CN1315955A - 新型碳青霉烯衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及对格兰氏阳性和格兰氏阴性菌具有广谱抗菌活性,特别是对β－内酰胺酶产生菌、MRSA、耐药铜绿假单胞菌、DRSP、肠球菌和流感嗜血杆菌具有强效抗菌作用,并且对DHP－1高度稳定的新化合物。这些化合物为通式(Ⅰ)所示的那些、以及它们的可药用盐和其碳青霉烯环3－位羧酸的酯。
Description
发明背景
发明领域
本发明涉及一类具有优良的抗菌活性和宽广抗菌谱、并且既可注射用又可口服施用的碳青霉烯化合物。更具体讲，本发明涉及具有取代咪唑并[5,1-b]噻唑基的新型碳青霉烯衍生物或其盐。
背景技术
碳青霉烯衍生物因对广谱细菌具有强有效的抗菌活性而一直作为高效β-内酰胺类抗生素加以研究，而且亚胺培南、帕尼培南和美洛培南已经在临床使用。
然而，由于亚胺培南对肾脱氢肽酶-1(“DHP-1”)的不稳定性以及为了降低帕尼培南的肾毒性，亚胺培南和帕尼培南都以混合制剂形式使用。最近上市的美洛培南由于在1β-位具有甲基，提高了对DHP-1的稳定性，因而能够单独使用。
但是仍然需要一种对DHP-1具有更高稳定性的药物。而且，也需要一种对近来已成为严重问题的甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(“MRSA”)、青霉素耐药肺炎链球菌(“PRSP”)、耐药性绿脓杆菌和肠球菌以及流感致病菌有效的药物。
本发明的一些发明人曾在WO96/028455中报道过碳青霉烯环的2位具有新型杂芳环咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-6-基甲基基团的碳青霉烯衍生物；在WO98/023623中报道了在碳青霉烯环2位通过吡咯烷硫基连接有咪唑并[5,1-b]噻唑基的碳青霉烯衍生物；而且还在WO98/032760中报道了在碳青霉烯环的2位上直接具有咪唑并[5,1-b]噻唑基的碳青霉烯衍生物。
WO96/011932和WO96/034868以及日本专利公开273876/1992中进一步公开了一类碳青霉烯衍生物，其中杂芳环上的一个碳原子键连在碳青霉烯环的2位。但上述文献中并没有描述任何有关这些衍生物抗菌活性或效力的具体数据，而且也没有提及任何二环杂芳环或具有咪唑并[5,1-b]噻唑基的碳青霉烯。
发明概述
本发明人现在发现了一类在碳青霉烯环2位具有取代咪唑并[5,1-b]噻唑基的新型碳青霉烯衍生物，它们对β-内酰胺酶产生菌、MRSA、耐药铜绿假单胞菌、PRSP、肠球菌和流感致病菌具有强抗菌活性，并且对DHP-1高度稳定。本发明就是基于这种发现而完成的。
因此，本发明的目的是提供一类新化合物，它们具有抗格兰氏阳性和格兰氏阴性微生物的广谱活性，特别是对包括β-内酰胺酶产生菌、MRSA、肠球菌、PRSP、流感致病菌在内的微生物均具很强的抗菌活性，而且对DHP-1高度稳定。
本发明提供了式(Ⅰ)所示化合物，或其可药用盐或其碳青霉烯环3位上的酯：
其中：R1代表氢原子或甲基，R2、R3、R4和R5中的一个表示与碳青霉烯环2位键合的键，其余的三个基团可以相同或不同，且分别表示：
氢原子，
卤原子，
硝基，
氰基，
可被取代的低级烷基，
可被取代的低级环烷基，
低级烷硫基，
芳硫基，
可被取代的C2-4链烯基，
甲酰基，
可被取代的低级烷基羰基，
低级烷氧基羰基，
低级烷基磺酰基，
可被取代的芳基磺酰基，
氨基磺酰基，
可被取代的N-低级烷基氨基磺酰基，
可被取代的N,N-二-低级烷基氨基磺酰基，
N-低级烷氧基-N-低级烷基氨基磺酰基，
低级烷基亚磺酰基，
芳基亚磺酰基，
氨基亚磺酰基，
芳基羰基，
可被取代的芳基，
氨基甲酰基，
N-低级烷基氨基甲酰基，
N,N-二-低级烷基氨基羰基，
低级烷氧基亚氨基甲基，
羟基亚氨基甲基，或
具有一个或多个选自氮、氧和硫原子的杂原子的五元或六元芳杂环，和R代表氢原子或可在生物体内水解的基团。
发明祥述定义
作为基团或基团中的一部分，本文所用术语“低级烷基”或“低级烷氧基”是指具有1-6个碳原子(优选-4个碳原子)的直链或支链烷基或烷氧基。低级烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。进一步地，低级烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
术语“低级环烷基”是指具有3-6个碳原子的单环烷基。
进一步，术语“芳基”是指芳环和芳香多环烃环，优选苯基或萘基。
术语“卤素”在这里是指氟、氯、溴或碘。化合物
在式(Ⅰ)中，R2、R3、R4和R5中的一个表示与碳青霉烯环2位连接的键。剩余的三个基团，可以相同或不同，分别表示氢原子、卤原子、硝基、氰基、可被取代的低级烷基、可被取代的低级环烷基、低级烷硫基、芳硫基、可被取代的C2-4链烯基、甲酰基、可被取代的低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、低级烷基磺酰基、可被取代的芳基磺酰基、氨基磺酰基、可被取代的N-低级烷基氨基磺酰基、可被取代的N,N-二-低级烷基氨基磺酰基、N-低级烷氧基-N-低级烷基氨基磺酰基、低级烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、氨基亚磺酰基、芳基羰基、可被取代的芳基、氨基甲酰基、N-低级烷基氨基甲酰基、N,N-二-低级烷基氨基羰基、低级烷氧基亚氨基甲基、羟基亚氨基甲基、或五-或六-元芳族杂环，其中含有一个或多个选自氮、氧和硫原子的杂原子。
根据本发明的优选实施方案，剩余的三个基团，可以相同或不同，分别表示氢原子，卤原子，氰基，可被取代的低级烷基，可被取代的低级环烷基，低级烷硫基，芳硫基，可被取代的C2-4链烯基，甲酰基，可被取代的低级烷基羰基，低级烷基磺酰基，可被取代的芳基磺酰基，氨基磺酰基，可被取代的N-低级烷基氨基磺酰基，可被取代的N,N-二-低级烷基氨基磺酰基，低级烷基亚磺酰基，芳基羰基，可被取代的芳基，低级烷氧基亚氨基甲基，羟基亚氨基甲基，或五-或六-元芳族杂环(其中含有一个或多个选自氮、氧和硫原子的杂原子)。更优选的是，剩余三个基团表示氢原子，卤原子，氰基，低级烷基(其中烷基上的一个或多个氢原子可被选自如下的基团取代：卤原子、羟基、氨基、甲酰基氨基、低级烷基羰基氨基、氨基甲酰基和低级烷基磺酰基氨基)，可被氨基甲酰基取代的低级环烷基，低级烷硫基，芳硫基，C2-4链烯基(其中链烯基上的一个或多个氢原子可被低级烷基羰基或低级烷氧基羰基取代)，甲酰基，低级烷基羰基(其中烷基上的一个或多个氢原子可被如下的基团取代：卤原子、羟基、氨基、低级烷基羰基氨基、N,N-二-低级烷基氨基羰基、(N-低级烷基氨基)磺酰基氨基、(N,N-二-低级烷基氨基)磺酰基氨基和低级烷基磺酰基氨基)，低级烷基磺酰基，芳基磺酰基(其中一个或多个氢原子可被低级烷基取代)，氨基磺酰基，N-低级烷基氨基磺酰基(其中烷基上的一个或多个氢原子可被选自低级烷氧基、羟基和芳基(其中芳基上的一个或多个氢原子可被氨基取代)的基团取代)，N,N-二-低级烷基氨基磺酰基，低级烷基亚磺酰基，芳基羰基，可被低级烷基羰基取代的芳基，低级烷氧基亚氨基甲基，羟基亚氨基甲基，或具有一个或多个杂原子(氮、氧或硫原子)的五元或六元芳族杂环。
就表示低级烷基的R2、R3、R4、R5和R而言，低级烷基上的一个或多个氢原子可被下述基团取代：卤素、硝基、氰基、低级环烷基、低级烷硫基、烷基烷氧基、羟基、氨基、N-低级烷基氨基、甲酰基、低级烷基羰基、芳基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、甲酰基氨基、低级烷基羰基氨基、氨基甲酰基、N-低级烷基氨基甲酰基、N,N-二-低级烷基氨基羰基、氨基磺酰基、(N-低级烷基氨基)磺酰基、(N,N-二-低级烷基氨基)磺酰基、(N-低级烷基氨基)磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基、(N,N-二低级烷基氨基)磺酰基氨基、低级烷基磺酰基氨基和芳基。根据本发明的优选实施方案，所述取代基优选包卤素、羟基、氨基、甲酰基氨基、低级烷基羰基、氨基甲酰基和低级烷基磺酰基氨基。取代烷基包括例如氨基甲基、羟甲基、2-羟基乙基、氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、2-氟乙基、环丙基甲基、2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基，N,N-二甲基氨基甲酰基甲基、2-(N,N-二甲基氨基甲酰基)乙基、2-氨基磺酰基氨基乙基、氨基磺酰基氨基甲基、2-(氨基磺酰基氨基)乙基、甲氧基甲基、乙氧基羰基甲基、甲酰基氨基甲基、甲氧基亚氨基甲基、羟基亚氨基甲基、和苄基。
就表示低级环烷基的R2、R3、R4和R5而言，环烷基上的一个或多个氢原子可被选自如下的基团取代：低级烷基、卤素、硝基、氰基、低级烷硫基、低级烷氧基、羟基、氨基、N-低级烷基氨基、甲酰基、低级烷基羰基、芳基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、甲酰基氨基、低级烷基羰基氨基、氨基甲酰基、N-低级烷基氨基甲酰基、N,N-二低级烷基氨基羰基、氨基磺酰基、(N-低级烷基氨基)磺酰基、(N,N-二低级烷基氨基)磺酰基、(N-低级烷基氨基)磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基、(N,N-二低级烷基氨基)磺酰基氨基和芳基，更优选氨基甲酰基。
而且，就表示链烯基的R2、R3、R4和R5而言，链烯基上的一个或多个氢原子可被取代，并且所述取代基包括例如选自如下的基团：低级烷基、卤素、硝基、氰基、低级环烷基、低级烷硫基、低级烷氧基、羟基、氨基、N-低级烷基氨基、甲酰基、低级烷基羰基、芳基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、甲酰基氨基、低级烷基羰基氨基、氨基甲酰基、N-低级烷基氨基甲酰基、N,N-二低级烷基氨基羰基、氨基磺酰基、(N-低级烷基氨基)磺酰基、(N,N-二-低级烷基氨基)磺酰基、(N-低级烷基氨基)磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基、(N,N-二-低级烷基氨基)磺酰基氨基和芳基，其中更优选低级烷基羰基和低级烷氧基羰基。
就表示低级烷基羰基的R2、R3、R4和R5而言，所述基团上的一个或多个氢原子可被取代，并且取代基包括例如选自如下的基团：卤素、硝基、氰基、低级环烷基、低级烷硫基、低级烷氧基、羟基、氨基、N-低级烷基氨基、甲酰基、低级烷基羰基、芳基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、甲酰基氨基、低级烷基羰基氨基、氨基甲酰基、N-低级烷基氨基甲酰基、N,N-二低级烷基氨基羰基、氨基磺酰基、(N-低级烷基氨基)磺酰基、(N,N-二-低级烷基氨基)磺酰基、(N-低级烷基氨基)磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基、(N,N-二低级烷基氨基)磺酰基氨基、低级烷基磺酰基氨基和芳基，更优选卤素、羟基、氨基、低级烷基羰基氨基、N,N-二低级烷基氨基羰基、(N-低级烷基氨基)磺酰基、氨基磺酰基氨基、(N,N-二-低级烷基氨基)磺酰基氨基和低级烷基磺酰基氨基。
就表示芳基磺酰基的R2、R3、R4和R5而言，所述基团上的一个或多个氢原子可被取代，并且所述取代基包括例如选自如下的基团：低级烷基、卤素、硝基、氰基、低级环烷基、低级烷硫基、低级烷氧基、羟基、氨基、N-低级烷基氨基、甲酰基、低级烷基羰基、芳基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、甲酰基氨基、低级烷基羰基氨基、氨基甲酰基、N-低级烷基氨基甲酰基、N,N-二低级烷基氨基羰基、氨基磺酰基、(N-低级烷基氨基)磺酰基、(N,N-二-低级烷基氨基)磺酰基、(N-低级烷基氨基)磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基和(N,N-二-低级烷基氨基)磺酰基氨基，其中更优选低级烷基。
而且，就表示N-低级烷基氨基磺酰基的R2、R3、R4和R5而言，所述基团上的一个或多个氢原子可被取代，并且所述取代基包括例如选自如下的基团：卤素、硝基、氰基、低级环烷基、低级烷硫基、低级烷氧基、羟基、氨基、N-低级烷基氨基、甲酰基、低级烷基羰基、芳基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、甲酰基氨基、低级烷基羰基氨基、氨基甲酰基、N-低级烷基氨基甲酰基、N,N-二低级烷基氨基羰基、氨基磺酰基、(N-低级烷基氨基)磺酰基、(N,N-二-低级烷基氨基)磺酰基、(N-低级烷基氨基)磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基、(N,N-二低级烷基氨基)磺酰基氨基和芳基(其中芳基上的一个或多个氢原子可被取代，并且所述取代基包括例如选自低级烷基、卤素、硝基、氰基、低级环烷基、低级烷硫基、低级烷氧基、羟基、氨基、N-低级烷基氨基、甲酰基、低级烷基羰基、芳基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、甲酰基氨基、低级烷基羰基氨基、氨基甲酰基、N-低级烷基氨基甲酰基、N,N-二低级烷基氨基羰基、氨基磺酰基、(N-低级烷基氨基)磺酰基、(N,N-二-低级烷基氨基)磺酰基、(N-低级烷基氨基)磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基和(N,N-二低级烷基氨基)磺酰基氨基的基团)，更优选低级烷氧基、羟基和芳基(该芳基可被氨基取代)。
而且，就表示N,N-二低级烷基氨基磺酰基的R2、R3、R4和R5而言，所述基团上的一个或多个氢原子可被取代，并且所述取代基包括例如选自如下的基团：卤素、硝基、氰基、低级环烷基、低级烷硫基、低级烷氧基、羟基、氨基、N-低级烷基氨基、甲酰基、低级烷基羰基、芳基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、甲酰基氨基、低级烷基羰基氨基、氨基甲酰基、N-低级烷基氨基甲酰基、N,N-二低级烷基氨基羰基、氨基磺酰基、(N-低级烷基氨基)磺酰基、(N,N-二-低级烷基氨基)磺酰基、(N-低级烷基氨基)磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基、(N,N-二低级烷基氨基)磺酰基氨基和芳基。
而且，就表示芳基的R2、R3、R4和R5而论，所述基团上的一个或多个氢原子可被取代，并且取代基包括例如选自如下的基团：低级烷基、卤素、硝基、氰基、低级环烷基、低级烷硫基、低级烷氧基、羟基、氨基、N-低级烷基氨基、甲酰基、低级烷基羰基、芳基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、甲酰基氨基、低级烷基羰基氨基、氨基甲酰基、N-低级烷基氨基甲酰基、N,N-二低级烷基氨基羰基、氨基磺酰基、(N-低级烷基氨基)磺酰基、(N,N-二-低级烷基氨基)磺酰基，(N-低级烷基氨基)磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基、和(N,N-二-低级烷基氨基)磺酰基氨基，更优选低级烷基羰基。
R2、R3、R4和R5表示的含有一个或多个杂原子(选自氮、氧和硫原子)的五元或六元芳族杂环的实例包括噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡啶基、吡咯基、吡嗪基和嘧啶基，更优选噻唑基。这些基团上的一个或多个氢原子可被取代，而且取代基包括例如低级烷基、卤素、低级烷氧基、羟基和氨基。
R表示可在生物体内水解的基团，优选酯残基。这类基团的实例包括C1-10烷基，芳基羰氧基-低级烷基，芳基低级烷氧基-低级-烷基羰氧基-低级烷基，低级烷基羰氧基-低级-烷基，低级环烷基羰氧基-低级-烷基，低级环烷基-低级-烷基羰氧基-低级-烷基，二环己基甲基羰氧基-低级-烷基，金刚烷基羰氧基-低级-烷基，低级烷氧基羰氧基-低级-烷基，低级环烷氧基羰氧基-低级-烷基，(低级环烷氧基羰氧基)(低级环烷基)甲基，低级环烷基-低级-烷氧基羰氧基-低级-烷基，金刚烷氧基羰氧基-低级-烷基，2,3-二氢化茚-2-基氧基羰氧基-低级-烷基，芳基-低级-烷氧基羰氧基-低级烷基，其中芳环可被取代的芳氧基羰氧基-低级烷基，其中芳环部分可被取代的2,3-二氢化茚-5-基氧基羰氧基-低级烷基，2-氧代-5-低级烷基-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基，其中芳环可被取代的2-苯并[c]呋喃酮-3-基，或其中芳环可被取代的2-(3-苯并[c]呋喃酮亚基)乙基。
根据本发明的另一优选实施方案，R优选表示：C1-10烷基，芳基羰氧基-低级烷基，芳基低级烷氧基-低级-烷基羰氧基-低级烷基，低级环烷基-低级烷基羰氧基-低级烷基，二环己基甲基羰氧基-低级烷基，金刚烷羰氧基-低级烷基，(低级环烷氧基羰氧基)(低级环烷基)甲基，低级环烷基乙氧基羰氧基-低级烷基，金刚烷氧基羰氧基-低级烷基，2,3-二氢化茚-2-基氧基羰氧基-低级烷基，芳基-低级-烷氧基羰氧基-低级-烷基，其中芳环可被取代的芳氧基羰氧基-低级烷基，或2,3-二氢化茚-5-基氧基羰氧基-低级烷基。
根据本发明的另一优选实施方案，R表示：苯甲酰氧基甲基，1-(苯甲酰氧基)乙基，1-(2-甲基苯甲酰氧基)乙基，4-叔丁基苯甲酰氧基甲基，2,4,6-三甲基苯甲酰氧基甲基，4-(N,N-二-正丙基氨基磺酰基)苯甲酰氧基甲基，1-[4-(N,N-二-正丙基氨基磺酰基)苯甲酰氧基甲基]乙基，2-萘基羰氧基甲基，1-金刚烷基羰氧基甲基，1-(1-金刚烷羰氧基)乙基，环己基(环己氧基羰氧基)甲基，(1R,2S,5R)-(1)-_氧基羰氧基甲基，(1S,2R,5S)-(d)-_氧基羰氧基甲基，1-[(环己基乙氧基)羰氧基]乙基，2-金刚烷氧基羰氧基甲基，1-(2-苯基-1-乙氧基羰氧基)乙基，1-(4-甲基苯氧基羰氧基)乙基，1-(2-甲基苯氧基羰氧基)乙基，1-(2-乙基苯氧基羰氧基)乙基，1-[2-(2-丙基)苯氧基羰氧基]乙基，1-(2,4-二甲基苯氧基羰氧基)乙基，1-(2,5-二甲基苯氧基羰氧基)乙基，1-(3,5-二甲基苯氧基羰氧基)乙基，1-(2,3,5-三甲基苯氧基羰氧基)乙基，1-(2,6-二甲基苯氧基羰氧基)甲基，2-甲基-1-(苯氧基羰氧基)-1-丙基，1-(2-甲氧基苯氧基羰氧基)乙基，1-(1-萘氧基羰氧基)乙基，(2,3-二氢化茚-5-基)氧基羰氧基甲基，1-((2,3-二氢化茚-5-基)氧基羰氧基)甲基，和1-((2,3-二氢化茚-5-基)氧基羰氧基)-1-丙基。
2,3-二氢化茚-2-基氧基羰氧基-低级烷基、2,3-二氢化茚-5-基氧基羰氧基-低级烷基、2-苯并[c]呋喃酮-3-基和2-(3-苯并[c]呋喃酮亚基)乙基上的取代基实例包括低级烷基、卤素、硝基、氰基、低级环烷基、低级烷硫基、低级烷氧基、羟基、氨基、N-低级烷基氨基、甲酰基、低级烷基羰基、芳基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、甲酰基氨基、低级烷基羰基氨基、氨基甲酰基、N-低级烷基氨基甲酰基、N,N-二低级烷基氨基羰基、氨基磺酰基、(N-低级烷基氨基)磺酰基、(N,N-二低级烷基氨基)磺酰基、(N-低级烷基氨基)磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基、(N,N-二低级烷基氨基)磺酰基氨基、以及芳基，更优选低级烷氧基、羟基、甲酰基氨基和氨基甲酰基。
R表示的低级-烷基羰氧基-低级-烷基、低级-烷氧基羰氧基-低级-烷基和2-氧代-5-低级烷基-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基中的烷基上的一个或多个氢原子可被取代，而且所述取代基包括例如卤素、硝基、氰基、低级环烷基、低级烷硫基、低级烷氧基、羟基、氨基、N-低级烷基氨基、甲酰基、低级烷基羰基、芳基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、甲酰基氨基、低级烷基羰基氨基、氨基甲酰基、N-低级烷基氨基甲酰基、N,N-二低级烷基氨基羰基、氨基磺酰基、(N-低级烷基氨基)磺酰基、(N,N-二低级烷基氨基)磺酰基、(N-低级烷基氨基)磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基、(N,N-二低级烷基氨基)磺酰基氨基、低级烷基磺酰基氨基以及芳基，更优选低级烷氧基、低级环烷基和芳基。
R表示的芳基羰氧基低级烷基、芳基低级烷氧基低级烷基羰氧基低级烷基、芳基低级烷氧基羰氧基低级烷基、芳氧基羰氧基低级烷基基团中的芳基上的一个或多个氢原子可被取代，并且所述取代基包括例如低级烷基、卤素、硝基、氰基、低级环烷基、低级烷硫基、低级烷氧基、羟基、氨基、N-低级烷基氨基、甲酰基、低级烷基羰基、芳基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、甲酰基氨基、低级烷基羰基氨基、氨基甲酰基、N-低级烷基氨基甲酰基、N,N-二低级烷基氨基羰基、氨基磺酰基、(N-低级烷基氨基)磺酰基、(N,N-二低级烷基氨基)磺酰基、(N-低级烷基氨基)磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基、(N,N-二低级烷基氨基)磺酰基氨基以及芳基，更优选低级烷基、低级烷氧基、低级环烷基和芳基。
R表示的低级环烷基羰氧基-低级-烷基、低级环烷基-低级烷基羰氧基-低级烷基、低级环烷氧基羰氧基-低级烷基、(低级环烷氧基羰氧基)(低级环烷基)甲基和低级环烷基低级烷氧基羰氧基低级烷基中的环烷基上的一个或多个氢原子可被取代，而且所述取代基包括例如低级烷基、卤素、硝基、氰基、低级烷硫基、低级烷氧基、羟基、氨基、N-低级烷基氨基、甲酰基、低级烷基羰基、芳基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、甲酰基氨基、低级烷基羰基氨基、氨基甲酰基、N-低级烷基氨基甲酰基、N,N-二低级烷基氨基羰基、氨基磺酰基、(N-低级烷基氨基)磺酰基、(N,N-二低级烷基氨基)磺酰基、(N-低级烷基氨基)磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基、(N,N-二低级烷基氨基)磺酰基氨基和芳基，更优选低级烷基、低级烷氧基、和低级环烷基。
根据本发明，优选的式(Ⅰ)化合物包括这些，其中：R1代表氢原子或甲基，R2、R3、R4和R5中的一个表示与碳青霉烯环2位连接的键，其余的三个基团可以相同或不同，并且分别表示：
氢原子，
卤原子，
氰基，
可被取代的低级烷基，
可被取代的低级环烷基，
低级烷硫基，
芳硫基，
可被取代的C2-4链烯基，
甲酰基，
可被取代的低级烷基羰基，
低级烷基磺酰基，
可被取代的芳基磺酰基，
氨基磺酰基，
可被取代的N-低级烷基氨基磺酰基，
可被取代的N,N-二-低级烷基氨基磺酰基，
低级烷基亚磺酰基，
芳基羰基，
可被取代的芳基，
低级烷氧基亚氨基甲基，
羟基亚氨基甲基，或
五或六元芳杂环，它们具有一个或多个选自氮、氧和硫原子的杂原子。
根据本发明，优选的式(Ⅰ)化合物包括这些，其中R2表示连接于碳青霉烯环2位上的键。在其中R2表示连接于碳青霉烯环2位上的键的式(Ⅰ)化合物中，优选的化合物包括这些，其中：R1代表氢或甲基，R3、R4和R5，可以相同或不同，并且分别代表：
氢原子，
卤原子，
氰基，
其烷基上的一个或多个氢原子可被选自如下基团取代的低级烷基：卤原子、羟基、氨基、甲酰基氨基、低级烷基羰基氨基、氨基甲酰基、以及低级烷基磺酰基氨基，
可被氨基甲酰基取代的低级环烷基，
低级烷硫基，
芳硫基，
C2-4链烯基，其中该链烯基上的一个或多个氢原子可被低级烷基羰基或低级烷氧基羰基取代，
甲酰基，
低级烷基羰基，其中烷基上的一个或多个氢原子可被选自如下的基团取代：卤原子、羟基、氨基、低级烷基羰基氨基、N,N-二-低级烷基氨基羰基、(N-低级烷基氨基)磺酰基氨基、(N,N-二-低级烷基氨基)磺酰基氨基和低级烷基磺酰基氨基，
低级烷基磺酰基，
芳基磺酰基，其中芳基上的一个或多个氢原子可被低级烷基取代，
氨基磺酰基，
N-低级烷基氨基磺酰基，其中烷基上的一个或多个氢原子可被选自如下的基团取代：低级烷氧基、羟基和芳基(其中芳基上的一个或多个氢原子可被氨基取代)，
N,N-二-低级烷基氨基磺酰基，
低级烷基亚磺酰基，
芳基羰基，
可被低级烷基羰基取代的芳基，
低级烷氧基亚氨基甲基，
羟基亚氨基甲基，或
五或六元芳族杂环，它们含有一个或多个选自氮、氧和硫原子的杂原子。
这些化合物中，更优选的化合物包括这些，其中：
R1代表甲基，
R3、R4和R5，可以相同或不同，并且分别表示：
氢原子，
可被选自如下基团取代的低级烷基：卤原子、羟基、氨基、甲酰基氨基、低级烷基羰基氨基、氨基甲酰基、低级烷基磺酰基氨基和芳基，
低级烷硫基，
芳硫基，
低级烷基羰基，其可被选自如下的基团取代：卤原子、羟基、氨基、低级烷基羰基氨基、N,N-二-低级烷基氨基羰基、(N-低级烷基氨基)磺酰基氨基、(N,N-二低级烷基氨基)磺酰基氨基和低级烷基磺酰基氨基，
低级烷基磺酰基，
芳基磺酰基，其可被低级烷基取代，
氨基磺酰基，
N-低级烷基氨基磺酰基，其可被选自低级烷氧基、羟基、和芳基的基团取代，而其中的芳基则又可被氨基取代，
N,N-二低级烷基氨基磺酰基，
低级烷基亚磺酰基，
羟基亚氨基甲基，或
五或六元芳族杂环，它们含有一个或多个选自氮、氧和硫原子的杂原子。
其他优选的化合物包括这些，其中：R1代表甲基，R2代表连接于碳青霉烯环2位的键，R3和R4代表氢原子，R5代表低级烷硫基或低级烷基磺酰基，和R代表氢原子或可在生物体内水解的基团。这些化合物中，更优选的化合物包括其中R5代表甲硫基或甲磺酰基的化合物。
其他优选的化合物包括这些，其中：R1代表甲基，R2代表连接于碳青霉烯环2位的键，R3和R4代表氢原子，R5代表低级烷基羰基(其中烷基上的一个或多个氢原子可被选自如下的基团取代：卤原子、羟基、氨基、低级烷基羰基氨基、N,N-二低级烷基氨基羰基、(N-低级烷基氨基)磺酰基氨基、(N,N-二-低级烷基氨基)磺酰基氨基和低级烷基磺酰基氨基)，被低级烷基羰基氨基取代的低级烷基，N,N-二低级烷基氨基磺酰基或低级烷基亚磺酰基。
其他优选的化合物包括：其中R1代表甲基，R2代表连接于碳青霉烯环2位上的键，R3和R4代表氢原子，以及R2代表被低级烷基羰基氨基取代的低级烷基的化合物，其中R1代表甲基，R2代表连接于碳青霉烯环2位上的键，R3和R4代表氢原子，以及R5代表N,N-二-低级烷基氨基磺酰基的化合物，其中R1代表甲基，R2代表连接于碳青霉烯环2位上的键，R3和R4代表氢原子，以及R5代表N,N-二甲基氨基磺酰基的化合物，其中R1代表甲基，R2代表连接于碳青霉烯环2位上的键，R3代表氢原子，R4代表低级烷基，以及R5代表可被羟基取代的低级烷基羰基的化合物，其中R1代表甲基，R2代表连接于碳青霉烯环2位上的键，R3代表氢原子，R4代表低级烷基，以及R5代表低级烷基磺酰基的化合物，其中R1代表甲基，R2代表连接于碳青霉烯环2位上的键，R3代表氢原子，R4代表甲基，以及R5代表甲基磺酰基的化合物，其中R1代表甲基，R2代表连接于碳青霉烯环2位上的键，R3和R4代表氢原子，以及R5代表低级烷基亚磺酰基的化合物，其中R1代表甲基，R2代表连接于碳青霉烯环2位上的键，R3和R4代表氢原子，以及R5代表甲基亚磺酰基的化合物。
其他优选的化合物包括：
这些化合物，其中R1代表氢原子或甲基，R2、R3、R4和R5中除了一个表示连接于碳青霉烯环2位上的键外，其余的可以相同或不同，并且分别表示：氢原子，可被取代的低级烷基，芳硫基，可被取代的低级烷基羰基，可被取代的芳基磺酰基，可被取代的N-低级烷基氨基磺酰基，可被取代的N,N-二-低级烷基氨基磺酰基，N-低级烷氧基-N-低级烷基氨基磺酰基，低级烷基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，氨基亚磺酰基，或五或六元芳族杂环，它们具有一个或多个选自氮、氧和硫原子的杂原子；
这些化合物，其中R1代表氢原子或甲基，R2、R3、R4和R5中除了一个表示连接于碳青霉烯环2位上的键外，其余的可以相同或不同，并且分别表示：
氢原子，
低级烷基，该烷基上的一个或多个氢原子可被选自如下的基团取代：卤原子、羟基、氨基、N-低级烷基氨基、甲酰基氨基、低级烷基羰基氨基、氨基甲酰基和低级烷基磺酰基氨基，
芳硫基，
低级烷基羰基，其中烷基上的一个或多个氢原子可被选自如下的基团取代：卤原子、羟基、氨基、低级烷基羰基氨基、N,N-二低级烷基氨基羰基、(N-低级烷基氨基)磺酰基氨基、(N,N-二低级烷基基)磺酰基氨基和低级烷基磺酰基氨基，
低级烷基取代的芳基磺酰基，
N-低级烷基氨基磺酰基，其中烷基上的一个或多个氢原子可被选自如下的基团取代：低级烷氧基、羟基和芳基(其中芳基又可被氨基取代)，
N,N-二-低级烷基氨基磺酰基，
低级烷基亚磺酰基，或
五或六元芳族杂环，它们具有一个或多个选自氮、氧和硫原子的杂原子；以及
这些化合物，其中R1代表氢原子或甲基，R2、R3、R4和R5中除了一个表示连接于碳青霉烯环2位上的键外，其余的可以相同或不同，并且分别表示：
氢原子，
低级烷基，该烷基上的一个或多个氢原子可被选自如下的基团取代：卤原子、硝基、氰基、低级环烷基、低级烷硫基、低级烷氧基、羟基、氨基、N-低级烷基氨基、甲酰基、低级烷基羰基、芳基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、甲酰基氨基、低级烷基羰基氨基、氨基甲酰基、N-低级烷基氨基甲酰基、N,N-二低级烷基氨基羰基、氨基磺酰基、(N-低级烷基氨基)磺酰基、(N,N-二-低级烷基氨基)磺酰基、(N-低级烷基氨基)磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基、(N,N-二-低级烷基氨基)磺酰基氨基、低级烷基磺酰基氨基和芳基，或
芳硫基。
根据本发明的优选实施方案，R优选表示：
可被取代的C1-10烷基，
可被取代的芳基羰氧基-低级-烷基，
可被取代的芳基低级烷氧基-低级-烷基羰氧基-低级烷基，
可被取代的低级环烷基-低级烷基羰氧基-低级-烷基，
可被取代的二环己基甲基羰氧基-低级烷基，
可被取代的金刚烷基羰氧基-低级烷基，
可被取代的(低级环烷氧基羰氧基)(低级环烷基)甲基，
可被取代的低级环烷基-乙氧基羰氧基-低级烷基，
可被取代的金刚烷氧基羰氧基-低级烷基，
可被取代的2,3-二氢化茚-2-基氧基羰氧基-低级烷基，
可被取代的芳基-低级-烷氧基羰氧基-低级-烷基，或
可被取代的2,3-二氢化茚-5-基氧基羰氧基-低级烷基。
根据本发明的优选实施方案，R优选表示：
C1-10烷基，
芳基羰氧基-低级烷基，
芳基低级烷氧基-低级-烷基羰氧基-低级烷基，
低级环烷基-低级烷基羰氧基-低级烷基，
二环己基甲基羰氧基-低级烷基，
金刚烷基羰氧基-低级烷基，
(低级环烷氧基羰氧基)(低级环烷基)甲基，
低级环烷基乙氧基羰氧基-低级烷基，
金刚烷氧基羰氧基-低级烷基，
2,3-二氢化茚-2-基氧基羰氧基-低级烷基，
芳基-低级烷氧基羰氧基-低级烷基，
芳氧基羰氧基-低级烷基，其中的芳环可被取代，或
2,3-二氢化茚-5-基氧基羰氧基-低级烷基。
其中，R优选表示：
C1-10烷基，
芳基羰氧基-低级烷基，
芳基低级烷氧基-低级-烷基羰氧基-低级-烷基，
低级环烷基羰氧基-低级-烷基，
低级环烷基-低级-烷基羰氧基-低级-烷基，
二环己基甲基羰氧基-低级-烷基，
金刚烷基羰氧基-低级-烷基，
低级烷氧基羰氧基-低级-烷基，
低级环烷氧基羰氧基-低级-烷基，
(低级环烷氧基羰氧基)(低级-环烷基)甲基，
低级环烷基-低级-烷氧基羰氧基-低级-烷基，
金刚烷氧基羰氧基-低级-烷基，
2,3-二氢化茚-2-基氧基羰氧基-低级-烷基，其中的芳环可被取代，
芳基-低级-烷氧基羰氧基-低级-烷基，
芳氧基羰氧基-低级-烷基，
2,3-二氢化茚-5-基氧基羰氧基-低级-烷基，其中的芳环可被取代。上述基团中的烷基、低级环烷基或芳基基团上的一个或多个氢原子可被取代。
式(Ⅰ)所示的本发明化合物可以以盐形式存在，而且优选的盐为可药用盐。此类盐包括例如无机盐，如锂、钠、钾、钙或镁盐，铵盐，与有机碱如三乙胺或二异丙基乙胺所成的盐，与无机酸形成的盐，如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐或硝酸盐，或与有机酸形成的盐，如乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、草酸盐、或甲磺酸盐，优选内盐、或钠或钾盐。
本发明式(Ⅰ)所示碳青霉烯衍生物的具体实例包括但不限于：1．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-丙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠2．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-丙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧基甲酯3．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-羟基亚氨基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(以低极性肟异构体为起始化合物衍生得到的几何异构体)4．(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲氧基亚氨基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(以低极性肟异构体为起始化合物衍生得到的几何异构体)5．(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲氧基亚氨基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧基甲酯(以低极性肟异构体为起始化合物衍生得到的几何异构体)6．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-新戊酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠7．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-新戊酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧基甲酯8．(5R,6S)-2-(7-乙酰基-3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠9．(5R,6S)-2-(7-乙酰基-3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧基甲酯10．(1S,5R,6S)-2-[7-(2-甲酰基氨基丙酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(高极性异构体)11．(1S,5R,6S)-2-[7-(2-甲酰基氨基丙酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(低极性异构体)12．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-异丁酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠13．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-异丁酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧基甲酯14．(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-丙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠15．(5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠16．(5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧基甲酯17．(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-异丁酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠18．(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-异丁酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧基甲酯19．(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)--1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠20．(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧基甲酯21．(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基-3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠22．(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基-3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧基甲酯23．(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠24．(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠25．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠26．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲亚磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(非对映体混合物)27．(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-丙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠28．(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-丙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧基甲酯29．(5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧基甲酯30．(1S,5R,6S)-2-(7-乙磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠31．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-N-甲基氨基磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠32．(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-N-甲基氨基磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠33．(5R,6S)-2-(7-乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠34．(5R,6S)-2-(7-乙磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠35．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-对甲苯磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠36．(5R,6S)-2-(7-羟基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠37．(1S,5R,6S)-2-(7-苯甲酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠38．(5R,6S)-2-(7-羟基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠39．(5R,6S)-2-(7-苯甲酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠40．(1S,5R,6S)-2-[7-[N-(4-氨基苄基)氨磺酰基]咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠41．(1S,5R,6S)-2-(7-氟咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠42．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-[7-[N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨磺酰基]咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠43．(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰氨基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠44．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠45．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(非对映体混合物)46．(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(乙氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)47．(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(异丙氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)48．(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(环己氧基羰氧基)乙酯49．(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸环己氧基羰氧基甲酯50．(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸2-苯并[c]呋喃酮-3-基酯(非对映体混合物)51．(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(乙酰氧基)乙酯(非对映体混合物)52．(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧环戊烯-4-基)甲酯53．(1S,5R,6S)-2-(7-N-乙酰氨基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠54．(1S,5R,6S)-2-(7-N-乙酰氨基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧基甲酯55．(1S,5R,6S)-2-(7-N-乙酰氨基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(乙酰氧基)乙酯(非对映体混合物)56．(1S,5R,6S)-2-(7-N-乙酰氨基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(环己氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)57．(1S,5R,6S)-2-(7-N-乙酰氨基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸2-苯并[c]呋喃酮-3-基酯(非对映体混合物)58．(1S,5R,6S)-2-(7-N-乙酰氨基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧环戊烯-4-基)甲酯59．(1S,5R,6S)-2-(7-N-乙酰氨基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-[(环己基甲氧基)羰氧基]乙酯(非对映体混合物)60．(1S,5R,6S)-2-(7-N-乙酰氨基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(1R,2S,5R)-(1)-_氧基羰氧基甲酯61．(1S,5R,6S)-2-(7-N-乙酰氨基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(环己氧基羰氧基)正丙基酯(非对映体混合物)62．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠63．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧基甲酯64．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(乙酰氧基)乙酯(非对映体混合物)65．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(环己氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)66．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸2-苯并[c]呋喃酮-3-基酯(非对映体混合物)67．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧环戊烯-4-基)甲酯68．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-[(环己基甲氧基)羰氧基]乙酯(非对映体混合物)69．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(1-甲基环己烷-1-基)羰氧基甲酯70．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(环己氧基羰氧基)正丙基酯(非对映体混合物)71．(1S,5R,6S)-2-(7-羟基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠72．(1S,5R,6S)-2-(7-羟基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧基甲酯73．(1S,5R,6S)-2-(7-羟基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(乙酰氧基)乙酯(非对映体混合物)74．(1S,5R,6S)-2-(7-羟基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(环己氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)75．(1S,5R,6S)-2-(7-羟基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸2-苯并[c]呋喃酮-3-基酯(非对映体混合物)76．(1S,5R,6S)-2-(7-羟基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧环戊烯-4-基)甲酯77．(1S,5R,6S)-2-(7-羟基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(1-甲基环己烷-1-基)羰氧基甲酯78．(1S,5R,6S)-2-(7-羟基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-[(环己基甲氧基)羰氧基]乙酯(非对映体混合物)79．(1S,5R,6S)-2-(7-羟基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(环己氧基羰氧基)正丙基酯(非对映体混合物)80．(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基甲酰基)乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠81．(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基甲酰基)乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧基甲酯82．(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基甲酰基)乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(1-甲基环己烷-1-基)羰氧基甲酯83．(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基甲酰基)乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(环己氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)84．(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基甲酰基)乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸2-苯并[c]呋喃酮-3-基酯(非对映体混合物)85．(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基甲酰基)乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧环戊烯-4-基)甲酯86．(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基甲酰基)乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-[(环己基甲氧基)羰氧基]乙酯(非对映体混合物)87．(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基甲酰基)乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(环己氧基羰氧基)正丙基酯(非对映体混合物)88．(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基磺酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠89．(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基磺酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧基甲酯90．(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基磺酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(1-甲基环己烷-1-基)羰氧基甲酯91．(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基磺酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(环己氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)92．(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基磺酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸2-苯并[c]呋喃酮-3-基酯(非对映体混合物)93．(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基磺酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧环戊烯-4-基)甲酯94．(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基磺酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-[(环己基甲氧基)羰氧基]乙酯(非对映体混合物)95．(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基磺酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(环己氧基羰氧基)正丙基酯(非对映体混合物)96．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲氧基羰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠97．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-[7-(N-甲氧基-N-甲基氨磺酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠98．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-三氟乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠99．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-氨磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠100．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-[7-(2-(E)-甲氧基羰基乙烯基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠101．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-[7-(2-(Z)-甲氧基羰基乙烯基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠102．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(噻唑-4-基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠103．(1S,5R,6S)-2-(7-羟基乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠104．(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠105．(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲亚磺酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(非对映体混合物)106．(5R,6S)-2-(7-羟基乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠107．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧基甲酯108．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基氨基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠109．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(5-甲基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠110．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-[7-(甲磺酰基氨基甲基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠111．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠112．(5R,6S)-2-(7-二甲氨基磺酰基-咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠113．(5R,6S)-2-(7-氨基磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠114．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-((E)-3-氧代-1-丁烯-1-基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠115．(1S,5R,6S)-2-(7-甲酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠116．(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠117．(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲亚磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(非对映体混合物)118．(5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲氨基磺酰氨基)乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠119．(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲氨基磺酰氨基)乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠120．(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(5-甲基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠121．(1S,5R,6S)-2-(7-氨基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠122．(1S,5R,6S)-2-(7-氨基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠123．(1S,5R,6S)-2-[7-(2-氨基乙磺酰基氨基)乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠124．(5R,6S)-2-[7-(2-氨基乙磺酰基氨基)乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠125．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(5-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠126．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(5-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠127．(1S,5R,6S)-2-[5,7-二(甲硫基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠128．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-苯硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠129．(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠130．(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-苯硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠131．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(3-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠132．(1S,5R,6S)-2-(7-乙硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠133．(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(3-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠134．(5R,6S)-2-(7-乙硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠135．(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(3-甲基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠136．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲亚磺酰基-5-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(非对映体混合物)137．(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(3-羟甲基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠138．(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(3-苯基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠139．(5R,6S)-2-(7-氨基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠140．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(5-甲亚磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(非对映体混合物)141．(1S,5R,6S)-2-(5,7-二甲亚磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(非对映体混合物)142．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(5-甲亚磺酰基-7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(非对映体混合物)143．(1S,5R,6S)-2-[5,7-二(甲磺酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠144．(5R,6S)-2-(3-氨甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠145．(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(3-羟甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠146．(5R,6S)-2-[5,7-二(甲硫基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠147．(1S,5R,6S)-2-(5-乙酰基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠148.(1S,5R,6S)-2-[3,7-二(甲硫基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠149．(1S,5R,6S)-2-(5-乙酰基-7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠150．(1S,5R,6S)-2-(5-溴-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠151．(5R,6S)-2-(5-乙酰基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠152．(1S,5R,6S)-2-(5-氰基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠153．(5R,6S)-2-[3,7-二(甲硫基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠154．(1S,5R,6S)-2-(5-氯-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠155．(5R,6S)-2-(5-氰基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠156．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(1-丙基)硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠157．(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-(1-丙基)硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠158．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-异丙硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠159．(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-异丙硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠160．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-甲基环己基羰氧基甲酯161．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(环己氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)162．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸环己氧基羰氧基甲酯163．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸2-苯并[c]呋喃酮-3-基酯(非对映体混合物)164．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸5-甲基-2-氧代-1,3-二氧环戊烯-4-基甲酯165．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(Z)-2-(3-苯并[c]呋喃酮亚基)乙酯166．(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(乙氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)167．(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(环己氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)168．(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸环己氧基羰氧基甲酯169．(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸2-苯并[c]呋喃酮-3-基酯(非对映体混合物)170．(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸5-甲基-2-氧代-1,3-二氧环戊烯-4-基甲酯171．(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸环戊氧基羰氧基甲酯172．(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(新戊酰氧基)乙酯(非对映体混合物)173．(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-甲基环己基羰氧基甲酯174．(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸环己基羰氧基甲酯175．(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(环己基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)176．(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸己酰氧基甲酯177．(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸2-乙基丁酰氧基甲酯178．(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸环戊氧基羰氧基甲酯179．(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(3-戊氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)180．(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸3-戊氧基羰氧基甲酯181．(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸环己基甲氧基羰氧基甲酯182．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(异丁酰氧基)乙酯(非对映体混合物)183．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(新戊酰氧基)乙酯(非对映体混合物)184．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸己酰氧基甲酯185．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸环己基羰氧基甲酯186．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸环己基乙酰氧基甲酯187．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸二环己基乙酰氧基甲酯188．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(1-甲基环己基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)189．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-金刚烷基羰氧基甲酯190．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(1-金刚烷基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)191．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(苯甲酰氧基)乙酯(非对映体混合物)192．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-(2-丙基)苯甲酰氧基甲酯193．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-正丁基苯甲酰氧基甲酯194．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-苯基苯甲酰氧基甲酯195．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-叔丁基苯甲酰氧基甲酯196．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(4-叔丁基苯甲酰氧基)乙酯(非对映体混合物)197．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸2,4,6-三甲基苯甲酰氧基甲酯198．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(2-丙氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)199．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(2-丁氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)200．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(3-戊氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)201．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(1-丁氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)202．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-庚氧基羰氧基甲酯203．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(4-庚氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)204．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(1-戊氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)205．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(4-甲基-1-戊氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)206．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸5-壬氧基羰氧基甲酯207．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(5-壬氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)208．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(2,2-二甲基-1-丙氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)209．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(3,3-二甲基-2-丁氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)210．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸环己基甲氧基羰氧基甲酯211．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(环己基甲氧基羰氧基)-1-丙酯(非对映体混合物)212．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(二环己基甲氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)213．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸环己氧基羰氧基甲酯214．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(环己氧基羰氧基)-2-甲基-1-丙酯(非对映体混合物)215．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸环己基(环己氧基羰氧基)甲酯(非对映体混合物)216．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(1R,2S,5R)-(1)-_氧基羰氧基甲酯217．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-((1R,2S,5R)-(1)-_氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)218.(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(1S,2R,5S)-(d)-_氧基羰氧基甲酯219．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(1S,2R,5S)-异_氧基羰氧基甲酯220．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(1S,2R,5R)-新_氧基羰氧基甲酯221．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸3,3,5,5-四甲基环己氧基羰氧基甲酯222．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸2-金刚烷氧基羰氧基甲酯223．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-((2,3-二氢化茚-2-基)氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)224．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(2-甲基苯氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)225．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(2-乙基苯氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)226．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(3-甲基苯氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)227．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(4-甲基苯氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)228．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(2,6-二甲基苯氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)229．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(2,4-二甲基苯氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)230．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(3,5二甲基苯氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)231．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(2,4,6-三甲基苯氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)232．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(4-叔丁基苯氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)233．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(2,3-二氢化茚-5-基)氧基羰氧基甲酯234．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-((2,3-二氢化茚-5-基)氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)235．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-((2,3-二氢化茚-5-基)氧基羰氧基)-1-丙酯(非对映体混合物)236．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸乙酯237．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸2-丙酯238．(1S,5R,6S)-6-((1R)1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-癸酯239．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(Z)-2-(3-苯并[c]呋喃酮亚基)乙酯240．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸乙酰氧基甲酯241．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(乙酰氧基)乙酯(非对映体混合物)242．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(异丁酰氧基)乙酯(非对映体混合物)243．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧基甲酯244．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(新戊酰氧基)乙酯(非对映体混合物)245．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸2-乙基丁酰氧基甲酯246．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(2-乙基丁酰氧基)乙酯(非对映体混合物)247．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸环己基羰氧基甲酯248．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(环己基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)249．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸二环己基乙酰氧基甲酯250．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-金刚烷基羰氧基甲酯251．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(1-金刚烷基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)252．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸2-苯并[c]呋喃酮-3-基酯(非对映体混合物)253．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸苯甲酰氧基甲酯254．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(苯甲酰氧基)乙酯(非对映体混合物)255．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸2-甲基苯甲酰氧基甲酯256．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(2-甲基苯甲酰氧基)乙酯(非对映体混合物)257．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-甲基苯甲酰氧基甲酯258．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-(2-丙基)苯甲酰氧基甲酯259．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基-咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸2,4-二甲基苯甲酰氧基甲酯260．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基-咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸2,4,6-三甲基苯甲酰氧基甲酯261．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基-咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(苄氧基乙酰氧基)乙酯(非对映体混合物)262．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基-咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(乙氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)263．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基-咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸2-丙氧基羰氧基甲酯264．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基-咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(2-丙氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)265．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(2-丙氧基羰氧基)-1-丙酯(非对映体混合物)266．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基-咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸2-甲基-1-(2-丙氧基羰氧基)-1-丙酯(非对映体混合物)267．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基-咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(1-丙氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)268．(1S,5R,6S)-6-(1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基-咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸3-戊氧基羰氧基甲酯269．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(3-戊氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)270．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基-咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(1-丁氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)271．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-庚氧基羰氧基甲酯272．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基-咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(4-庚氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)273．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(3-甲基-1-丁氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)274．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(1-戊氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)275．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(4-甲基-1-戊氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)276．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基-咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸5-壬氧基羰氧基甲酯277．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-[3-(2,4-二甲基)戊氧基羰氧基]乙酯(非对映体混合物)278．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(2,2-二甲基-1-丙氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)279．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(3,3-二甲基-2-丁氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)280．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(2-环己基-1-乙氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)281．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(2-苯基-1-乙氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)282．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸环己氧基羰氧基甲酯283．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(环己氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)284．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(环己氧基羰氧基)-1-丙酯(非对映体混合物)285．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(环己氧基羰氧基)-2-甲基-1-丙酯(非对映体混合物)286．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸环己基(环己氧基羰氧基)甲酯(非对映体混合物)287．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸2-金刚烷氧基羰氧基甲酯288．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸苯氧基羰氧基甲酯289．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基-咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(苯氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)290．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基-咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(苯氧基羰氧基)-1-丙酯(非对映体混合物)291．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(2-甲基苯氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)292．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(2-乙基苯氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)293．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(2-甲氧基苯氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)294．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(3-甲基苯氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)295．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(3-甲氧基苯氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)296．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(4-甲基苯氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)297．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(4-乙基苯氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)298．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(4-甲氧基苯氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)299．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(2,6-二甲基苯氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)300．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(2,4-二甲基苯氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)301．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(2,5-二甲基苯氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)302．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-[2-甲基-5-(2-丙基)苯氧基羰氧基]-乙酯(非对映体混合物)303．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(3,5-二甲基苯氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)304．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(2,4,6-三甲基苯氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)305．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-((2,3-二氢化茚-5-基)氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)306．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-((2,3-二氢化茚基-5-基)氧基羰氧基)-1-丙酯(非对映体混合物)307．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-庚酯308．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸5-甲基-2-氧代-1,3-二氧环戊烯-4-基甲酯309．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(Z)-2-(3-苯并[c]呋喃酮亚基)乙酯310．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(1,1-二甲基-1-丁氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)311．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(3,3-二甲基-1-丁氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)312．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(2-甲氧基苯甲酰氧基)乙酯(非对映体混合物)313．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸3,5-二甲基苯甲酰氧基甲酯314．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-[2-(2-丙基)苯氧基羰氧基]乙酯(非对映体混合物)315．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(2,2-二甲基-1-丙氧基羰氧基)甲酯316．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(2-乙基-1-丁氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)317．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(3-甲基-1-丁氧基羰氧基)-1-丙酯(非对映体混合物)318．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(2,6-二甲基苯氧基羰氧基)甲酯319．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(2,3,5-三甲基苯氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)320．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸2-萘基羰氧基甲酯321．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸2,5-二甲基苯甲酰氧基甲酯322．(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲氨基磺酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸环己氧基羰氧基甲酯323．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸2-甲基-1-(苯氧基羰氧基)-1-丙酯(非对映体混合物)324．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(1-萘氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)325．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-[2-(1-丙基)苯氧基羰氧基]乙酯(非对映体混合物)326．(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(2-乙基苯氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)327．(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲氨基磺酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(2-乙基苯氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)328．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲亚磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧基甲酯(非对映体混合物)329．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(2-苄氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)330．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(2-甲基-1-丙氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)331．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-(N,N-二-正丙基氨基磺酰基)苯甲酰氧基甲酯332．(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-[4-(N,N-二-正丙基氨基磺酰基)苯甲酰氧基]乙酯(非对映体混合物)。化合物的制备
本发明化合物可采用多种不同方法制备，并且优选下述方法。方法(1)
其中R为氢的式(Ⅰ)化合物可按照下述反应路线制备：
其中：R1、R2、R3、R4和R5的定义同式(Ⅰ),R6代表氢或羟基保护基，如叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、4-硝基苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基，R7代表羧基保护基，如4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、二苯甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基，R8代表低级烷基，优选正丁基和甲基，R9、R10、R11和R12的含义同R1、R2、R3、R4和R5，或者代表它们的被护基团，其中的官能团如羟基、氨基、羧基和羟基亚氨基由常规保护基给以保护。
式(Ⅱ)化合物可通过常规方法制得，而式(Ⅳ)锡化合物则可按照下文所述方法制备。
在第一步中，式(Ⅱ)化合物可以通过以下方法转化为式(Ⅲ)化合物。亦即化合物(Ⅲ)的制备可按下所述进行：在有机碱(优选二异丙基乙胺)存在下，在惰性溶剂如乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷和甲苯以及其混合溶剂中，使式(Ⅱ)化合物与等当量或过量的无水三氟甲磺酸于-50℃至+50℃下反应10分钟-24小时，然后采用常规纯化方法处理反应混合物。其中有机碱的用量与无水三氟甲磺酸等当量或过量于无水三氟甲磺酸的用量。
在第二步中，式(Ⅲ)化合物可通过下述方法转化为式(Ⅴ)化合物。在0.001-1当量钯催化剂(如四(三苯膦)合钯(0)，三(二亚苄基丙酮)合-二钯(0)，或三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)-氯仿加合物)、0.01-1当量膦配位体(如三苯膦、三-2-呋喃基膦或三-2-噻吩基膦、三(2,4,6-三甲氧基苯基)膦)以及1-10当量添加剂(如单独或同时存在的氯化锌、氯化锂、或氯化铯)存在下，在惰性溶剂如四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、丙酮、乙醇、二甲亚砜、环丁砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、或六甲基磷酰三胺，或其混合溶剂中，使式(Ⅲ)化合物与等当量或过量的式(Ⅴ)化合物在0℃-100℃下反应10分钟-7天，然后将反应混合物进行常规后处理，从而可以制得式(Ⅴ)化合物。
在第三步中，式(Ⅴ)化合物中的保护基R6和R7或R9、R10、R11和R12上的保护基可根据保护基的类型通过一步或多步的脱保护反应除去，从而得到本发明式(Ⅰ)化合物。上述脱保护反应取决于保护基R6和R7或R9、R10、R11和R12上的保护基的类型，并且可采用本领域公知的常规方法进行。当一个或两个保护基能在酸性条件下去除时，可使用无机酸如盐酸、有机酸如草酸、乙酸或柠檬酸，或路易斯酸如氯化铝。当保护基在还原条件下去除时，可采用利用各种催化剂的催化还原，或采用金属还原剂如锌或铁。当R6为甲硅烷基型保护基如叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基或三乙基甲硅烷基基团时，可以采用氟离子试剂如氟化四丁铵而很容易地将其除去。当R6为烯丙氧基羰基和R7为烯丙基时，这些保护基可利用各种钯配合物如四(三苯膦)合钯(0)很容易地除去。方法(2)
按照下述反应，可以将其中R9、R10、R11和R12中至少一个为低级烷硫基的式(Ⅴ)化合物转化为式(Ⅴ′)化合物，其中的低级烷硫基转化成低级烷基磺酰基或低级烷基亚磺酰基。
其中：R1的定义同式(Ⅰ)，R6、R7、R9、R10、R11和R12的定义同上述方法(1)中的式(Ⅴ),R13、R14、R15和R16的定义同R9、R10、R11和R12，条件是R9、R10、R11和R12中至少一个代表低级烷硫基，而R13、R14、R15和R16中至少一个代表低级烷基磺酰基或低级烷基亚磺酰基。
式(Ⅴ)化合物可按下所述转化为式(Ⅴ′)化合物：在惰性溶剂如THF、二噁烷、二氯甲烷、氯仿或水或其混合溶剂中，使式(Ⅴ)化合物与一当量或过量的氧化剂(如Du Pont的OXONE、间-氯过苯甲酸)于-50℃-+100℃下反应10分钟-7天，然后按常规提纯方法处理反应混合物。
式(Ⅴ′)化合物可按照方法(1)第三步中所述的相同方法转化为式(Ⅰ)化合物。
如此获得的式(Ⅰ)化合物可通过结晶或非离子型多孔色谱、Sephadex凝胶过滤或类似凝胶过滤、或反相硅胶柱色谱方式分离和纯化。方法(3)
其中R表示可在生物体内水解的酯的式(Ⅰ)化合物，可通过将式(Ⅰ)中R为氢的化合物转化为酯衍生物而制得。
其中：R1、R2、R3、R4、和R5的定义同式(Ⅰ)，R17表示C1-10烷基，芳基羰氧基-低级烷基，芳基低级烷氧基-低级-烷基羰氧基-低级烷基，低级烷基羰氧基-低级-烷基，低级环烷基羰氧基-低级-烷基，低级环烷基-低级-烷基羰氧基-低级烷基，二环己基甲基羰氧基-低级-烷基，金刚烷基羰氧基-低级-烷基，低级烷氧基羰氧基-低级-烷基，低级环烷氧基羰氧基-低级-烷基，(低级环烷氧基羰氧基)(低级环烷基)甲基，低级环烷基-低级-烷氧基羰氧基-低级-烷基，金刚烷氧基羰氧基-低级-烷基，其中芳环可被取代的2,3-二氢化茚-2-基氧基羰氧基-低级-烷基，芳基-低级-烷氧基羰氧基-低级-烷基，其中的芳环可被取代的芳氧基羰氧基-低级-烷基，其中的芳环可被取代的2,3-二氢化茚-5-基氧基羰氧基-低级-烷基，2-氧代-5-低级烷基-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基，其中芳环可被取代的2-苯并[c]呋喃酮-3-基，或其中的芳环可被取代的2-(3-苯并[c]呋喃酮亚基)乙基，X代表离去基团，如Cl,Br,I,-OSO2CF3,-OSO2CH3或-OSO2PhCH3。
在一当量或过量碱存在下，使式(Ⅰ)化合物与烷基卤R17-X于-70-+50℃(优选-30℃-+20℃)下反应10分钟-24小时，可以制得式(Ⅰ′)化合物。
反应中可用的碱包括例如有机碱，如二异丙基乙胺、二氮杂二环[2.2.2]十一烯和2,6-二甲基吡啶，以及无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯。
烷基卤17-X包括例如：新戊酰氧基甲基碘，1-(新戊酰氧基)乙基碘，异丁酰氧基甲基碘，1-(异丁酰氧基)乙基碘，乙酰氧基甲基碘，1-(乙酰氧基)乙基碘，(1-甲基环己烷-1-基)羰氧基甲基碘，苯甲酰氧基甲基碘，1-(苯甲酰氧基)乙基碘，1-(2-甲基苯甲酰氧基)乙基碘，4-叔丁基苯甲酰氧基甲基碘，2,4,6-三甲基苯甲酰氧基甲基碘，4-(N,N-二-正丙基氨基磺酰基)苯甲酰氧基甲基碘，1-[4-(N,N-二-正丙基氨基磺酰基)苯甲酰氧基]乙基碘，2-萘基羰氧基甲基碘，1-金刚烷基羰氧基甲基碘，1-(1-金刚烷基羰氧基)乙基碘，环己氧基羰氧基甲基碘，1-(环己氧基羰氧基)乙基碘，1-(环己氧基羰氧基)-1-丙基碘，1-[(环己基甲氧基)羰氧基]乙基碘，1-[(环己基乙氧基)羰氧基]乙基碘，1-(乙氧基羰氧基)乙基碘，1-[(2-甲基环己烷-1-基)氧基羰氧基]乙基碘，环戊氧基羰氧基甲基碘，1-(异丙氧基羰氧基)乙基碘，(1R,2S,5R)-(1)-_氧基羰氧基甲基碘，(1S,2R,5S)-(d)-_氧基羰氧基甲基碘，2-金刚烷氧基羰氧基甲基碘，1-(2-苯基-1-乙氧基羰氧基)乙基碘，苯氧基羰氧基甲基碘，1-(苯氧基羰氧基)乙基碘，1-(4-甲基苯氧基羰氧基)乙基碘，1-(2-甲基苯氧基羰氧基)乙基碘，1-(2-乙基苯氧基羰氧基)乙基碘，1-[2-(2-丙基)苯氧基羰氧基]乙基碘，1-(2,4-二甲基苯氧基羰氧基)乙基碘，1-(2,5-二甲基苯氧基羰氧基)乙基碘，1-(3,5-二甲基苯氧基羰氧基)乙基碘，1-(2,3,5-三甲基苯氧基羰氧基)乙基碘，1-(2,6-二甲基苯氧基羰氧基)甲基碘，2-甲基-1-(苯氧基羰氧基)-1-丙基碘，1-(2-甲氧基苯氧基羰氧基)乙基碘，1-(1-萘氧基羰氧基)乙基碘，(2,3-二氢化茚-5-基)氧基羰氧基甲基碘，1-((2,3-二氢化茚-5-基)氧基羰氧基)甲基碘，1-((2,3-二氢化茚-5-基)氧基羰氧基)-1-丙基碘，(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基溴，2-苯并[c]呋喃酮-3-基溴，4-(Z)-2-(3-苯并[c]呋喃酮亚基)乙基溴。
该反应可使用的惰性溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N,N-二乙基甲酰胺，N,N-二乙基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，N,N-二甲基咪唑烷酮，二甲亚砜，环丁砜，乙腈，丙酮，乙酸乙酯，四氢呋喃，1,4-二噁烷，乙醚，茴香醚，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，氯仿，甲苯，苯，六甲基磷酰三胺，甲醇和乙醇。
如此获得的式(Ⅰ′)化合物可通过沉淀、结晶、Sephadx凝胶过滤或硅胶色谱方式分离与纯化。方法(4)
上述反应中所用的式(Ⅳ)化合物可通过下述方法制备：其中：R9、R10、R11和R12中的一个表示M或R8 3SN，而其余的三个可以相同或不同，并具有与R2、R3、R4和R5相同的含义，或者表示它们的被护基团[其中的官能团如羟基、氨基、羧基和羟基亚氨基由常规保护基给以保护]。R8表示低级烷基，优选正-丁基或甲基，M表示Li,MgCl,MgBr或MgI，而Z表示Cl,Br,I或-OSO2CF3。
所用的式(Ⅵ)化合物可按照WO98/023632中所述方法制备。
式(Ⅵ)化合物可按照下述方法转化为式(Ⅳ)化合物。亦即在惰性溶剂如单一或混合的四氢呋喃、乙醚、1,4-二噁烷、茴香醚、二甲氧基乙烷、二氯甲烷或甲苯中，使式(Ⅵ)化合物与等当量或过量的R8 3SNZ于-100℃-+50℃下反应15分钟-24小时，然后进行常规后处理，从而可制得式(Ⅳ)化合物。
如此获得的式(Ⅳ)化合物可通过结晶或非离子型多孔色谱、Sephadex凝胶过滤或类似的凝胶过滤、或反相硅胶柱色谱方式分离和纯化。化合物用途/药物组合物
本发明化合物对格兰氏阳性和格兰氏阴性菌具有广谱且强效的抗菌活性，并且对MRSA、PRSP、肠球菌、流感致病菌以及β-内酰胺酶产生菌也显示出高效抗菌活性。此外，它们还具有低毒性和对DHP-1的稳定性。因此，本发明化合物可用于治疗各种不同种类的致病菌在包括人在内的动物体中引起的感染。
最重要的是，由于其中R表示生物体内可水解基团的式(Ⅰ)化合物具有优越的口服吸收性质而易口服给用。
含有本发明化合物及其可药用盐和酯作为有效成分的药物组合物，可以通过包括静脉注射、肌肉注射、或皮下、直肠或经皮给药在内的给药途径，经口或非肠道给药于人与其他动物。因此，以本发明化合物为有效成分的药物组合物可根据其给药途径而制成适当剂型。具体讲，主要制成任一种下述剂型，即所述剂型包括注射剂如静脉注射剂和肌肉注射剂，口服制剂如胶囊剂、片剂、颗粒剂、粉剂、丸剂、微粒剂、锭剂，直肠给药制剂以及脂质栓剂。这些制剂可按照常规方法，利用惯常使用的赋形剂、填料、粘合剂、增湿剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、分散剂、缓冲剂、保存剂、溶解助剂、防腐剂、调咪剂、止痛剂、稳定剂等加以制备。可使用的这些无毒添加剂包括例如乳糖、果糖、葡萄糖、淀粉、明胶、碳酸镁、合成硅酸镁、滑石、硬脂酸镁、甲基纤维素或其盐、阿拉伯胶、聚乙二醇、糖浆、凡士林、甘油、乙醇、丙二醇、柠檬酸、氯化钠、亚硫酸钠、磷酸钠等。给药剂量应根据给药途径、以及患者的年龄、性别和病症而适当确定。对成人而言，治疗感染施用的制剂药量通常为每天大约25mg-2000mg，优选50mg-1000mg，并且分一次或数次给药。
实施例
下列实施例和制备例用于进一步说明本发明，但本发明并不局限于此。
制备例1
7-丙酰基-3-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑和7-丙酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
a)7-丙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑
向12.1ml丙酰氯的100ml二硫化碳溶液中加入氯化铝(16.0g)。然后再向其中滴加入2.48g咪唑并[5,1-b]噻唑在100ml二氯甲烷中的溶液。室温搅拌所得混合物18小时。进一步加入丙酰氯(12.1ml)和16.0g氯化铝，接着继续搅拌24小时。将反应溶液倒入100g冰中。向其中加入二氯甲烷(200ml)。随后在搅拌下依次向混合物中加入碳酸钠(100g)和硫酸钠(100g)。滤出不溶物，并用二氯甲烷洗涤。减压浓缩滤液。向浓缩物中加入乙酸乙酯(10ml)。过滤收集由此形成的结晶。滤液通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶乙酸乙酯=1∶1)，然后与收集到的结晶合并，从而得到2.49g 7-丙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.4 Hz),3.07(2H,q,J=7.4 Hz),7.10(1H,d,J=4.2 Hz),7.54(1H,d,J=4.2Hz),8.00(1H,s)
b)7-丙酰基-3-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑和7-丙酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
将1.0N双(三甲基甲硅烷基)氨化锂/THF溶液(6.17ml)加到60mlTHF内。然后在氩气氛下，于-73℃向上述混合物内依次滴加入2.12ml三-正丁基甲锡烷基氯的24ml THF溶液和1.11g 7-丙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑的24ml THF溶液。在同样温度下搅拌1小时所得混合物。接着再滴加入1.0N双(三甲基甲硅烷基)氨化锂/THF溶液(6.17ml)。混合物在同样温度下搅拌2小时。向所形成的反应溶液中加入氯化铵溶液(250ml)，继之以乙酸乙酯提取。有机层用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥并过滤。减压蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)。两种主要组分中，收集首先洗脱出的馏分，得到234mg 7-丙酰基-3-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3)δ:0.91(9H,m),1.30(15H,m),1.60(6H,m),3.07(2H,q,J=7.4 Hz),6.88(1H,s),7.88(1H,s)
两种主要组分中，收集随后洗脱出的馏分，得到234mg 7-丙酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3)δ:0.91(9H,t,J=7.1 Hz),1.18(6H,m),1.26(3H,t,J=7.4 Hz),1.35(6H,m),3.05(2H,q,J=7.4Hz),7.27(1H,s),7.93(1H,s)
制备例2
7-(4-硝基苄氧基亚氨基甲基)-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑(衍生自低极性肟异构体起始化合物的的几何异构体)
a)7-甲酰基咪唑并[5,1-b]噻唑
向80ml二氯甲烷中加入DMF(15.48ml)。然后在冰冷却下向其中滴加入18.32ml磷酰氯在80ml二氯甲烷中的溶液。室温反应30分钟。滴加入咪唑并[5,1-b]噻唑的40ml二氯甲烷溶液。加热回流所得混合物2.5hr。将反应溶液倒入冰中。加5N氢氧化钠水溶液调节反应溶液的pH至9.8，接着用200ml二氯甲烷提取五次。提取液以无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(以二氯甲烷∶乙酸乙酯=5∶1、纯乙酸乙酯以及二氯甲烷∶甲醇=10∶1顺序洗脱)，得到2.37g 7-甲酰基咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3)δ:7.17(1H,d,J=4.1 Hz),7.60(1H,d,J=4.1 Hz),8.07(1H,s),9.93(1H,s)
b)7-羟基亚氨基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑(低极性几何异构体)
将7-甲酰基咪唑并[5,1-b]噻唑(249mg)悬浮于10ml乙醇内。在冰冷却下向此混悬液内加入盐酸羟胺(137mg)和2.0ml 1N氢氧化钠水溶液。混合物在相同温度下搅拌1.5小时，然后室温搅拌3小时。减压浓缩反应溶液，直至反应溶液量减少到大约原始体积的一半。然后加入碳酸钾溶液调节浓缩物的pH至12，继之以二氯甲烷提取三次。提取物用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶乙酸乙酯=1∶2)。两个主要组分中，收集较先洗脱出的馏分，得到160mg 7-羟基亚氨基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑(低极性几何异构体)。
NMR(DMSO-d6)δ:7.40(1H,d,J=4.1 Hz),7.98(1H,d,J=4.1 Hz),8.09(1H,s),8.27(1H,s)
c)7-羟基亚氨基甲基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑(衍生自低极性肟异构体起始化合物的几何异构体)
将7-羟基亚氨基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑(低极性几何异构体)(831mg)溶于25ml THF与5ml六甲基磷酰三胺(HMPA)中。然后在氩气氛下，于-70℃向所得溶液内滴加入1.55N正丁基锂/正己烷溶液(7.67ml)。所得混合物在同样温度下搅拌40分钟。加入三-正丁基甲锡烷基氯(1.84ml)。搅拌混合物1.5hr，在此期间温度升至-40℃。向反应溶液中加入氯化铵溶液，接着用乙酸乙酯提取。有机层用盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥，并过滤。减压蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=3∶1-1∶1)，得到680mg 7-羟基亚氨基甲基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑(衍生自低极性肟异构体起始化合物的几何异构体)。
NMR(CDCl3)δ:0.91(9H,t,J=7.4 Hz),1.17(6H,m),1.35(6H,m),1.58(6H,m),7.23(1H,s),7.98(1H,s),8.30(1H,s)
d)7-(4-硝基苄氧基亚氨基甲基)-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑(由低极性肟异构体起始化合物衍生得到的几何异构体)
氩气氛下，于-40℃向1.18g 7-羟基亚氨基甲基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑(衍生自低极性肟异构体起始化合物的几何异构体)的25ml DMF溶液内加入4-硝基苄基溴(671mg)和290mg叔丁醇钾。在同样温度下搅拌所得混合物1小时。然后向反应溶液内加入乙酸乙酯。混合物用盐水洗涤三次，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶乙酸乙酯=5∶1)，得到169mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.92(9H,m),1.17(6H,m),1.35(6H,m),1.59(6H,m),5.27(2H,s),7.21(1H,s),7.60(2H,d,J=8.9 Hz),7.96(1H,s),8.22(2H,d,J=8.9 Hz),8.32(1H,s)
制备例3
7-甲氧基亚氨基甲基-3-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑(衍生自低极性肟异构体起始化合物的立体异构体)
a)7-甲氧基亚氨基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑(低极性立体异构体)
将7-甲酰基咪唑并[5,1-b]噻唑(249mg)悬浮于10ml乙醇。然后向此悬浮液内加入O-甲基羟胺盐酸盐(219mg)和2.67ml 1N氢氧化钠水溶液。室温搅拌所得混合物20小时。尔后浓缩反应溶液。向浓缩物中加入水(50ml)，接着用二氯甲烷提取。提取液以无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶乙酸乙酯=1∶1)。两个主要组分中，收集较先洗脱出的馏分，从而得到164mg 7-甲氧基亚氨基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑(低极性几何异构体)。
NMR(CDCl3)δ:3.96(3H,s),7.01(1H,d,J=4.1 Hz),7.48(1H,d,J=4.1 Hz),8.02(1H,s),8.24(1H,s)
b)7-甲氧基亚氨基甲基-3-(三-正丁基甲锡烷基)-咪唑并[5,1-b]噻唑(由低极性肟异构体起始化合物衍生得到的立体异构体)
将7-甲氧基亚氨基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑(低极性几何异构体)(1.47gg)溶于44ml THF。然后在氩气氛下，于-70℃滴加入1.55N正丁基锂/正己烷溶液(6.27ml)。在同样温度下搅拌所得混合物1小时。向反应混合物中加入三-正丁基甲锡烷基氯(2.77ml)。搅拌混合物2小时，与此同时温度升至-55℃。向反应溶液中加入氯化铵溶液。混合物用乙酸乙酯提取。盐水洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=5∶1-3∶1)。由Rf=0.7的馏分(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)获得标题化合物(1.68g)。
NMR(CDCl3)δ:0.90(9H,t,J=7.4 Hz),1.24(6H,m),1.35(6H,m),1.55(6H,m),3.96(3H,s),6.81(1H,s),7.92(1H,s),8.25(1H,s)
制备例4
7-新戊酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
a)7-新戊酰基咪唑并[5,1-b]噻唑
向6.1ml新戊酰氯在50ml二硫化碳中的溶液内加入氯化铝(6.0g)。搅拌所得混合物。向其中加入1.2g咪唑并[5,1-b]噻唑的20ml二氯甲烷溶液，并在室温下搅拌混合物48小时。向反应混合物中加入二氯甲烷(200ml)。混合物用水和饱和碳酸氢钠水溶液依次洗涤，然后以无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶2)，得到0.92g 7-新戊酰基咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3)δ:1.39(9H,s),6.73(1H,d,J=4.3 Hz),7.32(1H,d,J=4.3 Hz),7.92(1H,s)
b) 7-新戊酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
氩气氛及-50℃下，向0.92g 7-新戊酰基咪唑并[5,1-b]噻唑在20ml无水THF中的溶液内加入1.6N正丁基锂/正己烷溶液(2.9ml)。在同样温度下搅拌所得混合物20分钟。然后向其中加入三-正丁基甲锡烷基率(1.3ml)，接着搅拌20分钟。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并再加入乙酸乙酯。混合物用水和饱和盐水依次洗涤。有机层以无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶3)，得到0.82g标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.92(9H,t,J=7.2 Hz),1.13(6H,t,J=8.4 Hz),1.30-1.40(15H,m),1.52-1.62(6H,m),7.08(1H,s),7.88(1H,s)
制备例5
7-乙酰基-3-甲基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
a)7-乙酰基-3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑
室温下，往10.0ml乙酰氯在100ml二硫化碳中的溶液内加入氯化铝(16.0g)。搅拌所得混合物30分钟。然后在搅拌下于15分钟内滴加入2.76g 3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑的40ml二氯甲烷溶液。混合物进一步搅拌6小时。在搅拌下，将反应溶液加到200ml二氯甲烷与100g冰构成的混合物内。待冰溶解后，在搅拌条件下依次加入40g碳酸钠和50g硫酸钠。混合物在冰冷却下搅拌30分钟。放置后滗析分出有机层。树胶状残留物用二氯甲烷(100ml，五次)提取，然后与有机层合并。合并的有机层以无水硫酸镁干燥，并减压浓缩至干。向浓缩物中加入乙酸乙酯(10ml)，用10ml乙酸乙酯研制所产生的固体物，过滤收集，并用少量乙酸乙酯洗涤。洗涤后的产物进一步在减压下干燥，从而得到2.92g 7-乙酰基-3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3)δ:2.51(3H,d,J=1.3 Hz),2.61(3H,s),7.66(1H,q,J=1.3 Hz),7.88(1H,s)
b)7-乙酰基-3-甲基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
-70℃下，向0.360g 7-乙酰基-3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑的THF(20ml)溶液内滴加入1.0N双(三甲基甲硅烷基)氨化锂/正己烷溶液(2.2ml)。搅拌混合物15分钟。在同样温度下向反应溶液中加入1.6N正丁基锂/正己烷溶液(2.8ml)。搅拌混合物1小时。向反应溶液中滴加入0.846g三-正丁基甲锡烷基氯的THF溶液(4ml)。-40℃下搅拌所得混合物30分钟。然后在冰冷却和搅拌下，将反应溶液加到由乙醚(50ml)和0.2N磷酸盐缓冲液(pH7)(50ml)构成的混合溶液内。分离有机层，用0.2N磷酸盐缓冲液(pH7)(30ml)洗涤，并以无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶快速柱色谱(乙酸乙酯)分离并纯化残留物，从而得到0.752g标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.90(9H,t,J=7.3 Hz),1.10-1.43(12H,m),1.50-1.62(6H,m),2.46(3H,s),2.60(3H,s),7.80(1H,s)
制备例6
7-(2-甲酰基氨基)丙酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
a)7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑
按照制备例9-a)的相同方法，由4.97g咪唑并[5,1-b]噻唑制得5.09g7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3)δ:2.62(3H,s),7.10(1H,d,J=4.1 Hz),7.55(1H,d,J=4.1 Hz),8.00(1H,s)
MS(TS):167(M++H)
b)7-叠氮基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑
在氩气氛及-50℃下，向0.83g 7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑在20ml无水THF和5ml HMPA中的溶液内加入1.0N双(三甲基甲硅烷基)氨化锂/正己烷溶液(5.8ml)。搅拌混合物30分钟。然后在-20℃下加入三甲基甲硅烷基氯(0.76ml)。搅拌混合物30分钟。进一步在0℃下加入1.07g N-溴代琥珀酰亚胺的20ml无水THF溶液。室温搅拌混合物2小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯。依次用水和饱和盐水洗涤所得混合物，并以无水硫酸镁干燥。向其中加入DMF(10ml)。浓缩溶剂。向反应混合物在10ml DMF中的溶液内加入叠氮化钠(0.39g)。室温搅拌所得混合物12小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯。混合物用水和饱和盐水依次洗涤，并用无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)，得到0.44g 7-叠氮基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3)δ:4.62(2H,s),7.17(1H,d,J=3.6 Hz),7.60(1H,d,J=3.6 Hz),8.03(1H,s)
c)7-甲酰基氨基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑
往0.44g 7-叠氮基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑在50ml甲醇和50mlTHF中的溶液内加入10％氢氯酸/甲醇溶液(1ml)和120mg 10％Pd-C。反应器中的气氛用氢气置换。室温搅拌反应体系2小时。过滤反应混合物。蒸除溶剂。向残留物中加入10ml DMF、0.39g甲酸4-硝基苯酯和0.66ml三乙胺。室温搅拌反应混合物30分钟。向反应溶液中加入二氯甲烷，并依次用水和饱和盐水洗涤所得混合物，然后以无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇=10∶1)，得到0.24g 7-甲酰基氨基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(DMSO-d6)δ:4.56(2H,d,J=5.8 Hz),7.54(1H,d,J=5.0 Hz),8.11(1H,d,J=5.0 Hz),8.15(1H,s),8.33(1H,s),8.37(1H,s)
d)7-(2-甲酰基氨基丙酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑
向0.24g 7-甲酰基氨基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑的4ml DMF溶液中加入氢化钠(31mg)。60℃搅拌所得混合物30分钟，然后冷却至室温，随后，加入176mg甲基碘。搅拌所得混合物1小时。向反应混合物中加入二氯甲烷。混合物依次用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇=20∶1)，得到0.12g 7-(2-甲酰基氨基丙酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3)δ:1.61(3H,d,J=7.0 Hz),5.60-5.70(1H,m),6.85(1H,s),7.16(1H,d,J=4.1 Hz),7.60(1H,d,J=4.1 Hz),8.02(1H,s),8.27(1H,s)
e)7-(2-甲酰基氨基)丙酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
按照与制备例4-b)所述基本相同的方法，由0.12g 7-(2-甲酰基氨基丙酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得96mg标题化合物。NMR(CDCl3)δ:0.85-0.95(9H,m),1.15-1.25(6H,m),1.25-1.45(2H,m),1.50-1.65(9H,m),5.60-5.70(1H,m),6.95(1H,s),7.32(1H,s),7.95(1H,s),8.26(1H,s)制备例7
7-异丁酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
a)7-异丁酰基咪唑并[5,1-b]噻唑
向15.0ml异丁酰氯在100ml二硫化碳中的溶液内加入氯化铝(16.2g)。然后再向此混合物内加入40ml二氯甲烷在2.50g咪唑并[5,1-b]噻唑中的溶液。室温搅拌混合物20小时。往反应溶液中加入二氯甲烷(100ml)。进而在搅拌下再滴加入60ml水。然后分离有机层。向水层中加入二氯甲烷(200ml)和100g碳酸钠。搅拌混合物。过滤除去不溶物，并用二氯甲烷加以洗涤。合并滤液与有机层。以无水硫酸镁干燥合并的有机层并加以过滤。减压浓缩滤液。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶乙酸乙酯=1∶1)，得到2.75g 7-异丁酰基咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3)δ:1.26(6H,d,J=6.9 Hz),3.73(1H,m),7.09(1H,d,J=4.1 Hz),7.54(1H,d,J=4.1 Hz),8.00(1H,s)
b) 7-异丁酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
向60ml THF中加入1.0N二(三甲基甲硅烷基)氨化锂/THF溶液(12ml)。在-68℃和氩气氛下，滴加入三-正丁基甲锡烷基氯(2.36ml)和1.18g 7-异丁酰基咪唑并[5,1-b]噻唑在18ml THF中的溶液，并在同样温度下搅拌所得混合物1小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯(450ml)，并用200ml盐水洗涤所得混合物。有机层以无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压蒸除溶剂，残留物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=3∶2)，得到1.55g标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.86(9H,t,J=7.3 Hz),1.13(6H,m),1.21(6H,d,J=6.9 Hz),1.30(6H,m),1.53(6H,m),3.69(1H,m),7.28(1H,s),7.92(1H,s)
制备例8
7-乙酰基-3-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑和7-乙酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
按照实施例9-b)的相同方法，采用10.5g 7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑作为起始化合物进行反应。纯化通过硅胶柱色谱进行(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)。两个主要组分中，收集先洗脱出的馏分得到1.36g 7-乙酰基-3-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3)δ:0.90(9H,t,J=7.4 Hz),1.31(12H,m),1.56(6H,m),2.62(3H,s),6.90(1H,s),7.89(1H,s)
MS(ESI):457(M++H)
两个主要组分中，收集后洗脱出的馏分得到19.5g 7-乙酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3)δ:0.91(9H,t,J=7.2 Hz),1.19(6H,m),1.35(6H,m),1.58(6H,m),2.61(3H,s),7.28(1H,s),7.94(1H,s)
MS(ESI):457(M++H)
制备例9
7-乙酰基-5-甲基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
a) 7-乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑
将6.96g氯化铝加到4.33ml乙酰氯在40ml二硫化碳中的溶液内。然后向其中滴加入1.20g 5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑在40ml二氯甲烷中的溶液。室温搅拌所得混合物24小时。将反应溶液倒入40g冰中。加入100ml二氯甲烷。随后在搅拌下向上述混合物中加入碳酸钠(32g)。滤除不溶物，并用二氯甲烷洗涤。减压浓缩滤液，加入乙酸乙酯(20ml)。过滤收集所产生的结晶。滤液通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇=20∶1)。合并纯化产物与上面所收集到的结晶，得到1.45g7-乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3)δ:2.58(3H,s),2.65(3H,s),7.06(1H,d,J=4.2Hz),7.37(1H,d,J=4.2 Hz)
b)7-乙酰基-5-甲基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
-73℃及氩气氛下，将1.0N双(三甲基甲硅烷基)氨化锂/THF溶液(3.75ml)逐滴加到613mg 7-乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑在34ml THF中的溶液内。在同样温度下搅拌所得混合物50分钟。再滴加入1.59N正丁基锂/正己烷溶液(4.71ml)。然后在同样温度下搅拌所得混合物50分钟。滴加入三-正丁基甲锡烷基氯(1.16ml)。混合物进一步在同样温度下搅拌40分钟。向反应溶液中加入氯化铵，接着用乙酸乙酯提取并用盐水洗涤。提取液以无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)，从而得到1.40g标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.91(9H,t,J=7.4 Hz),1.18(6H,m),1.35(6H,m),1.58(6H,m),2.57(3H,s),2.64(3H,s),7.06(1H,s)
制备例10
7-甲磺酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
-40℃及氩气氛下，向404mg 7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑在20ml无水THF中的溶液内加入1.6N正丁基锂/正己烷溶液(2.8ml)。在同样温度下搅拌上述混合物30分钟。向其中加入三-正丁基甲锡烷基氯(0.6ml)。然后向反应溶液中加入氯化铵饱和水溶液，接着再加入乙酸乙酯。混合物用水和饱和盐水顺序洗涤。有机层以无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)，得到251mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.85-0.95(9H,m),1.25-1.33(6H,m),1.25-1.40(6H,m),1.52-1.64(6H,m),3.20(3H,s),7.26(1H,s),7.99(1H,s)
制备例11
7-甲磺酰基-3-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
a)7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑
按照与实施例12-a)基本相同的方法，由2.50g 7-碘咪唑并[5,1-b]噻唑和0.81ml甲磺酰氯制得0.94g 7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3)δ:3.20(3H,s),7.09(1H,d,J=4.2 Hz),7.61(1H,d,J=4.2 Hz),8.10(1H,s)
b)7-甲磺酰基-3-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
-70℃及氩气氛下，向202mg 7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑在2ml无水THF中的溶液内加入1.6N正丁基锂/正己烷溶液(0.7ml)，并在同样温度下搅拌所得混合物30分钟。加入三-正丁基甲锡烷基氯(0.3ml)。然后往反应混合物中加入氯化铵饱和水溶液，接着再加入乙酸乙酯。混合物用水和饱和盐水依次洗涤。有机层以无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)，得到110mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.85-0.95(9H,m),1.25-1.40(12H,m),1.50-1.60(6H,m),3.20(3H,s),6.81(1H,s),7.95(1H,s)
实施例12
7-甲硫基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
a-1)7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑
在冰冷却下，于氩气氛围中向0.31g 7-碘代咪唑并[5,1-b]噻唑在3ml无水THF中的溶液内加入1M乙基溴化镁/THF溶液(1.4ml)。混合物在同样温度下搅拌1小时。加入甲烷硫代磺酸甲酯(0.15ml)。在同样温度下搅拌上述混合物12小时。然后向反应溶液中加入氯化铵饱和水溶液，并加入乙酸乙酯。混合物用硫代硫酸钠稀水溶液和饱和盐水依次洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)，从而得到0.15g 7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3)δ:2.41(3H,s),6.86(1H,d,J=4.2 Hz),7.39(1H,d,J=4.2 Hz),8.00(1H,s)
a-2)7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑
向0℃下冷却的200ml二氯甲烷中加入35ml三氯化钛和40g甲基硫代磺酸甲酯(methyl methanethiosulfonate)，所得混合物在该相同温度下搅拌20分钟。在5-10℃下，将该混合物滴加到含有26g咪唑并[5,1-b]噻唑的1L硝基苯中，并在该温度下搅拌5小时，加入400ml0.5N盐酸终止反应，过滤除去不溶物。混合物用200ml二氯甲烷和200ml水洗涤。分离有机层并将水层用800ml二氯甲烷洗涤两次。将水层的pH调节至4.0后，用二氯甲烷提取三次。干燥有机层，除去有机溶剂得到19.8g 7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑。
b)7-甲硫基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
按照和制备例4-b)基本相同的方法，由0.79g 7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑制得1.50g标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.92(9H,t,J=7.2 Hz),1.15(6H,t,J=8.4 Hz),1.30-1.40(6H,m),1.55-1.65(6H,m),2.40(3H,s),7.13(1H,s),7.94(1H,s)
制备例13
7-乙磺酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
a)7-乙磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑
在氩气氛中冷却725mg 7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑在35mlTHF中的溶液至-70℃。在相同温度下向其中滴加入1N双(三甲基甲硅烷基)氨化锂/THF溶液(3.9ml)。搅拌混合物30分钟。然后加入0.25ml甲基碘，并在相同温度下搅拌所得混合物70分钟。随后加入饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯提取四次。提取液以无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，残留物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇=9∶1)，从而得到0.79g 7-乙磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3)δ:1.34(3H,t,J=7.4 Hz),3.33(2H,q,J=7.4 Hz),7.07(1H,d,J=4.3 Hz),7.55(1H,s),8.08(1H,s)
b)7-乙磺酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
在氩气氛中冷却669mg 7-乙磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑在30ml THF中的溶液至-40℃。在同样温度下向其中滴加入1.6N正丁基锂/THF溶液(4.3ml)。搅拌混合物15分钟。加入三-正丁基甲锡烷基氯(0.88ml)，接着在同样温度下搅拌10分钟。向其中加入饱和氯化铵水溶液。混合物用乙酸乙酯提取两次。提取液以无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)。由Rf=0.2的馏分得到标题化合物(1.54g)。
NMR(CDCl3)δ:0.92(9H,t,J=7.1 Hz),1.22(6H,m),1.38(9H,m),1.58(6H,m),3.31(2H,q,J=7.4 Hz),7.26(1H,s),8.00(1H,s)
制备例14
7-(N-甲基氨基磺酰基)-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
a)7-(N-甲基氨基磺酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑
按照和实施例25-b)基本相同的方法，由0.36g 7-氯磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑和10ml 2M甲胺/THF溶液制得0.34g 7-(N-甲基氨基磺酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3)δ:2.71(3H,d,J=5.4 Hz),4.76-4.85(1H,m),7.04(1H,d,J=4.1 Hz),7.53(1H,d,J=4.1Hz),8.06(1H,s)
b)7-(N-甲基氨基磺酰基)-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
-50℃及氩气氛下，向0.26g 7-(N-甲基氨基磺酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑在8ml无水THF与4ml HMPA中的溶液内加入1.6N正丁基锂/正己烷溶液(1.6ml)。所得混合物在同样温度下搅拌30分钟。向其中加入三-正丁基甲锡烷基氯(0.34ml)。搅拌所得混合物30分钟。进一步加入1.6N正丁基锂/正己烷溶液(0.8ml)。搅拌混合物30分钟。向其中加入三-正丁基甲锡烷基氯(0.2ml)，接着在同样温度下搅拌30分钟。加入氯化铵饱和水溶液。然后再加入乙酸乙酯，接着用是和饱和盐水依次洗涤。有机层以无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶2)，从而得到0.39g标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.92(9H,t,J=7.2 Hz),1.18(6H,t,J=8.5 Hz),1.30-1.40(6H,m),1.53-1.60(6H,m),2.71(3H,d,J=5.4 Hz),4.65-4.72(1H,m),7.24(1H,s),7.98(1H,s)
制备例15
7-对甲苯磺酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
a)7-对-甲苯磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑
在氩气氛中冷却23.9g对-甲苯磺酰氯在100ml二氯甲烷中的溶液冷却至冰冷温度。加入氯化铝(15.3g)。搅拌所得混合物10分钟。再滴加入3.15g咪唑并[5,1-b]噻唑在25ml二氯甲烷中的溶液。搅拌混合物22小时。加入二氯甲烷(200ml)、70ml水和75g碳酸钠粉末。然后进行提取，提取液以无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂得到995mg 7-对甲苯磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3)δ:2.36(3H,s),7.40(2H,d,J=8.3 Hz),7.46(1H,d,J=4.1 Hz),7.76(2H,d,J=8.3 Hz),8.03(1H,d,J=4.1 Hz),8.34(1H,s)
b)7-对甲苯磺酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
将669mg 7-对甲苯磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑在65ml THF中的溶液在氩气氛围中冷却至-60℃。在同样温度下滴加入1.6N正丁基锂/正己烷溶液(2.5ml)。搅拌混合物20分钟。再向其中加入1.25g三-正丁基甲锡烷基氯在10ml THF中的溶液，并在同样温度下搅拌所得混合物40分钟。加入半饱和氯化铵水溶液(150ml)，接着用250ml乙酸乙酯提取。提取液以无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)。由Rf=0.4的馏分得到标题化合物(590mg)。
NMR(CDCl3)δ:0.92(9H,t,J=7.3 Hz),1.83(6H,m),1.35(6H,m),1.56(6H,m),2.39(3H,s),7.20(1H,s),7.29(2H,d,J=8.4 Hz),7.91(1H,s),7.97(2H,d,J=8.4 Hz)
制备例16
7-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙酰基-3-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑和7-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
a)7-乙酰氧基乙酰基咪唑并[5,1-b]咪唑
将7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑(2.49g)溶于150ml THF与30mlHPMA的溶液内。在氮气氛中于-70℃下，向上述溶液内滴加入1.0N双(三甲基甲硅烷基)氨化锂/THF溶液(18ml)。在同样温度下搅拌所得混合物30分钟。再滴加入三甲基甲硅烷基氯(2.28ml)。混合物在同样温度下搅拌30分钟。向其中滴加入3.21g N-溴代琥珀酰亚胺在90mlTHF中的溶液。搅拌混合物2小时，同时温度升至室温。向反应溶液中加入乙酸乙酯(400ml)。将所得混合物用盐水洗涤两次，以无水硫酸镁干燥并过滤。减压蒸除溶剂。将残留物溶于120ml DMF。向此溶液中加入乙酸钠(1.48g)。室温搅拌所得混合物14小时，然后60℃搅拌4小时。减压浓缩反应溶液至溶液量变为一半。向浓缩液中加入盐水(200ml)，接着用300ml乙酸乙酯提取两次。合并有机层，用盐水洗涤两次，无水硫酸镁干燥并过滤。减压蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(以二氯甲烷∶乙酸乙酯=1∶1和乙酸乙酯洗脱)，得到2.11g7-乙酰氧基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3)δ:2.24(3H,s),5.44(2H,s),7.13(1H,d,J=4.1 Hz),7.57(1H,d,J=4.1Hz),8.00(1H,s)
b)7-羟基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑
将7-乙酰氧基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑(24.6mg)溶于2ml甲醇与0.5ml水中。在冰冷却下向此溶液中加入碳酸钾(17.3mg)。搅拌混合物45分钟。减压蒸除甲醇。向残留物中加入水(10ml)，接着用二氯甲烷提取五次。提取液用无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压蒸除溶剂后得到18.8mg 7-羟基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3)δ:3.55(1H,t,J=4.7 Hz),4.92(2H,d,J=4.7 Hz),7.16(1H,d,J=4.1 Hz),7.60(1H,d,J=4.1Hz),8.03(1H,s)
c)7-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑
将7-羟基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑(1.42g)溶于10ml DMF。在氩气氛中向上述溶液内加入咪唑(847mg)和1.77g叔丁基二甲基甲硅烷基氯。室温搅拌所得混合物24小时。往反应溶液内加入盐水，接着用乙酸乙酯提取两次。合并有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥后过滤。减压除去溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶2)，得到2.19g 7-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3)δ:0.16(6H,s),0.97(9H,s),5.10(2H,s),7.11(1H,d,J=4.2 Hz),7.55(1H,d,J=4.2 Hz),7.98(1H,s)
d)7-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙酰基-3-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑和7-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
-73℃及氩气氛下，向2.37g 7-叔丁基二甲基甲硅烷氧基咪唑并[5,1-b]噻唑在80ml THF中的溶液内依次滴加入三-正丁基甲锡烷基氯(2.97ml)和16.0ml 1.0N双(三甲基甲硅烷基)氨化锂/THF溶液。在同样温度下搅拌上述混合物30分钟。再向反应溶液中加入氯化铵溶液，继之以乙酸乙酯提取。提取液用无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=5∶1-2∶1)。两个主要组分中，收集先洗脱出的馏分得到484mg 7-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙酰基-3-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3)δ:0.16(6H,s),0.92(9H,t,J=7.1 Hz),0.97(9H,s),1.31(12H,m),1.60(6H,m),5.10(2H,s),6.88(1H,s),7.85(1H,s)
两个主要组分中，收集后洗脱出的馏分得到3.51g 7-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3)δ:0.15(6H,s),0.91(9H,t,J=7.2 Hz),0.96(9H,s),1.18(6H,m),1.35(6H,m),1.56(6H,m),5.08(2H,s),7.27(1H,s),7.91(1H,s)
制备例17
7-苯甲酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
a)7-苯甲酰基咪唑并[5,1-b]噻唑
向4.64ml苯甲酰氯在50ml二硫化碳中的溶液内加入氯化铝(5.33g)，向其中滴加入1.24g咪唑并[5,1-b]噻唑在50ml二氯甲烷中的溶液。室温搅拌混合物2小时。将反应溶液倒入50g冰中。向其中加入二氯甲烷(100ml)。搅拌下依次向上述混合物内加入碳酸钠(16.7g)和16.7g硫酸钠。通过硅藻土滤除不溶物，然后用二氯甲烷洗涤。减压浓缩滤液。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=5∶1-二氯甲烷∶乙酸乙酯=2∶1)，得到1.39g 7-苯甲酰基咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3)δ:7.16(1H,d,J=4.1 Hz),7.54(3H,m),7.60(1H,d,J=4.1 Hz),8.09(1H,s),8.54(2H,m)
b)7-苯甲酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
按照制备例16-d)的相同方法，由1.39g 7-苯甲酰基咪唑并[5,1-b]噻唑制得2.59g标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.92(9H,t,J=7.2 Hz),1.21(6H,m),1.36(6H,m),1.60(6H,m),7.34(1H,s),7.53(3H,m),8.03(1H,s),8.51(2H,m)
制备例18
7-(4-硝基苄基氨基磺酰基)-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
a)7-(4-硝基苄基氨基磺酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑
向0.95g 7-氯磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑在20ml DMF中的溶液内加入4-硝基苄胺(1.24g)和2ml二异丙基乙胺。室温搅拌上述混合物12小时。往反应混合物中加入乙酸乙酯。依次用水和饱和盐水洗涤所得混合物。有机层用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，过滤收集所产生的粉末，从而得到1.07g 7-(4-硝基苄基氨基磺酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(DMSO-d6)δ:4.18(2H,s),7.36(1H,d,J=4.2Hz),7.47(2H,d,J=12.0 Hz),7.95(1H,d,J=4.2 Hz),8.07(2H,d,J=12.0 Hz),8.30(1H,s),8.44(1H,s)
b)7-(4-硝基苄基氨基磺酰基)-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
-40℃及氩气氛下，向0.68g 7-(4-硝基苄基氨基磺酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑在20ml THF与4ml HMPA中的溶液内加入1.0N双(三甲基甲硅烷基)氨化锂/正己烷溶液(4.8ml)。在同样温度下搅拌上述混合物30分钟。向其中加入三-正丁基甲锡烷基氯(0.57ml)，并将所得混合物在同样温度下再搅拌30分钟。向其中加入氯化铵饱和水溶液。接着加入乙酸乙酯。混合物随后用水及饱和盐水依次洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)，从而得到0.78g标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.92(9H,t,J=7.2 Hz),1.19(6H,t,J=8.4 Hz),1.30-1.40(6H,m),1.55-1.65(6H,m),4.33(2H,d,J=6.4 Hz),6.25(2H,d,J=6.4 Hz),7.17(1H,s),7.49(2H,d,J=11.0 Hz),7.90(1H,s),8.07(2H,d,J=11.0 Hz)
制备例19
7-氟-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
a)7-氟咪唑并[5,1-b]噻唑
氩气氛下，向2.0g咪唑并[5,1-b]噻唑在90ml 1,2-二氯乙烷中的溶液内加入N-氟-N′-(氯甲基)三亚乙基二胺双(四氟硼烷)(11g)。在同样温度下搅拌上述混合物6小时。加入碳酸氢钠饱和水溶液，接着用二氯甲烷提取并用饱和盐水洗涤。提取液用无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶乙酸乙酯=40∶1)，得到457mg 7-氟咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3)δ:6.80(1H,d,J=4.2 Hz),7.32(1H,dd,J1=4.2 Hz,J2=1.7 Hz),7.59(1H,s)
b)7-氟-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
-78℃及氩气氛下，向7-氟咪唑并[5,1-b]噻唑的无水THF溶液中依次加入1.0N双(三甲基甲硅烷基)氨化锂/THF溶液(3.2ml)和0.75ml三-正丁基甲锡烷基氯。在同样温度下搅拌上述混合物10分钟。向其中加入水，接着用乙酸乙酯提取并用饱和盐水洗涤。提取液以无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=7∶1)，得到820mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.94(9H,t,J=7.4 Hz),1.15(6H,m)1.35(6H,m),1.57(6H,m),7.04(1H,d,J=1.7 Hz),7.51(1H,s)
制备例20
7-[N-(2-羟基乙基)-N-甲基]氨磺酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[51,1-b]噻唑
a)7-[N-(2-羟基乙基)-N-甲基]氨基磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑
按照和实施例27-a)基本相同的方法，由1.05g 7-氯磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑和0.46g N-甲基乙醇胺制得1.11g 7-[N-(2-羟基乙基)-N-甲基]氨基磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3)δ:2.88(3H,s),3.57(2H,t,J=4.5 Hz),3.80-3.90(2H,m),4.35(1H,m),4.30-4.40(1H,m),7.07(1H,d,J=4.2 Hz),7.55(1H,d,J=4.2 Hz),8.05(1H,s)
b)7-[N-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)-N-甲基]氨磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑
向0.52g 7-[N-(2-羟基乙基)-N-甲基]氨基磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑在20ml二氯甲烷中的溶液内加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(0.33g)和0.16g咪唑。室温搅拌所得混合物30分钟。向反应混合物中加入乙酸乙酯。将混合物依次用水及饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)，得到0.87g 7-[N-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)-N-甲基]氨磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3)δ:0.05(3H,s),0.06(3H,s),0.88(9H,s),2.99(3H,s),3.33(2H,t,J=5.8 Hz),3.84(2H,t,J=5.8 Hz),7.02(1H,d,J=4.1 Hz),7.53(1H,d,J=4.1Hz),8.03(1H,s)
c)7-[N-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)-N-甲基]氨磺酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
按照和制备例4-b)基本相同的方法，由0.45g 7-[N-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)-N-甲基]氨磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑制得0.54g标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.06(6H,s),0.85-0.95(21H,m),1.15-1.21(6H,m),1.30-1.40(6H,m),1.55-1.65(6H,m),2.99(3H,s),3.32(2H,t,J=6.0 Hz),3.83(2H,t,J=6.0 Hz),7.24(1H,s),7.96(1H,s)
制备例21
7-乙酰基氨基乙酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
a)7-乙酰基氨基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑
向1.78g 7-叠氮基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑在85ml甲醇与85mlTHF中的溶液内加入10％氢氯酸的甲醇溶液(17ml)和800mg 10％Pd-C。将反应器内的气氛换为氢气。室温搅拌上述反应体系5小时。通过硅藻土滤除催化剂并用甲醇洗涤。然后蒸除溶剂。将残留物溶于50ml DMF。在冰冷却下向上述溶液中加入吡啶(3.43ml)和1.22ml乙酸酐。在同样温度下搅拌上述混合物2小时。向反应溶液中加入二氯甲烷和盐水。加碳酸钾调节混合物的pH至10。分离有机层。水层进一步用二氯甲烷提取五次。合并有机层，无水硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇=40∶1-20∶1)，从而得到397mg 7-乙酰基氨基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3)δ:2.10(3H,s),4.82(2H,d,J=4.7 Hz),6.50(1H,br),7.14(1H,d,J=4.1Hz),7.58(1H,d,J=4.1Hz),8.01(1H,s)
b)7-乙酰基氨基乙酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
将7-乙酰基氨基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑(397mg)溶于40mlTHF与8ml HPMA内。在-73℃及氩气氛下，依次滴加入三-正丁基甲锡烷基氯(0.76ml)和7.1ml 1.0N双(三甲基甲硅烷基)氨化锂/THF溶液。在同样温度下搅拌上述混合物1小时。向反应溶液中加入氯化铵溶液，接着用乙酸乙酯提取。有机层用盐水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(依次用乙酸乙酯和二氯甲烷∶甲醇=20∶1洗脱)，从而得到152mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.91(9H,t,J=7.2 Hz),1.20(6H,m),1.35(6H,m),1.56(6H,m),2.09(3H,s),4.79(2H,d,J=4.5 Hz),6.58(1H,br),7.31(1H,s),7.96(1H,s)
制备例22
5-甲基-7-甲硫基-3-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑和5-甲基-7-甲硫基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
a)7-碘代-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑
将5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑(6.90g)溶于500ml二氯甲烷。向此溶液内加入N-碘代琥珀酰亚胺(10.6g)。室温搅拌所得混合物24小时。向其中加入N-碘代琥珀酰亚胺(1.06g)，接着另外搅拌1小时。反应溶液用硫代硫酸钠水溶液和盐水依次洗涤，无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压蒸除溶剂。将残留物溶于200ml二氯甲烷与100ml乙酸乙酯内。向此溶液中加入硅胶(30g)。搅拌所得混合物。滤除硅胶。用200ml二氯甲烷∶乙酸乙酯=2∶1的混合溶剂洗涤滤液。减压浓缩上述滤液得到13.08g 7-碘代-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3)δ:2.58(3H,s),6.83(1H,d,J=4.2 Hz),7.29(1H,d,J=4.2Hz)
b)5-甲基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑
按照制备例12-a)的相同方法，由5.28g 7-碘-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑制得3.56g 5-甲基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3)δ:2.40(3H,s),2.56(3H,s),6.81(1H,d,J=4.2 Hz),7.20(1H,d,J=4.2 Hz)
c)5-甲基-7-甲硫基-3-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑和5-甲基-7-甲硫基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
将5-甲基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑(3.34g)溶于150mlTHF。在-73℃及氩气氛下，向上述溶液内滴加入1.59N正丁基锂/正己烷溶液(22.8ml)。在同样温度下搅拌所得混合物40分钟。加入三-正丁基甲锡烷基氯(6.39ml)，接着在同样温度下搅拌1小时。向反应溶液中加入氯化铵溶液。混合物用乙酸乙酯提取。以无水硫酸镁干燥所得提取液，然后过滤。减压蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=2∶1-1∶1)。两个主要组分中，收集先洗脱出的馏分得到598mg 5-甲基-7-甲硫基-3-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3)δ:0.90(9H,t,J=7.3 Hz),1.19(6H,m),1.34(6H,m),1.53(6H,m),2.40(3H,s),2.61(3H,s),6.61(1H,s)
两个主要组分中，收集后洗脱出的馏分得到6.04g 5-甲基-7-甲硫基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3)δ:0.92(9H,t,J=7.3 Hz),1.15(6H,m),1.35(6H,m),1.57(6H,m),2.39(3H,s),2.56(3H,s),6.92(1H,s)
制备例23
7-N-乙酰氨基甲基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
a)7-N-乙酰氨基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑
向0.63g 7-邻苯二甲酰亚胺基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑在15ml乙醇中的溶液内加入一水合肼(0.34ml)。加热回流上述混合物1小时。然后冷却体系至室温。滤除不溶物。通过蒸发除去溶剂。向残留物中加入DMF(10ml)、2ml吡啶和1ml乙酸酐。室温搅拌所得混合物30分钟。加入甲醇(5ml)。蒸除溶剂后，将残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇=20∶1)，从而得到0.41g 7-N-乙酰氨基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3)δ:2.02(3H,s),4.49(2H,d,J=5.5 Hz),6.25(1H,s),6.83(2H,d,J=4.2 Hz),7.37(2H,d,J=4.2Hz),7.93(1H,s)
b)7-N-乙酰氨基甲基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
-50℃及氩气氛下，向0.24g 7-N-乙酰氨基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑在10ml无水THF与2ml HMPA中的溶液内加入1.6N正丁基锂/正己烷溶液(2.5ml)。在同样温度下搅拌上述混合物30分钟。加入三-正丁基甲锡烷基氯(0.36ml)，接着搅拌30分钟。向其中加入氯化铵饱和水溶液。然后加入乙酸乙酯，继之以水与饱和盐水顺序洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂，残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇=50∶1)，得到0.42g标题化合物。
NMR(CDCl3)δ: 0.91(9H,t,J=7.3 Hz),1.14(6H,t,J=8.4 Hz),1.30-1.40(6H,m),1.50-1.60(6H,m),2.02(3H,s),4.48(2H,d,J=5.3 Hz),6.10(1H,s),7.12(1H,s),7.88(1H,s)
制备例24
7-N,N-二甲基氨基甲酰基乙酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
a)7-[(2-N,N-二甲基氨基甲酰基-1-羟基)乙基]咪唑并[5,1-b]噻唑
-70℃及氩气氛下，向10ml 1.0N双(三甲基甲硅烷基)氨化锂/THF溶液中加入二甲基乙酰胺(0.97ml)。在同样温度下搅拌上述混合物30分钟。加入1.52g 7-甲酰基咪唑并[5,1-b]噻唑在40ml无水THF中的溶液。所得混合物在同样温度下搅拌30分钟。向其中加入氯化铵饱和水溶液。然后加入乙酸乙酯，接着用水和饱和盐水顺序洗涤。有机层以无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇=20∶1)，得到1.04g 7-[(2-N,N-二甲基氨基甲酰基-1-羟基)乙基]咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3)δ:2.80(1H,m),2.97(3H,s),3.03(3H,s),3.03-3.10(1H,m),5.06(1H,d,J=3.6 Hz),5.27-5.35(1H,m),6.81(1H,d,J=4.1 Hz),7.35(1H,d,J=4.1 Hz),7.92(1H,s)
b)7-N,N-二甲基氨基甲酰基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑
向1.04g 7-[(2-N,N-二甲基氨基甲酰基-1-羟基)乙基]咪唑并[5,1-b]噻唑在30ml二氯甲烷中的溶液内加入二氧化锰(2.84g)。室温搅拌上述混合物12小时。滤除二氧化锰。蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇=20∶1)，从而获得0.98g 7-N,N-二甲基氨基甲酰基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3)δ:3.01(3H,s),3.09(3H,s),4.18(2H,s),7.11(1H,d,J=4.1 Hz),7.56(1H,d,J=4.1 Hz),8.00(1H,s)
c)7-N,N-二甲基氨基甲酰基乙酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
-50℃及氩气氛下，向0.24g 7-N,N-二甲基氨基甲酰基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑在5ml无水THF中的溶液内加入1.0N双(三甲基甲硅烷基)氨化锂/THF溶液(2.1ml)。在同样温度下搅拌上述混合物30分钟。加入三-正丁基甲锡烷基氯(0.29ml)。搅拌混合物30分钟。加入氯化铵饱和水溶液。然后再加入乙酸乙酯，接着用水和饱和盐水依次洗涤。有机层以无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇=20∶1)，从而获得0.29g标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.91(9H,t,J=7.1 Hz),1.18(3H,t,J=8.3 Hz),1.30-1.40(6H,m),1.53-1.65(6H,m),3.00(3H,s),3.07(3H,s),4.18(2H,s),7.27(1H,s),7.94(1H,s)
制备例25
7-N,N-二甲基氨基磺酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
a)7-氯磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑
在冰冷却下，向11.18g咪唑并[5,1-b]噻唑在200ml四氯化碳中的溶液内加入氯磺酸在20ml四氯化碳中的溶液。加热回流反应混合物6小时。然后在冰冷却下加水终止反应。所得混合物用二氯甲烷提取。合并有机层，并将合并后的有机层用氢氧化钠稀水溶液和饱和盐水依次洗涤，然后以无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂。向残留物中加入异丙醚。收集收产生的粉末，从而得到4.01g 7-氯磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3)δ:7.19(1H,d,J=4.1 Hz),7.65(1H,d,J=4.1 Hz),8.12(1H,s)
b)7-N,N-二甲基氨基磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑
在冰冷却下，向1.11g 7-氯磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑在20ml THF中的溶液内加入2M二甲胺的THF溶液(6ml)。在同样温度下搅拌上述混合物30分钟。加入二氯甲烷，接着依次用水和饱和盐水洗涤。有机层以无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂。向残留物中加入乙酸乙酯。过滤收集所产生的粉末，从而得到1.10g 7-N,N-二甲基氨基磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3)δ:2.87(6H,s),7.03(1H,d,J=4.2 Hz),7.54(1H,d,J=4.2 Hz),8.05(1H,s)
c)7-N,N-二甲基氨基磺酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
按照和制备例4-b)基本相同的方法，由1.22g 7-N,N-二甲基氨基磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑制得1.11g标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.92(9H,t,J=7.2 Hz),1.15-1.22(6H,m),1.30-1.40(6H,m),1.56-1.63(6H,m),2.86(6H,s),7.26(1H,s),7.97(1H,s)
制备例26
2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸甲酯
a)咪唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸
-70℃下，将0.95g乙基溴化镁/THF溶液(12.6ml)滴加入2.501g 7-碘咪唑并[5,1-b]噻唑的THF溶液(50ml)内。搅拌上述混合物30分钟。在相同温度下向反应溶液中通二氧化碳40分钟(其中的二氧化碳由大约5g干冰挥发而得并预先通过氯化钙管)。-20℃放置反应溶液过夜，然后在搅拌下加到由氢氧化钠(0.41g)水溶液(100ml)和乙醚(200ml)组成的冰冷混合溶液内。搅拌所得混合物1小时。分出有机层，减压浓缩至少量，然后再通过蒸馏除去剩余的有机溶剂。在冰冷却下加2N盐酸调节残留物的pH至3.5。所得沉淀用少量冷水洗涤，尔后减压干燥，从而得到1.407g咪唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸。
NMR(DMSO-d6)δ:7.44(1H,d,J=4.1 Hz),8.03(1H,d,J=4.1Hz),8.29(1H,s)
b)咪唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸甲酯
将咪唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸(0.680g)悬浮于30ml水中。向此悬浮液内加入碳酸钾(0.279g)。搅拌上述混合物以制备均一溶液，进而冻干得到钾盐。向上述钾盐中加入DMF(25ml)。冷却所得混合物。加入甲基碘(0.633g)，接着在冰冷却下搅拌18小时。通过减压蒸馏自反应溶液中除去DMF。向残留物中加入二氯甲烷(100ml)和100ml 15％氯化钠水溶液进行溶解。分出有机层。水层用二氯甲烷(50ml，两次)提取。合并所有有机层，以无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩至50ml体积。向所得浓缩物中加入乙酸乙酯(50ml)，接着浓缩至20ml。0℃放置浓缩物3小时。过滤收集所形成的结晶，用少量冷乙酸乙酯洗涤，然后减压干燥，从而得到0.644g咪唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸甲酯。
NMR(CDCl3)δ:3.96(3H,s),7.06(1H,d,J=4.2 Hz),7.55(1H,d,J=4.2 Hz),8.02(1H,s)
c)2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸甲酯
-70℃下，向0.364g咪唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸甲酯在THF中的溶液(20ml)内加入0.716g三-正丁基甲锡烷基氯的THF溶液(5ml)，并在此温度下再滴加入1.0N双(三甲基甲硅烷基)氨化锂/正己烷溶液(4.4ml)。混合物在-50℃下搅拌30分钟。然后在搅拌下将反应溶液倒入由50ml 0.2N磷酸盐缓冲液(pH7)和50ml二氯甲烷构成的冰冷混合溶液内。分离有机层，然后以无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂。残留物通过硅胶快速柱色谱分离与纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)，从而得到0.395g标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.92(9H,t,J=7.3 Hz),1.42-1.06(12H,m),1.64-1.52(6H,m),3.94(3H,s),7.26(1H,s),7.95(1H,s)
制备例27
7-(N-甲氧基-N-甲基氨基磺酰基)-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
a)7-(N-甲氧基-N-甲基氨基磺酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑
向0.44g 7-氯磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑在5ml DMF中的溶液内加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(0.23g)和0.56ml三乙胺。室温搅拌上述混合物1小时。加入乙酸乙酯，接着用水和饱和盐水顺序洗涤。有机层以无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶2)，从而获得0.44g 7-(N-甲氧基-N-甲基氨基磺酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3)δ:3.05(H,s),3.83(3H,s),7.07(1H,d,J=4.2 Hz),7.58(1H,d,J=4.2 Hz),8.09(1H,s)
b)7-(N-甲氧基-N-甲基氨基磺酰基)-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
-40℃及氩气氛下，向0.44g 7-(N-甲氧基-N-甲基氨基磺酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑在9ml无水THF中的溶液内加入1.0N双(三甲基甲硅烷基)氨化锂/THF溶液(2.0ml)。在同样温度下搅拌上述混合物30分钟。加入三-正丁基甲锡烷基氯(0.58ml)。搅拌所得混合物30分钟。然后进一步加入1.0N双(三甲基甲硅烷基)氨化锂/THF溶液(2.5ml)，接着搅拌30分钟。加入三-正丁基甲锡烷基氯(0.1ml)。在同样温度下搅拌所述混合物30分钟。向其中加入氯化铵饱和水溶液，然后再加入乙酸乙酯，继而以水和饱和盐水依次洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶2)，从而获得0.39g标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.92(9H,t,J=7.2 Hz),1.16-1.25(6H,m),1.35-1.45(6H,m),1.55-1.65(6H,m),3.05(3H,s),3.84(3H,s),7.26 (1H,s),8.00(1H,s)
制备例28
7-三氟乙酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
a)7-三氟乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑
-50℃及氩气氛下，向2.50g 7-碘代咪唑并[5,1-b]噻唑在10ml无水THF中的溶液内加入1M乙基溴化镁/THF溶液(10ml)。在同样温度下搅拌上述混合物1小时。加入三氟乙酸酐(1.53ml)，接着在同样温度下搅拌10分钟。向反应混合物中加入氯化铵饱和水溶液。然后再加入乙酸乙酯，接着用硫代硫酸钠稀水溶液和饱和盐水依次洗涤。有机层以无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)，从而获得0.64g 7-三氟乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3)δ:7.25(1H,d,J=4.1 Hz),7.68(1H,d,J=4.1 Hz),8.13(1H,s)
b)7-三氟乙酰-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
-40℃及氩气氛下，向0.34g 7-三氟乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑与0.48ml三-正丁基甲锡烷基氯在16ml无水THF中的溶液内加入1.0N双(三甲基甲硅烷基)氨化锂/THF溶液(2.0ml)。在同样温度下搅拌上述混合物30分钟。加入氯化铵饱和水溶液。然后再加入乙酸乙酯，接着用水和饱和盐水依次洗涤。有机层以无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)，从而获得0.14g标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.92(9H,t,J=7.4 Hz),1.20-1.40(12H,m),1.55-1.70(6H,m),7.38(1H,s),8.05(1H,s)
制备例29
7-(叔丁基二甲基甲硅烷基氨基磺酰基)-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
a) 7-氨基磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑
向0.44g 7-氯磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑在10ml THF中的溶液内加入2M氨/甲醇溶液(4ml)。室温搅拌上述混合物12小时。浓缩反应混合物。残留物通过硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇=10∶1)纯化，得到0.34g 7-氨基磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3)δ:7.33(2H,s),7.38(1H,d,J=4.1 Hz),8.00(1H,d,J=4.1 Hz),7.32(1H,s)
b) 7-(叔丁基二甲基甲硅烷基氨基磺酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑
向0.20g 7-氨基磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑在5ml DMF中的溶液内加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(0.30g)和0.33ml三乙胺。室温搅拌所得混合物1小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯，接着依次用水和饱和盐水洗涤。有机层以无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)，从而得到0.34g 7-(叔丁基二甲基甲硅烷基氨基磺酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3)δ:0.24(6H,s),0.82(9H,s),4.54(1H,s),7.00(1H,d,J=4.2 Hz),7.50(1H,d,J=4.2 Hz),8.02(1H,s)
c)7-(叔丁基二甲基甲硅烷基氨基磺酰基)-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
按照与制备例28-b)基本相同的方法，由0.52g 7-(叔丁基二甲基甲硅烷基氨基磺酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑和0.53ml三-正丁基甲锡烷基氯制得0.73g标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.24(6H,s),0.88-0.96(21H,m),1.18(6H,t,J=8.4 Hz),1.30-1.40(6H,s),1.55-1.65(6H,m),4.52(1H,s),7.21(1H,s),7.94(1H,s)
制备例30
7-(2-甲氧基羰基乙烯基)-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑(几何异构体混合物)
a)7-(2-甲氧基羰基乙烯基)咪唑并[5,1-b]噻唑(几何异构体混合物)
向150mg 7-甲酰基咪唑并[5,1-b]噻唑在15ml甲醇中的溶液内加入三苯基正膦亚基乙酸甲酯(500mg)。室温搅拌上述混合物15分钟。加入乙酸乙酯。混合物用水洗涤，无水硫酸镁干燥，并过滤。减压蒸除溶剂，残留物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇=20∶1)，从而得到228mg 7-(2-甲氧基羰基乙烯基)咪唑并[5,1-b]噻唑(几何异构体混合物)。
NMR(CDCl3)δ:3.80(3H,s),6.17(1H,d,J=15.8 Hz),7.01(1H,d,J=4.1 Hz),7.50(1H,d,J=4.1 Hz),7.77(1H,d,J=15.8 Hz),8.05(1H,s)
NMR(CDCl3)δ:3.81(3H,s),5.82(1H,d,J=12.4 Hz),7.03(1H,d,J=4.1 Hz),7.13(1H,d,J=12.4 Hz),7.50(1H,d,J=4.1 Hz),8.06(1H,s)
b)7-(2-甲氧基羰基乙烯基)-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑(几何异构体混合物)
-78℃及氩气氛下，向7-(2-甲氧基羰基乙烯基)咪唑并[5,1-b]噻唑(几何异构体混合物)的无水THF溶液中依次加入三-正丁基甲锡烷基氯(250μl)和2.1ml 1.0N双(三甲基甲硅烷基)氨化锂/THF溶液。在同样温度下搅拌所得混合物15分钟。加入水。混合物用乙酸乙酯提取，接着以饱和盐水洗涤。提取液用无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)，从而获得408mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.92(9H,t,J=7.4 Hz),1.18(6H,m),1.36(6H,m),1.58(6H,m),3.78(3H,s),6.13(1H,d,J=15.8 Hz),7.23(1H,s),7.77(1H,d,J=15.8 Hz),7.98(1H,s)
NMR(CDCl3)δ:0.92(9H,t,J=7.4 Hz),1.18(6H,m),1.36(6H,m),1.58(6H,m),3.82(3H,s),5.77(1H,d,J=12.4 Hz),7.10(1H,d,J=12.4 Hz),7.25(1H,s),8.01(1H,s)
制备例31
7-(噻唑-4-基)-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
a)7-氯乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑
向12.5g氯化铝在40ml 1,2-二氯乙烷中的溶液内加入氯乙酰氯(5.97ml)。室温搅拌上述混合物20分钟。加入1.93g咪唑并[5,1-b]噻唑在20ml 1,2-二氯乙烷中的溶液。加热回流上述混合物2小时。向其中加入水，接着用二氯甲烷提取。合并所有有机层，并将合并后的有机层用氢氧化钠稀水溶液和饱和盐水依次洗涤。蒸除溶剂。向残留物中加入异丙醚。过滤收集所形成的粉末，从而得到标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:4.83(2H,s),7.16(1H,d,J=4.1 Hz),7.60(1H,d,J=4.1 Hz),8.02(1H,s)
b) 7-(噻唑-4-基)咪唑并[5,1-b]噻唑
将846mg五硫化二磷加到8.4ml甲酰胺内。室温搅拌此混合物过夜。然后向反应溶液内加入7-氯乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑(2.32g)。室温搅拌混合物15小时。加入水(20ml)和10ml二氯甲烷。逐渐加入碳酸氢钠粉末调节混合物的pH至8.8。用50ml二氯甲烷提取六次。有机层以无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶2)，从而得到1.72g 7-(噻唑-4-基)咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3)δ:6.93(1H,d,J=4.2 Hz),7.46(1H,d,J=4.2 Hz),7.60(1H,d,J=2.1 Hz),8.05(1H,s)8.87(1H,d,J=2.1 Hz)
MS(EI):207(M+)
c)7-(噻唑-4-基)-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
在氩气氛围中冷却1.01g 7-(噻唑-4-基)咪唑并[5,1-b]噻唑在45mlTHF中的溶液至-70℃。向其中加入三-正丁基甲锡烷基氯(1.58ml)。在同样温度下滴加入1N双(三甲基甲硅烷基)氨化锂/THF溶液(11.2ml)。搅拌此混合物30分钟。1小时内升温混合物至-30℃。向其中加入氯化钠饱和水溶液，接着用乙酸乙酯提取两次。提取液以无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)。由Rf=0.5的馏分得到标题化合物(294mg)。
NMR(CDCl3)δ:0.92(9H,t,J=7.4 Hz),1.20(6H,m),1.37(6H,m),1.58(6H,m),7.22(1H,s),7.59(1H,d,J=2.2 Hz),8.00(1H,s)8.87(1H,d,J=2.2 Hz)
制备例32
7-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙酰基-5-甲基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
a)7-乙酰氧基乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑
按照制备例16-a)的相同方法，由821mg 7-乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑制得734mg 7-乙酰氧基乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDC13)δ:2.23(3H,s),2.63(3H,s),5.40(2H,s),7.08(1H,d,J=4.1 Hz),7.39(1H,d,J=4.1 Hz)
b)7-羟基乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑
按照制备例16-b)的相同方法，由872mg 7-乙酰氧基乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑制得704mg 7-羟基乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(DMSO-d6)δ:2.56(3H,s),4.63(2H,s),7.49(1H,d,J=3.7 Hz),8.05(1H,d,J=3.7 Hz)
c)7-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑
按照制备例16-c)的相同方法，由508mg 7-羟基乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑制得699mg 7-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3)δ:0.15(6H,s),0.96(9H,s),2.63(3H,s),5.04(2H,s),7.05(1H,d,J=4.1 Hz),7.36(1H,d,J=4.1 Hz)
d) 7-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙酰基-5-甲基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
将7-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑(49.5mg)溶于2ml THF与0.4ml HMPA内。在-73℃和氩气气氛中，依次向上述溶液内加入三-正丁基甲锡烷基氯(0.059ml)和0.319ml 1.0N双(三甲基甲硅烷基)氨化锂/THF溶液。在同样温度下搅拌所得混合物1小时。再滴加入1.0N双(三甲基甲硅烷基)氨化锂/THF溶液(0.160ml)。在同样温度下再搅拌此混合物40分钟。向反应溶液内加入氯化铵溶液，接着用乙酸乙酯提取并用盐水洗涤三次。提取液以无水硫酸镁干燥，尔后过滤。减压蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)，得到66.9mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.15(6H,s),0.91(9H,t,J=7.4 Hz),0.96(9H,s),1.18(6H,m),1.35(6H,m),1.58(6H,m),2.62(3H,s),5.03(2H,s),7.06(1H,s)
制备例33
7-甲磺酰基氨基乙酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
a)7-甲磺酰基氨基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑
向673mg 7-叠氮基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑在16ml水与20mlTHF中的溶液内加入2N盐酸(4.88ml)和336mg 10％Pd-C。将反应器内的气氛置换为氢气氛，室温搅拌此反应体系2小时。通过硅藻土滤除催化剂，然后用水洗涤。减压蒸除THF。加入1N氢氧化钠水溶液(12.8ml)，接着用二氯甲烷提取九次。合并所有有机层，以无水硫酸镁干燥，并且过滤。减压浓缩滤液。将残留物溶于20ml二氯甲烷。向此溶液内加入N,N-二异丙基乙胺(0.849ml)和0.377ml甲磺酰氯。室温搅拌上述混合物1小时。向此反应溶液内加入碳酸氢钠水溶液，接着以二氯甲烷提取三次。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，并且过滤。减压浓缩滤液。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇=30∶1)，从而得到397mg 7-甲磺酰基氨基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(DMSO-d6)δ:2.98(3H,s),4.51(2H,d,J=5.7Hz),7.36(1H,t,J=5.7 Hz),7.55(1H,d,J=4.2 Hz),8.12(1H,d,J=4.2 Hz),8.37(1H,s)
b)7-甲磺酰基氨基乙酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
将7-甲磺酰基氨基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑(46.2mg)溶于2mlTHF与0.4ml HMPA之内。在-70℃及氩气氛下，向上述溶液内依次滴加入三-正丁基甲锡烷基氯(0.076ml)和0.713ml 1.0N双(三甲基甲硅烷基)氨化锂/THF溶液。在同样温度下搅拌所得混合物1.5小时。滴加入1.59N正丁基锂/正己烷溶液(0.146ml)。混合物在同样温度下搅拌1小时后，进一步滴加入1.59N正丁基锂/正己烷溶液(0.146ml)和0.076ml三-正丁基甲锡烷基氯，并在同样温度下搅拌所得混合物45分钟。向反应溶液中加入氯化铵溶液，接着以乙酸乙酯提取。有机层用盐水洗涤两次，用无水硫酸镁干燥，并过滤。减压除去溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)，得到37.5mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.92(9H,t,J=7.4 Hz),1.20(6H,m),1.35(6H,m),1.60(6H,m),3.00(3H,s),4.69(2H,d,J=5.0 Hz),5.44(1H,br),7.32(1H,s),7.96(1H,s)
制备例34
7-甲磺酰基氨基甲基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
a)7-(甲磺酰基氨基甲基)咪唑并[5,1-b]噻唑
冰冷却下，依次向134mg 7-氨基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑在2.5ml无水二氯甲烷中的溶液内加入三乙胺(0.18ml)和0.075ml甲磺酰氯，接着搅拌此反应体系2小时，同时逐渐升温至室温。用20ml二氯甲烷稀释反应溶液，接着用饱和盐水洗涤。水层用10ml二氯甲烷提取。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，并过滤。通过蒸馏除去溶剂。采用SephadexLH-20(二氯甲烷∶基甲醇=1∶1)纯化如此获得的油状物，从而得到130mg 7-(甲磺酰基氨基甲基)咪唑并[5,1-b]噻唑，系浅黄色固体物。
NMR(CDCl3)δ:2.91(3H,s),4.43(2H,d,J=6.0 Hz),5.26(1H,br.t),6.87(1H,d,J=4.2 Hz),7.40(1H,d,J=4.2 Hz),7.99(1H,s)
MS(TSP):m/z=232(M++H)
b)7-甲磺酰基氨基甲基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
搅拌下，将231mg 7-(甲磺酰基氨基甲基)咪唑并[5,1-b]噻唑溶于10ml无水THF与1ml无水HMPA混合溶液而形成的溶液冷却至-50℃。在-51至-49℃及氩气氛下，于15分钟内向上述混合溶液内滴加入1.6N正丁基锂/正己烷溶液(2.0ml)。在同样温度下搅拌混合物15分钟。进一步在-50至-48℃下，于10分钟内再滴加入0.34ml三-正丁基甲锡烷基氯。混合物在-50至-40℃搅拌140分钟。然后于-42℃向反应溶液中另加入0.07ml三-正丁基甲锡烷基氯。搅拌上述混合物30分钟。加入0.38M磷酸盐缓冲液(pH 6.0)(15ml)。将此混合溶液用30ml乙酸乙酯提取。有机层依次用0.38M磷酸盐缓冲液(pH6.0)和饱和盐水洗涤，尔后以无水硫酸镁干燥。过滤除去无水硫酸镁。蒸除溶剂，并将如此获得的棕色油状物通过硅胶柱色谱纯化(以二氯甲烷∶乙酸乙酯=1∶1以及纯乙酸乙酯洗脱)，从而得到160mg黄色结晶标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.92(9H,t,J=7.2 Hz),1.05-1.20(6H,m),1.25-1.40(6H,m),1.45-1.70(6H,m),2.91(3H,s),4.41(2H,d,J=5.8 Hz),5.03(1H,br.t),7.14(1H,s),7.92(1H,s)
MS(FAB+):m/z=522(M++H),520(M+-2+H)
制备例35
7-(N,N-二甲基氨基磺酰基氨基)乙酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
a)7-(N,N-二甲基氨基磺酰基氨基)乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑
将7-叠氮基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑(207mg)溶于6ml THF、4.5ml水和3ml 1N盐酸水溶液之内。向上述溶液中加入10％Pd-C(103mg)。将反应器内的空气置换为氢气。然后室温搅拌此反应体系17小时。通过硅藻土滤除催化剂，接着用水洗涤。浓缩滤液至其量的一半。向浓缩物中加入1N氢氧化钠水溶液(4ml)。混合物用二氯甲烷提取六次。有机层以无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂。将残留物溶于5ml二氯甲烷。向此溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.783ml)和0.322ml N,N-二甲氨基磺酰氯。室温搅拌上述混合物7小时。然后向反应溶液内加入碳酸氢钠水溶液。混合物用二氯甲烷提取。以无水硫酸镁干燥有机层。减压蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇=30∶1)，从而得到167mg 7-(N,N-二甲基氨基磺酰基氨基)乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3):2.83(6H,s),4.59(2H,d,J=4.9 Hz),5.45(1H,br.s),7.17(1H,d,J=4.1 Hz),7.62(1H,d,J=4.1 Hz),8.03(1H,s)
b) 7-(N,N-二甲基氨基磺酰基氨基)乙酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
-73℃及氩气氛下，将三-正丁基甲锡烷基氯(0.962ml)和8.42ml1.0N双(三甲基甲硅烷基)氨化锂/THF溶液顺序加到485mg 7-(N,N-二甲基氨基磺酰基氨基)乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑在18ml THF中的溶液内。在同样温度下搅拌此混合物30分钟。向反应溶液中加入氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯提取此混合物。以无水硫酸镁干燥提取液，然后过滤。减压蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)，从而获得427mg标题化合物。
NMR(CDCl3):0.92(9H,t,J=7.3 Hz),1.15-1.25(6H,m),1.3-1.45(6H,m),1.5-1.7(6H,m),2.83(6H,s),4.58(2H,d,J=4.7 Hz),5.47(1H,br.s),7.31(1H,s),7.95(1H,s)
制备例36
7-[2-(4-硝基苄氧基羰基)氨基乙磺酰基氨基]乙酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
a)7-[2-(4-硝基苄氧基羰基)氨基乙磺酰基氨基]乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑
将7-叠氮基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑(685mg)溶于20ml THF、15ml水和10ml 1N盐酸水溶液之内。向上述溶液中加入10％Pd-C(341mg)。将反应器内的空气置换为氢气。然后室温搅拌此反应体系2小时。通过硅藻土滤除催化剂，接着用水洗涤。浓缩滤液至其量的一半。向浓缩物中加入1N氢氧化钠水溶液(13ml)。混合物用二氯甲烷提取六次。有机层以无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂。将残留物溶于10ml二氯甲烷。在冰冷却下向此溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.865ml)和1.60g 2-(4-硝基苄氧基羰基)氨基乙磺酰氯。在同样温度下搅拌此混合物1小时。然后向反应溶液内加入碳酸氢钠水溶液。混合物用二氯甲烷提取。以无水硫酸镁干燥有机层。减压蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇=30∶1)，从而得到808mg 7-[2-(4-硝基苄氧基羰基)氨基乙磺酰基氨基]乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3):3.25-3.35(2H,m),3.7-3.8(2H,m),4.69(2H,d,J=5.0 Hz),5.20(2H,s),5.49(1H,br.s),5.75(1H,br.s),7.17(1H,d,J=4.2 Hz),7.50(2H,d,J=8.7Hz),7.60(1H,d,J=4.2 Hz),8.02(1H,s),8.19(2H,d,J=8.7 Hz)
b)7-[2-(4-硝基苄氧基羰基)氨基乙磺酰基氨基]乙酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
-73℃及氩气氛下，将三-正丁基甲锡烷基氯(0.83ml)和7.3ml 1.0N双(三甲基甲硅烷基)氨化锂/THF溶液顺序加到682mg 7-[2-(4-硝基苄氧基羰基)氨基乙磺酰基氨基]乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑在16ml THF与3ml HMPA中的溶液内。在同样温度下搅拌此混合物30分钟。向反应溶液中加入氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯提取此混合物。以无水硫酸镁干燥提取液，然后过滤。减压蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶1-1∶2)，从而获得327mg标题化合物。
NMR(CDCl3):0.91(9H,t,J=7.3 Hz),1.15-1.25(6H,m),1.25-1.4(6H,m),1.5-1.65(6H,m),3.25-3.35(2H,m),3.7-3.8(2H,m),4.68(2H,d,J=5.1 Hz),5.19(2H,s),5.60(1H,br.s),5.85(1H,br.s),7.32(1H,s),7.49(2H,d,J=8.8 Hz),7.96(1H,s),8.18(2H,d,J=8.8 Hz)
制备例37
7-苯硫基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
a)7-苯硫基咪唑并[5,1-b]噻唑
在氩气氛中及冰冷却下，向840mg 7-碘代咪唑并[5,1-b]噻唑在20ml无水THF中的溶液内加入1M乙基溴化镁/THF溶液(3.46ml)。在同样温度下搅拌此混合物1小时。加入硫代苯磺酸苯酯(Phenylbenzenethiol sulfonate)(939mg)，并在同样温度下搅拌上述混合物1小时。向反应混合物内加入氯化铵饱和水溶液。然后再加入乙酸乙酯，并用硫代硫酸钠稀水溶液和饱和盐水依次洗涤上述混合物。有机层以无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)，从而得到385mg 7-苯硫基咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3):6.90(1H,d,J=4.3 Hz),7.1-7.2(1H,m),7.2-7.25(5H,m),7.45(1H,d,J=4.3 Hz),8.09(1H,s)
b)7-苯硫基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
-73℃及氩气氛下，向66.5mg 7-苯硫基咪唑并[5,1-b]噻唑在3mlTHF中的溶液内加入1.59N正丁基锂/正己烷溶液(0.189ml)。随后向上述混合物内加入0.098ml三-正丁基甲锡烷基氯。在同样温度下搅拌此混合物15分钟。然后将反应体系的温度升温至-40℃，加入1.0N双(三甲基甲硅烷基)氨化锂/THF溶液(0.11ml)。搅拌混合物1小时。向反应溶液内加入氯化铵水溶液。用乙酸乙酯提取此混合物，并将提取液用无水硫酸镁干燥，尔后过滤。减压蒸除溶剂。将残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)，从而得到115mg标题化合物。
NMR(CDCl3):0.91(9H,t,J=7.2 Hz),1.1-1.2(6H,m),1.3-1.4(6H,m),1.5-1.7(6H,m),7.05-7.15(1H,m),7.15-7.25(6H,m),8.03(1H,s)
制备例38
7-乙硫基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
a)硫代乙烷磺酸乙酯(Ethylehanethiol sulfonate)
将二乙基二硫(Diethyl disulfide)(3.69ml)溶于450ml二氯甲烷。在冰冷却下向此溶液中加入3-氯过苯甲酸(19.43g)。室温搅拌所得混合物3小时。滤除不溶物。将滤液用硫代硫酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液和盐水依次洗涤，无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)，从而得到2.05g硫代乙磺酸乙酯。
NMR(CDCl3):1.44(3H,t,J=7.4 Hz),1.48(3H,t,J=7.4 Hz),3.16(2H,q,J=7.4 Hz),3.33(2H,q,J=7.4Hz)
b)7-乙硫基咪唑并[5,1-b]噻唑
在氩气氛中及冰冷却下，向2.07g 7-碘代咪唑并[5,1-b]噻唑在40ml无水THF中的溶液内加入1M乙基溴化镁/THF溶液(8.52ml)。在同样温度下搅拌此混合物1小时。加入硫代乙磺酸乙酯(1.527g)，并在室温下搅拌上述混合物30分钟。向反应混合物内加入氯化铵饱和水溶液。然后再加入乙酸乙酯，并用硫代硫酸钠稀水溶液和饱和盐水依次洗涤上述混合物。有机层以无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶乙酸乙酯=1∶1)，从而得到1.064g 7-乙硫基咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMa(CDCl3):1.26(3H,t,J=7.4 Hz),2.83(2H,q,J=7.4 Hz),6.87(1H,d,J=4.2 Hz),7.40(1H,d,J=4.2Hz),8.01(1H,s)
c)7-乙硫基-2-(三-正丁基甲锡烷基)-咪唑并[5,1-b]噻唑
按照实施例37-b)的相同方法，由1.10g 7-乙硫基咪唑并[5,1-b]噻唑制得2.34g标题化合物。
NMR(CDCl3):0.92(9H,t,J=7.4 Hz),1.1-1.2(6H,m),1.27(3H,t,J=7.3 Hz),1.3-1.4(6H,m),1.5-1.65(6H,m),2.82(2H,q,J=7.3 Hz),7.14(1H,s),7.95(1H,s)
制备例39
3-甲基-7-甲硫基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
a)7-碘代-3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑
按照制备例22-a)的相同方法，由505mg 3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑制得525mg 7-碘-3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3):2.40(3H,s),6.46(1H,s),7.84(1H,s).
b)3-甲基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑
按照制备例12-a)的相同方法，由3.0g 7-碘-3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑制得1.88g 3-甲基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3):2.40(3H,s),2.43(3H,s),6.44(1H,s),7.89(1H,s).
c)3-甲基-7-甲硫基-2(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
按照制备例4-b)的相同方法，由2.15g 3-甲基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑制得4.70g标题化合物。
NMR(CDCl3):0.91(9H,t,J=7.3 Hz),1.1-1.2(6H,m),1.25-1.4(6H,m),1.5-1.65(6H,m),2.36(3H,s),2.42(3H,s),7.81(1H,s)
制备例40
3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-7-甲硫基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
a)3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-7-碘咪唑并[5,1-b]噻唑
按照制备例22-a)的相同方法，由3.26g 3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑制得3.21g 3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-7-碘咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3):0.10(6H,s),0.90(9H,s),4.75(2H,s),6.66(1H,s),7.98(1H,s)
b)3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑
按照制备例12-a)的相同方法，由1.70g 3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-7-碘咪唑并[5,1-b]噻唑制得1.06g 3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3):0.11(6H,s),0.91(9H,s),2.44(3H,s),4.76(2H,s),6.64(1H,s),8.02(1H,s)
c)3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-7-甲硫基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
按照制备例4-b)的相同方法，由1.06g 3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑制得1.77g标题化合物。
NMR(CDCl3):0.14(6H,s),0.91(9H,t,J=7.4 Hz),0.92(9H,s),1.1-1.2(6H,m),1.3-1.4(6H,m),1.5-1.65(6H,m),2.43(3H,s),4.66(2H,s),7.99(1H,s)
制备例41
3-叠氮甲基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
a)3-叠氮甲基咪唑并[5,1-b]噻唑
向154mg 3-羟甲基咪唑并[5,1-b]噻唑在2ml甲苯中的悬浮液内加入二苯基磷酰叠氮(0.259ml)和0.157ml 1,8-二氮杂二环[5,4,0]-7-十一烯。室温搅拌此混合物30小时。向反应混合物中加入盐水，并用乙酸乙酯提取混合物两次。有机层以无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇=30∶1)，从而得到156mg 3-叠氮甲基咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3):4.49(2H,s),6.82(1H,s),7.15(1H,s),8.02(1H,s)
b)3-叠氮甲基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
按照制备例16-d)的相同方法，由69.3mg 3-叠氮甲基咪唑并[5,1-b]噻唑制得59.3mg标题化合物。
NMR(CDCl3):0.92(9H,t,J=7.3 Hz),1.15-1.25(6H,m),1.25-1.4(6H,m),1.5-1.65(6H,m),4.41(2H,s),7.07(1H,s),7.96(1H,s)
制备例42
3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
按照制备例4-b)的相同方法，由2.68g 3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑制得3.92g标题化合物。
NMR(CDCl3):0.15(6H,s),0.91(9H,t,J=7.4 Hz),0.93(9H,s),1.1-1.2(6H,m),1.3-1.4(6H,m),1.5-1.65(6H,m),4.68(2H,s),7.02(1H,s),8.02(1H,s)
制备例43
3,7-二(甲硫基)-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
a)7-甲硫基-2-三甲基甲硅烷基咪唑并[5,1-b]噻唑
-50℃及氩气氛下，向2.55g 7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑在100mlTHF中的溶液内滴加入1.59N正丁基锂/正己烷溶液(9.91ml)。在同样温度下搅拌此混合物25分钟。加入三甲基甲硅烷基氯(2.08ml)，并搅拌混合物30分钟。将反应体系的温度升至-30℃。滴加入1.59N正丁基锂/正己烷溶液(5.72ml)，并在同样温度下搅拌上述混合物30分钟。往反应溶液内加入氯化铵水溶液。将混合物用乙酸乙酯提取。提取液以无水硫酸镁干燥，尔后过滤。减压蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶2)，从而获得2.58g 7-甲硫基-2-三甲基甲硅烷基咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3):0.34(9H,s),2.42(3H,s),7.27(1H,s),7.93(1H,s).
b)3,7-二(甲硫基)-2-三甲基甲硅烷基咪唑并[5,1-b]噻唑
-65℃及氩气氛下，向2.58g 7-甲硫基-2-三甲基甲硅烷基咪唑并[5,1-b]噻唑在40ml THF中的溶液内滴加入1.59N正丁基锂/正己烷溶液(7.38ml)。在同样温度下搅拌此混合物20分钟。加入硫代甲磺酸甲酯(Methylmtthanethiol sulfonate)(1.32ml)，并将混合物在-50℃下搅拌30分钟。向反应溶液内加入氯化铵水溶液。混合物用乙酸乙酯提取。以无水硫酸镁干燥提取液，尔后过滤。减压蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)，从而获得1.88g 3,7-二(甲硫基)-2-三甲基甲硅烷基咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3):0.42(9H,s),2.39(3H,s),2.42(3H,s),8.02(1H,s)
c)3,7-(甲硫基)咪唑并[5,1-b]噻唑
用冰冷却1.88g 3,7-二(甲硫基)-2-三甲基甲硅烷基咪唑并[5,1-b]噻唑在50ml THF中溶液。在氩气氛下向此溶液内加入1M氟化四正丁铵/THF溶液(8.16ml)。在同样温度下搅拌上述混合物1小时。加入盐水，并将混合物用乙酸乙酯提取两次。有机层用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)，从而获得1.30g 3,7-二(甲硫基)咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3):2.44(3H,s),2.49(3H,s),6.82(1H,s),8.04(1H,s)
d) 3,7-二(甲硫基)-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
按照制备例4-b)的相同方法，由1.30g 3,7-二(甲硫基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得2.10g标题化合物。
NMR(CDCl3):0.92(9H,t,J=7.3 Hz),1.2-1.3(6H,m),1.3-1.4(6H,m),1.5-1.6(6H,m),2.37(3H,s),2.43(3H,s),7.99(1H,s)
制备例44
7-(1-丙基)硫基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
a)1-丙烷硫代磺酸1-丙酯
按照制备例38-a)的相同方法，由1.57ml二丙基二硫制得666mg 1-丙烷硫代磺酸1-丙酯。
NMR(CDCl3):1.04(3H,t,J=7.4 Hz),1.09(3H,t,J=7.4 Hz),1.7-1.85(2H,m),1.9-2.05(2H,m),3.05-3.15(2H,m),3.25-3.35(2H,m)
b)7-(1-丙基)硫基咪唑并[5,1-b]噻唑
按照制备例38-b)的相同方法，由3.33g 7-碘代咪唑并[5,1-b]噻唑和3.03g 1-丙烷硫代磺酸1-丙酯制得1.74g 7-(1-丙基)硫基咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3):0.99(3H,t,J=7.4 Hz),1.55-1.7(2H,m),2.75-2.85(2H,m),6.86(1H,d,J=4.2 Hz),7.39(1H,d,J=4.2 Hz),8.00(1H,s)
c)7-(1-丙基)硫基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
按照制备例37-b)的相同方法，由882mg 7-(1-丙基)硫基咪唑并[5,1-b]噻唑制得1.84g标题化合物。
NMR(CDCl3):0.92(9H,t,J=7.4 Hz),0.99(3H,t,J=7.4 Hz),1.1-1.2(6H,m),1.3-1.4(6H,m),1.5-1.7(8H,m),2.7-2.8(2H,m),7.13(1H,s),7.94(1H,s)
制备例45
7-异丙硫基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
a 7-异丙硫基咪唑并[5,1-b]噻唑
在氩气氛中和冰冷却下，向1.50g 7-碘代咪唑并[5,1-b]噻唑在30ml无水THF中的溶液内加入0.69M异丙基溴化镁/THF溶液(9.13ml)。然后在同样温度下搅拌此混合物20分钟。加入硫(211mg)，加热回流所得混合物1小时。向反应混合物内加入饱和氯化铵水溶液。混合物用乙酸乙酯提取两次，接着用硫代硫酸钠水溶液和饱和盐水顺序洗涤。有机层以无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶2)，从而获得833mg 7-异丙硫基咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3):1.28(6H,d,J=6.7 Hz),3.28(1H,sept,J=6.7 Hz),6.87(1H,d,J=4.2 Hz),7.40(1H,d,J=4.2Hz),8.02(1H,s)
b)7-异丙硫基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
按照制备例4-b)的相同方法，由1.02g 7-异丙硫基咪唑并[5,1-b]噻唑制得1.38g标题化合物。
NMR(CDCl3):0.92(9H,t,J=7.3 Hz),1.1-1.2(6H,m),1.28(6H,d,J=6.8 Hz),1.3-1.4(6H,m),1.5-1.65(6H,m),3.26(1H,sept,J=6.8 Hz),7.14(1H,s),7.95(1H,s)
制备例46
5-甲硫基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
a) 5-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑
按照制备例12-a)的相同方法，由2.07g 5-碘代咪唑并[5,1-b]噻唑制得1.03g 5-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3):2.52(3H,s),6.84(1H,d,J=4.2 Hz),7-13(1H,s),7.42(1H,d,J=4.2 Hz)
b)5-甲硫基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
按照制备例4-b)的相同方法，由1.03g 5-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑制得2.40g标题化合物。
NMR(CDCl3):0.92(9H,t,J=7.2 Hz),1.16(6H,m),1.30-1.40(6H,m),1.55-1.64(6H,m),2.51(3H,s),7.07(1H,s),7.15(1H,s)
制备例47
5,7-二(甲硫基)-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
a)5,7-二(甲硫基)咪唑并[5,1-b]噻唑
在氩气氛中和冰冷却下，向0.77g 5,7-二碘咪唑并[5,1-b]噻唑在6ml无水THF中的溶液内加入1M乙基溴化镁/THF溶液(4.2ml)。在同样温度下搅拌混合物1小时。加入硫代甲磺酸甲酯(0.46ml)。室温搅拌上述混合物2小时。向反应混合物内加入饱和氯化铵水溶液。然后加入乙酸乙酯，接着用硫代硫酸钠稀水溶液和饱和盐水依次洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷=1∶2)，从而获得0.27g 5,7-二(甲硫基)咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3):2.43(3H,s),2.55(3H,s),6.86(1H,d,J=4.4 Hz),7.38(1H,d,J=4.4 Hz)
b)5,7-二(甲硫基)-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
按照和制备例4-b)基本相同的方法，由1.66g 5,7-二(甲硫基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得2.31g标题化合物。
NMR(CDCl3):0.92(9H,t,J=7.2 Hz),1.17(6H,m),1.31-1.41(6H,m),1.55-1.64(6H,m),2.42(3H,s),2.54(3H,s),7.12(1H,s)
制备例48
3-甲硫基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
a)2-(三甲基甲硅烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
-50℃及氩气氛下，向3.17g咪唑并[5,1-b]噻唑在120ml无水THF中的溶液内加入1.6N正丁基锂/正己烷溶液(16.7ml)。在同样温度下搅拌此混合物30分钟。加入三甲基甲硅烷基氯(3.54ml)，并且搅拌混合物20分钟。加入1.6N正丁基锂/正己烷溶液(8.0ml)，搅拌此混合物20分钟。向反应混合物内加入饱和氯化铵水溶液。然后加入乙酸乙酯，接着用水和饱和盐水顺序洗涤。以无水硫酸镁干燥有机层。蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)，从而得到4.53g 2-(三甲基甲硅烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3):0.34(9H,s),7.04(1H,s),7.29(1H,s),7.94(1H,s).
b)3-甲硫基-2-(三甲基甲硅烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
-55℃及氩气氛下，向4.40g 2-(三甲基甲硅烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑在70ml无水THF中的溶液内加入1.6N正丁基锂/正己烷溶液(15.3ml)。在同样温度下搅拌混合物30分钟。然后加入硫代甲磺酸甲酯(mehtylmethanethiol sulfonate)(2.75ml)。2小时内升温反应体系的温度至-5℃。向反应混合物内加入饱和氯化铵水溶液。然后加入乙酸乙酯，接着用水和饱和盐水依次洗涤。有机层以无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)，从而得到3.87g 3-甲硫基-2-(三甲基甲硅烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3):0.41(9H,s),2.39(3H,s),7.10(1H,s),8.04(1H,s).
c)3-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑
室温及氩气氛下，向3.87g 3-甲硫基-2-(三甲基甲硅烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑在70ml无水THF中的溶液内加入1M氟化四正丁铵/THF溶液(20.0ml)。在同样温度下搅拌此混合物15分钟。向反应混合物内加入半饱和盐水。然后加入乙酸乙酯，继之用半饱和盐水洗涤。有机层以无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)，从而得到2.62g 3-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3):2.49(3H,s),6.80(1H,s),7.14(1H,s),8.05(1H,s).
d)3-甲硫基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
按照制备例4-b)的相同方法，由2.62g 3-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑制得5.44g标题化合物。
NMR(CDCl3):0.92(9H,t,J=7.3 Hz),1.24(6H,m),1.30-1.40(6H,m),1.54-1.63(6H,m),2.37(3H,s),7.14(1H,s),8.01(1H,s)
制备例49
5-乙酰基-7-甲硫基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
a)5-碘-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑
冰冷却下，向2.28g 7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑的二氯甲烷溶液内加入N-碘代琥珀酰亚胺(3.08g)。室温搅拌混合物7小时。向反应混合物中加入饱和盐水，接着分离。有机层用硫代硫酸钠稀水溶液和饱和盐水依次洗涤，尔后以无水硫酸镁干燥。残留物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶二氯甲烷=1∶1)，从而得到3.78g 5-碘代-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3):2.42(3H,s),6.93(1H,d,J=4.4 Hz),7.25(1H,d,J=4.4 Hz)
b)5-乙酰基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑
-40℃及氩气氛下，向963mg 5-碘代-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑在30ml无水THF中的溶液内加入1M乙基溴化镁/THF溶液(4.78ml)。在同样温度下搅拌此混合物30分钟。加入乙酰氯(0.35ml)，并在2小时内将反应体系的温度升至-5℃。往反应混合物内加入氯化铵饱和水溶液。加入乙酸乙酯，接着以硫代硫酸钠稀水溶液和饱和盐水依次洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂。将残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶乙酸乙酯∶己烷=2∶1∶1)，从而得到384mg 5-乙酰基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3):2.52(3H,s),2.67(3H,s),7.10(1H,d,J=4.2 Hz),8.46(1H,d,J=4.2 Hz)
c) 5-乙酰基-7-甲硫基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
按照和制备例5-b)基本相同的方法，由378mg 5-乙酰基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑制得283mg标题化合物。
NMR(CDCl3):0.92(9H,t,J=7.3 Hz),1.19(6H,m),1.33-1.44(6H,m),1.55-1.64(6H,m),2.52(3H,s),2.66(3H,s),8.23(1H,s)
制备例50
5-氰基-7-甲硫基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
a)5-氰基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑
-40℃及氩气氛下，向405mg 5-碘代-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑在12ml无水THF中的溶液内加入1M乙基溴化镁/THF溶液(2.0ml)。在同样温度下搅拌上述混合物30分钟。加入对-甲苯磺酰氰(372mg)。1小时内升温反应体系的温度至-5℃。向反应混合物内加入饱和氯化铵水溶液。再加入乙酸乙酯，接着以饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶乙酸乙酯∶己烷=3∶1∶1)，从而得到131mg 5-氰基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3):2.52(3H,s),2.67(3H,s),7.10(1H,d,J=4.2 Hz),8.46(1H,d,J=4.2 Hz)
b)5-氰基-7-甲硫基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,-b]噻唑
按照和制备例4-b)基本相同的方法，由253mg 5-氰基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑制得262mg标题化合物。
NMR(CDCl3):0.93(9H,t,J=7.3 Hz),1.23(6H,m),1.31-1.41(6H,m),1.52-1.62(6H,m),2.50(3H,s),7.37(1H,s)
制备例51
7-(4-硝基苄氧基羰基氨基)乙酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
a)7-(4-硝基苄氧基羰基氨基)乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑
将7-叠氮基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑(1.71g)溶于60ml THF。向此溶液内加入水(30ml)、24.8ml 1N盐酸和850mg 10％Pd-C。在氢气氛中室温反应1小时。待反应完成之后，通过硅藻土滤除催化剂，接着用50％THF水溶液洗涤。在冰冷却下向滤液中加入1N氢氧化钠水溶液(34.7ml)和2.14g氯碳酸4-硝基苄基酯。在同样温度下混合物反应1小时。过滤收集所产生的沉淀物，用50％THF水溶液(20ml)和乙酸乙酯(20ml)依次洗涤，然后减压干燥得到2.59g 7-(4-硝基苄氧基羰基氨基)乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(DMSO-d6):4.47(2H,d),5.52(2H,s),7.53(1H,d),7.65(2H,d),8.10(1H,d),8.26(2H,d),8.35(1H,s)
b)7-(4-硝基苄氧基羰基氨基)乙酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-bl噻唑
将7-(4-硝基苄氧基羰基氨基)乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑(2.52g)悬浮于50ml无水THF内。在氩气氛中冷却此悬浮液至-70℃。往悬浮液内加入三-正丁基甲锡烷基氯(3ml)。然后于20分钟内再滴加入1N双(三甲基甲硅烷基)氨化锂的THF溶液(31.5ml)。在同样温度下反应混合物1小时。将反应溶液倒入250ml乙酸乙酯和150ml 15％盐水所构成的混合溶液内。有机层用15％盐水洗涤，尔后无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶二氯甲烷=1∶10)，从而得到1.41g标题化合物。
NMR(CDCl3):0.92(9H,t),1.21(6H,m),1.38(6H,m),1.58(6H,m),4.77(2H,d),5.26(2H,s),5.88(1H,m),7.30(1H,s),7.54(2H,d),7.95(1H,s),8.22(2H,d1)
制备例52
7-(4-硝基苄氧基羰基氨基)甲基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
a)7-(4-硝基苄氧基羰基氨基)甲基咪唑并[5,1-b]噻唑
将7-氨基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑(1.53g)溶于50ml THF与30ml水之内。在冰冷却下向此溶液内加入1N氢氧化钠水溶液(12ml)和2.59g氯碳酸4-硝基苄酯。在同样温度下反应上述混合物30分钟。然后用200ml乙酸乙酯提取所得反应溶液，接着用15％盐水洗涤。有机层以无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩到大约20ml。过滤收集所产生的结晶，用20ml乙酸乙酯洗涤，并通过减压干燥，从而得到2.26g 7-(4-硝基苄氧基羰基氨基)甲基咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(DMSO-d6):4.23(2H,d),5.21(2H,s),7.14(1H,d),7.62(2H,d),7.81(1H,d),7.96(1H,m),8.10(1H,s),8.24(2H,d)
b)7-(4-硝基苄氧基羰基氨基)甲基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
按照制备例51-b)的相同方法，但使用无水THF-HMPA的混合溶液作为反应溶剂，从而由1.59g 7-(4-硝基苄氧基羰基氨基)甲基咪唑并[5,1-b]噻唑制得标题化合物(772mg)。
NMR(CDCl3):0.91(9H,t),1.15(6H,m),1.35(6H,m),1.58(6H,m),4.47(2H,d),5.22(2H,s),5.42(1H,m),7.12(1H,s),7.52(2H,d),7.89(1H,s),8.20(2H,d)
制备例53
3-苯基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
按照制备例4-b)的相同方法，由600mg 3-苯基咪唑并[5,1-b]噻唑制得1.09g标题化合物。
NMR(CDCl3):0.85(9H,t),0.92(6H,m),1.25(6H,m),1.40(6H,m),7.06(1H,s),7.50(5H,s),7.77(1H,s)
制备例54
7-((E)-3-氧代-1-丁烯-1-基)-2-(三-正丁基甲锡烷基)唑并[5,1-b]噻唑
a)7-((E)-3-氧代-1-丁烯-1-基)咪唑并[5,1-b]噻唑
将7-甲酰基咪唑并[5,1-b]噻唑溶于15ml甲醇。向此溶液内加入(三苯基正膦亚基)乙酸甲酯(500mg)。室温搅拌所得混合物15分钟。减压浓缩反应溶液。将浓缩物通过硅胶色谱纯化，从而得到208mg 7-((E)-3-氧代-1-丁烯-1-基)咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3):2.39(3H,s),6.43(1H,dd,J=16.3 Hz),7.04(1H,d,J=4.1 Hz),7.52(1H,d,J=16.3 Hz),8.09(1H,s)
b)7-((E)-3-氧代-1-丁烯-1-基)-2-(三-丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
按照制备例4-b)的相同方法，由208mg 7-((E)-3-氧代-1-丁烯-1-基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得408mg标题化合物。
NMR(CDCl3):0.94(9H,t,J=7.3 Hz),1.15-1.40(12H,m),1.55-1.65(6H,m),2.37(3H,s),6.38(1H,d,J=16.1Hz),7.25(1H,s),7.65(1H,d,J=16.1 Hz),8.02(1H,s)
制备例55
7-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基-5-甲基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
a)7-甲酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑
往40ml二氯甲烷内加入DMF(8ml)。在氩气氛中冷却上述混合物至0℃。滴加入9ml磷酰氯在40ml二氯甲烷中的溶液，并进一步滴加入1.2g 5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑在20ml二氯甲烷中的溶液。加热回流此混合物5小时。将反应溶液倒入冰水内，然后加氢氧化钠水溶液调节pH至10。混合物用二氯甲烷提取。以硫酸镁干燥提取液，然后减压浓缩溶剂。将残留物通过硅胶色谱纯化，从而得到1.5g 7-甲酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3):2.26(3H,s),7.13(1H,d,J=4.1 Hz),7.42(1H,d,J=4.1 Hz),9.84(1H,s)
b)7-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑
将7-甲酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑(1.5g)溶于20ml甲醇。向此溶液内加入硼氢化钠(210mg)。0℃搅拌上述混合物40分钟。加入饱和碳酸氢钠溶液。混合物用二氯甲烷提取。以硫酸镁干燥提取液，然后减压浓缩。将残留物溶于DMF。在氩气氛中向此溶液内加入咪唑(900mg)和1.8g叔丁基二甲基甲硅烷基氯。室温搅拌上述混合物16小时。向反应溶液中加入水，并将所得混合物用乙酸乙酯提取，接着用饱和盐水洗涤。提取液以硫酸镁干燥。减压除去溶剂。残留物通过硅胶色谱纯化，从而得到2.18g 7-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑。
NMR(CDCl3):0.13(6H,s),0.98(9H,s),2.54(3H,s),4.84(2H,s),6.73(1H,d,J=4.4 Hz),7.16(1H,d,J=4.4Hz),7.27(1H,s)
c)7-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基-5-甲基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑
按照制备例4-b)的相同方法，由980mg 7-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑制得1.2g标题化合物。
NMR(CDCl3):0.13(6H,s),0.93(9H,t,J=7.3 Hz),0.97(9H,s),1.13(6H,s),1.36(6H,s),1.58(6H,s),2.53(3H,s),4.82(2H,s),6.88(1H,s),7.27(1H,s)实施例1(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-丙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-丙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯
-30℃及氩气氛下，向543mg(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯在15ml无水乙腈中的溶液内依次滴加入N,N-二异丙基乙胺(0.392ml)和0.252ml三氟甲磺酸酐。在上述温度下搅拌所得混合物30分钟。加入乙酸乙酯(150ml)。混合物然后用半饱和盐水、由半饱和盐水与1N盐酸水溶液构成的混合溶液(pH 1.1)、由半饱和盐水与碳酸氢钠饱和水溶液构成的混合溶液(pH 8.9)、以及半饱和盐水依次洗涤。尔后用无水硫酸镁干燥混合物，并加以过滤。减压蒸除溶剂。将残留物溶于8ml无水N-甲基吡咯烷酮。向所得溶液内顺序加入三-2-呋喃基膦(42mg)、409mg氯化锌、42mg三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和844mg 7-丙酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑。混合物在氩气氛中于50℃搅拌1.5小时。向反应溶液内加入乙酸乙酯(100ml)和50ml半饱和碳酸氢钠水溶液，接着搅拌。滤除不溶物。自滤液中分出有机层，用100ml半饱和盐水洗涤三次，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇=30∶1-20∶1)，从而得到454mg(1S,5R,6R)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-丙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.4 Hz),1.30(3H,d,J=7.4 Hz),1.60(3H,d,J=6.3 Hz),3.06(2H,q,J=7.4Hz),3.39(1H,dd,J1=6.4 Hz,J2=2.8 Hz),3.52(1H,m),4.33(1H,m),4.41(1H,dd,J1=9.8 Hz,J2=2.8 Hz),5.28(1H,d,J=13.5 Hz),5.52(1H,d,J=13.5 Hz),7.68(2H,d,J=8.9 Hz),8.00(1H,s),8.24(2H,d,J=8.9 Hz),8.51(1H,s)b)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-丙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
将(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-丙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(350mg)溶于20ml THF与20ml 1/15M磷酸钠缓冲液(pH6.6)之内。向此溶液内加入10％ Pd-C(350mg)。将反应器内的气氛置换为氢气，并在室温下搅拌反应体系1.5小时。通过硅藻土滤除催化剂，接着水洗。加碳酸氢钠水溶液调节滤液的pH至7.0，并且用乙酸乙酯洗涤。水层通过Diaion HP-20柱色谱纯化(10％含水甲醇)，从而得到198mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.18(3H,t,J=7.5 Hz),1.25(3H,d,J=7.1 Hz),1.33(3H,d,J=6.3 Hz),2.93(2H,q,J=7.5 Hz),3.53(1H,m),3.64(1H,m),4.31(2H,m),8.04(1H,s),8.17(1H,s)实施例2(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-丙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧基甲酯
将(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-丙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(75.8mg)溶于7ml DMF。在-30℃和氩气氛下，向此溶液内加入碳酸氢钠(4.9mg)和0.038ml新戊酰氧基甲基碘。搅拌上述混合物1.5小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯(50ml)，并将所得混合物用30ml半饱和盐水洗涤三次。有机层以无水硫酸镁干燥，并加以过滤。减压浓缩滤液至5ml，并将此残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇=30∶1)，从而得到62.3mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.20(9H,s),1.26(3H,t,J=7.4 Hz),1.28(3H,d,J=7.2 Hz),1.37(3H,d,J=6.3 Hz),3.07(2H,q,J=7.4 Hz),3.35(1H,dd,J1=6.6 Hz,J2=2.8 Hz),3.50(1H,m),4.30(1H,m),4.39(1H,dd,J1=9.6 Hz,J2=2.8Hz),5.87(1H,d,J=5.6 Hz),5.99(1H,d,J=5.6 Hz),8.03(1H,s),8.51(1H,s)实施例3(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-羟基亚氨基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(衍生自低极性肟异构体起始化合物的几何异构体)a)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(4-硝基苄氧基亚氨基甲基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(衍生自低极性肟异构体起始化合物的几何异构体)
按照实施例1-a)的相同方法，由86mg(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和169mg 7-(4-硝基苄氧基亚氨基甲基)-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑(衍生自低极性肟异构体起始化合物的几何异构体)制得77.3mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(4-硝基苄氧基亚氨基甲基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(衍生自低极性肟异构体起始化合物的几何异构体)。
NMR(DMSO-d6)δ:1.20(6H,m),3.42(1H,m),3.70(1H,m),4.03(1H,m),4.34(1H,m),5.26(2H,s),5.39(1H,d,J=13.5 Hz),5.53(1H,d,J=13.5 Hz),7.71(4H,m),8.22(4H,m),8.32(2H,s),8.50(1H,s)b)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-羟基亚氨基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(衍衍生自低极性肟异构体起始化合物的几何异构体)
按照实施例1-b)的相同方法，但纯化通过Diaion HP-20(10％含水甲醇)和Cosmosil 40C18-PREP(20％含水甲醇)进行，从而由77.3mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(4-硝基苄氧基亚氨基甲基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(衍生自低极性肟异构体起始化合物的几何异构体)制得2.4mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.22(3H,d,J=6.6Hz),1.31(3H,d,J=6.3 Hz),3.50(2H,m),4.28(2H,m),7.84(1H,s),8.04(1H,s),8.17(1H,s)实施例4(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲氧基亚氨基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(衍生自低极性肟异构体起始化合物的几何异构体)a)(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲氧基亚氨基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(衍生自低极性肟异构体起始化合物的几何异构体)
按照实施例1-a)的相同方法，由522mg(3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和846mg 7-甲氧基亚氨基甲基-3-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑(由低极性肟异构体起始化合物衍生得到的几何异构体)制得357mg(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲氧基亚氨基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑3-基)-1-碳青霉-2-烯3-羧酸4-硝基苄酯(衍生自低极性肟异构体起始化合物的几何异构体)。
NMR(CDCl3)δ:1.40(3H,d,J=6.3 Hz),3.39(3H,m),3.96(3H,s),4.32(1H,m),4.45(1H,m),5.17(1H,d,J=13.3 Hz),5.32(1H,d,J=13.3 Hz),7.15(1H,s),7.37(2H,d,J=8.5 Hz),7.74(1H,s),8.15(1H,s),8.15(2H,d,J=8.5 Hz)b)(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲氧基亚氨基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(衍生自低极性肟异构体起始化合物的几何异构体)
按照实施例1-b)的相同方法，但其中的纯化通过Diaion HP-20(10％含水甲醇)和Cosmosil 40C18-PREP(10％含水甲醇)柱色谱进行，从而由287mg(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲氧基亚氨基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(衍生自低极性肟异构体起始化合物的几何异构体)制得93.9mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.32(3H,d,J=6.3 Hz),3.21(1H,m),3.48(1H,m),3.60(1H,m),3.94(3H,s),4.28(1H,m),4.39(1H,m),7.20(1H,s),7.94(1H,s),8.22(1H,s)实施例5(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲氧基亚氨基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-1-碳青霉-2-烯3-羧酸新戊酰氧基甲酯(衍生自低极性肟异构体起始化合物的几何异构体)
按照实施例2的相同方法，由40.0mg(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲氧基亚氨基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(衍生自低极性肟异构体起始化合物的几何异构体)制得22.6g标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.19(9H,s),1.38(3H,d,J=6.3 Hz),3.37(3H,m),3.96(3H,s),4.30(1H,m),4.42(1H,m),5.78(1H,d,J=5.6 Hz),5.88(1H,d,J=5.6 Hz),7.25(1H,s),7.79(1H,s),8.21(1H,s)实施例6(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-新戊酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-新戊酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照和实施例1-a)基本相同的方法，由362mg(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和460mg 7-新戊酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得487mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-新戊酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(DMSO-d6)δ:1.22(3H,t,J=7.4 Hz),1.30(12H,m),3.38-3.43(1H,m),3.60-3.70(1H,m),3.95-4.05(1H,m),4.27-4.32(1H,m),5.38(1H,d,J=13.5 Hz),5.50(1H,d,J=13.5 Hz),7.71(2H,d,J=8.9 Hz),8.20-8.30(3H,m),8.35(1H,s)b)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-新戊酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照和实施例1-b)基本相同的方法，只是纯化通过Cosmosil40C18-PREP(20％含水乙腈)进行，从而由487mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-新戊酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得99mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.24(3H,d,J=7.1 Hz),1.28-1.32(12H,m),3.46-4.54(2H,m),4.23-4.32(2H,m),7.81(1H,s),8.02(1H,s)实施例7(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-新戊酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧基甲酯
按照和实施例2基本相同的方法，由40mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-新戊酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠制得标题化合物(31mg)。
NMR(CDCl3)δ:1.22(9H,s),1.28(3H,d,J=7.3 Hz),1.35-1.40(12H,m),3.31(1H,dd,J1=6.7 Hz,J2=2.8 Hz),3.40-3.56(1H,m),5.88(1H,d,J=5.6 Hz),5.98(1H,d,J=5.6 Hz),7.89(1H,s),8.25(1H,s)实施例8(5R,6S)-2-(7-乙酰基-3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(5R,6S)-2-(7-乙酰基-3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由453mg(3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和745mg 7-乙酰基-3-甲基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得303mg(5R,6S)-2-(7-乙酰基-3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.40(3H,d,J=6.3 Hz),2.27(3H,s),2.61(3H,s),3.21(1H,dd,J1=18.5 Hz,J2=9.4 Hz),3.23(1H,dd,J1=18.5 Hz,J2=9.5 Hz),3.38(1H,dd,J1=6.4Hz,J2=3.0 Hz),4.26-4.41(1H,m),4.42(1H,td,J1=9.5Hz,J2=3.0 Hz),5.23(1H,d,J=13.5 Hz),5.41(1H,d,J=13.5 Hz),7.55(2H,dm,J=8.8 Hz),7.82(1H,s),8.16(2H,dm,J=8.8 Hz)b)(5R,6S)-2-(7-乙酰基-3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，由303mg(5R,6S)-2-(7-乙酰基-3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得标题化合物(125mg)。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.30(3H,d,J=6.5 Hz),2.35(3H,s),2.54(3H,s),3.14(1H,dd,J1=17.3 Hz,J2=9.9 Hz),3.33(1H,dd,J1=17.3 Hz,J2=8.4 Hz),3.57(1H,dd,J1=5.8 Hz,J2=3.1Hz),4.27(1H,qd,J1=6.5 Hz,J2=5.8 Hz),4.36(1H,ddd,J1=9.9 Hz,J2=8.4 Hz,J3=3.1Hz),8.19(1H,s)实施例9(5R,6S)-2-(7-乙酰基-3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由35mg(5R,6S)-2-(7-乙酰基-3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠制得标题化合物(19mg)。
NMR(CDCl3)δ:1.10(9H,s),1.37(3H,d,J=6.3 Hz),1.99(1H，宽),2.37(1H,s),2.61(1H,s),3.20(1H,dd,J1=18.5 Hz,J2=7.5 Hz),3.22(1H,dd,J1=18.5 Hz,J2=7.5 Hz),3.35 (1H,dd,J1=6.5 Hz,J2=3.0 Hz),4.33-4.35(1H,m),4.39(1H,td,J1=9.5 Hz,J2=3.0 Hz),5.78(1H,d,J=5.5 Hz),5.88(1H,d,J=5.5 Hz),7.90(1H,s)实施例10(1S,5R,6S)-2-[7-(2-甲酰基氨基丙酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(高极性异构体)
按照和实施例1-a)基本相同的方法，由91mg(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和96mg 7-(2-甲酰基氨基丙酰基)-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得68mg(1S,5R,6S)-2-[7-(2-甲酰基氨基丙酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯粗产物。然后按照与制备例6-b)基本相同的方法由此粗产物制得标题化合物(3.2mg)。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.23(3H,d,J=7.1 Hz),1.32(3H,d,J=6.3Hz),1.50(3H,d,J=7.4 Hz),3.52(1H,dd,J1=6.1 Hz,J2=2.1 Hz),3.55-3.65(1H,m),4.22-4.35(2H,m),5.35(1H,q,J=7.4 Hz),8.0(1H,s),8.12(2H,m)实施例11(1S,5R,6S)-2-[7-(2-甲酰基氨基丙酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(低极性异构体)
按照与实施例6-b)基本相同的方法，由68mg(1S,5R,6S)-2-[7-(2-甲酰基氨基丙酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯粗产物(非对映体混合物)制得标题化合物(3.4mg)。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.23(3H,d,J=7.1 Hz),1.32(3H,d,J=6.3 Hz),1.47(3H,d,J=7.4 Hz),3.50(1H,dd,J1=6.0 Hz,J2=2.4 Hz),3.55-3.65(1H,m),4.23-4.35(2H,m),5.32(1H,d,J=7.4 Hz),8.03(1H,s),8.13(1H,s),8.18(1H,s)实施例12(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-异丁酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-异丁酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由725mg(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和1.03g 7-异丁酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得440mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-异丁酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.13(6H,d,J=6.6 Hz),1.20(3H,d,J=7.4 Hz),1.29(3H,d,J=6.0 Hz),3.30(1H,m),3.46(1H,m),3.58(1H,m),4.19(1H,m),4.36(1H,dd,J1=9.6Hz,J2=2.7Hz),5.15(1H,d,J=13.7 Hz),5.39(1H,d,J=13.7 Hz),7.54(2H,d,J=8.6 Hz),7.98(1H,s),8.05(2H,d,J=8.6 Hz),8.37(1H,s)b)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-异丁酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，只是纯化通过Diaion HP-20(10％含水甲醇)和Cosmosil 40C18-PREP(10％含水乙腈)进行，从而由440mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-异丁酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得标题化合物(133mg)。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.18(9H,m),1.32(3H,d,J=6.5 Hz),3.44(1H,m),3.49(1H,dd,J1=6.3 Hz,J2=2.7 Hz),3.57(1H,m),4.27(1H,m),4.32(1H,dd,J1=9.2Hz,J2=2.7 Hz),7.94(1H,s),8.07(1H,s)实施例13(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-异丁酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由52mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-异丁酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠制得48mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.17(9H,s),1.26(9H,m),1.35(3H,d,J=6.3 Hz),3.35(1H,dd,J1=6.6 Hz,J2=2.8 Hz),3.49(1H,m),3.70(1H,m),4.28(1H,m),4.39(1H,dd,J1=9.8Hz,J2=2.8 Hz),5.85(1H,d,J=5.6 Hz),5.97(1H,d,J=5.6 Hz),8.05(1H,s),8.49(1H,s)实施例14(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-丙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-丙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由168mg(3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和272mg 7-丙酰基-3-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得51.8mg(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-丙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,t,J=7.4 Hz),1.41(3H,d,J=6.3 Hz),3.03(2H,q,J=7.4 Hz),3.39(3H,m),4.33(1H,m),4.47(1H,m),5.22(1H,d,J=13.6 Hz),5.38(1H,d,J=13.6 Hz),7.22 (1H,s),7.49(2H,d,J=8.8 Hz),7.64(1H,s),8.18(2H,d,J=8.8 Hz)b)(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-丙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，由51.8mg(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-丙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得标题化合物(17.4mg)。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.19(3H,t,J=7.4 Hz),1.33(3H,d,J=6.2 Hz),2.97(2H,q,J=7.4 Hz),3.25(1H,dd,J1=17.4 Hz,J2=10.0 Hz),3.50(1H,dd,J1=17.4 Hz,J2=8.7Hz),3.62(1H,dd,J1=5.9 Hz,J2=2.8 Hz),4.30(1H,m),4.42(1H,m),7.30(1H,s),7.92(1H,s)实施例15(5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯
按照实施例1-a)的相同方法，由2.68g(3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和3.86g 7-乙酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得0.79g(5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.37(3H,t,J=6.4 Hz),2.61(3H,s),3.30-3.42(3H,m),4.21(1H,m),4.35(1H,m),5.35(1H,d,J=13.5 Hz),5.54(1H,d,J=14.1 Hz),7.68(2H,d,J=14.1 Hz),7.71(2H,d,J=8.8 Hz),8.05(1H,s),8.24(2H,d,J=8.8 Hz),8.39(1H,s)MS(TSP):497(M++H)b)(5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，由368mg(5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得157mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.31(3H,d,J=6.4 Hz),2.49(3H,s),3.30(2H,m),3.51(1H,dd,J1=5.8 Hz,J2=3.0 Hz),4.25(2H,m),7.85(1H,s),8.11(1H,s)实施例16(5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由22.0mg(5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和0.014m新戊酰氧基甲基碘制得18.6mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.17(9H,s),1.31(3H,d,J=6.3 Hz),2.55(3H,s),3.22-3.32(3H,m),4.19-4.31(2H,m),5.83(1H,d,J=5.6 Hz),5.95(1H,d,J=5.6 Hz),7.95(1H,s),8.46(1H,s)MS(TSP):476(M++H)实施例17(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-异丁酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-异丁酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由350mg(3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和450mg 7-异丁酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得360mg(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-异丁酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.21(6H,d,J=6.9 Hz),1.36(3H,d,J=6.2 Hz),3.35(3H,m),3.64(1H,m),4.32(2H,m),5.23(1H,d,J=13.8 Hz),5.45(1H,d,J=13.8 Hz),7.60(2H,d,J=8.8 Hz),7.98(1H,s),8.11(2H,d,J=8.8 Hz),8.25(1H,s)b)(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-异丁酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，但通过Diaion HP-20(10％含水甲醇)和Cosmosil 40C18-PREP(10％含水乙腈)柱色谱进行纯化，从而由350mg(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-异丁酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得标题化合物(178mg)。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.16(6H,m),1.31(3H,d,J=6.5 Hz),3.24(2H,m),3.42(2H,m),4.25(2H,m),7.75(1H,s),8.01(1H,s)实施例18(5R,6S)-6-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-异丁酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由62mg(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-异丁酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠制得标题化合物(60.8mg)。
NMR(CDCl3)δ:1.22(9H,s),1.26(6H,d,J=6.9 Hz),1.37(3H,d,J=6.3 Hz),3.34(3H,m),3.70(1H,m),4.31(2H,m),5.89(1H,d,J=5.6 Hz),6.01(1H,d,J=5.6 Hz),8.04(1H,s),8.54(1H,s)实施例19(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由455mg(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和707mg 7-乙酰基-5-甲基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得301mg(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,d,J=7.4 Hz),1.40(3H,d,J=6.2 Hz),2.58(3H,s),2.66(3H,s),3.38(1H,dd,J1=6.5 Hz,J2=2.9 Hz),3.51(1H,m),4.32(1H,m),4.40(1H,dd,J1=9.5 Hz,J2=2.9 Hz),5.28(1H,d,J=13.5 Hz),5.54(1H,d,J=13.5 Hz),7.68(2H,d,J=8.8 Hz),8.24(2H,d,J=8.8 Hz),8.38(1H,s)b)(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，由155mg(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得标题化合物(109mg)。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.17(3H,d,J=7.1 Hz),1.33(3H,d,J=6.3 Hz),2.38(3H,s),2.46(3H,s),3.46(1H,m),3.54(1H,m),4.29(2H,m),7.69(1H,s)实施例20(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由49.1mg(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠制得标题化合物(37.2mg)。
NMR(CDCl3)δ:1.20(9H,s),1.28(3H,d,J=7.1 Hz),1.37(3H,d,J=6.3 Hz),2.58(3H,s),2.70(3H,s),3.35(1H,dd,J1=6.6 Hz,J2=2.8 Hz),3.49(1H,m),4.29(1H,m),4.38(1H,dd,J1=9.8 Hz,J2=2.8 Hz),5.86(1H,d,J=5.6 Hz),6.00(1H,d,J=5.6 Hz),8.35(1H,s)实施例21(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基-3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基-3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由343mg(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和533mg 7-乙酰基-3-甲基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得237mg(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基-3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.19(3H,d,J=7.2 Hz),1.39(3H,d,J=6.3 Hz),2.28(3H,s),2.62(3H,s),3.44(2H,m),4.33(1H,m),4.48(1H,dd,J1=10.2 Hz,J2=3.2 Hz),5.20(1H,d,J=13.5 Hz),5.40(1H,d,J=13.5 Hz),7.53(2H,d,J=8.9 Hz),7.82(1H,s),8.16(2H,d,J=8.9 Hz)b)(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基-3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，由237mg(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基-3-甲基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得130mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.16(3H,d,J=7.1 Hz),1.30(3H,d,J=6.3 Hz),2.37(3H,s),2.53(3H,s),3.37(1H,m),3.56(1H,dd,J1=5.8 Hz,J2=2.9 Hz),4.28(1H,m),4.37(1H,dd,J1=9.4 Hz,J2=2.9 Hz),8.20(1H,s)实施例22(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基-3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由48.4mg(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基-3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠制得标题化合物(41.2mg)。
NMR(CDCl3)δ:1.08(9H,s),1.18(3H,d,J=7.4 Hz),1.37(3H,d,J=6.3 Hz),2.39(3H,s),2.61(3H,s),3.42(2H,m),4.30(1H,m),4.46(1H,dd,J1=10.1 Hz,J2=3.0Hz),5.73(1H,d,J=5.5 Hz),5.88(1H,d,J=5.5 Hz),7.93(1H,s)实施例23(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照与实施例1-a)基本相同的方法，由209mg(3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和251mg 7-甲磺酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得453mg(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,d,J=6.3 Hz),3.22(3H,s),3.32(2H,dd,J1=7.0 Hz,J2=3.1 Hz),3.36-3.40(1H,m),4.20-4.28(1H,m),4.30-4.38(1H,m),5.34(1H,d,J=13.5Hz),5.52(1H,d,J=13.5 Hz),7.70(2H,d,J=8.9 Hz),8.13(1H,s),8.26(2H,d,J=8.9 Hz),8.30(1H,s)b)(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照与实施例1-b)基本相同的方法，但通过Cosmosil 40C18-PREP(5％含水甲醇)进行纯化，从而由282mg(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得标题化合物(69.7mg)。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.30(3H,d,J=6.3 Hz),3.29(3H,s),3.29-3.36(2H,m),3.50-3.55(1H,m),4.25-4.35(2H,m),7.90(1H,s),8.25(1H,s)实施例24(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照与实施例1-a)基本相同的方法，由87mg(3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和110mg 7-甲磺酰基-3-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得84mg(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.40(3H,d,J=6.3 Hz),3.20(3H,s),3.35-3.45(3H,m),4.25-4.33(1H,m),4.45-4.52(1H,m),5.22(1H,d,J=13.5 Hz),5.38(1H,d,J=13.5 Hz),7.20(1H,s),7.54(2H,d,J=8.8 Hz),7.80(1H,s),8.20(2H,d,J=8.8 Hz)b)(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照与实施例1-b)基本相同的方法，但通过Cosmosil 40C18-PREP(5％含水甲醇)进行纯化，从而由84mg(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得标题化合物(30.1mg)。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.30(3H,d,J=6.3 Hz),3.22(1H,dd,J1=17.3 Hz,J2=9.7Hz),3.30(3H,s),3.48(1H,dd,J1=17.3 Hz,J2=8.2 Hz),3.59-3.62(1H,m),4.23-4.30(1H,m),4.35-4.43(1H,m),7.25(1H,s),8.05(1H,s)实施例25(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯3-羧酸钠a)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照与实施例1-a)基本相同的方法，由797mg(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和919mg 7-甲硫基-3-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得817mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(DMSO-d6)δ:1.06(3H,d,J=7.2 Hz),1.17(3H,d,J=6.3 Hz),3.32(3H,s),3.53-3.57(1H,m),3.63-3.70(1H,m),4.00-4.08(1H,m),4.41(1H,dd,J1=10.3 Hz,J2=3.1 Hz),5.20(1H,d,J=13.5 Hz),5.30(1H,d,J=13.5Hz),7.40(1H,s),7.45(2H,d,J=8.3 Hz),8.15(2H,d,J=8.3 Hz),8.19(1H,s)b)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
冰冷却下，向51.4mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯在0.5ml THF与0.5ml水混合液中形成的溶液内加入OXONE(Du Pont(E.I.)de Nemours & Co.生产)(123mg)，继之在同样温度下搅拌40分钟。随后加入碳酸氢钠饱和水溶液，并用二氯甲烷提取所得混合物。有机层以无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇=20∶1)，从而得到23.5mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR (CDCl3)δ:1.20(3H,d,J=7.3 Hz),1.39(3H,d,J=6.3 Hz),3.20(3H,s),3.50(1H,dd,J1=6.0 Hz,J2=3.2 Hz),3.58-3.68(1H,m),4.30-4.40(1H,m),4.56(1H,dd,J1=10.7 Hz,J2=3.2 Hz),5.18(1H,d,J=13.5 Hz),5.37(1H,d,J=13.5 Hz),7.13(1H,s),7.49(2H,d,J=8.6 Hz),7.82(1H,s),8.20(2H,d,J=8.6 Hz)c)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照和实施例1-b)基本相同的方法，只是其中的纯化通过Cosmosil40C18-PREP(5％含水甲醇)进行，从而由62.4mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得标题化合物(29.8mg)。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.15(3H,d,J=7.0 Hz),1.31(3H,d,J=6.3 Hz),3.31(3H,s),3.51-3.65(2H,m),4.25-4.35(1H,m),4.43(1H,d,J=10.4 Hz),7.30(1H,s),8.16(1H,s)实施例26(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲亚磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(非对映体混合物)a)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照与实施例1-a)基本相同的方法，由399mg(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和442mg 7-甲硫基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得453mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,d,J=7.4Hz),1.40(3H,d,J=6.3 Hz),2.42(3H,s),3.36(1H,dd,J1=6.3 Hz,J2=2.5 Hz),3.40-3.50(1H,m),4.29-4.35(1H,m),4.38(1H,dd,J1=9.4 Hz,J2=2.8 Hz),5.27(1H,d,J=13.5 Hz),5.52(1H,d,J=13.5 Hz),7.68(2H,d,J=8.5 Hz),8.07(1H,s),8.23(2H,d,J=8.5 Hz),8.44(1H,s)b)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲亚磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸 4-硝基苄酯(非对映体混合物)
按照实施例25-b)的相同方法，利用190mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯和227mg OXONE(Du Pont(E.I.)de Nemours & Co.生产)制得61mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲亚磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(非对映体混合物)。
NMR(CDCl3)δ:1.28,1.29(3H,d,J=7.4 Hz),1.39(3H,d,J=6.3 Hz),3.35-3.39(1H,m),3.40-3.50(1H,m),4.25-4.35(1H,m),4.38-4.40(1H,m),5.27(1H,d,J=13.5Hz),5.52(1H,d,J=13.5 Hz),7.68(2H,d,J=8.5Hz),8.07(1H,s),8.23(2H,d,J=8.5 Hz),8.44(1H,s)c)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲亚磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(非对映体混合物)
按照和实施例1-b)基本相同的方法，只是其中的纯化通过Cosmosil40C18-PREP(5％含水甲醇)进行，从而由61mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲亚磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得标题化合物(23.8mg)。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.21(3H,d,J=7.2 Hz),1.31(3H,d,J=6.3 Hz),3.06(3H,d),3.45-3.60(2H,m),7.94,7.96(1H,s),8.21,8.22(1H,s)实施例27(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-丙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-丙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯
按照实施例1-a)的相同方法，由522mg(3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和844mg 7-丙酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得362mg(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-丙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(DMSO-d6)δ:1.10(3H,t,J=7.5 Hz),1.17(3H,d,J=6.2 Hz),2.91(2H,q,J=7.5 Hz),3.49(3H,m),4.01(1H,m),4.26(1H,m),5.43(1H,d,J=13.9 Hz),5.56(1H,d,J=13.9 Hz),7.77(2H,d,J=8.8 Hz),8.24(2H,d,J=8.8 Hz),8.32(1H,s),8.47(1H,s)b)(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-丙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，由162mg(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-丙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得91.2mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.11(3H,t,J=6.9 Hz),1.32(3H,d,J=6.3 Hz),2.77(2H,q,J=6.9 Hz),3.20(2H,m),3.48(1H,dd,J1=5.7 Hz,J2=2.5 Hz),4.25(2H,m),7.65(1H,s),7.93(1H,s)实施例28(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-丙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由50.2mg(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-丙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠制得28.6mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.22(9H,s),1.26(3H,t,J=7.4 Hz),1.38(3H,d,J=6.3 Hz),3.06(2H,q,J=7.4 Hz),3.32(3H,m),4.31(2H,m),5.90(1H,d,J=5.6 Hz),6.02(1H,d,J=5.6 Hz),8.02(1H,s),8.55(1H,s)实施例29(5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧基甲酯a)(5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由396mg(3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和621mg 7-乙酰基-3-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得312mg(5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.40(3H,d,J=6.3 Hz),2.58(3H,s),3.42(3H,m),4.33(1H,m),4.48(1H,m),5.20(1H,d,J=13.5 Hz),5.37(1H,d,J=13.5 Hz),7.22(1H,s),7.47(2H,d,J=8.6 Hz),7.67(1H,s),8.17(2H,d,J=8.6 Hz)b)(5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，由216mg(5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得109mg(5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.32(3H,t,J=6.3 Hz),2.50(3H,s),3.23(1H,dd,J1=17.1 Hz,J2=9.9 Hz),3.48(1H,dd,J1=17.1 Hz,J2=8.5 Hz),3.60(1H,dd,J1=5.8Hz,J2=2.7 Hz),4.28(1H,m),4.41(1H,m),7.27(1H,s),7.83(1H,s)c)(5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由69.4mg(5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠制得61.3mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.19(9H,s),1.39(3H,d,J=6.2 Hz),2.61(3H,s),3.37(3H,m),4.30(1H,m),4.44(1H,m),5.77(1H,d,J=5.6 Hz),5.89(1H,d,J=5.6 Hz),7.26(1H,s),7.73(1H,s)实施例30(1S,5R,6S)-2-(7-乙磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(1S,5R,6S)-2-(7-乙磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由262mg(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和413mg 7-乙磺酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得765mg(1S,5R,6S)-2-(7-乙磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.4 Hz),1.34(3H,d,J=7.4 Hz),1.39(3H,d,J=6.3 Hz),3.31(2H,q,J=7.4Hz),3.38(1H,dd,J1=6.6 Hz,J2=2.7 Hz),3.50(1H,m),4.31(1H,m),4.40(1H,dd,J1=9.6 Hz,J2=2.7 Hz),5.27(1H,d,J=13.7 Hz),5.51(1H,d,J=13.7 Hz),7.67(2H,d,J=8.8 Hz),8.08(1H,s),8.22(2H,d,J=8.8 Hz),8.42(1H,s)b)(1S,5R,6S)-2-(7-乙磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，由232mg(1S,5R,6S)-2-(7-乙磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得139mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.22(3H,t,J=7.4 Hz),1.25(3H,d,J=7.4 Hz),1.31(3H,d,J=6.3 Hz),3.37(2H,q,J=7.4 Hz),3.48(1H,m),3.56(1H,m),4.23-4.30(2H,m),7.97(1H,s),8.19(1H,s)实施例31(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-N-甲基氨基磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)1-甲基-2-(7-N-甲基氨基磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照与实施例1-a)基本相同的方法，由362mg(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和327mg 7-N-甲基氨基磺酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得307mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-N-甲基氨基磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(DMSO-d6)δ:1.18(3H,d,J=6.1 Hz),1.22(3H,d,J=7.2 Hz),2.43(3H,d,J=5.1 Hz),3.42(1H,dd,J1=5.7 Hz,J2=2.8 Hz),3.70-3.76(1H,m),4.00-4.06(1H,m),4.43(1H,dd,J1=9.9 Hz,J2=2.8 Hz),5.16(1H,d,J=5.0Hz),5.39(1H,d,J=13.6 Hz),5.53(1H,d,J=13.6 Hz),7.50(1H,q,J=5.1 Hz),7.73(2H,d,J=8.5 Hz),8.22(2H,d,J=8.5 Hz),8.38(1H,s),8.53(1H,s)b)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-N-甲基氨基磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照和实施例1-b)基本相同的方法，只是其中的纯化采用Cosmosil40C18-PREP(5％含水甲醇)进行，从而由307mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-N-甲基氨基磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得标题化合物(182mg)。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.26(3H,d,J=7.4 Hz),1.32(3H,d,J=6.3 Hz),2.60(3H,s),3.52-3.56(1H,m),3.60-3.70(1H,m),4.25-4.35(2H,m),8.05(1H,s),8.26(1H,s)实施例32(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-N-甲基氨基磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-N-甲基氨基磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照和实施例1-a)基本相同的方法，由139mg(3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和164mg 7-N-甲基氨基磺酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得104mg(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-N-甲基氨基磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(DMSO-d6)δ:1.16(3H,d,J=6.3 Hz),2.41(3H,d,J=4.9 Hz),3.43-3.55(3H,m),3.96-4.05(1H,m),4.20-4.30(1H,m),5.18(1H,d,J=13.8 Hz),5.56(1H,d,J=13.8Hz),7.51(1H,q,J=4.9 Hz),7.76(2H,d,J=8.4Hz),8.25(2H,d,J=8.4 Hz),8.39(1H,s),8.44(1H,s)b)(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-N-甲基氨基磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照与实施例1-b)基本相同的方法，只是其中的纯化采用Cosmosil40C18-PREP(5％含水甲醇)来进行，从而由100mg(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-N-甲基氨基磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得标题化合物(54.3mg)。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.30(3H,d,J=6.3 Hz),2.50(3H,s),3.30-3.40(2H,m),3.51-3.55(1H,m),4.23-4.35(2H,m),7.90(1H,s),8.24(1H,s)实施例33(5R,6S)-2-(7-乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(5R,6S)-2-(7-乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由480mg(3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和776mg 7-乙酰基-5-甲基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得380mg(5R,6S)-2-(7-乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.40(3H,d,J=6.3 Hz),2.58(3H,s),2.66(3H,m),3.36(3H,m),4.35(2H,m),5.32(1H,d,J=13.3 Hz),5.56(1H,d,J=13.3 Hz),7.70(2H,d,J=8.9Hz),8.25(2H,d,J=8.9 Hz),8.30(1H,s)b)(5R,6S)-2-(7-乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，由173mg(5R,6S)-2-(7-乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得110mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.32(3H,t,J=6.3 Hz),2.35(3H,s),2.36(3H,s),3.11(2H,m),3.48(1H,dd,J1=5.3 Hz,J2=2.6 Hz),4.23(2H,m),7.40(1H,s)实施例34(5R,6S)-2-(7-乙磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(5R,6S)-2-(7-乙磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由253mg(3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和396mg 7-乙磺酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得74.2mg(5R,6S)-2-(7-乙磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)(δ:1.20(3H,t,J=7.0 Hz),1.39(3H,d,J=6.2 Hz),3.26-3.40(4H,m),3.48(2H,q,J=7.0 Hz),4.32(1H,m),5.29(1H,d,J=13.7 Hz),5.52(1H,d,J=13.7 Hz),7.68(2H,d,J=8.8 Hz),7.85(1H,s),8.15(1H,s),8.21(2H,d,J=8.9 Hz)b)(5R,6S)-2-(7-乙磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，由74.2mg(1S,5R,6S)-2-(7-乙磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得10.5mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.24(3H,t,J=7.4 Hz),1.30(3H,d,J=6.6 Hz),3.27(2H,m),3.39(2H,q,J=7.4Hz),3.50(1H,m),4.25(2H,m),7.84(1H,s),8.20(1H,s)实施例35(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-对-甲苯磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(1S,5R,6S)-6-((1R-)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-对-甲苯磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由350mg(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和590mg 7-对-甲苯磺酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得176mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-对-甲苯磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.1 Hz),1.39(3H,d,J=6.3 Hz),2.40(3H,s),3.37(1H,dd,J1=6.6 Hz,J2=2.8 Hz),3.52(1H,m),4.30(1H,m),4.40(1H,dd,J1=9.6Hz,J2=2.8 Hz),5.26(1H,d,J=13.7 Hz),5.50(1H,d,J=13.7 Hz),7.29(2H,d,J=8.4 Hz),7.29(2H,d,J=8.4Hz),7.66(2H,d,J=8.9 Hz),7.91(2H,d,J=8.4 Hz),7.99(1H,s),8.20(2H,d,J=8.9 Hz),8.35(1H,s)
MS(TSP):623(M++H)b)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-对-甲苯磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，由176mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-对-甲苯磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得53.0mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.17(3H,t,J=7.1 Hz),1.31(3H,d,J=6.3 Hz),2.34(3H,s),3.47(2H,m),4.25(2H,m),7.35(2H,d,J=8.3 Hz),7.77(2H,d,J=8.3 Hz),7.94(1H,s),8.12(1H,s)实施例36(5R,6S)-2-(7-羟基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(5R,6S)-2-(7-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由325mg(3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和655mg 7-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得255mg(5R,6S)-2-(7-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:0.15(6H,s),0.96(9H,s),1.41(3H,d,J=6.3 Hz),3.35(3H,m),4.34(2H,m),5.08(2H,s),5.31(1H,d,J=13.4 Hz),5.53(1H,d,J=13.4 Hz),7.69(2H,d,J=8.9 Hz),7.97(1H,s),8.23(2H,d,J=8.9 Hz),8.42(1H,s)b)(5R,6S)-2-(7-羟基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
向255mg(5R,6S)-2-(7-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯在8ml THF中的溶液内加入乙酸(0.345ml)和2.04ml 1M氟化四-正丁铵/THF溶液。室温搅拌上述混合物3小时。然后往反应溶液内加入盐水，并且通过加碳酸氢钠饱和溶液将混合物的pH调节至8.1，进而用乙酸乙酯提取两次。合并有机层，用盐水洗涤两次，然后以无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂。向残留物中加入乙醚(5ml)。过滤收集不溶物后得到196mg(5R,6S)-2-(7-羟基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.17(3H,d,J=6.5 Hz),3.50(3H,m),4.01(1H,m),4.27(1H,m),4.69(2H,s),5.44(1H,d,J=13.8 Hz),5.58(1H,d,J=13.8 Hz),7.77(2H,d,J=8.9Hz),8.25(2H,d,J=8.9 Hz),8.34(1H,s),8.50(1H,s)c)(5R,6S)-2-(7-羟基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，由196mg(5R,6S)-2-(7-羟基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得95.9mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.33(3H,d,J=6.1 Hz),3.24(2H,m),3.50(1H,m),4.27(2H,m),4.77(2H,s),7.75(1H,s),8.02(1H,s)实施例37(1S,5R,6S)-2-(7-苯甲酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a) (1S,5R,6S)-2-(7-苯甲酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由543mg(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和931mg 7-苯甲酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得288mg(1S,5R,6S)-2-(7-苯甲酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NNR(DMSO-d6)δ:1.19(3H,d,J=6.2 Hz),1.25(3H,d,J=7.1 Hz),3.45(1H,dd,J1=5.7 Hz,J2=2.7 Hz),3.77(1H,m),4.04(1H,m),4.37(1H,dd,J1=10.1 Hz,J2=2.7Hz),5.41(1H,d,J=14.0 Hz),5.55(1H,d,J=14.0 Hz),7.58(3H,m),7.75(2H,d,J=8.8 Hz),8.22(2H,d,J=8.8Hz),8.44(1H,s),8.49(2H,m),8.62(1H,s)b)(1S,5R,6S)-2-(7-苯甲酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照与实施例1-b)基本相同的方法，只是其中的纯化通过DiaionHP-20(30％含水甲醇)和Cosmosil 40C18-PREP(30％含水甲醇)的柱色谱进行，从而由440mg(1S,5R,6S)-2-(7-苯甲酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得标题化合物(120mg)。
NNR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.10(3H,d,J=7.1 Hz),1.32(3H,d,J=6.3 Hz),3.44(2H,m),4.23(2H,m),7.42(2H,m),7.57(1H,m),7.87(3H,m),8.01(1H,s)实施例38(5R,6S)-2-(7-羟基乙酰基咪唑并[5,1-b)]]噻唑-3-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(5R,6S)-2-(7-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由293mg(3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和591mg 7-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙酰基-3-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得167mg(5R,6S)-2-(7-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:0.15(6H,s),0.96(9H,s),1.40(3H,d,J=6.3 Hz),3.41(3H,m),4.31(1H,m),4.48(1H,m),5.05(2H,s),5.21(1H,d,J=13.5 Hz),5.38(1H,d,J=13.5 Hz),7.24(1H,s),7.50(2H,d,J=8.9 Hz),7.66(1H,s),8.18(2H,d,J=8.9 Hz)b)(5R,6S)-2-(7-羟基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯
按照实施例36-b)的相同方法，由167mg(5R,6S)-2-(7-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得56.5mg(5R,6S)-2-(7-羟基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,d,J=6.3 Hz),3.40(3H,m),4.34(1H,m),4.48(1H,m),4.88(2H,s),5.22(1H,d,J=13.4 Hz),5.39(1H,d,J=13.4 Hz),7.52(2H,d,J=8.6Hz),7.67(1H,s),8.20(3H,m)c)(5R,6S)-2-(7-羟基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
采用与实施例1-b)相同的方式，只是其中的纯化通过Diaion HP-20(10％含水甲醇)和Cosmosil 40C18-PREP(5％含水甲醇)柱色谱进行，从而由56.5mg(5R,6S)-2-(7-羟基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得标题化合物(27.7mg)。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.31(3H,d,J=6.5 Hz),3.23(1H,dd,J1=17.5 Hz,J2=10.1 Hz),3.48(1H,dd,J1=17.5 Hz,J2=8.8 Hz),3.60(1H,dd,J1=5.8 Hz,J2=2.9Hz),4.28(1H,m),4.40(1H,m),4.89(2H,s),7.31(1H,s),7.93(1H,s)实施例39(5R,6S)-2-(7-苯甲酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(5R,6S)-2-(7-苯甲酰基咪唑并[5,1-b[噻唑-22-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由522mg(3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和931mg 7-苯甲酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得574mg(5R,6S)-2-(7-苯甲酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,d,J=6.4 Hz),3.37(3H,m),4.25(2H,m),5.33(1H,d,J=13.5Hz),5.56(1H,d,J=13.5Hz),7.54(3H,m),7.71(2H,d,J=8.8 Hz),8.08(1H,s),8.25(2H,d,J=8.8 Hz),8.52(1H,s),8.54(2H,m)b)(5R,6S)-2-(7-苯甲酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，只是其中的纯化通过Diaion HP-20(30％含水甲醇)和Cosmosil 40C18-PREP(20％含水甲醇)柱色谱进行，从而由504mg(5R,6S)-2-(7-苯甲酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得标题化合物(178mg)。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.26(3H,d,J=6.3 Hz),2.90(2H,m),3.25(1H,dd,J1=5.8 Hz,J2=2.8 Hz),4.00(1H,m),4.17(1H,m),7.38(2H,m),7.53(2H,m),7.83(3H,m)实施例40(1S,5R,6S)-2-[7-[N-(4-氨基芐基)氨基磺酰基]咪唑并[5,1-b]]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-[N-(4-硝基苄基)氨基磺酰基]咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照和实施例1-a)基本相同的方法，由507mg(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和392mg 7-N-(4-硝基苄基)氨基磺酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得337mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-[N-(4-硝基苄基)氨基磺酰基]咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(DMSO-d6)δ:1.15-1.22(6H,m),3.41-3.44(1H,m),3.65-3.74(1H,m),4.00-4.05(1H,m),4.17(2H,d,J=6.3Hz),4.30-4.36(1H,m),5.17(1H,d,J=5.1 HZ),5.40(1H,d,J=13.5 Hz),5.53(1H,d,J=13.5 Hz),7.45(2H,d,J=8.6 Hz),7.74(2H,d,J=8.6 Hz),8.03(2H,d,J=8.8Hz),8.22(2H,d,J=8.8Hz),8.29(1H,s),8.43(1H,s),8.50(1H,t,J=6.3 Hz)b)(1S,5R,6S)-2-[7-[N-(4-氨基苄基)氨基磺酰基]咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照与实施例1-b)基本相同的方法，只是其中的纯化采用Cosmosil40C18-PREP(5％含水甲醇)来进行，从而由337mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-[N-(4-硝基苄基)氨基磺酰基]咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得165mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.26(3H,d,J=7.3 Hz),1.32(3H,d,J=6.4 HZ),3.52-3.64(2H,m),4.10(2H,s),4.25-4.35(2H,m),6.46(2H,d,J=8.5 Hz),6.86(2H,d,J=8.6 HZ),7.90(1H,s),7.96(1H,s)实施例41(1S,5R,6S)-2-(7-氟咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(1S,5R,6S)-2-(7-氟咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由320mg(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和400mg 7-氟-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得40mg(1S,5R,6S)-2-(7-氟咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,d,J=7.4 Hz),1.39(3H,d,J=6.3 Hz),3.39(1H,dd,J1=6.4 Hz,J2=2.8 Hz),3.46(1H,m),4.27(1H,m),4.40(1H,dd,J1=9.7 Hz,J2=2.8Hz),5.27(1H,d,J=13.6 Hz),5.51(1H,d,J=13.6 Hz),7.62(1H,s),7.68(2H,d,J=8.9 Hz),8.21(1H,s),8.26(2H,d,J=8.9 Hz)b)(1S,5R,6S)-2-(7-氟咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，由40mg(1S,5R,6S)-2-(7-氟咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得3.8mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.24(3H,d,J=7.4 Hz),1.32(3H,d,J=6.3 Hz),3.51(1H,dd,J1=6.3 Hz,J2=2.7Hz),3.53(1H,m),4.27(1H,m),4.30(1H,dd,J1=9.2 Hz,J2=2.7 Hz),7.72(1H,s),7.79(1H,d,J=1.9 Hz)实施例42(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-[7-[N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基磺酰基]咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(1S,5R,6S)2-[7[N-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)-N-甲基氨基磺酰基]咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯
按照和实施例1-a)基本相同的方法，由217mg(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和362mg 7-[N-(1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)-N-甲基氨基磺酰基]-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得273mg(1S,5R,6S)-2-[7-[N-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)-N-甲基氨基磺酰基]咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:0.07(6H,s),0.89(9H,s),1.32(3H,d,J=7.2 Hz),1.41(3H,d,J=6.2 Hz),2.99(3H,s),3.33(2H,t,J=6.1 Hz),3.38(1H,dd,J1=6.4 Hz,J2=3.3 Hz),3.45-3.53(1H,m),3.84(1H,t,J=6.1 Hz),4.30-4.37(1H,m),4.40(1H,dd,J1=9.6 Hz,J2=3.3 Hz),5.30(1H,d,J=8.5 Hz),5.54(1H,d,J=8.5 Hz),7.69(2H,d,J=8.5Hz),8.05(1H,s),8.26(2H,d,J=8.5 Hz),8.46(1H,s)b)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-[7-[N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基磺酰基]咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯
在冰冷却下，向273mg(1S,5R,6S)-2-[7-[N-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)-N-甲基氨基磺酰基]咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯在8ml THF中的溶液内加入乙酸(0.36ml)和2.0ml 1M氟化四-正丁铵/THF溶液。室温搅拌上述混合物6小时。然后将反应混合物加到碳酸氢钠稀水溶液内，并用二氯甲烷提取所得混合物。有机层用无水硫酸镁干燥。尔后蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇=10∶1)，从而得到175mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-[7-[N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基磺酰基]咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,d,J=7.2 Hz),1.39(3H,d,J=6.3 Hz),2.87(3H,s),3.38(1H,dd,J1=6.6 Hz,J2=2.7 Hz),3.48-3.53(1H,m),3.54(2H,t,J=4.8 Hz),3.82(2H,t,J=4.8 Hz),4.27-4.3 7(1H,m),4.40(1H,dd,J1=9.7 Hz,J2=2.7 Hz),5.28(1H,d,J=13.7 Hz),5.52(1H,d,J=13.7 Hz),7.67(2H,d,J=8.8 Hz),8.05(1H,s),8.23(2H,d,J=8.8 Hz),8.42(1H,s)c)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-[7-[N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基磺酰基]咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照与实施例1-b)基本相同的方法，只是其中的纯化采用Cosmosil40C18-PREP(2.5％含水甲醇)来进行，从而由175mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-[7-[N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基磺酰基]咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得标题化合物(90.9mg)。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.24(3H,d,J=7.2 Hz),1.31(3H,d,J=6.3 Hz),2.83(3H,s),3.27(2H,t,J=4.9Hz),3.51(1H,m),3.56-3.67(1H,m),3.72(2H,t,J=4.9Hz),4.23-4.35(2H,m),8.04(1H,s),8.22(1H,s)实施例43(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基氨基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基氨基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯
按照实施例1-a)的相同方法，由123mg(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和207mg 7-乙酰基氨基乙酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得23.8mg(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基氨基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,d,J=7.1 Hz),1.40(3H,d,J=6.2 Hz),2.10(3H,s),3.39(1H,dd,J1=6.7 Hz,J2=2.9 Hz),3.52(1H,m),4.32(1H,m),4.42(1H,dd,J1=9.8Hz,J2=2.9 Hz),4.79(2H,d,J=4.7 Hz),5.28(1H,d,J=13.4 Hz),5.52(1H,d,J=13.4 Hz),6.51(1H,br),7.68(2H,d,J=8.5 Hz),8.01(1H,s),8.24(2H,d,J=8.5 Hz),8.46(1H,s)b)(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基氨基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照与实施例1-b)基本相同的方法，只是其中的纯化通过DiaionHP-20(10％含水甲醇)和Cosmosil 40C18-PREP(5％含水甲醇)柱色谱进行，从而由23.8mg(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基氨基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得标题化合物(9.0mg)。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.23(3H,d,J=6.9 Hz),1.33(3H,d,J=6.3 Hz),2.14(3H,s),3.52(2H,m),4.29(2H,m),4.49(1H,d,J=18.9 Hz),4.63(1H,d,J=18.9Hz),7.92(1H,s),8.07(1H,s)实施例44(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(5-甲基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由1.81g(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和2.84g 5-甲基-7-甲硫基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得1.41g(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(5-甲基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,d,J=7.3 Hz),1.40(3H,d,J=6.3 Hz),2.40(3H,s),2.58(3H,s),3.36(1H,dd,J1=6.6 Hz,J2=3.0 Hz),3.46(1H,m),4.34(2H,m),5.27(1H,d,J=13.7 Hz),5.54(1H,d,J=13.7 Hz),7.68(2H,d,J=8.9 Hz),8.16(1H,s),8.25(2H,d,J=8.9 Hz)b)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
将(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(5-甲基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(315mg)溶于6mlTHF及6ml水中。冰冷却下向此溶液内加入368mg OXONE (Du Pont(E.I.)de Nemours & Co.生产)。在同样温度下搅拌上述混合物1.5小时。加入碳酸氢钠水溶液，接着用二氯甲烷提取。提取液以无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇=20∶1-10∶1)。两个主要组分中，减压浓缩先洗脱出的馏分得到145mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,d,J=7.4 Hz),1.40(3H,d,J=6.4 Hz),2.64(3H,s),3.19(3H,s),3.38(1H,dd,J1=6.7 Hz,J2=2.9 Hz),3.48(1H,m),4.32(1H,m),4.40(1H,dd,J1=9.7 Hz,J2=2.9 Hz),5.28(1H,d,J=14.0 Hz),5.54(1H,d,J=14.0 Hz),7.69(2H,d,J=8.5Hz),8.25(2H,d,J=8.5 Hz),8.32(1H,s)c)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b1噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，由172mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得104mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.22(3H,d,J=7.2 Hz),1.32(3H,d,J=6.2 Hz),2.57(3H,s),3.25(3H,s),3.50(1H,m),3.61(1H,m),4.29(2H,m),7.84(1H,s)实施例45(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲亚磺酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(非对映体混合物)a)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲亚磺酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(非对映体混合物)
实施例44-b)的两个主要组分中，减压浓缩硅胶柱色谱中后洗脱出的馏分，得到139mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲亚磺酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(非对映体混合物)。
NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,m),1.39(3H,d,J=6.4 Hz),2.62(3H,s),2.92,2.94(共3H，各为s),3.36(1H,m),3.45(1H,m),4.32(2H,m),5.27(1H,d,J=13.4 Hz),5.54(1H,d,J=13.4 Hz),7.68(2H,d,J=8.8 Hz),8.25(2H,d,J=8.8 Hz),8.31(1H,s)b)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲亚磺酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(非对映体混合物)
按照实施例1-b)的相同方法，由204mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲亚磺酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(非对映体混合物)制得127mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.23(3H,d,J=6.9 Hz),1.32(3H,d,J=6.3 Hz),2.56(3H,s),3.03(3H,s),3.50(1H,m),3.59(1H,m),4.29(2H,m),7.82,7.85(共1H，各为s)实施例46(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-乙氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)a)(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由5.80g(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和8.80g 7-乙酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得5.93g(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,d,J=7.4 Hz),1.40(3H,d,J=6.2 Hz),2.61(3H,s),3.40(1H,dd,J1=6.6 Hz,J2=2.9 Hz),3.52(1H,m),4.32(1H,m),4.42(1H,dd,J1=9.7Hz,J2=2.9 Hz),5.27(1H,d,J=13.5 Hz),5.52(1H,d,J=13.5 Hz),7.67(2H,d,J=8.5 Hz),8.01(1H,s),8.22(2H,d,J=8.5 Hz),8.50(1H,s)b)(1S,55R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，由1.53g(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得954mg(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.20(3H,d,J=7.2 Hz),1.33(3H,d,J=6.4 Hz),2.45(3H,s),3.50(1H,dd,J1=6.1 Hz,J2=2.5 Hz),3.57(1H,m),4.28(1H,m),4.33(1H,dd,J1=9.3 Hz,J2=2.5 Hz),7.92(1H,s),8.05(1H,s)c)(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(乙氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
将(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(71.9mg)溶于2.0ml DMF。在-20℃及氩气氛下，向上述溶液内加入1-(乙氧基羰氧基)乙基碘(66.3mg)。搅拌混合物2小时，与此同时升温至-10℃。向反应溶液内加入乙酸乙酯(20ml)。提取所得混合物两次，接着以10ml半饱和盐水洗涤两次。有机层用无水硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液至2ml体积，进而将此残留物通过硅胶(氯仿∶甲醇=15∶1)和Sephadex LH-20(二氯甲烷∶甲醇=1∶1)柱色谱依次纯化，从而得到57.4mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,d,J=7.2 Hz),1.32-1.41(6H,m),1.60,1.65(共3H，各为d,J=5.4 Hz),2.62(3H,s),3.34(1H,m),3.49(1H,m),4.21(1H,m),4.29(2H,m),4.39(1H,m),6.94(1H,m),8.02(1H,s),8.61,8.63(共1H，各为s)
MS(TSP):492(M++H)实施例47(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(异丙氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例46的相同方法，由54.8mg(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和100.0mg 1-(异丙氧基羰氧基)乙基碘制得41.7mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.25-1.40(12H,m),1.59,1.66(共3H，各为d,J=5.5 Hz),2.62(3H,s),3.34(1H,m),3.49(1H,m),4.29(1H,m),4.38(1H,m),4.90(1H,m),6.93(1H,m),8.03(1H,m),8.03(1H,s),8.43(1H,s),8.63,8.64(共1H,各为s)
MS(TSP):506(M++H)实施例48(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(环己氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例46的相同方法，由58.1mg(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和65.2mg 1-(环己氧基羰氧基)乙基碘制得59.4mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,m),1.38(3H,m),1.25.1.82(8H,m),1.59,1.65(共3H，各为d,J=5.4 Hz),1.85-2.02(2H,m),2.62(3H,s),3.32(1H,m),3.48(1H,m),4.29(1H,m),4.38(1H,m),4.65(1H,m),6.95(1H,m),8.01,8.02(共1H，各为s),8.61,8.63(共1H，各为s)
MS(TSP):546(M++H)实施例49(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸环己氧基羰氧基甲酯
按照实施例46的相同方法，由56.4mg(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和60.5mg环己氧基羰氧基甲基碘制得68.7mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,d,J=7.1 Hz),1.37,(3H,d,J=6.2 Hz),1.25-1.55(6H,m),1.68-1.78(2H,m),1.83-1.96(2H,m),2.62(3H,s),3.35(1H,dd,J1=6.6 Hz,J2=2.7Hz),3.50(1H,m),4.30(1H,m),4.39(1H,dd,J1=9.7 Hz,J2=2.7 Hz),4.64(1H,m),5.87,5.96(2H,ABq,J=5.8 Hz),8.04(1H,s),8.57(1H,s)
MS(TSP):532(M++H)实施例50(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸2-苯并[c]呋喃酮-3-基酯(非对映体混合物)
按照实施例46的相同方法，由56.2mg(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和60.3mg 2-苯并[c]呋喃酮-3-基溴制得39.7mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.12(3H,m),1.22(3H,m),2.46(3H,s),3.42(1H,m),3.75(1H,m),3.97(1H,m),4.30,(1H,m),5.10,5.12(共1H，各为s),7.65(1H,s),7.74(1H,m),7.83(1H,m),7.93(1H,m),8.33,8.56(共1H，各为s),8.39,8.60(共1H，各为s)MS(TSP):508(M++H)实施例51(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(乙酰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例46的相同方法，由93.1mg(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和118.0mg 1-(乙酰氧基)乙基碘制得79.3mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.20(3H,d,J=7.2 Hz),1.31(3H,m),1.49,1.54(共3H，各为d,J=5.5 Hz),1.99,2.07(共3H，各为s),2.55(3H,s),3.28(1H,m),3.42(1H,m),4.22(1H,m),4.31(1H,m),6.98(1H,m),7.95,7.96(共1H，各为s),8.53,8.54(共1H，各为s)
MS(TSP):462(M++H)实施例52(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯
按照实施例46的相同方法，由84.6mg(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和81.3mg(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基溴制得94.1mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,d,J=7.2 Hz),1.37(3H,d,J=6.3 Hz),2.22(3H,s),2.61(3H,s),3.45(1H,dd,J1=6.5 Hz,J2=2.8 Hz),3.54(1H,m),4.29(1H,m),4.39(1H,dd,J1=9.8 Hz,J2=2.8 Hz),5.01,5.09(2H,ABq,J=13.8Hz),8.05(1H,s),8.40(1H,s)
MS(TSP):488(M++H)实施例53(1S,5R,6S)-2-(7-N-乙酰氨基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(1S,5R,6S)-2-(7-N-乙酰氨基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照和实施例1-a)基本相同的方法，由0.91g(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和1.09g 7-N-乙酰氨基甲基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得1.11g(1S,5R,6S)-2-(7-N-乙酰氨基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(DMSO-d6)δ:1.15-1.20(6H,m),1.86(3H,s),3.41(1H,dd,J1=6.0 Hz,J2=2.7 Hz),3.07-3.17(1H,m),3.62(1H,dd,J1=8.8Hz,J2=2.7 Hz),4.00-4.05(1H,m),4.16(2H,d,J=5.8 Hz),5.13(1H,d,J=4.9 Hz),5.39(1H,d,J=13.8 Hz),5.48(1H,d,J=13.8 Hz),7.71(2H,d,J=8.5 Hz),8.22(2H,d,J=8.5 Hz),8.21(1H,s),8.36(1H,s),8.43(1H,t,J=5.8 Hz)b)(1S,5R,6S)-2-(7-N-乙酰氨基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照与实施例1-b)基本相同的方法，只是其中的纯化采用Cosmosil40C18-PREP(5％含水甲醇)来进行，从而由175mg(1S,5R,6S)-2-(7-N-乙酰氨基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得标题化合物(0.52g)。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.22(3H,d,J=7.1 Hz),1.31(3H,d,J=6.3 Hz),2.08(3H,s),4.37(2H,s),7.82(1H,s),8.04(1H,s)实施例54(1S,5R,6S)-2-(7-N-乙酰氨基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧基甲酯
按照与实施例2基本相同的方法，由81mg(1S,5R,6S)-2-(7-N-乙酰氨基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠制得75mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.21(9H,s),1.26(3H,d,J=7.4 Hz),1.36(3H,d,J=6.3 Hz),3.02(3H,s),3.32(1H,d,J1=6.6Hz,J2=2.8 Hz),3.40-3.50(1H,m),4.25-4.35(2H,m),4.39-4.56(2H,m),5.87(1H,d,J=5.6 Hz),5.98(1H,d,J=5.6 Hz),6.30(1H,s),7.98(1H,s),8.35(1H,s)实施例55(1S,5R,6S)-2-(7-N-乙酰基氨基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(乙酰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例46的相同方法，由45.2mg(1S,5R,6S)-2-(7-N-乙酰基氨基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和90.8mg 1-(乙酰氧基)乙基碘制得14.4mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,m),1.37(3H,m),1.56,1.61(共3H，各为d,J=5.5 Hz),2.02(3H,s),2.06,2.14(共3H，各为s),2.10(1H,s),3.32(1H,m),3.42(1H,m),4.26-4.35(2H,m),4.40-4.55(2H,m),6.25(1H,m),7.03(1H,m),7.96,7.97(共1H，各为s),8.43,8.44(共1H，各为s)
MS(TSP):491(M++H)实施例56(1S,5R,6S)-2-(7-N-乙酰基氨基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(环己氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例46的相同方法，由45.1mg(1S,5R,6S)-2-(7-N-乙酰基氨基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和63.0mg 1-(环己氧基羰氧基)乙基碘制得46.5mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,m),1.37(3H,m),1.38-2.00(11H,m),1.59,1.65(共3H，各为d,J=5.5 Hz),2.03(3H,s),3.33(1H,m),3.42(1H,m),4.26-4.38(2H,m),4.40-4.55(2H,m),4.65(1H,m),6.22(1H,br.s),6.94(1H,m),7.95(1H,s),8.43,8.44(共1H，各为s)
MS(TSP):575(M++H)实施例57(1S,5R,6S)-2-(7-N-乙酰基氨基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸2-苯并[c]呋喃酮-3-基酯(非对映体混合物)
按照实施例46的相同方法，由33.2mg(1S,5R,6S)-2-(7-N-乙酰基氨基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和33.8mg 2-苯并[c]呋喃酮-3-基溴制得27.7mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.26-1.46(6H,m),1.70(1H,m),2.03,(3H,s),3.33(1H,m),3.48(1H,m),4.15-4.35(2H,m),4.38-4.68(2H,m),6.22(1H,m),7.45,7.46(共1H，各为s),7.64-7.81(3H,m),7.91-7.98(1H,m),8.16,8.49(共1H，各为s)
MS(TSP):537(M++H)实施例58(1S,5R,6S)-2-(7-N-乙酰基氨基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯
按照实施例46的相同方法，由41.7mg(1S,5R,6S)-2-(7-N-乙酰基氨基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和40.0mg(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基溴制得25.0mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,d,J=7.1 Hz),1.36(3H,d,J=6.2 Hz),1.80(1H,br.s),2.03(3H,s),2.21(3H,s),3.33(1H,dd,J1=6.5 Hz,J2=2.9 Hz),3.47(1H,m),4.25-4.55(2H,m),5.01,5.07(2H,ABq,J=14.0 Hz),6.32(1H,m),7.98(1H,s),8.20(1H,s)
MS(TSP):517(M++H)实施例59(1S,5R,6S)-2-(7-N-乙酰基氨基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯3-羧酸1-[(环己基甲氧基)羧氧基]乙酯(非对映体混合物)
按照实施例46的相同方法，由24.3mg(1S,5R,6S)-2-(7-N-乙酰基氨基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和71.0mg 1-[(环己基甲氧基)羰氧基]乙基碘制得12.8mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.92-1.05(3H,m),1.16-1.25(2H,m),1.26(3H,m),1.37(3H,m),1.60-1.78(9H,m),2.03(3H,s),3.31(1H,m),3.43(1H,m),3.93-4.05(2H,m),4.25-4.35(2H,m),4.40-4.56(2H,m),6.20(1H,m),6.92(1H,m),7.96(1H,s),8.44,8.45(共1H，各为s)
MS(TSP):589(M++H)实施例60(1S,5R,6S)-2-(7-N-乙酰基氨基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(1R,2S,5R)-(1)-_氧基羰氧基甲酯
按照实施例46的相同方法，由33.3mg(1S,5R,6S)-2-(7-N-乙酰基氨基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和39.8mg(1R,2S,5R)-(1)-_氧基羰氧基甲基碘制得38.1mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.77(3H,d,J=7.6 Hz),0.89(3H,d,J=7.1 Hz),0.95-1.15(2H,m),1.26(3H,d,J=7.2 Hz),1.36(3H,d,J=6.1 Hz),1.37-1.52(2H,m),1.64-1.72(2H,m),1.80-2.10(3H,m),2.03(3H,s),3.32(1H,dd,J1=6.6Hz,J2=2.8 Hz),3.44(1H,m),4.25-4.35(2H,m),4.45-4.60(3H,m),5.91,5.94(2H,ABq,J=5.5 Hz),6.41(1H,m),7.97(1H,s),8.40(1H,s)
MS(TSP):617(M++H)实施例61(1S,5R,6S)-2-(7-N-乙酰基氨基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(环己氧基羰氧基)-正丙酯(非对映体混合物)
按照实施例46的相同方法，由30.4mg(1S,5R,6S)-2-(7-N-乙酰基氨基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和33.3mg 1-(环己氧基羰氧基)正丙基碘制得15.9mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.99,1.07(共3H，各为t,J=7.7Hz),1.25(3H,m),1.36(3H,m),1.30-1.80(8H,m),1.85-2.05(4H,m),2.03(3H,s),3.31(1H,m),3.43(1H,m),4.26-4.35(1H,m),4.45-4.50(1H,m),4.56-4.72(1H,m),6.27(1H,m),6.80(1H,m),7.94,7.95(共1H，各为s),8.45,8.47(共1H，各为s)
MS(TSP):589(M++H)实施例62(1S,5R,6S)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照和实施例1-a)基本相同的方法，由109mg(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和141mg 7-甲磺酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得123mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,d,J=7.2 Hz),1.37(3H,d,J=6.3 Hz),3.21(3H,s),3.36(1H,dd,J1=6.9 Hz,J2=2.8 Hz),3.45-3.55(1H,m),4.20-4.30(1H,m),4.39(1H,dd,J1=9.6 Hz,J2=2.8 Hz),5.30(1H,d,J=13.5 Hz),5.52(1H,d,J=13.5 Hz),7.69(2H,d,J=8.9 Hz),8.10(1H,s),8.24(2H,d,J=8.9 Hz),8.43(1H,s)b)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
由123mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得标题化合物(83.4mg)。其中的纯化采用Cosmosil 40C18-PREP(5％含水甲醇)进行。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.25(3H,d,J=7.0 Hz),1.32(3H,d,J=6.3 Hz),3.30(3H,s),3.52-3.55(1H,m),3.55-3.66(1H,m),4.24-4.35(2H,m),8.03(1H,s),8.28(1H,s)实施例63(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧基甲酯
按照与实施例2基本相同的方法，由54.7mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠制得68.5mg标题化合物。NMR(CDCl3)δ:1.21(9H,s),1.28(3H,d,J=7.3 Hz),1.34(3H,d,J=6.3 Hz),3.23(3H,s),3.40(1H,dd,J1=5.8 Hz,J2=2.7 Hz),3.50-3.61(1H,m),4.23-4.31(1H,m),4.40(1H,dd,J1=9.7 Hz,J2=2.7 Hz),5.87(1H,d,J=5.7Hz),5.98(1H,d,J=5.7 Hz),8.25(1H,s),8.51(1H,s)实施例64(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(乙酰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例46的相同方法，由55.8mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和50.0mg 1-(乙酰氧基)乙基碘制得22.2mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.21(3H,d,J=7.4 Hz),1.30(3H,m),1.50,1.54(共3H，各为d,J=5.5 Hz),2.02,2.10(共3H，各为s),3.28(1H,m),3.40(1H,m),4.22(1H,m),4.30(1H,m),6.95(1H,m),8.03,8.04(共1H，各为s),8.48(1H,s)
MS(TSP):498(M++H)实施例65(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(环己氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例46的相同方法，由24.8mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和52.9mg 1-(环己氧基羰氧基)乙基碘制得19.0mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.20(3H,d,J=7.2 Hz),1.30(3H,m),1.35-1.70(8H,m),1.52,1.58(共3H，各为d,J=5.4 Hz),1.80-2.00(2H,m),3.15(3H,s),3.27(1H,m),3.38(1H,m),4.20(1H,m),4.28(1H,m),4.58(1H,m),6.87(1H,m),8.01(1H,s),8.49,8.50(共1H，各为s)
MS(TSP):582(M++H)实施例66(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸2-苯并[c]呋喃酮-3-基酯(非对映体混合物)
按照实施例46的相同方法，由27.6mg(1S,5RR,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和30.0mg 2-苯并[c]呋喃酮-3-基溴制得23.5mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,m),1.32(3H,m),2.10(1H,br.s),3.21,3.22(共1H，各为s),3.36(1H,m),3.50(1H,m),4.24(1H,m),4.38(1H,m),7.44,7.45(共1H，各为s),7.63-7.80(3H,m),7.81,7.91(共1H，各为s),8.07,8.12(共1H，各为s),8.32,8.60(共1H,各为s)
MS(TSP):544(M++H)实施例67(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(5-甲基-2-氧代-1.3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯
按照实施例46的相同方法，由23.6mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和34.0mg(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基溴制得17.9mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,d,J=7.4 Hz),1.37(3H,d,J=6.3 Hz),2.22(3H,s),3.23(3H,s),3.36(1H,dd,J1=6.5 Hz,J2=2.8 Hz),3.49(1H,m),4.29(1H,m),4.38(1H,dd,J1=9.6 Hz,J2=2.8 Hz),5.02,5.09(2H,ABq,J=14.0Hz),8.12(1H,s),8.34(1H,s)
MS(TSP):524(M++H)实施例68(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5.1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-[(环己基甲氧基)羰氧基]乙酯(非对映体混合物)
按照实施例46的相同方法，由32.2mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和52.5mg 1-[(环己基甲氧基)羰氧基]乙基碘制得28.6mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.86-1.06(3H,m),1.10-1.55(3H,m),1.27(3H,d,J=7.1 Hz),1.37(3H,m),1.60(3H,d,J=5.5Hz),1.58(3H,d,J=5.5 Hz),1.60-1.81(8H,m),3.21(3H,s),3.45(1H,m),3.92-4.05(2H,m),4.28(1H,m),4.35(1H,m),6.93(1H,m),8.08,8.09(共3H，各为s),8.56,8.57(共3H，各为s)
MS(TSP):596(M++H)实施例69(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(1-甲基环己烷-1-基)羟氧基甲酯
按照实施例46的相同方法，由26.3mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和45.0mg(1-甲基环己烷-1-基)羰氧基甲基碘制得28.6mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.15(3H,s),1.27(3H,d,J=7.2 Hz),1.37(3H,d,J=6.3 Hz),1.28-1.70(8H,m),1.96-2.05(1H,m),3.22(3H,s),3.35(1H,dd,J1=6.6 Hz,J2=2.8 Hz),3.46(1H,m),4.29(1H,m),4.36(1H,dd,J1=9.8 Hz,J2=2.8 Hz),5.91,5.97(2H,ABq,J=5.6 Hz),8.11(1H,s),8.46(1H,s)
MS(TSP):566(M++H)实施例70(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(环己氧基羰氧基)-正丙酯(非对映体混合物)
按照实施例46的相同方法，由25.0mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和36.0mg 1-(环己氧基羰氧基)正丙基碘制得17.2mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.02,1.09(共3H，各为t,J=7.4Hz),1.20-2.05(11H,m),1.27(3H,m),1.36(3H,m),3.22(3H,s),3.34(1H,m),3.48(1H,m),4.29(1H,m),4.36(1H,m),4.65(1H,m),6.80(1H,m),8.07(1H,s),8.59,8.60(共1H,各为s)
MS(TSP):596(M++H)实施例71(1S,5R,6S)-2-(7-羟基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a) (1S,5R,6S)-2-(7-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由567mg(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和1.10g 7-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得397mg(1S,5R,6S)-2-(7-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:0.15(6H,s),0.96(9H,s),1.30(3H,d,J=7.4 Hz),1.40(3H,d,J=6.3 Hz),3.38(1H,m),3.50(1H,m),4.32(1H,m),4.40(1H,dd,J1=9.5 Hz,J2=2.9Hz),5.08(2H,s),5.28(1H,d,J=14.1 Hz),5.52(1H,d,J=14.1 Hz),7.68(2H,d,J=8.8 Hz),7.98(1H,s),8.25(2H,d,J=8.8 Hz),8.51(1H,s)b)(1S,5R,6S)-2-(7-羟基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例36-b)的相同方法，由397mg(1S,5R,6S)-2-(7-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得193mg(1S,5R,6S)-2-(7-羟基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,d,J=7.2 Hz),1.40(3H,d,J=6.3 Hz),3.40(1H,dd,J1=6.3 Hz,J2=2.8 Hz),3.51(2H,m),4.33(1H,m),4.42(1H,dd,J1=9.6 Hz,J2=2.8Hz),4.91(2H,d,J=4.4 Hz),5.28(1H,d,J=13.7 Hz),5.53(1H,d,J=13.7 Hz),7.68(2H,d,J=8.8 Hz),8.02(1H,s),8.24(2H,d,J=8.8 Hz),8.51(1H,s)c)(1S,5R,6S)-2-(7-羟基乙酰基咪唑并[5,1b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，由407mg(1S,5R,6S)-2-(7-羟基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得259mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.20(3H,d,J=6.7 Hz),1.33(3H,d,J=6.3 Hz),3.50(2H,m),4.30(2H,m),4.75(2H,m),7.88(1H,s),8.02(1H,s)实施例72(1S,5R,6S)-2-(7-羟基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由60.4mg(1S,5R,6S)-2-(7-羟基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠制得56.2mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.20(9H,s),1.30(3H,d,J=7.4 Hz),1.38(3H,d,J=6.2 Hz),3.36(1H,dd,J1=6.7 Hz,J2=2.9Hz),3.50(2H,m),4.30(1H,m),4.40(1H,dd,J1=9.9 Hz,J2=2.9Hz),4.92(2H,d,J=3.8 Hz),5.87(1H,d,J=5.5Hz),6.00(1H,d,J=5.5 Hz),8.06(1H,s),8.51(1H,s)实施例73(1S,5R,6S)-2-(7-羟基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(乙酰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例的相同方法，由25.0mg(1S,5R,6S)-2-(7-羟基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和30.0mg 1-(乙酰氧基)乙基碘制得标题化合物(16.6mg)。
NMR(CDCl3)δ:1.21(3H,d,J=7.4 Hz),1.31(共3H，各为d,J=6.2 Hz),1.49,1.54(共3H，各为d,J=5.5 Hz),1.65(1H,br.s),2.00,2.07(共3H，各为s),3.28(1H,m),3.37-3.50(2H,m),4.22(1H,m),4.32(1H,m),4.84(1H,s),4.85(1H,s),6.97(1H,m),7.97,7.98(共1H,各为s),8.53(1H,s)
MS(FAB+):478(M++H)实施例74(1S,5R,6S)-2-(7-羟基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羟酸1-(环己氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例46的相同方法，由22.0mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-羟基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和45.0mg 1-(环己氧基羰氧基)乙基碘制得22.7mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.10-1.40(7H,m),1.53,1.58(共3H，各为d,J=5.5 Hz),1.42-1.75(4H,m),1.78-2.00(6H,m),2.12(1H,br.s),3.28(1H,m),3.38-3.50(2H,m),4.23(1H,m),4.31(1H,m),4.59(1H,m),4.84(1H,s),4.85(1H,s),6.87(1H,m),7.97(1H,s),8.53,8.54(共1H，各为s)
MS(FAB+):562(M++H)实施例75(1S,5R,6S)-2-(7-羟基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸2-苯并[c]呋喃酮-3-基酯(非对映体混合物)
按照实施例46的相同方法，由29.0mg(1S,5R,6S)-2-(7-羟基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和29.9mg 2-苯并[c]呋喃酮-3-基溴制得24.8mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.25-1.38(6H,m),1.68-1.75(2H,m),3.38(1H,m),3.52(1H,m),4.25(1H,m),4.38(1H,m),4.91(1H,s),4.93(1H,s),7.45,7.46(共1H，各为s),7.65-7.82(3H,m),7.92-7.95(1H,m),8.04,8.08(共1H，各为s),8.41,8.70(共1H，各为s)
MS(FAB+):524(M++H)实施例76(1S,5R,6S)-2-(7-羟基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯
按照实施例46的相同方法，由27.2mg(1S,5R,6S)-2-(7-羟基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和30.0mg(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基溴制得23.0mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,d,J=7.2 Hz),1.38(3H,d,J=6.2 Hz),1.92(1H,br.s),2.23(3H,s),3.38(1H,dd,J1=6.6 Hz,J2=2.9 Hz),3.49(1H,br,s),4.31(1H,m),4.40(1H,dd,J1=9.8 Hz,J2=2.9 Hz),4.91(1H,s),4.93(1H,s),5.00,5.06(2H,ABq,J=14.0 Hz),8.07(1H,s),8.41(1H,s)
MS(FAB+):504(M++H)实施例77(1S,5R,6S)-2-(7-羟基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(1-甲基环己烷-1-基)羰氧基甲酯
按照实施例46的相同方法，由20.7mg(1S,5R,6S)-2-(7-羟基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和30.0mg(1-甲基环己烷-1-基)羰氧基甲基碘制得26.4mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.14(3H,s),1.20-1.60(9H,m),1.30(3H,d,J=7.4 Hz),1.37(3H,d,J=6.3 Hz),1.95-2.05(2H,m),3.36(1H,dd,J1=6.5 Hz,J2=2.8 Hz),4.30(1H,m),4.40(1H,dd,J1=9.7 Hz,J2=2.8 Hz),4.92(2H,s),5.92,5.98(2H,ABq,J=5.6 Hz),8.07(1H,s),8.50(1H,s)
MS(TSP):546(M++H)实施例78(1S,5R,6S)-2-(7-羟基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-[(环己基甲氧基)羰氧基]乙酯(非对映体混合物)
按照实施例46的相同方法，由21.2mg(1S,5R,6S)-2-(7-羟基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和33.0mg 1-[(环己基甲氧基)羰氧基]乙基碘制得6.12mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.88-1.10(2H,m),1.15-1.30(1H,m),1.29(3H,m),1.38(3H,m),1.60,1.66(共3H，各为d,J=5.5 Hz),1.65-1.90(9H,m),3.35 (1H,m),3.50(1H,m),3.92-4.05(2H,m),4.29(1H,m),4.38(1H,m),4.91(1H,s),4.92(1H,s),6.94(1H,m),8.03(1H,s),8.60,8.62(共1H，各为s)
MS(TSP):576(M++H)实施例79(1S,5R,6S)-2-(7-羟基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(环己氧基羰氧基)-正丙酯(非对映体混合物)
按照实施例46的相同方法，由21.7mg(1S,5R,6S)-2-(7-羟基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和22.0mg 1-(环己氧基羰氧基)正丙基碘制得18.3mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.00,1.08(共3H，各为t,J=7.6Hz),1.26-1.80(13H,m),1.85-2.05(6H,m),3.35(1H,m),3.50(2H,m),4.30(1H,br.m),4.39(1H,m),4.65(1H,m),4.91(1H,s),4.92(1H,s),6.80,6.82(共1H，各为d,J=6.0 Hz),8.02,8.03(共1H，各为s),8.62,8.64(共1H，各为s)
MS(TSP):576(M++H)实施例80(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基甲酰基)乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基甲酰基)乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照和实施例1-a)基本相同的方法，由254mg(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和290mg 7-(N,N-二甲基氨基甲酰基乙酰基)-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得245mg(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基甲酰基)乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,d,J=7.2 Hz),1.37(3H,d,J=6.2 Hz),3.07(3H,s),3.25(3H,s),3.35-3.41(1H,m),3.43(2H,s),4.18-4.25(1H,m),4.35-4.42(1H,m),5.31(1H,d,J=13.5 Hz),5.52(1H,d,J=13.5 Hz),7.30(1H,s),7.70(2H,d,J=8.8 Hz),8.55(1H,s)b)(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基甲酰基)乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照和实施例1-b)基本相同的方法，只是其中的纯化采用Cosmosil40C18-PREP(5％含水甲醇)来进行，从而由245mg(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基甲酰基)乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得标题化合物(143.2mg)。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.24(3H,d,J=7.1 Hz),1.32(3H,d,J=6.3 Hz),2.98(3H,s),3.10(3H,s),3.52(1H,dd,J1=6.1 Hz,J2=2.4 Hz),3.55-3.66(1H,m),4.07(1H,d,J=16.5 Hz),4.20(1H,d,J=16.5 Hz),4.24-4.35(2H,m),8.05(1H,s),8.17(1H,s)实施例81(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基甲酰基)乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧基甲酯
按照与实施例2基本相同的方法，由48.5mg(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基甲酰基)乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠制得34.1mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.21(9H,s),1.27(3H,d,J=7.1 Hz),1.35(3H,d,J=6.3 Hz),3.01(3H,s),3.10(3H,s),3.27(1H,dd,J1=7.5 Hz,J2=2.5 Hz),3.42-3.53(1H,m),4.16(2H,s),4.16-4.25(1H,m),4.27-4.33(1H,m),5.89(1H,d,J=5.5 Hz),5.98(1H,d,J=5.5 Hz),8.04(1H,s),8.55(1H,s)实施例82(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基甲酰基)乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(1-甲基环己烷-1-基)羰氧基甲酯
按照实施例46的相同方法，由25.7mg(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基甲酰基)乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和31.5mg(1-甲基环己烷-1-基)羰氧基甲基碘制得25.5mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.15(3H,s),1.22-1.30(2H,m),1.25(3H,d,J=7.4 Hz),1.36(3H,d,J=6.2 Hz),1.42-1.75(4H,m),1.97-2.08(2H,m),3.01(3H,s),3.09(3H,s),3.31(1H,dd,J1=7.2 Hz,J2=2.8 Hz),3.48(1H,m),4.17(1H,s),4.18(1H,s),4.23(1H,m),4.33(1H,dd,J1=9.7 Hz,J2=2.8 Hz),5.92,5.97(2H,ABq,J=5.5 Hz),8.05(1H,s),8.53(1H,s)
MS(TSP):601(M++H)实施例83(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基甲酰基)乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(环己氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例46的相同方法，由28.2mg(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基甲酰基)乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和30.0mg 1-(环己氧基羰氧基)乙基碘制得12.8mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.22(3H,d,J=7.4 Hz),1.35(3H,m),1.25-1.80(9H,m),1.60,1.65(共3H，各为d,J=5.5 Hz),1.95-2.04(2H,m),3.01(3H,s),3.09,3.10(共3H，各为s),3.30(1H,m),3.47(1H,m),4.16,4.18(共2H，各为s),4.25(1H,m),4.35(1H,m),4.68(1H,m),6.94(1H,m),8.01,8.02(共1H，各为s),8.63,8.65(共1H，各为s)
MS(TSP):617(M++H)实施例84(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基甲酰基)乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸2-苯并[c]呋喃酮-3-基酯(非对映体混合物)
按照实施例46的相同方法，由26.0mg(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基甲酰基)乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和24.4mg 2-苯并[c]呋喃酮-3-基溴制得21.6mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,m),1.32(3H,d,J=6.2 Hz),3.01(3H,s),3.10(3H,s),3.31(1H,m),3.41(1H,m),4.14-4.24(3H,m),4.36(1H,m),7.44,7.46(共1H，各为s),7.65-7.80(3H,m),7.92(1H,m),7.99,8.03(共1H，各为s),8.40,8.67(共1H，各为s)
MS(TSP):579(M++R)实施例85(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基甲酰基)乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯
按照实施例46的相同方法，由36.1mg(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基甲酰基)乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和24.0mg(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基溴制得26.1mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,d,J=7.1 Hz),1.37(3H,d,J=6.2 Hz),2.22(3H,s),2.70(1H,br.s),3.01(3H,s),3.10(3H,s),3.32(1H,dd,J1=7.1 Hz,J2=2.8 Hz),3.50(1H,m),4.17(2H,m),4.26(1H,m),4.38(1H,dd,J1=9.8Hz,J2=2.8 Hz),5.00,5.10(2H,ABq,J=14.2 Hz),8.04(1H,s),8.40(1H,s)
MS(TSP):559(M++H)实施例86(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基甲酰基)乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-[(环己基甲氧基)羰氧基]乙酯(非对映体混合物)
按照实施例46的相同方法，由30.2mg(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基甲酰基)乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和45.0mg 1-[(环己基甲氧基)羰氧基]乙基碘制得22.3mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.92-1.02(2H,m),1.10-1.30(2H,m),1.23(3H,m),1.37(3H,m),1.60-1.80(7H,m),1.60,1.66(共3H，各为d,J=5.5 Hz),3.01(3H,s),3.09,3.10(共3H，各为s),3.30(1H,m),3.47(1H,m),3.47(1H,m),3.95-4.04(2H,m),4.16-4.35(4H,m),6.94(1H,m),8.01,8.02(共1H，各为s),8.63,8.65(共1H，各为s)
MS(TSP):631(M++H)实施例87(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基甲酰基)乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(环己氧基羰氧基)-正丙酯(非对映体混合物)
按照实施例46的相同方法，由25.1mg(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基甲酰基)乙酰基羰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和45.0mg 1-(环己氧基羰氧基)正丙基碘制得17.9mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.90-1.40(3H,m),1.21(3H,m),1.36(3H,m),1.45-1.60(4H,m),1.85-2.01(5H,m),3.01(1H,s),3.09(1H,s),3.31(1H,m),3.49(1H,m),3.62(1H,m),4.15-4.38(3H,m),4.66(1H,m),6.80(1H,m),8.01,8.02(共1H，各为s),8.64,8.66(共1H，各为s)
MS(TSP):631(M++H)实施例88(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基磺酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基磺酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照和实施例1-a)基本相同的方法，由109mg(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和143mg 7-(N,N-二甲基氨基磺酰基)-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得115mg(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基磺酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,d,J=7.2 Hz),1.37(3H,d,J=6.1 Hz),2.84(6H,m),3.36(1H,dd,J1=6.9 Hz,J2=2.5 Hz),3.50-3.60(1H,m),4.20-4.30(1H,m),4.38(1H,dd,J1=9.6 Hz,J2=2.5 Hz),5.29(1H,d,J=13.7 Hz),5.51(1H,d,J=13.7 Hz),7.68(2H,d,J=8.5 Hz),8.23(1H,s),8.23(2H,d,J=8.5 Hz),8.40(1H,s)b)(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基磺酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照与实施例1-b)基本相同的方法，只是其中的纯化采用Cosmosil40C18-PREP(10％含水甲醇)来进行，从而由115mg(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基磺酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得标题化合物(51.7mg)。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.25(3H,d,J=7.1 Hz),1.31(3H,d,J=6.0 Hz),2.77(6H,s),3.50-3.55(1H,m),3.58-3.66(1H,m),4.23-4.36(2H,m),8.06(1H,s),8.26(1H,
s)实施例89(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基磺酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧基甲酯
按照实施例46的相同方法，由52.2mg(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基磺酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和45mg新戊酰氧基甲基碘制得33.7mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.21(9H,s),1.29(3H,d,J=7.4 Hz),1.37(3H,d,J=6.3 Hz),2.88(6H,s),3.35(1H,dd,J1=6.5 Hz,J2=2.8 Hz),3.45(1H,m),4.29(1H,m),4.37(1H,dd,J1=9.8 Hz,J2=2.8 Hz),5.87,5.99(2H,ABq,J=5.2Hz),8.08(1H,s),8.46(1H,s)
MS(TSP):555(M++H)实施例90(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基磺酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(1-甲基环己烷-1-基)羰氧基甲酯
按照实施例46的相同方法,由32.6mg(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基磺酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和39.8mg(1-甲基环己烷-1-基)羰氧基甲基碘制得34.1mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.15(3H,s),1.20-1.30(4H,m),1.27(3H,d,J=7.2 Hz),1.36(3H,d,J=6.3 Hz),1.41-1.58(3H,m),1.97-2.06(3H,m),2.87(6H,s),3.34(1H,dd,J1=6.8Hz,J2=2.7 Hz),3.48(1H,m),4.27(1H,m),4.36(1H,dd,J1=7.4 Hz,J2=2.7 Hz),5.92,5.97(2H,ABq,J=5.6 Hz),8.11(1H,s),8.43(1H,s)
MS(TSp):595(M++H)实施例91(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基磺酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(环己氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例46的相同方法，由19.9mg(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基磺酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和30mg 1-(环己氧基羰氧基)乙基碘制得17.1mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.28-1.45(8H,m),1.48-1.98(9H,m),1.58,1.65(共3H，各为d,J=5.5 Hz),2.87(6H,s),3.34(1H,m),3.44(1H,m),3.62(1H,m),4.29(1H,m),4.36(1H,m),4.66(1H,m),6.95(1H,m),8.05,8.06(共1H，各为s),8.55,8.56(共1H，各为s)
MS(TSP):611(M++H)实施例92(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基磺酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸2-苯并[c]呋喃酮-3-基酯(非对映体混合物)
按照实施例46的相同方法，由32.1mg(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基磺酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和30.9mg 2-苯并[c]呋喃酮-3-基溴制得30.7mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.25-1.36(6H,m),2.20-2.40(1H,br.s),2.85(3H,s),2.87(3H,s),3.36(1H,m),3.54(1H,m),4.23(1H,m),4.38(1H,m),7.45,7.46(共1H，各为s),7.65-7.82(3H,m),7.90,7.93(共1H，各为s),8.05,8.09(共1H，各为s),8.30,8.55(共1H，各为s)
MS(TSP):573(M++H)实施例93(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基磺酰基)咪唑并[5,1-b]]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯
按照实施例46的相同方法，由32.0mg(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基磺酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和26.0mg(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基溴制得38.1mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,d,J=7.1 Hz),1.37(3H,d,J=6.1 Hz),2.22(3H,s),2.30(1H,br.s),2.07(6H,s),3.35(1H,dd,J1=6.6 Hz,J2=2.8 Hz),3.50(1H,m),4.26-4.33(1H,m),4.37(1H,dd,J1=9.6 Hz,J2=2.8 Hz),5.02,5.10(2H,ABq,J=14.0 Hz),8.10(1H,s),8.34(1H,s)
MS(TSP):553(M++H)实施例94(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基磺酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-[(环己基甲氧基)羰氧基]乙酯(非对映体混合物)
按照实施例46的相同方法，由32.0mg(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基磺酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和45.0mg 1-[(环己基甲氧基)羰氧基]乙基碘制得14.5mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.95-1.08(2H,m),1.15-1.30(2H,m),1.27(3H,d,J=7.4 Hz),1.37,1.39(共3H，各为d,J=6.1 Hz),1.60,1.66(共3H，各为d,J=5,5 Hz),1.60-1.80(9H,m),2.87(6H,s),3.33(1H,m),3.45(1H,m),3.96(1H,m),4.02(1H,d,J=2.1 Hz),4.28(1H,m),4.36(1H,m),6.93(1H,m),8.05,8.06(共1H，各为s),8.54,8.57(共1H，各为s)
MS(TSP):625(M++H)实施例95(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基磺酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(环己氧基羰氧基)-正丙酯(非对映体混合物)
按照实施例46的相同方法，由31.5mg(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基磺酰基)羰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和45.0mg 1-(环己氧基羰氧基)正丙基碘制得32.8mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.00,1.08(共3H，各为t,J=7.4Hz),1.26-1.40(7H,m),1.45-1.65(3H,m),1.70-1.82(3H,m),1.85-2.05(6H,m),2.88(6H,s),3.33(1H,m),3.45(1H,m),3.61(1H,m),4.27(1H,m),4.36(1H,m),4.65(1H,m),6.79,6.81(共1H，各为t,J=5.7 Hz),8.05,8.06(共1H，各为s),8.55,8.57(共1H，各为s)
MS(TSP):625(M++H)实施例96(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲氧基羰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲氧基羰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由467mg(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和729mg 2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑-7-羧酸甲酯制得303mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲氧基羰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,d,J=7.3 Hz),1.40(3H,d,J=7.6 Hz),2.00-2.12(1H，宽),3.39(1H,dd,J1=6.6Hz,J2=2.9 Hz),3.51(1H,dq,J1=9.5 Hz,J2=7.3 Hz),3.96(3H,s),4.29-4.37(1H,m),4.41(1H,dd,J1=9.7Hz,J2=2.9 Hz),5.28(1H,d,J=13.7 Hz),5.52(1H,d,J=13.7Hz),7.68(2H,dm,J=8.8 Hz),8.02(1H,s),8.24(2H,dm,J=8.8 Hz),8.44(1H,s)b)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲氧基羰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，由303mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲氧基羰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得188mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.21(3H,d,J=7.1 Hz),1.32(3H,d,J=6.2 Hz),3.50(1H,dd,J1=6.0 Hz,J2=2.6Hz),3.58(1H,qd,J1=7.1 Hz,J2=6.0 Hz),4.28(1H,p,J=6.2 Hz),4.34(1H,dd,J1=9.2 Hz,J2=2.6 Hz),7.87(1H,s),8.07(1H,s)实施例97(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-[7-(N-甲氧基-N-甲基氨基磺酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-[7-(N-甲氧基-N-甲基氨基磺酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯
按照和实施例1-a)基本相同的方法，由217mg(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和292mg 7-(N-甲氧基-N-甲基氨基磺酰基)-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得160mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-[7-(N-甲氧基-N-甲基氨基磺酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,d,J=7.2 Hz),1.39(3H,d,J=6.2 Hz),3.05(3H,s),3.35-3.45(1H,m),3.37-3.44(1H,m),3.82(1H,s),4.25-4.35(1H,m),4.42(1H,dd,J1=9.8Hz,J2=2.9 Hz),5.30(1H,d,J=13.7 Hz),5.52(1H,d,J=13.7 Hz),7.68(2H,d,J=8.9 Hz),8.09(1H,s),8.24(2H,d,J=8.9 Hz),8.43(1H,s)b)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-[7-(N-甲氧基-N-甲基氨基磺酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照与实施例1-b)基本相同的方法，只是其中的纯化采用Cosmosil40C18-PREP(10％含水甲醇)来进行，从而由160mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-[7-(N-甲氧基-N-甲基氨基磺酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得98mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.25(3H,d,J=7.3 Hz),1.31(3H,d,J=6.4 Hz),2.95(3H,s),3.52(1H,dd,J1=6.8 Hz,J2=2.4 Hz),3.58-3.68(1H,s),3.78(3H,s),4.24-4.33(2H,m),8.10(1H,s),8.28(1H,s)实施例98(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-三氟乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-三氟乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照与实施例1-a)基本相同的方法，由109mg(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和136mg 7-三氟乙酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得68mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-三氟乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,d,J=7.3 Hz),1.40(3H,d,J=6.2 Hz),3.38-3.42(1H,m),3.50-3.60(1H,m),4.30-4.40(1H,m),4.43(1H,dd,J1=9.7 Hz,J2=2.8 Hz),5.23-5.38(1H,m),5.53(1H,d,J=13.5 Hz),7.70(2H,d,J=8.9 Hz),8.13(1H,s),8.25(2H,d,J=8.9 Hz),8.53(1H,s)b)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-三氟乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照和实施例1-b)基本相同的方法，只是其中的纯化采用Cosmosil40C18-PREP(15％含水甲醇)来进行，从而由68mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-三氟乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得标题化合物(20.6mg)。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.23(3H,d,J=7.1 Hz),1.32(3H,d,J=6.4 Hz),3.53(1H,dd,J1=6.1 Hz,J2=2.8Hz),3.60-3.70(1H,m),4.25-4.40(2H,m),8.12(1H,s),8.26(1H,s)实施例99(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-氨基磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(1S,5R,6S)-2-(7-叔丁基二甲基甲硅烷基氨基磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照与实施例1-a)基本相同的方法，由217mg(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和303mg 7-(叔丁基二甲基甲硅烷基氨基磺酰基)-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得197mg(1S,5R,6S)-2-(7-叔丁基二甲基甲硅烷基氨基磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:0.24(3H,s),0.26(3H,s),0.93(9H,s),1.31(3H,d,J=7.1Hz),1.41(3H,d,J=6.3 Hz),3.40(1H,dd,J1=6.3 Hz,J2=2.7 Hz),3.45-3.52(1H,m),4.30-4.36(1H,m),4.40(1H,dd,J1=9.7 Hz,J2=2.7 Hz),4.57(1H,s),5.30(1H,d,J=13.7 Hz),5.55(1H,d,J=13.7 Hz),7.70(2H,d,J=8.3 Hz),8.03(1H,s),8.26(2H,d,J=8.3Hz),8.47(1H,s)b)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-氨基磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
冰冷却下，向(1S,5R,6S)-2-(7-叔丁基二甲基甲硅烷基氨基磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯在6ml THF中的溶液内加入乙酸(0.26ml)和1.5ml 1M四-正丁基氟化铵/THF溶液。室温下搅拌上述溶液3小时。然后将反应混合物倒入碳酸氢钠水溶液内，接着用二氯甲烷提取。有机层以无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂，残留物进而通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇=10∶1)，得到粗产物(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-氨基磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。将上述粗产物溶于5ml THF与5ml 1/15M磷酸钠缓冲液(pH 6.6)中。随后再加入10％ Pd-C(50mg)。将反应器内的气氛用氢气置换，并在室温下搅拌反应体系30分钟。通过硅藻土滤除催化剂，接着用水加以洗涤。加碳酸氢钠水溶液调节滤液的pH至7.0，并且用乙酸乙酯洗涤。尔后依次采用Cosmosil 40C18-PREP(30％含水甲醇)和Dowex 50(钠型)进行纯化，从而得到40.7mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.26(3H,d,J=7.4 Hz),1.32(3H,d,J=6.3 Hz),3.53(1H,dd,J1=6.0 Hz,J2=2.7Hz),3.56-3.68(1H,m),4.25-4.35(2H,m),8.04(1H,s),8.23(1H,s)实施例100(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-[7-(2-(E)-甲氧基羰基乙烯基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-[7-(2-(E)-甲氧基羰基乙烯基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯和(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-[7-(2-(Z)-甲氧基羰基乙烯基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由320mg(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和400mg 7-(2-甲氧基羰基乙烯基)-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑(几何异构体混合物)制得88mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-[7-(2-(E)-甲氧基羰基乙烯基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯和28mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-[7-(2-(Z)-甲氧基羰基乙烯基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-[7-(2-(E)-甲氧基羰基乙烯基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,d,J=7.3 Hz),1.41(3H,d,J=6.3 Hz),3.39(1H,dd,J1=6.3 Hz,J2=2.7 Hz),3.51(1H,m),3.81(3H,s),4.33(1H,m),4.40(1H,dd,J1=9.7Hz,J2=2.9 Hz),5.29(1H,d,J=13.6 Hz),5.53(1H,d,J=13.6 Hz),6.18(1H,d,J=15.9 Hz),7.69(2H,d,J=8.7Hz),7.73(1H,d,J=15.9 Hz),8.06(1H,s),8.25(2H,d,J=8.7 Hz),8.36(1H,s)
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-[7-(2-(Z)-甲氧基羰基乙烯基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,d,J=7.3 Hz),1.40(3H,d,J=6.3 Hz),3.37(1H,dd,J1=6.3 Hz,J2=2.7 Hz),3.58(1H,m),3.81(3H,s),4.32(1H,m),4.38(1H,dd,J1=9.7Hz,J2=2.9 Hz),5.27(1H,d,J=13.6 Hz),5.52(1H,d,J=13.6 Hz),5.84(1H,d,J=12.4 Hz),7.12(1H,d,J=12.4Hz),7.67(2H,d,J=8.8 Hz),8.07(1H,s),8.24(2H,d,J=8.8 Hz),8.42(1H,s)b)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-[7-(2-(E)-甲氧基羰基乙烯基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，由(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-[7-(2-(E)-甲氧基羰基乙烯基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得37mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.25(3H,d,J=7.3 Hz),1.35(3H,d,J=6.3 Hz),3.52(1H,dd,J1=6.3 Hz,J2=2.4Hz),3.60(1H,m),3.81(3H,s),4.30(1H,m),4.33(1H,dd,J1=9.5 Hz,J2=2.4 Hz),5.85(1H,d,J=15.8 Hz),7.51(1H,d,J=15.8 Hz),7.92(1H,s),8.11(1H,s)实施例101(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-[7-(2-(Z)-甲氧基羰基乙烯基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，由(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-[7-(2-(Z)-甲氧基羰基乙烯基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得9.8mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.25(3H,d,J=7.3 Hz),1.33(3H,d,J=6.3 Hz),3.52(1H,dd,J1=6.3 Hz,J2=2.4Hz),3.57(1H,m),3.87(3H,s),4.29(1H,m),4.32(1H,dd,J1=9.3 Hz,J2=2.4 Hz),5.88(1H,d,J=12.5 Hz),7.02(1H,d,J=12.5 Hz),7.97(1H,s),8.18(1H,s)实施例102(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(噻唑-4-基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(噻唑-4-基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由224mg(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和289mg 7-(噻唑-4-基)-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得17mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(噻唑-4-基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.33(3H,d,J=7.4 Hz),1.41(3H,d,J=6.1 Hz),3.38(1H,dd,J1=6.5 Hz,J2=2.8 Hz),3.50(1H,m),4.32(1H,m),4.36(1H,dd,J1=9.4 Hz,J2=2.8Hz),5.28(1H,d,J=13.5 Hz),5.53(1H,d,J=13.5 Hz),7.65(2H,d,J=2.1 Hz),7.68(2H,d,J=8.8 Hz),8.07(1H,s)8.24(2H,d,J=8.8 Hz),8.48(1H,s),8.88(2H,d,J=2.1 Hz)
MS(FAB+):552(M++H)b)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(噻唑-4-基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法,由16.5mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(噻唑-4-基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得7.0mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.20(3H,t,J=6.9 Hz),1.34(3H,d,J=6.4 Hz),3.45(1H,m),3.48(1H,m),4.26(1H,m),4.30(1H,m),7.35(1H,s),7.76(1H,s),7.91(1H,s),8.91(1H,s)实施例103(1S,5R,6S)-2-(7-羟基乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(1S,5R,6S)-2-(7-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由204mg(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和405mg 7-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙酰基-5-甲基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得193mg(1S,5R,6S)-2-(7-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:0.15(6H,s),0.96(9H,s),1.30(3H,d,J=7.4 Hz),1.40(3H,d,J=6.2 Hz),2.64(3H,s),3.38(1H,dd,J1=6.5 Hz,J2=2.8 Hz),3.49(1H,m),4.31(1H,m),4.40(1H,dd,J1=9.5 Hz,J2=2.8 Hz),5.03(2H,s),5.27(1H,d,J=13.7 Hz),5.53(1H,d,J=13.7 Hz),7.68(2H,d,J=8.5 Hz),8.24(2H,d,J=8.5 Hz),8.37(1H,s)b)(1S,5R,6S)-2-(7-羟基乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例36-b)的相同方法，由193mg(1S,5R,6S)-2-(7-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得122mg(1S,5R,6S)-2-(7-羟基乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,d,J=7.2 Hz),1.40(3H,d,J=6.3 Hz),2.65(3H,s),3.39(1H,dd,J1=6.4 Hz,J2=2.7 Hz),3.52(2H,m),4.33(1H,m),4.42(1H,dd,J1=9.6Hz,J2=2.7 Hz),4.85(2H,s),5.28(1H,d,J=13.7 Hz),5.54(1H,d,J=13.7 Hz),7.68(2H,d,J=8.5Hz),8.24(2H,d,J=8.5Hz),8.36(1H,s)c)(1S,5R,6S)-2-(7-羟基乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，由122mg(1S,5R,6S)-2-(7-羟基乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得75.9mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.19(3H,d,J=7.2 Hz),1.33(3H,d,J=6.3 Hz),2.48(3H,s),3.48(1H,dd,J1=6.1Hz,J2=2.5 Hz),3.55(1H,m),4.30(2H,m),4.70(2H,s),7.73(1H,s)实施例104(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(5-甲基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由1.04g(3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和1.70g 5-甲基-7-甲硫基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得866mg(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(5-甲基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯.
NMR(CDCl3)δ:1.40(3H,d,J=6.3 Hz),2.40(3H,s),2.58(3H,s),3.33(3H,m),4.31(2H,m),5.31(1H,d,J=14.0 Hz),5.56(1H,d,J=14.0 Hz),7.70(2H,d,J=8.9Hz),8.04(1H,s),8.25(2H,d,J=8.9 Hz)b)(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
依照实施例44-b)的相同方式进行反应，但使用279mg(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(5-甲基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯作为起始化合物。反应产物通过硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷∶甲醇=20∶1-10∶1)。两个主要组分中，减压浓缩先洗脱出的馏分得到91mg(5,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.40(3H,d,J=6.4 Hz),2.63(3H,s),3.18(3H,s),3.35(3H,m),4.34(2H,m),5.32(1H,d,J=13.6 Hz),5.56(1H,d,J=13.6 Hz),7.70(2H,d,J=9.1Hz),8.17(1H,s),8.25(2H,d,J=9.1 Hz)c)(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基-5-甲基咪唑并[51-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，由91mg(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得45.6mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.31(3H,d,J=6.3 Hz),2.54(3H,s),3.24(3H,s),3.26(2H,m),3.51(2H,m),4.26(2H,m),7.66(1H,s)实施例105(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲亚磺酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(非对映体混合物)a)(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲亚磺酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(非对映体混合物)
实施例104-b)的两个主要组分中，减压浓缩硅胶柱色谱中后洗脱出的馏分，得到136mg(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲亚磺酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.39(3H,d,J=6.2 Hz),2.60(3H,s),2.94(3H,s),3.31(3H,m),4.30(2H,m),5.29(1H,d,J=13.7 Hz),5.53(1H,d,J=13.7 Hz),7.68(2H,d,J=8.6Hz),8.10(1H,m),8.23(2H,d,J=8.6 Hz)b)(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲亚磺酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(非对映体混合物)
按照实施例1-b)的相同方法，由136mg(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲亚磺酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(非对映体混合物)制得71.8mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.31(3H,d,J=6.5 Hz),2.57(3H,s),3.05(3H,s),3.31(2H,m),3.52(1H,m),4.26(2H,m),7.74(1H,s)实施例106(5R,6S)-2-(7-羟基乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(5R,6S)-2-(7-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-11-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由196mg(3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和405mg 7-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙酰基-5-甲基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得190mg(5R,6S)-2-(7-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:0.15(6H,s),0.96(9H,s),1.40(3H,d, J=6.1 Hz),2.63(3H,s),3.35(3H,m),4.34(2H,m),5.03(2H,s),5.31(1H,d,J=13.5 Hz),5.55(1H,d,J=13.5 Hz),7.69(2H,d,J=8.3 Hz),8.24(2H,d,J=8.3 Hz),8.28(1H,s)b)(5R,6S)-2-(7-羟基乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例36-b)的相同方法，由190mg(5R,6S)-2-(7-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得75.9mg(5R,6S)-2-(7-羟基乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.40(3H,d,J=6.3 Hz),2.65(3H,s),3.35(3H,m),3.57(1H,t,J=5.0 Hz),4.35(2H,m),4.85(2H,d,J=5.0 Hz),5.33(1H,d,J=13.7 Hz),5.56(1H,d,J=13.7 Hz),7.70(2H,d,J=8.5 Hz),8.25(1H,s),8.25(2H,d,J=8.5 Hz)c)(5R,6S)-2-(7-羟基乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，由75.9mg(5R,6S)-2-(7-羟基乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得34.0mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.33(3H,d,J=6.3 Hz),2.41(3H,s),3.16(2H,m),3.49(1H,dd,J1=5.6 Hz,J2=2.5 Hz),4.23(2H,m),4.68(2H,s),7.52(1H,s)实施例107(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由30.2mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠制得26.5mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.21(9H,s),1.27(3H,t,J=7.1 Hz),1.37(3H,d,J=6.3 Hz),2.68(3H,s),3.20(3H,s),3.34(1H,dd,J1=6.6 Hz,J2=2.8 Hz),3.45(1H,m),4.28(1H,m),4.36(1H,dd,J1=9.9 Hz,J2=2.8 Hz),5.86(1H,d,J=5.5 Hz),6.00(1H,d,J=5.5 Hz),8.29(1H,s)实施例108(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基氨基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基氧基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由159mg(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和264mg 7-甲磺酰基氨基乙酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得106mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基氨基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,d,J=7.1 Hz),1.40(3H,d,J=6.3 Hz),3.01(3H,s),3.40(1H,dd,J1=6.5 Hz,J2=2.9 Hz),3.52(1H,m),4.33(1H,m),4.43(1H,dd,J1=9.7Hz,J2=2.9 Hz),4.69(2H,d,J=5.2 Hz),5.29(1H,d,J=13.6 Hz),5.38(1H,br),5.53(1H,d,J=13.6 Hz),7.68(2H,d,J=8.8 Hz),8.01(1H,s),8.25(2H,d,J=8.8 Hz),8.49(1H,s)b)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基氨基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，由106mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基氨基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得65.0mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.24(3H,d,J=6.9 Hz),1.35(3H,d,J=6.3 Hz),3.19(3H,s),3.55(2H,m),4.32(2H,m),4.59(2H,s),7.96(1H,s),8.11(1H,s)实施例109(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(5-甲基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，由42.9mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(5-甲基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得24.3mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.24(3H,d,J=6.9 Hz),1.33(3H,d,J=5.9 Hz),2.33(3H,s),2.49(3H,s),3.54(2H,m),4.29(2H,m),7.70(1H,s)实施例110(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-[7-(甲磺酰基氨基甲基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-[7-(甲磺酰基氨基甲基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由124mg(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和196mg 7-甲磺酰基氨基甲基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得69.4mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-[7-(甲磺酰基氨基甲基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯，系黄橙色油状物。
NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,d,J=7.3 Hz),1.39(3H,d,J=6.3 Hz),2.91,2.94(共3H,各为s),3.35-3.40(2H,m),4.25-4.45(4H,m),5.15(1H,br.t),5.27(1H,d,J=13.5Hz),5.52(1H,d,J=13.5 Hz),6.87(1/5M,d,J=4.2 Hz),7.40(1/5H,d,J=4.2 Hz),7.68(2H,d,J=8.8 Hz),7.98(4/5H,s),8.24(2H,d,J=8.8 Hz),8.32(4/5H,s)
MS(TSP):576(M++H)b)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-[7-(甲磺酰基氨基甲基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，但使用68mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-[7-(甲磺酰基氨基甲基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯作为起始化合物，并且采用Cosmosil40C18-PREP柱色谱进行纯化，从而制得浅黄色絮凝物状标题化合物(18.2mg)。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.25(3H,d,J=7.4 Hz),1.32(3H,d,J=6.3 Hz),2.99(3H,s),3.49-3.62(2H,m),4.24-4.35(2H,m),4.34(2H,s),7.88(1H,s),8.09(1H,s)
MS(TSP):485(M++2Na),463(M++Na),441(M++H)实施例111(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由11.7g(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和14.0g 7-甲硫基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得14.0g(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,d,J=7.3 Hz),1.40(3H,d,J=6.3 Hz),2.43(3H,s),3.35-3.40(1H,s),3.41-3.52(1H,m),4.30-4.42(2H,m),5.29(1H,d,J=13.7 Hz),5.53(1H,d,J=13.7 Hz),7.67(2H,d,J=8.9 Hz),8.02(1H,s),8.23(2H,d,J=8.9 Hz),8.29(1H,s)b)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，但纯化采用Cosmosil 40C18-PREP(10％含水甲醇)进行，从而由103mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得标题化合物(51mg)。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.25(3H,d,J=7.2 Hz),1.32(3H,d,J=6.4 Hz),2.37(3H,s),3.50-3.60(2H,m),4.25-4.35(2H,m),7.90(1H,s),8.12(1H,s)实施例112(5R,6S)-2-(7-二甲氨基磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(5R,6S)-2-(7-二甲氨基磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由0.35g(3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和0.52g 7-二甲氨基磺酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得0.29g(5R,6S)-2-(7-二甲氨基磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(DMSO-d6)δ:1.17(3H,d,J=6.0 Hz),2.67(6H,s),3.40-3.55(3H,m),3.95-4.05(1H,m),4.20-4.30(1H,m),5.18(1H,d,J=4.9 Hz),5.42(1H,d,J=14.0 Hz),5.57(1H,d,J=14.0 Hz),7.75(2H,d,J=8.5 Hz),8.24(2H,d,J=8.5 Hz),8.42(1H,s),8.23(1H,s)b)(5R,6S)-2-(7-二甲氨基磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，但纯化采用Cosmosil 40C18-REP(5％含水甲醇)来进行，从而由150mg(5R,6S)-2-(7-二甲氨基磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得标题化合物(84mg)。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.32(3H,d,J=6.2 Hz),3.30-3.40(2H,s),3.50-3.55(1H,m),4.25-4.35(2H,m),7.90(1H,s),8.23(1H,s)实施例113(5R,6S)-2-(7-氨基磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(5R,6S)-2-(7-叔丁基二甲基甲硅烷基氨基磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由0.28g(3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和0.44g 7-叔丁基二甲基甲硅烷基氨基磺酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得0.36g(5R,6S)-2-(7-叔丁基二甲基甲硅烷基氨基磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(DMSO-d6)δ:0.11(6H,s),0.86(9H,s),1.17(3H，d,J=6.0 Hz),3.40-3.55(3H,m),3.95-4.05(1H,m),4.20-4.30(1H,m),5.42(1H,d,J=14.0 Hz),5.57(1H,d,J=14.0Hz),7.65(1H,s),7.76(2H,d,J=8.5 Hz),8.23(2H,d,J=8.5 Hz),8.35(1H,s),8.42(1H,s)b)(5R,6S)-2-(7-氨基磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例99-b)的相同方法，由83mg(5R,6S)-2-(7-叔丁基二甲基甲硅烷基氨基磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得29mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.32(3H,d,J=6.3 Hz),3.25-3.40(2H,m),3.50-3.55(1H,m),4.20-4.35(2H,m),7.84(1H,s),8.19(1H,s)实施例114(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-((E)-3-氧代-1-丁烯-1-基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-((E)-3-氧代-1-丁烯-1-基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由320mg(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和208mg 7-((E)3-氧代-1-丁烯-1-基)-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得89mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-((E)-3-氧代-1-丁烯-1-基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.33(3H,d,J=7.3 Hz),1.41(3H,d,J=6.4 Hz),2.38(3H,s),3.38(1H,dd,J1=6.4 Hz,J2=2.7 Hz).3.50(1H,m),4.33(1H,m),4.41(1H,dd,J1=9.6Hz,J2=2.7Hz),5.29(1H,d,J=13.6Hz),5.53(1H,d,J=13.6Hz),6.42(1H,d,J=16.1Hz),7.63(1H,d,J=16.1Hz),7.69(2H,d,J=9.0Hz),8.09(1H,s),8.25(2H,d,J=9.0Hz),8.39(1H,s)b)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-((E)-3-氧代-1-丁烯-1-基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，由85mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-((E)-3-氧代-1-丁烯-1-基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得37mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.08(3H,d,J=7.0Hz),1.20(3H,d,J=6.4Hz),2.21(3H,s),3.35(1H,dd,J1=6.4Hz,J2=2.7Hz),3.42(1H,m),4.15(1H,m),4.17(1H,dd,J1=8.6Hz,J2=2.2Hz),5.87(1H,d,J=15.8Hz),7.32(1H,d,J=15.8Hz),7.74(1H,s),7.96(1H,s)实施例115(1S,5R,6S)-2-(7-甲酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(1S,5R,6S)-2-[7-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由730mg(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和1.2g7-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基-5-甲基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得313mg(1S,5R,6S)-2-[7-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:0.13(6H,sx2),0.96(9H,s),1.31(3H,d,J=7.3Hz),1.39(3H,d,J=6.3Hz),2.55(3H,s),3.35(1H,dd,J1=6.6Hz,J2=2.7Hz),3.45(1H,m),4.30(1H,m),4.35(1H,dd,J1=9.5Hz,J2=2.7Hz),4.81(2H,s),5.26(1H,d,J=13.6Hz),5.53(1H,d,J=13.6Hz),7.67(2H,d,J=8.7Hz),8.18(1H,s),8.23(2H,d,J=8.7Hz)b)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-羟基甲基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3羧酸4-硝基苄酯
向313mg(1S,5R,6S)-2-[7-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯中加入乙酸(0.28ml)和1.6ml 1M氟化四丁铵/THF溶液。室温搅拌上述混合物3.5小时。通过加碳酸氢钠饱和水溶液调节反应溶液的pH至7。然后用乙酸乙酯提取反应溶液，并用饱和盐水洗涤，继之以硫酸镁干燥。尔后减压浓缩反应溶液。残留物通过柱色谱纯化，从而得到279mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-羟基甲基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,d,J=7.3Hz),1.37(3H,d,J=6.3Hz),2.56(3H,s),3.33(1H,dd,J1=6.3Hz,J2=2.7Hz),3.44(1H,s),4.23(1H,m),4.32(1H,dd,J1=9.5Hz,J2=2.7Hz),4.64(2H,s),5.28(1H,d,J=13.8Hz),5.52(1H,d,J=13.7Hz),7.67(2H,d,J=9.0Hz),8.15(1H,s),8.23(2H,d,J=9.0Hz)c)(1S,5R,6S)-2-(7-甲酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
将(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-羟基甲基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(279mg)溶于30ml二氯甲烷。往上述溶液内加入二氧化锰(500mg)。室温搅拌所得混合物14小时。过滤反应混合物，尔后减压浓缩滤液。残留物通过硅胶柱色谱纯化，从而得到89mg(1S,5R,6S)-2-(7-甲酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,d,J=7.3Hz),1.40(3H,d,J=6.3Hz),2.67(3H,s),3.38(1H,dd,J1=6.3Hz,J2=2.9Hz),3.52(1H,s),4.33(1H,m),4.42(1H,dd,J1=9.7Hz,J2=2.9Hz),5.27(1H,d,J=13.6Hz),5.55(1H,d,J=13.6Hz),7.68(2H,d,J=9.0Hz),8.25(2H,d,J=9.0Hz),8.37(1H,s),9.85(1H,s)d)(1S,5R,6S)-2-(7-甲酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，由89mg(1S,5R,6S)-2-(7-甲酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得29mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.09(3H,d,J=7.1Hz),1.20(3H,d,J=6.3Hz),2.43(3H,s),3.37(1H,dd,J1=6.3Hz,J2=2.7Hz),3.49(1H,m),4.14(1H,q,J=6.3Hz),4.20(1H,dd,J1=9.3Hz,J2=2.7Hz),7.75(1H,s),9.25(1H,s)实施例116(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由2.30g(3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和3.48g7-甲硫基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得1.79g(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.40(3H,d,J=6.3Hz),2.42(3H,s),3.32(3H,m),4.32(2H,m),5.32(1H,d,J=13.2Hz),5.55(1H,d,J=13.2Hz),7.69(2H,d,J=9.1Hz),8.01(1H,s),8.18(1H,s),8.25(2H,d,J=9.1Hz)b) (5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-22-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，由98mg(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得54mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65ppm):1.19(3H,d,J=6.3Hz),2.24(3H,s),3.16(2H,m),3.39(1H,dd,J1=6.0Hz,J2=2.9Hz),4.14(2H,m),7.60(1H,s),7.98(1H,s)实施例117(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲亚磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(非对映体混合物)a)(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲亚磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(非对映体混合物)
按照实施例44-b)的相同方法进行反应，但使用639mg(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯和1.57g Oxone作为起始化合物。反应产物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇=20∶1-10∶1)后得到267mg(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲亚磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(非对映体混合物)。
NMR(CDCl3)δ:1.40(3H,d,J=6.1Hz),2.95,2.95(共3H，各为s),3.33(3H,m),4.32(2H,m),5.31(1H,d,J=13.6Hz),5.53(1H,d,J=13.6Hz),7.68(2H,d,J=8.8Hz),8.06(1H,s),8.24(2H,d,J=8.8Hz),8.38(1H,s)b)(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲亚磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(非对映体混合物)
按照实施例1-b)的相同方法，由74mg(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲亚磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(非对映体混合物)制得16mg标题化合物。
NMR(DMSO-d6)δ:1.15(3H,d,J=6.4Hz),2.83(3H,s),3.12(2H,m),3.21(1H,m),3.91(1H,m),4.01(1H,m),5.05(1H,s),7.95(1H,s),8.23(1H,s)实施例118(5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基磺酰基氨基)乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基磺酰基氨基)乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由244mg(3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和222mg7-(N,N-二甲基氨基磺酰基氨基)乙酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得162mg(5R,6S)-2-[7-(N,N二甲基氨基磺酰基氨基)乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(DMSO-d6)δ:1.18(3H,d,J=6.1Hz),2.67(6H,s),3.4-3.6(3H,m),4.0-4.1(1H,m),4.2-4.35(1H,m),4.43(2H,s),5.44(1H,d,J=13.7Hz),5.58(1H,d,J=13.7Hz),7.77(2H,d,J=8.5Hz),8.25(2H,d,J=8.5Hz),8.37(1H,s),8.51(1H,s)b)(5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基磺酰基氨基)乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，只是其中的纯化通过Cosmosil40C18-PREP柱色谱(10％含水甲醇)进行，从而由160mg(5R,6S)-[7-(N,N-二甲基氨基磺酰基氨基)乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得标题化合物(49.5mg)。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.33(3H,d,J=6.3Hz),2.83(6H,s),3.2-3.4(2H,m),3.52(1H,dd,J1=5.7Hz,J2=2.3Hz),4.2-4.35(2H,m),4.4-4.6(2H,m),7.81(1H,s),8.08(1H,s)实施例119(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基磺酰基氨基)乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基磺酰基氨基)乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由127mg(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和222mg7-(N,N-二甲氨基磺酰基氨基)乙酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得65.0mg(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基磺酰基氨基)乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,d,J=7.1Hz),1.40(3H,d,J=6.3Hz),2.83(6H,s),3.39(1H,dd,J1=6.6Hz,J2=2.7Hz),3.45-3.6(1H,m),4.3-4.4(1H,m),4.43(1H,dd,J1=9.5Hz,J2=2.7Hz),4.57(2H,d,J=5.0Hz),5.28(1H,d,J=13.5Hz),5.42(1H,br.s),5.53(1H,d,J=13.5Hz),7.68(2H,d,J=8.5Hz),8.01(1H,s),8.24(2H,d,J=8.5Hz),8.48(1H,s)b)(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基磺酰基氨基)乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，只是其中的纯化通过Cosmosil40C18-PREP(10％含水甲醇)柱色谱进行，从而由65.0mg(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基磺酰基氨基)乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得标题化合物(34.4mg)。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.22(3H,d,J=6.9Hz),1.33(3H,d,J=6.3Hz),2.83(6H,s),3.45-3.6(2H,m),4.2-4.35(2H,m),4.43(1H,d,J=18.5Hz),4.54(1H,d,J=18.5Hz),7.90(1H,s),8.06(1H,s)实施例120(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(5-甲基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(非对映体混合物)
按照实施例1-b)的相同方法，由72mg(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(5-甲基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得43mg标题化合物.
NMR(D2O)δ(HOD=4.65ppm):1.18(3H,d,J=5.9Hz),2.20(3H,s),2.36(3H,s),3.12(2H,m),3.37(1H,m),4.13(2H,m),7.44(1H,s)实施例121(1S,5R,6S)-2-(7-氨基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(4-硝基苄氧基羰基氨基)乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由362mg(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和714mg7-(4-硝基苄氧基羰基氨基)乙酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得468mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(4-硝基苄氧基羰基氨基)乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(DMSO-d6)δ:1.21(3H,d),1.24(3H,d),3.42(1H,dd),3.74(1H,m),4.06(1H,m),4.36(1H,dd),4.47,(2H,d),5.16(1H,d),5.21(2H,s),5.48(1H,d),5.54(1H,d),7.65(2H,d),7.75(2H,d),8.21(2H,d),8.26(2H,d),8.34(1H,s),8.60(1H,s)b)(1S,5R,6S)-2-(7-氨基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，只是其中的纯化通过Cosmosil40C18-PREP柱色谱(20％含水甲醇)进行，从而由140mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(4-硝基苄氧基羰基氨基)乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得标题化合物(25mg)。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.21(3H,d),1.33(3H,d),3.50(2H,m),4.30(2H,m),4.42(2H,ABq),7.91(1H,s),8.12(1H,s)实施例122(1S,5R,6S)-2-(7-氨基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(4-硝基苄氧基羰基氨基甲基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由181mg(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和373mg7-(4-硝基苄氧基羰基氨基)甲基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得228mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(4-硝基苄氧基羰基氨基甲基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(DMSO-d6)δ:1.20(6H,d),3.39(1H,dd),3.62(1H,m),4.05(1H,m),4.24(2H,d),4.32,(1H,dd),5.12(1H,d),5.20(2H,s),5.34(1H,d),5.48(1H,d),7.61(2H,d),7.71(2H,d),8.00(1H,m),8.12(1H,s),8.18(4H,d),8.35(1H,s)b)(1S,5R,6S)-2-(7-氨基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，只是其中的纯化通过Cosmosil40C18-PREP柱色谱(30％含水甲醇)来进行，从而由81mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(4-硝基苄氧基羰基氨基甲基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得标题化合物(24mg)。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.20(3H,d),1.31(3H,d),3.49(2H,m),4.13(1H,dd),4.22(2H,s),4.27(1H,m),7.85(1H,s),8.13(1H,s)实施例123(1S,5R,6S)-2-[7-(2-氨基乙磺酰基氧基)乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-[2-(4-硝基苄氧基羰基)氨基乙磺酰基氨基]乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由120mg(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和192mg7-[2-(4-硝基苄氧基羰基)氨基乙磺酰基氨基]乙酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得57.2mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-[2-(4-硝基苄氧基羰基)氨基乙磺酰基氨基]乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(DMSO-d6)δ:1.19(3H,d,J=6.5Hz),1.22(3H,d,J=7.3Hz),3.2-3.3(2H,m),3.4-3.5(3H,m),3.7-3.8(1H,m),4.0-4.1(1H,m),4.3-4.4(1H,m),4.49(2H,s),5.17(2H,s),5.39(1H,d,J=14.3Hz),5.53(1H,d,J=14.3Hz),7.58(2H,d,J=8.6Hz),7.74(2H,d,J=8.6Hz),8.18(2H,d,J=8.6Hz),8.21(2H,d,J=8.6Hz),8.36(1H,s),8.59(1H,s)b)(1S,5R,6S)-2-[7-(2-氨基乙磺酰基氨基)乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，只是其中的纯化通过Cosmosil40C18-PREP(10％含水甲醇)柱色谱来进行，从而由55.4mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-[2-(4-硝基苄氧基羰基)氨基乙磺酰基氨基]乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得标题化合物(20.1mg)。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.20(3H,d,J=7.1Hz),1.33(3H,d,J=6.4Hz),3.4-3.55(4H,m),3.55-3.7(2H,m),4.2-4.35(2H,m),4.78(2H,s),7.83(1H,s),7.99(1H,s)实施例124(5R,6S)-2-[7-(2-氨基乙磺酰基氨基)乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a) (5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-[7-[2-(4-硝基苄氧基羰基)氨基乙磺酰基氨基]乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由99mg(3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和215mg7-[2-(4-硝基苄氧基羰基)氨基乙磺酰基氨基]乙酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得80.6mg(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-[7-[2-(4-硝基苄氧基羰基)氨基乙磺酰基氨基]乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR](CDCl3)δ:1.41(3H,d,J=6.3Hz),3.25-3.4(5H,m),3.7-3.8(2H,m),4.3-4.45(2H,m),4.68(2H,d,J=5.0Hz),5.19(2H,s),5.33 (1H,d,J=13.3Hz),5.55(1H,d,J=13.3Hz),7.49(2H,d,J=8.8Hz),7.70(2H,d,J=8.8Hz),7.99(1H,s),8.17(2H,d,J=8.8Hz),8.25(2H,d,J=8.8Hz),8.33(1H,s)b)(5R,6S)-2-[7-(2-氨基乙磺酰基氨基)乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，只是其中的纯化通过Cosmosil40C18-PREP(20％含水甲醇)柱色谱来进行，从而由80.6mg(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-[7-[2-(4-硝基苄氧基羰基)氨基乙磺酰基氨基]乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得标题化合物(21.4mg)。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.33(3H,d,J=6.6Hz),3.0-3.25(2H,m),3.5-3.75(5H,m),4.2-4.35(2H,m),4.51(2H,s),7.59(1H,s),7.94(1H,s)实施例125(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(5-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(5-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由847mg(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和1.13g 5-甲硫基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得643mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(5-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,d,J=7.3Hz),1.39(3H,d,J=6.3Hz),2.55(3H,s),3.36(1H,m),3.49(1H,m),4.31(1H,m),4.36,(1H,dd,J1=9.5Hz,J2=2.7Hz),5.28(1H,d,J=13.6Hz),5.53(1H,d,J=13.6Hz),7.11(1H,s),7.67(2H,d,J=8.7Hz),8.18(1H,s),8.23(2H,d,J=8.7Hz)b)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(5-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉2-烯3-羧酸4-硝基苄酯
使用112mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(5-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯和268mgOxone作为起始化合物，以与实施例44-b)所述相同的方式进行反应，并且将反应产物通过硅胶柱色谱加以纯化(二氯甲烷∶甲醇=20∶1-10∶1)，从而得到75mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(5-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.34(3H,d,J=7.3Hz),1.39(3H,d,J=6.3Hz),3.33(3H,s),3.38(1H,m),3.59(1H,m),4.31(1H,m),4.38,(1H,dd,J1=9.6Hz,J2=2.8Hz),5.30(1H,d,J=13.7Hz),5.53(1H,d,J=13.7Hz),7.29(1H,s),7.66(2H,d,J=8.8Hz),8.23(2H,d,J=8.8Hz),8.54(1H,s)c)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(5-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，由75mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(5-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得32mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65ppm):1.11(3H,d,J=7.3Hz),1.18(3H,d,J=6.5Hz),3.23(3H,s),3.40,(1H,dd,J1=6.1Hz,J2=2.6Hz),3.50(1H,m),4.13(1H,m),4.19,(1H,dd,J1=9.3Hz,J2=2.5Hz),7.21(1H,s),8.02(1H,s)实施例126(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(5-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，由107mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(5-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得标题化合物(44mg)。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65ppm):1.12(3H,d,J=7.1Hz),1.19(3H,d,J=6.6Hz),2.32(3H,s),3.38,(1H,dd,J1=5.4Hz,J2=2.1Hz),3.46(1H,m),4.15(2H,m),6.89(1H,s),7.01(1H,s)实施例127(1S,5R,6S)-2-[5,7-双(甲硫基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a) (1S,5R,6S)-2-[5,7-双(甲硫基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由762mg(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和1.10g5,7-双(甲硫基)-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得720mg(1S,5R,6S)-2-[5,7-双(甲硫基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,d,J=7.3Hz),1.39(3H,d,J=6.3Hz),2.43(3H,s),2.58(3H,s),3.36(1H,m),3.49(1H,m),4.33(2H,m),5.28(1H,d,J=13.7Hz),5.53(1H,d,J=13.4Hz),7.67(2H,d,J=9.0Hz),8.13(1H,s),8.23(2H,d,J=9.0Hz)b)(1S,5R,6S)-2-[5,7-双(甲硫基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，由89mg(1S,5R,6S)-2-[5,7-双(甲硫基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得标题化合物(42mg)。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65ppm):1.09(3H,d,J=7.3Hz),1.18(3H,d,J=6.3Hz),2.20(3H,s),2.34(3H,s),3.36,(1H,dd,J1=6.0Hz,J2=2.6Hz),3.45(1H,m),4.15(2H,m),7.66(1H,s)实施例128(1S,5R，6S）-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-苯硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-苯硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由146mg(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和231mg7-苯硫基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得92.5mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-苯硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,d,J=7.3Hz),1.39(3H,d,J=6.2Hz),3.36(1H,dd,J1=6.5Hz,J2=2.8Hz),3.4-3.5(1H,m),4.25-4.35(1H,m),4.36(1H,dd,J1=9.7Hz,J2=2.8Hz),5.27(1H,d,J=13.5Hz),5.52(1H,d,J=13.5Hz),7.1-7.25(5H,m),7.67(2H,d,J=8.7Hz),8.10(1H,s),8.24(2H,d,J=8.7Hz),8.35(1H,s)b)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-苯硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，但纯化采用Cosmosil 40C18-PREP柱色谱(20％含水甲醇)来进行，从而由42.8mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-苯硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得23.9mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.17(3H,d,J=6.9Hz),1.31(3H,d,J=6.3Hz),3.35-3.5(2H,m),4.2-4.3(2H,m),7.1-7.3(5H,m),7.87(1H,s),8.15(1H,s)实施例129(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由348mg(3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和535mg7-甲硫基-3-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得230mg(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(DMSO-d6)δ:1.18(3H,d),2.31(3H,s),3.27(1H,m),3.56(2H,m),4.02(1H,m),4.42(1H,m),5.27(1H,d),5.31(2H,ABq),7.43(1H,s),7.50(2H,d),8.16(2H,d),8.30(1H,s)b)(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，但纯化采用Cosmosil 40C18-PREP(10-20％含水甲醇)进行，从而由100mg(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得标题化合物(28mg)。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.21(3H,d),2.37(3H,s),3.18(1H,dd),3.44(1H,dd),3.58(1H,dd),4.28(1H,m),4.87(1H,m),7.08(1H,s),7.92(1H,s)实施例130(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-苯硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-苯硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由140mg(3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和232mg7-苯硫基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得105.3mg(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-苯硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(DMSO-d6)δ:1.17(3H,d,J=6.2Hz),3.35-3.55(3H,m),3.95-4.05(1H,m),4.2-4.3(1H,m),5.39(1H,d,J=13.8Hz),5.51(1H,d,J=13.8Hz),7.0-7.3(5H,m),7.74(2H,d,J=8.7Hz),8.22(2H,d,J=8.7Hz),8.40(1H,s),8.43(1H,s)b)(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-苯硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，但纯化采用Cosmosil 40C18-PREP(10％含水甲醇)进行，从而由47.1mg(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-苯硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得标题化合物(21.9mg)。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.31(3H,d,J=6.3Hz),3.05-3.25(2H,m),3.47(1H,dd,J1=5.8Hz,J2=2.8Hz),4.2-4.3(2H,m),7.1-7.3(5H,m),7.62(1H,s),8.08(1H,s)实施例131(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(3-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(3-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由1.56g(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和2.05g3-甲硫基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得287mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(3-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.21(3H,d,J=7.3Hz),1.38(3H,d,J=6.3Hz),2.27(3H,s),3.38(1H,m),3.46(1H,m),4.43(1H,m),4.47,(1H,dd,J1=10.5Hz,J2=3.1Hz),5.19(1H,d,J=13.7Hz),5.39(1H,d,J=13.7Hz),7.14(1H,s),7.50(2H,d,J=9.0Hz),8.05(1H,s),8.14(2H,d,J=9.0Hz)b)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(3-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，由83mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(3-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得37mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65ppm):1.02(3H,d,J=7.3Hz),1.15(3H,d,J=6.3Hz),2.21(3H,s),3.31,(1H,m),3.40(1H,m),4.13(1H,m),4.22(1H,dd,J1=10.0Hz,J2=3.0Hz),6.96(1H,s),8.15(1H,s)实施例132(1S,5R,6S)-2-(7-乙硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(1S,5R,6S)-2-(7-乙硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由724mg(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和1.04g7-乙硫基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得731mg(1S,5R,6S)-2-(7-乙硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.3Hz),1.31(3H,d,J=7.2Hz),1.40(3H,d,J=6.1Hz),2.84(2H,q,J=7.3Hz),3.37(1H,dd,J1=6.5Hz,J2=2.8Hz),3.4-3.5(1H,m),4.25-4.35(1H,m),4.38(1H,dd,J1=9.4Hz,J2=2.8Hz),5.28(1H,d,J=13.7Hz),5.53(1H,d,J=13.7Hz),7.68(2H,d,J=8.4Hz),8.03(1H,s),8.24(2H,d,J=8.4Hz),8.30(1H,s)b)(1S,5R,6S)-2-(7-乙硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，但纯化采用Cosmosil 40C18-PREP柱色谱(5％含水甲醇)来进行，从而由174mg(1S,5R,6S)-2-(7-乙硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得标题化合物(87.5mg)。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.15(3H,t,J=7.3Hz),1.24(3H,d,J=7.4Hz),1.32(3H,d,J=6.2Hz),2.76(2H,q,J=7.3Hz),3.45-3.6(2H,m),4.2-4.35(2H,m),7.88(1H,s),8.12(1H,s)实施例133(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(3-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(3-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由743mg(3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和1.02g3-甲硫基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得37mg(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(3-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.39(3H,d,J=6.3Hz),2.31(3H,s),3.28(2H,m),3.39(1H,m),4.30(1H,m),4.42(1H,m),5.24(1H,d,J=13.7Hz),5.38(1H,d,J=13.7Hz),7.13(1H,s),7.50(2H,d,J=9.1Hz),8.04(1H,s),8.14(2H,d,J=9.1Hz)b)(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(3-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，由35mg(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(3-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得15mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65ppm):1.15(3H,d,J=6.3Hz),2.22(3H,s),3.03(1H,m),3.26(1H,m),3.42(1H,m),4.12(1H,m),4.22(1H,m),6.96(1H,s),8.16(1H,s)实施例134(5R,6S)-2-(7-乙硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(5R,6S)-2-(7-乙硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由869mg(3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和1.30g7-乙硫基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得691mg(5R,6S)-2-(7-乙硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.3Hz),1.40(3H,d,J=6.4Hz),2.83(2H,q,J=7.3Hz),3.3-3.4(3H,m),4.25-4.4(2H,m),5.32(1H,d,J=13.6Hz),5.55(1H,d,J=13.6Hz),7.69(2H,d,J=9.0Hz),8.02(1H,s),8.20(1H,s),8.25(2H,d,J=9.0Hz)b)(5R,6S)-2-(7-乙硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，但纯化采用Cosmosil 40C18-PREP柱色谱(5％含水甲醇)来进行，从而由115mg(5R,6S)-2-(7-乙硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得标题化合物(60.7mg)。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.16(3H,t,J=7.4Hz),1.32(3H,d,J=6.4Hz),2.77(2H,q,J=7.4Hz),3.2-3.4(2H,m),3.45-3.55(1H,m),4.2-4.35(2H,m),7.72(1H,s),8.10(1H,s)实施例135(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(3-甲基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(3-甲基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由1.044g(3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和1.56g 3-甲基-7-甲硫基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得927mg(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(3-甲基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.40(3H,d,J=6.3Hz),2.19(3H,s),2.43(3H,s),3.1-3.3(2H,m),3.36(1H,dd,J1=6.4Hz,J2=3.1Hz),4.25-4.45(2H,m),5.24(1H,d,J=13.7Hz),5.43(1H,d,J=13.7Hz),7.57(2H,d,J=8.7Hz),7.85(1H,s),8.18(2H,d,J=8.7Hz)b)(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(3-甲基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，但纯化采用Cosmosil 40C18-PREP柱色谱(5％含水甲醇)来进行，从而由89.8mg(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(3-甲基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得标题化合物(43.6mg)。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.31(3H,d,J=6.3Hz),2.26(3H,s),2.36(3H,s),3.05-3.35(2H,m),3.55(1H,dd,J1=5.7Hz,J2=3.0Hz),4.2-4.4(2H,m),8.11(1H,s)实施例136(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲亚磺酰基-5-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(非对映体混合物)a)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲亚磺酰基-5-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(非对映体混合物)
将(1S,5R,6S)-2-[5,7-双(甲硫基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(140mg)溶于2.5ml二氯甲烷。向此溶液内加入间-氯过苯甲酸(56mg)。室温搅拌所得混合物15分钟。加入硫代硫酸钠水溶液(5ml)，接着分离。有机层用10ml半饱和碳酸氢钠水溶液和10ml半饱和盐水洗涤，尔后以无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇=20∶1)，从而得到97mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲亚磺酰基-5-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(非对映体混合物)
NMR(CDCl3)δ:1.30,1.31(共3H，各为双峰，各自的J=7.3Hz),1.39(3H,d,J=6.3Hz),2.62,2.63(共3H，各为单峰)，2.95,2.96(共3H，各为单峰),3.36(1H,m),3.47(1H,m),4.30(1H,m),4.36(1H,m),5.27(1H,d,J=13.7Hz),5.53(1H,d,J=13.7Hz),7.66(2H,d,J=8.5Hz),8.23(共3H,m)。b)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲亚磺酰基-5-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(非对映体混合物)
按照实施例1-b)的相同方法，由97mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲亚磺酰基-5-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得37mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65 ppm):1.11(3H,d,J=7.0Hz),1.17(3H,d,J=6.3Hz),2.37,2.38(共3H，各为s),2.92,2.93(共3H，各为s),3.37(1H,m),3.50(1H,m),4.16(2H,m),7.82,7.84(共1H，各为s)实施例137(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(3-羟甲基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(5R,6S)-2-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由522mg(3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和995mg3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-7-甲硫基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得561mg(5R,6S)-2-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:0.01(6H,s),0.83(9H,s),1.39(3H,d,J=6.3Hz),2.43(3H,s),3.1-3.2(2H,m),3.34(1H,dd,J1=6.5Hz,J2=3.0Hz),4.25-4.45(2H,m),4.49(2H,s),5.21(1H,d,J=13.7Hz),5.41(1H,d,J=13.7Hz),7.56(2H,d,J=8.8Hz),8.07(1H,s),8.17(2H,d,J=8.8Hz)b)(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(3-羟甲基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例36-b)的相同方法，但纯化通过硅胶柱色谱进行(二氯甲烷∶甲醇=20∶1)，从而由561mg(5R,6S)-2-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得315mg(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(3-羟甲基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.39(3H,d,J=6.3Hz),2.43(3H,s),3.1-3.25(2H,m),3.36(1H,dd,J1=6.4Hz,J2=3.1Hz),4.25-4.45(2H,m),4.45-4.6(2H,m),5.26(1H,d,J=13.6Hz),5.47(1H,d,J=13.6Hz),7.63(2H,d,J=8.9Hz),8.18(1H,s),8.23(2H,d,J=8.9Hz)c)(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(3-羟甲基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，但纯化采用Cosmosil 40C18-PREP柱色谱(5％含水甲醇)来进行，从而由113mg(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(3-羟甲基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得标题化合物(59.4mg)。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.35(3H,d,J=6.4Hz),2.41(3H,s),3.1-3.35(2H,m),3.60(1H,dd,J1=5.8Hz,J2=3.0Hz),4.25-4.45(2H,m),4.69(2H,s),8.29(1H,s)实施例138(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(3-苯基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a) (5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(3-苯基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由348mg(3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和513mg 3-苯基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得110mg(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(3-苯基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.21(3H,d),2.90(2H,m),3.18(1H,dd),4.22(2H,m),5.16(1H,d),5.32(1H,d),7.12(1H,s),7.50(7H,m),7.92(1H,s),8.15(2H,d)b)(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(3-苯基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，但纯化采用Cosmosil 40C18-PREP柱色谱(30％含水甲醇)来进行，从而由100mg(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(3-苯基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得标题化合物(11mg)。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.23(3H,d),2.85(2H,m),3.37(1H,m),4.18(2H,m),7.12(1H,s),7.56(5H,s),8.11(1H,s)实施例139(5R,6S)-2-(7-氨基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-[7-(4-硝基苄氧基羰基-氨基)乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由348mg(3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和650mg7-(4-硝基苄氧基羰基氨基)乙酰基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得195mg(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-[7-(4-硝基苄氧基羰基氨基)乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(DMSO-d6)δ:1.18(3H,d),3.51(3H,m),4.28(1H,m),4.47(3H,m),5.17(1H,d),5.21(2H,s),5.51(2H,ABq),7.65(2H,d),7.77(2H,d),8.24(2H,d),8.26(2H,d),8.37(1H,s),8.52(1H,s)b)(5R,6S)-2-(7-氨基乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，但纯化采用Cosmosil 40C18-PREP柱色谱(10％含水甲醇)来进行，从而由140mg(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-[7-(4-硝基苄氧基羰基-氨基)乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得标题化合物(34mg)。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.31(3H,d),3.08(2H,m),3.50(1H,dd),4.23(2H,m),4.39(2H,s),7.57(1H,s),7.99(1H,s)实施例140(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(5-甲亚磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(非对映体混合物)a) (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(5-甲亚磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(非对映体混合物)
按照实施例136-a)的相同方法，但采用112mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(5-甲硫基咪唑并-[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯和49mg间-氯过苯甲酸作为起始化合物，从而得到95mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(5-甲亚磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(非对映体混合物)。
NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,d,J=7.3Hz),1.39(3H,d,J=6.3Hz),3.12(3H,s),3.38(1H,m),3.56(1H,m),4.36(2H,m),5.29(1H,d,J=13.6Hz),5.53(1H,d,J=13.6Hz),7.67(2H,d,J=8.8Hz),8.23(2H,d,J=8.8 Hz),8.58,8.59(共1H，各为s)b)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(5-甲亚磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(非对映体混合物)
按照实施例1-b)的相同方法，由95mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(5-甲亚磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得44mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65ppm):1.16(3H,m),1.22(3H,d,J=6.5Hz),3.11(3H,s),3.44(1H,m),3.54(1H,m),4.20(2H,m),7.20,7.21(共1H，各为s),8.08(1H,s)实施例141(1S,5R,6S)-2-(5,7-二(甲亚磺酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(非对映体混合物)a) (1S,5R,6S)-2-(5,7-二(甲亚磺酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(非对映体混合物)
按照实施例136-a)的相同方法，但采用129mg(1S,5R,6S)-2-[5,7-二(甲硫基)咪唑并-[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯和99mg间-氯过苯甲酸作为起始化合物进行反应，从而制得95mg(1S,5R,6S)-2-(5,7-二(甲亚磺酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(非对映体混合物)。
NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,d,J=7.3Hz),1.38(3H,d,J=6.4Hz),2.96(3H,m),3.15(3H,m),3.38(1H,m),3.54(1H,m),4.31(1H,m),4.39(1H,dd,J1=9.7 Hz,J2=2.7Hz),5.29(1H,d,J=13.4Hz),5.43(1H,d,J=13.4Hz),7.67(2H,d,J=9.1Hz),8.23(2H,d,J=9.1Hz),8.66(1H,m)b)(1S,5R,6S)-2-(5,7-二(甲亚磺酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(非对映体混合物)
按照实施例1-b)的相同方法，由59mg(1S,5R,6S)-2-(5,7-二(甲亚磺酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得30mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65ppm):1.16(3H,m),1.21(3H,d,J=6.3Hz),3.01(3H,m),3.14(3H,s),3.44(1H,m),3.58(1H,m),4.19(2H,m),8.20(1H,m)实施例142(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(5-甲亚磺酰基-7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(非对映体混合物)a) (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(5-甲亚磺酰基-7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(非对映体混合物)
按照实施例136-a)的相同方法，但采用130mg(1S,5R,6S)-2-[5,7-二(甲硫基)咪唑并-[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯和135mg间-氯过苯甲酸作为起始化合物进行反应，由此制得53mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(5-甲亚磺酰基-7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(非对映体混合物)
NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,d,J=7.4Hz),1.39(3H,d,J=6.3Hz),3.18,3.19(共3H，各为s),3.21,3.21(共3H，各为s),3.39(1H,dd,J1=6.3 Hz,J2=2.9Hz),3.56(1H,m),4.32(1H,m),4.40(1H,dd,J1=9.3Hz,J2=2.7Hz),5.29(1H,d,J=13.6Hz),5.53(1H,d,J=13.6Hz),7.67(2H,d,J=8.5Hz),8.24(2H,d,J=8.5Hz),8.65,8.67(共1H，各为s)b)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(5-甲亚磺酰基-7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b)噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸纳(非对映体混合物)
按照实施例1-b)的相同方法，由53mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(5-甲亚磺酰基-7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得23mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65ppm):1.15,1.16(共3H，各为d,J=7.2Hz),1.21(3H,d,J=6.3Hz),3.14(3H,s),3.23,3.24(共3H，各为s),3.44(1H,dd,J1=5.8Hz,J2=2.0Hz),3.57(1H,m),4.16(1H,m),4.23(1H,m),8.20,8.21(共1H，各为s)实施例143(1S,5R,6S)-2-[5,7-双(甲磺酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(1S,5R,6S)-2-[5,7-双(甲磺酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉2-烯3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例44-b)的相同方法，但采用102mg(1S,5R,6S)-[5,7-二(甲硫基)咪唑并-[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯3-羧酸4-硝基苄酯和448mg oxone作为起始化合物进行反应，反应产物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇=20∶1-10∶1)。制得107mg(1S,5R,6S)-2-[5,7-双(甲磺酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.33(3H,d,J=7.3Hz),1.35(3H,d,J=6.3Hz),3.25(3H,s),3.38(1H,m),3.41(3H,s),3.59(1H,m),4.35(1H,m),4.43(1H,dd,J1=9.7Hz,J2=2.9Hz),5.30(1H,d,J=13.8Hz),5.54(1H,d,J=13.8Hz),7.69(2H,d,J=9.3Hz),8.22(2H,d,J=9.3Hz),8.56(1H,s)b)(1S,5R,6S)-2-[5,7-双(甲磺酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，由67mg(1S,5R,6S)-2-[5,7-双(甲磺酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得20mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65ppm):1.14(3H,d,J=7.3Hz),1.20(3H,d,J=6.6Hz),3.25(3H,s),3.35(3H,s),3.44(1H,dd,J1=6.1Hz,J2=2.7Hz),3.59(1H,m),4.16(1H,m),4.23(1H,dd,J1=9.5Hz,J2=2.7Hz),818(1H,s)实施例144(5R,6S)-2-(3-氨基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(5R,6S)-2-(3-叠氮基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由348mg(3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和515mg3-叠氮甲基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得268.2mg(5R,6S)-2-(3-叠氮甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.38(3H,d,J=6.3Hz),3.1-3.3(2H,m),3.40(1H,dd,J1=6.1Hz,J2=3.0Hz),4.25-4.35(1H,m),4.36(2H,s),4.4-4.5(1H,m),5.21(1H,d,J=13.5Hz),5.41(1H,d,J=13.5Hz),7.12(1H,s),7.53(2H,d,J=8.5Hz),8.03(1H,s),8.15(2H,d,J=8.5Hz)b)(5R,6S)-2-(3-氨基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，但纯化采用Cosmosil 40C18-PREP柱色谱(10％含水甲醇)来进行，从而由97.4mg(5R,6S)-2-(3-叠氮甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得标题化合物(22.1mg)。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.29(3H,d,J=6.1Hz),3.1-3.4(2H,m),3.5-3.6(1H,m),4.2-4.4(2H,m),4.34(2H,s),7.12(1H,s),8.32(1H,s)实施例145(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(3-羟甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(5R,6S)-2-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由1.42g(3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和2.28g3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得1.396g(5R,6S)-2-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:0.00(6H,s),0.84(9H,s),1.40(3H,d,J=6.3 Hz),3.1-3.3(2H,m),3.33(1H,dd,J1=6.3 Hz,J2=2.9Hz),4.25-4.45(2H,m),4.52(2H,s),5.23(1H,d,J=13.4Hz),5.42(1H,d,J=13.4Hz),7.08(1H,s),7.55(2H,d,J=8.9Hz),8.10(1H,s),8.17(2H,d,J=8.9Hz)b) (5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(3-羟甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例36-b)的相同方法，但纯化采用Sephadex LH-20进行(氯仿∶甲醇=1∶1)，从而由1.396g(5R,6S)-2-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(3-羟甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(507mg)。
NMR(CDCl3)δ:1.39(3H,d,J=6.3Hz),3.1-3.3(2H,m),3.36(1H,dd,J1=6.5Hz,J2=2.9Hz),4.25-4.45(2H,m),4.5-4.65(2H,m),5.27(1H,d,J=13.4Hz),5.47(1H,d,J=13.4Hz),7.10(1H,s),7.63(2H,d,J=8.8Hz),8.20(1H,s),8.23(2H,d,J=8.8Hz)c)(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(3-羟甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，但纯化采用Cosmosil 40C18-PREP柱色谱(5％含水甲醇)来进行，从而由145.5mg(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(3-羟甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得标题化合物(58.4mg)。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.29(3H,d,J=6.4Hz),3.13(1H,dd,J1=17.4Hz,J2=10.1Hz),3.28(1H,dd,J1=17.4Hz,J2=8.5Hz),3.55(1H,dd,J1=5.8Hz,J2=2.9Hz),4.2-4.4(2H,m),4.66(2H,s),7.08(1H,s),8.25(1H,s)实施例146(5R,6S)-2-[5,7-双(甲硫基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(5R,6S)-2-[5,7-双(甲硫基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由803mg(3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和1.18g5,7-双(甲硫基)-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得810mg(5R,6S)-2-[5,7-双(甲硫基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.39(3H,d,J=6.3 Hz),2.42(3H,s),2.58(3H,s),3.30-3.40(共3H,m),4.29-4.37(共2H,m),5.33(1H,d,J=13.6Hz),5.56(1H,d,J=13.6Hz),7.69(2H,d,J=9.0Hz),7.96(1H,s),8.25(2H,d,J=9.0Hz)b)(5R,6S)-2-[5,7-双(甲硫基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，由78mg(5R,6S)-2-[5,7-双(甲硫基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得33mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65ppm):1.20(3H,d,J=6.3Hz),2.24(3H,s),2.35(3H,s),3.18(2H,m),3.42(1H,dd,J1=6.1Hz,J2=1.9Hz),4.14-4.21(2H,m),7.55(1H,s)实施例147(1S,5R,6S)-2-(5-乙酰基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(1S,5R,6S)-2-(5-乙酰基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由211mg(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和280mg 5-乙酰基-7-甲硫基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得168mg(1S,5R,6S)-2-(5-乙酰基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.34(3H,d,J=7.3Hz),1.40(3H,d,J=6.1Hz),2.51(3H,s),2.66(3H,s),3.39(1H,m),3.66(1H,m),4.33(1H,m),4.39(1H,dd,J1=9.5Hz,J2=2.7Hz),5.31(1H,d,J=13.6Hz),5.55(1H,d,J=13.6Hz),7.68(2H,d,J=8.7Hz),8.24(2H,d,J=8.7Hz),8.81(1H,s)b)(1S,5R,6S)-2-(5-乙酰基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，由54mg(1S,5R,6S)-2-(5-乙酰基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得29mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65ppm):1.14(3H,d,J=7.3Hz),1.23(3H,d,J=6.3Hz),2.35(3H,s),2.47(3H,s),3.42(1H,m),3.55(1H,m),4.18(1H,m),4.25(1H,m),8.30(1H,s)实施例148(1S,5R,6S)-2-[3,7-双(甲硫基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(1S,5R,6S)-2-[3,7-双(甲硫基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由724mg(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和1.11g 3,7-双(甲硫基)-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得489mg(1S,5R,6S)-2-[3,7-双(甲硫基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.22(3H,d,J=7.4Hz),1.39(3H,d,J=6.2Hz),2.28(3H,s),2.46(3H,s),3.4-3.5(2H,m),4.3-4.4(1H,m),4.48(1H,dd,J1=10.4Hz,J2=3.3Hz),5.21(1H,d,J=13.4Hz),5.41(1H,d,J=13.4Hz),7.53(2H,d,J=8.8Hz),8.03(1H,s),8.16(2H,d,J=8.8Hz)b)(1S,5R,6S)-2-[3,7-双(甲硫基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，但纯化通过Cosmosil 40C18-PREP柱色谱(10％含水甲醇)来进行，从而由157mg(1S,5R,6S)-2-[3,7-双(甲硫基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得标题化合物(70.6mg)。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.13(3H,d,J=7.2Hz),1.31(3H,d,J=6.4Hz),2.34(3H,s),2.36(3H,s),3.35-3.5(1H,m),3.54(1H,dd,J1=5.9 Hz,J2=3.0Hz),4.2-4.35(1H,m),4.37(1H,dd,J1=9.9Hz,J2=2.9Hz),8.30(1H,s)实施例149(1S,5R,6S)-2-(5-乙酰基-7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a) (1S,5R,6S)-2-(5-乙酰基-7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例44-b)的相同方法，但采用52mg(1S,5R,6S)-2-(5-乙酰基-7-甲硫基咪唑并-[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯和115mg oxone作为起始化合物，反应产物经过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇=20∶1-10∶1)。由此制得(1S,5R,6S)-2-(5-乙酰基-7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(54mg)。
NMR(CDCl3)δ:1.34(3H,d,J=7.3Hz),1.40(3H,d,J=6.1Hz),2.71(3H,s),3.26(3H,s),3.40(1H,m),3.64(1H,m),4.33(1H,m),4.43(1H,dd,J1=9.7Hz,J2=1.9Hz),5.31(1H,d,J=13.4Hz),5.54(1H,d,J=13.4Hz),7.68(2H,d,J=9.1Hz),8.24(2H,d,J=9.1Hz),8.80(1H,s)b)(1S,5R,6S)-2-(5-乙酰基-7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，由53mg(1S,5R,6S)-2-(5-乙酰基-7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得15mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65ppm):1.12(3H,d,J=7.3Hz),1.20(3H,d,J=6.4Hz),2.54(3H,s),3.24(3H,s),3.42(1H,dd,J1=6.2Hz,J2=2.8Hz),3.60(1H,m),4.15(1H,m),4.22(1H,dd,J1=9.3Hz,J2=2.7Hz),8.43(1H,s)实施例150(1S,5R,6S)-2-(5-溴-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(1S,5R,6S)-2-(5-溴-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
室温下，将(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(77mg)溶于5ml苯。向此溶液内加入N-溴代琥珀酰亚胺(33mg)和5mg 2,2′-偶氮二(异丁腈)。搅拌所得混合物10分钟。向其中加入二氯甲烷(10ml)和10ml半饱和盐水，继之分离。有机层用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇=20∶1)，从而得到70mg(1S,5R,6S)-2-(5-溴-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,d,J=7.3Hz),1.40(3H,d,J=6.3Hz),2.43(3H,s),3.38(1H,m),3.48(1H,m),4.32(1H,m),4.38(1H,dd,J1=9.8Hz,J2=2.7Hz),5.29(1H,d,J=13.4Hz),5.55(1H,d,J=13.4Hz),7.68(2H,d,J=8.5Hz),8.03(1H,s),8.25(2H,d,J=8.5Hz)b)(1S,5R,6S)-2-(5-溴-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，由68mg(1S,5R,6S)-2-(5-溴-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得14mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65ppm):1.12(3H,d,J=7.3Hz),1.19(3H,d,J=6.4Hz),2.23(3H,s),3.40(1H,dd,J1=9.8Hz,J2=2.7Hz),3.48(1H,m),4.13-4.22(1H,m),7.60(1H,s)实施例151(5R,6S)-2-(5-乙酰基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(5R,6S)-2-(5-乙酰基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由174mg(3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和250mg 5-乙酰基-7-甲硫基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得147mg(5R,6S)-2-(5-乙酰基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.40(3H,d,J=6.3Hz),2.51(3H,s),2.66(3H,s),3.33-3.52(共3H,m),4.29-4.40(共2H,m),5.34(1H,d,J=13.4Hz),5.57(1H,d,J=13.4Hz),7.70(2H,d,J=8.7Hz),8.25(2H,d,J=8.7 Hz),8.67(1H,s)b)(5R,6S)-2-(5-乙酰基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，由80mg(5R,6S)-2-(5-乙酰基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得21mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65 ppm):1.21(3H,d,J=6.4Hz),2.29(3H,s),2.35(3H,s),2.95-3.14(2H,m),3.46(1H,dd,J1=6.1Hz,J2=2.9Hz),4.10-4.18(2H,m),7.52(1H,s)实施例152(1S,5R,6S)-2-(5-氰基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯3-羧酸钠a)(1S,5R,6S)-2-(5-氰基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由181mg(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和238mg5-氰基-7-甲硫基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得91mg(1S,5R,6S)-2-(5-氰基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.34(3H,d,J=7.3Hz),1.40(3H,d,J=6.1Hz),2.51(3H,s),3.40(1H,m),3.54(1H,m),4.32(1H,m),4.42(1H,dd,J1=9.5Hz,J2=2.8Hz),5.31(1H,d,J=13.7Hz),5.54(1H,d,J=13.7Hz),7.69(2H,d,J=8.2Hz),8.26(共3H,m)b) (1S,5R,6S)-2-(5-氰基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，由61mg(1S,5R,6S)-2-(5-氰基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得19mg标题化合物。
NMR(DMSO-d6)δ:1.10(3H,d,J=7.1Hz),1.16(3H,d,J=6.4Hz),2.41(3H,s),3.11,(1H,dd,J1=6.8Hz,J2=2.6Hz),3.56(1H,m),3.92(1H,m),4.03(1H,dd,J1=9.2Hz,J2=2.7Hz),5.01(1H,d,J=5.1Hz),8.31(1H,s)实施例153(5R,6S)-2-(3,7-双(甲硫基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(5R,6S)-2-[3,7-双(甲硫基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由645mg(3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和990mg 3,7-双(甲硫基)-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得360mg(5R,6S)-2-[3,7-双(甲硫基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.40(3H,d,J=6.3Hz),2.31(3H,s),2.44(3H,s),3.2-3.4(2H,m),3.41(1H,dd,J1=6.5Hz,J2=3.1Hz),4.25-4.4(1B,m),4.4-4.5(1H,m),5.25(1H,d,J=13.3Hz),5.40(1H,d,J=13.3Hz),7.53(2H,d,J=8.8Hz),8.02(1H,s),8.15(2H,d,J=8.8Hz)b)(5R,6S)2-[3.7-双(甲硫基)咪唑并[5,1-b]噻唑2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，但纯化通过Cosmosil 40C18-PREP柱色谱(5％含水甲醇)来进行，从而由145.7mg(5R,6S)-2-[3,7-双(甲硫基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得标题化合物(74.1mg)。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.30(3H,d,J=6.5Hz),2.35(6H,2s),3.16(1H,dd,J1=17.1Hz,J2=10.2Hz),3.41(1H,dd,J1=17.1Hz,J2=8.3Hz),3.57(1H,dd,J1=5.8Hz,J2=2.8Hz),4.2-4.4(2H,m),8.28(1H,s)实施例154(1S,5R,6S)-2-(5-氯-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(1S,5R,6S)-2-(5-氯-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯3-羧酸4-硝基苄酯
室温下，将(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(109mg)溶于10ml苯中。向此溶液内加入N-氯代琥珀酰亚胺(30mg)和5mg 2,2′-偶氮二(异丁腈)。搅拌所得混合物10分钟。向其中加入二氯甲烷(10ml)和10ml半饱和盐水，随后分离。有机层用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇=20∶1)，从而得到32mg(1S,5R,6S)-2-(5-氯-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
NMR(CDCl3)δ:1.34(3H,d,J=7.3Hz),1.40(3H,d,J=6.1Hz),2.51(3H,s),3.40(1H,m),3.54(1H,m),4.32(1H,m),4.42(1H,dd,J1=9.5 Hz,J2=2.8 Hz),5.31(1H,d,J=13.7Hz),5.54(1H,d,J=13.7Hz),7.69(2H,d,J=8.2Hz),8.26(3H,m)b) (1S,5R,6S)-2-(5-氯-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，由30mg(1S,5R,6S)-2-(5-氯-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得2mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65ppm):1.10(3H,d,J=7.3Hz),1.18(3H,d,J=6.3Hz),2.21(3H,s),3.36-3.48(2H,m),4.10-4.20(2H,m),7.60(1H,s)实施例155(5R,6S)-2-(5-氰基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(5R,6S)-2-(5-氰基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由188mg(3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和262mg 5-氰基-7-甲硫基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得189mg(5R,6S)-2-(5-氰基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.40(3H,d,J=6.3Hz),2.51(3H,s),3.34-3.42(3H,m),4.29-4.42(2H,m),5.34(1H,d,J=13.5Hz),5.56(1H,d,J=13.5Hz),7.71(2H,d,J=8.0Hz),8.10(1H,s),8.26(2H,d,J=8.0Hz)b)(5R,6S)-2-(5-氰基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，由94mg(5R,6S)-2-(5-氰基-7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得36mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65ppm):1.18(3H,d,J=6.6Hz),2.31(3H,s),3.17(2H,m),3.41(1H,dd,J1=6.0Hz,J2=3.0Hz),4.10-4.20(2H,m),7.77(1H,s)实施例156(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(1-丙基)硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(1-丙基)硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由724mg(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和1.07g7-(1-丙基)硫基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得369mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(1-丙基)硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:0.99(3H,t,J=7.4Hz),1.31(3H,d,J=7.1Hz),1.40(3H,d,J=6.3Hz),1.5-1.7(2H,m),2.75-2.85(2H,m),3.37(1H,dd,J1=6.3Hz,J2=2.7Hz),3.4-3.55(1H,m),4.3-4.4(2H,m),5.28(1H,d,J=13.7Hz),5.53(1H,d,J=13.7Hz),7.68(2H,d,J=8.5Hz),8.02(1H,s),8.25(2H,d,J=8.5Hz),8.31(1H,s)b)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(1-丙基)硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，但纯化通过Cosmosil 40C18-PREP柱色谱(10％含水甲醇)进行，从而由132mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(1-丙基)硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得标题化合物(58.2mg)。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):0.93(3H,t,J=7.2Hz),1.23(3H,d,J=7.3Hz),1.21(3H,d,J=6.3Hz),1.4-1.6(2H,m),2.65-2.75(2H,m),3.45-3.6(2H,m),4.2-4.35(2H,m),7.86(1H,s),8.09(1H,s)实施例157(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-(1-丙基)硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-(1-丙基)硫基咪唑并[5,l-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由524mg(3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和770mg7-(1-丙基)硫基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得396mg(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-(1-丙基)硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:0.98(3H,t,J=7.4Hz),1.40(3H,d,J=6.2Hz),1.55-1.7(2H,m),2.75-2.85(2H,m),3.3-3.4(3H,m),4.25-4.4(2H,m),5.32(1H,d,J=13.5 Hz),5.55(1H,d,J=13.5Hz),7.70(2H,d,J=8.9Hz),8.01(1H,s),8.21(1H,s),8.25(2H,d,J=8.5Hz)b)(5R,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-2-(7-(1-丙基)硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，但纯化通过Cosmosil 40C18-PREP柱色谱(10％含水甲醇)进行，从而由161mg(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-(1-丙基)硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得标题化合物(72.3mg)。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):0.92(3H,t,J=7.4Hz),1.31(3H,d,J=6.3Hz),1.4-1.55(2H,m),2.72(2H,t,J=7.2Hz),3.15-3.3(2H,m),3.49(1H,dd,J1=6.1Hz,J2=3.0Hz),4.2-4.3(2H,m),7.66(1H,s),8.04(1H,s)实施例158(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-异丙基硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-异丙基硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由629mg(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和890mg7-异丙基硫基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得557mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-异丙基硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.28(6H,d,J=6.7Hz),1.31(3H,d,J=7.2Hz),1.40(3H,d,J=6.3Hz),3.28(1H,sept,J=6.7Hz),3.37(1H,dd,J1=6.6Hz,J2=2.9Hz),3.4-3.5(1H,m),4.3-4.4(2H,m),5.28(1H,d,J=13.7Hz),5.53(1H,d,J=13.7Hz),7.68(2H,d,J=8.8Hz),8.03(1H,s),8.25(2H,d,J=8.8Hz),8.31(1H,s)b)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-异丙基硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，但纯化通过Cosmosil 40C18-PREP柱色谱(5％含水甲醇)进行，从而由163mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-异丙基硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得标题化合物(85.1mg)。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.18(6H,d,J=6.8Hz),1.22(3H,d,J=7.2Hz),1.31(3H,d,J=6.3Hz),3.21 (1H,sept,J=6.8Hz),3.45-3.6(2H,m),4.2-4.35(2H,m),7.86(1H,s),8.10(1H,s)实施例159(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-异丙基硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-异丙基硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例1-a)的相同方法，由348mg(3R,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-氧代-1-碳青霉烷-3-羧酸4-硝基苄酯和506mg7-异丙基硫基-2-(三-正丁基甲锡烷基)咪唑并[5,1-b]噻唑制得261mg(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-异丙基硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯。
NMR(CDCl3)δ:1.27(6H,d,J=6.7Hz),1.40(3H,d,J=6.3Hz),3.2-3.4(4H,m),4.25-4.4(2H,m),5.32(1H,d,J=13.7Hz),5.55(1H,d,J=13.7Hz),7.69(2H,d,J=8.8Hz),8.02(1H,s),8.21(1H,s),8.25(2H,d,J=8.8Hz)b)(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-异丙基硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例1-b)的相同方法，但纯化通过Cosmosil 40C18-PREP柱色谱(5％含水甲醇)进行，从而由110mg(5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-异丙基硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯制得标题化合物(55.1mg)。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.18(6H,d,J=6.8Hz),1.31(3H,d,J=6.5Hz),3.15-3.35(3H,m),3.49(1H,dd,J1=6.0Hz,J2=3.0Hz),4.2-4.3(2H,m),7.66(1H,s),8.06(1H,s)实施例160(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-甲基环己基羰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由21mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和27mg 1-甲基环己基羰氧基甲基碘制得24mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.15(3H,s),1.27(3H,d,J=7.2Hz),1.37(3H,d,J=6.2Hz),1.25-1.70(8H,m),1.95-2.03(2H,m),2.69(3H,s),3.19(3H,s),3.34(1H,dd,J1=7.5Hz,J2=2.8Hz),3.44(1H,m),4.29(1H,m),4.36(1H,dd,J1=9.8Hz,J2=2.8Hz),5.90,5.98(2H,ABq,J=5.6Hz),8.27(1H,s)
MS(TSP):580(M++H)实施例161(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(环己氧基羰氧基)乙酯
按照实施例2的相同方法，由23mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和0.025ml 1-(环己氧基羰氧基)乙基碘制得21mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.25-1.40(8H,s),1.50-1.95(8H,m),1.60,1.65(共3H，各为d,J=5.5Hz),2.65(3H,s),3.20(3H,s),3.34(1H,m),3.44(1H,m),3.62(1H,m),4.27(1H,m),4.35(1H,m),4.65(1H,m),6.94(1H,m),8.38,8.43(共1H，各为s)
MS(TSP):596(M++H)实施例162(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸环己氧基羰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由20mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和0.026ml环己氧基羰氧基甲基碘制得24mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,d,J=7.2Hz),1.36(3H,d,J=6.2Hz),1.42-1.48(4H,m),1.68-1.98(6H,m),2.67(3H,s),3.20(3H,s),3.34(1H,dd,J1=6.8Hz,J2=2.9Hz),3.45(1H,m),4.30(1H,m),4.35(1H,dd,J1=9.7Hz,J2=2.9Hz),4.66(1H,m),5.88,5.97(2H,ABq,J=5.8Hz),8.37(1H,s)
MS(TSP):582(M++H)实施例163(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸2-苯并[c]呋喃酮-3-基酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由22mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和22mg 2-苯并[c]呋喃酮-3-基溴制得17mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,m),1.35(3H,m),2.60,2.67(共3H，各为s),3.18,3.20(共3H，各为s),3.35(1H,m),3.49(1H,m),4.23(1H,m),4.37(1H,m),7.45,7.47(共1H，各为s),7.65-7.80(3H,m),7.92(1H,m),8.14,8.43(共1H，各为s)
MS(TSP):558(M++H)实施例164(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲酯
按照实施例2的相同方法，由22mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和19mg 5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基溴制得18mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,d,J=7.2Hz),1.37(3H,d,J=6.3Hz),2.22(3H,s),2.66(3H,s),3.20(3H,s),3.35(1H,dd,J1=6.6Hz,J2=2.8Hz),3.48(1H,m),4.29(1H,m),4.37(1H,dd,J1=9.7Hz,J2=2.8Hz),5.02,5.10(2H,ABq,J=14.0Hz),8.18(1H,s).
MS(TSP):538(M++H)实施例165(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(Z)-2-(3-苯并[c]呋喃酮亚基)乙酯
按照实施例2的相同方法，由24mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和26mg(Z)-2-(3-苯并[c]呋喃酮亚基)乙基溴制得25mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,d,J=7.4Hz),1.37(3H,d,J=6.2Hz),2.65(3H,s),3.19(3H,s),3.34(1H,dd,J1=6.5Hz,J2=2.7Hz),3.45(1H,m),4.30(1H,m),4.36(1H,dd,J1=9.6Hz,J2=2.7Hz),5.23(2H,m),5.84(1H,m),7.60(1H,m),7.72(2H,m),7.90(1H,m),8.33(1H,s)
MS(TSP):584(M++H)实施例166(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(乙氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由23mg(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和0.030ml 1-(乙氧基羰氧基)乙基碘制得24mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,m),1.37(6H,m),1.60(3H,m),2.58(3H,s),2.67(3H,s),3.33(1H,m),3.48(1H,m),4.20-4.30(4H,m),4.37(1H,m),6.94(1H,m),8.44,8.48(共1H，各为s)
MS(TSP):506(M++H)实施例167(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(环己氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由23mg(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和0.034ml 1-(环己氧基羰氧基)乙基碘制得19mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,m),1.30-1.95(10H,m),1.37(3H,m),1.65(3H,m),2.58(3H,s),2.67(3H,s),3.34(1H,m),3.50(1H,m),4.28(1H,m),4.35(1H,m),4.64(1H,m),6.94(1H,m),8.45,8.48(共1H，各为s)
MS(TSP):560(M++H)实施例168(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸环己氧基羰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由21mg(1S,5R,6S)2-(7-乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和29mg环己氧基羰氧基甲基碘制得25mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,d,J=7.2Hz),1.37(3H,d,J=6.3Hz),1.35-2.00(10H,m),2.58(3H,s),2.68(3H,s),3.34(1H,dd,J1=6.5Hz,J2=2.7Hz),3.47(1H,m),4.30(1H,m),4.37(1H,dd,J1=9.8 Hz,J2=2.7Hz),4.65(1H,m),5.88,5.97(2H,ABq,J=5.9Hz),8.42(1H,s)
MS(TSP):546(M++H)实施例169(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸2-苯并[c]呋喃酮-3-基酯
按照实施例2的相同方法，由20mg(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和22mg2-苯并[c]呋喃酮-3-基溴制得22mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,m),1.33(3H,m),2.12(1H,m),2.57,2.59(共3H，各为s),2.64,2.69(共3H，各为s),3.36(1H,m),3.51(1H,m),4.24(1H,m),4.37(1H,m),7.46,7.48(共1H，各为s),7.23-7.70(3H,m),7.93(1H,m),8.25,8.54(共1H，各为s)
MS(TSP):522(M++H)实施例170(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲酯
按照实施例2的相同方法，由22mg(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和20mg 5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基溴制得26mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,d,J=7.1Hz),1.38(3H,d,J=6.3Hz),1.91(1H,br.m),2.22(3H,s),2.58(3H,s),2.68(3H,s),3.35(1H,dd,J1=6.5Hz,J2=2.7Hz),3.50(1H,m),4.30(1H,m),4.37(1H,dd,J1=9.5Hz,J2=2.7Hz),4.99,5.09(2H,ABq,J=13.7Hz),8.26(1H,s)
MS(TSP):502(M++H)实施例171(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸环戊氧基羰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由23mg(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和30mg环戊氧基羰氧基甲基碘制得28mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,d,J=7.2Hz),1.37(3H,d,J=6.3Hz),1.60-1.95(8H,m),2.58(3H,s),2.68(3H,s),3.40(1H,dd,J1=6.6Hz,J2=2.8Hz),3.49(1H,m),4.30(1H,m),4.39 (1H,dd,J1=9.9Hz,J2=2.8 Hz),5.12(1H,m),5.87,5.96(2H,ABq,J=5.8Hz),8.43(1H,s)
MS(TSP):532(M++H)实施例172(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(新戊酰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由396mg(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和495mg 1-(新戊酰氧基)乙基碘制得331mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.11,1.17(共9H，各为s),1.22(3H,m),1.34(3H,m),1.50,1.55(共3H，各为d,J=5.5Hz),2.56(3H,s),3.32(1H,m),3.45(1H,m),4.24(1H,m),4.37(1H,m),6.98(1H,m),8.01(1H,s),8.49,8.51(共1H，各为s)
MS(TSP):504(M++H)实施例173(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-甲基环己基羰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由229mg(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和253mg 1-甲基环己基羰氧基甲基碘制得301mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.90-1.54(8H,m),1.20(3H,s),1.27(3H,d,J=7.4Hz),1.35(3H,d,J=6.1Hz),1.95-2.01(2H,m),2.60(3H,s),3.35(1H,dd,J1=6.5Hz,J2=2.7Hz),3.49(1H,m),4.28(1H,m),4.39(1H,dd,J1=9.7Hz,J2=2.7Hz),5.89,5.96(2H,ABq,J=5.5Hz),8.05(1H,s),8.48(1H,s)
MS(TSP):530(M++H)实施例174(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸环己基羰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由228mg(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和236mg环己基羰氧基甲基碘制得288mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.15-1.75(8H,m),1.28(3H,d,J=7.1Hz),1.37(3H,d,J=6.0Hz),1.80-1.95(2H,m),2.35(1H,m),2.62(3H,s),3.35(1H,dd,J1=6.5Hz,J2=2.8Hz),3.49(1H,m),4.30(1H,m),4.39(1H,dd,J1=9.6Hz,J2=2.8Hz),5.88,5.96(2H,ABq,J=5.8Hz),8.05(1H,s),8.51(1H,s)
MS(TSP):516(M++H)实施例175(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(环己基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由290mg(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和338mg1-(环己基羰氧基)乙基碘制得286mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,m),1.20-1.95(8H,m),1.36(3H,m),1.53,1.58(共3H，各为d,J=5.5Hz),2.25-2.38(3H,s),3.10(3H,s),3.34(1H,m),3.46(1H,m),4.27(1H,m),4.39(1H,m),7.01(1H,m),8.05(1H,s),8.30,8.57(共1H，各为s)
MS(TSP):530(M++H)实施例176(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸己酰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由94mg(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和109mg己酰氧基甲基碘制得95.3mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.87(3H,t,J=6.7Hz),1.2-1.35(7H,m),1.38(3H,d,J=6.3Hz),1.55-1.7(2H,m),2.37(2H,t,J=7.7Hz),2.62(3H,s),3.36(1H,dd,J1=6.6Hz,J2=2.8Hz),3.45-3.6(1H,m),4.25-4.35(1H,m),4.39(1H,dd,J1=9.8 Hz,J2=2.8 Hz),5.90(1H,d,J=5.7Hz),5.97(1H,d,J=5.7Hz),8.04(1H,s),8.54(1H,s)
MS(TSP):504(M++H)实施例177(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸2-乙基丁酰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由265mg(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和390mg2-乙基丁酰氧基甲基碘制得229mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.8-0.9(6H,m),1.28(3H,d,J=7.4Hz),1.36(3H,d,J=6.3Hz),1.45-1.7(4H,m),2.2-2.3(1H,m),2.62(3H,s),3.36(1H,dd,J1=6.8Hz,J2=2.9Hz),3.45-3.55(1H,m),4.25-4.35(1H,m),4.39(1H,dd,J1=9.8Hz,J2=2.9Hz),5.95(2H,s),8.05(1H,s),8.52(1H,s)
MS(TSP):504(M++H)实施例178(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸环戊氧基羰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由235mg(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和249mg环戊氧基羰氧基甲基碘制得297mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,d,J=7.1Hz),1.35(3H,d,J=6.1Hz),1.55-1.85(8H,m),2.60(3H,s),3.35(1H,dd,J1=6.3Hz,J2=2.5Hz),3.49(1H,m),4.29(1H,m),4.39(1H,dd,J1=9.7Hz,J2=2.5Hz),5.10(1H,m),5.87,5.94(2H,ABq,J=5.8Hz),8.04(1H,s),8.55(1H,s)
MS(TSP):518(M++H)实施例179(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(3-戊氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由246mg(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和300mg 1-(3-戊氧基羰氧基)乙基碘制得243mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.82-0.95(6H,m),1.26(3H,m),1.36(3H,m),1.55-1.66(7H,m),2.61(3H,s),3.34(1H,m),3.48(1H,m),4.31(1H,m),4.35(1H,m),4.58(1H,m),6.93(1H,m),8.01(1H,s),8.58,8.62(共1H，各为s)
MS(TSP):534(M++H)实施例180(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸3-戊氧基羰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由218mg(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和309mg3-戊氧基羰氧基甲基碘制得265mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.84(6H,m),1.25(3H,d,J=7.4Hz),1.33(3H,d,J=6.3Hz),1.56(4H,m),2.57(3H,s),3.33(1H,dd,J1=6.8Hz,J2=2.7Hz),3.47(1H,m),4.25(1H,m),4.37(1H,dd,J1=9.6Hz,J2=2.7Hz),4,56(1H,m),5.87,5.93(2H,ABq,J=5.8Hz),8.03(1H,s),8.52(1H,s)
MS(TSP):520(M++H)实施例181(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸环己基甲氧基羰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由237mg(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和369mg环己基甲氧基羰氧基甲基碘制得317mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.90-1.30(4H,m),1.28(3H,d,J=7.1Hz),1.37(3H,d,J=6.2Hz),1.65-1.75(6H,m),2.15(1H,br.s),2.62(3H,s),3.36(1H,dd,J1=6.4Hz,J2=2.8Hz),3.50(1H,m),3.98(2H,d,J=6.3Hz),4.30(1H,m),4.39(1H,dd,J1=9.6Hz,J2=2.8Hz),5.90,5.96(2H,ABq,J=5.8Hz),8.03(1H,s),8.57(1H,s)
MS(TSP):546(M++H)实施例182(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(异丁酰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由289mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和323mg 1-(异丁酰氧基)乙基碘制得198mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.14(3H,m),1.19(3H,m),1.26(3H,m),1.36(3H,m),1.55,1.60(共3H，各为d,J=5.5Hz),2.32(1H,br.s),2.68(1H,m),3.21(3H,s),3.33(1H,m),3.46(1H,m),4.27(1H,m),4.35(1H,m),7.03(1H,m),8.09(1H,s),8.51,8.53(共1H，各为s)
MS(TSP):526(M++H)实施例183(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(新戊酰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由361mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和430mg 1-(新戊酰氧基)乙基碘制得234mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.52,1.21(共9H，各为s),1.25(3H,m),1.35(3H,m),1.53,1.58(共3H，各为d,J=3.6Hz),3.19(3H,s),3.33(1H,m),3.46(1H,m),4.25(1H,m),4.34(1H,m),7.00(1H,m),8.10(1H,s),8.46,8.49(共1H,各为s)
MS(TSP):540(M++H)实施例184(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸己酰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由214mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和265mg己酰氧基甲基碘制得217mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.87(3H,t,J=7.0Hz),1.2-1.3(7H,m),1.37(3H,d,J=6.3Hz),1.55-1.7(2H,m),2.38(2H,t,J=7.7Hz),3.24(3H,s),3.35(1H,dd,J1=6.6Hz,J2=2.7Hz),3.4-3.55(1H,m),4.25-4.35(2H,m),4.37(1H,dd,J1=9.8Hz,J2=2.7Hz),5.89(1H,d,J=5.6Hz),5.96(1H,d,J=5.6Hz),8.19(1H,s),8.49(1H,s)
MS(TSP):540(M++H)实施例185(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸环己基羰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由219mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和200mg环己基羰氧基甲基碘制得267mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.18-1.50(4H,m),1.27(3H,d,J=7.2Hz),1.35(3H,d,J=6.3Hz),1.60-1.98(6H,m),2.35(1H,m),3.22(3H,s),3.34(1H,dd,J1=6.6 Hz,J2=2.8Hz),3.47(1H,m),4.28(1H,m),4.36(1H,dd,J1=9.7Hz,J2=2.8Hz),5.88,5.95(2H,ABq,J=5.7Hz),8.12(1H,s),8.45(1H,s)
MS(TSP):552(M++H)实施例186(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸环己基乙酰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由212mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和276mg环己基乙酰氧基甲基碘制得272mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.87-1.25(6H,m),1.25(3H,d,J=7.2Hz),1.34(3H,d,J=6.3Hz),1.60-1.80(5H,m),2.24(2H,d,J=6.9Hz),3.21(3H,s),3.33(1H,dd,J1=6.7Hz,J2=2.8Hz),3.47(1H,m),4.26(1H,m),4.34(1H,dd,J1=9.6Hz,J2=2.8Hz),5.88,5.93(2H,ABq,J=4.3Hz),8.12(1H,s),8.44(1H,s)
MS(TSP):566(M++H)实施例187(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸二环己基乙酰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由217mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和274mg二环己基乙酰氧基甲基碘制得292mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.79-1.22(10H,m),1.26(3H,d,J=7.1Hz),1.37(3H,d,J=6.3Hz),1.60(12H,m),2.11(1H,t,J=7.5Hz),2.57(1H,brs),3.22(3H,s),3.34(1H,dd,J1=7.0Hz,J2=2.9Hz),3.47(1H,m),4.25(1H,brt),4.33(1H,dd,J1=9.8Hz,J2=3.0Hz),5.89(1H,d,J=5.6Hz),5.96(1H,d,J=5.6Hz),8.15(1H,s),8.47(1H,s)
MS(TSP):648(M++H)实施例188(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(1-甲基环己基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由747mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和3.2g 1-[(1-甲基环己烷-1-基)羰氧基]乙基碘制得287mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.12,1.21(共3H，各为s),1.56,1.62(共3H，各为d,J=5.5Hz),1.1-2.1(16H,m),3.22(3H,s),3.3-3.4(1H,m),3.35-3.5(1H,m),4.2-4.35(1H,m),4.37(1H,dd,J1=9.6Hz,J2=2.7Hz),7.0-7.1(1H,m),8.09(1H,s),8.51,8.57(共1H，各为s)
MS(TSP):580(M++H)实施例189(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-金刚烷基羰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由217mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和260mg 1-金刚烷基羰氧基甲基碘制得258mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,d,J=7.3Hz),1.37(3H,d,J=6.1Hz),1.69(6H,m),1.86(6H,m),2.00(3H,m),3.22(3H,s),3.35(1H,dd,J1=6.6Hz,J2=3.0Hz),3.46(1H,m),4.29(1H,m),4.37(1H,dd,J1=9.7 Hz,J2=2.9Hz),5.88(1H,d,J=5.6Hz),5.96(1H,d,J=5.6Hz),8.11(1H,s),8.44(1H,s)
MS(TSP):604(M++H)实施例190(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(1-金刚烷基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由184mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和500mg1-(1-金刚烷基羰氧基)乙基碘制得71mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,m),1.38(3H,m),1.55,1.60(共3H，各为d,J=5.5Hz),1.62-2.07(15H,m),3.22(3H,s),3.34(1H,m),3.44(1H,m),4.29(1H,m),4.37(1H,m),7.02(1H,m),8.08(1H,s),8.53,8.56(共1H，各为s)
MS(TSP):618(M++H)实施例191(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(苯甲酰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由197mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和250mg 1-(苯甲酰氧基)乙基碘制得147mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,m),1.33,1.38(共3H，各为d,J=6.2Hz),1.71,1.76(共 3H，各为d,J=5.5Hz),3.21(3H,s),3.35(3H,m),3.44(1H,m),4.28(1H,m),4.37(1H,m),7.30(1H,m),7.45(2H,m),7.60(1H,m),8.00,8.02(共1H，各为s),8.07(2H,m),8.51,8.57(共1H，各为s)
MS(TSP):560(M++H)实施例192(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-(2-丙基)苯甲酰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由92mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和120mg4-(2-丙基)苯甲酰氧基甲基碘制得102mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,s),1.25(3H,d,J=7.1Hz),1.26(3H,s),1.35(3H,d,J=6.2Hz),2.96(1H,m),3.21(3H,s),3.34(1H,dd,J1=6.7Hz,J2=2.8Hz),3.45(1H,m),4.28(1H,m),4.36(1H,dd,J1=9.6Hz,J2=2.8Hz),6.14,6.18(2H,ABq,J=5.6Hz),7.30(2H,d,J=8.3Hz),7.98(2H,d,J=8.3Hz),8.09(1H,s),8.47(1H,s)
MS(TSP):588(M++H)实施例193(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-正丁基苯甲酰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由112mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和180mg4-正丁基苯甲酰氧基甲基碘制得140mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.92(3H,t,J=7.3Hz),1.26(3H,d,J=7.4Hz),1.34(2H,m),1.35(3H,d,J=6.3Hz),1.60(2H,m),2.66(2H,t,J=8.0Hz),3.21(3H,s),3.34(1H,dd,J1=6.5Hz,J2=2.9Hz),3.45(1H,m),4.28(1H,m),4.36(1H,dd,J1=9.8 Hz,J2=2.9Hz),6.14,6.17(2H,ABq,J=5.6Hz),7.25(2H,d,J=8.3Hz),7.97(2H,d,J=8.3Hz),8.09(1H,s),8.47(1H,s)
MS(TSP):602(M++H)实施例194(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-苯基苯甲酰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由110mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和170mg4-苯基苯甲酰氧基甲基碘制得169mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,d,J=7.3Hz),1.36(3H,d,J=6.3Hz),2.17(1H,br.s),3.21(3H,s),3.35(1H,dd,J1=6.6Hz,J2=2.8Hz),3.46(1H,m),4.29(1H,m),4.37(1H,dd,J1=9.8Hz,J2=2.8Hz),6.20(2H,s),7.45(3H,m),7.65(4H,m),8.10(1H,s),8.13(2H,m),8.49(1H,s)
MS(TSP):622(M++H)实施例195(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5 1,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-叔丁基苯甲酰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由217mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和318mg4-叔丁基苯甲酰氧基甲基碘制得262mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,d,J=7.3Hz),1.31(9H,s),1.34(3H,d,J=6.4Hz),3.20(3H,s),3.34(1H,dd,J1=6.7Hz,J2=2.8Hz),3.48(1H,dq,J1=9.8Hz,J2=7.3Hz),4.26(1H,dq,J=6.3Hz),4.35(1H,dd,J1=9.7Hz,J2=2.9Hz),6.14(1H,d,J=5.6Hz),6.17(1H,d,J=5.6Hz),7.45(2H,m),7.97(2H,m),8.12(1H,s),8.44(1H,s)
MS(TSP):619(M++H)实施例196(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑[5,1b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(4-叔丁基苯甲酰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由192mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和300mg1-(4-叔丁基苯甲酰氧基)乙基碘制得154mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,m),1.32,1.34(共9H，各为s),1.37(3H,m),1.70,1.74(共3H，各为d,J=5.4Hz),3.20(3H,s),3.34(1H,m),3.44(1H,m),4.28(1H,m),4.36(1H,m),7.29(1H,m),7.46(2H,m),7.98(2H,m),8.01(1H,s),8.51,8.57(共1H，各为s)
MS(TSP):616(M++H)实施例197(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸2,4,6-三甲基苯甲酰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由178mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和254mg2,4,6-三甲基苯甲酰氧基甲基碘制得214mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,d,J=7.1Hz),1.36(3H,d,J=6.0Hz),2.27(9H,s),3.21(3H,s),3.34(1H,dd,J1=6.6Hz,J2=2.2Hz),3.47(1H,m),4.27(1H,m),4.34(1H,dd,J1=9.8 Hz,J2=2.2Hz),6.11,6.15(2H,ABq,J=5.6Hz),6.83(2H,s),8.10(1H,s),8.49(1H,s)
MS(TSP):588(M++H)实施例198(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(2-丙氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由267mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和300mg 1-(2-丙氧基羰氧基)乙基碘制得257mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.28(6H,m),1.36(6H,m),1.58,1.64(共3H,各为d,J=5.4Hz),3.22(3H,s),3.33(1H,m),3.45(1H,m),4.28(1H,m),4.35(1H,m),4.91(1H,m),6.93(1H,m),8.09(1H,s),8.54(1H,s)
MS(TSP):542(M++H)实施例199(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(2-丁氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由220mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和320mg 1-(2-丁氧基羰氧基)乙基碘制得164mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.85-1.00(3H,m),1.25-1.40(9H,m),1.55-1.75(6H,m),3.22(3H,sx2),3.34(1H,dd,J1=6.8Hz,J2=2.9Hz),3.46(1H,m),4.27(1H,m),4.35(1H,m),4.65-4.85(1H,m),6.94(1H,m),8.09(1H,sx2),8.55(1H,m)实施例200(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(3-戊氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由151mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和199mg 1-(3-戊氧基羰氧基)乙基碘制得276mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.83-0.95(6H,m),1.23(3H,m),1.55,1.70(7H,m),3.18(3H,s),3.30(1H,m),3.46(1H,m),4.22(1H,m),4.32(1H,m),4.58(1H,m),6.89(1H,m),8.10(1H,s),8.45,8.47(共1H，各为s)
MS(TSP):570(M++H)实施例201(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(1-丁氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由200.0mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和236.2mg1-(1-丁氧基羰氧基)乙基碘制得51.0mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.93(3H,td,J1=7.3Hz,J2=12.6Hz),1.26(3H,dd,J1=7.3Hz,J2=2.9Hz),1.33(3H,dd,J1=6.1Hz,J2=2.5Hz),1.55(2H,m),1.60(3H,m),1.65(2H,m),3.22(3H,s),3.35(1H,m),3.45(1H,m),4.15,4.22(共2H，各为t,J=6.5),4.29(1H,m),4.38(1H,td,J1=2.6Hz,J2=9.8Hz),6.94(1H,m),8.06,8.08(共1H，各为s),8.58,8.59(共1H，各为s)
MS(TSP):556(M++H)实施例202(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-庚氧基羰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由168mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和200mg 4-庚氧基羰氧基甲基碘制得229mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.89(6H,m),1.26(3H,d,J=7.2Hz),1.30-1.40(4H,m),1.35(3H,d,J=6.3Hz),1.56(4H,m),3.21(3H,s),3.33(1H,dd,J1=6.9Hz,J2=2.9Hz),3.47(1H,m),4.26(1H,m),4.35(1H,dd,J1=9.8Hz,J2=2.9Hz),4.74(1H,m),5.89,5.95(2H,ABq,J=5.8Hz),8.11(1H,s),8.50(1H,s)
MS(TSP):584(M++H)实施例203(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(4-庚氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法,由178mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和300mg 1-(4-庚氧基羰氧基)乙基碘制得171mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.90(6H,m),1.28(3H,m),1.38(3H,m),1.30-1.65(8H,m),1.60,1.66(共3H，各为d,J=5.3Hz),3.22(3H,S),3.34(1H,m),3.45(1H,m),4.27(1H,m),4.35(1H,m),4.75(1H,m),6.93(1H,m),8.07(1H,s),8.56,8.60(共1H，各为s)
MS(TSP):598 (M++H)实施例204(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(1-戊氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由220mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和300mg 1-(1-戊氧基羰氧基)乙基碘制得235mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.86-0.92(3H,m),1.27,1.37(共3H，各为d,J=7.5Hz),1.37,1.38(共3H，各为d,J=6.5Hz),1.60,1.65(共3H,各为d,J=5.4Hz),1.60-1.80(2H,m),2.00(1H,br.s),3.22(3H,s),3.40-3.50(1H,qx2),4.10-4.38(4H,m),6.94(1H,d,J=5.4Hz),8.80(1H,s),8.57(1H,s)实施例205(1S,5R,6S)-6-(1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(4-甲基-1-戊氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由220mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和320mg 1-(4-甲基-1-戊氧基羰氧基)乙基碘制得标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.86,0.89(total3H,d,J=6.6Hz),1.29(3H,d,J=7.3Hz),1.20-1.30(2H,m),1.38,1.39(共3H,d,J=6.3Hz),1.60,1.66(共3H,d,J=5.4Hz),1.50-1.70(2H,m),1.95(1H,dd,J1=8.5Hz,J2=4.7Hz),3.22(3H,s),3.34(1H,dd,J1=6.3Hz,J2=2.7Hz),3.45(1H,dq,J1=9.3Hz,J2=7.3Hz),4.08-4.40(4H,m),6.94(1H,q,J=5.4Hz),8.80(1H,s),8.56,8.57(1H,s)实施例206(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸5-壬氧基羰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由184mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和250mg5-壬氧基羰氧基甲基碘制得218mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.88(6H,m),1.28(3H,d,J=7.2Hz),1.33(8H,m),1.37(3H,d,J=6.3Hz),1.58(4H,m),3.22(3H,s),3.35(1H,dd,J1=6.8Hz,J2=2.7Hz),3.47(1H,m),4.28(1H,m),4.37(1H,dd,J1=9.7Hz,J2=2.7Hz),4.73(1H,m),5.91,5.97(2H,ABq,J=5.8Hz),8.09(1H,s),8.54(1H,s)
MS(TSP):612(M++H)实施例207(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(5-壬氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由192mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和600mg 1-(5-壬氧基羰氧基)乙基碘制得171mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.88(6H,m),1.26-1.38(14H,m),1.58-1.70(7H,m),3.21(3H,s),3.33(1H,m),3.45(1H,m),4.25(1H,m),4.33(1H,m),4.71(1H,m),6.93(1H,m),8.07(1H,s),8.55,8.58(共1H，各为s)
MS(TSP):626(M++H)实施例208(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基）-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(2,2-二甲基-1-丙氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和240.8mg 1-(2,2-二甲基-1-丙氧基羰氧基)乙基碘制得80.9mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.94,0.98(共9H，各为s),1.27,1.29(共3H，各为d,J=3.9Hz),1.35,1.38(共3H，各为d,J=6.3Hz),1.61,1.67(共3H，各为d,J=5.6Hz),3.22(3H,S),3.34(1H,m),3.45(1H,m),3.88(2H,m),4.28(1H,q,J=6.6Hz),4.36(1H,td,J1=2.5Hz,J2=10.0Hz),6.93,6.95(共1H，各为q,J=5.6Hz),8.07,8.07(共1H，各为s),8.55,8.57(共1H，各为s)
MS(TSP):570(M++H)实施例209(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(3,3-二甲基-2-丁氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由200.0mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和207.8mg 1-(3,3-二甲基-2-丁氧基羰氧基)乙基碘制得124.1mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.88,0.91,0.94,0.96(共9H，各为s),1.27,1.29(共3H，各为d,J=7.0 z),1.36,1.38(共3H，各为d,J=6.3Hz),1.60(3H,d,J=5.4Hz),1.66(3H,d,J=5.3Hz),3.22(3H,s),3.34(1H,m),3.45(1H,m),4.28(1H,m),4.36(1H,m),4.66(1H,m),6.94(1H,m),8.05,8.05,8.06,8.07(共1H，各为s),8.55,8.57,8.59,8.60(共1H，各为s)
MS(TSP):584(M++H)实施例210(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸环己基甲氧基羰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由218mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和225mg环己基甲氧基羰氧基甲基碘制得283mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.92-1.30(6H,m),1.26(3H,d,J=7.2Hz),1.35(3H,d,J=6.3Hz),1.70-1.80(5H,m),3.21(3H,s),3.33(1H,dd,J1=6.7Hz,J2=2.7Hz),3.47(1H,m),3.98(3H,d,J=4.2Hz),4.27(1H,m),4.35(1H,dd,J1=9.8 Hz,J2=2.7Hz),5.89,5.94(2H,ABq,J=5.8Hz),8.12(1H,s),8.48(1H,s)
MS(TSP):582(M++H)实施例211(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(环己基甲氧基羰氧基)-1-丙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由414mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和2.07g 1-[(环己基甲氧基)羰氧基]-1-丙基碘制得225mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.00,1.08(共3H，各为t,J=7.6Hz),1.27(3H,d,J=7.4Hz),0.9-2.2(16H,m),3.22(3H,s),3.34(1H,dd,J1=6.7Hz,J2=2.8Hz),3.4-3.5(1H,m),3.8-4.05(2H,m),4.2-4.4(2H,m),6.78,6.80(共1H,各为t,J=5.5Hz),8.08,8.09(共1H，各为s),8.57,8.59(共1H，各为s)
MS(TSP):610(M++H)实施例212(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(二环己基甲氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由260mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和630mg 1-(二环己基甲氧基羰氧基)乙基碘制得69mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.88-1.23(10H,m),1.27(3H,d,J=7.4Hz),1.37(3H,d,J=6.5 Hz),1.57-1.74(12H,m),1.61,1.66(共3H，各为d,J=5.3Hz),3.21(3H,s),3.33(1H,m),3.47(1H,m),4.25(1H,m),4.34(1H,m),4.43(1H,m),6.91(1H,m),8.08(共1H，各为s),8.49,8.56(共1H，各为s)
MS(TSP):678(M++H)实施例213(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸环己氧基羰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由188mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和259mg环己氧基羰氧基甲基碘制得191mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,d,J=7.1Hz),1.37(3H,d,J=6.1Hz),1.2-2.0(10H,m),3.23(3H,s),3.35(1H,dd,J1=6.4 z,J2=2.7Hz),3.4-3.5(1H,m),4.25-4.35(1H,m),4.38(1H,dd,J1=9.9Hz,J2=2.7Hz),4.6-4.7(1H,m),5.90(1H,d,J=5.8Hz),5.96(1H,d,J=5.8Hz),8.09(1H,s),8.54(1H,s)
MS(TSP):568(M++H)实施例214(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(环己氧基羰氧基)-2-甲基-1-丙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由268mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和900mg 1-(环己氧基羰氧基)-2-甲基-1-丙基碘制得151mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.02(6H,m),1.29(3H,m),1.37(3H,m),1.31-2.20(11H,m),3.22(3H,s),3.34(1H,m),3.45(1H,m),4.28(1H,m),4.36(1H,m),4.64(1H,m),6.63,6.68(共1H，各为d,J=5.1Hz),8.07,8.08(共1H，各为s),8.59,8.60(共1H，各为s)
MS(TSP):610(M++H)实施例215(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸环己基(环己氧基羰氧基)甲酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由275mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和600mg环己基(环己氧基羰氧基)甲基碘制得208mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.20-2.05(21H,m),1.28(3H,m),1.38(3H,m),3.22(3H,s),3.34(1H,m),3.41(1H,m),4.29(1H,m),4.36(1H,m),4.64(1H,m),6.63,6.67(共1H，各为d,J=5.5Hz),8.06(1H,s),8.60(1H,s)
MS(TSP):650(M++H)实施例216(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(1R,2S,5R)-(1)-_氧基羰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由173mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和198mg(1R,2S,5R)-(1)-_氧基羰氧基甲碘制得232mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.76(3H,d,J=6.9Hz),0.88(6H,m),1.00-1.50(4H,m),1.27(3H,d,J=7.1 Hz),1.36(3H,d,J=6.3Hz),1.65-2.10(4H,m),2.35(1H,br.s),3.22(3H,s),3.33(1H,dd,J1=6.9Hz,J2=2.7Hz),3.47(1H,m),4.27(1H,m),4.34(1H,dd,J1=9.8Hz,J2=2.7Hz),4.55(1H,m),5.91,5.95(2H,ABq,J=5.7Hz),8.10(1H,s),8.52(1H,s)
MS(TSP):624(M++H)实施例217(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-((1R,2S,5R)-(1)-_氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由187mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和300mg 1-((1R,2S,5R)-(1)-_氧基羰氧基)乙基碘制得215mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.79(3H,m),0.89(6H,m),0.90-1.50(4H,m),1.27(3H,d,J=7.1Hz),1.37(3H,m),1.60,1.66(共3H，各为d,J=5.5Hz),1.82-2.20(4H,m),3.22(3H,s),3.32(1H,m),3.45(1H,m),4.27(1H,m),4.35(1H,m),4.53(1H,m),6.93(1H,m),8.07,8.08(共1H，各为s),8.55,8.59(共1H，各为s)
MS(TSP):638(M++H)实施例218(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(1S,2R,5S)-(d)-_氧基羰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由164mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和333mg(1S,2R,5S)-(d)-_氧基羰氧基甲基碘制得236mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.74(3H,d,J=6.9 Hz),0.89(6H,m),1.00-1.10(2H,m),1.28(3H,d,J=7.4Hz),1.37(3H,d,J=6.3Hz),1.40-2.14(6H,m),3.22(3H,s),3.34(1H,dd,J1=6.9Hz,J2=2.8Hz),3.47(1H,m),4.28(1H,m),4.36(1H,dd,J1=9.8Hz,J2=2.8Hz),4.54(1H,m),5.88,5.98(2H,ABq,J=5.8Hz),8.10(1H,s),8.54(1H,s)
MS(TSP):624(M++H)实施例219(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(1S,2R,5R)-异_氧基羰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由157mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和291mg(1S,2R,5R)-异_氧基羰氧基甲基碘制得214mg标题化合物。
NMR (CDCl3)δ:0.84(3H,d,J=6.6Hz),0.91(6H,m),1.15-1.90(9H,m),1.26(3H,d,J=7.4Hz),1.36(3H,d,J=6.3Hz),3.22(3H,s),3.33(1H,dd,J1=6.8Hz,J2=2.8Hz),3.47(1H,m),4.27(1H,m),4.35(1H,dd,J1=9.8Hz,J2=2.8Hz),4.91(1H,m),5.88,5.97(2H,ABq,J=5.8Hz),8.10(1H,s),8.52(1H,s)
MS(TSP):624(M++H)实施例220(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(1S,2S,5R)-新_氧基羰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由151mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和270mg(1S,2S,5R)-新_氧基羰氧基甲基碘制得212mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=6.7Hz),0.87(6H,m),0.90-1.12(3H,m),1.28(3H,d,J=7.2Hz),1.37(3H,d,J=6.2Hz),1.42-1.80(6H,m),2.06(1H,m),3.22(3H,s),3.34(1H,dd,J1=6.9Hz,J2=2.8Hz),3.46(1H,m),4.28(1H,m),4.37(1H,dd,J1=9.7Hz,J2=2.8Hz),5.09(1H,m),5.88,6.01(2H,ABq,J=5.9Hz),8.10(1H,s),8.54(1H,s)
MS(TSP):624(M++H)实施例221(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-22基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸3,3,5,5-四甲基环己氧基羰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由158mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和200mg 3,3,5,5-四甲基环己氧基羰氧基甲基碘制得202mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.94(6H,s),1.04(6H,s),1.10-1.23(2H,m),1.83(4H,m),3.22(3H,s),3.34(1H,dd,J1=6.7Hz,J2=2.8Hz),3.47(1H,m),4.28(1H,m),4.36(1H,dd,J1=9.8Hz,J2=2.8Hz),4.92(1H,m),5.91,5.94(2H,ABq,J=5.9Hz),8.10(1H,s),8.53(1H,s)
MS(TSP):624(M++H)实施例222(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸2-金刚烷氧基羰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由109mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和150mg 2-金刚烷氧基羰氧基甲基碘制得134mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,d,J=7.1Hz),1.37(3H,d,J=6.3Hz),1.52-2.12(14H,m),3.23(3H,s),3.35(1H,dd,J1=6.6Hz,J2=2.8Hz),3.46(1H,m),4.29(1H,m),4.37(1H,dd,J1=9.8Hz,J2=2.8Hz),4.83(1H,m),5.92,5.97(2H,ABq,J=5.8Hz),8.10(1H,s),8.53(1H,s)
MS(TSP):620(M++H)实施例223(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-((2,3-二氢化茚-2-基)氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由180mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和250mg1-((2,3-二氢化茚-2-基)氧基羰氧基)乙基碘制得137mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,m),1.38(3H,d,J=6.3 z),1.57,1.64(共3H，各为d,J=5.5Hz),3.17-3.40(5H,m),3.23(3H,s),4.29(1H,m),4.36(1H,m),5.45(1H,m),5.51(1H,m),6.95(1H,m),7.19(4H,m),8.08(1H,s),8.55(1H,s)
MS(TSP):616(M++H)实施例224(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(2-甲基苯氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由200.0mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和500mg 1-(2-甲基苯氧基羰氧基)乙基碘制得214.0mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.28,1.30(共3H，各为d,J=7.3Hz),1.38,1.40(共3H，各为d,J=6.3Hz),1.69,1.74(共3H，各为d,J=5.4Hz),1.80(1H,m),2.20,2.28(共,3H，各为s),3.21(3H,s),3.33(1H,m),3.46(1H,m),4.28(1H,m),4.35(1H,m),7.01(1H,m),7.23(4H,m),8.05,8.06(共1H，各为s),8.53,8.56(共1H，各为s)
MS(TSP):590(M++H)实施例225(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(2-乙基苯氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由200.0mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和500mg 1-(2-乙基苯氧基羰氧基)乙基碘制得149.0mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.14,1.21(共3H，各为t,J=7.3Hz),1.28,1.30(共3H，各为d,J=7.3Hz),1.38,1.40(共3H，各为d,J=6.3Hz),1.69,1.74(共3H，各为d,J=5.4Hz),1.90(1H,m),2.56,2.65(共2H，各为q,J=7.3Hz),3.21(3H,s),3.33(1H,m),3.46(1H,m),4.28(1H,m),4.39(1H,m),7.01(1H,m),7.22(4H,m),8.05(1H,s),8.52,8.55(共1H，各为s)
MS(TSP):604(M++H)实施例226(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(3-甲基苯氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由200.0mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和500mg 1-(3-甲基苯氧基羰氧基)乙基碘制得183.0mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.28,1.30(共3H，各为d,J=7.3Hz),1.38,1.40(共3H，各为d,J=6.3Hz),1.69,1.74(共3H，各为d,J=5.4Hz),1.95(1H,d,J=4.6Hz),2.34,2.36(共1H，各为s),3.21(3H,s),3.33(1H,m),3.46(1H,m),4.28(1H,m),4.35(1H,m),7.14(4H,m),7.25(1H,m),8.06(1H,s),8.53,8.56(共1H，各为s)
MS(FAB):590(M++H)实施例227(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(4-甲基苯氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由200.0mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和500mg 1-(4-甲基苯氧基羰氧基)乙基碘制得158.0mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.28,1.30(共3H，各为d,J=7.3Hz),1.38,1.40(共3H，各为d,J=6.3Hz),1.69,1.74(共3H，各为d,J=5.4Hz),1.79(1H,m),2.33,2.34(共3H，各为s),3.21(3H,s),3.33(1H,m),3.46(1H,m),4.28(1H,m),4.35(1H,m),7.01(1H,m),7.04(1H,m),7.16(1H,m),7.18(2H,s),8.05,8.06(共1H，各为s),8.54,8.56(共1H，各为s)
MS(TSP):590(M++H)实施例228(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(2,6-二甲基苯氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由200.0mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和500mg 1-(2,6-二甲基苯氧基羰氧基)乙基碘制得140.0mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,m),1.38,1.40(共3H,各为d,J=6.3Hz),1.69,1.74(共3H，各为d,J=5.4Hz),2.17(3H,s),2.25(3H,s),3.21(3H,s),3.33(1H,m),3.46(1H,m),4.28(1H,m),4.35(1H,m),6.98(1H,m),7.04(3H,m),8.04,8.06(共1H，各为s),8.46,8.53(共1H，各为s)
MS(FAB):604(M++H)实施例229(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(2,4-二甲基苯氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由200.0mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和500mg 1-(2,4-二甲基苯氧基羰氧基)乙基碘制得133.0mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.28,1.30(共3H，各为d,J=7.3Hz),1.38,1.40(共3H，各为d,J=6.3Hz),1.69,1.74(共3H，各为d,J=5.4Hz),1.76(1H,m),2.15,2.24(共3H，各为s),2.29,2.30(共3H，各为s),3.21,3.22(共3H，各为s),3.33(1H,m),3.46(1H,m),4.28(1H,m),4.38(1H,m),7.04(4H,m),8.04,8.05(共1H，各为s),8.52,8.56(共1H，各为s)
MS(TSP):604(M++H)实施例230(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(3,5-二甲基苯氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由200.0mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和500mg 1-(3,5-二甲基苯氧基羰氧基)乙基碘制得199.0mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.28,1.30(共3H，各为d,J=7.3Hz),1.39(3H,d,J=6.3Hz),1.69,1.74(共3H，各为d,J=5.4Hz),1.93(1H,d,J=4.7Hz),2.29(3H,s),2.32(3H,s),3.21(3H,s),3.33(1H,m),3.46(1H,m),4.28(1H,m),4.35(1H,m),6.78(1H,s),6.87(1H,m),6.91(1H,s),7.01(1H,m),8.06(1H,s),8.53,8.57(共1H，各为s)
MS(TSP):604(M++H)实施例231(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(2,4,6-三甲基苯氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由191mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和500mg 1-(2,4,6-三甲基苯氧基羰氧基)乙基碘制得200mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,m),1.39(3H,m),1.69,1.74(共3H，各为d,J=5.5Hz),2.12,2.20(共3H，各为s),2.26(3H,s),3.22(3H,s),3.35(1H,m),3.44(1H,m),4.30(1H,m),4.46(1H,m),6.85,6.87(共2H，各为s),7.00(1H,m),8.05,8.06(共1H，各为s),8.48,8.56(共1H，各为s)
MS(TSP):618(M++H)实施例232(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(4-叔丁基苯氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由316mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和1.22g 1-(4-叔丁基苯氧基羰氧基)乙基碘制得303mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,d,J=6.1Hz),1.29,1.31(共9H，各为s),1.67,1.73(共3H，各为d,J=6.1Hz),3.21(3H,s),3.37(1H,m),3.46(1H,m),4.31(1H,m),4.38(1H,m),7.02(1H,m),7.09(1H,d,J=9.8Hz),7.22(1H,d,J=8.8Hz),7.37(1H,d,J=9.7Hz),7.40(1H,d,J=8.8Hz),8.05,8.06(共1H，各为s),8.54,8.56(共1H，各为s)
MS(TSP):632(M++H)实施例233(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(2,3-二氢化茚-5-基)氧基羰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由200.0mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和500mg(2,3-二氢化茚-5-基)氧基羰氧基甲基碘制得213.0mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,d,J=7.3 z),1.38(3H,d,J=6.3Hz),1.84(1H,br.d),2.10(2H,m),2.89(4H,m),3.21(3H,s),3.37(1H,dd,J1=6.6Hz,J2=2.8Hz),3.44(1H,m),4.30(1H,m),4.40(1H,dd,J1=9.6Hz,J2=2.8Hz),6.03(2H,ABq,J=5.9Hz),6.94(1H,d,J=7.9Hz),7.05(1H,s),7.19(1H,d,J=7.9Hz),8.06(1H,s),8.53(1H,s)
MS(TSP):602(M++H)实施例234(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-((2,3-二氢化茚-5-基)氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由198mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和600mg 1-((2,3-二氢化茚-5-基)氧基羰氧基)乙基碘制得115mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,m),1.38(3H,m),1.67,1.73(共3H，各为d,J=5.5Hz),2.09(2H,m),2.88(4H,m),3.21(3H,s),3.36(1H,m),3.45(1H,m),4.34(2H,m),6.88-7.20(4H,m),8.06(1H,s),8.51,8.54(共1H，各为s)
MS(TSP):616(M++H)实施例235(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-((2,3-二氢化茚-5-基)氧基羰氧基)-1-丙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由118mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和700mg 1-((2,3-二氢化茚-5-基)氧基羰氧基)-1-丙基碘制得214mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.05,1.13(共3H，各为t J=7.4Hz),1.27(3H,m),1.39(3H,m),1.98-2.10(5H,m),2.87(4H,m),3.21(3H,s),3.35(1H,m),3.36(1H,m),4.31(1H,m),4.38(1H,m),6.87(1H,m),7.01-7.21(3H,m),8.06,8.07(共1H，各为s),8.52,8.55(共1H，各为s)
MS(TSP):647(M++H)实施例236(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸乙酯
按照实施例2的相同方法，但反应温度采用室温而且反应时间为6小时，从而由304mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和270mg乙基碘制得标题化合物(249mg)。
NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,d,J=7.1Hz),1.37(6H,m),2.65(1H,s),3.20(3H,s),3.33(1H,dd,J1=6.9Hz,J2=2.8Hz),3.46(1H,m),4.32(4H,m),8.09(1H,s),8.41(1H,s)
MS(TSP):440(M++H)实施例237(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸2-丙酯
按照实施例2的相同方法，只是其反应温度为室温而且反应时间为18小时，从而由299mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和684mg 2-丙基碘制得标题化合物(223mg)。
NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,d,J=7.2Hz),1.32(3H,d,J=6.3Hz),1.37(6H,m),3.21(3H,s),3.34(1H,dd,J1=6.8Hz,J2=2.8Hz),3.45(1H,m),4.28(1H,m),5.29(2H,s),4.35(1H,dd,J1=9.6Hz,J2=2.8Hz),5,16(1H,m),8.08(1H,s),8.44(1H,s)
MS(TSP):454(M++H)实施例238(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-癸酯
按照与实施例46-c)基本相同的方法，在冰冷却下引发反应，然后搅拌反应体系18小时，与此同时逐渐升温至室温，从而由174mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和0.43ml 1-碘代癸烷制得标题化合物(177mg)。
NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,br.t,J=6.7Hz),1.20-1.33(17H,m),1.39(3H,d,J=6.3Hz),1.69-1.81(2H,m),3.22(3H,s),3.35(1H,dd,J1=6.7Hz,J2=2.9 Hz),3.39-3.49(1H,m),4.17-4.38(4H,m),8.06(1H,s),8.49(1H,s)
MS(ESI):552(M++H)实施例239(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(Z)-2-(3-苯并[c]呋喃酮亚基)乙酯
按照实施例2的相同方法，由172mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-(7-甲磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和146mg(Z)-2-(3-苯并[c]呋喃酮亚基)乙基溴制得144mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,d,J=7.2Hz),1.38(3H,d,J=6.3Hz),3.22(3H,s),3.6(1H,dd,J1=6.6 Hz,J2=2.8Hz),3.47(1H,m),4.31(1H,m),4.39(1H,dd,J1=9.6Hz,J2=2.8Hz),5.22(2H,m),5.83 (1H,t,J=7.0Hz),7.60(1H,m),7.73(2H,m),7.92(1H,m),8.11(1H,s),8.50(1H,s)
MS(TSP):570(M++H)实施例240(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸乙酰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由110mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和0.054ml乙酰氧基甲基溴制得29mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,d,J=7.4Hz),1.38(3H,d,J=6.3Hz),1.91(1H,br.s),2.13(3H,s),2.45(3H,s),3.35(1H,dd,J1=6.6Hz,J2=2.6Hz),3.45(1H,m),4.30(1H,m),4.35(1H,dd,J1=9.7Hz,J2=2.6Hz),5.88,5.96(2H,ABq,J=5.7Hz),8.04(1H,s),8.34(1H,s)
MS(TSP):452(M++H)实施例241(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(乙酰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由30mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和48mg 1-(乙酰氧基)乙基碘制得18mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,d,J=7.4Hz),1.38(3H,m),1.56,1.61(共3H，各为d,J=5.5Hz),1.85(1H,m),2.07,2.14(共3H，各为s),2.44(3H,s),3.33(1H,m),3.42(1H,m),4.30(1H,m),4.34(1H,m),7.05(1H,m),8.02,8.03(共1H，各为s),8.38(1H,s)
MS(TSP):466(M++H)实施例242(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(异丁酰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由200mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和523mg 1-(异丁酰氧基)乙基碘制得131mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.15(3H,m),1.21(3H,m),1.30(3H,m),1.38(3H,m),1.56,1.61(共3H，各为d,J=5.5Hz),1.89(1H,m),2.44(3H,s),2.57(1H,m),3.33(1H,m),3.43(1H,m),4.28(1H,m),4.34(1H,m),7.06(1H,m),8.02(1H,s),8.36,8.39(共1H，各为s)
MS(TSP):494(M++H)实施例243(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由28mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和0.019ml新戊酰氧基甲基碘制得27mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.19(9H,s),1.27(3H,d,J=7.4Hz),1.35(3H,d,J=6.3Hz),2.02(1H,br.s),2.42(3H,s),3.32(1H,dd,J1=6.5Hz,J2=2.8Hz),3.44(1H,m),4.29(1H,m),4.36(1H,dd,J1=9.6Hz,J2=2.8Hz),5.86,5.97(2H,ABq,J=5.5Hz),8.04(1H,s),8.28(1H,s)
MS(TSP):494(M++H)实施例244(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(新戊酰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由193mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和300mg 1-(新戊酰氧基)乙基碘制得139mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.17,1.24(共9H，各为s),1.30(3H,m),1.38(3H,m),1.55,1.60(共3H，各为d,J=5.5Hz),2.10(1H,br.s),2.43(3H,s),3.33(1H,m),3.43(1H,m),4.29(1H,m),4.34(1H,dd,J1=9.6Hz,J2=2.8Hz),7.02(1H,m),8.02(1H,s),8.34,8.38(共1H，各为s)
MS(TSP):508(M++H)实施例245(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸2-乙基丁酰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由253mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和242mg2-乙基丁酰氧基甲基碘制得217mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.85(6H,m),1.28(3H,d,J=7.4Hz),1.37(3H,d,J=6.3Hz),1.68(4H,m),2.27(1H,m),2.43(3H,s),3.33(1H,dd,J1=6.5Hz,J2=2.7Hz),3.44(1H,m),4.29(1H,m),4.35(1H,dd,J1=9.6Hz,J2=2.7Hz),5.94(2H,s),8.05(1H,s),8.30(1H,s)
MS(TSP):508(M++H)实施例246(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(2-乙基丁酰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由224mg(1S,5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和500mg 1-(2-乙基丁酰氧基)乙基碘制得154mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.90(6H,m),1.27(3H,m),1.38(3H,m),1.56,1.61(共3H，各为d,J=5.5Hz),1.60(4H,m),2.05(1H,br.s),2.22(1H,m),2.43(3H,s),3.33(1H,m),3.42(1H,m),4.29(1H,m),4.33(1H,m),7.07(1H,m),8.02(1H,s),8.31,8.40(共1H，各为s)
MS(TSP):522(M++H)实施例247(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸环己基羧氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由255mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和267mg环己基羰氧基甲基碘制得284mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.20-1.52(4H,m),1.29(3H,d,J=7.2Hz),1.37(3H,d,J=6.3Hz),1.60-1.95(6H,m),2.38(1H,m),2.44(3H,s),3.33(1H,dd,J1=6.6Hz,J2=2.8Hz),3.44(1H,m),4.29(1H,m),4.36(1H,dd,J1=9.8Hz,J2=2.8Hz),5.88,5.96(2H,ABq,J=5.6Hz),8.04(1H,s),8.30(1H,s)
MS(TSP):520(M++H)实施例248(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(环己基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由207mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和400mg 1-(环己基羰氧基)乙基碘制得232mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.20-2.00(10H,m),1.28(3H,m),1.38(3H,m),1.55,1.59(共3H，各为d,J=5.5Hz),2.10-2.40(1H,m),2.43(3H,s),3.33(1H,m),3.42(1H,m),4.29(1H,m),4.34(1H,m),7.03(1H,m),8.02(1H,s),8.34,8.37(共1H，各为s)
MS(TSP):534(M++H)实施例249(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸二环己基乙酰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由161mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和219mg二环己基乙酰氧基甲基碘制得177mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.80-1.21(10H,m),1.29(3H,d,J=7.3Hz),1.35(3H,d,J=6.3Hz),1.60(12H,m),2.10(1H,t,J=7.4Hz),2.43(3H,s),3.34(1H,dd,J1=6.8Hz,J2=2.7Hz),3.45(1H,m),4.28(1H,m),4.36(1H,dd,J1=9.7Hz,J2=2.8Hz),5.89(1H,d,J=5.6Hz),5.95(1H,d,J=5.6Hz),8.07(1H,s),8.30(1H,s)
MS(FAB):616(M++H)实施例250(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-金刚烷基羰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由201mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和264mg 1-金刚烷基羰氧基甲基碘制得183mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,d,J=7.3Hz),1.37(3H,d,J=6.1Hz),1.69(6H,m),1.86(6H,m),1.99(3H,m),2.43(3H,s),3.35(1H,dd,J1=6.6Hz,J2=2.5Hz),3.45(1H,dq,J1=9.6Hz,J2=7.3Hz),4.31(1H,dq,J=6.3Hz),4.35(1H,dd,J1=9.7Hz,J2=2.8Hz),5.88(1H,d,J=5.6Hz),5.95(1H,d,J=5.6Hz),8.06(1H,s),8.27(1H,s)
MS(FAB):572(M++H)实施例251(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(1-金刚烷基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由202mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和500mg 1-(1-金刚烷基羰氧基)乙基碘制得72mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,m),1.38(3H,m),1.55,1.59(共3H，各为d,J=5.5Hz),1.65-2.05(15H,m),2.43(3H,s),3.33(1H,m),3.42(1H,m),4.30(1H,m),4.34(1H,m),7.02(1H,m),8.03(1H,s),8.31,8.36(共1H，各为s)
MS(TSP):586(M++H)实施例252(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸2-苯并[c]呋喃酮-3-基酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由219mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和230mg 2-苯并[c]呋喃酮-3-基溴制得173mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.30(6H,m),2.41,2.43(共3H，各为s),3.34(1H,m),3.48(1H,m),4.25(1H,m),4.34(1H,m),7.45,7.47(共1H，各为s),7.63-7.92(4H,m),7.99,8.03(共1H，各为s),8.17,8.42(共1H，各为s)
MS(TSP):512(M++H)实施例253(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸苯甲酰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由201mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和262mg苯甲酰氧基甲基碘制得192mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,d,J=7.3Hz),1.36(3H,d,J=6.4Hz),2.42(3H,s),3.33(1H,dd,J1=6.6Hz,J2=2.9Hz),3.44(1H,dq,J1=9.5Hz,J2=7.3Hz),4.29(1H,dq,J=6.3Hz),4.36(1H,dd,J1=9.7Hz,J2=2.8Hz),6.17(2H,s),7.44(2H,t,J=7.8Hz),7.58(1H,m),8.02(1H,s),8.06(2H,m),8.30(1H,s)
MS(FAB):514(M++H)实施例254(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(苯甲酰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由180mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和300mg 1-(苯甲酰氧基)乙基碘制得137mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,m),1.34,1.38(共3H，各为d,J=6.2Hz),1.90(1H,br.s),2.42,(3H,s),3.32(1H,m),3.42(1H,m),4.29(1H,m),4.36(1H,m),7.30(1H,m),7.45(2H,m),7.59(1H,m),7.95,7.96(共1H，各为s),8.07(1H,m),8.33,8.38(共1H，各为s)
MS(TSP):528(M++H)实施例255(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸2-甲基苯甲酰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由159mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和200mg 2-甲基苯甲酰氧基甲基碘制得109mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,d,J=7.1Hz),1.36(3H,d,J=6.2Hz),2.42(3H,s),2.52(1H,br.s),2.59(3H,s),3.23(1H,dd,J1=6.5Hz,J2=2.6Hz),3.44(1H,m),4.29(1H,m),4.35(1H,dd,J1=9.6Hz,J2=2.6Hz),6.13,6.16(2H,ABq,J=5.6Hz),7.25(2H,m),7.42(1H,m),7.96(1H,m),8.01(1H,s),8.31(1H,s)
MS(TSP):528(M++H)实施例256(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(2-甲基苯甲酰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由159mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和250mg 1-(2-甲基苯甲酰氧基)乙基碘制得120mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,m),1.34,1.38(共3H，各为d,J=6.3Hz),1.69,1.74(共3H，各为d,J=5.5Hz),2.42(3H,s),2.59,2.62(共3H，各为s),3.33(1H,m),3.42(1H,m),3.89(1H,s),4.28(1H,m),4.35(1H,m),7.26(2H,m),7.40(1H,m),7.95(2H,m),7.96(1H,s),8.34,8.37(共1H，各为s)
MS(TSP):542(M++H)实施例257(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-甲基苯甲酰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由127mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和184mg4-甲基苯甲酰氧基甲基碘制得105mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,d,J=7.2Hz),1.35(3H,d,J=6.3Hz),2.40(3H,s),2.42(3H,s),2.62(1H,br.s),3.32(1H,dd,J1=6.6Hz,J2=2.8Hz),3.43(1H,m),4.28(1H,m),4.35(1H,dd,J1=9.7Hz,J2=2.8Hz),6.15(2H,s),7.23(2H,d,J=8.2Hz),7.94(2H,d,J=8.2Hz),7.96(1H,m),8.01(1H,s),8.30(1H,s)
MS(TSP):528(M++H)实施例258(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-(2-丙基)苯甲酰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由128mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和180mg 4-(2-丙基)苯甲酰氧基甲基碘制得130mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,s),1.26(3H,s),1.28(3H,d,J=7.3Hz),1.36(3H,d,J=6.1Hz),2.42(3H,s),2.95(1H,m),3.33(1H,dd,J1=6.5Hz,J2=2.3 Hz),3.43(1H,m),4.29(1H,m),4.35(1H,dd,J1=9.8Hz,J2=2.3Hz),6.15(2H,s),7.29(2H,d,J=8.2Hz),7.99(2H,d,J=8.2Hz),8.03(1H,s),8.31(1H,s)
MS(TSP):556(M++H)实施例259(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸2,4-二甲基苯甲酰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由120mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b1噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和150mg 2,4-二甲基苯甲酰氧基甲基碘制得85mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,d,J=7.2Hz),1.37(3H,d,J=6.3Hz),2.00(1H,br.s),2.35(3H,s),2.43(3H,s),2.57(3H,s),3.32(1H,dd,J1=6.6Hz,J2=2.7Hz),3.44(1H,m),4.29(1H,m),4.35(1H,dd,J1=9.6Hz,J2=2.7Hz),6.12,6.15(2H,ABq,J=5.7Hz),7.05(2H,m),7.89(2H,d,J=7.9Hz),8.00(1H,s),8.32(1H,s)
MS(TSP):542(M++H)实施例260(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸2,4,6-三甲基苯甲酰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由129mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和198mg 2,4,6-三甲基苯甲酰氧基甲基碘制得140mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,d,J=7.1Hz),1.37(3H,d,J=6.3Hz),2.26(3H,s),2.27(6H,s),2.43(3H,s),3.33(1H,dd,J1=6.6Hz,J2=2.7Hz),3.44(1H,m),4.29(1H,m),4.35(1H,dd,J1=9.6Hz,J2=2.7Hz),6.10,6.14(2H,ABq,J=5.6Hz),6.82(2H,s),8.03(1H,s),8.32(1H,s)
MS(TSP):542(M++H)实施例261(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(苄氧基乙酰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由201mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和400mg 1-(苄氧基乙酰氧基)乙基碘制得122mg标题化合物-
NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,d,J=7.3Hz),1.36,1.37(共3H，各为d,J=6.1Hz),1.58,1.63(共3H，各为d,J=5.3Hz),2.42(3H,s),3.33(1H,m),3.42(1H,m),4.10(1H,m),4.21(1H,m),4.27(1H,m),4.34(1H,m),4.60(1H,s),4.65(1H,d,J=11.9 Hz),4.70(1H,d,J=11.7 Hz),7.13(1H,m),7.33(5H,m),8.04(1H,s),8.32,8.34(共1H，各为s)
MS(TSP):572(M++H)实施例248(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(乙氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由26mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和31mg 1-(乙氧基羰氧基)乙基碘制得24mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.29-1.40(9H,m),1.59,1.65(共3H，各为d,J=5.5Hz),2.42(3H,s),3.32(1H,m),3.43(1H,m),4.18-4.28(4H,m),6.93(1H,m),8.03(1H,s),8.37,8.38(共1H，各为s)
MS(TSP):496(M++H)实施例263(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸2-丙氧基羰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由271mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和300mg 2-丙氧基羰氧基甲基碘制得205mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.29(9H,m),1.36(3H,d,J=6.3Hz),2.43(3H,s),2.62(1H,br.s),3.33(1H,dd,J1=6.6Hz,J2=2.8Hz),3.44(1H,m),4.30(1H,m),4.36 (1H,dd,J1=9.6Hz,J2=2.8Hz),5.88,5.95(2H,ABq,J=5.9Hz),8.04(1H,s),8.36(1H,s)
MS(TSP):496(M++H)实施例264(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(2-丙氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由295mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和383mg 1-(2-丙氧基羰氧基)乙基碘制得249mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.28(6H,m),1.37(6H,m),1.58,1.64(共3H，各为d,J=5.3Hz),2.43(3H,s),3.32(1H,m),3.40(1H,m),4.30(1H,m),4.34(1H,m),4.91(1H,m),6.93(1H,m),8.02(1H,s),8.38(1H,s)
MS(TSP):510(M++H)实施例265(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(2-丙氧基羰氧基)-1-丙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由305mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和414mg 1-(2-丙氧基羰氧基)-1-丙基碘制得220mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.00,1.07(共3H，各为d,J=7.4Hz),1.29(3H,m),1.36(3H,m),1.94(2H,m),2.10(1H,m),2.43(3H,s),3.31(1H,m),3.43(1H,m),4.28(1H,m),4.34(1H,m),4.93(1H,m),6.80(1H,m),8.02(1H,s),8.40(1H,s)
MS(TSP):524(M++H)实施例266(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸2-甲基-1-(2-丙氧基羰氧基)-1-丙基酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由170mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和900mg 2-甲基-1-(2-丙氧基羰氧基)-1-丙基碘制得169mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.00(3H,m),1.07(3H,m),1.28(6H,m),1.35(6H,m),2.12(1H,m),2.42(3H,s),2.60(1H,m),3.32(1H,m),3.42(1H,m),4.28(1H,m),4.35(1H,m),4.90(1H,m),6.63,6.68(共1H，各为d,J=5.6Hz),8.01(1H,s),8.39,8.40(共1H，各为s)
MS(TSP):538(M++H)实施例267(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(1-丙氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由200.0mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和213.3mg 1-(1-丙氧基羰氧基)乙基碘制得147.0mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.96(3H,td,J1=7.3Hz,J2=15.1Hz),1.38(3H,dd,J1=8.8Hz,J2=6.3Hz),1.60,1.66(共3H，各为d,J=5.4Hz),1.73(2H,m),2.44(3H,s),3.32(1H,d,J=6.3Hz),3.43(1H,m),4.14(2H,td,J1=6.8Hz,J2=21.4Hz),4.28(1H,m),4.34(1H,m),6.94(1H,m),8.02,8.02(共1H，各为s,J=1.7Hz),8.38,8.39(共1H,各为s,J=4.6Hz)
MS(TSP):510(M++H)实施例268(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸3-戊氧基羰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由231mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和310mg 3-戊氧基羰氧基甲基碘制得205mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.89(6H,q,J=7.1Hz),1.28(3H,d,J=7.1Hz),1.37(3H,d,J=6.1Hz),1.62(4H,m),2.44(3H,s),3.33(1H,dd,J1=6.5Hz,J2=2.6Hz),3.45(1H,m),4.30(1H,m),4.35(1H,dd,J1=9.6Hz,J2=2.6Hz),4.62(1H,m),5.91,5.9b(2H,ABq,J=5.8Hz),8.04(1H,s),8.36(1H,s)
MS(TSP):524(M++H)实施例269(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(3-戊氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由297mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和400mg 1-(3-戊氧基羰氧基)乙基碘制得210mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.90(6H,m),1.27(3H,m),1.37(3H,m),1.62(7H,m),2.42(3H,s),3.32(1H,m),3.43(1H,m),4.28(1H,m),4.33(1H,m),4.62(1H,m),6.93(1H,m),8.01(1H,s),8.35,8.38(共1H，各为s)
MS(TSP):538(M++H)实施例270(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(1-丁氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由200.0mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和258.4mg 1-(1-丁氧基羰氧基)乙基碘制得147.3mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.93(3H,td,J1=7.6Hz,J2=11.9Hz),1.28(3H,dd,J1=7.1Hz,J2=2.9Hz),1.38(3H,dd,J1=8.5Hz,J2=6.4Hz),1.43(2H,m),1.60,1.65(共3H，各为d,J=5.3Hz),1.68(2H,m),2.44(3H,s),3.32(1H,d,J=6.6Hz),3.34(1H,m),4.16,4.22(共1H，各为t,J=6.8Hz),4.29(1H,m),4.33(1H,m),6.94(1H,m),8.02,8.02(共1H，各为s,J=1.9Hz),8.38,8.39(共1H，各为s,J=5.1Hz)
MS(TSP):524(M++H)实施例271(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-庚氧基羰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由137mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和200mg 4-庚氧基羰氧基甲基碘制得165mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.90(6H,m),1.28(3H,d,J=7.2Hz),1.30-1.35(4H,m),1.37(3H,d,J=6.2Hz),1.55(4H,m),2.43(3H,s),3.33(1H,dd,J1=6.8Hz,J2=2.8Hz),3.44(1H,m),4.29(1H,m),4.35(1H,dd,J1=9.6Hz,J2=2.8Hz),4.74(1H,m),5.90,5.95(2H,ABq,J=5.8Hz),8.04(1H,s),8.35(1H,s)
MS(TSP):552(M++H)实施例272(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯3-羧酸1-(4-庚氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由176mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和320mg 1-(4-庚氧基羰氧基)乙基碘制得164mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.90(6H,m),1.29(3H,m),1.38(3H,m),1.50-1.68(7H,m),2.02(1H,m),2.43(3H,s),3.32(1H,m),3.43(1H,m),4.28(1H,m),4.33(1H,m),4.76(1H,m),6.93(1H,m),8.01(1H,s),8.37,8.40(共1H，各为s)
MS(TSP):566(M++H)实施例273(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(3-甲基-1-丁氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由200.0mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和232.5mg 1-(3-甲基-1-丁氧基羰氧基)乙基碘制得57.2mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.90,0.93(共3H，各为d,J=6.6Hz),1.29(3H,dd,J1=7.3Hz,J2=2.4Hz),1.38(3H,m),1.53(1H,m),1.60(3H,m),1.63(2H,m),3.24(3H,s),3.32(1H,m),3.43(1H,m),4.25(2H,t,J=6.8Hz),4.28(1H,m),4.33(1H,m),6.94(1H,m),8.01,8.03(共1H，各为s),8.38,8.39(共1H，各为s)
MS(TSP):538(M++H)实施例274(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(1-戊氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由220mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和300mg 1-(1-戊氧基羰氧基)乙基碘制得248mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.85-0.92(3H,m),1.28,1.29(共3H，d,J=7.3 Hz),1.37,1.38(共3H,d,J=6.4Hz),1.25-1.40(4H,m),1.60,1.66(共3H,d,J=5.6Hz),1.70-1.75(2H,m),2.44(3H,s),3.33(共1H,dd,J=6.6,2.7Hz),3.43(共1H,q,J=7.3Hz),4.10-4.35(4H,m),6.94(共1H,q,J=5.6Hz),8.01(共1H,s),8.38,8.40(共1H,s)实施例275(1S，5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(4-甲基-1-戊氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由220mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和300mg 1-(4-甲基-1-戊氧基羰氧基)乙基碘制得218mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.86(3H,d,J=6.7Hz),0.89(3H,d,J=6.7Hz),1.27,1.29(共3H,d,J=7.3Hz),1.37,1.39(共3H,d,J=6.3Hz),1.20-1.28(2H,m),1.60-1.66(共3H,d,J=5.5Hz),1.50-1.70(2H,m),1.92(1H,dd,J=8.8Hz,4.8Hz),2.44(3H,s),3.33(共1H,dd,J=6.8,2.7Hz),3.44(1H,dq,J=9.3,7.3Hz),4.10-4.35(4H,m),6.94(共1H,q,J=3.7Hz),8.04,8.05(共1H,s),8.39,8.40(共1H,s)实施例276(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸5-壬氧基羰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由171mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和250mg 5-壬氧基羰氧基甲基碘制得199mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.85(6H,m),1.27(3H,d,J=7.3Hz),1.28(8H,m),1.36(3H,d,J=6.3Hz),1.56(4H,m),2.42(3H,s),2.99(1H,br.s),3.32(1H,dd,J1=6.8 Hz,J2=2.8Hz),3.44(1H,m),4.28(1H,m),4.35(1H,dd,J1=9.7Hz,J2=2.8Hz),4.71(1H,m),5.90,5.95(2H,ABq,J=5.8Hz),8.03(1H,s),8.35(1H,s)
MS(TSP):580(M++H)实施例277(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-[3-(2,4-甲基)戊氧基羰氧基]乙基酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由201mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和346mg 1-[3-(2,4-二甲基)戊氧基羰氧基]乙基碘制得129mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.89(12H,m),1.27,1.29(共3H，各为双峰，J=6.8Hz),1.37,1.39(共3H，各为双峰，J=6.2Hz),1.61,1.65(共3H，各为双峰，J=5.5Hz),2.43(共3H，各为单峰)，3.35(1H,m),3.43(1H,m),4.26-4.44(3H,m),6.92(1H,m),8.00,8.01(共1H，各为单峰)，8.31,8.39(共1H，各为单峰)。
MS(TSP):566(M++H)实施例278(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(2,2-二甲基-1-丙氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由200.0mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和240.8mg 1-(2,2-二甲基-1-丙氧基羰氧基)乙基碘制得175.5mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.93,0.97(共9H，各为s),1.27(3H,m),1.35(3H,m),1.61,1.65(共3H，各为d,J=5.4Hz),2.43(3H,s),3.32(1H,m),3.43(1H,m),3.89(2H,m),4.28(1H,m),4.34(1H,td,J1=3.4Hz,J2=9.5Hz),6.94(1H,q,J=5.4Hz),8.20(1H,s),8.37,8.39(共1H，各为s)
MS(TSP):538(M++H)实施例279(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1(3,3-二甲基-2-丁氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由200.0mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和252.9mg 1-(3,3-二甲基-2-丁氧基羰氧基)乙基碘制得124.8mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.88,0.92,0.93,0.95(共9H，各为s),1.28(3H,m),1.38(3H,m),1.63(3H,m),1.65(3H,d,J=5.6Hz),2.44(3H,s),3.33(1H,m),3.43(1H,m),4.27(1H,m),4.32(1H,m),4.58(1H,m),6.94(1H,m),8.00,8.01(共1H，各为s),8.39,8.40(共1H，各为s)
MS(TSP):552 (M++H)实施例280(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(2-环己基-1-乙氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，但反应中不使用碳酸氢钠，从而由200.0mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和344.0mg 1-(2-环己基-1-乙氧基羰氧基)乙基碘制得标题化合物(102.1mg)。
NMR(CDCl3)δ:0.83(2H,m),1.10(4H,m),1.21(3H,dd,J1=7.3Hz,J2=2.0Hz),1.28,1.32(共3H，各为d,J=6.3Hz),1.46(2H,q,J=6.8Hz),1.52,1.57(共3H,各为d,J=5.4Hz),1.54-1.70(5H,m),2.36(3H,s),3.25(1H,m),3.35,3.37(共1H，各为t,J=7.6 Hz),4.18(2H,t,J=6.8 Hz),4.27(1H,m),6.86,6.88(共1H，各为t,J=5.3Hz),7.95,7.95(共1H，各为s),8.31,8.32(共1H，各为s)
MS(TSP):578(M++H)实施例281(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(2-苯基-1-乙氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，但反应中不使用碳酸氢钠，从而由200.0mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和239.2mg 1-(2-苯基-1-乙氧基羰氧基)乙基碘制得标题化合物(206.4mg)。
NMR(CDCl3)δ:1.21(3H,d,J=7.3Hz),1.29,1.31(共3H，各为d,J=6.4Hz),1.51,1.57(共3H，各为d,J=5.6Hz),2.36(3H,s),2.89,2.96(共2H，各为t,J=7.4Hz),3.25(1H,dd,J1=6.6Hz,J2=2.5Hz),3.36(1H,m),4.22(1H,m),4.27(1H,m),4.34(2H,t,J=7.3 Hz),6.86(1H,m),7.17(5H,m),7.94(1H,s),8.30(1H,s)
MS(TSP):572(M++H)实施例282(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸环己氧基羰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由24mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和28mg环己氧基羰氧基甲基碘制得27mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,d,J=7.2Hz),1.36(3H,d,J=6.2Hz),1.30-1.67(4H,m),1.70-1.95(6H,m),2.43(3H,s),2.69(1H,br.s),3.33(1H,dd,J1=6.6Hz,J2=2.7Hz),3.44(1H,m),4.29(1H,m),4.36(1H,dd,J1=9.6Hz,J2=2.7Hz),4.65(1H,m),5.89,5.95(2H,ABq,J=5.8 Hz),8.04(1H,s),8.35(1H,s)
MS(TSP):536(M++H)实施例283(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(环己氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由314mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和300mg1-(环己氧基羰氧基)乙基碘制得261mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,m),1.37(3H,m),1.20-2.00(10H,m),1.59,1.65(共3H，各为d,J=5.5Hz),2.44(3H,s),3.31(1H,m),3.42(1H,m),4.32(1H,m),4.66(1H,m),6.94(1H,m),8.02(1H,s),8.38(1H,s)
MS(TSP):550(M++H)实施例284(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(环己氧基羰氧基)-1-丙基酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由159mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和350mg1-(环己氧基羰氧基)-1-丙基碘制得117mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.00,1.07(共3H，各为t,J=7.4Hz),1.29(3H,m),1.37(3H,m),1.30-1.60(5H,m),1.77-2.22(7H,m),2.43(3H,s),3.32(1H,m),3.43(1H,m),4.27(1H,m),4.34(1H,m),4.65(1H,m),6.80(1H,m),8.01(1H,s),8.39,8.40(共1H，各为s)
MS(TSP):564(M++H)实施例285(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(环己氧基羰氧基)-2-甲基-1-丙基酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由197mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和950mg1-(环己氧基羰氧基)-2-甲基-1-丙基碘制得113mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.04(6H,m),1.29(3H,m),1.37(3H,m),1.30-2.20(11H,m),2.43(3H,s),3.32(1H,m),3.42(1H,m),4.39(1H,m),4.64(1H,m),6.63,6.68(共1H，各为d,J=4.7Hz),8.01(1H,s),8.40,8.41(共1H，各为s)
MS(TSP):578(M++H)实施例286(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸环己基(环己氧基羰氧基)甲基酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由198mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和800mg环己基(环己氧基羰氧基)甲基碘制得115mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.15-2.02(21H,m),1.28(3H,m),1.37(3H,m),2.35(1H,br.s),2.43(1H,m),3.32(1H,m),3.42(1H,m),4.32(2H,m),4.63(1H,m),6.65(1H,m),8.01(1H,s),8.39(1H,s)
MS(TSP):618(M++H)实施例287(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸2-金刚烷氧基羰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由104mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和200mg2-金刚烷氧基羰氧基甲基碘制得135mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,d,J=7.2Hz),1.37(3H,d,J=6.3Hz),1.50-2.12(141,m),2.43(3H,s),3.34(1H,dd,J1=6.6Hz,J2=2.8Hz),3.44(1H,m),4.30(1H,m),4.36(1H,dd,J1=9.6Hz,J2=2.8Hz),4.82(1H,m),5.91,5.96(2H,ABq,J=5.8Hz),8.04(1H,s),8.35(1H,s)
MS(TSP):588(M++H)实施例288(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸苯氧基羰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由167mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和170mg苯氧基羰氧基甲基碘制得133mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,d,J=7.2Hz),1.37(3H,d,J=6.3Hz),2.44(3H,s),3.35(1H,dd,J1=6.3Hz,J2=2.8Hz),3.45(1H,m),4.32(1H,m),4.38(1H,dd,J1=9.8Hz,J2=2.8Hz),5.97,6.11(2H,ABq,J=5.8Hz),7.23(3H,m),7.39(2H,m),8.02(1H,s),8.35(1H,s)
MS(TSP):530(M++H)实施例289(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉2-烯-3-羧酸1-(苯氧基羰氧基)乙基酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由166mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和300mg1-(苯氧基羰氧基)-乙基碘制得156mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,m),1.39(3H,m),1.67,1.73(共3H，各为d,J=5.5Hz),2.43(3H,s),3.35(1H,m),3.44(1H,m),4.34(2H,m),7.03(1H,m),7.18-7.40(5H,m),8.01(1H,s),8.36(1H,s)
MS(TSP):544(M++H)实施例290(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(苯氧基羰氧基)-1-丙基酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由190mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和657mg1-(苯氧基羰氧基)-1-丙基碘制得179mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.05,1.13(共3H，各为t,J=7.6Hz),1.26(3H,m),1.39(3H,m),2.01(2H,m),2.42(3H,s),2.61,2.71(共1H,br.各为s),3.35(1H,m),3.43(1H,m),4.33(1H,m),4.38(1H,m),6.87(1H,m),7.16-7.40(5H,m),8.01(1H,s),8.36(1H,s)
MS(TSP):558(M++H)实施例291(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(2-甲基苯氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由200.0mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和500mg1-(2-甲基苯氧基羰氧基)-乙基碘制得200.0mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.28,1.30(共3H，各为d,J=7.3Hz),1.38,1.40(共3H，各为d,J=6.3Hz),1.69,1.74(共3H，各为d,J=5.4Hz),1.84(1H,m),2.20,2.28(共,3H，各为s),2.43(3H,s),3.33(1H,m),3.46(1H,m),4.28(1H,m),4.35(1H,m),7.01(1H,m),7.20(4H,m),8.00,8.01(共1H，各为s),8.35,8.38(共1H，各为s)
MS(ESI):558(M++H)实施例292(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(2-乙基苯氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由200.0mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和500mg1-(2-乙基苯氧基羰氧基)-乙基碘制得181.0mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.13,1.21(共3H，各为t,J=7.3Hz),1.28,1.30(共3H，各为d,J=7.3Hz),1.38,1.40(共3H，各为d,J=6.3Hz),1.69,1.74(共3H，各为d,J=5.4Hz),2.00(1H,m),2.43(3H,s),2.59,2.65(共2H，各为q,J=7.3Hz),3.33(1H,m),3.46(1H,m),4.28(1H,m),4.35(1H,m),7.01(1H,m),7.22(4H,m),8.00,8.01(共1H，各为s),8.35,8.38(共1H，各为s)
MS(TSP):572(M++H)实施例293(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(2-甲氧基苯氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由200.0mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和500mg1-(2-甲氧基苯氧基羰氧基)-乙基碘制得106.0mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.28,1.30(共3H，各为d,J=7.3Hz),1.39(3H,d,J=6.3Hz),1.69,1.74(共3H，各为d,J=5.4Hz),1.92(1H,m),2.43(3H,s),3.33(1H,m),3.46(1H,m),3.81,3.86(共3H，各为s),4.28(1H,m),4.35(1H,m),6.98(3H,m),7.21(2H,m),7.99,8.00(共1H，各为s),8.34,8.37(共1H，各为s)
MS(TSP):574(M++H)实施例294(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(3-甲基苯氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由200.0mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和500mg1-(3-甲基苯氧基羰氧基)-乙基碘制得171.0mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.28,1.30(共3H，各为d,J=7.3Hz),1.38,1.40(共3H，各为d,J=6.3Hz),1.69,1.74(共3H，各为d,J=5.4Hz),2.11,2.17(共1H，各为d,J=5.4Hz),2.34,2.36(共,3H，各为s),2.43(3H,s),3.33(1H,m),3.46(1H,m),4.28(1H,m),4.35(1H,m),7.03(4H,m),7.25(1H,m),8.01,8.02(共1H，各为s),8.35,8.37(共1H，各为s)
MS(TSP):558(M++H)实施例295(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(3-甲氧基苯氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由200.0mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和500mg1-(3-甲氧基苯氧基羰氧基)-乙基碘制得189.0mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.28,1.30(共3H，各为d,J=7.3Hz),1.38,1.40(共3H，各为d,J=6.3Hz),1.69,1.74(共3H，各为d,J=5.4Hz),1.88(1H,m),2.43(3H,s),3.33(1H,m),3.46(1H,m),3.78,3.80(共3H，各为s),4.28(1H,m),4.35(1H,m),6.77(1H,m),6.91(1H,m),7.02(1H,m),7.27(1H,m),8.01,8.02(共1H，各为s),8.37,8.39(共1H，各为s)
MS(TSP):574(M++H)实施例296(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(4-甲基苯氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由200.0mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和500mg1-(4-甲基苯氧基羰氧基)乙基碘制得148.0mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,m),1.39(3H,m),1.70(3H,m),1.83(1H,m),2.34(3H,s),2.43(3H,s),3.33(1H,m),3.46(1H,m),4.28(1H,m),4.35(1H,m),7.03(2H,m),7.17(3H,m),8.01(1H,m),8.38(1H,m)
MS(TSP):558(M++H)实施例297(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(4-乙基苯氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由200.0mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和500mg1-(4-乙基苯氧基羰氧基)乙基碘制得182.0mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.21,1.22(共3H，各为t,J=7.3Hz),1.28,1.30(共3H，各为d,J=7.3Hz),1.38,1.40(共3H，各为d,J=6.3Hz),1.69,1.74(共3H，各为d,J=5.4Hz),1.89(1H,m),2.43(3H,s),2.63,2.64(共2H，各为q,J=7.3Hz),3.34(1H,m),3.46(1H,m),4.28(1H,m),4.35(1H,m),7.04(2H,m),7.19(3H,m),8.00,8.01(共1H，各为s),8.36,8.38(共1H,各为s)
MS(TSP):572(M++H)实施例298(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(4-甲氧基苯氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由200.0mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和500mg 1-(4-甲氧基苯氧基羰氧基)-乙基碘制得158.0mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.28,1.30(共3H,各为d,J=7.3Hz),1.38,1.40(共3H,各为d,J=6.3Hz),1.69,1.74(共3H，各为d,J=5.4Hz),1.94(1H,m),2.43(3H,s),3.33(1H,m),3.46(1H,m),3.78,3.79(共3H，各为s),4.28(1H,m),4.35(1H,m),6.87(2H,m),7.01(1H,m),7.09(1H,m),7.22(1H,m),8.01,8.02(共1H，各为s),8.37,8.38(共1H，各为s)
MS(TSP):574(M++H)实施例299(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(2,6-二甲基苯氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由200.0mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和500mg1-(2,6-二甲基苯氧基羰氧基)乙基碘制得110.0mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.28,1.30(共3H，各为d,J=7.3Hz),1.38,1.40(共3H，各为d,J=6.3Hz),1.68(1H,m),1.69,1.74(共3H，各为d,J=5.4Hz),2.17(3H,s),2.25(3H,s),2.43(3H,s),3.33(1H,m),3.46(1H,m),4.28(1H,m),4.35(1H,m),6.99(1H,m),7.04(3H,m),8.01,8.02(共1H，各为s),8.31,8.38(共1H，各为s)
MS(APCI):572(M++H)实施例300(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(2,4-二甲基苯氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由200.0mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和500mg1-(2,4-二甲基苯氧基羰氧基)-乙基碘制得150.0mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.28,1.30(共3H，各为d,J=7.3Hz),1.38,1.40(共3H，各为d,J=6.3Hz),1.69,1.74(共3H，各为d,J=5.4Hz),1.89(1H,m),2.15,2.23(共3H，各为s),2.29,2.30(共3H，各为s),2.43,2.44(共3H，各为s),3.33(1H,m),3.46(1H,m),4.28(1H,m),4.35(1H,m),7.02(4H,m),8.00,8.01(共1H，各为s),8.34,8.38(共1H，各为s)
MS(TSP):572(M++H).实施例301(1S,55R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(2,5-二甲基苯氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由200.0mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和500mg 1-(2,5-二甲基苯氧基羰氧基)-乙基碘制得174.0mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.28,1.30(共3H，各为d,J=7.3Hz),1.38,1.40(共3H，各为d,J=6.3Hz),1.69,1.74(共3H，各为d,J=5.4Hz),2.00(1H,m),2.14,2.22(共3H，各为s),2.29,2.31(共3H，各为s),2.43(3H,s),3.33(1H,m),3.46(1H,m),4.28(1H,m),4.35(1H,m),7.00(4H,m),8.00,8.01(共1H，各为s),8.34,8.38(共1H，各为s)
MS(TSP):572(M++H).实施例302(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-[2-甲基-5-(2-丙基)苯氧基羰氧基]乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由200.0mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和500mg1-[2-甲基-5-(2-丙基)苯氧基羰氧基]乙基碘制得172.0mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.22(6H,t,J=7.3Hz),1.29(3H,d,J=7.3Hz),1.39(3H,d,J=6.3Hz),1.69,1.74(共3H，各为d,J=5.4Hz),2.00(1H,m),2.15,2.23(共3H，各为s),2.43(3H,s),2.87(1H,m),3.33(1H,m),3.46(1H,m),4.28(1H,m),4.35(1H,m),7.04(4H,m),8.00,8.01(共1H，各为s),8.35,8.39(共1H，各为s)
MS(TSP):600(M++H).实施例303(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(3,5-二甲基苯氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由200.0mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和500mg1-(3,5-二甲基苯氧基羰氧基)乙基碘制得167.0mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.28,1.30(共3H，各为d,J=7.3Hz),1.38,1.40(共3H，各为d,J=6.3Hz),1.69,1.74(共3H，各为d,J=5.4Hz),2.05(1H,m),2.29(3H,s),2.31(3H,s),2.43(3H,s),3.33(1H,m),3.46(1H,m),4.28(1H,m),4.35(1H,m),6.78(1H,s),6.89(2H,m),7.01(1H,m),7.25(1H,m),8.00,8.01(共1H，各为s),8.35,8.38(共1H，各为s)
MS(TSP):572(M++H).实施例304(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(2,4,6-三甲基苯氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由168mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和200mg1-(2,4,6-三甲基苯氧基羰氧基)乙基碘制得163mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,m),1.38(3H,m),1.67,1.72(共3H，各为d,J=5.5Hz),2.12,2,20(共6H，各为s),2.24,2.25(共3H，各为s),2.43(3H,s),3.33(1H,m),3.43(1H,m),4.29(1H,m),4.34(1H,m),6.84,6.86(共2H，各为s),7.69(1H,m),8.00,8.01(共1H，各为s),8.28,8.35(共1H，各为s)
MS(TSP):586(M++H)实施例305(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-((2,3-二氢化茚-5-基)氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由156mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和527mg1-((2,3-二氢化茚-5-基)氧基羰氧基)乙基碘制得157mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,m),1.39(3H,m),1.66,1.72(共3H，各为d,J=5.3Hz),2.08(2H,m),2.42(3H,s),2.87(4H,m),3.33(1H,m),3.42(1H,m),4.33(2H,m),6.88-7.20(4H,m),8.01(1H,s),8.33,8.35(共1H，各为s)
MS(TSP):584(M++H)实施例306(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-((2,3-二氢化茚-5-基)氧基羰氧基)-1-丙基酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由182mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和700mg1-((2,3-二氢化茚-5-基)氧基羰氧基)-1-丙基碘制得189mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.05,1.29(共3H，各为t,J=7.6Hz),1.29(3H,m),1.40(3H,m),2.06(4H,m),2.21(1H,m),2.43(3H,s),2.88(4H,m),3.14(1H,m),3.43(1H,m),4.33(2H,m),6.87(1H,m),7.02-7.20(3H,m),8.00,8.01(共1H，各为s),8.36,8.39(共1H，各为s)
MS(TSP):598(M++H)实施例307(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-庚酯
按照与实施例2基本相同的方法，但反应是在冰冷却下引发的，并且在逐渐升温至室温的同时搅拌反应体系18小时，从而由161mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和0.33ml1-碘代庚烷制得标题化合物(128mg)。
NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,br.t,J=6.7Hz),1.25-1.33(11H,m),1.39(3H,d,J=6.3Hz),1.69-1.81(2H,m),2.43(3H,s),3.33(1H,dd,J1=6.7Hz,J2=2.9 Hz),3.37-3.48(1H,m),4.17-4.38(4H,m),8.01(1H,s),8.27(1H,s)
MS(TSP):478(M++H)实施例308(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基酯
按照实施例2的相同方法，由231mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和240mg5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基溴制得205mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,d,J=7.1Hz),1.37(3H,d,J=6.0Hz),2.22(3H,s),2.44(3H,s),3.34(1H,dd,J1=6.3Hz,J2=2.7Hz),3.47(1H,m),4.30(1H,m),4.36(1H,dd,J1=9.8Hz,J2=2.7Hz),5.00,5.08(2H,ABq,J=14.0Hz),8.06(1H,s),8.22(1H,s)
MS(TSP):492(M++H)实施例309(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(Z)-2-(3-苯并[c]呋喃酮亚基)乙酯
按照实施例2的相同方法，由170mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和130m(Z)-2-(3-苯并[c]呋喃酮亚基)乙基溴制得169mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,d,J=7.4 Hz),1.37(3H,d,J=6.2Hz),2.41(3H,s),2.70(1H,br.s),3.34(1H,dd,J1=6.5Hz,J2=2.7Hz),3.44(1H,m),4.31(1H,m),4.36(1H,dd,J1=9.6Hz,J2=2.7Hz),5.20(2H,s),5.82(1H,t,J=7.1Hz),7.58(1H,m),7.69(2H,m),7.89(1H,m),8.03(1H,s),8.31(1H,s)
MS(TSP):538(M++H)实施例310(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(1,1-二甲基-1-丁氧基羰氧基)乙基酯(非对映体混合物)
将156-6mg1-(1,1-二甲基-1-丁氧基羰氧基)乙基氯于2.0ml DMF中的溶液加到176.1mg碘化银在2.0ml DMF中的悬浮液内。在氢气氛中室温搅拌上述混合物1小时.向其中加入200.0mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠的1.0ml DMF溶液，接着搅拌3小时。向反应溶液内加入10ml水终止反应。用10ml乙酸乙酯提取反应体系3次，接着再用30ml半饱和盐水洗涤三次。有机层以无水硫酸镁干燥并加以过滤。残留物通过硅胶色谱纯化(氯仿∶甲醇=20∶1)，从而获得82.3mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.82,0.85(共3H，各为t,J=7.3Hz),1.20(3H,m),1.25(2H,m),1.30(3H,m),1.37,1.42(共6H，各为s),1.49(3H,m),1.61(2H,m),2.37(3H,s),3.23,3.25(共1H，各为t,J=2.9Hz),3.35(1H,m),4.21(1H,m),4.26(1H,m),6.83(1H,t,J=5.4Hz),7.94(1H,s),8.32,8.34(共1H，各为s)
MS(TSP):552(M++H)实施例311(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(3,3-二甲基-1-丁氧基羰氧基)乙基酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，但反应中不使用碳酸氢钠，从而由200.0mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和453.0mg 1-(3,3-二甲基-1-丁氧基羰氧基)乙基碘制得标题化合物(38.9mg)。
NMR(CDCl3)δ:0.84,0.88(共9H，各为s ),1.20(3H,dd,J1=7.3Hz,J2=1.7Hz),1.30,1.33(共3H，各为d,J=6.3Hz),1.49(2H,m),1.52,1.58(共3H，各为d,J=5.4Hz),3.25(1H,dd,J1=6.6Hz,J2=2.7Hz),3.35,3.37(共1H，各为d,J=7.3Hz),4.14(2H,m),4.20(1H,m),4.26(1H,td,J1=3.2Hz,J2=9.5Hz),6.87(1H,m),7.95,7.96(共1H，各为s),8.31,8.33(共1H，各为s)
MS(TSP):552(M++H)实施例312(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(2-甲氧基苯甲酰氧基)乙基酯(非对映体混合物)
将(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(170mg)溶于2ml DMF.在氩气氛下向上述溶液内加入氯化三乙基苄基铵(193mg)和182mg 2-甲氧基苯甲酰氧基甲基氯。冰冷却下搅拌所得混合物2小时，然后在室温下搅拌5小时。往反应溶液内加入乙酸乙酯(30ml)。将所得混合物用20ml半饱和盐水洗涤两次。有机层以无水硫酸镁干燥，过滤，尔后减压浓缩至5ml体积。残留物进而通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇=40∶1)，从而得到131mg标题化合物.
NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,m),1.37(3H,m),1.68,1.72(共3H，各为d,J=5.4Hz),2.42(3H,s),3.32(1H,m),3.40(1H,m),3.87,3.90(共3H，各为s),4.30(2H,m),6.97(2H,m),7.27(1H,m),7.50(1H,m),7.88(1H,m),7.94(1H,s),8.30,8.36(共1H，各为s)
MS(TSP):558(M++H)实施例313(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸3,5-二甲基苯甲酰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由180mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和200mg 3,5-二甲基苯甲酰氧基甲基碘制得130mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,d,J=7.4Hz),1.37(3H,d,J=6.3Hz),2.04(1H,m),2.35(6H,s),2.43(3H,s),3.33(1H,dd,J1=6.6Hz,J2=2.9Hz),3.43(1H,m),4.29(1H,m),4.35(1H,dd,J1=9.8Hz,J2=2.9Hz),6.14,6.18(2H,ABq,J=5.6Hz),7.22(1H,s),7.68(2H,s),8.01(1H,s),8.30(1H,s)
Ms(TSP):542(M++H)实施例314(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-[2-(2-丙基)苯氧基羰氧基]乙基酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由200.0mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和500mg 1-[2-(2-丙基)苯氧基羰氧基]乙基碘制得150.0mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.17(3H,d,J=6.9Hz),1.22,1.24(共,3H，各为d,J=6.9Hz),1.28,1.30(共,3H，各为d,J=7.3Hz),1.38,1.40(共,3H，各为d,J=6.3Hz),1.69,1.74(共3H，各为d,J=5.4Hz),2.00(1H,m),2.43(3H,s),3.14(1H,m),3.33(1H,m),3.46(1H,m),4.28(1H,m),4.35(1H,m),7.01(1H,m),7.20(4H,m),8.00,8.01(共1H，各为s),8.35,8.37(共1H，各为s)
MS(FAB):586(M++H)实施例315(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(2,2-二甲基-1-丙氧基羰氧基)甲酯
按照实施例2的相同方法，由200.0mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和204.1mg(2,2-二甲基-1-丙氧基羰氧基)甲基碘制得161.6mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.92(9H,s),1.27(3H,d,J=7.3Hz),1.35(3H,d,J=6.1Hz),2.42(3H,s),3.31(1H,dd,J1=6.9Hz,J2=2.6Hz),3.42(1H,m),3.86(2H,s),4.26(1H,m),4.33(1H,dd,J1=9.8Hz,J2=2.6Hz),5.89,5.94(2H,ABq,J=5.6Hz),8.01(1H,s),8.33(1H,s)
Ms(TSP):524(M++H)实施例316(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(2-乙基-1-丁氧基羰氧基)乙基酯(非对映体混合物)
首先由(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和1.0N盐酸水溶液制备(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸。然后按照国际专利申请译文公开504039/1999中所述方法，利用上述化合物(103.0mg)、123.7mg氯化三乙基苄基铵、113.3mg 1-(2-乙基-1-丁氧基羰氧基)乙基氯、54.9mg三乙胺和24ml DMF制得标题化合物(33.5mg)。
NMR(CDCl3)δ:0.80,0.83(共6H，各为t,J=7.3Hz),1.21(3H,dd,J1=7.3Hz,J2=3.0Hz),1.28(1H,m),1.32(3H,m),1.46(4H,m),1.52,1.58(共3H，各为d,J=5.6Hz),2.37(3H,s),3.25(1H,m),3.35,3.37(共1H，各为t,J=7.1Hz),4.01(2H,m),4.21(1H,m),4.26(1H,td,J1=2.7Hz,J2=9.7Hz),6.87(1H,m),7.95,7.95(共1H，各为s),8.31,8.33(共1H，各为s)
MS(TSP):552(M++H)实施例317(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(3-甲基-1-丁氧基羰氧基)-1-丙基酯(非对映体混合物)
按照实施例310的相同方法，由200.0mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和307.2mg 1-(3-甲基-1-丁氧基羰氧基)-1-丙基氯制得38.5mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.82,0.86(共6H，各为dd,J1=6.6Hz,J2=1.3Hz),0.93,1.00(共3H，各为t,J=7.5Hz),1.22(3H,dd,J1=7.3Hz,J2=2.9Hz),1.26,1.29(共3H，各为d,J=6.3Hz),1.47,1.53(共2H，各为q,J=6.8Hz),1.68(1H,m),1.91(2H,m),2.36(3H,s),3.25(1H,m),3.36(1H,m),4.14(2H,m),4.21(1H,m),4.26(1H,m),6.72,6.74(共1H，各为t,J=5.6Hz),7.95,7.95(共1H，各为s),8.32,8.34(共1H，各为s)
MS(TSP):552(M++H)实施例318(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羰酸1-(2.6-二甲基苯氧基羰氧基)甲酯
按照实施例2的相同方法，由200.0mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和500mg 1-(2,6-二甲基苯氧基羰氧基)甲基碘制得223.0mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,d,J=7.3Hz),1.38(3H,d,J=6.3Hz),2.15(1H,brd),2.19(6H,s),2.44(3H,s),3.33(1H,dd,J1=6.6Hz,J2=2.8Hz),3.44(1H,m),4.30(1H,m),4.36(1H,dd,J1=9.6Hz,J2=2.8Hz),6.04(2H,ABq,J=5.9Hz),7.05(3H,m),8.00,8.00(1H,s),8.34(1H,s)
MS(TSP):558(M++H)实施例319(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(2,3,5-三甲基苯氧基羰氧基)乙基酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由200.0mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和500mg 1-(2,3,5-三甲基苯氧基羰氧基)乙基碘制得156.0mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.28,1.30(共,3H，各为d,J=7.3Hz),1.38,1.40(共，3H，各为d,J=6.3Hz),1.69,1.74(共3H，各为d,J=5.4Hz),1.99(1H,m),2.03,2.11(共3H，各为s),2.25(6H,m),2.43(3H,s),3.33(1H,m),3.46(1H,m),4.28(1H,m),4.35(1H,m),6.77,6.95(共1H，各为s),6.88(1H,s),7.01(1H,m),8.00,8.01(共1H，各为s),8.33,8.37(共1H，各为s)
MS(TSP):586(M++H)实施例320(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸2-萘基羰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由201mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和201mg 2-萘基羰氧基甲基碘制得95mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,d,J=7.2Hz),1.36(3H,d,J=6.2Hz),2.41(3H,s),3.34(1H,dd,J1=6.6Hz,J2=2.7Hz),3.42(1H,m),4.30(1H,m),4.35(1H,dd,J1=9.7Hz,J2=2.7Hz),6.24(2H,s),7.57(2H,m),7.87-8.08(5H,m),8.32(1H,s),8.66(1H,s)
MS(TSP):564(M++H)实施例321(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸2.5-二甲基苯甲酰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由182mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和263mg 2,5-二甲基苯甲酰氧基甲基碘制得155mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,d,J=7.1Hz),1.37(3H,d,J=6.2Hz),2.12(1H,m),2.33(3H,s),2.43(3H,s),2.55(3H,s),3.33(1H,dd,J1=6.6Hz,J2=2.8Hz),3.45(1H,m),4.29(1H,m),4.34(1H,dd,J1=9.6Hz,J2=2.8Hz),6.15(2H,s),7.13(2H,d,J=7.7Hz),7.23(2H,d,J=7.7Hz),7.79(1H,s),8.00(1H,s),8.31(1H,s)
MS(TSP):542(M++H)实施例322(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基磺酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸环己氧基羰氧基甲酯
按照实施例2的相同方法，由255mg(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基磺酰基)-咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和316mg环己氧基羰氧基甲基碘制得322mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,d,J=7.4Hz),1.26-1.96(10H,m),1.35(3H,d,J=6.2Hz),2.59(1H,br.s),2.86(6H,s),3.33(1H,dd,J1=6.6Hz,J2=2.7Hz),3.47(1H,m),4.27(1H,m),4.35(1H,dd,J1=9.8Hz,J2=2.7Hz),4.65(1H,m),5.89,5.94(2H,ABq,J=5.8Hz),8.08(1H,s),8.48(1H,s)
MS(TSP):597(M++H)实施例323(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸2-甲基-1-(苯氧基羰氧基)-1-丙基酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由200.0mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和500mg 2-甲基-1-(苯氧基羰氧基)-1-丙基碘制得16.0mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.04,1.08(共，3H，各为d,J=6.9Hz),1.14(1H,d,J=6.9Hz),1.28,1.30(共，3H，各为d,J=7.3Hz),1.38,1.40(共，3H，各为d,J=6.3Hz),2.22(2H,m),2.43(3H,s),3.33(1H,m),3.46(1H,m),4.28(1H,m),4.35(1H,m),6.7l,6.76(共lH，各为d,J=5.4Hz),7.28(5H,m),8.00(1H,s),8.38,8.39(共1H，各为s)
MS(TSP):572 (M++H)实施例324(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(1-萘氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由200.0mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和500mg 1-(1-萘氧基羰氧基)乙基碘制得171.0mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.28,1.30(共3H，各为d,J=7.3Hz),1.38,1.40(共3H，各为d,J=6.3Hz),1.69,1.74(共3H，各为d,J=5.4Hz),2.12,2.18(共1H，各为d,J=4.8Hz),2.43(3H,s),3.33(1H,m),3.46(1H,m),4.28(1H,m),4.3S(1H,m),7.06(1H,m),7.46(4H,m),7.90(3H,m),7.98,7.99(共1H，各为s),8.32,8.33(共1H，各为s)
MS(TSP):594(M++H)实施例325(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-[2-(1-丙基)苯氧基羰氧基]乙基酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由200.0mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和500mg 1-[2-(1-丙基)苯氧基羰氧基]乙基碘制得177.0mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.85,0.95(共3H，各为d,J=7.3Hz),1.28,1.30(共3H，各为d,J=7.3Hz),1.38,1.40(共3H，各为d,J=6.3 Hz),1.57(2H,m),1.69,1.74(共3H，各为d,J=5.4Hz),1.93(1H,m),2.43(3H,s),3.33(1H,m),3.46(1H,m),4.28(1H,m),4.35(1H,m),7.02(1H,m),7.20(4H,m),8.00,8.01(共1H，各为s),8.36,8.38(共1H，各为s)
MS(TSP):586(M++H)实施例326(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(2-乙基苯氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由200.0mg(1S,5R,6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和500mg 1-(2-乙基苯氧基羰氧基)乙基碘制得196.0mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.12,1.21(共3H，各为d,J=7.3Hz),1.28,1.30(共3H，各为d,J=7.3Hz),1.38,1.40(共3H，各为d,J=6.3Hz),1.69,1.74(共3H，各为d,J=5.4Hz),1.93(1H,m),2.55,2.66(共3H，各为q,J=7.3Hz),2.62(3H,s),3.33(1H,m),3.46(1H,m),4.28(1H,m),4.35(1H,m),7.02(1H,m),7.20(4H,m),7.99,8.00(共1H，各为s),8.58,8.62(共1H，各为s)
MS(TSP):568(M++H)实施例327(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基磺酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(2-乙基苯氧基羰氧基)乙酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由200.0mg(1S,5R,6S)-2-[7-(N,N-二甲基氨基磺酰基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和500mg 1-(2-乙基苯氧基羰氧基)乙基碘制得147.0mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.12,1.21(共3H，各为d,J=7.3Hz),1.28,1.30(共3H，各为d,J=7.3Hz),1.38,1.40(共3H，各为d,J=6.3Hz),1.69,1.74(共3H，各为d,J=5.4Hz),2.02(1H,m),2.55,2.66(共3H，各为q,J=7.3Hz),2.86(6H,s),3.33(1H,m),3.46(1H,m),4.28(1H,m),4.35(1H,m),7.02(1H,m),7.20(4H,m),8.03,8.04(共1H，各为s),8.49,8.53(共1H，各为s)
MS(TSP):633(M++H)实施例328(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲亚磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯3-羧酸新戊酰氧基甲酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由200.0mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲亚磺酰基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(非对映体混合物)和173mg新戊酰氧基甲基碘制得120.0mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.20,1.21(共9H，各为s),1.24(3H,m),1.35,1.38(共3H，各为d,J=6.3Hz),2.95,2.97(共3H，各为s),3.33(1H,m),3.46(1H,m),4.28(1H,m),4.35(1H,m),5.88,5.87,5.99(共2H,ABq各为，J=5.6Hz),8.11(1H,s),8.47,8.48(共1H，各为s)
MS(TSP):510(M++H)实施例329(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯3-羧酸1-(2-苄氧基羰氧基)乙基酯(非对映体混合物)
按照实施例310的相同方法，由200.0mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和160.1mg 1-(2-苄氧基羰氧基)乙基氯制得22.8mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.21(3H,d,J=7.3Hz),1.30,1.31(共3H，各为d,J=6.1Hz),1.52,1.57(共3H，各为d,J=5.6Hz),2.37(共3H，各为s),3.26(1N,m),3.36(1H,m),4.22(1H,m),4.26(1H,dt,J1=9.5Hz,J2=2.7Hz),6.88(1H,m),7.24-7.36(5H,m),7.94,7.95(共1H，各为s),8.29,8.29(共1H，各为s)
MS(TSP):558(M++H)实施例330(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-(2-甲基-1-丙氧基羰氧基)乙基酯(非对映体混合物)
按照实施例310的相同方法，由200.0mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和1-(2-甲基-1-丙氧基羰氧基)乙基氯制得24.9mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.85,0.89(共6H，各为d,J=6.6Hz),1.20,1.22(共3H，d各为d,J1=3.7Hz,J2=7.3Hz),1.29,1.32(共3H，各为d,J=6.3Hz),1.53,1.68(共3H，各为d,J=5.6Hz),1.91(1H,m),2.36(3H,s),3.26(1H,m),3.36(1H,qd,J1=7.3Hz,J2=9.5Hz),3.86,3.92(共2H,brd各为,J=6.6Hz),4.22(1H,m),4.27(1H,m),6.87(1H,m),7.65,7.65(共1H，各为s),8.31,8.32(共1H，各为s)
MS(TSP):524(M++H)实施例331(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-(N,N-二-正丙基氨基磺酰基)苯甲酰氧基甲基酯
按照实施例2的相同方法，由201mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和365mg 4-(N,N-二-正丙基氨基磺酰基)苯甲酰氧基甲基碘制得298mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.86(6H,t,J=7.4Hz),1.29(3H,d,J=7.4Hz),1.36(3H,d,J=6.2Hz),1.54(4H,m),2.19(1H,br.s),2.44(3H,s),3.09(6H,t,J=7.6Hz),3.33(1H,dd,J1=6.7Hz,J2=2.8Hz),3.46(1H,m),4.29(1H,m),4.36(1H,dd,J1=9.7 Hz,J2=2.8Hz),6.16,6.22(2H,ABq,J=5.6Hz),7.88(2H,d,J=7.9Hz),8.05(1H,s),8.19(2H,d,J=7.9Hz),8.32(1H,s)
MS(TSP):677(M++H)实施例332(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸1-[4-(N,N-二-正丙基氨基磺酰基)苯甲酰氧基]乙基酯(非对映体混合物)
按照实施例2的相同方法，由228mg(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-(7-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠和625mg 1-[4-(N,N-二-正丙基氨基磺酰基)苯甲酰氧基]乙基碘制得187mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:0.86(6H,m),1.26,1.28(共3H，各为d,J=7.3Hz),1.33,1.37(共3H，各为d,J=6.2Hz),1.53(4H,m),1.71,1.76(共3H，各为d,J=5.5Hz),2.40,2.41(共3H，各为s),3.08(4H,m),3.33(1H,m),3.44(1H,m),4.27(1H,m),4.35(1H,m),7.29(1H,m),7.86(2H,m),8.01(1H,s),8.14,8.21(共2H，各为d,J=8.8Hz),8.32,8.35(共1H，各为s)
MS(TSP):691(M++H)
上面实施例中所制备的化合物具有下述结构。
下表中，*表示与碳青霉烯环的2位键合。POM表示新戊酰氧基甲基。 
实施例 R1 R2 R3 R4 R5 R121 CH3 * H H C(O)CH2NH2 Na122 CH3 * H H CH2NH2 Na123 CH3 * H H C(O)CH2NHSO2CH2CH2NH2 Na124 H * H H C(O)CH2NHSO2CH2CH2NH2 Na125 CH3 * H SO2CH3 H Na126 CH3 * H SCH3 H Na127 CH3 * H SCH3 SCH3 Na128 CH3 * H H SPh Na129 H H * H SCH3 Na130 H * H H SPh Na131 CH3 * SCH3 H H Na132 CH3 * H H SCH2CH3 Na133 H * SCH3 H H Na134 H * H H SCH2CH3 Na135 H * CH3 H SCH3 Na136 CH3 * H SCH3 S(O)CH3 Na137 H * CH2OH H SCH3 Na138 H * Ph H H Na实施例 R1 R2 R3 R4 R5 R139 H * H H C(O)CH2NH2 Na140 CH3 * H S(O)CH3 H Na141 CH3 * H S(O)CH3 S(O)CH3 Na142 CH3 * H S(O)CH3 SO2CH3 Na143 CH3 * H SO2CH3 SO2CH3 Na144 H * CH2NH2 H H Na145 H * CH2OH H H Na146 H * H SCH3 SCH3 Na147 CH3 * H C(O)CH3 SCH3 Na148 CH3 * SCH3 H SCH3 Na149 CH3 * H C(O)CH3 SO2CH3 Na150 CH3 * H Br SCH3 Na151 H * H C(O)CH3 SCH3 Na152 CH3 * H CN SCH3 Na153 H * SCH3 H SCH3 Na154 CH3 * H Cl SCH3 Na155 H * H CN SCH3 Na156 CH3 * H H SCH2CH2CH3 Na
注射剂
向小瓶内无菌分装药，使得每小瓶内含有1000mg(重量)实施例62所制化合物。胶囊剂实施例63所制化合物 250份(重量)乳糖 60份(重量)硬脂酸镁 5份(重量)
一同均匀混合这些组分，然后将所得混合物填充到胶囊内，每颗胶囊250mg(重量)。直肠给药软胶囊橄榄油 160份(重量)聚氧乙烯月桂基醚 10份(重量)聚偏磷酸钠 5份(重量)
在上述组分形成的均匀基质中加入实施例63所制备的化合物(250份)，并均匀混合。然后将所得混合物填充到直肠给药用的软胶囊内，每颗胶囊250mg(重量)。试验1：抗菌活性
按照CHEMOTHERAPY，第16卷，No.1,99,1968中所述方法，测定本发明化合物对各种不同致病菌的最小抑制浓度(MIC,μg/ml)。测定用的培养基为Sensitivity Disk琼脂-N+5％马血，且接种菌量为106CFU/ml。
结果见下表。试验生物体 实施例序号
26 27 44 62 71金黄色葡萄球菌 209PJC-1 ＜0.025 0.05 0.05 ＜0.025 ＜0.025金黄色葡萄球菌 M126* 6.25 0.78 3.13 1.56 3.13表皮葡萄球菌 ATCC14990 ＜0.025 0.05 0.05 ＜0.025 ＜0.025E.hirae ATCC8043 0.78 0.39 0.78 0.39 0.39E.faecalis W-73 0.39 0.10 0.78 0.20 0.39肺炎链球菌 PRC9** 0.10 0.05 0.10 0.05 0.10粘膜炎微球菌 W-0500 0.05 ＜0.025 ＜0.025 ＜0.025 ＜0.025流感嗜血杆菌 PRC2 ＜0.025 ＜0.025 ＜0.025 ＜0.025 ＜0.025流感嗜血杆菌 PRC44 0.05 0.05 0.10 0.05 0.05大肠杆菌NIHJ JC-2 0.05 0.20 0.78 0.05 ＜0.025肺炎杆菌 PCI602 0.10 0.10 1.56 0.05 ＜0.025P.vulgaris GN7919 0.20 0.20 0.78 0.10 ＜0.025Cfreundii GN346 1.56 0.39 12.5 1.56 0.39试验生物体 实施例序号 化合物
88_ 111 A B金黄色葡萄球菌209P JC-1 ＜0.025 ＜0.025 ＜0.025 ＜0.025金黄色葡萄球菌M126* 1.56 1.56 25 6.25表皮葡萄球菌ATCC14990 ＜0.025 ＜0.025 ＜0.025 0.05E.hirae ATCC8043 0.39 0.39 0.78 1.56E.faecalis W-73 0.39 0.20 0.78 3.13肺炎链球菌PRC9** 0.05 0.05 0.20 0.39粘膜炎微球菌W-0500 ＜0.025 ＜0.025 0.05 ＜0.025流感嗜血杆菌PRC2 ＜0.025 ＜0.025 0.78 0.10流感嗜血杆菌PRC44 0.10 0.05 12.5 0.78大肠杆菌NIHJ JC-2 0.39 0.78 0.10 0.05肺炎杆菌PCI602 0.39 0.78 0.20 0.10P.vulgaris GN7919 0.78 0.39 0.10 0.10C.freundii GN346 3.13 1.56 0.20 0.10上表中，*：甲氧西林高度耐药菌株(MRSA)；**：青霉素高度耐药菌株(PRSP)；化合物A：亚胺培南；化合物B：碘化(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[(3S,5S)-5-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫代碳青霉-2-烯-3-羧酸。
上述试验结果清楚表明，本发明化合物对MRSA、PRSP、肠球菌、流感致病菌以及包括β-内酰胺酶产生菌在内的各种致病菌具有强抗菌活性。试验2：对DHP-Ⅰ的稳定性
按照下述方法测定本发明化合物对猪及小鼠肾脱氢肽酶的稳定性。(1)由各种动物的肾丙酮粉制备DHP-1
将Ⅱ型猪(Sigma；Lot.33H7225；1.5g)的肾丙酮粉悬浮于含20％丁醇的50mM Tris·HCl缓冲液(pH7.0)中，并将此混合物于5℃搅拌48小时。然后用50mM Tris.HCl缓冲液(pH7.0)渗析(纤维素管30/32；Viskase Sales Corp)以除去丁醇，直至丁醇气味消失。以1000xg(KUBOTA 6800)离心渗析液20分钟，所得上清液为部分纯化的DHP-Ⅰ，进而将它们分成数份并于-80℃贮存。同样，以上述相同方式由1.5g小鼠(Lot.23F8105)制备部分纯化DHP-Ⅰ并在相同条件下贮存。(2)测定对各种DHP-Ⅰ的稳定性
用无菌纯化水稀释作为基础药物的本发明化合物，制备效价为2000μg/ml的溶液。将效价为2000μg/ml的本发明化合物溶液加到上述每种动物的部分纯化DHP-Ⅰ中，最终浓度达到100μg(效价)/ml。作为空白，使用50mM Tris.HCl缓冲液(pH 7.0)代替上述动物的部分纯化DHP-Ⅰ。37℃反应3小时后，取出部分反应混合物，在冰冷却下用等量甲醇稀释终止反应。反应混合物通过SUNPLEP LCR13-LH,MILLIPORE)过滤，进而通过HPLC分析(柱：CAPCELL PACKC18 SG120,SHISEIDO；UV检测器；流动相：乙腈-10mM乙酸水溶液)，并根据下述方程测定部分纯化的DHP-Ⅰ的残留量(％)。
下面给出了3小时后本发明化合物的残留量(％)。DHP-Ⅰ实施例19 实施例26 实施例27 实施例44 实施例62猪 77 44 38 100 64小鼠 45 11 1.2 nt 1.5DHP-Ⅰ实施例71 实施例88 化合物A 化合物C猪 33 73 ＜0.3 41小鼠 ＜0.1 ＜0.1 14 8.5
上表中：nt：未测试
化合物A：亚胺培南；
化合物C：美洛培南。
由上表可以看出，本发明化合物对猪肾DHP-Ⅰ高度稳定。试验3：口服吸收能力试验(1)
对小鼠(ICR，雄性，n=3)口服给药实施例62、63和69的化合物，剂量为0.5mg(基于实施例62化合物的重量，实施例63和69的化合物由其衍生得到)/0.2ml/小鼠，系0.5％甲基纤维素悬液形式。然后立刻皮下给药相同剂量cilastatin(由于实施例62化合物对小鼠DHP-Ⅰ不稳定，因而与DHP-Ⅰ抑制剂cilastatin联合使用)。结果，在实施例62、63和69化合物给药后24小时，随尿液排泄出6％、18％和35％生物利用度(BA)的实施例62化合物。“BA”是指口服给药试验化合物(即母体化合物的前药)时尿液中母体化合物的回收率与静脉给药母体化合物时母体化合物的回收率之比。
测试实施例111、243和282的化合物。结果发现，给药实施例111、243和282化合物后24小时，尿液中分别排泄出4％、16％和26％BA的实施例11化合物(实施例243和282的化合物由其衍生得到)。
测试实施例49的化合物。结果发现，给药实施例49化合物后24小时，尿液中排泄出37％BA的实施例46-b)化合物(实施例49化合物由这一化合物衍生得到)。
测试实施例77的化合物。结果发现，给药实施例77化合物后24小时，尿液中排泄出22％BA的实施例71化合物(实施例77的化合物由其衍生得到)。
测试实施例89的化合物。结果发现，给药实施例89化合物后24小时，尿液中排泄出18％BA的实施例88化合物(实施例89化合物由这一化合物衍生得到)。
测试实施例107的化合物。结果发现，给药实施例107化合物后24小时，尿液中排泄出21％BA的实施例44化合物(实施例107化合物由这一化合物衍生得到)。
测试实施例168的化合物。结果发现，给药实施例168化合物后24小时，尿液中排泄出29％BA的实施例19化合物(实施例168化合物由这一化合物衍生得到)。
由上述结果可知，在碳青霉烯环的3-位上为酯的本发明式(Ⅰ′)化合物可以口服吸收并在生物体内代谢水解为母体化合物，即具有抗菌活性的式(Ⅰ)化合物。试验4：口服吸收能力试验(2)
依照试验3的相同方式测试一些化合物，但其中使用5％HCO60代替0.5％甲基纤维素悬液。
测试实施例63、189、195和218的化合物。结果发现，给药实施例63、189、195和218化合物后24小时，尿液中分别排泄出29％、44％、24％和26％BA衍生形成实施例189、195和218化合物的实施例62化合物。
测试实施例243、250、253、273、287、292、301和319的化合物。结果发现，给药实施例243、250、253、273、287、292、301和319化合物后24小时，尿液中分别排泄出25％、39％、37％、36％、24％、53％、50％和51％BA衍生形成这些化合物的实施例111化合物。
由上述结果可知，在碳青霉烯环的3-位上为酯的本发明式(Ⅰ′)化合物可以口服吸收并在生物体内代谢水解为母体化合物，即具有抗菌活性的式(Ⅰ)化合物。试验5：急性毒性(i.v.)
分别对小鼠(ICR，雄性，n=3)以2,000mg/kg剂量给药实施例44、62、88和111的化合物，但对实施例111化合物而言，由于其溶解度有限，故剂量为1,500mg/kg。结果所有动物均存活。
依照上述相同方式(但同时给药cilastatin sodium)，再次测试实施例44、62、88和111的化合物。结果发现所有动物均存活。
由这些结果可以看出，本发明化合物的LD50大于2,000mg/kg(或1,500mg/kg)，因而是低毒性的。试验6：急性毒性(口服)
对小鼠(SD，雄性，n=4)口服给药配制成0.5％甲基纤维素悬液形式的实施例63、243和283化合物以及配制成5％HCO60悬液形式的实施例218和292化合物，剂量为2,000mg/kg。结果发现，所有动物均存活。
由此试验结果可以看出，式(Ⅰ′)化合物，即本发明碳青霉烯衍生物3-位上为碳酸酯的化合物，具有大于2,000mg/kg(或1,500mg/kg)的LD50，并且是低毒性的。
Claims (27)
1．式(Ⅰ)所示化合物，或其可药用盐或其碳青霉烯环3位上的酯：其中：R1代表氢原子或甲基，R2、R3、R4和R5中的一个表示与碳青霉烯环2位键合的键，其余的三个基团，可以相同或不同，分别表示：
氢原子，
卤原子，
硝基，
氰基，
可被取代的低级烷基，
可被取代的低级环烷基，
低级烷硫基，
芳硫基，
可被取代的C2-4链烯基，
甲酰基，
可被取代的低级烷基羰基，
低级烷氧基羰基，
低级烷基磺酰基，
可被取代的芳基磺酰基，
氨基磺酰基，
N-低级烷基氨基磺酰基，
N,N-二-低级烷基氨基磺酰基，
N-低级烷氧基-N-低级烷基氨基磺酰基，
低级烷基亚磺酰基，
芳基亚磺酰基，
氨基亚磺酰基，
芳基羰基，
可被取代的芳基，
氨基甲酰基，
N-低级烷基氨基甲酰基，
N,N-二-低级烷基氨基羰基，
低级烷氧基亚氨基甲基，
羟基亚氨基甲基，或
具有一个或多个选自氮、氧和硫原子的杂原子的五元或六元芳杂环，以及R代表氢原子或可在生物体内水解的基团。
2．根据权利要求1的化合物，其中R1代表氢原子或甲基，和R2、R3、R4和R5中的一个表示与碳青霉烯环2位键连的键，其余的三个基团可以相同或不同，且分别表示：
氢原子，
卤原子，
氰基，
可被取代的低级烷基，
可被取代的低级环烷基，
低级烷硫基，
芳硫基，
可被取代的C2-4链烯基，
甲酰基，
可被取代的低级烷基羰基，
低级烷基磺酰基，
可被取代的芳基磺酰基，
氨基磺酰基，
可被取代的N-低级-烷基氨基磺酰基，
可被取代的N,N-二-低级烷基氨基磺酰基，
低级烷基亚磺酰基，
芳基羰基，
可被取代的芳基，
低级烷氧基亚氨基甲基，
羟基亚氨基甲基，或
五元或六元芳杂环，它们具有一个或多个选自氮、氧和硫原子的杂原子。
3．根据权利要求1的化合物，其中R1代表氢原子或甲基，R2表示连接于碳青霉烯环2位上的键，R3、R4和R5，可以相同或不同，并分别代表：
氢原子，
卤原子，
氰基，
烷基上的一个或多个氢原子可被选自如下基团取代的低级烷基：卤原子、羟基、氨基、甲酰基氨基、低级烷基羰基氨基、氨基甲酰基、以及低级烷基磺酰基氨基，
可被氨基甲酰基取代的低级环烷基，
低级烷硫基，
芳硫基，
C2-4链烯基，其中该链烯基上的一个或多个氢原子可被低级烷基羰基或低级烷氧基羰基取代，
甲酰基，
低级烷基羰基，其中烷基上的一个或多个氢原子可被选自如下的基团取代：卤原子、羟基、氨基、低级烷基羰基氨基、N,N-二-低级烷基氨基羰基、(N-低级烷基氨基)磺酰基氨基、(N,N-二-低级烷基氨基)磺酰基氨基和低级烷基磺酰基氨基，
低级烷基磺酰基，
芳基磺酰基，其中芳基上的一个或多个氢原子可被低级烷基取代，
氨基磺酰基，
N-低级-烷基氨基磺酰基，其中烷基上的一个或多个氢原子可被选自低级烷氧基、羟基和芳基(其中芳基上的一个或多个氢原子可被氨基取代)的基团取代：，
N,N-二-低级烷基氨基磺酰基，
低级烷基亚磺酰基，
芳基羰基，
可被低级烷基羰基取代的芳基，
低级烷氧基亚氨基甲基，
羟基亚氨基甲基，或
五或六元芳杂环，它们含有一个或多个选自氮、氧和硫原子的杂原子。
4．根据权利要求1的化合物，其中R1表示甲基，
R2表示连接于碳青霉烯环2位上的键，
R3、R4和R5，可以相同或不同，并且分别表示：氢原子，
烷基上的一个或多个氢原子可被选自如下基团取代的低级烷基：卤原子、羟基、氨基、甲酰基氨基、低级烷基羰基氨基、氨基甲酰基、低级烷基磺酰基氨基和芳基，
低级烷硫基，
芳硫基，
低级烷基羰基，其中烷基上的一个或多个氢原子可被选自如下的基团取代：卤原子、羟基、氨基、低级烷基羰基氨基、N,N-二-低级烷基氨基羰基、(N-低级烷基氨基)磺酰基氨基、(N,N-二低级烷基氨基)磺酰基氨基和低级烷基磺酰基氨基，
低级烷基磺酰基，
芳基磺酰基，其中芳基上的一个或多个氢原子可被低级烷基取代，
氨基磺酰基，
N-低级烷基氨基磺酰基，其中烷基上的一个或多个氢原子可被选自低级烷氧基、羟基、和芳基的基团取代，而其中所述芳基上的一个或多个氢原子则又可被氨基取代，
N,N-二低级烷基氨基磺酰基，
低级烷基亚磺酰基，
羟基亚氨基甲基，或
五或六元芳杂环，它们含有一个或多个选自氮、氧和硫原子的杂原子。
5．根据权利要求1的化合物，其中：R1代表甲基，R2代表连接于碳青霉烯环2位的键，R3和R4代表氢原子，R5代表低级烷硫基或低级烷基磺酰基。
6．根据权利要求1的化合物，其中：R1代表甲基，R2代表连接于碳青霉烯环2位的键，R3和R4代表氢原子，R5代表甲硫基或甲磺酰基。
7．根据权利要求1的化合物，其中：R1代表甲基，R2代表连接于碳青霉烯环2位的键，R3和R4代表氢原子，R5代表低级烷基羰基，其中烷基上的一个或多个氢原子可被选自如下的基团取代：卤原子、羟基、氨基、低级烷基羰基氨基、N,N-二低级烷基氨基羰基、(N-低级烷基氨基)磺酰基氨基、(N,N-二-低级烷基氨基)磺酰基氨基和低级烷基磺酰基氨基。
8．根据权利要求1的化合物，其中：R1代表甲基，R2代表连接于碳青霉烯环2位上的键，R3和R4代表氢原子，R5代表被低级烷基羰基氨基取代的低级烷基。
9．根据权利要求1的化合物，其中：R1代表甲基，R2代表连接于碳青霉烯环2位上的键，R3和R4代表氢原子，R5代表N,N-二-低级烷基氨基磺酰基。
10．根据权利要求1的化合物，其中：R1代表甲基，R2代表连接于碳青霉烯环2位上的键，R3和R4代表氢原子，R5代表N,N-二甲基氨基磺酰基。
11．根据权利要求1的化合物，其中：R1代表甲基，R2代表连接于碳青霉烯环2位上的键，R3代表氢原子，R4代表低级烷基，R5代表可被羟基取代的低级烷基羰基。
12．根据权利要求1的化合物，其中：R1代表甲基，R2代表连接于碳青霉烯环2位上的键，R3代表氢原子，R4代表低级烷基，以及R5代表低级烷基磺酰基。
13．根据权利要求1的化合物，其中：R1代表甲基，R2代表连接于碳青霉烯环2位上的键，R3代表氢原子，R4代表甲基，以及R5代表甲基磺酰基。
14．根据权利要求1的化合物，其中：R1代表甲基，R2代表连接于碳青霉烯环2位上的键，R3和R4代表氢原子，以及R5代表低级烷基亚磺酰基。
15．根据权利要求1的化合物，其中：R1代表甲基，R2代表连接于碳青霉烯环2位上的键，R3和R4代表氢原子，以及R5代表甲基亚磺酰基。
16．根据权利要求1的化合物，其中：R1代表氢原子或甲基，R2、R3、R4和R5中除了一个表示连接于碳青霉烯环2位上的键外，其余的可以相同或不同，并且分别表示：氢原子，可被取代的低级烷基，芳硫基，可被取代的低级烷基羰基，可被取代的芳基磺酰基，可被取代的N-低级烷基氨基磺酰基，可被取代的N,N-二-低级烷基氨基磺酰基，N-低级烷氧基-N-低级烷基氨基磺酰基，低级烷基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，氨基亚磺酰基，或五或六元芳杂环，它们具有一个或多个选自氮、氧和硫原子的杂原子。
17．根据权利要求1的化合物，其中：R1代表氢原子或甲基，R2、R3、R4和R5中除了一个表示连接于碳青霉烯环2位上的键外，其余的可以相同或不同，并且分别表示：
氢原子，
低级烷基，该烷基上的一个或多个氢原子可被选自如下的基团取代：卤原子、羟基、氨基、N-低级烷基氨基、甲酰基氨基、低级烷基羰基氨基、氨基甲酰基和低级烷基磺酰基氨基，
芳硫基，
低级烷基羰基，其中烷基上的一个或多个氢原子可被选自如下的基团取代：卤原子、羟基、氨基、低级烷基羰基氨基、N,N-二低级烷基氨基羰基、(N-低级烷基氨基)磺酰基氨基、(N,N-二低级烷基氨基)磺酰基氨基和低级烷基磺酰基氨基，
低级烷基取代的芳基磺酰基，
N-低级烷基氨基磺酰基，其中烷基上的一个或多个氢原子可被选自低级烷氧基、羟基和芳基(该芳基可被氨基取代)的基团取代，
N,N-二-低级烷基氨基磺酰基，
低级烷基亚磺酰基，或
五或六元芳族杂环，它们具有一个或多个选自氮、氧和硫原子的杂原子。
18．根据权利要求1的化合物，其中：R1代表氢原子或甲基，R2、R3、R4和R5中除了一个表示连接于碳青霉烯环2位上的键外，其余的可以相同或不同，并且分别表示：
氢原子，
低级烷基，该烷基上的一个或多个氢原子可被选自如下的基团取代：卤原子、硝基、氰基、低级环烷基、低级烷硫基、低级烷氧基、羟基、氨基、N-低级烷基氨基、甲酰基、低级烷基羰基、芳基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、甲酰基氨基、低级烷基羰基氨基、氨基甲酰基、N-低级烷基氨基甲酰基、N,N-二-低级烷基氨基羰基、氨基磺酰基、(N-低级烷基氨基)磺酰基、(N,N-二-低级烷基氨基)磺酰基、(N-低级烷基氨基)磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基、(N,N-二-低级烷基氨基)磺酰基氨基、低级烷基磺酰基氨基和芳基，或
芳硫基。
19．根据权利要求1-18任一项所述的化合物，其中R表示：
C1-10烷基，
芳基羰氧基-低级烷基，
芳基低级烷氧基-低级-烷基羰氧基-低级烷基，
低级烷基羰氧基-低级-烷基，
低级环烷基羰氧基-低级-烷基，
低级环烷基-低级-烷基羰氧基-低级-烷基，
二环己基甲基羰氧基-低级-烷基，
金刚烷基羰氧基-低级-烷基，
低级烷氧基羰氧基-低级-烷基，
低级环烷氧基羰氧基-低级-烷基，
(低级环烷氧基羰氧基)(低级环烷基)甲基，
低级环烷基-低级-烷氧基羰氧基-低级-烷基，
金刚烷氧基羰氧基-低级-烷基，
2,3-二氢化茚-2-基氧基羰氧基-低级-烷基，其中的芳环可被取代，
芳基-低级-烷氧基羰氧基-低级-烷基，
其中芳环部分可被取代的芳氧基羰氧基-低级-烷基，
其中芳环部分可被取代的2,3-二氢化茚-5-基氧基羰氧基-低级-烷基，
2-氧代-5-低级烷基-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基，
其中芳环部分可被取代的2-苯并[c]呋喃酮-3-基，或者
其中芳环部分可被取代的2-(3-苯并[c]呋喃酮亚基)乙基。
条件是上述基团中的烷基、低级环烷基或芳基基团上的一个或多个氢原子可被取代。
20．根据权利要求1-18任一项所述的化合物，其中R代表：
可被取代的C1-10烷基，
可被取代的芳基羰氧基-低级-烷基，
可被取代的芳基低级烷氧基-低级-烷基羰氧基-低级烷基，
可被取代的低级环烷基-低级烷基羰氧基-低级-烷基，
可被取代的二环己基甲基羰氧基-低级-烷基，
可被取代的金刚烷基羰氧基-低级-烷基，
可被取代的(低级环烷氧基羰氧基)(低级环烷基)甲基，
可被取代的低级环烷基-乙氧基羰氧基-低级-烷基，
可被取代的金刚烷氧基羰氧基-低级-烷基，
可被取代的2,3-二氢化茚-2-基氧基羰氧基-低级-烷基，
可被取代的芳基-低级-烷氧基羰氧基-低级-烷基，或
可被取代的2,3-二氢化茚-5-基氧基羰氧基-低级-烷基。
21．根据权利要求1-18任一项所述的化合物，其中R代表：
C1-10烷基，
芳基羰氧基-低级烷基，
芳基低级烷氧基-低级-烷基羰氧基-低级烷基，
低级环烷基-低级烷基羰氧基-低级-烷基，
二环己基甲基羰氧基-低级-烷基，
金刚烷羰氧基-低级-烷基，
(低级环烷氧基羰氧基)(低级环烷基)甲基，
低级环烷基乙氧基羰氧基-低级烷基，
金刚烷氧基羰氧基-低级-烷基，
2,3-二氢化茚-2-基氧基羰氧基-低级-烷基，
芳基-低级-烷氧基羰氧基-低级-烷基，
其中芳环可被取代的芳氧基羰氧基-低级-烷基，或
2,3-二氢化茚-5-基氧基羰氧基-低级-烷基。
22．根据权利要求1-18任一项所述的化合物，其中R表示：
C1-10烷基，
芳基羰氧基-低级-烷基，
芳基低级烷氧基-低级-烷基羰氧基-低级-烷基，
低级环烷基羰氧基-低级-烷基，
低级环烷基-低级-烷基羰氧基-低级-烷基，
二环己基甲基羰氧基-低级-烷基，
金刚烷羰氧基-低级-烷基，
低级烷氧基羰氧基-低级-烷基，
低级环烷氧基羰氧基-低级-烷基，
(低级环烷氧基羰氧基)(低级环烷基)甲基，
低级环烷基-低级-烷氧基羰氧基-低级-烷基，
金刚烷氧基羰氧基-低级-烷基，
其中芳环可被取代的2,3-二氢化茚-2-基氧基羰氧基-低级-烷基，
芳基-低级-烷氧基羰氧基-低级-烷基，
芳氧基羰氧基-低级-烷基，
其中芳环可被取代的2,3-二氢化茚-5-基氧基羰氧基-低级-烷基，条件是上述基团中的烷基、低级环烷基或芳基基团上的一个或多个氢原子可被取代。
23．一种药物组合物，它包含权利要求1-22任一项所述的化合物以及可药用载体。
24．根据权利要求23的药物组合物，该组合物用作抗菌剂。
25．治疗感染性疾病的方法，该方法包括对包括人在内的动物施用权利要求1-22任一项所述的化合物。
26．权利要求1-22任一项所述的化合物在制备抗菌剂上的应用。
27．权利要求1-22任一项所述的化合物作为抗菌剂的应用。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |