HU218289B

HU218289B - 1-methyl carbapenem derivatives, process for their producing and pharmaceutical compositions comprising the same

Info

Publication number: HU218289B
Application number: HU9201871A
Authority: HU
Inventors: Rokuro Endo; Isao Kawamoto; Masao Miyauchi; Eiji Nakayama; Satoshi Ohya; Yukio Utsui; Katsuhiko Watanabe; Hiroshi Yasuda
Priority date: 1991-06-04
Filing date: 1992-06-04
Publication date: 2000-07-28
Also published as: NO302475B1; KR930000515A; HK1011980A1; KR100247855B1; IE921796A1; JPH05339269A; HU211822A9; DE69226815T2; FI922561A0; RU2093514C1; NO922185L; AU651887B2; MX9202670A; ES2120992T3; EP0518558B1; TW203612B; FI101226B; CN1030767C; NO922185D0; DK0518558T3

Abstract

A találmány tárgya (I) általános képletű antibiotikumok, amelyekképletében R1 hidrogénatom vagy helyettesítetlen 1–6 szénatomosalkilcsoport; és A különféle gyűrűs és nem gyűrűs nitrogéntartalmúcsoport, és amelyek in vivo rezisztensek a dehidropeptidáz I-gyelszemben. A találmány tárgyához tartozik a vegyületek előállításieljárása is. ŕ

Description

A leírás terjedelme 102 oldal (ezen belül 16 lap ábra)

HU 218 289 Β

A jelen találmány új 1-metil-karbapenem-származékokra vonatkozik, amelyek kitűnő antibiotikus hatásúak és in vivő rendkívül stabilak. A találmány tárgya továbbá ezeknek az új vegyületeknek az előállítása.

A karbapenemvegyületek a penicillinekkel rokon, jól ismert vegyületek, amelyeket már alkalmaztak antibiotikumként vagy ajánlottak antibiotikumként való alkalmazásra. A közös alapszerkezetük az (A) képlettel jellemezhető.

Ebben a képletben a karbapenemvegyületek fontos helyeit megszámoztuk, és a számozásnál azt a rendszert követtük, amelyet az irodalomban általában alkalmaznak, és amelyet mi is használunk a jelen találmány vegyületei esetében. Az IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry) Szerves Kémiai Nevezéktannal foglalkozó Bizottságának ajánlásaival összhangban a találmány szerinti vegyületek elnevezése félszisztematikus, mivel a fenti karbapenemszerkezetet veszi alapul.

Azok a karbapenem antibiotikumok, amelyek az 1es helyzetben nem tartalmaznak helyettesítőt, potenciálisan nagyon hasznos vegyületek, mivel rendkívüli antibakteriális hatást fejtenek ki. Sajnos azonban ezek a vegyületek kémiailag nem stabilak, és ráadásul in vivő érzékenyek a dehidropeptidáz I enzimre. Ez az enzim, amely a karbapenem antibiotikumok béta-laktámgyűrűjét hidrolizálja, az emlősök szövetében, például a vesekéregben található, és sok, egyébként értékes béta-laktám nagymértékű lebomlásáért felelős állatokban, többek között emberekben, így jelentősen csökkenti azok értékét. Ezen hátrányok ellenére ezek a karbapenem antibiotikumok egyre nagyobb tért hódítanak a bakteriális fertőzések kezelésében. Ennek a típusnak egy jellemző és közismert példája a tienamicin, amely a (B) képletnek megfelelő szerkezetű.

Az antibiotikum in vivő lebomlására abból lehet következtetni, hogy a vizeletben a vegyületet magát (a lebomlási termékeivel ellentétben) kis mennyiségben lehet megtalálni, és erről a tienamicin esetében több közleményben beszámoltak [H. Kropp és munkatársai, Antimicrob. Agents, Chemother. 22, 62 (1982); és S. R. Norrby és munkatársai, ibid., 23, 300 (1983)].

Noha azt találták, hogy azok a karbapenemvegyületek, amelyek az 1-helyzetben (általában metilcsoporttal) helyettesítettek, nem érzékenyek in vivő a dehidropeptidázokra, az eddig előállított ilyen típusú vegyületek közül nagyon soknak nincs kielégítő hatása. Ezért nagyon kívánatos olyan karbapenem antibiotikumokat találni, amelyeknél a tienamicin jó hatása a dehidropeptidáz 1-gyel szembeni in vivő rezisztenciával párosul.

Napjainkban már nagyon sok karbapenemvegyület ismert. Néhányat például a 126 587, 182 213 és 333 175 számon publikált európai szabadalmi leírásokban ismertetnek. A 182 213 és 333 175 számú európai szabadalmi leírásokból olyan vegyületeket ismerhetünk meg, amelyekben egy tio-pirrolidinil-csoportot és egy, a gyűrű szénatomjához kapcsolódó helyettesítőt alkiléncsoport köt össze, így ezek a vegyületek eltérnek a jelen találmány szerinti vegyületektől, mivel ezekben nincs kapcsoló karbonilcsoport. A126 587 számú európai szabadalmi leírás vegyületei viszont karboxil-tio-pirrolidinil-béta-laktám-vegyületek, és úgy gondoljuk, hogy ezek a jelen találmány vegyületeihez legközelebb álló ismert vegyületek. Azonban a jelen találmány szerinti vegyületek jelentősen jobb hatásúak, mint az ismertek.

A találmány célja tehát új 1-metil-karbapenemvegyületek rendelkezésre bocsátása.

A találmány további célja, hogy olyan vegyületeket találjunk, amelyek antibiotikus hatásúak.

A jelen találmány egy még további célja, hogy ezek a vegyületek értékes antibiotikus hatást fejtsenek ki és a dehidropeptidáz I-gyel szemben in vivő jó rezisztenciát mutassanak.

A találmánynak az előzőekben nem említett céljai és előnyei a leírásból válnak nyilvánvalóvá.

A jelen találmány szerinti vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik az (I) általános képlettel jellemezhetők, amelyben

R¹ hidrogénatom; vagy

1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport; és A (Al), (A2), (A3), (A4), (A5) vagy (A7) általános képletű csoport, amelyekben

R² hidrogénatom,

1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport, 1-6 szénatomos, az alábbiakban meghatározott (b) helyettesítők közül legalább eggyel helyettesített alkilcsoport, vagy -C(=NH)R⁶ általános képletű csoport, amelyben

R⁶ hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport;

R³ és R⁴ egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport vagy -CONR^aR^b általános képletű csoport, amelyben R^a és R^b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport;

és n értéke 2 vagy 3;

azzal a feltétellel, hogy ha A jelentése (Al) általános képletű csoport és ha R¹ hidrogénatomot jelent, akkor R², R³ és R⁴mindegyike nem hidrogénatom; és ha R² alkilcsoportot jelent, akkor R¹, R³ és R⁴ mindegyike nem hidrogénatom;

a (b) helyettesítők hidroxilcsoportok, karboxilcsoportok, halogénatomok vagy -CONR^aR^b általános képletű csoportok, amelyekben R^a és R^b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

a többi helyettesítő jelentése a következő:

R⁸ hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport;

R⁹ hidrogénatom, 1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport vagy -C(=NH)R¹⁰ általános képletű csoport, és az utóbbiban R¹⁰ hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport;

R¹¹ hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; R¹² hidrogénatom vagy -C(=NH)R¹³ általános képletű csoport, és az utóbbiban R¹³ hidrogénatom vagy

-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport;

HU 218 289 Β

R¹⁷ és R¹⁸ azonos vagy eltérő jelentéssel 1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoportot jelent;

Z jelentése imidazolil- vagy triazolilcsoport; d értéke 0 vagy 1; és g, 1 és m értéke azonos vagy eltérő, illetve 1 vagy 2.

A találmány tárgyát képezik olyan gyógyászati készítmények is, amelyek gyógyászatilag elfogadható hordozó- és hígítóanyagokkal vagy adjuvánsokkal együtt tartalmazzák egy antibiotikum hatásos mennyiségét, ahol az antibiotikum az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik egyike.

A találmány ezen vegyületek előállítási eljárásaira is kiterjed, amelyeket részletesebben a későbbiekben ismertetünk.

A jelen találmány szerinti vegyületekben, amikor Rí, R², R³, R⁴, R⁶, R⁸, R’, Rio, R‘i, R¹³, R>⁷ vagy R‘⁸alkilcsoportot jelent, az alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos csoport lehet, ilyen például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil-, 2-metil-butil-, 1-etil-propil-, 4-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, 2-metil-pentil-, 1metil-pentil-, 3,3-dimetil-butil-, 2,2-dimetil-butil-, 1,1dimetil-butil-, 1,2-dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butil-, 2,3-dimetil-butil-, 2-etil-butil-, hexil- és izohexilcsoport. Ezek közül előnyösek az 1 -4 szénatomos alkilcsoportok, még előnyösebbek a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- és terc-butil-csoportok, és legelőnyösebb a metilcsoport.

R² jelentésében a helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú lehet, előnyösen egyenes szénláncú 1-6 szénatomos, előnyösen 1 -4 szénatomos, amelyre példaként a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil-, hexil- és izohexilcsoportokat említjük. Ezek közül az 1-3 szénatomosakat részesítjük előnyben, amelyek közül a metil-, etil- és propilcsoport előnyös és a metil- és etilcsoport a legelőnyösebb. A helyettesítők a fentebb meghatározott és példával az alábbiakban szemléltetett (b) helyettesítők közül választhatók. A helyettesítők számát illetően nincsenek megkötések, csak a helyettesíthető helyzetek száma és az esetleges térbeli gátlás jelenthet korlátozó tényezőt. Általában azonban 1-3 helyettesítő jelenléte előnyös, és egyetlen helyettesítő a legelőnyösebb.

A (b) helyettesítők jelentésében a halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösebben fluor-, klór- vagy brómatom, és legelőnyösebben fluor- vagy klóratom lehet.

Az alkilcsoport R^a és R^b jelentésében egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos lehet, ilyen a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butilés terc-butil-csoport. Ezek közül az 1-2 szénatomos alkilcsoportokat részesítjük előnyben, legelőnyösebb a metilcsoport. Előnyös esetben azonban R^a és R^b egyaránt hidrogénatomot jelent. A -CONR^aR^b általános képletnek megfelelő csoportok előnyös képviselői a karbamoil-, metil-karbamoil-, etil-karbamoil-, propil-karbamoil-, butil-karbamoil-, dimetil-karbamoil-, dietil-karbamoil-, metil-etil-karbamoil- vagy metilbutil-karbamoil-csoport, amelyek közül a karbamoilcsoport előnyös.

Az (I) általános képletű vegyületek a karbapenemváz 3-as helyzetében karboxilcsoportot tartalmaznak, és ezenkívül az R³ és R⁴ csoportok, és a (b) helyettesítő jelentésétől függően a molekulában még további karboxilcsoportok lehetnek. Az ilyen karboxilcsoportok természetesen sókat képezhetnek, amelyek szintén a jelen találmány körébe tartoznak. Ezen sók természetével kapcsolatban nincsenek különösebb megszorítások, kivéve ha gyógyászati célra készülnek, mert akkor gyógyászatilag elfogadhatóaknak kell lenniük. Amikor nem gyógyászati alkalmazásra, hanem például más és esetleg hatásosabb vegyületek előállításának közbenső termékeiként kerülnek előállításra, még ez a megkötés sem érvényes.

A jelen találmány szerinti vegyületek bázisokkal sókat képezhetnek. Ilyen sókra példaként az alkálifémekkel, így a nátriummal, káliummal és lítiummal; az alkáliföldfémekkel, így a báriummal és kalciummal; más fémekkel, így a magnéziummal és alumíniummal; szerves bázisokkal, például trietil-aminnal, diizopropilaminnal, ciklohexil-aminnal vagy diciklohexil-aminnal; és bázikus aminosavakkal, így lizinnel vagy argininnel alkotott sókat említjük. Amikor a jelen találmány szerinti vegyületek bázikus csoportokat tartalmaznak, a molekulák savaddíciós sókat is képezhetnek. Ilyen savaddíciós sók például az ásványi savakkal, különösen a hidrogén-halogén savakkal, így a hidrogén-fluoriddal, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal vagy hidrogénkloriddal, salétromsavval, szénsavval, kénsavval vagy foszforsavval; kevés szénatomos alkilszulfonsavakkal, így a metánszulfonsavval, trifluor-metánszulfonsavval vagy etánszulfonsavval; arilszulfonsavakkal, így benzolszulfonsavval vagy p-toluolszulfonsavval; szerves karbonsavakkal, így ecetsavval, fumársavval, borkősavval, oxálsavval, maleinsawal, almasavval, borostyánkősavval, benzoesavval, mandulasavval, aszkorbinsavval, tejsavval, glükonsavval vagy citromsavval; és aminosavakkal, így glutaminsavval vagy aszpartámsavval képezett sók.

Az R¹ jelentésében az előnyös atomok és csoportok a következők: hidrogénatom és 1-3 szénatomos alkilcsoportok, így a metil-, etil- és propilcsoport.

Az (I) általános képletű vegyületekben és gyógyászatilag elfogadható sóikban, amikor A (Al) általános képletű csoportot jelent, n értéke 2 vagy 3.

Ebben az esetben R² jelentése előnyösen a következő: hidrogénatom;

1-3 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil- vagy propilcsoport;

1-3 szénatomos helyettesített alkilcsoport, ahol a helyettesítő a korábban meghatározott (b) helyettesítők egyike, így helyettesített metil-, etil- vagy propilcsoport; vagy egy -C(=NH)R⁶ általános képletű csoport, amelyben

R⁶ hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport, így metil- vagy etilcsoport. Emellett, amikor A (Al) általános képletű csoportot jelent, R³ és R⁴ azonos vagy különböző, és mindegyik

HU 218 289 Β hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport (például metil- vagy etilcsoport), hidroxilcsoport, karboxilcsoport vagy karbamoilcsoport lehet.

Még előnyösebbek azok az (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyekben A (Al) általános képletü csoport, és abban n értéke 2;

R¹ hidrogénatom vagy metilcsoport;

R² hidrogénatom, 2-hidroxi-etil-csoport, 2-karbamoiletil-csoport, karboxi-metil-csoport, karbamoil-metil-csoport, 2-fluor-etil-csoport, formimidoilcsoport vagy acetimidoilcsoport; és

R³ és R⁴ azonos vagy különböző, és hidrogénatom, metilcsoport, karbamoilcsoport, karboxicsoport vagy hidroxi-metil-csoport.

Az (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik egy másik előnyös csoportját képezik azok a vegyületek, amelyekben A (Al) általános képleté csoport, és abban n értéke 3;

R¹ hidrogénatom vagy metilcsoport;

R² hidrogénatom, metilcsoport, formimidoilcsoport, acetimidoilcsoport, karboxi-metil-csoport, karbamoil-metil-csoport, 2-hidroxi-etil-csoport vagy 2fluor-etil-csoport; és

R³ és R⁴ azonos vagy különböző, és mindegyik hidrogénatom, metilcsoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport, karbamoilcsoport vagy hidroxi-metil-csoport. Az (I) általános képleté vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik legelőnyösebb csoportjába azok a vegyületek sorolhatók, amelyekben A (Al) általános képleté csoport, és abban:

n értéke 2;

R¹ hidrogénatom vagy metilcsoport;

R² hidrogénatom, 2-hidroxi-etil-csoport, karboxi-metilcsoport, formimidoilcsoport vagy acetimidoilcsoport;

R³ hidrogénatom; és

R⁴ metilcsoport, karbamoilcsoport vagy hidroxi-metilcsoport.

Az (I) általános képleté vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik egy másik legelőnyösebb csoportját azok a vegyületek alkotják, amelyekben A (Al) általános képleté csoport, és abban:

n értéke 3;

R¹ hidrogénatom vagy metilcsoport;

R² formimidoilcsoport, acetimidoilcsoport, karboximetil-csoport, 2-hidroxi-etil-csoport vagy 2-fluoretil-csoport; és

R³ és R⁴ azonos vagy különböző, és mindegyik hidrogénatom, hidroxilcsoport.

Amikor az (I) általános képleté vegyületekben és gyógyászatilag elfogadható sóikban A (A2) általános képleté csoport, d értéke 0 vagy 1 és m értéke 1 vagy 2.

Azok közül a vegyületek közül, amelyekben A (A2) általános képleté csoportot jelent, azokat is előnyösnek tartjuk, amelyekben

R⁸ hidrogénatom; vagy

1-3 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etilvagy propilcsoport.

Ebben az esetben R⁹ jelentése előnyösen: hidrogénatom;

1-3 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etilvagy propilcsoport;

vagy egy -C(=NH)R¹⁰ általános képleté csoport, amelyben

R¹⁰ hidrogénatom; vagy

1-3 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etilvagy propilcsoport.

Azok közül a találmány szerinti (I) általános képleté vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik közül, amelyekben A (A2) általános képleté csoportot jelent, különösen előnyösek azok, amelyekben : d értéke 0 vagy 1;

m értéke 1 vagy 2;

R¹ hidrogénatom vagy metilcsoport;

R⁸ hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, például metil- vagy etilcsoport;

R⁹ hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, például metil- vagy etilcsoport.

Az A helyén (A2) általános képleté csoportot tartalmazó (I) általános képleté vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik közül legelőnyösebbek azok, amelyekben:

d értéke 0;

m értéke 1 vagy 2;

R¹ hidrogénatom vagy metilcsoport;

R⁸ hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, például metil- vagy etilcsoport; és

Abban az esetben, amikor A (A3) általános képleté csoportot jelent, értéke 1 vagy 2;

R¹¹ előnyösen hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil- vagy propilcsoport;

R¹² szintén előnyösen: hidrogénatom; vagy egy -C(=NH)R¹³ általános képleté csoport, amelyben

R¹³ hidrogénatom; vagy

1-3 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etilvagy propilcsoport.

Az A helyén (A3) általános képleté csoportot tartalmazó (I) általános képleté vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik közül előnyös csoportot alkotnak azok, amelyekben:

értéke 1 vagy 2;

R¹ hidrogénatom vagy metilcsoport;

R¹¹ hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, például metil- vagy etilcsoport; és

R¹² hidrogénatom, formimidoilcsoport vagy acetimidoilcsoport.

A jelen találmány szerinti olyan (I) általános képleté vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik közül, amelyekben A (A3) általános képleté csoportot jelent, azok a legelőnyösebbek, amelyekben :

értéke 1 vagy 2;

R¹ hidrogénatom vagy metilcsoport;

R¹¹ hidrogénatom vagy metilcsoport; és

HU 218 289 Β

R¹² hidrogénatom, formimidoilcsoport vagy acetimidoilcsoport.

Azokban a jelen találmány szerinti vegyületekben, amelyekben A jelentése (A5) általános képletű csoport, Rí⁷ és R¹⁸ azonos vagy különböző lehet, és előnyösen

1-3 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil- vagy propilcsoport.

Az A helyén (A7) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik egy előnyös csoportját azok alkotják, amelyekben:

g értéke 1 vagy 2;

R¹ hidrogénatom vagy metilcsoport; és

Z 1-imidazolilcsoport, 1,2,4-triazol-l-il-csoport vagy

1,2,3-triazol-1 -il-csoport.

A jelen találmány szerinti vegyületek molekuláikban szükségszerűen tartalmaznak néhány aszimmetriás szénatomot, és így optikai izomereket képeznek. Noha ezeket mind egyetlen molekulaképlet szemlélteti, a jelen találmány magában foglalja mind az egyes, elkülönített izomereket, mind azok elegyeit, beleértve racemátjaikat is. Amikor sztereospecifikus szintézist vagy kiindulási anyagként optikailag aktív vegyületeket alkalmazunk, közvetlenül az egyes izomereket állíthatjuk elő; ha viszont az izomerek elegyét kapjuk, azokból az egyes izomereket a szokásos rezolválási eljárásokkal különítjük el.

Az izomerek közül különösen azok előnyösek, amelyekben a szénatomok konfigurációja megegyezik a tienamicin szénatomjainak konfigurációjával, azaz az 1-es helyzetben R, az 5-ös, 6-os helyzetben S, és a hidroxicsoporttal helyettesített 6-os helyzetű oldallánc alfa-helyzetében R.

A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek jellemző példáit és azokban a különböző helyettesítők jelentéseit az 1-8. táblázatban foglaljuk össze. A táblázatokban a következő rövidítéseket használjuk:

Acim	acetimidoil
Azt	azetidinii
Cár	karbamoil
Et	etil
Főim	formimidoil
Imaz	imidazolidinil
Imid	imidazolil
Me	metil
Mec	metoxi-karbonil
Mór	morfolino
Pip	piperidil
Piz	piperazinil
Pyrd	pirrolidinil
Hpp	homopiperazinil

1. táblázat

A vegyület száma	R¹	A
1-1	Me	1-Hpp
1-2	H	4-(HOOC.CH₂)-l-Hpp

A vegyület száma	R¹	A
1-3	Et	1-Hpp
1-4	H	4-(2-HOEt)-1-Hpp
1-5	H	4-(CarCH₂)-1-Hpp
1-6	Me	4-(HOOC.CH₂)-l-Hpp
1-7	Me	4-(CarCH₂)-1-Hpp
1-8	Me	4-Me-l-Hpp
1-9	H	4-(2-FEt)- 1-Hpp
1-10	Me	4-(2-FEt)-1-Hpp
1-11	Me	4-Et-l-Hpp
1-12	Et	4-(HOOC.CH₂)-l-Hpp
1-13	Me	4-l-[(MeCar).CH₂)-l-Hpp
1-14	ME	4-[2-(DiMeCar)Et]- 1-Hpp
1-15	Me	4-Foim-l-Hpp
1-16	Me	4-Acim-1-Hpp
1-17	Et	4-Acim-1-Hpp
1-18	Me	1-Piz
1-19	Me	4-Me-l-Piz
1-20	H	4-(HOOC.CH₂)-l-Piz
1-21	H	4-(CarCH₂)-1-Piz
1-22	H	4-(2-HOEt)-1-Piz
1-23	H	3-Me-l-Piz
1-24	H	3,5-diMe-l-Piz
1-25	H	2,5-diMe-l-Piz
1-26	Me	3-Me-l-Piz
1-27	H	4-(HOOC.CH₂)-3-Me-l-Piz
1-28	Me	4-(HOOC.CH₂)-l-Piz
1-29	Me	3-Me-3-(HOOC.CH₂)-1-Piz
1-30	H	4-Foim-l-Piz
1-31	H	4-Acim-1-Piz
1-32	Me	4-Foim- 1-Piz
1-33	Me	4-Acim-1-Piz
1-34	H	3 -Me-4-F óim-1 -Piz
1-35	H	3 -Me-4-Acim-1 -Piz
1-36	Me	3,5-diMe-l-Piz
1-37	Me	2,5-diMe-l-Piz
1-38	Et	1-Piz
1-39	Et	3-Me-l-Piz
1-40	Me	3-Me-4-Foim-l-Piz
1-41	Me	3-Me-4-Acim-1 -Piz
1-42	H	2-Me-1-Piz
1-43	H	2-Me-4-Foim-1 -Piz
1-44	H	2-Me-4-Acim-l-Piz

HU 218 289 Β

1. táblázat (folytatás)

A vegyület száma	R¹	A
1-45	H	2,5-diMe-4-Foim-l-Piz
1-46	H	2,5-diMe-4-Acim-l-Piz
1-47	H	3,5-diMe-4-Foim-l-Piz
1-48	H	3-Car-l-Piz
1-49	H	2-Car-l-Piz
1-50	H	3-HOOC-l-Piz
1-51	H	3-HOMe-l-Piz
1-52	H	3-Car-4-Foim-l-Piz
1-53	H	3-Car-4-Acim-1 -Piz
1-54	H	4-[Et.C(-NH)-]-l-Piz
1-55	H	4- [Et.C(-NH)-]-l-Hpp
1-56	H	3,3-diMe-l-Piz
1-57	H	6-HO-l-Hpp
1-58	H	4-Foim-6-HO-l-Hpp
1-59	H	4-Acim-6-HO-1 -Hpp
1-60	H	3-HOMe-4-Foim-l-Piz
1-61	H	3-HOMe-4-Acim-1 -Piz
1-62	H	2-HOMe-4-Acim-1 -Piz
1-63	H	2-HOMe-4-F óim-1 -Piz
1-64	Me	2-Me-4-Acim-1 -Piz
1-65	Me	2-Me-4-Foim-l-Piz

2. táblázat

A vegyület száma	R¹	A
2-1	H	3-( Acim.NH)-1 -Pyrd
2-2	H	3-(Foim.NH)-l-Pyrd
2-3	H	3-(Acim.NMe)-l-Pyrd
2-4	H	3-(Foim.NMe)-l-Pyrd
2-5	H	3-NH(Et)-l-Pyrd
2-6	H	3-NH(Me)-l-Pyrd
2-7	H	3-NEt₂-l-Pyrd
2-8	H	3-NH₂-1-Pyrd
2-9	H	3-NMe₂-l-Pyrd
2-10	H	3-[(Et.C (=NH)-NH-]-l-Pyrd
2-11	H	3-(Acim.NH)-l-Pip
2-12	H	4-(Foim-NH)-l-Pip
2-13	H	3-(Acim.NH)-l-Pyrd
2-14	H	4-[Foim-N(Me)-]-l-Pip
2-15	H	3 -(Acim - NH -)-1 -Pip
2-16	H	3-(Foim-NH-)-l-Pip

A vegyület száma	R¹	A
2-17	H	4-( Acim- NH - CH₂ - )-1 -Pip
2-18	H	4-(Foim-NH-CH₂-)-l-Pip
2-19	H	4-(Acim-NMe-CH₂-)-l-Pip
2-20	H	4-(Foim-NMe-CH₂-)-l-Pip
2-21	Me	3-NH₂-l-Pyrd
2-22	Me	3-(Acim-NH-)-l-Pyrd
2-23	Me	3-(Foim-NH-)-l-Pyrd
2-24	H	3-(NH₂.CH₂)-l-Pyrd
2-25	H	3-[(Acim-NH-)CH₂]-l-Pyrd
2-26	H	3-[(Foim-NH-)CH₂] -1-Pyrd
2-27	Me	4-( Acim-NH -)-1 -Pip
2-28	Me	4-(Foim-NH-)-l-Pip
2-29	Me	3-(Acim-NH-)-l-Pip
2-30	Me	3-(Foim-NH-)-l-Pip

3. táblázat

A vegyület száma	Rí	A
3-1	H	-N(3-Pyrd) Me
3-2	H	-NH( 1 -F oim-3-Pyrd)
3-3	H	-NH( 1 - Acim-3-Pyrd)
3-4	H	-N(l-Foim-3-Pyrd) Me
3-5	H	-N(l-Acim-3-Pyrd) Me
3-6	H	-NH(3-Pyrd)
3-7	H	-NH(l-Acim-4-Pip)
3-8	H	-NH( 1 -Foim-4-Pip)
3-9	H	-N( 1 - Acim-4-Pip)Me
3-10	H	-N(l-Foim-4-Pip)Me
3-11	H	-NH( 1 - Acim-3-Pip)
3-12	H	-NH(l-Foim-3-Pip)
3-13	H	-N( 1 - Acim-3-Pip)Me
3-14	H	-N(l-Foim-3-Pip)
3-15	H	-NH(l-Me-3-Pyrd)
3-16	Me	-NH(3-Pyrd)
3-17	Me	-NH(l-Foim-3-Pyrd)
3-18	Me	-NH(l-Acim-3-Pyrd)
3-19	Me	-NH( 1 - Acim-4-Pip)
3-20	Me	-NH( 1 -Foim-4-Pip)

4. táblázat

A vegyület száma	R¹	A
4-1	H	NH - CH₂CH₂ -NH -CH =NH

HU 218 289 Β

5. táblázat

A vegyület száma	R¹	A
5-1	H	_ .NMe₂ / V —Ν N VY

6. táblázat

A vegyület száma	R¹	A
7-1	H	3-(l-Imid)-l-Pyrd
7-2	H	3-(l ,2,4-triazol-1 -il)-1 -Pyrd
7-3	H	3-( 1,2,3-triazol- 1-il)-1 -Pyrd
7-4	H	4-(l-Imid)-1-Pip
7-5	H	4-( 1,2,4-triazol- 1-il)-1 -Pip
7-6	H	4-( 1,2,3-triazol-1 -il)-1 -Pip
7-7	Me	3-(l-Imid)-1-Pyrd
7-8	Me	4-(l-Imid)-1-Pip
7-9	Me	4-( 1,2,4-triazol-1 -il)-1 -Pip
7-10	Me	3-( 1,2,4-triazol- 1-il)-1 -Pyrd
7-11	H	3-(l-Imid)-l-Pip
7-12	H	3-( 1,2,4-triazol-1 -il)-1 -Pip

A fentebb felsorolt vegyületek közül az 1-1, 1-2, 1-4, 1-5, 1-9, 1-15, 1-16, 1-18, 1-20, 1-22, 1-23, 1-25, 1-26, 1-30, 1-31, 1-32, 1-33, 1-34,

1- 35, 1-38, 1-40, 1-42, 1-43, 1-44, 1-49, 1-57,

2- 1, 2-2, 2-3, 2-4, 2-8, 2-9, 2-11, 2-12, 2-15, 2-21,2-22,2-33,2-27, 3-2,3-6,4-1, 5-1, 7-1 és 7-2 számúak előnyösek és az 1-1, 1-2, 1-4, 1-5, 1-9, 1-15, 1-18, 1-22, 1-23, 1-30, 1-31, 1-32,

1- 33, 1-34, 1-35, 1-42, 1-43, 1-44, 1-49, 1-57,

2- 1, 2-2, 2-3, 2-4, 2-9, 2-11, 2-12, 2-13, 2-15, 2-21,2-22,2-23,2-27, 3-2, 3-6,4-1, 5-1, 7-1 és 7-2 számúak még előnyösebbek.

A legelőnyösebb találmány szerinti vegyületek a következők.

-1. 2-[2-( 1 -homopiperazinil-karbonil)- 1-metil-pirrolidin-4-il-tio]-6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2em-3-karbonsav;

1-2. 2-[2-(4-(karboxi-metil)-homopiperazin-l-ilkarbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-( 1 -hidroxi-etil)- 1-metil1 -karbapen-2-em-3-karbonsav;

1-4. 2-{2-[4-(2-hidroxi-etil)-homopiperazin-l-il-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio} -6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 karbapen-2-em-3-karbonsav;

1-15. 2-[2-(4-formimidoil-homopiperazinil-karbonil)1 -meti 1-pirr ol idi n-4-il-tio]-6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 karbapen-2-em-3-karbonsav;

1-18. 2-{2-[4-metil-(piperazin-2-il)-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio} -6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2em-3-karbonsav;

1-22. 2-{2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-l-il-karbonil]pirrolidin-4-il-tio} -6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav;

1-23. 2-[2-(3-metil-piperazin-l-il-karbonil)-pirrolidin-4-i 1 -tio] - 6-(1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2em-3-karbonsav;

1-30. 2-[2-(4-formimidoil-piperazin-1 -il-karbonil)pirrolidin-4-il-tio]-6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav;

1-31. 2-[2-(4-acetimidoil-piperazin-l-il-karbonil)pirrolidin-4-il-tio]-6-(l-hidroxi-etil)-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav;

1-32. 2-[2-(4-formimidoil-piperazin-1 -il-karbonil)-1 metil-pirrolidin-4-il-tio]-6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 karbapen-2-em-3-karbonsav;

1-33. 2-[2-(4-acetimidoil-piperazin-1 -il-karbonil)-1 metil-pirrolidin-4-il-tio]-6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 karbapen-2-em-3 -karbonsav;

1-34. 2-[2-(4-formimidoil-3-metil-piperazin-l-il-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 karbapen-2-em-3-karbonsav;

-35. 2-[2-(4-acetimidoil-3-metil-piperazin-l-il-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-(l-hidroxi-etil)-l-metil-lkarbapen-2-em-3-karbonsav;

1-42. 2-[2-(2-metil-piperazin-l-il-karbonil)-pirrolidin-4-í 1-ti o] - 6 - (1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2em-3-karbonsav;

-43. 2-[2-(4-formimidoil-2-metil-piperazin-1 -il-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 karbapen-2-em-3-karbonsav;

-44. 2-[2-(4-acetimidoil-2-metil-piperazin-l-il-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-(l-hidroxi-etil)-l-metil-lkarbapen-2-em-3-karbonsav;

1- 51.2- {2-[3-(hidroxi-metil)-piperazin-l-il-karbonil]pirrolidin-4-il-tio]-6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav;

2- 1. 2- {2-[3-(acetimidoil-amino)-pirrolidin-1 -il-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio} -6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3 -karbonsav;

2-2. 2-{2-[3-(formimidoil-amino)-pirrolidin-1 -il-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio} -6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 karbapen-2-em-3-karbonsav;

2-8. 2-[2-(3-amino-pirrolidin-1 -il-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-(l-hidroxi-etil)-l-metil-l-karbapen-2em-3-karbonsav;

2-11. 2-{2-[4-(acetimidoil-amino)-piperidin-l-ilkarbonil]-pirrolidin-4-il-tio}-6-(l-hidroxi-etil)-l-metil1- karbapen-2-em-3-karbonsav;

2- 21. 2-[2-(3-amino-pirrolidin-l-il-karbonil)-1-metilpirrolidin-4-il-tio] - 6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav;

2-22.2- {2- [3-(acetimidoil-amino)-pirrolidin-1 -il-karbonil]-l -metil-pirrolidin-4-il-tio} -6-( 1 -hidroxi-etil)-1 metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav;

2-23. 2-{2-[3-(formimidoil-amino)-pirrolidin-l-ilkarbonil]- 1 -metil-pirrolidin-4-il-tio]-6-( 1 -hidroxi-etil)1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav;

2-27. 2-{2-[4-(acetimidoil-amino)-piperidin-l-ilkarbonil)- 1 -metil-pirrolidin-4-il-tio]-6-( 1 -hidroxi-etil)1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav;

HU 218 289 Β

3-2. 2-[2-(l-formimidoil-pirrolidin-3-il-karbamoil)-lpirrolidin-4-il-ti ο] - 6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav;

5-1. 2-{2-[3-(dimetil-amino)-l,2,5,6-tetrahidropirazin1 -il-karboni 1]-pirrolidin-4-ί 1 -tio} - 6-(1 -hidroxi-etil)-1 metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav.

A jelen találmány szerinti vegyületek különféle eljárásokkal állíthatók elő, amelyek általános módszerei az ilyen típusú vegyületek előállítására ismertek. Például eljárhatunk úgy, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, amelyben R²⁴ karboxi-védőcsoportot jelent, amelyet példával a későbbiekben szemléltetünk, és R²⁸ alkil-szulfonil-oxi-csoport, aril-szulfonil-oxi-csoport, dialkil-foszforil-oxi-csoport, diaril-foszforil-oxi-csoport (amelyekre példát a későbbiekben, R²⁵ jelentésével kapcsolatban említünk) vagy -S(O)R²⁷ általános képletű csoport, amelyben az R²⁷ alkilcsoport, halogén-alkilcsoport, acetamido-alkil-csoport, acetamido-alkenilcsoport, arilcsoport vagy aromás heterogyűrűs csoport, egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben R²⁶ az R¹ jelentésének megfelelő atomokat vagy csoportokat jelent, és amelyben minden reakcióképes csoport védett, és A’ bármely, az A jelentéseként megadott csoport vagy bármely ilyen atom vagy csoport, amelyben a reakcióképes csoportok védettek, és aztán, szükséges esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk.

A fenti képletben R²⁴ karboxi-védőcsoport. Ilyen csoportokra példaként az alkilcsoportokat, így a metil-, etil- és terc-butil-csoportot; aralkilcsoportokat, így a benzil-, benzhidril-(difenil-metil-), 4-nitro-benzil- és 2nitro-benzil-csoportot; alkenilcsoportokat, így az allil-,

2-klór-allil- és 2-metil-allil-csoportot; halogénezett alkilcsoportokat, így a 2,2,2-triklór-etil-, 2,2-dibrómetil- és a 2,2,2-tribróm-etil-csoportot; valamint a 2-(trimetil-szilil)-etil-csoportot említjük.

A’ és R²⁶ jelentése megegyezik A és R¹ jelentésével, vagy ha A’ vagy R²⁶ védelmet igényel, akkor A’ és R²⁶magában foglalja az ilyen csoportokat is. Az ilyen védőcsoportok az általában használt hidroxi-, imino-, aminoés karboxi-védőcsoportok; ilyen például a p-nitro-benzil-oxi-karbonil- és a p-nitro-benzil-csoport. Azonban a szakemberek számos ilyen csoportot ismernek, és bármely, az ilyen típusú vegyületek reakcióképes csoportjainak megvédésére alkalmas csoport használható.

R²⁷ jelentése:

alkilcsoport, előnyösen 1-4 szénatomos, például metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoport; halogénezett, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport, például fluor-metil-, klór-metil-, fluor-etil-, klór-etil-, fluor-propil-, difluor-metil-, difluor-etil, diklór-etil-, trifluor-metil- vagy trifluor-etil-csoport; acetamido-alkil-csoport, például 2-acetamido-etil-csoport;

acetamido-alkenil-csoport, például 2-acetamido-vinilcsoport;

arilcsoport, amely például adott esetben helyettesített fenil- vagy naftilcsoport, a helyettesítő 1-3 azonos vagy különböző csoport, így fluor-, klór- vagy brómatom, metil-, etil-, propil-, izopropil-, metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, karbamoil-, mono- vagy dialkil-karbamoil, amelyben az alkilcsoport például metil-, etil- vagy propilcsoport, nitrocsoport, hidroxicsoport vagy cianocsoport; vagy aromás heterogyűrűs csoport, így például egy adott esetben helyettesített piridil- vagy pirimidinilcsoport, amely adott esetben 1-3 azonos vagy különböző csoporttal, fluor-, klór- vagy brómatommal, metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoporttal helyettesített.

A jelen találmány szerinti vegyületek előnyös előállítási eljárásait részletesebben az [A] és [B] reakcióvázlatok szemléltetik.

A képletekben A’, R¹, R²⁴, R²⁶ és R²⁷ jelentése a fenti és R²⁵ az alábbiakban meghatározott.

R²⁵ szulfonil- vagy foszforilcsoport, például alkánszulfonilcsoport, ilyen a metánszulfonil-, trifluor-metánszulfonil-, etánszulfonil-, propánszulfonil-, izopropánszulfonil- vagy butánszulfonilcsoport; arilszulfonilcsoport, ilyen a fenilszulfonil-, tolilszulfonil- vagy naftilszulfonil-csoport; dialkil-foszforil-csoport, ilyen a dimetil-foszforil-, dietil-foszforil-, dipropil-foszforil-, diizopropil-foszforil-, dibutil-foszforil- vagy dipentilfoszforil-csoport; vagy diaril-foszforil-csoport, ilyen a difenil-foszforil- vagy ditolil-foszforil-csoport.

Az [A] reakcióvázlat Al lépésében egy (IV) általános képletű vegyületből alkánszulfonsavanhidriddel, aril-szulfonsavanhidriddel, dialkil-foszforil-halogeniddel vagy diaril-foszforil-halogeniddel, bázis jelenlétében egy (V) általános képletű vegyületet állítunk elő.

Ebben a lépésben reagensként alkánszulfonsavanhidrideket, például metánszulfonsavanhidridet, etánszulfonsavanhidridet vagy trifluor-metánszulfonsavanhidridet; vízmentes arilszulfonsavanhidridet, például vízmentes benzolszulfonsavanhidridet, vagy p-toluolszulfonsavanhidridet; dialkil-foszforil-halogenideket, például dimetil-foszforil-kloridot, vagy dietil-foszforil-kloridot; és diaril-foszforil-kloridokat, például difenil-foszforil-kloridot vagy difenil-foszforil-bromidot használhatunk. Ezek közül a p-toluolszulfonsavanhidridet vagy a difenil-foszforil-kloridot részesítjük előnyben.

A reakciót általában és előnyösen oldószerben végezzük. Az alkalmazott oldószerrel kapcsolatban nincs különösebb megszorítás, feltéve hogy a reakcióra és az abban részt vevő reagensekre nincs káros hatással, és a reagenseket legalább kismértékben oldja. Alkalmas oldószerek például a halogénezett szénhidrogének, különösen a halogénezett alifás szénhidrogének, ilyen a metilén-klorid, 1,2-diklór-etán vagy kloroform; nihilek, például az acetonitril; és amidok, különösen a zsírsavamidok, ilyen az Ν,Ν-dimetil-formamid vagy N,N-dimetil-acetamid.

A reakcióban alkalmazott bázisok természetére vonatkozóan sincsenek megkötések, feltéve hogy a molekula más részeire, különösen a béta-laktámgyűrűre nincsenek káros hatással. Ilyen bázisokra előnyös példaként a szerves bázisokat, különösen a tercier aminokat említjük, ilyen a trietil-amin, diizopropil-etil-amin vagy a 4-(dimetil-amino)-piridin.

HU 218 289 Β

A reakció tág hőmérsékleti határok között végbemegy, és a találmány szempontjából a reakció-hőmérséklet pontos meghatározása nem döntő jelentőségű. Általában a reakciót aránylag alacsony hőmérsékleten, például -20 és 40 °C közötti hőmérsékleten végezzük a mellékreakciók kézbentartása végett. A reakció végbemeneteléhez szükséges idő szintén széles tartományban változhat számos tényezőtől, így a reakció-hőmérséklettől és az alkalmazott reagensek és oldószer természetétől függően. Feltételezve, hogy a reakciót az előzőekben körvonalazott előnyös körülmények között végezzük, 10 perc és 5 óra közötti reakcióidő általában megfelelő.

Az így kapott reakcióelegyet az A2 lépésben, bázis jelenlétében egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk az (V) általános képletű közbenső termék elkülönítése és tisztítása nélkül. Az ebben a lépésben alkalmazott bázis természetére vonatkozóan nincs különösebb megkötés, előnyösek a szerves bázisok, különösen a tercier aminok, például a trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin; és a szervetlen bázisok, például a káliumkarbonát vagy nátrium-karbonát.

A reakció tág hőmérsékleti határok között végbemegy, és a találmány szempontjából a reakció-hőmérséklet pontos meghatározása nem döntő jelentőségű. Általában a reakciót -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük. A reakció végbemeneteléhez szükséges idő szintén széles tartományban változhat számos tényezőtől, így a reakció-hőmérséklettől és az alkalmazott reagensek és az oldószer természetétől függően. Feltételezve, hogy a reakciót az előzőekben vázolt előnyös körülmények között végezzük, 30 perc és 108 óra közötti reakcióidő általában megfelelő.

A reakció végbemenetele után a kívánt, (VI) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből a szokásos módon különíthetjük el. így például egy megfelelő feldolgozási eljárás a következő lépésekből áll: a reakcióelegyből az oldószert, előnyösen csökkentett nyomáson, ledesztilláljuk; a maradékhoz vízzel nem elegyedő oldószert adunk; a szerves fázist vízzel mossuk; és végül a szerves oldószert desztillációval eltávolítjuk. Ha szükséges, az ily módon kapott kívánt terméket szokásos módszerekkel, például átkristályosítással, átcsapással vagy különféle kromatográfiás eljárásokkal, nevezetesen oszlopkromatográfiás vagy vékonyréteg-kromatográfiás úton tovább tisztítjuk.

Amennyiben úgy kívánjuk, az ebben a lépésben kapott reakcióelegyet a következő lépésben kiindulási anyagként használhatjuk a (VI) általános képletű vegyület elkülönítése nélkül.

Az A3 lépésben, ha szükséges, az A2 lépésben kapott (VI) általános képletű vegyületet szabad karboxivegyületté alakítjuk oly módon, hogy az R²⁴ karboxivédőcsoportot a szokásos módszerek valamelyikével eltávolítjuk. Az R²⁴ védócsoport eltávolítására használt reakció természetesen a védőcsoport természetétől függ, de a szakterületen az ilyen típusú vegyületek védőcsoportjának eltávolítására ismert módszerek bármelyike használható.

Például, ha a (VI) általános képletű vegyületben R²⁴redukcióval eltávolítható védőcsoport, például halogénezett alkilcsoport, aralkilcsoport vagy benzhidrilcsoport, a reakciót előnyösen úgy végezzük, hogy a (VI) általános képletű vegyületet redukálószerrel hozzuk érintkezésbe. Az ilyen reakciókban használható előnyös reagensek, ha a védőcsoport halogénezett alkilcsoport, például 2,2-dibróm-etil- vagy 2,2,2-triklór-etil-csoport, a cink és ecetsav; és ha a védőcsoport például aralkilcsoport, így benzil-, 4-nitro-benzil- vagy benzhidrilcsoport, hidrogén és egy, a katalitikus redukcióhoz használatos katalizátor, például szénhordozós palládium vagy alkálifém-szulfid, így nátrium-szulfid vagy kálium-szulfid. A reakciót általában és előnyösen oldószer jelenlétében végezzük. Az alkalmazott oldószer természetét illetően nincs különösebb megszorítás, feltéve hogy a reakcióra vagy a benne részt vevő reagensekre nem fejt ki káros hatást, és a reagenseket, legalább kismértékben oldja. Megfelelő oldószerek például az alkoholok, így a metanol vagy etanol; éterek, így a tetrahidrofurán vagy dioxán; alifás savak, így az ecetsav; és a felsorolt oldószerek közül egynek vagy többnek a vízzel alkotott elegye.

A reakció tág hőmérsékleti határok között végbemegy, és a találmány szempontjából a reakció-hőmérséklet pontos meghatározása nem döntő jelentőségű. Általában a reakciót 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük. A reakció végbemeneteléhez szükséges idő szintén széles tartományban változhat számos tényezőtől, így a reakció-hőmérséklettől és az alkalmazott reagensek és az oldószer természetétől függően. Feltételezve, hogy a reakciót az előzőekben vázolt előnyös körülmények között végezzük, 5 perc és 12 óra közötti reakcióidő általában megfelelő.

A reakció befejezése után a kívánt terméket a szokásos módon különítjük el. Például a reakcióelegyből a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, és a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk.

Az ily módon kapott vegyületet szükséges esetben a szokásos módszerekkel, például átkristályosítással vagy a különböző kromatográfiás eljárásokkal, nevezetesen oszlopkromatográfiás vagy preparatív vékonyréteg-kromatográfiás úton tovább tisztítjuk.

Amennyiben szükséges, a karboxicsoportot a védőcsoport fentebb leírt módon való eltávolítása után in vivő hidrolizálható észterré alakíthatjuk, és az észtert gyógyászatilag elfogadható só formájában tisztíthatjuk, a szokásos módon.

Ha A’ vagy R²⁶ hidroxi-, imino-, amino- vagy karboxi-védőcsoportokat, például p-nitro-benzil-oxi-karbonil- vagy p-nitro-benzil-csoportot tartalmaz, a védőcsoportokat a karboxi-védőcsoportoknak, például ha R²⁴ p-nitro-benzil-csoport, a fentebb ismertetett eltávolításával egy időben elvégezhetjük.

Az (I) általános képletű vegyületeket a [B] reakcióvázlaton bemutatott módon is előállíthatjuk.

Az ebben a reakcióvázlatban kiindulási anyagként használt, (VII) általános vegyületeket például a Sho 62-30781 számon nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentésben ismertetett módon állíthatjuk elő.

Ezen reakcióvázlat B1 lépésben egy (VII) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében egy (III) általános

HU 218 289 Β képletű merkaptánnal reagáltatunk, így (VI) általános képletű vegyületet kapunk. A reakciót általában és előnyösen oldószer jelenlétében végezzük. Az alkalmazott oldószer természetét illetően nincs különösebb megszorítás, feltéve, hogy a reakcióra vagy a benne részt vevő reagensekre nem fejt ki káros hatást, és a reagenseket, legalább kismértékben oldja. Megfelelő oldószerek az észterek, például az etil-acetát; éterek, például a tetrahidrofürán; nitrilek, például acetonitril; amidok, különösen a zsírsavamidok, például az N,N-dimetil-formamid; szulfoxidok, például a dimetil-szulfoxid; víz; és ezen oldószerek közül kettőnek vagy többnek a vízzel alkotott elegyei. A reakcióban alkalmazott bázis természetére vonatkozóan nincsenek megkötések, feltéve hogy a molekula más részére, különösen a béta-laktámgyűrűre nem fejt ki káros hatást. Ilyen bázisok például a szerves bázisok, különösen a tercier aminok, így a diizopropil-etil-amin, trietil-amin, N-metil-piperidin vagy 4-(dimetil-amino)-piridin; és a szervetlen bázisok, különösen az alkálifém-karbonátok és -hidrogénkarbonátok, például a kálium-karbonát vagy nátriumhidrogén-karbonát.

A reakció tág hőmérsékleti határok között végbemegy, és a találmány szempontjából a reakció-hőmérséklet pontos meghatározása nem döntő jelentőségű. Általában a reakciót -20 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakció végbemeneteléhez szükséges idő szintén széles tartományban változhat számos tényezőtől, így a reakció-hőmérséklettől és az alkalmazott reagensek és az oldószer természetétől függően. Feltételezve, hogy a reakciót az előzőekben vázolt előnyös körülmények között végezzük, 15 perc és 75 óra közötti reakcióidő általában megfelelő.

A reakció végbemenetele után a kívánt (VI) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből a szokásos módon különíthetjük el.

Ebből a (VI) általános képletű vegyületből aztán az (I) általános képletű vegyületet az A’ és R²⁶ helyén adott esetben jelen levő védőcsoportoknak és szükség esetén más védőcsoportoknak az [A] reakcióvázlattal kapcsolatban leírt módon való eltávolításával kaphatjuk.

A fentebb ismertetett módon előállított (la) általános képletű vegyületekből a béta-laktám antibiotikumok területén ismert eljárással gyógyászatilag elfogadható sókat készíthetünk.

A fenti reakciókban kiindulási anyagként használt (III) általános képletű merkaptánt a Hei 2-28180 és Hei

2-3687 számon nyilvánosságra hozott szabadalmi bejelentésekben és a Hei 3-27059 és Hei 3-131545 számú japán szabadalmi bejelentésekben írják le.

A jelen találmány szerinti vegyületek kitűnő, széles spektrumú antibakteriális hatásúak, és a legtöbb tienamicintípusú antibiotikumtól eltérően, amelyek az emlős szervezetében metabolizálódnak, a béta-laktamáz gátlására képesek. A jelen találmány szerinti származékok emellett kiváló stabilitást mutatnak a dehidropeptidáz I-gyel szemben, amelyről szintén ismert, hogy a tienamicin típusú vegyületek inaktiválását katalizálja. A jelen találmány szerinti vegyületek számos patogén baktérium, többek között Gram-pozitív baktériumok, például Staphylococcus aureus és Bacillus subtilis, Gram-negativ baktériumok, például Escherichia coli, Shigella fajok, Streptococcus pneumoniae, Proieus, Serratia, Enterobacter, Klebsiella és Pseudomonas fajok, és anareob baktériumok, például a Bacteroides fragilis esetében erős baktériumellenes hatást fejtenek ki.

Az antibakteriális hatást agarhígításos [In Antibiotic, 38, 1551 (1986)] módszerrel határozzuk meg, és a jelen találmány szerinti vegyületek minimális gátló koncentrációit a szokásos patogén baktériumok esetében állapítottuk meg. A találmány szerinti vegyületeket azon példákra való hivatkozással azonosítjuk, amelyek szerint előállítjuk. Az 1., 4., 5., 6., 11., 15., 23., 37., 42., 43., 44., 45., 50., 54., 55., 61. és 66. példák szerinti vegyületek mindegyikét hatásosabbnak találtuk az imipenemnél az Escherichia coli NIHJ, Klebsiella pneumoniae 846 és Pseudomonas aeruginosa 1001 törzsekkel szemben. A vegyületek a Staphylococcus aureus 209P esetében is hatásosabbnak bizonyultak az imipenemnél.

Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek hatása általában jobb, mint az imipenemé, emellett az imipenemtől eltérően, a dehidropeptidáz I-gyel és a béta-laktamázzal szemben rezisztensek.

A jelen találmány szerinti karbapenem-3-karbonsav-származékok ezért értékes gyógyhatású anyagok patogén baktériumok által okozott fertőzések kezelésére és megelőzésére. A vegyületeket bármely szokásos, a célnak megfelelő módon adagolhatjuk, és az alkalmazott készítmény formája a kezelendő betegségtől, a beteg korától és állapotától, valamint más, a szakterületen jól ismert tényezőktől függ. Például orális adagolás céljára a vegyületeket tablettákká, kapszulákká, granulákká, porokká vagy szirupokká, parenterális adagolásra például intravénás vagy intramuszkuláris injekciós készítménnyé alakítjuk. A dózis széles körben változik a beteg korától, testtömegétől, valamint az adagolás módjától és gyakoriságától függően; egy felnőtt ember beteg esetében körülbelül 100 mg és 3000 mg közötti napi dózis ajánlatos, és ez egyetlen dózisban vagy osztott dózisokban is beadható.

A következő példákban és referenciapéldákban, ha másképp nem jelöljük, a magmágneses rezonanciaspektrumokat deutérium-oxidban, tetrametil-szilán külső standard és más oldószerekben tetrametil-szilán belső standard alkalmazásával vettük fel. A részecskenagyság mérésére a Tyler standardnak megfelelően a mesh egységet használjuk.

1. példa (ÍR, 5S, 6S)-2-[ (2S, 4S)-2-(4-Acetimidoil-piperazinl-il-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxietil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav [(1) képletű vegyület] (a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[4(N-4-(nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil)-piperazin-1 -il-karbonil] -1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)10

HU 218 289 Β pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-lkarbapenem-2-em-3-karboxilát

210 mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-l-karbapenem-3-karboxilát

2,6 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 127 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 108 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten egy órán át keverjük. Az egy óra eltelte után 450 mg, az 1. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4-merkapto-2-{4-[N-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-piperazin-1 -ilkarbonil} -1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-trifluor-metánszulfonát 2,4 ml száraz acetonitrillel készült oldatát adjuk az oldathoz, és ezzel egy időben, jeges hűtés közben 274 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk az elegyhez, amelyet aztán egy éjszakán át ugyanezen a hőmérsékleten hagyunk állni. A reakcióelegyet ezt követően csökkentett nyomáson bepároljuk, és a koncentrátumot etil-acetáttal hígítjuk. A hígított oldatot aztán vízzel és telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a kapott maradékot 100 ml kovasavgél 60-on (Merck Art No. 9385) oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát, metilénklorid és metanol 10:5:2 térfogatarányú elegyét használjuk. A cím szerinti anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 120 mg cím szerinti vegyületet kapunk amorf, szilárd anyagként.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm-':

1772, 1709, 1663, 1607, 1562, 1521, 1495, 1431, 1405, 1346,1291, 1261, 1210.

Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm :

1,27 és 1,28 (együtt 3H, 2 dublett, J=7,33 és 6,48 Hz);

1,37 (3H, dublett, J=5,86 Hz);

1,60 (1H, széles szingulett);

1,86-2,06 (1H, multiplett);

2,26 és 2,31 (együtt 3H, 2 szingulett);

2,60-2,78 (1H, multiplett);

3,25-4,28 (15H, multiplett);

5,04-5,52 (6H, multiplett);

7,41-7,67 (6H, multiplett);

8,17-8,24 (6H, multiplett).

l(b) (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-Acetimidoil-piperazin-l-il-karbonil)-l-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(]R)-l-hidroxi-etilJ-l-metil-l-karbapenem-2-em-3-karbonsav

114 mg, az (a) lépésben előállított (lR,5R,6S)-2[(2S,4S)-2-{4-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-piperazin-1 -il-karbonil} -1 -(4-nitro-benzil-oxikarbonil-oxi)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxietil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilátot 6 ml tetrahidrofurán :víz=2:1 térfogatarányú elegyben oldunk, és szobahőmérsékleten, hidrogén átbuborékoltatásával, 300 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A 2 óra eltelte után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet dietil-éterrel mossuk. A kapott oldatot csökkentett nyomáson desztillációval bepároljuk, és a maradékot fordított fázisú oszlopkromatográfiás módszerrel 5 ml Cosmo Sil 75C₁₈-PREP (a Nacalai Tesque termékének védjegye) adszorbensen 20% vizet tartalmazó metanollal eluálva tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és liofílizáljuk, így 13 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) lambda_maxnm: 300.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) nü_max cm^-1:

1753,1603, 1447,1385,1248,1251.

Mágneses magrezonancia-spektrum (270 MHz, D₂O, tetradeuterált trimetil-szilil-propionsav-nátrium-só belső standard): δ ppm:

1,22 (3H, dublett, J=6,84 Hz);

1,30 (3H, dublett, J=6,35 Hz);

1,58-1,68 (1H, multiplett);

2.36 (3H, szingulett);

2,66-2,78 (1H, multiplett);

3,02-3,18 (2H, multiplett);

3,34-3,45 (2H, multiplett);

3,65-3,93 (9H, multiplett);

4,10 (1H, triplett, J=8,06 Hz);

4,19-4,30 (2H, multiplett).

2. példa (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-Acetimidoil-homopiperazin-l-il-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav [(2) képletü vegyület]

2(a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-{4[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-homopiperazin-l-il-karbonil}-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-1karbapen-2-em-3-karboxilát

136 mg 4-(nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-l-karbapenám-3-karboxilát

1,7 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 82 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 70 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az 1 óra eltelte után 296 mg (a 2. referenciapéldában előállított) (2S,4S)-4-merkapto-2-{4-[N-4nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-homopiperazin1 -il-karbonil} -1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-trifluor-metánszulfonátot 1,5 ml száraz acetonitrillel készült oldatban és 179 mikroliter diizopropiletil-amint csepegtetünk hozzá egyidejűleg, és jeges hűtés közben, majd a keverést ugyanezen a hőmérsékleten 3 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot az l(a) példában leírt módon feldolgozzuk és tisztítjuk, így 148 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^ cm ':

1773, 1709, 1657, 1607, 1561, 1521, 1496, 1429, 1405,1346,1305, 1278, 1210.

Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1,27 (3H, dublett, J=7,33 Hz);

1.37 (3H, dublett, J=6,35 Hz);

1,42-2,20 (4H, multiplett);

HU 218 289 Β

1,28 és 2,39 (együtt 3H, két szingulett);

2,60-2,79 (1H, multiplett);

3,25-4,35 (15H, multiplett);

4,62-4,83 (1H, multiplett);

5,05-5,52 (6H, multiplett);

7,42-7,67 (6H, multiplett);

8,15-8,24 (6H, multiplett).

2(b) (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-Acetimidoil-homopiperazin-l-il-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-lhidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav

144 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-{4-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-homopiperazin-1 -il-karbonil} -pirrolidin-4-il-tio} -6- [(1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil- l-karbapen-2-em-3-karboxilátot 7,5 ml tetrahidrofurán:víz=2:1 térfogatarányú eleggyel készült oldatban, szobahőmérsékleten, hidrogén átbuborékoltatásával, 375 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 3 órán át hidrogénezünk. A 3 óra eltelte után a reakcióelegyet az l(b) példában leírtak szerint feldolgozzuk és tisztítjuk, így 24 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) lambda_maxnrn: 298

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^ cm-',

1754,1597, 1450, 1383, 1288, 1259.

1,22 (3H, dublett, J=6,84 Hz);

1.30 (3H, dublett, J=6,35 Hz);

1,38-1,63 (1H, multiplett);

1,85-2,04 (2H, multiplett);

2.31 és 2,36 (együtt 3H, két szingulett);

2,67-2,82 (1H, multiplett);

3,03-3,18 (2H, multiplett);

3,34-3,47 (2H, multiplett);

3,64-3,96 (9H, multiplett);

4,09 (1H, triplett, J=8,06 Hz);

4,19-4,30 (2H, multiplett).

3. példa (ÍR, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-4-Acetimidoil-3metil-piperazin-l-il-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio]-6[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav [(3) képletű vegyület]

3(a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S, 6S)-2-[(2S,4S)-2{(3S)-4-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]3-metil-piperazin-l-il-karbonil}-l-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-lmetil-l-karbapenem-2-em-3-karboxilát

140 mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-l-karbapenam-3-karboxilát

1,8 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 85 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 72 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 290 mg, a 3. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4-merkapto-2-{(3S)-4-[N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-acetimidoil]-3-metil-piperazin-l-il-karboníl} -1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-trifluormetánszulfonátot 1,6 ml száraz acetonitrillel készült oldatban és 182 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk hozzá egyidejűleg, jeges hűtés közben, és az így kapott elegyet egy éjszakán át ugyanezen a hőmérsékleten hagyjuk állni. Ezt követően a reakcióelegyet az 1 (a) példában leírt módon feldolgozzuk és tisztítjuk, így 118 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

3(b) (ÍR, 5S, 6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-4-(Acetimidoil)3- metil-piperazin-l-il-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio]-6[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-{(3S)-4-[N-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-3-metil-piperazin-1 il-karbonil} -1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin4- il-tio] -6- [(1R)-1 -hidroxi-etil] -1 -metil-1 -karbapen-2em-3-karboxilátot 4,1 ml tetrahidrofürán:víz=2:1 térfogatarányú elegyben oldunk, és az oldaton hidrogént átbuborékoltatva szobahőmérsékleten, 210 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezünk. A 2 óra eltelte után a reakcióelegyet az l(b) példában leírt módon feldolgozzuk és tisztítjuk, így 14 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában. Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) lambd^nm: 299

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm-¹:

1755, 1642, 1607, 1448, 1385, 1283,1249. Mágneses magrezonancia-spektrum (270 MHz, D₂O, tetradeuterált trimetil-szilil-propionsav-nátrium-só belső standard), δ ppm:

1,20-1,35 (9H, multiplett);

1,51-1,72 (1H, multiplett);

2,34 (3H, széles szingulett);

2,66-2,86 (1H, multiplett);

3,02-3,20 (2H, multiplett);

3,25-3,47 (2H, multiplett);

3,48-4,38 (11H, multiplett).

4. példa (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-Formimidoil-piperazinl-il-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxietil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav [(4) képletű vegyület]

4(a) (4-Nitro-benzil)-(lR, 5S, 6S)-2- {2- {4-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formimidoil]-piperazin-l-ilkarbonil}-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4il-tio }-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-1-metil-l-karbapen-2em-3-karboxilát

162 mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-1 -metil-2-οχο-1 -karbapenám-3-karboxilát 2 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 98 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 84 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 337 mg, a 4(2) referenciapéldában előállított (2S,4S)-4-merkapto-2-{4-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formimidoil]-piperazin-1 -il-karbonil} - l-(4-nitrobentil-oxi-karbonil)-pirrolidin-trifluor-metánszulfonátot

1,8 ml száraz acetonitrillel készült oldatban és 212 mik12

HU 218 289 Β roliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk az elegyhez egyidejűleg, jeges hűtés közben, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet az l(a) példában leírtak szerint feldolgozzuk és tisztítjuk, így 110 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^* cm >:

1774,1709, 1660,1604,1520, 1345.

Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1,26 és 1,28 (együtt 3H, két dublett, J=7,3 Hz);

1,36 (3H, dublett, J=6,4 Hz);

1,80-2,10 (1H, multiplett);

2,60-2,80 (1H, multiplett);

3,25-4,30 (15H, multiplett);

4.70- 4,85 (1H, multiplett);

5.15- 5,53 (6H, multiplett);

7,40-7,70 (6H, multiplett);

8.15- 8,26 (6H, multiplett);

8,48 és 8,53 (együtt 1H, két szingulett).

4(b) (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-Formimidoil-piperazin-l-il-karbonil)-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzil)-(lR,5S,6S)-2-{2-{4-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formimidoil]-piperazin-l-il-karbonil}-pirrolidin4-il-tio}-6-[(lR)-l -h idro x i-eti 1 ] -1 -metil-1 -karbapen-2em-3-karboxilátot 5 ml tetrahidrofurán: víz=2:1 térfogatarányú elegyben oldva szobahőmérsékleten, az oldaton hidrogént átbuborékoltatva 250 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezünk. A 2 óra eltelte után a reakcióelegyet az l(b) példában leírt módon feldolgozzuk és tisztítjuk, így 12 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában. Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) lambda_maxnm: 299

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), ηϋ,γ,^ cm^-1:

1756,1711, 1647,1589,1448, 1383,1248. Mágneses magrezonancia-spektrum (270 MHz, D₂O, tetradeuterált trimetil-szilil-propionsav-nátrium-só belső standard), δ ppm:

1,21 (3H, dublett, J=7,3 Hz);

1,30 (3H, dublett, J=6,4 Hz);

1,63-1,74 (1H, multiplett);

2.70- 2,82 (1H, multiplett);

3,06-3,26 (2H, multiplett);

3,34-3,46 (2H, multiplett);

3,55-3,90 (9H, multiplett);

4,14-4,31 (3H, multiplett);

7,92 (1H, szingulett).

5. példa (ÍR, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-(4-Formimidoil-homopiperazin-l-il-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-lhidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav [(5) képletű vegyület]

5(a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-{4[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formimidoil]-homopiperazin-l-il-karbonil}-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l -metil-1karbapen-2-em-3-karboxilát

150 mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-l-karbapenám-3-karboxilát

1,9 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 90 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 77 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk hozzá, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten órán át keveijük. Ezután 316 mg, az 5(1) referenciapéldában előállított (2S,4S)-4-merkapto-2-{4-[N-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-formimidoil]-homopiperazin-1 -il-karbonil} -pirrolidin-trifluor-metánszulfonátot

1,7 ml száraz acetonitrillel készült oldatban és 195 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk hozzá párhuzamosan, jeges hűtés közben, majd ugyanezen a hőmérsékleten egy éjszakán át hagyjuk állni. Ezt követően a reakcióelegyet az l(b) példában leírt módon feldolgozzuk és tisztítjuk, így 105 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm^-1:

1773, 1709, 1657, 1601, 1521, 13246, 1209, 1161. Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1.22- 1,38 (6H, multiplett);

1,80-2,18 (3H, multiplett);

2.60- 2,81 (1H, multiplett);

3.22- 4,30 (15H, multiplett);

4.60- 4,72 (1H, multiplett);

5,10-5,53 (6H, multiplett);

7,39-7,68 (6H, multiplett);

8,14-8,25 (6H, multiplett);

8,32-8,57 (1H, multiplett).

5(b) (ÍR, 5S, 6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-Formimidoil-homopiperazin-l-il-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-lhidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-{4-[N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-formimidoil]-homopiperazin-1 -il-karbonil} -1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio} 6- [(1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karboxilátot 4,5 ml tetrahidrofurán: víz=2:1 térfogatarányú elegyben oldunk, és az oldaton hidrogént átbuborékoltatva szobahőmérsékleten, 230 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezünk órán át. A 2 óra eltelte után a reakcióelegyet az l(b) példában leírtak szerint feldolgozzuk és tisztítjuk, így 13 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) lambda_maxnm: 298

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm^-1:

1754,1706, 1638,1588,1383.

Mágneses magrezonancia-spektrum (270 MHz, D₂O, tetradeuterált trimetil-szilil-propionsav-nátrium-só belső standard), δ ppm:

1,21 (3H, dublett, J=7,3 Hz);

1,30 (3H, dublett, J=6,4 Hz);

1,45-1,62 (1H, multiplett);

1,90-2,02 (2H, multiplett);

2,67-2,83 (1H, multiplett);

3,03-3,20 (2H, multiplett);

3,30-3,47 (2H, multiplett);

3.60- 3,97 (9H, multiplett);

HU 218 289 Β

4,02-4,16 (1H, multiplett);

4,20-4,31 (2H, multiplett);

7,84, 7,93 és 7,96 (együtt 1H, három szingulett).

6. példa (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3S)-4-FormimidoiI-3metil-piperazin-l-il-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio}-6[(1 R)-l-hidroxi-etil]-1-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav [(6) képletü vegyület]

6(a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2{(3S)-4-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formimidoil]3-metil-piperazin-l-il-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-lmetil-l-karbapenem-2-em-3-karboxilát

138 mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l -metil-2-οχο-1 -karbapenám-3-karboxilát

1,7 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 83 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 17 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük órán át. Ezután jeges hűtés közben 290 mg, a 6. referenciapéldában leírtak szerint előállított (2S,4S)-4merkapto-2-{(3S)-4-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)formimidoil]-3 -metil-piperazin-1 -il-karbonil} -1 -(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-trifluor-metánszulfonátot 1,5 ml száraz acetonitrillel készült oldatban és 179 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk hozzá egyidejűleg, és aztán egy éjszakán át ugyanezen a hőmérsékleten állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet az l(a) példában leírt módon feldolgozzuk és tisztítjuk, így 108 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.

6(b) (ÍR, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-4-Formimidoil3-metil-piperazin-l-il-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio]-6](lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav mg, az előző (a) lépésben leírt módon előállított (4-nitro-benzil-oxi)-( 1 R,5 S,6S)-2- {(2S,4S)-2- {(3 S )-4[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formimidoil]-3-metilpiperazin-1 -il-karbonil} -1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio} -6-[( 1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metill-karbapen-2-em-3-karboxilátot 4,5 ml tetrahidrofurán :víz=2:l térfogatarányú elegyben feloldunk, és az oldaton hidrogént átbuborékoltatva szobahőmérsékleten, 220 mg 10%-os palládiumkatalizátor jelenlétében órán át hidrogénezünk. A reakcióelegyet az l(b) példában leírt módon feldolgozzuk és tisztítjuk, így 16 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) lambda_maxnm: 299

Infravörös abszorpciós spektrum (KJBr), nü_max cm ':

1754,1705,1645, 1591,1447,1386, 1258.

1,17-1,43 (9H, multiplett);

1,52-1,73 (1H, multiplett);

2,66-2,87 (1H, multiplett);

3,01-3,26 (1H, multiplett);

3,33-3,48 (2H, multiplett);

3,48-4,43 (11H, multiplett);

7,84 és 7,95 (együtt 1H, két szingulett).

7. példa (lR,5S,6S)-2-[(2S.4S)-2-(2-Metil-l-piperazinilkarbonil)-pirrolidin-4-il-tio)-6-[(lR)-l -hidroxi-etil]-1metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid [(7) képletü vegyület]

7(a) (4-Nitro-benzil)-(lR, 5S, 6S)-2- {(2S, 4S)-2-[2metil-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-l-piperazinil-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-iltio }-6-[(ÍR)-1-hidroxi-etil]-1-metil-l-karbapen-2-em3-karboxilát

1,05 g (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(l-hidroxietil]-l-metil-2-oxo-l-karbapenám-3-karboxilát 10 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 0,67 ml difenil-foszforil-kloridot és 0,56 ml diizopropil-etil-amint csepegtetünk, majd a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 1,98 g, a 7. referenciapéldában leírtak szerint előállított (2S,4S)-4-merkapto-2-[2-metil-4-(4-nitro-benziloxi-karbonil)- 1-piperazinil-karbonil]-1 -(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidint 10 ml száraz acetonitrillel készült oldatban és 0,56 ml diizopropil-etil-amint csepegtetünk hozzá egyidejűleg, miközben a hőmérsékletet 2 és 10 °C között tartjuk, és az így kapott elegyet jeges hűtés közben 90 percig keverjük, majd egy éjszakán át ugyanezen a hőmérsékleten állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot etil-acetáttal hígítjuk. A híg oldatot vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az etilacetátos oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A maradékot 250 ml kovasavgél 60 adszorbensen (Merck Art No. 9385) oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. így 2,48 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf, szilárd anyag alakjában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm¹:

1775,1708, 1655, 1606,1522, 1434, 1346. Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), Ő ppm:

1,28 (3H, dublett, J=7,32 Hz);

1,36 (3H, dublett, J=6,35 Hz);

1,06-1,47 (3H, multiplett);

1,66-2,06 (1H, multiplett);

2,47-5,15 (17H, multiplett);

5,20-5,52 (6H, multiplett);

7,43-7,52 (4H, multiplett);

7,65 (2H, dublett, J=8,79 Hz);

8,23 (4H, két dublett, J=8,29 Hz);

8,17-8,25 (2H, multiplett).

7(b) (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(2-Metil-l-piperazinil-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxietil]-!-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid

2,48 g, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[2-metil-4-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-1 -piperazinil-karbonil]-1 -(4-nitro14

HU 218 289 Β benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio} -6- [(1R)-1 -hidroxi-etil]-1-metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilátot 30 ml tetrahidrofürán: víz=l: 1 térfogatarányú elegyben feloldunk, 2,9 ml 1 N vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, és az elegyet hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 2,5 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2,5 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűijük, és a szűrletet dietil-éterrel mossuk. A kapott vizes oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot fordított fázisú oszlopkromatográfiás eljárással 125 ml Cosmo Sil 75C₁₈-PREP (a Nacalai Tesque termékének védjegye) adszorbensen tisztítjuk, eluálószerként vizet használunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és liofílizáljuk, így 440 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm-¹:

1760,1655, 1593,1447,1384, 1287.

1,21 (3H, dublett, J=7,32 Hz);

1,28 (3H, dublett, J=6,35 Hz);

1,34-1,51 (3H, multiplett);

1,92-2,07 (1H, multiplett);

2,99-3,55 (9H, multiplett);

3,69-4,65 (6H, multiplett);

4,72-4,95 (1H, multiplett);

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) lambda^nm: 296.

8. példa (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(3-Metil-piperazinil-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metill-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid [(8) képletű vegyület]

8(a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S, 6S)-2- {(2S, 4S)-2-[3metil-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-1 -piperazinilkarbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metiTl-karbapen-2em-3-karboxilát

0,96 g (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-1 -metil-2-οχο-1 -karbapenám-3 -karboxilát 10 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 0,60 ml difenil-foszforil-kloridot és 0,51 ml diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 40 percig keverjük. Ezután 1,55 g, a 8. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4merkapto-2- [3 -metil-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonll)-1 piperazinil-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)pirrolidint 20 ml száraz acetonitrillel készült oldatban és 0,46 ml diizopropil-amint csepegtetünk hozzá egyidejűleg, a hőmérsékletet 2 és 7 °C között tartva, és a kapott elegyet egy éjszakán át ugyanezen a hőmérsékleten hagyjuk állni. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot etil-acetáttal hígítjuk. A híg oldatot vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot 250 ml kovasavgél 60 adszorbensen (Merck Art No. 9385) oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk.

1,98 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf, szilárd anyagként.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm¹:

1775, 1706, 1659, 1607, 1522, 1430, 1406, 1346. Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1.16- 1,38 (6H, multiplett);

1,36 (3H, dublett, J=6,35 Hz);

1,80-2,07 (1H, multiplett);

2,63-4,81 (17H, multiplett);

5,08-5,52 (6H, multiplett);

7,27-7,52 (4H, multiplett);

7,65 (2H, dublett, J=8,30 Hz);

8,22 (4H, dublett, J=8,79 Hz);

8.16- 8,25 (2H, multiplett).

8(b) (ÍR, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-(3-Metil-l-piperazinilkarbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-lmetil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid ifi g, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[3-metil-4-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-1 -piperazinil-karbonil]-1 -(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pinOlidln-4-il-tio} -6-[(l R)-1 -hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilátot 40 ml tetrahidrofürán: víz=l:l térfogatarányú elegyben oldunk, az oldathoz 2,3 ml 1 N vizes hidrogénklorid-oldatot adunk, és az elegyet hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 2,0 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet dietil-éterrel mossuk. Ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot fordított fázisú kromatográfiás eljárással 100 ml Cosmo Sil 75C₁₈-PREP (a Nacalai Tesque termékének védjegye) adszorbensen tisztítjuk, eluálószerként vizet használunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és liofílizáljuk, így 320 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm-*:

1760,1660, 1594, 1453,1386, 1263.

1,21 (3H, dublett, J=7,33 Hz);

1,28 (3H, dublett, J=6,35 Hz);

1,36-1,40 (3H, multiplett);

1,97-2,07 (1H, multiplett);

3,01-3,67 (9H, multiplett);

3,77-4,53 (6H, multiplett);

4,72-4,95 (1H, multiplett).

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) lambda_maxnrn: 296

9. példa (ÍR, 5S, 6S)-2- {(2S, 4S)-2- {(2S)-2-Metil-l-piperazinil-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-l-hidroxietil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid [(9) képletű vegyület]

HU 218 289 Β

9(a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2[(2S)-2-metil-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil) }-l-piperazinil-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil- 1-karbapen-2-em-3-karboxilát mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-1 -metil- 2-oxo-1 -karbapenám- 3 -karboxilát 1,0 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 57 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 48 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 168 mg, a 9. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4-merkapto-2-[(2S)-2-metil-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-1 -piperazinil-karbonil]-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint 0,5 ml száraz acetonitrillel készült oldatban, és 48 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk hozzá egyidejűleg, jeges hűtés közben. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten egy éjszakán át hagyjuk állni. Ezt követően a reakcióelegyet a 7(a) példában leírt módon feldolgozzuk és tisztítjuk, így 205 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

9(b) (ÍR, 5S, 6S)-2- {(2S, 4S)-2-[(2S)-2-Metil-l-piperazinil-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid

205 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(2S)-2-metil-4-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)- 1-piperazinil-karbonil]-1 -(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karboxilátot 3 ml tetrahidrofürán:víz=l: 1 térfogatarányú elegyben oldunk, az oldathoz 240 mikroliter 1 N vizes hidrogénklorid-oldatot adunk, és az elegyet hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 250 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet a 7(b) példában leírt módon feldolgozzuk és tisztítjuk, így 30 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) lambda_maxnm: 296

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm^-1:

1759,1653,1591, 1447,1384, 1287.

1,21 (3H, dublett, J=6,83 Hz);

1,28 (3H, dublett, J=6,35 Hz);

1,35 és 1,50 (együtt 3H, két dublett, J=6,83 Hz);

1,88-2,11 (1H, multiplett);

2,97-3,60 (8H, multiplett);

3,47 (1H, dublettek dublettje, J=6,35 és 2,93 Hz);

3,63-3,90 (2H, multiplett);

4,03-4,13 (1H, multiplett);

4,20-4,29 (2H, multiplett);

4,33-4,98 (2H, multiplett).

10. példa (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(2R)-2-Metil-l-piperazinil-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-l-hidroxietil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid [(10) képletű vegyület]

10(a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2[(2R)-2-metil-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-l -piperazinil-karbonil]-! -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio }-6-[ (1R)-1 -hidroxi-etil] -1-metil-1-karbapen-2-em-3-karboxilát mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-l-karbapenám-3-karboxilát 1,0 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 37 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 31 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 109 mg, a 10. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4-merkapto-2-[(2R)-2-metil-4-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)- 1-piperazinil-karbonil]-1 -(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidint 0,5 ml száraz acetonitrillel készült oldatban és 31 mikroliter diizopropil-etilamint csepegtetünk egyidejűleg hozzá, miközben a hőmérsékletet 5 és 10 °C között tartjuk. A kapott elegyet jeges hűtés közben 3 órán át keverjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet a 7(a) példában leírt eljárás szerint feldolgozzuk és tisztítjuk, így 132 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

10(b) (ÍR, 5S, 6S)-2-{(2S,4S)-2-[(2R)-2-Metil-lpiperazinil-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-lhidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsavhidroklorid

132 mg, az előző (a) lépésben előállított (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(2R)-2-metil-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-l-piperazinil-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio} -6-[( 1R)-1 -hidroxietil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilátot 3 ml tetrahidrofurán :víz=l: 1 térfogatarányú elegyben oldunk, 160 mikroliter 1 N vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, és az elegyet hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 150 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. Ezt követően a reakcióelegyet a 7(b) példában leírtak szerinti feldolgozzuk és tisztítjuk, így 23 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) lambda_maxnm: 296.

11. példa (ÍR, 5S, 6S)-2- {(2S, 4S)-2-[(3S)-3-Metil-l-piperazinil-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(1R)-1-hidroxietil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid [(11) képletű vegyület] (a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2[(3S)-3-metil-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-lpiperazinil-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-1-metil-1karbapen-2-em-3-karboxilát mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-l-karbapenám-3-karboxilát 1,0 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 50 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 43 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a

HU 218 289 Β kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 50 percig keverjük. Ezután jeges hűtés közben 130 mg, all. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4-merkapto-2-[(3S)3-metil-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-1 -piperazinilkarbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint

1.5 ml száraz acetonitrillel készült oldatban és 38 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk hozzá egyidejűleg, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet a 8(b) példában leírt módon feldolgozzuk és tisztítjuk, így 170 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

ll(b)(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3S)-3-Metil-l-piperazinil-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid

170 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3S)-3-metil-4-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-1 -piperazinil-karbonil]-1 -(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilátot

3.5 ml tetrahidrofurán: víz=l: 1 térfogatarányú elegyben oldunk, 0,19 ml IN vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, és az elegyet hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 170 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. A 2 óra eltelte után a reakcióelegyet a 8(b) példában leírtak szerint feldolgozzuk és tisztítjuk, így 25,0 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) lambda_maxnm: 296.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm^-1:

1761,1660, 1594,1453, 1385, 1262.

1,20 (3H, dublett, J=7,32 Hz);

1,28 (3H, dublett, J=6,35 Hz);

1,36-1,40 (3H, multiplett);

1,99-2,07 (1H, multiplett);

3,04-3,63 (9H, multiplett);

3,76-4,50 (6H, multiplett);

4,72-4,93 (1H, multiplett).

12. példa (ÍR, 5S, 6S)-2- {(2S, 4S)-2-[(3R)-3-Metil-l-piperazinil-karbonil] -pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-l-hidroxietil] -l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid [(12) képletű vegyület]

12(a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S, 6S)-2-{(2S,4S)-2[(3R)-3-metil-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-l-piperazinil-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilát mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-1 -metil-2-οχο-1 -karbapenám-3-karboxilát 1,0 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 55 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 47 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 145 mg, a 12. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4-merkapto-2-[(3R)-3-metil-4-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-l-piperazinil-karbonil]-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidint 2,0 ml száraz acetonitrillel készült oldatban, és 42 mikroliter diizopropil-etilamint csepegtetünk hozzá egyidejűleg, jeges hűtés közben, az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd egy éjszakán át ugyanezen a hőmérsékleten állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet a 8(a) példában leírt módon feldolgozzuk és tisztítjuk, így 175 mg cím szerinti vegyületet kapunk amorf, szilárd anyagként.

12(b)(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-3-Metil-l-piperazinil-karbonil]-pirrolidin-4-iTtio}-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid

175 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-(3R)-3-metil-4-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-l-piperazinil-karbonil]-l-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)1- hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karboxilátot 35 ml tetrahidrofurán:viz=l: 1 térfogatarányú elegyben oldunk, 0,20 ml 1 N vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, és az elegyet hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 175 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. A 2 óra eltelte után a reakcióelegyet a 8(b) példában leírtak szerint feldolgozzuk és tisztítjuk, így 28,0 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) lambda^nm: 296.

13. példa (ÍR, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-(transz-2,5-Dimetil-l-piperazinil-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxietil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid [13. képletű vegyület]

13(a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S, 6S)-2-{(2S,4S)-2[transz-2,5-dimetil-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-lpiperazinil-karbonil]-l-(4-mtro-benzil-oxi-karbonil)pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-1-metil-lkarbapen-2-em-3-karboxilát

248 mg (lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil2- oxo-l-karbapenám-3-karbonsav 3 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 150 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 127 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és az így kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keveijük. Ezután 533 mg, a 13. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4merkapto-2-[transz-2,5-dimetil-4-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-1 -piperazinil-karbonil]-1 -(4-nitro-benzil-oxikarbonilj-pirrolidin 2,5 ml etil-acetáttal készült oldatban és 132 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk hozzá egyidejűleg, 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten. Az elegyet 2 órán át jeges hűtés közben keveijük, majd egy éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet a 7(a) példában leírtak szerint feldolgozzuk és tisztítjuk, így 281 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

HU 218 289 Β

13(b) (ÍR, 5S, 6S)-2-[(2S,4S)-2-(transz-2,5-Dimetill-piperazinil-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-lhidroxi-etil]-1-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsavhidroklorid

281 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-(transz-2,5-dimetil-4(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-l-piperazinil-karbonil]-l(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)1 -hidroxi-etil]-1 -metil-karbapen-2-em-3-karboxilátot 6 ml tetrahidrofürán:víz=l: 1 térfogatarányú elegyben oldunk, 328 mikroliter 1 N vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, és az elegyet hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 0,3 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. A 2 óra eltelte után a reakcióelegyet a 7(b) példában leírt módon feldolgozzuk és tisztítjuk, így 29 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) lambda_maxnm: 296,5.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm¹:

1762,1656,1592,1455,1386, 1139.

1,20 (3H, dublett, J=7,32 Hz);

1,28 (3H, dublett, J=6,35 Hz);

1,35 (3H, dublett, J=7,32 Hz);

1,41 és 1,46 (együtt 3H, két dublett, J=6,84 Hz);

1,92-2,08 (1H, multiplett);

2,96-3,65 (6H, multiplett);

3,47 (1H, dublettek dublettje, J=6,35 és 2,93 Hz);

3,76-3,90 (3H, multiplett);

4,00-4,15 (1H, multiplett);

4,20-4,41 (3H, multiplett);

4,75-4,88 (1H, multiplett).

14. példa (ÍR, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-(cisz-3,5-Dimetil-l-piperazinil-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxietil]-l -metil- l-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid [(14) képletű vegyület] (a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2(cisz-3,5-dimetil-l-piperazinil-karbonil)-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-lhidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilát

152 mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-lhidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-l-karbapenám-3-karboxilát ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 92 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 78 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 230 mg, a 14. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4-merkapto-2-(cisz-3,5-dimetil-1 -piperazinilkarbonil)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint

1,8 ml száraz acetonitrillel készült oldatban, és 176 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk hozzá jeges hűtés közben, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 5 órán át, majd hűtőszekrényben hagyjuk állni egy éjszakán át. A reakcióelegyből ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, a maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot a 8(a) példában leírt módon feldolgozzuk és tisztítjuk, így 224 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.

14(b) (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(cisz-3,5-Dimetilpiperazinil-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-lhidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsavhidroklorid

Az előző (a) lépésben kapott összes (4-nitro-benzil)(lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(cisz-3,5-dimetil-l-piperazinil-karbonil]-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4- il-tio] - 6-[(1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen2-em-3-karboxilátot 4 ml tetrahidrofürán: víz= 1:1 térfogatarányú elegyben oldunk, 261 mikroliter 1 N vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, és az elegyet hidrogén átbuborékoltatásával, szobahőmérsékleten 0,2 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. A 2 óra eltelte után a reakcióelegyet a 8(b) példában leírtaknak megfelelően feldolgozzuk és tisztítjuk, így 27 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) lamb^darnax^nm: 296,5.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm U

1761, 1661,1599, 1459,1386,1268.

1,20 (3H, dublett, J=7,32 Hz);

1,28 (3H, dublett, J=6,35 Hz);

1,35-1,39 (6H, multiplett);

1,96-2,06 (1H, multiplett);

2,72-3,53 (9H, multiplett);

3,75-4,29 (5H, multiplett);

4,53-4,94 (1H, multiplett);

75. példa (ÍR, 5S, 6S)-2-{(2S, 4S)-2-[4-(2-Hidroxi-etil)-lhomopiperazinil-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)1-hidroxi-etil]-1-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsavhidroklorid [(15) képletű vegyület]

15(a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S, 6S)-2- {(2S, 4S)-2- [4[2-(4’-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi)-etil]-l-homopiperazinil-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilát

761 mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metiI-2-oxo-l-karbapenám-3-karboxilát 10 ml száraz acetonitrillel készült oldatához 460 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 390 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk jeges hűtés közben, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután jeges hűtés közben 780 mikroliter diizopropil-etil-amint és 2,2 g, a 15. referenciapéldában leírt módon előállított (2S,4S)-4-merkapto-2-{4-[2-(4-nitrobenzil-oxi-karbonilj-oxi-etil]-1 -homopiperazinil-karbonil}-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-trifluor-metánszulfonátot 5 ml száraz acetonitrillel készült

HU 218 289 Β oldatban csepegtetünk hozzá egyidejűleg, és a kapott elegyet egy éjszakán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A maradékot 50 g kovasavgélen (Merck termék, szemcseméret 230-400 mesh) oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 857 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nün,_ax cm^-1:

1768,1750,1710,1649,1522, 1347, 1260. Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1.27 (3H, dublett, J=7,3 Hz);

1,36 (3H, dublett, J=6,0 Hz);

1,80-2,05 (3H, multiplett);

2,40-3,00 (7H, multiplett);

3,23-3,78 (7H, multiplett);

4,00-4,29 (5H, multiplett);

4,61-4,77 (1H, multiplett);

5,03-5,53 (6H, multiplett);

7,42-7,67 (6H, multiplett);

8,16-8,25 (6H, multiplett);

15(b) (ÍR, 5S, 6S)-2-{(2S, 4S)-2-[4-(2-Hidroxi-etil)l-homopiperazinil-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio}-6[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid

350 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-{4-[2-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-etil]-1 -homopiperazinil-karbonil} -1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio} -6-[( ÍR)-1 hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karboxilátot 20 ml tetrahidrofurán: víz=3:2 térfogatarányú elegyben feloldunk, 0,33 ml 1 N vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, és az elegyet hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 0,5 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. A 2 óra eltelte után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet dietil-éterrel extraháljuk. A vizes réteget csökkentett nyomáson bepároljuk, és Lobar-oszlopon (Merck termék, LiChroprep RP-8, B méret) kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként vizet használunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban töményítjük és liofilizáljuk. így 105 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen por formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm^-1:

1759, 1652, 1595, 1460,1378,1286.

1,21 (3H, dublett, J = 7,3 Hz);

1.28 (3H, dublett, J=6,4 Hz);

1,96-2,10 (1H, multiplett);

2,25-2,34 (2H, multiplett);

3,00-3,15 (1H, multiplett);

3,33-3,54 (6H, multiplett);

3,66-3,84 (7H, multiplett);

3,91-3,96 (2H, multiplett);

4,04-4,13 (2H, multiplett);

4.20- 4,29 (2H, multiplett);

4,81-4,91 (1H, multiplett).

16. példa (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-Karbamoil-metil)-l-homopiperazinil-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-lhidroxi-etil]-l-metil- l-karbapen-2-em-3-karbonsavhidroklorid [(16) képletű vegyület]

16(a) (4-Nitro-benzil)-(lR, 5S, 6S)-2-{(2S, 4S)-2-[4(karbamoil-metil)-l-homopiperazinil-karbonil]-l-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(1R)l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilát

3,98 g (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-l-karbapenám-3-karboxilát 40 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 2,45 ml difenil-foszforil-kloridot és 2,05 ml diizopropil-etil-amint csepegtetünk, majd az így kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az 1 óra eltelte után 1,85 ml diizopropil-etil-amint és 4,88 g, a 16. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4merkapto-2-[4-(karbamoil-metil)-l-homopiperazinilkarbonil]-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint 30 ml száraz acetonitrillel készült oldat formájában csepegtetünk hozzá egyidejűleg jeges hűtés közben, majd az elegyet 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 130 ml acetonitrillel és 200 ml vízzel hígítjuk, és 1,85 g nátrium-hidrogénkarbonátot adunk hozzá. A kapott elegyet fordított fázisú oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk 500 g Cosmo Sil 75C₁₈-PREP (a Nacalai Tesque termékének védjegye) adszorbensen, eluálószerként 50% vizet tartalmazó acetonitrilt használunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, így 6,05 cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm ·:

1772, 1708, 1521, 1346.

Mágneses magrezonancia-spektrum (tetradeuterált dimetil-szulfoxid, 270 MHz), δ ppm:

1,14-1,20 (6H, multiplett);

1,59-1,75 (3H, multiplett);

2,30-3,02 (6H, multiplett);

3,13-3,38 (2H, multiplett);

3,42-3,70 (5H, multiplett);

3,75-4,00 (2H, multiplett);

4,10-4,28 (2H, multiplett);

4,68-4,83 (1H, multiplett);

5,05-5,49 (6H, multiplett);

7,08-7,22 (2H, multiplett);

7,54-7,74 (4H, multiplett);

8.20- 8,25 (4H, multiplett).

16(b) (ÍR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[4-(Karbamoilmetil)-l-homopiperazinil-karbonil]-pirrolidin-4-iltio}-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em3-karbonsav-hidroklorid

200 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzil)-(lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-(karbamoil-metil)19

HU 218 289 Β

-homopiperazinil-karbonil)-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6- [(1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilát 20 ml tetrahidrofurán :víz=l: 1 térfogatarányú eleggyel készült oldatához 0,18 ml 1 N vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk, és az elegyet hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 0,3 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. A katalizátort aztán kiszűrjük, a szűrletet dietil-éterrel extraháljuk. A vizes réteget csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot Lobar-oszlopon (Merck termék, LiChroprep RP-8, B méret) kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként vizet használunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és liofilizáljuk, így 30 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen por formájában.

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) lambda_maxnm: 297.

17. példa (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-Acetimidoil-piperazin1 -il-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(1R)-1 -hidroxietil]-!-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid [(17) képletű vegyület]

17(a) (4-Nitro-benzil)-(lR, SS, 6S)-2-{(2S, 4S)-2- {4[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-piperazin-l-il-karbonil}-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilát

2,43 g (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-1 -metil-2-οχο-1 -karbapenám-3-karboxilát 25 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 1,45 ml difenil-foszforil-kloridot és 1,22 ml diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután

3,99 g, a 17. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4merkapto-2-{4-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoilj-piperazin-1 -il-karbonil} -1 -(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-pirrolidint 15 ml száraz acetonitrillel készült oldatban, és 1,22 ml diizopropil-etil-amint csepegtetünk hozzá egyidejűleg jeges hűtés közben, majd a kapott elegyet egy éjszakán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot etil-acetáttal hígítjuk. A híg oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfíásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és acetonitril 6:4 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. így 5,17 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

A vegyület spektrumadatai azonosak az l(a) példában leírtak szerint előállított származékéval.

17(b) (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-Acetimidoil-piperazin-l-il-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav

5,10 g, az előző (a) példában előállított (4-nitrobenzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-{4-[N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-acetimidoil]-piperazin-1 -il-karbonil} -1 (4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio}-6[(1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karboxilátot 100 ml tetrahidrofurán :víz=6:4 térfogatarányú elegyben feloldunk, és az oldaton hidrogént átbuborékoltatva szobahőmérsékleten, 5,0 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2,5 órán át hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet dietil-éterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot fordított fázisú kromatográfiás eljárással 250 ml Cosmo Sil 75C_lg-PREP (a Nacalai Tesque termékének védjegye) adszorbensen tisztítjuk, eluálószerként vizet, 5 térfogat% vizet és 7 térfogat% vizet tartalmazó acetonitrilt használunk, az adott sorrendben. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és liofilizáljuk. így 940 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

A vegyület spektrumadatai azonosak az l(b) példában leírt módon előállított származékéval.

17(c) (1R,5S, 6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-Acetimidoil-piperazin-l-il-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxietil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid

200 mg, az előző (b) lépésben előállított (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-acetimidoil-piperazin-l-ilkarbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-lmetil-l-karbapen-2-em-3-karbonsavat 5 ml vízben feloldunk, majd 0,43 ml 1 N vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A kapott elegyet feldolgozzuk, és fordított fázisú oszlopkromatográfiás eljárással 30 ml Cosmo Sil 75C₁₈-PREP (a Nacalai Tesque termékének védjegye) adszorbensen tisztítjuk, eluálószerként vizet használunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk, így 149 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm ':

1756,1656, 1620,1450,1382,1252.

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) lambda_maxnm: 297.

Mágneses magrezonancia-spektrum (D₂O, 270 MHz), δ ppm:

1,21 (3H, dublett, J=7,3 Hz);

1,29 (3H, dublett, J=6,4 Hz);

1,97-2,07 (1H, multiplett);

2,35 és 2,36 (együtt 3H, két szingulett);

3,02-3,14 (1H, multiplett);

3,31-3,43 (1H, multiplett);

3,45-3,53 (2H, multiplett);

3,68-3,88 (9H, multiplett);

4,03-4,12 (1H, multiplett);

4,20-4,30 (2H, multiplett);

4,82-4,90 (1H, multiplett).

18. példa (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3S)-3-Amino-pirrolidin1-il-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(ÍR)-1-hidroxietil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid [(18) képletű vegyület]

18(a) (4-Nitro-benzil)-(lR,SS, 6S)-2- {(2S,4S)-2[(3S)-3-(N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-amino)-pirrolidin-1 -il-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)20

HU 218 289 Β pirrolidinil-4-tio[-6-[(lR)-l-[(lR)-l-hidroxi-etil]-lmetil-l-karbapen-2-em-3-karboxilát

760 mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-lhidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-l-karbapenám-3-karboxilát 6 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 453 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 381 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk hozzá, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keveijük 1 órán át. Ezután 1,26 g, a 18. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4-merkapto-2-[(3S)-3-(N-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-amino)-pirrolidin-1 -il-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint 5 ml száraz acetonitrillel készült oldatban, és 364 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk hozzá egyidejűleg, jeges hűtés közben, majd az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 3 órán át keveijük. A 3 óra eltelte után az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot 70 ml etil-acetáttal hígítjuk. A híg oldatot aztán vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, ismét vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, az adott sorrendben. A szerves oldatot mosás után vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként metanol és etil-acetát 4:96 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 1,01 g cím szerinti vegyületet különítünk el por alakjában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm-*:

3377, 1774, 1713, 1648, 1607, 1521, 1346, 852, 736.

Mágneses magrezonancia-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid, 270 MHz), δ ppm:

1,15-1,18 (6H, multiplett);

1,70-2,20 (2H, multiplett);

2,77-2,85 (1H, multiplett);

3,12-4,27 (14H, multiplett);

4,49-4,64 (1H, multiplett);

5,05-5,49 (7H, multiplett);

7,48-7,82 (6H, multiplett);

8,17-8,25 (6H, multiplett).

18(b) (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3S)-3-Aminopirrolidin-l-il-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-lhidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsavhidroklorid

1,0 g, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3S)-3-(N-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-amino)-pirrolidin-1 -il-karbonil]l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio}-6[(1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karboxilátot 30 ml tetrahidrofurán:víz=2:1 térfogatarányú eleggyel készült oldatban, amelyhez 1,0 ml IN vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk, hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 1,5 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezünk. A katalizátort kiszűqük, és a szűrletet dietil-éterrel mossuk. A mosott vizes oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot fordított fázisú oszlopkromatográfiás eljárással 19 ml Cosmo Sil 75C_lg-PREP (a Nacalai Tesque termékének védjegye) adszorbensen tisztítjuk, eluálószerként vizet használunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és liofilizáljuk. Ily módon 169 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm-¹:

3397,1758, 1653,1587,1465, 1386.

1,21 (3H, dublett, J=7,32 Hz);

1,29 (3H, dublett, J=6,35);

1.97- 2,19 (1H, multiplett);

2,21-2,29 (1H, multiplett);

2,36-2,60 (1H, multiplett);

3,02-3,14 (1H, multiplett);

3,32-3,43 (1H, multiplett);

3,45-3,53 (2H, multiplett);

3,57-3,90 (5H, multiplett);

3.98- 4,17 (2H, multiplett);

4,20-4,29 (2H, multiplett);

4,63-4,82 (1H, multiplett).

19. példa (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3S)-Pirrolidin-3-ilamino-karbonil] -pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-l -hidroxietil] -l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid [(19) képletű vegyület]

19(a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S, 6S)-2- {(2S,4S)-2[(3S)-(l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-3-il)amino-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio [-6-[(1R)-1-hidroxi-etil]-1-metil-1-karbapen-2-em-3-karboxilát

420 mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-1 -metil-2-οχο-1 -karbapenám-3-karboxilát 4,2 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 253 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 212 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, majd a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 913 mg, a 19. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4-merkapto-2-[(3S)-(l-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-3-il)-amino-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint 5 ml száraz acetonitrillel készült oldatban, és 404 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk hozzá egyidejűleg, jeges hűtés közben, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 7 órán át, majd ugyanezen a hőmérsékleten hagyjuk állni egy éjszakán át. Ezt követően 101 mikroliter diizopropil-etil-amint adunk hozzá, és ugyanezen a hőmérsékleten még 1 órán át keveijük. A reakcióelegyet a 18(a) példában leírt módon feldolgozzuk és tisztítjuk, így 504 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm'¹:

3385,1775,1709,1607,1522,1346, 853, 737. Mágneses magrezonancia-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid, 270 HMz), δ ppm:

1,15-1,18 (6H, multiplett);

1,69-2,07 (3H, multiplett);

2,60-2,80 (1H, multiplett);

3,10-3,70 (9H, multiplett);

HU 218 289 Β

3,80-4,35 (6H, multiplett);

5,15-5,48 (6H, multiplett);

7,57-7,73 (6H, multiplett);

8,21-8,33 (6H, multiplett).

19(b) (ÍR, 5S, 6S)-2- {(2S, 4S)-2-[(3S)-Pirrolidin-3il-amino-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid

475 mg, az előző (a) lépésben kapott (lR,5S,6S)-2{(2S,4S)-2-[(3S)-(l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-3-il)-amino-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karboni 1)-pirr olidin-4-i 1 -tio} -6- [(1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metill-karbapen-2-em-3-karboxilátot 15 ml tetrahidrofurán :víz=2:l térfogatarányú elegyben oldunk, 0,45 ml 1 N vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, és az elegyet hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 1 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. A 2 óra eltelte után a reakcióelegyet a 18(b) példában leírt módon feldolgozzuk és tisztítjuk, így 46 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm ¹:

3367,1760, 1683, 1558,1390, 1281.

1,21 (3H, dublett, J=7,33 Hz);

1,28 (3H, dublett, J=6,35 Hz);

2,04-2,24 (2H, multiplett);

2,33-2,46 (1H, multiplett);

2,88-3,00 (1H, multiplett);

3,31-3,56 (6H, multiplett);

3,59-3,67 (1H, multiplett);

3,77-3,84 (1H, multiplett);

4,04-4,13 (1H, multiplett);

4,20-4,29 (2H, multiplett);

4,47-4,56 (2H, multiplett).;

20. példa (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-Pirrolidin-3-ilamino-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-l-hidroxietil)-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid [(20) képletű vegyület]

20(a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S, 6S)-2-f(2S,4S)-2[(3R)-(l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-3-il)amino-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilát

A 19(a) példában leírt eljárást követjük, azonban 1,06 g, a 20. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4-merkapto-2-[(3R)-(l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin3-il)-amino-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)pirrolidint használunk (2S,4S)-4-merkapto-2-[(3S)-(l-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-3-il)-amino-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin helyett, így 540 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

20(b) (ÍR, 5S, 6S)-2-{(2S, 4S)-2-[(3R)-Pirrolidin-3il-amino-karbonil] -pirrolidin-4-il-tio}-6-[(l R)-l -hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid

500 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-(l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-3-il)-amino-karbonil]-1 (4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio}-6[(1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karboxilátot 20 ml tetrahidrofurán: víz= 1:1 térfogatarányú elegyben oldunk, az oldathoz 0,47 ml 1 N vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk, és az elegyet hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 1 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet a 18(b) példában leírtak szerint feldolgozzuk és tisztítjuk, így 43 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) lamb^dam_;«^nm: 297

21. példa (ÍR. 5S, 6S)-2- {(2S, 4S)-2-[(3S)-3-(Dimetil-amino)pirrolidin-l-il-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio }-6-[(1R)-1hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsavhidroklorid [(21) képletű vegyület] (a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2[(3S)-3-(dimetil-amino)-pirrolidin-l-il-karbonil]-l-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karboxilát

1,46 g (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-1 -metil-2-οχο-1 -karbapenám-3-karboxilát 12 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 880 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 740 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, majd a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 0,5 órán át. Ezután 1,70 g, a 21. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4-merkapto-2-[(3S)-3-(dimetil-amino)-pirrolidin-1 -il-karbonil]-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonilj-pirrolidin-trifluor-metánszulfonátot 8 ml száraz acetonitrillel készült oldatban, és 700 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk hozzá egyidejűleg, jeges hűtés közben, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keveijük 2,5 órán át. A 2,5 óra eltelte után a reakcióelegyet a 18(a) példában leírt módon feldolgozzuk és tisztítjuk, így 1,65 g cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm-*:

1773,1711, 1650,1607,1522,1346, 854, 738. Mágneses magrezonancia-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid, 270 MHz), δ ppm:

1,15 (3H, dublett, J=3,42 Hz);

1,18 (3H, dublett, J=3,90 Hz);

2,09 (2H, dublett, J=8,3 Hz);

2,17 (1H, szingulett);

2,70-3,93 (17H, multiplett);

3,95-4,08 (1H, multiplett);

4,11-4,20 (1H, multiplett);

4,23-4,29 (1H, multiplett);

4,55-4,66 (1H, multiplett);

5,06-5,75 (4H, multiplett);

7,53-7,74 (4H, multiplett);

8,21-8,25 (4H, multiplett);

(b) (ÍR, 5S, 6S)-2- {(2S, 4S)-2-[(3S)-3-(Dimetil-amino)-pirrolidin-l-il-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio}-622

HU 218 289 Β [(1R)-1-hidroxi-etil]-l-metil-l-karkapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid

306 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3S)-3-(dimetil-amino)-pirrolidin-1 - i 1-karbonil] -1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-lmetil-1 -karbapen-2-em-3 -karboxilátot tetrahidrofurán :víz=2:1 térfogatarányú elegyben oldunk, az oldathoz 0,38 ml 1 N vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk, és az elegyet hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 600 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet aztán a 18(b) példában leírtak szerint feldolgozzuk és tisztítjuk, így 19 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm-¹:

3385,1764,1656,1553,1466, 1375.

1,22 (3H, dublett, J=7,32 Hz);

1,28 (3H, dublett, J=6,35 Hz);

1.95- 2,10 (1H, multiplett);

2.15- 2,35 (3H, multiplett);

2,5-2,7 (1H, multiplett);

2.96- 2,97 (6H, multiplett);

3,00-3,15 (1H, multiplett);

3,37-3,43 (1H, multiplett);

3,46-3,52 (2H, multiplett);

3,56-3,70 (2H, multiplett);

3,73-4,11 (6H, multiplett);

4.15- 4,30 (2H, multiplett).

22. példa (ÍR, 5S, 6S)-2- {(2S, 4S)-2-[(3S)-3-(Metil-amino)-pirrolidin-l-il-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-lhidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsavhidroklorid [(22) képletű vegyület]

22(a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S, 6S)-2-{(2S,4S)-2[(3S)-3-(N-metil-N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-amino)-pirrolidin-l-il-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-lmetil-l-karbapen-2-em-3-karboxilát

A 18(a) példában leírt eljárást követjük, azonban 820 mg, a 22. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4merkapto-2-[(3S)-3-(N-metil-N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-amino)-pirrolidin-1 -il-karbonil] -1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint használunk a (2S,4S)-4merkapto-2-[(3S)-3-[(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-amino)-pirrolidin-l-il-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin helyett, így 630 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

22(b) (ÍR, 5S, 6S)-2- {(2S, 4S)-2-[(3S)-3-(Metíl-amino)-pirrolidin-l-il-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio }-6[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid

580 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3S)-3-(N-metil-N-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-amino)-pirrolidin-1 -il-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio}6- [(1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karboxilátot 12 ml tetrahidrofurán: víz=l: 1 térfogatarányú elegyben oldunk, az oldathoz 0,55 ml 1 N vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk, és az elegyet hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 700 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. A 2 óra eltelte után a reakcióelegyet a 18(b) példában leírtak szerint feldolgozzuk és tisztítjuk, így 53 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) lambda^nm: 297.

23. példa (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3S)-(Acetimidoil-amino)-pirrolidin-1-il-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio}-6[(1R)-1 -hidroxi-etil] -1-metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid [(23) képletű vegyület]

23(a) (4-Nitro-benzil)-(lR, 5S, 6S)-2- {(2S. 4S)-2{(3S)-3-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-N-acetimidoil-amino]-pirrolidin-1-il-karbonil}-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio}-6-[ (1R)-1 -hidroxietil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilát

384 mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi - etil ] -1 -metil-2-οχο-1 -karbapenám-3 -karboxilát 6 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 231 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 194 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 45 percig keveijük. Ezután 652 mg, a 23. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4-merkapto-2- {(3S)-3-[N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-N-acetimidoil-amino]-pirrolidin-1 -ilkarbonil} -1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint 4 ml acetonitrillel készült oldatban és 185 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk hozzá egyidejűleg, jeges hűtés közben, majd az elegyet 3 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. A 3 óra eltelte után az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal hígítjuk, és a hígított oldatot vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az etil-acetátos oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A maradékot kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid, etil-acetát és metanol 9:9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, így 510 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^* cm-¹:

1774, 1709, 1654, 1607, 1551, 1521, 1441, 1404, 1346.

Mágneses magrezonancia-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid+D₂O, 270 MHz), δ ppm:

1.15 (3H, dublett, J=6,35 Hz);

1.16 (3H, dublett, J=7,32 Hz);

1,60-2,28 (2H, multiplett);

2,10 (3H, szingulett);

2,69-2,93 (1H, multiplett);

3,10-4,72 (14H, multiplett);

5,04-5,51 (6H, multiplett);

7,46-7,76 (6H, multiplett);

8,14-8,28 (6H, multiplett).

HU 218 289 Β

23(b) (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3S)-3-(Acetimidoil-amino)-pirrolidin-l-karbonil]-pirrolidin-4-iltio}]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em3- karbonsav-hidroklorid

500 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-{(3S)-3-[N-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-N-acetimidoil-amino]-pirrolidin-1 il-karbonil} -1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin4- il-tio} -6- [(1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2em-3-karboxilátot 16 ml tetrahidrofurán: víz= 1:1 térfogatarányú elegyben oldunk, és az oldatot hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 400 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet dietil-éterrel mossuk. A vizes réteget csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot fordított fázisú oszlopkromatográfiás eljárással 20 ml Cosmo Sil 75C₁₈-PREP (a Nacalai Tesque terméke) adszorbensen tisztítjuk, eluálószerként 6 térfogat% vizet tartalmazó acetonitrilt használunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és liofilizáljuk, így 136 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) lambdamaxnm: 298.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^ cm'¹:

1756,1632, 1590,1451,1386,1283,1259. Mágneses magrezonancia-spektrum (270 MHz, D₂O, tetradeuterált trimetil-szilil-propionsav-nátrium-só belső standard), δ ppm:

1.22 (3H, dublett, J = 7,32 Hz);

1,30 (3H, dublett, J=6,35 Hz);

1,57-1,71 (IH, multiplett);

1,97-2,51 (2H, multiplett);

2.23 és 2,25 (együtt 3H, két szingulett);

2,64-2,81 (IH, multiplett);

3,05 (IH, dublettek dublettje, J= 12,21 és 3,91 Hz);

3,18 (IH, dublettek dublettje, J=12,21 és 5,86 Hz);

3,43 (IH, dublettek dublettje, J=6,35 és 2,24 Hz);

3,32-4,06 (7H, multiplett);

4,22 (IH, dublettek dublettje, J=9,28 és 2,44 Hz);

4,18-4,43 (2H, multiplett).

24. példa (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3S)-(Formimidoil-amino)-pirrolidin-l-il-karboni]-pirrolidin-4-il-tio}-6](l R)-l-hidroxi-etil)-1-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav [24. képletű vegyület]

24(a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S, 6S)-2-{(2S,4S)-2](3S)-3-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-N-formimidoil-amino)-pirrolidin-l-il-karbonil }-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(l R)-l -hidroxietil] -l-metil-l-karbapen-2-em-3-karboxílát

417 mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-l-karbapenám-3-karboxilát 8 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 250 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 210 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, majd a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keveijük. Ezután 659 mg, a 24. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4-merkapto-2- {(3S)-3-[N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-N-formimidoil-amino]-pirrolidin-1 -ilkarbonil} -1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint 7 ml száraz acetonitrillel készült oldatban és 210 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk hozzá egyidejűleg, jeges hűtés közben, a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keveijük, majd ugyanezen a hőmérsékleten egy éjszakán át hagyjuk állni. Ezt követően a reakcióelegyet a 23(a) példában leírtak szerint feldolgozzuk és tisztítjuk, így 593 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm'¹:

1772, 1707, 1655, 1605, 1521, 1444, 1346, 1210, 1136, 1111.

Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃+D₂O, 270 MHz), δ ppm:

1,25 (3H, dublett, J=7,32 Hz);

1,36 (3H, dublett, J=6,35 Hz);

1,75-2,80 (4H, multiplett);

3,22-4,32 (12H, multiplett);

4,40-4,65 (IH, multiplett);

5,12-5,55 (6H, multiplett);

7,38-7,69 (6H, multiplett);

8,06-8,31 (6H, multiplett);

8,42 (IH, szingulett).

24(b) (1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3S)-3-(Formimidoil-amino)-pirrolidin-l-il-karbonil)-pirrolidin-4-iltio}-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em3-karbonsav

570 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-{(3S)-3-[N-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-N-formimidoil-amino]-pirrolidin-1 -il-karbonil} -1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio} -6-[( 1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen2-em-3-karboxilátot 20 ml tetrahidrofurán: víz= 1:1 térfogatarányú eleggyel készült oldatban hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 450 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében, 2 órán át hidrogénezünk. A 2 óra eltelte után a reakcióelegyet a 23(b) példában leírtak szerint feldolgozzuk és tisztítjuk, így 125 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) lambda^nm: 300.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm¹:

1755, 1634, 1592, 1455, 1388, 1286, 1260, 1182, 1148.

1,22 (3H, dublett, J=7,32 Hz);

1,30 (3H, dublett, J=6,35 Hz);

1,58-1,75 (IH, multiplett);

1,98-2,53 (2H, multiplett);

2,64-2,86 (IH, multiplett);

3,07 (IH, dublettek dublettje, J= 12,21 és 3,91 Hz);

3,21 (IH, dublettek dublettje, J= 12,21 és 5,86 (Hz);

3,32-4,12 (8H, multiplett);

4,17-4,53 (3H, multiplett);

7,80, 7,82, 7,95 és 7,96 (együtt IH, négy szingulett);

HU 218 289 Β

25. példa (ÍR, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[N-((3S)-l-Formimidoilpirrolidin-3-il)-amino-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio}-6[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav [(25) képletű vegyület]

25(a) (4-Nitro-benzil)-(lR, 5S, 6S)-2-{(2S, 4S)-2-{N((3S)-l-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formimidoil]pirrolidin-3-il)-amino-karbonil}-l-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-l -hidroxi-etil]-1 metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilát

374 mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-1 -metil-2-oxo-l -karbapenám-3-karboxilát 5 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 225 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 189 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, majd a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 620 mg, a 25. referenciapéldában előállított (2 S,4S)-4-merkapto-2- {N-((3 S)-1 -[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formimidoil]-pirrolidin-3-il)-aminokarbonil}-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint 5 ml száraz acetonitrillel készült oldatban és 189 mikroliter diizopropil-amint csepegtetünk hozzá egyidejűleg jeges hűtés közben, az így kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keveqük, és ugyanezen a hőmérsékleten egy éjszakán át hagyjuk állni. Ezt követően a reakcióelegyet a 23(a) példában leírt módon dolgozzuk fel és tisztítjuk, így 250 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nii,^ cm^-1:

1774, 1710, 1605, 1520, 1450, 1346, 1220, 1157, 1108.

Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃ + D₂O, 270 MHz), δ ppm:

1,27 (3H, dublett, J=7,32 Hz);

1,36 (3H, dublett, J=6,35 Hz);

2,01-2,38 (2H, multiplett);

3,23-4,62 (14H, multiplett);

5.10- 5,36 (6H, multiplett);

5,37-5,52 (1H, multiplett);

7,42-7,68 (6H, multiplett);

8.11- 8,28 (6H, multiplett);

8,63 (1H, szingulett).

25(b) (ÍR, 5S, 6S)-2- {(2S, 4S)-2-[N-((3R)-l-Formimidoil-pirrolidin-3-il)-amino-karbonil]-pirrolidin-4-iltio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em3-karbonsav

205 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzil)-(lR,5S,6S)-2- {(2S,4S)-2- {N-((3S)-1 -[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formimidoil]-pirrolidin-3-il)amino-karbonil} -1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-í 1-tio} -6-[( 1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen2-em-3-karboxilátot 12 ml tetrahidrofurán:víz=l: 1 térfogatarányú elegyben oldunk, és hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 160 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezünk. A 2 óra eltelte után a reakcióelegyet a 23(b) példában leírt módon feldolgozzuk és tisztítjuk, így 50 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) lambda_maxnrn: 299.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm-¹:

1754, 1710, 1657, 1586, 1449, 1427, 1386, 1285, 1262,1182,1146.

1,21 (3H, dublett, J=7,32 Hz);

1,30 (3H, dublett, J=6,35 Hz);

1,75-3,04 (5H, multiplett);

3,31-4,95 (12H, multiplett);

8,01 és 8,03 (együtt 1H, két szingulett).

26. példa (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[N-((3S)-l-Acetimidoilpirrolidin-3-il)-amino-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio}-6[(ÍR)-1-hidroxi-etil]-1-metil-l-karbapen-2-em-3karbonsav [(26) képletű vegyület]

26(a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S, 6S)-2-{[(2S,4S)-2[N-((3S)-l-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-pirrolidin-3-il)-amino-karbonil}-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il]-tio]-6-[(l R)-l -hidroxi-etil] -l-metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilát

A 23(a) példában leírt eljárást követjük, azonban 422 mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxietil]-1 -metil-2-οχο-1 -karbapenám-3-karboxilátot és 717 mg, a 26. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4merkapto-2-{N-((3S)-l-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-pirrolidin-3-il)-amino-karbonil} -1 -(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint reagáltatunk, így 535 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.

26(b) (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[N-((3S)-l-Acetimidoil-pirrolidin-3-il)-amino-karbonil]-pirrolidin-4-iltio}-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em3- karbonsav

A 23(b) példában leírt eljárást követjük, azonban 523 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitro-benzil)-( 1 R,5 S,6S)-2- {[(2 S,4S)-2- {N-((3 S)-l-[N-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-pirrolidin-3-il)-amino-karbonil} -1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin4- il]-tio} -6- [(1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -meti 1-1 -karbapen-2em-3-karboxilátot reagáltatunk, így 128 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) lambda_maxnm: 299.

27. példa (ÍR, 5S, 6S)-2-{(2S,4S)-2-[N-((3R)-l-Formimidoilpirrolidin-3-il)-amino-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio}-6[(1 R)-l-hidroxi-etil]-1-metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav [(27) képletű vegyület]

27(a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[N((3R)-l-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formimidoil]pirrolidin-3-il)-amino-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-lmetil-l-karbapen-2-em-3-karboxilát

A 23(a) példában leírtak szerint járunk el, azonban 464 mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxietil]-l-metil-2-oxo-l-karbapenám-3-karboxilátot és 788 mg, a 27. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4merkapto-2-{N-((3R)-l-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbo25

HU 218 289 Β nil)-formimidoil]-pirrolidin-3-il)-amino-karbonil}-l(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint reagáltatunk, így 548 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

27(b) (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[N-((3R)-l-Formimidoil-pirrolidin-3-il)-amino-karbonil]-pirrolidin-4-iltio}-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em3-karbonsav

A 23(b) példában leírt eljárást követjük, azonban 530 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzil)-(lR,5S,6S)-2- {(2S,4S)-2-{N-((3R)-1 -[N-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-formimidoil]-pirrolidin-3il)-amino-karbonil} -1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio} -6-[( 1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karboxilátot reagáltatunk, így 133 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) lambda^nm: 300.

28. példa (ÍR. 5S, 6S)-2- {(2S,4S)-2- {N-Metil-N-[(3S)-3-pirrolidinil]-karbamoil}-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid [(28) képletű vegyület]

28(a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-{Nmetil-N-[(3S)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidinil-3-il]-karbamoil}-l-(4-nitro-benzoil-oxi-karbonilpirrolidin-4-il-tio}-6-[(l R)-l-hidroxi-etil]-1-metil-1karbapen-2-em-3-karboxilát

A 19(b) példában leírt eljárást követjük, azonban 1,09 g (2S,4S)-4-merkapto-2-{N-metil-N-[(3S)-l-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-3-il]-karbamoil}1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint reagáltatunk (2S,4S)-4-merkapto-2-[N-((3S)-l-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-pirrolidin-3-il)-amino-karbonil]-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin helyett, így 550 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.

28(b) (ÍR. 5S, 6S)-2- {(2S, 4S)-2- [N-Metil-N-[(3S)-3pirrolidinil]-karbamoil}-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-lhidroxi-etil] -1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsavhidroklorid

500 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-{N-metil-N-[(3S)-l-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-3 -il]-karbamoil} -1 (4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio}-6[(1 R)-l -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karboxilátot 20 ml tetrahidrofurán: víz= 1:1 térfogatarányú elegyben oldunk, majd 0,45 ml 1 N vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk az oldathoz, és az elegyet hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten 700 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. Ezt követően a reakcióelegyet a 18(b) példában leírtak szerint feldolgozzuk és tisztítjuk, így 30 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. Ultraibolya abszorpciós spektrum (H_?O) lambda_maxnirr. 297.

29. példa (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[N-Metil-N-[(3S)-l-formimidoil-pirrolidin-3-il]-karbamoil}-pirrolidin-4-il-tio}6-[(1R)-1-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav [(29) képletű vegyület]

29(a) (4-Nitro-benzil)-(lR, SS. 6S)-2- {(2S, 4S)-2- [Nmetil-N-{(3S)-l-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)formimidoil]-pirrolidin-3-il}-karbamoil}-pirrolidin-4il-tio}-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-1 -metil- l-karbapen-2em-3-karboxilát

A 23(a) példában leírt eljárást követjük, azonban 400 mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxietíl]-1 -metil-2-οχο-1 -karbapenám-3 -karboxilátot és 679 mg, a 29. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4merkapto-2-{N-metil-N-{(3S)-[N-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-formimidoil]-pirrolidin-3-il}-karbamoil}-l(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint reagáltatunk, így 420 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

29(b) (ÍR, 5S, 6S)-2- {(2S, 4S)-2- [N-Metil-N-[(3S)-1formimidoil-pirrolidin-3-il]-karbamoil}-pirrolidin-4il-tio}-6-[(lR)-l -hidroxi-etil] -1-metil-l-karbapen-2em-3-karbonsav

A 23(b) példában leírtak szerint járunk el, azonban 410 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzil)-(lR,5S,6S)-2- {(2S,4S)-2- {N-metil-N- {(3 S)-1[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formimidoil]-pirrolidin-3-il} -karbamoil} -pinOlidin-4-il-tio} -6-[( 1R)-1 -hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilátot reagáltatunk, így 104 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) lambda_maxnm: 299.

30. példa (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(3-Karbamoil-l-piperazinil-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxietil] -1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid [(30) képletű vegyület]

30(a) (4-Nitro-benzil)-(lR, 5S, 6S)-2- {(2S, 4S)-2-[3(karbamoil-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-l-piperazinil-karbonilj-l-(4-n itro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio }-6-[(1R)-1-hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karboxilát

1,23 g (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-l-karbapenám-3-karboxilát 20 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 0,78 ml difenil-foszforil-kloridot és 0,65 ml diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keveijük. Ezután

2,11 g, a 30. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4merkapto-2-[3-karbamoil-4-(4-nitro-benzil-oxi-karboni 1)-1 -piperazinil-karbonil]-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint 20 ml száraz acetonitrilben oldva, és 0,59 ml diizopropil-etil-amint csepegtetünk hozzá egyidejűleg, jeges hűtés közben, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 90 percig, majd szobahőmérsékleten szintén 90 percig keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet a 7(a) példában leírt módon feldolgozzuk és tisztítjuk, így 2,38 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

30(b) (ÍR, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-(3-Karbamoil-l-piperazinil-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi26

HU 218 289 Β etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid

2,33 g, az előző (a) példában előállított (4-nitrobenzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[3-karbamoil-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-l-piperazinil-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-lhidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karboxilátot 25 ml tetrahidrofurán: víz= 1:1 térfogatarányú elegyben oldunk, az oldathoz 2,7 ml 1 N vizes hidrogén-kloridoldatot adunk, és az elegyet hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 2,33 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. A 2 óra eltelte után a reakcióelegyet a 7(b) példában leírtak szerint feldolgozzuk és tisztítjuk, így 160 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm-¹:

1759,1698,1662,1450,1383,1266.

1,21 (3H, dublett, J=7,32 Hz);

1,28 (3H, dublett, J=6,35 Hz);

2,04-2,10 (1H, multiplett);

3,01-5,08 (16H, multiplett).

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) lambda_maxnm: 297.

31. példa (ÍR, 5S, 6S)-2-](2S, 4S)-2-[4-(2-Fluor-etil)-l-homopiperazinil-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid [(31) képletű vegyület] (a) (4-Nitro-benzil)-(lR, 5S, 6S)-2-](2S, 4S)-2-[4(2-fluor-etil)-l-homopiperazinil-karbonil]-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-l-hidroxi-etilJ-l -metil-1 -karbapen-2-em-3-karboxilát

2,23 g (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-1 -metil-2-oxo-l -karbapenám-3-karboxilát 23 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 1,37 ml difenil-foszforil-kloridot és 1,15 ml diizopropil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 3,99 g, a 31. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4merkapto-2- [4-(2-fluor-etil)-1 -homopiperazinil-karbonil] -1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-trifluormetánszulfonátot 57 ml száraz acetonitrillel készült oldatban, és 3,40 ml diizopropil-etil-amint csepegtetünk hozzá egyidejűleg jeges hűtés közben, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten egy éjszakán át hagyjuk állni. Ezt követően a reakcióelegyet a 15(a) példában leírt módon feldolgozzuk és tisztítjuk, így 2,96 g cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm ':

1773,1710,1647,1522,1346, 1206.

Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1,25-1,40 (6H, multiplett);

1,73-2,02 (3H, multiplett);

2,45-3,05 (7H, multiplett);

3,24-3,88 (8H, multiplett);

4,01-4,78 (6H, multiplett);

5,03-5,54 (4H, multiplett);

7,42-7,67 (4H, multiplett);

8,17-8,25 (4H, multiplett).

(b) (ÍR, 5S, 6S)-2- ](2S, 4S)-2-[4-(2-Fluor-etil)-lhomopiperazinil-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)1-hidroxi-etil]-1-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid

500 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[4-(2-fluor-etil)-l-homopiperazinil-karbonil]-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-i 1-tio} -6-[( ÍR)-1 -hidroxi-etil]- 1-metill-karbapen-2-em-3-karboxilátot 12 ml tetrahidrofurán :víz=l: 1 térfogatarányú elegyben oldunk, az oldathoz 0,62 ml 1 N vizes hidrogénklorid-oldatot adunk, és az elegyet hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 500 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. Ezt követően a reakcióelegyet a 15(b) példában leírtak szerint feldolgozzuk és tisztítjuk, így 96 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm ¹:

1763,1653, 1460,1384,1284.

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) lambda,_liaxnm: 297.

Mágneses magrezonancia-spektrum (D₂O, 270 MHz), δ ppm:

1,22 (3H, dublett, J=7,3 Hz);

1,28 (3H, dublett, J=6,4 Hz);

2,00-2,12 (1H, multiplett);

2,22-2,38 (2H, multiplett);

3,02-3,16 (1H, multiplett);

3,36-4,16 (15H, multiplett);

4,20-4,30 (2H, multiplett);

4,76-4,98 (3H, multiplett).

32. példa (ÍR, 5S, 6S)-2-](2S, 4S)-2-[(3S)-3-(Imidazol-l-il)pirrolidin-l-il-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-lhidroxi-etil]-1-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsavhidroklorid [(32) képletű vegyület]

32(a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-](2S,4S)-2](3S)-3-(imidazol-l-il)-pirrolidin-l-il-karbonil]-l-(4nitro-benzil~oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)1-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilát

1,60 g (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-l-karbapenám-3-karboxilát 16 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 970 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 810 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és az így kapott elegyet 30 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután 1,9 g, a 32. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4-merkapto-2-[(3S)-3-(imidazol-l-il)-pirrolidin-l-il-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint 22 ml száraz acetonitrillel készült oldatban és 770 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk hozzá egyidejűleg jeges hűtés közben, és az elegyet egy éjszakán át 4 °C-on hagyjuk állni. Ezt követően a reakcióelegyet azonos térfogatú vízzel hígítjuk és 800 mg nát27

HU 218 289 Β rium-hidrogén-karbonáttal keveijük. Az így kapott elegyet fordított fázisú oszlopkromatográfiás eljárással 300 g Cosmo Sil 75C₎₈-PREP (a Nacalai Tesque termékének védjegye) adszorbensen tisztítjuk, eluálószerként acetonitril és víz 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 2,31 g cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm*¹:

1773,1709,1656,1521,1346.

Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1.25- 1,39 (6H, multiplett);

2,00-2,80 (4H, multiplett);

3.25- 4,96 (13H, multiplett);

5,05-5,53 (4H, multiplett);

6,82-8,29 (11H, multiplett).

32(b) (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3S)-3-(Imidazol-lil)-pirrolidin-l-il-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio}-6[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metÍl-l-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid

200 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzil)-(lR,5S,6S)-2- {(2S,4S)-2-[(3S)-3-(imidazol-1 il)-pirrolidin-1 -il-karbonil]-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio} -6- [(1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metill-karbapen-2-em-3-karboxilátot 15 ml tetrahidrofurán és 10 ml víz elegyében oldunk, és az elegyet 1,7 órán át 28 és 30 °C közötti hőmérsékleten, 0,3 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében, hidrogénatmoszférában élénken keveijük. Ezután a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet 3x20 ml dietil-éterrel mossuk. A kapott vizes oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot fordított fázisú oszlopkromatográfiás eljárással 20 ml Cosmo Sil 75C₁₈-PREP adszorbensen tisztítjuk, eluálószerként vizet használunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk, így 17 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen porként.

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) lambda_maxnm: 297.

33. példa (ÍR, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-(l, 2,4-Triazol-l-il)pirrolidin-l-il-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-lhidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsavhidroklorid [(33) képletű vegyület]

33(a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3S)3-(l,2,4-triazol-l-il)-pirrolidin-l-il-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-lhidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilát

486 mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-1 -metil-2-οχο-1 -karbapenám-3-karboxilát 5 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 290 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 250 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 690 mg, a 33. referenciapéldában leírt módon előállított (2S,4S)-4-merkapto-2-[(3S)-3-(l,2,4triazol-1 -il)-pirrolidin-1 -il-karbonil] -1 -(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidint 4 ml száraz acetonitrillel készült oldatban, és 230 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk hozzá egyidejűleg, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 4 órán át. A 4 óra eltelte után a reakcióelegyet a 18(a) példában leírtak szerint feldolgozzuk és tisztítjuk, így 744 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm-¹:

3401, 1772, 1709, 1655, 1607, 1522, 1346, 854, 738.

1.14- 1,20 (6H, multiplett);

1.50- 1,70 (1H, multiplett);

2,30-2,50 (1H, multiplett);

2,70-2,95 (1H, multiplett);

3,10-4,30 (14H, multiplett);

4.51- 4,70 (1H, multiplett);

5,05-5,49 (5H, multiplett);

7,48-7,74 (4H, multiplett);

8.15- 8,27 (4H, multiplett);

8.52- 8,63 (1H, multiplett).

33(b) (ÍR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3S)-3-(l,2,4-Triazol-l-il)-pirrolidin-l-il-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio}6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav-h idroklorid

528 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzil)-( 1 R,5S,6S)-2- {(2 S,4S)-2-[(3 S)-3-( 1,2,4-triazol1 -il)-pirrolidin-1 -il-karbonil]-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio }-6-[(lR)-l -hidroxi-etil]-1 -metil- l-karbapen-2-em-3-karboxilátot 10 ml tetrahidrofurán :víz=l: 1 térfogatarányú elegyben oldunk, az oldathoz 0,63 ml 1 N vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk, és az elegyet hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 1 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. A 2 óra eltelte után a reakcióelegyet a 18(b) példában leírt módon feldolgozzuk és tisztítjuk, így 85 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) lambda_maxi™' 297.

34. példa (ÍR, 5S, 6S)-2- {(2S, 4S)-2-[(3R)-3-Amino-pirrolidin1 -il-karbonil] -pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-l-hidroxietil]-! -metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid [(34) képletű vegyület]

34(a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2[(3R)-3-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-amino-pirrolidin-l-il-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilát

A 18(a) példában leírt eljárást követjük, azonban 950 mg, a 34. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4merkapto-2-[(3R)-3-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)amino-pirrolidin-1 -il-karbonil]-1 -(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-pirrolidint reagáltatunk (2S,4S)-4-merkapto2-[(3S)-3-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-amino-pirrolidin-1 -il-karbonil]- l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin helyett, így 760 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.

HU 218 289 Β

34(b) (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-3-Amino-pirrolidin-l-il-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-l-hidroxietil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid

730 mg, az előző (a) lépésben kapott (4-nitrobenzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-3-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-amino-pirrolidin-1 -il-karbonil]-1 -(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio} -6-[( 1R)1- hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilátot 20 ml tetrahidrofurán: víz=l: 1 térfogatarányú elegyben oldunk, az oldathoz 0,75 ml 1 N vizes hidrogénklorid-oldatot adunk, és az elegyet hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 1,0 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezünk 2 órán át. A 2 óra eltelte után a reakcióelegyet a 18(b) példában leírt módon feldolgozzuk és tisztítjuk, így 120 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) nü_max nm: 297.

35. példa (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-3-(Acetimidoil-amino)-pirrolidin-l-il-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio}-6[(1 R)-l-hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav [(35) képletű vegyület]

35(a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S. 6S)-2-](2S,4S)-2{(3R)-3-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-N-acetimidoil-amino]-pirrolidin-l-il-karbonil}-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-l-hidroxietil]-! -metil-1 -karbapen-2-em-3-karboxilát

A 23(a) példában leírt eljárást követjük, azonban 92 mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxietil]-l-metil-2-oxo-l-karbapenám-3-karboxilátot és a 35. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4-merkapto2- {(3R)-3-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi)-N-acetimidoil-amino]-pirrolidin-1 -il-karbonil] -1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint reagáltatunk, így 125 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

35(b) (lR,5S,6S)-2- {(2S,4S)-2-[(3R)-3-(Acetimidoil-amino)-pirrolidin-l-il-karbonil]-pirrolidin-4-iltio}-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em3- karbonsav

A 23(b) példában leírt módon járunk el, azonban 120 mg, az előző (a) példában előállított (4-nitrobenzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-{(3R)-3-[N-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-N-acetimidoil-amino]-pirrolidin1 -il-karbonil] - l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-i 1 -tio} -6-[(l R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karboxilátot reagáltatunk, így 31 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) lambda^nm: 299.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^ cm^-1:

1755,1631,1590,1452,1386, 1284, 1260. Mágneses magrezonancia-spektrum (270 MHz, D₂O, tetradeuterált trimetil-szilil-propionsav-nátrium-só belső standard), δ ppm:

1,22 (3H, dublett, J = 7,33 Hz);

1,30 (3H, dublett, J=6,35 Hz);

1,57-1,73 (1H, multiplett);

2,06-2,46 (2H, multiplett);

2,24 (3H, szingulett);

2,64-2,84 (ÍH, multiplett);

3,00-3,25 (2H, multiplett);

3,33-3,90 (7H, multiplett);

3,95-4,09 (1H, multiplett);

4,17-4,42 (3H, multiplett).

36. példa (ÍR. 5S, 6S)-2-{(2S, 4S)-2-[(3R)-3-(Formimidoilamino)-pirrolidin-l-il-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio}-6](1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav [(36) képletű vegyület]

36(a) (4-Nitro-benzil)-(lR, 5S, 6S)-2-](2S,4S)-2](3R)-3-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-N-formimidoil-amino]-pirrolidin-l-il-karbonil}-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-l-hidroxietil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilát

A 23(a) példában leírt eljárást követjük, azonban 120 mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxieti 1]-1 -metil-2-οχο-1 -karbapenám-3 -karboxilátot és 192 mg, a 36. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4merkapto-2- {(3 R)-3 - [N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)N-formimidoil-amino]-N-pirrolidin-l-il-karbonil]-1-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint reagáltatunk, így 172 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.

36(b) (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-3-(Formimidoil-amino)-pirrolidin-l-il-karbonil]-pirrolidin-4-iltio}-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em3- karbonsav

A 23(b) példában leírtak szerint járunk el, azonban 165 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-{(3R)-[N-(4-mtro-benzil-oxi-karbonil)-N-formimidoil-amino]-pirrolidin-lil-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin4- il-tio ] -6-[(l R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2em-3-karboxilátot reagáltatunk, így 38 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) lambda_maxnm: 300.

37. példa (1R, 5S, 6S) -2-{(2S, 4S)-2-[3-(Hidroxi-metil)-l piperazinil-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-lhidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsavhidroklorid [(37) képletű vegyület]

37(a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S.6S)-2-](2S,4S)-2-[3(4-nitro-benzil-oxi-karboni-oxi-metil)-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-l-piperazinil-karbonil]-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilát mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-l-karbapenám-3-karboxilát 1,0 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 46 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 38 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keveijük 1 órán át. Ezután 157 mg, a 37. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4merkapto-2-[3-(4-nitro-benzil-karbonil-oxi-metil)-4-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-1 -piperazinil-karbonil]-1 -(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint 1,0 ml száraz acetonitrillel készült oldatban és 35 mikroliter diizopropil29

HU 218 289 Β amint csepegtetünk hozzá egyidejűleg jeges hűtés közben, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keveijük 1 órán át, majd ugyanezen a hőmérsékleten egy éjszakán át hagyjuk állni. Ezt követően a reakcióelegyet a 7(a) példában leírt módon dolgozzuk fel és tisztítjuk, így 147 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm ¹:

1758,1706,1660, 1608, 1522, 1432, 1347,1268. Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1.27 (3H, dublett, J=7,33 Hz);

1,37 (3H, dublett, J=5,86 Hz);

2,53-3,02 (2H, multiplett);

3,10-3,78 (7H, multiplett);

3,81-4,37 (8H, multiplett);

4,47-4,85 (3H, multiplett);

5,09-5,52 (8H, multiplett);

7.47 (6H, dublett, J=8,30 Hz);

7,65 (2H, dublett, J=8,79 Hz);

8,15-8,23 (8H, multiplett).

37(b) (ÍR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[3-(Hidroxi-metil)1- piperazinil-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-lhidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsavhidroklorid

140 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[3-(4-nitro-benzil-karbonil-oxi-metil)-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-1 -piperazinil-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio} -6-[( 1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen2- em-3-karboxilátot 2 ml tetrahidrofurán: víz=l: 1 térfogatarányú elegyben oldunk, az oldathoz 0,13 ml 1 N vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk, és az elegyet hidrogén átbuborékoltatása közben szobahőmérsékleten 140 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. A 2 óra eltelte után a reakcióelegyet a 7(b) példában leírt módon feldolgozzuk és tisztítjuk, így 20 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) lambdamaxnm: 297.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), ηΰ,„_ω cm¹:

1759,1660,1594, 1451, 1387, 1266.

1,21 (3H, dublett, J=7,32 Hz);

1.28 (3H, dublett, J=6,35 Hz);

1,97-2,08 (1H, multiplett);

3,01-3,15 (1H, multiplett);

3.19- 3,41 (3H, multiplett);

3,44-3,68 (4H, multiplett);

3.48 (1H, dublettek dublettje, J=6,35 és 2,93 Hz);

3,73-4,15 (5H, multiplett);

4.20- 4,29 (2H, multiplett);

4,42-4,60 (1H, multiplett);

4,75-4,96 (1H, multiplett).

38. példa (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3-Karboxi-l-piperazinil)-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxietil]-l-metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav [(38) képletű vegyület]

38(a) (4-Nitro-benzil)-(lR, 5S, 6S)-2- {(2S, 4S)-2-[3(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-4-(4-nitro-benzil-oxikarbonil]-piperazinil-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-l-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]l-metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilát mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-l-karbapenám-3-karboxilát

1,5 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 55 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 46 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 1 órán át. Ezután 184 mg, a 38. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4-merkapto-2-[3-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-1 -piperazinilkarbonil]-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint

1,5 ml száraz acetonitrillel készült oldatban, és 42 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk hozzá egyidejűleg jeges hűtés közben, és az elegyet egy éjszakán át ugyanezen a hőmérsékleten hagyjuk állni. Ezt követően a reakcióelegyet a 7(a) példában leírtak szerint feldolgozzuk és tisztítjuk, így 160 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

38(b) (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-((3-Karboxi-l-piperazinil)-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav

160 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[3-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-1 -piperazinilkarbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-iltio} -6- [(1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3karboxilátot 3 ml tetrahidrofurán:víz=l :1 térfogatarányú elegyben oldunk, és hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 160 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 1 órán át hidrogénezünk. A 2 óra eltelte után a reakcióelegyet a 7(b) példában leírt módon feldolgozzuk és tisztítjuk, így 35 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) lambda_maxnrn: 297.

39. példa (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-(l-Acetimidoil-pirrolidin-3-il)-amino-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio}-6[(1R)-1-hidroxi-etil] -1 -metil-1 -karbapen-2-em-3karbonsav [(39) képletű vegyület]

39(a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2{((3R)-l-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]pirrolidin-3-il)-amino-karbonil}-l-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-lmetil-l-karbapen-2-em-3-karboxilát

A 23(a) példában leírt eljárást követjük, azonban 300 mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxietil]-1 -metil-2-οχο-1 -karbapenám-3-karboxilátot és 510 mg, a 39. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4merkapto-2- {((3R)- l-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)acetimidoil]-pirrolidin-3-il)-amino-karbonil} -1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint reagáltatunk, így 206 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

HU 218 289 Β

39(b) (ÍR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[((3R)-l-Acetimidoil-pirrolidin-3-il)-amino-karbonil]-pirrolidin-4-iltio}-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em3- karbonsav

A 23(b) példában leírt eljárást követjük, azonban 198 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitro-benzil)-(l R,5S,6S)-2- {(2S,4S)-2- {((3R)-l-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-pirrolidin-3-il)-aminokarbonil} - 1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4il-tio} -6-[( 1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2em-3-karboxilátot reagáltatunk, így 48 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) nü^nm: 298.

40. példa (ÍR, 5S, 6S)-2- {(2S, 4S)-2-[N-(2-(Acetimidoil-amino)-etil)-karbamoil]-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-lhidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav [(40) képletű vegyület]

40(a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-{2-(N-{2-[N(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-amino-etil}karbamoil)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin4- il-tio}-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2em-3-karboxilát

170 mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-lhidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-l-karbapenám-3-karboxilát 2 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 105 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 88 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 290 mg, a 40. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4-merkapto-2-{N-{2-[N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-acetimidoil]-amino-etil} -karbamoil} -1 (4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint 10 ml száraz acetonitrillel készült oldat formájában, és 92 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk hozzá egyidejűleg, majd az elegyet hagyjuk ugyanezen a hőmérsékleten egy éjszakán át állni. Ezt követően a reakcióelegyet az 1 (a) példában leírt módon feldolgozzuk és tisztítjuk, így 270 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

40(b) (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[N-(2-(Acetimidoilamino-etil)-karbamoil]-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-lhidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav

265 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzil)-(lR,5S,6S)-2-{N-{2-[N-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-acetimidoil]-amino-etil} -karbamoil-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio} -6-[( 1R)-1 hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karboxilátot 15 ml tetrahidrofurán: víz=2:1 térfogatarányú elegyben oldunk, és hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 270 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezünk. A 2 óra eltelte után a reakcióelegyet az 1 (b) példában leírtak szerint feldolgozzuk és tisztítjuk, így 60 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) lambda_maxnm: 299.

Mágneses magrezonancia-spektrum (D₂O, 270 MHz), δ ppm:

1,21 (3H, dublett, J=7,3 Hz);

1,30 (3H, dublett, J=6,6 Hz);

1.68- 1,70 (1H, multiplett);

2,23 (3H, szingulett);

2,60-2,73 (1H, multiplett);

2,89 (1H, dublettek dublettje, J=11,2 és 4,0 Hz);

3,32-3,66 (7H, multiplett);

3.69- 3,80 (1H, multiplett);

3,85 (1H, dublettek dublettje, J=9,2 és 5,3 Hz);

4,18-4,32 (2H, multiplett).

41. példa (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[N-(2-Formimidoil-aminoetil)-karbamoil]-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-l-hidroxietil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav [(41) képletű vegyület] (a) (4-Nitro-benzil)-(lR, 5S, 6S)-2- {2-(N-[(2-((4nitro-benzil-oxi-karbonil)-formimidoil)-amino-etil]karbamoil)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin4-il-tio}-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2em-3-karboxilát mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-l-karbapenám-3-karboxilát 1 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 53 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 44 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 150 mg, a 41. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4-merkapto-2- {N- {2-[N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-formimidoil]-amino-etil} -karbamoil} -1 (4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint 10 ml száraz acetonnal készült oldatban és 50 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk hozzá egyidejűleg, majd az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten egy éjszakán át hagyjuk állni. Ezt követően a reakcióelegyet az l(a) példában leírt módon feldolgozzuk és tisztítjuk, így 155 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

(b) (ÍR,5S, 6S)-2-{(2S,4S)-2-[N-(2-Formididoilamino-etil)-karbamoil]-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-lhidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav

150 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzil)-(ÍR,5S,6S)-2-{2-[N-[2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formimidoil)-amino-etil]-karbamoil]-1 -(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-lhidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilátot 10 ml tetrahidrofurán: víz=2:1 térfogatarányú elegyben oldunk, és hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 150 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezünk. A 2 óra eltelte után a reakcióelegyet az l(b) példában leírt módon feldolgozzuk és tisztítjuk, és így 20 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H-,0) lambda_maxnm: 299.

1,21 (3H, dublett, J=7,3 Hz);

1,30 (3H, dublett, J=6,4 Hz);

1.70- 1,84 (1H, multiplett);

HU 218 289 Β

2,60-2,76 (1H, multiplett);

2,89-2,97 (1H, multiplett);

3,32-3,62 (7H, multiplett);

3.70- 3,81 (1H, multiplett);

3.85- 3,92 (1H, multiplett);

4,19-4,29 (2H, multiplett);

7,84 és 7,85 (1H, két szingulett).

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^ cm¹:

1755,1717, 1660,1590, 1388.

42. példa (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[3-(Dimetil-amino)1.2.5.6- tetrahidropirazin-l-il-karbonil]-pirrolidin-4-iltio}-6- [(ÍR)-l-hidroxi-etil]-l -metil- l-karbapen-2-em3-karbonsav [(42) képletű vegyület]

42(a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S, 6S)-2- {(2S, 4S)-2-[3(dimetil-amino)-1,2,5,6-tetrahidropirazin-l-il-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil]-pirrolidin-4-iltio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em3-karboxilát

208 mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-1 -metil-2-οχο-1 -karbapenám-3 -karboxilát

2,6 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 126 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 106 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és az így kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 445 mg, a 42. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4-merkapto-2-[3-(dimetil-amino)-1,2,5,6-tetrahidropirazin-1 -il-karbonil]-1 -(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-trifluor-metánszulfonátot 2,4 ml száraz acetonitrillel készült oldatban és 271 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk hozzá egyidejűleg, és az elegyet egy éjszakán át ugyanezen a hőmérsékleten hagyjuk állni. Ezt követően a reakcióelegyet az l(a) példában leírtak szerint feldolgozzuk és tisztítjuk, így 98 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm ¹:

1771, 1709, 1659, 1608, 1522, 1495, 1441, 1405, 1346, 1277,1209.

Mágneses magrezonancia-spektrum (CDCl₃+hexadeuterált dimetil-szulfoxid, 270 MHz), δ ppm:

1,28 (3H, dublett, J=7,32 Hz);

1,34 (3H, dublett, J=6,34 Hz);

1.85- 2,08 (1H, multiplett);

2.71- 2,86 (1H, multiplett);

3,08-4,85 (20H, multiplett);

5,05-5,53 (4H, multiplett);

7,42-7,58 (2H, multiplett);

7,66 (2H, dublett, J=8,79 Hz);

8,16-8,26 (4H, multiplett).

42(b) (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[3-(Dimetil-amino)1.2.5.6- tetrahidropirazin-l-il-karbonil]-pirrolidin-4-iltio}-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em3-karbonsav mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[3-(dimetil-amino)1.2.5.6- tetrahidropirazin-1 -il-karbonil]-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio} -6-[(l R)-1 -hidroxietil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilátot 5 ml tetrahidrofurán:víz=2:1 térfogatarányú elegyben oldunk, és hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 250 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezünk. A 2 óra eltelte után a reakcióelegyet az l(b) példában leírt módon feldolgozzuk és tisztítjuk, így 8 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) lambda^nm: 299.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm U

1751, 1659, 1598, 1455,1391, 1346,1247. Mágneses magrezonancia-spektrum (270 MHz, D₂O, tetradeuterált trimetil-szilil-propionsav-nátrium-só belső standard), δ ppm:

1,22 (3H, dublett, J=7,33 Hz);

1,30 (3H, dublett, J=6,35 Hz);

1,60-1,83 (1H, multiplett);

2.68- 2,92 (1H, multiplett);

3,03-4,43 (20H, multiplett);

43. példa (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-(Acetimidoil-amino)-piperidin-l-il-karbonil)-pirrolidin-4-iTtio]-6[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav [(43) képletű vegyület]

Az 1. példában leírt eljárást követjük, azonban 181 mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxietil]-l-metil-2-oxo-l-karbapenám-3-karboxilátot és 300 mg, a 43. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4merkapto-2-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-acetimidoil)-4-(amino-piperidin-1 -il-karbonil]-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint reagáltatunk, és 21 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) lambda_maxnm: 299.

1.21 (3H, dublett, J=7,3 Hz);

1,30 (3H, dublett, J=6,4 Hz);

1,46-1,70 (3H, multiplett);

2,02-2,18 (2H, multiplett);

2.22 (3H, szingulett);

2.69- 2,83 (1H, multiplett);

2,90-3,04 (1H, multiplett);

3,06-3,46 (5H, multiplett);

3,78-3,99 (3H, multiplett);

4,12-4,44 (4H, multiplett).

44. példa (ÍR, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(4-Acetimidoil-piperazinl-il)-karbonil]-l-metil-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-lhidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav [(44) képletű vegyület]

Az 1. példában leírt eljárást követjük, azonban 181 mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxieti 1 ]-1 -metil-2-οχο-1 -karbapenám-3-karboxilátot és 220 mg, a 44. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4merkapto-2-{(4-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-piperazin-1 -il)-karbonil} -1 -metil-pirrolidint rea32

HU 218 289 Β gáltatunk, így 20 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₇O) lambda_maxnrn: 299.

1,21 (3H, dublett, J=7,3 Hz);

1,30 (3H, dublett, J=6,4 Hz);

1,66 (1H, dupla dublettek dublettje, J = 13,7, 8,8 és 5,4 Hz);

2,29 (3H, szingulett);

2,35 (3H, szingulett);

2,75-2,88 (2H, multiplett);

3,10 (1H, dublettek dublettje, J=12,2 és 1,4 Hz);

3,31-3,43 (2H, multiplett);

3,52 (1H, triplett, J=8,3 Hz);

3,60-4,00 (9H, multiplett);

4,18-4,30 (2H, multiplett).

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm+:

1754,1608,1594,1448,1384,1285.

45. példa (ÍR, 5S, 6S)-2-{(2S, 4S)-2-f(3S)-3-Am ino-pirrolidinl-il-karbonil]-l-metil-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-lhidroxi-etil]-1-metil-1-kar bapen-2-em-3-kar-bonsav-hidroklorid [(45) képletű vegyület]

45(a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2](3S)-N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-3-amino-pirrolidin-l-il-karbonil]-l-metil-pirrolidin-4-il-tio}-6](lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilát

A 18(a) példában leírt eljárást követjük, azonban 1,05 g (2S,4S)-4-merkapto-2-[(3S)-N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-3-amino-pirrolidin-l-il-karbonil]-l-metilpirrolidint reagáltatunk (2S,4S)-4-merkapto-2-[(3S)-N(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-3-amino-pirrolidin-1 -ilkarbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin helyett, így 1,20 g cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.

45(b)(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3S)-3-Amino-pirrolidin-l-il-karbonil]-l-metil-pirrolidin-4-il-tio}-6](lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-en-3-karbonsav-hidroklorid

1,0 g, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3S)-N-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-3-amino-pirrolidin-l-il-karbonil]l-metil-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-lmetil-l-karbapen-2-em~3-karboxilátot 30 ml tetrahidrofurán :víz=2:1 térfogatarányú elegyben oldunk, az oldathoz 1,04 ml 1 N vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk, és az elegyet hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 1,5 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. A 2 óra eltelte után a reakcióelegyet a 18(b) példában leírtak szerint feldolgozzuk és tisztítjuk, így 175 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) lambda^nm: 297.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^ cm^-1:

3390,1760,1655, 1599,1467, 1374.

1,21 (3H, dublett, J=7,32 Hz);

1.29 (3H, dublett, J=6,35 Hz);

1,95-2,30 (1H, multiplett);

2.30- 2,70 (2H, multiplett);

2,96 (3H, dublett, J=2,93 Hz);

3,15-3,27 (1H, multiplett);

3,27-3,40 (1H, multiplett);

3,46-3,49 (1H, multiplett);

3,50-4,35 (10H, multiplett);

4,45-4,65 (1H, multiplett).

46. példa (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3S)-3-(Formimidoilamino)-pirrolidin-l-il-karbonil]-l-metil-pirrolidin-4il-tio}-6-[(l R)-l-hidroxi-etil]-1-metil-1 -karbapen-2em-3-karbonsav [(46) képletű vegyület]

46(a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2{(3S)-3-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formimidoilamino]-pirrolidin-l-il-karbonil}-l-metil-pirrolidin-4il-tio}-6-[(ÍR)-1 -hidroxi-etil] -1 -metil-l-karbapen-2em-3-karboxilát

A 23(a) példában leírt eljárást követjük, azonban 124 mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxietil]-1 -metil-2-οχο-1 -karbapenám-3-karboxilátot és 190 mg, a 46. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4merkapto-2-{(3S)-3-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)formimidoil-aminoj-pirrolidin-1 -il-karbonil} -1 -metilpirrolidint reagáltatunk, így 178 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

46(b) (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3S)-3-(Formimidoil-amino-pirrolidin-l-il-karbonil]-l-metil-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav

A 23(b) példában leírtak szerint járunk el, azonban 170 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-{(3S)-3-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formimidoil-amino]-pirrolidin-1 -il-karbonil} - 1 -metil-pirrolidin-4-il-tio} -6-[( 1R)-1 -hidroxietil]- 1-metil- 1 -karbapen-2-em-3-karboxilátot reagáltatunk, így 35 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) lambdamax¹™·' ²⁹⁸·

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü,^ cm¹:

3255, 1755, 1634, 1595, 1455, 1386.

Mágneses magrezonancia-spektrum (4000 MHz, D₂O, tetradeuterált trimetil-szilil-propionsav-nátrium-só belső standard), δ ppm:

1,21 (3H, dublett, J=7,32 Hz);

1,31 (3H, dublett, J=6,60 Hz);

1,60-1,75 (1H, multiplett);

2.30 (3H, dublett, J=5,86 Hz);

2,05-2,50 (2H, multiplett);

2,75-2,95 (2H, multiplett);

3,05-3,15 (1H, multiplett);

3.30- 3,50 (3H, multiplett);

HU 218 289 Β

3,50-3,95 (4H, multiplett);

3,96-4,05 (1H, multiplett);

4,20 (1H, dublettek dublettje, J=2,57 és 9,17 Hz);

4,26 (1H, kvartett, J=6,40 Hz);

4,30-4,47 (1H, multiplett);

7,80, 7,81 és 7,94 (együtt 1H, három szingulett);

47. példa (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[4-(Imidazol-l-il)piperidin-1 -il-karbonil] -pirrolidin-4-il-tio}-6-[(l R)-lhidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsavhidroklorid [(47) képletü vegyület]

7(a) (4-Nitro-benzil)-(lR, 5S, 6S)-2-{(2S, 4S)-2-[4(imidazol-l-il)-piperidin-l-il-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-l-hidroxietil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilát

910 mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil] -1 -metil-2-οχο-1 -karbapenám-3 -karboxilát 10 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 560 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 470 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanilyen körülmények között 30 percig keveijük. Ezután 1140 mg, a 47. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4-merkapto-2-[4-(imidazol-l-il)piperidin-1 -il-karbonil]-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)pirrolidint 10 ml száraz acetonitrillel készült oldatban és 435 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk hozzá egyidejűleg, és az elegyet jeges hűtés közben 2 órán át keverjük, majd egy éjszakán át 4 °C hőmérsékleten hagyjuk állni. Ezt követően a reakcióelegyet azonos térfogatú vízzel hígítjuk és 800 mg nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá. Az ily módon kapott elegyet fordított fázisú oszlopkromatográfiás eljárással 200 ml Cosmo Sil 75C_1S-PREP (a Nacalai Tesque termékének védjegye) adszorbensen tisztítjuk, eluálószerként acetonitril és víz 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, így 1,40 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Mágneses magrezonancia-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid, 270 MHz), Ő ppm:

1,12-1,20 (6H, multiplett);

1,58-1,90 (3H, multiplett);

1,91-2,06 (2H, multiplett);

2,62 -2,79 (1H, multiplett);

2.80- 2,97 (1H, multiplett);

3,06-3,37 (4H, multiplett);

3,55-3,70 (1H, multiplett);

3,71-3,93 (1H, multiplett);

3,94-4,56 (5H, multiplett);

4,74-4,97 (1H, multiplett);

5,04-5,49 (5H, multiplett);

6.81- 8,28 (1H, multiplett).

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm¹:

1773,1710,1656,1522,1346,1208.

47(b) (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[4-(Imidazol-l-il)piperidin-l-il-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-lhidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsavhidroklorid

200 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[4-(imidazol-l-il)-piperidin-1 -il-karbonil]-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)pirrolidin-4-il-tio} -6-[( ÍR)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 karbapen-2-em-3-karboxilátot 15 ml tetrahidrofurán és 10 ml víz elegyében oldunk, és élénk keverés közben, 28 és 30 °C közötti hőmérsékleten hidrogénatmoszférában 0,3 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 1,7 órán át hidrogénezünk. Az 1,7 óra eltelte után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet 3 χ 20 ml dietil-éterrel mossuk. A kapott vizes oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot fordított fázisú oszlopkromatográfiás eljárással Cosmo Sil 75C₁₈-PREP (a Nacalai Tesque termékének védjegye) adszorbensen tisztítjuk, eluálószerként vizet használunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és liofílizáljuk, így 18 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen por formájában.

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) lambda_maxnm: 297.

48. példa (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(3,3-Dimetil-l-piperazinilkarbonil)-pirrolidin-4-il-tÍo]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-lmetil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid [(48) képletü vegyület]

48(a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S, 6S)-2-{(2S,4S)-2[3,3-dimetil-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-l-piperazinil-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(ÍR)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil- 1-karbapen-2-em-3-karboxilát

100 mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-l-karbapenám-3-karboxilát 1,5 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 67 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 56 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és az így kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 200 mg, a 48. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4-merkapto-2-[3,3-dimetil-4-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-1 -piperazinil-karbonil]-l -(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidint 1,5 ml száraz acetonitrillel készült oldatban és 56 mikroliter diizopropil-etilamint csepegtetünk hozzá egyidejűleg, és ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 1 órán át, majd ugyanezen a hőmérsékleten hagyjuk állni egy éjszakán át. Ezt követően a reakcióelegyet a 7(a) példában leírt módon feldolgozzuk és tisztítjuk, így 205 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.

48(b) (ÍR, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-(3,3-Dimetil-l-piperazinil-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(1 R)-l -hidroxietil]-1-metil-1-kar bapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid

205 mg, az előző (a) lépésben előállított (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[3,3-dimetil-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-1 -piperazinil-karbonil]-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio} -6- [(1R)-1 -hidroxietil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilátot 5 ml tetrahidrofurán: víz=l: 1 térfogatarányú elegyben oldunk, az oldathoz 0,23 ml 1 N vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk, és az elegyet hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 200 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük.

HU 218 289 Β

A 2 óra eltelte után a reakcióelegyet a 7(b) példában leírt módon feldolgozzuk és tisztítjuk, így 35 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) lamb^dam_ax^nm: 296.

49. példa (ÍR, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2- (1-Homopiperazinil-karbonil)-! -metil-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(ÍR)-1 -hidroxietil]-! -metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid

49(a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S, 6S)-2- {(2S, 4S)-2-[4(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-l-homopiperazinil-karbonil]-l -metil-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(1R)-1 -hidroxi-etil] l-metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilát

1,4 g (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-1 -metil-2-οχο-1 -karbapenám-3-karboxilát 14 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 0,89 ml difenil-foszforil-kloridot és 0,75 ml diizopropil-etil-amint csepegtetünk egyidejűleg, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 40 percig keverjük. Ezután 2,68 g, a 49. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4-merkapto-l-metil-2-[4-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-1 -homopiperazinil-karbonilj-pirrolidintrifluor-metánszulfonátot 14 ml száraz acetonitrillel készült oldatban és 1,64 ml diizopropil-etil-amint csepegtetünk hozzá egyidejűleg jeges hűtés közben, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 5 órán át, majd szobahőmérsékleten hagyjuk állni egy éjszakán át. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot etil-acetáttal hígítjuk. A hígított oldatot aztán vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal 6,86-os pH-jú foszfátpufferoldattal, vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk az adott sorrendben, és aztán vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen (Merck Art No. 7734) oszlopkromatográfíásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 85:15-től 80:20-ig változó térfogatarányú gradienselegyét használjuk, így 1,7 g cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm-¹:

1769,1702,1642,1521,1346.

Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1,27 (3H, dublett, J=7,32 Hz):

1,35 (3H, dublett, J=6,35 Hz);

1,40-2,05 (6H, multiplett);

2,32-2,85 (3H, multiplett);

3,15-4,05 (13H, multiplett);

4.20- 4,37 (2H, multiplett);

5.20- 5,52 (4H, multiplett);

7,47-7,53 (2H, multiplett);

7,67 (2H, dublett, J = 8,79);

8,23 (4H, dublett, J=8,79 Hz).

49(b) (ÍR, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-(l-Homopiperazinilkarbonil)- l-metil-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(ÍR)-1 -hidroxi-etil] -1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid

1,3 g, az előző (a) lépésben előállított (4-nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-1 -homopiperazinil-karbonil]-1 -metil-pirrolidin4-il-tio}-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2em-3-karboxilátot 20 ml tetrahidrofurán: víz= 1:1 térfogatarányú elegyben oldunk, az oldathoz 2,6 ml 1 N vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk, és az elegyet hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. A katalizátort aztán szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet dietil-éterrel mossuk. A vizes oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot fordított fázisú oszlopkromatográfiás eljárással Lobar-oszlopon (Merck LiChroprope RP-8, B méret) tisztítjuk, eluálószerként vizet használunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és liofilizáljuk, így 260 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm¹:

1759, 1650,1598,1458,1389.

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) lambdíbnaxnm: 297,6.

1,21 (3H, dublett, J=7,32 Hz);

1,29 (3H, dublett, J=6,35 Hz);

1,99-2,32 (3H, multiplett);

2,97 (3H, szingulett);

3,18-4,05 (13H, multiplett);

4,12-4,35 (3H, multiplett);

4,66-4,82 (1H, multiplett).

50. példa (ÍR, 5S, 6S)-2- {(2S, 4S)-2-[4-(Karboxi-metil)-l-homopiperazinil-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-lhidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav

50(a) (4-Nitro-benzil)-(lR, 5S, 6S)-2- {(2S, 4S)-2-[4(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-metil)-l-homopiperazinilkarbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4il-tio}-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-1 -metil-1-karbapen-2em-3-karboxilát

580 mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-lhidroxi-etil]-1 -metil-2-οχο-1 -karbapenám-3 -karboxilát 10 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 0,37 ml difenil-foszforil-kloridot és 0,31 ml diizopropil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 1 órán át. Ezután 0,99 ml diizopropil-etil-amint és 1,43 g, az 50. referenciapéldában leírt módon előállított (2S,4S)-4-merkapto-2-[4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-metil)-1 -homopiperazinil-karbonil]-!-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-bisz(trifluor-metánszulfonát)-ot 10 ml száraz acetonitrillel készült oldatban csepegtetünk hozzá egyidejűleg jeges hűtés közben, és a kapott elegyet egy éjszakán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szul35

HU 218 289 Β fáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A maradékot Lobar-oszlopon (Merck, LiChroprep Si60, B méret) kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 5:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm-¹:

1771,1709,1647,1606,1521, 1346.

Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1,28 (3H, dublett, J=6,84 Hz);

1,37 (3H, dublett, J=6,35 Hz);

1,74-2,04 (4H, multiplett);

2,62-2,96 (6H, multiplett);

3,27 (1H, dublettek dublettje, J=6,83 és 2,44 Hz);

3,34-3,79 (9H, multiplett);

4,19-4,27 (2H, multiplett);

4,66-4,77 (1H, multiplett);

5,06-5,52 (6H, multiplett);

7,45-7,52 (4H, multiplett);

7,65 (2H, dublett, J=8,79 Hz);

8,23 (6H, dublett, J=8,79 Hz).

50(b) (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[4-(Karboxi-metil)l-homopiperazinil-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio}-6[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav

0,5 g, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[4-(4-nitro-benziloxi-karbonil-metil)-1 -homopiperazinil-karbonil] -1-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio} - 6- [ (1R) l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilátot 15 ml tetrahidrofurán: víz=l: 1 térfogatarányú elegyben oldunk, az oldathoz 0,26 ml 1 N vizes hidrogénklorid-oldatot adunk, és az elegyet hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 0,5 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 90 percig hidrogénezzük. A katalizátort aztán szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet dietil-éterrel mossuk. A mosott vizes oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a koncentrátumot fordított fázisú oszlopkromatográfiás eljárással Lobar-oszlopon (Merck, LiChroprep RP-8, B méret) tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és liofilizáljuk, így 170 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm¹:

1754,1638, 1460, 1374.

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) lambd^amaxnrn: 296,6.

Mágneses magrezonancia-spektrum (270 MHz, D₂O, tetradeuterált trimetil-szilil-propionsav-nátrium-sót használva belső standardként), δ ppm:

1,22 (3H, dublett, J=7,33 Hz);

1,30 (3H, dublett, J =6,34 Hz);

1,93-2,10 (1H, multiplett);

2,13-2,42 (2H, multiplett);

2,95-3,17 (1H, multiplett);

3,27-3,98 (13H, multiplett);

3,99-4,15 (2H, multiplett);

4,18-4,35 (2H, multiplett);

4,43-4,65 (1H, multiplett).

51. példa (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-Metil-l-piperazinil-karbonil)-l-metil-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-lmetil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid (a) (4-Nitro-benzil)-(lR, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-(4metil-l-piperazinil-karbonil)~l-metil-pirrolidin-4-iltio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em· 3-karboxilát

920 mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-l-karbapenám-3-karboxilát 10 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 540 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 470 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 1400 mikroliter diizopropil-etil-amint és 1350 mg, az 51. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4merkapto-2-(4-metil-1 -piperazinil-karbonil)-1 -metil-pirrolidin-bisz(trifluor-metánszulfonát)-ot 5 ml száraz acetonitrillel készült oldatban csepegtetünk hozzá egyidejűleg jeges hűtés közben, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keveijük 2 órán át és hűtőszekrényben hagyjuk állni egy éjszakán át. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot Lobar-oszlopon (Merck, LiChroprep RP-8, B méret) kromatográfiásan tisztítjuk. Az oszlopot egymást követően 65, majd 70 térfogat%-os vizes metanollal eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 730 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1,27 (3H, dublett, J=7,3 Hz);

1,37 (3H, dublett, J=6,3 Hz);

1,83-1,93 (1H, multiplett);

2,30 (3H, szingulett);

2,35 (3H, szingulett);

2,35-2,48 (4H, multiplett);

2,57-2,73 (2H, multiplett);

3,13-3,36 (4H, multiplett);

3,55-3,95 (5H, multiplett);

4,21-4,28 (2H, multiplett);

5,25 (1H, dublett, J=14,2 Hz);

5,48 (1H, dublett, J= 14,2 Hz);

7,66 (2H, dublett, J=8,8 Hz);

8,23 (2H, dublett, J=8,8 Hz).

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm¹:

1769, 1706, 1639, 1606, 1521, 1450, 1346, 1208, 1137.

(b) (1R.5S, 6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-Metil-l-piperazinil-karbonil)-l-metil-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid

720 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzil)-( 1 R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-metil-1 -piperazinilkarbonil)- 1 -metil-pirrolidin-4-il-tio]-6-[( 1R)-1 -hidroxietil]-1-metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilátot 60 ml tetrahidrofürán: víz= 1:1 térfogatarányú elegyben oldunk, az oldathoz 1,2 ml 1 N vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk, és az elegyet hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 800 mg 10%-os szénhordozós pallá36

HU 218 289 Β diumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. A katalizátort aztán szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet dietil-éterrel mossuk. A vizes oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot Lobar-oszlopon (Merck, LiChroprep RP-8, B méret) komatográfiásan tisztítjuk, és az eluáláshoz 3 térfogat%-os vizes metanolt használunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 326 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen por alakjában. Mágneses magrezonancia-spektrum (270 MHz, D₂O, tetradeuterált trimetil-szilil-propionsav-nátrium-sót használva belső standardként), Ö ppm:

1,21 (3H, dublett, J=6,8 Hz);

1,29 (3H, dublett, J=6,3 Hz);

1,97-2,07 (1H, multiplett);

2.96 (3H, szingulett);

2.97 (3H, szingulett);

3,18-3,50 (8H, multiplett);

3,67-3,84 (5H, multiplett);

4,17-4,30 (3H, multiplett);

4,70-4,77 (1H, multiplett);

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm ¹:

1754,1658,1600,1456,1385, 1261.

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) lambda_maxtim: 297 (8660).

52. példa (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-(4-(2-Hidroxi-etil)-l-piperazinil-karbonil]-l-metil-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)1 -hidroxi-etil]-1-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid

52(a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S, 6S)-2- {(2S,4S)-2-[4(2-hidroxi-etil)-l-piperazinil-karbamoil]-l-metilpirrolidin-4-il-tio }-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-1-metil-1karbapen-2-em-3-karboxilát

1000 mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-l-karbapenám-3-karboxilát 10 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 600 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 510 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 1800 mikroliter diizopropil-etil-amint és 1680 mg, az 52. referenciapéldában előállított (2S,4S)-4-merkapto-2-[4-(2-hidroxi-etil)-1 -piperazinilkarbonil]-l-metil-pirrolidin-bisz(trifluor-metánszulfonát)-ot 5 ml száraz acetonitrillel készült oldatban csepegtetünk hozzá egyidejűleg jeges hűtés közben, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük órán át, majd hűtőszekrényben hagyjuk állni egy éjszakán át. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot Lobaroszlopon (Merck, LiChroprep RP-8, B méret) kromatográfiásan tisztítjuk. Az oszlopot először 55 térfogat%-os vizes metanollal, majd 60 térfogat%-os vizes metanollal eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és liofílizáljuk. így 710 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.

Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1,27 (3H, dublett, J=7,3 Hz);

1,36 (3H, dublett, J=5,9 Hz);

1,83-1,93 (1H, multiplett);

2,34 (3H, szingulett);

2,40-2,76 (8H, multiplett);

3,10-3,38 (4H, multiplett);

3,55-4,04 (7H, multiplett);

4,18-4,31 (2H, multiplett);

5,24 (1H, dublett, J= 13,8 Hz);

5,48 (1H, dublett, J= 13,8 Hz);

7,66 (2H, dublett, J=8,6 Hz);

8,22 (2H, dublett, J=8,6 Hz);

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm ¹:

1756, 1651, 1596, 1464, 1390, 1373, 1286, 1261.

52(b) (ÍR, 5S, 6S)-2- {(2S, 4S)-2-[4-(2-Hidroxi-etil)l-piperazinil-karbonil]-l-metiTpirrolidin-4-il-tio}-6[(1R)-1-hidroxi-etil]-1-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav

700 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzil)-( 1 R,5 S,6S)-2- {(2S,4S)-2-[4-(2-hidroxi-etil)-1 piperazinil-karbonil]-l-metil-pirrolidin-4-il-tio}-6[(1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karboxilátot 60 ml tetrahidrofürán:víz=l:l térfogatarányú elegyben oldunk, az oldathoz 1,15 ml 1 N vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk, és az elegyet hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 1000 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. A 2 óra eltelte után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet dietil-éterrel extraháljuk. A visszamaradó vizes réteget csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot Lobar-oszlopon (Merck, LiChroprep RP-8, B méret) kromatográfiásan tisztítjuk. Az oszlopot 1,5 térfogat% vizet tartalmazó metanollal eluáljuk, és a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és liofilizáljuk. így 300 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen por formájában.

1,21 (3H, dublett, J=7,3 Hz);

1,29 (3H, dublett, J=6,3 Hz);

1,98-2,07 (1H, multiplett);

2,95 (3H, szingulett);

3,17-3,45 (9H, multiplett);

3.45- 3,52 (1H, multiplett);

3.46- 3,86 (5H, multiplett);

3,86-3,95 (2H, multiplett);

4,13-4,30 (3H, multiplett);

4,68-4,77 (1H, multiplett);

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm ':

1757,1658,1596,1450,1391, 1374, 1260. Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) lambda^nm: 297 (9252).

53. példa (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[4-(2-(Karbamoil-oxi)etil)-l-piperazinil-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio}-6[(1 R)-l-hidroxi-etil]-1-metil-l -karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid

HU 218 289 Β

3 (a) (4-Nitro-benzil)-(ÍR, 5S, 6S)-2- {(2S, 4S)-2-[4(2-karbamoil-oxi)-etil)-l-piperazinil-karbonil]-1-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilát

152 mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-1 -metil-2-οχο-1 -karbapenám-3 -karboxilát 2,0 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 91 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 77 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 176 mikroliter diizopropil-etil-amint és 318 mg, az 53. referenciapéldában előállított (2S,4S)4-merkapto-2- [4-(2-(karbamoil-oxi)-etil)-1 -piperazinil-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidintrifluor-metánszulfonátot 2,0 ml száraz acetonitrillel készült oldatban csepegtetünk hozzá egyidejűleg jeges hűtés közben, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 2 órán át, majd egy éjszakán át hűtőszekrényben hagyjuk állni. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékhoz vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert aztán az extraktumból csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot Lobar-oszlopon (Merck, LiChroprep Si60, B méret) kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 5:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 99 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm^-1:

1773,1711,1650,1521,1345.

Mágneses magrezonancia-spektrum (270 MHz, hexadeuterált dimetil-szulfoxid), δ ppm:

1.15 (3H, dublett, J=6,35 Hz);

1.16 (3H, dublett, J=7,32 Hz);

1,51-1,72 (1H, multiplett);

2,10-2,57 (6H, multiplett);

2,72-2,93 (1H, multiplett);

3,06-4,30 (13H, multiplett);

4,76 és 4,85 (együtt 1H, két triplett, J=7,81 Hz);

5,03-5,27 (3H, multiplett);

5,30 és 5,46 (2H, AB-kvartett, J=14,16 Hz);

6,46 (2H, széles szingulett);

7,55 és 7,65 (2H, két dublett, J=8,79 Hz);

7,72 (2H, dublett, J=8,79 Hz);

8,22 és 8,23 (4H, két dublett, J=8,79 Hz);

53(b) (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[4-(2-(Karbamoiloxi)-etil)-l-piperazinil-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio}-6](lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid

1,0 g, az előző (a) lépésben előállított (4-nitro-benziI)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[4-(2-(karbamoil-oxi)etil)-1 -piperazinil-karbonil]-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirro 1 idin-4-il-tio} - 6- [(1R)-1 -hidroxi-eti 1]-1 -metill-karbapen-2-em-3-karboxilátot 60 ml tetrahidrofurán : víz= 1:1 térfogatarányú elegyben oldunk, és hidrogén átbuborékoItatásával szobahőmérsékleten, 1,1 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 3 órán át hidrogénezünk. A 3 óra eltelte után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet dietil-éterrel extraháljuk. A visszamaradó vizes réteget csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot Lobar-oszlopon (Merck, LiChroprep RP-8, B méret) kromatográfiásan tisztítjuk. Az oszlopot 20 térfogat%-os vizes metanollal eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldat pH-ját 1 N vizes hidrogén-klorid-oldattal 4re állítjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a koncentrátumot liofilizáljuk, így 327 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen por formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm

1728,1654, 1597, 1393.

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) lambda^nm: 297 (9706).

1,21 (3H, J=7,3 Hz);

1,29 (3H, dublett, J=6,3 Hz);

1,95-2,06 (1H, multiplett);

3,01-3,25 (7H, multiplett);

3.31- 3,43 (1H, multiplett);

3,46-3,52 (2H, multiplett);

3,72-3,90 (5H, multiplett);

4,02-4,11 (1H, multiplett);

4,21-4,30 (2H, multiplett);

4.32- 4,36 (2H, multiplett);

4,82-4,89 (1H, multiplett).

54. példa (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[4-(2-Hidroxi-etil)-l-piperazinil-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(ÍR)-1-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid

54(a) (i) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2[4-(2-hidroxi-etil)-l-piperazinil-karbonil]-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-lhidroxi-etil]-l -metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilát

148 mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-l-karbapenám-3-karboxilát 1,9 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 90 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 76 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 257 mikroliter diizopropil-etil-amint és 361 mg, az 54. referenciapéldában előállított (2S,4S)2- [4-(2-hidroxi-etil)-1 -piperazinil-karbonil] -4-merkapto-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-bisz(trifluor-metánszulfonát)-ot csepegtetünk hozzá egyidejűleg jeges hűtés közben, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 6 órán át, majd hűtőszekrényben hagyjuk állni egy éjszakán át. Ezt követően a reakcióelegyet a 49(b) példában leírt módon feldolgozzuk. A nyersterméket Lobar-oszlopon (Merck, LiCroprep Si60) kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként acetonitril és metanol 5:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 220 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

Ultraibolya abszorpciós spektrum (MeOH) lambda,_naxnm: 268, 315.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cnr¹:

HU 218 289 Β

1772, 1710, 1652, 1606, 1521, 1489, 1440, 1405, 1345, 1280, 1207.

Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm :

1,27 és 1,28 (3H, két dublett, J=7,33 Hz);

1,37 (3H, dublett, J=6,35 Hz);

1,82-2,00 (1H, multiplett);

2,33-2,78 (8H, multiplett);

3,25-3,29 (1H, multiplett);

3,32-3,82 (9H, multiplett);

4,00-4,30 (3H, multiplett);

4,69 és 4,74 (1H, két triplett, J=7,81 Hz);

5,50-5,52 (5H, multiplett);

7,44 és 7,51 (2H, két dublett, J=8,79 Hz);

7,64 (2H, dublett, J=8,79 Hz);

8,23 (4H, dublett, J=8,79 Hz).

J4(a) (i) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2[4-(2-hidroxi-etil)-l-piperazinil-karbonil]-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilát

3,0 g (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-1 -metil-2-oxo-l -karbapenám-3-karboxilát 38 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 1,82 ml difenil-foszforil-kloridot és 1,54 ml diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 1 órán át. Ezután 1,54 ml diizopropil-etil-amint és 3,63 g, az 54. referenciapéldában előállított (2S,4S)-2-[4-(2-hidroxi-etil)-lpiperazinil-karbonil]-4-merkapto-1 -(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidint 30 ml száraz acetonitrillel készült oldatban csepegtetünk hozzá egyidejűleg jeges hűtés közben, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd egy éjszakán át hűtőszekrényben hagyjuk állni. Ezt követően a reakcióelegyet a 49(b) példában leírtak szerint feldolgozzuk. A nyersterméket kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 2:1 térfogatarányú elegyét használjuk. így 3,4 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. A termék infravörös abszorpciós spektruma és magmágneses rezonanciaspektruma azonos az 54(i) példában előállított vegyületével.

54(a) (ii) (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[4-(Hidroxietii)-l-piperazinil-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio}-6[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid

1, 38 g, az előző 54(a) (i) vagy 54(a) (i’) lépésben előállított (4-nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[4(2-hidroxi-etil)-1 -piperazinil-karbonil]-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio} -6 - [(1R)-1 -hidroxietil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilátot 40 ml tetrahidroíurán: víz= 1:1 térfogatarányú elegyben oldunk, és hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 1,2 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezünk. A 2 óra eltelte után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet dietiléterrel extraháljuk. A visszamaradó vizes oldat pH-ját 1 N vizes hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával 4-re állítjuk, és aztán az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot Lobar-oszlopon (Merck, LiChroprep RP-8, B méret) kromatográfiásan tisztítjuk, és eluálószerként 3 térfogat%-os vizes metanolt használunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és liofílizáljuk, így 314 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen por alakjában. Mágneses magrezonancia-spektrum (270 MHz, D₂O, tetradeuterált trimetil-szilil-propionsav-nátrium-sót használva belső standardként), δ ppm:

1,21 (3H, dublett, J=7,3 Hz);

1,28 (3H, dublett, J=6,4 Hz);

1,97-2,07 (1H, multiplett);

3,02-3,13 (1H, multiplett);

3,32-3,70 (10H, multiplett);

3,70-4,00 (6H, multiplett);

4,00-4,16 (1H, multiplett);

4,18-4,29 (2H, multiplett);

4,86-4,92 (1H, multiplett);

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) lambda_maxnm: 297 (8124).

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^ cm^-1:

1757,1659,1595,1393,1376, 1277.

J4(7>) (i) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-{4[2-(4’-nitro-benzil-oxi-karbonil)-oxi-etil]-l-piperazinil-karbonil}-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilát

10,63 g (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-l-karbapenám-3-karboxilát 75 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 6,38 g difenil-foszforil-kloridot és 5,37 ml diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 16,26 ml diizopropil-etil-amint és 32,5 g (2S,4S)-4-merkapto-2-{4-[2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-oxi-etil]-lpiperazinil-karbonil}-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)pirrolidin-bisz(trifluor-metánszulfonát)-ot 65 ml száraz acetonitrillel készült oldatban csepegtetünk hozzá egyidejűleg jeges hűtés közben. A kapott elegyet aztán ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 1 órán át, majd jeges hűtés közben egy éjszakán át hagyjuk állni. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etilacetát és metanol 18:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 19,75 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm¹:

1769, 1751, 1710, 1653, 1607, 1521, 1443, 1347. Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1.27 és 1,28 (3H, két dublett, J=7,33 Hz);

1,37 (3H, dublett, J = 6,35 Hz);

1,78-1,98 (1H, multiplett);

2.31- 2,80 (7H, multiplett);

3.27 (1H, dublettek dublettje, J=6,83 és 2,44 Hz);

3.31- 3,76 (8H, multiplett);

4,01-4,33 (5H, multiplett);

HU 218 289 Β

4,68 és 4,74 (1H, két triplett, J = 7,81 Hz);

5,04-5,52 (6H, multiplett);

7,44 és 7,51 (2H, két dublett, J=8,79 Hz);

7,55 és 7,65 (4H, két dublett, J=8,79 Hz);

8,17-8,25 (6H, multiplett).

54(2>) (i) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)2-{4-[2-(4 ’-nitro-benzil-oxi-karbonil)-oxi-etil]-lpiperazinil-karbonil}-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)pirrolidin-4-il-tio}-6-[(l R)-l-hidroxi-etil]-1-metil-lkarbapen-2-em-3-karboxilát

1,12 g (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]- l-metil-2-οχο-1 -karbapenám-3-karboxilát 10 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 675 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 567 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 2,30 g (2S,4S)-4-merkapto-2-{4-[2-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-oxi-etil]-l-piperazinil-karbonil}-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint 5 ml száraz acetonitrillel készült oldatban csepegtetünk az elegyhez jeges hűtés közben, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 1 órán át. Az 1 óra eltelte után a reakcióelegyet az 54(b) (i) lépésben leírt módon feldolgozzuk, így 2,70 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. A termék infravörös abszorpciós spektruma és magmágneses rezonanciaspektruma azonos az 54(b) (i) lépésben előállított vegyületével.

54(b) (i”) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)2-{4-[2-(4'-nitro-benzil-oxi-karbonil)-oxi-etil]-l-piperazinil-karbonil}-!-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilát

112 mg (2S,4S)-2-{4-[2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-oxi-etil] -1 -piperazinil-karbonil} -4-merkapto-1 -(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin 0,5 ml száraz acetonitrillel készült oldatához 28,3 mg (4-nitro-benzil)(lR,5S,6S)-2 (fenil-szulfmil)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-lmetil-l-karbapen-2-em-3-karboxilát 1 ml száraz acetonitrillel készült oldatát csepegtetjük jeges hűtés közben, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 1 órán át. Az 1 óra eltelte után a reakcióelegyből az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A kapott maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 20:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 14 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. A termék infravörös abszorpciós spektruma és a magmágneses rezonanciaspektruma azonos az 54(b) (i) lépésben leírt módon kapott vegyületével.

54(b) (i’”) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)2-{4-[2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-oxi-etil]-l-piperazinil-karbonil}-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilát mg (2S,4S)-2-{4-[2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)oxi-etil]- 1-piperazinil-karbonil} -4-merkapto-1 -(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin 0,5 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 50 mg (4nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-[(4-klór-fenil)-szulfínil]-6[(1R) -1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karboxilát és 19,4 mg diizopropil-amin 0,5 ml száraz acetonitrillel készült oldatát csepegtetjük, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keveijük 1 órán át. Az 1 óra eltelte után az elegyből az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A maradékot az 54(a) (i) lépésben megadott módon dolgozzuk fel, így 13 mg (4-nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-{4-[2(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-oxi-etil]-1 -piperazinil-karbonil} -1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-iltio} -6-[( 1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3karboxilátot különítünk el por alakjában. Az így kapott vegyület infravörös abszorpciós spektruma és magmágneses rezonanciaspektruma azonos az 54(b) (i) lépésben leírt módon kapott vegyületével.

54(b) (ii) (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[4-(2-Hidroxietil)-l-piperazinil-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio}-6[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid

0, 962 g, az előző 54(b) (i)-54(b) (i”’) lépésekben előállított (4-nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-{4[2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-oxi-etil]-l-piperazinilkarbonil}-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4il-tio}-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2em-3-karboxilátot 30 ml tetrahidrofurán: víz= 1:1 térfogatarányú elegyben feloldunk, az oldathoz 1,2 ml 1 N vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk, és az elegyet hidrogén átbuborékoltatásával 1 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogénezés befejezése után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet etil-acetáttal extraháljuk. A vizes réteget csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot Lobar-oszlopon (Merck, LiChroprep RP-8, B méret) 3 térfogat%-os vizes metanollal eluálva kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és liofilizáljuk, így 181 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen porként.

Az ily módon előállított vegyület infravörös abszorpciós spektruma és magmágneses rezonanciaspektruma azonos az 54(a) (ii) lépésben leírt módon kapott vegyületével.

55. példa (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(l-Piperazinil-karbonil)l-metil-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-lmetil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid (a) (4-Nitro-benzil)-(lR, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[4(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-l-piperazinil-karbonil] l-metil-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(ÍR)-1 -hidroxi-etil]-1metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilát

8,6 g (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil] -1 -metil-2-οχο-1 -karbapenám-3-karboxilát 120 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 7,0 g difenil-foszforil-kloridot és 3,4 g diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 1 órán át. Ezután 6,7 g diizopropil-etil-amint és 13,8 g (2S,4S)-4-merkapto-2-[4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-1 -piperazinilkarbonil]- 1-metil-pirrolidin-trifluor-metánszulfonátot száraz acetonitrilben oldva csepegtetünk hozzá egyide40

HU 218 289 Β jűleg jeges hűtés közben, és a kapott elegyet jeges hűtés közben egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet a 49(a) példában leírtak szerint feldolgozzuk és tisztítjuk, így 7,0 g cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm-¹:

1771,1706, 1647,1521,1436, 1346.

Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1,27 (3H, dublett, J=6,84 Hz);

1.37 (3H, dublett, J=6,35 Hz);

1,79-1,95 (1H, multiplett);

2.37 (3H, szingulett);

2,60-2,81 (2H, multiplett);

3,10-3,92 (13H, multiplett);

3,97-4,33 (3H, multiplett);

5,21-5,52 (4H, multiplett);

7,53 (2H, dublett, J=8,79 Hz);

7,66 (2H, dublett, J=8,79 Hz);

8,22 és 8,24 (4H, két dublett, J=8,79 Hz);

55(b) (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(l-Piperazinil-karbonil)-l-metil-pirrolidin-4-il-tio]-6- [(1R)-1 -hidroxietil] -1 -metil- l-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid

0,22 g, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[4-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-1 -piperazinil-karbonil]-1 -metil-pirrolidin-4-il-tio} -6-[( 1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karboxilátot tetrahidrofurán és víz 1:1 térfogatarányú elegyében feloldunk, és az elegyet hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 0,22 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. A 2 óra eltelte után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet dietil-éterrel mossuk. A visszamaradó vizes réteget csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 0,35 ml 1 N vizes hidrogén-klorid-oldattal elegyítjük. A keveréket fordított fázisú oszlopkromatográfiás módszerrel Lobaroszlopon (Merck, LiChroprep RP-8, B méret) tisztítjuk, eluálószerként 2 térfogat%-os vizes metanolt használunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és liofilizáljuk, így 98 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm-¹:

1759,1657,1600,1451, 1383, 1266.

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) lambda„_axnm: 296,6.

1,21 (3H, dublett, J=7,32 Hz);

1,29 (3H, dublett, J=6,35 Hz);

1,91-2,19 (1H, multiplett);

2,96 (3H, szingulett);

3,15-3,43 (6H, multiplett);

3,48 (1H, dublettek dublettje, J=6,l 1 és 2,69 Hz);

3,66-3,82 (4H, multiplett);

3,89-3,93 (2H, multiplett);

4,13-4,31 (3H, multiplett);

4,64-4,83 (1H, multiplett);

56. példa (ÍR, 5S, 6S)-2- {(2S, 4S)-2-[4-(Karboxi-metil)-l-piperazinil-karbonil] -pirrolidin-4-il-tio}-1 - [(1 R)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav

56(a) (4-Nitro-benzil)-(lR, 5S, 6S)-2- {(2S, 4S)-2-[4(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-metil)-1-piperazinil-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metill-karbapen-2-em-3-karboxilát

500 mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-l-karbapenám-3-karboxilát 5 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 290 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 245 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 1 órán át. Ezután 520 mikroliter diizopropil-etil-amint és 1,57 g, az 56. referenciapéldában előállított (2S,4S)4-merkapto-2-[(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-metil)-lpiperazinil-karbonil]-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)pirrolidin-bisz(trifluor-metánszulfonát)-ot 5 ml száraz acetonitrillel készült oldatban csepegtetünk hozzá egyidejűleg jeges hűtés közben, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten hagyjuk állni egy éjszakán át. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot Lobar-oszlopon (Merck, LiChroprep Si60, B méret) kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 5:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, így 706 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^.^ cm U

1772, 1710,1654,1521,1346.

Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1,27 (3H, dublett, J=7,3 Hz);

1,37 (3H, dublett, J=5,9 Hz);

1,85-2,06 (2H, multiplett);

2,53-2,77 (5H, multiplett);

3,25-3,76 (10H, multiplett);

4,03-4,28 (3H, multiplett);

4,67-4,79 (1H, multiplett);

5,06-5,52 (6H, multiplett);

7,43-7,66 (6H, multiplett);

8,20 és 8,25 (6H, multiplett);

56(b) (1R,5S, 6S)-2-{(2S,4S)-2-[4-(Karboxi-metil)1 -piperazinil-karbonil] -pirrolidin-4-il-tio}-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l -karbapen-2-em-3-karbonsav

200 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[4-(4-nitro-benziloxi-karbonil-metil)-l-piperazinil-karbonil]-pirrolidin4-il-tio} -6- [(1R)-1 -hidroxi-etil] -1 -metil-1 -karbapen-2em-3-karboxilátot 20 ml tetrahidrofurán: víz= 1:1 térfogatarányú elegyben oldunk, és hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 0,3 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezünk. A 2 óra eltelte után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet 30 ml dietil-éterrel extraháljuk. A visszamaradó vizes réteget elválasztjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot Lobar-oszlopon (Merck, LiChroprep RP-8, B méret) kromatog41

HU 218 289 Β rafáljuk, eluálószerként vizet használunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és liofilizáljuk, így 20 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen porként.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_Tnax cm-¹:

1755,1639,1603,1386.

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) lambda_maxnm: 297 (7753).

Mágneses magrezonancia-spektrum (270 MHz, D₂O), δ ppm:

1,02 (3H, dublett, J=7,3 Hz);

1,10 (3H, dublett, J=6,3 Hz);

1,72-1,82 (IH, multiplett);

2.77- 2,88 (IH, multiplett);

2,95-3,10 (4H, multiplett);

3,10-3,32 (3H, multiplett);

3,39 (2H, szingulett);

3,44-3,75 (6H, multiplett);

3,79-3,88 (IH, multiplett);

4,01-4,10 (2H, multiplett).

57. példa (ÍR, 5S, 6S)-2- {(2R, 4S)-2-[4-(2-Hidroxi-etil)-l-piperazinil-karbonil] -pirrolidin-4-il-tio }-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-! -metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid

57(a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2R,4S)-2-{4[2-[4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-oxi]-etil]-l-piperazinil-karbonil}-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilát

181 mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-1 -metil-2-οχο-1 -karbapenám-3-karboxilát 2 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 109 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 92 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 50 percig. Ezután 87,1 mikroliter diizopropil-etil-amint és 308 mg, az 57. referenciapéldában előállított (2R,4S)-4-merkapto-2-{4-[2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil) - oxi-etil] -1 -piperazinil-karbonil} -1 -(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidint 1 ml száraz acetonitrillel készült oldatban csepegtetünk hozzá egyidejűleg jeges hűtés közben, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keveijük 5 órán át. Az 5 óra eltelte után az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 5:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 277 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm-*:

1771, 1750, 1710, 1650, 1607, 1522, 1443, 1347. Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃,270 MHz), δ ppm:

1,28 (3H, dublett, J=6,84 Hz);

1,36 (3H, dublett, J=6,34 Hz);

3,31-3,96 (8H, multiplett);

4,01-4,33 (5H, multiplett);

4.77- 4,90 (IH, multiplett);

5,02-5,55 (6H, multiplett);

7,41-7,66 (4H, multiplett);

8,19-8,25 (4H, multiplett).

7(b) (ÍR, 5S, 6S)-2- {(2S, 4S)-2-[4-(2-Hidroxi-etil)1-piperazinil-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-lhidroxi-etil]-l-metil-2-karbapen-2-em-3-karbonsavhidroklorid

240 mg, az előző (a) lépésben előállított (4-nitrobenzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2R,4S)-2-{4-[2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi)-etil]-1 -piperazinil-karbonil} -1 -(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio} - 6- [(1R)1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karboxilátot 8 ml tetrahidrofurán: víz=l: 1 térfogatarányú elegyben oldunk, az oldathoz 0,3 ml 1 N vizes hidrogén-kloridoldatot adunk. Az elegyet hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 0,3 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. A 2 óra eltelte után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet dietil-éterrel extraháljuk. A visszamaradó vizes réteget csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot Lobar-oszlopon (Merck, LiChroprep RP-8, A méret) kromatografáljuk, eluálószerként 3 térfogat%-os vizes metanolt használunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és liofilizáljuk, így 35 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen por alakjában.

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₇O) lambda_maxnm: 297.

58. példa (lR,5S,6S)-2-{(2R,4R)-2-[4-(2-Hidroxi-etil)-l -piperazinil-karbonil] -pirrolidin-4-il-tio}-6-[(1R)-1 -hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid

58(a) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S, 6S)-2- {(2R, 4R)-2- ]4[2-[(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-oxi]-etil]-l -piperazinil-karbonil}-! -(nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirr olidin4-il-tio }-6-[(lR)-l-h idroxi-etil]-l-metil-l -karbapen-2em-3-karboxilát

272 mg (4-nitro-benzil)-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-1 -metil-2-οχο-1 -karbapenám-3 -karboxilát 3 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 164 mikroliter difenil-foszforil-kloridot és 138 mikroliter diizopropil-etil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 131 mikroliter diizopropil-etil-amint és 463 mg, (2R,4R)-4-merkapto-2-(4-[2-[(4-nitro-benziloxi-karbonil)-oxi]-etil]-l-piperazinil-karbonil}-1-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint 2 ml száraz acetonitrillel készült oldatban csepegtetünk hozzá egyidejűleg jeges hűtés közben, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keveijük 1,5 órán át. Az 1,5 óra eltelte után az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 490 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^ cm-¹:

HU 218 289 Β

1770, 1751, 1711, 1654, 1606, 1522, 1496, 1444, 1404, 1347,1263, 1208.

Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1.27 (3H, dublett, J=7,33 Hz);

1,36 (3H, dublett, J=5,86 Hz);

1.82- 2,05 (1H, multiplett);

2.25- 3,10 (7H, multiplett);

3.25- 3,85 (9H, multiplett);

4,05-4,86 (6H, multiplett);

5,05-5,51 (6H, multiplett);

7,43-7,67 (6H, multiplett);

8,18-8,25 (6H, multiplett).

58(b) (ÍR, 5S, 6S)-2- {(2R, 4S)-2-[4-(2-Hidroxi-etil)l-piperazinil-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-lhidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsavhidroklorid

191 mg, az előző (a) lépésben előállított (lR,5S,6S)-2-{(2R,4R)-2-{4-[2-[(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-oxi] -etil]-1 -piperazinil-karbonil} -1 -(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio} - 6 - [(1R) -1 -hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilátot 8 ml tetrahidrofurán: víz=l: 1 térfogatarányú elegyben feloldunk, és hidrogén átbuborékoltatásával szobahőmérsékleten, 218 mikroliter 1 N vizes hidrogén-klorid-oldat és 0,3 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezünk 1 órán át. Az 1 óra eltelte után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet dietiléterrel extraháljuk. A visszamaradó vizes réteget csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot Lobaroszlopon (Merck, LiChroprep RP-8, A méret) kromatografáljuk, eluálószerként 3 térfogat%-os vizes metanolt használunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és liofilizáljuk, így 26 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen por alakjában.

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₇O) lambda^nm: 297.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^ cm¹:

1758, 1659, 1595, 1451, 1385, 1261, 1181, 1145. Mágneses magrezonancia-spektrum (270 MHz, D₂O, tetradeuterált trimetil-szilil-propionsav-nátrium-sót használva belső standardként), δ ppm:

1,20 (3H, dublett, J=7,33 Hz);

1.28 (3H, dublett, J=6,35 Hz);

2,13-2,22 (1H, multiplett);

2,91-3,03 (1H, multiplett);

3.26- 3,63 (9H, multiplett);

3,75-4,11 (8H, multiplett);

4,21-4,30 (2H, multiplett);

4.83- 4,93 (1H, multiplett).

59-88. példák

Az 1. vagy a 49. példában leírt eljárást követjük, és az 59-88. referenciapéldában előállított merkaptánt használva a következő vegyületeket állítjuk elő.

59. példa (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(2S)-4-Acetimidoil-2metil-piperazin-l-il-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio}-6[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) lambda_maxnrn: 300.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm-¹:

1755,1629, 1591,1448,1384, 1281.

1,21-1,36 (6H, multiplett);

1,30 (3H, dublett, J=6,35 Hz);

1,58-1,75 (1H, multiplett);

2,35 és 2,39 (együtt 3H, két szingulett);

2,63-2,85 (1H, multiplett);

3,06 (1H, dublettek dublettje, J= 12,21 és 3,42 Hz);

3,18 (1H, dublettek dublettje, J= 12,21 és 5,86 Hz);

3,26-3,62 (4H, multiplett);

3,65-4,67 (9H, multiplett).

60. példa (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(2S)-4-Formimidoil-2-metil-piperazin-l-il-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) lambda^nm: 296.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm-¹:

1755,1711, 1641,1592, 1452, 1384.

1,22 (3H, dublett, J=7,3 Hz);

1,58 (3H, dublett, J=6,3 Hz);

1.24 és 1,35 (együtt 3H, két dublett, J=6,8 Hz);

1,62-1,77 (1H, multiplett);

2,68-2,89 (1H, multiplett);

3,06-4,50 (15H, multiplett);

7,93, 7,96, 8,03 és 8,19 (együtt 1H, négy szingulett).

61. példa (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-l-Metil-2-[(3S)-3-(acetimidoil-amino)-pirrolidin-]-il-karbonil]-pirrolidin-4-iltio}-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em3-karbonsav

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) lambda_maxnm: 301.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm¹:

1756,1682, 1632, 1593, 1453, 1385.

1,21 (3H, dublett, J=7,32 Hz);

1,30 (3H, dublett, J=6,35 Hz);

1,60-1,75 (1H, multiplett);

2.24 (3H, dublett, J=2,93 Hz);

2,28 (3H, dublett, J=4,88 Hz);

2,70-2,90 (2H, multiplett);

3,05-3,15 (1H, multiplett);

3,25-3,50 (3H, multiplett);

3,50-4,05 (7H, multiplett);

4,15-4,40 (3H, multiplett).

HU 218 289 Β

62. példa (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[3-(Acetimidoil-amino)piperidin-l-il-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-lhidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂0) lambda_maxnm: 300.

63. példa (lR,5S,6S)-2-](2S,4S)-l-Metil-2-[4-(acetimidoilamino)-piperidin-l-il-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio}-6](lR)-l-hidroxi-etil)-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) lambda_maxnm: 300.

64. példa (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-l-Metil-2-(4-formimidoilpiperazin-l-il-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-lhidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) lambda_maxnm: 300.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü,_nax cm^-1:

1754,1707, 1651, 1595, 1450, 1385, 1285. Mágneses magrezonancia-spektrum (270 MHz, D₂O, tetradeuterált trimetil-szilil-propionsav-nátrium-sót használva belső standardként), δ ppm:

1,21 (3H, dublett, J=7,3 Hz);

1,30 (3H, dublett, J=6,4 Hz);

1,68 (1H, dupla dublettek dublettje, J= 13,7, 8,8 és

5,4 Hz);

2,34 (3H, szingulett);

2,78-2,95 (2H, multiplett);

3,14 (1H, dublettek dublettje, J=12,2 és 1,4 Hz);

3,30-3,45 (2H, multiplett);

3,53-3,95 (10H, multiplett);

4,18-4,30 (2H, multiplett);

7,92 (1H, szingulett).

65. példa (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-l-Metil-2-[(2S)-4-acetimidoil-2-metil-piperazin-l-il-karbonil]-pirrolidin-4-iltio}-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-1-metil-l-karbapen-2-em3-karbonsav

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) lambda_maxnm: 299.

66. példa (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3S)-3-(N-Metil-N-acetimidoil-amino)-pirrolidin-l-il-karbonil]-pirrolidin-4il-tio}-6-[(lR)-l -hidroxi-etil]-1 -metil-l-karbapen-2em-3-karbonsav

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) lambda_maxnm: 300.

67. példa (ÍR, 5S, 6S)-2-{(2S, 4S)-2-[2-(Hidroxi-metil)-piperazin-l-il-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-l-hidroxietil]-1-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) lambda_maxnm: 297.

68. példa (ÍR, 5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[4-Acetimidoil-2-(hidroximetil)-piperazin-l-il-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio}-6](lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) lambda_maxnm: 301.

69. példa (ÍR, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-(6-Hidroxi-homopiperazin-l-il-karbonil)-pirrolidin-4-iTtio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-1-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav-hidroklorid

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) lambda^nm: 296.

70. példa (ÍR, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-(4-Formimidoil-6-hidroxihomopiperazin-l-il-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6[(1 R)-l-hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) lambda_maxnm: 300.

71. példa (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-l-Metil-2-(4-Formimidoilhomopiperazin-1 -il-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6](lR)-l-hidroxi-etilJ-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) lambda^nm: 300.

1. referenciapélda (2S,4S)-4-Merkapto-2-{4-[N-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-acetimidoil]-piperazin-l-il-karbonil}-l-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-trifluor-metánszulfonát l(i) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-[4-(terc-butoxi-karbonil)-piperazin-l-il-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbon il) -pirrolidin

4,46 g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsav 45 ml száraz acetonitrillel készült oldatához 1,78 g N,N’-karbonil-diimiazolt adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután jéggel lehűtjük, és 2,05 g l-(terc-butoxi-karbonil)-piperazin 45 ml száraz acetonitrillel készült oldatát adjuk hozzá, majd egy éjszakán át hagyjuk az elegyet szobahőmérsékleten állni. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és etil-acetáttal hígítjuk. Az etil-acetátos oldatot vízzel és vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és ciklohexán 3:2 térfogatarányú elegyét használjuk. így

5,4 g cim szerinti vegyületet kapunk por formájában. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm^-1:

1699, 1658, 1609, 1585, 1512, 1456, 1377, 1366, 1344,1286, 1237, 1205.

HU 218 289 Β

Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1,47 (9H, szingulett);

1,73-1,87 (1H, multiplett);

2,40-2,52 (1H, multiplett);

3,03-3,17 (1H, multiplett);

3,25-4,09 (10H, multiplett);

3,73 (2H, szingulett);

3,79 és 3,80 (együtt 3H, két szingulett);

4,57 és 4,61 (együtt 1H, két triplett, J=8,30 Hz);

5,01-5,32 (2H, multiplett);

6,85 (2H, dublett, J=8,79 Hz);

7.23 (2H, dublett, J=8,79 Hz);

7,41 és 7,47 (együtt 2H, két dublett, J=8,79 Hz);

8,18 és 8,22 (együtt 2H, két dublett, J=8,79 Hz). l(ii) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-(l-piperazinil-karbonil)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-hidroklorid

5,2 g, az előző (i) lépésben előállított (2S,4S)-4-(4metoxi-benzil-tio)-2-(4-(terc-butoxi-karbonil)-piperazin-1 -il-karbonil]-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin 27 ml etil-acetáttal készült oldatához 27 ml 4 N etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatot adunk, és a kapott elegyet visszafolyatás közben 2 órán át forraljuk. A 2 óra eltelte után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a koncentrátumot dietil-éterrel eldolgozzuk. A porszerű anyagot szűréssel összegyűjtjük, így 4,2 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm *:

1708, 1662, 1609, 1609, 1585, 1512, 1434, 1404, 1346,1319,1301, 1246,1209.

1,53-1,68 (1H, multiplett);

2,58-2,75 (1H, multiplett);

2,90-3,94 (11H, multiplett);

3,71 és 3,74 (együtt 3H, két szingulett);

3,78 (2H, szingulett);

4,70 és 4,80 (együtt 1H, két triplett, J=8,06 Hz);

5,03-5,23 (2H, multiplett);

6,89 (2H, dublett, J=8,30 Hz);

7,27 (2H, dublett, J=8,30 Hz);

7,51 és 7,60 (együtt 2H, két dublett, J=8,79 Hz);

8.23 és 8,25 (együtt 2H, két dublett, J=8,79 Hz). l(iii) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-{4-[N-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-piperazin-l-ilkarbonil}-]-(4-nitro-henzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

1,1 g, az előző (ii) lépésben kapott (2S,4S)-4-(4metoxi-benzil-tio)-2-(l-piperazinil-karbonil)-l-(4mtro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-hidroklorid 22 ml metanollal készült oldatához melegítés közben 11 ml metilén-kloridot és 452 mg N-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-acetamidint adunk, és a kapott elegyet visszafolyatás közben 4 órán át forraljuk. A 4 óra eltelte után a reakcióelegyből az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 20:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 466 mg cím szerinti vegyületet különítünk el por formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm^-1:

1709, 1662, 1608, 1570, 1430, 1405, 1346, 1291, 1254.

Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1,73-1,94 (1H, multiplett);

2,30 és 2,40 (együtt 3H, két szingulett);

2,38-2,52 (1H, multiplett);

3,03-3,18 (1H, multiplett);

3,11-4,05 (10H, multiplett);

3,73 (2H, szingulett);

3,79 és 3,80 (együtt 3H, két szingulett);

4.52- 4,63 (1H, multiplett);

4,98-5,35 (4H, multiplett);

6,85 (2H, dublett, J=8,30 Hz);

7,23 (2H, dublett, J=8,30 Hz);

7,40-7,63 (4H, multiplett);

8,16-8,25 (4H, multiplett).

(iv) (2S, 4S)-4-Merkapto-2- {4-[N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-acetimidoil]-piperazin-l-il-karbonil}-l(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-trifluor-metánszulfonát

430 mg, az előző (iii) lépésben előállított (2S,4S)-4(4-metoxi-benzil-tio)-2-{4-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-piperazin-1 -il-karbonil} -1 -(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin 636 mikroliter anizollal készült oldatához 3,2 ml trifluor-ecetsavat és 103 mikroliter trifluor-metánszulfonsavat adunk, és a kapott elegyet 1 órán át jeges hűtés közben keverjük. Az 1 óra eltelte után a reakcióelegyből az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot dietil-éterrel, a mosófolyadékot dekantálva, ismételten mossuk, így 450 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm¹:

1782, 1705, 1634, 1610, 1522, 1441, 1406, 1348, 1277,1249,1224.

Mágneses magrezonancia-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid+D₂0,270 MHz), δ ppm:

1.52- 1,78 (1H, multiplett);

2,57-4,08 (15H, multiplett);

4,65-4,84 (1H, multiplett);

5,04-5,28 (4H, multiplett);

7,49-7,69 (4H, multiplett);

8,20-8,28 (4H, multiplett).

2. referenciapélda (2S,4S)-4-Merkapto-2-{4-[N-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-acetimidoil]-homopiperazin-l-il-karbonil}l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-trifluor-metánszulfonát

2(i) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-(l-homopiperazinil-karbonil)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-hidroklorid

4,5 g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsav 45 ml száraz acetonitrillel készült oldatához 1,95 g N,N’-karbonildiimidazolt adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 2,0 g homopiperazin 10 ml száraz acetonitrillel készült oldatát adjuk hozzá,

HU 218 289 Β és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át és 35 °C-on 30 percig keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a koncentrátumot etil-acetáttal hígítjuk. A híg oldatot vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az etil-acetátos réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A koncentrátumot 44 ml etil-acetátban oldjuk és az oldatot 2,5 ml 4 N etil-acetátos hidrogén-klorid-oldattal elegyítjük. A kapott oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldolgozzuk, és a porszerű anyagot szűréssel összegyűjtve 4,6 g cím szerinti vegyületet kapunk. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm¹:

1706, 1656, 1609, 1585, 1512, 1431, 1405, 1346, 1320,1301,1246, 1210.

Mágneses magrezonancia-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid +D₂O, 270 MHz), δ ppm:

1,54-1,72 (1H, multiplett);

1,86-2,14 (2H, multiplett);

2,60-2,72 (1H, multiplett);

2,94-3,96 (11H, multiplett);

3,72 és 3,74 (együtt 3H, két szingulett);

3,79 (2H, szingulett);

4,62-4,82 (1H, multiplett);

5,05-5,26 (2H, multiplett);

6,87 (2H, dublett, J=8,30 Hz);

7,27 (2H, dublett, J=8,30 Hz);

7,52 és 7,60 (együtt 2H, két dublett, J=8,79 Hz);

8.22 és 8,25 (együtt 2H, két dublett, J=8,79 Hz).

2(ii) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-oxi-tio)-2-{4-[N(4-nitro-benziI-oxi-karbonil)-acetimidoil]-homopiperazin-l-il-karbonil}-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

2,5 g, az előző (i) lépésben előállított (2S,4S)-4-(4metoxi-benzil-tio)-2-(l -homopiperazinil-karbonil)-1 (4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-hidroklorid 25 ml metanollal készült oldatához, forralás közben, 25 ml metilén-kloridot és aztán 904 mg N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetamidint adunk, és a kapott elegyet visszafolyatás közben még 5 órán át forraljuk. A reakcióelegyet az l(iii) referenciapéldában leírtak szerint feldolgozzuk és tisztítjuk, így 415 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm-¹:

1753, 1708, 1657, 1608, 1564, 1520, 1429, 1404, 1346, 1319,1301,1274, 1250,1229.

Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1,70-2,60 (7H, multiplett);

3,02-3,17 (1H, multiplett);

3,22-4,60 (11H, multiplett);

3,716 és 3,723 (együtt 2H, két szingulett);

3,781 és 3,786 (együtt 3H, két szingulett);

4,93-5,44 (4H, multiplett);

6,83 és 6,85 (együtt 2H, két dublett, J = 8,79 Hz);

7.22 (2H, dublett, J=8,79 Hz);

7,41-7,58 (4H, multiplett);

8,16-8,26 (4H, multiplett).

2(iii) (2S,4S)-4-Merkapto-2-{4-[N-4-(nitro-benziloxi-karbonil)-acetimidoil]-homopiperazin-1 -il-karbonil-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-trifluormetán-szulfonát

285 mg, az előző (ii) lépésben előállított (2S,4S)-4(4-metoxi-benzil-tio)-2-{4-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-homopiperazin-1 -il-karbonil} -1 -(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin 414 mikroliter anizollal készült oldatához 2,1 ml trifluor-ecetsavat és 67 mikroliter trifluor-metánszulfonsavat adunk, és a kapott elegyet jeges hűtés közben 1 órán át keverjük. Az 1 óra eltelte után a reakcióelegyet az 1. referenciapélda (iv) lépésében leírtak szerint feldolgozzuk, így 296 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm-*:

1781, 1701, 1632, 1609, 1523, 1495, 1437, 1406, 1348, 1279,1258, 1213.

Mágneses magrezonancia-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid D₂O, 270 MHz), δ ppm:

1.55- 4,12 (18H, multiplett);

4.56- 4,83 (1H, multiplett);

5,03-5,31 (4H, multiplett);

7,48-7,68 (4H, multiplett);

8,17-8,27 (4H, multiplett).

3. referenciapélda (2S,4S)-4-Merkapto-2-{(3S)-4-[N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-acetimidoil]-3-metil-piperazin-l-ilkarbonil}-! -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidintrifluor-metánszulfonát

3(i) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-[(3S)-3-metil-piperazin-1 -il-karbonil]-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonilfpirrolidin-hidroklorid

A 2(1) referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 4,5 g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsavat, 1,78 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt és 1,4 g (2S)-2-metil-piperazint reagáltatunk, így 5,3 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

3(ii) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-{(3S)-4-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-3-metil-piperazinlil-karbonil}-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

2,26 g, az előző (i) lépésben előállított (2S,4S)-4(4-metoxi-benzil-tio)-2-[(3S)-3-metil-piperazin-l-ilkarbonil)-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-hidroklorid, 1,14 g N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetamidin és 45 ml acetonitril elegyét visszafolyatás közben 16 órán át forraljuk. A 16 óra eltelte után a reakcióelegyet az 1(11) referenciapéldában leírtak szerint feldolgozzuk és tisztítjuk, így 922 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

3(iii) (2S,4S)-4-Merkapto-2-{(3S)-4-[N-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-acetimidoil)-3-metil-piperazin-lil-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidintrifluor-metánszulfonát

A 2(iii) referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 458 mg, az előző (Ii) lépésben előállított (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-2-{(3S)-4-[N-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-3-metil-piperazin-lil-karbonil} -1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint reagáltatunk, így 475 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.

HU 218 289 Β

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm¹:

1782, 1704, 1623, 1523, 1441, 1407, 1348, 1280, 1252,1225.

1,09-1,28 (3H, multiplett);

1.53- 1,78 (1H, multiplett);

2,22-2,42 (1H, multiplett);

2,67-3,46 (10H, multiplett);

3,90-4,31 (3H, multiplett);

4,63-4,90 (1H, multiplett);

5,02-5,28 (4H, multiplett);

7,46-7,70 (4H, multiplett);

8,19-8,28 (4H, multiplett).

4. referenciapélda (2S,4S)-4-Merkapto-2-{4-[N-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-formimidoil] -piperazin-1 -il-karbonil}-1 -(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

4(i) (2S, 4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-{4-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formimidoil]-l-il-karbonil}-l(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

5.51 g, az l(ii) referenciapéldában előállított (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-2-(l-piperazinil-karbonil)-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-hidroklorid és 2,45 g N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formamidin 10 ml száraz acetonitrillel készült szuszpenzióját 2 órán át 50 °C hőmérsékletű fürdőn keverjük. A 2 óra eltelte után a reakcióelegyből a szennyezéseket szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és acetonitril 6:4 térfogatarányú elegyét használjuk. így 5,48 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm-¹:

1716,1652, 1598, 1516,1346, 1162, 1007.

Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1,75-1,95 (1H, multiplett);

2,35-2,53 (1H, multiplett);

3,05-3,19 (1H, multiplett);

3,73 (2H, szingulett);

3,89 (3H, szingulett);

3,30-4,13 (9H, multiplett);

4.53- 4,66 (1H, multiplett);

5,15 és 5,18 (2H, AB-kvartett, J= 13,7 Hz);

5,29 (2H, szingulett);

6,85 (2H, dublett, J=8,3 Hz);

7.23 (2H, dublett, J=8,3 Hz);

7,46 (2H, dublett, J=8,3 Hz);

7,58 (2H, dublett, J=8,3 Hz);

8,21 (2H, dublett, 1=8,3 Hz);

8.23 (2H, dublett, J=8,3 Hz);

8.52 (1H, szingulett).

4(ii) (2S,4S)-4-Merkapto-2-{4-[N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-formimidoil]-piperazin-1-il-karbonil}-1(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

2,50 g, az előző (i) lépésben előállított (2S,4S)-4-(4metoxi-benzil-tio)-2- {4-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formimidoil]-piperazin-1 -il-karbonil} -1 -(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin 3 ml anizollal készült oldatához 15 ml trifluor-ecetsavat és 460 mikroliter trifluor-metánszulfonsavat adunk, és a kapott elegyet jeges hűtés közben 1 órán át keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot dietil-éterrel mossuk, így 2,55 g (2S,4S)-4merkapto-2-{4-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formimidoilj-piperazín-1 -il-karbonil} -1 -(4-nitro-benzil-oxikarbonilj-pirrolidin-trifluor-metánszulfonátot kapunk por formájában. Az egész terméket etil-acetát és víz elegyében oldjuk, és az oldatot vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldat adagolásával meglúgosítjuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, és vízzel, majd vizes nátriumklorid-oldattal mossuk az adott sorrendben. Az oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, így 2,0 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^ cm¹:

1709, 1660, 1603, 1521, 1440,1346.

Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1,89 (1H, dublett, J=8,8 Hz);

1,85-2,02 (1H, multiplett);

2.63- 2,83 (1H, multiplett);

3,22-4,17 (11H, multiplett);

4,71 (1H, triplett, J=8,3 Hz);

5.19 és 5,22 (együtt 2H, AB-kvartett, J= 13,7 Hz);

5,27 (2H, szingulett);

7,50 (2H, dublett, J=8,8 Hz);

7,57 (2H, dublett, J=8,8 Hz);

8.20 (2H, dublett, J=8,8 Hz);

8,22 (2H, dublett, J= 8,8 Hz);

8,54 (1H, szingulett).

5. referenciapélda (2S,4S)-4-Merkapto-2-{4-[N-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-formitnidoil]-homopiperazin-l-il-karbonil}l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

A 4. referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 2,10 g, a 2(i) referenciapéldában előállított (2S,4S)4-(4-metoxi-benzil-tio)-2-( 1 -homopiperazinil-karbonil)- 1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-hidrokloridot és 0,93 g N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formamidint reagáltatunk, így 2,38 g cím szerinti vegyületet kapunk trifluor-metánszulfonát-só alakjában. A sót a 4(ii) referenciapéldában leírtaknak megfelelően kezeljük, így 1,90 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm¹:

1709,1679, 1653, 1600,1519,1345,1159. Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1,80-1,92 (2H, multiplett);

2,00-2,15 (1H, multiplett);

2.63- 2,80 (1H, multiplett);

3,18-4,35 (11H, multiplett);

4,55-4,67 (1H, multiplett);

5,10-5,30 (4H, multiplett);

7,40-7,60 (4H, multiplett);

8,15-8,26 (4H, multiplett);

8,42-8,56 (1H, multiplett).

HU 218 289 Β

6. referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-{(3S)-4-[N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-formimidoil]-3-metil-piperazin-l-il-karbonil}-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-trifluor-metánszulfonát

A 4. referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 1,13 g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-2-[(3S)-3metil-piperazin-1 -il-karbonil]-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonilj-pirrolidin-hidrokloridot és 491 mg N-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-formamidint reagáltatunk, így 1,0 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^ cm-*:

1785,1688,1608,1523,1444,1408,1349, 1248,1223. Mágneses magrezonancia-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid+D₂0,270 MHz), δ ppm:

1,10-1,28 (3H, multiplett);

1,60-1,78 (1H, multiplett);

2.65- 3,45 (8H, multiplett);

3,88-4,30 (3H, multiplett);

3.65- 3,89 (1H, multiplett);

5,02-5,27 (2H, multiplett);

5,36 (2H, szingulett);

7,49-7,70 (4H, multiplett);

8,20-8,28 (4H, multiplett);

8,89 (1H, szingulett).

7. referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-[2-metil-4-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-piperazin-l-il-karbonil]-1-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

7(i) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-[4-(terc-butoxi-karbonil)-2-metil-piperazin-l-il-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

9,99 g (2S,4S)-4-(metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsav 100 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben

3,41 ml trietil-amint és 3,03 ml pivaloil-kloridot csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 20 percig keverjük. Ezután 5,38 g l-(terc-butoxi-karbonil)-3-metil-piperazin 50 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá, és a keverést ugyanezen a hőmérsékleten még 30 percig, majd szobahőmérsékleten 2 órán át folytatjuk. A 2 óra eltelte után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot etil-acetáttal hígítjuk. A hígított oldatot aztán 1 N vizes oxálsavoldattal, vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. Az etil-acetátos oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és ciklohexán 1:1-től 3:2-ig változó térfogatarányú gradienselegyét használjuk, így 8,56 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf, szilárd anyagként. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm¹:

1701, 1655, 1609, 1523, 1523, 1513, 1426, 1405, 1345, 1251, 1168.

Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

0,97-1,43 (3H, multiplett);

1,47 (9H, szingulett);

1.46- 1,89 (3H, multiplett);

2.47- 2,50 (1H, multiplett);

2,71-3,67 (4H, multiplett);

3,73 (2H, szingulett);

3,79 és 3,80 (együtt 3H, két szingulett);

3,76-4,82 (5H, multiplett);

5,02-5,29 (2H, multiplett);

6,85 (2H, dublett, J=8,79 Hz);

7,23 (2H, dublett, J=8,79 Hz);

7.41 és 7,46 (együtt 2H, két dublett, J=8,79 Hz);

8.17 és 8,23 (együtt 2H, két dublett, J=8,79 Hz).

7(ii) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-(2-metil-piperazin-l-il-karbonil)-2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)pirrolidin

9,55 g, az előző (i) lépésben előállított (2S,4S)-4-(4metoxi-benzil-tio)-2-[4-(terc-butoxi-karbonil)-l-(4nitro-benzil-oxi-karbonil]-pirrolidin 31,6 ml etil-acetáttal készült oldatához 31,6 ml 4 N etil-acetátos hidrogénklorid-oldatot csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 90 percig. A 90 perc eltelte után a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat adagolásával semlegesítjük. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert aztán csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 4:1-től 7:3-ig változó térfogatarányú gradienselegyét használjuk, így 7,0 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf, szilárd anyagként. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^ cm^-1:

1709, 1648, 1513, 1432,1404, 1345, 1249. Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1,10-1,46 (3H, multiplett);

1,70-1,87 (1H, multiplett);

2,18-3,15 (8H, multiplett);

3,30-3,58 (2H, multiplett);

3,73 (2H, szingulett);

3,79 és 3,80 (együtt 3H, két szingulett);

3,67-4,64 (3H, multiplett);

4,97-5,34 (2H, multiplett);

6,85 (2H, dublett, J=8,30 Hz);

7,23 (2H, dublett, J=8,30 Hz);

7.42 és 7,47 (együtt 2H, két dublett, J=8,30 Hz);

8.18 és 8,23 (együtt 2H, két dublett, J=8,30 Hz).

7(iii) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-[2-metil-4(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-piperazin-l-il-karbonil]l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

1,83 g, az előző (ii) lépésben előállított (2S,4S)-4(4-metoxi-benzil-tio)-2-(2-metil-piperazin-1 -il-karbonil)-2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin 25 ml száraz acetonitrillel készült oldatához szobahőmérsékleten 0,51 g 4-(dimetil-amino)-piridint, majd jeges hűtés közben 0,90 g (4-nitro-benzil)-klór-formiátot 15 ml száraz acetonitrillel készült oldatban csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk és etil-acetáttal hígítjuk. A hígított oldatot vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, az adott sorrendben, majd vízmen48

HU 218 289 Β tes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és ciklohexán 7:3 térfogatarányú elegyét használjuk, így 2,28 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf, szilárd anyag alakjában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm*¹:

1708,1656,1608, 1521,1433, 1346,1252. Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1,02-1,36 (3H, multiplett);

1,59-1,80 (3H, multiplett);

2,30-2,58 (1H, multiplett);

2.61- 3,59 (5H, multiplett);

3,73 (2H, szingulett);

3,78 és 3,79 (együtt 3H, két szingulett);

3.62- 4,92 (4H, multiplett);

4,97-5,30 (4H, multiplett);

5,85 (2H, dublett, J=8,79 Hz);

7,23 (2H, dublett, J=8,79 Hz);

7,41-7,52 (4H, multiplett);

8,17 és 8,23 (együtt 4H, két dublett, J = 8,79 Hz).

7(iv) (2S,4S)-4-Merkapto-2-[2-metil-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-piperazin-l-il-karbonil]-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

2,26 g, az előző (iii) lépésben előállított (2S,4S)-4(4-metoxi-benzil-tio)-2-[2-metil-4-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-piperazin-1 -il-karbonil]-1 -(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidin 3,48 ml anizollal készült oldatához 23 ml trifluor-ecetsavat, majd 0,57 ml trifluor-metánszulfonsavat csepegtetünk, és a kapott elegyet a 4(ii) referenciapéldában leírtak szerint feldolgozzuk és tisztítjuk. így 1,88 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf, szilárd anyagként.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü,_nax cm-¹:

1707,1654,1607,1521,1433, 1346.

Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1,05 -1,40 (3H, multiplett);

1,59 (1H, szingulett);

1,85-2,00 (2H, multiplett);

2,71-3,73 (6H, multiplett);

3,78-5,08 (5H, multiplett);

5,15-5,31 (4H, multiplett);

7,40-7,52 (4H, multiplett);

8,17-8,25 (4H, multiplett).

8. referenciapélda (2S,4S)-4-Merkapto-2-[3-metil-4-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-piperazin-l-il-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

8(i) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-[3-metil-4(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-piperazin-l-il-karbonil]l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

Az l(i) referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 3,06 g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsavat, 1,34 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt és 2,30 g 2-metil-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-piperazint reagáltatunk, így 4,07 g cím szerinti vegyületet kapunk.

8(ii) (2S,4S)-4-Merkapto-2-[3-metil-4-(4-nitro-benzil-oxi-karboml)-piperazin-l-il-karbonil]-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

2,0 g, az előző (i) lépésben előállított (2S,4S)-4-(4metoxi-benzil-tio)-2-[3-metil-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-piperazin-1 -il-karbonil]-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin 3,08 ml anizollal készült oldatához jeges hűtés közben 20 ml trifluor-ecetsavat és aztán 0,50 ml trifluor-metánszulfonsavat csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 50 percig keverjük. Az 50 perc eltelte után a reakcióelegyet a 4(ii) referenciapéldában leírt módon feldolgozzuk, így 1,56 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf, szilárd anyag alakjában. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm ¹:

1705,1657,1607, 1521,1429, 1405,1346. Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1.16- 1,36 (3H, multiplett);

1,63-2,40 (3H, multiplett);

2,66-3,66 (6H, multiplett);

3,71-4,78 (5H, multiplett);

5,06-5,30 (4H, multiplett);

7,39-7,53 (4H, multiplett);

8.17- 8,25 (4H, multiplett).

9. referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-[(2S)-2-metil-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-piperazin-l-il-karbonil]-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

A 7. referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 13,2 g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsavat, 4,0 ml pivaloil-kloridot, 4,5 ml trietil-amint és 6,5 g (3S)-1(terc-butoxi-karbonil)-3 -metil-piperazint reagáltatunk, így 1,9 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf, szilárd anyag formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm*¹:

1706, 1653, 1607,1521,1434, 1406,1346. Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1,19-1,30 (3H, multiplett);

1,62 (1H, szingulett);

1,85-2,04 (2H, multiplett);

2,68-3,59 (6H, multiplett);

3,78-4,77 (5H, multiplett);

5,08-5,31 (4H, multiplett);

7,42-7,52 (4H, multiplett);

8,17-8,25 (4H, multiplett).

10. referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-{(2R)-2-metil-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-piperazin-l-il-karbonil}-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

A 7. referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 1,3 g (2S,4S)-4-(metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsavat, 0,40 ml pivaloil-kloridot, 0,45 ml trietil-amint és 0,65 g (3R)-1(terc-butoxi-karbonil)-3-metil-piperazint reagáltatunk, így 0,17 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf, szilárd anyag formájában.

HU 218 289 Β

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm^-1:

1708,1655, 1607,1521,1432, 1435.

11. referenciapélda (2S,4S)-4-Merkapto-2-[(3S)-3-metil-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-piperazin-l-il-karbonil]-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

A 8. referenciapéldában leírtak szerint járunk el, azonban 4,5 g (2S,4S)-4-(metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsavat, 1,95 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt és 3,34 g (2S)-2-metil-l-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-piperazint reagáltatunk, így 4,32 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf, szilárd anyagként.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü,,,^ cm¹:

1705, 1657, 1607,1522,1429, 1405, 1346. Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1.16- 1,36 (3H, multiplett);

1,62 (1H, szingulett);

1,70-2,04 (2H, multiplett);

2,69-2,86 (2H, multiplett);

2,98-4,18 (6H, multiplett);

4,23-4,74 (3H, multiplett);

5,02-5,33 (4H, multiplett);

7,40-7,53 (4H, multiplett);

8.17- 8,26 (4H, multiplett).

12. referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-[(3S)-3-metil-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-piperazin-l-il-karbonil]-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

A 8. referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 0,23 g (2S,4S)-4-(metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsavat, 0,10 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt és 0,17 g (2R)-2-metil-l-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-piperazint reagáltatunk, és 0,21 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf, szilárd anyagként.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^ cm¹:

1708,1652,1607,1523,1427, 1346.

13. referenciapélda (25.45) -2-[transz-2,5-Dimetil-4-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-piperazin-l-il-karbonil]-4-merkapto-l(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

A 8. referenciapéldában leírtak szerint járunk el, azonban 1,79 g (2S,4S)-4-(metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-2-pirrobdin-karbonsavat, 0,54 ml pivaloil-kloridot, 0,61 ml trietil-amint és 1,29 g transz2,5-dimetil-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-piperazint reagáltatunk, így 577 mg cím szerinti vegyületet kapunk amorf, szilárd anyag alakjában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm’¹:

1707,1653, 1608,1522,1425, 1347.

Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

0,87-1,39 (6H, multiplett);

1,61 (1H, szingulett);

1,68-2,04 (1H, multiplett);

2.60- 2,88 (1H, multiplett);

2,95-3,59 (5H, multiplett);

4,07-4,95 (5H, multiplett);

4,97-5,36 (4H, multiplett);

7.40- 7,53 (4H, multiplett);

8.16- 8,25 (4H, multiplett).

14. referenciapélda (25.45) -2-[cisz-3,5-Dimetil-piperazin-l-il-karbonil)-4-merkapto-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

A 8. referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 3,3 g (2S,4S)-4-(metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsavat, 1,4 g Ν,Ν’karbonil-diimidazolt és 1,0 g cisz-2,6-dimetil-piperazint reagáltatunk, és 1,56 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf, szilárd anyagként.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm-':

1709, 1651,16087, 1522, 1439,1405, 1346. Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1,05-1,29 (6H, multiplett);

1,85-1,96 (2H, multiplett);

2,12-3,72 (9H, multiplett);

4,04-4,17 (1H, multiplett);

4.40- 4,74 (2H, multiplett);

5,03-5,36 (2H, multiplett);

7.40- 7,52 (2H, multiplett);

8.17- 8,23 (2H, multiplett).

75. referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-{4-[2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-oxi-etil] -1 -homopiperazinil-karbonil}-l-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-trifluor-metánszulfonát

A 8. referenciapéldában leírtak szerint járunk el, azonban 5,0 g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsavat, 2,2 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt és 6,81 g N-[2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-oxi-etil]-homopiperazin-bisz(trifluoracetát)-ot reagáltatunk, így 6,50 g cím szerinti vegyületet kapunk.

1.60- 1,83 (1H, multiplett);

1,94-2,25 (2H, multiplett);

2,65-2,90 (1H, multiplett);

3,00-4,85 (18H, multiplett);

5,02-5,40 (4H, multiplett);

7,49-7,71 (4H, multiplett);

8.18- 8,30 (4H, multiplett).

16. referenciapélda (2S, 4S)-4-Merkapto-2-[ 4-(karbamoil-metil)-1 -homopiperazinil-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

A 8 referenciapéldában leírtak szerint járunk el, azonban 5,69 g (2S,4S)-4-(metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsavat, 2,48 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt és 5,89 g N-(karbamoil-me50

HU 218 289 Β til)-homopiperazin-bisz(trifluor-acetát)-ot reagáltatunk, így 4,88 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm >:

1707,1680,1647,1520, 1432, 1404, 1344. Mágneses magrezonancia-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid +D₂0,270 MHz), δ ppm:

1,75-2,15 (3H, multiplett);

2,55-2,92 (4H, multiplett);

2,95-3,07 (1H, multiplett);

3,20-3,60 (6H, multiplett);

3,70-3,85 (1H, multiplett);

3,93-4,18 (2H, multiplett);

4,60-4,71 (1H, multiplett);

5,03-5,42 (2H, multiplett);

7,42-7,52 (2H, multiplett);

8,18-8,25 (2H, multiplett).

17. referenciapélda (2S,4S)-4-Merkapto-2-{4-[N-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-acetimidoil]-piperazin-l-il-karbonil)-1-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin (i) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-(l-piperazinil-karbonil)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-hidroklorid

8,93 g (2S,4S)-4-(metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsav 89 ml száraz acetonitrillel készült oldatához 3,57 g N,N’-karbonildiimidazolt adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezt a reakcióelegyet aztán 5,17 g száraz piperazin 178 ml száraz acetonitrillel készült oldatához adjuk jeges hűtés közben, és az elegyet ugyanilyen körülmények között 4 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 500 ml etil-acetátban oldjuk, az oldatot 4 χ 300 ml vízzel, aztán 1 x 300 ml vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd 6 ml 4 N etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatot csepegtetünk hozzá keverés közben, és ezt követően 500 ml dietil-éterrel elegyítjük. Az így keletkezett porszerű anyagot szűréssel összegyűjtjük, szárítjuk, így 11,49 g cím szerinti vegyületet kapunk.

A termék spektrális adatai teljesen megegyeznek az l(ii) referenciapéldában leírt módon előállított vegyületével.

17(ii) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-{4-[N-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil] -piperazin- 1-ilkarbonil}-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

5,0 g, az előző (i) lépésben előállított (2S,4S)-4-(4metoxi-benzil-tio)-2-( 1 -piperazinil-karbonil)-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-hidroklorid és 2,35 g N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetamidin 73 ml száraz acetonitrillel készült szuszpenzióját 48 °C-os vízfürdőn tartjuk 3 órán át. A 3 óra eltelte után a reakcióelegyből a szennyezéseket szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és acetonitril 6:4 térfogatarányú elegyét használjuk, így 5,41 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

E termék spektrális adatai teljesen megegyeznek az 1 (iii) referenciapéldában leírt módon előállított vegyületével.

17(iii) (2S,4S)-4-Merkapto-2-{4-[N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-acetimidoil]-piperazin-l-il-karbonil)-l(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

4.90 g, az előző (ii) lépésben előállított (2S,4S)-4(4-metoxi-benzil-tio)-2-{4-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin 4,9 ml anizollal készült oldatához 25 ml trifluor-ecetsavat és 1000 mikroliter trifluor-metánszulfonsavat adunk, és a kapott elegyet jeges hűtés közben 1 órán át keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot dietil-éterrel mosva porszerű anyagot kapunk. Ezt a port etil-acetát és víz elegyében feloldjuk, és a kapott oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat adagolásával meglúgosítjuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk az adott sorrendben, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, így 4,0 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm-·:

1709, 1660, 1607, 1570, 1520, 1431, 1346, 1210, 1198,1162.

Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1.90 (1H, dublett, J=8,8 Hz);

1,85-2,01 (1H, multiplett);

2,25 és 2,30 (együtt 3H, két szingulett);

2,65-2,81 (1H, multiplett);

3,21-3,38 (1H, multiplett);

3.40- 4,00 (8H, multiplett);

4,03-4,19 (2H, multiplett);

4,65 és 4,70 (együtt 1H, két triplett, J=7,8 Hz);

5,02-5,35 (4H, multiplett);

7.41- 7,60 (4H, multiplett);

8,16-8,26 (4H, multiplett).

18. Referenciapélda (2S, 4S)-4-Merkapto-2-[(3S)-3-[(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-amino]-pirrolidin-l-il-karbonil]-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

18(i) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-[(3S)-3-[(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-amino]-pirrolidin-l-il-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

1,43 g (2S,4S)-4-(metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsav 10 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatát 0 °C-ra hűtjük. Az oldathoz 356 mg trietil-amint, majd 405 mg pivaloilkloridot adunk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percig keveijük. A 30 perc eltelte után 1,5 g (3S)-3-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-amino-piridin-trifluor-acetát, 830 mg diizopropil-etil-amin és 7 ml száraz acetonitril elegyét adjuk az oldathoz, és aztán hagyjuk a hőmérsékletét emelkedni. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keveijük 2,5 órán át, majd szűrjük és a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A maradékot etil-acetáttal hígítjuk, és a hígított oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát51

HU 218 289 Β oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, az adott sorrendben. Az oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát, metilén-klorid és acetonitril 4:4:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 1,47 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm¹:

1716,1625, 1609,1519,1346, 737.

1,54-1,65 (1H, multiplett);

1,72-1,86 (1H, multiplett);

2,57-2,69 (1H, multiplett);

2,99-3,13 (1H, multiplett);

3,72 (3H, dublett, J=5,37 Hz);

3.15- 4,15 (12H, multiplett);

4.36- 4,58 (1H, multiplett);

5,00-5,23 (4H, multiplett);

6,87 (1H, dublett, J=8,3 Hz);

7,26 (1H, dublett, J=8,79 Hz);

7.46- 7,62 (4H, multiplett);

7,70-7,80 (1H, multiplett);

8.15- 8,25 (4H, multiplett).

18(ii) (2S,4S)-4-Merkapto-2-[(3S)-3-[(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-amino]-pirrolidin-l-il-karbonil)-l-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

1,47 g, az előző (i) lépésben előállított (2S,4S)-4-(4metoxi-benzil-tio)-2-[(3S)-3-[(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-amino]-pirrolidin-1 -il-karbonil]-1 -(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidin 2,3 ml anizollal készült szuszpenziójához 12 ml trifluor-ecetsavat és 0,38 ml trifluormetánszulfonsavat adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keveijük. A 2 óra eltelte után az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot hexánnal mossuk az anizol eltávolítására, majd dietil-éterrel elegyítjük. Az elegyet -78 °C-ra hűtjük, és a megszilárdult terméket elporítjuk és dekantálással elválasztjuk. Ezt az eljárást néhány alkalommal megismételjük, így porszerű és olajos anyagot kapunk, amelyet 100 ml etil-acetátban oldunk. Ezt az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, és a mosófolyadékokat 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot és az etil-acetátos oldatot egyesítjük, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert aztán csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, így 1,26 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), ηίζ,, cm ¹:

1710,1522,1347, 854, 738.

1,60-2,20 (2H, multiplett);

2,62-2,75 (1H, multiplett);

3,08-4,13 (11H, multiplett);

4.37- 4,59 (1H, multiplett);

5,02-5,26 (4H, multiplett);

7.47- 7,81 (4H, multiplett);

8.16- 8,26 (4H, multiplett).

19. referenciapélda (2S,4S)-4-Merkapto-2-[(3S)-(l-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-pirrolidin-3-il)-amino-karbonil]-l-(4-nitrobenzil-oxil-karbonil)-pirrolidin

19(i) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-[(3S)-(l(terc-butoxi-karbonil)-pirrolidin-3-il)-amino-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

7,99 g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsav 80 ml száraz acetonitrillel készült oldatához 3,05 g N,N’-karbonil-diimidazolt adunk, és a kapott elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A 2 óra eltelte után a reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük, és 3,34 g (3S)-3-amino-l(terc-butoxi-karbonil)-pirrolidin 30 ml száraz acetonitrillel készült oldatát adjuk hozzá, és a keverést ugyanezen a hőmérsékleten 20 percig, szobahőmérsékleten

1,4 órán át és 32 °C-on 45 percig folytatjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a koncentrátumot 200 ml etil-acetáttal hígítjuk. A hígított etil-acetátos oldatot két alkalommal vízzel és egy alkalommal telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldatot aztán vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A maradékot dietil-éterből átkristályosítjuk, így 9,11 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

19(ii) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-[(3S)-pirrolidin-3-il-amino-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbondfipirrolidin-hidroklorid

1,00 g, az előző (i) lépésben előállított (2S,4S)-4-(4metoxi-benzil-tio)-2- [(3 S)-( 1 -(terc-butoxi-karbonil)-pirrolidin-3-il)-amino-karbonil]-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin és 10 ml etil-acetát elegyét oldásig melegítjük. Az oldathoz 2,5 ml 4 N etil-acetátos hidrogénkloridot adunk, és a kapott elegyet visszafolyatás közben 30 percig forraljuk. A 30 perc eltelte után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a sav eltávolítására a maradékhoz etil-acetátot adunk, amelyet csökkentett nyomáson ismét ledesztillálunk. A maradékot dietiléterrel eldolgozzuk, és dekantálással mossuk, így 630 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

19(iii) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-[(3S)-(l(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-3-il)-aminokarbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

1,0 g, az előző (ii) lépésben előállított (2S,4S)-4-(4metoxi-benzil-tio)-2-[(3S)-pirrolidin-3-il-amino-karbonil] -1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pÍHolidin-hidroklorid és 240 mg 4-(dimetil-amino)-piridin 10 ml száraz acetonitrillel készült szuszpenziójához 230 mg diizopropil-etil-amint adunk, és a kapott elegyet 0 °C-ra hűtjük. Ezután 430 mg (4-nitro-benzil)-klór-formiát 10 ml száraz acetonitrillel készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 117 mg (4-nitro-benzil)-klór-formiát 2 ml száraz acetonitrillel készült oldatát adjuk hozzá, és ugyanezen a hőmérsékleten a keverést 1 órán át folytatjuk. Az 1 óra eltelte után a reakcióelegyből az oldószert desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot 50 ml metilén-kloriddal hígítjuk. A hígított oldatot telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk. A vizes mosófolyadékokat metilén52

HU 218 289 Β kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumot és a metilén-kloridos oldatot egyesítjük és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid és acetonitril 4:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 862 mg cím szerinti vegyületet különítünk el por alakjában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm-':

1709,1521, 1345,1109, 854, 738.

Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1,80-1,98 (1H, multiplett);

2,05-2,25 (1H, multiplett);

2,30-2,50 (1H, multiplett);

3.10- 3,20 (1H, multiplett);

3,40-3,55 (2H, multiplett);

3,79 (3H, szingulett);

3.20- 3,90 (8H, multiplett);

4.20- 4,30 (1H, multiplett);

4,42-4,48 (1H, multiplett);

5,13-5,26 (4H, multiplett);

6,82-6,87 (2H, multiplett);

7.19- 7,26 (2H, multiplett);

7,45-7,53 (4H, multiplett);

8.19- 8,24 (4H, multiplett).

19(iv) (2S,4S)-4-Merkapto-2-[(3S)-(l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-3-il)-amino-karbonil]-1-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

835 mg, az előző (iii) lépésben előállított (2S,4S)-4(4-metoxi-benzil-tio)-2-[(3S)-(l-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-pirrolidin-3-il)-amino-karbonil]-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin 1,3 ml anizollal készült szuszpenziójához jeges hűtés közben 6,5 ml trifluorecetsavat és 0,21 ml trifluor-metánszulfonsavat adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az 1 óra eltelte után az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot először hexánnal mossuk az anizol eltávolítására, majd dietil-éterrel elegyítjük, és -78 °C-ra hűtjük. A megszilárdult terméket elporítjuk, és dekantálással elválasztjuk. Ezt az eljárást többször megismételve 940 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü,_nax cm^-1:

1702,1523,1347, 856, 739.

1.55- 2,15 (2H, multiplett);

2.55- 2,65 (1H, multiplett);

3,05-3,61 (7H, multiplett);

3,87-4,02 (1H, multiplett);

4.10- 4,26 (2H, multiplett);

5,06-5,20 (4H, multiplett);

7.55- 7,65 (4H, multiplett);

8,18-8,25 (4H, multiplett).

20. referenciapélda (2S,4S)-4-Merkapto-2-[(3R)-(l-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-pirrolidin-3-il)-amino-karbonil]-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

A 19. referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 6,4 g (2S,4S)-4-(metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsavat, 2,40 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt és 2,7 g (3R)-3-amino-l(terc-butoxi-karbonil)-pirrolidint reagáltatunk, így 750 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm-¹:

1705,1522, 1347, 855, 735.

21. referenciapélda (2S,4S)-4-Merkapto-2-[(3S)-(3-(dimetil-amino)-pirrolidin-l-il)-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)pirrolidin-trifluor-metánszulfonát

21(i) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-[(3S)-(3-(dimetil-amino)-pirrolidin-l-il)-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

924 mg (2S,4S)-4-(metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsav 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát -20 °C-ra hűtjük és 209 mg trietil-amint, majd 250 mg pivaloil-kloridot adunk hozzá. A kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 5 percig keverjük, majd 651 mg (3S)-3-(dimetilamino)-pirrolidin-trifluor-acetátot, 560 ml diizopropilamint és 7 ml száraz acetonitrilt adunk az elegyhez. A reakcióelegy hőmérsékletét hagyjuk fokozatosan emelkedni, és az elegyet 0 °C-on 1 órán át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A maradékot etil-acetáttal hígítjuk, és az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, a megadott sorrendben. A szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként acetonitril és metanol 3:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 884 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm-¹:

1710, 1654, 1512, 1345,1109, 857, 738.

1,49-3,31 (15H, multiplett);

3,35-3,57 (2H, multiplett);

3,71-4,00 (6H, multiplett);

4,44-4,56 (1H, multiplett);

5,00-5,21 (2H, multiplett);

6,88 (2H, dublett, J=8,79 Hz);

7,27 (2H, dublett, J=8,31 (Hz);

7,51-7,61 (2H, multiplett);

8,19-8,26 (2H, multiplett).

21(ii) (2S,4S)-4-Merkapto-2-[(3S)-(3-(dimetil-amino)-pirrolidin-l-il)-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-trifluor-metánszulfonát

845 mg, az előző (i) lépésben előállított (2S,4S)-4(4-metoxi-benzil-tio)-2-[(3S)-(3-(dimetil-amino)-pirrolidin-1 -il)-karbonil-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)pirrolidin 1,7 ml anizollal készült szuszpenziójához jeges hűtés közben 8,5 ml trifluor-ecetsavat és 0,28 ml trifluor-metánszulfonsavat adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az 1 óra eltelte után az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és

HU 218 289 Β a maradékot először hexánnal mossuk az anizol eltávolítására, aztán dietil-éterrel elegyítjük, majd -78 °C-ra hűtjük. A megszilárdult terméket elporítjuk és dekantálással elkülönítjük. Az eljárást még néhányszor megismételjük, így 1,14 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm¹:

1705, 1656,1523,1348, 857.

1,70-4,10 (18H, multiplett);

4,47-4,66 (1H, multiplett);

5,04-5,27 (2H, multiplett);

7,51-7,65 (2H, multiplett).

22. referenciapélda (2S, 4S)-4-Merkapto-2-{(3S)-(3-[N-metil-N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-amino-pirrolidin-l-il)-karbonil}-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

A 18. referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 1,21 g (2S,4S)-4-(metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsavat, 343 mg pivaloil-kloridot és 1,27 g (3S)-3-[N-metil-N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-amino]-pirrolidin-trifluor-acetátot reagáltatunk, így 1,21 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_nlax cm-¹:

1709,1651,1522,1346, 856, 737.

23. referenciapélda (2S,4S)-4-Merkapto-2-{(3S)-[3-[N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-N-acetimidoil-amino)-pirrolidin-l-il]karbonil}-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

23(i) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-[(3S)-(3amino-pirrolidin-2-il)-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxikarbonilfpirrolidin

6,70 g (2S,4S)-4-(metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsav 50 ml száraz acetonitrillel készült oldatához 2,92 g N,N’-karbonildiimidazolt adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 1,55 g (3S)-3-aminopirrolidin 10 ml száraz acetonitrillel készült oldatát adjuk hozzá jeges hűtés közben, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az 1 óra eltelte után a reakcióelegyből az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetáttal hígítjuk. A hígított oldatot vízzel, és vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, a megadott sorrendben, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert aztán csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 4,10 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü,^ cm¹:

1708, 1651, 1609, 1512, 1440, 1404, 1346, 1248, 1174.

1,40-2,04 (3H, multiplett);

2,57-2,77 (1H, multiplett);

2,90-3,93 (10H, multiplett);

3,72 és 3,74 (együtt 3H, két szingulett);

3,78 (2H, szingulett);

4,33-4,58 (1H, multiplett);

4,99-5,26 (2H, multiplett);

6,88 (2H, dublett, J=8,79 Hz);

7,27 (2H, dublett, J=8,79 Hz);

7.48- 7,67 (2H, multiplett);

8,14-8,29 (2H, multiplett).

23fii) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-[(3S)-3amino-pirrolidin-l-il-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-pirrolidin-hidroklorid

3,00 g, az előző (i) lépésben előállított (2S,4S)-4-(4metoxi-benzil-tio)-2- [(3 S)-3 -amino-pirrolidin-1 -il-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin 30 ml etil-acetáttal készült oldatához jeges hűtés közben 4,37 ml 4 N etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatot adunk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percig keverjük. A 30 perc eltelte után az elegyet etilacetáttal hígítjuk, és a kivált port szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk. így 3,20 g cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_lnax cm¹:

1707, 1656, 1609, 1585, 1512, 1440, 1405, 1346, 1249, 1175.

1.49- 1,78 (1H, multiplett);

1,88-2,33 (2H, multiplett);

2,59-2,75 (1H, multiplett);

2,96-3,12 (1H, multiplett);

3,12-3,97 (7H, multiplett);

3,72 és 3,74 (együtt 3H, két szingulett);

3,78 és 3,79 (együtt 2H, két szingulett);

4,36-4,61 (1H, multiplett);

5,00-5,28 (2H, multiplett);

6,88 (2H, dublett, J=8,79 Hz);

7,20-7,31 (2H, multiplett);

7,46-7,65 (2H, multiplett);

8,19-8,28 (2H, multiplett);

8,30-8,60 (3H, multiplett).

23(iii) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-{(3S)-(3[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-N-acetimidoil-amino]-pirrolidin-l-il)-karbonil}-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonilfpirrolidin

1,00 g, az előző (ii) lépésben előállított (2S,4S)-4-(4metoxi-benzil-tio)-2-[(3S)-3-amino-pirrolidin-l-il-karbonil)-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetamidin és 0,47 g N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetamidin 20 ml száraz acetonitrillel készült szuszpenzióját 2 órán át 53 °C-on kevetjük. A reakcióelegyből a szennyezéseket szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A koncentrátumot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid, etil-acetát és metanol 45:45:5 térfogatarányú elegyét használjuk, ily módon 0,89 g cím szerinti vegyületet különítünk el por alakjában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^ cm *:

HU 218 289 Β

1709, 1643, 1619, 1609, 1557, 1521, 1441, 1402, 1346,1247,1226,1199,1175.

1.49- 2,25 (3H, multiplett);

2,09 és 2,10 (együtt 3H, két szingulett);

2.50- 2,74 (1H, multiplett);

3,00-3,92 (7H, multiplett);

3,71 és 3,73 (együtt 3H, két szingulett);

3,77 (2H, szingulett);

4,15-4,63 (2H, multiplett);

5,00-5,31 (4H, multiplett);

6.87 (1H, dublett, J=8,79 Hz);

6.88 (1H, dublett, J=8,30 Hz);

7,25 (1H, dublett, J=8,30 Hz);

7,27 (1H, dublett, J=8,79 Hz);

7,43-7,70 (4H, multiplett);

8.13- 8,29 (4H, multiplett).

23(iv) (2S,4S)-4-Merkapto-2-{(3S)-(3-[N-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-N-acetimidoil-amino]-pirrolidin-lil)-karbonil}-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

0,87 g, az előző (iii) lépésben előállított (2S,4S)-4(4-metoxi-benzil-tio)-2-{(3S)-(3-[N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-acetimidoil-amino]-pirrolidin-1 -il)-karbonil}-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin 1,29 ml anizollal készült oldatához jeges hűtés közben 4,56 ml trifluor-ecetsavat és 208 mikroliter trifluor-metánszulfonsavat adunk, és a kapott elegyet ugyanilyen körülmények között 1,5 órán át keverjük. Az 1,5 óra eltelte után az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot dietil-éterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. így 1,10 g por alakú anyagot kapunk, amely a cím szerinti vegyület trifluor-metánszulfonát sója. A só egész mennyiségét etil-acetát és víz elegyében feloldjuk, és az oldatot 1 N vizes nátrium-hidroxid adagolásával meglúgosítjuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, az adott sorrendben, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így 662 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_n.,_x cm-·:

1708, 1650, 1607, 1553, 1520, 1440, 1404, 1346, 1217, 1170.

1.59- 2,28 (2H, multiplett);

2,10 és 2,11 (együtt 3H, két szingulett);

2.60- 2,83 (1H, multiplett);

3,08-4,64 (10H, multiplett);

5,01-5,42 (4H, multiplett);

77,45-7,73 (4H, multiplett);

8.14- 8,31 (4H, multiplett).

24. referenciapélda (2S,4S)-4-Merkapto-2-{(3S)-(3-[N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-N-formimidoil-amino-pirrolidin-l-il)karbonil}-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

A 23(iii) és (iv) referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 1,00 g, a 23(ii) referenciapéldában előállított (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-2-[(3S)-3-amino-pirrolidin-1 -il-karbonil]-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-hidrokloridot és 410 mg N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formamidint reagáltatunk, így 670 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm-·:

1707, 1645, 1604, 1520, 1441, 1404, 13465, 1188, 1111.

Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1,71-2,32 (3H, multiplett);

2,60-2,84 (1H, multiplett);

3.19- 4,18 (8H, multiplett);

4,36-4,57 (1H, multiplett);

4,93-5,40 (4H, multiplett);

7,40-7,61 (4H, multiplett);

8,12-8,30 (4H, multiplett);

8,42 (1H, szingulett).

25. referenciapélda (2S,4S)-4-Merkapto-2-{(3S)-(l-[N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-formimidoil]-pirrolidin-3-il)-amino-karbonil}-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

A 23(iii) és (iv) referenciapéldában leírtak szerint járunk el, azonban 1,20 g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benziltio)-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-[(3 S)-pirrolidin3-il-amino-karbonil]-pirrolidin-hidrokloridot és 490 mg N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formamidint reagáltatunk, így 750 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nii_max cm^-1:

1721, 1678, 1664, 1602, 1520, 1449, 1439, 1403, 1346, 1234, 1222.

Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃ + D₂O, 270 MHz), δ ppm:

1,87-2,83 (4H, multiplett);

3,24-4,08 (7H, multiplett);

4.20- 4,63 (2H, multiplett);

5.14- 5,38 (4H, multiplett);

7,45-7,60 (4H, multiplett);

8.15- 8,29 (4H, multiplett);

8,60 (1H, szingulett).

26. referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-{(3S)-(l-[N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-acetimidoil]-pirrolidin-3-il)-amino-karbonil}-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

A 23(iii) és (iv) referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 1,08 g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-[(3S)-pirrolidin-3-il-amino-karbonil]-pirrolidin-hidrokloridot és 440 mg N-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetamidint reagáltatunk, így 608 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü„,_ax cm^-1:

1701,1655,1609, 1555.

27. referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-{(3R)-l-[N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-formimidoil]-pirrolidin-3-il-amino-karbonil}-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

HU 218 289 Β

A 23(iii) és (iv) referenciapéldában leírtak szerint járunk el, azonban 1,38 g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benziltio)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-[(3R)-pirrolidin3-il-amino-karbonil]-piiTolidin-hidrokloridot és 564 mg N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formamidint reagáltatunk, így 795 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm-¹:

1710,1650,1587,1518,1442, 1346, 1170.

28. referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-{N-metil-N-[(3S)-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-3-il]-karbamoil}-l-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

A 19. referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 8,0 g (2S,4S)-4-(metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsavat, 3,05 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt és 3,37 g (3S)-3-(metil-amino)-1 -(terc-butoxi-karbonil)-pirrolidint reagáltatunk, így 504 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm¹:

1704,1522,1346, 854, 736.

29. referenciapélda (2S, 4S)-4-Merkapto-2-{N-metil-N- {(3S)-l-[N-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-formimidoil]-pirrolidin-3il}-karbamoil}-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)pirrolidin

A 23(iii) és (iv) referenciapéldában leírtak szerint járunk el, azonban 1,00 g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benziltio)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-{N-metil-N[(3 S)-pirrolidin-3-il]-karbamoil} -pirrolidin-hidrokloridot és 405 mg N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formamidint reagáltatunk, így 620 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm *:

1707,1648, 1514, 1404,1347, 1173.

30. referenciapélda (25.45) -2-[3-Karbamoil-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-l -piperazinil-karbonil]-4-merkapto-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

A 8. referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 2,18 g (2S,4S)-4-(metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsavat, 0,79 g Ν,Ν’karbonil-diimidazolt és 1,81 g 2-karbamoil-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-piperazint reagáltatunk, így 2,13 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyagként. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü,_nax cm ':

1706,1607, 1521,1432,1405, 1346.

Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1,71-2,04 (3H, multiplett);

2.42- 3,46 (5H, multiplett);

3,90-4,93 (6H, multiplett);

5,02-5,36 (4H, multiplett);

5,45-6,77 (2H, multiplett):

7.42- 7,54 (4H, multiplett);

8,14-8,26 (4H, multiplett).

31. referenciapélda (2S,4S)-4-Merkapto-2-[4-(2-fluor-etil)-l-homopiperazinil-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-trifluor-metánszulfonát

A 8. referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 3,5 g (2S,4S)-4-(metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsavat, 1,53 g Ν,Ν’karbonil-diimidazolt és 5,83 g N-(2-fluor-etil)-homopiperazin-bisz(trifluor-acetát)-ot reagáltatunk, így 4,0 g cím szerinti vegyületet kapunk por formájában. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm^-1:

1784, 1698, 1662, 1524, 1441, 1348, 1286, 1225, 1170, 1030.

Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1,62-1,83 (1H, multiplett);

1,96-2,25 (2H, multiplett);

2,65-2,90 (1H, multiplett);

2,95-4,20 (14H, multiplett);

4,60-4,95 (2H, multiplett);

5,00-5,30 (2H, multiplett);

7,50-7,70 (2H, multiplett);

8,19-8,26 (2H, multiplett).

32. referenciapélda (2S, 4S)-4-Merkapto-2-[(3S)-3-(intidazol-l-il)-pirrolidin-1-il-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin (i) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-[(3S)-3(imidazol-l-il)-pirrolidin-l-il-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

2,5 g (2S,4S)-4-(metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsav 25 ml száraz acetonitrillel készült oldatához 1,09 g Ν,Ν’-karbonildiimidazolt adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután 850 mg (3S)-3-(imidazol-l-ii)-pirrolidin 5 ml száraz acetonitrillel készült oldatát adjuk hozzá, és a keverést szobahőmérsékleten 2 órán át és 40 °C-on 4 órán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot fordított fázisú kromatográfiás eljárással 200 ml Cosmo Sil 75Cj₈-PREP (a Nacalai Tesque termékének védjegye) adszorbensen tisztítjuk, eluálószerként acetonitril és víz 50:50-től 55:45-ig változó térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 2,54 g cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm *:

1708, 1656, 1609, 1512, 1438, 1404, 1345, 1246, 1173, 1110.

Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1,88-2,05 (1H, multiplett);

2,15-2,31 (1H, multiplett);

2,36-2,57 (2H, multiplett);

3,02-3,18 (1H, multiplett);

3,31-3,40 (1H, multiplett);

3,49-3,63 (1H, multiplett);

3,73 és 3,74 (együtt 2H, két szingulett);

HU 218 289 Β

3,78 és 3,79 (együtt 3H, két szingulett);

3,80-4,08 (3H, multiplett);

4,26-4,48 (2H, multiplett);

4,71-4,89 (1H, multiplett);

5,00-5,34 (2H, multiplett);

6,76-7,60 (9H, multiplett);

8.15- 8,27 (2H, multiplett).

32(ii) (2S,4S)-4-Merkapto-2-[(3S)-3-(imidazol-lil)-pirrolidin-l-il-karbonil]-1-(4-nitro-benzil-oxi-karbonilj-pirrolidin

2,5 g, az előző (i) lépésben előállított (2S,4S)-4-(4metoxi-benzil-tio)-2-[(3 S)-3-(imidazol-1 -il)-pirrolidinl-il-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin 5 ml anizol és 15 ml trifluor-ecetsav elegyével készült oldatához jeges hűtés közben 585 mikroliter trifluormetánszulfonsavat adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át és 35 °C-on 30 percig keveijük. A 30 perc eltelte után az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot négy alkalommal dietiléterrel mossuk, így színtelen port kapunk. Ezt a port etil-acetátban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat adagolásával meglúgosítjuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, így 1,9 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen por alakjában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^,. cm *:

1706,1655,1521,1440,1405, 1346.

Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃ + D₂O, 270 MHz), δ ppm:

1,90-2,09 (1H, multiplett);

2.15- 2,37 (1H, multiplett);

2,42-2,83 (2H, multiplett);

3,20-3,35 (1H, multiplett);

3,41-4,93 (8H, multiplett);

5,02-5,37 (2H, multiplett);

6,79-8,26 (7H, multiplett).

33. referenciapélda (2S,4S)-4-Merkapto-2-[(3S)-3-(l,2,4-triazol-l-il)pirrolidin-l-il]-karbonil-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

33(i) (2S, 4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-[(3S)-3(1,2,4-triazol-l-il)-pirrolidin-l-il-karbonil]-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

A 18(a) referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 768 mg (2S,4S)-4-(metoxi-benzil-tio)-l-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsavat, 218 mg pivaloil-kloridot és 238 mg (3S)-3-(l,2,4-triazol-l-il)-pirrolidin-trifluor-acetátot reagáltatunk, így 803 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü,_nax cm^-1:

1709,1656, 1521, 1346, 857, 738.

1,40-1,70 (1H, multiplett);

2,18-2,75 (2H, multiplett);

3,00-3,15 (1H, multiplett);

3.15- 4,10 (13H, multiplett);

5,00-5,24 (3H, multiplett);

6,85-6,90 (2H, multiplett);

7,24-7,29 (2H, multiplett);

7,45-7,61 (2H, multiplett);

8.14- 8,25 (2H, multiplett);

8.50- 8,62 (1H, multiplett).

33(ii) (2S,4S)-4-Merkapto-2-[(3S)-3-(l,2,4-triazoll-il)-pirrolidin-l-il-karbonil]-1 -(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-pirrolidin

A 18(b) referenciapéldában leírtak szerint járunk el, azonban az előző, (i) lépésben kapott (2S,4S)-4-(4metoxi-benzil-tio)-2-[(3S)-3-(l,2,4-triazol-l-il)-pirrolidin-1 -il-karbonil] -1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin egész mennyiségét reagáltatjuk, így 803 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_maxcm^-1:

1706.1652, 1522, 1346, 857, 739.

1.56- 1,78 (1H, multiplett);

2,20-2,55 (2H, multiplett);

2.61- 2,82 (1H, multiplett);

3,09-4,09 (9H, multiplett);

4,41-4,64 (1H, multiplett);

5,01-5,26 (3H, multiplett);

7,47-7,65 (2H, multiplett);

8.14- 8,26 (2H, multiplett);

8.51- 8,62 (1H, multiplett).

34. referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-[(3R)-3-((4-nitro-benzil-oxikarbonil)-amino)-pirrolidin-l-il-karbonil]-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

A 18. referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 1,29 g (2S,4S)-4-(metoxi-benzil-tio)-l-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsavat, 365 mg pivaloil-kloridot és 1,14 g (3R)-3-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-amino-pirrolidin-trifluor-acetátot reagáltatunk, így 1,09 g cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^ cm¹:

1707.1653, 1523, 1347, 855.

35. referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-{(3R)-3-[N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-acetimidoil-amino]-pirrolidin-1-ilkarbonil }-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

A 23. referenciapéldában leírtak szerint járunk el, azonban 3,00 g (2S,4S)-4-(metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsavat és 0,70 g (3R)-3-amino-pirrolidint reagáltatunk, így 1,31 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm¹:

1706, 1651, 1552, 1441,1345, 1171.

1.56- 2,25 (2H, multiplett);

2,09 és 2,11 (együtt 3H, két szingulett);

2.62- 2,83 (1H, multiplett);

HU 218 289 Β

3,04-4,09 (8H, multiplett);

4.14- 4,62 (2H, multiplett);

4,98-5,37 (4H, multiplett);

7,43-7,70 (4H, multiplett);

8.15- 8,30 (4H, multiplett).

36. referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-{(3R)-3-(N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-N-formimidoil-amino]-pirrolidin-l-ilkarbonil }-N-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

A 23(iii) és 23(iv) referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 0,75 g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benziltio)-2-[(3R)-3-amino-pirrolidin-l-il-karbonil)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-hidrokloridot és 0,31 g N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formamidint reagáltatunk, így 0,51 g cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm-*:

1706,1644,1521,1405, 1345, 1186.

37. referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-[3-(4-nitro-benzil-oxi-karboniI-oxi-metil)-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-l-piperazinil-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

37(i) (2S,4S)-2-[3-(Hidroxi-metil)-l-piperazinilkarbonil]-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitro-benzil-oxikarbonilfipirrolidin

A 8. referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 10,0 g (2S,4S)-4-(metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsavat, 4,4 g N,N’karbonil-diimidazolt és 4,0 g 2-(hidroxi-metil)-piperazint reagáltatunk, így 6,9 g cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.

37(ii) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-[3-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi-metil)-4-(nitro-benzil-oxikarbonil)-1 -piperazinil-karbonil]-1 -(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidin

A 7(iii) referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 3,5 g, az előző (i) lépésben előállított (2S,4S)2-[3-(hidroxi-metil)-l-piperazinil-karbonil]-4-(4-metoxi-benzil-tio)-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint, 4,2 g (4-nitro-benzil)-klór-formiátot és 2,4 g 4(dimetil-amino)-piridint reagáltatunk, így 4,9 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf, szilárd anyagként.

37(iii) (2S,4S)-4-Merkapto-2-[3-(4-nitro-benziloxi-karbonil-oxi-metil)-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)1 -piperazinil-karbonil]-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonilfipirrolidin

A 4(b) referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 0,23 g, az előző (ii) lépésben előállított (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-2-[3-(4-nitro-benziloxi-karbonil-oxi-metil)-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-1 -piperazinil-karbonil]-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonilj-pirrolidint, 0,28 ml anizolt, 2,3 ml trifluor-ecetsavat és 45 mikroliter trifluor-metánszulfonsavat reagáltatunk, így 190 mg cím szerinti vegyületet kapunk amorf, szilárd anyag formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nün,_ax cm¹:

1707,1608, 1521, 1430, 1406, 1345.

Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1,68 (1H, szingulett);

1,86-1,99 (1H, multiplett);

2,62-2,69 (1H, multiplett);

2,93 (1H, dublettek dublettje, J= 13,67 és 3,91 Hz);

3.10- 3,63 (4H, multiplett);

3,91-4,75 (8H, multiplett);

5.11- 5,30 (6H, multiplett);

7,47 (6H, dublett, J=8,30 Hz);

8.14- 8,26 (6H, multiplett).

38. referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-[3-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-l-piperazinil-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

A 8. referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 0,47 g (2S,4S)-4-(metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsavat, 0,20 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt és 0,70 g 2-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-piperazint reagáltatunk, így 270 mg cím szerinti vegyületet kapunk amorf, szilárd anyagként.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm^-1:

1707,1653, 1607, 1522, 1430, 1346.

39. referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-{(3R)-l-[N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-acetimidoil]-pirrolidin-3-il)-amino-karbonil}-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

A 23(iii) és 23(iv) referenciapéldában leírtak szerint járunk el, azonban 0,76 g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benziltio)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-[(3R)-pirrolidin3-il-amino-karbonil)-pirrolidin-hidrokloridot és 0,33 g N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetamidint reagáltatunk, így 0,45 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm¹:

1720,1665, 1520, 1437,1345, 1234.

40. referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-{N-{2-[N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-acetimidoil]-amino-etil}-karbamoil}-l(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

A 17. referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 850 mg (2S,4S)-4-(metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsavat, 450 mg etilén-diamint és 430 mg N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetamidint reagáltatunk, így 295 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü,,,^ cm¹:

1705,1665,1568,1517,1346,1225.

Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃ + D₂O, 270 MHz), δ ppm:

2,23 (3H, szingulett);

2,1-2,4 (1H, széles);

2,5-2,8 (1H, széles);

3,3-3,65 (6H, multiplett);

3,95-4,45 (2H, multiplett);

5.15- 5,30 (4H, multiplett);

HU 218 289 Β

7,45-7,60 (4H, multiplett);

8.17- 8,27 (4H, multiplett).

41. referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-{N-{2-[N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-formimidoil]-amino-etil}-karbamoil}-l(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

A 17. referenciapéldában leírtak szerint járunk el, azonban 850 mg (2S,4S)-4-(metoxi-benzil-tio)-l-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsavat, 450 mg etilén-diamint és 400 mg N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-formamidint reagáltatunk, így 280 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü„,_ax cm-*:

1705,1665,1568,1517,1346, 1225.

Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

2,11-2,30 (IH, multiplett);

2,55-2,80 (IH, multiplett);

3,30-3,48 (3H, multiplett);

3,52-3,75 (3H, multiplett);

3,93-4,06 (IH, multiplett);

4.18- 4,32 (IH, multiplett);

5,13-5,36 (4H, multiplett);

7,43-7,60 (4H, multiplett);

8,15-8,27 (4H, multiplett);

8,47 és 8,97 (IH, két szingulett).

42. referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-[3-(dimetil-amino)-l, 2,5,6tetrahidro-pirazin-l-il-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxikarbonilj-pirrolidin-trifluor-metánszulfonát

42(i) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-[3-(dimetilamino)-l,2,5,6-tetrahidropirazin-1 -il-karbonil]-1-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

Az l(i) referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 446 mg (2S,4S)-4-(metoxi-benzil-tio)-l-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidinkarbonsavat, 178 mg N,N’-karbonil-diimidazolt, 289 mg 3-(dimetilamino)-l,2,5,6-tetrahidropirazin-bisz(trifluor-acetát)ot és 289 mikroliter diizopropil-etil-amint reagáltatunk, így 460 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.

42(ii) (2S,4S)-4-Merkapto-2-[3-(dimetil-amino)1,2,5,6-tetrahidropirazin-1 -il-karbonil]-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-trifluor-metánszulfonát

Az 1 (iv) referenciapéldában leírtak szerint járunk el, azonban az előző (i) lépésben előállított (2S,4S)-4-(4metoxi-benzil-tio)-2-[3-(dimetil-amino)-l,2,5,6-tetrahidro-pirazin-l-il-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)pirrolidin egész mennyiségét reagáltatjuk, így 451 mg cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olajként. Infravörös abszorpciós spektrum (folyékony film), nü^ cm-':

1705, 1670, 1610, 1525, 1445, 1409, 1348, 1287, 1228.

Mágneses magrezonancia-spektrum (bexadeuterált dimetil-szulfoxid+D₂0,270 MHz), δ ppm:

1,58-1,78 (IH, multiplett);

2,71-2,86 (IH, multiplett);

2,88-3,86 (12H, multiplett);

3,90-4,10 (IH, multiplett);

4.48- 4,68 (2H, multiplett);

4,75-4,92 (IH, multiplett);

5,02-5,23 (2H, multiplett);

7,52 és 7,63 (együtt 2H, két dublett, J=8,79 Hz);

8.21 és 8,23 (együtt 2H, két dublett, J=8,79 Hz).

43. referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-{4-([N-4-(nitro-benzil-oxikarbonil)-acetimidoil]-amino)-piperidin-l-il-karbonil}-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

Az 1. referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 446 mg (2S,4S)-4-(metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsavat, 220 mg 4(terc-butoxi-karbonil-amino)-piperidint és 119 mg N-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetamidint reagáltatunk, így 307 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm

1781, 1703, 1633,1610, 1345.

Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1,40-2,15 (7H, multiplett);

2.21 és 2,32 (együtt 3H, két szingulett);

2.65- 2,80 (IH, multiplett);

3.10- 3,50 (3H, multiplett);

3.65- 4,75 (6H, multiplett);

5,23 (4H, multiplett);

7.48- 7,60 (4H, multiplett);

8,18-8,26 (4H, multiplett).

44. referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-{4-[N-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-acetimidoil]-piperazin-l-il-karbonil}-l-metil-pirrolidin

Az 1. referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 282 mg (2S,4S)-4-(metoxi-benzil-tio)-l-metil-2-pirrolidin-karbonsavat, 203 mg l-(terc-butoxi-karbonil)-piperazint és 258 mg N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetamidint reagáltatunk, így 225 mg cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olajként.

A cím szerinti vegyületet úgy is előállítjuk, hogy 1[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-piperazint 4-(4-metoxi-benzil-tio)- l-metil-pirrolidin-2-karbonsavval acilezünk, majd a termékről a védőcsoportot eltávolítjuk.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm *:

1780, 1705, 1635, 1610,1346.

1,77-1,90 (IH, multiplett);

2,14 (3H, szingulett);

2,82 (3H, szingulett);

2,95-3,05 (IH, multiplett);

3.10- 3,28 (3H, multiplett);

3,45-3,80 (8H, multiplett);

4,60 (IH, dublettek dublettje, J=9,3 és 8,3 Hz);

5,28 (2H, szingulett);

7,66 (2H, dublett, J=8,8 Hz);

8,25 (2H, dublett, J=8,8 Hz).

HU 218 289 Β

45. referenciapélda (2S, 4S)-4-Merkapto-2-[(3S)-3-[(4-nitro-benziI-oxikarbonil)-amino)-pirrolidin-1-il-karbonil]-1-metilpirrolidin

A 18. referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 1,03 g (2S,4S)-4-(metoxi-benzil-tio)-l-metil2-pirrolidin-karbonsavat, 463 mg pivaloil-kloridot és 1,45 g (3S)-3-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-amino-pirrolidin-trifluor-acetátot reagáltatunk, és Így 1,07 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm^-1:

1703,1655, 1522,1347, 854, 737.

1,65-3,85 (15H, multiplett);

8,35-4,20 (2H, multiplett);

5,19 (2H, szingulett);

7,62 (2H, dublett, J=8,30 Hz);

7,70-7,90 (1H, multiplett);

8,20-8,30 (2H, multiplett).

46. referenciapélda (2S,4S)-4-(4-Merkapto)-2-[(3S)-3((N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-N-formimidoil-amino)-pirrolidin-l-ilkarbonil]-1-metil-pirrolidin

46(i) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-[(3S)-3-amino-pirrolidin-1 -il-karbonil] -1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-metil-pirrolidin-hidroklorid

A 23(1) és 23(ii) referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 2,55 g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)l-metil-2-pirrolidin-karbonsavat és 0,94 (3S)-3-aminopirrolidint reagáltatunk, így 2,91 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

46(ii) (2S,4S)-4-Merkapto-2-{(3S)-3-fN-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-N-formimidoil-amino]-pirrolidinil-karbonil}-1-metil-pirrolidin

A 23(iii) és 23(iv) referenciapéldában leírtak szerint járunk el, azonban a 23(iii) példában használt N-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetamidin helyett N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formamidint reagáltatunk, így 1,02 g cím szerinti vegyületet kapunk por formájában. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nün,_ax cnr¹:

1705,1650,1510, 1440, 1345, 1173.

1,60-4,60 (19H, multiplett);

5,10-5,30 (2H, multiplett);

7,55-7,75 (2H, multiplett);

8,25-8,28 (2H, multiplett).

47. referenciapélda (2S, 4S)-4-Merkapto-2-[4-(imidazol-1-il)-piperidin-1il-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

47(i) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-[4-(imidazol-l-il)-piperidin-l-il-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-pirrolidin

1,52 g (2S,4S)-4-(metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsav 15 ml száraz acetonitrillel készült oldatához 660 mg N,N’-karbonildiimidazolt adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután 538 mg 4-(lmidazol-lil)-piperidin 5 ml száraz acetonitrillel készült oldatát adjuk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig, majd 40 °C-on további 7 órán át keverjük. A 7 óra eltelte után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, az adott sorrendben. A szerves oldatot aztán vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A maradékot fordított fázisú oszlopkromatográfíás eljárással Cosmo Sil 75C₁₈-PREP (a Nacalai Tesque termékének védjegye) adszorbensen tisztítjuk, eluálószerként acetonitril és víz 50:50-től 55 :45-ig változó térfogatarányú gradienselegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 1,45 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

Infravörös abszorpciós spektrum (folyékony film), nümax cm-¹:

1709,1655, 1609,1512,1345, 1246,1110. Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1,70-1,95 (2H, multiplett);

2,05-2,23 (3H, multiplett);

2,40-2,55 (1H, multiplett);

2,60-2,85 (1H, multiplett);

3,03-3,43 (3H, multiplett);

3,73 (3H, szingulett);

3,77-4,25 (5H, multiplett);

4,59-4,84 (2H, multiplett);

5,02-5,35 (2H, multiplett);

6,85 (2H, dublett, J=8,8 Hz);

6,96 (1H, szingulett);

7,07 és 7,09 (együtt 1H, két szingulett);

7.23 (2H, dublett, J=8,8 Hz);

7,47 (2H, dublett, J=8,8 Hz);

7,56 (1H, szingulett);

8.23 (2H, dublett, J-8,8 Hz).

47(ii) (2S,4S)-4-Merkapto-2-[4-(imidazol-l-il)-piperidin-l-il-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

1,44 g, az előző (i) lépésben előállított (2S,4S)-4(4-metoxi-benzil-tio)-2-[4-(imidazol-1 -il)-piperidin-1 il-karbonil)-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

1,5 ml anizollal és 7,5 ml trifluor-ecetsavval készült oldatához jeges hűtés közben 350 mikroliter trifluormetánszulfonsavat adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át, majd 35 °C-on 30 percig keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot négy alkalommal dietil-éterrel mossuk, így színtelen port kapunk. Ezt az egész terméket etil-acetátban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával meglúgosítjuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, így

1,15 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen por formájában.

HU 218 289 Β

1,55-1,85 (3H, multiplett);

2,00-2,11 (2H, multiplett);

2,63-2,89 (2H, multiplett);

3,05-3,30 (4H, multiplett);

3.92- 4,15 (2H, multiplett);

4,25-4,59 (2H, multiplett);

4,71-4,92 (1H, multiplett);

5,03-5,27 (2H, multiplett);

6.92- 8,28 (7H, multiplett).

Infravörös abszorpciós spektrum (folyékony film), nü_max cm ¹:

1705.1652, 1523,1442,1347, 1268, 1170,1035.

48. referenciapélda (25.45) -3-[3,3-Dimetil-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-l-piperazinil-karbonil]-4-merkapto-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

A 38. referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 0,35 g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsavat, 0,15 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt és 0,13 g 2,2-dimetilpiperazint reagáltatunk, így 250 mg cím szerinti vegyületet kapunk amorf, szilárd anyagként.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^ cm-*:

1707.1652, 1607,1521,1431, 1347.

49. referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-l-metil-2-[4-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-l -homopiperazinil-karbonil] -pirrolidintrifluor-metémszulfonát

49(i) (2S,4S)-2-Karbamoil-4-(4-metoxi-benzil-tio)1-metil-pirrolidin g (2S,4S)-2-karbamoil-4-(4-metoxi-benzil-tio)pirrolidin-hidroklorid 36 ml 20 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidroxid és 470 ml dioxán elegyével készült oldatához 10,86 ml dimetil-szulfátot adunk, és a kapott elegyet 22 és 23 °C közötti hőmérsékleten órán át keverjük. Az 1 óra eltelte után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot liter etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot aztán csökkentett nyomáson addig pároljuk, amíg kristályok képződnek, és aztán 400 ml diizopropil-étert adunk az elegyhez. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, így 23 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályok formájában, amelyek 113-114 °C-on olvadnak.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm-*:

1636,1609, 1512.

Mágneses magrezonancia-spektrum (60 MHz, CDC1₃), δ ppm:

1,58-3,36 (6H, multiplett);

2,35 (3H, szingulett);

3,68 (2H, szingulett);

3,78 (3H, szingulett);

5,95 (1H, széles szingulett);

6,84 és 7,23 (4H, A₂B₂, J=9,0 Hz);

7,20 (1H, széles szingulett).

49(ii) (2S,4S)-2-Karboxi-4-(metoxi-benzil-tio)-lmetil-pirrolidin

15,6 g, az előző (i) lépésben előállított (2S,4S)-2karbamoil-4-(4-metoxi-benzil-tio)-1 -metil-pirrolidint 170 ml 2 N vizes hidrogén-klorid-oldatban oldunk, és az oldatot 110 °C-os fürdőben tartva 3,5 órán át keverjük. A 3,5 óra eltelte után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és a pH-ját nátrium-karbonát adagolásával 8,5-re állítjuk. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd hűtőszekrényben hagyjuk kristályosodni. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, és kis mennyiségű hideg vízzel mossuk. Szárítás után 10,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. Az anyalúgot aztán csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot CHP20P (75-150 mikron, Mitsubishi Chemical Industries, Ltd.) adszorbensen oszlopkromatografáljuk, eluálószerként 50 térfogat%-os vizes metanolt használunk, így további 3,7 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályok formájában, amelyek 185-187,5 °C-on olvadnak. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm^-1:

1641, 1623, 1512,1373,1311, 1253.

Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1,83-1,93 (1H, multiplett);

2,59-2,75 (1H, multiplett);

2,72 (3H, szingulett);

3,16-3,23 (1H, multiplett);

3,03-3,43 (2H, multiplett);

3,62 (2H, szingulett);

3,64 (3H, szingulett);

3,74 (1H, dublettek dublettje, J=9,53 és 6,96 Hz);

6,80 (2H, dublett, J=8,60 Hz);

7,15 (2H, dublett, J = 8,60 Hz).

49(iii) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-l-metil-2[4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-l-homopiperazinil-karbonilfipirrolidin

1,8 g, az előző (ii) lépésben előállított (2S,4S)-2karboxi-4-(4-metoxi-benzil-tio)-1 -metil-pirrolidin és

1,26 g N,N’-karbonil-diimidazol 18 ml száraz acetonitrillel készült szuszpenzióját 35 °C-on 25 percig keverjük. Ezután 3,7 g l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-homopiperazin-trifluor-acetátot 20 ml száraz acetonitrillel készült oldatban és 2,0 ml N,N-diizopropil-etil-amint csepegtetünk hozzá egyidejűleg, jeges hűtés közben, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 8 órán át keverjük, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal,

6,86-os pH-jú foszfátpufferoldattal és vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, az adott sorrendben. Az etilacetátos réteget ezután vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A maradékot oszlopkromatográfíásan kovasavgél adszorbensen (Merck Art 9385) tisztítjuk, eluálószerként acetonitril és víz 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk, így 2,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Infravörös abszorpciós spektrum (folyékony film), nü^cm-i;

HU 218 289 Β

1701,1646, 1513,1426,1346, 1246.

Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1.66- 1,95 (4H, multiplett);

2,26 és 2,29 (együtt 3H, két szingulett);

2,42-2,63 (2H, multiplett);

3,07-3,23 (3H, multiplett);

3,44-3,82 (7H, multiplett);

3,70 (2H, szingulett);

3,79 (3H, szingulett);

5.15- 5,30 (2H, multiplett);

6,83 (2H, dublett), J=8,30 Hz);

7,21 (2H, dublett, J=8,30 Hz);

7,49 és 7,50 (együtt 2H, két dublett, 8,30 Hz).

49(iv) (2S,4S)-4-Merkapto-l-metil-2-[4-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-l-homopiperazinil-karbonil] pirrolidin-trifluor-metánszulfonát

2,5 g, az előző (iii) lépésben előállított (2S,4S)-4(4-metoxi-benzil-tio)-l-metil-2-[4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-l-homopiperazinil-karbonil]-pirrolidin 5,2 ml anizollal készült oldatához jeges hűtés közben 25 ml trifluor-ecetsavat és 0,83 ml trifluor-metánszulfonsavat csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 50 percig. Az 50 perc eltelte után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot hexánnal és dietil-éterrel dekantálással mossuk, így 2,7 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf, szilárd anyagként.

Infravörös abszorpciós spektrum (folyékony film), nü_max cm-·:

1688,1650, 1522, 1483,1434, 1349.

1,58-1,92 (2H, multiplett);

2.67- 3,08 (3H, multiplett);

3,28-3,82 (13H, multiplett);

4,20-4,85 (2H, multiplett);

5.16- 5,28 (2H, multiplett);

7,53-7,67 (2H, multiplett);

8,24 (2H, dublett, J=8,31 Hz).

50. referenciapélda (2S,4S)-4-Merkapto-2-[4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-metil)-l-homopiperazinil-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-bisz(trifluor-metánszulfonát)

50(i) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-[4-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil-metil)-l-homopiperazinil-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

8,0 g (2S,4S)-4-(metoxí-benzil-tio)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsav 80 ml száraz acetonitrillel készült oldatához 3,5 g Ν,Ν’-karbonildiimidazolt adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután 14,0 g l-(4-nitro-benziloxi-karbonil-metil)-homopiperazin-bisz(trifluor-acetát)-ot 80 ml száraz acetonitrillel készült oldatban és 14,1 ml diizopropil-etil-amint adunk hozzá jeges hűtés közben, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten

1,5 órán át és 30 °C-on további 1,5 órán át keverjük, végül egy éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni.

Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot etil-acetáttal hígítjuk. A hígított oldatot vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, az adott sorrendben, majd vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert aztán csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen (Merck Art 9385) oszlopkromatográfíásan tisztítjuk, így 7,6 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf, szilárd anyagként.

Infravörös abszorpciós spektrum (folyékony film), nü^cm-i;

1748,179, 1650,1608, 1520, 1429, 1404, 1346. Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1,71-2,03 (3H, multiplett);

2.42- 3,17 (6H, multiplett);

3,32-4,08 (8H, multiplett);

3,73 (2H, multiplett);

3,80 és 3,82 (együtt 3H, két szingulett);

4,49-4,63 (1H, multiplett);

5,02-5,35 (4H, multiplett);

6,85 (2H, dublett, J=8,30 Hz);

7.23 (2H, dublett, J=8,30 Hz);

7.43- 7,52 (4H, multiplett);

8,15-8,25 (4H, multiplett).

50(ii) (2S,4S)-4-Merkapto-2-[4-(4-nitro-benzil-oxikarbonil-metil)-l-homopiperazinil-karbonil]-1-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-bisz(trifluor-metánszulfonát)

1,47 g, az előző (i) lépésben előállított (2S,4S)-4(4-metoxi-benzil-tio)-2-[4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-metil)-1 -homopiperazinil-karbonil]-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin 2,2 ml anizollal készült oldatához jeges hűtés közben 15 ml trifluor-ecetsavat és 0,36 ml trifluor-metánszulfonsavat adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 órán át. Az oldószert aztán csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, a maradékot dietil-éterrel dekantálással többször mossuk, és aztán vákuumban szárítjuk, így 1,8 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm-·:

1757, 1700,1608, 1523, 1441,1408, 1348. Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1,61-1,80 (1H, multiplett);

2,00-2,28 (2H, multiplett);

2,65-2,86 (1H, multiplett);

3,08-4,24 (13H, multiplett);

4,31-4,48 (2H, multiplett);

5,02-5,37 (2H, multiplett);

5,42 (2H, szingulett);

7,52 és 7,62 (együtt 2H, két dublett, 8,79 Hz);

8.23 (2H, dublett, J=8,79 Hz);

8,27 (2H, dublett, J=8,30 Hz).

51. referenciapélda (2S,4S)-4-Merkapto-2-(4-metil-l-piperazinil-karbonil)-l-metil-pirrolidin-bisz(trifluor-metémszulfonát)

5l(i) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-(4-metil-lpiperazinil-karbonil)-l-metil-pirrolidin

HU 218 289 Β

1,0 g (2S,4S)-4-(metoxi-benzil-tio)-l-metil-2-pirrolidin-karbonsav 15 ml száraz acetonitrillel készült szuszpenziójához 700 mg N,N’-karbonil-diimidazolt adunk, és a kapott elegyet 40 °C-on 30 percig keverjük. A 30 perc eltelte után a reakcióelegyet jéggel hűtjük és 440 mikroliter N-metil-piperazint adunk hozzá. A hőmérsékletet aztán hagyjuk 30 perc alatt szobahőmérsékletre emelkedni. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot fordított fázisú oszlopkromatográfiás eljárással LiChroprep RP-8 (védjegy) adszorbensen, mint álló fázison tisztítjuk, eluálószerként 70 térfogat%-os vizes metanolt használunk, így 1060 mg cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában.

Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1,77-1,85 (1H, multiplett);

2,30 (3H, szingulett);

2,32 (3H, multiplett);

2,35-2,56 (5H, multiplett);

3,05-3,17 (3H, multiplett);

3,70 (2H, szingulett);

3.80 (3H, szingulett);

3,53-3,95 (5H, multiplett);

6.84 (2H, dublett, J=8,8 Hz);

7,21 (2H, dublett, J=8,8 Hz);.

Infravörös abszorpciós spektrum (folyékony film), nü_max cm¹:

1635, 1611, 1511, 1460, 1445, 1292, 1248, 1033, 833.

51(ii) (2S,4S)-4-Merkapto-2-(4-metil-l-piperazinilkarbonil)-1 -metil-pirrolidin-bisz(trijluor-metánszulfonát)

1050 mg, az előző (i) lépésben előállított (2S,4S)-4(4-metoxi-benzil-tio)-2-(4-metil-1 -piperazinil-karbonil)-1-metil-pirrolidin 3 ml anizollal készült oldatához jeges hűtés közben 10 ml trifluor-ecetsavat, majd 510 mikroliter trifluor-metánszulfonsavat adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az 1 óra eltelte után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot dietil-éterrel eldolgozzuk, ennek hatására megszilárdul. Ezt a szilárd anyagot öt alkalommal dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk, így 1350 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. Mágneses magrezonancia-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid, 270 MHz), δ ppm:

1,74-1,86 (1H, multiplett);

2.81 (3H, szingulett);

2.84 (3H, szingulett);

2,94-3,20 (4H, multiplett);

3,28-3,87 (12H, multiplett).

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm^-1:

1665, 1480, 1272, 1240, 1226, 1163, 1030, 640.

52. referenciapélda (2S,4S)-2-[4-(2-Hidroxi-etil)-l-piperazinil-karbonil]-4-merkapto-l-metil-pirrolidin-bisz(trifluor-metánszulfonát)

52(i) (2S,4S)-2-[4-(2-Hidroxi-etil)-l-piperazinilkarbonilJ-4-(4-metoxi-benzil-tio)-1 -metil-pirrolidin

1,13 g (2S,4S)-4-(metoxi-benzil-tio)-l-metil-2-pirrolidin-karbonsav 20 ml száraz acetonitrillel készült szuszpenziójához 800 mg N,N’-karbonil-diimidazolt adunk, és a kapott elegyet 40 °C-on 30 percig keverjük. A 30 perc eltelte után a reakcióelegyet jéggel hűtjük, és 600 mg N-(hidroxi-etil)-piperazint adunk hozzá. A hőmérsékletet hagyjuk 30 perc alatt szobahőmérsékletre emelkedni. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot fordított fázisú oszlopkromatográfiás eljárással LiChroprep RP-8 (védjegy) adszorbensen mint álló fázison tisztítjuk, eluálószerként 70 térfogat%-os vizes metanolt használunk, így 1160 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként.

Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1,76-1,87 (1H, multiplett);

2,32 (3H, szingulett);

2,43-2,58 (9H, multiplett);

3,06-3,18 (3H, multiplett);

3,64 (2H, triplett, J=5,4 Hz);

3,70 (2H, szingulett);

3,80 (3H, szingulett);

3,52-4,08 (4H, multiplett);

6,84 (2H, dublett, J=8,8 Hz);

7,21 (2H, dublett, J=8,8 Hz).

Infravörös abszorpciós spektrum (folyékony film), nü_max cm-U

1637, 1611, 1511, 1461,1444, 1247,1034, 834.

52(ii) (2S,4S)-4-Merkapto-2-[4-(2-hidroxi-etil)-lpiperazinil-karbonil]-l-metil-pirrolidin-bisz(trifluormetánszulfonát)

1150 mg, az előző (i) lépésben előállított (2S,4S)-2[4-(2-hidroxi-etil)-1 -piperazinil-karbonil]-4-(4-metoxibenzil-tio)-1-metil-pirrolidin 3 ml anizollal készült oldatához 10 ml trifluor-ecetsavat és 520 mikroliter trifluor-metánszulfonsavat adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az 1 óra eltelte után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, így 1680 mg cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában.

1,99-2,09 (1H, multiplett);

2,98 (3H, szingulett);

3,11-3,40 (8H, multiplett);

3,60-3,85 (3H, multiplett);

3,90-3,99 (6H, multiplett).

53. referenciapélda (2S,4S)-4-Merkapto-2-[4-(2-karbamoil-oxi-etil)-lpiperazinil-karbonil] -1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)pirrolidin-trifluor-metánszulfonát

53(i) (2S,4S)-2-[4-(2-Hidroxi-etil)-l-piperazinilkarbonil]-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitro-benzil-oxikarbonilj-pirrolidin

25,0 g (2S,4S)-4-(metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsav 200 ml száraz acetonitrillel készült oldatához 10,9 g N,N’-karbonil63

HU 218 289 Β diimidazolt adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 10,9 g l-(2-hidroxietilj-piperazin 50 ml száraz acetonitrillel készült oldatát adjuk hozzá, és a keverést szobahőmérsékleten 45 percig folytatjuk. A 45 perc eltelte után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd 800 ml etil-acetáttal hígítjuk. A hígított oldatot ezt követően 3x200 ml vízzel és 1x150 ml vizes nátrium-kloridoldattal mossuk. Az etil-acetátos oldatot csökkentett nyomáson 100 ml térfogatra bepároljuk, és a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük. így 28,6 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályos anyag formájában, amely 140-141 °C-on olvad.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm⁴:

1710, 1653,1670,1512,1439, 1404,1344. Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1,48-1,85 (2H, multiplett);

2,32-2,64 (6H, multiplett);

2.59 (2H, triplett, J=5,37 Hz);

3,03-3,16 (1H, multiplett);

3,30-3,71 (5H, multiplett);

3,65 (2H, triplett, J=5,37 Hz);

3,73 (2H, szingulett);

3,79 és 3,80 (együtt 3H, két szingulett);

3,82-4,07 (1H, multiplett);

4,56 és 4,61 (együtt 1H, két triplett, J = 8,30 Hz);

5,02-5,31 (2H, multiplett);

6,85 (2H, dublett, J=8,79 Hz);

7,23 (2H, dublett, J=8,79 Hz);

7,43 és 7,47 (együtt 2H, két dublett, J=8,79 Hz);

8,18 és 8,23 (együtt 2H, két dublett, J=8,79 Hz).

53(ii) (2S,4S)-2-[4-(2-Karbamoil-oxi-etil)-l-piperazinil-karbonil]-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

5.59 g, az előző (i) lépésben előállított (2S,4S)-2[4-(2-hidroxi-etil)-1 -piperazinil-karbonil]-4-(4-metoxibenzil-tio)-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin 50 ml száraz metilén-kloriddal készült oldatához jeges hűtés közben 1,43 ml triklór-acetil-izocianátot adunk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percig keveijük. A 30 perc eltelte után az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot 120 ml metanolban oldjuk. Ezt az oldatot aztán szobahőmérsékleten 35 g kovasavgél (Merck, silica gél 60, 230-400 mesh) jelenlétében keverjük 4,5 órán át. A kovasavgélt szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etilacetát és metanol 8:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 5,76 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen por formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm U

3353, 1711, 1652, 1608,1513, 1344, 1242. Mágneses magrezonancia-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid, 270 MHz), δ ppm:

1,38-1,57 (1H, multiplett);

2,14-2,70 (7H, multiplett);

2,98-4,08 (9H, multiplett);

3,72 és 3,74 (együtt 3H, két szingulett);

3,77 (2H, szingulett);

4,66 és 4,77 (együtt 1H, két triplett, J=7,81 Hz);

5,02-5,25 (2H, multiplett);

6,45 (2H, széles szingulett);

6,88 (2H, dublett, J=8,79 Hz);

7,26 (2H, dublett, J=8,79 Hz);

7,52 és 7,60 (együtt két dublett, J=8,79 Hz);

8,20 és 8,24 (együtt 2H, két dublett, J=8,79 Hz).

53(iii) (2S,4S)-4-Merkapto-2-[4-(2-karbamoil-oxietil)-l-piperaziniTkarbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-trifluor-metánszulfonát

417 mg, az előző (ii) lépésben előállított (2S,4S)-4(4-metoxi-benzil-tio)-2-[4-(2-karbamoil-oxi-etil)-l-piperazinil-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin 753 mikroliter anizollal készült oldatához jeges hűtés közben 2,67 ml trifluor-ecetsavat és 122 mikroliter trifluor-metánszulfonsavat adunk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keveijük 1 órán át. Az 1 óra eltelte után az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot többször dietil-éterrel, dekantálással mossuk. A maradékot vákuumban szárítjuk, így 325 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm ¹:

1707, 1608, 1524, 1438, 1347, 1280, 1169, 1030. Mágneses magrezonancia-spektrum (270 MHz, hexadeuterált dimetil-szulfoxid+D₂O), δ ppm:

1,60-1,84 (1H, multiplett);

2,65-2,90 (1H, multiplett);

2,85-4,60 (14H, multiplett);

4,63-5,30 (4H, multiplett);

7,52 és 7,64 (együtt 2H, két dublett, J=8,79 Hz);

8,23 és 8,24 (együtt 2H, két dublett, J=8,79 Hz).

54. referenciapélda (2S, 4S)-2-[4-(2-Hidroxi-etil)-l-piperazinil-karbonil]-4-merkapto-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

54(a) (i) transz-4-(Metémszulfonil-oxi)-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-L-proline

12,41 g transz-4-hidroxi-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-L-prolin 100 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatához jeges hűtés közben 12,20 ml trietilamint és 6,81 ml metánszulfonil-kloridot adunk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 40 percig keverjük. A 40 perc eltelte után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékhoz 350 ml etilacetátot és 50 ml 1 N vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd a szerves réteget elválasztjuk és három alkalommal vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, így 12,57 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_Tnax cm*¹:

1834, 1753, 1713, 1524,1346,1173.

Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

2,31-2,88 (2H, multiplett);

3,08 (3H, szingulett);

HU 218 289 Β

3,76-4,07 (2H, multiplett);

4,58 (1H, triplett, J=7,81 Hz)

5,05-5,41 (3H, multiplett);

7,46 és 7,52 (együtt 2H, két dublett, J=8,79 Hz);

7,50 (1H, széles szingulett);

8,19 és 8,22 (együtt 2H, két dublett, J=8,79 Hz).

54(a) (ii) (2S,4R)-2-[4-(2-Hidroxi-etil)-l-piperazínil-karbonil]-4-(metánszulfonil-oxi)-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidin

3,00 g, az előző 54(a) (i) lépésben előállított transz4-(metánszulfonil-oxi)-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)L-prolin 35 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 1,11 g l-(2-hidroxi-etil)-piperazint, 1,29 ml dietil-ciano-foszfonátot és 1,18 ml trietil-amint adunk, az adott sorrendben, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük 30 percig. A 30 perc eltelte után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfíásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 5:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 2,60 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), ni,,,, cm-*:

1712,1652,1523,1345,1171.

Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

2,23-2,80 (9H, multiplett);

3,06 és 3,07 (együtt 3H, két szingulett);

3,44-4,06 (8H, multiplett);

4,81-4,95 (1H, multiplett);

5,04-5,41 (3H, multiplett);

7,46 és 7,51 (együtt 2H, két dublett, J = 8,79 Hz);

8,21 és 8,22 (együtt 2H, két dublett, J=8,79 Hz).

54(a) (ii) (2S,4R)-2-[4-(2-Hidroxi-etil)-l-piperazinil-karbonil]-4-(metánszulfoniToxi)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

1,16 g transz-4-(metánszulfonil-oxi)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-L-prolin 10 ml száraz acetonitrillel készült oldatához 584 mg Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt adunk, és a kapott elegyet 40 °C-on 1 órán át keveijük. Ezután jeges hűtés közben 586 mg l-(2-hidroxi-etil)piperazint adunk hozzá, és a keverést ugyanezen a hőmérsékleten 35 percig folytatjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot az 54(a) (ii) lépésben leírt módon tisztítjuk, így 930 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. A termék infravörös abszorpciós spektruma és magmágneses rezonanciaspektruma azonos az 54(a)(ii) lépésben kapott vegyületével.

54(a) (ii”) (2S,4R)-2-[4-(2-Hidroxi-etil)-l-piperazinil-karbonil]-4-(metánszulfonil-oxi)-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidin

0,5 g transz-4-(metánszulfonil-oxi)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-L-prolin 5 ml száraz tetrahidrofúránnal készült oldatához -20 °C hőmérsékleten 0,21 ml trietil-amint, majd 0,19 ml pivaloil-kloridot csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 5 percig. Ezután 0,25 g l-(2-hidroxi-etil)-piperazin 3 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá, és a keverést ugyanezen a hőmérsékleten 30 percig folytatjuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot az 54(a) (ii) lépésben leírtak szerint feldolgozzuk és tisztítjuk, így 0,42 g cím szerinti vegyületet kapunk por formájában. A termék infravörös abszorpciós spektruma és magmágneses rezonanciaspektruma azonos az 54(a) (ii) lépésben kapott vegyületével.

54(a) (iii) (2S,4S)-4-(Acetil-tio)-2-[4-(2-hidroxi-etil1 -piperazinil-karbonil]-l-(4-nitr o-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

2,0 g, az előző 54(a) (ii), 54(a) (ii’) és 54(a) (ii”) lépésben előállított (2S,4R)-2-[4-(2-hidroxi-etil)-l-piperazinil-karbonil]-4-(metánszulfonil-oxi)-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin 20 ml száraz acetonitrillel készült oldatához 685 mg kálium-tioacetátot adunk, és a kapott elegyet 80 °C-on 5 órán át keverjük. Az 5 óra eltelte után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, és a híg oldatot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfíásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 9:1-től 4:1-ig változó térfogatarányú elegyét használjuk, így 1,35 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm ¹:

3437,1710, 1652, 1522,1345, 1113.

Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1,82-1,98 (1H, multiplett);

2,34 (3H, szingulett);

2,31-2,88 (8H, multiplett);

3,40-4,21 (9H, multiplett);

4,65-4,78 (1H, multiplett);

5,03-5,36 (2H, multiplett);

7,45 és 7,51 (együtt 2H, két dublett, J=8,79 Hz);

8,17-8,24 (2H, multiplett).

54(a) (iv) (2S,4S)-2-[4-(Hidroxi-etil)-l-piperazinilkarbonil]-4-merkapío-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)pirrolidin

1,06 g, az előző 54(a) (iii) lépésben előállított (2S,4S)-4-(acetil-tio)-2-[4-(2-hidroxi-etil)-l-piperazinil-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin 10 ml metanollal készült oldatához 56 mg fémnátriumból és 2,4 ml metanolból készült nátrium-metoxid-oldatot adunk, és a kapott elegyet 15 °C-on 30 percig keverjük. Ezután 610 mikroliter 4 N etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá ugyanezen a hőmérsékleten, és az elegyet 10 percig keveijük. Ezt követően csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfíásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 4:1 térfogatarányú elegyét használjuk. így 710 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.

3430,2944, 1700, 1647,1521, 1439,1350. Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1,81-1,98 (2H, multiplett);

2,28-2,84 (8H, multiplett);

3,20-3,82 (8H, multiplett);

4,04-4,20 (1H, multiplett);

HU 218 289 Β

4.60- 4,77 (1H, multiplett);

5,01-5,38 (2H, multiplett);

7,45 és 7,51 (együtt 2H, két dublett, J=8,79 Hz);

8,15-8,25 (2H, multiplett).

54(a) (iv') (2S,4S)-2-[4-(2-Hidroxi-etil)-l-piperazinil-karbonil)-4-merkapto-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

1,0 g (2S,4S)-4-(acetil-tio)-2-[4-(2-hidroxi-etil)-lpiperazinil-karbonil]-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)pirrolidin 10 ml 1,4-dioxánnal készült oldatához 40 ml 10 tömeg/térfogat%-os metanolos hidrogén-kloridoldatot adunk, és a kapott elegyet 50 °C-on 1 órán át keverjük. Az 1 óra eltelte után az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot 40 ml tetrahidrofuránnal és 2 ml telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk az 54(a) (iv) lépésben leírt módon, így 712 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. A termék infravörös abszorpciós spektruma és magmágneses rezonanciaspektruma azonos az 54(a) (iv) lépésben leírt módon kapott vegyületével.

54(b) (i) (2S,4S)-2-[4-(2-Hidroxi-etil)-l-piperazinil-karbonil)-4-merkapto-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-bisz(trifluor-metánszulfonát)

288 mg (2S,4S)-2-[4-(2-hidroxi-etil)-l-piperazinilkarbonil]-4-(4-metoxi-benzil-tio)-1 -(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidin 580 mikroliter anizollal készült oldatához jeges hűtés közben 2,8 ml trifluor-ecetsavat és 91 mikroliter trifluor-metánszulfonsavat adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot dietil-éterrel, dekantálással mossuk, majd vákuumban szárítjuk. így 380 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü^,.^ cm ¹:

1795, 1705, 1666, 1609, 1525, 1442, 1408, 1348, 1281,1226,1169.

Mágneses magrezonancia-spektrum (270 MHz D₂), δ ppm:

1,54-1,63 (1H, multiplett);

2.61- 2,72 (1H, multiplett);

2,90-4,46 (14H, multiplett);

4,64-4,96 (2H, multiplett);

5,08 (2H, szingulett);

7,42 (2H, dublett, J=8,79 Hz);

8,08 és 8,10 (együtt 2H, két dublett, J=8,79 Hz).

54(b) (ii) (2S,4S)-2-[4-(2-Hidroxi-etil)-l-piperazinil-karbonil]-4-merkapto-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

266 mg, az előző 54(b) (i) lépésben előállított (2S,4S)-2-[4-(2-hidroxi-etil)-l-piperazinil-karbonil]-4merkapto-1 -(4-nítro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidinbisz(trifluor-metánszulfonát)-ot 5 ml tetrahidrofurán és 0,2 ml víz elegyében oldunk, az oldatot 76 mg nátriumhidrogén-karbonát hozzáadásával semlegesítjük, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 4:1 térfogatarányú elegyét használjuk. így 188 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. A termék infravörös abszorpciós spektruma és magmágneses rezonanciaspektruma azonos az 54(a) (iv) példában leírt módon kapott vegyületével.

55. referenciapélda (2S, 4S)-4-Merkapto-2-[4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-l-piperazinil-karbonil]-l-metil-pirrolidin-trifluormetánszulfonát

55(i) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-[4-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil-1-piperazinil-karbonil]-1-metil-pirrolidin g (2S,4S)-4-(metoxi-benzil-tio)-l-metil-2-pirrolidin-karbonsav 200 ml száraz acetonitrillel készült szuszpenziójához 16,6 g N,N’-karbonil-diimidazolt adunk, és a kapott elegyet 35 °C-on 40 percig keveijük. Ezután 14,7 g száraz piperazint csepegtetünk hozzá, miközben a hőmérsékletet 30 és 35 °C között tartjuk, és a keverést szobahőmérsékleten 30 percig folytatjuk. Ezt követően jeges hűtés közben, 36,8 g 4-nitro-benzil-oxikarbonil-klorid 100 ml acetonitrillel készült oldatát adjuk a reakcióelegyhez, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az 1 óra eltelte után az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékhoz vizes nátrium-klorid-oldatot és 10%-os nátrium-karbonát-oldatot adunk. Az így kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 9:1 térfogatarányü elegyét használjuk. így 27,7 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Infravörös abszorpciós spektrum (folyékony film), niwcm-i:

1706, 1648, 1513, 1435,1347, 1248, 1232. Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1,74-1,89 (1H, multiplett);

2,32 (3H, multiplett);

2,40-2,62 (2H, multiplett);

2,99-3,21 (3H, multiplett);

3,31-4,20 (8H, multiplett);

3,70 (2H, szingulett);

3,80 (3H, szingulett);

5,24 (2H, szingulett);

6,84 (2H, dublett, J=8,79 Hz);

7,20 (2H, dublett, J=8,79 Hz);

7,52 (2H, dublett, J=8,79 Hz);

8,23 (2H, dublett, J=8,79 Hz).

55(ii) (2S,4S)-4-Merkapto-2-[4-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-l -piperazinil-karbonil[-1 -metil-pirrolidin-trifluor-metánszulfonát

13,8 g, az előző (i) lépésben előállított (2S,4S)-4-(4metoxi-benzil-tio)-2- [4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-1 piperazinil-karbonil]-l-metil-pirrolidin 23,8 ml anizollal készült oldatához 130 ml trifluor-ecetsavat és

HU 218 289 Β

4,6 ml trifluor-metánszulfonsavat csepegtetünk, és a kapott elegyet 30 percig jeges hűtés közben keveijük. A 30 perc eltelte után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot hexánnal és éterrel, az oldószert dekantálva mossuk, az adott sorrendben, így 13,9 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm*¹:

1695,1643, 1518,1446,1345, 1251.

1,74-1,89 (1H, multiplett);

2,81 és 2,82 (együtt 3H, két szingulett);

2,92-3,08 (1H, multiplett);

3,17 (1H, szingulett);

3,31-3,80 (12H, multiplett);

4,58-4,72 (1H, multiplett);

5,26 (2H, szingulett);

7,65 (2H, dublett, 1=8,79 Hz);

8,24 (2H, dublett, 1=8,79 Hz).

56. referenciapélda (2S,4S)-4-Merkapto-2-[4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-metil)-l-piperazinil-karbonil]-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidin-bisz(trifluor-metánszulfonát)

1120 mg (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-2-[4-(4nitro-benzil-oxi-karbonil-metil)-1 -piperazinil-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin 1,75 ml anizollal készült szuszpenziójához jeges hűtés közben 8,0 ml trifluor-ecetsavat és 160 mikroliter trifluor-metánszulfonsavat adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keveijük. A 1,5 óra eltelte után az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot néhányszor dietil-éterrel, az oldószert dekantálva mossuk és vákuumban szárítjuk, így 1,58 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm ¹:

1756,1704, 1667,1523,1441, 1348.

1,60-1,76 (1H, multiplett);

2,70-2,85 (1H, multiplett);

3,08-3,42 (9H, multiplett);

3,65-3,83 (3H, multiplett);

3,94 és 4,05 (együtt 1H, két dublettek dublettje, 1=89,8 és 6,8 Hz);

4,72 és 4,81 (1H, két triplett, 1=8,1 Hz);

5,05-5,26 (2H, multiplett);

5,42 és 5,43 (2H, két szingulett);

7,52, 764, 7,69 és 7,70 (együtt 4H, négy dublett, 1=8,8 Hz);

8,23, 8,24 és 8,28 (együtt 4H, három dublett, 1=8,8 Hz).

57. referenciapélda (2R, 4S)-4-Merkapto-2-{4-[2-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-oxi-etil]-l -piperazinil-karbonil}-]-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

57(i) (2R,4R)-4-Hidroxi-2-{4-[2-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-oxi-etil]-l -piperazinil-karbonil}-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

6,2 g cisz-4-hidroxi-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-D-prolin és 8,41 g l-[2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi)-etil]-piperazin-dihidroklorid 62 ml száraz dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához jeges hűtés közben 3,34 ml dietil-ciano-foszfátot és 8,92 ml trietil-amint adunk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percig keverjük. A 30 perc eltelte után a reakcióelegyet 250 ml etil-acetáttal hígítjuk, és a hígított oldatot vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 4:1 térfogatarányú elegyét használjuk. így 7,84 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként.

Infravörös abszorpciós spektrum (folyékony film), cm¹:

1748, 1710, 1658, 1624, 1608, 1522, 1439, 1403, 1347, 1262.

Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1,98-2,80 (9H, multiplett);

3,37-3,90 (6H, multiplett);

4,22-4,46 (3H, multiplett);

4,60-5,60 (5H, multiplett);

7,42-7,57 (4H, multiplett);

8,17-8,26 (4H, multiplett).

57(ii) (2R,4S)-4-(Acetil-tio)-2-{4-[2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-oxi-etil]-l -piperazinil-karbonil}-l-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

2,1 g, az előző (i) lépésben előállított (2R,4R)-4hidroxi-2-{4-[2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-oxi-etil]1 -piperazinil-karbonil} -1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin és 1,1 g trifenil-foszfin 14 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához jeges hűtés közben 0,73 g dietil-azodikarboxilát 2 ml tetrahidrofüránnal készített oldatát csepegtetjük, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 10 percig keveijük. Ezután 0,32 g merkapto-ecetsav 2 ml tetrahidrofüránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá, és a keverést szobahőmérsékleten 1 órán át folytatjuk. Az 1 óra eltelte után az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 20:1 térfogatarányú elegyét használjuk. így 1,2 g (2R,4S)-4-(acetil-tio)-2 - {4- [2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-oxi-etil]1 -piperazinil-karbonil} -1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint kapunk színtelen porként.

Infravörös abszorpciós spektrum (folyékony film), nümaxcrn-¹:

1748, 1709, 1654, 1607, 1522, 1439, 1404, 1347, 1263, 1122.

Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

2,15-2,80 (8H, multiplett);

2,34 (3H, szingulett);

3,35-3,76 (5H, multiplett);

3,91-4,40 (4H, multiplett);

4,68-4,81 (1H, multiplett);

5,03-5,35 (4H, multiplett);

HU 218 289 Β

7,26-7,57 (4H, multiplett);

8,19-8,26 (4H, multiplett).

57(iii) (2R,4S)-4-Merkapto-2-{4-[2-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-oxi-etil]-l -piperazinil-karbonil}-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

1,0 g, az előző (ii) lépésben előállított (2R,4S)-4(acetil-tio)-2- {4-[2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-oxi-etil] 1 -piperazinil-karbonil} -1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)pirrolidin 10 ml 1,4-dioxánnal készült oldatához 40 ml 10 tömeg/térfogat%-os metanolos hidrogén-kloridoldatot adunk, és a kapott elegyet 50-52 °C-on 1 órán át keveqük. Az 1 óra eltelte után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a koncentrátumot 100 ml etil-acetáttal hígítjuk. A híg oldatot telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, és aztán 30 ml vízzel és 30 ml vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 20:1 térfogatarányú elegyét használjuk. így 566 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen por formájában. Infravörös abszorpciós spektrum (folyékony film), nü_max cm-¹:

1748,1709,1653,1607,1521,1439,1404,1346,1263. Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1,74 (1H, dublett, J=7,32 Hz);

2,07-2,86 (8H, multiplett);

3,39-3,80 (6H, multiplett);

4,04-4,46 (3H, multiplett);

4,75-4,85 (1H, multiplett);

5,03-5,35 (4H, multiplett);

7,42-7,58 (4H, multiplett);

8,17-8,26 (4H, multiplett).

58. referenciapélda (2R,4R)-l-Merkapto-2-{4-[2-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-oxi-etil]-l-piperaziniTkarbonil}-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

58(i) (2R,4S)-4-(Formil-oxi)-2-{4-[2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-oxi-etil]-l-piperazinil-karbonil}-l-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

3,0 g, az 57(i) referenciapéldában előállított (2R,4R)-4-hidroxi-2-{4-[2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-oxi-éti 1] -1 -piperazinil-karbonil} -1 -(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidin és 1,97 g trifenil-foszfin 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához jeges hűtés közben 1,31 g dietil-azodikarboxilát 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 10 percig. Ezután 283 mikroliter hangyasavat csepegtetünk hozzá, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 5 percig, szobahőmérsékleten pedig 1 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 20:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 1,42 g cím szerinti vegyületet különítünk el színtelen porként. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm-':

1749,1720,1654,1606,1522,1439,1405,1347,1262.

Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

2,20-2,95 (8H, multiplett);

3,35-3,95 (6H, multiplett);

4,15-4,55 (2H, multiplett);

4,79 és 4,85 (együtt 1H, két triplett, J=7,81 Hz);

5,05-5,37 (4H, multiplett);

5.43- 5,50 (1H, multiplett);

7.44- 7,57 (4H, multiplett);

8,02 (1H, szingulett);

8,19-8,26 (4H, multiplett).

58(ii) (2R,4S)-4-Hidroxi-2-{4-[2-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-oxi-etil]-l-piperazinil-karbonil}-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbon il) -pirrolidin

1,42 g, az előző (i) lépésben előállított (2R,4S)-4(formil-oxi)-2-{4-[2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-oxietil] -1 -piperazinil-karbonil} -1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin 14 ml 1,4-dioxánnal készült oldatához 28 ml 10 tömeg/térfogat%-os metanolos hidrogén-klorid-oldatot csepegtetünk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 órán át. Az 1 óra eltelte után az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot vízzel elegyítjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával meglúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfíásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 1,33 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen por alakjában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nüm^ cm-¹:

1750,1709,1648,1608,1522,1439,1406,1347,1263. Mágneses magrezonancia-spektrum (270 MHz, CDC1₃D₂H), δ ppm:

2,04-2,80 (8H, multiplett);

3,38-3,82 (6H, multiplett);

4,24-4,38 (2H, multiplett);

4,50-4,64 (1H, multiplett);

4,70-4,90 (1H, multiplett);

5,30-5,34 (4H, multiplett);

7,43-7,57 (4H, multiplett);

8,17-8,25 (4H, multiplett).

58(iii) (2R,4R)-4-(Acetil-tio)-2-{4-[2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-oxi-etil]-l -piperazinil-karbonil}-l-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

1,21 g (2R,4S)-4-hidroxi-2-{4-[2-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-oxi-etil]-1 -piperazinil-karbonil} -1-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin és 634 mg trifenilfoszfin 8 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához jeges hűtés közben 421 mg dietil-azodikarboxilát 1,2 ml tetrahidrofüránnal készült oldatát csepegtetjük, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 10 percig keverjük. Ezután 171 mikroliter merkapto-ecetsavat csepegtetünk hozzá, és a keverést szobahőmérsékleten még 1 órán át folytatjuk. Ezután az 57(ii) referenciapéldában leírt eljárás szerint a reakcióelegyet feldolgozzuk és tisztítjuk, így 1,04 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen por formájában.

HU 218 289 Β

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm¹:

1750, 1712, 1656, 1607, 1522, 1496, 1438, 1404, 1347, 1263,1207.

Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1.82- 1,93 (1H, multiplett);

2,34 (3H, szingulett);

2.30- 2,82 (7H, multiplett);

3,36-3,72 (5H, multiplett);

3,90-4,16 (2H, multiplett);

4,24-4,31 (1H, multiplett);

4,67 és 4,74 (együtt 1H, két triplett, J=7,81 Hz);

5,03-5,35 (4H, multiplett);

7,43-7,57 (4H, multiplett);

8.17- 8,25 (4H, multiplett).

58(iv) (2R,4R)-l-Merkapto-2-{4-[2-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-oxi-etil]-l-piperazinil-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

1,0 g, az előző (iii) lépésben előállított (2R,4R)-4(acetil-tio)-2-{4-[2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-oxietil]- 1-piperazinil-karbonil} - l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin 10 ml 1,4-dioxánnal készült oldatához 40 ml 10 tömeg/térfogat%-os metanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk, és a kapott elegyet 50 és 52 °C közötti hőmérsékleten keverjük 1 órán át. Ezután az 57(iii) referenciapéldában leírtak szerint a reakcióelegyet feldolgozzuk és tisztítjuk, így 648 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen por alakjában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm-*:

1749, 1710, 1653, 1607, 1522, 1496, 1439, 1404, 1346, 1263,1206.

Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1.82- 1,96 (2H, multiplett);

2.30- 2,91 (7H, multiplett);

3.18- 3,78 (6H, multiplett);

4,05-4,46 (3H, multiplett);

4,63 és 4,68 (együtt 1H, két triplett, J=7,81 Hz);

5,03-5,33 (4H, multiplett);

7,43-7,57 (4H, multiplett);

8,17-8,26 (4H, multiplett).

59—88. referenciapéldák

Az 59-88. referenciapéldák szerinti merkaptánokat az 1., 49. és 66. referenciapélda szerinti eljárással ahhoz hasonló módon állítjuk elő, de (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsavat, (2S,4S)-2-karboxi-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-metil-pirrolidint és (2S,4S)-l-(terc-butoxikarbonil)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-2-pirrolidin-karbonsavat használunk kiindulási anyagként.

59. referenciapélda (2S,4S)-4-Merkapto-2-{(2S)-4-[N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-acetimidoil]-2-metil-piperazin-l-il-karbonil}-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonii)-pirrolidin Infravörös abszorpciós spektrum (folyékony film), nü_max cm-U

1709, 1656, 1606, 1569, 1520, 1430, 1346, 1252.

Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1.12- 1,38 (3H, multiplett);

1,75-2,10 (2H, multiplett);

2.12- 2,38 (3H, multiplett);

2,55-3,93 (8H, multiplett);

4,01-4,89 (4H, multiplett);

5,04-5,30 (4H, multiplett);

7,42-7,59 (4H, multiplett);

8,17-8,23 (4H, multiplett).

60. referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-{(2S)-4-[N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-formimidoil]-2-metil-piperazin-l-il-karbonil}-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-trifluor-metánszulfonát

1,10-1,40 (3H, multiplett);

1,62-1,78 (1H, multiplett);

2,60-3,40 (8H, multiplett);

3,91-4,08 (2H, multiplett);

4,58-4,81 (1H, multiplett);

5,06-5,27 (2H, multiplett);

5,36 (2H, szingulett);

7,53-7,70 (4H, multiplett);

8,19-8,28 (4H, multiplett);

8,89 (1H, szingulett).

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm-¹:

1785, 1695, 1609, 1523, 1442, 1349, 1283, 1246, 1031.

61. referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-l-metil-2-{(3S)-4-[N-(4-nitrobenzil-oxi-karboml)-acetimidoil-amino]-pirrolidin-lil-karbonil}-pirrolidin

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm^-1:

1522, 1348, 858, 740.

1,70-2,00 (3H, multiplett);

2,00-2,25 (3H, multiplett);

2.30- 3,95 (13H, multiplett);

3,95-4,07 (1H, multiplett);

4.30- 4,50 (1H, multiplett);

7,62 (2H, dublett, J=8,79 Hz);

8,23 (2H, dublett, J=8,79 Hz).

62. referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-{3-[N-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-N-acetimidoil-amino]-piperazin-l-ilkarbonil}-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm^-1:

1705, 1650, 1600, 1550, 1520, 1440, 1340, 1205.

63. referenciapélda (2S, 4S)-4-Merkapto-l-metil-2- {4-[N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-N-acetimidoil]-amino] -piperidin-1 -ilkarbonilfpirrolidin

HU 218 289 Β

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü„_av cm^-1:

1710,1520, 1345,1210.

64. referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-l-metil-2-{4-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formimidoil]-piperazin-l-il-karbonil]-pirrolidin-bisz(trifluor-metánszulfonát)

1,79-1,91 (1H, multiplett);

2,83 (3H, szingulett);

2,96-3,07 (1H, multiplett);

3,10-3,28 (4H, multiplett);

3,47-3,85 (7H, multiplett);

4,61 (1H, triplett, J=9,4 Hz);

5,36 (2H, szingulett);

7,68 (2H, dublett, J = 8,8 Hz):

8,26 (2H, dublett, J=8,8 Hz);

8.89 (1H, szingulett).

65. referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-{(2S)-4-[N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-acetimidoil]-2-metil-piperazin-l-il-karbonil}-l-metil-pirrolidin

66. referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-[4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-piperazin-l-il-karbonil]-l-[N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-acetimidoil-pirrolidin (25.45) -l-(terc-Butoxi-karbonil)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-pirrolidin-2-karbonsavat, N,N’-karbonil-diimidazolt és 4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-piperazint reagáltatva (2S,4S)-1 -(terc-butoxi-karbonil)-4-(4-metoxibenzil-tio)-2-[4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-piperazin-l-il-karbonil]-pirrolidint állítunk elő. Ezt a vegyületet aztán 4 N etil-acetátos hidrogén-kloriddal kezeljük, és a terméket az 1. és 17(ii) referenciapéldában leírt eljárásokkal a cím szerinti vegyületté alakítjuk, amely 181,5 °C-on olvad.

Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1,93 (1H, dublett, J=9,2 Hz);

1,90-2,02 (1H, multiplett);

2,33 (3H, szingulett);

2,61-2,72 (1H, multiplett);

3,08-3,88 (9H, multiplett);

4,03 (2H, dublettek dublettje, J=10,6 és 7,3 Hz);

4.89 (1H, triplett, J=7,3 Hz);

5,06-5,31 (4H, multiplett);

7,43-7,52 (4H, multiplett);

8,12-8,26 (4H, multiplett).

67. referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-[4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-piperazin-l-il-karboril]-l-[N-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-formimidoil]-pirrolidin-trifluor-metánszulfonát

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm^-1:

1783, 1693, 1660, 1608, 1523, 1465, 1441, 1349, 1256, 1228.

Mágneses magrezonancia-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid + D₂O, 270 MHz), δ ppm:

1,67-1,79 (1H, multiplett);

2,82-2,92 (1H, multiplett);

3,02-3,10 (1H, multiplett);

3,40-3,80 (10H, multiplett):

4,62 (1H, triplett, J=8,30 Hz);

5,26 (2H, szingulett);

5,36 (2H, szingulett);

7,65 (2H, dublett, J=8,79 Hz);

7,68 (2H, dublett, J=8,79 Hz);

8.25 (2H, dublett, J=8,79 Hz);

8.26 (2H, dublett, J=8,79);

8,89 (1H, szingulett).

68. referenciapélda (2S,4S)-4-Merkapto-l-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-2-{4-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetitnidoil]-piperazin-l-il-karbonil}-pirrolidin Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nün,_ax cm¹:

1782, 1705, 1635, 1522, 1440, 1348, 1280, 1250, 1225.

69. referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-l-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-2-{4-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formimidoil]-piperazin-l-il-karbonil}-pirrolidin

70. referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-l-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formímidoil]-2-{4-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formimidoil]-piperazin-l-il-karbonil}-pirrolidin

71. referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-l-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formimidoil]-2-{4-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-piperazin-l-il-karbonil}-pirrolidin

72. referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-l-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-2-{(3S)-3-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-N-acetimidoil-amino]-pirrolidin-1-il-karbonil}pirrolidin

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), ηΰ_,._χ cm-¹:

1710.1645, 1522, 1445,1347.

73. referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-l-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-2-{(3)-3-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-N-formimidoil-amino] -pirrolidin-1-il-karbonil}pirrolidin

74. referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-l-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-2-{(3S)-3-[N-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-amino] -pirrolidin-1 -il-karbonil}-pirrolidin Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm >:

1708.1646, 1525, 1442,1348.

HU 218 289 Β

75. referenciapélda (2S,4S)-4-Merkapto-l-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formimidoil]-2-{(3S)-3-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-N-acetimidoil-amino]-pirrolidin-1-il-karbonil}pirrolidin

76. referenciapélda (2S,4S)-4-Merkapto-l-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formimidoil]-2-{(3S)-3-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-N-formimidoil-amino]-piperazin-l-il-karbonil}pirrolidin

77. referenciapélda (2S,4S)-4-Merkapto-l-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formimidoil]-2-{(3S)-3-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonilfiamino] -pirrolidin-l-il-karbonil}-pirrolidin

78. referenciapélda (2S,4S)-4-Merkapto-l-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-2-[4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-homopiperazin-1-il-karbonil[-pirrolidin

79. referenciapélda (2S,4S)-4-Merkapto-l-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-2-{4-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formimidoil]-homopiperazin-1 -il-karbonil}-pirrolidin

80. referenciapélda (2S,4S)-4-Merkapto-l-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formimidoil]-2-[4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-homopiperazin-1-il-karbonil[-pirrolidin

81. referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-l-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formimidoil]-2-{4-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formimidoil]-homopiperazin-l-il-karbonil}-pirrolidin

82. referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-{(2S)-3-{N-metil-N-[N-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-amino}-pirrolidin-l-il-karbonil}-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

83. referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-[2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi-metil)-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-piperazin-l-il-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

85. referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-[4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-6-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi)-homopiperazin-l-il-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

86. referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-2-{4-[N-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-formimidoil]-6-(4-nitro-benzil-oxi-karboniloxi)-homopiperazin-l-il-karbonil}-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidin

87. referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-l-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-2-{4-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil-amino]-piperazin-l-il-karbonil}-pirrolidin

88. referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-l-metil-2-{4-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formimidoil]-homopiperazin-1 -il-karbonilfpirrolidin

89. referenciapélda (25.45) -4-(Metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-2-pirrolidin-karbonsav

89(i) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-pirrolidinkarbonsav

4,0 g (2S,4S)-2-karbamoil-4-(4-metoxi-benzil-tio)2-pirrolidin-hidrokloridot 40 ml 4 N vizes hidrogénklorid-oldatban oldunk és 95-110 °C-os olajfurdőben tartva keverünk 1,5 órán át. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és a pH-ját keverés közben körülbelül 40 ml 2 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal 4 és 6 közötti értékre állítjuk. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk, így 3,25 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 198-200 °C-on olvad.

1,69 (1H, dublettek triplettje, J=13,2 és 8,3 Hz);

2,44 (1H, dublettek triplettje, J=13,2 és 6,8 Hz);

2,90 (1H, dublettek dublettje, J = ll,2 és 7,8 Hz);

3,15-3,60 (4H, multiplett);

3,66 (1H, triplett, J=8,3 Hz);

3.73 (3H, szingulett);

3.74 (2H, szingulett);

6,88 (2H, dublett, J=8,8 Hz);

7,25 (2H, dublett, J=8,8 Hz).

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm-¹:

1610,1576, 1511, 1445,1376,1243.

89(ii) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonsav

1,87 g, az előző (i) lépésben előállított (2S,4S)-4(4-metoxi-benzil-tio)-2-pirrolidin-karbonsav 80 ml tetrahidrofurán: víz=l: 1 térfogatarányú eleggyel készült szuszpenzióját 7 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával oldattá alakítjuk. Az oldatot jéggel hűtjük, és keverés közben, kis részletekben 1510 mg 4nitro-benzil-oxi-karbonil-kloridot 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatban és ezzel egyidejűleg 7 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá. A kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 10 percig. Ezután a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradék pH-ját 1 N vizes hidrogén-klorid-oldattal 2 és 3 közötti értékre állítjuk. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, vízzel alaposan mossuk és levegőn szárítjuk. A kristályokat még kis mennyiségű dietil-éterrel mossuk, majd

HU 218 289 Β szárítjuk, így 2,42 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 96-98 °C-on olvad.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm¹:

3000,1746,1673,1511, 1341, 1178.

Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃,270 MHz), δ ppm:

2,03-2,18 (1H, multiplett);

2.52- 2,68 (1H, multiplett);

3,08-3,22 (1H, multiplett);

3,27-3,42 (1H, multiplett);

3,72 (2H, szingulett);

3,79 (3H, szingulett);

3,77-3,98 (1H, multiplett);

4,38 (1H, triplett, J=7,3 Hz);

5,03-5,35 (2H, multiplett);

6,85 (2H, dublett, J = 8,8 Hz);

7.22 (2H, dublett, J=8,8 Hz);

7,42 és 7,48 (együtt 2H, két dublett, J=8,3 Hz);

8,16 és 8,22 (együtt 2H, két dublett, J=8,3 Hz);

5,4-6,6 (1H, széles dublett).

90. referenciapélda (2S,4S)-4-Merkapto-2-{4-[2-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-oxi-etil]-l-piperazinil-karbonil}-l-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

90(a) (i) (2S,4S)-2-{4-[2-(4-Nitro-benzil-oxi-karbonil)-oxi-etil]-l-piperazinil-karbonil}-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil]-pirrolidin

22,35 g (2S,4S)-2-[4-(2-hidroxi-etil)-l-piperazinilkarbonil]-4-(4-metoxi-benzil-tio)-1 -(4-nitro-benzil-oxikarbonilj-pirrolidin 160 ml száraz metilén-kloriddal készült oldatához jeges hűtés közben 5,86 g 4-(dimetilamino)-piridin és 10,35 g (p-nitro-benzil)-klór-formiát 40 ml száraz metilén-kloriddal készült oldatát adjuk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután 300 ml etil-acetáttal hígítjuk, és a híg oldatot 1x100 ml vízzel, 1x100 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 1x100 ml vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. így 26,35 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen porként.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm:

1748, 1710,1655, 1608,1521, 1346, 1251. Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1,72-1,84 (1H, multiplett);

2,26-2,73 (6H, multiplett);

2,97-3,16 (1H, multiplett);

3,29-4,10 (7H, multiplett);

3,72 (2H, szingulett);

3,79 és 3,80 (együtt 3H, két szingulett);

4,24-4,31 (2H, multiplett);

4.52- 4,63 (1H, multiplett);

5,00-5,35 (4H, multiplett);

6,85 (2H, dublett, J=8,79 Hz);

7.23 (2H, dublett, J = 8,79 Hz);

7,41-7,57 (4H, multiplett);

8,16-8,25 (4H, multiplett).

90(a) (ii) (2S,4S)-4-Merkapto-2-{4-[2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-oxi-etil]-l -piperazinil-karbonil}-l-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-bisz(trifluor-metánszulfonát)

26,00 g (2S,4S)-2-{4-[2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-oxi-eti 1] -1 -piperazinil-karbonil} -4-(4-metoxi-benziltio)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin 38,3 ml anizollal készült oldatához jeges hűtés közben 135,75 mg trifluor-ecetsavat és 6,18 ml trifluor-metánszulfonsavat adunk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1,5 órán át keveijük. A 1,5 óra eltelte után az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot dietil-éterrel, az oldószert dekantálva, többször mossuk. Vákuumban való szárítás után 32,5 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

90(a) (iii) (2S,4S)-4-Merkapto-2-{4-[2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-oxi-etil]-l-piperazinil-karbonil}-l-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

862 mg (2S,4S)-4-merkapto-2-{4-[2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-oxi-etil]-1 -piperazinil-karbonil}-1 -(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-bisz(trifluor-metánszulfonát)-hoz 20 ml 5 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, és az elegyet 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 20:1 térfogatarányú elegyét használjuk. így 514 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm^-1:

2530,1748, 1710, 1653,1521, 1347.

Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1,83 (1H, multiplett);

2,44-2,79 (7H, multiplett);

3,22-3,64 (6H, multiplett);

4,06-4,17 (1H, multiplett);

4,26-4,36 (2H, multiplett);

4,60-4,71 (1H, multiplett);

5,02-5,33 (4H, multiplett);

7,42-7,58 (4H, multiplett);

8,17-8,26 (4H, multiplett).

90(b) (i) (2S,4S)-4-Hidroxi-2-{4-[2-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-oxi-etil]-l-piperazinil-karbonil}-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

47,8 g transz-4-hidroxi-l-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-L-prolin és 64,8 g l-[2-(4-nitro-benzil-oxikarbonil-oxi)-etil]-piperazin-dihidroklorid 400 ml száraz dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához jeges hűtés közben 25,7 ml dietil-ciano-foszfátot és 68,7 ml trietil-amint csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 30 percig. A 30 perc eltelte után a reakcióelegyet 1,5 liter etilacetáttal hígítjuk és vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, így 87,6 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm¹:

1749, 1709, 1650, 1607, 1522, 1499, 1347, 1263.

HU 218 289 Β

Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1,63 (1H, szingulett);

1,92-2,38 (8H, multiplett);

3,41-3,83 (6H, multiplett);

4,24-4,32 (2H, multiplett);

4,55-4,60 (1H, multiplett);

4,79-4,90 (1H, multiplett);

5,03-5,35 (4H, multiplett);

7,44-7,57 (4H, multiplett);

8,17-8,25 (4H, multiplett).

90(b) (i) (2S,4R)-4-Hidroxi-2-{4-[2-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-oxi-etil]-l-piperazinil-karbonil}l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

620 mg transz-4-hidroxi-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-L-prolin 20 ml száraz acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés közben 608 mikroliter klór-trimetilszilánt és 670 mikroliter trietil-amint adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A maradékot vizes nátrium-klorid-oldattal elegyítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, így 648 mg transz-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-4-(trimetil-szililoxi)-L-prolint kapunk por alakjában. Ezt a terméket 14 ml száraz acetonitrilben oldjuk, és 330 mg Ν,Ν’karbonil-diimidazolt adunk hozzá. Az így kapott elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az 1 óra eltelte után 630 mg l-[2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)oxi-etil]-piperazin 2 ml száraz acetonitrillel készült oldatát adjuk a reakcióelegyhez, és a keverést egy éjszakán át szobahőmérsékleten, majd 40 °C-on 1 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután 14 ml 1 N vizes hidrogén-klorid-oldattal keverjük szobahőmérsékleten 1 órán át, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A koncentrátumot vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal enyhén meglúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 589 mg cím szerinti vegyületet különítünk el por alakjában. Az így kapott termék infravörös abszorpciós spektruma és magmágneses rezonanciaspektruma azonos az előző, 90(b) (i) lépésben leírt módon előállított vegyületével.

90(b) (i”) (2S,4R)-4-Hidroxi-2-{4-[2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-oxi-etilJ-l -piperazinil-karbonil}-l-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

674 mg transz-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-4(trimetil-szilil-oxi)-L-prolin 14 ml száraz acetonitrillel készült oldatához 343 mg Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 275 mg l-(2-hidroxi-etil)-piperazin 1 ml száraz acetonitrillel készült oldatát adjuk hozzá, és a keverést egy éjszakán át szobahőmérsékleten folytatjuk. Ezt követően az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a koncentrátumot vizes nátrium-kloridoldattal elegyítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, így 574 mg (2S,4R)-2-[4(2-hidroxi-etil)-1 -piperazinil-karbonil]-4-(trimetilszilil-oxi)-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint kapunk olaj formájában. Az így kapott termék egészét 5,7 ml metilén-kloridban oldjuk, és az oldathoz jeges hűtés közben 170 mg 4-(dimetil-amino)-piridint és 300 mg (4-nitro-benzil)-klór-formiátot adunk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük, majd az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A maradékhoz 15 ml 1 N vizes hidrogén-kloridoldatot adunk, és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldat adagolásával enyhén meglúgosítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A maradékot a 90(b) (i’) referenciapéldában leírt módon tisztítjuk, így 348 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában. Az így kapott termék infravörös abszorpciós spektruma és magmágneses rezonanciaspektruma azonos a 90(b) (i) lépésben leírt módon előállított vegyületével.

90(b) (ii) (2S,4S)-4-(Acetil-tio)-2-{4-[2-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-oxi-etil]-l-piperazinil-karbonil}l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

105 g, az előző 90(b) (i), 90(b) (i’) és 90(b) (i”) lépésekben előállított (2S,4R)-4-hidroxi-2-{4-[2-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-oxi-etil]-l-piperazinil-karbonil}l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin és 55 g trifenil-foszfin 700 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához jeges hűtés közben 36,5 g dietil-azodikarboxilát 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 10 percig keveijük. Ezután 15,9 g merkapto-ecetsav 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá, és a keverést szobahőmérsékleten 1 órán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a koncentrátumot 1,5 liter etil-acetátban oldjuk. A kapott oldatot vízzel és vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, a megadott sorrendben, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot 400 ml diizopropil-éterrel elegyítjük. A diizopropil-éterben oldódó anyagokat kiextraháljuk és az extraktumot elöntjük. Ugyanezt a műveletet négy alkalommal megismételjük, és a kapott maradékot 3 kg kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 1:0-tól 20:1-ig változó térfogatarányú gradienselegyét használjuk, így 88,4 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen por formájában. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm-¹:

1749,1711, 1655, 1522,1347, 1262, 1110.

Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1,82-1,93 (1H, multiplett);

2,34 (3H, szingulett);

HU 218 289 Β

2,35-2,82 (7H, multiplett);

3,37-3,70 (5H, multiplett);

3,91-4,05 (1H, multiplett);

4,07-4,17 (1H, multiplett);

4,23 és 4,36 (együtt 2H, multiplett);

4,64-4,77 (1H, multiplett);

5,02-5,35 (4H, multiplett);

7,43-7,57 (4H, multiplett);

8.18- 8,26 (4H, multiplett).

90(c) (i) (2S,4R)-4-(Metánszulfonil-oxi)-2-{4-[2-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-oxi-etil]-l-piperazinil-karbonil}-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

321 mg (2S,4R)-4-hidroxi-2-{4-[2-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-oxi-etil]-l -piperazinil-karbonil} -1 -(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin 3,2 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatához jeges hűtés közben 89 mikroliter trietil-amint és 50 mikroliter metánszulfonil-kloridot adunk, és a kapott elegyet 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten 30 percig, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük, majd etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, így 345 mg cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm^-1:

1751,1710,1654, 1607,1523, 1436, 1406. Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

2,22-3,01 (8H, multiplett);

3,06 (3H, szingulett);

3,40-4,03 (6H, multiplett);

4,25-4,47 (2H, multiplett);

4,84 és 4,89 (együtt 1H, két triplett, J=7,33 Hz);

5,04-5,37 (5H, multiplett);

7,46 és 7,50 (együtt 2H, két dublett, J=8,79 Hz);

7,56 (2H, dublett, J=8,79 Hz);

8.19- 8,26 (4H, multiplett).

90(c) (ii) (2S,4S)-4-(Acetil-tio)-2-{4-[2-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-oxi-etil]-l -piperazinil-karbonil}1- (4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin mg 55%-os ásványi olajos nátrium-hidrid diszperzió 1,4 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához jeges hűtés közben 51 mikroliter tioecetsavat adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután 340 mg, az előző 90(c) (i) lépésben előállított (2S,4R)-4-(metánszulfonil-oxi)2- {4-[2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-oxi-etil]-l-piperazinil-karbonil } -1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin 2 ml száraz Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk hozzá, és az elegyet 80 és 90 °C közötti hőmérsékleten 4 órán át keverjük. A 4 óra eltelte után a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd vizes nátrium-klorid-oldatba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot a 90(b) (i) lépésben leírt módon feldolgozzuk és tisztítjuk, így 166 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában, amelynek infravörös abszorpciós spektruma és magmágneses rezonanciaspektruma azonos a 90(b) (ii) lépésben leírt módon előállított vegyületével.

90(c) (ii) (2S,4S)-4-(Acetil-tio)-2-{4-[2-(4-nitrobenzil-oxi-karboml)-oxi-etil]-l-piperazinil-karbonU}l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

1,63 g (2S,4S)-4-(acetil-tio)-2-[4-(2-hidroxi-etil)-lpiperazinil-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)pirrolidin és 0,62 g 4-(dimetil-amino)-piridin 15 ml metilén-kloriddal készült oldatához jeges hűtés közben 1,10 g (p-nitro-benzil)-klór-formiát 10 ml metilén-kloriddal készült oldatát adjuk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 2 órán át. A 2 óra eltelte után a reakcióelegyet 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, és a hígított oldatot 100 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 100 ml vízzel és 100 ml vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, a maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 30:1-től 25:1-ig változó térfogatarányú gradienselegyét használjuk. így

1,86 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában, amelynek infravörös abszorpciós spektruma és magmágneses rezonanciaspektruma azonos a 90(b) (ii) lépésben leírt módon előállított vegyületével.

90(c) (iii) (2S,4S)-4-Merkapto-2-{4-[2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-oxi-etil]-l-piperazinil-karbonil)-1-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin

140 g, az előző 90(b) (ii) vagy 90(c) (ii) lépésben előállított (2S,4S)-4-(acetil-tio)-2- {4-[2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-oxi-etil]-1 -piperazinil-karbonil} -1 -(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin 150 ml 1,4dioxánnal készült oldatához 600 ml 10 tömeg/térfogat%-os metanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk, és a kapott elegyet 50 °C-on 1 órán át keverjük. Az 1 óra eltelte után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a koncentrátumot 1500 ml etil-acetáttal hígítjuk. A híg oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, és 300 ml vízzel, majd 300 ml vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 30:1-től 20:1-ig változó térfogatarányú gradienselegyét használjuk, így 96,44 g cím szerinti vegyületet különítünk el színtelen por formájában. Az ily módon kapott tennék infravörös abszorpciós spektruma és magmágneses rezonanciaspektruma azonos a 90(a) (iii) lépésben leírt módon előállított vegyületével.

91. referenciapélda (2S,4S)-l-(terc-Butoxi-karbonil)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-2-pirrolidin-karbonsav

0,97 g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-2-pirrolidinkarbonsav 18 ml tetrahidrofuránnal és 3,6 ml IN vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatához jeges hűtés közben 0,95 g di(terc-butil)-dikarbonát 4 ml tetrahid74

HU 218 289 Β rofuránnal készült oldatát és 4,4 ml 1 N vizes nátriumhidroxid-oldatot csepegtetünk egyidejűleg. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradék pH-ját 1 N vizes hidrogén-klorid-oldattal 2 és 3 közötti értékre állítjuk. A kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel és vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, így 1,33 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), nü_max cm¹: 1808, 1732, 1626, 1586, 1552, 1509, 1482, 1436,

1367,1325,1315,1299, 1286,1246, 1221.

Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC1₃+D₂O, 270 MHz), δ ppm:

1,45 (9H, szingulett);

1,88-2,61 (3H, multiplett);

3,03-3,34 (2H, multiplett);

3,64-3,95 (1H, multiplett);

3,72 (2H, szingulett);

3,80 (3H, szingulett);

4,15-4,35 (1H, multiplett);

6,85 (2H, dublett, J=8,79 Hz);

7,23 (2H, dublett, J=8,79 Hz).

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben

R¹ hidrogénatom; vagy

1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport; és

A (Al), (A2), (A3), (A4), (A5) vagy (A7) általános képletű csoport, amelyekben R² hidrogénatom,

1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport, 1-6 szénatomos, az alábbiakban meghatározott (b) helyettesítők közül legalább eggyel helyettesített alkilcsoport, vagy -C(=NH)R⁶ általános képletű csoport, amelyben

R⁶ hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport;

R³ és R⁴ egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport vagy -CONR^aR^b általános képletű csoport, amelyben R^a és R^b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; és n értéke 2 vagy 3;

azzal a feltétellel, hogy ha A jelentése (Al) általános képletű csoport és ha R¹ hidrogénatomot jelent, akkor R², R³ és R⁴mindegyike nem hidrogénatom; és ha R² alkilcsoportot jelent, akkor R¹, R³ és R⁴ mindegyike nem hidrogénatom;

a (b) helyettesítők hidroxilcsoportok, karboxilcsoportok, halogénatomok vagy -CONR^aR^b általános képletű csoportok, amelyekben R^a és R^b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

a többi helyettesítő jelentése a következő:

R⁸ hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport;

R⁹ hidrogénatom, 1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport vagy -C(=NH)R¹⁰ általános képletű csoport, és az utóbbiban R¹⁰ hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport;

R¹¹ hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R¹² hidrogénatom vagy -C(=NH)R¹³ általános képletű csoport, és az utóbbiban R¹³ hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport;

R¹⁷ és R¹⁸ azonos vagy eltérő jelentéssel 1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoportot jelent;

Z jelentése imidazolil- vagy triazolilcsoport; d értéke 0 vagy 1; és g, 1 és m értéke azonos vagy eltérő, illetve 1 vagy 2. (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01; joghatálya: 1994. 07. 01.)
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben

R¹ hidrogénatom; vagy

1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport; és A (Al) általános képletű csoport, amelyben

R² hidrogénatom,

1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport,

1-6 szénatomos, az alábbiakban meghatározott (b) helyettesítők közül legalább eggyel helyettesített alkilcsoport, vagy

-C(=NH)R⁶ általános képletű csoport, amelyben

R⁶ hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport;

R³ és R⁴ egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport vagy -CONR^aR^b általános képletű csoport, amelyben R^a és R^b hidrogénatom; és n értéke 2 vagy 3; azzal a feltétellel, hogy ha R¹ hidrogénatomot jelent, akkor R², R³ és R⁴mindegyike nem hidrogénatom; és ha R² alkilcsoportot jelent, akkor R¹, R³ és R⁴ mindegyike nem hidrogénatom;

a (b) helyettesítők hidroxilcsoportok, karboxilcsoportok, halogénatomok vagy -CONR^aR^b általános képletű csoportok, amelyekben R^a és R^b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.

(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.; joghatálya: 1994. 07. 01.)
3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, a képletben

R¹ hidrogénatom; vagy

1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport; és A (Al) általános képletű csoport, amelyben

HU 218 289 Β

R² hidrogénatom,

1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport, 1-6 szénatomos, az alábbiakban meghatározott (b) helyettesítők közül legalább eggyel helyettesített alkilcsoport, vagy

-C(=NH)R⁶ általános képletü csoport, amelyben

R⁶ hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport;

R³ és R⁴ egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport vagy -CONR^aR^b általános képletü csoport, amelyben R^a és R^b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport; és n értéke 2 vagy 3; azzal a feltétellel, hogy ha R¹ hidrogénatomot jelent, akkor R², R³ és R⁴mindegyike nem hidrogénatom; és ha R² alkilcsoportot jelent, akkor R¹, R³ és R⁴ mindegyike nem hidrogénatom;

a (b) helyettesítők hidroxilcsoportok, karboxilcsoportok, halogénatomok vagy -CONR^aR^b általános képletű csoportok, amelyekben R^a és R^b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.

(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.; joghatálya: 1994. 07. 01.)
4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben

R¹ hidrogénatom; vagy

1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport; és A jelentése (A2), (A3), (A4), (A5) vagy (A7) általános képletü csoport, és ezekben a képletekben

R⁸ hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport;

R⁹ hidrogénatom, 1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport vagy -C(=NH)R^,() általános képletü csoport, és az utóbbiban R¹⁰ hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport;

R¹¹ hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R¹² hidrogénatom vagy -C(=NH)R¹³ általános képletu csoport, és az utóbbiban R¹³ hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport;

R¹⁷ és R¹⁸ azonos vagy eltérő jelentéssel 1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoportot jelent;

Z jelentése imidazolil- vagy triazolilcsoport; d értéke 0 vagy 1; és g, 1 és m értéke azonos vagy eltérő, illetve 1 vagy 2. (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.; joghatálya: 1994. 07. 01.)
5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol a képletben

R¹ hidrogénatom; vagy

1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport; és

A jelentése (A2) vagy (A3) általános képletü csoport, és ezekben a képletekben

R⁸ hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport;

R⁹ hidrogénatom, 1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport vagy -C(=NH)R¹⁰ általános képletü csoport, és az utóbbiban R¹⁰ hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport;

R¹¹ hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R¹² hidrogénatom vagy -C(=NH)R¹³ általános képlett! csoport, és az utóbbiban R¹³ hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport;

R¹⁷ és R¹⁸ azonos vagy eltérő jelentéssel 1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoportot jelent;

Z jelentése imidazolil- vagy triazolilcsoport; d értéke 0 vagy 1; és

1 és m értéke azonos vagy eltérő, illetve 1 vagy 2. (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.; joghatálya: 1994. 07. 01.)
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol a képletben R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.

(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.; joghatálya: 1994. 07.01.)
7. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol a képletben

R² hidrogénatom,

1-3 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport, 1-3 szénatomos, az alábbiakban meghatározott (b’) helyettesítők közül legalább eggyel helyettesített alkilcsoport, vagy

-C(=NH)R⁶ általános képletü csoport, amelyben

R⁶ hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport;

a (b’) helyettesítők hidroxilcsoportok, karboxilcsoportok, karbamoilcsoportok és az alkilrészben vagy -részekben 1-3 szénatomot tartalmazó mono- vagy dialkil-karbamoil-csoportok.

(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.; joghatálya: 1994. 07. 01.)
8. A 2. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol a képletben R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport vagy karbamoilcsoport. (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.; joghatálya: 1994. 07. 01.)
9. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol a képletben R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport, karbamoilcsoport vagy 1-3 szénatomos hidroxi-alkil-csoport.

(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.; joghatálya: 1994. 07. 01.)

HU 218 289 Β
10. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol a képletben n értéke 2;

R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

R² jelentése hidrogénatom vagy 2-hidroxi-etil-, 2karbamoil-etil-, karboxi-metil-, karbamoil-metil-, 2-fluor-etil-, formimidoil- vagy acetimidoilcsoport; és

R³ és R⁴ azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy metil-, karbamoil- vagy karboxilcsoportot jelent.

(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.; joghatálya: 1994. 07. 01.)
11. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol a képletben n értéke 2;

R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

R² jelentése hidrogénatom vagy 2-hidroxi-etil-, 2karbamoil-etil-, karboxi-metil-, karbamoil-metil-, 2-fluor-etil-, formimidoil- vagy acetimidoilcsoport; és

R³ és R⁴ azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy metil-, karbamoil-, karboxil- vagy hidroxi-metil-csoportot jelent.

(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.; joghatálya: 1994. 07. 01.)
12. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol a képletben n értéke 3;

R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

R² jelentése hidrogénatom vagy metil-, formimidoil-, acetimidoil-, karboxi-metil-, karbamoil-metil-, 2-hidroxi-etil- vagy 2-fluor-etil-csoport; és

R³ és R⁴ azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy metil-, hidroxi-, karbamoil- vagy karboxilcsoportot jelent.

(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.; joghatálya: 1994. 07. 01.)
13. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol a képletben n értéke 3;

R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

R² jelentése hidrogénatom vagy metil-, formimidoil-, acetimidoil-, karboxi-metil-, karbamoil-metil-, 2-hidroxi-etil- vagy 2-fluor-etil-csoport; és

R³ és R⁴ azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy metil-, hidroxi-, karbamoil-, karboxilvagy hidroxi-metil-csoportot jelent.

(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.; joghatálya: 1994. 07. 01.)
14. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol a képletben n értéke

R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

R² jelentése hidrogénatom vagy 2-hidroxi-etil-, karboxi-metil-, karbamoil-metil-, formimidoil- vagy acetimidoilcsoport;

R³ jelentése hidrogénatom; és

R⁴ jelentése metil- vagy karbamoilcsoport.

(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.; joghatálya: 1994. 07. 01.)
15. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol a képletben n értéke 2;

R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

R² jelentése hidrogénatom vagy 2-hidroxi-etil-, karboxi-metil-, formimidoil- vagy acetimidoilcsoport;

R³ jelentése hidrogénatom; és

R⁴ jelentése metil-, karbamoil- vagy hidroxi-metilcsoport.

(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.; joghatálya: 1994. 07. 01.)
16. Az 1., 4. vagy 5. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol a képletben A jelentése (A2) általános képletű csoport.

(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.; joghatálya: 1994. 07. 01.)
17. Az 1., 4. vagy 5. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol

A jelentése (A2) általános képletű csoport; és

R⁸ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.

(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.; joghatálya: 1994. 07. 01.)
18. Az 1., 4. vagy 5. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol

A jelentése (A2) általános képletű csoport; és

R⁹ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy -C(=NH)R¹⁰ általános képletű csoport és az utóbbiban R¹⁰ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.

(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.; joghatálya: 1994. 07. 01.)
19. Az 1., 4. vagy 5. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol

A jelentése (A2) általános képletű csoport; d értéke 0 vagy 1; m értéke 1 vagy 2;

R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

R⁸ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;

R⁹ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkil-formimidoil-, előnyösen acetimidoilcsoport.

(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.; joghatálya: 1994. 07. 01.)
20. Az 1., 4. vagy 5. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol

HU 218 289 Β

A jelentése (A2) általános képletű csoport; d értéke 0; m értéke 1 vagy 2;

R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

R⁸ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;

R⁹ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkil-formimidoil-, előnyösen acetimidoilcsoport.

(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.; joghatálya: 1994. 07. 01.)
21. Az 1. vagy 4. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol

A jelentése (A3) általános képletű csoport; és 1 értéke 1 vagy 2.

(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
22. Az 1. vagy 5. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol A jelentése (A3) általános képletű csoport; és

1 értéke 1.

(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
23. Az 1., 4. vagy 5. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol

A jelentése (A3) általános képletű csoport; és

R¹¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metil-, etil- vagy propilcsoport.

(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.; joghatálya: 1994. 07. 01.)
24. Az 1., 4. vagy 5. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol

A jelentése (A3) általános képletű csoport; és

R¹² jelentése hidrogénatom vagy -C(=NH)R¹³ általános képletű csoport, és az utóbbiban R¹³ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.

(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.; joghatálya: 1994. 07. 01.)
25. Az 1. vagy 4. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol

A jelentése (A3) általános képletű csoport;

1 értéke 1 vagy 2;

R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

R¹¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport; és

R¹² jelentése hidrogénatom vagy formimidoil-, vagy acetimidoilcsoport.

(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.; joghatálya: 1994. 07. 01.)
26. Az 1. vagy 4. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol

A jelentése (A4) általános képletű csoport; és

R¹ hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent. (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.; joghatálya: 1994. 07. 01.)
27. Az 1. vagy 4. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol A jelentése (A5) általános képletű csoport;

R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

R¹⁷ és R¹⁸ egymástól függetlenül 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent.

(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.; joghatálya: 1994. 07. 01.)
28. Az 1. vagy 4. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol A jelentése (A7) általános képletű csoport;

g értéke 1 vagy 2;

R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és

Z jelentése 1-imidazolil-, 1,2,4-triazol-l-il- vagy 1,2,3-triazol-l -il-csoport.

(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.; joghatálya: 1994. 07. 01.)
29. Az 1-28. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol a szénatomok konfigurációja a tienamicin szénatomjai konfigurációjával azonos.

(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.; joghatálya: 1994. 07. 01.)
30. A 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül a következőkben felsoroltak és gyógyászatilag elfogadható sóik:

2-[2-( 1 -homopiperazinil-karbonil)-1 -metil-pirrolidin-4-il-tio]-6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2em-3-karbonsav;

2-[2-(4-karboxi-metil-homopiperazin-l-il-karboni l)-pirroli din-4-il-ti o] - 6-(1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav;

2-[2-( 1 -metil-2-piperazin-1 -il-karbonil)-pirrolidin4-i 1 -tio]-6-(1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3karbonsav;

2-{2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-l-il-karbonil)pirrolidin-4-il-tio]-6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav.

(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.; joghatálya: 1994. 07.01.)
31. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül a következőkben felsoroltak és gyógyászatilag elfogadható sóik:

2- {2-[4-(2-hidroxi-etil)-homopiperazinil-karbonil)l-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio}-6-(l-hidroxi-etil)-lmetil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav;

2-[2-[3-metil-piperazin-l-il-karbonil)-pirrolidin-4il-tio]-6 - (1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3 karbonsav;

2-[2-(2-metil-piperazin-l-il-karbonil]-pirrolidin-4il-tio]-6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3karbonsav.

(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.; joghatálya: 1994. 07.01.)
32. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül a következőkben felsoroltak és gyógyászatilag elfogadható sóik:

2-[2-(4-acetimidoil-homopiperazin-1 -il-karbonil)pirrolidin-4-il-tio]-6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav;

HU 218 289 Β

2-[2-(4-formimidoil-piperazin-1 -il-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2em-3 -karbonsav;

2- [2-(4-formimidoil-piperazin-1 -il-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2em-3-karbonsav;

2-[2-(4-acetimidoil-piperazin-l-il-karbonil)-pirrolidin-4-i 1-ti o] - 6-(1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2em-3-karbonsav;

2- [2-(4-formimidoil-3 -metil-piperazin-1 -il-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-(l-hidroxi-etil)-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav.

(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.; joghatálya: 1994. 07.01.)
33. Az 1. igénypont (I) általános képletű vegyületek közül a következőkben felsoroltak és gyógyászatilag elfogadható sóik:

2-[2-(4-acetimidoil-piperazin-l-il-karbonil)-1metil-pirrolidin-4-il-tio]-6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 karbapen-2-em-3-karbonsav;

2-[2-(4-acetimidoil-3-metil-piperazin-l-il-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav;

2-[2-(3-hidroxi-piperazin-l-il-karbonil)-pirrolidin4-il-tio]-6-(1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3karbonsav;

2-[2-(3-acetimidoil-amino-pirrolidin-l-il-karbonil)pirrolidin-4-il-tio]-6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav;

2-[2-(3-formimidoil-amino-pirrolidin-l-il-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav;

2-[2-(3-amino-pirrolidin-4-il-tio]-6-(l-hidroxi-etil)1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav;

2-[2-(4-acetimidoil-amino-piperidin-l-il-karbonil)pirrol idin-4-il-ti o ] - 6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav;

2-[2-(3-amino-pirrolidin-1 -il-karbonil]-1 -metil-pirrolidin-4-il-tio] - 6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen2-em-3-karbonsav;

2- [2-(3 -formimidoil-amino-pirrolidin-1 -il-karbonil)-1 -metil-pirrolidin-4-il-tio]-6-( 1 -hidroxi-etil)- 1-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav;

2-[2-(l-formimidoil-pirrolidin-3-il-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio] -6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen2-em-3-karbonsav;

2-[2-(3-dimetil-amino-l,2,5,6-tetrahidropirazin-lil-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio} -6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil- 1 -karbapen-2-em-3-karbonsav.

(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.; joghatálya: 1994. 07. 01.)
34. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül a következőkben felsoroltak és gyógyászatilag elfogadható sóik:

2-[2-(4-formimidoil-homopiperazin-1 -il-karbonil)1 -metil-pirrolidin-4-il-tio]-6-(l -hidroxi-etil)-1 -metil-1 karbapen-2-em-3-karbonsav;

2-[2-(4-formimidoil-piperazin-l-il-karbonil)-l-metil-pirrolidin-4-il-tio] - 6-(1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav;

2-[2-(4-formimidoil-2-metil-piperazin-l-karbonil]pirrolidin-4-il-tio]-6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav;

2-[2-(4-acetimidoil-2-metil-piperazin-l-il-karboni 1)-1 -pírról idin-4-il - ti o] - 6-(1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 karbapen-2-em-3-karbonsav;

2-[ 1 -formimidoil-2-(4-formimidoil-piperazin-1 -ilkarbonil)- 1 -p irro 1 idin-4 - i 1 - tio]-6 - (1 -hidroxi-etil)-1 -metil- 1 -karbapen-2-em-3-karbonsav;

2- [2-(3 -acetimidoil-amino-pirrolidin-1 -il-karbonil)1 -metil-pirrolidin-4-il-tio]-6-(l -hidroxi-etil)-1 -metil-1 karbapen-2-em-3-karbonsav;

2-[2-(4-acetimidoil-amino-piperidin-l-il-karbonil)1 -metil-pirrolidin-4-il-tio]-6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 karbapen-2-em-3-karbonsav.

(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.; joghatálya: 1994. 07. 01.)
35. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként antibiotikusan hatásos mennyiségben valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - tartalmazza a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.

(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.; joghatálya: 1994. 07. 01.)
36. A 35. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, mely hatóanyagként antibiotikusan hatásos mennyiségben valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - a képletben a helyettesítők jelentése a 2. igénypontban megadott - tartalmazza a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt. (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.; joghatálya: 1994. 07. 01.)
37. A 35. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként antibiotikusan hatásos menynyiségben valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - a képletben a helyettesítők jelentése a 3. igénypontban megadott - tartalmazza a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt. (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.; joghatálya: 1994. 07. 01.)
38. A 35. igénypont szerint gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként antibiotikusan hatásos mennyiségben valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - a képletben a helyettesítők jelentése a 4. igénypontban megadott - tartalmazza a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.

(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.; joghatálya: 1994. 07. 01.)
39. A 38. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként antibiotikusan hatásos mennyiségben valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - a képletben a helyettesítők jelentése az 5. igénypontban megadott - tartalmazza a gyógyszergyártásban szokásosan

HU 218 289 Β használt hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.

(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.; joghatálya: 1994. 07. 01.)
40. A 35. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként antibiotikusan hatásos mennyiségben valamely, a 31. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.

(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.; joghatálya: 1994. 07. 01.)
41. A 35. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, mely hatóanyagként antibiotikusan hatásos mennyiségben valamely 32. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet, vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.

(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.; joghatálya: 1994. 07. 01.)
42. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására - a képletben

R¹ hidrogénatom; vagy

1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport; és A (Al), (A2), (A3), (A4), (A5) vagy (A7) általános képletű csoport, amelyekben

R² hidrogénatom,

1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport,

1-6 szénatomos, az alábbiakban meghatározott (b) helyettesítők közül legalább eggyel helyettesített alkilcsoport, vagy -C(=NH)R⁶ általános képletű csoport, amelyben R⁶ hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport;

R³ és R⁴ egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos helyettesítetlen alkil-csoport, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport vagy -CONR^aR^b általános képletű csoport, amelyben R^a és R^b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; és n értéke 2 vagy 3; azzal a feltétellel, hogy ha R¹ hidrogénatomot jelent, akkor R², R³ és R⁴mindegyike nem hidrogénatom; és ha R² alkilcsoportot jelent, akkor R¹, R³ és R⁴ mindegyike nem hidrogénatom;

a (b) helyettesítők hidroxilcsoportok, karboxilcsoportok, halogénatomok vagy -CONR^aR^b általános képletű csoportok, amelyekben R^a és R^b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; vagy a többi helyettesítő jelentése a következő:

R⁸ hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport;

R⁹ hidrogénatom, 1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport vagy -C(=NH)R¹⁰ általános képletű csoport, és az utóbbiban R¹⁰ hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport;

R¹¹ hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R¹² hidrogénatom vagy -C(=NH)R¹³ általános képletű csoport, és az utóbbiban R¹³ hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport;

R¹⁷ és R¹⁸ azonos vagy eltérő jelentéssel 1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoportot jelent;

Z jelentése imidazolil- vagy triazolilcsoport; d értéke 0 vagy 1; és g, 1 és m értéke azonos vagy eltérő, illetve 1 vagy 2, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R²⁴ karboxi-védőcsoport és R²⁸alkánszulfonil-oxi-csoport, arilszulfonil-oxi-csoport, dialkil-foszforil-oxi-csoport, diaril-foszforil-oxi-csoport vagy -S(O)R²⁷ általános képletű csoport, amelyben R²⁷ alkilcsoport, halogén-alkil-csoport, acetamidoalkil-csoport, acetamido-alkenil-csoport, arilcsoport vagy aromás heterogyűrűs csoport - egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R²⁶ az R¹ jelentéseként megadott bármely csoport vagy atom, vagy bármely ilyen csoport vagy atom, amelyben a reakcióképes csoport védett, és A’ az A jelentéseként megadott bármely csoport vagy atom, vagy bármely ilyen csoport vagy atom, amelyben a reakcióképes csoport védett - reagáltatunk, mimellett szükséges esetben a (II) általános képletű vegyületet in situ állítjuk elő a (III) általános képletű vegyülettel való reagáltatást megelőzően, a reagáltatás után adott esetben a védőcsoportot eltávolítjuk, és kívánt esetben egy így kapott terméket gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1992.06.04.)
43. A 42. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyek képletében

R¹ hidrogénatom; vagy

1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport; és A (Al) általános képletű csoport, amelyben

R² hidrogénatom,

1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport, 1-6 szénatomos, az alábbiakban meghatározott (b) helyettesítők közül legalább eggyel helyettesített alkilcsoport, vagy

-C(=NH)R⁶ általános képletű csoport, amelyben R⁶ hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport;

R³ és R⁴ egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport vagy -CONR^aR^b általános képletű csoport, amelyben R^a és R^b hidrogénatom; és n értéke 2 vagy 3; azzal a feltétellel, hogy ha R¹ hidrogénatomot jelent, akkor R², R³ és R⁴mindegyike nem hidrogénatom; és ha R² alkilcsoportot jelent, akkor R¹, R³ és R⁴ mindegyike nem hidrogénatom;

a (b) helyettesítők hidroxilcsoportok, karboxilcsoportok, halogénatomok vagy -CONR^aR^b általános képletű csoportok, amelyekben R^a és R^b jelentése egy80

HU 218 289 Β mástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket használunk.

(Elsőbbsége: 1991. 06. 04.)
44. A 42. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyek képletében

R¹ hidrogénatom; vagy

1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport; és A (Al) általános képletű csoport, amelyben

R² hidrogénatom,

1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport, 1-6 szénatomos, az alábbiakban meghatározott (b) helyettesítők közül legalább eggyel helyettesített alkilcsoport, vagy

-C(=NH)R⁶ általános képletű csoport, amelyben

R⁶ hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport;

R³ és R⁴ egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos helyettesítetlen alkil-csoport, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport vagy -CONR^aR^b általános képletű csoport, amelyben R^a és R^b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; és n értéke 2 vagy 3; azzal a feltétellel, hogy ha R¹ hidrogénatomot jelent, akkor R², R³ és R⁴mindegyike nem hidrogénatom; és ha R² alkilcsoportot jelent, akkor R¹, R³ és R⁴ mindegyike nem hidrogénatom;

a (b) helyettesítők hidroxilcsoportok, karboxilcsoportok, halogénatomok vagy -CONR^aR^b általános képletű csoportok, amelyekben R^a és R^b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.

(Elsőbbsége: 1992.06.04.)
45. A 42. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyek képletében

R¹ hidrogénatom; vagy

1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport; és A jelentése (A2), (A3), (A4), (A5) vagy (A7) általános képletű csoport, és ezekben a képletekben

R⁸ hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport;

R⁹ hidrogénatom, 1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport vagy -C(=NH)R¹⁰ általános képletű csoport, és az utóbbiban R¹⁰ hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport;

R¹¹ hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R¹² hidrogénatom vagy -C(=NH)R¹³ általános képletű csoport, és az utóbbiban R¹³ hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport;

R¹⁷ és R¹⁸ azonos vagy eltérő jelentéssel 1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoportot jelent;

Z jelentése imidazolil- vagy triazolilcsoport; d értéke 0 vagy 1; és g, 1 és m értéke azonos vagy eltérő, illetve 1 vagy 2., azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.

(Elsőbbsége: 1992. 04. 10.)
46. A 42. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyek képletében

R¹ hidrogénatom; vagy

1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport; és A jelentése (A2) vagy (A3) általános képletű csoport, és ezekben a képletekben a többi helyettesítő jelentése a következő:

R⁸ hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport;

R⁹ hidrogénatom, 1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport vagy -C(=NH)R¹⁰ általános képletű csoport, és az utóbbiban R¹⁰ hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport;

R hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R¹² hidrogénatom vagy -C(=NH)R¹³ általános képletű csoport, és az utóbbiban R¹³ hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport;

R¹⁷ és R¹⁸ azonos vagy eltérő jelentéssel 1-6 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoportot jelent;

Z jelentése imidazolil- vagy triazolilcsoport; d értéke 0 vagy 1; és 1 és m értéke azonos vagy eltérő, illetve 1 vagy 2, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.

(Elsőbbsége: 1992. 04. 10.)
47. A 42-46. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyek képletében

R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.

(Elsőbbsége: 1991.06.04.)
48. A 42-44. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyek képletében

R² hidrogénatom,

1-3 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport,

1-3 szénatomos, az alábbiakban meghatározott (b) helyettesítők közül legalább eggyel helyettesített alkilcsoport, vagy

-C(=NH)R⁶ általános képletű csoport, amelyben R⁶ hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport;

a (b) helyettesítők hidroxilcsoportok, karboxilcsoportok, karbamoilcsoportok, és az alkilrészben vagy -részekben 1-3 szénatomot tartalmazó mono- vagy dialkil-karbamoil-csoportok, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.

(Elsőbbsége: 1991.06.04.)

HU 218 289 Β
49. A 43. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyek képletében R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport vagy karbamoilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1991.06.04.)
50. A 42. vagy 44. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyek képletében R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport, karbamoilcsoport vagy 1-3 szénatomos hidroxi-alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.

(Elsőbbsége: 1992.06.04.)
51. A 42-44. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyek képletében n értéke 2;

R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

R² jelentése hidrogénatom vagy 2-hidroxi-etil-, 2-karbamoil-etil-, karboxi-metil-, karbamoil-metil-, 2fluor-etil-, formimidoil- vagy acetimidoilcsoport; és

R³ és R⁴ azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy metil-, karbamoil- vagy karboxilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.

(Elsőbbsége: 1991.06.04.)
52. A 42. vagy 44. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyek képletében n értéke 2;

R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

R² jelentése hidrogénatom vagy 2-hidroxi-etil-, 2karbamoil-etil-, karboxi-metil-, karbamoil-metil-, 2-fluor-etil-, formimidoil- vagy acetimidoilcsoport; és

R³ és R⁴ azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy metil-, karbamoil-, karboxil- vagy hidroxi-metil-csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.

(Elsőbbsége: 1992.06.04.)
53. A 42-44. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyek képletében n értéke 3;

R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

R² jelentése hidrogénatom vagy metil-, formimidoil-, acetimidoil-, karboxi-metil-, karbamoilmetil-, 2-hidroxi-etil- vagy 2-fluor-etil-csoport; és

R³ és R⁴ azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy metil-, hidroxi-, karbamoil- vagy karboxilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.

(Elsőbbsége: 1991.06.04.)
54. A 42. vagy 43. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyek képletében n értéke 3;

R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

R² jelentése hidrogénatom vagy metil-, formimidoil-, acetimidoil-, karboxi-metil-, karbamoilmetil-, 2-hidroxi-etil- vagy 2-fluor-etil-csoport; és

R³ és R⁴ azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy metil-, hidroxi-, karbamoil-, karboxilvagy hidroxi-metil-csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.

(Elsőbbsége: 1992.06.04.)
55. A 42-44. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyek képletében n értéke 2;

R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

R² jelentése hidrogénatom vagy 2-hidroxi-etil-, karboxi-metil-, karbamoil-metil-, formimidoilvagy acetimidoilcsoport;

R³ jelentése hidrogénatom; és R⁴ jelentése metil- vagy karbamoilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.

(Elsőbbsége: 1991.06.04.)
56. A 42. vagy 44. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyek képletében n értéke 2;

R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

R² jelentése hidrogénatom vagy 2-hidroxi-etil-, karboxi-metil-, formimidoil- vagy acetimidoilcsoport;

R³ jelentése hidrogénatom; és

R⁴ jelentése metil-, karbamoil- vagy hidroxi-metilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.

(Elsőbbsége: 1992. 06. 04.)
57. A 42., 45. vagy 46. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyek képletében

A jelentése (A2) általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.

(Elsőbbsége: 1992. 04. 10.)
58. A 42., 45. vagy 46. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyek képletében

A jelentése (A2) általános képletű csoport; és

R⁸ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,

HU 218 289 Β azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.

(Elsőbbsége: 1992. 04. 10.)
59. A 42., 45. vagy 46. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyek képletében

A jelentése (A2) általános képletü csoport; és

R⁹ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy -C(=NH)R¹⁰ általános képletü csoport, és az utóbbiban R¹⁰ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.

(Elsőbbsége: 1992.04. 10.)
60. A 42., 45. vagy 46. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyek képletében

A jelentése (A2) általános képletü csoport; d értéke 0 vagy 1; m értéke 1 vagy 2;

R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

R⁸ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;

R⁹ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkil-formimidoil-, előnyösen acetimidoilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.

(Elsőbbsége : 1992. 04. 10.)
61. A 42., 45. vagy 46. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyek képletében

A jelentése (A2) általános képletü csoport; d értéke 0; m értéke 1 vagy 2;

R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

R⁸ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;

R⁹ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkil-formimidoil-, előnyösen acetimidoilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.

(Elsőbbsége: 1992.04.10.)
62. A 42. vagy 45. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyek képletében

A jelentése (A3) általános képletü csoport; és 1 értéke 1 vagy 2, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.

(Elsőbbsége: 1992. 04. 10.)
63. A 42. vagy 45. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyek képletében

A jelentése (A3) általános képletü csoport; és 1 értéke 1 vagy 2, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.

(Elsőbbsége: 1992.06.04.)
64. A 42. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyek képletében

A jelentése (A3) általános képletü csoport; és

R¹¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metil-, etil- vagy propilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.

(Elsőbbsége: 1992. 04. 10.)
65. A 42., 45. vagy 46. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (1) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyek képletében

A jelentése (A3) általános képletü csoport; és

R¹² jelentése hidrogénatom vagy -C(=NH)R¹³ általános képletü csoport, és az utóbbiban R¹³ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.

(Elsőbbsége: 1992.04. 10.)
66. A 42. vagy 45. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyek képletében

A jelentése (A3) általános képletü csoport;

1 értéke 1 vagy 2;

R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

R¹¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport; és

R^l2jelentése hidrogénatom vagy formimidoil-, vagy acetimidoilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.

(Elsőbbsége: 1992. 04. 10.)
67. A 42. vagy 45. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyek képletében

A jelentése (A4) általános képletü csoport; és

R¹ hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.

(Elsőbbsége: 1992.04. 10.)
68. A 42. vagy 46. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyek képletében

A jelentése (A5) általános képletü csoport;

R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

R¹⁷ és R¹⁸ egymástól függetlenül 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, azzaljellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.

(Elsőbbsége: 1992.04.10.)
69. A 42. vagy 45. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyek képletében

A jelentése (A7) általános képletü csoport;

HU 218 289 Β g értéke 1 vagy 2;

R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és

Z jelentése 1-imidazolil-, 1,2,4-triazol-l-il- vagy 1,2,3-triazol- 1-il-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.

(Elsőbbsége: 1992.04. 10.)
70. A 42-69. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a szénatomok konfigurációja a tienamicin szénatomjai konfigurációjával azonos.

(Elsőbbsége: 1991. 06. 04.)
71. A 42. igénypont szerinti eljárás a következő (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására:

2-[2-(l-homopiperazinil-karbonil)-l-metil-pirrolidin-4-il-tio]-6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2em-3-karbonsav;

2-[2-(4-karboxi-metil-homopiperazin-l-il-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio] - 6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav;

2-(2-(1 -metil-2-piperazin-1 -il-karbonil)-pirrolidin4-il-tio]-6-(l-hidroxi-etil)-l-metil-l-karbapen-2-em-3karbonsav;

2- {2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1 -il-karbonil)-pirrol idin-4-i 1-tio]-6-( 1-hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen2-em-3-karbonsav, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.

(Elsőbbsége: 1991.06.04.)
72. A 42. igénypont szerinti eljárás a következő (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására:

2-{2-[4-(2-hidroxi-etil)-homopiperazinil-karbonil)1 -karbonil]-pirrolidin-4-il-tio} -6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav;

2-[2-[3-metil-piperazin-l-il-karbonil)-pirrolidin-4-ilti o]-6 - (1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav;

2-[2-(2-metil-piperazin-l-ü-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio]6-(l -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.

(Elsőbbsége: 1991. 12.27.)
73. A 42. igénypont szerinti eljárás a következő (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására:

2-[2-(4-acetimidoil-homopiperazin-l-il-karbonil)pirrolidin-4-il-tio]-6-(l-hidroxi-etil)-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav;

2-[2-(4-formimidoil-piperazin-l-il-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2em-3-karbonsav;

2-[2-(4-formimidoil-piperazin-l-il-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2em-3-karbonsav;

2- [2-(4-acetimidoil-piperazin-1 -il-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio] - 6-(1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2em-3-karbonsav;

2-[2-(4-formimidoil-3-metil-piperazin-l-il-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-(l-hidroxi-etil)-l-metil-l-karbapen-2-em-3 -karbonsav, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.

(Elsőbbsége: 1992. 02. 18.)
74. A 42. igénypont szerinti eljárás a következő (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására:

2- [2-(4-acetimidoil-piperazin-1 -il-karbonil)-1 -metil-pirrolidin-4-il-tio] - 6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav;

2-[2-(4-acetimidoil-3-metil-piperazin-l-il-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3 -karbonsav;

2-[2-(3-hidroxi-piperazin-l-il-karbonil)-pirrolidin4-i 1-tio]-6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3karbonsav;

2-[2-(3-acetimidoil-amino-pirrolidin-l-il-karbonil)pirrolidin-4-il-tio]-6-(l-hidroxi-etil)-1-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav;

2-[2-(3-formimidoil-amino-pirrolidin-l-il-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-( 1-hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav;

2-[2-(3-amino-pirrolidin-4-il-tio]-6-(l-hidroxi-etil)1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav;

2-[2-(4-acetimidoil-amino-piperidin-l-il-karbonil)pirrolidin-4-il-tio]-6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav;

2-[2-(3-amino-pirrolidin-l-il-karbonil]-l-metilpirrelidin-4-il-tio]-6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav;

2-[2-(3-formimidoil-amino-pirrolidin-l-il-karbonil)- 1 -metil-pirrolidin-4-il-tio]-6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil- 1 -karbapen-2-em-3 -karbonsav;

2-[2-(l-formimidoil-pirrolidin-3-il-karbonil)-pirro1 idin-4-il-ti o] - 6-(1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2em-3-karbonsav;

2-[2-(3-dimetil-amino-l,2,5,6-tetrahidropirazin-lil-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil- 1 -karbapen-2-em-3-karbonsav, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.

(Elsőbbsége: 1992. 04. 10.)
75. A 42. igénypont szerinti eljárás a következő (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására :

2-[2-(4-formimidoil-homopiperazin-l-il-karbonil)1 -metil-pirrolidin-4-il-tio]-6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 karbapen-2-em-3-karbonsav;

2-[2-(4-formimidoil-piperazin-l-il-karbonil)-lmetil-pirrolidin-4-il-tio]-6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 karbapen-2-em-3-karbonsav;

2-[2-(4-formimidoil-2-metil-piperazin-l-karbonil)pirrolidin-4-il-tio] -6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav;

2-[2-(4-acetimidoil-2-metil-piperazin-l-il-karbonil)- 1 -pirrolidin-4-i 1 -tio] - 6-(1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 karbapen-2-em-3-karbonsav;

HU 218 289 Β

2-[ 1 -formimidoil-2-(4-formimidoil-piperazin-1 -ilkarbonil)-1 -pirrolidin-4-i 1-tio j-6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil- 1 -karbapen-2-em-3-karbonsav;

2-[2-(3-acetimidoil-amino-pirrolidin-l-il-karbonil)1 -metil-pirrolidin-4-il-tio]-6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 - 5 karbapen-2-em-3-karbonsav;

2-[2-(4-acetimidoil-amino-piperidin-l-il-karbonil)· 1 -metil-pirrolidin-4-il-tio]-6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 karbapen-2-em-3-karbonsav, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindu lási vegyületeket használunk.