 9 1 1 7 0 9 1 1 1 0 t 8 3 5 9 7 7 5 Ν Μ R ( C D c 1 3 ) δ • 0 • 0 6 ( 6 H $ s ) > 0 • 8 6 ( 9 H ， s ) t 1 • 2 6 ( 3 H > t * J = 7 • 0 H z ) 1 * 4 6 ( 9 Η t s ) t 1 * 6 〇 — 1 • 8 5 ( 2 H m ) f 1 • 8 5 — 2 • 2 0 (2 H 9 m ) 9 2 • 2 0 — 2 • 4 0 ( 2 H 9 m ) 3 • 2 5 — 3 • 5 5 ( 2 H t m ) 9 3 • 9 5 ( 1 H > m ) 9 4 • 1 4 ( 2 H 9 q t J = 7 • 〇 H z ) $ 4 3 5 ( 1 H t m ) ------------------------裝------.玎------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) /
經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 於2. 1M鋰代二異丙基醯胺四氫呋喃溶液（3mi2 ,6. 3mmoin及四氫呋喃（12min之混合物中 逐滴在一 78¾及氮氣下加入四氫呋喃（3mi?)中的以 上化合物（2. 〇lg, 5mmoiM溶液，再於同溫下 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -201 - A6 B6 五、發明説明（i9? (請先閲讀背面之注意事项再塡寫本頁) ;裝 攪拌混合物1小時。於此混合物中加入甲基碘化物（1 mi?, 11. 9mmoJM ,再於一 78t：下攪拌混合物 10分鐘，然後，在室溫下攪拌過夜。將反應混合物傾入 水（20〇miM及1N硫酸氫鉀水溶液（20γπ)Π之 混合物中，再用乙酸乙酯（3x50mi)萃取。綜合有 機層依序用10%亞硫酸納水溶液，水，1N硫酸氣鉀水 溶液，水及飽和氦化鈉水溶液洗滌。在無水硫酸鎂上乾燥 之後，在真空中移除溶劑。殘餘物經矽膠管柱層析（庚院 一乙酸乙酯）而得（2S, 4R) — N —第三丁氧羰基一 4一第三丁基二甲基甲矽烷氧基—2— (2—乙氧羰基一 2 —甲基）乙基吡咯烷（1. 93g,産率：93%)。 ΤΓ I R (KBr) cm-'： 2 9 4 0, 1740, 1700 | ,1465,139 5, !
I 1370, 1260, 1160 ^ 4
I ,1120, 840, 780 |
I NMR (CDCI3) 5： ! 經濟部中央標準局WC工消费合作社印製 Η d 6 » . (Η 7 6 3 = ο ( J .ο , 02 t 1 Η
6 8 ο \)/ S Η 9 ζ Η ο 7 ζ Η ο 6 4 Η 9 ο 5 ο 8 1Χ .ο 2 6 9 * )2 Γη一 ,ο Η 3 1 · (2 )3 ) Γη.Γη ,2 , Η I Η 2 0 1 ο 8 2 S 2 3 /IV 7 Γη , Η 2 ο 3 ο ο • 4 I ο 8 3 Η 2 Η ο m Γη 3 5 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -202 - % A6 B6 五、發明説明（209 4. 14 ( 2 H , q, J = 7 . 0 Η z ) ,4. 25 4.40 ( 1 Η , m ) 3 )
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Boc (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局0工消费合作社印製 於二乙醚（8mi)中之氩化鋰鋁（80mg， 2. 1 lmmoi)冰冷懸浮液中，在氣氣下加入乙酸（ 2mJ2)中之以上化合物（830mg, 2. Ornmoi )溶液，再於同溫下攪拌混合物。於反應混合物中在冰冷 及劇烈攪拌下依序加入水（〇. 〇8min , 20%氫氧 化鈉水溶液（◦. 06miM及水（◦. 28γπ)Π 。攛 拌一陣子之後，加入二乙醚（20miM。過濾所生成之 沉澱物，而沉澱物用二乙醚洗滌（2x20min。綜合 之乙醚靥依序用水及飽和氣化鈉水溶液洗滌。在無水硫酸 参ϋ上乾燥之後，在真空中移除溶劑。殘餘物經矽膠管柱層 析（庚烷一乙酸乙酯）而得（2R, 4R) — Ν —第三丁 氧羰基_4一第三丁基二甲基甲矽烷氣基一2— （3—羥 基一 2 —甲基）丙基吡咯烷（750mg,産率：定置産 率）。 I R ( K B r ) cm'2： 3 4 6 0, 3 4 2 0, 2 9 3 0 ,1 6 9 5, 1 6 7 5, 裝 訂 線 衣紙張尺度適用中國國家樣準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐〉 -203 - 209 A6 B6 五、發明説明（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1400, 1 3 6 5, 1 2 5 5 ,1165, 840, 775 NMR (CDCla) δ： 0.06(6H,s),0.87(6H,s), 0 . 96 ( 3 Η , d , J = 7 . 0 Η ζ ) , 1. 45 (9 Η, s ) , 1. 5 5 - 2. 3 0 ( 6 Η , m ) , 3. 20 -3. 8 0 ( 4 Η , m ) , 3. 90 - 4. 10 ( 1 Η , m ) , 4 . 2 5 — 4. 4 5 ( 1 Η , m )
經濟部中央標準扃與工消费合作社印製 於四氫呋喃（10m5)中之以上化合物（700 mg, 1. 87mmo ¢)冰冷溶液中在氮氣下加入三乙 胺（◦. 4mi2, 2. 87mmoin及甲烷磺醯氯（ 0. 22mP, 2. 84mmoin ，再於同溫下搜拌混 合物1小時。反應混合物用乙酸乙醋（150mi)稀釋 ，而有機層依序用水，1N硫酸氫鉀，水，飽和硪酸鈉水 溶液，水及飽和氣化鈉水溶液洗滌。在無水硫酸鎂上乾燥 之後，在真空中移除溶劑而得不純之甲烷磺醯基化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -204 - ^ Α6 ____Β6_ 五、發明説明（202) 於Ν， Ν—二甲基甲醯胺中之以上不純甲烷磺醯基化合物 溶液（6mi?)中加入叠氣化鈉（410mg, 6. 3 1 mmojM ,而混合物再於氮氣及70t：下攪拌2小時。 反應混合物傾入水（200miM中且用乙酸乙酯（3X 50mi)萃取。綜合有機靥依序用水及飽和氛化納水溶 液洗滌。在無水硫酸鎂上乾燥之後，在真空中移除溶劑。 殘餘物經矽膠管柱層析（庚烷一乙酸乙酯）而得（2R, 4R) —2— (3—昼氮基一2—甲基）丙基一N—第三 丁氣基羰基-4-第三丁基二甲基甲矽氧基吡咯烷（ 610mg,産率：82%)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝· 訂_ •線 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 9 5 , (ο Η 5. 1 4 3 (. ,0 1X > T—H ,m · ) » 4 ) ζ Η IE Η 5 5 , ο ( 8 Η .ο . 1 7 1 3 ( II « ο J 2 ) 4 ,IΓη. d 5 4 ,5 Η I Η .40 3 1(3 ( * ο · 1)54 ο S · , . ,3 ) 1 Η lm .紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐〉 -205 - A6 B6 五、發明説明（203) 5
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NHPNZ (諳先閲讀背面之注意事项再填寫本頁) 於甲醇（15min中之以上化合物（600mg, 1. 51mmo)n溶液中加入10%Pd/C催化劑（ 120mg),再於氫氣及室溫下攪拌混合物1小時。過 據催化劑，在真空中移除溶劑而得不純之胺化合物。於二 睽烷中之胺化合物溶液中加入4, 6 —二甲基一 2 — （對 一硝基苯甲氧基羰基硫代）嘧啶（490mg, 1. 53 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 mm〇5),再於室溫下攪拌混合物4小時。反應混合物 用乙酸乙酯（15〇min稀釋，再依序用1N硫酸氫鉀 ，水，及飽和氯化鈉水溶液洗滌。在無水硫酸鎂上乾燥之 後，在真空中移除溶劑。殘餘物經矽膠管柱層析（庚烷一 乙酸乙酯）而得（2R, 4R) — N —第三丁氧羰基一 4 一第三丁基二甲基甲矽烷氣基一2— 〔 （2—甲基一3— 對一硝基苯甲氧基羰胺基）丙基〕吡咯烷（750mg, 産率：9 0 % ) 〇 I R ( K B r ) cm-;:2930, 1725, 1 6 9 5 ，1 6 8 0, 1 5 2 5, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -206 - A6 B6 五、發明説明（204) 1 4 0 0 ， 1 3 4 5 9 1 2 5 0 N Μ R ( c D C 1 3 ) δ 0 • 0 6 ( 6 H 9 s ) $ 〇 • 8 6 ( 9 H ， s ) f 0 • 9 4 ( 3 H } d 9 J = 7 • 0 H z ) t 1 . 4 5 & 1 • 4 6 ( 全部 9 H 9 每 s ) > 1 • 5 0 —— 2 ♦ 1 0 ( 5 H f m ) 9 3 • 0 0 一 4 ♦ 5 0 ( 4 H t m ) t 3 • 8 0 — 4 • 1 0 ( 1 H f m ) t 4 • 3 3 ( 1 H f m ) » 5 • 2 2 (2 H > s ) 9 5 • 5 0 一 6 • 3 0 ( 1 Η , m ) f 7 ♦ 5 3 ( 2 H » m ) t 8 2 3 ( 2 H t d , J = 8 . 0 Η z ) 6 ) HO ...
NHPN2 PNZ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i裝 訂 線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印繫 三氟乙酸（5mi2)中之以上化合物（700mg, 1. 34mm〇i2)溶液在室溫下攪拌過夜。移除溶劑之 後，殘餘物用苯蒸脯幾次以而得不純胺化合物。於二噁烷 和水中之胺化合物溶液（3mi)中加入磺酸氫納（ 1.13g， 13·45mm〇i)及4， 6-二甲基一 2一 （對一硝基苯甲氧基羰基硫代）嘧啶（430mg， 本紙張尺度通用中國囷家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -207 - N M R ( C D C 1 3) δ 0 . 9 6 ( 3 H , d -1.40 ( 1 H , m )
J 經濟部中央標準局S工消费合作社印製 五、發明説明（20¾ 1 . 3 5 m m ο ί ),再於室溫下攪拌混合物過夜。反應 混合物用乙酸乙酯（150mi)稀釋，再依序用水，1 N硫酸氫钾，水及飽和氛化納水溶液洗滌。在無水硫酸錄 上乾燥之後，在真空中移除溶劑。殘餘物經矽膠管柱層析 (二氛甲烷一乙酸乙酯）而得（2S, 4R) — 4 一羥基 一2— （2—甲基_2—對一硝基苯甲氣基羰胺基）丙基 一 N —對一硝基苯甲氣基羰基吡咯烷（640mg,産率 :9 2 % ) 〇 3 4 0 0, 2 9 4 0, 1 7 0 0 ,1 6 0 5，1 5 2 0, 1 4 3 0, 1 4 0 0, 1 3 4 5 ,1 2 4 0, 1 1 0 5 , 8 5 0 ,735 6 . 0 H z ) , 1 . 0 0 5 0 - 2. 30 ( 5 H , m) ，2. 80 — 3. 80 (4H, m) , 3. 95 - 4. 20 ( 1 H , m )，4. 30 — 4. 50 ( 1 H , m ),4. 70-5. 70 ( 1 H , m )，5 . 2 1 & 5. 24(金部 4H,每一 s)，7.52(4H, d , J = 8 . 0Hz) ， 8. 22 ( 4 H , d , J = 8.0Hz) 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 線 -208 - Γ 〇3丄0 A6 B6 五、發明説明（206) 7 請
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NHPNZ \pNZ 面 之 注
I 頁 於四氫呋喃（5miM中之以上化合物（630mg ,1. 22mmoiM冰冷溶液中，在氮氣下逐滴加入三 乙胺（0. 26mi, 1. 87mmo)M ,再加入甲烷 磺醯氱（0. 14mi?，1. 81mmo)n ,再於同溫 下攪拌混合物30分鐘。反應混合物用乙酸乙酯（150 mi?)稀釋，而有機靥依序用水，1N硫酸氫鉀，水，飽 和碩酸氩鈉水溶液，水及飽和氯化鈉水溶液洗滌。在無水 硫酸鎂上乾燥之後，在真空中移除溶劑。殘餘物經矽膠管 柱層析（二氣甲烷一乙酸乙酯）而得（2R, 4R) — 4 一甲烷磺醯氧基一2— （2—甲基一3—對一硝基苯甲氧 基羰胺基）丙基- N -對-硝基苯甲氣基羰基吡咯烷（ 710mg,産率：98%)。 裝 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製
ο ο 2 4 7 3 5 1 ,1 > 3 ,ο ,5 7 0 9 0 6 , 3 6 2 1 0 9 15 10 2 ,1 ,9,ο ， ο ,0 0 0 4 5 5 7 0 2 0 1X CO 1X 1 3 ,1 I 1 1 - £ C Γ B K /ί\ R I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -209 - ^09 A6 B6 五、發明説明（2〇7) N Μ R ( c D C 1 3 ) δ ： » » 0 • 9 7 ( 3 H ,d 9 J = 7 • 0 H Z ) f 1 * 1 〇 —- 1 • 1 5 ( 1 H $ m ) 9 1 • 5 0 — 2 • 1 0 (5 H 9 m ) 1 2 • 4 0 一 2 .6 〇 ( 1 H 9 m ) t 2 • 9 0 — 3 • 4 0 ( 1 H ， m ), 3 • 0 5 ( 3 H 9 s ) 9 3 • 5 0 — 3 • 7 0 (1 H 9 m ) » 3 • 9 0 一 4 • 2 0 ( 2 Η » m ) 9 4 • 8 0 — 5 • 5 0 ( 1 H ， m ) 9 5 • 2 2 & 5 • 2 5 (全部 4 H 9 每 一 s ) » 7 • 5 3 (4 H f d ,J 二 8 • 0 H z ) f 8 • 2 4 ( 4 Η， m )
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •-裝 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 人線 於N, N_二甲基甲醛胺（6miH中之以上化合物 | (700mg, 1. 18mmojn溶液中加入硫代乙酸 1
I 鉀（270mg, 2. 36mmoiM 及碘化納（270 \ mg, 1. 80mm〇iM ,再於70T：及氮氣下攪拌混 |
合物4小時。將反應混合物傾入水（300min中，再 I
I 以乙酸乙酯（ΙΧίΟΟιηβ，2x50mJn萃取。綜 |
I
合之有機層依序用10%亞硫酸納及飽和氯化納水溶液洗 I 碟。在無水硫酸鎂上乾燥之後，在真空中移除溶劑。殘餘 | 物經矽膠管柱層析（庚烷-乙酸乙酯）而得標題化合物（ 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -210 - A6 B6 五、發明説明（208) (請先閲讀背面之注意ί項再填寫本頁) 620mg,産率：92%)。 I R ( K B r ) c m ^ ： 3 4 0 0, 2950, 1 7 0 0 ,1 6 0 5, 1 5 2 0, 1 4 0 0, 1 3 4 5, 1 2 4 0 ,1110, 1010, 8 5 5 ,740 NMR (CDCla) δ ： Ο. 95 ( 3 Η , d , J = 6 . Ο Η ζ ) , 1. 20 -1. 40 ( 1 Η , m ) , 1. 40-1. 8 0 ( 3 Η , m),2.34&2.35(金部 3Η,每一 s), 2.40-2. 70 ( 1 Η , m ) , 3. 00 — 3. 35 (3 Η , m ) , 3. 8 0 - 4. 20 ( 3 Η , m ), 5.21&5.23(全部 4Η,每一 s), 5. 2 5 - 5. 60 ( 1 Η , m ) , 7. 52 ( 4 Η , d ,J = 8.0Hz),8.23(4H,m) 參考實例7 : 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 S 4 4 5 2 4 N I 某 硫 醯 乙 對 某 氣 甲 采 某 硝 2 I 某 锊 3 某 胺 羰 某 氣 甲 笨 某 硝 I 對 43 B 和 A 物 筆 榑 里 0 立 映 對 非 烷 咯 吡 t—*^ 甚 丙 、—_ 某 0
II 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -211 - A6 B6 五、發明説明（20¾ 0 TBS0
COOMe (請先閲$面之注意事項再填寫本頁) 於甲醇（75miH中之（2S, 4R) _N —第三 裝 訂 線 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 丁氣基羰基-4 -第三丁基二甲基矽烷氣基脯胺酸甲酯（ 9. 06g, 25. 2mmoiM溶液中加入1N氫氣化 鈉水溶液（27mi2, 27mmo)n ,再於室溫下攪拌 混合物5小時。反應混合物在真空中濃縮，將殘餘物溶入 水（50mi?)中。所得溶液用二乙醚洗滌 ,再加入1N氫氯酸水溶液（27mi?, 27mmo)?) ，再用乙酸乙酯萃取。有機層依序用水及飽和氯化鈉水溶 液洗滌。在無水硫酸iil上乾燥之後，在真空中移除溶劑而 得不純甲酸。於四氫呋喃中之以上甲酸溶液（25m又） 中緩缓加入碩化二眯唑（4. 08g, 25. 2mmoi2 )再於室溫下攪拌混合物1小時。於四氫呋喃（1 2 5 中之丙二酸單甲酯（13. 84g, 126 mmoiM溶液中加入氣化鎂（7. 19g, 75. 5 mmoi?)及三乙胺（19. 3mi?, 75. 5mmo5 ),再於室溫下攪拌混合物1小時。於所得混合物中加入 以上咪唑烷溶液，再攪拌混合物過夜。於反應混合物中加 入10%檸檬酸水溶液（150miM ,再用乙酸乙酯萃 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -212 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（210) 取（2X1 50mi?)。有機層依序用飽和磺酸氫鈉水溶 液，水及飽和氣化鈉水溶液洗滌。在無水硫酸鎂上乾燥之 後，在真空中移除溶劑。殘餘物經矽膠管柱層析（庚烷一 乙酸乙酯）而得（2S, 4R) — N—第三丁氣羰基一4 一第三丁基二甲基甲矽氣基一 2 — （2_羧基甲基一 1 一 合氧基）乙基吡咯烷（6. Og,産率：59%)。 I R ( K B r ) c m ： 3 4 5 0, 2 9 5 0, 1 7 5 0 ,1 7 0 0, 1 6 9 0, 1 3 9 0, 1 2 5 0 NMR (CDC13) δ: 0.06(6H,s),0.86(9H,s), 1. 38&1. 40 (全部，9H) , 1. 80 — 2. 2 0 ( 2 Η , m )，3. 35-3. 65 ( 4 Η , m )，3.73&3.75(全部 3H)，4.33 — 4 . 5 7 ( 2 H , m ) 2)
於四氫呋喃（20min中之以上化合物（4. 02 g, 10mm〇5)及氳硼化鈉（〇· 95g, 25. 0 mrnoi)懸浮液中，在回流下，30分鐘内逐滴加入甲 醇（8mi?)。冷卻至室溫之後，於反應混合物中依序加 .紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） —装------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再壜寫本頁) / 911 - A6 B6 五、發明説明（211) 入水（5mjn及10%檸樣酸水溶液（20miM ,再 以乙酸乙酯萃取（3x50mj?)。有機靥依序用水及飽 和氯化鈉水溶液洗滌。在無水硫酸鎂上乾燥後，在真空中 移除溶劑而得不純之（2S, 4R) — N —第三丁氣基羥 基一4_第三丁基二甲基甲矽烷氣基_2 — 〔 （1R, S )一1, 3 —二羥基丙基〕吡咯烷（3. 75g,定量産 率）〇 I R (KBr) cm-1： 3400, 2930, 1 6 7 0 ,1 4 0 0 N M R ( C D C 1 3) δ ： 0.06(6H,s),0.86(9H,s), 1. 25-1. 65 ( 2 H , m ) , 1. 65-2. 00 (2 H , m ) , 3. 25 ( 1 H , d d , J = 2 . 0,
6. 0 H z ) , 3. 5 1 (1H, m ) , 3. 86 ( 2 H ,t , J = 3 . 0Hz) , 3. 9 3 - 4. 22 ( 2 H , m ) , 4. 32 ( 1 H , m ) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) .裝· •線 3 )
OH
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -214 - A6 B6 209X0 五、發明説明（212) 於吡啶（5. 6m$)中之以上化合物（1. 05g ,2. 8mm〇iM冰冷溶液中加入對一甲基磺醛氯（ 640mg, 3. 36mmo)?),再於 0 — 51C 下攪拌 混合物過夜。於反應混合物中加入乙酸乙酯（6mi)及 飽和硪酸氫鈉水溶液（6min ,再於室溫下孅拌混合物 15分鐘。將混合物傾入飽和磺酸氫鈉水溶液（30m β )中，再用氯仿（3X20mi2)萃取。在無水硫酸鎂上 乾燥之後，在真空中移除溶劑而得不純之單甲苯磺酸酯。 於N, N—二甲基甲醯胺中之以上單甲苯磺酸酯（2. 8 m5)中加入昼氮化納（546mg，8. 4mm〇j?) ，再於7 〇1〇下攪拌混合物2小時。將反應混合物傾入水 (5 0 m 5 )中，再以乙酸乙酯（3x25miM萃取。 有機層依序用水及飽和氱化鈉水溶液洗滌。在無水硫酸錄 上乾燥之後，在真空中移除溶劑。殘餘物經矽膠管柱層析 (庚烷一乙酸乙酯）而得（2S, 4SR) — 2 — （3 — 叠氮基一1一羥基）丙基一N—第三丁氧基羰基一4一第 三丁基二甲基甲矽烷氣基吡咯烷非對映立體異構物A ( 3 10mg,産率：28%,極性非對映立體異構物）及 非對映立體異構物B (280mg,産率：25%,極性 較小之非對映立體異構物）。 非對映立體異構物A: I R (KBr) cm'1： 3 4 3 0, 2 9 5 0, 2 1 0 0 ,1 6 9 0, 1 6 7 0, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐） -215 一 ------------------------裝------.玎------線 (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁)/ 、 經濟部中央櫟準局员工消費合作杜印製 A6 B6 五、發明説明（213) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 1 4 0 0, 1 2 5 0 NMR (CDC13) δ： 0. 06 (6Η, s) , 0. 84&0. 86 (全部 9 Η ) , 1.47 ( 9 Η , s ) , 1.40-2. 05 ( 4H,m) , 3. 23 (1Η, dd, J = 2. 0, 6. ΟΗζ) , 3. 35-3. 65 (4H,m), 3.85(lH,m),4.29(lH,m) 非對映立體異構物Β: *裝- I R (KBr) cm'2： 3 4 0 0, 2930, 2 1 0 0 ,1 7 0 0, 1 6 6 0, 1 4 0 0, 1 2 5 0 訂. NMR ( C D C 1 3) δ ： 0.06(6H,s),0.86(9H,s), 1.43 ( 9 Η , s ) , 1.40-2. 05 ( 4 Η , m ),3. 2 5 (1H, d d , J = 2 . 0, 6. OHz) ,3. 44-3. 72 (4H, m) , 4. 0 0 (1H, m),4.27(lH,m) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4 )
OH
NHPNZ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -216 - A6 ___B6_ 五、發明説明（214) 於甲醇（1 Imp)中之以上非對映立釅異構物A ( 448mg, 1. 12mmoiM 溶液中加入 l〇%Pd /C催化劑（45mg)中，再於1大氣IE力氫氣及室溫 下搜拌混合物1小時。濾除催化劑，且在真空中移除溶劑 。於甲醇中之殘餘物溶液（8mP)中加入3M氫氛酸一 二噁烷溶液（16mi?),再於室溫下擻拌混合物過夜。 在真空中移除溶劑，再於殘餘物中加入甲醇（1 lmi) 及三乙胺（1. 56m5, 11. 2mm〇5)。於混合 物中加入二氯甲烷（4πιί)中之4, 6 —二甲基一 2 — (對一硝基苯甲氧基羰基硫代）嘧啶（715m g, 經濟部中央標準局8工消費合作杜印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝_ -線· 2. 24mm〇5)溶液，再於室溫下攪拌混合物5小時 。反應混合物在真空中濃縮，再將殘餘物溶入乙酸乙酯（ 5〇mi)中，依序用1N氫氣酸水溶液，水及飽和氣化 鈉水溶液洗滌。在無水硫酸鎂上乾燥之後，在真空中移除 溶劑。殘餘物經矽膠管柱層析（庚烷一乙酸乙酯）而得（ 2S, 4R) -4一羥基一2— (1-羥基_3_N—對 -硝基苯甲氣基羰胺基）丙基_N_對-硝基苯甲氣基玻 基吡咯烷非對映立髏異構物A (484mg，産率：83 %) 〇 (2S,4R) -4一羥基一2— (1—羥基一3— N—對一硝基苯甲氧基羰胺基）丙基一N_對一硝基苯甲 氧基羰基吡咯烷非對映立體異構物B (363mg,産率 :63%)偽由以上非對映立體異構物B (484mg：, 1. 12mmoi?)且依相同方式製成。 Γ紙⑽適用中國國家標準(CNS)甲罐(2i0 x 297公*) 〇9 3£〇 'V» Α6 Β6 五、發明説明（215) 非對映立體異構物A: 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 I R (κ B Γ ) c m -1 • 3 4 0 0 t 1 7 0 0 * 1 6 2 0 t 1 5 2 0 t 1 3 4 0 Ν Μ R ( C D C 1 3 ) δ : 1 • 2 9 — 2 * 0 5 ( 4 H t m ) 9 3 • 3 1 ( 1 H t m ) $ 3 * 3 7 — 3 • 6 2 ( 2 H t m ) t 3 • 7 0 ( 1 Η 9 m ) * 4 • 0 0 — 4 • 2 2 ( 2 H » m ) t 4 • 4 9 ( 1 H t m ) 9 5 • 1 0 — 5 • 3 5 (4 H 9 m ) t 7 « 4 8 (2 H » d 1 J = 7 • 〇 H z ) 9 7 • 5 3 ( 2 Η $ d 9 J = 7 * 〇 H z ) t 8 • 2 2 ( 2 H t d 9 J = 7 • 0 H z ) 9 8 * 2 3 ( 2 H 9 d $ J = 7 • 〇 Η ζ ) 非 對 映立 體 Da 異 構物 B ： I R ( K B r ) c m -1 ： 3 4 0 0 f 1 7 〇 0 9 1 6 0 0 » 1 5 2 0 f 1 3 5 0 Ν Μ R ( C D c 1 3 ) δ : » 1 • 4 〇 — 2 * 1 5 ( 4 H $ m ) 9 3 • 1 5 — 3 • 4 1 ( 3 H » m ) y 3 • 4 1 一 3 • 8 5 (2 H 9 m ) 9 4 • 1 2 ( 1 H f m ) 9 4 * 2 5 ( 1 H m ) t 5 * 0 8 — 5 • 2 9 ( 4 H t m ) » 7 * 2 9 ( 2 H t d $ J = 7 • 〇 H z ) 9 7 • 3 〇 (2 H 9 d 9 J = 7 • 〇 Η Ζ ) t 8 • 2 2 (2 H d 9 J = 7 • 0 H z ) 9 8 2 3 (2 H » d 1 J = 7 * 0 H z ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)*>.„ -218 — £00 A6 B6 五、發明説明（216) 5 )
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於二氯甲烷（9miM及N, N —二甲基甲酵胺（1 mp)混合物中之以上非對映立鼸異構物A (478mg ,0. 922mmo)n冰冷溶液中，在氮氣下逐滴加入 之乙胺（0. 17mi, 1. 2mm〇i)，再加入甲院 猶醯氣（0. 08mP, 1. OlmmoiM ,再於冰冷 下攪拌30分鐘。反應混合物用二氱甲烷（3〇miM稀 釋，再依序用10%檸檬酸水溶液，水及飽和氱化鈉水溶 液洗滌。在無水硫酸鎂上乾燥之後，在真空中移除溶劑。 殘餘物經矽膠管柱層析（庚烷一乙酸乙酯）而得（2 S, 4R) — 2— (1 —羥基一 3 — N —對一硝基苯甲氣基锻 胺基）丙基一4一甲烷磺醯氧基一N—對一硝基苯甲氣基 激基吡咯烷非對映立臞異構物A (550mg,産率：定 量的）。 (2S, 4R) — 2 —（1 一羥基一 3 — N—對一硝 基苯甲氣基羰胺基）丙基一4一甲烷磺醛氧基一N—對一 硝基苯甲氣基羰基吡咯烷非對映立體異構物B (317 mg,産率：78%〉僳由以上非對映立體異構物B ( 355mg, 0. 685mmo)n且依相同方式製成。 非對映立體異構物A: 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝· 訂· ，線 -219 - A6 B6 經濟部中央標準局W工消費合作社印製 五、發明説明（217) I R ( K B r ) c m -1 3 4 〇 0 t 2 9 5 0 t 1 7 0 〇 » 1 6 0 0 9 1 5 2 〇 » 1 3 5 0 f 1 1 7 0 N Μ R ( C D C 1 3 ) δ : 1 • 3 0 — 1 * 7 0 ( 2 H f m ) t 2 • 1 7 — 2 • 4 6 ( 2 H f m ) ， 3 • 0 5 ( 3 H t s ) » 3 • 1 5 一 3 • 7 9 ( 4 H 9 m ) 9 3 • 9 3 — 4 • 2 5 (3 H » m ) $ 5 • 0 9 — 5 • 3 7 ( 4 H 9 m ) t 7 • 4 8 ( 2 H 9 d J = 6 • 〇 H z ) t 7 • 5 3 ( 2 Η » d » j = 6 • 〇 H z ) t 8 • 8 2 ( 2 H » d » J = 6 • 0 H z ) f 8 • 8 3 ( 2 H 9 d $ J = 6 * 0 H z ) 非對映立髏異構物Β ： I R ( K B r ) c m -1 • 3 4 〇 〇 » 2 9 4 〇 1 7 0 〇 f 1 6 2 0 » 1 5 2 0 1 1 3 5 0 f 1 1 7 0 Ν Μ R ( C D C 1 3 ) δ : 1 • 4 4 — 1 • 7 9 ( 2 H 9 m ) 9 2 • 0 8 ( 1 H m ) t 2 • 3 9 ( 1 H » m ) * 3 • 〇 4 (3 H 9 s ) % 3 • 1 5 — 3 • 7 7 ( 5 H f m ) • 4 • 0 2 — 4 • 2 4 ( 2 H t m ) » 5 • 1 0 — 5 • 3 6 ( 4 H 9 m ) % 7 • 3 4 ( 2 H 9 d * J = 6 • 〇 H z ) t 7 * 3 5 ( 2 H 9 d 9 J = 6 • 〇 H z ) f 8 ♦ 2 3 ( Z H 9 d 9 J 6 « 0 H z ) $ 8 2 4 (2 H 9 d t J 一 6 # 〇 Hz) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝- 訂_ .線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4規格（210 X 297公釐） -220 - 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 209:二Ο Α6 __Β6 五、發明説明（218) 6 ) ΟΗ
於Ν, Ν —二甲基甲醯胺（9. 2m$)中之以上非 對映立體異構物A (550mg, 0· 922mmojn 溶液中加入硫代乙酸鉀（210mg, 1. 84mmoi? )及碗化納（167mg, 1. llmmoj?),混合物 在7 Ot：及氮氣下後拌4小時。將反應混合物傾入水（ 75miM中，再用乙酸乙酯（3x25mi)萃取。有 機層依序用水及飽和氣化鈉水溶液洗滌。在無水硫酸鎂上 乾燥之後，在真空中移除溶劑。殘餘物經矽膠管柱層析（ 庚烷一乙酸乙酯）而得標題化合物非對映立體異構物A ( 357mg,産率：67%)。 標題化合物非對映立體異構物B (316mg,産率 :85%)俗由以上非對映立體異構物B (259mg, 0. 53mm〇i)及依相同方式製成。 非對映立體異構物A: I R ( K B r ) c m ： 3 4 0 0, 1700，1600 ,1 5 2 0, 1 3 4 0 N M R ( C D C 1 3) δ ：
1. 32-2. 10 ( 4 H , m ) , 2. 34 ( 3 H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） ------------------------裝------tr------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ -221 - £〇0 Α6 _ Β6 五、發明説明（219) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) ，S )，3. 0 6 - 3. 58 ( 3 Η , m ) , 3. 66- 4 . 28 ( 4 Η , m ) , 5. 06-5.31 ( 4 Η , m ),7. 4 8 ( 2 Η , d , J = 6 . 0 Η ζ ) 7. 53 (
2 Η , d , J = 6 . 0 Η ζ ) , 8. 19 ( 2 Η , d , J =6. 0 Η ζ ) , 8. 20 ( 2 Η , d , J = 6 . 0 Η ζ 非對映立體異構物Β: I R (KBr) cm'2： 3 4 0 0, 1700，1610 ,1 5 2 0, 1 3 4 0 NMR (CDCl^) δ： 1. 4 2 - 1. 86 ( 4 Η , m ) , 2. 36 ( 3 Η ,s ) , 3. 16 ( 1 Η , ) m ) ，3. 32 ( 1 Η , m ),3. 48 ( 1 Η , m ) , 3. 6 8 - 3. 88 ( 2 Η ,m ) , 4 . 00 ( 1 Η , m ) ，4. 22 ( 1 Η , m ) ，5. 10-5. 30 ( 4 Η , m )，7. 53 ( 2 Η , d , J = 6 . 0 Η ζ )，7. 54 ( 2 Η , d , J = 6. 0 Η ζ )，8 . 23 ( 2 Η , d , J = 6 . 0 Η ζ ) ，8. 2 4 ( 2 Η , d , J = 6 . 0 Η ζ ) 經濟部中央標準局3工消費合作社印製 參考實例8 : (2S. 4S) — 4 —乙醅硫某一Ν —對一硝基苯甲氣基 禅某一2— (1. 3-二蠹氙基）丙基吡咯烷 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -222 - vr^O A6 五、發明説明（220)
------------------------裝------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ί (2S,4R) —N-第三丁氣基餿基一4一第三丁 基二甲基甲砂氧基一 2 — （1，3 —二β氣基）丙基Dlt略 院（1. Olg,産率：22%)像由（2S, 4R) — N —第三丁氣羰基一 4 —第三丁基二甲基甲矽烷氣基一2 一〔（1R, S) _1, 3 —二羥基丙基〕吡咯烷（參考 實例 7 — 2 中製成，3. 98g, 10. 6mm〇jM 及 依參考實例3 — 2及3 — 3中之相同方式製成。 IR (KBr) cm-1： 3450, 2950, 2100 X 線
I
,1690,1500, I 1 4 0 0, 1 3 6 0 !
I N M R ( C D C 1 ) δ ： ! 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 m Η * » 1 )Η ( s 4 2 ,{ 8 Ho . 9 13) ( · ♦ m 7 2). 8 lmH .2 , 2 o 3 H ( , .4 8 )1(2 s , 1 · • ) 7 4 H s . I 6 , 3 6 (H - 1 6 9 8 . 0(14 • 8 . , 0 4 3 ).,m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -223 - £0930 A6 五、發明説明（221)2 )
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (2S, 4R) _4 -羥基一 2— （1, 3 — 二 II 氮 基）丙基一 N —對一硝基苯甲氣基羰基吡咯烷（946 mg,産率：定量的）係由以上化合物（1. 0 1 g, 2. 37mmoiM及依參考實例1_4中之相同方式製 成。 |裝
m c r Βκ /IV R ο 5 4 3 00 7 2 15 I 1 1 42 , 1 ,ο ,ο 1 ο 5 6 3 9 14 2 , 1 ,ο , οο οο -線. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6 3 9 Η ) 8 ( 1 2 m .4 ·( , 1 6 4 8 Η , . ，2 2 )3 ) ·( ο m - m 5 4 5 , 8 ， ， 2 3 Η 2 Η ) 1 2 · 2 m 8 ， (3 ( » , 6 » 4 Η ) 8 ) 9 1 m \1/ π /Ι\ 3 · ^ ♦ > 11 · 3 2 Η c ΙΗΙ 4 2 D 2 20·( C 3 ( 7 4 1 ¢.4.,5 R 1 2 3 ) . Μ * m 7 Ν 2 , , δ Η m Η Γη 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -224 - 2,09 五、發明説明(???) 3 )
檫題化合物（560mg,産率：53%)像由以上 化合物（946mg, 2. 42mmoi2)及依參考實例 7 — 5及7 — 6中之相同方式製成。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
I I R ( K B Γ ) c m -1 * • 3 4 0 0 9 1 7 0 1 5 2 0 N Μ R (c D C 1 3 ) δ • • 1 ♦ 3 6 — 2 • 0 6 ( 4 H 負 • S ) f 3 • 1 6 ( 1 H t m ) 搴 2 Η t m ) 9 3 • 7 2 — 4 • 1 2 4 ♦ 1 2 — 4 • 5 2 ( 2 H 9 m ) ) 9 7 ♦ 5 6 ( 2 H » m ) 9 8 ,2950,2100 亍
0 , 1 6 0 0, I ,1400, 1340 ! 訂
I
I m ) , 2 . 3 8 ( 3 Η !
I 3.32-3.66( JL .4
I
(2 H , m ) , I
I
,5 . 2 8 ( 2 H , m I 2 4 ( 2 H , m ) ! 經濟部中央櫺準局貝工消費合作社印製 參考實例9 : (2S.4S) —4一乙醢硫某一
一 （2 —烯丙氩某锻胺基—1 —鄉 立髁里嫌物A及B 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297欠釐） N_烯丙氣某掷葚一 基乙基）吡咯烷非對_ -225 - C： 09^.0 A6 B6 五、發明説明（223)
裝 於無水乙醚（12mi)中之氫化鋰鋁（226mg ,5. 95 (mmoi?)冰冷懸浮液中，在氮氣氛圔下逐 滴加入二乙醚（4mi?)中之參考實例5 — 1中製成之（ 2S， 4R) —N—第三丁氣基羰基一4一第三丁基二甲 基甲矽烷氧基一2— （1一氰基一1一羥基）甲基吡咯烷 (2. 12, 5. 95mmoi)溶液，再於室溫下攪拌 訂 混合物4小時。於混合物中，在冰冷下及劇烈攪拌同時依 序加入水（◦. 24m5) , 20%氫氣化納水溶液（ 線 ◦ . 18m5)及水（0. 84m)M。攢拌一段時間之 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 後，混合物用二乙醚稀釋。濾除不溶物質，再用二乙酸洗 碟。綜合之乙醚層依序用水及飽和氣化鈉洗滌。在無水硫 酸鎂上乾燥之後，在真空中移除溶剤而得不純胺化合物。 於乙酸乙酯中之以上胺化合物溶液（4ιηβ)中加入乙酸 乙酯（2miM中之二磺酸二第三丁酯（1. 24g, 5. 69mm〇iM溶液。反應混合物用乙酸乙酯（50 mi)稀釋，再依序用10%檸檬酸水溶液，水及飽和氛 化納水溶液洗滌。在無水硫酸鎂上乾燥之後，在真空中移 除溶劑。殘餘物經矽膠管柱靥析（庚烷-乙酸乙酯）而得 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -226 - 209：£0 A6 B6 五、發明説明（224) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (2S, 4R) —N—第三丁氧基羰基—4一第三丁基二 甲基甲矽烷氧基一2— （2—丁氧基羰胺基一1_羥基乙 基）吡咯烷非對映立體異構物A (745mg,産率： 27%,極性非對映立體異構物）及非對映立醱異構物B (743mg,産率：27%,極性較小非對映立體異構 物）〇 非對映立體異構物A: I R ( K B r ) cm-1： 3 4 0 0, 2 9 5 0, 1 6 9 0 ,1 5 0 0, 1 4 0 0, 13 6 0 N M R ( C D C 1 3) δ ： 0.05(6H,s),0.86(9H,s), 1.42(9H,s),1.44(9H,s), 1. 80-2. 08 ( 2 H , m ) , 2. 90 ( 1 H , m
),3 . 16-3. 72 ( 4 H , m ) ,4. 16 ( 1 H ,m),4.30(lH,m) 非對映立體異構物B: 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I R (KBr) c m ： 3 4 0 0, 2 9 5 0, 1 6 9 0 ,1 5 0 0, 1 4 0 0, 13 6 0 N M R ( C D C 1 a ) δ ： 0.04(6H,s),0.85(9H,s), 1.44(9H,s),1.47(9H,s), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -227 - A6 B6 £00：^〇 五、發明説明（225) 1. 65 ( 1 H , m ) , 2. 05 ( 1 Η , m ), 3· 14-3. 32 ( 2 Η , m ) , 3. 48-3. 65 (2Η, m)，4 . 0 3 ( 1 Η , m )，4. 27 ( 1 Η » m ) ，5· 21 ( 1 Η , m ) HO".
NHCOO^^ Ν,ΟΟΟ·^^ (請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁) 2 ) 於甲醇（5ιηβ)中之以上非對映立體異構物a ( 5431118，1.18111111〇$)溶液中加入3^1氫氛酸 一二噁烷溶液，再於室溫下攪拌過夜。在真空中移除溶劑 ，而殘餘物溶入甲醇（10mi?)中。於所得溶液中，在 冰冷下加入三乙胺（0. 82m$, 5. 9mmo5)及 氯基碳酸嫌丙酯（0. 3. Ommoi?),再 經濟部中央櫺準局貝工消費合作社印製 於同溫下攪拌3 ◦分鐘。反應混合物用乙酸乙酯（100 m)2)稀釋，再依序用1N氫氣酸，水及飽和氣化鈉水溶 液洗滌。在無水硫酸鎂上乾燥之後，在真空中移除溶劑。 殘餘物經矽膠管柱層析（庚烷一乙酸乙酯）而得（2 S, 4R) —N—烯丙氣基羰基一2- （2-烯丙氣基羰胺基 一1一羥基）乙基一4一羥基吡咯烷非對映立髏異構物A (298mg,産率：80%)。 (2S, 4R) —烯丙氣基羰基一2— （2—烯丙氣 基羰胺基一1一羥基）乙基_4一羥基吡咯烷非對映立髏 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -228 - ^09:^0 A6 __B6_ 五、發明説明（226) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 異構物B (280mg,産率：76%)係以上非對映立 體異構物B (543mg, 1. 18mmoiM及依相同 方式製成。 非對映立體異構物A: I R ( K B r ) c m -1 ： 3 4 0 0, 2940, 1 6 8 0 ,1530, 1 4 3 0, 14 10 N M R ( C D C 1 a) δ ： 1. 6 8 - 2. 32 ( 2 Η , m ) , 3. 02 ( 1 Η ,m),3.18-3.94(4H,m),4. 18( 1 Η , m ) , 4 . 4 4 ( 1 Η , m ) ,4. 5 0 — 4. 68 ( 4 Η , m ) , 5, 16-5. 41 ( 4 Η , m ),5.70-6.07(2H,m) 非對映立體異構物B: I R ( K B r ) c m -' ： 3 4 0 0, 2 9 4 0, 1 6 9 0 ,1 5 2 0, 1 4 1 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 NMR (CDCla) δ： 1.94(lH,m),2.11(lH,m), 3. 08-3. 36 ( 2 H , m ) , 3.43 ( 1 H , m
),3. 56-3. 82 ( 2 H , m ) , 4. 14 ( 1 H ,m ) ,4.44 ( 1 H , m ) , 4. 5 2 - 4. 66 ( 4H, m) , 5. 18 — 5. 44 (4H, m), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 一 229 一 £03:20 A6 B6 五、發明説明（227) 5 . 8 0 - 6. 08 ( 2 Η , m 3 )
AcS
(請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央櫺準屬貝工消费合作社印製 標題化合物之非對映立膜異_物六（165mg，産 率：47%)係由以上非對映立體異構物A (298mg ，0. 949mmojn且依參考實例7 一 5及7 一 6中 之相同方式製成。 檫題化合物之非對映立體異構物B (183mg，産 率：55%)像由以上非對映立體異構物B (280mg ,0. 892mmo)n及依相同方式製成。 非對映立體異構物A: I R ( K B r ) c m "1 ： 3 3 2 0, 2 9 2 0, 1 6 9 0 ,1 5 4 0, 1 4 1 0 N M R ( C D C 1 3) δ: 2.00(lH,m),2.34(3H,s), 2.45 ( 1 Η , m ) , 2 . 8 4 - 3 . 2 0 ( 2 Η , m ),3.50 (1H, m) , 3. 68-4. 38 (4H ,m) , 4. 50-4. 66 (4H, m) , 5. 18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐〉 -230 - 209：ί〇 Α6 Β6 五、發明説明（228) 5.41 ( 4 Η , m ) , 5. 72-6. 12 ( 2 Η , m ) 非對映立體異構物Β: I R ( K B r ) cm-1： 3 4 0 0, 2 9 4 0, 1 6 9 0 ,1 5 2 0, 1 4 1 0 N M R ( C D C 1 3) δ ： 1.74(lH,m),2.37(3H,s), (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 . 5 3 (1 Η » m ) f 3 .1 1 ( 1 Η f m ) 9 3 . 2 7 (2 Η 9 m ) 参 3 .4 7 — 3 • 8 7 ( 2 H , m ), 4 « 0 3 ( 1 Η $ m ) ,4 ♦ 2 0 ( 1 Η f m ), 4 . 4 5 -4 • 7 1 ( 4 Η .m ) 9 5 • 1 6 — 5.42 (4 Η t m ) 9 5 8 1 一 6 . 0 8 ( 2 Η » m ) 丨裝· 訂. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 參考實例1 0 (2R. 4S) — 4 —乙醯硫某一2 — 「2. 2 — 二甲基 一 3 — （對一硝某茱甲氩某羰胺某）丙某1 _N_對一硝 某荣甲氬基羰某吡咯烷
本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐〉 -231 - Α6 Β6 ‘，03 二Ο 五、發明説明（229) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於2. 1Μ鋰代二異丙基醛胺四氫呋喃溶液（3. 1 mi?, 6. 5 lmmoi?)中，在気氣下逐滴加入四氫咲 喃（2miM 中之異丁睛（420mg, 6. 08 mmoi)溶液，再於同溫下攪拌1小時。於反應混合物 中逐滴加入四氫呋喃（3miM中之（2S, 4R) — N 一第三丁氣羰基一4一第三丁基二甲基甲矽烷氣基一2— 明基甲基吡咯烷（2. 21g, 5. OlmmoiM ,再 於一 781C下攪拌混合物3 ◦分鐘，然後，在室溫下攪拌 過夜。反應混合物用水（lOOmiH及1N硫酸氫納水 溶液120mi?洗滌，再用乙酸乙酯（3X5〇m)M萃 取。綜合有機層依序用水及飽和氣化鈉水溶液洗滌。於無 水硫酸鎂上乾燥之後，在真空中移除溶劑。殘餘物經矽瞜 管柱層析（庚烷一乙酸乙酯）而得（2R, 4R) - N-第三丁氣羥基一4一第三丁基二甲基甲矽烷氣基一2—( 2 —氰基一 2, 2 —二甲基乙基）吡咯烷（1· 12g, 産率：5 8 %) 〇 I R ( K B r ) cm_i:2930, 2 2 3 0, 1 6 9 5 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 ,1 4 7 5, 1 3 9 0, 1 3 6 5, 1 2 5 5, 1 1 7 0 ,1 1 4 0, 1 1 0 5, 1025, 840, 775 NMR (CDC13) δ： 0. 07&0. 08 (全部 6Η,每一 s) · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -232 - A6
^八 DO 五、發明説明（230) 0 . 86 (9H, s ) , 1· 3 5 - 1. 5 5 ( 6 Η) 1.46 ( 9 H , s ) , 1. 6 2 ( 1 Η , d d , J = 14. 0, 4.0Hz), 1.98 (lH.m), 2. 22 ( 2 H , m ) , 3· 29 ( 1 H , d d , J = 12.0, 5.0Hz), 3. 65(lH,m), 4.08(lH,m),4.34(lH,m) 2 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
TBSO
經濟部中央標準居8工消費合作社印製 於乙醚（8mi)中之氫化鋰鋁（170mg, 4. 48mmoi?)冰冷懸浮液中，在氮氣下逐滴加入乙 酸（2min中之以上化合物（83〇mg, 2. 17 mmoiM溶液，再於同溫下攪拌30分鐘，然後，在室 溫下攪拌1小時。於混合物中在冰冷及劇烈攪拌下依序加 入水（0. 17mi) ，20%NaOH 水溶液（ 0· 13mjn及水（0. 6min。攪拌一陣子之後， 反應混合物用二乙醚（20mi?)稀釋，再過濾不可溶物 質。不可溶物質用二乙醚（2x20min洗滌。綜合乙 _層依序用水及飽和氮化鈉水溶液洗滌。在無水硫酸鎂上 乾燥之後，在真空中移除溶劑而得不純之胺化合物。於二 本紙張尺度適用中國國t揉準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -233 - A6 B6 £09^0 五、發明説明（231) (請先閲f面之注意事項再填寫本頁) 嚼烷中之以上胺化合物溶液（7m5)中加入4, 6 —二 甲基一 2 — （對一硝基苯甲氣基羥硫基）喃啶（700 mg, 2. ,再於室溫下攪拌1小時。反 -裝 應混合物用乙酸乙酯（70miM稀釋，再依序用1N硫 酸氫鉀，水及飽和氛化納水溶液洗滌。在無水硫酸鎂上乾 燥之後，在真空中移除溶劑。殘餘物經矽謬管柱層析（庚 院一乙酸乙酯）而得（2R, 4R) — N —第三丁氣羰基 一4 一第三丁基二甲基甲矽氧基一 2 —〔2, 2 —二甲基 一 3 —（對一硝基苯甲氧基羰胺基）丙基〕吡咯烷（ 730mg,産率：59%)。 I R ( K B r ) c m ： 3 3 0 0, 2950, 1 7 2 5 ,1 6 7 5, 1 5 2 0, 1 4 0 5, 1 3 4 5, 1 2 4 5 ,1150, 1 1 0 5, 8 4 0 ,7 7 5 NMR (CDC13) δ：
0. 06 ( 6 H , s ) , 0· 80-0. 90 ( 6 H 經濟部中央棵準局w工消費合作杜印製 5 2 4 ) ,, - 1 m ) r H5 11 ,mb 6 8 J Η , , ( . ,3 Η Η 8 1 d ( 1 1 4 ♦ d 5 (( • ) »443 lmH · 3 4 , »13 . . )H ( - 4 7 s 2 2 5 , , *(01)) Ho . m s 9 8 3 3 ， ， ( · ♦ * Η H 7 1))12 8 1 m z (( .5 , H 4 3 05H o 8 2 > · 2 · · . )1(335 5 , 1 ο
J 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -234 - A6 B6 09：£0 五、發明説明（232) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) = 10. 0 Η z ) , 7. 55 ( 2 Η , d , J = 9 . 0 Hz) , 8. 20 ( 2 H , d , J = 9 . 0 H z ) 3 )
MsO ".·
NHPNZ
\PNZ (2R, 4R) — 2 — 〔2，2 — 二甲基一3—(對 一硝基苯甲氧基羰胺基）丙基〕一4一甲烷磺醯氣基—N 一對一硝基苯甲氣基羰基吡咯烷（790mg,産率： 94%)係由以上化合物（780mg, 1. 3 8 mmoί)及依參考實例6—6及6—7中之相同方式製 成。
£ C \J/ Γ B K /V R I οο 4 3 5ο 6 οο 7 1 ,ο 0 2 5 5 9^—_ 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3)H SH .—- 6 ， 1 c ( H ( D 1 2 9 c 9 ( 5 ( · 3 . R06 2 M ., N 1 ) δ s m
00 4 0 2 9 1 <. ,5 5 0 4 1 3 1 1 * ，5 0 7 ο 1 4 1 1 I
9 1X 2 5_ o 5 . 8 3 H 5 H 12 3 E 2
H s 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -235 - Α6 Β6 09:20 五、發明説明（233) (請先閲讀背面之注意事項再埸寫本頁) 3. 32 ( 1 H , m ) , 3. 62 ( 1 Η , d d , J = 14.0,4.0Hz),3.99(2H,m), 5. 24&5. 28 (全部 4H,每一 s) , 6. 51
(1 H , b r d , J = 9 . 0Hz) , 7. 5 4 ( 4 H ,m) , 8. 22 (4H, d, J = 9. 0Hz) 4 )
AcS
NHPNZ PNZ .裝 經濟部中央標準局w工消費合作社印製 標題化合物（590mg，産率：80%)像由以上 ！ 訂 化合物（76〇mg, 1. 25mmo)?)及侬參考實例 |
6—8中之相同方式製成。 I
I
I 人線 I R ( K B r ) cm-;:3340, 2950, 1 7 2 5 | ,1 6 9 5, 1 6 0 5, 丨丨
I 1520, 1400, 1345 | ,1 2 4 0, 1 1 0 5, | 1015, 855, 740 ! N M R ( C D C 1 3) δ ： 0 • 8 9 (6 Η , s ) ，1 • 3 0 (1 Η , m ), 1 .6 4 ( 2 Η , s ) 9 2 .0 5 (1 Η , d , J = 1 4 . 0 Η z ), 2 . 3 4 (3 Η ,s ), 2 . 6 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -236 - A6 zoo^o 五、發明説明（234) H，m) ,3.01 ( 1 Η , m ) ,3.26 ( 2 Η , m )，3 . 70 — 4. 10 ( 2 Η , m ) , 5 . 2 3 ( 4 Η ,s ) ，6. 61 ( 1 Η , b r d , J =： 7 . 0Hz) ,7. 52 ( 4 H , m )，8. 21 ( 4 H , d , J = 9.0Hz) 參考實例1 1 : (2R. 4S) -4 —乙醯硫基一 2 —「P, 2 —二申某 _ 3 — （ N —甲基一 N —對一硝基苯甲氣甚撖胺某）丙甚 Ί 一 N —對一硝基苯甲氲某镅某吡咯烷 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· Η TBS0
NHBoc .線 經濟部中央揉準局員工消费合作社印製 不純之胺化合物偽由（2R, 4R) — N —第三丁氧 羰基一4一第三丁基二甲基甲矽氣基一2— （2—氛基一 2, 2 —二甲基）乙基吡咯烷（參考實例10 — 1中裂成 ，1. 44g, 3. 76mmoiM 及依參考實例 1〇 — 2中之相同方式製成。於二噁烷中之以上胺化合物溶液（ 10mi)中，再於室溫下攪拌混合物2小時。反應混合 物用乙酸乙酯（150mi)稀釋，再依序用1N硫酸氩 本紙張尺度適用中國繭家標準（CNS)甲4规格（210 X 2耵公釐） -237 - A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（235) 鉀水溶液，水及飽和氯化納水溶液洗滌。在無水硫酸鎂上 乾燥之後，於真空中移除溶劑。殘餘物經矽膠管柱靥析（ 庚烷一乙酸乙酯）而得（2 基一 2 —〔3 — （第三丁氧 〕丙基一 4_第三丁基二甲 1. 35g,産率：74% I R ( K B r ) c m _/ ： 2 9 1 N Μ R (c D C 1 3 ) δ 0 .0 6 ( 6 H 9 S ) ) » 0 .8 7 (9 H 9 s ) 1 • 4 6 ( 9 H f s ) f 1 ) » 2 .9 2 ( 1 H 9 d d ) f 3 .1 〇 — 3 • 4 5 ( 9 m ) ,4 3 4 ( 1 H t s ) R,4R) —N—第三丁氧羰 基羰胺基）一 2 , 2 —二甲基 基甲矽烷氣基吡咯烷（ )〇 900, 1 7 1 5, 1 6 8 0 1 5 3 0, 1 4 7 0, 4 0 0, 1360, 1 2 4 5 1 1 7 0, 1105, 8 3 5 7 7 0 ,0. 8 0 - 0. 95 ( 6 Η ,1. 44 ( 9 H , s ), .6 5-2. 15 ( 4 Η , m ,J = 1 3 . 0, 4. Ο Η ζ 3 Η , m ) , 3. 87 ( 1 Η m),6.57(lH,br ------------------------裝------.ΤΓ------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) / 、 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -238 -
LOU A6 B6 五、發明説明（236) 2 ) Η
(請先閲$面之注$項再填寫本頁) 於Ν, Ν_二甲基甲醯胺（7mJM中之以上化合物 (1. 05g, 2. 16mmoin冰冷溶液中，在氮氣 _裝· 訂· ♦ 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 下加入60%油中之NaH (170mg, 4. 25 mmoΛ),再於室溫下攪拌1小時。於反應混合物中， 在冰冷下逐滴加入碘基甲基（1. 8mi，21. 4 mmoin ，再於同溫下攪拌30分鐘，然後，在室溫下 攪拌1小時。反應混合物用冰水（200mi)及1N硫 酸氫鉀（20mi)稀釋，再用乙酸乙酯（3x50mJ2 )萃取。綜合之有機層依序用1 0%亞硫酸納溶液，水及 飽和氣化鈉水溶液洗滌。在無水硫酸鎂上乾燥之後，在真 空中移除溶劑。殘餘物經矽膠管柱層析（庚烷-乙酸乙酯 )而得（2R, 4R) —N —第三丁氣羰基一2 —〔3_ (N—第三丁氧羰基一N—甲胺基）一2, 2—二甲基〕 丙基一 4—第三丁基二甲基甲矽烷氣基吡咯烷（630 m g ,産率：5 8 %)。 I R ( K B r ) c m ： 2 9 2 0, 1695, 1 4 7 0 ,1 3 9 0, 1 3 6 0, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -239 - Α6 Β6 五、發明説明（237) N M R ( C D C 1 0.06(6 0 . 9 3 & 1 . 0 1 . 4 5 ( 9 Η , 1.60-2. 1 ),3 . 0 5 & 3 J = 1 4 . 0 Η z (1 Η , m ) , 4 3 ) 1 2 5 0, ,8 3 5, a) δ ： Η , s ) , 0 . 8 0 (全部 6 Η , s ) , 1 . 4 6 ( 5 ( 4 Η , m ), .1 5 (全部 2 ),3.52(2 .3 2 ( 1 Η , m 116 5, 1100 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) .裝 7 7 0 6 (9 Η 9 s ) t 每 一 s ) t 9 Η , s ) f 2 .9 4 ( 3 H ,s Η ，每 一 A B q , Η ,m ) 9 3 9 8
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (2R, 4R) — 2 - 〔2，2—二甲基一3 - (Ν _甲基一Ν_對一硝基苯甲氣基羰胺基）丙基〕一4一甲 院磺醯氣基—Ν -對一硝基苯甲氣基羰基吡咯烷（700 mg,産率：89%)像由以上化合物（63 0 mg, 1. 26mmoin及依參考實例6 — 6及6 — 7中之相 同方式製成。 I R ( K B r ) cm-i:2950, 2 9 4 0, 1 7 0 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4規格（210 X 297公釐） —240 — A6 B6 五、發明説明（238) f 1 6 0 5 f 1 5 2 0 » 1 4 0 0 9 1 3 4 5 t 1 1 7 0 9 1 1 0 5 » 9 6 0 9 9 0 0 t 8 5 〇 N Μ R ( C D C 1 3 ) δ ： 0 • 7 0 — 1 • 1 0 (6 H ， m ) 9 1 • 2 6 ( 1 H t m ) f 1 • 6 4 ( 1 H > m ) » 1 • 8 0 — 2 • 2 0 ( 2 Η * m ) 9 2 • 5 5 ( 1 H 1 m ) t 2 • 8 5 — 3 • 1 0 ( 1 H 9 m ) » 3 • 0 4 ( 3 H » s ) 9 3 • 2 2 ( 1 H 9 m ) 9 3 • 5 3 ( 1 H f m ) f 3 • 9 0 — 4 • 2 〇 (2 H 9 m ) t 5 • 1 0 一 5 • 6 0 ( 4 Η > m ) f 7 • 5 2 (4 H > d 9 J = 8 • 0 H z ) 9 8 2 2 ( 4 H 9 d 參 J = 8 0 H z )
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -装. 訂· .丨線. 經濟部中央標毕局員工消費合作社印製 標題化合物（55〇mg,産率：84%)係由以上 化合物（68〇mg, 1. 09mmoi?)及依參考實例 6—8中之相同方式製成。 I R ( K B r ) cm'7： 2 9 5 0, 1 7 0 0, 1 6 0 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -241 一 A6 B6 L03：^0 五、發明説明（239) ,1 5 2 0, 1 4 0 0, 1 3 4 0, 1200, 1 1 1 0 ,850 NMR (CDCI3) δ： 0. 94&1. 02 (全部，6Η,毎一 br s ),1.4〇（lH,m)，1.64(2H，s), 2.05(lH,m),2.34(3H,s), 2. 64 ( 1 H , m ) , 3. 03 (3H, br s ), 3. 0 5 - 3. 35 ( 2 H , m ) , 3 . 75-4. 20
(3 H , m ) , 5. 22 ( 4 H , s ) , 7. 53 ( 4 H ,d , J = 9 . 0 H z ) , 8. 23 ( 4 H , d , J = 9.0Hz) 參考實例1 2 : (2S. 4S) — 4 —乙醯硫某一 2 —羥某一 1 — (對一硝甚荣甲氩掷胺某甲基）丙基]—N —對一硝基笨 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本页) 丨裝- 訂. A 物 E 榑 異 體 立 映 對 非 烷 咯 吡 甚 羰 基 氣 甲 經濟部中央標準曷員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）_ 242 ~
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於二乙醚（lOOmi)中之氫化鋰鋁（2. 5g, 装.
.線 X 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 66mm〇iM冰冷懸浮液中，在氮氣下加入二乙醚（ lOmiH 中之 3—〔（2S，4R) —N — 第三丁氣幾 基一4一第三丁基二甲基甲矽烷氧基吡咯烷一2—基〕_ 4-硝基丁酸甲酯非對映立體異構物A (極性較小之非對 映立體異構物，9. 8g，22mmo)M ,再於同溫下 攢拌30分鐘。反應混合物用甲醇（50miM及1N氫 氧化鈉水溶液（20mi)稀釋，再過濾不可溶物質。在 真空中移除溶劑，再將殘餘物溶入二噁烷（lOOnii?) 及水（100m$)中。於溶液中加入4, 6 —二甲基一 2 — （對一硝基苯甲氣基羰硫基）嘧啶（7. 03g, 22mmo ί),再於室溫下攪拌2小時。在真空中灌縮 反應混合物，再用乙酸乙酯（lOOmiM萃取。有機層 依序用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌。在無水硫酸鎂上乾燥 之後，在真空中移除溶劑。殘餘物經矽膠管柱層析（己院 —乙酸乙酯）而得（2S, 4R) —N —第三丁氧羰基一 4 一第三丁基二甲基甲矽烷氣基一 2 — （3 —羥基_1 一 對一硝基苯甲氣基羰胺基甲基）丙基吡咯烷非對映立體異 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -243 - A6 B6 £09：£0 五、發明説明（24) 構物 A (2. 55g,産率：20. 4%)。 1 R ( K B r ) cm-7： 3 4 0 0, 2950, 1 6 9 0 ,1 6 7 0, 1 5 2 0, 1 4 0 0. 1 2 5 5, 1 1 6 0 ,8 3 5,7 7 5 NMR (CDCla) δ： 0.05(6H,s),0.86(9H,s), 1.48 ( 9 Η , s ) , 1. 60-2. 2 0 ( 4 Η , m ),3. 10 — 3. 30 ( 3 Η , m ) . 3 . 50 — 3. 80 ( 4 Η , m ) , 4 . l〇 — 4. 30 (3H, m ),5 . 22 ( 2 H , d , J = 3 . 0Hz) , 6. 15 (1 H , b r m ) , 7. 54 ( 2 H , d, J = 9 . 0
Hz) , 8. 24 ( 2 H , d , J = 9 . OHz) 2 )
於二氣甲烷（9. OmiH中之以上化合物（ 2. 55g, 4. 49mmoin冰冷溶液中，在氮氣下 逐滴加入三氟乙酸（4. 5min ,再於同溫下攪拌混合 物4 0分鐘。將反應混合物在同溫下加至二噁烷（58 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂. 線 經濟部中央襟準局貝工消費合作社印製 -244 - 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 209320 A6 __B6 _ 五、發明説明（24g mi?)及IN氫氣化納水溶液中。於此溶液中加入4, 6 一二甲基一 2 — （對一硝基苯甲氣基羰硫基）嘧啶（ 1. 43g, 4. 49mmoin ,再於同溫下攪拌混合 物2小時並用1N氫氣化鈉水溶液維持在pH 1 0。反應 混合物在真空中濃縮，再用乙酸乙酯萃取（lOOmi) 。有機層依序用10%檸檬酸水溶液。飽和碩酸氩納水溶 液及飽和氛化鈉水溶液洗滌。在無水硫酸鉀上乾燥之後， 在真空中移除溶劑，殘餘物經矽膠管柱層析（4%甲醇-氣仿）而得（2S, 4R) — 4 一第三丁基二甲基甲矽院 氣基一2— （3_羥基一1_對一硝基苯甲氣基羰胺基甲 基）丙基-N-對-硝基苯甲氧基羰基吡咯烷非對映立體 異構物A (1.15g,産率：37. 9%)。 (諳先閲讀背面之注意事項再螭寫本頁) •裝. 訂·
丨線_ L 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -245 - A6 B6 209.^0 五、發明説明（24$ 8. Ο Η z )，8. 22 ( 4 H , d , J = 8 . 〇 Η z ) 3 )
於吡啶（10mi)中之以上混合物（1. 15g, 1. 78mmojn冰冷溶液中加入乙酸酐（2m)M , 再於同溫下攪拌2小時。反應混合物用冰水稀釋，再用乙 酸乙酯举取（50γπ)Π。有機層依序用水，10%檸樣 酸水溶液，飽和碩酸氫納水溶液及飽和氣化鈉水溶液洗滌 。在無水硫酸鉀上乾燥之後，在真空中移除溶劑。殘餘物 經矽膠管柱層析（2%甲酸一氣仿）而得（2 S, 4R) 一2— (3—乙醯氣基一1一對一硝基苯甲氧基羰胺基甲 基）丙基一4—第三丁基二甲基甲矽烷氧基一N—對一硝 基苯甲氣基羰基吡咯烷非對映立體異構物A (698mg ，産率：5 7 %)。 I R (KBr) cm_i: 3400，2940，1700 ,1 5 2 0, 1 4 3 0, 1400, 1 3 4 0. 1 2 5 0 ,1100, 850, 735 NMR (CDCIj) δ： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) t 丁 經濟部中央標準局具工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 246 A6 £09：C〇 ____B6 _ 五、發明説明（24今 0.05(3H，s),0.08(3H,s), 0. 85 ( 9 H , s ) , 1.40-1. 60 (2H,m ),1.70-1.90(lH,m),2.05(3H ,s ) , 2. 10 ( 1 H , m ) , 3. 00-3.40 ( 3 H , m ) , 3. 70 ( 1 H , s ) , 3. 76 ( 1 H , s ) , 4. 16 ( 2 H , m ) , 4. 35 ( 2 H , m ), 5.19(4H,s),5.85(lH,m), 7.51 (4H, d, J = 9. OHz) , 8. 22 (4 H, d , J = 9 . OHz) (請先閲f面之注項再塡寫本頁)
經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 於四氫呋喃（15min中之以上混合物（698 mg, 1. OlmmoiM溶液中加入IN氟化四丁銨溶 液（1. 05mg, 1. 05mmoiZ),再於室溫下後 拌1小時。反應混合物在真空中濃縮，再用乙酸乙酯（ 50m5)萃取。有機層依序用水及飽和氯化鈉水溶液洗 滌。在無水硫酸鎂上乾燥之後，在真空中移除溶劑而得不 純之醇化合物。於二氯甲烷中之以上醇化合物溶液（1 5 mi?)中加入三乙胺（0. 07mi, 1. OmmoJ?) 及甲烷磺醯氯（0. 〇8m5，1. Ommoin ,再於 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公货·） -247 -
iOdiiO A6 B6 經濟部中央標準局®:工消費合作社印製 五、發明説明（24马 同溫下攪拌混合物3 0分鐘。反應混合物依序用水及飽和 氣化納水溶液洗滌。在無水硫酸鎂上乾燥之後，在真空中 移除溶劑而得不純甲烷磺醛基化合物。於四氫呋喃（1 0 m5)及甲醇（lOmiM中之以上甲烷磺醯基合物中加 入甲氧化鈉（77mg, 1. 4mmoi),再於室溫下 攪拌混合物2 ◦分鐘。反應混合物在真空中濃縮，再用乙 酸乙酯萃取（50mi?)。有機層依序用水及飽和氯化鈉 水溶液洗滌。在無水硫酸鎂上乾燥之後，在真空中移除溶 劑。殘餘物經矽膠管柱層析（4%甲醇一氣仿）而得（2 S,4R) _2— （3—羥基一1一對一硝基苯甲氧基欺 胺基甲基）丙基一4_甲烷磺醯氣基一N—對一硝基苯甲 氧基羰基吡咯烷非對映立體異構物A (413mg,産率 :6 7 . 6 % ) 〇 I R ( K B r ) c m _： 1 7 0 0, 1520, 1 3 4 0 ,1170, 900, 735 NMR (CDCl^) δ： 1. 51 ( 2 Η , m ) , 1. 7 Ο ( 1 Η , m ), 2. 0 0 - 2. 50 ( 4 Η , b r m ) , 3. 02 (3 Η, s ) , 3. 15 ( 1 Η , m ) , 3 . 3 5 ( 1 Η , m )3 . 52 ( 1 Η , d d , J = 14. 0，4. ΟΗζ) ，3. 78 ( 2 Η , m ) ,4. 23 (1Η，d，J = 14. ΟΗζ) ,4. 36 ( 1 Η , m )，5. 24 ( 4 Η , m ) ,5.81 ( 1 Η , b r s)，7.49 ( (請先閲讀背面之注意事項再堪寫本頁) _裝· 訂· 線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） _ 248 - A6 B6 203：£〇 五、發明説明（24^
2 H , d , J = 8 . Ο Η z ) , 7. 52 ( 2 Η , d , J =8. Ο Η ζ ) , 8. 21 ( 2 Η , d , J = 8 . Ο Η ζ ),8. 27 ( 2 Η , d , J = 8 . Ο Η ζ ) 5 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
裝· 標題化合物（319mg,産率：80. 5%)傜由 以上化合物（413mg, 0. 67mmoi2)及依參考 實例1 一 6中之相同方式製成。 I R (KBr) c m ： 3 4 0 0, 1 6 9 5, 1 5 2 0 ,1 4 0 0, 1 3 4 5, 1 2 5 0, 1 1 1 0, 8 5 0, 7 3 5,6 3 0 Ν Μ R ( C D C 1 ,) δ ： 1. 5 0 - 1. 70 ( 4 Η , m ) , 2. 35 ( 3 Η ,s ) , 2. 3 0-2. 5 Ο ( 2 Η , m ) , 3. 00- 3.40(3H,m),3.78(3H,m), 4 . 19 ( 1 Η , s ) ,4. 28 ( 1 Η , d d , J = 15.0,8.0Hz),5.19(2H,s), 訂4 線- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） _ _ £09 A6 B6 五、發明説明（24^ 5. 22 ( 2 H , s ) , 5 . 84 ( 1 H , b r s ), 7. 49 ( 2 H , d, J = 8 . 0Hz) , 7. 52 (2 H , d , J = 8 . 0Hz) , 8 . 22 ( 2 H , d , J = 8· 0Hz) 8· 24 ( 2 H , d , J = 8 . 0Hz) 參考實例1 3 : (1 R , 5 S , 6 S ) - 2 ~ Γ ( 2 S . 4 S ) - 2 -( 乙醯胺基甲基）吡咯烷一4· 一甚碲代Ί 一 6 —「M R) 一 1 一羥基乙基〕一 1 一甲某一 1 一硪代硫眚徽素核一 2 一烯基一3—甲酴 (請先閲讀背面之注意事項再蟥寫本頁) 裝 訂 TBS0
Boc 線 經濟部中央標準局R工消费合作社印製 於四氫呋喃（lOmin中之（2S，4R) — N — 第三丁氣羰基一 4 一第三丁基二甲基甲矽烷氣基一 2 —羥 基甲基吡咯烷（1. 66g, 5mmoin冰冷溶液中在 氣氣下加入三乙胺（1. 4mj?, lOmmoi),再加 入甲烷磺醯氛（0. 76m)2, 9. 82mm〇5)。在 同溫下攪拌30分鐘，混合物用水中之冰（100m5) 稀釋，再用乙酸乙酯萃取（3Χ50πιί)。綜合有機層 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -250 - 209；^ϋ Λ6 __Β6_ 五、發明説明（24§ 依序用IN硫酸氫鉀水溶液，水，飽和碩酸氫納水溶液， 水及飽和氣化鈉水溶液洗滌。在無水硫酸鎂上乾燥之後， 在真空中移除溶劑而得不純之甲烷磺酸酯。於二甲基亞破 中之以上甲烷磺酸酯溶液（15mi)中加入疊氮化鈉（ 1. 1 0 g , 15. 94mmoiM ，再於 70¾ 下攪拌 混合物2小時。反應混合物用水（lOOmiM稀釋，再 用乙酸乙酯萃取（3X50miM。綜合有機層依序用水 及飽和氱化納水溶液洗滌。在無水硫酸納上乾燥之後，在 真空中移除溶劑。殘餘物經矽膠管柱層析（庚烷_乙酸乙 酯）而得（2S, 4R) — 2 —疊氮基甲基一 N —第三丁 氧羰基一 4—第三丁基二甲基甲矽烷氣基吡咯烷（ 1. 19g,産率：67%)。 (請先閲f面之注意ί項再塡寫本頁) .丨裝· .11
Γη c VI/ Γ Bκ /V R I ,5 , 0 6 5 13 6 5 τΗ IX 1± 7. 2 ,17 • 5 > , 0 9 5 0 4 3 5 4 9 12 8 2 » 1 ,
οο 7 IX ο 2 1Χ 線. 經濟部中央樣準局员工消費合作社印製 3)H s ο H 16,61 c ( H ·( D 7 9 3 8 c o ( - 3 (•70. R o 4 2 4 M · N 13) s
Hmo 9， 1 (Η . 6 2 4 8 ( .6 ) ο 9 m Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公货） -251 - A6 B6 五、發明説明（24弓 2 )
(請先閲f面之注意事項再塡寫本頁> 於甲醇（33miM中之以上化合物（1. 1 9 m g 丨裝- 訂· .線 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 ,3. 34mmoiM溶液中加入l〇%Pd/c催化劑 (24〇mg)，再於1大氣壓力氫氣下攪拌1小時。濾 除催化劑，再於真空中移除溶劑而得不純之胺。於二氣甲 烷中之以上胺的冰冷溶液（l〇m5)中在氮氣下加入三 乙胺（◦. 94m)?, 6. 74mmoi?)，再加入乙酸 醉（0· 64mi?，6. 78mmoiM 。在同溫下攪伴 1小時，反應混合物用水（lOOmj?)稀釋，再用乙酸 乙酯（lxlOOmi，2X30miM萃取。綜合有機 層依序用1N硫酸氫鉀，水，飽和碩酸氫鈉水溶液，水及 飽和氯化鈉水溶液洗滌。在無水硫酸鎂上乾燥，在真空中 移除溶劑。殘餘物經矽膠管柱層析（庚烷-乙酸乙酯）而 得（2S, 4R) — 2 —乙醛胺基甲基一 N —第三丁氧玻 基一 4 —第三丁基二甲基甲矽烷基吡咯烷（1. 18g, 産率：9 5 %)。 I R (KBr) c m ： 2 9 2 0, 1 6 9 5, 1 6 5 5 ,1 5 5 0, 1 3 9 5, 1 3 6 0, 1 2 5 0, 1 1 6 0 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） £03 , 0 A6 B6 五、發明説明（259 ,1 1 1 5 > 8 3 5 .7 7 0 Ν MR ( C D C 1 3 ) δ ： » 0 • 0 5 ( 6 Η ,s ), 0 • 8 6 ( 9 Η ,s ) » 1 .4 7 ( 9 Η 9 s ), 1 . 6 0 — 1 • 9 0 (2 Η ,m ) ,1 • 9 8 ( 3 Η ,S ), 3 • 1 2 ( 1 Η ,m ) » 3 .2 5 一 3 • 5 5 (3 Η , m ) * 4 • 1 1 (1 Η » m ) ,4 • 3 3 ( 1 Η ,m ), 7 • 5 2 ( 1 Η ，b Γ s 3 ) Η
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 經濟部中央標準局Μ工消费合作社印製 將以上化合物（1. 15g, 3. 09mmoiM溶 k 入三氟乙酸9 1 Omi2)中，再於室溫下攪拌混合物過夜 。在真空中移除溶劑，而殘餘物用苯蒸餾幾次而得不純之 胺基醇。於二噁烷（7. 及水（2. 之 混合物中之以上胺基醇溶液中加入碩酸氫鈉（2. 6g, 30. 9mmoiM ,再加入 4, 6 —二甲基一 2— （對 —硝基苯甲氣基羰硫基）嘧啶（990mg, 3. 10 rnmoi)。在室溫下遢拌3小時之後，反應混合物用乙 酸乙酯（150miM稀釋，再依序用水，1N硫酸氫鉀 水溶液，水，飽和磺酸氫鈉水溶液，水及飽和氣化鈉水溶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2L0 X 297公釐） -253 - A6 B6 2〇9 五、發明説明（^51 液洗滌。在無水硫酸鎂上乾燥之後，在真空中移除溶劑而 得不純酵。於四氩咲喃中之以上酵的冰冷溶液（lOmi )在氮氣下逐滴加入三乙胺（〇· 86m又，6. 17 mmoJM ,再加入甲烷磺醯氣（〇. 48mi?， 6. 20mm〇jn 。在同溫下攪拌30分鐘之後，反應 混合物用乙酸乙酯（150mi)稀釋，再依序用水，1 N硫酸氫鉀水溶液，水，飽和磺酸氫鈉水溶液，水及飽和 氣化納水溶液洗滌。在無水硫酸鎂上乾燥之後，在真空中 (請先H面之注項再項寫本頁) 經濟部中央標準局g工消费合作社印製 移 除 Ο 殘 餘 物 經 矽 膠 管柱層 析 ( 氣仿 ― 甲 醇 ) 而 得 ( 2 S $ 4 R ) ― 2 ― 乙 醯 胺 基 甲 基 ― 4 一 甲 烷磺醛氣 基 ― N - 對 ― 硝 基 苯 甲 氣 基 羰 基 吡咯烷 (7 4 0 m g 9 産率 ： 5 8 %) Ο I R ( K B r ) C m -1 • • 3 4 0 0 $ 1 7 0 0 1 6 6 0 $ 1 5 2 0 » 1 4 3 0 9 1 4 0 0 $ 1 3 4 0 * 1 1 7 0 1 1 1 0 $ 9 5 5 > 9 0 0 N Μ R (C D C 1 3) δ ： 1 ♦ 8 0 ( 1 Η » S ) $ 1 • 9 5 一 2 • 2 0 ( 1 H 9 m ) 9 1 • 9 8 ( 3 Η t S ) 9 2 • 4 7 ( 1 Η 9 d d 9 J = 8 • 0 1 1 4 • 0 Η Z ) t 3 • 0 5 ( 3 Η t s ) 9 3 • 2 0 ― 3 • 4 5 ( 1 Η 9 m ) 9 3 ♦ 4 5 ― 3 • 8 0 (2 Η 9 m ) • 4 . 0 0 一 4 • 2 5 ( 2 Η t m ) f 5 . 1 5 一 5 3 5 ( 2 Η • m ) * 6 ♦ 8 2 ( 1 H ,b r s ) , 7. 5 4 ( 2 H , d , J = 9 . OHz) -—裝_ 訂_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） -254 - 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 二U A6 _B6 五、發明説明（夺2 ,8 . 25 ( 2 H , d , J = 9 . Ο Η z ) 4 ) tj
AcS NHAc
V-N XPN2 於以上化合物（690mg, 1. 66mmojn之 N, N —二甲基甲醛胺溶液（7miM中加入硫代乙酸鉀 (380mg, 3. 33mmoiM 及碘化鈉（370 mg, 2. 47mmoJ2)，混合物在7〇1C及氮氣下搜 伴。反應混合物用水中之冰（15〇mi2)稀釋並用乙酸 乙酯（lxlOOrn^, 2x5〇min萃取。綜合有機 層依序用10%亞硫酸鈉水溶液及飽和氛化鈉水溶液洗條 。在無水硫酸鈉上乾燥之後，在真空中移除溶劑。殘餘物 經矽膠管柱層析（庚烷—乙酸乙酯）而得（2S, 4S) 一2_乙醯胺基甲基一4_乙醯硫基一N—對一硝基苯甲 氧基羰基吡咯烷（560mg,産率：85%)。 I R (KBr) c m '; ： 3 3 3 0, 1 7 0 0, 1 6 8 0 ,1 6 4 0, 1 5 2 0, 1 4 2 5, 1345, 1 2 0 0 ,1125, 1 1 0 5, 6 3 0 NMR (CDCla) δ ： 本紙張尺度適用中國困家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐〉 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) |裝· 訂- -255 - 203-3 Λ6 Β6 五、發明説明（ 1 • 5 5 一 1 • 9 0 ( 1 H > m ) t 1 * 9 6 ( 3 H $ s ) f 2 « 3 4 ( 3 H » s ) 9 2 • 5 8 ( 1 H » m ) f 3 • 1 0 — 3 • 4 5 ( 2 H t m ) f 3 • 6 3 ( 1 H > m ) » 3 • 8 8 ( 1 H t m ) » 3 φ 9 5 — 4 » 2 5 ( 2 Η t m ) » 5 • 2 5 ( 2 H $ s ) t 6 • 9 9 ( 1 H t b Γ s ) i 7 • 5 4 (2 H » d t J = 9 • 0 H z ) » 8 • 2 5 (2 H 9 d J 9 • 0 H z ) (請先閲讀背面之注项再場寫本頁) 5 )
•I裝. 訂· (1R, 5S, 6 S ) - 2-〔（2S, 4 S ) - 2 一乙醯胺基甲基一N—對一硝基苯甲氣基羰基吡咯烷一4 一基硫代〕一6 —〔 （1R) —1 一翔基乙基〕一 1一甲 基一1一硪代硫青徽素核一2—烯基一3—甲酸一對一硝 基苯甲酯（420mg,産率：88%)偽由以上化合物 (2 7 0 m g , 0683mm〇j?)及（1R， 5 S , 6 S) —2_二苯氣基磷醯氧基一 6 —〔 （1R) — 1—翔 基乙基〕一 1 一甲基一1 一硝代硫青徽素核一2 —稀基一 3 —甲酸一對一硝基苯甲酯（430mg, 0. 723 mmoi)及依實例1一1)和1一2)中之相同方式製 ”線. 經濟部中央標準局S工消費合作杜印製 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公;St > -256 - (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 五、發明説明（孝4 成。 1 R ( K B r ) c m ： 3 4 0 0, 1 7 7 0, 1 7 0 0 ,1 6 6 0, 1 5 2 0, 1 3 4 5, 1 2 0 0, 1 1 0 5 NMR (CDCI3) δ： 1.28(3H,d,J = 7.0Hz),1.36 (3 Η , d , J = 6 . 0 Η ζ ) , 1. 60-2. 15 ( 2 Η , m ) , 1. 96 ( 3 Η , s ) , 2. 59 ( 1 Η , m) , 3. 20-3.45 (4H,m) , 3.45-3. 85 ( 2 Η , m ) , 3. 9 0 - 4. 2 0 ( 2 Η , m ),4. 2 0 - 4. 30 ( 2 Η , m ) , 5. 1 0 - 5 . 55 ( 4 Η , m ) , 6. 87 ( 1 Η , b r s ), 7. 45-7. 7 5 ( 4 Η , m ) , 8 . 15-8. 3 0 (4 Η , m ) 6 )
經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 標題化合物（130mg,産率：64%)像由以上 化合物（370mg, 0· 53mmoJ^)及依實例1 一 3中之相同方式製成。 本紙張尺度適用中國困家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -257 - A6 B6 二。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（夺5 I R (KBr) c m -' ： 3 4 0 0, 1 7 5 5, 1 6 6 0 ,1 6 0 0, 1 5 5 0, 1 3 9 0, 1 2 8 5 N M R ( D 2〇 ) δ ： 1.14(3H,d,J = 7.0Hz),1.21 (3 Η , d , J = 6 . 0 Η ζ ) , 1. 66 ( 1 Η , m ) ,1.96 (3H,m), 2.65 (lH,m), 3. 10-3. 45 ( 3 Η , m ) , 3. 45-3. 7 0 (3 Η , m ) , 3. 7 0 - 4. 05 ( 2 Η , m ), i裝- 4. 0 5 - 4. 30 ( 2 Η , m ) U V Amax(0. 1Μ MOPS 缓衝劑，ρΗ7. 0 )：2 9 8 η m (ε=8, 8 0 0) 參考實例1 4 : (2S. 4S) —4一乙醯硫基一Ν—筮三丁氩羰基一2 一 Γ (1R) —3— （N—m三Τ氩羰某一Ν-甲胺基） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一 1 一甲氩某Ί丙某吡咯烷 1 ) TBS0、
本紙張尺度適用中國®家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -258 - 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 ^00^0 Λ6 _B6 五、發明説明（夺6 於甲醇（14min 中之（2S, 4R) —2 -〔( R) — 3 —叠氮基一 1一羥基〕丙基一 N —第三丁基羰基 -4一第三丁基二甲基甲矽烷氯基吡咯烷非對映立體異構 物A (參考實例7—3中製成，1. 39g, 3. 47 mmoi)溶液中加入10%耙/磺催化劑（140mg ),再於室溫及氮氣下攪拌混合物2小時。過濾催化劑， 而在真空中濃縮濾液。於所得甲醇溶液（1 4 m j?)中加 入二碩酸二第三丁酯（〇. 98g, 4. 5 1mmo)M ，再於使用三乙胺調整在pH8之同時攪拌1小時。在真 空中濃縮混合物而殘餘物經矽膠管柱層析（庚烷一乙酸乙 酯）而得（2S, 4R) — N —第三丁氣羰基一 4 一第三 丁基二甲基甲矽烷氣基一 2 —〔 （1R) — 3 —第三丁氧 基羰胺基一 1 一羥基〕丙基吡咯烷（1. 〇5g,産率： 6 4 % ) 〇 I R ( K B r ) cm'2： 3 4 4 0, 3320，2 9 7 0 ,2930,2850， 1680, 1 5 5 0, 1 4 7 0 ,1410，1280， 1 2 5 0，1180 N M R ( C D C 1 3) δ ： 0.04(6H，s)，0.85(9H,s), 1.44(9H,s),1.46(9H，s), 1. 2 2 - 1. 98 ( 4 H , m ) , 3. 05-3. 65 未紙張尺度適用中國®家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） (請先面之注i項再本頁) _裝· 訂_ -259 - A6 B6 五、發明説明（ (4 H , m ) , 3. 77-4. 40 (3H, m) 2 ) TBSO、 NMe
B〇c 0Me B〇° (請先閲f面之注$項再堉寫本頁> 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 於N, N —二甲基甲醛胺（6. 6m)n中之以上化 合物（1· 05g, 2. 21mmoi?)溶液中，在 〇Ό 及氪氣下加入氫化鈉（60%,油性懸浮液中，177 mg, 4. 43mmoi2),再於同溫下攪拌混合物30 分鐘。於混合物中在冰冷下加入碘基甲基（〇. 15mi? ,2. 43mmoin ,再於室溫下攪拌2小時。於反應 混合物中加入乙酸乙酯（1〇〇πιβ),再依序用水（2 X50m)2)及飽和氣化鈉水溶液洗滌。在無水硫酸鎂上 乾燥之後，在真空中移除溶劑，而殘餘物經矽膠管柱層析 (庚烷一乙酸乙酯）而得（2S, 4R) — N —第三丁氣 玻基一 4 一第三丁基二甲基甲矽烷氧基一 2 —〔 （1R) 一 3— （N —第三丁氣羰基一N —甲基胺基）一1 一甲氣 基〕丙基吡咯烷（177mg,産率：16%)。 I R ( K B r ) ¢1111-7:2930, 2850, 1 7 0 0 ,1 4 6 0, 1 4 0 0, —裝· 訂· 本紙張尺度適用中8®家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -260 - A6 B6 五、發明説明（2f8 1 3 6 0, 1 2 5 0, 1 1 7 0 ,1 1 1 0 N M R ( C D C 1 3) δ ： 0.04(6H,s),0.80(9H,s), 1. 42 ( 1 8 H , s ) , 1. 10-1. 6 0 ( 2 H , m ) , 1. 70 ( 1 H , m ) , 2. 〇 〇 (lH,m)， 2.79(3H,s),3.25(3H,s), 3· 00-3. 50 ( 4 H , m ) , 3. 60-3. 90 (2H,m),4.30(lH,m) (請先閲讀背面之注^^項再場寫本頁) 3 )
MsO
Boc OMe 裝. ”線- 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 於四氫呋喃（2mi)中之以上化合物（562mg ,1. 12mmo)M溶液中加1M氣化四丁鞍（ 1 . 2 3 m 5 , 1. 23mmoin ,再於室溫下攢拌混 合物1小時。反應混合物用乙酸乙酯（lOOmi)稀釋 ，再依序用水及飽和氣化鈉水溶液洗滌。在無水硫酸鎂上 乾燥。在真空中移除溶劑而得不純之醇衍生物。由以上醇 衍生物及依參考實例1 一 5)中之相同方式製得（2S, 4R) — N —第三丁氣羰基一 4 一甲烷磺醯氣基一 2—〔 本紙張尺度適用中困國家標準（CNS〉甲4規格（21·0 X 297公釐） -261 - 0 A6 B6 五、發明説明（夺9 (1R) —3— （N—第三丁氣羰基一N—甲基胺基）一 1一甲氣基〕丙基吡咯烷（51〇mg,産率：98%) 〇 I R ( K B r ) cm-1： 2 9 7 0, 2 9 3 0, 1 6 9 5 ,1 4 8 0, 1 4 6 0, 1400, 1 3 6 5, 1 1 7 0 NMR (CDCla) δ： 1.46(9H,s),1.48(9H,s), 1. 2 0 - 1. 50 ( 2 Η , m ) , 2. 10-2. 44 (2 Η , m ) , 2. 86 ( 3 Η , s ) , 3. 04 ( 3 Η ,s ) , 3.40 ( 3 Η , s ) , 3. 2 0 - 3. 6 0 ( 4H,m) , 3. 64-4. 06 (3H,m) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) r
ίλ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 標題化合物（287mg,産率：59%)像由以上 化合物（5 1〇mg, 1. 〇9mm〇j?)及依參考實例 1 一 6中之相同方式製成。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 262 1 R ( K B r ) cm-7:2980, 2 9 3 0, 1 6 9 5 A6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（夺0 ,1 4 8 0, 1 4 6 0, 1 4 0 0, 1365, 1 1 6 0 N M R ( C D C 1 3) δ ： 1.48 ( 1 8 H , s ) , 1 . 28-1. 64 (2 Η , m ) , 2. 00 ( 1 Η , m ) , 2. 30 ( 1 Η , m )，2.35(3H,s),2.86(3H,s), 2 . 9 0 - 3. 54 ( 4 Η , m ) , 3. 40 ( 3 Η , s ),3. 60-3. 92 (2H,m) ,4. 08 (1Η ,m ) 參考實例1 5 : (2S. 4S) 醅硫某—2 —「（IS) — 1 — 掷某一3— (N—對一硝某荣甲氬餿某一N—甲某胺某） 两某Ί _N_ (對一硝某茱甲氬锻某）吡胳烷以及 (2S. 4) —4 — 7,醯硫某-2-「（1R) —1一 羥 某一3 — （ N —對一硝某茱甲氫羰某一 N —甲某胺基）丙 某1 — N — （對一硝某茱甲氩羰基吡咯烷 1 ) TBS0,,,
(請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁) -丨裝· 訂· :-埭. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐〉 -263 - 經濟部中央標準局WX-消費合作社印« 0^9 A6 ___B6 五、發明説明（邛1 於二氣甲烷（370miZ)中之參考實例7 — 2中裂 成之（2S，4R) — N —第三丁氣羰基一 4 一第三丁基 二甲基甲矽院氧基一2 —〔（1R, S) -1，3-二經 基〕丙基吡咯烷（13. 79g, 36. 7 (rnmoi) 冰冷溶液中在冰冷及氮氣下加入三乙胺（15. 35m5 ，110. lmmoiM ,二甲胺基吡啶（448mg, 3. 67mmojn及對一甲苯磺醯氛（10. 5g, 55. 07mmo)M ,再於室溫下攢拌反應物過夜。於 反應混合物中加入飽和碩酸氫鈉水溶液（l〇〇mi), 再於室溫下攪拌混合物30分鐘。分離二氯甲烷層，再依 序用10%檸檬酸水溶液，水及飽和氛化鈉水溶液洗滌。 在無水硫酸鎂上乾燥之後，在真空中移除溶劑。殘餘物經 矽膠管柱層析（庚烷—乙酸乙酯）而得（3S, 4R) — N—第三丁氣羰基_4一第三丁基二甲基甲矽烷氣基_2 一〔〔（1S) —1 一羥基_3—對一甲苯磺醯氧基〕丙 基〕吡咯烷（2. 56g,産率：13%,極性較小異構 體），（2S,4R) —N—第三丁氣羰基一4一第三丁 基二甲基甲矽烷氣基一2 — 〔〔 （1R) —1 一羥基一 3 一對一甲苯磺醯氣基〕丙基〕吡咯烷（4. 8g,産率： 25%,極性異構物），混合物（4. lg,産率：21 %)及起始物（3. 28g,回收率：24%)。 (1S) —衍生物（極性較小異構物） I R ( K B r ) c m ： 3 4 0 0, 2 9 5 0. 2 9 3 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4規格（210 X 297公;* ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —装‘ 訂· 丨線. A6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（2P » 2 8 5 0 f 1 6 9 0 9 1 6 6 0 1 6 0 0 9 1 4 6 0 » 1 4 0 0 9 1 3 6 0 f 1 2 5 0 f 1 1 8 0 N Μ R ( C D C 1 3 ) δ ： 0 • 0 5 ( 6 H $ S ) p 0 • 8 5 ( 9 H t S ) > 1 • 4 4 ( 9 H $ s ) ，1 • 5 0 — 1 • 7 0 (2 H » m ) t 1 « 7 5 — 2 * 0 0 ( 2 H 9 m ) 9 2 • 4 3 ( 3 H » s ) 3 • 2 0 ( 1 H , d d t J = 3 • 5 » 1 1 • 7 Η z ) » 3 • 4 〇 — 3 .7 0 ( 2 H * m ) » 3 • 9 2 ( 1 H $ d d ， J = 8 • 1， 1 6 • 〇 H z ) f 4 • 1 0 — 4 ♦ 4 0 ( 3 H > m ) ，7 • 3 3 (2 H f d f J = 8 • 3 H z ) t 7 * 7 8( 2 H 9 d > J = 8 • 3 H z ) ( 1 R ) — 衍生物 (極性異構物） I R (K B r ) c m —i [：3 4 〇 0 2 9 5 0 * 2 9 3 0 2 8 5 〇 9 1 6 9 0 f 1 6 7 0 1 6 0 〇 » 1 4 6 〇 f 1 4 〇 0 ， 1 3 6 〇 9 1 2 5 0 9 1 1 8 〇 Ν M R ( C D C 1 3 ) δ : 0 • 0 4 ( 6 H 9 s ) t 〇 » 8 4 (9 H t s ) t 1 4 3 ( 9 H 9 s ) ,1 4 0 一 2 0 0 ( 4 H t m
),2. 43 ( 3 H , s ) , 3. 20 ( 1 Η , d d , J (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝· 訂. 本紙張尺度適用中國®家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -265 - 丨Ρ 0 Α6 Β6 五、發明説明（2吳3 =3. 6，11. 5 Η z ) , 3.48 ( 1 H , m ), 3. 74 ( 1 Η , m ) ,4. 18-4. 23 (4Η, m ).7 . 3 2 ( 2 Η , d, J = 7 . 3 H z ) , 7. 77 (2 H , d, J = 7 . 3 H z ) 2 ) HO、
(請先閱f面之注—項再項寫本頁) 經濟部中央標準局興工消费合作社印製 於40%甲胺之甲醇溶液（37min中在室溫下力U 入甲醇（lOmin中之以上化合物（IS) —衍生物（ 2. 56g, 4. 83mmoin溶液，混合物再於密封 管中，12 0¾下加熱3 0分鐘。冷卻反應混合物至室溫 ，再於真空中濃縮。將殘餘物溶入甲醇（40mj?)中， 再加入氯仿（lOmiM中之4，6 -二甲基一 2 — （對 一硝基苯甲氣基羰硫基）嘧啶（1. 54g, 4. 83 mmoi)。混合物在室溫下攪拌3小時並以三乙胺諝整 至pH 8。反應混合物在真空中濃縮，將殘餘物溶入乙酸 乙酯（lOOmiH中，溶液依序用10%檸檬酸水溶液 ，水及飽和氛化納水溶液洗滌。在無水硫酸纟ϋ上乾燥，在 真空中移除溶劑，再將殘餘物溶入甲醇（5ιηβ)中。於 此溶液中加入2. 6Ν甲醇之氫氱酸溶液，再於室溫下搜 本紙張又度適用中國Β家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） _ 266 一 A6 B6 五、發明説明（2f4 拌過夜。反應混合物在真空中濃縮，再將殘餘物溶入甲醇 (請先閲f面之注意事項再塡寫本頁) (40miM中，再用三乙胺調整至PH8。於冰冷溶液 中加入氯仿（lOmiM中之4, 6 —二甲基一 2— （對 一硝基苯甲氣基羰硫基）嘧啶（1. 54g, 4. 83 rnmoi),再於室溫下攪拌3小時。混合物在真空中濃 縮，將殘餘物溶入乙酸乙酯（lOOmi?)中。此溶液依 序用10%檸樣酸水溶液，水及飽和氛化鈉水溶液洗滌。 在無水硫酸鎂上乾燥之後，在真空中移除溶劑。殘餘物經 矽膠管柱層析（乙酸乙酯）而得（2S, 4R) — 4 一經 基一2 —〔（1S) — 1 —羥基一 3 — （N —對一硝基苯 甲氣基羰基一 N —甲基胺基）丙基〕一 N—(對一硝基苯 甲氣基羰基）吡咯烷（1. 92g,産率：75%)。 (2S, 4R) - 4_羥基一2 —〔〔（1R) — 1 一羥基一3— （N—對一硝基苯甲氣基羰基一N—甲基胺 基）〕丙基〕—N _ (對一硝基苯甲氣基羰基）吡咯烷（ 1. 75g,産率：78%)傜由以上（1R) —衍生物 (2. 23g, 4. 20mm〇iM且依相同方式製成。 經濟部中央標準局R工消費合作社印一衣 (1 S ) —衍生物 I R ( K B r ) cm_i: 3390, 2940, 1680 ,1 6 0 0, 1 5 2 0, 1 4 0 0, 1 3 4 0, 1 3 1 0 ,115 0 NMR (CDC13) δ： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4規格（210 X 2耵公釐〉 -267 - Γ ()9 Α6 Β6 五、發明説明（2歹5 1 • 5 〇 一 2 .2 0 ( 4 Η , m ) ,2 . 9 5 ( 3 Η ,S ) » 3 * 3 0 —3 * 9 0 (5 Η 9 m ), 4 • 0 0 — 4 . 3 0 (2 Η 9 m ) » 5 • 17 — 5 .3 2 ( 4 Η t m ), 7 • 5 0 — 7 .6 5 (4 Η , m ) ,8 . 2 0 一 8 . 2 5 ( 4 Η $ m )
m 物 c 生} 0 r I B)κ R ( 1 R ο ο 7 4 6 3 1 > 1，ο ， ο 0 2 0 5 5 5 0 1 9 -—- 4 -· 2 » 1 ，ο , ο 0 10 2 0 6 4 3 4 14 1 3 ,1 t s H - m I f 1 o ) H ( 5 H m , 3 5 . 4 » ) ( 1 7 ( H m 2 . , o 1 » 3 4)3 (H · * m · 5 13) , 8 5 ( , £ Η I .5 ) ,40 1 o m H ( 1 f . 2 5 . )2 H ( 3 8 E , 4 5 . ， » ) ( o 5 ) 3)Hmo . I m 1 1 *6 4 0 , c ( H - 1 H D ο 1 30. 4 c 4 ( I 7 5( ( .20 . * o R 1 7 2 3 ) 7 M * m N 13) »7 δ (請先閲讀背面之注意i項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 cs
^ez M N NIP 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -268 A6 B6 2〇9切 五、發明説明（ 標題化合物（1S) —衍生物（1. 46g,産率： 83%)偽由以上（1S) —衍生物（1. 92g, 3. 6 1mmoiM且依參考贾例4 — 3中之相同方式製 成。 標題化合物（1R) -衍生物（1. 29g,産率： 82%)傈由以上（1R) —衍生物（1. 75g, 3. 29mm〇j?)且依相同方式製成。 (1 S )—衍生物 I R ( K B r ) c m ： 3 4 4 0, 2 9 5 0, 1 7 0 0 ,1 6 1 0, 1 5 2 0, 1 4 3 0, 1 4 0 0, 1 3 4 0 ,12 10, 1110 N M R ( C D C 1 .) δ ： 1.40-1. 80 ( 3 H , m ) , 2. 34 ( 3 H ,s ) , 2. 50 ( 1 H , m ) , 2 . 96 ( 3 H , s ) ,3. 10-4. 30 (7H, m) 5. 10-5. 30 (4H, m) , 7. 43-7. 60 (4H, m), 8. 18-8, 30 (4H, m) (1 R ) -衍生物 I R (KBr) c m -2 ： 3 4 5 0, 2 9 5 0, 1 7 0 0 ,1 6 1 0, 1 5 2 0, 1 4 3 0, 1 4 0 0, 1 3 5 0 (請先閲讀背面之注^^项再填寫本頁) -裝- 訂_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本·紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -269 - % 〇9 Α6 Β6 五、發明説明（Ψ1 N M R ( C D C 1 3) δ: 1. 3 0-2. 10 ( 4 Η , m ) , 2. 3 4 ( 3 Η ，s ) , 2. 96 ( 3 Η , s ) , 3. 0 0 - 3. 60 ( 3H，m)，3. 60-4. 30 (4H,m)， 5. 10-5. 36 ( 4 Η , m ) , 7.40-7. 60 (4Η, m) , 8. 18-8. 30 (4Η, m) 參考實例16: (請先閲讀背面之注意項再填寫本頁) (2 S . 4 S ) 乙醯硫某一 2 「 Γ ( 1 S ) - 1 .裝. 某）Ί乙基 一翔基一 2 — （N —對一硝基笨甲氣基辨基一 N —甲基胺 N — （對一硝某荣甲氩某羰基）吡胳烷 訂. 線.
經濟部中央標準局8工消費合作社印製 TBS0、 於2 : 1二噁烷一水（21mjn中之（2S, 4R )—N—第三丁氣羰基一2—乙烯基一4—第三丁基二甲 基甲矽烷氣基吡咯烷（1. 44g, 4. 40mm〇5) 冰冷溶液中加入N —溴基琥珀醯亞胺（1. 57g, 8. 79mmoin ,再於室溫下攛拌混合物1小時。反 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -270 - A6 B6 五、發明説明（ 應混合物用乙酸乙酯（lOOini?)稀釋，再依序用飽和 硫酸氣鈉水溶液，水及飽和氣化納水溶液洗滌。在無水硫 酸鎂上乾燥之後，在真空中移除溶劑。殘餘物經矽膠管柱 經濟部中央標準局8工消费合作社印製 層析 ( 庚烷 — 乙酸 乙 酯） 而得 ( 4 R > 5 R 9 7 R ) 一 4 一 溴 基 甲 基 — 7 - 第 三丁 基 二 甲 基 甲 砂院氣 基 — 1 — 氮雜 — 3 一 氣雜 二 環〔 3 .3 • 0 ] 辛 — 2 — m ( 1 • 2 0 s * 産率 • 7 8 96) ο I R ( Κ Β Γ )C m —1 · • 2 9 5 0 > 2 9 2 0 > 2 8 8 0 9 2 8 5 〇 t 1 7 5 〇 f 1 4 6 0 f 1 3 9 0 ， 1 3 6 0 t 1 2 4 0 t 1 2 1 0 > 1 1 7 0 N Μ R ( C D C 1 3 ) δ : 0 • 0 7 (6 Η ,s ) ， 0 • 8 8 ( 9 H 9 S ) t 1 6 0 ( 1 Η , m ), 2 « 0 3 ( 1 H 9 m ) f 3 0 5 ( 1 Η , d d , J > 1 • 6 9 1 2 • 0 H z ) 9 3 4 8 ( 1 Η , d d , J = 8 • 6 % 1 0 • 3 H z ) t 3 6 1 ( 1 Η , d d , J 4 • 5 $ 1 0 • 3 H z ) f 3 8 2 ( 1 Η , d d , J = 5 • 5 » 1 2 • 0 H z ) 1 4 0 6 ( 1 Η , m ), 4 • 4 7 ( 1 H t m ) f 4 5 6 ( 1 Η , m ) (請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁) -裝. 訂， 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -271 - 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（ 2 ) H0、
NMe PNZ °H PNZ 於甲醇（12min中之40%甲胺之甲醇溶液（ 58mi)中，在室溫下加入以上化合物（2. 69g, 7. 67mmoiM溶液，再於密封管中，120t：下（ 外側溫度）加熱30分鐘。反應混合物冷卻至室溫，再於 真空中濃縮。於殘餘物中加入甲醇（30mi?)及20% 氫氣化鉀水溶液（15mi),再於回流下攪拌混合物過 夜。混合物用濃HCP調整至pH9,再加入氛彷（10 m 5)中之4 , 6 —二甲基一 2 — （對一硝基苯甲氣基親 硫基）嘧啶（4. 89g, 15. 3mmoin溶液。反 應混合物經攪拌3小時並用1N氫氧化鈉水溶液調整至 PH9。在真空中濃縮溶液至約再用乙酸乙醋 (200mP)稀釋。溶液依序用2N氫氱酸，水及飽和 氛化鈉水溶液洗滌。在無水硫酸鎂上乾燥，在真空中移除 溶劑。殘餘物經矽膠管柱層析（庚烷-乙酸乙酯）而得（ 2S, 4R) — 4 一羥基—2 —〔〔 （1S) — 1 一羥基 一2— （N—對一硝基苯甲氣基羰基一N—甲基胺基）〕 乙基〕一 N — （對一硝基苯甲氣基羰基）吡咯烷（699 mg,産率：17%)。 (請先聞面之注意事項再塡寫本買) 丨裝· 訂· .線. 本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -272 - A6 B6 209^° 五、發明説明（W0 I R ( K B r ) cm-1 2： 3 4 3 0, 2950, 1 7 0 0 ,1610, 1 5 2 0, 1 4 3 0, 1 4 1 0, 1 3 5 0 N M R ( C D C 1 3) δ: 1. 9 0 - 2. 20 ( 2 H , m ) , 3. 10 ( 3 H ,s ) , 3. 30 — 3. 60 ( 3 H , m ) , 3. 7 0-3.90(2H,m),4.10(lH,m), 4.45 ( 1 H , m ) , 5. 15-5. 30 ( 4 H , m ),7.45-7.60(4H,m)8.15-8 . 3 0 ( 4 H , m ) 3 )
AcS^_ ~~I” NMe
PNZ 〇H PNZ 標題化合物（675g,産率：87%)傜由以上化 合物（699mg, 1. 35mmoin且依參考實例4 —3中之相同方式製成。 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) -丨裝_ 訂, " 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS>甲4規格（210 X 297公釐） -273 - 1 R ( K B r ) cm'2： 3440, 2940, 1700 2 ,1 6 1 0, 1 5 2 0, A6 B6 五、發明説明（V1 1 4 0 0, 1 3 5 0 N M R ( C D C 1 3) δ ： 1. 9 0 - 2. 20 ( 2 Η , m ) , 2. 33 ( 3 Η ,s ) , 3. 08 ( 3 Η , s ) , 3. 2 0 - 4. 30 ( 7H,m),5.15-5.30(4H,m), 7 . 40-7. 60 (4Η, m) , 8. 10 — 8. 30 (4 Η , m ) 參考實例1 7 : (2S. 4S) — 4 —乙醯硫基一 2 — Γ「（1R) — 1 一镩基一2— （Ν—對一硝某茱申氩基羰某一Ν—甲基胺 某）1乙基Ί 一Ν— （對一硝基茉甲氩基羰基）吡咯烷 TBS0、 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -裝- 訂. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
(2S, 4R) —第三丁氣羰基一 4 —第三丁基二甲 基甲矽烷氧基一2 —〔〔 （1R) — 1—羥基一2 —對一 甲苯磺醯氧基〕乙基〕吡咯烷（3. 14g,産率：65 %)像由（2S, 4R) —N—第二丁氣羰基一2— （1 -274 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（^72 2 — 二 羥 基 乙 基 )- -4 — 第 rr 丁 基 二 甲 基 甲 矽 氣 基 吡咯 烷 ( 參 考實 例 3 一 1中製成 t 3 • 4 0 8 t 9 * 4 0 m m ο 5 ) 及依 參 考實例 1 5 — 1 中之相 同 方式製成 0 I R ( K Β Γ ) C m ' 1 . • 3 4 3 〇 f 2 9 6 0 • 2 9 4 0 9 2 8 6 0 » 1 7 〇 0 » 1 6 7 0 9 1 6 0 0 9 1 4 1 〇 * 1 3 7 0 9 1 2 6 0 » 1 1 9 0 f 1 1 8 0 * 1 1 0 0 N Μ R ( C D C 1 3 ) δ 0 • 0 5 (6 Η , S ) t 0 • 8 5 ( 9 Η t s ) t 1 4 2 ( 9 Η 9 s ) 9 1 • 9 0 — 2 • 0 5 ( 2 H 9 m ) 2 ♦ 4 4 ( 3 Η , S ) 9 3 • 2 7 ( 1 Η f m ) 9 3 4 6 ( 1 Η 9 m ) t 3 • 9 0 — 4 • 0 5 ( 3 H t m ) 4 • 1 3 ( 1 Η , m ) f 4 • 3 0 ( 1 Η » m ) 9 7 3 4 ( 2 Η 9 d , J = 8 • 3 H z ) t 7 • 7 8 ( 2 Η d I J = 8 3 Η ζ ) 2 ) HO,、
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝_ 訂· 木紙張尺度適闬中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -275 - 經濟部中央標準局8工消費合作社印*1衣
2〇0 五、發明説明（今73 (2S, 4R) — 4 一經基—2 —〔〔 （1R) — 1 一羥基一 2— （N —對一硝基苯甲氣基羰基）吡咯烷（2 .80g,産率：89%)僳由以上化合物（3. 14g ,6. 09mmoin及依參考實例15 — 2中之相同方 式製成。 1 R (KBr) 0111-2:3430, 2 9 5 0, 1 7 0 0 ,1 6 1 0, 1 5 2 0, 1430, 1 4 0 0, 1 3 5 0 N M R ( C D C 1 3) δ ： 1. 90-2.40 ( 2 Η , m ) , 3. 07 ( 3 Η ,s ) , 3 . 18 ( 1 Η , m ) , 3. 3 0 - 3. 55 ( 2 Η , m ) , 3. 7 5 ( 1 Η , m ) ,4. 0 0- 4.30(2H,m),4.50(lH,m), 5. 2 0 - 5. 3 5 ( 4 Η , m ) , 7. 40-7. 60 (4 Η , m ) , 8 . 15-8. 30 (4Η, m) 3 ) AcS A6 B6 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) .裝. 訂_
ΡΝΖ νπ ΡΝΖ 標題化合物（2. 00g,産率：64%)係由以上 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -276 - A6 B6 五、發明説明（y4 化合物（2. 80g, 5. 40mm〇i)及依參考實例 4一3中之相同方式製成。 I R ( K B r ) cm_ …3420, 2 9 4 0, 1 7 0 0 ,1 6 1 0, 1 5 2 0, 1 4 3 0, 1 4 0 0, 1 3 5 0,1110 N M R ( C D C 1 3) δ ： 2.10(lH,m),2.34(3H,s), 2.35(lH,m),3.05(3H,s), 3. 0 0 - 3. 30 ( 2 Η , m ) , 3. 40-4.40 (5 Η , τη) , 5. 10-5. 30 ( 4 Η , m ), 7. 4 5 - 7. 60 ( 4 Η , m ) ， 8. 15-8. 30 (4 Η , m ) 參考實例1 8 : (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂. --線 經 濟 部 中 央 標 準 局 貝 工 消 合 作 社 印 製
(2R. 4S) — 4 -乙酿硫基—2 -〔2 — (N -甲基 一N—對一硝某茱甲氩羰胺某）丙某1 一N—對一硝基笨 甲氩羰基吡胳烷非對映立體異構物A 本紙張K度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -277 - 五、發明説明（平
Boc A6 B6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 .t___11·； 於四氫呋喃（20m)n中之1. 6M甲基鋰一乙継 溶液（5. 5實例，8. 8mmoin溶液中，在一 70 它及氮氣下加入（2S, 4R) — N -第三丁氣羰基一 4 一第三丁基二甲基甲矽烷氣基一2— （甲醯基甲基）吡格 烷（1. 67g, 4. 86mmoiM ,再於同溫下攪拌 2小時。於此混合物中，在一 701C下加入飽和氣化銨水 溶液（3mi2)，再於室溫下溫熱混合物。將反應混合物 傾入水（200min及1N硫酸氫鉀水溶液（20mi )中，再用乙酸乙酯（3X50miM萃取。綜合之有機 層依序用水及飽和氛化納水溶液洗滌，再於無水硫酸鎂上 乾燥。在真空中移除溶劑，而殘餘物經矽膠管柱層析（庚 烷一乙酸乙酯）而得（2R, 4R) — N —第三丁氣羰基 一4一第三丁基二甲基甲矽烷氧基一2— （2—羥基丙基 )吡咯烷非對映立體異構物A (890mg,産率：51 %)及非對映立體異構物B (350mg,産率：20% 非對映立體異構物A: (請先閱ιίΜρ面之注意"項再填寫本頁) •丨裝- 訂- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉甲4胡<格（210 X 297公釐） -278 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（W色 I R ( Κ B r ) c m _ i ： 3 4 2 0 ， 2 9 3 0 » 1 6 9 5 t 1 6 7 5 » 1 4 0 0 f 1 3 6 5 $ 1 2 5 0 f 1 1 6 5 * 1 1 1 5 » 8 3 5 9 7 7 5 N Μ R (CD C 1 3 ) d ： 0 • 0 6 ( 6 H , S ) 9 0 • 8 7 (9 H 9 s ) 9 1 • 1 9 (3 H f d , J = 6 • 0 H z ) * 1 ♦ 3 0 一 1 6 0 (2 H t m ) ，1 4 6 ( 9 H t s ) f 1. 75 ( 1 H , m ) , 2, 00 — 2.40 ( 2 Η , m ),3.37(2H,m),3.88(lH,m), 4. 07 (1H, m) ,4. 33 ( 1 H , m ) 非對映立體異構物B: I R (KBr) cm·…3440, 2930, 1 6 9 5 ,1 6 7 5, 1 3 9 5, 1 3 6 5, 1 2 5 0, 1 1 6 0 ,1120, 835, 775 N M R ( C D C 1 3) δ ： 0.06(6H,s),0.87(9H,s), 1 . 17 (3H, d, J = 6. 0Hz) , 1.30- 1. 60 (2H,m) ，1.45&1.46 (全部 9 H ,每一8)，1.71(1^1，111)，2.〇0-2.20(2H,m),3.34(2H,m), 3. 73 (1H, m ) , 4. 20-4. 40 (2H, m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -279 - 五、發明説明（可1 2 )
TBSO
NPht A6 B6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於四氫呋喃（6mi)中之以上化合物 異構物 A (89〇mg, 2. 48mmoi? 於氮氣下加入三苯基膦（980mg, 3. )及酞醯亞胺（550mg, 3. 74mm 入偶氮基二甲酸二乙酯（Ο. 6ιηβ, 3. )。混合物在同溫下攪拌15分鐘，再於室 。反應混合物在真空中濃縮，殘餘物經矽膠 烷一乙酸乙酯）而得（2R, 4R) — N — 一4一第三丁基二甲基甲矽烷氣基一2— （ 基）丙基吡咯烷非對映立體異構物A (1. :8 3 % ) 〇 ，非對映立體 )冰冷溶液中 7 4 m m ο ί ο β ),再加 8 1 m m ο 溫下攪拌過夜 管柱層析（庚 第三丁氣羰基 2 —酞醯亞胺 0 0 g，産率 .裝· 訂_ 經濟部中央標準居貝工消费合作社印製 IR (KBr) cm'7： 2 9 3 0, 1 7 7 5, 1 7 1 0 ,1 6 9 5, 1 4 7 0, 1 3 9 0, 1 3 6 5, 1 2 5 0 ,1 1 6 5. 1030, 8 3 5 本紙張尺度遴用中國國家標平（CNS)甲4規格（210 X 297公* ) -280 - A6 B6 五、發明説明（今78 ,7 7 5, 7 2 0 NMR (CDCla) δ： 0.00(6H,s),0.81 ( 9 Η , s ), 1.39(3H,m),1.47&1.50(全部 9 Η,毎一 s)，1.60-2. 60 (4H，m), 3. 2 0 - 3. 4 5 ( 2 Η , m ) ，3. 80-4. 10 (1H, m) ,4.20-4. 50 (2H,m), 7. 70 ( 2 H , m ) , 7. 80 ( 2 H , m ) 3 ) (請先閲讀背面之注意事項再f本頁)
經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 於乙醇（20miM中之以上化合物（1. 〇〇s, 2. 05mmoiM溶液中加入讲單水合物（〇. ,16. 49mmo$),再於室溫下攪拌混合物1. 5 小時。在真空中移除溶劑而得不純之胺。於二噁烷（6 m兑）及水（3mP)混合物中之以上胺溶液中加入三乙 胺（1. 15m5, 8. 25mmoi2)，再加入 2 — 第 三丁氣基羰硫基一 4，6 —二甲基吡咯烷（990mg, 4. 12mm〇jn 。在室溫下搜拌過夜之後，於反應混 合物中加入乙酸乙酯（150m)H ,再依序用1N硫酸 本紙張尺度適用中國®家櫟準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -281 - A6 B6 五、發明説明（^79 氫鉀水溶液，水，飽和碩酸氫鈉水溶液洗滌。在無水硫酸 錄上乾燥之後，在真空中移除溶劑，而殘餘物經矽膠管柱 靥析（庚烷一乙酸乙酯）而得（2R, 4R) — N —第三 丁氣羰基一 2 —〔2 - （第三丁氣基羰胺基）丙基〕_4 一第三丁基二甲基甲矽烷氣基吡咯烷非對映立體異構物A (590mg,産率：63%)。 I R ( K B r ) cm'2： 3340, 2920, 1690 ,1 5 1 0, 1 4 5 5, 1 3 9 0, 1 3 6 0, 1 2 5 0 ,1 1 7 0, 1 1 3 0, 1070, 835, 775 NMR (CDCIj) δ · 0. 0 5 ( 6 Η , s ) , 0 . 86 ( 9 Η , s )， 1 . 17 ( 3 Η , d , J = 6 . 0 Η ζ ) , 1.43 (9 Η , s ) , 1.46 ( 9 Η , s ) , 1. 60-2. 10 (4 Η , m ) , 3. 30 ( 2 Η , m ) , 3 . 59 ( 1 Η ,m ) , 3. 7 0-4. 10 ( 1 Η , m ) ,4. 3 0 ( lH,m),4.68(lH,m) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐〉 -282 - A6 B6 五、發明説明（年0 4 )
(2 R , 4 R ) 一4一羥基一 2 - 〔2 — (N-甲基 —N—對一硝基苯甲氣基羰胺基）丙基〕一N-對一硝基 苯甲氣基羰基吡咯烷非對映立體異構物A (490mg， 産率：67%)你由以上化合物（650mg, 1. 42 mmoP)及依參考實例1 1 一 2和6 — 6中之相同方式 製成。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I R (KBr) c m -i ： 3 4 5 0, 2 9 4 0, 1 7 0 0 9 1 6 1 0 9 1 5 2 0 9 1 4 0 5 9 1 3 5 0 t 1 1 1 0 f 1 〇 1 5 9 8 5 0 > 7 4 〇 N Μ R ( c D C 1 3 ) δ : 1 • 〇 5 — 1 • 3 0 ( 3 H 9 m ) » 1 • 4 0 — 2 * 4 0 ( 5 H t m ) t 2 • 7 〇 — 2 • 9 0 ( 3 H 9 m ) » 3 • 4 0 — 3 * 7 5 ( 2 H > m ) > 4 • 0 4 ( 1 H t m ) 9 4 • 3 0 ( 1 H 9 m ) t 4 * 4 2 ( 1 H t m ) ， 5 • 2 1 (4 H * s ) t 7 • 5 〇 ( 4 H f d » J = 8 0 Η z ) 9 8 2 1 ( 4 H t d > J = 9 0 H z ) 木紙張尺度適用中國囷家樣準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -283 - ⑽以 A6 B6 五、發明説明（281) 5 ) cs Ac
^ez M N NIP (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 標題化合物（480mg,産率：88%)像由以上 化合物（49〇mg, 0. 949mm〇i)及依實例6 一7及6—8中之相同方式製成。 I R ( K B r ) c m ： 3 4 2 0, 2 9 3 0, 1 7 0 0 ,1 6 0 5, 1 5 2 0, 1 4 0 0, 1345，1120 ,8 5 0,7 3 5 N M R ( C D C 1 3) δ ： 1.00-1.30(3H,m),1.40-2.60(4H,m),2.33(3H,s), 2.78(3H，s),3.14(lH,dd,J = 8. 0，11. 0Hz) , 3. 83 ( 2 H , m )， 4.07(lH,m),4.30(lH,m), 5. 10-5. 30 ( 4 H , m ) , 7. 51 ( 4 H , d ,J = 8 . 0Hz) , 8. 22 (4H, d , J = 9 . 0 Hz) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -284 - r r*> ο Α6 Β6 五、發明説明（28¾ 參考實例1 9 :
(2R. 4S) —4 —乙酪硫基一 2 — Γ2- (N — 用基 —N—對一硝某荣甲氩某锶胺某）丙某1-N—對一硝基 茱甲氩某羰某吡咯烷非對映立膊里嫌物R
了 BSO
NPht Boc (請先面之注意事項再埃寫本頁) 丨裝_ 經濟部中央標準局W工消费合作社印製 (2R, 4R) —N—第三丁氣羰基一4一第三丁基 二甲基甲矽烷氧基一2_ (2—酞醛亞胺基丙基）吡咯烷 非對映立體異構物B (320mg,産率：51%)像由 (2R, 4R) — N —第三丁氣羰基一 4 一第三丁基二甲 基甲矽烷氣基一 2 — （2 —羥基）丙基吡咯烷非對映立體 異構物B (參考實例18 — 1中製成，460mg, 1· 28mm〇iM及依相同方式製成。 I R ( K B r ) c m 2930, 1 7 7 5, 1710 ，1 6 9 5，1 4 6 5, 1 3 9 5, 1 3 6 5, 1255 .1 1 R R . 110 0. 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公梦） -285 - 訂· 線· Α6 Β6 五、發明説明（28¾ 10 7 2 N Μ R ( C D C 1 3 ) δ : 0 • 0 3 ( 6 H 9 s ) 9 1 • 4 0 ( 9 H f s ) t 1 • 7 • 0 Η z ) $ 1 • 5 5 — 1 2 * 0 6 ( 1 H f m ) % 2 • 3 • 3 0 — 3 • 5 〇 ( 2 H $ ) 9 4 • 2 5 — 4 • 5 0 ( 2 t m ) f 7 8 1 ( 2 H f m 80,835,775, 0 0 . 8 1 ( 9 H , s ), 5 1 ( 3 H , d , J = .8 5 ( 2 Η , m ), 6 6 ( 1 Η , m ),
m),3.74(lH,m H , m ) , 7. 70 ( 2 H (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 標題化合物（80mg,産率：22%)傜由以上化 合物（31〇mg, 0. 634mmoin及依參考實例 18 — 3, 18 — 4及18 — 5中之相同方式製成。 I R ( K B r ) c m ： 2 9 4 0, 1 6 9 5, 1 6 0 5 ,1 5 2 0, 1 4 0 0, 1345, 1325, 1 1 2 0 木紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -286 - 2〇〇 A6 B6 五、發明説明（284) 9 8 5 0 f 7 3 5 N Μ R ( C D C 1 3 ) δ 1 • 1 4 ( 3 H * d t J = 7 • 〇 H z ) ， 1 .3 ( 1 Η » m ) 9 1 • 6 8 ( 1 H 9 m ) 9 2 • 3 0 一 2 7 0 ( 2 H » m ) * 2 • 3 4 ( 3 H t s ) t 2 8 9 ( 3 H $ s ) t 3 • 2 0 ( 1 H f m ) f 3 6 0 — 3 • 9 0 ( Z H » m ) 9 4 • 0 9 ( 1 H， ) 4 • 2 0 — 4 * 4 5 ( 1 H ， m ) » 5 • 1 0 一 5 3 0 ( 4 H 9 m ) 9 7 « 5 1 (4 H 9 d * J = 8 0 Η z ) f 8 • 2 2 (4 H i d * J = 9 0 Hz
參考實例2 0 (2R. 4S) — N —烯丙氬撖某一 2—「2 — (N — 烯 丙氬基羰甚一N—甲基胺某）一3—锊甚丙基Ί 一4一 （ 三荣某甲硫某）吡咯烷非對映立體畕構物A和非對映立體 里構物B (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 丨裝- .線- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -287 - 經濟部中央櫟準局S工消費合作社印製 〇()9 Α6 _Β6 五、發明説明（285) 四氫呋喃（5γπ5)中之（2R, 4S) —Ν —烯丙 氣基羰基一2- （2-烯丙氧基羰胺基一2—甲氣基羰基 乙基）一 4_ (三苯基甲硫基）吡咯烷（參考實例2 — 2 中製成，810mg, 1. 32mmoJ?)溶液中，在氣 氣下加入氣化趣（lOOmg, 2. 58rnm〇i),氫 硼化納（1 10mg, 2. 59mmoiM及乙醇（5 mi),再於室溫下攪拌混合物過夜。反應混合物用10 %檸樣酸水溶液在冰冷下酸化，再於真空中移除有機溶劑 。殘餘之水溶液用二氮甲烷（lx40m$, 2X20 mi?)萃取，而綜合之有機層依序用水及飽和氯化鈉洗滌 。在無水硫酸鎂上乾燥之後，在真空中移除溶劑。殘餘物 經矽膠管柱層析（庚烷一乙酸乙酯）而得（2R, 4S) —N—烯丙氣基羰基一2— （2—烯丙氣基羰胺基一3-羥基丙基）一 4一 （三苯基甲硫基）吡咯烷（44〇mg ，産率：5 7 %)。 (請先閲讀背面之注$项再塡寫本頁) 裝. 訂. 線_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -288 - A6 B6 五、發明説明（286) ),4. 40-4. 65 (4H， m) ， 5. 10- 5.40(4H,m),5.56(lH,m), 5. 86 (2H,m) , 7. 10-7. 60 (15H, m ) 2 ) (請先鬩讀背面之注意Ϋ項再項寫本頁)
-装- 於N, N —二甲基甲醛胺（1. 中之以上化 合物（440mg, 0. 750mmoi)溶液中，在氮 氣下加入咪唑（llOmg，1. 62mm〇5)，再加 入第三丁基二甲基氛基甲矽烷（1 7 0 m g，1 . 13 mrnoi^),再於室溫下攪拌過夜。將反應混合物傾入水 (200miM中，再用乙酸乙酯萃取（lx40mi?， 2X20miM。綜合之有機層依序用IN硫酸氳鉀水溶 液，水及飽和氣化鈉洗滌。在無水硫酸納上乾燥之後，在 真空中移除溶劑，而殘餘物經矽膠管柱層析（庚垸一乙酸 乙酯）而得（2R, 4S) — N -烯丙氧基羰基一 2 —〔 2 —烯丙氣基羰胺基一 3 — （第三丁基二甲基甲矽烷氧基 )丙基〕—4 一 （三苯基甲硫基）妣略院（480mg, 産率：9 1 %) 〇 本紙張尺度適用ta«家標準<CNS)甲4规格（210 X 297公釐〉 訂· .、線. 經濟部中央標準局B工消费合作社印製 -289 - 〇〇 Α6 Β6 五、發明説明（287) I R ( K B r ) cm-1： 3 4 4 0, 3 3 2 0, 2 9 5 0 ,2 9 3 0, 1 7 2 0, 1700, 1 5 0 0, 1 4 4 0 ,1 4 0 0, 1 3 2 5, 1 2 5 0, 1 0 9 5, 9 9 0, 920, 835, 700 NMR (CDCI3) δ： 0.03(6H,s),0.87(9H,s), 1. 4 0 - 1. 70 ( 2 Η , m ) , 2. 00-2. 50 (2H,m),2.60-3.00(2H,m), 3. 4 5 - 3. 80 ( 4 Η , m ) , 4 . 40-4.65 (4 Η , m ) ,4. 77 ( 1 Η , m ) , 5. 15- 5.40 ( 4 Η , m ) , 5. 88 ( 1 Η , m ), 7. 2 0 - 7. 60 ( 1 5 Η , m ) 3 ) (請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁) 丨裝. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
不純之甲基衍生物傜由以上化合物（470mg, ◦ . 67〇mmoiM及依參考實例11 一 2中之相同方 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -290 - 200 ^ 200 ^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（28¾ 式製成。於四氫呋喃中之甲基衍生物溶液（2. 5mi?) 中加入1M氟化四丁銨四氫呋喃溶液（0. 8mJ?, 0· 8mm〇)M ,再於室溫下»拌混合物1小時。反應 混合物在真空中濃縮，殘餘之水溶液用乙酸乙酯（80 mi?)萃取。有機層依序用1N硫酸氫鈉水溶液，水及飽 和氣化鈉水溶液洗滌。在無水硫酸鎂上乾燥之後，在真空 中移除溶劑，而殘餘物經矽膠管柱層析（庚烷-乙酸乙醋 )而得標題化合物之非對映立體異構物A (190mg, 産率：47%)及非對映立體異構物B (190mg,産 率：4 7 % ) 0 非對映立體異構物A: I R ( K B r ) cm」： 3440, 2940, 1695 ,1 4 8 5, 1 4 4 5, 1405, 1 3 3 0, 1 2 0 0 ,1 1 4 0, 9 9 0, 9 2 0, 7 4 0,7 0 0 NMR (CDCla) δ ： 1. 2 0 - 2. 50 ( 5 Η , m ) , 2. 60- 3.00(3H,m),2.81 ( 3 Η , s ), 3.40 — 3. 75 ( 3 Η , m ) ,4. 11 ( 1 Η , m ),4.40-4. 70 (4H,m)，5. 15 - 5. 40 ( 4 Η , m )，5. 91 ( 2 Η , m )， 7. 20-7. 5 5 ( 1 5 Η , m ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> -裝· 訂- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐） -291 - A6 B6 五、發明説明（28¾ 非對映立體異構物B: I R ( K B r ) cm'7： 3 4 5 0, 2 9 4 0, 1695 ,1 4 8 5, 1 4 4 5, 1 4 0 0, 1 3 3 0, 1 2 0 0 ,1 1 6 0, 990, 9 2 0, 7 4 0,7 0 0 N M R ( C D C 1 3) δ ： 1. 20-2. 50 (5H, m) , 2. 60- 2.90(3H,m),2.86(3H,s), 3.45-3. 70 ( 3 H , m ) ,4. 25 ( 1 H , m ),4. 35-4. 70 (4H,m) , 5. 15- 5.45(4H,m),5.88(2H,m), 7. 2 0 - 7. 60 ( 1 5 H , m ) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝- 2 例 實 考 參 S 4 • R 2 4 某 胺0 某 氯 甲 茱 某 硝- 對 21 甚 硫 醯 2 I 某 甲 1 2
甲 笨 某 硝- 對- N 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 烷 咯 吡 某0 某 氩 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4規格（210 X 297公釐） -292 - 2〇9 A6 _____B6 五、發明説明（29¾ 經濟部中央標準局β工消费合作社印製 H〇、〇·Ην 〇〇〇Et I Boc 不純之二甲基衍生物像由（2R, 4R) _N —第三 丁氧羰基一4一第三丁基二甲基甲矽烷氧基一2_ (2一 乙氧基玻基一 2 —甲基）乙基妣咯院（參考實例6 — 2中 製成，15. 84g, 38. lmmo$)及依參考實例 6—2中之相同方式裂成。於四氳呋喃中之二甲基衍生物 溶液（150miM中加入75%氟化四丁銨水溶液（ 15. 94g, 45. 7mmoiM ,再於室溫下攪拌混 合物1. 5小時。反應混合物在真空中濃縮，再用乙酸乙 酯（700γπ5)萃取。有機靥依序用水，1N硫酸氣鉀 水溶液，水及飽和氣化鈉水溶液洗滌。在無水硫酸鉀上乾 燥之後，在真空中移除溶剤，而殘餘物經矽膠管柱層析（ 庚烷—乙酸乙酯）而得（2R, 4R) — Ν —第三丁氧基 羰基一 2 — （2 —乙氣羰基一 2 —甲基）丙基_4_羥基 吡咯烷（1 1. 33g,産率：94%)。 I R ( K B r ) cm_i: 3420，2980，1725 ,1 6 9 5, 1 6 7 0, 1 4 7 5, 1 3 9 5, 1365 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝_ 訂. .線. 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 一 293 _ A6 B6 五、發明説明（291) » 1 2 5 0 9 1 1 7 0 9 1 1 4 0 t 1 0 2 5 > 8 6 0 t 7 7 0 N Μ R (c D C 1 3 ) δ 1 • 2 3 ( 6 H 9 s ) $ 1 • 2 7 ( 3 H » t 9 J = 7 • 0 H z ) f 1 • 4 7 ( 9 H 9 s ) » 1 • 6 0 一 1 * 8 0 (2 H 9 m ) $ 1 ♦ 8 0 — 2 • 2 5 ( 3 H f m ) * 3 • 3 5 ( 1 H $ d d > J = 4 • 0 9 8 • 0 H z ) » 3 . 5 2 ( 1 H * m ) t 4 • 0 5 ( 1 H 9 m ) 9 4 • 1 3 ( 2 H 9 Q 9 J = 7 • 0 H z ) • 4 ♦ 3 8 ( 1 Η 9 m ) 2 ) BzIO,, "ΓΎχ \N^^\C00Et I Boc (諳先閲讀背面之注意事項再f本頁) 經濟部中央標準局S工消费合作社印製 於N, N —二甲基甲醯胺（lOOmP)中之以上化 合物（13. 09g, 41. 5mm〇j?)溶液中，在氣 氣下加入氫化鈉（60%,油性懸浮液，2· Og，50 minoi?),再於室溫下擬拌1小時。於此混合物中加入 碘化四丁銨（1. 53g, 4. 14mmoin及苯甲基 溴化物（9. 9mi，83. 23mmoiM ，再於室溫 下攛拌混合物1小時，於7 010下攪拌過夜。將反應混合 物傾入水中之冰（500mi?)及1N硫酸氫鉀水丨容液（ 本紙張尺度適用中國固家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -294 - A6 __ B6_ 五、發明説明（29¾ lOOmin中，再以乙酸乙酯萃取（3X200miM 。綜合之有機層依序用10%亞硫酸鈉水溶液，水及飽和 氛化鈉水溶液洗滌，再於無水硫酸鎂上乾燥。在真空中移 除溶剤，而殘餘物經矽醪管柱層析（庚烷-乙酸乙酯）而 得（2R, 4R) — 4一苯甲氣基一 N —第三丁氣羰基一 2 — （2 —乙氣羰基一 2 —甲基）丙基吡咯烷（ 10. 44g,産率：62%)。 I R (KBr) cm-1： 3 4 3 0, 2 9 7 0, 1725 ,1 6 9 5, 1 4 8 0, 1455, 1395, 1365 ,1 1 7 0, 1 1 4 0, 1110, 865, 740 NMR (CDCla) δ： 1.22(6H,s),i.25(3H,t,J = 7. Ο Η z ) , 1. 4 7 ( 9 Η , s ) , 1. 60 - 1. 80 ( 2 Η , m ) , 1. 90-2.40 ( 2 Η , m ),3. 30 ( 1 Η , m ) , 3.45-3. 9 5 ( 1 Η 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再f本頁) .裝· 線. ,m) , 3. 95-4. 20 (4H,m) ,4.47 ( 2H,m),7.25-7.50(5H,m) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4规格（210 X 297 ¾釐） -295 - 209--0 五、發明説明（29¾ 3 )
BalO^
Boc Boc (請先Η讀背面之注专孝項再填寫本頁) 經濟部中央標準局W工消費合作社印製 於乙醇（lOOmi)中之以上化合物（10. 44 g, 25. 74mmoi?)溶液中加入1N氫氣化鈉水溶 液（52mi?, 52mmoiM ,再回流混合物3小時。 在真空中移除乙醇，而殘餘物用二乙醚洗滌。於水層中在 冰冷及攪拌下加入1N氫氣酸水溶液（52mi, 52 mmoiM ,再用乙酸乙酯（3x200miM萃取。綜 合之有機層依序用水及飽和氰化鈀水浴液洗滌，再於無水 硫酸鈉上乾燥。移除溶劑而得不純甲酸。於第二丁醇中之 甲酸溶液（80miM中加入三乙胺（4m^， 28. 70mm〇i),再加入二苯基磷疊氮化物（ 6. 2mi),再回流混合物過夜。於反應混合物中加入 第三丁酵（5〇mi),再回流3天。在真空中移除溶劑 ,而在殘餘物中加入乙酸乙酯（600m)2),而有機層 依序用1N硫酸氫鉀水溶液，水，飽和磺酸氫納水溶液， 水及飽和氣化納水溶液洗滌。在無水硫酸納上乾燥之後， 在真空中移除溶劑，而殘餘物經矽膠管柱層（二氯甲烷一 乙酸乙酯）而得（2R, 4R) — 4一苯甲氣基一N —第 三丁氣羰基一 2 —( 2 —第三丁氧基羰基—2 —甲基）丙 丨裝· 訂. 線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公；# ) -296 - 209 209 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（294) 基吡咯烷（6. 49g,産率：56%)。 I R (KBr) cm'1： 3 3 4 0, 2 9 7 0, 1 7 1 0 ,1 6 9 0, 1 5 0 0, 1390, 1 3 6 0, 1 2 4 5 ,1 1 6 0, 1 0 7 0, 8 6 5 ,770, 735, 695 N M R ( C D C 1 3) δ ： 1.30(3H,s),1.34(3H,s), 1.43 ( 9 H , s ) 1.48 ( 9 H , s ) , 1. 68
(1 H , m ) , 1. 86 ( 1 H , m ) , 2. 04 ( 1 H ,m) , 2. 23 ( 1 H , m ) 3. 35 ( 1 H , m ), 3 . 4 0 - 3. 95 ( 1 H , m ) , 3 . 95-4. 20 (2 H , m ) ,4.40-4. 70 (2H,m), 5. 3 0 - 5. 60 ( 1 H , m ) , 7. 20-7. 50 (5 H , m ) 4 )
於甲醇（90mi)中之以上化合物（4. 61g, 10. 3mmo5)溶液中加入10%Pd/C催化劑（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝· 訂_ 線- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐） -297 - A6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（295) 4. 6g)及甲酸敍（3. 25g，51. 5mmoi?) ,再回流混合物。每一小時，另外加入甲酸銨（3· 25 g, 51. 5mmoin共回流混合物8小時。過濾催化 劑，在真空中漉縮濂液。於殘餘物中加入乙酸乙酯（ 400mj?),而有機層侬序用水及飽和氯化納洗滌。在 無水硫酸納上乾燥之後，在真空中移除溶劑，殘餘物經砂 膠管柱層析（庚烷一乙酸乙酯）而得（2R, 4R) - N 一第三丁氣羰基一2— (2-第三丁氣基羰胺基_2-甲 基）丙基一 4 一羥基吡咯烷（1. 74g,産率：47% )〇 IR (KBr) cm-/：3430, 2980, 1 7 1 5 ,1695, 1 6 8 0, 1 5 0 5, 1 4 5 5, 1 4 0 5 ,1 3 6 5, 1 2 5 5, 1 1 7 0, 1070,775 N M R ( C D C 1 3) δ ： 1. 25-1.40 ( 6 Η , m ) , 1.43 ( 9 Η ,s ) , 1. 48 ( 9 Η , s ) , 1. 60-1. 9 5 ( 3 Η , m ) , 1. 95-2. 30 (2H, m), 3. 3 0 - 3. 70 ( 2 H , m ) ,4. 03 ( 1 H , m ),4.40 (1H, m) , 4. 57 & 5. 50 (全部 1 Η，每一 b r* s ) (請先閲讀背面之注$項再場寫本頁) 裝· 訂. :線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -298 - A6 B6 五、發明説明（296> 5 )
(請先閲讀背面之注項再5F寫本頁) 經濟部中央標準局8工消费合作社印製 於二氣甲烷（lmin中之以上化合物（140mg ,0. 391mmoiM溶液中加入三氟基乙酸（lmi ),再於室溫下攪拌混合物30分鐘。在真空中移除溶劑 ，而混合物用苯蒸餾幾次而得不純之胺。於二噁烷（ 0. 及水（0. 3min中之胺溶液中加入碩酸 氫鈉（33〇mg, 3. 93mm〇5)，再加入4，6 一二甲基一2 — （對—硝基苯甲氧基羰硫基）嘧啶（ 250mg, 0. 783mmoiM。混合物在室溫下搜 拌2小時，再於5 0 1C下攪拌過夜。於反應混合物中加入 乙酸乙酯（30mi?),有機層依序用水，1N硫酸氫鉀 ,水及飽和氣化鈉水溶液洗滌。在無水硫酸鎂上乾燥之後 ，在真空中移除溶劑，而殘餘物經矽膠管柱層析（庚烷一 乙酸乙酯）而得（2R, 4R) - 4 一羥基_2 —〔2_ 甲基一 2 — （對一硝基苯甲氣基羰胺基）丙基〕一 N —對 _硝基苯甲氧基吡咯烷（16〇mg,産率：79%)。 I R ( K B r ) cm-z：3420, 2940, 1690 ,1 6 0 5, 1 5 2 0, 丨裝· 訂， :線· 本紙張尺度適用中國困家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -299 - A6 '_B6 五、發明説明（29^ 1430, 1 4 0 5, 1 3 4 5 ,1 2 6 0, 1 2 1 0, 1090,850,740 NMR (CDCla) δ： 1.36(3H,s),1.39(3H,s), 1. 6 0 - 2. 00 ( 3 Η , m ) , 2. 10-2. 30 (2 Η , m ) , 3. 3 0 - 3. 70 ( 2 Η , m ), 4.12(lH,m),4.47(lH,m), 5. 00-5.40 ( 4 Η , m ) , 6.45 ( 1 Η , s ),7. 50 (4Η, m) , 8. 20 (4Η, m) (請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁) —裝·
:線- 經濟部中央標準局MS工消費合作社印製 檫題化合物（230mg，産率：80%)係由以上 化合物（260mg, 0. 5〇3mmoin及依參考實 例6—7及6—8中之相同方式製成。 I R ( K B r ) c m -i ： 3 3 4 0, 2970, 1 7 2 5 ,1 6 9 5, 1 6 0 5, 1 5 2 0, 1 4 3 0, 1 4 0 0 ,1 3 4 5, 1 2 6 5, 1 2 1 0, 1 1 0 5, 1 0 9 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公*〉 -300 - 五、發明説明（29¾ A6 B6 9 8 5 5 » 7 4 0 Ν Μ R (C D C 1 3 ) δ • • 1 .3 6 ( 3 H ,s ) > 1 • 3 7 ( 3 H t s ) 9 1 • 6 0 - 1 • 9 0 (2 H t m ) » 2 * 1 7 ( 1 H f m ) $ 2 .3 4 ( 3 H .s ) t 2 • 6 2 ( 1 H 9 m ) t 3 爭 2 8 ( 1 H * m ), 3 • 8 0 一 4 * 2 0 ( 3 H > m ) * 5 .0 5 — 5 • 3 5 ( 4 H m ) i 6 • 3 6 ( 1 H f s ) ,7 4 9 ( 4 H t m ) » 8 2 1 ( 4 H t m ) 參考實例2 2 (2R. 4S) —4 一乙醯硫某一 2 — Γ2 —甲基一 2 — (N —甲基一N —對一硝基苯甲氫基羰胺基）丙基]一 N 一對一硝某茱甲氬某羰某吡烙烷 (請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁) 裝· 、π_ :線. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
Boc Boc (2R, 4R) — 4 一苯甲氣基一N —第三丁氧羰基一2— 〔2— （N—第三丁氧羰基一N—甲基胺基）一2一甲基〕丙基吡咯烷（880mg,産率：85%)傜由 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐〉 -301 - 2〇9 A6 B6 五、發明説明（29¾ (2R, 4R) — 4_苯甲氣基一 一 （2—第三丁氧基羰胺基一2— 考實例21— 3中製成，900m )及依參考實例11_2中之相同 1 R ( K B r ) cm'2： 3 44 0 ,14 5 13 6 5 ,112 N M R ( C D C 1 3) δ ： 1.40(6H,s),l. 1.47 (9H,s), 1.80 ),2.05-2.60(2H, ,s),3.32(lH,m), lH,m),3.90-4.20 4. 40-4. 60 (2H, m) (5 H , m ) 2 ) N-第三丁氣羰基一2 甲基）丙基吡咯烷（參 g, 2. 01mm〇5 方法製成。 ,2 9 7 0, 1 6 9 5 5 , 1 3 9 0, ,1 2 5 0, 1 1 6 0 〇 4 6 ( 9 H , s ), -1 . 9 5 ( 2 H , m m ) , 2 . 8 4 ( 3 Η 3.4 0 - 3.9 0( (2 Η , m ), ,7.25-7.40 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 丨裝· 訂· 線· 經濟部中央標準局S工消費合作社印製
(2R, 4R) —4一第三丁氣羰基一2_ 〔2— （ N —第三丁氣羰基一N —甲基胺基）一 2 —甲基〕丙基一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐〉 -302 - 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 2〇9 A6 _B6 五、發明説明（30¾ 4 一羥基吡咯烷（610mg,産率：86%)像由以上 化合物（880mg, 2. 36mmojn及依參考實例 2 1 — 4中之相同方式製成。 I R (KBr) cm-7: 3450, 2 9 8 0, 1 6 9 5 ,1 4 8 0, 1 4 5 5, 1 3 9 0, 1 3 6 5, 1 2 5 0 ,1 1 7 0, 1 1 2 0, 8 6 5 ,7 7 0 N M R ( C D C 1 3) δ ： 1.41(3H,s),1.42(3H,s), 1.46 (9H,s), 1.47 (9H,s), 1. 65-2. 20 (4H,m) , 2. 35 (lH,m ),2.85(3H,s),3.35(lH,m), 3.48(lH,m),4.04(lH,m), 4 . 3 7 ( 1 H , m ) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 3
H
4ez M N Nip (2R，4R) — 4 —羥基一2 — 〔2 — (N —甲基 衣紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -303 - r〇9 f>* A6 B6 五、發明説明（30¾ 一 N 一 對 硝 基 苯 甲 氧基 羰胺 基 ) 丙 基 J 一 N 一 對 一 硝 基 苯 甲 氣 基 羰 基 吡咯烷 (4 2 0 m g 9 産率 ♦ • 4 8 % ) % 由 以上化合物 ( 6 1 0 mg 9 1 • 6 4 m m O 又 ) 及依 參 考 實 例 2 1 — 5 中 之相 同方式製成 〇 I R (K B r ) c m —1 · 3 4 4 0 9 1 9 4 0 f 1 6 9 5 t 1 6 〇 5 » 1 5 2 0 » 1 4 0 0 » 1 3 4 0 » 1 1 9 0 9 1 1 1 0 f 8 5 5 f 7 3 5 N Μ R ( C D C 1 3 ) δ ： 1 * 2 5 一 1 • 6 0 ( 6 H t m ) 1 1 ♦ 6 0 — 2 • 4 0 ( 5 Η f m ), 2 • 9 2 & 2 • 9 8 ( 全部 3 Η t 每- s ) $ 3 . 4 0 (： 1 H , m ) t 3 . 5 7 ( 1 H t m ) 9 4 • 1 1 ( 1 H » m ) 9 4 爭 3 4 ( 1 Η * m ) 9 5 • 1 0 — 5 . 3 〇 ( 4 H 9 m ) 9 7 • 5 1 ( 4 Η > d > J = 8 OH z ) 8 2 1 ( 4 H t d f J =8 . Ο Η z ) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -裝. 訂. .線. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
衣紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -304 - 〇0 A6 B6 五、發明説明（30¾ 標題化合物（390mg,産率：78%)僳由以上 化合物（450mg, 0. 848mmoiM及依參考實 例2 1 — 6中之相同方式製成。 I R ( K B Γ ) c m -1 ： 3 4 〇 〇 t 2 9 5 0 t 1 6 9 5 f 1 6 0 5 t 1 5 2 〇 9 1 4 0 0 t 1 3 4 5 * 1 2 0 5 9 1 1 2 0 > 8 5 0 * 7 3 5 N Μ R ( C D C 1 3 ) δ : 1 • 2 0 一 1 • 7 0 ( 2 H $ m ) » 1 • 4 4 ( 6 H * s ) » 2 * 〇 〇 — 2 . 5 0 (2 H » m ) f 2 • 3 2 ( 3 Η f s ) $ 2 • 9 7 ( 3 H t S ) $ 3 4 0 7 ( 1 H 9 m ) 9 3 • 7 7 ( 1 H , m ) 9 3 • 8 5 — 4 • 2 0 ( 2 Η » m ) t 5 • 1 〇 -5 • 3 0 (4 H 9 m ) 7 • 4 5 — 7 • 6 0 ( 4 H 9 m ) » 8 • 2 0 *— 8 * 3 〇 ( 4 H 9 m ) 參考實例2 3 : (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) .裝. 訂. :線. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (2R. 4S) — 4 — 乙醯硫基一2 — 「3 — 甲基一 3 —(對一硝某茱甲氩某羰胺某）丁某1 一 N _對一硝某茱甲 氩基餿基吡咯烷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -305 - 經濟部中央標準局MrJl消费合作社印製 - Α6 ____Β6 五、發明説明（30¾ 1 ) TBSO、^_ 〔N 二^^/C〇〇Et I Boc 於四氫呋喃（10mJ2)中之二乙基膦基乙酸乙酯（ 1. lmi?, 5. 54mmoP)冰冷溶液中，在氣氣下 加入氫化納（60%,油性懸浮液中，220mg, 5. 5mm〇i),再於同溫下攪拌30分鐘。於冰冷反 應混合物中加入四氫呋喃（3mi)中之（2S, 4R) 一N—第三丁氣羰基一4一第三丁基二甲基甲矽烷氧基一 2 — （甲醯基甲基）吡咯烷（1. 72g, 5. 01 mmoi)溶液，再攪拌混合物1小時。將反應混合物傾 入冰水（2〇0m；n及1N硫酸氫鉀水溶液（20mi? )之混合物中，再用乙酸乙酯（3x50mi2)萃取。綜 合之有機層依序用水及飽和氯化鉀水溶液洗滌，再於無水 硫酸納上乾燥。在真空中移除溶劑，而殘餘物經矽膠管柱 層析（庚烷一乙酸乙酯）而得（2R, 4R) — N —第三 丁氣羰基一 4 一第三丁基二甲基甲矽烷氣基一 2—〔 （E )一3—乙氧基羰基烯丙基〕吡咯烷（1, 98mg,産 率：9 6 % ) 〇 I R (KBr) c m ： 3 4 3 0, 2 9 3 0, 1 7 2 5 (請先閲讀背面之注意事項再埃寫本頁) .裝· 訂 .線- 木紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐〉 r ()9 A6 “ B6 五、發明説明（304) $ 1 7 0 0 t 1 6 6 0 » 1 4 7 5 » 1 4 6 5 f 1 3 9 5 f 1 3 6 5 t 1 3 2 0 f 1 2 6 0 9 1 1 6 0 t 1 1 1 5 » 8 4 0 参 7 7 5 N Μ R ( C D c 1 3 ) δ ; 〇 • 0 5 (6 H ,s ) f 0 • 8 6 ( 9 H ， s ) > 1 • 2 9 (3 H 9 t ,J = 7 • 0 H z ) » 1 • 4 6 ( 9 Η 9 s ) » 1 • 7 2 (1 H » m ) > 1 • 9 6 ( 1 H m ) 9 2 * 4 〇 ( 1 H ,m ) t 2 • 5 〇 — 2 • 8 0 ( 1 H » m ) $ 3 • 3 0 — 3 . 6 〇 (2 H » m ) > 4 « 0 3 ( 1 Η 9 m ) > 4 • 1 9 (2 H » q 9 J 7 • 〇 H z ) » 4 * 2 9 ( 1 H t m ), 5 • 8 5 ( 1 H > d $ J — 1 6 • 0 H Z ) • 6 .8 6 ( 1 H 9 m ) TBSO,,. (請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁) 丨裝， 訂_ .線. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
(2R, 4R) —N—第三丁氣羰基一4一第三丁基 二甲基甲矽烷氣基—2 — （ 3 —乙氣羰基丙基）吡咯烷（ 1. 83g,産率：97%)僳由以上化合物（1. 88 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -307 - 〇0 Α6 Β6 五、發明説明（305) g, 4. 55mm〇in及依參考實例6—1中之相同方 式製成。 R ( K B r ) cm :3450, 2 9 3 0, 1 7 3 5 ,1 6 9 5, 1 4 7 0, 1 4 6 0, 1 3 9 0, 1 3 6 5 ,1 2 5 0, 1 1 7 0, 1 1 1 0, 1 0 6 0, 1 0 3 0 ,8 3 5,7 7 5 N M R ( C D C 1 3) δ: 0.05(6H,s),0.86(9H,s), 1. 25 ( 3 Η , t , J = 7 . 0Hz) , 1. 30- 1.9〇（5H,m),1.45(9H,s), 1.98(lH,m),2.31(2H,m), 3. 30-3. 60 ( 2 H , m ) , 3. 87 ( 1 H , m ),4. 12 ( 2 H , q , J = 7 . 0 H z ) ,4. 31 (1 H , m ) (請先閲讀背面之注意事项再f本頁) 丨裝· 訂_ 經濟部中央標準扃8工消费合作社印製 3 )
TBSO
COOEt Boc 衣紙張尺度適用中國®家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -308 - r〇〇 ^ A6 B6 經濟部中央櫟準局员工消費合作社印製 五、發明説明（M ( 2 R t 4 R ) -N - 第 三 丁氣 m 基 一 4 — 第 三 丁 基 二 甲 基 甲 矽烷 氣 基 — 2 - -( 3 — 己 氣 羰 基 ) 丁 基 吡咯烷 ( 1 • 5 6 9 産 率 8 3 % ) 僳 由以上化合物 ( 1 • 8 1 g t 4 • 3 5 m m o 9. )及依 參 實 例 6 — 2 中 之 相 同 方式 製成 Ο I R ( K B r ) c m -1 ; :3 4 4 0 9 2 9 3 0 1 7 3 5 9 1 6 9 5 $ 1 4 6 0 t 1 3 9 0 f 1 3 6 5 » 1 2 5 5 » 1 1 6 0 » 1 1 3 0 ， 1 1 1 0 ， 1 0 2 5 » 9 0 0 9 8 3 5 t 7 7 5 N Μ R ( C D C 1 3 ) δ ： 0 • 〇 5 ( 6 H ，s ) > 0 * 8 6 ( 9 Η * S ) > 1 • 1 5 ( 3 H t d ，J = 7 • 0 Η z ) 9 1 * 2 5 ( 3 Η » t 9 J 7 • 〇 Hz) t 1 • 3 5 — 1 • 5 0 ( 1 Η t m ) f 1 爭 4 5 (9 H , s ) 9 1 • 5 5 — 1 • 9 0 ( 4 Η » m ) 9 1 • 9 6 (1 H 9 m ) 9 2 • 4 0 ( 1 Η > m ) f 3 • 3 0 — 3 .5 5 ( 2 Η 9 m ) 9 3 • 8 3 ( 1 Η ， m ) » 4 • 1 2 (2 H » q J = 7 • 0 Η Z ) t 4 3 0 ( 1 H 9 m ) (請先閲面之注$项再填寫本頁) 丨裝- 訂· 本紙張K度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -309 - ♦- A6 B6 五、發明説明（30^ 4 )
經濟部中央標準局8工消费合作社印製 (2R, 4R) - N —第三丁氣羰基一 2- （3 —乙 氣羰基一 3 —甲基）丁基一 4 一羥基吡咯烷（1. 12g ，産率：95%)偽由以上化合物（1. 54g, 3. 58mmoin及侬參考實例21 — 1中之相同方式 製成。 I R ( K B r ) cm'2： 3430, 2970, 1 7 3 0 ,1 6 9 5, 1 6 7 0, 1 4 8 0, 1 4 5 5, 1 3 9 5 ,1 3 6 5, 1 2 5 0, 1165, 860, 770 N M R ( C D C 1 3) δ ： 1.16(6H,s),1.24(3H,t,J = 7. 0Hz) , 1. 3 0 - 1. 60 ( 2 H , m ), 1.46 ( 9 H , s ) , 1. 6 5 - 2. 0 0 ( 4 H , m ),2. 0 0 - 2. 20 ( 1 H , m ) , 3 . 37 ( 1 H ,m ) , 3. 54 ( 1 H , m ) , 3 . 87 ( 1 H , m ) 4 . 11 ( 2 H , q, J = 7 . 0 H z ) ,4. 38 ( 1 H , m ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> _裝_ 訂- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS>甲4規格（210 X 297公釐） -310 - r 0〇 λ) A6 B6 五、發明説明（Μ 5 ) ΒζΙΟ
COOEt Boc (2R, 4R) —4—苯甲氣基一N—第三丁氣羰基 —2 — （3 —乙氣羰基一 3 —甲基丁基）吡咯烷（870 mg,産率：63%)像由以上化合物（1. 09g, 3.31111111〇又）及依參考實例21—2中之相同方式 製成。 (請先閲讀背面之注$項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局KK工消費合作社印製 N Μ 7 . 1 . 3 .), ,q m ) R ( K B r ) c m -1 ： 3 4 3 0, 2980, 1 7 3 0 ,1 6 9 5, 1 4 7 5, 1 4 5 5, 1 3 9 5, 1 3 6 5 ,1 2 5 0, 1 1 7 0, 7 4 0 ,7 0 0 R ( C D C 1 3) δ ： 1.16(6H,s),1.23(3H,t,J = 0 H z ) , 1. 3 0 - 2. 9 0 ( 5 H , m ), 46(9H,s),2.15(lH,m), 34 ( 1 H , m ) , 3. 5 0 - 3. 95 ( 2 H , m 4. 0 0 - 4. 20 ( 1 H , m ) ,4. 10 ( 2 H ,J = 7 . 0Hz) , 4. 4 0 - 4. 60 ( 2 H , ,7. 2 5 - 7. 45 ( 5 H , m ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -311 - 五、發明説明（30¾ 6 )
(請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 經濟部中央櫺準局員工消費合作社印製 (2R， 4R) —4一苯甲氣基一N—第三丁氣羰基 一2— （3—第三丁氣基羰基胺基一3—甲基）丁基吡略 烷（730mg,産率：78%)傈由以上化合物（ 850mg, 2. 03mmoiM 及依參考實例 2 1— 3 中之相同方式製成。 I R ( K B r ) 0111-7:3350, 2 9 7 0, 1 7 1 5 ,1 6 9 5, 1 5 0 0, 1 4 5 5, 1 3 9 0, 1 3 6 5 ,1 2 5 0, 1 1 7 0, 1 1 1 0, 1 0 7 0, 7 4 0, 7 0 0 N M R ( C D C 1 3) δ ： 1.23(3H,s),1.25(3H，s), 1.42 ( 9 Η , s ) , 1.46 ( 9 Η , s ), 1 . 4 0 - 1. 70 ( 3 Η , m ) , 1. 70-1. 95 (2 Η , m ) , 2. 15 ( 1 Η , m ) , 3. 3 5 ( 1 Η ,m ) , 3.45-4. 00 ( 2 Η , m ) ,4. 07 ( 奉紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -312 -
A6 B6 五、發明説明（31¾ 1 H , m ) , 4 . 38 ( 1 Η , b r s ) , 4 . 4 0 — 4. 60 ( 2 H , m ) , 7. 25-7.45 ( 5 H , m ) 7 ) HO、 (2R, 4R) —N —第三丁氧羰基一 2 — （3 —第 三丁氣基羰胺基一 3 -甲基）丁基一 4 一羥基吡咯烷（ 210mg,産率：37%)像由以上化合物（700 mg, 1. 5 1mmo$)及依參考實例2 1- 4中之相 同方式製成。 (請先閲讀背面之注意事項再堉寫本頁) .丨裝- 訂 .線. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本·紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4規格（210 X 297公釐） -313 - Α6 Γ03 _Β6 五、發明説明（31¾ 1. 5 0 - 1. 70 ( 2 Η , m )，1. 70-2. 00 (4 Η , m )，2. 05 ( 1 Η , m ) , 3. 38 ( 1 Η ,m ) , 3. 54 ( 1 Η , m ) , 3. 91 ( 1 Η , m ) ，4 . 3 5 - 4. 60 ( 2 Η , m ) (請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁)
.裝. (2R，4R) — 4 一翔基 一2— 〔3 — 甲基一 3 — (對一硝基苯甲氣基羰胺基）丁基〕一 N —對一硝基苯甲 氣基羰基吡咯烷（290mg,産率：73%)傜由以上 化合物（28〇mg, 0. 752mm〇j?)及依參考實 例2 1 — 5中之相同方式製成。 I R ( K B r ) cm-7： 3 4 2 0, 2 9 4 0, 1 7 0 0 ,1 6 0 5, 1 5 2 0, 1430, 1 4 0 5, 1 3 4 5 ,1 2 6 0, 1 2 1 0, 1105, 850, 735 N M R ( C D C 1 3) δ ： 1.29(6H,s),1.30-2.20(7H ,m ) , 3.45 ( 1 H , m ) , 3· 66 ( 1 H , m ) 訂_ |線· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4規格（210 X 297公* ) —314 - ^ :.ϋ - 五、發明説明（312) 9 4 • 〇 1 ( 1 Η f m ), 4 ♦ 4 0 (1 Η , m ), 4 • 6 6 & 4 • 8 5 (全部 1 Η » 每一 b Γ S ) » 5 • 0 0 一 5 • 4 0 (4 Η 9 m ) f 7 . 5 0 ( 4 Η , d > J = 9 • 0 Η ζ ) ,8 . 2 0 ( 4 Η , d , J =9 . 0
Hz) 9 )
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝. 標題化合物（240mg,産率：80%)僳由以上 化合物（270mg, 0. 509mmoin及依參考實 例2 1 — 6中之相同方式製成。 訂· .線. 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 本紙張又度適用中國國家標準（CNS>甲4規格（210 X 297公釐） -315 - 203 A6 B6 五、發明説明（31¾ 9 3 • 1 6 ( 1 Η » m ) f 3 • 8 4 ( 2 H t m ) $ 4 • 1 1 ( 1 Η » m ) t 4 • 6 6 & 4 • 7 9 (全 部 1 Η t 每 一 b Γ s ) * 5 • 0 5 — 5 • 3 5 (4 Η , m ) » 7 • 5 1 ( 4 Η f d 9 J = 9 • 0 H z ) ,8 .2 1 ( 4 Η 9 d t J 9 « 0 H z ) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 參考實例2 4 : (2 S . 4 S ) 一 4 一乙酿硫基一 〔3_ —翔基一1 一 裝
(對一硝基荣甲氩基羰胺基甲基）丙基1 一 N —對一璐某 笼田氬某撖某吡胳烷非對映立體思嫌物R TBS0
訂 線 經濟部中央標準局R工消费合作社印製 (2S, 4S) — N — 第三丁氧羰基一 2 —〔（1 一 N —第三丁氣基羰胺基甲基一 3 —羥基）丙基〕一 4 一第 三丁氣基二甲基甲矽烷氣基吡咯烷非對映立體異構物B ( 14. 05g,産率：60%)傜由（2S, 4R) — N 一第三丁氣羰基一2- （N-第三丁氣羰基一3_吡咯烷 酮一4一基）一4—第三丁基二甲基甲矽烷氣基吡咯烷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） ~ 316 -
A6 _B6 五、發明説明（314) 非對映立體異構物B (23. 22g, 47. 9mmoi? )及依參考實例20—1中之相同方式製成。 (請先閲讀背面之注意事项再埸寫本頁) -裝. 訂· I·線. I R ( K Β r ) c m -1 · • 3 4 0 0 參 2 9 3 0 9 2 8 5 0 • 1 6 9 0 » 1 5 1 0 » 1 3 9 0 9 1 3 6 0 t 1 2 5 0 $ 1 1 7 〇 9 1 1 〇 〇 f 1 0 6 0 t 1 0 〇 0 9 9 2 0 » 8 3 0 * 7 7 0 N Μ R ( C D c 1 3 ) δ • • 0 • 0 6 ( 6 H ,s ) > 0 • 8 8 (9 H f s ) 9 1 • 5 5 ( 1 8 H » s ) ， 1 • 7 5 (2 H i s ) t 1 • 9 7 ( 1 H > m ), 2 • 1 5 (2 H 參 m ) t 2 • 9 6 ( 1 H 9 m ), 3 • 1 6 ( 1 H » d d f J = 3 • 7 t 1 3 • 6 H z ) i 3 • 4 〇 — 3 • 8 0 (4 H f m ) > 3 • 9 5 ( 1 H , m ) 4 • 3 〇 ( 1 H t m ) f 5 • 8 0 ( 1 H > b Γ s ) 2 ) 經濟部中央標準局®:工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公藿） 經濟部中央標準局R工消费合作社印製 f〇〇 ^ Α6 _Β6_ 五、發明説明（31咢 於二氣甲烷（8. OmiM中之以上化合物（ 1. 95g, 4mmoiM溶液中，在氮氣及用冰冷卻下 逐滴加入三氟乙酸（40mj?)。在同溫下搜拌混合物1 小時。此一反應溶液在同溫下加至二噁烷（52mi)及 1N氫氧化鈉水溶液之混合物中。於此一溶液中加入4, 6—二甲基一2 — （對一硝基苯甲氣基羰硫基）喃啶（ 2. 55g, 8mmo)M ,再於室溫下攪拌反應溶液1 小時，同時用1N氫氣化納水溶液維持在pH8_9。反 應溶液用二氛甲烷（50mi)萃取。有機層依序用10 %檸檬酸水溶液，飽和碩酸氫納水溶液及飽和氰化納水溶 液洗滌，再於無水硫酸納上乾燥。在真空中移除溶劑，殘 餘物經矽膠管柱層析（3%甲醇一氱仿）而得（2S, 4 R) — 4 一第三丁基二甲基甲矽烷氣基一2 —〔3 —羥基 一 1一 （對一硝基苯甲氣基羰胺基甲基）丙基〕一 N —對 一硝基苯甲氣基羰基吡咯烷非對映立體異構物B ( 1.56g,産率：60%)。 I R ( K B r ) c m ： 3 4 0 0, 2930, 2 8 6 0 ,1 7 0 0, 1 6 1 0, 1 5 2 5, 1405, 1 3 5 0 ,1 2 5 0, 1 1 6 5, 1110, 1 0 1 0, 8 4 0, 7 7 5 N M R ( C D C 1 3) δ ： (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 丨裝· 訂 •ψ 象紙張尺度遴用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公* ) -318 - \3 A6 B6 五、發明説明（31¾ 0.06(6H,s),0.88(6H,s), 1. 82 ( 3 H , m ) , 2 . 04 ( 2 Η , m ), 3. 02 ( 1 Η , m ) , 3 . 21 ( 1 Η , m ), 3· 67 ( 4 Η , m ) ,4. 01 ( 1 Η , m ), 4.35(lH,m),5.20(4H,s), 6. 32&6· 59 (全部 1Η,每一 br s ), 7 . 51 ( 4 Η , m ) , 8 . 22 ( 4 Η , d , J = 8 . 2 Η ζ ) 3 ) (請先閱讀背面之注意事项再填寫本頁) .装-
訂· ·—、線. 經濟部中央標準局"T工消费合作社印製 於吡啶（15miH中之以上化合物（1. 56g, 2. 41mm〇iH溶液中逐滴加入乙酸酐（3miM ， 再於室溫下攪拌混合物2小時。將反應溶液傾入冰水中且 用乙酸乙酯（lOOmiM萃取。有機層依序用稀氫氛酸 ,水及飽和氯化納水溶液洗滌，再於無水硫酸納上乾燥。 在真空中移除溶劑而得油性殘餘物（1. 64g)。 於四氫呋喃（15mi2)中之此一油性殘餘物溶液中 ，在用冰冷卻下加入四氫呋喃中之1N氟化四丁銨（ 2. 2. 5mmoiM。在室溫下攪拌30分鐘 本紙張尺度適用中國國家櫟準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐） -319 - 州CO A6 B6 五、發明説明（311。反應溶液在真空中濃缩，而殘餘物用乙酸乙酯（50 mi?)萃取。有機層依序用水及飽和氛化納水溶液洗滌， 再於無水硫酸鈉上乾燥。在真空中移除溶劑，而殘餘物經 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 矽膠管柱層析 (甲 醇一 氯仿 ) 而得 ( 2 S 4 R ) 一 2 — C 3 一 乙 醯氣 基 — 1 - (對 — 硝 基 苯 甲 氣 基 羰胺 基 甲 基 ) 丙 基 ] 一 4 - 羥 基 -N 一對 — 硝 基 苯甲 氣 基 羰基吡咯烷非 對映立體 異構物 B (1 .2 6 g > 産率 9 2 %) ο I R ( Κ B r ) c m :3 4 2 0 9 2 9 4 0 f 1 7 2 0 9 1 6 1 0 9 1 5 2 0 > 1 4 0 5 9 1 3 5 0 9 1 2 5 0 t 1 1 6 5 $ 1 1 1 0 9 1 0 3 5 t 8 6 0 1 7 7 5 9 7 4 0 N Μ R (CD C 1 3) δ : 1 • 8 5 ( 3 H , m ) 9 2 * 0 3 ( 3 Η 9 s ) » 2 0 7 (1 Η f m ) ,3 * 0 5 ( 1 Η 9 m ) f 3 3 4 (3 Η f m ) ,3 • 7 2 ( 1 Η 9 m ) » 4 1 2 (3 Η t m ) ,4 • 3 9 ( 1 Η 9 m ) f 5 1 8 (4 Η t m ) ,5 9 8 & 6 • 2 1 ( 全部 1 Η 每 一 b r s ) ,7 • 5 1 ( 4 Η > d 9 j = 8 3 Η z ) f 8 .2 1 ( 4 Η • d 9 J = 8 ♦ 7 Η ζ ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝· 訂· •嫁· 本紙張尺度適用中困困家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公* ) -320 - < 〇0 - ^ A6 B6 五、發明説明（31¾ 4 )
(請先閲讀背面之注意事項再壜寫本頁) 不純之甲烷磺醒基産物僳由以上化合物（1. 26g ,2. 19mmoiM及依參考實例1 一 5中之相同方式 製成。 使用甲醇（15mi)及四氫呋喃（5mjH溶解此 一不純之甲烷磺醯基産物。於此一溶液中加入甲氧化納（ 58mg, 0. 5mmo)n。在室溫及氮氣下攪拌混合 物2小時。於反應溶液中加入1N氫氯酸水溶液（0. 5 mi)。在真空中移除溶劑。殘餘物用乙酸乙酯（100 mi?)荦取，而有機層依序用水及飽和氯化納水溶液洗游 ，再於無水硫酸納上乾燥。然後，在真空中移除溶劑。殘 餘物經矽膠管柱層析（庚烷一乙酸乙酯）而得（2S, 4 R) — 2—〔3 —羥基一 1 一 （對一硝基苯甲氣基羰胺基 甲基）丙基〕一 4 一甲烷磺醛氣基一 N —對一硝基苯甲氧 基羰基吡咯烷非對映立醑異構物（692mg,産率： 5 5 % ) 〇 I R ( K B r ) 0171^:3400, 2940, 1700 ,1 6 1 0, 1 5 2 0, -裝_ 訂· -雄. 經濟部中央標準局工消費合作社印製 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS>甲4規格（210 X 297公釐） -321 - A6 B6 五、發明説明（31¾ 1 4 0 0, 1 3 5 0, 1 2 5 0 ,117 0, 1110, 1 0 5 0, 1 0 1 0, 9 6 0, 900,840,740, 5 2 5 N M R ( C D C 1 3) δ ： 2. 0 2 ( 2 H , m ) , 2.44 ( 2 Η , m ), 3.01(3H,s),3.06(lH,m), 3. 40-3. 90 ( 5 Η , m ) , 4. 10-4. 30 (3 Η , m ) , 5 . 20 ( 4 Η , m ) , 6. 14 ( 1 Η ,b r s ) , 7. 51 ( 4 Η , m ) , 8. 20 ( 2 Η ,d , J = 8 . 6 Η ζ ) , 8. 22 ( 2 Η , d , J = 8 . 6 Η ζ ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局興工消費合作社印製 標題化合物（374mg,産率：56%)傜由以上 化合物（692mg, 1. 13mmoiM及依參考實例 1 一 6中之相同方式製成。 I R (KBr) cm-1： 3 4 0 0, 2 9 2 0, 1 6 9 0 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -322 - 五、發明説明（32(9 ί 1 6 0 0 » 1 5 2 0 9 1 4 0 0 t 1 3 4 0 f 1 2 5 0 » 1 1 0 5 » 8 5 0 * 7 3 5， 6 2 5 N MR ( C D C 1 3 ) δ ： 1 • 6 1 ( 2 H m ) 2 ♦ 0 3 ( 1 H 9 m ) » 2 .3 4 ( 3 H » s ) 2 5 2 ( 1 H t m ) » 3 .0 3 (2 H ， m ) 3 6 1 ( 1 H t m ) t 3 .8 0 ( 3 H 9 m ) 4 〇 〇 ( 1 H ， m ) f 4 .3 1 ( 1 H t m ) » 5 1 9 (2 H t s ) » 5 .2 4 ( 2 H 9 s ) » 7 5 2 (4 H f d * J = 8 .2 Η z ) 9 8 2 3 ( 4 H 9 m ) (請先閲讀背面之注意事項再埙寫本頁) 丨裝- 訂_ 參考實例2 5 : (2S. 4S) — 4一 乙醯硫基一2 —「3 —羥基 一1一
(2—對一硝某荣申氬某羰胺某乙某）丙某Ί —Ν—對一 硝某苯甲氩某羰基吡咯烷非對映立體異嫌物Α和非對映立 體異構物B
本紙張尺度適用中國國家櫟準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐） 丨線. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -323 - 經濟部中央標準局8工消费合作社印製 〜Ο Α6 _____Β6_ 五、發明説明（321) 於二氯甲烷（120miM中之（2S, 4R) - Ν 一第三丁氣羰基一4一第三丁基二甲基甲矽烷氧基一2— (2 —哌啶酮一 4_基）吡咯烷（7. 96g, 20 mmoiM溶液中加入二碩酸二第三丁酯（6. 55s, 30mm〇5)及4 一二甲基胺基吡啶（1. 22g, lOmmoJ?),再於室溫下攪拌遇夜。然後，再加入4 一二甲基胺基吡啶（1. 22g, lOmmoi)及二硪 酸二第三丁酯（6. 55g, 30mmoi2)且再攪拌過 夜。反應溶液依序用10¾檸嫌酸水溶液，水及飽和氯化 鈉水溶液洗滌，再於無水硫酸鈉上乾燥。在真空中移除溶 劑。如此所得殘餘物經矽膠管柱層析（己烷一乙酸乙酯） 而得（2S, 4R) — N —第三丁氣羰基一2 — （N —第 三丁氧羰基一2—哌啶酮一4_基）一4一第三丁基二甲 基甲矽烷氧基吡咯烷（10. 〇s,産率：定量的）。 (請先面之注$項再項寫本頁) 裝. 訂· 本紙張尺度適用中國困家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐） -324 - .0 五、發明説明（322) 1 . 4 8 ( 9 H , s ) 1 . 5 2 ( 9 H , s ) 1 . 8 8 ( 2 Η , m ) 2 . 5 2 ( 1 Η , m ) 3.46 ( 2 Η , m ) 4 . 3 1 ( 1 Η , m ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫表頁) Α6 Β6 1 . 5 0 ( 2 Η , m ), 1 . 7 3 ( 1 Η , m ), 2 . 1 9 ( 1 Η , m ), 3 . 2 0 ( 1 Η , m ), 3 . 8 6 ( 2 Η , m ), 2 )
TBSO
—裝· 訂_ (2S, 4R) — Ν — 第三丁氧羰基一 2 -〔1 一（ 2—第三丁氣基羰胺基）乙基一3—羥基丙基〕一4一第 三丁基二甲基甲矽矽烷氧基吡咯烷非對映立餵異構物A ( 2. 97g,産率：29%)及非對映立讎異構物B ( 2. 70g,産率：27%)係由以上化合物（1〇· 〇 g, 20mmoiM及依參考實例20 — 1中之相同方式 製成。 非對映立體異構物A : I R ( K B r ) c m ： 3 3 5 0, 2 9 3 0, 2855 ·埭
經濟部中央標準局8工消费合作社印S 本紙張尺度遴用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 2OT公釐） -325 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 £〇9 -° A6 _B6_ 五、發明説明（323) ,1 6 9 5, 1 6 8 0, 1 5 1 5, 1 4 0 0, 1 3 6 5 ,1 2 5 0, 1 1 6 5, 1115, 1 0 7 0, 9 3 5, 8 3 5,7 7 5 NMR (CDCla) δ： 0.06(6H,s),0.87(9H,s), 1. 2 0 - 1. 90 ( 6 Η , m ) , 1. 4 6 ( 1 8 Η , s ) , 2. 28 ( 1 Η , m ) , 3 . 17 ( 3 Η , m ), 3.51(lH,m),3.37(2H,m), 4 . 10 ( 1 Η , m )，4. 29 ( 1 Η , m )， 4. 60&4. 75 (全部 1Η,每一 br s ) 非對映立體異構物B: I R (KBr) c m ： 3 3 7 0, 2930, 2 8 5 5 ,1695, 1 5 1 5, 1 3 9 0, 1 3 6 5, 1 2 5 0 ,116 5, 1115, 1 0 6 5, 1 0 0 5, 9 3 5, 910, 840, 775 NMR (CDCla) δ ： 0.06(6H,s),0.86(9H,s), 1. 20-1. 80 ( 5 Η , m ) , 1. 86 ( 1 Η , m ),2.29(lH,m),3.20(3H,m), (請先閲面之注^^項再填寫本頁) —裝. 訂- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -326 -
A6 B6 五、發明説明（324) 3.66(3H,m),4.04(lH,m), 4.29(lH,m),4.81(lH,br s ) 3 ) tbso. (2S, 4R) —4一第三丁基二甲基甲矽烷氣基一 2 —〔3—羥基一 1— (2 —對一硝基苯甲氧基羰胺基乙 基）丙基〕- N —對-硝基苯甲氣基羰基吡咯烷非對映立 醱異構物A (2. 08g,産率：64%)係由以上非對 映立體異構物A (2. 47g, 4. 9mmoiM及依參 考實例12—1中之相同方式製成。 相同地，（2S,4R) —4一第三丁基二甲基甲砂 烷氣基一 2 —〔3_羥基一 1 一 （2 —對一硝基苯甲氣基 羰胺基乙基）丙基〕-N-對-硝基苯甲氧基羰基吡咯院 非對映立體異構物B (1.14g,産率：51%)僳由 以上非對映立讎異構物B (1. 70g, 3. 38 m m o )製成。 非對映立塍異構物A: I R (KBr) cm'2： 3420, 2930, 2850 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） {請先閲面之注項再f*.頁) 裝- 訂· 經濟部中央標準局8工消费合作社印製 -327 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（325) ,1 7 0 0, 1 6 0 5, 1 5 2 0, 1 4 0 0, 1 3 4 0 ,1 2 5 0, 1 1 0 5, 1010, 925, 835, 7 7 5,7 3 5 N M R ( C D C 1 3) δ ： 0.03(3H,s),0.06(3H,s), 0. 8 4 ( 9 Η , s ) , 1. 2 0 — 1. 90 ( 5 Η , m ),2.16(lH,m),2.42(lH,m),
3. 10 — 3. 40 (3H, m) , 3. 60 — 3. 80 (3 H , m ) ,4· 17 ( 1 H , m ) ,4. 33 ( 1 H ,m ) , 5. 15 ( 5 H , m ) , 7.47 ( 4 H , m ) ,8 . 19 ( 4 H , m ) 非對映立體異構物B: I R ( K B r ) cm_i: 3430, 2940, 2850 ,1 7 0 0, 1 6 0 5, 1 5 2 0, 1 4 0 0, 1 3 4 5 ,1 2 5 0, 1110, 1010, 840, 775, 8 3 5 NMR (CDCla) δ ： 0. 0 4 ( 3 H , s ) , 0. 06 ( 3 H , s ), 0. 84 ( 9 H , s ) , 1· 30-1. 80 ( 5 H , m
),1. 88 ( 1 H , m ) ，3. 20 — 3.40 ( 3 H (請先閲讀背面之注意事項再*^本頁) 丨裝. 訂. 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -328 - Λ) A6 B6 五、發明説明（326) ,m ) , 3. 64 ( 3 H , m ) ,4. 14 ( 1 Η , m ) ,4 . 34 ( 1 Η , m ) , 5. 10 — 5. 30 ( 5 Η , m ) , 7. 50 ( 4 Η , d , J = 7 . 6 Η ζ ), 8 . 21 ( 4 Η , d , J = 8 . 6 Η ζ ) 4 ) (請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁)
.裝· (2S, 4R) —2— 〔3—乙醯氣基一1— (2— 對一硝基苯甲氧基羰胺基乙基）丙基〕一4一羥基一Ν_ 對一硝基苯甲氣基羰基吡咯烷非對映立體異構物A ( 1. 37 g,産率：74%)像由以上非對映立體異構物 A ( 2 . 0 8 g , 3 . 14mmoi?)及依參考實例 24 —3中之相同方式製成。 相同地，（2S，4R)— 2—〔3 —乙醯氧基一1 一 （2—對一硝基苯甲氣基羰胺基乙基）丙基〕一4一經 基一N—對一硝基苯甲氣基羰基吡咯烷非對映立龌異構物 B (0. 68g,産率：67%)像由以上非對映立鼸異 構物B (1. 1 4 g , 1. 73mmo5)製成。 非對映立體異構物A : 訂. 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐〉 -329 ~ c A6 ' B6 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 五、發明説明（327) I R (K Β Γ ) C m —1 · 3 4 1 0 f 2 9 5 0 ,1 7 3 0 t 1 7 1 0 > 1 6 9 0 , 1 6 0 5 t 1 5 2 0 ,1 4 3 5 » 1 4 0 0 » 1 3 4 0， 1 2 4 0 1 1 0 5 ,1 0 3 0 9 8 3 0 » 7 3 5 N Μ R ( C D C 1 3) δ ： 1 • 2 0 — 1 • 9 0 ( 5 H > m ) > 2 • 0 2 ( 1 H t m ) > 2 • 0 4 ( 3 Η , s ) 9 2 • 4 4 ( 1 H , m ) 9 3 * 1 0 — 3 • 3 〇 (2 Η » m ) t 3 • 4 3 (1 H t m ) » 3 ♦ 7 7 ( 1 Η , m ) t 4 • 1 0 — 4 .3 0 ( 3 Η 9 m ) 9 4 • 4 3 (1 Η t m ) 9 4 • 8 1 & 5 . 0 7 ( 全部 1 Η $ 每 一 b r s ) t 5. ] L 6 (2 H , s ) 9 5 • 2 6 ( 2 Η ,S ) * 7 • 4 8 ( 4 H ，d , J = 8 • 6 Η ζ ) * 8 • 19 ( 4 H 9 d * J — 8 .6 H z ) 非對映立體 異 構物 Β • • I R ( K Β r ) c m -ι :3 4 1 0 t 2 9 5 0 ,： L 7 3 0 > 1 7 0 0 9 1 6 0 5 , 1 5 2 0 f 1 4 3 0 ,: 14 0 0 9 1 3 4 5 t 1 2 4 0 , 1 1 0 5 1 0 3 0 ,i 3 5 0 9 7 4 0 NMR (CDCl^) δ： (請先閲面之注意事项再場寫本頁) ,裝· 訂· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐） -330 - _ ~ r U 五、發明説明（328) 1 . 3 0 - 1. 90 ( 5 H , m ) , 1. 99 ( 3 Η ,s),2.03(lH,m),2.41(lH,m) ,3 . 2 0 - 3. 5 0 ( 3 Η , m ) , 3. 80 ( 1 Η , m ) ,4. 03 ( 2 Η , m ) ,4. 20 ( 1 Η , m ), 4.45 ( 1 Η , m ) , 5 . 23 ( 5 Η , m ), 7. 51 ( 4 Η , d , J = 8 . 9 Η ζ ) , 8. 21 (2 Η, d , J = 8 . 9 Η ζ ) , 8 . 22 ( 2 Η , d , J = 8 . 9 Η ζ ) 5 ) MsO, A6 B6 (請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁) .裝-
訂_ (2 S , 4 R) — 2 —〔3—翔基一 1— (2 —對一 硝基苯甲氧基羰胺基乙基）丙基〕一 4 -甲烷磺醯氣基一 Ν—對一硝基苯甲氧基羰基吡咯烷非對映立體異構物A ( 1. 33g,産率：91%)像由以上非對映立髁異構物 A (1. 37g, 2. 33mmoiM 及依參考實例 24 一4中之相同方式製成。 相同地，（2S，4R) — 2 —〔3 —淫基一1—( 2 —對一硝基苯甲氧基羰胺基乙基）丙基〕一4 一甲烷礎 醯氣基一N-對一硝基苯甲氧基羰基吡略烷非對映立體異 is埭, 經濟部中央標準局®:工消費合作社印製 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） —331 - Α6 Β6 五、發明説明（329)構物Β (0. 50g,産率：69%)像由以上非對映立 體異構物B (0. 68g, 1. 16mmoin製成。非對映立醱異構物A: 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 I R ( K B r ) c m -1 • • 3 4 0 0 * 2 9 4 0 » 1 7 0 0 * 1 6 〇 5 t 1 5 2 〇 9 1 4 3 0 » 1 4 0 5 $ 1 3 5 0 9 1 2 5 0 9 1 1 7 0 » 1 1 1 0 9 1 0 5 0 » 1 0 1 0 » 9 5 5 f 9 0 0 » 8 5 0 7 4 0 $ 5 3 0 N Μ R ( C D C 1 3 ) δ 1 • 1 0 一 1 • 7 0 ( 4 H t m ) 9 2 • 0 4 ( 1 H f m ) » 2 • 3 0 ― 2 • 5 0 ( 2 H t m ) 3 • 0 3 ( 3 Η ， s ) > 3 • 2 0 (2 H 9 m ) t 3 • 5 5 ( 1 H » m ) t 3 • 7 3 ( 2 H f m ) t 4 • 1 4 ( 1 H f m ) > 4 • 2 4 ( 1 H » m ) 9 5 • 1 6 ( 6 H » m ) » 7 • 4 8 ( 4 H t d t J = 8 # 3 H z ) t 8 • 2 0 ( 4 Η f d t J = 8 • 6 H z ) 非對映立體 異 構物 B « I R ( K B r ) C m -2 • 3 4 0 0 » 2 9 5 0 f 1 7 0 0 9 1 6 0 5 » 1 5 2 0 t 1 4 3 0 » 1 4 0 5 9 1 3 5 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐） -332 - (請先閲面之注意事项再塡寫本頁) —裝. 訂. .埭. A6 B6 五、發明説明（330) 9 1 2 5 0 t 1 1 7 0 9 1 0 5 0 1 1 0 1 5 9 1 0 1 0 » 9 6 0 » 9 0 0 t 8 5 0 > 7 4 0 9 5 2 5 N Μ R ( C D C 1 3 ) δ i : 1 . 3 0 — 1 • 9 〇 (4 H t m ) t 2 • 0 1 ( 1 H 9 m ) t 2 • 3 0 一 2 • 5 0 ( 2 H » m ) t 3 • 0 4 ( 3 Η t s ) 參 3 • 3 4 ( 2 H 9 m ) » 3 • 5 0 — 3 . 7 0 ( 3 H t m ) 9 4 • 1 0 — 4 « 3 0 ( 2 H > m ) 9 5 • 1 0 — 5 * 4 0 ( 6 H 9 m ) 9 7 • 5 1 ( 4 H } d t J = 7 • 9 H z ) f 8 • 1 9 (2 H 9 d » J = 8 • 9 H z ) t 8 2 2 ( 2 H d f J = 8 • 9 H z ) 6 )
(請先阳讀背面之注$項再蜞寫本頁) 裝· 訂- :線· 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 標題化合物非對映立體異構物A)1.13g，産率 :88%)像由以上非對映立鼸異構物A (1. 33g， 2. 13mmo)2)及依參考實例24 — 5中之相同方式 製成。 相同地，標題化合物非對映立體異構物B (423 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -333 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 r〇〇 A6 '_B6_ 五、發明説明（331) mg,産率：87%)係由以上非對映立體異構物B ( 0. 50g, 0. 80mm〇5)製成。 非對映立睡異構物A: I R ( K B r ) cm-1： 3 4 0 0, 2 8 4 0, 1700 ,1 6 0 5, 1 5 2 0, 1 4 0 0, 1345, 1 2 5 0 ,1110, 850, 7 3 5, 6 2 5 NMR (CDC13) δ： 1. 3 0 - 1. 70 ( 5 Η , m ) , 2. 3 4 ( 3 Η ,s ) , 2.40 ( 2 Η , m ) , 3. 06 ( 1 Η , m ) 3 . 22 ( 2 Η , m ) , 3. 71 ( 3 Η , m ) · 4 . 11 ( 1 Η , m ) , 4 . 23 ( 1 Η , m ), 5 . 10 ( 1 Η , b r s),5.18(4H,s), 7. 48 ( 4 Η , d , J = 8 . 3 Η ζ ) , 8 . 20 (2 Η , d , J = 8 . 6 Η ζ ) , 8. 21 ( 2 Η , d , J = 8 . 9 Η ζ ) 非對映立體異構物Β: I R ( K B r ) cm_i：3400, 2940, 1 7 0 0 ,1 6 0 5, 1 5 2 0, 1430, 1 4 0 0, 1 3 4 5 ,1 2 5 0, 1110,850 ,7 4 0,6 3 0 (請先M讀背面之注意事項再塡寫本頁) •裝. 訂. :線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -334 - Α6 Β6 五、發明説明（332) N Μ R ( C D c 1 3 ) δ 1 * 3 0 — 1 • 8 0 ( 5 H t m ) » 2 • 3 4 (3 H s ) » 2 • 3 7 (2 H * m ) t 3 • 0 5 ( 1 H ,m ) t 3 • 2 8 ( 2 H » m ) 9 3 • 6 2 ( 2 H > m ) 9 3 • 7 2 ( 1 H » m ) » 4 • 0 4 ( 1 H 9 m ) 9 4 . 2 3 ( 1 H 9 m ) t 5 • 1 8 ( 3 H 9 s ) 9 5 • 2 0 (2 H 9 s ) 7 • 5 2 ( 4 H f d 9 J = 8 • 6 Η z ) » 8 • 2 1 ( 2 H f d 9 J = 8 • 6 Hz ) > 8 2 2 ( 2 H $ d » J = 8 • 6 H z ) 參考實例2 6 : (2S. 4S) — 4 —乙醯硫基一2-〔3 —羥基一1 — (Ν —甲某一 Ν —對一硝基笨甲氬某羰胺基甲基）丙基] 一 Ν —對一硝某荣甲氩某锻某吡咯烷非對映立體異構物Β 1)
(請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) i裝. 訂. V·埭. 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 於二氣甲烷（20m5)中之參考實例24 — 1甲製 成之（2S，4R) — N —第三丁氧羰基一2— （1—第 三丁氧基羰胺基甲基一3—羥基丙基）一4一第三丁基二 甲基甲矽烷氧基吡咯烷非對映立髖異構物B (1· 〇ls ，2mm〇l)溶液中加入三乙胺（0. 307mi2，2· 2 mmol)及三苯基甲基氱化物（584ng, 2. Immol)。 衣紙張又度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -335 - 209320 A6 _B6 五、發明説明C333) 在室溫及氮氣下攪拌混合物3小時。反應溶液依序用水及 飽和氣化納水溶液洗滌，再於無水硫酸鈉上乾燥。在真空 中移除溶剤，而殘餘物經矽膠管柱層析（己烷一乙酸乙酯 )而得（2S, 4S) —N —第三丁氧羰基一 （1 一 第三丁氧基羰胺基甲基-3—三苯基甲氧基丙基）一4一 第三丁基二甲基甲矽烷氣基吡咯烷非對映立髁異構物B ( 1. 48g,産率：定量的）。 I R ( K B r ) c m ： 3 4 0 0, 2930, 1 7 1 0 ,1 6 9 5, 1 4 4 5, 1 3 9 0, 1 3 6 5, 1 2 5 0 ,1 1 6 0, 1 0 6 5, 8 3 0 ,770, 760, 700, 6 3 0 N M R ( C D C 1 3) δ ： (請先閲讀背面之注$項再SF寫本買) 裝- 訂. 經濟部中央栋準局貝工消費合作社印製 0 • 0 6 ( 6 Η > S ) t 0 • 8 6 ( 9 H • S ), 1 • 3 9 ( 1 8 Η f s ) 9 1 • 2 0 — 1 .5 0 ( 2 Η » m ) 9 1 » 7 2 ( 1 H 9 m ) » 1 • 8 9 ( 1 Η 9 m ) » 2 # 0 9 ( 1 H ,m ), 2 • 8 5 ( 1 Η 9 m ) t 3 • 1 5 ( 4 H ,m ), 3 • 5 0 ( 1 Η 9 m ) » 3 • 9 9 ( 1 H • m ), 4 • 2 2 ( 1 Η % m ) » 4 • 8 6 & 5 « 3 3 (金部 1 H , 毎- — br s ；). 7.2-7.5 ( 1 5 H , m ) «•埭- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐） A6 B6 五、發明説明（334) 2)
TBSO
OTr 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 於N, N —二甲基甲醯胺（7m)2)中之以上化合物 (7 3 1 πβ , 1 · 0 mao 1)溶液中加入油中之簠化銷（ 80mg, 2mmol)及甲基碘化物（0. 06mi2, 10 mmol)。混合物在401C下攪拌2天。反應溶液用乙酸乙 酯（50m)?)萃取且依序用水及飽和氱化納水溶液洗滌 ，再於無水硫酸鈉上乾燥。在真空中移除溶劑。殘餘物經 矽醪管柱曆析（己烷一乙酸乙酯）而得（2S, 4R) — N —第三丁氣羰基一 2 —〔1— (N —第三丁氣羰基一 N 一甲基胺基甲基）一 3 —三苯基甲氣基丙基〕一 4 一第三 丁基二甲基甲矽烷氣基吡咯烷非對映立釅異構物B (7 4 3 mg ,産率：定董的）。 I R ( K B r ) cm-2： 2 9 3 0, 1 6 9 0, 1 4 5 0 ,1 4 0 0, 1 3 6 5, 1 2 5 0, 1 1 6 0, 1 1 2 0 ,1070, 1025, 775 ,7 0 5,6 3 5 NMR (CDC13) δ: 〇 〇5 ( 6 Η , s ) , 0 . 85 ( 9 Η , s)， 1 . 2 0 - 1. 6 0 ( 3 Η , m )， (請先閲面之注$項再f本頁) -裝. 訂_ ΖΜ. 木紙張尺度適用中國困家標準（CNS)甲4规格（21〇 X 297公釐） -337 - A6 B6
五、發明説明（335) 1 . 4 1 ( 9 Η ,S ) 9 1 .4 6 ( 9 Η , S ), 1 . 7 2 ( 1 Η ,m ) t 1 .9 7 ( 1 Η , m ), 2 . 5 2 ( 1 Η ,m ) » 2 .7 7 ( 3 Η , S ), 3 . 1 1 ( 3 Η ,m ) 1 3 .4 2 ( 1 Η , m ), 3 . 6 2 ( 1 Η ,m ) 9 3 .9 6 ( 1 Η , m )， 4 . 2 2 ( 1 Η ,m ) t 7 . 2 一 7 • 5 (1 5 Η » m ) TBSO
(諳先閲f面之注项再埃寫本頁) _裝- 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印« 於二氰甲烷（1. 5mJM中之以上化合物（743 呢，lm«i〇l)溶液中加入三藏乙酸（1. 5mi, 10 mmol)及三乙胺（0· 16mi?, 1. 2mmol)。在室溫 及氰氣下»拌混合物2小時。将此一反應溶液逐滴加至二 噁烷（lOmi?)及1N氫氧化納水溶液之混合物中而使 之中和。於此一溶液中加入4, 6 —二甲基一2 —(對一 硝基苯甲氣基羰硫基）嘧啶（0. 67g, 2. lmmol) 。在室溫下攪拌混合物1小時，同時，用IN氫氣化納水 溶液保持pH值在9— 10。反應溶液用二氯甲烷（70 mi)萃取。水層依序用10%檸樣酸水溶液，水及飽和 氯化納洗滌，再於無水硫酸納上乾燥。在真空中移除溶剤 ，而殘餘物經矽臑管柱曆析（氣仿一甲醇）而得（2S, 4R) — 4 一第三丁基二甲基甲矽烷氧基一2 —〔3 —經 訂· 本紙張尺度適用中國B家標準（CNS>甲4規格（210 X 297公釐） -338 - 二❶ A6 B6 經濟部t央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（336) 基 一 1 一 ( Ν 一甲 基 -Ν - 對 — 硝 基 苯 甲氣 基 羰胺 基 甲 基 ) 丙 基 ] 一 Ν -對 — 硝基苯 甲 氧 基 鞭 基 吡咯烷非對映立 體 異構物 Β (3 3 2 mg ，産率 5 1 % ) 〇 I R ( Κ Β r )c m -1 ·· 3 4 6 0 * 2 9 3 0 9 1 7 0 0 9 1 6 0 5 $ 15 2 0 > 1 4 0 0 9 1 3 4 5 9 1 1 5 0 t 1 1 1 0 9 8 4 0 t 7 7 5 N Μ R ( C D C 1 3 ) δ : 0 • 0 6 (6 Η ,s ) t 0 • 8 3 (9 Η t s ) $ 1 . 3 3 (1 Η ,m ) f 1 • 5 3 (1 Η * m ) » 1 8 1 (2 Η ,m ) f 2 • 0 7 (1 Η 9 m ) » 2 • 8 4 (1 Η ,m ) 1 3 • 〇 5 (3 Η 9 s ) 1 3 • 2 6 (1 Η ,m ) 1 3 • 3 6 (1 Η » m ) $ 3 • 6 5 (3 Η ,m ) 9 4 • 1 0 (1 Η t m ) 9 4 » 3 4 (1 Η ,m ) 9 5 • 2 0 (4 Η 9 m ) » 7 • 5 6 (4 Η ,d , J = 8 • 1 Η ζ ) f 8 2 2 (4 Η ,d , J 8 ♦ 2 Hz )
(2S, 4R) —2 —〔3—乙醯氣基一 1 一 （N — 甲基一 N —對一硝基苯甲氣基激胺基甲基）丙基〕一 4 一 (請先閲讀背面之注意事項再墣寫本頁) 裝· 訂. :線. 本紙張尺度適用中國®家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -339 - A6 B6 五、發明説明（337) 經基一N—對一硝基苯甲氧基羰基吡咯烷非對映立讎異構 物B (266呢，産率：90%)僳由以上化合物（ 332呢，◦. 5 mmol)及依參考實例24 — 3中之相同 方式製成。 ( K B Γ ) C m —2 · • 3 4 5 0 t 2 9 4 0 9 1 7 3 9 1 7 0 0 f 1 6 0 5 » 1 5 2 0 » 1 4 0 0 » 1 3 4 » 1 2 4 0 9 1 1 5 0 f 1 0 0 9 8 5 5 9 7 6 0 t 7 3 5 R (C D C 1 3 ) δ : 1 .3 7 ( 1 Η ,m ) f 1 • 5 6 ( 1 H f m ) * 1 .8 5 ( 1 Η ,m ) 9 2 • 0 0 (3 H f s ) 9 2 .1 0 ( 1 Η ,m ) 9 2 ♦ 8 5 ( 2 H t m ) 9 3 .0 4 ( 3 Η ,s ) f 3 • 4 4 ( 2 H 9 m ) t 3 .7 4 ( 1 Η ,m ) 4 • 1 6 ( 3 H » m ) 9 4 .4 1 ( 1 Η ,m ) » 5 • 2 1 ( 4 H t s ) » 7 .5 4 ( 4 Η ,d f J = 8 • 1 H z ) t 8 .2 3 ( 2 Η ,d t J = 8 • 1 H z ) > 8 .2 4 ( 2 Η ，d f J = 8 1 H z ) (請先閲讀背面之注意事項再$本頁) 裝- 訂_ :線_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5 1
OH 表紙張尺度適用中國两家標準（CNS〉甲4規格（210 X 297公釐） 一 340 一 A6 B6 mo 五、發明説明（338) (2S, 4R) —2 —〔3 —翔基一1一 （N —甲基 一 N —對一硝基苯甲氧基羰肢基甲基）丙基〕一 4 一甲烷 磺醵氣基-N—對-硝基苯甲氣基羰基吡咯烷非對映立讎 異構物B (200呢，産率：64%)僳由以上化合物（ 2 6 6 mg t 0 .4 5 ( mm ο 1 ) 及依參考 實 例 2 4 一 4 中 之 相 同方式製成 0 I R ( K Β r )c m » i • 3 4 5 0 9 2 9 3 0 f 1 7 0 0 $ 1 6 1 0 9 1 5 2 0 9 1 4 0 0 > 1 3 5 0 t 1 1 7 0 9 1 1 1 0 * 1 0 5 0 f 9 6 0 9 9 0 0 » 8 5 0 » 7 6 5 f 7 3 5 * 5 2 5 N Μ R ( C D Cl 3 ) d : 1 • 3 1 (2 H m ) $ 1 • 5 0 ( 1 H » m ) 9 2 • 0 3 (1 H 9 m ) * 2 • 5 1 ( 1 H > m ) 9 2 ♦ 8 2 (3 H » b r s ) > 3 • 0 1 ( 1 H > m ) > 3 • 0 2 ( 3 H > s ) t 3 • 1 7 ( 1 H 9 m ) 9 3 • 3 -3 • 7 (4 H t m ) 4 • 1 8 (2 H » m ) 9 5 .2 2 ( 4 H 9 s ) 9 7 • 5 2 (4 H » d > J = 8 . 3 H Z ) t 8. 21 ( 4 H , d, J = 8 . 5 Η z ) 本紙張又度適用中困國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事项再壜寫本頁) .裝. 訂. 經濟部中央標準曷貝工消費合作社印製 -341 - «09 0 Α6 Β6 五、發明説明（339) Λ—/ 6
A /
OH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 標題化合物（172ag,産率：89%)僳由以上化 合物（2 0 0呢，0. 3 2mm〇l)及依參考實例1一6中 之相同方式製成。 I R ( K B r ) cm-1： 3 4 5 0, 1 7 0 0, 1 6 1 0 ,1520, 1 4 0 0, 1 3 4 5, 1 2 0 0, 1 1 1 0 ,855,765,735, 6 3 0 NMR (CDC13) δ ： 1. 33 ( 1 Η , m ) , 1. 56 ( 2 Η , m ), 2 . 3 4 ( 3 Η , s ) , 2. 5 2 ( 1 Η , m ), 2.83(2H,m),3.01(3H,s), 3. 05 ( 1 Η , m ) , 3. 16 ( 1 Η , m ), 3. 40 ( 1 Η , m ) , 3. 65 ( 2 Η , m ), 3 . 96 ( 2 Η , m ) ,4· 23 ( 2 Η , m ), 5. 19 ( 2 Η , s ) , 5. 20 ( 2 Η , s ), 7. 51 ( 4 Η , d , J = 8 . 6 Η ζ ), 8. 22 ( 4 Η , d , J = 8 . 6 Η ζ ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂. ;線. 木紙張尺度適用中a國家標準（CNS>甲4規格（210 X 297公釐） -342 - A6 B6 09120 五、發明説明040) 參考實例2 7 : (2S. 4S) —4一赖基一 2 —〔（R) —1—經基一 •S_N — g某睇某芮蔫Ί吡咯烷二氣氬豔鹽
於二氯甲烷（86〇mi)中之（2S，4R) — N 一第三丁氧羰基一4 一第三丁基二甲基甲矽烷氣基一2_ 〔（1R) -1, 3-二羥基丙基〕吡咯烷非對映立鼸異 構物（參考實例7 — 2中所製成，76. lg, 203 mmol)溶液中，在冰冷及氮氣下加入三乙胺（1 12. 3 m j? , 8 0 9 mmo 1) ，二甲胺基吡啶（2. 19g, 1 8 . 0 mmo 1)及對一甲苯磺醯氯（61. 2g，321 mmol)。混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物依序用飽 和碩酸藎鈉水溶液，水，10%檸様酸水溶液，水及飽和 氣化鈉水溶液洗滌，再於無水硫酸鎂上乾燥。在真空中移 除溶劑。殘餘物溶入甲酵（400ιηβ)中，再於其中加 入甲酵中之40%甲胺溶液（1 ¢)。在室溫下攪拌混合 物過夜。反應溶液在真空中濃縮。於殘餘物中加入3. 3 Ν氪氯酸之甲酵溶液。在室溫下攪拌過夜。反應溶液在真 空中濃縮，而所得晶體用乙醇及丙酮洗滌而得（2S, 4 R) —4 一經基一 2 —〔（1R) —1 一翔基一3Ν —甲 基胺基丙基〕吡咯烷二氫氱酸鹽（35. 8g,産率： 本紙張又度適用中國國家檫準（CNS>甲4規格（210 X 297公發> (請先面之注意事項再塡寫本買) i裝. 訂. 線· 經濟部t央標準扃男工消费合作社印製 -343 - r 09 A6 B6 五、發明説明（341) 7 1 % ) 〇 IR ( K B r ) cm-1： 3 4 1 0, 2 9 8 0, 2 8 0 0 ，1 5 8 0, 1 4 2 0, 1 0 6 0, 1010 N M R ( D ) δ ： 1. 6 5 - 2. 00 ( 2 Η , m ), 2. 07 ( 2 Η , d d , J = 3 , 1 0 Η ζ ), 2. 70 ( 3 Η , s ) , 3 . 10-3. 50 ( 4 Η ，m)，3. 9 0 - 4. 05 ( 1 Η , m )， 4 . 10-4. 20 ( 1 Η , m )， 4 . 6 5 ( 1 Η , m ) 2)
NMe I Boc (請先閲ί面之注意事項再場寫本頁) -裝_ 訂- 經濟部中央標準局S工消费合作社印製 於以上化合物（35. 6g, 144··〇1)中溶入水 (150m)M 及二《烷（400mj2)中，再加入 5Ν 氫氧化鈉水溶液以調整至pH至7。然後，加入二碩酸二 第三丁醏（6 3 . 0 g , 2 8 9 mmo 1),再於室溫下攪拌 混合物1小時。反應溶液用5 N氫氣化銷水溶液以諝整至 pHIO,再於其中加入二硪酸二第三丁酯（12. 6g ,57. 8mmol)。混合物在室溫下攪拌30分鏞。於反 應溶液中加入水及乙酸乙醣。分離有機層，用飽和氦化納 水溶液洗滌及在無水硫酸鎂上乾燥。在真空中移除溶薄1， :線. 衣紙張尺度適用中a國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -344 - 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 £〇9：2ϋ A6 ____B6__ 五、發明説明P42) 將殘餘物溶入四氩呋喃（800mi2)中，再於冰冷下加 入三乙胺（24m)2, 170bmii〇1)及甲烷_磺醯氯（ 11. 144 mmol)。攪拌混合物30分鐘，再 加入乙酸乙酯。混合物依序用10%檸檬酸水溶液，水及 飽和氯化納水溶液洗滌，再於無水硫酸鎂上乾燥。在真空 中移除溶劑。 將如此而得之殘餘物溶入N,N—二甲基甲醯胺中， 再於其中加入硫代乙酸鉀（24· 7g, 216 mmol)。 在7 01C下攪拌混合物過夜。於反應溶液中加入乙酸乙醱 ,而混合依序用水及飽和氱化鈉水溶液洗滌，再於無水硫 酸鎂上乾燥。在真空中移除溶劑，而殘餘物經矽醪管柱層 析（庚烷一乙酸乙酯）而得（2S, 4S) — 4 一乙醯硫 基一 2 —〔〔（1R) — 1 —羥基一3 — N —第三丁氧欺 基一 N —甲基胺基〕丙基〕一 N —第三丁氣基羰基吡咯院 (37. 3g,産率：60%)。 I R ( K B r ) cm"1： 3420, 2975, 1690 ,1 4 0 0, 1 3 6 5, 116 0 NMR (CDC13) δ： 1. 20-1. 40 (2Η, m), 1.45 ( 1 8 Η , s ), 1. 50-1· 75 (4H,m), 2 . 33 ( 3 Η , s ) , 2. 8 4 ( 3 Η , s) ’ 3 . 0 3 ( 1 Η , m )， 本紙張又度通用中國國家標準（CNS>甲4規格（210 X 297公釐） -345 - (請先閱面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂- 209320 A6 B6 五、發明説明043)3. 70-4. 00 (4H, m3)
經濟部中央標準局βκ工消費合作社印製 NHMe • 2HCI 於以上化合物（34. 5g, 79. 7 mmol)中加入 3. 3N氫氰酸之甲酵溶液，再於室溫下攪拌遇夜。反騾 溶液在真空中濃縮，而在加入甲酵之後，用活性硪處理。 然後，過濾活性碩，再濃縮濾液至乾。殘餘物用四氫呋喃 及甲酵之混合物洗滌而得（2S, 4S) — 4 —飜基一 2 一〔（1R) — 1 一羥基一3-N —甲基按基丙基〕吡略 烷二氫氱酸鹽（17· Os,産率：81. 1%)。 I R ( K B r ) cm-1： 3400, 2950, 1620 ,1580, 1 4 6 0, 1400, 1050 N M R ( D aO ) 5 ： 1 . 6 0 - 2. 00 ( 3 Η , m )， 2.48-2. 65 ( 1 Η , m )， 2 . 7 0 ( 3 Η , s ), 3. 05 - 3. 30 (3H, m), 3 . 4 5 - 3. 85 ( 3 H , m ), 4. 0 0-4. 15 ( 1 H , m ) 參考實例2 8 : 表紙張又度適用中國國家標準（CNS〉甲4規格（210 X 297公货） -346 - (請先聞讀背面之注意事項再«寫本頁) • _裝· 訂. 0
A6 B6 五、發明説明（344) (2R, 4S) - 4 一乙酪Μ基一 2- [ (2 —對一硝基
笨甲氬某嫌胺某）丙某Ί 一 N —對一硝某茏甲篷基嫌胺某 )吡咯烷非對胁立靄思饞物A和非對胁立鏘羼嫌物B 1)
TBSO 於乙醇（20miH中之（2S, 4R) -N -第三 丁氧羰基一4一第三丁基二甲基甲矽烷基一2—甲醯吡咯 院（16. 5g, 50 mmol)和硝基乙烷（14. 2m^ ,2 0 0 mm〇l)溶液中加入正丁胺（0. 5mi, 5««m〇l )。此一混合物在氰氣下回流過夜，再於真空下移除溶剤 。如此而得之殘餘物用乙酸乙酯（500mi)萃取。此 一乙酸乙酯溶液依序用稀氫氯酸，飽和硪酸氫納及飽和氣 化納水溶液洗滌，再於無水硫酸納上乾燥。在真空中移除 溶剤，而殘餘物經矽膠管柱層析（己烷一乙酸乙酯）而得 (2S,4R) —N—第三丁氣羰基一4一第三丁基二甲 基甲矽烷氣基一2— （2—硝基丙烯基）吡咯烷之極性較 小異構物（8. Olg,産率：41%)。 I R ( K B r ) c m -z ： 2 9 5 0, 1700, 1 5 2 0 ,1 4 0 0, 1 2 5 0, 1020, 840, 770, NMR (CDC13) δ： 0.08(6H,s),0.89(9H,s), 夂紙張又度適用中國國家標準（CNS>甲4規格（210 X 297公釐） <請先閱讀背面之注意事項再蟻寫本頁) _装- 訂_ -·線· 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 -347 - 0〇 Α6 Β6 五、發明説明（345) 1 . 4 0 ( 9 Η , S ) t 1 . 7 9 ( 1 H， m ), 2 . 1 0 ( 1 Η , m ) t 2 . 2 2 ( 3 H , s ), 3 . 4 9 ( 2 Η , m ) 9 4 . 3 9 ( 1 H， m ), 4 . 5 5 ( 1 Η , m ) » 6 . 9 7 ( 1 Η , d $ J =9 • 2 H z ) 2)
(請先Μ讀背面之注項再填寫本頁> 經濟部中央標準局s工消費合作杜印製 在二乙醮（25mJM中之以上化合物（7. 30g ,18. 9 溶液在«氣及用冰冷卻下逐滴加至二乙 酸（50mJM中之氳化鋰鋁（2. 15s, 56. 7 mmol)懸浮液中，再於同溫下攪拌混合物3小時。逐滴地 將水（5mi)加至反應溶液中以分解遇置試劑，再於其 中加入二乙隱（200mP)。濾除不溶物質。不溶物質 再用二乙醚（200mi?)萃取。將二乙_萃取液放在一 起且依序用水及飽和氰化鈉洗滌，再於無水硫酸納上乾燥 。在真空中移除溶劑而得不純胺。於二噁烷中之此一不純 胺溶液（70m)M中加入4, 6 —二甲基一2 — （對一 硝基苯甲氧基羰硫基）嘧啶（6 · 0 4 g , 1 8 . 9 mmol ),再於室溫下攪拌混合物1小時。在真空中移除溶劑， 不純物用乙酸乙酯（300mj?)萃取。萃取液依序用 10¾檸檬酸水溶液，飽和碩酸氫鈉水溶液及飽和氯化納 水溶液洗滌，再於無水硫酸納上乾燥。在真空中移除溶劑 裝· 訂- -i 各紙張尺度適用中H®家樣準（CNS)甲4規格（210 X 297公:^ ) -348 - 209 丄Ο A6 B6
五、發明説明β46) » 殘餘物經矽腰管柱 層 析 ( 己 m — 乙 酸 乙 醸） 而得 ( 2 R 9 4 R )- N 一第 三 丁 氧羰基 — 4 一 第 三 丁基 甲 基 甲 矽 烷氧 aB -2 一 (2 一 對 一 硝 基 苯 甲 氧基羰胺基 ) 丙基吡咯 烷之異構髖混合物 (2 ♦ 2 7 8 f 産率 • » 2 2 96) 〇 I R (KB r )c m -J • 3 3 2 0 » 2 9 5 0 9 1 7 0 0 t 1 5 2 0 9 1 4 0 0 » 1 3 4 0 9 1 2 5 0 » 1 1 6 0 9 8 4 0 > 7 8 0 N Μ R (c D Cl 3 ) δ : » 0 .0 5 (6 Η S ) 9 0 ♦ 8 6 ( 9 Η 9 s ) 9 1 .2 4 (3 Η 9 d » J = 5 • 6 Η z ) 9 1 .4 5 (9 Η $ s ) 9 1 • 6 6 ( 2 Η $ m ) 9 1 .8 0 一 2 * 0 0 (2 H 9 m ) * 3 .2 0 一 3 • 3 0 (2 H t m ) t 3 .6 6 (1 Η 9 m ) » 4 • 0 1 ( 1 Η 9 b r m ) ,4 • 3 1 ( 1 Η » m ) f 5 • 1 7 (2 H » s ) 9 5 . 5 1 ( 1 Η 9 b r ) f 7 .4 9 (2 Η 9 d 9 J = 8 • 9 Η ζ ) » 8 .2 1 (2 Η t d 9 J = 8 • 6 Η ζ ) 3) HO (請先聞48^面之注意事項再f本 裝. 訂- 經濟部中央標準局貝工消费合作社印*
於以上化合物（2. 27g，4· 2 2 mmol)中加入 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -349 - 經濟部中央標準曷S工消費合作杜印製 A6 B6 五、發明説明（347) 2. 7M氫氣酸一甲醇（20miM ,再於室溫下攪拌 1 . 5小時。在真空中移除溶剤而得不純胺之氫氦酸鹽。 再度將此一不純胺溶入二噁烷（50m5)及水（50 mi)中，再於其中加入4, 6 —二甲基一 2 — （對一硝 基苯甲氧基羰硫基）嘧啶（1. 35g, 4. 22»m〇l) ,同時用IN氫氣化銷水溶液維持pH在10。在室溫下 攪拌反應溶液1小時，再於真空中濃縮。殘餘物用乙酸乙 酯（lOOmiM萃取。有機層依序用10%檸櫬酸水溶 液，水及飽和氣化納水溶液洗滌，再於無水硫酸銷上乾燥 。在真空中移除溶劑。殘餘物經矽膠管柱層析（氯彷一甲 醇）而得（2R, 4R) — 4一羥基一 N—(對一硝基苯 甲氣基羰基）一2 —〔（2 —對一硝基苯甲氣基羰胺基） 丙基〕吡咯烷非對映立體異構物A (極性化合物， 1.40s,産率：66%)及非對映立龌異構物B (極 性較小化合物，348mg,産率：16%) 〇 非對映立1異構物A: I R ( K B r ) c m ： 3 4 0 0, 1 7 0 0, 1 6 0 0 ,1520,1430, 1 4 0 0, 1 3 5 0, 1 2 4 0 ,1110,850,740 N M R ( C D C 1 3) δ ·· 1. 24 ( 3 Η , d , J = 7 . 3 H z ), 1 . 6 9 ( 1 H , m ), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -350 - (請先閲f面之注項再f本頁) 裝. 訂. - A6 B6 五、發明説明^48) 1 7 〇 一 2 » 1 0 ( 3 H m ) f 3 4 5 ( 1 Η m ) * 3 • 7 0 ( 2 H , m ) 4 0 8 ( 1 Η * m ) t 4 4 5 ( 1 H , s ) 5 2 1 ( 5 Η t m ) 9 7 4 8 ( 4 Η 9 d » J = 8 • 6 H z ), 8 1 8 ( 4 Η 9 d 9 J = 8 • 6 H z ) 非對映立體 異 構 物 Β t I R ( Κ Β r ) C m -1 • • 3 4 0 0 » 1 7 0 0， 1 5 t 1 3 5 0 9 8 5 0 , 7 4 Ν Μ R ( C D C 1 3 ) δ » • 1 1 9 ( 3 Η » d t J = 6 * 6 H z ), 1 3 9 ( 1 Η 9 m ) 9 1 8 0 — 2 • 3 0 ( 3 H t m ) t 3 4 0 一 3 • 7 0 ( 3 H i m ) 4 0 4 ( 1 Η » m ) f 4 • 4 5 ( 1 H , m ) 5 2 1 ( 5 Η m ) » 7 • 4 9 ( 4 Η d » J = 8 • 6 H z ), 8 • 2 0 ( 4 Η 9 d > J = 8 6 H z ) Η ΝΗΡΝΖ (請先閲讀背面之注意事項再5!^本頁) -裝. 訂. 線. 經濟部中央標準屬貝工消費合作社印製 甲烷磺醯基産物像由以上化合物（非對映立體異構物 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -351 - 209:20 A6 B6 五、發明説明（349) A，1. 51g, 3. 01 mmol)及依參考實例1一5中 之 —. 相 同方式製成 > 然後 9 擦 題 化合物 ( 1 • 3 3 g » 産 率 • • 7 9 % ) 僳依 參考實 例 1 — 6 中 之相 同 方式製成 〇 I R ( Κ Β Γ )c m -1 · 3 3 1 0 9 1 7 0 0 f 1 6 1 0 9 1 5 2 3 » 1 4 2 5 f 1 3 5 0 f 1 2 6 0 9 1 1 1 0 t 8 5 0 f 7 4 0 f 6 2 6 N Μ R (C D C 1 3) δ : 1 .2 3 (3 Η ，d t J = 6 • 3 Η ζ ) t 1 .7 5 (2 Η ,m ) » 2 • 1 5 ( 1 Η t m ) » 2 .3 3 (3 Η ,s ) > 2 • 5 5 ( 1 Η t m ) f 3 .1 8 (1 Η ,m ) 9 3 • 7 1 ( 1 Η 9 m ) » 3 .8 6 (1 Η ,m ) » 3 • 9 4 ( 1 Η 9 m ) 9 4 .1 0 (1 Η ,m ) 5 • 1 6 ( 5 Η 9 m ) 9 7 .4 9 (4 Η ,d t J = 8 • 9 Η ζ ) 9 8 .2 1 (4 Η ，d » J = 8 • 9 Η ζ ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 9 S 2 4 例 實 R 考 2 參 N I 某 硫 - I 4 氬 甲 荣 某0 I 對 某 丙 某 胺0 基 氣 甲 茉 甚 M- B 1.物 様 21里 德 立 映 0 非 烷 a咯 吡 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2iG X 297公釐） 一 352 一 209 ；^〇 A6B6 五、發明説明（350)
經濟部中央標準局員工消费合作社印« 甲院磺醯基産物你由（2R, 4R) — 4_經基一 N 一（對一硝基苯甲氣基激基）一 2 —〔（2 —對一硝基苯 甲氣基羰胺基）丙基〕吡咯烷非對映立鼯異構物B (參考 實例28-3中製成，3 7 8«, ◦. 75mm〇l)及依參 考實例1 一 5中之相同方式製成，然後，樣題化合物（ 250呢，産率：65%)傜依參考實例1一6中之相同 方式製成。 I R ( K B r ) cm-2： 3 4 0 0, 1700，1600 ,1 5 2 0,1 4 0 0, 1 3 5 0, 1 2 5 0, 1 1 0 0 ,850,740,630 NMR (CDC13) δ： 1. 19 ( 3 Η , d , J = 6 . 3 Η ζ ), 1 · 6 4 ( 1 Η , m ), 1. 70-2. 20 (2Η, m), 2.34(3H,s),2.55(lH,m), 3.23(lH,m),3.67(lH,m), 3.92(2H,m),4.08(lH,m), 5 . 16 ( 5 Η , m ), 7.51 (4Η, d, J = 8. 6Ηζ), (請先閲讀背面之注意事项再項寫本頁) —裝. 訂· •泉· 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（21U X 297公釐〉 -353 - 209320 A6 B6 五、發明説明（351) 8 . 22 ( 4 H , d , J = 8 . 6 Η z ) 參考實例3 Ο : (2R. 4R) — 4 —乙睡磕基一2 — [3 —（N —申甚 一N—對一硝某茱田氬某撖胺某）丁某1一Μ—對一硝某 笼申氬某羰基吡咯烷非對映立黼馬嫌物混合觴 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
裝_ 冷卻二氣甲烷（80mi)及二甲基亞碾（2. 98 Γηβ, 40 mmol)溶液至-7810,再於其中逐滴加入草 醯氦（1. 85mJ2, 21. 2mmol)。在同溫下攪拌 15分鐘，再於10分鐘内逐滴加入二氱甲烷（70mi )中之（2R, 4R) — N -第三丁氧欲基一 4一第三丁 基二甲基甲矽烷氣基一 2 —（3 —羥基丙基）吡咯烷（5 g , 1 3 . 9 mmol)溶液。攪拌混合物30分鐘，再加入 三乙胺（9. 66mii, 69. 3mm〇l) 0加熱混合物至 室溫並加以攪拌15分鐮。反應溶液在真空中濃縮，再加 入乙酸乙_ (70m)M。混合物用10%榉檝酸水溶液 (30mP)及再用飽和氱化納水溶液洗滌，再於無水硫 酸鎂上乾燥。在真空中移除溶劑而得（2R, 4R) — N 一第三丁氧羰基一4 一第三丁基二甲基甲矽烷氣基一 2 — (2 —甲醯基乙基）吡咯烷（5. 5g,産率：100% 本紙張&度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 訂. 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 -354 - 209 20 A6 B6 五、發明説明（35¾ )粗産物。此一化合物未經純化即用於其後反慝中。 將以上化合物溶入四氫呋喃（70mJ2)中，再冷卻 溶液至一78¾。然後，於其中逐滴加入1. 6M甲基鋰 —二乙醚溶液（15. 7mi2, 25. lmmol)。混合物 在同溫下攪拌1小時，然後，於其中加入乙酸乙酯（7〇 mi?)。混合物用水洗滌，再於真空中移除溶剤。殘餘物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 經矽醪管柱層析（ 庚烷 —— 乙 酸 乙 酯 ) 而得（ 2 R , 4 R ) 一 N 一 第 三 丁氣羰基一 4 — 第 三 丁 基 二 甲基 甲矽烷 氣基一 2 — ( 3 一 羥 基丁基） 吡咯烷 ( 4 • 2 1 g ，産率 • • 8 1 • 1 % ) 〇 I R ( Κ Β Γ )c m " 1 • • 3 4 5 0 9 2 9 3 0 , 1 6 9 5 f 1 6 8 0 N Μ R (C D C 1 3) δ ： 1 〇 • 0 5 (6 Η , S ) f 0 • 8 6 (9 Η , S ) 9 1 • 1 8 (3 Η , d t J = 6 • 0 Hz ), 1 ♦ 4 0 (2 Η , m ) 9 1 • 4 5 (9 Η , S ) f 1 ♦ 7 0 (1 Η , m ) t 1 • 9 0 (2 Η , m ) $ 3 • 3 7 (2 Η , m ) 9 3 ♦ 8 0 一 4 .0 0 ( 2 Η $ m ) » 4 • 8 5 (1 Η , m )
•裝. 訂- 本紙張AJt通用中國國家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐） -355 - 09 0 A6 B6 五、發明説明（35¾ 將以上化合物（4. 21g, 11. 27 mmol)溶入 四氳呋喃（70miM中並冷卻至Ot：。然後，於其中加 入三苯基膦（6 · 6 5 g , 2 5 . 4 mmol)及酞醯亞胺（ 2. 49g, 16· 9 mmol),再逐滴加入偁瓴基二磺酸 二乙酷（2. 66mi2, 16. 9nm〇l) 〇混合物在室租 下攪拌17小時。濃縮反應溶液，殘餘物經矽隳管柱靥析 (乙酸乙酯一庚烷）而得（2R, 4R) — N —第三丁氣 敦基一4一第三丁基二甲基甲矽烷氣基一2— （3—酞醸 亞胺基）丁基）吡咯烷（4. 73g,産率：83. 3% (請先閲讀背面之注专項再堉寫本頁) 裝. 經濟部中央標準局員工消费合作社印$ I R ( Κ Β r ) C m -2 • ♦ 3 4 0 0 » 2 9 2 0 , 1 7 2 0 N Μ R ( C D C 1 3 ) δ : 0 • 0 6 ( 6 Η t S ) * 0 • 8 6 (9 H , s ), 1 • 3 5 ( 3 Η > m ) 9 1 • 4 5 (9 H , s ), 1 ♦ 5 0 ( 2 Η $ m ) * 1 ♦ 6 0 一 2 • 1 5 ( 4 H 9 m ) f 3 ♦ 2 0 一 3 • 4 0 ( 2 H » m ) > 3 • 8 0 ( 1 Η 9 m ) 9 4 • 2 0 一 4 • 4 0 ( 2 H 9 m ) t 7 • 6 8 (2 Η » m ) 9 7 . 8 0 (2 H , m )
訂 -356 - 衣紙張又度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐〉 經濟部中央標準局R工消費合作社印5衣 A6 B6 五、發明説明（354) 以上化合物（4 . 1 g , 8 . 1 6丨丨〇1)溶入二 氯甲 院（40mi2)及甲醇（4mjM之混合物中，再於冰冷 下逐滴加入肼單水合物（1. 14mi?，22. 8 mmo 1) 。混合物在同溫下攪拌1小時。反應溶液依序用8%氨水 及水洗滌。在真空中移除溶爾，而將殘餘物溶入二噁烷（ 40m)M中。然後，於其中加入4, 6 —二甲基一 2 — (第三丁氣基羰硫基）嘧啶（1. 96g, 8. 1 6 mmo 1 ),再於同溫下攪拌17小時。於反應溶液中加入乙酸乙 酯（40m5),混合物依序用飽和硪酸氫銷水溶液，水 及飽和氯化納水溶液洗滌，再於無水硫酸鎂上乾燥。在真 空中移除溶劑，殘餘物經矽膠管柱層析（乙酸乙_一庚炕 )而得（2R, 4R) - N —第三丁氣羰基一 4一第三丁 基二甲基甲矽烷氣基一 2 —〔3 —（第三丁氣基羰胺基） 丁基〕吡咯烷（2. 28g,産率：59. 2%)。 I R ( K B r ) cm'2： 2 9 2 0, 1 6 9 5, 1 4 7 0 NMR (CDC13) δ: 0 . Ο 6 ( 6 Η , s ), 1. 10 ( 3 Η , d , J = 6 . 6 Η ζ ), 1 . 3 7 ( 4 Η , m ), 1. 6 0 - 2. 00 ( 2 Η , m ), 3. 3 0 ( 2 Η , m ) , 3. 6 0 ( 1 Η , m ), 3 . 8 0 ( 1 Η , m ) , 4 . 2 8 ( 1 Η , m ) 木紙張&度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 一357論 (請先閲讀背面之注意事續再蟥寫本頁) —裝- 訂·
NMe I Boc Α6 Β6 五、發明説明（355) 4)
TBSO (2R, 4R) — N — 第三丁氧羰基一 2 —〔3—（ N —第三丁氣羰基一 N —甲基胺基）丁基〕_4 一第三丁 基二甲基甲矽垸氧基吡咯烷之不純油狀物你由以上化合物 (1. 35g, 2. 8 6iam〇l)及依參考實例26-2中 之相同方式製成，而此一化合物毋需純化即可用於次一反 應中。 5) (請先閲讀背面之注意事項再堉寫本頁) _裝·
NMe I PNZ 訂- 經濟部中央標準局®:工消費合作社印$ 標題化合物（1. 23g,産率：94%)你由以上 化合物（1. 2g, 2· 54 »m〇l)及依參考實例6 — 6 ,6—7及6—8中之相同方式製成。 I R ( K B r ) cm-1： 2 9 5 0, 1700, 1 6 0 0 ,15 2 0 NMR (CDCla) δ ： 1 . 15 ( 4 Η , m ), 1 . 5 0 ( 2 Η , b r s ), 1 . 6 3 ( 2 Η , b r s ), 2. 10-2. 50 ( 2 Η , m ), 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -358 - A6 B6 五、發明説明（356) 2 . 3 ( 3 Η s ,3. 18 ( 1 H , m ), 3 . 7 2 ( 1 Η , m ) ，3 . 8 7 ( 1 H , m ), 4 . 1 2 ( 1 Η， m ) ，5 . 2 0 ( 4 H , m ), 7 . 5 0 ( 4 Η , m ) ,8 . 2 0 ( 4 H , m ) 參考實例3 1 : (2R· 4R) —4 一7·醅硫甚 f 2 -親某一 3 (請先閲f面之注$項再場寫本頁> (N _甲基一 N —對一硝某茏甲鏟某嫌胺某）丙某Ί 一 n 一對一硝基苯甲氣某撖甚ΠΗ:咯烷 1) TBSO、
2_氟基一 2 —膦基乙酸三乙酯（6· 7g, 2 7. 8 mmol)及乾燥四氫呋喃（14〇m文）之溶液冷 卻至Ot：,再於其中加入60%氬化納（1. 1 lg, 27. 8 mmol)。攪拌混合物1小時，再於其中逐滴加入 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (2S，4R) — N —第三丁氣羰基一 4 一第三丁基二甲 基甲矽烷氣基一2—甲釀基吡咯烷（7. 3g, 23. 2 m«ol)及四氫呋喃（35miM之混合物。在室溫下攪拌 混合物17小時。加乙酸乙酯（100mi)於反應溶液 中，混合物再依序用水及飽和氣化鈉洗滌，再於無水硫酸 鎂上乾燥。在真空中移溶劑，殘餘物經矽騵管柱層析（乙 酸乙酯一庚烷）而得3 —〔（2S, 4R) — N —第三丁 一 359 — 木紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） A6 B6 五、發明説明（357) 氣羰基_4一第三丁基二甲基甲矽烷氣基吡咯烷一2—基 〕一 2 —氟基丙烯酸乙酯（8. Og，産率：82. 8% )〇 I R ( K B r ) cm-2： 2 9 5 0, 1 6 9 5, 1470 N M R ( C D C 1 3) δ ： 0. 06(6H,s),0.85(9H,s), 1. 35 ( 3 H , q , J = 6 . 0 H z ), 1 . 4 0 ( 9 H , b r s ), 1 . 8 7 - 2. 20 ( 2 H , m ), 3.43 ( 2 H , m ) ,4. 30 ( 3 H , m ), 5 . 21 ( 1 H , m ) ,5.8 ( 1 H , m ) MS: 〔M+H〕*=376 (請先閲讀背面之注意事项再塡寫本頁) -裝. 訂-
經濟部中央標準局員工消費合作社印*J衣 將以上化合物（6. 4g, 15. 3mnol)溶入乙酵 (120m)M中，再於藎氣中，使用10% Pd/C 催化劑刺烈攪拌2小時。遇濂催化劑，在真空中移除溶劑 。加入乾燥二乙醚（60miM ,再冷卻混合物至Ot：。 然後，於其中缓缕地加入氫化鋰鋁（1. 73 g, 4 5 . 6 mmol)。在同湛下攪拌混合物1小時。反應完全 之後，加入水（lmi)及1N氫氣化納水溶液（ 45· 6m又，45. 6 mmol)。有機層各用水及飽和氱 未紙張&度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公梦） Α6 Β6 五、發明説明（358) 化鈉水溶液洗滌二次，再於無水硫酸鎂上乾燥。在真空中 移除溶劑而得（2R, 4R) — N —第三丁氣羰基一 2 — (2—氟基一4一羥基丙基）一4一第三丁基二甲基甲矽 院氣基吡咯烷之不純油狀物。將此一油狀物溶入四氫呋喃 (60mJ2)中且冷卻至0C。然後，逐滴加入三乙胺（ 3. 2mi, 22. 9 mmol)及甲烷磺醯氱（1. 78 m)2, 2 2. 9 mmol),再於同溫下攪拌混合物1小時。 加乙酸乙酯（6 Omj)於反應溶液中，混合物用飽和碩 酸氫鈉水溶液，10%檸檬酸水溶液及飽和氣化納水溶液 洗滌，再於無水硫酸鎂上乾燥。在典空中移除溶劑。殘餘 物溶入N, N —二甲基甲醯胺（60m)M中。然後，於 其中加入叠氮化銷（3. 98g, 61. 2 mmol),加熱 混合物至80t：且攪拌1 7小時。反應完全後，加入乙酸 乙酯（lOOmiM ，混合物用水（lOOmiM洗滌3 次。然後，在真空中移除溶劑，殘餘物經矽睡管柱層析（ 乙酸乙酯一庚烷）而得（2R, 4R) — 2— （3 —叠氣 基一2—氟基丙基）一N —第三丁氣羰基一 4—(第三丁 基二甲基甲矽烷氧基）吡咯烷（5. 14g,産率： 83.3%)。 I R ( K B r ) 0111^:2960, 2250, 1695 ,14 7 0 NMR (CDCla) δ： 0.06(6H,s),0.85(9H，s), 1 . 4 0 ( 9 Η , s ), 本紙張&度通用中困國家標準（CNS)甲4規格（21ϋ X 297公；* ) (請先閲讀背面之注意事項再蟥寫本頁) 丨裝· 訂. 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 -361 - A6 B6 五、發明説明（35¾ 1 . 4 2 ( 2 Η t b r s ) $ 1 . 6 0 ( 2 Η t s ) » 1 . 7 0 — 2 * 1 0 ( 2 H » m ), 3 . 3 0 一 3 « 4 0 ( 3 H 9 m ), 4 . 3 5 ( 1 Η $ m ) > 4 . 5 5 一 4 • 9 ( 1 H » m ) {請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)
Boc 3) ; TBS0、 _裝· 將以上化合物（5. lg, 12. 7»·〇1)溶入甲酵 (7 5 m ί )中，而此溶液在40¾下，氫氣中，使用 1 0 % Pd/C作為催化劑（2g)攪拌1小時。濾除 催化劑，在真空中移除溶剛而得不純之胺。 将不純胺溶入二曬烷（50mi2)中，再於其中加入 二碩酸二第三丁酯（2. 76g, 12. 7»m〇i)。在室 溫下攪拌混合物17小時。反應溶液用乙酸乙酯稀釋且依 序用10¾檸櫬酸水溶液及水洗滌。然後，在真空中移除 溶剤，殘餘物經矽膠管柱層析（乙酸乙醏一庚烷）而得（ 2R, 4R) —N—第三丁氧羰基一 4 一第三丁基二甲基 甲矽烷氣基一2— （3—第三丁氣基羰胺基一2—氟基丁 基）吡咯烷（5. 86g,産率；97%)。 NMR (CDCla) δ： 0.06(6H，s),0.85(9H,s), 各紙張尺度適用中國國家樣笔（CNS)甲4規格（210 X 297公缓> 訂- 經濟部中央標準局興工消費合作社印製 -362 - ο Α6 Β6
五、發明説明（360) 1 . 2 5 (2 Η t b r S ) t 1 . 4 0 ( 1 8 Η > s ) t 1 . 8 〇 一 2 • 0 5 (2 H , s ), 3 . 1 0 ― 3 • 5 0 (4 H , m ), 4 . 0 0 ( 1 Η 9 m ), 4 . 3 0 4 . 5 0 一 4 • 8 〇 (1 H , m ) 4) TBSO
(請先閲讀背面之注意W-项再塡寫本頁) —裝- (2R, 4R) —N—第三丁氧羰基一2— 〔3— （ 訂- N —第三丁氣羰基一 N —甲基胺基）一2 —縝基丙基〕一 4 一第三丁基二甲基甲矽烷氣基吡咯烷（1. 45 g,産 率：98%)像由以上化合物（1. 43g, 3 mmo 1)及 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 考實例 2 6 — 2 中之相 同 方式 製 成 o R (C D Cl 3 ) δ 0 .0 6 (6 H 9 s ) 9 0 . 8 5 (9 1 .2 6 (2 H t b Γ s ) 9 1 .4 0 (1 8 H » s ) 9 1 .8 0 -2 • 0 5 ( 2 H , s ) 9 2 .9 4 (3 H f s ) * 3 .1 0 -3 ♦ 5 0 (4 H , m ) 9 4 .0 〇 (1 H 9 m ) 9 4 . 3 0 (1 4 .5 0 -4 8 0 ( 1 H , m ) 衣紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4规格（21ϋ X 297公釐） -363 - A6 B6 五、發明説明（36} 5)
AcS.
PNZ 標題化合物（850«g,産率：67%)僳由以上化 合物（1. 08s, 226 mB〇l)及依參考實例6 — 6, 6—7及6—8中之相同方式製成。 (請先閲讀背面之注意事项再場寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ( K B r ) C m -2 • • 2 9 5 0 1 7 0 0， t 1 5 2 〇 R (C D C 1 3 ) δ 1 .6 〇 一 1 • 8 0 ( 4 H t m ) f 2 .3 5 (3 Η » S ) > 2 .0 5 — 2 • 6 ( 2 H t m ) 9 3 .0 3 ( 3 Η 9 b Γ s ) 3 .2 〇 ( 1 Η t m ) » 3 .1 5 — 3 • 7 0 ( 2 H > m ) ， 3 .8 5 ( 1 Η * m ) 9 4 • 1 0 ( 1 H , 4 .6 〇 一 5 • 0 0 ( 1 H t m ) ， 5 .2 0 ( 4 Η ， s ) » 7 .5 〇 ( 4 Η > d » J = 9 • 0 H z ), 8 .2 3 ( 4 Η d 9 J = 9 0 H z ) m ), 參考實例3 2 : (2 R . 4 R ) — 4 一筮三丁某二甲某申矽烷氣某一N _ .裝. 訂. •線. 本紙張又度通用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -364 -
。〇9灿 A6 _ B6 五、發明説明（36為 第三：r氣羰基一 2 - [ ( 1 s ) — 2 -申氣羰基一」一 m 基乙基]吡咯烷及（2S. 4_R) — 4 一第三丁基二申甚 ϋ—氣基一 N —笛三丁氳撖甚一 2 — f (1R) — 2 — 甲氣幾基—1 一羥基乙甚；1吡胳辟 TBSO、 於甲醇（2m)M中之（2S，4R) — 4一第三丁 基二甲基甲矽烷氧基一N—第三丁氣羰基一2— （2—甲 氣基羰基一 1 一合氣基乙基）吡咯烷（402rog, 1. 0 mmol)溶液中，在氮氣中及用冰冷卻下加入氫硼化鈉（ 19呢，0. 5m«ol)。在同溫下攪拌混合物30分鐘。 於此一反應溶液中加入飽和氣化銨水溶液（約2 m兑）。 將此一混合物傾入乙酸乙酯一水（5〇Γπβ — 50m5) 中以供液體分離。有機層依序用1 0%檸樺酸水溶液及飽 和氣化鈉水溶液洗滌，再於無水硫酸鎂上乾燥。在真空中 移除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析〔Wakosel7^ C-300, 庚烷一乙酸乙酯（3 : 1)〕純化而得（2S, 4R) — 4—第三丁基二甲基甲矽烷氣基_N—第三丁氧羰基一2 一〔（1S) —甲氣羰基一1 一羥基乙基〕吡咯烷（ 1 13mg,産率：28%,極性較小之化合物）及（2S ,4r) —4一第三丁基二甲基甲矽烷氣基一N—第三丁 氣羰基_2—〔 （1R) — 2 —甲氣羰基一 1 一羥基乙基 (請先閲讀背面之注$项再蟥寫本頁) —裝. 訂· 線· 經濟部中央棵準局S工消费合作社印製 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐〉 -365 - £ A6 B6 五、發明説明（ (請先閲讀背面之注意事项再塡寫本頁) 〕吡咯烷（86呢，産率：21%，極性化合物）及二者 之混合體（202呢，産率：50%， （1S) —形態： (1R) —形態=4:6)。 (2S, 4R) —4一第三丁基二甲基甲矽烷氣基一 N —第三丁氣羰基一 2 —〔（1S) — 2 —甲氣羰基一 1 一羥基乙基〕吡咯烷。 I R ( K B r ) c m -i ： 3 4 5 0, 2 9 3 0, 1 7 4 0 ,1 7 0 0，1 6 7 0, 1 3 9 0, 1 3 6 0, 1 2 5 0 ,116 0, 1110 NMR (CDC13) δ： 0.06(6H,s),0.86(9H,s), 1.46(9H,s),1.75(lH,m), 1.95(lH,m),2.47(2H,m), 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 3. 26 ( 1 H , d d , J=4. 0, 12. 6 H z ),3.55(lH,m),3.71(3H,s) ,4.05(2H,m),4.35(lH,m) (2S, 4R) —4一第三丁基二甲基甲矽烷氣基一 N —第三丁氧羰基一 2 —〔（1R) — 2 —甲氣羰基一 1 一羥基乙基〕吡咯烷。 I R ( K B r ) cm-7: 3450，2 9 3 0, 1 7 4 0 ,1 7 0 0, 1 6 7 0, 1 4 0 0, 1360，1250 ,116 0, 1110 -366 ~ 木紙張尺度適用中國囷家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 209^0 A6 B6 五、發明説明（36今 R (C D C 1 3 ) δ • • 0 .0 7 ( 6 Η , S ), 0 8 8 ( 9 Η » S ) 1 .4 8 ( 9 Η , S ), 1 ♦ 9 0 ( 2 Η t m ) $ 2 .3 9 ( 2 Η , m ), 3 .2 8 ( 1 Η , d d , J = 3 • 8 » 1 1 • 4 Hz ) ,3 • 4 0 (1 Η ,m ) 3 • 7 2 (3 Η » s ) $ 4 . 1 2 ( 1 Η , m ) » 4 • 3 5 ( 2 Η t m ) (請先閲#^面之注意事項再填寫本頁> 參考實例3 3 : .裝. (2 S , 4 R ) — N —第三丁氣羰某—4 一筮三丁某二申 基甲矽烷氩某一2— f 一镩某一N—甲某胺某）丙某 1吡咯烷硼烷捃会物 訂· 1)
CONHMe Boc
TBSO 經濟部中央標準局g工消費合作社印製 (2S,4R) —N—第三丁氣羰基一4一第三丁基 二甲基甲矽烷氣基一 2 —〔〔（1R) — 2 —乙氣羰基一 1 一羥基一 1 一羥基〕乙基—妣咯烷（4g, 9. 58 mmol)溶入40¾甲酵中之甲胺溶液（40min中，再 密封溶液且於室溫下擻拌過夜。在真空中濃縮溶液而得（ 2S,4R) —N—第三丁氣羰基一4—第三丁基二甲基 甲矽烷氣基一2 —〔〔（1R) —1_羥基一 2 — （N — 甲基甲胺醯基）〕乙基〕吡咯烷的不純泡沫物（3. 83 本·紙張尺度適用中Η國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） * 367 - 09A6 B6 五、發明説明（36$ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 産率 • 9 9 • 3 %) 〇 ( K B r ) C m -1 ； 2 9 3 1 ,1 6 7 6 ,1 參 1 1 6 5 , 1 11 3 , t 7 7 5 R (C D C 1 3 ) δ • 0 • 0 6 (6 Η t S ) 9 〇 • 8 6 (9 H ,s 1 4 6 ( 9 Η 9 s ) » 1 6 8 — 1 • 8 3 ( 1 H 9 m ) ， 1 9 1 一 2 • 〇 5 ( 1 H 9 m ) t 2 1 9 一 2 • 6 9 ( 2 H 9 m ) f 2 8 1 (3 Η t d J = 4 .8 H z ) > 3 2 5 ( 1 Η 9 d d t J = 3 . 6 8 , 1 1 • 5 Η Ζ ) » 3 4 9 ( 1 Η $ d 9 J = 1 1 . 5 Hz ), 3 9 2 一 3 • 9 5 ( 1 H t m ) $ 4 1 1 — 4 • 2 1 ( 1 H t m ) t 4 3 0 ( 1 Η » m ) » 5 6 6 ( 1 Η 9 d 9 J = 8 .0 H z ) t 7 • 2 4 ( 1 Η b Γ )
TBSO
NHMe BH3 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 裝· 訂_ .泉· 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -368 - 經濟部中央標準局R工消費合作杜印製 Α6 _Β6 五、發明説明（36号 於四氫呋喃（4ιηβ)中之以上化合物不純泡沫物（ 500ng, 1. 24iai»〇l)溶液（500呢，1. 24 »ι»〇1)中，在室溫及撗拌下缓缓地逐滴加入硼烷二甲基亞 砚複合物（0. 372mi, 3. 92 »·〇1) 〇在逐滴加 完之後，加熱混合物且於攪拌下回流3小時。冷卻反應混 合物至室溫，再於其中逐滴缓缓地加入甲酵（2m)?)。 在室溫下攢拌混合物1小時，然後，在真空中濃縮。於殘 餘物中加入氣仿（15mi),有機層依序用水及飽和氯 化鈉水溶液洗滌，再於無水硫酸鈉上乾燥。然後，在真空 中移除溶劑。殘餘物經矽膠管柱層析〔Wakogeiu C-300 ，75mi?，庚烷：乙酸乙酯=100—1 : 2〕而得標 題化合物非對映立體異構物之混合體（244呢，産率： 4 8，8 % ) 〇 MS: C Μ + Η ] # = 4 0 3 I R ( K B r ) cm'2： 3 4 5 2, 3 2 2 0, 2 9 5 4 ,2 3 6 4, 1 6 7 2, 1413, 116 7, 1113 ,8 3 7,7 7 7 由管柱層析分離出之非對映立饈異構物之NMR數據 示於如下： N M R ( C D C 1 3) δ ： 極性化合物 0.06 ( 6 H , s ) , 0. 86 ( 9 H , s ), 1 . 4 7 ( 9 Η , s ), (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 訂. 本紙張尺度逯用中國國家襟準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -369 - Γ 〇9 ο Α6 Β6 經濟部中央標準局Β工消费合作社印製 五、發明説明（363 1 6 2 — 1 • 8 3 ( 2 H » m ) $ 1 8 9 一 2 • 1 8 ( 2 H f m ) t 2 5 4 (3 Η 9 d * J = 6 * 0 H z ) > 2 8 1 一 2 • 9 0 ( 2 H 1 m ) 1 3 2 4 ( 1 Η I d d f J = 3 • 2 > 1 2 • 0 Hz ) t 3 • 5 3 ( 1 Η » d » J = 1 2 • 0 H z ) > 3 8 2 一 3 • 9 1 ( 1 H f m ) 9 4 1 1 一 4 • 2 1 ( 1 H f m ) f 4 2 8 ( 1 Η » m ) t 4 • 9 5 ( 1 H t m ) t 5 1 8 ( 1 Η 9 m ) 極性較小化合物 0 0 5 (6 Η » s ) 9 0 • 8 5 ( 9 H 9 s ) t 1 4 5 ( 9 Η s ) ί 1 5 1 一 1 • 7 7 ( 3 H t m ) 9 1 8 9 一 2 * 〇 3 ( 1 H 9 m ) f 2 4 8 (3 Η 9 d 9 J = 5 * 6 H z ) > 2 7 〇 一 2 争 9 〇 ( 1 H > m ) 9 3 0 4 — 3 ♦ 1 6 ( 1 H t m ) ， 3 2 2 ( 1 Η » d d t J = 3 * 4 2 9 1 1 • 6 Η Ζ ) f 3 5 2 ( 1 Η $ d 9 J = 1 1 • 6 H z ) » 3 8 6 ( 1 Η 9 m ) 9 4 # 1 4 ( 1 H » m ) » 4 2 6 ( 1 Η > m ) > 4 • 8 2 ( 1 H 9 m ) f 丨裝_ 訂· (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4規格（210 X 297公釐） -370 - A6 B6 五、發明説明（36¾ 5 . 2 2 ( 1 H , m ) 參考實例3 4 ·· (2S. 4 S ) 一 2 -〔 ( 1 R ) - 3 -（Ν. Ν - 二田 基胺基）一1一經基丙基]一Ν-對一硝基笨甲氯基锻基 一4一三茱甲硫某吡咯烷 I* 1) (請先間f面之注項再本頁)
-裝· 於甲醇中之40%甲胺溶液（240mi)中，在室 溫下加入甲醇（64miM中之（2S, 4R) — N —第 三丁氧羰基一 4 一第三丁基二甲基甲矽烷氣基一 2—〔〔 (1R) —1_羥基一 3 —對一甲苯磺醛氧基〕丙基〕吡 略烷（參考實例15 —1中製成，16. 7g, 0. 03 mmol)。混合物經攪拌遇夜。在真空中濃縮反應溶液，再 於殘餘物中加入二氛甲烷（lOOmi)。然後，在用冰 冷卻下，於其中缓缓地逐滴加入三乙胺（6. 3 mi?， 0. 05miM及氛甲酸烯丙酯（4. Omi?, 0. 04 mi)。棟拌混合物30分鐘。然後，將反應溶液傾入水 中且用乙酸乙酯萃取3次。萃取液依序用1N硫酸氳鉀， 水，飽和硪酸氫納水溶液及飽和氣化納水溶液洗滌，再於 無水硫酸鎂上乾燥。然後，在真空中移除溶劑。殘餘物進 行如參考實例15 — 2中相同反應而得（2S, 4R) — 本紙張尺度適用中B國家揉準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐） 訂· 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 -371 - tv; 0 A6 B6 五、發明説明（36¾ 2— 〔 （1R) _3— (N_嫌丙氣基幾基一N—甲基胺 基）一1 一羥基丙基〕一4 一羥基一 N — （對一硝基苯甲 氣基羰基）一吡咯烷（1 1. 4g,産率：93%)。 I R ( C H C 1 3 ) c m ^ ： 3 6 2 0, 3 6 1 0, 3 0 2 0, 1 6 9 0, 1 5 2 5, 1 2 1 5, 7 8 0,7 5 5 N M R ( C D C 1 3) δ ： (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 1 . 5 0 一 1 • 8 〇 ( 4 Η , m ), 1 . 9 5 ( 1 Η 9 m ) 9 2 . 2 1 2 . 8 0 — 2 • 9 0 ( 3 Η , m ), 3 . 1 2 ( 1 Η » m ) 3 . 4 0 — 3 • 9 〇 (3 Η , m ), 4 . 〇 0 一 4 • 5 〇 ( 2 Η， m ), 4 . 5 〇 — 4 • 6 0 ( 3 Η , m )， 5 . 1 0 一 5 3 0 ( 4 Η， m )， 1 Η , m ) .裝_ 訂_ 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 5 . 9 0 ( 1 Η , m ), 7. 52 ( 2 Η , d , J = 8 . 5 Η ζ 8. 22 ( 2 Η , d , J = 8 . 5 Η ζ 2)
NMe C〇〇^<^ (2S, 4S) — 4 一乙醯硫基一 2 —〔 （1R)- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐〉 -372 - A6 B6 03i20 五、發明説明（37q (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 3— （N_烯丙氣羰基一N—甲基胺基）一1一羥基丙基 〕_N —對一硝基苯甲氣基羰基吡咯烷（9. 8g,産率 :80%)傜由以上化合物（11. 4g, 25. 8 moI )及依參考實例4一3中之相同方式製成。 ( C Η C 1 3 ) C m -i ♦ • 3 7 9 0 9 3 0 2 0 1 2 4 0 0 $ 1 6 9 0 » 1 5 2 0 t 1 4 2 0 » 1 2 1 5 f 7 7 5 f 6 7 0 R (C D Cl 3 ) δ » 1 .5 7 (7 Η f s ), 2 « 3 4 ( 3 H 9 S ), 2 .8 0 -3 • 2 〇 (4 H » m ) 9 3 .7 0 -4 • 3 0 (5 H 9 m ) t 4 .5 8 (2 Η » d ，J = 5 • 1 H z ) $ 5 .1 0 -5 • 4 0 (4 H t m ) » 5 .9 3 (1 Η t m ), 7 .2 5 (2 Η t d ，J = 8 • 6 H z ) t 8 .2 3 (2 Η » d ,J 8 9 H z ) 3)
-裝. :4_ 絰濟部中央標準局具工消費合作社印製 於甲酵（980mJM中以上化合物（9. 8g, 19. 6 1»疆〇1)溶液中，在室溫下，氮氣中加入IN氫氣 化鈀水溶液。擞拌混合物30分鐘。於反應溶液中加入1 冬紙張尺庋適用中國國家揉準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -373 一 Γ'Ί 093^0 五、發明説明（37; N氫氯酸（22mJ?, 21. 6mm〇l)。在真空中濃縮混 合物且用乙酸乙酯稀釋及依序用水及飽和氛化納水溶液洗 滌。在真空中移除溶劑。於殘餘物中加入N,N—二甲基 甲醯胺（65m5)及氛基三苯基甲烷（645呢， 2. 3mmol)。在50¾下攛拌混合物過夜。將反應溶液 傾入水（lOOmP)中並用乙酸乙酯萃取。有機層用飽 和磺酸氫鈉水溶液洗滌及在無水硫酸鈉上乾燥。有機層在 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局R工消费合作社印製 真空 中 濃 縮 ， 殘 餘 物 經 矽 膠管柱層析 (庚烷 一 乙 酸 乙 酯） 而得 ( 2 S » 4 S ) — 2 -〔 ( 1 R )一 3 一 ( N 一 烯丙 氣基 羰 基 一 Ν 一 甲 基 胺 基 )- 1 — 羥 基丙 基 ] 一 N — 對一 硝基 苯 甲 氣 基 锻 基 一 4 — 三苯 甲 硫 基 吡咯烷 ( 1 0 • 4 g ，産率 • 7 3 % ) 0 I R ( Κ Β r ) C m -1 3 0 2 0 t 16 9 0 9 1 5 2 5 ,1 2 1 5 ,7 6 0 » 6 7 0 N Μ R ( C D C 1 3 ) δ 1 5 4 (9 Η f S ), 2 6 0 — 3 0 0 (4 Η m ), 3 5 0 一 3 9 〇 (2 Η m ), 4 5 0 — 4 6 0 (2 Η m ), 5 0 0 一 5 4 0 (4 Η m ), 5 8 0 — 6 0 0 (1 Η b r ) t 7 1 0 一 7 5 0 (1 7 Η m ) f 8 1 0 8 3 0 (2 Η > m ) |裝· 訂. 本紙張又度遴用中國國家標準（CNS>甲4规格（210 X 2耵公釐） -374 - A6 B6 五、發明説明（37¾ 4)
NHMe 於二氣甲烷（50m)M中之以上化合物（10. 4 g, 14. 9m»〇l)溶液中，在用冰冷卻下加入水（ 0· 7m)2, 37«驗〇1),雙（三苯基除）耙（I)氛化 物（209mg, 0· 3··〇1)及氫化三丁基錫（12m芡 ,45»»〇1)。在室溫下攪拌混合物3 ◦分鏞。將反應溶 液傾入飽和碩酸氫納水溶液中並用二氯甲烷萃取。有機層 在無水硫酸納上乾燥且在真空中澳縮。殘餘物經矽膠管柱 (請先閲讀背面之注意事项再塡寫本頁) 經濟部中央標準局R工消费合作社印製 層 析 ( 甲 烷 一 氛仿） 而得（ 2 s > 4 s ) — 2 一 C ( 1 R ) 一 1 — 羥 基 -3 — (N — 甲 基 胺 基 ) 丙基 ] — N — 對 — 硝基苯 甲 氣 基 羰基 — 4 - -三 苯 甲 硫 基 吡咯烷 ( 1 1 • 8 s t 産率 • 定 量 的） 〇 I R ( Κ Β Γ )c m —1 :3 4 3 5 9 3 3 2 0 > 2 9 2 5 » 1 7 0 0 > 1 5 2 5 > 1 4 3 0 9 1 3 4 5 t 1 2 0 0 » 1 1 0 0 t 7 4 5 N Μ R ( C D C 1 3 ) δ • • 1 • 5 7 (6 Η ，s ) t 2 • 3 9 (3 Η t s ) ， 2 • 6 0 -3 • 0 0(4 Η > m ) * 3 # 5 0 -3 • 8 0 ( 2 Η t m ) $ 4 1 5 (1 Η ,m ) 9 本紙張尺及適用中a囲家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公藿） -375 - A6 B6 五、發明説明（37^ 5 . 0 0 - -5 . 3 0 (2 Η ,m ), 7 . 1 0 - -7 . 5 0 (1 7 Η , m ) 8 . 1 0 - -8 . 3 0 (2 Η ,m ) 5)
(請先聞18^面之注項再填寫本頁) 經濟部中央標準局S工消费合作社印製 於四氫呋喃（32mjM中之以上化合物（5. Og ,7. 9 «ι·〇1)溶液中在用冰冷卻下加入37%福嗎啉（ 0· 6mJ?, 7. 9麗明〇1),乙酸（0. 45mi， 7. 9 mmol)及三乙醯氧基硼基氫化物（32. 5g, 1 1 . 9mmol)。在室溫下攪拌混合物6小時。反應溶液 在與空中濃縮，用飽和碩酸氫鈉水洛液稀釋。用二氦甲院 萃取。在真空中移除溶劑。殘餘物經矽驂管柱層析（甲醇 —氯仿）而得（2S, 4S) - 2 -〔（1R) —3 — （ N, N —二甲基胺基）一1 一羥基丙基〕一N —對一硝基 苯甲氣基羰基一 4 一三苯甲硫基吡咯烷（3. 7g,産率 :7 2 % ) 0 I R ( K B r ) c m ： 3 4 5 5, 2950, 1 7 0 0 ,1 5 2 0, 1 3 4 5, 1 1 0 5, 8 5 5 NMR (CDCl^) δ： 1 . 20-2. 50 (8H, m), 2 . 91 ( 6 Η , d, J = 2 1 . 7 H z ), 丨裝· 訂· 本紙張尺度遴用中國繭家襻準（CNS> T 4規格（210 X 2OT公釐〉 -376 - A6 B6 五、發明説明（371 3 . 5 0 一 3 ♦ 7 0 (2 H • m ) f 4 . 1 5 ( 1 Η f m ), 5 . 0 0 — 5 • 2 0 (2 H > m ) t 7 . 1 0 — 7 ♦ 6 0 (1 7 H ,m ), 8 . 2 4 ( 2 Η 9 d ,J = 8 .4 Hz) 參考實例3 5 : (2S. 4R) - 4 —辉某一 2 - f (1 R) - 1 一挥某 一3— （N—甲基胺基）丙某1吡咯烷二氩氛酴鹽 1) 經濟部中央標準屬R工消费合作社印製 六甲基乙矽氨烷（11. OmiZ, 52. laB〇l)在 2 0分鐘期間内，在不高於6 Ot：之溫度下及氮氣中逐滴 加至四氫呋喃（70m5)中之1. 6M正丁基鋰己烷溶 液（3 3 . 8 m i? , 5 4 . 1 mm〇 1)中。於此一溶液中， 在15分鐘内，一60t：下逐滴加入乙酸甲酯（4. 14 mi, 52. 1 mmol)。攪拌此一溶液30分鐘。於反應 溶液中在不高於一60¾下，1. 5小時内逐滴加入四氫 呋喃（23mi2)中之（2S, 4R) — N —第三丁氣羰 基一 4 一第三丁基二甲基甲矽烷氣基脯蔡醛（13. 2g ,40. lmmol)。在不高於一 601C之溫度下攪拌混合 物30分鐘。將反應混合物加至檸様酸（9s)水溶液（
COOMe 本紙张又度逯用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -377 - A6 B6 五、發明説明（37ί 9 0 m β)中，再搜拌混合物3 0分鐘且用乙酸乙酯（ 150miM举取。有機層用水（50m)M洗滌及在不 大於4〇υ之真空中濃縮。於殘餘物中加入乙酸乙酯（ 15m5),再於臭空中濃縮混合物。然後，於殘餘物中 加入正庚烷（30mP)。重後同樣操作而得（2S, 4R) —N—第三丁氧羰基一4一第三丁基二甲基甲矽院 氧基一 2 —〔 （R, S) — 1—羥基一 2 — （甲氧基羰基 )乙基〕吡咯烷〔（R)—異構物（極性化合物）：（S )一異構物（極性較小化合物）：75. 6 : 24. 4〕 0 2)
<請先鬩讀背面之注意事项再填寫本頁) .装. 訂. 經濟部中央櫺苹场员工消费合作社印製 將以上殘餘物溶入四氫呋喃（7 5mi)中，再於室 溫下於其中加入氫硼化納（2. 3g, 60. 8 1)。 攪拌混合物30分鐘，再於60 — 651C下，1小時内逐 滴加入甲酵（15mi?)。在同溫下攪拌混合物1小時。 冷卻反應溶液至室溫，再加入包含檸檬酸（8. 4g)及 乙酸乙酯（150mi)之水溶液（134mi)。分離 有機靥及用水（60mi)洗滌，再於40t：下真空中濃 縮。然後，於晶狀殘餘物中加入正庚烷（30mi)。在 真空中濃縮混合物。於沉澱之固態殘餘物中加入正庚烷（ 私纸張尺度適用中囲國家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐> -378 - A6 B6
五、發明説明（37Q 50miM及水（5ιηί)。冷卻此一混合物至不高於5 t：之溫度及攪拌1小時。由過濾收集沉澱晶體及用正庚院 (3 5 m ί )洗滌且在空氣中乾燥而得（2S, 4R) — 經濟部中央標準居典工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再f本頁) N 一 第 三 丁 氧 羰 基 一 4 一 第 三 丁 基 二 甲 基 甲 矽烷氧 基 一 2 — C ( R $ S ) — 1 9 3 — 二 羥 基 丙 基 ] 吡咯烷單水合物 之 白 色粉末 C 8 • 0 4 g f 産率 • 5 1 % ； ( R ) 一 異 構 物 ( 極性化合物 ) « • ( S ) 一 異 構物 ( 極性較小化合物 ) = 9 4 • 7 • • 2 • 7 ] 0 m P 8 4 • 6 V I R ( Κ B Γ ) C m -1 • • 3 5 1 0 » 3 4 0 0 f 3 3 0 0 9 3 2 3 0 9 2 9 5 0 » 1 6 6 0 » 1 4 2 0 t 1 3 6 0 1 1 7 0 ί 1 0 6 5 1 7 7 0 N Μ R ( C D C 1 3 ) δ • 0 • 0 6 ( 6 Η * S ) t 0 • 8 6 ( 9 Η t S ) t 1 • 4 6 ( 9 Η $ S ) t 1 ♦ 7 0 一 1 » 8 0 ( 1 Η » m ) > 1 • 9 0 一 2 • 〇 0 ( 1 Η $ m ) ί 3 • 0 5 ( 1 Η » b Γ S ) 9 3 • 2 5 ( 1 Η 9 d d 9 J = 4 ♦ 0 • 1 2 • 0 Η z ) f 3 ♦ 5 1 ( 1 H t d > J = 1 2 • 0 H Z ) $ 3 • 8 5 ( 2 Η 9 d t J = 4 • 0 Η Z ) f 4 • 0 0 ( 1 Η t m ) 9 4 * 1 3 ( 1 Η t m ) t 4 ♦ 3 0 ( 1 Η • s ) * 4 • 8 2 ( 1 Η * m ) 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4洗格（210 X 297 «釐） ό Α6 Β6 五、發明説明（377) 3)
經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 NHMe H 〇H *2HCI 将以上化合物（12. 35g, 31. 34··〇1)溶 入二氣甲烷（67γπ)Π及水（13mi?)之混合物中。 分離有機層且於真空中濃縮。加入乙酸乙酯 ,再濃縮混合物。將殘餘物溶入二氯甲烷（1 1 lmi?) 中且於7t：下加入4 一二甲胺基吡啶（383ng, 3. 1 3 mmol)。攪拌反應混合物1 0分鐘。然後，在5 ^下，將甲苯磺醯氣（7. 18g, 37. 7b««〇1)加至 反應混合物中。在10_20它溫度下攪拌混合物4小時 。於反應混合物中，在不高於10¾之溫度下加入硪酸氫 鈉（5g)水溶液（75min。攢拌混合物15分鐘。 分離有機層，依序用10%檸檬酸水溶液（60mP)及 水（50mi2)洗滌，再加以濃縮。於殘餘物中加入二氯 甲烷（lOmiH及甲醇（lOmiM 。在真空中濃縮混 合物而得甲苯磺酸酯油狀殘餘物。將此一殘餘物溶入甲醇 (9mi)中。將此一混合物加至甲醇（44m5)中之 甲胺（26. 3g, 84. 7»m〇l)溶液中。在室溫下攪 拌混合物1 8小時。然後，在401C下濃縮反應混合物至 體積為25mP。於殘餘物中加入乙酸乙酯（60m5) 。混合物用包含碩酸氫納（1. 6g)及水（30mP) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂. 衣紙張又度適用中困®家櫟準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐> -380 - 經 中 央 標 準 局 员 工 消 費 合 作 社 印 製 A6 B6 五、發明説明（37垮 之水溶液（50mi)中，再於真空中濃缩。於殘餘物中 加入乙酸乙酯（7mi?),而濕氣與有機溶劑一起蒸去。 重複此一操作5次。 將所得殘餘物在101C下溶入氛化氫（4. 93g) 一甲醇中。在室溫下攪拌混合物16小時， 再於14C下攢拌1小時。由過濾收集沉澱晶體，用甲醇 一二異丙醚（1 : 2, 洗滌且於真空中，40 1C下乾燥5. 5小時而得標題化合物白色晶體（6. 41 g,産率：83%)。此外，由母液製得第二晶體（78 mg ) 〇 mp:ca 1 9 4 t： ( K B Γ ) C m -I ♦ 3 4 1 0 » 2 9 8 0 9 2 8 0 0 t 1 5 8 0 > 1 0 1 0 R ( D 2〇 ) δ ' » » 1 • 7 5 ( 1 Η > m ) » 1 • 9 0 ( 1 H t m ) t 2 • 0 5 (2 Η > m ) » 2 • 6 6 (3 H » s ) 9 3 ♦ 1 2 ( 2 Η » m ) » 3 • 2 5 ( 1 Η t d 9 J = 1 2 • 5 H z ) 9 3 « 5 0 ( 1 Η t d d 9 J = 3 • 6 t 1 2 * 5 H z ) 負 3 • 9 2 ( 1 H 9 m ) * 4 * 1 0 ( 1 H 9 m ) » 4 • 6 0 ( 1 Η $ b r s ) 參考實例3 6 : (2S. 4R) _N_第三丁氩羰基一4一箆 甚二甲_ (請先面之注意事項再塡寫本頁) -丨裝. 訂. 本紙張尺度通用中®®家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 一 381 —
A6 —-----B6 _ 五、發明説明（379 某审矽烷氣棊一2一〔（ i —郷其—？ 甚田胺躔基）乙基〕吡咯烷 TBSO、 將40%甲胺甲醇溶液（5〇mj)加至參考實例 32中製成之（2S，4R) —第三丁氣羰基一 4 — 第三丁基二甲基甲砂院氣基~2 〔 （S) —1一經基乙基 一 2 —甲氣羰基〕吡咯烷（5. 〇s, 2. 4««〇1)中。 在室溫下攪拌過夜。然後，濃縮反應溶液，再於其中加入 •裝· (誘先Μ讀背面之注意事項再f本頁) 經濟部中央標準局8工消费合作杜印製 乙酸乙酯 ( 1 〇 〇 m 又）0 此 一混合物依序用稀氫氯酸， 飽和碩酸氫鈉水溶液及飽和氣化納水溶液洗 滌， 於無水硫 酸鈉上乾 燥 9 再 於 真 空中濃縮 。殘餘物 經矽 膠管柱層析（ Wakoge1τ Μ C- 300, 庚院一 乙酸乙酯= =1 ：] L ^ 1 :3) 而得標題 化合物 ( 3 .5 8 ；. 産率 7 0 % )〇 N M R ( C D C 1 3 ) δ ： 0 . 0 5 ( 6 Η ，S ) t 0 . 8 5 (9 Η , s ), 1 . 4 6 ( 9 Η ,s ) 2 . 7 9 (3 Η , m ), 3 . 2 6 ( 1 Η ,m ) 3 . 5 7 (1 Η , m ), 3 . 8 0 ( 1 Η ,m ) 9 3 . 9 7 (1 Η , m )· 4 . 2 7 ( 1 Η ,m ) t 6 . 1 7 (1 Η , m ), 6 . 9 2 ( 1 Η ,m ) 未紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4规格（210 X 297 «釐） 訂· 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 〇9 -° 五、發明説明（38() 參考實例3 7 : (2S.4R)-N—笛三丁氩撖某一4一笛三丁某二申 基甲矽烷氩基一 2 — [ (R) — 1 —羥基一 2 — （N —甲 某甲胺醯某）乙某1 HH:咯烷 A6 B6 TBSO、__
Boc " CONHMe 標 題 化合物 ( 4 . 5 s 9 産率 • ♦ 9 0 % ) 係 由 ( 2 s ,4 R ) 一 N — 第 二丁氧 羰 基 — 4 — 第 三 丁 基 --· 甲 基 甲 矽 烷氣基 — 2 一 C ( R ) 一 1 一 羥 基 乙 基 — 2 — 甲 氣 基 羰 基 〕吡咯烷 ( 5 • 0 g > 1 2 • 4 nmol) 及依 參 考實 例 3 6 中之相 同 方式 製 成 0 N M R ( C D C 1 3 ) δ : 0 • 〇 6 ( 6 Η , S ) 9 0 • 8 6 ( 9 Η 9 S ) t 1 « 4 6 ( 9 Η， S ) > 2 • 8 0 (3 Η， d 9 J = 4 * 9 Η Ζ ) 9 3 • 2 5 ( 1 Η， d d 9 J = 3 • 9 f 1 1 争 7 Η Z ) » 3 • 4 7 (1 Η t m ) » 3 • 9 1 ( 1 Η 梦 m ) f 4 • 1 3 ( 1 Η , m ) » 4 • 2 8 ( 1 Η t m ) t 5 ♦ 6 3 ( 1 Η， m ) * 6 • 9 7 ( 1 Η 9 m ) 參考實 例 3 8 ； (2 S « 4 R ) Ν - 一第 丁 華 一 4 一 甲 烷 磺 氧 華 本紙張尺度適用中®國家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再場寫本頁) 丨裝· 訂_ •I泉· -383 - A6 _B6_ 五、發明説明（38、 一2— （2—甲氩羰基一1一合氬甚乙甚）吡眵烷 Η • I 1/ 、hK^COOMe
I
Boc
於二氣甲烷（300mJ2)中之（2S, 4R) - N —第三丁氣羰基一4 一羥基脯氨酸甲酯（30. 2g, 1 2 3 mmol)溶液中，在Ot：及氣氣中逐滴加入三乙胺（ 41. 2mi2, 0. 295 m«i〇l)及甲烷磺醯氛（ 17. lmi?, 0. 221mmol) 0在〇1〇 下攪拌混合物 2小時，再加入飽和硪酸氫納水溶液。在混合物用乙酸乙 酯萃取。有機靥用飽和氛化納水溶液洗滌，再於無水硫酸 鎂上乾燥。在真空中移除溶劑。殘餘物經矽膠管柱層析（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本買) 表· 訂- 經濟部中央標準局β工消费合作社印製 庚烷 一 乙酸乙酯 = 5 • 5 )而得 (2 S ,4 R ) -N 一第 三丁 氣 羰基 — 4 — 甲 烷磺 醯氣基 脯氨 酸 甲酯 (3 9 . 5 g ，産率 ：9 9 • 1 % ) 0 N Μ R (C D C 1 3 ) δ 1 .4 2 & 1 • 4 7 (全部 9 Η , 每- - s ), 2 .2 1 一 2 • 3 1 (1 Η • m ) 9 2 .5 3 一 2 • 7 1 (1 Η ,m ) t 3 .0 6 ( 3 Η t s ),3 .7 5 (3 H , s ) t 3 .7 0 _ 3 • 9 0 (2 Η ,m ) 9 4 .4 1 & 4 • 4 7 (全部 1 H , 每— d d , .,4 本紙張又度遴用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐〉 -384 - (j Α6 Β6 經濟部中央標準局R工消费合作社印製 五、發明説明（38与 J = 6. 9, 6. 9Hz), 5 . 2 4 - 5. 30 ( 1 Η , m ) 2) MsO, H COOMe Boc …—. ............. 在室溫下，於甲醇（6m5)中之以上化合物（ 1 . ◦ 3 g , 3 . 1 9 bboI)溶液中加入1 N氫氣化鈉水 溶液（8m又，8. 00 mmol)。在同溫下攪拌混合物2 小時，再於其中加入1N氫氛酸（lOmiM 。混合物用 乙酸乙酯举取。有機曆用飽和氯化納水溶液，再於無水硫 酸鈉乾燥。在真空中移除溶劑。將殘餘物溶入四氫呋喃（ 5mi)，再於〇υ下加入羰基二眯唑（672呢， 4 . 1 5 mmol)。在室溫下攪拌此一溶液3小時而得咪唑 烷溶液。在另一反應器中，將丙二酸單甲酯（1 . 40g ,1 2 . 8 nuno 1)溶入四氫呋喃中，再於0 C下依序加入 氛化鎂（7. 29呢，7. 66 mmol)及三乙胺（ 1. 97mj?，14. Ouniol)。在室溫下攪拌2小時。 冷卻反應溶液至ου,再逐滴加入先前製成之眯唑烷溶液 。在室溫下攪拌反應溶液24小時。於反應溶液中加入飽 和氛化銨水溶液。混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和 氛化鈉水溶液洗滌，再於無水硫酸鎂上乾燥。在真空中移 除溶劑。殘餘物經矽鏐管柱層析而得（庚烷一乙酸乙酯= (請先閲f面之注項再f本頁) 裝· 訂· 豕紙張尺度適用中國两家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐〉 -385 - 2092^0 A6 B6 五、發明説明（38¾ N M R 3 )而得標 題 化合物 (9 4 5 ng , 産率 • 8 1 . 2 R (C D c 1 3 ) δ ： 1 .4 6 ( 9 Η 9 s ), 2 .2 0 — 2 • 3 9 (1 H .m ) > 2 .4 8 一 2 • 7 ( 1 H f m ), 3 .0 5 & 3 • 0 6 (全 部 3 H 每- s ), 3 .4 8 _ 3 • 7 0 (3 H ,m ) 9 3 .7 3 & 3 • 7 5 (全部 3 H 每- s ), 3 .8 0 一 4 • 0 1 (1 H ,m ) 9 4 .5 4 ( d d ， J l = 7 .8 , 7 . 8 H z ) & 4 .6 2 (d d J l = 8 .1 , 8 . 1 H z ) = ( t o t a 1 1 Η ) t 5 .2 1 -5 . 2 9 ( 1 H , m 參考實例3 9 : (2 S . 4 R ) _ Ν —第三丁氩羰某一 4 一第三丁某二甲 基甲矽烷基一 2 — 「2 — （Ν —甲某甲胺醅某）一 1—合 氬某乙基1吡咯烷 (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 經濟部中央襻準局8工消费合作社印製 1) TBSO, Η
i/^COOH I Boc 將（2S, 4R) —N —第三丁氣羰基一4 一第三丁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐） £
五、發明説明（384) 基二甲基甲矽烷氧基脯氨酸甲酯（5. 9g, 16. 5 經濟部中央摞準局員工消费合作社印製 <〇 1)溶入甲醇（45mj?)及水（1 lmJ?)中。然後 ，加入2. 5n氫氣化納水溶液（6. 6mi?, 16. 5 »〇1)。在室溫下攪拌混合物6小時，再蒸去有機溶劑。 水層用乙酸乙酯洗滌，再用1N氫氱酸諝整至pH2. 5 ，再以乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氦化納洗雔，再於真 空濃縮而得不純之（2S, 4R) - N —第三丁氣羰基一 4 一第三丁基二甲基甲矽烷氣基脯氨酸（5. lg)。 —2) TBSO,.____ COOtBu Boc 將以上化合物（5. 1 g)溶入四氫呋喃中，再於其 中加入N, N —二甲基甲醯胺（16miM中之1, 1 / 一羰基二眯唑（3. lg, 19. lamol)。攪拌此一溶 液4 ◦分鐘而得咪唑烷溶液。 於四氫呋喃（90mi?)中之丙二酸單第三丁酯（ 6 . 4 g , 3 9 . 9 mmo 1)和氯化鎂懸浮液中，在用冰冷 卻下逐滴加入三乙胺（6. lmi?, 43. 9·»〇1)。在 室溫下攪拌混合物80分鐘。於此一懸浮液中加入先前製 好之眯唑烷溶液。在室溫下攪拌混合物4天。過濾不溶物 質，再於濾液中加入二氯甲烷。有機層依序用稀氫氯酸， 飽和硪酸氫鈉水溶液，及飽和氛化鈉水溶液洗滌，再於真 本紙張尺度通用中困國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -387 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Α6 Β6 五、發明説明（383 空中濃縮。殘餘物經矽醪管柱層析（Wakoeel7^ c-300, 庚烷一乙酸乙酯=10: 1)而得（2S, 4R) — N — 第三丁氣羰基一4一第三丁基二甲基甲矽烷氣基一2— ( 2 —第三丁氣羰基一 1 一合氣基乙基）吡咯烷（5. 6g ，産率：7 9 . 2 %)。 I R ( K B r ) cm·2: 2977, 2896，17 4 7 ,1 7 1 2, 1 4 7 3, 1463, 1 4 5 6, 1 2 5 3 ,1 1 6 2, 1 1 1 6, 8 3 7 ,7 7 7 NMR (CDCl^) δ： 0.08(6H,s),0.88(9H,s), 1.43-1. 58 ( 1 8 Η , m ), 2 . 0 2-2. 19 ( 2 Η , m ), 3. 33-3. 54 (4Η, m), 4. 36-4. 58 ( 2 Η , m ) 3) TBS0 (請先閲面之注項再f本頁) |装_ 訂. 經濟部中央標準局S工消費^一作社印製
CONHMe Boc 將1 1. 8%甲胺之甲苯溶液（8. 9ιηβ)加至甲 苯（40miM中之以上化合物（4. 9g, 1 1. 0 mmol)溶液中。在1 OOP下，密封管中攪拌此一溶液3 小時。於此一反應溶液中加入乙酸乙酯。有機層依序用稀 本紙張又度適用中國國家標準（CNS>甲4規•格（210 X 297公釐〉 經濟部中央標準局典工消費合作社印製 A6 __B6_ 五、發明説明（386 氫氯酸及飽和氯化納水溶液洗滌，再於無水硫酸鎂上乾燥 。在真空中蒸皤溶劑。殘餘物經矽膠管柱層析（ Wakogel7^ C-300,庚烷-乙酸乙酯=1 : 2)而得（ 2 S » 4 R ) — Ν 一 第 丁 氣 羰 基 -4 一 第 三 丁 基 二 甲 基 甲矽烷氣 基 一 2 一 C 2 一 ( N 一 甲 基甲 胺 醯 基 ) 一 1 一 合 氧基 乙 基 吡咯烷 ( 4 • 1 g f 産率： 9 2 • 9 % ) 〇 I R ( Κ Β Γ ) C m -1 • 2 8 8 3 ,2 8 5 6 * 1 6 9 5 > 1 6 6 〇 , 1 5 5 8 I 1 4 7 3 ,1 4 5 6 » 1 2 5 3 1 1 1 6 0， 1 1 1 6 • 7 7 7 Ν Μ R (C D C 1 3 ) δ • • 0 0 6 (6 Η t s ) $ 0 • 8 6 (9 Η > ) » 1 3 9 & 1 4 5 ( 金部 9 Η , 每- 一 S ) % 1 8 2 一 2 1 7 ( 3 Η t m ) 9 2 8 0 — 2 8 5 ( 3 Η 9 m ) t 3 3 6 — 3 5 7 ( 4 Η > m ) 9 4 3 8 — 4 5 1 ( 2 Η 9 m ) t 7 1 1 — 7 1 4 ( 1 Η 9 b r s ) 參考實 例 4 0 —(2 S « 4 R ) _ Ν 一 第 —* 丁氣羰基- 4 第 丁 ψ — 甲 基甲矽烷氩甚 一 一 [ ( R • 5 ) -\ 秤華 一 ( _2_ wmmm 甲 氳羰基）7.某Ί吡胳烷 本紙張又度適用中國繭家櫟準（CNS>甲4規格（21〇 ：χ 297公釐〉 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁> ’裝· 訂. -389 - 209伽 A6 B6 五、發明説明（381
COOMe 經濟部中央標準局KK工消費合作社印製 在氬氣中，（1，5 —環辛二烯）釕（I)氯化物聚 合體（13呢，4. 6ΧΐΟ-2ι»·〇1)， ( S )-(-) 一雙（二苯基膦基）一 1, 1 / 一聯菓（28rog, 4. 6 Xl〇-2mm〇l)，三乙胺（0. lmi?, 6. 5Χ1〇Μ mmol)及甲苯（5m J2)在密封管中，14 01下攪拌4 小時。在真空中，從所得紅色溶液移除溶劑。於殘餘物中 加入四氫呋喃（5m5) —甲醇（8m5)中之（2S, 2R) -N—第三丁氣羰基一4一第三丁基二甲基甲矽烷 氧基_2 — （2 —甲氣羰基一 1 一合氣基乙基）吡咯烷（ 2. 0g, 5 mmol)。糸統内部用氬氣置換二次，再於4 kg/cnf氫氣及8 Ot：下攪拌2天。濃縮反應溶液，殘餘 物經矽膠管柱層析（Wakogel7^ C-300,庚烷一乙酸乙酯 =7 : 1—4 : 1)而得（2S, 4R) — N —第三丁氣 羰基一4一第三丁基二甲基甲矽烷氧基一2— （2—甲氧 羰基_1 一合氧基乙基（吡咯烷（670昵，起始物之回 收）及（2S, 4R) —N —第三丁氧羰基—4 一第三丁 基二甲基甲矽烷氣基一〔（R, S) — 1 一羥基一 2 — （ 2 —甲氧羰基）乙基〕吡咯烷〔1. 24g,産率：62 % ;藉由高性能液體管柱層析YMC PACKED COLUMN· A-001 S-5 120 A SIL,洗提劑：己烷一2 —丙醇=1 00 : 1 (請先«讀背面之注^項再f本頁} -装. 訂. .H. 彖紙張又度適用中國®家櫟準（CNS)甲4規格（210 X 297公* > -390 - ㈣ A6 _B6_ 五、發明説明（ ，流速 在 210nm 下偵測，（R) - 異構物（極性化合物）：（S) —異構物（極性較小化合 物）=2 · 5 : 1 ) 〇 N M R ( C D C 1 3) δ ： 0.07(6H,s),〇.88(9H,s), 1.48(9H,s),1.90(2H,m), 2 . 3 9 ( 2 Η , m ), 3. 28 ( 2 Η , d d , J = 3 . 8, 1 1 . 4 Η ζ ),3.72(3H,s),4.12(lH,m) ,4 . 3 5 ( 2 Η , m ) 參考實例4 1 : (2 S . R ) — Ν —第三丁氩羰基—4-第三丁基二甲基 申矽烷氩基—2 —「（R. S) - 1 一锊某（2 —申氩餿 基）乙基]吡咯烷 (請先閲f面之注意事項再填寫本頁) 1) 經濟部中央標準局興工消费合作社印製
COOMe • HCI 於（2S, 4R) —N —第三丁氣羰基一 4 一第三丁 基二甲基甲矽烷氧基一2— （2—甲氧羰基一1一合氧基 乙基）吡咯烷（3. 17g, 7. 9 mmol)中加入3N氯 化氫一二噁烷溶液（30m)2)。混合物在室溫下攪拌2 一 391 _ 本紙張又度適用中國困家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐） A6 B6 五、發明説明（38导 小時，再於真空中濃縮。於其中加入氯仿（20mi?)及 甲酵（20mP),再於真空中移除溶劑。重複此一操作 二次，隨之留置過夜而得不純之（2S, 4R) — 4 —翔 基一2— （2_甲氣羰基一1一合氣基乙基）吡咯烷箪鏟 氣酸鹽（1 . 7 6 g )。 N M R ( D 2〇 ) δ ： 2 . 10-2. 75 ( 3 H , m ), 3.45(2H,s),4.72(lH,m), 5 . 0 1 ( 1 Η , m ) 2) 獅' 在氬氣下，（1, 5 -二環辛二烯）钌（E)氣化物 聚合體（1〇呢，3. 6Xl〇_2mmol) , ( S )—(— )—雙（二苯基膦基）一 1，1 / 一聯菓（24fflg, 3. 6Χ1〇-2ιπβ〇1),三乙胺（〇. Imi?，6. 5X 1 0 * i mmo 1)及甲苯（5min在密封管中，1401C下 攪拌6小時。在真空中，從所得紅色溶液移除溶劑。於殘 餘物中加入由以上反應製得之（2S，4R) ~4 —翔基 一2— （2—甲氧羰基一1一合氧基乙基）姐咯院單氫氱 酸鹽（1. 76g)之甲醇（8mi2) —四氩块喃 miH溶液。此一混合物在Ate/cm2及8〇1下攪拌 丨裝.
Boc 〇H 訂_ 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -392 _ 汕9:制 A6 B6 五、發明説明（39Q 22小時。於反應溶液中加入四氫呋喃（20mi2),再 於0¾下於其中加入三乙胺（0. 99 m i? , 7. 1 mmol )及二硕酸二第三丁酯（1. 86g, 8. 5··〇1)。播 拌混合物1小時。過濾沉澱固體，再濃縮有機層。殘餘物 用乙酸乙酯萃取，有機層依序用稀氩氱酸，飽和硪酸氫鈉 水溶液及飽和氣化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥且 於真空中濃縮。於Ν,Ν—二甲基甲醯胺中之所得油狀物 溶液（30m5)中在0C下加入氯基一第三丁基二甲基 甲矽烷（1. 20g, 7. 9mm〇l)及咪脞（540mg, 7. 9b«〇1)。在室溫下攪拌混合物過夜。於反應溶液中 加入乙酸乙酯。有機層依序用稀氫氯酸，飽和碩酸氫納及 飽和氛化鈉洗滌，在無水硫酸納上乾燥且於真空中濃縮。 所得油狀物經矽膠管柱層析（Wak〇gel〃 C-300,庚烷一 乙酸乙酯）而得標題化合物〔1. 3g,産率：45%, 藉由高性能液體管柱層析，在和參考實例40中之相同條 (請先Hf面之注項再填寫冬頁) .裝· 訂_ 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 件下 t (R ) -異 構物 ( 極性化合物 ) ♦ « ( S ) 一 異 構物 (極性較小化合物 )= 1 4 . 9 ：1 ] ο Ν Μ R (C D Cl 3) δ ' » » 0 .0 7 (6 Η， S ), 0 .8 8 (9 Η 參 S ) • 1 .4 8 (9 Η , S ), 1 .9 0 ( 2 Η 9 m ) » 2 .3 9 (2 Η , m ), 3 .2 8 (2 Η , d d , J =3 ♦ 8 * 1 1 • 4 Hz ) ，3 • 7 2 (3 Η ,s ) ,4 • 1 2 ( 1 Η f m ) ,4 . 3 5 ( 2 H , m ) 本紙張尺度遴用中囲國家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐〉 -393 - 209320 A6 B6 五、發明説明（39i 參考實例4 2 : -12S· 4R) —N -第三 T 氩锻某一2 — Γ (R. 二一第三丁氩羰基一 1—羥基乙蕞1 一 4· 一箆三丁某二 里基申讷烷氬某吡咯烷
(請先«讀背面之注再填寫本頁)
經濟部中央標準局貝工消費合作社印S 在氬氣下，（1,5 -琛辛二烯）钌（I)氛化物聚 合醱（llmg，3.6X10-3BB«ol), ( R )-(-) 雙（二苯基膝基）一1, 1 <一聯某（27mg, 4. 5X l〇-2mmol),三乙胺（0. lmi?，6. 5><10叫 及甲苯（5m iM在密封管中，140 t：下攪拌4 小時。在真空中，從所得紅色溶液移除溶劑。於殘餘物中 加入（2S, 4R) — N —第三丁氧毅基一 2 — （2—第 三丁氧羰基一1一合氣基乙基）一4一第三丁基二甲基甲 矽烷氣基吡咯烷（2. 0g, 5maol)之四氳呋喃（5 miM —第三丁酯（lOmiM溶液。在4kg/c#氫氣 壓力及801C下攪拌22小時。然後，濃縮反應溶液。殘 餘物經矽膠管柱層析（Wakogel7^ C-300,庚烷一乙酸乙 醋=4: 1)而得標題化合物〔1. 48g,産率·· 97 % ;藉由高性能液體管柱層析YMC PACKED COLUMN，A-001 S-5 120A SIL,洗提劑：己烷一2 -丙醇=100 : 1, 流速= 2mi?/min，在210nm 下偵測，（R) — •-裝. 訂. .4- 本紙張尺度通用中國國家標华（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -394 - 209320 A6 B6 五、發明説明（393 異構物（極性化合物）·· （S) —異構物（極性較小化合 物） = 1 ： 2 5〕。 N Μ R (C D C 1 3) δ • 0 .0 6 (6 Η , S ) ,0 . 8 7 (9 Η , s ) 1 .4 7 (9 Η , S ) ,2 · 3 8 (2 Η , m ) 3 .2 9 (1 Η , m ) ,3 . 5 6 (1 Η , m ) 4 .3 3 (1 Η , m ) 參考實例4 3 : (2 S · 4 R ) —N —笛=丁短锻基一 4—第三丁基二甲 基甲矽烷氬某一2 - Μ -筠甚一 2 — （ N —甲基甲胺酿 基）乙甚Ί吡咯烷 (請先聞讀背面之注$项再填寫本頁) ，裝 訂
線 經濟部中央標準局8工消费合作社印製 雙（聯苯基膦基）一1，1 / 一聪棻（24呢，3. 6Χ l〇-2mnol)，三乙胺（◦. 1Π1 又，6. 5X10-2 aeol)及甲苯（5mJ?)在密封管中，140t!下搜伴6 小時。在真空中，從紅色溶液移除溶劑。於殘餘物中加入 (2S, 4R) — N —第三丁氧羰基一 4 一第三丁基二甲 基甲矽烷氧基一2 — 〔2— （N —甲基甲胺醛基）一1一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4规樁（210 X 297公釐） 395 A6 B6 五、發明説明（393 合氣基乙基〕吡咯烷之四氫呋喃（5mi?) —乙醇（10 溶液。在‘kg/cin2氫氣壓力及8〇*C下攪拌混合 物2 2小時。然後，濃縮反應溶液。殘餘物經矽膠管柱層 析（Wakoeel7^ C-300,庚烷-乙酸乙酯=3 : 1 — 1 : 3)而得標題化合物〔1. 19g,産率：79¾ :藉由 高性能液體管柱層析 YMC PACKED COLUMN· AQ-32 S-5 120A 0DS,洗提劑··乙腈-水（70 : 30),在210nm 下偵測，（R ) —異構體（極性化合物）：（S ) —異構 物（極性較小化合物）=1 · 8 9 : 1〕。 N M R ( C D C 1 3) δ ： (請先閲讀背面之注$項*f本頁) .裝. 0 . 0 6 ( 6 Η t s ) $ 0 . 8 7 ( 9 H , s ) 9 1 . 4 7 (9 Η t s ) * 1 . 7 5 ( 1 H , m ) 9 1 . 9 5 ( 1 Η t m ) > 2 . 8 1 (3 H , d * J = 3 . 6 Η Ζ ) » 3 . 2 6 ( 1 Η $ d d t J = =3 • 6 f 11 • 7 Hz ), 3 • 5 3 ( 1 H 9 m ), 3 . 7 5 一 4 • 4 〇 ( 3 H , m ) t 6 . 9 6 ( 1 H , m ) 訂_ 經濟部中央標準局β：工消费合作社印製 參考實例4 4 : (2S·4R) —N-第三丁氬羰基一4一筮=丁平一甲 基甲砂综氣某一2 —〔1 一經基一2 — （N —电苹甲胺酿 某）乙某Ί吡咯烷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 396 - 2093^0 A6 B6 五、發明説明（394 1)
經濟部中央櫺準屬8工消费合作社印製 於甲酵（lOmiM中之（2S, 4R) — N —第三 丁氣羰基一 4_第三丁基二甲基甲矽烷氧基一 2 —〔2 — (N —甲基甲胺醯基）一1 一合氣基乙基〕吡咯烷（ 2. 07g, 5. 3·麗〇1)中加入5. 5N氛化氫一甲醇 溶液（6 m 5 , 3 3 »膽〇1)。在室溫下攪拌混合物6小時 。反應溶液在真空中濃縮。於所得殘餘物中加入四氩呋喃 及乙醇，由過濾收集沉澱物且用乙醚洗滌而得（2 S, 4R) —4 —翔基一 2— 〔2— （N —甲基甲胺酵基）一 1 一合氣基乙基〕吡咯烷單氫氣酸鹽（737呢，産率： 6 2 % ) 〇 N M R ( D 2〇 ) δ ： 2. 2 0 - 2. 40 ( 2 H , m )， 2 . 5 5 - 2. 70 ( 2 Η , m ), 2 . 7 8 ( 4 Η , s ), 3. 44 ( 2 Η , d, J = 1 Η ζ ), 4 . 7 2 ( 1 Η , m ) , 4 . 9 3 ( 1 Η , m ) (請先閲面之注意事項再填寫本頁) —裝. 訂_ 本紙張又度適用中國®家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -397 -
20932U A6 B6 五、發明説明（39夺 2)
TBSO
、N’ 丁 'CONhlMe Boc 〇H 在氬氣下，（1, 5 —琢二辛烯）釕（I)氱化物聚 合體（10mg, 3. 6xi0-2«i»〇l) , ( S )-(-) 雙（聪苯基雔基）一 1, 1 / 一聯某（24〇«, 3. 6X 10 1) 三乙胺（0. lmi?, 6. 5X10 〇1)及甲苯在密封管中，140t：下攪拌6 小時。在真空中，從所得红色溶液中，移除溶劑。於殘餘 物中加入甲醇（lOmiH和四氫呋喃（5m)M中之（ mm 2S, 4R) —4 一翔基—2_〔2 (N —甲基甲胺醯 (請先閲讀背面之注項再場寫本頁) 丨裝· 訂. 經濟部中央襻準局8工消费合作社印製 基）一 1一合氣基乙基〕吡咯烷單氫氯酸鹽（660呢， 3. Ommol)溶液。在‘kg/cm2氣氣壓力及80¾下提 拌6小時。然後，在真空中濃縮反應溶液。於殘餘物中加 入二噁烷20m)M及水（lOmiH ,再於Ot：下於其 中加入1N氫氣化納水溶液（5mP)及二碩酸二第三丁 酯（930呢，4. 2 mmol)。混合物在室溫下*拌過夜 。然後，濃縮反應溶液。殘餘物用氦仿（50miX5) 萃取。有機層在無水硫酸納上乾燥及在真空中濃缩。將所 得油狀物（930明：）溶入N, N_二甲基甲醯胺（10 m β )中，再於0 下於其中加入氯基第三丁基二甲基甲 矽烷（52〇呢，3. 4»m〇l)及眯唑（2 4 0呢， 本紙張又度適用中國國家揉準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -398 - 209.如 Α6 ___Β6 五、發明説明（3巧 3. 4 mmol)。混合物在室溫下攪拌4小時。然後，於反 應溶液中加入乙酸乙酯（l〇〇m)2)。混合物依序用稀 氫氣酸，飽和碩酸氫納水溶液及飽和氣化納水溶液洗滌， 於無水硫酸納上乾燥且於真空中濃縮。所得油狀物經矽膠 管柱層析（Wak〇sel〃 C-300,庚烷-乙酸乙酯）而得標 題化合物〔6〇2呢，産率：60%,藉由高性能液體管 柱層析，在參考實例43中之相同條件下，（R) —異構 物（極性化合物）：（S) —異構物（極性較小化合物） = 14 9:1〕。 參考實例4 5 : (2 S , 4 R ) — N —第三丁氩撖某一 4·—甲烷磋醅氛某 (請先閲1!^面之注意事項再填寫本頁) •装 晡氬菸 (prolinal) 1)
MsO.
訂 經濟部中央標準局興工消费合作社印製 於四氫呋喃一甲酵（1 : 1, lOOmjM中之（ 2 S , 4 R ) 第三丁氣羰基一 4 —甲烷磺醛氧基脯 胺酸甲酯（10. 〇S, 30. 9 mmol)溶液中依序加入 氣化鋰（3. 93g, 92. 8mB〇l)及氫硼化納（ 3. 5 1g, 92. 8«»〇1)。反應溶液在室溫下攪拌 1 1小時。於反應溶液中加入乙酸（2 m β ),再加入乙 本紙張尺度適用中《國家標準（CNS>甲4規格（210 X 297公釐〉 -399 - A6 B6 經濟部中央標準局S工消费合作社印製 五、發明説明（3% 酸乙酯及水。混合物在真空中濃縮。殘餘物溶入水及乙酸 乙酯中且用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氣化納洗滌，再 於無水硫酸鎂上乾燥。在真空中移除溶劑而得（2 S, 4R) —N—第三丁氣羰基一2—羥基甲基一4一甲烷磺 醛氣基脯氨酸（9. 41 g)。 NMR (CDC13) δ ： 1 . 4 8 ( 9 Η , s ), 1. 84-1. 97 ( 1 Η , m ), 2. 33-2.45 ( 1 Η , m ), 3 . Ο 5 ( 3 Η , s ), 3. 55 — 3. 65 (2Η, m), 3 . 74 — 3. 93 ( 2 Η , m ), 4. 0 5 - 4. 22 ( 1 Η , m ), 4 . 4 3-4. 6 Ο ( 1 Η , m ), 5. 17-5. 26 ( 1 Η , b r ) 2) MsO, V I Η / I Boc 冷卻二氯甲烷（50mi?)中之草醯氛（1. 71g ,1 3 . 5mmol)溶液至一 7810,再於其中加入二氮甲 院（5miM中之二甲基亞砚（2. 18g, 27. 1 »»〇1)溶液。攪拌此一溶液1 0分鐘。於此一溶液中加入 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫表頁) --裝， 訂- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公# > -400 - A6 B6 五、發明説明（39¾ (請先閲讀背面之注—項再填寫本頁> 二氣甲烷中之以上反應所得醇粗産物溶液（ΙΟιηί)。 混合物經攪拌10分鐘，再於同溫下逐滴加入三乙胺（ 4. 76m5, 33. 9 mmol)。反應溶液在2小時内逐 漸溫熱至2 01C。於反應混合物中加入飽和氣化銨水溶液 ，再用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氱化納洗滌，再於無 水硫酸鎂上乾燥。在真空中移除溶劑。殘餘物經矽腠管柱 層析 (庚烷 — 乙酸乙酯 = 1 : 4 )而得標題化合物 8 2 9 呢， 産率 • • 8 4 • 5 % ) 〇 N Μ R (C D C 1 3 ) δ : 1 .4 5 & 1 ♦ 4 9 (全部 9 Η , 每一 s ) 2 .0 4 一 2 * 3 2 (1 Η ,m ) 9 2 .3 6 一 2 • 6 1 (1 Η ,m ) ， 3 .0 5 & 3 • 0 7 (全部 3 Η , 每一 s ) 3 .5 1 一 4 • 0 2 (2 Η ,m ) 4 .2 3 — 4 • 4 9 (1 Η .τη ) ， 5 .1 8 — 5 • 3 0 (1 Η ,m ) t 9 .4 7 & 9 • 5 9 (金部 1 Η , 每一 d > J =3 0 Η Ζ ) 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 參考實例4 6 : (2S. 4R) —N —笛三丁舊锻某一 4二二第三-丁基Ί 某甲矽烷氩基一2 — Γ1—锊基一 2 — 裁基）乙蓋 1吡咯烷 各紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（21〇 X 297公釐〉 -401 - £09.糾 A6 B6 五、發明説明（39¾ TBSO,
經濟部中央標準局w工消費合作杜印製 於四氫呋喃（5mi)中，一 78C下，依序地逐滴 加入1. OM六甲基乙矽氨化納一四氳呋喃溶液（ 0. 910mp, 0910mm〇l)及乙酸甲酯（72. 0 。攪拌混合物30分鐘，再於同溫下加入（2S, 4R)-N—第三丁羰基一4一第三丁基二甲基甲矽烷氧 基脯氨醛（200呢，0. 607 m»〇l)。攪拌此一溶液 3 0分鐘。再於反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液，混合 物用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氣化納洗滌，再於無水 硫酸鎂上乾燥。在真空中移除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層 析（庚烷一乙酸乙酯=3 : 1)而得標題化合物〔232 呢，産率：94. 7%; (R) —異構物（極性化合物） ：(S) —異構物（極性較小化合物）=6. 27 : 1〕 Ο NMR (CDCla) δ： 0 . 0 5 ( 6 Η , s ), 0. 86&0. 88 (全部 9Η,每一 s), 1. 46&1. 45 (全部 9Η,毎一 s)， 1 . 78-2. 06 ( 2 Η , m )， 2. 34-2. 49 (2Η, m), 3 27 ( d d , J = 4 . 2 , 11. 4 Η z ) & (請先面之注意事項再填寫本頁> i裝· 訂· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 2耵公* ) -402 - A6 B6 209劍 五、發明説明（40〇 3. 23 — 3. 30 (m)=(全部 1H), 3.4-3. 65 ( 1 H , m ), 3. 696&3· 704 (金部 3H,每一 s) • 3· 8—4. 26 (2Η, m), 4. 23 — 4. 39 ( 2 Η , br) 參考實例4 7 : _( 2 S , 4 R )_一 Ν —第三丁氣羰蕞一 4 一第三丁基二甲 基甲矽烷氧基—2 —〔1 一羥基一2 — （甲氩掷某）乙甚 ]吡烙烷 TBS0^_ ΓΤ COOMe
Boc 0H 於四氫呋喃（45miM及四伸乙基二胺（1. 5 m5)混合物中依序在一 78t：下加入1. 〇M六甲基乙 砂烷化納一四氫呋喃溶液（0. 892miH 。攪拌混合 物30分鐘，再於其中加入（2S, 4R) —N —第三丁 氧羰基一 4 一 （第三丁基二甲基甲矽烷氣基）脯氨醛（ 1 9 6呢）之四氫呋喃溶液。於反應溶液中加入飽和氣化 敍水溶液。混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氛化鈉 水溶液洗滌，再於無水硫酸鎂上乾燥。在真空中移除溶劑 。殘餘物經矽膠管柱層析（庚烷一乙酸乙醱=3 : 1)而 得標題化合物〔209呢，産率：87. 1 % ； ( R )- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） (請先閲面之注$is再塌寫本頁> _裝· 訂. 經濟部中央標準局B工消费合作社印製 403 209·汹 A6 B6 五、發明説明（4〇今 異構物（極性化合物）：（s) -異構物（極性較小化合 物） = 1 . 8 2 • 1 Ο R (C D C 1 3 ) δ 0 .0 5 ( 6 Η $ s ), 0 .8 6 & 0 • 8 8 (全部 9 Η ,每一 s ), 1 .4 6 & 1 • 4 5 (全部 9 Η ,每一 s )， 1 .7 8 一 2 • 0 6 (2 Η » m ), 2 .3 4 一 2 • 4 9 (2 Η ，m )， 3 .2 7 ( d d $ J =4 . 2 , 11. 4 Η ζ ) & 3 • 2 3 一 3 • 3 0 (m ) =(全部 1 Η ), 3 .4 ― 3 • 6 5 ( 1 Η , m ), 3 .6 9 6 & 3 • 7 0 4 ( 全部 3 Η ,毎一 s ) » 3 . 8 一 4 • 2 6 (2 Η ，m )， 4 . 2 3 - 4. 39 ( 2 H , b r 參考實例4 8 : 丄2 S. 4R) — N —第三丁氩羰基一 2 — (2 —第三丁 氣羰某一1 一会氩某乃某）一4· 一田烷礒醅氩某吡咯烷 (請先閲讀背面之注意事项再項、寫本頁) —裝· 訂· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
MsO. 'N Boc Η COOtBu 於四氫呋喃（35mi)中之（2S, 4R) —N — 第三丁氣羰基一 2 —（2 —第三丁氣竅基一；l—合氣基乙 各紙張又度適用中國國家標準（CNS) ψ 4規格（210 X 297公釐> -404 - A6 B6 五、發明説明（40与 基）一 4 一第三丁基二甲基甲矽烷氣基吡咯烷（3. 39 g, 7. 64»»〇1)溶液中加入1M氟化四丁銨一四氫呋 喃溶液（8. 4 1m5，8. 4 1mm〇l)。在室溫下搜伴 此一溶液8小時。於其中加入飽和氛化銨水溶液。混合物 用乙酸乙酯萃取。有機層依序用水及飽和氯化納洗滌，再 於無水硫酸鎂上乾燥。在真空中移除溶劑。將殘餘物溶入 二氯甲烷（50miH中，再於OK下，逐滴地於其中依 序加入三乙胺（3. 22m5, 22. 9 mmol)及甲烷磺 醯氱（1. 15. 3 mmol) 〇混合物在同溫下 攪拌2小時。然後，加入飽和銨水溶液。聚合物用乙酸乙 酯萃取。有機層依序用1N氫氯酸，飽和碩酸氫鈉水溶液 及飽和氣化鈉水溶液洗滌，再於無水硫酸鎂上乾燥。在真 (請先閲f面之注项再場寫本頁) .裝· 經濟部中央標準屬δ工消费合作社印製 空 中移除溶劑 。殘 餘 物 經 矽 膠管柱靥析 〔庚烷— 乙酸乙酯 = 1 • 1 ] 而得標 題 化合物 (2 . 3 3 g，産率 ♦ • 7 4 » 8 % ) 〇 Ν Μ R (C D C 1 3 ) δ 1 .4 5 & 1 • 4 7 ( 全部 1 8 Η ，每一 s ), 2 .2 2 -2 • 4 1 ( 1 Η , m ), 2 .4 8 -2 * 7 2 ( 1 Η , m ), 3 .0 5 (3 Η t s ) 9 3 .4 〇 (d t J = 1 6 . 2 Η z ) & 3 .4 9 (d f J = 1 6 . 2 Η z ) & 3 • 5 4 (d $ J = 1 5 . 8 Η 2 ) & 3 .6 1 (d > J = 1 5 . 8 Η z ) =(全部2 Η 本紙張尺度遴用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 訂. 209 ㈣ A6 五、發明説明（40^ ),3. 62-3. 69 (1H, m) 3. 81-4. 00 (lH,m), 4 . 5 2 (d d , J =8 . 6 , 8 . 6 H z ) & 4 . 6 1 (d d , J =8 . 〇 , 8 . 0 H z )= (全部 1H) ，5. 2〇~~g 28 參考實例4 9 : -I S S · 4 R — N —第三工_氫羰甚一 1 一田烷磋醚気某 二_2 —〔 （ R ) — 1 一羥棊二^一 （]VJ 一田甚申胺醯基） 乙某Ί吡咯烷 1)Η0、
(請先閲讀背面之注意事項再埃寫本頁) -裝· 訂 泉· 經濟部中央揉準局與工消费合作社印製 於四氫映喃（24m)2)中之（2S，4R) — 1 一 第三丁氣羰基一 4 一第三丁基二甲基甲矽烷氣基一 2 —〔 (R) — 1 一羥基一 2 — （甲氣羰基）乙基〕吡咯烷（ 2. 40g, 5. 95 mmol)溶液中，在室溫下逐滴加入 1M氟化四丁銨一四氫呋喃溶液（7. 14mi»〇l)。反應 溶液用飽和氱化鈉洗滌，於無水硫酸_上乾燥。在真空中 移除溶。殘餘物經矽膠管柱層析（庚烷一乙酸乙酷=3 : 7)而得（2S, 4R) - N-第三丁氣教基一 4 一經基 _2〔（R) — 1 一羥基一 2_ (甲媒欺基）乙基〕耻略 衣紙張又度通用中B國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公* ) -406 ~ 2,09^° A6 B6
五、發明説明（404) 烷非對立體異構物B 22g,産率：70. 9%) 2)
將以上化合物（] 氛甲烷（12mi?)中，再於Ot：下，依序逐滴加入三乙 胺（0. 647mi?, 4. 64πηη〇1)及甲烷磺醯氮（ 0. 359m5)。然後，加入飽和氛化銨水溶液混合物 用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化納水溶液洗滌，再於 無水硫酸鎂上乾燥。然後，在真空中移除溶繭。殘餘物經 矽膠管柱層析（庚烷一乙酸乙酯=2 : 3)而得（2S, 4R) —N—第三丁氣羰基一4_甲烷磺醸氧基—2— 〔 (R) — 1—羥基一 2_ (甲氣羰基）乙基〕吡咯烷（ 947呢，産率：43. 3%) 〇 NMR (CDC13) δ: (請先閱讀背面之注意事项再墦寫本頁) 裝. 訂· 經濟部中央標準曷8工消费合作社印製 s 2 S 2 S3 ,6 ,6 ,2 Η . Η . Η · 9 2 3 3 3 4 (-(-(-8 1 4 5 2 2 4 2 0 4 7 8 »····· 1 2 3 3 3 3 m V Η 4 m 费 Η Η 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐） _ 407 — Α6 Β6 五、發明説明（4Qi 4. 3 9 — 4. 4 8 ( 1 H , m ), 5 . 20 — 5. 3 0 ( 1 Η , m )
(請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準扃負工消费合作社印製 將以上化合物（724eg, 1. 97β»〇1)溶入40 %甲胺一甲醇溶液（4mi)中。在室溫下攪拌溶液14 小時。在真空中濃縮反應溶液。殘餘物用乙酸乙酯稀釋。 溶液依序用飽和氛化鈉水溶液，飽和硫酸銅水溶液及飽和 硫酸鈉水溶液洗滌，再於無水硫酸鎂上乾燥。在真空中移 除溶劑而得標題化合物不純産物（400呢，産率： 5 5 . 4 % ) 〇 NMR (CDCla) δ： 1 . 4 7 ( 9 Η , s ), 2. 10-2. 36 ( 4 Η , m )， 2 . 81 ( 3 Η , d , J = 4 . 6 Η ζ )， 3 . 0 4 ( 3 Η , s ), 3. 52 (dd, J = 4 . 1，12. 8 Η ζ ) & 3.48 — 3. 59 (m) = (全部 1Η)， 3. 8 5 - 3. 99 ( 1 Η , m )， 4 . 0 6-4. 16 ( 2 Η , m ), 5.03-5. 16 & 5. 18-5. 29 r 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -408 - A6 B6 五、發明説明（40Q (全部2H,每一 br)， 6. 5 1-6. 6 3 ( 1 H , br) 參考實例5 Ο : SI· 4 R) — Μ 一第二丁氣糖基一 4 一笛^^丁某二甲 基申讷符氣平一p-f (R,S)二2—乙氣羰基一1— TBSO,
COOEt Boc 〇H 面 之 注
I 頁 裝 經濟部中央櫺準局8工消費合作社印製 將四氫呋喃（7. 5mP)中之（2S，4R) -~N 一第三丁氧羰基_4一第三丁基二甲基甲矽烷氧基脯氨醛 (1. Og, 3. 04 «nmol)和三甲基甲矽烷基乙酸乙酯 (1 . ◦ m , 5 . 4 7 mmo 1)溶液在氮氣及一 3 5*0 下 加至0. 1M氟化四丁銨一四氫呋喃溶液（45. 6mi )中。在一25至一 3510溫度下攪拌混合物40分鐘。 於反應溶液中，在同溫下加入四氫呋喃（lOmi?)中之 di? —樟腦磺酸（2. 12g, 9· 13 mmol)溶液，再 樓拌混合物15分鐘。反應溶液用乙酸乙酯（100mi2 )萃取。有機層依序用水，飽和碩酸氫鈉水溶液及飽和氯 化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上乾燥，再於真空中濃縮 。殘餘物經矽膠管柱層析（Wakogel〃 C-300,己烷-乙 酸乙酯=2 : 1)而得標題化合物〔820呢，産率： 訂 本紙張又度通用中國Η家標準（CNS)甲4规格（210 X 297 > -409 - A6 B6 五、發明説明（403 6 4. 7 % ; (R) —異構物（極性化合物）：（S) 一 異構物（極性較小化合物）=9. 56 : 1〕。 參考實例5 1 : (2 S , 4 R ) - N —第三丁氬黹基一 4 一笛三丁某二屈_ 基甲矽烷氣基—2 — (3 —羥某—1—合氩某丙華、mt略一 m- 1) TBSO、
(請先聞讀背面之注意事項蒋填寫本黃) •I裝. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印« 於二氯甲烷（200mj2)中之（2S, 4R) — 1 一第三丁氧羰基一 4 一第三丁基二甲基甲矽烷氣基一 2 -〔（S) — 1, 3 —二羥基丙基〕吡咯烷（16. 95g ,4 5. 2 m»〇l)溶液中，在氮氣中及用冰冷卻與搜拌下 依序加入第三丁基氦基二甲基甲矽烷（6. 8 1 g , 45· 2mm〇l) , 4-N, N-二甲基胺基吡啶（ 0. 55g, 4. 5ι»·〇1)及咪唑（3. 08g, 45. 2 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。然後，將 反應溶液傾入水（200mJ2)中。有機層用水洗滌，於 無水硫酸銷上乾燥及在爽空中濃縮。殘餘物經矽膠管柱層 析（Wakogel7^ C-300,庚烷一乙酸乙酯=9 : 1—4 : 1)而得（2S, 4R) — N —第三丁氧羰基一 4 一而第 訂. i. 本紙張疋度適用中β國家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐） -410 Α6 Β6 五、發明説明（40§ 三丁基二甲基甲矽烷氣基一 2 —〔（S) — 3 —第三丁基 二甲基甲矽烷氣基一 1—羥基丙基〕吡咯烷（20. 36 g,産率：92.0%)。 NMR (CDCla) δ： 0. Ο 5 ( 6 Η , s ) Ο. 86 ( 9 Η , s ), 1 . 4 7 ( 9 Η , s ), 1. 91—2. 03 ( 2 Η , m )， 3. 24 — 3. 31 (lH,m), 3 . 4 8 - 3. 86 ( 5 Η , m ), 3. 97-4. 09 ( 1 Η , m ), 4 . 3 0 ( 1 Η , b r s ), 4 . 9 6 ( 1 Η , b r ' s (請先閲讀背面之注意事項再墣寫衣頁) i裝· 訂 2)
TBSO
OTBS Boc '·泉· 經濟部中央標毕局员工消费合作社印製 在氮氣下冷卻二氛甲烷（lOOmi?)中之草醯氛（ 3. 06miM溶液至不高於一 70Ό之溫度，再缓緩地 逐滴加入二甲基亞砚溶液（6. 24 »»〇1)。在同溫下播 拌混合物30分鐘。然後，在5分鐘期間内，逐滴加入二 氣甲烷（lOOmi)中之以上反應所得化合物（ 14· 68g, 30. 0··〇1)溶液。混合物在- 70t： 下攪拌30分鐘。然後，逐滴加入三乙胺（19. 6 1 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -411 - A6 B6 五、發明説明（40导 mi),再於同溫下懺拌混合物1小時。加熱反應混合物 至室溫及在真空中濃縮。於殘餘物中加入乙酸乙酯（ 1 0 0 m ) 及水 ( 1 0 0 m ί ) 。有機層在無水硫酸納 上乾燥， 再於典空中濰縮。 殘餘物經矽醪管柱曆析（Wak- ogelr# C-300, 庚烷 一 乙酸乙酯= 1:1) 而得 (2 S , 4 R ) — Ν — 第三丁氣羰基 一 4 一 第三丁基二甲基甲矽烷 氣基一 2 一 ( 3 一 第三丁基二甲基甲矽烷氣基一 1 一合氣 基丙基） 吡咯烷 ( 1 4 .3 1 s > 産率：9 7 . 9 % )油 狀物。 N M R ( C D C 1 3 ) δ ： 0 . 0 5 ( 6 Η t s ) t 0 . 8 6(9 Η , s ). 1 . 4 0 (9 Η t s ) f 1 . 9 3 —* 2 * 0 7 ( 2 Η , m ), 2 . 5 9 一 2 • 7 3 ( 2 Η , m ), 3 . 5 0 一 3 • 5 4( 2 Η , m ), 3 . 8 5 一 3 t 9 2 ( 2 Η , m ), 4 . 3 2 — 4 • 4 6 ( 2 Η , m ) 3) (請先閲iJfSe面之注項再f本頁) •丨裝. 訂_ 經濟部中央標準局R工消费合作社印製 TBSO,
於四氫呋喃（12. Omi)中之以上化合物（ 4. 87g, ΙΟιιποΙ)溶液中室溫下加入水（28mi? 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公梦） -412 - A6 B6 五、發明説明（4iq )及乙酸（52mi?)。在室溫下攪拌混合物24小時。 然後，在真空中濃编反應混合物。殘餘物經矽睡管柱層析 (Wakogel7·* C-300,庚烷—乙酸乙酯=1 : 1 )而得標 題化合物（ 2 • 5 0 s t 産率 » • 6 7 • 0 N M R (C D C 1 3 ) δ • • 0 .0 6 ( 6 Η t s ), 0 • 8 7 ( 1 .4 4 ( 9 Η » s ), 1 .8 1 — 1 9 1 (1 H f m ) 1 2 .0 4 一 2 1 6 (1 H t m ) » 2 .6 3 — 2 8 8 (2 H f m ) 9 3 .3 7 — 3 6 0 (2 H t m ) f 3 .8 4 一 3 9 5 (2 H f m ) » 4 .3 3 一 4 6 0 (2 H 9 m ) (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) 丨裝. 訂 經濟部中央棵準居A工消費合作社印製 參考實例5 2 : (2S. 4R) —4 —锊某一 2 — （3 —羥某一 1 一仝Μ 某丙某）吡烙烷菫氩氛酸鹽H0，,_ Η Η 〇 將（2S, 4R) — Ν_第三丁 «羧基一4 一第三丁 基二甲基甲矽烷氣基一2_ (3—第三丁基二甲基甲矽烷 氧基一 1 一合氣基丙基）吡咯烷（4. 87g, 10. 0
0H • HCI ▼泉 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐> -413 - Α6 Β6 五、發明説明（41与 BIBO 1 ) 溶入 3 . 3 Ν 氛 化 氫一 甲酵 ί溶液 ( 1 6 . 5 m 5 ) 中。在 室 溫下攪拌溶液 2 4小時， 再於真空中濃縮而得 標 題化合物 ( 2 . 2 9 8 ) 〇 N M R ( D 2〇 ) δ • • 2 • 0 6 — 2 • 2 1 (1 Η , m ) t 2 • 5 3 — 2 • 6 5 (1 Η , m ) t 2 « 8 4 - 2 • 9 5 (2 Η , m ) t 3 • 3 9 一 3 • 4 3 (2 Η , m ) 9 3 • 7 2 - 3 • 9 1 (2 Η , m ) 9 4 • 6 6 — 4 • 7 6 (1 Η , m ) t 4 • 8 2 - 4 令 8 8 (1 Η , m ) 參考實 例 5 3 ： (2 S 4 R ) Ν 第 三丁氳ϋ 華一 4 一（第三丁 華 二 甲某甲 院 氧華 ) 2 (R )一 S 一氣基一 1 一 抨
甚Z某1吡胳烷 TBSO、 _ CN (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) i裝. 訂. 經濟部中央標準屬R工消費合作社印製
Boc 0H 在氮氣下，將乙睛（87/Lt5, 1. 67mm〇l)在—7 8t：下逐滴加至包含2. 0M二異丙醛胺鋰一四氫呋 喃溶液（835/ii?，1. 67mm〇l)及四氫呋喃（15 miM之溶液中。在一 7810下攪拌混合物10分鐘，再 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4 ^見格（210 X 297公釐> -414 - A6 B6 經濟部中央標华局β工消费合作社印髮 五、發明説明（41? 於其中逐滴加入四氫呋喃（lmin中之（2S, 4R) 一N—第三丁氧羰基一4一第三丁基二甲基甲矽烷氧基脯 氨醛（500mg, 1. 52»ι«〇1)之溶液。攪拌反應混合 物20分鐘。然後，加乙酸至反應混合物中。將反應混合 物傾入乙酸乙酯一水混合物。有機層用飽和氦化納水溶液 洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥且於真空中濃縮。所得油狀殘 餘物經矽膠管柱層析（庚烷_乙酸乙酯=3 : 1)而得標 題化合物〔467呢，産率：83%, (R)—異構物（ 極性化合物）：（S) _異構物（極性較小化合物）= 2.99:1〕。 N M R ( C D C 1 3) δ ： 0. 06(6H,s),0.85(9H,s), 1 . 4 5 ( 9 Η , s ), 1. 8 1-2. 09 ( 2 Η , m ), 2 . 37 — 2. 56 ( 2 Η , m ), 3 . 2 0 — 3. 36 ( 1 Η , m ), 3. 5 0 — 3. 6 4 ( 1 Η , m ), 4 . 03-4. 41 ( 3 Η , m ) 參考實例5 4 : (2S. 4R) -N —笛二丁氬锻基_4 一第三丁甚二田 某申砂院氯基一2— [~1一經基一 2— （N —甲苹甲托酷 甚）乙某〕吡咯烷 (請先閲f面之注$项再f本頁) -裝_ 訂_ -74.· 本紙張又度適用中困國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公着） -415 ~ A6 B6 五、發明説明（413 TBSO, \
經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 在氮氣下，將四氫呋喃（2mJ2)中之N —甲基乙醒 胺（1 16wi?, 1. 52··〇1)溶液，然後，六甲基碟 酸三醯胺（555/ii?，3. 19«m〇l)，在一 7810 下 逐滴加至包含2. OM二異丙釀胺鋰-四氫呋喃（1. 6 m5, 3. 19m»ol)和四氫呋喃（10m5)之溶液中 。在一 781C下81拌混合物30分鐘。然後，逐滴加入四 氣呋喃（2m5)中之（2S, 4R) — N —第三丁氧幾 基一 4 一第三丁基二甲基甲矽烷氣基基脯氨醛（5 0 0呢 ,1 . 5 2 ®m〇l)溶篏中。在室租下攪拌反應混合物2小 時。加水至反應混合物中。然後，將反應混合物傾入乙酸 乙酯一水之混合物中。有機層用飽和氯化納水溶液洗滌， 於無水硫酸鈉上乾燥，再於真空中澳縮。所得油狀物殘餘 物經矽膠管柱層析（氣仿一甲醇=20 : 1)而得標題化 合物（158呢，産率：25. 9%)。 N M R ( C D C 1 3) δ ： 0. 06(6H,s),0.87(9H,s), 1 . 4 6 ( 9 Η , s ), 1. 9 0 - 2. 32 ( 2 Η , m ), 2· 62&2. 65 (金部 3H,每一 s)， 2 . 8 0 ( 2 Η , m ), (請先鬩f面之注意事項再項寫本頁) 本紙張又度適用中國國家標準（CNS>甲4規格（210 X 297公釐） -416 — A6 B6 五、發明説明（41今 0 5 8 3 2 4 7 9 • Φ · · 3 3 3 6 mmm 9 9 9 Η Η Η 113 /i /{ yi\ )/8 ο 2 m 2 6 3 , ♦ . . Η 3 3 4 1 5 R 5 4 例實- 考么 參' 基 玻 氯 丁13 2 2
N <請先閲面之注項再f本頁) 第三丁氩镅甚一N—甲某田胺醣甚）一1 4 —第三丁基二甲基甲矽烷氩甚Pit咯烷 鄉甚乙某Ί
TBSO
CONC.
Me Boc 裝 訂 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 在氮氣下 丁氣羰基一 N 溶液，然後， mmol),在一 四氳呋喃溶液 (1 0 m ί ) 鐘，再於其中 )一 Ν —第三 脯氨醛（5 0 反應混合物3 液，再將反應 ，將四氳呋喃（1. OmJM中之Ν —第三 -甲基乙醯胺（2 8 9呢，1 . 6 7 mmo 1) 六甲基磷酸三醛胺（290/i)2, 1. 67 7 8t：下加至包含2. 0M二異丙醯胺鋰一 (835/i)2, 1. 67關〇1)及四氫呋喃 之溶液中。在一78Ό下攪拌混合物20分 加入四氫呋喃（2miM中之（2S, 4R 丁氧羰基一 4 —第三丁基二甲基甲矽烷氣基 One, 1. 52 mmol)溶液。在同溫下攪拌 0分鐘。於反應混合物中加入飽和氛化鞍溶 混合物傾入乙酸乙酯一水之混合物中。有機 本紙張又度適用中國國家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐） ** 417 * A6 B6 五、發明説明（41彡 層用飽和氣化鈉水溶液洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥，再於 真空中濃縮。所得油狀殘餘物經矽膠管柱層析（庚烷一乙 乙 酯= =1 ♦ • 2 ) 而得 標 題 化合物 ( 2 8 8 . 8 mg , 3 7 . 8 %) 〇 Μ R (C D C 1 3 ) δ ♦ ♦ 0 . 0 6 (6 Η t s ) » 0 . 8 4 ( 9 H .s ) 1 . 4 6 ( 1 8 Η 9 s ) 9 1 . 8 2 一 2 • 1 1 ( 2 Η， m ), 2 . 3 6 — 2 « 5 1 ( 2 Η， m ), 2 . 7 7 & 2 • 8 0 ( 全部3 Η ,每一 s )， 3 . 2 7 — 3 • 5 〇 ( 2 Η , m ), 3 . 9 7 一 4 • 4 4 ( 2 Η， m ), 5 . 3 2 — 5 • 4 6 ( 1 Η , m ) (請先閲讀背面之注$項再f表頁) ,裝· 訂. 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 胺醅某）一1一猙某乙基1一4一第三丁甚二用甚田讷惊 氩甚吡咯烷
Boc 〇H 參考實例5 6 : (2S. 4 R ) — 2 ~ 〔2— ) N —苯甲某—N — 甲某申 TBSO、 在氛氣下，在四氩咲喃（Imp)中之N —苯甲基_ N —甲基乙酵胺（280wg, 1. 67 an。1)溶液中在 本紙張尺度遴用中國Η家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -418 - 經濟部中央標準局貝工消费合作社印« A6 B6 五、發明説明（41弓 一 7 8t：下逐滴加至包含2 . 0M二異丙醯胺鋰一四氫呋 喃溶液（835//5, 1. 67 mmol)及四氫呋喃（15 miM之溶液中。在_78Ρ下攪拌混合物10分鐘，再 於其中加人四氫呋喃（lmiM中之（2S, 4R) —Ν 一第三丁氣羰基一4一第三丁基二甲基甲矽烷氣基脯氨醛 (500mg, 1. 52 mmol)。在同溫下攪拌反應混合物 10分鐘。於反應混合物中加入飽和氣化鈉水溶液，再將 反應混合物傾入乙酸乙酯一水之混合物中。有機層用飽和 氣化鈉水溶液洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥及在真空中濃縮 。所得殘餘物經矽膠管柱層析（庚烷—乙酸乙酯=2 : 1 而得 標題 化合物 ( 5 4 9 mg 産率 ： 7 3 . 6 % ) 〇 MR (C D C 1 3 ) δ 0 .0 6 (6 Η $ s ) $ 0 .8 6 (9 H , s ), 1 .4 1 (9 Η t s ) t 1 .7 9 一 2 • 2 1 ( 2 H ,s ) » 2 .3 4 -2 • 6 1 ( 2 H ,m ) t 2 .9 1 (3 Η 9 m ) t 3 .2 3 -3 * 5 1 ( 2 H 1 m ) t 3 .9 8 —— « 8 6 ( 3 H ,m ) 參考實例5 7 : -(^~~S__*—4__S ) 2 — [ (R) — 1 - 挥某 一 3 一（N - 基胺基）西_基—4 一皸甚吡咯烷氤氣酴镝 本紙張尺度遴用中B國家標準（CNS)甲4规格（210 χ 297公釐 (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) ’裝· 訂· -419 -
於四氫呋喃（10m5)中之（2S, 4R) — N — 第三丁羰基一 2_〔（R) - 3 -（N -第三丁氣羰基一 N —甲基胺基）_1 一羥基丙基〕一 4 一羥基吡咯烷（ 1 . 0 g , 2 . 6 7 »·〇1),參考實例27 — 2中製得之 中間物）溶液中，在氮氣及用冰冷卻下依序逐滴加入三苯 基雔（8 4 2呢，3. 及偶氮基二甲酸二乙醋 (0. 505mi, 3. 21mm〇l)。在同溫下攪拌混合 物10分鐘，再於其中逐滴加入三乙酸（0. 25πιβ, 0. 35 mmol)。在同溫下攢拌反應溶液2. 5小時，再 於真空中濃縮。將己烷一乙酸乙酯（5 : 1)混合物（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) -裝- 訂- 1 Omi?)加至殘餘物中。過濾沉澱物，再於真空中濃縮 據液。殘餘物經矽膠管柱層析（Wak〇gelT# C-300,己烷 —乙酸乙酯=5 : 1)而得（2S, 4R) —N —第三丁 氧羰基一 4 一乙醯硫基一 2 —〔 （R) — 3 — (N —第三 丁氣羰基一 N —甲基胺基）_1 一羥基丙基〕吡咯烷（ 1. 03g,産率：89. 2%)。此一化合物之數據和 參考實例2 7 — 2中裂成之化合物的數據相符合。 本紙張尺度遑用中困國家標準（CNS>甲4規格（210 X 297公釐〉 -420 - {j 0 Α6 Β6
五、發明説明（41¾ 2) 於甲醇（10miM中之以上化合物（1· 〇3g, 2. 38»m〇l)溶液中加入5. 5N氱化氫一甲酵溶液（ 2. 4mi?)。反應溶液經回流1小時且於真空中濃縮。 於殘餘物中加入四氫呋喃一甲酵（3 : 1 )溶液及晶種， 再於用冰冷卻下，留置混合物過夜。由過濾收集沉澱晶體 且乾燥而得標題化合物（4 86呢·産率：77. 1%) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝· 訂. 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製
NHMe 參考實例5 8 : (2 S , 4 S ) - 2- C ( R ) 一 1 —羥基一 3 — (N — 田某胺某）丙某]一 4·-黼某吡胳烷二値氣酸皤
2HCI 偶氮基二甲酸二異丙酯（63. 2mm〇l, 3 2 0. 9 mmol)在用冰冷卻及撅拌同時且於氮氣下逐滴加至四氫呋 喃（1β)中之（2S, 4R) — N —第三丁氣羰氣基一 2 —〔（R) — 3— （Ν —第三丁氧羰基一 Ν —甲基胺基 木紙張尺度適用中Η國家揉準（CNS>甲4洗格（210 X 297公釐） -421 - 經濟部中央標準局1K工消費合作社印製 Α6 Β6 五、發明説明（41¾ )一1 一羥基丙基〕_4 一羥基吡咯烷（l〇〇g, 267. 4mm〇l)及三苯基勝（84. 2g, 320. 9 〇1)溶液中。在用冰冷卻下攪拌混合物10分鐘，再於 30分鐘内逐滴加入硫代乙酸（22. 9mi, 320. 9 mmol)。攪拌反應溶液1小時15分鐘，再於 真空中濃縮。所得油狀殘餘物溶入庚烷一乙酸乙酯混合物 (1 : 1, 200min中。在用冰冷卻下攪拌此一混合 物1小時。過濾沉澱物，再於真空中濃縮濂液。於所得殘 餘物中加入3. 4N氫氣酸一甲醇溶液（600miM 。 在室溫下攪拌混合物18小時。在真空中濃縮此一混合物 。於所得油狀殘餘物中加人乙醇（350mi),再靜置 混合物而得標題化合物之晶體（43. 07g,産率： 61.2%)。 N M R ( D ,0 ) δ ： 1 . 8 8 -2 .0 6 ( 3 Η , m ), 1 . 5 8 一 1 .6 4 ( 1 Η , m ), 2 . 7 9 (3 Η , S ) » 3 . 1 6 -3 .3 2 ( 3 Η , m ), 3 . 5 8 -3 .8 8 ( 3 Η , m ), 4 . 0 9 -4 .1 8 ( 1 Η , m ) 參考實例5 9 : (2 S , 4 R ) — Ν —申醅某一 4 一甲烷磋醣Μ某脯胺酴 甲醸 本紙張尺度適用中菌國家標準（CNS〉甲4規格（210 X 297公3|·) -422 - (請先閲讀背面之注意Ϋ項再埃寫本頁) -裝- 訂 209別 A6 B6 五、發明説明（42() 一1) H0. Η ^N^^COOMe
CHO 於甲酸甲酯（90. Om)M中之（2S，4R) — 4 一羥基脯胺酸甲酯氫氦酸鹽（9. 08g, 50. 0 mmo 1 )懸浮液加入三乙胺（1 1 . 8 5 g , 8 5 . 0 mmo 1 )。回流混合物5小時。過濾沉澱物，再於真空中濃縮濾 液。殘餘物經矽膠管柱層析（Wak〇gel〃 C-300,庚烷一 乙酸乙酯=4 : 1->3 : 2)而得（2S, 4R) — N — 甲醯基一4 一羥基脯胺酸甲酯（6. 70g,産率： 7 7.4%)。 NMR (CDCla) δ： 2 . 0 5 一 2 .4 5 (2 Η , m ), 3 . 4 3 -3 .7 2 ( 5 Η , m ), 4 . 5 6 -4 .6 4 ( 2 Η , m ), 8 . 2 5 (1 Η , S ) 2) <請先閲讀背面之注意ί項再填寫本頁) .裝. 經濟部中央棵準局員工消費合作社印製
MsO,. COOMe
CHO 於二氣甲烷（20mj?)中之以上化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐〉 -423 - A6 B6 五、發明説明（Θ1 0. 866g, 5. Ommol)溶液中，在氤氣及用冰冷卻 下且加以攪拌同時依序加入甲烷磺醯氛（0. 387mi ,5· 0»·〇1)及三乙胺（0. 697mi, 5. 0··〇1 )。在同溫下播拌混合物1小時。然後，反應溶液用水洗 滌，於無水硫酸納上乾燥及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠 管柱層析（Wak〇gelT* C-300,乙酸乙酯）而得標題化合 (請先閲f面之注意事項再填寫本頁> 物 ( 1 .0 7 0 g f 産率 • 8 5 . 2 % ) Ο N Μ R (C D C 1 3 ) δ : » » 2 .2 3 — 2 ♦ 7 4 ( 3 Η , m ), 3 .0 6 ( 3 Η » s ) t 3 . 8 0 ( 3 Η , S ), 4 .1 2 ( 1 Η ,m ) $ 4 . 6 4 ( 1 Η , m ), 5 .3 2 ( 1 Η ,m ) 9 8 . 2 7 ( 1 Η， S ) -裝- 訂.
COOMe CHO 經濟部中央標準局貝工消#合作社印製 參考實例6 0 : 2S. 4R) —4一第三丁基二甲基甲矽烷氛基一N— 甲醯甚瞄胺酴甲酯
TBSO 於N, N —二甲基甲醛胺（lOmi)及二氣甲烷（ 20miM中之（2S, 4R) —1 一甲醯基一4 —羥基 脯胺酸甲酯（3. 46g, 20. 0··〇1)溶液中，在氮 氣及用冰冷卻與攪拌同時依序加入第三丁基氱基二甲基甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） *** 424 - _B6__ 五、發明説明（42? 砂院（3. 2〇g，21. 2雇膽。 1)和眯唑（1 . 4 7 g ,2 1 . 6»m〇l)。在室溫下攪拌混合物4小時。然後， 反應溶液用水洗滌，於無水硫酸納上乾燥且於真空中濃縮 。殘餘物經矽膠管柱層析（WakogeF* C-300,庚烷一乙 酸乙酯=1 : 1)而得檫題化合物（5. 54g,産率： 9 6 . 3 % ) 〇 NMR (CDCla) δ： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> 0 . 0 6 ( 6 Η ， s ), 0 . 8 5 2 . 0 3 — 2 • 2 6 (2 Η , m ), 3 . 4 3 一 3 • 7 6 (5 Η , m ), 4 . 4 2 一 4 • 5 9 (2 Η， m ), 8 . 2 3 ( 1 Η 9 s ) 經濟部中央揉準局S工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -425 -

Claims (1)

  1. Α7 Β7 C7 D7 六、申請專利範園 附件1(a): 第81109118號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國82年4月修正 S正丄 82. 4. Ρ 本年β β 補充 1.下式化合物：
    (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央揉準房貝工消费合作社印製 式中： R2示Η或甲基，R2示Η或負電荷，R3示H,鹵原子 ，羥基，低烷氧基，低烷醯氧基，胺基,Ν —低烷基胺基， 低烷醯胺基，（低烷磺醯基）胺基，氰基或甲胺醯基，A 示線性或支鍵低伸烷基，X示—N (R7) Rs基團（其中 ,R 7和R 8相同或不同地各別示Η或低烷基）或 —N* (R9) (R;°) 基圍（其中，Rs , 和 R 〃像相同或不同地各別示低烷基），唯其先決條件是當 A示線性低伸烷基時，R3不為Η ; 或其藥學上可接受之鹽類或酯類。 . 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其僳如下式所
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） I 0 A7 B7 C7 D7 六、 式中 R ' 胺基 基， 其中 申請專利範圍 ♦ 示Η或甲基，R2示Η或負電荷，R3 6示Η，羥基， ，低烷醯胺基，（低烷磺醯基）胺基，氰基或甲胺醯 Α示線性或支鏈低伸烷基，X示—N (R7) R8基（ ，和尺8傜相同或不同地各別示Η或低烷基）或 -N + ( R θ) ( R 2°) R ^ 基（其中，每一 R 9 , R 和 R '' A示 或其 示： 像相同或不同地各別示低烷基），唯其先決條件是當 線性低伸烷基時，R36不為Η ; 藥學上可接受之鹽類或酯類。 3.如申請專利範圍第1項之化合物，其傜如下式所
    R30 (I (請先閱讀背面之注意事項再場寫本頁) 乂 .裝， 訂. 烴濟部中央標準局R工消費合作杜印製 式中： R2示11或甲基，R2示Η或負電荷，11〃示鹵原子，低 烷氧基，Ν—低烷基胺基，或低烷醯氧基，Α示線性或支 鏈低伸烷基，X示一 N (R7) R8基（其中，R7和R8 係相同或不同地各別示Η或低烷基）或一 N *( R 3)( R2°) Ri2基（其中，每一 Rs , R2°和R』2僳相同或不 同地各別示低烷基），唯其先決條件是當A示線性低伸烷 基時，R 不為Η ; 或其藥學上可接受之鹽類或酯類。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公發） Ζ
    烴濟部中央標準局貝工消费合作社印製 Cl _- _D7_ 六、申請專利範圍 4·&申請專利範圍第1項之化合物，式中，A示支 鏈低伸烷基。 5·如申請專利範圍第1項之化合物，式中，R3示 羥基。 6 ·如申請專利範圍第1項之化合物，式中，A示支 鍵低伸院基，而R3示H,羥基或甲胺醯基。 7·如申請專利範圍第1項之化合物，式中，A示線 性低伸院基，而R3示鹵原子，羥基，低烷氧基，低烷醯 ms, ί安基，低烷醯胺基，（低烷磺醯基）胺基，氣基或 甲胺醯基。 8 .如申請專利範圍第i項之化合物，其具有（5 r ，6S，8R)或（1R, 5S，SS, 8R)之組態。 9 .如申請專利範圍第丨項之化合物，式中，R 2示 甲基。 1 0 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其條為（ 5R, 6S) — 2 -〔（2S，4S) — 2 — (1—胺基 甲基一 2 —甲胺醯基乙基）吡咯烷一 4 一基硫代〕一 6 — 〔（1R) — 1—羥基乙基〕—1—碩代硫青徽素核一2 一稀基_ 3 —甲酸， '(1R，5 S , 6 S ) - 2-〔 ( 2 S , 4 S ) - 2 -( 1一胺基甲基一2—甲胺醯基乙基）吡咯烷一4一基硫代 〕一6 — 〔 （1R) — 1 一羥基乙基〕一 1 一 甲基一 1一 碩代硫青徽素核一 2 -烯基一 3 —甲酸， Ί 5 R , 6 S ) - 2-〔（2S，4 S ) - 2- (2 -胺 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -----------------{------裝 訂 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) A7
    熳濟部中央樣準局R工消费合作杜印製 六、申請專利範圍 基一2—甲胺醯基乙基）吡咯烷一4一基硫代〕一6— 〔 (1R) — 1 一羥基乙基〕一 1 一碩代硫青徽素核一 2 — 烯基一 3 —甲酸， (1 R , 5S, 6 S ) - 2-〔（2R, 4 S ) - 2-( 2 —胺基一 2 —甲胺醯基乙基）吡咯烷一 4 一基硫代〕一 6 — 〔 （1R) — 1 一羥基乙基〕一 1 一甲基一 1_硪代 硫青徽素核一2—烯基_3—甲酸， V( 5 R , 6 S ) - 2-〔 ( 2 S , 4 S ) - 2- (1-乙 醛胺基一 2 —胺基乙基）吡咯烷一 4 —基硫代〕一 6 —〔 (1R) — 1—羥基乙基〕—1 一磺代硫青徽素核一 2 — 烯基一 3 —甲酸， :(1R, 5 S , 6 S ) - 2-〔 ( 2 S , 4 S ) — 2 -( 1 一乙醯胺基一 2 —胺基乙基）吡咯烷一 4 一基硫代〕一 6 —〔 （1R) —1—經基乙基〕_1一甲基一 1—碳代 硫青撇素核—2 —烯基一 3 -甲酸， 、5R, 6S) — 6 —〔 （1R) _1 — 羥基乙基一 2 — 〔（2S, 4S) —2— （1一甲烷磺醯基醯胺基一2— 胺基乙基）吡咯烷一 4 一基硫代〕一 1 —磺代硫青徽素核 —2—烯基_3 —甲酸， 7(1R，5S，6S) — 6 —〔 （1R) -1—羥基乙基 〕一1一甲基一2— 〔 （2S， 4S) —2— （1一甲院 磺醯基醯胺基一 2 —胺基乙基）吡咯烷一 4_基硫代〕一 1 一碳代硫青徽素核一 2 —烯基一 3 —甲酸， ^ ( 5 R , 6 S ) — 2 —〔 ( 2 S , 4 S ) — 2 — (1—胺 (請先閲讀背面之注意事項再埙寫本頁) _裝， 訂· 本紙張尺度適用til國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 0 I A7 B7 C7 D7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 六、申請專利範園 基一1_気基甲基）吡咯烷一4一基硫代〕一6_ 〔（ 1R) — 1 一羥基乙基一 1 一碩代硫青徽素核_2 —烯基 —3 —甲酸， 今（1R，5 S , 6 S ) - 2-〔 ( 2 S , 4 S ) - 2—( 1—胺基一 1一氣基甲基）吡咯烷一 4 一基硫代〕一6 — 〔（1R) — 1—羥基乙基〕一 1 一甲基一1 一碩代硫青 徽素核一2 —烯基一 3 —甲酸， "(5 R , 6 S ) -2 -〔 ( 2 R , 4 S ) - .2—〔（3-胺基一 2 —甲基）丙基〕[I比略院一 4 一基硫代〕_6_〔 (1R) _1 -羥基乙基—1—碩代硫青徽素核—2_嫌 基一 3 —甲酸， “（1R, 5 S , 6 S ) - 2-〔（2R, 4 S ) - 2-( 3 —胺基_2 —甲基）丙基〕吡咯烷一 4 —基硫代〕一6 —〔（1R) _1 —經基乙基〕一1—甲基一 1—碳代硫 青徽素核一2 -烯基一 3 —甲酸， 、（5R, 6 S ) - 2-〔（2S, 4 S ) - 2 -〔 ( 3 - 胺基_1 一羥基）丙基〕吡咯烷一 4 一基硫代〕_6—〔 (1R) — 1—羥基乙基一1 一碩代硫青徽素核一 2_稀 基一3 —甲酸， 1 R , 5 S , 6 S ) - 2-〔 ( 2 S , 4 S ) - 2-〔 (3 —胺基一 1 一羥基）丙基〕吡咯烷一 4 一基硫代〕一 6 — 〔 （1R) —1—羥基乙基〕一 1—甲基一1 一碩代 硫青徽素核一 2 —烯基一3 —甲酸， 5 R , 6 S ) - 2— 〔 ( 2 S , 4 S ) - 2- (1, 3 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) $ 、-°
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） A7 A7 經濟部中央標準局"κ工消費合作社印製 ο _D7_ 六、申請專利範圍 一 —胺基丙基）mt咯院一 4_一基硫代〕—6—〔 （1R) _1 一羥基乙基〕一 1—碩代硫青徽素核一 2 —烯基一 3 一甲酸， .-(1R，5S, 6S) — 2—〔（2S, 4S) — 2 —( 1，3 —二胺基丙基）吡咯烷一 4 一基硫代〕一6 —〔（ 1R) —1 一羥基乙基〕一 1_甲基一 1_碩代硫青徽素 核一 2 —烯基一3 —甲酸， (5 R , 6 S ) - 2-〔 ( 2 S , 4 S ) - 2-〔（2 -胺基一 1 —翔基）乙基〕卩比咯院一 4 一基硫代〕一 6 —〔 (1R) — 1 —羥基乙基一 1—磺代硫青徽素核一 2 —烯 基一3 —甲酸， (1 R , 5S, 6 S ) - 2-〔（2S, 4 S ) - 2-〔 (2 —胺基一 1 一翔基）乙基〕B比咯院一 4 一基硫代〕一 6 — 〔 （1R) — 1—羥基乙基〕_1 一甲基一1_碩代 硫青徽素核一2—烯基一3_甲酸， (5 R , 6 S ) - 2-〔 ( 2 R , 4 S ) - 2-〔（3- 胺基—2, 2 —二甲基）丙基〕B比略院—4 一基硫代〕一 6 -〔（1R) —1 一羥基乙基〕_1 一碩代硫青徽素核 一2—烯基一3—甲酸， (1 R , 5 S , 6 S ) — 2 —〔 ( 2 R , 4 S ) — 2 —〔 (3 —胺基_2, 2 —二甲基）丙基〕吡咯烷一 4 一基硫 代〕一6 —〔 （1R) _1 —羥基乙基〕一 1 一甲基一 1 一碩代硫青徽素核一 2 —烯基一 3 —甲酸， (5R, 6 S ) - 2-〔 ( 2 R , 4 S ) 一2-〔（2, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐) ~ b ~ (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) A7 B7 C7 D7 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 六、申請專利範圍 2 —二甲基一3 —甲胺基）丙基〕吡咯烷一 4_基硫代〕 一6- 〔 （1R) -1一羥基乙基一1一磺代硫青徽素核 一2—稀基一3—甲酸， '(1R» 5S, 6S) — 2 — [ (2R, 4S) - 2- ί (2, 2 —二甲基一 3 —甲胺基）丙基〕吡咯烷一4 一基 硫代〕一6 —〔 （1R) — 1—羥基乙基〕一 1—甲基一 1 一碳代硫青徽素核一 2 —稀基一 3 —甲酸， **(5R，6 S ) - 2 -〔 ( 2 S , 4 S ) — 2 —〔（1 一 胺基甲基一 3 —羥基）丙基〕吡咯烷一 4 一基硫代〕—6 一〔（1R) — 1 一羥基乙基〕—1L 一碩代硫青徽素核一 2 —蹄基一 3 —甲酸， (1R，5S，6 S ) — 2 —〔 ( 2 S , 4 S ) — 2 -〔 (1—胺基甲基一 3 —羥基）丙基〕吡咯烷一 4 一基硫代 〕一6 —〔 （1R) — 1 一羥基乙基〕一 1 一甲基一1一 碩代硫青徽素核一2_烯基一3—甲酸， (5 R , 6 S ) - 2-〔 ( 2 S , 4 S ) - 2 -〔 ( 1 R )_：L —甲氧基_3_ (N —甲基胺基）丙基〕吡咯烷一 4 一基硫代〕一 6 —〔 （1R) — 1 一經基乙基〕一 1_ 碩代硫青徽素核一 2 _烯基一3 —甲酸， HR, 5 S , 6 S ) - 2-〔 ( 2 S , 4 S ) — 2_〔 (1R) — 1 一甲氣基一 3 — （N —甲基胺基）丙基〕吡 咯烷一 4 一基硫代〕一 6 —〔（1R) —1 一羥基乙基〕 一 1 一甲基一 1 _碩代硫青徽素核一 2 —烯基一 3 —甲酸 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 本紙張尺度適用中圃國家標準（CKS)甲4規格（210 X 2町公釐） A7 C7 __ D7 拢濟部中央標準局最工消费合作社印製 ，六、申請專利範圍 (5R，6 S ) - 2-〔 ( 2 S , 4 S ) - 2-〔 ( 1 S )一 1 一羥基_3 - （N —甲基胺基）丙基〕吡咯烷—4 一基硫代〕-6 —〔（1R) — 1 一羥基乙基一1 一磺代 硫 青 徽素 核 — 2 — 烯 基 — 3 ( 1 R , 5 S > 6 S ) — 2 ( 1 S ) — 1 一 羥 基 — 3 — 烷 — 4 - 基 硫代 一 6 — 1： 1 一 甲基 一 1 一 硕代 硫 青 MtjL· 傲 -( 5 R , 6 S ) 一 2 — C ( ) 一 1 - 羥 基 — 3 — ( N — 一 基 硫代 ] — 6 一 [ ( 1 R 代硫 青徽 素 核 — 2 一 烯 基 一 ( 1 R , 5 S % 6 S ) — 2 ( 1 R ) 一 1 一 羥 基 — 3 — 院 一 4 - 基 硫 代 — 6 一 C 1 一 甲基 — 1 一 碩 代 硫 青 徽 (5 R , 6 S ) — 2 一 C ( ) 一 1 - 羥 基 一 3 — ( N — — 基 硫代 ] 一 6 — [ ( 1 R 代硫 青徽 素 核 一 2 — 烯 基 — :( 1 R , 5 S 9 6 S ) — 2 ( 1 R ) 一 1 — 羥 基 — 3 — 烷 — 4 - 基 硫 代 — 6 一 C 1 一 甲基 一 1 一 磺代硫 青 徽 一甲酸， . —〔(2 S , 4 S ) — 2 —〔 (N —甲基胺基）丙基〕吡咯 (1R) —1一羥基乙基〕一 素核一2 —烯基一 3 —甲酸， 2 S，4 S ) - 2-〔 ( 1 R 甲基胺基）丙基〕吡咯烷一 4 )一1 一羥基乙基〕一 1 一磺 3 —甲酸， ~[(2S,4S)-2-[ (N —甲基胺基）丙基〕吡咯 (1R) — 1—羥基乙基〕一 素核一 2 —烯基—3 —甲酸， 2 S , 4 S ) - 2—〔 ( 1 R 甲基.胺基）丙基〕吡咯烷-4 )一 1 一羥基乙基〕一1 一磺 3 —甲酸， 一〔(2 S , 4 S ) - 2-〔 (N —甲基胺基）丙基〕吡咯 (1 R) — 1 一羥基乙基〕一 素核一2 —稀基一3 —甲酸， (請先閱讀背面之注意項再塡寫本頁) T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）
    綬濟部中央欉準曷S工消费合作社印製 六、申請專利範園 *(5R，6 S ) - 2-〔（2S, 4S) - 2-〔（IS )一 1 一羥基— （N —甲基胺基）乙基〕吡咯烷一 4 —基硫代〕~6 —〔（1R) — 1 一羥基乙基一1 一硪代 硫青徽素核一2 —烯基一3-甲酸， (1 R * 5 S , 6 S ) - 2 - [ ( 2 S , 4 S ) _2 -〔 (1S) — 1 一羥基_2_ (n —甲基胺基）乙基〕吡略 烷一 4 —基硫代〕—6—〔（1R) — 1 一羥基乙基〕一 1 一甲基一 1 ~碩代硫青徽素核一2 —烯基_3 —甲酸， (5R, 6 S ) - 2-〔 ( 2 S , 4 S ) - 2 -〔 ( 1 R )一1—羥基—2 — (N —甲基胺基）乙基〕吡咯烷一 4 —基硫代〕一6— 〔 （1R) —1一羥基乙基一1一碳代 硫青徽素核一2—烯基一3—甲酸， (1 R > 5 S , 6 S ) - 2 - C ( 2 S , 4 S ) - 2-〔 (1R) -1 —羥基一2 — （N —甲基胺基）乙基〕吡咯 院一4 一基硫代〕一 6 -〔 （1R) — 1 —經基乙基〕一 1 一甲基一1 一碩代硫青徽素核一 2_烯基一 3 —甲酸， 、5R, 6S) — 6 —〔 （1R) — 1—羥基乙基〕一 2 一〔（2R, 4S) - 2 —〔2 — （N —甲基胺基）丙基 〕吡咯烷一 4 —基硫代〕一 1—磺代硫青徽素核一2 —烯 基一 3 —甲酸， (1R, 5S, 6S) -6 —〔（1R) — 1 一羥基乙基 〕一甲基—2 一 ( [ 2 R , 4 S ) - 2 - [ 2 - (N 一甲基胺基）丙基〕吡咯烷一 4 一基硫代〕一 1 一碩代硫 青徽素核一 2 —烯基一 3_甲酸， {請先Μ讀背面之注意事項再埙寫本頁) .νβ τ 本紙張尺度適用中困國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） - 烴濟部中央標準场R工消费合作社印製 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 '(5R， 6 S ) — 2 — 〔 ( 2 R , 4 S ) 一 2 — 〔3 — 羥 基一 2 — （N —甲基胺基）丙基〕吡咯烷一 4 一基硫代〕 —6 —〔（1R) — 1—羥基乙基一1 一硪代硫青徽素核 一 2 —嫌基一 3 —甲酸， (1R, 5 S , 6 S ) - 2 -〔（2R, 4 S ) — 2 -〔 3 —羥基—2 — (N —甲基胺基）丙基〕吡咯烷一4 一基 硫代〕一 6 —〔 （1R) — 1—羥基乙基〕一 1一甲基一 1一硝代硫青徽素核一2_烯基一3—甲酸， (5 R » 6 S ) — 2 —〔（2R, 4 S ) — 2 — (2 —胺 基一 2 —甲基丙基）吡咯烷一 4 一基硫代〕一 6 —〔（ 1R) — 1—羥基乙基〕一1 一碩代硫青徽素核一 2 —烯 基一 3 —甲酸， (1R, 5S, 6 S ) - 2-〔 ( 2 R , 4 S ) - 2 -( 2—胺基一2—甲基丙基）吡咯烷一4一基硫代〕一6— 〔（1R) — 1 一羥基乙基〕一 1 一甲基一1 一碩代硫青 徽素核一2—烯基一3—甲酸， (5 R , 6S) -6 - 〔 （1R) -1—羥基乙基〕一 2 -〔(2 R , 4 S ) - 2 - 〔2-甲基一 2 - (N — 甲基 胺基）丙基〕吡咯烷一 4 一基硫代〕—1 一碩代硫青徽素 核一2—烯基一3—甲酸， (1R, 5S, 6S) — 6 - 〔 （1R) — 1 —羥基乙基 〕一1 一甲基一 2 - 〔 （2R, 4S) -2 — 〔2-甲基 —2_ (N —甲基胺基）丙基〕吡咯烷_4 一基硫代〕一 1一甲基一1一碩代硫青徽素核一2—烯基一3—甲酸， (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) -έ r 本紙張尺度適用中國囲家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） A7 B7 ο ο CM 經濟部中央揉準局8工消费合作杜印製 C7 ^-- 六、申請專利範園 (5R, 6 S ) — 2 —〔 ( 2 R » 4 S ) — 2 ™ (3 -胺 基一 3 —甲基丁基）吡咯烷一 4 一基硫代〕一 6 —〔（ 1R) — 1 一羥基乙基〕一1 一碩代硫青徽素核一2 -嫌 基一 3 —甲酸， (1R，5S, 6 S ) — 2 —〔 ( 2 R , 4 S ) 一 2 —( 3 —胺基一 3 —甲基丁基）吡咯烷一 4 一基硫代〕一 6 — 〔（1R) — 1 一經基乙基〕一 1—甲基一1 一硝代硫青 徽素核—2 —烯基一 3 —甲酸， (5 R , 6 S ) — 2 —〔（2S, 4 S ) — 2 —〔 ( 1 — 胺基甲基一 3 -羥基）丙基〕吡咯烷一 4 一基硫代〕_6 一〔（1R) —1 一羥基乙基〕一 1 一碩代硫青徽素核一 2 —稀基一 3 —甲酸， (1R，5 S , 6 S ) — 2 —〔 ( 2 S , 4S) - 2 -〔 (1 一胺基甲基一 3 —羥基）丙基〕吡咯烷_4 一基硫代 〕一6—〔 （1R) — 1 一羥基乙基〕一 1-甲基一 1一 硝代硫青徽素核一 2 —稀基一 3 —甲酸， (5 R , 6 S ) 2 〔 ( 2 S , 4S) — 2 -〔〔1一 (2 —胺基乙基）一 3 —羥基〕丙基〕吡咯烷一 4 一基硫 代〕一 6 —〔（1R) — 1 一羥基乙基〕一1—磺代硫青 徽素核一2—烯基一3—甲酸， (1 R , 5S, 6 S ) - 2-〔 ( 2 S , 4 S ) ~ 2 -〔 〔1 一 （2 —胺基乙基）一 3 —羥基〕丙基〕吡咯烷一 4 基硫代〕一6 —〔 （1R) — 1 —翔基乙基〕一1 一甲 基一1一碩代硫青徽素核一2—烯基一3—甲酸， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297父釐) 一丄丄一 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁> 丨裝· 訂 9 經濟部中央標準易W工消費合作社印製 A7 B7 • C7 _________D7_ 六、申請專利範圍 (5R，6 S ) -2-〔 ( 2 R , 4 S ) - 2- ( 3 —胺 基一 2 —羥基丙基）吡咯烷一 4 一基硫代〕一 6 —〔（ 1R) ~1 —羥基乙基〕一 1 一碳代硫青徽素核一 2 —烯 基一3 —甲酸， (1 R , 5 S , 6 S ) 一 2 — 〔 ( 2 R , 4 S ) 一2 — ( 3 —胺基一 2 -羥基丙基）吡咯烷一4 一基硫代〕—6 — 〔（1R) — 1 —翔基乙基〕一 1 一甲基一1—碳代硫青 徽素核一 2 —烯基一3 —甲酸， (5R, 6 S ) - 2-〔〔 ( 2 R , 4 S ) - 2- (2- 乙醯氣基一 3 —胺基丙基）吡咯烷一 4 一基硫代〕一 6 — 〔（1R) — 1 一羥基乙基〕_1 一 5戾代硫青徽素核一 2 一烯基一3—甲酸， (1 R , 5 S , 6 S ) - 2-〔（2R, 4S) - 2-( 2 —乙醯氣基一 3 —胺基丙基）吡咯烷一 4 一基硫代〕一 6 — 〔 （1R) —1—羥基乙基〕一 1 一甲基一 1 一磺代 硫青徽素核一 2_烯基—3 —甲酸， ί 5 R , 6 S ) -2 -〔〔 ( 2 R , 4 S ) - 2 -（2- 胺基丙基）吡咯烷一 4 一基硫代〕一 6 —〔（1R) — 1 一羥基乙基〕_1—碩代硫青徽素核一 2 —烯基一 3 —甲 酸， (1 R , 5S, 6 S ) - 2-〔 ( 2 R , 4 S ) - 2-( 2 —胺基丙基）吡咯烷一4 一基硫代〕一 6 —〔 （1R) 一1 一羥基乙基〕一 1 一甲基一 1—磺代硫青徽素核_2 一烯基一 3 —甲酸， (請先閱讀背面之注意1Ε項再填寫本頁) .装- ,ΤΓ. 本紙張尺度適用中囲國家標準（CN'S)甲4规格（21〇 X 297公* > α— ο Γ·】 7 7 7 7 A B c D 經濟部中央標準局霣工谢费合作社印« 六、申請專利範園 (5 R , 6 S ) - 2 -〔（2R, 4 S ) - 2-〔3 -( N —甲基胺基）丙基〕吡咯烷一 4 一基硫代〕一6 —〔（ 1R) — 1—羥基乙基〕一 1—碩代硫青徽素核一 2 —烯 基一 3 —甲酸， (1 R , 5 S , 6 S ) - 2-〔 ( 2 R , 4 S ) - 2-〔 3 — （N —甲基胺基）丙基〕吡咯烷一 4 —基硫代〕一 6 一〔（1R) — 1—羥基乙基〕一1—甲基一 1 一硪代硫 青徽素核一 2 —烯基一3 —甲酸， (5 R , 6 S ) - 2-〔 ( 2 R , 4 S ) - 2 -〔〔（2 一氣基一3 — （N —甲基胺基）〕丙基〕吡咯烷一 4 一基 硫代〕一 6 —〔 （1R) — 1—羥基乙基〕_1一磺代硫 青徽素核一 2 —稀基一3 —甲酸， (1R, 5 S , 6 S ) - 2-〔 ( 2 R , 4 S ) 一 Z —〔 〔2 —氟基一 3 — （N —甲基胺基）〕丙基〕吡咯烷一 4 一基硫代〕一 6 — 〔 （1R) — 1 一經基乙基〕一 1 一甲 基一1一碩代硫青徽素核一2—烯基一3—甲酸，(5R, 6 S ) - 2-〔（2R, 4 S ) - 2-〔〔1- 甲基一 3 — （N —甲基胺基）〕丙基〕吡咯烷—4 一基硫 代〕一 6_〔 （1R) — 1 —羥基乙基〕一 1—磺代硫青 徽素核一2—稀基一3—甲酸， (1R, 5 S , 6 S ) — 2 — C ( 2 R , 4 S ) — 2 -〔 〔1-甲基一3- (N-甲基胺基）〕丙基〕妣咯烷一4 一基硫代〕一 6 —〔 （1R) — 1 一羥基乙基〕一甲 基一 1 _碳代硫青徽素核一 2 —嫌基一 3 —甲酸， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 本纸張又度適用中困困家樣準（CNS)甲4現格（210 X 297公發） ο Γ> 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 C7 ，六、申請專利範圍 "(5 R , 6 S ) - 2-〔 ( 2 R , 4 S ) - 2-〔 ( 1 -胺基甲基）乙基〕紕略院一 4 一基硫代〕一6 —〔（1R )一1 一羥基乙基〕一 1_硝代硫青徽素核一 2 —烯基一 3 —甲酸， ^ ( 1 R , 5 S , 6 S ) - 2-〔 ( 2 R , 4 S ) - 2-〔 (1 一胺基甲基）乙基〕吡咯烷一 4 一基硫代〕一 6 —〔 (1R) — 1—羥基乙基〕一1—甲基一1 一碩代硫青徽 素核一2 —烯基一3 —甲酸， (5R，6 S ) — 2 —〔 ( 2 S，4 S ) — 2 —〔 ( 1 R )一 3 — (N，N —二甲基）胺基一 1 一羥基丙基〕吡略 烷一 4 一基硫代〕一 6 —〔 （1R) — 1 一羥基乙基〕_ 1一碩代硫青徽素核一2—烯基一3—甲酸， (1R, 5 S , 6 S ) - 2 - C ( 2 S , 4 S ) - 2 -[ (1R) — 3 — （N, N —二甲基）胺基一 1 一羥基丙基 〕吡咯烷一 4 一基硫代〕一 6 —〔 （1R) —1—羥基乙 基〕一 1 一甲基一 1 一磺代硫青徽素核—2 —烯基一 3 — 甲酸。 1 1.如申請專利範圍第1項之化合物，其係為 (1R, 5 S , 6 S ) - 2-〔 ( 2 S , 4 S ) - 2-〔 (1R) — 1—羥基一 3 — (N -甲基胺基）丙基〕吡咯 烷一 4 一基硫代〕一 6 —〔（1R) — 1—羥基乙基〕一 1一碩代硫青徽素核一2—烯基一3—甲酸。 12. (2S, 4S) - 4 —魏基—2 —〔 （1R) 一 1—羥基一 3 — (N —甲基胺基）丙基〕吡咯烷。 (請先閲讀背面之注意事項再堝寫本頁) .裝_ 訂. 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS)甲4規格（210 X 297公笼） 14 - 0 Α7 Β7 C7 D7 六、申請專利範圍 1 3 . —種製造下式化合物的方法：
    (I) 式中： R7示《[或甲基，R2示Η或負電荷，示η,鹵原子 ，經基，低院氧基，低院酸氧基，胺基，Ν-低院基胺基 ，低院醯胺基，（低院磺醒基）胺基，氣基，或甲胺醯基 ,Α示線性或支鏈低伸烷基，X示一 N (R7) rs基圍（ 其中，R7和尺5相同或不同地各別示Η或低院基）或一 N + ( R 9) ( R 2°) R ^ 基圍（其中，R s，R /。和 R υ 傜相同或不同地各別示低烷基），唯其先決條件是當A示 線性低伸烷基時，R3不為Η ; 或其藥學上可接受之鹽類或酯類， 其包括令下式化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局R工消费合作社印製
    (II) (式中，R7悉如上定義，R2 2示Η或羥基保護基，而 R2°示Η或羧基保護基），或其反應性衍生物與下式化合 本紙張又度適用中®國家櫺準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐〉 15 .-5°
    0¾ 物 六、申請專利範固
    、r13 A7 B7 C7 D7 (III) (式中，Ri3示Η或亞胺基保護基，R3°示H，鹵原子， 可經保護之羥基，低烷氧基，低烷醯氧基，胺基或可經保 護之N—低烷基胺基，低烷醯基胺基，（低烷基磺醯基） 胺基，氰基，或甲胺醯基，A悉如上定義，X2示 一 N (R7°) Rse基（式中，R7°和R8°係相同不同地各 別示Η ,低烷基，或胺基-或亞肢基一保護基）或 -Ν * ( R 9) (Rz。）RU (式中，Rs , R1。和 RU 傜 相同或不同地各別示低烷基），唯其先決條件是當Α示線 性低伸烷基時，R3°不為H), 而形成下式化合物：
    COOR (IV) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· .11· 經濟部中夹標準居員工消费合作社印* (式中，R1 ，Ri2，Ri3, R2。，R3。，A 和 X2 悉如 上定義， 以及必要時，移除通式（IV)化合物之任何保護基。 -種用於治療細薗感染所引起之疾病的藥學組 (210 X 297 公* ) Τ6^=· 六、申請專利範園 合物，其包含抗菌有效數量之下式化合物：
    經濟部中喪標準房霣工消费合作社印製 R1示Η或甲基，R2示Η或負電荷，R3示Η ,鹵原子 ，羥基，低烷氧基，低烷醯氧基，胺基,Ν —低烷基胺基， 低烷醯胺基，（低烷磺醯基）胺基，気基，或氨基甲醯基 ,Α示線性或支鍵低伸烷基，X示一 N (R7) R8基圍（ 其中，R7和只8相同或不同地各別示Η或低烷基）或 -Ν * ( R 9) ( R 2°) R 基團（其中，R 9 , R』。和 R 〃係相同或不同地各別示低烷基），唯其先決條件是當 Α示線性低伸烷基時，R3不為Η ; 或其藥學上可接受之鹽類或酯類， 以及藥學上可接受之載體或稀釋劑。 15. 如申請專利範圍第14項之藥學組合物，其僳 有效對抗緣膜桿菌。 16. 如申請專利範圍第14項之藥學組合物，其像 有效對 ί几金色鍵徽素（Staph vlococc us_ Γ ^.y.s ) 〇 17. 如申請專利範圍第14項之藥學組合物，其包 含抗菌有效數量之如申請專利範圍第1〇項之化合物。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -裝· 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公發）
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