NO310684B1 - 1-metylkarbapenemderivater og farmasöytisk preparat inneholdende disse - Google Patents

1-metylkarbapenemderivater og farmasöytisk preparat inneholdende disse Download PDF

Info

Publication number
NO310684B1
NO310684B1 NO19982873A NO982873A NO310684B1 NO 310684 B1 NO310684 B1 NO 310684B1 NO 19982873 A NO19982873 A NO 19982873A NO 982873 A NO982873 A NO 982873A NO 310684 B1 NO310684 B1 NO 310684B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
nitrobenzyloxycarbonyl
methyl
denotes
pyrrolidin
ylcarbonyl
Prior art date
Application number
NO19982873A
Other languages
English (en)
Other versions
NO982873L (no
NO982873D0 (no
Inventor
Isao Kawamoto
Yasuo Shimoji
Katsuya Ishikawa
Katsuhiko Kojima
Hiroshi Yasuda
Satoshi Ohya
Yukio Utsui
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of NO982873D0 publication Critical patent/NO982873D0/no
Publication of NO982873L publication Critical patent/NO982873L/no
Publication of NO310684B1 publication Critical patent/NO310684B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Teknisk område
Foreliggende oppfinnelse angår 1-metylkarbapenemderivater med glimrende antibakteriell aktivitet, preparater for forhindring eller behandling av infeksiøse sykdommer som omfatter ethvert av angitte derivater som en effektiv bestanddel og anvendelse av angitte derivater for fremstilling av et medikament anvendt for forhindring eller behandling av infeksiøse sykdommer.
Kjent teknikk
Det er rapportert (i H. Kropp et al., Antimicrob. Agents, Chemother., 22, 62 (1982); S.R. Norrby et al., ibid., 23, 300 (1983)) at tienamycinderivater har glimrende antibakteriell aktivitet, men at de taper sin aktivitet på grunn av dekomponering med dehydropeptidase I som er et inaktiverende enzym av tienamycinderivater tilstedeværende i den humane kropp, og utviser lave uringjenvinningsgrader.
I tillegg er det kjent at imipenem som er et av tienamycinderivatene, utviser nefrotoksisitet. Forbindelser som kan overvinne disse mangler og utvise glimrende antibakteriell aktivitet, er nå forskningsmål. Karbapenemderivater med en metylgruppe ved 1-stillingen av karbapenemskjelettet og en 2-substituert pyrrolidin-4-yltiogruppe ved 2-stillingen er blitt beskrevet f.eks. i US patentskrift 5122604, japansk patentsøknad, Kokai, nr. Hei 5-339269, japansk patentsøknad, Kokai, nr. Hei 6-172356 og japansk patentsøknad, Kokai, nr. Hei 6-199860.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Med det for øyet å overvinne de ovenfor beskrevne mangler ved tienamycinderivater og oppnå en forbindelse som utviser sterkere antibakteriell aktivitet, har foreliggende oppfinnere utført grundige undersøkelser. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en ny gruppe av 1-metylkarbapenemderivater (I) som utviser glimrende antibakteriell aktivitet og metabolsk stabilitet (forbedrede uringjenvinningsgrader og mer stabile overfor dehydropeptidase I og p-laktamase) så vel som lav nefrotoksisitet. Forbindelsene (I) er effektive som et preventivt eller terapeutisk middel mot infeksiøse sykdommer.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en ny gruppe av 1-metylkarbapenemderivater, et preparat for forhindring eller behandling av infeksiøse sykdommer som omfatter angitte derivater som en effektiv bestanddel, anvendelser av deri-vatene for fremstilling av et farmasøytisk preparat for forhindring eller behandling av infeksiøse sykdommer.
Definisjon av oppfinnelsen
1-metylkarbapenemderivatet ifølge foreliggende oppfinnelse er kjennetegnet ved formel (I):
hvori:
R<1> betegner et hydrogenatom eller en C1_4-alkylgruppe, R<2> betegner et hydrogenatom eller en esterrest som kan
hydrolyseres in vivo. og
A betegner en gruppe av formel (Al):
hvori, i formel (Al):
n betegner 0, 1 eller 2,
p betegner 0, 1 eller 2,
R<3> betegner et hydrogenatom eller en C1.4-alkylgruppe, og
R<4> betegner en gruppe av formel (Q2);
i hvilken formel (Q2),
B betegner en fenylen-, fenylenalkyl- (hvilken alkyldel er C^-alkyl), sykloheksylen-, sykloheksylenalkyl-(hvilken alkyldel er C^-alkyl) eller en C^-alkylengruppe som kan ha én til tre substituenter [hvilke substituenter er like eller forskjellige fra hverandre, og hver betegner en amino-, hydroksyl-, sykloheksylalkyl- (hvilken alkyldel er C^-alkyl),
C1_4-alkyl-, fenyl- eller benzylgruppe],
R<7> betegner et hydrogenatom eller en C1.4-alkylgruppe;
R<14> betegner en gruppe av formel -C(=NH)R<8> [hvori R<8> betegner et hydrogenatom, en C1.4-alkylgruppe eller en gruppe av formel -NR<9>R<10> (hvori R<9> og R<10> er like eller forskjellige fra hverandre, og hver betegner et
hydrogenatom eller en C1.4-alkylgruppe)];
eller et farmakologisk akseptabelt salt derav.
R2 betegner fortrinnsvis et hydrogenatom eller en esterrest som kan hydrolyseres in vivo. Foretrukne eksempler på esterresten innbefatter 5-metyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl-metyl-, acetoksymetyl-, pivaloyloksymetyl-, 1-metylsyklohek-sylkarbonyloksymetyl-, l-(isopropoksykarbonyloksy)etyl- og 1-(sykloheksyloksykarbonyloksy)etylgruppene, blant hvilke hydro-genatomet er mest foretrukket.
n betegner fortrinnsvis 0 eller 1, hvor 1 er mest foretrukket.
p betegner fortrinnsvis 0 eller 1, hvor 0 er mest foretrukket.
Forbindelsen (I) kan omdannes til sitt farmakologisk akseptable salt, om nødvendig.
Eksempler på det farmakologisk akseptable salt innbefatter salter av en uorganisk syre slik som hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, fosfat, sulfat og nitrat; sulfonater slik som metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat og p-toluensulfonat; syreaddisjonssalter, f.eks. organiske syresal-ter slik som oksalat, tartrat, sitrat, maleat, succinat, acetat, benzoat, mandelat, askorbat, laktat, glukonat og malat; aminosyresalter slik som glysinsalt, lysinsalt, argininsalt, ornitinsalt, glutamat og aspartat; uorganiske salter slik som litiumsalt, natriumsalt, kaliumsalt, kalsiumsalt og magnesium-salt; og salter med en organisk base slik som ammoniumsalt, trietylaminsalt, diisopropylaminsalt og sykloheksylaminsalt. Blant disse er hydroklorid, hydrobromid, fosfat, sulfat, metansulfonat, p-toluensulfonat, oksalat, tartrat, sitrat, acetat, laktat, glutamat, aspartat, natriumsalt, kaliumsalt, ammoniumsalt og trietylaminsalt foretrukne, og hvor hydroklorid, sulfat, metansulfonat, sitrat, acetat og laktat er mer foretrukne, og hvor hydroklorid og sul f onat er mest foretrukne .
Saltet av forbindelse (I) lykkes i å danne et hydrat, eller et produkt i å absorbere vann når det får stå alene i luften, det fremstilles ved lyofilisering av dets vandige løs-ning, eller omkrystallisering. Slike salter er også innbefat-tet innen foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsen (I) ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter en isomer og en blanding av isomerer derav. Et foretrukket eksempel på isomeren er en forbindelse som har en R-konfigurasjon ved 1-stillingen, en (5S,6S)-konfigurasjon ved 5- og 6-stillingene lik tienamycin, og en R-konfigurasjon ved a-stillingen med en hydroksylgruppe ved substituenten av 6-stillingen. (2S,4S)-konfigurasjonen som lett innføres fra (2S,4R)-4-hydroksyprolin, er foretrukket som 2- og 4-stillingen av pyrrolidindelen av substituenten ved 2-stillingen av karbapenemderivatene.
Følgende forbindelser av formel (I) er foretrukne: (1) forbindelser hvori R<1> betegner et hydrogenatom eller en metylgruppe; eller et farmakologisk akseptabelt salt derav;
(2) forbindelser hvori
R<1> betegner et hydrogenatom eller en metylgruppe,
n betegner 0 eller 1,
p betegner 0 eller 1,
R<3> betegner et hydrogenatom, en metyl- eller etylgruppe, R<7> betegner et hydrogenatom, en metyl- eller etylgruppe, R<14> betegner en formimidoyl-, acetimidoyl- eller amidinogruppe, og
B betegner en 1,4-fenylen-, 1,4-sykloheksylenmetyl-,
metylen-, metyImetylen- (-CH(CH3) -), etylen-, tr i -
metylen- eller 2-hydroksypropylengruppe;
eller et farmakologisk akseptabelt salt derav;
(3) forbindelser hvori
R<1> betegner et hydrogenatom eller en metylgruppe,
n betegner 0 eller 1,
p betegner 0,
R<3> betegner et hydrogenatom eller en metylgruppe,
R<7> betegner et hydrogenatom eller en metylgruppe,
R<14> betegner en amidinogruppe, og
B betegner en metylen-, metylmetylen- (-CH(CH3)-),
etylen-, trimetylen- eller 2-hydroksypropylengruppe; eller et farmakologisk akseptabelt salt derav;
(4) forbindelser hvori
R<1> betegner et hydrogenatom eller en metylgruppe,
n betegner 0 eller 1,
p betegner 0,
R<3> betegner et hydrogenatom,
R<7> betegner et hydrogenatom,
R14 betegner en amidinogruppe, og
B betegner en metylen-, metylmetylen- (-CH(CH3)-) eller
etylengruppe;
eller et farmakologisk akseptabelt salt derav.
Særlig foretrukne forbindelser er: 2-{2-[3-(2-guanidinoacetylamino)pyrrolidin-1-ylkarbonyl]pyrrolidin-4-yltio}-6-(1-hydroksyetyl)-l-metyl-l-karbapen-2-em-3-karboksylsyre,
2-{2-{3-[2-(l-metylguanidino)acetylamino]pyrrolidin-1-ylkarbonyl}pyrrolidin-4-yltio}-6-(1-hydroksyety1)-1-metyl-1-karbapen-2-em-3-karboksylsyre,
2-{2-{3-[2-guanidino-2-metylacetylamino]pyrrolidin-1-ylkarbonyl}pyrrolidin-4-yltio}-6-(1-hydroksyetyl)-l-metyl-l-karbapen-2-em-3-karboksy1syre,
2-{2-[3-(3-guanidinopropanoylamino)azetidin-l-ylkarbonyl]pyrrolidin-4-yltio}-6-(1-hydroksyetyl)-1-metyl-l-karbapen-2-em-3-karboksylsyre,
2-{2-[3-(2-guanidino-2-metylacetylamino)azetidin-1-ylkarbony1]pyrrolidin-4-yltio}-6-(l-hydroksyety1)-1-metyl-1-karbapen-2-em-3-karboksylsyre,
2-{2-{3-[N-(2-guanidinoacetyl)-N-metylamino]pyrrolidin-1-ylkarbonyl}pyrrolidin-4-yltio}-6-(1-hydroksyetyl)-1-metyl-1-karbapen-2-em-3-karboksylsyre,
2-{2-[3-(4-guanidino-3-hydroksybutanoylamino)azetidin- 1 -ylkarbonyl]pyrrolidin-4-yltio}-6-(1-hydroksyetyl)-1-metyl-l-karbapen-2-em-3-karboksylsyre, og
2-{2-[3-(2-guanidinoacetylamino)pyrrolidin-1-ylkarbonyl] -l-metylpyrrolidin-4-yltio}-6-(1-hydroksyetyl)-l-metyl-1-karbapen-2-em-3-karboksylsyre,
eller et farmakologisk akseptabelt salt derav.
1-metylkarbapenemderivatet ifølge foreliggende oppfinnelse representert ved formel (I), kan fremstilles ved omsetning av en karbapenemforbindelse representert ved følgende formel:
hvori R<L> betegner en forlatende gruppe, og R<23> betegner en beskyttende gruppe av en karboksylgruppe med et merkaptopyrrolidinderivat representert ved følgende formel:
hvori R<25> betegner en beskyttende gruppe av en aminogruppe eller en C1.4-alkylgruppe, og A' har samme betydning som A, bortsett fra at aminogruppen, hydroksylgruppen, iminogruppen og karboksylgruppen inneholdt i gruppen representert ved A, er beskyttet; og deretter, om nødvendig, fjerning av den beskyttende gruppe. Enn videre kan den omdannes til dens farmakologisk akseptable salt eller ester som er hydrolyserbar in vivo, om nødvendig.
Spesifikt beskrevet kan forbindelsen (I) ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles ved den ene eller andre av fremgangsmåtene som illustreres nedenfor (fremgangsmåte A og fremgangsmåte B).
[Fremgangsmåte A]
hvori R1, R<2>, A, R23, R<25> og A' har de samme betydninger som beskrevet ovenfor.
R<24> betegner en C1.4-alkansulfonylgruppe slik som metansulfonyl, trifluormetansulfonyl, etansulfonyl, propansul-fonyl, isopropansulfonyl eller butansulfonyl; en C6_10-arylsul-fonylgruppe slik som fenylsulfonyl, tolylsulfonyl eller naf-tylsulfonyl; en di(C1.6-alkyl) f osf orylgruppe slik som dimetyl-fosforyl, dietylfosforyl, dipropylfosforyl, diisopropylfosfor-yl, dibutylfosforyl, dipentylfosforyl eller diheksylfosforyl; eller en di (C6_10-aryl) f osf orylgruppe slik som difenylfosf oryl eller ditolylfosforyl, hvori difenylfosforylgruppen er foretrukket .
R<26> betegner en C1.4-alkylgruppe slik som metyl, etyl, propyl eller isopropyl; en halogen-(Cx.4-alkyl)gruppe slik som fluormetyl, klormetyl, fluoretyl, kloretyl, fluorpropyl, di-fluormetyl, difluoretyl, dikloretyl, trifluormetyl eller tri-fluoretyl; en 2-acetylaminoetylgruppe; en 2-acetylaminovinyl-gruppe; en C6.10-arylgruppe slik som fenyl eller naftyl (hvilken arylgruppe kan ha én til tre, like eller forskjellige substituenter som beskrevet nedenfor. Eksempler på substituenten innbefatter halogenatomer slik som fluor, klor og brom; C^-alkylgrupper slik "som metyl, etyl, propyl og isopropyl; C^-alkoksygrupper slik som metoksy, etoksy, propoksy og isopro-poksy; C^-alkoksykarbonylgrupper slik som metoksykarbonyl, etoksykarbonyl og t-butoksykarbonyl; en karbamoylgruppe og mono- eller di(-alkyl)karbamoylgruppe; en nitrogruppe; en hydroksylgruppe; og en cyangruppe); eller en heteroarylgruppe som kan ha ett eller to nitrogenatomer, slik som pyridyl eller pyrimidinyl (hvilken heteroarylgruppe kan ha én til tre, like eller forskjellige substituenter som beskrevet nedenfor. Eksempler på substituenten innbefatter halogenatomer og C^-alkylgrupper som er blitt eksemplifisert ovenfor som substituenten på arylgruppen).
Leilighetsvis er den "forlatende gruppe" av R<L> en gruppe eksempelvis representert ved formel R<24>0 eller R<26>S(0).
Eksempler på den "beskyttende gruppe av karboksygrup-pen" av R<23> kan innbefatte C^-alkylgrupper slik som metyl, etyl og t-butyl; C7.13-aralkylgrupper slik som benzyl, difenyl-metyl, 4-metoksybenzyl, 4-nitrobenzyl og 2-nitrobenzyl som kan ha en substituent; alkenylgrupper slik som allyl, 2-klorallyl og 2-metylallyl; haloalkylgrupper slik som 2,2,2-trikloretyl, 2, 2-dibrometyl og 2,2,2-tribrometyl, og 2-trimetylsilyletyl-gruppen. 4-nitrobenzyl- og benzylgruppene er foretrukne.
Den beskyttende gruppe for hydroksyl-, amino-, imino-eller karboksygruppen inneholdt i A' eller R<25>, er en beskyttende gruppe som vanligvis anvendes innen organisk syntesekjemi blant hvilke 4-nitrobenzyloksykarbonyl-, benzyloksykarbonyl-, 4-nitrobenzyl- eller benzylgruppen er foretrukket.
Fremgangsmåte A er en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse (I).
Trinn Al er et trinn for fremstilling av en forbin-deise representert ved formel (V) ved omsetning av en forbindelse representert ved formel (IV), med et sulfonylerings-eller fosforyleringsmiddel i et inaktivt løsningsmiddel i nærvær av en base.
Eksempler på sulfonyleringsmidlet kan innbefatte Cx_4-alkansulfonsyreanhydrider slik som metansulfonsyreanhydrid, trifluormetansulfonsyreanhydrid og etansulfonsyreanhydrid; C6.10-arylsulfonsyreanhydrider slik som benzensulfonsyreanhydrid og p-toluensulfonsyreanhydrid, blant hvilke p-toluensulfon-syreanhydridet er foretrukket.
Eksempler på fosforyleringsmidlet kan innbefatte di(C1_4-alkyl )fosforylhalogenider slik som dimetylfosforyl-klorid og dietylfosforylklorid; og di(C6.10-aryl)fosforylhalogenider slik som difenylfosforylklorid og difenylfosforyl-bromid, blant hvilke difenylfosforylkloridet er foretrukket.
Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løs-ningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen. Eksempler innbefatter halogen-erte hydrokarboner slik som metylenklorid, 1,2-dikloretan og kloroform; nitriler slik som acetonitril; amider slik som N,N-dimetylformamid og N-dimetylacetamid; estere slik som etylacetat og metylacetat; og etere slik som dietyleter, tetrahydrofuran og dioksan, blant hvilke acetonitril, N,N-dimetylformamid og tetrahydrofuran er foretrukne, og hvor acetonitril er mest foretrukket.
Det er ingen bestemt begrensning på arten av den base som skal anvendes, forutsatt at den ikke påvirker den andre . del av molekylet, i særdeleshet p-laktamringen. Foretrukne eksempler på basen innbefatter organiske aminer slik som trietylamin, diisopropyletylamin, pyridin og 4-dimetylaminopyridin, hvor diisopropyletylamin er mest foretrukket.
Selv om ingen bestemt begrensning er pålagt reak-sjons temperaturen, er omsetning ved relativt lav temperatur ønskelig for å undertrykke bireaksjonen. Reaksjonen utføres vanligvis ved en temperatur på fra -20 °C til 40 °C (fortrinnsvis fra -10 °C til 20 °C). Reaksjonstiden avhenger hovedsakelig av reaksjonstemperaturen eller arten av reak-sjonsreagenset, imidlertid vil en periode på fra 10 minutter til 5 timer vanligvis være tilstrekkelig (fortrinnsvis fra
15 minutter til 1 time).
Etter fullførelse av reaksjonen erholdes den resulterende forbindelse (V) ifølge foreliggende trinn fra reaksjonsblandingen etter i og for seg kjent metode. Eksempelvis tilsettes det til reaksjonsblandingen eller til residuet erholdt ved avdestillering av løsningsmidlet fra reaksjonsblandingen, et organisk løsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, etterfulgt av vasking med vann og avdestillering av det organiske løsningsmiddel. Den således erholdte, resulterende forbindelse kan, om nødvendig, renses ved i og for seg kjente metoder, f.eks. omkrystallisering, reutfelling eller kromatografi. Det er også mulig å underkaste den resulterende forbindelse (V) det etterfølgende trinn uten isolering, om ønsket.
Trinn A2 er et trinn for fremstilling av forbindelsen representert ved formel (VI) og utføres ved omsetning av forbindelse (V) med et merkaptopyrrolidinderivat representert ved formel (III) i et inaktivt løsningsmiddel i nærvær av en base.
Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løs-ningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen. Eksempler innbefatter halogen-erte hydrokarboner slik som metylenklorid, 1,2-dikloretan og kloroform; nitriler slik som acetonitril; amider slik som N,N-dimetylformamid og N-dimetylacetamid; estere slik som etylacetat og metylacetat; og etere slik som dietyleter, tetrahydrofuran og dioksan, blant hvilke acetonitril, N,N-dimetylformamid og tetrahydrofuran er foretrukne, og hvor acetonitril er mest foretrukket.
Selv om det ikke er noen bestemt begrensning på arten av den base som skal anvendes, kan foretrukne eksempler innbefatte organiske aminer slik som trietylamin og diisopropyletylamin, og uorganiske baser slik som kaliumkarbonat og natriumkarbonat, blant hvilke diisopropyletylamin er mest foretrukket.
Selv om ingen bestemt begrensning er pålagt reak-sjons temperaturen, utføres reaksjonen vanligvis ved en temperatur på fra -20 °C til 40 °C (fortrinnsvis fra -10 °C til 20 °C). Reaksjonstiden varierer fra 30 minutter til 108 timer (fortrinnsvis fra 1 time til 18 timer).
Etter fullførelse av reaksjonen erholdes den resulterende forbindelse (VI) ifølge foreliggende trinn fra reaksjonsblandingen ved en i og for seg kjent metode. Til reaksjonsblandingen eller til residuet erholdt ved avdestillering av løsningsmidlet fra reaksjonsblandingen, tilsettes f.eks. et organisk løsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, etterfulgt av vasking med vann og avdestillering av det organiske
løsningsmiddel. Den resulterende forbindelse kan renses ytterligere, om nødvendig, ved en i og for seg kjent metode, f.eks. omkrystallisering, reutfelling eller kromatografi. Det er også mulig å underkaste den resulterende forbindelse (VI) det et-terfølgende trinn uten isolering, om nødvendig.
Trinn A3 er et trinn for å omdanne forbindelse (VI) til forbindelse (I) og utføres ved fjerning av den beskyttende gruppe fra forbindelsen (VI).
Selv om metoden for fjerning av den beskyttende gruppe R<23> avhenger av den anvendte, beskyttende gruppe, fjernes generelt denne ved metoden som vanligvis anvendes innen organisk syntesekjemi. Hvis den beskyttende gruppe R<23> fjernes ved reduksjon, f.eks. hvis den er haloalkyl, aralkyl eller benzhydrylgruppe, kan den fjernes ved kontakt med et reduksjonsmiddel .
Når den beskyttende gruppe for karboksylgruppen er f.eks. en haloalkylgruppe slik som 2,2-dibrometyl eller 2,2,2-trikloretyl, er en kombinasjon av sink med eddiksyre foretrukket som et reduksjonsmiddel.
Selv om det ikke er noen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, er alkoholer slik som metanol og etanol, etere, slik som tetrahydrofuran og dioksan, fettsyrer slik som eddiksyre, og blandede løsningsmidler slik som et organisk løsningsmiddel og vann, foretrukne.
Reaksjonstemperaturen varierer vanligvis fra 0 °C til 40 °C (fortrinnsvis fra 10 °C til 30 °C). Reaksjonstiden avhenger av arten av den anvendte, beskyttende gruppe eller reduksjonsmidlet, imidlertid varierer denne fra 5 minutter til 12 timer (fortrinnsvis fra 30 minutter til 4 timer).
Hvis den beskyttende gruppe er en aralkylgruppe slik som benzyl eller 4-nitrobenzyl eller en benzhydrylgruppe, innbefatter eksempler på reduksjonsmidlet katalytiske hydrogen-eringsmidler slik som en kombinasjon av hydrogen med palladium-karbon og alkalimetallsulfider slik som natriumsulfid og kaliumsulfid, blant hvilke kombinasjonen av hydrogen med palladium-karbonkatalysator er foretrukket.
Selv om det ikke er noen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen, er alkoholer slik som metanol og etanol, etere slik som tetrahydrofuran og dioksan og blandede løsningsmidler av et slikt organisk løsningsmiddel og vann, foretrukne.
Reaksjonstemperaturen varierer vanligvis fra 0 °C til 50 °C (fortrinnsvis fra 10 °C til 40 °C). Reaksjonstiden avhenger av den anvendte, beskyttende gruppe eller reduksjonsmiddel, men varierer imidlertid vanligvis fra 5 minutter til 12 timer (fortrinnsvis fra 30 minutter til 4 timer).
Etter fullførelse av reaksjonen erholdes den resulterende forbindelse i fjerningsreaksjonen av den beskyttende gruppe fra reaksjonsblandingen på i og for seg kjent måte. Eksempelvis kan den resulterende forbindelse erholdes ved av-filtrering av uløselige bestanddeler fra reaksjonsblandingen og deretter avdestillering av løsningsmidlet.
Den resulterende forbindelse (I) kan, om nødvendig, renses på i og for seg kjent måte, slik som f.eks. omkrystallisering, preparativ tynnsjiktskromatografi eller kolonne-kromatografi. Den kan omdannes på kjent måte til en ester som kan hydrolyseres in vlvo, om nødvendig, eller kan renses som et farmakologisk akseptabelt salt på i og for seg kjent måte.
Når en beskyttende gruppe av hydroksyl-, imino-, amino- eller karboksygruppen (f.eks. i tilfellet av en 4-nitrobenzyloksykarbonylgruppe eller 4-nitrobenzylgruppe) er inneholdt i A' eller R<25>, kan den beskyttende gruppe fjernes samtidig med den ovenfor beskrevne, beskyttende gruppe for karboksygruppen.
På den annen side er fremgangsmåte B en annen fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse (I). Utgangsforbin-delsen representert ved formel (VII) anvendt i denne syntese-prosess, fremstilles ved den fremgangsmåte som er beskrevet i japansk patentsøknad, Kokai, nr. Sho 62-30781.
Trinn Bl er et trinn for fremstilling av forbindelsen representert ved formel (VI). Dette trinn utføres ved omsetning av forbindelse (VII) med et merkaptopyrrolidinderivat (III) i et inaktivt løsningsmiddel i nærvær av en base.
Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løs-ningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen. Eksempler kan innbefatte tetrahydrofuran, acetonitril, dimetylformamid, dimetylsulfoksid og vann, og blandinger derav, blant hvilke acetonitril foretrekkes.
Det er ingen bestemt begrensning på arten av den base som skal anvendes, forutsatt at den ikke påvirker den andre del av molekylet, i særdeleshet p-laktamringen. Eksempler kan innbefatte organiske aminer slik som diisopropyletylamin, trietylamin, N-metylpiperidin og 4-dimetylaminopyridin; og uorganiske baser slik som kaliumkarbonat og natriumkarbonat, blant hvilke diisopropyletylamin foretrekkes.
Selv om ingen bestemt begrensning er pålagt reak-sjons temperaturen, foretrekkes det å utføre reaksjonen ved en relativt lav temperatur for å undertrykke bireaksjonen. Reak-sjons tempera turen varierer vanligvis fra -20 °C til 40 °C (fortrinnsvis fra -10 °C til 20 °C).
Reaksjonstiden avhenger hovedsakelig av reaksjonstemperaturen eller arten av reagenset, men varierer vanligvis fra 15 minutter til 75 timer (fortrinnsvis fra 30 minutter til 18 timer).
Etter fullførelse av reaksjonen erholdes den resulterende forbindelse (VI) av dette trinn fra reaksjonsblandingen ved en i og for seg kjent metode. Til reaksjonsblandingen eller et residuum tilgjengelig ved avdestillering av løsnings-midlet fra reaksjonsblandingen, tilsettes et organisk løs-ningsmiddel som ikke er blandbart med vann, etterfulgt av vasking med vann og avdestillering av det organiske løsningsmid-del. Den resulterende forbindelse kan, om nødvendig, renses ytterligere ved en i og for seg kjent metode, f.eks. omkrystallisering, reutfelling eller kromatografi. Det er også mulig å underkaste den resulterende forbindelse (VI) det etterføl-gende trinn uten isolering, om nødvendig.
Når A' eller R<25> inneholder en beskyttende gruppe, kan forbindelsen representert ved formel (I), erholdes på en lignende måte som fremgangsmåten som beskrevet i fremgangsmåte A, nærmere spesifikt, ved fjerning av den beskyttende gruppe fra A' eller R<25> og den beskyttende gruppe av karboksygruppen, og deretter omdannelse av denne til en ester som kan hydrolyseres in vivo, om nødvendig.
Forbindelsen representert ved formel (I) erholdt ved fremgangsmåte A eller B, kan omdannes til dens farmakologisk akseptable salt ved fremgangsmåter og teknikker velkjente innen p-laktamantibiotikafeltet.
Leilighetsvis kan merkaptan (IV) som skal anvendes som utgangsmateriale, fremstilles ved kjente metoder, f.eks. hvilke som helst av de fremgangsmåter som er beskrevet i I. Kawamoto et al., Synlett, 575 (1995), japansk patentsøknad, Kokai, nr. Hei 2-28180, japansk patentsøknad, Kokai, nr. Hei 2-3687, japansk patentsøknad, Kokai, nr. Hei 4-211083 og japansk patentsøknad, Kokai, nr. Hei 5-339269.
Fordeler ved oppfinnelsen
Forbindelsen representert ved den ovenfor angitte formel (I) og farmakologisk akseptable salter derav, utviser glimrende antibakteriell virkning over et bredt spektrum og har p-laktamaseinhiberende aktivitet. I tillegg er tienamycin-forbindelser tilbøyelige til å dekomponeres av dehydropeptidase I in vivo i pattedyr, mens forbindelsen (I) ifølge foreliggende oppfinnelse utviser glimrende stabilitet overfor dehydropeptidase I som er kjent som et enzym som tjener som en katalysator for inaktivering av tienamycin. Forbindelsen (I)-har en høy uringjenvinningsgrad og har svak nefrotoksisitet. Forbindelsen (I) ifølge foreliggende oppfinnelse utviste sterk aktivitet mot et vidt område av bakterier innbefattende gram-positive bakterier slik som Staphylococcus aureus og Bacillus subtilis, gramnegative bakterier slik som Escherichia coli, Shigella- art& r, Klebsiella pneumoniae, Proteus-arter, Serra-tia-arter, Enterobacter-arter og Pseudomonas aeruginosa, og anaerobe slik som Bacteroides fragilis. Følgelig er forbindelse (I) ifølge foreliggende oppfinnelse anvendbar som et preventivt eller terapeutisk (fortrinnsvis terapeutisk) middel for mikrobielle infeksjoner forårsaket av de ovenfor eksempli-
fiserte bakterier.
Mulighet for industriell anvendelighet
Når forbindelse (I) eller et farmakologisk akseptabelt salt derav anvendes som et antibakterielt middel, kan det administreres oralt i form av tabletter, kapsler, gra-nuler, pulvere eller siruper, ved anvendelse av dette som så-dant eller ved blanding av dette med et nødvendig farmakologisk akseptabelt additiv slik som eksipiens eller fortynningsmiddel; eller administreres parenteralt i form av injeksjoner.
De ovenfor angitte formuleringer kan fremstilles på kjent måte under anvendelse av additiver, og hvor eksempler på additiver er: en eksipiens (f.eks. sukkerderivater slik som laktose, sukrose, glukose, mannitol eller sorbitol; stivelsesderivater slik som maisstivelse, potetstivelse, a-stivelse, dekstrin eller karboksymetylstivelse; cellulosederivater slik som krystallinsk cellulose, lav-substituert hydroksypropylcel-lulose, hydroksypropylmetylcellulose, karboksymetylcellulose, karboksymetylcellulosekalsium eller indre, tverrbundet karbok-symetylcellulosenatrium, akasie; dekstran; pullulan; silikat-derivater slik som lett, vannfri silisiumsyre, syntetisk aluminiumsilikat eller magnesiumaluminometasilikat; fosfat-derivater slik som kalsiumfosfat; karbonatderivater slik som kalsiumkarbonat; eller sulfatderivater slik som kalsiumsul-fat), et bindemiddel (f.eks. den ovenfor eksemplifiserte eksipiens; gelatin; polyvinylpyrrolidon; "Macrogol"), oppbryt-ende middel (f.eks. den ovenfor eksemplifiserte eksipiens eller kjemisk modifisert stivelsecellulosederivat slik som crosscarmellosenatrium, karboksymetylstivelsenatrium eller tverrbundet polyvinylpyrrolidon), smøremiddel (f.eks. talkum; stearinsyre; metallsalter av stearinsyre slik som kalsium-stearat eller magnesiumstearat; kolloidalt silika; veegum; voks slik som spermasettvoks; borsyre; glykol; karboksylsyre slik som fumarsyre eller adipinsyre; natriumkarboksylat slik som natriumbenzoat; sulfat slik som natriumsulfat; leucin, laurylsulfat slik som natriumlaurylsulfat eller magnesium-laurylsulfat; silisiumsyre slik som silisiumsyreanhydrid eller silisiumsyrehydrat; stivelsesderivater eksemplifisert ovenfor i eksipiensen), stabilisator (f.eks. parahydroksybenzoater slik som metyl-p-hydroksybenzoat eller propyl-p-hydroksybenzoat; alkoholer slik som klorbutanol, benzylalkohol eller fen-yletylalkohol; benzalkoniumklorid; fenolderivater slik som fenol eller kresol; timerosal; eddiksyreanhydrid; eller sor-binsyre), korrigeringsmiddel (f.eks. vanlig anvendte søtnings-midler, surgjøringsmidler eller smaksstoffer), suspenderings-middel (f.eks. "Polysorbate 80", karboksymetylcellulose-natrium), fortynningsmiddel eller løsningsmiddel for formuler-ingen (f.eks. vann, etanol eller glyserol).
Dosen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan vari-ere, avhengig av pasientens alder og tilstand. Oralt administreres den i en mengde på 1 mg i en enkelt dose som en nedre grense (fortrinnsvis 5 mg) og 2 000 mg i en enkelt dose som en øvre grense (fortrinnsvis 1 000 mg), mens den intravenøst administreres i en mengde på 1 mg i en enkelt dose som en nedre grense (fortrinnsvis 5 mg) og 2 000 mg i en enkelt dose som en øvre grense (fortrinnsvis 1 000 mg). Det er ønskelig å admini-strere den ovenfor angitte dose til en voksen pasient i én til seks porsjoner pr. dag avhengig av pasientens tilstand.
Best måte for utførelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse vil i det etterfølgende bli beskrevet mer spesifikt ved hjelp av eksempler, referanseek-sempler, tester og formuleringseksempler. Det skal imidlertid forstås at foreliggende oppfinnelse ikke er begrenset av disse eksempler. I det kjernemagnetiske resonansspektrum i eks-emplene og referanseeksemplene ble leilighetsvis natriumtri- . metylsilylpropionat-d4 anvendt som indre standard for målingen i tungtvann, mens tetrametylsilan ble anvendt som indre standard i de andre løsningsmidler, med mindre annet spesifikt er angitt.
Eksempel 1
( IR. 5S. 6S)- 6- f ( IR)- l- hvdroksvetyll-1-metyl-2- r( 2S, 4S) - 2- I" ( 3S)-3-( L- prolvlamino) pyrrolidin- l- vlkarbonvnpvrrolidin- 4- vltiol - 1- karbapen- 2- em- 3- karboksylsyre
(1) Til en suspensjon av 868 mg 4-nitrobenzyl-(1R,5R,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-l-metyl-2-(difenylfosforyl-oksy)-l-karbapen-2-em-3-karboksylat i 13 ml vannfri acetonitril ble 254 ul N,N-diisopropyletylamin og en løsning av 945 mg (2S,4S)-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-2-[(3S)-3-[1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-L-prolylamino]pyrrolidin-1 -ylkarbonyl ]pyrrolidin i 12 ml vannfri acetonitril tilsatt under isavkjøling og under omrøring. Den resulterende blanding ble omrørt over natten ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Til residuet ble det tilsatt etylacetat. Den resulterende blanding ble vasket med vann og mettet saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Residuet ble underkastet kromatografi på en silikagelkolonne og ble eluert suksessivt med etylacetat - diklormetan (1:1), metanol - etylacetat - diklormetan (7:46,5:46,5) og deretter metanol - etylacetat - diklormetan (10:45:45). Fraksjoner inneholdende den ønskede forbindelse, ble kombinert, etterfulgt av avdestillering under redusert trykk, hvorved 1,08 g 4-nitrobenzyl-(IR,5S,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-l-metyl-2-[(2S,4S)-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl-2-[(3S)-3-[1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-L-prolylamino]pyrrolidin-l-ylkarbonyl]pyrrolidin-4-yltio]-l-karbapen-2-em-3-karboksylat ble erholdt som et pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 1775, 1709, 1660, 1607, 1522, 1440, 1404, 1346.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,27 (3H, dd, J=14,3, 7,5Hz), 1,37 (3H, d, J=6,3Hz), 1,62-2,76 (8H, m), 3,17-3,80 (9H, m), 3,85-4,57 (6H, m), 5,05-5,38 (6H, m), 5,50 (1H, dd, J=13,9, 2,6Hz), 7,40-7,53 (4H, m), 7,67 (2H, J=8,5Hz), 8,13-8,30 (6H, m).
(2) Til en løsning av 1,06 g av forbindelsen erholdt i (1) i 18 ml tetrahydrofuran og 9 ml vann, ble det tilsatt 2,1 g av en 7,5% palladium-karbonkatalysator. Den resulterende blanding ble underkastet en hydrogeneringsreaksjon ved en ytre temperatur på 30 °C i 2 timer. Etter fullførelse av reaksjonen ble katalysatoren filtrert fra, og filtratet ble vasket med
dietyleter og konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Residuet ble underkastet reversfasekolonnekromatografi ["Cosmosil 75Cie-PREP" (Nacalai Tesque, Inc.)] og eluert med acetonitril - vann (5:95). Fraksjoner inneholdende den ønskede forbindelse, ble kombinert, konsentrert ved fordampning under redusert trykk og deretter lyofilisert under dannelse av 133,3 mg av tittelforbindelsen som et pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm-<1>: 3402, 1775, 1637, 1599, 1455, 1386, 1284, 1260. Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, D20) 6 ppm: 1,22 (3H, dd, J=7,2, 2,6Hz), 1,30 (3H, d, J=6,4Hz), 1,55-1,74 (1H, m), 1,91-2,13 (4H, m), 2,20-2,49 (2H, m), 2,71-2,83 (1H, m), 3,06-3,15 (1H, m), 3,19-3,29 (1H, m), 3,31-3,90 (9H, m), 4,04 (1H, dt, J=22,3, 8,1Hz), 4,19-4,35 (3H, m), 4,41-4,53 (1H, m). Eksempel 2 ( lR, 5S. 6S)- 6- r( lR)- l- hvdroksvetvl1- 2- r( 2S. 4S)- 2- r( 3S)- 3-( L-hvdroksvprolvlamlno) pvrrolldin- l- ylkarbonvnpyrrolidin- 4- vl-tio 1 - 1- metyl- 1- 1- karbapen- 2- em- 3- karboksylsyre (1) Ved anvendelse av 885 mg 4-nitrobenzyl-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-1-metyl-2-(di fenylfos fory1-oksy)-l-karbapen-2-em-3-karboksylat og 1,29 g (2S,4S)-4-merkapto-2-[(3S)-3-[(2S,4R)-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-4-(4-nitrobenzyloksykarbonyloksy)-L-prolylamino]pyrrolidin-1-ylkarbonyl ]pyrrolidin ble reaksjonen og rensingen utført på lignende måte som hva som er beskrevet i eksempel 1-(1), hvorved 1,19 g 4-nitrobenzyl-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-l-metyl-2-[(2S,4S)-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl-2-[(3S)-3-[1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-3-(4-nitrobenzyloksykarbonyloksy)-L-hydroksyprolylamino]pyrrolidin-l-ylkarbonyl]pyrrolidin-4-yltio]-1-karbapen-2-em-3-karboksylat ble erholdt som en blekgul, amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3392, 1754, 1710, 1660, 1608, 1523, 1438, 1404, 1346, 1264.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,23-1,43 (6H, m), 1,90-2,76 (6H, m), 3,18-4,57 (16H, m), 5,03-5,35 (8H, m), 5,45-5,55 (1H, m), 7,36-7,70 (8H, m), 8,08-8,28 (8H, m). (2) På lignende måte som beskrevet i eksempel l-(2), ble 1,16 g av forbindelsen erholdt i (1), underkastet hydro-gener ingsreaksjon og rensing, hvorved 118 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som et pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3365, 1754, 1638, 1596, 1452, 1387, 1287, 1263.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, D20) 6 ppm: 1,22 (3H, d, J=6,8Hz), 1,30 (3H, d, J=6,4Hz), 1,64-1,81 (1H, m), 1,96-2,16 (2H, m), 2,20-2,44 (2H, m), 2,76-2,92 (1H, m), 3,15-3,95 (11H, m), 4,13-5,43 (5H, m), 4,64 (1H, bs).
Eksempel 3
( IR. 5S, 6S)- 6- f( IR)- l- hvdroksvetvll- l- metvl- 2- r( 2S. 4S)- 2-\( 3S)-3-( l- metvl- L- prolvlamino) pyrrolidin- l- ylkarbonyl1pyrrolidin- 4-vl t lo 1 - 1 - karbapen- 2 - em- 3 - karboksyl syre
(1) Ved anvendelse av 1,14 g 4-nitrobenzyl-(1R,5R,6S)~6-[(1R)-1-hydroksyetyl]-1-metyl-2-(di feny1fos foryl-oksy)-l-karbapen-2-em-3-karboksylat og 1,03 g (2S,4S)-4-merkapto-2-[(3S) - 3-(1-metyl-L-prolylamino]pyrrolidin-1-ylkarbonyl]-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin ble reaksjonen og rensingen utført på lignende måte som beskrevet i eksempel 1-(1), hvorved 803 mg 4-nitrobenzyl-(IR,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroksyetyl]-l-metyl-2-[(2S,4S)-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl ) -2- [(3S )-3-(l-metyl-L-prolylamino)pyrrolidin-l-ylkarbonyl]-pyrrolidin-4-yltio]-l-karbapen-2-em-3-karboksylat ble erholdt.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3352, 1774, 1711, 1656, 1607, 1522, 1445, 1404, 1346.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,18-1,30 (3H, m), 1,37 (2H, d, J=6,3Hz), 1,50-2,45 (12H, 5 m), 2,60-2,75 (1H, m), 2,88 (1H, bs), 3,00-4,60 (12H, m), 5,05-5,53 (5H, m), 7,40-7,55 (2H, m), 7,65 (2H, d, J=8,6Hz), 8,17-8,28 (4H, m). (2) På lignende måte som beskrevet i eksempel l-(2), ble 400 mg av forbindelsen erholdt i (1), underkastet hydrogeneringsreaksjon og rensing, hvorved 114,3 g av tittelforbindelsen ble erholdt som et pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3409, 1758, 1651, 1604, 1558, 1455, 1383, 1284, 1257.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, D20) 6 ppm: 1,22 (3H, dd, J=7,l, 3,3Hz), 1,30 (3H, m), d, J=6,4Hz), 1,58-1,76 (1H, m), 1,93-2,55 (6H, m), 2,74-2,88 (1H, m), 2,79 (3H, d, J=5,2Hz), 2,98-3,20 (2H, m), 3,25-3,94 (10H, m), 4,06-4,32 (3H, m), 4,43-4,53 (1H, m).
Eksempel 4
( IR, 5S. 6S)- 6- f( IR)- 1- hvdroksvetvll- l- metvl- 2- T( 2S. 4S)- 2- T( 3S) - 3-( piperidin- 2- ylkarbonylamino) pyrrolidin- 1- ylkarbonyl1pyrro-1ldin- 4- yltio1 - 1- karbapen- 2- em- 3- karboksylsyre
(1) Ved anvendelse av 885 mg 4-nitrobenzyl-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-1-hydroksyetyl]-1-metyl-2-(di feny1fosforyl-oksy)-l-karbapen-2-em-3-karboksylat og 1,03 g (2S,4S)-4-merkapto-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-2-[ (3S)-3-[1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )piperidin-2-ylkarbonylamino]pyrroiidin-1-ylkarbonyl]pyrrolidin ble reaksjonen og rensingen utført på lignende måte som beskrevet i eksempel 1-(1), hvorved 1,18 g 4-nitrobenzyl-(IR,5S,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-1-metyl-2-[(2S,4S)-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-2-[ (3S)-3-[1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )piperidin-2-ylkarbonylamino]pyrrolidin-1-ylkarbonyl]pyrrolidin-4-yltio]-l-karbapen-2-em-3-karboksylat ble erholdt som en blekgul, amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 338, 1775, 1707, 1607, 1522, 1439, 1346.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,18-2,40 (10H, bm), 1,23-1,33 (3H, m), 1,37 (3H, d, J=6,2Hz), 2,52-2,75 (1H, m), 3,23-3,92 (7H, m), 3,94-4,33 (4H, m), 4,40-4,65 (2H, m), 4,72 (1H, bs), 5,00-5,40 (6H, m), 5,55 (1H, d, J=13,7Hz), 7,38-7,58 (4H, m), 7,65 (2H, d, J=8,6Hz), 8,12-8,32 (6H, m).
(2) 1,16 g av forbindelsen erholdt i (1), ble underkastet hydrogeneringsreaksjon og rensing på lignende måte som beskrevet i eksempel l-(2). En isomer (R- eller S-form)
(66,2 mg) ved 2-stillingen av piperidin med en høy polaritet ble erholdt fra den fraksjon som ble eluert først ved reversfasekromatografi.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3407, 3276, 1756, 1637, 1597, 1453, 1386, 1285.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, D20) 6 ppm: 1,22 (3H, dd, J=7,l, 2,1Hz), 1,30 (3H, d, J=6,4Hz), 1,53-1.76 (4H, m), 1,83-2,17 (4H, m), 2,19-2,38 (1H, m), 2,70-2,82 (1H, m), 2,97-3,13 (2H, m), 3,17-3,26 (1H, m), 3,36-3,52 (4H, m), 3,52-3,88 (5H, m), 4,02 (1H, dt, J=23,4, 8,2Hz), 4,19-4,31 (2H, m), 4,39-4,50 (1H, m).
Fra fraksjonen eluert deretter, ble en isomer (R-eller S-form) (78,2 mg) ved 2-stillingen av piperidinet og med lav polaritet erholdt.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3280, 1757, 1634, 1596, 1453, 1386, 1285, 1182, 1147.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, D20) 6 ppm: 1,22 (3H, t, J=6,7Hz), 1,30 (3H, dd, J=6,2, 2,1Hz), 1,52-1.77 (4H, m), 1,83-2,36 (5H, m), 2,65-2,80 (1H, m), 2,95-3,14 (2H, m), 3,16-3,25 (1H, m), 3,29-3,89 (9H, m), 3,95-4,08 (1H, m), 4,19-4,32 (2H, m), 4,39-4,48 (1H, m).
Eksempel 5
( IR. 5S, 6S) - 2- f( 2S. 4S)- 2-[( 3S)- 3- T( 2S)- azetidin- 2- ylkarbonyl-aminolpyrrolidin- l- ylkarbonynpyrrolidin- 4- yltiol- 6-\(IR)-1-hydroksyety11- 1- metyl- 1- karbapen- 2- em- 3- karboksylsyre
(1) Ved anvendelse av 960 mg 4-nitrobenzyl-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hydroksyety1]-1-metyl-2-(di feny1fos foryl-oksy)-l-karbapen-2-em-3-karboksylat og 1,06 g (2S,4S)-4-merkapto-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-2-[(3S)-3-[(2S)-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)azetidin-2-ylkarbonylamino]pyrrolidin-1-ylkarbonyl]pyrroiidin ble reaksjonen og rensingen utført på lignende måte som beskrevet i eksempel 1-(1), hvorved 1,14 g 4-nitrobenzyl-(IR,5S,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-l-metyl-2-[(2S,4S)-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-2-[(3S)-3-[(2S)-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)azetidin-2-ylkarbonylamino]pyrrolidin-1-ylkarbonyl]pyrrolidin-4-yltio]-l-karbapen-2-em-3-karboksylat ble erholdt som et pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3378, 1774, 1712, 1659, 1607, 1522, 1440, 1403, 1346.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,20-1,34 (3H, m), 1,36 (3H, d, J=6,lHz), 1,55-2,80 (6H, m), 3,20-3,33 (1H, m), 3,33-4,20 (9H, m), 4,20-4,33 (2H, m), 4,37-4,60 (2H, m), 4,60-4,80 (1H, m), 5,00-5,35 (6H, m), 5,45-5,55 (1H, m), 7,38-7,70 (6H, m), 8,12-8,30 (6H, m). (2) 1,12 g av forbindelsen erholdt i (1), ble underkastet hydrogeneringsreaksjon og rensing på lignende måte som beskrevet i eksempel l-(2), hvorved 84,7 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som et pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3415, 1756, 1641, 1605, 1453, 1385, 1283.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,22 (3H, dd, J=7,2, 3,5Hz), 1,30 (3H, d, J=6,3Hz), 1,62-1,78 (1H, m), 1,93-2,13 (1H, m), 2,17-2,40 (1H, m), 2,47-2,65 (1H, m), 2,75-2,93 (2H, m), 3,10-3,20 (1H, m), 3,25-3,80 (7H, m), 3,82-4,00 (2H, m), 4,08-4,35 (4H, m), 4,43-4,57 (1H, m), 5,04 (1H, dd, J=9,3, 7,6Hz).
Eksempel 6
( IR. 5S. 6S)- 6- r( IR)- l- hvdroksvetvll- l- metvl- 2- T( 2S, 4S)- 2- T3-( L-prolvlamino) azetidin- l- vlkarbonvnpyrrolidin- 4- vltio1- 1- karbapen- 2- em- 3- karboksylsyre
(1) Til en løsning av 701 mg 4-nitrobenzyl-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-1-hydroksyetyl]-1-metyl-2-(di feny1fosforyl-oksy)-l-karbapen-2-em-3-karboksylat i 10 ml vannfritt N,N-dimetylformamid (DMF) ble 206 ul N,N-diisopropyletylamin og en løsning av 770 mg (2S,4S)-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )-2-[3-[l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-L-prolylamino]-azetidin-l-ylkarbonyl]pyrrolidin i 35 ml vannfritt DMF tilsatt under omrøring ved -20 °C. Den resulterende blanding ble om-rørt over natten ved -20 °C. Reaksjonsblandingen ble tilsatt etylacetat. Den resulterende blanding ble vasket med vann og mettet saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Residuet ble underkastet kromatografi på en silikagelkolonne på lignende måte som beskrevet i eksempel 1-(1), hvorved 816 mg 4-nitrobenzyl-(IR,5S,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-1-metyl-2-[(2S,4S)-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-2-[3-[l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-L-prolylamino]azetidin-1-ylkarbonyl]-pyrrolidin-4-yltio]-l-karbapen-2-em-3-karboksylat ble erholdt.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 1775, 1709, 1664, 1608, 1522, 1346.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, DMS0-d6) 6 ppm: 1,08-1,27 (6H, m), 1,60-1,95 (4H, bm), 2,00-2,30 (1H, b), 2,60-2,85 (1H, b), 3,00-4,55 (16H, m), 5,00-5,35 (4H, m), 5,30, 5,46 (hver 1H, d, J=13,9), 7,37-7,80 (6H, m), 8,10-8,32 (6H, m), 8,53-8,80 (1H, b). (2) 790 mg av forbindelsen erholdt i (1), ble underkastet hydrogeneringsreaksjon og rensing på lignende måte som beskrevet i eksempel l-(2), hvorved 99,8 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som et pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3416, 1754, 1645, 1597, 1461, 1386, 1287, 1263, 1182, 1150.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, D20) 6 ppm: 1,22 (3H, d, J=7,2Hz), 1,33 (3H, d, J=6,2Hz), 1,64-1,75 (1H, m), 1,97-2,12 (3H, m), 2,38-2,46 (1H, m), 2,60-2,74 (1H, m), 3,00-3,10 (1H, m), 3,17-3,29 (1H, m), 3,32-3,49 (4H, m), 3,74-3,93 (2H, m), 3,95-4,05 (1H, m), 4,14-4,30 (3H, m), 4,32-4,48 (2H, m), 4,57-4,75 (2H, m).
Eksempel 7
( IR. 5S. 6S)- 6- f ( lR)- l- hvdroksvetvll - l- metvl- 2- 1" ( 2S. 4S)- 2- T ( 3S)-3-( D- prolvlamino) pyrrolidin- l- ylkarbonvl1pvrrolidin- 4- vltio1-1- karbapen- 2- em- 3- karboksylsyre
Tittelforbindelsen kan erholdes på lignende måte som beskrevet i eksempel 1-(1) og (2), ved anvendelse av 4-nitrobenzyl -(lR,5R,6S)-6-[(lR)-1-hydroksyetyl]-1-metyl-2-(di fen-ylfosforyloksy)-l-karbapen-2-em-3-karboksylat og (2S,4S)-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-2-[(3S)-3-[1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )-D-prolylamino]pyrrolidin-l-ylkarbonyl] - pyrrolidin.
Eksempel 8
( IR. 5S, 6S)- 2- r( 2S. 4S)- 2- T( 3S)- 3-( guanidinoacetylamino) pyrrolidin- l- ylkarbonvllpvrrolidin- 4- yltiol- 6- T( lR)- l- hydroksvetvll-1- metyl- 1- karbapen- 2- em- 3- karboksylsyre
(1) Ved anvendelse av 697 mg 4-nitrobenzyl-(IR,5R,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-l-metyl-2-(difenylfosforyl-oksy)-l-karbapen-2-em-3-karboksylat og 751 mg (2S,4S)-4-merkapto-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-2-[(3S)-3-[(4-nitrobenzyloksykarbonyl )guanidinoacetylamino]pyrrolidin-1-ylkarbonyl]-pyrrolidin ble reaksjonen og rensingen utført på lignende måte som beskrevet i eksempel 1-(1), hvorved 563 mg 4-nitrobenzyl-(IR, 5S,6S)-2-[(2S,4S)-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-2-[(3S)-3-[ (4-nitrobenzyloksykarbonyl)guanidinoacetylamino]pyrrolidin-1-ylkarbonyl]pyrrolidin-4-yltio]-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-1-metyl-l-karbapen-2-em-3-karboksylat ble erholdt som et pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3389, 1771, 1706, 1652, 1608, 1522, 1444, 1405, 1383, 1347.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, DMS0-d6) 6 ppm: 1,10-1,25 (6H, m), 1,62-2,18 (3H, m), 2,70-2,90 (1H, m),
3,10-4,37 (14H, m), 4,43-4,68 (1H, m), 5,03-5,27 (4H, m), 5,30, 5,46 (hver 1H, d, J=14,lHz), 7,46-7,77 (6H, m), 8,15-8,33 (6H, m).
(2) 542 mg av forbindelsen erholdt i (1), ble underkastet hydrogeneringsreaksjon og rensing på lignende måte som beskrevet i eksempel l-(2), hvorved 90,8 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som et pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3340, 1754, 1665, 1634, 1452, 1390.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, D20) 6 ppm: 1,01 (3H, dd, J=7,3, 3,4Hz), 1,10 (3H, d, J=6,4Hz), 1,33-1,52 (1H, m), 1,73-1,90 (1H, m), 1,97-2,15 (1H, m), 2,47-2,58 (1H, m), 2,81-2,92 (1H, m), 2,94-3,03 (1H, m), 3,13-3,31 (3H, m), 3,31-3,67 (4H, m), 3,73-3,87 (3H, m), 3,97-4,09 (2H, m), 4,20-4,30 (1H, m).
Eksempel 9
( IR. 5S. 6S)- 2- f( 2S. 4S)- 2- r( 3S)- 3-( L- arainvlamino) pyrrolidin- l-vlkarbonyllpyrrolidin- 4- vltiol- 6- f( lR)- l- hydroksvetyll- 1-metyl- l- karbapen- 2- em- 3- karboksylsyre
(1) Til en suspensjon av 624 mg 4-nitrobenzyl-(1R,5R,6S)-6~[(1R)-1-hydroksyety1]-1-metyl-2-(di feny1fos foryl-oksy)-l-karbapen-2-em-3-karboksylat i 10 ml vannfri acetonitril ble 183 ul N,N-diisopropyletylamin og en løsning av 953 mg (2S,4S)-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-2-[(3S)-3-[a,u-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-L-arginylamino]-pyrrolidin-1-ylkarbonyl]pyrrolidin i 10 ml vannfri acetonitril tilsatt under omrøring og under isavkjøling. Den resulterende blanding ble omrørt over natten ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Etylacetat ble deretter tilsatt til residuet. Den resulterende blanding ble vasket med vann og mettet saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og ble deretter konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Residuet ble underkastet kromatografi på en silikagelkolonne og eluert suksessivt med benzen - acetonitril (1:1) og deretter metanol - benzen - acetonitril i forhold fra (3:48,5:48,5), (4:48:48) til (5:47,5:47,5). Fraksjoner inneholdende den ønskede forbindelse, ble kombinert, etterfulgt av avdestillering under redusert trykk, hvorved 645 mg 4-nitrobenzyl-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-l-metyl-2-[(2S,4S)-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-2-[(3S)-3-[ a, co-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-L-arginylamino]pyrrolidin-1-ylkarbonyl ]pyrrolidin-4-yltio] -l-karbapen-2-em-3-karboksylat ble erholdt som et pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3385, 1773, 1712, 1652, 1607, 1521, 1441, 1403, 1381, 1346.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, DMS0-d6) 6 ppm: 1,00-1,25 (6H, m), 1,30-2,20 (7H, m), 2,70-2,90 (1H, m), 2,95-4,35 (15H, m), 4,42-4,70 (1H, m), 5,00-5,50 (8H, m), 7,47-7,79 (8H, m), 8,12-8,32 (8H, m). (2) 603 mg av forbindelsen erholdt i (1), ble underkastet hydrogeneringsreaksjon og rensing på lignende måte som beskrevet i eksempel l-(2), hvorved 97,4 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som et pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) -umaks, cm"<1>: 3352, 1753, 1634, 1454, 1390, 1286, 1263, 1183.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, D20) 6 ppm: 1,21 (3H, t, J=7,8Hz), 1,30 (3H, d, J=6,3Hz), 1,40-1,74 (5H, m), 1,45-2,12 (1H, m), 2,17-2,38 (1H, m), 2,65-2,81 (1H, m), 3,00-3,10 (1H, m), 3,12-3,31 (3H, m), 3,35-4,08 (9H, m), 4,15-4,30 (2H, m), 4,33-4,47 (1H, m).
Eksempel 10
( IR. 5S. 6S)- 2- f( 2R. 4S)- 2- T( 3S)- 3- aminopvrrolidin- l- ylkarbonvl-metynpyrrolidin- 4- yltiol -6- f ( lR)- l- hvdroksvetyl1 -1-metyl-1-karbapen- 2- em- 3- karboksylsyre
(1) Til en løsning av 478 mg 4-nitrobenzyl-(IR,5R,6S)-2-(difenylfosforyloksy)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-1-metyl-l-karbapen-2-em-3-karboksylat i 5,5 ml vannfri acetonitril ble en løsning av 450 mg (2R,4S)-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl ) -2-[(3S)-3-(4-nitrobenzyloksykarbonyl-amino)pyrrolidin-1-ylkarbonylmetyl]pyrrolidin i 5,5 ml vannfri acetonitril og 0,140 ml diisopropyletylamin tilsatt under is-avkjøling. Den resulterende blanding fikk stå i én dag ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Residuet ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann og saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra, og residuet ble underkastet kromatografi på en silikagelkolonne. Fra fraksjonen eluert med etylacetat -
metanol (20:1) ble 675 mg 4-nitrobenzyl-(IR,5R,6S)-2-[(2R,4S)-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-2-[(3S)-3-(4-nitrobenzyloksykar-bonylamino)pyrrolidin-l-ylkarbonylmetyl]pyrrolidin-4-yltio]-6-[ (IR)-1-hydroksyetyl]-l-metyl-l-karbapen-2-em-3-karboksylat
erholdt som et pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 1773, 1706, 1633, 1608, 1522, 1447, 1402, 1347.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,28 (3H, d, J=7,3Hz), 1,37 (3H, d, J=6,3Hz), 1,88-2,27 (3H, m), 2,40-2,63 (1H, m), 2,75-2,93 (2H, m), 3,18-3,72 (9H, m), 3,93-4,15 (1H, m), 4,25-4,44 (4H, m), 5,09-5,52 (6H, m), 7,48-7,66 (6H, m), 8,19-8,23 (6H, m).
(2) 675 mg av forbindelsen erholdt i (1), ble oppløst i 32 ml tetrahydrofuran - 23 ml vann. Til den resulterende løsning ble 1,37 g av en 10% palladium-karbonkatalysator tilsatt etterfulgt av hydrogenering ved romtemperatur i 90 minutter. Katalysatoren ble filtrert fra, og filtratet ble konsentrert ved fordampning under redusert trykk for å fjerne tetrahydrofuranet. Residuet ble vasket med dietyleter. Vannlaget ble konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Residuet ble underkastet reversfasekromatografi ("Cosmosil 75C18-PREP" fremstilt av Nacalai Tesque, Inc.) og eluert med acetonitril - vann (8:92). Fraksjonen inneholdende den ønskede forbindelse, ble konsentrert ved fordampning under redusert trykk og ble lyofilisert, hvorved 98 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som et pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 1754, 1625, 1606, 1455, 1388.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, D20) 6 ppm: 1,23 (3H, d, J=7,3Hz), 1,30 (3H, d, J=6,4Hz), 1,57-1,64 (1H, m), 1,90-2,07 (1H, m), 2,20-2,38 (1H, m), 2,65-2,73 (1H, m), 2,86-2,90 (2H, m), 3,20 (1H, dd, J=12,3, 3,8Hz), 3,35-3,95 (10H, m), 4,21-4,29 (2H, m).
Eksempel 11
( IR. 5S. 6S)- 2- r ( 2S. 4S)- 2- 1" l- hvdroksv- 2- T ( 3S)- 3- aminopyrrolidin-l- ylkarbonvnetvllpyrrolidin- 4- vltiol - 6- T( lR)- l- hvdroksvetyll-1 - metyl - 1 - karbapen- 2 - em- 3 - karboksylsvre
(1) Til en løsning av 562 mg 4-nitrobenzyl-(IR,5R,6S)-2-(difenylfosforyloksy)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl] -1-metyl-l-karbapen-2-em-3-karboksylat i 5 ml vannfri acetonitril ble det tilsatt en løsning av 555 mg (2S,4S)-2-[l-hydroksy-2-[(3S)-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin-1-ylkarbonyl]-etyl]-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin i 5 ml vannfri acetonitril og 0,145 ml diisopropyletylamin under isavkjøling. Den resulterende blanding fikk stå ved samme temperatur i én dag. Reaksjonsblandingen ble konsentrert ved fordampning under redusert trykk, og residuet ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket suksessivt med vann og saltvann og ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra. Residuet ble underkastet kromatografi på en silikagelkolonne. Fra fraksjonene eluert med etylacetat - metanol (20:1) ble 482 mg 4-nitrobenzyl-(IR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[l-hydroksy-2-[(3S)-3-(4-nitrobenzyl-oksykarbonylamino)pyrrolidin-1-ylkarbonyl] etyl] -1- (4-nitrobenzyloksykarbonyl )pyrrolidin-4-yltio]-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-1-metyl-l-karbapen-2-em-3-karboksylat erholdt som et pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3405, 1772, 1706, 1624, 1608, 1522, 1449, 1404, 1375, 1347.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,27 (3H, d, J=7,2Hz), 1,37 (3H, d, J=6,2Hz), 1,80-2,65 (6H, m), 3,20-3,79 (9H, m), 4,00-4,42 (5H, m), 5,11-5,52 (6H, m), 7,51 (4H, d, J=8,3Hz), 7,65 (2H, d, J=8,3Hz), 8,22 (6H, d, J=8,3Hz). (2) 482 mg av forbindelsen erholdt i (1), ble oppløst i 22,8 ml tetrahydrofuran - 16,3 ml vann. Til den resulterende løsning ble det tilsatt 0,97 g av en 10% palladium-karbonkatalysator, etterfulgt av hydrogenering ved romtemperatur i 90 minutter. Katalysatoren ble deretter filtrert fra, og filtratet ble konsentrert ved fordampning under redusert trykk for å fjerne tetrahydrofuranet. Residuet ble vasket med dietyleter. Vannlaget ble konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Residuet ble underkastet reversfase-kromatografi ("Cosmosil 75C18-PREP" fremstilt av Nacalai Tesque, Inc.). Fra fraksjonene eluert med acetonitril - vann (8:92) ble 94 mg av tittelforbindelsen erholdt i pulverform.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3417, 1754, 1610, 1455, 1389.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,23 (3H, d, J=7,2Hz), 1,30 (3H, d, J=6,4Hz), 1,52-2,70 (6H, m), 3,03-3,98 (11H, m), 4,21-4,29 (3H, m).
Eksempel 12
( IR. 5S. 6S)- 2- f( 2R. 4S)- 2- r 2- r( 3S)- 3- aminopyrrolidin- l- vlkarbon-vnetvnpyrrolidin- 4- vltiol - 6- T ( IR)- 1- hydroksyetyl 1 - 1- metvl- l-karbapen- 2- em- 3- karboksylsyre
(1) Til en løsning av 1,01 g 4-nitrobenzyl-(IR,5R,6S)-2-(dlfenylfosforyloksy)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-1-metyl-l-karbapen-2-em-3-karboksylat i 10 ml vannfri acetonitril ble det tilsatt en løsning av 972 mg (2R,4S)-4-merkapto-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-2-[(3S)-3-(4-nitrobenzylok-sykarbonylamino) pyrrolidin-1-ylkarbonyl-(E )-etenyl] pyrrolidin i 10 ml vannfri acetonitril og 0,296 ml diisopropyletylamin under isavkjøling. Den resulterende blanding fikk stå ved samme temperatur i én dag. Reaksjonsblandingen ble konsentrert ved fordampning under redusert trykk, og residuet ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket suksessivt med vann og saltvann og ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra. Residuet ble underkastet kromatografi på en silikagelkolonne og ble eluert med metylenklorid - aceton i et forhold på fra (6:1) til (1:1).
Ønskede fraksjoner ble kombinert, etterfulgt av avdestillering under dannelse av 1,079 g 4-nitrobenzyl-(IR,5S,6S)-2-[(2R, 4S )-1- (4-nitrobenzyloksykarbonyl)-2-[(3S)-3-(4-nitrobenzyloksykar-bonylamino)pyrrolidin-1-ylkarbonyl-(E)-eteny1]pyrrolidin-4-yltio]-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-l-metyl-l-karbapen-2-em-3-karboksylat som et pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 1777, 1712, 1667, 1607, 1521, 1447, 1428, 1402, 1382, 1346, 1321.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,27 (3H, m), 1,36 (3H, m), 1,74-2,26 (3H, m), 2,58-2,70 (1H, m), 3,26-4,27 (13H, m), 4,50-4,61 (1H, m), 5,06-5,50 (7H, m), 5,97-6,21 (1H, m), 6,76-6,91 (1H, m), 7,27-7,64 (6H, m), 8,18-8,22 (6H, m).
(2) 731 mg av forbindelsen erholdt i (1), ble oppløst i 30 ml tetrahydrofuran - 25 ml vann. Til den resulterende løsning ble det tilsatt 2,06 g av en 10% palladium-karbonkatalysator, etterfulgt av hydrogenering ved romtemperatur i 90 minutter. Katalysatoren ble deretter filtrert fra, og filtratet ble konsentrert ved fordampning under redusert trykk for å fjerne tetrahydrofuranet. Residuet ble vasket med dietyleter. Vannlaget ble konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Residuet ble underkastet reversfasekromatografi. Blant fraksjonene eluert med acetonitril - vann (8:92) ble fraksjoner inneholdende den ønskede forbindelse, konsentrert ved fordampning under redusert trykk og ble lyofilisert, hvorved 73 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som et pulver.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, D20) 6 ppm: 1,23 (3H, d, J=7,2Hz), 1,30 (3H, d, J=6,5Hz), 1,51-1,68 (1H, m), 1,82-2,18 (3H, m), 2,19-2,38 (1H, m), 2,46-2,58 (2H, m), 2,62-2,76 (1H, m), 3,20-4,00 (11H, m), 4,18-4,30 (2H, m).
Eksempel 13
( IR. 5S. 6S)- 2- f( 2S. 4S)- 2-\( 3S)- 3-( 3- auanidinopropanovlamino)-pyrrolidin- l- ylkarbonynpyrrolldin- 4- yltiol-6-T(! R)- l- hydrok-svety11- 1- metvl- 1- karbapen- 2- em- 3- karboksvlsyre
(1) Ved anvendelse av 1,02 g (IR,5R,6S)-6-[(1R)-1-hydroksyetyl]-l-metyl-2-(difenylfosforyloksy)-l-karbapen-2-em-3-karboksylat og 1,18 g (2S,4S)-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )-2-[(3S)-3-[3-(4-nitrobenzyloksykarbonylJguanidino-propanoylamino]pyrrolidin-1-ylkarbonyl]pyrrolidin ble reaksjonen og rensingen utført på lignende måte som beskrevet i eksempel 1-(1), hvorved 1,11 g 4-nitrobenzyl-(IR,5S,6S)-6-[ (IR)-1-hydroksyetyl]-l-metyl-2-[(2S,4S)-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )-2-[[(3S)-3-[3-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)guanidinopropanoylamino]pyrrolidin-l-ylkarbonyl]pyrrolidin-4-yltio]-l-karbapen-2-em-3-karboksylat ble erholdt som et pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3385, 1773, 1709, 1652, 1607, 1522, 1441, 1404, 1382.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, DMS0-d6) 6 ppm: 1,05-1,22 (6H, m), 1,62-2,40 (5H, m), 2,72-2,09 (1H, m), 3,07-4,37 (14H, m), 4,44-4,68 (1H, m), 5,03-5,27 (4H, m), 5,30, 5,46 (hver 1H, d, J=14,lHz), 7,47-7,76 (6H, m), 8,13-8,27 (6H, m). (2) Til en løsning av 1,09 g av forbindelsen erholdt i (1) i 25 ml tetrahydrofuran - 15 ml vann, ble 0,8 g av en 7,5% palladium-karbonkatalysator tilsatt, etterfulgt av hydrogenering ved 30 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet på lignende måte som beskrevet i eksempel 1(2), hvorved 314,3 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som et farge-løst pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3333, 1756, 1645, 1455, 1388, 1286, 1257, 1182.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, D20) 6 ppm: 1,22 (3H, dd, J=7,2, 3,8Hz), 1,30 (3H, d, J=6,4Hz), 1,57-1,70 (1H, m), 1,91-2,09 (1H, m), 2,15-2,35 (1H, m), 2,49-2,62 (2H, m), 2,66-2,79 (1H, m), 3,01-3,11 (1H, m), 3,13-3,23 (1H, m), 3,35-3,87 (9H, m), 3,91-4,07 (1H, m), 4,18-4,30 (2H, m), 4,35-4,47 (1H, m).
Eksempel 14
( IR. 5S. 6S)-2- r( 2S. 4S)- 2- T3-( guanidinoacetylamino) azetidin- 1-vlkarbonvnpyrrolidin- 4- vltiol- 6- r( lR)- l- hydroksyetyl1- 1-mety1- 1- karbapen- 2- em- 3- karboksylsyre
(1) Ved anvendelse av 2,14 g 4-nitrobenzyl-(IR,5S,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-l-metyl-2-difenylfosforyl-l-karbapen-2-em-3-karboksylat og 1,59 g (2S,4S)-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-2-[3-[[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl)guanidino]acetylamino]azetidin-1-ylkarbonyl]pyrrolidin ble reaksjonen og rensingen utført på lignende måte som beskrevet i eksempel 1-(1), hvorved 1,80 g 4-nitrobenzyl-(lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-1-metyl-2-[(2S,4S)-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-2-[3-[[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl )guanidino]acetylamino]azetidin-1-ylkarbonyl]pyrroiidin-4-yltio]-l-karbapenem-3-karboksylat ble erholdt som et pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3335, 1775, 1735, 1709, 1645, 1626, 1608, 1522, 1496, 1439, 1405, 1377, 1347, 1322, 1290, 1269.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,33-1,41 (6H, m), 2,02-2,27 (2H, m), 2,52-2,82 (1H, m), 3,26-4,54 (15H, m), 4,63-4,80 (1H, m), 5,07-5,36 (6H, m), 5,43-5,60 (1H, m), 7,38-7,70 (8H, m), 8,10-8,25 (8H, m), 8,93 (1H, m), 11,65 (1H, s).
FAB-MS m/z: 1182 [M+H]<+>.
(2) Til en løsning av 1,78 g av forbindelsen erholdt i (1) i 50 ml tetrahydrofuran og 30 ml vann, ble det tilsatt 1,3 g av en 7,5% palladium-karbonkatalysator, etterfulgt av hydrogenering ved 30 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet på lignende måte som beskrevet i eksempel l-(2), hvorved 450,6 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som et pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3331, 1755, 1652, 1593, 1462, 1388, 1282, 1259, 1182, 1149, 1107, 1074, 1017.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, D20) 6 ppm: 1,22 (3H, d, J=7,lHz), 1,30 (3H, d, J=6,3Hz), 1,60-1,73 (1H, m), 2,57-2,70 (1H, m), 2,97-3,06 (1H, m), 3,15-3,24 (1H, m), 3,35-3,49 (2H, m), 3,73-3,88 (2H, m), 3,91-4,02 (1H, m), 4,05 (2H, s), 4,14-4,30 (3H, m), 4,33-4,46 (1H, m), 4,57-4,74 (2H, m).
FAB-MS m/z: 510 [M+H]<+>.
Eksempel 15
( IR. 5S. 6S)-2- r( 2S. 4S)- 2- T3-( 3- auanidinopropanovlamino) azetidin- 1 - ylkarbonyl] pyrrolldin- 4- yltiol -6-[ ( lR)- l- hvdroksvetvll-1 - metyl- 1- karbapen- 2- em- 3- karboksy1syre
(1) Ved anvendelse av 1,08 g 4-nitrobenzyl-(IR,5S,6S)-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-l-metyl-2-difenylfosforyl-l-karbapenem-3-karboksylat og 1,48 g (2S,4S)-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-2-[3-[3-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl )guanidino]propanoylamino]azetidin-1-ylkarbonyl]pyrrolidin ble reaksjonen og rensingen utført på lignende måte som beskrevet i eksempel 1-(1), hvorved 0,688 g 4-nitrobenzyl-(IR,5S,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-l-metyl-2-[(2S,4S)-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-2-[3-[3-[2,3-di( 4-nitrobenzyloksykarbonyl )guanidino]propanoylamino]azetidin-1-ylkarbonyl]pyrrolidin-4-yltio]-l-karbapen-3-karboksylat ble erholdt som et pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm'<1>: 3339, 1775, 1711, 1644, 1608, 1566, 1522, 1440, 1406, 1379, 1347, 1322, 1261, 1208.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,18-1,40 (6H, m), 1,90-2,22 (2H, m), 2,40-2,80 (3H, m), 3,25-3,55 (3H, m), 3,60-4,56 (10H, m), 4,65-4,85 (1H, m), 5,07-5,40 (8H, m), 5,45-5,55 (1H, m), 7,42-7,70 (8H, m), 8,13-8,30 (8H, m), 8,82-8,98 (1H, m), 11,72 (1H, s).
FAB-MS m/z: 1 196 [M+H]<+>.
(2) Til en løsning av 1,14 g av forbindelsen erholdt i (1) i 25 ml tetrahydrofuran og 15 ml vann, ble det tilsatt 0,8 g av en 7,5% palladium-karbonkatalysator, etterfulgt av hydrogenering ved 30 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet på lignende måte som beskrevet i eksempel l-(2), hvorved 293,6 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som et pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3331, 1755, 1649, 1596, 1463, 1387, 1286, 1257, 1225, 1182, 1149, 1108.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, D20) 6 ppm: 1,22 (3H, d, J=7,2Hz), 1,30 (3H, d, J=6,5Hz), 1,60-1,72 (1H, m), 2,53-2,71 (3H, m), 2,93-3,07 (1H, m), 3,15-3,24 (1H, m), 3,36-3,46 (2H, m), 3,50 (2H, t, J=6,3Hz), 3,73-3,88 (2H, m), 3,90-3,98 (1H, m), 4,10-4,30 (3H, m), 4,33-4,45 (1H, m), 4,51-4,69 (2H, m).
FAB-MS m/z: 524 [M+H]<+>.
Eksempel 16
( IR. 5S. 6S)- 2- r( 2S, 4S)- 2- T( 3S)- 3-( 4- amino- 3- hvdroksvbutanovl-amino) pyrrolidin- 1- ylkarbonyllpyrrolidin- 4- yltiol-6-T(1R)-1-hydroksyetyl1- 1- metyl- 1- karbapen- 2- em- 3- karboksylsyre
(1) Ved anvendelse av 1,78 g 4-nitrobenzyl-(IR,5R,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-l-metyl-2-difenylfosforyl-l-karbapen-2-em-3-karboksylat og 2,0 g (2S,4S)-2-[(3S)-3-[3-hydroksy-4-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)aminobutanoylamino]-pyrrolidin-1-ylkarbonyl]-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl ) pyr roi idin ble reaksjonen og rensingen utført på lignende måte som beskrevet i eksempel 1-(1), hvorved 2,52 g 4-nitrobenzyl-(IR,5S,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-[(2S,4S) -2-[(3S)-3-[3-hydroksy-4-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)aminobutano-ylamino]pyrrolidin-1-ylkarbonyl]-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )pyrrolidin-4-yltio]-l-metyl-l-karbapen-2-em-3-karboksylat ble erholdt som en amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm'<1>: 3353, 1773, 1710, 1648, 1607, 1522, 1443, 1347.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, DMS0-d6) 6 ppm: 1,10-1,23 (6H, m), 1,65-1,86 (6H, m), 2,06-2,23 (2H, m), 2,73-3,45 (4H, m), 3,47-3,73 (6H, m), 3,77-4,31 (6H, m), 4,48-4,89 (2H, m), 5,07-5,48 (6H, m), 7,31-7,73 (6H, m), 8,02-8,25 (6H, m). (2) Til en løsning av 2,50 g av forbindelsen erholdt i (1), i 50 ml tetrahydrofuran og 50 ml vann, ble 2,5 g av en 7,5% palladium-karbonkatalysator tilsatt. Hydrogen fikk absorberes i den resulterende løsning i 2 timer under omrøring ved en ytre temperatur på 30 °C. Reaksjonsblandingen ble behandlet på lignende måte som beskrevet i eksempel l-(2), hvorved 430 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som et pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3375, 1755, 1641, 1595, 1555, 1454, 1388.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, D20) 6 ppm: 1,22 (3H, dd, J=7,l, 2,0Hz), 1,30 (3H, d, J=6,4Hz), 1,58-1,71 (1H, m), 1,92-2,09 (1H, m), 2,18-2,34 (1H, m), 2,42-2,56 (2H, m), 2,72-2,79 (1H, m), 2,94-3,01 (1H, m), 3,06-3,27 (3H, m), 3,36-3,87 (7H, m), 4,00-4,10 (1H, m), 4,21-4,28 (3H, m), 4,39-4,47 (1H, m).
Eksempel 17
( IR. 5S. 6S)- 2- r( 2S. 4S)- 2- r( 3S)- 3-( 4- guanidino- 3- hvdroksvbutano-ylamino) pyrrolidin- 1- ylkarbonynpyrrolidin- 4- yltiol- 6- f( lR)- l-hvdroksyetyll- l- metyl- l- karbapen- 2- em- 3- karboksvlsvre
(1) Ved anvendelse av 1,55 g 4-nitrobenzyl-(IR,5R,6S) -6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-1-metyl-2-di fenylfos foryl-l-karbapen-2-em-3-karboksylat og 2,34 g (2S,4S)-2-[(3S)-3-[4-[2, 3-di( 4-nitrobenzyloksykarbonyl )guanidino] -3-hydroksybutanoylamino] pyrrolidin-1-ylkarbonyl] -4-merkapto-l-( 4-nitrobenzyloksykarbonyl )pyrrolidin ble reaksjonen og rensingen utført på lignende måte som beskrevet i eksempel 1-(1), hvorved 2,08 g 4-nitrobenzyl-(IR,5S,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-[(2S,4S )-2-[ ( 3S)-3-[4-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl)guanidino]-2-hydroksybutanoylamino] pyrrolidin-1-ylkarbonyl] -l-( 4-nitrobenzyloksykarbonyl )pyrrolidin-4-yltio]-l-metyl-l-karbapen-2-em-3-karboksylat ble erholdt som en amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3340, 1774, 1732, 1712, 1645, 1608, 1522, 1440, 1347.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,21-1,37 (6H, m), 1,85-2,38 (6H, m), 2,59-2,66 (1H, m), 3,27-3,90 (11H, m), 3,98-4,29 (5H, m), 4,46-4,54 (2H, m), 5,05-5,51 (8H, m), 7,41-7,66 (8H, m), 8,16-8,25 (8H, m), 8,69-8,71 (1H, m), 11,71-11,73 (1H, m). (2) Til en løsning av 2,00 g av forbindelsen erholdt i (1), i 60 ml tetrahydrofuran og 40 ml vann, ble det tilsatt 2,00 g av en 7,5% palladium-karbonkatalysator. Hydrogen fikk absorberes i den resulterende løsning i 2 timer under omrøring ved en ytre temperatur på 30 °C. Reaksjonsblandingen ble behandlet på lignende måte som beskrevet i eksempel l-(2), hvorved 410 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som et pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3340, 2968, 1754, 1642, 1453, 1390.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, D20) 6 ppm: 1,22 (3H, dd, J=6,7, 3,7Hz), 1,30 (3H, d, J=6,4Hz), 1,53-1,69 (1H, m), 1,92-2,09 (1H, m), 2,17-2,34 (1H, m), 2,40-2,52 (2H, m), 2,70-2,78 (1H, m), 3,04-3,10 (1H, m), 3,17-3,27 (2H, m), 3,33-3,50 (4H, m), 3,54-3,85 (4H, m), 3,96-4,05 (1H, m), 4,16-4,28 (3H, m), 4,38-4,43 (1H, m).
Eksempel 18
( IR. 5S. 6S )- 2- 1" ( 2S. 4S)- 2- r ( 3S)- 3- r( 3S. 4S)- 4- amino- 3- hvdroksv- 6-metylheptanoylaminolpyrrolidin- 1- ylkarbonyl] pyrrolidin- 4- yltio1- 6- f( lR)- l- hydroksyety11- 1- metyl- 1- karbapen- 2- em- 3- karboksyl svre
(1) Ved anvendelse av 2,16 g 4-nitrobenzyl-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hydroksyety1]-1-metyl-2-di fenylfos foryl-l-karbapen-2-em-3-karboksylat og 2,66 g (2S,4S)-2-[(3S)-3-[(3s,4S)-3-hydroksy-6-metyl-4-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-aminoheptanoylamino]pyrrolidin-l-ylkarbonyl]-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin ble reaksjonen og rensingen utført på lignende måte som beskrevet i eksempel 1-(1), hvorved 3,44 g 4-nitrobenzyl-(IR,5S,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-[(2S,4S)-2-[(3S) -3-[(3S,4S)-3-hydroksy-6-metyl-4-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )aminoheptanoylamino]pyrrolidin-1-ylkarbonyl]-l-(4-riitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin-4-yltio]-1-metyl-l-karbapen-2-em-3-karboksylat ble erholdt som en amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3400, 1773, 1712, 1652, 1607, 1522, 1442, 1347.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 0,89-0,92 (6H, m), 1,30-1,39 (6H, m), 1,59-1,68 (2H, m), 1,98-2,61 (6H, m), 3,21-4,10 (12H, m), 4,26-4,52 (5H, m), 4,87-5,00 (2H, m), 5,09-5,53 (6H, m), 6,89-6,91 (1H, m), 7,41-7,67 (6H, m), 8,10-8,23 (6H, m). (2) 3,30 g av forbindelsen erholdt i (1), ble underkastet hydrogeneringsreaksjon på lignende måte som beskrevet i eksempel l-(2), hvorved 580 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som et pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3370, 1756, 1641, 1595, 1467, 1388.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, D20) 6 ppm: 0,93-0,96 (6H, m), 1,22 (3H, dd, J=7,2, 1,9Hz), 1,30 (3H, d, J=6,4Hz), 1,50-1,75 (4H, m), 1,98-2,08 (1H, m), 2,20-2,32 (1H, m), 2,45-2,53 (1H, m), 2,59-2,64 (1H, m), 2,71-2,79 (1H, m), 3,05-3,11 (1H, m), 3,17-3,31 (2H, m), 3,39-3,86 (7H, m), 3,98-4,10 (2H, m), 4,20-4,28 (2H, m), 4,40-4,47 (1H, m).
Eksempel 19
( IR. 5S. 6S)- 2- r ( 2S. 4S)- 2- I" ( 3S)- 3- r( 3S. 4S)- 4- amino- 5- svklohek-syl- 3- hydroksypentanoylaminolpyrrolidin- 1- ylkarbonyl! pyrrolidin- 4- yltiol -6-1" ( IR )- l- hydroksyety 11 - l- metvl- l- karbapen- 2- em-3- karboksylsyre
(1) Ved anvendelse av 1,53 g 4-nitrobenzyl-(IR,5R,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-l-metyl-2-difenylfosforyl-oksy-l-karbapen-2-em-3-karboksylat og 2,00 g (2S,4S)-2-[(3S)-3- [(3S,4S)-5-sykloheksyl-3-hydroksy-4-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )aminopentanoylamino] pyrrolidin-1 -ylkarbonyl] -4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin ble reaksjonen og rensingen utført på lignende måte som beskrevet i eksempel l-(i), hvorved 2,10 g 4-nitrobenzyl-(IR,5S,6S)-6-[(IR)-1-hydroksy-etyl] -2- [ (2S, 4S) -2- [ (3S )-3- [ (3S, 4S)-5-sykloheksyl-3-hydroksy-4- (4-nitrobenzyloksykarbonyl )aminopentanoylamino]pyrrolidin-l-ylkarbonyl]-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin-4-yltio]-l-metyl-l-karbapen-2-em-3-karboksylat ble erholdt som en amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3390, 1775, 1713, 1654, 1607, 1523, 1448, 1346.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 0,79-0,99 (2H, m), 1,08-1,44 (11H, m), 1,52-1,88 (8H, m), 1,97-2,69 (6H, m), 3,18-4,06 (11H, m), 4,23-4,34 (2H, m), 4,48-4,53 (3H, m), 4,82-5,53 (6H, m), 6,83-6,87 (1H, m), 7,43-7,67 (6H, m), 8,12-8,24 (6H, m). (2) 2,00 g av forbindelsen erholdt i (1), ble underkastet hydrogeneringsreaksjon på lignende måte som beskrevet i eksempel l-(2), hvorved 227 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3377, 1755, 1638, 1603, 1450, 1387.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, D20) 6 ppm: 0,85-1,08 (2H, m), 1,14-1,92 (12H, m), 1,22 (3H, dd, J=7,l, 1,1Hz), 1,30 (3H, d, J=6,3Hz), 1,95-2,09 (1H, m), 2,18-2,34 (1H, m), 2,45-2,78 (3H, m), 3,04-3,85 (10H, m), 3,96-4,10 (2H, m), 4,20-4,28 (2H, m), 4,39-4,46 (1H, m).
Eksempel 20
( IR. 5S. 6S)- 2- r( 2S. 4S)- 2- f( 3S)- 3- f( 3R. 4S)- 4- amino- 3- hvdroksv- 5-fenvlpentanovlaminolpyrrolidin- l- vlkarbonyllpyrrolidin- 4- vltiol - 6- r( lR)- l- hvdroksyetvl1 - l- metvl- l- karbapen- 2- em- 3- karboksvlsyre
(1) Ved anvendelse av 1,40 g (IR,5R,6S)-6-[(1R)-1-hydroksyetyl ] -1 -metyl - 2 -di f eny 1 f os f oryloksy-1 -karbapen- 2 -em- 3 - karboksylat og 1,80 g (2S,4S)-2-[(3S)-3-[(3R,4S)-3-hydroksy-4-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )amino-5-f enylpentanoylamino] pyrrolidin-1-ylkarbonyl] -4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-pyrrolidin ble reaksjonen og rensingen utført på lignende måte som beskrevet i eksempel 1-(1), hvorved 2,13 g 4-nitrobenzyl-(IR, 5S,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-[ (3R, 4S )-3-hydroksy-4-( 4-nitrobenzyloksykarbonyl )amino-5-fen-ylpentanoylamino]pyrrolidin-l-ylkarbonyl]-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )pyrrolidin-4-yltio]-l-metyl-l-karbapen-2-em-3-karboksylat ble erholdt som en amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3350, 1773, 1710, 1648, 1607, 1522, 1443, 1346.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, DMS0-d6) 6 ppm: 1,17-1,19 (6H, m), 1,65-1,99 (3H, m), 2,06-2,56 (4H, m), 2,76-2,83 (1H, m), 2,99-3,66 (12H, m), 3,76-4,46 (6H, m), 4,48-4,65 (1H, m), 4,96-5,48 (6H, m), 7,16-7,73 (UH, m), 8,07-8,25 (6H, m). (2) 2,10 g av forbindelsen erholdt i (1), ble underkastet hydrogeneringsreaksjon på lignende måte som beskrevet i eksempel l-(2), hvorved 300 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som et pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm'<1>: 3281, 1757, 1641, 1595, 1455, 1387.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, D20) 6 ppm: 1,21 (3H, t, J=6,6Hz), 1,30 (3H, dd, J=6,3, 2,5Hz), 1,59-1,72 (1H, m), 1,92-2,08 (1H, m), 2,18-2,34 (1H, m), 2,51-2,63 (2H, m), 2,72-2,85 (2H, m), 3,07-3,16 (2H, m), 3,22-3,28 (1H, m), 3,34-3,50 (3H, m), 3,54-3,74 (4H, m), 3,76-3,87 (1H, m), 3,22-3,28 (1H, m), 3,34-3,50 (3H, m), 3,54-3,74 (4H, m), 3,76-3,87 (1H, m), 4,02-4,11 (1H, m), 4,19-4,46 (4H, m), 7,34-7,46 (5H, m).
Eksempel 21
( IR. 5S. 6S)- 2- r( 2S. 4S)- 2- r( 3S)- 3-[( 4- auanidinometvlsvkloheks-yl) karbonvlaminolpvrrolidin- l- vlkarbonyllpyrrolidin- 4- vltioi - 6- T( lR)- l- hvdroksyetyll- l- metvl- l- karbapen- 2- em- 3- karboksvlsyre
(1) Ved anvendelse av 1,13 g 4-nitrobenzyl-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-1-metyl-2-di fenylfosforyl-oksy-l-karbapen-2-em-3-karboksylat og 1,85 g (2S,4S)-4-merkapto-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-2-[(3S)-3-[[4-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl Jguanidinometylsykloheksyl]karbonylamino]pyrro-1idin-1-ylkarbonyl]pyrrolidin ble reaksjonen og rensingen ut-ført på lignende måte som beskrevet i eksempel 1-(1), hvorved 1,89 g 4-nitrobenzyl-(lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-2-[ (2S,4S)-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-2-[(3S)-3-[[4-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl)guanidinometylsykloheksyl]karbonylamino]pyrrolidin-1-ylkarbonyl]pyrrolidin-4-y1tio]-1-metyl-1-karbapen-2-em-3-karboksylat ble erholdt som en amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3393, 2933, 1773, 1717, 1657, 1608, 1522, 1442, 1347.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, DMS0-d6) 6 ppm: 0,84-0,99 (2H, m), 1,24-1,44 (6H, m), 1,64-2,25 (10H, m), 2,58-2,68 (1H, m), 2,88 (1H, s), 2,96 (1H, s), 3,27-4,57 (16H, m), 4,91-5,61 (8H, m), 7,37-7,67 (8H, m), 8,11-8,28 (8H, m),
9,30-9,50 (2H, m). (2) 1,80 g av forbindelsen erholdt i (1), ble underkastet hydrogeneringsreaksjon på lignende måte som beskrevet i eksempel l-(2), hvorved 354 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som et pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3337, 2931, 1755, 1642, 1546, 1451, 1387.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, D20) 6 ppm: 0,98-1,07 (2H, m), 1,22 (3H, dd, J=7,l, 4,7Hz), 1,30 (3H, d, J=6,3Hz), 1,36-1,67 (4H, m), 1,78-1,92 (2H, m), 1,95-2,06 (1H, m), 2,18-2,32 (2H, m), 2,69-2,79 (1H, m), 2,99-3,15 (3H, m), 3,17-3,22 (1H, m), 3,38-3,84 (7H, m), 3,93-4,03 (1H, m), 4,19-4,28 (2H, m), 4,33-4,41 (1H, m).
Eksempel 22
( IR. 5S. 6S) - 2- r( 2S. 4S)- 2- r ( 3S)- 3- f( 4- guanidinobenzovl) amino1 - Pvrrolidin- l- vlkarbonvnpvrrolidin- 4- yltiol-6-f( IR)- 1- hydrok-syetyl 1- 1- metyl- 1- karbapen- 2- em- 3- karboksylsyre
(1) Ved anvendelse av 0,59 g 4-nitrobenzyl-(IR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-l-metyl-2-difenylfosforyl-oksy-1-karbapen-2-em-3-karboksylat og 0,91 g (2S,4S)-4-merkapto-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-2-[ (3S)-3-[[4-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl )guanidinobenzoy1]amino]pyrrolidin-1-ylkarbonyl] pyrrolidin ble reaksjonen og rensingen utført på lignende måte som beskrevet i eksempel 1-(1), hvorved 0,89 g 4-nitrobenzyl- ( IR,5S,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-[(2S,4S)-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-2-[(3S)-3-[[4-di (4-nitrobenzyloksykarbonyl )guanidinobenzoy1]amino]pyrrolidin-1-ylkarbonyl]pyrrolidin-4-yltio]-l-metyl-l-karbapen-2-em-3-karboksylat ble erholdt som en amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3397, 1773, 1727, 1717, 1655, 1609, 1522, 1347.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CD3CN) 6 ppm: 1,12-1,26 (6H, m), 1,67-2,30 (4H, m), 2,69-2,84 (1H, mj, 3,18-3,98 (9H, m), 4,05-4,28 (3H, m), 4,39-4,64 (2H, m), 4,93-5,48 (8H, m), 6,97-7,38 (8H, m), 7,46-7,85 (5H, m), 8,05-8,23 (7H, m), 9,10-9,38 (2H, m). (2) 0,87 g av forbindelsen erholdt i (1), ble underkastet hydrogeneringsreaksjon på lignende måte som beskrevet i eksempel l-(2), hvorved 130 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som et pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3328, 1754, 1638, 1606, 1571, 1507, 1457, 1388.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, D20) 6 ppm: 1,15 (3H, dd, J=45,3, 7,1Hz), 1,28-1,31 (3H, m), 1,49-1,70 (1H, m), 2,09-2,21 (1H, m), 2,28-2,43 (1H, m), 2,69-2,78 (1H, m), 3,02-3,07 (1H, m), 3,18-3,23 (1H, m), 3,32-3,44 (2H, m), 3,54-3,89 (5H, m), 4,00-4,07 (1H, m), 4,15-4,26 (2H, m), 4,57-4,63 (1H, m), 7,42 (2H, dd, J=6,8, 1,8Hz), 7,83 (2H, dd, J=6,8, 1,8Hz).
Eksempel 23
( IR. 5S. 6S)- 2- r( 2S. 4S)- 2- r( 3S)- 3- r( 2S)- 2- quanidino- 2- metvl-acetylaminolpyrrolidin- l- ylkarbonvllpvrrolidin- 4- yltiol- 6-T( lR)- l- hydroksyetyn- l- metvl- l- karbapen- 2- em- 3- karboksylsvre
(1) Ved anvendelse av 1,21 g 4-nitrobenzyl-(1R,5R,6S)-6~[(1R)-1-hydroksyety1]-1-metyl-2-di feny1fosforyl-oksy-l-karbapen-2-em-3-karboksylat og 1,68 g (2S,4S)-2-[(3S)-3-[(2S)-2-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl)guanidino]-2-metylacetylamino]pyrrolidin-l-ylkarbonyl]-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin ble reaksjonen og rensingen utført på lignende måte som beskrevet i eksempel 1-(1), hvorved 1,92 g 4-nitrobenzyl-(IR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-[(2S)-2-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl)guanidino]-2-metyl-acetylamino]pyrrolidin-l-ylkarbonyl]-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )pyrrolidin-4-yltio]-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-1-metyl-l-karbapen-2-em-3-karboksylat ble erholdt som en amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3331, 1775, 1734, 1710, 1645, 1623, 1609, 1522.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,23-1,50 (9H, m), 1,65-2,25 (3H, m), 2,50-2,70 (1H, m), 3,23-3,90 (8H, m), 3,94-4,06 (1H, m), 4,22-4,62 (5H, m), 5,04-5,55 (8H, m), 7,00-7,10 (1H, m), 7,38-7,69 (8H, m), 8,09-8,29
(8H, m), 8,94 (1H, d, J=6,8Hz), 11,62 (1H, s). (2) 1,88 g av forbindelsen erholdt i (1), ble underkastet hydrogeneringsreaksjon og rensing på lignende måte som beskrevet i eksempel l-(2), hvorved 361 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som et pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3333, 1756, 1633, 1454, 1389, 1344, 1312.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, D20) 6 ppm: 1,22 (3H, dd, J=7,2, 3,0Hz), 1,30 (3H, d, J=6,3Hz), 1,45 (3H, d, J=7,lHz), 1,50-1,59 (1H, m), 1,60-1,70 (1H, m), 1,95-2,12 (1H, m), 2,19-2,37 (1H, m), 2,67-2,80 (1H, m), 3,20-3,11 (1H, m), 3,13-3,23 (1H, m), 3,36-3,52 (3H, m), 3,54-3,88 (4H, m), 3,92-4,06 (1H, m), 4,16-4,31 (3H, m), 4,39-4,51 (1H, m).
Eksempel 24
( IR. 5S. 6S)- 2- f( 2S. 4S)- 2- T3-( 2S)- 2- quanidino- 2- metvlacetvl-aminolazetidin- l- ylkarbonyllpyrrolidin- 4- vltiol- 6- T( 1R)- 1-hvdroksvety11- 1- metyl- 1- karbapen- 2- em- 3- karboksylsyre
(1) Ved anvendelse av 969 mg 4-nitrobenzyl-(1R,5R,6S)-6~[(1R)-1-hydroksyetyl]-1-metyl-2-di feny1fos foryl-oksy-l-karbapen-2-em-3-karboksylat og 1,32 g (2S,4S)-2-[3-[ (2S)-2-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl)guanidino]-2-metyl-acetylamino]azetidin-1-ylkarbonyl]-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl ) pyrrolidin ble reaksjonen og rensingen utført på lignende måte som beskrevet i eksempel 1-(1), hvorved 1,36 g 4-nitrobenzyl-(lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[3-[(2S)-2-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl)guanidino]-2-metylacetylamino]-azetidin-1-ylkarbonyl]-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin-4-yltio]-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-l-metyl-l-karbapen-2-em-
3-karboksylat ble erholdt som en amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3328, 1775, 1734, 1710, 1645, 1623, 1609, 1522.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,28-1,50 (9H, m), 1,90-2,28 (1H, m), 2,48-2,80 (1H, m), 3,25-3,57 (3H, m), 3,63-4,80 (11H, m), 4,97-5,60 (8H, m), 7,39 (1H, d, J=7,9Hz), 7,43-7,70 (8H, m), 8,10-8,30 (8H, m), 8,78 (1H, d, J=6,7Hz), 11,64 (1H, s). (2) 1,34 g av forbindelsen erholdt i (1), ble underkastet hydrogeneringsreaksjon og rensing på lignende måte som beskrevet i eksempel l-(2), hvorved 321 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som et pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3335, 1754, 1649, 1594, 1462, 1389, 1312, 1287, 1256.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, D20) 6 ppm: 1,22 (3H, d, J=7,2Hz), 1,30 (3H, d, J=6,4Hz), 1,48 (3H, d, J=7,0Hz), 1,62-1,75 (1H, m), 2,58-2,72 (1H, m), 2,98-3,07 (1H, m), 3,16-3,25 (1H, m), 3,33-3,51 (2H, m), 3,75-3,90 (2H, m), 3,95-4,03 (1H, m), 4,14-4,31 (4H, m), 4,34-4,45 (1H, m), 4,58-4,73 (2H, m).
Eksempel 25
( IR. 5S. 6S)- 2- r( 2S, 4S)- 2- r( 3S)- 3- T( 2R)- 2- auanidino- 2- metvl-acetvlamino 1 pyrrolidin- 1 - ylkarbonyl 1 pyrrol idin- 4 - yl t io 1 -6-T ( lR)- l- hydroksyetyl1- l- metyl- l- karbapen- 2- em- 3- karboksylsyre
(1) Ved anvendelse av 826 mg 4-nitrobenzyl-(IR,5R,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-1-metyl-2-difenylfosforyl-oksy-1-karbapen-2-em-3-karboksylat og 1,204 g (2S,4S)-4-merkapto-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-2-[(3S)-3-[(2R)-2-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl)guanidino]-2-metylacetylamino]-pyrrolidin-1-ylkarbonyl]pyrrolidin ble reaksjonen og rensingen utført på lignende måte som beskrevet i eksempel 1-(1), hvorved 1,653 g 4-nitrobenzyl-(IR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[[(3S)-3-[(2R)-2-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl)guanidino]-2-metyl-acetylamino] pyrrolidin-1 -ylkarbonyl] -l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )pyrrolidin-4-yltio] -6-t(IR)-1-hydroksyetyl]-1-metyl-l-karbapen-2-em-3-karboksylat ble erholdt som en amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3331, 1774, 1733, 1711, 1645, 1623, 1609, 1523.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,20-1,50 (9H, m), 1,70-1,93 (1H, b), 2,10-2,30 (2H, m), 2,50-2,70 (1H, m), 3,24-4,63 (14H, m), 4,97-5,56 (8H, m), 7,40-7,70 (8H, m), 8,10-8,28 (8H, m). (2) 1,637 g av forbindelsen erholdt i (1), ble underkastet hydrogeneringsreaksjon og rensing på lignende måte som beskrevet i eksempel l-(2), hvorved 260 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som et pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3335, 1755, 1648, 1453, 1389.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, D20) 6 ppm: 1,22 (3H, dd, J=7,2, 4,6Hz), 1,30 (3H, d, J=6,4Hz), 1,46 (3H, d, J=7,lHz), 1,43-1,72 (1H, m), 1,97-2,11 (1H, m), 2,17-2,37 (1H, m), 2,65-2,78 (1H, m), 3,02-3,11 (1H, m), 3,13-3,28 (1H, m), 3,35-3,87 (7H, m), 3,92-4,06 (1H, m), 4,16-4,30 (3H, m), 4,37-4,47 (1H, m).
Eksempel 26
( IR. 5S. 6S)- 2- r( 2S. 4S)- 2- T3- r( 2R)- 2- quanidino- 2- metvlacetyl-aminolazetidin- l- ylkarbonvnpyrrolidin- 4- yltiol- 6- r( 1R)- 1-hvdroksvety11- 1- metyl- 1- karbapen- 2- em- 3- karboksylsyre
(1) Ved anvendelse av 612 mg 4-nitrobenzyl-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-1-hydroksyetyl]-1-metyl-2-di feny1fosforyl-oksy-l-karbapen-2-em-3-karboksylat og 894 mg (2S,4S)-4-merkapto-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-2-[3-[(2R)-2-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl )guanidino]-2-metylacetylamino]azetidin-1-ylkarbonyl]pyrrolidin ble reaksjonen og rensingen utført på lignende måte som beskrevet i eksempel 1-(1), hvorved 1,08 g 4-nitrobenzyl-(IR,5S,6S)-2-[(2S, 4S)-2-[3-[(2R)-2-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl )guanidino] -2-metylacetylamino] azetidin-1-ylkarbonyl] -l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin-4-yltio]-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-l-metyl-l-karbapen-2-em-3-karboksylat ble erholdt som en amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3420, 1773, 1736, 1709, 1645, 1623, 1609, 1523.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,29 (3H, d, J=7,lHz), 1,37 (3H, d, J=6,2Hz), 1,45 (3H, d, J=6,9Hz), 1,90-2,22 (1H, m), 2,43-2,66 (1H, m), 3,24-4,80 (14H, m), 5,03-5,58 (8H, m), 7,40-7,70 (8H, m), 7,75 (1H, d, J=7,5Hz), 8,13-8,28 (8H, m), 8,74 (1H, t, J=7,lHz), 11,65 (1H, s). (2) 1,034 g av forbindelsen erholdt i (1), ble underkastet hydrogeneringsreaksjon og rensing på lignende måte som beskrevet i eksempel l-(2), hvorved 179 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som et pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3333, 1756, 1649, 1462, 1387, 1313, 1286, 1255.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, D20) 6 ppm: 1,22 (3H, d, J=7,2Hz), 1,30 (3H, d, J=6,4Hz), 1,48 (3H, d, J=7,0Hz), 1,61-1,74 (1H, m), 2,58-2,78 (1H, m), 2,98-3,08 (1H, m), 3,17-3,27 (1H, m), 3,33-3,49 (2H, m), 3,73-3,90 (2H, m), 3,93-4,03 (1H, m), 4,15-4,30 (4H, m), 4,33-4,47 (1H, m), 4,55-4,74 (2H, m).
Eksempel 27
( IR. 5S. 6S)- 2- f( 2S. 4S)- 2- r( 3S)- 3- r 2-( 1- metvlauanidino) acetylamino] pyrrolidin- l- vlkarbonvnpyrrolidin- 4- yltiol - 6- 1" ( 1R)- 1-hydroksyety11- 1- metyl- 1- karbapen- 2- em- 3- karboksylsyre
(1) Ved anvendelse av 936 mg 4-nitrobenzyl-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-1-metyl-2-di fenylfos fory1-oksy-l-karbapen-2-em-3-karboksylat og 1,30 g (2S,4S)-2-[(3S)-3-[2-[l-metyl-2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl)guanidino]-acetylamino] pyrrolidin-1-ylkarbonyl] -4-merkapto-l-( 4-nitrobenzyloksykarbonyl )pyrrolidin ble reaksjonen og rensingen utført på lignende måte som beskrevet i eksempel 1-(1), hvorved 972 mg 4-nitrobenzyl-(IR,5S,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-[(2S,4S)-2-[(3S) -3-[2-[l-metyl-2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl )guanidino] acetylamino] pyrrolidin-1 -ylkarbonyl] -1 - (4-nitrobenzyloksykarbonyl )pyrrolidin-4-yltio]-1-metyl-l-karbapen-2-em-3-karboksylat ble erholdt som en amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3343, 1768, 1709, 1656, 1608, 1522, 1445, 1404.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,20-1,43 (6H, m), 1,75-2,26 (3H, m), 2,55-2,72 (1H, m), 3,04-3,14 (3H, m), 3,23-4,53 (15H, m), 4,92-5,03 (6H, m), 7,38 (1H, d, J=8,6Hz), 7,43-7,68 (8H, m), 8,08-8,32 (8H, m), 10,32 (1H, s). (2) 956 mg av forbindelsen erholdt i (1), ble underkastet hydrogeneringsreaksjon og rensing på lignende måte som beskrevet i eksempel l-(2), hvorved 192 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som et pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3353, 1753, 1664, 1622, 1452, 1390, 1285, 1262.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, D20) 6 ppm: 1,22 (3H, dd, J=7,2, 2,6Hz), 1,30 (3H, d, J=6,4Hz), 1,54-1,71 (1H, m), 1,95-2,12 (1H, m), 2,18-2,37 (1H, m), 2,67-2,79 (1H, m), 3,00-3,12 (4H, m), 3,15-3,24 (1H, m), 3,35-3,89 (7H, m), 3,93-4,07 (1H, m), 4,10-4,30 (4H, m), 4,41-4,52 (1H, m).
Eksempel 28
( IR. 5S. 6S)- 6- f( IR)- l- hvdroksvetvll- l- metvl- 2-\( 2S. 4S)- 2- T3- T2-( 1- metylquanidino) acetylamino! azetidin- 1- ylkarbonyl! pyrrolidin- 4- yltiol- l- karbapen- 2- em- 3- karboksylsyre
(1) Ved anvendelse av 926 mg 4-nitrobenzyl-(1R,5R,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-l-metyl-2-difenylfosforyl-oksy-l-karbapen-2-em-3-karboksylat og 1,26 g (2S,4S)-2-[3-[2-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-1-metylguanidino]acetylamino]azetidin-1-ylkarbonyl]-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )pyrrolidin ble reaksjonen og rensingen utført på lignende måte som beskrevet i eksempel 1-(1), hvorved 958 mg 4-nitrobenzyl-(IR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[3-[2-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl )-l-metylguanidino]acetylamino]azetidin-l-ylkarbonyl]-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin-4-yltio]-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-l-metyl-l-karbapen-2-em-3-karboksylat ble erholdt som en amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3392, 1767, 1707, 1671, 1608, 1522, 1451, 1403.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,23-1,42 (6H, m), 1,91-2,15 (1H, m), 2,50-2,75 (1H, m), 3,05-4,50 (17H, m), 4,57-4,78 (1H, m), 5,03-5,55 (8H, m), 7,35-7,69 (8H, m), 8,08-8,32 (8H, m).
(2) 931 mg av forbindelsen erholdt i (1), ble underkastet hydrogeneringsreaksjon og rensing på lignende måte som beskrevet i eksempel l-(2), hvorved 185 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som et pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3339, 3241, 1754, 1656, 1614, 1462, 1387, 1315, 1280.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, D20) 6 ppm: 1,22 (3H, d, J=7,2Hz), 1,30 (3H, d, J=6,5Hz), 1,61-1,74 (1H, m), 2,58-2,72 (1H, m), 2,98-3,12 (4H, m), 3,15-3,26 (1H, m), 3,31-3,49 (2H, m), 3,74-3,90 (2H, m), 3,96-4,05 (1H, m), 4,13-4,32 (5H, m), 4,34-4,46 (1H, m), 4,52-4,75 (2H, m).
Eksempel 29
( IR. 5S. 6S) - 2- f( 2S. 4S ) - 2- f( 3S)- 3- f L-( N- amidino) prolvl1aminolpyrrolidin- l- vlkarbonynpyrrolidin- 4- yltiol -6-1" ( lR)- l- hydrok-svetvl 1- 1- metyl- 1- karbapen- 2- em- 3- karboksylsyre
(1) Ved anvendelse av 1,18 g 4-nitrobenzyl-(IR,5R,6S)-6-[(IR) -1-hydroksyetyl]-l-metyl-2-difenylfosforyl-oksy-l-karbapen-2-em-3-karboksylat og 1,69 g (2S,4S)-2-[(3S)-3- [L-[N-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl)amidino]prolyl]-amino]pyrrolidin-1-ylkarbonyl]-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )pyrrolidin ble reaksjonen og rensingen utført på lignende måte som beskrevet i eksempel 1-(1), hvorved 1,46 g 4- nitrobenzyl-(IR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[[(3S)-3-[L-[N-[2,3-di( 4-nitrobenzyloksykarbonyl)amidino]proly1]amino]pyrrolidin-1-ylkarbonyl]-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin-4-yltio]-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-l-metyl-l-karbapen-2-em-3-karboksylat ble erholdt som en amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3351, 1768, 1709, 1656, 1608, 1522, 1496, 1442.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,17-1,44 (6H, m), 1,73-2,30 (8H, m), 2,50-2,69 (1H, m), 3,19-3,80 (10H, m), 3,87-5,54 (13H, m), 7,32-7,70 (8H, m), 8,10-8,33 (8H, m). (2) 1,46 g av forbindelsen erholdt i (1), ble underkastet hydrogeneringsreaksjon og rensing på lignende måte som beskrevet i eksempel l-(2), hvorved 277 mg av tittelforbindelsen ble erholdt i pulverform.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3339, 1754, 1652, 1609, 1454, 1386, 1286.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, D20) 6 ppm: 1,22 (3H, dd, J=7,2, 1,1Hz), 1,30 (3H, d, J=6,5Hz), 1,50-1,70 (1H, m), 1,90-2,17 (4H, m), 2,19-2,48 (2H, m), 2,68-2,80 (1H, m), 3,02-3,11 (1H, m), 3,13-3,23 (1H, m), 3,36-3,88 (9H, m), 3,91-4,07 (1H, m), 4,18-4,29 (2H, m), 4,40-4,55 (2H, m).
Eksempel 30
( IR. 5S. 6S)- 2- r( 2S. 4S)- 2- T( 3S)- 3-( 4- auanidinobutanovlamino) - pyrrolidin- l- ylkarbonvnpyrrolidin- 4- vltiol -6-1" ( lR)- l- hydroksyety11- 1- metyl- 1- karbapen- 2- em- 3- karboksylsyre
(1) Ved anvendelse av 1,48 g 4-nitrobenzyl-(IR,5R,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-l-metyl-2-difenylfosforyl-oksy-l-karbapen-2-em-3-karboksylat og 2,20 g (2S,4S)-2-[(3S)-3- [4-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl)guanidino]butanoyl-amino] pyrrolidin-1-ylkarbonyl] -4-merkapto-l-( 4-nitrobenzyloksykarbonyl )pyrroiidin ble reaksjonen og rensingen utført på lignende måte som beskrevet i eksempel 1-(1), hvorved 2,82 g 4- nitrobenzyl-(IR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[ (3S)-3-[4-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl)guanidino]butanoylamino]pyrrolidin-l-ylkarbonyl]-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin-4-yltio]-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-l-metyl-l-karbapen-2-em-3-karboksylat
ble erholdt som en amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3341, 1773, 1732, 1712, 1644, 1608, 1522, 1437, 1347.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,21-1,32 (3H, m), 1,36 (3H, d, J=6,4Hz), 1,79-2,05 (6H, m), 2,09-2,28 (3H, m), 2,60-2,66 (1H, m), 3,27-4,10 (10H, m), 4,22-4,29 (2H, m), 4,45-4,56 (2H, m), 5,05-5,51 (8H, m), 6,44-6,83 (1H, m), 7,421-7,66 (8H, m), 8,15-8,25 (8H, m), 8,42-8,49 (1H, m), 11,79 (1H, d, J=12,3Hz). (2) 2,80 g av forbindelsen erholdt i (1), ble underkastet hydrogeneringsreaksjon og rensing på lignende måte som beskrevet i eksempel l-(2), hvorved 540 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som et pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3333, 2967, 1754, 1645, 1552, 1453, 1388.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, D20) 6 ppm: 1,22 (3H, dd, J=7,l, 4,9Hz), 1,30 (3H, d, J=6,4Hz), 1,49-1,69 (1H, m), 1,84-2,05 (3H, m), 2,19-2,35 (3H, m), 2,69-2,77 (1H, m), 3,03-3,09 (1H, m), 3,16-3,23 (3H, m), 3,38-3,50 (3H, m), 3,57-3,83 (4H, m), 3,94-4,04 (1H, m), 4,20-4,28 (2H, m), 4,37-4,42 (1H, m).
Eksempel 31
( IR. 5S. 6S)- 2- r( 2S. 4S)- 2- T3-( 4- quanidinobutanoylamino) azetidin-1 - ylkarbonyl 1 pvrrolidin- 4- yl tio 1- 6- l"( lR)- l - hydroksvetyl 1-1-mety1- 1- karbapen- 2- em- 3- karboksy1syre
(1) Ved anvendelse av 1,30 g 4-nitrobenzyl-(IR,5R,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-l-metyl-2-difenylfosforyl-oksy-l-karbapen-2-em-3-karboksylat og 1,90 g (2S,4S)-2-[3-[4-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl)guanidino]butanoylamino]-azetidin-1-ylkarbonyl]-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )pyrrolidin ble reaksjonen og rensingen utført på lignende måte som beskrevet i eksempel 1-(1), hvorved 2,05 g 4-nitrobenzyl- (IR,5S,6S) -2-[(2S,4S)-2-[3-[4-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl )guanidino]butanoylamino]azetidin-1-ylkarbonyl]-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin-4-yltio]-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-l-metyl-l-karbapen-2-em-3-karboksylat ble erholdt som en amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3340, 1773, 1711, 1645, 1608, 1522, 1438, 1347.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,20-1,29 (3H, m), 1,35 (3H, d, J=6,3Hz), 1,88-2,28 (6H, m), 2,50-2,62 (1H, m), 3,27-3,52 (5H, m), 3,64-3,76 (1H, m), 3,89-4,44 (8H, m), 4,67-4,79 (1H, m), 5,09-5,52 (8H, m), 7,39-7,67 (9H, m), 8,17-8,25 (8H, m), 8,46-8,53 (1H, m), 11,80 (1H, s). (2) 2,00 g av forbindelsen erholdt i (1), ble underkastet hydrogeneringsreaksjon og rensing på lignende måte som beskrevet i eksempel l-(2), hvorved 410 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som et pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3333, 2967, 1754, 1649, 1551, 1466, 1387.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, D20) 6 ppm: 1,22 (3H, d, J=7,lHz), 1,30 (3H, d, J=6,lHz), 1,62-1,71 (1H, m), 1,86-1,93 (2H, m), 2,35-2,39 (2H, m), 2,60-2,71 (1H, m), 2,99-3,05 (1H, m), 3,17-3,25 (3H, m), 3,36-3,48 (2H, m), 3,76-3,97 (3H, m), 4,12-4,28 (3H, m), 4,34-4,41 (1H, m), 4,57-4,67 (2H, m).
Eksempel 32
( IR. 5S, 6S)- 2- 1" ( 2S. 4S)- 2- T3-( 4- quanidino- 3- hvdroksvbutanoyl-amino) azetldln- l- vlkarbonyl1pvrrolldin- 4- vltlol- 6- 1" (IR)-1-hydroksvetyl1- 1- metvi- 1- karbapen- 2- em- 3- karboksylsyre
(1) Ved anvendelse av 1,19 g 4-nitrobenzyl-(IR,5R,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-l-metyl-2-difenylfosforyl-oksy-l-karbapen-2-em-3-karboksylat og 1,76 g (2S,4S)-2-[[3-[4-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl)guanidino]-3-hydroksybutanoylamino]azetidin-1-yl]karbonyl]-4-merkapto-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin ble reaksjonen og rensingen ut-ført på lignende måte som beskrevet i eksempel 1-(1), hvorved 1,73 g 4-nitrobenzyl-(lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[[3-[4-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl)guanidino]-3-hydroksybutanoylamino]-azetidin-1-yl]karbonyl]-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin-4-yltio]-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-1-metyl-1-karbapen-2-em-3-karboksylat ble erholdt som en amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3343, 1773, 1710, 1645, 1608, 1522, 1442, 1347.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,24-1,29 (3H, m), 1,35 (3H, d, J=6,2Hz), 2,01-2,27 (2H, m), 2,36-2,40 (2H, m), 2,55-2,62 (1H, m), 3,27-3,53 (4H, m), 3,59-3,76 (2H, m), 3,85-4,01 (2H, m), 4,06-4,44 (7H, m), 4,46-4,73 (1H, m), 4,93-5,51 (9H, m), 7,00-7,27 (1H, m), 7,46-7,66 (8H, m), 8,17-8,25 (8H, m), 8,69-8,73 (1H, m), 11,72 (1H, s). (2) 1,70 g av forbindelsen erholdt i (1), ble underkastet hydrogeneringsreaksjon og rensing på lignende måte som beskrevet i eksempel l-(2), hvorved 210 mg av tittelforbindelsen ble erholdt i pulverform.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3337, 2967, 1755, 1649, 1595, 1462, 1387.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, D20) 6 ppm: 1,22 (3H, d, J=7,2Hz), 1,30 (3H, d, J=6,3Hz), 1,63-1,71 (1H, m), 2,44-2,56 (2H, m), 2,60-2,70 (1H, m), 2,99-3,05 (1H, m), 3,17-3,29 (2H, m), 3,35-3,44 (3H, m), 3,75-3,88 (2H, m), 3,94-3,99 (1H, m), 4,15-4,28 (4H, m), 4,34-4,43 (1H, m), 4,57-4,68 (2H, m).
Eksempel 33
( IR. 5S. 6S)- 2- F( 2S. 4S)- 2- [ ( 3S)- 3-( 2- ctuanidinoacetvlamino)-pyrrolidin- 1- ylkarbonyl1pyrrolidin- 4- yltio l- 6- r( lR)- l- hydroksyety 1 1- 1- metyl- 1- karbapen- 2- em- 3- karboksylsyre
(1) Ved anvendelse av 6,35 g 4-nitrobenzyl-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-1-hydroksyetyl]-1-metyl-2-di feny1fos foryl-oksy-l-karbapen-2-em-3-karboksylat og 8,44 g (2S,4S)-2-[(3S)-3-[2-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl)guanidino]acetylamino]-pyrrolidin-1-ylkarbonyl]-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )pyrrolidin ble reaksjonen og rensingen utført på lignende måte som beskrevet i eksempel 1-(1), hvorved 9,64 g 4-nitrobenzyl-(IR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-[2-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl)guanidino]acetylamino]pyrrolidin-1-ylkarbonyl]-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin-4-yltio]-6-[(IR)-1-hydroksyety1]-1-metyl-1-karbapen-2-em-3-karboksylat ble erholdt som en amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3334, 1773, 1738, 1709, 1645, 1608, 1549, 1522.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, DMS0-d6) 6 ppm: 1,10-1,25 (6H, m), 1,58-2,20 (3H, m), 2,70-2,90 (1H, m), 3,10-4,70 (15H, m), 4,95-5,50 (8H, m), 7,45-7,78 (8H, m), 8,13-8,41 (8H, m). (2) 4,00 g av forbindelsen erholdt i (1), ble underkastet hydrogeneringsreaksjon og rensing på lignende måte som beskrevet i eksempel l-(2), hvorved 663 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som et pulver.
Ultrafiolett absorpsjonsspektrum X-mak8. (H20) nm: 299.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3340, 1754, 1665, 1634, 1452, 1390.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, D20) 6 ppm: 1,01 (3H, dd, J=7,3, 3,4Hz), 1,10 (3H, d, J=6,4Hz), 1,33-1,52 (1H, m), 1,73-1,90 (1H, m), 1,97-2,15 (1H, m), 2,47-2,58 (1H, m), 2,81-2,92 (1H, m), 2,94-3,03 (1H, m), 3,13-3,31 (3H, m), 3,31-3,67 (4H, m), 3,73-3,87 (3H, m), 3,97-4,09 (2H, m), 4,20-4,30 (1H, m).
Eksempel 34
( IR. 5S. 6S)- 2- r( 2S. 4S)- 2- rl- hvdroksv- 2- T( 3S)- 3- metvlaminopvr-rolidin- l- ylkarbonvnetvl1pyrrolidin- 4- yltiol- 6- f( lR)- l- hvdroksvetvl1- 1- metyl- 1- karbapen- 2- em- 3- karboksylsyre
(1) Til en suspensjon av 864 mg 4-nitrobenzyl-(1R,5R,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-l-metyl-2-(difenylfosforyl-oksy)-l-karbapen-2-em-3-karboksylat i 9 ml vannfri acetonitril ble 0,253 ml N,N-diisopropyletylamin og en løsning av 875 mg (2S,4S)-2-[l-hydroksy-2-[(3S)-3-[N-metyl-N-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )amino]pyrrolidin-1-ylkarbonyl]etyl]-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin i 9 ml vannfri acetonitril tilsatt under omrøring og under isavkjøling. Den resulterende blanding ble omrørt over natten ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Etylacetat ble deretter tilsatt til residuet. Den resulterende blanding ble vasket med vann og mettet saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og ble deretter konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Residuet ble underkastet kromatografi på en silikagelkolonne og eluert suksessivt med etylacetat og metanol - etylacetat (1:15). Ønskede fraksjoner ble kombinert, etterfulgt av avdestillering under redusert trykk under dannelse av 1,099 g 4-nitrobenzyl-(IR,5S,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-(2S, 4S)-2-[l-hydroksy-2-[(3S)-3-[N-metyl-N-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)amino]pyrrolidin-1-ylkarbonyl] etyl] -l-( 4-nitrobenzyloksykarbonyl )pyrrolidin-1-ylkarbonyl ]pyrrolidin-4-yltio] -1-metyl-l-karbapen-2-em-3-karboksylat som et pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3437, 1774, 1704, 1625, 1608, 1522, 1447, 1406, 1376, 1346.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,27 (3H, d, J=7,0Hz), 1,37 (3H, d, J=6,2Hz), 1,92-2,65 (6H, m), 2,90 (3H, d, J=9,0Hz), 3,12-3,80 (9H, m), 3,99-4,86 (5H, m), 5,13-5,52 (6H, m), 7,52 (4H, d, J=8,4Hz), 7,65 (2H, d, J=8,4Hz), 8,20-8,25 (6H, m). (2) Til en løsning av 731 mg av forbindelsen erholdt i (1), i 35 ml tetrahydrofuran og 25 ml vann, ble det tilsatt 1,482 g av en 10% palladium-karbonkatalysator. Hydrogen fikk deretter absorberes til den resulterende blanding i 2 timer under omrøring ved en ytre temperatur på 30 °C. Katalysatoren ble deretter filtrert fra. Filtratet ble vasket med dietyleter og deretter konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Residuet ble underkastet reversfasekromatografi ["Cosmosil 75C18.PREP" (Nacalai Tesque, Inc.)] og eluert med acetonitril - vann (6:94). Ønskede fraksjoner ble kombinert, etterfulgt av avdestillering under redusert trykk og lyofilisering, hvorved 152,7 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som et pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3391, 1756, 1615, 1453, 1388.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, D20) 6 ppm: 1,23 (3H, d, J=7,lHz), 1,30 (3H, d, J=6,4Hz), 1,52-1,69 (1H, m), 2,00-2,19 (1H, m), 2,28-2,45 (1H, m), 2,45-2,71 (6H, m), 3,03-3,20 (1H, m), 3,31-3,98 (10H, m), 4,19-4,30 (3H, m).
Eksempel 35
( IR. 5S. 6S)- 2- 1" ( 2S. 4S)- 2- r 2- 1" ( 3S)- 3- quanidinopvrrolidin- l- vl-karbonyll - l- hvdroksvetvnpyrrolidin- 4- yltiol - 6- f ( IR )- l- hydroksyety 1 1- 1- metyl- 1- karbapen- 2- em- 3- karboksylsyre
(1) Ved anvendelse av 645 mg 4-nitrobenzyl-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hydroksyety1]-1-metyl-2-(di feny1fos foryl-oksy)-l-karbapen-2-em-3-karboksylat og 682 mg (2S,4S)-2-[l-hydroksy-2-[(3S)-3-[3-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)guanidino]-pyrrolidin-1-ylkarbonyl]etyl]-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )pyrrolidin ble reaksjonen og rensingen utført på lignende måte som beskrevet i eksempel 34-(l), hvorved 664 mg 4-nitrobenzyl-(IR,5S,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-[(2S,4S)-2-[l-hydroksy-2-[(3S)-3-[3-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)guanidino]pyrrolidin-1-ylkarbonyl]etyl-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )pyrrolidin-4-yltio] -l-metyl-l-karbapen-2-em-3-karboksylat ble erholdt.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3387, 1773, 1703, 1618, 1608, 1521, 1445, 1404, 1377, 1347, 1284.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) "6 ppm: 1,12-1,21 (6H, m), 1,64-2,42 (6H, m), 2,88-4,51 (12H, m), 4,95-5,50 (8H, m), 7,51-7,77 (6H, m), 8,14-8,30 (6H, m). (2) Til en løsning av 664 mg av forbindelsen erholdt 1 (1), i 31,4 ml tetrahydrofuran og 22,4 ml vann ble det tilsatt 1,35 g av en 10% palladium-karbonkatalysator. Hydrogen fikk deretter absorberes til den resulterende blanding i 2 timer under omrøring ved en ytre temperatur på 30 °C. Reaksjonsblandingen ble behandlet på lignende måte som beskrevet i eksempel 34-(2), hvorved 153,7 mg av tittelforbindelsen ble
erholdt som et pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) -umaks, cm"<1>: 3344, 1755, 1675, 1615, 1456, 1389.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, D20) 6 ppm: 1,23 (3H, d, J=7,2Hz), 1,30 (3H, d, J=6,4Hz), 1,39-1,60 (1H, m), 2,02-2,21 (1H, m), 2,21-2,30 (1H, m), 2,30-2,52 (1H, m), 2,52-2,76 (2H, m), 2,92-3,06 (1H, m), 3,16-3,97 (9H, m), 4,01-4,39 (4H, m).
Eksempel 36
( IR. 5S. 6S)- 2- f( 2S. 4S)- 2- r 2- f( 3R)- 3- aminopvrrolidin- l- vlkarbon-vll- l- hvdroksvetvllpvrrolidin- 4- vltiol- 6-[( lR)- l- hvdroksyetyll- 1- metyl- 1- karbapen- 2- em- 3- karboksylsyre
(1) Ved anvendelse av 1,47 g 4-nitrobenzyl-(IR,5R,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-l-metyl-2-(difenylfosforyl-oksy)-l-karbapen-2-em-3-karboksylat og 1,454 g (2S,4S)-2-[l-hydroksy-2-[(3R)-3-(4-nitrobenzyloksykarbonylamino)pyrrolidin-1-ylkarbonyl]etyl]-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-pyrrolidin ble reaksjonen og rensingen utført på lignende måte som beskrevet i eksempel 34-(l), hvorved 2,207 g 4-nitrobenzyl- (IR,5S,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-[(2S,4S)-2-[1-hydroksy-2-[(3R)-3-(4-nitrobenzyloksykarbonylamino)pyrrolidin-1-ylkarbonyl ] etyl] -l-( 4-nitrobenzyloksykarbonyl )pyrrolidin-4-yltio]-l-metyl-l-karbapen-2-em-3-karboksylat ble erholdt.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3400, 1773, 1706, 1624, 1608, 1522, 1448, 1404, 1376, 1347.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,26 (3H, d, J=7,4Hz), 1,35 (3H, d, J=6,2Hz), 1,84-2,65 (6H, m), 3,14-3,78 (9H, m), 4,06-4,38 (5H, m), 5,11-5,54 (6H, m), 7,44-7,59 (4H, m), 7,60-7,69 (2H, m), 8,20 (6H, d, J=8,6Hz). (2) Til en løsning av 886 mg av forbindelsen erholdt i (1), i 41,9 ml tetrahydrofuran og 29,9 ml vann, ble det tilsatt 1,796 g av en 10% palladium-karbonkatalysator. Hydrogen fikk absorberes i den resulterende blanding i 2 timer under omrøring ved en ytre temperatur på 30 "C. Reaksjonsblandingen ble behandlet på lignende måte som beskrevet i eksempel 34-(2), hvorved 189,6 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som et pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3406, 1755, 1610, 1453, 1389.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, D20) 6 ppm: 1,23 (3H, d, J=6,9Hz), 1,30 (3H, d, J=6,3Hz), 1,53-1,80 (1H, m), 1,92-2,17 (1H, m), 2,21-2,74 (4H, m), 3,09-3,25 (1H, m), 3,34-4,01 (10H, m), 4,10-4,38 (3H, m).
Eksempel 37
( IR. 5S. 6S) - 6- r ( IR) - 1- hvdroksvetv 11 - 2- I" ( 2S. 4S ) - 2- [ l- hvdroksv- 2-T ( 3R)- 3- metylaminopyrrolidin- l- ylkarbonyl] etyllpyrrolidin- 4-yltiol- l- metyl- l- karbapen- 2- em- 3- karboksvlsyre
(1) Ved anvendelse av 819 mg 4-nitrobenzyl-(1R,5R,6S)~6-[(1R)-1-hydroksyetyl]-1-metyl-2-(di feny1fos foryl-oksy)-l-karbapen-2-em-3-karboksylat og 830 mg (2S,4S)-2-[l-hydroksy-2-[(3R) -3-(N-metyl-N-4-nitrobenzyloksykarbonylamino)-pyrrolidin-1-ylkarbonyl]etyl]-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )pyrrolidin ble reaksjonen og rensingen utført på lignende måte som beskrevet i eksempel 34-(l), hvorved 919 mg 4-nitrobenzyl-(IR,5S,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-[(2S,4S)-2-[l-hydroksy-2-[(3S)-3-(N-metyl-N-4-nitrobenzyloksykarbonyl-amino)pyrrolidin-1-ylkarbonyl]etyl]-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )pyrrolidin-4-yltio]-l-metyl-l-karbapen-2-em-3-karboksylat ble erholdt.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3439, 1773, 1703, 1625, 1608, 1522, 1447, 1406, 1378.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,27 (3H, d, J=7,3Hz), 1,37 (3H, d, J=6,3Hz), 1,91-2,65 (6H, m), 2,90 (3H, d, J=8,lHz), 3,19-3,80 (9H, m), 3,97-4,55 (5H, m), 5,13-5,56 (6H, m), 7,45-7,60 (4H, m), 7,65 (2H, d, J=8,5Hz), 8,19-8,28 (6H, m). (2) Til en løsning av 919 mg av forbindelsen erholdt i (1), i 44 ml tetrahydrofuran og 31,4 ml vann, ble det tilsatt 1,862 g av en 10% palladium-karbonkatalysator. Hydrogen fikk absorberes i den resulterende blanding i 2 timer under omrøring og ved en ytre temperatur på 30 °C. Reaks jonsblandin-gen ble behandlet på lignende måte som beskrevet i eksempel 34-(2), hvorved 195,2 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som et pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm'<1>: 3365, 1756, 1614, 1453, 1387.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, D20) 6 ppm: 1,23 (3H, d, J=6,9Hz), 1,30 (3H, d, J=6,3Hz), 1,54-1,71 (1H, m), 2,00-2,21 (1H, m), 2,29-2,75 (7H, m), 3,03-3,21 (1H, m), 3,31-3,99 (10H, m), 4,15-4,30 (3H, m).
Eksempel 38
(! R. 5S. 6S)- 6- r( lR)- 1- hvdroksvetvll - 2- r ( 2S, 4S)- 2- rl- hvdroksy- 2-T ( 3R)- 3- metylaminometylpyrrolidin- 1- ylkarbonyl] etyl] pyrrolidin- 4- yltiol- l- metyl- l- karbapen- 2- em- 3- karboksvlsvre
(1) Ved anvendelse av 1,144 g 4-nitrobenzyl-(IR,5R,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-l-metyl-2-(difenylfosforyl-oksy)-l-karbapen-2-em-3-karboksylat og 1,184 g (2S,4S)-2-[l-hydroksy-2-[(3R) -3-(N-metyl-N-4-nitrobenzyloksykarbonylamino-metyl)pyrrolidin-1-ylkarbonyl]etyl]-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )pyrrolidin ble reaksjonen og isoleringsopera-sjonen utført på lignende måte som beskrevet i eksempel 34-(1), hvorved 1,476 g 4-nitrobenzyl-(IR, 5S,6S)-6-[(IR)-1-hydr-oksyetyl] -2-[(2S,4S)-2-[l-hydroksy-2-[(3R)-3-(N-metyl-N-4-nitrobenzyloksykarbonylaminometyl)pyrrolidin-1-ylkarbonyl]-etyl]-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin-4-yltio]-1-metyl-l-karbapen-2-em-3-karboksylat ble erholdt.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3419, 1773, 1705, 1621, 1608, 1522, 1449, 1404, 1375, 1347.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,28 (3H, d, J=7,2Hz), 1,37 (3H, d, J=6,2Hz), 1,92-2,64 (6H, m), 3,00 (3H, d, J=8,2Hz), 3,05-3,68 (11H, m), 3,93-4,50 (5H, m), 5,17-5,53 (6H, m), 7,52 (4H, d, J=6,8Hz), 7,66 (2H, d, J=8,5Hz), 8,22 (6H, d, J=8,7Hz). (2) Til en løsning av 1,476 g av forbindelsen erholdt i (1), i 69,8 ml tetrahydrofuran og 49,8 ml vann ble det tilsatt 2,99 g av en 10% palladium-karbonkatalysator. Hydrogen fikk absorberes i den resulterende blanding i 2 timer under omrøring og ved en ytre temperatur på 30 °C. Reaksjonsblandingen ble behandlet på lignende måte som beskrevet i eksempel 34-(2), hvorved 235,3 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som et pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3365, 1756, 1614, 1455, 1387.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, D20) 6 ppm: 1,23 (3H, d, J=7,lHz), 1,30 (3H, d, J=6,3Hz), 1,43-1,61 (1H, m), 1,67-1,87 (1H, m), 2,39-2,78 (7H, m), 2,92-3,07 (1H, m), 3,09-3,47 (8H, m), 3,55-3,95 (4H, m), 4,10-4,31 (3H, m).
Eksempel 39
( IR. 5S. 6S)- 2- f( 2S. 4S)- 2- r 2- T( 3R)- 3- aminometvlpyrrolidin- l- vl-karbonvll- l- hvdroksvetynpyrrolidin- 4- yltiol -6-[(! R)- l- hydrok-svety11- 1- metyl- 1- karbapen- 2- em- 3- karboksylsyre
(1) Ved anvendelse av 199,5 mg 4-nitrobenzyl-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-1-hydroksyetyl]-1-metyl-2-(di fenylfos foryl-oksy)-l-karbapen-2-em-3-karboksylat og 202,3 mg (2S,4S)-2-[1-hydroksy-2-[(3R) - 3-(4-nitrobenzyloksykarbonylaminometyl)pyrrolidin-l-ylkarbonyl]etyl]-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )pyrrolidin ble reaksjonen og rensingen utført på lignende måte som beskrevet i eksempel 34-(l), hvorved 237,1 mg 4-nitrobenzyl-(IR,5S,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-[(2S,4S) -2-[l-hydroksy-2-[(3R)-3-(4-nitrobenzyloksykarbonylaminometyl)-pyrrolidin-1-ylkarbonyl]etyl]-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )-pyrrolidin-4-yltio]-l-metyl-l-karbapen-2-em-3-karboksylat ble erholdt.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks. cm"<1>: 3409, 1773, 1706, 1608, 1522, 1449, 1404, 1375, 1347.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,23 (3H, d, J=7,2Hz), 1,38 (3H, d, J=6,2Hz), 1,58-1,80 (1H, m), 1,93-2,62 (6H, m), 3,12-3,66 (10H, m), 4,04-4,51 (5H, m), 5,10-5,56 (6H, m), 7,46-7,70 (6H, m), 8,22 (6H, d, J=8,5Hz).
(2) Til en løsning av 237,1 mg av forbindelsen erholdt i (1), i 11,2 ml tetrahydrofuran og 8,0 ml vann, ble det tilsatt 0,48 g av en 10% palladium-karbonkatalysator. Hydrogen fikk absorberes i den resulterende blanding i 2 timer under omrøring og ved en ytre temperatur på 30 °C. Reaksjonsblandingen ble behandlet på lignende måte som beskrevet i eksempel 34-(2), hvorved 24,1 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som
et pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3404, 1755, 1610, 1456, 1392.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, D20) 6 ppm: 1,02 (3H, d, J=7,2H), 1,10 (3H, d, J=6,4Hz), 1,26-1,68 (2H, m), 1,94-2,08 (1H, m), 2,21-2,52 (4H, m), 2,76-3,26 (9H, m), 3,35-3,75 (3H, m), 3,91-4,09 (3H, m).
Eksempel 40
( IR. 5S. 6S)- 6- f( IR)- 1- hvdroksvetvll- 2-\( 2S. 4S)- 2- I" l- hvdroksv- 2-T( 3S)- 3- metvlaminometvlpvrrolidin- l- vlkarbonvlletvllpyrroli-din- 4- vltiol- l- metvl- l- karbapen- 2- em- 3- karboksvlsvre
(1) Ved anvendelse av 660,8 mg 4-nitrobenzyl-(IR,5R,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-l-metyl-2-(difenylfosforyl-oksy)-l-karbapen-2-em-3-karboksylat og 683,5 mg (2S,4S)-2-[l-hydroksy-2-[(3S) -3-(N-metyl-N-4-nitrobenzyloksykarbonylamino-metyl)pyrrolidin-1-ylkarbonyl]etyl]-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin ble reaksjonen og rensingen utført på lignende måte som beskrevet i eksempel 34-(l), hvorved 841,4 mg (IR,5S,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-[(2S,4S)-2-[1-hydroksy-2-[(3S) -3-(N-metyl-N-4-nitrobenzyloksykarbonylamino-mety1)pyrrolidin-1-ylkarbonyl]etyl]-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )pyrrolidin-4-yltio]-l-metyl-l-karbapen-2-em-3-karboksylat ble erholdt.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3429, 1772, 1704, 1621, 1608, 1522, 1449, 1404, 1375, 1347.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,27 (3H, d, J=7,3Hz), 1,37 (3H, d, J=6,2Hz), 1,94-2,07 (1H, m), 2,13-2,64 (5H, m), 2,95-3,04 (3H, m), 3,06-3,69 (11H, m), 3,96-4,50 (6H, m), 5,16-5,54 (6H, m), 7,48-7,69 (6H, m), 8,23 (6H, d, J=8,7Hz). (2) Til en løsning av 841,4 mg av forbindelsen erholdt i (1), i 39,8 ml tetrahydrofuran og 28,4 ml vann, ble det tilsatt 1,704 g av en 10% palladium-karbonkatalysator. Hydrogen fikk absorberes i den resulterende blanding i 2 timer under omrøring og ved en ytre temperatur på 30 °C. Reaksjonsblandingen ble behandlet på lignende måte som beskrevet i eksempel 34-(2), hvorved 96,7 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som et pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3374, 1756, 1614, 1455, 1388.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, D20) 6 ppm: 1,23 (3H, d, J=7,lHz), 1,30 (3H, d, J=6,4Hz), 1,44-1,61 (1H, m), 1,68-1,87 (1H, m), 2,16-2,30 (1H, m), 2,41-2,77 (7H, m), 2,95-3,07 (1H, m), 3,09-3,48 (7H, m), 3,55-3,95 (4H, m), 4,11-4,30 (3H, m).
Eksempel 41
( IR. 5S. 6S)- 6- f( IR)- 1- hvdroksvetvl1- 2- T( 2S, 4S)- 2- rhvdroksv- 2-( piperazin- 1- ylkarbonyl) etyl1pyrrolidin- 4- yltio1- 1- metyl- 1-karbapen- 2- em- 3- karboksylsyre
(1) Ved anvendelse av 1,458 g 4-nitrobenzyl-(1R,5R,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-l-metyl-2-(difenylfosforyl-oksy)-l-karbapen-2-em-3-karboksylat og 1,443 g (2S,4S)-2-[1-hydroksy-2-[4-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)piperazin-l-ylkarbonyl]etyl]-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin ble reaksjonen og rensingen utført på lignende måte som beskrevet i eksempel 34-(l), hvorved 1,558 g 4-nitrobenzyl-(IR,5S,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-[(2S,4S)-2-[l-hydroksy-2-[4-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)piperazin-l-ylkarbonyl]etyl-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin-4-yltio]-1-metyl-l-kar-
bapen-2-em-3-karboksylat ble erholdt.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3438, 1773, 1705, 1635, 1608, 1522, 1434, 1407, 1347.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,28 (3H, d, J=7,2Hz), 1,38 (3H, d, J=6,3Hz), 1,93-2,66 (5H, m), 3,24-3,76 (12H, m), 4,01-4,31 (4H, m), 5,18-5,04 (6H, m), 7,53 (4H, d, J=6,5Hz), 7,66 (2H, d, J=8,6Hz), 8,23 (6H, d, J=8,3Hz). (2) Til en løsning av 1,558 g av forbindelsen erholdt i (1), i 73,7 ml tetrahydrofuran og 52,6 ml vann, ble det tilsatt 3,16 g av en 10% palladium-karbonkatalysator. Hydrogen fikk absorberes i den resulterende blanding i 2 timer under omrøring og ved en ytre temperatur på 30 °C. Reaksjonsblandingen ble behandlet på lignende måte som beskrevet i eksempel 34-(2), hvorved 231,6 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som et pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3390, 1755, 1606, 1449, 1389, 1283.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, D20) 6 ppm: 1,23 (3H, d, J=7,2Hz), 1,30 (3H, d, J=6,4Hz), 1,57-1,74 (1H, m), 2,46-2,81 (4H, m), 3,04-3,25 (5H, m), 3,34-3,99 (8H, m), 4,18-4,30 (3H, m).
Eksempel 42
( IR. 5S. 6S)- 6- T( lR)- l- hvdroksvetvll- 2- r( 2S. 4S)- 2- ri- hvdroksv- 2-( 4- metvlpiperazin- l- ylkarbonyl) etyllpyrrolidin- 4- yltiol- 1-mety1- 1- karbapen- 2- em- 3- karboksylsyre
(1) Ved anvendelse av 3,078 g 4-nitrobenzyl-(IR,5R,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-l-metyl-2-(difenylfosforyl-oksy)-l-karbapen-2-em-3-karboksylat og 2,232 g (2S,4S)-2-[l-hydroksy-2-[4-metylpiperazin-l-ylkarbonyl]etyl]-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin ble reaksjonen og rensingen utført på lignende måte som beskrevet i eksempel 34-(1), hvorved 3,007 g 4-nitrobenzyl-(IR,5S,6S)-6-[(IR)-1-hydr-oksyetyl ]-2-[(2S,4S)-2-[l-hydroksy-2-[4-metylpiperazin-1-ylkarbonyl ] etyl ] -l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin-4-yltio]-l-metyl-l-karbapen-2-em-3-karboksylat ble erholdt.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3410, 1772, 1704, 1632, 1608, 1522, 1489, 1448, 1404, 1347.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,27 (3H, d, J=7,3Hz), 1,37 (3H, d, J=6,7Hz), 1,91-2,63 (10H, m), 2,93-3,01 (1H, m), 3,06-3,78 (8H, m), 3,97-4,60 (5H, m), 5,16-5,54 (4H, m), 7,52 (2H, d, J=8,3Hz), 7,67 (2H, d, J=8,7Hz), 8,22 (2H, d, J=8,7Hz), 8,24 (2H, d, J=8,3Hz). (2) Til en løsning av 1,127 g av forbindelsen erholdt i (1), i 53,3 ml tetrahydrofuran og 38,1 ml vann, ble det tilsatt 2,28 g av en 10% palladium-karbonkatalysator. Hydrogen fikk absorberes i den resulterende blanding i 2 timer under omrøring og ved en ytre temperatur på 30 "C. Reaksjonsblandingen ble behandlet på lignende måte som beskrevet i eksempel 34-(2), hvorved 365,4 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som et pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3355, 1758, 1595, 1488, 1454, 1388, 1251.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, D20) 6 ppm: 1,23 (3H, d, J=7,2Hz), 1,30 (3H, d, J=6,4Hz), 1,71-1,94 (1H, m), 2,54-3,06 (16H, m), 3,29-3,51 (4H, m), 3,62-3,94 (9H, m), 3,95-4,08 (1H, m), 4,21-4,49 (3H, m).
Eksempel 43
( IR. 5S. 6S)- 6- T( IR) - 1- hydroksyety11- 2- r( 2S, 4S)- 2- rl- hydroksv- 2-T( 3S)- pyrrolidin- 3- ylaminokarbonylletyllpyrrolidin- 4- vltiol-1-mety1- 1- karbapen- 2- em- 3- karboksylsyre
(1) Ved anvendelse av 367,2 mg 4-nitrobenzyl-(IR,5R,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-l-metyl-2-(difenylfosforyl-oksy)-l-karbapen-2-em-3-karboksylat og 363,3 mg (2S,4S)-2-[1-hydroksy-2-[(3S )-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin-3-ylaminokarbonyl]etyl]-4-merkapto-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )pyrrolidin ble reaksjonen og rensingen utført på lignende måte som beskrevet i eksempel 34-(l), hvorved 412,8 mg 4-nitrobenzyl-(IR,5S,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-[(2S,4S)-2-[l-hydroksy-2-[(3S)-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin-3-ylaminokarbonyl]etyl]-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin-4-yltio]-l-metyl-l-karbapen-2-em-3-karboksylat ble erholdt.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3401, 1773, 1705, 1607, 1523, 1496, 1406, 1347.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) ppm: 1,27 (3H, d, J=7,lHz), 1,38 (3H, d, J=6,lHz), 1,72-1,96 (2H, m), 2,12-2,65 (4H, m), 3,21-3,38 (4H, m), 3,49-3,78 (4H, m), 3,96-4,30 (5H, m), 4,44-4,53 (1H, m), 5,16-5,53 (6H, m),' 6,56-6,75 (1H, m), 7,51 (4H, d, J=8,lHz), 7,65 (2H, d, J=8,5Hz), 8,19-8,27 (6H, m).
(2) Til en løsning av 412,8 mg av forbindelsen erholdt i (1), i 19,5 ml tetrahydrofuran og 13,9 ml vann, ble det tilsatt 0,836 g av en 10% palladium-karbonkatalysator. Hydrogen fikk absorberes i den resulterende blanding i 2 timer under omrøring og ved en ytre temperatur på 30 °C. Reaksjonsblandingen ble behandlet på lignende måte som beskrevet i eksempel 34-(2), hvorved 83,5 mg av tittelforbindelsen ble er-
holdt som et pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks. cm"<1>: 3352, 1756, 1649, 1592, 1449, 1390.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, D20) 6 ppm: 1,23 (3H, d, J=7,2Hz), 1,30 (3H, d, J=6,3Hz), ) 1,48-1,64 (1H, m), 2,01,2-11 (1H, m), 2,31-2,61 (4H, m), 2,99-3,14 (1H, m), 3,20-3,64 (8H, m), 3,80-3,91 (1H, m), 4,09-4,30 (3H, m), 4,44-4,53 (1H, m).
Eksempel 44
(! R. 5S. 6S)- 6- r( lR)- l- hvdroksvetvl1- 2- T( 2S. 4S)- 2- T1- hvdroksv- 2-rN- metvl- N-( 3S)- pyrrolidin- 3- ylaminokarbonylletyllpyrrolidin-4- vltiol- l- metyl- l- karbapen- 2- em- 3- karboksylsyre
(1) Ved anvendelse av 339,1 mg 4-nitrobenzyl-(IR,5R,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-l-metyl-2-(difenylfosforyl-oksy)-l-karbapen-2-em-3-karboksylat og 343,1 mg (2S,4S)-2-[l-hydroksy-2-[N-mety1-N-(3S)-l-(4-nitrobenzyloksykarbony1)pyrrolidin-3-ylaminokarbonyl]etyl]-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl ) pyrrol idin ble reaksjonen og rensingen utført på lignende måte som beskrevet i eksempel 34-(l), hvorved 421,1 mg 4-nitrobenzyl-(IR,5S,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-[(2S,4S)-2-[l-hydroksy-2-[N-metyl-N-(3S)-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )pyrrolidin-3-ylaminokarbonyl]etyl]1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )pyrrolidin-4-yltio]-l-metyl-l-karbapen-2-em-3-karboksylat ble erholdt.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3438, 1774, 1705, 1632, 1608, 1522, 1495, 1429, 1405, 1347.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,28 (3H, d, J=7,2Hz), 1,38 (3H, d, J=6,3Hz), 1,66-2,65 (7H, m), 2,76-2,91 (3H, m), 3,20-3,76 (8H, m), 3,99-4,47 (5H, m), 5,15-5,54 (6H, m), 7,50 (4H, d, J=8,5Hz), 7,66 (2H, d.
J=8,5Hz), 8,23 (6H, d, J=8,5Hz).
(2) Til en løsning av 421,1 mg av forbindelsen erholdt i (1), i 19,9 ml tetrahydrofuran og 14,2 ml vann ble det tilsatt 0,853 g av en 10% palladium-karbonkatalysator. Hydrogen fikk absorberes i den resulterende blanding i 2 timer under omrøring og ved en ytre temperatur på 30 "C. Reaksjonsblandingen ble behandlet på lignende måte som beskrevet i eksempel 34-(2), hvorved 73,2 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som et pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3394, 1755, 1606, 1489, 1450, 1389.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, D20) 6 ppm: 1,23 (3H, d, J=6,9Hz), 1,30 (3H, d, J=6,5Hz), 1,45-1,64 (1H, m), 2,11-2,21 (1H, m), 2,27-2,92 (4H, m), 2,95-3,11 (4H, m), 3,21-3,67 (9H, m), 3,78-3,90 (1H, m), 4,08-4,30 (3H, m).
Eksempel 45
( IR. 5S. 6S) - 2- r( 2S, 4S)- 2-[ 2 -( 4- quanvlpiperazin- l- vlkarbonyl)- 1-hydroksyetyllpyrrolidin- 4- yltiol- 6- T( IR)- 1- hydroksyetyl1- 1-mety 1- 1- karbapen- 2- em- 3- karboksylsyre
(1) Ved anvendelse av 1,106 g 4-nitrobenzyl-(IR,5R,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-l-metyl-2-(difenylfosforyl-oksy)-l-karbapen-2-em-3-karboksylat og 1,169 g (2S,4S)-2-[1-hydroksy-2-[4-(4-nitrobenzyloksykarbonylguanyl]piperazin-l-ylkarbonyl]etyl]-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl) - pyrrolidin ble reaksjonen og rensingen utført på lignende måte som beskrevet i eksempel 34-(l), hvorved 1,016 g 4-nitrobenzyl- ( IR,5S,6S) -6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-[(2S,4S)-2-[1-hydroksy-2-[4-(4-nitrobenzyloksykarbonylguanyl]piperazin-l-ylkarbonyl]etyl]-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin-4-yltio]-1-metyl-l-karbapen-2-em-3-karboksylat ble erholdt.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3415, 1772, 1704, 1643, 1607, 1545, 1522, 1443, 1404, 1375, 1347.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,27 (3H, d, J=7,3Hz), 1,37 (3H, d, J=6,3Hz), 1,84-2,67 (5H, m), 3,16-3,84 (10H, m), 4,01-4,57 (6H, m), 5,16-5,54 (6H, m), 6,96-7,24 (2H, m), 7,49-7,68 (6H, m), 8,16-8,27 (6H, m). (2) Til en løsning av 1,016 g av forbindelsen erholdt i (1), i 48,0 ml tetrahydrofuran og 34,3 ml vann, ble det tilsatt 2,057 g av en 10% palladium-karbonkatalysator. Hydrogen fikk absorberes i den resulterende blanding i 2 timer under omrøring og ved en ytre temperatur på 30 °C. Reaksjonsblandingen ble behandlet på lignende måte som beskrevet i eksempel 34-(2), hvorved 195,1 mg av tittelforbindelsen ble erholdt i pulverform.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3348, 1754, 1608, 1447, 1390.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, D20) 6 ppm: 1,23 (3H, d, J=7,2Hz), 1,30 (3H, d, J=6,3Hz), 1,42-1,60 (1H, m), 2,40-2,51 (1H, m), 2,59-2,81 (2H, m), 2,94-3,05 (1H, m), 3,17-3,33 (2H, m), 3,36-3,48 (2H, m), 3,53-3,89 (9H, m), 4,10-4,31 (3H, m).
Eksempel 46
( IR. 5S. 6S )- 6- r ( IR)- 1- hvdroksvetvl 1 - 2 - 1" ( 2S. 4S )- 2- Tl- hvdroksy- 2-F( 3R)- pyrrolidin- 3- ylaminokarbonyl] etvllpyrrolidin- 4- vltiol- 1-mety1- 1- karbapen- 2- em- 3- karboksylsyre
(1) Ved anvendelse av 433,5 mg 4-nitrobenzyl-(IR,5R,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-l-metyl-2-(difenylfosforyl-oksy)-l-karbapen-2-em-3-karboksylat og 428,9 mg (2S,4S)-2-[1-hydroksy-2-[(3R)-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin-3-ylaminokarbonyl]etyl]-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )pyrrolidin ble reaksjonen og rensingen utført på lignende måte som beskrevet i eksempel 34-(l), hvorved 464,8 mg 4-nitrobenzyl-(IR,5S,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-[(2S,4S) -2-[l-hydroksy-2-[(3R)-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin-3-ylaminokarbonyl] etyl] -1- (4-nitrobenzyloksykarbonyl )pyrrolidin-4-yltio]-l-metyl-l-karbapen-2-em-3-karboksylat ble erholdt.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3393, 1773, 1705, 1607, 1522, 1496, 1431, 1405, 1347.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,27 (3H, d, J=7,4Hz), 1,37 (3H, d, J=6,3Hz), 1,57-2,66 (6H, m), 3,19-3,38 (4H, m), 3,49-3,77 (4H, m), 3,98-4,53 (6H, m), 5,16-5,53 (6H, m), 6,54-6,77 (1H, m), 7,52 (4H, d, J=8,4Hz), 7,65 (2H, d, J=8,lHz), 8,23 (6H, d, J=8,5Hz). (2) Til en løsning av 460,0 mg av forbindelsen erholdt i (1), i 21,8 ml tetrahydrofuran og 15,5 ml vann, ble det tilsatt 0,932 g av en 10% palladium-katalysator. Hydrogen fikk absorberes i den resulterende blanding i 2 timer under omrøring og ved en ytre temperatur på 30 °C. Reaksjonsblandingen ble behandlet på lignende måte som beskrevet i eksempel 34-(2), hvorved 84,7 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som et pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3277, 1755, 1652, 1599, 1554, 1448, 1390.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, D20) 6 ppm: 1,22 (3H, d, J=7,2Hz), 1,30 (3H, d, J=6,4Hz), 1,45-1,61 (1H, m), 2,01-2,10 (1H, m), 2,31-2,63 (4H, m), 2,94-3,09 (1H, m), 3,18-3,60 (7H, m), 3,77-3,89 (1H, m), 4,07-4,31 (4H, m), 4,44-4,52 (1H, m).
Eksempel 47
( IR. 5S. 6S)- 2- f( 2S. 4S)- 2- T 2- T( 3S)- 3- acetimidovlaminopyrrolidin-l- ylkarbonvll- l- hydroksvetvllpyrrolidin- 4- vltiol- 6- T(IR)-1-hydroksyety11- 1- metyl- 1- karbapen- 2- em- 3- karboksylsyre
(1) Ved anvendelse av 563,2 mg 4-nitrobenzyl-(IR,5R, 6S)-6-[(IR) -1-hydroksyetyl] - l-metyl-2-(dif enylf osf oryl - oksy)-l-karbapen-2-em-3-karboksylat og 594,3 mg (2S,4S)-2-[1-hydroksy-2-[(3S)-3-(4-nitrobenzyloksykarbonylacetimidoyl-amino)pyrrolidin-1-ylkarbonyl]etyl]-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )pyrrolidin ble reaksjonen og rensingen utført på lignende måte som beskrevet i eksempel 34-(l), hvorved 653,2 mg 4-nitrobenzyl-(IR,5S,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(4-nitrobenzyloksykarbonylacetimidoyl-amino )pyrrolidin-l-ylkarbonyl ] etyl-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )pyrrolidin-4-yltio]-l-metyl-l-karbapen-2-em-3-karboksylat ble erholdt som en amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3371, 1773, 1703, 1608, 1551, 1522, 1496, 1446, 1404, 1375, 1347.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) ppm: 1,27 (3H, d, J=7,2Hz), 1,38 (3H, d, J=6,2Hz), 1,71-1,81 (1H, m), 1,86-2,66 (9H, m), 3,24-3,87 (8H, m), 3,98-4,68 (6H, m), 5,12-5,55 (6H, m), 7,47-7,70 (6H, m), 8,17-8,29 (6H, m).
(2) Til en løsning av 653,2 mg av forbindelsen erholdt i (1), i 30,9 ml tetrahydrofuran og 22,1 ml vann, ble det tilsatt 1,323 g av en 10% palladium-karbonkatalysator. Hydrogen fikk absorberes i den resulterende blanding i 2 timer under omrøring og ved en ytre temperatur på 30 °C. Reaksjonsblandingen ble behandlet på lignende måte som beskrevet i eksempel 34-(2), hvorved 139,0 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som et pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3278, 1755, 1683, 1618, 1453, 1387.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, D20) 6 ppm: 1,23 (3H, d, J=7,2Hz), 1,30 (3H, d, J=6,5Hz), 1,42-1,59 (1H, m), 2,06-2,74 (8H, m), 2,93-3,04 (1H, m), 3,16-3,31 (2H, m), 3,35-3,46 (2H, m), 3,49-3,98 (5H, m), 4,10-4,38 (4H, m).
Eksempel 48
( IR. 5S. 6S )- 2- 1" ( 2S. 4S)- 2- T2-( 4- acetimidovlpiperazin- l- ylkarbonyl)- l- hvdroksvetvnpyrrolidin- 4- vltio1- 6- T( lR)- l- hvdroksvetvl1- 1- metyl- 1- karbapen- 2- em- 3- karboksylsyre
På lignende måte som beskrevet i eksempel 45-(l) og (2), ble tittelforbindelsen erholdt.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, D20) 6 ppm: 1,23 (3H, d, J=7,6Hz), 1,30 (3H, d, J=6,3Hz), 1,40-1,60 (1H, m), 2,10-4,31 (20H, m), 2,35 (3H, s).
Eksempel 49
(! R. 5S. 6S)- 6- r( lR)- l - hvdroksvetvl l- 2-["( 2S, 4S)- 2- r 1 - hvdroksv- 2 - f( 3S)- l- quanidinopyrrolidin- 3- ylaminokarbonvnetyl1pvrrolidin-4- vltiol- 1- metyl- l- karbapen- 2- em- 3- karboksylsyre
På lignende måte som beskrevet i eksempel 34-(l) og (2), ble tittelforbindelsen erholdt.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3351, 1752, 1674, 1616, 1457, 1390, 1344.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, D20) 6 ppm: 1,23 (3H, d, J=7,2Hz), 1,30 (3H, d, J=6,5Hz), 1,44-1,51 (1H, m), 2,09-2,16 (1H, m), 2,26-2,71 (4H, m), 2,96-3,00 (1H, m), 3,19-3,83 (8H, m), 4,13-4,28 (8H, m).
Eksempel 50
( IR. 5S. 6S)- 2- r( 2S. 4S)- 2- T2- T( 3S)- 3- aminopyrrolidin- l- vlkarbon-yll-( lR)- l- hvdroksvetvllpyrrolidin- 4- vltiol - 6- T( lR)- l- hvdroksvetvll- l- metyl- l- karbapen- 2- em- 3- karboksvlsvre
(1) Ved anvendelse av 1,180 g 4-nitrobenzyl-(IR,5R,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-l-metyl-2-(difenylfosforyl-oksy)-l-karbapen-2-em-3-karboksylat og 1,168 g (2S,4S)-2-[(IR)-l-hydroksy-2-[(3S)-3-[3-(4-nitrobenzyloksykarbonyl-amino )pyrrolidin-1-ylkarbonyl]etyl]-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl ) pyrrolidin ble reaksjonen og rensingen utført på lignende måte som beskrevet i eksempel 34-(l), hvorved 1,012 g 4-nitrobenzyl-(lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-2-[(2S,4S)-2-[(IR)-l-hydroksyetyl-2-[ ( 3S)-3-(4-nitrobenzyloksy-karbonylamino )pyrrolidin-1-ylkarbonyl]etyl]-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin-4-yltio]-l-metyl-l-karbapen-2-em-3-karboksylat ble erholdt.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3391, 1772, 1707, 1625, 1608, 1522, 1448, 1404, 1375, 1347.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,27 (3H, d, J=7,0Hz), 1,37 (3H, d, J=6,3Hz), 1,81-2,55 (6H, m), 3,18-3,76 (9H, m), 3,95-4,57 (5H, m), 5,06-5,31 (5H, m), 5,50 (1H, d, J=13,7Hz), 7,39-7,68 (6H, m), 8,22 (6H, d, J=9,5Hz). (2) Til en løsning av 1,012 g av forbindelsen erholdt i (1), i 47,8 ml tetrahydrofuran og 34,2 ml vann, ble det tilsatt 2,05 g av en 10% palladium-karbonkatalysator. Hydrogen fikk absorberes i den resulterende blanding i 2 timer under omrøring og ved en ytre temperatur på 30 °C. Reaks jonsblandin-gen ble behandlet på lignende måte som beskrevet i eksempel 34-(2), hvorved 207,2 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som et pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3405, 1755, 1610, 1456, 1391.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, D20) 6 ppm: 1,23 (3H, d, J=7,2Hz), 1,30 (3H, d, J=6,2Hz), 1,66-1,78 (1H, m), 1,96-2,17 (1H, m), 2,26-2,46 (1H, m), 2,48-2,72 (2H, m), 3,11-3,19 (1H, m), 3,35-3,68 (9H, m), 3,71-3,80 (1H, m), 3,86-3,99 (2H, m), 4,18-4,36 (3H, m). (3) 197,3 mg av forbindelsen erholdt i (2), ble opp-løst i 1 ml vann. Til den resulterende løsning ble det tilsatt 0,421 ml 1 N saltsyre, etterfulgt av lyofilisering, hvorved 217,6 mg av et hydroklorid av tittelforbindelsen ble erholdt som et pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm'<1>: 3365, 1759, 1622, 1455, 1393.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, D20) 6 ppm: 1,23 (3H, d, J=7,2Hz), 1,28 (3H, d, J=6,4Hz), 1,87-1,98 (1H, m), 2,07-2,24 (1H, m), 2,33-2,76 (4H, m), 3,34-3,49 (3H, m), 3,56-4,12 (8H, m), 4,20-4,29 (2H, m), 4,45-4,54 (1H, m).
Eksempel 51
( IR. 5S. 6S) - 2- r( 2S. 4S)- 2- 12-[( 3S)- 3- aminopvrrolidin- l- vlkarbon-yl1 -( IS)- 1- hydroksvetyl1pyrrolidin- 4- yltio 1 - 6- r( lR)- l- hydrok-syet vi 1- 1- mety1- 1- karbapen- 2- em- 3- karboksylsyre
(1) Ved anvendelse av 2,111 g 4-nitrobenzyl-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-1-metyl-2-(di fenylfosforyl-oksy)-l-karbapen-2-em-3-karboksylat og 2,089 g (2S,4S)-2-[ (IS)-l-hydroksy-2-[(3S)-3-(4-nitrobenzyloksykarbonylamino) -
pyrrolidin-1-ylkarbonyl] etyl] -4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl) pyrrolidin ble reaksjonen og rensingen utført på lignende måte som beskrevet i eksempel 34-(l), hvorved 2,388 g 4-nitrobenzyl-(IR,5S,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-[(2S,4S)-2-[ (IS)-l-hydroksyetyl-2-[(3S)-3-(4-nitrobenzyloksykarbonyl-amino )pyrrolidin-1-ylkarbonyl]etyl]-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )pyrrolidin-4-yltio]-l-metyl-l-karbapen-2-em-3-karboksylat ble erholdt.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3374, 1773, 1705, 1623, 1608, 1522, 1448, 1404, 1375, 1347.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,27 (3H, d, J=7,3Hz), 1,37 (3H, d, J=6,3Hz), 1,80-2,67 (7H, m), 3,11-3,71 (8H, m), 4,09-4,34 (5H, m), 5,12-5,30 (5H, m), 5,50 (1H, d, J=13,7Hz), 7,51 (4H, d, J=8,4Hz), 7,65 (2H, d, J=8,6Hz), 8,18-8,50 (6H, m). (2) Til en løsning av 1,684 g av forbindelsen erholdt i (1), i 70,0 ml tetrahydrofuran og 50,0 ml vann, ble 3,413 g av en 10% palladium-karbonkatalysator tilsatt. Hydrogen fikk absorberes i den resulterende blanding i 2 timer under omrør-ing og ved en ytre temperatur på 30 °C. Reaksjonsblandingen ble behandlet på lignende måte som beskrevet i eksempel 34-(2), hvorved 405,4 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som et pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3403, 1755, 1610, 1456, 1390.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, D20) 6 ppm: 1,23 (3H, d, J=7,2Hz), 1,30 (3H, d, J=6,3Hz), 1,56-1,66 (1H, m), 1,92-2,11 (1H, m), 2,21-2,42 (1H, m), 2,50-2,74 (3H, m), 3,18 (1H, dd, J=12,2, 4,1Hz), 3,35-3,98 (10H, m), 4,19-4,31 (3H, m). (3) 391,1 mg av forbindelsen erholdt i (2), ble opp-løst i 1 ml vann. Til den resulterende løsning ble det tilsatt 0,835 ml 1 N saltsyre, etterfulgt av lyofilisering, hvorved 427,2 mg av et hydroklorid av tittelforbindelsen ble erholdt som et pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3379, 1758, 1621, 1454, 1391.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, D20) 6 ppm: 1,22 (3H, d, J=7,2Hz), 1,28 (3H, d, J=6,4Hz), 1,73-1,83 (1H, m), 2,07-2,25 (1H, m), 2,34-2,52 (3H, m), 3,32-3,50 (3H, m), 3,59-3,88 (6H, m), 3,96-4,13 (3H, m), 4,20-4,37 (3H, m).
Eksempel 52
( IR, 5S. 6S)- 6- f ( IR)- l- hvdroksvetvll - 2- I" ( 2S. 4S )- 2- 1" ( IR)- 1- hvdroksv- 2-( piperazin- l- ylkarbonyl) etyllpyrrolidin- 4- yltio1- 1-metyl- l- karbapen- 2- em- 3- karboksylsyre
(1) Ved anvendelse av 434,5 mg 4-nitrobenzyl-(IR,5R,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-l-metyl-2-(difenylfosforyl-oksy)-l-karbapen-2-em-3-karboksylat og 429,9 mg (2S,4S)-2-[(IR)-l-hydroksy-2-[4-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)piperazin-l-ylkarbonyl]etyl]-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-pyrrolidin ble reaksjonen og rensingen utført på lignende måte som beskrevet i eksempel 34-(l), hvorved 511,4 mg 4-nitrobenzyl- ( IR, 5S, 6S ) -6- [( IR) -1-hydroksyetyl] -2- [( 2S, 4S ) -2- [( IR) -1-hydroksy-2-[4-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)piperazin-l-ylkarbonyl]etyl]-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin-4-yltio]-1-metyl-l-karbapen-2-em-3-karboksylat ble erholdt.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3453, 1773, 1705, 1636, 1608, 1522, 1496, 1434, 1407, 1374, 1347.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,27 (3H, d, J=7,2Hz), 1,38 (3H, d, J=6,2Hz), 1,66-1,78 (1H, m), 2,16-2,54 (4H, m), 3,18-3,76 (12H, m), 4,00-4,52 (6H, m), 5,16-5,54 (6H, m), 7,53 (4H, d, J=8,7Hz), 7,66 (2H, d, J=8,7Hz). (2) Til en løsning av 511,4 mg av forbindelsen erholdt i (1), i 24,2 ml tetrahydrofuran og 17,3 ml vann, ble det tilsatt 1,036 g av en 10% palladium-karbonkatalysator. Hydrogen fikk absorberes i den resulterende blanding i 2 timer under omrøring og ved en ytre temperatur på 30 °C. Reaks jons-blandingen ble behandlet på lignende måte som beskrevet i eksempel 34-(2), hvorved 123,7 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som et pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3386, 1755, 1606, 1448, 1388.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, D20) 6 ppm: 1,23 (3H, d, J=7,3Hz), 1,30 (3H, d, J=6,2Hz), 1,64-1,74 (1H, m), 2,47-2,56 (1H, m), 2,64-2,79 (2H, m), 3,04-3,19 (5H, m), 3,35-3,50 (4H, m), 3,66-3,93 (5H, m), 4,20-4,30 (3H, m).
Eksempel 53
( IR. 5S. 6S )- 6 - 1" ( IR)- 1 - hydroksyety 11 - 2- I" ( 2S, 4S )- 2- f ( IS )-1-hvdroksy- 2-( piperazin- 1- ylkarbonyl) etyllpyrrolidin- 4- yltiol-1-metyl- 1- karbapen- 2- em- 3- karboksylsyre
(1) Ved anvendelse av 461,1 mg 4-nitrobenzyl-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-1-hydroksyetyl]-1-metyl-2-(di fenylfos foryl-oksy)-l-karbapen-2-em-3-karboksylat og 456,2 mg (2S,4S)-2-[ (IS)-l-hydroksy-2-[4-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)piperazin-l-ylkarbony1]ety1]-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-pyrrolidin ble reaksjonen og rensingen utført på lignende måte som beskrevet i eksempel 34-(l), hvorved 536,7 mg 4-nitrobenzyl- ( IR,5S,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-[(2S,4S)-2-[(IS)-1-hydroksy-2-[4-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)piperazin-l-ylkarbonyl]etyl]-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin-4-yltio]-1-metyl-l-karbapen-2-em-3-karboksylat ble erholdt.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3437, 1773, 1705, 1633, 1608, 1522, 1433, 1407, 1375, 1347.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,28 (3H, d, J=7,3Hz), 1,38 (3H, d, J=6,lHz), 1,71-1,77 (1H, m), 1,92-2,08 (1H, m), 2,30-2,67 (3H, m), 3,16-3,75 (12H, m), 4,09-4,31 (5H, m), 4,40-4,54 (1H, m), 5,17-5,54 (6H, m), 7,53 (4H, d, J=8,6Hz), 7,66 (2H, d, J=8,3Hz), 8,20-8,27 (6H, m).
(2) Til en løsning av 536,7 mg av forbindelsen erholdt i (1), i 25,4 ml tetrahydrofuran og 18,1 ml vann, ble det tilsatt 1,086 g av en 10% palladium-karbonkatalysator. Hydrogen fikk absorberes i den resulterende blanding i 2 timer under omrøring og ved en ytre temperatur på 30 °C. Reaksjonsblandingen ble behandlet på lignende måte som beskrevet i eksempel 34-(2), hvorved 132,2 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som et pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3397, 1755, 1607, 1448, 1388, 1281.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, D20) 6 ppm: 1,23 (3H, d, J=7,2Hz), 1,30 (3H, d, J=6,5Hz), 1,55-1,66 (1H, m), 2,52-2,83 (3H, m), 2,99-3,21 (5H, m), 3,34-3,54 (4H, m), 3,62-3,81 (4H, m), 3,89-3,96 (1H, m), 4,16-4,30 (3H, m).
Eksempel 54
( IR. 5S. 6S)- 2- f( 2S. 4S)- 2- r( IR)- 2-( 4- auanvlpiperazin- l- vlkarbon-yl)- 1- hydroksyetyllpyrrolidin- 4- yltiol - 6 - 1" ( lR)- l- hvdroksy-etyl1- 1- metyl- 1- karbapen- 2- em- 3- karboksylsyre
På lignende måte som beskrevet i eksempel 50-(l) og (2), ble tittelforbindelsen erholdt.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3351, 1754, 1608, 1447, 1388.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, D20) 6 ppm: 1,23 (3H, d, J=7,3Hz), 1,31 (3H, d, J=6,4Hz), 1,53-1,60 (1H, m), 2,41-2,49 (1H, m), 2,69-2,71 (2H, m), 2,97 (1H, dd," J=12,0, 3,6Hz), 3,20-3,26 (2H, m), 3,38-3,45 (2H, m), 3,56-3,83 (9H, m), 4,12-4,27 (3H, m).
Eksempel 55
( IR. 5S. 6S)- 2- f( 2S. 4S)- 2- r( IS)- 2-( 4- quanvlpiperazin- l- vlkarbon-vl)- l- hydroksyetyl1pyrrolidin- 4- vltio1- 6- T( lR)- l- hydroksv-etvl 1 - 1- metyl- 1- karbapen- 2- em- 3- karboksylsyre
På lignende måte som beskrevet i eksempel 51-(1) og (2), ble tittelforbindelsen erholdt.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3351, 1754, 1609, 1447, 1389.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, D20) 6 ppm: 1,23 (3H, d, J=7,2Hz), 1,31 (3H, d, J=6,2Hz), 1,44-1,51 (1H, m), 2,42-2,50 (1H, m), 2,63 (1H, dd, J=15,3, 3,1Hz), 2,77 (1H, dd, J=15,3, 9,5Hz), 3,01 (1H, dd, J=12,0, 3,7Hz), 3,24-3,31 (2H, m), 3,36-3,45 (2H, m), 3,57-3,86 (9H, m), 4,10-4,29 (3H, m).
Eksempel 56
( IR. 5S. 6S)- 2- r( 2S. 4S)- 2- r( 3S)- 3- r( 2S)- l- amidinoazetidin- 2- vl1 - karbonvlaminolpyrrolldin- l- ylkarbonyllpvrrolidin- 4- yltiol- 6-T ( lR)- l- hydroksvetyn- l- metyl- l- karbapen- 2- em- 3- karboksylsvre
På lignende måte som beskrevet i eksempel 34-(l) og (2), ble tittelforbindelsen erholdt.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3325, 1754, 1648, 1602, 1452, 1388, 1284, 1259.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, D20) 6 ppm: 1,22 (3H, dd, J=7,2, 3,2Hz), 1,30 (3H, d, J=6,3Hz), 1,52-1,72 (1H, m), 1,98-2,15 (1H, m), 2,21-2,42 (2H, m), 2,68-2,88 (2H, m), 3,02-3,11 (1H, m), 3,13-3,23 (1H, m), 3,36-3,90 (7H, m), 3,93-4,05 (1H, m), 4,08-4,30 (4H, m), 4,43-4,55 (1H, m), 4,95-5,05 (1H, m).
Referanseeksempel 1
( 2S. 4S)- 4- merkapto- l-( 4- nitrobenzvloksvkarbonvl)- 2- r( 3S)- 3- Tl-( 4- nitrobenzvloksvkarbonyl)- L- prolvlaminolpyrrolidin- l- vlkar-bonyl1pyrrolidin (1) Til en løsning av 3,67 g l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )-L-prolin i 50 ml vannfri acetonitril ble det tilsatt 1,86 g N,N-karbonyldiimidazol ved romtemperatur. Etter omrør-ing i 1 time ble en løsning av 1,86 g (3S)-3-amino-l-(tert.-butoksykarbonyl)pyrrolidin i 20 ml vannfri acetonitril tilsatt til reaksjonsblandingen under isavkjøling, etterfulgt av om-røring ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Til residuet ble det tilsatt etylacetat. Den resulterende blanding ble vasket med vann og mettet saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne (etylacetat:diklormetan = 1:1), hvorved 3,31 g (3S)-l-(tert.-butoksykarbonyl)-3-[l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl ) -L-prolylamino] pyrrolidin ble erholdt som en fargeløs, amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3315, 1698, 1608, 1524, 1479, 1405, 1366, 1346, 1244.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,46 (9H, s), 1,64-2,45 (6H, m), 2,90-3,69 (6H, m), 4,27 (1H, bs), 4,40 (1H, bs), 5,22, 5,27 (hver 1H, d, J=14,0Hz), 7,52 (2H, d, J=8,3Hz), 8,23 (2H, d, J=8,3Hz).
(2) Til 763 mg av forbindelsen erholdt i (1), ble det tilsatt 3 ml trifluoreddiksyre under isavkjøling. Det resulterende blanding ble omrørt i 10 minutter, etterfulgt av tilsetning av 1,2-dikloretan og heksan under dannelse av et bunnfall. Bunnfallet ble fraskilt ved dekantering, vasket med eter og løsningsmidlet destillert fra, hvorved (3S)-3-[l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )-L-prolylamino]pyrrolidintrifluoracetat ble erholdt. Produktet ble anvendt i det etterfølgende trinn uten rensing.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 1782, 1676, 1551, 1526, 1437, 1408, 1347, 1209, 1171.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,84-2,50 (6H, m), 3,20-3,75 (6H, m), 4,27 (1H, b), 4,55 (1H, bs), 5,17, 2,26 (hver 1H, d, J=13,5Hz), 7,51 (2H, d, J=8,3Hz), 8,22 (2H, d, J=8,3Hz). (3) Til en løsning av 772 mg (2S,4S)-4-(4-metoksybenzyl)tio-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-L-prolin i 12 ml vannfri acetonitril ble det tilsatt 293 mg N,N-karbonyldiimidazol, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 301 ul N,N-diisopropyletylamin og en løsning av forbindelsen erholdt i (2), i 10 ml vannfri acetonitril, og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Til residuet ble det tilsatt etylacetat. Den resulterende blanding ble vasket med vann og mettet saltvann og ble deretter konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne (etylacetat:diklormetan = 1:1, metanol:etylacetat:diklormetan = 5:47,5:47,5), hvorved 1,17 g (2S,4S)-4-(4-metoksybenzyl)tio-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-2-[(3S)-3-[1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-L-prolylamino]pyrrolidin-1 -ylkarbonyl] pyrrolidin ble erholdt som en amorf substans .
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3319, 1709, 1657, 1608, 1521, 1439, 1404, 1346, 1300, 1248.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,60-2,60 (8H, m), 2,98-4,60 (17H, m), 5,00-5,40 (4H, m), 6,75-6,95 (2H, m), 7,18-7,33 (2H, m), 7,38-7,60 (4H, m), 8,13-8,30 (4H, m).
(4) Til en blanding av 1,16 g av forbindelsen erholdt i (3), og 1,6 ml anisol, ble tilsatt 5,6 ml trifluoreddiksyre og 260 ul trifluormetansulfonsyre under isavkjøling, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Residuet ble oppløst i etylacetat. Den resulterende løsning ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumbikarbonat, vann og mettet saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter konsentrert ved fordampning under redusert trykk, hvorved 958 mg av tittelforbindelsen ble erholdt.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3320, 1709, 1656, 1607, 1522, 1438, 1404, 1346.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,55-2,80 (8H, m), 3,15-4,58 (12H, m), 5,03-5,43 (4H, m), 7,40-7,60 (4H, m), 8,10-8,30 (4H, m).
Referanseeksempel 2
( 2S. 4S)- 4- merkapto- 2- T( 3S)- 3- f( 2S. 4R)- 1-( 4- nitrobenzvloksvkarbonvl) - 4- ( 4- nitrobenzyloksykarbonvloksy) - L- prolylamino1 pyrrolidin- 1- ylkarbonyl1pyrrolidin (1) Til en løsning av 1,79 g 4-hydroksy-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )-L-prolin i 30 ml vannfri acetonitril ble det tilsatt 981 mg N,N-karbonyldiimidazol ved romtemperatur, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt en løsning av 1,02 g (3S)-3-amino-l-(tert.-butoksykarbonyl)pyrrolidin i 20 ml vannfri acetonitril under isavkjøling. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble . renset på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 1-(1), hvorved 1,22 g (3S)-l-(tert.-butoksykarbonyl)-3-[l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-4-hydroksy-L-prolylamino]pyrrolidin ble erholdt som en amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3401, 3311, 1695, 1674, 1608, 1525, 1407, 1367, 1346.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,46 (9H, s), 1,55-3,70 (10H, m), 4,30-4,65 (3H, m), 5,24 (2H, s), 7,50 (2H, d, J=8,5Hz), 8,22 (2H, d, J=8,5Hz). (2) Til en løsning av 1,21 g av forbindelsen erholdt i (1), og 403 mg 4-dimetylaminopyridin i 20 ml diklormetan, ble det dråpevis tilsatt en løsning av 708 mg p-nitrobenzylklorformiat i 10 ml diklormetan under omrøring og under isav-kjøling. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, etterfulgt av tilsetning av etylacetat. Den resulterende blanding ble vasket med vann og mettet saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og ble deretter konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne (etylacetat:-heksan = 8:2), hvorved 1,29 g (3S)-l-(tert.-butoksykarbonyl)-3-[(2S,4R)-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-4-(4-nitrobenzyloksy-karbonyloksy)-L-prolylamino]pyrrolidin ble erholdt som en amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) "umaks, cm"<1>: 1752, 1694, 1608, 1524, 1407, 1347, 1264.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,46 (9H, s), 1,70-4,05 (11H, m), 4,38 (2H, bs), 5,13-5,35 (4H, m), 7,48 (2H, d, J=8,6Hz), 7,54 (2H, d, J=8,6Hz), 8,15-8,30 (4H, m). (3) 1,15 g av forbindelsen erholdt i (2), fikk reagere med 4,5 ml trifluoreddiksyre på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel l-(2), hvorved (3S)-3-[(2S,4R)-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-4-(4-nitrobenzyloksykarbonyloksy)-L-prolylamino]pyrrolidin-trifluoracetat ble erholdt.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (CHCl3-løsning) umaks. cm"<1>: 1752, 1678, 1609, 1524, 1433, 1407, 1348, 1321, 1267, 1206, 1175.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, DMS0-d6) 6 ppm: 1,60-1,90 (1H, m), 1,96-2,23 (2H, m), 2,30-2,48 (1H, m), 2,85-3,03 (1H, m), 3,11-3,42 (3H, m), 3,62-3,83 (2H, m), 4,18-4,37 (2H, m), 5,10-5,38 (4H, m), 7,50-7,75 (4H, m), 8,18-8,33 (4H, m).
(4) Til en løsning av 817 mg (2S,4S)-4-(4-metoksybenzyl)tio-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-L-prolin i 13 ml vannfri acetonitril ble det tilsatt 313 mg N,N'-karbonyldiimidazol, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 305 ul N,N-diisopropyletylamin og en løsning av forbindelsen erholdt i (3), i 15 ml vannfri acetonitril, og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble renset på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel l-(3), hvorved 1,53 g (2S,4S)-4-(4-metoksybenzyl)tio-2-[(3S)-3-[(2S,4R)-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )-4-(4-nitrobenzyloksykarbonyloksy)-L-prolylamino] pyrrolidin-1-ylkarbonyl]pyrrolidin ble erholdt som en amorf substans.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,65-2,78 (6H, m), 3,00-3,55 (4H, m), 3,63-4,55 (14H, m), 5,00-5,40 (8H, m), 6,80-6,92 (2H, m), 7,20-7,32 (2H, m), 7,35-7,60 (6H, m), 8,08-8,30 (6H, m). (5) Til en blanding av 1,50 av forbindelsen erholdt i (4), og 1,7 ml anisol, ble det tilsatt 5,9 ml trifluoreddiksyre og 270 yl trifluormetansulfonsyre under isavkjøling. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble renset på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel l-(4), hvorved 1,30 g av tittelforbindelsen ble erholdt.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,87-2,78 (6H, m), 3,17-4,55 (13H, m), 5,00-5,35 (6H, m), 7,37-7,60 (6H, m), 8,08-8,30 (6H, m).
Referanseeksempel 3
( 2S, 4S)- 4- merkapto- 2- f( 3S)- 3-( 1- metyl- L- prolylamino) pyrrolidin- 1- ylkarbonyl1- l-( 4- nitrobenzvloksykarbonyl) pyrrolidin (1) Til en suspensjon av 600 mg 1-metyl-L-prolin og 758 mg (3S)-3-amino-l-(tert.-butoksykarbonyl)pyrrolidin i 10 ml vannfritt DMF ble det tilsatt 856 mg l-(3-dimetylamino-propyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid og 550 mg 1-hydroksybenzotriazol. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt etylacetat. Den resulterende blanding ble vasket med en vandig løsning av natriumkarbonat, 15% saltvann og mettet saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og ble deretter konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne (etylacetat, 5% metanol/etylacetat, 10% metanol/etylacetat), hvorved 1,11 g (3S)-1-(tert.-butoksykarbonyl)-3-(1-metyl-L-prolylamino)pyrrolidin
ble erholdt.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (CHCl3-løsning) umaks. cm"<1>: 3337, 1672, 1514, 1478, 1455, 1412, 1368.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,46 (9H, s), 1,60-1,90 (4H, m), 2,06-2,40 (3H, m), 2,33 (3H, s), 2,80-2,90 (1H, m), 3,00-3,27 (2H, m), 3,32-3,50 (2H, m), 3,60-3,70 (1H, m), 4,35-4,52 (1H, m). (2) Til en løsning av 980 mg av forbindelsen erholdt i (1), i 8 ml vannfritt diklormetan, ble det tilsatt 4 ml trifluoreddiksyre under isavkjøling. Den resulterende blanding ble omrørt i 10 minutter, etterfulgt av konsentrering under redusert trykk. Residuet ble vasket med heksan og eter, hvorved 1,84 g (3S)-3-(1-metyl-L-prolylamino)pyrrolidin ble erholdt .
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 1674, 1570, 1461, 1429, 1398, 1327, 1203, 1142.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, D20) 6 ppm: 2,00-2,30 (4H, m), 2,32-2,50 (1H, m), 2,52-2,66 (1H, m), 2,95 (3H, s), 3,17-3,33 (2H, m), 3,37-3,68 (3H, m), 3,72-3,84 (3H, m), 4,11-4,21 (1H, m), 4,48-4,60 (1H, m). (3) Til en løsning av 1,47 g (2S,4S)-4-(4-metoksybenzyl)tio-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-L-prolin i 15 ml vannfri acetonitril ble det tilsatt 562 mg N,N-karbonyldiimidazol, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 1,2 ml N,N-diisopropyletylamin og en løsning av 1,84 g av forbindelsen erholdt i (2) i 10 ml vannfri acetonitril, og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble renset på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel l-(3), hvorved 1,23 g (2S,4S)-4-(4-metoksybenzyl)tio-2-[(3S)-3-(l-metyl-L-prolylamino)pyrrolidin-1-ylkarbonyl]pyrrolidin ble erholdt.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3320, 1710, 1656, 1609, 1584, 1512, 1439, 1404, 1346.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,56-2,55 (10H, m), 2,31 (3H, s), 2,80-2,90 (1H, m), 2,95-3,20 (2H, m), 3,27-4,10 (7H, m), 3,79 (3H, s), 4,30-4,55 (2H, m), 4,98-5,37 (2H, m), 6,85 (2H, d, J=8,6Hz), 7,18-7,30
(2H, m), 7,37-7,50 (2H, m), 8,18-8,28 (2H, m). (4) Til en blanding av 1,21 g av forbindelsen erholdt i (3), og 2,1 ml anisol, ble det tilsatt 7,4 ml trifluoreddiksyre og 340 ul trifluormetansulfonsyre, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble renset på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel l-(4), hvorved 1,03 g av tittelforbindelsen ble erholdt.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3306, 1709, 1655, 1607, 1522, 1441, 1405, 1346, 1283, 1261.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, DMS0-d6) 6 ppm: 1,55-4,70 (23H, m), 5,03-5,30 (2H, m), 7,50-7,68 (2H, m), 8,18-8,28 (2H, m).
Referanseeksempel 4
( 2S. 4S)- 4- merkapto- l-( 4- nitrobenzvloksykarbonyl)- 2- f( 3S)- 3-[ 1-( 4- nitrobenzyloksykarbonyl) piperidin- 2- vlkarbonvlaminolpyrro-lidin- 1- ylkarbonyl] pyrrolidin (1) Til en løsning av 1,54 g l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )-2-piperidinkarboksylsyre i 30 ml vannfri acetonitril ble det tilsatt 851 mg N,N-karbonyldiimidazol ved romtemperatur, etterfulgt av omrøring i 1 time. Reaksjonsblandingen fikk reagere med en løsning av 931 mg (3S)-3-amino-l-(tert.-butoksykarbonyl)pyrrolidin i 15 ml vannfri acetonitril under isav-kjøling på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 1-(1), hvorved 1,81 g (3S)-l-(tert.-butoksykarbonyl)-3-[l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)piperidin-2-ylkarbonylamino]pyrrolidin ble erholdt som en fargeløs, amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3326, 1699, 1608, 1525, 1408, 1366, 1346, 1255, 1169, 1128.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,32-1,85 (6H, m), 1,46 (9H, s), 2,07-2,35 (2H, m), 2,78-3,05 (1H, b), 3,07-3,20 (1H, b), 3,28-3,50 (2H, b), 3,57-3,68 (1H, m), 4,00-4,20 (1H, m), 4,37-4,51 (1H, m), 4,75 (1H, bs), 5,17-5,37 (2H, m), 5,93-6,18 (1H, b), 7,52 (2H, d, J=8,6Hz), 8,24 (2H, d, J=8,6Hz).
(2) Til en løsning av 858 mg av forbindelsen erholdt i (1) i 8 ml vannfritt diklormetan, ble det tilsatt 4 ml trifluoreddiksyre under isavkjøling. Blandingen ble behandlet på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 3-(2), hvorved (3S)-3-[1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)piperidin-2-ylkarbonyl-amino]pyrrolidintrifluoracetat ble erholdt.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (væskefilm) umaks. cm-<1>: 1782, 1675, 1609, 1525, 1434, 1348, 1262, 1172.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,18-1,80 (5H, m), 1,98-2,25 (2H, m), 2,30-2,50 (1H, m), 2,87-3,68 (6H, m), 3,95-4,18 (1H, m), 4,60 (1H, bs), 4,73 (1H, bs), 5,10-5,50 (2H, m), 7,50 (2H, d, J=8,4Hz), 8,21 (2H, d, J=8,4Hz), 8,90-9,13 (1H, b), 9,13-9,47 (1H, b). (3) Til en løsning av 843 mg (2S,4S)-4-(4-metoksybenzyl)tio-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-L-prolin i 13 ml vannfri acetonitril ble det tilsatt 321 mg N,N-karbonyldiimidazol, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 314 ul N,N-diisopropyletylamin og en løsning av forbindelsen erholdt i (2), i 12 ml vannfri acetonitril, og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble renset på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel l-(3), hvorved 1,23 g (2S,4S)-4-(4-metoksybenzyl)tio-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-2-[ (3S)-3-[l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)piperidin-2-ylkarbon-ylamino]pyrrolidin-l-karbonyl]pyrrolidin ble erholdt som en fargeløs, amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm-<1>: 3327, 1706, 1656, 1608, 1522, 1437, 1405, 1346, 1251, 1170.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,30-1,80 (8H, m), 1,90-2,30 (2H, m), 2,32-2,50 (1H, m), 2,80-3,85 (9H, m), 3,79 (3H, s), 3,90-4,20 (1H, bm), 4,28-4,42 (1H, m), 4,44-4,62 (1H, b), 4,71 (1H, bs), 5,00-5,37 (4H, m), 6,80-6,90 (2H, m), 7,18-7,30 (2H, m), 7,38-7,58 (4H, m), 8,15-8,30 (4H, m).
(4) Til en blanding av 1,20 g av forbindelsen erholdt i (3) og 1,6 ml anisol ble det tilsatt 5,7 ml trifluoreddiksyre og 262 ul trifluormetansulfonsyre under isavkjøling, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble renset på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel l-(4), hvorved 1,03 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en fargeløs, amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3326, 1706, 1656, 1607, 1522, 1437, 1405, 1346.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,30-1,78 (8H, m), 1,86-2,33 (4H, m), 2,58-2,72 (1H, m), 3,13-3,90 (5H, m), 3,95-4,18 (2H, m), 4,30-4,60 (2H, m), 4,67-4,78 (1H, m), 5,00-5,36 (4H, m), 7,40-7,57 (4H, m), 8,13-8,28 (4H, m).
Referanseeksempel 5
( 2S. 4S)- 4- merkapto- l-( 4- nitrobenzvloksvkarbonyl)- 2- T( 3S)- 3-T ( 2S)-!-( 4- nitrobenzyloksykarbonyl) azetidin- 2- ylkarbonvl-aminolpyrrolidin- 1- vlkarbonyllpyrrolidin
(1) Til en løsning av 981 mg (2S)-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )-2-azetidinkarboksylsyre i 15 ml vannfri acetonitril ble det tilsatt 597 mg N,N'-karbonyldiimidazol ved romtemperatur, etterfulgt av omrøring i 1 time. Reaksjonsblandingen ble omsatt med en løsning av 652 mg (3S)-3-amino-l-(tert.-butoksykarbonyl)pyrrolidin i 10 ml vannfri acetonitril under
isavkjøling og på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 1-(1), hvorved 1,33 g (3S)-l-(tert.-butoksykarbonyl)-3-[ ( 2S)-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)azetidin-2-ylkarbonyl-amino]pyrrolidin ble erholdt som en amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm-<1>: 3308, 1695, 1608, 1524, 1478, 1405, 1366, 1345.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,46 (9H, s), 1,72-1,88 (1H, m), 2,07-2,22 (1H, m), 2,35-2,70 (2H, b), 3,08-3,25 (1H, b), 3,32-3,50 (2H, b), 3,60-3,70 (1H, m), 3,90-4,10 (2H, m), 4,38-4,51 (1H, m), 4,72 (1H, t, J=7,9Hz), 5,18, 5,26 (hver 1H, d, J=13,2Hz), 7,51 (2H, d, J=8,6Hz), 8,24 (2H, d, J=8,6Hz). (2) Til en løsning av 852 mg av forbindelsen erholdt i (1) i 8 ml vannfritt diklormetan, ble det tilsatt 4 ml trifluoreddiksyre under isavkjøling, og blandingen ble behandlet på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 3-(2), hvorved (3S)-3-[(2S)-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)azetidin-2-ylkarbonylamino]pyrrolidintrifluoracetat ble erholdt.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (væskefilm) umaks. cm"<1>: 1781, 1674, 1610, 1525, 1432, 1406, 1306, 1346, 1299, 1171.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 2,00-2,20 (1H, b), 2,30-2,60 (3H, b), 3,25-3,68 (4H, bm), 3,90-4,12 (2H, m), 4,43-4,60 (1H, m), 4,73 (1H, t, J=7,8Hz), 5,15, 5,24 (hver 1H, d, J=13,4Hz), 7,50 (2H, d, J=8,6Hz), 8,04 (1H, d, J=6,4Hz), 8,22 (2H, d, J=8,6Hz), 9,00-9,40 (1H, b). (3) Til en løsning av 890 mg (2S,4S)-4-(4-metoksybenzyl)tio-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-L-prolin i 13 ml vannfri acetonitril ble det tilsatt 339 mg N,N'-karbonyldiimidazol, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 348 ul N,N-diisopropyletylamin og en løsning av forbindelsen erholdt i (2) i 10 ml vannfri acetonitril, og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble renset på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel l-(3), hvorved 1,29 g (2S,4S)-4-(4-metoksybenzyl)tio-2-[(3S)-3-[ ( 2S)-1- (4-nitrobenzyloksykarbonyl )azetidin-2-ylkarbonylamino]pyrrolidin-1-ylkarbonyl] pyrrolidin ble erholdt.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm'<1>: 1712, 1658, 1607, 1521, 1438, 1403, 1345, 1299, 1248.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,48-2,68 (3H, m), 2,94-3,20 (1H, m), 3,25-4,16 (13H, m), 4,26-4,80 (3H, m), 4,97-5,35 (4H, m), 6,80-6,90 (2H, m), 7,15-7,30 (2H, m), 7,37-7,57 (4H, m), 8,15-8,28 (4H, m). (4) Til en blanding av 1,26 g av forbindelsen erholdt i (3), og 1,8 ml anisol, ble det tilsatt 6,2 ml trifluoreddiksyre og 284 ul trifluormetansulfonsyre, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble renset på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel l-(4), hvorved 1,07 g av tittelforbindelsen ble erholdt.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm-<1>: 1711, 1655, 1607, 1522, 1438, 1404, 1345, 1295, 1247, 1209, 1168.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,75-2,80 (6H, m), 3,17-4,30 (9H, m), 4,35-4,80 (3H, m), 5,00-5,40 (4H, m), 7,40-7,65 (4H, m), 8,15-8,30 (4H, m).
Referanseeksempel 6
( 2S. 4S)- 4- merkapto- l-( 4- nitrobenzyloksykarbonyl)- 2- T 3- T1-( 4-nitrobenzyloksykarbonyl)- L- prolylamino1azetidin- 1- ylkarbonyl 1pyrrolidin (1) Til en løsning av 2,81 g l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )-L-prolin i 40 ml vannfri acetonitril ble det tilsatt 1,42 g N,N-karbonyldiimidazol ved romtemperatur, etterfulgt av omrøring i 1 time. Reaksjonsblandingen fikk reagere under is-avkjøling med en løsning av 1,31 g i 10 ml vannfri acetonitril på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 1-(1), hvorved 2,74 g l-(tert.-butoksykarbonyl)-3-[l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl ) -L-prolylamino] azetidin ble erholdt.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm-<1>: 3312, 1705, 1608, 1524, 1479, 1405, 1367, 1346, 1298, 1247.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,85-2,45 (4H, m), 3,40-3,80 (4H, m), 4,10-4,40 (3H, m), 4,52-4,63 (1H, m), 5,23, 5,30 (hver 1H, d, J=13,5Hz), 7,45 (2H, d, J=8,lHz), 8,24 (2H, d, J=8,lHz). (2) 762 mg av forbindelsen erholdt i (1) og 3 ml trifluoreddiksyre ble behandlet på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel l-(2), hvorved 3-[l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl) -L-prolylamino]azetidintrifluoracetat ble erholdt.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (væskefilm) umaks. cm"<1>: 1782, 1678, 1526, 1437, 1408, 1347, 1171.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, C0C13) 6 ppm: 1,90-2,70 (4H, m), 3,45-3,70 (2H, m), 3,90-4,90 (6H, m), 5,20, 5,28 (hver 1H, d, J=13,5Hz), 7,53 (2H, d, J=8,4Hz), 8,22 (2H, d, J=8,4Hz).
(3) Til en løsning av 797 mg (2S,4S)-4-(4-metoksybenzyl)tio-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-L-prolin i 15 ml vannfri acetonitril ble det tilsatt 303 mg N,N-karbonyldiimidazol, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 311 ul N,N-diisopropyletylamin og en løsning av forbindelsen erholdt i (2), i 10 ml vannfri acetonitril, og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble renset på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel l-(3), hvorved 1,06 g ( 2S,4S)-4-(4-metoksybenzyl)tio-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl) - 2-[3-[1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-L-prolylamino]azetidin-1-ylkarbonyl]pyrrolidin ble erholdt.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm-<1>: 1709, 1668, 1608, 1522, 1440, 1429, 1404, 1346, 1300, 1248.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, DMS0-d6) 6 ppm: 1,50-1,70 (1H, b), 1,70-1,95 (3H, b), 2,00-2,30 (1H, b), 2,40-2,70 (1H, b), 2,90-4,55 (17H, m), 5,00-5,30 (4H, m), 6,88 (2H, d, J=8,6Hz), 7,27 (2H, d, J=8,6Hz), 7,40-7,70 (4H, m), 8,10-8,30 (4H, m), 8,50-8,75 (1H, b). (4) Til en blanding av 1,03 g av forbindelsen erholdt i (3), og 1,4 ml anisol, ble det tilsatt 5,1 ml trifluoreddiksyre og 232 ul trifluormetansulfonsyre under isavkjøling, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble renset på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel l-(4), hvorved 774 mg av tittelforbindelsen ble erholdt.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm'<1>: 3314, 1706, 1658, 1609, 1523, 1460, 1430, 1407, 1346.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, DMS0-d6) 6 ppm: 1,60-1,93 (4H, m), 2,00-2,30 (1H, m), 2,40-2,80 (1H, m), 3,00-4,57 (12H, m), 5,03-5,30 (4H, m), 7,40-7,70 (4H, m), 8,10-8,30 (4H, m), 8,55-8,78 (1H, b).
Referanseeksempel 7
( 2S, 4S)- 4- merkapto- l-( 4- nitrobenzvloksykarbonvl)- 2- T( 3S)- 3-[ 1-( 4- nitrobenzyloksykarbonyl)- D- prolylamino] pyrrolidin- 1- ylkarbonyl 1pyrrolidin
Tittelforbindelsen kan erholdes på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 1-(1), (2), (3) og (4), ved anvendelse av 1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-D-prolin.
Referanseeksempel 8
( 2S. 4S)- 4- merkapto- l-( 4- nitrobenzyloksykarbonyl)- 2- T( 3S)- 3-T( 4- nitrobenzyloksykarbonyl) guanidinoacetylamino] pyrrolidin- 1-ylkarbonyl1pyrrolidin
(1) Til en løsning av 2,50 g (3S)-l-(tert.-butoksykarbonyl )-3-(aminoacetylamino)pyrrolidin i 35 ml vann ble det tilsatt 1,31 g natriumkarbonat og 1,53 g formamidinsulfonsyre under isavkjøling, og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 30 ml tetrahydrofuran. Til den resulterende blanding ble det dråpevis tilsatt en løsning av 4,43 g p-nitrobenzylklorformiat i 20 ml tetrahydrofuran og samtidig 21 ml av en 1 N vandig natriumhydroksidløsning, etterfulgt av omrøring ved samme temperatur i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt etylacetat. Den resulterende blanding ble vasket med vann og mettet saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og ble deretter konsentrert ved fordampning under redusert trykk, hvorved (3S)-1-(tert.-butoksykarbonyl)-3-[di(4-nitrobenzyloksykarbonyl )guanidinoacetylamino]pyrrolidin ble erholdt. Produktet ble anvendt i etterfølgende trinn. (2) Til en løsning av forbindelsen erholdt i (1), i 50 ml metanol, ble det tilsatt 3 ml av en 1 N vandig natrium-hydroksidløsning, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Etylacetat ble tilsatt til residuet. Den resulterende blanding ble vasket med vann og mettet saltvann og ble deretter konsentrert ved fordampning under redusert
trykk. Residuet ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne (etylacetat, 5% metanol/etylacetat), hvorved 991 mg (3S)-1-(tert.-butoksykarbonyl)-3-[(4-nitrobenzyloksykarbonyl) - guanidinoacetylamino]pyrrolidin ble erholdt som en blekgul,
amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm-<1>: 1664, 1608, 1524, 1479, 1414, 1368, 1347, 1291.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,57-1,93 (1H, m), 2,05-2,20 (1H, m), 3,10-3,28 (1H, b), 3,32-3,50 (2H, b), 3,58 (1H, dd, J=ll,4, 6,1Hz), 3,92 (2H, bs), 4,28-4,48 (1H, b), 5,19 (2H, s), 7,54 (2H, d, J=8,6Hz), 8,20 (2H, d, J=8,6Hz). (3) Til en løsning av 951 mg av forbindelsen erholdt i (2), i 10 ml vannfritt diklormetan, ble det tilsatt 4 ml trifluoreddiksyre under isavkjøling. Blandingen ble behandlet på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 3-(2), hvorved (3S)-3-[(4-nitrobenzyloksykarbonyl)guanidinoacetylamino] pyrrolidin-2-trifluoracetat ble erholdt.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (væskefilm) umaks. cm"<1>: 1752, 1674, 1525, 1436, 1351, 1319, 1246, 1202, 1139.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, DMS0-d6 - D20) 6 ppm: 1,75-2,25 (2H, m), 2,92-3,08 (1H, m), 3,15-3,47 (3H, m), 4,00 (2H, s), 4,25-4,40 (1H, m), 5,42 (2H, s), 7,71 (2H, d, J=8,6Hz), 8,28 (2H, d, J=8,6Hz), 8,57 (1H, d, J=6,3Hz). (4) Til en løsning av 960 mg (2S,4S)-4-(4-metoksybenzyl)tio-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-L-prolin i 15 ml vannfri acetonitril ble det tilsatt 365 mg N,N-karbonyldiimidazol, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 535 ul N,N-diisopropyletylamin og en løsning av forbindelsen erholdt i (3), i 15 ml vannfri acetonitril ble tilsatt, og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble renset på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel l-(3), hvorved 986 mg (2S,4S)-4-(4-metoksybenzyl)tio-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )-2-[(3S)-3-[(4-nitrobenzyloksykarbonyl)guanidinoacetylamino] pyrrolidin-1-ylkarbonyl]pyrrolidin ble erholdt som en fargeløs, amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm'<1>: 1705, 1655, 1609, 1521, 1441, 1405, 1346, 1290.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13 - D20) 6 ppm: 1,70-2,20 (3H, m), 2,36-2,53 (1H, m), 2,95-3,45 (4H, m), 3,65-3,90 (7H, m), 3,79 (3H, s), 4,25-4,47 (2H, m), 5,05-5,20 (4H, m), 6,86 (2H, d, J=8,5Hz), 7,25 (2H, d, J=8,5Hz), 7,40-7,58 (4H, m), 8,10-8,27 (4H, m).
(5) Til en blanding av 961 mg av forbindelsen erholdt i (4), og 1,3 ml anisol, ble tilsatt 4,6 ml trifluoreddiksyre og 213 ul trifluormetansulfonsyre under isavkjøling, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble renset på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel l-(4), hvorved 773 mg av tittelforbindelsen ble erholdt .
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm'<1>: 3323, 1703, 1652, 1608, 1521, 1441, 1405, 1379, 1346, 1290.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13 - D20) 6 ppm: 1,80-2,25 (3H, m), 2,59-2,78 (1H, m), 3,17-3,68 (3H, m), 3,72-3,99 (4H, m), 4,01-4,15 (1H, m), 4,35-4,50 (2H, m), 5,10-5,25 (4H, m), 7,38-7,58 (4H, m), 8,10-8,27 (4H, m).
Referanseeksempel 9
( 2S. 4S)- 4- merkapto- l-( 4- nitrobenzvloksvkarbonvl)- 2- T( 3S)- 3-T a. ffl- di( 4- nitrobenzyloksykarbonyl)- L- arqinylaminolpyrrolidin-1- ylkarbonyllpyrrolidin (1) Til en suspensjon av 4,68 g a,to-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl )-L-arginin og 1,49 g (3S)-3-amino-l-(tert.-butoksykarbonyl ) pyrrolidin i 50 ml vannfritt DMF ble det tilsatt 1,68 g l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid og 15 mg 4-dimetylaminopyridin, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 2,5 timer. Etylacetat ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Den resulterende blanding ble vasket med en vandig løsning av natriumkarbonat, 15% saltvann og mettet saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og ble deretter konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne (etylacetat:diklormetan = 1:1, metanol:etylacetatdi-klormetan = 5:47,5:47,5, metanol:etylacetat:diklormetan = 8:46:46), hvorved 1,47 g (3S)-l-(tert.-butoksykarbonyl)-3-[a,co-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-L-arginyl]pyrrolidin ble erholdt som en amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm'<1>: 3311, 1723, 1660, 1607, 1523, 1479, 1410, 1367, 1347, 1282.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,44 (9H, s), 1,52-2,20 (6H, m), 3,10-3,32 (3H, b), 3,32-3,47 (2H, b), 3,50-3,62 (1H, m), 4,13-4,25 (1H, m), 4,30-4,43 (1H, m), 5,16 (4H, s), 7,47 (2H, d, J=8,6Hz), 7,53 (2H, d, J=8,6Hz), 8,11-8,25 (4H, m). (2) 1,42 g av forbindelsen erholdt i (1) og 5 ml trifluoreddiksyre, ble behandlet på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel l-(2), hvorved (3S)-3-[a,(o-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-L-arginyl]pyrrolidin-2-trifluoracetat ble erholdt .
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 1749, 1675, 1609, 1524, 1454, 1439, 1350, 1251, 1204.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, D20) 6 ppm: 1,60-1,95 (4H, m), 1,95-2,10 (1H, m), 2,29-2,42 (1H, m), 3,17-3,65 (6H, m), 4,02-4,18 (1H, m), 4,41-4,53 (1H, m), 5,14, 5,22 (hver 1H, d, J=14,lHz), 5,36 (2H, s), 7,50 (2H, d, J=8,6Hz), 7,58 (2H, d, J=8,6Hz), 8,15 (2H, d, J=8,6Hz), 8,19 (2H, d, J=8,6Hz). (3) Til en løsning av 991 mg (2S,4S)-4-(4-metoksybenzyl)tio-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-L-prolin i 15 ml vannfri acetonitril ble det tilsatt 376 ml N,N-karbonyldiimidazol, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 703 ul N,N-diisopropyletylamin, og en løsning av forbindelsen erholdt i (2) i 15 ml vannfri acetonitril ble tilsatt, og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble renset på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel l-(3), hvorved 1,19 g (2S,4S)-4-(4-metoksybenzyloksykarbonyl)tio-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )- 2- [ (3S)-3- [a, co-di( 4-nitrobenzyloksykarbonyl )-L-arginylamino]pyrrolidin-l-ylkarbonyl]pyrrolidin ble erholdt som en fargeløs, amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 1709, 1652, 1608, 1521, 1440, 1404, 1346, 1284, 1249.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,45-2,30 (8H, m), 2,37-2,50 (1H, m), 3,00-3,37 (5H, m), 3,45-3,58 (1H, m), 3,70-3,87 (1H, m), 3,74 (2H, s), 3,79 (3H, s), 3,95-4,09 (2H, m), 4,20-4,31 (1H, m), 4,39 (1H, dd, J=9,l, 7,1Hz), 4,50-4,70 (1H, b), 5,00-5,29 (6H, m), 5,87 (1H, d, J=7,6Hz), 6,86 (2H, d, J=8,5Hz), 7,24 (2H, d, J=8,5Hz), 7,43 (2H, d, J=8,6Hz), 7,49 (2H, d, J=8,6Hz), 7,55 (2H, d, J=8,6Hz), 8,18 (2H, d, J=8,6Hz), 8,21 (4H, d, J=8,6Hz).
(4) Til en blanding av 1,16 g av forbindelsen erholdt i (3), og 1,2 ml anisol, ble det til satt 4,3 ml trifluoreddiksyre og 197 ul trifluormetansulfonsyre under isavkjøling, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble renset på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel l-(4), hvorved 965 mg av tittelforbindelsen ble erholdt.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm'<1>: 3392, 3319, 1708, 1647, 1608, 1520, 1440, 1405, 1347, 1320, 1284.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,20-2,30 (8H, m), 2,60-2,70 (1H, m), 3,00-3,60 (6H, m), 3,90-4,33 (4H, m), 4,49 (1H, dd, J=8,7, 7,3Hz), 4,53-4,70 (1H, b), 5,05-5,35 (6H, m), 5,88 (1H, d, J=7,6Hz), 7,39-7,60 (6H, m), 8,10-8,30 (6H, m).
Referanseeksempel 10
( 2S. 4S)- 4- merkapto- l-( 4- nitrobenzvloksvkarbonvl)- 2- f( 3R)- 3- f1-( nitrobenzyloksvkarbonvl)- L- prolvlaminolpyrrolidin- l- ylkarbonyl1pyrrolidin
Tittelforbindelsen ble erholdt på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 1-(1), (2), (3) og (4), ved anvendelse av (3R)-3-amino-l-(tert.-butoksykarbonyl)pyrrolidin.
Referanseeksempel 11
( 2R. 4S)- 4- merkapto- l-( 4- nitrobenzvloksvkarbonyl) 2- T( 3S)- 3-( 4-nitrobenzyloksykarbonylamino) pyrrolidin- 1- ylkarbonylmetyl1-pyrrolidin
(1) 10 g (2S,4S)-4-(4-metoksybenzyltio)-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )-2-pyrrolidinkarboksylsyre og 3,59 ml trietylamin ble oppløst i 25 ml tetrahydrofuran, etterfulgt av omrøring ved -15 til -10 °C. Til blandingen ble det tilsatt 2,46 ml etylklorkarbonat ved samme temperatur, etterfulgt av omrøring ved samme temperatur i 15 minutter og deretter ved 0-5 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom "Celite", og residuet ble vasket med 15 ml tetrahydrofuran. Tetrahydrofuranløsningen ble avkjølt til 0-5 °C, etterfulgt av tilsetning av en løsning som var erholdt ved oppløsning av 1,9 g natriumborhydrid i 20 ml vann, i tre porsjoner ved en temperatur under 25 °C. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. 100 ml etylacetat ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Den resulterende blanding ble suksessivt vasket med vann, 1 N saltsyre, en mettet, vandig løsning av natriumbikarbonat og saltvann og ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra, og residuet ble underkastet kromatografi gjennom en silikagelkolonne. Fra fraksjonene eluert med en 1:1 løsningsmiddelblan-ding av etylacetat og sykloheksan, ble 4,3 g (2S,4S)-2-hydrok-symetyl-4-(4-metoksybenzyltio)-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-pyrrolidin erholdt.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (væskefilm) umaks. cm'<1>: 3431, 1701, 1608, 1584, 1521, 1513, 1463, 1430, 1405, 1346, 1321, 1301.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,23-1,61 (1H, m), 2,28-2,40 (1H, m), 2,98-3,20 (2H, m), 3,68-3,86 (3H, m), 3,73 (2H, m), 3,79 (3H, m), 3,92-4,14 (1H, m), 4,26 (1H, t, J=5,6Hz), 5,21 (2H, s), 6,85 (2H, d, J=8,6Hz), 7,23 (2H, d, J=8,6Hz), 7,48 (2H, d, J=8,6Hz), 8,24 (2H, d, J=8,6Hz). (2) 4,8 g av forbindelsen erholdt i (1), ble oppløst i 34 ml vannfritt pyridin. Til den resulterende løsning ble det tilsatt 1,29 ml metansulfonylklorid ved 0-5 °C. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket suksessivt med 1 N saltsyre, vann, en vandig natriumbikarbonatløsning og saltvann og ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra, og residuet ble underkastet kromatografi gjennom en silikagelkolonne. Fra fraksjoner eluert med en 2:3 blanding av etylacetat og sykloheksan, ble 5,8 g (2S,4S)-2-metansulfonyloksymetyl)-4-(4-metoksybenzyltio)-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin erholdt.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (væskefilm) umaks. cm"<1>: 1705, 1608, 1584, 1520, 1513, 1463, 1427, 1404, 1347, 1302.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,91-2,02 (1H, m), 2,34-2,44 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,07-3,23 (2H, m), 3,74 (2H, s), 3,80 (3H, s), 3,82-4,20 (2H, m), 4,36-4,60 (2H, m), 5,20, 5,23 (2H, sx2), 6,85 (2H, d, J=8,6Hz), 7,23 (2H, d, J=8,6Hz), 7,48, 7,54 (2H, dx2, J=8,5Hz), 8,24 (2H, d, J=8,5Hz). (3) 5,37 g av forbindelsen erholdt i (2), ble oppløst i 34 ml vannfritt dimetylformamid. Til den resulterende løs-ning ble det tilsatt 0,28 g 18-krone-6 og 4,1 g kaliumcyanid, etterfulgt av omrøring ved 50 °C i 24 timer. Ved slutten av denne periode ble løsningsmidlet destillert fra, og residuet ble underkastet kromatografi gjennom en silikagelkolonne. Fra fraksjoner eluert med en 2:1 blanding av sykloheksan og etylacetat ble 3,3 g (2R,4S)-2-cyanmetyl-4-(4-metoksybenzyltio)-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin erholdt.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (væskefilm) umaks. cm'<1>: 2249, 1705, 1608, 1584, 1521, 1513, 1463, 1425, 1402, 1346, 1302.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,88-2,05 (1H, m), 2,43-2,55 (1H, m), 2,77-2,88 (1H, m), 3,01-3,16 (2H, m), 3,21-3,38 (1H, m), 3,75 (2H, s), 3,80 (3H, s), 3,89-4,14 (2H, m), 5,19, 5,24 (2H, sx2), 6,86 (2H, d, J=8,6Hz), 7,23 (2H, d, J=8,6Hz), 7,47 (2H, d, J=8,5Hz), 8,24 (2H, d, J=8,5Hz). (4) 1,55 g av forbindelsen erholdt i (3), ble oppløst 1 15 ml etanol. Til den resulterende løsning ble det tilsatt 15 ml 2 N natriumhydroksid, etterfulgt av oppvarming under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert. Konsentratet ble nøytralisert med 2 N saltsyre. Etter at de uløselige bestanddeler var filtrert fra, ble filtratet konsentrert til tørrhet. Residuet ble oppløst i acetonitril - vann (5:1, 40 ml), etterfulgt av tilsetning av 0,49 ml trietylamin. Den resulterende blanding ble avkjølt til 0 til 5 °C, etterfulgt av tilsetning av 1,12 g 4,6-dimetyl-2-(4-nitrobenzyloksykarbonyltio)pyrimidin og 0,71 ml trietylamin. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter omsetningen ble løsningsmidlet destillert fra. Til residuet ble det tilsatt 1 N saltsyre for å gjøre den resulterende løsning sur, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Ekstrakten ble vasket suksessivt med vann og saltvann og tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra, og residuet ble underkastet kromatografi gjennom en silikagelkolonne. Fra fraksjonene eluert med en 5:1 blanding av etylacetat og sykloheksan -» etylacetat -» en 20:1 blanding av etylacetat og metanol, ble 0,52 g (2R,4S)-2-karboksymetyl-4-(4-metoksybenzyltio)-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin erholdt .
Infrarødt absorpsjonsspektrum (væskefilm) umaks. cm"<1>: 1732, 1705, 1608, 1584, 1522, 1513, 1436, 1430, 1404, 1346, 1320, 1301.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,72-1,82 (1H, m), 2,51-2,58 (1H, m), 2,94-3,31 (3H, m), 3,73 (2H, s), 3,79 (3H, s), 3,81-3,97 (1H, m), 4,09-4,18 (1H, m), 5,19, 5,22 (2H, sx2), 6,85 (2H, d, J=8,6Hz), 7,22 (2H, d, J=8,6Hz), 7,47 (2H, d, J=8,4Hz), 8,23 (2H, d, J=8,4Hz). (5) 0,52 g av forbindelsen erholdt i (4), ble oppløst i 10,5 ml vannfritt tetrahydrofuran. Til den resulterende løs-ning ble det tilsatt 0,17 ml trietylamin og 0,14 ml pivaloylklorid under isavkjøling, etterfulgt av omrøring ved 0-5 °C i 5 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt en løsning av 343 mg i 2,5 ml acetonitril ved samme temperatur, etterfulgt av tilsetning av 0,40 ml diisopropyletylamin. Blandingen ble omrørt i 1 time. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra. Vann ble tilsatt til residuet, og den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med vann og saltvann og ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra, og residuet ble underkastet kromatografi på en silikagelkolonne. Fra fraksjonene eluert med en 3:2 -> 5:1 blanding av etylacetat og sykloheksan, ble 555 mg (2R,4S)-4-(4-metoksybenzyltio)-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-2-[(3S)-3-(4-nitrobenzyloksykarbonyl-amino ) pyrrolidin-1 -ylkarbonylmetyl] pyrrolidin erholdt.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (væskefilm) umaks. cm'<1>: 1703, 1636, 1609, 1585, 1521, 1441, 1428, 1402, 1347, 1301.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,75-2,23 (3H, m), 2,44-2,68 (2H, m), 3,09-3,90 (9H, m), 3,73 (2H, s), 3,79 (3H, s), 4,22-4,35 (2H, m), 5,16, 5,19 (4H, sx2), 6,85 (2H, d, J=8,6Hz), 7,22 (2H, d, J=8,6Hz), 7,42-7,51 (4H, m), 8,21 (4H, d, J=8,4Hz). (6) 542 mg av forbindelsen erholdt i (5), ble oppløst i en blanding av 2,71 ml trifluoreddiksyre og 0,54 ml anisol. Til den resulterende løsning ble det tilsatt 0,17 ml trifluormetansulfonsyre ved 0 til 5 °C under isavkjøling, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 40 minutter. Løsningsmidlet ble destillert fra, og residuet ble vasket to ganger med heksan, etterfulgt av fordampning av løsningsmidlet. Til residuet ble det tilsatt en vandig natriumbikarbonatløsning for å gjøre den resulterende blanding alkalisk, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med saltvann og ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra, hvorved 450 mg av tittelforbindelsen ble erholdt.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (væskefilm) umaks. cm'<1>: 1704, 1632, 1608, 1586, 1522, 1441, 1403, 1347, 1301.
Referanseeksempel 12
( 2S. 4S)- 2 - rl- hvdroksy- 2- T( 3S)- 3-( 4- nitrobenzvloksykarbonyl-amino) pyrrolidin- 1- ylkarbonyl1etyl1- 4- merkapto- 1-( 4- nitrobenzyloksykarbonyl) pyrrolidin (1) I 100 ml vannfritt acetonitril ble det oppløst 10 g (2S,4S)-4-(4-metoksybenzyltio)-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )-2-pyrrolidinkarboksylsyre. Til den resulterende løsning ble det tilsatt 4,0 g N,N'-karbonyldiimidazol, etterfulgt ay omrøring ved romtemperatur i 1,5 timer. Til den resulterende løsning ble det tilsatt 19,2 g magnesium-t-butylmalonat, og blandingen ble omrørt ved 25 °C i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert, og filtratet ble konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Vann ble tilsatt til residuet, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann og saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra, og residuet ble underkastet kromatografi gjennom en silikagelkolonne. Fra fraksjonene eluert med etylacetat/sykloheksanon = 1/2, ble 7,56 g (2S,4S)- 2-(t-butylmalonyl)-4-(4-metoksybenzyltio)-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl) pyrrolidin erholdt som et pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) -umaks, cm-<1>: 1741, 1717, 1689, 1611, 1585, 1526, 1515, 1476, 1457, 1426, 1402.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,44, 1,46 (9H, sx2), 1,92-2,10 (1H, m), 2,44-2,57 (1H, m), 3,05-3,20 (1H, m), 3,21-3,53 (3H, m), 3,70 (2H, s), 3,80 (3H, s), 3,72-4,00 (1H, m), 4,38-4,97 (1H, m), 5,11-5,24 (2H, m), 6,85 (2H, d, J=8,6Hz), 7,22 (2H, d, J=8,6Hz), 7,46, 7,48 (2H, dx2, J=8,6Hz), 8,21, 8,24 (2H, dx2, J=8,6Hz). (2) 0,91 g av forbindelsen erholdt i (1), ble oppløst i 10 ml tetrahydrofuran. Til den resulterende løsning ble det tilsatt 0,126 g natriumborhydrid ved 0 til 5 °C, etterfulgt av omrøring ved samme temperatur i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 1 N saltsyre, og den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket suksessivt med vann, en vandig natriumbikarbonatløsning og saltvann og tørket over vannfritt natriumhydroksid. Løsningsmidlet ble destillert fra, og residuet ble underkastet kromatografi gjennom en silikagelkolonne. Fra fraksjonene eluert med etylacetat /metylenklorid = 1/10, ble 0,862 g (2S,4S)-2-(2-t-butoksykarbonyl-1-hydroksyetyl)-4-(4-metoksybenzyltio )-l-( 4-nitrobenzyloksykarbonyl )pyrrolidin erholdt.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (væskefilm) -umaks. cm"<1>: 3447, 1704, 1609, 1585, 1522, 1513, 1428, 1404, 1368, 1346, 1320, 1301.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,45 (9H, s), 1,78-2,03 (1H, m), 2,17-2,45 (3H, m), 2,90-3,13 (2H, m), 3,73 (2H, s), 3,79 (3H, s), 3,81-3,96 (1H, m), 4,00-4,16 (1H, m), 4,30-4,39 (1H, m), 5,19 (2H, s), 6,84 (2H, d, J=8,5Hz), 7,22, 7,23 (2H, dx2, J=8,5Hz), 7,48 (2H, d, J=8,4Hz), 8,24 (2H, d, J=8,4Hz).
(3) 0,862 g av forbindelsen erholdt i (2), ble opp-løst i 17 ml metylenklorid. Til den resulterende løsning ble det tilsatt 8,6 ml trifluoreddiksyre ved 0 til 5 °C, etterfulgt av omrøring ved samme temperatur i 1 time og ved romtemperatur i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert ved fordampning under redusert trykk, etterfulgt av tilsetning av metylenklorid og deretter konsentrering ved fordampning under redusert trykk. Denne prosedyre ble gjentatt tre ganger. Løsningsmidlet av residuet ble destillert fra, hvorved 0,773 g (2S,4S)-2-(2-karboksy-l-hydroksyetyl)-4-(4-metoksybenzyltio) - l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin ble erholdt.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,53-1,78 (1H, m), 2,28-2,66 (3H, m), 2,96-3,16 (2H, m), 3,74 (2H, m), 3,80 (3H, m), 3,83-4,40 (3H, m), 5,21 (2H, s), 6,85 (2H, d, J=8,5Hz), 7,22 (2H, d, J=8,5Hz), 7,48 (2H, d, J=8,5Hz), 8,25 (2H, d, J=8,5Hz). (4) 0,773 g av forbindelsen erholdt i (3), ble opp-løst i 15 ml vannfritt tetrahydrofuran. Den resulterende løs-ning ble avkjølt til -10 til -15 °C etterfulgt av tilsetning av 0,242 ml trietylamin og 0,194 ml pivaloylklorid. Den resulterende blanding ble omrørt ved samme temperatur i 5 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt en løsning av 0,476 g (3S)-3-(4-nitrobenzyloksykarbonylamino)pyrrolidin-hydroklorid i 3,9 ml vannfri acetonitril og 0,687 ml diisopropyletylamin, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og 40 minutter. Løsningsmidlet ble destillert fra, og vann ble tilsatt til residuet. Den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med en vandig natrium-bikarbonatløsning og saltvann og ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra. Residuet ble underkastet kromatografi gjennom en silikagelkolonne. Fra fraksjonene eluert med etylacetat/syklp-heksan = 10/1, ble 0,665 g (2S,4S)-2-[l-hydroksy-2-[(3S)-4-(4-nitrobenzyloksykarbonylamino)pyrrolidin-1-ylkarbonyl]etyl]-4-(4-metoksybenzyltio)-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin erholdt som et pulver.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,71-2,53 (6H, m), 2,92-3,15 (2H, m), 3,30-4,51 (9H, m), 3,73 (2H, s), 3,79 (3H, s), 4,95-5,43 (4H, m), 6,84 (2H, d, J=8,5Hz), 7,23 (2H, d, J=8,5Hz), 7,36-7,52 (2H, m), 8,16-8,28 (2H, m).
(5) 0,664 g av forbindelsen erholdt i (4), ble opp-løst i en blanding av 0,664 ml anisol og 3,32 ml trifluoreddiksyre. Til den resulterende løsning ble det tilsatt 0,20 ml trifluormetansulfonsyre ved 0 til 5 °C under isavkjøling, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 40 minutter. Løs-ningsmidlet ble deretter destillert fra. Til residuet ble det tilsatt natriumbikarbonat for å gjøre den resulterende blanding alkalisk, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med saltvann og ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra, hvorved 556 mg av tittelforbindelsen ble erholdt.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,71-2,71 (6H, m), 3,02-3,31 (2H, m), 3,34-4,51 (9H, m), 5,18 (4H, s), 7,47-7,50 (2H, m), 8,15-8,34 (2H, m).
Referanseeksempel 13
( 2S. 4S)- 4- merkapto- l-( 4- nitrobenzvloksvkarbonyl)- 2- I" ( 3S) - 3- ( 4-nitrobenzyloksvkarbonylamino) pyrrolidin- 1- ylkarbonyl-( E)- etenyllpyrrolidin
(1) 0,40 ml oksalylklorid ble oppløst i 24 ml metylenklorid. Til den resulterende løsning ble det tilsatt en løs-ning av 0,44 ml dimetylsulfoksid i 1,6 ml metylenklorid ved
-78 °C, etterfulgt av omrøring i 10 minutter. Til den resulterende løsning ble det dråpevis tilsatt en løsning av 1 g (2S, 4S)-2-hydroksymetyl-4-(4-metoksybenzyltio)-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl) pyrrolidin i 8 ml metylenklorid ved samme temperatur, etterfulgt av omrøring ved -78 °C i 15 minutter og -50 til -60 °C i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 2,4 ml trietylamin, etterfulgt av omrøring ved -14 til -15 °C i 20 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 1 N saltsyre for å gjøre den resulterende løsning sur, etterfulgt av ekstraksjon med metylenklorid. Metylenkloridlaget ble vasket med vann og saltvann og ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra, hvorved 1 g (2S,4S)-2-formyl-4-(4-metoksybenzyltio)-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl ) pyrrolidin ble erholdt.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 2,16-2,29 (1H, m), 2,31-2,50 (1H, m), 3,18-3,29 (1H, m), 3,37-3,56 (1H, m), 3,61 (2H, s), 3,67-3,77 (1H, m), 3,80 (3H, s), 4,15-4,26 (1H, m), 5,23, 5,25 (2H, sx2), 6,85 (2H, d, J=8,6Hz), 7,20 (2H, d, J=8,6Hz), 7,47, 7,51 (2H, dx2, J=8,7Hz), 8,22, 8,24 (2H, dx2, J=8,7Hz), 9,67 (1H, d, J=8,7Hz). (2) I 30 ml vannfritt tetrahydrofuran ble det oppløst 0,65 ml t-butyldietylfosfonoacetat. Til den resulterende løs-ning ble det tilsatt 0,11 g 60% natriumhydrid under isavkjøl-ing, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Til den resulterende løsning ble det tilsatt 1 g av forbindelsen erholdt i (1), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. En vandig ammoniumacetatløsning ble tilsatt til reaksjonsblandingen, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med vann og saltvann og ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra, og residuet ble underkastet kromatografi gjennom en silikagelkolonne. Fra fraksjonene eluert med en 9:1 3:1 blanding av etylacetat og sykloheksan, ble 0,688 g (2S,4S)-2-t-butoksykarbonyl-(E)-etenyl-4-(4-metoksybenzyltio)-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin erholdt.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (væskefilm) umaks. cm"<1>: 1709, 1655, 1609, 1585, 1522, 1512, 1456, 1425, 1401, 1367, 1345, 1302.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,48 (9H, s), 1,68-1,79 (1H, m), 2,41-2,51 (1H, m), 3,03-3,14 (1H, m), 3,16-3,31 (1H, m), 3,72 (2H, s), 3,80 (3H, s), 3,88-4,01 (1H, m), 4,34-4,42 (1H, m), 5,04-5,31 (2H, m), 5,75, 5,81 (1H, dx2, J=15,9Hz), 6,74-6,82 (1H, m), 6,85 (2H, d, J=8,6Hz), 7,22 (2H, d, J=8,6Hz), 7,43-7,49 (2H, m), 8,17-8,29 (2H, m).
(3) I 25 ml metylenklorid ble det oppløst 1,24 g av forbindelsen erholdt i (2). Til den resulterende løsning ble det tilsatt 12,4 ml trifluoreddiksyre ved 0 til 5 °C, og blandingen ble omrørt ved 0 til 5 °C i 1 time og ved romtemperatur i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert ved fordampning under redusert trykk, metylenklorid ble tilsatt til residuet, og den resulterende blanding ble konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Denne prosedyre ble gjentatt tre ganger. Løsningsmidlet av residuet ble destillert fra, hvorved 1,1 g (2S,4S)-2-karboksy-(E)-etenyl-4-(4-metoksyben-zyltio)-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin ble erholdt som en amorf substans.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13 + D20) 6 ppm: 1,71-7,81 (1H, m), 2,45-2,52 (1H, m), 3,09-3,17 (1H, m), 3,23-3,35 (1H, m), 3,24 (2H, s), 3,80 (3H, s), 3,90-3,98 (1H, m), 4,40-4,48 (1H, m), 5,06-5,30 (2H, m), 5,82, 5,91 (1H, dx2, J=15,6Hz), 6,85 (2H, d, J=8,5Hz), 6,99 (1H, dd, J=15,6, 6,9Hz), 7,44, 7,48 (2H, dx2, J=8,3Hz), 8,17, 8,24 (2H, dx2, J=8,3Hz). (4) 1 g av forbindelsen erholdt i (3), ble oppløst i 20 ml vannfritt tetrahydrofuran. Til den resulterende løsning ble det tilsatt 0,32 ml trietylamin og 0,26 ml pivaloylklorid ved 0 til 5 °C, etterfulgt av omrøring i 5 minutter ved samme temperatur. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt en løsning av 637 mg (3S)-3-(4-nitrobenzyloksykarbonylamino)pyrrolidin-hydroklorid i 4,8 ml vannfri acetonitril og 0,74 ml diisopropyletylamin, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Løsningsmidlet av reaksjonsblandingen ble deretter destillert fra. Til residuet ble det tilsatt vann, og den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med en vandig løsning av natriumbikarbonat og saltvann og ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra, og residuet ble underkastet kromatografi gjennom en silikagelkolonne. Fra fraksjonene eluert med en 3:1 blanding av etylacetat og sykloheksan -> etylacetat -* en 10:1 blanding av etylacetat og metanol, ble 1,04 g (2S, 4S)-4-(metoksybenzyltio)-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-2-[ (3S)-3-(4-nitrobenzyloksykarbonylamino)pyrrolidin-l-ylkarbonyl-(E)-etenyl]pyrrolidin erholdt som et pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm-<1>: 1708, 1665, 1609, 1521, 1437, 1402, 1346, 1300.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,63-2,03 (2H, m), 2,08-2,25 (1H, m), 2,40-2,50 (1H, m), 3,07-4,02 (7H, m), 3,72 (2H, s), 3,80 (3H, s), 4,20-4,34 (1H, m), 4,37-4,45 (1H, m), 4,98-5,30 (4H, m), 5,92-6,23 (1H, m), 6,85 (2H, d, J=8,Hz), 7,22 (2H, d, J=8,6Hz), 7,46 (2H, d, J=8,7Hz), 7,51 (2H, d, J=7,9Hz), 8,13-8,24 (2H, m). (5) 1,0 g av forbindelsen erholdt i (4), ble oppløst i en blanding av 5,21 ml trifluoreddiksyre og 1,0 ml anisol. Til den resulterende løsning ble det tilsatt 0,32 ml trifluormetansulfonsyre ved 0 til 5 °C under isavkjøling, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 40 minutter. Løsningsmidlet av reaksjonsblandingen ble deretter destillert fra. Residuet ble vasket to ganger med heksan, hvorpå løsningsmidlet ble destillert fra. Til residuet ble det tilsatt en vandig løsning av natriumbikarbonat for å gjøre den resulterende løsning alkalisk, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra, hvorved 868 mg av tit-telf orbindelsen ble erholdt.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,73-2,08 (3H, m), 2,14-2,22 (1H, m), 2,62-2,68 (1H, m), 3,23-3,86 (6H, m), 4,04-4,16 (1H, m), 4,21-4,32 (1H, m), 4,46-4,50 (1H, m), 4,96-5,26 (4H, m), 5,93-6,30 (1H, m), 6,78-6,98 (1H, m), 7,46-7,53 (4H, m), 8,18-8,24 (4H, m).
Referanseeksempel 14
( 2S. 4S)- 4- merkapto- l-( 4- nitrobenzvloksvkarbonvl) - 2- 1" ( 3R) - 3- 1" 1-( 4- nitrobenzyloksykarbonylamino) pyrrolidin- 1- ylkarbonyl-( E)-etenyllpyrrolidin
Tittelforbindelsen kan erholdes på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 13-(4) og (5), ved anvendelse av forbindelsen erholdt i referanseeksempel 13-(3) og (3R)-3-(4-nitrobenzyloksykarbonylamino)pyrrolidin-hydroklorid.
Referanseeksempel 15
( 2S. 4S)- 4- merkapto- l-( 4- nitrobenzvloksvkarbonvl)- 2- f( 3S)- 3- T 3-( 4- nitrobenzvloksvkarbonyl) quanidinopropanovlamino1pvrrolidin-l- ylkarbonyllpyrrolidin
(1) tert.-butyl-(3S)-3-[3-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )guanidinopropanoylamino]-1-pyrrolidinkarboksylat
Under isavkjøling ble 916 ul N,N-diisopropyletylamin og 1,11 g 3,5-dimetylpyrazol-l-karboksamidinnitrat tilsatt til en løsning av 1,42 g tert.-butyl-(3S)-3-(3-aminopropanoyl-amino)-1-pyrrolidinkarboksylat i 10 ml N,N'-dimetylformamid, og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt over i 150 ml eter under dannelse av et oljeaktig bunnfall. Bunnfallet ble oppløst i 70 ml vannfritt diklormetan:vannfritt tetrahydrofuran = 5:2. Til den resulterende løsning ble det dråpevis tilsatt en løsning av 4,35 g N-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)oksy-5-norbornen-2,3-di-karboksyimid i 35 ml vannfritt diklormetan under isavkjøling, etterfulgt av tilsetning av 1,90 ml N,N-diisopropylamin. Den resulterende blanding ble omrørt over natten. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt etylacetat. Den resulterende blanding ble vasket med vann og mettet saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Residuet ble suspendert i 50 ml metanol. Til suspensjonen ble det tilsatt 6 ml av en 1 N vandig natrium-hydroksidløsning under isavkjøling, etterfulgt av omrøring over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert ved fordampning under redusert trykk, og residuet ble oppløst i etylacetat. Den resulterende løsning ble vasket med vann og mettet saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Residuet ble separert ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne (etylacetat, etylacetat - metanol), hvorved 955 mg av tittelforbindelsen ble erholdt.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) -umaks, cm"<1>: 3315, 1737, 1658, 1606, 1543, 1523, 1494, 1479, 1415.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,66-1,90 (1H, m), 2,00-2,20 (1H, b), 2,32-2,50 (2H, b), 3,08-3,25 (1H, b), 3,30-3,45 (2H, b), 3,50-3,63 (3H, m), 4,30-4,46 (1H, m), 5,16 (2H, s), 7,54 (2H, d, J=8,6Hz), 8,20 (2H, d, J=8,6Hz).
(2) (3S)-3-[3-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)guanidinopropanoylamino]pyrrolidinditrifluoracetat
Til en løsning av 1,34 g av forbindelsen erholdt i (1) i 10 ml vannfritt diklormetan, ble det tilsatt 4 ml trifluoreddiksyre under isavkjøling. Den resulterende blanding ble omrørt i 1 time og konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Residuet ble vasket med heksan - eter, hvorved tittelforbindelsen ble erholdt. Produktet ble brakt til det etterfølgende trinn uten rensing.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm-<1>: 3305, 1754, 1673, 1612, 1555, 1527, 1435, 1351, 1319.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, DMS0-d6) 6 ppm: 1,72-1,90 (1H, m), 2,02-2,20 (1H, m), 2,40-2,57 (2H, m), 2,90-3,07 (1H, m), 3,13-3,44 (3H, m), 3,44-3,60 (2H, m), 4,20-4,37 (1H, m), 5,39 (2H, s), 7,69 (2H, d, J=8,7Hz), 8,27 (2H, d, J=8,7Hz).
(3) (2S,4S)-4-(4-metoksybenzyltio)-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )-2-[(3S)-3-[3-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )guanidinopropanoylamino] pyrrolidin-1-ylkarbonyl] - pyrrolidin
Til en løsning av 1,31 g (2S, 4S)-4-(4-metoksybenzyl )-tio-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )-L-prolin i 20 ml vannfri acetonitril ble det tilsatt 499 mg N,N-karbonyldiimidazol. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, etterfulgt av tilsetning av 975 yl N,N-diisopropyletylamin og en løsning av forbindelsen erholdt i (2) i 25 ml vannfri acetonitril. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Etylacetat ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Den resulterende blanding ble vasket med vann og mettet saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne (etylacetat - metanol), hvorved 1,41 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en far-geløs, amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3316, 1707, 1651, 1608, 1521, 1440, 1405, 1346, 1319, 1286.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, DMS0-d6) 6 ppm: 1,68-2,52 (5H, m), 3,00-4,18 (13H, m), 3,79 (3H, s), 4,28-4,52 (2H, m), 4,96-5,24 (4H, m), 6,70-6,80 (1H, b), 6,86 (2H, d, J*8,5Hz), 6,92-7,17 (1H, b), 7,24 (2H, d, J=8,5Hz), 7,41 (2H, d, J=8,6Hz), 7,52 (2H, d, J=8,6Hz), 8,17 (2H, d, J=8,7Hz), 8,22 (2H, d, J=8,7Hz).
(4) (2S,4S)-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-2-[(3S)-3-[3-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)guanidinopropanoylamino]pyrrolidin-1-ylkarbonyl]pyrrolidin Under isavkjøling ble 6,63 ml trifluoreddiksyre og
302 ul trifluormetansulfonsyre tilsatt til en blanding av 1,39 g av forbindelsen erholdt i (3), og 1,87 ml anisol, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Etter at residuet var vasket med eter - heksan, ble det oppløst i etylacetat. Etylacetatløsningen ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumbikarbonat, vann og mettet saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvorved 1,21 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en fargeløs, amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm-<1>: 3316, 1708, 1649, 1607, 1521, 1439, 1405, 1373, 1346, 1285.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, DMS0-d6) 6 ppm: 1,60-2,40 (4H, m), 2,60-2,80 (1H, m), 3,05-4,62 (12H, m), 5,02-5,28 (4H, m), 7,47-7,68 (4H, m), 8,15-8,28 (4H, m).
Referanseeksempel 16
( 2S. 4S)- 4- merkapto- l-( 4- nitrobenzyloksykarbonyl)- 2-\ 3- r\ 2 . 3-di( 4- nitrobenzyloksykarbonyl) quanidino1acetylamino] azetidin- 1-ylkarbonyl1pyrrolidin
(1) tert.-butyl-3-[[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl )guanidino]acetylamino]-1-azetidinkarboksylat
Under isavkjøling ble en løsning av 1,42 g 4-nitrobenzyl- [(4-nitrobenzyloksy)karbonyliminopyrazol-1-ylmetyl]-karbamat i 12 ml tetrahydrofuran tilsatt til en løsning av 785 mg tert.-butyl-3-(aminoacetylamino)-1-azetidinkarboksylat i 13 ml tetrahydrofuran, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Etylacetat ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Den resulterende blanding ble vasket med vann, en vandig løsning av kaliumhydrogensulfat og mettet saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Residuet ble krystallisert fra diisopro-pyleter, etterfulgt av vasking, hvorved 1,94 g av tittelforbindelsen ble erholdt som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 99-101 °C.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm'<1>: 3316, 1744, 1683, 1643, 1626, 1610, 1549, 1524, 1496.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,43 (9H, s), 3,73 (2H, dd, J=9,5, 5,1Hz), 4,09 (2H, d, J=5,2Hz), 4,23 (2H, dd, J=9,5, 7,8Hz), 4,53-4,67 (1H, m), 5,22 (2H, s), 5,31 (2H, s), 6,69 (1H, d, J=6,9Hz), 7,54 (4H, d, J=8,2Hz), 8,22 (2H, d, J=6,6Hz), 8,25 (2H, d, J=6,6Hz), 8,90 (1H, t, J=5,2Hz), 11,65 (1H, s).
(2) 3-[[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl)guanidino]-acetylamino]azetidintri fluoracetat
Til en løsning av 1,92 g av forbindelsen erholdt i (1) i 10 ml vannfritt diklormetan ble det tilsatt 5 ml trifluoreddiksyre under isavkjøling. Den resulterende blanding ble omrørt i 1 time, etterfulgt av konsentrering under redusert trykk. Residuet ble vasket med heksan-eter, etterfulgt av fordampning av løsningsmidlet, hvorved 2,78 g av tit-tel forbindelsen ble erholdt. Produktet ble brakt til det et-terfølgende trinn uten rensing.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3316, 1756, 1679, 1609, 1599, 1526, 1441, 1392, 1350.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, DMSO-d6) 6 ppm: 3,82-4,20 (6H, m), 4,50-4,70 (1H, m), 5,20 (2H, s), 5,39 (2H, s), 7,61 (2H, d, J=8,6Hz), 7,71 (2H, d, J=8,6Hz), 8,24 (2H, d, J=8,3Hz), 8,27 (2H, d, J=8,3Hz).
(3) (2S,4S)-4-(4-metoksybenzyl)tio-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl ) -2-[3-[[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl )guanidino] acetylamino] azetidin-1-ylkarbonyl] pyrrolidin
Til en løsning av 1,43 g (2S,4S)-4-(4-metoksybenzyl)-tio-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-L-prolin i 22 ml vannfri
acetonitril ble det tilsatt 545 mg N,N-karbonyldiimidazol. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 581 ul N,N-diisopropyletylamin og en løsning av 2,78 g av forbindelsen erholdt i (2), i 23 ml vannfri acetonitril, og blandingen ble omrørt
over natten ved romtemperatur. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt diklormetan. Den resulterende blanding ble vasket med vann og mettet saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter konsentrert ved fordampning under redusert trykk, hvorved 2,57 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en far-geløs, amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm-<1>: 3313, 1738, 1706, 1645, 1626, 1609, 1555, 1522, 1438, 1405, 1378, 1347, 1320, 1291, 1250.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,89-2,07 (1H, m), 2,29-2,42 (1H, m), 3,00-3,17 (1H, m), 3,23-3,38 (1H, m), 3,68-4,47 (13H, m), 4,67-4,80 (1H, m), 5,04-5,33 (6H, m), 6,85 (2H, d, J=8,6Hz), 7,18-7,30 (2H, m), 7,39-7,58 (6H, m), 8,14-8,28 (6H, m), 8,91 (1H, t, J=5,0Hz), 11,66 (1H, s).
(4) (2S,4S)-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-2-[3-[[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl)guanidino]-acetylamino]azetidin-1-ylkarbonyl]pyrrolidin
Under isavkjøling ble 10,17 ml trifluoreddiksyre og 463 ul trifluormetansulfonsyre tilsatt til en blanding av 2,53 g av forbindelsen erholdt i (3), og 2,87 ml anisol, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Residuet ble vasket med eter - heksan og ble deretter oppløst i etylacetat. Etylacetatløsningen ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumbikarbonat, vann og mettet saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert ved fordampning under redusert trykk, hvorved 2,16 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en fargeløs, amorf substans .
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3315, 1737, 1707, 1645, 1626, 1609, 1554, 1522, 1496, 1434, 1405, 1377, 1347, 1321, 1291.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,90-2,08 (2H, m), 2,53-2,65 (1H, m), 3,20-3,48 (2H, m), 3,75-4,82 (9H, m), 5,03-5,37 (6H, m), 7,43-7,58 (6H, m), 8,15-8,29 (6H, m), 8,91 (1H, t, J=5,0Hz), 11,66 (1H, s).
Referanseeksempel 17
( 2S. 4S)- 4- merkapto- l-( 4- nltrobenzvloksvkarbonvl)-2-T3-T3-f2.3-di( 4- nitrobenzvloksykarbonvl) quanidino] propanovlaminolazeti-din- 1- vlkarbonvllpyrrolidin
( 1) tert.-butvi-3- r T3- T2, 3- di( 4- nitrobenzvloksvkarbonvl ) quanidino1propanoylamino1- 1- azetidinkarboksylat
Under isavkjøling ble en løsning av 4-nitrobenzyl-[(4-nitrobenzyloksy)karbonyliminopyrazol-l-ylmetyl]karbamat i 15 ml tetrahydrofuran tilsatt til en løsning av 545 mg tert.-butyl-3-(3-aminopropionylamino)-1-azetidinkarboksylat i 15 ml tetrahydrofuran, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Etylacetat ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Den resulterende blanding ble vasket med vann, en vandig løsning av kaliumhydrogensulfat og mettet saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne (etylacetat), hvorved 1,28 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en fargeløs, amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm-<1>: 3333, 1739, 1701, 1645, 1609, 1567, 1523, 1496, 1478, 1414, 1379, 1368, 1347.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,42 (9H, s), 2,52 (2H, t, J=6,0Hz), 3,68-3,81 (4H, m), 4,23 (2H, dd, J=9,3, 7,8Hz), 4,57-4,73 (1H, m), 5,22 (2H, s), 5,29 (2H, s), 6,58 (1H, d, J=6,6Hz), 7,48-7,58 (4H, m), 8,17-8,27 (4H, m), 8,92 (1H, t, J=5,9Hz), 11,72 (1H, s). (2) 3-[3-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl)guanidino]propanoylamino]azetidintrifluoracetat (1) Til en løsning av 1,25 g av forbindelsen erholdt i (1) i 6 ml vannfritt diklormetan ble det tilsatt 3 ml trifluoreddiksyre under isavkjøling, etterfulgt av omrøring i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Residuet ble vasket med heksan - eter, og løsningsmidlet ble deretter destillert fra, hvorved 1,86 g av tittelforbindelsen ble erholdt. Produktet ble over-ført til det etterfølgende trinn uten rensing.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm-<1>: 3216, 1755, 1678, 1609, 1525, 1456, 1412, 1381, 1350, 1322, 1205, 1145.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, DMS0-d6 + D20) 6 ppm: 2,42 (2H, t, J=6,4Hz), 3,56 (2H, t, J=6,4Hz), 3,93 (2H, dd, J=ll,2, 7,8Hz), 4,08 (2H, dd, J=ll,2, 8,3Hz), 4,50-4,67 (1H, m), 5,20 (2H, s), 5,35 (2H, s), 7,63 (2H, d, J=8,5Hz), 7,68 (2H, d, J=8,5Hz), 8,24 (2H, d, J=6,8Hz), 8,27 (2H, d, J=6,8Hz).
(3 ) (2S,4S)-4-(4-metoksybenzyl)tio-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-2- [[3-[3-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl ) guanidino ] propanoylamino ] azetidin-1 -yl ] karbonyl ]pyrrolidin
Til en løsning av 909 mg (2S,4S)-4-(4-metoksybenzyl)-tio-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-L-prolin i 13 ml vannfri acetonitril ble det tilsatt 346 mg N,N-karbonyldiimidazol, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 338 pl N,N-diisopropyletylamin og en løsning av 1,68 g av forbindelsen erholdt i (2), i 15 ml vannfri acetonitril, ble tilsatt, og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Diklormetan ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Den resulterende blanding ble vasket med vann og mettet saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne (etylacetat - metanol), hvorved 1,88 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en fargeløs, amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3330, 1737, 1709, 1644, 1609, 1567, 1522, 1432, 1406, 1379, 1346, 1320, 1252.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,85-2,08 (1H, m), 2,28-2,58 (3H, m), 3,00-3,17 (1H, m), 3,32-3,37 (1H, m), 3,62-4,01 (10H, m), 4,07-4,28 (2H, m), 4,32-4,46 (1H, m), 4,60-4,83 (1H, m), 5,06-5,32 (6H, m), 6,85 (2H, d, J=8,6Hz), 7,18-7,32 (2H, m), 7,38-7,60 (6H, m), 8,16-8,28 (6H, m), 8,80-8,92 (1H, m), 11,72 (1H, s).
(4) (2S,4S)-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-2-[[3-[3-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl)guanidino]propanoylamino]azetidin-1-yl]karbonyl]pyrrolidin
Under isavkjøling ble 7,45 ml trifluoreddiksyre og 339 yl trifluormetansulfonsyre tilsatt til en blanding av 1,88 g av forbindelsen erholdt i (3), og 2,1 ml anisol, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Etter vasking med eter - heksan ble residuet oppløst i etylacetat. Etylacetatløsningen ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumbikarbonat, vann og mettet saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert ved fordampning under redusert trykk, hvorved 1,50 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en fargeløs, amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm-<1>: 3331, 1736, 1709, 1644, 1608, 1567, 1522, 1496, 1432, 1406, 1378, 1347.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,90-2,10 (2H, m), 2,45-2,74 (3H, m), 3,20-3,47 (2H, m), 3,67-4,85 (9H, m), 5,05-5,42 (6H, m), 7,43-7,62 (6H, m), 8,15-8,30 (6H, m), 8,80-9,00 (1H, m).
Referanseeksempel 18
( 2S. 4S)- 2- r( 3S)- 3- r3- hvdroksv- 4-( 4- nltrobenzyloksvkarbonvl)-aminobutanoylaminolpyrrolidin- 1- ylkarbonyl1- 4- merkapto- l-( 4-nitrobenzvloksykarbonyl) pyrrolidin
(1) (2S,4S)-2-[(3S)-3-[3-hydroksy-4-(4-nitrobenzylqk-sykarbonyl)aminobutanoylamino]pyrrolidin-1-ylkarbonyl ] -4- ( 4-metoksybenzyl)tio-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )pyrrolidin
Til en løsning av 2,87 g (2S,4S)-4-(4-metoksybenzyl)-tio-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-L-prolin i 30 ml vannfritt tetrahydrofuran ble det tilsatt 1,25 g N,N<*->karbonyldiimida-zol, etterfulgt av omrøring ved 30 °C i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 1,68 ml N,N-diisopropyletylamin og en løsning av 3,19 g (3S)-3-[3-hydroksy-4-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )aminobutanoylamino]pyrrolidintrifluoracetat i 30 ml vannfritt tetrahydrofuran. Den resulterende blanding fikk stå over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert ved fordampning under redusert trykk, og etylacetat ble tilsatt til residuet. Den resulterende blanding ble vasket suksessivt med vann og mettet saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi (diklormetan - etylacetat - metanol) gjennom en silikagelkolonne, hvorved 3,81 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm'<1>: 3316, 1709, 1647, 1609, 1520, 1440, 1346.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,47-2,72 (8H, m), 2,95-3,58 (6H, m), 3,60-4,18 (4H, m), 3,76 (2H, s), 3,80 (3H, s), 4,20-4,62 (2H, m), 4,97-5,28 (4H, m), 5,35-5,60 (1H, m), 6,80-7,02 (2H, m), 7,17-7,35 (2H, m), 7,41-7,60 (4H, m), 8,13-8,33 (4H, m).
(2) (2S,4S)-2-[(3S)-3-[3-hydroksy-4-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )aminobutanoylamino]pyrrolidin-1-ylkarbonyl] -4-merkapto-l- ( 4-nitrobenzyloksykarbonyl )pyrrolidin
Til en blanding av 2,38 g av forbindelsen erholdt i (1), og 3,30 ml anisol, ble det dråpevis tilsatt 11,60 ml trifluoreddiksyre og 0,53 ml trifluormetansulfonsyre under isav-kjøling, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 1,2-dikloretan og konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Residuet ble vasket suksessivt med heksan og dietyleter ved dekantering. Til residuet ble det tilsatt etylacetat og en mettet, vandig løsning av natriumbikarbonat, etterfulgt av omrøring. Etter at det organiske lag var fraskilt, ble det vasket suksessivt med vann og mettet saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert ved fordampning under redusert trykk, hvorved 2,01 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm-<1>: 3319, 1710, 1647, 1608, 1521, 1440, 1346.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,84-2,36 (7H, m), 2,54-2,77 (1H, m), 3,12-3,59 (6H, m), 3,62-4,15 (4H, m), 4,24-4,50 (3H, m), 5,00-5,38 (4H, m), 5,46-5,60 (1H, m), 7,45-7,52 (4H, m), 8,16-8,23 (4H, m).
Referanseeksempel 19
( 2S, 4S)- 2- r( 3S)- 3- T4-[ 2. 3- di( 4- nitrobenzvloksvkarbonvl) quani-dinol- 3- hvdroksvbutanovlaminolpyrrolidin- 1- ylkarbonyl1- 4-merkapto- 1-( 4- nitrobenzyloksykarbonyl) pyrrolidin
(1) (2S,4S)-2-[(3S)-3-[4-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl )guanidino]-2-hydroksybutanoylamino]pyrrolidin-1 -ylkarbonyl] -4-(4-metoksybenzyl)tio-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )pyrrolidin
Til en løsning av 1,62 g (2S,4S)-4-(4-metoksybenzyl)-tio-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-L-prolin i 30 ml vannfritt tetrahydrofuran ble det tilsatt 0,71 g N,N'-karbonyldiimida-zol, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 0,95 ml N,N-diisopropyletylamin og en løsning av 1,62 g (3S)-3-[[3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl )guanidino-2-hydroksypropyl]karbonylamino]pyrroli-dintrifluoracetat i 20 ml vannfritt tetrahydrofuran. Den resulterende blanding fikk stå over natten ved romtemperatur. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen ved fordampning under redusert trykk ble etylacetat tilsatt til residuet. Den resulterende blanding ble vasket suksessivt med vann og mettet saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne (etylacetat - metanol), hvorved 2,70 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3338, 1709, 1645, 1609, 1570, 1522, 1440, 1347.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,52-2,55 (8H, m), 2,98-3,21 (1H, m), 3,23-4,05 (9H, m), 3,76 (2H, s), 3,80 (3H, s), 4,19-4,62 (2H, m), 4,98-5,36 (6H, m), 6,80-6,97 (2H, m), 7,17-7,38 (2H, m), 7,40-7,59 (6H, m), 8,13-8,28 (6H, m), 8,66-8,78 (1H, m), 11,72 (1H, s).
(2) (2S,4S)-2-[(3S)-3-[4-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl )guanidino]-2-hydroksybutanoylamino]pyrrolidin-1 -ylkarbonyl]-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )pyrrolidin
Til en blanding av 2,65 g av forbindelsen erholdt i (1), og 2,83 ml anisol, ble det dråpevis tilsatt 10 ml trifluoreddiksyre og 0,46 ml trifluormetansulfonsyre under isav-kjøling, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 1,2-dikloretan og konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Residuet ble vasket suksessivt med heksan og dietyleter ved dekantering. Til residuet ble det tilsatt etylacetat og en mettet, vandig løsning av natriumbikarbonat, etterfulgt av omrøring. Etter at det organiske lag ble fraskilt ble det vasket suksessivt med vann og mettet saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert ved fordampning under redusert trykk, hvorved 2,34 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3337, 1735, 1709, 1645, 1609, 1522, 1440, 1347.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,63-2,22 (7H, m), 2,32-2,39 (2H, m), 2,63-2,70 (1H, m), 3,19-3,71 (7H, m), 3,73-4,15 (2H, m), 4,38-4,51 (2H, m), 4,98-5,35 (6H, m), 7,43-7,55 (6H, m), 8,17-8,26 (6H, m), 8,70-8,72 (1H, m), 11,73 (1H, s).
Referanseeksempel 20
( 2S. 4S)- 2- f( 3S)- 3- f( 3S. 4S)- 3- hvdroksv- 6- metvl- 4-( 4- nitrobenzyloksykarbonyl ) aminoheptanoylamino] pyrrol idin- 1 - ylkarbonyl 1 - 4- merkapto- l-( 4- nitrobenzyloksykarbonyl) pyrrolidin
(1) (2S,4S)-2-[(3S)-3-[(3S,4S)-3-hydroksy-6-metyl-4-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)aminoheptanoylamino]pyrrolidin-1 -ylkarbonyl]-4-(4-metoksybenzyl)tio-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin
Til en løsning av 2,82 g (2S,4S)-4-(4-metoksybenzyl)-tio-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-L-prolin i 50 ml vannfritt tetrahydrofuran ble det tilsatt 1,23 g N,N'-karbonyldiimida-zol, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt en løsning av 2,67 g
(3S)-3-[(3S,4S)-3-hydroksy-6-metyl-4-(4-nitrobenzyloksykarbonyl ) aminoheptanoylami.no] pyrrolidin i 50 ml vannfritt tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble behandlet på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 18-(1), hvorved 3,12 g av tittelforbindelsen ble erholdt som et pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3317, 1710, 1645, 1609, 1522, 1440, 1346.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 0,81-1,08 (6H, m), 1,18-1,50 (1H, m), 1,51-2,60 (10H, m), 2,98-4,10 (10H, m), 3,78 (2H, s), 3,81 (3H, s), 4,27-4,62 (2H, m), 4,80-5,36 (4H, m), 6,77-7,03 (2H, m), 7,11-7,33 (2H, m), 7,36-7,57 (4H, m), 8,08-8,30 (4H, m).
(2) (2S,4S)-2-[(3S)-3-[(3S,4S)-3-hydroksy-6-metyl-4-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )aminoheptanoylamino] pyrrolidin- 1-ylkarbonyl]-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )pyrrolidin
Til en blanding av 3,10 g av forbindelsen erholdt i (1), og 3,90 ml anisol, ble det dråpevis tilsatt 13,90 ml trifluoreddiksyre og 0,64 ml trifluormetansulfonsyre under isav-kjøling. Reaksjonsblandingen ble behandlet på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 18-(2), hvorved 2,66 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3311, 1710, 1645, 1607, 1522, 1440, 1346.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 0,84-0,95 (6H, m), 1,24-1,38 (1H, m), 1,57-1,68 (2H, m)., 1,83-2,72 (8H, m), 3,21-3,72 (5H, m), 3,78-4,15 (6H, m), 4,41-4,52 (2H, m), 4,88-5,30 (4H, m), 7,41-7,52 (4H, m), 8,14-8,23 (4H, m).
Referanseeksempel 21
( 2S. 4S)- 2- r( 3S)- 3- f( 3S. 4S)- 5- svkloheksvl- 3- hvdroksv- 4-( 4-nitrobenzyloksvkarbonyl) aminopentanoylamino] pyrrolidin- 1- ylkarbonyl 1- 4- merkapto- l-( 4- nitrobenzyloksykarbonyl) pyrrolidin (1) (2S,4S)-2-[(3S)-3-[(3S,4S)-5-sykloheksyl-3-hydroksy-4-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)aminopentanoylamino]pyrrolidin-1-ylkarbonyl]-4-(4-metoksybenzyl)-tio-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin
Til en løsning av 1,47 g (2S,4S)-4-(metoksybenzyl )-tio-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-L-prolin i 30 ml vannfritt tetrahydrofuran ble det tilsatt 0,59 g N,N'-karbonyldiimida-zol, etterfulgt av omrøring ved 30 °C i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt en løsning av 1,38 g (3S)-3-[ (3S,4S)-5-sykloheksyl-3-hydroksy-4-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )aminopentanoylamino] pyrrolidin i 30 ml vannfritt tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble behandlet på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 18-(1), hvorved 2,43 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3310, 1710, 1644, 1609, 1522, 1444, 1346.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 0,77-0,99 (2H, m), 1,07-1,43 (6H, m), 1,50-1,90 (7H, m), 2,04-2,50 (6H, m), 3,02-4,02 (8H, m), 3,77 (2H, s), 3,79 (3H, s), 4,32-4,51 (2H, m), 4,85-5,36 (5H, m), 6,85-7,30 (5H, m), 7,40-7,52 (4H, m), 8,13-8,24 (4H, m).
(2) (2S,4S)-2-[(3S)-3-[(3S,4S)-5-sykloheksyl-3-hydroksy-4-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)aminopentanoylamino]pyrrolidin-l-ylkarbonyl]-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )pyrrolidin
Til en blanding av 2,30 g av forbindelsen erholdt i (1), og 2,80 ml anisol, ble det dråpevis tilsatt 9,90 ml trifluoreddiksyre og 0,47 ml trifluormetansulfonsyre under isav-kjøling. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 18-(2), hvorved 2,02 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3312, 1710, 1644, 1608, 1522, 1445, 1346.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 0,77-1,00 (2H, m), 1,07-1,43 (6H, m), 1,51-1,97 (8H, m), 2,11-2,72 (5H, m), 3,20-4,23 (10H, m), 4,39-4,52 (2H, m), 4,87-5,39 (5H, m), 7,42-7,52 (4H, m), 8,14-8,24 (4H, m).
Referanseeksempel 22
( 2S. 4S)- 2- r( 3S)- 3- r( 3R. 4S)- 3- hvdroksv- 4-( 4- nitrobenzvloksvkarbonvl ) amino- 5- fenylpentanoylamino1pyrrolidin- l- ylkarbonyl1- 4-merkapto- 1-( 4- nitrobenzvloksvkarbonvl) pyrrolidin
(1) (2S,4S)-2-[(3S)-3-[(3R,4S)-3-hydroksy-4-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )amino-5-fenylpentanoylamino]pyrrolidin-1 -ylkarbonyl] -4-(4-metoksybenzyl)tio-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin
Til en løsning av 2,23 g (2S,4S)-4-(4-metoksybenzyl)-tio-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-L-prolin i 50 ml vannfritt tetrahydrofuran ble det tilsatt 0,97 g N,N'-karbonyldiimida-zol, etterfulgt av omrøring ved 30 °C i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt en løsning av 2,28 g (3S)-3-[ (3R, 4S) -3-hydroksy-4-( 4-nitrobenzyloksykarbonyl )amino-5-f en-ylpentanoylamino] pyrrolidin i 50 ml vannfritt tetrahydrofuran. Den resulterende blanding ble behandlet på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 18-(1), hvorved 2,14 g av tit-telf orbindelsen ble erholdt som et pulver.
Infrarødt absorpsj onsspektrum (KBr) umaks. cm"1: 3314, 1700, 1645, 1609, 1522, 1441, 1346.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,55-2,58 (7H, m), 2,79-3,57 (7H, m), 3,60-4,10 (4H, m), 3,75 (2H, s), 3,79 (3H, s), 4,22-4,63 (3H, m), 4,88-5,37 (5H, m), 6,80-6,95 (2H, m), 7,08-7,65 (11H, m), 8,10-8,36 (4H, m).
(2) (2S,4S)-2-[(3S)-3-[(3R,4S)-3-hydroksy-4-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )amino-5-fenylpentanoylamino] pyrrolidin-1 -ylkarbonyl] -4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )pyrrolidin
Til en blanding av 2,10 g av forbindelsen erholdt i (1) og 2,57 ml anisol ble det dråpevis tilsatt 9,10 ml trifluoreddiksyre og 0,42 ml trifluormetansulfonsyre under isav-kjøling. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 18-(2), hvorved 1,95 g av tittelforbindelsen ble erholdt som et pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3312, 1699, 1655, 1644, 1607, 1522, 1441, 1346.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, DMS0-d6) 6 ppm: 1,62-1,86 (2H, m), 1,90-2,38 (3H, m), 2,45-2,86 (2H, m), 2,98-3,98 (14H, m), 4,16-4,60 (2H, m), 4,87-5,25 (4H, m), 7,09-7,65 (9H, m), 8,07-8,25 (4H, m).
Referanseeksempel 23
( 2S. 4S)- 4- merkapto- l-( 4- nitrobenzyloksykarbonyl)- 2-[( 3S)- 3-T r4- di( 4- nitrobenzyloksykarbonyl) guanidinometvlsvkloheksyl1-karbonylaminolpyrrolidin- 1- ylkarbonyl1pyrrolidin
(1) (2S,4S)-4-(4-metoksybenzyl)tio-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )-2-[(3S)-3-[[4-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl )guanidinometylsykloheksyl] karbonylamino] pyrrolidin-1-ylkarbonyl] pyrrolidin
Til en løsning av 0,98 g (2S,4S)-4-(4-metoksybenzyl)-tio-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-L-prolin i 10 ml vannfri acetonitril ble det tilsatt 0,39 g N,N'-karbonyldiimidazol, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 0,96 ml N,N-diisopropyletylamin og en løsning av 1,90 g (3S)-3-[[4-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl )guanidinometylsykloheksyl]karbonylamino]pyrrolidin-2-trifluoracetat i 15 ml vannfri acetonitril. Den resulterende blanding ble behandlet på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 18-(1), hvorved 2,10 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3389, 2933, 1717, 1656, 1608, 1522, 1440, 1346.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 0,70-1,06 (2H, m), 1,08-2,25 (12H, m), 2,36-2,57 (1H, m), 3,82-4,07 (9H, m), 3,77 (2H, s), 3,80 (3H, s), 4,30-4,58 (2H, m), 4,88-5,43 (6H, m), 6,81-6,95 (2H, m), 7,20-7,32 (2H, m), 7,38-7,66 (6H, m), 8,12-8,39 (6H, m), 9,22-9,60 (2H, m).
(2 ) (2S,4S)-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-2-[(3S )-3-[[4-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl)guanidinometylsykloheksyl ] karbonylamino ] pyrrolidin-1 -ylkarbonyl ]pyrrolidin
Til en blanding av 2,09 g av forbindelsen erholdt i (1), og 2,07 ml anisol, ble det dråpevis tilsatt 7,34 ml trifluoreddiksyre og 0,34 ml trifluormetansulfonsyre under isav-kjøling. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 18-(2), hvorved 1,78 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en amorf substans .
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3392, 2933, 1717, 1647, 1608, 1522, 1441, 1346.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 0,87-0,99 (2H, m), 1,34-1,44 (2H, m), 1,62-2,23 (9H, m), 2,63-2,73 (1H, m), 3,15-3,64 (4H, m), 3,68-4,20 (7H, m), 4,41-4,55 (2H, m), 4,95-5,51 (6H, m), 7,43-7,57 (6H, m), 8,15-8,29 (6H, m), 9,29-9,50 (2H, m).
Referanseeksempel 24
( 2S. 4S) - 4- merkapto- l-( 4- nitrobenzvloksvkarbonvl) - 2- T ( 3S) - 3-T T4- di( 4- nitrobenzvloksvkarbonvl ) quanidinobenzovn amino 1 pyrrolidin- 1- ylkarbonyl1pyrrolidin
(1) (2S, 4S)-4-(4-metoksybenzyl)tio-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl ) -2-[(3S)-3-[[4-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl ) guanidinobenzoy 1] amino] pyrrolidin-1-ylkarbonyl ]pyrrolidin
Til en løsning av 0,62 g (2S,4S)-4-(4-metoksybenzyl)-tio-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-L-prolin, 0,42 g 4-dimetylaminopyridin og 0,75 g (3S)-3-[[4-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl )guanidinobenzoyl] amino] pyrrolidin-hydroklorid i 35 ml N,N-dimetylformamid ble det tilsatt 0,32 g l-etyl-3-(3-dimetyl-aminopropyl)karbodiimid-hydroklorid og 0,22 g 1-hydroksybenzotriazol, og den resulterende blanding fikk stå over natten ved 0 °C. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt etylacetat. Den resulterende blanding ble vasket suksessivt med vann og . mettet saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne (etylacetat - metanol), hvorved 0,77 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3396, 1729, 1713, 1655, 1609, 1522, 1439, 1346.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,53-2,62 (7H, m), 3,00-4,25 (11H, m), 4,36-4,52 (1H, m), 4,62-5,43 (6H, m), 6,75-7,00 (2H, m), 7,08-7,60 (10H, m), 7,62-8,36 (8H, m), 9,12-9,70 (2H, m).
(2) (2S,4S)-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-2-[(3S )-3-[[4-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl)guanidino-benzoyl]amino]pyrrolidin-1-ylkarbonyl]pyrrolidin
Til en blanding av 1,05 g av forbindelsen erholdt i (1), og 1,11 ml anisol, ble det dråpevis tilsatt 3,90 ml trifluoreddiksyre og 0,18 ml trifluormetansulfonsyre under isav-kjøling. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 18-(2), hvorved 0,91 g av tittelforbindelsen ble erholdt som et gult pulver.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3330, 1762, 1703, 1667, 1609, 1586, 1524.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,89-2,81 (4H, m), 3,27-4,11 (7H, m), 4,40-4,70 (2H, m), 5,05-5,40 (6H, m), 7,27-7,66 (10H, m), 7,92-8,29 (8H, m), 9,65-10,00 (2H, m).
Referanseeksempel 25
( 2S. 4S)- 2- f( 3S) - 3- r( 2S)- 2- T 2. 3- di( 4- nitrobenzvloksvkarbonvl)-quanidinol- 2- metvlacetylaminolpyrrolidin- 1- ylkarbonyl1- 4-merkapto- l-( 4- nitrobenzyloksykarbonyl) pyrrolidin
(1) (3S)-3-[(2S)-2-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl )guanidino]-2-metylacetylamino]-1-pyrrolidinkarbok-sylat
Til en løsning av 713 mg tert.-butyl-(3S)-3-[(2S)-2-amino-2-metylacetylamino]-1-pyrrolidinkarboksylat i 15 ml vannfritt tetrahydrofuran ble det tilsatt en løsning av 1,18 g 4-nitrobenzyl-[(4-nitrobenzyloksy)karbonyliminopyrazol-1-yl-me ty 1 ] karbamat i 15 ml tetrahydrofuran. Den resulterende blanding ble deretter behandlet på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 16-(1), hvorved 1,62 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en amorf substans.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,38-1,50 (12H, m), 1,60-1,87 (1H, m), 2,02-2,20 (1H, m), 3,12-3,30 (1H, b), 3,30-3,50 (2H, b), 3,53-3,65 (1H, m), 4,33-4,46 (1H, m), 4,48-4,63 (1H, m), 5,21 (2H, s), 5,30 (2H, s), 6,50-6,75 (1H, b), 7,48-7,61 (4H, m), 8,18-8,29 (4H, m), 8,73 (1H, d, J=6,6Hz), 11,67 (1H, s).
(2) (3S) -3- [ (2S) -2-12,3-di (4-nitrobenzyloksykarbonyl )guanidino] -2-metylacetylamino] pyrrolidintrif luor-acetat
Til en løsning av 1,59 g av forbindelsen erholdt i (1), i 6 ml vannfritt diklormetan, ble det dråpevis tilsatt 3 ml trifluoreddiksyre under isavkjøling. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 16-(2), hvorved tittelforbindelsen ble erholdt. Produktet ble anvendt i etterfølgende reaksjon uten isolering.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 1750, 1673, 1623, 1611, 1557, 1525, 1433, 1416, 1381.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,47 (3H, d, J=6,9Hz), 2,03-2,43 (2H, m), 3,18-3,60 (4H, m), 4,52-4,72 (2H, m), 5,25 (2H, s), 5,33 (2H, s), 7,53 (2H, d, J=7,3Hz), 7,56 (2H, d, J=7,3Hz), 8,16-8,34 (5H, m), 8,93-9,10 (1H, b), 9,40-9,58 (1H, b).
(3) (2S,4S)-2-[(3S)-3-[(2S)-2-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl )guanidino]-2-metylacetylamino]pyrrolidin-1 -ylkarbonyl] -4-(4-metoksybenzyl)tio-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl ) pyrrolidin
Til en løsning av 1,13 g (2S,4S)-4-(4-metoksybenzyl)-tio-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-L-prolin i 10 ml vannfri acetonitril ble det tilsatt 430 mg N,N'-karbonyldiimidazol, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 0,42 ml N,N-diisopropyletylamin, og 2,26 g av forbindelsen erholdt i (2), i 15 ml vannfritt tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 16-(3), hvorved 2,06 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3324, 1737, 1709, 1645, 1623, 1610, 1547, 1522, 1436.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,36 (3H, d, J=7,0Hz), 1,65-2,18 (2H, m), 2,32-2,50 (1H, m), 3,00-3,21 (1H, m), 3,26-3,55 (3H, m), 3,65-4,04 (3H, m), 4,04-4,25 (3H, m), 4,98-5,34 (8H, m), 6,82-6,90 (2H, m), 7,00-7,10 (1H, m), 7,17-7,30 (2H, m), 7,37-7,58 (6H, m), 8,08-8,28
(6H, m), 9,00 (1H, d, J=6,8Hz), 11,64 (1H, s).
(4) (2S,4S)-2-[(3S)-3-[(2S)-2-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl )guanidino]-2-metylacetylamino]pyrrolidin-1 -ylkarbonyl] -4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )pyrrolidin
Til en blanding av 2,01 g av forbindelsen erholdt i (3), og 2,21 ml anisol, ble det dråpevis tilsatt 7,85 ml trifluoreddiksyre og 358 pl trifluormetansulfonsyre under isav-kjøling. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 16-(4), hvorved 1,71 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en amorf substans .
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3320, 1737, 1710, 1644, 1624, 1609, 1547, 1522.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,37 (3H, d, J=6,8Hz), 1,65-1,98 (2H, m), 2,00-2,20 (2H, m), 2,56-2,75 (2H, m), 3,17-3,59 (4H, m), 3,65-4,20 (3H, m), 4,35-4,65 (3H, m), 5,00-5,37 (6H, m), 7,00-7,13 (1H, m), 7,37-7,60 (6H, m), 8,10-8,30 (6H, m), 8,99 (1H, d, J=6,7Hz), 11,64 (1H, s).
Referanseeksempel 26
( 2S. 4S)- 2- T3- r( 2S)-2-T2, 3- di( 4- nitrobenzvloksvkarbonvl) quani-dinol - 2- metvlacetylamino] azetidin- 1- ylkarbonyl1- 4- merkapto- l-( 4- nitrobenzvloksykarbonyl) pyrrolidin
(1) tert.-butyl-3-[(2S)-2-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl )guanidino]-2-metylacetylamino]-1-azetidin-karboksylat
Til en løsning av 557 mg tert.-butyl-3-[(2S)-2-amino-2-metylacetylamino]-1-azetidinkarboksylat i 10 ml vannfritt tetrahydrofuran ble det tilsatt en løsning av 974 mg 4-nitrobenzyl- [(4-nitrobenzyloksy)karbonyliminopyrazol-1-ylmetyl]karbamat i 20 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 16-(1), hvorved 1,32 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en amorf substans.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,43 (9H, s), 1,45 (3H, d, J=7,0Hz), 3,65-3,78 (2H, m), 4,12-4,30 (2H, m), 4,50-4,66 (2H, m), 5,19, 5,24 (hver 1H, d, J=13,5Hz), 5,29 (2H, s), 7,10 (1H, d, J=7,lHz), 7,54 (4H, d, J=8,4Hz), 8,19-8,28 (4H, m), 8,69 (1H, d, J=6,6Hz), 11,64 (1H, s).
(2) 3-[(2S)-2-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-guanidino]-2-metylacetylamino]azetidintrifluoracetat
Til en løsning av 1,27 g av forbindelsen erholdt i (1) i 1 ml vannfritt diklormetan, ble det dråpevis tilsatt 3 ml trifluoreddiksyre under isavkjøling. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 16-(2), hvorved tittelforbindelsen ble erholdt. Produktet ble anvendt i etterfølgende reaksjon uten isolering.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3212, 1752, 1674, 1622, 1611, 1559, 1524, 1434.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, DMS0-d6) 6 ppm: 1,34 (3H, d, J=6,9Hz), 3,84-4,22 (4H, m), 4,48-4,68 (2H, m), 5,18, 5,24 (hver 1H, d, J=13,9Hz), 5,38 (2H, s), 7,62 (2H, d, J=8,7Hz), 7,70 (2H, d, J=8,7Hz), 8,24 (2H, d, J=5,5Hz), 8,27 (2H, d, J=5,5Hz), 8,65-8,87 (2H, b), 8,93 (1H, d, J=6,7Hz).
(3) (2S,4S)-2-[3-(2S)-2-[2, 3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl )guanidino]-2-metylacetylamino]azetidin-l-ylkarbonyl]-4-(4-metoksybenzyl)tio-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )pyrrolidin
Til en løsning av 924 mg (2S, 4S)-4-(4-metoksybenzyl)-tio-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-L-prolin i 15 ml vannfri acetonitril ble det tilsatt 352 mg N,N'-karbonyldiimidazol, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 343 ul N,N-diisopropyletylamin og en løsning av 1,76 g av forbindelsen erholdt i (2), i 15 ml vannfritt tetrahydrofuran. Den resulterende blanding ble behandlet på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 16-(3), hvorved 1,64 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3319, 1737, 1708, 1644, 1623, 1610, 1522, 1434.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,44 (3H, d, J=6,9Hz), 1,85-2,03 (1H, m), 2,30-2,50 (1H, m), 3,00-3,15 (1H, m), 3,23-3,37 (1H, m), 3,66-4,75 (13H, m), 4,98-5,36 (6H, m), 6,85 (2H, d, J=8,6Hz), 7,28-7,58 (9H, m), 8,63-8,80 (6H, m), 8,77 (1H, d, J=6,7Hz), 11,66 (1H, s).
(4) (2S,4S)-2-[3-[(2S)-2-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl )guanidino]-2-metylacetylamino]azetidin-1-ylkarbonyl]-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl) - pyrrolidin
Til en blanding av 1,62 g av forbindelsen erholdt i (3), og 1,81 ml anisol, ble det dråpevis tilsatt 6,42 ml trifluoreddiksyre og 292 pl trifluormetansulfonsyre under isav-kjøling. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 16-(4), hvorved 1,35 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en amorf substans .
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3321, 1737, 1708, 1645, 1623, 1548, 1522.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,45 (3H, d, J=7,0Hz), 1,88-2,10 (2H, m), 2,46-2,73 (1H, m), 3,18-3,50 (2H, m), 3,75-4,81 (8H, m), 5,02-5,40 (6H, m), 7,39 (1H, d, J=7,6Hz), 7,43-7,60 (6H, m), 8,10-8,30 (6H, m), 8,77 (1H, d, J=6,8Hz), 11,66 (1H, s).
Referanseeksempel 27
( 2S. 4S)- 2- f( 3S)- 3- f( 2R)- 2-[ 2 . 3- di( 4- nitrobenzvloksvkarbonvl)-quanidinol- 2- metvlacetylaminolpyrrolidin- 1- ylkarbonyl1- 4- merkapto- l- ( 4- nitrobenzyloksykarbonyl) pyrrolidin
(1) tert.-butyl-(3S)-3-[(2R)-2-[2, 3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl )guanidino]-2-metylacetylamino]-1-pyrro-lidinkarboksylat
Til en løsning av 448 mg tert.-butyl-(3S)-3-[(2R)-2-amino-2-metylacetylamino]-1-pyrrolidinkarboksylat i 20 ml vannfritt tetrahydrofuran ble det tilsatt 776 mg 4-nitrobenzyl- [(4-nitrobenzyloksy)karbonyliminopyrazol-l-ylmetyl]karbamat under isavkjøling. Den resulterende blanding ble behandlet på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 16-(1), hvorved 1,096 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>:
3316, 1739, 1693, 1645, 1623, 1548, 1524.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,45 (12H, s), 1,73-1,88 (1H, m), 2,07-2,21 (1H, m), 3,05-3,25 (1H, b), 3,32-3,50 (2H, b), 3,55-3,66 (1H, m), 4,36-4,47 (1H, m), 4,52-4,64 (1H, m), 6,70 (1H, d, J=7,2Hz), 7,55 (4H, d, J=8,8Hz), 8,22 (2H, d, J=7,3Hz), 8,25 (2H, d, J=7,3Hz), 8,72 (1H, d, J=5,6Hz), 11,65 (1H, s).
(2) (3S)-3-[(2R)-2-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl )guanidino] -2-metylacetylamino] pyrrolidintrif luor-acetat
Til en løsning av 1,087 g av forbindelsen erholdt i (1), i 5 ml vannfritt diklormetan, ble det dråpevis tilsatt 2 ml trifluoreddiksyre under isavkjøling. Den resulterende blanding ble behandlet på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 16-(2), hvorved tittelforbindelsen ble erholdt. Produktet ble anvendt i etterfølgende reaksjon uten isolering.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>:3 3290, 1739, 1674, 1645, 1625, 1555, 1524.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13 + D20) 6 ppm: 1,44 (3H, d, J=6,8Hz), 1,88-2,39 (2H, m), 3,20-3,55 (4H, m), 4,47-4,68 (2H, m), 5,13-5,33 (4H, m), 7,25 (2H, d, J=5,2Hz), 7,55 (2H, d, J=5,2Hz), 8,18 (2H, d, J=8,8Hz), 8,23 (2H, d, J=8,8Hz).
(3) (2S,4S)-2-[(3S)-3-[(2R)-2-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl )guanidino] -2-metylacetylamino]pyrrolidin-1-ylkarbonyl]-4-(4-metoksybenzyl)tio-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )pyrrolidin
Til en løsning av 737 mg (2S,4S)-4-(4-metoksybenzyl)-tio-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-L-prolin i 20 ml vannfri acetonitril ble det tilsatt 281 mg N,N'-karbonyldiimidazol, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 0,75 ml N,N-diisopropyletylamin og en løsning av 1,157 g av forbindelsen erholdt i (2) i 10 ml vannfritt tetrahydrofuran. Den resulterende blanding ble behandlet på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 16-(3), hvorved 1,394 g av tittelforbindelsen ble erholdt som
en amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3326, 1737, 1709, 1645, 1623, 1610, 1522.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,40 (3H, d, J=6,9Hz), 1,93-2,20 (2H, m), 2,30-2,46 (1H, m), 2,94-3,55 (5H, m), 3,60-3,90 (8H, m), 4,20-4,60 (3H, m), 4,92-5,33 (6H, m), 6,77-6,90 (2H, m), 7,15-7,60 (8H, m), 8,07-8,28 (6H, m).
(4) (2S,4S)-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-2-[(3S)-3-[(2R)-2-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl) - guanidino]-2-metylacetylamino]pyrrolidin-l-ylkarbonyl]pyrrolidin
Til en blanding av 1,381 g av forbindelsen erholdt i (3), og 1,5 ml anisol, ble det dråpevis tilsatt 4,9 ml trifluoreddiksyre og 0,27 ml trifluormetansulfonsyre under isav-kjøling. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 16-(4), hvorved 1,216 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en amorf substans .
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3321, 1736, 1710, 1645, 1624, 1609, 1547, 1522.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,36-1,48 (3H, m), 1,83-2,27 (2H, m), 2,57-2,72 (1H, m), 3,10-3,57 (5H, m), 3,77-3,96 (2H, m), 4,00-4,17 (1H, m), 4,30-4,62 (3H, m), 4,98-5,33 (6H, m), 7,38-7,60 (6H, m), 8,10-8,28 (6H, m).
Referanseeksempel 28
( 2S, 4S)- 2- T 3- T( 2R) - 2- T 2, 3- di( 4- nitrobenzyloksykarbonyl) guanidino 1 - 2- metylacetylamino1azetidin- 1- ylkarbonyl1- 4- merkapto- l-( 4- nitrobenzyloksykarbonyl) pyrrolidin
(1)-tert.-butyl-3-[(2R)-2-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl )guanidino]-2-metylacetylamino]-1-azetidin-karboksylat
Til en løsning av 443 mg tert.-butyl-3-[(2R)-2-amino-2-metylacetylamino]-1-azetidinkarboksylat i 20 ml vannfritt tetrahydrofuran ble det tilsatt 829 mg 4-nitrobenzyl-[(4-nitrobenzyloksy)karbonyliminopyrazol-l-ylmetyl]karbamat under isavkjøling. Den resulterende blanding ble deretter behandlet på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 16-(1), hvorved 0,860 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en amorf substans.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,30-1,50 (12H, m), 3,67-3,78 (2H, m), 4,18-4,30 (2H, m), 4,50-4,67 (2H, m), 5,19, 5,28 (hver 1H, d, J=13,5Hz), 5,29 (2H, s), 7,08 (1H, d, J=7,3Hz), 7,54 (4H, d, J=8,6Hz), 8,23 (2H, d, J=5,4Hz), 8,26 (2H, d, J=5,4Hz), 8,69 (1H, d, J=7,lHz), 11,64 (1H, s).
(2) 3-[(2S)-2-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-guanidino]-2-metylacetylamino]azetidintrifluoracetat
Til en løsning av 846 mg av forbindelsen erholdt i (1), i 10 ml vannfritt diklormetan, ble det dråpevis tilsatt 3 ml trifluoreddiksyre under isavkjøling. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 16-(2), hvorved tittelforbindelsen ble erholdt. Produktet ble anvendt i den etterfølgende reaksjon uten isolering.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (væskefilm) umaks. cm'<1>: 3213, 1758, 1677, 1610, 1600, 1560, 1526.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, DMS0-d6) 6 ppm: 1,33 (3H, d, J=6,9Hz), 3,70-4,80 (6H, m), 5,20 (2H, s), 5,38 (2H, s), 7,62 (2H, d, J=8,7Hz), 7,70 (2H, d, J=8,7Hz), 8,20-8,31 (4H, m), 8,60-8,85 (2H, b), 8,92 (1H, d, J=6,6Hz).
(3) (2S,4S)-2-[3-[(2S)-2-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl ) guanidino] -2-metylacetylamino]azetidin-1-ylkarbonyl] -4-(4-metoksybenzyl) tio-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl ) pyrrolidin
Til en løsning av 585 mg (2S,4S)-4-(4-metoksybenzyl)-tio-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-L-prolin i 10 ml vannfri acetonitril ble det tilsatt 223 mg N,N'-karbonyldiimidazol, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 0,57 ml N,N-diisopropyletylamin og en løsning av 1,26 g av forbindelsen erholdt i (2) i 10 ml vannfritt tetrahydrofuran. Den resulterende blanding ble behandlet på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 16-(3), hvorved 1,047 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm'<1>: 3322, 1736, 1708, 1645, 1623, 1610, 1522, 1436, 1406.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,44 (3H, d, J=6,9Hz), 1,90-2,10 (1H, m), 2,26-2,42 (1H, m), 2,95-3,17 (1H, m), 3,22-3,40 (1H, m), 3,63-4,80 (11H, m), 4,95-5,38 (8H, m), 6,86 (2H, d, J=8,7Hz), 7,15-7,63 (8H, m), 7,55 (1H, d, J=7,8Hz), 8,10-8,35 (6H, m), 8,72 (1H, d, J=6,8Hz), 11,65 (1H, s).
(4) (2S,4S)-2-[3-[(2S)-2-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl )guanidino]-2-metylacetylamino]azetidin-1-ylkarbonyl]-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-pyrrolidin
Til en blanding av 1,032 g av forbindelsen erholdt i (3), og 1,2 ml anisol, ble det dråpevis tilsatt 3,7 ml trifluoreddiksyre og 0,2 ml trifluormetansulfonsyre under isav-kjøling. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 16-(4), hvorved 902 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som en amorf substans .
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm-<1>: 3323, 1736, 1709, 1645, 1623, 1522, 1496, 1434.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,45 (3H, d, J=7,lHz), 1,88-2,17 (1H, m), 2,46-2,68 (1H, m), 3,10-3,60 (2H, m), 3,70-4,85 (8H, m), 5,00-5,47 (6H, m),. 7,34-7,63 (6H, m), 7,76 (1H, d, J=8,8Hz), 8,10-8,40 (6H, m), 8,72 (1H, d, J=6,4Hz), 11,65 (1H, s).
Referanseeksempel 29
( 2S. 4S)- 2- f( 3S) - 3- f2- fl- metyl- 2. 3- di( 4- nitrobenzvloksvkarbonyl) guanidinolacetylamino1pyrrolidin- 1- ylkarbonyl]- 4- merkapto-l-( 4- nitrobenzyloksykarbonyl) pyrrolidin
(1) tert.-butyl-(3S)-3-[2-[l-metyl-2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl )guanidino]acetylamino]-1-pyrrolidin-karboksylat
Til en løsning av 669 mg tert.-butyl-(3S)-3-[2-metyl-aminoacetylamino]-1-pyrrolidinkarboksylat i 15 ml vannfritt tetrahydrofuran ble det tilsatt 1,11 g 4-nitrobenzyl-[(4-nitrobenzyloksy)karbonyliminoimidazol-l-ylmetyl]karbamat under isavkjøling. Den resulterende blanding ble behandlet på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 16-(1), hvorved 1,50 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm-<1>: 3305, 1759, 1691, 1609, 1523, 1453, 1406, 1367.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,45 (9H, s), 1,70-1,88 (1H, m), 2,02-2,33 (1H, m), 3,09 (3H, s) 3,15-3,28 (1H, m), 3,32-3,50 (2H, m), 3,53-3-70 (1H, m), 4,28 (2H, s), 4,37-4,50 (1H, m), 5,27 (4H, s), 7,30-7,47 (1H, b), 7,56 (4H, d, J=8,6Hz), 8,24 (4H, d, J=8,6Hz).
(2) (3S)-3-[2-[l-metyl-2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl )guanidino]acetylamino]pyrrolidintrifluoracetat
Til en løsning av 1,48 g av forbindelsen erholdt i (1) i 8 ml vannfritt diklormetan, ble det dråpevis tilsatt 4 ml trifluoreddiksyre under isavkjøling. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 16-(2), hvorved tittelforbindelsen ble erholdt. Produktet ble anvendt i den etterfølgende reaksjon uten isolering .
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm-<1>: 3212, 1777, 1672, 1609, 1524, 1454, 1436.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, DMS0-d6) 6 ppm: 1,77-1,95 (1H, m), 2,05-2,23 (1H, m), 2,93-3,50 (7H, m)., 4,05, 4,12 (hver 1H, d, J=16,5Hz), 4,23-4,40 (1H, m), 5,16 (4H, s), 7,59 (4H, d, J=9,2Hz), 8,17 (4H, d, J=9,2Hz), 8,38 (1H, d, J=6,6Hz), 8,70-9,00 (2H, b).
(3) (2S,4S)-4-(4-metoksybenzyl)tio-2-[(3S)-3-[2-[1-mety1-2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl)guanidino]-acetylamino]pyrrolidin-1-ylkarbonyl]-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )pyrrolidin
Til en løsning av 1,05 g (2S,4S)-4-(4-metoksybenzyl)-tio-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-L-prolin i 10 ml vannfri acetonitril ble det tilsatt 401 mg N,N'-karbonyldiimidazol, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 392 ul N,N-diisopropyletylamin og en løsning av 2,02 g av forbindelsen erholdt i (2), i 15 ml vannfritt tetrahydrofuran. Den resulterende blanding ble behandlet på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 16-(3), hvorved 1,69 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm-<1>: 3393, 3339, 1756, 1705, 1687, 1656, 1609, 1521, 1441.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,60-2,00 (2H, m), 2,03-2,25 (1H, m), 2,40-2,52 (1H, m), 2,97-4,08 (15H, m), 4,23-4,57 (4H, m), 4,90-5,38 (6H, m), 6,80-6,92 (2H, m), 7,10-7,70 (9H, m), 8,08-8,31 (6H, m), 10,85 (1H, b).
(4) (2S,4S)-4-merkapto-2-[(3S)-3-[2-[l-metyl-2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl)guanidino]acetylamino] - pyrrolidin-1-ylkarbonyl] -l-( 4-nitrobenzyloksykarbonyl )pyrrolidin
Til en blanding av 1,66 g av forbindelsen erholdt i (3) og 1,83 ml anisol, ble dråpevis tilsatt 6,49 ml trifluoreddiksyre og 290 pl trifluormetansulfonsyre under isavkjøling. Reaksjonsblandingen ble behandlet på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 16-(4), hvorved 1,34 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm-<1>: 3327, 1756, 1705, 1687, 1653, 1608, 1521, 1441.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,75-2,27 (3H, m), 2,58-2,75 (1H, m), 3,05-4,55 (15H, m), 4,94-5,38 (6H, m), 7,37-7,62 (7H, m), 8,10-8,33 (6H, m), 10,34 (1H, d, J=17,8Hz).
Referanseeksempel 30
( 2S, 4S)- 2- r3- r2- r2. 3- di( 4- nitrobenzyloksykarbonyl)- 1- metyl-guanidino] acetylamino] azetidin- 1- ylkarbonyl 1 - 4- merkapto- l-(4-nitrobenzyloksvkarbonyl) pyrrolidin
(1) tert.-butyl-[3-[2-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl )-l-metylguanidino]acetylamino]-1-azetidinkar-boksylat
Til en løsning av 670 mg tert.-butyl-3-[2-metylamino-acetylamino]-1-azetidinkarboksylat i 15 ml vannfritt tetrahydrofuran ble det tilsatt 1,07 g 4-nitrobenzyl-[(4-nitroben-zyloksy)karbonyliminopyrazol-l-ylmetyl]karbamat under isav-kjøling. Den resulterende blanding ble behandlet på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 16-(1), hvorved 1,22 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm-<1>: 3212, 1758, 1702, 1661, 1609, 1563, 1524.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,44 (9H, s), 3,11 (3H, s), 3,70-3,80 (2H, m), 4,20-4,34 (4H, m), 4,50-4,66 (1H, m), 5,27 (2H, s), 7,56 (4H, d, J=8,6Hz), 7,77 (1H, d, J=6,5Hz), 8,25 (4H, d, J=8,6Hz), 10,32-10,47 (1H, b).
(2) 3-[2-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-1-metyl-guanidino]acetylamino]azetidintrifluoracetat
Til en løsning av 1,22 g av forbindelsen erholdt i (1) i 12 ml vannfritt diklormetan, ble det dråpevis tilsatt 6 ml trifluoreddiksyre under isavkjøling. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 16-(2), hvorved tittelforbindelsen ble erholdt. Produktet ble anvendt i den etterfølgende reaksjon uten isolering.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm-<1>: 3215, 1777, 1676, 1609, 1524, 1454, 1435, 1377, 1351.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, DMS0-d6) 6 ppm: 3,03 (3H, s), 3,83-4,01 (2H, m), 4,03-4,18 (4H, m), 4,52-4,70 (1H, m), 5,14 (4H, s), 7,56 (4H, d, J=8,7Hz), 8,15 (4H, d, J=8,7Hz), 8,56-8,82 (3H, m).
(3) (2S,4S)-4-(4-metoksybenzyl)tio-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )-2-[3-[2-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl )-l-metylguanidino]acetylamino]azetidin-1-ylkarbonyl )pyrrolidin
Til en løsning av 888 mg (2S,4S)-4-(4-metoksybenzyl)-tio-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-L-prolin i 15 ml vannfri acetonitril ble det tilsatt 337 mg N,N'-karbonyldiimidazol, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 330 ul N,N-diisopropyletylamin og en løsning av 1,69 g av forbindelsen erholdt i (2), i 16 ml vannfritt tetrahydrofuran. Den resulterende blanding ble behandlet på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 16-(3), hvorved 1,59 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm-<1>: 3306, 1758, 1705, 1667, 1609, 1521, 1443, 1404.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,86-2,03 (1H, m), 2,32-2,53 (1H, m), 3,00-3,17 (4H, m), 3,22-3,37 (1H, m), 3,67-4,47 (13H, m), 4,55-4,76 (1H, m), 4,95-5,38 (6H, m), 6,80-6,90 (2H, m), 7,10-7,60 (8H, m), 8,12-8,31 (6H, m).
(4) (2S,4S)-2-[3-[2-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl ) -1-metylguanidino]acetylamino]azetidin-1-ylkarbonyl] -4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )pyrrolidin
Til en blanding av 1,58 g av forbindelsen erholdt i (3), og 1,77 ml anisol, ble det dråpevis tilsatt 6,26 ml trifluoreddiksyre og 285 ul trifluormetansulfonsyre under isav-kjøling. Reaksjonsblandingen ble behandlet på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 16-(4), hvorved 1,30 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm-<1>: 3309, 1757, 1705, 1665, 1608, 1522, 1445, 1404.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,87-2,08 (2H, m), 2,53-2,70 (1H, m), 3,05-3,15 (3H, m)., 3,21-3,50 (2H, m), 3,75-4,82 (9H, m), 5,00-5,40 (6H, m), 7,38-7,60 (6H, m), 8,12-8,33 (6H, m).
Referanseeksempel 31
( 2S. 4S)- 2- r( 3S) - 3- r L- TN- f 2. 3- di( 4- nitrobenzvloksvkarbonvl)-amidino] prolvl1amino] pyrrolidin- 1- ylkarbonyl1- 4- merkapto- 1-( 4-nitrobenzyloksvkarbonyl) pyrrolidin
(1) tert.-butyl-(3S)-3-[L-[N-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl )amidino]prolyl]amino]-1-pyrrolidinkarbok-sylat
Til en løsning av 963 mg tert.-butyl-(3S)-3-(L-prolylamino) -1-pyrrolidinkarboksylat i 20 ml vannfritt tetrahydrofuran ble det tilsatt en løsning av 1,44 g 4-nitrobenzyl-[(4-nitrobenzyloksy)karbonyliminopyrazol-1-ylmetyl]karbamat i 15 ml tetrahydrofuran under isavkjøling. Den resulterende blanding ble behandlet på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 16-(1), hvorved 1,88 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3306, 3208, 1754, 1692, 1658, 1606, 1524.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,43 (9H, s), 1,72-2,34 (6H, m), 3,04-3,80 (6H, m), 4,31-4,50 (1H, b), 4,72-4,90 (1H, b), 5,10-5,42 (4H, b), 6,98-7,22 (1H, b), 7,55 (4H, d, J=8,6Hz), 8,24 (4H, d, J=8,6Hz), 10,28-10,60 (1H, b).
(2) (3S)-3-[L-[N-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-amidino]proly1]amino]pyrrolidintri fluoracetat
Til en løsning av 1,87 g av forbindelsen erholdt i (1), i 10 ml vannfritt diklormetan, ble det dråpevis tilsatt 5 ml trifluoreddiksyre under isavkjøling. Den resulterende blanding ble behandlet på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 16-(2), hvorved tittelforbindelsen ble erholdt. Produktet ble anvendt i den etterfølgende reaksjon uten isolering.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3185, 1777, 1671, 1610, 1525, 1455, 1434, 1378.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13 + DMS0-d6) 6 ppm: 1,80 (6H, m), 3,03-3,48 (4H, m), 3,56-3,71 (1H, m), 3,77-3,96 (1H, m), 4,56-4,70 (2H, m), 5,00-5,36 (4H, b), 7,53 (4H, d, J=8,7Hz), 8,17 (4H, d, J=8,7Hz), 8,41 (1H, d, J=7,5Hz), 9,06-9,30 (1H, b), 10,30-10,56 (1H, b).
(3) (2S,4S)-2-[(3S)-3-[L-[N-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl )amidino]proly1]amino]pyrrolidin-1-ylkarbonyl] -4-(4-metoksybenzyl)tio-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )pyrrolidin
Til en løsning av 1,28 g (2S,4S)-4-(4-metoksybenzyl)-tio-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-L-prolin i 19 ml vannfri acetonitril ble det tilsatt 489 mg N,N'-karbonyldiimidazol, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 478 ul N,N-diisopropyletylamin og en løsning av 2,60 g av forbindelsen erholdt i (1), i 15 ml vannfritt tetrahydrofuran. Den resulterende blanding ble behandlet på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 16-(3), hvorved 2,09 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3339, 1756, 1706, 1687, 1657, 1608, 1522, 1440.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,60-2,32 (7H, m), 2,34-2,50 (1H, m), 2,93-5,40 (23H, m), 6,78-6,90 (2H, m), 7,14-7,61 (9H, m), 8,10-8,32 (6H, m).
(4) (2S,4S)-2-[(3S)-3-[L-[N-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl ) amidino]prolyl]amino]pyrrolidin-1-ylkarbonyl] -4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )pyrrolidin
Til en blanding av 2,03 g av forbindelsen erholdt i (3), og 2,17 ml anisol, ble det dråpevis tilsatt 7,70 ml trifluoreddiksyre og 351 ul trifluormetansulfonsyre under isav-kjøling. Den resulterende blanding ble deretter behandlet på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 16-(4), hvorved 1,71 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en amorf substans .
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3410, 1755, 1705, 1687, 1655, 1607, 1522, 1496, 1442.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,74-2,32 (8H, m), 2,52-2,73 (1H, m), 3,08-4,54 (11H, m.), 4,65-5,40 (7H, m), 7,13-7,28 (1H, m), 7,40-7,60 (6H, m), 8,12-8,33 (6H, m).
Referanseeksempel 32
( 2S. 4S)- 2- r( 3S) - 3- f 4- r 2. 3- di( 4- nitrobenzvloksvkarbonvlGuani-dino lbutanoylaminol pyrrolidin- 1- ylkarbonyl] - 4- merkapto- l-( 4-nitrobenzyloksykarbonyl) pyrrolidin
(1) tert.-butyl-(3S)-3-[4-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl ) guanidino ] butanoylamino] -1-pyrrolidinkarbok-sylat
Til en løsning av 1,36 g tert.-butyl-(3S)-3-(4-amino-butanoylamino)-1-pyrrolidinkarboksylat i 30 ml vannfritt tetrahydrofuran ble det tilsatt 1,60 g 4-nitrobenzyl-[(4-nitrobenzyloksy)karbonyliminopyrazol-l-ylmetyl]karbamat under isavkjøling. Den resulterende blanding ble deretter behandlet på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 16-(1), hvorved 2,50 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3335, 1737, 1693, 1645, 1609, 1573, 1524, 1412, 1347.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,45 (9H, s), 1,70-2,21 (4H, m), 2,25 (2H, t, J=7,0Hz), 3,15-3,53 (5H, m), 3,62 (1H, dd, J=ll,3, 6,5Hz), 4,34-4,51 (1H, m), 5,19-5,29 (4H, m), 6,32-6,35 (1H, m), 7,54 (4H, d, J=8,6Hz), 8,20-8,27 (4H, m), 8,47 (1H, t, J=5,7Hz), 11,80 (1H, s).
(2) (2S,4S)-2-[(3S)-3-[4-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl ) guanidino ] butanoylamino] pyrrolidin-1 -ylkarbonyl ]-4-(4-metoksybenzyl)tio-1- (4-nitrobenzyloksykarbonyl )pyrrolidin
Til en løsning av 2,50 g av forbindelsen erholdt i (1) i 25 ml vannfritt diklormetan ble det dråpevis tilsatt 15 ml trifluoreddiksyre under isavkjøling, etterfulgt av omrøring ved samme temperatur i 15 minutter og ved romtemperatur i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 1,2-dikloretan og konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Residuet ble vasket suksessivt med heksan og dietyleter ved dekantering, hvorpå løsningsmidlet ble destillert fra under dannelse av 2,55 g urent (3S)-3-[4-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl )guanidino] butanoylamino] pyrrolidintrifluorace-tat. Produktet ble anvendt i den etterfølgende reaksjon uten isolering.
Til en løsning av 1,66 g (2S,4S)-4-(4-metoksybenzyl)-tio-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-L-prolin i 30 ml vannfritt tetrahydrofuran ble det tilsatt 0,72 g N,N'-karbonyldiimida-zol, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 1,30 mg N,N-diisopropyletylamin og en løsning av 2,55 g (3S)-3-[4-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl )guanidino] butanoylamino]pyrrolidintrifluorace-tat erholdt ovenfor i 20 ml vannfritt tetrahydrofuran, og blandingen fikk stå over natten ved romtemperatur. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen ved fordampning under redusert trykk ble etylacetat tilsatt til residuet. Den resulterende blanding ble vasket suksessivt med vann og mettet saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne (etylacetat - metanol), hvorved 2,56 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3335, 1709, 1644, 1609, 1572, 1522, 1437, 1346.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,73-2,27 (7H, m), 2,39-2,52 (1H, m), 2,98-3,18 (1H, m), 3,24-4,10 (11H, m), 3,35 (2H, s), 4,20-4,56 (2H, m), 4,95-5,36 (6H, m), 6,31-6,87 (3H, m), 7,21-7,68 (8H, m), 8,14-8,25 (6H, m), 8,41-8,50 (1H, m), 11,79 (1H, d, J=14,8Hz).
(3) (2S,4S)-2-[(3S)-3-[4-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl )guanidino]butanoylamino]pyrrolidin-1-ylkarbonyl] -4-merkapto-l- ( 4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin
Til en blanding av 2,50 g av forbindelsen erholdt i (2), og 2,70 ml anisol, ble det dråpevis tilsatt 9,60 ml trifluoreddiksyre og 0,66 ml trifluormetansulfonsyre under isav-kjøling. Reaksjonsblandingen ble behandlet på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 16-(4), hvorved 2,15 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3337, 1734, 1709, 1645, 1608, 1522, 1440, 1347.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,75-2,28 (7H, m), 2,62-2,70 (1H, m), 3,21-3,91 (9H, m), 3,98-4,15 (1H, m), 4,38-4,56 (2H, m), 5,03-5,35 (6H, m), 6,34-7,10 (1H, m), 7,27-7,56 (6H, m), 8,16-8,26 (6H, m), 8,42-8,48 (1H, m), 11,80 (1H, d, J=12,2Hz).
Referanseeksempel 33
( 2S. 4S)- 2- r3- r4- r2. 3- di( 4- nitrobenzvloksvkarbonvl) guanidino1-butanovlaminolazetidin- l- ylkarbonvll- 4- merkapto- l-( 4- nitrobenzyloksykarbonyl ) pyrrolidin
(1) tert.-butyl-[3-[4-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl )guanidino]butanoylamino]-1-azetidinkarboksylat
Til en løsning av 0,89 g tert.-butyl-3-(4-amino-butanoylamino)-1-azetidinkarboksylat i 30 ml vannfritt tetrahydrofuran ble det tilsatt 1,45 g 4-nitrobenzyl-[(4-nitroben-zyloksy)karbonyliminopyrazol-l-ylmetyl]karbamat under isav-kjøling. Den resulterende blanding ble deretter behandlet på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 16-(1), hvorved 1,95 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en amorf substans .
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3336, 1737, 1699, 1645, 1609, 1572, 1524, 1414, 1380, 1347.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,39 (9H, s), 1,88-1,95 (2H, m), 2,25-2,29 (2H, m), 3,53 (2H, dd, J=12,5, 6,1Hz), 3,81 (2H, dd, J=9,2, 5,3Hz), 4,20-4,24 (2H, m), 4,66-4,75 (1H, m), 5,23-5,30 (4H, m), 7,40 (1H, d, J=7,7Hz), 7,53-7,57 (4H, m), 8,20-8,27 (4H, m), 8,51 (1H, t, J=6,2Hz), 11,81 (1H, s).
(2) (2S,4S)-2-[3-[4-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl )guanidino]butanoylamino]azetidin-1-ylkarbonyl]-4-(4-metoksybenzyl)tio-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )-pyrrolidin
Til en løsning av 1,90 g av forbindelsen erholdt i (1), i 20 ml vannfritt diklormetan, ble det dråpevis tilsatt 10 ml trifluoreddiksyre under isavkjøling, etterfulgt av om-røring ved samme temperatur i 10 minutter og deretter ved romtemperatur i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 1,2-dikloretan og konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Residuet ble vasket suksessivt med heksan og dietyleter ved dekantering, og løsningsmidlet ble destillert fra, hvorved 1,93 g urent 3-[4-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl )guanidino]butanoylamino]azetidintrifluoracetat ble erholdt. Produktet ble anvendt i etterfølgende reaksjon uten isolering.
Til en løsning av 1,30 g (2S,4S)-4-(4-metoksybenzyl)-tio-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-L-prolin i 25 ml vannfritt tetrahydrofuran ble det tilsatt 0,56 g N,N'-karbonyldiimida-zol, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 1,01 ml N,N-diisopropyletylamin og en løsning av 1,93 g 3-[4-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl )guanidino]butanoylamino]azetidintrifluoracetat erholdt ovenfor i 25 ml vannfritt tetrahydrofuran. Den resulterende blanding ble behandlet på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 32-(2), hvorved 2,20 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3338, 1709, 1644, 1609, 1574, 1522, 1433, 1346.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,70-2,00 (3H, m), 2,18-2,42 (3H, m), 3,04-3,13 (1H, m), 3,24-3,33 (1H, m), 3,44-3,52 (2H, m), 3,71-4,00 (3H, m), 3,72 (2H, s), 3,79 (3H, m), 4,10-4,41 (3H, m), 4,65-4,78 (1H, m), 5,04-5,34 (6H, m), 6,80 (2H, d, J=8,6Hz), 7,10-7,27 (3H, m), 7,35-7,55 (6H, m), 8,17-8,26 (6H, m), 8,45-8,53 (1H, m), 11,81 (1H, s).
(3 ) (2S,4S)-2-[3-[4-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl )guanidino]butanoylamino]azetidin-1-ylkarbonyl]-4-merkapto-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin
Til en blanding av 2,10 g av forbindelsen erholdt i (2), og 2,38 ml anisol, ble det dråpevis tilsatt 8,50 ml trifluoreddiksyre og 0,58 ml trifluormetansulfonsyre under isav-kjøling. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 16-(4), hvorved 1,90 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3337, 1733, 1709, 1645, 1608, 1522, 1433, 1347.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,87-2,07 (5H, m), 2,17-2,34 (2H, m), 2,50-2,72 (1H, m), 3,20-3,55 (4H, m), 3,91-4,27 (4H, m), 4,29-4,53 (1H, m), 4,63-4,83 (1H, m), 5,05-5,36 (6H, m), 7,27-7,56 (7H, m), 8,18-8,26 (6H, m), 8,46-8,54 (1H, m), 11,81 (1H, s).
Referanseeksempel 34
( 2S. 4S)- 2- r3- r4- r2, 3- di( 4- nitrobenzyloksykarbonyl) guanidino!-3- hvdroksybutanoylaminolazetidin- 1- ylkarbonyl!- 4- merkapto- l-( 4- nitrobenzyloksykarbonyl) pyrrolidin
(1) tert.-butyl-3-[4-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl )guanidino]-3-hydroksybutanoylamino]-1-azetidinkar-boksylat
Til en løsning av 1,01 g tert.-butyl-3-(4-aminohydr-oksybutanoylamino)-1-azetidinkarboksylat i 30 ml vannfritt tetrahydrofuran ble det tilsatt 1,55 g 4-nitrobenzyl-[(4-nitrobenzyloksy)karbonyliminopyrazol-l-ylmetyl]karbamat under isavkjøling. Den resulterende blanding ble behandlet på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 16-(1), hvorved 2,10 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm-<1>: 3336, 1737, 1699, 1647, 1609, 1570, 1524, 1414, 1380, 1367, 1348.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,42 (9H, s), 2,40 (2H, d, J=6,0Hz), 3,45-3,52 (1H, m), 3,62-3,68 (1H, m), 3,73-3,77 (2H, m), 4,10-4,25 (3H, m), 4,58-4,66 (1H, m), 4,94 (1H, d, J=3,lHz), 5,22 (2H, s), 5,30 (2H, s), 6,94 (1H, d, J=7,4Hz), 7,54-7,56 (4H, m), 8,20-8,26 (4H, m), 8,73 (1H, t, J=5,5Hz), 11,74 (1H, s).
(2) (2S,4S)-2-[3-[4-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl )guanidino]-3-hydroksybutanoylamino]azetidin-l-ylkarbonyl]-4-(4-metoksybenzyl)tio-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )pyrrolidin
Til en løsning av 2,00 g av forbindelsen erholdt i (1), i 20 ml vannfritt diklormetan, ble det dråpevis tilsatt
10 ml trifluoreddiksyre under isavkjøling, etterfulgt av om-røring ved samme temperatur i 10 minutter og ved romtemperatur i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 1,2-dikloretan og ble konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Residuet ble vasket suksessivt med heksan og dietyleter ved dekantering, etterfulgt av fordampning av løsningsmidlet, hvorved 2,04 g urent [3-[4-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-guanidino]-3-hydroksybutanoylamino]azetidintrifluoracetat ble erholdt. Produktet ble anvendt i det etterfølgende trinn uten isolering.
Til en løsning av 1,30 g (2S,4S)-4-(4-metoksybenzyl)-tio-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-L-prolin i 20 ml vannfritt tetrahydrofuran ble det tilsatt 0,60 g N,N'-karbonyldiimida-zol, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 0,78 ml N,N-diisopropyletylamin og en løsning av 2,04 g [3-[4-[2,3-di-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)guanidino]-3-hydroksybutanoylamino]azeti-dintrifluoracetat erholdt ovenfor i 20 ml tetrahydrofuran. Den resulterende blanding ble behandlet på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 32-(2), hvorved 2,02 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3335, 1708, 1644, 1609, 1570, 1522, 1440, 1347.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,86-2,05 (1H, m), 2,32-2,49 (4H, m), 3,04-3,13 (1H, m), 3,25-3,32 (1H, m), 3,40-3,51 (1H, m), 3,59-3,98 (4H, m), 3,72 (2H, s), 3,79 (3H, s), 4,09-4,25 (3H, m), 4,34-4,51 (1H, m), 4,61-4,75 (1H, m), 5,03-5,34 (6H, m), 6,85 (2H, d, J=8,5Hz), 7,00-7,28 (3H, m), 7,42-7,55 (6H, m), 8,17-8,25 (6H, m), 8,71-8,72 (1H, m), 11,73 (1H, s).
(3 ) (2S,4S)-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-2-[[3-[4-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl)guanidino]-3-hydroksybutanoylamino]azetidin-l-ylkarbonyl]-pyrrolidin
Til en blanding av 2,00 g av forbindelsen erholdt i (2), og 2,20 ml anisol, ble det dråpevis tilsatt 7,70 ml trifluoreddiksyre og 0,35 ml trifluormetansulfonsyre under isav-kjøling. Reaksjonsblandingen ble behandlet på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 16-(4), hvorved 1,75 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3339, 1735, 1709, 1645, 1609, 1522, 1440, 1347.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,93-2,05 (2H, m), 2,34-2,42 (2H, m), 2,58-2,64 (1H, m), 3,24-3,50 (3H, m), 3,63-3,68 (1H, m), 3,81-4,47 (7H, m), 4,65-4,91 (2H, m), 5,05-5,30 (6H, m), 7,00-7,31 (1H, m), 7,47-7,55
(6H, m), 8,18-8,26 (6H, m), 8,71-8,73 (1H, m), 11,73 (1H, s).
Referanseeksempel 35
( 2S. 4S)- 2- r( 3S) - 3- r 2- f 2. 3- di( 4- nitrobenzvloksvkarbonvl) guani-dlnolacetvlaminolpyrrolidin- l- ylkarbonyll- 4- merkapto- l-( 4-nitrobenzyloksykarbonyl) pyrrolidin
(1) tert.-butyl-(3S)-3-[2-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl )guanidino]acetylamino]-1-pyrrolidinkarbok-sylat
Til en løsning av 3,07 g tert.-butyl-(3S)-3-(2-amino-acetylamino)-1-pyrrolidinkarboksylat i 45 ml vannfritt tetrahydrofuran ble det tilsatt en løsning av 5,38 g 4-nitrobenzyl-[(4-nitrobenzyloksy)karbonyliminopyrazol-l-ylmetyl]karbamat i 35 ml tetrahydrofuran under isavkjøling, etterfulgt av omrør-ing ved romtemperatur i 30 minutter. Etylacetat ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Den resulterende blanding ble vasket med vann, en vandig løsning av kaliumhydrogensulfat og mettet saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og ble deretter konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne (etylacetat - diklormetan), hvorved 7,82 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3308, 1740, 1691, 1646, 1626, 1554, 1524.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,45 (9H, s), 1,68-1,92 (1H, m), 2,03-2,22 (1H, m), 3,10-3,30 (1H, b), 3,30-3,50 (2H, b), 3,56-3,67 (1H, m), 4,08 (2H, d, J=5,lHz), 4,37-4,51 (1H, m), 5,22 (2H, s), 5,31 (2H, s), 6,30-6,40 (1H, m), 7,48-7,60 (4H, m), 8,17-8,30 (4H, m), 8,88-8,98 (1H, m), 11,65 (1H, s).
(2) (3S)-3-[2-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-guanidino]acetylamino]pyrrolidintrifluoracetat
Til en løsning av 7,82 g av forbindelsen erholdt i (1), i 10 ml vannfritt diklormetan, ble det dråpevis tilsatt
5 ml trifluoreddiksyre under isavkjøling, etterfulgt av omrøring i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Residuet ble vasket med heksan - eter, og løsningsmidlet ble destillert fra, hvorved 1,00 g av tittelforbindelsen ble erholdt. Produktet ble anvendt i den etterfølgende reaksjon uten rensing.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 1757, 1676, 1610, 1598, 1526, 1440.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, DMS0-d6) 6 ppm: 1,72-1,90 (1H, m), 2,03-2,21 (1H, m), 2,90-3,07 (1H, m), 3,12-3,46 (3H, m), 3,99 (2H, s), 4,20-4,38 (1H, m), 5,20 (2H, s), 5,39 (2H, s), 7,61 (2H, d, J=8,6Hz), 7,71 (2H, d, J=8,6Hz), 8,24 (2H, d, J=7,3Hz), 8,27 (2H, d, J=7,3Hz), 8,40 (1H, d, J=6,3Hz).
(3) (2S,4S)-2-[(3S)-3-[2-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl )guanidino] acetylamino] pyrrolidin-1-ylkarbonyl] -4-(4-metoksybenzyl) tio-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )pyrrolidin
Til en løsning av 5,38 g (2S,4S)-4-(4-metoksybenzyl)-tio-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-L-prolin i 70 ml vannfri acetonitril ble det tilsatt 2,04 N,N'-karbonyldiimidazol, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 2,0 ml N,N-diisopropyletylamin og en løsning av 11,00 g av forbindelsen erholdt i (2) i 35 ml vannfri acetonitril, og blandingen ble omsatt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Etylacetat ble tilsatt til residuet. Den resulterende blanding ble vasket med vann og mettet saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi (etylacetat - metanol) gjennom en silikagelkolonne, hvorved 10,09 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3319, 1737, 1708, 1645, 1609, 1552, 1522.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,60-1,88 (1H, m), 1,98-2,20 (1H, m), 2,30-2,50 (1H, m), 2,94-3,56 (5H, m), 3,66-4,60 (12H, m), 5,00-5,36 (6H, m), 6,80-7,60 (10H, m), 8,06-8,28 (6H, m).
(4) (2S,4S)-2-[(3S)-3-[2-[2,3-di(4-nitrobenzyloksykarbonyl ) guanidino ] acetylamino ] pyrrolidin-1 -y lkarbon-yl]-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin
Til en blanding av 9,90 g av forbindelsen erholdt i (3), og 11,1 ml anisol, ble det dråpevis tilsatt 39,2 ml trifluoreddiksyre og 1,79 ul trifluormetansulfonsyre under isav-kjøling, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 1,2-dikloretan, etterfulgt av konsentrering ved fordampning under redusert trykk. Residuet ble oppløst i etylacetat. Etylacetatløsningen ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumbikarbonat, vann og mettet saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, hvorpå løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, hvorved 8,75 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en amorf substans.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm-<1>: 3326, 1737, 1708, 1645, 1609, 1552, 1522.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,78-2,22 (3H, m), 2,57-2,68 (1H, m), 3,17-4,60 (12H, m), 5,03-5,38 (6H, m), 7,40-7,60 (6H, m), 8,10-8,28 (6H, m).
Referanseeksempel 36
( 2S. 4S)- 2- fl- hvdroksv- 2- T( 3S)- 3- TN- metvl- N-( 4- nitrobenzyloksykarbonyl ) amino1pyrrolidin- l- vlkarbonyn- 4- merkapto- l-( 4-nitrobenzyloksykarbonyl) pyrrolidin
(1) I 5 ml dimetylformamid ble det oppløst 400,9 mg (3S)-3-[N-metyl-N-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)amino]pyrrolidin-trif luor acetat . Til løsningen ble det tilsatt 0,444 ml N,N-diisopropyletylamin og en løsning av 0,5 g (2S,4S)-2-(2-kar-boksy- 1-hydroksyetyl) -4- (4-metoksybenzyltio) -1- (4-nitrobenzyloksykarbonyl) pyrrolidin i 5 ml dimetylformamid ved romtemperatur. Til den resulterende blanding ble det suksessivt tilsatt 151,5 mg 1-hydroksybenzotriazol, 273,5 mg l-etyl-3-(3-dimetyl-aminopropyl)karbodiimid-hydroklorid og 1 ml vann, og blandingen ble omrørt over natten ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Etylacetat ble deretter tilsatt til residuet. Den resulterende blanding ble vasket med vann og mettet saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne (etylacetat:metanol = 50:1), hvorved 523,5 mg (2S,4S)-2-[l-hydroksy-2-[(3S)-3-[N-metyl-N-( 4-nitrobenzyloksykarbonyl) amino] pyrrolidin-1-ylkarbonyl ]etyl]-4-(4-metoksybenzyltio)-(4-nitrobenzyloksykarbonyl ) pyrrolidin ble erholdt.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3400, 2947, 1702, 1634, 1609, 1522, 1494, 1442, 1405, 1345, 1318, 1248.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,49-2,50 (8H, m), 2,86-3,15 (5H, m), 3,29-4,54 (11H, m), 5,18, 5,21 (4H, s), 6,84 (2H, d, J=6,8Hz), 7,23 (2H, d, J=6,8Hz), 7,42-7,61 (4H, m), 8,24 (4H, d, J=8,5Hz). (2) 523,5 mg av forbindelsen erholdt i (1), ble opp-løst i 0,524 ml anisol og 2,678 ml trifluoreddiksyre, etterfulgt av tilsetning av 0,154 ml trifluormetansulfonsyre ved 0 til 5 °C under isavkjøling. Den resulterende blanding ble om-rørt ved romtemperatur i 40 minutter. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra. Natriumbikarbonat ble tilsatt til residuet for å gjøre dette alkalisk, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra, hvorved 440,0 mg av tittelforbindelsen ble erholdt.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3401, 2952, 1702, 1628, 1609, 1522, 1495, 1443, 1406, 1346, 1319, 1301, 1246.
Referanseeksempel 37
( 2S. 4S) - 2- r l- hvdroksv- 2- T ( 3S)-3-T3-( 4- nitrobenzyloksykarbonyl ) guanidino1pyrrolidin- 1- ylkarbonyl1etyl1- 4- merkapto- l-( 4-nitrobenzyloksykarbonvl) pyrrolidin
Tittelforbindelsen ble erholdt på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 36-(l) og (2).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3392, 3326, 1701, 1610, 1584, 1520, 1440, 1404, 1376, 1347, 1321, 1285, 1246.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,48-2,70 (8H, m), 3,01-3,28 (2H, m), 3,39-3,69 (4H, m), 4,00-4,58 (2H, m), 5,11-5,30 (4H, m), 7,45-7,51 (4H, m), 8,12-8,28 (4H, m).
Referanseeksempel 38
( 2S. 4S)- 2- rl- hvdroksv- 2- r ( 3R)- 3-( 4- nitrobenzyloksykarbonyl-amino ) pyrrolidin- 1- ylkarbonyl1etyl1- 4- merkapto- 1-( 4- nitrobenzvloksvkarbonvl ) pyrrolidin
Tittelforbindelsen ble erholdt på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 36-(l) og (2).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3322, 1704, 1625, 1609, 1522, 1444, 1405, 1347, 1321, 1301, 1283, 1247.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,74-2,69 (7H, m), 3,06-3,26 (2H, m), 3,34-3,74 (4H, m), 3,98-4,34 (4H, m), 5,11-5,30 (4H, m), 7,42-7,58 (4H, m), 8,15-8,27 (4H, m).
Referanseeksempel 39
( 2S. 4S)- 2- rl- hvdroksv- 2- r( 3R)- 3-( N- metvl- N- 4- nitrobenzyloksv-karbonylamino) pyrrolidin- l- ylkarbonylletyll- 4- merkapto- l-( 4-nitrobenzyloksvkarbonyl) pyrrolidin
Tittelforbindelsen ble erholdt på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 36-(l) og (2).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3402, 1702, 1633, 1608, 1522, 1494, 1444, 1405, 1346, 1320.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6. ppm: 1,73-2,70 (9H, m), 2,86-2,94 (3H, m), 3,08-4,29 (8H, m), 5,15-5,30 (4H, m), 7,47-7,59 (4H, m), 8,18-8,30 (4H, m).
Referanseeksempel 40
( 2S. 4S)- 2- rl- hvdroksv- 2- f( 3R)- 3-( N- metvl- N- 4- nitrobenzvloksv-karbonvlaminometyl) pyrrolidin- 1- ylkarbonylletyll- 4- merkapto- l-( 4- nitrobenzvloksykarbonyl) pyrrolidin
Tittelforbindelsen ble erholdt på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 36-(l) og (2).
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,57-2,65 (10H, m), 2,91-3,71 (11H, m), 4,05-4,27 (1H, m), 5,14-5,30 (4H, m), 7,52 (4H, d, J=8,5Hz), 8,19-8,28 (4H,
m).
Referanseeksempel 41
( 2S. 4S)- 2- f l- hvdroksv- 2- I" ( 3R) - 3- ( 4- nitrobenzyloksvkarbonvl-aminometyl) pyrrolidin- 1- ylkarbonylletyl]- 4- merkapto- l-( 4-nitrobenzyloksvkarbonyl) pyrrolidin
Tittelforbindelsen ble erholdt på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 36-(l) og (2).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3336, 1704, 1622, 1609, 1521, 1448, 1404, 1347, 1322, 1297, 1246.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,73-1,81 (2H, m), 1,97-2,64 (7H, m), 3,08-3,69 (9H, m), 4,06-4,25 (2H, m), 5,20 (4H, s), 7,52 (4H, d, J=8,lHz), 8,23 (4H, d, J=8,4Hz).
Referanseeksempel 42
( 2S. 4S)- 2- rl- hvdroksv- 2- T( 3S)- 3-( N- metvl- N- 4- nitrobenzvloksv-karbonylaminometyl) pyrrolidin- 1- ylkarbonyl1 etyl1- 4- merkapto- l-( 4- nitrobenzvloksykarbonvl) pyrrolidin
Tittelforbindelsen ble erholdt på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 36-(l) og (2).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm'<1>: 3402, 1791, 1704, 1623, 1609, 1521, 1494, 1446, 1404, 1347, 1297, 1247.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,56-2,65 (9H, m), 2,94-3,69 (11H, m), 4,05-4,25 (2H, m.), 5,22 (4H, s), 7,52 (4H, d, J=8,lHz), 8,19-8,27 (4H, m).
Referanseeksempel 43
( 2S. 4S)- 2- fl- hvdroksy- 2- T4-( 4- nitrobenzvloksykarbonvl) pipera-zin- 1- ylkarbonyl1etyl1- 4- merkapto- l-( 4- nitrobenzyloksykarbonyl ) pyrrolidin
Tittelforbindelsen ble erholdt på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 15-(1) og (2).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3436, 1787, 1702, 1633, 1608, 1521, 1496, 1466, 1435, 1407, 1347, 1321, 1287, 1247.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,74-1,82 (1H, m), 2,31-2,68 (4H, m), 3,10-3,74 (11H, m), 4,05-4,28 (2H, m), 5,21, 5,25 (4H, m), 7,52 (4H, d, J=8,3Hz), 8,28 (4H, d, J=8,3Hz).
Referanseeksempel 44
( 2S. 4S)- 2- rl- hvdroksv- 2-[ 4- metylpiperazin- 1- ylkarbonyl1etyl1 - 4- merkapto- l-( 4- nitrobenzyloksykarbonyl) pyrrolidin
Tittelforbindelsen ble erholdt på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 36-(l) og (2).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm-<1>: 3401, 1699, 1630, 1610, 1522, 1511, 1463, 1440, 1405, 1347, 1320, 1296, 1247.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,72-1,82 (1H, m), 2,26-2,71 (11H, m), 3,09-3,85 (7H, m), 4,05-4,26 (2H, m), 5,21 (2H, s), 7,52 (2H, d, J=8,3Hz), 8,23 (2H, d, J=8,3Hz).
Referanseeksempel 45
( 2S. 4S) - 2- r l- hvdroksv- 2- 1" ( 3S)- l-( 4- nitrobenzvloksvkarbonvl) - pvrrolidin- 3- vlaminokarbonylletyll - 4- merkapto- l-( 4- nitrobenzvloksykarbonvl ) pyrrolidin
Tittelforbindelsen ble erholdt på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 36-(l) og (2).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3325, 1701, 1608, 1522, 1497, 1433, 1406, 1347, 1298, 1246.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,61-1,96 (3H, m), 2,12-2,65 (4H, m), 3,06-3,36 (3H, m), 3,48-3,58 (2H, m), 3,66-4,20 (4H, m), 4,42-4,54 (1H, m), 5,18-5,28 (4H, m), 7,51 (4H, d, J=8,3Hz), 8,23 (4H, d, J=8,3Hz).
Referanseeksempel 46
( 2S. 4S)- 2- rl- hvdroksv- 2- fN- metvi- N-( 3S)- 1-( 4- nitrobenzvloksvkarbonvl ) pyrrolidin- 3- ylaminokarbonvlletyl!- 4- merkapto- l-( 4-nitrobenzvloksykarbonyl) pyrrolidin
Tittelforbindelsen ble erholdt på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 36-(l) og (2).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3466, 1702, 1632, 1608, 1522, 1494, 1429, 1406, 1347, 1298, 1246.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,74-2,16 (5H, m), 2,26-2,67 (4H, m), 2,76-2,91 (3H, m), 3,10-3,49 (4H, m), 3,58-3,75 (2H, m), 4,05-4,27 (2H, m), 5,22 (4H, d, J=9,9Hz), 7,52 (4H, d, J=8,3Hz), 8,23 (4H, d, J=8,3Hz).
Referanseeksempel 47
( 2S. 4S)- 2- rl- hvdroksy- 2-[ 4-( 4- nitrobenzyloksvkarbonvlguanyl) - piperazin- l- vlkarbonylletvn- 4- merkapto- l-( 4- nitrobenzvloksvkarbonvl ) pyrrolidin
Tittelforbindelsen ble erholdt på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 36-(l) og (2).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3381, 1699, 1640, 1608, 1544, 1522, 1494, 1440, 1405, 1347.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, DMS0-d6) 6 ppm: 1,69-1,80 (1H, m), 2,17-2,64 (3H, m), 2,81-3,06 (2H, m), 3,13-3,64 (8H, m), 3,96-4,13 (2H, m), 4,24-4,53 (1H, m), 4,96-5.28 (5H, m), 7,60-7,70 (4H, m), 8,18-8,27 (4H, m).
Referanseeksempel 48
( 2S. 4S)- 2- rl- hvdroksv- 2- T( 3R)- 1-( 4- nitrobenzvloksvkarbonvl)-pyrrolidin- 3- vlaminokarbonylletvn - 4- merkapto- l-( 4- nitrobenzvloksykarbonvl ) pyrrolidin
Tittelforbindelsen ble erholdt på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 36-(l) og (2).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3393, 3339, 1702, 1608, 1522, 1496, 1433, 1406, 1347.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) ppm: 1,56-1,96 (3H, m), 2,14-2,67 (4H, m), 3,07-3,36 (3H, m), 3,51-3,58 (2H, m), 3,65-4,20 (4H, m), 4,45-4,52 (1H, m), 5,18-5.29 (4H, m), 7,52 (4H, d, J=8,3Hz), 8,23 (4H, d, J=8,3Hz).
Referanseeksempel 49
( 2S. 4S)- 2- rl- hvdroksv- 2- T( 3S)- 3-( 4- nitrobenzvloksvkarbonvl-acetlmidoylamino) pyrrolldin- l- vlkarbonynetvl1 - 4- merkapto- l-( 4- nitrobenzyloksykarbonyl) pyrrolidin
Tittelforbindelsen ble erholdt på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 36-(l) og (2).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3306, 1698, 1608, 1553, 1521, 1443, 1404, 1347.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,71-2,67 (10H, m), 3,09-4,68 (10H, m), 5,16-5,26 (4H, m), 7,49-7,60 (4H, m), 8,19-8,27 (4H, m).
Referanseeksempel 50
( 2S. 4S)- 2- fl- hvdroksy- 2- T4-( 4- nitrobenzyloksykarbonvlacetimid-ovl) piperazin- 1- ylkarbonyl1etyl1- 4- merkapto- 1-( 4- nitrobenzyloksykarbonyl) pyrrolidin
Tittelforbindelsen ble erholdt på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 36-(l) og (2).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3416, 1781, 1699, 1633, 1608, 1566, 1522, 1496, 1433, 1406, 1347, 1320.
Referanseeksempel 51
( 2S. 4S)- 2- fl- hvdroksv- 2- r( 3S)- l- rN. N'- bis( 4- nitrobenzvloksvkarbonvl ) guanv 11 pyrrol idin- 3 - yl aminokarbony 11 etyl 1- 4 - mer kap to - 1-( 4- nitrobenzvloksykarbonvl) pyrrolidin
Tittelforbindelsen ble erholdt på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 36-(l) og (2).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3408, 3331, 1734, 1702, 1622, 1575, 1522, 1496, 1434, 1379, 1347.
Referanseeksempel 52
( 2S. 4S)- 2- r( IR) - l- hydroksy- 2- T( 3S)- 3-( 4- nitrobenzyloksykarbon-ylamino) pyrrolidin- l- ylkarbonvlletyn - 4- merkapto- l-( 4- nitrobenzyloksykarbonyl ) pyrrolidin
(1) I 50 ml vannfritt dimetylformamid ble det oppløst 5,05 g (2S,4S)-2-[l-hydroksy-2-[t-butoksykarbonyl]etyl]-4-(metoksybenzyltio)-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin. Til løsningen ble det tilsatt 2,525 g imidazol og 2,162 g t-butyldimetylsilylklorid under isavkjøling, og blandingen ble omrørt ved 60 °C i 2 dager. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt en vandig løsning av natriumbikarbonat. Den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat flere ganger. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Residuet ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne (heksan:-etylacetat = 6:1, 3:1), hvorved den mindre polare (S)-isomer, dvs. (2S,4S)-2-[(lS)-l-[t-butoksykarbonyl]etyl]-4-(4-metoksy-benzyltio )-l-( 4-nitrobenzyloksykarbonyl )pyrrolidin (1,337 g) og den polare (R)-isomer, dvs. (2S,4S)-2-[ (1R)-1-[t-butoksy-karbonyljetyl] -4-( 4-metoksybenzyltio)-l-( 4-nitrobenzyloksykarbonyl )pyrrolidin (1,147 g) ble erholdt.
(S)-isomer
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 2955, 2931, 1709, 1610, 1585, 1525, 1512, 1472, 1463, 1425, 1402, 1367, 1346.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: -0,15-0,28 (6H, m), 0,76-0,89 (9H, m), 1,43 (9H, d, J=4,4Hz), 1,68-1,79 (1H, m), 2,19-2,40 (3H, m), 2,87-3,00 (2H, m), 3,72 (2H, s), 3,80 (3H, s), 3,84-4,15 (2H, m), 4,64-4,74 (1H, m), 5-11,5,28 (2H, m), 6,85 (2H, d, J=8,2Hz), 7,23 (2H, d, J=8,2Hz), 7,45 (1H, d, J=8,3Hz), 7,58 (1H, d, J=8,3Hz), 8,22 (2H, d, J=8,3Hz).
(R)-isomer
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 2954, 2931, 1728, 1706, 1610, 1585, 1524, 1512, 1472, 1463, 1426, 1405, 1368, 1347.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: -0,14-0,05 (6H, m), 0,86 (9H, m), 1,43 (9H, d, J=ll,9Hz), 2,01-2,24 (2H, m), 2,31-2,38 (1H, m), 2,87-3,06 (2H, m), 3,72 (2H, d, J=3,13Hz), 3,79 (3H, d, J=2,lHz), 3,84-3,95 (1H, m),. 4,04-4,12 (1H, m), 4,54-4,60 (1H, m), 4,68-4,75 (1H, m), 5,16-5,26 (2H, m), 6,85 (2H, d, J=8,5Hz), 7,24 (2H, d, J=8,5Hz), 7,48 (1H, d, J=8,4Hz), 7,60 (1H, d, J=8,4Hz), 8,22 (2H, d, J=8,4Hz).
(2) I 18 ml diklormetan ble det oppløst 1,370 g av (R)-isomeren erholdt i (1). Til løsningen ble det tilsatt 9 ml trifluoreddiksyre under isavkjøling, og blandingen ble omrørt i 1 til 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert ved fordampning under redusert trykk, og toluen ble deretter tilsatt til residuet for azeotrop destillasjon. Denne prosedyre ble gjentatt tre ganger, hvorved 1,017 g (2S,4S)-2-[(lR)-2-karboksyl-1-hydroksyetyl]-4-(4-metoksybenzyltio)-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl ) pyrrolidin ble erholdt.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3417, 2953, 1790, 1705, 1609, 1585, 1522, 1513, 1436, 1407, 1347.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,67-1,70 (1H, m), 2,28-2,54 (3H, m), 2,96-3,13 (2H, m), 3,73 (2H, s), 3,79 (3H, s), 3,80-4,15 (2H, m), 4,28-4,49 (1H, m), 5,18-5,24 (2H, m), 6,85 (4H, d, J=8,6Hz), 7,23 (2H, d, J=8,6Hz), 7,47 (2H, d, J=8,4Hz), 8,25 (2H, d, J=8,4Hz). (3) I 8 ml dimetylformamid ble det oppløst 775 mg (3R)-3-(4-nitrobenzyloksykarbonylamino)pyrrolidin-hydroklorid, etterfulgt av tilsetning av 1,119 ml N,N-diisopropyletylamin og en løsning av 1,0167 g av forbindelsen erholdt i (2) i 10 ml dimetylformamid under omrøring ved romtemperatur. Til blandingen ble det tilsatt 381,7 mg 1-hydroksybenzotriazol, 689,3 mg l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid og 1 ml vann suksessivt, og blandingen ble omrørt over natten ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Etylacetat ble deretter tilsatt til residuet. Den resulterende blanding ble vasket med vann og mettet saltvann og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra, og residuet ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne (heksan:-etylacetat, 1:10), hvorved 1,088 g (2S,4S)-2-[(lR)-l-hydroksy-2-[(3S)-3-(4-nitrobenzyloksykarbonylamino)pyrrolidin-1-ylkarbonyl] etyl]-4-(4-metoksybenzyl))-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl )pyrrolidin ble erholdt.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3306, 2950, 1703, 1672, 1625, 1609, 1586, 1521, 1441, 1406, 1347.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,94-2,47 (7H, m), 3,34-4,31 (14H, m), 5,09 (4H, m), 6,86 (2H, d, J*8,6Hz), 7,23 (2H, d, J=8,6Hz), 7,36-7,56 (4H, m), 8,15-8,28 (4H, m).
(4) Til 1,088 g av forbindelsen erholdt i (3), ble det tilsatt 1,1 ml anisol under isavkjøling. Til den resulterende blanding ble det tilsatt 5,44 ml trifluoreddiksyre. Til den resulterende løsning ble det tilsatt 0,326 ml trifluormetansulfonsyre, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Residuet ble vasket tre ganger med heksan, etterfulgt av tilsetning av en vandig natriumbikar-bonatløsning. Den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra, hvorved 911 mg av tittelforbindelsen ble erholdt.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3321, 1792, 1704, 1626, 1609, 1521, 1442, 1405, 1347.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,76 (1H, d, J=7,0Hz), 1,96-2,55 (6H, m), 3,07-3,26 (2H, m), 3,44-3,74 (4H, m), 3,90-4,33 (4H, m), 5,13-5,40 (4H, m), 7,41-7,56 (4H, m), 8,15-8,26 (4H, m).
Referanseeksempel 53
( 2S. 4S)- 2- r( IS)- l- hvdroksv- 2- r( 3S)- 3-( 4- nitrobenzyloksykar-bonylamino) pyrrolidin- 1- ylkarbonyl 1 etyl 1 - 4- merkapto- l-( 4-nitrobenzyloksykarbonyl) pyrrolidin (1) 914,1 mg av (S)-isomeren erholdt i referanseeksempel 52-(l), ble behandlet på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 52-(2), hvorved 678,4 mg (2S,4S)-2-[(lS)-2-karboksyl-l-hydroksy]-4-(4-metoksybenzyltio)-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl ) pyr roi idin ble erholdt.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3392, 2955, 1787, 1709, 1608, 1610, 1585, 1523, 1512, 1433, 1406, 1347.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,54-1,65 (1H, m), 2,36-2,65 (3H, m), 2,96-3,15 (2H, m), 3,73 (2H, s), 3,79 (3H, s), 3,82-4,28 (3H, m), 5,21 (2H, s), 6,85 (2H, d, J=8,6Hz), 7,13-7,30 (2H, m), 7,47 (2H, d, J=8,3Hz), 8,25 (2H, d, J=8,3Hz).
(2) 501 mg av forbindelsen erholdt i (1), ble behandlet på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 52-(3), hvorved 714,6 mg (2S,4S)-2-[(lS)-l-hydroksy-2-[(3S)-3-(4-nitrobenzyloksykarbonylamino)pyrrolidin-l-ylkarbonyl]etyl]-4-(4-metoksybenzyl)-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin ble erholdt.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3307, 2952, 1702, 1673, 1626, 1609, 1585, 1522, 1442, 1405, 1390, 1347.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,74-2,54 (7H, m), 3,48-4,33 (14H, m), 5,12-5,25 (4H, m), 6,84 (2H, d, J=8,3Hz), 7,23 (2H, d, J=8,3Hz), 7,41-7,57 (4H, m), 8,16-8,27 (4H, m). (3) 714 mg av forbindelsen erholdt i (2), ble behandlet på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 52-(4), hvorved 598 mg (2S,4S)-2-[(IS)-l-hydroksy-2-[(3S)-3-(4-nitrobenzyloksykarbonylamino)pyrrolidin-l-ylkarbonyl]etyl]-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin ble erholdt.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3320, 1703, 1624, 1609, 1521, 1444, 1404, 1347.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,75-2,70 (7H, m), 3,09-3,22 (2H, m), 3,36-3,74 (4H, m), 4,05-4,44 (4H, m), 5,19 (4H, s), 7,44-7,57 (4H, m), 8,19-8,26 (4H, m).
Referanseeksempel 54
( 2S. 4S)- 2- r( IR) - l- hydroksy- 2- T 4-( 4- nitrobenzvloksvkarbonvl)-piperazln- 1- ylkarbonyl1etvll- 4- merkapto- l-( 4- nitrobenzvloksvkarbonvl ) pyrrolidin
På lignende måte som beskrevet i referanseeksempel. 52-(2), (3) og (4), ble tittelforbindelsen erholdt.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3448, 1702, 1636, 1624, 1608, 1520, 1495, 1467, 1433, 1407, 1347.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,78 (1H, d, J=7,3Hz), 2,00-2,11 (1H, m), 2,31-2,51 (3H, m), 3,09-3,75 (10H, m), 3,44-4,50 (3H, m), 5,16-5,30 (4H, m), 7,52 (4H, d, J=8,3Hz), 8,20-8,27 (4H, m).
Referanseeksempel 55
( 2S, 4S)- 2- r( IS)- l- hydroksy- 2- T4-( 4- nitrobenzyloksykarbonyl)-piperazin- 1- ylkarbonyl1etyl1- 4- merkapto- l-( 4- nitrobenzyloksykarbonyl ) pyrrolidin
På lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 53-(l), (2) og (3), ble tittelforbindelsen erholdt.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3448, 1702, 1632, 1608, 1521, 1495, 1465, 1435, 1407, 1347.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,74-1,94 (2H, m), 2,43-2,69 (3H, m), 3,10-3,21 (2H, m), 3,48-3,72 (8H, m), 4,05-4,29 (3H, m), 5,21, 5,25 (4H, s), 7,52 (4H, d, J=8,3Hz), 8,24 (4H, d, J=8,3Hz).
Referanseeksempel 56
( 2S. 4S)- 2- r( IR)- l- hvdroksv- 2- f4- TN. N'- bis( 4- nitrobenzvloksvkarbonvl ) guanyl1piperazin- 1- ylkarbonyllety11- 4- merkapto- l-( 4-nitrobenzyloksvkarbonvl) pyrrolidin
På lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 52- (2), (3) og (4), ble tittelforbindelsen erholdt.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3401, 1759, 1705, 1637, 1609, 1522, 1495, 1433, 1348, 1319.
Referanseeksempel 57
( 2S. 4S)- 2- f( IS)- l- hvdroksv- 2-[ 4- TN. N'- bis( 4- nitrobenzvloksvkarbonyl) guanv! 1piperazin- 1- ylkarbonyl1 etyl1- 4- merkapto- l-( 4-nitrobenzyloksykarbonyl) pyrrolidin
På lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 53- (l), (2) og (3), ble tittelforbindelsen erholdt.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3393, 1759, 1702, 1609, 1522, 1494, 1431, 1347, 1319.
Referanseeksempel 58
( 2S. 4S)- 2- r( 3S)- 3- f( 2S)- 1- f 2, 3- di( 4- nitrobenzvloksykarbonvl)-amidinoazetidin- 2- vnkarbonvnaminol pyrrolidin- 1- ylkarbonyl 1 - 4- merkapto- l-( 4- nitrobenzvloksvkarbonvl) pyrrolidin
På lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 31-(1), (2), (3) og (4), ble tittelforbindelsen erholdt.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) umaks, cm"<1>: 3234, 1799, 1763, 1732, 1712, 1651, 1608, 1521.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm: 1,54-2,83 (6H, m), 3,04-4,57 (13H, m), 4,94-5,38 (6H, m), 7,42-7,72 (6H, m), 8,08-8,30 (6H, m), 8,33-8,50 (1H, b), 10,42-10,60 (1H, b).
Test
Antibakteriell aktivitet ble målt ved agarplatefor-tynningsmetoden, hvorved den minimale inhiberende konsentra-sjon (ul/ml) overfor forskjellige patogene bakterier ble bestemt. Resultatene er vist i tabellen. I tabellen er bakteriene A, B og C anvendt i testen som følger:
A: Staphylococcus aureus 209P
B: Escherichia coli NIHJ
C: Pseudomonas aeru<g>inosa 1001
De ovenfor angitte resultater indikerer at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse utviser sterk antibakteriell aktivitet.
I tillegg er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse stabile overfor dehydropeptidase I og p-laktamase og utviser høy uringjenvinningsgrad. Enn videre utviser de lav nefrotoksisitet.
Formulerlnaseksempel 1
Kapsel
De ovenfor angitte bestanddeler, hver i pulverform, ble blandet og siktet gjennom en 60-mesh sikt og ble deretter fylt i gelatinkapsler nr. 3, hver inneholdende 25 mg, hvorved kapslene ble fremstilt.
Formuleringseksempel 2
Tablett
De ovenfor angitte bestanddeler, hver i pulverform, ble blandet, underkastet våtgranulering med maisstivelse, tørket og deretter tablettert med en tabletteringsmaskin, hvorved tabletter som hver veide 200 mg, ble fremstilt. Tab-lettene kan, om nødvendig, belegges med sukker.

Claims (9)

1. 1-metylkarbapenemderivat, karakterisert ved formel (I): hvori:R<1> betegner et hydrogenatom eller en C1.4-alkylgruppe,R<2> betegner et hydrogenatom eller en esterrest som kan hydrolyseres in vivo, og A betegner en gruppe av formel (Al): hvori, 1 formel (Al): n betegner 0, 1 eller 2, p betegner 0, 1 eller 2,R<3> betegner et hydrogenatom eller en C1_4-alkylgruppe, og R<4> betegner en gruppe av formel (Q2); i hvilken formel (Q2), B betegner en fenylen-, fenylenalkyl- (hvilken alkyldel er C1.3-alkyl), sykloheksylen-, sykloheksylenalkyl-(hvilken alkyldel er C1.3-alkyl) eller en C^-alkylengruppe som kan ha én til tre substituenter [hvilke substituenter er like eller forskjellige fra hverandre, og hver betegner en amino-, hydroksyl-, sykloheksylalkyl- (hvilken alkyldel er C1.3-alkyl), C1.4-alkyl-, fenyl- eller benzylgruppe], R<7> betegner et hydrogenatom eller en C1.4-alkylgruppe; R<14> betegner en gruppe av formel -C(=NH)R<8> [hvori R<8> be tegner et hydrogenatom, en C^-alkylgruppe eller en gruppe av formel -NR<9>R<10> (hvori R<9> og R<10> er like eller forskjellige fra hverandre, og hver betegner et hydrogenatom eller en C1.4-alkylgruppe) ]; eller et farmakologisk akseptabelt salt derav.
2. 1-metylkarbapenemforbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> betegner et hydrogenatom eller en metylgruppe; eller et farmakologisk akseptabelt salt derav.
3. 1-metylkarbapenemforbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at:R<1> betegner et hydrogenatom eller en metylgruppe, n betegner 0 eller 1, p betegner 0 eller 1,R<3> betegner et hydrogenatom, en metyl- eller etylgruppe,R<7> betegner et hydrogenatom, en metyl- eller etylgruppe,R<14> betegner en formimidoyl-, acetimidoyl- eller amidino gruppe, og B betegner en 1,4-fenylen-, 1, 4-sykloheksylenmetyl-, metylen-, metylmetylen- (-CH(CH3)-), etylen-, trimetylen- eller 2-hydroksypropylengruppe; eller et farmakologisk akseptabelt salt derav.
4. 1-metylkarbapenemforbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at: R<1> betegner et hydrogenatom eller en metylgruppe, n betegner 0 eller 1, p betegner 0, R<3> betegner et hydrogenatom eller en metylgruppe, R<7> betegner et hydrogenatom eller en metylgruppe, R<14> betegner en amidinogruppe, og B betegner en metylen-, metylmetylen- (-CH(CH3)-), etylen-, trimetylen- eller 2-hydroksypropylengruppe; eller et farmakologisk akseptabelt salt derav.
5. 1-metylkarbapenemforbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at: R<1> betegner et hydrogenatom eller en metylgruppe, n betegner 0 eller 1, p betegner 0,R<3> betegner et hydrogenatom,R<7> betegner et hydrogenatom,R14 betegner en amidinogruppe, og B betegner en metylen-, metylmetylen- (-CH(CH3)-) eller etylengruppe; eller et farmakologisk akseptabelt salt derav.
6. 1-metylkarbapenemforbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra 2-{2-[3-(2-guanidinoacetylamino)pyrrolidin-1-ylkarbonyl ]pyrrolidin-4-yltio}-6-(1-hydroksyety1)-1-metyl-1-karbapen- 2-em-3-karboksylsyre, 2-{2-{3-[2-(l-metylguanidino)acetylamino]pyrrolidin-l-ylkarbonyl}pyrrolidin-4-yltio}-6-(1-hydroksyetyl)-1-metyl-l-karbapen-2-em-3-karboksylsyre, 2-{2-{3-[2-guanidino-2-metylacetylamino]pyrrolidin-1-ylkarbonyl}pyrrolidin-4-yltio>-6-(1-hydroksyetyl)-1-metyl-l-karbapen-2-em-3-karboksylsyre, 2-{2-[3-(3-guanidinopropanoylamino)azetidin-l-ylkarbonyl]pyrrolidin-4-yltio}-6-(1-hydroksyetyl)-1-metyl-1-karbapen- 2-em-3-karboksylsyre, 2-{2-[3-(2-guanidino-2-metylacetylamino)azetidin-1-ylkarbonyl]pyrrolidin-4-yltio}-6-(1-hydroksyetyl)-1-metyl-1-karbapen-2-em-3-karboksylsyre, 2-{2-{3-[N-(2-guanidinoacetyl)-N-metylamino]pyrrolidin-l-ylkarbonyl}pyrrolidin-4-yltio}-6-(1-hydroksyetyl)-l-mety1-1-karbapen-2-em-3-karboksylsyre, 2-{2-[3-(4-guanidino-3-hydroksybutanoylamino)azetidin-l-ylkarbonyl]pyrrolidin-4-yltio}-6-(1-hydroksyetyl)-1-metyl-1-karbapen-2-em-3-karboksylsyre, og 2-{2-[3-(2-guanidinoacetylamino)pyrrolidin-1-ylkarbonyl] -l-metylpyrrolidin-4-yltio}-6-(1-hydroksyetyl)-l-metyl-1-karbapen-2-em-3-karboksylsyre, eller et farmakologisk akseptabelt salt derav.
7. Antibakterielt middel, karakterisert ved at det omfatter som effektiv bestanddel en 1-metylkarbapenemforbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 6.
8. Anvendelse av en 1-metylkarbapenemforbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 6 for fremstilling av et medikament for anvendelse ved forhindring eller behandling av infeksiøse sykdommer .
9. Farmasøytisk preparat for forhindring eller behandling av infeksiøse sykdommer, karakterisert ved at det omfatter som effektiv bestanddel en 1-metylkarbapenemforbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 6.
NO19982873A 1995-12-21 1998-06-19 1-metylkarbapenemderivater og farmasöytisk preparat inneholdende disse NO310684B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP33313595 1995-12-21
JP30894096 1996-11-20
PCT/JP1996/003726 WO1997023483A1 (en) 1995-12-21 1996-12-20 1-methylcarbapenem derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO982873D0 NO982873D0 (no) 1998-06-19
NO982873L NO982873L (no) 1998-08-21
NO310684B1 true NO310684B1 (no) 2001-08-13

Family

ID=26565749

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19982873A NO310684B1 (no) 1995-12-21 1998-06-19 1-metylkarbapenemderivater og farmasöytisk preparat inneholdende disse

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6090802A (no)
EP (1) EP0882728B1 (no)
KR (1) KR100386993B1 (no)
CN (1) CN1095843C (no)
AT (1) ATE223411T1 (no)
AU (1) AU711135B2 (no)
CA (1) CA2241092C (no)
CZ (1) CZ298246B6 (no)
DE (1) DE69623497T2 (no)
DK (1) DK0882728T3 (no)
ES (1) ES2181927T3 (no)
HK (1) HK1015766A1 (no)
HU (1) HUP9901376A3 (no)
MX (1) MX9805023A (no)
NO (1) NO310684B1 (no)
NZ (1) NZ324447A (no)
PT (1) PT882728E (no)
WO (1) WO1997023483A1 (no)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6342494B1 (en) 1997-02-07 2002-01-29 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Carbapenem compounds, use thereof, and intermediate compounds of the same
EP1078927B1 (en) 1998-05-01 2006-08-23 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Carbapenem derivatives, utilization thereof and intermediate compounds of the same
WO2000034282A1 (fr) * 1998-12-07 2000-06-15 Sankyo Company, Limited Derives de 1-methylcarbapenem
TWI250160B (en) * 1999-07-06 2006-03-01 Sankyo Co Crystalline 1-methylcarbapenem compound
US7041660B2 (en) 1999-07-06 2006-05-09 Sankyo Company, Limited Crystalline 1-methylcarbapenem derivatives
US6531594B2 (en) * 2000-08-24 2003-03-11 Mitsubishi Chemical Corporation Process for producing 1H-3-aminopyrrolidine and derivatives thereof
TWI290925B (en) 2000-11-20 2007-12-11 Sankyo Co Production of carbapenem antimicrobial agent
RU2289582C2 (ru) * 2001-05-21 2006-12-20 Киото Фармасьютикал Индастриз, Лтд. Соединение карбапенема
US6673829B2 (en) 2001-09-14 2004-01-06 Novo Nordisk A/S Aminoazetidine,-pyrrolidine and -piperidine derivatives
EP1430027B1 (en) 2001-09-14 2010-09-01 High Point Pharmaceuticals, LLC Novel aminoazetidine, -pyrrolidine and -piperidine derivatives
CN101284830A (zh) * 2003-08-25 2008-10-15 三共株式会社 1-甲基碳青霉烯化合物的结晶
WO2006101062A1 (ja) * 2005-03-22 2006-09-28 Daiichi Sankyo Company, Limited １－アルキルピロリジン構造を有するカルバペネム誘導体の製造方法
JPWO2006121151A1 (ja) * 2005-05-13 2008-12-18 第一三共株式会社 １−メチルカルバペネム化合物の結晶
UA101966C2 (en) 2008-01-18 2013-05-27 Мерк Шарп Енд Доме Корп. Beta-lactamase inhibitors

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1283906C (en) * 1983-05-09 1991-05-07 Makoto Sunagawa .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF
JPS62155279A (ja) * 1984-11-08 1987-07-10 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規なβ−ラクタム化合物
EP0182213B1 (en) * 1984-11-08 1990-09-26 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Carbapenem compounds and production thereof
JP3005045B2 (ja) * 1990-02-14 2000-01-31 住友製薬株式会社 新規なβ―ラクタム化合物及びその製造法
TW198034B (no) * 1990-03-27 1993-01-11 Manyu Seiyaku Kk
RU2093514C1 (ru) * 1991-06-04 1997-10-20 Санкио Компани Лимитед Производные 1-метилкарбапенема и способ их получения
US5712267A (en) * 1991-06-04 1998-01-27 Sankyo Company,. Limited Carbapenem derivatives, their preparation and their use as antibiotics
JP3048196B2 (ja) * 1991-06-20 2000-06-05 第一製薬株式会社 カルバペネム誘導体
CZ290002B6 (cs) * 1992-03-11 2002-05-15 Sankyo Company Limited Antimikrobiální karbapenemové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek
JP3411589B2 (ja) * 1992-05-11 2003-06-03 第一製薬株式会社 カルバペネム誘導体
JP3344662B2 (ja) * 1992-09-14 2002-11-11 三共株式会社 カルバペネム−３−カルボン酸誘導体
JPH06199860A (ja) * 1992-09-16 1994-07-19 Sankyo Co Ltd カルバペネム誘導体
AU4912393A (en) * 1993-06-15 1994-12-22 Dong Kook Pharmaceutical Co., Ltd. 1-beta-methyl-2-thiolic carbapenem derivatives
GB9320816D0 (en) * 1993-10-08 1993-12-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Novel compounds
CZ342098A3 (cs) * 1996-04-26 1999-02-17 Sankyo Company, Limited 1-Methylkarbapenemové deriváty

Also Published As

Publication number Publication date
EP0882728A4 (en) 1999-03-24
AU1171897A (en) 1997-07-17
MX9805023A (es) 1998-11-30
NO982873L (no) 1998-08-21
HK1015766A1 (en) 1999-10-22
CA2241092A1 (en) 1997-07-03
PT882728E (pt) 2002-11-29
DK0882728T3 (da) 2003-01-06
NZ324447A (en) 1999-08-30
CZ298246B6 (cs) 2007-08-01
HUP9901376A3 (en) 2000-03-28
KR100386993B1 (ko) 2003-12-18
ATE223411T1 (de) 2002-09-15
HUP9901376A2 (hu) 1999-08-30
DE69623497T2 (de) 2003-05-28
EP0882728A1 (en) 1998-12-09
ES2181927T3 (es) 2003-03-01
CZ191898A3 (cs) 1998-09-16
CA2241092C (en) 2004-04-27
CN1095843C (zh) 2002-12-11
US6090802A (en) 2000-07-18
CN1209130A (zh) 1999-02-24
DE69623497D1 (de) 2002-10-10
AU711135B2 (en) 1999-10-07
EP0882728B1 (en) 2002-09-04
NO982873D0 (no) 1998-06-19
KR19990071960A (ko) 1999-09-27
WO1997023483A1 (en) 1997-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO164980B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive karbapenemderivater.
FI101226B (fi) Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 2-£2-(karbonyyli)pyrrolidin-4- yylitio|-6-(1-hydroksietyyli)-1-metyylikarbapen-2-eemi-3-karboksyyliha ppojohdannaisten valmistamiseksi
EP0333175A1 (en) 3-Pyrrolidinylthio-1-azabicyclo (3.2.0)hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
NO310684B1 (no) 1-metylkarbapenemderivater og farmasöytisk preparat inneholdende disse
EP0747381A1 (en) Carbapenem derivative
RU2097383C1 (ru) Производные карбапенема и способ их получения
EP1340757A1 (en) 1-methylcarbapenem derivatives
JP2955276B2 (ja) １−メチルカルバペネム誘導体を含有する抗菌剤
RU2162088C2 (ru) 1-метилкарбапенем или его фармакологически приемлемые соли, композиция, способ предупреждения или лечения бактериальных инфекций
JP2965922B2 (ja) １−メチルカルバペネム誘導体
DE60130916T2 (de) Neue beta-lactamverbindungen und verfahren zu deren herstellung
JP3199300B2 (ja) １−メチルカルバペネム誘導体
JP3384768B2 (ja) １−メチルカルバペネム誘導体を含有する医薬
RU2160737C2 (ru) Производные 1-метилкарбапенема, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ антибактериального воздействия
JPH06145173A (ja) １−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸化合物
JPH04321688A (ja) ２−（置換ピロリジニルチオ）カルバペネム誘導体
JPH10168081A (ja) １−メチルカルバペネム誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees