CN1030767C - 1-甲基碳代青霉烯衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
式(I)化合物：
其中：R1是氢或未取代的或取代的烷基；A表示若干环状或非环状含氮基团，这些化合物是有价值的抗菌素，它们抗体内脱氢肽水解酶I。本发明也公开了制备和使用这些化合物的方法。
Description
本发明涉及一系列新的具有优良抗菌活性和显著体内稳定性的1-甲基碳代青霉烯衍生物。本发明还提供了使用这些衍生物治疗和预防感染的方法和组合物，以及其制备方法。
碳代青霉烯是一系列涉及青霉素的已知化合物，它们被用作或被建议用作抗菌素。它们具有式(A)表示的共同的基本结构：
在上式中，用现有技术通用编号规则，并且和本发明化合物专用名称中所用编号一致，指出了碳代青霉烯类化合物重要位置的编号。按照国际纯化学和应用化学联合会(IUPAC)有机化学命名委员会的建议，这里的化合物命名使用的是半系统命名法，用上述碳代青霉烯结构为母体名称。
在1位上没有取代基的那些碳代青霉烯抗菌素可能是非常有用的一系列化合物，它们具有异常有效的抗菌活性。然而，不幸的是它们是化学不稳定的，此外，它们对体内脱氢肽水解酶I是敏感的。脱氢肽水解酶I是一种水解碳代青霉烯抗菌素的β-内酰胺环的酶，它存在于哺乳动物细胞组织，如肾皮层中。它造成包括人在内的动物体中的许多其它有价值的β-内酰胺抗菌素大范围代谢，因而大大降低了它们的价值。尽管存在这些缺点，仍然发现这些碳代青霉烯抗菌素在治疗细菌感染中的应用在不断增加。此种类型的典型的和常用的抗菌素是具有下式(B)的硫霉素(thienamycin)：
体内抗菌素的代谢可以由尿内化合物本身的低回收率(与其代谢产物相反)来证明，并且也已为硫霉素所证明。[H.Kropp等，Antimicrob.Agents，Chemother.，
22，62(1982)；和S.R.Norrby等，同上，23，300(1983)]。
虽然业已发现在1位具有取代基(通常1-甲基基团)的碳代青霉烯化合物对体内脱氢肽水解酶I不敏感，但同时发现此类型的许多化合物没有足够的活性。从而，非常希望发现一种将硫霉素高活性和抗体内脱氢肽水解酶I性质相结合的碳代青霉烯抗菌素。
已知许多碳代青霉烯化合物。有些公开在例如欧洲专利公开No.126587，182213和333175中。EP182213和EP333175公开了硫代-吡咯烷基和其环碳原子取代基由亚烷基连结的化合物，因此，它们与本发明化合物的区别在于没有键连的羰基。另一方面，EP126587中公开的化合物是羧酸硫代-吡咯烷基β-内酰胺化合物，因而被认为是本发明化合物的最接近的现有技术。然而，与现有技术化合物相比本发明化合物表现出明显的优良活性。
因而，本发明的目的是提供一系列新的1-甲基碳代青霉烯化合物。
本发明的进一步目的是提供具有抗菌活性的化合物。
本发明的更进一步目的是提供有用抗菌活性和良好抗体内脱氢肽水解酶I的化合物。
在下面的说明中，其它目的和优点将变得明显。
本发明化合物是式(I)化合物及其药学上可接受的盐和酯：其中：R1表示：
氢原子，
具有1至6个碳原子的未取代烷基，
具有1至6个碳原子的取代烷基，它被至少一个选自下面定义的取代基(a)的取代基所取代，
具有2至6个碳原子的链烯基，
具有2至6个碳原子的炔基，或
式-C(＝NH)Ro基团，在此Ro表示氢原子或具有1至6个碳原子的烷基，
A表示式(A1)，(A2)，(A3)，(A4)，(A5)，(A6)，(A7)或(A8)基团： 
其中：R2表示：
氢原子，
具有1至6个碳原子的未取代烷基，
具有1至6个碳原子的取代烷基，它被至少一个选自下面定义的取代基(b)的取代基所取代，
具有2至6个碳原子的链烯基，
具有2至6个碳原子的炔基，或
式-C(＝NH)R6基团，在此R6表示氢原子，具有1至6个碳原子的未取代烷基，具有1至6个碳原子的取代烷基，它被至少一个选自下面定义的取代基(c)的取代基所取代，或具有3至7个环碳原子的环烷基；R3，R4和R7独立地选自下述基团：
氢原子，
具有1至6个碳原子的未取代烷基，
具有1至6个碳原子的取代烷基，它被至少一个选自下面定义的取代基(d)的取代基所取代，
卤原子，
羟基，
羧基，
式-CO·NRaRb，-OCO·NRaRb和-NRaRb基团，其中Ra和Rb独立地选自氢原子和具有1至4个碳原子的烷基，以及
氰基；R8表示：
氢原子，
具有1至6个碳原子的未取代烷基，
具有1至6个碳原子的取代烷基，它被至少一个选自下面定义的取代基(a)的取代基所取代，
具有2至6个碳原子的链烯基，或
具有2至6个碳原子的炔基；R9表示：
氢原子，
具有1至6个碳原子的未取代烷基，
具有1至6个碳原子的取代烷基，它被至少一个选自下面定义的取代基(a)的取代基所取代，或
式-C(＝NH)R10基团，其中R10表示氢原子，具有1至6个碳原子的未取代烷基，具有1至6个碳原子的取代烷基，它被至少一个选自下面定义的取代基(c)的取代基所取代，或具有3至7个环碳原子的环烷基；或R8和R9一起表示式-(CH2)s-W-(CH2)t-基团，其中W表示碳-碳单键、氧原子、硫原子或式＞NR22基团，其中R22表示氢原子或具有1至6个碳原子的烷基，
s和
t独立地是1，2或3；R11表示氢原子或具有1至6个碳原子的烷基；R12表示：
氢原子，
具有1至6个碳原子的未取代烷基，
具有1至6个碳原子的取代烷基，它被至少一个选自下面定义的取代基(a)的取代基所取代，
具有2至6个碳原子的链烯基，
具有2至6个碳原子的炔基，或
式-C(＝NH)R13基团，其中R13表示氢原子，具有1至6个碳原子的未取代烷基，具有1至6个碳原子的取代烷基，它被至少一个选自下面定义的取代基(c)的取代基所取代，或具有3至7个环碳原子的环烷基；
R14和R15各自独立地选自氢原子和具有1至6个碳原子的烷基；R16表示氢原子，具有1至6个碳原子的未取代烷基，具有1至6个碳原子的取代烷基，它被至少一个选自下面定义的取代基(e)的取代基所取代，或具有3至7个环碳原子的环烷基；R17和R18独立地选自：
氢原子，
具有1至6个碳原子的未取代烷基，
具有1至6个碳原子的取代烷基，它被至少一个选自下面定义的取代基(a)的取代基所取代；
或者R17和R18一起表示式-(CH2)q-Y-(CH2)r-基团，其中Y表示碳-碳单键、氧原子、硫原子或式＞NR23基团，其中R23表示氢原子或具有1至6个碳原子的烷基，和
q和
r独立地为1，2或3；R19，R20和R21独立地选自氢原子和具有1至6个碳原子的烷基；Z表示咪唑基，三唑基或四唑基；d是0或1；e，
f，
i，
j和
k独立地是1或2；g，
l和
m立地是0，1或2；n和
p独立地是1，2或3；条件是，当A表示式(A1)基团：
R1表示氢原子时，R2，R3和R4不全表示氢原子；
R2表示烷基时，R1，R3和R4不全表示氢原子；所说取代基(a)选自：羟基，羧基，氰基，卤原子，氧原子(形成氧代基)，具有1至6个碳原子的烷氧基和式-CO·NRaRb，-OCO·NRaRb和-NRaRb基团，其中Ra和Rb定义如上；所说取代基(b)选自：
羟基，
羧基，
氰基，
卤原子，
具有1至6个碳原子的烷氧基，
式-CO·NRaRb，-OCO·NRaRb和-NRaRb基团，其中Ra和Rb如上定义，
氨磺酰基，
脲基，
磺基，
具有1至6个碳原子的链烷酰基，
具有1至6个碳原子的链烷酰氨基，
具有1至6个碳原子的链烷酰氧基，
具有1至6个碳原子的烷硫基，
具有1至6个碳原子的烷基亚磺酰基，
具有1至6个碳原子的烷基磺酰基；所说的取代基(c)选自：
卤原子，
具有1至6个碳原子的烷氧基，
具有3至7个环碳原子的环烷基；所说的取代基(d)选自：
羟基，
氰基，
式-CO·NRaRb，-OCO·NRaRb和-NRaRb基团，其中Ra和Rb如上定义，
羧基，
卤原子，
具有1至6个碳原子的烷氧基。
本发明还提供了药物组合物，它含有有效量的抗菌素和药学上可接受的载体、稀释剂或辅剂的混合物，其中抗菌素选自式(I)化合物和其药学上可接受的盐和酯。
本发明还提供了治疗或预防动物，例如哺乳动物，如人的微生物，通常是细菌感染的方法，它包括向所说的动物施用有效量的抗菌素，其中抗菌素选自式(I)化合物和其药学上可接受的盐和酯。
本发明还提供了制备这些化合物的方法，下面将进行详述。
在本发明的化合物中，R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R20，R21，R22或R23表示具有1至6个碳原子的烷基，这可以是具有1至6个，优选1至4个碳原子的直链或支链烷基，实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，2-甲基丁基，1-乙基丙基，4-甲基戊基，3-甲基戊基，2-甲基戊基，1-甲基戊基，3，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，2-乙基丁基，己基和异己基。其中，优选具有1至4个碳原子的烷基，优选甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基和叔丁基，最优选是甲基。
当Ro表示具有1至6个碳原子的烷基时，这同样可以是具有1至6个，优选1至4个碳原子的直链或支链烷基，实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，2-甲基丁基，1-乙基丙基，4-甲基戊基，3-甲基戊基，2-甲基戊基，1-甲基戊基，3，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，2-乙基丁基，己基和异己基。其中，优选具有1至4个碳原子的烷基，较优选1至3个碳原子，优选甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基和叔丁基，更优选甲基，乙基，丙基，最优选甲基。
当R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8，R9，R10，R12，R13，R16，R17或R18表示具有1至6个碳原子的取代烷基时，这可以是具有1至6个，优选1至4个 碳原子的直链或支链基团，优选直链基团，实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基和异己基。其中，优选具有1至3个碳原子的烷基，优选甲基，乙基，丙基，最优选甲基和乙基。取代基可选自如上定义和如下举例的取代基(a)，(b)，(c)和(d)中的合适的一个。对取代基的数目没有特别的限制，除了受例如可取代的位置数目和可能的空间排列限制以外。然而，通常优选1至3个取代基，单取代基通常是最优选的。
当R1，R2，R8或R12表示具有2至6个碳原子的链烯基时，这可以是具有2至6个，优选3或4个碳原子的直链或支链基团，实例包括乙烯基，烯丙基，2-甲基烯丙基，1-丙烯基，异丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基和5-己烯基，其中乙烯基，烯丙基，2-甲基烯丙基，1-丙烯基，异丙烯基和丁烯基是优选的，烯丙基和2-甲基烯丙基是最优选的。
当R1，R2，R8或R12表示具有2至6个碳原子的炔基时，这可以是具有2至6个，优选3或4个碳原子的直链或支链基团，实例包括乙炔基，炔丙基(2-丙炔基)，1-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，2-甲基-2-丙炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基和4-戊炔基，其中优选丙炔基和丁炔基，最优选炔丙基和2-甲基-2-丙炔基。
当R6，R10，R13，R16或取代基(c)表示环烷基时，它可以具有3至7个环碳原子，实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。其中环丙基，环丁基和环戊基是优选的，环丙基是最优选的。
当R3，R4，R7，取代基(a)，取代基(b)，取代基(c)或取代基(d)表示卤原子时，这可以是氟，氯，溴或碘原子，较优选的是氟，氯或溴原子，最优选的是氟或氯原子。
当Ra和Rb表示烷基时，这可以是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基。其中优选具有1或2个碳原子的烷基，最优选甲基。但是，Ra和Rb优选两者都表示氢原子。式-CO·NRaRb，-OCO·NRaRb和-NRaRb的优选基团是氨基，甲氨基，乙氨基，丙氨基，丁氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基乙基氨基，甲基丁基氨基，氨基甲酰基，甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基，丙基氨基甲酰基，丁基氨基甲酰基，二甲基氨基甲酰基，二乙基氨基甲酰基，甲基乙基氨基甲酰基，甲基丁基氨基甲酰基，氨基甲酰基氧基，甲基氨基甲酰基氧基，乙基氨基甲酰基氧基，丙基氨基甲酰基氧基，丁基氨基甲酰基氧基，二甲基氨基甲酰基氧基，二乙基氨基甲酰基氧基，甲基乙基氨基甲酰基氧基和甲基丁基氨基甲酰基氧基，其中氨基，氨基甲酰基和氨基甲酰基氧基是优选的。
当R8和R9一起表示式-(CH2)s-W-(CH2)t-基团时，W表示碳-碳单键、氧原子、硫原子或式＞NR22基团，其中R22表示氢原子或具有1至6个碳原子的烷基，
s和
t独立地是1，2或3。在此情况下，R8和R9和其相连的氮原子一起形成含氮杂环基。优选W表示碳-碳单键，(
s+
t)是3至6的整数，更优选3至5，最优选4或5。当W表示氧原子，硫原子或式＞NR22基团时，(
s+
t)优选是2至5的整数，更优选2至4，最优选3或4。在这些优选的限制内，
s和
t优选各是1或2。这种式-(CH2)s-W-(CH2)t基团的实例包括：
-(CH2)4-；
-(CH2)5-；
-(CH2)-O-(CH2)2-；
-(CH2)2-O-(CH2)2-；
-(CH2)-S-(CH2)2-；
-(CH2)2-S-(CH2)2-；
-(CH2)-NH-(CH2)2-；
-(CH2)2-NH-(CH2)2-；
-(CH2)-NMe-(CH2)2-；和
-(CH2)2-NMe-(CH2)2-；在此Me表示甲基。
当R17和R18一起表示式-(CH2)q-Y-(CH2)r-基团时，Y表示碳-碳单键、氧原子、硫原子或式＞NR23基团，其中R23表示氢原子或具有1至6个碳原子的烷基，
q和
r独立地是1，2或3。在此情况，R17和R18和其相连的氮原子一起形成含氮杂环基。优选的是，当Y表示碳-碳单键时，(
q+
r)是3至6的整数，较优选3至5，更优选4或5。当Y表示氧原子，硫原子或式＞NR23基团时，(
q+
r)优选是2至5的整数，较优选2至4，最优选3或4。在这些优选的限定中，
q和
r优选各是1或2。这些式-(CH2)q-Y-(CH2)r-基团的实例包括：
-(CH2)4-；
-(CH2)5-；
-(CH2)-O-(CH2)2-；
-(CH2)2-O-(CH2)2-；
-(CH2)-S-(CH2)2-；
-(CH2)2-S-(CH2)2-；
-(CH2)-NH-(CH2)2-；
-(CH2)2-NH-(CH2)2-；
-(CH2)-NMe-(CH2)2-；和
-(CH2)2-NMe-(CH2)2-；在此Me表示甲基。
当取代基(a)，取代基(b)，取代基(c)或取代基(d)表示具有1至6个碳原子的烷氧基时，这些同样是具有1至6个，优选1至4个碳原子的直链或支链基团，实例包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，异戊氧基，新戊氧基，2-甲基丁氧基，1-乙基丙氧基，4-甲基戊氧基，3-甲基戊氧基，2-甲基戊氧基，1-甲基戊氧基，3，3-二甲基丁氧基，2，2-二甲基丁氧基，1，1-二甲基丁氧基；1，2-二甲基丁氧基，1，3-二甲基丁氧基，2，3-二甲基丁氧基；2-乙基丁氧基，己氧基和异己氧基。其中，我们优选1至3个碳原子的那些烷氧基，优选甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基和叔丁氧基，更优选甲氧基，乙氧基和丙氧基，最优选甲氧基。
当取代基(b)表示链烷酰基时，它具有1至6个碳原子，优选1至4个碳原子，实例包括甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，新戊酰基，戊酰基，异戊酰基和己酰基，其中乙酰基和丙酰基更优选，乙酰基最优选。
当取代基(b)表示链烷酰基氨基基团时，它具有1至6个碳原子，优选1至4个碳原子，实例包括甲酰基氨基，乙酰基氨基，丙酰基氨基，丁酰基氨基，异丁酰基氨基，新戊酰基氨基，戊酰基氨基，异戊酰基氨基和己酰基氨基基团，其中乙酰基氨基和丙酰基氨基更优选，乙酰基氨基最优选。
当取代基(b)表示链烷酰氧基基团时，它具有1至6个，优选1至4个碳原子，实例包括甲酰基氧基，乙酰基氧基，丙酰基氧基，丁酰基氧基，异丁酰基氧基，新戊酰氧基，戊酰基氧基，异戊酰基氧基和己酰基氧基基团，其中乙酰基氧基和丙酰基氧基更优选，乙酰基氧基最优选。
当取代基(b)表示具有1至6个碳原子的烷硫基时，这同样可以是具有1至6个，优选1至4个碳原子的直链或支链基团，实例包括甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，异丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基，戊硫基，异戊硫基，新戊硫基，2-甲基丁硫基，1-乙基丙硫基，4-甲基戊硫基，3-甲基戊硫基，2-甲基戊硫基，1-甲基戊硫基，3，3-二甲基丁硫基，2，2-二甲基丁硫基，1，1-二甲基丁硫基，1，2-二甲基丁硫基，1，3-二甲基丁硫基，2，3-二甲基丁硫基，2-乙基丁硫基，己硫基和异己硫基。其中我们优选具有1至4个，优选1至3个碳原子的那些烷硫基，优选甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，异丁硫基和叔丁硫基，更优选甲硫基，乙硫基和丙硫基，最优选甲硫基。
当取代基(b)表示具有1至6个碳原子的烷基亚磺酰基时，这同样可以是具有1至6个，优选1至4个碳原子的直链或支链基团，实例包括：甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基，丙基亚磺酰基，异丙基亚磺酰基，丁基亚磺酰基，异丁基亚磺酰基，仲丁基亚磺酰基，叔丁基亚磺酰基，戊基亚磺酰基，异戊基亚磺酰基，新戊基亚磺酰基，2-甲基丁基亚磺酰基，1-乙基丙基亚磺酰基，4-甲基戊基亚磺酰基，3-甲基戊基亚磺酰基，2-甲基戊基亚磺酰基，1-甲基戊基亚磺酰基，3，3-二甲基丁基亚磺酰基，2，2-二甲基丁基亚磺酰基，1，1-二甲基丁基亚磺酰基，1，2-二甲基丁基亚磺酰基，1，3-二甲基丁基亚磺酰基，2，3-二甲基丁基亚磺酰基，2-乙基丁基亚磺酰基，己基亚磺酰基和异己基亚磺酰基。其中我们优选具有1至4个，更优选1至3个碳原子的那些烷基亚磺酰基，优选甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基，丙基亚磺酰基，异丙基亚磺酰基，丁基亚磺酰基，异丁基亚磺酰基和叔丁基亚磺酰基，更优选甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基和丙基亚磺酰基，最优选甲基亚磺酰基。
当取代基(b)表示具有1至6个碳原子的烷基磺酰基时，这同样可以是具有1至6个，优选1至4个碳原子的直链或支链基团，实例包括甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基，异丙基磺酰基，丁基磺酰基，异丁基磺酰基，仲丁基磺酰基，叔丁基磺酰基，戊基磺酰基，异戊基磺酰基，新戊基磺酰基，2-甲基丁基磺酰基，1-乙基丙基磺酰基，4-甲基戊基磺酰基，3-甲基戊基磺酰基，2-甲基戊基磺酰基，1-甲基戊基磺酰基，3，3-二甲基丁基磺酰基，2，2-二甲基丁基磺酰基，1，1-二甲基丁基磺酰基，1，2-二甲基丁基磺酰基，1，3-二甲基丁基磺酰基，2，3-二甲基丁基磺酰基，2-乙基丁基磺酰基，己基磺酰基和异己基磺酰基。其中我们优选具有1至4个，更优选1至3个碳原子的那些烷基磺酰基，优选甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基，异丙基磺酰基，丁基磺酰基，异丁基磺酰基和叔丁基磺酰基，更优选甲基磺酰基，乙基磺酰基和丙基磺酰基，最优选甲基磺酰基。
式(I)化合物在碳代青霉烯3位上具有羧基，根据R3，R4，R7，取代基(a)，取代基(b)和取代基(d)的含义此化合物也可有一个或多个外加的羧基。这些羧基当然可以形成盐和酯，并且这些盐和酯也构成本发明的一部分。对这些盐和酯的性质没有特别的限制，条件是在把它们用于治疗用途时，它们应是药学上可接受的。当它们不作治疗用，例如作为制备其它可能有更大活性的化合物的中间体时，甚至连这种限制也不需要。在酯的情况，通常我们优选现有技术中已知的，在哺乳动物体内能水解的酯残基，但是，正如上面所解释的那样，可使用任何酯残基，条件是如果化合物打算用于治疗用途，它应是药学上可接受的。适合的酯基的实例包括：
C1-C20烷基，更优选C1-C6烷基，如有关R1等所列举的那些和现有技术中已知的高级烷基，如庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十三烷基，十五烷基，十八烷基，十九烷基和二十烷基，但最优选甲基，乙基和叔丁基；
C3-C7环烷基，例如如在此有关R6等所说明的；
芳烷基，其中烷基部分是C1-C3烷基，芳基部分是C6-C14碳环芳基，它可以是取代或未取代的。如果是取代的，则具有至少一个选自如下文定义和例举的取代基(e)的取代基，但未取代的基团是优选的；这样的芳烷基的实例包括苄基，苯乙基，1-苯基乙基，3-苯基丙基，2-苯基丙基，1-萘基甲基，2-萘基甲基，2-(1-萘基)乙基，2-(2-萘基)乙基，二苯甲基，三苯甲基，双(O-硝基苯基)甲基，9-蒽基甲基，2，4，6-三甲基苄基，4-溴苄基2-硝基苄基，4-硝基苄基，3-硝基苄基，4-甲氧基苄基和3，4-亚甲二氧苄基；
链烯基，例如如上定义和例举的关于R1等的那些，但它可以是取代或未取代的，如果是取代的，则具有至少一个选自上面定义的取代基(a)的取代基；未取代基团的实例如对R1等在上面给出的，优选的基团包括烯丙基，2-氯烯丙基和2-甲基烯丙基；
卤代C1-C6，优选C1-C4烷基，其中烷基部分如对可由R1等表示的烷基所定义并例举的，卤原子是氯，氟，溴或碘，例如2，2，2-三氯乙基，2-卤乙基(例如2-氯乙基，2-氟乙基，2-溴乙基或2-碘乙基)，2，2-二溴乙基和2，2，2-三溴乙基；
取代的甲硅烷基烷基，其中烷基部分如对可由R1等表示的烷基所定义并例举的，甲硅烷基具有多至3个取代基，取代基选自未取代的或具有至少一个选自下面定义并例举的取代基(e)的取代基的C1-C6烷基和苯基，例如2-三甲基甲硅烷基乙基；
苯基，其中优选苯基是未取代的或至少被一个C1-C4烷基或酰氨基取代的，例如苯基，甲苯基和苯甲酰氨基苯基；
苯甲酰甲基，它可以是未取代的或具有至少一个选自下面定义并例举的取代基(e)的取代基，例如苯甲酰甲基本身或对溴苯甲酰甲基；
环状和非环萜烯基，例如香叶基，橙花基，里那基，植基，_基(特别间-和-对_基)，苧基，蒈烷基，蒎基，2-莰烷基，not-caryl，降蒎烷基，降冰片基，_烯薄荷烯基，莰烯基和降冰片烯基；
烷氧甲基，其中烷氧部分是C1-C6，优选C1-C4，且本身可被一个未取代烷氧基所取代，例如甲氧基甲基，乙氧基甲基，丙氧基甲基，异丙氧基甲基，丁氧基甲基和甲氧基乙氧基甲基；
脂族酰氧基烷基，其中酰基优选是链烷酰基，更优选是C2-C6链烷酰基，烷基部分是C2-C6，优选C2-C4的烷基，例如乙酰氧基甲基，丙酰氧基甲基，丁酰氧基甲基，异丁酰氧基甲基，新戊酰氧基甲基，1-新戊酰氧基乙基，1-乙酰氧基乙基，1-异丁酰氧基乙基，1-新戊酰氧基丙基，2-甲基-1-新戊酰氧基丙基，2-新戊酰氧基丙基，1-异丁酰氧基乙基，1-异丁酰氧基丙基，1-乙酰氧基丙基，1-乙酰氧基-2-甲基丙基，1-丙酰氧基乙基，1-丙酰氧基丙基，2-乙酰氧基丙基和1-丁酰氧基乙基；
环烷基取代的脂族酰氧基烷基，其中酰基优选是链烷酰基，更优选是C2-C6链烷酰基，环烷基取代基是C3-C7，烷基部分是C1-C6烷基，优选C1-C4烷基，例如(环己基乙酰氧基)甲基，1-(环己基乙酰氧基)乙基，1-(环己基乙酰氧基)丙基，2-甲基-1-(环己基乙酰氧基)丙基，(环戊基乙酰氧基)甲基，1-(环戊基乙酰氧基)乙基，1-(环戊基乙酰氧基)丙基和2-甲基-1-(环戊基乙酰氧基)丙基；
烷氧基羰基氧基烷基，特别是1-(烷氧基羰基氧基)乙基；其中烷氧基部分是C1-C10，优选C1-C6，更优选C1-C4，烷基部分是C1-C6，优选C1-C4，例如1-甲氧基羰氧基乙基，1-乙氧基羰氧基乙基，1-丙氧基羰氧基乙基，1-异丙氧基羰氧基乙基，1-丁氧基羰氧基乙基，1-异丁氧基羰氧基乙基，1-仲丁氧基羰氧基乙基，1-叔丁氧基羰氧基乙基，1-(1-乙基丙氧基羰氧基)乙基和1-(1，1-二丙基丁氧基羰氧基)乙基，和其它烷氧羰基烷基，其中烷氧基和烷基二者都是C1-C6，优选C1-C4，例如2-甲基-1-(异丙氧基羰氧基)丙基，2-(异丙氧基羰氧基)丙基，异丙氧基羰氧基甲基，叔丁氧基羰氧基甲基，甲氧基羰氧基甲基和乙氧基羰氧基甲基；
环烷基羰氧基烷基和环烷氧基羰氧基烷基，其中环烷基是C3-C10；优选C3-C7，是单或多环并任意地被至少一个(优选仅一个)C1-C4烷基(例如选自上面例举的那些烷基)所取代，并且烷基是C1-C6，更优选C1-C4烷基(例如，选自上面例举的那些烷基)，最优选是甲基，乙基或丙基，例如1-甲基环己基羰氧基甲基，1-甲基环己基氧基羰氧基甲基，环戊氧基羰氧基甲基，环戊基羰氧基甲基，1-环己基氧基羰氧基乙基，1-环己基羰氧基乙基，1-环戊氧基羰氧基乙基，1-环戊基羰氧基乙基，1-环庚氧基羰氧基乙基，1-环庚基羰氧基乙基，1-甲基环戊基羰氧基甲基，1-甲基环戊氧基羰氧基甲基，2-甲基-1-(1-甲基环己基羰氧基)丙基，1-(1-甲基环己基羰氧基)丙基，2-(1-甲基环己基羰氧基)丙基，1-(环己基羰氧基)丙基，2-(环己基羰氧基)丙基，2-甲基-1-(1-甲基环戊基羰氧基)丙基，1-(1-甲基环戊基羰氧基)丙基，2-(1-甲基环戊基羰氧基)丙基，1-(环戊基羰氧基)丙基，2-(环戊基羰氧基)丙基，1-(1-甲基环戊基羰氧基)乙基，1-(1-甲基环戊基羰氧基)丙基，金刚烷氧基羰氧基甲基，金刚烷基羰氧基甲基，1-金刚烷氧基羰氧基乙基和1-金刚烷基羰氧基乙基；
环烷基烷氧基羰氧基烷基，其中烷氧基有一单环烷基取代基，此环烷基取代基是C3-C10，优选C3-C7，并且是单或多环，例如：环丙基甲氧基羰氧基甲基，环丁基甲氧基羰氧基甲基，环戊基甲氧基羰氧基甲基，环己基甲氧基羰氧基甲基，1-(环丙基甲氧基羰氧基)乙基，1-(环丁基甲氧基羰氧基)乙基，1-(环戊基甲氧基羰氧基)乙基和1-(环己基甲氧基羰氧基)乙基；
萜烯基羰氧基烷基和萜烯基氧基羰氧基烷基，其中萜烯基是如上例举的基团，优选是环状萜烯基，例如1-(_氧基羰氧基)乙基，1-(_基羰氧基)乙基，_氧基羰氧基甲基，_基羰氧基甲基，1-(3-蒎烷基氧基羰氧基)乙基，1-(3-蒎烷基羰氧基)乙基，3-蒎烷基氧基羰氧基甲基和3-蒎烷基羰氧基甲基；
5-烷基或5-苯基[它可被至少一个选自取代基(e)的取代基所取代](2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)烷基，其中各个烷基(它们可以相同或不同)是C1-C6，优选C1-C4，例如(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基，(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基，(5-异丙基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基，(5-叔丁基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基和1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)乙基；以及
其它基团，特别是在体内容易除去的基团，例如2-苯并[c]呋喃酮基，2，3-二氢化茚基和2-氧代-4，5，6，7-四氢-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基。
在上述基团中，特别优选在体内能容易除去的那些基团，最优选脂族酰氧基烷基，烷氧基羰氧基烷基，环烷基羰氧基烷基，2-苯并[c]呋喃酮基和(5-取代的2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基。
在R3，R4，R7，取代基(a)，取代基(b)和取代基(d)表示羧基的情况下，优选的酯基是烷基，即羧基被烷氧羰基替代，例如甲氧羰基，乙氧羰基或丙氧羰基。
上面所指的取代基(e)包括：
C1-C4烷基，如上面所例举的涉及Ra和Rb的那些基团；
C1-C4烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基；
C1-C4卤代烷基，其中烷基部分是如上面涉及Ra和Rb所例举的，卤原子是如上面涉及R3等所例举的，例如氯甲基，氟甲基，溴甲基，碘甲基，2-氯乙基，2-氟乙基，2-溴乙基，2-碘乙基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，2，2，2-三氯乙基、3-氟丙基和4-氯丁基基团；
C1-C3亚烷基二氧基，例如亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、1，2-亚丙基二氧基和三亚甲基二氧基基团；
氯原子，例如上文关于R3等的举例；
氰基和硝基基团。
本发明优选的化合物是式(Ia)的化合物：
其中R1和A如上述定义，R5表示氢或酯基，优选能在体内水解的酯基，更优选的是脂族酰氧烷基、烷氧羰氧烷基、环烷基羰氧烷基、2-苯并[c]呋喃酮基、或(5-取代-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基基团。
具体地说，优选R5表示氢原子、(5-取代-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基、1-甲基环己基羰氧甲基、1-异丙氧羰氧乙基或1-环己基羰氧乙基基团。
本发明化合物也可与碱形成盐类。这些盐的实例包括：与碱金属，如钠、钾或锂形成的盐；与碱土金属，如钡或钙形成的盐；与其它金属，如镁或铝形成的盐；有机碱的盐，如与三乙胺、二异丙胺、环己胺或二环己基胺形成的盐；与碱性氨基酸，如赖氨酸或精氨酸形成的盐。另外，当本发明化合物分子中含有碱性基团时，可以形成酸加成盐。这些酸加成盐的实例包括：与无机酸，特别是氢卤酸(例如氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸或盐酸)、硝酸、碳酸、硫酸或磷酸形成的盐；与低级烷基磺酸，如甲磺酸，三氟甲磺酸或乙磺酸形成的盐；与芳基磺酸，如苯磺酸或对甲苯磺酸形成的盐；与有机羧酸，如乙酸、富马酸、酒石酸、草酸、马来酸、苯果酸、琥珀酸、苯甲酸、扁桃酸、抗坏血酸、乳酸、葡糖酸或柠檬酸形成的盐；以及与氨基酸，如谷氨酸或天冬氨酸的盐。
用R1表示的优选基团或原子包括：氢原子具有1-3个碳原子的烷基(如甲基、乙基和丙基)；具有1-3个碳原子的取代烷基，其中取代基选自下文定义的取代基(a′)；具有3或4个碳原子的烯基(例如烯丙基)；具有3或4个碳原子的炔基(如炔丙基)；以及亚氨代甲基和亚氨代乙酰基基团。
取代基(a′)选自下列基团：羟基、羧基、氨基甲酰基，氨基甲酰氧基、氰基、卤原子(例如氟原子)、具有1-3个碳原子烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、氨基以及一和二烷基氨基，其中每个烷基具有1-3个碳原子(例如甲氨基或二甲氨基)。
在式(I)和式(Ia)化合物及其药学上可接受的盐或酯中，当A表示式(A1)基团时，优选的n为2或3，在此情况下，R2优选代表：
氢原子；
具有1-3个碳原子的烷基；如甲基、乙基或丙基；
具有1-3个碳原子的取代烷基，其中的取代基选自下文定义的取代基(b′)，如取代的甲基、乙基或丙基；
具有3或4个碳原子的烯基(如烯丙基)；
具有3或4个碳原子的炔基(如炔丙基)；或式-C(＝NH)R6基团，其中R6表示：
氢原子，
具有1-3个碳原子的未取代烷基，如甲基或乙基，
具有1-3个碳原子并具有至少一个选自下面基团的取代基的取代烷基：卤原子、具有1-3个碳原子的烷氧基和具有3-6个碳原子的环烷基，例如氯甲基、甲氧基甲基或环丙基甲基，或
具有3-6个环碳原子的环烷基，例如环丙基。上文提到的取代基(b′)包括：
羟基；
羧基；
氨基甲酰基；
氨基甲酰氧基；
氰基；
氨磺酰基；
脲基；
磺基；
具有1-3个碳原子的烷氧基，如甲氧基；
具有2-4个碳原子的烷氧羰基，如甲氧羰基；
具有2-4个碳原子的烷酰基，如乙酰基；
具有2-4个碳原子的烷酰氨基，如乙酰氨基；
具有2-4个碳原子的烷酰氧基，如乙酰氧基；
氨基；
一和二烷基氨基，其中每个烷基具有1-3个碳原子，如甲氨基和二甲氨基；
具有1-3个碳原子的烷硫基，如甲硫基；
具有1-3个碳原子的烷基亚磺酰基，如甲基亚磺酰基；
具有1-3个碳原子的烷基磺酰基，如甲磺酰基；
一和二烷基氨基甲酰基，其中每个烷基有1-3个碳原子，如甲基氨基甲酰基和二甲基氨基甲酰基；
一和二烷基氨基甲酰氧基，其中每个烷基有1-3个碳原子，如甲基氨基甲酰氧基和二甲基氨基甲酰氧基。
此外，当A表示式(A1)时，R3和R4相同或互不相同，各自表示氢原子、具有1-3个碳原子的烷基(如甲基或乙基)、羟基、羧基、氨基甲酰基或具有1-3个碳原子并由至少一个选自下述的取代基所取代的烷基：羟基、具有1-3个碳原子的烷氧基、氨基、氨基甲酰基和卤原子(如羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、氨基甲酰基甲基、氟甲基)。
更优选的式(I)和式(Ia)化合物及其药学上可接受的盐和酯，其中A表示式(A1)基团，在这些化合物中：
n是2；
R1表示氢原子、甲基、氟甲基、亚氨代甲基或亚氨代乙酰基；
R2表示氢原子、2-羟基乙基、2-氨基甲酰基乙基、羧甲基、氨基甲酰基甲基、2-氟乙基、亚氨代甲基或亚氨代乙酰基；
R3和R4相同或不同，各自表示氢原子、甲基、氨基甲酰基，氰基、羧基、羟甲基、氟甲基或氨基甲基。
另一组优选的其中A表示式(A1)的式(I)和式(Ia)化合物和其药学上可按受的盐和酯是其中：
n是3；
R1表示氢原子、甲基、氟甲基、亚氨代甲基或亚氨代乙酰基；
R2表示氢原子、甲基、亚氨代甲基、亚氨代乙酰基、羧甲基、氨基甲酰基甲基、2-羟基乙基或2-氟乙基；以及
R3和R4相同或不同，各自表示氢原子、甲基、羟基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、羟甲基、氟甲基或氨基甲基。
其中A表示式(A1)基团的最优选的一组式(I)和式(Ia)化合物和其药学上可接受的盐和酯是其中：
n是2；
R1表示氢原子、甲基、亚氨代甲基或亚氨代乙酰基；
R2表示氢原子、2-羟乙基、氨基甲酰基甲基、亚氨代甲基或亚氨代乙酰基；
R3表示氢原子；以及
R4表示甲基、氨基甲酰基、氰基、羟甲基、氟甲基或氨基甲基。
其中A表示式(A1)的另一组最优选的式(I)和式(Ia)化合物和其药学上可接受的盐和酯是其中：
n是3；
R1表示氢原子、甲基、亚氨代甲基或亚氨代乙酰基；
R2表示亚氨代甲基、亚氨代乙酰基、羧甲基、2-羟基乙基或2-氟乙基；
R3和R4相同或不同，各自表示氢原子、羟基、氨基或氰基。
当式(I)或式(Ia)化合物和其药学上可接受的盐和酯中A表示式(A2)基团时，d为0或1，以及m为0，1或2，在这种情况下R7优选表示：
氢原子；
羧基；
氨基甲酰基；
具有1-3个碳原子的烷基，如甲基、乙基或丙基；或者
具有1-3个碳原子的取代烷基，其中取代基选自：羟基、具有1-3个碳原子的烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、氨基甲酰基、羧基和氰基，如取代的甲基、乙基或丙基。
当A表示式(A2)基团时，优选的R8表示：
氢原子；
具有1-3个碳原子的烷基，如甲基、乙基或丙基；
具有1-3个碳原子的取代烷基，如取代的甲基，乙基或丙基，其中的取代基选自：羟基、具有1-3个碳原子的烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、羧基、氰基、氨基和卤原子(如氟和氯原子)；
具有3或4个碳原子的链烯基(如烯丙基)；或者
具有3或4个碳原子的炔基(如炔丙基)。
在这种情况下，R9优选表示：
氢原子；
具有1-3个碳原子的烷基，如甲基、乙基或丙基；
具有1-3个碳原子的取代烷基，如取代的甲基、乙基或丙基，其中取代基选自羟基、具有1-3个碳原子的烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、羧基、氰基、氨基和卤原子(如氟原子和氯原子)；或者
式-C(＝NH)R10基团，其中R10表示：
氢原子；
具有1-3个碳原子的烷基，如甲基、乙基或丙基；
具有1-3个碳原子的取代烷基，如取代的甲基、乙基或丙基，其中的取代基选自具有1-3个碳原子的烷氧基(如甲氧基或乙氧基)和卤原子(如氟原子或氯原子)；
具有3-6个碳原子的环烷基，如环丙基或环丁基；或者
具有1-3个碳原子的烷基，如甲基或乙基，它被具有3-6个碳原子的单环烷基所取代，如环丙基甲基、环丙基乙基或环丁基甲基。
另外，R8和R9可以一起表示式-(CH2)s-W-(CH2)t-基团，其中W表示碳-碳单链、氧原子、硫原子或式＞NR22基团，其中R22表示氢原子或具有1-3个碳原子的烷基(如甲基或乙基)，
s是1，2或3和
t是2。
具体地说，其中表示式(A2)基团的优选的一组本发明化合物是那些式(I)或式(Ia)化合物和其药学上可接受的盐和酯，其中：
d是0或1；
m是0，1或2；
R1表示氢原子、甲基、氟甲基、亚氨代甲基或亚氨代乙酰基；
R7表示氢原子、具有1-3个碳原子的烷基(如甲基或乙基)、羟基、氨基、氰基、卤原子(如氟原子或氯原子)、羧基、氨基甲酰基或羟基甲基；
R8表示氢原子、具有1-3个碳原子的烷基(如甲基或乙基)、氟甲基、氨基甲酰基甲基、羧甲基、具有3或4个碳原子的链烯基(如烯丙基)、具有3或4个碳原子的炔基(如炔丙基)、2-卤乙基(如2-氟乙基)、2-羟基乙基、烷氧基部分具有1-3个碳原子的2-烷氧基乙基(例如2-甲氧基乙基)或2-氨基乙基；
R9表示氢原子、具有1-3个碳原子的烷基(如甲基或乙基)、氟甲基、氨基甲酰基甲基、羧甲基、亚氨代甲基、亚氨代乙酰基、2-卤乙基(如2-氟乙基)、2-羟基乙基、其烷氧基部分有1-3个碳原子的2-烷氧基乙基(如2-甲氧基乙基)或2-氨基乙基；或者
R8和R9一起表示下述基团：
-(CH2)4-，
-(CH2)5-，
-(CH2)2O(CH2)2-，
-(CH2)2S(CH2)2-，
-(CH2)2NH(CH2)2-，或
-(CH2)2NCH3(CH2)2-。
其中A表示式(A2)基团的最优选的一组本发明化合物是那些式(I)和式(Ia)化合物和其药学上可接受的盐和酯，其中：
d是0；
m是1或2；
R1表示氢原子、甲基、氟甲基、亚氨代甲基或亚氨代乙酰基；
R7表示氢原子；
R8表示氢原子、具有1-3个碳原子的烷基(如甲基或乙基)、氨基甲酰基甲基、羧甲基、2-氟乙基或2-羟乙基；以及
R9表示氢原子、具有1-3个碳原子的烷基(如甲基或乙基)、亚氨代甲基、亚氨代乙酰基或2-氟乙基基团。
在其中A表示式(A3)基团的本发明化合物的情况下，
l是0，1或2。R7优选表示氢原子或具有1-3个碳原子的烷基，如甲基、乙基或丙基。
R11优选表示氢原子或具有1-3个碳原子的烷基，如甲基、乙基或丙基。
R12还优选表示：
氢原子；
具有1-3个碳原子的烷基，如甲基乙基或丙基；
具有1-3个碳原子的取代烷基，如取代的甲基、乙基或丙基，其中的取代基选自下面一组基团：羟基、具有1-3个碳原子的烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、羧基、氰基、氨基和卤原子(如氟原子或氯原子)；
具有3或4个碳原子的链烯基(如烯丙基)；
具有3或4个碳原子的炔基(如炔丙基)，或者
式-C(＝NH)R13基团，其中R13表示：
氢原子；
具有1-3个碳原子的烷基，如甲基、乙基或丙基；
具有1-3个碳原子的取代烷基，如取代的甲基、乙基或丙基，其中的取代基选自：具有1-3个碳原子的烷氧基(如甲氧基或乙氧基)和卤原子(如氟和氯原子)；
具有3-6个碳原子的环烷基，如环丙基或环丁基；或者
具有1-3个碳原子的烷基，如甲基或乙基，它们被具有3-6个碳原子的单个环烷基所取代，如环丙基甲基、环丙基乙基或环丁基甲基基团。
具体地说，其中A表示(A3)的一组本发明优选化合物是那些式(I)或式(Ia)化合物和其药学上可接受的盐和酯，其中：
l是0，1或2；
R1表示氢原子、甲基、氟甲基、亚氨代甲基或亚氨代乙酰基；
R7表示氢原子；
R11表示氢原子或具有1-3个碳原子的烷基，如甲基或乙基；以及
R12表示氢原子、具有1-3个碳原子的烷基(如甲基或乙基)、氟甲基、氨基甲酰基甲基、羧甲基、具有3或4个碳原子的链烯基(如烯丙基)、具有3或4个碳原子的炔基(如炔丙基)、亚氨代甲基、亚氨代乙酰基、2-卤乙基(如2-氟乙基)、2-羟乙基、2-烷氧基乙基，其中烷氧基部分有1-3个碳原子(如2-甲氧基乙基)或2-氨基乙基。
其中A表示式(A3)基团的最优选的一组本发明化合物是那些式(I)和式(Ia)化合物和其药学上可接受的盐或酯，其中：
l是1或2；
R1表示氢原子、甲基、氟甲基、亚氨代甲基或亚氨代乙酰基；
R7表示氢原子；
R11表示氢原子或甲基；以及
R12表示氢原子、具有1-3个碳原子的烷基(如甲基或乙基)、氟甲基、氨基甲酰基甲基、羧甲基、亚氨代甲基、亚氨代乙酰基、2-氟乙基或2-羟乙基基团。
在其中A表示式(A4)基团的本发明化合物的情况下，
i是1或2，R14和R15相同或不同，优选各自表示氢原子或具有1-3个碳原子的烷基，如甲基、乙基或丙基。
此外，优选R16表示：
氢原子；
具有1-3个碳原子的烷基，如甲基、乙基或丙基；
具有1-3个碳原子的取代烷基，如取代甲基、乙基或丙基，其中取代基选自：具有1-3个碳原子的烷氧基(如甲氧基或乙氧基)和卤原子(如氟和氯原子)；
具有3-6个碳原子的环烷基，如环丙基或环丁基；或者
具有1-3个碳原子的烷基，如甲基或乙基，它们被具有3-6个碳原子的单环烷基所取代，如环丙基甲基、环丙基乙基或环丁基甲基。
具体地说，A表示式(A4)基团的优选的一组本发明化合物是那些式(I)或式(Ia)化合物，其中：
i是1或2；以及
R1、R14、R15和R16各自选自氢原子和具有1-3个碳原子的烷基，(如甲基或乙基，特别是甲基)。
其中A表示式(A4)基团的最优选的一组本发明化合物是那些式(I)和式(Ia)化合物和其药学上可接受的盐和酯，其中：
i是1；以及
R1、R14、R15和R16各自选自氢原子和甲基。
其中A表示式(A5)基团的本发明化合物的情况下，
p是1，2或3，优选为2，R17和R18可以相同或不同，各自优选的表示：
氢原子；
具有1-3个碳原子的烷基，如甲基、乙基或丙基；
具有1-3个碳原子的取代烷基，如取代的甲基、乙基或丙基，其中的取代基选自下述基团：羟基、具有1-3个碳原子的烷氧基(如甲氧基或乙氧基)和卤原子(如氟和氯原子)。
另外，R17和R18可以优选地一起表示式-(CH2)q，-Y-(CH2)r-基团，其中Y表示碳-碳单键、氧原子或式＞NR23基团，其中R23表示氢原子或具有1-3个碳原子的烷基(如甲基或乙基)，以及
q和
r各自是2或3。
具体地说，其中A表示式(A5)基团的优选的一组本发明化合物是那些式(I)或(Ia)化合物，和其药学上可接受的盐和酯，其中：
p是2；
R1表示氢原子、甲基、氟甲基、亚氨代甲基或亚氨代乙酰基；
R17和R18相同或不同，各自表示氢原子、具有1-3个碳原子的烷基(如甲基或乙基)、2-卤乙基(如2-氟乙基)或2-羟乙基；或者
R17和R18在一起表示下式基团：
-(CH2)4-，
-(CH2)5-，
-(CH2)2O(CH2)2-，
-(CH2)2S(CH2)2-，
-(CH2)2NH(CH2)2-，或
-(CH2)2NCH3(CH2)2-。
其中A表示式(A5)基团的最优选的本发明一组化合物是那些式(I)和式(Ia)化合物和其药学上可接受的盐和酯，其中：
p是2；
R1表示氢原子、甲基、氟甲基、亚氨代甲基或亚氨代乙酰基；
R17和R18相同或不同，各自表示氢原子或甲基。
其中A表示式(A6)基团的本发明化合物的情况下，
j和
k各自为1或2，优选的是各为2。
R19优选地表示氢原子或具有1-3个碳原子的烷基(如甲基或乙基)。
具体地说，其中A表示式(A6)基团的本发明化合物中优选的一组是那些式(I)或式(Ia)化合物及其药学上可接受的盐和酯，其中：
j和
k都是2；
R1表示氢原子、甲基、氟甲基、亚氨代甲基、亚氨代乙酰基；以及
R19表示氢原子或具有1-3个碳原子的烷基(如甲基或乙基)。
其中A表示(A6)基团的本发明化合物中最优选的一组是那些式(I)和式(Ia)化合物及其药学上可接受的盐和酯，其中：
j和
k都是2；以及
R1和R19各自选自氢原子和甲基基团。
其中A表示式(A7)基团的本发明化合物的情况下，
q是0，1，或2，优选1或2。
在这些合物中，Z优选表示1-咪唑基、1，2，4-三唑-1-基或1，2，3-三唑-1-基。
具体地说，其中A表示式(A7)基团的本发明化合物中优选的一组是那些式(I)和式(Ia)化合物及其药学上可接受的盐和酯，其中：
q是0，1或2；
R1表示氢原子或甲基；以及
Z表示1-咪唑基、1，2，4-三唑-1-基或1，2，3-三唑-1-基。
其中A表示式(A7)基团的本发明化合物中最优选的一组是那些式(I)和式(Ia)化合物及其药学上可接受的盐和酯，其中：
q是1或2；
R1表示氢原子或甲基；以及
Z表示1-咪唑基、1，2，4-三唑-1-基、1，2，3-三唑-1-基。
其中A表示式(A8)基团的本发明化合物情况下，
e和
f各自为1或2，优选都为1。
R20和R21可以相同或不同，优选各自表示氢原子或具有1-3个碳原子的烷基，如甲基、乙基或丙基。
具体地说，其中A表示式(A8)基团的本发明化合物中优选的一组是那些式(I)和式(Ia)化合物及其药学上可接受的盐和酯，其中：
e和
f都是1；
R1表示氢原子、甲基、氟甲基、亚氨代甲基或亚氨代乙酰基；以及
R20和R21可以相同或不同，各自表示氢原子或具有1-3个碳原子的烷基，如甲基、乙基或丙基。
最优选的一组其中A表示式(A8)基团的本发明化合物是那些式(I)和式(Ia)化合物及其药学上可接受的酸和酯，其中：
e和
f都是1；
R1表示氢原子或甲基；
R20表示氢原子；和
R21表示氢原子或甲基。
在所有化合物中，包括上文提到的优选化合物和最优选化合物，优选其中的R5表示氢原子的那些化合物，即式(I)化合物。
在本发明化合物的分子中必定包括了几个不对称碳原子，因此就形成光学异构体。虽然它们在这里都是用单一的分子式表示的，但本发明化合物既包括单个的、经过分离的异构体，也包括混合物，包括它们的外消旋体。当采用立体有择合成技术并使用光学活性化合物作起始原料时，可直接制得单一的异构体；另一方面，如果制得的是异构体混合物，可以通过常规的拆分技术得到单一的异构体。
就异构体来说，我们特别优选其中的碳原子与硫霉素有相同构型的那些，这就是：在1位为
R构型，在5位和6位为(5
S，6
S)构型，在羟基取代的6位侧链的α位为
R构型。
本发明化合物的具体实施例是其各种取代基如表1-8定义的那些式(I)化合物。在表中使用了下述缩写：
Ac 乙酰基
Acim 亚氨代乙酰基
All 烯丙基
Azp 全氢氮杂_基(＝高哌嗪基)
Azt 氮杂环丁烷基
Car 氨基甲酰基
Et 乙基
Foim 亚氨代甲基
Imaz 咪唑烷基
Imid 咪唑基
Me 甲基；
Mec 甲氧羰基
Mor 吗啉代
Pip 哌啶基
Piz 哌嗪基
Prg 炔丙基(＝2-丙炔基)
Pyrd 吡咯烷基
Sam 氨磺酰基
Thz 全氢-1，4-噻嗪-4-基(＝硫代吗啉代)
Ur 脲基
表1
化合物
编号 R1 A
1-1 Me 1-Azp
1-2 H 4-(HOOC.CH2)-1-Azp
1-3 Et 1-Azp
1-4 2-FEt 1-Azp
1-5 2-HOEt 1-Azp
1-6 All 1-Azp
1-7 H 4-(2-HOEt)-1-Azp
1-8 H 4-(CarCH2)-1-Azp
1-9 H 4-(2-CarOEt)-1-Azp
1-10 H 4-(3-sulfoPr)-1-Azp
1-11 H 4-Acim-1-Azp
1-12 H 4-Foim-1-Azp
1-13 HOOC.CH2- 1-Azp
1-14 CarCH2- 1-Azp
1-15 2-CarOEt 1-Azp
1-16 Me 4-(HOOC.CH2)-1-Azp
1-17 Me 4-(CarCH2)-1-Azp
1-18 Me 4-(2-CarOEt)-1-Azp
1-19 Me 4-Me-1-Azp
1-20 H 4-(2-FEt)-1-Azp
1-21 Me 4-(2-FEt)-1-Azp
1-22 Me 4-(3-sulfoPr)-1-Azp
1-23 Me 4-All-1-Azp
1-24 Me 4-Et-1-Azp
1-25 Prg 1-Azp
1-26 H 4-Prg-1-Azp
1-27 NC.CH2- 1-Azp
1-28 H 4-(NC.CH2)-1-Azp
表1(续)
化合物
编号 R1 A
1-29 Et 4-(HOOC.CH2)-1-Azp
1-30 2-FEt 4-(HOOC.CH2)-1-Azp
1-31 2-HOEt 4-(HOOC.CH2)-1-Azp
1-32 Car.CH2- 4-(HOOC.CH2)-1-Azp
1-33 All 4-(HOOC.CH2)-1-Azp
1-34 HOOC.CH2- 4-(HOOC.CH2)-1-Azp
1-35 H 4-(SamCH2)-1-Azp
1-36 2-NH2Et 1-Azp
1-37 2-NH2Et 4-(HOOC.CH2)-1-Azp
1-38 H 4-(2-NH2Et)-1-Azp
1-39 H 4-[2-NH(Me)Et]-1-Azp
1-40 H 4-(2-NMe2Et)-1-Azp
1-41 H 4-(AcCH2)-1-Azp
1-42 H 4-(2-AcOEt)-1-Azp
1-43 2-MeOEt 1-Azp
1-44 H 4-(2-MeOEt)-1-Azp
1-45 2-NMe2Et 1-Azp
1-46 2-NH(Me)Et 1-Azp
1-47 H 4-(2-UrEt)-1-Azp
1-48 H 4-[2-NH(Ac)Et]-1-Azp
1-49 H 4-(MecCH2)-1-Azp
1-50 H 4-(MeS.CH2)-1-Azp
1-51 H 4-(MeSO.CH2)-1-Azp
1-52 H 4-(MeSO2.CH2)-1-Azp
1-53 Me 4-[(MeCar).CH2)-1-Azp
1-54 Me 4-[2-(diMeCar)Et]-1-Azp
1-55 Me 4-[2-(MeCarO)Et]-1-Azp
1-56 Me 4-[2-(diMeCarO)Et]-1-Azp
表1(续)
化合物
编号 R1 A
1-57 Me 4-Foim-1-Azp
1-58 Me 4-Acim-1-Azp
1-59 Et 4-Acim-1-Azp
1-60 Me 1-Piz
1-61 Me 4-Me-1-Piz
1-62 H 4-(HOOC.CH2)-1-Piz
1-63 H 4-(CarCH2)-1-Piz
1-64 H 4-(2-CarOEt)-1-Piz
1-65 H 4-(2-HOEt)-1-Piz
1-66 H 3-Me-1-Piz
1-67 H 3，5-diMe-1-Piz
1-68 H 2，5-diMe-1-Piz
1-69 Me 3-Me-1-Piz
1-70 H 4-(HOOC.CH2)-3-Me-1-Piz
1-71 H 4-(3-sulfoPr)-1-Piz
1-72 Me 4-(HOOC.CH2)-1-Piz
1-73 Me 3-Me-4-(HOOC.CH2)-1-Piz
1-74 H 4-Foim-1-Piz
1-75 H 4-Acim-1-Piz
1-76 Me 4-Foim-1-Piz
1-77 Me 4-Acim-1-Piz
1-78 H 3-Me-4-Foim-1-Piz
1-79 H 3-Me-4-Acim-1-Piz
1-80 Me 3，5-diMe-1-Piz
1-81 Me 2，5-diMe-1-Piz
1-82 Et 1-Piz
1-83 Et 3-Me-1-Piz
1-84 2-HOEt 1-Piz
表1(续)
化合物
编号 R1 A
1-85 2-HOEt 3-Me-1-Piz
1-86 HOOC.CH2- 1-Piz
1-87 HOOC.CH2- 3-Me-1-Piz
1-88 CarCH2- 1-Piz
1-89 CarCH2- 3-Me-1-Piz
1-90 Me 3-Me-4-Foim-1-Piz
1-91 Me 3-Me-4-Acim-1-Piz
1-92 H 3-CH2F-1-Piz
1-93 Me 3-CH2F-1-Piz
1-94 2-FEt 1-Piz
1-95 2-FEt 3-Me-1-Piz
1-96 All 1-Piz
1-97 All 3-Me-1-Piz
1-98 2-NH2Et 1-Piz
1-99 2-NH2Et 3-Me-1-Piz
1-100 H 4-(2-NH2Et)-1-Piz
1-101 Me 4-(2-NH2Et)-1-Piz
1-102 H 2-Me-1-Piz
1-103 H 2-Me-4-Foim-1-Piz
1-104 H 2-Me-4-Acim-1-Piz
1-105 H 2，5-diMe-4-Foim-1-Piz
1-106 H 2，5-diMe-4-Acim-1-Piz
1-107 H 3，5-diMe-4-Foim-1-Piz
1-108 H 3-Car-1-Piz
1-109 H 2-Car-1-Piz
1-110 H 3-HOOC-1-Piz
1-111 H 3-HOMe-1-Piz
1-112 H 3-Car-4-Foim-1-Piz
表1(续)
化合物
编号 R1 A
1-113 H 3-Car-4-Acim-1-Piz
1-114 H 3-(MeO.CH2)-4-Foim-1-Piz
1-115 H 3-(MeO.CH2)-4-Acim-1-Piz
1-116 H 3-(NH2.CH2)-1-Piz
1-117 H 3-(CarCH2)-1-Piz
1-118 H 3-(CarCH2)-4-Foim-1-Piz
1-119 H 4-[Et.C(＝NH)-]-1-Piz
1-120 H 4-[CH2Cl.C(＝NH)-]-1-Piz
1-121 H 4-[MeO.CH2.C(＝NH)-]-1-Piz
1-122 H 4-[Et.C(＝NH)-]-1-Azp
1-123 H 4-[CH2Cl.C(＝NH)-]-1-Azp
1-124 H 4-[MeO.CH2.C(＝NH)-]-1-Azp
1-125 H 4-[
cPr.CH2.C(＝NH)-]-1-Piz
1-126 H 4-[
cPr.C(＝NH)-]-1-Piz
1-127 H 4-[
cPr.CH2.C(＝NH)-]-1-Azp
1-128 H 4-[
cPr.C(＝NH)-]-1-Azp
1-129 H 3-Acim-1-Imaz
1-130 H 3-Foim-1-Imaz
1-131 H 3，3-diMe-1-Piz
1-132 H 6-HO-1-Azp
1-133 H 4-Foim-6-HO-1-Azp
1-134 H 4-Acim-6-HO-1-Azp
1-135 H 3-HOMe-4-Foim-1-Piz
1-136 H 3-HOMe-4-Acim-1-Piz
1-137 H 4-Acim-6-F-1-Azp
1-138 H 4-Foim-6-F-1-Azp
1-139 H 6-NH2-1-Azp
1-140 H 3-CH2F-4-Acim-1-Piz
表1(续)
化合物
编号 R1 A
1-141 H 3-CH2F-4-Foim-1-Piz
1-142 H 3-CN-4-Acim-1-Piz
1-143 H 3-CN-4-Foim-1-Piz
1-144 H 4-Foim-6-CN-1-Azp
1-145 H 4-Acim-6-CN-1-Azp
1-146 H 4-Foim-6-CarO-1-Azp
1-147 H 6-CarO-1-Azp
1-148 Me 3-Acim-1-Imaz
1-149 CH2F- 4-Acim-1-Piz
1-150 CH2F- 4-Foim-1-Piz
1-151 CH2F- 4-Acim-1-Azp
1-152 CH2F- 4-Foim-1-Azp
1-153 CH2F- 3-Me-4-Acim-1-Piz
1-154 CH2F- 3-Me-4-Foim-1-Piz
1-155 CH2F- 2-Me-4-Acim-1-Piz
1-156 CH2F- 2-Me-4-Foim-1-Piz
1-157 CH2F- 1-Azp
1-158 CH2F- 6-HO-1-Azp
1-159 CH2F- 1-Imaz
1-160 CH2F- 3-HOMe-1-Piz
1-161 CH2F- 1-Piz
1-162 CH2F- 3-Me-1-Piz
1-163 CH2F- 3，3-diMe-1-Piz
1-164 CH2F- 2-Me-1-Piz
1-165 CH2F- 2，5-diMe-1-Piz
1-166 Foim 1-Piz
1-167 Acim 1-Piz
1-168 Foim 4-Foim-1-Piz
表1(续)
化合物
编号 R1 A
1-169 Foim 4-Acim-1-Piz
1-170 Acim 4-Foim-1-Piz
1-171 Acim 4-Acim-1-Piz
1-172 Foim 1-Azp
1-173 Acim 1-Azp
1-174 Foim 4-Foim-1-Azp
1-175 Foim 4-Acim-1-Azp
1-176 Acim 4-Foim-1-Azp
1-177 Acim 4-Acim-1-Azp
1-178 Foim 3-Me-1-Piz
1-179 Foim 2-Me-1-Piz
1-180 Acim 3-Me-1-Piz
1-181 Acim 2-Me-1-Piz
1-182 Foim 3-HOMe-1-Piz
1-183 Acim 3-HOMe-1-Piz
1-184 CH2F- 3-HOMe-1-Piz
1-185 H 2-HOMe-4-Acim-1-Piz
1-186 H 2-HOMe-4-Foim-1-Piz
1-187 Foim 2-HOMe-4-Foim-1-Piz
1-188 Me 2-Me-4-Acim-1-Piz
1-189 Me 2-Me-4-Foim-1-Piz
表2
化合物
编号 R1 A
2-1 H 3-(Acim.NH)-1-Pyrd
2-2 H 3-(Foim.NH)-1-Pyrd
2-3 H 3-(Acim.NMe)-1-Pyrd
2-4 H 3-(Foim.NMe)-1-Pyrd
2-5 H 3-NH(Et)-1-Pyrd
2-6 H 3-NH(Me)-1-Pyrd
2-7 H 3-NEt2-1-Pyrd
2-8 H 3-NH(2-FEt)-1-Pyrd
2-9 H 3-NH2-1-Pyrd
2-10 H 3-NMe2-1-Pyrd
2-11 H 3-(1-Pyrd)-1-Pyrd
2-12 H 3-Mor-1-Pyrd
2-13 H 3-Thz-1-Pyrd
2-14 H 3-[N(Acim)(2-FEt)]-1-Pyrd
2-15 H 3-[N(Foim)(2-FEt)]-1-Pyrd
2-16 H 3-[Et.C(＝NH)-NH-]-1-Pyrd
2-17 H 3-[ClCH2.C(＝NH)-NH-]-1-Pyrd
2-18 H 3-[MeO.CH2.C(＝NH)-NH-]-1-Pyrd
2-19 H 4-(Acim-NH-)-1-Pip
2-20 H 4-(Foim-NH-)-1-Pip
2-21 H 4-[Acim-N(Me)-]-1-Pip
2-22 H 4-[Foim-N(Me)-]-1-Pip
2-23 H 3-(Acim-NH-)-1-Pip
2-24 H 3-(Foim-NH-)-1-Pip
2-25 H 4-(Acim-NH-CH2-)-1-Pip
2-26 H 4-(Foim-NH-CH2-)-1-Pip
2-27 H 4-(Acim-NMe-CH2-)-1-Pip
2-28 H 4-(Foim-NMe-CH2-)-1-Pip
表2(续)
化合物
编号 R1 A
2-29 H 3-[N(Foim)(2-FEt)]-1-Pyrd
2-30 H 3-[N(Foim)(A11)]-1-Pyrd
2-31 H 3-[N(Foim)(Prg)]-1-Pyrd
2-32 H 3-[
cPr.CH2.C(＝NH).NH-]-1-Pyrd
2-33 H 3-[
cPr.C(＝NH).NH-]-1-Pyrd
2-34 H 4-[
cPr.CH2.C(＝NH).NH-]-1-Pip
2-35 H 4-[
cPr.C(＝NH).NH-]-1-Pip
2-36 H 4-[MeO.CH2.C(＝NH)-NH-]-1-Pip
2-37 Me 3-NH2-1-Pyrd
2-38 Me 3-(Acim-NH-)-1-Pyrd
2-39 Me 3-(Foim-NH-)-1-Pyrd
2-40 H 3-[(CarCH2)(Acim)N-]-1-Pyrd
2-41 H 3-[(CarCH2)(Foim)N-]-1-Pyrd
2-42 H 3-[(2-FEt)(Acim)N-]-1-Pyrd
2-43 H 3-[(2-FEt)(Foim)N-]-1-Pyrd
2-44 H 3-[(2-HOEt)(Acim)N-]-1-Pyrd
2-45 H 3-[(2-HOEt)(Foim)N-]-1-Pyrd
2-46 H 3-(1-Piz)-1-Pyrd
2-47 H 3-(4-Me-1-Piz)-1-Pyrd
2-48 H 4-[(2-FEt)(Acim)N-]-1-Pip
2-49 H 4-[(2-FEt)(Foim)N-]-1-Pip
2-50 H 4-[(CarCH2)(Foim)N-]-1-Pip
2-51 H 4-[(2-HOEt)(Foim)N-]-1-Pip
2-52 H 3-[(2-FEt)(Foim)N-]-1-Pip
2-53 H 3-[(2-HOEt)(Foim)N-]-1-Pip
2-54 H 3-[(CarCH2)(Foim)N-]-1-Pip
2-55 H 3-NH2-1-Azt
2-56 H 3-(Foim-NH-)-1-Azt
表2(续)
化合物
编号 R1 A
2-57 H 3-(Acim-NH-)-1-Azt
2-58 H 3-(NH2.CH2)-1-Pyrd
2-59 H 3-[(Acim-NH-)CH2]-1-Pyrd
2-60 H 3-[(Foim-NH-)CH2]-1-Pyrd
2-61 H 3-(NH2.CH2)-1-Azt
2-62 H 3-[(Acim-NH-)CH2]-1-Azt
2-63 H 3-[(Foim-NH-)CH2]-1-Azt
2-64 Me 3-NH2-1-Azt
2-65 Me 3-(Acim-NH-)-1-Azt
2-66 Me 3-(Foim-NH-)-1-Azt
2-67 Me 4-(Acim-NH-)-1-Pip
2-68 Me 4-(Foim-NH-)-1-Pip
2-69 Me 3-(Acim-NH-)-1-Pip
2-70 Me 3-(Foim-NH-)-1-Pip
2-71 H 3-NH2-4-HO-1-Pyrd
2-72 Me 3-NH2-4-HO-1-Pyrd
2-73 H 3-(Acim-NH-)-4-HO-1-Pyrd
2-74 H 3-(Foim-NH-)-4-HO-1-Pyrd
2-75 H 4-NH2-3-HO-1-Pip
2-76 H 3-NH2-4-HO-1-Pip
2-77 H 4-(Acim-NH-)-3-HO-1-Pip
2-78 H 4-(Foim-NH-)-3-HO-1-Pip
2-79 H 3-(Acim-NH-)-4-HO-1-Pip
2-80 H 4-(Acim-NH-)-2-Car-1-Pyrd
2-81 H 4-(Acim-NH-)-2-HOMe-1-Pyrd
2-82 H 4-(Acim-NH-)-2-Me-1-Pyrd
2-83 H 4-(Acim-NH-)-2-CH2F-1-Pyrd
2-84 H 4-(Acim-NH-)-2-CN-1-Pyrd
表2(续)
化合物
编号 R1 A
2-85 H 4-(Acim-NH-)-2-CH2CN-1-Pyrd
2-86 H 3-CarO-4-NMe2-1-Pyrd
2-87 CH2F- 3-NH2-1-Pyrd
2-88 CH2F- 3-NH2-4-HO-1-Pyrd
2-89 CH2F- 3-(Acim-NH-)-1-Pyrd
2-90 CH2F- 3-(Foim-NH-)-1-Pyrd
2-91 CH2F- 3-(Acim-NH-)-1-Azt
2-92 CH2F- 3-(Foim-NH-)-1-Azt
2-93 CH2F- 3-NH2-1-Azt
2-94 CH2F- 4-NH2-1-Pip
2-95 CH2F- 3-NH2-1-Pip
2-96 CH2F- 3-NH2-4-HO-1-Pip
2-97 CH2F- 4-NH2-3-HO-1-Pip
2-98 CH2F- 3-NH(Me)-1-Pyrd
2-99 Foim 3-NH2-1-Pyrd
2-100 Acim 3-NH2-1-Pyrd
2-101 Foim 3-(Foim-NH-)-1-Pyrd
2-102 Foim 3-(Acim-NH-)-1-Pyrd
2-103 Acim 3-(Foim-NH-)-1-Pyrd
2-104 Acim 3-(Acim-NH-)-1-Pyrd
2-105 Foim 3-NH2-1-Azt
2-106 Acim 3-NH2-1-Azt
2-107 Foim 3-(Foim-NH-)-1-Azt
2-108 Foim 3-(Acim-NH-)-1-Azt
2-109 Acim 3-(Foim-NH-)-1-Azt
2-110 Acim 3-(Acim-NH-)-1-Azt
2-111 Foim 3-NH(Me)-1-Azt
2-112 Acim 3-NH(Me)-1-Azt
表2(续)
化合物
编号 R1 A
2-113 Foim 3-(Foim-NMe)-1-Pyrd
2-114 Foim 3-(Acim-NMe)-1-Pyrd
2-115 Acim 3-(Foim-NMe)-1-Pyrd
2-116 Acim 3-(Acim-NMe)-1-Pyrd
2-117 Foim 4-(Acim-NH)-1-Pip
2-118 Foim 4-(Foim-NH)-1-Pip
2-119 Acim 4-(Acim-NH)-1-Pip
2-120 Acim 4-(Foim-NH)-1-Pip
2-121 CH2F- 4-(Acim-NH)-1-Pip
2-122 CH2F- 4-(Foim-NH)-1-Pip
2-123 Foim 4-NH2-1-Pip
2-124 Acim 4-NH2-1-Pip
2-125 Foim 3-NH2-1-Pip
2-126 Acim 3-NH2-1-Pip
2-127 Foim 3-(Acim-NH)-1-Pip
2-128 Acim 3-(Acim-NH)-1-Pip
2-129 Foim 3-(Foim-NH)-1-Pip
2-130 Acim 3-(Foim-NH)-1-Pip
表3
化合物
编号 R1 A
3-1 H -N(3-Pyrd)Me
3-2 H -NH(1-Foim-3-Pyrd)
3-3 H -NH(1-Acim-3-Pyrd)
3-4 H -N(1-Foim-3-Pyrd)Me
3-5 H -N(1-Acim-3-Pyrd)Me
3-6 H -NH(3-Pyrd)
3-7 H -NH(1-Acim-4-Pip)
3-8 H -NH(1-Foim-4-Pip)
3-9 H -N(1-Acim-4-Pip)Me
3-10 H -N(1-Foim-4-Pip)Me
3-11 H -NH(1-Acim-3-Pip)
3-12 H -NH(1-Foim-3-Pip)
3-13 H -N(1-Acim-3-Pip)Me
3-14 H -N(1-Foim-3-Pip)Me
3-15 H -NH(1-Me-3-Pyrd)
3-16 H -NH[1-(2-FEt)-3-Pyrd]
3-17 H -NH[1-(2-HOEt)-3-Pyrd]
3-18 H -NH[1-(Car.CH2)-3-Pyrd]
3-19 H -NH{1-[
cPr.C(＝NH)-]-3-Pyrd}
3-20 H -NH{1-[
cPr.CH2.C(＝NH)-]-3-Pyrd}
3-21 H -NH{1-[MeO.CH2.C(＝NH)-]-3-Pyrd}
3-22 H -NH(1-All-3-Pyrd)
3-23 H -NH(1-Prg-3-Pyrd)
3-24 Me -NH(3-Pyrd)
3-25 Me -NH(1-Foim-3-Pyrd)
3-26 Me -NH(1-Acim-3-Pyrd)
3-27 H -NH(3-Azt)
3-28 H -NH(1-Foim-3-Azt)
表3(续)
化合物
编号 R1 A
3-29 H -NH(1-Acim-3-Azt)
3-30 Me -NH(3-Azt)
3-31 Me -NH(1-Acim-3-Azt)
3-32 Me -NH(1-Foim-3-Azt)
3-33 Me -NH(1-Acim-4-Pip)
3-34 Me -NH(1-Foim-4-Pip)
3-35 CH2F- -NH(3-Pyrd)
3-36 CH2F- -NH(3-Azt)
3-37 Foim -NH(3-Pyrd)
3-38 Acim -NH(3-Pyrd)
3-39 Foim -NH(1-Foim-3-Pyrd)
3-40 Foim -NH(1-Acim-3-Pyrd)
3-41 Acim -NH(1-Foim-3-Pyrd)
3-42 Acim -NH(1-Acim-3-Pyrd)
3-43 Foim -NH(3-Azt)
3-44 Acim -NH(3-Azt)
3-45 Foim -NH(1-Foim-3-Azt)
3-46 Acim -NH(1-Foim-3-Azt)
3-47 Acim -NH(1-Acim-3-Azt)
3-48 Foim -NH(1-Acim-3-Azt)
表4
化合物
编号 R1 A
4-1 H -NH-CH2CH2-NH-CH＝NH
4-2 H -NH-CH2CH2-NH-C(＝NH)-Me
4-3 H -NH-CH2CH2-NMe-CH＝NH
4-4 H -NH-CH2CH2-NMe-C(＝NH)-Me
4-5 H -NMe-CH2CH2-NMe-CH＝NH
4-6 H -NMe-CH2CH2-NMe-C(＝NH)-Me
4-7 Me -NH-CH2CH2-NH-CH＝NH
4-8 Me -NH-CH2CH2-NH-C(＝NH)-Me
表5
化合物
编号 R1 A
5-1 H
5-2 H
5-3 H
5-4 H
5-5 H
5-6 H
5-7 H
5-8 H
5-9 Me
5-10 Me
表5(续)
化合物
编号 R1 A
5-13 CH2F
5-14 CH2F
5-15 Foim
5-16 Foim
5-17 Acim
5-18 Acim
5-19 Foim
5-20 Acim
表6
化合物
编号 R1 A
6-1 H
6-2 H
6-3 Me
6-4 Me
6-5 CH2F
6-6 CH2F
表6(续)
化合物
编号 R1 A
6-7 Foim
6-8 Acim
6-9 Foim
6-10 Acim
表7
化合物
编号 R1 A
7-1 H 3-(1-Imid)-1-Pyrd
7-2 H 3-(1，2，4-triazol-1-y1)-1-Pyrd
7-3 H 3-(1，2，3-triazol-1-y1)-1-Pyrd
7-4 H 4-(1-Imid)-1-Pip
7-5 H 4-(1，2，4-triazol-1-y1)-1-Pip
7-6 H 4-(1，2，3-triazol-1-y1)-1-Pip
7-7 Me 3-(1-Imid)-1-Pyrd
7-8 Me 4-(1-Imid)-1-Pip
7-9 Me 4-(1，2，4-triazol-1-yl)-1-Pip
7-10 Me 3-(1，2，4-triazol-1-y1)-1-Pyrd
7-11 H 3-(1-Imid)-1-Azt
7-12 H 3-(1，2，4-triazol-1-y1)-1-Azt
7-13 H 3-(1-Imid)-1-Pip
7-14 H 3-(1，2，4-triazol-1-y1)-1-Pip
表8
化合物
编号 R1 A
8-1 H
8-2 H
8-3 Me
8-4 Me
8-5 CH2F
8-6 CH2F
表8(续)
化合物
编号 R1 A
8-7 Foim
8-8 Foim
8-9 Acim
8-10 Acim
上文所列举的化合物中，下面的化合物是优选的，即化合物编号为：
1-1，1-2，1-7，1-8，1-11，1-12，1-20，1-57，1-58，1-60，1-62，1-64，1-65，1-66，1-68，1-69，1-74，1-75，1-76，1-77，1-78，1-79，1-82，1-90，1-102，1-103，1-104，1-111，1-132，1-166，1-168，1-172，2-1，2-2，2-3，2-4，2-9，2-10，2-19，2-20，2-23，2-37，2-38，2-39，2-67，2-99，2-102，3-2，3-6，4-1，4-2，5-1，6-1，7-1，7-2和8-1，下述化合物是更优选的，即化合物编号为：
1-1，1-2，1-7，1-11，1-12，1-20，1-57，1-60，1-65，1-66，1-74，1-75，1-76，1-77，1-78，1-79，1-102，1-103，1-104，1-111，1-132，1-168，2-1，2-2，2-3，2-4，2-9，2-10，2-19，2-20，2-23，2-37，2-38，2-39，2-67，2-99，3-2，3-6，4-1，5-1，7-1和7-2，最优选的本发明化合物的化合物编号为：
1-1、2-[2-(1-高哌嗪基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫基]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸；
1-2、2-[2-(4-羧甲基高哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫基]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸；
1-7、2-{2-[4-(2-羟乙基)高哌嗪-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫基}-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸；
1-11、2-[2-(4-亚氨代乙酰基高哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫基]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸；
1-12、2-[2-(4-亚氨代甲基高哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫基]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸；
1-57、2-[2-(4-亚氨代甲基高哌嗪-1-基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫基]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸；
1-60、2-[1-甲基-2-(哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫基]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸；
1-65、2-{2-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫基}-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸；
1-66、2-[2-(3-甲基哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫基]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸；
1-74、2-[2-(4-亚氨代甲基哌嗪-1-基羰基)-吡咯烷-4-基硫基]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸；
1-75、2-[2-(4-亚氨代乙酰基哌嗪-1-基羰基)-吡咯烷-4-基硫基]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸；
1-76、2-[2-(4-亚氨代甲基哌嗪-1-基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫基]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸；
1-77、2-[2-(4-亚氨代乙酰基哌嗪-1-基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫基]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸；
1-78、2-[2-(4-亚氨代甲基-3-甲基哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫基]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸；
1-79、2-[2-(4-亚氨代乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基-羰基)吡咯烷-4-基硫基]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸；
1-102、2-[2-(2-甲基哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫基]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸；
1-103、2-[2-(4-亚氨代甲基-2-甲基哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫基]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸；
1-104、2-[2-(4-亚氨代乙酰基-2-甲基哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫基]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸；
1-111、2-[2-(3-羟甲基哌嗪-1-基羰基)-吡咯烷-4-基硫基]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸；
1-168、2-[1-亚氨代甲基-2-(4-亚氨代甲基哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫基]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸；
2-1、2-[2-(3-亚氨代乙酰基氨基吡咯烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫基]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸；
2-2、2-[2-(3-亚氨代甲基氨基吡咯烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫基]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸；
2-9、2-[2-(3-氨基吡咯烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫基]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸；
2-19、2-[2-(4-亚氨代乙酰基氨基哌啶-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫基]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸；
2-37、2-[2-(3-氨基吡咯烷-1-基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫基]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸；
2-38、2-[2-(3-亚氨代乙酰基氨基吡咯烷-1-基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫基]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸；
2-39、2-[2-(3-亚氨代甲基氨基吡咯烷-1-基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫基]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸；
2-67、2-[2-(4-亚氨代乙酰基氨基哌啶-1-基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫基]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸；
3-2、2-[2-(1-亚氨代甲基吡咯烷-3-基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫基]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸；
5-1、2-[2-(3-二甲氨基-1，2，5，6-四氢吡嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫基]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸。
本发明 化合物可用多种方法制备，这些常规技术是现有技术中用来制备此类化合物的已知方法。例如，它们可通过使式(II)化合物：
[其中R24表示如下文例举的羧基保护基，R28表示烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、二烷基磷酰氧基、二芳基磷酰氧基(如下文关于R25所列举的)或式-S(→O)R27基团，其中R27表示烷基、卤代烷基、乙酰氨基烷基、乙酰氨基链烯基、芳基或芳杂环基]与式(III)化合物反应来制备：(其中R26表示R1表示的任一基团或原子或其中任一活性基团被保护的任何此类基团或原子，A′表示A所表示的基团或原子或其中任何活性基团被保护的任一此类基团或原子)以及然后，如果需要，去除任何保护基团。
在上式中，R24表示羧基保护基。这些基团的实例包括：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；芳烷基，如苄基、二苯甲基、4-硝基苄基和2-硝基苄基；链烯基，如烯丙基、2-氯烯丙基和2-甲基烯丙基；卤代烷基，如2，2，2-三氯乙基、2，2，-二溴乙基和2，2，2-三溴乙基；以及2-三甲基甲硅烷基乙基基团。
A′和R26分别与A和R1的定义具有相同的含义，或者，如果A′或R26需要保护基时，A′或R26也包括这些保护基团在内。这些保护基的实例包括常见的羟基、亚氨基、氨基和羧基保护基；实例有对硝基苄氧羰基和对硝基苄基。另外，许多此类基团是本领域熟练技术人员所熟知的，在此类化合物中能够保护活性基团的任何基团同样也可在此使用。
R27表示：
烷基，优选含有1-4个碳原子，如甲基、乙基、丙基或异丙基；卤代烷基，优选含有1-4个碳原子，如氟甲基、氯甲基、氟乙基、氯乙基、氟丙基、二氟甲基、二氟乙基、二氯乙基、三氟甲基或三氟乙基基团；
乙酰氨基烷基，如2-乙酰氨基乙基团；乙酰氨基链烯基，如2-乙酰氨基乙烯基基团；
芳基，如选择性取代的苯基或萘基，它们任意性地带有相同或不同的一至三个下述取代基：氟、氯和溴原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、氨基甲酰基、一或二烷基氨基甲酰基(其中烷基的实例包括例如甲基、乙基和丙基)、硝基、羟基和氰基基团；或芳杂环基，如任意取代的吡啶基或嘧啶基，它们任意地带有相同或不同的一至三个下述取代基：氟、氯和溴原子、甲基、乙基、丙基和异丙基基团。
更详细地说，本发明化合物优选按照下述反应流程A和B说明的方法制备：
反应流程A 
反应流程B
在上式中，A′、R1、R5、R24、R26和R27如上文定义以及R25如下文定义。
R25表示磺酰基或磷酰基，例如烷基磺酰基，如甲磺酰基、三氟甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基或丁磺酰基；芳基磺酰基，如苯磺酰基、甲苯磺酰基或萘磺酰基；二烷基磷酰基，如二甲基磷酰基、二乙基磷酰基、二丙基磷酰基、二异丙基磷酰基、二丁基磷酰基或二戊基磷酰基；或二芳基磷酰基，如二苯基磷酰基或二甲苯基磷酰基基团。
在反应流程A的步骤A1中，式(V)化合物在有碱存在下，使式(IV)化合物与烷基磺酸酐、芳基磺酸酐、二烷基磷酰卤或二芳基磷酰卤反应生成式(V)化合物来制备的。
在此步骤中可使用试剂的实例包括：烷基磺酸酐，如甲磺酸酐，三氟甲磺酸酐或乙磺酸酐；无水芳基磺酸酐，如无水苯磺酸酐或对甲苯磺酸酐，二烷基磷酰卤，如二甲基磷酰氯或二乙基磷酰氯；以及二芳基磷酰氯，如二苯基磷酰氯或二苯基磷酰溴。其中，特别优选对甲苯磺酸酐或二苯基磷酰氯。
该反应通常并且优选在有溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特别的限制，条件是对反应或参与反应的试剂无相反作用并且能溶解，至少是部分溶解试剂。适当溶剂的实例包括：卤代烃，特别是卤代脂肪烃，如二氯甲烷，1，2，-二氯乙烷或氯仿；腈，如乙腈；以及酰胺，特别是脂肪族羧酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。
对反应所用碱的性质同样没有特别的限制，条件是对于分子的其它部位，特别是β-内酰胺环没有相反的作用。这些碱的优选实例包括：有机碱，特别是叔胺，如三乙胺、二异丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶。
反应可在宽温度范围内进行，对本发明来说明确切的反应温度不是关键。一般来说，为了控制付反应，我们发现该反应适于在相对来说较低的温度，例如在-20℃至40℃的温度下进行。反应所需时间也可有很大变化，它取决于很多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。但是，当反应在上面列举的优选条件下进行时，10分钟至5小时的时间就足够了。
在此反应流程的步骤A2中，可不经过式(V)化合物的中间体分离或纯化而在碱存在下，将所得到的反应混合物用式(III)化合物处理。对此步骤中所用的碱没有特别的限制，优选的实例包括：有机碱，特别是叔胺，如三乙胺或二异丙基乙基胺；以及无机碱，如碳酸钾或碳酸钠。
反应可在宽温度范围内进行，对本发明来说确切的反应温度不是关键。一般来说，反应适于在-20℃至室温的温度下进行。反应所需时间也可有很大变化，这取决于许多因素，特别是反应温度以及所用试剂和溶剂的性质。但是，如果反应在上面列举的优选条件下进行时，30分钟至108小时的时间通常就足够了。
在反应完成后，可用常规技术从反应混合物中回收所需式(VI)化合物。这种技术的一个实例包括：蒸出溶剂以浓缩反应混合物，优选在减压下进行；在残余物中加入与水不混溶的有机溶剂；有机相用水洗涤，最后蒸出有机溶剂。如果需要，可用常规技术，如重结晶、再沉淀或各种色谱技术，特别是柱色谱法或制备薄层色谱法将得到的所需化合物进一步纯化。另外，如果需要，此步骤得到的反应混合物也可以不分离出式(VI)化合物而用作后续步骤的起始原料。
在步骤A3中，如果需要，可将步骤A2中得到的式(VI)化合物按照常规方法消除由R24表示的羧基保护基使其转化成游离羧酸衍生物。当然，根据保护基的性质不同用于去除由R24表示的保护基的反应也不相同，但在本技术领域内此类化合物脱保护的任何反应在此都可以使用。
例如，由R24表示的式(VI)化合物上的取代基是能用还原作用去除的保护基，如卤代烷基、芳烷基或二苯甲基时，优先选用使式(VI)化合物与还原剂接触的反应来完成。此反应中可使用的还原剂的优选实例包括：例如当羧基保护基是卤代烷基(如2，2-二溴乙基或2，2，2-三氯乙基)时，还原剂为锌或乙酸；当其是例如芳烷基(如苄基、4-硝基苄基或二苯甲基)时，用氢和催化还原中使用的催化剂，如钯-碳或碱金属硫化物，如硫化钠或硫化钾。反应通常并优选在有溶剂存在下进行。对所用溶剂性质没有特别的限制，条件是它对反应或参加反应的试剂没有相反作用，并且能溶解试剂，至少能部分溶解。适当溶剂的实例包括：醇，如甲醇或乙醇；醚，如四氢呋喃或二噁烷；脂族酸如乙酸；以及水与一种或多种这些有机溶剂的混合物。
此反应可在宽温度范围内进行，准确的反应温度不是本发明的关键。一般说来，反应适于在0℃至大约室温的温度下进行。反应所需时间也有很大变化，这取决于多种因素，特别是反应温度以及所用试剂和溶剂的性质。但是，如果反应在上面所列举的优选条件下进行，5分钟至12小时的时间通常就足够了。
反应完成后，可用常规方法从反应混合物中回收所需化合物。这种技术的一个实例包括：滤出反应混合物中沉积的不溶物，并从滤液中蒸出溶剂。
如果需要，可用常规技术，例如重结晶，或各种色谱技术，特别是柱色谱法或制备薄层色谱法将所得化合物进一步纯化。
如果需要，接上文所述脱去保护的羧基可转化成能在体内水解的酯基，并且该酯化合物可如药学上可接受的盐按常规方法纯化。
当A′或R26上带有羟基、亚氨基、氨基或羧基保护基(如对硝基苄氧羰基或对硝基苄基)时，在上述去除羧基保护基(当R24为对硝基苄基时)的同时，也可将此保护基去除。
另外，式(Ia)化合物还可按照上文所示反应流程B制备。
在此反应流程中用作起始原料的式(VII)化合物已经公开，例如公开在日本专利公开说明书昭62-30781。
在此反应流程的步骤B1中，使式(VII)化合物在有碱存在下与式(III)的硫醇反应制备式(VI)化合物。该反应通常并且优选在有溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特别的限制，条件是它对反应或参加反应的试剂无相反作用并且能够溶解，至少是部分溶解试剂。适宜溶剂的实例包括：酯，如乙酸乙酯；醚，如四氨呋喃；腈，如乙腈；酰胺，特别是脂族酰胺，如
N，
N-二甲基甲酰胺；亚砜，如二甲亚砜；水；以及二种或多种上述溶剂的混合物。对反应中所用碱的性质也没有特别的限制，条件是对分子的其它部分，特别是对β-内酰胺环没有相反作用。这些碱的实例包括：有机碱，特别是叔胺，如二异丙基乙胺、三乙胺、
N-甲基哌啶或4-二甲氨基吡啶；以及无机碱，特别是碱金属碳酸盐和碳酸氢盐，如碳酸钾或碳酸氢钠。
反应可在宽温度范围内进行，准确的反应温度不是本发明的关键。一般说来，为了减少副反应，适于在相对较低的温度下进行反应，例如在-20℃至40℃的温度下进行，反应所需时间也有很大变化，这取决于多种因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。但是，如果反应在上面列举的优选条件下进行，15分钟至75小时的时间通常就足够了。
反应完成后，可用常规技术从反应混合物中回收该反应的式(VI)目的化合物。
然后，按反应流程A去除可能存在于A′和R26表示的基团之中的任何保护基团，或者去除任何其它保护基团，可以由式(VI)化合物制得式(Ia)化合物，或者，如果需要，把脱去保护的羧基转化成能在体内水解的酯基。
用β-内酰胺抗菌素领域内已知的方法和技术可以把上面制得的式(Ia)化合物转化成药学上可接受的盐。
在上述两种反应流程中用作起始原料的式(III)的硫醇可按日本专利公开说明书平2-28180、平2-3687和日本专利说明书平3-27059和平3-131545所述方法制备。
本发明化合物显示了良好的广谱抗菌活性，与大多数易于在哺乳动物体内代谢的硫霉素类化合物不同，它们具有抑制β-内酰胺酶活性的能力。此外，本发明的衍生物对脱氢肽酶I显示了良好的稳定性，已知这种酶能催化硫霉素类化合物失活。本发明衍生物对宽范围的致病菌显示出强抗菌活性，这些致病菌包括革兰氏阳性菌如金黄色酿脓葡萄球菌和枯草杆菌，革兰氏阴性菌如大肠杆菌、志贺菌属种、肺炎链球菌、变形菌属种、沙霉菌属种、肠杆菌属种、克雷白杆菌属种和假单胞菌属种，以及厌氧菌如脆弱拟杆菌。
抗菌活性用琼脂板稀释法测定，测定了本发明化合物对多种常见致病菌的最小抑制浓度。本发明化合物的鉴定可参见说明其制备的下述那个实施例。发现实施例1、4、5、6、11、15、23、37、42、43、44、45、50、54、55、61和66的化合物对大肠杆菌NIHJ、肺炎杆菌846和绿脓杆菌1001菌株比imipenem的活性更大。这些化合物对金黄色酿脓葡萄球菌209P也有与imipenem类似的通常是较高的活性。
这些，结果表明本发明化合物一般说来具有比imipenem更好的活性，而且，与imipenen不同的是，它们对脱氢肽酶I和β-内酰胺酶是稳定的。
因此，本发明的碳代青霉烯-3-羰酸衍生物被用作治疗和预防由这些致病菌引起的感染的治疗剂。为此目的，本发明化合物可以常规形式给药，所用的正确剂型取决于需治疗的疾病、患者的年龄和症状以及其它因素，这些都是本领域所熟知的。例如，对于口服给药，化合物可被制成片剂、胶囊剂、粒剂、粉剂或糖浆；对非肠给药，可制成静脉注射液或肌内注射液。剂量变化很大，取决于患者的年龄、体重、症状和状况，以及给药的剂型、次数和途径；但是，对成人患者，推荐每日剂量为100mg至3000mg，并且可以是以一次剂量给药或多次剂量给药。
在下列实施例和制备中，除非另有说明，在重水中核磁共振光谱的测量是利用四甲基甲硅烷作外标进行，而在其它溶剂中，利用四甲基甲硅烷作内标进行测量。同样，在测量颗粒大小时，所用的筛目大小依据泰勒标准。
实施例1
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(4-亚氨代乙酰基哌嗪-1-基-羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
1(a)(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[4-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基)哌嗪-1-基-羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
将127μl二苯磷酰氯和108μl二异丙基乙基胺在冰冷却下滴加到210mg(1R，5R，5S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯的2.6ml干燥乙腈溶液内，并将形成的混合物在同样温度下搅拌1小时。然后在冷却下，将含450mg(2S，4S)-4-巯基-2-[4-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基)哌嗪-1-基-羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷三氟甲磺酸盐(制备见制备1)的2.4ml干燥乙腈溶液和274μl二异丙基乙基胺同时滴加到混合物中，并将混合物在同样温度下放置过夜。反应混合物然后减压蒸发，浓缩物用乙酸乙酯稀释。稀释后溶液依次用水和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，所得到的残余物通过用100ml硅胶60(Merck Art.NO.9385)的柱色谱纯化，洗脱剂为10∶5∶2体积比的乙酸乙酯，二氯甲烷和甲醇的混合物。合并含有标题化合物部分并减压蒸发浓缩，得到120mg标题化合物，为无定形固体。红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-1：
1772，1709，1663，1607，1562，1521，1495，1431，1405，1346，1291，1261，1210。核磁共振光谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.27& 1.28(总共3H，两个二重峰，J＝7.33 &6.84Hz)；
1.37(3H，二重峰，J＝5.86Hz)；1.60(1H，宽单峰)；
1.86-2.08(1H，多重峰)；2.26 & 2.31(总共3H，两个单重峰)；2.60-2.78(1H，多重峰)；
3.25-4.28(15H，多重峰)；4.65-4.80(1H，多重峰)；
5.04-5.52(6H，多重峰)；7.41-7.67(6H，多重峰)；
8.17-8.24(6H，多重峰)。1(b)(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(4-亚氨代乙酰基-哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
将114mg(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[4-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基)哌嗪-1-基-羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[其制备见上述步骤(a)]溶于6ml 2∶1体积比的四氢呋喃和水的混合物中，并在300mg 10％ W/W披钯碳存在下，于室温向溶液中鼓入氢气氢化两小时。氢化完后，滤掉催化剂，并将滤液用乙醚洗涤。减压蒸发浓缩所形成的溶液，残余物通过5ml Cosmo Sil 75C18-PREP(产品商标：NacalaiTesque)反相柱色谱纯化，20％v/v含水甲醇为洗脱剂。合并含有标题化合物部分，减压蒸发浓缩并冻干，得到13mg标题化合物粉末。紫外吸收光谱(H2O)λmaxnm：300红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-1：
1753，1603，1447，1385，1284，1251。核磁共振光谱(270MHz，D2O，利用四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠作内标)，δppm：
1.22(3H，二重峰，J＝6.84Hz)；
1.30(3H，二重峰，J＝6.35Hz)；
1.58-1.68(1H，多重峰)；
2.36(3H，单重峰)；
2.66-2.78(1H，多重峰)；
3.02-3.18(2H，多重峰)；
3.34-3.45(2H，多重峰)；
3.65-3.93(9H，多重峰)；
4.10(1H，三重峰，J＝8.06Hz)；
4.19-4.30(2H，多重峰)。
实施例2
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(4-亚氨代乙酰基高哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
2(a)(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[4-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基)高哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
将82μl二苯磷酰氯和70μl二异丙基乙基胺在冰冷却下滴加到含136mg(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯的1.7ml干燥乙腈溶液内，并将形成的混合物在同样温度下搅拌1小时。然后在冷却下，将296mg(2S，4S)-4-巯基-2-[4-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基)高哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷三氟甲磺酸盐(制备见制备2)的1.5ml干燥乙腈溶液和179μl二异丙基乙基胺同时滴加到混合物中，并将所得到的混合物在同样温度下搅拌3小时。反应混合物然后被减压蒸发浓缩，并将所形成的残余物按与实施例1(a)中所述的相同方法处理和纯化，得到148mg标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1773，1709，1657，1607，1561，1521，1496，1429，1405，
1346，1305，1278，1210。核磁共振光谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.27(3H，二重峰，J＝7.33Hz)；
1.37(3H，二重峰，J＝6.35Hz)；
1.42-2.20(4H，多重峰)；
1.28&2.39(总共3H，两个单重峰)；
2.60-2.79(1H，多重峰)；
3.25-4.35(15H，多重峰)；
4.62-4.83(1H，多重峰)；5.05-5.52(6H，多重峰)；
7.42-7.67(6H，多重峰)；8.15-8.24(6H，多重峰)。2(b)(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(4-亚氨代乙酰基高哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
将144mg(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[4-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基)高哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基-硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[制备见上面步骤(a)]溶于7.5ml 2∶1体积比的四氢呋喃和水的混合物中，在375mg 10％ W/W披钯碳存在下，于室温向溶液中鼓入氢气氢化1.5小时。氢化完后，反应混合物按与实施例1(b)中所述的相同步骤处理和纯化，得到24mg标题化合物粉末。紫外吸收光谱(H2O) λmaxnm：298红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1，1754，1597，1450，1383，1288，1259。核磁共振光谱(270MHz，D2O，利用四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠作内标)，δppm：
1.22(3H，二重峰，J＝6.84Hz)；
1.30(3H，二重峰，J＝6.35Hz)；
1.38-1.63(1H，多重峰)；
1.85-2.04(2H，多重峰)；
2.31&2.36(总共3H，两个单重峰)；
2.67-2.82(1H，多重峰)；3.03-3.18(2H，多重峰)；
3.34-3.47(2H，多重峰)；3.64-3.96(9H，多重峰)；
4.09(1H，三重峰，J＝8.06Hz)；
4.19-4.30(2H，多重峰)。
实施例3
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-4-亚氨代乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸3(a)(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-4-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
将85μl二苯磷酰氯和72μl二异丙基乙基胺在冰冷却下滴加到含140mg(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯的1.8ml干燥乙腈溶液内，并将所形成的混合物在同样温度下搅拌1小时。然后在冰冷却下，将290mg(2S，4S)-4-巯基-2-[(3S)-4-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)-吡咯烷三氟甲磺酸盐(制备见制备3所述)的1.6ml干燥乙腈溶液和182μl二异丙基乙基胺同时滴加到混合物内，然后将所得的混合物在同样温度下放置过夜。随后将反应混合物按与实施例1(a)中所述相同步骤处理和纯化，得到118mg标题化合物粉末。3(b)(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-4-亚氨代乙酰基-3-甲基哌嗪-2-基羰基]吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
将85mg(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-4-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[按上面步骤(a)所述制备]溶于4.1ml 2∶1体积比的四氢呋喃和水的混合液中，并在210mg 10％ W/W披钯碳存在下，于室温向溶液中鼓入氢气氢化2小时。氢化完毕，反应混合物按与实施例1(b)所述相同的步骤处理和纯化，得到14mg标题化合物粉末。紫外吸收光谱(H2O)λmaxnm：299。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1755，1642，1607，1448，1385，1283，1249核磁共振光谱(270MHz，D2O，使用四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠作内标)，δppm：
1.20-1.35(9H，多重峰)；1.51-1.72(1H，多重峰)；
2.34(3H，宽单峰)； 2.66-2.86(1H，多重峰)；
3.02-3.20(2H，多重峰)；3.25-3.47(2H，多重峰)；
3.48-4.38(11H，多重峰)。
实施例4
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(4-亚氨甲基哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4(a)(1R，5S，6S)-2-{2-[4-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨甲基)哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)-吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
将98μl二苯磷酰氯和84μl二异丙基乙基胺在冰冷却下滴加到含162mg(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯的2ml干燥乙腈溶液内，并将所形成的混合物在同样温度下搅拌1小时。然后在冰冷却下，将337mg(2S，4S)-4-巯基-2-[4-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨甲基)哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷三氟甲磺酸盐[制备见制备4(2)]的1.8ml干燥乙腈溶液和212μl二异丙基乙基胺同时滴加到混合物中，混合物在同样温度下放置过夜。然后反应混合物按与实施例1(a)所述的相同方法处理和纯化，得到110mg标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1774，1709，1660，1604，1520，1345。核磁共振光谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.26&1.28(总共3H，两个二重峰，J＝7.3Hz)；
1.36(3H，二重峰，J＝6.4Hz)；
1.80-2.10(1H，多重峰)； 2.60-2.80(1H，多重峰)；
3.25-4.30(15H，多重峰)； 4.70-4.85(1H，多重峰)；
5.15-5.53(6H，多重峰)； 7.40-7.70(6H，多重峰)；
8.15-8.26(6H，多重峰)；
8.48&8.53(总共1H，两个单重峰)。4(b)(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(4-亚氨甲基哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
98mg(1R，5S，6S)-2-{2-[4-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨甲基)哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[按上述步骤(a)制备]溶于5ml 2∶1体积比的四氢呋喃和水混合物中，在250mg 10％ W/W披钯碳存在下，于室温向溶液中鼓入氢气氢化2小时，氢化完毕，反应混合物按与实施例1(b)中所述的相同步骤处理和纯化，得到12mg标题化合物粉末。紫外吸收光谱(H2O)λmaxnm：299红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1756，1711，1647，1589，1448，1383，1248核磁共振光谱(270MHz，D2O，使用四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠作内标)，δppm：
1.21(3H，二重峰，J＝7.3Hz)；
1.30(3H，二重峰，J＝6.4Hz)；
1.63-1.74(1H，多重峰)； 2.70-2.82(1H，多重峰)；
3.06-3.26(2H，多重峰)； 3.34-3.46(2H，多重峰)；
3.55-3.90(9H，多重峰)； 4.14-4.31(3H，多重峰)；
7.92(1H，单重峰)。
实施例5
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(4-亚氨甲基高哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
5(a)(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[4-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨甲基)高哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
将90μl二苯磷酰氯和77μl二异丙基乙基胺在冰冷却下滴加到含150mg(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯的1.9ml干燥乙腈溶液内，并将形成的混合物在同样温度下搅拌1小时。然后在冰冷却下，向混合物中同时滴加入含316mg(2S，4S)-4-巯基-2-[4-(N-4-硝基苄氧基羰基亚氨甲基)-高哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷三氟甲磺酸盐(制备见制备5(1)]的1.7ml干燥乙腈溶液和195μl二异丙基乙基胺，并将混合物在同样温度下放置过夜。随后反应混合物按与实施例1(b)所述的相同步骤处理和纯化，得到105mg标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-1：
1773，1709，1657，1601，1521，1346，1209，1161核磁共振光谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.22-1.38(6H，多重峰)；1.80-2.18(3H，多重峰)；
2.60-2.81(1H，多重峰)；3.22-4.30(15H，多重峰)；
4.60-4.72(1H，多重峰)；5.10-5.53(6H，多重峰)；
7.39-7.68(6H，多重峰)；8.14-8.25(6H，多重峰)；
8.32-8.57(1H，多重峰)。5(b)(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(4-亚氨甲基高哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
89mg(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[4-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨甲基)高哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[制备见上面步骤(a)]溶于4.5ml2∶1体积比的四氢呋喃和水混合物中，在230mg 10％ W/W披钯碳存在下，于室温向溶液中鼓入氢气氢化2小时。氢化完毕，反应混合物按与实施例1(b)中所述的相同步骤处理和纯化，得到13mg标题化合物粉末。紫外吸收光谱(H2O)λmaxnm：298。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1754，1706，1638，1588，1383。核磁共振光谱(270MHz，D2O，使用四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠作内标)，δppm：
1.21(3H，二重峰，J＝7.3Hz)；
1.30(3H，二重峰，J＝6.4Hz)；
1.45-1.62(1H，多重峰)；1.90-2.02(2H，多重峰)；
2.67-2.83(1H，多重峰)；3.03-3.20(2H，多重峰)；
3.30-3.47(2H，多重峰)；3.60-3.97(9H，多重峰)；
4.02-4.16(1H，多重峰)；4.20-4.31(2H，多重峰)；
7.84，7.93&7.96(共1H，三个单重峰)。
实施例6
(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3S)-4-亚氨甲基-3-甲基哌嗪-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
6(a)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3S)-4-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨甲基)-3-甲基哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
将83μl二苯磷酰氯和17μl二异丙基乙基胺在冰冷却下滴加到含138mg(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯的1.7ml干燥乙腈溶液内，并将形成的混合物在同样温度下搅拌1小时。然后在冰冷却下，向所形成的溶液内同时滴加入含290mg(2S，4S)-4-巯基-2-[(3S)-4-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨甲基)-3-甲基哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷三氟甲磺酸盐(制备见制备6)的1.5ml干燥乙腈溶液和179μl二异丙基乙基胺，并将所得到的混合物在同样温度下放置过夜，随后反应混合物按与实施例1(a)中所述的相同步骤处理和纯化，得到108mg标题化合物粉末。6(b)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3S)-4-亚氨甲基-3-甲基哌嗪-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
87mg(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3S)-4-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨甲基)-3-甲基哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)-吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[制备见上面步骤(a)]溶于4.5ml 2∶1体积比的四氢呋喃和水混合物中，在220mg 10％W/W披钯碳存在下，于室温向溶液中鼓入氢气氢化2小时，然后反应混合物按与实施例1(b)中所述的相同步骤处理和纯化，得到16mg标题化合物粉末。紫外吸收光谱(H2O)λmaxnm：299。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1754，1705，1645，1591，1447，1386，1258。核磁共振光谱(270MHz，D2O，使用四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠作内标)，δppm：
1.17-1.43(9H，多重峰)；1.52-1.73(1H，多重峰)；
2.66-2.87(1H，多重峰)；3.01-3.26(2H，多重峰)；
3.33-3.48(2H，多重峰)；3.48-4.43(11H，多重峰)；
7.84&7.95(共1H，两个单峰)。
实施例7
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(2-甲基-1-哌嗪基羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢氯化物7(a)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[2-甲基-4-(4-硝基苄氧羰基)-1-哌嗪基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)-吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
将0.67ml二苯磷酰氯和0.56ml二异丙基乙基胺在冰冷却下滴加到含1.05g(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯的10ml干燥乙腈溶液内，并将形成的混合物在同样温度下搅拌1小时。然后在2℃至10℃下，向混合物中同时滴加入含1.98g(2S，4S)-4-巯基-2-[2-甲基-4-(4-硝基苄氧羰基)-1-哌嗪基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷(制备见制备7)的10ml干燥乙腈溶液和0.56ml二异丙基乙基胺，将所得到的混合物在冰冷却下搅拌90分钟；然后在同样温度下放置过夜。随后减压蒸发浓缩反应混合物，并将残余物用乙酸乙酯稀释。稀释后溶液依次用H2O和氯化钠水溶液洗涤。乙酸乙酯溶液然后用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。得到的残余物用250ml硅胶60(Merck Art NO.9385)柱色谱纯化，洗脱剂为95∶5体积比的乙酸乙酯和甲醇混合物，得到2.48g标题化合物为无定形固体。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1775，1708，1655，1606，1522，1434，1346核磁共振光谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.28(3H，二重峰，J＝7.32Hz)；
1.36(3H，二重峰，J＝6.35Hz)；
1.06-1.47(3H，多重峰)； 1.66-2.06(1H，多重峰)；
2.47-5.15(17H，多重峰)； 5.20-5.52(6H，多重峰)；
7.43-7.52(4H，多重峰)；
7.65(2H，二重峰，J＝8.79Hz)；
8.23(4H，两个二重峰，J＝8.29Hz)；
8.17-8.25(2H，多重峰)。7(b)(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(2-甲基-1-哌嗪基羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢氯化物
2.48g(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[2-甲基-4-(4-硝基苄氧羰基)-1-哌嗪基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[制备见上面步骤(a)]溶于30ml 1∶1体积比的四氢呋喃和水混合物中，然后加入2.9ml1 N盐酸水溶液，混合物在2.5g 10％ W/W披钯碳存在下，于室温通过向其内鼓入氢气氢化2.5小时。滤去催化剂，滤液用乙醚洗涤。减压蒸发浓缩所形成的水溶液，残余物通过125ml CoSmo Sil 75C18-PREP(产品商标名：Nacalai Tesque)反相柱色谱纯化，水为洗脱剂。合并含有标题化合物部分，减压蒸发浓缩并冻干，得到440mg标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-1：
1760，1655，1593，1447，1384，1287。核磁共振光谱(270MHz，D2O，使用四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠作内标)，δppm：
1.21(3H，二重峰，J＝7.32Hz)；
1.28(3H，二重峰，J＝6.35Hz)；
1.34-1.51(3H，多重峰)； 1.92-2.07(1H，多重峰)；
2.99-3.55(9H，多重峰)； 3.69-4.65(6H，多重峰)；
4.72-4.95(1H，多重峰)。紫外吸收光谱(H2O)λmaxnm：296。
实施例8
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(3-甲基-1-哌嗪基羰基]吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢氯化物
8(a)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[3-甲基-4-(4-硝基苄氧羰基)-1-哌嗪基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)-吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羰酸4-硝基苄酯
将0.60ml二苯磷酰氯和0.51ml二异丙基乙基胺在冰冷却下滴加到含0.96g(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯的10ml干燥乙腈溶液内，并将形成的混合物在同样温度下搅拌40分钟。然后在2℃到7℃温度范围内，向混合物中同时滴入含1.55g(2S，4S)-4-巯基-2-[3-甲基-4-(4-硝基苄氧羰基)-1-哌嗪基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷(制备见制备8)的20ml干燥乙腈溶液和0.46ml二异丙基乙基胺，并将混合物在同样温度下放置过夜。随后减压蒸发浓缩反应混合物，残余物用乙酸乙酯稀释。稀释后溶液依次用水和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。得到的残余物通过250ml硅胶60(Merck Art NO.9385)柱色谱纯化，洗脱剂为95∶5体积比的乙酸乙酯和甲醇混合液，得到1.98g标题化合物，为无定形固体。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1775，1706，1659，1607，1522，1430，1406，1346。核磁共振光谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.16-1.38(6H，多重峰)；
1.36(3H，二重峰，J＝6.35Hz)；
1.80-2.07(1H，多重峰)；2.63-4.81(17H，多重峰)；
5.09-5.52(6H，多重峰)；7.27-7.52(4H.多重峰)；
7.65(2H，二重峰，J＝8.30Hz)；
8.22(4H，二重峰，J＝8.79Hz)；
8.16-8.25(2H，多重峰)。8(b)(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(3-甲基-1-哌嗪基羰基]吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢氯化物
1.97g(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[3-甲基-4-(4-硝基苄氧羰基)-1-哌嗪基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[制备见上步骤(a)]溶于40ml 1∶1体积比的四氢呋喃和水混合物中，然后加入2.3ml 1N盐酸，在2.0g 10％ W/W披钯碳存在下，于室温向混合物中鼓入氢气使其氢化2小时。滤去催化剂，滤液用乙醚稀释。然后减压蒸发浓缩，得到的残余物通过100ml Cosmo Sil 75C18-PREP(产品商标名：Nacalai Tesque)反相柱色谱纯化，水为洗脱剂。收集合并含有标题化合物部分，减压蒸发浓缩并冻干，得到320mg标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1760，1660，1594，1453，1386，1263。核磁共振光谱(270MHz，D2O，使用四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠作内标)，δppm：
1.21(3H，二重峰，J＝7.33Hz)；
1.28(3H，二重峰，J＝6.35Hz)；
1.36-1.40(3H，多重峰)； 1.97-2.07(1H，多重峰)；
3.01-3.67(9H，多重峰)； 3.77-4.53(6H，多重峰)；
4.72-4.95(1H，多重峰)；紫外吸收光谱(H2O)λmaxnm：296。
实施例9
(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(2S)-2-甲基-1-哌嗪羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢氯化物9(a)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(2S)-2-甲基-4-(4-硝基苄氧羰基)-1-哌嗪基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
将57μl二苯磷酰氯和48μl二异丙基乙基胺在冰冷却下滴入含89mg(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯的1.0ml干燥乙腈溶液内，并将形成的混合物在同样温度下搅拌1小时，然后在冰冷却下，向溶液中同时滴加入含168mg(2S，4S)-4-巯基-2-{(2S)-2-甲基-4-(4-硝基苄氧羰基)-1-哌嗪羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷(制备见制备9)的0.5ml干燥乙腈溶液和48μl二异丙基乙基胺，然后混合物在同样温度下搅拌1小时，再在同样温度下放置过夜。随后反应混合物按与实施例7(a)所述相同的步骤处理和纯化，得到205mg标题化合物粉末。9(b) (1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(2S)-2-甲基-1-哌嗪基羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢氯化物
205mg(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(2S)-2-甲基-4-(4-硝基苄氧羰基)-1-哌嗪基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[制备见上步骤(a)]溶于3ml1∶1体积比的四氢呋喃和水的混合物中，然后加入240μl 1N盐酸，混合物在250mg 10％ W/W披钯碳存在下，于室温通过向其内鼓入氢气氢化2小时。反应混合物然后按与实施例7(b)所述相同步骤处理和纯化，得到30mg标题化合物粉末。紫外吸收光谱(H2O)λmaxnm：296。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1759，1653，1591，1447，1384，1287。核磁共振光谱(270MHz，D2O，使用四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠作内标)，δppm：
1.21(3H，二重峰，J＝6.83Hz)；
1.28(3H，二重峰，J＝6.35Hz)；
1.35&1.50(共3H，两个二重峰，J＝6.83Hz)；
1.88-2.11(1H，多重峰)；2.97-3.60(8H，多重峰)；
3.47(1H，双二重峰，J＝6.35&2.93Hz)；
3.63-3.90(2H，多重峰)；4.03-4.13(1H，多重峰)；
4.20-4.29(2H，多重峰)；4.33-4.98(2H，多重峰)。
实施例10
(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(2R)-2-甲基-1-哌嗪基羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢氯化物10(a) (1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(2R)-2-甲基-4-(4-硝基苄氧羰基)-1-哌嗪基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
将37μl二苯磷酰氯和31μl二异丙基乙基胺在冰冷却下滴加到含58mg(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯的1.0ml干燥乙腈溶液内，并将形成的混合物在同样温度下搅拌1小时。然后在5℃至10℃温度范围内，向混合物中同时滴加含109mg(2S，4S)-4-巯基-2-[(2R)-2-甲基-4-(4-硝基苄氧羰基)-1-哌嗪羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)-吡咯烷(制备见制备10)的0.5ml干燥乙腈溶液和31μl二异丙基乙基胺，并将所得到的混合物在冰冷却下搅拌30分钟，再在同样温度下放置过夜。随后反应混合物按与实施例7(a)所述相同步骤处理和纯化，得到132mg标题化合物粉末。10(b)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(2R)-2-甲基-1-哌嗪基羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢氯化物
132mg(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(2R)-2-甲基-4-(4-硝基苄氧羰基)-1-哌嗪羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[制备见上步骤(a)]溶于3ml 1∶1体积比的四氢呋喃和水混合物中，然后加入160μl 1N盐酸，在150mg 10％ W/W披钯碳存在下，于室温向混合物中鼓入氢气氢化2小时。随后反应混合物按与实施例7(b)所述相同步骤处理和纯化，得到23mg标题化合物粉末。紫外吸收光谱(H2O)λmaxnm：296。
实施例11
(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3S)-3-甲基-1-哌嗪羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢氯化物
11(a) (1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3S)-3-甲基-4-(4-硝基苄氧羰基)-1-哌嗪羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
将50μl二苯磷酰氯和43μl二异丙基乙基胺在冰冷却下滴加到含80mg(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯的1.0ml干燥乙腈溶液内，并将形成的混合物在同样温度下搅拌50分钟。然后在冰冷却下向混合物中同时滴加入含130mg(2S，4S)-4-巯基-2-[(3S)-3-甲基-4-(4-硝基苄氧羰基)-1-哌嗪羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷(制备见制备11)的1.5ml干燥乙腈溶液和38μl二异丙基乙胺，并在同样温度下搅拌混合物2小时，再在同样温度下放置过夜。随后反应混合物按与实施例8(b)所述相同步骤处理和纯化，得到170mg标题化合物粉末。11(b) (1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3S)-3-甲基-1-哌嗪羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢氯化物
170mg(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3S)-3-甲基-4-(4-硝基苄氧羰基)-1-哌嗪羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[制备见步骤(a)]溶于3.5ml 1∶1体积比的四氢呋喃和水混合物中，然后加入0.19ml 1N盐酸；在170mg 10％ W/W披钯碳存在下，于室温向混合物内鼓入氢气氢化2.5小时。随后反应混合物按与实施例8(b)所述相同步骤处理和纯化，得到25.0mg标题化合物粉末。紫外吸收光谱(H2O)λmaxnm：296。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1761，1660，1594，1453，1385，1262。核磁共振光谱(270MHz，D2O，使用四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠作内标)，δppm：
1.20(3H，二重峰，J＝7.32Hz)；
1.28(3H，二重峰，J＝6.35Hz)；
1.36-1.40(3H，多重峰)； 1.99-2.07(1H，多重峰)；
3.04-3.63(9H，多重峰)； 3.76-4.50(6H，多重峰)；
4.72-4.93(1H，多重峰)。
实施例12
(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-3-甲基-1-哌嗪羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢氯化物12(a)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-3-甲基-4-(4-硝基苄氧羰基)-1-哌嗪羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
将55μl二苯磷酰氯和47μl二异丙基乙基胺在冰冷却下滴加到含87mg(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯的1.0ml干燥乙腈溶液内，并将形成的混合物在同样温度下搅拌1小时。然后在冰冷却下向混合物中同时加入含145mg(2S，4S)-4-巯基-2-[(3R)-3-甲基-4-(4-硝基苄氧羰基)-1-哌嗪羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷(制备见制备12)的2.0ml干燥乙腈溶液和42μl二异丙基乙胺并在同样温度下搅拌1小时，然后再在同样温度下放置过夜。随后反应混合物按与实施例8(a)所述相同步骤处理和纯化，得到175mg标题化合物，为无定形固体。12(b) (1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-3-甲基-1-哌嗪羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羰酸氢氯化物
175mg(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-3-甲基-4-(4-硝基苄氧基羰基)-1-哌嗪羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)-吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[制备见上步骤(a)]溶于35ml1∶1体积比的四氢呋喃和水混合物中，然后加入0.20ml 1N盐酸，在175mg 10％ W/W披钯碳存在下，于室温向混合物内鼓入氢气氢化2小时。随后反应混合物按与实施例8(b)所述相同步骤处理和纯化，得到28.0mg标题化合物粉末。紫外吸收光谱(H2O)λmaxnm：296
实施例13
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(反式-2，5-二甲基-1-哌嗪羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢氯化物13(a) (1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[反式-2，5-二甲基-4-(4-硝基苄氧羰基)-1-哌嗪羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
将150μl二苯磷酰氯和127μl二异丙基乙胺在冰冷却下滴加到含248mg(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉烷-3-羧酸的3ml干燥乙腈溶液内，并将形成的混合物在同样温度下搅拌1小时。然后在0至5℃范围内，向混合物内同时加入含533mg(2S，4S)-4-巯基-2-[反式-2，5-二甲基-4-(4-硝基苄氧羰基)-1-哌嗪羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷(制备见制备13)的2.5ml干燥乙腈溶液和132μl二异丙基乙胺，并在冰冷却下将混合物搅拌2小时，然后在冷藏箱中放置过夜。随后反应混合物按与实施例7(a)中所述的相同步骤处理和纯化，得到281mg标题化合物粉末。13(b)(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[反式-2，5-二甲基-1-哌嗪羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢氯化物
281mg(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[反式-2，5-二甲基-4-(4-硝基苄氧羰基)-1-哌嗪羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[制备见上步骤(a)]溶于6ml1∶1体积比的四氢呋喃和水混合物中，然后加入328μl 1N盐酸，在0.3g 10％ W/W披钯碳存在下，于室温向混合物内鼓入氢气氢化2小时。氢化完毕，反应混合物按与实施例7(b)所述相同步骤处理和纯化，得到29mg标题化合物粉末。紫外吸收光谱(H2O)λmaxnm：296.5。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：1762，1656，1592，1455，1386，1139。核磁共振光谱(270MHz，D2O，使用四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠作内标)，δppm：
1.20(3H，二重峰，J＝7.32Hz)；
1.28(3H，二重峰，J＝6.35Hz)；
1.35(3H，二重峰，J＝7.32Hz)；
1.41&1.46(共3H，两个二重峰，J＝6.84Hz)；
1.92-2.08(1H，多重峰)；2.96-3.65(6H，多重峰)；
3.47(1H，双二重峰，J＝6.35&2.93Hz)；
3.76-3.90(3H，多重峰)；4.00-4.15(1H，多重峰)；
4.20-4.41(3H，多重峰)；4.75-4.88(1H，多重峰)；
实施例14
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(顺式-3，5-二甲基-1-哌嗪羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢氯化物
14(a)(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(顺式-3，5-二甲基-1-哌嗪羰基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
将92μl二苯磷酰氯和78μl二异丙基乙胺在冰冷却下滴加到152mg(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯的2ml干燥乙腈溶液内，并将形成的混合物在同样温度下搅拌1小时。然后在冰冷却下向混合物中同时滴加入176μl二异丙基乙胺和含230mg(2S，4S)-4-巯基-2-(顺式-3，5-二甲基-1-哌嗪羰基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷(制备见制备14)的1.8ml干燥乙腈溶液，并将混合物在同样温度下搅拌5小时，然后在冷冻箱中放置过夜，反应混合物然后减压蒸馏除去溶剂，得到的残余物与碳酸氢钠溶液混合，再用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥并减压蒸馏移去溶剂。形成的残余物按与实施例8(a)中所述的相同步骤处理和纯化，得到224mg标题化合物粉末。14(b) (1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(顺式-3，5-二甲基-1-哌嗪羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢氯化物
将上面步骤(a)所制得的所有(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(顺式-3，5-二甲基-1-哌嗪羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯溶于4ml 1∶1体积比的四氢呋喃和水混合物中，然后加入261μl 1N盐酸，在0.2g 10％ W/W披钯碳存在下，于室温向混合物内鼓入氢气氢化2小时。随后反应混合物按与实施例8(b)所述的相同步骤处理和纯化，得到27mg标题化合物粉末。紫外吸收光谱(H2O)λmaxnm：296.5。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1761，1661，1599，1459，1386，1268。核磁共振光谱(270MHz，D2O，使用四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠作内标)，δppm：
1.20(3H，二重峰，J＝7.32Hz)；
1.28(3H，二重峰，J＝6.35Hz)；
1.35-1.39(6H，多重峰)； 1.96-2.06(1H，多重峰)；
2.72-3.53(9H，多重峰)； 3.75-4.29(5H，多重峰)；
4.53-4.94(1H，多重峰)。
实施例15
(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[4-(2-羟乙基)-1-高哌嗪羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢氯化物
15(a) (1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[4-(2-41-硝基苄氧碳基氧乙基)-1-高哌嗪羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)-吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
将460μl二苯磷酰氯和390μl二异丙基乙胺在冰冷却下滴加到含761mg(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯的10ml干燥乙腈溶液内，并将形成的混合物在同样温度下搅拌1小时。然后在冰冷却下，向混合物中同时滴入780μl二异丙基乙胺和含2.2g(2S，4S)-4-巯基-2-{4-[2-(4-硝基苄氧羰基)氧乙基]-1-高哌嗪羰基}-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷三氟甲磺酸盐(制备见制备15)的5ml干燥乙腈溶液，并将混合物在同样温度下搅拌过夜。然后减压蒸馏除去溶剂，所得到的残余物与碳酸氢钠水溶液混合，混合物用乙酸乙酯提取。提取液用无水硫酸钠干燥并减压蒸馏除去溶剂。产生的残余物经50g硅胶(Merck产品，230至400目)柱色谱纯化，洗脱剂为9∶1体积比的乙酸乙酯和甲醇混合物。合并含有标题化合物部分并减压蒸发浓缩，得到857mg标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1768，1750，1710，1649，1522，1347，1260核磁共振光谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.27(3H，二重峰，J＝7.3Hz)；
1.36(3H，二重峰，J＝6.0Hz)；
1.80-2.05(3H，多重峰)； 2.40-3.00(7H，多重峰)；
3.23-3.78(7H，多重峰)； 4.00-4.29(5H，多重峰)；
4.61-4.77(1H，多重峰)； 5.03-5.53(6H，多重峰)；
7.42-7.67(6H，多重峰)； 8.16-8.25(6H，多重峰)。15(b) (1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[4-(2-羟乙基)-1-高哌嗪羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢氯化物
350mg(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[4-(2-4′-硝基苄氧羰基氧乙基)-1-高哌嗪羰基]-1-(4-硝基-苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(制备见上步骤(a)]溶于20ml 3∶2体积比的四氢呋喃和水混合物中，然后加入0.33ml 1N盐酸，混合物在0.5g 10％ W/W披钯碳存在下，于室温通过向其内鼓入氢气氢化2小时。氢化完毕，滤去催化剂，滤液用乙醚提取，减压蒸发浓缩余下的水层，得到的残余物经Lobar柱色谱(Merck产品，LichroprepRP-8，SizeB)纯化。水为洗脱剂。合并合有标题化合物部分，减压蒸发浓缩并冻干，得到105mg标题化合物，为无色粉末。红外吸收光谱(KBr)，vmaxcm-1：
1759，1652，1595，1460，1378，1286。核磁共振光谱(270MHz，D2O，使用四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠作内标)，δppm：
1.21(3H，二重峰，J＝7.3Hz)；
1.28(3H，二重峰，J＝6.4Hz)；
1.96-2.10(1H，多重峰)； 2.25-2.34(2H，多重峰)；
3.00-3.15(1H，多重峰)； 3.33-3.54(6H，多重峰)；
3.66-3.84(7H，多重峰)； 3.91-3.96(2H，多重峰)；
4.04-4.13(1H，多重峰)； 4.20-4.29(2H，多重峰)；
4.81-4.91(1H，多重峰)。
实施例16
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(4-氨基甲酰甲基-1-高哌嗪羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢氯化物
16(a)(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(4-氨基甲酰甲基-1-高哌嗪羰基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
将2.45ml二苯磷酰氯和2.05ml二异丙基乙胺在冰冷却下滴加到含3.98g(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯的40ml干燥乙腈溶液内，并将形成的混合物在同样温度下搅拌1小时。然后在冰冷却下，向混合物内同时滴入1.85ml二异丙基乙胺和含4.88g(2S，4S)-4-巯基-2-(4-氨基甲酰甲基-1-高哌嗪羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)-吡咯烷(制备见制备16)的30ml干燥乙腈溶液，然后混合物在同样温度下搅拌1小时。反应混合物然后用130ml乙腈和200ml水稀释，然后加入1.85g碳酸氢钠。所得到的混合物经500g Cosmo Sil75C18-PREP(产品商标名：Nacalai Tesque)反相柱色谱纯化，洗脱剂为50％ V/V含水乙腈。合并含有标题化合物部分并浓缩，得到6.05g标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1772，1708，1521，1346。核磁共振光谱(六氘代二甲亚砜，270MHz)，δppm：
1.14-1.20(6H，多重峰)； 1.59-1.75(3H，多重峰)；
2.30-3.02(6H，多重峰)； 3.13-3.38(2H，多重峰)；
3.42-3.70(5H，多重峰)； 3.75-4.00(2H，多重峰)；
4.10-4.28(2H，多重峰)； 4.68-4.83(1H，多重峰)；
5.05-5.49(6H，多重峰)； 7.08-7.22(2H，多重峰)；
7.54-7.74(4H，多重峰)； 8.20-8.25(4H，多重峰)。16(b) (1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(4-氨基甲酰甲基-1-高哌嗪羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羰酸氢氯化物
200mg(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(4-氨基甲酰甲基-1-高哌嗪羰基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[制备见上步骤(a)]溶于20ml 1∶1体积比的四氢呋喃和水混合物中，然后向混合物中加入0.18ml 1N盐酸，混合物然后在0.3g 10％ W/W披钯碳存在下，于室温通过向其内鼓入氢气氢化2小时。然后滤去催化剂，滤液用乙醚提取。减压蒸发浓缩水层，得到的残余物经Lobar柱(Merck产品，Lichroprep RP-8，size B)柱色谱纯化，水为洗脱剂。合并含有标题化合物部分，并减压蒸发浓缩和冻干，得到30mg标题化合物，为无色粉末。紫外吸收光谱(H2O)λmaxnm：297。
实施例17
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(4-亚氨代乙酰基哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢氯化物17(a)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[4-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基)哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
将1.45ml二苯磷酰氯和1.22ml二异丙基乙胺在冰冷却下滴加到含2.43g(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯的25ml干燥乙腈溶液内，并将形成的混合物在同样温度下搅拌30分钟。然后在冰冷却下，向混合物内同时滴入含3.99g(2S，4S)-4-巯基-2-[4-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基)哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷(制备见制备17)的15ml干燥乙腈溶液和1.22ml二异丙基乙胺，并将混合物在同样温度下搅拌过夜。随后将反应混合物减压蒸发浓缩，得到的残余物用乙酸乙酯稀释。稀释后溶液依次用碳酸氢钠水溶液，水和氯化钠水溶液洗涤。乙酸乙酯层然后用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残余物经硅胶柱色谱纯化，6∶4体积比的乙酸乙酯和乙腈混合物为洗脱剂。合并含有标题化合物部分并浓缩，得到5.17g标题化合物粉末。
本化合物的光谱数据与实施例1(a)中所制的化合物相同。17(b)(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(4-亚氨代乙酰基哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
5.10g(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[4-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基)哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[制备见上步骤(a)]溶于100ml6∶4体积比的四氢呋喃和水混合物中，混合物在5.0g 10％ W/W披钯碳存在下，于室温通过向其内鼓入氢气氢化2.5小时。滤去催化剂，滤液用乙醚洗涤并减压蒸发浓缩。得到的残余物通过250ml CosmoSil 75C18-PREP(产品商标为Nacalai Tesque)反相柱色谱纯化，依次用水，5％ V/V含水乙腈和7％ V/V含水乙腈作为洗脱剂。合并含有标题化合物部分，减压蒸发浓缩并冻干，得到940mg标题化合物粉末。
本化合物光谱数据与实施例1(b)所制的化合物相同。17(c)(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(4-亚氨代乙酰基哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢氯化物
200mg(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(4-亚氨代乙酰基哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸[制备见上步骤(b)]溶于5ml水中，然后加入0.43ml 1N盐酸。形成的混合物经30ml CosmoSil 75C18-PREP(产品商标为Nacalai Tesque)反相柱色谱处理和纯化，水为洗脱剂。合并含有标题化合物部分，冻干得到149mg标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-1：
1756，1656，1620，1450，1382，1252。紫外吸收光谱(H2O)λmaxnm：297核磁共振光谱(D2O，270MHz)，δppm：
1.21(3H，二重峰，J＝7.3Hz)；
1.29(3H，二重峰，J＝6.4Hz)；
1.97-2.07(1H，多重峰)；
2.35&2.36(共3H，两个单峰)；
3.02-3.14(1H，多重峰)；3.31-3.43(1H，多重峰)；
3.45-3.53(2H，多重峰)；3.68-3.88(9H，多重峰)；
4.03-4.12(1H，多重峰)；4.20-4.30(2H，多重峰)；
4.82-4.90(1H，多重峰)。
实施例18
(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
18(a)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3S)-3-(4-硝基苄氧羰基)氨基吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
将453μl二苯磷酰氯和381μl二异丙基乙胺在冰冷却下滴加到含760mg(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯的6ml干燥乙腈溶液内，并将形成的混合物在同样温度下搅拌1小时。然后在冰冷却下，向混合物内同时加入含1.26g(2S，4S)-4-巯基-2-[(3S)-3-(4-硝基苄氧羰基)氨基吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷(制备见制备18)的5ml干燥乙腈溶液和364μl二异丙基乙胺，并将混合物在同样温度下搅拌3小时。随后减压蒸馏移去溶剂，得到的残余物用70ml乙酸乙酯稀释。稀释后溶液依次用水，饱和碳酸氢钠水溶液，水和饱和氯化钠水溶液洗涤。洗涤过的有机溶液然后用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。产生的残余物经硅胶挂色谱纯化，洗脱剂为4∶96体积比的甲醇和乙酸乙酯混合物，得到1.01g标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
3377，1774，1713，1648，1607，1521，1346，852，736。核磁共振光谱(六氘代二甲亚砜，270MHz)，δppm：
1.15-1.18(6H，多重峰)；1.70-2.20(2H，多重峰)；
2.77-2.85(1H，多重峰)；3.12-4.27(14H，多重峰)；
4.49-4.64(1H，多重峰)；5.05-5.49(7H，多重峰)；
7.48-7.82(6H，多重峰)；8.17-8.25(6H，多重峰)。18(b)(1R，5S，6S)-2-｛(2S，4S)-2-[(3S)-3-氨基吡咯烷基-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫代)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢氯化物
1.0g(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3S)-3-(4-硝基苄氧羰基)氨基吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)-吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-羰代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[制备见上步骤(a)]溶于30ml2∶1体积比的四氢呋喃和水混合物中，然后加入1.0ml1N盐酸，混合物在1.5g10％W/W披钯碳存在下，于室温通过向其内鼓入氢气氢化2小时。滤去催化剂，滤液用乙醚洗涤，洗涤后的水溶液减压蒸发浓缩，残余物通过19mlCosmo Sil 75C18-PREP(产品商标为Nacalai Tesque)反相色谱纯化，水为洗脱剂。合并含有标题化合物部分，减压蒸发浓缩并冻干，得到169mg标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)γmaxcm-1：
3397，1758，1653，1587，1465，1386。核磁共振光谱(270MHz，D2O，使用四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠作内标)δppm：
1.21(3H，二重峰，J＝7.32Hz)；
1.29(3H，二重峰，J＝6.35Hz)；
1.97-2.19(1H，多重峰)；2.21-2.29(1H，多重峰)；
2.36-2.60(1H，多重峰)；3.02-3.14(1H，多重峰)；
3.32-3.43(1H，多重峰)；3.45-3.53(2H，多重峰)；
3.57-3.90(5H，多重峰)；3.98-4.17(2H，多重峰)；
4.20-4.29(2H，多重峰)；4.63-4.82(1H，多重峰)；
实施例19(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3S)-吡咯烷-3-基氨基羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢氯化物
19(a)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3S)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-3-基氨基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
将253μl二苯磷酰氯和212μl二异丙基乙胺在冰冷却下滴加到含420mg(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯的4.2ml干燥乙腈溶液内并将形成的混合物在同样温度下搅拌1小时。然后在冰冷却下，向混合物内同时滴入含913mg(2S，4S)-4-巯基-2-[3S)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-3-基氨基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷(制备见制备19)的5ml干燥乙腈溶液和404μl二异丙基乙胺，并将混合物在同样温度下搅拌7小时，然后在同样温度下放置过夜。随后加入101μl二异丙基乙胺，混合物在同样温度下搅拌1小时。反应混合物然后按与实施例18(a)所述的相同步骤处理和纯化，得到504mg标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
3385，1775，1709，1607，1522，1346，853，737。核磁共振光谱(六氘代二甲亚砜，270MHz)，δppm：
1.15-1.18(6H，多重峰)；1.69-2.07(3H，多重峰)；
2.60-2.80(1H，多重峰)；3.10-3.70(9H，多重峰)；
3.80-4.35(6H，多重峰)；5.15-5.48(6H，多重峰)；
7.57-7.73(6H，多重峰)；8.21-8.33(6H，多重峰)。
19(b)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3S)-吡咯烷-3-基氨基羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢氯化物
475mg(1R，5R，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3S)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-3-基氨基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸-4-硝基苄酯[制备见上步骤(a)]溶于15ml2∶1体积比的四氢呋喃和水混合物中，然后加入0.45ml1N盐酸，混合物在1g10％W/W披钯碳存在下，于室温通过向其内鼓入氢气氢化2小时。随后反应混合物按与实施例18(b)所述相同步骤处理和纯化，到46mg标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
3367，1760，1683，1558，1390，1281核磁共振光谱(270MHz，D2O，使用四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠作内标)，δppm：
1.21(3H，二重峰，J＝7.33Hz)；
1.28(3H，二重峰，J＝6.35Hz)；
2.04-2.24(2H，多重峰)；2.33-2.46(1H，多重峰)；
2.88-3.00(1H，多重峰)；3.31-3.56(6H，多重峰)；
3.59-3.67(1H，多重峰)；3.77-3.84(1H，多重峰)；
4.04-4.13(1H，多重峰)；4.20-4.29(2H，多重峰)；
4.47-4.56(2H，多重峰)。
实施例20
(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基氨基羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢氯化物
20(a)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-3-基氨基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按类似于实施例19(a)所述步骤，但使用1.06g(2S，4S)-4-巯基-2-[(3R)-1-(4-硝基苄氧羰基)-吡咯烷-3-基氨基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷(制备见制备20)代替(2S，4S)-4-巯基-2-[(3S)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-3-基氨基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷，得到540mg标题化合物粉末。20(b)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基氨基羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢氯化物
500mg (1R，5R，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-3-基氨基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[制备见上步骤(a)]溶于20ml1∶1体积比的四氢和水混合物内，然后加入0.47ml1N盐酸，并将混合物在1g10％W/W披钯碳存在下，于室温通过向其内鼓入氢气氢化2小时。反应混合物然后按与实施例18(b)中所述的相同步骤处理和纯化，得到43mg标题化合物粉末。紫外吸收光谱(H2O)λmaxnm：297。
实施例21
(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3S)-3-二甲氨基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢氯化物
21(a)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3S)-3-二甲氨基吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯将880μl二苯磷酰氯和740μl二异丙基乙胺在冰冷却下滴加到含1.46g(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯的12ml干燥乙腈溶液内，并将形成的混合物在同样温度下搅拌0.5小时。然后在冰冷却下，向混合物内同时加入含1.70g(2S，4S)-4-巯基-2-[(3S)-3-二甲氨基吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷三氟甲磺酸盐(制备见制备21)的8ml干燥乙腈溶液和700μl二异丙基乙胺，并将混合物在同样温度下搅拌2.5小时。随后反应混合物按与实施例18(a)所述的相同步骤处理和纯化，得到1.65g标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1
1773，1711，1650，1607，1522，1346，854，738。核磁共振光谱(六氘代二甲亚矾，270MHz).δppm：
1.15(3H，二重峰，J＝3.42Hz)；
1.18(3H，二重峰，J＝3.90Hz)；
2.09(2H，二重峰，J＝8.3Hz)；
2.17(1H，单峰)；2.70-3.93(17H，多重峰)；
3.95-4.08(1H，多重峰)；4.11-4.20(1H，多重峰)；
4.23-4.29(1H，多重峰)；4.55-4.66(1H，多重峰)；
5.06-5.75(4H，多重峰)；7.53-7.74(4H，多重峰)；
8.21-8.25(4H，多重峰)。21(b)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3S)-3-二甲氨基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢氯化物
306mg(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3S)-3-二甲氨基吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[制备见上步骤(a)]溶于12ml2∶1体积比的四氢呋喃和水混合物内，然后加入0.38ml1N盐酸，混合物在600mg10％ W/W披钯碳存在下，于室温通过向其内鼓入氢气氢化2小时。反应混合物然后按与实施例18(b)所述的相同步骤处理和纯化，得到19mg标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)γmaxcm-1：
3385，1764，1656，1553，1466，1375。核磁共振光谱(270MHz，D2O，使用四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠作内标)，δppm：
1.22(3H，二重峰，J＝7.32Hz)；
1.28(3H，二重峰，J＝6.35Hz)；
1.95-2.10(1H，多重峰)；2.15-2.35(3H，多重峰)；
2.5-2.7(1H，多重峰)；2.96-2.97(6H，多重峰)；
3.00-3.15(1H，多重峰)；3.37-3.43(1H，多重峰)；
3.46-3.52(2H，多重峰)；3.56-3.70(2H，多重峰)；
3.73-4.11(6H，多重峰)；4.15-4.30(2H，多重峰)。
实施例22
(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3S)-3-甲氨基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫代)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢氯化物
22(a)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3S)-3-N-甲基-N-(4-硝基苄氧羰基)氨基吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按类似于实施例18(a)所述步骤，但使用820mg(2S，4S)-4-巯基-2-[(3S)-3-N-甲基-N-(4-硝基苄氧羰基)氨基吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷(制备见制备22)代替(2S，4S)-4-巯基-2-[(3S)-3-(4-硝基苄氧羰基)氨基吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷，得到630mg标题化合物。22(b)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3S)-3-甲氨基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢氯化物
580mg(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3S)-3-N-甲基-N-(4-硝基苄氧羰基)氨基吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3羧酸4-硝基苄酯[制备见上步骤(a)]溶于12ml 1∶1体积比的四氢呋喃和水混合物内。然后加入0.55ml 1N盐酸，混合物在700mg10％w/w钯碳存在下，于室温通过向其内鼓入氢气氢化2小时。随后反应混合物按与实施例18(b)所述的相同步骤处理和纯化，得到53mg标题化合物粉末。紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm：297。
实施例23
(1R，5S，6S)-1-{(2S，4S)-2-[(3S)-亚氨代乙酰基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
23(a)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3S)-3-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰氨基)吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
将231μl二苯磷酰氯和194μl二异丙基乙胺在冰冷却下滴加到含384mg(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯的6ml干燥乙腈溶液内，并将形成的混合物在同样温度下搅拌45分钟。然后将652mg(2S，4S)-4-巯基-2-[(3S)-3-(N-4硝基苄氧羰基亚氨代乙酰氨基)吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷(制备见制备23)的4ml干燥乙腈溶液和185μl二异丙基乙胺同时滴加到混合物内，混合物在同样温度下搅拌3小时。随后减压蒸发浓缩反应混合物，产生的残余物用乙酰乙酯稀释，稀释后的溶液用水和氯化钠水溶液洗涤。乙酰乙酯溶液用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。得到的残余物经硅胶柱色谱纯化，洗脱剂为9∶9∶1体积比的二氯甲烷，乙酰乙酯和甲醇混合物。合并含有标题化合物部分并浓缩，得到510mg标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1774，1709，1654，1607，1551，1521，1441，1404，1346。核磁共振光谱(六氘代二甲砜+D2O，270MHz)，δppm：
1.15(3H，二重峰，J＝6.35Hz)；
1.16(3H，二重峰，J＝7.32Hz)；
1.60-2.28(2H，多重峰)；2.10(3H，单峰)；
2.69-2.93(1H，多重峰)；3.10-4.72(14H，多重峰)；
5.04-5.51(6H，多重峰)；7.46-7.76(6H，多重峰)；
8.14-8.28(6H，多重峰)。23(b)(1R，5S，6S)-1-{(2S，4S)-2-[(3S)-亚氨代乙酰氨基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
500mg(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3S)-3-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰氨基)吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[制备见上步骤(a)]溶于16ml1∶1体积比的四氢呋喃和水混合物内，在400mg10％ W/W披钯碳存在下，于室温通过向混合物中鼓入氢气使其氢化2小时。滤去催化剂，滤液用乙醚洗涤。水层减压蒸发浓缩，浓缩物经20mlC-osmo Sil 75C18-PREP C(产品商标为Nacalai Tesque)反相柱色谱纯化，6％V/V含水乙腈为洗脱剂。合并含有标题化合物部分，减压蒸发浓缩并冻干，得到136mg标题化合物粉末。紫外吸收光谱(H2O)λmaxnm：298。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1756，1632，1590，1451，1386，1283，1259。核磁共振光谱(270MHz，D2O，使用四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠作内标)，δppm：
1.22(3H，二重峰，J＝7.32Hz)；
1.30(3H，二重峰，J＝6.35Hz)；
1.57-1.71(1H，多重峰)；1.97-2.51(2H，多重峰)；
2.23&2.25(共3H，两个单峰)；
2.64-2.81(1H，多重峰)；
3.05(1H，双二重峰，J＝12.21&3.91Hz)；
3.18(1H，双二重峰，J＝12.21&5.86Hz)；
3.43(1H，双二重峰，J＝6.35&2.24Hz)；
3.32-4.06(7H，多重峰)；
4.22(1H，双二重峰，J＝9.28&2.44Hz)；
4.18-4.43(2H，多重峰)。
实施例24
(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3S)-亚氨甲基氨基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
24(a)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3S)-3-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨甲基氨基]吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
将250μl二苯磷酰氯和210μl二异丙基乙胺在冰冷却下滴加到含417mg(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯的8ml干燥乙腈溶液内，并将形成的混合物在同样温度下搅拌1小时。然后在冰冷却下，向混合物内同时滴加入659mg(2S，4S)-4-巯基-2-[(3S)-3-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨甲基氨基)吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷(制备见制备24)的7ml干燥乙腈溶液和210μl二异丙基乙胺，并将混合物在同样温度下搅拌1小时，然后在同样温度下放置过夜。随后反应混合物按与实施例23(a)所述的相同步骤处理和纯化，得到593mg标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1772，1707，1655，1605，1521，1444，1346，1210，1136，1111。核磁共振光谱(CDCl3+D2O，270MHz)δppm：
1.25(3H，二重峰，J＝7.32Hz)；
1.36(3H，二重峰，J＝6.35Hz)；
1.75-2.80(4H，多重峰)；3.22-4.32(12H，多重峰)；
4.40-4.65(1H，多重峰)；5.12-5.55(6H，多重峰)；
7.38-7.69(6H，多重峰)；8.06-8.31(6H，多重峰)；
8.42(1H，单峰)。24(b)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3S)-亚氨甲基氨基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
570mg(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3S)-3-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨甲基氨基)吡咯烷-1-基-羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸-4-硝基苄酯[制备见上步骤(a)]溶于20ml1∶1体积比的四氢呋喃和水混合物中，混合物在450mg10％W/W披钯碳存在下，于室温通过向其内鼓入氢气氢化2小时。随后反应混合物按与实施例23(b)所述的相同步骤处理和纯化，得到125mg标题化合物粉末。紫外吸收光谱(H2O)λmaxnm：300红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1755，1634，1592，1455，1388，1286，1260，1182，1148。核磁共振光谱(270MHz，D2O，使用四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠作内标)，δppm：
1.22(3H，二重峰，J＝7.32Hz)；
1.30(3H，二重峰，J＝6.35Hz)；
1.58-1.75(1H，多重峰)；1.98-2.53(2H，多重峰)；
2.64-2.86(1H，多重峰)；
3.07(1H，双二重峰，J＝12.21&3.91Hz)；
3.21(1H，双二重峰，J＝12.21&5.86Hz)；
3.32-4.12(8H，多重峰)；4.17-4.53(3H，多重峰)；
7.80，7.82，7.95&7.96(共1H，四个单峰)
实施例25
(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3S)-1-亚氨甲基吡咯烷-3-基氨基羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸25(a)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3S)-1-(N-4-硝基苄氧羰基]亚氨甲基)吡咯烷-3-基氨基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
将225μl＝苯磷酰氯和189μl＝异丙基乙胺在冰冷却下滴加到含374mg(1R，5R，65)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉烷-3-羧酸4-硝基苄基酯的5ml干燥乙腈溶液内，并将混合物在同样温度下搅拌1小时。然后在冰冷却下，向混合物内同时滴入620mg(2S，4S)-4-巯基-2-[(3S)-1-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨甲基)吡咯烷-3-基氨基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷(制备见制备25)的5ml干燥乙腈溶液和189μl二异丙基乙胺，并将混合物在同样温度下搅拌1小时，然后在同样温度下放置过夜。随后反应混合物按与实施例23(a)所述的相同步骤处理和纯化，得到250mg标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1774，1710，1605，1520，1450，1346，1220，1157，1108。核磁共振光谱(CDCl3+D2O，270MHz)，δppm：
1.27(3H，二重峰，J＝7，32Hz)；
1.36(3H，二重峰，J＝6.35Hz)；
2.01-2.38(2H，多重峰)；3.23-4.62(14H，多重峰)；
5.10-5.36(6H，多重峰)；5.37-5.52(1H，多重峰)；
7.42-7.68(6H，多重峰)；8.11-8.28(6H，多重峰)；
8.63(1H，单峰)。25(b)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-1-亚氨甲基吡咯烷-3-基氨基羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
205mg(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3S)-1-[(N-4-硝基苄氧羰基亚氨甲基)吡咯烷-3-基氨基羰基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[制备见上步骤(a)]溶于12ml1∶1体积比的四氢呋喃和水混合物内，在160mg10％ W/W披钯碳存在下，于室温通过向混合物内鼓入氢气使其氢化2小时。随后反应混合物按与实施例23(b)所述的相同步骤处理和纯化，得到50mg标题化合物粉末。紫外吸收光谱(H2O)λmaxnm：299。红外吸收光谱(KBr)νmaxcm-1：
1754，1710，1657，1586，1449，1427，1386，1285，1262，
1182，1146。核磁代振光谱(270MHz，D2O，使用四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠作内标)，δppm：
1.21(3H，二重峰，J＝7.32Hz)；
1.30(3H，二重峰，J＝6.35Hz)；
1.75-3.04(5H，多重峰)；3.31-4.95(12H，多重峰)；
8.01&8.03(共1H，两个单峰)。
实施例26
(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3S)-1-亚氨代乙酰基吡咯烷-3-基氨基羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸26(a)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3S)-1-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基)吡咯烷-3-基氨基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按类似与实施例23(a)所述的方法，但使用422mg(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和717mg(2S，4S)-4-巯基-2-[(3S)-1-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基)吡咯烷-3-基氨基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷(制备见制备26)，得到535mg标题化合物粉末。26(b)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3S)-1-亚氨代乙酰基吡咯烷-3-基氨基羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
按类似于实施例23(b)所述的方法，但使用523mg(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3S)-1-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基)吡咯烷-3-基氨基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[(制备见上步骤(a)]，得到128mg标题化合物粉末。紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm：299
实施例27
(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-1-亚氨甲基吡咯烷-3-基氨基羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
27(a)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-1-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨甲基)吡咯烷-3-基氨基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按类似于实施例23(a)所述的方法，但使用464mg(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和788mg(2S，4S)-4-巯基-2-[(3R)-1-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨甲基)-吡咯烷-3-基氨基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷(制备见制备27)，得到548mg标题化合物粉末。27(b)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-1-亚氨甲基吡咯烷-3-基氨基羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
按类似于实施例23(b)所述的方法，但使用530mg(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3R)-1-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨甲基)吡咯烷-3-基氨基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[制备见上步骤(a)]，得到133mg标题化合物粉末。紫外吸收光谱(H2O)νmaxnm：300
实施例28
(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[N-甲基-N-(3S)-3-吡咯烷基)氨基甲酰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢氯化物
28(a)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-{N-甲基-N-[(3S)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按类似于实施例19(b)所述的方法，但使用1.09g(2S，4S)-4-巯基-2-{(N-甲基-N-[(3S)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷代替(2S，4S)-4-巯基-2-[(3S)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-3-基氨基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷，得到550mg标题化合物粉末。28(b)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[N-甲基-N-[(3S)-3-吡咯烷基)氨基甲酰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢氯化物
500mg(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-{N-甲基-N-[(3S)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[制备见上步骤(a)]溶于20ml1∶1体积比的四氢呋喃和水混合物内，然后加入0.45ml1N盐酸，混合物在700mg10％W/W披钯碳存在下，于室温通过向其内鼓入氢气氢化2小时。随后反应混合物按与实施例18(b)所述相同步骤处理和纯化，得到30mg标题化合物粉末。紫外吸收光谱(H2O)νmaxnm：297
实施例29
(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[N-甲基-N-[(3S)-1-亚氨甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸29(a)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-{N-甲基-N-[(3S)-1-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨甲基)吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按类似于实施例23(a)所述的方法，但使用400mg(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和679mg(2S，4S)-4-巯基-2-{N-甲基-N-[(3S)-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨甲基)吡咯烷-3-基]-氨基甲酰基}-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷(制备见制备29)，得到420mg标题化合物粉末。29(b)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[N-甲基-N-[(3S)-1-亚氨甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酰基]-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
按类似于实施例23(b)所述的方法，但使用410mg(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-{N-甲基-N-[(3S)-1-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨甲基)吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[制备见上步骤(a)]，得到104mg标题化合物粉末。紫外吸收光谱(H2O)λmaxnm：299。
实施例30
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(3-氨基甲酰基-1-哌嗪基羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢氯化物30(a)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[3-氨基甲酰基-4-(4-硝基苄氧羰基]-1-哌嗪基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
将0.78ml二苯磷酰氯和0.65ml二异丙乙胺在冰冷却下滴加到含1.23g(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯的20ml干燥乙腈溶液内，并将混合物在同样温度下搅拌1小时。然后在冰冷却下，向混合物内同时加入2.11g(2S，4S)-4-巯基-2-[3-氨基甲酰基-4-(4-硝基苄氧羰基)-1-哌嗪羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷(制备见制备30)的20ml干燥乙腈溶液和0.59ml二异丙基乙胺，并将混合物在冰冷却下搅拌90分钟，然后室温搅拌90分钟。随后反应混合物按与实施例7(a)所述的相同步骤处理和纯化，得到2.38g标题化合物粉末。30(b)(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(3-氨基甲酰基-1-哌嗪基羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢氯化物
2.33g(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[3-氨基甲酰基-4-(4-硝基苄氧羰基)-1-哌嗪基羰基]-4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[制备见上步骤(a)]溶于25ml1∶1体积比的四氢呋喃和水混合物中，然后加入2.7ml1N盐酸，混合物在2.33g10％W/W披钯碳存在下，于室温通过向其内鼓入氢气氢化2小时。随后反应混合物按与实施例7(b)所述的相同步骤处理和纯化，得到160mg标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-1：
1759，1968，1662，1450，1383，1266。核磁共振光谱(270MHz，D2O，使用四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠作内标)，δppm：
1.21(3H，二重峰，J＝7.32Hz)；
1.28(3H，二重峰，J＝6.35Hz)；
2.04-2.10(1H，多重峰)；3.01-5.08(16H，多重峰)。紫外吸收光谱(H2O)νmaxnm：297
实施例31
(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)[4-(2-氟乙基)-1-高哌嗪羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢氯化物
31(a)(1R，5S，6S)-2-｛(2S，4S)-2-[4-(2-氟乙基)-1-高哌嗪基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯1.37ml二苯磷酰氯和1.15ml二异丙基乙胺在冰冷却下滴加到含2.23g(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯的23ml干燥乙腈溶液内，并将形成的混合物在同样温度下搅拌1小时。然后在冰冷却下，向混合物内同时滴入3.99g(2S，4S)-4-巯基-2-[4-(2-氟乙基)-1-高哌嗪羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷三氟甲磺酸盐(制备见制备31)的57ml干燥乙腈溶液和3.40ml二异丙基乙胺，并在同样温度下搅拌1小时，然后在同样温度下放置过夜。随后反应混合物按与实施例15(a)所述的相同步骤处理和纯化，得到2.96g标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1773，1710，1647，1522，1346，1206。核磁共振光谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.25-1.40(6H，多重峰)；1.73-2.02(3H，多重峰)；
2.45-3.05(7H，多重峰)；3.24-3.88(8H，多重峰)；
4.01-4.78(6H，多重峰)；5.03-5.54(4H，多重峰)；
7.42-7.67(4H，多重峰)；8.17-8.25(4H，多重峰)。31(b)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[4-(2-氟乙基)-1-高哌嗪羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢氯化物
500mg(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[4-(2-氟乙基)-1-高哌嗪羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)-吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[制备见上步骤(a)]溶于12ml1∶1体积比的四氢呋喃和水混合物中，然后加入0.62ml1N盐酸，混合物在500mg10％W/W披钯碳存在下，于室温通过向其内鼓入氢气氢化2小时。随后反应混合物按与实施例15(b)所述的相同步骤处理和纯化，得到96mg标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)γmaxcm-1：
1763，1653，1460，1384，1284。紫外吸收光谱(H2O)λmaxnm：297。核磁共振光谱(D2O，270MHz)，δppm：
1.22(3H，二重峰，J＝7.3Hz)；
1.28(3H，二重峰，J＝6.4Hz)；
2.00-2.12(1H，多重峰)；
2.22-2.38(2H，多重峰)；
3.02-3.16(1H，多重峰)；
3.36-4.16(15H，多重峰)；
4.20-4.30(2H，多重峰)；
4.76-4.98(3H，多重峰)。
实施例32
(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3S)-3-(咪唑-1-基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢氯化物32(a)(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-(咪唑-1-基]吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)-吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
970μl二苯磷酰氯和810μl二异丙基乙胺在冰冷却下滴加到含1.60g(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯的16ml干燥乙腈溶液内，并将形成的混合物在同样温度下搅拌30分钟。然后在冰冷却下，向混合物内同时滴加入1.9g(2S，4S)-4-巯基-2-[(3S)-3-(咪唑-1-基)吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷(制备见制备32)的22ml干燥乙腈溶液和770μl二异丙基乙胺，并搅拌2小时，然后在4℃放置过夜。随后反应混合物用等量水稀释并与800mg碳酸氢钠混合。所得到的混合物经300g Cosmo Sil 75C18-PREP(产品商标：Nacalai Tesque)反相柱色谱纯化，1∶1体积比的乙腈和水混合物为洗脱剂，合并含有标题化合物部分并减压蒸发浓缩，得到2.31g标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1773，1709，1656，1521，1346。核磁共振光谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.25-1.39(6H，多重峰)；2.00- 2.80(4H，多重峰)；
3.25-4.96(13H，多重峰)；5.05-5.53(4H，多重峰)；
6.82-8.29(11H，多重峰)。32(b)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3S)-3-(咪唑-1-基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢氯化合物
200mg(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3S)-3-(咪唑-1-基)吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[制备见上步骤(a)]溶于15ml四氢呋喃和10ml水的混合物中，溶液在28℃至30℃温度区间，在0.3g10％ W/W披钯碳存在下，于氢气芬中强烈搅拌1.7小时。随后过滤除去催化剂，滤液洗涤三次，每次用20ml乙醚。减压蒸发浓缩所形成的水溶液，残余物经20ml Cosmo Sil 75C18-PREP反相柱色谱纯化，水为洗脱剂。合并含有标题化合物部分并冻干，得到17mg标题化合物，为无色粉末。紫外吸收光谱(H2O)λmaxnm：297。
实施例33
(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3S)-3-(1，2，4-三唑-1-基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢氯化物
33(a)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3S)-3-(1，2，4-三唑-1-基)吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)-吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
290μl二苯磷酰氯和250μl二异丙基乙胺在冰冷却下滴加到含486mg(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯的5ml干燥乙腈溶液内，并将形成的混合物在同样温度下搅拌1小时。然后将690mg(2S，4S)-4-巯基-2-[(3S)-3-(1，2，4-三唑-1-基)-吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷(制备见制备33)的4ml干燥乙腈溶液和230μl二异丙基乙胺同时滴加到混合物内，并将混合物在同样温度下搅拌4小时。随后反应混合物按与实施例18(a)所述的相同步骤处理和纯化，得到744mg标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
3401，1772，1709，1655，1607，1522，1346，854，738。核磁共振光谱(六氘代二甲亚砜，270MHz)，δppm：
1.14-1.20(6H，多重峰)；1.50-1.70(1H，多重峰)；
2.30-2.50(1H，多重峰)；2.70-2.95(1H，多重峰)；
3.10-4.30(14H，多重峰)；4.51-4.70(1H，多重峰)；
5.05-5.49(5H，多重峰)；7.48-7.74(4H，多重峰)；
8.15-8.27(4H，多重峰)；8.52-8.63(1H，多重峰)。33(b)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3S)-3-(1，2，4-三唑-1-基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢氯化物
528mg(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3S)-3-(1，2，4-三唑-1-基)吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[制备见上步骤(a)]溶于10ml1∶1体积比的四氢呋喃和水混合物中，然后加入0.63ml1N盐酸，混合物在1g10％W/W披钯碳存在下，于室温通过向其内鼓入氢气氢化2小时。氢化完毕，反应混合物按与实施例18(b)所述的相同步骤处理和纯化，得到85mg标题化合物粉末。紫外吸收光谱(H2)λmaxnm：297
实施例34
(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢氯化物
34(a)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-3-(4-硝基苄氧羰基)氨基吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2--3-羧酸4-硝基苄酯
按类似于实施了例18(a)所述的方法，但使用950mg(2S，4S)-4-巯基-2-[(3R)-3-(4-硝基苄氧羰基)氨基吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷(制备见制备34)代替(2S，4S)-4-巯基-2-[(3S)-3-(4-硝基苄氧羰基)氨基吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷，得到760mg标题化合物粉末。34(b)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢氯化物
730mg(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-3-(4-硝基苄氧羰基)氨基吡咯-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[制备见上步骤(a)]溶于20ml1∶1体积比的四氢呋喃和水混合物内，然后加入0.75ml1N盐酸，在1.0g10％W/W披钯碳存在下，于室温向混合物内鼓入氢气氢化2小时。随后反应混合物按与实施例18(b)所述的相同步骤处理和纯化，得到120mg标题化合物粉末。紫外吸收光谱(H2O)λmaxnm：297。
实施例35
(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-3-亚氨代乙酰基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸35(a)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-3-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基氨基)吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按类似于实施例23(a)所述的方法，但使用92mg(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和156mg(2S，4S)-4-巯基-2-[(3R)-3-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰氨基)吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷[制备见制备35)，得到125mg标题化合物粉末。35(b)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-3-亚氨代乙酰基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
按类似于实施例23(b)所述的方法，但使用120mg(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-2-[(3R)-3-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰氨基)吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[制备见上步骤(a)]，得到31mg标题化合物粉末。紫外吸收光谱(H2O)λmaxnm：299。红外吸收光谱(KBr)γmaxcm-1：
1755，1631，1590，1452，1386，1284，1260。核磁共振光谱(270MHz，D2O，使用四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠作内标)，δppm：
1.22(3H，二重峰，J＝7.33Hz)；
1.30(3H，二重峰，J＝6.35Hz)；
1.57-1.73(1H，多重峰)；
2.06-2.46(2H，多重峰)；
2.24(3H，单峰)；
2.64-2.84(1H，多重峰)；
3.00-3.25(2H，多重峰)；
3.33-3.90(7H，多重峰)；
3.95-4.09(1H，多重峰)；
4.17-4.42(3H，多重峰)。
实施例36
(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-3-亚氨甲基氨基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
35(a)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-3-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨甲基氨基)吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按类似于实施例23(a)所述的方法，但使用120mg(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和192mg(2S，4S)-4-巯基-2-[(3R)-3-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨甲基氨基)吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷(制备见制备36)，得到172mg标题化合物粉末。36(b)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-3-亚氨甲基氨基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
按类似于实施例23(b)所述的方法，但使用165mg(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-3-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨甲基氨基)吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[制备见上步骤(a)]，得到38mg标题化合物粉末。紫外吸收光谱(H2O)λmaxnm：300
实施例37
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3-羟甲基-1-哌嗪基羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢氯化物
37(a)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[3-(4-硝基苄基羰氧甲基)-4-(4-硝基苄氧羰基)-1-哌嗪羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
46μl二苯磷酰氯和38λl二异丙基乙胺在冰冷却下滴加到含73mg(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯的1.0ml干燥乙腈溶液内，并将形成的混合物在同样温度下搅拌1小时。然后在冰冷却下，向混合物内同时滴加入157mg(2S，4S)-4-巯基-2-[3-(4-硝基苄基羰氧甲基)-4-(4-硝基苄氧羰基)-1-哌嗪羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷(制备见制备37)的1.0ml干燥乙腈溶液和35μl二异丙基乙胺，并在同样温度下搅拌1小时，然后在同样温度下放置过夜。随后反应混合物按与实施例7(a)所述的相同步骤处理和纯化，得到147mg标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1758，1706，1660，1608，1522，1432，1347，1268。核磁共振光谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.27(3H，二重峰，J＝7.33Hz)；
1.37(3H，二重峰，J＝5.68Hz)；
2.53-3.02(2H，多重峰)；3.10-3.78(7H，多重峰)；
3.81-4.37(8H，多重峰)；4.47-4.85(3H，多重峰)；
5.09-5.52(8H，多重峰)；
7.47(6H，二重峰，J＝8.30Hz)；
7.65(2H，二重峰，J＝8.79Hz)；
8.15-8.23(8H，多重峰)。37(b)(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(3-羟甲基-1-哌嗪羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢氯化物
140mg(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[3-(4-硝基苄基羰基氧甲基)-4-(4-硝基苄氧羰基)-1-哌嗪羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[制备见上步骤(a)]溶于2ml1∶1体积比的四氢呋喃和水混合物中，然后加入0.13ml1N盐酸，在140mg10％W/W披钯碳存在下，于室温向混合物内鼓入氢气氢化2小时。随后，反应混合物按与实施例7(b)所述的相同步骤处理和纯化，得到20mg标题化合物粉末。紫外吸收光谱((H2O)，λmaxnm：297红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1759，1660，1594，1451，1387，1266。核磁共振光谱(270MHz，D2O，使用四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠作内标)，δppm：
1.21(3H，二重峰，J＝7.32Hz)；
1.28(3H，二重峰，J＝6.35Hz)；
1.97-2.08(1H，多重峰)；3.01-3.15(1H，多重峰)；
3.19-3.41(3H，多重峰)；3.44-3.68(4H，多重峰)；
3.48(1H，双二重峰，J＝6.35&2.93Hz)；
3.73-4.15(5H，多重峰)；4.20-4.29(2H，多重峰)；
4.42-4.60(1H，多重峰)；4.75-4.96(1H，多重峰)。
实施例38
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(3-羧基-1-哌嗪羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸38(a)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[3-(4-硝基苄氧羰基)-4-(4-硝基苄氧羰基)-1-哌嗪羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
55μl二苯磷酰氯和46μl二异丙基乙胺在冰冷却下滴加到含88gm(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯的1.5ml干燥乙腈溶液内，并将形成的混合物在同样温度下搅拌1小时。然后在冰冷却下，向混合物内同时滴入184mg(2S，4S)-4-巯基-2-[3-(4-硝基苄氧羰基)-4-(4-硝基苄氧羰基)-1-哌嗪羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷(制备见制备38)的1.5ml干燥乙腈溶液和42μl二异丙基乙胺，并将混合物在同样温度下放置过夜。随后反应混合物按与实施例7(a)所述的相同步骤处理和纯化，得到160mg标题化合物粉末。38(b)(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(3-羧基-1-哌嗪基羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
160mg(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[3-(4-硝基苄氧羰基)-4-(4-硝基苄氧羰基)-1-哌嗪基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[制备见上步骤(a)]溶于3ml1∶1体积比的四氢呋喃和水混合物内，在160mg10％W/W披钯碳存在下，于室温向混合物内鼓入氢气氢化2小时。随后反应混合物按与实施例7(b)所述的相同步骤处理和纯化，得到35mg标题化合物粉末。紫外吸收光谱(H2O)λmaxnm：297。
实施例39
(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-1-亚氨代乙酰基吡咯烷-3-氨基羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
39(a)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-1-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基)吡咯烷-3-基氨基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按类似于实施例23(a)所述的方法，但使用300mg(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和510mg(2S，4S)-4-巯基-2-[(3R)-1-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基)吡咯烷-3-基氨基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷(制备见制备39)，得到206mg标题化合物粉末。39(b)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-1-亚氨代乙酰基吡咯烷-3-基氨基羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
按类似于实施例23(b)所述的方法，但使用198mg(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3R)-1-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基)吡咯烷-3-基氨基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[制备见上步骤(a)]，得到48mg标题化合物粉末。紫外吸收光谱(H2O)λmaxnm：298。
实施例40
(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[N-(2-亚氨代乙酰基氨乙基)氨基甲酰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
40(a)(1R，5S，6S)-2-{(2-N-[2-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基)氨乙基]氨基甲酰基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
105μl二苯磷酰氯和88μl二异丙基乙胺在冰冷却下滴加到170mg(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯的2ml干燥乙腈溶液内，并将形成的混合物在同样温度下搅拌1小时。290mg(2S，4S)-4-巯基-2-{N-[2-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基)氨基乙基]氨基甲酰基}-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷(制备见制备40)的10ml干燥乙腈溶液和92μl二异丙基乙胺然后同时滴加到混合物内，混合物在同样温度下放置过夜。随后反应混合物与实施例1(a)所述的相同步骤处理和纯化，得到270mg标题化合物粉末。40(b)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[N-(2-亚氨代乙酰基氨基乙基)氨基甲酰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
265mg(1R，5S，6S)-2-{N-[2-(N-4-硝基苄氨羰基亚氨代乙酰基)氨基乙基]氨基甲酰基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[制备见上步骤(a)]溶于15ml2∶1体积比的四氢呋喃和水混合物内，在270mg10％W/W披钯碳存在下，于室温向混合物内鼓入氢气氢化2小时。氢化完毕，反应混合物按与实施例1(b)所述的相同步骤处理和纯化，得到60mg标题化合物粉末。紫外吸收光谱(H2O)λmaxnm：299核磁共振光谱(D2O，270MHz)，δppm：
1.21(3H，二重峰，J＝7.3Hz)；
1.30(3H，二重峰，J＝6.6Hz)；
1.68-1.70(1H，多重峰)；2.23(3H，单峰)；
2，60-2.73(1H，多重峰)；
2.89(1H，双二重峰，J＝11.2&4.0Hz)；
3.32-3.66(7H，多重峰)；3.69-3.80(1H，多重峰)；
3.85(1H，双二重峰，J＝9.2&5.3Hz)；
4.18-4.32(2H，多重峰)。
实施例41
(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[N-(2-亚胺甲基氨基乙基)氨基甲酰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
41(a)(1R，5S，6S)-2-{2-N-[2-(4-硝基苄氧羰基亚胺甲基)氨基乙基]氨基甲酰基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
在冰冷却的同时，将53μl二苯基磷酰氯和44μl二异丙基乙胺逐滴加到90mg(1
R，5
R，6
S)-6-[(1
R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉-3-羧酸4-硝基苄酯的1ml无水乙腈溶液中，并将所得溶液在相同温度下搅拌1小时。然后将150mg(2
S，4
S)-4-巯基-2-{
N-[2-(
N-4-硝基苄氧羰基亚胺甲基)氨基乙基]氨基甲酰基}-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷(其制备如制备例41中所述)的10ml无水乙腈溶液和50μl二异丙基乙胺同时逐滴加到混合物中，并将混合物在相同温度下放置过夜。当这个时间结束时，将反应混合物用实施例1(
a)的相同方法处理并纯化，得到155mg标题化合物，为一种粉末。41(b)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[N-(2-亚胺甲基氨基乙基)氨基甲酰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1碳代青霉-2-烯-3-羧酸
将150mg(1
R，5
S，6
S)-2-｛
N-[2-(4-硝基苄氧羰基亚胺甲基)氨基乙基]氨基甲酰基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1
R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[其制备如上述步骤(a)]溶解在10ml体积比为2∶1的四氢呋喃和水的混合物中，并将该混合物在150mg10％w/w的钯-活性炭的存在下通过向其中鼓泡通入氢气在室温下氢化2小时。之后，将混合物用实施例1(b)所述的相同方法处理并纯化，得到20mg标题化合物，为一种粉末。紫外吸收光谱(H2O)λmaxnm：299。核磁共振谱(270MHz，D2O，用四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠作内标)，δppm：
1.21(3H，双重峰，J＝7.3Hz)；
1.30(3H，双重峰，J＝6.4Hz)；
1.70-1.84(1H，多重峰)；
2.60-2.76(1H，多重峰)；
2.89-2.97(1H，多重峰)；
3.32-3.62(7H，多重峰)；
3.70-3.81(1H，多重峰)；
3.85-3.92(1H，多重峰)；
4.19-4.29(2H，多重峰)；
7.84&7.85(1H，二个单峰)。红外吸收光谱(KBr)，Vmaxcm-1：
1755，1717，1660，1590，1388。
实施例42
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(3-二甲氨基-1，2，5，6-四氢吡嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
42(a)(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(3-二甲氨基-1，2，5，6-四氢吡嗪-1-基羰基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸-硝基苄酯
在冷却的同时，将126μl二苯基磷酰氯和106ul二异丙基乙胺逐滴加到208mg(1
R，5
R，6
S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉-3-羧酸4-硝基苄酯的2.6ml无水乙腈溶液中，并将混合物在相同温度下搅拌1小时。然后将445mg(2
S，4
S)-4-巯基-2-(3-二甲氨基-1，2，5，6-四氢吡嗪-1-基羰基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷三氟甲磺酸盐(基制备如制备例42中所述)的2.4ml无水乙腈溶液和271μl二异丙基乙胺同时逐滴加到上述混合物中，并将混合物在相同温度下放置过夜。之后，将反应混合物用实施例1(a)中所述的相同方法处理并纯化，得到98mg标题化合物，为一种粉末。红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-1：
1771，1709，1659，1608，1522，1495，1441，1405，1346，1277，1209。核磁共振谱(CDCl3+六氘代二甲亚砜，270MHz)，δppm：
1.28(3H，双峰，J＝7.32Hz)；
1.34(3H，双峰，J＝6.34Hz)；
1.85-2.08(1H，多重峰)；
2.71-2.86(1H，多重峰)；
3.08-4.85(2OH，多重峰)；
5.05-5.53(4H，多重峰)；
7.42-7.58(2H，多重峰)；
7.66(2H，双峰，J＝8.79Hz)；
8.16-8.26(4H，多重峰)。42(b)(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(3-二甲氨基-1，2，5，6-四氢吡嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
将95mg(1
R，5
S，6
S)-2-[(2
S，4
S)-2-(3-二甲氨基-1，2，5，6-四氢吡嗪-1-基羰基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1
R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[其制备如上面步骤(a)所述]溶解在5ml体积比为2∶1的四氢呋喃和水的混合物中，并将混合物在250mg10％w/w钯-活性炭的存在下，在室温下通过向其中鼓泡通入氢气氢化2小时。之后，将反应混合物用实施例1(b)中所述的相同方法处理并纯化，得到8mg标题化合物，为一种粉末。紫外吸收光谱(H2O)λmaxnm：299。红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-1：
1751，1659，1598，1455，1391，1346，1247。核磁共振谱(270MHz，D2O，用四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠作内标)，δppm：
1.22(3H，双峰，J＝7.33Hz)；
1.30(3H，双峰，J＝6.35Hz)；
1.60-1.83(1H，多重峰)；
2.68-2.92(1H，多重峰)；
3.03-4.43(2OH，多重峰)。
实施例43
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(4-亚胺代乙酰基氨基哌啶-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
用类似于实施例1中所述方法，但是用181mg(1
R，5
R，6
S)-6-[(1
R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉-3-羧酸4-硝基苄酯和300mg(2
S，4
S)-4-
巯基-2-(4-硝基苄氧羰基亚胺代乙酰基)氨基哌啶-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷(其制备如制备例43所述)，得到21mg标题化合物，为一种粉末。紫外吸收光谱(H2O)λmaxnm：299。核磁共振谱(270MHz，D2O，用四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠作内标)，δppm：
1.21(3H，双峰，J＝7.3Hz)；
1.30(3H，双峰，J＝6.4Hz)；
1.46-1.70(3H，多重峰)；
2.02-2.18(2H，多重峰)；
2.22(3H，单峰)；
2.69-2.83(1H，多重峰)；
2.90-3.04(1H，多重峰)；
3.06-3.46(5H，多重峰)；
3.78-3.99(3H，多重峰)；
4.12-4.44(4H，多重峰)。
实施例44
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(4-亚胺代乙酰基哌嗪-1-基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
用类似于实施例1中所述方法，但是用181mg(1
R，5
R，6
S)-6-[(1
R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉-3-羧酸4-硝基苄酯和220mg(2
S，4
S)-4-巯基-2-[4-(N-4-硝基苄氧羰基亚胺代乙酰基)哌嗪-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷(其制备如制备例44中所述)，得到20mg标题化合物，为一种粉末。紫外吸收光谱(H2O)λmaxnm：299核磁共振谱(270MHz，D2O，用四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠作内标)，δppm：
1.21(3H，双峰，J＝7.3Hz)；
1.30(3H，双峰，J＝6.4Hz)；
1.66(1H，三对双重峰，J＝13.7，8.8&5.4Hz)；
2.29(3H，单峰)；
2.35(3H，单峰)；
2.75-2.88(2H，多重峰)；
3.10(1H，两对双重峰，J＝12.2&1.4Hz)；
3.31-3.43(2H，多重峰)；
3.52(1H，三重峰，J＝8.3Hz)；
3.60-4.00(9H，多重峰)；
4.18-4.30(2H，多重峰)。红外吸收光谱(KBr)，Vmaxcm-1：
1754，1608，1594，1448，1384，1285。
实施例45
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸化物
45(a)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3S)-3-(4-硝基苄氧羰基)氨基吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
用类似于实施例18(a)中所述方法，但是用1.05g(2
S，4
S)-4-巯基-2-[(3
S)-3-(4-硝基苄氧羰基)氨基吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷代替(2
S，4
S)-4-巯基-2-[(3
S)-3-(4-硝基苄氧羰基)氨基吡咯烷-1-基羰基]-1-[4-硝基苄氧羰基)吡咯烷，得到1.20g标题化合物，为一种粉末。45(b)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸化物
将1.0g(1
R，5
S，6
S)-2-{(2
S，4
S)-2-[(3
S)-3-(4-硝基苄氧羰基)氨基吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1
R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[其制备如上面步骤(a)所述]溶解在30ml体积比为2∶1的四氢呋喃和水的混合物中，加入1.04ml1N盐酸水溶液后，将混合物在1.5g10％w/w钯-活性炭存在下，在室温下通过向其中鼓泡通入氢气氢化2小时。之后，将反应混合物用实施例18(b)中所述的相同方法处理并纯化，得到175mg标题化合物，为一种粉末。紫外吸收光谱(H2O)λmaxnm：297。红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-1：
3390，1760，1655，1599，1467，1374。核磁共振谱(270MHz，D2O，用四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠作内标)；δppm：
1.21(3H，双峰，J＝7.32Hz)；
1.29(3H，双峰，J＝6.35Hz)；
1.95-2.30(1H，多重峰)；
2.30-2.70(2H，多重峰)；
2.96(3H，双峰，J＝2.93Hz)；
3.15-3.27(1H，多重峰)；
3.27-3.40(1H，多重峰)；
3.46-3.49(1H，多重峰)；
3.50-4.35(10H，多重峰)；
4.45-4.65(1H，多重峰)。
实施例46
(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3S)-3-亚胺甲基氨基吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
46(a)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3S)-3-(N-4-硝基苄氧羰基亚胺甲基)吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
用类似于实施例23(a)中所述的方法，但是用124mg(1
R，5
R，6
S)-6-[(1
R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉-3-羧酸4-硝基苄酯和190mg(2
S，4
S)-4-巯基-2-[(3
S)-3-(
N-4-硝基苄氧羰基亚胺甲基氨基)吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷(其制备如制备例46中所述)，得到178mg标题化合物，为一种粉末。46(b)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3S)-3-亚胺甲基氨基吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
用类似于实施例23(b)中所述方法，但是用170mg(1
R，5
S，6
S)-2-{(2
S，4
S)-2-[(3
S)-3-[
N-4-硝基苄氧羰基亚胺甲基氨基)吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1
R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[其制备如上面步骤(a)所述]，得到35mg标题化合物，为一种粉末。紫外吸收光谱(H2O)λmaxnm：298。红外吸收光谱(KBr)，Vmaxcm-1：
3255，1755，1634，1595，1455，1386。核磁共振谱(400MHz，D2O，用四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠作内标)，δppm：
1.21(3H，双峰，J＝7.32Hz)；
1.31(3H，双峰，J＝6.60Hz)；
1.60-1.75(1H，多重峰)；
2.30(3H，双峰，J＝5.86Hz)；
2.05-2.50(2H，多重峰)；
2.75-2.95(2H，多重峰)；
3.05-3.15(1H，多重峰)；
3.30-3.50(3H，多重峰)；
3.50-3.95(4H，多重峰)；
3.96-4.05(1H，多重峰)；
4.20(1H，两对双重峰，J＝2.57&9.17Hz)；
4.26(1H，四重峰，J＝6.40Hz)；
4.30-4.47(1H，多重峰)；
7.80，7.81&7.94(共1H，三个单峰)。
实施例47
(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[4-(咪唑-1-基)哌啶-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸化物
47(a)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[4-(咪唑-1-基)哌啶-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
在冰冷却的同时，将560μl二苯基磷酰氯和470μl二异丙基乙胺逐滴加到910mg(1
R，5
R，6
S)-6-[(1
R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉-3-羧酸4-硝基苄酯的10ml无水乙腈溶液中，将所得混合物在相同条件下搅拌30分钟。然后，将110mg(2
S，4
S)-4-巯基-2-[4-(咪唑-1-基)哌啶-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷(其制备如制备例47所述)的10ml无水乙腈溶液和435μl二异丙基乙胺同时逐滴加到上述混合物中，在冰冷却下将混合物搅拌2小时，然后在4℃放置过夜。将反应混合物用1当量的水稀释，并与800mg碳酸氢钠混合。将这样得到的混合物用反相柱色谱通过200ml Cosmo Sil 75C18-PREP(Nacalai Tesque产品的商标)进行纯化，用体积比为1∶1的乙腈和水作洗脱液。合并含有标题化合物的那些部分，并浓缩得到1.40g标题化合物，为一种粉末。核磁共振谱(六氘代二甲亚砜，270MHz)，δppm：
1.12-1.20(6H，多重峰)；
1.58-1.90(3H，多重峰)；
1.91-2.06(2H，多重峰)；
2.62-2.79(1H，多重峰)；
2.80-2.97(1H，多重峰)；
3.06-3.37(4H，多重峰)；
3.55-3.70(1H，多重峰)；
3.71-3.93(1H，多重峰)；
3.94-4.56(5H，多重峰)；
4.74-4.97(1H，多重峰)；
5.04-5.49(5H，多重峰)；
6.81-8.28(11H，多重峰)。红外吸收光谱(KBr)，Vmaxcm-1：
1773，1710，1656，1522，1346，1208。47(b)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[4-(咪唑-1-基)-哌啶-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸化物
将200mg(1
R，5
S，6
S)-2-{(2
S，4
S)-2-[4-(咪唑-1-基)哌啶-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1
R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[其制备如上面步骤(a)所述]溶解在15ml四氢呋喃和10ml水的混合物中，并将该溶液在温度介于28℃-30℃，一个氢气压力下，在0.3g10％w/w钯-活性炭存在下剧烈搅拌1.7小时。之后，滤除催化剂，并将滤液洗三次，每次用20ml乙醚。通过减压蒸发浓缩所得水溶液。将浓缩物用反相柱色谱通过20ml Cosmo Sil 75C18-PREP(Nacalai Tesque产品的商标)进行纯化，用水作洗脱液，合并含有标题化合物的那些部分并冻干，得到18mg标题化合物，为一种无色粉末。紫外吸收光谱(H2O)λmaxnm：297。
实施例48
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(3，3-二甲基-1-哌嗪基羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸化物48(a)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[3，3-二甲基-4-(4-硝基苄氧羰基)-1-哌嗪基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
在冰冷却的同时，将67μl二苯基磷酰氯和56μl二异丙基乙胺逐滴加到100mg(1
R，5
R，6
S)-6-[(1
R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉-3-羧酸4-硝基苄酯的1.5ml无水乙腈溶液中，并将所得溶液在相同温度下搅拌1小时。然后将200mg(2
S，4
S)-4-巯基-2-[3，3-二甲基-4-(4-硝基苄氧羰基)-1-哌嗪基羰基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷(其制备如制备例48中所述)的1.5ml无水乙腈溶液和56μl二异丙基乙胺同时逐滴加到上述混合物中，并将该混合物在相同温度下搅拌1小时，然后，在相同温度下放置过夜。之后，将反应混合物用实施例7(a)中所述的相同方法处理并纯化，得到205mg粉末状标题化合物。48(b)(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(3，3-二甲基-1-哌嗪基羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸化物
将205mg(1
R，5
S，6
S)-2-{(2
S，4
S)-2-[3，3-二甲基-4-(4-硝基苄氧羰基)-1-哌嗪基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1
R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(其制备如上面步骤(a)所述]溶解在5ml体积比为1∶1的四氢呋喃和水的混合物中，加入0.23ml 1N盐酸水溶液后，将混合物在200mg10％w/w钯-活性炭的存在下，在室温下通过向其中鼓泡通入氢气进行氢化2小时。之后，将反应混合物用实施例7(b)中所述的相同方法处理并纯化，得到35mg粉末状标题化合物。紫外吸收光谱(H2O)λmaxnm：296。
实施例49
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(1-高哌嗪基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸化物49(a)(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[4-(4-硝基苄氧羰基)-1-高哌嗪基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
在冰冷却的同时，将0.89ml二苯基磷酰氯和0.75ml二异丙基乙胺同时逐滴加到1.4g(1
R，5
R，6
S)-6-[(1
R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉-3-羧酸4-硝基苄酯的14ml无水乙腈溶液中，并将所得溶液在相同温度下搅拌40分钟。然后，在冰冷却下，将2.68g(2
S，4
S)-4-硫基-1-甲基-2-[4-(4-硝基苄氧羰基)-1-高哌嗪基羰基]吡咯烷三氟甲磺酸盐(其制备如制备例49中所述)的14ml无水乙腈溶液和1.64ml二异丙基乙胺同时逐滴加到上述混合物中，并将反应混合物在相同温度下搅拌5小时，然后，在室温放置过夜。之后，通过减压蒸发浓缩反应混合物，并将残余物用乙酸乙酯稀释。将稀释液依次用碳酸氢钠水溶液，磷酸盐缓冲溶液(pH＝6.86)，水和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏除去溶剂，并将所得残余物用硅胶(Merck ArtNo.7734)柱色谱进行纯化，用梯度洗脱方法以体积比为85∶15至80∶20的乙酸乙酯和甲醇的混合物作洗脱液，得到1.7g粉末状标题化合物。红外吸收光谱(KBr)，Vmaxcm-1：
1769，1702，1642，1521，1346。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.27(3H，双峰，J＝7.32Hz)；
1.35(3H，双峰，J＝6.35Hz)；
1.40-2.05(6H，多重峰)；
2.32-2.85(3H，多重峰)；
3.15-4.05(13H，多重峰)；
4.20-4.37(2H，多重峰)；
5.20-5.52(4H，多重峰)；
7.47-7.53(2H，多重峰)；
7.67(2H，双峰，J＝8.79Hz)；
8.23(4H，双峰，J＝8.79Hz)。49(b)(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(1-高哌嗪基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸化物。
将1.3g(1
R，5
S，6
S)-2-[(2
S，4
S)-2-[4-(4-硝基苄氧羰基)-1-高哌嗪基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1
R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[其制备如上面步骤(a)所述]的20ml体积比为1∶1的四氢呋喃和水的混合物的溶液与2.6ml 1N盐酸水溶液混合，并将该混合物在10％ w/w钯-活性炭存在下，在室温下通过向其中鼓泡通入氢气进行氢化2小时。然后滤除催化剂，并将滤液用乙醚洗涤。通过减压蒸发浓缩水溶液后，将残余物用反相柱色谱通过Lobar柱(Merck，LiChroprep RP-8，尺寸B)进行纯化，用水作洗脱液。收集含有标题化合物的那些部分，通过减压蒸发浓缩并冻干，得到260mg粉末状标题化合物。红外吸收光谱(KBr)，Vmaxcm-1：
1759，1650，1598，1458，1389。紫外吸收光谱(H2O)λmaxnm：297.6。核磁共振谱(270MHz，D2O，用四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠作内标)δppm：
1.21(3H，双峰，J＝7.32Hz)；
1.29(3H，双峰，J＝6.35Hz)；
1.99-2.32(3H，多重峰)；
2.97(3H，单峰)；
3.18-4.05(13H，多重峰)；
4.12-4.35(3H，多重峰)；
4.66-4.82(1H，多重峰)。
实施例50
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(4-羧甲基-1-高哌嗪基羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸50(a)(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[4-(4-硝基苄氧羰基甲基)-1-高哌嗪基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
在冰冷却的同时，将0.37ml二苯基磷酰氯和0.31ml二异丙基乙胺逐滴加到580mg(1
R，5
R，6
S)-6-[(1
R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉-3-羧酸4-硝基苄酯的10ml无水乙腈溶液中，将所得混合物在相同温度下搅拌1小时。然后，在冰冷却的同时，将0.99ml二异丙基乙胺和1.43g(2
S，4
S)-4-巯基-2-[4-(4-硝基苄氧羰基甲基)-1-高哌嗪基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷双(三氟甲磺酸盐)(其制备如制备例50中所述)的10ml无水乙腈溶液同时逐滴加到上述混合物中，并将所得混合物在相同温度下搅拌过夜。之后，减压蒸馏除去溶剂，并将残余物与碳酸氢钠水溶液混合。然后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥萃取液，并减压蒸馏除去溶剂。将残余物经过柱色谱通过Lobar柱(Merck，Lichroprep Si60尺寸B)进行纯化，用体积比为5∶1的乙酸乙酯和甲醇的混合物作洗脱液，得到1.1g粉末状标题化合物。红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-1：
1771，1709，1647，1606，1521，1346。核磁共振谱(270MHz，CDCl3)，δppm：
1.28(3H，双峰，J＝6.84Hz)；
1.37(3H，双峰，J＝6.35Hz)；
1.74-2.04(4H，多重峰)；
2.62-2.96(6H，多重峰)；
3.27(1H，两对双重峰，J＝6.83&2.44Hz)；
3.34-3.79(9H，多重峰)；
4.19-4.27(2H，多重峰)；
4.66-4.77(1H，多重峰)；
5.06-5.52(6H，多重峰)；
7.45-7.52(4H，多重峰)；
7.65(2H，双峰，J＝8.79Hz)；
8.23(6H，双峰，J＝8.79Hz)。50(b)(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(4-羧甲基-1-高哌嗪基羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
将0.5g(1
R，5
S，6
S)-2-[(2
S，4
S)-2-[4-(4-硝基苄氧羰基甲基)-1-高哌嗪基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1
R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(其制备如上面步骤(a)中所述)的15ml体积比为1∶1的四氢呋喃与水的混合物的溶液与0.26ml1N盐酸水溶液混合，并将混合物在0.5g10％w/w钯-活性炭的存在下，在室温下通过向其中鼓泡通入氢气进行氢化90分钟。然后滤除催化剂，并将滤液用乙醚洗涤。通过减压蒸发浓缩洗涤水溶液，将浓缩物用反相柱色谱通过Lobar柱(Merk，Lic
hroprep RP-8，尺寸B)进行纯化，用1％v/v甲醇水溶液作洗脱液，收集含有标题化合物的部分，减压浓缩并冻干，得到170mg粉末状标题化合物。红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-1：
1754，1638，1460，1374。紫外吸收光谱(H2O)λmaxnm：296.6。核磁共振谱(270MHz，D2O，用四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠作内标)δppm：
1.22(3H，双峰，J＝7.33Hz)；
1.30(3H，双峰，J＝6.34Hz)；
1.93-2.10(1H，多重峰)；
2.13-2.42(2H，多重峰)；
2.95-3.17(1H，多重峰)；
3.27-3.98(13H，多重峰)；
3.99-4.15(2H，多重峰)；
4.18-4.35(2H，多重峰)；
4.43-4.65(1H，多重峰)。
实施例51
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸化物51(a)(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
在冰冷却的同时，将540μl二苯基磷酰氯和470μl二异丙基乙胺逐滴加到920mg(1
R，5
R，6
S)-6-[(1
R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉-3-羧酸4-硝基苄酯的10ml无水乙腈中，并将所得混合物在相同温度下搅拌1小时。然后，在冰冷却的同时，将1400μl二异丙基乙胺和1350mg(2
S，4
S)-4-巯基-2-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)-1-甲基吡咯烷双(三氟甲磺酸盐)(其制备如制备例51中所述)的5ml无水乙腈溶液同时逐滴加到上述混合物中，并将所得混合物在相同温度下搅拌2小时，然后，将其在冰箱中放置过夜。之后，减压蒸馏除去溶剂，将残余物用色谱法通过Lobar柱(Merck，LiChroprep RP-8，尺寸B)进行纯化。用体积比为65％的甲醇水溶液和70％甲醇水溶液连续洗脱。合并含有标题化合物的部分，并减压浓缩得到730mg粉末状标题化合物。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.27(3H，双峰，J＝7.3Hz)；
1.37(3H，双峰，J＝6.3Hz)；
1.83-1.93(1H，多重峰)；
2.30(3H，单峰)；
2.35(3H，单峰)；
2.35-2.48(4H，多重峰)；
2.57-2.73(2H，多重峰)；
3.13-3.36(4H，多重峰)；
3.55-3.95(5H，多重峰)；
4.21-4.28(2H，多重峰)；
5.25(1H，双峰，J＝14.2Hz)；
5.48(1H，双峰，J＝14.2Hz)；
7.66(2H，双峰，J＝8.8Hz)；
8.23(2H，双峰，J＝8.8Hz)。红外吸收光谱(KBr)，Vmaxcm-1：
1769，1706，1639，1606，1521，1450，1346，1208，1137。51(b)(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸化物
将720mg(1
R，5
S，6
S)-2-[(2
S，4
S)-2-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)-1-甲基-吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[其制备如上面步骤(a)所述]的60ml体积比为1∶1的四氢呋喃和水的混合物的溶液与1.2ml1N盐酸水溶液混合，并将混合物在800mg10％w/w钯-活性炭存在下，在室温下通过向其中鼓泡通入氢气进行氢化2小时。然后滤除催化剂，并将滤液用乙醚洗涤。减压蒸发使水溶液浓缩，将残余物经过柱色谱用Lobar柱(Merck，LiChroprep RP-8，尺寸B)进行纯化并用体积比为3％的甲醇水溶液洗脱。合并含有标题化合物的那些部分，通过减压蒸发浓缩得到326mg无色粉末状标题化合物。核磁共振谱(270MHz，D2O，由四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠作内标)δppm：
1.21(3H，双峰，J＝6.8Hz)；
1.29(3H，双峰，J＝6.3Hz)；
1.97-2.07(1H，多重峰)；
2.96(3H，单峰)；
2.97(3H，单峰)；
3.18-3.50(8H，多重峰)；
3.67-3.84(5H，多重峰)；
4.17-4.30(3H，多重峰)；
4.70-4.77(1H，多重峰)。红外吸收光谱(KBr)，Vmaxcm-1：
1754，1658，1600，1456，1385，1261。紫外吸收光谱(H2O)λmaxnm(ε)：297(8660)。
实施例52
(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸化物52(a)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
在冰冷却的同时，将600μl二苯基磷酰氯和510μl二异丙基乙胺逐滴加到1000mg(1
R，5
S，6
S)-6-[(1
R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉-3-羧酸4-硝基苄酯的10ml无水乙腈溶液中，并将所得混合物在相同温度下搅拌1小时。然后，在冰冷却下，将1800μl二异丙基乙胺和1680mg(2
S，4
S)-4-巯基-2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基羰基]-1-甲基-吡咯烷双(三氟甲磺酸盐)(其制备如制备例52中所述)的5ml无水乙腈溶液同时逐滴加到上述混合物中，并将所得混合物在相同温度下搅拌2小时，然后，将其在冰箱中放置过夜。之后，减压蒸馏除去溶剂，将残余物经过柱色谱通过Lobar柱(Merek，Lichroprep RP-8，尺寸B)进行纯化。首先用55％v/v甲醇水溶液然后用60％v/v甲醇水溶液洗脱该柱。收集含有标题化合物的那些部分，通过减压蒸发浓缩并冻干，得到710mg粉末状标题化合物。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.27(3H，双峰，J＝7.3Hz)；
1.36(3H，双峰，J＝5.9Hz)；
1.83-1.93(1H，多重峰)；
2.34(3H，单峰)；
2.40-2.76(8H，多重峰)；
3.10-3.38(4H，多重峰)；
3.55-4.04(7H，多重峰)；
4.18-4.31(2H，多重峰)；
5.24(1H，双峰，J＝13.8Hz)；
5.48(1H，双峰，J＝13.8Hz)；
7.66(2H，双峰，J＝8.6Hz)；
8.22(2H，双峰，J＝8.6Hz)。红外吸收光谱(KBr)，Vmaxcm-1：
1756，1651，1596，1464，1390，1373，1286，1261。52(b)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸化物
将700mg(1
R，5
S，6
S)-2-{(2
S，4
S)-2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1
R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[其制备如上面步骤(a)所述]的60ml体积比为1∶1的四氢呋喃和水的混合物的溶液与1.15ml1N盐酸水溶液混合，并将混合物在1000mg10％w/w钯-活性炭的存在下，在室温下通过向其中鼓泡通入氢气进行氢化2小时。之后，滤除催化剂，用乙醚萃取滤液。减压蒸发浓缩剩余水相，将残余物经过柱色谱通过Lobar柱(Merck，LiChroprepRP-8，尺寸B)进行纯化。用1.5％v/v甲醇水溶液洗脱该柱，合并含有标题化合物的那些部分，减压蒸发浓缩冻干，得到300mg无色粉未状标题化合物。核磁共振谱(270MHz，D2O，用四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠作内标)，δppm：
1.21(3H，双峰，J＝7.3Hz)；
1.29(3H，双峰，J＝6.3Hz)；
1.98-2.07(1H，多重峰)；
2.95(3H，单峰)；
3.17-3.45(9H，多重峰)；
3.45-3.52(1H，多重峰)；
3.64-3.86(5H，多重峰)；
3.86-3.95(2H，多重峰)；
4.13-4.30(3H，多重峰)；
4.68-4.77(1H，多重峰)。红外吸收光谱(KBr)，Vmaxcm-1：
1757，1658，1596，1450，1391，1374，1260。紫外吸收光谱(H2O)λmaxnm(ε)：297(9252)。
实施例53
(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[4-(2-氨基甲酰氧乙基)-1-哌嗪基羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸化物53(a)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[4-(2-氨基甲酰氧乙基)-1-哌嗪基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
在冰冷却的同时，将91μl二苯基磷酰氯和77μl二异丙基乙胺逐滴加到152mg(1
R，5
R，6
S)-6-[(1
R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉-3-羧酸4-硝基苄酯的2.0ml无水乙腈溶液中，并将混合物在相同温度下搅拌1小时。然后，在冰冷却的同时，将176μl二异丙基乙胺和318mg(2
S，4
S)-4-巯基-2-[4-(2-氨基甲酰氧乙基)-1-哌嗪基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷三氟甲磺酸盐(其制备如制备例53中所述)的2.0ml无水乙腈溶液同时逐滴加到混合物中，并将所得混合物在相同温度下搅拌2小时，然后，将其在冰箱中放置过夜。之后，减压蒸馏除去溶剂，并将残余物与碳酸氢钠水溶液混合。然后将混合物用乙酸乙酯萃取，并将萃取液用无水硫酸镁干燥，通过减压蒸馏从萃取液中除去溶剂，并将所得残余物用柱色谱通过Lobar柱(Merck，LiChroprep Si60，尺寸B)进行纯化，用体积比为5∶1的乙酸乙酯和甲醇的混合物作洗脱液，得到99mg粉末状标题化合物。红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-1：
1773，1711，1650，1521，1345。核磁共振谱(270MHz，用六氘代二甲亚砜作内标)δppm：
1.15(3H，双峰，J＝6.35Hz)；
1.16(3H，双峰，J＝7.32Hz)；
1.51-1.72(1H，多重峰)；
2.10-2.57(6H，多重峰)；
2.72-2.93(1H，多重峰)；
3.06-4.30(13H，多重峰)；
4.76&4.85(共1H，二个三重峰，J＝7.81Hz)；
5.03-5.27(3H，多重峰)；
5.30-5.46(2H，AB-四重峰，J＝14.16Hz)；
6.46(2H，宽单峰)；
7.55&7.65(2H，二个双峰，J＝8.79Hz)；
7.72(2H，双峰，J＝8.79Hz)；
8.22&8.23(4H，二个双峰，J＝8.79Hz)。53(b)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[4-(2-氨基甲酰氧乙基)-1-哌嗪基羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸化物
将1.0g(1
R，5
S，6
S)-2-{(2
S，4
S)-2-[4-(2-氨基甲酰氧乙基)-1-哌嗪基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1
R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[其制备如上面步骤(a)所述]溶解在60ml体积比为1∶1的四氢呋喃和水的混合物中，并将混合物在1.1g10％w/w钯-活性炭存在下，在室温下通过向其中鼓泡通入氢气进行氢化3小时。之后，滤除催化剂，用乙醚萃取滤液。通过减压蒸发浓缩剩余水相，并将所得残余物经过柱色谱通过Lobar柱(Merck，LiChroprepRP-8，尺寸B)进行纯化。用20％v/v甲醇水溶液洗脱该柱。合并含有标题化合物的那些部分，并通过加入1N盐酸水溶液将pH值调至4。然后通过减压蒸发浓缩溶液，将浓缩物冻干，得到327mg无色粉末状标题化合物。红外吸收光谱(KBr)，Vmaxcm-1：
1728，1654，1597，1392。紫外吸收光谱(H2O)λmaxnm(ε)：297(9706)。核磁共振谱(270MHz，D2O，用四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠作内标)，δppm：
1.21(3H，双峰，J＝7.3Hz)；
1.29(3H，双峰，J＝6.3Hz)；
1.95-2.06(1H，多重峰)；
3.01-3.25(7H，多重峰)；
3.31-3.43(1H，多重峰)；
3.46-3.52(2H，多重峰)；
3.72-3.90(5H，多重峰)；
4.02-4.11(1H，多重峰)；
4.21-4.30(2H，多重峰)；
4.32-4.36(2H，多重峰)；
4.82-4.89(1H，多重峰)。
实施例54
(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸化物54(a)(i)(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
在冰冷却的同时，将90μl二苯基磷酰氯和76μl二异丙基乙胺逐滴加到148mg(1
R，5
R，6
S)-[(1
R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉-3-羧酸4-硝基苄酯的1.9ml无水乙腈溶液中，并将所得溶液在相同温度下搅拌1小时。然后，在冰冷却的同时，将257μl二异丙基乙胺和361mg(2
S，4
S)-2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷双(三氟甲磺酸盐)(其制备如制备例54中所述)同时逐滴加到上述混合物中，并将所得混合物在相同温度下搅拌6小时，然后，将其在冰箱中放置过夜。之后，将反应混合物用类似于实施例49(b)中所述方法进行处理。将这样得到的粗产品用色谱法通过Lobar柱(Merck，LiChroprep Si60)进行纯化，用体积比为5∶1的乙腈和甲醇混合物作洗脱液，得到220mg粉末状标题化合物。紫外吸收光谱(H2O)λmaxnm：268，315。红外吸收光谱(KBr)，Vmaxcm-1：
1772，1710，1652，1606，1521，1489，1440，1405，1345，1280，1207。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.27&1.28(3H，二个双峰，J＝7.33Hz)；
1.37(3H，双峰，J＝6.35Hz)；
1.82-2.00(1H，多重峰)；
2.33-2.78(8H，多重峰)；
3.25-3.29(1H，多重峰)；
3.32-3.82(9H，多重峰)；
4.00-4.30(3H，多重峰)；
4.69&4.74(1H，二个三重峰，J＝7.81Hz)；
5.05-5.52(5H，多重峰)；
7.44&7.51(2H，二个双峰，J＝8.79Hz)；
7.64(2H，双峰，J＝8.79Hz)；
8.23(4H，双峰，J＝8.79Hz)；54(a)(i′)(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
在冰冷却的同时，将1.82ml二苯基磷酰氯和1.54ml二异丙基乙胺逐滴加到3.0g(1
R，5
R，6
S)-6-[(1
R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉-3-羧酸4-硝基苄酯的38ml无水乙腈溶液中，并将所得混合物在相同温度下搅拌1小时。然后，在冰冷却的同时，将1.54ml二异丙基乙胺和3.63g(2
S，4
S)-2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷(其制备如制备例54中所述)的30ml无水乙腈溶液同时逐滴加到上述混合物中，并将所得混合物在相同温度下搅拌3小时，然后，将其在冰箱中放置过夜。之后，将反应混合物用类似于实施例49(b)中所述方法进行处理。然后将粗产品用硅胶柱色谱进行纯化，用体积比为2∶1的乙酸乙酯和甲醇的混合物作洗脱液，得到3.4g粉末状标题化合物。产品的红外吸收光谱和核磁共振谱与在上面步骤54(i)中所制备的化合物的相同。54(a)(ii)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸化物
将1.38g(1
R，5
S，6
S)-2-[(2
S，4
S)-2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基羰基}-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1
R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(其制备如上面步骤54(a)(i)或步骤54(a)(i′)所述]溶解在40ml体积比为1∶1的四氢呋喃和水的混合物中，并将混合物在1.2g10％w/w钯-活性炭存在下，在室温下通过向其中鼓泡通入氢气进行氢化2小时。之后，滤除催化剂，用乙醚萃取滤液。通过加1N盐酸水溶液调节剩下水相之pH值至4，然后通过减压蒸发浓缩溶液。将所得残余物经过柱色谱法通过Lobar柱(Merck，LiChroprep RP-8，尺寸B)进行纯化，并用3％v/v的甲醇水溶液洗脱该柱。合并含有标题化合物的那些部分，通过减压蒸发浓缩并冻干，得到314mg无色粉末状标题化合物。核磁共振谱(270MHz，D2O，用四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠作内标)，δppm：
1.21(3H，双峰，J＝7.3Hz)；
1.28(3H，双峰，J＝6.4Hz)；
1.97-2.07(1H，多重峰)；
3.02-3.13(1H，多重峰)；
3.32-3.70(10H，多重峰)；
3.70-4.00(6H，多重峰)；
4.00-4.16(1H，多重峰)；
4.18-4.29(2H，多重峰)；
4.86-4.92(1H，多重峰)。紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm(ε)：297(8124)。红外吸收光谱(KBr)，Vmaxcm-1：
1757，1659，1595，1393，1376，1277。54(b)(i)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-[4-(2-4′-硝基苄氧羰基氧乙基)-1-哌嗪基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
在冰冷却的同时，将6.38g二苯基磷酰氯和5.37ml二异丙基乙胺逐滴加到10.63g(1
R，5
R，6
S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉-3-羧酸4-硝基苄酯的75ml无水乙腈溶液中，并将所得混合物在相同温度下搅拌1小时。然后，在冰冷却的同时，将16.26ml二异丙基乙胺和32.5g(2
S，4
S)-4-巯基-2-{4-[2-(4-硝基苄氧羰基)氧乙基]-1-哌嗪基羰基}-1-(4-硝基苄氧羰基)-吡咯烷双(三氟甲磺酸盐)的65ml无水乙腈溶液同时逐滴加到上述混合物中。然后将所得混合物在相同温度下搅拌1小时，然后，将其在冰冷却的同时放置过夜。之后，减压蒸馏除去溶剂，并将所得残余物与碳酸氢钠水溶液混合；然后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥萃取液，并减压蒸发除去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化，用体积比为18∶1的乙酸乙酯和甲醇混合物作洗脱液，得到19.75g粉末状标题化合物。红外吸收光谱(KBr)，Vmaxcm-1：
1769，1751，1710，1653，1607，1521，1443，1347。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.27&1.28(3H，二个双峰，J＝7.33Hz)；
1.37(3H，双峰，J＝6.35Hz)；
1.78-1.98(1H，多重峰)；
2.31-2.80(7H，多重峰)；
3.27(1H，两对双峰，J＝6.83&2.44Hz)；
3.31-3.76(8H，多重峰)；
4.01-4.33(5H，多重峰)；
4.68&4.74(1H，二个三重峰，J＝7.81Hz)；
5.04-5.52(6H，多重峰)；
7.44&7.51(2H，二个双峰，J＝8.79Hz)；
7.55&7.65(4H，二个双峰，J＝8.79Hz)；
8.17-8.25(6H，多重峰)。54(b)(i′)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-[4-(2-4′-硝基苄氧羰基氧乙基)-1-哌嗪基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
在冰冷却的同时，将675μl二苯基磷酰氯和567μl二异丙基乙胺逐滴加到1.12g(1
R，5
R，6
S)-6-[(1
R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉-3-羧酸4-硝基苄酯的10ml无水乙腈溶液中，并将所得混合物在相同温度下搅拌1小时。然后，在冰冷却的同时，将2.30g(2
S，4
S)-4-巯基-2-{4-[2-(4-硝基苄氧羰基)氧乙基]1-哌嗪基羰基}-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷的5ml无水乙腈溶液逐滴加到上述混合物中，并将所得混合物在相同温度下搅拌1小时。之后，将反应混合物用类似于上面步骤54(b)(i)中所述方法处理并纯化，得到2.70g粉末状标题化合物。这样得到化合物的红外吸收光谱和核磁共振谱与在上面步骤54(b)(i)中制备的化合物的一致。54(b)(i″)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-[4-(2-4′-硝基苄氧羰基氧乙基)-1-哌嗪基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
在冰冷却的同时，将28.3mg(1
R，5
S，6
S)-2-苯基亚硫酰基-6-[(1
R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯的1ml无水乙腈溶液逐滴加到112mg(2
S，4
S)-{4-[2-(4-硝基苄氧羰基)氧乙基]-1-哌嗪基羰基}-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷的0.5ml无水乙腈溶液中，并将所得混合物在相同温度下搅拌1小时。之后，通过减压蒸馏除去溶剂。将所得残余物用硅胶柱色谱进行纯化，用体积比为20∶1的乙酸乙酯和甲醇的混合物作洗脱液，得到14mg粉末状标题化合物。这样获得的化合物的红外吸收光谱与核磁共振谱与上面步骤54(b)(i)中制备的化合物的一致。54(b)(i′″)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-[4-(2-4′-硝基苄氧羰基氧乙基)-1-哌嗪基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
在冰冷却的同时，将50mg(1
R，5
S，6
S)-2-(4-氯苯基)亚硫酰基-6-[(1
R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯和19.4mg二异丙基乙胺的0.5ml无水乙腈溶液逐滴加到93mg(2
S，4
S)-{4-[2-(4-硝基苄氧羰基)氧乙基]-1-哌嗪基羰基}-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷的0.5ml无水乙腈溶液中，并将所得混合物在相同温度下搅拌1小时。之后，通过减压蒸馏除去溶剂。将残余物用类似于步骤54(a)(i)中所述方法处理，得到13mg粉末状(1
R，5
S，6
S)-2-{(2
S，4
S)-[4-(2-4′-硝基苄氧羰基氧乙基)-1-哌嗪基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1
R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。这样获得的化合物的红外吸收光谱和核磁共振谱与上面步骤54(b)(i)中制备的化合物的一致。54(b)(ii)(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸化物
将0.962g(1
R，5
S，6
S)-2-{(2
S，4
S)-[4-(2-4′-硝基苄氧羰基氧乙基)-1-哌嗪基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1
R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(其制备如上面步骤54(b)(i)至54(b)(i′″)中所述]溶解在30ml体积比为1∶1的四氢呋喃和水的混合物中，其中已经加入1.2ml1N盐酸水溶液，并将混合物在1g10％ w/w钯-活性炭存在下，通过向其中鼓泡通入氢气进行氢化。之后，滤除催化剂，并用乙酸乙酯萃取滤液。减压蒸发浓缩水相，并将所得残余物经过柱色谱通过Lobar柱(Merck，LiChroprep RP-8，尺寸B)进行纯化，用3％v/v甲醇水溶液作洗脱液。合并含有标题化合物的那些部分，通过减压蒸发浓缩并冻干，得到181mg无色粉末状标题化合物。
这样获得的化合物的红外吸收光谱和核磁共振谱与上面54(a)(ii)制备的化合物的一致。
实施例55
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(1-哌嗪基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸化物55(a)(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[4-(4-硝基苄氧羰基)-1-哌嗪基羰基]-1-甲基-吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
在冰冷却的同时，将7.0g二苯基磷酰氯和3.4g二异丙基乙胺逐滴加到8.6g(1
R，5
R，6
S)-6-[(1
R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉-3-羧酸4-硝基苄酯的120ml无水乙腈溶液中，并将所得混合物在相同温度下搅拌1小时。然后，在冰冷却的同时，将6.7g二异丙基乙胺和13.8g(2
S，4
S)-4-巯基-2-[4-(4-硝基苄氧羰基)-1-哌嗪基羰基]-1-甲基吡咯烷三氟甲磺酸盐的无水乙腈溶液同时滴加到上述混合物中，并在冰冷却下将所得混合物放置过夜。之后，将反应混合物用类似于实施例49(a)所述方法处理并纯化，得到7.0g粉末状标题化合物。红外吸收光谱(KBr)，Vmaxcm-1：
1771，1706，1647，1521，1436，1346。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.27(3H，双峰，J＝6.84Hz)；
1.37(3H，双峰，J＝6.35Hz)；
1.79-1.95(1H，多重峰)；
2.37(3H，单峰)；
2.60-2.81(2H，多重峰)；
3.10-3.92(13H.多重峰)；
3.97-4.33(3H.多重峰)；
5.21-5.52(4H，多重峰)；
7.53(2H，双峰，J＝8.79Hz)；
7.66(2H，双峰，J＝8.79Hz)；
8.22&8.24(4H，二个双峰，J＝8.79Hz)。55(b)(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(1-哌嗪基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸化物
将0.22g(1
R，5
S，6
S)-2-[(2
S，4
S)-2-(4-(4-硝基苄氧羰基)-1-哌嗪基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1
R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[其制备如上面步骤(a)]溶解在体积比为1∶1的四氢呋喃和水的混合物中，并将混合物在0.22g10％w/w钯-活性炭存在下，在室温下通过向其中鼓泡通入氢气进行氢化2小时。之后，滤除催化剂，并用乙醚洗涤滤液。通过减压蒸发浓缩剩下的水相，并将所得残余物与0.35ml1N盐酸水溶液混合。将该混合物用反相柱色谱法通过Lobar柱(Merck，LiChroprep RP-8，尺寸B)进行纯化，用2％v/v甲醇水溶液作洗脱液。合并含有标题化合物的部分，通过减压蒸发浓缩并冻干，得到98mg粉末状标题化合物。红外吸收光谱(KBr)，Vmaxcm-1：
1759，1657，1600，1451，1383，1266。紫外吸收光谱(H2O)λmaxnm：296.6。核磁共振谱(270MHz，D2O，用四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠作内标)，δppm：
1.21(3H，双峰，J＝7.32Hz)；
1.29(3H，双峰，J＝6.35Hz)；
1.91-2.19(1H，多重峰)；
2.96(3H，单峰)；
3.15-3.43(6H，多重峰)；
3.48(1H，两对双峰，J＝6.11&2.69Hz)；
3.66-3.82(4H，多重峰)；
3.89-3.93(2H，多重峰)；
4.13-4.31(3H，多重峰)；
4.64-4.83(1H，多重峰)。
实施例56
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(4-羧甲基-1-哌嗪基羰基)吡咯烷-4-基硫代]-1-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸56(a)(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[4-(4-硝基苄氧羰基甲基-1-哌嗪基羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
在冰冷却的同时，将290μl二苯基磷酰氯和245μl二异丙基乙胺滴加到500mg(1
R，5
R，6
S)-6-[(1
R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉-3-羧酸4-硝基苄酯的5ml无水乙腈溶液中，并将所得混合物在相同温度下搅拌1小时。然后，在冰冷却的同时，将520μl二异丙基乙胺和1.57g(2
S，4
S)-4-巯基-2-[4-(4-硝基苄氧羰基甲基)-1-哌嗪基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷双(三氟甲磺酸盐)(其制备如制备例56中所述)的5ml无水乙腈溶液同时滴加到上述混合物中，并将所得混合物在相同温度下放置过夜。之后，通过减压蒸馏除去溶剂，并将所得残余物经过柱色谱通过Lobar柱(Merck，Lichroprep Si60，SizeB)进行纯化，用体积比为5:的乙酸乙酯和甲醇的混合物作洗脱液。合并含有标题化合物的那些部分，并通过减压蒸发浓缩，得到706mg粉末状标题化合物。红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-1：
1772，1710，1654，1521，1346。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.27(3H，双峰，J＝7.3Hz)；
1.37(3H，双峰，J＝5.9Hz)；
1.85-2.06(2H，多重峰)；
2.53-2.77(5H，多重峰)；
3.25-3.76(10H，多重峰)；
4.03-4.28(3H，多重峰)；
4.67-4.79(1H，多重峰)；
5.06-5.52(6H，多重峰)；
7.43-7.66(6H，多重峰)；8.20&8.25(6H，多重峰)。56(b)(1R，5S，6S)-2-(2S，4S)-2-(4-羧甲基-1-哌嗪基羰基)吡咯烷-4-基硫代]-1-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸
将200mg(1
R，5
S，6
S)-2-{(2
S，4
S)-2-[4-(4-硝基苄氧羰基甲基)-1-哌嗪基羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1
R)]-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[其制备如上面步骤(a)所述]溶解在20ml体积比为1∶1的四氢呋喃和水的混合物中，并将该混合物在0.3g10％ W/W钯-活性炭的存在下，在室温下通过向其中鼓泡通入氢气进行氢化2小时。之后，滤除催化剂，用30ml乙醚萃取滤液。分出剩下的水相并通过减压蒸发浓缩。将所得残余物经过柱色谱通过Lobar柱(Merek，LichroprepRP-8，尺寸B)进行纯化，用水作洗脱液。合并含有标题化合物的那些部分，通过减压蒸发浓缩并冻干，得到20mg无色粉末状标题化合物。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1755，1639，1603，1386。紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm(ε)：297(7753)。核磁共振谱(270MHz，D2O)，δppm：
1.02(3H，双峰，J＝7.3Hz)；
1.10(3H，双峰，J＝6.3Hz)；
1.72-1.82(1H，多重峰)；
2.77-2.88(1H，多重峰)；
2.95-3.10(4H，多重峰)；
3.10-3.32(3H，多重峰)；
3.39(2H，单峰)；
3.44-3.75(6H，多重峰)；
3.79-3.88(1H，多重峰)；
4.01-4.10(2H，多重峰)。
实施例57
(1R，5S，6S)-2-{(2R，4S)-2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基羰基]吡咯烷-4-基硫代}-5-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-8-羧酸盐酸化物57(a)(1R，5S，6S)-2-{(2R，4S)-2-[4-(2-4′-硝基苄氧羰基氧乙基)-1-哌嗪基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
在冰冷却的同时，将109μl二苯基磷酰氯和92μl二异丙基乙胺滴加到181mg(1
R，5
R，6
S)-6-[(1
R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉-3-羧酸4-硝基苄酯的2ml无水乙腈溶液中，并将所得混合物在相同温度下搅拌50分钟。然后，在冰冷却的同时，将87.1μl二异丙基乙胺和308mg(2
R，4
S)-4-巯基-2-{4-[2-(4-硝基苄氧羰基)氧乙基]-1-哌嗪基羰基}-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷(其制备如制备例57中所述)的1ml无水乙腈溶液滴加到上述混合物中，并将所得混合物在相同温度下搅拌5小时。之后，减压蒸馏除去溶剂，并将所得残余物用硅胶色谱进行纯化，用体积比为5∶1的乙酸乙酯和甲醇混合物作洗脱液。合并含有标题化合物的那些部分，并通过减压蒸发浓缩，得到277mg粉末状标题化合物。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1771，1750，1710，1650，1607，1522，1443，1347。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.28(3H，双峰，J＝6.84Hz)；
1.36(3H，双峰，J＝6.34Hz)；
3.31-3.96(8H，多重峰)；
4.01-4.33(5H，多重峰)；
4.77-4.90(1H，多重峰)；
5.02-5.55(6H，多重峰)；
7.41-7.66(4H，多重峰)；
8.19-8.25(4H，多重峰)。57(b)(1R，5S，6S)-2-{(2R，4S)-2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基羰基]吡咯烷-4-基硫代}-5-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸化物。
将240mg(1
R，5
S，6
S)-2-{(2
R，4
S)-2-[4-(2-4′-硝基苄氧羰基氧乙基)-1-哌嗪基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1
R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[其制备如上面步骤(a)所述]溶解在8ml体积比为1∶1的四氢呋喃和水的混合物中，并与0.3ml1N盐酸水溶液混合。然后，将混合物在03g 10％W/W钯-活性炭存在下，在室温下通过向其中鼓泡通入氢气进行氢化2小时。之后，滤除催化剂，用乙醚萃取滤液。通过减压蒸发浓缩剩下的水相。将所得残余物经过柱色谱通过Lobar柱(Merck，Lichroprep RP-8，尺寸A)进行纯化，用3％V/V甲醇水溶液作洗脱液。合并含标题化合物的那些部分，通过减压蒸发浓缩并冻干，得到35mg无色粉末状标题化合物。紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm：297。
实施例58
(1R，5S，6S)-2-{(2R，4R)-2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸化物58(a)(1R，5S，6S)-2-{(2R，4R)-2-[4-(2-4′-硝基苄氧羰基氧乙基)-1-哌嗪基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
在冰冷却的同时，将164μl二苯基磷酰氯和138μl二异丙基乙胺滴加到272mg(1
R，5
R，6
S)-6-[(1
R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉-3-羧酸4-硝基苄酯的3ml无水乙腈溶液中，并将所得溶液在相同温度下搅拌1小时。然后，在冰冷却的同时，将131μl二异丙基乙胺和463mg(2
R，4
R)-4-巯基-2-{4-[2-(4-硝基苄氧羰基)氧乙基]-1-哌嗪基羰基}-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷的2ml无水乙腈溶液同时滴加到上述混合物中，并将所得混合物在相同温度下搅拌1.5小时。之后，减压蒸馏除去溶剂，并将所得残余物用硅胶色谱进行纯化，用体积比为9∶1的乙酸乙酯和甲醇的混合物作洗脱液。合并含有标题化合物的那些部分，通过减压蒸发浓缩，得到490mg粉末状标题化合物。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1770，1751，1711，1654，1606，1522，1496，1444，1404，1347，1263，1208。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.27(3H，双峰，J＝7.33Hz)；
1.36(3H，双峰，J＝5.86Hz)；
1.82-2.05(1H，多重峰)；
2.25-3.10(7H，多重峰)；
3.25-3.85(9H，多重峰)；
4.05-4.86(6H，多重峰)；
5.05-5.51(6H，多重峰)；
7.43-7.67(6H，多重峰)；
8.18-8.25(6H，多重峰)。58(b)(1R，5S，6S)-2-{(2R，4R)-2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸化物
将191mg(1
R，5
S，6
S)-2-{(2
R，4
R)-2-[4-(2-4′-硝基苄氧羰基)氧乙基]-1-哌嗪基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1
R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯[其制备如上面步骤(a)所述]溶解在8ml体积比为1∶1的四氢呋喃和水的混合物中，并将混合物在218μl1N盐酸水溶液和0.3g10％W/W钯-活性炭的存在下，在室温下通过向其中鼓泡通入氢气进行氢化1小时。之后，滤除催化剂，并用乙醚萃取滤液，通过减压蒸发浓缩剩下的水相，将所得残余物经过柱色谱通过Lobar柱(Merck Lichroprep RP-8，尺寸A)进行纯化，用3％ V/V甲醇水溶液作洗脱液。合并含有标题化合物的那些部分，通过减压蒸发浓缩并冻干，得到26mg无色粉末状标题化合物。紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm：297。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1758，1659，1595，1451，1385，1261，1181，1145。核磁共振谱(270MHz，D2O，用四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠作内标)，δppm：
1.20(3H，双峰，J＝7.33Hz)；
1.28(3H，双峰，J＝6.35Hz)；
2.13-2.22(1H，多重峰)；
2.91-3.03(1H，多重峰)；
3.26-3.63(9H，多重峰)；
3.75-4.11(8H，多重峰)；
4.21-4.30(2H，多重峰)；
4.83-4.93(1H，多重峰)。
实施例59到88
用类似于实施例1或实施例49中所述的方法，通过用相应的制备例59到88之一中所示的硫醇得到下列化合物。
实施例59(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(2S)-4-亚胺代乙酰基-2-甲基哌嗪-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm：300。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1755，1629，1591，1448，1384，1281。核磁共振谱(270MHz，D2O，用四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠作内标)，δppm：
1.21-1.36(6H，多重峰)；
1.30(3H，双峰，J＝6.35Hz)；
1.58-1.75(1H，多重峰)；
2.35&2.39(共3H，二个单峰)；
2.63-2.85(1H，多重峰)；
3.06(1H，两对双峰，J＝12.21&3.42Hz)；
3.18(1H，两对双峰，J＝12.21&5.86Hz)；
3.26-3.62(4H，多重峰)；3.65-4.67(9H，多重峰)。
实施例60
(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(2S)-4-亚胺甲基-2-甲基-哌嗪-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm：296。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1755，1711，1641，1592，1452，1384。核磁共振谱(270MHz，D2O，用四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠作内标)，δppm：
1.22(3H，双峰，J＝7.3Hz)；
1.58(3H，双峰，J＝6.3Hz)；
1.24&1.35(共3H，二个双峰，J＝6.8Hz)；
1.62-1.77(1H，多重峰)；
2.68-2.89(1H，多重峰)；
3.06-4.50(15H，多重峰)；
7.93，7.96，8.03&8.19(1H，四个单峰)。
实施例61
(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-1-甲基-2-[(3S)-3-亚胺代乙酰基氨基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm：301。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1756，1682，1632，1593，1453，1385。核磁共振谱(270MHz，D2O，用四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠作内标)，δppm：
1.21(3H，双峰，J＝7.32Hz)；
1.30(3H，双峰，J＝6.35Hz)；
1.60-1.75(1H，多重峰)；
2.24(3H，双峰，J＝2.93Hz)；
2.28(3H，双峰，J＝4.88Hz)；
2.70-2.90(2H，多重峰)；
3.05-3.15(1H，多重峰)；
3.25-3.50(3H，多重峰)；
3.50-4.05(7H，多重峰)；
4.15-4.40(3H，多重峰)。
实施例62
(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-(3-亚胺代乙酰基氨基哌啶-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm：300。
实施例63
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-1-甲基-2-(4-亚胺代乙酰氨基哌啶-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm：300。
实施例64
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-1-甲基-2-(4-亚胺甲基哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm：300。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1754，1707，1651，1595，1450，1385，1285。核磁共振谱(270MHz，D2O，用四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠作内标)，δppm：
1.21(3H，双峰，J＝7.3Hz)；
1.30(3H，双峰，J＝6.4Hz)；
1.68(1H，三对双峰，J＝13.7，8.8&5.4Hz)；
2.34(3H，单峰)；
2.78-2.95(2H，多重峰)；
3.14(1H，两对双峰，J＝12.2&1.4Hz)；
3.30-3.45(2H，多重峰)；
3.53-3.95(10H，多重峰)；
4.18-4.30(2H，多重峰)；
7.92(1H，单峰)。
实施例65
(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-1-甲基-2-[(2S)-4-亚胺代乙酰基-2-甲基哌嗪-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm：299。
实施例66
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-1-亚胺代乙酰基-2-(1-哌嗪基羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm：297。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1754，1663，1594，1489，1455，1384，1252，1209。核磁共振谱(270MHz，D2O，用四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠作内标)，δppm：
1.21(3H，双峰，J＝7.32Hz)；
1.30(3H，双峰，J＝6.35Hz)；
2.09-2.24(1H，多重峰)；
2.16&2.38(共3H，二个单峰)；
2.80-3.95(13H，多重峰)；
3.96-4.33(3H，多重峰)；
5.04-5.11&5.24-5.32(共1H，二个多重峰)。
实施例67
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-1-亚胺甲基-2-(1-哌嗪基羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm：297。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1；
1754，1708，1660，1594，1489，1455，1395，1251，1209。核磁共振谱(400MHz，D2O，用四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠作内标)，δppm：
1.22(3H，双峰，J＝7.32Hz)；
1.29(3H，双峰，J＝6.40Hz)；
2.08-2.19(1H，多重峰)；
2.98-4.33(16H，多重峰)；
5.06-5.10&5.19-5.23(共1H，二个多重峰)；
7.86&8.11(共1H，二个单峰)。
实施例68
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-1-亚胺代乙酰基-2-(4-亚胺代乙酰基哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm：300
实施例69
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-1-亚胺代乙酰基-2-(4-亚胺甲基哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm：300。
实施例70
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-1-亚胺甲基-2-(4-亚胺甲基哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm：300。
实施例71
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-1-亚胺甲基-2-(4-亚胺代乙酰基哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm：300。
实施例72
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-1-亚胺代乙酰基-2-[(3S)-3-亚胺代乙酰基氨基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm：301。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1756，1633，1594，1452，1385。
实施例73
(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-1-亚胺代乙酰基-2-[(3S)-3-亚胺甲基氨基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm：301。
实施例74
(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-1-亚胺代乙酰基-2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm：297。
实施例75
(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-1-亚胺甲基-2-[(3S)-3-亚胺代乙酰基氨基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm：301。
实施例76
(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-1-亚胺甲基-2-[(3S)-3-亚胺甲基氨基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm：301。
实施例77
(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-1-亚胺甲基-2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm：297。
实施例78
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-1-亚胺代乙酰基-2-(高哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm：297。
实施例79
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-1-亚胺代乙酰基-2-(4-亚胺甲基-高哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm：300。
实施例80
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-1-亚胺甲基-1-(高哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm：297。
实施例81
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-1-亚胺甲基-2-(4-亚胺甲基高哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm：300。
实施例82
(1R，5S，6S)-2-{(2S，4S)-2-[(3S)-3-(N-甲基-N-亚胺代乙酰基氨基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm：300。
实施例83
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(2-羟甲基哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸化物紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm：297。
实施例84
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(4-亚胺代乙酰基-2-羟甲基哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm：301。
实施例85
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(6-羟基高哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸化物紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm：296。
实施例86
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-(4-亚胺甲基-6-羟基高哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm；300。实施例87(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-1-亚胺代乙酰基-2-(4-亚胺代乙酰基氨基哌啶-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm：300。
实施例88
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-1-甲基-2-(4-亚胺甲基高哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸紫外吸收光谱(H2O)，λmaxnm：300。
制备例1(2S，4S)-4-巯基-2-[4-(N-4-硝基苄氧羰基亚胺代乙酰基)哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷三氟甲磺酸盐1(i)(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄基硫代)-2-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基羰基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
将1.78g N，N′-羰基二咪唑加到4.46g(2
S，4
S)-4-(4-甲氧基苄基硫代)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-吡咯烷羧酸的45ml无水乙腈溶液中，并将所得混合物在室温搅拌1小时。然后将反应混合物用冰冷却，并将2.05g 1-叔丁氧羰基哌嗪的45ml无水乙腈溶液加到上述混合物中，然后将其在室温放置过夜。之后，通过减压蒸发将反应混合物浓缩，用乙酸乙酯稀释浓缩物。将乙酸乙酯溶液用水和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，并将所得残余物用硅胶柱色谱进行纯化，用体积比为3∶2的乙酸乙酯和环己烷的混合物作洗脱液，得到5.4g粉末状标题化合物。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1699，1658，1609，1585，1512，1456，1377，1366，1344，1286，1237，1205。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.47(9H，单峰)；1.73-1.87(1H，多重峰)；
2.40-2.52(1H，多重峰)；
3.03-3.17(1H，多重峰)；3.25-4.09(10H，多重峰)；
3.73(2H，单峰)；3.79&3.80(共3H，二个单峰)；
4.57&4.61(共1H，二个三重峰，J＝8.30Hz)；
5.01-5.32(2H，多重峰)；
6.85(2H，双峰，J＝8.79Hz)；7.23(2H，双峰，J＝8.79Hz)；
7.41&7.47(共2H，二个双峰，J＝8.79Hz)；
8.18&8.22(共2H，二个双峰，J＝8.79Hz)。1(ii)(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄基硫代)-2-(1-哌嗪基羰基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷盐酸化合物
将27ml4N氯化氢的乙酸乙酯溶液加到5.2g(2
S，4
S)-4-(4-甲氧基苄基硫代)-2-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基羰基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷[其制备如上面步骤(i)所述]的27ml乙酸乙酯溶液中，并将所得混合物加热回流2小时。之后，通过减压蒸发将反应混合物浓缩至干，将所得浓缩物用乙醚研磨。过滤收集这样获得的粉末并干燥得4.2g标题化合物。红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-1：
1708，1662，1609，1585，1512，1434，1404，1346，1319，1301，1246，1209。核磁共振谱(六氘代二甲亚砜+D2O，270MHz)，δppm：
1.53-1.68(1H，多重峰)；
2.58-2.75(1H，多重峰)；
2.90-3.94(11H，多重峰)；
3.71&3.74(共3H，二个单峰)；
3.78(2H，单峰)；
4.70&4.80(共1H，二个三重峰，J＝8.06Hz)；
5.03-5.23(2H，多重峰)；
6.89(2H，双峰，J＝8.30Hz)；
7.27(2H，双峰，J＝8.30Hz)；
7.51&7.60(共2H，二个双峰，J＝8.79Hz)；
8.23&8.25(共2H，二个双峰，J＝8.79Hz)。1(iii)(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄基硫代)-2-[4-(N-4-硝基苄氧羰基亚胺代乙酰基)哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
将11ml二氯甲烷，452mg N-(4-硝基苄氧羰基)乙脒依次加到1.1g(2
S，4
S)-4-(4-甲氧基苄基硫代)-2-(1-哌嗪基羰基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷盐酸化物[其制备如上面步骤(ii)中所述]的22ml甲醇溶液中，同时加热溶液回流。然后，将所得混合物进一步加热回流4小时。之后，通过减压蒸馏除去反应混合物中的溶剂，并将所得残余物用硅胶柱色谱进行纯化，用体积比为20∶1的乙酸乙酯和甲醇的混合物作洗脱液，得到466mg粉末状标题化合物。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1709，1662，1608，1570，1520，1430，1405，1346，1291，1254。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.73-1.94(1H，多重峰)；
2.30&2.40(共3H，二个单峰)；
2.38-2.52(1H，多重峰)；
3.03-3.18(1H，多重峰)；
3.11-4.05(10H，多重峰)；
3.73(2H，单峰)；
3.79&3.80(共3H，二个单峰)；
4.52-4.63(1H，多重峰)；
4.98-5.35(4H，多重峰)；
6.85(2H，双峰，J＝8.30Hz)；
7.23(2H，双峰，J＝8.30Hz)；
7.40-7.63(4H，多重峰)；
8.16-8.25(4H，多重峰)。1(iv)(2S，4S)-4-巯基-2-[4-(N-4-硝基苄氧羰基亚胺代乙酰基)哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷三氟甲磺酸盐
在冰冷却下，将3.2ml三氟乙酸和103μl三氟甲磺酸加到430mg(2
S，4
S)-4-(4-甲氧基苄基硫代)-2-[4-(
N-硝基苄氧羰基亚胺代乙酰基)哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷[其制备如上面步骤(iii)中所述]的636μl苯甲醚的溶液中，并在冰冷却的同时，将所得混合物搅拌1小时。之后，通过减压蒸馏从反应混合物中除去溶剂，并将残余物通过倾析反复用乙醚洗涤，得到450mg粉末状标题化合物。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1782，1705，1634，1610，1522，1441，1406，1348，1277，1249，1224。核磁共振谱(六氘代二甲亚砜+D2O，270MHz)，δppm：
1.52-1.78(1H，多重峰)；2.57-4.08(15H，多重峰)；
4.65-4.84(1H，多重峰)；5.04-5.28(4H，多重峰)；
7.49-7.69(4H，多重峰)；8.20-8.28(4H，多重峰)。
制备例2(2S，4S)-4-巯基-2-[4-(N-4-硝基苄氧羰基亚胺代乙酰基)高哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷三氟甲磺酸盐2(i)(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄基硫代)-2-(1-高哌嗪基羰基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷盐酸化物
将1.95g
N，
N′-羰基二咪唑加到4.5g(2
S，4
S)-4-(4-甲氧基苄基硫代)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-吡咯烷羧酸的45ml无水乙腈溶液中，并将所得混合物在室温搅拌1小时。然后，将2.0g高哌嗪的10ml无水乙腈溶液加到反应混合物中，并将所得混合物在室温搅拌2小时，在35℃搅拌30分钟。之后，通过减压蒸发浓缩反应混合物，将所得浓缩物用乙酸乙酯稀释。将稀释液用水和氯化钠水溶液洗涤。然后用无水硫酸镁干燥乙酸乙酸溶液，并通过减压蒸发浓缩。将浓缩物溶解在44ml乙酸乙酯中，并将所得溶液与2.5ml4N氯化氢的乙酸乙酯溶液混合；然后将混合物减压蒸发浓缩。残余物用乙醚研磨，过滤收集所得粉末，然后干燥，得到4.6g标题化合物。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1；
1706，1656，1609，1585，1512，1431，1405，1346，1320，1301，1246，1210。核磁共振谱(六氘代二甲亚砜+D2O，270MHz)，δppm：
1.54-1.72(1H，多重峰)；
1.86-2.14(2H，多重峰)；
2.60-2.72(1H，多重峰)；
2.94-3.96(11H，多重峰)；
3.72&3.74(共3H，二个单峰)；
3.79(2H，单峰)；
4.62-4.82(1H，多重峰)；
5.05-5.26(2H，多重峰)；
6.87(2H，双峰，J＝8.30Hz)；
7.27(2H，双峰，J＝8.30Hz)；
7.52&7.60(共2H，两个双峰，J＝8.79Hz)；
8.22&8.25(共2H，两个双峰，J＝8.79Hz)。2(ii)(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄基硫代)-2-[4-(N-4-硝基苄氧羰基亚胺代乙酰基)高哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
将25ml二氯甲烷加到2.5g(2
S，4
S)-4-(4-甲氧基苄基硫代)-2-(1-高哌嗪基羰基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷盐酸化物[其制备如上面步骤(i)中所述]的25ml甲醇溶液中，并加热回流，然后将904mg
N-(4-硝基苄氧羰基)乙脒加到反应混合物中。将反应混合物进一步加热回流5小时后，用制备例1(iii)中所述的相同方法处理并纯化，得到415mg粉末状标题化合物。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1753，1708，1657，1608，1564，1520，1429，1404，1346，1319，1301，1274，1250，1229。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.70-2.60(7H，多重峰)；
3.02-3.17(1H，多重峰)；
3.22-4.60(11H，多重峰)；
3.716&3.723(共2H，二个单峰)；
3.781&3.786(共3H，二个单峰)；
4.93-5.44(4H，多重峰)；
6.83&6.85(共2H，二个双峰，J＝8.79Hz)；
7.22(2H，双峰，J＝8.79Hz)；
7.41-7.58(4H，多重峰)；
8.16-8.26(4H，多重峰)。2(iii)(2S，4S)-4-巯基-2-[4-(N-4-硝基苄氧羰基亚胺代乙酰基)高哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷三氟甲磺酸盐
在冰冷却下，将2.1ml三氟乙酸和67μl三氟甲磺酸加到285mg(2
S，4
S)-4-(4-甲氧基苄基硫代)-2-[4-(
N-4-硝基苄氧羰基亚胺代乙酰基)高哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷[其制备如上面步骤(ii)中所述]的414μl苯甲醚溶液中，并将所得混合物在冰冷却的同时搅拌1小时。之后，将反应混合物用制备例1(iv)中所述的相同方法处理，到296mg粉末状标题化合物。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1781，1701，1632，1609，1523，1495，1437，1406，1348，1279，1258，1225，1213。核磁共振谱(六氘代二甲亚砜+D2O，270MHz)，δppm：
1.55-4.12(18H，多重峰)；4.56-4.83(1H，多重峰)；
5.03-5.31(4H，多重峰)；7.48-7.68(4H，多重峰)；
8.17-8.27(4H，多重峰)。
制备例3(2S，4S)-4-巯基-2-[(3S)-4-(N-4-硝基苄氧羰基亚胺代乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷三氟甲磺酸盐3(i)(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄基硫代)-2-[(3S)-3-甲基-哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷盐酸化物
用类似于制备例2(i)中所述方法，但是用4.5g(2
S，4
S)-4-(4-甲氧基苄基硫代-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-吡咯烷羧酸，1.78g
N，
N′-羰基二咪唑和1.4g(2
S)-2-甲基哌嗪，得到5.3g粉末状标题化合物。3(ii)(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄基硫代)-2-[(3S)-4-(N-4-硝基苄氧羰基亚胺代乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
将2.26g(2
S，4
S)-4-(4-甲氧基苄基硫代)-2-[(3
S)-3-甲基哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷盐酸化物[其制备如上面步骤(i)所述]与1.14g N-(4-硝基苄氧羰基)乙脒和45ml乙腈混合，并将混合物加热回流16小时。之后，将反应混合物用制备例1(ii)中所述的相同方法处理并纯化，得到922mg粉末状标题化合物。3(iii)(2S，4S)-4-巯基-2-[(3S)-4-(N-4-硝基苄氧羰基亚胺代乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷三氟甲磺酸盐
用类似于制备例2(iii)中所述的方法，但是用458mg(2
S，4
S)-4-(4-甲氧基苄基硫代)-2-[(3
S)-4-(N-4-硝基苄氧羰基亚胺代乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷[其制备如上面步骤(ii)中所述]，得到475mg粉末状标题化合物。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1782，1704，1623，1523，1441，1407，1348，1280，1252，1225。核磁共振谱(六氘代二甲亚砜+D2O，270MHz)，δppm：
1.09-1.28(3H，多重峰)；
1.53-1.78(1H，多重峰)；
2.22-2.42(1H，多重峰)；
2.67-3.46(10H，多重峰)；
3.90-4.31(3H，多重峰)；
4.63-4.90(1H，多重峰)；
5.02-5.28(4H，多重峰)；
7.46-7.70(4H，多重峰)；
8.19-8.28(4H，多重峰)。
制备例4(2S，4S)-4-巯基-2-[4-(N-4-硝基苄氧羰基亚胺甲基)哌嗪-1-基羰基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷4(i)(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄基硫代)-2-[4-(N-4-硝基苄氧羰基亚胺甲基)哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
将5.51g(2
S，4
S)-4-(4-甲氧基苄基硫代)-2-(1-哌嗪基羰基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷盐酸化物[其制备如制备例1(ii)中所述]和2.45g
N-(4-硝基苄氧羰基)甲脒的10ml无水乙腈的悬浮液在保温于50℃的水溶上搅拌2小时。之后，从反应混合物中滤除杂质，并通过减压蒸发浓缩滤液。将所得残余物用硅胶柱色基)哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
在冰冷却下，将15ml三氟乙酸和460μl三氟甲磺酸加到2.50g(2
S，4
S)-4-(4-甲氧基苄基硫代)-2-[4-(
N-4-硝基苄氧羰基亚胺甲基)哌嗪-1-基羰基]-l-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷[其制备如上面步骤(i)中所述]的3ml苯甲醚溶液中，并将所得混合物在冰冷却的同时搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，将所得残余物用乙醚洗涤，得到2.55g粉末状(2
S，4
S)-4-巯基-2-[4-(
N-4-硝基苄氧羰基亚胺甲基)哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷三氟甲磺酸盐。将所有产品溶解在乙酸乙酯和水的混合物中，并向溶液中加入碳酸氢钠水溶液使其碱化。分离乙酸乙酯层并依次用水和氯化钠水溶液洗涤。溶液用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，得到2.0g粉末状标题化合物。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1709，1660，1603，1521，1440，1346。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.89(1H，双峰，J＝8.8Hz)；
1.85-2.02(1H，多重峰)；
2.63-2.83(1H，多重峰)；
3.22-4.17(11H，多重峰)；
4.71(1H，三重峰，J＝8.3Hz)；
5.19&5.22(共2H，AB-四重峰，J＝13.7Hz)；
5.27(2H，单峰)；
7.50(2H，双峰，J＝8.8Hz)；
7.57(2H，双峰，J＝8.8Hz)；
8.20(2H，双峰，J＝8.8Hz)；
8.22(2H，双峰，J＝8.8Hz)；
8.54(1H，单峰)。
制备例5(2S，4S)-4-巯基-2-[4-(N-4-硝基苄氧羰基亚胺甲基)高哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
用类似于制备例4中所述的方法，但是用2.10g(2
S，4
S)-4-(4-甲氧基苄基硫代)-2-(1-高哌嗪基羰基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷盐酸化物[其制备如制备例2(i)中所述]和0.93g
N-(4-硝基苄氧羰基)甲脒，得到2.38g标题化合物的三氟甲磺酸盐。用制备例4(ii)中所述的相同方法处理该盐，得到1.90g标题化合物。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1709，1679，1653，1600，1519，1345，1159。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.80-1.92(2H，多重峰)；
2.00-2.15(1H，多重峰)；
2.63-2.80(1H，多重峰)；
3.18-4.35(11H，多重峰)；
4.55-4.67(1H，多重峰)；
5.10-5.30(4H，多重峰)；
7.40-7.60(4H，多重峰)；
8.15-8.26(4H，多重峰)；
8.42-8.56(1H，多重峰)。
制备例6(2S，4S)-4-巯基-2-[(3S)-4-(N-4-硝基苄氧羰基亚胺甲基)-3-甲基哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷三氟甲磺酸盐
用类似于制备例4中所述的方法，但是用1.13g(2
S，4
S)-4-(4-甲氧基苄基硫代)-2-[(3
S)-3-甲基哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷盐酸化物和491mg
N-(4-硝基苄氧羰基)甲脒，得到1.0g标题化合物。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1785，1688，1608，1523，1444，1408，1349，1248，1223。核磁共振谱(六氘代二甲亚砜+D2O，270MHz)，δppm：
1.10-1.28(3H，多重峰)；
1.60-1.78(1H，多重峰)；
2.65-3.45(8H，多重峰)；
3.88-4.30(3H，多重峰)；
3.65-3.89(1H，多重峰)；
5.02-5.27(2H，多重峰)；
5.36(2H，单峰)；
7.49-7.70(4H，多重峰)；
8.20-8.28(4H，多重峰)；
8.89(1H，单峰)。
制备例7(2S，4S)-4-巯基-2-[2-甲基-4-(4-硝基苄氧羰基)哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷7(i)(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄基硫代)-2-(4-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
在冰冷却的同时，将3.41ml三乙胺和3.03ml新戊酰氯滴加到9.99g(2
S，4
S)-4-(4-甲氧基苄基硫代)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-吡咯烷羧酸的100ml无水乙腈溶液中，并将混合物在相同温度下搅拌20分钟。然后，将5.38g1-叔丁氧羰基-3-甲基哌嗪的50ml无水四氢呋喃溶液滴加到上述混合物中，并将混合物在相同温度下搅拌30分钟，然后在室温搅拌2小时。之后，通过减压蒸发将反应混合物浓缩，并用乙酸乙酯稀释残余物。依次用1N草酸水溶液，水和氯化钠水溶液洗涤稀释液。用无水硫酸镁干燥乙酸乙酯溶液，减压蒸馏除去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化，用梯度洗脱方法，以体积比为1∶1至3∶2的乙酸乙酯和环己烷的混合物作洗脱液，得到8.56g非晶型固体标题化合物。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1701，1655，1609，1523，1513，1426，1405，1345，1251，1168。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
0.97-1.43(3H，多重峰)；1.47(9H，单峰)；
1.46-1.89(3H，多重峰)；
2.47-2.50(1H，多重峰)；
2.71-3.67(4H，多重峰)；
3.73(2H，单峰)；
3.79&3.80(共3H，二个单峰)；
3.76-4.82(5H，多重峰)；
5.02-5.29(2H，多重峰)；
6.85(2H，双峰，J＝8.79Hz)；
7.23(2H，双峰，J＝8.79Hz)；
7.41&7.46(共2H，二个双峰，J＝8.79Hz)；
8.17&8.23(共2H，二个双峰，J＝8.79Hz)。7(ii)(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄基硫代)-2-(2-甲基哌嗪-1-基羰基)-2-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
将31.6ml 4N氯化氢的乙酸乙酯溶液滴加到9.55g(2
S，4
S)-4-(4-甲氧基苄基硫代)-2-(4-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪-1-基羰基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷[其制备如上面步骤(i)中所述]的31.6ml的乙酸乙酯溶液中，并将所得混合物在相同温度下搅拌90分钟。之后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后，通过加入碳酸氢钠水溶液将其中和。分出乙酸乙酯层，用氯化钠水溶液洗涤并用无水硫酸镁干燥。然后通过减压蒸馏除去溶剂，将残余物用硅胶柱色谱，以梯度洗脱法进行纯化，用体积比为4∶1至7∶3的乙酸乙酯和甲醇混合物作洗脱液，得到7.0g非晶型固体标题化合物。红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-1：
1709，1648，1513，1432，1404，1345，1249。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.10-1.46(3H，多重峰)；
1.70-1.87(1H，多重峰)；
2.81-3.15(8H，多重峰)；
3.30-3.58(2H，多重峰)；
3.73(2H，单峰)；
3.79&3.80(共3H，二个单峰)；
3.67-4.64(3H，多重峰)；
4.97-5.34(2H，多重峰)；
6.85(2H，双峰，J＝8.30Hz)；
7.23(2H，双峰，J＝8.30Hz)；
7.42&7.47(共2H，二个双峰，J＝8.30Hz)；
8.18&8.23(共2H，二个双峰，J＝8.30Hz)。7(iii)(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄基硫代)-2-[2-甲基-4-(4-硝基苄氧羰基)哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
在室温下，将0.51g 4-二甲氨基吡啶滴加到1.83g(2
S，4
S)-4-(4-甲氧基苄基硫代)-2-(2-甲基哌嗪-1-基羰基)-2-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷[其制备如上面步骤(ii)中所述]的25ml无水乙腈溶液中，然后，在冰冷却的同时，将0.90g氯甲酸4-硝基苄酯的15ml无水乙腈溶液滴加到所得的混合物中。将反应物在室温下搅拌30分钟，然后，将其减压蒸发浓缩，并用乙酸乙酯稀释残余物。将稀释液依次用水和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，将所得残余物用硅胶柱色谱进行纯化，用体积比为7∶3的乙酸乙酯和环己烷的混合物作洗脱液，得到2.28g非晶型固体标题化合物。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1708，1656，1608，1521，1433，1346，1252。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.02-1.36(3H，多重峰)；1.59-1.80(3H，多重峰)；
2.30-2.58(1H，多重峰)；2.61-3.59(5H，多重峰)；
3.73(2H，单峰)；3.78&3.79(共3H，二个单峰)；
3.62-4.92(4H，多重峰)；4.97-5.30(4H，多重峰)；
6.85(2H，双峰，J＝8.79Hz)；
7.23(2H，双峰，J＝8.79Hz)；7.41-7.52(4H，多重峰)；
8.17&8.23(共4H，二个双峰，J＝8.79Hz)。7(iv)(2S，4S)-4-巯基-2-[2-甲基-4-(4-硝基苄氧羰基)哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
将23ml三氟乙酸，0.57ml三氟甲磺酸依次滴加到2.26g(2
S，4
S)-4-(4-甲氧基苄基硫代)-2-[2-甲基-4-(4-硝基苄氧羰基)哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷[其制备如上面步骤(iii)中所述]的3.48ml苯甲醚溶液中，并将所得混合物用制备例4(ii)中所述的相同方法处理并纯化，得到1.88g非晶型固体标题化合物。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1707，1654，1607，1521，1433，1346。核磁共振谱(CDCl3.270MHz)，δppm：
1.05-1.40(3H，多重峰)；
1.59(1H，单峰)；
1.85-2.00(2H，多重峰)；
2.71-3.73(6H，多重峰)；
3.78-5.08(5H，多重峰)；
5.15-5.31(4H，多重峰)；
7.40-7.52(4H，多重峰)；
8.17-8.25(4H，多重峰)。
制备例8(2S，4S)-4-巯基-2-[3-甲基-4-(4-硝基苄氧羰基)哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷8(i)(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄基硫代)-2-[3-甲基-4-(4-硝基苄氧羰基)哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
用类似于制备例1(i)的方法，但是用3.06g(2
S，4
S)-4-(4-甲氧基苄基硫代)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-吡咯烷羧酸，1.34g
N，
N′-羰基二咪唑和2.30g2-甲基-1-(4-硝基苄氧羰基)哌嗪，得到4.07g标题化合物。8(ii)(2S，4S)-4-巯基-2-[3-甲基-4-(4-硝基苄氧羰基)哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
在冰冷却的同时，将20ml三氟乙酸和0.50ml三氟甲磺酸依次滴加到2.0g(2
S，4
S)-4-(4-甲氧基苄基硫代)-2-[3-甲基-4-(4-硝基苄氧羰基)哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷[其制备如上面步骤(i)中所述]的3.08ml苯甲醚溶液中，并将所得混合物在相同温度下搅拌50分钟。之后，将反应混合物用制备例4(ii)中所述的相同方法处理，得到1.56g非晶型固体标题化合物。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1705，1657，1607，1521，1429，1405，1346。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.16-1.36(3H，多重峰)；
1.63-2.40(3H，多重峰)；
2.66-3.66(6H，多重峰)；
3.71-4.78(5H，多重峰)；
5.06-5.30(4H，多重峰)；
7.39-7.53(4H，多重峰)；
8.17-8.25(4H，多重峰)。
制备例9(2S，4S)-4-巯基-2-[(2S)-2-甲基-4-(4-硝基苄氧羰基)哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
用类似于制备例7中所述的方法，但是用13.2g(2
S，4
S)-4-(4-甲氧基苄基硫代)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-吡咯烷羧酸，4.0ml新戊酰氯，4.5ml三乙胺和6.5g(3
S)-1-叔丁氧羰基-3-甲基哌嗪，得到1.9g非晶型固体标题化合物。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1706，1653，1607，1521，1434，1406，1346。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.19-1.30(3H，多重峰)；
1.62(1H，单峰)；
1.85-2.04(2H，多重峰)；
2.68-3.59(6H，多重峰)；
3.78-4.77(5H，多重峰)；
5.08-5.31(4H，多重峰)；
7.42-7.52(4H，多重峰)；
8.17-8.25(4H，多重峰)。
制备例10(2S，4S)-4-巯基-2-[(2R)-2-甲基-4-(4-硝基苄氧羰基)哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
用类似于制备例7中所述方法，但是用1.3g(2
S，4
S)-4-(4-甲氧基苄基硫代)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-吡咯烷羧酸，0.40ml新戊酰氯，0.45ml三乙胺和0.65g(3
R)-1-叔丁氧羰基-3-甲基哌嗪，得到0.17g非晶型固体标题化合物。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1708，1655，1607，1521，1432，1345。
制备例11(2S，4S)-4-巯基-2-[(3S)-3-甲基-4-(N-4-硝基苄氧羰基)哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
用类似于制备例8中所述的方法，但是用4.5g(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄基硫代)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-吡咯烷羧酸，1.95g
N，
N′-羰基二咪唑和3.34g(2
S)-2-甲基-1-(4-硝基苄氧羰基)哌嗪，得到4.32g非晶型固体标题化合物。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1705，1657，1607，1522，1429，1405，1346。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.16-1.36(3H，多重峰)；1.62(1H，单峰)；
1.70-2.04(2H，多重峰)；
2.69-2.86(2H，多重峰)；
2.98-4.18(6H，多重峰)；
4.23-4.74(3H，多重峰)；
5.02-5.33(4H，多重峰)；
7.40-7.53(4H，多重峰)；
8.17-8.26(4H，多重峰)。
制备例12(2S，4S)-4-巯基-2-[(3R)-3-甲基-4-(4-硝基苄氧羰基)哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
用类似于制备例8中所述的方法，但是用0.23g(2
S，4
S)-4-(4-甲氧基苄基硫代)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-吡咯烷羧酸，0.10g
N，
N′-羰基二咪唑和0.17g(2
R)-2-甲基-1-(4-硝基苄氧羰基)哌嗪，得到0.21g非晶型固体标题化合物。红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-1：
1708，1652，1607，1523，1427，1346。
制备例13(2S，4S)-2-[反-2，5-二甲基-4-(4-硝基苄氧羰基)哌嗪-1-基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
用类似于制备例8中所述的方法，但是用1.79g(2
S，4
S)-4-(4-甲氧基苄基硫代)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-吡咯烷羧酸，0.54ml新戊酰氯，0.61ml三乙胺和1.29反-2，5-二甲基-1-(4-硝基苄氧羰基)哌嗪，得到577mg非晶型固体标题化合物。红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-1：
1707，1653，1608，1522，1425，1347。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
0.87-1.39(6H，多重峰)；1.61(1H，单峰)；
1.68-2.04(1H，多重峰)；
2.60-2.88(1H，多重峰)；
2.95-3.59(5H，多重峰)；
4.07-4.95(5H，多重峰)；
4.97-5.36(4H，多重峰)；
7.40-7.53(4H，多重峰)；
8.16-8.25(4H，多重峰)。
制备例14(2S，4S)-2-[顺-3，5-二甲基哌嗪-1-基羰基)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
用类似于制备例8中所述的方法，但是用3.3g(2
S，4
S)-4-(4-甲氧基苄基硫代)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-吡咯烷羧酸，1.4g
N，
N′-羰基二咪唑和1.0g顺-2，6-二甲基哌嗪，得到1.56g非晶型固体标题化合物。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1709，1651，1608，1522，1439，1405，1346。核磁共振谱(CDCl5，270MHz)，δppm：
1.05-1.29(6H，多重峰)；1.85-1.96(2H，多重峰)；
2.12-3.72(9H，多重峰)；4.04-4.17(1H，多重峰)；
4.40-4.74(2H，多重峰)；5.03-5.36(2H，多重峰)；
7.40-7.52(2H，多重峰)；8.17-8.23(2H，多重峰)。
制备例15(2S，4S)-4-巯基-2-[4-[2-(4-硝基苄氧羰基)氧乙基]-1-高哌嗪基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷三氟甲磺酸盐
用类似于制备例8中所述的方法，但是用5.0g(2
S，4
S)-4-(4-甲氧基苄基硫代)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-吡咯烷羧酸，2.2g
N，
N′-羰基二咪唑和6.81g
N-[2-(4-硝基苄氧羰基)氧乙基]高哌嗪双(三氟乙酸盐)，得到6.50g标题化合物。核磁共振谱(六氘代二甲亚砜，270MHz)，δppm：
1.60-1.83(1H，多重峰)；1.94-2.25(2H，多重峰)；
2.65-2.90(1H，多重峰)；3.00-4.85(18H，多重峰)；
5.02-5.40(4H，多重峰)；7.49-7.71(4H，多重峰)；
8.18-8.30(4H，多重峰)。
制备例16(2S，4S)-4-巯基-2-(4-氨基甲酰甲基-1-高哌嗪基羰基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
用类似于制备例8中所述的方法，但是用5.69g(2
S，4
S)-4-(4-甲氧基苄基硫代)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-吡咯烷羧酸，2.48g
N，
N′-羰基二咪唑和5.89g
N-氨基甲酰甲基高哌嗪双(三氟乙酸盐)，得到4.88g标题化合物。红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-1：
1707，1680，1647，1520，1432，1404，1344。核磁共振谱(六氘代二甲亚砜+D2O，270MHz)，δppm：
1.75-2.15(3H，多重峰)；2.55-2.92(4H，多重峰)；
2.95-3.07(1H，多重峰)；3.20-3.60(6H，多重峰)；
3.70-3.85(1H，多重峰)；3.93-4.18(2H，多重峰)；
4.60-4.71(1H，多重峰)；5.03-5.42(2H，多重峰)；
7.42-7.52(2H，多重峰)；
8.18-8.25(2H，多重峰)。
制备例17(2S，4S)-4-巯基-2-[4-(N-4-硝基苄氧羰基亚胺代乙酰基)哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷17(i)(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄基硫代)-2-(1-哌嗪基羰基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷盐酸化物
将3.57g N，N′-羰基二咪唑加到8.93g(2
S，4
S)-4-(4-甲氧基苄基硫代)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-吡咯烷羧酸的89ml无水乙腈溶液中，并将所得混合物在室温下搅拌30分钟。然后，在冰冷却下，将所得反应混合物加到5.17g无水哌嗪的178ml无水乙腈溶液中，并将混合物在相同条件下搅拌4小时，然后，通过减压蒸发将其浓缩。将所得残余物溶解在500ml乙酸乙酯中，并将溶液用水洗涤四次，每次用300ml水，然后再用300ml氯化钠水溶液洗涤一次。分出乙酸乙酯层并用无水硫酸钠干燥，然后，将6ml4N氯化氢的乙酸乙酯溶液滴加到上述混合物中，同时搅拌，然后加入500ml乙醚。过滤收集所产生的粉末并干燥，得到11.49g标题化合物。
产品的光谱数据与在制备例1(ii)中制备的化合物的光谱数据完全一致。17(ii)(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄基硫代)-2-[4-(N-4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
将5.0g(2
S，4
S)-4-(4-甲氧基苄基硫代)-2-(1-哌嗪基羰基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷盐酸化物[其制备如上面步骤(i)中所述]和2.35g
N-(4-硝基苄氧羰基)乙脒的73ml无水乙腈的悬浮溶液保持于48℃的水浴搅拌3小时。之后，从反应混合物中滤除杂质，并减压蒸发浓缩滤液。将所得残余物用硅胶柱色谱进行纯化，用体积比为6∶4的乙酸乙酯和乙腈的混合物作洗脱液，得到5.41g粉末状标题化合物。
该产品的光谱数据与制备例1(iii)中制备的化合物的光谱数据完全一致。17(iii)(2S，4S)-4-巯基-2-[4-(N-4-硝基苄氧羰基亚胺代乙酰基)哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
在冰冷却下，将25ml三氟乙酸和1000μl三氟甲磺酸加到4.90g(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄基硫代)-2-[4-(N-4-硝基苄氧羰基)吡咯烷[其制备如上面步骤(ii)中所述]的4.9ml苯甲醚溶液中，将所得混合物在冰冷却下搅拌1小时，然后减压蒸馏除去溶剂。将所得残余物用乙醚洗涤，产生一种粉末。将该粉末溶解在乙酸乙酯和水的混合物中，并通过加入碳酸氢钠水溶液使所得溶液碱化。分出乙酸乙酯层，依次用水和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到4.0g粉末状标题化合物。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1709，1660，1607，1570，1520，1431，1346，1210，1198，1162。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.90(1H，双峰，J＝8.8Hz)；1.85-2.01(1H，多重峰)；
2.25&2.30(共3H，二个单峰)；2.65-2.81(1H，多重峰)；
3.21-3.38(1H，多重峰)；3.40-4.00(8H，多重峰)；
4.03-4.19(2H，多重峰)；
4.65&4.70(共1H，二个三重峰，J＝7.8Hz)；
5.02-5.35(4H，多重峰)；7.41-7.60(4H，多重峰)；
8.16-8.26(4H，多重峰)。
制备例18(2S，4S)-4-巯基-2-[(3S)-3-(4-硝基苄氧羰基)氨基吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷18(i)(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄基硫代)-2-[(3S)-3-(4-硝基苄氧羰基)氨基吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
将溶解在10ml无水四氢呋喃中的1.43g(2
S，4
S)-4-(4-甲氧基苄基硫代)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-吡咯烷羧酸的溶液冷却至0℃，并依次将356mg三乙胺和405mg新戊酰氯加到冷却的溶液中，将所得混合物在相同温度下搅拌30分钟。之后，将1.5g(3
S)-3-(4-硝基苄氧羰基)氨基吡啶三氟乙酸盐，830mg二异丙基乙胺和7ml无水乙腈的混合物加到溶液中，然后使温度升高。将反应混合物在室温搅拌2.5小时，然后过滤，并通过减压蒸馏从滤液中除去溶剂。将所得残余物用乙酸乙酯稀释，并依次用碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤稀释液。用无水硫酸镁干燥该溶液，然后减压蒸馏除去溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱进行纯化，用体积比为4∶4∶1的乙酸乙酯、二氯甲烷和乙腈的混合物作洗脱液，得到1.47g粉末状标题化合物。红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-1：
1716，1625，1609，1519，1346，737。核磁共振谱(六氘代二甲亚砜，270MHz)，δppm：
1.54-1.65(1H，多重峰)；1.72-1.86(1H，多重峰)；
2.57-2.69(1H，多重峰)；2.99-3.13(1H，多重峰)；
3.72(3H，双峰，J＝5.37Hz)；3.15-4.15(12H，多重峰)；
4.36-4.58(1H，多重峰)；5.00-5.23(4H，多重峰)；
6.87(1H，双峰，J＝8.3Hz)；7.26(1H，双峰，J＝8.79Hz)；
7.46-7.62(1H，多重峰)；
7.70-7.80(4H，多重峰)；
8.15-8.25(4H，多重峰)。18(ii)(2S，4S)-4-巯基-2-[(3S)-3-(4-硝基苄氧羰基)氨基吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
将12ml三氟乙酸和0.38ml三氟甲磺酸加到1.47g(2
S，4
S)-4-(4-甲氧基苄基硫代)-2-[(3
S)-3-(4-硝基苄氧羰基)氨基吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷[其制备如上面步骤(i)中所述]的2.3ml苯甲醚的悬浮液中，并将所得混合物在室温搅拌2小时。之后，减压蒸馏除去溶剂，将残余物用己烷洗涤，以除去苯甲醚，然后加入乙醚。将混合物冷却至-78℃，将固化产品溶化通过倾析分离出来。将该方法重复几次，产生一种粉末和油状物质，将其溶解在100ml乙酸乙酯中得到一溶液。将所得溶液用碳酸氢钠水溶液洗涤，并用3.0ml乙酸乙酯萃取洗涤水溶液。将涤涤液与乙酸乙酯溶液合并，合并的有机相用氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，产生1.26g粉末状标题化合物。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1710，1522，1347，854，738。核磁共振谱(六氘代二甲亚砜，270MHz)，δppm：
1.60-2.20(2H，多重峰)；
2.62-2.75(1H，多重峰)；
3.08-4.13(11H，多重峰)；
4.37-4.59(1H，多重峰)；
5.02-5.26(4H，多重峰)；
7.47-7.81(4H，多重峰)；
8.16-8.26(4H，多重峰)。
制备19
(2S，4S)-4-巯基-2-[(3S)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-3-基氨基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷19(i)(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-2-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基氨基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
将3.05gN，N′-羰基二咪唑加入7.99g(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-吡咯烷羧酸于80ml无水乙腈的溶液中，所得混合物在室温搅拌2小时。然后将反应混合物冷却至0℃，在此之后，加入3.34g(3S)-3-氨基-1-叔丁氧羰基吡咯烷于30ml无水乙腈中的溶液，混合物在相同温度下搅拌20分钟；然后再在室温搅拌1.4时，32℃搅拌45分钟。然后将反应混合物减压蒸发浓缩，浓缩物用200ml乙酸乙酯冲稀。所得乙酸乙酯溶液用水洗两次，再用饱和氯化钠水溶液洗一次。溶液然后用无水硫酸镁干燥之后减压蒸除溶剂。残渣用乙醚重结晶，给出9.11g标题化合物粉末。19(ii)(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-2-[(3S)-吡咯烷-3-基氨基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷盐酸化物
将1.00g(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-2-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基氨基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷[如上步骤(i)所述制备]和10ml乙酸乙酯的混合物加热形成溶液。然后经此溶液中加入2.5ml4N氯化氢的乙酸乙酯溶液，所得混合物加热回流30分钟。减压蒸去溶剂，然后，为了除去酸，往剩余物中加入乙酸乙酯，并再次减压蒸去溶剂。残渣用乙醚研制，并通过倾析洗涤，给出630mg标题化合物粉末。19(iii)(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-2-[(3S)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-3-基氨基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
将230mg二异丙基乙胺加入1.0g(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-2-[(3S)-吡咯烷-3-基氨基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷盐酸化物[如上步骤(ii)所述制备]和240mg4-二甲基氨基吡啶于10ml无水乙腈的悬浮液中，所得混合物冷却至0℃。然后往混合物中加入430mg氯代甲酸4-硝基苄基酯于4ml无水乙腈的溶液。混合物在室温搅拌3小时，然后加入117mg氯代甲酸4-硝基苄基酯于2ml无水乙腈的溶液，混合物在同样温度下搅拌1小时。减压蒸馏将反应混合物脱去溶剂，剩余物用50ml二氯甲烷冲稀。稀释的溶液用饱和氯化钠水溶液洗涤。水洗液用二氯甲烷提取。有机提取液与二氯甲烷溶液合并，无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用体积比4∶1的二氯甲烷和乙腈的混合物作洗脱剂，给出862mg标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1709，1521，1345，1109，854，738核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.80-1.98(1H，多重峰)；
2.05-2.25(1H，多重峰)；
2.30-2.50(1H，多重峰)；
3.10-3.20(1H，多重峰)；
3.40-3.55(2H，多重峰)；
3.79(3H，单峰)；
3.20-3.90(8H，多重峰)；
4.20-4.30(1H，多重峰)；
4.42-4.48(1H，多重峰)；
5.13-5.26(4H，多重峰)；
6.82-6.87(2H，多重峰)；
7.19-7.26(2H，多重峰)；
7.45-7.53(4H，多重峰)；
8.19-8.24(4H，多重峰)；19(iv)(2S，4S)-4-巯基-2-[(3S)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-3-基氨基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
在冰冷却下，将6.5ml三氟乙酸和0.21ml三氟甲磺酸加入835mg(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-2-[(3S)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-3-基氨基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷[如上步骤(iii)所述制备]于1.3ml茴香醚的悬浮液中，所得混合物在室温搅拌1小时。减压蒸去溶剂，所得剩余物先用己烷洗涤以除去茴香醚，然后与乙醚混合。混合物冷却至-78℃，将固化的产品弄碎，并通过倾析分离。这一过程重复几次产生940mg标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1702，1523，1347，856，739核磁共振谱(六氘代二甲亚砜+D2O，270MHz)，δppm：
1.55-2.15(2H，多重峰)；
2.55-2.65(1H，多重峰)；
3.05-3.61(7H，多重峰)；
3.87-4.02(1H，多重峰)；
4.10-4.26(2H，多重峰)；
5.06-5.20(4H，多重峰)；
7.55-7.65(4H，多重峰)；
8.18-8.25(4H，多重峰)。
制备20
(2S，4S)-4-巯基-2-[(3R)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-3-基氨基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
以与制备19所述类似的过程，但用6.4g(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-吡咯烷羧酸，2.40gN，N′-羰基二咪唑和2.7g(3R)-3-氨基-1-叔丁氧羰基吡咯烷，得到750mg标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1705，1522，1347，855，735
制备21
(2S，4S)-4-巯基-2-[(3S)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷三氟甲磺酸盐21(i)(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-2-[(3S)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
将924mg(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-吡咯烷羧酸于10ml四氢呋喃的溶液冷却至-20℃，加入209mg三乙胺，接着加入250mg新戊酰氯。所得混合物在相同温度下搅拌5分钟，然后经混合物中加入651mg(3S)-3-二甲基氨基吡咯三氟乙酸盐，560ml二异丙基乙胺和7ml无水乙腈的混合物。反应混合物的温度可逐渐上升，混合物在0℃搅拌1小时。然后减压蒸去溶剂。产生的剩余物用乙酸乙酯稀释，溶液依次用碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机溶液用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用体积比3∶1的乙腈和甲醇混合物作洗脱剂，给出884mg标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1710，1654，1512，1345，1109，857，738核磁共振谱(六氘代二甲亚砜，270MHz)，δppm：
1.49-3.31(15H，多重峰)；
3.35-7.57(2H，多重峰)；
3.71-4.00(6H，多重峰)；
4.44-4.56(1H，多重峰)；
5.00-5.21(2H，多重峰)；
6.88(2H，双峰，J＝8.79Hz)；
7.27(2H，双峰，J＝8.31Hz)；
7.51-7.61(2H，多重峰)；
8.19-8.26(2H，多重峰)。21(ii)(2S，4S)-4-巯基-2-[(3S)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷三氟甲磺酸盐
在冰冷却下，将8.5ml三氟乙酸和0.28ml三氟甲磺酸加入845mg(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-2-[(3S)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷[如上步骤(i)所述制备]于1.7ml茴香醚的悬浮液中，所得混合物在室温搅拌1小时。减压蒸去溶剂。所得剩余物先用己烷洗以除去茴香醚，然后与乙醚混合。混合物冷却至-78℃，将固化的产品弄碎并通过倾析分离。这一过程重复几次产生1.14g标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1705，1656，1523，1348，857核磁共振谱(六氘代二甲亚砜+D2O，270MHz)，δppm：
1.70-4.10(18H，多重峰)；
4.47-4.66(1H，多重峰)；
5.04-5.27(2H，多重峰)；
7.51-7.65(2H，多重峰)；
制备22
(2S，4S)-4-巯基-2-{(3S)-3-[N-甲基-N-(4-硝基苄氧羰基)氨基]吡咯烷-1-基羰基}-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
以与制备18所述类似的方法，但用1.21g(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-吡咯烷羧酸，343mg新戊酰氯和1.27g(3S)-3-[N-甲基-N-(4-硝基苄氧羰基)氨基]吡咯烷三氟乙酸盐，得1.21g标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1709，1651，1522，1346，856，737
制备23
(2S，4S)-4-巯基-2-[(3S)-3-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基氨基)吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷23(i)(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
将2.92gN，N′-羰基二咪唑加入6.70g(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-吡咯烷羧酸于50ml无水乙腈的溶液中，所得混合物在室温搅拌1小时。再在冰冷却下加入1.55g(3S)-3-氨基吡咯烷于10ml无水乙腈的溶液，混合物在室温搅拌1小时。减压蒸馏使反应混合物脱去溶剂，剩余物用乙酸乙酯稀释。稀释的溶液依次用水和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，产生的剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用体积比1∶1的乙酸乙酯和甲醇的混合物作洗脱剂，给出4.10g标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1708，1651，1609，1512，1440，1404，1346，1248，1174核磁共振谱(六氘代二甲亚砜，270MHz)，δppm：
1.40-2.04(3H，多重峰)；
2.57-2.77(1H，多重峰)；
2.90-3.93(10H，多重峰)；
3.7和3.74(一起有3H，两个单峰)；
3.78(2H，单峰)；
4.33-4.58(1H，多重峰)；
4.99-5.26(2H，多重峰)；
6.88(2H，双峰，J＝8.79Hz)；
7.27(2H，双峰，J＝8.79Hz)；
7.48-7.67(2H，多重峰)；
8.14-8.29(2H，多重峰)；23(ii)(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-2-(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷盐酸化物
在冰冷却下，将4.37ml4N氯化氢的乙酸乙酯溶液加入3.00g(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷[如上步骤(i)所述制备]于30ml乙酸乙酯的溶液中，所得混合物在同样温度下搅拌30分钟。然后将其用乙酸乙酯稀释，沉淀下的粉末通过过滤收集并干燥，给出3.20g标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1707，1656，1609，1585，1512，1440，1405，1346，1249，1175核磁共振谱(六氘代二甲亚砜，270MHz)，δppm：
1.49-1.78(1H，多重峰)；
1.88-2.33(2H，多重峰)；
2.59-2.75(1H，多重峰)；
2.96-3.12(1H，多重峰)；
3.12-3.97(7H，多重峰)；
3.72和3.74(一起3H，两个单峰)；
3.78和3.79(一起2H，两个单峰)；
4.36-4.61(1H，多重峰)；
5.00-5.28(2H，多重峰)；
6.88(2H，双峰，J＝8.79Hz)；
7.20-7.31(2H，多重峰)；
7.46-7.65(2H，多重峰)；
8.19-8.28(2H，多重峰)；
8.30-8.60(3H，多重峰)；23(iii)(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-2-[(3S)-3-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基氨基)吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
将1.00g(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷盐酸化物[如上步骤(ii)所述制备]和0.47gN-(4-硝基苄氧羰基)乙脒于20ml无水乙腈的悬浮液在53℃搅拌2小时。然后将反应混合物过滤除去杂质，将滤液减压蒸发浓缩。浓缩物通过硅胶柱色谱纯化，用体积比45∶45∶5的二氯甲烷，乙酸乙酯和甲醇混合物作洗脱剂，给出0.89g标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-1：
1709，1643，1619，1609，1557，1521，1441，1402，1346，
1247，1226，1199，1175。核磁共振谱(六氘代二甲亚砜+D2O，270MHz)，δppm：
1.49-2.25(3H，多重峰)；
2.09和2.10(一起3H，两个单峰)；
2.50-2.74(1H，多重峰)；
3.00-3.92(7H，多重峰)；
3.71和3.73(一起3H，两个单峰)；
3.77(2H，单峰)；
4.15-4.63(2H，多重峰)；
5.00-5.31(4H，多重峰)；
6.87(1H，双峰，J＝8.79Hz)；
6.88(1H，双峰，J＝8.30Hz)；
7.25(1H，双峰，J＝8.30Hz)；
7.27(1H，双峰，J＝8.79Hz)；
7.43-7.70(4H，多重峰)；
8.13-8.29(4H，多重峰)；23(iv)(2S，4S)-4-巯基-2-[(3S)-3-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基氨基)吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
在冰冷却下，将4.56ml三氟乙酸和208μl三氟甲磺酸加入0.87g(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-2-[(3S)-3-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基氨基)吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷[如上步骤(iii)所述制备]于1.29ml茴香醚的溶液中，所得混合物在相同条件下条件搅拌1.5小时。然后减压蒸去溶剂，所得剩余物用乙醚洗并真空干燥，给出1.10g标题化合物的三氟甲磺酸盐粉末。将此盐全部溶于乙酸乙酯和水的混合物中，该溶液通过加入1N氢氧化钠水溶液使成碱性。将乙酸乙酯层分出，依次用水和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，给出662mg标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1708，1650，1607，1553，1520，1440，1404，1346，1217，
1170核磁共振谱(六氘代二甲亚砜+D2O，270MHz)，δppm：
1.59-2.28(2H，多重峰)；
2.10和2.11(一起3H，两个单峰)；
2.60-2.83(1H，多重峰)；
3.08-4.64(10H，多重峰)；
5.01-5.42(4H，多重峰)；
7.45-7.73(4H，多重峰)；
8.14-8.31(4H，多重峰)；
制备24
(2S，4S)-4-巯基-2-[(3S)-3-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代甲酰基氨基)吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
以与制备23(iii)和23(iv)类似的过程，但用1.00g(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷盐酸化物[如制备23(ii)中所述制备]和410mgN-(4-硝基苄氧羰基)甲脒，得670mg标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1707，1645，1604，1520，1441，1404，1346，1188，1111。核磁共振谱(CDCl3+D2O，270MHz)，δppm：
1.71-2.32(3H，多重峰)；
2.60-2.84(1H，多重峰)；
3.19-4.18(8H，多重峰)；
4.36-4.57(1H，多重峰)；
4.93-5.40(4H，多重峰)；
7.40-7.61(4H，多重峰)；
8.12-8.30(4H，多重峰)；
8.42(1H，单峰)。
制备25
(2S，4S)-4-巯基-2-[(3S)-1-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代甲酰基)吡咯烷-3-基氨基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
以与制备23(iii)和23(iv)所述类似的过程，但用1.20g(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3S)-吡咯烷-3-基氨基羰基]吡咯烷盐酸化物和490mgN-(4-硝基苄氧羰基)甲脒，得750mg标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1721，1678，1664，1602，1520，1449，1439，1403，1346，
1234，1222。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.87-2.83(4H，多重峰)；
3.24-4.08(7H，多重峰)；
4.20-4.63(2H，多重峰)；
5.14-5.38(4H，多重峰)；
7.45-7.60(4H，多重峰)；
8.15-8.29(4H，多重峰)；
8.60(1H，单峰)；
制备26
(2S，4S)-4-巯基-2-(3S)-1-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基)吡咯烷-3-基氨基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
以与制备23(iii)和23(iv)相似的方法，但用1.08g(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3S)-吡咯烷-3-基氨基羰基)吡咯烷盐酸化物和440mgN-(4-硝基苄氧羰基)乙脒，得608mg标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1701，1655，1609，1555。
制备27
(2S，4S)-4-巯基-2-[(3R)-1-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代甲酰基)吡咯烷-3-基氨基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
以与制备23(iii)和23(iv)所述相似的过程，但用1.38g(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基氨基羰基]吡咯烷盐酸化物和564mgN-(4-硝基苄氧羰基)甲脒，得795mg标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1710，1650，1587，1518，1442，1346，1170。
制备28
(2S，4S)-4-巯基-2-{N-甲基-N-[(3S)-1-(N-4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
以与制备19所述类似的过程，但用8.0g(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-吡咯烷羧酸，3.05gN，N′-羰基二咪唑和3.37g(3S)-3-甲基氨基-1-叔丁氧羰基吡咯烷，得504mg标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-1：
1704，1522，1346，854，736。
制备29
(2S，4S)-4-巯基-2-{N-甲基-N-[(3S)-1-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代甲酰基)吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
以与制备23(iii)和23(iv)相似的过程，但用1.00g(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[N-甲基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]吡咯烷盐酸化物和405mgN-(4-硝基苄氧羰基)甲脒，得620mg标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-1：
1707，1648，1514，1404，1347，1173
制备30
(2S，4S)-2-[3-氨基甲酰基-4-(4-硝基苄氧羰基)-1-哌嗪基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
以与制备8所述相似的过程，但用2.18g(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-吡咯烷羧酸，0.79gN，N-羰基二咪唑和1.81g2-氨基甲酰基-1-(4-硝基苄氧羰基)哌嗪，得2.13g标题化合物无晶形固体。红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-1：
1706，1607，1521，1432，1405，1346。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.71-2.04(3H，多重峰)；
2.42-3.46(5H，多重峰)；
3.90-4.93(6H，多重峰)；
5.02-5.36(4H，多重峰)；
5.45-6.77(2H，多重峰)；
7.42-7.54(4H，多重峰)；
8.14-8.26(4H，多重峰)。
制备31
(2S，4S)-4-巯基-2-[4-(2-氟代乙基)-1-高哌嗪基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷三氟甲磺酸盐
以与制备8所述相似的过程，但用3.5g(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-吡咯烷羧酸，1.53gN，N′-羰基二咪唑和5.83gN-(2-氟代乙基)高哌嗪二(三氟乙酸盐)，得4.0g标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1784，1698，1662，1524，1441，1348，1286，1225，1170，
1030核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.62-1.83(1H，多重峰)；
1.96-2.25(2H，多重峰)；
2.65-2.90(1H，多重峰)；
2.95-4.20(14H，多重峰)；
4.60-4.95(2H，多重峰)；
5.00-5.30(2H，多重峰)；
7.50-7.70(2H，多重峰)；
8.19-8.26(2H，多重峰)。
制备32
(2S，4S)-4-巯基-2-[(3S)-3-(咪唑-1-基)吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷32(i)(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-2-[(3S)-3-(咪唑-1-基)吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
将1.09gN，N′-羰基二咪唑加入2.5g(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-吡咯烷羧酸于25ml无水乙腈的溶液中，所得混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入850mg(3S)-3-(咪唑-1-基)吡咯烷于5ml无水乙腈的溶液，混合物于室温搅拌2小时再于40℃搅拌4小时。之后，将反应混合物减压蒸发浓缩，所得剩余物通过200mlCosmo Sil.75C18-PREP(一种Nacalai Tesque产品的商标)的反相柱色谱纯化，用梯度洗脱法，以范围为50∶50至55∶45的体积比的乙腈和水的混合物作洗脱剂。将含有标题化合物的收集液合并，减压蒸发浓缩，给出2.54g标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-1：
1708，1656，1609，1512，1438，1404，1345，1246，1173，
1110。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.88-2.05(1H，多重峰)；
2.15-2.31(1H，多重峰)；
2.36-2.57(2H，多重峰)；
3.02-3.18(1H，多重峰)；
3.31-3.40(1H，多重峰)；
3.49-3.63(1H，多重峰)；
3.73和3.74(一起2H，两个单峰)；
3.78和3.79(一起3H，两个单峰)；
3.80-4.08(3H，多重峰)；
4.26-4.48(2H，多重峰)；
4.71-4.89(1H，多重峰)；
5.00-5.34(2H，多重峰)；
6.76-7.60(9H，多重峰)；
8.15-8.27(2H，多重峰)。32(ii)(2S，4S)-4-巯基-2-[(3S)-3-(咪唑-1-基)吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
在冰冷却下，将585μl三氟甲磺酸加入2.5g(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-2-[(3S)-3-(咪唑-1-基)吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷[如上步骤(i)所述制备]于5ml茴香醚和15ml三氟乙酸混合物的溶液中，所得混合物在室温搅拌1小时，再在35℃搅拌30分钟。将混合物减压蒸发浓缩，产生的剩余物用乙醚洗4次，给出无色粉末。将此粉末悬浮于乙酸乙酯，悬浮液通过加入碳酸氢钠水溶液使之成碱性。将乙酸乙酯层分出，并用氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，给出1.9g标题化合物无色粉末。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1706，1655，1521，1440，1405，1346。核磁共振谱(CDCl3+D2O，270MHz)，δppm：
1.90-2.09(1H，多重峰)；
2.15-2.37(1H，多重峰)；
2.42-2.83(2H，多重峰)；
3.20-3.35(1H，多重峰)；
3.41-4.93(8H，多重峰)；
5.02-5.37(2H，多重峰)；
6.79-8.26(7H，多重峰)。
制备33
(2S，4S)-4-巯基-2-[(3S)-3-(1，2，4-三唑-1-基)吡咯烷-1-基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷33(i)(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-2-[(3S)-3-(1，2，4-三唑-1-基)吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
以与制备18(a)所述相似的过程，但用768mg(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-吡咯烷羧酸，218mg新戊酰氯和238mg(3S)-3-(1，2，4-三唑-1-基)吡咯烷三氟乙酸盐，得803mg标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1709，1656，1521，1346，857，738。核磁共振谱(六氘代二甲亚砜，270MHz)，δppm：
1.40-1.70(1H，多重峰)；
2.18-2.75(2H，多重峰)；
3.00-3.15(1H，多重峰)；
3.15-4.10(13H，多重峰)；
5.00-5.24(3H，多重峰)；
6.85-6.90(2H，多重峰)；
7.24-7.29(2H，多重峰)；
7.45-7.61(2H，多重峰)；
8.14-8.25(2H，多重峰)；
8.50-8.62(1H，多重峰)。33(ii)(2S，4S)-4-巯基-2-[(3S)-3-(1，2，4-三唑-1-基)吡咯烷-1-基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
以与制备18(b)相似的过程，但用全部(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-2-[(3S)-3-(1，2，4-三唑-1-基)吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷[如上步骤(i)所述制备]，得803mg标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1706，1652，1522，1346，857，739。核磁共振谱(六氘代二甲亚砜，270MHz)，δppm：
1.56-1.78(1H，多重峰)；
2.20-2.55(2H，多重峰)；
2.61-2.82(1H，多重峰)；
3.09-4.09(9H，多重峰)；
4.41-4.64(1H，多重峰)；
5.01-5.26(3H，多重峰)；
7.47-7.65(2H，多重峰)；
8.14-8.26(2H，多重峰)；
8.51-8.62(1H，多重峰)。
制备34(2S，4S)-4-巯基-2-[(3R)-3-(4-硝基苄氧羰基)氨基吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
以与制备18所述相似的过程，但用1.29g(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-吡咯烷羧酸，365mg新戊酰氯和1.14g(3R)-3-(4-硝基苄氧羰基)氨基吡咯烷三氟乙酸盐，得1.09g标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-1：
1707，1653，1523，1347，855。
制备35
(2S，4S)-4-巯基-2-[(3R)-3-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基氨基)吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
以与制备23所述相似的方法，但用3.00g(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-吡咯烷羧酸，0.70g(3R)-3-氨基吡咯烷，得1.31g标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-1：
1706，1651，1552，1441，1345，1171。核磁共振谱(六氘代二甲亚砜+D2O，270MHz)，δppm：
1.56-2.25(2H，多重峰)；
2.09和2.11(一起3H，两个单峰)；
2.62-2.83(1H，多重峰)；
3.04-4.09(8H，多重峰)；
4.14-4.62(2H，多重峰)；
4.98-5.37(4H，多重峰)；
7.43-7.70(4H，多重峰)；
8.15-8.30(4H，多重峰)；
制备36
(2S，4S)-4-巯基-2-[(3R)-3-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨甲基氨基)吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
以与制备23(iii)和23(iv)相似的过程，但用0.75g(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷盐酸化物和0.31gN-(4-硝基苄氧羰基)甲脒，得0.51g标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-1：
1706，1644，1521，1405，1345，1186。
制备37
(2S，4S)-4-巯基-2-[3-(4-硝基苄氧羰基氧基甲基)-4-(4-硝基苄氧羰基)-1-哌嗪基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷37(i)(2S，4S)-2-(3-羟基甲基-1-哌嗪基羰基)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
以与制备8所述相似的过程，但用10.0g(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-吡咯烷羧酸，4.4gN，N′-羰基二咪唑和4.0g2-羟甲基哌嗪，得6.9g标题化合物粉末。37(ii)(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-2-[3-(4-硝基苄氧羰基氧基甲基)-4-(硝基苄氧羰基)-1-哌嗪基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
以与制备7(iii)所述相似的过程，但用3.5g(2S，4S)-2-(3-羟甲基-1-哌嗪基羰基)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷[如上步骤(i)所述制备]，4.2g氯代甲酸4-硝基苄酯和2.4g4-二甲基氨基吡啶，得4.9g标题化合物无晶形固体。37(iii)(2S，4S)-4-巯基-2-[3-(4-硝基苄氧羰基氧基甲基)-4-(4-硝基苄氧羰基)-1-哌嗪基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
以与制备4(b)所述类似的过程，但用0.23g(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-2-[3-(4-硝基苄氧羰基氧基甲基)-4-(硝基苄氧羰基)-1-哌嗪基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷[如上步骤(ii)所述制备]，0.28ml茴香醚，2.3ml三氟乙酸和45μl三氟甲磺酸，得190mg标题化合物无晶形固体。红外吸收光谱(KBr)γmaxcm-1：
1707，1608，1521，1430，1406，1345，核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.68(1H，单峰)；
1.86-1.99(1H，多重峰)；
2.62-2.69(1H，多重峰)；
2.93(1H，双双峰，J＝13.67和3.91Hz)；
3.10-3.63(4H，多重峰)；
3.91-4.75(8H，多重峰)；
5.11-5.30(6H，多重峰)；
7.47(6H，双峰，J＝8.30Hz)；
8.14-8.26(6H，多重峰)。
制备38
(2S，4S)-4-巯基-2-[3-(4-硝基苄氧羰基)-4-(4-硝基苄氧羰基)-1-哌嗪基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷。
按制备8所述的相似的步骤，但用0.47g(2s，4s)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-吡咯烷羧酸、0.20gN，N′-羰基二咪唑和0.70g2-(4-硝基苄氧羰基)-1-(4-硝基苄氧羰基)哌嗪，得270mg无定形固体光谱(KBr)νmaxcm-1：
1707，1653，1607，1522，1430，1346。
制备39
(2s，4s)-4-巯基-2-[3R-1-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基]吡咯烷-3-基氨基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷。
按制备23(iii)和23(iv)所述的相似的步骤，但用0.76g(2s.4s)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[3R)-吡咯烷-3-基氨基羰基]-吡咯烷盐酸盐和0.33g N(4-硝基苄氧羰基)乙脒，得0.45g粉末状的标题化合物。红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-1：
1720，1665，1520，1437，1345，1234。
制备40
(2s，4s)-4-巯基-2-{N-[2-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基)氨基乙基]氨基甲酰基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷。
按制备17所述的相似的步骤，但用850mg(2s.4s)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-吡咯烷羧酸，450mg乙二胺和430mg N-(4-硝基苄氧羰基)乙脒，得295mg粉末状的标题化合物。红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-1：
1705，1665，1568，1517，1346，1225、核磁共振谱(CDCl3+D2O，270MHz)，δppm：
2.23(3H，单峰)；
2.1-2.4(1H，宽峰)；
2.5-2.8(1H，宽峰)；
3.3-3.65(6H，多重峰)；
3.95-4.45(2H，多重峰)；
5.15-5.30(4H，多重峰)；
7.45-7.60(4H，多重峰)；
8.17-8.27(4H，多重峰)；
制备41
(2S，4S)-4-巯基-2-{N-[2-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨甲基)氨基乙基]氨基甲酰基}-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷以与制备17所述相似的过程，但用850mg(2S，4S)-4-(4-甲乙二胺和400mgN-(4-硝基苄氧羰基)甲脒，得280mg标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-1：
1705，1665，1568，1517，1346，1225。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
2.11-2.30(1H，多重峰)；
2.55-2.80(1H，多重峰)；
3.30-3.48(3H，多重峰)；
3.52-3.75(3H，多重峰)；
3.93-4.06(1H，多重峰)；
4.18-4.32(1H，多重峰)；
5.13-5.36(4H，多重峰)；
7.43-7.60(4H，多重峰)；
8.15-8.27(4H，多重峰)；
8.47和8.97(1H，两个单峰)。
制备42
(2S，4S)-4-巯基-2-(3-二甲基氨基-1，2，5，6-四氢吡嗪-1-基羰基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷三氟甲磺酸盐。42(i)(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-2-(3-二甲基氨基-1，2，5，6-四氢吡嗪-1-基羰基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
以与制备1(i)所述相似的过程，但用446mg(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-吡咯烷羧酸，178mgN，N′-羰基二咪唑，289mg3-二甲基氨基-1，2，5，6-四氢吡嗪二(三氟乙酸盐)和289μl二异丙基乙胺，得460mg标题化合物粉末。42(ii)(2S，4S)-4-巯基-2-(3-二甲基氨基-1，2，5，6-四氢吡嗪-1-基羰基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷三氟甲磺酸盐。
以与制备1(iv)所述相似的过程，但用全部(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-2-(3-二甲基氨基-1，2，5，6-四氢吡嗪-1-基羰基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷[如上步骤(i)所述制备]，得451mg标题化合物粘性油。红外吸收光谱(液膜)，γmaxcm-1：
1705，1670，1610，1525，1445，1409，1348，1287，1228。核磁共振谱(六氘代二甲亚砜+D2O，270MHz)，δppm：
1.58-1.78(1H，多重峰)；
2.71-2.86(1H，多重峰)；
2.88-3.86(12H，多重峰)；
3.90-4.10(1H，多重峰)；
4.48-4.68(2H，多重峰)；
4.75-4.92(1H，多重峰)；
5.02-5.23(2H，多重峰)；
7.52和7.63(一起2H，两个双峰，J＝8.79Hz)；
8.21和8.23(一起2H，两个双峰，J＝8.79Hz)；
制备43
(2S，4S)-4-巯基-2-[4-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基)氨基哌啶-1-基羰基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷以与制备1所述相似的过程，但用446mg(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-吡咯烷羧酸，220mg4-叔丁氧羰基氨基哌啶和119mgN-(4-硝基苄氧羰基)乙脒，得307mg标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1781，1703，1633，1610，1345。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.40-2.15(7H，多重峰)；
2.21和2.32(一起3H，两个单峰)；
2.65-2.80(1H，多重峰)；
3.10-3.50(3H，多重峰)；
3.65-4.75(6H，多重峰)；
5.23(4H，单峰)；
7.48-7.60(4H，多重峰)；
8.18-8.26(4H，多重峰)。
制备44
(2S，4S)-4-巯基-2-[4-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基)哌嗪-1-基羰基)-1-甲基吡咯烷
以与制备1所述类似的过程，但用282mg(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-甲基-2-吡咯烷羧酸，203mg1-叔丁氧羰基哌嗪和258mgN-(4-硝基苄氧羰基)乙脒，得225mg标题化合物粘性油。
标题化合物也可通过将1-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基)哌嗪用4-(4-甲氧基苄硫基)-1-甲基吡咯烷-2-羧酸酰化，然后将产物去保护而制备。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1780，1705，1635，1610，1346，核磁共振谱(六氘代二甲亚砜+D2O，270MHz)，δppm：
1.77-1.90(1H，多重峰)；
2.14(3H，单峰)；
2.82(3H，单峰)；
2.95-3.05(1H，多重峰)；
3.10-3.28(3H，多重峰)；
3.45-3.80(8H，多重峰)；
4.60(1H，双双峰，J＝9.3和8.3Hz)；
5.28(2H，单峰)；
7.66(2H，双峰，J＝8.8Hz)；
8.25(2H，双峰，J＝8.8Hz)。
制备45
(2S，4S)-4-巯基-2-[(3S)-3-(4-硝基苄氧羰基)氨基吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷
以与制备18所述类似的过程，但用1.03g(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-甲基-2-吡咯烷羧酸，463mg新戊酰氯和1.45g(3S)-3-(4-硝基苄氧羰基)氨基吡咯烷三氟乙酸盐，得1.07g标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-1：
1703，1655，1522，1347，854，737。核磁共振谱(六氘代二甲亚砜，270MHz)，δppm：
1.65-3.85(15H，多重峰)；
3.85-4.20(2H，多重峰)；
5.19(2H，单峰)；
7.62(2H，双峰，J＝8.30Hz)；
7.70-7.90(1H，多重峰)；
8.20-8.30(2H，多重峰)。
制备46
(2S，4S)-4-巯基-2-[(3S)-3-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨甲基氨基)吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷46(i)(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)-1-甲基吡咯烷盐酸化物
以与制备23(i)和23(ii)所述类似的过程，但用2.55g(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-甲基-2-吡咯烷羧酸和0.94g(3S)-3-氨基吡咯烷，得2.91g标题化合物粉末。46(ii)(2S，4S)-4-巯基-2-[(3S)-3-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨甲基氨基)吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷
以与制备23(iii)和23(iv)所述相似的过程，但用N-(4-硝基苄氧羰基)甲脒代替在制备23(iii)中所用的N-(4-硝基苄氧羰基)乙脒，得1.02g标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-1：
1705，1650，1510，1440，1345，1173。核磁共振谱(六氘代二甲亚砜，270MHz)，δppm：
1.60-4.60(19H，多重峰)；
5.10-5.30(2H，多重峰)；
7.55-7.75(2H，多重峰)；
8.25-8.28(2H，多重峰)；
制备47
(2S，4S)-4-巯基-2-[4-(咪唑-1-基)哌啶-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷47(i)(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-2-[4-(咪唑-1-基)哌啶-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
将660mgN，N′-羰基二咪唑加入1.52g(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-吡咯烷羧酸于15ml无水乙腈的溶液中，所得混合物在室温搅拌30分钟。再向此溶液中加入538mg4-(咪唑-1-基)哌啶于5ml无水乙腈的溶液，混合物在室温搅拌30分钟，再于40℃搅拌7小时。将反应混合物减压蒸发浓缩，剩余物溶于乙酸乙酯。所得溶液依次用碳酸氢钠水溶液，水和氯化物水溶液洗涤。再将有机溶液用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂。剩余物通过200mlCosmo Sil 75C18-PREP(一种Nacalai Tesque产品的商标)的反相柱色谱纯化，用梯度洗脱法，以范围为50∶50至55∶45体积比的乙腈和水的混合物作洗脱剂。将含有标题化合物的馏份合并，减压蒸发浓缩，给出1.45g标题化合物粉末。红外吸收光谱(液膜)，νmaxcm-1：
1709，1655，1609，1512，1345，1246，1110。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.70-1.95(2H，多重峰)；
2.05-2.23(3H，多重峰)；
2.40-2.55(1H，多重峰)；
2.60-2.85(1H，多重峰)；
3.03-3.43(3H，多重峰)；
3.73(3H，单峰)；
3.77-4.25(5H，多重峰)；
4.59-4.84(2H，多重峰)；
5.02-5.35(2H，多重峰)；
6.85(2H，双峰，J＝8.8Hz)；
6.96(1H，单峰)；
7.07和7.09(一起1H，两个单峰)；
7.23(2H，双峰，J＝8.8Hz)；
7.47(2H，双峰，J＝8.8Hz)；
7.56(1H，单峰)；
8.23(2H，双峰，J＝8.8Hz)。47(ii)(2S，4S)-4-巯基-2-[4-(咪唑-1-基)哌啶-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
在冰冷却下，将350μl三氟甲磺酸加入1.44g(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-2-[4-(咪唑-1-基)哌啶-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷[如上步骤(i)所述制备]于1.5ml茴香醚和7.5ml三氟乙酸的混合物的溶液中，所得混合物在室温搅拌1小时，再在35℃搅拌30分钟。然后将反应混合物减压蒸发浓缩，用乙醚洗4次，给出无色粉末。将此粉末全部悬浮于乙酸乙酯中，悬浮液通过加入碳酸氢钠水溶液使之成碱性。将乙酸乙酯层分出，用氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，给出1.15g标题化合物无色粉末。核磁共振谱(六氘代二甲亚砜，270MHz)，δppm：
1.55-1.85(3H，多重峰)；
2.00-2.11(2H，多重峰)；
2.63-2.89(2H，多重峰)；
3.05-3.30(4H，多重峰)；
3.92-4.15(2H，多重峰)；
4.25-4.59(2H，多重峰)；
4.71-4.92(1H，多重峰)；
5.03-5.27(2H，多重峰)；
6.92-8.28(7H，多重峰)。红外吸收光谱(液膜)，γmaxcm-1：
1705，1652，1523，1442，1347，1268，1170，1035。
制备48
(2S，4S)-2-[3，3-二甲基-4-(4-硝基苄氧羰基)-1-哌嗪基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
以与制备38所述相似的过程，但用0.35g(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-吡咯烷羧酸，0.15gN，N′-羰基二咪唑和0.13g2，2-二甲基哌嗪，得250mg标题化合物无晶形固体。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1707，1652，1607，1521，1431，1347。
制备49
(2S，4S)-4-巯基-1-甲基-2-[4-(4-硝基苄氧羰基)-1-高哌嗪基羰基]吡咯烷三氟甲磺酸盐49(i)(2S，4S)-2-氨基甲酰基-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-甲基吡咯烷
将10.86ml硫酸二甲酯加到30g(2S，4S)-2-氨基甲酰基-4-(4-甲氧基苄硫基)吡咯烷盐酸化物于36ml20％ W/V氢氧化钠水溶液和470ml二噁烷的混合物的溶液中，所得混合物在22℃至23℃之间搅拌1小时。然后将反应混合物减压蒸发浓缩，产生的剩余物用2升乙酸乙酯提取。提取液用氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。然后将溶液减压蒸发浓缩，直到晶体出现，再往混合物中加入400ml二异丙基醚，将沉淀的晶体过滤收集，给出23g标题化合物晶体，熔点113-114℃。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1636，1609，1512。核磁共振谱(60MHz，CDCl3)，δppm：
1.58-3.36(6H，多重峰)；
2.35(3H，单峰)；
3.68(2H，单峰)；
3.78(3H，单峰)；
5.95(1H，宽单峰)；
6.84和7.23(4H，A2B2，J＝9.0Hz)；
7.20(1H，宽单峰)。49(ii)(2S，4S)-2-羧基-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-甲基吡咯烷
将15.16g(2S，4S)-2-氨基甲酰基-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-甲基吡咯烷[如上步骤(i)所述制备]溶于170ml2N盐酸水溶液中，溶液在保持110℃的浴中搅拌3.5小时。然后将反应混合物冷却至室温，并通过加入碳酸钠将其PH值调到8.5。将混合物减压蒸发浓缩，然后将其在冰箱中放置使其沉淀结晶。过滤收集沉淀的晶体并用少量冷水洗涤。然后干燥，给出10.4g标题化合物。再将母液减压蒸发浓缩，剩余物通过CHP20P(75-150μ，Mitsubishi化学工业有限公司)柱色谱，用50％V/V含水甲醇作洗脱剂，又给出3.7g标题化合物晶体，熔点185-187.5℃。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1641，1623，1512，1373，1311，1253。核磁共振谱(270MHz，D2O)，δppm：
1.83-1.93(1H，多重峰)；
2.59-2.75(1H，多重峰)；
2.72(3H，单峰)；
3.16-3.23(1H，多重峰)；
3.03-3.43(2H，多重峰)；
3.62(2H，单峰)；
3.64(3H，单峰)；
3.74(1H，双双峰，J＝9.53和6.96Hz)；
6.80(2H，双峰，J＝8.60Hz)；
7.15(2H，双峰，J＝8.60Hz)。49(iii)(2S，4S-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-甲基-2-[4-(4-硝基苄氧羰基)-1-高哌嗪基羰基]吡咯烷
将1.8g(2S，4S)-2-羧基-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-甲基吡咯烷[如上步骤(ii)所述制备]和1.26g N，N′-羰基二咪唑于18ml无水乙腈的悬浮液在35℃搅拌25分钟。然后在冰冷却下，往反应混合物中同时滴加3.7g1-(4-硝基苄氧羰基)高哌嗪三氟乙酸盐于20ml无水乙腈的溶液和2.0mlN，N-二异丙基乙胺，所得混合物在室温搅拌8小时，然后将其在室温放置过夜。将反应混合物减压蒸发浓缩，剩余物溶于乙酸乙酯中。溶液依次用碳酸氢钠水溶液，磷酸盐缓冲液(PH6.86)，水和氯化钠水溶液洗涤。乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂。产生的剩余物通过硅胶(Merck Art 9385)柱色谱纯化，用体积比95∶5的乙腈和水的混合物洗脱，给出2.5g标题化合物。红外吸收光谱(液膜)，γmaxcm-1：
1701，1646，1513，1426，1346，1246。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.66-1.95(4H，多重峰)；
2.26和2.29(一起3H，两个单峰)；
2.42-2.63(2H，多重峰)；
3.07-3.23(3H，多重峰)；
3.44-3.82(7H，多重峰)；
3.70(2H，单峰)；
3.79(3H，单峰)；
5.15-5.30(2H，多重峰)；
6.83(2H，双峰，J＝8.30Hz)；
7.21(2H，双峰，J＝8.30Hz)；
7.49和7.50(一起2H，两个双峰，8.30Hz)；49(iv)(2S，4S)-4-巯基-1-甲基-2-[4-(4-硝基苄氧羰基)-1-高哌嗪基羰基]吡咯烷三氟甲磺酸盐
在冰冷却下，将25ml三氟乙酸和0.83ml三氟甲磺酸滴加到2.5g(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-甲基-2-[4-(4-硝基苄氧羰基)-1-高哌嗪基羰基]吡咯烷[如上步骤(iii)所述制备]于5.2ml茴香醚的溶液中，所得混合物在同样温度下搅拌50分钟。然后将反应混合物减压蒸发浓缩，剩余物依次用己烷和乙醚倾析，给出2.7g标题化合物无晶形固体。红外吸收光谱(液膜)，γmaxcm-1：
1688，1650，1522，1483，1434，1349。核磁共振谱(270MHz，六氘代二甲亚砜)，δppm：
1.58-1.92(2H，多重峰)；
2.67-3.08(3H，多重峰)；
3.28-3.82(13H，多重峰)；
4.20-4.85(2H，多重峰)；
5.16-5.28(2H，多重峰)；
7.53-7.67(2H，多重峰)；
8.24(2H，双峰，J＝8.31Hz)。
制备50
(2S，4S)-4-(4-巯基)-2-[4-(4-硝基苄氧羰基甲基)-1-高哌嗪基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷二(三氟甲磺酸盐)50(i)(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-2-[4-(4-硝基苄氧羰基甲基)-1-高哌嗪基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
将3.5gN，N′-羰基二咪唑加入8.0g(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-吡咯烷羧酸于80ml无水乙腈的溶液中，所得混合物在室温搅拌30分钟。在冰冷却下，往混合物中加入14.0g 1-(4-硝基苄氧羰基甲基)高哌嗪二(三氟乙酸盐)于80ml无水乙腈的溶液和14.1ml二异丙基乙胺，所得混合物在室温搅拌1.5小时，再于30℃搅拌1.5小时，然后将其在室温下放置过夜。将反应混合物减压蒸发浓缩，所得剩余物用乙酸乙酯冲稀。稀释的溶液依次用水和氯化钠水溶液洗涤，再用无水硫酸镁干燥。然后减压蒸去溶剂，产生的剩余物通过硅胶(Merck Art9385)柱色谱纯化，用乙酸乙酯作洗涤脱剂，给出7.6g标题化合物无晶形固体。红外吸收光谱(液膜)，γmaxcm-1：
1748，1709，1650，1608，1520，1429，1404，1346。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.71-2.03(3H，多重峰)；
2.42-3.17(6H，多重峰)；
3.32-4.08(8H，多重峰)；
3.73(2H，多重峰)；
3.80和3.82(一起3H，两个单峰)；
4.49-4.63(1H，多重峰)；
5.02-5.35(4H，多重峰)；
6.85(2H，双峰，J＝8.30Hz)；
7.23(2H，双峰，J＝8.30Hz)；
7.43-7.52(4H，多重峰)；
8.15-8.25(4H，多重峰)。50(ii)(2S，4S)-4-巯基-2-[4-(4-硝基苄氧羰基甲基)-1-高哌嗪基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷二(三氟甲磺酸盐)
在冰冷却下，将15ml三氟乙酸和0.36ml三氟甲磺酸加入1.47g(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-2-[4-(4-硝基苄氧羰基甲基)-1-高哌嗪基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷[如上步骤(i)所述制备]于2.2ml茴香醚的溶液中，所得混合物在室温搅拌1小时。然后减压蒸去溶剂，产生的剩余物通过倾析法反复用乙醚洗涤，真空干燥给出1.8g标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-1：
1757，1700，1608，1523，1441，1408，1348。核磁共振谱(270MHz，六氘代二甲亚砜)，δppm：
1.61-1.80(1H，多重峰)；
2.00-2.28(2H，多重峰)；
2.65-2.86(1H，多重峰)；
3.08-4.24(13H，多重峰)；
4.31-4.48(2H，多重峰)；
5.02-5.37(2H，多重峰)；
5.42(2H，单峰)；
7.52和7.62(一起2H，两个单峰，8.79Hz)；
8.23(2H，双峰，J＝8.79Hz)；
8.27(2H，双峰，J＝8.30Hz)。
制备51
(2S，4S)-4-巯基-2-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)-1-甲基吡咯烷二氟甲磺酸盐51(1)(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)-1-甲基吡咯烷
将700mg N，N′-羰基二咪唑加入1.0g(2S，4S)-2-羧基-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-甲基吡咯烷于15ml无水乙腈的悬浮液中，所得混合物在40℃搅拌30分钟。然后将反应混合物用冰冷却，并往混合物中加入440μl N-甲基哌嗪。使温度在30分钟内升至室温。减压蒸发浓缩反应混合物，剩余物通过反相柱色谱纯化，用LichroprepRP-8(商标)作固定相，70％V/V含水甲醇作洗脱剂，给出1060mg标题化合物油状物。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.77-1.85(1H，多重峰)；
2.30(3H，单峰)；
2.32(3H，多重峰)；
2.35-2.56(5H，多重峰)；
3.05-3.17(3H，多重峰)；
3.70(2H，单峰)；
3.80(3H，单峰)；
3.53-3.95(5H，多重峰)；
6.84(2H，双峰，J＝8.8Hz)；
7.21(2H，双峰，J＝8.8Hz)。红外吸收光谱(液膜)，γmaxcm-1：
1635，1611，1511，1460，1445，1292，1248，1033，833。51(ii)(2S，4S)-4-巯基-2-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)-1-甲基吡咯烷二(三氟甲磺酸盐)
在冰冷却下，往1050mg(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)-1-甲基吡咯烷[如上步骤(i)所述制备]于3ml茴香醚的溶液中加入10ml三氟乙酸，接着加入510升三氟甲磺酸，所得混合物在室温搅拌1小时。然后将反应混合物减压蒸发浓缩，残余物用乙醚研制使其固化。固体用乙醚洗5次并干燥，给出1350mg标题化合物粉末。核磁共振谱(270MHz，六氘代二甲亚砜)，δppm：
1.74-1.86(1H，多重峰)；
2.81(3H，单峰)；
2.84(3H，单峰)；
2.94-3.20(4H，多重峰)；
3.28-3.87(12H，多重峰)。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1665，1480，1272，1240，1226，1163，1030，640。
制备52
(2S，4S)-2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基羰基)-4-巯基-1-甲基吡咯烷二(三氟甲磺酸盐)]52(i)(2S，4S)-2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基羰基]-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-甲基吡咯烷
将800mg N，N′-羰基二咪唑加入1.13g(2S，4S)-2-羧基-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-甲基吡咯烷于20ml无水乙腈的悬浮液中，所得混合物在40℃搅拌30分钟。然后将反应混合物用冰冷却，并往混合物中加入600mgN-羟基乙基哌嗪。使温度在30分钟内升至室温。然后将反应混合物减压蒸发浓缩，剩余物通过反相柱色谱纯化，用Lichroprep RP-8(商标)作固定相，70％V/V含水甲醇作洗脱剂，给出1160mg标题化合物无色油状物。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.76-1.87(1H，多重峰)；
2.32(3H，单峰)；
2.43-2.58(9H，多重峰)；
3.06-3.18(3H，多重峰)；
3.64(2H，三重峰，J＝5.4Hz)；
3.70(2H，单峰)；
3.80(3H，单峰)；
3.52-4.08(4H，多重峰)；
6.84(2H，双峰，J＝8.8Hz)；
7.21(2H，双峰，J＝8.8Hz)。红外吸收光谱(液膜)，γmaxcm-1：
1637，1611，1511，1461，1444，1247，1034，834。52(ii)(2S，4S)-4-巯基-2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基羰基)-1-甲基吡咯烷二(三氟甲磺酸盐)
在冰冷却下，将10ml三氟乙酸和520μl三氟甲磺酸加入1150mg(2S，4S)-2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基羰基)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-甲基吡咯烷[如上步骤(i)所述制备]于3ml茴香醚的溶液中，所得混合物在室温搅拌1小时。然后将反应混合物减压蒸发浓缩，给出1680mg标题化合物油状物。核磁共振谱(270MHz，D2O，用四氘代三甲基甲硅烷基丙酸钠作内标)，δppm：
1.99-2.09(1H，多重峰)；
2.98(3H，单峰)；
3.11-3.40(8H，多重峰)；
3.60-3.85(3H，多重峰)；
3.90-3.99(6H，多重峰)。
制备53
(2S，4S)-4-巯基-2-[4-(2-氨基甲酰氧乙基)-1-哌嗪基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷三氟甲磺酸盐53(i)(2S，4S)-2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基羰基]-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
将10.9gN，N′-羰基二咪唑加到25.0g(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-吡咯烷羧酸于200ml无水乙腈的溶液中，所得混合物在室温搅拌1小时。往反应混合物中加入10.9g1-(2-羟基乙基)哌嗪于50ml无水乙腈的溶液，产生的混合物在室温搅拌45分钟。然后将反应混合物减压蒸发浓缩，再用800ml乙酸乙酯稀释。冲稀的溶液依次用水(200ml，三次)和氯化钠水溶液(150ml，一次)洗涤。产生的乙酸乙酯溶液减压蒸发浓缩至体积为100ml，过滤收集沉淀的结晶，给出28.6g标题化合物无色晶体，熔点140-141℃。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1710，1653，1670，1512，1439，1404，1344。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.48-1.85(2H，多重峰)；
2.32-2.64(6H，多重峰)；
2.59(2H，三重峰，J＝5.37Hz)；
3.03-3.16(1H，多重峰)；
3.30-3.71(5H，多重峰)；
3.65(2H，三重峰，J＝5.37Hz)；
3.73(2H，单峰)；
3.79和3.80(一起3H，两个单峰)；
3.82-4.07(1H，多重峰)；
4.56和4.61(一起1H，两个三重峰，J＝8.30Hz)；
5.02-5.31(2H，多重峰)；
6.85(2H，双峰，J＝8.79Hz)；
7.23(2H，双峰，J＝8.79Hz)；
7.43和7.47(一起2H，两个双峰，J＝8.79Hz)；
8.18和8.23(一起2H，两个双峰，J＝8.79Hz)。53(ii)(2S，4S)-2-[4-(2-氨基甲酰氧基乙基)-1-哌嗪基羰基]-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
在冰冷却下，将1.43ml三氯乙酰基异氰酸酯加入5.59g(2S，4S)-2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基羰基]-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷[如上步骤(i)所述制备]于50ml无水二氯甲烷的溶液中，所得混合物在同样温度下搅拌30分钟。减压蒸去溶剂，所得剩余物溶于120ml甲醇中。再将此溶液在有35g硅胶(Merch，硅胶60，230-400目)存在下于室温搅拌4.5小时。滤除硅胶，将滤液脱去溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用体积比8∶1的乙酸乙酯和甲醇的混合物作洗脱剂，给出5.76g标题化合物无色粉末。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
3353，1711，1652，1608，1513，1344，1242。核磁共振谱(270MHz，六氘代二甲亚砜)δppm：
1.38-1.57(1H，多重峰)；
2.14-2.70(7H，多重峰)；
2.98-4.08(9H，多重峰)；
3.72和3.74(一起3H，两个单峰)；
3.77(2H，单峰)；
4.66和4.77(一起1H，两个三重峰，J＝7.81Hz)；
5.02-5.25(2H，多重峰)；
6.45(2H，宽单峰)；
6.88(2H，双峰，J＝8.79Hz)；
7.26(2H，双峰，J＝8.79Hz)；
7.52和7.60(一起2H，两个双峰，J＝8.79Hz)；
8.20和8.24(一起2H，两个双峰，J＝8.79Hz)。53(iii)(2S，4S)-4-巯基-2-[4-(2-氨基甲酰氧基乙基)-1-哌嗪基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷三氟甲磺酸盐
在冰冷却下，将2.67ml三氟乙酸和122μl三氟甲磺酸加入417mg(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-2-[4-(2-氨基甲酰氧基乙基)-1-哌嗪基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷[如上步骤(ii)所述制备]于753μl茴香醚的溶液中，所得混合物在相同温度下搅拌1小时。减压蒸去溶剂，残余物用乙醚通过倾析反复洗涤。剩余物在真空干燥后，得到325mg标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1707，1608，1524，1438，1347，1280，1169，1030。核磁共振谱(270MHz，六氘代二甲亚砜+D2O)δppm：
1.60-1.84(1H，多重峰)；
2.65-2.90(1H，多重峰)；
2.85-4.60(14H，多重峰)；
4.63-5.30(4H，多重峰)；
7.52和7.64(一起2H，两个双峰，J＝8.79Hz)；
8.23和8.24(一起2H，两个双峰，J＝8.79Hz)。
制备54
(2S，4S)-2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷54(a)(i)反式-4-甲磺酰氧基-1-(4-硝基苄氧羰基)-L-脯氨酸
在冰冷却下，将12.20ml三乙胺和6.81ml甲磺酰氯加入12.41g反式-4-羟基-1-(4-硝基苄氧羰基)-L-脯氨酸于100ml无水四氢呋喃的溶液中，所得混合物在相同温度下搅拌40分钟。然后将反应混合物减压蒸发浓缩，剩余物与350ml乙酸乙酯和50ml1N盐酸水溶液混合。混合物再在室温搅拌2.5小时，然后分出有机层，并用氯化钠水溶液洗涤三次；再用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，给出12.57g标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1834，1753，1713，1524，1346，1173。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
2.31-2.88(2H，多重峰)；
3.08(3H，单峰)；
3.76-4.07(2H，多重峰)；
4.58(1H，三重峰，J＝7.81Hz)；
5.05-5.41(3H，多重峰)；
7.46和7.52(-起2H，两个双峰，J＝8.79Hz)；
7.50(1H，宽，单峰)；
8.19和8.22(-起2H，两个双峰，J＝8.79Hz)；54(a)(ii)(2S，4R)-2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基羰基]-4-甲磺酰氧基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
在冰冷却下，依次将1.11g 1-(2-羟基乙基)哌嗪，1.29ml氰基磷酸二乙酯和1.18ml三乙胺加入3.00g反式-4-甲磺酰氧基-1-(4-硝基苄氧羰基)-L-脯氨酸[如上步骤54(a)(i)所述制备]于35ml无水乙腈的溶液中，所得混合物在室温搅拌30分钟。然后将反应混合物减压蒸发浓缩，剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用体积比5∶1的乙酸乙酯和甲醇的混合物作洗脱剂，给出2.60g标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-1
1712，1652，1523，1345，1171。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
2.23-2.80(9H，多重峰)；
3.06和3.07(一起3H，两个单峰)；
3.44-4.06(8H，多重峰)；
4.81-4.95(1H，多重峰)；
5.04-5.41(3H，多重峰)；
7.46和7.51(一起2H，两个双峰，J＝8.79Hz)；
8.21和8.22(一起2H，两个双峰，J＝8.79Hz)。54(a)(ii′)(2S，4R)-2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基羰基]-4-甲磺酰氧基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
将584mgN，N′-羰基二咪唑加入1.16g反式-4-甲磺酰氧基-1-(4-硝基苄氧羰基)-L-脯氨酸于10ml无水乙腈的溶液中，所得混合物在40℃搅拌1小时。然后在冰冷却下往混合物中加入586mg1-(2-羟基乙基)哌嗪，产生的混合物在相同温度下搅拌35分钟。减压蒸去溶剂，剩余物以与步骤54(a)(ii)所述类似的方法纯化，给出930mg标题化合物粉末。产物的红外吸收光谱和核磁共振谱与前面步骤54(a)(ii)所述得到的化合物完全相同。54(a)(ii″)(2S，4R)-2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基羰基]-4-甲磺酰氧基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
在-20℃，将0.21ml三乙胺滴加到0.5g反式-4-甲磺酰氧基-1-(4-硝基苄氧羰基)-L-脯氨酸于5ml无水四氢呋喃的溶液中，接着滴加0.19ml新戊酰氯，所得混合物在相同温度下搅拌5分钟。再加入0.25g 1-(2-羟基乙基)哌嗪于3ml无水四氢呋喃的溶液，反应混合物在相同温度搅拌30分钟，然后减压蒸去溶剂，将产生的剩余物用与步骤54(a)(ii)所述相似的方法进行处理纯化，给出0.42g标题化合物粉末。产物的红外吸收光谱和核磁共振谱与前面步骤54(a)(ii)所述得到的化合物一致。54(a)(iii)(2S，4S)-4-乙酰硫基-2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
将685mg硫代乙酸钾加入2.0g(2S，4R)-2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基羰基]-4-甲磺酰氧基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷[如上步骤54(a)(ii)，54(a)(ii′)和54(a)(ii″)所述制备]于20ml无水乙腈的溶液中，所得混合物在80℃搅拌5小时。然后将反应混合物减压蒸发浓缩，剩余物用200ml乙酸乙酯稀释，稀释的溶液用氯化钠水溶液洗涤；在用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱纯化，以范围为9∶1至4∶1体积比的乙酸乙酯和甲醇的混合物作洗脱剂，用梯度洗脱法，给出1.35g标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
3437，1710，1652，1522，1345，1113。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.82-1.98(1H，多重峰)；
2.34(3H，单峰)；
2.31-2.88(8H，多重峰)；
3.40-4.21(9H，多重峰)；
4.65-4.78(1H，多重峰)；
5.03-5.36(2H，多重峰)；
7.45和7.51(-起2H，两个双峰，J＝8.79Hz)；
8.17-8.24(2H，多重峰)。54(a)(iv)(2S，4S)-2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
将甲醇钠溶液(通过将56mg金属钠加到2.4ml甲醇中制备)加入1.06g(2S，4S)-4-乙酰硫基-2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷[如上步骤54(a)(iii)所述制备]于10ml甲醇的溶液中，所得混合物在15℃搅拌30分钟。再于相同温度下往混合物中加入610μl4N氯化氢的乙酸乙酯溶液，然后将混合物搅拌10分钟。将反应混合物减压蒸发浓缩，剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用体积比4∶1的乙酸乙酯和甲醇的混合物作洗脱剂，给出710mg标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1
3430，2944，1700，1647，1521，1439，1350。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.81-1.98(2H，多重峰)；
2.28-2.84(8H，多重峰)；
3.20-3.82(8H，多重峰)；
4.04-4.20(1H，多重峰)；
4.60-4.77(1H，多重峰)；
5.01-5.38(2H，多重峰)；
7.45和7.51(一起2H，两个双峰，J＝8.79Hz)；
8.15-8.25(2H，多重峰)。54(a)(iv′)(2S，4S)-2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
将40ml10％W/V的氯化氢甲醇溶液加入1.0g(2S，4S)-4-乙酰硫基-2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷于10ml1，4-二噁烷的溶液中，所得混合物在50℃搅拌1小时。然后减压蒸去溶剂，剩余物与40ml四氢呋喃和2ml饱和碳酸氢钠水溶液混合；然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，剩余物以与上面步骤54(a)(iv)所述相似的方法，通过硅胶柱色谱纯化，给出712mg标题化合物粉末。产物的红外吸收光谱和核磁共振谱与上面步骤54(a)(iv)所述得到的化合物一致。54(b)(i)(2S，4S)-2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷二(三氟甲磺酸盐)在冰冷却下，将2.8ml三氟乙酸和91μl三氟甲磺酸加入288mg(2S，4S)-2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基羰基]-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷于580μl茴香醚的溶液中，所得混合物在室温搅拌1小时。然后减压蒸去溶剂，产生的剩余物用乙醚通过倾析洗涤，真空干燥，给出380mg标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1795，1705，1666，1609，1525，1442，1408，1348，1281，1226，1169。核磁共振谱(270MHz，D2O)，δppm：
1.54-1.63(1H，多重峰)；
2.61-2.72(1H，多重峰)；
2.90-4.46(14H，多重峰)；
4.64-4.96(2H，多重峰)；
5.08(2H，单峰)；
7.42(2H，双峰，J＝8.79Hz)；
8.08和8.10(一起2H，两个双峰，J＝8.79Hz)。54(b)(ii)(2S，4S)-2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
266mg(2S，4S)-2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷二(三氟甲磺酸盐)[如上步骤54(b)(i)所述制备]于5ml四氢呋喃和0.2ml水的混合物的溶液通过加入76mg碳酸氢钠而被中和，然后用无水硫酸镁干燥。然后减压蒸去溶剂，产生的剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用4∶1体积比的乙酸乙酯和甲醇的混合物作洗脱剂；给出188mg标题化合物粉末。产物的红外吸收光谱和核磁共振谱与上面步骤54(a)(iv)所述得到的化合物一致。
制备55
(2S，4S)-4-巯基-2-(4-硝基苄氧羰基-1-哌嗪基羰基)-1-甲基吡咯烷三氟甲磺酸盐55(i)(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-2-(4-硝基苄氧羰基-1-哌嗪基羰基)-1-甲基吡咯烷
将16.6g N，N′-羰基二咪唑加入24g(2S，4S)-2-羧基-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-甲基吡咯烷于200ml无水乙腈的悬浮液中，所得混合物在35℃搅拌40分钟。再在30℃至35℃之间往混合物中滴加14.7g无水哌嗪溶液，然后将混合物在室温搅拌30分钟。再在冰冷却下往反应混合物中加入36.8g4-硝基苄氧羰基氯于100ml乙腈的溶液，所得混合物在室温搅拌1小时。减压蒸发浓缩混合物，剩余物与氯化钠水溶液和10％碳酸钠水溶液混合。产生的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，剩余物通过硅柱色谱纯化，用9∶1体积比的乙酸乙酯和甲醇的混合物作洗脱剂，给出27.7g标题化合物。红外吸收光谱(液膜)，γmaxcm-1：
1706，1648，1513，1435，1347，1248，1232。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.74-1.89(1H，多重峰)；
2.32(3H，多重峰)；
2.40-2.62(2H，多重峰)；
2.99-3.21(3H，多重峰)；
3.31-4.20(8H，多重峰)；
3.70(2H，单峰)；
3.80(3H，单峰)；
5.24(2H，单峰)；
6.84(2H，双峰，J＝8.79Hz)；
7.20(2H，双峰，J＝8.79Hz)；
7.52(2H，双峰，J＝8.79Hz)；
8.23(2H，双峰，J＝8.79Hz)。55(ii)(2S，4S)-4-巯基-2-(4-硝基苄氧羰基-1-哌嗪基羰基)-1-甲基吡咯烷三氟甲磺酸盐
在冰冷却下，将130ml三氟乙酸和4.6ml三氟甲磺酸滴加到13.8g(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-2-(4-硝基苄氧羰基-1-哌嗪基羰基)-1-甲基吡咯烷[如上步骤(i)所述制备]于28.3ml茴香醚的溶液中，并将产生的混合物搅拌30分钟。然后将反应混合物减压蒸发浓缩，剩余物通过倾析法依次用己烷和乙醚洗涤，给出13.9g标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1695，1643，1518，1446，1345，1251。核磁共振谱(270MHz，六氘代二甲亚砜)δppm；
1.74-1.89(1H，多重峰)；
2.81和2.82(一起3H，两个单峰)；
2.92-3.08(1H，多重峰)；
3.17(1H，单峰)；
3.31-3.80(12H，多重峰)；
4.58-4.72(1H，多重峰)；
5.26(2H，单峰)；
7.65(2H，双峰，J＝8.79Hz)；
8.24(2H，双峰，J＝8.79Hz)。
制备56(2S，4S)-4-巯基-2-[4-(4-硝基苄氧羰基甲基)-1-哌嗪基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷二(三氟甲磺酸盐)
在冰冷却下，将8.0ml三氟乙酸和160μl三氟甲磺酸加入1120mg(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-2-[4-(4-硝基苄氧羰基甲基)-1-哌嗪基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷于1.75ml茴香醚的悬浮液中，产生的混合物在室温搅拌1.5小时。然后减压蒸除溶剂，产生的剩余物通过倾析法用乙醚反复洗涤并真空干燥，给出1.58g标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1756，1704，1667，1523，1441，1348。核磁共振谱(270MHz，六氘代二甲亚砜)δppm：
1.60-1.76(1H，多重峰)；
2.70-2.85(1H，多重峰)；
3.08-3.42(9H，多重峰)；
3.65-3.83(3H，多重峰)；
3.94和4.05(一起1H，两个双双峰，J＝9.8和6.8Hz)；
4.72和4.81(1H，两个三重峰，J＝8.1Hz)；
5.05-5.26(2H，多重峰)；
5.42和5.43(2H，两个单峰)；
7.52，7.64，7.69和7.70(一起4H，四个双峰，J＝8.8Hz)；
8.23，8.24和8.28(一起4H，3个双峰，J＝8.8Hz)。
制备57
(2R，4S)-4-巯基-2-{4-[2-(4-硝基苄氧羰基)氧基乙基]-1-哌嗪基羰基}-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷57(i)(2R，4R)-4-羟基-2-{4-[2-(4-硝基苄氧羰基)氧基乙基]-1-哌嗪基羰基}-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
在冰冷却下，将3.34ml氰基磷酸二乙酯和8.92ml三乙胺加入6.2g顺式-4-羟基-1-(4-硝基苄氧羰基)-D-脯氨酸和8.41g1-[2-(4-硝基苄氧羰基氧基)乙基]哌嗪二盐酸盐于62ml无水二甲基甲酰胺的悬浮液中，产生的混合物在相同温度下搅拌30分钟。然后将反应混合物用250ml乙酸乙酯稀释，冲稀的溶液用水洗，然后用无水硫酸镁干燥。将混合物减压蒸发浓缩，产生的剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用4∶1体积比的乙酸乙酯和甲醇的混合物作洗脱剂，给出7.84g标题化合物油状物。红外吸收光谱(液膜)，γmaxcm-1：
1748，1710，1658，1624，1608，1522，1439，1403，1347，1262。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.98-2.80(9H，多重峰)；
3.37-3.90(6H，多重峰)；
4.22-4.46(3H，多重峰)；
4.60-5.60(5H，多重峰)；
7.42-7.57(4H，多重峰)；
8.17-8.26(4H，多重峰)。57(ii)(2R，4S)-4-乙酰硫基-2-{4-[2-(4-硝基苄氧羰基)氧基乙基]-1-哌嗪基羰基}-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
在冰冷却下，将0.73g偶氮二甲酸二乙酯于2ml四氢呋喃的溶液滴加到2.1g(2R，4R)-4-羟基-2-{4-[2-(4-硝基苄氧羰基)氧基乙基]-1-哌嗪基羰基}-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷[如上步骤(i)所述制备]和1.1g三苯基膦于14ml四氢呋喃的溶液中，产生的混合物在同样温度搅拌10分钟。再往混合物中滴加0.32g巯基乙酸于2ml四氢呋喃的溶液，混合物在室温搅拌1小时。然后减压蒸去溶剂，产生的剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用20∶1体积比的乙酸乙酯和甲醇混合物作洗脱剂，给出1.2g(2R，4S)-4-乙酰硫基-2-{4-[2-(4-硝基苄氧羰基)氧基乙基]-1-哌嗪基羰基}-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷无色粉末。红外吸收光谱(液膜)，γmaxcm-1：
1748，1709，1654，1607，1522，1439，1404，1347，1263，1122。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
2.15-2.80(8H，多重峰)；
2.34(3H，单峰)；
3.35-3.76(5H，多重峰)；
3.91-4.40(4H，多重峰)；
4.68-4.81(1H，多重峰)；
5.03-5.35(4H，多重峰)；
7.26-7.57(4H，多重峰)；
8.19-8.26(4H，多重峰)。57(iii)(2R，4S)-4-巯基-2-{4-[2-(4-硝基苄氧羰基)氧基乙基]-1-哌嗪基羰基}-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
将40ml 10％W/V氯化氢的甲醇溶液加入1.0g(2R，4S)-4-乙酰硫基-2-{4-[2-(4-硝基苄氧羰基)氧基乙基]-1-哌嗪基羰基}-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷[如上步骤(ii)所述制备]于10ml1，4-二噁烷的溶液中，产生的混合物在50℃至52℃搅拌1小时。然后将反应混合物减压蒸发浓缩，浓缩液用100ml乙酸乙酯冲释。稀释的溶液用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并依次用30ml水和30ml氯化钠水溶液洗涤。减压蒸去溶剂，产生的剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用20∶1体积比的乙酸乙酯和甲醇的混合物作洗脱剂，给出566mg标题化合物无色粉末。红外吸收光谱(液膜)，γmaxcm-1：
1748，1709，1653，1607，1521，1439，1404，1346，1263。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.74(1H，双峰，J＝7.32Hz)；
2.07-2.86(8H，多重峰)；
3.39-3.80(6H，多重峰)；
4.04-4.46(3H，多重峰)；
4.75-4.85(1H，多重峰)；
5.03-5.35(4H，多重峰)；
7.42-7.58(4H，多重峰)；
8.17-8.26(4H，多重峰)。
制备58
(2R，4R)-1-巯基-2-{4-[2-(4-硝基苄氧羰基)氧基乙基]-1-哌嗪基羰基}-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷58(i)(2R，4S)-4-甲酰氧基-2-{4-[2-(4-硝基苄氧羰基)氧基乙基]-1-哌嗪基羰基}-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
在冰冷却下，将1.31g偶氮二甲酸二乙酯于5ml四氢呋喃的溶液滴加到3.0g(2R，4R)-4-羟基-2-{4-[2-(4-硝基苄氧羰基)氧基乙基]-1-哌嗪基羰基}-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷[如制备57(i)中所述制备]和1.97g三苯基膦于25ml四氢呋喃的溶液中，产生的混合物在相同温度下搅拌10分钟。再往混合物中滴加283μl甲酸，混合物在相同温度搅拌5分钟，并在室温搅拌1小时。然后减压蒸去溶剂，产生的剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用20∶1体积比的乙酸乙酯和甲醇的混合物作洗脱剂，给出1.42g标题化合物无色粉末。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1749，1720，1654，1606，1522，1439，1405，1347，1262。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
2.20-2.95(8H，多重峰)；
3.35-3.95(6H，多重峰)；
4.15-4.55(2H，多重峰)；
4.79和4.85(一起1H，两个三重峰，J＝7.81Hz)；
5.05-5.37(4H，多重峰)；
5.43-5.50(1H，多重峰)；
7.44-7.57(4H，多重峰)；
8.02(1H，单峰)；
8.19-8.26(4H，多重峰)。58(ii)(2R，4S)-4-羟基-2-{4-[2-(4-硝基苄氧羰基)氧基乙基]-1-哌嗪基羰基}-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
将28ml 10％W/V的氯化氢甲醇溶液滴加到1.42g(2R，4S)-4-甲酰氧基-2-{4-[2-(4-硝基苄氧羰基)氧基乙基]-1-哌嗪基羰基}-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷[如上步骤(i)所述制备]于14ml1，4-二噁烷的溶液中，所得混合物在室温搅拌1小时。然后减压蒸去溶剂，产生的剩余物与水混合。这样得到的含水混合物通过加入饱和碳酸氢钠水溶液而使之成碱性，然后将混合物用乙酸乙酯提取。提取液用氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用9∶1体积比的乙酸乙酯和甲醇的混合物作洗脱剂，给出1.33g标题化合物无色粉末。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1750，1709，1648，1 608，1522，1439，1406，1347，1263。核磁共振谱(270MHz，CDCl3+D2O)δppm：
2.04-2.80(8H，多重峰)；
3.38-3.82(6H，多重峰)；
4.24-4.38(2H，多重峰)；
4.50-4.64(1H，多重峰)；
4.70-4.90(1H，多重峰)；
5.30-5.34(4H，多重峰)；
7.43-7.57(4H，多重峰)；
8.17-8.25(4H，多重峰)。58(iii)(2R，4R)-4-乙酰硫基-2-{4-[2-(4-硝基苄氧羰基)氧基乙基]-1-哌嗪基羰基}-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
在冰冷却下，将421mg偶氮二甲酸二乙酯于1.2ml四氢呋喃的溶液滴加到1.21g(2R，4S)-4-羟基-2-{4-[2-(4-硝基苄氧羰基)氧基乙基]-1-哌嗪基羰基}-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷和634mg三苯基膦于8ml四氢呋喃的溶液中，所得混合物在相同温度下搅拌10分钟。再往混合物中滴加171μl巯基乙酸，混合物在室温搅拌1小时。以与制备57(ii)中所述相同的过程，将反应混合物处理并纯化，给出1.04g标题化合物无色粉末。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1750，1712，1656，1607，1522，1496，1438，1404，1347，1263，1207。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.82-1.93(1H，多重峰)；
2.34(3H，单峰)；
2.30-2.82(7H，多重峰)；
3.36-3.72(5H，多重峰)；
3.90-4.16(2H，多重峰)；
4.24-4.31(1H，多重峰)；
4.67和4.74(一起1H，两个三重峰，J＝7.81Hz)；
5.03-5.35(4H，多重峰)；
7.43-7.57(4H，多重峰)；
8.17-8.25(4H，多重峰)。58(iv)(2R，4R)-1-巯基-2-{4-[2-(4-硝基苄氧羰基)氧基乙基]-1-哌嗪基羰基}-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
将40ml 10％W/V氯化氢的甲醇溶液加入1.0g(2R，4R)-4-乙酰硫基-2-{4-[2-(4-硝基苄氧羰基)氧基乙基]-1-哌嗪基羰基}-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷[如上步骤(iii)所述制备]于10ml1，4-二噁烷的溶液中，产生的混合物在50℃和52℃之间搅拌1小时。以与制备57(iii)所述相同的过程将反应混合物处理并纯化，给出648mg标题化合物无色粉末。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1749，1710，1653，1607，1522，1496，1439，1404，1346，1263，1206。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.82-1.96(2H，多重峰)；
2.30-2.91(7H，多重峰)；
3.18-3.78(6H，多重峰)；
4.05-4.46(3H，多重峰)；
4.63和4.68(一起1H，两个三重峰，J＝7.81Hz)；
5.03-5.33(4H，多重峰)；
7.43-7.57(4H，多重峰)；
8.17-8.26(4H，多重峰)。
制备59至88
制备59至88所示的硫醇是以与制备1，49和66中所述相似的方法制备的，但用(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-吡咯烷羧酸，(2S，4S)-2-羧基-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-甲基吡咯烷和(2S，4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(4-甲氧基苄硫基)-2-吡咯烷羧酸作原料。
制备59(2S，4S)-4-巯基-2-[(2S)-4-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基)-2-甲基哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷红外吸收光谱(液膜)，νmaxcm-1：
1709，1656，1606，1569，1520，1430，1346，1252。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.12-1.38(3H，多重峰)；
1.75-2.10(2H，多重峰)；
2.12-2.38(3H，多重峰)；
2.55-3.93(8H，多重峰)；
4.01-4.89(4H，多重峰)；
5.04-5.30(4H，多重峰)；
7.42-7.59(4H，多重峰)；
8.17-8.23(4H，多重峰)。
制备60(2S，4S)-4-巯基-2-[(2S)-4-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨甲 基)-2-甲基哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷三氟甲磺酸盐核磁共振谱(六氘代二甲亚砜+D2O，270MHz)，δppm：
1.10-1.40(3H，多重峰)；
1.62-1.78(1H，多重峰)；
2.60-3.40(8H，多重峰)；
3.91-4.08(2H，多重峰)；
4.58-4.81(1H，多重峰)；
5.06-5.27(2H，多重峰)；
5.36(2H，单峰)；
7.53-7.70(4H，多重峰)；
8.19-8.28(4H，多重峰)；
8.89(1H，单峰)。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1785，1695，1609，1523，1442，1349，1283，1246，1031。
制备61(2S，4S)-4-巯基-1-甲基-2-[(3S)-3-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基氨基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1522，1348，858，740。核磁共振谱(270MHz，D2O，用四氘代三甲基甲硅烷基丙酸作内标)，δppm：
1.70-2.00(3H，多重峰)；
2.00-2.25(3H，多重峰)；
2.30-3.95(13H，多重峰)；
3.95-4.07(1H，多重峰)；
4.30-4.50(1H，多重峰)；
7.62(2H，双峰，J＝8.79Hz)；
8.23(2H，双峰，J＝8.79Hz)。
制备62(2S，4S)-4-巯基-2-[3-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基氨基)哌啶-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-1：
1705，1650，1600，1550，1520，1440，1340，1205。
制备63(2S，4S)-4-巯基-1-甲基-2-[4-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨乙基氨基)吡啶-1-基羰基]吡咯烷红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-1：
1710，1520，1345，1210。
制备64(2S，4S)-4-巯基-1-甲基-2-[4-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨甲基)哌嗪-1-基羰基]吡咯烷二(三氟甲磺酸盐)核磁共振谱(六氘代二甲亚砜+D2O，270MHz)，δppm：
1.79-1.91(1H，多重峰)；
2.83(3H，单峰)；
2.96-3.07(1H，多重峰)；
3.10-3.28(4H，多重峰)；
3.47-3.85(7H，多重峰)；
4.61(1H，三重峰，J＝9.4Hz)；
5.36(2H，单峰)；
7.68(2H，双峰，J＝8.8Hz)；
8.26(2H，双峰，J＝8.8Hz)；
8.89(1H，单峰)。
制备65(2S，4S)-4-巯基-2-[(2S)-4-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基)-2-甲基哌嗪-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷
制备66(2S，4S)-4-巯基-2-[4-(4-硝基苄氧羰基)哌嗪-1-基羰基]-1-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基)吡咯烷
从(2S，4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(4-甲氧基苄硫基)吡咯烷-2-羧酸，N，N′-羰基二咪唑和4-(4-硝基苄氧羰基)哌嗪制备(2S，4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(4-甲氧基苄硫基)-2-[4-(4-硝基苄氧羰基)哌嗪-1-基羰基]吡咯烷。然后此化合物用4N氯化氢的乙酸乙酯溶液处理，并使产物进行与制备1和17(iii)所述的类似反应，给出标题化合物，熔点181.5℃。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.93(1H，双峰，J＝9.2Hz)；
1.90-2.02(1H，多重峰)；
2.33(3H，单峰)；
2.61-2.72(1H，多重峰)；
3.08-3.88(9H，多重峰)；
4.03(2H，双双峰，J＝10.6和7.3Hz)；
4.89(1H，三重峰，J＝7.3Hz)；
5.06-5.31(4H，多重峰)；
7.43-7.52(4H，多重峰)；
8.12-8.26(4H，多重峰)。
制备67(2S，4S)-4-巯基-2-[4-(4-硝基苄氧羰基)哌嗪-1-基羰基]-1-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨甲基)吡咯烷三氟甲磺酸盐红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-1：
1783，1693，1660，1608，1523，1465，1441，1349，1256，1228。核磁共振谱(六氘代二甲亚砜+D2O，270MHz)，δppm：
1.67-1.79(1H，多重峰)；
2.82-2.92(1H，多重峰)；
3.02-3.10(1H，多重峰)；
3.40-3.80(10H，多重峰)；
4.62(1H，三重峰，J＝8.30Hz)；
5.26(2H，单峰)；
5.36(2H，单峰)；
7.65(2H，双峰，J＝8.79Hz)；
7.68(2H，双峰，J＝8.79Hz)；
8.25(2H，双峰，J＝8.79Hz)；
8.26(2H，双峰，J＝8.79Hz)；
8.89(1H，单峰)。
制备68(2S，4S)-4-巯基-1-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基)-2-[4-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基)哌嗪-1-基羰基]吡咯烷红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-1：
1782，1705，1635，1522，1440，1348，1280，1250，1225。
制备69(2S，4S)-4-巯基-1-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基)-2-[4-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨甲基)哌嗪-1-基羰基]吡咯烷
制备70(2S，4S)-4-巯基-1-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨甲基)-2-[4-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨甲基)哌嗪-1-基羰基]吡咯烷
制备71(2S，4S)-4-巯基-1-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨甲基)-2-[4-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基)哌嗪-1-基羰基]吡咯烷
制备72(2S，4S)-4-巯基-1-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基)-2-[(3S)-3-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基氨基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-1：
1710，1645，1522，1445，1347。
制备73(2S，4S)-4-巯基-1-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基)-2-[(3S)-3-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨 甲 基氨基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷
制备74(2S，4S)-4-巯基-1-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基)-2-[(3S)-3-(N-4-硝基苄氧羰基氨基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-1：
1708，1646，1525，1442，1348。
制备75(2S，4S)-4-巯基-1-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨甲基)-2-[(3S)-3-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基氨基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷
制备76(2S，4S)-4-巯基-1-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨甲基)-2-[(3S)-3-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨甲基氨基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷
制备77(2S，4S)-4-巯基-1-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨甲基)-2-[(3S)-3-(N-4-硝基苄氧羰基氨基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷
制备78(2S，4S)-4-巯基-1-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基)-2-[4-(4-硝基苄氧羰基)高哌嗪-1-基羰基]吡咯烷
制备79(2S，4S)-4-巯基-1-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基)-2-[4-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨甲基)高哌嗪-1-基羰基]吡咯烷
制备80(2S，4S)-4-巯基-1-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨甲基)-2-[4-(4-硝基苄氧羰基)高哌嗪-1-基羰基]吡咯烷
制备81(2S，4S)-4-巯基-1-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨甲基)-2-[4-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨甲基)高哌嗪-1-基羰基]吡咯烷
制备82(2S，4S)-4-巯基-2-{(3S)-3-[N-甲基-N-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基)氨基]吡咯烷-1-基羰基}-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
制备83(2S，4S)-4-巯基-2-[2-(4-硝基苄氧羰基氧基甲基)-4-(4-硝基苄氧羰基)哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
制备84(2S，4S)-4-巯基-2-[4-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基)-2-(4-硝基苄氧羰基氧基甲基)哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
制备85(2S，4S)-4-巯基-2-[4-(4-硝基苄氧羰基)-6-(4-硝基苄氧羰基氧基)高哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
制备86(2S，4S)-4-巯基-2-[4-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨甲基)-6-(4-硝基苄氧羰基氧基)高哌嗪-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
制备87(2S，4S)-4-巯基-1-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基)-2-[4-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基氨基)哌嗪-1-基羰基]吡咯烷
制备88(2S，4S)-4-巯基-1-甲基-2-[4-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨甲基)高哌嗪-1-基羰基]吡咯烷
制备89(2S，4S)-4-(甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-吡咯烷羧酸89(i)(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-2-吡咯烷羧酸
将4.0g(2S，4S)-2-氨基甲酰基-4-(4-甲氧基苄硫基)-2-吡咯烷盐酸盐溶于40ml2N盐酸水溶液的溶液在保持95-110℃的油浴中搅拌1.5小时。然后将反应混合物冷却至室温，通过在搅拌下加入约40ml2N氢氧化钠水溶液将PH值调到4至6。过滤收集沉淀的晶体，用水洗并晾干，给出3.25g标题化合物，熔点198-200℃。核磁共振谱(270MHz，六氘代二甲亚砜)δppm：
1.69(1H，双三峰，J＝13.2和8.3Hz)；
2.44(1H，双三峰，J＝13.2和6.8Hz)；
2.90(1H，双双峰，J＝11.2和7.8Hz)；
3.15-3.60(4H，多重峰)；
3.66(1H，三重峰；J＝8.3Hz)；
3.73(3H，单峰)；
3.74(2H，单峰)；
6.88(2H，双峰，J＝8.8Hz)；
7.25(2H，双峰，J＝8.8Hz)。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1610，1576，1511，1445，1376，1243。89(ii)(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-吡咯烷羧酸
1.87g(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-2-吡咯烷羧酸[如上步骤(i)所述制备]于80ml1∶1体积比的四氢呋喃和水的混合物中的悬浮液通过加入7ml1N氢氧化钠水溶液而转变成均匀的溶液。将溶液冰冷并搅拌，一点一点地同时滴加1510mg4-硝基苄氧羰基氯于10ml四氢呋喃的溶液和7ml1N氢氧化钠水溶液。所得混合物在相同温度搅拌10分钟。然后将反应混合物减压蒸去四氢呋喃，其PH值通过加入1N盐酸水溶液调到2至3之间。过滤收集沉淀的晶体，用水充分洗涤并晾干。晶体进一步用少量乙醚洗涤并干燥，给出2.42g标题化合物，熔点96-98℃。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
3000，1746，1673，1511，1341，1178。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
2.03-2.18(1H，多重峰)；
2.52-2.68(1H，多重峰)；
3.08-3.22(1H，多重峰)；
3.27-3.42(1H，多重峰)；
3.72(2H，单峰)；
3.79(3H，单峰)；
3.77-3.98(1H，多重峰)；
4.38(1H，三重峰，J＝7.3Hz)；
5.03-5.35(2H，多重峰)；
6.85(2H，双峰，J＝8.8Hz)；
7.22(2H，双峰，J＝8.8Hz)；
7.42和7.48(一起2H，两个双峰，J＝8.3Hz)；
8.16和8.22(一起2H，两个双峰，J＝8.3Hz)；
5.4-6.6(1H，宽双峰)。
制备90
(2S，4S)-4-巯基-2-{4-[2-(4-硝基苄氧羰基)氧基乙基]-1-哌嗪基羰基}-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷90(a)(i)(2S，4S)-2-{4-[2-(4-硝基苄氧羰基)氧基乙基]-1-哌嗪基羰基}-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
在冰冷却下，将5.86g 4-二甲基氨基吡啶和10.35g氯代甲酸对-硝基苄基酯于40ml无水二氯甲烷的溶液加入22.35g(2S，4S)-2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基羰基]-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷于160ml无水二氯甲烷的溶液中，所得混合物在室温搅拌1小时。然后将反应混合物用300ml乙酸乙酯稀释，稀释的溶液依次用水(100ml，一次).碳酸氢钠水溶液(100ml一次)，和氯化钠水溶液(100ml，一次)洗涤。再减压蒸去溶剂，产生的剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯作洗脱剂，给出26.35g标题化合物无色粉末。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1748，1710，1655，1608，1521，1346，1251。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.72-1.84(1H，多重峰)；
2.26-2.73(6H，多重峰)；
2.97-3.16(1H，多重峰)；
3.29-4.10(7H，多重峰)；
3.72(2H，单峰)；
3.79和3.80(一起3H，两个单峰)；
4.24-4.31(2H，多重峰)；
4.52-4.63(1H，多重峰)；
5.00-5.35(4H，多重峰)；
6.85(2H，双峰，J＝8.79Hz)；
7.23(2H，双峰，J＝8.79Hz)；
7.41-7.57(4H，多重峰)；
8.16-8.25(4H，多重峰)。90(a)(ii)(2S，4S)-4-巯基-2-{4-[2-(4-硝基苄氧羰基)氧基乙基]-1-哌嗪基羰基}-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷二(三氟甲磺酸盐)
在冰冷却下，将135.75mg三氟乙酸和6.18ml三氟甲磺酸加入26.00g(2S，4S)-2-{4-[2-(4-硝基苄氧羰基)氧基乙基]-1-哌嗪基羰基}-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷于38.3ml茴香醚的溶液中，所得混合物在相同温度下搅拌1.5小时。然后减压蒸去溶剂，产生的剩余物通过倾析法用乙醚反复洗涤，真空干燥，给出32.5g标题化合物粉末。90(a)(iii)(2S，4S)-4-巯基-2-{4-[2-(4-硝基苄氧羰基)氧基乙基]-1-哌嗪基羰基}-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
将20ml5％W/V碳酸氢钠水溶液加入862mg(2S，4S)-4-巯基-2-{4-[2-(4-硝基苄氧羰基)氧基乙基]-1-哌嗪基羰基}-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷二(三氟甲磺酸盐)中，混合物用50ml乙酸乙酯提取。提取液用水洗，无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，产生的剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用20∶1体积比的乙酸乙酯和甲醇的混合物作洗脱剂，给出514mg标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
2530，1748，1710，1653，1521，1347。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.83(1H，多重峰)；
2.44-2.79(7H，多重峰)；
3.22-3.64(6H，多重峰)；
4.06-4.17(1H，多重峰)；
4.26-4.36(2H，多重峰)；
4.60-4.71(1H，多重峰)；
5.02-5.33(4H，多重峰)；
7.42-7.58(4H，多重峰)；
8.17-8.26(4H，多重峰)。90(b)(i)(2S，4R)-4-羟基-2-{4-[2-(4-硝基苄氧羰基)氧基乙基]-1-哌嗪基羰基}-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
在冰冷却下，将25.7ml氰基磷酸二乙酯和68.7ml三乙胺滴加到47.8g反式-4-羟基-1-(4-硝基苄氧羰基)-L-脯氨酸和64.8g1-[2-(4-硝基苄氧羰基氧基)乙基]哌嗪二盐酸盐于400ml无水二甲基甲酰胺的悬浮液中，产生的混合物在相同温度下搅拌30分钟。然后将反应混合物以1.5升乙酸乙酯稀释，稀释的溶液用水洗，无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，给出87.6g标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)，νmaxcm-1：
1749，1709，1650，1607，1522，1499，1347，1263。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.63(1H，单峰)；
1.92-2.38(8H，多重峰)；
3.41-3.83(6H，多重峰)；
4.24-4.32(2H，多重峰)；
4.55-4.60(1H，多重峰)；
4.79-4.90(1H，多重峰)；
5.03-5.35(4H，多重峰)；
7.44-7.57(4H，多重峰)；
8.17-8.25(4H，多重峰)。90(b)(i′)(2S，4R)-4-羟基-2-{4-[2-(4-硝基苄氧羰基)氧基乙基]-1-哌嗪基羰基}-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
在冰冷却下，将608μl氯代三甲基甲硅烷和670μl三乙胺加入620mg反式-4-羟基-1-(4-硝基苄氧羰基)-L-脯氨酸于20ml无水乙腈的溶液中，所得混合物在室温搅拌1小时。然后减压蒸去溶剂，产生的剩余物与氯化钠水溶液混合。混合物用乙酸乙酯提取，提取液用氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂；给出648mg反式-1-(4-硝基苄氧羰基)-4-三甲基甲硅烷氧基-L-脯氨酸粉末。将其全部溶于14ml无水乙腈中，再加入330mgN，N′-羰基二咪唑。所得混合物在室温搅拌1小时。然后往反应混合物中加入630mg1-[2-(4-硝基苄氧羰基)氧基乙基]哌嗪于2ml无水乙腈的溶液，产生的混合物在室温搅拌过夜，再于40℃搅拌1小时。然后将反应混合物与14ml1N盐酸水溶液混合，并在室温搅拌1小时。然后将混合物减压蒸发浓缩，浓缩液通过加入碳酸氢钠水溶液使之成微碱性，将其用乙酸乙酯提取。提取液用水洗并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用9∶1体积比的乙酸乙酯和甲醇的混合物作洗脱剂，给出589mg标题化合物粉末。所得化合物的红外吸收光谱和核磁共振谱与上面步骤90(b)(i)所述制备的化合物一致。90(b)(i″)(2S，4R)-4-羟基-2-{4-[2-(4-硝基苄氧羰基)氧基乙基]-1-哌嗪基羰基}-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
将343mgN，N′-羰基二咪唑加入674mg反式-1-(4-硝基苄氧羰基)-4-三甲基甲硅烷氧基-L-脯氨酸于14ml无水乙腈的溶液中，产生的混合物在室温搅拌1小时。再往混合物中加入275mg1-(2-羟基乙基)哌嗪于1ml无水乙腈的溶液，混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物减压蒸发浓缩，浓缩液与氯化钠水溶液混合。然后将浓缩液用乙酸乙酯提取。提取液用水洗，无水硫酸镁干燥。然后减压蒸去溶剂，给出574mg(2S，4R)-2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基羰基]-4-三甲基甲硅烷氧基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷油状物。将所得混合物全部溶于5.7ml二氯甲烷中，在冰冷却下，往溶液中加入170mg4-二甲基氨基吡啶和300mg氯代甲酸4-硝基苄基酯。所得混合物在室温搅拌1小时。然后减压蒸去溶剂。往剩余物中加入15ml1N盐酸水溶液，混合物在室温搅拌1小时。再通过加入碳酸氢钠水溶液使反应混合物成微弱碱性，然后用乙酸乙酯提取。提取液用水洗，无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂。按照上面步骤90(b)(i′)所述的过程，将剩余物纯化给出348mg标题化合物粉末。所得化合物的红外吸收光谱和核磁共振谱与上面步骤90(b)(i)所述制备的化合物一致。90(b)(ii)(2S，4S)-4-乙酰硫基-2-{4-[2-(4-硝基苄氧羰基)氧基乙基]-1-哌嗪基羰基}-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
在冰冷却下，将36.5g偶氮二甲酸二乙酯于100ml四氢呋喃的溶液滴加到105g(2S，4R)-4-羟基-2-{4-[2-(4-硝基苄氧羰基)氧基乙基]-1-哌嗪基羰基}-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷[如上面步骤90(b)(i)，90(b)(i′)和90(b)(i″)所述制备]和55g三苯基膦于700ml四氢呋喃的溶液中，产生的混合物在相同温度搅拌10分钟。再往混合物中滴加15.9g巯基乙酸于100ml的四氢呋喃的溶液中，混合物在室温搅拌1小时。然后将反应混合物减压蒸发浓缩，将浓缩物溶于1.5升乙酸乙酯。产生的溶液依次用水和氯化钠水溶液洗涤，然后将其用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，再将剩余物与400ml二异丙基醚混合。将可溶于二异基醚的物质提取并丢弃。相同的提取操作重复4次，然后将产生的剩余物通过3kg的硅胶柱色谱纯化，用梯度洗脱法，以乙酸乙酯和甲醇在范围为1∶0至20∶1体积比的混合物作洗脱剂，给出88.4g标题化合物无色粉末。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1749，1711，1655，1522，1347，1262，1110。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.82-1.93(1H，多重峰)；
2.34(3H，单峰)；
2.35-2.82(7H，多重峰)；
3.37-3.70(5H，多重峰)；
3.91-4.05(1H，多重峰)；
4.07-4.17(1H，多重峰)；
4.23和4.36(一起2H，多重峰)；
4.64-4.77(1H，多重峰)；
5.02-5.35(4H，多重峰)；
7.43-7.57(4H，多重峰)；
8.18-8.26(4H，多重峰)。90(c)(i)(2S，4R)-4-甲磺酰氧基-2-{4-[2-(4-硝基苄氧羰基)氧基乙基]-1-哌嗪基羰基}-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
在冰冷却下，将89μl三乙胺和50μl甲磺酸氯加入321mg(2S，4R)-4-羟基-2-{4-[2-(4-硝基苄氧羰基)氧基乙基]-1-哌嗪基羰基}-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷于3.2ml无水四氢呋喃的溶液中，产生的混合物在0℃和5℃之间搅拌30分钟，再在室温搅拌1小时。然后将反应混合物减压蒸发浓缩，产生的混合物与碳酸氢钠水溶液混合；再将混合物用乙酸乙酯提取。提取液用氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，给出345mg标题化合物粉末。红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-1：
1751，1710，1654，1607，1523，1436，1406。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
2.22-3.01(8H，多重峰)；
3.06(3H，单峰)；
3.40-4.03(6H，多重峰)；
4.25-4.47(2H，多重峰)；
4.84和4.89(一起1H，两个三重峰，J＝7.33Hz)；
5.04-5.37(5H，多重峰)；
7.46和7.50(一起2H，两个双峰，J＝8.79Hz)；
7.56(2H，双峰，J＝8.79Hz)；
8.19-8.26(4H，多重峰)；90(c)(ii)(2S，4S)-4-乙酰硫基-2-{4-[2-(4-硝基苄氧羰基)氧基乙基]-1-哌嗪基羰基}-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
在冰冷却下，将51μl硫代乙酸加入26mg氢化钠(55％ W/W于矿物油中的分散液于1.4ml无水的N，N′-二甲基甲酰胺的溶液中，产生的混合物在室温搅拌30分钟。再往混合物中加入340mg(2S，4R)-4-甲磺酰氧基-2-{4-[2-(4-硝基苄氧羰基)氧基乙基]-1-哌嗪基羰基}-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷[如前面步骤90(c)(i)中所述制备]于2ml无水N，N-二甲基甲酰胺的溶液，混合物在80℃至90℃之间搅拌4小时。然后将反应混合物的温度降至室温；将混合物倾入氯化钠水溶液中，用乙酸乙酯提取。提取液用水洗，无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，产生的剩余物根据上面步骤90(b)(i)所述的过程进行处理并纯化，给出166mg标题化合物粉末。所得化合物的红外吸收光谱和核磁共振谱与前面步骤90(b)(ii)中所述制备的化合物一致。90(c)(ii′)(2S，4S)-4-乙酰硫基-2-{4-[2-(4-硝基苄氧羰基)氧基乙基]-1-哌嗪基羰基}-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
在冰冷却下，将1.10g氯化甲酸对硝基苄基酯于10ml二氯甲烷的溶液加入1.63g(2S，4S)-4-乙酰硫基-2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷和0.62g4-二甲基氨基吡啶于15ml二氯甲烷的溶液中，所得混合物在同样温度下搅拌2小时。然后将反应混合物用100ml乙酸乙酯稀释，稀释的溶液依次用100ml碳酸氢钠水溶液，100ml水和100ml氯化钠水溶液洗涤。减压蒸去溶剂，产生的剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用梯度洗脱法，以范围为30∶1至25∶1体积比的乙酸乙酯和甲醇的混合物作洗脱剂，给出1.86g标题化合物粉末。所得化合物的红外吸收光谱和核磁共振谱与前面步骤90(b)(ii)所述制备的化合物一致。90(c)(iii)(2S，4S)-4-巯基-2-{4-[2-(4-硝基苄氧羰基)氧基乙基]-1-哌嗪基羰基}-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
将600ml10％W/V氯化氢的甲醇溶液加入140g(2S，4S)-4-乙酰硫基-2-{4-[2-(4-硝基苄氧羰基)氧基乙基]-1-哌嗪基羰基}-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷[如上面步骤90(b)(ii)或90(c)(ii)所述制备]于150ml1，4-二噁烷的溶液中，所得混合物在50℃搅拌1小时。然后将反应混合物减压蒸发浓缩，浓缩物用1500ml乙酸乙酯冲稀。稀释的溶液用碳酸氢钠水溶液中和，并依次用300ml水和300ml氯化钠水溶液洗涤。减压蒸去溶剂，产生的剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用梯度洗脱法，以范围为30∶1至20∶1体积比的乙酸乙酯和甲醇混合物作洗脱剂，给出96.44g标题化合物无色粉末。所得化合物的红外吸收光谱和核磁共振谱与前面步骤90(a)(iii)所述制备的化合物一致。
制备91(2S，4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(4-甲氧基苄硫基)-2-吡咯烷羧酸
在冰冷却下，将0.95g二叔丁基二碳酸酯于4ml四氢呋喃的溶液和4.4ml1N氢氧化钠水溶液同时滴加到0.97g(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄硫基)-2-吡咯烷羧酸于18ml四氢呋喃的溶液和3.6ml1N氢氧化钠水溶液中。再将混合物在室温搅拌1小时，然后减压蒸去四氢呋喃，剩余物通过加入1N盐酸水溶液酸化至PH值为2-3，产生的混合物用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯溶液用水和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，给出1.33g标题化合物。红外吸收光谱(液膜)，νmaxcm-1：
1808，1732，1626，1586，1552，1509，1482，1436，1367，
1325，1315，1299，1286，1246，1221。核磁共振谱(CDCl3+D2O，，270MHz)，δppm：
1.45(9H，单峰)；
1.88-2.61(3H，多重峰)；
3.03-3.34(2H，多重峰)；
3.64-3.95(1H，多重峰)；
3.72(2H，单峰)；
3.80(3H，单峰)；
4.15-4.35(1H，多重峰)；
6.85(2H，双峰，J＝8.79Hz)；
7.23(2H，双峰， J＝8.79Hz)。
Claims (35)
1.制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐或酯的方法其中：R1表示：
氢原子，
具有1至6个碳原子的未取代烷基；或
式-C(＝NR)R0基团，其中R0表示氢原子或具有1至6个碳原子的烷基；和A表示式(A1)，(A2)，(A3)，(A4)，(A5)或(A7)基团：
氢原子；
具有1至6个碳原子的未取代烷基；
具有1至6个碳原子的被羟基、卤原子、
基团、羧基或
基团取代的烷基；或
式-C(＝NH)R6基团，其中R6表示氢原子，具有1至6个碳原子的未取代烷基；R3和R4相同或不同，各表示：
氢原子，
具有1至6个碳原子的未取代烷基；
具有1至6个碳原子的被羟基取代的烷基；
羟基；
羧基，或
-CONH2；R7表示：
氢原子
具有1至6个碳原子的未取代烷基，或
氨基；R8表示：
氢原子，或
具有1至6个碳原子的未取代烷基，R9表示：
氢原子；
具有1至6个碳原子的未取代烷基，或
式-C(＝NR)R10基团，其中R10表示氢原子，
或具有1至6个碳原子的未取代烷基；R11表示：
氢原子，或具有1至6个碳原子的未取代烷基；R12表示：
氢原子，或
式-C(＝NR)R13基团，其中R13表示氢原子，或具有1至6个碳原子的未取代烷基；R14和R15，各表示氢原子；R16表示：
氢原子，或具有1至6个碳原子的未取代烷基；R17和R18相同或不同各表示：
具有1至6个碳原子的未取代烷基；Z表示咪唑基或三唑基；d是0；g是1或2；i是2；l是1；m是1或2；n是2或3；p是2，其条件是，当A表示式(A1)基团时：
当R1表示氢原子时，R2，R3和R4能都表示氢原子；
当R2表示烷基时，R1，R3和R4不能都表示氢原子，该方法包括如下步骤：使式(II)化合物
其中R24表示羟基保护基，R28表示链烷磺酰氧基、芳基磺酰氧基、二烷基磷酰氧基、二芳基磷酰氧基或式-S(→O)R27基团，其中R27表示烷基、卤代烷基、乙酰氨基烷基、乙酰氨基链烯基、芳基或芳香族杂环基与式(III)化合物反应：
其中R26表示R1表示的任何基团或原子或其中任何活性基团被保护了的任何这样的基团或原子，A′表示A表示的任何基团或原子或其中任何活性基团被保护了的任何这样的基团或原子，并且，如果需要则除去任何保护基。
2.按照权利要求1的方法，选择试剂和反应条件以制备式(I)化合物或其盐或酯，其中R1表示：氢原子；具有1至3个碳原子的未取代烷基。
3.按照权利要求1的方法，选择试剂和反应条件以制备式(I)化合物或其盐或酯，其中A表示式(A1)基团，n是2或3。
4.按照权利要求1至3中任意一项的方法，选择试剂和反应条件以制备式(I)化合物或其盐或酯，其中R2表示：
氢原子；
具有1至3个碳原子的烷基；
具有1至3个碳原子的取代烷基，其中取代基选自羟基、卤原子、氨基甲酰基、羧基和氨基甲酰氧基；
式-C(＝NH)R6基团，其中R6表示：
氢原子，
具有1至3个碳原子的未取代烷基。
5.按照权利要求1至3中任意一项的方法，选择试剂和反应条件以制备式(I)化合物或其盐或酯，其中A表示式(A1)基团，以及R3和R4各表示氢原子，具有1至3个碳原子的烷基，羟基，羧基，或具有1至3个碳原子的被羟基取代的烷基。
6.按照权利要求1或2的方法，选择试剂和反应条件以制备式(I)化合物或其盐或酯，其中：A表示式(A1)基团；n是2R1表示氢原子，甲基，或亚氨代乙酰基；R2表示氢原子2-羟乙基，2-氨基甲酰基乙基，羧甲基，氨基甲酰基甲基，2-氟乙基，或亚氨代乙酰基；和R3和R4相同或不同，各表示氢原子，甲基，氨基甲酰基，羧基，或羟甲基。
7.按照权利要求1或2的方法，选择试剂和反应条件以制备式(I)化合物或其盐或酯，其中：A表示式(A1)基；n是3；R1表示氢原子，甲基或亚氨代乙酰基；R2表示氢原子，甲基，亚氨代乙酰基，羟甲基，氨基甲酰基甲基或2-羟乙基；R3和R4相同或不同，各表示氢原子，甲基，羟基，羧基，氨基甲酰基或羟甲基。
8.按照权利要求1或2的方法，选择试剂和反应条件反制备式(I)化合物或其盐或酯，其中；A表示式(A1)基团；n是2R1表示氢原子，甲基或亚氨代乙酰基；R2表示氢原子，2-羟乙基，羧甲基或亚氨代乙酰基；R3表示氢原子；和R4表示甲基，氨基甲酰基或羟甲基。
9.按照权利要求1或2的方法，选择试剂和反应条件以制备式(I)化合物或其盐或酯，其中：A表示式(A1)基团；n是3；R1表示氢原子，甲基或亚氨代乙酰基；R2表示亚氨代乙酰基，羧甲基，2-羟乙基或2-氟乙基；和R3和R4相同或不同，各表示氢原子或羟基。
10.按照权利要求1或2的方法，选择试剂和反应条件以制备式(I)化合物或其盐或酯，其中：A表示式(A2)基，R7表示：氢原子，具有1至3个碳原子的烷基。
11.按照权利要求1的方法，选择试剂和反应条件以制备式(I)化合物或其盐或酯，其中A表示式(A2)基团，R8表示：氢原子；具有1至3个碳原子的烷基。
12.按照权利要求1或2的方法，选择试剂和反应条件以制备式(I)化合物或其盐或酯，其中A表示式(A2)基团；R9表示：氢原子；具有1至3个碳原子的烷基；或式-C(＝NR)R10基团，其中R10表示：
氢原子；或
具有1至3个碳原子的烷基；
13.按照权利要求1或2的方法，选择试剂和反应条件以制备式(I)化合物或其盐或酯，其中A表示式(A2)基团。
14.按照权利要求1或2的方法，选择试剂和反应条件以制备式(I)化合物或其盐或酯，其中：A表示式(A2)基团；d是0；m是1或2；R1表示氢原子，甲基或亚氨代乙酰基；R7表示氢原子，具有1至3个碳原子的烷基或氨基；R8表示氢原子或具有1至3个碳原子的烷基；R9表示氢原子，具有1至3个碳原子的烷基或亚氨代乙酰基。
15.按照权利要求1或2的方法，选择试剂和反应条件以制备式(I)化合物或其盐或酯，其中：A表示式(A2)基团；d是0；m是1或2；R1表示氢原子，甲基或亚氨代乙酰基；R7表示氢原子；R8表示氢原子，具有1至3个碳原子的烷基；R9表示氢原子，具有1至3个碳原子的烷基或亚氨代乙酰基。
16.按照权利要求1或2的方法，选择试剂和反应条件以制备式(I)化合物或其盐或酯，其中A表示式(A3)基团，1是1，R7表示氢原子或具有1至3个碳原子的烷基。
17.按照权利要求1或2的方法，选择试剂和反应条件以制备式(I)化合物或其盐或酯，其中A表示式(A3)基团，R11表示氢原子或具有1至3个碳原子的烷基。
18.按照权利要求1或2的方法，选择试剂和反应条件以制备式(I)化合物或其盐或酯，共中A表示式(A3)基团，R12表示：氢原子；或式-C(＝NH)R13基团，其中R13表示：
氢原子；
具有1至3个碳原子的烷基。
19.按照权利要求1或2的方法，选择试剂和反应条件以制备式(I)化合物或其盐或酯，其中：A表示式(A3)基团；l是1；R1表示氢原子，甲基或亚氨代乙酰基；R7表示氢原子；R11表示氢原子或具有1至3个碳原子的烷基；以及R12表示氢原子或亚氨代乙酰基。
20.按照权利要求1或2的方法，其中选择试剂和反应条件以制备化合物(I)或其盐或酯，其中：A表示式(A3)基团；q是1或2；R1表示氢原子，甲基或亚氨代乙酰基；R7表示氢原子；R11表示氢原子或甲基；和R12表示氢原子或亚氨代乙酰基。
21.按照权利要求1或2的方法，选择试剂和反应条件以制备式(I)化合物或其盐或酯，其中A表示式(A4)基团，R14和R15各表示氢原子。
22.按照权利要求1或2的方法，选择试剂和反应条件以制备式(I)化合物或其盐或酯，其中A表示式(A4)基团，R16表示：氢原子或具有1至3个碳原子的烷基。
23.按照权利要求1或2的方法，选择试剂和反应条件以制备式(I)化合物或其盐或酯，其中：A表示式(A4)基团；i是2；R1表示氢原子或具有1至3个碳原子的烷基；R14和R15各表示氢原子；R16表示氢原子或具有1至3个碳原子的烷基。
24.按照权利要求1或2的方法，选择试剂和反应条件以制备式(I)化合物或其盐或酯，其中A表示式(A4)基团；i是2；和R14和R15各表示氢原子；R1和R16各表示氢原子或甲基。
25.按照权利要求1或2的方法，选择试剂和反应条件以制备式(I)化合物或其盐或酯，其中A表示式(A5)基团，R17和R18各表示具有1至3个碳原子的烷基。
26.按照权利要求1或2的方法，选择试剂和反应条件以制备式(I)化合物或其盐或酯，其中A表示式(A5)基团。
27.按照权利要求1或2的方法，选择试剂和反应条件以制备式(I)化合物或其盐或酯，其中：A表示式(A5)基团；p是2；R1表示氢原子，甲基或亚氨代乙酰基；R17和R18各表示具有1至3个碳原子的烷基。
28.按照权利要求1或2的方法，选择试剂和反应条件以制备式(I)化合物或其盐或酯，其中：A表示式(A5)基团；p是2；R1表示氢原子，甲基或亚氨代乙酰基；和R17和R18各表示甲基。
29.按照权利要求1或2的方法，选择试剂和反应条件以制备式(I)化合物或其盐或酯，其中：R1表示氢原子，甲基或亚氨代乙酰基。
30.按照权利要求1或2的。选择试剂和反应条件以制备式(I)化合物或其盐或酯，其中：R1表示氢原子或甲基。
31.按照权利要求1或2的方法，选择试剂和反应条件以制备式(I)化合物或其盐或酯，其中A表示式(A7)基团，Z表示1-咪唑基，1，2，4-三唑-1-基或1，2，3，-三唑-1-基。
32.按照权利要求1或2的方法，选择试剂和反应条件以制备式(I)化合物或其盐或酯，其中：A表示式(A7)基团；g是1或2；R1表示氢原子或甲基；和Z表示1-咪唑基，1，2，4-三唑-1-基或1，2，3-三唑-1-基。
33.按照权利要求1或2的方法，选择试剂和反应条件以制备式(I)化合物或其盐或酯，其中：A表示式(A7)基团；g是1或2；R1表示氢原子或甲基；和Z表示1-咪唑基，1，2，4-三唑-1-基或1，2，3-三唑-1-基。
34.按照前述的任一权利要求的方法，选择试剂和反应条件以制备式中碳原子与沙纳霉素碳原子构型相同的式(I)化合物或其盐或酯。
35.按照权利要求1的方法，选择试剂和反应条件以制备下列化合物和其药物上可接受的盐和酯；2-[2-(1-高哌嗪基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫基]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸；2-[2-(4-羧甲基高哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫基]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸；2-{2-[4-(2-羟乙基)高哌嗪-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫基}-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸；2-[2-(4-亚氨代乙酰基高哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫基]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸；2-[2-(4-亚氨代甲基高哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫基]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸；2-[2-(4-亚氨代甲基高哌嗪-1-基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫基]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸；2-{2-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫基}-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸；2-[2-(3-甲基哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫基]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸；2-[2-(4-亚氨代甲基哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫基]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸；2-[2-(4-亚氨代乙酰基哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫基]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸；2-[2-(4-亚氨代甲基哌嗪-1-基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫基]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸；2-[2-(4-亚氨代乙酰基哌嗪-1-基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫基]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸；2-(2-(4-亚氨代甲基-3-甲基哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫基]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸；2-[2-(4-亚氨代乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫基]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸；2-[2-(2-甲基哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫基]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸；2-[2-(4-亚氨代甲基-2-甲基哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫基]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸；2-[2-(4-亚氨代乙酰基-2-甲基哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫基]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸；2-[2-(3-羟甲基哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫基]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸；2-[1-亚氨代甲基-2-(4-亚氨代甲基哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫基]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸；2-[2-(3-亚氨代乙酰基氨基吡咯烷-1-基羰基)-吡咯烷-4-基硫基]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸；2-[2-(3-亚氨代甲基氨基吡咯烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫基]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸；2-[2-(3-氨基吡咯烷-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫基]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸；2-[2-(4-亚氨代乙酰基氨基哌啶-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫基]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸；2-[2-(3-氨基吡咯烷-1-基羰基)甲基吡咯烷-4-基硫基]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸；2-[2-(3-亚氨代乙酰基氨基吡咯烷-1-基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫基]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸；2-[2-(3-亚氨代甲基氨基吡咯烷-1-基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫基]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸；2-[2-(4-亚氨代乙酰基氨基哌啶-1-基羰基)-1-甲基吡咯烷-4-基硫基]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸；2-[2-(1-亚氨代甲基吡咯烷-3-基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫基]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸；2-[2-(3-二甲氨基-1，2，5，6-四氢吡嗪-1-基羰基)吡咯烷-4-基硫基]-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸；
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