TWI297689B

TWI297689B - Novel β-lactam compounds and process for producing the same

Info

Publication number: TWI297689B
Application number: TW090127667A
Authority: TW
Inventors: Sunagawa Makoto; Goetschi Erwin
Original assignee: Dainippon Sumitomo Pharma Co
Priority date: 2000-11-08
Filing date: 2001-11-07
Publication date: 2008-06-11
Also published as: EP1340756A1; EP1340756A4; KR20030048104A; CA2427812A1; WO2002038564A1; DE60130916D1; CN100379738C; DE60130916T2; KR100814657B1; US20040102433A1; CA2427812C; EP1340756B1; AU2002211006A1; ES2294035T3; JPWO2002038564A1; JP4213958B2; ATE375343T1; PT1340756E; CY1107837T1; US7163936B2

Description

1297689 A7 B7 五、發明説明（1 ) 技術範蜂本發明係關於下述通式[1]表示之新穎冷-内醯胺化合物。背景技術伴隨著第三世代頭孢菌素藥劑之廣泛臨床應用，可見到革蘭氏陽性菌之分離頻度增加，尤其是甲硫苯青黴素耐性葡萄球菌（以下簡稱為MRSA)之分離頻度增加，由於其引起之感染症之難治化，成為臨床上的大問題。近年來對於 MRSA感染症所常使用之萬古黴素（vancomycin)，由於副作用等理由，有投與法困難之問題，又預測今後糖肽耐性菌增加。再者，近年亦報告甲硫苯青黴素耐性、凝固酶陰性葡萄球菌（簡稱為MRCNS)之分離頻度增加，因此期望開發安全且具有強抗MRSA活性及抗MRCNS活性之藥劑。發明之揭示本發明之目的為提供一種對於革蘭氏陽性菌，尤其是 MRSA及MRCNS有優異抗菌活性之/3 -内醯胺藥劑。本發明者進行種種檢討之結果發現下述通式[1]表示之化合物對革蘭氏陽性菌顯示強效，尤其是對於MRSA及 MRCNS顯示優異抗菌活性，本發明至此於焉完成。亦即，本發明係關於： (1)通式[1]表示之Θ -内醯胺化合物或其之被容許作為醫藥之鹽或無毒性酯：，(CH2)m

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297689 A7 B7 五、發明説明（2 ) [式中： R為低碳境基或被經基取代之低碳坑基； R2為氫原子或低碳烷基； X為 0，S 或 NH ; m及η各獨立為〇〜4，且m及η之和為〇〜4 ; Υ1為鹵素原子、氰基、可被保護之羥基、可被保護之胺基、低碳燒氧基、低碳烷胺基、可被保護之羧基、可被取代之胺曱醯基或可被取代之低碳燒基； Υ2為氫原子、可被取代之低碳烷基、氰基或-c(r3)=nr4 (但 R3及R4各獨立為氫原子、可被取代也可被保護之胺基或可被取代之低碳烷基；又R3及R4與其所鍵結之碳原子及氮原子可一起形成可被取代之5至7員雜環）；又， Y1可以存在1〜4個，以及同一碳原子可被2個取代基取代]。 (2) (1)記載之0 -内醯胺化合物或其之被容許作為醫藥之鹽或無毒性酉旨，其中m及η之和為2。 (3) (1)記載之yS ·内醯胺化合物或其之被容許作為醫藥之鹽或無毒性醋，其中m及η之和為3。 (4) (1)記載之内醯胺化合物或其之被容許作為醫藥之鹽或無毒性酯，其係以通式[la]表示： (CH2)m

[式中，R1、R2、X、m、η、Y1及Y2具有與上述相同之意義]。 -6 - 1297689 A7 B7 五、發明説明（3 ) (5) (4)記載之内醯胺化合物或其之被容許作為醫藥之鹽或無毒性酯，其中瓜及η之和為2。 (6) (5)記載之/3 -内醯胺化合物或其之被容許作為醫藥之鹽或無毒性酯，其中111及11之和為3。 (7) (1)〜（6)之任一項記載之/3 _内醯胺化合物或其之被容許作為醫藥之鹽或無毒性酯，其中X為S。 (8) (1)〜（7)之任一項記載之冷-内醯胺化合物或其之被容許作為醫藥之鹽或無毒性酯，其中Ri為卜(R)•羥乙基。 (9) 一種通式[1]表示之冷-内醯胺化合物或其鹽之製法，

[式中： R1為低碳烷基或被羥基取代之低碳烷基； R2為氫原子或低碳燒基； X為〇，S 或 NH ; m及η各獨立為〇〜4，且m及η之和為0〜4 ; Υ1為鹵素原子、氰基、可被保護之羥基、可被保護之胺基、低碳烷氧基、低碳烷胺基、可被保護之羧基、可被取代之胺甲醯基或可被取代之低碳烷基； Υ2為氫原子、可被取代之低碳烷基、氰基或-C(R3)=NR4 (但 R3及R4各獨立為氫原子、可被取代也可被保護之胺基或可被取代之低碳烷基；又R3及R4與其所鍵結之碳原子及氮原本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297689 A7 B7 五發明説明（ 4 子可一起形成可被取代之5至7員雜環）；又， Y可以存在1〜4個’以及同一碳原子可被2個取代基取代]; 該法包含將通式[2]表示之化合物：

COOFT

[2] [式中’ Rla為低碳烷基、被羥基取代之低碳烷基、或被保護基保護之羥基取代之低碳烷基；R2具有與上述者相同之思義，R5顯示羧基之保護基；以及L表示羥基之活性醋]與通式[3]表示之化合物：

[3] [式中，m，η，X及Y1具有與上述者相同之意義；γ3為氫原子、可被取代之低碳烷基、氰基或-C(R3)=NR4a (R3具有與上述者相同之意義；114&為氫原子、可被取代也可被保護之胺基、可被取代之低碳烷基或醯亞胺基之保護基；又R3及與其所結合之碳原子及氮原子可一起形成可被取代之5至7 員雜環）] 於驗存在下反應’或者將通式[2]表示之化合物與通式[3] 表示之化合物之硫醇鹽反應，以形成通式[4]表示之化合 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297689 A7 B7 五、發明説明（5 ) 物：

[式中，Rla，R2，r5，m，η，χ，γι及γ3具有與上述者祖同之意義]，然後進行Rla及γ1中之羥基之保護基之除去反應’ Y中之胺基之保護基之除去反應，及γ3中之胺基之保護基之除去反應（若期望，繼而可將除去保護基之胺基予以醯亞胺化），或進行Y3中之醯亞胺基之保護基之除去反應與 R5及Y1中之羧基之保護基之除去反應之適當組合。 (10) —種醫藥，其含有上述⑴〜⑻之任一項記載之点-内酿胺化合物或其之被容許作為醫藥之鹽或無毒性酯以作為有效成分。 (11) 一種抗菌劑，其含有上述（丨）〜（8)之任一項記載之泠· 内醯胺化合物或其之被容許作為醫藥之鹽或無毒性酯以作為有效成分。實施本發明之最佳形態在本發明中，做為低碳烷基者，例如為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正戊基或正己基寺直鍵狀或分枝鍵狀之碳素1〜6之燒基。做為被無基取代之低碳燒基者，例如為經甲基、丨_幾基乙基、2-羥基乙基、1-羥基-1·甲基乙基、卜羥基丙基、羥基丙基等碳數為1〜6者。 • 9 - ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)— ------ 1297689 A7 ______ B7 五、發明説明（6 ) 做為低碳烷氧基者，例如為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基或正己氧基等直鏈狀或分枝鏈狀之碳素1〜6之烷氧基。做為低碳烷胺基者，例如為甲胺基、乙胺基、正丙胺基、異丙胺基、正丁胺基、異丁胺基、第三丁胺基、正戊胺基、正己胺基、甲基乙胺、二甲胺基、二乙胺基、二（正丙基）胺、二（異丙基）胺、二（正丁基）胺、二（正戊基）胺及二（正己基）胺等被碳數1〜6之直鍵狀或分枝鍵狀低碳燒基取代之胺基。、鹵素原子表示氟、氯、溴或換。做為5至7貝雜稼者’例如為3,4-二氮-2Η-ρ比嘻環、2,3,4,5_ 四氫吡啶環及3,4,5,6-四氫-2H-氮呼環等。做為可被取代之低碳烷基之取代基者，例如為經基、低碳烷氧基、低碳垸硫基、低碳燒亞續醯基、低碳燒續醯基、低碳烷羰基、低碳烷羰氧基、低碳烷氧羰基、幾基、鹵素原子、氰基、-NR0R7(其中R6及R7各獨立為氫原子或低竣烷基，或者R6及R7可與氮原子一起形成吡咯啶基、六氫叶匕咬基、氮畔、嗎福淋、六氫？比_、被N-低碳垸基取代之六氫吡畊等5-7員環）、-CONR6R7(R6及R7表示與前述者相同之意義）、-NR6aCOR7a(R6a及R7a各獨立表示氫原子或低碳基）、-OCONR6R7 (R6及R7表示與前述者相同之意義）、 -S〇2NR6R7(R6及 R7表示與前述者相同之意義）、 -NR6aS〇2NR6R7(R6a ’R6及R7表示與前述者相同之意義）、 -NR6aCONR6R7(R6a，R6及R7表示與前述者相同之意義）、或 -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297689 A7 __B7 ____ 五、發明説明（7 ) -COOCH2〇COR8(R8表示低碳烷基）。此等取代基可藉適當保護基保護。置換位置，若為化學上可能置換之位置將無限制，而且單處置換或複數處置換皆有可能。做為低碳烷羰基者，例如為甲羰基、乙羰基、正-丙羰基、異-丙羰基、正丁羰基、異丁羰基、第三丁羰基、正戊羰基或正己羰基等直鏈狀或分枝鏈狀之碳數為2〜7之低碳烷羰基。做為低碳烷羰氧基者，例如為甲羰氧基、乙羰氧基、正-丙羰氧基、異-丙談氧基、正丁羰氧基、異丁羰氧基、第三丁羰氧基、正戊羰氧基或正己羰氧基等直鏈狀或分枝鏈狀之碳數為2〜7之低碳烷羰氧基。做為低碳烷氧羰基者’例如為甲氧羰基、乙氧羰基、正-丙氧羰基、異、丙氧羰基、正丁氧羰基、異丁氧羰基、第三丁氧羰基、正戊氧羰基或正己氧羰基等直鏈狀或分枝鏈狀之碳數為2〜7之低碳烷氧羰基。在低碳烷硫基、低碳烷亞磺醯及低碳烷磺醯基中之低碳烷基包含甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正戊基或正己基等碳數1〜6之直鏈狀或分枝鏈狀烷基。做為可被取代之胺甲醯基之取代基者，例如為1或2個低碳燒基，或者與胺甲酿基之氮原子一起形成P比洛淀、六氫p比咬或氮σ半。做為可被取代之胺基之取代基者，例如為1或2個低碳垸基，或者與胺基之氮原子一起形成ρ比嘻淀、六氫π比咬或 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1297689 A7 B7 五、發明説明（8 ) 氮α半。做為可被取代之5至7員雜環之取代基者，例如為低碳文元基、羥基、低碳烷氧基、低碳烷羰基、低碳烷羰氧基、低碳烷氧羰基、羧基、函素原子及氰基等。做為羧基之保護基者，雖可為通常使用之各種保護基，但較佳為碳數為1〜5之直鏈狀或分枝鏈狀烷基例如甲基、乙基、異丙基及第三丁基等，碳數為1〜5之鹵代低碳烷基例如2-破乙基及2,2,2-二乳乙基，碳數為1〜5之低碳燒氧甲基例如甲氧甲基、乙氧甲基及異丁氧甲基，碳數為1〜5之低碳脂肪族醯氧甲基如乙醯氧甲基、丙醯氧甲基、丁醯氧甲基及特戊醯氧甲基，lJCrCs)低碳烷氧羰氧乙基如^乙氧羰氧乙基，芳烷基如芊基、對甲氧芊基、鄰硝基芊基及對硝基芊基，碳數為3〜7之低碳烯基如烯丙基及弘甲基婦丙基，二苯甲基，或者g太基。做為羥基之保護基及胺基之保護基者，可為通常使用之各種保護基，但較佳為碳數為1〜5之低碳烷氧羰基如第三丁氧羰基，碳數1〜5之函代烷氧羰基如2-碘乙氧羰基及 2,2,2-三氯乙氧羰基，經取代或未經取代之碳數3〜7之低碳埽氧羰基如婦丙氧羰基，芳烷氧羰基如芊氧羰基、對-甲氧卞乳羰基、鄰-硝基+氧黢基及對-硝基宇氧談基，以及三烷矽烷基如三甲矽烷基、三乙矽烷基及第三丁基二甲碎燒基。在上述通式[la]表示之/3 ·内醯胺化合物中，做為較佳之取代基Y1者，例如為CrC3烷基如甲基、乙基及異丙基等，本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公袭：) 1297689 A7 B7 五、發明説明（9 ) 羥甲基，氯甲基，氟甲基、甲氧甲基、胺甲醯氧甲基 (-CH2OCONH2)、脲甲基（-CH2NHCONH2)、磺醯胺甲基 (-CH2S02NH2)、胺磺醯胺甲基（-CH2NHS02NH2)及胺磺醯基；做為較佳之取代基Y2者，為氫，crc3烷基如甲基、乙基及異丙基，亞胺甲基（-CH=NH)及-C(CH3)=NH等。又，上述通式[1]表示之内醯胺化合物之醫藥上容許之鹽為常用之無毒性鹽。此等鹽，首先為分子内之羧酸之鹽，例如鈉、鉀、鈣、鎂及銨等無機性鹼鹽，三乙銨、吡錠及二異丙基銨等有機鹼鹽，以及與3位側鏈上之四級銨離子等陽離子形成之分子内鹽；再者，為分子内之鹼之鹽，例如與鹽酸、硫酸及磷酸形成之無機酸鹽，以及甲酸、乙酸、草酸、甲橫酸及亨績酸等有機酸鹽。通式[1]之無毒性酯，意指carbapenem抗菌劑之2位致基形成被容許做為醫藥品之習用酯，例如乙醯氧甲基、特戊醯氧甲基、1-(乙氧羰氧基）乙基及酞基等在身體内易加水分解者。通式[1]表示之0 -内醯胺化合物或期之被容許做為醫藥之鹽或無毒性酯，可為彼等無水物、水和物或溶媒合物。以下將詳述本發明化合物之製造方法。藉由將將通式[2]表示之化合物：

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1297689 A7 __ __ B7 五、發明説明（1〇 ) [式中，Rla，R2，R5及L具有與上述者相同之意義]與通式[3] 表示之化合物：

[3] [式中，m，η，X，Y1及Y3具有與上述者相同之意義] 於驗存在下反應，或者將通式[2]表示之化合物與通式[3] 表示之化合物之硫醇鹽在不溶性溶媒中反應，以形成通式 [4]表示之化合物：

[式中，Rla，R2，R5，m , η，X，γΐ及Υ3具有與上述者相同之意義]。其中，羥基之活性酯為經取代或未經取代之芳基續酸酯，例如苯磺酸酯、對甲苯磺酸酯、對硝基苯磺酸酯及對溴苯磺酸酯等；碳數為1〜5之低碳烷磺酸酯如甲磺酸g旨及乙磺酸酯等；碳數為1〜5之鹵代烷磺酸酯如三氟甲磺酸酯等；芳基磷酸酯如二苯磷酸酯等；以及為與鹵化氫形成之酯之氯化物、溴化物及碘化物等齒素化物等。在此等幾基之反應性酯中’較佳者例如為對-甲苯磺酸酯、甲橫酸酉旨、三氟甲磺酸酯及二苯磷酸酯。 -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1297689 A7 B7 五、發明説明（11 ) 為了將通式[2]表示之化合物與通式[3]表示之化合物在鹼存在下反應，得到通式[4]表示之化合物，所用之不活性溶劑例如為二噚烷、四氫呋喃、二甲亞颯、二甲基甲醯胺、乙腈、苯 '曱苯、六甲基磷醯胺等，或者彼等之混合溶媒。做為鹼者，例如為碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉及氫化鉀等無機鹼；以及吡啶、二甲胺吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、 1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯（簡稱為DBU)等有機鹼。以DBU為特佳。鹼，必須使用讓反應充分進行之量，通常使用相當於通式[3]表示之硫醇化合物之1〜3當量。通式[3]表示之硫醇化合物，必須使用讓反應充分進行之量，雖然可以使用大幅過剩之量，但通常使用相當於通式 [2]表示之化合物之1〜2當量。反應溫度雖然可在-78°C〜+ 60°C之範圍内，但以-40°C〜 +40°C之範圍為較佳。又，反應終了後，藉由通常之有機化學手法取得生成物。為了將通式[2]表示之化合物與通式[3]表示之化合物之硫醇鹽反應，製造通式[4]表示之化合物，所用之不活性溶劑例如為二嘮烷、四氫呋喃、二甲亞颯、二甲基甲醯胺、乙腈、苯、甲苯、六甲基磷醯胺等，或者彼等之混合溶媒。硫醇鹽，必須使用讓反應充分進行之量，雖然可以使用大幅過剩之量，但通常使用相當於通式[2]表示之化合物之 1〜2當量。反應溫度雖然可在-78 °C〜+ 60 °C之範圍内進行，但以 -40X：〜+40°C之範圍為較佳。又，反應終了後，藉由通常之 -15 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297689 A7 B7 五、發明説明（12 ) 有機化學手法取出生成物。硫醇鹽從通式[3]表示之硫醇化合物與鹼而製造。做為鹼者，例如為氫化鈉及氫化鉀等無機鹼；第三丁氧化鉀及甲氧化鈉等金屬烷氧化物；鈉胺、二異丙胺化鋰及二矽烷胺化鋰等金屬胺化物。繼而，如需要，可依照公知之方法，從得到之通式[4]表示之化合物，進行Rla及Y1中之羥基之保護基之除去反應，Y1中之胺基之保護基之除去反應，Y3中之胺基之保護基之除去反應（若期望，繼而可將除去保護基之胺基予以醯亞胺化），或者進行Y3中之醯亞胺基之保護基之除去反應與R5及Y1中之羧基之保護基之除去反應之適當組合，以製造通式[1]表示之/3-内醯胺化合物或其之鹽。上述基之除去方法，可以參照用酸、鹼及還原劑等處理之本身為公知之方法，例如T.W. Greene: Protective Groups in Organic Synthesis，J. Wiley & Sons Inc·，1981。酸，較佳為例如三氟乙酸、甲酸、三氟化硼及氯化鋁等或其之混合物。做為鹼者，較佳為例如碳酸鈉及碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽、硫化鈉或硫化鉀等鹼金屬硫化物，或者四丁基銨氟化物。關於還原方法，較佳藉由鋅及乙酸，氫及鈀-碳或者鉑等進行氫解等。又，可以採用使用0價鈀之手法。關於所用之溶媒，只要對本反應無不良影響將無特殊限制，可以使用水、甲醇及乙醇等醇類，四氫呋喃及二哼烷等醚類，乙酸等脂肪酸類以及彼等之混合溶媒。關於反應溫度，藉由適宜冷卻或加熱可抑制或促進反應，適宜溫度 -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1297689 A7 B7 五、發明説明（13 ) 例如為-30°C〜+40°C。反應終了後，可藉由通常之有機化學手法取出生成物，例如藉由將反應混合物之液性調成中性附近後，付諸於使用吸著樹脂之管柱層析，然後分取目的化合物之溶出部分及凍結乾燥，而取得反應生成物。以通式[2]表示之化合物為公知，例如藉由特公昭 63-55514號公報記載之方法製造。以通式[3]表示之硫醇化合物，例如依照下述之反應圖式從適當胺基酸（A)得到具有不飽和酯之環狀胺衍生物（B) 後，變換為硫醇基噻唑衍生物（C)而製造。如期望，藉由使用光學活性中間體衍生為光學活性硫醇基嗒唑衍生物（C)。

[式中，Ra表示可被取代之低碳烷基，0表示胺基之保護基，以及p意指0或1]。關於從化合物A衍生為化合物B，例如可以使用特公平 1-233270號公報記載之方法。關於從化合物B衍生為化合物C，可以藉由公知之各種方法，例如所謂「K. Hofmann， Heterocyclic Chemistry vol. 6 (1953)，J· V. Metzger，同書 vol. 34 (1979)，I.J. Turchi，同書 vol· 45 (1986)，Interscience Publishers， Inc·或 A.R. Katritzky，Advanses in Heterocyclic Chemistry, vol· 32 (1982)，Academic Press」叢書記載之方法或彼等之組合而衍生及製造。本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1297689 A7 B7 五、發明説明（14 ) 在上述通式[1 ]表示之化合物中，如下式所示··

基於carbapenem骨架之4位，5位及6位之不對稱碳，存在光學異構體，此等異構體為了方便雖以單一結構式表示，但本發明記載之範圍不受此限，本發明包含基於各不對稱碳原子之所有異構體及異構體混合物。因此，在R2為氫之場合，較佳者例如為5位之碳原子為 R配位之（5R，6R)配位或（5R，6S)配位之化合物；在R2為低碳烷基之場合，較佳者例如為具有4位之碳原子為R配位及 5位之碳原子為S配位之（4R，5S，6S)配位或（4R，5S，6R)配位之化合物。再者，在R1為1 -經乙基之場合，如上式所示，在 8位亦有R配位及S配位之異構體，以11配位為較佳。又，基於取代基Y1，存在異構體。在製造具有此等配位之異構體之場合，可以使用對應於通式[2]及[3]表示之原料化合物之各個異構體而進行。通式Π]表示之本發明化合物為在carbapenem骨架之3位具有含各種取代基之唑硫基之新穎石-内醯胺化合物群，此等化合物具有優異的抗菌活性，在做為醫藥品上為有用的化合物。依照本發明之具有通式[1]之化合物之具體例，例如為以下表1所示之化合物。 -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

裝訂

1297689 A7 B7 五、發明説明（15 )

2 CH(OH)CH3 ch3 s 々—Η nhso2nh2

.5

CH(OH)CH3 ch3 S

6 CH(OH)CH3 ch3 s

ch2ch3 ch3 0

ch2oh

Η NH

-19 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1297689 A7

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 1297689 A7 B7

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本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1297689 A7 B7

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本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐）裝訂

▲ 1297689 A7 B7 五、發明説明（22 ) 表1(乇(D8) 化合物編號 R1 R2 57 CH(OH)CH3 CH3 58 CH(OH)CH3 CH3 59 CH(OH)CH3 CH3 60 CHMe2 CH3

61 CH2CH3 H 62 CH(OH)CH3 CH3 63 CH(OH)CH3 CH3 64 CH(OH)CH3 CH3 -26 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐)

Bu

1297689 A7 ______Β7 五、發明説明（23~Γ~" '-— 關於上述表1例示之化合物，如上述存在立體異構物，例示之化合物為包含全部異構體者。本發明之通式[1]表示之新穎冷·内醯胺化合物之特徵例如為對於包含金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、釀膿鏈球菌、肺炎鏈球菌及糞腸球菌等革蘭氏陽性菌，以及大腸菌、變形菌屬細菌、肺炎克雷伯氏菌、流行性感冒嗜血桿菌、淋菌及布蘭漢氏球菌等革蘭氏陰性菌之廣範圍病原菌具有抗菌活性，尤其是對於革蘭氏陽性菌之抗菌力優異，對於 MRSA及MRCNS亦有優異之抗菌活性。本發明化合物[1]之再一特徵例如為中樞性副作用雖隨著各個化合物而程度有所不同，但大體被進一步減低，以及在做為醫藥品所應具備之水溶解度等物理化學性質方面亦被進一步改善。已知為腎酵素之去氫胜肽酶1(簡稱為DHP-I)容易分解來自天然之carbapenem化合物，為carbapenem類之本發明通式[1]化合物雖能以對DHP-I安定之單劑使用，但必要時亦可與DHP-I抑制劑併用。將本發明化合物製成可供做為治療細菌感染症之抗菌劑二投與形態，例如做成錠劑、膠囊劑、散劑及糖漿劑等經口投與，或經靜脈内注射、肌肉内注射、直腸投與等非經口投與。上述適當的投與劑型，藉由在被容許之習用載體、賦形劑、黏合劑及安定劑等中添加活性化合物而製造。在使用注射劑之場合，可以添加被容許之緩衝劑、助溶劑及等張 -27 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇χ 297公釐） 1297689 A7 B7 五、發明説明（24 ) 劑等。投與量視症狀、年齡、體重、投與形態及投與次數等而異，通常對於成人，每日投與100〜3000 mg，投與一次或分成數次投與。視需要可以減量或增量。實施例以下雖列舉實施例更詳細地說明本發明，但本發明當然不被此等實施例限定。又，以下實施例所用之簡稱之意義如下述。 PNB :對-硝基苄基 PMB :對-甲氧基苄基 Ph :苯基 TMS :三甲矽烷基 TBDMS :第三丁基（二甲基）矽烷基 ALOC :(晞丙氧基）羰基 Z :(芊氧基）羰基

Me :甲基

Et :乙基 iPr :異丙基 t-Bu :第三丁基

Bn :芊基 MOM :甲氧甲基

Ms :甲磺醯基

Tf :三氟甲磺醯基 THF :四氫吱喃 -28 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1297689 A7 ____B7 五、發明説明（25 ) DMF :二甲基甲醯胺 DBU: 1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-晞。實施例1

a)在（2S)-2-甲基-4-(2-硫醇基-1,3-噻唑-4-基）-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯（54 mg，0.20 mmol)之 THF(0.20 ml)/DMF (〇·20 ml)混合懸浮液中，於0°C加入六甲基二矽烷胺化鋰之 THF溶液（1M，0.20 m卜0·20 mmol)並攪拌25分鐘。在該溶液中，於〇°C加入（4R，5R，6S)-3-[(二苯氧膦基）氧]-4-甲基_7_ 酮基-6-{(111)-1-[(三甲碎燒基）氧]乙基}_1-氮雜雙環[3 2〇]庚 -2-烯-2-羧酸烯丙酯之乙腈溶液（30%，0.76 g，〇.4〇 mmol), 然後靜置在冷藏庫中歷15小時。在反應溶液中加入冰水，用乙酸乙醋萃取’將有機層用飽和食鹽水洗淨後，用a 硫酸鋼乾燥。於減壓下館去溶媒後’殘餘物藉由♦凝柱層析（己烷/乙酸乙酯）精製，得到（4R，5S，6S)_3_fM > & 1-[(晞丙氧）羰基]_5·甲基-2,5-二氫-1H_吡咯m )_ 丞卜1，3-P塞啥 -2-基）硫]-4-甲基-7-酮基-6-{(lR)-l-[(三甲碎規基）氧]乙 -29 -

1297689 A7 B7 五、發明説明（26 ) 基}-1_氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸晞丙酯（85 mg，70%)。 lH NMR (300 MHz，CDC13) δ 0·09 (9 H，s)，1.06-1.10 (3 H，m)， 1.15- 1.40 (6 Η，m)，3.21-3.24 (1 Η，m)，3.40-3.59 (1 Η，m)， 4.15- 4.22 (2 Η, m), 4.37-4.85 (7 Η, m), 5.15-5.48 (4 Η, m), 5.87-6.02 (2 Η, m), 6.31-6.36 (1 Η, m)5 7.09-7.12 (1 Η, m) b) 在（4R，5S，6S)-3-[(4-{(5S)-l-[(烯丙氧）羰基]甲基-2,5_ 二氫-1Η-吡咯·3-基卜1，3-噹唑-2-基）硫]-4-甲基-7-酮基 -6-{(lR)-l-[(三甲矽烷基）氧]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸晞丙酯（85 mg，0· 14 mmol)之THF(6 ml)溶液中，於 0°C水7入水，繼而加入1N鹽酸使pH值成為3並攪拌1〇分鐘。在反應溶液中加入碳酸氫鈉水溶液，以及用乙酸乙酿萃取二次。將有機層用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸納乾燥，以及於減壓下餾去溶媒。將殘餘物藉由矽凝膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷=1/2)精製，得到為淡黃色無晶形之 (411，58,63)-3-[(4-{(53)小[(烯丙氧）羰基]-5-甲基-2,5-二氫 -1Η·ρ比洛-3-基}-1，3-^»塞峻-2-基）硫]-6-[(lR)-l-#呈乙基]-4 -甲基 -7-酮基-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-埽-2·羧酸晞丙酯（60 mg , 80%) ° c) 在（4R，5S，6S)-3-[(4-{(5S)-l-[(埽丙氧）羰基]-5-甲基-2,5-二氫-1H-吡廣-3-基}-1，3-噻唑-2-基）硫]-6-[(lR)小羥乙基]-4-甲基-7-酮基-1-氮雜雙環[3·2·0]庚-2-缔羧酸烯丙酯（70 mg， 0.13 mmol)之二氯甲烷（2 ml)溶液中，加入乙酸（19 // 1)及三丁基錫氫化物（〇·32 mL· 1.2 mmol)，繼而於室溫加入貳（三苯膦）把（11)(9.1 mg，0.013 mmol)。1〇分鐘後，將反應液加到 -30 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1297689 A7 B7 五、發明説明（28 ) 為硫醇，得到（4R，5S，6S)-3-[(4-{(5R)-l-[(晞丙氧）羰基]-5-甲基-2,5-二氫-lH-p比咯-3-基}-1，3-魂也-2-基）硫]-4-甲基-7-酮基-6-{(1反)小[(三甲矽烷基）氧]乙基}小氮雜雙環[3.2.0]庚 -2-缔-2-羧酸缔丙酯。 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.11 (9 Η, s), 1.08-1.12 (3 Η, m), 1.22-1.25 (3 Η，m)，1.37-1.43 (3 Η，m)，3.24 (1 Η，dd，J=6.2, 2·9 Hz), 3.37-3.58 (1 Η, m), 4.17-4.24 (2 Η, m)5 4.40-4.87 (7 Η, m), 5.21-5.50 (4 Η, m), 5.91-6.05 (2 Η, m), 6.34-6.38 (1 Η, m), 7.10-7.14 (1 Η, m). b)在（4R，5S，6S)-3-[(4-{(5R)-l-[(晞丙氧）羰基]·5-甲基-2,5-二氫-1Η-吡咯-3-基卜1，3-噻唑-2-基）硫]-4-甲基-7-酮基 -6-{(lR)-l-[(三甲矽烷基）氧]乙基}-1-氮雜雙環[3·2·0]庚-2-晞羧酸烯丙酯（42 mg，0·070 mmol)之乙酸乙酯（4 ml)溶液中，於〇°C加入水，繼而加入2N鹽酸使pH值成為約2並攪拌10分鐘後，追加THF(4 ml)，然後攪拌20分鐘。在得到之混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以及用乙酸乙酯萃取二次。將有機層用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥，以及於減壓下餾去溶媒。在殘餘物（37.6 mg)溶於二氯甲烷（2 ml)之溶液中，於0°C加入氫化三丁基鍚（0.17 ml)，乙酸（10 #1)及氯化貳（三苯膦）鈀（5 mg)，並於該溫度攪拌 10分鐘。加入鱗酸緩衝液（50 mM，pH 7，25 ml)及二氯甲垸 (20 ml)，分離水層，用水萃取二氯甲烷層2次。將水層用二氯甲烷（3 ml)洗淨，將水層中之有機溶媒於減壓下除去後，藉由聚合物層析（CHP-20P)精製，收集藉1-3%THF水溶 -32 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1297689 A7 _ B7 五、發明説明（3〇 ) 後靜置在冷藏庫中歷60小時。在反應溶液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鋼乾燥。於減壓下餾去溶媒後，殘餘物藉由矽凝膠管拄層析（己烷/乙酸乙酯）精製，得到（4R，5S，6S)- 3-1X4-丨0^-1- [(婦丙氧）羰基]-6-甲基-1，2,3,6-四氫-4_吡啶基卜塞吐基）硫]·4-甲基_7_酮基-6-((lR)-l_[(三甲矽烷基）氧]乙基}小氮雜雙環[3.2.0]庚-2-缔-2-幾酸婦丙醋（590 mg，76%>。 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.12 (9 Η, s)5 1.06-1.12 (3 Η, m), 1·24 (3 Η，d，>6·0Ήζ)，1.29-1.32 (3 Η，m)，2.37-2.45 (1 Η，m)， 2.46-2.59 (1 Η，m)，3.00-3.12 (1 Η，m)，3·24 (1 Η，dd，J=6.4, 2·9 Ηζ)，3.42-3.61 (1 Η，m)，4.16-4.40 (3 Η，m)，4.62-4.87 (5 H，m)， 5.20-5.50 (4 Η，m)，5.90-6.04 (2 Η，m)，6.61-6.64 (1 Η，m) 7.10-7.13 (1 Η, m). b)在（4R，5S，6S)-3-[(4-{(6S)小[(晞丙氧）幾基]·6_ 甲基 -1，2,3,6-四氫-4-吡啶基}-1，3-噻唑-2-基）硫]-4-甲基_7·酮基 -6-{(lR)-l-[(三甲矽烷基）氧；|乙基}·；μ氮雜雙環[3 2 〇]庚婦-2-幾酸埽丙酯（640 mg，1.04 mmol)之丁HF(30 ml)溶液中，於〇t加入水，繼而加入IN鹽酸使PH值成為3並攪拌1〇分鐘。在反應溶液中加入碳酸氫鈉水溶液，以及用乙酸乙醋萃取二次。將有機層用飽和食鹽水洗淨後，用無水硬酸鈉乾燥，以及於減壓下餾去溶媒。將殘餘物藉由矽凝膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷=1/2)精製，得到為淡黃色無晶形之 (4R，5S，6S)-3-[(4-{(6S)-l-[(烯丙氧）羰基]_6_ 甲基-四氫 -4-吡啶基}-1，3-噻唑-2-基）硫]-6- [(1R)-1-羥乙基卜4-甲基·7 -34 -

1297689 A7 __ B7 五、發明説明（31 ) 酮基小氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸晞丙酯（547 mg , 97%) 〇 c)在（4R，5S，6S)-3-[(4-{(6S)-l-[(埽丙氧）羰基]_6甲基 -1，2,3,6-四氫-4-p比淀基}-1，3-ρ塞吐 _2_ 基）硫]-6-[(lR)-l-輕乙基]-4-甲基-7-酮基-1-氮雜雙環[3·2·〇]庚-2-烯-2-羧酸缔丙酯 (270 mg，0.49 mmol)之二氯甲烷（1〇 ml)溶液中，加入乙酸（73 β 1)及二丁基錫氫化物（1.23 ml，4.6 mmol)，繼而於室溫加入貳（三苯膦）把（II)氯化物（36 mg，0.051 mmol)。10分鐘後，將反應液加到冰（10 g)與磷酸緩衝液（pH 7.0，10 ml)之混合物中。分液後，將有機層用水萃取二次。將水層用二氯甲烷（3 ml)洗淨二次，將水層中之有機溶媒於減壓下除去後，藉由聚合物層析（CHP-20P)精製，收集藉3-5%THF水溶液溶出之部份及凍結乾燥，得到為白色無晶形之 (4R，5S，6S)-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-3-({4-[(6S)-6-甲基 -1，2,3,6-四氫-4-吡啶基]-1，3-嘧唑-2-基}硫）-7-酮基-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-晞-2-複酸（151.5 mg)。 IR (KB〇 3409, 2971，1760, 1596, 1390, 1264, 1148, 1028 cm.1 1h NMR (300 MHz，D2〇）δ 0.91 (3 H，d，J=7.0 Hz)，1.10 (3 H，d， J=5.7 Hz), 1.32 (3 H, d, J=6.8 Hz), 2.58-2.63 (2 H, m)5 3.09-3.26 (2 H，m)，3.30-3.34 (1 H，m)，3.42-3.51 (1 H，m)，4.01-4.11 (3 H， m)，6.28 (1 H，s)，7.44 (1 H，s)· 實施例4 -35 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1297689

t.ALOC A7 B7 五、發明説明（32 ) TMS、

a)

a) 以與實施例1同樣之方法，但是使用（6R)-6-曱基-4-(2-硫醇基塞峻-4-基）·3,6-二曼-l(2H)_^；k咬幾酸晞丙酯做為硫醇，得到（4R，5S，6S)-3-[(4-{(6R)-l-[(埽丙氧）羰基]-6-甲基-1，2,3,6-四氯-4-0比咬基}-l，3-p塞峻-2-基）硫]-4_甲基-7-嗣基 -6-{(lR)-l-[(三甲矽烷基）氧]乙基}-1-氮雜雙環[3·2·0]庚-2-晞-2-幾酸埽丙g旨。 1H NMR (300 MHz，CDC13) δ 0.09 (9 H，s)，1.04-M0 (3 H，m)， 1.15-1.29 (6 Η, m), 2.34-2.57 (2 Η, m)? 2.96-3.11 (1 Η5 m), 3.19-3.24 (1 Η，m)，3·38-3·58 (1 Η，m)，4.13-4.38 (3 Η，m)， 4.59-4.85 (5 Η，m)，5.16-5.48 (4 Η，m)，5·85-6·〇2 (2 Η，m)，6.61 (1 Η，m)，7.08-7.10 (1 Η，m). b) 以與實施例2同樣之方法，但是使用（4R，dS，6S>3- [(4-{(6R)-l-[(婦丙氧）羰基小6-甲基-1，2,3,6-四氮4-说# 基}-1，3〇塞唑-2-基）硫]-4-甲基-7-酮基各{(1R)小[(三甲碎燒基）氧]乙基卜1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯’得到 (4R，5S，6S)-6-[(lR)-l-羥乙基卜4-甲基々（{4-[(6R)冬甲基 -36 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱)

裝訂

1297689 A7 B7 五、發明説明（33 ) 一1，2,3,6 -四氫-4-卩比淀基]-1，3-0塞吐-2-基}硫）-7-嗣基-1-氮雜雙環[3·2.0]庚-2-晞-2-羧酸。 iH NMR (300 MHz, D2〇) δ 0.89-0.91 (3 H? m)? 1.09 (3 Η, d, j^6.4 Hz)5 1.33 (3 H5 d, J=7.0 Hz), 2.58-2.67 (2 H, m), 3.07-3.35 (3 H，m)，3.43-3.53 (1 H，m)，4-00-4.12 (3 H，m)，6.28 (1 H，s)， 7.44 (1 H，s)·

a)在（6S)-6-異丙基-4-(2-硫醇基-1，3·噻唑-4-基）-3,6-二氫 -1(2H)-吡啶羧酸缔丙酯（202 mg，0.62 mmol)之 THF(1.0 ml) 溶液中，於〇-5°C加入六甲基二矽烷基胺化鋰之THF溶液 (1M，0.62 ml，0.62 mmol)並攪拌15分鐘。在該溶液中，於 0°(：加入（411，511，63)-3-[(二苯氧膦基）氧]-4-甲基-7-酮基 -6-{(lR)-l-[(三甲矽烷基）氧]乙基卜1-氮雜雙環[3·2·0]庚-2-烯-2-羧酸婦丙酯之乙腈溶液（30%，2.37 g，1.2 mmol)，然後 -37 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297689 A7 ____ B7 五、發明説明（34 ) 靜置在冷藏庫中歷16小時。在反應溶液中加入冰水，用乙酸乙酿萃取’將有機層用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒後，殘餘物藉由矽凝膠管柱層析（己燒/乙酸乙酯1/5—1/3)精製，得到（4R，5S，6S)-3-[(4_ {(6S)-1-[(婦丙氧）羰基]-6-異丙氧基-i，2,3,6-四氫冰吡啶基}-1，3-嘧唑-2-基）硫]-4-甲基-7-酮基-6-{(lR)-l-[(三甲麥垸基）氧]乙基}·1-氮雜雙環[3·2·0]庚-2-晞-2-幾酸埽丙g旨（0.24 g，61%) 〇 iH NMR (300 MHz，CDC13) δ 0.00 (9 H，s)，0.88-1.00 (9 H，m)， 1.11-1.14 (3 H，m)，1.87 (1 H，sesq，J=7.3 Hz)，2.22-2.48 (2 H， m)，2.88-3.14 (2 H，m)，3.27-3.47 (1 H，m)，3.97-4.77 (8 H，m)， 5.06-5.38 (4 H，m)，5.77-5.93 (2 H，m)，6.71 (1 H，br s)，6.99 (1 H， br s). b)在（4R，5S，6S)_3-[(4-{(6S)-l-[(晞丙氧）羰基]異丙基 -1，2,3,6-四氫-4-吡啶基}-l，3-噻唑-2-基）硫]-4-甲基基 -6-{(1及)-1-[(三甲矽烷基）氧]乙基}-1_氮雜雙環[32〇]庚_2-晞-2-羧酸婦丙酉旨（204 mg，0.32 mmol)之THF(20 ml)溶液中，於〇°C加入水，繼而加入IN鹽酸使pH值成為約3並擾摔 1小時。在反應溶液中加入碳酸氫鈉水溶液，以及用乙酸乙酯萃取二次。將有機層用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥，以及於減壓下餾去溶媒。將殘餘物（〇·25 g)加至二氯甲烷（25 ml)溶液中，繼而加入乙酸（46 β卜〇.8〇及三丁基錫氫化物（〇·86 ml，3·2 mmol)，繼而於室溫加入武 (三苯膦）鈀（II)氯化物（22.5 mg，0.032 mmol)。10分鐘後，將 -38 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297689 A7

B7 五、發明説明（35 ) 反應液加到冰（1〇 g)與磷酸緩衝液（pH 7.0，10 ml)之混合物中。分液後，將有機層用水萃取二次。將水層用二氯甲烷 (3 ml)洗淨二次，將水層中之有機溶媒於減壓下除去後，藉由聚合物層析（CHP-20P)精製，收集藉3%THF水溶液溶出之部份及凍結乾燥，得到為白色無晶形之（4R，5S，6S>_6_ [(IR)-l-羥乙基]-3-({4-[(6S)-6-異丙基-i，2,3,6-四氫-4”比淀基]-1，3-嘍唑-2-基}硫）-4-甲基-7-酮基-1-氮雜雙環[3 2 〇]庚 -2-晞-2-羧酸（74.2 mg，純度 95%，產率 50%)。 lH NMR (300 MHz, D2〇) δ 0.90-0.95 (9 Η, m), 1.09 (3 Η d J=6.4 Ηζ)，1.93 (1 Η，sesq，J=6.6 Ηζ)，2.59-2.67 (2 Η，m)，3 〇卜 3.23 (2 Η，m)，3.29-3.34 (1 Η，m)，3.46-3.53 (1 Η，m)，3·72·3 77 (1 Η，m)，4.04-4.11 (2 Η，m)，6·40 (1 Η，s)，7·45 (1 Η，s). IR (KBr) 3362, 2968, 1706, 1599, 1390 cm.1 實施例6

〇Η 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1297689 A7 ____B7____ 五、發明説明（36 ) a)在（2R)-2-({[第三丁基（二甲基）碎烷基]氧}甲基）_4_(2_硫醇基-1，3-嘧唑冰基）·3,6_二氫-i_(2H)-吡啶羧酸婦丙酯（122 mg，0.29 mmol)之THF溶液（4.3 ml)中，於0-5°C加入六甲基二碎燒基胺化麵之THF溶液（1M，0.29 ml，0.29 mmol)並攪摔10分鐘。在該溶液中，於〇°C加入（4R，5R，6S)-3-[(二苯氧膦基）氧甲基-7-酮基_6-{(lR)-l-[(三甲矽烷基）氧]乙基卜1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2·缔-2-羧酸烯丙酯之乙腈溶液 (30%，1.09 g’ 0.58 mmol)，然後靜置在冷藏庫中歷19小時。在反應溶液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒。在該混合物之THF溶液（5.65 ml)中，於〇-5°C加入乙酸（215 # 1)及四丁銨氟化物之THF溶液（1M，ι·5 ml，1.5 mmol)。反應20小時後’在反應液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒後’將殘餘物用矽凝膠管柱層析（己烷/乙酸乙醋1/3 — 10%甲醇之氯仿溶液）精製，得到（4R，5S，6S)_ 3-({4-[(2R)小[(烯丙氧）幾基]_2-(羥甲基四氫冬吡淀基]-1，3〇塞峻-2_基}硫）-6-[(lR)-i-幾乙基卜4-甲基•酮基 -1-氮雜雙環[3·2·0]庚-2-埽-2-羧酸缔丙酯（11〇 mg , 68%)。 IR (KBr) 3426，2933，1772，1700，1559，1457，1136 cm-1 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.10 (3 H? d5 J=7.3 Hz), 1.31 (3 H, d, J=6.2 Hz), 2.50 (1 H, d, J=17.4 Hz), 2.62-2.73 (1 H, m), 3.25 (1 H，d，J=2.8, 7·0 Hz)，3·45_3·96 (4 H，m)，4.17-4.27 (2 H，m)， 4.41-4.86 (6 H, m), 5.19-5.47 (4 H, m), 5.87-6.03 (2 H, m), 6.63 -40 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公董) 1297689 A7 B7 五、發明説明（37 ) (1 H, S), 7.11 (1 H, S). b)在（4R，5S，6S)_3-({4-[(2R)-l-[(缔丙氧）幾基]冬（經甲基）_1，2,3,6_ 四氫-4-吡啶基]_1，3〇塞嗅-2-基}硫）-6-[(lR)-l-#f 乙基]-4-甲基-7-酮基-1-氮雜雙環[3·2·〇]庚-2-埽-2-羧酸烯丙酯（110 mg，0.20 mmol)之二氯甲烷（15 ml)溶液中，加入乙酸 (28 // 1)及二丁基锡氫化物（〇·54 ml，2·6 mmol)，繼而於室溫加入貳（三苯膦）鈮（II)氯化物（14 mg，0·020 mmol)。10分鐘後，將反應液加到冰（10 g)與磷酸緩衝液（pH 7.0，10 ml) 之混合物中。分液後，將有機層用水萃取二次。將水層用二氯甲烷（3 ml)洗淨二次，將水層中之有機溶媒於減壓下除去後，藉由聚合物層析（CHP-20P)精製，收集藉i-3%THF水溶液溶出之部份及凍結乾燥，得到為白色無晶形之 (4R，5S，6S)-6-[(lR)-l-羥乙基]-3-({4-[(2R)- 2-(羥甲基）-l，2,3,6- 四氫-4-P比淀基]-l，3-p塞吐-2-基}硫）-4-甲基-7-酮基-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-婦-2-羧酸（51 mg，54%)。 NMR (300 MHz，D20) δ 0·92 (3 H，d，J=7.0 Hz)，1.09 (3 H，d， J=6.4 Hz)，2·35-2·65 (2 H，m)，3.08-3.18 (1 H，m)，3.30-3.44 (2 H， m)，3.60 (1H，dd，J=6.8, 12·5 Hz)，3.72-3.82 (3 H，m)，4.〇3-4.13 (2 H, m), 6.38 (1 H, s), 7.41 (1 H, s). 實施例7

N >^°"p(〇)(〇Ph)2 —► 〇人

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297689 A7 B7 五、發明説明（38 )

a)在（2S)-2-(羥甲基）_4-(2-硫醇基-1，3-嘍唑-4·基）-3,6_二氣 -l-(2H)w比症幾酸烯丙酿（純度70%，139 mg , 0.33 mmol)之 THF(1.0 ml)/DMF(0.5 ml)溶液中，於〇_rc加入氫化鋼 (60w%，13.3 mg，0·33 mmol)並攪摔10分鐘。在該溶液中，於0 C加入（4R，5R，6S)-3-[(二苯氧鱗基）氧]甲基-7-嗣基 -6-{(lR)-l-[(三甲矽烷基）氧]乙基}-1-氮雜雙環[3·2·〇]庚-2-烯·2·羧酸婦丙酯之乙腈溶液（30%，1.27 g，〇·67 mmol),然後靜置在冷藏庫中歷16小時。在反應溶液中加入冰水，於 0〜5 °C加入1N鹽酸並調整成pH 3。撥拌30分鐘後，用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒後，藉由薄層層析（10%甲醇之氯仿溶液）精製，得到（4R，5S，6S)-3-({4-[(2S)-l-[(晞丙氧）幾基]-2-( #呈甲基）-1，2,3,6-四氫-4-p比淀基]-1，3-ϊτ塞嗅_2-基j 石瓦）-6-[(lR)-l-#垔乙基]-4-甲基-7 -酮基-1-氮雜雙環[3 2.0]庚 -2-晞-2-羧酸婦丙酯（87 mg，46%)。 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.99 (3 Η, d, J=7.3 Hz), 1.21 (3 η d，J=6.0 Hz)，2·38-2·63 (2 H，m)，3·15 (1 H，dd，J=2.8, 6.8 Hz)， 3.37-3.85 (4 H，m)，4.30-4.65 (5 H，m)，4.73 (1 H，dd，J=5.3, 13.2 Hz)，5.10-5.37 (4 H，m)，5.78-5.93 (2 H，m)，6.54 (1 H，br s)，7.01 -42 · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1297689 A7 B7 五、發明説明（39 ) (1 H, s). 1^)在（411，5 3,63)-3-({4-[(23)-1-[(晞丙氧）羰基]_2-(羥甲基）-1，2,3,6-四氫-4·叶I：咬基]-1，3胃喧峻-2-基}硫）-6-[(111)-1-#至乙基]-4-甲基-7-酮基-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-晞-2-羧酸晞丙酯（28 mg，0.05 mmol)之二氯甲烷（4 ml)溶液中，加入乙酸（7.2 μ 1)及三丁基錫氫化物（135 ml，0.50 mmol)，繼而於室溫加入武（三苯膦）免（II)氯化物（3·5 mg ’〇· 〇〇5 mmol)。10分鐘後，將反應液加到冰（10 g)與麟酸緩衝液（pH 7.0，10 ml)之混合物中。分液後，將有機層用水萃取二次。將水層用二氯甲烷（3 ml)洗淨二次，將水層中之有機溶媒於減壓下除去後，藉由聚合物層析（CHP-20P)精製，收集藉1-3%Thf水溶液溶出之部份及凍結乾燥，得到為白色無晶形之（4R，5S，6S>6-[(1R)-1-經乙基]-3-({4-[(2S)-2-(經甲基）_i，2,3,6-四氫-4-p比淀基]-l，3-p塞嗅-2-基}硫）-4-甲基-7-酮基-1-氮雜雙環[3·2·〇]庚 -2-烯 -2-瘦酸（3·9 mg)。 iH NMR (300 MHz，D20) δ 0.91 (3 H，d，J=7.0 Ηζ)，1·〇9 (3 H，d， J=6.4 Hz)，2.20-2.33 (1 H，m)，2.44-2.53 (1 H，m)，3.08-3.73 (7 H， m)，4.02-4.13 (2 H，m)，6.39 (1 H，s)，7.37 (1 H，s). 實施例8

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1297689 A7 B7 五、發明説明（40 )

a)在（2R)-4-(2-硫醇基-1,3-噻唑-4-基）-2-甲基-3,6-二氫 -1-(2H)-吡啶羧酸烯丙酯（172 mg，0.58 mmol)之 THF 溶液（2.0 ml)中，於0-5°C加入六甲基二矽烷基胺化鋰之THF溶液 (1M，0.58 ml，0.58 mmol)並揽掉10分鐘。在該溶液中，於 0°C加入（4R，5R，6S)-3_[(二苯氧膦基）氧]-4-甲基·7-酮基 -6-{(111)-1-[(三甲矽烷基）氧]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸晞丙酯之乙腈溶液（30%，2.21 g，1.2 mmol)，然後靜置在冷藏庫中歷16小時。在反應溶液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒後，將殘餘物用矽凝膠管柱層析（己烷/乙酸乙酯1/4— 1/3)精製，得到（4R，5S，6S)-3-[(4. {(2R)-1-[(晞丙氧）羰基]-2-甲基-1，2,3,6-四氫-4-吡啶基M，3-噻唑-2-基）硫]-4-甲基-7-酮基-6-{(lR)-l-[(三甲矽烷基）氧]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-婦-2-羧酸烯丙酯（137 mg, 38%)。 1H NMR (300 MHz，CDC13) δ 0.10 (9 H，s)，1.07 (3 H，d，J=7.3 Hz)，1.17 (3 H，d，J=6.8 Hz)，1·21 (3 H，d，J=6.2 Hz)，2·28 (1 H，d， J=17.2 Hz)，2.67-2.79 (1 H，m)，3·22 (1 H，dd，J=2.7, 6.2 Hz)， 3.56 (1 H, dd, J=7.3, 9.9 Hz), 3.77-3.87 (1 H, m)5 4.15-4.23 (2 H5 m)，4.42-4.53 (1 H，m)，4.60-4.85 (5 H，m)，5.18-5.48 (4 H，m) -44 -

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297689 A7 ____B7 _ "Π、發明説明（41 ~~) " 一 5.88-6.02 (2 H，m)，6.64 (1 H，br s)，7·06 (1 H，s)· b)在（4R，5S，6S)-3-[(4-{(2R)-l-[(烯丙氧）羰基]甲基 -1，2,3,6-四氫-4-吡啶基}-l，3-噻唑-2-基）硫]-4-甲基-7-酮基 -6-{(lR)-l-[(三甲矽烷基）氧]乙基}·ι_氮雜雙環[3 2 〇]庚_2_ 晞-2-複酸埽丙醋（137 mg，0.22 mmol)之THF(20 ml)溶液中，於0°C加入水，繼而加入IN鹽酸使pH值成為3並攪拌1 小時。在反應溶液中加入碳酸氫納水溶液，以及用乙酸乙酯萃取二次。將有機層用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥，以及於減壓下餾去溶媒。將殘餘物溶於二氯甲燒 (3 ml)溶液中，然後加入乙酸（3 # ml)及三丁基錫氫化物（〇.59 ml，2·2 mmol)，繼而於室溫加入貳（三苯膦）鈀（11)氯化物（15 6 mg，〇·〇2 mmol)。10分鐘後，將反應液加到冰（1〇 g)與磷酸緩衝液（pH 7.0，10 ml)之混合物中。分液後，將有機層用水萃取二次。將水層用二氣甲烷（3 ml)洗淨二次，將水層中之有機溶媒於減壓下除去後，藉由聚合物層析（CHp_2〇p)精製，收集藉3-8%THF水溶液溶出之部份及凍結乾燥，得到為白色無晶形之（4R，5S，6S)-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基 -3-({4-[(2R)-2-甲基·1，2,3,6-四氫-4-ρ比症基]-l，3-p塞嗅 _2-基} 硫M-甲基-7-酮基-1-氮雜雙環[3·2_〇]庚-2-婦-2-羧酸（59 3 mg) 〇 IR (KBr) 3428, 2971，1758, 1602, 1391，1263 cm·1 iH NMR (300 MHz，D20) δ 0.91 (3 H，d，JN7.1 Ηζ)，1·ΐ〇 (3 H，d， J=6.2 Hz), 1.32 (3 H, d, J=6.4 Hz), 2.30-2.45 (1 H, m)9 2.67- 2.78 (1 H，m)，3.09-3.18 (1 H，m)，3.31-3.34 (1 H，m)，3.41-3.52 -45 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297689 A7 B7 五、發明説明（42 ) (1 H，m)，3.77 (2 H，br s)，4.05-4.13 (2 H，m)，6·35 (1 H，m)，7·42 (1 H, m). 實施例9

H HIJ^^O-P(0)(〇Ph)2

a)在（2S)-4-(2-硫醇基-1，3-嘍唑-4-基）-2·甲基-3,6-二氫 -1-(2HX；淀叛酸晞丙酉旨（89 mg，0.30 mmol)之 THF(2.0 ml) 溶液中，於0-5°C加入六甲基二矽烷基胺化鋰之THF溶液 (1M，0.30 ml，0.30 mmol)並攪拌10分鐘。在該溶液中，於 0。(：加入（411，511，63)-3-[(二苯氧膦基）氧]-4-甲基-7-酮基 -6-{(lR)-l-[(三甲矽烷基）氧]乙基}-1-氮雜雙環[3·2.〇]庚-2-烯-2-羧酸婦丙酯之乙腈溶液（30%，1.2 g，0.60 mmol)，然後靜置在冷藏庫中歷16小時。在反應溶液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒後，將殘餘物用矽凝膠管柱層析（己烷/乙酸乙酯1/4—1/3)精製，得到（4R，5S，6S)- 3-[(‘ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1297689 A7 B7 __ 五、發明説明（43 ) {(2S)-1·[(烯丙氧）羰基]-2-甲基-1，2,3,6-四氫-4-吡啶基卜1，3· 嘧唑-2-基）硫]-4-甲基_7_酮基-6-{(lR)- 1-[(三甲矽烷基）氧] 乙基}-1-氮雜雙環[3·2·0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯（87 mg， 47%) 〇 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.09 (9 H, s)5 1.10 (3 Η, d, J=7.1 Hz)，1·18 (3 H，d，J=7.0 Hz)，1·21 (3 H，d，J=6.2 Hz)，2·28 (1 H，d， J=16.3 Hz)，2.67-2.79 (1 H，m)，3·22 (1 H，dd，J=2.9, 6.2 Hz)， 3·46 (1 H，dd，J=7.4, 9.9 Hz)，3.75-3.86 (1 H，m)，4.15-4.23 (2 H， m), 4.42-4.53 (1 H, m), 4.59-4.86 (5 H, m), 5.16-5.48 (4 H, m), 5.88-6.03 (2 H，m)，6·64 (1 H，br s)，7·08 (1 H，s)· 1〇在（411，5 8,6 3)-3-[(4-{(2 3)-1-[(烯丙氧）羰基]-2-甲基 • 1，2,3,6-四氫-4-吡啶基}-1，3-噻唑-2-基）硫]-4-甲基-7-酮基 -6-{(lR)-l-[(三甲矽烷基）氧]乙基}-l-氮雜雙環[3·2·0]庚-2-稀 -2-複酸婦丙酿（87 mg ’ 0.14 mmol)之THF(10 ml)溶液中，於0°C加入水（7 ml)，繼而加入in鹽酸使pH成為3並攪拌 1小時。在反應溶液中加入碳酸氫鈉水溶液，並用乙酸乙酯萃取二次《將有機層用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下餾去溶媒◊在溶有殘餘物之二氯甲烷 (2 ml)溶液中，加入乙酸（20 //1)及三丁基錫氫化物（〇 38 ml，1.4 mmol)，然後於室溫加入貳（三苯膦）鈀（π)氯化物（9 8 mg，0.014 mmol)。10分鐘後，將反應液加到冰（1〇 g)與磷酸緩衝液（pH 7.0，10 ml)之混合物中。分液後，將有機層用水萃取二次。將水層用二亂甲燒（3 ml)洗淨二次，將水層中之有機溶媒於減壓下除去後，藉由聚合物層析（CHP-2〇P)精 -47 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297689 A7 B7 五、發明説明（44 ) 製’收集藉3-8°/〇THF水溶液溶出之部份及凍結乾燥，得到為白色無晶形之（4R，5S，6S)-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-3-({4-[(2S)-2-甲基-1，2,3,6_四氫-4-吡啶基]-1，3^塞唑-2-基}硫）-4-甲基-7-嗣基氮雜雙環[3.2.0]庚-2 -稀 -2-幾酸（59.3 mg)。 IR (KBr) 3392, 2970, 1758, 1599, 1391，1263 cnT1 iH NMR (300 MHz，D20) δ 0·91 (3 H，d，J=7.1 Ηζ)，1·〇9 (3 H，d， J=6.4 Hz), 1.26 (3 H, d, J=6.4 Hz), 2.24-2.37 (1 H, m), 2.60-2.71 (1 H，m)，3.07-3.18 (1 H，m)，3.28-3.38 (2 H，m)，3.68 (2 H，br* s)， 4.03-4.10 (2 H，m)，6.35 (1 H，m)，7.39 (1 H，m)· 實施例10

a)以與實施例1同樣之方法，但是使用（2S)-2-(甲氧基甲基）-4-(2-硫-1，3-ρ塞峻-4-基）-3,6-二氫-1(2HX咬幾酸烯丙g旨做為硫醇，得到（4R，5S，6S)-3-({4-[(2S)-l·[(埽丙氧）談基卜2 -(曱乳乙基）-1，2,3,6-四氫-4-ρ比淀基]-1，3-遠竣-2-基}硫）_4-甲本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

1297689 A7 B7 五、發明説明（45 基-7-酮基-6-{(lR)-l-[(三甲矽烷基）氧]乙基卜卜氮雜雙環 [3.2.0]庚-2-晞-2-羧酸晞丙酯。 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.12 (9Η, s), 1·〇9 (3Η, d, J=7.3Hz)5 1.24 (3H，d，J=6.2 Hz)，2·54 (1H，d，Hz)，2·63·2·73 (1H， m)，3·24 (1H，dd，J=6.2, 2.9 Hz)，3.39-3.48 (2H，m)，3·34 (3H，s)， 3.50-3.64 (1H，m)，3.70-3.87 (1H，m)，4·18-4·26 (2H，m)， 4.48-4.88 (6H, m), 5.20-5.51 (4H, m), 5.90-6.04 (2H, m)5 6.68 (1H，br s)，7·12 (1 H，s)· b)以與實施例2同樣之方法，但是使用（4R，5S，6S)-3- ({4-[(23)-1-[(烯丙氧）羰基]-2-(甲氧甲基）-1，2,3,6-四氫-4-吡啶基]-1，3-口塞唆-2-基}硫）-4•甲基·7-嗣基-6-{(lR)_ 1-[(三甲碎燒基）氧]乙基}小氮雜雙環[3·2·0]庚-2-缔-2-幾酸埽丙酯，得到 (4R，5S，6S)-6_[(1R)小[(羥乙基)-3-({4-[(2S)-2-(甲氧甲基)β1，2,3,6-四氫-4-ρ比咬基]-1，3-〃塞峻-2-基}硫）-4-甲基-7-酮基氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。巾 NMR (300 MHz，D20) δ 0·91 (3Η，d，J=7.1 Ηζ)，[09 (3H，d， J=6.4 Hz), 2.38-2.49 (1H, m), 2.59-2.66 (1H, m), 3.09-3.20 (1H, m)，3.30 (3H，s)，3·31-3·33 (1H，m)，3·48-3·65 (3H，m)，3.73 (2H， br s)，4.03-4.12 (2H，m)，6.37 (1H，s)，7.40 (1H，s). 實施例11

F

ALOC -49 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1297689 A7 B7 五、發明説明（46 )

F

a) 以與實施例1同樣之方法，但是使用（2S)-2·(氟甲基）_4-(2-硫-1，3 一塞峻-4-基）-3,6-二氫- l(2H)-p比淀叛酸晞丙醋做為硫醇，得到（4R，5S，6S)-3-({4_[(2S)-l-[(烯丙氧）羰基]_2 -(氟甲基）-1，2,3,6-四氫-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫）-4-甲基 -7-酮基-6-{(lR)-l-[(三甲矽垸基）氧]乙基}-1-氮雜雙環[3·2·0] 庚-2-缔-2-竣酸婦丙酿。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.12 (9Η, s), 1.10 (3Η, d, J=7.3 Hz), 1.24 (3H, d, J=6.0 Hz), 2.57 (1H, d, J=16.7 Hz), 2.69-2.80 (1H, m), 3.24 (1H5 dd, J=6.2, 2.9 Hz), 3.49-3.60 (1H, m), 3.78-3.94 (1H，m)，4.08-4.99 (10H，m)，5·22-5·50 (4H，m)，5.90-6.04 (2H， m)，6.69 (1H，br s)，7.14 (1H，s). b) 以與實施例2同樣之方法，但是使用（4R，5S，6S)-3-({4-[(2S)-l-[(烯丙氧）羰基]-2-(氟甲基）-l，2,3,6-四氫-4-吡啶基]-1，3-噻唑_2-基}硫）-4-甲基-7-酮基-6-{(lR)-l-[(三甲矽烷基）氧]乙基}-1_氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸婦丙酯，得到（4R，5S，6S)-3-({4-[(2S)-2-(氟甲基）-1，2,3,6-四氫-4-吡啶基]-1，3-嘧唑-2-基}硫）-6-[(11〇-1-[(羥乙基）冰甲基-7-酮基-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-婦-2-羧酸。 lH NMR (300 MHz, D20) δ 0.92 (3H, d, J=7.3 Hz), 1.10 (3H, d, -50 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1297689 A7 B7 五、發明説明（47 ) J=6.2 Hz)，2.24-2.33 (1H，m)，2.43-2.49 (1H，m)，3.12-3.19 (1H， m)，3.30-3.33 (1H，m)，3.53-3.56 (2H，m)，4·05_4.12 (2H，m)， 4.31-4.39 (lH，m)，4.46-4.54 (1H，m)，6.40-6.43 (1H，m)，7·36 (1 H，s). 實施例12

a)以與實施例1同樣之方法，但是使用（2R)-2-(氟甲基）-4-(2-硫-1，3-嘧唑-4-基）-3,6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸晞丙酯做為硫醇，得到（4R，5S，6S)-3-({4-[(2R)-l-[(婦丙氧）羰基]-2-(氟甲基）-1，2,3,6-四氫-4-吡啶基]-1，3-〃塞唑-2-基}硫）-4-甲基-7_酮基-6-{(lR)-l-[(三甲矽烷基）氧]乙基卜丨-氮雜雙環 [3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸埽丙酯。 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.12 (9H, s), M3 (3H, d, J=7.3 Hz), 1.24 (3H, d, J=6.0 Hz), 2.57 (1H, d, J=16.9 Hz), 2.69-2.80 (1H, m)，3.25 (1H，dd，J=6.2, 2·7 Hz)，3.44-3.59 (1H，m)，3.78-3.94 -51 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1297689 A7 B7 五、發明説明（48 ) (1H，m)，4.11-5.00 (10H，m)，5.22-5.50 (4H，m)，5.90-6.05 (2H， m)，6.68 (1H，br s)，7.15 (1H，s). b)以與實施例2同樣之方法，但是使用（4R，5S，6S)-3-({4-[(2R)-l-[(婦丙氧）羰基]-2-(氟甲基）-l，2,3,6-四氫-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫）-4-甲基-7-酮基-6-{(lR)-l-[(三甲矽烷基）氧]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-晞-2-羧酸婦丙酯，得到（4R，5S，6S)-3-({4-[(2R)-2-(氟甲基）-1，2,3,6-四氫-4- π比淀基]-1，3-魂吐-2-基}硫）-6-[(11^)-1-[(經乙基）-4-甲基-7_嗣基-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。 lU NMR (300 MHz, D20) δ 0.92 (3Η, d, J=7.1 Hz), 1.10 (3H, d? J=6.2 Hz)，2.38-2.50 (1H，m)，2.55-2.63 (1H，m)，3.09-3.19 (1H， m)，3.31-3.34 (1H，m)，3.48-3.62 (1H，m)，3·68-3·72 (2H，m)， 4.04-4.12 (2H5 m), 4.40-4.45 (1H, m)5 4.55-4.61 (1H, m), 6.39-6.42 (1H，m)，7.40 (1 H，s)· 實施例13

k

〇/ OH

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1297689 A7 B7 五、發明説明（49 ) a)在（2S)-2-(氯甲基）-4-(2-硫醇基-1,3-噻唑-4-基）-3,6-二氫 -1(2H)-吡啶羧酸晞丙酯（64 mg，0.19 mmol)之 THF(l.〇 ml)溶液中，於0°C加入六甲基二矽燒基胺化鋰之THF溶液（1M, 0· 19 ml，0· 19 mmol)並揽拌10分鐘。在該溶液中，於〇。〇加入（4R，5R，6S)-3-[(二苯氧騰基）氧]·4 -甲基-7-嗣基1 -[(三甲矽烷基）氧]乙基Μ-氮雜雙環[3·2·0]庚-2-埽-2-幾酸缔丙酯之乙腈溶液（30%，0.74 g，0·38 mmol)，然後靜置在冷藏庫中歷15小時。在反應溶液中加入冰水，用乙酸乙酉旨萃取，將有機層用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒後，將殘餘物用矽凝膠管柱層析（己坡/ 乙酸乙酯）精製，得到（4R，5S，6S)-3-({4-[(2S)-l-[(烯丙氧◊幾基]-2-(氯甲基）·1，2,3,6 -四氫-4-ρ比淀基]-l，3-p塞嗤-2-基}硫）-4· 甲基-7-酮基-6-{(lR)-l-[(三甲矽烷基）氧]乙基}-1·氮雜雙環 [3·2·0]庚-2-晞-2-叛酸缔丙酿（54 mg，43%)。 1H NMR (300 MHz，CDC13) δ 0.11 (9 H，s)，1.07 (3 H，d，J=7.4 Hz)，1·21 (3 H，d，J=6.0 Hz)，2.68-2.75 (2 H，m)，3.22 (1 H，dd， J=2.7, 6.4 Hz), 3.47-3.60 (3 H，m)，3·73-3·90 (1 H，m)，4.15-4.22 (2 H，m)，4.42-4.86 (6 H，m)，5.20-5.35 (3 H，m)，5.45 (1 H，dd， J=1.5，17.2 Hz)，5.88-6.03 (2 H，m)，6.65 (1 H，br s)，7.12 (1 H， s).

裝訂

k b)在（4R，5S，6S)-3-({4-[(2S)-l-[(晞丙氧）談基]-2-(氯甲基）-l，2,3,6-四氫-4-叶1：咬基]-1，3-魂峻-2-基}繞）-4-甲基基-6-{(lR)-l-[(三甲矽烷基）氧]乙基}-1-氮雜雙環[3·2·〇]庚 -2-烯-2-羧酸烯丙酯（54 mg，〇_〇83 mmol)之 THF(4 ml)溶液 -53 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

1297689 A7 B7 五、發明説明（50 ) 中，於〇°C加入水，繼而加入iN鹽酸使pH成為2並攪拌15 分鐘。在得到之混合物中加入飽和破酸氫納水溶液，調成 pH 7.5後，用乙酸乙酯萃取二次。將有機層用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下餾去溶媒。在殘餘物溶於二氯甲烷（2 ml)之溶液中，於〇。〇加入三丁基錫氫化物（0.23 ml)，乙酸（12 //1)及貳（三苯膦）鈀氯化物（5.8 mg)，並在該溫度攪摔1〇分鐘。加入磷酸緩衝液（50 mM， pH 7，25 ml)及二氯甲烷（20 ml)，分離水層，並將二氯甲烷層用水萃取二次。將水層用二氯甲烷（3 ml)洗淨，將水層中之有機溶媒於減壓下除去後，藉由聚合物層析（CHP-20P) 精製，收集藉1-3%THF水溶液溶出之部份及凍結乾燥，得到為白色無晶形之（4尺，53,63)-6-[(111)-1-羥乙基]-3-({4-[(23)-2-(氯甲基）-1，2,3,6-四氫_4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫）-4-甲基-7-酮基-1-氮雜雙環[3·2·0]庚-2·烯_2·羧酸（22.5 mg，46%)。 IR (KBr) 3398, 2968, 1760, 1601，1389, 1264 cm·1 NMR (300 MHz, D20) δ 0·91 (3 H，d，J=7.1 Ηζ)，1·〇8 (3 H，d， J=6.2 Hz), 2.67-2.75 (2 H, m), 3.14 (1 H, dd, J=7.3, 9.7 Hz), 3.31 (1 H, dd, J=2.8, 5.9 Hz)5 3.75-3.95 (5 H5 m), 4.02-4.11 (2 H, m), 6.37 (1 H, m)5 7.43 (1 H, m). 實施例14 ,oconh2

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297689 A7 B7 五、發明説明（51 )

在（2S)-2-{[(胺羰基）氧]甲基}-4-(2-硫醇基-1,3-噻峻-4-基）-3,6-二氫-1-(2H)-吡啶羧酸烯丙酯（37·8 mg，0.11 mmol) 之THF(1 ml)/DMF(0.5 ml)混合溶液中，於-7〇°C加入正丁基鋰之己烷溶液（1.56 Μ，68 ml，〇· 11 mmol)。升溫至〇°C及攪拌15分鐘後，於〇°c加入（4R，5R，6S)-3-[(二苯氧膦基）氧]-4-甲基-7-酮基_6](lR)-l-[(三甲矽烷基）氧]乙基}-1-氮雜雙環 [3·2·0]庚-2-晞-2-羧酸烯丙酯之乙腈溶液（30%，0.42 g，0.22 mmol)，然後靜置在冷藏庫中13小時。在反應溶液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒後，將殘餘物用矽凝膠管柱層析（己烷/乙酸乙酯）精製，得到粗製之（4R，5S，6S) -3-{[4-((2S)-l-[(烯丙氧）羰基]-2-{[(胺羰基）氧]甲基}-l，2,3,6-四氫-4-吡啶基）-l，3-噻唑-2-基]硫}-4-甲基-7-酮基-6-{(lR)-l -[(三甲碎烷基）氧]乙基}小氮雜雙環[3·2·0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙醋（154 mg)。在得到之粗製（4R，5S，6S)-3-{[4-((2S)-l-[(缔丙氧）談基]_2-{[(胺羧基）氧]甲基卜1，2,3,6-四氫-4- p比淀基）-1，3-嘍唑-2-基]硫}-4-甲基-7-酮基-6-{(lR)-l-[(三甲矽烷基）氧]乙基卜1-氮雜雙環[3.2.0]庚埽-2-羧酸婦丙酯之 THF(4 ml)溶液中，於〇°c加入水，繼而加入1N鹽酸將PH -55 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

裝訂

k 1297689 A7 -— —__£7__ ^ >發明説明（K^ ---- 調整成2並攪摔15分鐘。在得到之混合物中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調成pH 7.5後，用乙酸乙酯萃取2次。將有機層用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下餾去溶媒〜在殘餘物溶於二氯甲烷（2 ml)之溶液中，於 0 C加入三丁基錫氫化物（0.84 ml),乙酸（47 #丨）及貳（三苯膦）鈀氯化物（21.8 mg)並於該溫度攪拌10分鐘。加入磷酸緩衝液（50 mM，pH 7, 25 ml)及二氯甲烷（20 ml),分離水層，將二氯甲烷層用水萃取二次，將水層用二氯甲烷（3 ml)洗淨，將水層中之有機溶媒於減壓下除去後，藉由聚合物層析 (CHP-20P)精製，收集藉3-8%THF水溶液溶出之部份及凍結乾燥，得到為白色無晶形之（4R，5S，6S)-3][4-((2S)-2-{[(胺羰基）氧]甲基}-1，2,3,6-四氫-4-吡啶基）-i，3-噻唑-2-基] 硫}-6-[(111)-1-羥乙基]-4-甲基-7-酮基-1-氮雜雙環[3.2.0]庚爾2-晞-2-羧酸（10·ό mg)。 lR NMR (300 MHz, D20) δ 0.95 (3 H, d, J=7.3 Hz), 1.12 (3 H, d, J=6.4 Hz)，2.54-2.80 (2 H，m)，3.15-3.21 (1 H，m)，3·68-3·86 (3 H， m), 4.08-4.38 (5 H, m), 6.41 (1 H, s), 7.46 (1 H, s). 實施例15 丁MS、〇

-56 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公董) 1297689 A7 B7 五、發明説明（53 )

a) 與實施例8相同。但是，使用4-[(2S)-1，2-—甲基-1，2,3,6-四氫-4-吡啶基]·1，3-〃塞唑-2-硫醇做為硫醇，得到（4R，5S，6S> 3-({4-[(2S)-l，2-二甲基-1，2,3,6-四氫-4-吡啶基 H，3-喹唑-2-基）硫）-4-甲基-7-酮基-6-{(lR)-l-[(三甲矽烷基）氧]乙基}小氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸婦丙酯。 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.10 (9 Η, s), 1.05 (3 Η, d, J=7.1 Ηζ)，1.21 (6 Η，d，J=6.2 Ηζ)，2.24-2.36 (1 Η，m)，2.41 (3 Η，s)， 2.50-2.61 (1 Η, m), 2.69-3.00 (2 Η, m), 3.19-3.22 (1 Η, m), 3.47-3.53 (1 Η, m), 4.15-4.20 (2 Η, m), 4.46-4.85 (3 Η, m), 5.25 (1 Η，d，J-10.4 Hz), 5·44 (1 Η，dd，J=1.4, 17.0 Ηζ)，5.96 (1 Η，ddd， J=5.1，10.4, 17.0 Ηζ)，6.61 (1 Η，s)，7.07 (1 Η，s)· b) 與實施例 8 相同。但是，使用（4R，5S，6S)-3-({4-[(2S)-l，2-二甲基-1，2,3,6-四氫-4-吡啶基]-1，3-噗唑-2-基}硫）-4-甲基-7-酮基-6_{(lR)-l-[(三甲矽烷基）氧]乙基}-1-氮雜雙環[3·2·0]庚 -2-缔·2-羧酸缔丙酯，得到（4R，5S，6S)-3- ({4-[(2S)-l，2-二甲基 -1，2,3,6-四氫-4-吡啶基]-1，3-嘧唑-2-基}硫）-6-[(111)-卜羥乙基] -4-甲基-7-酮基-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。 IR (KBr) 3393, 2970, 1749, 1601，1393, 1266 cm·1 lH NMR (300 MHz, D2〇) δ 0.95 (3 H, d5 J=7.5 Hz), 1.13 (3 H, d? -57 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

裝訂

λ 1297689 A7 B7 五、發明説明（54 ) J=6.2 Hz)，1.32 (3 H，d，J=6.2 Hz)，2.47-2.58 (1 H，m)，2·74-2·88 (1 H，m)，2.79 (3 H，s)，3.11-3.23 (1 H，m)，3.32-3.38 (1 H，m)， 3.75-3.93 (1 H，m)，4.09-4.15 (2 H，m)，6.33 (1 H，s)，7.47 (1 h， s). 實施例16

a)與實施例8相同。但是，使用[(2S)-1-曱基-4_(2-硫醇基塞峻-4-基）-1，2,3,6·四氫-2-#b淀基]甲基碳酸晞丙g旨做為硫醇，得到（4R，5S，6S)-3-({4_[(2S)-2-({[(烯丙氧）羰基]氧} 甲基）-1-甲基-1，2,3,6_四氫-4-p比淀基]-l，3-p塞嗤-2-基}硫甲基-7-酮基-6-{(lR)-l-[(三甲矽烷基）氧]乙基}小氮雜雙環 [3.2.0]庚-2-晞-2-羧酸晞丙酯。咕 NMR (300 MHz，CDC13) δ 0.10 (9 H，s)，1.07 (3 H，d，J々7 3

Hz)，1·21 (3 H，d，J=6.2 Hz)，2.37-2.65 (2 H，m)，2.48 (3 Η 、 ’ s)， 2.88-3.00 (1 H，m)，3.19-3.29 (2 H，m)，3.37-3.55 (2 H，m)，4 l5 -58 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1297689 A7 B7 五、發明説明（55 ) 4.24 (4 H? m), 4.61-4.85 (4 H? m)3 5.17-5.48 (4 H, m), 5.79-6.00 (2 Η，m)，6.65 (1 Η，s)，7·08 (1 Η，s). b)與實施例8相同。但是，使用（4R，5S，6S)-3-({4-[(2S)-2 -({[(晞丙氧）羰基]氧}甲基Μ -甲基-1，2,3,6-四氫-4-吡啶基]塞咬-2-基}硫）-4 -甲基-7 -嗣基-6-{(lR)-1-[(三甲硬燒基）氧]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-婦-2-羧酸烯丙酯，得到 (4R，5S，6S)-6-[(lR)-l-羥乙基]-3-({4-[(2S)-2-(羥乙基）-1-甲基 -1，2,3,6-四氮-4-ρ比淀基]-l，3-p塞吐-2-基}硫）-4-甲基-7-嗣基-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-晞-2-羧酸。 IR (KBr) 3489, 1758, 1598, 1393 cm] lU NMR (300 MHz, D20) δ 0.94 (3 H5 d5 J=7.1 Hz), 1.13 (3 H, d5 J=6.4 Hz)，2.62-2.75 (5 H，m)，3.13-3.22 (1 H，m)，3.28-3.33 (1 H， m)，3.53-3.74 (2 H，m)，3.82-4.16 (5 H，m)，6.33 (1 H，s)，7.48 (1 H，s). 實施例17

OH

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1297689 A7 B7 五、發明説明（56 ) a) 以與實施例1相同$方法，但是使用（2S)-2-甲基-3-(2-硫-1，3-噻唑-4-基）-2,5_二氫-1H-1-吡咯]•叛酸埽丙酯做為硫醇，得到（4R，5S，6S)-3-[(4-{(2S)小[(烯丙氧）羰基]冬甲基-2,5-二氫-1H-峨洛-3-基}-1，3-噹唑-2-基）疏]甲基-7-酮基 -6-{(lR)_l-[(三甲矽烷基）氧]乙基}-1-氮雜雙環[3 2·〇]庚-2-缔-2-幾酸晞丙醋。 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.12 (9Η, s), \Λ2 (3Η, d, J=7.1 Hz), 1.23 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.44-1.50 (3H, m)5 3.25 (1H, dd, J=6.0, 2·7 Hz)，3·42-3·58 (1H，m)，4.12-4.48 (4H，m)，4·60-4·89 (4H，m)， 4.98-5.08 (1H, m)5 5.22-5.5 1 (4H, m), 5.91-6.05 (2H, m), 6·36-6·37 (1H，m)，7.18-7.26 (1H，m). b) 以與實施例2相同之方法，但是使用（4R，5S，6S)-3-[(4-{(2S)-2-[(晞丙氧）羰基]-2-甲基-2,5-二氫-1h_ 吡咯-3-基}-1，3-嘧唑-2-基）硫]-4-甲基-7-酮基-6_{(1R)_1_[(三甲矽烷基）氧]乙基}-1-氮雜雙環[3·2·0]庚-2-烯-2-羧酸埽丙酯，得到（4R，5S，6S) -6-[(lR)_l-羥乙基]-4-甲基-3-({4-[(2S)_2-甲基-2,5-二氫-1H_ 吡咯-3_基]_1，3-魂唑-2-基}硫）-7-酮基-1_氮雜雙環[3.2.0]庚 -2-婦-2-叛酸。咕 NMR (300 MHz，D20) δ 0·92 (3Η，d，J=7.1 Ηζ)，1·〇7 (3Η，d， J=6.4 Ηζ)，1·35 (3Η，d，J=6.6 Ηζ)，3.02-3.12 (1Η，m), 3·31 (1Η， dd，J=6.0, 2·7 Hz)，3.97-4.13 (4H，m)，6·20 (1H，s)，7·53 (1H，s)· 實施例18 -60 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1297689 A7 B7 五、發明説明（57

hs^NJ

ALOC /

a) 以與實施例1相同之方法，但是使用（2R)-2-甲基-3-(2-硫-1，3-噻唑-4-基）-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸婦丙酯做為硫醇，得到（411，53,63)-3-[(4-{(211)小[(埽丙氧）羰基]-2-甲基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基}-1，3-嘧唑-2-基）硫]-4-甲基-7-酮基 -6-{(111)-1-[(三甲矽烷基）氧]乙基}-1_氮雜雙環[3.2.〇]庚-2-烯-2-羧酸晞丙酯。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.12 (9Η, s), 1.07-1.10 (3Η, m), 1.23-1.26 (3H, m), 1.44-1.50 (3H, m), 3.23-3.30 (1H, m), 3.53-3.62 (1H, m)5 4.12-4.48 (4H, m)5 4.60-4.89 (4H, m)? 4.99-5.08 (1H，m)，5.22-5.51 (4H，m)，5.90-6.05 (2H，m)， 6.33-6.37 (1H, m), 7.18-7.26 (1H, m). b) 以與實施例2相同之方法，但是使用（4r，5s，6S)-3-[(4-{(211)-1-[(婦丙氧）談基]-2-甲基-2,5-二氫-1{^比哈-3-基}-1，3-邊嗤-2-基）硫]-4 -甲基-7-_基-6-{(111)-1-[(三甲碎燒基）氧]乙基}-1_氮雜雙環[3·2·0]庚-2-缔-2·羧酸埽丙酯，得到（4R，5S6S) -6-[(lR)-l_^ 乙基]-4-甲基-3-({4-[(2R)_2-甲基 _2,5-二氫-1H· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297689 A7 B7 五、發明説明（58 ) 口比哈-3 -基]-1，3 -ρ塞峻-2-基}硫）-7-S同基-1-氣雜雙環[3.2.0]庚 -2-烯-2-致酸。 lU NMR (300 MHz, D20) δ 0.92 (3Η, d, J=7.1Hz), 1.10 (3H, d, J=6.4Hz)，1·36 (3H，d, J=6.8Hz)，3·05-3·22 (1H，m)，3·31 (1H，dd， J=5.9, 2·7Ηζ), 3·96-4_14 (4H，m)，6·22 (1H，s)，7·53 (1H，s)· 實施例19

TMS、〇 ALOC

〇/、OH a)在（2S)-2-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧}甲基）-3-(2-硫醇基- l，3-p塞嗅-4 -基）-2,5 -二氳- ΙΗ—比洛·1-叛酸晞丙酯（67 mg，0.16 mmol)之THF(0.3 ml)溶液中，於〇_5。(：加入六甲基一碎'虎基胺化經之THF落液（1M，0.16 ml，0.16 mmol)並攪拌20分鐘。在該溶液中，於〇°c加入（4R，5R，6S)-3-[(二苯氧膦基）氧]-4 -甲基-7-酮基- 6-{(lR)-l-[(三甲碎燒基）氧]乙基}-1_氮雜雙環[3.2.0]庚-2-晞-2-羧酸晞丙酯之乙腈溶液 (30%，0.62 g，0.32 mmol)，然後靜置在冷藏庫中歷12小時。在反應溶液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1297689 A7 _____ B7__ 五、發明説明（59 ) 後，將殘餘物用矽凝膠管柱層析（己烷/乙酸乙酯1/5—1/3) 精製’得到為偶合體之POCA之混合物。在該混合物溶於 THF(2.4 ml)之溶液中，於〇_5°C加入乙酸（92 # 1)，四丁基銨氟化物之THF溶液（1M，0.96 m卜0.96 mmol)。反應20小時後，在反應液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒後，將殘餘物用矽凝膠管柱層析（己烷/乙酸乙酯1/3 — 10%甲醇之氯仿溶液）精製，得到（4R，5S，6S)-3-({4-[(2S)-1-[(烯丙氧）羰基]-2-(羥甲基）_2,5-二氫-1H-吡咯-3-基；M，3-噻唑-2-基}硫）_6-[(111)-1-羥乙基]-4-甲基-7-酮基-1-氮雜雙環 [3·2·0]庚-2-缔-2-幾酸烯丙酯（83 mg，95%)。 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.10 (3 Η3 d, J=7.3 Ηζ)5 1.32 (3 Η, d，J=6.1 Ηζ)，3.22-3.28 (1 Η，m)，3·53-3·64 (1 Η，m)，3-72-3.80 (1 Η，m)，3·93·4·47 (6 Η，m)，4·58-4·88 (4 Η，m)，5.12-5.48 (4 Η，m)， 5.80-6.05 (2 Η，m)，6·38 (1 Η，s)，7·31 (1 Η，s)· b)在（4R，5S，6S)-3-({4-[(2S)-l-[(烯丙氧）羰基]-2-(羥甲基）-2,5-二氣- lH-p比洛-3-基]-1,3-ρ塞吐-2-基}硫）-6-[(lR)-l-幾乙基]-4-甲基-7·酬基-1-氮雜雙環[3·2·0]庚-2 -締-2-幾酸婦丙酯（33 mg，0.06 mmol)之二氯甲燒（3 ml)溶液中，於〇°C加入三丁基錫氫化物（165 ml，0.61 mmol)，乙酸（8.6# 卜 0.15 mmol) 及貳（三苯膦)鈀氣化物（4.2 mg ’ 0.006 mmol) ’並在該溫度攪拌3分鐘。加入磷酸緩衝液（50 mM，pH 7，25 ml)及二氣甲烷（5 ml)，分離水層，並將二氯甲烷層用水萃取二次。將水層用二氨甲烷（2 ml)洗淨，將水層中之有機溶媒於減壓下除 -63 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

裝訂

k 1297689 A7 B7 五、發明説明（60 ) -- 去後，藉由聚合物層析（CHP-20P)精製，收集藉水溶液溶出之部份及凍結乾燥，得到為白色無晶形之 (4R，5S，6S)-6-[(lR)_l-羥乙基]-3-({4-[(2S)-2-(羥甲基）_2,5-二氫-1H-吡咯-3-基H，3-嘧唑-2-基}硫）冬甲基-7·酮基_丨·氮雜雙環[3·2·0]庚-2-婦-2-幾酸（12·3 mg，48%)。 4 NMR (300 MHz，D20) δ 0.92 (3 H，d，J=6.8 Ηζ)，1·ι〇 (3 H，d， JN5.7 Hz)，3.12-3.19 (1 H，m)，3·30·3·35 (1 H，m)，3.73-4.13 (7 H， m)，6.36 (1 H，s)，7·55 (1 H，s)· 實施例20

ALOC

a)以與實施例6相同之方法，但是使用（2R)-2-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧}甲基）_3-(2-硫-1，3^塞唑-4-基）_2,5-二氫-lH^比咯-1-羧酸烯丙酯做為硫醇，得到（4R，5S，6S)-3-[(4-{(2R)-l-[(烯丙氧）羰基]-2-(羥甲基）·2,5-二氫-1H_吡咯-3-基}-1，3-噻唑-2-基）硫]-6-[(111)-1-羥乙基]-4-甲基-7-酮基-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2·羧酸烯丙酯。 -64 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1297689 A7 B7 五、發明説明（61 ) NMR (300 MHz’ CDC13) δ 1·21 (3H，d，J=7.1 Hz)，1.33 (3H，d， J=6.2HZ)，3.27(lH，dd，J=6.9,2.7Hz)，3.42-3.60 (lH，m)，3.76-4.50 (7H，m)，4·66·4·89 (4H，m)，5.06-5.50 (5H，m)，5.91-6.05 (2H，m)，6.43-6.46 (1H，m)，7.35-7.40 (1H，m)· b)以與實施例6相同之方法，但是使用（4r，5s，6S)-3-({4-[(2尺）-1-[(缔丙氧）羰基]-2-(羥甲基）-2,5-二氫-111-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫）-6-[(111)-1-羥乙基]-4-甲基-7-酮基-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2_烯-2-羧酸烯丙酯，得到（4R，5S，6S)-6-[(1Κ>1-羥乙基]-3-({4-[(2R)-2-(羥甲基）-2,5-二氫-1H-吡咯·3· 基]-1，3 -p塞唆-2-基}硫）-4-甲基-7-嗣基-1-氮雜雙環[3.2.0]庚 -2-婦-2-叛酸。 lK NMR (300 MHz, D20) δ 0.94 (3Η, d, J=7.3 Hz), 1.09 (3H, d5 J=6.4 Hz)，3·05-3·16 (1H，m)，3·32 (1H，dd，J=6.0，2.9 Hz)， 3.81-3.93 (2H，m)，4·03麵4·19 (4H，m)，4.87-4.90 (1H，m)，6·36 (1H，s)，7.60 (1H，s)· 實施例21

HS-^l

/ALOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1297689 A7 B7 __ 五、發明説明（62 ) a) 以與實施例1相同之方法，但是使用（2R)-2-(甲氧甲基）_3-(2-硫-1，3-嘧唑-4-基）-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸缔丙酯做為硫醇，得到（4R，5S，6S)-3-({4-[(2R)-l-[(晞丙氧）羰基]-2-(甲氧甲基）-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，3-嶁唑-2-基} 硫）-4-甲基-7-酮基-6-{(lR)-l-[(三甲矽烷基）氧]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯。 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.12 (9Η, s), 1.11 (3Η, d9 J=7.3Hz), 1.23 (3H, d, J=6.1Hz)3 3.21-3.30 (4H, m), 3.37-3.53 (1H, m), 3.74-3.93 (2H, m), 4.12-4.49 (4H, m), 4.60-4.89 (4H, m), 5.04-5.09 (1H，m)，5.22-5.51 (4H，m)，5.91-6.05 (2H，m)，6·47 (1H，s)， 7.37-7.42 (1H，m)· b) 以與實施例2相同之方法，但是使用（4R，5S，6S)-3-({4-[(2R)-H(烯丙氧）羰基]-2-(甲氧甲基）-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基]}-1，3-噻唑-2-基）硫）-4-甲基-7-酮基-6-{(lR)-l-[(三甲矽烷）氧]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯，得到 (4R，5S，6S)_6-[(1R)-1_羥乙基]-3-({4-[(2R)-2-(甲氧甲基）-2,5-一·鼠-1Η·p比哈-3 -基]-1，3 -π塞峻-2-基}硫）_4-甲基-7 -嗣基-1-氮》雜雙環[3.2.0]庚-2-婦-2-羧酸。 lU NMR (300 MHz, D20) δ 0.94 (3H, d, J=7.0Hz)5 1.09 (3H, d, J=6.6Hz), 3.07-3.13 (1H, m)? 3.18 (1H? s), 3.31-3.34 (1H, m), 3.66-3.69 (2H，m)，3.97-4.12 (4H，m)，6.34 (1H，s)，7·58 (1H，s)· 實施例22 -66 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297689 A7 B7 五、發明説明（63 )

a) 以與實施例1相同之方法，但是使用4-[(5SH，5·二甲基 -2,5-二氫-lH-p比哈-3-基]-1，3〜塞峻-2-硫醇做為硫醇，得到 (411，5 3,63)-3-({4-[(58)-1，5-二甲基-2,5-二氫]士吡啥|基卜 1，3-嘍唑-2-基}硫）-4•甲基-7-酮基-6-{(lR)-l-[(三甲砂燒基）氧]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸埽丙酯。 lR NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.11-0.12 (9Η, m), 1.04-1.09 (3Η, m)，1.17-1.28 (6Η，m)，2·52 (3Η，s)，2.55-2.63 (1Η，m)，3.21-3.25 (1H，m)，3.49-3.62 (3H，m)，4.09-4.25 (3H，m)，4.60-4.87 (3H，m)， 5·17-5·50 (4H，m)，5.85-6.04 (1H，m)，6.28-6.30 (1H，m), 7.05-7.27 (1H, m). b) 以與實施例2相同之方法，但是使用（4R，5S，6S)-3-({4-[(5S)-1，5-二甲基·2,5-二氫-1H-吡咯-3-基]-l，3-嘍唑-2-基} 硫）-4-曱基-7-酮基-6-{(lR)-l-[(三甲矽烷）氧]乙基卜1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸晞丙酯，得到（4艮53,68)-3-({4-[(58)-1，5_二甲基-2,5-二氫-111-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫）-6-[(lR)-l-[(#i乙基）-4-甲基-7-酮基-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯 -67 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297689 A7 B7 五、發明説明（64 ) -2-羧酸。 lH NMR (300 MHz, D20) δ 0.93 (3Η, d, J=7.1 Hz), 1.11 (3H, d, J=6.2 Hz)，1.34 (3H，d，J=6.8 Hz)，2·81(3Η，s)，3.13-3.18 (1H，m)， 3·34 (1H，dd，J=6.2, 2.8 Hz)，4.03-4.14 (3H，m)，4.21-4.30 (1H， m)，4·38-4·45 (1H，m)，6.22 (1 H，s)，7.47 (1 H，s)· 實施例23

a)以與實施例1相同之方法，但是使用4-[(2R)-l，2-二曱基 -2,5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，3-嘧唑-2-硫醇做為硫醇，得到 (4尺，5 3,68)-3-({4-[(211)-1，2-二甲基-2,5-二氫-111-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫）-4-甲基-7-酮基-6-{(lR)-l-[(三甲矽烷基）氧]乙基}-1_氮雜雙環[3·2·0]庚-2-烯-2-羧酸缔丙酯。 XU NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.11 (9H, s), 1.08 (3H, d, J=7.4 Hz), 1·25 (3H，d，J=6.2 Hz)，1.30 (3H，d，J=6.2 Hz)，2.53 (3H，s)，3.23 (1H，dd，J=6.6, 2·7 Hz)，3.39-3.47 (1H，m)，3·53-3·63 (1H，m)， 3.80-3.98 (2H，m)，4·16-4·26 (2H，m)，4.56-4.87 (2H，m)，5.25- -68 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1297689 A7 B7 五、發明説明（65 ) 5.50 (2H，m)，5.87-6.04 (1H，m)，6.29-6·31 (1H，m)，7.18 (1H，s). b)以與實施例2相同之方法，但是使用（4R，5S，6S)-3-({4-[(2R)-1，2-二甲基-2,5-二氫 _1H-吡咯-3-基]-1，3”塞唑-2-基} 硫）-4-甲基-7-酮基-6-{(lR)-l-[(三甲矽烷）氧]乙基氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸晞丙酯，得到（411,53,68)-3-({4-[(211)-1，2-二甲基-2,5-二氫-11*1-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫)_6-[(111)-1-羥乙基]-4-甲基-7-酮基-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。 lH NMR (300 MHz, D2〇) δ 0.94 (3Η, d, J=7.3 Hz), 1.12 (3H5 d, J=6.4 Hz)，1·37 (3H，d，J=6.6 Hz)，2.80 (3H，s)，3.13-3.23 (1H， m)5 3.35 (1H，dd，J=6.0, 2·9 Hz)，3·84-3·89 (1H，m)，4,06-4.15 (2H，m)，4.21-4.27 (1H，m)，4·45-4·51 (1H，m)，6·21 (1H，s)，7.55 (1H，s)· 實施例24

a)以與實施例1相同之方法，但是使用4-[(2R)-2-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧}甲基）-1-甲基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，3-嶁唑-2-硫醇做為硫醇，得到（4R，5S，6S)-3-({4- -69 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1297689 A7 B7 五、發明説明（66 ) [(2R)-2-({[第三丁基（二甲基）♦烷基]氧}甲基）小甲基-2,5-二氫-1H- p比洛-3-基]-1，3 -確峻-2 -基}硫）-4-甲基-7-酮基 -6-{(111)-1-[(三甲矽烷基）氧]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚_2-烯-2-羧酸烯丙酯。 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ -0.03 (3Η, s), 0.00 (3Η, s), 0.12 (9H，s)，0.86 (9H，s)，1·09 (3H，d，J=7.3 Hz)，1.23 (3H，d，J=6.2 Hz)，2.59 (3H，s)，3·23 (1H，dd，J=6.4, 2.9 Hz)，3.41-3.58 (2H，m)， 3.67-3.97 (4H，m)，4.16-4.26 (2H，m)，4·65-4·88 (2H，m)， 5.18-5.51 (2H，m)，5.82-6.04 (1H，m)，6.46 (1H，s)，7·41 (1H，s). b)將（4R，5S，6S)-3-({4-[(2R)-2-({[第三丁基（二甲基）矽烷基] 氧}甲基）-1-甲基-2,5-二氫·1Η-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基} 硫）-4-曱基-7-酮基-6-{(lR)-l-[(三甲矽烷）氧]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-稀* -2-叛酸晞丙酉旨（106 mg，0.16 mmol)之 THF(2.7 ml)溶液冷卻至0°C，加入乙酸（0.073 m卜1.28 mmol) 及四丁基铵氟化物之THF溶液（1M，0.64 ml，0·64 mmol)。在該溫度攪拌1小時後，靜置於冷藏庫63小時。在反應混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取3次，將得到之有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依次洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾去溶媒。將殘餘物用矽凝膠管柱層析精製後，以與實施例l.c)同樣之方法脫烯丙基及精製，得到（4R，5S，6S)-6-[(lR)-Wi 乙基]-3-({4-[(2R)-2-(經甲基）-1-甲基-2,5 -二氮-1H-P比哈-3 -基]-1，3-塞也-2-基}硫）-4 -甲基-7 -嗣基-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。 XU NMR (300 MHz, D20) δ 0.98 (3H? d, J=7.3 Hz), 1.13 (3H, d, -70 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1297689 A7 B7 五、發明説明（67 ) j-6.4 Hz), 2.97 (3H, s)5 3.09-3.19 (1H, m), 3.36 (1H, dd, J=6.05 2.9 Hz)，3.87-4.02 (3H，m)，4.06-4.15 (2H，m)，4_40-4·45 (1H，m)， 6.38 (lH，s)，7·63 (1H，s). 實施例25

ALOC

a)在2_甲基-5-(2-硫醇基- l，3-p塞峻-4-基)-3,6-二氮-1(2H)-叶匕啶羧酸缔丙酯（368 mg，1.24 mmol)之THF(2.4 ml)溶液中，於 0°C加入六甲基二矽烷胺化鋰之THF溶液（1M，1.24 ml，1.24 mmol)並攪拌l〇分鐘。於〇〇c，在該溶液中加入（4R，5R，6S)-3-[(二苯氧膦）氧]-4-甲基-7-酮基-6-{(lR)-l-[(三甲矽烷）氧]乙基氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸晞丙酯之乙腈溶液 (30%，4·73 g，2.5 mmol)，然後靜置於冷藏庫13小時。在反應溶液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取及將有機層用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥。在減壓下餾去溶媒後，藉由將殘餘物用矽凝膠管柱層析（己烷/乙酸乙酯4/1— 3/1) 精製’得到（4R，5S，6S)-3-[(4-{H(缔丙氧）羰基]冬甲基 -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1297689 A7 B7 五、發明説明（68 ) -1，2,5,6-四氫-3-p比違基塞嗅-2-基）¾ 甲基-7·酮基 -6-{(111)-1-[(三甲矽烷基）氧]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-埽-2-羧酸埽丙酯（544 mg，71%)。 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.09 (9 Η5 s)5 1.〇6-1.22 (9 Η, m), 2·04-2·15 (1 Η，m)，2·58-2·70 (1 Η，m)，3·22 (1 η，dd，J=2.7, 6·0 Ηζ)，3.40-3.60 (1 Η，m)，3.82-3.93 (1 Η，m)，4.13-4.23 (2 Η，m)， 4.60-4.86 (6 Η，m)，5.19-5.33 (3 Η，m)，5·45 (1 η，d，J=17.0 Ηζ)， 5·89-6·02 (2 Η，m)，6·72 (1 Η，br s)，7·10 (〇·5 Η，s)，7.11 (0·5 Η， s)· b)在（4R，5S，6S)_3-[(4-{l-[(烯丙氧）羰基]-6-甲基-1，2,5,6-四氫-3-吡啶基}-1，3-噻唑-2-基）硫]-4·甲基-7-酮基-6-{(lR)-l-[(三甲矽烷基）氧]乙基}-l-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯（544 mg，0.88 mmol)之 THF(4 ml)溶液中，於〇°c 加入水，繼而加入IN鹽酸使pH值成為3並攪拌1小時。在得到之混合液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調成pH 7.5後，用乙酸乙酯萃取二次。將有機層用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥，然後於減壓下餾去溶媒。在殘餘物溶於二氯甲烷（10 ml)之溶液中，於0°C加入三丁基錫氫化物（2.4 ml，8.9 mmol)，乙酸（126 // 1，2·2 mmol)及貳（三苯膦）鈀氯化物（61.8 mg，0.088 mmol)，並在該溫度攪拌5分鐘。加入磷酸緩衝液（50 mM，pH 7，25 ml)及二氯甲燒（20 ml)，分離水層，並將二氣甲烷層用水萃取二次。將水層用二氯甲烷 (3 ml)洗淨，將水層中之有機溶媒於減壓下除去後，藉由聚合物層析（CHP-20P)精製，收集藉3-8%THF水溶液溶出之部 -72 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297689 A7 B7 五、發明説明（69 ) 份及凍結乾燥，得到為白色無晶形之（411，53,68)-6-[(111)小羥乙基]-4-甲基·3-{[4-(6-甲基-1，2,5,6-四氫-3-吡啶基）-1，3-噻唑-2-基]硫}-7-酮基-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸（230 mg，62%)。 lH NMR (300 MHz, D20) δ 0.90 (3 Η, d, J=7.1 Hz), 1.08 (3 H, d, J=6.2 Hz)，1.27 (3 H，d，J=6.6 Hz)，2.16-2.29 (1 H，m)，2.47-2.58 (1 H，m)，3.11 (1 H，dd，J=7.3, 5.9 Hz)，3·30 (1H，dd，J=2.7, 5.9 Hz), 3.34-3.46 (1 H, m), 3.88-4.10 (4 H, m), 6.50 (1 H, br s)? 7.36 (1 H, s). 實施例26

a)與實施例8相同。但是使用‘[(况)-1，2-二甲基-1，2,3,6· 四氫-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-硫醇做為硫醇’得到（4R，5S，6S)-3-({4-[(2R)-l，2-二甲基-1，2,3,6-四氫-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫）冬甲基-7-酮基-6-{(111)-1-[(三甲矽抗基）氧]乙基}-卜本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1297689 A7 B7

五 '發明説明（70 ) ^- 氮雜雙環[3·2·〇]庚-2-烯-2-羧酸缔丙酯。 b)與實施例8相同，但是使用（4R，5S，6S)-3_G4q(2RM2 二甲基-I，2,3,6·四氫-4-吡啶基]-1，3-嘍唑-2-基}硫）_心甲基7 酮基-6-{(lR)-h[(三甲矽烷基）氧]乙基卜丨·氮雜雙環[3 2 〇]庚 -2-烯-2-羧酸埽兩酯，得到（411，58,68)_3-({4-[(211)-1，2-二甲基 -1，2,3,6-四氫-4,吡啶基噻唑·2-基丨硫）冬[grw•與乙基]-4-甲基酮基-1-氮雜雙環[3·2·〇]庚_2_烯-2-羧酸。參考例以下說明通式[3]表示之硫醇化合物之具體製造方法之— 例。參考例1

HCi H2N

a)以與Ν(第三丁氧羰基）·2-甲基-4-乙氧羰基-3-吡咯啉（特公平>233270號公報）之合成同樣地進行。但是用L_丙胺酸甲酯鹽酸鹽做為起始原料，得到（2S)-N-(烯丙氧羰基）-2-甲基-4 -乙氧幾基-3-p比嘻淋。 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 1.22-1.40 (6 H，m)，4.24 (2 H，q，本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1297689 A7 ___________ B7 _ 一五、發明説明（71 ) J=6.9 Hz), 4.29-4.49 (2 H, m), 4.56-4.84 (3 H, m), 5.23 (1 H, d, J=10.4 Hz), 5.32 (1 H, d, J=17.4 Hz), 5.89-6.02 (1 H? m), 6.62-0.67 (1 H，m)· b) 在（2S)-N-(烯丙氧羰基）-2-甲基-4-乙氧羰基-3-吡咯啉 (〇·44 g，1.8 mmol)及溴氯甲垸（0.19 m卜 2·9 mmol)之丁HF(3.7 ml)溶液中，於-70°C加入正丁基鋰之己烷溶液（1.59M，1·7 ml ’ 2.7 mmol)。20分鐘後，將反應液加至冰（1〇 g)與磷酸緩衝液（pH 7·0，10 ml)之混合物中。加入乙酸乙酯及分液後，將水層用乙酸乙酯萃取2次。將有機層用飽和食鹽水洗淨，用硫酸鎂乾燥，以及於減壓下除去有機溶媒後，藉由碎凝膠管柱層析精製，得到（2S)-4-(氯乙醯基)_2_甲基_2,5_ 二氫-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯（151 mg)。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.37-1.42 (3 Η, m)5 4.30-4.70 (6 Η, m)，4.80-4.95 (1 Η，m)，5.18-5.24 (1 Η，m)，5·26-5·34 (1 Η，m)， 5.86-5.99 (1 Η, m)5 6.64-6.68 (1 Η, m). IR (KBr) 1683, 1649, 1629, 1404 cnT1 c) 在（2S)_4·(氯乙酿基）-2-甲基-2,5-二氫比洛-1-幾酸缔丙酯（0.15 g，0.62 mmol)之甲醇（2 ml)溶液中，於〇〜5艺加入硫代異菸鹼酸醯胺（5 mg)及二硫代胺基甲酸銨（82 mg , 〇 74 mmol)。升溫至室溫並授捽15分鐘後，於再攪掉j 小時。於減壓下餾去溶媒後，將殘餘物用乙醇洗淨，得到 (2S)-2-甲基-4-(2-硫醇基-1，3心塞唑-4-基）_2,5-二氫-1H_吡咯 -1-羧酸烯丙酯（60 mg，34%)。 NMR (300 MHz，CDC13) δ 1.34-1.39 (3 H，m)，4.32-4.53 (2 Η -75 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 x 297公釐) 1297689 A7 B7 五、發明説明（72 ) m)，4.61-4.66 (2 H，m)，4.72-4.85 (1 H，m)，5.22 (1 H，d5 J=10.4 Hz)，5.27-5.35 (1 H，m)，5.87-6.09 (2 H，m)，6.37 (0.5 H，s)，6.40 (0.5 H, m). 參考例2 COOEt COOEt

a)在L-丙胺酸甲酯鹽酸鹽（100 mg，0.72 mmol)之二甲基甲醯胺（2.5 ml)懸浮液中，加入碳酸姜甲（500 mg，3.6 mmol)、琪化鉀（60 mg，0,36 mol)及 4-溴酪酸乙酯（〇. 103 ml，0.72 mmol)，並於60°C攪拌2小時。再度加入4-溴酪酸乙酯（0.103 m卜0.72 mmol)，並於60°C授拌2小時後，加入水及用乙酸乙酯萃取3次。將有機層合併，用水及飽和食鹽水接續洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥及於減壓下餾去溶媒。在將殘餘物溶於氯仿（5 ml)之溶液中，加入二異丙基乙胺（0.25 ml， 1·44 mmol)及氯碳酸烯丙酯（0· 15 ml，1.42 mmol)並於室溫攪拌1小時。在反應溶液中加入水及分液後，將水層用氯仿萃取2次。將有機層用飽和食鹽水洗淨及用無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下除去溶媒。殘餘物藉由矽凝膠管柱層析精 -76 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1297689 A7 _____B7 五、發明説明（73 ) 製’得到N-[(烯丙氧）羰基]_N-(4-乙氧基‘酮基丁基）心丙胺酸甲酯（134 mg)。 *H NMR (300 MHz5 CDC13) δ L26 (3 Η5 t? J=7.1 Hz), 1.49 (3 H, d, J=7.4 Hz)，1.80-1.98 (2 H，m)，2.30-2.40 (2 H，m)，3.12-3.27 (1 H， m)，3.38-3.51 (1 H，m)，3.71 (3 H，s)，4·13 (2 H，q，J=7.1 Hz)， 4.45-4.62 (3 H, m), 5.18-5.33 (2 H, m)5 5.81-6.00 (1 H, m). b)在於60°C加熱之第三丁氧化鉀（3.42 g，30 mol)之THF(50 ml)懸浮液中，加入N-[(埽丙氧）羰基]-N-(4-乙氧基基丁基）-L-丙胺酸甲酯（4·60 g，15 mmol)之THF (30 ml)溶液，攪捽1分鐘後，將反應溶液加至磷酸二氫鈉水溶液（1M，50 ml) 中。將pH值調整成2〜3，加入乙酸乙酯及分液後，將水層用乙酸乙酯萃取二次。將有機層用飽和食鹽水洗淨，用硫酸鈉乾燥及於減壓下除去有機溶媒後，藉由矽凝膠管柱層析精製，得到（2S)-2-甲基-3-酮基-1，六氫吡啶羧酸1-烯丙酯4-乙酯（2_03 g)及（2S)-2-甲基-3-酮基]，4-六氫吡啶羧酸卜烯丙酯4-甲酯（1.20 g)。 (―2S)-2·甲基-3-酮基-1，4-六氫吡啶#龄1-締兩g§ 4-乙酯 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.31 (3 H, t, J=7.1 Hz)? 1.40 (3 H, d, J=7.0 Hz)，2·25-2·42 (2 H，m)，2·86-3·08 (1 H，m)5 4.07-4·28 (1 H， m)，4.23 (2 H，q，J=7.1 Hz)，4·57-4·72 (3 H，m)，5.20-5.34 (2 H， m)，5.88-6.00 (1 H，m)，12·2 (1 H，s)· (2S)-2 -甲基-3·嗣基-1，4-穴氣p比淀讀龄i·餘丙酿4_甲酉旨 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.40 (3 H, d J=6.8 Hz), 2.25-2.42 (2 H，m)，2·86-3·03 (1 H，m)，3.78 (3 H，s)，4.07-4.28 (1 H，m)， -77 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 1297689 A7 _______ B7 五、發明説明（74 ) 4·57-4·72 (3 H，m)，5.20-5.34 (2 H，m)，5.88-6.01 (1 H，m)，12 1 (1H，S). ，， · 0在（2S)-2-曱基-3-酮基-1，4-六氫吡啶羧酸κ缔丙酯4•乙酯（1.4〇g，5.2 mmol)之甲醇（27 ml)溶液中，加入醋酸（〇 36 ml ’ 6.3 mmol)及氰基硼氫化鈉（0·39 g，6.3 mm〇i)並於室溫攪拌1小時。於減壓下餾去溶媒後，殘餘物藉由矽凝膠管柱層析而精製’传到（2S)-3-經基-2-甲基-1，4-六氫p比咬二幾酸1-埽丙酯4-乙酯（1.36 g)。將其溶於二氯甲烷（24 ml)，冷卻至-30 C後’加入甲橫酿氣（0.58 m卜7.5 mmol)，三乙胺（ι·4 ml ’ 1〇·〇 mmol)及二甲胺 ρ比淀（61 mg，0·50 mmol)，並於〇°c 攪拌20分鐘。將反應混合物加至in鹽酸中，並用氯仿萃取3次。將有機層用飽和食鹽水洗淨，及用無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下除去有機溶媒。將殘餘物溶於甲苯（1〇 ml) 及二氯甲烷（5 ml)，然後加入DBU(2.3 ml，15.4 mmol)並於室溫攪拌5小時。在反應溶液中加入水及乙酸乙酯並分液後，將水層用乙酸乙酯萃取二次。將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下除去溶媒。殘餘物藉由矽凝膠管柱層析精製，得到（6S)-6-甲基-3,6-二氫-1，4 (2H)-吡啶羧酸1-烯丙酯本乙酯（825 mg)。同時得到為中間體之甲磺醯體（409 mg)。 lHNMR(300 MHz, CDC13) δ 1.27 (3 Η, d? J=7.0 Ηζ)5 1.30 (3 Η5 t, JN7.1 Ηζ)，2.23-2.36 (1 Η，m)，2·40-2·46 (1 Η，m)，2.80-2,96 (1 Η， m)，4.14-4.29 (3 Η，m)，4·57-4·72 (3 Η，m)，5.20-5.34 (2 Η，m)， 5.87-6.01 (1 Η，m)，6·82 (1 Η，s)· -78 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1297689 A7 _________B7____^__ 五、發明説明（75 ) d) 在（6S)-6-甲基-3,6-二氫-1，4(2H)-吡啶羧酸1-缔丙酯4-乙醋（200 mg，0.79 mmol)及溴氯甲燒（0.082 ml，1·3 mmol)之 THF(4 ml)溶液中，於_90 °C加入正-丁基鋰之己烷溶液 (1.59M，〇_74 ml，1.2 mmol)。20分鐘後，將反應溶液加至冰（5g)與磷酸緩衝液（PH 7.0，1〇 ml)之混合物中，加入乙酸乙酯及分液後，將水層用乙酸乙酯萃取2次。將有機層用飽和食鹽水洗淨，用硫酸鈉乾燥，及於減壓下除去溶媒後，藉由矽凝膠管柱層析精製，得到（6S)-4-(氯乙醯基）-6-甲基 -3,6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯（167 mg)。 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.32 (3 Η, d, J=7.0 Hz), 2.18-2.31 (1 H，m)，2.49-2.56 (1 H，m)，2·80-2·94 (1 H，m)，4.16-4.31 (1 H， m)，4.39 (1 H，d，J=14.1 Hz)，4·42 (1 H，d，J=14.1 Hz)，4.60-4.64 (2 H，m)，4.74-4.83 (1 H，m)，5.20-5.34 (2 H，m)，5.86-6.02 (1 H， m)，6.73 (1 H，s). e) 在（6S)-4-(氯乙醯基）-6-甲基-3,6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸埽丙酯（167 mg，0·65 mmol)之甲醇（2 ml)溶液中，於〇〜5°C加入硫代異菸鹼酸醯胺（5 mg)及二硫代胺基甲酸銨（87 mg , 〇·79 mmol)。升溫至室溫並授掉15分鐘後，加入乙醇（4 ml)，及於回流下再攪拌3小時。於減壓下餘去溶媒後，溶解於 1N氫氧化鈉水溶液及用乙醚洗淨。繼而用6N鹽酸將水層. 之pH值調成2〜3，並用乙酸乙g旨萃取3次。將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥，及於減壓丁除去溶媒’得到（6S)-6-甲基-4-(2-硫醇基-l，3-p塞峻-4-基）-3,6-二氣 -1 (2H)-p比咬複酸烯丙醋（115 mg)。 -79 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297689 A7 B7 五、發明説明（76 ) lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.29 (3 Η? d, J=6.9 Hz), 2.20-2.28 (1 H，m)，2.38-2.50 (1 H，m)，2.83-3.05 (1 H，m)，4.25-4.33 (1 H， m)，4.60-4.65 (2 H，m)，4.66-4.78 (1 H，m)，5.21-5.35 (2 H，m)， 5.89-6.02 (2 H，m)，6.40 (1 H，s). 參考例3

a)在N-(芊氧基）羰基-D-穀胺酸（5-第三丁基）酯（35 g，102 mol)之THF(500 mi)溶液中，於-30°C滴入三乙胺（17 ml，122 mmol)，繼而滴入氯甲酸乙酉旨（12 ml，126 mmol)，並於該溫度擾摔30分鐘。繼而於-30°C滴入侧氫化#j (11.6 g，306 mmol) 之水溶液（51 ml)。攪摔30分鐘後，升溫至〇°C，再攪捽30 分鐘。在反應混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取3次，將得到之有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依序洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥及於減壓下餾去溶媒。殘餘物藉由矽凝膠（210 g)管柱層析（己烷/乙酸乙酯=3/2— 1/1)精製， -80 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1297689 A7 B7 五、發明説明（77 ) 得到（4R)-4-{[(苄氧基）羰基]胺基}-5-羥基戊酸第三丁酯 (16.5 g，50%) 〇 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 1.40 (9 H，s)，1.67-1.91 (2 H，m)， 2.19-2·38 (2 Η，m)，2.61 (1 Η，br s)，3.48-3.70 (3 Η，m)，5.06 (2 Η， s)，5·17 (1 H，br s)，7.25-7.36 (5 H，m). b) 在（4R)-4-{[(^氧基）羰基]胺基卜5-經基戊酸第三丁酉旨 (15.05 g，46.5 mmol)之二氯甲烷（150 ml)溶液中，於冰冷下加入4-二甲胺基外{:淀（120 mg，1 mmol)，二異丙基乙胺（26 m卜150 mmol)及氯甲基甲基醚（12 m卜150 mmol)，然後升溫至室溫。10小時後，一面冷卻至冰浴，一面加入冰水及 1N鹽酸，以將pH值調整成約3❶添加飽和食鹽水，分液後，將有機層用水洗1次，及用飽和食鹽水洗淨2次後，用無水硫酸鎂乾燥。於減壓下餾去溶媒，得到（4R)-4-{[(苄氧基）羰基]胺基}-5-(甲氧基甲氧基）戊酸第三丁酯（μ. 87g， 99%) 〇 lK NMR (300 MHz? CDC13) 6 1.41 (9 H, s)5 1.75-1.92 (2 H, m)3 2.22-2.35 (2 H，m)，3·31 (3 H，s)，3.47-3.58 (2 H，m)，3.75-3.86 (1 H，m)，4.58 (2 H，s)，5·02 (1 H，brd，J=8.1 Hz)，5.07 (2 H，s)， 7.26-7.37 (5 H, m). c) 在（4R)-4-{[(芊氧基）羰基]胺基卜5_(甲氧基曱氧基）戊酸第三丁酯（16.42 g，44 mmol)之甲醇（164 ml)溶液中，加入10% Pd-C (1.7 g)，然後在氫氣氛圍下攪拌3.5小時。濾取觸媒，然後於減壓下餾去溶媒，得到（4R)-4-胺基-5-(甲氧基甲氧基）戊酸第三丁酯（10.87 g，106%)。 -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1297689 A7 ____ B7 發明説明（78 ) : ^ lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.41 (9 Η, s), 1.89 (2 Η, q, J=7.1

Hz), 2.41 (2 Η，t，J=7.5 Ηζ)，3.24-3.33 (2 Η，m)，3·36 (3 Η，s)， 3.53 (1Η，dd，J=6.8，10.1 Ηζ)，3·68 (1 Η，dd，J=3.8. 1〇·3 Ηζ)， 4.57-4.83 (5 H，m)· d) 在（4R)-4-胺基-5-(甲氧基甲氧基）戊酸第三丁酯（2.33 g， 10 mmol)及二異丙基乙胺（2·6 m卜15 mmol)之甲醇（70 ml) 溶液中，於室溫滴下溴乙酸甲醋（1.4 ml，15 mmol)之甲醇（i〇 ml)溶液。將該溶液於60°C下攪摔1小時。追加溴乙酸甲酿 (0.5 ml，5 mmol)及二異丙基乙胺（0.9 nd，5 mmol)，再攪拌 1小時後，冷卻至室溫及於減壓下餾去溶媒。將殘餘物溶於氯仿（50 ml)，於〇°c滴入氣甲酸烯丙酯（2.15 ml，20 mmol)，繼而滴入二異丙基乙胺（3.5 ml，20 mmol)，然後在該溫度攪拌1小時，並在室溫攪拌1小時。然後一面在冰浴中冷卻，一面在反應混合物中加入水及用氯仿萃取3 次，將得到之有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥及於減壓下餾去溶媒。殘餘物藉由用矽凝膠管柱層析 (Si02: 51 g，己烷/乙酸乙酯=2/1〜己烷/乙酸乙酯=1/1)而精製，得到（4R)-4-[[(晞丙氧基）羰基p(2-甲氧基冬酮基乙基）胺基]-5-(甲氧甲氧基）戊酸第三丁酯（3.〇ig，77%)。 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.44 (9 H, s), 1.78-1.91 (2 Η, m)5 2,31-2·37 (2 Η，m)，3·33 (3 Η，s)，3·62 (2 Η，t，J=6.8 Ηζ)，3.71 (1·8 Η，s)，3·72 (1·2 Η，s)，3·99 (2 Η，s)，4.22-4.38 (1 Η，m)， 4.52-4.66 (4 Η，m)，5.15-5.35 (2 Η，m)，5.81-5.97 (1 Η，m)· e) 在於60 C加熱之弟二丁氧化钟（299 mg，2·66 mmol)之 -82 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公愛） 1297689 A7 B7 _ . 五、發明説明（79 ) THF(26 ml)懸浮液中，加入（4R)-4-[[(晞丙氧基）羰基]_(2·甲氧基-2-酮基乙基）胺基]-5-(甲氧甲氧基）戊酸第三丁醋（0·52 g，1.33 mmol)之THF (2.5 ml)溶液，並攪拌1分鐘。冷卻至〇°C後，將反應混合物注入稀鹽酸中（確認為pH 3附近之酸性），添加飽和食鹽水後，用乙酸乙酯萃取3次。將有機層用水及飽和食鹽水依次洗淨及用無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾去溶媒。藉由用矽凝膠管柱層析（Si02 : 15 g，己烷/ 乙酸乙酯=3/1)精製，得到（2R)-2-[(甲氧甲氧基）甲基]-5-酮基 -1，4-六氫吡啶二羧酸1-烯丙酯4-第三丁酯（0.26 g，54%)。 lK NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.50 (9 Η, s)5 2.29-2.44 (2 Η? m)? 3·33 (3 Η，s)，3.49-3.76 (3 Η，m)，4.31-4.48 (1 Η，m)，4·56-4·70 (5 Η，m)，5·22 (1 Η，d，JN10.4 Ηζ)，5·31 (1 Η，d，J=17.4 Ηζ)，5·94 (1 Η，ddd，J=5.1，10.4, 17·2 Ηζ)，12·23 (1 Η，s)· f)在（2R)-2-[(甲氧甲氧基）甲基]-5-酮基-1，4-六氫吡啶二羧酸1-晞丙醋4-第三丁酿（1.21 g，3·4 mmol)之甲醇（40 ml)溶液中，加入乙酸（0.235 ml，4·1 mmol)及氰基硼氫化鈉（〇·255 g，4·1 mmol)，然後在室溫攪拌20分鐘。於減壓下餾去溶媒’藉由TLC確έ忍原料消失。在原料殘存之場合，添加甲醇（40 ml)，一旦溶解，再次於減壓下餾去溶媒，反覆該操作直至原料消失。原料消失後，藉矽凝膠管柱層析（Si〇2 : g)精製’得到（2R)-5-經基-2-[(甲氧甲氧基）甲基]·ι，心六氣叶匕咬二幾酸1 -晞丙g旨4-第三丁酿（1 ·22 g，定量的）。 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.45 (9 H, s)? 1.63-1.74 (2 Η, m), 2.44-2.56 (1 Η, m), 2.61-2.79 (1 Η, m)5 3.34 (3 Η, s), 3.53-3 76 -83 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 x 297公釐) 1297689 A7 一 B7 __ 五、發明説明（8〇 ) (3 H，m)，4.10-4.36 (1 H，m)，4·41-4·67 (5 H，m)，5.18 (1 H，d， J=10.3 Hz)，5.28 (1 H，dd，J=1.7, 17.2 Hz), 5.84-5.96 (1 H，m). g)在（2R)-5-羥基-2-[(甲氧甲氧基）甲基]-i，4-六氫吡啶二羧酸1-埽丙酯4-第三丁酯（1.22g，3.4 mmol)之二氯甲烷（9.4ml) 溶液中，於-30 °C加入甲橫酿氯（0.40 ml，5.1 mmol)，三乙胺 (0.95 ml，6.8 mmol)及 4-二甲胺基外匕咬（41.5mg，0.34 mmol)，然後於〇°C攪拌40分鐘。將反應混合物注入稀鹽酸中，用氯仿萃取3次，然後將有機層用飽和食鹽水洗淨。用無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾去溶媒，將殘餘物溶於甲苯（5 ml) 與二氯甲烷（10 ml)之混合溶媒中，冷卻至〇°c後，加入DBU (0·76 ml，5.1 mmol)。升溫至室溫，並攪拌20分鐘（正確地）。之後，將反應混合物注入稀鹽酸中，並用乙酸乙酯萃取3 次。將有機層用水及飽和食鹽水依次洗淨及用無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾去溶媒。殘餘物藉由矽凝膠管拄層析 (Si〇2: 30 g，己燒/乙酸乙酿=2/1)而精製，得到（2R)-2-[(甲氧甲氧基）甲基]-5-[(甲磺醯基）氧]-1，4-六氫吡啶二幾酸晞丙酉旨4-第三丁酉旨（0.24 g, 15%)以及（2R)-2-[(甲氧甲氧基）甲基]-3,6-二氫-1，4(2H)-卩比淀二幾酸1-晞丙酿4_第三丁 g旨（〇·79 g，68%) 〇 (2R)-?二[(甲乳甲__乳._基）甲基1-5-『（甲績酿某）氧ι_ 1 ·4_六氫g比咬勒酸1-烯丙酯4-第三丁酯 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.43 (9 Η, s), 1.79 (1 Η, dt5 J=5.9? 13.4 Hz), 2.07-2.18 (1 H, m), 2.75-2.87 (1 H, m)5 3.03 (3 H, s), 3.34 (3 H，s)，3.57-3.68 (2 H，m)，4.45-4.75 (8 H，m)，5·20 (1 H， -84 - 本紙張尺度適用巾關家標準(CNS) A4規格(210 x 297公爱) ~ --- 1297689 A7 _ B7___ 五、發明説明（81 ^' dd, J=0.9, 10.3 Hz), 5.29 (1 H, d5 J=16.9 Hz), 5.84-5.96 (1 H, m). (211)_-_^(甲氧甲氧基）甲基1-3.6-二氤-1.4(21^-六氪吡啶#酸 1-烯丙酯4-第三丁酯 iH NMR (300 MHz，CDC13) δ 1.47 (9 H，s)，2·41·2·47 (2 H，m)， 3.30 (3 H, s)5 3.43 (2H, d5 J=7.9 Hz), 3.64-3.80 (1 H, m)3 4.37-4.80 (6 H，m)，5·19 (1 H，dd，J=1.3, 1〇·4 Hz)，5.29 (1 H，d，J=17.2 Hz)，5.87 (1 H，ddt，J=5.3, 10.4, 17.2 Hz)，6.77 (1 H，br s)· h)在（2R)-2-[(甲氧甲氧基）甲基]_3,6_二氫•六氫p比矣瘦酸1-晞丙醋4-第三丁酿（ι· 15 g，3 4 mmol)之甲醇（15 ml) 溶液中，加入鹽酸·甲醇（50 ml)並攪拌一夜。加入甲苯並於減壓下館去溶媒。在殘餘物中加入甲醇及甲苯，然後於減壓下鶴去溶媒。將殘餘物溶於二氯甲垸（2〇 ml)，於〇〜 5°C加入2,6-二甲基p比咬（3.6 ml，31 mmol)及二甲碎燒基三氟甲酸第三丁酿（4.2 ml ’ 18 mmol)。1小時後，加入飽和食鹽水並分液。將有機層用無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下餾去溶媒。用矽凝膠（40g)管柱層析（己烷/乙酸乙酯=1/5)精製，得到（2R)-2-({[第三丁基（二甲基）碎燒基]氧}甲基）-3,6-二氫 -1，4(2H)-六氫叶1：淀叛酸1-晞丙酯4-甲酯（1.09 g，81%)。 lR NMR (300 MHz, CDC13) δ -0.01 (6 H, s)? 0.83 (9 Η, s), 2.33-2.46 (1 Η, m), 2.47-2.62 (1 Η, m), 3.40-3.53 (2 Η, m), 3.63-3.92 (1 Η，m)，3.73 (3 Η，s)，4.33-4.65 (4 Η，m)，5.20 (1 Η，dd，J=1.5, 10·4 Hz)，5.29 (1 H，dd，J=16.7 Hz)，5·92 (1 H，ddt，J=5.3，10.4, 16.7 Hz), 6.78-6.92 (1 H5 m). IR (KBr) n 2953, 1715, 1417, 1251, 1112 cm*1 -85 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1297689 A7 ___Β7 五、發明説明（82 ) ' "" i) 在（2R)-2-({[第三丁基（二甲基）碎烷基]氧}甲基）_3,6_二氫-1，4(2H)-六氫吡啶羧酸丨_晞丙酯‘甲酯（〇 52 g, 1 39 mm〇1) 之THF(10 ml)溶液中，於-90〜-80°C經20分鐘加入正丁基鋰之己燒溶液（1.59M ’ 1.3 1 rrd，2·1 mmol)。再擅;拌15分鐘後，將反應ϋ液加至冰（10 g)與磷酸緩衝液（pH 7·0，10 ml)之混合物中。加入乙酸乙酯及分液後，將水層用乙酸乙酯萃取二次。將有機層用飽和食鹽水洗淨，用硫酸鎂乾燥及於減壓下除去有機溶媒後，藉由矽凝膠管柱層析而精製，得到 (2R)-2-({[第三丁基（二甲基）碎烷基]氧}甲基>4_(氯乙醯基）-3,6-二氫-1(2H)-六氫吡啶致酸1-烯丙酯（244 mg，45%)。 lU NMR (300 MHz? CDC13) δ -0.02 (6 Η, s), 0.82 (9 Η, s), 2.23-2·43 (1 Η，m)，2.57-2.68 (1 Η，m)，3·40-3·53 (2 Η，m)，3.63-3.92 (2 Η，m)，4·33-4·65 (5 Η，m)，5·20 (1 Η，dd，J=1.3, 12·1 Ηζ)，5·29 (1 H，dd，J=1.5, 17·2 Ηζ)，5.92 (1 Η，ddt，J=5.3, 12.1，17·2 Ηζ)， 6.73-6.85 (1 Η, m). IR (KBr) η 2954, 2858, 1692, 1650, 1414, 1113 cm·1 j) 在（2R)-2-({[第三丁基（二甲基）妙烷基]氧}甲基）-4-(氯乙酿基）-3,6-二氫-1(2H)-六氫p比淀複酸1-烯丙酿（0.345 g，0.88 mmol)之甲醇（5 ml)溶液中，於〇〜5°C加入硫代異菸鹼酸醯胺（5 mg)及二硫代胺甲酸銨（H9 mg，1.35 mmol)。升溫至室溫及攪摔15分鐘後，於55〜60。(：攪拌1小時。於減壓下餾去溶媒後，藉由矽凝膠管柱層析精製，得到（2R)-2-({[第三丁基（二曱基）矽烷基]氧}甲基）-4-(2-硫醇基-1，3-4唑-4-基）-3,6-二氫-1(2H)-六氫ϋ比淀致酸1-晞丙酯（170 mg ’ 38%)。 -86 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297689

A7 B7 五、發明説明（83 ) lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.00 (3 Η, s), 0.02 (3 Η? s), 0.84 (9 Η，s)，2.40-2.57 (2 Η，m), 3.45-3.85 (3 Η，m)，3.38-3.65 (4 Η，m)， 5.18-5.35 (2 Η，m)，5·88_6·01 (1 Η，m)，6·07 (1 Η，br s)，6_40 (1 Η， s). 參考例4

在（2S)-2-({[第三丁基（二甲基）碎烷基]氧}甲基）-4-(2-硫醇基-1，3·魂咬·4·基）-3,6-二氫-1(2H)-六氫p比淀瘦酸埽丙酿（539 mg，1 ·3 mmol)之乙醇（40 ml)/THF (3 ml)溶液中，加入對甲苯橫酸一水合物（50 mg)。4小時後，於減壓下餘去溶媒。在殘餘物中加入IN NaOH水溶液並調成鹼性，添加乙酸乙酯及己烷，然後分液。在水層中加入6N鹽酸，·然後加入乙酸乙酯及分液。將水層用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨2次，用硫酸鎂乾燥及於減壓下除去有機溶媒，得到（2S)-2-(#至甲基）-4-(2-硫醇基塞嗅-4-基）-3,6-二氫 -1(2H)-六氫p比淀致酸婦丙酉旨（218 mg，55%)。 lE NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.40 (1 H, d, J=17.4 Hz), 2.52-2.64 (1 H，m)，3·54-3·93 (3 H，m)，4.38-4.69 (2 H，m)，4·62 (2 H，d， J=5.5 Hz)，5·22 (1 H，dd，J=l.l，1〇·3 Hz)，5.30 (1 H，dd，J=1.5, 17.2 Hz)，5.93 (1 H，ddd，J=5.7, 10.3, 17.2 Hz), 6.12 (1 H，s)， 6.41 (1 H，s). -87 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐)

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1297689 A7 B7 五、發明説明（84 ) 參考例5

a)將（4S)-4-{[(芊氧）羰基]胺基}-5-羥基戊酸第三丁酯（5.0 g，15.5 mmol)之二氯甲烷（50 ml)溶液冷卻至〇°C，然後加入四溴化碳（6.15 g，18.5 mmol)。接下來，在該溫度加入三苯膦（5.68 g，21.7 mmol)，約每2分鐘加入1/5，然後再攪捽 30分鐘。於減壓下餾去溶媒後，加入乙醚並攪拌，將生成之結晶過濾及除去。將濾液於減壓下濃縮，殘餘物藉由矽凝膠管柱層析精製，得到（4S)-4-{[(芊氧）羰基]胺基}-5-溴戊酸第三丁酯（4.5 g，80%)。 -88 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1297689 A7 B7 發明説明

lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.43 (9H5 s)v 1.84-1.92 (2H 2·23-2·41 (2H，m)，3·50 (1H，dd，J=10.4, 3.5 Hz)，3.57 (1H 仙’ J=10.4, 4·4 Hz)，3·86-3·97 (1H，m)，5.04-5.16 (3H，m)，7.27^7 ’ (5 H，m)· 4〇 1>)在（43)-4-{[(苄氧）襞基]胺基}-5-漠戊酸第三丁^(4 5 g，11.7 mmol)及三丁基錫氫化物（6.3 mi，23.4 mmol)之甲苯 (45 ml)溶液中，加入2,2、偶氮貳異丁腈（0·19 g , I』, 並於80°C攪摔20分鐘。在反應混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取3次，將得到之有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥及於減壓下餾去溶媒。殘餘物藉由碎凝膠管柱層析精製，得到（4R)-4-{[(芊氧）談基]胺基}戊酸第三丁醋 (3·5 g，98%)。巾 NMR (300 MHz，CDC13) δ 1.16 (3H，d，J=6.6 Ηζ)，1·43 (9H，s)， 1.68-1.79 (2H，m)，2·26-2·31 (2H，m)，3.69-3.80 (1H，m)， 4·63-4·70 (1H，m)，5.04-5.12 (2H，m)，7·30-7·37 (5 H，m). c) 在（4R)-4-{[(芊氧）羰基]胺基}戊酸第三丁酯（35 g, 114 mmol)之甲醇（35 ml)溶液中，加入Pd-C(0.7 g)，並於氫氣氛圍下攪:拌3小時。藉由濾取觸媒及在減壓下館去溶媒，得到（4R)-4-胺基戊酸第三丁酯（2.1 g)。咕 NMR (300 MHz，CDC13) δ 1·08 (3H，d，J=6.4 Hz)，1.45 (9H，s)， 1.53-1.73 (2H，m)，2.20-2.36 (2H，m)，2·86-2·96 (1Ή，m)· d) 將上文得到之（4R)-4_胺基戊酸第三丁酯（2· 1 g)，溴乙酸甲酯（1.6 m卜16·9 mmol)及二異丙基乙胺（3,0 m卜17.2 mmol) 之甲醇（60 ml)溶液於60°C攪拌1小時。追加溴乙酸甲酯（0.3 * 89 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

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1297689 A7 B7 五、發明説明（86 ml，3 ·2 mmol)及一異丙基乙胺（0.6ml，3.4 mmol)，再揽摔 ι 小時後’冷卻至室溫及於減壓下餾去溶媒。將殘餘物溶於氯仿（40 ml)，於0°C滴下氯甲酸烯丙酯（2.4 22 6 , 繼而滴入二異丙基乙胺（4·0 ml，23·0 mmol)，然後於該溫度攪拌1小時。在反應混合物中加入水，用氯仿萃取3次，將得到之有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥及於減壓下餾去溶媒。殘餘物藉由矽凝膠管柱層析精製，得到（4R)-4-[[(埽丙氧基）羰基](2-甲氧基1酮基乙基）胺基]戊酸第三丁酯（3.1 g)。 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 1.13-1.17 (3H，m)，1.43 (9H，s)， 1·64·1·74(2Η，ιη)，2.25-2·39(2Η，Γη)，3·69-3·94(5Η，πι)，4·18-4.37(lH，m)，4.56-4.64 (2H，m)，5.15-5.35(2H，m)，5.81-6.00 (1 H，m)· e) 以與參考例2.b)同樣之方法，但是使用（4R)-4-[[(烯丙氧基）羰基](2-甲氧基-2-酮基乙基）胺基]戊酸第三丁酯，得到 (2R)-2-甲基-5-酮基-1,4-六氫吡啶幾酸1-烯丙酯4-第三丁酯。 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.15 (3Η, d, J=6.8 Hz), 1.51 (9H, s), 2·13 (1H，d，J=15.8 Hz)，2.43-2.52 (1H，m)，3·68 (1H，d，J=18.7 Hz)， 4.38 (1H，d，J=18.7 Hz)，4.57-4.62 (3H，m)，5.19-5.35 (2H，m)， 5.86-6.00 (1H，m)，12.2 (1H，s)· f) 在（2R)-2-甲基-5-酮基-1，4-六氫吡啶羧酸1-婦丙酯4-第二丁醋（1.93 g，6.5 mmol)之甲醇（40 ml)溶液中，加入乙酸 (0.45 ml，7.9 mmol)及氰基硼氰化鋼（0.49 g，7.8 mmol)，然後於室溫攪拌20分鐘。於減壓下餾去溶媒，藉由矽凝膠管 -90 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) ----

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1297689 A7 B7 五、發明説明（87 ) 柱層析精製’得到（2R)-5-^基-2-f7基-1，4 -六氣p比淀二致酸 1-晞丙酯4-第三丁酯（1.85 g，95%)。 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.20 (3Η, d, J=6.9 Hz), 1.47 (9H, s), 1.69-1.87 (2H, m), 2.47-2.56 (1H, m), 2.70-2.80 (1H, m), 3.23 (1H，br s)，3.70-3.87 (1H，m)，4·12-4·28 (1H，m)，4·51 (1H，br s)， 4.57-4.60 (2H, m), 5.17-5.33 (2H, m), 5.87-6.00 (1H, m). g) 在（2R)-5-經基-2-甲基-1，4-六氫p比淀二幾酸i·缔丙醋4_ 第三丁酯（1.85 g，6.2 mmol)之二氯甲烷（40 ml)溶液中，於 -30°C加入甲磺醯氯及三乙胺，然後於攪捽2小時。將反應混合物注入稀鹽酸中，用氯仿萃取3次，以及將有機層用飽和食鹽水洗淨。用無水硫酸鋼乾燥後，於減愿下館去溶媒。將其溶於甲苯與二氯甲烷之混合溶媒中，冷卻至〇°C後，加入DBU並攪拌1小時。將反應混合物注入稀鹽酸中及用乙酸乙酯萃取3次。將有機層用水及飽和食鹽水依次洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾去溶媒。殘餘物藉由矽凝膠管柱層析精製，得到（2R)-2·甲基-3,6-二氫 -1，4(2H)-吡啶二羧酸1-缔丙酯4-第三丁酯（1_33 g，76%)。 lR NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.10 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.50 (9H, s)? 2.30 (1H，d，J=16.8 Hz)，2.42-2.53 (1H，m)，3.73 (1H，d，J=20.3 Hz)， 4.44 (1H，d，J=20.3 Hz)，4.61-4.67 (3H，m)，5.19-5.34 (2H，m)， 5.88-6.00 (1H, m), 6.78 (1H, s). h) 在（2R)-2-甲基-3,6-二氫-1，4(2H)-吡啶二羧酸1-缔丙酯4-第三丁酯（〇·64 g，2·3 mmol)之甲醇（10 ml)溶液中，加入鹽酸·甲醇（10 ml)並攪拌1夜。加入甲苯及於減壓下餾去溶 -91 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱ΐ 1297689 A7 ____ B7 五、發明説明（88 ) 媒。在殘餘物中加入甲醇及甲苯，然後再度於減壓下餾去 i媒。將殘餘物溶於THF( 10 ml)中，於0〜5°C加入三甲碎垸^ 二偶氮甲烷之己烷溶液（2M，1.15 ml , 2.3 mmol)。15分鐘後，加入1N鹽酸。加入乙酸乙酯及飽和食鹽水，然後分液。將水層用乙酸乙酯萃取二次，將有機層用飽和食鹽水洗淨2次後，用無水硫酸鍰乾燥，並於減壓下館去溶媒。用碎凝膠（20 g)管柱層析（己烷/乙酸乙酯=1/6— 1/4)精製，得到（2R)-2-甲基-3,6·二氫_1，4(2H)-p比淀二幾酸1-缔丙醋4-甲酯（〇.31g)〇 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ L07 (3 H, d, J=6.8 Hz)3 2.33 (1 H? d，J=16.8 Hz)，2.44-2.56 (1 H，m)，3.70-3.80 (1 H，m)，3.74 (3 H， s)，4·38·4·50 (1 H，m)，4.55-4.70 (3 H，m)，5.20 (1 H，ddd，J=1.5, 2.7，10.4 Hz)，5.29 (1 H，ddd，J=1.7, 3.1，17.2 Hz)，5·93 (1 H，ddd， J=5.5, 10.4, 17.2 Hz)，6.87 (1 H，br s). i)在（2R)-2-甲基-3,6-二氫-1，4(2H)-吡啶二羧酸丨·烯丙酿^ 甲酯（0.30 g，1.25 mmol)及溴氣甲烷（125 // 1)之 THF(15 ml) 溶液中’於-90〜-80°C下經15分鐘加入正丁基鐘之己燒溶液 (1.59M，1.15 ml)。攪拌15分鐘後，將反應溶液加至冰（1〇g) 與磷酸緩衝液（pH 7·0，10 ml)之混合物中。加入乙酸乙醋及分液後’將水層用乙酸乙酯萃取二次。將有機層用飽和食鹽水洗淨，用硫酸鍰乾燥及於減壓下除去有機溶媒後，_ 由矽凝膠（25 g)管柱層析精製，得到（2R)-4-(氯乙醯基）甲基-3,6-二氫-1(2Η)-ρ比淀叛酸烯丙醋（255 mg，80%)。

'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.06 (3 H? d, J=6.8 Hz), 2.43 (2 H -92 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) !297689 A7 B7 五、發明説明（89 ) br s), 3.77-3.88 (1 H, m), 4.35-4.7 (6 H, m), 5.21 (1 Η, ddd, J-i>5 2·7, 10·4 Hz)，5·29 (1 H，ddd，J=1.7, 2.9, 17.2 Hz)，5.93 (1 H，ddd， J=5.5, 10.4, 17.2 Hz)，6.81 (1 H，br s). j)在（2R)-4-(氯乙酿基）-2 -甲基-3,6-二氫-l(2H)-p比淀幾酸埽丙酯（0·255 g，1.0 mmol)之甲醇（5 ml)溶液中，於〇〜5°C加入硫代異菸鹼酸醯胺（5 mg)及二硫代胺基甲酸銨（0.22 g，2.0 mmol)。升溫至室溫並攪拌15分鐘後，於55〜60°C再攪拌1.5 小時。於減壓下餾去溶媒後，加入IN NaOH水溶液及調成驗性。添加乙酸乙酯及己燒，然後分液。在水層中加入6N 鹽酸，加入乙酸乙酯，然後分液。將水層用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨2次，用硫酸鎂乾燥及於減壓下除去有機溶媒，得到（2R)-4-(2-硫醇基-1，3-嘍唑-4-基）-2-甲基-3,6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯（172 mg，59%)。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.14 (3 Η, d? J=6.9 Hz), 2.05-2.14 (1 H, m), 2.59-2.70 (1 H, m), 3.72-3.84 (1 H, m), 4.43-4.74 (4 Η, m)，5·21 (1 H，ddd，J=1.5, 2.7, 10·4 Hz)，5·29 (1 H，ddd，J=1.5, 2·9, 17·2 Hz)，5·93 (1 H，ddd，J=5.7, 10.4, 17·2 Hz)，6.19 (1 H，br s)，6.38 (1 H，s)· 參考例ό

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297689 A7 _B7 五、發明説明（90 )

a) 在（43)-4-{[(节氧）談基]胺基}-5-羥基戊酸第三丁酯（4 〇 8，12.4 111111〇1)之乙腈（8〇1111)溶液中，加入氧化銀（14.3§，617 mmol)及甲基碘（7.7 ml，124 mol)並攪捽19小時。濾取不溶物及於減壓下餾去溶媒後，藉由矽凝膠管柱層析精製，得到（4S)-4-{[(苄氧）羰基]胺基}-5-甲氧基戊酸第三丁酯（2.98 g , 71%) 〇 !H NMR (300 MHz, CDCI3) δ L43 (9H, s), 1.75-1.91 (2H, m)? 2.28-2.33 (2H, m)5 3.33 (3H, s)5 3.36-3.42 (2H3 m), 3.75-3.85 (1H，m)，4.99-5.03 (1H，m)，5.09 (2H，s)，7.27-7.37 (5H，m). b) 以與參考例2.b)同樣之方法，但是使用（4S)-4-{[(芊氧）羰基]胺基卜5-甲氧基戊酸第三丁酯（2.98 g，8.8 mmol)，得到（4S)-4-胺基-5-甲氧基戊酸第三丁酯（1·88 g)。 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.44 (9H, s), 1.84-1.91 (2H, m)5 2.40-2.45 (2H，m)，3.22-3.30 (1H，m)，3·37-3·55 (5H，m)，4.41 (2H, br s). c) 以與參考例5.d)同樣之方法，但是使用（4S)-4-胺基-5-甲 -94 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1297689 A7 ____B7 _._ 五、發明説明（91 ) 氧基戊酸第三丁酯（1.88 g)，得到（4S)_4-[[(缔丙氧）羰基](2-甲氧基-2-酮基乙基）胺基]-5-甲氧基戊酸第三丁酯（2,48 g)。 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.44 (9Η, s), 1.74-1.92 (2Η3 m), 2.27-2.33 (2Η, m)5 3.24-3.25 (3H, m)5 3.38-3.53 (2H, m), 3.68- 3.73 (3H，m)，3.91-4.07 (2H，m)，4.20-4.36 (1H，m)，4.54-4.65 (2H，m)，5.16-5.34 (2H，m)，5·81-5·59 (1H，m)· d) 以與參考例2.b)同樣之方法，但是使用（4S)_[|；(缔丙氧）羰基](2-甲氧基-2-酮基乙基）胺基]·5_甲氧基戊酸第三丁酯 (1·66 g，4.6 mmol 以及 0.82 g，2.3 mmol)，得到（2S)-2-(甲氧甲基）-5-酮基_1，4-六氫毗啶二羧酸丨_烯丙酯第三丁酯 (1.24 g，55%) 〇 !H NMR (300 MHz，CDC13) δ 1·51 (9H，s)，2.28 (1H，d，J=16.0 Hz)， 2.39-2.48 (1H，m)，3·27-3·46 (5H，m)，3.60-3.72 (1H，m)， 4.34-4·72 (4H，m)，5.20-5.35 (2H，m)，5.88-6.00 (1H，m)，12.2 (lH，s)· e) 以與參考例5.f)同樣之方法，但是使用（2S)-2-(甲氧甲基）-5·酮基-1，4-六氫吡啶羧酸1-埽丙酯4-第三丁酯（1.24 g， 3.8 mmol)，得到（2S)-5-羥基-2-(甲氧甲基^，心六氫吡啶二幾酸1-烯丙酯4_第三丁酯（1.19 g，94%)。 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 1·47 (9H，s)，1.63·1·74 (1H，m)， 2.04-2.12 (1Η, m), 2.47-2.57 (1H, m)5 2.69-2.84 (1H, m), 3.08- 3.52 (5H，m)，3.70-3.81 (1H, m)，4.20-4.63 (4H，m)，5.17-5.35 (2H? m), 5.85-6.00 (1H, m). f) 以與參考例5.g)同樣之方法，但是使用（2S)-5-羥基-2-(甲 -95 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297689 A7 B7 ___；_;_ 五、發明説明（92 ) 氧甲基）-1，4-六氫吡啶羧酸1-烯丙酯4-第三丁酿（1.19 g，3·6 mmol)，得到（2S)-2-(甲氧甲基）·3,6-二氫吡啶二羧酸 1-烯丙酯4-第三丁酯（0.74 g，66%)。 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.49 (9Η, s)5 2.41-2.45 (2Η, m), 3.23-3.39 (2H, m), 3.33 (3H, s)5 3.65-3.79 (1H, m), 4.04-4.82 (4H，m)，5.19-5.36 (2H，m)，5.88-6.00 (1H，ni)，6,78 (1H，s)· g) 在甲醇（19 ml，470 mmol)中，於〇C加入乙酿鼠（12 ml’ 169 mmol)，於該溫攪捽30分鐘後，將該溶液加至（2S)-2_(甲氧甲基）-3,6-二氫-1，4(2H)-吡啶二羧酸卜烯丙酿4_第三丁酯 (744 mg，2.4 mmol)之甲醇溶液（3 ml)中’並於室溫授拌2 小時。餾去溶媒後，將殘餘物溶於乙酸乙酯中，然後用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依次洗淨。用無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾去溶媒，得到（2S)-2_(甲氧甲基）-3,6-二氫-1，4(2H)-吡啶二羧酸1-婦丙酯4-甲酯（600 mg，93%)。 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.40-2.56 (2H, m), 3.23-3.40 (2H, m)，3.33 (3H，s)，3·66-3·84 (1H，m)，3·77 (3H，s)5 4.42-4.82 (4H， m), 5.20-5.38 (2H, m)5 5.89-6.01 (1H, m), 6.89 (1H, s). h) 以與參考例2.d)同樣之方法，但是使用（2S)-2-(甲氧甲基）-3,6-二氫-1，4(2H)-吡啶二羧酸卜烯丙酯4-甲酯（600 mg， 2.2 mmol)，得到（2S)-4-(氯乙醯基）-2-(甲氧甲基）-3,6-二氫 -1(211)-外(：淀幾酸晞丙酉旨（547 11^，71°/〇)。 NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.18-2.65 (2H, m), 3.21-3.38 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.65-3.90 (2H, m), 4.41 (1H, d, J=14.1 Hz), 4.43 (1H, d, J=14.1 Hz), 4.50-4.80 (3H5 m)5 5.20-5.36 (2H5 m), -96 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1297689 A7 B7 五、發明説明（93 ) 5.89-6.02 (1H，m), 6·83 (1H，s). i)以與參考例2.e)同樣之方法，但是使用（2S)-4-(氯乙醯基）-2-(甲氧甲基）-3,6-二氫-1(2Η)-ρ比淀幾酸締丙g旨（547 mg， 1.9 mmol)，得到（2S)-2-(甲氧甲基）-4-(2-硫-1，3-邊峻-4-基）-3,6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯（286 mg，46%)。 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.42 (2Η, d? J=16.8 Hz), 2.52-2.63 (1H，m)，3.21-3.43 (2H，m)，3.34 (3H，s)，3·65_3·86 (1H，m)， 4.43-4.82 (4H，m)，5.21-5.36 (2H，m)，5·89·6·02 (1H，m)，6.10 (1H，br s)，6.43 (1H，s). 參考例7 .OH OTBDMS ^OTBDMS 〇 a) -^ Λ-ζ . t-BuO^J H 〇上 / 〇人nh2

-97 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1297689 A7 B7 ) 五、發明説明（94

a) 在（4S)-4-{[(爷氧）羰基]胺基卜5-經基戊酸第三丁 g旨（8.09 g，25 mmol)之DMF(100 ml)溶液中，於〇°c加入第三丁基二甲硬燒基氯化物（4.90 g，32 mmol)及咪峻（2.21 g，32 mmol) 並攪:拌3 0分鐘。將反應混合物注入水中，並用乙酸乙酯萃取3次。將有機層用水及飽和食鹽水依次洗淨及用無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾去溶媒。殘餘物藉由矽凝膠管柱層析精製，得到（4S)-4-{[(苄氧）羰基]胺基}-5_{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧}戊酸第三丁酯（l〇.4g，95%)。 ln NMR (300 MHz5 CDC13) δ 0.04 (6H, s), 0.88 (9H, s), 1.74- 1·89 (2H，m)，2·28-2·33 (2H，m)，3.60-3.72 (3H，m)，4.95 (1H，d， J=9.2 Hz)，5.09 (2H，s)，7.27-7.37 (5H，m). b) 以與參考例2.b)同樣之方法，但是使用（4S)_4-{[(爷氧）羰基]胺基}-5-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧}戊酸第三丁酯（10_4 g，24 mmol)，得到（4S)-4-胺基-5][第三丁基（二甲基）矽烷基]氧}戊酸第三丁酯（7.39 g)。咕 NMR (300 MHz，CDC13) δ 0·09 (6H，s)，0.90 (9H，s)，1.44 (9H， s)，1.72-1.91 (2Η，m)，2.82-2.49 (2Η，m)，3.02-3.10 (1Η，m)，3.54 (1H，dd，J=10.1，6·5 Hz)，3·71 (1H，dd，J=10.1，3.9 Hz)，4·59 (2H， br s). -9β - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1297689 A7 B7_— _ 五、發明説明（95 ) c) 以與參考例5.d)同樣之方法，但是使用（4S)_4_胺基 -5-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧}戊酸第三丁酯（7.39 g)，得到（4S)-4-[[(烯丙氧）羰基](2-甲氧基-2-酮基乙基）胺基]-5-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧}戊酸第三丁酯（8.79 g)。 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 0.05 (6H，s)，0·87 (9H，s)，1·44 (9H， s)，1.75-1.89 (2Η，m)，2·28·2·36 (2Η，m)，3·59-3·82 (5Η，m)， 3.98-4.01 (2H? m), 4.09-4.23 (1H, m), 4.54-4.63 (2H, m)5 5.14-5.33 (2H, m), 5.80-5.59 (1H, m). d) 在（4S)_4-[[(晞丙氧）羰基](2-甲氧基-2-酮基乙基）胺基]-5-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧}戊酸第三丁酯（5.29 g，12 mmol)之甲醇（106 ml)溶液中，加入對甲苯磺酸1水合物（0.22 g，1.2 mmol)並揽拌30分鐘後，再度加入對甲苯續酸1水合物（〇·22 g，1.2 mmol)，並再攪拌1小時。將反應混合物注入水中，以及用乙酸乙酯萃取3次。將有機層用水及飽和食鹽水依次洗淨，及用無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾去溶媒。殘餘物藉由矽凝膠管柱層析精製，得到 (4S)-4-[[(烯丙氧）羰基](2-甲氧基-2-酮基乙基）胺基]經基戊酸第三丁酯（3.7 g，93%)。 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.44 (9H? s), 1.6Μ.75 (2Η5 m)5 2.21-2.30(2H，m)，3.36-3.74 (3H，m)，3.78，-3.80(3H，m),4.01· 4·13 (1H，m)，4.24-4.36 (1H，m)，4·52-4·66 (2H，m)，5·17-5·37 (2H，m)，5.80-6.00 (1H，m). e) 在（4S)-4-[[(烯丙氧）羰基](2-甲氧基-2-酮基乙基）胺基]_5_羥基戊酸第三丁酯（2.38 g，6.9 mmol)之二氯甲燒（72 -99 - 本紙張尺度適财關家料(CNS)纟4祕(210><297公釐) " " - 1297689 A7 ______B7 ______ 五、發明説明（96 ) ml)溶液中’於〇°c加入甲續酿氯（〇 si ，10.4 mmol)及三乙胺（1.45 ml，10.4 mmol)並攪拌10分鐘。將反應混合物注入水中，並用乙酸乙酯萃取3次。將有機層用1N鹽酸，飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依/次洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾去溶媒。在殘餘物溶於乙腈（72 ml)之溶液中，加入四丁基铵氟化物之 THF 溶液（1M，13·8 m 卜 13.8 mmol)，並於 80°C 攪拌 30 分鐘。將反應混合物注入水中，然後用乙酸乙酯萃取3次。將有機層用1N鹽酸，飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依次洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾去溶媒。殘餘物藉由矽凝膠管柱層析精製，得到（4S)-4-[[(烯丙氧）羰基](2-甲氧基-2_酮基乙基）胺基]-5-[(甲磺醯）氧]戊酸第三丁酯（1·1 g，38%)以及（4S)_4-[[(稀丙氧）羰基](2-甲氧基-2·酮基乙基）胺基]-5-氟戊酸第三丁酯（0.47 g，20%)。 (4S)-4-『f(烯丙淼某1(2-甲1某·2-酮基乙基）胺基1-5·「（甲橫醯）氧1戊酸第三丁酿 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.44 (9Η, s), 1.75-1.99 (2Η5 m), 2·32-2·37 (2Η，m)，3·01 (3Η，s)，3.74-3.75 (3Η，m)，3.88-4.03 (2H，m)，4.20-4.42 (3H，m)，4.55-4.71 (2H，m)，5.19-5.35 (2H，m)， 5.80-5.99 (1H，m)· (4S)_-4-丨『（烯丙D淼基1(2-甲氣基-2-酮基乙基）胺基1-5·氟戊酸第三丁酯 NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.44 (9H, s), 1.75-1.99 (2H, m), 2·31·2·36 (2H，m)，3.69-3.77 (3H，m)，3.88-4.14 (2H，m)， -100 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐)

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4·2(Μ.73 (5H，m)，5.18-5.33 (2H，m)，5.80-5.99 (1H，m). f) 以與參考例2.b)同樣之方法，但是使用（4S)-4-{[(烯丙氧) 幾基](2-甲氧基-2-酮基乙基）胺基氟戊酸第三丁酯（877 mg，2·5 mm〇l)，得到（2S)冬（氟甲基）冬酮基]，4-六氫吡啶二羧酸1-晞丙酯4-第三丁酯（460 mg，55%)。 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.51 (9Η, s), 2.34 (1H, d, J-15.7Hz)，2.45-2.55 (1H，m)，3.64-3.80 (1H，m)，4.28-4.81 (6H， m)，5.20-5.35 (2H，m)，5·88-6·00 (1H，m)，12.2 (1H，s)· g) 以與參考例5.f)同樣之方法，但是使用（2S)-2-(氟甲基）-5-_基-1，4-六氫吡啶二羧酸^烯丙酯第三丁酯（46〇 mg，u mmo1)，得到（2S)-2-(氟甲基）-5-羥基-1，4-六氫吡啶二羧酸1-婦丙醋4-第三丁酉旨（4〇〇 mg，86%)。 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.48 (9H5 s)5 1.67-1.84 (lH；m)? 2.09-2.30 (1H，m)，2.42-2.60 (1H，m)，2.70-2.88 (1H，m)， 3·11-3·32 (1H，m)，3.70-3.83 (1H，m)，3·96-4·67 (6H，m)， 5.21-5.34 (2H, m)5 5.88-6.00 (1H, m). h) 以與參考例5.g)同樣之方法，但是使用（2S)-2-(氟甲基）-5-羥基-1，4-六氫吡啶二羧酸1-婦丙酯4-第三丁酯（400 mg’ 1.3mmol)，得到（2S)-2-(氟甲基）-3,6-二氫-1，4(2H)-吡啶二羧酸1-烯丙酯4-第三丁酯（272 mg，72%)。 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.50 (9H, s), 2.46-2.58 (2H, m), 3.71-3.87(lH，m)，4.22-4.91(6H，m)，5.21-5.35(2H，m)，5.88-6·01 (1H，m)，6.81 (1H，br s)· i) 以與參考例6.g)同樣之方法，但是使用（2S)-2-(氟甲 -101 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297689 A7 B7 五、發明説明（98 ) 基）-3,6-二氫-1，4(2H)-吡啶二羧酸1-烯丙酯4-第三丁酯（272 mg，0.91 mmol)，得到（2S)-2-(氟甲基）-3,6-二氫-1，4(2H)-吡啶二羧酸1-烯丙酯4-甲酯（183 mg，78%)。 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.48-2.60 (2Η, m), 3.77 (3Η, s)5 3·78-3·90(1Η，πι)，4·24-4·91(6Η，ιη)，5·21-5·36(2Η，πι)，5·89-6·01 (1H，m)，6.91 (1H，br s), j) 以與參考例2.d)同樣之方法，但是使用（2S)-2-(氟甲基）-3,6-二氫-1，4(2H)-吡啶二瘦酸1-晞丙酯4-甲酯（180 mg，0.70 mmol)，得到（2S)-4-(氯乙醯基）-2-(氟甲基）-3,6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯（127 mg，66%)。 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.44-2.53 (1H, m), 2.64 (1H, d, J=17.9Hz)，3.87-4.00 (1H, m)，4·18-4·91 (8H，m)，5.21-5.36 (2H， m)，5.89-6.02 (1H, m)，6·85 (1H，br s)· k) 以與參考例2.e)同樣之方法，但是使用（2S)-4-(氯乙醯基）-2-(氟甲基）-3,6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸埽丙酯（127 mg , 0·46 mmol)，得到（2S)-2-(氟甲基）-4-(2-硫-1,3-噻唑-4-基）-3,6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸婦丙酯（120 mg，83%)。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.37-2.46 (1H, m)5 2.52-2.63 (1H, m)，3.79-3.84 (1H，m)，4·24-4·91 (6H，m)，5.22-5.37 (2H，m)， 5.89-6.02 (1H，m)，6.13 (1H，br s)，6.45 (1H，s)· 參考例8

-102 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1297689 A7 B7 五、發明説明（99 )

a) 在（2S)-2-(羥甲基）-4-(2-硫醇基-I，3·嘍唑基）-3,6-二氫 -1(2H)-吡啶叛酸烯丙酯（218 mg，〇·7 mmo1)之 THF (3 ml)溶液中，於0〜5°C加入4_甲氧基苄基氯（95 m1，0·70 mm〇l)，然後加入三乙胺（98 ml，〇·7 mmol)。攪拌3小時，然後於室溫攪拌45分鐘。加入碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯，然後分液。將有機層用飽和食鹽水洗淨後，用硫酸鍰乾燥’然後於減壓下除去有機溶媒。將殘餘物分離及藉TLC精製，得到 (2S)-2-(羥甲基）-4-{2_[(4-甲氧苄基）硫]-1，3-噻唑-4-基 μ3,6_ 二氫-1(2Η)-ρ比淀竣酸晞丙酯（150 mg，50%)。咕 NMR (300 MHz，CDC13) δ 2·40 (1 H，d，JN16.7 Hz)，2.53.2.65 (1 H，m)，3.50-3.80 (3 H，m)，3.69 (3 H，s)，4.29-4.67 (2 H，m) 4.30 (2 H，s)，4.56 (2 H，d，J=5.5 Hz), 5.13 (1 H，dd，J=1.5, 1〇 4 Hz), 5.23 (1H, dd, J=1.5, 17.2 Hz), 5.87 (1H5 ddd, J=5.5, 1〇 4 17·2 Hz)，6.56 (1 H，s)，6·75 (2 H，d，J=8.6 Hz)，6.81 (1 H，s) 7.21 (2 H, d, J=8.6 Hz). ’ b) 在（2S)-2-(羥甲基）-4-{2-[(4-甲氧苄基）硫]-l，3-噻唉< 基}-3,6_二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯（75 mg，0.17 mmol)之氣仿（1 ml)溶液中，於0〜5°C加入異氰酸氯磺醯酯（17 ml，〇·20 mmol)。3小時後，追加氯磺醯異氰酸酯（1〇 ml , 〇 u -103 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1297689 A7 B7 五、發明説明（100 ) mmol)。3小時後，加入水並攪拌10分鐘後，加入乙酸乙酿及分液。將有機層用飽和食鹽水洗淨後，用硫酸鎂乾燥，然後於減壓下除去有機溶媒。將殘餘物分離及藉TLC精製，得到（2S)-2-{[(胺羰基）氧]甲基卜4-{2-[(4-甲氧苄基）硫Η，3_ ρ塞峻-4-基}-3,6-二氫-1 (2Η)-ρ比淀叛酸稀丙酿（74.5 mg，90%)。 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.37-2.45 (1 Η, m), 2.61-2.78 (1 Η, m)，3.72-4.95 (9 Η，m)，3.77 (3 Η，s)，4.38 (2 Η，s)，5·21 (1 Η，dd， J=1.3, 10.4 Hz), 5.31 (1 Η, d, J=17.2 Hz), 5.95 (1 H, ddd, J=5.5? 10.4, 17.2 Hz)，6.64 (1 H，br s)，6.83 (2 H，d，J=8.6 Hz)，6.88 (1 H，s)，7.29 (2 H，d，J=8.6 Hz). c)在（2S)-2-{[(胺羰基）氧]甲基卜4-{2-[(4-甲氧苄基）硫]-l，3-p塞峻-4-基}-3,6-二氫-l(2H)-p比咬幾酸埽丙酯（74.5 mg，0.16 mmol)及苯甲醚（35 ml，0.32 mmol)中，加入三氟乙酸（6 ml) 並溶解。加入硫代異菸鹼酸醯胺（3 mg)後，於80〜90°C加熱回流。4小時後，於減壓下餾去溶媒。在殘餘物中加入1N NaOH水溶液調成鹼性，添加乙酸乙酯及己烷，然後分液。在水層中加入6N鹽酸，加入乙酸乙酯及分液。將水層用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨2次，用硫酸鎂乾燥’於減壓下除去有機溶媒，得到（2S)-2-{[(胺羰基）氧] 甲基卜4-(2-硫醇基-1，3-噻唑-4-基）-3,6-二氫-1(2H)-吡淀羧酸晞丙酯（37.3 mg，67%)。 1H NMR (300 MHz，CDC13) δ 2.21-2.70 (2 H，m)，3.73-4.65 (8 H， m)，4.80 (1 Η，br s)，5.18 (1 Η，d，J=10.3 Ηζ)，5·26 (1 Η，d, J=17.2 Hz), 5·88 (1 H，ddd，J=5.1，1〇·3, 17·2 Hz)，6.22 (1 H，br s)， -104 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公爱） 1297689 A7 B7 五、發明説明（101 ) 6.40 (1 H，s)· 參考例9

a) 以與參考例5.a)同樣之方法，但是使用（3R)-3-{[(芊氧）羰基]胺基}-4-羥基丁酸第三丁酯（2.12 g，6.9 mmol)，得到 (3R)-3-{[(苄氧）羰基]胺基}-4-溴丁酸第三丁酯（2.09 g，82%)。 lE NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.44 (9H, s), 2.55-2.70 (2H, m)5 3.47-3.64 (2H，m)，4·21-4·32 (1H，m)，5·03-5·18 (2H，m)，5.40 (1H，d，J=8.6Hz)，7.27-7.43 (5 H，m). b) 以與參考例5.b)同樣之方法，但是使用（3R)-3-{[(苄氧）羰基]胺基}-4-溴丁酸第三丁酯（2.08 g，5.6 mmol)，得到 (33)-3-{[(苄氧）羰基]胺基}丁酸第三丁酯（1.45 8，88%)。咕 NMR (300 MHz，CDC13) δ 1·22 (3H，d，J=6.8 Ηζ)，1·44 (9H，s)， -105 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1297689 A7 B7 五、發明説明（102 ) 2.34-2.51 (2H, m), 4.01-4.14 (1H, m), 5.01-5.17 (2H, m), 5.22-5·33 (1H，m)，7·28-7·36 (5 H，m)· c) 以與參考例2.b)同樣之方法，但是使用（3S)-3-{[(芊氧）羰基]胺基} 丁酸第三丁酯（1.45 g，3.7 mmol)，得到（3S)-3-胺基丁酸第三丁酯（586 mg，75%)。 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.11 (3Η, d, J=6.4 Hz), 1.46 (9H, s)9 2·22 (1H，dd，J=15.5，8·2 Hz)，2·32 (1H，dd，J=15.5，4.7Hz)， 3.28-3.39 (1H, m). d) 以與參考例5.d)同樣之方法，但是使用（3S)-3-胺基丁酸第三丁酯（586 mg，4·9 mmol)，得到（3S)-3-[[(烯丙氧）羰基](2· 甲氧基-2-酮基乙基）胺基]丁酸第三丁酯（917 mg，79%)。 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.22-1.28 (3H, m), 1.43 (9H, s)5 2.09-2.64 (2H, m), 3.68-3.73 (5H, m), 4.42-4.55 (1H, m)5 4.55-4.66 (2H，m)，5.15-5.38 (2H，m)，5.80-6.02 (1H，m)· e) 以與參考例2.b)同樣之方法，但是使用（3S)-3-[[(婦丙氧）羰基](2-甲氧基-2-酮基乙基）胺基]丁酸第三丁酯（917 mg , 2.9 mmol)，得到（2S)-2-甲基-4-酮基-1,3-叶1：洛淀二幾酸1-缔丙酯3-第三丁酯（166 mg，20%)。 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.31-1.51 (12H, m), 4.10-4.33 (2H, m), 4.55-4.72 (3H, m), 5.20-5.38 (2H, m), 5.86-6.03 (1H, m), 10.39 (1H, br s). f) 以與參考例5.f)同樣之方法，但是使用（2S)-2-甲基-4-酮基-1，3 -外I：哈淀二叛酸1-婦丙酿3 -第三丁 g旨（166 mg，0.59 mmol)，得到（2S)-4-羥基-2-甲基-1，3-吡咯啶二羧酸1-晞丙醋 -106 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1297689 A7 B7 五、發明説明（103 ) 3-第三丁酯（127 mg，76%)。 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.43-1.50 (12Η5 m)5 2.38-2.62 (2Η, m), 3.27 (1Η, dd, J=11.2, 7.0Hz), 3.95 (1H5 br s), 4.04 (1H, quint, J=6.4Hz)，4·39-4·46 (1H，m)，4.55-4.64 (2H，m)，5.18-5.35 (2H， m)，5.87-6.00 (1H，m) g) 以與參考例5.g)同樣之方法，但是使用（2S)-4-羥基-2-甲基-1,3-?比哈淀二幾酸1-婦丙酯3 -第三丁酿（127 mg , 0.45 mmol)，得到（2S)-2-甲基-2,5-二氫-lHw 比哈-l，3-二叛酸 1-烯丙酯 3-第三丁酯（120 mg，100%)。 ipi NMR (300 MHz，CDC13) δ 1·40_1.45 (3H，m)，1·50 (9H，s)， 4.18-4.41 (2Η，m)，4.60-4.70 (2Η，m)，4.73-4.86 (1Η，m)， 5·20-5·38 (2H，m)，5·89-6·03 (1H，m)，6·60.6·67 (1H，m)· h) 以與參考例6.g)同樣之方法，但是使用（2S)-2-甲基-2,5-二氫-lH-p比洛-1,3-二幾酸卜缔丙醋3-第三醋（120 mg，0.45 mmol) ’ 得到（2S)-2-甲基-2,5-二氫- lH-p比嘻- l，3-二羧酸 1-稀· 丙酯 3-甲酯（62 mg，61%)。 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.41-1.47 (3H5 m)5 3.78 (3H, s), 4.21-4.45 (2H，m)，4.60-4.71 (2H，m)，4·80-4·90 (1H，m)， 5.20-5.38 (2H，m)，5.89-6.02 (1H，m)，6.69-6.77 (1H，m)· i) 以與參考例2.d)同樣之方法，但是使用（2S)-2-甲基-2,5-二氫-1H-吡咯-1，3-二羧酸1-缔丙酯3-甲酯（62 mg , 0.28 mmol)，得到（2S)-3-(氯乙醯基）-2-甲基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯（37 mg，55%)。 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.39-1.44 (3H, m), 4.31-4.58 (4H, -107 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1297689 A7 B7 五、發明説明（104 ) m)，4.60-4.71 (2H，m)，4.89-5.00 (1H，m)，5.21-5.38 (2H，m)， 5.89-6.02 (1H，m)，6.67-6.87 (1H，m). j)以與參考例2.e)同樣之方法，但是使用（2S)-3-(氯乙醯基）-2-甲基-2,5-二氫- lH-p比洛-1-1酸稀·丙酿（37 mg，0·15 πιπιοί)’ 得到（2S)-2 -甲基·3·(2-硫-1，3-ρ塞峻-4-基）-2,5-二氮-ΙΗ-叶匕啥-1-竣酸晞丙酯（36 mg，84%)。 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.42-1.46 (3Η, m), 4.26-4.50 (2Η5 m)，4.56-4.72 (2Η，m)，4.87-5.00 (1Η，m)，5.21-5.38 (2Η，m)， 5.88-6.03 (1H, m), 6.25-6.45 (2H, m). 參考例10

COOt-Bu a) Z、N人-OH H〇 Z、

OH COOt-Bu Z、

COOt-Bu OMOM c) h2n

.COOt-Bu OMOM e)

COOMe HO COOt-Bu

ALOC

PMOM P\ OTBDMS

COOt-Bu OMOM ,COOt-Bu PMOM

ALOC

OTBDMS ALOC h)

N ALOC

N - ALOC ^OTBDMS i) N、 S' a)在N-(芊氧基）羰基-L-天冬胺酸4-第三丁酯（35 g，108 mol) 之THF(500 ml)溶液中，於-3(TC滴下三乙胺（18 ml，· 130 -108 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1297689 A7 B7 五、發明説明（1〇5 ) mmol)，繼而滴下氣甲酸乙酯（12 5⑹，13〇 mmol)，然後於該溫度攪拌30分鐘。於·3(Γ(：滴下硼氫化鈉（12 3 g，324 mm〇1) 之水溶液（200 ml)並攪拌30分鐘後，升溫至〇°C，然後再攪拌30分鐘。在反應混合物中加入水，用乙酸乙画旨萃取3次，將待到之有機層用飽和碳酸氫納水溶液及飽和食鹽水依次洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥及於減壓下餾去溶媒。殘餘物藉由矽凝膠（210 g)管柱層析（己烷/乙酸乙酯=3/2— 1/1)精製’得到（3S)-3-{[(芊氧）羰基]胺基卜4-羥基丁酸第三丁酯 (27.1 g > 81%) 〇 lU NMR (300 MHz, CDC1S) δ 1.41 (9 H, s), 2.40-2.62 (3 H, m), 3.69 (2 H，d，J=4.6 Hz)，3·97-4·07 (1 H，m)，5·08 (2 H，s)，5·48 (1 H，brs)，7.27-7.37 (5 H，m)· b)在（3S)-3-{[(芊氧）羰基]胺基羥基丁酸第三丁酯 (14.26 g，46.1 mmol)之二氯甲烷（190 ml)溶液中，於冰冷下加入4-二甲胺基吡啶（0.28 g，2.3 mmol)，二異丙基乙胺（24 ml，138 mmol)及氯甲基甲基醚（i〇5m卜138 mmol)，然後升溫至室溫。12小時後，一面用冰浴冷卻，一面加入冰水及 1N鹽酸’並將pH值調整成約3。添加飽和食鹽水，分液後，將有機層用水洗淨1次及用飽和食鹽水洗淨2次後以及用無水硫酸鎂乾燥。藉由於減壓下餾去溶媒，得到（3S)-3-{[(芊氧）羰基]胺基}-4-(甲氧甲氧基）丁酸第三丁酯（16.4g，100%)。 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ L41 (9 H5 s), 2.53 (2 H, d5 J=6.1 Hz)，3.32 (3 H，s)，3.54 (1 H，dd，J=5.0, 9·5 Hz)，3·63 (1 H，dd， J=3.8, 9·5 Hz)，4·12-4·23 (1 H，m)，4.58 (2 H，s)，5.08 (2 H，s)， -109 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

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▲ i 1297689 A7 ____B7________ 五、發明説明（106 ) 5.41 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.27-7.38 (5 H, m). c) 在（3S)-3-{[(芊氧）羰基]胺基}-4-(甲氧甲氧基）丁酸第三丁酯（16.3 g，53 mmol)之甲醇（150 ml)溶液中，加入 10% Pd-C (3·3 g)，然後於氫氣氛圍下攪拌6小時。追加10% Pd-C (0.75 g)觸媒，然後再攪拌1.5小時。濾取觸媒，於減壓下餾去溶媒，得到（3S)-3-胺基-4-(甲氧甲氧基）丁酸第三丁酯（9.7 g， 84%) 〇 XU NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.43 (9 H? s), 2.42-2.57 (2 H? m), 3.28-3.65 (5 H，m)，3.35 (3 H，s)，4·63 (2 H，s). d) 在（3S)-3·胺基-4-(曱氧甲氧基）丁酸第三丁酯（9.7 g，44 mmol)及二異丙基乙胺（11·5 ml，66 mmol)之甲醇（300 mi)溶液中，於室溫滴下溴乙酸甲酯（6.2 ml，66 mmol)。將該溶液於60°C攪拌1小時。追加溴乙酸甲酯（2· 1 ml，22 mmol)及二異丙基乙胺（3.8 nd，22 mmol)，再攪捽1小時後，冷卻至室溫並於減壓下餾去溶媒。將殘餘物溶於氣仿（l〇〇ml)，於〇°C滴入氯甲酸婦丙酿（9.4 ml，88 mmol)，繼而滴下二異丙基乙胺（15·5 ml，88 mmol)，在該溫度攪捽1小時，然後在室溫攪拌13小時。一面用冰浴冷卻，一面在反應混合物中加入水，並用氣仿萃取3次，將得到之有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥，及於減壓下餾去溶媒。殘餘物用矽凝膠（230 g)管柱層析（己烷/乙酸乙酯=2/1— 1/1)而精製，得到（3S)_3-[[(烯丙氧）羰基](2-甲氧基-2-酮基乙基）胺基]-4-(甲氧甲氧基）丁酸第三丁酯（ΐΐ·7 g，71%)。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.43 (9 H, s), 2.54-2.75 (2 Η, m)5 -110 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 x 297公釐) 1297689 A7 B7 五、發明説明（107 ) 3.33 (3 H, s)5 3.54-3.82 (5 H, m), 4.04-4.09 (2 H, m), 4.50-4.71 (5 Η, m), 5.15-5.38 (2 Η, m), 5.80-6.02 (1 Η, m). e) 在於60 C加熱之第三丁氧化鉀（3·14 g，28 mmol)之四氫呋喃（130 ml)懸浮液中，加入（3S)-3-[[(烯丙氧）羰基](2-甲氧基-2-酮基乙基）胺基]-4-(甲氧甲氧基）丁酸第三丁酯（5.24 g ’ 14 mmol)之四氫吱喃（50 ml)溶液，並攪摔5分鐘。冷卻至〇°C後，將反應混合物注入稀鹽酸中（確認為pH 3附近之酸性），添加飽和食鹽水後，用乙酸乙酯萃取3次。將有機層用水及飽和食鹽水依次洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾去溶媒。在殘餘物（4.17 g)之甲醇（1〇〇 ml)溶液中，加入乙酸（1.45 ml，25 mmol)及氰基硼氫化鈉（i_〇6 g，17 mmol)，並於室溫攪摔30分鐘。於減壓下餾去溶媒。用矽凝膠（60 g)管柱層析（己烷/乙酸乙酯=2/1~>1/1)精製，得到 (2S)-4-經基-2-[(甲氧甲氧基）甲基]-ΐ，3-ϊΐ比洛淀二叛酸1-婦丙酯3-第三丁酯（1.47 g，30%)。 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.46 (9 Η, s), 2.98 (0.6 Η, br s), 3·02 (0.4 Η，br s)，3.33 (3 Η，s)，3·36 (3 Η，s)，3·46-3·80 (3 Η，m)， 4·02-4·70 (8 Η，m)，5·22 (1 Η，d，J=10.4 Ηζ)，5·31 (1 Η，d，J=17.2 Hz), 5·94 (1 Η，ddd，J=5.5, 10.4, 17·2 Hz). f) 在（2S)-4-羥基-2-[(甲氧甲氧基）甲基]-1，3-吡咯啶二羧酸 1-烯丙酯3-第三丁酯（ι·47 g，4·26 mmol)之二氯甲烷（20 ml) 溶液中’於-30°C加入甲續酿氯（0·50 ml，6.5 mmol)，三乙胺 (1·2 ml，8·6 mmol)及 4-二甲胺基吡啶（52 mg，0·43 mmol)，並於〇C揽摔75分鐘。將反應混合物注入稀鹽酸中，用氯 111 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1297689 A7 ___B7 五、發明説明（1〇8 ) ' 仿萃取3次。將有機層用水及飽和食鹽水依次洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾去溶媒。將其溶於二氯甲烷 (10 ml)之混合溶媒中，冷卻至〇。〇後加入dbu(0.95 nU，6.4 mmol)。升溫至室溫並攪捽30分鐘。之後，將反應混合物注入稀鹽酸中，並用乙酸乙酯萃取3次。將有機層用水及飽和食鹽水依次洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾去溶媒。殘餘物藉由矽凝膠（Si〇2 ·· 30 g)管柱層析（己烷/乙酸乙酯=4/1—2/1)精製，得到（2S)-2_[(甲氧甲氧基）甲基]-2,5· 一氩- lH-p比洛-1，3-一幾酸1-烯丙醋3 -第三丁酿（0.92 g, 66%)。 H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1.48 (9 H, s), 3.25 (3 Η s) 3.91-4.42 (4 Η, m), 4.50-4.65 (4 Η, m), 4.79-4.87 (1 Η, m)5 5.20 (1 Η，d，J=10.4 Ηζ)，5·29 (1 Η，d，J=17.2 Ηζ)，5·93 (1 Η，ddd， J=5.5, 10·4, 17·2 Ηζ)，6.72-6.78 (1 Η，m). g)在（2S)-2-[(甲氧甲氧基）甲基]-2,5·二氫吡咯-丨，弘二 & 1-婦丙酉曰 3-弟二丁酿（296 mg ’ 0.90 mmol)之甲醇（2 ml) 溶液中，加入鹽酸.甲醇（5 ml)，並攪摔一夜。加入甲苯並於減壓下館去溶媒。在殘餘物中加入甲醇及甲苯，然後於減壓下餾去溶媒。將殘餘物溶於四氫呋喃（8 ml)，於〇〜51 加入2,6-二甲基ρ比咬（0.84 ml ’ 7.2 mmol)及二甲碎燒基三氣甲酸弟二丁酷f (0.83 ml ’ 3.6 mmol)。於室溫攪拌1小時後，於0〜5°C加入三甲矽烷二偶氮甲烷之己烷溶液（2M，〇 45 ml，0.90 mmol)。30分鐘後，上升至室溫，然後再揽拌3〇分鐘^ 30分鐘後，加入1N鹽酸及飽和食鹽水，然後分液。 -112 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297689 A7 B7 五、發明説明（1〇9 ) 將有機層用無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下餾去溶媒。用矽凝膠（26 g)管柱層析（己烷/乙酸乙酯=1/5)精製，得到 (2S)-2-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧}甲基>2,5-二氫-1Η· 吡咯-1，3-二羧酸1-埽丙酯3_甲酯（71 mg，22%)。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ -0.08 (3 Η, s), -0.07 (3 Η, s), 0.78 (9 Η，s)，3·75 (3 Η，s)，3·84-4·42 (4 Η，m)，4.58-4.64 (2 Η，m)， 4.77-4.84 (1 Η，m)，5·18-5·23 (1 Η，m)，5·29 (1 Η，dt，J=1.7, 17·2 Ηζ)，5.92 (1 Η，ddd，J=5.5, 10.4, 17·2 Ηζ)，6.77-6.84 (1 Η，m)· h)在（2S)-2-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧}甲基>2,5-二氫-1Η-吡咯-1，3-二羧酸1-烯丙酯3-甲酯（0.20 g，0.55 mmol) 及溴氯甲烷（54 m卜0.83 mmol)之THF(6 ml)溶液中，於 -90〜_80°C經10分鐘加入正-丁基鋰之己烷溶液（ι·59Μ，0.52 ml ’ 0·83 mmol) 〇再攪摔30分鐘後，將反應溶液加至冰（10 g)與麟酸緩衝液（pH 7·0，10 ml)之混合物中。加入乙酸乙酉旨及分液後，將水層用乙酸乙酯萃取2次。將有機層用飽和食鹽水洗淨，用硫酸鎂乾燥及將有機溶媒於減壓下除去後，藉由矽凝膠(27 g)管柱層析精製，得到（2S)-2-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧}甲基）-3-(氯乙醯基）-2,5-二氫比洛-1-叛酸缔丙酉旨（163 mg，79%)。 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ -0.08 (3 H, s), -0.06 (3 H, s), 〇.?8 (9 H，s)，3.86-4.13 (2 H，m)，4,23-4.63 (6 H，m)，4·87-4·96 (1 H， m)，5.21 (1 H，dd，J=2.9, 10.4 Hz)，5.29 (1 H，d，J=17.0 Hz)，5.92 (1 H，ddd，J=5.7，10.4，17.0 Hz)，6.79 (0.5 H，brs)，6.85 (〇·5 h br s). -113 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) " " ----- 1297689 A7 B7 五、發明説明（110 ) i)在（2S)-2-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧}甲基）-3-(氯乙酿基）-2,5_二氫- lH-p比哈-1-叛酸晞丙醋（163 g，0.44 mmol)之甲醇（2 ml)溶液中，於〇〜5°C加入硫代異菸鹼酸醯胺（2 mg) 及二硫代胺基甲酸銨（72 mg，0.65 mmol)。升溫至室溫及攪拌40分鐘後，於65-70°C攪拌30分鐘，再於75-85°C擾摔1 小時。於減壓下餾去溶媒後，添加乙酸乙酯及己烷，然後分液。將水層用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨2次，用硫酸鎂乾燥及將有機溶媒於減壓下除去。將殘餘物從乙酸乙酯/己烷中再結晶，得到（2S)-2-({[第三丁基 (二甲基）矽烷基]氧}甲基）-3-(2-硫醇基-1，3-噻唑-4-基）-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯（70_5mg，39%)。 lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -0.15 (3 H? s), -0.12 (3 H, s), 0.76 (9 H, s)? 3.90-4.13 (3 H, m), 4.23-4.34 (1 H, m), 4.49-4.70 (2 H，m)，4.88-4.95 (1 H，m)，5.16-5.34 (2 H，m)，5.86-5.99 (1 H， m)，6.56 (0.6 H，br s)，6·59 (0.4 H，br s)，7.06 (1 H，s)· 參考例11

a)與參考例6.g)同樣之方法，但是使用（2R)-2-[(甲氧甲氧本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐)

ί 1297689 A7 _____ B7 _. 五、發明説明（111 ) 基）甲基]-2,5-二氩-1H-吡咯-l，3-二羧酸1·烯丙酯3-第三丁酯 (470 mg，1.4mmol)，得到（2R)-2-(經甲基）-2,5-二氫-1H-吡咯 -1，3-二羧酸 1-晞丙酯 3·甲酯（234 mg，68%)。 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.70-4.59 (7H5 m), 4.62-4.67 (2H, m)，4.82-5.01 (1H，m)，5.22-5.38 (2H，m)，5.89-6.02 (1H，m)， 6.86-6.92 (1H, m). b) 在（2R)-2-(羥甲基）_2,5-二氫-1H-吡咯_1，3-二羧酸K缔丙酯 3-甲酯（234 mg，〇·97 mmol)之 DMF(4.70 ml)溶液中，於 0°C加入氫化鈉（60%油中懸浮物，39mg，〇·98 mmol)並攪拌 30分鐘，繼而於0°C加入甲基碘（〇·95 m卜9·7 mmol)，並於室溫攪拌1小時。冷卻至〇°C後，將反應混合物注入冰水中，然後用乙酸乙酯萃取3次。將有機層用水及飽和食鹽水依次洗淨及用無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾去溶媒。殘餘物藉由矽凝膠管柱層析精製，得到(2R)-2-(甲氧甲基）-2,5-二氫-lH-p比嘻-l，3-二瘦酸1-婦丙酯3-甲酯（55 mg， 15%) 〇 XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.29-3.30 (3H, m), 3.70-3.97 (4H, m)，4·22-4·49 (2H，m)，4.52-4.72 (3H，m)，4·86-4·91 (1H，m)， 5.21-5.38 (2H3 m), 5.89-6.02 (1H, m)9 6.82-6.94 (1H5 m). c) 與參考例2.d)同樣之方法，但是使用（2R)-2-(甲氧甲基）-2,5-二氫-1H_吡咯-1，3-二羧酸1-晞丙酯3-甲酯（55 mg， 0·22 mmol)，得到（2R)-3·(氯乙醯基）-2-(甲氧甲基）·2,5-二氫 -111-吡咯-1-羧酸缔丙酯（38 11^，64%)。 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.25-3.26 (3H? m)? 3.70-3.90 (2H, -115 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1297689 A7 B7 五、發明説明（112 ) m)，4.31-4.71 (6H，m)，4·95-5·01 (1H，m)，5.21-5.36 (2H，m)， 5·89·6·02 (1H，m)，6.81-6.88 (1H，m). d)與參考例2.e)同樣之方法，但是使用（2R)-3-(氯乙醯基）-2-(甲氧甲基）-2,5-二氫-11^-叶(：啥-1-幾酸缔丙酿（38 111§，〇·22 mmol)，得到（2R)-2-(甲氧甲基）-3-(2-硫-1，3_ 噻唑·4-基）-2,5-一風-1Η-峨π各-1-瘦酸婦丙酿（37 mg，85%)。 iH NMR (300 MHz，CDC13) δ 3.44-3.45 (3H，m)，3.53-3.71 (1H， m)，3.87-3.95 (1Η，m)，4·20-4·46 (2Η，m)，4·63-4·70 (2Η，m)， 4·86-4·96 (1H，m)，5.22-5.39 (2H，m)，5.89-6.03 (1H，m)， 6.29-6.34 (1H, m), 6.62 (1H, s). 參考例12

將用與參考例2.e)同樣之方法，從（2S)-4-(氯乙醯基）-2-甲基—氲]Η-ρ比嘻小幾酸浠丙酯（331 mg，1.36 mmol)得到之（2S)_2-甲基-4-(2-硫-i，3-噻唑-4-基）-2,5-二氫-1H-吡咯-1-幾酸晞丙醋溶於THF (3 ml)，然後於0°C滴下LiAlH4 (1〇3 mg’ 2·71 mmol)之THF(3 ml)懸浮液，並於室溫攪摔10分鐘。在反應混合物中加入甲醇後，用矽凝膠過濾，以及於減壓下餘去落媒。殘餘物藉由矽凝膠管拄層析精製，得到 4-[(5S)-l，5-二甲基_2,5·二氫•吡咯小基η，％噻唑硫醇 (224 mg，77%) 〇

k Λ

1297689 A7 ______B7_._ 五、發明説明（114 ) H NMR (300 MHz，CDC13) δ 〇·24 (3H，s)，0·25 (3H，s)，0·97 (9H， s)，2·51 (3Η，s)，3.29-3.37 (1Η，m)，3 55-3.61 (1Η，m)，3.67-3.73 (1Η，m)，3.80-3.96 (2Η，m)，6.18-6.20 (1Η，m)，6.61 (1Η，s)· 參考例15

裝

a) 在6-甲基菸驗酸甲酯（i〇 g，66 mmol)之乙酸乙酯（70 ml) 之溶液中，加入芊基溴（9.5 m卜80 mmol)，然後於60〜70eC 攪拌3小時。冷卻至室溫後，過濾。將殘餘物用乙酸乙酯/ 己烷洗淨2次後，在真空中乾燥，得到卜芊基(甲氧羰基）-2-甲基ρ比鍵溴化物（1 ·59 g，7%)。 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.12 (3 H, s), 3.98 (3 H, s), 6.28 (2 H，s)，7.30-7.42 (5 H，m)，8·13 (1 H，d，J=8.3 Hz)，8·78 (1 H，dd， J=1.8, 8.3 Hz); 9.44 (1 H，d，J=1.8 Hz). b) 在1-芊基-5-(甲氧談基）-2-曱基吡錠溴化物（3 2 g，9.9 mmol)之甲醇（50 ml)懸浮液中，於_7〇〇c加入硼氫化鈉（〇 75 g ’ 20 mmol)之水溶液（1〇 mi)。升溫至〇。〇後，攪摔2〇分鐘。將反應溶液加至乙酸乙酯/食鹽水中，然後分液。將水層用乙酸乙酯萃取2次後，將有機層用飽和食鹽水洗淨及用硫 -118 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 訂

1297689 A7 B7 五、發明説明（115 ) 酸鎂乾燥後，於減壓下餾去溶媒。粗生成物（2.34 g)藉由# 凝膠（60 g)管柱層析（己烷/乙酸乙酯；4/1)精製，得到丨·；基 -6-甲基-1，2,5,6-四氫-3-吡啶羧酸甲酯（2.05 g，84%)。 XU NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.03 (3 Η, d5 J=6.6 Ηζ)5 1.97-2 〇g (1 Η，m)，2.42-2.54 (1 Η，m)，2.87-2.97 (1 Η，m)，3.21-3.24 (2 Η m)，3·53 (1 Η，d，J=13_4 Ηζ)，3·68 (3 Η，s)，3·75 (1 Η，d，J=i3 4 Ηζ)，6·94-6·98 (1 Η，m)，7·18-7·35 (5 Η，m)· c) 在1•苄基·6_甲基·1，2,5,6-四氫-3_吡啶羧酸甲酯（2.05 g , 8.36 mmol)之四氫吱喃（15 ml)溶液中，於0〜5°C加入氯甲酸晞丙酯（1.1 ml，10.4 mmol)。立刻升溫至室溫並搅拌18小時。冷卻至〇〜5 °C後，加入飽和碳酸氫鋼水溶液及乙酸乙酯，然後分液。將水層用乙酸乙酯萃取2次後，將有機層用飽和食鹽水洗淨及用硫酸鎂乾燥後，於減壓下餾去溶媒。粗生成物藉由矽凝膠（55 g)管柱層析精製（己烷/乙酸乙酯；6/1—4/1)，得到6_甲基·5,6-二氫-1，3(2H)-吡啶羧酸1_缔丙酯 3-甲酯（1.42 g，71%)。 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.09 (3 H, d5 J=7.0 Hz)5 2.02-2.12 (1 H，m)，2.50-2.63 (1 H，m)，3.65-3.78 (1 H，m)，3.75 (3 H，s)， 4.50-4.65 (4 H, m), 5.20 (1 H, d, J=10.3 Hz), 5.29 (1 H, d, J=17.0 Hz)，5.93 (1 H，ddd，J=5.0, 10·3, 17.0 Hz)，6.97-7.03 (1 H，m). d) 在6-甲基-5,6-二氫-1，3(2H)-吡啶羧酸1·晞丙酯3-甲酯 (0.44 g，1.85 mmol)及溴氯甲燒（〇·18 md，2.8 mmol)之 THF(15 ml)溶液中，於-90〜-80°C經15分鐘加入正丁基鐘之己燒溶液（1.59 Μ，1.75 ml，2.8 mmol)。再攪拌40分鐘後，將反應 119 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297689 A7 B7 五、發明説明（116 ) 溶液加至冰（10 g)及磷酸緩衝液（pH 7.0，10 ml)之混合物中。加入乙酸乙酯及分液後，將水層用乙酸乙酯萃取2次。將有機層用飽和食鹽水洗淨，用硫酸鎂乾燥及於減壓下除去有機溶媒後，藉由矽凝膠（25 g)管柱層析精製，得到5-(氯乙醯基）-2-甲基-3,6_二氫-i(2H)-吡啶羧酸烯丙酯（253 mg， 53%) 〇 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.09 (3 H, d, J=7.0 Hz), 2.10-2.22 (1 H，m)，2.60-2.74 (1 H，m)，3.67-3.78 (1 H，m)，4·40 (2 H，s)， 4.55-4.70 (4 H, m), 5.20 (1 H, d, J=10.4 Hz), 5.28 (1 H, d, J=17.0 Hz)，5.92 (1 H，ddd，J=5.0, 10.4, 17.0 Hz)，6.92-6.98 (1 H，m)· e)在5-(乳乙酿基）-2 -甲基-3,6-二氮-l(2H)-p比淀幾酸婦丙酉旨 (0·50 g，1.94 mmol)之甲醇（10 ml)溶液中，於〇〜5°C加入硫代異於驗酸酿胺（5 mg)及二硫代胺基甲酸铵（0.32 g，2.9 mmol)。升溫至室溫並攪拌10分鐘後，於60-70°C攪拌50分鐘。於減壓下餾去溶媒後，加入IN NaOH水溶液並調成鹼性。添加乙酸乙酯及己烷，然後分液。在水層中加入6N 鹽酸，然後加入乙酸乙酯及分液。將水層用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨2次，用硫酸鎂乾燥及於減壓下除去有機溶媒，得到2-甲基-5-(2-硫醇基-i，3-嘧唑-4-基）-3,6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯（368 mg，64%)。 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.14 (3 H, d, J=6.8 Hz), 2.00-2.20 (1 H，m)，2.56-2.73 (1 H，m)，3.68-3.78 (1 H，m)，4.46-4.67 (4 H， m)，5.17-5.32 (2 H，m)，5.86-6.00 (1 H，m)，6.22 (0.5 H，brs)， 6.24 (0·5 H，brs)，6.41 (1 H，s)· -120 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 x 297公爱） 1297689 A7 B7 五、發明説明（117 ) 參考例16

Et τ、 a) 、c〇2h

EtZ、n^/oh H

Et c)

Et H2Nx^/^C02tBu /acOH

H /〇

ALOC a) 與參考例3.a)相同，但是使用（2R)-2-{[(苄氧基）羰基]胺基丁酸做為原料，得到（lR)-l-(羥甲基）丙基胺基甲酸芊酯。 lR NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.94 (3 Η, t, J=7.3 Ηζ)? 1.41-1.64 (2 Η，m)，2.12 (1 Η，br s)，3.52 (3 Η，m)，4·82 (1 Η，br s)，5·09 (2 Η，s)，7.27-7.37 (5 Η，m). b) 在（lR)-l-(羥曱基）丙基胺基甲酸苄酯（9·46 g，42.4 mmol)，2,2,6,6-四甲基-1-六氫叶匕咬氧（0.143 g，0.85 mmol)及澳化鈉（4.36 g，42 mmol)之甲苯（125 ml)，水（21 ml)及乙酸乙醋（125 ml)懸浮液中，加入碳酸氫鋼（10 ·3 g)。然後於0〜5 °C 經1小時加入次氯酸鈉水溶液。分液後，將水層用乙醚萃取。將有機層用含碘化鉀之溶液，10%硫酸氫鉀水溶液， 10%硫代硫酸鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。用蒸發器濃縮後，將殘餘物溶於四氫吱喃（60 ml)中，於0〜5°C立刻升溫 -121 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1297689 · Α7 _ Β7 五、發明説明（118 ) 至室溫，然後於該溫度攪拌1.5小時。用蒸發器濃縮後，用矽凝膠（200 g)管柱層析（乙酸乙酯/己烷，1/3)精製，得到 (2E，4R)-4-{[(苄氧基）談基]胺基己酸第三丁酯（9.73 g)。 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.93 (3 Η5 t, J=7.5 Hz), 1.46 (9 Η, s)，1·42-1·68 (2 H，m)，4.20-4.32 (1 H，m)，3,65-3.73 (1 H，m)， 5·07 (1 H，d，J=15.8 Hz)，5.11 (1 H，d，J=15.8 Hz)，5.82 (1 H，d， J=15.6 Hz)5 6.71 (1 H, dd, J=5.7, 15.6 Hz), 7.28-7.37 (5 H, m). c) 在（2E，4R)-4_{[(芊氧基）羰基]胺基}-2-己酸第三丁酿 (9.73 g，30.5 mmol)之甲醇（200 ml)溶液中，加入乙酸（3.5 ml，61 mmol)及10%鈀/碳（3 ·2 g)，然後於氳氣流下攪掉7 小時。於氮氣流下過濾，除去鈀後，用蒸發器濃縮，得到 (4R)-4-胺基己酸第三丁酯乙酸鹽（7.5 g，定量的）。 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.95 (3 H, t, J=7.5 Hz), 1.46 (9 H, s)，1.53-1.63 (2 H，m)，1·68-1·92 (2 H，m)，2·35 (2、H，t，J=7.5 Hz)， 2.90- 2.98 (1 H, m). d) 與參考例3.d)相同。但是，使用（4R)-4-胺基己酸第三丁醋做為原料，得到（4R)-4-[[(婦丙氧）羰基](2·甲氧基-2-晒基乙基）胺基]己酸第三丁酯。 1H NMR (300 MHz，CDC13) δ 0·88 (3 H，t，J=7.3 Hz)，1.41 (9 H， s)，1·37-1·79 (4 H，m)，2·21-2·42 (2 H，m)，3.66-3.77 (5 H，m)， 3.90- 4.20 (1 H，m)，4.50-4.63 (2 H，m)，5.13-5.32 (2 H，m)， 5.78-5.97 (1 H，m)· e)與參考例3.e)及f)相同。但是，使用（4R)-4_[[(缔丙氧）談基](2-甲氧基-2-酮基乙基）胺基]己酸第三丁酯做為原料，得 -122 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297689 A7 B7 五、發明説明（119 ) 到（2R)-5-羥基-2-乙基-1,4-六氫吡啶二羧酸1-烯丙酯4-第三丁酯。 {H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.86 (3 Η, t? J=7.3 Hz), 1.44 (9 Η, s)，1.36-1.47 (1 H，m)，1.58-1.73 (2 H，m)，1·83-1·93 (1 H，m)， 2.39-2.48 (1 H，m)，2·54-2·73 (1 H，m)，3.65-3.73 (1 H，m)， 4.04-4.34 (2 H，m)，4.55 (2 H，d，J=5.5 Hz)，5.18 (1 H，dd，J=1.3, 10.4 Hz), 5.26 (1 H，dd，J=1.3, 17·0 Hz)，5·90 (1 H，ddt，J=5.5, 10.4, 17.0 Hz). f)與參考例3.g)相同。但是，使用（2R)-5-羥基-2-乙基-1，4-六氫吡啶二羧酸1-烯丙酯4-第三丁酯做為原料，得到（2R)-2-乙基-3,6-二氫-1，4(2H)-六氫吡啶二羧酸1-烯丙酯4-第三丁酯。 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.85 (3 H, t5 J=7.5 Hz), 1.32-1.59 (2 H，m)，1.47 (9 H，s)，2.35-2.42 (2 H，m)，3.55-3.73 (1 H，m)， 4.29-4.63 (4 H，m)，5·19 (1 H，dd，J=1.5, 10·4 Hz)，5.28 (1 H，dd， J=1.5, 17·0 Hz)，5.92 (1 H，ddt，J=5.5, 10.4, 17.0 Hz)，6.74 (1 H， brs). 參考例17 a)

iPr Z'N八C〇2H H

iPrZ、Nl〇H H

iPr H2N/^^C02tBi /AcOH

b) >r _c)_ —H2N人^COjBu

-123 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1297689 A7 B7 五、發明説明（120 ) ipr

a) 與參考例16.a)相同，但是使用N-[(^氧基）談基]纈草胺酸做為原料，得到（lR)-l-(羥甲基）-2-甲基丙基胺基甲酸宇酉旨。 1H NMR (300 MHz，CDC13) δ 0.91 (3 H，t，J=7.0 Ηζ)，0·94 (3 H，d， J=7.9 Hz)，1.78-1.90 (1 H，m)，2·03-2·12 (1 H，m)，3.44-3.75 (3 H， m)，4.84 (1 H，br s)，5.09 (2 H，s)，7.28-7.37 (5 H，m)· b) 與參考例I6.b)相同，但是使用（lR)-l-(羥甲基）-2-甲基丙基胺基甲酸芊酯做為原料，得到（2E，4R)-4-{[(芊氧基）羰基] 胺基}-5-甲基2-己酸第三丁酯。 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.89 (3 Η, d, J=7.0 Hz), 0.92 (3 Η, d，J=6.8 Hz)，1.46 (9 H，s)，1.78-1.92 (1 H，m)，4.16-4.26 (1 Η, m)，4.76 (1 H，d，J=9.7 Hz)，5.07 (1 H，d，J=13.9 Hz), 5.11 (1 H，d， J=12.1 Hz), 5.83 (1 H, dd, J=1.3, 15.5 Hz), 6.73 (1 H, dd, J=5.5, 15.5 Hz), 7.28-7.37 (5 H, m). c) 與參考例16.c)相同，但是使用（2E，4R)-4-{[(苄氧基）羰基]胺基}-5-甲基2-己酸第三丁酯，得到（4S)-4-胺基-5-甲基己酸第三丁酯乙酸鹽。 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.94 (3 H, J=7.〇 Hz), 0.95 (3 H, d, J=6.8 Hz), 1.41 (9 H, s), 1.63-1.91 (3 H, m), 2.28-2.46 (2 H, m), 2.83 (1 H, dt, J=4.4, 8.8 Hz). 124 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1297689 A7 __ B7___ 五、發明説明（121 ) d) 與參考例3.d)相同，但是使用（4S)-4-胺基-5_甲基己酸第三丁酯乙酸鹽做為原料，得到（4S)-4-[[(烯丙氧）羰基](2-甲氧基-2-酮基乙基）胺基]-5-甲基己酸第三丁酯。 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.87 (3 Η, d3 J=6.6 Hz), Ο.97 (3 H, d，J=6.6 Hz)，1.35-1.65 (2 H，m)，1.42 (9 H，s)，1.88-2.02 (1 H， m)，2.26-2.52 (2 H，m)，3·59-3·93 (5 H，m)，4.51-4.68 (2 H，m)， 5.18-5.31 (2 H，m)，5.78-5.96 (1 H，m)· e) 與參考例3.e)及3.f)相同。但是，使用（4S)-4-[[(婦丙氧）羰基](2-甲氧基-2-酮基乙基）胺基]-5-甲基己酸第三丁 g旨做為原料’得到(2S)-5-經基-2-異丙基-1，4-六氫吨淀二幾酸卜烯丙酯4-第三丁酯。 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.84-0.97 (6 Η, m), 1.45 (9 Η s) 1.50-1.70 (1 Η，m)，1·74-2·13 (2 Η，m)，2.33-3.09 (2 Η m)， 3.64-4.38 (3 Η，m)，4.50-4.65 (2 Η，m)，5_15·5.34 (9 Η m) 5.85-5.98 (1 Η, m). f) 與參考例3.g)相同。但是，使用（2S)-5-羥基·2_異丙基_丨4-六氫吡啶二羧酸1-烯丙酯4-第三丁酯做為原料，得到 (2S)-2-異丙基-3,6-二氫-1，4(2Η)-吡啶二羧酸丨·缔丙醋心第三丁酯。 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.84 (3 H, d, J-6.8 Hz), 〇 91 (3 H5 d，J=6.6 Hz)，1.47 (9 H，s)，1.63-1.73 (1 H，m)，2 23·2 % (1 H， m)，2.62 (1 H，d，J=17.4 Hz)，3·53-3·72 (1 H，m)，3 9(M i4 (1 H， m)，4.40-4.65 (4 H，m)，5.19 (1 H，dd，J=1.3, 1〇·4 Hz)，5 28 (1 H，

d，J=17.4 Hz)，5·92 (1 H，ddt，J=5.5, 10.4, 17.4 Hz) 6 75 (1 H -125 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 x 297公釐) 1297689 A7 B7 五、發明説明（122 ) brs). g) 與參考例6.g)相同。但是，使用（2S)-2-異丙基-3,6-二氫 -1，4(2H)-六氫吡啶二幾酸1-晞丙酯4-第三丁酯做為原料，得到（2S)-2-異丙基-3,6-二氫-1，4(2H)·吡啶二瘦酸1-烯丙酯4-甲 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.84 (3 Η, d, J=6.6 Hz), 0.90 (3 Η, d，J=6.4 Hz)，1.60-1.72 (1 H，m)，2.28-2.40 (1 H，m)，2·67 (1 H，d， J=17.6 Hz)，3.55-3.77 (1 H，m)，3.74 (3 H，s)，3.93-4.13 (1 H，m)， 4.41-4.65 (3 H，m)，5.19 (1 H，ddd，J=1.5, 2.8, 10.4 Hz)，5.28 (1 H, d, J=17.2 Hz), 5.92 (1 H, ddt, J=5.5, 10.4, 17.2 Hz), 6.86 (1 H, br s). h) 與參考例2.d)相同❶但是，使用（2S)-2-異丙基·3,6-二氫 -1，4(2Η)-六氫吡啶二羧酸1-婦丙酯4-甲酯做為原料，得到 (2R)-4-(氯乙醯基）-2-異丙基-3,6-二氫-1(2Η)-吡啶羧酸埽丙酯。 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.85 (3 H, d5 J=6.8 Hz), 0.89 (3 H, d，J=6.6 Hz)，1.50-1.64 (1 H，m)，2.21-2.34 (1 H，m)，2.78 (1 H，d， J=17.4 Hz)，3.64-3.75 (2 H，m)，4.33-4.44 (2 H，m), 4.50-4.70 (3 H，m)，5.17-5.32 (2 H，m)，5·85-5·99 (1 H，m)，6.80 (1 H，br s). i) 與參考例2.e)相同。但是，使用（2S)-4-(氯乙醯基）_2-異丙基-3,6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯做為原料，得到 (2S)-4-(2-硫醇基-1，3-口塞也-4-基）-2-異丙基-3,6-二氫-1(2H)· 吡啶羧酸婦丙酯。 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.87 (3 H? d3 J=6.6 Hz)5 0.92 (3 H5 -126 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1297689 A7 B7 五、發明説明（123 ) d，J=6.6 Hz)，1.67-1.83 (1 H，m)，2.38-2.58 (2 H，m)，3.57-3.80 (1 H，m)，3.97-4.18 (1 H，m)，4.44-4.68 (3 H，m)，5.21 (1 H，dd， J=1.3, 10·4 Hz)，5.29 (1 H，dd，J=1.4, 17.2 Hz)，5.93 (1 H，ddt， J=5.5, 10.4, 17.2 Hz)，6.03 (1 H，br s)，6.38 (1 H，br s). 參考例18

與參考例12相同。但是使用（2R)-5-(氯乙醯基）-2-甲基-3,6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸婦丙酯，得到4_[(6R)-1，6-二甲基 -1，2,5,6 -四氮-3-卩比淀基]-l，3-p塞唆_2 -硫Sf·。 lU NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.23 (3 Η, br s), 2.10-2.29 (1 Η, m)，2.54 (3 Η，br s)，2.80 (2 Η，br s)，3.50-3.70 (2 Η，m)，6·38 (1 H，br s)，6.71 (1 H，br s)· 參考例19

MeO NH2 c)

e露 if

MeO

HS-^

ALOC -127 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1297689 A7 B7 124 五、發明説明（ a) 以與參考例6.g)同樣之方法，但是使用（3S)_3_{[(苄氧基）談基]胺基} 丁酸第三丁酯（5.63 g，19.2 mmol)做為原料，得到（3S>3][(;氧基）羰基]胺基}丁酸甲酿（3.61 g , 75%)。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.24 (3Η, d, J=6.8 Hz), 2.54 (2H? d5 J=5.5 Hz), 3·67 (3H，s)，4.05-4.18 (1H，m), 5.06-5.13 (2H，m)， 5.15- 5.24 (1H，m)，7,28-7.39 (5H，m)· b) 以與參考例3.c)同樣之方法，但是使用（3s)-3_{[(爷氧基）談基]胺基} 丁酸甲酯（3.61 g，14.4 mmol)做為原料，得到 (3S)-3-胺基丁酸甲 g旨（1,47 g，87%)。 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.14 (3H, d, J=6.4 Hz), 2.33 (1H, dd, J=15.7，8.2 Hz)，2.43 (1H，dd，J=15.7, 4.6 Hz)，3.34-3.45 (ih， m)，3·69 (3H，s)· c) 在（3S)-3-胺基丁酸甲酯（1.47 g，12.5 mmol)之 THF(30 ml) 溶液中，於0°C加入氯甲酸烯丙酯（1·60 m卜15·1 mmol)及二異丙基乙胺（2.62 ml，15·0 mmol)。在該溫度攪拌30分鐘後，在反應溶液中加入水及用乙酸乙酯萃取二次。將有機層用飽和食鹽水洗淨，用硫酸鎂乾燥及於減壓下除去有機溶媒後，藉由矽凝膠（25 g)管柱層析精製，得到（3S)-3-{[(婦丙氧）羰基]胺基}丁酸甲酯（2.06g，81%)。 1H NMR (300 MHz，CDC13) δ 1·25 (3H，d，J=6.8 Hz)，2.24 (3H，d， J=5.5 Hz)，3·69 (3H，s)，4.03-4.16 (1H，m)，4.54-4.58 (2H，m)， 5.15- 5.34 (3H，m)，5.85-5.98 (1H，m)· d) 在（3S)-3-{[(埽丙氧）羰基]胺基}丁酸甲酯（2.06 g，10.2 mmol)及丙烯酸乙酯（Ml ml，ι〇·2 mmol)之甲苯（25 ml)溶液 -128 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1297689 A7 B7 五、發明説明（125 ) 中，於40°C加入氫化鈉（60%油中懸浮物，0·41 g，10.2 mmol) 並攪拌2小時。將反應混合物注入稀鹽酸水中及用乙酸乙酿萃取2次。將有機層用飽和食鹽水洗淨，用硫酸鎂乾燥，及於減壓下除去有機溶媒。將殘餘物加至甲醇（40 ml)，乙酸（0.70 ml，12.2 mmol)及氰基爛氫化鋼（0·77 g，12·2 mmol)，並於室溫攪拌20分鐘。於減壓下餾去溶媒，藉由矽凝膠管柱層析精製，得到（6S)-4-#f基-6-甲基-1，3-六氫p比咬二幾酸 1-婦丙酯3-乙酯與（6S)-4-羥基-6-甲基-1，3-六氫吡啶二致酸 1-晞丙酯3-甲酯之混合物（1·21 g)。對其使用與參考例3.g) 相同之方法，得到（6S)-6-甲基-5,6-二氫-1，3(2H)-吡啶二幾酸 1-缔丙酯 3-乙酯（127mg，5%)與（6S)-6-甲基-5,6-二氫-l，3(2H)-吡啶二羧酸l-晞丙酯3-甲酯（252mg，10%)。 (的）-6-甲基-5,6-二i,_l，3(2HV吡啶二藉酸1_烯丙酯, 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 1.12 (3H，d，J=7.0 Hz)，2.04-2.13 (1H，m)，2·54-2·63 (1H，m)，3.70-3.79 (1H，m)，4.23 (2H，q， J=7.1Hz)，4.55-4.68 (4H，m)，5·19-5·34 (2H，m)，5.89-6.02 (1H， m)，7.00-7.04 (1H，m)· 甲基-5,6-二氫-1,3(2HV毗啶二教酸1-烯丙酯夂甲 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 1.12 (3H，d，J=6.8 Ηζ)，1·31 (3H，t， J=7.1Hz), 2.04-2.13 (1H, m)? 2.53-2.64 (1H, m), 3.70-3.79 (1H, m)，3·77 (3H，s)，4.55-4.68 (4H，m)，5.19-5.34 (2H，m)，5.89-6.02 (1H，m)，7.00-7.04 (1H，m). e)以與參考例l.b)同樣之方法，但是使用（6S)-6-甲基-5,6-二氫-1，3(2H)_吡啶二羧酸1-烯丙酯3-乙酯（126 mg，0.50 -129 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297689 A7 B7 五、發明説明（） mmol)，得到（2S)-5-(氯乙醯基）-2-甲基-3,6-二氫-1(2H)-吡啶複酸晞丙醋（62 mg，48%)。 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.12 (3Η5 d, J=7.0 Hz), 2.13-2.24 (1H，m)，2.66-2.75 (1H，m)，3.71-3.79 (1H，m)，4.36-4.46 (2H，m)， 4.60-4.71 (4H，m)，5.20-5.34 (2H，m)，5.88-6.01 (1H，m)， 6·96-6·99 (1H，m). f)以與參考例1.C)同樣之方法，但是使用（2S)-5-(氯乙醯基）-2•甲基_3,6_二氫-1(2H)-吡啶羧酸晞丙酯（141 mg，0.55 mmol)，得到（2S)-2-甲基-5-(2-硫-1,3-β塞峻-4-基）-3,6-二氫 -1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯（160 mg，99%)。 XR NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.16 (3H, d, J=7.0 Hz), 2.08-2.18 (1H，m)，2.60-2.70 (1H，m)，3.71-3.79 (1H，m)，4.52-4.65 (4H，m)， 5.22-5.34 (2H，m)，5.89-6.01 (1H，m)，6.18-6.20 (1H，m)，6_42 (1H, s)5 10.66 (1H, br s). 參考例20

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1297689 A7 _____B7 五、發明説明（彳27 ) — a) 在乙醇（188 m卜3.24 mol)中，於〇°C加入乙醯氯（46 m卜 0.65 mol)並在該溫度攪掉30分鐘，然後在該溶液中，加入 (3S)-3-{[(芊氧基）羰基]胺基羥基丁酸第三丁酯（1〇.〇 g , 32·3 mmol)之乙醇溶液（20 ml)，並於室溫攪拌整夜。餾去溶媒後，將殘餘物溶於乙酸乙酯中，然後用飽和碳酸氫鈉水 ✓谷液及飽和食鹽水依次洗淨。用無水硫酸納乾燥後，於減壓下餾去溶媒，藉由矽凝膠管柱層析而精製，得到 (3S)-3-{[(芊氧基）羰基]胺基}_4-羥基丁酸乙酯（2.92 g， 32%)，同時副產内酯體，（3S)-5-酮基四氫-3-呋喃胺基甲酸芊酯（4.24 g，56%)。 (3S):1:{『（芊氣基）裁基1胺某丨-4-羥基丁酸乙酯 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.24 (3Η, t? J=7.1 Hz), 2.61-2.65 (2H，m)，2·78 (1H，br s)，3·68-3·73 (2H，m)，4.02-4.17 (3H，m)， 5·07-5·10 (2H，m)，5.50-5.58 (1H，m)，7.28-7.59 (5H，m)· (en·基四i，3-畦喃胺基甲酸芊酯 1H NMR (300 MHz，CDC13) δ 1·24 (3H，t，J=7.1 Hz)，2·46 (1H，dd， J=3.5, 17.9 Hz)，2.81 (1H，dd，J=7.5, 17.9 Hz)，4.17-4.24 (1H，m)， 4.44-4.53 (2H, m)5 5.10 (2H? s)3 5.40-5.45 (1H, m), 7.28-7.39 (5H，m)· b) 用與參考例3.c)相同之方法，但是使用（3S)-3-{[(芊氧基）羰基]胺基}-4-羥基丁酸乙酯（2.92 g，10.4 mmol)，得到（3S)-3-胺基-4-羥基丁酸乙酯。在未將其精製下，用與參考例19,c) 相同之方法進行缔丙氧羰基化，得到（3S)-3-{[(烯丙氧）羰基] 胺基}-4-羥基丁酸乙酯（0.96 g，40%)。 -131 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1297689 A7 B7 五、發明説明（128 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.27 (3Η, t? J=7.1 Hz), 2.42 (1H, br s)，2.64-2.68 (2H，m)，3·71-3·76 (2H，m)，4.01-4.11 (1H，m)，4.16 (2H，q，J=7.1)，4.54-4.58 (2H，m)，5.19-5.34 (2H，m)，5·47 (1H， br s), 5.85-5.98 (1H, m). c) 用與參考例7.a)相同之方法，但是使用（3S)-3-{[(婦丙氧基）羰基]胺基}-4-羥基丁酸乙酯（0.96 g，4.2 mmol)，得到 (3S)-3-{[(烯丙氧）羰基]胺基}-4-{[第三丁基（二甲基）矽烷基] 氧}丁酸乙酯（1.25 g，87%)。 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.04 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.25 (3H, t，J=7.1Hz)，2·58-2·62 (2H，m)，3·64 (1H，dd，J=5.1，9·9Ηζ)，3.70 (1H, dd，J=3.8, 9·9Ηζ)，4.04-4.16 (1H，m)，4.13 (2H，q5 J=7.1)， 4.54-4.58 (2H, m), 5.19-5.34 (3H, m), 5.85-5.98 (1H, m). d) 在（3S)-3-{[(烯丙氧基）羰基]胺基}_4-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧}丁酸乙酯（1.25 g，3.6 mmol)及丙晞酸乙酯（0.39 ml，3.6 mmol)之甲苯（10 ml)溶液中，於40°C加入氫化鈉（60% 油中懸浮物，145 mg，3.6 mmol)，並於60°C攪拌1小時。將反應混合物注入稀鹽酸水中，然後用乙酸乙酯萃取3次。將有機層用飽和食鹽水洗淨及用無水硫酸鈉乾燥後，於減壓Γ下館去溶媒。在殘餘物溶於甲醇（25 ml)之溶液中，加入乙酸（0·25 m卜4.4 mmol)及氰基硼氫化鈉（〇·27 g，4.3 mmol), 並於室溫攪摔3 0分鐘。於減I下館去溶媒後，殘餘物藉由矽凝膠管柱層析精製，得到（6S)-6_({[第三丁基（二甲基）碎虎基]氧}甲基）-4-經基-1，3-六氫p比淀二致酸1-晞丙酿3 -乙酯。（0.48 g，33%)。 -132 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 九裝訂

1297689 A7 B7 五、發明説明（129 ) ~ "" lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.04 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.26 (3H, t? J=7.1 Hz)5 2.48-2.66 (3H, m), 3.60-3.73 (3H, m), 4.04-4.23 (4H, m)，4.14 (2H，q，J=7.1)，4.54-4.62 (2H，m)，5.19-5.34 (2H，m)， 5.85- 5.98 (1H, m). e) 用與參考例5.g)相同之方法，但是使用（6S)-6-({[第三丁基（一甲基）碎貌基]氧}甲基）-4-#至基-1，3 -六氫p比淀二叛酸1-烯丙酯3-乙酯（484 mg，1.2 mmol)，得到（6S)-6-({[第三丁基 (二甲基）碎烷基]氧}甲基）-5,6-二氫-1，3(2H)-吡啶二羧酸1-缔丙酯3-乙酯（151 mg，33%)。 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.01-0.04 (6H, m), 0.84-0.89 (9H, m)，1.23-1.33 (3H，m)，2.18-2.65 (2H，m)，3.45-3.92 (3H，m)， 4·07-4·26 (2H，m)，4.45-4.68 (3H，m)，5·19·5·35 (2H，m)， 5.86- 6.02 (1H, m), 7.01 (1H, br s). f) 用與參考例l.b)相同之方法，但是使用（6S)-6-({[第三丁基（'一甲基）碎燒基]氧》}甲基）-5，6-1 —氣-1，3(2H)-p比違二瘦酸 1-晞丙酯 3-乙酯（151 mg，0·39 mmol)，得到（2S)-2-({[第三丁基（二甲基）碎烷基]氧}甲基）-5-(氯乙醯基）-3,6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯（79 mg，52%)。 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.02 (3Η, s), 〇.〇3 (3H, s)5 0.86 (9H, s)，2.42-2.65 (2H，m)，3·45·3·57 (3H，m)，3·67-3·78 (1H，m)，4.40 (2H，s)，4·50-4·65 (4H，m)，5·19-5·34 (2H，m)，5.88-6.01 (1H，m)， 6.98 (1H, br s). g) 用與參考例l.c)相同之方法，但是使用（2S)-2-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧}甲基）-5-(氯乙醯基）·3,6-二氫-1(2H)_ 1 133 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297689 A7 B7 五、發明説明（130 ) 吡啶羧酸晞丙酯（79 mg，0.20 mmol)，得到（2S)-2-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧}甲基）-5-(2-硫-1，3-嘧唑-4-基）-3,6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸缔丙酯（90 mg)。 lR NMR (300 MHz5 CDC13) δ 0.03 (6Η, s)5 0.86 (9Η, s), 2.27-2.38 (1H，m)，2.50-2.61 (1H，m)，3.48-3.82 (3H，m)， 4·40-4·66 (4H，m)，5·19-5·34 (2H，m)，5.88-6.01 (1H，m)，6.29 (1H，br s)，6.44 (1H，br s)，11.49 (1H，br s).

a)與參考例3.a)相同。但是使用（2R)-N-芊氧羰基-2-胺基丙烷羧酸作為原料，得到（lR)-l-(羥甲基）丙基胺基甲酸芊酯。 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.94 (3H5 t, J=7.3 Hz), 1.41-1.64 (2H，m)，2·12 (1H，brs)，3·52 (3H，m)，4.82 (1H，brs)，5.09 (2H，s)， 134 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1297689 A7 __ B7 ____ 五、發明説明（131 ) 7.27-7.37 (5H，m). b) (lR)-l·(羥甲基）丙基胺基甲酸芊酯（9·46 g，42·4 mmol)， 2,2,6,6-四甲基-l-六氫吡啶氧（〇·143 g，〇·85 mmol)及溴化鈉 (4·36 g，42 mmol)之甲苯（125 ml)，水（21 ml)及乙酸乙酯（125 nil)懸浮液中，加入竣酸氫納（1 〇·3 g)。然後於〇〜5°C經1小時加入次氯酸鈉水溶液。分液後，將水層用乙醚萃取。將有機層用含蛾化钾之溶液，10%硫酸氫鉀水溶液，10%硫代硫酸鈉及飽和食鹽水洗淨。用蒸發器濃縮後，將殘餘物溶於四氩呋喃（60 ml)中，於0〜5°c立刻升溫至室溫，然後於該溫度攪拌1.5小時。用蒸發器濃縮後，用矽凝膠（200 g) 管柱層析（乙酸乙酯/己烷，1/3)精製，得到（2E，4R)-4-{[(芊氧基）羰基]胺基}-2-己酸第三丁酯（9.73 g)。 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.93 (3Η, t, J=7.5 Hz), 1.46 (9H, s), 1.42-1.68 (2H, m), 4.20-4.32 (1H, m), 3.65-3.73 (1H, m), 5.07 (1H，d，J=15.8 Hz)，5·11 (1H，d，J=15.8 Hz), 5.82 (1H，d，J=15.6 Hz)，6.71 (1H，dd，J=5.7, 15.6 Hz)，7.28-7.36 (5H，m)· c) 在（2E，4R)-4-{[(芊氧基）羰基]胺基}-2-己酸第三丁酯 (9·73 g，30.5 mmol)之甲醇（200 ml)溶液中，加入乙酸（3·5 ml，61 mmol)及10%鈀/碳（3.2 g)，然後於氫氣流下攪拌7 小時。於氮氣流下過濾，除去鈀後，用蒸發器濃縮，得到 (4R)-4·胺基己酸第三丁酯乙酸鹽（7.5 g，定量的）。 1h NMR (300 MHz，CDC13) δ 0.95 (3H，t，J=7.5 Hz)，1.46 (9H，s)， 1.53-1.63 (2H，m)，1.68-1.92 (2H，m)，2.35 (1H，t，J=7.5 Hz)， 2.90-2.98 (1H，m)· • 135 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1297689 A7 B7 五、發明説明（132 ) d) 與參考例3.d)相同。但是使用（4R)-4-胺基己酸第三丁酯做為原料，得到（4R)-4-[[(烯丙氧）羰基](2-甲氧基-2-酮基乙基）胺基]已酸第三丁酯。 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.88 (3Η, t, J=7.5 Hz), 1.41 (9H, s), (4H，m)，2.21-2.42 (2H，m)，3.66-3.77 (5H，m)， 3.90-4.20 (1H，m)，4.50-4.63 (2H，m)，5.13-5.32 (2H，m)， 5.78-5.97 (1H, m). e) 與參考例3.e)及f)相同。但是，使用(4R)_4-[[(烯丙氧）羰基](2-甲氧基-2-酮基乙基）胺基]己酸第三丁酯做為原料’得到（2R)-5-幾基-2-乙基-1,4-六氫吡啶二羧酸烯丙酯 4-第三丁酯。 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.86 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.44 (9H, s)5 1.36-1.47 (1H，m)，1.58-1.73 (2H，m)，1,83-1.93 (1H，m)， 2.39-2.48 (1H，m)，2.54-2.73 (1H，m)，3.65-3.77 (1H，m)， 4.04-4.34 (2H，m)，4·55 (2H，d，J=5.5 HZ)，5·18 (1H，dd，J=1.3, 1〇·4 Hz)，5.26 (1H，dd，J=1.3, 17.0 Hz)，5·90 (1H，ddt，J=5.5 10.4, 17.0 Hz). f) 與參考例3.g)相同。但是，使用（2R)-5_羥基-2-乙基-i，4· 六氫吡啶二羧酸1-烯丙酯4-第三丁酯做為原料，得到（2R)_2· 乙基-3,6-二氫-1，4(2H)-吡啶二竣酸1-缔丙酯4-第三丁 g旨。 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 0.85 (3 H，t，J=7.5 Hz)，1.32-1 59 (2 H，m)，1.47 (9 H，s)，2.35-2.42 (2H，m)，3.55-3.73 (ih，m) 4·29·4·63 (4H，m)，5.19 (1H，dd，J=1.5, 10.4 Hz)，5.28 (1H，dd， J=1.5, 17.0 Hz)，5.92 (1H，ddt，J=5.5, 10.4, 17·〇 Hz)，6·74 (1H’ -136 -

1297689 A7 B7 五、發明説明（133 ) brs). g) 與參考例6.g)相同。但是，使用（2R)"·2*"乙基二氫 -1，4(2H)-六氫吡啶二羧酸1-烯丙酯4_第三丁酯（1.40 g，4·72 mmol)，得到（2R)-2-乙基-3,6-二氫-1，4(2H)-p比咬二幾酸 1-晞丙酯 4-甲酯（1.09 g，91%)。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.88 (3Η, t5 J=7.4 Hz), 1.32-1.57 (2H，m)，2.44-2.47 (2H，m)，3·63-3·79 (1H，m)，3.76 (3H，s)， 4.35-4.65 (4H3 m), 5.19-5.34 (2H, m), 5.88-6.01 (1H, m), 6.88 (lH，brs). h) 與參考例l.b)相同。但是，使用（2R)-2_乙基-3，卜二氫 -1，4(2H)·六氫吡啶二羧酸1-晞丙酯4-甲酯（435 mg，1·72 mmol)，得到（2R)-4-(氯乙酿基）-2-乙基-3,6-二氫-1(2Η)·外(：症羧酸烯丙酯（177 mg，38%)。 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.88 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.32-1.57 (2H，m)，2.34-2.46 (1H，m)，2.50-2.57 (1H，m)，3·70-3·82 (1H，m)， 4.34-4.48 (1H，m)，4·39 (1H，d，J=14.1)，4·33 (1H，d，J=14.1)， 4.60-4.65 (1H，m)，5.19-5.34 (2H，m)，5.88-6.01 (1H，m)，6.81 (1H，br s). i) 以與參考例l.c)相同之方法，但是使用（2R)-4-(氯乙醯基）-2-乙基-3,6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯（167 mg，0.61 mmol)，得到(2R)-2-乙基-4-(2-硫-1，3-嘧唑-4-基）-3,6-二氫 -1(2Η)-ρ比淀幾酸烯丙g旨（105 mg，55%) β NMR (300 MHz，CDC13) δ 0·90 (3Η，t，J=7.4 Ηζ)，1.37-1.66 (2H，m)，2.17-2.24 (1H，m)，2.58-2.68 (1H，m)，3.65-3.79 (1H，m)， -137 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1297689 A7 B7 五、發明説明（134 ) 4.43-4.67 (4H，m)，5.21-5.34 (2H，m)，5.89-6.01 (1H，m)，6.08 (1H，br s)，6·39 (1H，s)，10.94 (1H，br s). 實施例27

a)在（2S)-4-(2_硫醇基-1，3·嘍唑-4-基）-2-異丙基-3,6-二氫 -1(2H)-吡啶羧酸缔丙酯（80 mg，0·25 mmol)之 THF(4.3 ml)溶液中，於0〜5°C加入六甲基二矽烷胺化鋰之THF溶液（1M， 0·25 ml，0.25 mmol)中，並攪拌1〇分鐘。在該溶液中，於〇 °C加入（4R，5R，6S)-3-[(二苯氧膦）氧]-4_甲基-7_酮基 -6-{(111)-1-[(三甲矽烷）氧]乙基}_1-氮雜雙環[3.2.〇]庚-2-晞 -2-羧酸烯丙酯之乙腈溶液（3〇〇/0，0.94 g，0.50 mmol)，然後在冷藏庫中靜置12小時。在反應溶液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下餾去溶媒。在該混合物之THF(5.65 ml) 溶液中，於0°C加入水，繼而加入川鹽酸使pH調成約3並攪拌1小時。在反應溶液中加入碳酸氫鈉水溶液，及用乙酸乙醋萃取二次。將有機層用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下餾去溶媒。在殘餘物溶於二氯甲烷（5 ml) 之溶液中，加入乙酸（36 #卜0.63 mmol)及三丁基錫氫化物 (0·67 ml，2.5 mmol)，繼而於室溫加入武（三苯膦）把（π)氯化本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公爱) 1297689 A7 B7 五、發明説明（135 ) 物（17.5mg，0.025 mmol^ 10分鐘後，將反應液加到冰（5g) 與磷酸緩衝液（pH 7·0，5 ml)之混合物中。分液後，將有機層用水萃取二次。將水層用二氣甲烷（3 ml)洗淨二次，將水層中之有機溶媒於減壓下除去後，藉由聚合物層析 (CHP-20P)精製，收集藉3-8%THF水溶液溶出之部份及凍結乾燥，得到為白色無晶形之（4R，5S，6S)-6-[(lR)-l-羥乙基]-3-({4-[(68)-6-異丙基-1，2,5,6-四氫-3-咐淀基]-1，3-0塞咬-2-基}硫）-4-甲基-7-酮基-1-氮雜雙環[3·2·0]庚-2-婦-2-羧酸 (29·9 mg，17%)。 NMR (300 MHz, D20) δ 0.95 (6 H, d, J=6.8 Hz), 0.97 (3 H, d, 1=6.8 Hz), 1.12 (3 H, d, J=6.4 Hz), 1.95-2.07 (1H, m), 2.47-2.76 (2 H，m)，3.16-3.36 (3 H，m)，3.82 (2 H，brs)，4·08-4·15 (2 H，m)， 6.38 (1 H，brs)，7.48 (1 H，s)· IR (KBr) 3434, 2969, 1753, 1598 cnT 實施例28

a)以與實施例27.a)同樣之方法，但是使用（6R)-6-異丙基 -4-(2-硫醇基·1，3-噻唑-4-基）-3,6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯做為原料，得到（4R，5S，6S)-6-[(lR)-l-羥乙基]-3-((4-[(6R)-6-異丙基-1，2,3,6-四氫-4-吡啶基]-1，3-嘧唑-2-基}硫）-4-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297689 A7 B7 五、發明説明（136 ) 甲基-7-_基-1-氮雜雙環[3·2·0]庚-2-烯-2-叛酸。 {H NMR (300 MHz, D2〇) δ 0.92-0.98 (9 Η, s)? 1.12 (3 Η, d, J-6.4 Ηζ)，1·90-2·03 (1Η，m)，2·62·2.73 (2 Η，m)，3.09-3.38 (3 Η，m)， 3.48-3.65 (1 Η，m)，3.77-3.83 (1 Η，m)，4.04-4.16 (2 Η，m)，6·42 (1 Η，s)，7.48 (1 Η，m). IR (KBr) 3412, 2968, 1755, 1599, 1393 cm-1 實施例29

a)與實施例27.a)相同。但是使用（6S)-6-異丁基-4-(2-硫醇基-1，3-噻唑-4-基）-3,6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸婦丙酯做為原料，得到（4R，5S，6S)-6-[(lR)-l-羥乙基]-3-({4-[(6S)-6-異丁基 -1，2,3,6-四氫-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫）-4-甲基-7-酮基-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。 lH NMR (300 MHz, D2〇) δ 0.86 (6 Η, d, J=6.2 Hz), 0.95 (3 H, d, J=7.7 Hz)，1.12 (3 H，d，J=6.2 Hz)，1.50-1.79 (3H，m)，2.63-2.70 (2 H，m)，3.13-3.37 (3 H，m)，3.47-3.65 (2 H，m)，3.98-4.15 (2 H， m)，6.39 (1 H，brs)，7·47 (1 H，s). IR (KBr) 3386, 2966, 1756, 1600, 1388 crrT1 實施例30 -140 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1297689 A7 B7 五、發明説明（137 )

ALOC

a) 與實施例2.a)相同。但是使用（2R)-2-甲基-5-(2-硫醇基 -1，3- ρ塞唆-4-基）-3,6-二氫-1(2H)-。比淀幾酸晞丙醋做為原料，得到（4R，5S，6S)-3-[(4-{(6R)-l-[(婦丙氧基）羰基]-6-甲基 -1，2,5,6 -四氮-3-ρ比淀基}-1，3 -魂峻-2 -基）硫]-4-甲基-7 -嗣基 -6-{(lR)-l-[(三甲矽烷基）氧]乙基卜1-氮雜雙環[3·2·0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯。 !H NMR (300 MHz? D20) δ 0.10 (9 Η, s)5 1.11 (3 Η? d? J=7.3 Hz), 1.17 (3 H，d，J=6.8 Hz)，1.21 (3 H，d，J=6.1 Hz)，2.04-2.15 (1H， m)，2.58-2.71 (1 H，m)，3.18-3.24 (1 H，m)，3.37-3.48 (1 H，m)， 3.82-3.93 (1 H，m)，4.06-4.21 (2 H，m)，4.62-4.86 (6 H，m)， 5.15-5.48 (4 H，m)，5.87-6.03 (2 H，m)，6.71 (1 H，brs)，7.11 (1 H， s)· b) 與實施例 2.b)相同。但是使用（4R，5S，6S)_3-[(4_{(6R)-1-[(烯丙氧基）羰基]-6-甲基-1，2,5,6-四氫-3-吡啶基}-l，3-嘧唑 -2-基）硫]-4-甲基-7-酮基-6-{(lR)-l-[(三甲矽烷基）氧]乙基}-1_氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸缔丙酯，得到 141 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1297689 A7 B7

五、發明説明（138 ) (4R，5S，6S)-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-3-({4-[(6R)、6，甲爲 -1，2,5,6-四氯-3 - ρ比淀基]-1，3 -邊峻-2 -基}硫）-7 -嗣基、 ''乳雖雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。咕 NMR (300 MHz, D20) δ 0.95 (3 H，d，J=7.3 Ηζ)，1·12 n W H，d， J=6.0 Hz), 1.31 (3 H, d, J=6.4 Hz), 2.18-2.33 (1H, m) ο ςΛ ，〇υ^2.64 (1 H，m)，3·10-3·49 (3 H，m)，3.95-4.16 (4 H，m)，6·54 n rr U H，s)， 7.41 (1 H，s)· IR (KBr) 3428, 2970, 1759, 1599, 1392 cm'1

訂

線 a)與實施例l.a)及l.b)相同e但是使用4-[(6R)-i 6、- m -1，2,5,6-四氫-3-吡啶基]-1，3-嘍唑-2-硫醇做為原料，芦^ <子到 (411，58,68)-3_({4-[(611)-1，6-二甲基-1，2,5,6-四氳-3-吡啶基]_ 1，3-噻唑-2-基}硫）-4-甲基-7_酮基-6-{(lR)-l-[(三甲矽烷基）氧]乙基}-卜氮雜雙環[3·2·0]庚-2-烯-2-羧酸缔丙酯。 lH NMR (300 MHz5 CDC13) δ 1.06 (3 Η, d, J=7.3 Hz), 1.16 (3 H5 -142 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1297689 A7 B7 五、發明説明（139

Hz)，6.60 (1 H，s)，7.07 (1 H，s). b)與實施例l.c)相同。但是使用（4R 5S 6S) 3 i 6- 二甲基-1，2,5,6-四氫吡啶基卜丨，^噻唑-2-基}硫 >‘甲基_7· 酮基-6-{(lR)小[(三甲矽烷基）氧]乙基}小氮雜雙環[3二〇]庚 -2-烯-2-羧酸烯丙酯作為原料，得到（4R，5S，6S)-3-({4-[(6R)-1，6-二甲基-1，2,5,6-四氫-3_吡啶基]-1，3〇塞唑_2-基}硫）-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-酮基-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-致酸。 lH NMR (300 MHz, D20) δ 0.95 (3 Η, d, J=7.3 Hz), 1.12 (3 H, d, J=6.4 Hz), 1.28 (3 H, d, J=6.6 Hz), 2.27-2.40 (1 H, m), 2.58-2.72 (1 H, m), 2.83 (3 H, s), 3.13-3.38 (4 H, m), 3.90-4.14 (3 H, m), 6.52 (1 H，s)，7.40 (1 H，s)· IR (KBr) 3400, 2968, 1764, 1602, 1386 cm·1 實施例32

a) O—P(0)(OPh)2 -►

本紙張尺度it财國S家標準(CNS) A4规格(210 x 297公釐) 1297689 A7 B7

五、發明説明（

a)與實施例l.a)及l.b)相同。但是使用4-[(6S)_i 6_ _甲 -1，2,5,6 -四氮-3-0比咬基]-l，3-p塞唆-2 -硫Sf·做為原料，田 (4R，5S，6S)-3-({4-[(6S)-l，6-二甲基-1，2,5,6-四着.,于到乳-> 卩比咬基]-l，3-p塞唆-2-基}硫）-4-甲基-7-嗣基-6-{(1R)_i·[(三甲砂文基）氧]乙基}小氮雜雙環[3·2·0]庚-2-埽-2-羧酸烯丙酿。& lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.04-1.31 (9 Η, m), 2.07-2.20 (2 Η m)，2.43 (3 Η，s)，2·54·2·64 (1 Η，m)，3.21-3.24 (1 Η，m)，3-·48: 3.99 (3 Η, m), 4.14-4.26 (2 Η? m), 4.62-4.86 (2 Η, m), 5.14-5.47 (2 Η，m)，5.89-6.03 (1 Η，m)，6.59 (1 Η，s)，7·05 (1 Η，s). b)與實施例 l.c)相同。但是使用（4R，5S，6S)-3-({4_[(6S)- 1，6-二甲基-1，2,5,6-四氫-3-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫）-4-甲基-7-酮基-6-{(lR)-l-[(三甲矽烷基）氧]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚 -2-烯-2-羧酸烯丙酯作為原料，得到（4R，5S，6S)-3-({4-[(6S)· 1，6-二甲基-1，2,5,6-四氫_3-咐咬基]-1，3-遠唆-2_基}硫）-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-酮基-1-氮雜雙環[3·2·0]庚-2-烯-2-羧酸。 lH NMR (300 MHz, D20) δ 0.95 (3 H, d, J=7.1 Hz), 1.12 (3 H, d, J=6.2 Hz)? 1.27 (3 H, d5 J=7.0 Hz), 2.27-2.40 (1 H, m), 2.58-2.72 (1 H，m)，2.81 (3 H，s)，3.13-3.38 (4 H，m)，3·90-4·14 (3 H，m)， 6.51 (1 H，s)，7.40 (1 H，s). -144 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1297689 A7 B7 五、發明説明（141 ) IR (KBr) 3280, 2965, 1788, 1602, 1384 cirT1 實施例33

a)與實施例27.a)相同。但是使用（2S)-2-異丙基-4-(2-硫-1 3- p塞吃-4-基）-2,5-二氫- lH-p比哈-1-幾酸缔丙酿做為原料 ~ (4R，5S，6S)-6-[(lR)-l-J^ 乙基]-3-({4-[(5S)-5-異丙基 ^ ^ ! -111"^比洛-3-基]-1，3-^1塞唆-2-基}硫）-4_甲基-7-鋼其氧命r 卷氮雜替環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。 ^ lH NMR (300 MHz, D2〇) δ 0.91-0.96 (9 Η, m) ι 5 11 (3 Η, η J=6.4 Ηζ)，1·93-2·05 (1 Η，m)，3.11-3.22 (1 Η，m) Vh ’ ·34 (1H，dd J=2.7, 6.0 Hz)，4.05-4.13 (2 H，m)，4.25-4.42 (3 H m、， 5 5 6·35 (ι ττ s)，7·51 (1 Η，s). 以，實施例34

ΗΝ

在（4R，5S，6S)-6-[(lR)-l-j^ 乙基]-4-甲基^ -2,5 -二氮-1Η -口比嘻-3-基]-1，3·ρ塞唆_2-基}硫）-7 -鋼其 ^ ι·1-氮雜 -145 -

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐)

1297689 五、發明説明（142 ) 雙環[3.2.0]庚-2-晞-2-幾酸（7·3 mg，0.018 mmol)之構酸緩衝液落液’於0°C加入甲醯亞胺酸芊酯鹽酸鹽（22·3 mg，〇· 13 mmol)。用IN氫氧化鈉水溶液將pH值調整成8.5，並於該溫度攪拌1小時半。用1N鹽酸將ρΗ值調整成7·0後，藉由聚合物層析（CHP-20P)精製，收集藉thF水溶液溶出之部份並凍結乾燥，得到為白色無晶形之（4R，5S，6S)- 6-[(lR)-l-羥乙基]-3-({4- [(5S)-l-(亞胺基甲基）-5-甲基·2,5-二氫-1Η-吡啥-3-基]·1，3_魂唑-2-基}硫）-4-甲基-7-酮基小氮雜雙 [3·2·0]庚-2-婦-2-幾酸（5.9 mg，75%)。 lU NMR (300 MHz, D20) δ 0.96 (3 Η, d5 J=7.3 Hz), 1.11 (3 H, d5 J=6.4 Hz)，1·40 (3 H，d，J=6.6 Hz)，3.05-3.16 (1 H，m)，3·34 (1H， dd，J=2.7，5.9 Hz)，4.05-4.14 (2 H, m)，4.30-4.37 (1 H, m)， 5.03-5.20 (lH，m)，6.27(lH，s)，7.55(lH，s).8.04(lH，s)_ IR (KBr) 3402, 2974, 1758, 1710, 1597, 1391 cm.1 實施例35

裝

在（4R，5S，6S)-6-[(lR)_l-羥乙基]-4-甲基 _3-({4-[(2S)-2-甲基 -2,5-二氫-1H·吡咯-3-基]-1，3-嘍唑-2-基}硫）-7-酮基-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-婦-2-痠酸（7.6 mg，0.019 mmol)之磷酸緩衝液溶液，於0°C加入乙酿亞胺酸乙酯鹽酸鹽（18.4 mg，0.15 -146 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297689

mmol)。用in氫氧化鈉水溶液將pH值調整成8 5，並於該溫度攪拌6小時半。用1N鹽酸將？11值調整成67後，藉由聚合物層析（CHP-20P)精製，收集藉3_8% THF水溶液溶出之部份並凍結乾燥，得到為白色無晶形之（4R，5s，6s)_ 3-({‘[(5S)-l-乙醯亞胺基-5_甲基-2,5_二氫'丨仏吡咯·3· 基Η，3”塞唑-2-基}硫）-6-[(lR)-l-羥乙基]_4-甲基-7-酮基+ 氮雜雙 ί衣[3·2·0]庚-2-埽-2-致酸（7.9 mg，93%)。 H NMR (300 MHz，D20) δ 0.94 (3 H，d，J=7.3 Ηζ)，1·10 (3 H，d， J=6.4 Hz)，1.31 (1·65 H，d，J=6.2 Hz)，1.34 (1·35 H，d，J=6.4 HZ)， 2.18 (1.65 H，s)，2.30 (1.35 H，s)，3.05-3.15 (1 H，m)，3.33 (1H， dd, J=2.6, 6.0 Hz), 4.03-4.13 (2 H, m), 4.27-4.33 (0.45 H, m), 4.43-4.48 (0.55 H, m), 4.97-5.07 (0.55 H, m), 5.16-5.25 (Ο.45 H? m), 6.26 (1 H, s), 7.53 (0.45 H, s). 7.54 (0.55 H, s). IR (KBr) 3406, 1760, 1682, 1605, 1385 cm·1 實施例36

a)以與實施例l.a)相同之方法，但是使用（2S)-2-甲基-5-(2 -147 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297689 A7 ____ B7___ 五、發明説明（144 ) 硫-1，3_嘧唑-4-基）-3,6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯（160 mg，0.54 mmol)，得到(4R，5S，6S)-3-[(4-{(6S)-l-[(烯丙氧基）羰基]-6-甲基-1，2,5,6_四氫-3-吡啶基}-1，3-嘍唑-2-基）硫]-4-甲基-7-酮基-6-{(lR)-l-[(三甲矽烷基）氧]乙基}-1-氮雜雙環 [3·2·0]庚-2-烯-2-羧酸埽丙酯（175 mg，52%)。 NMR (300 MHz，CDC13) δ 0.12 (9H，s)，1·1〇 (3H，、d，J=7.1 Hz)， 1·19 (3H，d，J=6.8 Hz)，1.24 (3H，d，J=6.2 Hz)，2.09-2.17 (1H，m)， 2.62-2.70 (1H，m)，3·25 (1H，dd，J=3.5, 6.2 Hz)，3.51-3.61 (1H， m)，3.88-3.94 (1H，m)，4.17-4.25 (2H，m)，4.64-4.88 (6H，m)， 5·21-5.51 (4H，m)，5.91-6.04 (2H，m)，6.73-6.76 (1H，m)，7·12 (1H, s). b)與實施例 2.b)相同，但是使用（4R，5S，6S)-3-[(4-{(6S)-l-[(埽丙氧基）羰基]-6-甲基-1，2,5,6-四氫-3-吡啶基}-l，3-噻唑 -2-基）硫]-4-甲基-7-酮基-6-{(lR)-l-[(三甲矽烷基）氧]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸婦丙酯（175 mg，0.28 mmol)，得到（4R，5S，6S)-6-[(lR)-l-經乙基]-4-甲基-3-({4-[(6S)-6 -甲基-1，2，5，6 -四氣-3 - ρ比淀基]-1，3 - ρ塞峻· 2 -基}硫）_ 7 _ 基-1 - 氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸（70 mg，59%)。 XH NMR (300 MHz, D20) δ 0.95 (3Η, d, J=7.7 Hz), 1.13 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.31 (3H, d, J-6.4 Hz), 2.20-2.31 (1H, m), 2.52-2.62 (1H，m)，3.14-3.20 (1H，m)，3.33-3.37 (1H，m)，3.41-3.51 (1H，m)， 3.96-4.01 (2H，m)，4.09-4.15 (2H，m)，6·53-6·65 (1H，m)，7.41 (1H, s). IR (KB〇 3404, 2971，1758, 1597, 1456, 1389, 1265, 1148, 1028, -148 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1297689 A7 B7 五、發明説明（145 ) 767 cm·1 實施例37

基（二甲基）矽烷基]氧}甲基）-5-(2-硫-1，3-嘍唑-4-基）-3,6-二氫·1(2Ηχ；咬叛酸烯丙酯（90 mg，0.20 mmol)，得到 (4R，5S，6S)-3-({4-[(6S)-l-[(婦丙氧基）羰基]-6-(羥甲基）· 1，2,5,6-四氮-3-ί1比淀基]-1，3-口塞峻-2-基}硫）-6-[(lR)-l-幾乙基]-4-甲基-7-酮基-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-缔-2-羧酸埽丙酿 (40 mg , 34%) 〇 WNMR (300 MHz，CDC13) δ 1·12 (3H，d，J=7.4 Ηζ)，1·33 (3H，d J=6.2 Hz), 2.24-2.33 (1H, m)5 2.57-2.65 (1H, m), 3.27 (1H dd J=2.9, 6.0 Hz), 3.50-3.73 (3H, m), 3.89-4.06 (1H, m), 4.18-4.31 (2H，m)，4.56-4.88 (6H，m)，5.22-5.50 (4H，m)，5.90-6.05 (2H，m) 6.68-6072 (1H, m), 7.15 (1H5 s). b )與實施例1 · c )相同，但是使用（4 R，5 S，6 S ) - 3 _丨丨4 _ [(68)-1-[(晞丙氧基）羰基]-6-(羥甲基）-1，2,5,6-四氫-3_,比鳴： -149 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1297689 A7 B7 五、發明説明（146 ) 基]-1，3-噻唑-2-基•羥乙基]_4•甲基酮基氮雜雙環[3·2·0]庚-2-烯-2-羧酸缔丙酯（4〇rng, 〇 053 mmol), 得到（411，5 8,63)-6-[(111)-1-羥乙基]-3_({4-[(63)-6-(羥甲基）- 1，2,5,6-四氫-3-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫）-4-甲基-7-酮基_1- 氮雜雙環[3.2.0]庚-2-缔-2-幾酸（16.9 11^，54%)。 lU NMR (300 MHz, D20) δ 0.94 (3Η, d, J=7.5 Hz), 1.11 (3H, d, J=6.4 Hz), 2.26-2.53 (2H, m), 3.09-3.21 (1H5 m), 3.32-3.35 (1H, m)，3.38-3.49 (1H，m)，3.57-3.64 (1H，m)，3.77-3.83 (1H，m)， 3·98·4·13 (4H，m)，6·52-6·56 (1H，m)，7.41 (1 H，s). IR (KBr) 3380, 2969, 1760, 1596, 1389, 1263, 1056 cm·1 實施例38

a)以與實施例l.a)相同之方法，但是使用（2R)-2-乙基-4-(2-硫-l，3〇塞唑-4-基）-3,6-二氫-1(2H)·吡啶羧酸婦丙酯（105 mg，0·34 mmol)，得到（4R，5S，6S)-3-[(4-{(2R)-l-[(埽丙氧基）羰基]-2-乙基-1，2,3,6-四氫-4-吡啶基}-l，3-嘧唑·2-基）硫]-4-甲基-7-酮基-6-{(lR)-l-[(三甲矽烷基）氧]乙基卜1-氮雜雙環本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

k 1297689 A7 B7 五、發明説明（147 ) [3·2·0]庚-2-埽-2-羧酸埽丙酯（log mg，51%)。 {U NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.12 (9Η, s), 0.91 (3Η, t, J=6.7 Hz)5 1.09 (3H，d，J=7.1Hz)，1.24 (3H，d，J=6.2 Hz)，1.41-1.69 (2H，m)， 2.35-2.42 (1H，m)，2.67-2.76 (1H，m)，3·24 (1H，dd，J=2.9, 6.2Hz), 3.51-3.63 (1H, m), 3.70-3.81 (1H, m), 4.17-4.24 (2H, m), 4·45-4·68 (4H，m)，4·70-4·87 (2H，m)，5.18-5.50 (4H，m)， 5·90-6·05 (2H，m)，6.64 (1H，br s)，7.09 (1H，s)· b)與實施例 2.b)相同，但是使用（4r，5s，6S)-3-[(4- {(2R)-1-[(烯丙氧基）羰基]-2-乙基-1，2,3,6-四氫-4-吡啶基卜1，3-嘍唑 -2-基）硫]-4-甲基-7-酮基-6-{(lR)-l-[(三甲矽烷基）氧]乙基}-1_氮雜雙環[3.2.0]庚-2-婦-2-幾酸烯丙酯（108 mg，0.17 mmol)，得到（4R，5S，6S)-3-({4_[(2R)-2-乙基-1，2,3,6-四氫-4-口比啶基]-1，3-嘧唑-2-基}硫）-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7_酮基 •1-氮雜雙環[3·2·0]庚-2-烯-2-致酸（35 mg，47%)。 lU NMR (300 MHz, D20) δ 0.94 (3H, d, J=7.5 Hz), 0.95 (3H, d, J=6.1 Hz), 1.12 (3H, d, J=6.2Hz), 1.59-1.81 (2H, m), 2.35-2.46 (1H，m)，2·72-2·81 (1H，m)，3.13-3.22 (1H，m)，3·25-3·37 (2H，m)， 3.76-3.80 (2H，m)，4.08-4.14 (2H，m)，6.37-6.40 (1H，m)，7.46 (1 H，s).

裝訂

線 IR (KBr) 3428, 2969, 1760, 1599, 1392, 1264, 1028 cm-1 實施例39

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1297689 A7 B7 五、發明説明（148 ) /α

a) 以與實施例l.a)相同之方法，但是使用（2R)-2-(氯甲基）-4-(2-硫-l，3-p塞峻-4-基）-3,6-二氫-l(2H)-p比淀竣酸埽丙酯 (150 mg，0.45 mmol)，得到（4R，5S，6S)-3-({4-[(2R)-l-[(婦丙氧基）談基]-2-(氯甲基）·1，2,3,6-四氫-4-吡啶基]-1，3-β塞峻-2-基} 硫）-4-甲基-7-酮基-6-{(lR)-l-[(三甲矽烷基）氧]乙基}小氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸埽丙酯（140 mg，47%)。 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.12 (9Η, s), 1.13 (3Η, d, J=7.1 Hz)? 1.23 (3H，d，J=6.2 Hz)，2·71-2·76 (2H，m)，3.25 (1H，dd，J=2.9, 6.0Hz)，3·45-3·63 (3H，m)，3.76-3.91 (1H，m)，4.18-4.26 (2H，m)， 4.45-4.88 (6H，m)，5·22-5·50 (4H，m)，5.90-6.04 (2H，m)，6.68 (1H，br s)，7·15 (1H，s)· b) 以與實施例2.b)相同之方法，但是使用（4R，5S，6S)-3-({4-[(2R)-1-[(晞丙氧基）談基]-2-(氯甲基）·1，2,3,6 -四氫-4-p比淀基]-1，3-遠嗤-2-基}硫）-4-甲基-7-嗣基-6-{(lR)-l-[(三甲碎燒基）氧]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-埽-2-羧酸烯丙酯（140 mg，0.21 mmol)，得到（4R，5S，6S)-3-({4-[(2R)-2-(氯甲基）-1，2, 3,6-四氮-4-0比淀基]-1，3-^1塞峻-2-基}硫）-6-[(1化)-1-罗呈乙基]-4-甲基-7-嗣基-1-氮雜雙ί幕[3·2·0]庚-2-婦·2-幾酸（51 mg，52%)。咕 NMR (300 MHz，D20) δ 1.02 (3H，d，】=7·1 Ηζ)，1·19 (3H，d， 152 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

裝訂

線 1297689 A7 B7 五、發明説明（149 ) J=6.4 Hz), 2.64-2.82 (2H, m), 3.19-3.28 (1H, m)3 3.40-3.43 (1H? m)，3·69·4·00 (5H，m)，4.13-4.20 (2H，m)，6.47-6.50 (1H，m)， 7.51 (1 H, s). IR (KBr) 3412, 2968, 1758, 1600, 1393, 1264, 1028 cm-1 實施例40 /〇C〇NH2

以與實施例14同樣之方法，但是使用（2R)-2-{[(胺羰基）氧]甲基}-4-(2-硫_1，3-β塞也-4-基）·3,6-二氮-1(2H)-^淀幾酸烯丙酯（503 mg，1.42 mmol)，得到（4R，5S，6S)-3-{[4· ((2R)-2-{[(胺羰基）氧]甲基}-l，2,3,6-四氫-4-吡啶基）_1，3-唼唑-2-基] 硫}-6-[(111)- 1-羥乙基]-4-甲基-7-酮基-1-氮雜雙環[3·2·0]庚 153 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1297689 A7 _____ B7 五、發明説明（15〇 ) -2-缔-2-羧酸（19 mg，3%)。 !H NMR (300 MHz, D20) δ 0.95 (3Η, d, J=7.3 Hz), 1.12 (3H, d5 J=6.0 Hz), 2.49-2.92 (2H, m), 3.14-3.20 (1H, m), 3.33-3.35 (1H, m)，3.82-3.85 (2H，m)，4.08-4.23 (2H，m)，4.30-4.37 (1H，m)， 6.39-6.42 (1H，m)，7·46 (1 H，s). IR (KBr) 3406, 2969, 1759, 1728, 1602, 1391，1264, 1087 cm-1 參考例22

a)在（2S)-2-(經甲基）-2,5-二氫·1Η·吡咯-i，3_二瘦酸i-埽丙酯3-甲酯（1·29 g，4·28 mmol)之四氯化碳（16 ml)溶液中，於室溫加入三苯膦（1.35 g)並加熱回流6小時。加入CHC13溶解不溶物以及於減壓下除去溶媒。將殘餘物用矽凝膠管柱層析（Si02 150 g，己烷/乙酸乙酯4 : 1〜2 : 1)精製，得到 (2S)-2-(氯甲基）-2,5-二氫-1H-吡咯-1，3-二羧酸1-婦丙酯3·甲酯（268 mg , 24%) 〇 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.70 (3H5 s), 3.92-4.06 (2H, m)3 4.17-4.38 (2H，m)，4.52-4.58 (2H，m)，5.00-5.07 (1H，m)， 5.11-5.17 (1H，m)，5.18-5.25 (1H，m)，5.76-5.92 (1H，m)， -154 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) '~ -- 1297689 A7 B7 五、發明説明（151 ) 6.81-6.88 (1H，m)· b) 用與參考例2.d)相同之方法，但是使用（2S)-2-(氣甲基）-2,5_二氫-1士吡咯-1，3-二羧酸1-烯丙酯3-甲酯（268 111羟， 1·〇3 mmol)，得到（2S)-3-(氯乙醯基）-2-(氯甲基）-2,5-二氩-1H-p比洛-1·羧酸舞丙酿（86 mg，30%)。 NMR (300 MHz，CDC13) δ 3.98-4.03 (1H，m)，4.09-4.34 (1H， m)，4.37-4.61 (4Η，m)，4.63-4.68 (2Η，m)，5.22-5.36 (3Η，m)， 5.88-6.02 (1H，m)，6.95-7.03 (1H，m). c) 用與參考例2.e)相同之方法，但是使用（2S)_3_(氯乙酿基）-2-(氯甲基）-2,5-二氫-1H-吡咯-1·羧酸埽丙酯（86mg，〇·31 mmol) ’得到（2S)-2-(氯甲基）-3-(2-硫醇基屢嗤_4_基）_2,5_ 一風-1H-峨洛-1-羧酸烯丙醋（87 mg，89%)。 NMR (300 MHz，CDC13) δ 3.73-3.80 (1H，m)，4 26 4 43 (ih， m), 4.62-4.68 (4H, m), 5.24-5.38 (4H, m)j 5.89-6.02 (1H, m), 6.48-6.54 (2H, m). ’ ’ 實施例41

ALOC ALOC

-155 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1297689 A7 ____B7___ 五、發明説明（152 ) — a) 以與貫施例l.a)相同之方法’但是使用（2S)-2-(氣甲基）-3-(2-硫醇基-1，3〇塞唑-4-基）·2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸埽丙酯（87 mg，0.27 mmol)，得到（4R，5S，6S)-3-({4-[(2S)小[(埽丙氧）羰基]-2-(氯甲基）-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，3·，塞唑-2-基}硫）-4-甲基-7-酮基-6-{(lR)-l-[(三甲梦燒基）氧]乙基}-1-氮雜雙環[3·2·0]庚-2-婦-2-羧酸缔丙酯（30 mg，17%)。 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.12 (9Η, s), 1.08 (3Η, d, J=7.1 Hz)? 1.24 (3H, d, J=6.1 Hz), 3.24 (1H, dd, J=2.9, 6.6 Hz), 3.42-3.51 (1H, m), 4.07-4.24 (4H, m), 4.35-4.44 (2H, m), 4.66-4.88 (4H, m) 5.23-5.38 (4H, m), 5.47 (1H, qd, J=1.5, 17.2 Hz), 5.91-6.05 (2H, m)，6.45 (1H，br)，7·38 (1H，s)· b) 以與實施例2.b)同樣之方法，但是使用（4R，5S，6S)-3-({4-[(2SH-[(烯丙氧）羰基]-2-(氣甲基）-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫）-4-甲基-7-酮基-6-{(lR)- 1-[(三甲矽烷基）氧]乙基}-1-氮雜雙環[3·2·0]庚-2-婦-2-羧酸烯丙酯（30 mg，0.047 mmol)，得到（4R，5S，6S)-3-({4-[(2S)-2-(氯甲基）-2,5-一風-ΙΗ-ρ比啥-3-基]-1，3-β塞也-2-基}硫）-6-[(lR)-l-獲乙基]-4-甲基-7-酮基-1-氮雜雙環[3·2·0]庚-2-缔-2-羧酸（3·0 mg， 14%)。 lU NMR (300 MHz, D2〇) δ 0.92 (3H, d, J=7.5 Hz), 1.11 (3H, d, J=6.4 Hz), 3.12-3.19 (1H, m)5 3.32-3.36 (1H, m), 3.94-4.11 (6H, m)，5·18 (1H，br〇, 6.41 (1H，br)，7·64 (1H, br)· IR (KBr) 3418, 2968, 1758, 1602, 1394, 1280, 1029 cm-1 實施例42 -156 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1297689 A7 B7 五、發明説明（153 )

以與參考例22同樣之方法，從（2R)-2-(羥甲基）-2,5-二氫 -lHw比咯-1,3-二羧酸1-烯丙酯3-甲酯，合成（2R)-2-(氯甲基）-3-(2 -硫§?基- l，3-p塞嗅-4 -基）-2,5 -二氮-1Η_ρ比洛-1-幾酸婦丙酯，繼而用與實施例41相同之方法，合成（4R，5S，6S)-3 -({4-[(2R)-2-(氯甲基）-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基]-l，3-噻唑-2-基} 硫）-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-酮基-1·氮雜雙環[3·2·0]庚 -2-晞-2-羧酸。實施例43

-157 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1297689 A7 B7 五、發明説明（154 ) 以與參考例8同樣之方法，從（2R)-2彳羥甲基）-3_(2-硫醇基 -1，3”塞嗤-4-基）-2,5_二氫-1H_吡咯_丨-羧酸晞丙酯，合成 (2R)-2-{[(胺羰基）氧]甲基硫醇基塞κ基）·2,5· 二氫-1Η-Ρ比哈-1-羧酸埽丙酯，繼而用與實施例14相同之方法’合成（4R，5S，6S)-3-{[4-((2R)-2-{[(胺羰基）氧]甲基卜2,5- 二氫-1H”比哈-3-基）-1，3”塞唑-2-基]硫}-6-[(lR)小羥乙基]-4-甲基-7-酮基-1-氮雜雙環[32〇]庚烯羧酸。實施例44 t-BuO、 Ο HN.

OTBDMS ALOC

以與參考例20同樣之方法，從（3R)_3-{[(芊氧基）羰基]胺基}-4-羥基丁酸第三丁酯，合成（2r)j-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧}甲基）-5-(2-硫-1,3-噻唑-4-基）-3,6-二氫-1(2H)-吡哫羧酸埽丙酯，繼而用與實施例37相同之方法，合成 (4R，5S，6S)-6-[(lR)-l-羥乙基 ”-({([(叫冬(羥甲基^^ 认四氫-3-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫）-‘甲基_7_酮基氮雜雙環[3.2.0]庚-2-缔-2-羧酸。產業上利用之可能性本發明化合物對於革蘭氏陽性菌，尤其是mdsa MRCNS顯示優異之抗菌活性，在作為抗菌劑上有用。及裝訂 0 158 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）

Claims

129爾祕7667號專利申請案中文申請專利範圍替換本(97年1月)

ίί卿種通式[1]表示之内醯胺化合物或其之醫藥之鹽或無毒性酯，

[1] COOH [式中： R1為C1-6之低碳烷基或被經基取代之ci-6的低碳燒基； R2為氫原子或C1-6之低碳烷基； X 為 0，S 或 NH ; Υ1為甲基或羥甲基； Υ1可以存在1〜4個，以及同一碳原子可被2個取代基取代]0 2·如申請專利範圍第1項之点-内醯胺化合物或其之被容許作為醫藥之鹽或無毒性酯，其係以通式[la]表示：.

[式中，R1、R2、X及Y1具有與上述相同之意義]。 3.如申請專利範圍第1或2項之冷-内醯胺化合物或其之被 74841-970123.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297689 A8 B8

容許作為醫藥之鹽或無毒性酯，其中乂為8。· 4·二申請專利範圍帛！或2項之々_内醯胺化合物或其之被容终作為醫藥之鹽或無毒性酯，其中…為hr)_羥乙基。 5.如申請專利範圍第3項之内醯..胺化合物或其之被容許作為醫藥之鹽或無毒性酯，其中…為HR)_羥乙基。 6· —種通式[1]表示之々、内醯胺化合物或其鹽之製法，

[式中： R1為C 1-6之低碳烷基或被經基取代之ci-6之低碳燒基； R2為氫原子或C 1 -6之低碳燒基； X 為 0，S 或 NH ; Y1為甲基或羥甲基； Y1可以存在1〜4個，以及同一碳原子可被2個取代基取代]; 該法包含將通式[2]表示之化合物： 74841-970123.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297689 六、申請專利範園 8 8 8 8 ABCD

[2] [式中，Rla為C1-6之低碳烷基、被羥基取代之C1-6之低碳烷基或被保護基保護之羥基取代之C1-6之低碳烷基； R2具有與上述者相同之意義，R5顯示羧基之保護基；以及L表示羥基之活性酯]與通式[3]表示之化合物：

X [3] [式中，m，η，X及Y1具有與上述者相同之意義；Y3為氫原子]; 於鹼存在下反應，或者將通式[2]表示之化合物與通式[3] 表示之化合物之硫醇鹽反應，以形成通式[4]表示之化合物：

[4] 74841-970123.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1297689六、申請專利範園 A8 B8 C8 D8

[式中，Rla，R2, Rl X，γΐ及Υ3具有與上迷者相I、義]，然後進行將以下反應適當組合之反應：rU '<意羥基之保護基之除去反應、γΐ及Y3中之胺基之之除去反應及R及Υ1中之叛基之保護基之除去反應之。、 7· —種抗菌劑，其含有申請專利範圍第丨〜5項中任一项之沒 -内醯胺化合物或其之被容許作為醫藥之鹽或無毒性酯以作為有效成分。曰 8_如申請專利範圍第1磺之y? _内醯胺化合物或其之被容許作為醫藥之鹽或無毒性酯，其中該石_内醯胺化合物係如通式[5]所表示之化.合物：

74841-970123.doc - 4 -

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