CN1484645A - 新型β-内酰胺化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
以下通式[1]表示的β－内酰胺化合物、或其药学上可接受的盐或无毒性酯，其中R1为低级烷基等；R2为H或低级烷基；X为O、S或NH；m和n各自为0－4，Y1为卤素等，Y2为H、任选取代的低级烷基等。这些化合物对革兰氏阳性细菌、特别是对甲氧苯青霉素耐药性金黄色葡萄球菌和甲氧苯青霉素耐药性凝固酶－阴性金黄色葡萄球菌具有优异的抗菌活性。
Description
发明领域
本发明涉及下述式[1]表示的新型β-内酰胺化合物。
背景技术
随着第三代头孢菌素在临床广泛应用，频频分离出革兰氏阳性细菌。特别是更频繁地分离出甲氧苯青霉素耐药性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(在下文缩写为MRSA)，因为难于治疗由MRSA引起的传染性疾病，所以这些细菌成为临床领域的严重问题。尽管目前万古霉素已经广泛用于由MRSA引起的传染性疾病，但是由于其副作用，它有难于用药的缺陷，并且认为随着它的使用将会进一步增加糖肽耐药性细菌。此外，最近报道分离出的甲氧苯青霉素耐药性凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)增多。在此情况下，需要开发更安全的具有优异抗-MRSA活性和抗-MRCNS活性的药物。
发明公开
本发明的一个目的是提供对革兰氏阳性细菌、尤其是对MRSA和MRCNS具有优异抗菌活性的β-内酰胺抗生素。
本发明者已经作了大量的研究，发现下式[1]化合物可有效抗革兰氏阳性细菌，尤其是对MRSA和MRCNS具有优异抗菌活性，并且已经完成了本发明。
也就是本发明涉及：
(1)下式[1]的β-内酰胺化合物、或其药学上可接受的盐或无毒性酯；
其中R1为低级烷基或羟基取代的低级烷基；R2为氢原子或低级烷基；X为氧原子、硫原子或亚氨基(NH)；m和n独立为整数0-4并且m和n之和为0-4；Y1为卤素原子、氰基、任选保护的羟基、任选保护的氨基、低级烷氧基、低级烷基氨基、任选保护的羧基、任选取代的氨基甲酰基或任选取代的低级烷基；Y2为氢原子、任选取代的低级烷基、氰基或-C(R3)＝NR4(其中R3和R4独立为氢原子、任选取代或保护的氨基或任选取代的低级烷基，或者R3和R4可以相互结合并与它们连接的氮原子一起构成5-元至7-元杂环)，条件是1-4个Y1可以存在于同一环上，2个Y1可以存在于同一碳原子上，
(2)上述(1)的β-内酰胺化合物、或其药学上可接受的盐或无毒性酯，其中m和n之和为2，
(3)上述(1)的β-内酰胺化合物、或其药学上可接受的盐或无毒性酯，其中m和n之和为3，
(4)上述(1)的β-内酰胺化合物、或其药学上可接受的盐或无毒性酯，其中所述β-内酰胺化合物为下式[1a]的β-内酰胺化合物；
其中R1、R2、X、m、n、Y1和Y2定义同上，
(5)上述(4)的β-内酰胺化合物、或其药学上可接受的盐或无毒性酯，其中m和n之和为2，
(6)上述(4)的β-内酰胺化合物、或其药学上可接受的盐或无毒性酯，其中m和n之和为3，
(7)上述(1)-(6)任一项的β-内酰胺化合物、或其药学上可接受的盐或无毒性酯，其中X为硫原子，
(8)上述(1)-(7)任一项的β-内酰胺化合物、或其药学上可接受的盐或无毒性酯，其中R1为1-(R)-羟基乙基，
(9)一种制备式[1]的β-内酰胺化合物或其盐的方法：
其中R1为低级烷基或羟基取代的低级烷基；R2为氢原子或低级烷基；X为氧原子、硫原子或亚氨基(NH)；m和n独立为整数0-4并且m和n之和为0-4；Y1为卤素原子、氰基、任选保护的羟基、任选保护的氨基、低级烷氧基、低级烷基氨基、任选保护的羧基、任选取代的氨基甲酰基或任选取代的低级烷基；Y2为氢原子、任选取代的低级烷基、氰基或-C(R3)＝NR4(其中R3和R4独立为氢原子、任选取代或保护的氨基或任选取代的低级烷基，或者R3和R4可以相互结合并与它们连接的氮原子一起构成5-元至7-元杂环)，条件是1-4个Y1可以存在于同一环上，2个Y1可以存在于同一碳原子上；
所述方法包括在碱存在下，使式[2]化合物：
其中R1a为低级烷基、羟基取代的低级烷基或被保护基团保护的羟基取代的低级烷基，R2定义同上，R5为羧基的保护基团，L为羟基的活性酯，
与式[3]化合物反应：
其中m、n、X和Y1定义同上，Y3为氢原子、任选取代的低级烷基、氰基或-C(R3)＝NR4a(其中R3定义同上，R4a为氢原子、任选取代或保护的氨基、任选取代的低级烷基或亚氨基的保护基团，或者R3和R4a可以相互结合并与它们连接的氮原子一起构成5-元至7-元杂环)；
或者使式[2]化合物与式[3]化合物的硫醇盐反应获得式[4]化合物：
其中R1a、R2、R3、m、n、X、Y1和Y3定义同上，
然后适当组合进行选自以下的合适反应和去除R5和Y1的羧基保护基团：去除R1a和Y1的羟基保护基团、去除Y3的氨基保护基团、去除Y1的氨基保护基团(随后任选亚氨基化Y3的去除保护基团的氨基)或去除Y3的亚氨基保护基团，
(10)一种药用组合物，所述药用组合物包含以上(1)-(8)任一项阐述的β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐或无毒性酯，
(11)一种抗菌药物，所述药物包含以上(1)-(8)任一项阐述的β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐或无毒性酯。
实施本发明的最佳方式
本发明低级烷基包括直链或支链C1-C6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
羟基取代的低级烷基包括1-6个碳原子的羟基烷基，例如羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羟基-1-甲基乙基、1-羟基丙基和2-羟基丙基。低级烷氧基包括直链或支链C1-C6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。低级烷基氨基包括被直链或支链C1-C6烷基取代的单或双取代的氨基，例如甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、正己基氨基、甲基乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二(正丙基)氨基、二(异丙基)氨基、二(正丁基)氨基、二(正戊基)氨基和二(正己基)氨基。卤素原子包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。5-7元杂环包括，例如3，4-二氢-2-H-吡咯环、2，3，4，5-四氢吡啶环、3，4，5，6-四氢-2-H-吖庚因环等。任选取代的低级烷基的取代基包括羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、低级烷基羰基、低级烷基羰氧基、低级烷氧基羰基、羧基、卤素原子、氰基、-NR6R7(其中R6和R7独立为氢原子或低级烷基，或者R6和R7可以与氮原子结合在一起构成5-7元环，例如吡咯烷、哌啶、氮杂庚环、吗啉、哌嗪或N-低级烷基哌嗪)、-CONR6R7(其中R6和R7定义同上)、-NR6aCOR7a(其中R6a和R7a独立为氢原子或低级烷基)、-OCONR6R7(其中R6和R7定义同上)、-SO2NR6R7(其中R6和R7定义同上)、-NR6aSO2NR6R7(其中R6a、R6和R7定义同上)、-NR6aCONR6R7(其中R6a、R6和R7定义同上)以及-COOCH2OCOR8(其中R8为低级烷基)。这些取代基可以被合适的保护基团保护。只要化学上可能，取代位置不受限制，但是可能有一个或多个取代基。
低级烷基羰基包括直链或支链C2-7烷基羰基，例如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、异丁基羰基、叔丁基羰基、正戊基羰基和正己基羰基。低级烷基羰氧基包括直链或支链C2-7烷基羰氧基，例如甲基羰氧基、乙基羰氧基、正丙基羰氧基、异丙基羰氧基、正丁基羰氧基、异丁基羰氧基、叔丁基羰氧基、正戊基羰氧基和正己基羰氧基。
低级烷氧基羰基包括直链或支链C2-7烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基和正己氧基羰基。
低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基和低级烷基磺酰基的低级烷基部分包括直链或支链C1-C6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
任选取代的氨基甲酰基的取代基包括1个或2个低级烷基、与氨基甲酰胺的氮原子构成的吡咯烷、哌啶以及氮杂环庚烷。
任选取代的氨基的取代基包括1个或2个低级烷基，取代的氨基包括与氨基甲酰胺的氮原子构成的吡咯烷、哌啶和氮杂环庚烷。
任选取代的5-7元杂环的取代基包括，例如低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷基羰基、低级烷基羰氧基、低级烷氧基羰基、羧基和卤素原子和氰基。
羧基的保护基团可以为任何常规保护基团，但是优选例如1-5个碳原子的直链或支链低级烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基等)、1-5个碳原子的卤代低级烷基(例如2-碘代乙基、2，2，2-三氯代乙基)、1-5个碳原子的烷氧基甲基(例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丁氧基甲基)、1-5个碳原子的低级脂肪族酰氧基甲基(例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基)、1-(C1-C5)低级烷氧基羰氧基乙基(例如1-乙氧基羰氧基乙基)、取代或未取代的芳烷基(例如苄基、对甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基)、3-7个碳原子的低级链烯基(例如烯丙基、3-甲基烯丙基)、二苯甲基或2-苯并[c]呋喃酮基。
羟基或氨基的保护基团可以为任何常规保护基团，优选1-5个碳原子的低级烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)、1-5个碳原子的卤代烷氧基羰基(例如2-碘代乙氧基羰基、2，2，2-三氯代乙氧基羰基)、3-7个碳原子的取代或未取代的低级链烯氧基羰基(例如烯丙氧基羰基)、取代或未取代的芳烷氧基羰基(例如苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、邻硝基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基)或三烷基甲硅烷基(例如三甲硅烷基、三乙硅烷基、叔丁基二甲硅烷基)。
式[1a]的β-内酰胺化合物中，Y1的优选取代基为C1-3烷基(例如甲基、乙基、异丙基等)、羟基甲基、氯代甲基、氟代甲基、甲氧基甲基、氨基甲酰基氧基甲基、脲基甲基、氨磺酰甲基、氨磺酰氨基甲基、氨基甲酰基等，Y2的优选取代基优选氢原子、C1-3烷基(例如甲基、乙基、异丙基等)、亚氨基甲基(-CH＝NH)、-C(CH3)＝NH等。
以上式[1]化合物的药学上可接受的盐为常规无毒性盐。这样的盐包括分子内羧酸盐、无机碱(例如钠、钾、钙、镁、铝)盐、有机碱(例如三乙铵、吡啶、二异丙基铵)盐或者与3位侧链的阳离子(季铵离子)构成分子内盐。举例来说有分子内碱盐、无机酸(例如盐酸、硫酸、磷酸)盐或者有机酸(例如甲酸、乙酸、乙二酸、甲磺酸、苯磺酸)盐。
以上式[1]的无毒性酯包括在氨基甲酰抗菌药物的2位羧基的常规药学上可接受的酯，所述酯可以为在活体容易水解的酯，例如含乙酰氧基甲基、1-(乙氧基羰氧基)乙基以及2-苯并[c]呋喃酮基的酯。
式[1]的内酰胺化合物、或其药学上可接受的盐或无毒性酯可以为其酸酐、水合物或溶剂化物形式。
以下更具体地示例性说明制备本发明化合物的方法。
式[4]化合物：
其中R1a、R2、R5、m、n、X、Y1和Y3定义同上，可以如下制备：
在碱存在下，在惰性.溶剂中使式[2]化合物：
其中R1a、R2、R5和L定义同上，与式[3]化合物反应：
其中m、n、X、Y1和Y3定义同上，或者在惰性溶剂中使式[2]化合物与式[3]化合物的硫醇盐反应。
羟基的活性酯包括，例如取代或未取代的芳基磺酸酯(例如苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、对硝基苯磺酸酯、对溴代苯磺酸酯等)、1-5个碳原子的低级烷基磺酸酯(甲基磺酸酯、乙基磺酸酯等)、1-5个碳原子的卤代烷基磺酸酯(例如三氟甲基磺酸酯等)、芳基磷酸酯(例如二苯基磷酸酯等)或卤化物例如氯化物、溴化物、碘化物，它是与卤化氢的酯。优选的羟基活性酯可以为对甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯和二苯基磷酸酯。
用于在碱存在下使式[2]化合物与式[3]化合物反应获得式[4]化合物的惰性溶剂包括例如二噁烷、四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈、苯、甲苯、六甲基磷酰胺或这些溶剂的混合物。
碱包括例如无机碱(例如碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、氢化钾)或有机碱(例如吡啶、二甲基氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU))。尤其优选的碱为DBU。应该使用足量的碱使反应进行，通常使用硫醇化合物[3]用量的1-3当量。
应该使用足量的硫醇化合物[3]使反应进行，其用量可以大大过量，但是通常使用化合物[2]用量的1-2当量。
进行反应的温度为-78℃～+60℃，优选温度为-40℃～+40℃。此外，反应完成后，由此获得的产物通过有机化学的常规技术分离。
用于使式[2]化合物与式[3]化合物的硫醇盐反应获得式[4]化合物的惰性溶剂包括例如二噁烷、四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈、苯、甲苯、六甲基磷酰胺或这些溶剂的混合物。
在以上反应中，应该使用足量的硫醇盐使反应进行，其用量可以大大过量，但是通常使用化合物[2]用量的1-2当量。
进行反应的温度为-78℃～+60℃，更优选温度为-40℃～+40℃。反应完成后，由此获得的产物通过有机化学的常规技术分离。
由硫醇化合物[3]与碱反应制备所述硫醇盐。碱包括例如无机碱(例如氢化钠、氢化钾)、金属醇化物(例如叔丁醇钾、甲醇钠)或金属氨化物(氨基化钠、二异丙基氨基化锂、二硅烷氨基化锂(lithiumdisilazide))。
式[1]的β-内酰胺化合物由如以下获得：用化合物[4]按照常规方式反应，将以下反应与去除R5和Y1的羧基保护基团任选组合或同时进行，例如除去R1a或Y1的羟基保护基团、除去Y1的氨基保护基团、除去Y3的氨基保护基团(随后亚氨基化去除了保护基团的氨基)或去除Y3的亚氨基保护基团。
用酸、碱或还原剂按照众所周知的方法去除这些保护基团，参见例如T.W.Greene：Protective Groups in Organic Synthesis，J.Wiley &Sons Inc.，1981。酸优选三氟乙酸、甲酸、三氟化硼、氯化铝等或这些酸的混合物。碱优选碱金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾等)、碱金属硫化物(硫化钠、硫化钾等)或氟化四丁铵。还原方法包括例如用锌和乙酸氢化、用氢和碳-钯或铂等氢化。这里也可使用钯(O)化合物。
溶剂可以为对反应没有不利影响的任何溶剂，包括例如水、醇(例如甲醇、乙醇)、醚(例如四氢呋喃、二噁烷)、脂肪酸(例如乙酸)或这些溶剂的混合物。通过适当地降低或升高反应温度有可能抑制或促进反应。反应温度范围优选-30℃～+40℃。反应完成后，由此获得的产物通过有机化学的常规技术分离，例如通过中和反应混合物，将其用吸收树脂等柱色谱法处理，收集包含所需化合物的部分，然后冷冻干燥产物。
通式(2)的化合物为已知的，可以用JP 63-55514 B公开的方法制备。
通式(3)的硫醇化合物根据以下流程制备：用适当的氨基酸制备含不饱和酯部分的环状胺衍生物(B)，然后将其转化为巯基噻唑衍生物(C)。如果需要，可用旋光性中间体制备旋光性巯基噻唑衍生物(C)。
其中Ra为任选取代的低级烷基，Rb为氨基的保护基团，p为整数0或1。
当化合物B由化合物A开始制备，使用 JP 1-233270 B介绍的方法。当化合物C由化合物B开始制备，按照已知方法制备化合物C，例如K.Hofmann，Heterocyclic Chemistry vol.6(1953)，J.V.Metzger，同上vol.34(1979)，I.J.Turchi，同上vol.45(1986)，Interscience Publishers，Inc.或A.R.Katritzky，Advances in HeterocyclicChemistry，vol.32(1982)，Academic Press或其组合方法。
上述式[1]化合物可能有基于碳青霉烯环的4-、5-和6-位不对称碳原子的旋光异构体，如下式所示：
只用一个分子式以方便表示所有这些异构体。当是，不应当因此解释为对本发明范围的限制，本发明范围包括所有异构体和基于各个不对称碳原子的异构体混合物。此外，优选的异构体为以下的异构体：当R2为氢原子时，5位碳原子具有R构型的异构体，例如(5R，6R)化合物或(5R，6S)化合物；当R2为烷基时，4位碳原子具有R构型，5位碳原子具有S构型的异构体，例如(4R，5S，6S)化合物或(4R，5S，6R)化合物。此外，当R1为1-羟基乙基时，化合物[1]可以在8位有R构型或S构型的异构体，如上式所示，优选在8位为R构型的异构体。它也有由于取代基Y1的异构体。
用初始化合物[2]和[3]的各自相应的异构体制备上述构型的异构体。
本发明式[1]化合物为含有吡咯硫代基团并且在碳青霉烯环的3位有不同取代基的新型β-内酰胺化合物，这些化合物具有很强的抗菌活性并可用作药物。
下表1提供通过本发明获得的式[1]的代表性化合物实例。
表1-1
化合物
R1 R2 X A
编号
1 CH(OH)CH3 CH3 S
2 CH(OH)CH3 CH3 S
3 CH(OH)CH3 CH3 S
4 CH(OH)CH3 CH3 S
5 CH(OH)CH3 CH3 S
6 CH(OH)CH3 CH3 S
7 CH2CH3 CH3 O
8 CH2OH H NH
表1-2
化合物
R1 R2 X A
编号
9 CH(OH)CH3 CH3 S
10 CH(OH)CH3 CH3 S
11 CH(OH)CH3 CH3 S
12 CH(OH)CH3 CH3 S
13 CH(OH)CH3 CH3 S
14 CH(OH)CH3 CH3 S
15 CH(OH)CH3 CH3 S
16 CH(OH)CH3 CH3 S
表1-3
化合物
R1 R2 X A
编号
17 CH(OH)CH3 CH3 S
18 CH(OH)CH3 CH3 S
19 CH(OH)CH3 CH3 S
20 CH(OH)CH3 CH3 S
21 CH(OH)CH3 CH3 S
22 CH(OH)CH3 CH3 S
23 CH(OH)CH3 CH3 S
24 CH(OH)CH3 CH3 S
表1-4
化合物
R1 R2 X A
编号
25 CH(OH)CH3 CH3 S
26 CH(OH)CH3 CH3 S
27 CH(OH)CH3 CH3 S
28 CH(OH)CH3 CH3 S
29 CH(OH)CH3 CH3 S
30 CH(OH)CH3 CH3 S
31 CH(OH)CH3 CH3 S
32 CH(OH)CH3 CH3 S
表1-5
化合物
R1 R2 X A
编号
33 CH(OH)CH3 CH3 S
34 CH(OH)CH3 CH3 S
35 CH(OH)CH3 CH3 S
36 CH(OH)CH3 CH3 S
37 CH(OH)CH3 CH3 S
38 CH(OH)CH3 CH3 S
39 CH(OH)CH3 CH3 S
40 CH(OH)CH3 CH3 S
表1-6
化合物
R1 R2 X A
编号
41 CH(OH)CH3 CH3 S
42 CH(OH)CH3 CH3 S
43 CH(OH)CH3 CH3 S
44 CH(OH)CH3 CH3 S
45 CH(OH)CH3 CH3 S
46 CH(OH)CH3 CH3 S
47 CH(OH)CH3 CH3 S
48 CH(OH)CH3 CH3 S
表1-7
化合物
R1 R2 X A
编号
49 CH(OH)CH3 CH3 S
50 CH(OH)CH3 CH3 S
51 CH(OH)CH3 CH3 S
52 CH(OH)CH3 CH3 NH
53 CH(OH)CH3 CH3 S
54 CH(OH)CH3 CH3 S
55 CH(OH)CH3 CH3 S
56 CH(OH)CH3 CH3 S
表1-8
化合物
R1 R2 X A
编号
57 CH(OH)CH3 CH3 S
68 CH(OH)CH3 CH3 S
59 CH(OH)CH3 CH3 S
60 CHMe2 CH3 O
61 CH2CH3 H NH
62 CH(OH)CH3 CH3 S
63 CH(OH)CH3 CH3 S
64 CH(OH)CH3 CH3 S
表1化合物具有如上所述立体异构体，这些示例性化合物也包括它们的所有异构体。
以上式[1]表示的本发明新型β-内酰胺化合物对许多不同致病细菌具有抗菌活性，所述细菌包括革兰氏阳性细菌例如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、酿脓链球菌(streptococcus pyogenes)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)和革兰氏阴性细菌例如大肠杆菌(Escherichia coli)、变形杆菌属(Prbteus)、肺炎杆菌(Klebsiellapneumoniae)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)、布兰汉氏菌属(Branhamella)，尤其是对革兰氏阳性细菌以及MRSA和MRCNS具有很强的抗菌活性。
更进一步，本发明化合物[1]的各个化合物在一定程度上不相同，但是更多降低了中枢神经副作用以及更多改善了化合物[1]的物理化学性质例如作为药物应该具备的水溶性。这些性质是本发明的特征性质。
众所周知一种肾脏酶脱氢肽酶-I(DHP-I)可以容易地水解天然来源的碳青霉烯化合物，但是也为碳青霉烯化合物的部分本发明化合物对DHP-I稳定，因此本发明化合物可以单独使用，但是如果需要，可以将DHP-I抑制剂与本发明化合物一起使用。
当作为抗细菌药物用于治疗由细菌引起的传染性疾病时，本发明化合物用药通过例如以片剂、胶囊剂、粉剂、糖浆剂等口服用药或者胃肠外用药例如静脉注射、肌内注射或直肠内用药。
上述的适当用药形式可以如下制备：将活性成分与常规的药学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂、稳定剂等混合。当以注射形式用药时，其中可加入药学上可接受缓冲剂、增溶剂、等渗剂等。
化合物[1]的剂量根据症状、年龄、体重、用药形式、用药频率等变化，但是成年人通常用量为100～3000mg/天，可一次给予或分为若干剂量单位给予。除此之外，如果需要，化合物[1]的剂量可以增加或减少。
本发明通过实施例更具体地说明，但是不应该解释为对本发明的限制。
以下缩写用于实施例。
PNB：对硝基苄基
PMB：对甲氧基苄基
Ph：苯基
TMS：三甲硅烷基
TBDMS：叔丁基(二甲基)甲硅烷基
ALOC：(烯丙氧基)羰基
Z：(苄氧基)羰基
Me：甲基
Et：乙基
iPr：异丙基
t-Bu：叔丁基
Bn：苄基
MOM：甲氧基甲基
MS：甲磺酰基
Tf：三氟甲磺酰基
THF：四氢呋喃
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DBU：1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
实施例1
a)在0℃，将双(三甲基硅烷)氨基化锂(lithiumhexamethyldisilazide)的THF溶液(1M，0.20ml，0.20mmol)加入(2S)-2-甲基-4-(2-巯基-1，3-噻唑-4-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯(54mg，0.20mmol)的THF(0.20ml)/DMF(0.20ml)悬浮液，将混合物搅拌25分钟。在0℃向反应混合物中加入(4R，5R，6S)-(34(二苯氧基膦酰基)氧基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯的乙腈溶液(30％，0.76g，0.40mmol)，将溶液在冰箱静置15小时。在反应溶液中加入冰水，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂后，残余物用硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯获得(4R，5S，6S)-3-[(4-{(5S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-5-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基}-1，3-噻唑-2-基)硫基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(85mg，70％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.09(9H，s)，1.06-1.10(3H，m)，1.15-1.40(6H，m)，3.21-3.24(1H，m)，3.40-3.59(1H，m)，4.15-4.22(2H，m)，4.37-4.85(7H，m)，5.15-5.48(4H，m)，5.87-6.02(2H，m)，6.31-6.36(1H，m)，7.09-7.12(1H，m)。
b)在0℃，在(4R，5S，6S)-3-[(4-{(5S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-5-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基}-1，3-噻唑-2-基)硫基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(85mg，0.14mm0l)的THF(6ml)溶液申加入水，然后用1N盐酸将溶液pH调节至约3，搅拌10分钟。反应溶液中加入碳酸氢钠水溶液，反应混合物用乙酸乙酯萃取两次。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂后，残余物用硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/2)提纯获得浅黄色无定形的(4R，5S，6S)-3-[(4-{(5S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-5-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基}-1，3-噻唑-2-基)硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(60mg，80％)。
c)(4R，5S，6S)-3-[(4-{(5S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-5-甲基-2，5-氢-1H-吡咯-3-基}-1，3-噻唑-2-基)硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(70mg，0.13mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入乙酸(19μl)和三丁基氢化锡(0.32ml，1.2mmol)，在室温下加入双(三苯基膦)氯化钯(II)(91mg，0.013mmol)。10分钟后将反应混合物倾入冰(10g)和磷酸盐缓冲液(pH7.0，10ml)的混合物。混合物用分液漏斗分离后，有机层用水萃取两次，水层用二氯甲烷(3ml)洗涤两次。减压蒸去水层的有机溶剂，残余物用聚合物色谱法(CHP-20P)提纯。合并用1-3％THF水溶液洗提的部分，冷冻干燥获得白色无定形的(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-3-({4-[(5R)-5-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(26.9mg)。
IR(KBr)3406，2969，1760，1599，1391cm-1
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.94(3H，d，J＝7.3Hz)，1.12(3H，d，J＝6.4Hz)，1.38(3H，d，J＝6.8Hz)，3.10-3.24(1H，m)，3.35(1H，dd，J＝2.6，6.0Hz)，4.05-4.15(2H，m)，4.23-4.37(2H，m)，6.25(1H，s)，7.50(1H，s)。
实施例2
a)按照实施例1的相同方法，用(2R)-2-甲基-4-(2-巯基-1，3-噻唑-4-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯作为硫醇化合物，由此获得(4R，5S，6S)-3-[(4-{(5R)-1-[(烯丙氧基)羰基]-5-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基}-1，3-噻唑-2-基)硫基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.11(9H，s)，1.08-1.12(3H，m)，1.22-1.25(3H，m)，1.37-1.43(3H，m)，3.24(1H，dd，J＝6.2，2.9Hz)，3.37-3.58(1H，m)，4.17-4.24(2H，m)，4.40-4.87(7H，m)，5.21-5.50(4H，m)，5.91-6.05(2H，m)，6.34-6.38(1H，m)，7.10-7.14(1H，m)。
b)(4R，5S，6S)-3-[(4-{(5R)-1-[(烯丙氧基)羰基]-5-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基}-1，3-噻唑-2-基)硫基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(42mg，0.070mmol)的乙酸乙酯(4ml)溶液中加入水，然后用2N盐酸将溶液pH调节至约2。搅拌10分钟后，溶液中再加入THF，将溶液搅拌20分钟。获得的混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，溶液用乙酸乙酯萃取两次。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂。在0℃，在残余物(37.6mg)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入三丁基氢化锡(0.17ml)、乙酸(10μl)和双(三苯基膦)氯化钯(5mg)，将混合物在相同温度搅拌10分钟。反应混合物中加入磷酸盐缓冲液(50mM，pH7，25ml)和二氯甲烷(20ml)。分离出水层，二氯甲烷层用水萃取两次。合并的水层用二氯甲烷(3ml)洗涤两次。减压蒸去水层的有机溶剂，残余物用聚合物色谱法(CHP-20P)提纯。合并用1-3％THF水溶液洗提的部分，冷冻干燥获得(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-3-({4-[(5S)-5-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.92(3H，d，J＝7.2Hz)，1.10(3H，d，J＝6.4Hz)，1.31(3H，d，J＝6.8Hz)，3.10-3.20(1H，m)，3.32(1H，dd，J＝5.9，2.9Hz)，4.03-4.28(4H，m)，6.23(1H，brs)，7.45(1H，s)。
实施例3
a)在0℃，将双(三甲基硅烷)氨基化锂的THF溶液(1M，1.26ml，1.26mmol)加入(6S)-6-甲基-4-(2-巯基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(373 mg，1.26mmol)的THF(15ml)溶液，将混合物搅拌10分钟。在0℃向反应溶液中加入(4R，5R，6S)-3-[(二苯氧基膦酰基)氧基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯的乙腈溶液(30％，4.80g，2.52mmol)，将溶液在冰箱静置60小时。在反应溶液中加入冰水，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂后，残余物用硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯获得(4R，5S，6S)-3-[(4-{(6S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-6-甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基}-1，3-噻唑-2-基)硫基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(590mg，76％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.12(9H，s)，1.06-1.12(3H，m)，1.24(3H，d，J＝6.0Hz)，1.29-1.32(3H，m)，2.37-2.45(1H，m)，2.46-2.59(1H，m)，2.46-2.59(1H，m)，3.00-3.12(1H，m)，3.24(1H，dd，J＝6.4，2.9Hz)，3.42-3.61(1H，m)，4.16-4.40(3H，m)，4.62-4.87(5H，m)，5.20-5.50(4H，m)，5.90-6.04(2H，m)，6.61-6.64(1H，m)，7.10-7.13(1H，m)。
b)在0℃，在(4R，5S，6S)-3-[(4-{(6S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-6-甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基}-1，3-噻唑-2-基)硫基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(640mg，1.04mmol)的THF(30ml)溶液中加入水，然后用1N盐酸将溶液pH调节至约3，搅拌10分钟。反应溶液中加入碳酸氢钠水溶液，反应混合物用乙酸乙酯萃取两次。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂后，残余物用硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/2)提纯获得浅黄色无定形的(4R，5S，6S)-3-[(4-{(6S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-6-甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基}-1，3-噻唑-2-基)硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(547mg，97％)。
c)(4R，5S，6S)-3-[(4-{(6S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-6-甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基}-1，3-噻唑-2-基)硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(270mg，0.49mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入乙酸(73μl)和三丁基氢化锡(1.23ml，4.6mmol)，在室温下加入双(三苯基膦)氯化钯(II)(36mg，0.051mmol)。10分钟后将反应混合物倾入冰(10g)和磷酸盐缓冲液(pH7.0，10ml)的混合物。混合物用分液漏斗分离后，有机层用水萃取两次，水层用二氯甲烷(3ml)洗涤两次。减压蒸去水层的有机溶剂，残余物用聚合物色谱法(CHP-20P)提纯。合并用3-5％THF水溶液洗提的部分，冷冻干燥获得白色无定形的(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-3-({4-[(6S)-6-甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(151.5mg)。
IR(KBr)3409，2971，1760，1596，1390，1264，1148，1028cm-1
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.91(3H，d，J＝7.0Hz)，1.10(3H，d，J＝5.7Hz)，1.32(3H，d，J＝6.8Hz)，2.58-2.63(2H，m)，3.09-3.26(2H，m)，3.30-3.34(1H，m)，3.42-3.51(1H，m)，4.01-4.11(3H，m)，6.28(1H，s)，7.44(1H，s)。
实施例4
a)按照实施例1的相同方法，用(6R)-6-甲基-4-(2-巯基-1，3-噻唑4-基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯作为硫醇化合物，由此获得(4R，5S，6S)-3-[(4-{(6R)-1-[(烯丙氧基)羰基]-6-甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基}-1，3-噻唑-2-基)硫基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.09(9H，s)，1.04-1.10(3H，m)，1.15-1.29(6H，m)，2.34-2.57(2H，m)，2.96-3.11(1H，m)，3.19-3.24(1H，m)，3.38-3.58(1H，m)，4.13-4.38(3H，m)，4.59-4.85(5H，m)，5.16-5.48(4H，m)，5.85-6.02(2H，m)，6.61(1H，m)，7.08-7.10(1H，m)。
b)按照实施例2的相同方法利用(4R，5S，6S)-3-[(4-{(6R)-1-[(烯丙氧基)羰基]-6-甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基}-1，3-噻唑-2-基)硫基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯，由此获得(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-3-({4-[(6R)-6-甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.89-0.91(3H，m)，1.09(3H，d，J＝6.4Hz)，1.33(3H，d，J＝7.0Hz)，2.58-2.67(2H，m)，3.07-3.35(3H，m)，3.43-3.53(1H，m)，4.00-4.12(3H，m)，6.28(1H，s)，7.44(1H，s)。
IR(KBr)3422，1771cm-1
实施例5
a)在0-5℃，将双(三甲基硅烷)氨基化锂的THF溶液(1M，0.62ml，0.62mmol)加入(6S)-6-异丙基-4-(2-巯基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(202mg，0.62mmol)的THF(1.0ml)溶液，将混合物搅拌15分钟。在0℃向反应溶液中加入(4R，5R，6S)-3-[(二苯氧基膦酰基)氧基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯的乙腈溶液(30％，2.37g，1.2mmol)，将溶液在冰箱静置16小时。在反应溶液中加入冰水，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂后，残余物用硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯：1/5→1/3)提纯获得(4R，5S，6S)-3-[(4-{(6S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-6-异丙基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基}-1，3-噻唑-2-基)硫基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(0.24g，61％)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ0.00(9H，s)，0.88-1.00(9H，m)，1.11-1.14(3H，m)，1.87(1H，sesq)，J＝7.3Hz，2.22-2.48(2H，m)，2.88-3.14(2H，m)，3.27-3.47(1H，m)，3.97-4.77(8H，m)，5.06-5.38(4H，m)，5.77-5.93(2H，m)，6.71(1H，brs)，6.99(1H，brs)。
b)在0℃，在(4R，5S，6S)-3-[(4-{(6S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-6-异丙0基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基}-1，3-噻唑-2-基)硫基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(204mg，0.32mmol)的THF(20ml)溶液中加入水，然后加入1N盐酸。将溶液pH调节至约3，搅拌1小时。反应溶液中加入碳酸氢钠水溶液，反应混合物用乙酸乙酯萃取两次。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂后，将残余物(0.25g)溶于二氯甲烷(25ml)。溶液中加入乙酸(46μl，0.80mmol)和三丁基氢化锡(0.86ml，3.2mmol)，然后在室温加入双(三苯基膦)氯化钯(II)(22.5mg，0.032mmol)。10分钟后将反应混合物倾入冰(10g)和磷酸盐缓冲液(pH7.0，10ml)的混合物。混合物用分液漏斗分离后，有机层用水萃取两次，水层用二氯甲烷(3ml)洗涤两次。减压蒸去水层的有机溶剂，残余物用聚合物色谱法(CHP-20P)提纯。合并用3％THF水溶液洗提的部分，冷冻干燥获得白色无定形的(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-3-({4-[(6S)-6-异丙基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(74.2mg，纯度95％，收率50％)。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.90-0.95(9H，m)，1.09(3H，d，J＝6.4Hz)，1.93(1H，1.5个峰，J＝6.6Hz)，2.59-2.67(2H，m)，3.06-3.23(2H，m)，3.29-3.34(1H，m)，3.46-3.53(1H，m)，3.72-3.77(1H，m)，4.04-4.11(2H，m)，6.40(1H，s)，7.45(1H，s)。
IR(KBr)3362，2968，1760，1599，1390cm-1
实施例6
a)在0-5℃，将双(三甲基硅烷)氨基化锂的THF溶液(1M，0.29ml，0.29mmol)加入(2R)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-(2-巯基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(122mg，0.29mmol)的THF(4.3ml)溶液，将混合物搅拌10分钟。在0℃向反应溶液中加入(4R，5R，6S)-3-[(二苯氧基膦酰基)氧基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯的乙腈溶液(30％，1.09g，0.58mmol)，将溶液在冰箱静置19小时。在反应溶液中加入冰水，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂后，将残余物溶于THF(5.65ml)。在0-5℃向溶液中加入乙酸(215μl)和氟化四丁铵的THF溶液(1M，1.5ml，1.5mmol)。反应20小时后，在反应混合物中加入冰水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂后，残余物用硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/3→含10％甲醇的氯仿)提纯获得(4R，5S，6S)-3-({4-[(2R)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-(羟基甲基)-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(110mg，68％)。
IR(KBr)3426，2933，1772，1700，1559，1457，1136cm-1
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.10(3H，d，J＝7.3Hz)，1.31(3H，d，J＝6.2Hz)，2.50(1H，d，J＝17.4Hz)，2.62-2.73(1H，m)，3.25(1H，d，J＝2.8，7.0Hz)，3.45-3.96(4H，m)，4.17-4.27(2H，m)，4.41-4.86(6H，m)，5.19-5.47(4H，m)，5.87-6.03(2H，m)，6.63(1H，s)，7.11(1H，s)。
b)(4R，5S，6S)-3-({4-[(2R)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-(羟基甲基)-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(110mg，0.20mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入乙酸(28μl)和三丁基氢化锡(0.54ml，2.6mmol)，然后在室温下加入双(三苯基膦)氯化钯(II)(14mg，0.020mmol)。10分钟后将反应混合物倾入冰(10g)和磷酸盐缓冲液(pH7.0，10ml)的混合物。混合物用分液漏斗分离后，有机层用水萃取两次，水层用二氯甲烷(3ml)洗涤两次。减压蒸去水层的有机溶剂，残余物用聚合物色谱法(CHP-20P)提纯。合并用1-3％THF水溶液洗提的部分，冷冻干燥获得白色无定形的(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-3-({4-[(2R)-2-(羟基甲基)-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(51mg，收率54％)。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.92(3H，d，J＝7.0Hz)，1.09(3H，d，J＝6.4Hz)，2.35-2.65(2H，m)，3.08-3.18(1H，m)，3.30-3.44(2H，m)，3.60(1H，dd，J＝6.8，12.5z)，3.72-3.82(3H，m)，4.03-4.13(2H，m)，6.38(1H，s)，7.41(1H，s)。
实施例7
a)在0-5℃，将氢化钠(60w/w％，13.3mg，0.33mmol)加入(2S)-2-(羟基甲基)-4-(2-巯基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(纯度70％，139mg，0.33mmol)的THF(1.0ml)/DMF(0.5ml)混合物，将混合物搅拌10分钟。在0℃向反应溶液中加入(4R，5R，6S)-3-[(二苯氧基膦酰基)氧基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯的乙腈溶液(30％，1.27g，0.67mol)，将溶液在冰箱静置16小时。在反应溶液中加入冰水，在0-5℃用1N盐酸将溶液pH调节至3。将混合物搅拌30分钟后，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂后，残余物用薄层色谱法(含10％甲醇的氯仿)提纯获得(4R，5S，6S)-3-({4-[(2S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-(羟基甲基)-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(87mg，46％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.99(3H，d，J＝7.3Hz)，1.21(3H，d，J＝6.0Hz)，2.38-2.63(2H，m)，3.15(1H，dd，J＝2.8，6.8Hz)，3.37-3.85(4H，m)，4.30-4.65(5H，m)，4.73(1H，dd，J＝5.3，13.2Hz)，5.10-5.37(4H，m)，5.78-5.93(2H，m)，6.54(1H，brs)，7.01(1H，s)。
b)(4R，5S，6S)-3-({4-[(2S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-(羟基甲基)-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(28mg，0.05mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入乙酸(7.2μl)和三丁基氢化锡(135ml，0.50mmol)，然后在室温下加入双(三苯基膦)氯化钯(II)(3.5mg，0.005mmol)。10分钟后将反应混合物倾入冰(10g)和磷酸盐缓冲液(pH7.0，10ml)的混合物。混合物用分液漏斗分离后，有机层用水萃取两次，水层用二氯甲烷(3ml)洗涤两次。减压蒸去水层的有机溶剂，残余物用聚合物色谱法(CHP-20P)提纯。合并用1-3％THF水溶液洗提的部分，冷冻干燥获得白色无定形的(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-3-({4-[(2S)-2-(羟基甲基)-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(3.9mg)。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.91(3H，d，J＝7.0Hz)，1.09(3H，d，J＝6.4Hz)，2.20-2.33(1H，m)，2.44-2.53(1H，m)，3.08-3.73(7H，m)，4.02-4.13(2H，m)，6.39(1H，s)，7.37(1H，s)。
实施例8
a)在0-5℃，将双(三甲基硅烷)氨基化锂的THF溶液(1M，0.58ml，0.58mmol)加入(2R)-4-(2-巯基-1，3-噻唑-4-基)-2-甲基-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(172mg，0.58mmol)的THF(2.0ml)溶液，将混合物搅拌10分钟。在0℃向反应溶液中加入(4R，5R，6S)-3-[(二苯氧基膦酰基)氧基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯的乙腈溶液(30％，2.21g，1.2mmol)，将溶液在冰箱静置16小时。在反应溶液中加入冰水，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂后，残余物用硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯：1/4→1/3)提纯获得(4R，5S，6S)-3-[(4-{(2R)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基}-1，3-噻唑-2-基)硫基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(137mg，38％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.10(9H，s)，1.07(3H，d，J＝7.3Hz)，1.17(3H，d，J＝6.8Hz)，1.21(3H，d，J＝6.2Hz)，2.28(1H，d，J＝17.2Hz)，2.67-2.79(1H，m)，3.22(1H，dd，J＝2.7，6.2Hz)，3.56(1H，dd，J＝7.3，9.9Hz)，3.77-3.87(1H，m)，4.15-4.23(2H，m)，4.42-4.53(1H，m)，4.60-4.85(5H，m)，5.18-5.48(4H，m)，5.88-6.02(2H，m)，6.64(1H，brs)，7.06(1H，s)。
b)在0℃，在(4R，5S，6S)-3-[(4-{(2R)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基}-1，3-噻唑-2-基)硫基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(137mg，0.22mmol)的THF(20ml)溶液中加入水，然后用1N盐酸将溶液pH调节至约3。将溶液搅拌10分钟。反应溶液中加入碳酸氢钠水溶液，反应混合物用乙酸乙酯萃取两次。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂后，将残余物溶于二氯甲烷(3ml)中。在溶液中加入乙酸(3μl)和三丁基氢化锡(0.59ml，22mmol)，然后在室温下加入双(三苯基膦)氯化钯(II)(15.6mg，0.02mmol)。10分钟后将反应混合物倾入冰(10g)和磷酸盐缓冲液(pH7.0，10ml)的混合物。混合物用分液漏斗分离后，有机层用水萃取两次，水层用二氯甲烷(3ml)洗涤两次。减压蒸去水层的有机溶剂，残余物用聚合物色谱法(CHP-20P)提纯。合并用3-8％THF水溶液洗提的部分，冷冻干燥获得白色无定形的(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-3-({4-[(2R)-2-甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(59.3mg)。
R(KBr)3428，2971，1758，1602，1391，1263cm-1
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.91(3H，d，J＝7.1Hz)，1.10(3H，d，J＝6.2Hz)，1.32(3H，d，J＝6.4Hz)，2.30-2.45(1H，m)，2.67-2.78(1H，m)，3.09-3.18(1H，m)，3.31-3.34(1H，m)，3.41-3.52(1H，m)，3.77(2H，brs)，4.05-4.13(2H，m)，6.35(1H，m)，7.42(1H，m)。
实施例9
a)在0-5℃，将双(三甲基硅烷)氨基化锂的THF溶液(1M，0.30ml，0.30mmol)加入(2S)-4-(2-巯基-1，3-噻唑-4-基)-2-甲基-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(89mg，0.30mmol)的THF(2.0ml)溶液，将混合物搅拌10分钟。在0℃向反应溶液中加入(4R，5R，6S)-3-[(二苯氧基膦酰基)氧基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯的乙腈溶液(30％，1.2g，0.60mmol)，将溶液在冰箱静置16小时。在反应溶液中加入冰水，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂后，残余物用硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯：1/4→1/3)提纯获得(4R，5S，6S)-3-[(4-{(2S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基}-1，3-噻唑-2-基)硫基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(87mg，47％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.09(9H，s)，1.10(3H，d，J＝7.1Hz)，1.18(3H，d，J＝7.0Hz)，1.21(3H，d，J＝6.2Hz)，2.28(1H，d，J＝16.3Hz)，2.67-2.79(1H，m)，3.22(1H，dd，J＝2.9，6.2Hz)，3.46(1H，dd，J＝7.4，9.9Hz)，3.75-3.86(1H，m)，4.15-4.23(2H，m)，4.42-4.53(1H，m)，4.59-4.86(5H，m)，5.16-5.48(4H，m)，5.88-6.03(2H，m)，6.64(1H，brs)，7.08(1H，s)。
b)在0℃，在(4R，5S，6S)-3-[(4-{(2S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基}-1，3-噻唑-2-基)硫基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(87mg，0.14mmol)的THF(10ml)溶液中加入水(7ml)，然后用1N盐酸将溶液pH调节至约3，搅拌1小时。反应溶液中加入碳酸氢钠水溶液，反应混合物用乙酸乙酯萃取两次。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂后，将残余物溶于二氯甲烷(2ml)中。在溶液中加入乙酸(20μl)和三丁基氢化锡(0.38ml，1.4mmol)，然后在室温下加入双(三苯基膦)氯化钯(II)(9.8mg，0.014mmol)。10分钟后将反应混合物倾入冰(10g)和磷酸盐缓冲液(pH7.0，10ml)的混合物。混合物用分液漏斗分离后，有机层用水萃取两次，水层用二氯甲烷(3ml)洗涤两次。减压蒸去水层的有机溶剂，残余物用聚合物色谱法(CHP-20P)提纯。合并用3-8％THF水溶液洗提的部分，冷冻干燥获得白色无定形的(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-3-({4-[(2S)-2-甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(59.3mg)。
IR(KBr)3392，2970，1758，1599，1391，1263cm-1
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.91(3H，d，J＝7.1Hz)，1.09(3H，d，J＝6.4Hz)，1.26(3H，d，J＝6.4Hz)，2.24-2.37(1H，m)，2.60-2.71(1H，m)，3.07-3.18(1H，m)，3.28-3.38(2H，m)，3.68(2H，brs)，4.03-4.10(2H，m)，6.35(1H，m)，7.39(1H，m)。
实施例10
a)按照实施例1的相同方法，用(2S)-2-(甲氧基甲基)-4-(2-硫基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯作为硫醇化合物，由此获得(4R，5S，6S)-3-({4-[(2S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-(甲氧基甲基)-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.12(9H，s)，1.09(3H，d，J＝7.3Hz)，1.24(3H，d，J＝6.2Hz)，2.54(1H，d，J＝16.8Hz)，2.63-2.73(1H，m)，3.24(1H，dd，J＝6.2，2.9Hz)，3.39-3.48(2H，m)，3.34(3H，s)，3.50-3.64(1H，m)，3.70-3.87(1H，m)，4.18-4.26(2H，m)，4.48-4.88(6H，m)，5.20-5.51(4H，m)，5.90-6.04(2H，m)，6.68(1H，brs)，7.12(1H，s)。
b)按照实施例2的相同方法利用(4R，5S，6S)-3-({4-[(2S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-(甲氧基甲基)-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯，由此获得(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-[(羟基乙基)-3-({4-[(2S)-2-(甲氧基甲基)-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.91(3H，d，J＝7.1Hz)，1.09(3H，d，J＝6.4Hz)，2.38-2.49(1H，m)，2.59-2.66(1H，m)，3.09-3.20(1H，m)，3.30(3H，s)，3.31-3.33(1H，m)，3.48-3.65(3H，m)，3.73(2H，br s)，4.03-4.12(2H，m)，6.37(1H，s)，7.40(1H，s)。
实施例11
a)按照实施例1的相同方法，用(2S)-2-(氟代甲基)-4-(2-硫基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯作为硫醇化合物，由此获得(4R，5S，6S)-3-({4-[(2S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-(氟代甲基)-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.12(9H，s)，1.10(3H，d，J＝7.3Hz)，1.24(3H，d，J＝6.0Hz)，2.57(1H，d，J＝16.7Hz)，2.69-2.80(1H，m)，3.24(1H，dd，J＝6.2，2.9Hz)，3.49-3.60(1H，m)，3.78-3.94(1H，m)，4.08-4.99(10H，m)，5.22-5.50(4H，m)，5.90-6.04(2H，m)，6.69(1H，brs)，7.14(1H，s)。
b)按照实施例2的相同方法利用(4R，5S，6S)-3-({4-[(2S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-(氟代甲基)-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯，由此获得(4R，5S，6S)-3-({4-[(2S)-2-(氟代甲基)-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-6-[(1R)-1-[(羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.92(3H，d，J＝7.3Hz)，1.10(3H，d，J＝6.2Hz)，2.24-2.33(1H，m)，2.43-2.49(1H，m)，3.12-3.19(1H，m)，3.30-3.33(1H，m)，3.53-3.56(2H，m)，4.05-4.12(2H，m)，4.31-4.39(1H，m)，4.46-4.54(1H，m)，6.40-6.43(1H，m)，7.36(1H，s)。
实施例12
a)按照实施例1的相同方法，用(2R)-2-(氟代甲基)-4-(2-硫基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯作为硫醇化合物，由此获得(4R，5S，6S)-3-({4-[(2R)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-(氟代甲基)-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.12(9H，s)，1.13(3H，d，J＝7.3Hz)，1.24(3H，d，J＝6.0Hz)，2.57(1H，d，J＝16.9Hz)，2.69-2.80(1H，m)，3.25(1H，dd，J＝6.2，2.7Hz)，3.44-3.59(1H，m)，3.78-3.94(1H，m)，4.11-5.00(10H，m)，5.22-5.50(4H，m)，5.90-6.05(2H，m)，6.68(1H，br s)，7.15(1H，s)。
b)按照实施例2的相同方法利用(4R，5S，6S)-3-({4-[(2R)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-(氟代甲基)-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯，由此获得(4R，5S，6S)-3-({4-[(2R)-2-(氟代甲基)-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-6-[(1R)-1-[(羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.92(3H，d，J＝7.1Hz)，1.10(3H，d，J＝6.2Hz)，2.38-2.50(1H，m)，2.55-2.63(1H，m)，3.09-3.19(1H，m)，3.31-3.34(1H，m)，3.48-3.62(1H，m)，3.68-3.72(2H，m)，4.04-4.12(2H，m)，4.40-4.45(1H，m)，4.55-4.61(1H，m)，6.39-6.42(1H，m)，7.40(1H，s)。
实施例13
a)在0℃，将双(三甲基硅烷)氨基化锂的THF溶液(1M，0.19ml，0.19mmol)加入(2S)-2-(氯代甲基)-4-(2-巯基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(64mg，0.19mmol)的THF(1.0ml)溶液，将混合物搅拌10分钟。在0℃向反应溶液中加入(4R，5R，6S)-3-[(二苯氧基膦酰基)氧基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯的乙腈溶液(30％，0.74g，0.38mmol)，将溶液在冰箱静置15小时。在反应溶液中加入冰水，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂后，残余物用硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯获得(4R，5S，6S)-3-({4-[(2S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-(氯代甲基)-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(54mg，43％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.11(9H，s)，1.07(3H，d，J＝7.4Hz)，1.21(3H，d，J＝6.0Hz)，2.68-2.75(2H，m)，3.22(1H，dd，J＝2.7，6.4Hz)，3.47-3.60(3H，m)，3.73-3.90(1H，m)，4.15-4.22(2H，m)，4.42-4.86(6H，m)，5.20-5.35(3H，m)，5.45(1H，dd，J＝1.5，17.2Hz)，5.88-6.03(2H，m)，6.65(1H，brs)，7.12(1H，s)。
b)在0℃，在(4R，5S，6S)-3-({4-[(2S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-(氯代甲基)-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(54mg，0.083mmol)的THF(4ml)溶液中加入水(7ml)，然后用1N盐酸将溶液pH调节至约2，搅拌15分钟。反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液。将溶液调节至pH7.5，用乙酸乙酯萃取两次。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂后，将残余物溶于二氯甲烷(2ml)。在0℃向溶液中加入乙酸(12μl)、三丁基氢化锡(0.23ml)和双(三苯基膦)氯化钯(5.8mg，0.014mmol)，将混合物在同一温度搅拌10分钟。反应混合物中加入磷酸盐缓冲液(50mM，pH7，25ml)和二氯甲烷(20ml)。分离出水层后，二氯甲烷层用水萃取，水层用二氯甲烷(3ml)洗涤两次。减压蒸去水层的有机溶剂，残余物用聚合物色谱法(CHP-20P)提纯。合并用1-3％THF水溶液洗提的部分，冷冻干燥获得白色无定形的(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-3-({4-[(2S)-2-(氯代甲基)-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(22.5mg，46％)。
IR(KBr)3398，2968，1760，1601，1389，1264 cm-1
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.91(3H，d，J＝7.1Hz)，1.08(3H，d，J＝6.2Hz)，2.67-2.75(2H，m)，3.14(1H，dd，J＝7.3，9.7Hz)，3.31(1H，dd，J＝2.8，5.9Hz)，3.75-3.95(5H，m)，4.02-4.11(2H，m)，6.37(1H，m)，7.43(1H，m)。
实施例14
a)在-70℃，将正丁基锂的己烷溶液(1.56M，68ml，0.11mmol)加入(2 S)-2-{[(氨基羰基)氧基]甲基}-4-(2-巯基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(37.8mg，0.11mmol)的THF(1.0ml)/DMF(0.5ml)溶液。将混合物升至0℃，然后搅拌15分钟。在0℃向反应溶液中加入(4R，5R，6S)-3-[(二苯氧基膦酰基)氧基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯的乙腈溶液(30％，0.42g，0.22mmol)，将溶液在冰箱静置13小时。在反应溶液中加入冰水，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂后，残余物用硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯获得粗制的(4R，5S，6S)-3-{[4-((2S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-{[(氨基羰基)氧基]甲基}-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-1，3-噻唑-2-基]硫基}-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(154mg)。
在0℃向由此获得的粗制(4R，5S，6S)-3-{[4-((2S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-{[(氨基羰基)氧基]甲基}-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-1，3-噻唑-2-基]硫基}-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯的THF(4ml)溶液中加入水，然后用1N盐酸将溶液pH调节至约2，搅拌15分钟。反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液。将溶液调节至pH7.5，用乙酸乙酯萃取两次。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂后，将残余物溶于二氯甲烷(2ml)。在0℃向溶液中加入乙酸(47μl)、三丁基氢化锡(0.84ml)和双(三苯基膦)氯化钯(21.8mg，0.014mmol)，将混合物在同一温度搅拌10分钟。反应混合物中加入磷酸盐缓冲液(50mM，pH7，25ml)和二氯甲烷(20ml)。分离出水层后，二氯甲烷层用水萃取，水层用二氯甲烷(3ml)洗涤两次。减压蒸去水层的有机溶剂，残余物用聚合物色谱法(CHP-20P)提纯。合并用3-8％THF水溶液洗提的部分，冷冻干燥获得白色无定形的(4R，5S，6S)-3-{[4-((2S)-2-{[(氨基羰基)氧基]甲基}-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-1，3-噻唑-2-基]硫基}-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(10.6mg)。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.95(3H，d，J＝7.3Hz)，1.12(3H，d，J＝6.4Hz)，2.54-2.80(2H，m)，3.15-3.21(1H，m)，3.68-3.86(3H，m)，4.08-4.38(5H，m)，6.41(1H，s)，7.46(1H，s)。
实施例15
a)按照实施例8的相同方法，用4-[(2S)-1，2-二甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-硫醇作为硫醇化合物，由此获得(4R，5S，6S)-3-({4-[(2S)-1，2-二甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.10(9H，s)，1.05(3H，d，J＝7.1Hz)，1.21(6H，d，J＝6.2Hz)，2.24-2.36(1H，m)，2.41(3H，s)，2.50-2.61(1H，m)，2.69-3.00(2H，m)，3.19-3.22(1H，m)，3.47-3.53(1H，m)，4.15-4.20(2H，m)，4.46-4.85(3H，m)，5.25(1H，d，J＝10.4Hz)，5.44(1H，dd，J＝1.4，17.0Hz)，5.96(1H，ddd，J＝5.1，10.4，17.0Hz)，6.61(1H，s)，7.07(1H，s)。
b)按照实施例8的相同方法利用(4R，5S，6S)-3-({44(2S)-1，2-二甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯，由此获得(4R，5S，6S)-3-({4-[(2S)-1，2-二甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
IR(KBr)3393，2970，1749，1601，1393，1266cm-1
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.95(3H，d，J＝7.5Hz)，1.13(3H，d，J＝6.2Hz)，1.32(3H，d，J＝6.2Hz)，2.47-2.58(1H，m)，2.74-2.88(1H，m)，2.79(3H，s)，3.11-3.23(1H，m)，3.32-3.38(1H，m)，3.75-3.93(1H，m)，4.09-4.15(2H，m)，6.33(1H，s)，7.47(1H，s)。
实施例16
a)按照实施例8的相同方法，用[(2S)-1-甲基-4-(2-巯基-1，3-噻唑-4-基)-1，2，3，6-四氢-2-吡啶基]甲基羧酸烯丙酯作为硫醇化合物，由此获得(4R，5S，6S)-3-({4-[(2S)-2-({[(烯丙氧基)羰基]氧基}甲基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.10(9H，s)，1.07(3H，d，J＝7.3Hz)，1.21(3H，d，J＝6.2Hz)，2.37-2.65(2H，m)，2.48(3H，s)，2.88-3.00(1H，m)，3.19-3.29(2H，m)，3.37-3.55(2H，m)，4.15-4.24(4H，m)，4.61-4.85(4H，m)，5.17-5.48(4H，m)，5.79-6.00(2H，m)，6.65(1H，s)，7.08(1H，s)。
b)按照实施例8的相同方法利用(4R，5S，6S)-3-({4-[(2S)-2-({[(烯丙氧基)羰基]氧基}甲基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯，由此获得(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-3-({4-[(2S)-2-(羟基甲基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
IR(KBr)3489，1758，1598，1393cm-1
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.94(3H，d，J＝7.1Hz)，1.13(3H，d，J＝6.4Hz)，2.62-2.75(5H，m)，3.13-3.22(1H，m)，3.28-3.33(1H，m)，3.53-3.74(2H，m)，3.82-4.16(5H，m)，6.33(1H，s)，7.48(1H，s)。
实施例17
a)按照实施例1的相同方法，用(2S)-2-甲基-3-(2-硫基-1，3-噻唑-4-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯作为硫醇化合物，由此获得(4R，5S，6S)-3-[(4-{(2S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基}-1，3-噻唑-2-基)硫基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.12(9H，s)，1.12(3H，d，J＝7.1Hz)，1.23(3H，d，J＝6.2Hz)，1.44-1.50(3H，m)，3.25(1H，dd，J＝6.0，2.7Hz)，3.42-3.58(1H，m)，4.12-4.48(4H，m)，4.60-4.89(4H，m)，4.98-5.08(1H，m)，5.22-5.51(4H，m)，5.91-6.05(2H，m)，6.36-6.37(1H，m)，7.18-7.26(1H，m)。
b)按照实施例2的相同方法利用(4R，5S，6S)-3-[(4-{(2S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基}-1，3-噻唑-2-基)硫基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯，由此获得(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-3-({4-[(2S)-2-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.92(3H，d，J＝7.1Hz)，1.07(3H，d，J＝6.4Hz)，1.35(3H，d，J＝6.6Hz)，3.02-3.12(1H，m)，3.31(1H，dd，J＝6.0，2.7Hz)，3.97-4.13(4H，m)，6.20(1H，s)，7.53(1H，s)。
实施例18
a)按照实施例1的相同方法，用(2R)-2-甲基-3-(2-硫基-1，3-噻唑-4-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯作为硫醇化合物，由此获得(4R，5S，6S)-3-[(4-{(2R)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基}-1，3-噻唑-2-基)硫基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.12(9H，s)，1.07-1.10(3H，m)，1.23-1.26(3H，m)，1.44-1.50(3H，m)，3.23-3.30(1H，m)，3.53-3.62(1H，m)，4.12-4.48(4H，m)，4.60-4.89(4H，m)，4.99-5.08(1H，m)，5.22-5.51(4H，m)，5.90-6.05(2H，m)，6.33-6.37(1H，m)，7.18-7.26(1H，m)。
b)按照实施例2的相同方法利用(4R，5S，6S)-3-[(4-{(2R)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基}-1，3-噻唑-2-基)硫基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯，由此获得(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-3-({4-[(2R)-2-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
1H NMR(300 MHz，D2O)δ0.92(3H，d，J＝7.1Hz)，1.10(3H，d，J＝6.4Hz)，1.36(3H，d，J＝6.8Hz)，3.05-3.22(.H，m)，3.33(1H，dd，J＝5.9，2.7Hz)，3.96-4.14(4H，m)，6.22(1H，s)，7.53(1H，s)。
实施例19
a)在0-5℃，将双(三甲基硅烷)氨基化锂的THF溶液(1M，0.16ml，0.16mmol)加入(2S)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-(2-巯基-1，3-噻唑-4-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯(67mg，0.16mmol)的THF(1.0ml)溶液，将混合物搅拌20分钟。在0℃向反应溶液中加入(4R，5R，6S)-3-[(二苯氧基膦酰基)氧基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯的乙腈溶液(30％，0.62g，0.32mmol)，将溶液在冰箱静置12小时。在反应溶液中加入冰水，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂后，残余物用硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯：1/5→1/3)提纯获得偶合化物和POCA(初始原料)的混合物。在0-5℃向混合物中加入乙酸(92μl)和氟化四丁铵的THF溶液(1M，0.96ml，0.96mmol)，反应20小时后，在反应混合物中加入冰水，溶液用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂后，残余物用硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯：1/3→含10％甲醇的氯仿)提纯获得(4R，5S，6S)-3-({4-[(2S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-(羟基甲基)-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(83mg，95％)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.10(3H，d，J＝7.3Hz)，1.32(3H，d，J＝6.1Hz)，3.22-3.28(1H，m)，3.53-3.64(1H，m)，3.72-3.80(1H，m)，3.93-4.47(6H，m)，4.58-4.88(4H，m)，5.12-5.48(4H，m)，5.80-6.05(2H，m)，6.38(1H，s)，7.31(1H，s)。
b)在0℃向(4R，5S，6S)-3-({4-[(2S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-(羟基甲基)-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(33mg，0.06mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入乙酸(8.6μl，0.15mmol)、三丁基氢化锡(165ml，0.61mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(4.2mg，0.006mmol)，在同一温度搅拌3分钟。反应混合物中加入磷酸盐缓冲液(50mM，pH7.0，25ml)和二氯甲烷(5ml)。分离出水层后，二氯甲烷层用水萃取两次，水层用二氯甲烷(3ml)洗涤两次。减压蒸去水层的有机溶剂，残余物用聚合物色谱法(CHP-20P)提纯。合并用1-3％THF水溶液洗提的部分，冷冻干燥获得白色无定形的(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-3-({4-[(2S)-2-(羟基甲基)-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(12.3mg，48％)。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.92(3H，d，J＝6.8Hz)，1.10(3H，d，J＝5.7Hz)，3.12-3.19(1H，m)，3.30-3.35(1H，m)，3.73-4.13(7H，m)，6.36(1H，s)，7.55(1H，s)。
实施例20
a)按照实施例6的相同方法，用(2R)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-(2-硫基-1，3-噻唑-4-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯作为硫醇化合物，由此获得(4R，5S，6S)-3-({4-[(2R)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-(羟基甲基)-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.21(3H，d，J＝7.1Hz)，1.33(3H，d，J＝6.2Hz)，3.27(1H，dd，J＝6.9，2.7Hz)，3.42-3.60(1H，m)，3.76-4.50(7H，m)，4.66-4.89(4H，m)，5.06-5.50(5H，m)，5.91-6.05(2H，m)，6.43-6.46(1H，m)，7.35-7.40(1H，m)。
b)按照实施例6的相同方法利用(4R，5S，6S)-3-({4-[(2R)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-(羟基甲基)-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯，由此获得(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-3-({4-[(2R)-2-(羟基甲基)-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.94(3H，d，J＝7.3Hz)，1.09(3H，d，J＝6.4Hz)，3.05-3.16(1H，m)，3.32(1H，dd，J＝6.0，2.9Hz)，3.81-3.93(2H，m)，4.03-4.19(4H，m)，4.87-4.90(1H，m)，6.36(1H，s)，7.60(1H，s)。
实施例21
a)按照实施例1的相同方法，用(2R)-2-(甲氧基甲基)-3-(2-硫基-1，3-噻唑-4-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯作为硫醇化合物，由此获得(4R，5S，6S)-3-({4-[(2R)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-(甲氧基甲基)-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.12(9H，s)，1.11(3H，d，J＝7.3Hz)，1.23(3H，d，J＝6.1Hz)，3.21-3.30(4H，m)，3.37-3.53(1H，m)，3.74-3.93(2H，m)，4.12-4.49(4H，m)，4.60-4.89(4H，m)，5.04-5.09(1H，m)，5.22-5.51(4H，m)，5.91-6.05(2H，m)，6.47(1H，s)，7.37-7.42(1H，m)。
b)按照实施例2的相同方法利用(4R，5S，6S)-3-({4-[(2R)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-(甲氧基甲基)-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯，由此获得(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-3-({4-[(2R)-2-(甲氧基甲基)-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.94(3H，d，J＝7.0Hz)，1.09(3H，d，J＝6.6Hz)，3.07-3.13(1H，m)，3.18(1H，s)，3.31-3.34(1H，m)，3.66-3.69(2H，m)，3.97-4.12(4H，m)，6.34(1H，s)，7.58(1H，s)。
实施例22
a)按照实施例1的相同方法，用4-[(5S)-1，5-二甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-硫醇作为硫醇化合物，由此获得(4R，5S，6S)-3-({4-[(5S)-1，5-二甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.11-0.12(9H，s)，1.04-1.09(3H，m)，1.17-1.28(6H，m)，2.52(3H，s)，2.55-2.63(1H，m)，3.21-3.25(1H，m)，3.49-3.62(3H，m)，4.09-4.25(3H，m)，4.60-4.87(3H，m)，5.17-5.50(4H，m)，5.85-6.04(1H，m)，6.28-6.30(1H，m)，7.05-7.27(1H，m)。
b)按照实施例2的相同方法利用(4R，5S，6S)-3-({4-[(5S)-1，5-二甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯，由此获得(4R，5S，6S)-3-({4-[(5S)-1，5-二甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.93(3H，d，J＝7.1Hz)，1.11(3H，d，J＝6.2Hz)，1.34(3H，d，J＝6.8Hz)，2.81(3H，s)，3.13-3.18(1H，m)，3.34(1H，dd，J＝6.2，2.8Hz)，4.03-4.14(3H，m)，4.21-4.30(1H，m)，4.38-4.45(1H，m)，6.22(1H，s)，7.47(1H，s)。
实施例23
a)按照实施例1的相同方法，用4-[(2R)-1，2-二甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-硫醇作为硫醇化合物，由此获得(4R，5S，6S)-3-({4-[(2R)-1，2-二甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.11(9H，s)，1.08(3H，d，J＝7.4)，1.25(3H，d，J＝6.2)，1.30(3H，d，J＝6.2)，2.53(3H，s)，3.23(1H，dd，J＝6.6，2.7)，3.39-3.47(1H，m)，3.53-3.63(1H，m)，3.80-3.98(2H，m)，4.16-4.26(2H，m)，4.56-4.87(2H，m)，5.25-5.50(2H，m)，5.87-6.04(1H，m)，6.29-6.31(1H，m)，7.18(1H，s)。
b)按照实施例2的相同方法利用(4R，5S，6S)-3-({4-[(2R)-1，2-二甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯，由此获得(4R，5S，6S)-3-({4-[(2R)-1，2-二甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.94(3H，d，J＝7.3Hz)，1.12(3H，d，J＝6.4Hz)，1.37(3H，d，J＝6.6Hz)，2.80(3H，s)，3.13-3.23(1H，m)，3.35(1H，dd，J＝6.0，2.9Hz)，3.84-3.89(1H，m)，4.06-4.15(2H，m)，4.21-4.27(1H，m)，4.45-4.51(1H，m)，6.21(1H，s)，7.55(1H，s)。
实施例24
a)按照实施例1的相同方法，用4-[(2R)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-硫醇作为硫醇化合物，由此获得(4R，5S，6S)-3-({4-[(2R)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ-0.03(3H，s)，0.00(3H，s)，0.12(9H，s)，0.86(9H，s)，1.09(3H，d，J＝7.3Hz)，1.23(3H，d，J＝6.2Hz)，2.59(3H，s)，3.23(1H，dd，J＝6.4，2.9Hz)，3.41-3.58(2H，m)，3.67-3.97(4H，m)，4.16-4.26(2H，m)，4.65-4.88(2H，m)，5.18-5.51(2H，m)，5.82-6.04(1H，m)，6.46(1H，s)，7.41(1H，s)。
b)将(4R，5S，6S)-3-({4-[(2R)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(106mg，0.16mmol)的THF(2.7ml)溶液在0℃冷却，向溶液中加入乙酸(0.073ml，1.28mmol)和氟化四丁铵的THF溶液(1M，0.64ml，0.64mmol)。将溶液在相同温度搅拌1小时，然后在冰箱静置63小时。在反应混合物中加入水，溶液用乙酸乙酯萃取三次。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂后，残余物用硅胶色谱法提纯，然后按照实施例1.c)的相同方法经过脱烯丙基反应后获得(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-3-({4-[(2R)-2-(羟基甲基)-1-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.98(3H，d，J＝7.3Hz)，1.13(3H，d，J＝6.4Hz)，2.97(3H，s)，3.09-3.19(1H，m)，3.36(1H，dd，J＝6.0，2.9Hz)，3.87-4.02(3H，m)，4.06-4.15(2H，m)，4.40-4.45(1H，m)，6.38(1H，s)，7.63(1H，s)。
实施例25
a)在0℃，将双(三甲基硅烷)氨基化锂的THF溶液(1M，1.24ml，1.24mmol)加入2-甲基-5-(2-巯基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(368mg，1.24mmol)的THF(2.4ml)溶液，将混合物搅拌10分钟。在0℃向反应溶液中加入(4R，5R，6S)-3-[(二苯氧基膦酰基)氧基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯的乙腈溶液(30％，4.73g，2.5mmol)，将溶液在冰箱静置13小时。在反应溶液中加入冰水，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂后，残余物用硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯：4/1→3/1)提纯获得(4R，5S，6S)-3-[(4-{1-[(烯丙氧基)羰基]-6-甲基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基}-1，3-噻唑-2-基)硫基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(544mg，71％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.09(9H，s)，1.06-1.22(9H，m)，2.04-2.15(1H，m)，2.58-2.70(1H，m)，3.22(1H，dd，J＝2.7，6.0Hz)，3.40-3.60(1H，m)，3.82-3.93(1H，m)，4.13-4.23(2H，m)，4.60-4.86(6H，m)，5.19-5.33(3H，m)，5.45(1H，d，J＝17.0Hz)，5.89-6.02(2H，m)，6.72(1H，brs)，7.10(0.5H，s)，7.11(0.5H，s)。
b)在0℃，在(4R，5S，6S)-3-[(4-{1-[(烯丙氧基)羰基]-6-甲基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基}-1，3-噻唑-2-基)硫基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(544mg，0.88mmol)的THF(4ml)溶液中加入水，然后用1N盐酸将溶液pH调节至约3，搅拌1小时。反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将溶液调节至pH7.5。溶液用乙酸乙酯萃取两次。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂后，将残余物溶于二氯甲烷(10ml)。在0℃向溶液中加入乙酸(126μl)、三丁基氢化锡(2.4ml，8.9mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(61.8mg，0.088mmol)，将混合物在相同温度搅拌5分钟。反应混合物中加入磷酸盐缓冲液(50mM，pH7.0，25ml)和二氯甲烷(20ml)。分离出水层后，二氯甲烷层用水萃取两次，水层用二氯甲烷(3ml)洗涤。减压蒸去水层的有机溶剂，残余物用聚合物色谱法(CHP-20P)提纯。合并用3-8％THF水溶液洗提的部分，冷冻干燥获得白色无定形的(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-3-{[4-(6-甲基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)-1，3-噻唑-2-基]硫基}-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(230mg，62％)。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.90(3H，d，J＝7.1Hz)，1.08(3H，d，J＝6.2Hz)，1.27(3H，d，J＝6.6Hz)，2.16-2.29(1H，m)，2.47-2.58(1H，m)，3.11(1H，dd，J＝7.3，9.5Hz)，3.30(1H，dd，J＝2.7，5.9Hz)，3.34-3.46(1H，m)，3.88-4.10(4H，m)，6.50(1H，brs)，7.36(1H，s)。
实施例26
a)按照实施例8的相同方法，用4-[(2R)-1，2-二甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-硫醇作为硫醇化合物，由此获得(4R，5S，6S)-3-({4-[(2R)-1，2-二甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯。
b)按照实施例8的相同方法利用(4R，5S，6S)-3-({4-[(2R)-1，2-二甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯，由此获得(4R，5S，6S)-3-({4-[(2R)-1，2-二甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
参考实施例
制备式[3]表示的硫醇化合物的一个实例说明如下。
参考实施例1
a)按照制备N-(叔丁氧基羰基)-2-甲基-4-乙氧基羰基-3-吡咯啉(JP 1-233270B)的方法用盐酸L-丙氨酸甲酯作为初始原料获得(2S)-N-(烯丙氧基羰基)-2-甲基-4-乙氧基羰基-3-吡咯啉。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.22-1.40(6H，m)，4.24(2H，q，J＝6.9Hz)，4.29-4.49(2H，m)，4.56-4.84(3H，m)，5.23(1H，d，J＝10.4Hz)，5.32(1H，d，J＝17.4Hz)，5.89-6.02(1H，m)，6.62-6.67(1H，m)。
b)在-70℃，向(2S)-N-(烯丙氧基羰基)-2-甲基-4-乙氧基羰基-3-吡咯啉(0.44g，1.8mmol)和溴氯甲烷(0.19ml，2.9mmol)的THF(3.7ml)溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(1.59M，1.7ml，2.7mmol)。20分钟后将混合物倾入冰(10g)和磷酸盐缓冲液(pH7.0，10ml)的混合物。混合物中加入乙酸乙酯，混合物用分液漏斗分离后，水层用乙酸乙酯萃取两次。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂。残余物用硅胶色谱法提纯获得(2S)-(4-氯代乙酰基)-2-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯(151mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.37-1.42(3H，m)，4.30-4.70(6H，m)，4.80-4.95(1H，m)，5.18-5.24(1H，m)，5.26-5.34(1H，m)，5.86-5.99(1H，m)，6.64-6.68(1H，m)。
IR(KCl)1683，1649，1629，1404cm-1
c)在0-5℃，(2S)-(4-氯代乙酰基)-2-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯(0.15g，0.62mmol)的甲醇(2ml)溶液中加入硫异烟酰胺(5mg)和二硫代氨基甲酸铵(82mg，0.74mmol)。将温度升至室温，搅拌混合物15分钟，接着在55-60℃搅拌1小时。减压除去溶剂，残余物用乙醇洗涤获得(2S)-2-甲基-4-(2-巯基-1，3-噻唑-4-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯(60mg，34％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.34-1.39(3H，m)，4.32-4.53(2H，m)，4.61-4.66(2H，m)，4.72-4.85(1H，m)，5.22(1H，d，J＝10.4Hz)，5.27-5.35(1H，m)，5.87-6.09(2H，m)，6.37(0.5H，s)，6.40(0.5H，s)。
参考实施例2
a)盐酸L-丙氨酸甲酯(100mg，0.72mmol)的DMF(2.5ml)悬浮液中加入碳酸钾(500mg，3.6mmol)、碘化钾(60mg，0.36mmol)和4-溴代乳酸乙酯(0.103ml，0.72mmol)，所得混合物在60℃搅拌2小时。再向混合物中加入4-溴代乳酸乙酯(0.103ml，0.70mmol)，所得混合物在相同温度搅拌2小时以上。反应混合物中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层。合并的有机层依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。减压除去有机溶剂，将残余物溶于氯仿(5ml)。在室温下，溶液中加入二乙丙基乙胺(0.25ml，1.44mmol)和氯代甲酸烯丙酯(0.15ml，1.42mmol)，将混合物搅拌1小时。在反应混合物中加入水后，用分液漏斗分离混合物，水层用氯仿萃取两次。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。减压除去有机溶剂，残余物用硅胶色谱法提纯获得N-[(烯丙氧基)羰基]-N-(4-乙氧基-4-氧代丁基)-L-丙氨酸甲酯(134mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.49(3H，d，J＝7.4Hz)，1.80-1.98(2H，m)，2.30-2.40(2H，m)，3.12-3.27(1H，m)，3.38-3.51(1H，m)，3.71(3H，s)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，4.45-4.62(3H，m)，5.18-5.33(2H，m)，5.81-6.00(1H，m)。
b)升至60℃的叔丁醇钾(3.42g，30mol)的THF悬浮液中加入N-[(烯丙氧基)羰基]-N-(4-乙氧基-4-氧代丁基)-L-丙氨酸甲酯(4.60g，15mmol)的THF(30ml)溶液，搅拌1分钟后，将反应溶液倾入磷酸二氢钠水溶液(1M，50ml)。将溶液调节至pH2-3，在溶液中加入乙酸乙酯。用分液漏斗分离混合物后，水层用乙酸乙酯萃取两次。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。减压除去有机溶剂，残余物用硅胶色谱法提纯获得1-烯丙基4-乙基(2S)-2-甲基-3-氧代-1，4-哌啶二羧酸酯(2.03g)和1-烯丙基4-甲基(2S)-2-甲基-3-氧代-1，4-哌啶二羧酸酯(1.20g)。
1-烯丙基4-乙基(2S)-2-甲基-3-氧代-1，4-哌啶二羧酸酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，1.40(3H，d，J＝7.0Hz)，2.25-2.42(2H，m)，2.86-3.08(1H，m)，4.07-4.28(1H，m)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，4.57-4.72(3H，m)，5.20-5.34(2H，m)，5.88-6.00(1H，m)，12.2(1H，s)。
1-烯丙基4-甲基(2S)-2-甲基-3-氧代-1，4-哌啶二羧酸酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.40(3H，d，J＝6.8Hz)，2.25-2.42(2H，m)，2.86-3.03(1H，m)，3.78(3H，s)，4.07-4.28(1H，m)，4.57-4.72(3H，m)，5.20-5.34(2H，m)，5.88-6.01(1H，m)，12.1(1H，s)。
c)1-烯丙基4-乙基(2S)-2-甲基-3-氧代-1，4-哌啶二羧酸酯(1.40g，5.2mmol)的甲醇(27ml)溶液中加入乙酸(0.36ml，6.3mmol)和氰基硼氢化钠(0.39g，6.3mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。真空除去溶剂，残余物用硅胶色谱法提纯获得1-烯丙基4-乙基(2S)-3-羟基-2-甲基-1，4-哌啶二羧酸酯(1.36g)。将此化合物的二氯甲烷(24ml)溶液在-30℃冷却，在溶液中加入甲磺酰氯(0.58ml，7.5mmol)、三乙胺(1.4ml，10.0ml)和二甲基氨基吡啶(61mg，0.50mmol)。混合物在0℃搅拌20分钟，倾入到1N盐酸中，将溶液用氯仿萃取三次。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂。将残余物溶于甲苯(10ml)和二氯甲烷(5ml)。在溶液中加入DBU(2.3ml，15.4mmol)，溶液在室温下搅拌5小时。反应溶液中加入水，用分液漏斗分离混合物后，水层用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂。残余物用硅胶色谱法提纯获得1-烯丙基4-乙基(6S)-6-甲基-3，6-二氢-1，4(2H)-吡啶二羧酸酯(825mg)和一种中间体甲磺酰化的化合物(409mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.27(3H，d，J＝7.0Hz)，1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，2.23-2.36(1H，m)，2.40-2.46(1H，m)，2.80-2.96(1H，m)，4.14-4.29(3H，m)，4.57-4.72(3H，m)，5.20-5.34(2H，m)，5.87-6.01(1H，m)，6.82(1H，s)。
d)在-90℃，在1-烯丙基4-乙基(6S)-6-甲基-3，6-二氢-1，4(2H)-吡啶二羧酸酯(200mg，0.79mmol)和溴氯甲烷(0.082ml，1.3mmol)的THF(4ml)溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(1.59M，0.74ml，1.2mmol)。20分钟后，将反应混合物倾入冰(5g)和磷酸盐缓冲溶液(pH7.0，10ml)。溶液中加入乙酸乙酯，用分液漏斗分离混合物后，水层用乙酸乙酯萃取两次。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂。残余物用硅胶色谱法提纯获得(6S)-4-(氯代乙酰基)-6-甲基-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(167mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.32(3H，d，J＝7.0Hz)，2.18-2.31(1H，m)，2.49-2.56(1H，m)，2.80-2.94(1H，m)，4.16-4.31(1H，m)，4.39(1H，d，J＝14.1Hz)，4.42(1H，d，J＝14.1Hz)，4.60-4.64(2H，m)，4.74-4.83(1H，m)，5.20-5.34(2H，m)，5.86-6.02(1H，m)，6.73(1H，s)。
e)在0-5℃，在(6S)-4-(氯代乙酰基)-6-甲基-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(167mg，0.65mmol)的甲醇(2ml)溶液中加入硫异烟酰胺(5mg)和硫代氨基甲酸铵(87mg，0.79mmol)。温度升至室温，将混合物搅拌15分钟。混合物中加入乙醇(4ml)，溶液在搅拌下回流3小时。减压除去溶剂，残余物溶于1N氢氧化钠水溶液。溶液用乙醚洗涤。将溶液的水层用6N盐酸调节至pH2-3，水层用乙酸乙酯萃取三次。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂获得(6S)-6-甲基-4-(2-巯基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(115mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.29(3H，d，J＝6.9Hz)，2.20-2.28(1H，m)，2.38-2.50(1H，m)，2.83-3.05(1H，m)，4.25-4.33(1H，m)，4.60-4.65(2H，m)，4.66-4.78(1H，m)，5.21-5.35(2H，m)，5.89-6.02(2H，m)，6.40(1H，s)。
参考实施例3
a)在-30℃，N-(苄氧基)羰基-D-谷氨酸5-叔丁酯(35g，102mol)的THF(500ml)溶液中加入三乙胺(17ml，122mmol)，接着加入氯代甲酸乙酯(12ml，122mmol)，将混合物在相同温度搅拌。然后在-30℃向混合物中加入硼氢化钠(11.6g，306mmol)的水(51ml)溶液，将混合物搅拌30分钟。然后将溶液升至0℃，搅拌30分钟。反应混合物中加入水，溶液用乙酸乙酯萃取三次，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去有机溶剂。残余物用硅胶(210g)色谱法(己烷/乙酸乙酯：3/2→1/1)提纯获得(4R)-4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-5-羟基戊酸叔丁酯(16.5g，50％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.40(9H，s)，1.67-1.91(2H，m)，2.19-2.38(2H，m)，2.61(1H，brs)，3.48-3.70(3H，m)，5.06(2H，s)，5.17(1H，brs)，7.25-7.36(5H，m)。
b)在冰冷却下，(4R)-4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-5-羟基戊酸叔丁酯(15.05g，46.5mmol)的二氯甲烷(150ml)溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(120mg，1mmol)、二异丙基乙胺(26ml，150mmol)和氯代甲基甲醚(12ml，150mmol)，将混合物升至室温。10小时后在冰浴冷却下，用冰水和1N盐酸将混合物pH调节至约3。在加入饱和氯化钠水溶液后，用分液漏斗分离混合物，有机层用水洗涤一次，用饱和氯化钠水溶液洗涤两次。有机层用硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂获得(4R)-4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-5-(甲氧基甲氧基)戊酸叔丁酯(16.87g，99％)。
1H NM/R(300MHz，CDCl3)δ1.41(9H，s)，1.75-1.92(2H，m)，2.22-2.35(2H，m)，3.31(3H，s)，3.47-3.58(2H，m)，3.75-3.86(1H，m)，4.58(2H，s)，5.02(1H，brd，J＝8.1Hz)，5.07(2H，s)，7.26-7.37(5H，m)。
c)(4R)-4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-5-(甲氧基甲氧基)戊酸叔丁酯(16.42g，44mmol)的甲醇(164ml)溶液中加入.10％Pd-C(1.7g)，将混合物在氢气氛下搅拌3.5小时。过滤除去催化剂，真空除去溶剂获得(4R)-4-氨基-5-(甲氧基甲氧基)戊酸叔丁酯(10.87g，106％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.41(9H，s)，1.89(2H，q，J＝7.1Hz)，2.41(2H，t，J＝7.5Hz)，3.24-3.33(2H，m)，3.36(3H，s)，3.53(1H，dd，J＝6.8，10.1Hz)，3.68(1H，dd，J＝3.8，10.3Hz)，4.57-4.83(5H，m)。
d)在室温下，向(4R)-4-氨基-5-(甲氧基甲氧基)戊酸叔丁酯(2.33g，10mmol)和二异丙基乙胺(2.6ml，15mmol)的甲醇(70ml)溶液中滴加溴代乙酸甲酯(1.4ml，15mmol)的甲醇(10ml)溶液，混合物在60℃搅拌1小时。再向混合物中加入溴代乙酸甲酯(0.5ml，5mmol)和二异丙基乙胺(0.9ml，5mmol)。搅拌1小时后，将混合物冷却至室温，真空除去溶剂。将残余物溶于氯仿(50ml)，向溶液中滴加氯代甲酸烯丙酯(2.15ml，20mmol)，然后滴加二异丙基乙胺(3.5ml，20mmol)。将混合物在相同温度搅拌1小时，再在室温搅拌1小时。在冰浴冷却下，在混合物中加入水。混合物用氯仿萃取三次。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。减压除去有机溶剂，残余物用硅胶(51g)色谱法(己烷/乙酸乙酯∶2/1～己烷/乙酸乙酯：1∶1)提纯获得(4R)-4-{[(烯丙氧基)羰基](2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基}-5-(甲氧基甲氧基)戊酸叔丁酯(3.01g，77％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.78-1.91(2H，m)，2.31-2.37(2H，m)，3.33(3H，s)，3.62(2H，t，J＝6.8Hz)，3.71(1.8H，s)，3.72(1.2H，s)，3.99(2H，s)，4.22-4.38(1H，m)，4.52-4.66(4H，m)，5.15-5.35(2H，m)，5.81-5.97(1H，m)。
e)在叔丁醇钾(299mg，2.66mmol)的THF(26ml)悬浮液中加入(4R)-4-{[(烯丙氧基)羰基](2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基}-5-(甲氧基甲氧基)戊酸叔丁酯(0.52g，1.33mmol)的THF(2.5ml)溶液，将混合物搅拌1分钟。冷却至0℃后，将反应混合物倾入稀盐酸。将溶液pH调节至约3，加入饱和氯化钠水溶液后，溶液用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂。残余物用硅胶(15g)色谱法(己烷/乙酸乙酯：3/1)提纯获得1-烯丙基4-叔丁基(2R)-2-[(甲氧基甲氧基)甲基]-5-氧代-1，4-哌啶二羧酸酯(0.26g，54％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.50(9H，s)，2.29-2.44(2H，m)，3.33(3H，s)，3.49-3.76(3H，m)，4.31-4.48(1H，m)，4.56-4.70(5H，m)，5.22(1H，d，J＝10.4Hz)，5.31(1H，d，J＝17.4Hz)，5.94(1H，ddd，J＝5.1，10.4，17.2Hz)，12.23(1H，s)。
f)1-烯丙基4-叔丁基(2R)-2-[(甲氧基甲氧基)甲基]-5-氧代-1，4-哌啶二羧酸酯(1.21g，3.4mmol)的甲醇(40ml)溶液中加入乙酸(0.235ml，4.1mmol)和氰基硼氢化钠(0.255g，4.1mmol)，混合物在室温下搅拌20分钟。真空除去溶剂，用TLC判定初始原料是否耗尽。如果剩余初始原料，加入甲醇(40ml)溶解反应混合物，然后再次除去溶剂。重复该步骤直至初始原料耗尽。初始原料耗尽后，残余物用硅胶(30g)色谱法提纯获得1-烯丙基4-叔丁基(2R)-5-羟基-2-[(甲氧基甲氧基)甲基]-1，4-哌啶二羧酸酯(1.22g，定量)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.45(9H，s)，1.63-1.74(2H，m)，2.44-2.56(1H，m)，2.61-2.79(1H，m)，3.34(3H，s)，3.53-3.76(3H，m)，4.10-4.36(1H，m)，4.41-4.67(5H，m)，5.18(1H，d，J＝10.3Hz)，5.28(1H，dd，J＝1.7，17.2Hz)，5.84-5.96(1H，m)。
g)在-30℃，在1-烯丙基4-叔丁基(2R)-5-羟基-2-[(甲氧基甲氧基)甲基]-1，4-哌啶二羧酸酯(1.22g，3.4mmol)的二氯甲烷(9.4ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.4ml，5.1mmol)、三乙胺(0.95ml，6.8mmol)和4-二甲基氨基吡啶(41.5mg，0.34mmol)，混合物在0℃搅拌40分钟。将反应混合物倾入稀盐酸中，混合物用氯仿萃取三次。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。减压除去有机溶剂，将残余物溶于甲苯(5ml)和二氯甲烷(10ml)。将混合物冷却至0℃，加入DBU(0.76ml，5.1mmol)。将混合物升至室温，搅拌正好20分钟。将反应混合物倾入稀盐酸，用乙酸乙酯萃取三次。有机层依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂。残余物用硅胶(30g)色谱法(己烷/乙酸乙酯：2/1)提纯获得1-烯丙基4-叔丁基(2R)-2-[(甲氧基甲氧基)甲基]-5-[(甲磺酰基)氧基]-1，4-哌啶二羧酸酯(0.24g，15％)和1-烯丙基4-叔丁基(2R)-2-[(甲氧基甲氧基)甲基]-3，6-二氢-1，4(2H)-吡啶二羧酸酯(0.79g，68％)。
1-烯丙基4-叔丁基(2R)-2-[(甲氢基甲氧基)甲基]-5-[(甲磺酰基)氧基]-
1，4-哌啶二羧酸酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.43(9H，s)，1.79(1H，dt，J＝5.9，13.4Hz)，2.07-2.18(1H，m)，2.75-2.87(1H，m)，3.03(3H，s)，3.34(3H，s)，3.57-3.68(2H，m)，4.45-4.75(8H，m)，5.20(1H，dd，J＝0.9，10.3Hz)，5.29(1H，d，J＝16.9Hz)，5.84-5.96(1H，m)。
1-烯丙基4-叔丁基(2R)-2-[(甲氢基甲氢基)甲基]-3，6-二氢-1，4(2H)-吡啶
二羧酸酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.47(9H，s)，2.41-2.47(2H，m)，3.30(3H，s)，3.43(2H，d，J＝7.9Hz)，3.64-3.80(1H，m)，4.37-4.80(6H，m)，5.19(1H，dd，J＝1.3，10.4Hz)，5.29(1H，d，J＝17.2Hz)，5.87(1H，ddt，J＝5.3，10.4，17.2Hz)，6.77(1H，brs)。
h)1-烯丙基4-叔丁基(2R)-2-[(甲氧基甲氧基)甲基]-3，6-二氢-1，4(2H)-吡啶二羧酸酯(1.15g，3.4mmol)的甲醇(15ml)溶液中加入盐酸/甲醇(50ml)，搅拌混合物过夜。在混合物中加入甲苯，真空除去溶剂。残余物中加入甲醇和甲苯，再次真空除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(20ml)，在0-5℃向溶液中加入2，6-二甲基吡啶(3.6ml，31mmol)和三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(4.2ml，18mmol)。1小时后，加入饱和氯化钠水溶液，用分液漏斗分离混合物。有机层用硫酸镁干燥，减压除去溶剂。残余物用硅胶(40g)色谱法(己烷/乙酸乙酯：1/5)提纯获得1-烯丙基4-甲基(2R)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3，6-二氢-1，4(2H)-吡啶二羧酸酯(1.09g，81％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ-0.01(6H，s)，0.83(9H，s)，2.33-2.46(1H，m)，2.47-2.62(1H，m)，3.40-3.53(2H，m)，3.63-3.92(1H，m)，3.73(3H，s)，4.33-4.65(4H，m)，5.20(1H，dd，J＝1.5，10.4Hz)，5.29(1H，d，J＝16.7Hz)，5.92(1H，ddt，J＝5.3，10.4，16.7Hz)，6.78-6.92(1H，m)。
IR(KBr)n 2953，1715，1417，1251，1112cm-1
i)在-90℃～-80℃，在20分钟内向1-烯丙基4-甲基(2R)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3，6-二氢-1，4(2H)-吡啶二羧酸酯(0.52g，1.39mmol)的THF(10ml)溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(1.59M，1.31ml，2.1mmol)。再搅拌15分钟后，将反应混合物倾入冰(10g)和磷酸盐缓冲溶液(pH7.0，10ml)的混合物中。加入乙酸乙酯后，用分液漏斗分离混合物，水层用乙酸乙酯萃取两次。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂。残余物用硅胶(30g)色谱法提纯获得(2R)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-(氯代乙酰基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸1-烯丙酯(244mg，45％)。
1H NMR(300Mz，CDCl3)δ-0.02(6H，s)，0.82(9H，s)，2.23-2.43(1H，m)，2.57-2.68(1H，m)，3.40-3.53(2H，m)，3.63-3.92(2H，m)，4.33-4.65(5H，m)，5.20(1H，dd，J＝1.3，12.1Hz)，5.29(1H，dd，J＝1.5，17.2Hz)，5.92(1H，ddt，J＝5.3，12.1，17.2Hz)，6.73-6.85(1H，m)。
IR(KBr)n 2954，2858，1692，1650，1414，1113cm-1
j)在0-5℃，在(2R)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-(氯代乙酰基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸1-烯丙酯(0.345g，0.88mmol)的甲醇(5ml)溶液中加入硫异烟酰胺(5mg)和二硫代氨基甲酸铵(149mg，1.35mmol)。反应混合物升至室温。将混合物搅拌15分钟，然后在55-60℃搅拌1小时。真空除去溶剂，残余物用硅胶色谱法提纯获得(2R)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-(2-巯基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(170mg，38％)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ0.00(3H，s)，0.02(3H，s)，0.84(9H，s)，2.40-2.57(2H，m)，3.45-3.85(3H，m)，3.38-3.65(4H，m)，5.18-5.35(2H，m)，5.88-6.01(1H，m)，6.07(1H，brs)，6.40(1H，s)。
参考实施例4
(2S)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-(2-巯基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(539mg，1.30mmol)的乙醇(40ml)/THF(3ml)溶液中加入对甲苯磺酸单水合物(50ml)。四小时后真空除去溶剂。残余物中加入1N氢氧化钠水溶液碱化。混合物中加入乙酸乙酯和己烷，混合物用分液漏斗分离。水层中加入6N盐酸，该混合物用分液漏斗分离。水层用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂获得(2S)-2-(羟基甲基)-4-(2-巯基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(218mg，55％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.40(1H，d，J＝17.4Hz)，2.52-2.64(1H，m)，3.54-3.93(3H，m)，4.38-4.69(2H，m)，4.62(2H，d，J＝5.5Hz)，5.22(1H，dd，J＝1.1，10.3Hz)，5.30(1H，dd，J＝1.5，17.2Hz)，5.93(1H，ddd，J＝5.7，10.3，17.2Hz)，6.12(1H，s)，6.41(1H，s)。
参考实施例5
a)将(4S)-4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-5-羟基戊酸叔丁酯(5.0g，15.5mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液冷却至0℃，加入四溴化碳(6.15g，18.5mmol)。在相同温度将三苯基膦(5.68g，21.7mmol)分成5份，向混合物中每2分钟加入一份，搅拌混合物30分钟。真空除去溶剂。残余物中加入乙醚，搅拌混合物。过滤除去所得结晶后，真空浓缩滤液，残余物用硅胶色谱法提纯获得(4S)-4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-5-溴代戊酸叔丁酯(4.5g，80％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.43(9H，s)，1.84-1.92(2H，m)，2.23-2.41(2H，m)，3.50(1H，dd，J＝10.4，3.5Hz)，3.57(1H，dd，J＝10.4，4.4Hz)，3.86-3.97(1H，m)，5.04-5.16(3H，m)，7.27-7.40(5H，m)。
b)(4S)-4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-5-溴代戊酸叔丁酯(4.5g，11.7mmol)和三丁基氢化锡(6.3ml，23.4mmol)的甲苯(45ml)溶液中加入2，2’-偶氮二异丁腈(0.19g，1.2mmol)，混合物在80℃搅拌20分钟。反应混合物中加入水，溶液用乙酸乙酯萃取三次。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压除去有机溶剂。将残余物用硅胶色谱法提纯获得(4R)-4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-戊酸叔丁酯(3.5g，98％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.16(3H，d，J＝6.6Hz)，1.43(9H，s)，1.68-1.79(2H，m)，2.26-2.3 1(2H，m)，3.69-3.80(1H，m)，4.63-4.70(1H，m)，5.04-5.12(2H，m)，7.30-7.37(5H，m)。
c)(4R)-4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-戊酸叔丁酯(3.5g，11.4mmol)的甲醇(35ml)溶液中加入Pd-C(0.7g)，混合物在氢气氛下搅拌3小时。过滤除去催化剂，真空除去溶剂获得(4R)-4-氨基戊酸叔丁酯(2.1g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.08(3H，d，J＝6.4Hz)，1.45(9H，s)，1.53-1.73(2H，m)，2.20-2.36(2H，m)，2.86-2.96(1H，m)。
d)将如上制备的(4R)-4-氨基戊酸叔丁酯(2.1g)、溴代乙酸甲酯(1.6ml，16.9mmol)和二异丙基乙胺(3.0ml，17.2mmol)的甲醇(60ml)溶液在60℃搅拌1小时。再加入溴代乙酸甲酯(0.3ml，3.2mmol)和二异丙基乙胺(0.6ml，3.4mmol)，将混合物搅拌1小时。将混合物冷却至室温，真空除去溶剂。将残余物溶于氯仿(40ml)。溶液中加入氯代甲酸烯丙酯(2.4ml，22.6mmol)，然后加入二异丙基乙胺(4.0ml，23.0mmol)。混合物在相同温度搅拌1小时。反应混合物中加入水，混合物用氯仿萃取三次。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，减压除去溶剂。将残余物用硅胶色谱法提纯获得(4R)-4-[[(烯丙氧基)羰基](2-甲氧基-2氧代乙基)氨基]戊酸叔丁酯(3.1g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.13-1.17(3H，m)，1.43(9H，s)，1.64-1.74(2H，m)，2.25-2.39(2H，m)，3.69-3.94(5H，m)，4.18-4.37(1H，m)，4.56-4.64(2H，m)，5.15-5.35(2H，m)，5.81-6.00(1H，m)。
e)按照参考实施例2.b)的相同方法，用(4R)-4-[[(烯丙氧基)羰基](2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]戊酸叔丁酯获得1-烯丙基4-叔丁基(2R)-2-甲基-5-氧代-1，4-哌啶二羧酸酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.15(3H，d，J＝6.8Hz)，1.51(9H，s)，2.13(1H，d，J＝15.8Hz)，2.43-2.52(1H，m)，3.68(1H，d，J＝18.7Hz)，4.38(1H，d，J＝18.7Hz)，4.57-4.62(3H，m)，5.19-5.35(2H，m)，5.86-6.00(1H，m)，12.2(1H，s)。
f)1-烯丙基4-叔丁基(2R)-2-甲基-5-氧代-1，4-哌啶二羧酸酯(1.93g，6.5mmol)的甲醇(40ml)溶液中加入乙酸(0.45ml，7.9mmol)和氰基硼氢化钠(0.49g，7.8mmol)，混合物在室温下搅拌20分钟，真空除去溶剂，残余物用硅胶色谱法提纯获得1-烯丙基4-叔丁基(2R)-5-羟基-2-甲基-1，4-哌啶二羧酸酯(1.85g，95％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.20(3H，d，J＝6.9Hz)，1.47(9H，s)，1.69-1.87(2H，m)，2.47-2.56(1H，m)，2.70-2.80(1H，m)，3.23(1H，brs)，3.70-3.87(1H，m)，4.12-4.28(1H，m)，4.51(1H，brs)，4.57-4.60(2H，m)，5.17-5.33(2H，m)，5.87-6.00(1H，m)。
g)在-30℃，在1-烯丙基4-叔丁基(2R)-5-羟基-2-甲基-1，4-哌啶二羧酸酯(1.85g，6.2mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入甲磺酰氯和三乙胺，混合物在0℃搅拌2小时。将反应混合物倾入稀盐酸中，混合物用氯仿萃取三次。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。减压除去溶剂。将残余物溶于甲苯(5ml)和二氯甲烷(10ml)的混合物。将溶液冷却至0℃，加入DBU。将混合物搅拌1小时。将反应混合物倾入稀盐酸中，用乙酸乙酯萃取三次。有机层依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。减压除去溶剂。残余物用硅胶(30g)色谱法提纯获得1-烯丙基4-叔丁基(2R)-2-甲基-3，6-二氢-1，4(2H)-吡啶二羧酸酯(1.33g，76％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.10(3H，d，J＝6.8Hz)，1.50(9H，s)，2.30(1H，d，J＝16.8Hz)，2.42-2.53(1H，m)，3.73(1H，d，J＝20.3Hz)，4.44(1H，d，J＝20.3Hz)，4.61-4.67(3H，m)，5.19-5.34(2H，m)，5.88-6.00(1H，m)，6.78(1H，s)。
h)1-烯丙基4-叔丁基(2R)-2-甲基-3，6-二氢-1，4(2H)-吡啶二羧酸酯(0.64g，2.3mm0l)的甲醇(10ml)溶液中加入盐酸/甲醇(10ml)，搅拌混合物过夜。在混合物中加入甲苯，真空除去溶剂。残余物中加入甲醇和甲苯，再次真空除去溶剂。将残余物溶于THF(10ml)，在0-5℃向溶液中加入三甲硅烷基二偶氮甲烷的己烷溶液(2M，1.15ml，2.3mmol)。15分钟后，加入1N盐酸。混合物中加入乙酸乙酯和饱和氯化钠水溶液。混合物用分液漏斗分离。水层用乙酸乙酯萃取两次。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，残余物用硅胶(20g)色谱法(己烷/乙酸乙酯：1/6→1/4)提纯获得1-烯丙基4-甲基(2R)-2-甲基-3，6-二氢-1，4(2H)-吡啶二羧酸酯(0.31g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.07(3H，d，J＝6.8M)，2.33(1H，d，J＝16.8Hz)，2.44-2.56(1H，m)，3.70-3.80(1H，m)，3.74(3H，s)，4.38-4.50(1H，m)，4.55-4.70(3H，m)，5.20(1H，ddd，J＝1.5，2.7，10.4Hz)，5.29(1H，ddd，J＝1.7，3.1，17.2Hz)，5.93(1H，ddd，J＝5.5，10.4，17.2Hz)，6.78(1H，brs)。
i)在-90℃～-80℃，在15分钟内向1-烯丙基4-甲基(2R)-2-甲基-3，6-二氢-1，4(2H)-吡啶二羧酸酯(0.30g，1.25mmol)和溴氯甲烷(125μl)的THF(15ml)溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(1.59M，1.15ml)。再搅拌15分钟后，将反应混合物倾入冰(10g)和磷酸盐缓冲溶液(pH7.0，10ml)的混合物中。加入乙酸乙酯后，用分液漏斗分离混合物，水层用乙酸乙酯萃取两次。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂。残余物用硅胶(25g)色谱法提纯获得(2R)-4-(氯代乙酰基)-2-甲基-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(255mg，80％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.06(3H，d，J＝6.8Hz)，2.43(2H，brs)，3.77-3.88(1H，m)，4.35-4.7(6H，m)，5.21(1H，ddd，J＝1.5，2.7，10.4Hz)，5.29(1H，ddd，J＝1.7，2.9，17.2Hz)，5.93(1H，ddd，J＝5.5，10.4，17.2Hz)，6.81(1H，brs)。
j)在0-5℃，在(2R)-4-(氯代乙酰基)-2-甲基-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(0.255g，1.0mmol)的甲醇(5ml)溶液中加入硫异烟酰胺(5mg)和二硫代氨基甲酸铵(0.22g，2.0mmol)。反应混合物升至室温，将混合物搅拌15分钟，然后在55-60℃搅拌1.5小时。真空除去溶剂，残余物中加入1N氢氧化钠水溶液碱化。溶液中加入乙酸乙酯和己烷，混合物用分液漏斗分离。水层用6N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥。真空除去溶剂获得(2R)-4-(2-巯基-1，3-噻唑-4-基)-2-甲基-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(170mg，59％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.14(3H，d，J＝6.9Hz)，2.05-2.14(1H，m)，2.59-2.70(1H，m)，3.72-3.84(1H，m)，4.43-4.74(4H，m)，5.21(1H，ddd，J＝1.5，2.7，10.4Hz)，5.29(1H，ddd，J＝1.5，2.9，17.2Hz)，5.93(1H，ddd，J＝5.7，10.4，17.2Hz)，6.19(1H，brs)，6.38(1H，s)。
参考实施例6
a)(4S)-4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-5-羟基戊酸叔丁酯(4.0g，12.4mmol)的乙腈(80ml)溶液中加入氧化银(14.3g，61.7mmol)和甲基碘(7.7ml，124mmol)，将混合物搅拌19小时。除去不溶物后，真空除去溶剂，残余物用硅胶色谱法提纯获得(4S)-4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-5-甲氧基戊酸叔丁酯(2.98g，71％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.43(9H，s)，1.75-1.91(2H，m)，2.28-2.33(2H，m)，3.33(3H，s)，3.36-3.42(2H，m)，3.75-3.85(1H，m)，4.99-5.03(1H，m)，5.09(2H，s)，7.27-7.37(5H，m)。
b)按照参考实施例2.b)的相同方法用(4S)-4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-5-甲氧基戊酸叔丁酯(2.98g，8.8mmol)获得(4S)-4-氨基-5-甲氧基戊酸叔丁酯(1.88g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.84-1.91(2H，m)，2.40-2.45(2H，m)，3.22-3.30(1H，m)，3.37-3.55(5H，m)，4.41(2H，br s)。
c)按照参考实施例5.d)的相同方法用(4S)-4-氨基-5-甲氧基戊酸叔丁酯(1.88g)获得(4S)-4-[[(烯丙氧基)羰基](2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]-5-甲氧基戊酸叔丁酯(2.48g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.74-1.92(2H，m)，2.27-2.33(2H，m)，3.24-3.25(3H，m)，3.38-3.53(2H，m)，3.68-3.73(3H，m)，3.91-4.07(2H，m)，4.20-4.36(1H，m)，4.54-4.65(2H，m)，5.16-5.34(2H，m)，5.81-5.59(1H，m)。
d)按照参考实施例2.b)的相同方法用(4S)-4-[[(烯丙氧基)羰基](2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]-5-甲氧基戊酸叔丁酯(1.66g，4.6mmol和0.82g，2.3mmol)获得1-烯丙基4-叔丁基(2S)-2-(甲氧基甲基)-5-氧代-1，4-哌啶二羧酸酯(1.24g，55％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.51(9H，s)，2.28(1H，d，J＝16.0Hz)，2.39-2.48(1H，m)，3.27-3.46(5H，m)，3.60-3.72(1H，m)，4.34-4.72(4H，m)，5.20-5.35(2H，m)，5.88-6.00(1H，m)，12.2(1H，s)。
e)按照参考实施例5.f)的相同方法用1-烯丙基4-叔丁基(2S)-2-(甲氧基甲基)-5-氧代-1，4-哌啶二羧酸酯(1.24g，3.8mmol)获得1-烯丙基4-叔丁基(2S)-5-羟基-2-(甲氧基甲基)-1，4-哌啶二羧酸酯(1.19g，94％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.47(9H，s)，1.63-1.74(1H，m)，2.02-2.12(1H，m)，2.47-2.57(1H，m)，2.69-2.84(1H，m)，3.08-3.52(5H，m)，3.70-3.81(1H，m)，4.20-4.63(4H，m)，5.17-5.35(2H，m)，5.86-6.00(1H，m)。
f)按照参考实施例5.g)的相同方法用1-烯丙基4-叔丁基(2S)-5-羟基-2-(甲氧基甲基)-1，4-哌啶二羧酸酯(1.19g，3.6mmol)获得1-烯丙基4-叔丁基(2S)-2-(甲氧基甲基)-3，6-二氢-1，4(2H)-吡啶二羧酸酯(0.74g，66％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，2.41-2.45(2H，m)，3.23-3.39(2H，m)，3.33(3H，s)，3.65-3.79(1H，m)，4.40-4.82(4H，m)，5.19-5.36(2H，m)，5.88-6.00(1H，m)，6.78(1H，s)。
g)在0℃，甲醇(19ml，470mmol)中加入乙酰氯(12ml，169mmol)，混合物在相同温度搅拌30分钟。将此溶液加入到1-烯丙基4-叔丁基(2S)-2-(甲氧基甲基)-3，6-二氢-1，4(2H)-吡啶二羧酸酯(744mg，2.4mmol)的甲醇(3ml)溶液，混合物在室温搅拌2小时。除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯。溶液用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。真空除去溶剂获得1-烯丙基4-甲基(2S)-2-(甲氧基甲基)-3，6-二氢-1，4(2H)-吡啶二羧酸酯(600mg，93％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.40-2.56(2H，m)，3.23-3.40(2H，m)，3.33(3H，s)，3.66-3.84(1H，m)，3.77(3H，s)，4.42-4.82(4H，m)，5.20-5.38(2H，m)，5.89-6.01(1H，m)，6.89(1H，s)。
h)按照参考实施例2.d)的相同方法用1-烯丙基4-甲基(2S)-2-(甲氧基甲基)-3，6-二氢-1，4(2H)-吡啶二羧酸酯(600mg，2.2mmol)获得(2S)-4-(氯代乙酰基)-2-(甲氧基甲基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(547mg，71％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.18-2.65(2H，m)，3.21-3.38(2H，m)，3.31(3H，s)，3.65-3.90(2H，m)，4.41(1H，d，J＝14.1Hz)，4.43(1H，d，J＝14.1Hz)，4.50-4.80(3H，m)，5.20-5.36(2H，m)，5.89-6.02(1H，m)，6.83(1H，s)。
i)按照参考实施例2.e)的相同方法用(2S)-4-(氯代乙酰基)-2-(甲氧基甲基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(547mg，1.9mmol)获得(2S)-2-(甲氧基甲基)-4-(2-硫基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(286mg，46％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.42(2H，d，J＝16.8Hz)，2.52-2.63(1H，m)，3.21-3.43(2H，m)，3.34(3H，s)，3.65-3.86(1H，m)，4.43-4.82(4H，m)，5.21-5.36(2H，m)，5.89-6.02(1H，m)，6.10(1H，brs)，6.43(1H，s)。
参考实施例7
a)在0℃，(4S)-4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-5-羟基戊酸叔丁酯(8.09g，25mmo1)的DMF(100ml)溶液中加入氯化叔丁基二甲基甲硅烷(4.90g，32mmol)和咪唑(2.21g，32mmol)，将混合物搅拌30分钟。将反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取三次。有机层依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，除去溶剂。残余物用硅胶色谱法提纯获得(4S)-4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}戊酸叔丁酯(10.4g，95％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.04(6H，s)，0.88(9H，s)，1.43(9H，s)，1.74-1.89(2H，m)，2.28-2.33(2H，m)，3.60-3.72(3H，m)，4.95(1H，d，J＝9.2Hz)，5.09(2H，s)，7.27-7.37(5H，m)。
b)按照参考实施例2.b)的相同方法用(4S)-4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}戊酸叔丁酯(10.4g，24mmol)获得(4S)-4-氨基-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}戊酸叔丁酯(7.39g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.09(6H，s)，0.90(9H，s)，1.44(9H，s)，1.72-1.91(2H，m)，2.82-2.49(2H，m)，3.02-3.10(1H，m)，3.54(1H，dd，J＝10.1，6.5Hz)，3.71(1H，dd，J＝10.1，3.9Hz)，4.59(2H，br s)。
c)按照参考实施例5.d)的相同方法用(4S)-4-氨基-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}戊酸叔丁酯(7.39g)获得(4S)-4-[[(烯丙氧基)羰基](2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}戊酸叔丁酯(8.79g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.05(6H，s)，0.87(9H，s)，1.44(9H，s)，1.75-1.89(2H，m)，2.28-2.36(2H，m)，3.59-3.82(5H，m)，3.98-4.01(2H，m)，4.09-4.23(1H，m)，4.54-4.63(2H，m)，5.14-5.33(2H，m)，5.80-5.59(1H，m)。
d)(4S)-4-[[(烯丙氧基)羰基](2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}戊酸叔丁酯(5.29g，1.2mmol)的甲醇(106ml)溶液中加入对甲苯磺酸单水合物(0.22g，1.2mmol)，将混合物搅拌30分钟。混合物中进一步加入对甲苯磺酸单水合物(0.22g，1.2mmol)，将混合物搅拌1小时。将反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取三次。有机层依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，除去溶剂。残余物用硅胶色谱法提纯获得(4S)-4-[[(烯丙氧基)羰基](2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]-5-羟基戊酸叔丁酯(3.7g，93％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.61-1.75(2H，m)，2.21-2.30(2H，m)，3.36-3.74(3H，m)，3.78，-3.80(3H，m)，4.01-4.13(1H，m)，4.24-4.36(1H，m)，4.52-4.66(2H，m)，5.17-5.37(2H，m)，5.80-6.00(1H，m)。
e)在0℃，(4S)-4-[[(烯丙氧基)羰基](2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]-5-羟基戊酸叔丁酯(2.38g，6.9mmol)的二氯甲烷(72ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.81ml，10.4mmol)和三乙胺(1.45ml，10.4mmol)，将混合物搅拌10分钟。将反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取三次。有机层依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空除去溶剂后。将残余物溶于乙腈(72ml)，向溶液中加入氟化四丁铵的THF溶液(1M，13.8ml，13.8mmol)。混合物在80℃搅拌30分钟。将反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取三次。有机层依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空除去溶剂。残余物用硅胶色谱法提纯获得(4S)-4-[[(烯丙氧基)羰基](2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]-5-[(甲磺酰基)氧基]戊酸叔丁酯(1.1g，38％)和(4S)-4-[[(烯丙氧基)羰基](2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]-5-氟代戊酸叔丁酯(0.47g，20％)。
(4S)-4-[[(烯丙氧基)羰基](，2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]-5-[(甲磺酰基)氧
基]戊酸叔丁酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.75-1.99(2H，m)，2.32-2.37(2H，m)，3.01(3H，s)，3.74-3.75(3H，m)，3.88-4.03(2H，m)，4.20-4.42(3H，m)，4.55-4.71(2H，m)，5.19-5.35(2H，m)，5.80-5.99(1H，m)。
(4S)-4-[[(烯丙氧基)羰基](2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]-5-氟代戊酸叔丁
酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.75-1.99(2H，m)，2.31-2.36(2H，m)，3.69-3.77(3H，m)，3.88-4.14(2H，m)，4.20-4.73(5H，m)，5.18-5.33(2H，m)，5.80-5.99(1H，m)。
f)按照参考实施例2.b)的相同方法用(4S)-4-{[(烯丙氧基)羰基](2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基}-5-氟代戊酸叔丁酯(877mg，2.5mmol)获得1-烯丙基4-叔丁基(2S)-2-(氟代甲基)-5-氧代-1，4-哌啶二羧酸酯(460mg，55％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.51(9H，s)，2.34(1H，d，J＝15.7Hz)，2.45-2.55(1H，m)，3.64-3.80(1H，m)，4.28-4.81(6H，m)，5.20-5.35(2H，m)，5.88-6.00(1H，m)，12.2(1H，s)。
g)按照参考实施例5.f)的相同方法用1-烯丙基4-叔丁基(2S)-2-(氟代甲基)-5-氧代-1，4-哌啶二羧酸酯(460mg，1.5mmol)获得1-烯丙基4-叔丁基(2S)-2-(氟代甲基)-5-羟基-1，4-哌啶二羧酸酯(400mg，86％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.48(9H，s)，1.67-1.84(1H，m)，2.09-2.30(1H，m)，2.42-2.60(1H，m)，2.70-2.88(1H，m)，3.11-3.32(1H，m)，3.70-3.83(1H，m)，3.96-4.67(6H，m)，5.21-5.34(2H，m)，5.88-6.00(1H，m)。
h)按照参考实施例5.g)的相同方法用1-烯丙基4-叔丁基(2S)-2-(氟代甲基)-5-羟基-1，4-哌啶二羧酸酯(400mg，1.3mmol)获得1-烯丙基4-叔丁基(2S)-2-(氟代甲基)-3，6-二氢-1，4(2H)-吡啶二羧酸酯(272mg，72％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.50(9H，s)，2.46-2.58(2H，m)，3.71-3.87(1H，m)，4.22-4.91(6H，m)，5.21-5.35(2H，m)，5.88-6.01(1H，m)，6.81(1H，br s)。
i)按照参考实施例6.g)的相同方法用1-烯丙基4-叔丁基(2S)-2-(氟代甲基)-3，6-二氢-1，4(2H)-吡啶二羧酸酯(272mg，0.91mmol)获得1-烯丙基4-甲基(2S)-2-(氟代甲基)-3，6-二氢-1，4(2H)-吡啶二羧酸酯(183mg，78％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.48-2.60(2H，m)，3.77(3H，s)，3.78-3.90(1H，m)，4.24-4.91(6H，m)，5.21-5.36(2H，m)，5.89-6.01(1H，m)，6.91(1H，br s)。
j)按照参考实施例2.d)的相同方法用1-烯丙基4-甲基(2S)-2-(氟代甲基)-3，6-二氢-1，4(2H)-吡啶二羧酸酯(180mg，0.70mmol)获得(2S)-4-(氯代乙酰基)-2-(氟代甲基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(127mg，66％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.44-2.53(1H，m)，2.64(1H，d，J＝17.9Hz)，3.87-4.00(1H，m)，4.18-4.9](8H，m)，5.21-5.36(2H，m)，5.89-6.02(1H，m)，6.85(1H，br s)。
k)按照参考实施例2.e)的相同方法用(2S)-4-(氯代乙酰基)-2-(氟代甲基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(127mg，0.46mmol)获得(2S)-2-(氟代甲基)-4-(2-硫基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(120mg，83％)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.37-2.46(1H，m)，2.52-2.63(1H，m)，3.79-3.84(1H，m)，4.24-4.91(6H，m)，5.22-5.37(2H，m)，5.89-6.02(1H，m)，6.13(1H，br s)，6.45(1H，s)。
参考实施例8
a)在0-5℃，(2S)-2-(羟基甲基)-4-(2-巯基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(218mg，0.7mmol)的THF(3ml)溶液中加入4-甲氧基苄基氯(95ml，0.70mmol)和三乙胺(98ml，0.7mmol)。将混合物搅拌3小时，然后在室温搅拌45分钟。溶液中加入碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯。混合物用分液漏斗分离。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去有机层。残余物用制备型TLC提纯获得(2S)-2-(羟基甲基)-4-{2-[(4-甲氧基苄基)硫基]-1，3-噻唑-4-基}-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(150mg，50％)。
1H NMR(，300MHz，CDCl3)δ2.40(1H，d，J＝16.7Hz)，2.53-2.65(1H，m)，3.50-3.80(3H，m)，3.69(3H，s)，4.29-4.67(2H，m)，4.30(2H，s)，4.56(2H，d，J＝5.5Hz)，5.13(1H，dd，J＝1.5，10.4Hz)，5.23(1H，dd，J＝1.5，17.2Hz)，5.87(1H，ddd，J＝5.5，10.4，17.2Hz)，6.56(1H，s)，6.75(2H，d，J＝8.6Hz)，6.81(1H，s)，7.21(2H，d，J＝8.6Hz)。
b)在0-5℃，(2S)-2-(羟基甲基)-4-{2-[(4-甲氧基苄基)硫基]-1，3-噻唑-4-基}-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(75mg，0.17mmol)的氯仿(1ml)溶液中加入异氰酸氯磺酰酯(17ml，0.20mmol)。三小时后，再加入异氰酸氯磺酰酯(10ml，0.11mmol)。三小时后，混合物中加入水，搅拌混合物10分钟。溶液中加入乙酸乙酯，用分液漏斗分离溶液。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去有机层。残余物用制备型TLC提纯获得(2S)-2-{[(氨基羰基)氧基]甲基}-4-{2-[(4-甲氧基苄基)硫基]-1，3-噻唑-4-基}-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(74.5mg，90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.37-2.45(1H，m)，2.61-2.78(1H，m)，3.72-4.95(9H，m)，3.77(3H，s)，4.38(2H，s)，5.21(1H，dd，J＝1.3，10.4Hz)，5.31(1H，d，J＝17.2Hz)，5.95(1H，ddd，J＝5.5，10.4，17.2Hz)，6.64(1H，brs)，6.83(2H，d，J＝8.6Hz)，6.88(1H，s)，7.29(2H，d，J＝8.6Hz)。
c)将(2S)-2-{[(氨基羰基)氧基]甲基}-4-{2-[(4-甲氧基苄基)硫基]-1，3-噻唑-4-基}-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(74.5mg，0.16mmol)和苯甲醚(35ml，0.32mmol)溶于三氟乙酸(6ml)。然后将硫异烟酰胺(3ml)加入溶液，混合物在80-90℃回流。四小时后真空除去溶剂。残余物中加入1N氢氧化钠水溶液碱化。溶液中加入乙酸乙酯和己烷，溶液用分液漏斗分离。水层中加入6N盐酸，溶液中加入乙酸乙酯用分液漏斗分离。水层用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥。真空除去溶剂获得(2S)-2-{[(氨基羰基)氧基]甲基}-4-(2-巯基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(37.3mg，67％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.21-2.70(2H，m)，3.73-4.65(8H，m)，4.80(1H，brs)，5.18(1H，d，J＝10.3Hz)，5.26(1H，d，J＝17.2Hz)，5.88(1H，ddd，J＝5.1，10.3，17.2Hz)，6.22(1H，brs)，6.40(1H，s)。
参考实施例9
a)按照参考实施例5.a)的相同方法用(3R)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-4-羟基丁酸叔丁酯(2.12g，6.9mmol)获得(3R)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-4-溴代丁酸叔丁酯(2.09g，82％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.44(9H，s)，2.55-2.70(2H，m)，3.47-3.64(2H，m)，4.21-4.32(1H，m)，5.03-5.18(2H，m)，5.40(1H，d，J＝8.6Hz)，7.27-7.43(5H，m)。
b)按照参考实施例5.b)的相同方法用(3R)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-4-溴代丁酸叔丁酯(2.08g，5.6mmol)获得(3S)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}丁酸叔丁酯(1.45g，88％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.22(3H，d，J＝6.8Hz)，1.44(9H，s)，2.34-2.51(2H，m)，4.01-4.14(1H，m)，5.01-5.17(2H，m)，5.22-5.33(1H，m)，7.28-7.36(5H，m)。
c)按照参考实施例2.b)的相同方法用(3S)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}丁酸叔丁酯(1.45g，3.7mmol)获得(3S)-3-氨基丁酸叔丁酯(586mg，75％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.11(3H，d，J＝6.4Hz)，1.46(9H，s)，2.22(1H，dd，J＝15.5，8.2Hz)，2.32(1H，dd，J＝15.5，4.7Hz)，3.28-3.39(1H，m)。
d)按照参考实施例5.d)的相同方法用(3S)-3-氨基丁酸叔丁酯(586mg，4.9mmol)获得(3S)-3-[[(烯丙氧基)羰基](2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]丁酸叔丁酯(917mg，79％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.22-1.28(3H，m)，1.43(9H，s)，2.09-2.64(2H，m)，3.68-3.73(5H，m)，4.42-4.55(1H，m)，4.55-4.66(2H，m)，5.15-5.38(2H，m)，5.80-6.02(1H，m)。
e)按照参考实施例2.b)的相同方法用(3S)-3-[[(烯丙氧基)羰基](2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]丁酸叔丁酯(917mg，2.9mmol)获得1-烯丙基3-叔丁基(2S)-2-甲基-4-氧代-1，3-吡咯烷二羧酸酯(166mg，20％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.31-1.51(12H，m)，4.10-4.33(2H，m)，4.55-4.72(3H，m)，5.20-5.38(2H，m)，5.86-6.03(1H，m)，10.39(1H，brs)。
f)按照参考实施例5.f)的相同方法用1-烯丙基3-叔丁基(2S)-2-甲基-4-氧代-1，3-吡咯烷二羧酸酯(166mg，0.59mmol)获得1-烯丙基3-叔丁基(2S)-4-羟基-2-甲基-1，3-吡咯烷二羧酸酯(127mg，76％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.43-1.50(12H，m)，2.38-2.62(2H，m)，3.27(1H，dd，J＝11.2，7.0Hz)，3.95(1H，brs)，4.04(1H，五重峰，J＝6.4Hz)，4.39-4.46(1H，m)，4.55-4.64(2H，m)，5.18-5.35(2H，m)，5.87-6.00(1H，m)。
g)按照参考实施例5.g)的相同方法用1-烯丙基3-叔丁基(2S)-4-羟基-2-甲基-1，3-吡咯烷二羧酸酯(127mg，0.45mmol)获得1-烯丙基3-叔丁基(2S)-2-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-1，3-二羧酸酯(120mg，100％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.40-1.45(3H，m)，1.50(9H，s)，4.18-4.41(2H，m)，4.60-4.70(2H，m)，4.73-4.86(1H，m)，5.20-5.38(2H，m)，5.89-6.03(1H，m)，6.60-6.67(1H，m)。
h)按照参考实施例6.g)的相同方法用1-烯丙基3-叔丁基(2S)-2-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-1，3-二羧酸酯(120mg，0.45mmol)获得1-烯丙基3-甲基(2S)-2-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-1，3-二羧酸酯(62mg，61％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.41-1.47(3H，m)，3.78(3H，s)，4.21-4.45(2H，m)，4.60-4.71(2H，m)，4.80-4.90(1H，m)，5.20-5.38(2H，m)，5.89-6.02(1H，m)，6.69-6.77(1H，m)。
i)按照参考实施例2.d)的相同方法用1-烯丙基3-甲基(2S)-2-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-1，3-二羧酸酯(62mg，0.28mmol)获得(2S)-3-(氯代乙酰基)-2-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯(37mg，55％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.39-1.44(3H，m)，4.31-4.58(4H，m)，4.60-4.71(2H，m)，4.89-5.00(1H，m)，5.21-5.38(2H，m)，5.89-6.02(1H，m)，6.67-6.87(1H，m)。
j)按照参考实施例2.e)的相同方法用(2S)-3-(氯代乙酰基)-2-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯(37mg，0.15mmol)获得(2S)-2-甲基-3-(硫基-1，3-噻唑-4-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯(36mg，84％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.42-1.46(3H，m)，4.26-4.50(2H，m)，4.56-4.72(2H，m)，4.87-5.00(1H，m)，5.21-5.38(2H，m)，5.88-6.03(1H，m)，6.25-6.45(2H，m)。
参考实施例10
a)在-30℃，N-(苄氧基)羰基-L-天冬氨酸4-叔丁酯(35g，108mmol)的THF(500ml)溶液中加入三乙胺(18ml，130mmol)，接着加入氯代甲酸乙酯(12.5ml，130mmol)，将混合物在相同温度搅拌。然后在-30℃向混合物中加入硼氢化钠(12.3g，324mmol)的水溶液，将混合物搅拌30分钟。将混合物升至0℃，然后搅拌30分钟。反应混合物中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取三次，有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，残余物用硅胶(210g)色谱法(己烷/乙酸乙酯＝3/2→1/1)提纯获得(3S)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-4-羟基丁酸叔丁酯(27.1g，81％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.41(9H，s)，2.40-2.62(3H，m)，3.69(2H，d，J＝4.6Hz)，3.97-4.07(1H，m)，5.08(2H，s)，5.48(1H，brs)，7.27-7.37(5H，m)。
b)在冰冷却下，(3S)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-4-羟基丁酸叔丁酯(14.26g，46.1mmol)的二氯甲烷(190ml)溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(0.28g，2.3mmol)、二异丙基乙胺(24ml，138mmol)和氯代甲基甲醚(105ml，138mmol)。将混合物升至室温。12小时后，在冰浴冷却下混合物中加入冰水和1N盐酸将pH调节至约3。混合物中加入饱和氯化钠水溶液，用分液漏斗分离溶液。有机层用水洗涤一次，用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥。真空除去溶剂获得(3S)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-4-(甲氧基甲氧基)丁酸叔丁酯(16.4g，100％)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.41(9H，s)，2.53(2H，d，J＝6.1Hz)，3.32(3H，s)，3.54(1H，dd，J＝5.0，9.5Hz)，3.63(1H，dd，J＝3.8，9.5Hz)，4.12-4.23(1H，m)，4.58(2H，s)，5.08(2H，s)，5.41(1H，d，J＝8.6Hz)，7.27-7.38(5H，m)。
c)(3S)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-4-(甲氧基甲氧基)丁酸叔丁酯(16.3g，53mmol)的甲醇(150ml)溶液中加入10％Pd-C(3.3g)，将混合物在氢气氛下搅拌6小时。再加入10％PD-C(0.75g)，将混合物搅拌1.5小时。过滤除去催化剂后，真空除去溶剂获得(3S)-3-氨基-4-(甲氧基甲氧基)丁酸叔丁酯(9.7g，84％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.43(9H，s)，2.42-2.57(2H，m)，3.28-3.65(5H，m)，3.35(3H，s)，4.63(2H，s)。
d)在室温下，向(3S)-3-氨基-4-(甲氧基甲氧基)丁酸叔丁酯(9.7g，44mmol)和二异丙基乙胺(11.5ml，66mmol)的甲醇(300ml)溶液中滴加溴代乙酸甲酯(6.2ml，66mmol)。溶液在60℃搅拌1小时。再向溶液中加入溴代乙酸甲酯(2.1ml，22mmol)和二异丙基乙胺(3.8ml，22mmol)，将混合物搅拌1小时，冷却至室温，除去溶剂。将残余物溶于氯仿(100ml)，在0℃向溶液中滴加氯代甲酸烯丙酯(94ml，88mmol)，然后滴加二异丙基乙胺(15.5ml，88mmol)。将混合物在相同温度搅拌1小时，再在室温搅拌13小时。在冰浴冷却下，在反应混合物中加入水，混合物用氯仿萃取三次。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。残余物用硅胶(230g)色谱法(己烷/乙酸乙酯：2/1→1/1)提纯获得(3S)-3-{[(烯丙氧基)羰基](2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基}-4-(甲氧基甲氧基)丁酸叔丁酯(11.7g，71％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.43(9H，s)，2.54-2.75(2H，m)，3.33(3H，s)，3.54-3.82(5H，m)，4.04-4.09(2H，m)，4.50-4.71(5H，m)，5.15-5.38(2H，m)，5.80-6.02(1H，m)。
e)在60℃加热的叔丁醇钾(3.14g，28mmol)的THF(130ml)悬浮液中加入(3S)-3-{[(烯丙氧基)羰基](2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基}-4-(甲氧基甲氧基)丁酸叔丁酯(5.24g，14mmol)的THF(50ml)溶液，将混合物搅拌5分钟。冷却至0℃后，将反应混合物倾入稀盐酸(在判定pH为约3后)，加入饱和氯化钠水溶液后，混合物用乙酸乙酯萃取三次。有机层依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。真空除去溶剂。残余物(4.17g)的甲醇(100ml)溶液中加入乙酸(1.45ml，25mmol)和氰基硼氢化钠(1.06g，17mmol)，混合物在室温搅拌30分钟。真空除去溶剂。残余物用硅胶(60g)色谱法(己烷/乙酸乙酯＝2/1→1/1)提纯获得1-烯丙基3-叔丁基(2S)-4-羟基-2-[(甲氧基甲氧基)甲基]-1，3-吡咯烷二羧酸酯(1.47g，30％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.46(9H，s)，2.98(0.6H，brs)，3.02(0.4H，brs)，3.33(3H，s)，3.36(3H，s)，3.46-3.80(3H，m)，4.02-4.70(8H，m)，5.22(1H，d，J＝10.4Hz)，5.31(1H，d，J＝17.2Hz)，5.94(1H，ddd，J＝5.5，10.4，17.2Hz)。
f)在-30℃，1-烯丙基3-叔丁基(2S)-4-羟基-2-[(甲氧基甲氧基)甲基]-1，3-吡咯烷二羧酸酯(1.47g，4.26mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.50ml，6.5mmol)、三乙胺(1.2ml，8.6mmol)和4-二甲基氨基吡啶(52mg，0.43mmol)，混合物在0℃搅拌75分钟。将反应混合物倾入稀盐酸中，混合物用氯仿萃取三次。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂。残余物溶于二氯甲烷(10ml)，将溶液冷却至0℃，加入DBU(0.95ml，6.4mmol)。将混合物升至室温，搅拌正好30分钟。将反应混合物倾入稀盐酸，溶液用乙酸乙酯萃取三次。有机层依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂。残余物用硅胶(30g)色谱法(己烷/乙酸乙酯＝4/1→2/1)提纯获得1-烯丙基3-叔丁基(2S)-2-[(甲氧基)甲基]-2，5-二氢-1H-吡咯-1，3-二羧酸酯(0.92g，66％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.48(9H，s)，3.25(3H，s)，3.91-4.42(4H，m)，4.50-4.65(4H，m)，4.79-4.87(1H，m)，5.20(1H，d，J＝10.4Hz)，5.29(1H，d，J＝17.2Hz)，5.93(1H，ddd，J＝5.5，10.4，17.2Hz)，6.72-6.78(1H，，m)。
g)1-烯丙基3-叔丁基(2S)-2-[(甲氧基甲氧基)甲基]-2，5-二氢-1H-吡咯-1，3-二羧酸酯(296mg，0.90mmol)的甲醇(2ml)溶液中加入盐酸/甲醇(5ml)，搅拌混合物过夜。在溶液中加入甲苯，真空除去溶剂。残余物中加入甲醇和甲苯，再次真空除去溶剂。将残余物溶于THF(8ml)，在0-5℃向溶液中加入2，6-二甲基吡啶(0.84ml，7.2mmol)和三氟甲磺酸叔丁基二甲硅烷基酯(0.83ml，3.6mmol)。混合物在室温搅拌1小时，在0-5℃向混合物中加入三甲硅烷基二偶氮甲烷的己烷溶液(2M，0.45ml，0.90mmol)。30分钟后，将混合物温度升至室温，搅拌30分钟。30分钟后，混合物中加入1N盐酸和饱和氯化钠水溶液，混合物用分液漏斗分离。有机层用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。残余物用硅胶(26g)色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/5)提纯获得1-烯丙基3-甲基(2S)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1，3-二羧酸酯(71mg，22％)。
1H MR(300MHz，CDCl3)δ-0.08(3H，s)，-0.07(3H，s)，0.78(9H，s)，3.75(3H，s)，3.84-4.42(4H，m)，4.58-4.64(2H，m)，4.77-4.84(1H，m)，5.18-5.23(1H，m)，5.29(1H，dt，J＝1.7，17.2Hz)，5.92(1H，ddd，J＝5.5，10.4，17.2Hz)，6.77-6.84(1H，m)。
h)在-90℃～-80℃，在10分钟内向1-烯丙基3-甲基(2S)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1，3-二羧酸酯(0.20g，0.55mmol)和溴氯甲烷(54ml，0.83mmol)的THF(6ml)溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(1.59M，0.52ml，0.83mmol)。再搅拌30分钟后，将反应混合物倾入冰(10g)和磷酸盐缓冲溶液(pH7.0，10ml)的混合物中。加入乙酸乙酯后，用分液漏斗分离混合物，水层用乙酸乙酯萃取两次。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂。残余物用硅胶(27g)色谱法提纯获得(2S)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-(氯代乙酰基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯(163mg，79％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ-0.08(3H，s)，-0.06(3H，s)，0.78(9H，s)，3.86-4.13(2H，m)，4.23-4.63(6H，m)，4.87-4.96(1H，m)，5.21(1H，dd，J＝2.9，10.4Hz)，5.29(1H，d，J＝17.0Hz)，5.92(1H，ddd，J＝5.7，10.4，17.0Hz)，6.79(0.5H，brs)，6.85(0.5H，brs)。
i)在0-5℃，在(2S)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-(氯代乙酰基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯(163mg，0.44mmol)的甲醇(2ml)溶液中加入硫异烟酰胺(2mg)和二硫代氨基甲酸铵(72mg，0.65mmol)。反应混合物升至室温，搅拌40分钟。将混合物在65-70℃搅拌30分钟，然后在75-85℃搅拌1小时。真空除去溶剂。溶液中加入乙酸乙酯，用分液漏斗分离。水层用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，残余物用乙酸乙酯/己烷重结晶获得(2S)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-(2-巯基-1，3-噻唑-4-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯(70.5mg，39％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ-0.15(3H，s)，-0.12(3H，s)，0.76(9H，s)，3.90-4.13(3H，m)，4.23-4.34(1H，m)，4.49-4.70(2H，m)，4.88-4.95(1H，m)，5.16-5.34(2H，m)，5.86-5.99(1H，m)，6.56(0.6H，brs)，6.59(0.4H，brs)，7.06(1H，s)。
参考实施例11
a)按照参考实施例6.g)的相同方法用1-烯丙基3-叔丁基(2R)-2-[(甲氧基甲氧基)甲基]-2，5-二氢-1H-吡咯-1，3-二羧酸酯(470mg，1.4mmol)获得1-烯丙基3-甲基(2R)-2-(羟基甲基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1，3-二羧酸酯(234mg，68％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.70-4.59(7H，m)，4.62-4.67(2H，m)，4.82-5.01(1H，m)，5.22-5.38(2H，m)，5.89-6.02(1H，m)，6.82-6.92(1H，m)。
b)在0℃，将氢化钠(60％悬浮于油中，39mg，0.98mmol)加入1-烯丙基3-甲基(2R)-2-(羟基甲基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1，3-二羧酸酯(234mg，0.97mmol)的DMF(4.7ml)溶液，将混合物搅拌30分钟。然后在0℃向溶液中加入甲基碘(0.95ml，9.7mmol)，混合物在室温下搅拌1小时。冷却至0℃后，将反应混合物倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取三次。有机层依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，残余物用硅胶色谱法提纯获得1-烯丙基3-甲基(2R)-2-(甲氧基甲基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1，3-二羧酸酯(55mg，15％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.29-3.30(3H，m)，3.70-3.97(4H，m)，4.22-4.49(2H，m)，4.52-4.72(3H，m)，4.86-4.91(1H，m)，5.21-5.38(2H，m)，5.89-6.02(1H，m)，6.82-6.94(1H，m)。
c)按照参考实施例2.d)的相同方法用1-烯丙基3-甲基(2R)-2-(甲氧基甲基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1，3-二羧酸酯(55mg，0.22mmol)获得(2R)-3-(氯代乙酰基)-2-(甲氧基甲基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯(38mg，64％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.25-3.26(3H，m)，3.70-3.90(2H，m)，4.31-4.71(6H，m)，4.95-5.01(1H，m)，5.21-5.36(2H，m)，5.89-6.02(1H，m)，6.81-6.88(1H，m)。
d)按照参考实施例2.e)的相同方法用(2R)-3-(氯代乙酰基)-2-(甲氧基甲基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯(38mg，0.22mmol)获得(2R)-2-(甲氧基甲基)-3-(2-硫基-1，3-噻唑-4-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯(37mg，85％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.44-3.45(3H，m)，3.53-3.71(1H，m)，3.87-3.95(1H，m)，4.20-4.46(2H，m)，4.63-4.70(2H，m)，4.86-4.96(1H，m)，5.22-5.39(2H，m)，5.89-6.03(1H，m)，6.29-6.34(1H，m)，6.62(1H，s)。
参考实施例12
用(2S)-4-(氯代乙酰基)-2-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯(331mg，1.36mmol)按照参考实施例2.e)的相同方法制备(2S)-2-甲基-4-(2-硫基-1，3-噻唑-4-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯，将其溶于THF(3ml)。在0℃将溶液滴加到氢化铝锂(103mg，2.71mmol)的THF(3ml)悬浮液中，混合物在室温下搅拌10分钟。溶液中加入甲醇，将混合物用硅胶垫过滤。真空除去溶剂，残余物用硅胶色谱法提纯获得4-[(5S)-1，5-二甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-硫醇(224mg，77％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.24(3H，d，J＝6.4Hz)，2.49(3H，s)，3.43-3.59(2H，m)，3.97-4.03(1H，m)，5.89(1H，brs)，6.30(1H，s)。
参考实施例13
用(2S)-3-(氯代乙酰基)-2-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯(243mg，1.00mmol)按照参考实施例12的相同方法获得4-[(2R)-1，2-二甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-硫醇(103mg，49％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3-CD3OD)δ1.33(3H，d，J＝6.4Hz)，2.57(3H，s)，6.20-6.22(1H，m)，6.43(1H，s)。
参考实施例14
用(2R)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-(氯代乙酰基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯(270mg，0.72mmol)按照参考实施例12的相同方法获得4-[(2R)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-硫醇(97mg，39％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.24(3H，s)，0.25(3H，s)，0.97(9H，s)，，2.51(3H，s)，3.29-3.37(1H，m)，3.55-3.61(1H，m)，3.67-3.73(1H，m)，3.80-3.96(2H，m)，6.18-6.20(1H，m)，6.61(1H，s)。
参考实施例15
a)6-甲基烟酸甲酯(10g，66mmol)的乙酸乙酯(70ml)溶液中加入苄基溴(9.5ml，80mmol)，将混合物在60-70℃搅拌3小时。将混合物冷却至室温，过滤。残余物用乙酸乙酯/己烷洗涤两次，真空干燥获得溴化1-苄基-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吡啶(1.59g，7％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.12(3H，s)，3.98(3H，s)，6.28(2H，s)，7.30-7.42(5H，m)，8.13(1H，d，J＝8.3Hz)，8.78(1H，dd，J＝1.8，8.3Hz)，9.44(1H，d，J＝1.8Hz)。
b)在-70℃，溴化1-苄基-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吡啶(3.2g，9.9mmol)的甲醇(50ml)悬浮液中加入硼氢化钠(0.75g，20mmol)的水(10ml)溶液。将混合物升至0℃，搅拌20分钟。反应混合物中加入乙酸乙酯/盐水，混合物用分液漏斗分离。水层用乙酸乙酯萃取两次。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。残余物(2.34g)用硅胶(60g)色谱法(己烷/乙酸乙酯＝4/1)提纯获得1-苄基-6-甲基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶羧酸甲酯(2.05g，84％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.03(3H，d，J＝6.6Hz)，1.97-2.08(1H，m)，2.42-2.54(1H，m)，2.87-2.97(1H，m)，3.21-3.24(2H，m)，3.53(1H，d，J＝13.4Hz)，3.68(3H，s)，3.75(1H，d，J＝13.4Hz)，6.94-6.98(1H，m)，7.18-7.35(5H，m)。
c)在0-5℃，1-苄基-6-甲基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶羧酸甲酯(2.05g，8.36mmol)的THF(15ml)溶液中加入氯代甲酸烯丙酯(1.1ml，10.4mmol)。立即将混合物升至室温，搅拌18小时。冷却至0-5℃后，加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，混合物用分液漏斗分离。水层用乙酸乙酯萃取两次。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。残余物用硅胶(55g)色谱法(己烷/乙酸乙酯＝6/1→4/1)提纯获得1-烯丙基3-甲基6-甲基-5，6-二氢-1，3(2H)-吡啶二羧酸酯(1.42g，71％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.09(3H，d，J＝7.0Hz)，2.02-2.12(1H，m)，2.50-2.63(1H，m)，3.65-3.78(1H，m)，3.75(1H，s)，4.50-4.65(4H，m)，5.20(1H，d，J＝10.3Hz)，5.29(1H，d，J＝17.0Hz)，5.93(1H，ddd，J＝5.0，10.3，17.0Hz)，6.97-7.03(1H，m)。
d)在-90℃～-80℃，在15分钟内向1-烯丙基3-甲基6-甲基-5，6-二氢-1，3(2H)-吡啶二羧酸酯(0.44g，1.85mmol)和溴氯甲烷(0.18ml，2.8mmol)的THF(15ml)溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(1.59M，1.75ml，2.8mmol)。再搅拌40分钟后，将反应混合物倾入冰(10g)和磷酸盐缓冲溶液(pH7.0，10ml)的混合物中。加入乙酸乙酯后，用分液漏斗分离混合物，水层用乙酸乙酯萃取两次。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂。残余物用硅胶(25g)色谱法提纯获得5-(氯代乙酰基)-2-甲基-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(253mg，53％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.09(3H，d，J＝7.0Hz)，2.10-2.22(1H，m)，2.60-2.74(1H，m)，3.67-3.78(1H，m)，4.40(2H，s)，4.55-4.70(4H，m)，5.20(1H，d，J＝10.4Hz)，5.28(1H，d，J＝17.0Hz)，5.92(1H，ddd，J＝5.0，10.4，17.0Hz)，6.92-6.98(1H，m)。
e)在0-5℃，在5-(氯代乙酰基)-2-甲基-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(0.50g，1.94mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入硫异烟酰胺(5mg)和二硫代氨基甲酸铵(0.32g，2.9mmol)。将反应混合物升至室温，搅拌10分钟，然后在60-70℃搅拌50分钟。真空除去溶剂。残余物中加入1N氢氧化钠水溶液碱化。溶液中加入乙酸乙酯和己烷，用分液漏斗分离溶液。水层中加入6N盐酸后加入乙酸乙酯，将混合物再次用分液漏斗分离。水层用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂获得2-甲基-5-(2-巯基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(368mg，64％)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.14(3H，d，J＝6.8Hz)，2.00-2.20(1H，m)，2.56-2.73(1H，m)，3.68-3.78(1H，m)，4.46-4.67(4H，m)，5.17-5.32(2H，m)，5.86-6.00(1H，m)，6.22(0.5H，brs)，6.24(0.5H，brs)，6.41(1H，s)。
参考实施例16
a)按照参考实施例3.a)的相同方法用(2R)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基丁酸获得(1R)-1-(羟基甲基)丙基氨基甲酸苄酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.94(3H，t，J＝7.3Hz)，1.41-1.64(2H，m)，2.12(1H，brs)，3.52(3H，m)，4.82(1H，brs)，5.09(2H，s)，7.27-7.37(5H，m)。
0b)向(1R)-1-(羟基甲基)丙基氨基甲酸苄酯(9.46g，42.4mmol)、2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基(0.143g，0.85mmol)和溴化钠(4.36g，42mmol)在混合物甲苯(125ml)、水(21ml)以及乙酸乙酯(125ml)中的悬浮液加入碳酸氢钠(10.3g)。在0-5℃，在1小时内向混合物中加入次氯酸钠水溶液。溶液用分液漏斗分离后，用乙醚萃取水层。有机层用含碘化钾的10％硫酸氢钾水溶液、10％硫代硫酸钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。混合物用蒸发器浓缩，残余物在0-5℃溶于THF(60ml)。立即将溶液升至室温，在相同温度搅拌1.5小时。用蒸发器浓缩后，残余物用硅胶(200g)色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1/3)提纯获得(2E，4R)-4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-己酸叔丁酯(9.73g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.93(3H，t，J＝7.5Hz)，1.46(9H，s)，1.42-1.68(2H，m)，4.20-4.32(1H，m)，3.65-3.73(1H，m)，5.07(1H，d，J＝15.8Hz)，5.11(1H，d，J＝15.8Hz)，5.82(1H，d，J＝15.6Hz)，6.71(1H，dd，J＝5.7，15.6Hz)，7.28-7.37(5H，m)。
c)(2E，4R)-4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-己酸叔丁酯(9.73g，30.5mmol)的甲醇(200ml)溶液中加入乙酸(3.5ml，61mmol)和10％钯碳(3.2g)。混合物在氢气氛下搅拌7小时。在氮气氛下滤除催化剂，用蒸发器浓缩滤液获得(4R)-4-氨基己酸叔丁酯乙酸盐(7.5g，定量)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.95(3H，t，J＝7.5Hz)，1.46(9H，s)，1.53-1.63(2H，m)，1.68-1.92(2H，m)，2.35(2H，t，J＝7.5Hz)，2.90-2.98(1H，m)。
d)按照参考实施例3.d)的相同方法用(4R)-4-氨基己酸叔丁酯获得(4R)-4-[[(烯丙氧基)羰基](2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]己酸叔丁酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7.3Hz)，1.41(9H，s)，1.37-1.49(4H，m)，2.21-2.42(2H，m)，3.66-3.77(5H，m)，3.90-4.20(1H，m)，4.50-4.63(2H，m)，5.13-5.32(2H，m)，5.78-5.97(1H，m)。
e)按照参考实施例3.e)和f)的相同方法用(4R)-4-[[(烯丙氧基)羰基](2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]己酸叔丁酯获得1-烯丙基4-叔丁基(2R)-5-羟基-2-乙基-1，4-哌啶二羧酸酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.86(3H，t，J＝7.3Hz)，1.44(9H，s)，1.36-1.47(1H，m)，1.58-1.73(2H，m)，1.83-1.93(1H，m)，2.39-2.48(1H，m)，2.54-2.73(1H，m)，3.65-3.77(1H，m)，4.04-4.34(2H，m)，4.55(2H，d，J＝5.5Hz)，5.18(1H，dd，J＝1.3，10.4Hz)，5.26(1H，dd，J＝1.3，17.0Hz)，5.90(1H，ddt，J＝5.5，10.4，17.0Hz)。
f)按照参考实施例3.g)的相同方法用1-烯丙基4-叔丁基(2R)-5-羟基-2-乙基-1，4-哌啶二羧酸酯获得1-烯丙基4-叔丁基(2R)-2-乙基-3，6-二氢-1，4(2H)-吡啶二羧酸酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85(3H，t，J＝7.5Hz)，1.32-1.59(2H，m)，1.47(9H，s)，2.35-2.42(2H，m)，3.55-3.73(1H，m)，4.29-4.63(4H，m)，5.19(1H，dd，J＝1.5，10.4Hz)，5.28(1H，dd，J＝1.5，17.0Hz)，5.92(1H，ddt，J＝5.5，10.4，17.0Hz)，6.74(1H，brs)。
参考实施例17
a)按照参考实施例16.a)的相同方法用N-[(苄氧基)羰基]-D-缬氨酸获得(1R)-1-(羟基甲基)-2-甲基丙基氨基甲酸苄酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.91(3H，d，J＝7.0Hz)，0.94(3H，d，J＝7.9Hz)，1.78-1.90(1H，m)，2.03-2.12(1H，m)，3.44-3.75(3H，m)，4.84(1H，br s)，5.09(2H，s)，7.28-7.37(5H，m)。
b)按照参考实施例16.b)的相同方法用(1R)-1-(羟基甲基)-2-甲基丙基氨基甲酸苄酯获得(2E，4R)-4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-5-甲基-2-己酸叔丁酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.89(3H，d，J＝7.0Hz)，0.92(3H，d，J＝6.8Hz)，1.46(9H，s)，1.78-1.92(1H，m)，4.16-4.26(1H，m)，4.76(1H，d，J＝9.7Hz)，5.07(1H，d，J＝13.9Hz)，5.11(1H，d，J＝12.1Hz)，5.83(1H，dd，J＝1.3，15.5Hz)，6.73(1H，dd，J＝5.5，15.5Hz)，7.28-7.37(5H，m)。
c)按照参考实施例16.c)的相同方法用(2E，4R)-4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-5-甲基-2-己酸叔丁酯获得(4S)-4-氨基-5-甲基己酸叔丁酯乙酸盐。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.94(3H，d，J＝7.0Hz)，0.95(3H，d，J＝6.8Hz)，1.41(9H，s)，1.63-1.91(3H，m)，2.28-2.47(2H，m)，2.83(1H，dt，J＝4.4，8.8Hz)。
d)按照参考实施例3.d)的相同方法用(4S)-4-氨基-5-甲基己酸叔丁酯乙酸盐获得(4S)-4-[[(烯丙氧基)羰基](2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]-5-甲基己酸叔丁酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.87(3H，d，J＝6.6Hz)，0.97(3H，d，J＝6.6Hz)，1.35-1.65(2H，m)，1.42(9H，s)，1.88-2.02(1H，m)，2.26-2.52(2H，m)，3.59-3.93(5H，m)，4.51-4.68(2H，m)，5.18-5.31(2H，m)，5.78-5.96(1H，m)。
e)按照参考实施例3.e)和f)的相同方法用(4S)-4-[[(烯丙氧基)羰基](2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]-5-甲基己酸叔丁酯获得1-烯丙基4-叔丁基(2S)-5-羟基-2-异丙基-1，4-哌啶二羧酸酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.84-0.97(6H，m)，1.45(9H，s)，1.50-1.70(1H，m)，1.74-2.13(2H，m)，2.33-3.09(2H，m)，3.64-4.38(3H，m)，4.50-4.65(2H，m)，5.15-5.34(2H，m)，5.85-5.98(1H，m)。
f)按照参考实施例3.g)的相同方法用1-烯丙基4-叔丁基(2S)-5-羟基-2-异丙基-1，4-哌啶二羧酸酯获得1-烯丙基4-叔丁基(2S)-2-异丙基-3，6-二氢-1，4(2H)-吡啶二羧酸酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.84(3H，d，J＝6.8Hz)，0.91(3H，d，J＝6.6Hz)，1.47(9H，s)，1.63-1.73(1H，m)，2.23-2.36(1H，m)，2.62(1H，d，J＝17.4Hz)，3.53-3.72(1H，m)，3.90-4.14(1H，m)，4.40-4.65(4H，m)，5.19(1H，dd，J＝1.3，10.4Hz)，5.28(1H，d，J＝17.4Hz)，5.92(1H，ddt，J＝5.5，10.4，17.4Hz)，6.75(1H，brs)。
g)按照参考实施例6.g)的相同方法用1-烯丙基4-叔丁基(2S)-2-异丙基-3，6-二氢-1，4(2H)-吡啶二羧酸酯获得1-烯丙基4-甲基(2S)-2-异丙基-3，6-二氢-1，4(2H)-吡啶二羧酸酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.84(3H，d，J＝6.6Hz)，0.90(3H，d，J＝6.4Hz)，1.60-1.72(1H，m)，2.28-2.40(1H，m)，2.67(1H，d，J＝17.6Hz)，3.55-3.77(1H，m)，3.74(3H，s)，3.93-4.13(1H，m)，4.41-4.65(3H，m)，5.19(1H，ddd，J＝1.5，2.8，10.4Hz)，5.28(1H，d，J＝17.2Hz)，5.92(1H，ddt，J＝5.5，10.4，17.2Hz)，6.86(1H，brs)。
h)按照参考实施例2.d)的相同方法用1-烯丙基4-甲基(2S)-2-异丙基-3，6-二氢-1，4(2H)-吡啶二羧酸酯获得(2R)-4-(氯代乙酰基)-2-异丙基-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85(3H，d，J＝6.8Hz)，0.89(3H，d，J＝6.6Hz)，1.50-1.64(1H，m)，2.21-2.34(1H，m)，2.78(1H，d，J＝17.4Hz)，3.64-3.75(2H，m)，4.33-4.44(2H，m)，4.50-4.70(3H，m)，5.17-5.32(2H，m)，5.85-5.99(1H，m)，6.80(1H，brs)。
i)按照参考实施例2.e)的相同方法用(2S)-4-(氯代乙酰基)-2-异丙基-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯获得(2S)-4-(2-巯基-1，3-噻唑-4-基)-2-异丙基-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.87(3H，d，J＝6.6Hz)，0.92(3H，d，J＝6.6Hz)，1.67-1.83(1H，m)，2.38-2.58(2H，m)，3.57-3.80(1H，m)，3.97-4.18(1H，m)，4.44-4.68(3H，m)，5.21(1H，dd，J＝1.3，10.4Hz)，5.29(1H，dd，H.4，17.2Hz)，5.93(1H，ddt，J＝5.5，10.4，17.2Hz)，6.03(1H，brs)，6.38(1H，brs)。
参考实施例18
用(2R)-5-(氯代乙酰基)-2-甲基-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯按照参考实施例12的相同方法获得4-[(6R)-1，6-二甲基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基]-1，3-噻唑-2-硫醇。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.23(3H，brs)，2.10-2.29(1H，m)，2.54(3H，brs)，2.80(2H，brs)，3.50-3.70(2H，m)，6.38(1H，brs)，6.71(1H，brs)。
参考实施例19
a)按照参考实施例6.g)的相同方法用(3S)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}丁酸叔丁酯(5.63g，19.2mmol)获得(3S)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}丁酸甲酯(3.61g，75％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.24(3H，d，J＝6.8Hz)，2.54(2H，d，J＝5.5Hz)，3.67(3H，s)，4.05-4.18(1H，m)，5.06-5.13(2H，m)，5.15-5.24(1H，m)，7.28-7.39(5H，m)。
b)按照参考实施例3.c)的相同方法用(3S)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}丁酸甲酯(3.61g，14.4mmol)获得(3S)-3-氨基丁酸甲酯(1.47g，87％)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.14(3H，d，J＝6.4Hz)，2.33(1H，dd，J＝15.7，8.2Hz)，2.43(1H，dd，J＝15.7，4.6Hz)，3.34-3.45(1H，m)，3.69(3H，s)。
c)在0℃，(3S)-3-氨基丁酸甲酯(1.47g，12.5mmol)的THF(30ml)溶液中加入氯代甲酸烯丙酯(1.60ml，15.1mmol)和二异丙基乙胺(2.62ml，15.0mmol)，混合物在相同温度搅拌30分钟。将反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取两次。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂。残余物用硅胶(25g)色谱法提纯获得(3S)-3-{[(烯丙氧基)羰基]氨基}丁酸甲酯(2.06g，81％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.25(3H，d，J＝6.8Hz)，2.24(3H，d，J＝5.5Hz)，3.69(3H，s)，4.03-4.16(1H，m)，4.54-4.58(2H，m)，5.15-5.34(3H，m)，5.85-5.98(1H，m)。
d)在40℃，将氢化钠(60％悬浮于油中，0.41g，10.2mmol)加入(3S)-3-{[(烯丙氧基)羰基]氨基}丁酸甲酯(2.06g，10.2mmol)和丙烯酸乙酯(1.11ml，10.2mmol)的甲苯(25ml)溶液。将混合物搅拌2小时，然后倾入稀盐酸中。溶液用乙酸乙酯萃取两次。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。真空除去有机溶剂。残余物中加入甲醇(40ml)、乙酸(0.70ml，12.2mmol)和氰基硼氢化钠(0.77g，12.2mmol)，混合物在室温搅拌20分钟。真空除去溶剂，残余物用硅胶色谱法提纯获得1-烯丙基3-乙基(6S)-4-羟基-6-甲基-1，3-哌啶二羧酸酯和1-烯丙基3-甲基(6S)-4-羟基-6-甲基-1，3-哌啶二羧酸酯的混合物(1.21g)。
按照参考实施例3.g)的相同方法处理上述混合物获得1-烯丙基3-乙基(6S)-6-甲基-5，6-二氢-1，3(2H)-吡啶二羧酸酯(127mg，5％)和1-烯丙基3-甲基(6S)-6-甲基-5，6-二氢-1，3(2H)-吡啶二羧酸酯(252mg，10％)。
1-烯丙基3-甲基(6S)-6-甲基-5，6-二氢-1，3(2H)-吡啶二羧酸酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.12(3H，d，J＝7.0Hz)，2.04-2.13(1H，m)，2.54-2.63(1H，m)，3.70-3.79(1H，m)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，4.55-4.68(4H，m)，5.19-5.34(2H，m)，5.89-6.02(1H，m)，7.00-7.04(1H，m)。
1-烯丙基3-甲基(6S)-6-甲基-5，6-二氢-1，3(2H)-吡啶二羧酸酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.12(3H，d，J＝6.8Hz)，1.31(3F，t，J＝7.1Hz)，2.04-2.13(1H，m)，2.53-2.64(1H，m)，3.70-3.79(1H，m)，3.77(3H，s)，4.55-4.68(4H，m)，5.19-5.34(2H，m)，5.89-6.02(1H，m)，7.00-7.04(1H，m)。
e)按照参考实施例1.b)的相同方法用1-烯丙基3-乙基(6S)-6-甲基-5，6-二氢-1，3(2H)-吡啶二羧酸酯(126mg，0.50mmol)获得(2S)-5-(氯代乙酰基)-2-甲基-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(62mg，48％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.12(3H，d，J＝7.0Hz)，2.13-2.24(1H，m)，2.66-2.75(1H，m)，3.71-3.79(1H，m)，4.36-4.46(2H，m)，4.60-4.71(4H，m)，5.20-5.34(2H，m)，5.88-6.01(1H，m)，6.96-6.99(1H，m)。
f)按照参考实施例1.c)的相同方法用(2S)-5-(氯代乙酰基)-2-甲基-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(141mg，0.55mmol)获得(2S)-2-甲基-5-(2-硫基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(160mg，99％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.16(3H，d，J＝7.0Hz)，2.08-2.18(1H，m)，2.60-2.70(1H，m)，3.71-3.79(1H，m)，4.52-4.65(4H，m)，5.22-5.34(2H，m)，5.89-6.01(1H，m)，6.18-6.20(1H，m)，6.42(1H，s)，10.66(1H，br s)。
参考实施例20
a)在0℃，乙醇(188ml，3.24mo1)中加入乙酰氯(46ml，0.65mol)。混合物在相同温度搅拌30分钟，将其加入到(3S)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-4-羟基丁酸叔丁酯(10.0g，32.3mmol)的乙醇(20ml)溶液。将混合物搅拌过夜。除去溶剂后，将残余物溶于乙酸乙酯，溶液依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去有机溶剂，残余物用硅胶色谱法提纯获得(3S)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-4-羟基丁酸乙酯(2.92g，32％)以及副产物内酯化合物(3S)-5-氧代四氢-3-呋喃基氨基甲酸苄酯(4.24g，56％)。
(3S)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-4-羟基丁酸乙酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，2.61-2.65(2H，m)，2.78(1H，br s)，3.68-3.73(2H，m)，4.07-4.17(3H，m)，5.07-5.10(2H，m)，5.50-5.58(1H，m)，7.28-7.39(5H，m)。
(3S)-5-氧代四氢-3-呋喃基氨基甲酸苄酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.24(3H，t，J＝7.1.Hz)，2.46(1H，dd，J＝3.5，17.9Hz)，2.81(1H，dd，J＝7.5，17.9Hz)，4.17-4.24(1H，m)，4.44-4.53(2H，m)，5.10(2H，s)，5.40-5.45(1H，m)，7.28-739(5H，m)。
b)按照参考实施例3.c)的相同方法用(3S)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-4-羟基丁酸乙酯(2.92g，10.4mmol)获得(3S)-3-氨基-4-羟基丁酸乙酯。
上述化合物无需提纯，将其按照参考实施例19.c)的相同方法烯丙氧基羰基化作用获得(3S)-3-{[(烯丙氧基)羰基]氨基}-4-羟基丁酸乙酯(0.96g，40％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，2.42(1H，br，s)，2.64-2.68(2H，m)，3.71-3.76(2H，m)，4.01-4.11(1H，m)，4.16(2H，q，J＝7.1Hz)，4.54-4.58(2H，m)，5.19-5.34(2H，m)，5.47(1H，br s)，5.85-5.98(1H，m)。
c)按照参考实施例7.a)的相同方法用(3S)-3-{[(烯丙氧基)羰基]氨基}-4-羟基丁酸乙酯(0.96g，4.2mmol)获得(3S)-3-{[(烯丙氧基)羰基]氨基}-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁酸乙酯(1.25g，87％)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ0.04(6H，s)，0.89(9H，s)，1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，2.58-2.62(2H，m)，3.64(1H，dd，J＝5.1，9.9Hz)，3.70(1H，dd，J＝3.8，9.9Hz)，4.04-4.16(1H，m)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，4.54-4.58(2H，m)，5.19-5.34(3H，m)，5.85-5.98(1H，m)。
d)在40℃，将氢化钠(60％悬浮于油中，145mg，3.6mmol)加入(3S)-3-{[(烯丙氧基)羰基]氨基}-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁酸乙酯(1.25g，3.6mmol)和丙烯酸乙酯(0.39ml，3.6mmol)的甲苯(10ml)溶液。将混合物在60℃搅拌1小时，然后倾入稀盐酸中。溶液用乙酸乙酯萃取三次。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂。将残余物溶于甲醇(25ml)，溶液中加入乙酸(0.25ml，4.4mmol)和氰基硼氢化钠(0.27g，4.3mmol)，混合物在室温搅拌30分钟。真空除去溶剂，残余物用硅胶色谱法提纯获得1-烯丙基3-乙基(6S)-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-羟基-1，3-哌啶二羧酸酯(0.48g，33％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.04(6H，s)，0.89(9H，s)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，2.48-2.66(3H，m)，3.60-3.73(3H，m)，4.04-4.23(4H，m)，4.14(2H，q，J＝7.1)，4.54-4.62(2H，m)，5.19-5.34(2H，m)，5.85-5.98(1H，m)。
e)按照参考实施例5.g)的相同方法用1-烯丙基3-乙基(6S)-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-羟基-1，3-哌啶二羧酸酯(484mg，1.2mmol)获得1-烯丙基3-乙基(6S)-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5，6-二氢-1，3(2H)-吡啶二羧酸酯(151mg，33％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.01-0.04(6H，m)，0.84-0.89(9H，m)，1.23-1.33(3H，m)，2.18-2.65(2H，m)，3.45-3.92(3H，m)，4.07-4.26(2H，m)，4.45-4.68(3H，m)，5.19-5.35(2H，m)，5.86-6.02(1H，m)，7.01(1H，brs)。
f)按照参考实施例1.b)的相同方法用1-烯丙基3-乙基(6S)-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5，6-二氢-1，3(2H)-吡啶二羧酸酯(151mg，0.39mmol)获得(2S)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-(氯代乙酰基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(79mg，52％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.02(3H，s)，0.03(3H，s)，0.86(9H，s)，2.42-2.65(2H，m)，3.45-3.57(3H，m)，3.67-3.78(1H，m)，4.40(2H，s)，4.50-4.65(4H，m)，5.19-5.34(2H，m)，5.88-6.01(1H，m)，6.98(1H，brs)。
g)按照参考实施例1.c)的相同方法用(2S)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-(氯代乙酰基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(79mg，0.20mmol)获得(2S)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-(2-硫基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(90mg，定量)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.03(6H，s)，0.86(9H，s)，2.27-2.38(1H，m)，2.50-2.61(1H，m)，3.48-3.82(3H，m)，4.40-4.66(4H，m)，5.19-5.34(2H，m)，5.88-6.01(1H，m)，6.29(1H，brs)，6.44(1H，brs)，11.49(1H，brs)。
参考实施例21
a)按照参考实施例3.a)的相同方法用(2R)-N-苄氧基羰基-2-氨基丙烷羧酸获得(1R)-1-(羟基甲基)丙基氨基甲酸苄酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.94(3H，t，J＝7.3Hz)，1.41-1.64(2H，m)，2.12(1H，brs)，3.52(3H，m)，4.82(1H，brs)，5.09(2H，s)，7.27-7.37(5H，m)。
b)向(1R)-1-(羟基甲基)丙基氨基甲酸苄酯(9.46g，42.4mmol)、2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基(0.143g，0.85mmol)和溴化钠(4.36g，42mmol)在混合物甲苯(125ml)、水(21ml)以及乙酸乙酯(125ml)中的悬浮液加入碳酸氢钠(10.3g)。在0-5℃，在1小时内向混合物中加入次氯酸钠水溶液。溶液用分液漏斗分离后，用乙醚萃取水层。有机层用含碘化钾的10％硫酸氢钾水溶液、10％硫代硫酸钠溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。混合物用蒸发器浓缩，残余物在0-5℃溶于THF(60m1)。立即将溶液升至室温，在相同温度搅拌1.5小时。用蒸发器浓缩后，残余物用硅胶(200g)色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1/3)提纯获得(2E，4R)-4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-己酸叔丁酯(9.73g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.93(3H，t，J＝7.5Hz)，1.46(9H，s)，1.42-1.68(2H，m)，4.20-4.32(1H，m)，3.65-3.73(1H，m)，5.07(1H，d，J＝15.8Hz)，5.11(1H，d，J＝15.8Hz)，5.82(1H，d，J＝15.6Hz)，6.71(1H，dd，J＝5.7，15.6Hz)，7.28-7.37(5H，m)。
c)(2E，4R)-4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-己酸叔丁酯(9.73g，30.5mmol)的甲醇(200ml)溶液中加入乙酸(3.5ml，61mmol)和10％钯碳(3.2g)。混合物在氢气氛下搅拌7小时。在氮气氛下滤除催化剂，用蒸发器浓缩滤液获得(4R)-4-氨基己酸叔丁酯乙酸盐(7.5g，定量)
1H NMR(300Hz，CDCl3)δ0.95(3H，t，J＝7.5Hz)，1.46(9H，s)，1.53-1.63(2H，m)，1.68-1.92(2H，m)，2.35(2H，t，J＝7.5Hz)，2.90-2.98(1H，m)。
d)按照参考实施例3.d)的相同方法用(4R)-4-氨基己酸叔丁酯获得(4R)-4-[[(烯丙氧基)羰基](2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]己酸叔丁酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7.3Hz)，1.41(9H，s)，1.37-1.79(4H，m)，2.21-2.42(2H，m)，3.66-3.77(5H，m)，3.90-4.20(1H，m)，4.50-4.63(2H，m)，5.13-5.32(2H，m)，5.78-5.97(1H，m)。
e)按照参考实施例3.e)和f)的相同方法用(4R)-4-[[(烯丙氧基)羰基](2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]己酸叔丁酯获得1-烯丙基4-叔丁基(2R)-5-羟基-2-乙基-1，4-哌啶二羧酸酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.86(3H，t，J＝7.3Hz)，1.44(9H，s)，1.36-1.47(1H，m)，1.58-1.73(2H，m)，1.83-1.93(1H，m)，2.39-2.48(1H，m)，2.54-2.73(1H，m)，3.65-3.77(1H，m)，4.04-4.34(2H，m)，4.55(2H，d，J＝5.5Hz)，5.18(1H，dd，J＝1.3，10.4Hz)，5.26(1H，dd，J＝1.3，17.0Hz)，5.90(1H，ddt，J＝5.5，10.4，17.0Hz)。
f)按照参考实施例3.g)的相同方法用1-烯丙基4-叔丁基(2R)-5-羟基-2-乙基-1，4-哌啶二羧酸酯获得1-烯丙基4-叔丁基(2R)-2-乙基-3，6-二氢-1，4(2H)-吡啶二羧酸酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85(3H，t，J＝7.5Hz)，1.32-1.59(2H，m)，1.47(9H，s)，2.35-2.42(2H，m)，3.55-3.73(1H，m)，4.29-4.63(4H，m)，5.19(1H，dd，J＝1.5，10.4Hz)，5.28(1H，dd，J＝1.5，17.0Hz)，5.92(1H，ddt，J＝5.5，10.4，17.0Hz)，6.74(1H，brs)。
g)按照参考实施例6.g)的相同方法用1-烯丙基4-叔丁基(2R)-2-乙基-3，6-二氢-1，4(2H)-吡啶二羧酸酯(1.40g，4.72mmol)获得1-烯丙基4-甲基(2R)-2-乙基-3，6-二氢-1，4(2H)-吡啶二羧酸酯(1.09g，91％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7.4Hz)，1.32-1.57(2H，m)，2.44-2.47(2H，m)，3.63-3.79(1H，m)，3.76(3H，s)，4.35-4.65(4H，m)，5.19-5.34(2H，m)，5.88-6.01(1H，m)，6.88(1H，brs)。
h)按照参考实施例1.b)的相同方法用1-烯丙基4-甲基(2R)-2-乙基-3，6-二氢-1，4(2H)-吡啶二羧酸酯(435mg，1.72mmol)获得(2R)-4-(氯代乙酰基)-2-乙基-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(177mg，38％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7.3Hz)，1.32-1.57(2H，m)，2.34-2.46(1H，m)，2.50-2.57(1H，m)，3.70-3.82(1H，m)，4.34-4.48(1H，m)，4.39(1H，d，J＝14.1)，4.43(1H，d，J＝14.1)，4.60-4.65(1H，m)，5.19-5.34(2H，m)，5.88-6.01(1H，m)，6.81(1H，br s)。
i)按照参考实施例1.c)的相同方法用(2R)-4-(氯代乙酰基)-2-乙基-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(167mg，0.61mmol)获得(2R)-2-乙基-4-(2-硫基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(105mg，55％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.90(3H，t，J＝7.4Hz)，1.37-1.66(2H，m)，2.17-2.24(1H，m)，2.58-2.68(1H，m)，3.65-3.79(1H，m)，4.43-4.67(4H，m)，5.21-5.34(2H，m)，5.89-6.01(1H，m)，6.08(1H，br s)，6.39(1H，s)，10.94(1H，br s)。
实施例27
a)在0-5℃，将双(三甲基硅烷)氨基化锂的THF溶液(1M，0.25ml，0.25mmol)加入(2S)-4-(2-巯基-1，3-噻唑-4-基)-2-异丙基-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(80mg，0.25mmol)的THF(4.3ml)溶液，将混合物搅拌10分钟。在0℃向反应溶液中加入(4R，5R，6S)-(3-[(二苯氧基膦酰基)氧基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯的乙腈溶液(30％，0.94g，0.50mmol)，将溶液在冰箱静置12小时。在反应溶液中加入冰水，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂后，残余物溶于THF(5.65ml)，在0℃向溶液中加入水，用1N盐酸将pH调节至约3。将溶液搅拌约1小时。反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，溶液用乙酸乙酯萃取两次。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(5ml)。在0℃向溶液中加入乙酸(36μl，0.63mmol)和三丁基氢化锡(0.67ml，2.5mmol)，然后在室温下加入双(三苯基膦)氯化钯(II)(17.5mg，0.025mmol)。将混合物在相同温度搅拌10分钟。将反应混合物倾入冰(5g)和磷酸盐缓冲液(pH7.0，5ml)的混合物。用分液漏斗分离后，有机层用水萃取两次。真空除去水层的有机溶剂，残余物用聚合物色谱法(CHP-20P)提纯。合并用3-8％THF水溶液洗提的部分，冷冻干燥获得白色无定形的(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-3-({4-[(6S)-6-异丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(29.9mg，17％)。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.95(6H，d，J＝6.8Hz)，0.97(3H，d，J＝6.8Hz)，1.12(3H，d，J＝6.4Hz)，1.95-2.07(1H，m)，2.47-2.76(2H，m)，3.16-3.36(3H，m)，3.82(2H，brs)，4.08-4.15(2H，m)，6.38(1H，brs)，7.48(1H，s)。
IR(KBr)3434，2969，1753，1598cm-1
实施例28
a)按照实施例27.a)的相同方法用(6R)-6-异丙基-4-(2-巯基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯获得(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-3-({4-[(6R)-6-异丙基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.92-0.98(9H，s)，1.12(3H，d，J＝6.4Hz)，1.90-2.03(1H，m)，2.62-2.73(2H，m)，3.09-3.38(3H，m)，3.48-3.65(1H，m)，3.77-3.83(1H，m)，4.04-4.16(2H，m)，6.42(1H，s)，7.48(1H，m)。
IR(KBr)3412，2968，1755，1599，1393cm-1
实施例29
a)按照实施例27.a)的相同方法用(6S)-6-异丁基-4-(2-巯基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯获得(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-3-({4-[(6R)-6-异丁基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.86(6H，d，J＝6.2Hz)，0.95(3H，d，J＝7.7Hz)，1.12(3H，d，J＝6.2Hz)，1.50-1.79(3H，m)，2.63-2.70(2H，m)，3.13-3.37(3H，m)，3.47-3.65(2H，m)，3.98-4.15(2H，m)，6.39(1H，brs)，7.47(1H，s)。
IR(KBr)3386，2966，1756，1600，1388cm-1
实施例30
a)按照实施例2.a)的相同方法用(2R)-2-甲基-5-(2-巯基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯获得(4R，5S，6S)-3-[4-{(6R)-1-[(烯丙氧基)羰基]-6-甲基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基}-1，3-噻唑-2-基]硫基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.10(9H，s)，1.11(3H，d，J＝7.3Hz)，1.17(3H，d，J＝6.8Hz)，1.21(3H，d，J＝6.1Hz)，2.04-2.15(1H，m)，2.58-2.71(1H，m)，3.18-3.24(1H，m)，3.37-3.48(1H，m)，3.82-3.93(1H，m)，4.06-4.21(2H，m)，4.62-4.86(6H，m)，5.15-5.48(4H，m)，5.87-6.03(2H，m)，6.71(1H，brs)，7.11(1H，s)。
b)按照实施例2.b)的相同方法用(4R，5S，6S)-3-[(4-{(6R)-1-[(烯丙氧基)羰基]-6-甲基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基}-1，3-噻唑-2-基)硫基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基)-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯获得(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-3-({4-[(6R)-6-甲基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.95(3H，d，J＝7.3Hz)，1.12(3H，d，J＝6.0Hz)，1.31(3H，d，J＝6.4Hz)，2.18-2.33(1H，m)，2.50-2.64(1H，m)，3.10-3.49(3H，m)，3.95-4.16(4H，m)，6.54(1H，s)，7.41(1H，s)。IR(KBr)3428，2970，1759，1599，1392cm-1
实施例31
a)按照实施例1.a)和1.b)的相同方法用4-[(6R)-1，6-二甲基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基]-1，3-噻唑-2-硫醇获得(4R，5S，6S)-3-({4-[(6R)-1，6-二甲基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.06(3H，d，J＝7.3Hz)，1.16(3H，d，J＝6.4Hz)，1.29(3H，d，J＝6.4Hz)，2.17-2.30(2H，m)，2.46(3H，s)，2.64-2.76(1H，m)，3.21-3.25(1H，m)，3.32-3.43(1H，m)，3.48-3.61(2H，m)，4.15-4.27(2H，m)，4.71(1H，dd，J＝5.7，13.4Hz)，4.83(1H，dd，J＝5.3，13.4Hz)，5.26(1H，d，J＝10.4Hz)，5.44(1H，d，J＝17.2Hz)，5.96(1H，dddd，J＝5.3，5.7，10.4，17.2Hz)，6.60(1H，s)，7.07(1H，s)。
b)按照实施例1.c)的相同方法用(4R，5S，6S)-3-({4-[(6R)-1，6-二甲基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯获得(4R，5S，6S)-3-({4-[(6R)-1，6-甲基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.95(3H，d，J＝7.3Hz)，1.12(3H，d，J＝6.4Hz)，1.28(3H，d，J＝6.6Hz)，2.27-2.40(1H，m)，2.58-2.72(1H，m)，2.83(3H，s)，3.13-3.38(4H，m)，3.90-4.14(3H，m)，6.52(1H，s)，7.40(1H，s)。
IR(KBr)3400，2968，1764，1602，1386cm-1
实施例32
a)按照实施例1.a)和1.b)的相同方法用4-[(6S)-1，6-二甲基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基]-1，3-噻唑-2-硫醇获得(4R，5S，6S)-3-({4-[(6S)-1，6-二甲基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.04-1.31(9H，m)，2.07-2.20(2H，m)，2.43(3H，s)，2.54-2.64(1H，m)，3.21-3.24(1H，m)，3.48-3.99(3H，m)，4.14-4.26(2H，m)，4.62-4.86(2H，m)，5.14-5.47(2H，m)，5.89-6.03(1H，m)，6.59(1H，s)，7.05(1H，s)。
b)按照实施例1.c)的相同方法用(4R，5S，6S)-3-({4-[(6S)-1，6-二甲基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯获得(4R，5S，6S)-3-({4-[(6S)-1，6-甲基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.95(3H，d，J＝7.1Hz)，1.12(3H，d，J＝6.2Hz)，1.27(3H，d，J＝7.0Hz)，2.27-2.40(1H，m)，2.58-2.72(1H，m)，2.81(3H，s)，3.13-3.38(4H，m)，3.90-4.14(3H，m)，6.51(1H，s)，7.40(1H，s)。
IR(KBr)3280，2965，1788，1602，1384cm-1
实施例33
a)按照实施例27.a)的相同方法用(2S)-2-异丙基-4-(2-硫基-1，3-噻唑-4-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯获得(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-3-({4-[(5S)-5-异丙基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.91-0.96(9H，m)，1.11(3H，d，J＝6.4Hz)，1.93-2.05(1H，m)，3.11-3.22(1H，m)，3.34(1H，dd，J＝2.7，6.0Hz)，4.05-4.13(2H，m)，4.25-4.42(3H，m)，6.35(1H，s)，7.51(1H，s)。
实施例34
在0℃，(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-3-({4-[(2S)-2-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(7.3mg，0.018mmol)的磷酸盐缓冲溶液中加入盐酸亚胺逐甲酸苄酯(22.3mg，0.13mmol)。溶液用1N氢氧化钠水溶液调节pH至8.5，在相同温度搅拌1.5小时。然后用1N盐酸调节pH至7.0，用聚合物色谱法(CHP-20P)提纯。合并用3-8％THF水溶液洗提的部分，冷冻干燥获得白色无定形的(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-3-({4-[(5S)-1-(亚氨基甲基)-5-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(5.9mg，75％)。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.96(3H，d，J＝7.3Hz)，1.11(3H，d，J＝6.4Hz)，1.40(3H，d，J＝6.6Hz)，3.05-3.16(1H，m)，3.34(1H，dd，J＝2.7，5.9Hz)，4.05-4.14(2H，m)，4.30-4.37(1H，m)，5.03-5.20(1H，m)，6.27(1H，s)，7.55(1H，s)，8.04(1H，s)。
IR(KBr)3402，2974，1758，1710，1597，1391cm-1
实施例35
在0℃，(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-3-({4-[(2S)-2-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(7.6mg，0.019mmol)的磷酸盐缓冲溶液中加入盐酸亚氨逐乙酸乙酯(18.4mg，0.15mmol)。溶液用1N氢氧化钠水溶液调节pH至8.5，搅拌6小时。然后用1N盐酸调节pH至7.0，用聚合物色谱法(CHP-20P)提纯。合并用3-8％THF水溶液洗提的部分，冷冻干燥获得白色无定形的(4R，5S，6S)-3-({4-[(5S)-1-亚氨基乙基-5-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(7.9mg，93％)。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.94(3H，d，J＝7.3Hz)，1.10(3H，d，J＝6.4Hz)，1.31(1.65H，d，J＝6.2Hz)，1.34(1.35H，d，J＝6.4Hz)，2.18(1.65H，s)，2.30(1.35H，s)，3.05-3.15(1H，m)，3.33(1H，dd，J＝2.6，6.0Hz)，4.03-4.13(2H，m)，4.27-4.33(0.45H，m)，4.43-4.48(0.55H，m)，4.97-5.07(0.55H，m)，5.16-5.25(0.45H，m)，6.26(1H，s)，7.53(0.45H，s)，7.54(0.55H，s)。
IR(KBr)3406，1760，1682，1605，1385cm-1
实施例36
a)按照实施例1.a)的相同方法用(2S)-2-甲基-5-(2-硫基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(160mg，054mmol)获得(4R，5S，6S)-3-[(4-{(6S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-6-甲基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基}-1，3-噻唑-2-基)硫基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(175mg，52％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.12(9H，s)，1.10(3H，d，J＝7.1Hz)，1.19(3H，d，J＝6.8Hz)，1.24(3H，d，J＝6.2Hz)，2.09-2.17(1H，m)，2.62-2.70(1H，m)，3.25(1H，dd，J＝3.5，6.2Hz)，3.51-3.61(1H，m)，3.88-3.94(1H，m)，4.17-4.25(2H，m)，4.64-4.88(6H，m)，5.21-5.51(4H，m)，5.91-6.04(2H，m)，6.73-6.76(1H，m)，7.12(1H，s)。
b)按照实施例2.b)的相同方法用(4R，5S，6S)-3-[(4-{(6S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-6-甲基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基}-1，3-噻唑-2-基)硫基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(175mg，0.28mmol)获得(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-3-({4-[(6S)-6-甲基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(70mg，59％)。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.95(3H，d，J＝7.7Hz)，1.13(3H，d，J＝6.2Hz)，1.31(3H，d，J＝6.4Hz)，2.20-2.31(1H，m)，2.52-2.62(1H，m)，3.14-3.20(1H，m)，3.33-3.37(1H，m)，3.41-3.51(1H，m)，3.96-4.01(2H，m)，4.09-4.15(2H，m)，6.53-6.65(1H，m)，7.41(1H，s)。IR(KBr)3404，2971，1758，1597，1456，1389，1265，1148，1028，767cm-1
实施例37
a)按照实施例6.a)的相同方法用(2S)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-(2-硫基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(90mg，0.20mmol)获得(4R，5S，6S)-3-({4-[(6S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-6-(羟基甲基)-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(40mg，34％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.12(3H，d，J＝7.4Hz)，1.33(3H，d，J＝6.2Hz)，2.24-2.33(1H，m)，2.57-2.65(1H，m)，3.27(1H，dd，J＝2.9，6.0Hz)，3.50-3.73(3H，m)，3.89-4.06(1H，m)，4.18-4.31(2H，m)，4.56-4.88(6H，m)，5.22-5.50(4H，m)，5.90-6.05(2H，m)，6.68-6072(1H，m)，7.15(1H，s)。
b)按照实施例1.c)的相同方法用(4R，5S，6S)-3-({4-[(6S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-6-(羟基甲基)-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(40mg，0.053mmol)获得(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-3-({4-[(6S)-6-(羟基甲基)-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(16.9mg，54％)。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.94(3H，d，J＝7.5Hz)，1.11(3H，d，J＝6.4Hz)，2.26-2.53(2H，m)，3.09-3.21(1H，m)，3.32-3.35(1H，m)，3.38-3.49(1H，m)，3.57-3.64(1H，m)，3.77-3.83(1H，m)，3.98-4.13(4H，m)，6.52-6.56(1H，m)，7.41(1H，s)。
IR(KBr)3380，2969，1760，1596，1389，1263，1056cm-1
实施例38
a)按照实施例1.a)的相同方法用(2R)-2-乙基-4-(2-硫基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(105mg，0.34mmol)获得(4R，5S，6S)-3-[(4-{(2R)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-乙基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基}-1，3-噻唑-2-基)硫基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(108mg，51％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.12(9H，s)，0.91(3H，t，J＝6.7Hz)，1.09(3H，d，J＝7.1Hz)，1.24(3H，d，J＝6.2Hz)，1.41-1.69(2H，m)，2.35-2.42(1H，m)，2.67-2.76(1H，m)，3.24(1H，dd，J＝2.9，6.2Hz)，3.51-3.63(1H，m)，3.70-3.81(1H，m)，4.17-4.24(2H，m)，4.45-4.68(4H，m)，4.70-4.87(2H，m)，5.18-5.50(4H，m)，5.90-6.05(2H，m)，6.64(1H，brs)，7.09(1H，s)。
b)按照实施例2.b)的相同方法用(4R，5S，6S)-3-[(4-{(2R)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-乙基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基}-1，3-噻唑-2-基)硫基]-4-甲基-7-氧代-6-[(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基]-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(108mg，0.17mmo1)获得(4R，5S，6S)-3-({4-[(2R)-2-乙基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(35mg，47％)。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.94(3H，t，J＝7.5Hz)，0.95(3H，d，J＝6.1Hz，1.12(3H，d，J＝6.2Hz)，1.59-1.81(2H，m)，2.35-2.46(1H，m)，2.72-2.81(1H，m)，3.13-3.22(1H，m)，3.25-3.37(2H，m)，3.76-3.80(2H，m)，4.08-4.14(2H，m)，6.37-6.40(1H，m)，7.46(1H，s)。IR(KBr)3248，2969，1760，1599，1392，1264，1028cm-1
实施例39
a)按照实施例1.a)的相同方法用(2R)-2-(氯代甲基)-4-(2-硫基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(150mg，0.45mmol)获得(4R，5S，6S)-3-({4-[(2R)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-(氯代甲基)-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(140mg，47％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.12(9H，s)，1.13(3H，d，J＝7.1Hz)，1.23(3H，d，J＝6.2Hz)，2.71-2.76(2H，m)，3.25(1H，dd，J＝2.9，6.0Hz)，3.45-3.63(3H，m)，3.76-3.91(1H，m)，4.18-4.26(2H，m)，4.45-4.88(6H，m)，5.22-5.50(4H，m)，5.90-6.04(2H，m)，6.68(1H，brs)，7.15(1H，s)。
b)按照实施例2.b)的相同方法用(4R，5S，6S)-3-({4-[(2R)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-(氯代甲基)-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-6-[(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基]-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(140mg，0.21mmol)获得(4R，5S，6S)-3({4-[(2R)-2-(氯代甲基)-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(51mg，52％)。
1H NMR(300MHz，D2O)δ1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.19(3H，d，J＝6.4Hz)，2.64-2.82(2H，m)，3.19-3.28(1H，m)，3.40-3.43(1H，m)，3.69-4.00(5H，m)，4.13-4.20(2H，m)，6.47-6.50(1H，m)，7.51(1H，s)。
IR(KBr)3412，2968，1758，1600，1393，1264，1028cm-1
实施例40
a)按照实施例14的相同方法，用(2R)-2-{[(2-氨基羰基)氧基]甲基}-4-(2-硫基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(503mg，1.42mmol)获得(4R，5S，6S)-3-{[4-((2R)-2-{[(氨基羰基)氧基]甲基}-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-1，3-噻唑-2-基]硫基}-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(19mg，3％)。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.95(3H，d，J＝7.3Hz)，1.12(3H，d，J＝6.0Hz)，2.49-2.92(2H，m)，3.14-3.20(1H，m)，3.33-3.35(1H，m)，3.82-3.85(2H，m)，4.08-4.23(2H，m)，4.30-4.37(1H，m)，6.39-6.42(1H，m)，7.46(1H，s)。
IR(KBr)3406，2969，1759，1728，1602，1391，1264，1087cm-1
参考实施例22
a)在室温下，1-烯丙基3-甲基(2S)-2-(羟基甲基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1，3-二羧酸酯(1.29g，4.28mmol)的四氯化碳(16ml)溶液中加入三苯基膦(1.35g)，将混合物加热回流6小时。将不溶物溶于氯仿，真空除去溶剂。残余物用硅胶(150g)柱色谱法(己烷/乙酸乙酯4/1→2/1)提纯获得1-烯丙基3-甲基(2S)-2-(氯代甲基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1，3-二羧酸酯(268mg，24％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.70(3H，s)，3.92-4.06(2H，m)，4.17-4.38(2H，m)，4.52-4.58(2H，m)，5.00-5.07(1H，m)，5.11-5.17(1H，m)，5.18-5.25(1H，m)，5.76-5.92(1H，m)，6.81-6.88(1H，m)。
b)按照参考实施例2.d)的相同方法用1-烯丙基3-甲基(2S)-2-(氯代甲基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1，3-二羧酸酯(268mg，1.03mmol)获得(2S)-3-(氯代乙酰基)-2-(氯代甲基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯(86mg，30％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.98-4.03(1H，m)，4.09-4.34(1H，m)，4.37-4.61(4H，m)，4.63-4.68(2H，m)，5.22-5.36(3H，m)，5.88-6.02(1H，m)，6.95-7.03(1H，m)。
c)按照参考实施例2.e)的相同方法用(2S)-3-(氯代乙酰基)-2-(氯代甲基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯(86mg，0.31mmol)获得(2S)-2-(氯代甲基)-3-(2-巯基-1，3-噻唑-4-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯(87mg，89％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.73-3.80(1H，m)，4.26-4.43(1H，m)，4.62-4.68(4H，m)，5.24-5.38(4H，m)，5.89-6.02(1H，m)，6.48-6.54(2H，m)。
实施例41
a)按照实施例1.a)的相同方法用(2S)-2-(氯代甲基)-3-(2-巯基-1，3-噻唑-4-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯(87mg，0.27mmol)获得(4R，5S，6S)-3-({4-[(2S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-(氯代甲基)-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(30mg，17％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.12(9H，s)，1.08(3H，d，J＝7.1Hz)，1.24(3H，d，J＝6.1Hz)，3.24(1H，dd，J＝2.9，6.6Hz)，3.42-3.51(1H，m)，4.07-4.24(4H，m)，4.35-4.44(2H，m)，4.66-4.88(4H，m)，5.23-5.38(4H，m)，5.47(1H，qd，J＝1.5，17.2Hz)，5.91-6.05(2H，m)，6.45(1H，br)，7.38(1H，s)。
b)按照实施例2.b)的相同方法用(4R，5S，6S)-3-({4-[(2S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-(氯代甲基)-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(30mg，0.047mmol)获得(4R，5S，6S)-3-({4-[(2S)-2-(氯代甲基)-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(3.0mg，14％)。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.92(3H，d，J＝7.5Hz)，1.11(3H，d，J＝6.4Hz)，3.12-3.19(1H，m)，3.32-3.36(1H，m)，3.94-4.11(6H，m)，5.18(1H，br)，6.41(1H，br)，7.64(1H，br)。
IR(KBr)3418，2968，1758，1602，1394，1280，1029cm-1
实施例42
a)按照实施例22的相同方法用1-烯丙基3-甲基(2R)-2-(羟基甲基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1，3-二羧酸酯获得(2R)-2-(氯代甲基)-3-(2-巯基-1，3-噻唑-4-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯。然后按照实施例41的相同方法获得(4R，5S，6S)-3-({4-[(2R)-2-(氯代甲基)-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
实施例43
a)按照参考实施例8的相同方法用(2R)-2-(羟基甲基)-3-(2-巯基-1，3-噻唑-4-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯获得(2R)-2-{[(氨基羰基)氧基]甲基}-3-(2-巯基)-1，3-噻唑-4-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯。然后按照实施例14的相同方法获得(4R，5S，6S)-3-{[4-((2R)-2-{[(氨基羰基)氧基]甲基}-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1，3-噻唑-2-基]硫基}-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
实施例44
a)按照参考实施例20的相同方法用(3R)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-4-羟基丁酸叔丁酯获得(2R)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-(2-硫基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯。然后按照实施例37的相同方法获得(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-3-({4-[(6R)-6-(羟基甲基)-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
工业应用性
本发明可提供对革兰氏阳性细菌、尤其是对MRSA和MRCNS具有优异抗菌活性的β-内酰胺抗生素。
Claims (11)
1.一种下式[1]的β-内酰胺化合物、或其药学上可接受的盐或无毒性酯：
其中R1为低级烷基或羟基取代的低级烷基；R2为氢原子或低级烷基；X为氧原子、硫原子或亚氨基；m和n独立为整数0-4并且m和n之和为0-4；Y1为卤素原子、氰基、任选保护的羟基、任选保护的氨基、低级烷氧基、低级烷基氨基、任选保护的羧基、任选取代的氨基甲酰基或任选取代的低级烷基；Y2为氢原子、任选取代的低级烷基、氰基或-C(R3)＝NR4(其中R3和R4独立为氢原子、任选取代或保护的氨基或任选取代的低级烷基，或者R3和R4可以相互结合并与它们连接的氮原子一起构成5-元至7-元杂环)，条件是1-4个Y1可以存在于同一环上，2个Y1可以存在于同一碳原子上。
2.权利要求1的β-内酰胺化合物、或其药学上可接受的盐或无毒性酯，其中m和n之和为2。
3.权利要求1的β-内酰胺化合物、或其药学上可接受的盐或无毒性酯，其中m和n之和为3。
4.权利要求1的β-内酰胺化合物、或其药学上可接受的盐或无毒性酯，其中所述β-内酰胺化合物为下式[1a]的β-内酰胺化合物；
其中R1、R2、X、m、n、Y1和Y2定义同上。
5.权利要求4的β-内酰胺化合物、或其药学上可接受的盐或无毒性酯，其中m和n之和为2。
6.权利要求4的β-内酰胺化合物、或其药学上可接受的盐或无毒性酯，其中m和n之和为3。
7.权利要求1-6任一项的β-内酰胺化合物、或其药学上可接受的盐或无毒性酯，其中X为硫原子。
8.权利要求1-7任一项的β-内酰胺化合物、或其药学上可接受的盐或无毒性酯，其中R1为1-(R)-羟基乙基。
9.一种制备式[1]的β-内酰胺化合物或其盐的方法：
其中R1为低级烷基或羟基取代的低级烷基；R2为氢原子或低级烷基；X为氧原子、硫原子或亚氨基；m和n独立为整数0-4并且m和n之和为0-4；Y1为卤素原子、氰基、任选保护的羟基、任选保护的氨基、低级烷氧基、低级烷基氨基、任选保护的羧基、任选取代的氨基甲酰基或任选取代的低级烷基；Y2为氢原子、任选取代的低级烷基、氰基或-C(R3)＝NR4(其中R3和R4独立为氢原子、任选取代或保护的氨基或任选取代的低级烷基，或者R3和R4可以相互结合并与它们连接的氮原子一起构成5-元至7-元杂环)，条件是1-4个Y1可以存在于同一环上，2个Y1可以存在于同一碳原子上，
所述方法包括在碱存在下，使式[2]化合物：
其中R1a为低级烷基、羟基取代的低级烷基或被保护基团保护的羟基取代的低级烷基，R2定义同上，R5为羧基的保护基团，L为羟基的活性酯，
与式[3]化合物反应：
其中m、n、X和Y1定义同上，Y3为氢原子、任选取代的低级烷基、氰基或-C(R3)＝NR4a(其中R3定义同上，R4a为氢原子、任选取代或保护的氨基、任选取代的烷基或亚氨基的保护基团，或者R3和R4a可以相互结合并与它们连接的氮原子一起构成5-元至7-元杂环)；
或者使式[2]化合物与式[3]化合物的硫醇盐反应获得式[4]化合物：
其中R1a、R2、R5、m、n、X、Y1和Y3定义同上，
然后适当组合进行选自以下的合适反应和去除R5和Y1的羧基保护基团：去除R1a和Y1的羟基保护基团、去除Y1的氨基保护基团、去除Y3的氨基保护基团，随后任选亚氨基化去除Y3保护基团的氨基，或去除Y3的亚氨基保护基团。
10.一种药用组合物，所述药用组合物包含权利要求1-8任一项的β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐或无毒性酯。
11.一种抗菌药物，所述药物包含权利要求1-8任一项的β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐或无毒性酯。
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