PT1340756E - Novos compostos de beta-lactama e processo para a sua produção - Google Patents
Novos compostos de beta-lactama e processo para a sua produção Download PDFInfo
- Publication number
- PT1340756E PT1340756E PT01979010T PT01979010T PT1340756E PT 1340756 E PT1340756 E PT 1340756E PT 01979010 T PT01979010 T PT 01979010T PT 01979010 T PT01979010 T PT 01979010T PT 1340756 E PT1340756 E PT 1340756E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- group
- methyl
- mmol
- solution
- lower alkyl
- Prior art date
Links
- -1 beta-lactam compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 322
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 74
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 29
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 29
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 29
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 17
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 12
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 81
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 52
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 31
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 27
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 22
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 18
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 16
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims description 3
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N p-toluenesulfonic acid Substances CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 claims description 2
- SEZWJRWTCIPRSV-UHFFFAOYSA-N [N]C(N)=O Chemical group [N]C(N)=O SEZWJRWTCIPRSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CREXVNNSNOKDHW-UHFFFAOYSA-N azaniumylideneazanide Chemical group N[N] CREXVNNSNOKDHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 45
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 14
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 9
- 208000015688 methicillin-resistant staphylococcus aureus infectious disease Diseases 0.000 abstract description 9
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 abstract description 7
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 345
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 265
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 178
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 172
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 162
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 152
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 133
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 94
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 91
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 90
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 90
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 87
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 86
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 78
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 78
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 76
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 69
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 59
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 54
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 41
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 40
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 39
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 39
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 37
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 37
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 36
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 35
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- FYZUENZXIZCLAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylhept-2-enoic acid Chemical compound CCCCC=C(C)C(O)=O FYZUENZXIZCLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 18
- TVCVZPPTRJJNOP-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1NC=CC=C1 TVCVZPPTRJJNOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 17
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 16
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 15
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QSKKICUDUAUTKC-FVGYRXGTSA-N acetic acid;tert-butyl (4s)-4-amino-5-methylhexanoate Chemical compound CC(O)=O.CC(C)[C@@H](N)CCC(=O)OC(C)(C)C QSKKICUDUAUTKC-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 14
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 12
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N bromochloromethane Chemical compound ClCBr JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- VXXVPTYVSPGCMT-DEPWHIHDSA-N (4R,5R,6S)-3-diphenoxyphosphanyloxy-4-methyl-7-oxo-6-[(1R)-1-trimethylsilyloxyethyl]-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O[Si](C)(C)C)C)OP(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 VXXVPTYVSPGCMT-DEPWHIHDSA-N 0.000 description 9
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- AFCHDJJFZJRLKK-MRVPVSSYSA-N tert-butyl (4r)-4-aminohexanoate Chemical compound CC[C@@H](N)CCC(=O)OC(C)(C)C AFCHDJJFZJRLKK-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 8
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 7
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 7
- KPIIGXWUNXGGCP-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbothioamide Chemical compound NC(=S)C1=CC=NC=C1 KPIIGXWUNXGGCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IVQADIBBXAAFHJ-CYBMUJFWSA-N tert-butyl (3r)-4-hydroxy-3-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@H](CO)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IVQADIBBXAAFHJ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OCC=C CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- ZKGFMZJIENXHDL-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyridine-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1NC=CC=C1C(O)=O ZKGFMZJIENXHDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BSIMZHVOQZIAOY-UHFFFAOYSA-N 7-Oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Natural products OC(=O)C1=CCC2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 5
- YNNGZCVDIREDDK-UHFFFAOYSA-N aminocarbamodithioic acid Chemical compound NNC(S)=S YNNGZCVDIREDDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003850 Dipeptidase 1 Human genes 0.000 description 4
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 3
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 3
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 3
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TZBCVILUNOSWCS-JAMMHHFISA-N (2S)-2-(fluoromethyl)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-5-oxopiperidine-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1C[C@H](N(CC1=O)C(=O)O)CF TZBCVILUNOSWCS-JAMMHHFISA-N 0.000 description 2
- VUGCPCDLLFWWSF-UUEFVBAFSA-N (2S)-2-methyl-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-oxopyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound C[C@H]1C(C(=O)CN1C(=O)O)C(=O)OC(C)(C)C VUGCPCDLLFWWSF-UUEFVBAFSA-N 0.000 description 2
- HGIRNZYWTHLPOC-ZCFIWIBFSA-N (2S)-3-(2-chloroacetyl)-2-(chloromethyl)-2,5-dihydropyrrole-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CC=C(C(=O)CCl)[C@H]1CCl HGIRNZYWTHLPOC-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- GMVCLYFKVDOCDL-ZETCQYMHSA-N (2S)-5-ethoxycarbonyl-2-methyl-3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=CC[C@H](C)N(C(O)=O)C1 GMVCLYFKVDOCDL-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- WYDXTGWCWIHLPO-JTQLQIEISA-N (3s)-4-hydroxy-3-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](CO)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WYDXTGWCWIHLPO-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBHSBXWIXDUIEM-ZCFIWIBFSA-N 4-[(2r)-1,2-dimethyl-2,5-dihydropyrrol-3-yl]-3h-1,3-thiazole-2-thione Chemical compound C[C@H]1N(C)CC=C1C1=CSC(S)=N1 XBHSBXWIXDUIEM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- WZFRFHRVKSKAHL-LURJTMIESA-N 4-[(5s)-1,5-dimethyl-2,5-dihydropyrrol-3-yl]-3h-1,3-thiazole-2-thione Chemical compound C1N(C)[C@@H](C)C=C1C1=CSC(S)=N1 WZFRFHRVKSKAHL-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N Allyl chloride Chemical compound ClCC=C OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVCANZNANBVJRZ-LURJTMIESA-N COC(=O)C1=CC[C@H](C)N(C(O)=O)C1 Chemical compound COC(=O)C1=CC[C@H](C)N(C(O)=O)C1 JVCANZNANBVJRZ-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- HWFJOCRBWSRCBN-QMMMGPOBSA-N COC[C@@H]1CC(C(=O)OC)=CCN1C(O)=O Chemical compound COC[C@@H]1CC(C(=O)OC)=CCN1C(O)=O HWFJOCRBWSRCBN-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYTDEUPAUMOIOP-UHFFFAOYSA-N TEMPO Chemical group CC1(C)CCCC(C)(C)N1[O] QYTDEUPAUMOIOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGHASJBQTDDGLA-LBPRGKRZSA-N benzyl n-[(2r)-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)[C@H](CO)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BGHASJBQTDDGLA-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 2
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- DEEUUUQZRTURJA-LBPRGKRZSA-N ethyl (3s)-4-hydroxy-3-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoate Chemical compound CCOC(=O)C[C@@H](CO)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 DEEUUUQZRTURJA-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- IYUKFAFDFHZKPI-DFWYDOINSA-N methyl (2s)-2-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@H](C)N IYUKFAFDFHZKPI-DFWYDOINSA-N 0.000 description 2
- APPKCQPPJJMKNF-UHFFFAOYSA-M methyl 1-benzyl-6-methylpyridin-1-ium-3-carboxylate;bromide Chemical compound [Br-].COC(=O)C1=CC=C(C)[N+](CC=2C=CC=CC=2)=C1 APPKCQPPJJMKNF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- OVJUPZROKLSJQW-CYBMUJFWSA-N tert-butyl (3r)-4-bromo-3-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@H](CBr)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 OVJUPZROKLSJQW-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- FSEZULVRSFCTSA-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (3s)-3-amino-4-(methoxymethoxy)butanoate Chemical compound COCOC[C@@H](N)CC(=O)OC(C)(C)C FSEZULVRSFCTSA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- BFFNZGWJTHWUMY-LURJTMIESA-N tert-butyl (3s)-3-aminobutanoate Chemical compound C[C@H](N)CC(=O)OC(C)(C)C BFFNZGWJTHWUMY-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- BZFQFNFZJBJYNT-HNNXBMFYSA-N tert-butyl (3s)-4-(methoxymethoxy)-3-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoate Chemical compound COCOC[C@H](CC(=O)OC(C)(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BZFQFNFZJBJYNT-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- IVQADIBBXAAFHJ-ZDUSSCGKSA-N tert-butyl (3s)-4-hydroxy-3-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@@H](CO)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IVQADIBBXAAFHJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- ZOFKADLQWHFDIS-CYBMUJFWSA-N tert-butyl (4r)-4-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC[C@@H](C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZOFKADLQWHFDIS-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- JJJGKSCVIGJTHC-SECBINFHSA-N tert-butyl (4r)-4-amino-5-(methoxymethoxy)pentanoate Chemical compound COCOC[C@H](N)CCC(=O)OC(C)(C)C JJJGKSCVIGJTHC-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- LBHXJJTVAGKERR-MRXNPFEDSA-N tert-butyl (4r)-5-(methoxymethoxy)-4-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC[C@H](COCOC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 LBHXJJTVAGKERR-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- RLNTXINSDOYKAW-AWEZNQCLSA-N tert-butyl (4s)-5-hydroxy-4-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC[C@@H](CO)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 RLNTXINSDOYKAW-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 2
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 2
- YXSOAAQBYFYNDG-LURJTMIESA-N (2R)-2-(methoxymethyl)-2,5-dihydropyrrole-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound COC[C@@H]1N(C(O)=O)CC=C1C(O)=O YXSOAAQBYFYNDG-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WHWANIOHYVAPQG-ZETCQYMHSA-N (2S)-2-(methoxymethyl)-3,6-dihydro-2H-pyridine-1,4-dicarboxylic acid Chemical compound COC[C@@H]1CC(C(O)=O)=CCN1C(O)=O WHWANIOHYVAPQG-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- GYZJODAMRAPPBQ-QMMMGPOBSA-N (2S)-2-(methoxymethyl)-4-(2-sulfanylidene-3H-1,3-thiazol-4-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylic acid Chemical compound C1N(C(O)=O)[C@H](COC)CC(C=2NC(=S)SC=2)=C1 GYZJODAMRAPPBQ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- SWMQXUPODAOQKN-QMMMGPOBSA-N (2S)-2-propan-2-yl-3,6-dihydro-2H-pyridine-1,4-dicarboxylic acid Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC(C(O)=O)=CCN1C(O)=O SWMQXUPODAOQKN-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KHLVSCLRURKQPC-JTQLQIEISA-N (2S)-2-propan-2-yl-4-(2-sulfanylidene-3H-1,3-thiazol-4-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylic acid Chemical compound C1N(C(O)=O)[C@H](C(C)C)CC(C=2NC(=S)SC=2)=C1 KHLVSCLRURKQPC-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- BOVXWARVAYLRDY-ZETCQYMHSA-N (2S)-4-(2-chloroacetyl)-2-(fluoromethyl)-3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CC=C(C(=O)CCl)C[C@H]1CF BOVXWARVAYLRDY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- OXWZUDLEHHNEBK-GRQBKTHUSA-N (2S)-4-hydroxy-2-(methoxymethoxymethyl)pyrrolidine-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound COCOC[C@@H]1C(C(O)=O)C(O)CN1C(O)=O OXWZUDLEHHNEBK-GRQBKTHUSA-N 0.000 description 1
- RXPDMXSKEGHQLD-LURJTMIESA-N (2S)-5-(2-chloroacetyl)-2-methyl-3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylic acid Chemical compound C[C@H]1CC=C(C(=O)CCl)CN1C(O)=O RXPDMXSKEGHQLD-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- DMXJNLKAHYNICK-WTIBDHCWSA-N (2S)-5-hydroxy-2-propan-2-ylpiperidine-1,4-dicarboxylic acid Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC(C(O)=O)C(O)CN1C(O)=O DMXJNLKAHYNICK-WTIBDHCWSA-N 0.000 description 1
- CANZBRDGRHNSGZ-LLVKDONJSA-N (2r)-3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CANZBRDGRHNSGZ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- GLMODRZPPBZPPB-CYBMUJFWSA-N (2r)-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-5-oxo-2-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC[C@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GLMODRZPPBZPPB-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- HYWJKPFAIAWVHP-SECBINFHSA-N (3r)-3-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HYWJKPFAIAWVHP-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- JRHCJLRHIYPERF-LLVKDONJSA-N (4R)-5-hydroxy-4-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@H](CO)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JRHCJLRHIYPERF-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- HCIUMFHCLHCUNK-DRDKAZGBSA-N (4r,5s,6s)-3-[[4-[(2r)-1,2-dimethyl-2,5-dihydropyrrol-3-yl]-1,3-thiazol-2-yl]sulfanyl]-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)SC(SC=1)=NC=1C1=CCN(C)[C@@H]1C HCIUMFHCLHCUNK-DRDKAZGBSA-N 0.000 description 1
- YWCONKHGWWNSNY-BONDFROLSA-N (4r,5s,6s)-3-[[4-[(2r)-2-(chloromethyl)-2,5-dihydro-1h-pyrrol-3-yl]-1,3-thiazol-2-yl]sulfanyl]-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)SC(SC=1)=NC=1C1=CCN[C@H]1CCl YWCONKHGWWNSNY-BONDFROLSA-N 0.000 description 1
- OLFJJAXHWBJPOS-BQZXNBEASA-N (4r,5s,6s)-3-[[4-[(2r)-2-ethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1,3-thiazol-2-yl]sulfanyl]-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1N[C@H](CC)CC(C=2N=C(SC=3[C@@H]([C@H]4N(C([C@@H]4[C@@H](C)O)=O)C=3C(O)=O)C)SC=2)=C1 OLFJJAXHWBJPOS-BQZXNBEASA-N 0.000 description 1
- OATVLGMDAGRQDQ-KFWVUKLPSA-N (4r,5s,6s)-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-3-[[4-[(2s)-2-(hydroxymethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1,3-thiazol-2-yl]sulfanyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)SC(SC=1)=NC=1C1=CCN[C@H](CO)C1 OATVLGMDAGRQDQ-KFWVUKLPSA-N 0.000 description 1
- IIAFBTAKDWVIBT-DRDKAZGBSA-N (4r,5s,6s)-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-3-[[4-[(2r)-2-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-5-yl]-1,3-thiazol-2-yl]sulfanyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)SC(SC=1)=NC=1C1=CC[C@@H](C)NC1 IIAFBTAKDWVIBT-DRDKAZGBSA-N 0.000 description 1
- BSHWEHWPYIWEKB-AVYYWPKPSA-N (4r,5s,6s)-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-3-[[4-[(2s)-2-methyl-2,5-dihydro-1h-pyrrol-3-yl]-1,3-thiazol-2-yl]sulfanyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)SC(SC=1)=NC=1C1=CCN[C@H]1C BSHWEHWPYIWEKB-AVYYWPKPSA-N 0.000 description 1
- XFGOMLIRJYURLQ-QIXLZMONSA-N (4r,5s,6s)-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-3-[[4-[(5r)-5-methyl-2,5-dihydro-1h-pyrrol-3-yl]-1,3-thiazol-2-yl]sulfanyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)SC(SC=1)=NC=1C1=C[C@@H](C)NC1 XFGOMLIRJYURLQ-QIXLZMONSA-N 0.000 description 1
- LELJQIVEBBTKMT-HWJSUCPMSA-N (4r,5s,6s)-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-3-[[4-[(6s)-6-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1,3-thiazol-2-yl]sulfanyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)SC(SC=1)=NC=1C1=C[C@H](C)NCC1 LELJQIVEBBTKMT-HWJSUCPMSA-N 0.000 description 1
- LSVOUIPGRVKLCR-KIEVNACLSA-N (4r,5s,6s)-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3-[[4-[(2s)-2-propan-2-yl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-5-yl]-1,3-thiazol-2-yl]sulfanyl]-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1N[C@H](C(C)C)CC=C1C1=CSC(SC=2[C@@H]([C@H]3N(C([C@@H]3[C@@H](C)O)=O)C=2C(O)=O)C)=N1 LSVOUIPGRVKLCR-KIEVNACLSA-N 0.000 description 1
- JMMINSAGPWJJRT-NSHDSACASA-N (4s)-5-bromo-4-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](CBr)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JMMINSAGPWJJRT-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- OKBVVJOGVLARMR-QMTHXVAHSA-N (6R,7R)-7-[[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(carboxymethoxyimino)-1-oxoethyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(N)=NC(C(=NOCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 1
- LNJATRXVPDBEPD-WHXUTIOJSA-N (6S)-6-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-4-hydroxypiperidine-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC[C@@H]1CC(O)C(C(O)=O)CN1C(O)=O LNJATRXVPDBEPD-WHXUTIOJSA-N 0.000 description 1
- DGLFDUYUBFYJJK-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCNC=C1 DGLFDUYUBFYJJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 1-Pyrroline Chemical group C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-[2-[(2-chloropyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-4-(cyclopropylmethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound N=1C(NCC(C)(O)C)=NC=C(C=2N=C(NC=3C=C(Cl)N=CC=3)N=CC=2)C=1CC1CC1 AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZBZQLHFHVWHPS-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCC2CCN12 OZBZQLHFHVWHPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGMHMVLZFAJNOT-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxyethylideneazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(C)=[NH2+] WGMHMVLZFAJNOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXOCUDUCHWRQTR-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 3-o-ethyl 5-methyl-2,5-dihydropyrrole-1,3-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(C)N(C(=O)OC(C)(C)C)C1 CXOCUDUCHWRQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWKUKQRKVCMOLP-UHFFFAOYSA-N 1-piperideine Chemical group C1CCN=CC1 DWKUKQRKVCMOLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- KJSVHAFJYVHTRV-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-(2-sulfanylidene-3H-1,3-thiazol-4-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylic acid Chemical compound C1N(C(O)=O)C(C)CC=C1C1=CSC(=S)N1 KJSVHAFJYVHTRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LANHEKZGKDEWLK-UHFFFAOYSA-N 2-methylideneheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(=C)C(O)=O LANHEKZGKDEWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJZOPBSZDIBXBG-UHFFFAOYSA-N 2-methylthiophene-3-carboxylic acid Chemical compound CC=1SC=CC=1C(O)=O YJZOPBSZDIBXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXXVPTYVSPGCMT-VFXSQVSXSA-N 3-diphenoxyphosphanyloxy-4-methyl-7-oxo-6-[(1R)-1-trimethylsilyloxyethyl]-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1N2C(=O)C([C@H](O[Si](C)(C)C)C)C2C(C)C=1OP(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 VXXVPTYVSPGCMT-VFXSQVSXSA-N 0.000 description 1
- OCVLSHAVSIYKLI-UHFFFAOYSA-N 3h-1,3-thiazole-2-thione Chemical class SC1=NC=CS1 OCVLSHAVSIYKLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CATUFUVNIZGOAX-SSDOTTSWSA-N 4-[(2r)-1,2-dimethyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]-3h-1,3-thiazole-2-thione Chemical compound C1N(C)[C@H](C)CC(C=2N=C(S)SC=2)=C1 CATUFUVNIZGOAX-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- SZWMWNBOKRUMNU-SSDOTTSWSA-N 4-[(2r)-1,2-dimethyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-5-yl]-3h-1,3-thiazole-2-thione Chemical compound C1N(C)[C@H](C)CC=C1C1=CSC(S)=N1 SZWMWNBOKRUMNU-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- CATUFUVNIZGOAX-ZETCQYMHSA-N 4-[(2s)-1,2-dimethyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]-3h-1,3-thiazole-2-thione Chemical compound C1N(C)[C@@H](C)CC(C=2N=C(S)SC=2)=C1 CATUFUVNIZGOAX-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- SZWMWNBOKRUMNU-ZETCQYMHSA-N 4-[(2s)-1,2-dimethyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-5-yl]-3h-1,3-thiazole-2-thione Chemical compound C1N(C)[C@@H](C)CC=C1C1=CSC(S)=N1 SZWMWNBOKRUMNU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- DOASGUSRJXKKAI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxycarbonyl-3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=CCN(CC1)C(=O)O DOASGUSRJXKKAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVCUYTBHOSDCRI-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)C2CCN12 MVCUYTBHOSDCRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIZMILGVGDIMPX-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylpiperidine-1,4-dicarboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)C1(C(O)=O)CCN(C(O)=O)CC1 AIZMILGVGDIMPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVCANZNANBVJRZ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxycarbonyl-2-methyl-3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=CCC(C)N(C(O)=O)C1 JVCANZNANBVJRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001116389 Aloe Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXJODRAPHASMOM-VIFPVBQESA-N CC(C)(C)OC(=O)C1=CCN(C(O)=O)[C@H](CF)C1 Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CCN(C(O)=O)[C@H](CF)C1 PXJODRAPHASMOM-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- CVRBGENMPQCYAA-UHFFFAOYSA-N CC1CC=C(C(O)=O)CN1C(O)=O Chemical compound CC1CC=C(C(O)=O)CN1C(O)=O CVRBGENMPQCYAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKBNAWXVRQUZQS-UHFFFAOYSA-N CC1CC=C(CN1CC2=CC=CC=C2)C(=O)O Chemical compound CC1CC=C(CN1CC2=CC=CC=C2)C(=O)O CKBNAWXVRQUZQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFWBZDUWZXSMLX-MRVPVSSYSA-N C[C@@H]1CC(C(=O)OC(C)(C)C)=CCN1C(O)=O Chemical compound C[C@@H]1CC(C(=O)OC(C)(C)C)=CCN1C(O)=O BFWBZDUWZXSMLX-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical class SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- 229920001091 Poly(octyl cyanoacrylate) Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- HIMLKGNGJGTDLP-DDWIOCJRSA-N acetic acid;tert-butyl (4r)-4-aminohexanoate Chemical compound CC(O)=O.CC[C@@H](N)CCC(=O)OC(C)(C)C HIMLKGNGJGTDLP-DDWIOCJRSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000011399 aloe vera Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNKBVFMXFAUOF-UHFFFAOYSA-N benzyl methanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.N=COCC1=CC=CC=C1 LSNKBVFMXFAUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIBNUOPVTZWRT-JTQLQIEISA-N benzyl n-[(3s)-5-oxooxolan-3-yl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N[C@@H]1COC(=O)C1 BNIBNUOPVTZWRT-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- IGFMYVDZSXYRGX-YFKPBYRVSA-N ethyl (3s)-3-amino-4-hydroxybutanoate Chemical compound CCOC(=O)C[C@H](N)CO IGFMYVDZSXYRGX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- DNORZUSMZSZZKU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[5-(4-chlorophenyl)pentyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1CCCCCC1(C(=O)OCC)CO1 DNORZUSMZSZZKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006328 iso-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- SJQZRROQIBFBPS-BYPYZUCNSA-N methyl (3s)-3-aminobutanoate Chemical compound COC(=O)C[C@H](C)N SJQZRROQIBFBPS-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- YBKQKGOSYHOJJF-UHFFFAOYSA-N methyl 1-benzyl-2-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridine-5-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OC)=CCC(C)N1CC1=CC=CC=C1 YBKQKGOSYHOJJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPPZXZHYDSBSJ-UHFFFAOYSA-N methyl 6-methylpyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C)N=C1 VYPPZXZHYDSBSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N methyl dihydrogen phosphate Chemical compound COP(O)(O)=O CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- CZFNISFYDPIDNM-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;oxolane Chemical compound CN(C)C=O.C1CCOC1 CZFNISFYDPIDNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001298 n-hexoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000006252 n-propylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- DPLVEEXVKBWGHE-UHFFFAOYSA-N potassium sulfide Chemical compound [S-2].[K+].[K+] DPLVEEXVKBWGHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- WAOWMAGPPDFHBR-SSDOTTSWSA-N tert-butyl (4r)-4-aminopentanoate Chemical compound C[C@@H](N)CCC(=O)OC(C)(C)C WAOWMAGPPDFHBR-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- RLNTXINSDOYKAW-CQSZACIVSA-N tert-butyl (4r)-5-hydroxy-4-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC[C@H](CO)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 RLNTXINSDOYKAW-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- GWKHMLJIBPNTKN-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (4s)-4-amino-5-methoxypentanoate Chemical compound COC[C@@H](N)CCC(=O)OC(C)(C)C GWKHMLJIBPNTKN-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- SZYKCJNVVOWGPI-AWEZNQCLSA-N tert-butyl (4s)-5-bromo-4-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC[C@@H](CBr)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SZYKCJNVVOWGPI-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- OUEVDVULSUUSCG-HNNXBMFYSA-N tert-butyl (4s)-5-methoxy-4-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC[C@@H](COC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 OUEVDVULSUUSCG-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940041007 third-generation cephalosporins Drugs 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/02—Preparation
- C07D477/06—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
DESCRIÇÃO "NOVOS COMPOSTOS DE BETA-LACTAMA E PROCESSO PARA A SUA PRODUÇÃO" A presente invenção refere-se a um novo composto de β-lactama representado pela fórmula [1] como descrita abaixo. A presente invenção refere-se, ainda, a um processo para a produção do composto de β-lactama da presente invenção e aos intermediários utilizados neste processo. A presente invenção refere-se também a uma composição farmacêutica e a um agente anti-bacteriano que contém o composto de β-lactama da presente invenção bem como à utilização do composto de β-lactama da presente invenção para a preparação de um medicamento.
Devido à vasta aplicação clínica de cefalosporinas de terceira geração, as bactérias Gram-positivas têm sido isoladas frequentemente. Em particular, Staphylococcus aureus resistentes à meticilina (daqui em diante, abreviado como MRSA) têm sido isolados mais frequentemente e começou a ser um sério problema no campo clinico, porque as doenças infecciosas provocadas por MRSA são difíceis de tratar. Embora nessa altura, a vancomicina tenha sido largamente utilizada para doenças infecciosas causadas por MRSA, ela apresenta uma falha na dificuldade de administração devido aos seus efeitos secundários e espera-se, no futuro, devido à sua administração, um outro aumento das bactérias resistentes a glicopéptidos. Para além disso, foi recentemente referido um aumento no isolamento de Staphylococci negativos para a coagulase e resistentes à meticilina (MRCNS). Nestas circunstâncias, tem sido desejado desenvolver um medicamento mais seguro com excelentes actividades anti-MRSA e anti-MRCNS. 1 0 documento ΕΡ-Α-0934942 refere-se a determinados compostos de β-lactama e um processo para a sua preparação.
Um objectivo da presente invenção é o de fornecer um antibiótico de β-lactama tendo uma excelente actividade antibacteriana contra bactérias Gram-positivas, especialmente contra MRSA e MRCNS.
Os presentes requerentes estudaram intensamente e verif caram que um composto com a fórmula [1] seguinte apresenta um potente efeito em bactérias Gram-positivas e mostra uma excelente actividade antibacteriana, especialmente contra MRSA e MRCNS e alcançaram a presente invenção.
Ou seja, a presente invenção refere-se a (1) um composto de β-lactama com a seguinte fórmula [1];
em que R1 é um grupo alquilo inferior ou um grupo alquilo inferior substituído com um grupo hidroxilo; R2 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; X é um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre ou um grupo imino (NH); m e n são, independentemente, um número inteiro de 0 a 4 e a soma de m e n é 0 a 4, Y1 é um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo hidroxilo opcionalmente protegido, um grupo 2 amino opcionalmente protegido, um grupo alquiloxilo inferior, um grupo alquilamino inferior, um grupo carboxilo opcionalmente protegido, um grupo carbamoilo opcionalmente substituído, ou um grupo alquilo inferior opcionalmente substituído, Y2 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior opcionalmente substituído, grupo ciano, ou -C(R3)=NR4 (em que R3 e R4 são, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo amino opcionalmente substituído ou protegido, um grupo alquilo inferior opcionalmente substituído, ou R3 e R4 podem combinar-se um com o outro, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, para formar um grupo heterocíclico de 5 a 7 membros), desde que 1 a 4 Y1 estejam presentes no mesmo anel e 2 Y1 estejam presentes no mesmo átomo de carbono, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu éster não tóxico, (2) o composto de β-lactama, de acordo com (1) acima, em que a soma de m e n é 2, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu éster não tóxico, (3) o composto de β-lactama, de acordo com (1) acima, em que a soma de m e n é 3, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu éster não tóxico, (4) o composto de β-lactama, de acordo com (1) acima, em que o composto de β-lactama é um composto de β-lactama com a seguinte fórmula [la]; 3
em que R1, R2, X, m, η, Y1 e Y2 são tal como definidos acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu éster não tóxico, (5) o composto de β-lactama, de acordo com (4) acima, em que a soma de m e n é 2, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu éster não tóxico, (6) o composto de β-lactama, de acordo com (4) acima, em que a soma de m e n é 3, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu éster não tóxico, (7) o composto de β-lactama, de acordo com qualquer de (1) a (6) acima, em que X é um átomo de enxofre, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu éster não tóxico, (8) o composto de β-lactama, de acordo com qualquer de (1) a (7) acima, em que R1 é um grupo 1-(R)-hidroxietilo, 4 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu éster não tóxico, (9) um processo para a produção de um composto de β-lactama de fórmula [1] :
em que R1 é um grupo alquilo inferior ou um grupo alquilo inferior substituído com um grupo hidroxilo; R2 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; X é um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre ou um grupo imino; m e n são, independentemente, um número inteiro de 0 a 4 e a soma de m ené0a4, Y1 é um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo hidroxilo opcionalmente protegido, um grupo amino opcionalmente protegido, um grupo alquiloxilo inferior, um grupo alquilamino inferior, um grupo carboxilo opcionalmente protegido, um grupo carbamoílo opcionalmente substituído, ou um grupo alquilo inferior opcionalmente substituído, Y2 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior opcionalmente substituído, um grupo ciano, ou -C(R3)=NR4 (em que R3 e R4 são, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo amino opcionalmente substituído ou protegido, ou um grupo alquilo inferior opcionalmente substituído, ou R3 e R4 podem combinar-se um com o outro, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, para formar um grupo heterocíclico de 5 a 7 membros), desde que 5 1 a 4 Y1 estejam presentes no mesmo anel e 2 Y1 estejam presentes no mesmo átomo de carbono, ou um seu sal, o qual inclui fazer reagir um composto de fórmula [2]:
m em que Rla é um grupo alquilo inferior, um grupo alquilo inferior substituído com um grupo hidroxilo ou um grupo alquilo inferior substituído com um grupo hidroxilo protegido com um grupo protector, R2 é tal como acima definido, R5 é um grupo protector de um grupo carboxilo e L é um éster activo de um grupo hidroxilo, com um composto de fórmula [3]: N—Va
C3J em que m, η, X e Y1 são tal como definidos acima e Y3 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior opcionalmente substituído, um grupo ciano, ou -C(R3)=NR4a (em que R3 é tal como acima definido e R4a é um átomo de hidrogénio, um grupo amino opcionalmente substituído ou protegido, um grupo alquilo inferior opcionalmente 6 substituído, um grupo protector de um grupo imidoílo, ou R3 e R4a podem combinar-se um com o outro, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, para formar um grupo heterocíclico de 5 a 7 membros), na presença de uma base, ou fazendo reagir o composto de fórmula [2] com um tiolato do composto de fórmula [3], para se obter um composto de fórmula [4]:
em que Rla, R2, R5, m, η, X, Y1 e Y3 são tal como definidos acima, seguido por uma combinação apropriada de reacções, as quais são devidamente seleccionadas da remoção do grupo protector de um grupo hidroxilo para Rla e Y1, a remoção do grupo protector de um grupo amino para Y3, a remoção do grupo protector de um grupo amino para Y1, a opcionalmente subsequente reacção de imidoilização de um grupo amino do qual o grupo protector foi removido para Y3, ou a remoção do grupo protector de um grupo imidoílo para Y3 e a remoção do grupo protector de um grupo carboxilo para R5 e Y1, (10) uma composição farmacêutica contendo o composto de β-lactama, tal como exposto em qualquer de (1) a (8) acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu éster não tóxico, e 7 (11) um agente antimicrobiano contendo o composto de β-lactama, tal como exposto em qualquer de (1) a (8) acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu éster não tóxico. A presente invenção refere-se ainda à utilização do composto de β-lactama da presente invenção, um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu éster não tóxico, para a preparação de um medicamento. A presente invenção também se refere a um composto da seguinte fórmula:
em que m, η, X e Y1 são tal como definidos no composto de β-lactama da presente invenção e Y3 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior opcionalmente substituído, um grupo ciano ou -CR(R3)=NR4a (em que R3 é tal como definido no composto de β-lactama da presente invenção e R4a é um átomo de hidrogénio, um grupo amino opcionalmente substituído ou protegido, um grupo alquilo inferior opcionalmente substituído ou um grupo protector de um grupo imidoílo, ou R3 e R4a podem combinar-se um com o outro, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, para formar um grupo heterocíclico de 5 a 7 membros); um composto com a seguinte fórmula:
S" em que Ra é um grupo alquilo inferior opcionalmente substituído, Rb é um grupo protector de um grupo amino e p é um número inteiro de 0 ou 1; um composto com a seguinte fórmula:
em que ALOC é aliloxicarbonilo; e um composto com a seguinte fórmula:
Ci
o em que ALOC é aliloxicarbonilo. 0 grupo alquilo inferior, na presente invenção é um grupo alquiloCi-C6 de cadeia linear ou cadeia ramificada, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo e n-hexilo. 9 0 grupo alquilo inferior substituído com um grupo hidroxilo inclui os que têm 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxi-l--metiletilo, 1-hidroxipropilo, e 2-hidroxipropilo. 0 grupo alcoxilo inferior é um grupo alquiloxiloCi-6 de cadeia linear ou cadeia ramificada, por exemplo metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, n-pentoxilo e n-hexoxilo. 0 grupo alquilamino inferior é um grupo amino mono ou di-substituído, substituído com um grupo alquilo Ci-6 de cadeia linear ou cadeia ramificada, por exemplo metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino, isobutilamino, terc-butilamino, n-pentilamino, n-hexilamino, metiletilamino, dimetilamino, dietilamino, di(n-propil)amino, di(isopropil)amino, di(n-butil)amino, di(n-pentil)amino e di(n-hexil)amino. 0 átomo de halogéneo inclui o átomo de flúor, o átomo de cloro, o átomo de bromo e o átomo de iodo. 0 heteroanel de 5 a 7 membros inclui, por exemplo o anel 3,4-di-hidro-2-H-pirrole, o anel 2,3,4,5-tetra--hidropiridina, o anel 3,4,5,6-tetra-hidro-2-H-azepina, etc. 0 substituinte do grupo alquilo inferior opcionalmente substituído é um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo inferior, um grupo alquiltio inferior, um grupo alquilsulfinilo inferior, um grupo alquilsulfonilo inferior, um grupo alquilcarbonilo inferior, um grupo alquilcarboniloxilo inferior, um grupo alcoxicarbonilo inferior, um grupo carboxilo, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, -NR6R7 (em que R6 e R7 são, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, ou R6 e R7 podem ser combinados, em conjunto com o átomo de azoto, para formar um anel de 5-7 membros, tal como pirrolidina, piperidina, azepano, morfolina, piperazina, ou uma N-alquilpiperazina inferior) , -CONR6R7 (em que R6 e R7 são tal 10 como definidos acima), -NR6aCOR7a (em que R6a e R7a são, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior), -OCONR6R7 (em que R6 e R7 são tal como definido acima), -SC>2NR6R7 (em que R6 e R7 são tal como definido acima) , -NR6aSC>2NR6R7 (em que R6a, R6 e R7 são tal como definido acima) , -NR6aCONR6R7 (em que R6a, R6 e R7 são tal como definido acima) , ou -COOCH2OCOR8 (em que R8 é um grupo alquilo inferior) . Estes substituintes podem ser protegidos com um grupo protector adequado. As posições substituídas não são limitadas desde que quimicamente possíveis, mas um ou mais substituintes são possíveis. 0 grupo alquilcarbonilo inferior é um grupo alquilcarboniloC2-7 de cadeia linear ou cadeia ramificada, por exemplo metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, n-butilcarbonilo, isobutilcarbonilo, terc-butilcarbonilo, n-pentilcarbonilo e n-hexilcarbonilo. 0 grupo alquilcarboniloxilo inferior é um grupo alquilcarboniloxiloC2-7 de cadeia linear ou cadeia ramificada, por exemplo metilcarboniloxilo, etilcarboniloxilo, n-propilcarboniloxilo, isopropilcarboniloxilo, n-butilcarbo-niloxilo, isobutilcarboniloxilo, terc-butilcarboniloxilo, n-pentilcarboniloxilo e n-hexilcarboniloxilo. 0 grupo alcoxicarbonilo inferior é um grupo alcoxicarboniloC2_7 de cadeia linear ou cadeia ramificada, por exemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, n-pentoxicarbonilo e n-hexoxicarbonilo. A porção alquilo inferior de um grupo alquiltio inferior, um grupo alquilsulfinilo inferior e um grupo alquilsulfonilo inferior é um grupo alquiloCi-C6 de cadeia linear ou cadeia ramificada, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo e n-hexilo. 11 0 substituinte de um grupo carbamoílo opcionalmente substituído são um ou dois grupos alquilo inferior, pirrolidina, piperidina, ou azepano, o qual é formado com um átomo de azoto do grupo carbamoílo. 0 substituinte do grupo amino opcionalmente substituído são um ou dois grupos alquilo inferior, ou o grupo amino substituído é pirrolidina, piperidina, ou azepano, o qual é formado com um átomo de azoto do grupo amino. 0 substituinte do grupo heterocíclico de 5 a 7 membros, opcionalmente substituído inclui, por exemplo, um grupo alquilo inferior, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo inferior, um grupo alquilcarbonilo inferior, um grupo alquilcarboniloxilo inferior, um grupo alquiloxicarbonilo inferior, um grupo carboxilo, um átomo de halogéneo e um grupo ciano. 0 grupo protector para um grupo carboxilo é um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou cadeia ramificada tendo 1 a 5 átomos de carbono (e. g., metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, etc.), um grupo halogenoalquilo inferior tendo 1 a 5 átomos de carbono (e. g., 2-iodoetilo, 2,2,2-tricloroetilo), um grupo alcoximetilo tendo 1 a 5 átomos de carbono (e. g., metoximetilo, etoximetilo, isobutoximetilo), um grupo aciloximetilo inferior alifático tendo 1 a 5 átomos de carbono (e. g., acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, pivaloiloximetilo), um grupo 1-alcoxicarboniloxietilo (C1-C5) inferior (e. g., 1-etoxicarboniloxiletilo), um grupo aralquilo substituído ou não substituído (e. g., benzilo, p-metoxibenzilo, o-nitrobenzilo, p-nitrobenzilo), um grupo alcenilo inferior tendo 3 a 7 átomos de carbono (e. g., alilo, 3-metilalilo) , um grupo benzidrilo ou um grupo ftalidilo. 0 grupo protector de um grupo hidroxilo ou de um grupo amino é um grupo alcoxicarbonilo inferior tendo 1 a 5 12 átomos de carbono (e. g., terc-butiloxicarbonilo), um grupo halogenoalcoxicarbonilo tendo 1 a 5 átomos de carbono (e. g., 2-iodoetiloxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo), um grupo alceniloxicarbonilo inferior substituído ou não substituído tendo 3 a 7 átomos de carbono (e. g., aliloxicarbonilo), um grupo aralquiloxicarbonilo substituído ou não substituído (e. g., benziloxicarbonilo, p-metoxibenziloxi-carbonilo, o-nitrobenziloxicarbonilo, p-nitrobenziloxi-carbonilo) ou um grupo trialquilsililo (e. g., trimetilsililo, trietilsililo, terc-butildimetilsililo).
Os substituintes preferidos de Y1 no composto de β-lactama de fórmula [la] são um grupo alquiloCi-3, tais como metilo, etilo, isopropilo, etc., hidroximetilo, clorometilo, fluorometilo, metoximetilo, carbamoiloximetilo, ureidometilo, sulfamoilmetilo, sulfamoilaminometilo, carbamoílo, etc., e os substituintes preferidos de Y são, de um modo preferido um átomo de hidrogénio, um grupo alquiloCi-3, tais como metilo, etilo, isopropilo, etc., iminometilo (-CH=NH), -C(CH3)=NH, etc. 0 sal farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula [1] acima, é um sal convencional não tóxico. Tais sais incluem, um sal com um ácido carboxílico intramolecular, um sal com uma base inorgânica, tais como sódio, potássio, cálcio, magnésio, amónio, um sal com uma base orgânica, tais como trietilamónio, piridínio, diisopropilamónio, ou um sal intramolecular formado com um catião na 3a cadeia lateral, tal como um ião de amónio quaternário. Como um sal com uma base intramolecular, pode ser exemplificado um sal com um ácido inorgânico tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ou um sal com um ácido orgânico, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido metanossulfúrico e ácido benzenossulfónico. 0 éster não tóxico de fórmula [1] é um éster com 13 acetoximetilo, pivaloiloximetilo, 1-(etoxicarboniloxil)etilo, ou ftalidilo. 0 composto de β-lactama de fórmula [1], um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu éster não tóxico pode estar na forma de um seu anidrido, de um seu hidrato ou um seu solvato. 0 processo para a produção do presente composto é ilustrada em maior detalhe em baixo. 0 composto de fórmula [4]:
em que Rla, R2, R5, m, η, X, Y1 e Y3 são tal como definidos acima, pode ser preparada fazendo reagir um composto de fórmula [2]:
m em que Rla, R2, R5 e L são tal como definidos acima, com um composto de fórmula [3]: 14 -3
em que m, η, X, Y1 e Y3 são tal como definidos acima, na presença de uma base, ou fazendo reagir um composto de fórmula [2] com um sal de tiolato do composto de fórmula [3] num solvente inerte. 0 éster activo de um grupo hidroxilo é um éster do ácido benzenossulfónico, éster do ácido p-toluenossulfónico, éster do ácido p-nitrobenzenossulfónico, éster do ácido p-bromo-benzenossulfónico, um éster de um ácido alcanossulfónico inferior tendo 1 a 5 átomos de carbono (e. g., éster do ácido metanossulfónico, éster do ácido etanossulfónico, etc.), um éster de um ácido halogenoalcanossulfónico tendo 1 a 5 átomos de carbono (e. g., éster do ácido trifluorometanossulfónico, etc.), éster do ácido difenilfosfórico, ou um composto halogeneto, tais como cloreto, brometo, iodeto, os quais são um éster com um halogeneto de hidrogénio. Os ésteres activos preferidos de um grupo hidroxilo podem ser éster do ácido p-toluenossulfónico, éster do ácido metanossulfónico, éster do ácido trifluorometanossulfónico e éster do ácido difenilfosfórico. 0 solvente inerte que é utilizado na reacçâo entre o composto [2] e o composto [3], na presença de uma base, para se obter o composto [4], inclui, por exemplo, dioxano, tetra--hidrofurano, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, acetonitrilo, benzeno, tolueno, hexametilfosforamida, ou uma mistura destes solventes. A base inclui, por exemplo, uma base inorgânica, tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidreto de sódio, 15 hidreto de potássio, ou uma base orgânica, tais como piridina, dimetilaminopiridina, trietilamina, diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU). É especialmente preferido o DBU. A base deve ser utilizada numa quantidade suficiente para a realização da reacção e é, em geral, utilizada numa quantidade de 1 a 3 equivalentes, em relação à quantidade do composto de mercaptano [3]. O composto de mercaptano [3] deve ser utilizado numa quantidade suficiente para a realização da reacção e pode ser utilizado numa quantidade em grande excesso, mas é utilizado, em geral, numa quantidade de 1 a 2 equivalentes, em relação à quantidade do composto [2]. A reacção é realizada a uma temperatura de desde -78 °C a +60 °C, de um modo preferido a uma temperatura de desde -40 °C a +40 °C. Para além disso, após a reacção estar completamente acabada, o produto assim obtido é isolado por uma técnica de quimica orgânica convencional. O solvente inerte que é utilizado na reacção entre o composto [2] e um sal tiolado do composto [3], para se obter o composto [4], inclui, por exemplo, dioxano, tetra-hidrofurano, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, acetonitrilo, benzeno, tolueno, hexametilfosforamida, ou uma mistura destes solventes.
Na reacção acima, o sal tiolado deve ser utilizado numa quantidade suficiente para a realização da reacção e pode ser utilizado numa quantidade em grande excesso, mas é, em geral, utilizado numa quantidade de 1 a 2 equivalentes em relação à quantidade do composto [2] . A reacção é realizada a uma temperatura de desde -78 °C a + 60 °C, de um modo mais preferido a uma temperatura de desde -40 °C a +40 °C. Após a reacção estar completamente acabada, o produto assim obtido é isolado por um técnica de quimica 16 orgânica convencional. 0 sal tiolado é preparado fazendo reagir o composto de mercaptano [3] com uma base. A base inclui, por exemplo, uma base inorgânica (e. g., hidreto de sódio, hidreto de potássio), um metal alcóxido (e. g., terc-butóxido de potássio, metóxido de sódio), ou uma amida metálica (e. g., amida de sódio, diisopropilamida de litio, dissilazida de litio). 0 composto de β-lactama de fórmula [1] é obtido a partir do composto [4] de um modo convencional realizando, opcionalmente combinando ou simultaneamente, reacções tais como a remoção do grupo protector de um grupo hidroxilo para Rla ou Y1, a remoção do grupo protector de um grupo amino para Y1, a remoção do grupo protector de um grupo amino para Y3, a subsequente reacção de imidoilização do grupo amino do qual o grupo protector foi removido, ou a remoção do grupo protector de um grupo imidoilo para Y e a remoção do grupo protector de um grupo carboxilo para R5 e Y1. A remoção destes grupos protectores é realizada tratando com um ácido, uma base ou um agente redutor e estes métodos são métodos bem conhecidos per se, como revelado, por exemplo, em T. W. Greene: Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley & Sons Inc., 1981. 0 ácido é, de um modo preferido, ácido trifluoroacético, ácido fórmico, trifluoreto de boro, cloreto alumínio, etc., ou uma mistura destes ácidos. A base é, de um modo preferido, um carbonato de um metal alcalino (e. g., carbonato de sódio, carbonato de potássio, etc.), um sulfureto de um metal alcalino (e. g., sulfureto de sódio, sulfureto de potássio, etc.), ou fluoreto de tetrabutilamónio. 0 método de redução inclui, por exemplo, hidrogenação com zinco e ácido acético, hidrogénio e paládio-carvão ou platina, etc. Pode também ser utilizado composto de paládio (0). 17 0 solvente pode ser qualquer um que não afecte, de um modo desvantajoso, a reacção, e inclui, por exemplo, água, alcoóis (e. g., metanol, etanol), éteres (e. g., tetra-hidrofurano, dioxano), ácidos gordos (e. g., ácido acético) ou uma mistura destes solventes. A reacção pode, possivelmente, ser suprimida ou promovida baixando ou aumentando adequadamente a temperatura da reacção. A temperatura de reacção preferida está no intervalo desde -30 °C a +40 °C. Após a reacção estar completamente acabada, o produto assim obtido pode ser isolado por uma técnica de química orgânica convencional, por exemplo, neutralizando a mistura reaccional, submetendo-a a cromatografia em coluna numa resina de absorção, etc., recolhendo as fracções contendo o composto desejado e, de seguida, liofilizando o resultante.
Os compostos de fórmula genérica (2) são conhecidos e podem ser preparados pelo método revelado no documento JP 63-55514 B.
Os compostos de mercaptano de fórmula genérica (3) são preparados, de acordo com o esquema seguinte, transformando-os num derivado de mercaptotiazole (C), após preparar um derivado de amina cíclica (B) tendo uma porção éster insaturada, a partir de um aminoácido apropriado. Caso necessário, um derivado mercaptotiazole opticamente activo (C) é preparado utilizando um intermediário opticamente activo.
A B C em que Ra é um grupo alquilo inferior opcionalmente substituído, Rb é um grupo protector de um grupo amino e p é um número inteiro de 0 ou 1. 18
Quando um composto B é preparado a partir de um composto A, é utilizado o método descrito no documento JP 1-233270 B. Quando um composto C é preparado a partir de um composto B, o composto C é preparado por métodos conhecidos, tais como K. Hofmann, Heterocyclic Chemistry vol. 6 (1953), J. V. Metzger, ibid vol. 34 (1979), I. J. Turchi, ibid vol. 45 (1986), Interscience Publishers, Inc. ou A. R. Katritzky, Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 32 (1982), Academic Press, ou uma sua combinação. O composto de fórmula [1] mencionado acima pode ter isómeros ópticos baseados nos átomos de carbono assimétricos nas posições 4, 5 e 6 do núcleo carbapenem, tal como mostrado na fórmula seguinte:
COGH e estes isómeros são todos, convenientemente, expressos por apenas uma fórmula. No entanto, o âmbito da presente invenção não deve ser construído como sendo por ele limitado e inclui todos os isómeros e uma mistura de isómeros baseada em cada átomo de carbono assimétrico. Para além disso, os isómeros preferidos são aqueles em que o átomo de carbono 5 tem uma configuração R, tais como compostos (5R,6R) ou compostos (5R,6S), quando R2 é um átomo de hidrogénio e aqueles em que o átomo de carbono 4 tem uma configuração R e o átomo de carbono 5 tem uma configuração S, tais como compostos (4R,5S,6S) ou compostos (4R,5S,6R), quando R2 é um grupo alquilo inferior. Além 19 disso, quando R1 é um grupo 1-hidroxietilo, o composto [1] pode ter isómeros tendo uma configuração R ou uma configuração S na posição 8, como mostrado na fórmula acima, a preferida é aquela que tem uma configuração R na posição 8. Existe um isómero devido a um substituinte, Y1.
Isómeros tendo tais configurações são preparados utilizando cada isómero correspondente dos compostos [2] e (3) de partida.
Os presente compostos de fórmula [1] são novos compostos de β-lactama tendo um grupo azoletio, tendo vários substituintes na posição 3 do núcleo e estes compostos mostram uma excelente actividade antibacteriana e são úteis como um medicamento.
Compostos de fórmula [1] representativos obtidos pela presente invenção são exemplificados na Tabela 1 seguinte.
Tabela 1-1
Composto N° . R1 R2 X , n « fP v coou A 1 CH(OH)CH3 ch3 s HO (continuação)
Composto N° . R1 R2 X . H © * f í J COOH A 20 (continuação)
Composto N° . R1 R2 X "vL_L-< JX/~S~X,J 0 ' OOOH A 2 CH(OH)CH3 ch3 s JLyN“H 3 CH(OH)CH3 ch3 s Xj™ 4 CH(OH)CH3 ch3 s ) 5 CH(OH)CH3 ch3 s j! N" H 6 CH(OH)CH3 ch3 s ^βΟ,Ν^ 7 ph2ch3 ch3 0 Mfl 8 ch2oh H NH Me ]T ,n-h 9 CH(OH)CH3 ch3 S Μ® IL 10 CH(OH)CH3 ch3 S jC*·^ NH 11 CH(OH)CH3 ch3 S 1 Me 21 (continuação)
Composto N° . R1 R2 X , H ** ,** "vL_L-< »f-^A J 0 ' OOOH A 12 CH(OH)CH3 ch3 s ^ A* jyj' 13 CH(OH)CH3 ch3 s 14 CH(OH)CH3 ch3 s '‘—OCONMj 15 CH(OH)CH3 ch3 s --ÔH [Γ N-Mô 16 CH(OH)CH3 ch3 s JH JM»M« '“'OH 17 CH(OH)CH3 ch3 s Xy* Me 18 CH(OH)CH3 ch3 s JT «—M 19 CH(OH)CH3 ch3 s M 20 CH(OH)CH3 ch3 s pH \ íM 22 (continuação)
Composto N° . R1 R2 X , H H ,** "vL_L-< »f-^A J 0 ' OOOH A 21 CH(OH)CH3 ch3 s 0(4 22 CH(OH)CH3 ch3 s Μβ MaO—i pwsíl#i y~N 23 CH(OH)CH3 ch3 s M 24 CH(OH)CH3 ch3 s Me 25 CH(OH)CH3 ch3 s OH 26 CH(OH)CH3 ch3 s H \szsf OH 27 CH(OH)CH3 ch3 s N f 28 CH(OH)CH3 ch3 s COUHMis Γ"Ν 23 (continuação)
Composto N° . R1 R2 X , H ** ,** "vL_L-< »f-^A J 0 ' OOOH A 29 CH(OH)CH3 ch3 s /™\ 30 CH(OH)CH3 ch3 s 31 CH(OH)CH3 ch3 s 32 CH(OH)CH3 ch3 s r /~"*i 33 CH(OH)CH3 ch3 s --^ *t 34 CH(OH)CH3 ch3 s Me CN V“N 35 CH(OH)CH3 ch3 s 36 CH(OH)CH3 ch3 s /“N COM—"V ^ O 24 (continuação)
Composto N° . R1 R2 X , H ** ,** "vL_L-< »f-^A J 0 ' OOOH A 37 CH(OH)CH3 ch3 s ****** 38 CH(OH)CH3 ch3 s y'"1" Ho^g> 39 CH(OH)CH3 ch3 s H 40 CH(OH)CH3 ch3 s GQNHM6 41 CH(OH)CH3 ch3 s **»z .....í í*5Raí.....V f 42 CH(OH)CH3 ch3 s UaH 43 CH(OH)CH3 ch3 s OH 44 CH(OH)CH3 ch3 s CON^feí s ^cOjta-t jOac 25 (continuação)
Composto N° . R1 R2 X "vL_L-< J 0 ' OOOH A 45 CH(OH)CH3 ch3 s HO·*- V *H 46 CH(OH)CH3 ch3 s XK 47 CH(OH)CH3 ch3 s Oh jQ CO*&ta 48 CH(OH)CH3 ch3 s oco»e» •*<^y***~\ fctH li ^ KM* 49 CH(OH)CH3 ch3 s p N~H "H. 50 CH(OH)CH3 ch3 s \#ÍM* 51 CH(OH)CH3 ch3 s ,^-v HEM* ÍM «Me* 52 CH(OH)CH3 ch3 NH 26 (continuação)
Composto N° . R1 R2 X , H ** ,** "vL_L-< »f-^A JX/~S~X,J 0 ' OOOH A 53 CH(OH)CH3 ch3 s «ΛΑη,μμ* 54 CH(OH)CH3 ch3 s p 55 CH(OH)CH3 ch3 s *Ç) 56 CH(OH)CH3 ch3 s PCÕNH* <f t*» V-«w. / / 57 CH(OH)CH3 ch3 s m· 58 CH(OH)CH3 ch3 s ^ GONHj 59 CH(OH)CH3 ch3 s f \h 60 CHMe2 ch3 0 27 (continuação)
Composto N°. R1 R2 X A 61 CH2CH3 H NH OH 62 CH(OH)CH3 ch3 S pH \ <** 63 CH(OH)CH3 ch3 S OH V—w 64 CH(OH)CH3 ch3 s mu )—N
Os compostos, como listados na Tabela 1, têm estereoisómeros, como acima descrito, e estes compostos exemplificados incluem, também, todos os seus isómeros.
Os novos compostos de β-lactama da presente invenção, representados pela fórmula [1] acima, exibem actividades antibacterianas contra uma grande variedade de bactérias patogénicas, incluindo bactérias Gram-positivas, tais como Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, e bactérias Gram-negativas, tais como Escherichia coli, o género Proteus, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae, o género Branhamella e, especialmente, exibem excelentes actividades antibacterianas contra Bactérias Gram-positivas, bem como contra MRSA e MRCNS. 28
Para além disso, os compostos [1] da presente invenção são diferentes no grau de cada composto, mas o efeito secundário nervoso central é mais reduzido e a propriedade fisico-quimica do composto [1], tal como a solubilidade em água, a qual deveria ser equipada como medicamento, é melhorada. Estas propriedades são exemplificadas como uma propriedade característica da presente invenção. É bem conhecido que a desidropeptidase-I (DHP-I), uma enzima renal, pode facilmente hidrolizar compostos carbapenem derivados a partir de recursos naturais, mas alguns dos compostos [1] presentes, os quais também são compostos de carbapenem, são estáveis durante DHP-I, e podem ser utilizados isolados, mas um inibidor de DHP-I pode ser utilizado juntamente com o presente composto, caso necessário.
Quando utilizado como um agente antimicrobiano no tratamento de doenças infecciosas causadas por bactérias, os compostos presentes são administrados, por exemplo, oralmente sob a forma de um comprimido, cápsula, pó, xarope, etc., parentericamente, tal como por injecção intravenosa, injecção intramuscular, ou por administração intra-rectal.
Formas adequadas de administração, como mencionadas acima, podem ser preparadas misturando um ingrediente activo com um veiculo convencional farmaceuticamente aceitável, excipiente, ligante, estabilizador, etc. Além disso, quando administrado na forma de uma injecção, pode ser adicionado um agente tamponante farmaceuticamente aceitável, solubilizante, agente isotónico, etc. A dosagem do composto [1] varia, de acordo com os sintomas, idades, peso corporal, forma de administração, frequência da administração, etc., mas é, em geral, na gama de 100 a 3000 mg por dia para um adulto, a qual é administrada uma vez ou 29 dividida em várias unidades de dosagem. Além disso, a dosagem do composto [1] pode ser aumentada ou diminuida, caso necessário. A presente invenção é ilustrada em mais detalhe pelos Exemplos, mas não deve ser considerada como sendo limitada por eles.
As seguintes abreviaturas são utilizadas nos Exemplos. PNB: Grupo p-nitrobenzilo PMB: Grupo p-metoxibenzilo
Ph: Grupo fenilo TMS: Grupo trimetilsililo TBDMS: Grupo terc-butil(dimetil)sililo ALOC: Grupo (aliloxi)carbonilo Z: Grupo (benziloxi)carbonilo
Me: Grupo metilo
Et: Grupo etilo iPr: Grupo isopropilo t-Bu: Grupo terc-butilo
Bn: Grupo benzilo MOM: Grupo metoximetilo
Ms: Grupo metanossulfonilo
Tf: Grupo trifluorometanossulfonilo TF: Tetra-hidrofurano DMF: N,N-dimetilformamida DBU: 1,8-Diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno 30
Exemplo 1
a) Uma solução de hexametildissilazida de lítio em THF (1 M, 0,20 mL, 0,20 mmol) foi adicionada a 0 °C a uma suspensão de (2S)-2-metil-4-(2-mercapto-l,3-tiazol-4-il)-2,5-di-hidro-lH-pirrole-l-carboxilato de alilo (54 mg, 0,20 mmol) em THF (0,20 mL)/DMF (0,20 mL) e a mistura foi agitada durante 25 minutos. Foi adicionada, à mistura reaccional, a 0 °C, uma solução de (4R,5R,6S)-(3-[(difenoxifosfino)oxi]-4-metil-7-oxo-6-{(IR)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo em acetonitrilo (30%, 0,76 g, 0,40 mmol) e a solução foi deixada ficar num frigorifico durante 15 horas. À solução reaccional foi adicionada água gelada e a mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. Após remoção do solvente, em vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano/acetato de etilo), para se obter (4R,5S,6S)-3-[(4 — {(5S)-Ι Ε (aliloxi)carbonil]-5-metil-2,5-di-hidro-lH-pirrol-3-il}-l,3- 31 -tiazol-2-il)sulfanil]-4-metil-7-oxo-6-{(IR)-1-[(trimetilsi-lil)oxi]etil}-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo (85 mg, 70 %) · RMN de 1R (300 MHz, CDC13) δ 0,09 (9H, S) , 1,06-1 ,10 (3H, m) , 1,15-1,40 (6H, m) , 3,21-3,24 (1H, m) , 3,40-3 ,59 (1H, m) , 4,15-4,22 (2H, m) , 4,37-4,85 (7H, m) , 5,15-5 ,48 (4H, m) , 5,87-6,02 (2H, m) , 6,31-6,36 (1H, m) , 7,09-7,12 (1H, m). b) A uma solução de (4R,5S,6S)-3-[(4-{(5S)-1-[(aliloxi) carbonil]-5-metil-2,5-di-hidro-lH-pirrol-3-il}-l,3-tiazol-2-il)sulfanil]-4-metil-7-oxo-6-{(IR)-1-[(trimetilsilil)oxi] etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo (85 mg, 0,14 mmol) em THF (6 mL) foi adicionada água, a 0 °C, depois, a solução foi ajustada a um pH de cerca de 3 com ácido cloridrico a 1 N e agitada durante 10 minutos. À solução reaccional foi adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura reaccional foi extraída duas vezes com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. Após a remoção do solvente em vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia em silica gel (hexano/acetato de etilo = 1/2), para se obter (4R,55, 65)-3-[(4 — {(5S)-1-[(aliloxi)carbonil]-5-metil-2,5-di-hidro-lH-pirrol-3-il}-l,3-tiazol-2-il)sulfanil]-6-[(IR)-1--hidroxietil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo (60 mg, 80%), como um amorfo amarelado pálido. c) A uma solução de (4R,5S,6S)-3-[(4-{(5S)-1-[ (aliloxi)carbonil]-5-metil-2,5-di-hidro-lH-pirrol-3-il}-l, 3-tiazol-2-il)sulfanil]-6-[(IR)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-l- 32 azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo (70 mg, 0,13 mmol) em diclorometano (2 mL) foram adicionados ácido acético (19 pL) e hidreto de tributilestanho (0,32 mL, 1,2 mmol) e adicionado, à temperatura ambiente, cloreto de bis (trifenilfosfina)paládio (II) (91 mg, 0,013 mmol). Após dez minutos, a mistura reaccional foi vertida para uma mistura de gelo (10 g) e tampão de fosfatos (pH 7,0, 10 mL) . Após a separação da mistura com um funil de separação, a camada orgânica foi extraída duas vezes com água e a camada aquosa foi lavada duas vezes com diclorometano (3 mL) . O solvente orgânico numa camada aquosa foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em polímero (CHP-20P). As fracções eluídas com solução aquosa de THF a 1-3% foram combinadas e liofilizadas, para se obter o ácido (4R, 5S,6S)-6-[(IR)-1-hidroxietil]-4-meti1-3-({4-[(5S)—5— metil-2,5-di-hidro-lH-pirrol-3-il}-l,3-tiazol-2-il)sulfanil]--7-oxo-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico (26,9 mg) como um amorfo branco. IR (KBr) 3406, 2969, 1760, 1599, 1391 cnf1 RMN de XH (300 MHz, D20) δ 0,94 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,12 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,38 (3H, d, J = 6,8 Hz), 3,10-3,24 (1H, m) , 3,35 (1H, dd, J = 2,6, 6,0 Hz), 4,05-4,15 (2H, m) , 4,23-4,37 (2H, m), 6,25 (1H, s), 7,50 (1H, s). 33
Exemplo 2 IMS,
0-P{G)(0Ptlj5 O '0' a)
a) Do mesmo modo que no Exemplo 1, utilizando o (2R)-2-metil-4-(2-mercapto-l,3-tiazol-4-il)-2,5-di-hidro-lH-pirrole-l-carboxilato de alilo como um composto de tiol, foi, assim, obtido o (4R,5S, 6S)-3-[(4-{(5R)-1-[(aliloxi)carbonil]-5-metil-2,5-di-hidro-lH-pirrol-3-il}-1,3-tiazol-2-il) sulfanil] -4-metil. -7-oxo-6-{ (IR)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-l-azabiciclo[3,2,0] hept-2-eno-2-carboxilato de alilo. RMN de 1H (300 MHz, CDC13) δ 0,11 (9H, s), 1,08 -1,12 (3H, m) , 1,22 -1,25 (3 H, m) , 1,37-1, 43 (3 H, m) , 3,24 (1H, , dd, J = 6 ,2, 2,9 Hz) , 3,37- 3,58 (1H, m) , 4, 17-4, 24 (2 H, m) , 4,40-4 ,87 (7H, m) , 5,21- -5, 50 (4H, m) , 5, 91-6, ,05 (2 H, m) , 6,34-6 ,38 (1H, m) , 7 , 10-7 ,14 (1H, m). b) A uma solução de ( 4R,5S,6S)- 3-[ (4 -{(5R) -1- [(aliloxi)carbonil]-5-metil-2,5-di-hidro-lH-pirrol-3-il}-1,3-tiazol-2-il)sulfanil]-4-metil-7-oxo-6-[(IR)-1-[(trimetilsilil) oxi]etil]-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo (42 mg, 0,070 mmol) em acetato de etilo (4 mL) foi adicionada 34 água, de seguida, ácido clorídrico a 2 N e a solução foi ajustada a pH 2. Após agitação durante 10 minutos, foi-lhe ainda adicionado THF e a solução foi agitada durante 20 minutos. À mistura obtida foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a solução foi extraída duas vezes com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido, sob pressão reduzida. A uma solução do resíduo (37,6 mg) em diclorometano (2 mL) foram adicionados, a 0 °C hidreto de tributilestanho (0,17 mL), ácido acético (10 pL) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (5 mg) e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 10 minutos. À mistura reaccional foram adicionados tampão de fosfatos (50 mM, pH 7, 25 mL) e diclorometano (20 mL). A camada aquosa foi separada e a camada de diclorometano foi extraída duas vezes com água. A camada aquosa combinada foi lavada com diclorometano (3 mL). O solvente orgânico na camada aquosa foi evaporado, sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em polímero (CHP-20P). As fracções eluídas com 1-3 % solução aquosa de THF foram combinadas e liofilizadas, para se obter o ácido (4R,5S,6S)-6-[(IR)-1-hidroxietil]-4-metil-3-({4-[(5R)-5--metil-2,5-di-hidro-lH-pirrol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)--7-oxo-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico. RMN de XH (300 MHz, D20) δ 0,92 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,10 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,31 (3H, d, J = 6,8 Hz), 3,10-3,20 (1H, m), 3,32 (1H, dd, J = 5,9, 2,9 Hz), 4,03-4,28 (4H, m) , 6,23 (1H, br s), 7,45 (1H, s). 35
Exemplo 3
a) Uma solução de hexametildissilazida de lítio em THF (1 M, 1,26 mL, 1,26 mmol) foi adicionada, a 0 °C, a uma solução de (6S)-6-metil-4-(2-mercapto-l,3-tiazol-4-il)-3,6-di-hidro-1 (2H)-piridina carboxilato de alilo (373 mg, 1,26 mmol) em THF (15 mL) e a mistura foi agitada durante 10 minutos. À solução reaccional foi adicionada, a 0 °C, uma solução de (4R,5R,6S)-3-[(difenoxifosfina)oxi]-4-metil-7-oxo-6-{(IR)-1-[(trimetilsi-lil)oxi]etil}-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo em acetonitrilo (30%, 4,80 g, 2,52 mmol) e a solução foi deixada ficar num frigorifico durante 60 horas. À solução reaccional foi adicionada água gelada e a mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. Após remoção do solvente em vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano/acetato de etilo), para se obter (4R,5S,6S)-3-[(4-{ (6S)-1-[(aliloxi)carbonil]-6-metil-l,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil}-l,3-tiazol-2-il)sulfanil]-4-metil-7-oxo-6-{(IR)-ΙΕ (trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2- 36 carboxilato de alilo (590 mg, 76%). RMN de (300 MHz, CDC13) δ 0, 12 (9H , s) , o T-1 -1,12 ! (3H, r m) r 1,24 (3H, d, J O II Hz) , 1,29· -1,32 (3H, m) , 2,37 LO CM 1 (1H, m) , 2,4 6- -2,59 (1H, m) , 3,00· -3,12 (1H, m) , 3 ,24 (1H, dd, j = 6,4 , 2,9 Hz) , 3,42- -3, 61 (1H, m) , 1 τ—1 1 O (3H, m) , 4, 62- 1 OO (5H, m) , 5,20- O LO LO 1 (4 H, m) , 1 o C5A LO o 1 (2H, m) , 6, 61- -6, 64 (1H, m) , 7,10- -7,13 (1H, m). b) A uma solução de (4R,5S,6S)-3-[(4-{(6S)-1-[ (aliloxi)carbonil]-6-metil-l,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil}- 1.3- tiazol-2-il)sulfanil]-4-metil-7-oxo-6-{(IR)-ΙΕ (trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo (640 mg, 1,04 mmol) em THF (30 mL) a 0 °C, foi adicionada água, de seguida, a solução foi ajustada a pH cerca de 3 com ácido clorídrico a 1 N e agitada durante 10 minutos. À solução reaccional foi adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura reaccional foi extraída duas vezes com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. Após remoção do solvente, em vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano/acetato de etilo = 1/2), para se obter o (4R,5S,6S)—3—[(4 — {(6S)—1—[(aliloxi)carbonil]-6-metil-l, 2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil}-l,3-tiazol-2-il)sulfanil]-6-[(IR)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo (547 mg, 97%) como um amorfo amarelo pálido. c) A uma solução de (4R,5S,6S)—3—[(4—{(6S)—ΙΕ (aliloxi)carbonil]-6-metil-l,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil}- 1.3- tiazol-2-il)sulfanil]-6-[(IR)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo 37 (270 mg, 0,49 mmol) em diclorometano (10 mL) foram adicionados ácido acético (73 pL) e hidreto de tributilestanho (1,23 mL, 4,6 mmol) e adicionado, à temperatura ambiente, cloreto de bis (trifenilfosfina)paládio (II) (36 mg, 0,051 mmol). Após dez minutos, a mistura reaccional foi vertida para uma mistura de gelo (10 g) e tampão de fosfatos (pH 7,0, 10 mL). Após separação da mistura com um funil de separação, a camada orgânica foi extraída duas vezes com água e a camada aquosa foi lavada duas vezes com diclorometano (3 mL) . O solvente orgânico na camada aquosa foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em polímero (CHP-20P). As fracções eluídas com uma solução aquosa de THF a 3-5 % foram combinadas e liofilizadas, para se obter o ácido (4R,5S,6S)-6-[(IR)-1-hidroxietil]-4-metil-3-({4-[(6S)-6-metil-1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-7--oxo-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico (151,5 mg) como um amorfo branco. IR (KBr) 3409, 2971, 1760, 1596, 1390, 1264, 1148, 1028 cm'1 RMN de XH (300 MHz, D20) δ 0,91 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,10 (3H, d, J = 5,7 Hz), 1,32 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,58-2,63 (2H, m) , 3, 09-3,26 (2H, m) , 3, 30-3, 34 (1H, m) , 3,42-3,51 (1H, m), 4,01-4,11 (3H, m), 6,28 (1H, s), 7,44 (1H, s). 38
Exemplo 4 TM!
„ALOC O
NH 0' OH a) Do mesmo modo que no Exemplo 1, utilizando o (6R)-6-metil-4-(2-mercapto-l,3-tiazol-4-il)-3,6-di-hidro-l(2H)-piridina carboxilato de alilo, como o composto de tiol, foi obtido o (4R,5S,6S)-3-[(4-{(6R)-1-[(aliloxi)carbonil]-6-metil-l,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil}-l,3-tiazol-2-il)sulfanil]-4-metil-7--oxo-6-{(IR)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1- azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo. RMN de 1H (300 MHz, CDC13) δ 0,09 (9H, s), 1,04-1,10 (3H, m) , 1,15-1,29 (6H, m), 2,34-2,57 (2H, m), 2,96-3,11 (1H, m), 3,19-3,24 (1H, m), 3,38-3,58 (1H, m), 4,13-4,38 (3H, m), 4,59-4,85 (5H, m) , 5,16-5,48 (4H, m) , 5, 85-6, 02 (2H, m) , 6,61 (1H, m) , 7,08-7,10 (1H, m). b) Do mesmo modo que no Exemplo 2, utilizando (4R, 5S,6S)-3-[(4-{(6R)-1-[(aliloxi)carbonil]-6-metil-l,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil}-l,3-tiazol-2-il)sulfanil]-4-metil-7-oxo-6-{(IR)-ΙΕ (trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo, foi obtido o (4R,5S, 6S)-6[(IR)-1-hidroxietil]-4-metil-3-({4-[(6R)-6-metil-l,2,3,6-tetra-hidro- 39 -4-piridinil]-l,3-tiazol-2-il}sulfanil)-7-oxo-l-azabiciclo [3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato. RMN de (300 MHz, D20) δ 0,89-0,91 (3H, m) , 1,09 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,33 (3H, d, J = 7,0 Hz), 2,58-2,67 (2H, m), 3, 07-3, 35 (3H, m) , 3, 43-3, 53 (1H, m) , 4,00-4,12 (3H, m), 6,28 (1H, s), 7,44 (1H, s). IR (KBr) 3422, 1771 cm-1
Exemplo 5
a) Uma solução de hexametildissilazida de lítio em THF (1 M, 0,62 mL, 0,62 mmol), a 0 - 5 °C, foi adicionada uma solução de (6S)-6-isopropil-4-(2-mercapto-l,3-tiazol-4-il)-3,6-di-hidro-1 (2H) -piridinacarboxilato de alilo (202 mg, 0,62 mmol) em THF (1,0 mL) e a mistura foi agitada durante 15 minutos. À solução reaccional foi adicionada, a 0 °C, uma solução de (4R,5R,6S)-3-[(difenoxifosfino)oxi]-4-metil-7-oxo-6-{(IR)-1-[(trimetilsi- 40 lil)oxi]etil}-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo em acetonitrilo (30%, 2,37 g, 1,2 mmol) e a solução foi deixada ficar num frigorifico durante 16 horas. À solução reaccional foi adicionada água gelada e a mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. Após remoção do solvente em vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano/acetato de etilo: l/5->l/3), para se obter o (4R,5S,6S)-3-[(4—{(6S)-1-[(aliloxi)carbonil]-6-isopropil-1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil}-l,3-tiazol-2-il)sulfanil]-4-metil-7-oxo-6-{(IR)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo (0,24 g, 61%) . RMN de ^ (300 MHz, CDC13) δ 0,00 (9H, s) , 0,88-1,00 (9H, m) , 1,11-1,14 (3H, m), 1,87 (1H, sesq, J = 7,3 Hz), 2,22-2, 48 (2H, m) , 2,88-3,14 (2H, m) , 3,27-3,47 (1H, m) , 3, 97-4,77 (8H, m) , 5, 06-5, 38 (4H, m), 5,77-5, 93 (2H, m), 6,71 (1H, brs) , 6,99 (1H, brs) . b) A uma solução de (4R,5S,6S)-3-[(4 —{(6S)-1-[(aliloxi) carbonil]-6-isopropil-l,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil-l,3-tiazol-2-il)sulfanil]-4-metil-7-oxo-6-{(IR)-1-[(trimetilsilil) oxi]etil}-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo (204 mg, 0,32 mmol) em THF (20 mL) foi adicionada, a 0 °C, água e, de seguida ácido clorídrico a 1 N. A solução foi ajustada a pH cerca de 3 e agitada durante 1 hora. À solução reaccional foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura reaccional foi extraída duas vezes com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio 41 e seca sobre sulfato de sódio anidro. Após remoção do solvente em vácuo, o resíduo (0,25 g) foi dissolvido em diclorometano (25 mL). A uma solução foram adicionados ácido acético (46 pL, 0,80 mmol) e hidreto de tributilestanho (0,86 mL, 3,2 mmol) e, de seguida foi adicionado, à temperatura ambiente cloreto de bis (trifenilfosfina)paládio (II) (22,5 mg, 0, 032 mmol). Após dez minutos a mistura reaccional foi vertida para uma mistura de gelo (10 g) e tampão de fosfatos (pH 7,0, 10 mL) . Após a separação da mistura com um funil de separação, a camada orgânica foi extraída duas vezes com água e a camada aquosa foi lavada duas vezes com diclorometano (3 mL) . O solvente orgânico na camada aquosa foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em polímero(CHP-20P). As fracções eluídas com solução aquosa de THF a 3% foram combinadas e liofilizadas, para se obter o ácido (4R,5S,6S)-6-[(IR)-1-hidroxietil]— 3—({4 —[(6S)-6-isopropil-l,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico (74,2 mg, pureza 95%, rendimento 50%) como um amorfo branco. RMN de 1H (300 95 (9H, m) , 1.09 (3H, d, J = 6, 4 Hz), 1,93 Hz), 2, , 59- -2,67 (2H, m) , 3,06- -3,23 (2H, m) , 3,46-3, 53 (1H, m), 3,72-3,77 (1H, m), 4,04- (1H, s) , 7 ,45 (1H, s) . , 1760, 1599, 1390 cm’1 42
Exemplo 6
a) Uma solução de hexametildissilazida de lítio em THF (1 M, 0 29 mL, 0,29 mmol), a 0 - 5 °C, foi adicionada uma solução de (2R)-2-({[terc-butil(dimetil)silil]oxijmetil)-4-(2-mercapto--1,3-tiazol-4-il)-3, 6-di-hidro-l(2H)-piridinacarboxilato de alilo (122 mg, 0,29 mmol) em THF (4,3 mL) e a mistura foi agitada durante 10 minutos. À solução reaccional foi adicionada, a 0 °C, uma solução de (4R,5R,6S)-3- [(difenoxifosfino)oxi-4-metil-7-oxo-6-{(IR)-1-[(trimetilsilil) oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo em acetonitrilo (30%, 1,09 g, 0,58 mmol) e a solução foi deixada ficar num frigorifico durante 19 horas. À solução reaccional foi adicionada água gelada e a mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. Após a remoção do solvente em vácuo, o resíduo foi dissolvido em THF (5,65 mL). À solução foram adicionados, a 0 - 5 °C, ácido acético (215 pL) e fluoreto de tetrabutilamónio em THF (1 M, 1,5 mL, 1,5 mmol). 43
Após reagir durante 20 horas, foi adicionado, à mistura reaccional, água gelada e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. Após a remoção do solvente em vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano/acetato de etilo: l/3->10% metanol em clorofórmio), para se obter o (4R, 5S, 6S)-3-({4-[(2R)-1-[(aliloxi)carbonil]-2-(hidroximetil)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil) -6-[(IR)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo (110 mg, 68%). IR (KBr) 3426, 2933, 1772, 1700, 1559, 1457, 1136 cm'1 RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 1,10 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,31 (3H, d, J = 6,2 Hz), 2,50 (1H, d, J = 17,4 Hz), 2,62-2,73 (1H, m) , 3,25 (1H, d, J=2,8, 7,0 Hz), 3, 45-3, 96 (4H, m) , 4,17-4,27 (2H, m), 4,41-4,86 (6H, m) , 5,19-5,47 (4H, m), 5, 87-6, 03 (2H, m), 6,63 (1H, s), 7,11 (1H, s). b) A uma solução de (4R,5S,6S)-3-({4-[(2R)-1-[(aliloxi) carbonil]-2-(hidroximetil)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil]--1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-6-[(IR)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo (110 mg, 0,20 mmol) , em diclorometano (15 mL), foi adicionado ácido acético (28 yL) e hidreto de tributilestanho (0,54 mL, 2,6 mmol) e, de seguida, foi adicionada, à temperatura ambiente, cloreto de bis(trifenilfosfina)pa-ládio (II) (14 mg, 0,020 mmol). Após dez minutos a mistura reaccional foi vertida para uma mistura de gelo (10 g) e tampão de fosfatos (pH 7,0, 10 mL). Após a separação da mistura com um funil de separação, a camada orgânica foi extraída duas vezes com água e a camada 44 aquosa foi lavada duas vezes com diclorometano (3 mL) . 0 solvente orgânico na camada aquosa foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em polímero (CHP-20P). As fracções eluídas com solução aquosa de THF a 1-3% foram combinadas e liofilizadas, para se obter o ácido (4R, 5S,6S)-6-[(IR)-1-hidroxietil]-3-({4-[(2R)-2-(hidro-xi-metil)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2-il} sulfanil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carbo-xílico (51 mg, rendimento 54%), como um amorfo branco. RMN de XH (300 MHz, D20) δ 0,92 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,09 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,35-2, 65 (2H, m) , 3,08-3,18 (1H, m) , 3, 30-3, 44 (2H, m) , 3,60 (1H, dd, J=6,8, 12,5 Hz), 3,72-3,82 (3H, m), 4,03-4,13 (2H, m), 6,38 (1H, s), 7,41 (1H, s).
Exemplo 7
a) Foi adicionado hidreto de sódio (60% p/p, 13,3 mg, 0,33 mmol) , a 0 - 5 °C, a uma solução de (2S) -2- (hidroxime-til)-4-(2-mercapto-l,3-tiazol-4-il)-3,6-di-hidro-l(2H)-piridi- 45 nacarboxilato de alilo (pureza 70%, 139 mg, 0,33 mmol) , numa mistura de THF (1,0 mL) e DMF (0,5 mL) , e a mistura foi agitada durante 10 minutos. À solução reaccional foi adicionada, a 0 °C, uma solução de (4R,5R,6S)-3- [(difenoxifosfino)oxi]-4-metil-7-oxo-6-{(IR)-1-[(trimetilsi-lil)oxi]etil}-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo em acetonitrilo (30%, 1,27 g, 0,67 mmol) e a solução foi deixada ficar num frigorifico durante 16 horas. A solução reaccional foi adicionada água gelada e a solução foi ajustada a pH 3, a 0-5 °C, com ácido clorídrico a 1 N. De seguida, a mistura foi agitada durante 30 minutos e a mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. Após a remoção do solvente em vácuo, o resíduo foi purificado com cromatografia de camada fina (10% metanol em clorofórmio), para se obter o (4R,5S,6S)-3— ({4 — [ (2S)—1—[ (aliloxi)carbonil]-2-(hidroximetil)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-6-[(IR)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo (87 mg, 46%). RMN de (300 MHz, CDC13) δ 0,99 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,21 (3H, d, J = 6,0 Hz), 2, 38-2, 63 (2H, m) , 3,15 (1H, dd, J = 2,8, 6,8 Hz), 3, 37-3, 85 (4H, m) , 4,30-4,65 (5H, m) , 4,73 (1H, dd, J = 5,3, 13,2 Hz), 5,10-5,37 (4H, m), 5,78-5,93 (2H, m), 6,54 (1H, brs), 7,01 (1H, s). b) A uma solução de (4R,5S,6S)—3—({4—[(2S)—Ι Ε (aliloxi)carbonil]-2-(hidroximetil)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-6-[(IR)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo (28 mg, 0,05 mmol), em diclorometano (4 mL) , foi 46 adicionado ácido acético (7,2 yL) e hidreto de tributilestanho (135 mL, 0,50 mmol) e, depois, foi adicionado, à temperatura ambiente, cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (3,5 mg, 0,005 mmol). Dez minutos depois, a mistura reaccional foi vertida para uma mistura de gelo (10 g) e tampão de fosfatos (pH 7,0, 10 mL) . Após a separação da mistura com um funil de separação, a camada orgânica foi extraída duas vezes com água e a camada aquosa foi lavada duas vezes com diclorometano (3 mL) . O solvente orgânico, na camada aquosa, foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em polímero (CHP- -20P). As fracções eluídas com 1-3% de uma solução aquosa de THF foram combinadas e liofilizadas, para se obter o ácido (4R,5S,6S)-6-[ (IR) -1- hidroxietil]—3—({4 —[(2S)-2-(hidroximetil)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-l- azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico (3,9 mg), como um amorfo branco. RMN de ΧΗ (300 MHz, D20) δ 0,91 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,09 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,20-2,33 (1H, m) , 2,44-2,53 (1H, m) , 3,08-3,73 (7H, m), 4,02-4,13 (2H, m), 6,39 (1H, s), 7,37 (1H, s). 47
Exemplo δ TMS. ’Ό
a) J >-0-P(0)(0Ph)2 -► TMÍ
.ALOC
o" OH a) Uma solução de hexametildissilazida de lítio em THF (1 M, 0,58 mL, 0,58 mmol) foi adicionada, a 0-5 °C, a uma solução de (2R)-4-(2-mercapto-l,3-tiazol-4-il)-2-metil-3,6-di-hidro-1 (2H)-piridinacarboxilato de alilo (172 mg, 0,58 mmol), em THF (2,0 mL) , e a mistura foi agitada durante 10 minutos. À solução reaccional foi adicionada, a 0 °C, uma solução de (4R, 5R, 6S)-3-[(difenoxifosfino)oxi]-4-metil-7-oxo-6-{ (IR)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo em acetonitrilo (30%, 2,21 g, 1,2 mmol) e a solução foi deixada ficar num frigorífico durante 16 horas. À solução reaccional foi adicionada água gelada e a mistura reaccional foi extraida com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. Após a remoção do solvente em vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano/acetato de etilo: 1/4-4/3), para se obter o (4R, 5S, 6S) —3— [ (4 — { (2R) — ΙΕ (aliloxi)carbonil]-2-metil-l,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil}- 48 1,3-tiazol-2-il)sulfanil]-4-metil-7-oxo-6-{(IR)-ΙΕ (trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo (137 mg, 38%). RMN de (300 MHz, CDC1 -3) δ 0,10 (9H, s), 1,07 (3 H, d, J = 7,3 Hz) , 1,17 (3H, d, J = 6 ,8 Hz) , 1,21 (3H, d, J = 6,2 Hz) , 2,28 (1H, d, J = 17,2 Hz) , 2,67- -2,79 (1H, m) , 3,22 (1H, dd, J = 2,7, 6,2 Hz) , 3,56 (1H, dd, J = 7 ,3, 9, 9 Hz) , 3 ,77-3,87 (1H, m), 4,15- 4,23 (2H, m), 4,42-4 ,53 (1H, m) 4,60-4,85 (5H, m), 5,18- 5,48 (4H, m), 5,88-6 ,02 (2 H, m) , 6, 64 (1H, brs), 7, 06 (1H, s) b) A uma solução de (4R, 5S,6S) -3-[(4 -{ (2R) -1- [(aliloxi)carbonil]-2-metil-l,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil-1,3-tiazol-2-il)sulfanil]-4-metil-7-oxo-6-{(IR)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo (137 mg, 0,22 mmol), em THF (20 mL), foi adicionado, a 0 °C, água e, de seguida, a solução foi ajustada a pH cerca de 3 com ácido clorídrico a 1 N. A solução foi agitada durante 10 minutos. À solução reaccional foi adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura reaccional foi extraída duas vezes com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. Após a remoção do solvente em vácuo, o resíduo foi dissolvido em diclorometano (3 mL). Foram adicionados à solução, ácido acético (3 pL) e hidreto de tributilestanho (0,59 mL, 22 mmol) e, depois, foi adicionado, à temperatura ambiente, cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (15,6 mg, 0,02 mmol). Dez minutos depois, a mistura reaccional foi vertida para uma mistura de gelo (10 g) e tampão de fosfatos (pH 7,0, 10 mL) . Após a separação da mistura com um funil de separação, a 49 camada orgânica foi extraída duas vezes com água e a camada aquosa foi lavada duas vezes com diclorometano (3 mL) . 0 solvente orgânico na camada aquosa foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em polímero (CHP-20P). As fracções, eluídas com 3-8% de solução aquosa de THF, foram combinadas e liofilizadas, para se obter o ácido (4R,5S,6S)-6-[(IR)-1-hidroxietil]-4-metil-3-({4-[(2R)-2-metil-l, 2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sul-fanil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxí-lico (59,3 mg) como um amorfo branco. IR (KBr) 3428, 2971, 1758, 1602, 1391, 1263 cm'1 RMN de ΧΗ (300 MHz, D20) δ 0,91 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,10 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,32 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,30-2,45 (1H, m), 2,67-2,78 (1H, m) , 3,09-3,18 (1H, m),3,31-3,34 (1H, m),3,41-3,52 (1H, m) , 3,77 (2H, brs) , 4,05-4,13 (2H, m) , 6,35 (1H, m), 7,42 (1H, m). 50
Exemplo 9
a) Uma solução de hexametildissilazida de lítio em THF (1 M, 0,30 mL, 0,30 mmol) foi adicionada, a 0-5 °C, a uma solução de (2 S)-4-(2-mercapto-l,3-tiazol-4-il)-2-metil-3,6-di-hidro-1 (2H)-piridinacarboxilato de alilo (89 mg, 0,30 mmol), em THF (2,0 mL), e a mistura foi agitada durante 10 minutos. À solução reaccional foi adicionada, a 0 °C, uma solução de (4R,5R,6S)-3-[(difenoxifosfino)oxi]-4-metil-7-oxo-6-{(IR)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil]-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo em acetonitrilo (30%, 1,2 g, 0,60 mmol) e a solução foi deixada ficar num frigorifico durante 16 horas. À solução reaccional foi adicionada água gelada e a mistura reaccional foi extraida com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. Após remoção do solvente em vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano/acetato de etilo: 1/4^1/3), para se 51 obter (4R,5S, 6S)-3-[(4 —{(2S)-1-[(aliloxi)carbonil]-2-metil-1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil}-1,3-tiazol-2-il)sulfanil]-4-metil-7-oxo-6-{(IR)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-l-azabiciclo [3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo (87 mg, 47%). RMN de 1H (300 MHz, CDC13) δ 0, 09 (9H, s) , 1,10 (3H, d, J = 7,1 Hz) , i ,18 (3H, d f J = 7, 0 Hz) 1 , 1,21 (3H, d, J = 6,2 Hz) , 2, 28 (1H, d, J = 16 ,3 hz) , ; l, 67- 2,79 (1H, m) , 3,22 (1H, dd, J = 2,9, 6 ,2 Hz) , 3,46 (1H, dd, J = 7,4, 9, 9 Hz), 3, 75-3, r 86 (1H, m) , 4, 15-4 ,23 ! (2H, m) , 4,42- 4,53 (1H, m) , 4,59-4, 86 ( 5H, m) , 5,16- -5 ,48 (4H , m) , 5,88 -6,03 (2H, m), 6,64 (1H, brs), 7,08 (1H, s). b) A uma solução de (4R, 5S ,6S)- -3-[ (4 -{ (2S)-1- [(aliloxi)carbonil]-2-metil-l,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil--1,3-tiazol-2-il)sulfanil]-4-metil-7-oxo-6-{(IR)-1-[(trimetilsilil) -oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo (87 mg, 0,14 mmol) , em THF (10 mL) , foi adicionada água a 0 °C (7 mL), depois, a solução foi ajustada a cerca de pH 3 com ácido clorídrico a 1 N e agitada durante 1 hora. À solução reaccional foi adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura reaccional foi extraída duas vezes com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. Após a remoção do solvente em vácuo, o resíduo foi dissolvido em diclorometano (2 mL) . Foram adicionados, à solução, ácido acético (20 pL) e hidreto de tributilestanho (0,38 mL, 1,4 mmol) e, de seguida, foi adicionado, à temperatura ambiente, cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (9,8 mg, 0,014 mmol). Dez minutos depois a mistura reaccional foi vertida para uma mistura de gelo (10 g) e tampão de fosfatos (pH 7,0, 10 mL) . 52
Após a separação da mistura com um funil de separação, a camada orgânica foi extraída duas vezes com água e a camada aquosa foi lavada duas vezes com diclorometano (3 mL) . 0 solvente orgânico na camada aquosa foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em polímero (CHP-20P). As fracções, eluídas com uma solução aquosa de THF, a 3-8% foram combinadas e liofilizadas, para se obter o ácido (4R,5S,6S)-6-[(IR)-1-hidroxietil]-4-metil-3-({4-[(2S)-2-metil-l,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico (59,3 mg) como um amorfo branco. IR (KBr) 3392, 2970, 1758, 1599, 1391, 1263 cm-1 RMN de 1H (300 MHz, D20) δ 0,91 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,09 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,26 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,24-2, 37 (1H, m) , 2,60-2,71 (1H, m) , 3,07-3,18 (1H, m), 3,28-3,38 (2H, m), 3,68 (2H, brs), 4,03-4,10 (2H, m), 6,35 (1H, m), 7,39 (1H, m). 53
Exemplo 10
a) Do mesmo modo que no Exemplo 1, utilizando o (2 S)-2-(metoximetil)-4-(2-sulfanil-l,3-tiazol-4-il)-3,6-di-hidro-1(2 H)-piridinacarboxilato de alilo como o composto de tiol, foi obtido o (4R,5S,6S)-3-({4-[(2 S)-1-[(aliloxi) carbonil]-2-(metoximetil)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil]-l,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-6-{(IR)-1-[(trimetil-silil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo. RMN de 2H (300 MHz , CDC13) δ 0 ,12 (9H, s), 1,09 (3H, d, J = 7,3 Hz) , - 1, 24 (3H, d, J = 6, 2 Hz), , 2 ,54 (1H, d, J = 16, 8 Hz) i, 2 , 63- 2,73 (1H, m) , 3 ,24 (1H, dd, J = 6,2, 2, 9 Hz) , 3, 39-3, 48 (2 H, m), 3, 34 (3H, s) , 3, 50- -3, 64 (1H, m) , 3, 70 -3, 87 (1H, m) , 4,18-4,26 (2H, m), 4 , 48-^ 1,88 (6H, m) , 54 5,20-5,51 (4Η, m) , 5, 90-6, 04 (2Η, m) , 6,68 (1Η, br s) , 7,12 (1H, s) . b) Do mesmo modo que no Exemplo 2, utilizando o (4R,5S,6S)-3-({4 — [ (2S)—1— [ (aliloxi)carbonil]-2-(metoximetil)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil]-l,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-6-{(IR)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo, foi obtido o (4R,5S,6S)—6—[(IR)—1— [(hidroxietil)-3-({4-[(2 S)-2-(metoximetil)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciclo [3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato. RMN de ΧΗ (300 MHz, D20) δ 0,91 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,09 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,38-2,49 (1H, m) , 2,59-2,66 (1H, m) , 3,09-3,20 (1H, m), 3,30 (3H, s), 3,31-3,33 (1H, m), 3,48-3,65 (3H, m) , 3,73 (2H, br s) , 4,03-4,12 (2H, m) , 6,37 (1H, s) , 7,40 (1H, s) . 55
Exemplo 11
ALOC a) Do mesmo modo que no Exemplo 1, utilizando o (2S)-2-(fluorometil)-4-(2-sulfanil-l,3-tiazol-4-il)-3, 6-di-hidro-1(2 H)-piridinacarboxilato de alilo como o composto de tiol, foi obtido o (4R,5S,6S)-3-({4-[(2S)-1-[(aliloxi) carbonil]-2-(fluorometil)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil]-l,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-6-{(IR)-1-[(trimetil-silil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo. RMN de (300 MHz, CDC13) δ 0,12 (9H, s) , 1,10 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,24 (3H, d, J = 6,0 Hz), 2,57 (1H, d, J = 16,7 Hz), 2,69-2,80 (1H, m), 3,24 (1H, dd, J = 6,2, 2,9 Hz), 3,49-3,60 (1H, m), 3,78-3,94 (1H, m), 4,08-4,99 (10H, m) , 5,22-5, 50 (4H, m) , 5, 90-6, 04 (2H, m) , 6,69 (1H, br s) , 7,14 (1H, s). 56 b) Do mesmo modo que no Exemplo 2, utilizando o (4R, 5S, 6S)-3-({4 — [ (2S)—1— [ (aliloxi)carbonil]-2-(fluorometil)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil}-1,3-tiazol-2-il)sulfanil)-4-metil-7-oxo-6-{(IR)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo, foi obtido o ácido (4R,5S,6S)-3-({4 —[(2 S)— 2 —(fluorometil)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil]-l,3-tiazol-2-il}sulfanil]-6-[(lR)-l-[(hidroxietil)-4-meti1-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico. RMN de ΧΗ (300 MHz, D20) δ 0,92 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,10 (3H, d, J = 6,2 Hz), 2,24-2,33 (1H, m) , 2,43-2,49 (1H, m) , 3,12-3,19 (1H, m), 3,30-3,33 (1H, m), 3,53-3,56 (2H, m), 4,05-4,12 (2H, m), 4,31-4,39 (1H, m) , 4,46-4,54 (1H, m) , 6, 40-6, 43 (1H, m), 7,36 (1H, s).
Exemplo 12
AtOC
Q OH a) Do mesmo modo que no Exemplo 1, utilizando o (2R) — (2 — -fluorometil)-4-(2-sulfanil-l,3-tiazol-4-il)-3,6-di-hidro- 57 1 (2Η)-piridinacarboxilato de alilo como um composto de tiol, foi obtido o (4R, 5S,6S)-3-({4-[(2R)-1-[(aliloxi)carbonil]-2-(fluorometil)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2--il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-6-{(IR)—1—[(trimetilsilil)oxi] etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo. RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 0,12 (9H, s) , 1,13 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,24 (3H, d, J = 6,0 Hz), 2,57 (1H, d, J= 16,9 Hz), 2,69-2,80 (1H, m), 3,25 (1H, dd, J=6,2, 2,7 Hz), 3,44-3,59 (1H, m), 3,78-3,94 (1H, m), 4,11-5,00 (10H, m) , 5,22-5,50 (4H, m) , 5, 90-6, 05 (2H, m) , 6,68 (1H, br s) , 7,15 (1H, s). b) Do mesmo modo que no Exemplo 2, utilizando o (4R, 5S, 6S)-3-({4-[(2R)-1-[(aliloxi)carbonil]-2-(fluorometil)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil]-4-metil-7-oxo-6-{(IR)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2--eno-2-carboxilato de alilo, foi obtido o ácido (4R,5S,6S)-3-({4 —[(2R)-2-(fluorometil)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-6-[(IR)-1-[(hidroxietil)-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilico. RMN de ΧΗ (300 MHz, D20) δ 0,92 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,10 (3H, d, J = 6,2 Hz), 2,38-2,50 (1H, m) , 2,55-2,63 (1H, m) , 3,09-3,19 (1H, m), 3,31-3,34 (1H, m), 3,48-3,62 (1H, m), 3,68-3,72 (2H, m) , 4,04-4,12 (2H, m) , 4,40-4,45 (1H, m) , 4,55-4,61 (1H, m) , 6,39-6,42 (1H, m), 7,40 (1H, s) . 58
Exemplo 13
a) Uma solução de hexametildissilazida de lítio em THF (1 M, 0,19 mL, 0,19 mmol) foi adicionada, a 0 °C, a uma solução de (2S)-2-(clorometil)-4-(2-mercapto-l,3-tiazol-4-il)-3,6-di-hidro-1(2H)-piridinacarboxilato (64 mg, 0,19 mmol) em THF (1,0 mL) e a mistura foi agitada durante 10 minutos. À solução reaccional foi adicionada a 0 °C uma solução de (4R,5R,6S)-3-[ (difenoxifosfino)oxi]-4-metil-7-oxo-6-{(IR)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo em acetonitrilo (30%, 0,74 g, 0,38 mmol) e a solução foi deixada ficar num frigorifico durante 15 horas. À solução reaccional foi adicionada água gelada e a mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. Após a remoção do solvente em vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano/acetato de etilo), para se obter o (4R,5S,6S)-3-({4-[(2S)-1-[(aliloxi)carbonil]-2-(clorometil)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2- 59 iljsulfanil)-4-metil-7-oxo-6-{(IR)-1-[(trimetilsilil)oxi] etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo (54 mg, 43%). RMN de XH ( 300 MHz, CDC13) δ 0,11 (9H, s) , 1,07 (3 H, , d, J = 7,4 Hz) r 1, 21 (3H, d, J = 6,0 Hz) , 2,68-2,75 (2 H, m) , 3,22 (1H, dd, j = 2,7, 6,4 Hz), 3, 47-3, 60 (3H, m) , 3,73- 3, 90 (1H, m) , 15· -4,22 (2 H, m), 4 , 42-4 , 86 (6H, m) , 5,20- 5, 35 (3H, m) , 5 ,4 5 (1H, dd, J = 1, -5, 17,2 Hz) , 5, 88- -6, 03 (2 H, m) , 6,65 (1H, brs), 7,12 (1H, s). b) A uma solução de (4R, 5S,6S)-3-({4-[(2S)-1-[(aliloxi)-carbonil]-2-(clorometil)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-6-{(lR)-l-[(trimetilsi-silil)-oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo (54 mg, 0,083 mmol), em THF (4 mL), foi adicionada, a 0 °C, água (7 mL), de seguida, a solução foi ajustada a cerca de pH 2 com ácido clorídrico a 1 N e agitada durante 15 minutos. À mistura reaccional foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A solução foi ajustada a pH 7,5 e extraida duas vezes com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. Após a remoção do solvente, em vácuo, o residuo foi dissolvido em diclorometano (2 mL) . Foram adicionados à solução, a 0 °C, ácido acético (12 pL) , hidreto de tributilestanho (0,23 mL) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (5,8 mg, 0,014 mmol) e a mistura foi agitada, à mesma temperatura, durante 10 minutos. Foram adicionados, à mistura reaccional, tampão de fosfatos (50 mM, pH 7, 25 mL) e diclorometano (20 mL). Após a separação da camada aquosa, a camada de diclorometano foi extraida com água e a camada aquosa foi lavada duas vezes com 60 diclorometano (3 mL). 0 solvente orgânico na camada aquosa foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em polímero (CHP-20P). As fracções, eluídas com uma solução aquosa de THF a 1-3%, foram combinadas e liofilizadas, para se obter o ácido (4R, 5S,6S)-6-[(IR)-1-hidroxietil]— 3—({4 —[(2S)— 2 —(clorometil)-1,2,3, 6-tetra-hidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-l-azabi-ciclo[3, 2,0]hept-2-eno-2-carboxílico (22,5 mg, 46%), como um amorfo branco. IR (KBr) 3398, 2968, 1760, 1601, 1389, 1264 cm'1 RMN de ΧΗ (300 MHz, D20) δ 0,91 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,08 (3H, d, J = 6,2 Hz), 2,67-2,75 (2H, m), 3,14 (1H, dd, J = 7,3, 9,7 Hz), 3,31 (1H, dd, J=2,8, 5,9 Hz), 3, 75-3, 95 (5H, m) , 4,02-4,11 (2H, m), 6,37 (1H, m), 7,43 (1H, m) . 61
Exemplo 14 m
QCONBj
,,*ÃLOC
'NH ,ΟΟΟΝΝζ a) Uma solução de n-butil-litio em hexano (1,56 M, 68 mL, 0,11 mmol) foi adicionada, a -70 °C, a uma solução de (2S) —2— {[(aminocarbonil)oxi]metil}-4-(2-mercapto-l, 3-tiazol-4-il) -3, β-di-hidro-l(2H)-piridinacarboxilato de alilo (37,8 mg, 0,11 mmol) em THF (1 mL)/DMF (0,5 mL) . A mistura foi aquecida a 0 °C e, de seguida, agitada durante 15 minutos. À solução reaccional foi adicionada, a 0 °C, uma solução de (4R,5R,6S)-3-[(difenoxifosfino)oxi]-4-metil-7-oxo-6-{(IR)-1-[(trimetil-silil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo em acetonitrilo (30%, 0,42 g, 0,22 mmol) e a solução foi deixada ficar num frigorifico durante 13 horas. À solução reaccional foi adicionada água gelada e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. Após a remoção do solvente em vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel 62 (hexano/acetato de etilo), para se obter o (4R,5S,6S)-3-{ [4-((2S)-1-[(aliloxi)carbonil]-2-{[(aminocarbonil)oxi]metil}-1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil)-1,3-tiazol-2-il]sulfanil}-4-metil-7-oxo-6-{(IR)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo [3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo em bruto (154 mg). A uma solução do (4R, 5S,6S)-3-{[4-((2S)-1-[(aliloxi)carbonil]-2-{[(aminocarbonil)oxi]metil}-l,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil) -1,3-tiazol-2-il]sulfanil}-4-metil-7-oxo-6-{(IR)-1-[(trimetilsilil) oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo em bruto, assim obtido, em THF (4 mL) foi adicionada, a 0 °C, água, de seguida, a solução foi ajustada a cerca de pH 2 com ácido clorídrico a 1 N e agitada durante 15 minutos. Foi adicionada, à mistura reaccional, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A solução foi ajustada a pH 7,5 e foi extraída duas vezes com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com um solução saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. Após a remoção do solvente, em vácuo, o resíduo foi dissolvido em diclorometano (2 mL) . Foram adicionados à solução, a 0 °C, ácido acético (47 yL), hidreto de tributilestanho (0,84 mL) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (21,8 mg, 0,014 mmol), e a mistura foi agitada à mesma temperatura, durante 10 minutos. Foram adicionados à mistura reaccional tampão de fosfatos (50 mM, pH 7, 25 mL) e diclorometano (20 mL) . Após a separação da camada aquosa, a camada de diclorometano foi extraída duas vezes com água e a camada aquosa foi lavada duas vezes com diclorometano (3 mL). O solvente orgânico na camada aquosa foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em polímero (CHP-20P) . As fracções eluídas com uma solução aquosa de THF a 3-8%, foram combinadas e liofilizadas, para se obter o ácido (4R, 5S,6S)—3—{[4—((2S)—2 — 63 {[(aminocarbonil)oxi]metil}-1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil)-l,3-tiazol-2-il]sulfanil}-6-[(lR)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico (10,6 mg) como um amorfo branco. RMN de ΧΗ (300 MHz, D20) δ 0,95 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,12 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,54-2,80 (2H, m) , 3,15-3,21 (1H, m) , 3,68-3,86 (3H, m), 4,08-4,38 (5H, m), 6,41 (1H, s), 7,46 (1H, s).
Exemplo 15
a) Do mesmo modo que no Exemplo 8, utilizando 4—[(2S)—1,2— dimetil-1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2-tiol como o composto de tiol, foi obtido o (4R,5S,6S)-3-({4-[(2S)-1,2-dimetil-l,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-6-{(IR)-1- [(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo. 64 RMN de XH (300 MHz, CDCls) δ O \—1 o (9H, s) , 1,05 (3H f d, J = 7,1 Hz), 1, 21 (6H, d, J = 6 ,2 Hz), 2,24 -2,36 (1H, m), 2 ,41 (3H, s) , 2,50- -2,61 (1H, m), 2,69-3, .00 (2H, m), 3,19- -3 ,22 (1H, m) , 3,47· -3,53 (1H, m), 4,15-4, ,20 (2H, m), 4,46- 4 ,85 (3H, m) , 5,25 (1H, d, J = 10, 4 Hz), 5,44 (1H, dd, J = 1 ,4, 17,0 Hz) i, 5,96 (1H, ddd, J - 5, 1, 10,4 , 17, 0 Hz) , 6, 61 (1H, s) , 7,07 (1Η, s). b) Do mesmo modo que no Exemplo 8, utilizando o (4R, 5S, 6S)-3-({4-[(2S)-1,2-dimetil-l,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil]-1, 3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-6-{(IR)-1-[(trimetilsilil) oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo, foi obtido o ácido (4R, 5S, 6S)—3—({4—[ (2S)—1,2— dimetil-1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil) -6-[(IR)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciclo [3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilico. IR (KBr) 3393, 2970, 1749, 1601, 1393, 1266 cm-1. RMN de (300 MHz, D20) δ 0,95 (3H, d, J = 7,5 Hz) , 1,13 d, J = 6, 2 Hz), 1, 32 (3H d, J = 6,2 Hz) , 2,47-2,58 (1H, 2,74-2, 88 (1H, m), 2,79 (3H, s), 3,11-3,23 (1H, m), 3,32- (1H, m) t 3, 75-3,93 (1H, m), 4,09-4,15 (2H, m), 6,33 (1H, 7,47 (1H, s). 65
Exemplo 16
O-ALOC
,OH a) Do mesmo modo que no Exemplo 8, utilizando o [(2S)-1-metil-4-(2-mercapto-l,3-tiazol-4-il)-1,2,3,6-tetra-hidro-2-piridinil]metilcarbonato de alilo como um composto de tiol, foi obtido o (4R, 5S,6S)-3-({4-[(2S)-2-({[(aliloxi)carbonil] oxi}metil)-1-metil-l,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-6-{(IR)-1-(trimetilsilil) oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilatode alilo. RMN de (300 MHz, CDC13) δ 0,10 (9H, s) , 1,07 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,21 (3H, d, J = 6,2 Hz), 2,37-2,65 (2H, m),2,48 (3H, s), 2,88-3,00 (1H, m), 3,19-3,29 (2H, m), 3,37-3,55 (2H, m), 4,15-4,24 (4H, m) , 4,61-4,85 (4H, m) , 5,17-5,48 (4H, m) , 5,79-6,00 (2H, m), 6,65 (1H, s), 7,08 (1H, s). b) Do mesmo modo que no Exemplo 8, utilizando o (4R,5S,6S)-3-({4-[ (2S)-2- ({[ (aliloxi)carbonil]oxi}metil-l-metil-l,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-6-{(lR)-l-[(trimetilsilil)oxi]etil}-l- 66 azabiciclo [3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo, foi obtido o ácido (4R, 5S,6S)-6-[ (IR)-1-hidroxietil]-3-({4-[(2S)-2-(hidroximetil)-1-metil-l,2,3, 6-tetra-hidro-4-piridinil]-1,3--tiazol-2-il}sulfanil)-6-[(IR)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciclo [3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilico. IR (KBr) 3489, 1758, 1598, 1393 cm'1 RMN de 1R (300 MHz, D20) δ 0,94 (3H, d, J = 7,1 Hz) , 1,13 (3H, d, J = 6,4 Hz) , 2,62-2, 75 (5H, m) , 3,13- 3,22 (1H, m) , 3,28- -3,33 (1H, m ), 3, 53-3,74 (2H, m) , 3, 82-4,16 (5H, m) , 6,33 (1H, s), 7,48 (1H, s).
Exemplo 17
ALQC
a) Do mesmo modo que no Exemplo 1, utilizando o (2S)-2-metil-3- (2-sulfanil-l,3-tiazol-4-il)-2,5-di-hidro-lH-pirrole-l-carboxilato de alilo como o composto de tiol, foi obtido o (4R,5S,6S)-3-[(4 — {(2S)-1-[(aliloxi)carbonil]-2-metil-2,5-di-hidro-lH-pirrol-3-il}-l,3-tiazol-2-il)sulfanil]-4-metil-7-oxo- 67 6-{(IR)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2- eno-2-carboxilato de alilo. RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 0,12 (9H, s) , 1,12 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,23 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,44-1,50 (3H, m), 3,25 (1H, dd, J = 6,0, 2,7 Hz), 3,42-3,58 (1H, m) , 4,12-4,48 (4H, m), 4,60-4,89 (4H, m), 4,98-5, 08 (1H, m), 5,22-5,51 (4H, m), 5,91-6,05 (2H, m), 6,36-6,37 (1H, m) , 7,18-7,26 (1H, m) . b) Do mesmo modo que no Exemplo 2, utilizando o (4R, 5S, 6S)-3-[ (4 — {(2S)-1-[(aliloxi)carbonil]-2-metil-2,5-di-hidro-lH-pir-rol-3-il}-l,3-tiazol-2-il)sulfanil]-4-metil-7-oxo-6-{(IR)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-car-boxilato de alilo, foi obtido o ácido (4R,5S,6S)-6-[(IR)-1-hidroxietil]-4-metil-3-({4-[(2 S)-2-metil-2,5-di-hidro-lH-pir-rol-3-il]-l,3-tiazol-2-il}sulfanil]-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0] hept-2-eno-2-carboxílico. RMN de XH (300 MHz, D20) δ 0,92 (3H, d, J = 7,1 Hz) , 1,07 (3H, d, J = 6, 4 Hz), 1,35 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,02-3,12 (1H, m), 3, 31 (1H, dd, J = 6,0, 2,7 Hz), 3,97-4,13 (4H, m) , 6,20 (1H , s) , 7, 53 (1H, s) . 68
Exemplo 18
ALOC
a) Do mesmo modo que no Exemplo 1, utilizando o (2R)-2-metil-3- (2-sulfanil-l,3-tiazol-4-il)-2,5-di-hidro-lH-pirrole-l-car-boxilato de alilo como o composto de tiol, foi obtido o (4R,5S,6S)-3-[(4 — {(2R)-1-[(aliloxi)carbonil]-2-metil-2,5-di--hidro-lH-pirrol-3-il}-l,3-tiazol-2-il)sulfanil]-4-metil-7-oxo-6-{(IR)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0] hept-2-eno-2-carboxilato de alilo. RMN de 2H (300 MHz, CDC13) δ 0, 12 ( 9H, s) , 1,07-1,10 (3H, m) , 1,23-1,26 (3H, m) , 1,44-1,50 (3H, m) , 3,23-3,30 (1H, m) , 3, 53-3,62 (1H, m) , 4,12-4,48 (4H, m) , 4,60-4,89 (4H, m) , 4,99-5,08 (1H, m) , 5,22-5,51 (4 H, m) , 5,90-6,05 (2 H, m) , 6, 33-6, 37 (1H, m) , 7,18-7,26 (1H, m) . b) Do mesmo modo que no Exemplo 2, utilizando o (4R, 5S, 6S)-3-[ (4-{ (2R) -1- [ (aliloxi)carbonil]-2-metil-2,5-di-hidro-lH-pirrol-3-il}-1,3-tiazol-2-il)sulfanil]-4-metil-7-oxo-6-{(IR)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo, foi obtido o ácido (4R,5S,6S)-6-[(IR)-1- 69 hidroxietil]-4-metil-3-({4-[(2R)-2-metil-2,5-di-hidro-lH-pir-rol-3-il]-l,3-tiazol-2-il})sulfanil)-7-oxo-l-azabiciclo[3,2,0] hept-2-eno-2-carboxílico. RMN de XH (300 MHz, D20) δ 0,92 (3H, d, J = 7,1 Hz) , 1,10 (3H, d, J - 6, 4 Hz), 1,36 (3H, d, J = 6,8 Hz), 3,Οδ- •3,22 (1H, m), 3, 33 (1H, dd, J = 5,9, 2,7 Hz) , Ο,96-4,14 (4H, m) , 6,22 (1H, s) 1, 7, 53 (1H, s) .
Exemplo 19
ÃiOC
a) Uma solução de hexametildissilazida de lítio em THF (1 M, 0,16 mL, 0,16 mmol) foi adicionada, a 0-5 °C, a uma solução de (2S)-2-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-(2-mercapto--1,3-tiazol-4-il)-2,5-di-hidro-lH-pirrole-l-carboxilato de alilo (67 mg, 0,16 mmol) em THF (0,3 mL) e a mistura foi agitada durante 20 minutos. Foi adicionada à solução reaccional, a 0 °C, uma solução de (4R,5R,6S)-3-[(difenoxifosfina)oxi]-4-metil-7-oxo-6-{(IR)-1-[(trimetilsilil) oxi] etil}-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo em acetonitrilo (30%, 0,62 g, 0,32 mmol) e a solução foi 70 deixada ficar num frigorifico durante 12 horas. Foi adicionada água gelada à solução reaccional e a mistura reaccional foi extraida com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. Após a remoção do solvente, em vácuo, o residuo foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano/acetato de etilo: l/5->l/3), para se obter a mistura de um composto ligante e POCA (material de partida). À mistura em THF (2,4 mL) foram adicionados, a 0-5 °C, ácido acético (92 pL) e fluoreto de tetrabutilamónio em THF (1 M, 0,96 mL, 0,96 mmol). Após reacção durante 20 horas, foi adicionada água gelada à mistura reaccional e a solução foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. Após a remoção do solvente, em vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano/acetato de etilo: l/3->10% metanol / clorofórmio), para se obter o (4R, 5S, 6S) -3-({4-[(2S)-1-[(aliloxi)carbonil]-2-(hidroximetil)-2,5-di-hidro-lH-pirrol-3-il]-1,3-tiazol-2-il} sulfanil)-6-[(IR)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciclo [3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo (83 mg, 95%). RMN de (300 MHz, CDC13) δ 1,10 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,32 (3H, d, J = 6,1 Hz), 3,22-3,28 (1H, m) , 3,53-3, 64 (1H, m) , 3,72-3,80 (1H, m), 3,93-4,47 (6 H, m), 4,58-4,88 (4H, m), 5,12-5,48 (4H, m), 5,80-6,05 (2H, m), 6,38 (1H, s), 7,31 (1H, s). b) A uma solução de (4R, 5S, 6S) -3-({4-[(2S)-1-[(aliloxi) carbonil]-2-(hidroximetil)-2,5-di-hidro-lH-pirrol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-6-[(IR)-1-hidoxietil]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo (33 mg, 0,06 mmol) em diclorometano (3 mL) foram adicionados, a 0 °C, ácido acético (8,6 pL, 0,15 mmol), hidreto de tributilestanho 71 (165 mL, 0,61 mmol) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (4,2 mg, 0,006 mmol), e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 3 minutos. Foram adicionados à mistura reaccional tampão de fosfatos (50 mM, pH 7, 25 mL) e diclorometano (5 mL) . Após a separação da camada aquosa, a camada de diclorometano foi extraída duas vezes com água e a camada aquosa foi lavada duas vezes com diclorometano (3 mL). O solvente orgânico na camada aquosa foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em polímero (CHP-20P). As fracções eluídas com solução aquosa de THF a 1-3% foram combinadas e liofilizadas, para se obter o ácido (4R,5S,6S)-6-[(IR)-1-hidroxietil]— 3—({4 —[(2 S)—2—(hidro-ximetil)-2,5-di-hidro-lH-pirrol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}sulfa-nil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico (12,3 mg, 48%), como um amorfo branco. RMN de ΧΗ (300 MHz, D20) δ 0,92 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,10 (3H, d, J = 5,7 Hz), 3,12-3,19 (1H, m) , 3,30-3,35 (1H, m) , 3,73-4,13 (7H, m), β,3β (1H, s), 7,55 (1H, s). 72
Exemplo 20
ALOC í í
T8DMSÍ HS^
M
O OH a) Do mesmo modo que no Exemplo 6, utilizando o (2R)-2-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-(2-sulfanil-l, 3-tiazol-4-il)-2,5-di-hidro-lH-pirrole-l-carboxilato de alilo como o composto de tiol, foi obtido o (4R,5S,6S)-3-({4-[(2R)-1-[(aliloxi)carbonil]-2-(hidroximetil)-2,5-di-hidro-lH-pirrol-3-il}-1,3-tiazol-2-il)sulfanil]-6-[(IR)-1-hidoxietil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo. RMN de (300 MHz, CDC13) δ 1,21 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,2 Hz), 3,27 (1H, dd, J = 6,9, 2,7 Hz), 3,42-3,60 (1H, m), 3,76-4,50 (7H, m), 4, 66-4, 89 (4H, m) , 5, 06-5, 50 (5H, m), 5,91-6,05 (2H, m), 6, 43-6, 46 (1H, m), 7,35-7, 40 (1H, m) . b) Do mesmo modo que no Exemplo 6, utilizando o (4R,5S,6S)-3-({4 —[(2R)-1-[(aliloxi)carbonil]-2-(hidroximetil)-2,5-di-hidro-lH-pirrol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-6-[(IR)-1-hidoxietil] -4-metil-7-oxo-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo, foi obtido o ácido (4R,5S,6S)-6-[(IR)-1- 73 hidroxietil]-3-({4-[(2R)-2-(hidroximetil)-2,5-di-hidro-lH-pir-rol-3-il]-l,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciclo [3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico. RMN de (300 MHz, D20) δ 0,94 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,09 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,05-3,16 (1H, m), 3,32 (1H, dd, J = 6,0, 2,9 Hz), 3,81-3,93 (2H, m), 4,03-4,19 (4H, m), 4,87-4,90 (1H, m), 6,36 (1H, s), 7,60 (1H, s).
Exemplo 21
AtOC
ALOC
Do mesmo modo que no Exemplo 1, utilizando o (2R)-2-(metoximetil)-3-(2-sulfanil-l,3-tiazol-4-il)-2,5-di-hi-dro-lH-pirrole-l-carboxilato de alilo como o composto de tiol, foi obtido o (4R,5S,6S)—3—({4—[(2R)-1-[(aliloxi)carbonil]-2-(metoximetil)-2,5-di-hidro-lH-pirrol-3-il}-1,3-tiazol-2-il) sulfanil]-4-metil-7-oxo-6-{(IR)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-l-azabiciclo [3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo. 74 RMN de (300 MHz, CDC13) δ 0,12 (9H, s) , 1,11 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,23 (3H, d, J = 6,1 Hz), 3,21-3,30 (4H, m), 3,37-3,53 (1H, m), 3, 74-3, 93 (2H, m) , 4,12-4,49 (4H, m), 4,60-4,89 (4H, m), 5, 04-5, 09 (1H, m) , 5,22-5,51 (4H, m) , 5,91-6,05 (2H, m), 6,47 (1H, s), 7, 37-7, 42 (1H, m) . b) Do mesmo modo que no Exemplo 2, utilizando o (4R,5S,6S)-3-{4-[(2R)-1-[(aliloxi)carbonil]-2-(metoximetil)-2,5-di-hidro-lH-pirrol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-6-{(IR)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo, foi obtido o ácido (4R,5S,6S)-6-[(IR)-1-hidroxietil]-3-({4-[(2R)-2-(metoximetil)-2,5-di-hidro-lH-pirrol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciclo [3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilico. RMN de ΧΗ (300 MHz, D20) δ 0,94 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,09 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,07-3,13 (1H, m) , 3,18 (1H, s) , 3,31-3,34 (1H, m), 3, 66-3, 69 (2H, m) , 3,97-4,12 (4H, m) , 6,34 (1H, s) , 7,58 (1H, s). 75
Exemplo 22
a)
a) Do mesmo modo que no Exemplo 1, utilizando o 4 — [ (5S) —1,5 — dimetil-2,5-di-hidro-lH-pirrol-3-il]-1,3-tiazole-2-tiol como o composto de tiol, foi obtido o (4R,5S,6S)-3-({4-[(5S)-1,5-dimetil-2,5-di-hidro-lH-pirrol-3-il]-l,3-tiazol-2-il}sulfanil) -4-metil-7-oxo-6-{(IR)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabici-clo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo. RMN de (300 MHz, , CDC13) δ 1 τ—1 \—1 0 0, 12 (9H, m), 1 0 \—1 -1,09 (3H, m) , 1 .,17-1, 28 (6H, m) , 2, 52 (3H , s) , 2,55-2,63 (1H, m) , 3,21- -3, 25 (1H, m) , 3,49-3, 62 (3H, m) , 4,09-4,25 (3H, m) , 4,60- -4, 87 (3H, m) , 5,17-5, 50 (4H, m) , 5,85-6,04 (1H, m) , 6,28- -6, 30 (1H, m ), 7 ,05-7,27 (1H, m). b) Do mesmo modo que no Exemplo 2, utilizando o (4R, 5S, 6S)-3-({4 —[(5S)-1,5-dimetil-2,5-di-hidro-lH-pirrol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-6-{(IR)-1-[(trimetilsilil)oxi] etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo, foi obtido o ácido (4R, 5S,6S)-3-({4-[ (5S)-1,5-dimetil-2,5-di- 76 -hidro-lH-pirrol-3-il]-1, 3-tiazol-2-il)sulfanil)-6-[(IR)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico. RMN de XH (300 MHz , D20) δ 0,93 (3H, d, J = 7, 1 Hz), 1,11 (3H, d, J = 6,2 Hz) , 1,34 (3H, d, J = 6,8 Hz) , 2, 81 (3 H, s) , 3,13- -3,18 (1H, m) , 3,34 ( 1H, dd, J = 6,2, 2,8 Hz) , 4,03- -4,14 (3H, m) , í 1,21-4 , 30 (1H, m ), 4,38- 4,45 (1H, m) , 6, 22 (1H, s) , 7,47 (1H, s) .
Exemplo 23
a) Do mesmo modo que no Exemplo 1, utilizando o 4 — [ (2R) —1,2 — dimetil-2,5-di-hidro-lH-pirrol-3-il]-1,3-tiazole-2-tiol como o composto de tiol, foi obtido o (4R,5S,6S)—3—({4—[(2R)—1,2— -dimetil-2,5-di-hidro-lH-pirrol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil) -4-metil-7-oxo-6-{(lR)-l-[(trimetilsilil)oxi]etil}-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo. 77 RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 0,11 (9H, s), 1,08 (3H , d J = 7,4 Hz) , 1,25 (3H, d, J = 6 ,2 Hz) , 1,30 (3H, d J = 6,2 Hz) , 2,53 (3H, s), 3, 23 (1H r dd, J = 6,6, 2,7 Hz) 3, 39-3, 47 (1H, m), 3,53-3,63 (1H, m) , 3 ,80-3,98 (2H, m) 4, 16-4, 26 (2H, m), 4,56-4,87 (2H, m) , 5 ,25-5,50 (2H, m) 5, 87-6, 04 (1Η, m) , 6,29-6,31 (1H, m), 7,18 (1H, s). b) Do mesmo modo que no Exemplo 2, utilizando o (4R, 5S, 6S)-3-({4 —[(2R)-1,2-dimetil-2,5-di-hidro-lH-pirrol-3-il]-1,3-tiazol-2—il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-6-{(IR)-1-[(trimetilsilil)oxi] etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato alilo, foi obtido o ácido (4R,5S,6S)-3-({4-[(2R)-1,2-dimetil-2,5-di-hidro-lH-pirrol-3-il]-l,3-tiazol-2-il}sulfanil)-6-[(lR)-l-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciclo [3,2,0] hept-2-eno-2-carboxílico. RMN de XH (300 MHz, D20) δ 0,94 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,12 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,37 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,80 (3H, s) , 3,13-3,23 (1H, m), 3,35 (1H, dd, J=6,0, 2,9 Hz), 3,84-3,89 (1H, m), 4,06-4,15 (2H, m), 4,21-4,27 (1H, m), 4,45-4,51 (1H, m), 6,21 (1H, s), 7,55 (1H, s). 78
Exemplo 24
TBOMSO
a) Do mesmo modo que no Exemplo 1, utilizando o 4-[(2R)-2- ({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-l-metil-2,5-di-hidro-lH-pirrol-3-il]-1,3-tiazole-2-tiol como o composto de tiol, foi obtido o (4R, 5S, 6S)-3-({4-[(2R)-2-({[terc-butil(dimetil) silil]oxijmetil)-l-metil-2,5-di-hidro-lH-pirrol-3-il]-1,3-tia-zol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-6-{(IR)—1—[(trimetilsilil) oxi] etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ -0,03 (3H, s), 0,00 (3H, s), 0,12 (9H, s), 0,86 (9H, s), 1,09 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,23 (3H, d, J = 6,2 Hz), 2,59 (3H, s) , 3,23 (1H, dd, J = 6,4, 2,9 Hz), 3,41-3,58 (2H, m) , 3, 67-3, 97 (4H, m) , 4,16-4,26 (2H, m), 4,65-4,88 (2H, m), 5,18-5,51 (2H, m), 5, 82-6, 04 (1H, m), 6,46 (1H, s), 7,41 (1H, s). b) Uma solução de (4R, 5S, 6S)-3-({4-[(2R)-2-({[terc-butil (dimetil)silil]oxijmetil)-l-metil-2,5-di-hidro-lH-pirrol- 79 3-il]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-6-{(IR)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo (106 mg, 0,16 mmol) em THF (2,7 mL) foi arrefecida a 0 °C e foram adicionados, à solução, ácido acético (0,073 mL, 1,28 mmol) e fluoreto de tetrabutilamónio em THF (1 M, 0,64 mL, 0,64 mmol). A solução foi agitada à mesma temperatura durante 1 hora e, de seguida, foi deixada ficar num frigorifico durante 63 horas. Foi adicionada água à mistura reaccional e a solução foi extraída três vezes com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. Após a remoção do solvente, em vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel e, depois, foi sujeito a uma reacção de desalilação do mesmo modo que no Exemplo 1. c), para se obter o ácido (4R,5S,6S)-6-[(IR)-1-hidroxietil]-3-({4-[(2R)-2-hidroximetil-l-metil-2,5-di-hidro-lH-pirrol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico. RMN de ΧΗ (300 MHz, D20) δ 0,98 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,13 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,97 (3H, s), 3,09-3,19 (1H, m), 3,36 (1H, dd, J = 6,0, 2,9 Hz), 3,87-4,02 (3H, m), 4,06-4,15 (2H, m), 4,40-4,45 (1H, m), 6,38 (1H, s) , 7,63 (1H, s) . 80
Exemplo 25
a) Uma solução de hexametildissilazida de lítio em THF (1 M, 1,24 mL, 1,24 mmol) foi adicionada, a 0 °C, a uma solução de 2- metil-5-(2-mercapto-l,3-tiazol-4-il)-3,6-di-hidro-l(2H)-piridinacarboxilato de alilo (368 mg, 1,24 mmol) em THF (2,4 mL) e a mistura foi agitada durante 10 minutos. À solução reaccional foi adicionada, a 0 °C, uma solução de (4R,5R,6S)— 3- [ (difenoxifosfino)oxi]-4-metil-7-oxo-6-{(IR)-1-[(trimetil-silil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo em acetonitrilo (30%, 4,73 g, 2,5 mmol) e a solução foi deixada ficar num frigorifico durante 13 horas. À solução reaccional foi adicionada água gelada e a mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. Após a remoção do solvente, em vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano/acetato de etilo: 4/1—»3/1), para se obter o (4R, 5S,6S)-3-[ (4-{1-[(aliloxi)carbonil]-6-metil-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil}-1,3-tiazol-2-il)sulfanil]-4- 81 metil-7-oxo-6-{(IR)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo (544 mg, 71%) . RMN de (300 MHz, CDC13) δ 0,09 (9H, s) , 1,06-1,22 (9H,m), 2,04-2,15 (1H, m) , 2,58-2,70 (1H, m) , 3,22 (1H, dd, J=2,7, 6,0 Hz), 3,40-3, 60 (1H, m), 3, 82-3, 93 (1H, m) , 4,13-4,23 (2H, m) , 4,60-4,86 (6H, m), 5,19-5,33 (3H, m), 5,45 (1H, d, J = 17,0 Hz), 5, 89-6, 02 (2H, m) , 6,72 (1H, brs) , 7,10 (0,5H, s), 7,11 (0,5H, s). b) A uma solução de (4R, 5S,6S)-3-[(4 — {1—[(aliloxi)carbonil]-6-metil-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil}-l,3-tiazol-2-il)sulfanil]-4-metil-7-oxo-6-{(IR)-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo (544 mg, 0,88 mmol) , em THF (4 mL) , foi adicionada, a 0 °C, água, de seguida, a solução foi ajustada a cerca de pH 3 com ácido clorídrico a 1 N e agitada durante 1 hora. Foi adicionada, à mistura reaccional, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a solução foi ajustada a pH 7,5. A solução foi extraída duas vezes com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. Após a remoção do solvente, em vácuo, o resíduo foi dissolvido em diclorometano (10 mL) . Foram adicionados à solução, a 0 °C, ácido acético (126 pL) , hidreto de tributilestanho (2,4 mL, 8,9 mmol) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (61,8 mg, 0,088 mmol) e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 5 minutos. Foram adicionados, à mistura reaccional, tampão de fosfatos (50 mM, pH 7, 25 mL) e diclorometano (20 mL). Após a separação da camada aquosa, a camada de diclorometano foi extraída duas vezes com água e a camada 82 aquosa foi lavada com diclorometano (3 mL) . 0 solvente orgânico na camada aquosa foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em polímero (CHP-20P). As fracções, eluídas com solução aquosa de THF a 3-8%, foram combinadas e liofilizadas, para se obter o ácido (4R,5S,6S)-6-[(IR)-1-hidroxietil]-4-metil-3-{[4-(6-metil-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)-1,3-tiazol-2-il]sulfanil}-7-oxo-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico (230 mg, 62%), como um amorfo branco. RMN de ΧΗ (300 MHz, D20) δ 0,90 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,08 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,27 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,16-2,29 (1H, m) , 2,47-2,58 (1H, m) , 3,11 (1H, dd, J=7,3, 9,5 Hz), 3,30 (1H, dd, J = 2,7, 5,9 Hz), 3, 34-3, 46 (1H, m) , 3,88-4,10 (4H, m) , 6,50 (1H, brs), 7,36 (1H, s).
Exemplo 26
a) Do mesmo modo que no Exemplo 8, utilizando o 4-[(2R)-l,2-dimetil-1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil]-1,3-tiazole-2-tiol como o composto de tiol, foi obtido o (4R,5S,6S)-3- ({4-[ (2R) - 83 1,2-dimetil-l,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2-il} sulfanil)-4-metil-7-oxo-6-{(IR)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-l-azabiciclo [3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo. b) Do mesmo modo que no Exemplo 8, utilizando o (4R,5S,6S)-3-({4-[(2R)-1,2-dimetil-l,2,3,6-tetra-hidro-9-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-6-{(IR)-1-[(trimetilsilil) oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo, foi obtido o ácido (4R,5S,6S)-3-({4-[(2R)-1,2-dimetil-1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2-il]sulfanil) -6-[(IR)-1-hidoxietil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico.
Exemplo de Referência
Um exemplo do processo para um composto mercapto representado pela fórmula [3] é explicado abaixo.
Exemplo de Referência 1
H
ALOC ALOC
84 a) De acordo com o método para a preparação de N-(terc-butoxilcarbonil)-2-metil-4-etoxilcarbonil-3-pirrolina (JP 1-233270B), utilizando cloridrato de L-alaninato de metilo como um composto de partida, foi obtido o (2S)-N- (aliloxicarbonil)-2-metil-4-etoxicarbonil-3-pirrolina. RMN de 2H (300 MHz, CDC13) δ 1,22-1, 40 (6H, m) , 4,24 (2H, q, J = 6,9 Hz) , 4,29-4,49 (2H, m) , 4,56-4,84 (3H, m) , 5,23 (1H, d, J = 10,4 Hz), 5,32 (1H, d, J = 17,4 Hz), 5,89-6,02 (1H, m) , 6,62-6,67 (1H, m). b) A uma solução de (2 S)-N-(aliloxicarbonil)-2-metil-4-etoxicarbonil-3-pirrolina (0,44 g, 1,8 mmol) e bromoclo-rometano (0,19 mL, 2,9 mmol) em THF (3,7 mL) foi adicionada, a -70 °C uma solução de n-butil-litio em hexano (1,59 M, 1,7 mL, 2,7 mmol). Vinte minutos depois, a mistura foi vertida para uma mistura de gelo (10 g) e tampão de fosfatos (pH 7,0, 10 mL) . Foi adicionado, à mistura, acetato de etilo e após a separação da mistura com um funil de separação, a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, para se obter o (2S) — (4 — -cloroacetil)-2-metil-2,5-di-hidro-lH-pirrole-l-carboxilato de alilo (151 mg). m), 4,30-4,70 m), 5,26-5,34 RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 1,37-1,42 (3H, (6H, m), 4,80-4,95 (1H, m), 5,18-5,24 (1H, (1H, m), 5,86-5,99 (1H, m), 6,64-6,68 (1H, m). IR (KC1) 1683, 1649, 1629, 1404 cm'1. 85 c) A uma solução de (2S)-4-(cloroacetil)-2-metil-2,5-di-hidro-lH-pirrole-l-carboxilato de alilo (0,15 g, 0,62 mmol) em metanol (2 mL) foram adicionados, a 0-5 °C, tioisonicotinamida (5 mg) e ditiocarbamato de amónio (82 mg, 0,74 mmol). A temperatura foi aumentada para a temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 15 minutos, seguida de agitação, a 55-60 °C, durante 1 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi lavado com etanol, para se obter o (2 S)-2-metil-4-(2-mercapto-l,3-tiazol-4-il)-2,5-di-hidro-lH-pirrole-l-carboxilato de alilo (60 mg, 34%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 1,34-1,39 (3H, m) , 4,32-4,53 (2H, m) , 4,61-4,66 (2H, m), 4,72-4,85 (1H, m), 5,22 (1H, d, J = 10,4 Hz), 5,27-5,35 (1H, m), 5,87-6,09 (2H, m) , 6,37 (0,5H, s), 6,40 (0,5H, m) .
Exemplo de Referência 2 C0Q8
ALÓC coce
AUQC
A uma suspensão de cloridrato de L-alaninato de metilo (100 mg, 0,72 mmol) em DMF (2,5 mL) foram adicionados carbonato de potássio (500 mg, 3,6 mmol), iodeto de potássio 86
(60 mg, 0,36 mmol) e éster etílico do ácido 4-bromoláctico (0,103 mL, 0,72 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 60 °C durante 2 horas. À mistura, foi novamente adicionado 4-bromolactato de etilo (0,103 mL, 0,70 mmol) e a mistura resultante foi agitada, à mesma temperatura, durante mais de 2 horas. À mistura reaccional foi adicionada água, a mistura foi extraída três vezes com acetato de etilo e as camadas orgânicas foram combinadas. A camada orgânica combinada foi lavada com água e, de seguida, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio. O solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em clorofórmio (5 mL) . À solução foram adicionados, à temperatura ambiente, diisopropiletilamina (0,25 mL, 1,44 mmol) e cloroformato de alilo (0,15 mL, 1,42 mmol) e a mistura foi agitada durante 1 hora. Depois de adicionar água à mistura reaccional e de separar a mistura com um funil de separação, a camada aquosa foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio. O solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, para se obter o N-[ (aliloxi)carbonil]-N-(4-etoxil-4-oxobutil)-L-alaninato de metilo (134 mg). RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,49 (3H, d, J = 7,4 Hz), 1,80-1, 98 (2H, m) , 2,30-2,40 (2H, m) , 3,12-3,27 (1H, m) , 3,38-3,51 (1H, m), 3,71 (3H, s), 4,13 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,45-4, 62 (3H, m) , 5,18-5,33 (2H, m) , 5,81-6,00 (1H, m). b) A uma suspensão de terc-butóxido de potássio (3,42 g, 30 mol) em THF, a qual foi aquecida a 60 °C, foi adicionada 87 uma solução de N-[(aliloxi)carbonil]-N-(4-etoxil-4-oxobutil)-L-alaninato de metilo (4,60 g, 15 mmol) em THF (30 mL) e após agitação durante 1 minuto, a solução reaccional foi vertida para uma solução aquosa de di-hidrogenofosfato de sódio (1 M, 50 mL) . A solução foi ajustada a pH 2-3 e, para além disso, foi adicionado acetato de etilo. Após separar a mistura com um funil de separação, a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio. O solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, para se obter o (2S)-2-metil-3-oxo-l,4-piperidinadicarboxilato de 1-alilo e 4-etilo (2,03 g) e o (2S)-2-metil-3-oxo-l,4-piperidinadicarboxilato de 1-alilo e 4-metilo (1,20 g). (2S)-2-metil-3-oxo-l,4-piperidinadicarboxilato de 1-alilo e 4-etilo RMN de XH (300 MHz, CDC13) 51,31 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,40 (3H, d, J = 7,0 Hz), 2,25-2,42 (2H, m), 2,86-3,08 (1H, m), 4,07-4,28 (1H, m), 4,23 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,57-4,72 (3H, m) , 5,20-5, 34 (2H, m) , 5, 88-6, 00 (1H, m) , 12,2 (1H, s) . (2S)-2-metil-3-oxo-l,4-piperidinadicarboxilato de 1-alilo e 4-metilo RMN de XH (300 MHz, CDC13) 5 1,40 (3H, d, J= 6,8 Hz), 2,25-2,42 (2H, m) , 2,86-3, 03 (1H, m) , 3,78 (3H, s) , 4,07-4,28 (1H, m), 4,57-4,72 (3H, m), 5,20-5,34 (2H, m), 5,88-6,01 (1H, m), 12,1 (1H, s). 88 c) A uma solução de (2 S)-2-metil-3-oxo-l,4-piperidina-dicarboxilato de 1-alilo e 4-etilo (1,40 g, 5,2 mmol) em metanol (27 mL) foram adicionados ácido acético (0,36 mL, 6,3 mmol) e cianoboro-hidreto de sódio (0,39 g, 6,3 mmol) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido em vácuo e o residuo foi purificado por cromatografia em sílica gel, para se obter o (2S)-3-hidroxi-2-metil-1,4-piperidinadicarboxilato de 1-alilo e 4-etilo (1,36 g) . Uma solução deste composto em diclorometano (24 mL) foi arrefecida a -30 °C e, foram adicionados, à solução, cloreto de metanossulfonilo (0,58 mL, 7,5 mmol), trietilamina (1,4 mL, 10,0 mL) e dimetilaminopiridina (61 mg, 0,50 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C durante 20 minutos, vertida em ácido clorídrico a 1 N e a solução foi extraída três vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tolueno (10 mL) e diclorometano (5 mL) . À solução foi adicionado DBU (2,3 mL, 15,4 mmol) e a solução foi agitada a temperatura ambiente durante 5 horas. À solução reaccional foi adicionada água e após a separação da mistura com um funil de separação, a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, para se obter o (6S)-6-metil-3,6-di-hidro-l,4(2 H)-piridinadicarboxilato de 1-alilo e 4-etilo (825 mg) com um intermediário, um composto metanossulfonilado (409 mg). RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) δ 1,27 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,23-2,36 89 (1Η, m), 2,40-2,46 (1H, m), 2,80-2,96 (1H, m), 4,14-4,29 (3H, m), 4,57-4,72 (3H, m) , 5,20-5, 34 (2H, m), 5,87-6,01 (1H, m), 6,82 (1H, s) d) A uma solução de (6S)-6-metil-3,6-di-hidro-l, 4(2H)--piridinadicarboxilato de 1-alilo e 4-etilo (200 mg, 0,79 mmol) e bromoclorometano (0,082 mL, 1,3 mmol) em THF (4 mL) foi adicionada, a -90 °C, uma solução de n-butil-litio em hexano (1,59 M, 0,74 mL, 1,2 mmol). Vinte minutos depois, a mistura reaccional foi vertida para uma mistura de gelo (5 g) e tampão de fosfatos (pH 7,0, 10 mL). À solução foi adicionado acetato de etilo e após a separação da mistura com um funil de separação, a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e 0 solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, para se obter o (6S)-4-(cloroacetil)-6-metil-3,β-di-hidro-l(2H)--piridinacarboxilato de alilo (167 mg). RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 1,32 (3H, d, J = 7,0 Hz), 2,18-2,31 (1H, m) , 2,49-2,56 (1H, m), 2,80-2,94 (1H, m), 4,16-4,31 (1H, m) , 4,39 (1H, d, J = 14,1 Hz), 4,42 (1H, d, J = 14,1 Hz), 4, 60-4, 64 (2H, m) , 4,74-4,83 (1H, m) , 5,20-5,34 (2H, m) , 5,86-6,02 (1H, m), 6,73 (1H, s) . e) A uma solução de (6S)-4-(cloroacetil)-6-metil-3,6-di-hidro- 1 (2H)-piridinacarboxilato de alilo (167 mg, 0,65 mmol) em metanol (2 mL) foram adicionados, a 0-5 °C, tioisonicotinamida (5 mg) e tiocarbamato de amónio (87 mg, 0,79 mmol) . A temperatura foi elevada para a temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 15 minutos. À mistura foi 90 adicionado etanol (4 mL) e a solução foi levada a refluxo durante 3 horas sob agitação. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o residuo foi dissolvido numa solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 N. A solução foi lavada com éter. A camada aquosa da solução foi ajustada a pH 2-3 com ácido clorídrico a 6 N e a camada aquosa foi extraída três vezes com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida, para se obter o (6S)-6-metil-4-(2-mercapto- 1,3-tiazol-4-il)-3,6-di-hidro-l(2H)-piridinacarboxilato de alilo (115 mg). RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 1, 29 (3H, d, J = 6,9 Hz) , 2,20-2,28 (1H, m), 2,38-2,50 (1H, m), 2,83-3,05 (1H, m) , 4,25-4,33 (1H, m), 4,60-4,65 (2H, m) , 4,66-4,78 (1H, m) , 5,21-5,35 (2H, m) , 5,89-6, 02 (2H, m), 6,40 (1H, s).
Exemplo de Referência 3 m
*-8uO. OMOM
91 a) A uma solução do éster 5-terc-butílico do ácido N-(benziloxi)carbonil-D-glutâmico (35 g, 102 mol) em THF (500 mL) foi adicionada, a -30 °C, trietilamina (17 mL, 122 mmol), seguida pela adição de cloroformato de etilo (12 mL, 122 mmol) e a mistura foi agitada à mesma temperatura. De seguida, foi adicionada à mistura, a -30 °C, uma solução de boro-hidreto de sódio (11,6 g, 306 mmol) em água (51 mL) e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Depois, a solução foi aquecida a 0 °C e agitada durante 30 minutos. À mistura reaccional foi adicionada água, a solução foi extraida três vezes com acetato de etilo, a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (210 g) (hexano/acetato de etilo: 3/2->l/l), para se obter o (4R)-4-{[(benziloxi)carbonil]amino}-5-hidroxipentanoato de terc-butilo (16,5 g, 50%) RMN de (300 MHz, CDC13) δ 1,40 (9H, s) , 1,67-1,91 (2H, m) , 2,19-2,38 (2H, m), 2,61 (1H, brs), 3,48-3, 70 (3H, m), 5,06 (2H, s), 5,17 (1H, brs), 7,25-7,36 (5H, m). b) A uma solução de (4R)-4-{[(benziloxi)carbonil]amino}-5-hidroxipentanoato de terc-butilo (15,05 g, 46,5 mmol) em diclorometano (150 mL) foram adicionados, sob arrefecimento em gelo, 4-dimetilaminopiridina (120 mg, 1 mmol), diisopro-piletilamina (26 mL, 150 mmol) e éter clorometilmetílico (12 mL, 150 mmol) e a mistura foi aquecida até à temperatura ambiente. Dez horas depois, a mistura foi ajustada a cerca de pH 3 com água gelada e ácido clorídrico a 1 N, sob arrefecimento num banho de gelo. Após a adição de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e separação da mistura com um funil de separação, a camada orgânica foi lavada uma vez 92 com água e duas vezes com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida, para se obter o (4R)-4-{[(benziloxi)car-bonil]amino}-5-(metoximetoxi)pentanoato de terc-butilo (16,87 g, 99%). RMN de aH (300 MHz, CDC13) δ 1,41 (9H, s) , 1,75-1, 92 (2H, m) , 2,22-2,35 (2H, m), 3,31 (3H, s), 3, 47-3, 58 (2H, m) , 3,75-3,86 (1H, m) , 4,58 (2H, s) , 5,02 (1H, brd, J = 8,1 Hz), 5,07 (2H, s), 7,26-7,37 (5H, m). c) A uma solução de (4R)-4-{[(benziloxi)carbonil]amino}-5-(metoximetoxi)pentanoato de terc-butilo (16,42 g, 44 mmol) em metanol (164 mL) foi adicionado 10% Pd-C (1,7 g) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio durante 3,5 horas. 0 catalizador foi removido por filtração e o solvente foi removido em vácuo, para se obter o (4R)-4-amino-5- (metoximetoxi)pentanoato de terc-butilo (10,87 g, 106%). RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 1,41 (9H, s) , 1,89 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,41 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,24-3,33 (2H, m), 3,36 (3H, s), 3,53 (1H, dd, J= 6,8, 10,1 Hz), 3,68 (1H, dd, J = 3,8, 10,3 Hz), 4,57-4,83 (5H, m) . d) A uma solução de (4R)-4-amino-5-(metoximetoxi)pentanoato de terc-butilo (2,33 g, 10 mmol) e di-isopropiletilamina (2,6 mL, 15 mmol) em metanol (70 mL) foi adicionado, gota-a-gota, à temperatura ambiente, bromoacetato de metilo (1,4 mL, 15 mmol) em metanol (10 mL) e a mistura foi agitada a 60 °C durante 1 hora. Para além disso, foram adicionados mais bromoacetato de metilo (0,5 mL, 5 mmol) e di-isopropiletilamina (0,9 mL, 93 5 mmol). Após agitação durante 1 hora, a mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e o solvente foi removido em vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em clorofórmio (50 mL) e a isso foi adicionado, gota-a-gota, cloroformato de alilo (2,15 mL, 20 mmol) e, de seguida, di-isopropiletilamina (3,5 mL, 20 mmol). A mistura foi agitada à mesma temperatura durante 1 hora e à temperatura ambiente durante 1 hora, respectivamente. Foi adicionada água sob arrefecimento num banho de gelo. A mistura foi extraída três vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e foi seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (51 g) (hexano/acetato de etilo: 2/1 ~ hexano/acetato de etilo: 1/1), para se obter o (4R)-4-[[ (aliloxi)carbonil] (2-metoxi-2-oxoetil)amino}-5-(metoximetoxi)pentanoato de terc-butilo (3,01 g, 77%). RMN de ^ (300 MHz, CDC13) δ 1,44 (9H, s) , 1,78-1,91 (2H, m) , 2,31-2,37 (2 H, m) , 3,33 (3H, s) , 3,62 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,71 (1,8 H, s), 3,72 (1,2H, s), 3,99 (2H, s), 4,22-4,38 (1H, m), 4,52-4, 66 (4H, m), 5,15-5,35 (2H, m) , 5,81-5,97 (1H, m) . e) A uma suspensão de terc-butóxido de potássio (299 mg, 2,66 mmol) em THF (26 mL) foi adicionado (4R)-4-[[ (aliloxi) carbonil] (2-metoxi-2-oxoetil)amino}-5-(metoximetoxi) pentanoato de terc-butilo (0,52 g, 1,33 mmol) em THF (2,5 mL) e a mistura foi agitada durante 1 minuto. Após arrefecimento a 0 °C, a mistura reaccional foi vertida para ácido clorídrico diluído. A solução foi ajustada a cerca de pH 3 e após adição de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, a solução foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi 94 lavada com água e, depois, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia e sílica gel (15 g) (hexano/acetato de etilo: 3/1), para se obter o (2R)-2-[(metoximetoxi)metil]-5-oxo-l,4-piperidinadicarboxilato de 1-alilo e 4-terc-butilo (0,26 g,54%). RMN de ^ (300 MHz, CDC13) δ 1,50 (9H, s), 2,29-2,44 (2H, m) , 3,33 (3 H, s), 3, 49-3, 76 (3H, m) , 4,31-4,48 (1H, m) , 4,56-4,70 (5H, m), 5,22 (1H, d, J = 10,4 Hz), 5,31 (1H, d, J = 17,4 Hz), 5,94 (1H, ddd, J = 5,1, 10,4, 17,2 Hz), 12,23 (1H, s). f) A uma solução de (2R)-2-[(metoximetoxi)metil]-5-oxo-l,4--piperidinadicarboxilato de 1-alilo e 4-terc-butilo(1,21 g, 3,4 mmol) em metanol (40 mL) foi adicionado ácido acético (0,235 mL, 4,1 mmol) e cianoboro-hidreto de sódio (0,255 g, 4,1 mmol) e a mistura foi agitada durante 20 minutos, à temperatura ambiente. O solvente foi removido em vácuo e foi confirmado se o material de partida acabou, por TLC. Quando ainda existia material de partida, foi adicionado metanol (40 mL) para dissolver a mistura reaccional e, depois, o solvente foi novamente removido. O procedimento foi repetido até o material de partida acabar. Após o material de partida ter acabado, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (30 g), para se obter o (2R)-5-hidroxi-2-[ (metoximetoxi)metil]-1,4-piperidinadicarboxilato de 1-alilo e 4-terc-butilo (1,22 g, quantitativamente). RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 1,45 (9H, s), 1,63-1,74 (2H, m) , 2,44-2,56 (1H, m) , 2,61-2,79 (1H, m), 3,34 (3H, s), 3,53-3,76 (3H, m), 4,10-4,36 (1H, m), 4,41-4,67 (5H, m), 5,18 (1H, d, 95 J= 10,3 Hz), 5,28 (1H, dd, J=l,7, 17,2 Hz), 5,84-5,96 (1H, m). g) A uma solução de (2R)-5-hidroxi-2-[(metoximetoxi)metil]-1,4-piperidinadicarboxilato de 1-alilo e 4-terc-butilo (1,22 g, 3,4 mmol) em diclorometano (9,4 mL) foram adicionados, a -30 °C, cloreto de metanossulfonilo (0,4 mL, 5,1 mmol), trietilamina (0,95 mL, 6,8 mmol) e 4-dimetila-minopiridina (41,5 mg, 0,34 mmol) e a mistura foi agitada durante 40 minutos, a 0 °C. A mistura reaccional foi vertida para ácido clorídrico diluído e a mistura foi extraída três vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado e seca sobre sulfato de magnésio. O solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em tolueno (5 mL) e diclorometano (10 mL). A mistura foi arrefecida a 0 °C e foi-lhe adicionado DBU (0,76 mL, 5,1 mmol). A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e foi cuidadosamente agitada durante 20 minutos. A mistura reaccional foi vertida para ácido clorídrico diluído e extraída três vezes com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e, depois, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (30 g) (hexano/acetato de etilo: 2/1), para se obter o (2R) - 2-[(metoximetoxi)metil]-5-[(metilsulfonil)oxi]-1,4-piperidinadicarboxilato de 1-alilo e 4-terc-butilo (0,24 g, 15%) e (2R)-2-[(metoximetoxi)metil]-3,6-di-hidro-l,4(2H)-piridinadi-carboxilato de 1-alilo e 4-terc-butilo (0,79 g, 68%). 96 (2R)-2-[(metoximetoxi)metil]-5-[(metilsulfonil)oxi]-1, 4-piperidinadicarboxilato de 1-alilo 4-terc-butilo RMN de 1E (300 MHz, CDC13) δ 1,43 (9H, s) , 1,79 (1H, dt, ',9, 13, 4 Hz) , 2,07-2 ,18 (1H, m) , 2,75-2 ,87 (1H, m), 3,03 s) , 3, 34 (3 H, S) , 3 ,57-3,68 (2H, m) , 4, 45-4 ,75 (8 H, m) , (1H, , dd, J = 0,9, 10,3 Hz), 5,29 (1H, d, J = 16,9 Hz), 5, 96 (1H, m) . (2R) -2-[(metoximetoxi)metil]-3 , 6-di -hidro- -1,4 (2 H) - piridinadicarboxilato de 1-alilo e 4-terc- -butilo RMN de XH (300 MHz, CDCI3) δ 1, 47 (9H, s) , 2,41-2, 47 (2 H, m) , 3,30 (3H, s), 3,43 (2H, d, J = 7,9 Hz) , 3,64-3, 80 (1H, m) , 4,37-4,80 (6H, m) , 5,19 (1H, dd, J = 1,3, 10,4 Hz ), 5,29 (1H , d, J = 17,2 Hz), 5,87 (1H, ddt, J = 5, 3, 10, 4, 17,2 Hz) , 6,77 (1H, brs) . h) Uma solução de (2R)-2-[(metoximetoxi)metil]-3,6-di-hidro-1,4 (2H)-piridinadicarboxilato de 1-alilo e 4-terc-butilo (1,15 g, 3,4 mmol) em metanol (15 mL) foi adicionado ácido cloridrico/metanol (50 mL) e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi adicionado tolueno e o solvente foi removido em vácuo. Ao resíduo foram adicionados metanol e tolueno e o solvente foi novamente removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 mL) e foram adicionados à solução, a 0-5 °C, 2,6-lutidina (3,6 mL, 31 mmol) e terc-butildimetilsililtriflato (4,2 mL, 18 mmol). Após uma hora, foi-lhe adicionado uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e a mistura foi separada com um funil de 97 separação. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (40 g) (hexano/acetato de etilo: 1/5), para se obter o (2R)-2-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3,6-di-hidro--1,4(2H)-piridinadicarboxilato de 1-alilo e 4-metilo (1,09 g, 81%). RMN de (300 MHz, CDC13) δ -0,01 (6 H, s) , 0,83 (9H, s) , 2,33-2,46 (1H, m) , 2,47-2,62 (1H, m), 3,40-3,53 (2H, m), 3, 63-3, 92 (1H, m) , 3,73 (3H, s), 4,33-4,65 (4H, m), 5,20 (1H, dd, J = 1,5, 10,4 Hz), 5,29 (1H, d, J = 16,7 Hz), 5,92 (1H, ddt, J = 5,3, 10,4, 16,7 Hz), 6, 78-6, 92 (1H, m) . IR (KBr) n 2953, 1715, 1417, 1251, 1112 cnT1 i) A uma solução de (2R)-2-({ [terc-butil(dimetil) silil]oxi}metil)-3,6-di-hidro-l,4(2H)-piridinadicarboxilato de 1-alilo e 4-metilo (0,52 g, 1,39 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado, a -90 a -80 °C, uma solução de n-butil-lítio em hexano (1,59 M, 1,31 mL, 2,1 mmol), ao longo de um período de 20 minutos. Após agitação durante mais 15 minutos, a mistura reaccional foi vertida para uma mistura de gelo (10 g) e tampão de fosfatos (pH 7,0, 10 mL) . Depois foi adicionado acetato de etilo e a mistura foi separada com um funil de separação, a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com sódio cloreto aquoso saturado, seca sobre sulfato de magnésio e o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (30 g), para se obter o (2R)-2-({[terc-butil(dimetil)silil]oxijmetil)-4- 98 (cloroacetil)-3,6-di-hidro-l(2H)-piridinacarboxilato de 1-alilo (244 mg, 45%). RMN de XH (300 MHz, CDC13 ) δ -0,02 (6 H, s) , 0,82 (9H, s), 2,23' -2,43 (1H, m) , 2,57- 2,68 (1H, m), 3, ,40-3,53 (2H, m) , OO KO 00 -3,92 (2H, m) , 4 ,33-4, 65 (5H, m) , 5 ,20 (1H, dd, J = 1,3, 12,1 Hz) , 5,29 (1H, dd, J = 1,5, 17,2 Hz) , 5,92 (1H, ddt, J = 5,3, 12,1, 17,2 Hz), 6,73-6,85 (1H, m) . IR (KBr) n 2954, 2858, 1692, 1650, 1414, 1113 cm-1 j) A uma solução de (2R)-2-({[terc-butil(dimetil)silil] -oxi}metil-4-(cloroacetil)-3,6-di-hidro-l(2H)-piridinacarboxilato de 1-alilo (0,345 g, 0,88 mmol) em metanol (5 mL) foram adicionados, a 0-5 °C, tioisonicotinamida (5 mg) e ditiocarbamato de amónio (149 mg, 1,35 mmol). A mistura reaccional foi aquecida à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 15 minutos e, depois, agitada durante 1 hora, a 55-60 °C. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, para se obter o (2R)-2-({[terc-butil(dimetil)silil]oxijmetil)-4-(2-mercapto-1,3-tiazol-4-il)-3,6-di-hidro-l(2H)-piridinacarboxilato de alilo (170 mg, 38%). RMN de (300 MHz, CDC13) δ 0,00 (3H, s) , 0,02 (3H, s) , 0,84 (9H, s), 2,40-2,57 (2H, m), 3,45-3,85 (3H, m), 3,38-3,65 (4H, m), 5,18-5,35 (2H, m), 5,88-6,01 (1H, m), 6,07 (1H, brs), 6,40 (1H, s). 99
Exemplo de Referência 4
ALOC A uma solução de (2S)-2-({[terc-butil(dimetil)silil]-oxi}metil)-4-(2-mercapto-l,3-tiazol-4-il)-3,6-di-hidro-l(2H)-piridinacarboxilato de alilo (539 mg, 1,30 mmol) em etanol (40 mL)/THF(3 mL) foi adicionado o ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (50 mL). Quatro horas depois, o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi tornado alcalino através da adição de uma solução aquosa de NaOH a 1 N. À mistura foram adicionados acetato de etilo e hexano e a mistura foi separada com um funil de separação. À camada aquosa foi adicionado ácido clorídrico 6 N e a mistura foi separada com um funil de separação. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada duas vezes com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, foi seca sobre sulfato de magnésio e o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida, para se obter o (2 S)-2-(hidroximetil)-4-(2-mercapto-l,3-tiazol-4-il)- -3,β-di-hidro-l(2H)-piridinacarboxilato de alilo (218 mg, 55%). RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 2,40 (1H, d, J = 17,4 Hz), 2,52-2,64 (1H, m) , 3, 54-3, 93 (3H, m) , 4,38-4, 69 (2H, m) , 4,62 (2H, d, J = 5,5 Hz), 5,22 (1H, dd, J = 1,1, 10,3 Hz), 5,30 (1H, dd, J = 1,5, 17,2 Hz), 5,93 (1H, ddd, J = 5,7, 10,3, 17,2 Hz), 6,12 (1H, s), 6,41 (1H, s) . 100
Exemplo de Referência 5
H
ΌΗ r6rt»BuO
õ H
Me
H t® d) t’8u0vh-v &"Ύ^·* o Me tBuQ, vVO o
AtOC % h)
H
ALOC & ^vVV|
bBuO
ALOC McO II 'Me 0
,ALOC
Uma solução de (4S) 4 { [ (benziloxi)carbonil]amino}-5-hidroxipentanoato de terc-butilo (5^0 g, 15,5 mmol) em diclorometano (50 mL) foi arrefecida a 0 °C e foi adicionado tetrabrometo de carbono (6,15 g, 18,5 mmol). À mesma temperatura, dividiu-se trifenilfosfina (5,68 g, 21,7 mmol) em cinco porções, estas foram adicionadas à mistura reaccional a cada 2 minutos e a mistura foi agitada durante 30 minutos. O solvente foi removido em vácuo. Ao resíduo foi adicionado éter dietílico e a mistura foi agitada. Após remoção do cristal resultante por filtração, o filtrado foi condensado em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica 101 gel, para se obter o (4S)-4-{ [ (benziloxi)carbonil]amino}-5--bromopentanoato de terc-butilo (4,5 g, 80%). RMN de 1E (300 MHz, CDC13) δ 1,43 (9H, s) , 1,84-1, 92 (2H, m) , 2,23-2,41 (2H, m), 3,50 (1H, dd, J=10,4, 3,5 Hz), 3,57 (1H, dd, J= 10,4, 4,4 Hz), 3, 86-3, 97 (1H, m) , 5,04-5,16 (3H, m) , 7,27-7,40 (5H, m). b) A uma solução de (4 S)-4-{[(benziloxi)carbonil]amino}-5--bromopentanoato de terc-butilo (4,5 g, 11,7 mmol) e hidreto de tributilestanho (6,3 mL, 23,4 mmol) em tolueno (45 mL), foi adicionado 2,2'-azobisisobutironitrilo (0,19 g, 1,2 mmol) e a mistura foi agitada durante 20 minutos, a 80 °C. À mistura reaccional foi adicionada água e a solução foi extraída três vezes com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, para se obter o (4R)-4-{[(benziloxi)carbonil] aminojpentanoato de terc-butilo (3,5 g, 98%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 1,16 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9H, s), 1,68-1,79 (2H, m), 2,26-2,31 (2H, m), 3,69-3,80 (1H, m), 4,63-4,70 (1H, m), 5,04-5,12 (2H, m), 7,30-7,37 (5H, m) . c) A uma solução de (4R)-4-{[(benziloxi)carbonil]amino}-pentanoato de terc-butilo (3,5 g, 11,4 mmol) em metanol (35 mL), foi adicionado Pd-C (0,7 g) e a mistura foi agitada durante 3 horas, sob uma atmosfera de hidrogénio. O catalizador foi removido por filtração e o solvente foi removido em vácuo, para se obter o (4R)-4-aminopentanoato de terc-butilo (2,1 g). 102 RMN de (300 MHz, CDC13) δ 1,08 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,45 (9H, s), 1,53-1,73 (2 H, m), 2,20-2,36 (2H, m), 2,86-2,96 (1H, m). d) Uma solução de (4R)-4-aminopentanoato de terc-butilo (2,1 g), acima preparado, bromoacetato de metilo (1,6 mL, 16,9 mmol) e diisopropiletilamina (3,0 mL, 17,2 mmol) em metanol (60 mL) foi agitada a 60 °C durante 1 hora. Foram adicionados mais bromoacetato de metilo (0,3 mL, 3,2 mmol) e diisopropiletilamina (0,6 mL, 3,4 mmol) e a mistura foi agitada durante 1 hora. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em clorofórmio (40 mL) . À solução foi adicionado cloroformato de alilo (2,4 mL, 22,6 mmol) e, depois, diisopropiletilamina (4,0 mL, 23,0 mmol). A mistura foi agitada durante 1 hora, à mesma temperatura. À mistura reaccional foi adicionada água e a mistura foi extraída três vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, para se obter o (4R)-4-[[(aliloxi)carbonil](2-metoxi-2-oxoetil)amino]pentanoato de terc-butilo (3,1 g). RMN de (300 MHz, CDC13) δ 1, 13-1,17 (3H, m), 1,43 (9H, s) , 1,64-1,74 (2 H, m) , 2,25-2,39 (2H, m) , 3,69-3,94 (5H, m) , 4,18-4,37 (1H, m) , 4,56-4,64 (2H, m) , 5,15-5,35 (2H, m) , O O 1 \—1 co LO (1H, m) . e) Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 2.b), utilizando o (4R)-4-[[(aliloxi)carbonil](2-metoxi-2-oxoetil)aminojpenta- 103 noato de terc-butilo, foi obtido o (2R)-2-metil-5-oxo-l,4-piperidinadicarboxilato de 1-alilo e 4-terc-butilo. RMN de 1H (300 MHz, CDC13) δ 1,15 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,51 (9H, s) , 2,13 (1H, d, J = 15,8 Hz), 2,43-2, 52 (1H, m) , 3,68 (1H, d, J = 18,7 Hz), 4,38 (1H, d, J = 18,7 Hz), 4,57-4,62 (3H, m) , 5,19-5,35 (2H, m) , 5,86-6,00 (1H, m), 12,2 (1H, s). f) A uma solução de (2R)-2-metil-5-oxo-l,4-piperi-dinadicarboxilato de 1-alilo e 4-terc-butilo (1,93 g, 6,5 mmol) em metanol (40 mL) foram adicionados ácido acético (0,45 mL, 7,9 mmol) e cianoboro-hidreto de sódio (0,49 g, 7,8 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, para se obter 0 (2R)-5-hidroxi-2-metil-l,4-piperidinadicarboxilato de 1-alilo e 4-terc-butilo (1,85 g, 95%). RMN de XH (300 MHz, CDCI3 ) δ 1,20 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,47 (9H, S) , 1,69— 1,87 (2H, m) , 2,47-2,56 (1H, m), 2,70-2,80 (1H, m) , 3,23 (1H, br s) , 3,70-3,87 (1H, m) , 4,12-4,28 (1H, m) , 4,51 (1H, br s) , 4,57-4,60 (2H, m) , 5,17-5,33 (2H, m), 5,87-6,00 (1H, m). g) A uma solução de (2R)-5-hidroxi-2-metil-l,4-piperidinadicarboxilato de 1-alilo e 4-terc-butilo (1,85 g, 6,2 mmol) em diclorometano (40 mL) foram adicionados, a -30 °C, cloreto de metanossulfonilo e trietilamina e a mistura foi agitada durante 2 horas, a 0 °C. A mistura reaccional foi vertida para ácido clorídrico diluído e a mistura foi extraída três vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido sob pressão 104 reduzida. 0 resíduo foi dissolvido numa mistura de tolueno (5 mL) e diclorometano (10 mL) . A solução foi arrefecida a 0 °C e, depois, foi adicionado DBU. A mistura foi agitada durante 1 hora. A mistura reaccional foi vertida para ácido clorídrico diluído e extraída três vezes com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e, depois, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (30 g), para se obter o (2R)-2-metil-3,6-di-hidro-1,4(2H)-piridinadicarboxilato de 1-alilo e 4-terc-butilo (1,33 g, 76%). RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 1,10 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,50 (9H, s), 2,30 (1H, d, J = 16,8 Hz ), 2,42-2,53 (1H, m) , 3,73 (1H, d, J = 20,3 Hz), 4,44 (1H, d, J = 20,3 Hz) , 4,61-4,67 (3H, m) , 5,19-5,34 (2H, m), 5,88-6, 00 (1H, m), 6,78 (1H, s) . h) A uma solução de (2R) -2-metil-3,6-di-hidro-l,4(2H)-piridinadicarboxilato de 1-alilo e 4-terc-butilo (0,64 g, 2,3 mmol) em metanol (10 mL) foi adicionado ácido clorídrico/metanol (10 mL) e a mistura foi agitada durante a noite. Foi adicionado tolueno e o solvente foi removido em vácuo. Ao resíduo foram adicionados metanol e tolueno e o solvente foi novamente removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em THF (10 mL) e à solução foi adicionado, a 0-5 °C, uma solução de trimetilsilildiazometano em hexano (2 M, 1,15 mL, 2,3 mmol). Quinze minutos depois, foi-lhe adicionado ácido clorídrico a 1 N. Para além disso, foram adicionados acetato de etilo e uma solução saturada aquosa cloreto de sódio. A mistura foi separada com um funil de separação. A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato 105 de etilo. A camada orgânica foi lavada duas vezes com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (20 g) (hexano/acetato de etilo: 1/6—»1/4), para se obter o (2R)-2-metil-3,6-di-hidro-l,4(2H)-piridinadicarboxila-to de 1-alilo e 4-metilo (0,31 g) . RMN de (300 MHz, CDC13) δ 1,07 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,33 (1H, d, J = 16,8 Hz), 2,44-2,56 (1H, m) , 3, 70-3, 80 (1H, m) , 3,74 (3H, s), 4,38-4,50 (1H, m) , 4,55-4,70 (3H, m), 5,20 (1H, ddd, J = 1,5, 2,7, 10,4 Hz), 5,29 (1H, ddd, J = 1,7, 3,1, 17,2 Hz), 5,93 (1H, ddd, J= 5,5, 10,4, 17,2 Hz), 6,87 (1H, brs). i) A uma solução de (2R)-2-metil-3,6-di-hidro-l,4(2H)-piri-dinadicarboxilato de 1-alilo e 4-metilo (0,30 g, 1,25 mmol) e bromoclorometano (125 pL) em THF (15 mL) foi adicionado, -90 a -80 °C, uma solução de n-butil-lítio em hexano (1,59 m, 1,15 mL) , ao longo de um período de 15 minutos. Após agitação durante mais 15 minutos, a mistura reaccional foi vertida para uma mistura de gelo (10 g) e tampão de fosfatos (pH 7,0, 10 mL) . Após a adição de acetato de etilo, a mistura foi separada por um funil de separação e a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (25 g), para se obter o (2R)-4-(cloroacetil)-2-metil-3,6-di-hidro-l(2H)-piridinacarbo-xilato de alilo (255 mg, 80%). 106 RMN de 1H (300 MHz, CDC13) δ 1,06 (3H, d, J = = 6,8 Hz), 2,43 (2H, brs) , 3,77-3,88 (1H, m) , 4,35-4,7 (6 H, m), 5,21 (1H, ddd, J = 1,5, 2,7, 10,4 Hz), 5,29 (1H, ddd, J = 1,7, 2,9, 17,2 Hz) , 5,93 (1H, ddd, J = 5,5, 10,4, 17,2 Hz) , 6,81 (1H, brs) . j) A uma solução de (2R)-4-(cloroacetil)-2-metil-3,6-di-hidro-1 (2H)-piridinacarboxilato de alilo (0,255 g, 1,0 mmol) em metanol (5 mL), foram adicionados, a 0-5 °C, tioisonicotinamida (5 mg) e ditiocarbamato de amónio (0,22 g, 2,0 mmol). A mistura reaccional foi elevada à temperatura ambiente, agitada durante 15 minutos e, depois, agitada durante 1,5 horas, a 55-60 °C. O solvente foi removido em vácuo e ao resíduo foi adicionada uma solução aquosa de NaOH a 1 N para tornar a solução alcalina. À solução foram adicionados acetato de etilo e hexano e a mistura foi separada com um funil de separação. A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico a 6 N e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada duas vezes com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido em vácuo, para se obter o (2R)-4-(2-mercapto-1,3-tiazol-4-il)-2-metil-3,β-di-hidro-l(2H)-piridinacarboxilato de alilo (170 mg, 59%). RMN de 2H (300 1 MHz , CDCI3) δ 1, 14 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,05- 2,14 (1H, m) , 2,59- 2,70 (1H, - m), 3 ,72-3, 84 (1H, m), 4, 43-4,74 (4H, m), 5,21 (1H, ddd, J = 1, 5, 2 ,7, 10 ,4 Hz) , 5,29 (1H, ddd, J = 1,5, 2,9, 17 ,2 Hz), 5, 93 (1H, ddd, J = 5,7, 10,4, 17,2 Hz) , 6,19 (1H, brs), 6, 38 C 1H, , s) . 107
Exemplo de Referência 6
a) A uma solução de (4 S)-4-{[(benziloxi)carbonil]amino}-5--hidroxipentanoato de terc-butilo (4,0 g, 12,4 mmol) em acetonitrilo (80 mL), foram adicionados óxido de prata (14,3 g, 61,7 mmol) e iodeto de metilo (7,7 mL, 124 mmol) e a mistura foi agitada durante 19 horas. Após remoção dos materiais insolúveis, o solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, para se obter o (4S)-4-{ [ (benziloxi)carbonil]amino}-5-metoxipen-tanoato de terc-butilo (2,98 g, 71%). RMN de aH (300 MHz, CDC13) δ 1,43 (9H, s), 1,75-1,91 (2H, m) , 2,28-2,33 (2H, m) , 108 3,33 (3Η, s), 3,36-3, 42 (2H, m), 3,75-3,85 (1H, m) , 4,99-5,03 (1H, m), 5,09 (2H, s), 7,27-7, 37 (5H, m) . b) Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 2.b), utilizando o (4S)-4-{[(benziloxi)carbonil]amino}-5-metoxipentanoato de terc-butilo (2,98 g, 8,8 mmol), foi obtido o (4S)-4-amino-5--etoxipentanoato de terc-butilo (1,88 g). RMN de 1H (300 MHz, CDC13) δ 1,44 (9H, s) , 1,84-1,91 (2H, m) , 2,40-2,45 (2H, m), 3,22-3,30 (1H, m), 3,37-3,55 (5H, m), 4,41 (2H, br s). c) Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 5.d), utilizando o (4S)-4-amino-5-metoxipentanoato de terc-butilo (1,88 g), foi obtido o (4S)-4-[[(aliloxi)carbonil](2-metoxi-2-oxoetil) amino]-5-metoxipentanoato de terc-butilo (2,48 g). ΧΗ RMN de (300 MHz, CDCI3) δ 1, 44 (9H r S) r 1,74-1,92 (2H, m) , 2, 27-2,33 (2 H, m) , 3,24-3,25 (3H, m), 3,38-3,53 (2H, m), 3, 68-3,73 (3H, m) , 3,91-4,07 (2H, m), 4,20-4,36 (1H, m) , 4, 54-4,65 (2H, m) , 5,16-5,34 (2H, m), 5,81- •5,59 (1H, m) . d) Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 2.b), utilizando o (4 S)-4-[[(aliloxi)carbonil] (2-metoxi-2-oxoetil)amino]-5- metoxipentanoato de terc-butilo (1,66 g, 4,6 mmol e 0,82 g, 2,3 mmol), foi obtido o (2S)-2-(metoximetil)-5-oxo-l,4--piperidinadicarboxilato de 1-alilo e 4-terc-butilo (1,24 g, 55%) . RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 1,51 (9H, s) , 2,28 (1H, d, J= 16,0 Hz), 2,39-2,48 (1H, m), 3,27-3,46 (5H,m), 3,60-3,72 (1H, m), 4,34-4,72 (4H, m) , 5,20-5, 35 (2H, m) , 5, 88-6, 00 (1H, m), 12,2 (1H, s). 109 e) Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 5.f), utilizando (2S)-2-(metoximetil)-5-oxo-l,4-piperidinadicarboxilato de 1-alilo e 4-terc-butilo (1,24 g, 3,8 mmol), foi obtido o (2S)-5-hidroxi-2-(metoximetil)-1,4-piperidinadicarboxilato de 1-alilo e 4-terc-butilo (1,19 g, 94%). RMN de 2H (300 MHz, CDCla) δ 1,47 (9H, s), 1,63-1,74 (1H, m) , 2,04-2,12 (1H, m), 2,47-2,57 (1H, m), 2,69-2,84 (1H, m), 3,08-3,52 (5H, m), 3,70-3,81 (1H, m), 4,20-4,63 (4H, m), 5,17-5,35 (2H, m), 5,86-6,00 (1H, m) . f) Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 5.g), utilizando o (2S)-5-hidroxi-2-(metoximetil)-1,4-piperidinadicarboxilato de 1-alilo e 4-terc-butilo (1,19 g, 3,6 mmol), foi obtido o (2S) -2-(metoximetil)-3, 6-di-hidro-l,4(2H)-piridinadicarboxi-lato de 1-alilo e 4-terc-butilo (0,74 g, 66%). RMN de 2Η (300 MHz, CDCl3) δ 1,49 (9H, s) , 2,41-2,45 (2H, m) , 3,23-3,39 (2H, m), 3,33 (3H, s), 3, 65-3,79 (1H, m), 4,40-4,82 (4H, m), 5,19-5,36 (2H, m), 5,88-6,00 (1H, m), 6,78 (1H, s). g) Ao metanol (19 mL, 470 mmol) foi adicionado, a 0 °C, cloreto de acetilo (12 mL, 169 mmol) e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos. Esta solução foi adicionada a uma solução de (2S)-2- (metoximetil)-3,6-di-hidro-1,4 (2H)-piridinadicarboxilato de 1-alilo e 4-terc-butilo (744 mg, 2,4 mmol) em metanol (3 mL) e a mistura foi agitada durante 2 horas, à temperatura ambiente. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo. A solução foi lavada com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca sobre sulfato de magnésio. O solvente 110 foi removido em vácuo, para se obter o (2S)-2-(metoximetil)-3,6-di-hidro-l,4(2H)-piridinadicarboxilato de 1-alilo e 4-metilo (600 mg, 93%). RMN de 1H (300 MHz, CDC13) δ 2,40-2,56 (2H, m) , 3,23-3,40 (2H, m), 3,33 (3H, s) , 3, 66-3, 84 (1H, m) , 3,77 (3H, s) , 4,42-4,82 (4H, m), 5,20-5,38 (2H, m), 5,89-6,01 (1H, m), 6,89 (1H, s). h) Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 2.d), utilizando (2S)-2-(metoximetil)-3,6-di-hidro-l,4(2H)-piridinadicarboxilato de 1-alilo e 4-metilo (600 mg, 2,2 mmol), foi obtido 0 (2S)-4-(cloroacetil)-2-(metoximetil)-3,6-di-hidro-l(2H)-piri-dinacarboxilato de alilo (547 mg, 71%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CDCI3) δ 2,18-2,65 (2H, m) , 3,21-3,38 (2H, m) , 3,31 (3H, s) , 3, 65-3, 90 (2H, m) , 4,41 (1H, d, J = 14,1 Hz), 4,43 (1H, d, J= 14,1 Hz), 4,50-4,80 (3H, m) , 5,20-5,36 (2H, m), 5,89-6,02 (1H, m), 6,83 (1H, s). i) Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 2.e), utilizando o (2S)-4-(cloroacetil)-2-(metoximetil)-3,6-di-hidro-l(2H)-piri dinacarboxilato de alilo (547 mg, 1,9 mmol), foi obtido o (2S)-2-(metoximetil)-4-(2-sulfanil-l,3-tiazol-4-il)-3,6-di-hidro-l (2H)-piridinacarboxilato de alilo (286 mg, 46%). RMN de XH (300 MHz, CDCI3) δ 2,42 (2H, d, J = 16,8 Hz), 2,52-2, 63 (1H, m) , 3,21-3,43 (2H, m), 3,34 (3H, s), 3,65-3,86 (1H, m), 4,43-4,82 (4H, m) , 5,21-5,36 (2H, m), 5,89-6,02 (1H, m), 6,10 (1H, br s), 6,43 (1H, s). 111
Exemplo de Referência 7
t-SuO
AL0C
Φ X >íoc h) 1 O OH O *ϊ —** a) A uma solução de (4S)-4-{ [ (benziloxi)carbonil]amino}-5-hidroxipentanoato de terc-butilo (8,09 g, 25 mmol) em DMF (100 mL) foram adicionados, a 0 °C, cloreto de terc-butildimetilsililo (4,90 g, 32 mmol) e imidazole (2,21 g, 32 mmol) e a mistura foi agitada durante 30 minutos. A mistura reaccional foi vertida para água e extraída três vezes com
ALOC }}
AL.QC
112 acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, depois, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, foi seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, para se obter o (4S)-4-{[(benziloxi)carbonil]amino}-5-{[terc-butil(dimetil)silil]oxijpentanoato de terc-butilo (10,4 g, 95%). RMN de (300 MHz, CDC13) δ 0,04 (6H, s) , 0,88 (9H, s) , 1,43 (9H, s), 1,74-1,89 (2H, m) , 2,28-2,33 (2H, m) , 3, 60-3, 72 (3H, m) , 4,95 (1H, d, J = 9,2 Hz), 5,09 (2H, s), 7,27-7,37 (5H, m) . b) Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 2.b), utilizando o (4S)-4-{ [ (benziloxi)carbonil]amino}-5-{[terc-butil(dimetil) silil]oxijpentanoato de terc-butilo (10,4 g, 24 mmol), foi obtido o (4S)-4-amino-5-{[terc-butil(dimetil)silil]oxijpentanoato de terc-butilo (7,39 g). RMN de (300 MHz, CDC13) δ 0,09 (6H, s) , 0,90 (9H, s) , 1,44 (9H, s), 1,72-1,91 (2H, m), 2,82-2,49 (2H, m), 3,02-3,10 (1H, m), 3,54 (1H, dd, J=10,l, 6,5 Hz), 3,71 (1H, dd, J = 10,1, 3,9 Hz), 4,59 (2H, br s). c) Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 5.d), utilizando o (4S)-4-amino-5-{[terc-butil(dimetil)silil]oxijpentanoato de terc-butilo (7,39 g), foi obtido 0 (4S)-4-[[ (aliloxi)car bonil] (2-metoxi-2-oxoetil)amino]-5-{[terc-butil(dimetil)silil] oxijpentanoato de terc-butilo (8,79 g). RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) δ 0,05 (6H, s), 0,87 (9H, s), 1,44 (9H, s), 1,75-1,89 (2H, m), 2,28-2,36 (2H, m), 3,59-3,82 (5H, 113 m) , 3,98-4,01 (2H, m) , 4,09-4,23 (1H, m) , 4,54-4,63 (2H, m) , 5,14-5,33 (2H, m) , 5,80-5,59 (1H, m) . d) A uma solução de (4S)-4-[ [ (aliloxi)carbonil] (2-metoxi-2-oxoetil)amino]-5-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}pentanoato de terc-butilo (5,29 g, 1,2 mmol) em metanol (106 mL) foi adicionado ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (0,22 g, 1,2 mmol) e a mistura foi agitada durante 30 minutos. À mistura foi ainda adicionado mais ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (0,22 g, 1,2 mmol) e a mistura foi agitada durante 1 hora. A mistura reaccional foi vertida para água e extraída três vezes com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e, depois, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, para se obter o (4S)-4-[ [ (aliloxi)carbonil] (2-metoxi-2-oxoetil)amino]-5-hidroxipentanoato de terc-butilo (3,7 g, 93%). RMN de 2H (300 MHz, CDC13) δ 1, 44 (9H, s) , 1,61-1,75 (2H, m) , 2,21 -2, 30 (2H, m) , 3,36-3,74 (3H, m), 3,78,-3,80 (3H, m) , τ—1 O -4, 13 (1H, m) , 4,24-4,36 (1H, m), 4,52-4,66 (2H, m) , 5,17-5,37 (2H, m) , 5,80-6,00 (1H, m) . e) A uma solução de (4S)-4-[[ (aliloxi)carbonil] (2-metoxi-2-oxoetil)amino]-5-hidroxipentanoato de terc-butilo (2,38 g, 6,9 mmol) em diclorometano (72 mL) foram adicionados, a 0 °C, cloreto de metanossulfonilo (0,81 mL, 10,4 mmol) e trietilamina (1,45 mL, 10,4 mmol), e a mistura foi agitada durante 10 minutos. A mistura reaccional foi vertida para água e extraída três vezes com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1 N, uma solução aquosa 114 saturada de hidrogenocarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio por ordem, seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido em vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em acetonitrilo (72 mL) e à solução foi adicionada uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio em THF (1 M, 13,8 mL, 13,8 mmol) . A mistura foi agitada a 80 °C durante 30 minutos. A mistura reaccional foi vertida para água e extraída três vezes com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1 N, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por ordem, seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, para se obter o (4S)-4-[[(aliloxi)carbonil](2-metoxi-2-oxoetil)amino]-5-[(metilsulfonil)oxijpentanoato de terc-butilo (1,1 g, 38%) e o (4S)-4-[[ (aliloxi)carbonil] (2-metoxi-2-oxoetil)amino]-5-fluoropentanoato de terc-butilo (0,47 g, 20%). (4 S)-4-[[(aliloxi)carbonil] (2-metoxi-2-oxoetil)amino]-5-[(metilsulfonil)oxi]pentanoato de terc-butilo RMN (2H, m) , 3,88-4,03 5,19-5,35 1,75-1,99 (3H, m), (2 H, m), de (300 MHz, CDC13) δ 1,44 (9H, s) , 2,32-2,37 (2H, m) , 3,01 (3H, s) , 3,74-3,75 (2H, m) , 4,20-4,42 (3H, m) , 4,55-4,71 (2H, m), 5, 80-5, 99 (1H, m) . 115 (4S)-4-[[(aliloxi)carbonil](2-metoxi-2-oxoetil)amino]-5-fluoropentanoato de terc-butilo RMN de XH (300 MHz, CDCls) δ 1,44 (9H, s) , 1,75-1,99 (2H, m), 2,31-2,36 (2H, m) , 3,69-3,77 (3H, m) , 3,88-4,14 (2H, m), 4,20-4,73 (5H, m) , 5,18-5,33 (2H, m) , 5,80-5,99 (1H, m). f) Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 2.b), utilizando o (4S)-4-{[ (aliloxi)carbonil] (2-metoxi-2-oxoetil)amino}-5--fluoropentanoato de terc-butilo (877 mg, 2,5 mmol), foi obtido o (2S)-2-(fluorometil)-5-oxo-l,4-piperidinadicarboxila-to de 1-alilo e 4-terc-butilo (460 mg, 55%). RMN de (300 MHz, CDC13) δ 1,51 (9H, s), 2,34 (1H, d, J = 15,7 Hz) , 2,45-2,55 (1H, m), 3,64-3,80 (1H, m) , 4,28-4,81 (6H, m), 5,20-5,35 (2H, m), 5,88-6,00 (1H, m), 12,2 (1H, s). g) Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 5.f), utilizando o (2S)-2-(fluorometil)-5-oxo-l, 4-piperidinadicarboxilato de 1-alilo e 4-terc-butilo (460 mg, 1,5 mmol), foi obtido o (2 S)-2-(fluorometil)-5-hidroxi-l,4-piperidinadicarboxilato 1- alilo e 4-terc-but ilo (400 mg, 86%) . rmn de (300 MHz, CDCI3) δ 1,4 18 (9H, s), 1,67-1,84 (1H, m) , 2, 09-2, 30 (1H, m) , 2,42-2, 60 (1H, m) , 2,70-2,88 (1H, m) , 3, 11-3, 32 (1H, m) , 3,70-3, 83 (1H, m), 3,96-4,67 (6H, m) , 5, 21-5, 34 (2 H, m) , 5 ,88-6,00 (1H , m) . h) Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 5.g), utilizando o (2S)-2-(fluorometil)-5-hidroxi-l,4-piperidinadicarboxilato 116 de 1-alilo e 4-terc-butilo (400 mg, 1,3 mmol), foi obtido o (2 S)-2-(fluorometil)-3,6-di-hidro-l,4(2H)-piridinadicarboxila-to de 1-alilo e 4-terc-butilo (272 mg, 72%). RMN de (300 MHz, CDC13) δ 1,50 (9H, s) , 2,46-2,58 (2H, m) , 3,71-3,87 (1H, m), 4,22-4,91 (6H, m), 5,21-5,35 (2H, m), 5.88- 6,01 (1H, m), 6,81 (1H, br s). i) Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 6.g), utilizando o (2S)-2-(fluorometil)-3,6-di-hidro-l,4(2H)-piridinadicarboxi-lato de 1-alilo e 4-terc-butilo (272 mg, 0,91 mmol), foi obtido o (2S)-2-(fluorometil)-3,6-di-hidro-l,4(2H)-piridinadi-carboxilato 1-alilo e 4-metilo (183 mg, 78%). RMN de :Η (300 MHz, CDC13) δ 2,48-2, 60 (2H, m) , 3,77 (3H, s) , 3,78-3,90 (1H, m), 4,24-4,91 (6H, m), 5,21-5,36 (2H, m), 5.89- 6,01 (1H, m), 6,91 (1H, br s). j) Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 2.d), utilizando o (2 S)-2-(fluorometil)-3,6-di-hidro-l,4(2H)-piridinadicarboxi-lato de 1-alilo e 4-metilo (180 mg, 0,70 mmol), foi obtido o (2S)-4-(cloroacetil)-2-(fluorometil)-3,6-di-hidro-l(2H)-piri-dinacarboxilato de alilo (127 mg, 66%). RMN de (300 MHz, CDC13) δ 2,44-2,53 (1H, m) , 2,64 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,87-4,00 (1H, m), 4,18-4,91 (8H, m), 5,21-5,36 (2H, m), 5,89-6,02 (1H, m), 6,85 (1H, br s). k) Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 2.e), utilizando o (2s)-4- (cloroacetil)-2-(fluorometil)-3,6-di-hidro-l(2H)-pi- ridinacarboxilato de alilo (127 mg, 0,46 mmol), foi obtido o (2S)-2-(fluorometil)-4-(2-sulfanil-l,3-tiazol-4-il)-3,6-di-hidro-l (2H)-piridinacarboxilato de alilo (120 mg, 83%). 117 RMN de 2H (300 MHz, CDC13) δ 2, 37-2, 46 (1H, m) , 2,52-2,63 (1H, m), 3,79-3,84 (1H, m), 4,24-4,91 (6H, m), 5,22-5,37 (2H, m), 5,89-6,02 (1H, m), 6,13 (1H, br s), 6,45 (1H, s).
Exemplo de Referência 8
A uma solução de (2S)-2-(hidroximetil)-4-(2-mercapto-l,3--tiazol-4-il)-3,6-di-hidro-l(2H)-piridinacarboxilato de alilo (218 mg, 0,7 mmol) em THF (3 mL) foram adicionados, a 0-5 °C, cloreto de 4-metoxibenzilo (95 mL, 0,70 mmol) e trietilamina (98 mL, 0,7 mmol). A mistura foi agitada durante 3 horas e, depois, durante 45 minutos, à temperatura ambiente. À solução foram adicionadas uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e acetato de etilo. A mistura foi separada com um funil de separação. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e a camada orgânica foi removida em vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativo, para se obter o (2S) -2-(hidroximetil)—4 — {2—[(4-metoxibenzil)sulfanil]-1,3-tia-zol-4-il}-3,6-di-hidro-l(2H)-piridinacarboxilato de alilo (150 mg, 50%). 118 RMN de (300 MHz, CDC13) δ 2,40 (1H, d, J = 16,7 Hz), 2,53-2,65 (1H, m), 3,50-3,80 (3H, m), 3,69 (3H, s), 4,29-4,67 (2 H, m) , 4,30 (2H, s) , 4,56 (2H, d, J = 5,5 Hz), 5,13 (1H, dd, J = 1,5, 10,4 Hz), 5,23 (1H, dd, J = 1,5, 17,2 Hz), 5,87 (1H, ddd, J = 5,5, 10,4, 17,2 Hz), 6,56 (1H, s), 6,75 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,81 (1H, s), 7,21 (2H, d, J = 8,6 Hz). b) A uma solução de (2S)-2-(hidroximetil)—4 — {2— [ (4- metoxibenzil)sulfanil]-1,3-tiazol-4-il}-3,6-di-hidro-l(2 H)-pi-ridinacarboxilato de alilo (75 mg, 0,17 mmol) em clorofórmio (1 mL) foi adicionado, a 0-5 °C, clorossulfonilisocianato (17 mL, 0,20 mmol). Três horas depois, foi novamente adicionado clorossulfonilisocianato (10 mL, 0,11 mmol). Três horas depois, foi adicionada água à mistura e a mistura foi agitada durante 10 minutos. À solução foi adicionado acetato de etilo e a solução foi separada com um funil de separação. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e a camada orgânica foi removida em vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa, para se obter o (2S)-2-{[(aminocarbo- nil)oxi]metil}-4-{2-[(4-metoxibenzil)sulfanil]-1,3-tiazol-4--il}-3,6-di-hidro-l(2H)-piridinacarboxilato de alilo (74,5 mg, 90%) • RMN de XH (300 MHz , CDCI3) δ 2, 37-2, 45 (1H, m) , 2, 61-2, 78 (1H, m), 3, 72-4 ,95 (9H, m), 3,77 (3H, s) , 4,38 (2H, s! ), 5, 21 (1H, dd, J = 1, 3, 10,4 Hz), 5,31 (1H, d, J =17, 2 Hz) , 5, 95 (1H, ddd, J = 5,5, 10,4, 17,2 Hz), 6, 64 (1H, brs) , 6, 83 (2H, d, J = 8,6 Hz) , 6,88 (1H, s), 7,29 (2H, d, J = = 8,6 Hz) . 119 c) 0 (2S)-2-{[(aminocarbonil)oxi]metil}-4-{2-[(4-metoxiben-zil)sulfanil]-1,3-tiazol-4-il}-3,β-di-hidro-l(2H)-piridinacar-boxilato de alilo (74,5 mg, 0,16 mmol) e anisole (35 mL, 0,32 mmol) foram dissolvidos em ácido trifluoroacético (6 mL), depois foi adicionada tioisonicotinamida (3 mg) à solução e a mistura foi levada a refluxo a 80-90 °C. Quatro horas depois, o solvente foi removido em vácuo. Ao resíduo foi adicionada uma solução aquosa de NaOH a 1 N para tornar a solução alcalina. À solução foram adicionados acetato de etilo e hexano e a solução foi separada com um funil de separação. À camada aquosa foi adicionado ácido clorídrico a 6 N e a solução foi separada com um funil de separação pela adição de acetato de etilo. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo, a camada orgânica foi lavada duas vezes com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido em vácuo, para se obter o (2S)-2-{[(aminocarbonil)oxi]metil}-4-(2-mercapto-l,3-tiazol-4--il)-3,6-di-hidro-l(2H)-piridinacarboxilato de alilo (37,3 mg, 67%) . RMN de (300 MHz, CDC13) δ 2,21-2,70 (2H, m), 3, 73-4,65 (8 H, m) , 4,80 (1H, brs) , 5,18 (1H, d, J = 10,3 Hz), 5,26 (1H, d, J = 17,2 Hz), 5,88 (1H, ddd, J = 5,1, 10,3, 17,2 Hz), 6,22 (1H, brs), 6,40 (1H, s). 120 «5
Exemplo de Referência 9 *>
Í-&IO O
ALOC
ALOC
ÁLOC
a) Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 5.a), utilizando o (3R)-3-{[(benziloxi)carbonil]amino}-4-hidroxibutanoato de terc-butilo (2,12 g, 6,9 mmol), foi obtido o (3R)-3-{[(benziloxi) -carbonil] amino}-4-bromobutanoato de terc-butilo (2,09 g, 82%). RMN de (300 MHz, CDC13) δ 1,44 (9H, s) , 2,55-2,70 (2H, m) , 3, 47-3, 64 (2H, m), 4,21-4,32 (1H, m) , 5,03-5,18 (2H, m), 5,40 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,27-7,43 (5H, m) . b) Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 5.b), utilizando o (3R)-3-{[(benziloxi)carbonil]amino}-4-bromobutanoato de terc-butilo (2,08 g, 5,6 mmol), foi obtido o (3S)— 3— {[(benziloxi)carbonil]aminojbutanoato de terc-butilo (1,45 g, 88%) . 121 RMN de (300 MHz, CDC13) δ 1,22 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,44 (9H, s), 2,34-2,51 (2H, m), 4,01-4,14 (1H, m), 5,01-5,17 (2H, m), 5,22-5,33 (1H, m), 7,28-7,36 (5H, m) . c) Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 2.b), utilizando o (3S)-3-{[(benziloxi)carbonil]amino}butanoato de terc-butilo (1,45 g, 3,7 mmol), foi obtido o (3S)-3-aminobutanoato de terc-butilo (586 mg, 75 %) RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 1,11 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,46 (9H, s), 2,22 (1H, dd, J= 15,5, 8,2 Hz), 2,32 (1H, dd, J = 15,5, 4,7 Hz), 3,28-3,39 (1H, m) . d) Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 5.d), utilizando o (3S)-3-aminobutanoato de terc-butilo (586 mg, 4,9 mmol), foi obtido o (3S)-3-[[ (aliloxi)carbonil] (2-metoxi-2-oxoetil)amino] butanoato de terc-butilo (917 mg, 79%). RMN de 2H (300 MHz, CDCI3) δ 1,22-1,28 (3H, m) , 1,43 (9H, s) , 2,09-2, 64 (2H, m), 3, 68-3,73 (5H, m) , 4,42-4,55 (1H, m), 4,55-4,66 (2H, m), 5,15-5,38 (2H, m), 5,80-6,02 (1H, m) . e) Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 2.b), utilizando o (3S)-3-[[(aliloxi)carbonil](2-metoxi-2-oxoetil)amino]butanoato de terc-butilo (917 mg, 2,9 mmol), foi obtido o (2S)-2-metil-4-oxo-l,3-pirrolidinadicarboxilato de 1-alilo e 3-terc-butilo (166 mg, 20%). RMN de XH (300 MHz, CDCI3) δ 1,31-1,51 (12H, m), 4,10-4,33 (2H, m) , 4,55-4,72 (3H, m) , 5,20-5,38 (2H, m) , 5, 86-6, 03 (1H, m) , 10,39 (1H, br s). 122 f) Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 5.f), utilizando o (2S)-2-metil-4-oxo-l,3-pirrolidinadicarboxilatode 1-alilo e 3-terc-butilo (166 mg, 0,59 mmol) , foi obtido o (2S)—4 — -hidroxi-2-metil-l,3-pirrolidinadicarboxilato de 1-alilo e 3-terc-butilo (127 mg, 76%). RMN de 2H (300 MHz, CDC13) δ 1,43-1,50 (12H, m) , 2,38-2,62 (2H, m) , 3,27 (1H, dd, J=ll,2, 7,0 Hz), 3,95 (1H, br s) , 4,04 (1H, quint, J = 6,4 Hz), 4,39-4,46 (1H, m) , 4,55-4,64 (2H, m), 5,18-5,35 (2H, m), 5, 87-6,00 (1H, m) . g) Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 5.g), utilizando o (2S)-4-hidroxi-2-metil-l,3-pirrolidinadicarboxilato de 1-alilo e 3-terc-butilo (127 mg, 0,45 mmol), foi obtido o (2 S)-2-metil-2,5-di-hidro-lH-pirrole-l,3-dicarboxilato de 1-alilo e 3-terc-butilo (120 mg, 100%). RMN de 2H (300 MHz, CDC13) δ 1,40-1,45 (3H, m) , 1,50 (9H, s) , 4,18-4,41 (2H, m) , 4,60-4,70 (2H, m) , 4,73-4,86 (1H, m), 5.20- 5,38 (2H, m) , 5,89-6,03. (1H, m) , 6, 60-6, 67 (1H, m). h) Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 6.g) utilizando o (2S)-2-metil-2,5-di-hidro-lH-pirrole-l,3-dicarboxilato de 1-alilo e 3-terc-butilo (120 mg, 0,45 mmol), foi obtido o (2S)-2-metil-2,5-di-hidro-lH-pirrole-l,3-dicarboxilato de 1-alilo e 3-metilo (62 mg, 61%). RMN de 2H (300 MHz, CDC13) δ 1,41-1,47 (3H, m), 3,78 (3H, s) , 4.21- 4,45 (2H, m), 4,60-4,71 (2H, m) , 4,80-4,90 (1H, m), 5,20-5,38 (2H, m) , 5,89-6,02 (1H, m) , 6, 69-6,77 (1H, m) . 123 i) Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 2.d), utilizando o (2 S)-2-metil-2,5-di-hidro-lH-pirrole-l,3-dicarboxilato de 1-alilo e 3-metilo (62 mg, 0,28 mmol), foi obtido o (2S)-3- (cloroacetil)-2-metil-2,5-di-hidro-lH-pirrole-l-carbo-xilato de alilo (37 mg, 55%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 1,39-1,44 (3H, m) , 4,31-4,58 (4H, m), 4,60-4,71 (2H, m) , 4,89-5, 00 (1H, m) , 5,21-5,38 (2H, m) , 5,89-6, 02 (1H, m) , 6, 67-6,87 (1H, m) . j) Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 2.e), utilizando o (2 S)-3-(cloroacetil)-2-metil-2,5-di-hidro-lH-pirrole--1-carboxilato de alilo (37 mg, 0,15 mmol), foi obtido o (2S)-2-metil-3-(sulfanil-1,3-tiazol-4-il)-2,5-di-hidro-lH-pir-role-l-carboxilato de alilo (36 mg, 84%). RMN de (300 MHz, CDCI3) δ 1,42-1 ,46 (3H, m) , 4,26- O LO (2H, m) , , 4,56-4,72 (2H, m) , 4,87-5, 00 (1H, m) , 5,21- -5, 38 (2 H, m) , 5,88-6,03 (1H, m), 6, LO 1 LO C\] :2h, m) . 124
Exemplo de Referência 10
<COQÍ-Bu »í ,GOQl»Su Y°M Z·. O H
¥ ALOC N-ALOC â^OTBPMS
AsJ>/***** I
¥ ALOC
,COOMô ri j
PTBDMS h)
m-i
a) A uma solução de éster 4-terc-butílico do ácido N- (benziloxi) carbonil-L-aspárgico (35 g, 108 mol) em THF (500 mL) foi adicionada, a -30 °C, trietilamina (18 mL, 130 mmol), depois, cloroformato de etilo (12,5 mL, 130 mmol) e a mistura foi agitada à mesma temperatura. À mistura foi adicionada, gota a gota O co 1 °c, uma solução de boro-hidreto de sódio (12,3 g, 324 mmol) em água e a mistura foi agitada durante 30 minutos . A mistura foi elevada a 0 °C e, depois, agitada durante 30 minutos. À mistura reaccional foi adicionada água e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, depois, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e foi seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica 125 gel (210 g) (hexano/acetato de etilo=3/2->l/l), para se obter o (3S) -3-{[(benziloxi)carbonil]amino}-4-hidroxibutanoato de terc-butilo (27,1 g, 81%). RMN de 2H (300 MHz, CDC13) δ 1,41 (9H, s) , 2,40-2, 62 (3H, m) , 3,69 (2H, d, J = 4,6 Hz), 3, 97-4,07 (1H, m) , 5,08 (2H, s) , 5,48 (1H, brs), 7,27-7,37 (5H, m) . b) A uma solução de (3S)-3-{[(benziloxi)carbonil]amino}-4- hidroxibutanoato de terc-butilo (14,26 g, 46,1 mmol) em diclorometano (190 mL) foram adicionados, sob arrefecimento com gelo, 4-dimetilaminopiridina (0,28 g, 2,3 mmol), diisopropiletilamina (24 mL, 138 mmol) e éter clorome-tilmetílico (105 mL, 138 mmol). A mistura foi elevada à temperatura ambiente. Doze horas depois, foram adicionados, à mistura, água gelada e ácido clorídrico a 1 N, sob arrefecimento num banho de gelo e o pH foi ajustado a cerca de 3. Foi adicionada, à mistura, uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e a solução foi separada com um funil de separação. A camada orgânica foi lavada uma vez com água e duas vezes com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido em vácuo, para se obter o (3S)-3-{ [ (benziloxi)carbonil]amino}-4-(metoximetoxi)butanoato de terc-butilo (16,4 g, 100%). RMN de XH (300 MHz, CDCI3) δ 1,41 (9H, s) , 2,53 (2H, d, J = 6,1 Hz), 3,32 (3H, s) , 3,54 (1H, dd, J = 5,0, 9,5 Hz), 3,63 (1H, dd, J = 3,8, 9,5 Hz), 4,12-4,23 (1H, m) , 4,58 (2H, s), 5,08 (2H, s), 5,41 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,27-7,38 (5H, m) . c) A uma solução de (3S)-3-{[(benziloxi)carbonil]amino}-4-(metoximetoxi)butanoato de terc-butilo (16,3 g, 53 mmol) em 126 metanol (150 mL) foi adicionado Pd-C a 10% (3,3 g) e a mistura foi agitada durante 6 horas numa atmosfera de hidrogénio. Foi-lhe adicionado mais Pd-C a 10% (0,75 g) e a mistura foi agitada durante 1,5 horas. Após a remoção do catalizador por filtração, o solvente foi removido em vácuo, para se obter o (3S)-3-amino-4-(metoximetoxi)butanoato de terc-butilo (9,7 g, 84%) . RMN de 2H (300 MHz, CDC13) δ 1,43 (9H, s), 2,42-2,57 (2H, m) , 3,28-3, 65 (5H, m), 3,35 (3H, s), 4,63 (2H, s) . d) A uma solução de (3S)-3-amino-4-(metoximetoxi)butanoato de terc-butilo (9,7 g, 44 mmol) e diisopropiletilamina (11,5 mL, 66 mmol) em metanol (300 mL), foi adicionado, gota a gota, à temperatura ambiente, bromoacetato de metilo (6,2 mL, 66 mmol). A solução foi agitada durante 1 hora, a 60 °C. Foram adicionados mais bromoacetato de metilo (2,1 mL, 22 mmol) e diisopropiletilamina (3,8 mL, 22 mmol), a mistura foi agitada durante 1 hora, arrefecida à temperatura ambiente e o solvente foi removido. O resíduo foi dissolvido em clorofórmio (100 mL) e foi adicionado, gota a gota, a 0 °C, cloroformato de alilo (94 mL, 88 mmol) e, depois, diisopropiletilamina (15,5 mL, 88 mmol). A mistura foi agitada à mesma temperatura durante 1 hora e à temperatura ambiente durante 13 horas. À mistura reaccional foi adicionada água sob arrefecimento num banho de gelo e a mistura foi extraída três vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (230 g) (hexano/acetato de etilo=2/l->l/l), para se obter o (3S)-3-[[ (aliloxi)carbonil] (2-metoxi-2-oxoetil)amino]-4-(metoximetoxi) butanoato de terc-butilo (11,7 g, 71%). 127 RMN de 2H (300 MHz, CDC13) δ 1,43 (9H, s) , 2,54-2, 75 (2H, m) , 3,33 (3H, s), 3,54-3,82 (5H, m), 4,04-4,09 (2H, m), 4,50-4,71 (5H, m) , 5,15-5,38 (2H, m), 5, 80-6,02 (1H, m).
e) A uma suspensão de terc-butóxido de potássio (3,14 g, 28 mmol) em THF (130 mL) , aquecido a 60 °C, foi adicionado (3S)-3-[[(aliloxi)carbonil](2-metoxi-2-oxoetil)amino]-4-(meto-ximetoxi)butanoato de terc-butilo (5,24 g, 14 mmol) em THF (50 mL) e a mistura foi agitada durante 5 minutos. Após arrefecimento a 0 °C, a mistura reaccional foi vertida para ácido clorídrico diluído (após confirmação de pH de cerca de 3), foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, depois com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido em vácuo. A uma solução do resíduo (4,17 g) em metanol (100 mL) foram adicionados ácido acético (1,45 mL, 25 mmol) e cianoboro-hidreto de sódio (1,06 g, 17 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante 30 minutos. O solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (60 g) (hexano/acetato de etilo=2/l->l/l) , para se obter o (2S)-4-hidroxi-2-[(metoximetoxi)metil]-1,3-pirrolidinadicarboxilato de 1-alilo e 3-terc-butilo (1,47 g, 30%) . RMN de (300 MHz, CDC13) δ 1,46 (9H, s) , 2,98 (0,6 H, brs) , 3,02 (0,4H, brs), 3,33 (3H, s) , 3,36 (3H, s) , 3, 46-3, 80 (3H, m) , 4,02-4, 70 (8 H, m) , 5,22 (1H, d, J = 10,4 Hz), 5,31 (1H, d, J = 17,2 Hz), 5,94 (1H, ddd, J = 5,5, 10,4, 17,2 Hz). 128 f) A uma solução de (2S)-4-hidroxi-2-[(metoximetoxi)metil] -1,3-pirrolidinadicarboxilato de 1-alilo e 3-terc-butilo (1,47 g, 4,26 mmol) em diclorometano (20 mL), foram adicionados, a -30 °C, cloreto de metanossulfonilo (0,50 mL, 6,5 mmol), trietilamina (1,2 mL, 8,6 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (52 mg, 0,43 mmol) e a mistura foi agitada a 0 °C durante 75 minutos. A mistura reaccional foi vertida para ácido clorídrico diluído e a mistura foi extraída três vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (10 mL) , a solução foi arrefecida a 0 °C e foi ainda adicionado DBU (0,95 mL, 6,4 mmol). A mistura foi elevada à temperatura ambiente e agitada apenas durante 30 minutos. A mistura reaccional foi vertida para ácido clorídrico diluído e a solução foi extraída três vezes com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, depois com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e foi seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (30 g) (hexano/acetato de etilo=4/l->2/l) , para se obter o (2S)-2-[ (metoxi)metil]-2,5-di-hidro-lH-pirrole-l, 3--dicarboxilato de 1-alilo e 3-terc-butilo (0,92 g, 66%). RMN de 2H (300 MHz, CDC13) δ 1,48 (9H, s) , 3,25 (3H, s) , 3,91-4,42 (4 H, m), 4,50-4,65 (4H, m), 4,79-4,87 (1H, m) , 5,20 (1H, d, J = 10,4 Hz), 5,29 (1H. d, J = 17,2 Hz), 5,93 (1H, ddd, J= 5,5, 10,4, 17,2 Hz), 6, 72-6, 78 (1H, m) . g) A uma solução de (2S)-2-[(metoximetoxi)metil]-2,5-di-hidro-lH-pirrole-1,3-dicarboxilato de 1-alilo e 3-terc-butilo (296 mg, 0,90 mmol) em metanol (2 mL) , foi adicionado ácido 129 clorídrico/metanol (5 mL) e a mistura foi agitada durante a noite. À solução foi adicionado tolueno e o solvente foi removido em vácuo. Ao residuo foram adicionados metanol e tolueno e o solvente foi novamente removido em vácuo. 0 residuo foi dissolvido em THF (8 mL) e foram ainda adicionados, a 0-5 °C, 2,6-lutidina (0,84 mL, 7,2 mmol) e terc-butildimetilsililtriflato (0,83 mL, 3,6 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e foi ainda adicionada, a 0-5 °C, uma solução de trimetilsilildiazometano em hexano (2 M, 0,45 mL, 0,90 mmol). Trinta minutos depois, a mistura foi elevada à temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos. Trinta minutos depois, foram adicionados à mistura ácido clorídrico a 1 N e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e a mistura foi separada com um funil de separação. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (26 g) (hexano/acetato de etilo=l/5), para se obter o (2S)-2-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2,5-di-hidro-lH-pirrole-l,3-di-carboxilato de 1-alilo e 3-metilo (71 mg, 22%). RMN de (300 MHz, CDC13) δ -0,08 (3H, s) , -0,07 (3H, s), 0,78 (9H, s), 3,75 (3 H, s) , 3,84-4,42 (4H, m) , 4,58-4, 64 (2H, m) , 4,77-4,84 (1H, m) , 5,18-5,23 (1H, m) , 5,29 (1H, dt, J= 1,7, 17,2 Hz), 5,92(1H, ddd, J=5,5, 10,4, 17,2 Hz), 6,77-6,84 (1H, m). h) A uma solução de (2 S)-2-({[terc-butil(dimetil) silil] oxijmetil)-2,5-di-hidro-lH-pirrole-l,3-dicarboxilato de 1-alilo e 3-metilo (0,20 g, 0,55 mmol) e bromoclorometano (54 mL, 0,83 mmol) em THF (6 mL) foi adicionado, a -90 a -80 °C, uma solução de n-butil-lítio em hexano (1,59 m, 130 0,52 mL, 0,83 mmol) , durante um período de 10 minutos. Após agitação durante mais 30 minutos, a mistura reaccional foi vertida para uma mistura de gelo (10 g) e tampão de fosfatos (pH 7,0, 10 mL) . Após adição de acetato de etilo, a mistura foi separada com um funil de separação e a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, seca sobre sulfato de magnésio e o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (27 g), para se obter o (2S)-2-({ [terc- butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-(cloroacetil)-2,5-di-hidro--lH-pirrole-l-carboxilato de alilo (163 mg, 79%). RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ -0,08 (3H, s), -0,06 (3H, s), 0,78 (9H, s), 3,86-4,13 (2H, m), 4,23-4,63 (6 H, m), 4,87-4,96 (1H, m), 5,21 (1H, dd, J = 2,9, 10,4 Hz), 5,29 (1H, d, J = 17,0 Hz), 5,92(1H, ddd, J=5,7, 10,4, 17,0 Hz), 6,79 (0,5H, brs), 6,85 (0,5H, brs). i) A uma solução de (2S)-2-({ [terc-butil(dimetil) silil]oxi}metil)-3-(cloroacetil)-2,5-di-hidro-lH-pirrole-l-carboxilato de alilo (163 mg, 0,44 mmol) em metanol (2 mL) foram adicionados, a 0-5 °C, tioisonicotinamida (2 mg) e ditiocarbamato de amónio (72 mg, 0,65 mmol). A mistura
reaccional foi elevada à temperatura ambiente e agitada durante 40 minutos. A mistura foi agitada a 65-70 °C durante 30 minutos e, depois, a 75-85 °C durante 1 hora. O solvente foi removido em vácuo. À solução foi adicionado acetato de etilo e a solução foi separada com um funil de separação. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada duas vezes com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio. O 131 solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano, para se obter o (2S)-2-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-(2-mercapto-l,3-tia-zol-4-il)-2,5-di-hidro-lH-pirrole-l-carboxilato de alilo (70,5 mg, 39%). RMN de 2H (300 MHz, DMSO-de) δ -0,15 (3H, s) , -0,12 (3H, s) , 0,76 (9H, s), 3,90-4,13 (3H, m), 4,23-4,34 (1H, m) , 4,49-4,70 (2H, m) , 4,88-4,95 (1H, m) , 5,16-5,34 (2H, m), 5, 86-5, 99 (1H, m), 6,56 (0,6 H, brs), 6,59 (0,4H, brs), 7,06 (1H, s).
Exemplo de Referência 11
ALOC
ALOC tBuCu
O a)
AiOC
O CÍ
HO^VK MçO·, O
b)
AtOC a) Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 6.g), utilizando o (2R)-2-[(metoximetoxi)metil]-2,5-di-hidro-lH-pirrole-l,3-dicarboxilato de 1-alilo e 3-terc-butilo (470 mg, 1,4 mmol), foi obtido o (2R)-2-(hidroximetil)-2,5-di-hidro-lH-pirrole-1,3-dicarboxilato de 1-alilo e 3-metilo (234 mg, 68%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 3, 70-4,59 (7H, m) , 4,62-4,67 (2H, m), 4,82-5,01 (1H, m), 5,22-5,38 (2H, m), 5, 89-6, 02 (1H, m), 6,82-6, 92 (1H, m) . 132 b) A uma solução de (2R)-2-(hidroximetil)-2,5-di-hidro-lH-pirrole-1,3-dicarboxilato de 1-alilo e 3-metilo (234 mg, 0,97 mmol) em DMF (4,7 mL), foi adicionado, a 0 °C, hidreto de sódio (suspensão em óleo a 60%, 39 mg, 0,98 mmol) e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Depois foi ainda adicionado, a 0 °C, iodeto de metilo (0,95 mL, 9,7 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Após arrefecimento a 0 °C, a mistura reaccional foi vertida para água gelada e extraída três vezes com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e, depois, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, para se obter o (2R)-2-(metoximetil)-2,5-di-hidro-lH-pirrole-l,3-dicarboxilato de 1-alilo e 3-metilo (55 mg, 15%). RMN de (300 MHz, CDC13) δ 3,29-3,30 (3H, m), 3,70-3,97 (4H, m) , 4,22-4,49 (2H, m), 4,52-4,72 (3H, m), 4,86-4,91 (1H, m), 5,21-5,38 (2H, m) , 5,89-6,02 (1H, m) , 6,82-6, 94 (1H, m) . c) Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 2.d), utilizando o (2R)-2-(metoximetil)-2,5-di-hidro-lH-pirrole-l,3-dicarboxilato de 1-alilo e 3-metilo (55 mg, 0,22 mmol), foi obtido o (2R)-3-(cloroacetil)-2-(metoximetil)-2,5-di-hidro-lH-pirrole--1-carboxilato de alilo (38 mg, 64%). RMN de (300 MHz, CDCI3) δ 3,25-3,26 (3H, m) , 3,70-3,90 (2H, m), 4,31-4,71 (6H, m) , 4,95-5,01 (1H, m), 5,21-5,36 (2H, m), 5,89-6,02 (1H, m), 6,81-6,88 (1H, m) . 133 d) Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 2.e), utilizando o (2R)-3-(cloroacetil)-2-(metoximetil)-2,5-di-hidro-lH-pirro-le-l-carboxilato de alilo (38 mg, 0,22 mmol), foi obtido o (2R)-2-(metoximetil)-3-(2-sulfanil-l,3-tiazol-4-il)-2,5-di--hidro-lH-pirrole-l-carboxilato de alilo (37 mg, 85%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 3, 44-3, 45 (3H, m) , 3,53-3,71 (1H, m), 3,87-3,95 (1H, m), 4,20-4,46 (2H, m), 4,63-4,70 (2H, m), 4,86-4,96 (1H, m), 5,22-5,39 (2H, m), 5,89-6,03 (1H, m), 6,29-6,34 (1H, m), 6,62 (1H, s).
Exemplo de Referência 12
O (2 S)-2-metil-4-(2-sulfanil-l,3-tiazol-4-il)-2,5-di-hidro-lH-pirrole-l-carboxilato de alilo preparado a partir de (2S) -4-(cloroacetil)-2-metil-2,5-di-hidro-lH-pirrole-l-carboxi-lato de alilo (331 mg, 1,36 mmol) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 2.e), foi dissolvido em THF (3 mL) . A solução foi adicionada, gota a gota, numa suspensão de LiAlH4 (103 mg, 2,71 mmol) em THF (3 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. Para além disso foi adicionado metanol e a mistura foi filtrada através de uma almofada de silica gel. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, para se obter o 4-[((5S)-1,5-dimetil-2,5-di-hidro-lH-pirrol-3-il]-1,3--tiazole-2-tiol (224 mg, 77%). 134 RMN de (300 MHz, CDC13) δ 1,24 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,49 (3H, s), 3,43-3,59 (2H, m) , 3, 97-4,03 (1H, m), 5,89 (1H, br s) , 6,30 (1H, s) .
Exemplo de Referência 13
Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 12, utilizando o (2R)-3-(cloroacetil)-2-metil-2,5-di-hidro-lH-pirrole-l-carboxi-lato de alilo (243 mg, 1,00 mmol) , foi obtido o 4-[(2R)-l,2--dimetil-2,5-di-hidro-lH-pirrol-3-il]-1,3-tiazole-2-tiol (103 mg, 49%). RMN de (300 MHz, CDCI3-CD3OD) δ 1,33 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,57 (3H, s), 6,20-6,22 (1H, m), 6,43 (1H, s).
Exemplo de Referência 14
Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 12, utilizando o (2R)-2-({[terc-butil(dimetil)silil]oxijmetil)-3-(cloroacetil)-2,5-di-hidro-lH-pirrole-l-carboxilato de alilo (270 mg, 0,72 mmol), foi obtido o 4-[(2R)-2-({[terc-butil(dimetil) silil] 135 oxi}metil)-l-metil-2,5-di-hidro-lH-pirrole-3-il]-1,3-tiazole-2--tiol (97 mg, 39%). s), 2,51 (3 H, 3,67-3,73 (1H, 6, 61 (1H, s) . RMN de 2H 0,97 (9H, (1H, m) , (1H, m), (300 MHz, CDC13) s) , m) , δ 0,24 (3H, s), 3,29-3,37 (1H, 3, 80-3, 96 (2H, 0,25 (3H, s) , m) , 3,55-3,61 m), 6,18-6,20
Exemplo de Referência 15
a) A uma solução de éster metílico do ácido 6-metilnicotínico (10 g, 66 mmol) em acetato de etilo (70 mL) foi adicionado brometo de benzilo (9,5 mL, 80 mmol) e a mistura foi agitada durante 3 horas, a 60-70 °C. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e foi filtrada. O resíduo foi lavado duas vezes com acetato de etilo/hexano e seco em vácuo, para se obter o brometo de l-benzil-5-(metoxicarbonil)-2--metilpiridínio (1,59 g, 7%). RMN de XH (300 MHz, CDCI3) δ 3,12 1 (3H, s), 3,98 (3H, s) , 6,28 (2H, s) , 7,30- -7,42 (5H, m), 8,13 (1H, d, J = 8,3 Hz) , 8,78 (1H, dd , J = 1, 8, 8, 3 Hz) , 9, 44 (1H , d, J = 1,8 Hz). 136 b) A uma suspensão de brometo de l-benzil-5-(metoxicarbonil)-2-metilpiridínio (3,2 g, 9,9 mmol) em metanol (50 mL) foi adicionada, a -70 °C, uma solução de boro-hidreto de sódio (0,75 g, 20 mmol) em água (10 mL) . A mistura foi elevada a 0 °C e agitada durante 20 minutos. A mistura reaccional foi adicionada a acetato de etilo/solução salina saturada e a mistura foi separada com um funil de separação. A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo (2,34 g) foi purificado por cromatografia em sílica gel (60 g) (hexano/acetato de etilo=4/l), para se obter o l-benzil-6-metil-l,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinacarboxilato de metilo (2,05 g, 84%). RMN de (300 MHz, CDC13) δ 1,03 (3H, d, J = 6, 6 Hz), 1,97-2,08 (1H, m), 2,42-2,54 (1H, m), 2,87-2,97 (1H, m) , 3,21-3,24 (2H, m) , 3,53 (1H, d, J = 13, 4 Hz) , 3, 68 (3H, s) , 3,75 (1H, d, J = 13,4 Hz), 6,94-6,98 (1H, m), 7,18-7,35 (5H, m). c) A uma solução de l-benzil-6-metil-l,2,5,6-tetra-hidro-3--piridinacarboxilato de metilo (2,05 g, 8,36 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado, a 0-5 °C, cloroformato de alilo (1,1 mL, 10,4 mmol). A mistura foi imediatamente elevada à temperatura ambiente e agitada durante 18 horas. Após arrefecimento a 0-5 °C foram adicionados uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e acetato de etilo e a mistura foi separada com um funil de separação. A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e o solvente foi 137 removido em vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (55 g) (hexano/acetato de etilo=6/l->4/l) , para se obter o 6-metil-5,6-di-hidro-l,3(2H)-piridinadicarboxilato de 1-alilo e 3-metilo (1,42 g, 71%). RMN de 2H (300 MHz, CDC13) δ 1,09 (3H, d, J = 7,0 Hz), 2,02-2,12 (1H, m), 2,50-2,63 (1H, m), 3,65-3,78 (1H, m), 3,75 (3H, s), 4,50-4,65 (4H, m) , 5,20 (1H, d, J = 10,3 Hz), 5,29 (1H, d, J = 17,0 Hz), 5,93 (1H, ddd, J = 5,0, 10,3, 17,0 Hz), 6, 97-7,03 (1H, m) . d) A uma solução de 6-metil-5,6-di-hidro-l, 3(2H)-piridinadicarboxilato de 1-alilo e 3-metilo (0,44 g, 1,85 mmol) e bromoclorometano (0,18 mL, 2,8 mmol) em THF (15 mL) foi adicionada, a -90 a -80 °C, uma solução de n-butil-lítio em hexano (1,59 m, 1,75 mL, 2,8 mmol), durante um período de 15 minutos. Após agitação durante mais 40 minutos, a mistura reaccional foi vertida para uma mistura de gelo (10 g) e tampão de fosfatos (pH 7,0, 10 mL) . Após a adição de acetato de etilo a mistura foi separada com um funil de separação, a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (25 g), para se obter o 5-(cloroacetil)-2-metil-3,6-di--hidro-1(2H)-piridinacarboxilato de alilo (253 mg, 53%). RMN de 2H (300 MHz, CDC13) δ 1,09 (3H, d, J = 7,0 Hz), 2,10-2,22 (1H, m), 2,60-2,74 (1H, m), 3,67-3,78 (1H, m), 4,40 (2H, s), 4,55-4,70 (4H, m) , 5,20 (1H, d, J = 10,4 Hz), 5,28 (1H, d, J = 17,0 Hz), 5,92 (1H, ddd, J = 5,0, 10,4, 17,0 Hz), 6,92-6,98 (1H, m). 138 e) A uma solução de 5- (cloroacetil)-2-metil-3,6-di-hidro--1(2H)-piridinacarboxilato de alilo (0,50 g, 1,94 mmol) em metanol (10 mL) foram adicionados, a 0-5 °C, tioisonicotinamida (5 mg) e ditiocarbamato de amónio (0,32 g, 2,9 mmol). A mistura reaccional foi elevada à temperatura ambiente, agitada durante 10 minutos e, depois, agitada durante 50 minutos, a 60-70 °C. O solvente foi removido em vácuo. Ao resíduo foi adicionada uma solução aquosa de NaOH a 1 N, para o tornar alcalino. À solução foram adicionados acetato de etilo e hexano e a solução foi separada com um funil de separação. Após a adição de ácido clorídrico a 6 N e de acetato de etilo à camada aquosa, a mistura foi novamente separada com um funil de separação. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada duas vezes com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido em vácuo, para se obter o 2-metil-5-(2-mercapto-l,3--tiazol-4-il)-3,6-di-hidro-l(2H)-piridinacarboxilato de alilo (368 mg, 64%). RMN de XH (300 MHz, CDC13) 51,14 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,00-2,20 (1H, m), 2,56-2,73 (1H, m), 3,68-3,78 (1H, m), 4,46-4,67 (4H, m) , 5,17-5,32 (2H, m) , 5,86-6,00 (1H, m) , 6,22 (0,5H, brs), 6,24 (0,5H, brs), 6,41 (1H, s). 139
Exemplo de Referência 16
H a) 2 t b)
ψ ** z'h"s^ncq^WH
.sL
N -Êt í ALOC 8 ?
//voQH CCy&u
Hi
N Et
ALOC a) Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 3.a), utilizando o ácido (2R)-2-{[(benziloxi)carbonil]aminobutanóico, foi obtido o (IR)-1-(hidroximetil)propilcarbamato de benzilo. RMN de (300 MHz, CDC13) δ 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,41- 1,64 (2H, m), 2,12 (1H, brs) , 3,52 (3H, m) , 4,82 (1H, brs) , 5,09 (2H, s), 7,27-7,37 (5H, m) . b) A uma suspensão de (IR)-1-(hidroximetil)propilcarbamato de benzilo (9,46 g, 42,4 mmol), 2,2,6,6-tetrametil-l-piperidi- niloxilo (0,143 g, 0,85 mmol) e brometo de sódio (4,36 g, 42 mmol) numa mistura de tolueno (125 mL), água (21 mL) e acetato de etilo (125 mL), foi adicionado hidrogenocarbonato de sódio (10,3 g). Foi também adicionada, a 0-5 °C, uma solução aquosa de hipoclorito de sódio ao longo de um período de uma hora. Após a separação da solução com um funil de 140 separação, a camada aquosa foi extraída com éter. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio a 10% contendo iodeto de potássio, uma solução aquosa de tiossulfato de sódio a 10% e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A mistura foi condensada com um evaporador e o resíduo foi dissolvido, a 0-5 °C, em THF (60 mL). A solução foi imediatamente elevada à temperatura ambiente e, depois, agitada durante 1,5 horas, à mesma temperatura. Após condensação com um evaporador, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (200 g) (acetato de etilo/hexano=l/3), para se obter o (2E,4R)-4-{ [ (benziloxi)carbonil]amino}-2-hexanoato de terc-butilo (9,73 g). RMN de 2H (300 MHz, CDC13) δ 0,93 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,46 (9H, s), 1,42-1,68 (2H, m), 4,20-4,32 (1H, m), 3,65-3,73 (1H, m) , 5,07 (1H, d, J = 15,8 Hz), 5,11 (1H, d, J = 15,8 Hz), 5,82 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,71 (1H, dd, J=5,7, 15,6 Hz), 7,28-7,37 (5H, m). c) A uma solução de (2E, 4R)-4-{[(benziloxi)carbonil]amino}-2-hexanoato de terc-butilo (9,73 g, 30,5 mmol) em metanol (200 mL) foram adicionados ácido acético (3,5 mL, 61 mmol) e Paládio em carvão a 10% (3,2 g). A mistura foi agitada durante 7 horas, sob atmosfera de hidrogénio. O catalizador foi retirado por filtração sob uma atmosfera de azoto e o filtrado foi condensado com um evaporador, para se obter o sal de ácido acético do (4R)-4-amino-hexanoato de terc-butilo (7,5 g, quantitativamente). RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 0,95 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,46 (9H, s), 1,53-1, 63 (2H, m), 1, 68-1,92 (2H, m) , 2,35 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2, 90-2, 98 (1H, m) . 141 d) Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 3.d), utilizando o (4R)-4-amino-hexanoato de terc-butilo, foi obtido o (4R)-4-[[(aliloxi)carbonil](2-metoxi-2-oxoetil)amino]-hexanoato de terc-butilo. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDCI3) δ 0,88 (3H, t, J = 7,3 Hz ), 1,41 (9H, s) , 1,37-1,79 (4H, m) , 2,21-2,42 (2H, m) , 3, 66-3,77 (5H, m) , 3,90-4,20 (1H, m) , co l 0 LO (2H, m) , 5, 13-5,32 (2H, m), 5,78-5,97 (1H, m). e) Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 3.e) e f) , utilizando o (4R)-4-[[(aliloxi)carbonil](2-metoxi-2-oxoetil)-amino]hexanoato de terc-butilo, foi obtido o (2R)-5-hidroxi-2-etil-1,4-piperidinadicarboxilato de 1-alilo e 4-terc-butilo. RMN de (300 MHz, CDC13) δ 0,86 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,44 (9H, s), 1,36-1,47 (1H, m) , 1,58-1, 73 (2H, m) , 1,83-1, 93 (1H, m), 2,39-2,48 (1H, m) , 2,54-2,73 (1H, m) , 3, 65-3, 77 (1H, m) , 4,04-4,34 (2H, m) , 4,55 (2H, d, J = 5,5 Hz), 5,18 (1H, dd, J = 1,3, 10,4 Hz), 5,26 (1H, dd, J = 1,3, 17,0 Hz), 5,90 (1H, ddt, J = 5,5, 10,4, 17,0 Hz). f) Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 3.g), utilizando o (2R)-5-hidroxi-2-etil-l,4-piperidinadicarboxilato de 1-alilo e 4-terc-butilo, foi obtido o (2R)-2-etil-3,6-di-hidro-1,4(2H)-piridinadicarboxilato de 1-alilo e 4-terc-butilo. RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 0,85 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,32-1,59 (2H, m) , 1,47 (9H, s), 2,35-2,42 (2H, m) , 3,55-3,73 (1H, m), 4,29-4,63 (4H, m) , 5,19 (1H, dd, J= 1,5, 10,4 Hz), 5,28 (1H. dd, J = 1,5, 17,0 Hz), 5,92 (1H, ddt, J = 5,5, 10,4, 17,0 Hz), 6,74 (1H, brs). 142
Exemplo de Referência 17 >r
_ s·
JPf a> 2 Ϊ —
M CCbH H
W
a) Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 16.a), utilizando o N-[ (benziloxi)carbonil]-D-valina, foi obtido o (IR)-1-(hidroximetil)-2-metilpropilcarbamato de benzilo. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 0,91 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,94 (3H, d, J = 7,9 Hz), 1,78-1, 90 (1H, m) , 2,03-2,12 (1H, m) , 3, 44-3, 75 (3H, m) , 4,84 (1H, brs) , 5,09 (2H, s) , 7,28-7,37 (5H, m). b) Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 16.b), utilizando o (IR)-1-(hidroximetil)-2-metilpropilcarbamato de benzilo, foi obtido ο (2E,4R)-4-{[(benziloxi)carbonil]amino}--5-metil-2-hexanoato de terc-butilo. 143 <RMN de λϋ (300 MHz, CDC13) δ 0,89 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,92 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,46 (9H, s), 1, 78-1, 92 (1H, m) , 4,16-4,26 (1H, m) , 4,76 (1H, d, J=9,7 Hz), 5,07 (1H, d, J = 13,9 Hz), 5,11 (1H, d, J = 12,1 Hz), 5,83 (1H, dd, J = 1,3, 15,5 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 5,5, 15,5 Hz), 7,28-7,37 (5H, m). c) Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 16.c), utilizando ο (2E,4R)-4-{[(benziloxi)carbonil]amino}-5-metil-2--hexanoato de terc-butilo, foi obtido o sal de ácido acético do (4S)-4-amino-5-metil-hexanoato de terc-butilo. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 0,94 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,95 (3H, d, J= 6,8 Hz), 1,41 (9H, s), 1,63-1,91 (3H, m) , 2,28-2,47 (2H, m), 2,83 (1H, dt, J = 4,4, 8,8 Hz). d) Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 3.d), utilizando 0 sal de ácido acético do (4S)-4-amino-5-metil-hexanoato de terc-butilo, foi obtido o (4S)-4-[[ (aliloxi)carbonil] (2- -metoxi-2-oxoetil)amino]-5-metil-hexanoato de terc-butilo. RMN de 2H (300 MHz, CDCI3) δ 0,87 (3H, d, J = 6,6 Hz) , 0, 97 (3H, d t J = 6,6 Hz), 1,35-1,65 (2H, m) , 1,42 (9H, s) , 1,88-2, 02 (1H, m), 2,26-2,52 (2H, m), 3,59-3,93 (5H, m) , 1 τ—1 LO 68 (2H, m), 5,18-5,31 (2H, m) , 5,78-5,96 (1H, m) . e) Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 3 . e) e f), utilizando o (4S)-4-[[ (aliloxi)carbonil] (2-metoxi-2-oxoetil)-amino]-5-metil-hexanoato de terc-butilo, foi obtido o (2S)—5— hidroxi-2-isopropil-l,4-piperidinadicarboxilato de 1-alilo e 4-terc-butilo. 144 RMN de ΧΗ (300 MHz, CDCI3) δ 0,84-0, 97 (6 H, m), 1,45 (9H, s) , 1,50-1,70 (1H, m) , 1,74-2,13 (2 H, m), 2,33-3,09 (2 H, m) , 3,64-4,38 (3H, m) , 4,50-4,65 (2 H, m), 5,15-5,34 (2 H, m) , 5,85-5,98 (1H, m) . f) Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 3.g), utilizando o (2S)-5-hidroxi-2-isopropil-l,4-piperidinadicarboxilato de 1-alilo e 4-terc-butilo, foi obtido o (2S)-2-isopropil-3,6-di-hidro-l, 4 (2H) -piridinadicarboxilato de 1-alilo e 4-terc--butilo. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 0,84 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,91 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,47 (9H, s), 1,63-1,73 (1H, m), 2,23-2,36 (1H, m), 2,62 (1H, d, J = 17,4 Hz), 3,53-3,72 (1H, m), 3,90-4,14 (1H, m) , 4,40-4,65 (4H, m) , 5,19 (1H, dd, J = 1,3, 10,4 Hz), 5,28 (1H, d, J = 17,4 Hz), 5,92 (1H, ddt, J = 5,5, 10,4, 17,4 Hz), 6,75 (1H, brs). g) Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 6.g), utilizando o (2 S)-2-isopropil-3,6-di-hidro-l,4(2H)-piridinadicarboxilato de 1-alilo e 4-terc-butilo, foi obtido o (2S)-2-isopropil-3,6--di-hidro-1,4(2H)-piridinadicarboxilato de 1-alilo e 4-metilo. RMN de 2H (300 MHz, CDC13) δ 0,84 (3H, d, J= 6,6 Hz), 0,90 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1, 60-1,72 (1H, m) , 2,28-2,40 (1H, m) , 2,67 (1H, d, J=17,6 Hz), 3, 55-3, 77 (1H, m) , 3,74 (3H, s), 3,93-4,13 (1H, m), 4,41-4,65 (3H, m), 5,19 (1H, ddd, J = 1,5, 2,8, 10,4 Hz), 5,28 (1H, d, J = 17,2 Hz), 5,92 (1H, ddt, J = 5,5, 10,4, 17,2 Hz), 6,86 (1H, brs). h) Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 2.d), utilizando o (2S)-2-isopropil-3,6-di-hidro-l,4(2H)-piridinadicarboxilato 145 de 1-alilo e 4-metilo, foi obtido o (2R)-4-(cloroacetil)-2-isopropil-3,β-di-hidro-l(2H)-piridinacarboxilato de alilo. RMN de (300 MHz, CDC13) δ 0,85 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,50-1, 64 (1H, m) , 2,21-2,34 (1H, m) , 2,78 (1H, d, J= 17,4 Hz), 3,64-3,75 (2H, m), 4,33-4,44 (2H, m), 4,50-4,70 (3H, m), 5,17-5,32 (2H, m), 5,85-5,99 (1H, m), 6,80 (1H, brs). i) Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 2.e), utilizando o (2S)-4- (cloroacetil)-2-isopropil-3,6-di-hidro-l(2H)-piridinacarboxilato de alilo, foi obtido o (2S)-4-(2-mercapto-l,3--tiazol-4-il)-2-isopropil-3,6-di-hidro-l(2H)-piridinacarboxilato de alilo. RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 0,87 (3H, d, J = 6, 6 Hz), 0,92 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1, 67-1,83 (1H, m) , 2,38-2,58 (2H, m) , 3,57-3,80 (1H, m), 3,97-4,18 (1H, m), 4,44-4,68 (3H, m), 5,21 (1H, dd, J = 1,3, 10,4 Hz), 5,29 (1H, dd, J = 1,4, 17,2 Hz), 5,93 (1H, ddt, J = 5,5, 10,4, 17,2 Hz), 6,03 (1H, brs), 6,38 (1H, brs).
Exemplo de Referência 18
Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 12, utilizando o (2R)-5-(cloroacetil)-2-metil-3,6-di-hidro-l(2H)-piridinacarboxilato de alilo, foi obtido o 4-[(6R)-1,6-dimetil-l,2,5,6-tetra--hidro-3-piridinil]-1,3-tiazole-2-tiol. 146 RMN de λϋ (300 MHz, CD3OD) δ 1,23 (3H, brs) , 2,10-2,29 (1H, m), 2,54 (3H, brs), 2,80 (2H, brs), 3,50-3,70 (2H, m), 6,38 (1H, brs), 6,71 (1H, brs).
Exemplo de Referência 19
a) Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 6.g), utilizando o (3S)-3-{[(benziloxi)carbonil]aminojbutanoato de terc-butilo (5,63 g, 19,2 mmol), foi obtido o (3S)-3-{[(benziloxi)carbonil] -aminojbutanoato de metilo (3,61 g, 75%). RMN de XH (300 MHz, CDCI3) δ 1,24 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,54 (2H, d, J = 5,5 Hz) , 3,67 (3H, s), 4,05-4,18 (1H, m) , 5,06-5,13 (2H, m), 5,15-5,24 (1H, m), 7,28-7,39 (5H, m). b) Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 3.c), utilizando o (3S)-3-{ [ (benziloxi)carbonil]aminojbutanoato de metilo (3,61 g, 14,4 mmol), foi obtido o (3S)-3-aminobutanoato de metilo (1,47 g, 87%). 147 RMN de (300 MHz, CDC13) δ 1,14 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,33 (1H, dd, J = 15,7, 8,2 Hz), 2,43 (1H, dd, J = 15,7, 4,6 Hz), 3,34-3,45 (1H, m), 3,69 (3H, s). c) A uma solução de (3S)-3-aminobutanoato de metilo (1,47 g, 12,5 mmol) em THF (30 mL) foram adicionados, a 0 °C, cloroformato de alilo (1,60 mL, 15,1 mmol) e diisopro-piletilamina (2,62 mL, 15,0 mmol) e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos. A mistura reaccional foi vertida para água e extraida duas vezes com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, foi seca sobre sulfato de magnésio e o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (25 g), para se obter o (3S)-3-{[(aliloxi)carbonil]-aminojbutanoato de metilo (2,06 g, 81%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CDCl3) δ 1,25 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,24 (3H, d, J = 5,5 Hz) , 3,69 (3H, s), 4,03-4,16 (1H, m) , 4,54-4,58 (2H, m), 5,15-5,34 (3H, m), 5,85-5, 98 (1H, m) . d) A uma solução de (3S)-3-{[(aliloxi)carbonil]amino}butanoato de metilo (2,06 g, 10,2 mmol) e acrilato de etilo (1,11 mL, 10,2 mmol) em tolueno (25 mL) foi adicionado, a 40 °C, hidreto de sódio (suspensão em óleo a 60%, 0,41 g, 10,2 mmol). A mistura foi agitada durante 2 horas e, depois, foi vertida em ácido clorídrico diluído. A solução foi extraída duas vezes com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio. O solvente orgânico foi removido em vácuo. Ao resíduo foram adicionados metanol (40 mL), ácido acético (0,70 mL, 12,2 mmol) e cianoboro-hidreto de sódio 148 (0,77 g, 12,2 mmol) e a mistura foi agitada durante 20 minutos, à temperatura ambiente. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, para se obter uma mistura (1,21 g) de (6S)-4-hidroxi-6-metil-1,3-piperidinadicarboxilato de 1-alilo e 3-etilo e (6S)-4-hidroxi-6-metil-l,3-piperidinadicarboxilato de 1-alilo e 3-metilo.
Por tratamento da mistura do mesmo modo que no Exemplo de Referência 3.g), foram obtidos (6S)-6-metil-5,6-di-hidro-1,3(2H)-piridinadicarboxilato de 1-alilo e 3-etilo (127 mg, 5%) e (6S)-6-metil-5,6-di-hidro-l,3(2H)-piridinadicarboxilato de 1-alilo e 3-metilo (252 mg, 10%) . (6S)-6-metil-5,6-di-hidro-l,3(2H)-piridinadicarboxilato de 1-alilo e 3-etilo RMN de 2H (300 MHz, CDC13) δ 1,12 (3H, d, J = 7,0 Hz), 2,04-2,13 (1H, m), 2,54-2, 63 (1H, m) , 3, 70-3, 79 (1H, m) , 4,23 (2H, q, J = 7,1 Hz) 4,55-4,68 (4H, m), 5,19-5,34 (2H, m), 5,89-6,02 (1H, m), 7,00-7,04 (1H, m). (6S)-6-metil-5,6-di-hidro-l,3(2H)-piridinadicarboxilato de 1-alilo e 3-metilo RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 1,12 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,04-2,13 (1H, m), 2,53-2,64 (1H, m), 3, 70-3, 79 (1H, m) , 3,77 (3H, s) , 4,55-4, 68 (4H, m) , 5,19-5,34 (2H, m), 5,89-6, 02 (1H, m) , 7,00-7,04 (1H, m) . e) Do mesmo modo que no Exemplo de Referência l.b), utilizando o (6S)-6-metil-5,6-di-hidro-l,3(2H)-piridinadicarboxilato de 1-alilo e 3-etilo (126 mg, 0,50 mmol), foi obtido o 149 (2S)-5- (cloroacetil)-2-metil-3,6-di-hidro-l(2H)-piridinacar-boxilato de alilo (62 mg, 48%). RMN de 2H (300 MHz t CDCls) δ 1, 12 (3H, d, J = = 7,0 Hz) , 2,13- -2, 24 (1H, m), 2, 66-2,75 (1H, m) , 3, 71-3, . 7 9 (1H, m) , 4,36- -4, 46 (2H, m) , 4, 60-4,71 (4H, m) , 5, 20-5, . 34 (2 H, m) , 1 co co LO -6, 01 ( 1H, m), 6, 96- -6,99 (1H, m) . f) Do mesmo modo que no Exemplo de Referência l.c), utilizando o (2S)-5- (cloroacetil)-2-metil-3,6-di-hidro-l(2H)-piridinacar-boxilato de alilo (141 mg, 0,55 mmol), foi obtido o (2 S)-2-metil-5-(2-sulfanil-l,3-tiazol-4-il)-3,6-di-hidro-l(2 H) -piridinacarboxilato de alilo ( 160 mg, 99%) . RMN de 1 H (300 MHz t CDCls ) δ 1,16 (3H, , d, J = = 7,0 Hz) , 2,08· -2,18 (1H, m), 2, 60-2, 70 (1H, m), 3 r71-3, 79 (1H, m) , 4,52· -4,65 (4H, m), 5, 22-5, 34 (2H, m), 5 CO CD 1 01 (1H, m) , CO \—1 co -6,20 (1H, m) , 6, 42 (1H, s) , 10,66 (1H, br s) . 150
Exemplo de Referência 20
a) A etanol (188 mL, 3,24 mol) foi adicionado, a 0 °C, cloreto de acetilo (46 mL, 0,65 mol). A mistura foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos e adicionada a (3S)-3-{[(benziloxi)carbonil]amino}-4-hidroxibutanoato de terc-butilo (10,0 g, 32,3 mmol) em etanol (20 mL) . A mistura foi agitada durante a noite. Após remoção do solvente, o residuo foi dissolvido em acetato de etilo e a solução foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e, depois, como uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida e o residuo foi purificado por cromatografia em sílica gel, para se obter o (3S)-3-{ [(benziloxi)carbonil]amino}-4-hidroxi-butanoato de etilo (2,92 g, 32%) com um composto lactona, 151 (3S)-5-oxotetra-hidro-3-furanilcarbamato de benzilo (4,24 g, 56%) como um sub-produto. (3S)-3-{[(benziloxi)carbonil]amino}-4-hidroxibutanoato_de etilo RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz) 2, 61—2, 65 (2H, m), 2,78 (1H, br s) , 3,68-3,73 (2H, m) 4,02-4,17 (3H, m) , 5,07-5,10 (2H, m), 5, 50-5,58 (1H, m) 7,28-7,39 (5H, m). (3S)-5-oxotetra-hidro-3-furanilcarbamato de benzilo RMN de XH (300 MHz, CDCl3) δ 1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,46 (1H, dd, J = 3,5, 17,9 Hz), 2,81 (1H, dd, J = 7,5, 17,9 Hz), 4,17-4,24 (1H, m) , 4, 44-4,53 (2H, m) , 5,10 (2H, s) , 5,40-5,45 (1H, m), 7,28-7,39 (5H, m). b) Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 3.c), utilizando o (3S)-3-{[(benziloxi)carbonil]amino}-4-hidroxibutanoato de etilo (2,92 g, 10,4 mmol), foi obtido o (3S)-3-amino-4- -hidroxibutanoato de etilo.
Por aliloxicarbonilação do composto acima sem ulterior purificação, do mesmo modo que no Exemplo de Referência 19.c), foi obtido o (3S)-3-{[ (aliloxi)carbonil]amino}-4-hidroxi-butanoato de etilo (0,96 g, 40%). RMN de 2H (300 MHz, CDC13) δ 1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,42 (1H, br s), 2,64-2,68 (2H, m) , 3,71-3,76 (2H, m) , 4,01-4,11 (1H, m) , 4,16 (2H, q, J = 7,1), 4,54-4,58 (2H, m) , 5,19-5,34 (2H, m), 5,47 (1H, br s), 5,85-5,98 (1H, m). 152 c) Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 7.a), utilizando o (3S)-3-{[ (aliloxi)carbonil]amino}-4-hidroxibutanoato de etilo (0,96 g, 4,2 mmol), foi obtido o (3S)-3-{[(aliloxi) carbonil]-amino}-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}butanoato de etilo (1,25 g, 87%). RMN de 1H (300 MHz, CDC13) δ 0 ,04 (6H , s), 0, 89 (9H, s) , 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz) 2,58-2,62 (2H , m) , 3,64 (1H, , dd, J = 5,1, 9,9 Hz) , 3,70 (1H, dd, J = 3, 8, 9, 9 Hz), 4, 04- 4,16 (1H, m) , 4,13 (2 H, r-- II •“D d? 1), 4,54-4, .58 (2 H, - m), 5, 19- -5, 34 (3 H, m) , LO co LO -5, 98 (1H, m) d) A uma solução de (3S)-3-{ [ (aliloxi)carbonil]amino}-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}butanoato de etilo (1,25 g, 3,6 mmol) e acrilato de etilo (0,39 mL, 3,6 mmol) em tolueno (10 mL) , foi adicionado, a 40 °C, hidreto de sódio (suspensão em óleo a 60%, 145 mg, 3,6 mmol). A mistura foi agitada a 60 °C durante 1 hora e, depois, vertida em ácido clorídrico diluído. A solução foi extraída três vezes com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol (25 mL) e, à solução, foram adicionados ácido acético (0,25 mL, 4,4 mmol) e cianoboro-hidreto de sódio (0,27 g, 4,3 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, para se obter o (6S)-6-({[terc-butil(dimetil)silil]oxijmetil)-4-hidroxi-l,3-piperidinadicarboxilato 1-alilo e 3-etilo (0,48 g, 33%). 153 RMN de ^ (300 MHz, CDCls) δ 0,04 (6H, s), 0,89 (9H, s), 1,26 (3H, t, J = 7, 1 Hz), 2,48-2,66 (3H, m), 3,60-3,73 (3H, m) , 4,04-4,23 (4H, m), 4,14 (2 H, q, J = 7,1) , 4,54-4,62 (2 H, m), 5,19-5,34 (2 H, m) , 5,85-5,98 (1H, m) . e) Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 5.g), utilizando o (6S)-6- ({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-4-hidroxi-l,3-piperidinadicarboxilato de 1-alilo e 3-etilo (484 mg, 1,2 mmol), foi obtido o (6S)-6-({[terc-butil(dimetil)silil] oxijmetil)-5,6-di-hidro-l,3(2H)-piridinadicarboxilato de 1-alilo e 3-etilo (151 mg, 33%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 0,01-0,04 (6H, m) , 0, 84-0,89 (9H, m), 1,23-1,33 (3H, m) , 2,18-2,65 (2H, m) , 3,45-3, 92 (3H, m) , 4,07-4,26 (2H, m), 4,45-4,68 (3H, m) , 5,19-5,35 (2H, m), 5,86-6,02 (1H, m), 7,01 (1H, br s). f) Do mesmo modo que no Exemplo de Referência l.b), utilizando o (6S)—6— ({[terc-butil(dimetil)silil]oxi jmetil)-5,6-di-hidro-1,3(2 H)-piridinadicarboxilato de 1-alilo e 3-etilo (151 mg, 0,39 mmol), foi obtido o (2S)-2-({[terc-butil(dimetil) silil]oxi}metil)-5-(cloroacetil)-3,6-di-hidro-l(2 H)-piridina-carboxilato de alilo (79 mg, 52%). RMN de ^ (300 MHz, CDC13) δ 0,02 (3H, s) , 0,03 (3H, s) , 0,86 (9H, s), 2,42-2,65 (2H, m), 3,45-3,57 (3H, m), 3,67-3,78 (1H, m) , 4,40 (2H, s) , 4,50-4,65 (4H, m) , 5,19-5,34 (2H, m) , 5,88-6,01 (1H, m), 6,98 (1H, br s). g) Do mesmo modo que no Exemplo de Referência l.c) utilizando o (2S)-2-({[terc-butil(dimetil)silil]oxijmetil)-5-(cloroacetil) -3, 6-di-hidro-l (2H) -piridinacarboxilato de alilo (79 mg, 154 0,20 mmol), foi obtido o (2S)-2-({[terc-butil(dimetil) silil] oxi}metil)-5-(2-sulfanil-l,3-tiazol-4-il)-3,6-di-hidro-l(2H)--piridinacarboxilato de alilo (90 mg, quantitativamente).
RMN de 2h (300 MHz, CDCI3) δ 0,03 (6H, s), 0,86 (9H, s), CM 1 Γ-“ CM CM 38 (1H, m), 2,50-2, 61 (1H, m), 3,48-3,82 (3H, m), 1 0 66 (4H, m) , 5, 19-5,34 (2H, m) , 5,88-6,01 (1H, Ob CM CD (1H, br s), 6,44 (1H, br s), 11,49 (1H, br s).
Exemplo de Referência 21
Et
a) Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 3.a), utilizando o ácido (2R)-N-benziloxicarbonil-2-aminopropanocarboxílico, foi obtido o (IR)-1-(hidroximetil)propilcarbamato de benzilo. RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 0,94 (3H, t, J= 7,3 Hz), 1,41-1,64 (2H, m) , 2,12 (1H, brs) , 3,52 (3H, m) , 4,82 (1H, brs), 5,09 (2H, s), 7,27-7,37 (5H, m) . 155 b) A uma suspensão de (IR)-1-(hidroximetil)propilcarbamato de benzilo (9,46 g, 42,4 mmol), 2,2,6,6-tetrametil-l-piperi-diniloxilo (0,143 g, 0,85 mmol) e brometo de sódio (4,36 g, 42 mmol) numa mistura de tolueno (125 mL) , água (21 mL) e acetato de etilo (125 mL) , foi adicionado hidrogenocarbonato de sódio (10,3 g). Foi ainda adicionada, a 0-5 °C, uma solução aquosa de hipoclorito de sódio ao longo de um período de uma hora. Após a separação da solução com um funil de separação, a camada aquosa foi extraída com éter. A camada orgânica foi lavada com uma solução de hidrogenossulfato de potássio a 10% contendo iodeto de potássio, uma solução de tiossulfato de sódio a 10% e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A mistura foi condensada com um evaporador e o resíduo foi dissolvido, a 0-5 °C, em THF (60 mL) . A solução foi imediatamente elevada à temperatura ambiente e a solução foi agitada durante 1,5 horas à mesma temperatura. Após condensação com um evaporador, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (200 g) (acetato de etilo/hexano=l/3), para se obter ο (2E, 4R)-4-{[(benziloxi) carbonil]amino}-2-hexanoato de terc-butilo (9,73 g). RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 0,93 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,46 (9H, s), 1,42-1,68 (2H, m), 4,20-4,32 (1H, m), 3,65-3,73 (1H, m), 5,07 (1H, d, J = 15,8 Hz), 5,11 (1H, d, J = 15,8 Hz), 5,82 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,71 (1H, dd, J=5,7, 15,6 Hz), 7,28-7,37 (5H, m). c) A uma solução de (2E,4R)-4-{[ (benziloxi)carbonil]amino}-2--hexanoato de terc-butilo (9,73 g, 30,5 mmol) em metanol (200 mL) foram adicionados ácido acético (3,5 mL, 61 mmol) e Paládio em carvão a 10% (3,2 g). A mistura foi agitada durante 156 7 horas, sob uma atmosfera de hidrogénio. 0 catalizador foi retirado por filtração, sob uma atmosfera de azoto gasoso, e o filtrado foi condensado com um evaporador, para se obter o sal de ácido acético do (4R)-4-amino-hexanoato de terc-butilo (7,5 g, quantitativamente). RMN de ^ (300 MHz, CDC13) δ 0,95 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,46 (9H, s), 1,53-1, 63 (2H, m) , 1, 68-1, 92 (2H, m) , 2,35 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2, 90-2, 98 (1H, m) . d) Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 3.d), utilizando o (4R)-4-amino-hexanoato de terc-butilo, foi obtido o (4R)-4-[[(aliloxi)carbonil](2-metoxi-2-oxoetil)amino]hexanoato de terc-butilo. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 0,88 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,41 (9H, s) , 1,37-1,79 (4H, m) , 2,21-2,42 (2H, m), 3,66-3,77 (5H, m) , 3,90-4,20 (1H, m) , 4,50-4,63 (2H, m), 5,13-5,32 (2 H, m) , 5 ,78-5,97 ( 1H, m). e) Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 3.e) e f), utilizando o (4R)-4-[[ (aliloxi)carbonil] (2-metoxi-2-oxoetil) amino]-hexanoato de terc-butilo, foi obtido o (2R)-5-hidroxi--2-etil-l,4-piperidinadicarboxilato de 1-alilo e 4-terc-butilo. RMN de 2H (300 MHz, CDC13) δ 0,86 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,44 (9H, s), 1,36-1,47 (1H, m), 1,58-1,73 (2H, m), 1,83-1,93 (1H, m), 2,39-2,48 (1H, m) , 2,54-2, 73 (1H, m) , 3, 65-3, 77 (1H, m), 4,04-4,34 (2H, m), 4,55 (2H, d, J = 5,5 Hz), 5,18 (1H, dd, J = 1,3, 10,4 Hz), 5,26 (1H, dd, J = 1,3, 17,0 Hz), 5,90 (1H, ddt, J = 5,5, 10,4, 17,0 Hz). 157 f) Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 3.g), utilizando o (2R)-5-hidroxi-2-etil-l,4-piperidinadicarboxilato de 1-alilo e 4-terc-butilo, foi obtido o (2R)-2-etil-3,6-di-hidro-1,4(2H)-piridinadicarboxilato de 1-alilo e 4-terc-butilo. RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 0,85 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1.32- 1,59 (2H, m), 1,47(9H, s) , 2,35-2,42 (2H, m), 3,55-3,73 (1H, m) , 4,29-4,63 (4H, m) , 5,19 (1H, dd, J=l,5, 10,4 Hz), 5,28 (1H, dd, J = 1,5, 17,0 Hz), 5,92 (1H, ddt, J = 5,5, 10,4, 17,0 Hz), 6,74 (1H, brs). g) Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 6.g), utilizando o (2R)-2-etil-3,6-di-hidro-l,4(2H)-piridinadicarboxilato de 1-alilo e 4-terc-butilo (1,40 g, 4,72 mmol), foi obtido o (2R)-2-etil-3,6-di-hidro-l,4(2H)-piridinadicarboxilato de 1-alilo e 4-metilo (1,09 g, 91%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CDCI3) δ 0,88 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1.32- 1,57 (2H, m) , 2,44-2,47 (2H, m) , 3, 63-3, 79 (1H, m), 3,76 (3H, s), 4,35-4,65 (4H, m) , 5,19-5,34 (2H, m), 5,88-6,01 (1H, m), 6,88 (1H, br s). h) Do mesmo modo que no Exemplo de Referência l.b), utilizando o (2R)-2-etil-3,6-di-hidro-l,4(2H)-piridinadicarboxilato de 1-alilo e 4-metilo (435 mg, 1,72 mmol), foi obtido 0 (2R)-4-(cloroacetil)-2-etil-3,6-di-hidro-l (2H)-piridinacarboxilato de alilo (177 mg, 38%). RMN de XH (300 MHz, CDCI3) δ 0,88 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1.32- 1,57 (2H, m), 2,34-2,46 (1H, m), 2,50-2,57 (1H, m), 3,70-3,82 (1H, m) , 4,34-4,48 (1H, m), 4,39 (1H, d, J=14,l), 158 4,43 (1Η, d, J = 14,1), 4, 60-4,65 (1H, m) , 5,19-5,34 (2H, m) , 5,88-6,01 (1H, m), 6,81 (1H, br s) . i) Do mesmo modo que no Exemplo de Referência l.c), utilizando o (2R)-4-(cloroacetil)-2-etil-3,6-di-hidro-l(2H)-piridinacar-boxilato de alilo (167 mg, 0,61 mmol), foi obtido o (2R)-2-etil-4-(2-sulfanil-l,3-tiazol-4-il)-3,6-di-hidro-l(2H)— -piridinacarboxilato de alilo (105 mg, 55%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,37-1,66 (2 H, m) , 2,17-2,24 (1H, m), 2,58-2,68 (1H, m), 3,65-3,79 (1H, m) , 4,43-4,67 (4H, m), 5,21-5,34 (2H, m), 5,89-6,01 (1H, m) , 6,08 (1H, br s), 6,39 (1H, s) , 10,94 (1H, br s) . Exemplo 27
a) Uma solução de hexametildissilazida de litio em THF (1 M, 0,25 mL, 0,25 mmol) foi adicionada, a 0-5 °C, a uma solução de (2 S)-4-(2-mercapto-l,3-tiazol-4-il)-2-isopropil-3,6-di-hidro-1 (2H)-piridinacarboxilato de alilo (80 mg, 0,25 mmol) em THF (4,3 mL) e a mistura foi agitada durante 10 minutos. À solução reaccional foi adicionada, a 0 °C, uma solução de (4R,5R,6S)--3-[(difenoxifosfino)oxi]-4-metil-7-oxo-6-{(IR)-1-[(trimetil-silil)oxi]etil}-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo em acetonitrilo (30%, 0,94 g, 0,50 mmol) e a solução foi 159 deixada ficar num frigorifico durante 12 horas. À solução reaccional foi adicionada água gelada e a mistura reaccional foi extraida com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. Após a remoção do solvente em vácuo, o resíduo foi dissolvido em THF (5,65 mL) e foram ainda adicionados, a 0 °C, água e ácido clorídrico a 1 N, para ajustar o pH a cerca de 3. A solução foi agitada durante 1 hora. À mistura reaccional foi adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e a solução foi extraida duas vezes com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido em vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em diclorometano (5 mL) . À solução foram adicionados, a 0 °C, ácido acético (36 yL, 0,63 mmol) e hidreto de tributilestanho (0,67 mL, 2,5 mmol) e, depois, foi adicionada, à temperatura ambiente, cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (17,5 mg, 0,025 mmol). A mistura foi agitada à mesma temperatura durante 10 minutos. A mistura reaccional foi vertida para uma mistura de gelo (5 g) e tampão de fosfatos (pH 7,0, 5 mL). Após separação com um funil de separação, a camada orgânica foi extraída duas vezes com água. O solvente orgânico na camada aquosa foi removido em vácuo e foi purificado por cromatografia em polímero (CHP-20P). As fracções eluídas com uma solução aquosa de THF a 3-8% foram combinadas e liofilizadas, para se obter o ácido (4R, 5S,6S)-6-[(IR)-1-hidroxietil] -3-({4- [(6S) -6- isopropil-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil]-1,3-tiazol-2-il} sulfanil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carbo-xílico (29,9 mg, 17%), como um amorfo branco. 160 RMN de (300 MHz, D20) δ 0,95 (6 H, d, J = 6,8 Hz), 0,97 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,12 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,95-2,07 (1H, m) , 2,47-2,76 (2H, m) , 3,16-3,36 (3H, m) , 3,82 (2H, brs), 4,08-4,15 (2H, m), 6,38 (1H, brs), 7,48 (1H, s). IR (KBr) 3434, 2969, 1753, 1598 cm-1
Exemplo 28
a) Do mesmo modo que no Exemplo 27.a), utilizando o (6R)-6-isopropil-4-(2-mercapto-l,3-tiazol-4-il)-3,6-di-hidro-1(2 H)-piridinacarboxilato de alilo, foi obtido o ácido (4R,5S,6S)-6-[(IR)-1-hidroxietil]-3-({4-[(6R)-6-isopropil-1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil]-l,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4--meti1-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilico. RMN de XH (300 MHz, D20) δ 0,92-0, 98 (9H, s), 1,12 (3H, d = 6,4 Hz), 1, 90-2,03 (1H, m) , 2,62-2,73 (2H, m) , 3,09-3,38 (3H, m), 3,48-3,65 (1H, m), 3,77-3,83 (1H, m), 4,04-4,16 (2H, m) , 6,42 (1H, s), 7,48 (1H, m) . IR (KBr) 3412, 2968, 1755, 1599, 1393 cm-1 161
Exemplo 29
a) Do mesmo modo que no Exemplo 27.a), utilizando o (6S)-6-isobutil-4-(2-mercapto-l,3-tiazol-4-il)-3,6-di-hidro-1(2H)-piridinacarboxilato de alilo, foi obtido o ácido (4R,5S,6S)-6- [(IR)-1-hidroxietil]—3—({4 —[(6S)-6-isobutil-1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil]-l,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4--meti1-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilico. RMN de (300 MHz, D20) δ 0,86 (6 H, d, J = 6,2 Hz) , 0,95 (3H, d, J = 7,7 Hz), 1, 12 (3H, d, J = 6,2 Hz) , 1,50-1,79 (3H, m) , 2,63-2,70 (2 H, m), 3,13-3,37 (3H, m) , 3,47-3,65 (2 H, m) , 3,98-4,15 (2H, m) , 6,39 (1H, brs ), 7,47 (1H, s) . IR (KBr) 3386, 2966, 1756, 1600, 1388 cm-1 162
Exemplo 30
a) Do mesmo modo que no Exemplo 2.a), utilizando o (2R)-2-metil-5-(2-mercapto-l,3-tiazol-4-il)-3,6-di-hidro- 1 (2H)-piridinacarboxilato de alilo, foi obtido o (4R,5S,6S)-3-[4-{(6R)-1-[(aliloxi)carbonil]-6-metil-l,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil}-l,3-tiazol-2-il)sulfanil]-4-metil-7-oxo-6-{(IR)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo. RMN de (300 MHz, CDC13) δ 0,10 (9H, s), 1,11 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,17 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,21 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,04-2,15 (1H, m) , 2,58-2,71 (1H, m) , 3,18-3,24 (1H, m), 3,37-3, 48 (1H, m) , 3, 82-3, 93 (1H, m) , 4,06-4,21 (2H, m), 4,62-4,86 (6 H, m), 5,15-5,48 (4H, m), 5,87-6,03 (2H, m), 6,71 (1H, brs), 7,11 (1H, s). b) Do mesmo modo que no Exemplo 2.b), utilizando o (4R,5S,6S)-3-[(4 — {(6R)-1-[(aliloxi)carbonil]-6-metil-l,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil]-1,3-tiazol-2-il)sulfanil]-4-metil-7-oxo-6-{(IR)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2- 163 carboxilato de alilo, foi obtido o ácido (4R, 5S,6S)-6-[(IR)-1-hidroxietil]4-metil-3-({4-[(6R)-6-metil-l, 2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-7-oxo-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilico. RMN de ^ (300 MHz, D20) δ 0,95 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,12 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,31 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,18-2,33 (1H, m), 2,50-2, 64 (1H, m) , 3,10-3,49 (3H, m) , 3,95-4,16 (4H, m) , 6,54 (1H, s), 7,41 (1H, s). IR (KBr) 3428, 2970, 1759, 1599, 1392 cm'1 Exemplo 31
a) Do mesmo modo que no Exemplo l.a) e l.b), utilizando o 4-[(6R)-1,6-dimetil-l,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil]-1,3-tia-zole-2-tiol, foi obtido o (4R, 5S,6S)-3-({4-[(6R)-1,6-dimetil-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-6-{(IR)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-l-azabiciclo [3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo. 164 RMN de XH (300 MHz, CDC13 ) δ 1,06 (3H, d, J = = 7,3 Hz) , 1,16 (3H, d, J = 6,4 Hz ), 1,29 (3H, d, J = 6, 4 Hz) , 2,17- -2,30 (2H, m) , 2,46 (3H, s) r 2,64- 2,76 (1H, m), 3,21- 3,25 (1H, m) , 3,32 -3,43 (1H, m) , 3, . 48-3, 61 (2H, m), 4,15-4,27 (2H, , m) , 4,71 (1H, dd, J = 5, 7, 13 ,4 Hz) 1, 4, 83 (1H, dd, J = 5,3, 13,4 Hz), 5,26 (1H, d, J r = 10, ,4 Hz) , 5, 44 (1H, d, J = 17,2 Hz) , 5,96 (1H, dddd , J = 5, 3 / 5,7, 10,4, , 17,2 Hz) , 6,60 (1H, s) , 7,07 (1Η, s) . b) Do mesmo modo que no Exemplo l.c), utilizando o (4R,5S,6S)-3—({4 —[(6R)-1,6-dimetil-l,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-6-{(lR)-l-[(trimetilsi-lil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo, foi obtido o ácido (4R,5S,6S)-3-({4-[(6R)-1,6-metil-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil]-l,3-tiazol-2-il}sulfanil)-6-[(IR)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2--eno-2-carboxílico. RMN de ΧΗ (300 MHz, D20) δ 0,95 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,12 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,28 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,27-2, 40 (1H, m) , 2,58-2,72 (1H, m), 2,83 (3H, s), 3,13-3,38 (4H, m), 3,90-4,14 (3H, m), 6,52 (1H, s), 7,40 (1H, s). IR (KBr) 3400, 2968, 1764, 1602, 1386 cm'1 165
Exemplo 32
a) Do mesmo modo que no Exemplo l.a) e l.b), utilizando o 4-[(6S)-1, 6-dimetil-l,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil]-1, 3-tiazole-2-tiol, foi obtido o (4R,5S,6S)-3-({4-[(6S)-1, 6-dimetil-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sul-fanil)-4-metil-7-oxo-6-{(IR)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-l--azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo. RMN de (300 MHz , CDC13) δ 0 \—1 1,31 (9H, m) , 2,07- -2,20 (2 H, m) , 2 ,43 (3 H, s), 2,54 -2, 64 (1H , m) , 3,21 -3,24 (1H, m) , 3,48- -3, 99 (3H, m) , 1 τ—1 26 (2H, m) , 4,62- 4,86 (2H, m) , 5,14- -5, 47 (2H, m) , 1 Οδ co LO 03 (1H, m) , 6,59 (1H, s) , 7,05 (1H, s) . b) Do mesmo modo que no Exemplo l.c) utilizando o (4R,5S,6S)-3 — ({4 —[(6S)—1,6-dimetil-l,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-6-{(IR)-1-[(trimetilsilil) oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo, foi obtido o ácido (4R,5S,6S)-3-({4-[(6S)-1,6-metil- 166 -1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil]-l,3-tiazol-2-il}sulfanil)-6-[ (IR)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2--eno-2-carboxílico. RMN de ΧΗ (300 MHz, D20) δ 0,95 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,12 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,27 (3H, d, J = 7,0 Hz), 2,27-2,40 (1H, m) , 2,58-2,72 (1H, m) , 2,81 (3H, s), 3,13-3,38 (4H, m), 3,90-4,14 (3H, m), 6,51 (1H, s), 7,40 (1H, s). IR (KBr) 3280, 2965, 1788, 1602, 1384 cm'1
Exemplo 33
a) Do mesmo modo que no Exemplo 27.a), utilizando o (2 S)-2-isopropil-4-(2-sulfanil-l,3-tiazol-4-il)-2,5-di-hidro--lH-pirrole-l-carboxilato de alilo, foi obtido o ácido (4R,5S,6S)—6—[(IR)-1-hidroxietil]—3—({4 —[(5S)-5-isopropil-2,5-di-hidro-lH-pirrol-3-il]-l,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-meti1-7--oxo-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilico. RMN de XH (300 MHz, D20) δ 0,91-0,96 (9H, m) , 1,11 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,93-2,05 (1H, m) , 3,11-3,22 (1H, m) , 3,34 (1H, dd, J = 2,7, 6,0 Hz), 4,05-4,13 (2H, m) , 4,25-4,42 (3H, m) , 6,35 (1H, s), 7,51 (1H, s). 167
Exemplo 34
A uma solução tampão de fosfatos do ácido (4R,5S,6S)-6-[(IR)-1-hidroxietil]-4-meti1-3-({4 —[(2 S)-2-meti1-2,5-di-hidro-lH-pirrol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-7-oxo-l-azabiciclo [3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilico (7,3 mg, 0,018 mmol) foi adicionado, a 0 °C, cloridrato de formimidato de benzilo (22,3 mg, 0,13 mmol). A solução foi ajustada a pH 8,5 com uma solução aquosa de NaOH a 1 N e foi agitada durante 1,5 horas, à mesma temperatura. Depois, a solução foi ajustada a pH 7,0 com ácido clorídrico a 1 N e foi purificada por cromatografia em polímero (CHP-20P). As fracções eluídas com solução aquosa de THF a 3-8% foram combinadas e liofilizadas, para se obter o ácido (4R,5S, 6S)-6-[(IR)-1-hidroxietil]-3-({4-[(5S)-1-(iminome-til)-5-metil-2,5-di-hidro-lH-pirrol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil) -4-metil-7-oxo-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico (5,9 mg, 75%), como um amorfo branco. RMN de XH (300 MHz, D20) δ 0,96 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,11 (3H, d, J = 6.Hz), 1,40 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,05-3,16 (1H, m) , 3,34 (1H, dd, J = 2,7, 5,9 Hz), 4,05-4,14 (2H, m) , 4,30-4,37 (1H, m) , 5, 03-5, 20 (1H, m) , 6,27 (1H, s) , 7,55 (1H, s) , 8,04 (1H, s). IR (KBr) 3402, 2974, 1758, 1710, 1597, 1391 cm-1 168
Exemplo 35
A uma solução tampão de fosfatos do ácido (4R,5S,6S)-6-[(IR)-1-hidroxietil]-4-metil-3-({4-[(2S)-2-metil-2,5-di-hidro-lH-pirrol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-7-oxo-l-azabiciclo [3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico (7,6 mg, 0,019 mmol) foi adicionado, a 0 °C, cloridrato de acetimidato de etilo (18,4 mg, 0,15 mmol). A solução foi ajustada a pH 8,5 com uma solução aquosa de NaOH a 1 N e foi agitada durante 6 horas. Depois, a solução foi ajustada a pH 7,0 com ácido clorídrico a 1 N e foi purificada por cromatografia em polímero (CHP-20P). As fracções eluídas com uma solução aquosa de THF a 3-8% foram combinadas e liofilizadas, para se obter o ácido (4R, 5S,6S)—3—({4—[ (5S)—1 — -etanimidoil-5-metil-2,5-di-hidro-lH-pirrol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-6-[(IR)-1-hidroxietil]-4-meti1-7-oxo-l-azabiciclo [3, 2,0]hept-2-eno-2-carboxílico (7,9 mg, 93%), como um amorfo branco. RMN de XH (300 MHz, D20) δ 0,94 (3H( - d, J = 7,3 Hz), 1,10 (3H , d, . J = 6, 4 Hz) , 1,31 (1 , 65H d, J = 6,2 Hz) , 1,34 (1, ,35H, d, J = 6, ,4 Hz) , 2,18 (1, 65H, - s] ), 2,30 (1,35H, s), 3,05- -3,15 (1H , m) , 3,33 (1H, dd, J = 2,6, , 6,0 Hz ), 4 ,03- 4,13 (2H, m) , 4,27-4,33 (0,45H, m) , 4, 43-4 ,48 (0,55H, m), 4,97-5,07 (0, , 55H, m) , 5,16- •5,25 (0,45H, m), 6, 26 (1H, S), 7,53 (0, 45H, s), 7,54 (0, 55H, s ) . 169 IR (KBr) 3406, 1760, 1682, 1605, 1385 cm'1
Exemplo 36
a) Do mesmo modo que no Exemplo l.a), utilizando o (2S)-2-metil-5-(2-sulfanil-l,3-tiazol-4-il)-3,6-di-hidro-l (2H) -piridinacarboxilato de alilo (160 mg, 0,54 mmol), foi obtido o (4R, 5S,6S)-3-[(4-{ (6S)-1-[(aliloxi)carbonil]-6-metil-l,2,5, 6- tetra-hidro-3-piridinil}-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil- 7- oxo-6-[(IR)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0] hept -2- eno- -2-carboxilato de alilo (175 mg, 52%) . RMN de (300 MHz, CDCls) δ 0 ,12 (9H, s) , 1,10 (3H, d, J = 7,1 Hz ), 1,19 (3 H, d , J = 6,8 Hz) , 1 ,24 (3H, d, J = 6,2 Hz ), 2,09-2,17 (1H, m) , 2 ,62-2, ,70 (1H, m) , 3,25 (1H, dd, J = = 3, 5, 6,2 Hz), 3,51- 3, 61 (1H, m) , 3, 88 -3, 94 (1H, m) , 4,17 -4, 25 (2 H, m), 4,64-4, 88 (( 5H, m ) , 5,21- 5, 51 (4H, m) , 5, 91 -6, 04 (2H, m), 6,73-6,76 (1H, m) , 7 ,12 (1H, s) . b) Do mesmo modo que no Exemplo 2.b), utilizando o (4R,5S,6S)-3-[ (4 — {(6S)-1-[ (aliloxi)carbonil]-6-metil-l,2,5,6-tetra-hidro- 170 3-piridinil}-1,3-tiazol-2-il)sulfanil]-4-metil-7-oxo-6-{(IR)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo (175 mg, 0,28 mmol) , foi obtido o ácido (4R,5S,6S)-6-[(IR)-1-hidroxietil]-4-metil-3-({4-[(6S)-6-metil-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil]-l,3-tiazol-2-il}sulfanil)-7-oxo-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico (70 mg, 59%). RMN de (300 I HHz, D20) δ o, ,95 (3H, d, J = 7,7 Hz), 1,13 (3H, II '“D το 6, 2 Hz) 1,31 (3H, d, J = = 6,4 Hz), 2,20-2,31 (1H, , m) , 2,52-2, 62 (1H, m) , 3,14- -3, 20 (1H, m), 3 ,33-3,37 (1H, m) , 3,41-3, 51 (1H, m) , 3, 96- -4, 01 (2 H, m), 4 ,09-4,15 (2 H, m) , LO 1 cn LO LO 65 (1H, i m), 7 ,41 (1H, s) . IR (KBr ) 3404, 2971, 1758, 1 597, 1456, 1389, 1265, 1148, 1028, 767 cm'1
Exemplo 37
OTBDMS AOC a) fU y
O O’ fU tf ^
O OH a) Do mesmo modo que no Exemplo 6.a), utilizando o (2S)-2-({[terc-butil(dimetil)silil]oxijmetil)-5-(2-sulfanil-1,3-tiazol-4-il)-3,6-di-hidro-l(2 H)-piridinacarboxilato de alilo (90 mg, 0,20 mmol), foi obtido o (4R,5S,6S)—3—({4—[(6S)— 171 1-[(aliloxi)carbonil]-6-(hidroximetil)-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-6-[(IR)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo (40 mg, 34%). RMN de (300 MHz, CDC13) δ 1,12 (3H, d, J = 7,4 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,2 Hz), 2,24-2,33 (1H, m) , 2,57-2, 65 (1H, m) , 3,27 (1H, dd, J = 2,9, 6,0 Hz), 3, 50-3, 73 (3H, m) , 3,89-4,06 (1H, m), 4,18-4,31 (2H, m), 4,56-4,88 (6H, m), 5,22-5,50 (4H, m), 5,90-6,05 (2H, m), 6,68-6072 (1H, m), 7,15 (1H, s). b) Do mesmo modo que no Exemplo l.c) utilizando o (4R,5S,6S)-3 — ({4 — [ (6S)-1- [ (aliloxi)carbonil]-6-(hidroximetil)-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-6-[(IR)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo (40 mg, 0,053 mmol), foi obtido o ácido (4R,5S,6S)-6-[(IR)-1-hidroxietil]-3-({4-[(6S)-6-(hidroximetil) -1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilico (16, 9 mg, 54%) . RMN de XH (300 MHz, D20) δ 0, 94 (3H, d, J = 7,5 Hz), 1,11 (3H, d, J = 6, r 4 Hz) t 2,26- 2,53 (2H, m) , 3,09-3,21 (1H, m) , 3,32 -3,35 (1H, m) , 3, 38-3, 49 (1H, m) , 3,57-3,64 (1H, m) , 3,77 -3,83 (1H, m), 3, 98 -4,13 (4H, m) , 6 ,52-6,56 (1H, m) , 7,41 (1H, s) . IR (KBr) 3380, 2969, 1760, 1596, 1389, 1263, 1056 cm-1 172
Exemplo 38 a
a) Do mesmo modo que no Exemplo l.a), utilizando o (2R)-2-etil-4-(2-sulfanil-l,3-tiazol-4-il)-3,6-di-hidro-l(2 H)-piridinacarboxilato de alilo (105 mg, 0,34 mmol), foi obtido o (4R,5S,6S)-3-[(4 — {(2R)—1—[(aliloxi)carbonil]-2-etil-l,2,3,6--tetra-hidro-4-piridinil}-1,3-tiazol-2-il)sulfanil]-4-metil-7--oxo-6-{(IR)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0] hept-2-eno-2-carboxilato de alilo (108 mg, 51%). RMN de (300 MHz, CDC13) δ 0,12 (9H, s) , 0, 91 (3H, , t, J = 6,7 Hz) , 1,09 (3H, d, j = 7 ,1 Hz) , 1, 24 (3H, d, J = 6,2 Hz) , 1,41-1, 69 (2 H, m), 2,35· -2,42 (1H, m) , 2,67- -2,76 (1H, m) , 3, 24 (1H, dd, J = 2,9 , 6,2 Hz) , 3, 51- 3, 63 (1H, m) , 3, 70 -3, 81 ( 1H, m), 4, 17-4,24 (2H, m) , 4 ,45-4 , 68 (4H, m) , 4, 70 -4, 87 (2H, m) , 5 ,18 -5, 50 (4H, m) , 5, 90- 6, 05 (2H, m) , 6,64 (1H, br s) , 7,09 (1H, - s) 1 . b) Do mesmo modo que no Exemplo 2 .b), utili: zando 0 (4R,5S, 6S) - 3- [(4-{(2R)-1-[(aliloxi)carbonil]-2-etil-l,2,3, 6-tetra-hidro- 4- piridinil}-1,3-tiazol-2-il)sulfanil]-4-metil-7-oxo-6-[(IR)- 173 1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo (108 mg, 0,17 mmol) , foi obtido o ácido (4R, 5S,6S)-3-({4-[(2R)-2-etil-l,2,3,6-tetra-hidro-4-piridi-nil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-6-[(IR)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico (35 mg, 47%). RMN de (300 MHz, d20) δ 0, , 94 (3H, t, J = 7,5 Hz) , 0, 95 (3H, d, J = 6,1 Hz) , 1, 12 (3H, d , J ' = 6, 2 Hz), 1,59-1, 81 (2H, m), 2, 35- 2, 46 (1H, m) , 2, 72-2, 81 (1H, m) , 3,13-3,22 (1H, m), 3, 25- 3, 37 (2H, m) , 3, 76-3, 80 (2H, m), 4,08-4,14 (2H, m), 6, 37- •6, 40 (1H, m), 7,46 (1H, s) IR (KBr) 3248, 2969, 1760, 1599, 1392, 1264, 1028 cm-1 Exemplo 39
ALOC a) Do mesmo modo que no Exemplo l.a), utilizando o (2R)-2-(clorometil)-4-(2-sulfanil-l,3-tiazol-4-il)-3,6-di-hi-dro-1(2H)-piridinacarboxilato de alilo (150 mg, 0,45 mmol), foi obtido o (4R,5S,6S)-3-({4-[(2R)-1-[(aliloxi)carbonil]-2- 174 -(clorometil)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil]-1, 3-tiazol-2--iljsulfanil]-4-metil-7-oxo-6-{(lR)-l-[(trimetilsilil)oxi] etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo (140 mg, 47%). RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 0,12 (9H, s) co T-1 1-1 (3H, r d, J = 7,1 Hz] 1, 1,23 (3H, d, J = 6, 2 Hz) , 2,71-2, 76 (2H, m) , 3, 25 (1H, dd, J = 2,9, 6,0 Hz) , 3 ,45-3, 63 (3H, m) , 3,76- 3, 91 (1H, m) , 4,18-4,26 (2H, m) , f 4,45-4 ,88 (6H, r m) , 5,22- 5, 50 (4H, m), 5, ,90-6,04 (2H, m), 6, 68 (1H, br s) l, 7 ,15 (1H , s) . b) Do mesmo modo que no Exemplo 2.b), utilizando o (4R, 5S,6S)-3-({4-[(2R)-1-[(aliloxi)carbonil]-2-(clorometil)-1,2,3,6-te-tra-hidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-6-{(IR)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-l-azabiciclo[3,2,0] hept-2-eno-2-carboxilato de alilo (140 mg, 0,21 mmol), foi obtido o ácido (4R, 5S, 6S)-3({4-[(2R)-2-(clorometil)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-6-[(IR)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico (51 mg, 52%). RMN de ΧΗ (300 MHz, D20) δ 1,02 (3H, d, J = 7,1 Hz) , 1,19 (3H, d, J = 6,4 Hz) , 2,64-2,82 (2H, m) , 3,19-3,28 (1H, m) , 3, 40-3,43 (1H, m), 3,69-4,00 (5H, m), 4,13-4,20 (2H, m) , 6,47-6,50 (1H, m), 7,51 (1H, s). IR (KBr) 3412, 2968, 1758, 1600, 1393, 1264, 1028 cm-1 175
Exemplo 40 xQ£ONH2 ? ^OCONHj
T^OTBOWS ALOC 0« 0 HN,,
Do mesmo modo que no Exemplo 14, utilizando o (2R)—2—{[(2— aminocarbonil)oxi]metil}-4-(2-sulfanil-l,3-tiazol-4-il)-3,6-di--hidro-1(2H)-piridinacarboxilato de alilo (503 mg, 1,42 mmol), foi obtido o ácido (4R,5S,6S)-3-{[4-((2R)-2-{[(aminocarbonil) oxi]metil}-l,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil)-1,3-tiazol-2-il]sul-fanil}-6-[(IR)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciclo [3,2,0] hept-2-eno-2-carboxílico (19 mg, 3%). RMN de XH (300 MHz, D20) δ 0,95 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,12 (3H, d, J = 6,0 Hz), 2,49-2,92 (2H, m), 3,14-3,20 (1H, m) , 3, 33-3, 35 (1H, m) , 3, 82-3, 85 (2H, m) , 4, 08-4,23 (2H, m) , 4,30-4,37 (1H, m) , 6, 39-6, 42 (1H, m) , 7,46 (1H, s) . 176 IR (KBr) 3406, 2969, 1759, 1728, 1602, 1391, 1264, 1087 cm'1.
Exemplo de Referência 22
AlQC ALOC
a) A uma solução de (2S)-2-(hidroximetil)-2,5-di-hidro-lH--pirrole-1,3-dicarboxilato de 1-alilo e 3-metilo (1,29 g, 4,28 mmol) em tetracloreto de carbono (16 mL) foi adicionada, à temperatura ambiente, trifenilfosfina (1,35 g) e a mistura foi levada a refluxo sob aquecimento, durante 6 horas. Os materiais insolúveis foram dissolvidos em clorofórmio e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (150 g) (hexano/acetato de etilo 4/1^-2/1), para se obter o (2S)-2-(clorometil)-2,5-di-hidro-lH-pirrole-1,3-dicarboxilato de 1-alilo e 3-metilo (268 mg, 24%). RMN de 1R (300 MHz, CDC13) δ 3, 70 (3H, s), 3,92-4,06 (2H, m) , 4,17-4,38 (2H, m) , 4,52-4,58 (2H, m), 5,00-5,07 (1H, m) , 5,11-5,17 (1H, m) , 5,18-5,25 (1H, m), 5,76-5,92 (1H, m) , 6,81-6,88 (1H, m) . 177 b) Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 2.d), utilizando o (2S)-2-(clorometil)-2,5-di-hidro-lH-pirrole-l, 3-dicarboxila-to de 1-alilo e 3-metilo (268 mg, 1,03 mmol) , foi obtido o (2S)-3- (cloroacetil)-2-(clorometil)-2,5-di-hidro-lH-pirrole-l--carboxilato de alilo (86 mg, 30%). RMN de (300 MHz, CDC13) δ 3,98-4 co 0 T-1 m) , 1 CJ% O .34 (1H, m) , 4,37-4,61 (4H, m) 'vt1 1 co co 68 (2 H, m) , 5,22-5, .36 (3H, m) , 5,88-6,02 (1H, m), 6, ,95-7,03 ( ;ih, m) . c) Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 2.e), utilizando o (2S)-3- (cloroacetil)-2-(clorometil)-2,5-di-hidro-lH-pirrole-1-carboxilato (86 mg, 0,31 mmol), foi obtido alilo (2S)-2-(clorometil)-3-(2-mercapto-l,3-tiazol-4-il)-2,5-di-hidro-lH-pirrole-l-carboxilato de alilo (87 mg, 89%). RMN de (300 MHz, CDCI3) δ 3, 73-3,80 (1H, m) , 4,26-4,43 (1H, m) C73 t\D 1 (Τδ co (4Η, m), 5, 24-5,38 (4H, m) , 5,89-6,02 (1H, m), 6,48-6,54 ( 2H, m). 178
Exemplo 41
a) Do mesmo modo que no Exemplo l.a), utilizando o (2 S)-2-(clorometil)-3-(2-mercapto-l,3-tiazol-4-il)-2,5-di-hidro-lH-pirrole-l-carboxilato de alilo (87 mg, 0,27 mmol), foi obtido o (4R, 5S, 6S)-3-({4-[(2S)-1-[(aliloxi)carbonil]-2-(clorometil)-2,5-di-hidro-lH-pirrol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}tio) -4-metil-7-oxo-6-{(IR)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-l-azabici-clo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo (30 mg, 17%). RMN de (300 MHz, CDC13) 0,12 ( 9H, s), 1, 08 (3H, d, J = 7,1 Hz) , 1,24 (3H, d, J = 6, 1 Hz), 3,24 ( 1H, dd, J = 2,9, 6, 6 Hz) , 3 ,42-3,51 ( 1H, m), 4,07 -4, .24 (4H , m) , 4,35- -4,44 (2 H, m) , , 4, 66-4, 88 (4H, m) , 5 ,23-5, 38 (4H, m! >, 5 ,47 (1H, qd, J = 1,5, 17 ,2 Hz), 5, 91-6,05 (2 H, m) , 6,45 (1H , br) , 7,38 (1H, s) . b) Do mesmo modo que no Exemplo 2.b), utilizando o (4R, 5S,6S)-3— ({4 — (2S)—1— [ (aliloxi)carbonil]-2-(clorometil)-2,5-di-hidro-lH-pirrol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}tio)-4-metil-7-oxo-6-{(IR)-1- 179 [(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de alilo (30 mg, 0,047 mmol), foi obtido o ácido (4R,5S,6S)-3-({4-[(2S)-2-(clorometil)-2,5-di-hidro-lH-pirrol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}tio)-6-[(IR)-1-hidroxietil]-4-metil-7--oxo-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilico (3,0 mg, 14%). RMN de (300 MHz, D20) 0,92 (3H, d, J = 7,5 Hz), 1,11 (3H, d, J= 6,4 Hz), 3,12-3,19 (1H, m) , 3,32-3,36 (1H, m) , 3,94-4,11 (6H, m), 5,18 (1H, br), 6,41 (1H, br), 7,64 (1H, br). IR (KBr) 3418, 2968, 1758, 1602, 1394, 1280, 1029 cm'1.
Exemplo 42
aloc ALOC
Do mesmo modo que no Exemplo 22, utilizando o (2R)-2-(hidroximetil)-2,5-di-hidro-lH-pirrole-l,3-dicarboxilato de 1-alilo e 3-metilo, foi obtido o (2R)-2-(clorometil)-3-(2-mercapto-1,3-tiazol-4-il)-2,5-di-hidro-lH-pirrole-l-carboxilato de alilo. E depois, do mesmo modo que no Exemplo 41, foi obtido o ácido (4R, 5S, 6S)-3-({4-[(2R)-2-(clorometil)-2,5-di-hidro-lH-pirrol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}tio)-6-[(IR)-1-hidroxietil]-4-metil -7-oxo-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico. 180
Exemplo 43
Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 8, utilizando o (2R)-2-(hidroximetil)-3-(2-mercapto-l,3-tiazol-4-il)-2,5-di-hidro-lH-pirrole-l-carboxilato de alilo, foi obtido o (2R)-2-{[(aminocarbonil)oxi]metil}-3-(2-mercapto-l,3-tiazol-4-il)-2,5-di-hidro-lH-pirrole-l-carboxilato de alilo. E depois, do mesmo modo que no Exemplo 14, foi obtido o ácido (4R,5S,6S)—3—{ [4 — ((2R)—2 —{[(aminocarbonil)oxi]metil}-2,5-di-hidro-lH-pirrol-3-il)-1,3-tiazol-2-il]tio}-6-[(IR)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilico. 181
Exemplo 44
OTSDMS 9
''ALOC
CT OH
Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 20 utilizando o (3R)-3-{[(benziloxi)carbonil]amino}-4-hidroxibutanoato de terc--butilo, foi obtido o (2R)-2-({[terc-butil(dimetil)silil] oxi}metil)-5-(2-sulfanil-l,3-tiazol-4-il)-3,6-di-hidro-l(2H)-pi-ridinacarboxilato de alilo. E depois, do mesmo modo que no Exemplo 37, foi obtido o ácido (4R, 5S, 6S)-6-[(IR)-1- -hidroxietil]-3-({4-[(6R)-6-(hidroximetil)-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-l-azabici-clo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilico.
Aplicabilidade Industrial
Pela presente invenção, torna-se possivel proporcionar antibióticos de β-lactama tendo uma excelente actividade antibacteriana contra Bactérias Gram-positivas, especialmente contra MRSA e MRCNS.
Lisboa, 03 de Janeiro de 2008
Digitally signed by Elsa Maria Martins Barreiros Amaral Canhão DN: cn=Elsa Maria Martins Barreiros Amaral : Canhão, c=PT, o=MJ, ou=INPI, title=AOPI, émail=atecnal@atecnal.pt
of this document Date: 2008.01.03 10:17:35 Z
Elsa Maria Martins Barreiros Amaral Canhão 182
Claims (29)
- REIVINDICAÇÕES 1. Composto de β-lactama com a seguinte fórmula [1]:em que R1 é um grupo alquilo inferior ou um grupo alquilo inferior substituído com um grupo hidroxilo; R2 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; X é um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre ou um grupo imino; m e n são, independentemente, um número inteiro de 0 a 4 e a soma de m ené0a4, Y1 é um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo hidroxilo opcionalmente protegido, um grupo amino opcionalmente protegido, um grupo alquiloxilo inferior, um grupo alquilamino inferior, um grupo carboxilo opcionalmente protegido, um grupo carbamoílo opcionalmente substituído, ou um grupo alquilo inferior opcionalmente substituído, Y2 é átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior opcionalmente substituído, um grupo ciano, ou -C(R3)=NR4 (em que R3 e R4 são independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo amino opcionalmente substituído ou protegido, ou um grupo alquilo inferior opcionalmente substituído, ou R3 e R4 podem combinar-se um com o outro, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, para formar um grupo heterocíclico de 5 a 7 membros), desde que 1 a 4 Y1 estejam presentes no mesmo anel e 2 Y1 estejam presentes no mesmo átomo de carbono, 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu éster não tóxico, em que o grupo alquilo inferior é uma cadeia linear ou cadeia ramificada alquiloCi-6, o grupo alcoxilo inferior é um grupo alquiloxiloCi-6 de cadeia linear ou cadeia ramificada, o grupo alquilamino inferior é um grupo amino mono ou dissubstituído, substituído com um grupo alquiloCi-6 de cadeia linear ou cadeia ramificada, o substituinte do grupo alquilo inferior opcionalmente substituído é um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo inferior, um grupo alquiltio inferior, um grupo alquilsulfinilo inferior, um grupo alquilsulfonilo inferior, um grupo alquilcarbonilo inferior, um grupo alquilcarboniloxilo inferior, um grupo alcoxicarbonilo inferior, um grupo carboxilo, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, -NR6R7 (em que R6 e R7 são, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, ou R6 e R7 podem combinar-se um com o outro, em conjunto com o átomo de azoto, para formar um anel de 5 a 7 membros, ou um N-alquilpiperazina inferior) , -CONR6R7 (em que R6 e R 7 são tal como definidos acima), -NR6aCOR7a (em que R6a e R7a são, independentemente, um átomo de hidrogénio OU um grupo alquilo inferior) , -OCONR6R7 (em que R6 e R7 são tal como definidos acima), so2nr6r7 (em que R6 e R7 são tal como definidos acima) -NR6aS02NR6R7 (em que R6a, R6 e R7 são tal como definidos acima), -NR6aCONR6R7 (em que R6a, R6 e R7 são tal como definidos acima), ou -COOCH2OCOR8 (em que R8 é um grupo alquilo inferior); o grupo alquilcarbonilo inferior é um grupo alquilcarboniloC2-7 de cadeia linear ou cadeia ramificada, o grupo alquilcarboniloxilo inferior é um grupo alquilcarboniloxiloC2-7 de cadeia linear ou cadeia ramificada, o grupo alcoxicarbonilo inferior é um grupo alcoxicarboniloC2-7 de cadeia linear ou cadeia ramificada, a 2 porção alquilo inferior de um grupo alquiltio inferior; um grupo alquilsulfinilo inferior e um grupo alquilsulfonilo inferior é um grupo alquiloCi-6 de cadeia linear ou cadeia ramificada, o substituinte de um grupo carbamoilo opcionalmente substituído são um ou dois grupos alquilo inferiores, pirrolidina, piperidina ou azepano, o qual é formado com um átomo de azoto do grupo carbamoilo; o substituinte do grupo amino opcionalmente substituído são um ou dois grupos alquilo inferiores, ou o grupo amino substituído é pirrolidina, piperidina, ou azepano, o qual é formado com um átomo de azoto do grupo amino; o grupo protector para um grupo carboxilo é um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou cadeia ramificada tendo 1 a 5 átomos de carbonos, um grupo halogenoalquilo inferior tendo 1 a 5 átomos de carbono, um grupo alcoximetilo tendo 1 a 5 átomos de carbono, um grupo aciloximetilo alifático inferior tendo 1 a 5 átomos de carbono, um grupo 1-alcoxicar-boniloxiletilo inferior (C1-C5), benzilo, p-metoxilbenzilo, 0- nitrobenzilo, p-nitrobenzilo, um grupo alcenilo inferior tendo 3 a 7 átomos de carbono, um grupo benzidrilo, ou um grupo ftalidilo; 0 grupo protector para um grupo hidroxilo ou um grupo amino é um grupo alcoxicarbonilo inferior tendo 1 a 5 átomos de carbonos, um grupo halogenoalcoxicarbonilo tendo 1 a 5 átomos de carbonos, um grupo alceniloxicarbonilo inferior tendo 3 a 7 átomos de carbono, benziloxicarbonilo, p-metoxilbenziloxicarbonilo, o-nitrobenziloxicarbonilo, p-nitrobenziloxicarbonilo, trimetilsililo, trietilsililo ou terc-butildimetilsililo; o éster não tóxico de fórmula [1] é um éster com acetoximetilo, pivaloiloximetilo, 1- (etoxicarboniloxi)etilo, ou ftalidilo. 3
- 2. Composto de β-lactama de acordo com a reivindicação 1, em que a soma de m e n é 2, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu éster não tóxico.
- 3. Composto de β-lactama de acordo com a reivindicação 1, em que a soma de m e n é 3, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu éster não tóxico.
- 4. Composto de β-lactama de acordo com a reivindicação 1, em que o composto de β-lactama é um composto de β-lactama com a seguinte fórmula [la]:ODOH m em que R1, R2, X, m, η, Y1 e Y2 são tal como definidos acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu éster não tóxico.
- 5. Composto de β-lactama de acordo com a reivindicação 4, em que a soma de m e n é 2, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu éster não tóxico.
- 6. Composto de β-lactama de acordo com a reivindicação 4, em que a soma de m e n é 3, 4 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu éster não tóxico.
- 7. Composto de β-lactama de acordo com qualquer uma da reivindicação 1 à reivindicação 6, em que X é um átomo de enxofre, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu éster não tóxico.
- 8. Composto de β-lactama de acordo com qualquer uma da reivindicação 1 à reivindicação 7, em que R1 é um grupo 1-(R)-hidroxietilo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu éster não tóxico.
- 9. Composto de β-lactama de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que Y2 é um átomo de hidrogénio, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu éster não tóxico.
- 10. Composto de β-lactama de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que Y1 é um grupo alquiloCi-6 opcionalmente substituído, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu éster não tóxico.
- 11. Composto de β-lactama de acordo com a reivindicação 10, em que Y1 é um metilo ou hidroximetilo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu éster não tóxico. 5
- 12. Composto de β-lactama de acordo com a reivindicação 1, o qual é um composto de fórmula: OHcr OH ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
- 13. Composto de β-lactama de acordo com a reivindicação 1, o qual é um composto de fórmula:ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
- 14. Composto de β-lactama de acordo com a reivindicação 1, o qual é um composto de fórmula:O OH ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 6
- 15. Composto de β-lactama de acordo com a reivindicação 1, o qual é um composto de fórmula:ou um seu sal farmaceuticamente aceitável
- 16. Composto de β-lactama de acordo com a reivindicação 1, o qual é um composto de fórmula:ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
- 17. Composto de β-lactama de acordo com a reivindicação 1, o qual é um composto de fórmula:ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 7
- 18. Processo para a produção de um composto de β-lactama de fórmula [1]: (CHCOQH em que R1 é um grupo alquilo inferior ou um grupo alquilo inferior substituído com um grupo hidroxilo; R2 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; X é um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre ou um grupo imino; m e n são independentemente um número inteiro de 0 a 4 e a soma de m e n é 0 a 4, Y1 é um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo hidroxilo opcionalmente protegido, um grupo amino opcionalmente protegido, um grupo alquiloxilo inferior, um grupo alquilamino inferior, um grupo carboxilo opcionalmente protegido, um grupo carbamoílo opcionalmente substituído, ou um grupo alquilo inferior opcionalmente substituído, Y2 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior opcionalmente substituído, um grupo ciano, ou -C(R3)=NR4 (em que R3 e R4 são, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo amino opcionalmente substituído ou protegido, ou um grupo alquilo inferior opcionalmente substituído, ou R3 e R4 podem combinar-se um com o outro, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, para formar um grupo heterocíclico de 5 a 7 membros), desde que 1 a 4 Y1 estejam presentes no mesmo anel e 2 Y1 estejam presentes no mesmo átomo de carbono, ou um seu sal, o qual inclui 8 [21 fazer reagir um composto de fórmula [2]:em que Rla é um grupo alquilo inferior, um grupo alquilo inferior substituído com um grupo hidroxilo ou um grupo alquilo inferior substituído com um grupo hidroxilo protegido por um grupo protector, R2 é tal como acima definido, R5 é um grupo protector de um grupo carboxilo e L é um éster activo de um grupo hidroxilo, com um composto de fórmula [3]:HS-O em que m, η, X e Y1 são tal como definidos acima e Y3 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior opcionalmente substituído, um grupo ciano ou -C(R3)=NR4a (em que R3 é tal como acima definido e R4a é um átomo de hidrogénio, um grupo amino opcionalmente substituído ou protegido, um grupo alquilo inferior opcionalmente substituído, um grupo protector de um grupo imidoílo, ou R3 e R4a podem combinar-se um com o outro, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, para formar um grupo heterocíclico de 5 a 7 membros), na presença de uma base, ou fazendo reagir o composto de fórmula [2] com um tiolato do composto de fórmula [3], para se obter um composto de fórmula [4]: 9Hl em que Rla, R2, R5, m, η, X, Y1 e Y3 são tal como definidos acima, seguido por uma combinação apropriada de reacções, as quais são devidamente seleccionadas de remoção do grupo protector de um grupo hidroxilo para Rla e Y1, remoção do grupo protector de um grupo amino para Y1, remoção do grupo protector de um grupo amino para Y3, opcionalmente subsequente reacção de imidoilização de um grupo amino do qual o grupo protector foi removido para Y3, ou a remoção do grupo protector de um grupo imidoilo para Y3 e a remoção do grupo protector de um grupo carboxilo para R5 e Y1, em que o grupo alquilo inferior, o grupo alcoxilo inferior, o grupo alquilamino inferior, o grupo alquilo inferior opcionalmente substituído, o grupo carbamoílo opcionalmente substituído, o grupo amino opcionalmente substituído, o grupo protector para um grupo carboxilo e o grupo protector para um grupo hidroxilo ou um grupo amino são como definidos na reivindicação 1; em que o éster activo de um grupo hidroxilo é um éster do ácido benzenossulfónico, um éster do ácido p-toluenossulfónico, um éster do ácido p-nitrobenzenossulfónico, um éster do ácido p-bromobenze-nossulfónico, um éster do ácido alcanossulfónico inferior tendo 1 a 5 átomos de carbono, um éster do ácido halogenoalcanossulfónico tendo 1 a 5 átomos de carbono, um 10 éster do ácido difenilfosfórico ou um éster com um halogeneto de hidrogénio.
- 19. Composição farmacêutica contendo o composto de β-lactama de acordo com qualquer uma da reivindicação 1 a reivindicação 17, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu éster não tóxico.
- 20. Agente antimicrobiano contendo o composto de β-lactama de acordo com qualquer uma da reivindicação 1 a reivindicação 17, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu éster não tóxico.
- 21. Utilização do composto de β-lactama de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu éster não tóxico para a preparação de um medicamento.
- 22. Utilização de acordo com a reivindicação 21, em que o medicamento é um agente antibacteriano.
- 23. Composto de fórmula [3]: Hm em que m, η, X e Y1 são como definido na reivindicação 1, e Y3 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior opcionalmente substituído, um grupo ciano ou -C(R3)=NR4a (em que R3 é como na reivindicação 1 e R4a é um átomo de hidrogénio, um grupo amino opcionalmente substituído ou protegido, um grupo alquilo inferior opcionalmente 11 substituído, um grupo protector de um grupo imidoílo, ou R3 e R4a podem combinar-se um com o outro, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, para formar um grupo heterocíclico de 5 a 7 membros) , em que o grupo alquilo inferior opcionalmente substituído, o grupo amino opcionalmente substituído e o grupo protector para um grupo amino são como definidos na reivindicação 1.
- 24. Composto com a seguinte fórmula:em que Ra é um grupo alquilo inferior opcionalmente substituído, Rb é um grupo protector de um grupo amino e p é um número inteiro de 0 ou 1, em que o grupo alquilo inferior opcionalmente substituído e o grupo protector para um grupo amino são como definidos na reivindicação 1.
- 25. Composto de acordo com a reivindicação 24, em que p é 0.
- 26. Composto de acordo com a reivindicação 24, em que p é 0 e Ra é metilo.
- 27. Composto de acordo com a reivindicação 24, em que Rb é aliloxicarbonilo.
- 28. Composto com a seguinte fórmula: 12em que ALOC é aliloxicarbonilo.
- 29. Composto com a seguinte fórmula: ClíshALOG O em que ALOC é aliloxicarbonilo. Lisboa, 03 de Janeiro de 2008 Elsa Maria Martins Barreiros Amaral Canhão Digitally signed by Elsa Maria Martins Barreiros Amaral Canhão DN: cn=Elsa Maria Martins Barreiros Amaral Canhão, c=PT, g=MJ, ou=INPI, title=AOPI, émgil=atecnal@atecnal.pt Roason: I attost to the accuracy and integrity of this document Date: 2008.01.03 10:29:34 Z 13
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000341063 | 2000-11-08 | ||
| JP2001126296 | 2001-04-24 | ||
| JP2001273615 | 2001-09-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT1340756E true PT1340756E (pt) | 2008-01-15 |
Family
ID=27345150
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT01979010T PT1340756E (pt) | 2000-11-08 | 2001-11-06 | Novos compostos de beta-lactama e processo para a sua produção |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7163936B2 (pt) |
| EP (1) | EP1340756B1 (pt) |
| JP (1) | JP4213958B2 (pt) |
| KR (1) | KR100814657B1 (pt) |
| CN (1) | CN100379738C (pt) |
| AT (1) | ATE375343T1 (pt) |
| AU (1) | AU2002211006A1 (pt) |
| CA (1) | CA2427812C (pt) |
| CY (1) | CY1107837T1 (pt) |
| DE (1) | DE60130916T2 (pt) |
| DK (1) | DK1340756T3 (pt) |
| ES (1) | ES2294035T3 (pt) |
| PT (1) | PT1340756E (pt) |
| TW (1) | TWI297689B (pt) |
| WO (1) | WO2002038564A1 (pt) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9149440B2 (en) * | 2003-09-02 | 2015-10-06 | University Of South Florida | Nanoparticles for drug-delivery |
| JP2006008641A (ja) * | 2004-06-29 | 2006-01-12 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 光学活性なジヒドロピロールおよびテトラヒドロピリジン誘導体の製造法 |
| KR20070061895A (ko) * | 2004-10-08 | 2007-06-14 | 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 신규의 항균 약제 |
| WO2007142212A1 (ja) * | 2006-06-08 | 2007-12-13 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 製剤組成物 |
| EP2229944A1 (en) * | 2007-12-12 | 2010-09-22 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Preparation composition |
| TW200930722A (en) | 2007-12-12 | 2009-07-16 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Stable crystal of β-lactam compound |
| WO2009093638A1 (ja) * | 2008-01-25 | 2009-07-30 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | β－ラクタム化合物の製造方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994029313A1 (en) * | 1993-06-16 | 1994-12-22 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | NOVEL β-LACTAM COMPOUND AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME |
| JPH1077285A (ja) * | 1996-09-04 | 1998-03-24 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 新規なβ−ラクタム化合物およびその製造法 |
| JP2000179834A (ja) * | 1998-12-16 | 2000-06-27 | Rinnai Corp | ガスコック装置 |
-
2001
- 2001-11-06 KR KR1020037006034A patent/KR100814657B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-11-06 CA CA002427812A patent/CA2427812C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-06 CN CNB018217559A patent/CN100379738C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-06 EP EP01979010A patent/EP1340756B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-06 ES ES01979010T patent/ES2294035T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-06 DE DE60130916T patent/DE60130916T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-06 PT PT01979010T patent/PT1340756E/pt unknown
- 2001-11-06 AT AT01979010T patent/ATE375343T1/de active
- 2001-11-06 WO PCT/JP2001/009664 patent/WO2002038564A1/ja active IP Right Grant
- 2001-11-06 JP JP2002541097A patent/JP4213958B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-06 DK DK01979010T patent/DK1340756T3/da active
- 2001-11-06 AU AU2002211006A patent/AU2002211006A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-06 US US10/416,334 patent/US7163936B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-07 TW TW090127667A patent/TWI297689B/zh not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-12-18 CY CY20071101605T patent/CY1107837T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR100814657B1 (ko) | 2008-03-18 |
| DK1340756T3 (da) | 2008-01-28 |
| EP1340756A4 (en) | 2004-08-11 |
| US7163936B2 (en) | 2007-01-16 |
| TWI297689B (en) | 2008-06-11 |
| WO2002038564A1 (en) | 2002-05-16 |
| CN1484645A (zh) | 2004-03-24 |
| CA2427812A1 (en) | 2003-05-02 |
| ATE375343T1 (de) | 2007-10-15 |
| US20040102433A1 (en) | 2004-05-27 |
| CY1107837T1 (el) | 2013-06-19 |
| JP4213958B2 (ja) | 2009-01-28 |
| AU2002211006A1 (en) | 2002-05-21 |
| CA2427812C (en) | 2009-09-29 |
| JPWO2002038564A1 (ja) | 2004-03-18 |
| CN100379738C (zh) | 2008-04-09 |
| DE60130916T2 (de) | 2008-07-10 |
| ES2294035T3 (es) | 2008-04-01 |
| KR20030048104A (ko) | 2003-06-18 |
| DE60130916D1 (de) | 2007-11-22 |
| EP1340756A1 (en) | 2003-09-03 |
| EP1340756B1 (en) | 2007-10-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0337637A1 (en) | 2-(Heterocyclylthio)carbapenem derivatives their preparation and their use as antibiotics | |
| NZ201633A (en) | Carbapenem derivatives and pharmaceutical compositions | |
| EP0443883A1 (en) | Carbapenem derivatives having antibiotic activity, their preparation and their use | |
| HU196800B (en) | Process for producing carbepeneme derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active component | |
| EP0518558B1 (en) | 1-Methylcarbapenem derivatives, their preparation and their use as antibiotics | |
| RU2097383C1 (ru) | Производные карбапенема и способ их получения | |
| PT1340756E (pt) | Novos compostos de beta-lactama e processo para a sua produção | |
| WO1997023483A1 (en) | 1-methylcarbapenem derivatives | |
| EP0449191B1 (en) | 2-(Substituted pyrrolidinylthio)carbapenem derivatives | |
| EP0773222B1 (en) | Carbapenem derivative | |
| IE58892B1 (en) | Carbapenem derivatives | |
| US6180622B1 (en) | Imidazo[5,1-b]thiazol-3-yl carbapenem antimicrobials | |
| AU651505B2 (en) | Aminoalkylpyrrolidinylthiocarbapenem derivatives | |
| KR100345468B1 (ko) | 신규 1-베타메틸카바페넴 유도체 및 그의 제조방법 | |
| US20090029964A1 (en) | Novel carbapenem compound | |
| FI81584C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 6-alfa-hydroxietyl-2-substituerad-2-penem-3-karboxylsyror. | |
| JPH04321688A (ja) | ２−（置換ピロリジニルチオ）カルバペネム誘導体 | |
| JPWO2002044178A1 (ja) | 新規β−ラクタム化合物およびその製造法 | |
| CN101215288A (zh) | 新型β-内酰胺化合物及其制备方法 | |
| JPH06199860A (ja) | カルバペネム誘導体 | |
| JPH10168081A (ja) | １−メチルカルバペネム誘導体 | |
| WO2009093638A1 (ja) | β－ラクタム化合物の製造方法 |