CZ191898A3

CZ191898A3 - Deriváty 1-methylkarbapenenu, jejich složení, příprava a použití

Info

Publication number: CZ191898A3
Application number: CZ981918A
Authority: CZ
Inventors: Isao Kawamoto; Yasuo Shimoji; Katsuya Ishikawa; Katsuhiko Kojima; Hiroshi Yasuda; Satoshi Ohya; Yukio Utsui
Original assignee: Sankyo Company Limited
Priority date: 1995-12-21
Filing date: 1996-12-20
Publication date: 1998-09-16
Also published as: NO982873L; ATE223411T1; NO310684B1; DE69623497D1; DE69623497T2; KR100386993B1; MX9805023A; ES2181927T3; NO982873D0; US6090802A; CZ298246B6; NZ324447A; CN1095843C; PT882728E; AU1171897A; CA2241092C; HUP9901376A3; AU711135B2; KR19990071960A; WO1997023483A1

Description

DERIVÁTY 1 METHYLKARBAPENEMU, JEJICH SLOŽENÍ, PŘÍPRAVA A POUŽITÍ

Oblast techniky

Předložený vynález představuje deriváty 1 -methy1karbapenemu mající vynikající antibakteriální účinky, prostředky pro prevenci a léčbu infekčních onemocnění obsahující kterýkoliv 2 uvedených derivátu jako účinnou složku, použití uvedených derivátů při přípravě léku použitého pro prevenci nebo léčbu infekčních chorob a postup prevence nebo léčby, ve kterém je zahrnuto podávání farmakologicky účinného množství některého z uvedených derivátů tep]okrevným živočichům,

Dosavadn1 stav techn i ky

V současných pracích ( H. Kropp a spol., Antimicrob. ňgents, Chemother. , 22, 62 ( 1982) ; Ξ. R. Norrby a spol . , ibid. , 23, 300 (1983)) je uvedeno, že derivátu Lhienamycinu mají vynikající antibakteriální účinky, ale že tyto ztrácejí účinky následkem rozkladu dehydropeptidázou I, která je inaktivujícím enzymem derivátů thienamycinu přítomným v lidském těle a vykazujícím po malou schopnost regenerace moči

Dále je známo, že imipenem, který je jedním z derivátů thienamycinu, je přicinou nefrotoxicity. Sloučeniny, které mohou vyléčit tyto poruchy a které projevují vynikající antibakteriální účinky, stádiu výzkumu. Byly objeveny deriváty kurbapeíienu majíc! methylovou a 2-subsLituovanou seznamte se např. Koka i č skupinu na 1-pozici karbapenemového jádra pyrro1 idin-4-y1thi o skupinu na 2-pozici, s USP 5122604, Japonskou Patentovou Žádostí

Hej 5-339269, Japonskou Patentovou Žádostí Kokai č. He i

6-172356 a Japonskou Patentovou Žádostí Koka i č. Hei 6-199860.

Podstata vynálezu

Uvedeni vynálezci se zabývali výzkumem sloučeniny, která by překonala výše uvedené nedostatky derivátu thienamycinu a která projevuje silné protibakteriální účinky. Předložený vynález představuje novou řadu derivátů 1 -methy1karbapenemu (I), které máji zvýšené antibakteriálη 1 účinky a metabo1 ickou stabilitu » ·

00 k · · » 0 0 ·

0· ·· • 00 (vylepšenou schopnost obnovy moči a vyšší stabilitu proti působě ní dehydropeptidázy I a /) lakLamázy) a také projevují nízkou nefrotoxicitu. Sloučeniny (I) jsou velmi účinné při prevencí nebo léčbě infekčních chorob.

Předložený vynález představuje novou řadu derivátů nebo

1methylkarbapenemu, prostředky pro prevenci infekčních chorob obsahující uvedené deriváty jako efektivní složku, použití derivátů při přípravě farmaceutik určených pro prevenci nebo léčbu infekčních chorob, postup prevence nebo léčby infekčních chorob, ve kterém je zahrnuto podávání farraakologicky efektivního množství derivátů teplokrevným živočichům, a syntetický proces přípravy těchto derivátů.

éČbu

Derivát 1 - methylkarbapenemu podle představen následujícím vzorcempředloženého vynálezu je

kde ^:

R¹ představuje atom vodíku nebo Ci-4 alkylovou skupinu, ii² představuje atom vodíku nebo esterový zbytek, který může být hydro lyžován i n mi/o,

A je skupina představená vzorcem (Al), (A2), ( A3) nebo (A4) :

----CON

R³ ( Al ) • · « ( Α2) _r20

_r20

R¹⁶

CON ( A4) kde ve vzorci (Al) : n nabývá hodnoty 0, 1 nebo p nabývá hodnoty 0, 1 nebo

R³ představuje atom vodíku R⁴ je skupina představená

2,

2, nebo Ci-4 a 1 vzorcem (Ql) kýlovou skupinu, nebo i Q2) ;

·*· »« »· ·«

R'

-CO-Bí no ' W*-^- ' kde ve vzorci (Ql) :

m nabývá hodnoty O, 1 nebo 2,

R⁵ představuje atom vodíku, Ci 4 alkylovou skupinu, která může rait jeden substituent (uvedený substituent je amino, hydroxylová, karbamoy1ová, karbamoyloxy, kyano, sulfamoylová nebo karboxy skupina), nebo skupinu vzorce -C(=NH)R^S [ kde R^s je atom vodíku, Ci-4 alkylová skupina nebo skupina vzorce -NR⁹R¹⁰ (ve kterém R⁹a ϊΐ^1θ jsou stejné nebo rozdílné a jednotlivě představují atom vodíku nebo Ci-4 alkylovou skupinu)],

R^ř> představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu, atom halogenu nebo skupinu vzorce NR¹¹R¹² [ve kterém R¹¹ a R¹² jsou stejné ne bo rozdílné a jednotlivě představují atom vodíku nebo Ci_4 alky 1ovou skup inu], ve vzore i (Q2) :

B představuje fenylenovou, fenylena1ky1ovou (alkylová část uvedené fényíena1ky1ové skupiny je C1-3 alkyl), cyk1ohexenovou, cyklohexena1kylovou (alkylová část uvedené cyk1ohexena1kylové skupiny je C’i-3 alkyl) nebo Ci.s alkylenovou skupinu, která múše mít je den až tři substituenty [uvedené substituenty nezávisle představují amino, hydroxy1ovou, cyk1ohexy1 a 1kylovou (alkylová část uvedené cyk1ohexy1 a 1kylové skupiny je Ci.3 alkyl), C1-4 ♦ ·« ··· · · · ··*· «··· · · · • · a« * » a · ·

- 5 alkylovou, fenylovou nebo bensylovou skupinu],

R⁷ představuje atom vodíku nebo C1.4 alkylovou skupinu,

R¹⁴ představuje atom vodíku, Ci.4 alkylovou skupinu nebo skupinu vzorce -C(=NH)R⁸ íkde R³ představuje atom vodíku, Ci 4 alkylovou skupinu nebo skupinu vzorce -NR⁹R'° (ve které R⁹ a R^1Q jsou stejné nebo rozdílné a jednotlivé představují atom vodíku nebo C1-4 alkylovou skupinu)];

ve	vzorci	( A2) :
r	nabývá	hodnoty	0,	1	nebo	2,
n	nabývá	hodnoty	0,	1	nebo	2,
P	nabývá	hodnoty	0,	1	nebo	2,

p2o p^_ed_st avuje atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu,

R¹³ představuje atom vodíku nebo C1-4 alkylovou skupinu, která může mít jeden substituent (uvedený substituent je amino, hydroxylová, karbamoylová, karbamoy1oxy, kyano, su1famoy1ová nebo karboxy skupina),

R²¹ představuje atom vodíku, C1.4 alkylovou skupinu, která může mít jeden substituent (uvedený substituent je amino, hydroxylová, karbamoy1ová, karbamoy1oxy, kyano, sulfamoylová nebo karboxy skupina) nebo skupinu vzorce -C(^NH)R⁸ l kde R^s představuje atom vodíku, Ci 4 alkylovou skupinu nebo skupinu vzorce NR⁹R¹⁰ (ve kterém R⁹ a R¹⁰ jsou stejné nebo rozdílné a jednotlivě představují atom vodíku nebo C1..4 alkylovou skupinu)];

ve vzore i (A3) ^: r nabývá hodnoty 0, í nebo 2, q nabývá hodnoty 0, 1 nebo 2,

R¹⁸ a R¹⁹ jsou stejné nebo rozdílné a jednotlivě představují atom vodíku nebo Ct_4 alkylovou skupinu,

R²° představuje atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu,

R23 představuje atom vodíku, C14 alkylovou skupinu, která může mít jeden substituent (uvedený substituent je amino, hydroxylová, karbamoy1ová, karbamoy1oxy. kyano, sulfamoylová nebo karboxy skupina) nebo skupinu vzorce C(-NH)E⁸ (kde R^s představuje atom vodíku, C'i_4 alkylovou skupinu nebo skupinu vzorce -NR⁹R¹⁰ (ve které R⁹ a R¹⁰ jsou stejné nebo rozdílné a jednotlivě představuji atom vodíku nebo C1-4 alkylovou skupinu)]; a « · Φ · 1

Φ · 1 • « · ·

ve vzore 1	( A4) :
r nabývá	hodnoty	0,	1 nebo
3 nabývá	hodnoty	0	nebo 1,
t nabývá	hodnoty	0,	i nebo

R¹⁶ představuje atom vodíku nebo C1-4 alkylovou skupinu.

R¹⁷ představuje atom vodíku, C1-4 alkylovou skupinu nebo skupinu vzorce -C(=NH)R⁸ [kde R⁸ představuje atom vodíku, Ci 4 alkylovou skupinu nebo skupinu vzorce -NR⁹R^1C (ve kterém R⁹ a R¹⁰ jsou stejné nebo rozdílné a jednotlivě představují atom vodíku nebo Ci-4 alkylovou skupinu)],

R²° představuje atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu.

Příklady C1-4 alkylové skupiny, která je uváděná v definicích R¹ , R³, R⁵, R⁷, R⁸ , R⁹ , R¹⁰, R^{1 1} , R¹². R¹³, R¹⁴, R¹⁶, R¹⁷, R^1S,

R¹⁹, R^{2 1} a R²² výáe uvedených vzorců, představují methylovou, ethylovou, propylovou, isopropy1ovou, butylovou, isobutylovou, sek-buty1ovou a t-butylovou skupinu, výhodná je methylová a ethylová skupina, nejvýhodnější je methylová skupina,

R¹, R³, R⁷, R⁹ , R¹¹, R¹², R¹⁶, R¹⁸ a R¹⁹ výhodně představují atom vodíku, methylovou a ethylovou skupinu, výhodný je atom vodíku a methylová skupina, nejvýhodnější je atom vodíku.

‘'Substituent C1 .4 alkylové skupiny, která může mít jeden substituent podle detimce R⁵, R¹³, R²¹ nebo R²³ výhodně představuje amino, hydroxylovou, karbamoy1ovou, kyano a karboxy skupinu.

Vzorky C1.4 alkylové skupiny, která může mit jeden substituent mohou představovat methylovou, ethylovou, propylovou, butylovou, aminoethy1ovou, am i nopropy 1 ovou, hydroxyethylovou, liydroxypropylovou, karbamoy1 methylovou, karbamoylethylovou, karbamoy1oxyethy lovou, kyanomethy1ovou, kyanoethy1ovou, sulfamoylmethy1ovou, sullamoylethylovou, karboxyethy1ovou, karboxymethy1ovou a karboxypropylovou skupinu, výhodná

2-am1noethy1ová, 2-hydroxyethy1ová, methylová a karboxymethy1ová skupina.

Vzorky R¹³ 2ahrnuji atom vodíku 2 -hydroxyethylovou, 2 -am1noe thy1ovou.

methylovou a karboxymethy1ovou skupinu, výhodný je atom vodíku a methylová skupina, nejvýhodnější je atom vodíku.

Vzorky “skupiny, která je vyjádřena vzorcem -NR⁹R^W uvedené v definici R⁸ mohou zahrnovat amino, methy1ami no, dimethy1ami no, je methylová, ethylová, karbamoy1methylová, kyano a methylovou, ethylovou, karbamoyiethy1ovou, kyanoethylamino a diethylamino skupinu, výhodnější je amino skupina.

Vzorky R⁸ zahrnují alom vodíku a methylovou, ethylovou, amino, methy1ami no, di methy1ami no, ethylamino a diethylamino skupinu, výhodnější ]e atom vodíku, methylová a amino skupina, nejvýhodnější je amino skupina.

Vzorky skupiny, která je vyjádřena vzorcem -C(=NH)R^S uvedené v definici R⁵, R¹⁴, R¹⁷, R^{3 1} a R³³ zahrnují formimidoylovou, ace tímidoylovou a amidino skupinu, výhodnější je amidino skupina. Vzorky R⁵ zahrnuji atom vodíku a methylovou, ethylovou, 2-hydroxyelhy1ovou, 2 - aminoethy1ovou, karbamoylmethy1ovou, kyanoraethylovou, karboxymethylovou, formimidoylovou, acetimidoylovou a amidino skupinu, výhodný je atom vodíku a methylová, formimi doylová, acetimidoy1ová a amidino skupina; výhodnější je atom vodíku, meLhylová a amidino skupina; a ne ji výhodně i š í je atom vodíku a methylová skupina.

Vzorky R¹⁴ zahrnují atom vodíku a methylovou, ethylovou, formimidoylovou, acetimidoy1ovou a amidino skupinu, výhodný je atom vodíku, methylová a amidino skupina; výhodnější je atom vodíku a amidino skupina; nejvýhodnější je amidino skupina.

Vzorky R¹⁷ zahrnují atom vodíku a methylovou, ethylovou, formimidoylovou, acetiroidoy1ovou a amidino skupinu, výhodný je atom vodíku, acetiroidoy1ová a amidino skupina, nejvýhodnější je atom vodíku a amidino skupina

Vzorky R^{3 1} zahrnují atom vodíku a methylovou, ethylovou, 2-hydroxyethy1ovou, 2-aminoethylovou, karbamoylmethylovou, kyanomethylovou, karboxymethylovou, formimidoylovou, acetimidoy1ovou a amidino skupinu, výhodný je atom vodíku a methylová, foraimidnytová, acetimidoy1ová a amidino skupina; výhodnější je atom vodíku a methylová a amidino skupina; neivýhodnější je atom vodíku a methylová skupina.

Vzorky R²³ zahrnují atom vodíku a methylovou, ethylovou, 2-hydroxyethylovou, 2-aminoethylovou, karbamoy1methy1ovou, kyanomethylovou, karboxymethy1ovou, formimidoylovou, acetimidoy1ovou a amidino skupinu, výhodný je atom vodíku a methylová, formimidoylová, acetimidoy1ová a amidino skupina; výhodnější je atom vodíku a amidino skupina; nejvýhodnější je amidino skupina.

Vzorky atomu halogenu, který je uveden v definici R⁶, zahrnují atomy fluoru, chloru a bromu, výhodný je atom chloru.

Vzorky skupiny, která je vyjádřena vzorcem -NR¹¹R¹³ uvedené v definici R⁶ zahrnují amino, methy1ami no, dimethy1ami no, ethylamino a diethylamino skupinu, výhodná je amino skupina

Vzorky R^e zahrnují atom vodíku a hydroxylovou a amino skupinu, výhodný je atom vodíku a hydroxylová skupina, nejvýhodnější je atom vodíku.

Vzorky ienylenové skupiny uvedené v definici B mohou zahrnovat 1,2-feny1enovou, 1,3 fenylenovou a i,4-fenylenovou skupinu, výhodná je 1,4-feny1enová skupina.

Vzorky cyk1ohexenové skupiny uvedené v definici B mohou zahrnovat 1,2-cyk1ohexenovou, 1,3-cyk1ohexenovou a 1,4-cyk1ohexenovou skupinu, výhodná je 1,4 cyklohexenová skupina.

Alkylová část feny1ena1kylové skupiny nebo cyk1ohexena1kylové skupiny uvedené v definici B představuje lineární nebo větve nou Ci_3 alkylovou skupinu. Vzorky mohou zahrnovat methylovou, ethylovou a propylovou skupinu, výhodná je methylová a ethylová skupina, nejvýhodnějšl je methylová skupina.

Vzorky výše popsané 1,4-feny1enmethylovou, fenylenalkýlové skupiny mohou zahrnovat

1,4-feny1enethýlovou, 1,4- f enylenpropylovou, 1,3 fenylenmethylovou, 1,3-fenylenethylovou, 1,2-fenylenmethylovou a 1,2-fenylenethylovou skupinu, výhodná je

1.4- feny1enmethylová skupina

Vzorky výše popsané cyk1ohexena1kylové skupiny mohou zahrnovat

1.4- cyklohexenmethylovou, 1,4-cyk1ohexenethy1ovou, 1,4-cyklohexenpropy1ovou, 1,3-cyk1ohexenmethy1ovou, 1,3 - cykIohexenethy1ovou,

1,2-cyk1ohexenmethy1ovu a 1,2-cyk1ohexenethy1ovou skupinu, výhodná je 1,4-cyk1ohexenmethy1ová skupina.

Alkylenová část alkylenové skupiny“, která může mít jeden až tři substituenty uvedené v definici B 2načí lineární Ci 5 alkylenovou skupinu. Vzorky mohou zahrnovat methylenovou, ethylenovou, tri methylenovou, tetramethy1enovou a pentamethylenovou skupinu, výhodná je methylenová, ethylenová, trimethylenová a tetrafnethylenová skupina- výhodnější je methylenová, ethylenová a trimethylenová; nejvýhodnějši je methylenová skupina.

Alkylová část cyk1ohexy1 a 1kylové skupiny substituentů výše popsané alkylenové skupiny je lineární C1-3 alkylovou skupinou. Vzorky zahrnuji methylovou, ethylovou a propylovou skupinu, výhodná je methylová skupina.

Vzorky výše popsané cyk1ohexy1 a 1ky1ové skupiny mohou zahrnovat cyk1ohexy1methy1ovou, cyk1ohexy1ethy1ovou a cyk1ohexy1propy1ovou skupinu, výhodná je cyklohexylmethylová skupina.

Alkylová skupina substituentů výše popsané alkylenové skupiny zahrnuje lineární nebo větvenou C14 alkylovou skupinu Vzorky « 4 « « mohou zahrnoval methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobuty1ovou, sek-buty1ovou a t-butylovou skupinu, výhodná je methylová, ethylová, isopropylová a isobutylová skupina. výhodnější je methylová a isobutylová skupina: nejvýhodnější je methylová skupina.

Vzorky B zahrnují 1,4-feny1enovou, 1,4-cyk1ohexenmethy1ovou, methylenovou, methy1 methylenovou (-CH(CH3)-), ethylenovou, trimeLhylenovou a 2 hydroxypropylenovou skupinu, výhodná je methylenová, methylmethylenová (-CH( CH3)-). ethylenová, tri methy1enová a 2 hydroxypropylenová skupina: výhodnější je methylenová, methy1methy1enová ( -CH( CH3) ) a ethylenová skupina: nejvýhodnější je methylenová skupina.

A je výhodně představeno vzorcem (AI), ( A2) nebo (A3).

R⁴ je výhodně představeno vzorcem (Q2).

R²⁰ je výhodně představeno hydroxy1ovou skupinou.

Pojem esterový zbytek, který může být hydrolyzován in vivo uvedený v definici R² označuje skupinu, která může být hydro 1yzovaná chemickou nebo biologickou metodou, např. hydrolýzou v živém organismu, přičemž je získána volná kyselina nebo její sul. Požadované vlastnosti derivátu mohou být zjištěny podáním tohoto derivátu zvířatům, např. krysám nebo myším, nitrožilními injekcemi a studiem přítomnosti původního derivátu nebo jeho farmakolo g i cky akceptovatelné soli v tělesné kapalině těchto zvířat po podání derivátu. Vzorky takových esterových zbytků zahrnují acy1oxya1kylovou, alkoxykarbonyloxyalky1ovou, ftalidylovou skupinu a (2-oxo-1,3 dioxolen-4-y1)alky1ové skupiny, které mohou mít alkylovou nebo arylovou skupinu na své 5 pozici.

Acylová” část acyloxyalkylové skupiny představuje lineární nebo větvenou Ci_s alkanoylovou skupinu, která může být substituovaná C3 ti cyk 1 oa 1 kylovou skupinou, zatímco alkylová část představuje lineární nebo větvenou C1-4 alkylovou skupinu. Vzorky acyloxya1kylové skupiny mohou zahrnovat pivaloy1oxymethy1ovou,

1sobutyryloxymethy1ovou, 1 (isobutyryloxy)ethylovou, acetoxymethy1ovou, 1 -(acetoxy)ethylovou, 1 - methylcyk1ohexy1 karbony!oxy methylovou, 1 -methy1cyk1openty I karbonyΪoxymethyIovou. 2-ethylbutyryloxymethy1ovou a hexanoyloxymethy1ovou skupinu, výhodná je P i va1oy1oxymethy1ová, acetoxymethy1ová a 1 methylcyk1ohexy1 karbony1oxymethy1ová skupina.

Alkoxy část a 1koxykarbony1oxya1ky1ových skupin představuje lineární nebo větvenou C1..3 alkoxy něho cyk 1 oa 1 koxy skupinu.

• « • · · # zatímco alkylová část představuje lineární nebo větvenou Cj-4 alkylovou skupinu. Vzorky a Ikoxykarbony1oxya1kyIové skupiny mohou zahrnovat t-butoxykarbony1oxymethy1ovou, 1 - ( methoxykarbony1oxy) ethylovou, 1-(ethoxykarbonyloxy)ethy1ovou, l-( 1sopropoxykarbony1oxy)ethy1ovou, 1 - ( t-butoxykarbony1oxy)ethy1ovou, 1 -<cyk1ohexy1 karbonyloxy)ethylovou a 1-(cyk1opentylkarbony1oxy1ethy1ovou skupinu, výhodná je 1 -( isopropoxykarbony1oxy)ethy1ová a 1 -(cyk1 o hexy1 karbony1oxy)ethylová skup i na

Vzorky 1 -(2-oxo- 1,3 dioxo1en 4 y1)a 1ky1ové skupiny, které mohou mit alkylovou nebo arylovou skupinu na své 5-pozici mohou zahrnovat 2-oxo-1,3-dioxo1en-4-ylmethylovou, 1 - ( 2-oxo- 1,3-dioxolen-4-yl)ethylovou, 5-methyl-2-oxo- 1,3-dioxolen-4-ylmethyIovou,

-í 5 methyl -2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)ethylovou, 5 ethyl-2-oxo-1,3d1oxolen-4-ylmethylovou, 5-propyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethylovou 5-feny1 - 2 oxo- 1,3-d1oxo1en-4-y1methy1ovou skupinu, výhodná je 5-methy12-oxo-1,3 dioxolen-4-ylmethy1ová skupina.

R² výhodně představuje atom vodíku nebo esterový 2bytek, který může být hydrolyzován in i/ii/o. Výhodné vzorky esterového zbytku zahrnují 5-methy1 - 2-oxo-1,3-di oxo1en-4-y1methy1ovou, acetoxymethylovou, pivaloyloxymethylovou, 1 -methylcyk1ohexy1 karbony1oxymethylovou, 1-(isopropoxykarbony1oxy)ethy1ovou a 1 ( cyk1ohexy1 oxykarbonyloxy)ethy1ovou skupinu, nejvýhodnějš1 je atom vodíku, n výhodně nabývá hodnoty 0 nebo 1, nejvýhodnější hodnota n je 1.

P výhodně nabývá hodnoty 0 nebo 1, nejvýhodnější hodnota p je 0.

m výhodně nabývá hodnoty 1 r výhodně nabývá hodnoty 0 nebo 1, nejvýhodnější hodnota r je 1.

q výhodně nabývá hodnoty i nebo 2, nejvýhodněJě1 hodnota q je 1 .

s výhodně nabývá hodnoty 0.

t výhodně nabývá hodnoty 0 nebo 1 Ve skupině vyjádřené vzorcem zvláštní omezení pozice nejvýhodnějsí hodnota t je 1.

neexistuje žádné skupiny vzorce

CAI) nebo (A2) subst i tuentu (CHz)j>-NR³R⁴ nebo - ( CH2) p NR^{1 3}R^{2 1} . Pakliže n nabývá hodnoty 0, potom je výhodná 3 pozice kruhu obsahujícího dusík (azetidin). Pakliže n nabývá hodnoty 1, potom je výhodná 3 pozice kruhu obsahujícího dusík lpyrro11din). Pakliže n nabývá hodnoty 2, potom je výhodná 3- nebo 4-pozice kruhu obsahujícího dusík (piperidin). Neexistuje žádné zvláštní omezení pozice substituentů R^ls nebo R¹⁹ ve skupině vyjádřené vzorcem (A3).

Neexistuje žádné zvláštní omezení pozice substituentu kruhu obsahujícího dusík ve skupině vyjádřené vzorcem ίA4). Pakliže ( Λ4) vzorce m « « tartrát, askorbát, jako sůl glycinu, t nabývá hodnoty O, potom je výhodná 3 pozice uvedeného kruhu obsahujícího dusík (azetidin). Pakliže t nabývá hodnoty 1, potom je výhodná 3-po2Íce kruhu obsahujícího dusík ( pyrro1 idin) . Pakliže t nabývá hodnoty 2, potom je výhodná 3- nebo 4 pozice uvedeného kruhu obsahujícího dusík (piperidin).

Neexistuje žádné zvláštní omezení pozice substituentu -CO- části ve skupině vyjádřené vzorcem (Q1), avšak, v kterémkoliv případě kdy m nabývá hodnoty 0, 1 a 2 je výhodná 2-pozice kruhu obsahujícího dusík.

Neexistuje žádné zvláštní omezení pozice substituentu R⁶, jestliže však m nabývá hodnoty 1, potom je výhodná 4-pozice pyrrolidinového kruhu.

Pokud je nezbytné. sloučenina (I) může být přeměněna na její farmakologicky akceptovatelnou sůl.

Vzorky farmako1ogicky akceptovate1ných solí zahrnují soli minerálních kyselin takové jako hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid. fosfát, síran a dusičnan; sulfonaty takové jako methansulfonat, ethansulfonat, benzensulfonat a p-tolensulfonat; kyselé dodatečné soli např. soli organických kyselin takové jako oxalát, citrát, maleát, sukcinát, laktát, glukonát a malát;

sůl lysinu, sůl acetát, benzoát, mandelat, soli amino kyselin takové sůl ornithinu, takové jako sůl argini nu, oxalát, tartrát, citrát, sodná sůl, draselná sůl, glutamát a aspartát; soli anorganických kyselin lithná, sůl sodná, sůl draselná. sůl vápníku a sůl hořčíku;

a soli s organickými bázemi takové jako amonná sůl, sůl triethylaminu, sůl diisopropylami nu a sůl cyk1ohexy1ami nu. Z uvedených solí jsou výhodné hydrochlorid, hydrobromid, fosfát, síran, methansu1fonát, p-loluensulfonát, acetát, laktát, glutamát, aspartát, amonná sůl a sůl triethylaminu; výhodnější je hydrochlorid. síran, methansulfonát, citrát, acetát a laktát; nejvýhodnějš1 je hydrochlorid a sulfonát.

Pakliže je sůl sloučeniny (I) ponechána působeni vzduchu dochází k vytvoření hydrátu nebo produktu absorbujícího vodu, tato je připravena lyofilizací vlastního vodného roztoku nebo překrysta1izael. Tyto soli jsou také zahrnuty vrámci předloženého vyná1ezu.

Sloučeniny (I) předloženého vynálezu zahrnuji isoner a směsi isomerú. Výhodným vzorkem isomeru je sloučenina, která má R konfigurací na 1-pozici, (5S, feS) konfiguraci na 5 a fe pozici

A A · A * * AAA fl · • · A · · • a « a · · · • a a aaa · · a a A · A ·· * * podobně jako u Lhienaiycinu a R konfiguraci na a-pozici maj lei hydroxylovou skupinu v substituentů 6 pozice. (2S, 4S) konfigurace snadno zaváděná z (2S.4R)- 4-hydroxyproli nu je výhodná jako 2a 4- pozice pyrroI idi nové části suhstituentu na 2-pozici derivátů karbapenemu.

Výhodnými sloučen inami majícími vzorec (I) jsou následující

( 1 )	sloučen i ny,	ve	kterých	R¹	představuje	atom	vodíku nebo	methy
lovou skupinu;
( 2)	sloučeniny,	ve	kterých	R¹	představuje	atom	vod 1 ku;
( 3)	sloučeniny,	ve	kterých	R²	představuje	atom	vodíku;
( 4)	s1oučen i ny,	ve	kterých	A	je skupina vzorce	(Al), R⁴ je	skup i

na vzorce (Ql) a (4-1) n nabývá hodnoty 0 nebo 1.

(4-2) p nabývá hodnoty 0 nebo 1, (4-3) p nabývá hodnoty O, (4-4) R³ představuje atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu, (4-5) R³ představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, (4-6) R³ představuje atom vodíku, (4-7) m nabývá hodnoty 1, (4-8) R^s představuje atom vodíku nebo methylovou, ethylovou, 2-aminoethy1ovou, 2-hydroxyethylovou, karbamoylmethylovou, kyanomethylovou, karboxyaethylovou, formimidoylovou, acetimidoy1ovou nebo amidino skupinu, (4-9) R⁵ představuje atom vodíku nebo methylovou, formimidoylovou, acetimidoylovou nebo amidino skupinu, (4-lúi R⁵ představuje atom vodíku nebo methylovou nebo amidino skupinu, (4-11) R⁵ představuje atom vodíku.

(4-12) R^Ď představuje atom vodíku nebo hydroxylovou, amino, rcethylamino nebo dimethylamino skupinu, (4-13) R⁶ představuje atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu, (4-14) R⁶ představuje atom vodíku;

(5) sloučeniny, ve kterých A je skupina vzorce (AI), R⁴ je skupina vzorce (Q2> a ( 5 - 1 ) n nabývá hodnoty 0 nebo 1 , (5-2) p nabývá hodnoty 0 nebo 1, (5-3) p nabývá hodnoty 0, (5-4) R³ představuje skupí nu.

atom vodíku. methylovou nebo ethylovou (5-5) R³ představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, (5 6) R³ představuje atom vodíku, (5-7) R⁷ představuje atom vodíku, skup i nu, (5-8) R⁷ představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, (5-9) R⁷ představuje atom vodíku, (5-10) R¹⁴ představuje atom vodíku nebo methylovou, ethylovou, formimidoy1ouou, acetimidoy1ovou nebo araidino skupinu, (5-11) R¹⁴ představuje atom vodíku, methylovou nebo amidino skupinu, (5-12) R¹⁴ představuje atom vodíku nebo aBidino skupinu, (5-13) R¹⁴ představuje affiidino skupinu, (5-14) B představuje 1,4-feny 1 enovou, 1,4-r-yklohexenmethýlovou, methylenovou, methy 1 methyl enovou (-CIKCH3)'), ethylenovou, trimethylenovou nebo 2-hydroxypropy1enovou skupinu, (5-15) B představuje methylenovou, methylmethylenovou (-CIKCH3)-), ethylenovou, tr i methy 1 enovou nebo 2 -hydroxypropylenovou skupinu, (5-16) B představuje methylenovou, methy1methy1enovou (-CHCCH3) ) nebo ethylenovou skupinu, a (5-17) B představuje methylenovou skupinu, v tomto pořadí;

(6) sloučeniny, ve kterých A je skupina V2ore (A2) a methylovou nebo ethylovou

( 6- 1 )	r	nabývá	hodnoty	0	nebo	1 ,
(6-2)	r	nabývá	hodnoty	1
(6-3)	n	nabývá	hodnoty	0	nebo	1 ,
( 6-4)	P	nabývá	hodnoty	0	nebo	1,
( 6 - 5)	P	nabývá	hodnoby	0
( 6 - 6)	R¹³ představuje	atom	vod

aminoethy1ovou, 2-hydroxyethylovou, karbamoylmethy1ovou, kyanomethylovou nebo karboxymethylovou skupinu,

( 6-7)	R¹³	představuje	atom	vod 1 ku
(6-8)	R¹³	představuj e	atom	vod1 ku
(6 9)	R²⁰	představuje	atom	vod í ku

(6-10) R²° představuje hydroxylovou skupinu, (/)-11) R^{2 1} představuje atom vodíku nebo methylovou, ethylovou, 2-am1noethy1ovou, 2 -hydroxyethy1ovou. karbamoylmethy1ovou. kyanomethylovou, karboxymethylvou, formimidoy1ovou, aceti midoyIovou nebo amidi no skupinu, (6-12) R^{2 1} představuje atom vodíku nebo methylovou, formim1doy1 ovou, acetim1doy1ovou nebo araidino skupinu.

(6-13) R^{3 1} představuje atom vodíku, methyl skupinu nebo pak amidino skupinu, (6-14) R^{2 1} představuje atom vodíku nebo methyl skupinu· (7) sloučeniny, ve kterých A je skupina vzorce (A3) a (7-1) r nabývá hodnoty 0 nebo 1, (7-2) r nabývá hodnoty 1, (7 3) q nabývá hodnoty 1 nebo 2, (7-4) q nabývá hodnoty 1, (7-5) R³⁰ představuje atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu, (7-6) R²° představuje hydroxylovou skupinu, (7-7) R¹³ a R^1<3 jsou stejné nebo rozdílné a jednotlivě představují atom vodíku nebo methylovou skupinu, (78) R^J3 a R^ig jednotlivé představují atom vodíku, (79) R³³ představuje atom vodíku nebo methylovou, ethylovou, 2-aminoethylovou, 2-hydroxyethy1ovou, karbamoy1methyIovou, kyanomethylovou, karboxymethy1ovou, formimidoylovou, acetimidoy1ovou nebo amidino skupinu, (7-10) R³³ představuje atom vodíku nebo methylovou, formimidoylovou, acetimidoy1ovou nebo amidino skupinu, (711) R³² představuje atom vodíku nebo amidino skupinu, (7-12) R²³ představuje amidino skupinu;

(8) sloučeniny, ve kterých A je skupina vzorce (A4) a

(81)	r	nabýv á	hodnoty	0 nebo 1,
(8-2)	r	nabývá	hodnoty	1 ,
(8-3)	s	nabývá	hodnoty	0,
(8-4)	t	nabývá	hodnoty	0, 1 nebo
(8-5)	L	nabývá	hodnoty	1 ,

(8-6) R¹⁶ představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, (8-7) R¹⁶ představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, (8-8) R¹⁶ představuje atom vodíku, (8-9) R¹⁷ představuje atom vodíku nebo methylovou, ethylovou, formimidoylovou, acetimidoy1ovou nebo amidino skupinu, (8-10) R¹⁷ představuje atom vodíku, acetimidoy1ovou nebo amidino skupinu, (811) R¹⁷ představuje atom vodíku nebo amidino skupinu, (8 12) R³° představuje atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu, (8-13) R²⁰ představuje hydroxyl skupina, v tomto pořadí; a (9) sloučeniny, ve kterých kde A je skupina vzorce (Al), (A2) nebo (A3) • · · . » . .»· ·· · ··* · . .·.· ··· ··

.. .. .· · ·· '·

- 15 Dodatečně, sloučeniny získané jakoukoliv kombinací (1) až (9) jsou také výhodné. Vzorky zahrnuj I ^: (1) sloučeniny doložené příkladem kombinace volně volené ze skupiny zahrnujíc! (1)-(2), (3), (4-1), (4-2)-(4-3), (4-4)-(4-6), (4-7). (4-8) (4-11) a (4-12)-(4 14):

(2) sloučeniny doložené příkladem kombinace volně volené ze skupiny zahrnující (1)-(2), (3), (5-1), (5-2)-(5-3), (5-4)-(5-6), (5-7)-(5-9), (5-10)-(5-13) a (5-14)-(5-17):

(3) sloučeniny doložené příkladem kombinace volně volené ze skupiny zahrnující (1)-(2), (3), (6-1)-(6-2), (6-3), (6-4)-(6-5), (6-6)-(6-8), (6-9)-(6-10) a (6-11)-(6-14):

(4) sloučeniny doložené příkladem kombinace volně volenou ze skupiny zahrnujíc! í1)-(2), (3), (7-1)-(7-2), (7 3) (7-4), (7-5)-(7-6), (7-7)-(7-8) a (7-9)-(7-12): nebo (5) sloučeniny doložené příkladem kombinace volně volenou ze skupiny zahrnující (1)-(2), (3), (8-1)-(8-2), (8-3), (8-4)-(8-5), (8-6) (8-8), (8-9)-(8-11) a (8-12)-(8-13).

Vzorky jsou uvedeny následovně;

( 1) -1 Sloučeniny, ve kterýclr

R¹ představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R³ představuje atom vodíku,

A je skupina vzorce (Al), R⁴ je skupina vzorce (Ql), n nabývá hodnoty O nebo 1 , p nabývá hodnoty 0 nebo 1 ,

R³ představuje atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu, ra nabývá hodnoty 0, 1 nebo 2,

R^s představuje atom vodíku nebo methylovou, ethylovou, 2aminoethy1ovou, 2 hydroxyethy1ovou, karbamoylmethylovou, kyano* methylovou, karboxymethy1ovou, formimidoylovou, aretiraidoy1ovou nebo amidino skupinu,

R⁶ představuje atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu.

( 1) -2^: Sloučeniny, ve kterých:

R¹ představuje atom vodíku,

R² představuje atom vodíku, ň je skupina vzorce (Al) a R⁴ je skupina vzorce (Ql), n nabývá hodnoty O nebo 1, p nabývá hodnoty 0,

R³ představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, m nabývá hodnoty 1 ,

R⁵ představuje atom vodíku nebo methylovou, formimidoylovou, » · 0 • * W · ·· »♦ 0 ·· * · ·

0 0 » « 0 · * ·

-16acetimidoy1ovou nebo anidino skupinu.

R⁶ představuj© atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu.

( 1) - 3 ' Sloučeniny, ve kterých'

K¹ představuje atom vodíku.

R² představuje atom vodíku,

A je skupina vzorce (Al), R⁴ je skupina vzorce (Ql), n nabývá hodnoty 0 nebo 1, p nabývá hodnoty 0,

R³ představuje atom vodíku.

m nabývá hodnoty 1,

R^E představuje atom vodíku, methylovou nebo amidino skupinu,

R⁶ představuje atom vodíku.

(21-1 ^: Sloučeniny, ve kterých'·

R¹ představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R² představuje atom vodíku,

A je skupina vzorce (Al), R⁴ je skupina vzorcem (Q2), n nabývá hodnoty 0 nebo 1,

P nabývá hodnoty 0 nebo 1,

R³ představuje atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,

R⁷ představuje atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,

R¹⁴ představuje atom vodíku nebo methylovou, ethylovou, formimi doylovou, aceti midoy1ovou nebo amidino skupinu,

B představuje 1,4-fenylenovou, 1,4-cyk1ohexenmethy1ovou, methyle novou, methyl methylenovou ( CHCCHa)-). ethylenovou, i.r i methyl eno vou nebo 2-hydroxypropylenovou skupinu.

(2)-2^; Sloučeniny, ve kterých;

R¹ představuje atom vodíku,

R² představuje atom vodíku,

A je skupina vzorce (Al), R⁴ je skupina V2orce (Q2), n nabývá hodnoty O nebo 1,

P nabývá hodnoty 0,

R³ představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R⁷ představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R¹⁴ představuje atom vodíku, methylovou nebo amidino skupinu,

B představuje methylenovou, methy1methy1enovou (-CH(CH3)-), ethy lenovou, trimethy1enovou nebo 2-hydroxypropy 1enovou skupinu.

(2)-3¹ Sloučeniny, ve kterých¹

R¹ představuje atom vodíku,

R² představuje atom vodíku,

A je skupina vzorce (At), R⁴ je skupina vzorce (Q2), • ·»

- 17 n nabývá hodnoLy O nebo 1, p nabývá hodnoLy O,

R³ představuje atom vodíku,

R⁷ představuje atom vodíku.

R¹⁴ představuje atom vodíku nebo amidino skupinu,

B představuje methylenovou, methyl methylenovou (-CH(CH3)-) nebo ethylenovou skupinu.

(3)- 1 ^: Sloučeniny, ve kterých:

R¹ představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R² představuje atom vodíku,

A je skupina V2orce (A2), r nabývá hodnoty 0 nebo 1, ra bnHrtnl \/ O noho 1 * * IUM/ 1 U . 4VXA4 * « W / W · W V * , p nabývá hodnoLy O nebo 1,

R¹³ představuje atom vodíku nebo methylovou, ethylovou, 2-hydroxyethylovou, 2-aminoethylovou, karbamoylmethylovou, kyanoaethylovou nebo karboxymethy1ovou skupinu,

R²⁰ představuje atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu,

R^{2 1} představuje atom vodíku nebo methylovou, ethylovou, 2-aminoethylovou, 2 hydroxyethylovou, karbamoylmethy1ovou, kyanomethylovou, karboxymethy1ovou, formimidoy1ovou, acetimidoy1ovou nebo amidino skupinu.

(3)-2^: Sloučeniny, ve kterých:

R¹ představuje atom vodíku,

R2 představuje atom vodíku,

A je skupina vzorce (A2), r nabývá hodnoty i, n nabývá hodnoty 1, p nabývá hodnoty 0 nebo 1,

R¹³ představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R²⁰ představuje hydroxylovou skupinu,

R²¹ představuje atom vodíku nebo methylovou, formimidoy1ovou, acetimidoy1ovou nebo amidino skupinu.

(3)-3^: Sloučeniny, ve kterých:

R¹	představuje atom	vod í ku
R²	představuje atom	vod i ku
A	je skupina vzorce	( A2) ,
r	nabývá hodnoty 1,
n	nabývá hodnoty 1,
P	nabývá hodnoty 0	nebo 1,

• »·

- 18 R¹³ představuje atom vodíku,

R²° představuje hydroxylovou skupinu,

R^{2 1} představuje aton vodíku nebo methylovou nebo amidino skupinu.

(4)1: Sloučeniny, ve kterých^:

R’ představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R³ představuje atom vodíku,

A je skupina vzorce ( A3) , r nabývá hodnoty O nebo 1, q nabývá hodnoty 1 nebo 2,

R¹⁸ a R¹⁹ jsou stejné nebo rozdílné a jednotlivě představuji atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R20 představuje atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu, r22 představuje atom vodíku noho methylovou, ethylovou, 2-aminoethy1ovou, 2-hydroxy1ethy1ovou, karbamoy1methy1ovou, kyanomethy1ovou, karboxymethy1ovou, formimidoylovou, acetimidoylovou nebo amidino skupinu.

(4)-2^: Sloučeniny, ve kterých^:

R¹ představuje atom vodíku,

R² představuje atom vodíku,

A je skupina vzorce (A3), r nabývá hodnoty 1, q nabývá hodnoty 1 ,

R¹⁸ a R¹⁹ jednotlivě představuji atom vodíku,

R²° představuje hydroxylovou skupinu,

R²² představuje atom vodíku nebo methylovou, formimidoylovou, acetimidoy1ovou nebo amidino skupinu, (4) 3· Sloučeniny, ve kterých:

Ri představuje atom vodíku,

R² představuje atom vodíku,

A je skupina vzorce (A3), r nabývá hodnoty 1, q nabývá hodnoty 1,

R¹⁸ a R¹⁹ jednotlivě představují atom vodíku,

R²⁰ představuje hydroxylovou skupinu,

R²² představuje atom vodíku nebo amidino skupinu.

( 5) 1 : Sloučeniny, ve kterých'·

R* představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R² představuje atom vodíku,

A je skupina vzorce (A4) , r nabývá hodnoty 0 nebo 1 , • φ * ·· • *«· φ ·

Φ v · φ φ ·

Φ· φ ·· ·*

- 19 s nabývá hodnoty Ο, t nabývá hodnoty 1,

R¹⁶ představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R¹⁷ představuje atom vodíku nebo methylovou, ethylovou, forniBidoylovou, acetimidoy1ovou nebo amidino skupinu,

R2o představuje atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu.

(5)-2^; Sloučeniny, ve kterých¹

R¹ představuje atom vodíku,

R² představuje atom vodíku,

A je skupina vzorce (, A4) , r nabývá hodnoty 1, s nabývá hodnoty 0, t nabývá hodnoty 1,

R¹⁶ představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R¹⁷ představuje atom vodíku nebo acetimidoy1ovou nebo amidino skupinu,

R²° představuje hydroxylovou skupinu.

Výhodné sloučeniny, které jsou představeny vzorcem (I), mohou být doloženy příklady uvedenými v tabulce 1 až 4. Mělo by však být připomenuto, že sloučeniny (I) předloženého vynálezu nejsou těmito příkladovými sloučeninami nijak omezeny.

• · • · · 0 0 • * · · «0 0

- 20 0 »0 • 0 * 0« f ·

0

0 0·

Tabulka 1

Sloučenina Al

·«« · · a · * ·· »· • ··

Η

CH₃

ο

CON

Ο

CON /

Λ-ο

2? Η

Η

Η • φ φφ * · * φ φφ φ φ · ·♦ «ΦΦΦ φ φ φ

CH₃

CHj

Η

» · · *

« · · ·

• · · »* · «· ·· • · * ·· « · ··· • · · · »« ·♦

»♦·

• · • · ♦ * · · · * « · · «·« · · · · · · · · «··· ·*· ··· • « ·· «· · * * ··

• · · · « · • A 1 « ·« ·« * · * · * · » * · a « * · «» r

125 126	H H	^COTO_{V CT}—NH hQ-1 οΖΊ Z	132 133	H H	Λ~λ ^C0NO'n<^'NCH₃ ^HJ, ^H CON N-C %
127	H	r—i Apzf	134	H	^C0N\X^-_k. P^-^NCHa N-C u %
128	H	^c°<\._c 7^	135	H	^C°O^_N^ NHj Z
129	H	^c“O' ϊ^Ό	136	H	^cwC^'(k/^-ncH3 % ^H
130	H	__ NH	137	H	^nh ^co%X_hco^-A H
		CHa
131	H	«/Λ Γ v\(/v\h₃h 11 ! ό ch₃	138	H	CCxH JT N-^z\»₃ ^Ηϋ ^H --,----

• ·

1 IQ ίϋ^	Η	αΧ~χ r Η 11 Η Ο	146	H	χχ ^C°\A zx N—C NHí ch₃ II o
140	Η	CON \ ^Η ΟΗ	147	H	CON 1 /V. Vn-O NCH;} CH₃ £ H
141	Η	_η Γ-η ^C0Nv^^nhccOA_nA ΟΗ	148	H	X). .XX ΓΜ-N CH₃ J H
142	Η	coXx Ρ HpS	149	H	/— NH XAncc/Xch, ch₃ ^h
143	Η	“Οχ-XÍ Η J OH	150	H	¹ 11 ^H CH3O
144	Η	rx ΐ“³ CON V 1 ^-^NHCO NHí	151	H	CON VnHC^^N^ ί
145	Η	c°O. X ^N-C/^nCHj % H	152	H	CON j-NHí/^NCHa v_7 ji, h

153	Η	{sih Co/ Η ^Η	160	CHj	COfí ^Hř>
154	Η	ΝΗ CON Υ-Ν C'^x‘-^^/ ''-_Ch₃ \_/ Η 11 η Ο	161	H	^con\3a^n(>^Xx NH2 Hll O
155	Η	Co/ ^^NHCO^^NH;	162	H	^COhCX^[j5r^/,s'^jCH3 IL u u ♦ *
156	Η	CON V^-NO^NCHa V-7 H	163	H	r-y Γ COfl.y^N C^^N ^XNH₂ ^HO ch₃
157	Η	NH Co/^^^X^^NHCO'^Z^N^X^H	164	H	^cwO^*'^^xnh2
158 s	Η	Λ~\ JC co/ V^NC-^N^CHj \_f H	165	H	O CON λχΝ—C/^NCHs \/\| jí H CHjO
159	CH₃	COfí \-N— '^yT„N »	, 167	H	^{11 H}čh₃o

* · · · • · · · * · · · * · · * « « · · · » •» · · · · *

168	Η	ch₃0	175	H	/ \ CH₃ w_H CON ϊ IX ^ν· 'Ν - C/''· n NH₂ 1 II H CH₃ 0
169	Η	^c™CV^X_H!	176	H	COnCyX H
170	Η	η«π r \ζ^ν—Ο''^<ΧΝ^/ CH3 Íh₃	177	H	r.rwZ^^X^w jí ^NCH₃\y o ^M
171	Η	^C0N\ Η II 0	178	H	' ^C“O'_N<Y'I’^Hnh. O*^H
172	Η	^c0\ JCn<z%4-CH, ^hj, ^h	179	H	^Ho
173	Η		180	H	CHj /^Χχ^ΝΟ^/\ΝΗ2 ^co<y ^Hg>
174	Η	^εΙλΧ, ¹ í ^H ch₃ 0	181	H	ch₃ -

• · ♦ · * 4 · * · • » « • · * 4

• β ·

Tabulka 2 | · ··« « · · · · · * »·«· · · · · · · • « · * ·· · · · · ·

Sloučenina A2

• · • · * « · • · ·« »*

• » « ·

27 28 29 30 31 32 33

Η Η Η Η Η Η Η

Ol· Χα/η“’ Μ ΟΗ ι σΖ/'Τ^“² ΝΗ ΛηίΤΊΓ^ m Λ-α,ζΧΊΓ^ Μ ΟΗ _ ι Α._σΖ>*“« ^V »3 W ΟΗ β '^y οι₅ /χζν«² '⁷ ΟΙ₃

34 35 36 37 38 39 40

Η Η Η Η Η U Ji Η

ΜΙ ΟΗ _Λ ’ Λχ7 r^c4iαι₃ ΝΗ CH ι ZZcON / ι ³ -^y α₃ m OH z, “ Λ ..Z z^N-C^₂ / ^ujn / i ^V ®₃ CH A-zCOff^ nh₂ CH /CcotTA $-c-nh_£ CH /νΟΟίΓΛ M * u_r_u h CH ΑταΓΛ m [{-<-0*3

• 0 00 0 · » • « · · · · >0

0 0 0 0 0 0

00 · · ·

41	u η	CH AotTA Γ’	48	H	OH /^Cdfy^IjCHa
42	Η	Α,σχΓΛ ro ''“Mj-č-CHg ®3	49	H	ch y A^caAy^Jj-C-NHz
43	Η	ΟΗ A m( \ 1,1 ' ^UJI 1 111 ^ΧΑ	50	H	ch y AmtAV^K-H VJ H
44	Η	CH A-cotA\ wi \_/ ί ^Ηί-Ο-Η H	51	H	rn y
45	Η	OH A^cOffA ffl	52	CHj	OH AA A
46	Η	CH AtnřA Ά¹’	53	CH₃	^ffi NU A-raí \ · \xAj-c-w₂
47	Η	CH A^corAA^	54	ch₃	OH ><ηΓ“\ T \XNI-M

- 38 « · · * · * · η · · · · ♦ · · · · · · ·» ·« ·* ·

• · · * · « · · · » · • * · · · »1 · · ·

83	Η	\_y	90	H	/—\ ζ^αϋ y ^'NH₂
84	Η	^OOfCy^-Č-^₂	91	H	/'vCOfCS Mi ^Ij-C-Wí
85	Η	^(Πθ-^-ί-Α	92	H	Z^OOfO w 41 v 11 H
86	Η	ffl -'-Z/j, ' ni.	93	H	/\.tnT~\ w
87	Η		94	H	ζ\^αιΓΛ '-nh₂
88	Η	r~\ ,^ch3 .CON y—N ^x \—/ CH3	95	H	/νσιΓΛ w
89	Η	/^^cwQ NHCH3	96	H	z\.cnC\ mi

« » · • · · t · ·

111 Η

112 Η

113 Η

114 Η

115 Η

116 Η

117 Η '^CCN

-C-CH, /ναό /XC0N /X-C0N

Mi νη₂ «i i

Ν—C-NH₂Η

/XC0N

Μ —C-H

Μ

-C-ÍH₃

118	Η	/>νι₂ ^/νατ/ ^L
119	Η	mí
		/x<ní?r^w’
120	Η
		x/
121	Η	«i (

122	Η	^oQ -’NH₂
123	Η	^ΖΧ®θ H ^z
124	CHj	/ΧΟϊΛΊ X₂

• *» * * • * · ·· ··

Tabulka 3

Sloučenina A3

··· · • · ·· »·

27	CHj	ΟΗ Ηί 1 Ζ\Ζ\ 1 X/CCN^JÍ-í-CHj	34	H	QH > . ^Á^cor/ V 7;—
28	Η	ftí 7\/\ I CON^Ji-C -tffl z	35	H	C0NH2
29	Η	ffl /\/\ I ~ /OON N-C-H	36	H	,.cíZv\-.._a '—' — nh₂
30	Η	Hl zx/\ i /^yCON^Ji-C-CHs
31	Η	ífi /\ ^{ZSZx 1 z x}ooř^jí-c -kk₂
32	Η	Hl ^Z OON^JHC -H
33	Η	m ^{ZXZx 1} ^z OOH^JJ-C-CH_S

• « • η « · · ·

- 47 Tabulka 4

13 14 15 16 17 18 19

Η Η Η Η Η Η Η

^Η —' ΝΗ ^^coea3m^CH3 ^Η —' ΝΗ Χ-τΟΤ ΝΗ jf^CON~V%H H X.CON-Z^NCHg Η J^con-hQn-^ ^Η ΝΗ ^Η ΝΗ

20

Η

OH ΝΗ2 Α^,οον-^^ Η ΝΗ

	- 49	; ;· · • * · · · # «· ·· ·· »	A · · · * « A * • · A ·
Mez i	sloučeninami doloženými	příklady ve výáe uvedené tabulce
j sou	výhodné	nás 1edují c1 s	loučeniny: Sloučenina č. 1-1	. 1-2,
1 5,	1-6, 1-7	1-9, 111,	1-12,	1-13, 1-14, 1-15, 1-16,	1-17,
1 - 20,	1 -21 ,	1-22, 1-24, 1	-25,	1-26, 1-27, 1-28, 1-29,	1-33.
1-34,	1-35, 1-	36 1-37, 1-38,	1 -39	, 1-41, 1-42, 1-43, 1-44,	1-45,
1-50,	1 -51 ,	1-53, 154, 1	-55.	1-56, 1 59, 1-60, 1-61,	1-62,
1-63,	1 -64,	1 - 65, 1 - 66, 1	-67,	1-68, 1-69. 1-70, 1-71,	1-75,
1-76,	1-77, 1	-78, 1-79, 1-80, 1	-81, 1-82. 1-83, 1-100,	1 -101 ,
1-102,	1-111,	1-112, 1-125,	1-126	1-127, 1-128, 1-129,	1-130,
1131,	1-132,	1-133, 1-134,	1-135	1-136. 1-137. 1-138,	1-139,
1-140,	1-144,	1-145, 1 146,	1 147	1-148, 1-149, 1-150,	1 - 161,
1-162,	1 163,	1-164, 1-165,	1-167	1-168, 1-169, 1-170,	1 - 171,
1 - 172,	1-173,	1-174. 1-175,	1-176	1-1 77 1-17Q 1 - 1vq f - - · · f “· « « W I A	4 4 o i i c_>v ,
1 -181,	1-183,	1-184, 1-185,	1 186, 1-187, 1-188, 1-189, 2-1,
2 2, 2	-3, 2-4,	2-5, 2-7, 28,	2-9	, 2-10, 2-11, 2-12, 2-13,	2-14,
2 15,	2- 16.	2-17, 2-18, 2	-19,	2-20, 2-21, 2-22, 2-23,	2-24,
2-25.	2-26,	2-27, 2-28, 2	29,	2-30, 2-31, 2-32, 2 33,	2-34,
2-35,	2-36, 3	-1, 3-2, 3-3,	3-4,	3-5, 3-10, 3-11, 3-12,	3-13,
4-1 , 4	-2, 4-3,	4-4, 4-5, 4-6,	4-7 i	nebo 4-8 nebo jejich farmakolo-

gicky akceptovate1 né soli.

Z uvedených sloučenin jsou výhodnější následující sloučeniny;

kyselina 2-(2-(3-( propylam i no)pyrro1 i din-1-ylkarbonyl1pyrro1ídin-4-ylthio)-6-( 1 -hydroxyethyl)- 1 -methy1 -1 -karbapen-2-em- 3-karboxylová (vzorová sloučenina 1-1), kyše lina 2-(2-(3-(2-guan i d i noacety 1am i no)pyrrolidinl-ylkarbony1] pyrro1idin-4-ylthio)-6-(1 -hydroxyethyl) - 1 -methy1-1-karbapen-2 - em-3 karboxylová (vzorová sloučenina 1-50), kyše 1 i na 2-(2-(3-(2( 1-methy1guan i di no)acety1am i no1pyrro1 i di η - 1 -ylkarbony1)pyrro1idin-4-ylthio)-6-(1-hydroxyethyl) - 1 -methy1 1 karbapen - 2 etn 3-karboxylová (vzorová sloučenina 1-56), kyše 1 i na 2-(2-(3-(2-guanidi no-2-me Lhy1ace ty 1ami no 1pyrro1 i di π - 1 -y1 karbony1)pyrrolídin-4-ylthio>-6(1 hydroxyethyl) - 1 -methy1 - 1 karbapen 2-em-3-karboxy1ová (vzorová sloučenina 159), » · kyše lina 2-(2-(3-(3-guanidinopropanoy1afii no)azeti d i n - 1 -ylkarbonyl1 -pyrro1idin-4-ylthio)- 6 - ( 1 -hydroxyethy1) - 1 -methy1 - 1 -karbapen-2-em- 3-karboxy1ová (vzorová sloučenina 1-65), kyše lina 2-(2 -(3 -(2-guan idi no - 2 -methy1acetylamino)azeti d i η - 1 -y1 karbonyl]pyrrolidin-4ylthio)- 6- ( 1-hydroxyethy1)- 1 - methyl - 1 -karbapen-2-em-3-karboxy1ová (vzorová sloučenina 1-68), kyše 1 i na 2-(2(3-tN-(2-guanidinoacetyl)- N -methylam i no]pyrrolidin- 1 - y I karbony 1 ] - pyrro lidin-4-ylthio)-6-( 1 - hydroxyethyi ) - ! - methy 1 1 karbapen-2 em-3-karboxy1ová (vzorová sloučenina 1-150), kyše lina 2-(2-Γ 9-í4 guani di no-3-hydroxybutanoy1amino)azeÍiuin-i -y1 karbony1)pyrrolidin-4-ylthio)-6( 1-hydroxyethy1)-1 - methyl - 1

-karbapen-2-em-3-karboxylová (vzorová sloučenina 1-188), kyše lina 2-(2 (2-(3-aminopyrroli di η-1 -ylkarbonyI)- 1 -hydroxyethy11 pyrrolidin-4-ylthio)-6-(1-hydroxyethy1)-l-methy1-1-karbapen- 2 -em-3 -karboxylová (vzorová sloučenina 2-1), kyše lina 2-(2-(2-( 3-am i nomethy1pyrrolidin- i -y1karbonyl)- 1 -hydroxyethyl 1 pyrrol idm-4-ylthio) -6 - ( 1 hydroxyethy!) - 1 methy 1 -1 -karbapen2-em-3-karboxy1ová (vzorová sloučenina 2-2), kysel i na 2-(2-(2-(3-guanidinopyrrolidin-1 ylkarbonyl)-1 -hydroxyethyl]pyrrolidin-4-ylthio)-6 - ( 1 -hydroxyethy1)- i-methyl -1 -karbapen2 em 3 karboxylová (vzorová sloučenina 2-3), kyše 1 i na 2-(2-(2-( 3 -acet i midoy1aminopyrro1 idi η - 1 -y1am i nokarbony1)- 1 hydroxyethy 1 j pyrro 1 idm-4-ylthio) - 6 - ( 1 hydroxyethy! )-l-methyl1karbapen-2-era-3-karboxylová (vzorová sloučenina 2-5), kyše lina 2-(2-(1-hydroxy-2-(3-methy1am inopyrroli di η -1 -ylkarbony1) ethyl]pyrro1idin-4-ylthio)- 6 - (1 -hydroxyethy1)- 1 -methy]- 1 -karbapen2-em-3-karboxy1ová (vzorová sloučenina 2-7), k yselina 2(2-(1-hydroxy 2-(3 -methy]am i nomethy1pyrrolidin-1-ylkarbonyl ) ethy 1 1 - pyrrol idm-4-ylthio) - 6- ( 1 hydroxyethy 1 )lmethyl- 1 -karbapen 2-em-3-karboxy1ová (vzorová sloučenina 2-9), ky3elina 2 - ( 2 - [ 2 - ( 4-guany1piperazi η 1 -y1 karbony 1 ) - 1 -hydroxyethy 1] pyrrol idin- 4 y11h i o) 6 -( 1 -hydroxyethyl) - 1 -methy1 - 1 karbapen- 2 -em3 karboxylová (vzorová sloučenina 3-1), kyše lina 2-(211-hydroxy-2-(piperaz i n-1-ylkarbony1)ethyl 1pyrroli dí n- 4-y1thio)- 6- (1 hydroxyethyl) - 1 - methyl 1 -karbapen- 2 -em- 3-karbo xylová (vzorová sloučenina 3-4), kyše lina 2 -(2-[1 -hydroxy-2-(pyrroli di n-3-y1am i nokarbony1)ethy11 pyrrolidin-4ylthio)- 6-(1 -hydroxyethy1) 1 -methy1 1 - karbaněn-2-em- 3-karboxy1ová (vzorová sloučenina 41) nebo kysel i na 2-(2-[ 1 -hydroxy-2-í N methyl -«-pyrroli din 3 y1aEinokarbony 1 ) ethy 1J pyrrolidin-4-ylthio)-6 - ( 1 -hydroxyethy1)- 1 -methy1 -1 karbapen-2em-3-karboxylová (vzorová sloučenina 4-5), nebo jejich farmakologicky akceptovatelné soli.

Derivát 1 -methy1karbapenemu podle předloženého vynálezu představený vzorcem (T) muže být připraven reakci sloučeniny karbapenemu představené následujícím vzorcem:

( II) ve kterém R¹- představuje odstupující skupinu a chránicí skupinu karboxylové skupiny, merkaptopyrrolidinu, který je představen následujícím vzorcem^;

R²³ představuje s derivátem « · *

ve kterém R²^ představuje chránící skupinu amino skupiny nebo Ci.4 alkylovou skupinu a A' má stejný obsah jako A až na skutečnost, že amino skupina, hydroxylová skupina, imino skupina a karboxylová skupina zahrnuté ve skupině uvedené pro A jsou chráněny; a následným odstraněním chránící skupiny, pokud je nezbytné. Více, tato může být přeměněna na její vlastní fařmakologicky akceptovatelnou sul nebo ester, který je hydrolyzovate1ný in vivo, pokud je nezbytné.

Sloučenina (I) předloženého vynálezu může být podle specifického popisu připravena jedním nebo druhým postupem, který je znázorněn dále v textu (Postup A a Postup B).

Postup A

OH

CH:

krok Al

(]V)

COOR²³

(V)

(I) » « • · · a

Postup B

(III)

(VI)

(I) kde R¹, R³, A, R³³ , R²⁵ a A' mají stejný význam, který je popsán výše v textu.

R²⁴ představuje Ci-χΐ a 1 kansul fony 1 ovou skupinu takovou jako methansulfony1, trif1uoromethansu1fony1 , ethansulfony 1, propansulfonyl, isopropansu1fony1 nebo butansu1fony 1; Ce-io arylsulfonylovou skupinu takovou jako feny1su1fony1, tolylsulfony1 nebo naftyl sulfonyl; di-(Ci-ea1ky1)fosfory1ovou skupinu takovou jako dimethylfosforyl, diethylfosforyl , dipropy1fosfory1, diisopropyl fosforyl, dibuty1fosfory1, dipentylfosfory1 nebo dihexy1fostory1;

jako methyl nebo diíCe-io ary1)fosfory1ovou skupinu lakovou jako difenylfosforyl nebo diLo1y1fosfory1, výhodnější je difeny 1 fosfory 1 .

R²*-¹ představuje Ci 4 alkylovou skupinu takovou jako methyl, ethyl, propyl nebo isopropyl; ha 1ogeno-(C1 - 4 alkylovou) skupinu takovou jako f1uoromethyl, ch1oromethy1, fluoroethyl, chloro ethyl, fluoropropyl, dif1uoromethy1, díf1uoroethy1, dichloro ethyl, tr1ť1uoromethy1 nebo tr 1 f 1 uoroethy 1 ' 2-acety1aminoethylovou skupinu; 2·acety1am1 nov inylovou skupinu; Cfe-10 arylovou skupinu takovou jako fenyl nebo naftyl (uvedená arylová skupina můáe mlL jeden až tři, stejné nebo rozdílné substituenty. jak je popsáno dále v textu. Vzorky substituentů zahrnují atomy halogenu takové jako fluor, chlor a brom; C1-4 alkylové skupiny takové ethyl. propyl a ť* . . l V1____- - takové jako methoxy, ethoxy, propoxy a isopropoxy; C1-4 alkoxykarbonylové skupiny takové jako methoxykarbony1, ethoxykarbony1 a t-butoxykarbonyl: karbamoy1ovou skupinu a mono- nebo di-(Ci-4 alkyl)karbamoylově skupiny; nitro skupinu; hydroxylovou skupinu; a kyano skupinu); nebo heteroary1ovou skupinu, která má jeden nebo dva atomy dusíku Lakovou jako pyridyl nebo pyrimidinyl (uvedená heteroarylové skupina může mít jeden až tři, stejné nebo rozdílné substituenty, jak je popsáno dále v textu. Vzorky substituentů zahrnují atomy halogenu a Ci_4 alkylové skupiny, které byly doloženy výše příklady substituentů arylové skupiny). Odstupující skupina R^L je skupina představená náhodně např. vzorcem R³⁴0 nebo R²⁶S(O).

Vzorky chránící skupiny karboxy skupiny R²³ mohou zahrnovat Ci 4 alkylové skupiny takové jako methyl, ethyl a t-butyl; Cy_13 aralkylové skupiny takové methoxybenzy1 subst i tuovány;

jako benzyl, difeny1 methyl,

4-n1trobenzy1 a 2 nitrobenzy1, které mohou být alkenylové skupiny takové jako allyl, chloroallyl a 2-methylallyl ; haloalkylové skupiny takové jako 2,2,2-trich1oroethy1, 2,2-dibromoethy1 a 2,2,2-tr1bromoethy1 a 2-trimethy1si Iy1ethy1. Výhodný je 4-nitrobenzy1 a benzyl.

Chránící skupina pro hydroxylovou, amino, imino nebo karboxy skupinu obsažená v A' nebo R²⁵ je chránící skupinou původně používanou na poli organické syntetické chemie, výhodná je 4-nitrobenzy1oxykarbony1ová, benzy1oxykarbony1ová, 4-nitro benzylová nebo benzylová skupina • · · φ • φ «φ *

Postup A je procesem přípravy sloučeniny (I).

Krok Al je krokem přípravy sloučeniny vzorce (V), která je získána reakcí sloučeniny vzorce (IV) se sulfonylačním nebo fosforylačnln činidlem v neaktivním rozpouštědle za přítomnosti bá2e .

Vzorky su1fony1ačn1 ho činidla mohou zahrnovat Ciu alkansulfonové anhydridy takové jako methansu1fonový anhydrid, triί1uoromea ethansul fonový anhydrid; Ct, io aryltakové jako benzensulfonový anhydrid je p -1 o 11 ie nsu 1 { onový thansulfonový anhydrid sulfonové anhydridy a p-to 1uensulfonový anhydrid, výhodnější anhydrid.

Vzorky fosfory1ačního a 1ky1)fosfory1ové halidy zahrnovat činidla mohou takové jako d a d i ethy1fosfory1chlorid; a ditCt.io ary1)fosfory1ové halidy takové jako difenylfosfory1ch1orid a difenylfosforylbromid, výhodnější je difeny1fosfory1ch1orid.

Neexistují žádné zvláštní omezení týkající se vlastností rozpouštědla za předpokladu, še toto nemá nežádoucí vliv na reakci. Vzorky zahrnují halogenované uhlovodíky takové jako methylenchlorid, 1,2-dichloroethan a chloroform; nitrily takové jako acetonitril; amidy takové jako N , N dimethy1 formám id a N-dimethylacetamid: estery takové jako ethylacetát a methylace tát; a ethery takové jako diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, výhodnějšími jsou acetonitril, N, N-dimethy1formamid a tetrahydrofuran, nejvýhodnější je acetonitril.

Neexistuje žádné zvláštní omezení použitých bází za předpokladu, že tato neovlivňuje jiné části molekuly, zejména p-laktamový kruh. Výhodné vzorky bází zahrnuji organické aminy takové jako triethylamin, di isopropy1ethy1ami η , pyridin a 4-dimethy1aminopyndin, nej výhodně jší je d i i sopropy 1 ethy 1 am i n .

Ačkoliv není specifikováno žádné zvláštní omezení týkající se reakčni teploty, z důvodu potlačení postranní reakce je požadována relativně nízká reakční teplota. Reakce je obvykle provedena při teplotě od 20 °C do 40 °C (výhodně od -10 °C do 20 °C). Reakčni čas závisí hlavně na reakční teplotě nebo vlastnostech reakčniho reagentu, obvykle však bude dostatečná doba od 10 minut do 5 hodin (výhodně od 15 minut do 1 hodiny)

Výsledná sloučenina (V) aktuálního kroku je po ukončení reakce získána z reakční směsi známou metodou per se. Do reakční směsi di(Ci-₄ nebo zbytku, který je získán oddesti 1 ováníffi roztoku z reakčni ··· · • · ·» «

- 56 směsi, je dodáno např. organické rozpouštědlo, které není snlsitelné s vodou, následuje promývánl vodou a organické rozpouštědlo je oddesti 1 ováno Takto získaná výsledná sloučenina může být podle současných technických možností, pokud je nezbytné, čištěna známou metodou per se, např. překrysta1 izacί, přesráženim nebo chromatografií. Výslednou sloučeninu (V), pokud je požadováno, je také možné podrobit následnému kroku bez oddělení.

Krok A2 je krokem přípravy sloučeniny vzorce (VI), která je získána reakcí sloučeniny (V) s derivátem merkaptopyrrolidinu vzorce (III) v neaktivním rozpouštědle za přítomnosti báze. Neexistuje žádné zvláštní omezení vlastností použitého rozpouštědla za předpokladu, že toto nemá nepříznivý vliv na reakci. Vzorky zahrnují halogenované uhlovodíky t-érCove jdKO 1,2-dichloroethan a chloroform; nitrily takové jako N,N-dimethylformamid jako ethylacetát a methyl methy1enchlor i d, jako aceton i trii; am i dy takové a N,N dimethy1acetam id: estery takové acetát; a ethery takové jako diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, výhodnými jsou acetomtril, N,N-dimethy1formamid a tetrahydrofuran, nejvýhodnější je acetomtril.

Ačkoliv neexistuje žádné zvláštní omezení vlastnosti použitých bází, výhodné vzorky mohou zahrnovat organické aminy takové jako Lriethylamin a di isopropy1ethy1amin a anorganické báze takové jako uhličitan draselný a uhličitan sodný, nejvýhodnější je diisopropy1ethy1amin.

Ačkoliv není specifikováno žádné zvláštní omezení týkající se reakční teploty, reakce je obvykle provedena při teplotě od -20 ^íjo do 40 °C (výhodně od 10 °C do 20 °C) . Reakční čas je obvykle v- rozmezí od 30 minut do 108 hodin (výhodně od 1 hodiny do 18 hod i n) .

Výsledná sloučenina (VI) předloženého vynálezu je po ukončení reakce získána z reakční směsi známou metodou per se. Do reakční směsi nebo zbytku získaného oddesti 1 ováním rozpouštědla z reakční směsi je dodáno např. organické rozpouštědlo, které není smísítelné s vodou, následuje promytí vodou a organické rozpouštědlo je oddest. i 1 ováno Výsledná sloučenina muže nezbytné, dále čištěna známou metodou per se, např. překrystalizací, přesráženim nebo chromatografií. Výslednou sloučeninu (VI), pokud je nezbytné, je také možné podrobit následnému kroku bez být, pokud je oddělení

Krok A3 je krokem přeměny sloučeniny (VI) na sloučeninu (I), • 4 · ··· · » · *· «

- 57 tento je proveden odstraněním chránící skupiny ze sloučeniny ( VI) .

tletoda odstranění chránící skupiny R²³ záleží na použité chránící skupině, chrámci skupina avšak bývá obvykle odstraněna metodou běžně používanou na poli syntetické organické chemie. Jestliže je chránící skupina R²³ odstraněna redukci, popsáno specificky, pokud je touto např. ha 1oa1ky1ová, aralkylová nebo benzhydry1ová skupina, potom tato skupina může být odstraněna spojením s redukčním činidlem.

Jestliže je chránící skupinou pro karboxylovou skupinu např. haloalkylová skupina Laková jako 2,2-dibromoethy1 nebo 2,2,2-trichloroethyl, potom výhodným redukčním činidlem je spojení zinku a kyseliny octové.

Ačkoliv neexistuje žádné zvláštní omezení vlastností použitého rozpouštědla, výhodnými jsou alkoholy takové jako methanol a ethanol, ethery takové jako tetrahydrofuran a dioxan, mastné kyseliny takové jako kyselina octová a smíšená rozpouštědla taková jako organická rozpouštědla a voda

Reakční teplota je obvykle v rozmezí od O °C do 40 °C (výhodně od 10 °C do 30 °C). Reakční Čas závisí na vlastnostech použité chránící skupiny nebo redukčního Činidla, bývá však obvykle v rozmezí od 5 minut do 12 hodin (výhodně od 30 minut do 4 hodin).

Jestliže je chránící skupinou aralkylová skupina taková jako benzyl, 4-nitrobenzyl nebo benzhydryl skupina, potom vzorky redukčního činidla mohou zahrnovat katalytická hydrogenační činidla taková jako kombinace vodíku a pa11 adi um-uh1íku a alkalické kovové sulfidy takové jako sulfid sodný nebo sulfid draselný, výhodnými jsou kombinace vodíku s palladium-uhlíkovým kata 1yzátorem.

Ačkoliv neexistuje žádné zvláštní omezeni použitého rozpouštědla za předpokladu, že toto nemá žádný nežádoucí vliv na reakci, výhodnými jsou alkoholy takové jako methanol a ethanol, ethery takové jako tetrahydrofuran a dioxan a smíšená rozpouštědla taková jako organická rozpouštědla a voda.

Reakční teplota je obvykle v rozmezí od O °C do 50 °C (výhodně od 10 °C do 40 °C). Reakční čas závisí na použité chránící skupině nebo redukčním činidle, tento je však obvykle v rozmezí od 5 minut do 12 hodin (výhodně od 30 minut do 4 hodin).

Po ukončení reakce je výsledná sloučenina získána odstraněním chránící skupinu z reakční směsi známou metodou per se Výsledná ·

sloučenina Bůže být získána např. filtrací nerozpustných částic z reakční směsi a následným oddesti 1ováním rozpouštědla.

Výsledná sloučenina (I) známou metodou per_____se, může být čištěna, pokud je nezbytné, např. překrystali žací, preparativní chromatograf i í na tenké vrstvě nebo sloupcovou chromatograf i í . Výsledná sloučenina (I) může být přeměněna známou metodou per se na ester, který může být hydrolyzován in i/iuc, pokud je nezbytné, nebo může být tato čištěna známou metodou per se ve formě farmakologicky akceptovatelné soli.

Pakliže chránící skupina hydroxylová, iraido, amino nebo karboxy skupiny (např. v případě 4-nitrobenzy1oxykarbony1 skupiny nebo 4-nitrobenzyl skupiny) je obsažena v A’ nebo R²⁵ , potom tato chránící skupina může být odstraněna současně s výše popsanou chránící skupinou pro karboxylové skupiny.

Proces B je na druhé straně dalším procesem přípravy sloučeniny (I). Nezpracovaný materiál sloučeniny vzorce (VII) použitý v tomto syntetickém procesu je připraven procesem odhaleným v Japonské Patentové Žádosti Koka i č. Sho 62-30781,

Krok B1 je krokem přípravy sloučeniny vzorce (VI). Tento krok je proveden reakcí sloučeniny (VII) s derivátem merkaptopyrrolidinu (III) v neaktivním rozpouštědle za přítomnosti báze.

Neexistuje žádné zvláštní omezení vlastností použitého rozpouštědla za předpokladu, že toto nemá žádný nežádoucí vliv na reakci. Vzorky mohou zahrnovat tetrahydrofuran, acetonitril, dimethylformamid, dimethy1 sul fox id, vodu a jejich směsi, výhodný j e aceton i tr i 1.

Neexistuje žádné zvláštní omezení vlastnosti použitých bá2Í za předpokladu, Se tato neovlivňuje jiné části molekuly, zejména /3-laktamový kruh. Příklady mohou zahrnovat organické aminy takové jako diisopropylethylamin, triethylamin, N-methy1piperidin a 4 dimethylaminopyridín. a anorganické báze takové jako uhličitan draselný a bikarbonát sodný, výhodná báze je diisopropylethy1am i n.

Ačkoliv není specifikováno žádné zvláštní omezení týkající se reakční teploty, z důvodu potlačení postranní reakce je výhodné provést reakci při relativně nízké teplotě. Reakční teplota je obvykle v rozmezí od -20 °C do 40 °C (výhodně od -10 °C do 20 °C).

Reakční čas závisí hlavně na reakční teplotě nebo vlastnostech reagentu, obvykle je avšak v rozmezí 04 15 minut do 75 hodin • · (výhodně od 30 šinut do 18 hodin)

Výsledná sloučenina (VI) aktuálního kroku je po dokončení reakce získána z reakční směsi známou metodou per.se. Do reakční směsi nebo zbytku získaného oddesti 1 ováním rozpouštědla z reakční směsi je dodáno organické rozpouštědlo, které není smísítelné s vodou, následuje promyti vodou a oddesti 1 ování organického rozpouštědla. Výsledná sloučenina může být čištěna dále, pokud je nutno, známou metodou per se například překrysta1 izaci, přesrážením nebo chromatografií. Výslednou sloučeninu (VI) je také možné podrobit následnému kroku bez i solace, pokud je nezbytné

Pakliže A’ nebo R²⁵ obsahuje chrámci skupinu, potom sloučenina představená vzorcem (I) může být získána podobným způsobem, který je popsán v procesu A, specificky tedy odstranění™ chránící sku piny z A nebo R^2S a chránící skupiny karboxy skupin a následnou přeměnou této na ester, který může být, pokud je nezbytné, hydrolyzován in vivo.

Sloučenina představená vzorcem (I) takto získaná procesem A nebo B může být přeměněna na její vlastní farmakologicky akceptovatelnou sůl metodou a technikou známou na poli (3 - 1 ak Lámových antib i ot i k .

Merkaptan (IV) použitý jako surový materiál může být volitelně připraven podle některého ze známých postupů, který je odhalen např. v I. Kavamoto et. al., Synlett, 575 (1995), Japonské Patentové Žádosti Koka i č. 2-28180, Japonské Patentové Žádosti Kokai č. He i 2-3687, Japonské Patentové Žádosti Koka i č. He i 4 211083 a Japonské Patentové Žádosti č. He i 5-339269.

Výhody vynálezu

Sloučenina představená výše uvedeným vzorcem (I) a její farmakologicky akceptovatelné soli projevují v širokém spektru vynikající ant ibakter i ál η 1 účinky a (3 - 1 aktamázový 11 um i vý účinek. Sloučeniny thienamycinu jsou schopné rozkladu, který je způsoben dehydropeptidázou I živých savců, zatímco sloučenina (I) předloženého vynálezu projevuje vynikající stabilitu proti možným vlivům dehydropeptidázy I, která je známým enzymem působícím jako katalyzátor při inaktivaci thienamycinu Sloučenina (I) způsobuje vysokou rychlost obnovy moči a projevuje nízkou nefrotoxicitu. Sloučenina (I) předloženého vynálezu má silné účinky proti široké řadě bakterií, ide např

Gramový pozitivní «·· · • · • · « > · · I • · **

- 60 bakterie takové jako Staphy1occcus aureus a Bacillus subtilis, Gramový negativní bakterie takové jako Escherichia coli, Shigella druhy, Klebsiella pneuaoniae, Próteus druhy, Serratia druhy, Enterobaclvr druhy a Pseudoaonas aeruginosa a anaerob takový jako Bacteroides fragilis. V souladu s tím sloučenina (I) předloženého vynálezu je použitelná jako preventivní prostředek nebo lék (výhodně jako lók) proti mikrobiálním infekcím způsobeným výše uvedenými druhy bakterií.

Použitelnost v průmyslu

Sloučenina (I) nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl, pokud je tato použita jako antibakteriální činidlo může být podávána ústně ve formě tablet, kapslí, granulí, prášku nebo sirupu v její čisté formě nebo ve směsi s nezbytnou farmakologicky akceptovatelnou přiměsl takovou jako masťový základ nebo ředidlo; nebo může být podávána parenterálně ve formě injekci.

Výše uvedené formulace mohou být připraveny známým postupem využívajícím příměsi, vzorky příměsí 2ahrnují^: mastové 2ákladý (např. deriváty cukru takové jako laktóza, cukróza, glukóza, mannitol nebo sorbitol; deriváty škrobu takové jako kukuřičný škrob, bramborový škrob, of-škrob, dextrin nebo karboxymethy 1 ový škrob; deriváty celulózy takové jako krystalická celulóza, nízko substituovaná hydroxypropy1ce1uloza, hydroxypropy1methy1celuloza, karboxymethylcelulóza, karboxymethylcelulóza vápníku nebo vnitřně-příčně - provázaná karboxymethy1ce1ul02a sodíku; arabská guma; doxí.ran; pululan: deriváty křemičitanu takové jako lehká bezvodá kyselina křemičitá, syntetické křemičitany hliníku nebo a 1 um inometakřemičitan hořčíku; deriváty fosfátu takové jako fosfát vápenatý; deriváty uhličitanu takové jako uhličitan vápenatý; nebo deriváty síranu takové jako síran vápenatý), pojivá (např. výše uvedené mastové základy; želatina; po 1yviny1pyrro1 i don; Hacropol), rozvolňovadla (např. výše uvedené mastové základy nebo chemicky modifikované škrobové deriváty celulózy takové jako příčná karmě 1oza sodná, karboxymeLhy1ový škrob vápníku nebo polyv1ny1pyrro11 don s příčnými vazbami), mazadla (např. talek; kyše lina stearová· kovové soli kyseliny stearové takové jako stearát vápenatý nebo stearát horečnatým koloidální oxid křemičitý; včelí vosk; vosk takový jako vorvaňovina; kyselina borová; glykol; kyseliny karboxylové takové Jako kyselina fumarová nebo kyselina • · · • · ♦

• # · ·* *· adipová; karboxylát sodný takový jako benzoát sodný; síran takový jako síran sodný; leucin; laurylslran takový jako laurylalran sodný nebo laurylslran hořečnatý; kyselina křemičitá taková jako anhydrid kyseliny křemičité nebo hydrát kyseliny křemičité; deriváty škrobu, jejich příklady jsou uvedeny výše pro masťové základy) , stabilizátory (např. parahydrobenzoáty takové jako methyl p-hydroxybenzoát nebo propy1 -p-hydroxybenzoát; alkoholy takové jako chlorobuLano1, benzylalkohol nebo fenylethy1 a1 koho 1; benža1koni um-chlorid; deriváty fenolu nebo kresolu; thiaerosal; anhydrid kyseliny octové nebo kyselina sorbová), látky korigující smyslově nepříjemné vlastnosti léku (např. běžně používaná sladidla, činidla okyselení nebo příchutě), suspenzační činidla (např. Polysorbate 80. karhoxymet.hylce I ul oza sodná), ředidla nebo rozpouštědla (např. voda, ethanol nebo glycerin).

Dávka sloučeniny předloženého vynálezu bude měněna v závislosti na věku a stavu pacienta. Ústně je tato podávána v množství od í mg v jednotlivé dávce [dolní limit (výhodně 5 mg)] do 2000 mg v jednotlivé dávce [horní limit (výhodně 1000 mg)], zatímco nitrožilně je tato podávaná v množství od 1 mg v jednotlivé dávce [dolní limit (výhodně 5 mg)] do 2000 mg v jednotlivé dávce [horní limit (výhodně 1000 mg)]. V závislosti na stavu pacienta je výše uvedené dávkování nutné podávat v jedné až šesti dávkách denně.

Př1 klady provedení vynálezu

Předložený vynález je dále v textu specifikován příklady, odkazy, testy a příklady formulací. Mělo by být však jasné, že předložený vynález není těmito příklady nijak omezen. Pokud není specifikováno jinak, potom pro měření nukleárního magnetického rezonančního spektra v příkladech a odkazových příkladech byl použit trimethy1sily1propionan-d4 sodný jako vnitřní standard pro měřeni ve tvrdé vodě, zatímco tetramethy1si 1an byl použit jako vnitřní standard v jiných rozpouštědlech.

Přiklad 1 (IR,5S,6S)-6-[(IR)- 1 -Hydroxyethy1]- 1-methyl-2-[(2S,4S)- 2-[(3S)- 3-(L-propy1amino)pyrro1 i d i η - 1 - y 1 karbony1]pyrro]idin-4ylthio]-l-karbapen-2 em-3-karboxy1ová kyselina (vzorová sloučenina 11) • » • · ·

(1) Do suspenze z 4-niLrobenzy1 - ( 1R, 5R, 6S)-6-[(1R)- 1 -hydroxy ethy11-1-methy1 - 2 - ( d i feny1fosforyloxy) -1 -karbapen-2-em- 3-karboxy1átu (868 mg) v bezvodém acetonitrilu (13 ml) byl při ochlazováni ledem dodán N,N-diisopropylethylamin (254 h1) a roztok z (2S,4S)-4-merkapto-1 -(4-n i trobenzy1oxykarbony1)-2-[(3S)-3-11 - (4 n i trobe nzy1oxykarbony1)-L-propy1am i no]pyrro1idin-l-ylkarbonyl1pyrro1 i dinu (945 mg) v bezvodém acetonitrilu (12 ml), docházelo k pro míchávání. Výsledná směs byla promíchávána přes noc při teplotě 0 °C. Reakční směs byla ^koncentrována odpařováním pří sníženém tlaku. Do zbytku byl dodán ethylacetát. Výsledná směs byla promyta vodou a nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a následně zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku. Zbytek byl podroben silikagelové sloupcové chromatografií a eluován postupně směsmi ethylacetát dich1oromethanu (11), methano1 -ethy1acetát-dichloromethanu (7:46,5:46,5) a následně methanol-ethy1acetát-dichloromethanu (10^:45:45). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byly sloučeny, následovala destilace při sníženém tlaku, čímž byl získán 4 nítrobenzyl -(IR,5S.6S)-6-1(IR) 1-hydroxyethyl]- 1-methyl-2-1(2S,4S) 1 -(4 n i trobenzy1oxykarbony1) - 2 - [ (3S)- 3 - 1 1 - ( 4 n i trobenzy1oxykarbony1)

-L-propylamino]pyrroli d i η 1 ylkarbony11 -pyrrolidin-4-y]thío]-l-karbapen 2 em 3karboxylát (1,08 g) ve formě prášku

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm¹: 1775, 1709,

1660, 1607, 1522, 1440, 1404, 1346.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDCla) Λ ppm

1,27	(3H, dd, J=Í4,3, 7,5	Hz ) ,	1,37 ( 3H, d.	J = 6,	3 Hz), 1,62-2,76
( 8H,	m). 3,17-3,80 (9H, m)	, 3,	85-4,57 (6H, m)	, 5,	05-5,38 (6H, m).
5, 50	( 1H, dd, J=13,9, 2,6	Hz) ,	7,40 - 7,53 (4H,	m) ,	7,65 (2H, J=8,5
Hz) ,	8, 13-8,30 (6H, m) .
( 2)	Do roztoku ze sloučeniny (	1,06 g), která	byl a	získána v kroku
( 1 ) ,	v tetrahydrofuranu	( 18	ml) a vody	( 9	η1) by1 dodán

v *

- 63 katalyzátor 7,5 */. pal 1 adi um uh 1 í k (2,1 g) Výsledná směs byla podrobena hydrogenaci při vnější teplotě 30 °C po dobu 2 hodiny. Po ukončení reakce byl katalyzátor odfiltrován ze směsi a filtrát byl promyL diethyletherem a zkoncentrován odpařováním při sníženém tlaku Zbytek byl podroben vratné fázové sloupcové chromatografií [Cosmosil 75CisPREP (NACALAI TESQUE. INC.)] a eluován směsí acetonitri 1 - voda (5:95). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byly sloučeny, zkoncentrovány odpařováním při sníženém tlaku a následně 1yofi 1 izovány, čímž byla získána sloučenina uve děná v názvu příkladu (133,3 mg) ve formě prášku.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vffiax cm' ¹ ' 3402, 1775,

1637, 1599, 1455, 1386, 1284, 1260.

Nukleární 1,22 (3H, (1H, m),

3,06-3,15 magnetické rezonanční spektrum dd, J 1,91-2, ( 1H, =7,2, 2,6 Hz), 1,30 (3H, (4H, m) , 2, 20-2, 49 ( 2H m), 3,19-3,29 (1H, m),

(400 MHz	η_Ξ0)	A πγιπι : - i i —
d, J=6,4	Hz) , 1	,55-1,74
, ra) , 2,71	-2.83	( 1H, m) ,
3,31-3,90	(9H,	m), 4,04

(1H, dt, 3=22,3, 8

Hz), 4,19-4,35 (3H, m), 4,41-4,53 (1H, m) .

Příklad 2 (IR,5S,6S)-6-[( IR) - 1 hydroxyethyl] -2 [(2S.4S) -2-[(3S) 3 (L-hydroxy proly1ami no)pyrrolid i η 1 -ylkarbony 1]pyrrolidin-4-ylthio]-1-methyl - 1-karbapen-2-em-3-karboxylová kyselina (vzorová sloučenina 12)

(1) Použ i t í m 4-n i trobenzy1 -( 1R,5R,6S) 6 -[ ( 1R)- 1 -hydroxyethyl1 - 1 -methyl-2-(difenylfosf ory1oxy) - 1 karbapen- 2 -em- 3-karboxy1átu (885 mg) a (2S,45) -4 merkapto-2-l(35) 3 t(23,4R)- 1 -(4 nitrobenzy 1oxykarbony1) - 4 - ( 4 n i trobenzy1oxykarbony1oxy) -L-propy1am i no]pyrro1 i d i η - 1 - y 1 karbony 1 ] pyr-ro 1 i d i nu (1,29 g) byla provedena reakce a čištění podobným způsobem popsaným v příkladu 1-(1), čímž byl získán 4-n i trobenzy1 -( 1R.5R,63)- 6 - [ ( 1R) - 1 -hydroxyethy1] - 1 - methyl 2-[(2S,4S) - 1 -(4 -n ítrobenzy1oxykarbony1) - 2 1(3S) - 3-[1 - ( 4 - π itro·« · 4 *

4 4

44 ¢400 MHz, CDCI3) A ppm:

1,23- 1,43 ( 6H, m) ,

5,03 5,35 (8H, m) ,

3,18-4,57 (16H.

7,36-7,70 (8H,

m) , m) , benzy1oxykarbony 1) -3-[l-(4-niLrobenzy1oxykarbony 1 oxy) -L-hydroxypropy1am1 no]pyrrolidin-1 -ylkarbony1]pyrrol idin-4-ylthio]- 1 -karbapen 2 en-3-karboxylát (1,19 g) ve formě žluté amorfní látky. Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax CB'^1: 3392, 1754,

1710, 1660, 1608, 1523, 1438, 1404, 1346. 1264.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum

1,90 2,76 (6H. m),

5, 45- 5, 55 ( 1 H, m) ,

8,08-8,28 (8H, ml.

¢2) Sloučenina (1,16 g) získaná v kroku (1) byla upravena podobným způsobem popsaným v příkladu 1-(2), podrobena hydrogenaci a čištění, čímž byla získána sloučenina uvedená v názvu příkladu (118 mg) ve formě prášku.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cb'O 3365, 1754,

1638, 1596, 1452, 1387, 1287, 1263

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, D2O) 5 ppm; 1,22 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,30 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,64-1,81 (1H,

m) , 1,96-2,16 (2H, m) , 2,20-2,44 (2H, m)

2,76-2,92 (1H, ro),

3,15-3,95 (11H, m) , 4,13-5,43 (5H, m) , 4,64 ( 1H, bs) .

Příklad 3 ( IR, 5S, 6S)-6-[<IR) 1 hydroxyethyl]- 1 -methy1 - 2-[(2S,4S)- 2-[(3s)- 3-( 1-methyl -L-propy1amino)pyrrolidin-1-ylkarbonyl]pyrroli d i n-4-y1 thio]-1-karbapen-2-em-3-karboxylová kyselina (vzorový sloučenina

-9)

( 1) Použ i t í m 4 -n1trobenzy1 -( IR,5R,6S)- 6-[( 1R) - 1 -hydroxyet hy1 ] 1 - methyl - 2-(d1fenylf osfory1oxy)- 1 -karbapen- 2 em- 3 -karboxy1átu (1,14 g) a (2S,4S) 4-merkapto- 2- [(3S)- 3 -( 1 -methy1-L-propy1am1 no]pyrrolidín-l-ylkarbony 1]- 1'(4 nitrobenzyloxykarbony1)pyrro1idinu ( 1,03 g) byla provedena reakce a čištění podobným způsobem . -- » « • · * » * · · * · · · · · ·««· * • · · * * · · • * · * t * * · * · ·

- 65 popsaným v příkladu 1(1), Čímž byl získán 4-nitrobenzy1(IR,5S,6S) -6-(( IR) - 1 - hydroxyethyl] - 1 -methy1-2 - í ( 2S, 4S) - 1 - ( 4n i trobenzy1oxykarbonyl) - 2 - [(3S) - 3 ( 1 methy1 -L-propylam i no)pyrro1idin- 1 -y1 karbony11pyrroli d i n - 4 - y 1thi o J- 1 -karbapen- 2 em - 3 -karboxy 1át (803 mg).

Infračervené absorpční centrum (KBr) vnax cm¹ 3352, 1774, 1711,

1656, 1607, 1522, 1445, 1404, 1346.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3) «5 ppm^:

1,18-1,30 (3H, m) , 1,37 (2H, d, J = 6,3 Hz), 1,50-2,45 (12H, m) ,

2,60-2,75 (1H, m), 2,88 ( 1H, bs) , 3,00-4,60 (12H, m) . 5,05 5,53 (5H, m) , 7,40-7,55 (2H, m) , 7,65 (2H, d. J = 8,6 Hz), 8,17-8,28 (4H. m).

(2) Sloučenina (400 mg) získaná v kroku (1) byla upravena podobným způsobem popsaným v přikladu 1(2), podrobena hydrogenací a čistění, čímž byla získána sloučenina uvedená v názvu příkladu (114,3 mg) ve formě prášku.

Infračervené absorpční centrum (KBr) vnax cm ¹ '· 3409, 1758, 1651,

1604, 1558, 1455, 1383, 1284, 1257.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, D2O) δ ppm^:

1,22 (3H, dd, J = 7,l, 3,3 Hz), 1,30 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,58-1,76 (1H, m), 1,93-2,55 (6H, m), 2,74-2,88 (1H, m), 2,79 (3H, d, J-5,2

Hz), 2,98 3,20 (2H, w) , 3,25-3,94 (10H, m) , 4,06-4,32 (3H. m) .

4, 43-4, 53 ( 1H, m) .

Příklad 4 í IR.55,6S)-ó-t( IR)- 1 -hydroxyethyíJ- 1-methyl 2- í (2S,4S) -2- [ (33) -3-(pi per i d i n- 2-ylkarbonylam i no)pyrro1 i diη - 1 -ylkarbony1]pyrro1idin- 4-y 11hi o] 1 -karbapen-2-em-3-karboxy1ová kyselina (vzorová sloučen i na 1-11)

COOH • · ’ όβ ( 1) Použ i L1m 4 - n iLrobenzy1 -(IR,5R,6S) 6 -[( IR) 1 -hydroxyethy1]- 1 methyl - 2-(di feny1fosfory1oxy) 1 karbapen- 2-em- 3- karboxy1átu (885 mg) a (2Ξ,4S) 4 merkapto- 1 ( 4 - n itrobenzy1oxykarbony1) - 2 - [ (3S) - 3 - [1 -( 4- η itrobenzy1oxykarbony 1 ) - p i per i d i n- 2 -y1 karbonylamino]pyrro1 idi η 1 -y1 karbony1]pyrro1 idi nu (1,03 g) byla provedena reakce a čištění podobným způsobem popsaným v příkladu 1(1), čímž byl získán 4-n i trobenzy1-( 1 R, 5S,6S) -6 -[( IR) -1-hydroxyethy1]l-methyl- 2-[ ( 2Ξ,4S)-1 - ( 4-nitrobenzy1oxykarbony1)-2-[(3S)-3-[1 -(4-ni trobenzy 1 oxykarbony1) -piperidin-2-ylkarbony1ami no]pyrro1 i d i η- 1 -y1 karbony1]pyrro1 idin-4-ylthio]-l-karbapen- 2-em- 3 -karboxy1át (1,18 g) ve formě Sluté amorfní látky.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm¹· 338, 1775, 1707,

1607, 1522, 1439, 1346.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3) <5 ppm:

1.23- 1.33 <3H. m) . 1,37 (3H, d, J = 6,2 Hz),

3.23- 3,92 (7H, m), 3,94-4,33 (4H, m),

4,40-4,65 (2H, El), 4,72 ( 1H, bs) , 5,00-5,40 (6H, m) , 5,55 (1H, d, J=13,7 Hz), 7,38-7,58 ( 4H, m) , 7,65 ( 2H, d, J=8,6 Hz), 8,12-8,32 (6H, m).

(2) Sloučenina (1,16 g) získaná v kroku (1) byla podrobena hydrogenaci a čištěna podobným způsobem popsaným v příkladu l-<2).

(R nebo S-formy) (66,2 mg) na druhé pozici piperidinu získán z frakce eluované vratnou fázovou chromatografií za prvé.

Infračervené absorpční centrum (KBr) vmax cm^-1: 3407, 3276, 1756,

1637, 1597, 1453, 1386, 1285,

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, D3O) 6 ppm·'

1,22 (3H, dd. J-7,1, 1,2 Hz), 1,30 (3H, d, J = 6, 4 Hz), 1,53-1,76 (4H, m) , 1,83-2,17 (411, m), 2,19-2,38 ( 1H, m) , 2,70-2,82 (1H, m) ,

1,18-2,40 (10H, bm) 2,52 2,75 (1H, m)

Isomer ma)ící vysokou polaritu byl

2,97-3,13 (2H, m > , 3,17-3,26

3,52-3,88 (5H. m) , 4,02 < 1H. dt. m) , 4, 39-4,50 ( lil. m) .

Z ťrakce eluované za druhé byl ( 1H, m) , 3, 36-3,52 (4H, m) ,

J-23,4, 8,2 Hz), 4,19-4,31 (2H.

získán isomer (R- nebo S-formy) (78,2 mg) na druhé pozici piperidinu mající nízkou polaritu. Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm^-1: 3280, 1757,

1634, 1596, 1453, 1386, 1285, 1182, 1147.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, D2O) 6 ppm:

1,22 (3H, t, J = 6,7 Hz), 1,30 (3H, dd, J = 6, 2, 2,1 Hz) (4H. ro) , 1,83-2,36 (5H, m) , 2,65 2,80 ( 1H, m)

1,52-1,77 2,95-3,14 (2H, m),

3. 16-3.21 ( 2H,

m)

3,29-3,89 (9H, m), 3,95-4.08 ( 1 Η, m) .

* A ·

W · 4

A A 4

- 67 4,19-4,32 (2H, m) , 4,39-4,48 (1H. m)

Příklad 5 (IR,5S,6S)- 2-[(2S,4S)- 2-[(3S)- 3 - [ ( 2Ξ)- azet i d i n- 2-y1karbonylamino] pyrrolidi η - 1 -ylkarbony 1]pyrrolídin 4-ylthio]- 6 - [ ( 1R)-1-hydroxyethy1]-1 - methy1 - 1 -karbapen-2-em-3-karboxy1ová kyselina (vzorová sloučenina 1 12)

(1) Použ i 11 m 4 n i trobenzy1-(IR, 5R, 6S) -6-[( IR)- 1 -hydroxyethy1]-l-methyl-2-(difenylf osfory1oxy)- i -karbapen-2-em-3 karboxy1átu (960 mg) a ( 2S, 4S)- 4-merkapto-1 (4-ni trobenzy1oxykarbony1) -2 [ ( 3S) 3 -í ( 2S)-1 - ( 4-n i trobenzy1oxykarbony1)-azet i d i n- 2-ylkarbony lamino] pyrrolidiη 1 -ylkarbony 11pyrrolidi nu (1,06 g) byla provedena reakce a čištění podobným způsobem popsaným v příkladu 1(1), čímž byl získán 4-nitrobenzyl-(lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-1-methyl-2-[( 2S,4S)-1-(4-nitrobenzy1oxykarbony1]-2 [( 3S)-3-[(2S) ( 4- n i trobenzy 1 oxykarbony 1 ) azet id i n -2 - yl karbony lam i no] pyrro 1 i din 1 ylkarbony1]pyrro1 idin 4 ylthiol 1 karbapen 2 em 3 karboxyIá tu (1,14 g) ve formě prášku,

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vroax cm'¹: 3378, 1774,

1712, 1659, 1607, 1522, 1440, 1403, 1346.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3) Δ ppm

1.20- 1,34 (3H, m), 1,36 (3H, d, J=6,1 Hz), 1,55-2,80 (6H, m),

3.20- 3,33 ( 1H, m) , 3,33-4,20 (9H, m) , 4,20-4,33 (2H,m), 4,37-4,60 (2H,m), 4,60-4,80 (lH,m), 5,00-5,35 (6H, m) , 5,45-5,55 ( 1H, m) ,

7,38-7,70 (6H,m), 8,12 8,30 <6H, m) .

(2) Sloučenina (1,2 g) získaná v kroku (1) byla podrobena hydro genaci a čištěni podobným způsobem popsaným v příkladu 1-(2), čímž byla získána cílová sloučenina (84,7 mg) ve formě prášku. Infračervené absorpční centrum (KBr) vmax cm ¹ 3415, 1756, 1641,

1605 1453. 1385, 1283 • 00 * 0 4

0 · ·· 0 0 0

0 *

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3) Ó ppm¹30 (3H, d, J«6,3Hz), 1,62-1,78

1,40 (IH, m) , 2,47-2,65 ( IH, ) , (IH, m) , 3,25-3,80 ( 7H, a) , í, ml, 4,43-4,57 ( IH, m) , 5,04

1,22	( 3H.	dd.	J-7,2. 3,5 Hz).
( IH,	m) , 1	, 93-2	, 13 ( IH, m) , 2. 1'
2, 75-	2, 93	( 2H,	m), 3,10-3,20
3, 82	4, 00	( 2H,	m), 4,08-4,35
( IH,	dd, J	= 9, 3,	7, 6 Hz) .

Příklad 6 ( IR.5Ξ,6S)-6-[( IR)- 1 -hydroxyethy1]- 1-methyl - 2- [ ( 2S, 4S) - 2- [ 3 - ( L- propy 1 am i no) - azet i d i η - 1 - y 1 karbony 1 ] pyrro 1 idm-4-ylthiol -1 -karbapen-2-em-3-karboxylová kyselina (vzorová sloučenina 1-20)

(1) Do roztoku z 4-nitrobenzy1-(IR,5R.63)- 6-[(IR)- 1 -hydroxyethy11

- 1 - methyl -2-(d i fenylf osforyloxy)- 1 -karbapen- 2-em- 3-karboxylátu (701 mg) v bezvodém Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF) (10 ml) byl dodán N,N-diisopropy1ethy1amin (206 ul) a roztok 2 (2S,4S)-4-merkapto-1 - ( 4 - n itrobenzy1oxykarbony1)-2-l3-[1-(4-nítrobenzy1oxykarbony1)-L-propylaminolazetidin-1-ylkarbonylJpyrrolidinu (770 mg) v bezvodém DMF (35 ml) při promíchávání a teplotě -20 °C. Výsledná směs byla promíchávána přes noc při teplotě -20 °C. Do reakční směsi byl dodán ethylacetát. Výsledná směs byla promyta vodou a nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a následně zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku. Zbytek byl podroben silikagelové sloupcové chromatografií podobným způsobem popsaným v příkladu 1-(1), čímž byl získán n1trobenzy1 -( 1R,5S,63) - 6-[( 1R) -1-hydroxyethy1 1 - 1 - methyl - 2- 1(2S,4S)- 1 - ( 4 -n itrobenzy1oxykarbony1)-2-13-(1 (4-nitrobenzy1oxykarbony 1)-L-propy1am1 no)azet1di η -1 -y1 karbony1]pyrro1 i d i n- 4 -y1thio]

-karbapen-2-em-3-karboxy1át (816 mg).

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm ¹ 1775, 1709,

1664. 1608, 1522. 1346 t

Nukleární magnetická rezonanční spektrum (270 MHz, DMSO-dft) «5 ppm: 1,08-1,27 (6H, m). 1,60-1,95 (4H, bm) , 2,00-2,30 (IH, b),

2,60-2,85 (IH, b) , 3,00-4,55 ( 16H, m) , 5,00-5,35 (4H, m) , 5,30,

5,46 (jednotlivě IH. d, J=13,9), 7.37-7.80 (6H, m) , 8,10-8.32 (6H, m), 8,53-8.80 (IH, b).

(2) Sloučenina (790 mg) získaná v kroku (1) byla podrobena hydrogenaci a čištěna podobným způsobem popsaným v příkladu 1-(2), čímž byla získána cílová sloučenina (99,8 mg) ve formě prášku. Infračervené absorpční centrum (KBr) vmax cm^1: 3416, 1754, 1645,

1597, 1461, 1386, 1287, 1263, 1182, 1150

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, D2O) <5 ppm^:

1,

22 (3H,

d,

J = 7, 2

Hz) ,

1,33 ( 3H,

d,

J = 6, 2 Hz), 1,64-1,75 (IH,

_ Ί

4 O

ί

0 00

s~J AČ

f 4

U m t

z^- -“i •-r >4

/ 4 U

Ul z

1 1 , ¹

*-> 1

1 ΛΛ

< tZll _r

Ul z ,

Xj , —H~l

¹ K 1

11 , UJ J ,

či , t

\ 111,

ΙΠ j

3,

00-3,10

(

IH,

Dl)

, 3,

17-3,

29

( IH,

m) _t

3,32-3,49

( 411,

ro)

3,

74 3,93

(

2H,

m)

3,

95-4,

05

< IH,

m)

4,14-4,30

( 3H,

ro)

4,

32-4,48

(2H,

m) ,

4. 57-

4, 75

( 2H,

m) .

Příklad 7 (IR,5S,6S)-6-[ ( IR)-1 hydroxyethyl]- 1-methyl-2-I ( 2S, 4S)-2 - [ ( 3S)-3-(D-propy1am i no)pyrroli di η- 1 -ylkarbony1]pyrro1idin-4-ylthio]- 1 -karbapen-2-em-3-karboxy1ová kyselina (vzorová sloučenina 1-1)

Cílová sloučenina byla získána podobným způsobem popsaným v příkladu 1(1) a (2) použitím 4-nitroben2y1 -(lR,5R,6S)-6-[(1R)- 1-hydroxye thyl1 - 1 methyl-2-(di fenylf osf oryloxy) 1 -karbapen- 2 -em- 3-karboxy]átu a (2S,4S) - 4 merkapto-1 -(4-nitrobenzy1oxykarbonyl) -2-[(3S)- 3 -[ 1 ( 4-n i trobenzy1oxykarbony1) - D -propylamí no]pyrrol1d1n - 1 -y1 karbony11pyrrolidi nu.

• 0 · · • 0 0 0 » *

· *000

Přiklad 8 (IR,5S,6S)-2-1(2S,4S)-21( 3S)- 3 - ( guan i d i noacety1am i no)pyrro1idin-1 - y 1 karbonyl ] - pyrrol idin-4-ylthiol -€>-[( IR) -1- hydroxyethy1 1 - 1 - methy 1

- 1 -karbapen-2-em 3-karboxy1ové kyselina (vzorová sloučenina 1-50)

¹¹ u

NH (1) Použitím 4-nitrobenzyl-(IR.5R.6S)-6-[(IR)-!-hydroxyethyl]-1 - methyl-2-(di fenylfosforyloxy)- 1 -karbapen- 2-em-3-karboxy1átu (697 mg) a (2S,4S) - 4-merkapto- 1 -(4 nitrobenzy1oxykarbony1) 2

-[(3S) 3-1(4-n i trobenzyloxykarbony1)guani di noacetylam i nolpyrro1 i di η - 1 -ylkarbonyI]pyrro1 idi nu (751 mg) byla provedena reakce a Čištění podobným způsobem popsaným v příkladu 1(1), čímž byl získán 4-ni trobenzy1 -<IR,5S,6S)- 2-1( 2S,4S)- 1 -(4-ni trobenzyloxykarbonyl ) - 2-1(3S) -3-1(4 ni trobenzy 1 oxykarbony 1 ) guan i di noacety1 amino] pyrrol ídi η-1 - y l karhony 1 ] pyrro 1 idm-4-ylthio] - fe 1( IR) - 1 -hydroxyethy1] 1 -methy1 - 1 -karbapen-2-em-3-karboxy1át (563 mg) ve formě prášku.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax ca'¹: 3389, 1771,

1706, 1652, 1608, 1522, 1444, 1405, 1383, 1347.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MH2, DMSO-dfe) 6 ppm: 1,10-1,25 (6H, m) . 1,62-2,18 (3H, m) , 2,70-2,90 ( 1H, ra),

3,10-4,37 (14H, m), 4,43-4,68 (1H, m), 5,03-5,27 (4H, m), 5,30,

5,46 (jednotlivě 1H, d, J=14,l Hz), 7,46 7,77 (6H, m) , 8,15 8,33 ( 6H, ra) .

(2) Sloučenina (542 mg) získaná v kroku (1) byla podrobena hydrogenaci a čištěna podobným způsobem popsaným v příkladu 1 -(2) . čímž byla získána cílová sloučenina (90,8 mg) ve formě prášku. Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm ¹ 3340, 1754,

1665, 1634, 1452, 1390.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MH2, D2O) <5 ppm^;1,01 (3H. dd, 0 = 7,3, 3,4 Hz), 1,10 (3H, d, 0 = 6,4 Hz). 1,33-1.52 (1H, m) . 1,73-1 90 ί 1H, ro) , 1,97-2,15 (1H, m) , 2,47 2,58 (III, m) , ·« · ( 3H, m) , ( 2H, m) ,

2,81-2,92 3,31 - 3,67

4,20-4,30

( IH,	m)
( 4H.	m)
IH,	m) .

2.94-3,03 3,73-3,87 (IH, m) (3H, m)

3. 13-3.31

3, 97-4,09

Přiklad 9 (IR,5S,6S) - 2-1 ( 2S,4S) - 2 - f ( 3S)- 3 ( L-arginy1am i no)pyrroli d i η - 1 -y1 karbony1]pyrrolidin-4-ylthio]-6-l( 1R)- 1 -hydroxyethy1]-l-methyl-l-karbapen-2-em~3-karboxy1ová kyselina (vzorová sloučenina 1-94)

(1) Do suspenze z 4-nitrobenzy1 - ( IR, 5R, 6S>-6-[ ( 1R)-1 -hydroxyethy11

- 1-methyl-2-(difenylfosfory1oxy)-í-karbapen- 2 -em-3 -karboxy1átu (624 mg) v bezvodém acetonltrilu (10 ml) byl dodán N,N-diisopropylethylamin (183 jíl) a roztok z ( 2S, 4S)- 4-merkapto- 1 ( 4 - ni trobenzy 1 oxy karbony 1 )-2-1( 3S)-3-tí? di ( 4- n i trobenzyloxykarbony1) L arg i ny1am i no 1pyrro1 i d i η - 1 - y 1 karbony1]pyrroli d i nu (953 mg) v bezvodém acetonitrilu (10 ml) při ochlazování ledem a promícháváni. Výsledná směs byla promíchávána přes noc při teplotě 0 °C. Reakční směs byla zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku. Do zbytku byl následně dodán ethylacetát.

Výsledná směs byla promyta vodou a nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a následně zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku. Zbytek byl podroben silikagelové sloupcové chromatografií a eluován postupně směsí benzen aceton itri 1u (1:1) a následně methano1-benzen - aceton itri 1u v poměrech od (3:48,548,5), (4:48:48) do (5:47,5:47,5). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byly sloučeny, následovala destilace při sníženém tlaku, čímž byl získán 4-nitrobenzy1 -(IR,5R,6S)-6-[(IR)- 1 -hydroxyethy11 - 1-methyl-2-í ( 2S.4S) 1 (4

- n i trobenzy 1 oxy kar bony 1)- 2-í(3S) - 3 - la? ,CO- d i ( 4 - n i trobenzy loxy karbony 1 ) - L arg i ny 1 am i no 1 pyrro 1 i d i η - 1 - y 1 karbony 1 ] pyrro I idiri-4-y1Lhi o1 - 1 -karbapen-2-em-3 karboxy1át (645 mg) ve formě prášku.

Μ A A A »

Infračervené absorpční spektru· (KBr) vmax cm^1: 3385, 1773,

1712, 1652, 1607, 1521, 1441, 1403, 1381, 1346.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, DMSO-dť.) 3 ppm: 1,00-1,25 (6H, m), 1,30-2,20 (7H, m) , 2,70-2,90 (IH, m),

2,95-4,35 (15H, m) , 4,42-4,70 (IH, m) . 5,00-5,50 (8H, m) ,

7,47-7,79 (8H, m), 8,12-8,32 (8H, m).

(2) Sloučenina (603 mg) získaná v krou (1) byla podrobena hydrogenaci a čištěna podobným způsobem popsaným v příkladu 1-(2), Čímž byla získána cílová sloučenina (97,4 mg) ve formě prášku. Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm*^1: 3352, 1753.

1634, 1454, 1390, 1286, 1263, 1183.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, DzO) <5 ppm ^:

1,21 ( 3H, t, J «· 7,8 Hs) , 1,30 ( 3H

m) , 1,45-2,12 ( IH, m) , 2,17-2,38

3,00-3,10 (IH, m) , 3,12-3,31 d, J-6, 3 Hz) , 1,40-1,74 ( 5H, (IH, m). 2,65-2,81 íIH, m), (3H, m) . 3.35-4,08 (9H, m) .

4,15-4,30 (2H, m) , 4,33-4,47 ( IH, m) .

Příklad 10 (IR,5S,6Ξ)-6-1(IR)-1-hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-1(3R)-3-(L-propy1am i no)pyrro1 i di η -1 -ylkarbonyl]pyrro1idin-4-ylthio]- 1 -karbapen-2-em-3-karboxylová kyselina (vzorová sloučenina 1-1)

Cílová sloučenina může být získána podobným způsobem popsaným v příkladu 1(1) a (2) použitím 4-nitrobenzýl-( 1R,5R,6S)-6-[(1R)1 hydroxyethyl]-1 - methyl - 2-(d i f enylfosf ory1oxy)- 1 -karbapen-2-em- 3 -karboxy1átu a (2S,4S) - 4-merkapto-1 -(4-n i trobenzýloxykarbony!) -2 - L(3R) -3 - [1 - ( 4 - n i trobenzy loxykarbony 1 ) I, - propy 1 am i no) pyrro] i d i n

- 1 - yl karbony1]pyrro1 i d i nu.

« * · ·

Příklad 11 (IR,55.63) 2 [ (2R,4S)- 2[ ( 33)- 3 -aminopyrrolidin-l-ylkarbony 1 methyl]pyrro1 idin~4-ylthio]-6-[( IR) - 1 -hydroxyethyl]- 1 - methyl - 1 -karbapen 2-em-3-karboxylová kyselina (vzorová sloučenina 2-104)

I (1) Do roztoku z 4-nitrobenzy1 - ( IR, 5R,6S)-2-( difeny1fosfory1oxy) -6-[( IR)- 1 hydroxyethyl]-1-methyl - 1 -karbapen-2-em- 3-karboxy1átu (478 mg) v bezvodém aceton itrilu (5,5 ml) byl dodán roztok z (2R,4Ξ)- 4-merkapto-1 (4-nitrobenzy1oxykarbonyl)- 2-[(3S) -3(4 -n i trobenzy1oxykarbonylam i no)pyrro1 i di η -1 -ylkarbony1 methyl]pyrro lidinu (450 mg) v bezvodém aceton i tri 1u (5,5 ml) a diisopropylethylamin (0,140 ml) při ochlazování ledem. Výsledná směs byla ponechána odstát 1 den při stejné teplotě. Reakční směs byla zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku. Zbytek byl podroben extrakci s ethy1acetátem . Extrakt byl promyt vodou a solným roztokem, vysušen bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo oddestilováno a zbytek byl podroben silikagelové sloupcové chromatografii. Z frakce eluované směsí ethylacetátu a methanolu v poměru (20:1) byl získán 4-niLrobenzyl-( IR,5R,6S)- 2[(2R,4S)- 1 -(4 -n i trobenzy1oxykarbonyl) 2 [(3S) -3 - ( 4-ni trobenzyloxykarbony1am i no)pyrro)i d i η-1 -y1karbonylmethyl 1pyrro1 i di n- 4-y1 thiol-6-[(lR)-l-hydroxyethyl1 - 1 - methyl 1 karbapen 2 em- 3-karboxylát (675 mg) ve formě prášku.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm ¹: 1773, 1706,

1633, 1608, 1522, 1447, 1402, 1347.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3) Ó ppm

1,28 (3H, d, J = 7,3 Hz) o), 2,40-2,63 (IH,

3.93-4,15 (IH, m),

1,37 ( 3H, d, J--6.3 Hz) ,

m), 2,75-2,93 (2H, m)

4, 25-4, 44 ( 4H, m) ,

1,88-2,27 ( 3H, 3.18 3,72 ( 911, m) , 5,09-5,52 (6H, m),

7,48-7,66 (6H, m) , 8,19-8,23 (6H, m) .

(2) Sloučenina (675 mg) získaná v kroku (1) byla rozpuštěna v tetrahydrofuranu (32 ml) - vodě (23 ml) Do výsledného roztoku nás 1edova1 a Kabalyzátor byl dodán katalyzátor 10 % pa 1 ladí um-uh1lk (1,37 g) hydrogenace při pokojové teplotě po dobu 90 minut, byl odfiltrován a filtrát byl zkoncentrován odpařováním při sníženém tlaku, tetrahydrofuran byl odstraněn. Zbytek byl promyt diethyletherem Vodná vrstva byla zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku. Zbytek byl podroben vratné fázové chromatografií (Cosmosil 75CiaPREP vyroben od NACALA1 TESQUE, INC.) a eluován směsí acetonitrilu a vody v poměru (8^;92). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byla zkoncentrována odpařováním při sní žečímž byla získána cílová sloučenina něm Llaku a 1yofi 1 izována, (98 mg) ve formě prášku.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm'¹

1754, 1625,

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, D2O) 5 ppm^:

1,23 (3H,

J = 7 9 H-ú

1.30 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,57-1,64 (1H,

m), 1,90-2.07 (1H, m), 2,20-2,38 (1H, m), 2,65-2,73 (1H, m).

2,86-2,90 (2H, m) , 3,20 (1H, dd, J=12,3, 3,8 Hz), 3,35-3.95 ( 10H

m), 4,21-4,29 (2H, m)

Příklad 12 (IR,5S,6S) - 2 - [ (2S,4S) 2 - [ 1 -hydroxy- 2 -[(3S) 3· ani nopyrrolidin- 1 -y1k arbony1]e t hy11 -pyrro 1idin-4-ylthi o]-fe-[(1R)- 1 -hydroxye thyl]

-methy1 -1 -karbapen-2-em-3-karboxy1ová kyselina (vzorová slouče n i na 2 - 1)

(1) Do roztoku z 4-nitrobenzy1 - ( 1R,5R,6S)-2-(difenylfosfory1 oxy)- 6 [( 1R) 1 -hydroxyethyl1 -1 -methy1 - 1 -karbapen-2-em- 3 -karbo xylátu (562 mg) v bezvodém acetonitrilu (5 ml) byl dodán roztok z (2S,4S)- 2-[1-hydroxy 2-[(3S)-<4-nitrobenzy1oxykarbonylami no)pyrro1 idin-1 -y1 karbony1]ethy11-4merkapto 1 - ( 4-ni trobenzy1oxy karbony 1)pyrro1 id1 nu (555 mg) v bezvodém acetonitrilu (5 ml) • · a diisopropylethylamin (0,145 ml) při ochlazování ledem. Výsledná směs byla ponechána odstát při stejné teplotě 1 den. Reakční směs byla 2koncentrována odpařováním při sníženém tlaku a zbytek byl podroben extrakcí s ethy1acetátem. Extrakt byl postupně promyt vodou a solným roztokem a následně vysušen bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo oddesti 1 ováno. Zbytek byl podroben silikagelové sloupcové chromatografií. Z frakcí eluovaných směsí ethylacetátu a methanolu v poměru ( 20 '1) byl získán 4-nitrobenzyl-(IR,5S,6S)-2-£(2S. 4S)-2-f1 hydroxy-2-t(3S)-3-(4-n i trobenzy1oxykarbony1amino)pyrrolidi η-1 -ylkarbony1]ethy1]- 1 -(4 -n i trobenzyloxykarbony1)pyrrolidin-4-ylthio]-6-[( IR)-1 hydroxyethyl 1 - 1-methyl - 1-karbapen-2-em-3-karboxylát (482 mg) ve formě prášku

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm 1706, 1624, 1608, 1522, 1449, 1404, 1375. 1347.

3405, 1772,

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) <5 ppm^:1,27 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,37 ( 3H, d, J = 6,2 Hz), 1,80-2,65 ( 6H,

m), 3,20 3,79 (9H, m) , 4,00-4,42 (5H, m) , 5,11-5,52 <6H, m) , 7,51 <4H, d, J = 8,3 Hz), 7,65 ( 2H, d, 3 = 8,3 Hz), 8,22 (6H, d, J = 8,3

Hz) .

(2) Sloučenina (482 mg) získaná v kroku (1) byla rozpuštěna v tetrahydrofuranu (22, ml) - vodě (16,3 ml). Do výsledného roztoku byl dodán katalyzátor (0,97 g) 10 % pa11adium-uhlík, následovala hydrogenace při pokojové teplotě po dobu 90 minut. Katalyzátor byl následně odfiltrován a filtrát byl zkoncentrován odpařováním při sníženém tlaku, čímž byl odstraněn tetrahydrofuran. Zbytek byl promyt diethyletherem. Vodná vrstva byla zkoneentrována odpařováním při sníženém tlaku. Zbytek byl podroben vratné fázové chromatograf11 (Cosmosil 75CisPREP vyrobené od NACALAI TESQUE, INC.). Z frakce eluované směsi acetonitrilu a vody v poměru (8^:92) byla získána cílová sloučenina (94 mg) ve formě prášku. Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm'¹: 3417, 1754,

1610, 1455, 1389.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) 6 ppm: 1,23 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1,30 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1,52-2,70 ( 6H,

m) , 3,03-3,98 (11H. m), 4,21-4,29 (3H, m).

• «

Příklad 13 (IR,5S,6S) - 2 [ ( 2R,4S) - 2-ί 2 -1(3S)-3-am i nopyrro1í d1 η -1 -y1 karbony11 ethyl i pyrrolidin-4-yIthjoj-ó-í( IR) - 1 -hydroxyethy1]- 1-methyl - 1 ~karbapen-2-em-3-karboxy1ová kyselina (vzorová sloučenina 2-71)

(1) Do roztoku z 4-nitrobenzyl-(IR,5R,6S)- 2-(difeny1fosforyloxy) -6-[(IR) - 1-hydroxyethyl] 1-methyl -1 -karbapen-2-em-3-karboxylátu (1,01 g) v bezvodém acetonitrilu (10 ml) byl dodán roztok z (2R,4S) 4 merkapto-1 -(4-n i trobenzyloxykarbony1)- 2-[(3S)-3(4-n i trobenzyloxykarbonylam i no) pyrroli d i η-1 -ylkarbony1 - ( E)-ethe ny1]-pyrrolidi nu (972 mg) v bezvodém acetonitrilu (10 ml) a di isopropy1ethy1amin (0,296 ml) při ochlazování ledem. Výsledná směs byla ponechána odstát při stejné teplotě 1 den. Reakční směs byla zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku a zbytek byl podroben extrakci s ethylacetátem. Extrakt byl promyt postupně solným roztokem a následně vysušen bezvodým síranem Zbytek byl podroben vodou a sodným. Rozpouštědlo bylo oddesti 1 ováno silikagelové sloupcové chromatografií e1uován směs i methylenchloridu a acetonu v poměru od (63) do (IM). Požadovaná frakce byla sloučena, následovala destilace, čímž byl získán 4-nitrobenzyl ( 1R,5S,6S)- 2- 1(2R,4Ξ)- 1 -[4-nitrobenzyloxykarbony1)2 [ ( 3S) 3 (4 ni trobenzy1oxykarbony1ami no)pyrro1 i d i η -1 -y1 karbony 1 -(E)-ethenyl]pyrrolidin-4-ylthio]-6-[( IR)-í-hydroxyethyl1 - 1 -methy1 - 1 -karbapen-2-em-3-karboxy1át (1,079 g) ve formě prášku.

Infračervené	absorpční spektrum (KBr)	vmax	CB' ¹	: 1777,	1712,
1667, 1607,	1521, 1447, 1428, 1402, 1382,	1346,	1 321
Nuk 1eárn i	magnetické rezonanční spektrum	( 270	MHz,	cdci₃) δ	ppm
1,27 (3H,	m)	, 1,36 (3H, m) , 1,74-2,26 (3H,	m) ,	2, 58	2,70 ( IH	, m) ,
3,26 4, 27	(	13H, m), 4,50-4,61 (IH, m)	5,	06-5,	50 ( 7H,	m) ,
5, 97 - 6, 21	(	1H, m) , 6,76-6,91 ( 1Η, m)	7,	27-7.	64 (6H,	m) ,

8.18-8.22 (6H. m)

- 77 (2) Sloučenina (731 mg) získaná v kroku (1) byla rozpuštěna v tetrahydrofuranu (30 al) - vodě (25 el). Do výsledného roztoku byl dodán katalyzátor (2,06 g) 10 % palladium-uhlIk, následovala hydrogenace při pokojové teplotě po dobu 90 minut. Katalyzátor byl následně odfiltrován a filtrát byl zkoncentrován odpařováním při sníženém tlaku, čimž byl odstraněn tetrahydrofuran. Zbytek byl promyt diethyletherem. Vodná vrstva byla zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku. Zbytek byl podroben vratné fázové chromatografií (Cosmosil 75CisPREP vyrobené od NAČALA! TESQUE, INC). Mezi frakcemi eluovanými směsí acetonitrilu a vody (8 92) byly frakce obsahující požadovanou sloučeninu zkoncentrovány odpařováním při sníženém tlaku a 1yofi 1 izovány, čímž byla získána cílová sloučenina (73 mg) uvedená v názvu ve formě prášku Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, DaO) <5 ppm^:1,23 <3H, d, J-7, 2 Hz), 1,30 ( 3H, d, J = 6,5 Hz), 1,51-1,68 (1H,

m) , 1,82-2,18 (3H, m) , 2,19 2,38 ( 1H, m) , 2,46-2,58 (2H, m) ,

2,62-2,76 (1H, m) , 3,20-4,00 (11H, m) , 4,18-4,30 (2H, m) .

Příklad 14 (IR,5S,6S)-2 [(2R,4S)-2-[2-[(3R)- 3 -aminopyrro1 idin-i-ylkarbonyl1 ethyl]pyrrolidin 4 ylthio] 6 [( IR) 1-hydroxyethy1]- 1 methyl 1 karbapen 2 -em- 3 -karboxy1ová kyselina (vzorová sloučenina 2 71)

Cílová sloučenina muže být získána podobným způsobe® popsaným v příkladu 13-(1) a (2) použitím 4-nitrobenzy1 -( 1R.5R,6S)-2(difenylfosf ory1oxy)- 6-1( 1R)- 1 -hydroxyethy1] 1 - methyl - 1 -karbapen

- 2-em- 3-karboxy1átu a (2R,4S) - 4 -merkapto- 1 (4 nitrobenzy1oxykarbo ny1) - 2-1(3R)- 3 [(4-n itrobenzy1oxykarbonylam i no)pyrrolidinl-ylkarbony1 -(E)-etheny11pyrro1 i di nu.

» ·

Příklad 15 (IR, 5S, 6S)-2-[ ( 2S,4S)-2-l(33)-3- ( 3-guanidinopropanoylamino)pyrro1idin-1 -ylkarbony1]pyrro1idin-4-ylLhio]-6-U IR)- 1 -hydroxyetbyl1 -1 - methy1 - 1 -karbapen-2-em-3-karboxy1ová kyselina (vzorová sloučenina 1-53)

N i

I

H

NH

Jí ^nh₂ (1) Použitím 4-niLrobenzyl-(IR, 5R, 63)-6-[(IR)- 1-hydroxyethyl1 - 1 -methyl - 2-(di fenylfosí ory1oxy)- 1 -karbapen 2-em- 3-karboxy1átu (1,02 g) a ( 2S, 4S) - 4-merkapto-1 - ( 4-nitrobenzy1oxykarbony1)- 2-1(3S)-3-[3-(4-nitrobenzy1oxykarbony1)-guan i dinopropanoy1am i no] pyrrolidiη-1 -ylkarbony1]pyrroljdinu (1,18 g) byla provedena reakce a čištěni podobným způsobem popsaným v příkladu 1(1), čímž byl získán 4-nitrobenzyl-( IR, 5S,6S)-6-1 ( IR)- 1 -hydroxyethyl]-1 methyl - 2-í ( 2S,4S)- 1 -(4-n itrobenzy]oxykarboňyl)-2-1(3S)-3-Í3(4-ni trobenzyloxykarbony1)guan i di nopropanoy1amino]pyrro1 i di η-1 -ylkarbonylIpyrrolidin-4-y1thio]-1 -karbapen-2 em-3-karboxylát (1,11 g) ve formě prášku.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vfflax cm ^{1 :} 3385, 1773,

1709, 1652, 1607, 1522, 1441, 1404, 1382.

Nukleární magnetické ppm; 1,05-1,22 ( 6H,

3,07-4, 37 ( 14H, m) , 5,46 (jednotlivě IH,

4,44-4,68 (IH d, J=14.1 Hz) rezonanční spektrum (400 MHz, DMSO-djs) A m) , 1,62-2,40 (5H, m) . 2,72-2,09 ( IH, m) ,

m) , 5,03-5,27 ( 4H, m) , 5,30,

7,47-7,76 (6H, m) , 8,13-8,27 (6H, m).

(2) Do roztoku ze sloučeniny (1,09 g), která byla získána v kroku (1), v tetrahydrofuranu (23 al) a vody (15 ml) byl dodán katalyzátor (0,8 g) 7,5 % palladiu» uhlík, následovala hydrogenace pří teplotě 30 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs byla upravena po dobným způsobem popsaným v příkladu 1 -(2), čímž byla získána (314,3 mg) cílová sloučenina ve formě bezbarvého prášku.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm¹: 3333, 1756,

44·« 4 · • *4 44« * ·

	- 79 -	·· ·*	4* ·	• «	• 4
1645, 1455,	1388, 1286, 1257, 1182.
Nuk 1eárn í	absorpční rezonanční spektrum	( 400	MHz, D₂0> <5	ppm
1,22 (3H, dd, J-7,2, 3,8 Hz), 1,30 (3H,	d, J-	6, 4 Hz),	1,57-	1,70
(1H, m) , 1,	91-2,09 ( 1H, m) , 2,15-2,35 ( 1H,	m) ,	2, 49-2,62	( 2H,	m) ,
2,66-2,79	í1H, m), 3,01-3.11 (1H, m)	3,	133,23	( 1H,	m) ,
3,35-3,87	<9H, m), 3,91-4,07 ( 1H, m)	, 4,	18-4,30	(2H,	m) ,
4,35-4,47 (	1H. m).
Příklad 16

(IR, 5S , 6S)- 2 - I ( 2S,4S)-2-13-(guanidi noacety1am i no)a2eli d i η-1 -yI karbony1]pyrro1idin-4-ylthiol-6-í( IR)-1 -hydroxyethyl]-1-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylová kyselina (vzorová sloučenina 1-62)

(1) Použitím 4-nitrobenzyl-(lR,5S,6S)-6-[(lR)-lhydroxyethyl)-l-methyl-2-difenylfosforyl-l-karbapen-2-em- 3-karboxy1átu (2,14 g) a ( 2Ξ,4S)-4-merkapto- 1 -<4-nitrobenzy1oxykarbony1)-2-[3-[[2.3-di(4-nitrobenzy1oxykarbony1)-guan i d i no]-acetylamino]aze11diπ - 1 -ylkarbony1]pyrro1 idinu (1,59 g) byla provedena reakce a čištění podobným způsobem popsaným v příkladu 1(1), čímž by) získán 4 nitrobenzy1 -(IR,5Ξ,6S)-6-[ ( IR) 1 -hydroxyethyl]- 1-methy1 2 -[(2S,45')- 1 -(4-n i trobenzyIoxykarbony1)-2-13-í(2,3-d i -(4-n itrobenzyloxykarbony1)guanidi no] acety1am inojazetidin-1-yl-karbony1]pyrrolidin~4-ylthi o]- 1 -karbapenem-3-karboxy1át (1,80 g) ve formě prášku.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax 1735, 1709, 1645, 1626, 1608, 1522, 1496, 1439,

1322, 1290, 1269.

3335, 1775,

1377, 1347.

cm

Nuk 1eárn í	magnet i cké
1,33-1,41	( 6H,	m) ,
3,26-4,54	( 15H,	m)
5,43-5,60	( 1H.	m) ,

rezonanční spektrum		(400 MHz,	CDCI3) Λ	ppm
2,02-2,27 (2H,	m)	, 2,52-2,	82	( 1H,	m) ,
4, 63-4, 80 ( 1H,	m)	5,07-5,	36	( 6H,	m) ,
7, 38-7.70 (8H, m),	8	,10-8,25	(8H,	m) ,	8,93

* * »· * • · · » · · • · · · » • · 9 · ( IH, s) , 11,65 (1H, g).

FAB-MS m/z: 1182 [M + H] *.

(2) Do roztoku ze sloučeniny (1,78 g) , která byla získána v kroku (1), v tetrahydrofuranu (50 ml) a vody (30 ml) byl dodán katalyzátor (1,3 g) 7,5 % pal 1 adi um-uhlík, následovala hydrogenace při teplotě 30 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs byla upravena podobným způsobem popsaným v příkladu 1 - ( 2), čímž byla získána cílová sloučenina (450,6 mg) ve formě prášku.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax 1652, 1593, 1462, 1388, 1282, 1259, 1182, 1149 Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400

cm* ¹ :	3331,	1755
1 107,	1074,	1017
MHz,	D₂0) á	ppm

1,22 (3H, d, J=7,1 Hz), 1,30 (3H, d, J-6,3 Hz), 1,60-1,73 (IH,

a), 2,97-3.06 3,73-3,88 (2H, (2H, s), 4,14-4,30 (3H, m) , 4,33 4,46 (IH, m>, 4,57-4,74 (2H, m) FAB-MS m/z: 5io [M+H]*.

m) , 2,57-2,70 ( IH,

3,35-3,49 (2H, m) , ( IH, m) . 3. 15-3 24 ( 1H,

m) , 3,91-4,02 ( IH, m) , 4,05

Příklad 17 (IR,5S,6S)- 2-L(2S,4S)-2-[3-(3 - ( guanid i nopropanoy1am i no)azet idin-1 -ylkarbonylIpyrrolidin-4-y1thi o]-6- [ ( IR) - 1 hydroxyethyl] 1 methyl karbapen-2-em-3-karboxylová kyselina (vzorová sloučenina 1-65)

(1) Použ111m 4-n i trobenzy1 -(IR,5S,6S)- 6[(IR)- 1 -hydroxye thy1]1-methy1 - 2-difenylfosfory1 - 1 -karbapenera-3-karboxy1átu (1,08 g) a (2S,4S) - 4 merkapto-1 -14-n itrobenzy1oxykarbony1)-2-13-1312,3- di ( 4 - n i trobenzy 1 oxykarbony 1 ) guan ídmo] - propanoy 1 ami no]azet idi n

- 1 -ylkarbony1]pyrro1 idi nu (1,48 g) byla provedena reakce a čiště nl podobným způsobem popsaným v příkladu 1 -( 1 ) , čímž byl získán 4-n i trobenzy1 -(1R,5S,6S) - 6 [ ( IR) 1 -hydroxyethy1]- 1 methy1 2 [(2S,4S) - 1 -(4-n itrobenzy1oxykarbony1) -2-[3-[3-[2,3-dí(4-nitro benzy1oxykarbony1)guan i di no1propanoy1am i no]azet idin-1 -y1 karbony11 • · ·

3339, 1775, i 347, 1322, 1261,

- 81 .......

pyrro1 idιη 4-y1thi o]- 1 -karbapenem-3-karboxy1át (0,688 g) ve formě prášku

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm'

1711, 1644, 1608, 1566, 1522, 1440, 1406, 1379,

1208 .

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3) á ppm ( 2H, , 18 - 1,40 (6H,

3,25 3,55 (3H,

5,07-5,40 (8H,

m) , m) , m) ,

2,40-2,80 (3H,

4,65-4,85 (1H,

7,42-7,70 (8H,

m) ,

m) , m) , která byla získána v kroku

m) , 1,90-2,22

m), 3,60-4,56 (10H,

B), 5,45-5,55 (1H,

8,13-8,30 (8H, m) , 8,82-8,98 (1H, m) , 11,72 ( 1H, s) .

FAB-MS m/z 1196 [M+H]⁺ (2) Do roztoku ze sloučeniny (1,14 g) (1), v tetrahydrofuranu (25 ml) a vody (15 ml) byl dodán katalyzátor (0,8 g) 7,5 % pa 1 ladí um - uh1ík , následovala hydrogenace při teplotě 30 °C po dobu 2 hodin, Reakční směs byla upravena po dobným způsobem popsaným v příkladu 1-(2), čímž byla získána cílová sloučenina (293,6 mg) ve formě prášku.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm¹: 3331, 1755,

1649, 1596, 1463, 1387, 1286, 1257, 1225, 1182. 1149, 1108.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, DzO) 5 ppm ^:1,22 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,30 (3H, d. J = 6,5 Hz), 1,60-1,72 (1H,

m) , 2,53-2,71 ( 3H,

3, 36 - 3, 46 ( 2H, ro) ,

3,90-3,98 (1H, m) ,

4,51-4,69 (2H, m).

m) , 2,93-3,07 ( 1H, m) , 3,15-3,24 (1H, m) ,

3,50 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,73-3,88 (2H, m) ,

4,10-4,30 (3H, m) , 4,33-4,45 (1H, m) ,

FAB-MS m/z· 524 EM+H1⁺

Příklad 18 ( 1R,5Ξ,6S)- 2 -[(2Ξ,4S) - 2 -t ( 3S) - 3 - ( 4-am1 no - 3-bydroxybutanoy1am i no) pyrro1 i d i η 1 y1 karbony í]pyrro1idin 4-ylthiol-6-KIR)- 1-hydroxyethyl]- 1-methyl - 1 -karbapen- 2 -em- 3 karboxylové kyše lina (vzorová sloučenina 1-140) • · · · · • * nh₂

( 1) Použ i t í m 4-n itrobenzy1 (IR, 5R, 6Ξ)-6-[(lR)-l-hydroxyethy13-1methyl-2-difenylfosforyl- 1 -karbapen-2~em-3-karboxyΪátu (1,78 g) a (2S,4S)- 2-[(3S) 3-[3-hydroxy 4-(4-η 1trobenzy1oxykarbony1)am i nobutanoy1am i no]pyrroli di n-1 -y1karbonyl] 4-merkapto-1 -(4-n i trobenzy1 oxykarbonyl)pyrrolidinu (2,0 g) byla provedena reakce a čištění podobným způsobem popsaným v příkladu 1(1), čímž byl získán 4-ni trobenzy1 -(IR.5S,6S)-6-((1R)-l- hydroxyethyl]- 2 -t(2S,4S)- 2I ( 3S) - 3-[3-hydroxy- 4-( 4 - n i trobenzy1oxykarbonyl)am i nobutanoy1ami no]pyrro1 i d i η 1 -y1 karbony 1]-l-(4-nitrobenzy1oxykarbony1)pyrroli din-4-ylthíol-1 -methy1 -1 -karbapen-2-em-3-karboxy1át (2,52 g) ve formě amorfní látky.

Infračervené absorpční spektrum	(KBr) vmax cm'¹: 3353, 1773,
1710, 1648	, 1607,	1522, 1443, 134	«“1 r .
Nuk 1eárn1	magnet i cké	rezonančn i	spektrum (400 MHz, DMSO-de)	<5
ppm 1,10	-1,23 (6H,	m), 1,65-1,	86 (6H, m),	2,06-2,23 (2H,	m) ,
2,73-3,45	( 4H,	m) ,	3,47-3,73	(6H, m),	3,77-4,31 (6H,	m) ,
4,48-4,89	(2H.	m) ,	5,07 - 5,48	(6H, m),	7,31-7,73 (6H,	m) ,
8,02-8,25	(6H, m)
(2) Do roztoku ze	sloučeniny (2,50 g), která	byla získána v kroku

(1), v tetrahydrofuranu (50 ml) a vody (50 ml) byl dodán katalyzátor (2,5 g) 7,5 % pal 1 ad i um uhl ik. Vodík byl ponechán absorbovat do výsledného roztoku po dobu 2 hodin přj promícháváni a vnější teplotě 30 °C. Reakční směs byla upravena podobným způsobem popsaným v příkladu 1-(2), čímž byla získána cílová sloučenina (430 mg) ve formě prášku.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm^-1: 3375, 1755,

1641, 1595, 1555, 1454. 1388.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, DzO) 6 ppm ^:1,22 (3H, dd, J-7,1, 2,0 Hz), 1,30 (3H, d, 3=6,4 Hz). 1,58-1.71 (1H, m), 1,92-2,09 ( 1H, m) , 2,18 2,34 ( 1H, m) , 2,42-2,56 (2H, m) ,

2,72-2,79 ( 1H, m) , 2,94-3,01 ( 1H, m) , 3,06 3,27 (3H, m), β ·

3,36-3,87 (7Η, η), 4,00-4,10

4,39 4,47 (1Η. a).

< 1Η, a), 4.21-4,28 (3Η. m> ,

Příklad 19 (IR,5S,6S)- 2-[(2S,4S)- 2*[(3S)-3(4-guan i d i no-3 -hydroxybutanoy1 amino)pyrrolidi η-1 -ylkarbonyl1pyrrolidin-4-ylthio]-6-[( IR)- 1 -hydroxyethy1)- 1 methy1 - 1 -karbapen- 2-em-3-karboxy1ová kyše 1 i na (vzorová sloučenina 1-178)

(1) Použitím 4-nitrobenzyl-(lR,5R,6S)-6-I(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methy1 - 2-d i fenylfosfory1 - 1 -karbapen-2-em-3-karboxy1átu (1,55 g) a (2S,4S)- 2 - £ (3S)-3-[4-[2,3-d i(4-n itrobenzy1oxykarbony1)guan i d i no)- 3-hydroxybutanoy1am i no]pyrrolidi η-1 -ylkarbonyl]- 4-merkapto-1 -(4-nitrobenzyloxykarbony1)pyrro1idi nu (2,34 g) byla provedena reakce a čištění podobným způsobem popsaným v přikladu 1-( 1) , čímž byl získán 4-nitrobenzy1-( IR,5S,6S)-6-1 ( IR)-1 -hydroxyethy 1)2-1(2S,4S)-2-1(3S)-3-í4-t2,3-di(4-nitrobenzy1oxykarbony1)guan id i no] 2 hydroxybutanoy1ami no)-pyrroli di η - 1 -ylkarbony1)-1-(4-n i trobenzy)oxykarbony1)pyrrolidin-4-ylthio]-l-methyl - 1 -karbapen- 2-em-3-karboxy1át (2,8 g) ve formě amorfní látky.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm'^1: 3340, 1774,

1732. 1712, 1645, 1608, 1522, 1440, 1347,

Nuk 1eárn í	magnet i cké	rezonančn í	spektrum	(400 MHz,	CDC1	3 ) á	ppm
1,21 - 1,37	( 6H, m) ,	1,85-2,38	( 6H,	m)	2,59-2,	66	( 1H,	m)
3,27-3,90	( 1IH, m),	3,98-4,29	( 5Ii,	m)	, 4,46-4,	54	(2H,	m)
5,05-5,51	(811, m).	7,41 7,66	( 8H,	ra)	8,16-8,	25	( 8H,	m)
8,69-8,71	(1H, m), 11	,71-11,73 (	1H. m).

(2) Do roztoku ze sloučeniny <2,00 g), která byla získána v kroku (1), v tetrahydrofuranu (60 ml) a vody (40 ml) byl dodán katalyzátor (2,00 g) 7,5 % pa 11ad i um -uh1ík. Vodík byl ponechán absorbovat do výsledného roztoku po dobu 2 hodin při promíchávání

A A

A AA směs byla upravena čí má bylo získáno podobným způ

410 mg cílovó a vnější teplotě 30 °C. Reakční sobem popsaným v přikladu 1-(2) sloučeniny ve formě prášku.

Infračervené absorpční spektt'ua	i (KBr)	vmax	cm^-1: 3340,	2968,
1754, 1642, 1453, 1390.
Nuk 1eárn í	magnetické rezonanční	spektrum	( 400	MHz, D₂0) <5	ppm
1,22 (3H,	dd, J=6,7, 3,7 Hz), 1,	30 (3H,	d, 3-	6, 4 Hz). 1,53	-1,69
(IH, m),	1,92-2,09 (IH, m), 2,17-	2,34 (IH,	m) ,	2,40- 2,52 (2H	, m) ,
2,70-2,78	(IH, m), 3,04-3,10	(IH, m)	3,	17-3,27 (2H,	m) ,
3,33-3,50	(4H, m), 3,54-3,85	( 4H, m)	3,	96-4,05 (IH,	m) ,
4,16-4,28	(3H, m), 4,38-4,43 <IH,	ffi) .

Přiklad 20 ( IR, 5S, 6S) -2- K 2S, 4S) -2-1 <3S) -3K3S, 4S>- 4-ami no-3-hydroxy-6 -methy1heptanoylami no]pyrro1idi η -1 -ylkarbony 11pyrrolidín-4-ylthioJ-6-[(lR)-l-hydroxyethy1]- 1 - methyl - 1 -karbapen-2 -em- 3 -karboxylová kyselina (vzorová sloučenina 1-143)

(1) Použitím 4-nitrobenzy1-(IR,5R,6S)-6-[( IR)- 1 -hydroxyethy1]- 1 methyl - 2 -d i feny1 fosfory]- 1 -karbapen- 2-em- 3-karboxy1átu (2,16 g) a ( 23', 4S) - 2 - ί ( 3S) 3 [ ( 3S, 4S) - 3 - hydroxy - 6 - methy 1-4-(4-n i trobenzýloxykarbony 1)aminoheptanoylamino]pyrro1idi η 1 -y1karbo nyI]- 4-merkapto- 1 -(4-n itrobenzy1oxykarbony1)pyrro1 id i nu (2.66 g) byla provedena reakce a čištění podobným způsobem popsaným v příkladu 1(1), čímž byl získán 4-nitrobenzyl-(lR,5S,6S)-6[( 1R) 1 hydroxyethy11 2 1 ( 25, 4S) - 2 - [ (3S)- 3 -l(3S,4S)- 3-hydroxy 6 -methy1 - 4-(4-nitrobenzy1oxykarbony1)aminoheptanoy1am i no]pyrro1 i d i π-1 -y1 karbony 1] 1 - ( 4 - n itrobenzy1oxykarbony1)pyrro1 idin-4 y1 thi o]- 1 -methy1 -í-karbapen-2-em-3 karboxy1át (3,44 g) ve formě amorfn í látky.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm ¹ 3400, 1773, • ·

- 85 1712, 1652, 1607, 1522. 1442, 1347.

Nukleární	magnet ické	rezonanční spektrum	( 400 NHz, CDC 1 3 ) <5	Ppm
0,89-0,92	(6H, o) ,	1,30 1.39	(6H,	m)	1,59-1,68	( 2H,	a) .
1,98-2,61	(6H, a),	3, 21-4, 10 (	12H,	to)	4,26-4,52	( 5H,	m) ,
4,87-5,00	(2H, a),	5.09-5,53	( 6H,	a)	6,89-6,91	( 1H.	m) .
7,41 7, 67	(6H, a), 8,	10-8,23 (6H,	ra) .
(2) Sloučenina (3,30	g), která	byla	získána v kroku	( 1 ) ,	by 1 a
podrobena	hydrogenaci podobným	způsobem	popsaným v	př í k1adu
1-(2), čimž byla získána cílová	sloučenina (580 mg)	ve	f ormě

prášku

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax ca'¹: 3370, 1756,

1641, 1595, 1467, 1388,

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, DsO) í PP“ 0,93-0,96 (6H. m) , 1,22 (3H, dd, J=7,2, 1,9 Hz), 1,30 ( 3H, d, 3 = 6,4 Hz), 1,50-1,75 <4H, a), 1,98-2.08 ( 1H. m) , 2,20-2,32 (1H, m) , 2,45-2,53 (1H, a), 2,59-2,64 ( 1H, ra) , 2,71-2,79 (1H, m) , 3,05-3,11 ( 1H, m) , 3,17-3,31 (2H, a), 3,39-3,86 (7H, m) , 3,98-4,10 (2H, a), 4,20-4,28 (2H, m) , 4,40-4,47 ( 1H, o).

Příklad 21 (IR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-t(3S)-3-[ ( 3S,4S)-4-amino-5-cyklohexyl 3hydroxypentanoylamlna]pyrro1idi η-1 -y1 karbony 1]pyrrolidin-4 yl thio]-6-I(lR)-l-hydroxyethy1] 1-methyl - 1 -karbapen-2-em-3 karboxylová kyselina (vzorová sloučenina 1141)

(1) Použitím 4-nitrobenzy1-(IR, 5R, 6S) -6-í(1R)- 1 -hydroxyethy1]

- 1 -methy1 -2-dífenylfosfory1oxy-1 karbapen 2 -em- 3 -karboxy1átu (1.53 g) a (2S,4S) -2 t(3S)-3-1 ( 3S,4S)-5-cyklohexy1 - 3-hydroxy- 4-< 4-n itrobenzy1oxykarbony 1)am i nopentanoy1am i no]pyrro1idin-1 ylkarbonyl]- 4-merkapto- 1 -(4-nitrobenzy1oxykarbonyl)pyrro1 idi nu (2,00 g) byla provedena reakce a čištění podobným způsobem •

I · · « i · ·* | · > · · · ·* *♦ byl získán 4-n1trobenzy1- 86 popsaným v přikladu 1-( 1) , čímž -(IR,5S,6S) -6 1 ( IR)- 1 - hydroxyethy 1 J-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-[(3S,4S)-5-cyk1ohexy1 - 3-hydroxy-4 - ( 4-n i trobenzy1oxykarbony1)au inopentano y lata i no] pyrro 1 i din -1 - y 1 karbonyI ] - 1 - ( 4-n i trobenzy 1 oxykarbony 1 1 py rro1idin-4-ylthíol-í-methyl-1 -karbapen-2-em-3-karboxy1át (2,1 g) ve formě amorfní látky.

Infračerveně absorpční spektrum (KBr) vmax cm’¹; 3390, 1775,

1713, 1654, 1607, 1523, 1448, 1346.

Nukleární	magnet i cké	rezonanční spektrum	(400 MH2, CDCI3) 5	ppm -
0, 79-0,99	( 2H,	m) ,	1,08-1,44 (	11H, m)	1,52-1,88	(8H,	m) ,
1,97-2,69	(6H,	D) ,	3,18-4,06 (	11H, m)	, 4,23-4,34	( 2H,	m) ,
4,48-4,53	( 3H,	m) ,	4,82-5,53	(6H, m)	, 6,83-6,87	( IH,	m) ,
7, 43-7,67	(6H,	a) , 8,	12-8,24 (6H,	m) .
( 2) Sloučen ina	(2,00	g), která	byla získána v kroku	( 1) ,	byla
podrobena	hydrogenací podobným	způsobem	popsaným v	příkladu
1-(2), čímž byla získána cílová	sloučenina (227 mg)	ve	f ormě

prášku.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm'¹ 3377, 1755,

1638, 1603, 1450, 1387.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, D2O) á ppm^:

0, 85-1,08	(2H,	m) .	1,14-1,92	( 12H,	ra) , 1	, 22	( 3H,	dd, 0=7,1,	1 , 1
Hz) ,	1,30	( 3H,	d,	J-6,3 Hz)	, 1,95-	2, 09 1	ί IH.	m)	, 2,18-2,34	( IH,
m) ,	2, 45	2,78	( 3H,	m), 3,04	-3, 85	( 10H,	m) ,	3,	96-4,10 (2H,	m) ,
4.20-4,28	( 2H,	m) ,	4,39-4,46	(IH, m)

Příklad 22 (IR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-1(3S)-3-[( 3R,4S)- 4-aai no 3-hydroxy-5-f eny1pentanoylamino]pyrro11 d i η - 1 -ylkarbony 11pyrro1 i di n 4-ylthio 1 6-[( 1R)- 1 -hydroxyethy1]- 1 -methy1 - 1 -karbapen- 2-em-3-karboxylová kyselina (vzorová sloučenina 1 142)

Χ.ΌΝ

NHCO^ ^xNH₂ÓH · 0 ’ 87 • ♦ I · *· ·· 0 0 0 0 0 · ··»· «0» 0 · · • · · * 1· « 0« 0* ( 1) Pouá i t1m 4-ni trobenzy1 - ( 1R.5R,6S)- 6 - [ ( IR) - 1 -hydroxyethyl1 - 1 -methyl -2-difenylfosforyloxy-1 -karbapen 2 em 3 karboxy1átu ( 1,40

g) a (2S,4S)-2-1(3S)-3-[(3R, 4S) 3 hydroxy-4-(4-nitrobenzy1oxykarbonyI)am i no-5-f enylpentanoy1amino]pyrro1 i di η - 1 -ylkarbony1]-4-merkapto-1-(4-nitrobenzy1oxykarbony1)pyrro1 idi nu (1,80 g) byla provedena reakce a čištěni podobným způsobem popsaným v příkladu 1(1), čímž byl získán 4-nitrobenzy1 -(IR,5S,6S)-6-[(1R)-1 -hydroxyethy1)-2((2S,4Ξ)-2-[ ( 3S) -3-[(3R,4S)- 3-hydroxy-4-(4-ni tro benzy1oxykarbony1)ami no-5-f eny1pentanoylam i no)pyrrolidin-l-ylkarbony1)- 1 -(4-n i trobenzy1oxykarbony1)pyrro1idin-4-ylthio)- 1 -methyl - 1 -karbapen-2 em-3-karboxylát (2,13 g) ve formě amorfní látky

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“¹ 3350. 1773.

1710, 1648, 1607, 1522, 1443, 1346.

Nuk 1 eárn í	magnetické rezonanční
ppm^: 1,17	-1,19 (6H,	m) , 1,65-1
2,76-2,83	(1H, m),	2, 99-3,66
4,48-4,65	( 1H, m) ,	4, 96-5,48
8, 07-8,25	( 6H, m) .

spektrum	( 400	MHz,	DMSO-d₆)	<$
99 (3H,	m) . 2,	06-2,	56 ( 4H,	m) ,
(12H, m)	3, 76	.-3, 46	( 6H,	m) ,
(6H, m),	7, 16	7,73	( 1 ÍH,	m) ,

(2) Sloučenina (2,10 g), která podrobena hydrogenaci podobným 1-(2), Čímž bylo získáno 300 prášku.

Infračervené absorpční spektrum byla získána v kroku (1), byla způsobem popsaným v příkladu mg cílové sloučeniny ve formě (KBr) vmax cm'^1: 3281, 1757,

1641, 1595, 1455, 1387.

Nukleární magnet i cké rezonanční spektrum (400

MHz, Dz 0) ó ppm:

1,21 (3H, t,

1,30 ( 3H, dd,

J = 6,3, 2,5 Hz) , 1,59-1,72

(1H, m)	, I	, 92-2	, 08	(ÍH, m), 2,18-	2, 34	(ÍH, m)	, 2,51-2,63	(2H,	m)
2,72-2,	85	( 2H,	m)	3,07-3, 16	( 2H,	m) ,	3,22-3,28 (	ÍH,	m)
3, 34-3,	50	( 3H,	m)	3,54-3,74	( 411,	tn) ,	3,76-3,87 (	1H,	m)
4,02-4,	1 1	( 1H,	m) ,	4, 19-4,46 (4H.	m) ,	7,34-7,	46 ( 5H, m) .

Příklad 23 ( 1R,5S,6S) - 2-[(2S,4S) - 2 - [ (3S)-3-((4-guan i d i nomethy1cyk1 ohexy1) karbony 1ami no]pyrro1 id i η - 1 -y1 karbony1]pyrro1idin-4-ylthío] 6[ ( 1 R) 1 -hydroxyethy1]- 1 -methy1 - 1 -karbapen- 2 -em-3 -karboxy1ová ky selina (vzorová sloučenina 1-119) «

NH «0 · • · 0 • «

0 *

(1) Použitím 4 nitrobenzyl-(IR,5R,6S)-6-((IR)- 1-hydroxyethyl]-1 -methy1 -2-di fenylfosfóryloxy 1 -karbapen-2-em 3-karboxyIátu (1,13 g) a (2S,4Ξ) 4-merkapto- 1 (4 nitrobenzy1oxykarbony1) -2-Γ(3S)-3-[[4-di(4-ni trobenzy1oxykarbony1)-guani dinomethy1cyk1ohexy1]karbo nylam inolpyrrolidiη -1-ylkarbony1]pyrrolidi nu (1,85 g) byla provedena reakce a čištění podobným způsoben, který je popsán v příkladu 1-(1), čímž byl získán 4-nitroben2yl-(lR,5S,6S)-6- [ ( 1R)- 1 -hydroxyethyl]-2-I(2S,4S)-1 - ( 4 - n i trobenzy1oxykarbony1)- 2 -[(3S) -3-[[4-di(4-nitrobenzyloxykarbony1)guan i dinomethy1cyk1 ohe xyl]karbonylami no]pyrrolidin-1-ylkarbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]- 1 -methyl -1-karbapen-2-em-3-karboxylát (1,89 g) ve formě amorfní 1átky.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm'^{1 :} 3393, 2933, 1773, 1717, 1657, 1608, 1522, 1442, 1347.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, DMS0-d&) 5

ppm :	0,84-0,99	(2H,	m) ,	1,24-1,44	( 6H,	m) ,	1,64-2,25 (10H, m),
2,58	-2,68 (1H,	m) ,	2, 88	(1H, s),	2, 96	( 1H,	s), 3,27-4,57 (16H,
m) ,	4, 91-5,61	( 8H,	m) ,	7,37-7,67	(8H,	m) ,	8,11-8,28 (8H, m) .

9,30-9,50 (2H, m).

(2) Sloučenina (1,80 g), která byla získána v kroku (1), byla podrobena hydrogenací podobným způsobem popsaným v příkladu

1-(2), čímž byla získána cílová	sloučenina	(354 mg) ve	{ ormě
prášku
Infračervené absorpční spektrum	vmax	cm' ^{1 :}	3337, 2931,	1755,
1642, 1546, 1451, 1387.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum	( 400	MHz, D₃0) δ	ppm
0,98 1,07 (2H, m) , 1,22 (3H, dd,	J-7, 1 ,	4,7	Hz), 1,30 (3H	, d,
J=6,3 Hz), 1,36-1,67 (4H, m), 1,78-1,92	( 2H,	m), 1,95-2,06	( 1H,
m), 2,18-2,32 (2H, m) , 2,69 2,79	( 111,	m), 2,99-3,15 (3H,	m) ,
3,17 3,22 (1H, m) , 3,38- 3,84	( 7H, B) , 3,	93-4,03 ( 1H,	m) ,
4,19-4,28 (2H, m) , 4,33-4,41 (1H,	m) .

«9 9 · » · * « «9 » · 9 9 · * * · · · · · * 9 9 9 9 · ·

Přiklad 24 (IR,5S,6S) - 2 - ( (2S,4S)- 2-1(3S)- 3 -[ ( 4 -guani dinobenzoyl) ani no]pyrro1 i din-1-ylkarbony1]pyrrolidi n-4-ylthioí-6-1<IR)-1 -hydroxyethy11

- 2-wiu - nar ooxy íova Kyselina (v2orová sloučenina 1-113)

(ii Použitím 4-nitrobenzy1-(1R,5R,6S) 6-[( IR)- 1 -hydroxyethy1]1-methyl 2-di feny1fosfory1oxy-1 -karbapen- 2-em 3-karboxy1átu (0,59 g) a (2Ξ,4S)-4-merkapto-1-( 4-nitrobenzy1oxykarbonyl)- 2 - [ ( 3S)-3-1 [ 4 - di ( 4 - n i trobenzyloxykarbony1)guani d i nobenzoy1 lamí no]pyrroli din - 1 -ylkarbonyl]pyrrolidinu (0,91 g) byla provedena reakce a čištění podobným způsobem popsaným v příkladu 1(1), čímž byl získán 4-nitrobenzy1 ( 1R,5S,6S)-6-[(ÍR)- 1 -hydroxyethy 1 1 - 2 [ (2S,4S) 1 -(4-n i trobenzy1oxykarbonyl) - 2 [(3S)- 3 -[[4-d i (4 n i trobenzy1oxykarbonyl)guanidinobenzoy11am i no]pyrrolidin-l-ylkarbony13 pyrrolidin-4-ylthio]-1 - methyl -1 -karbapen- 2-em-3-karboxylát (0,89 g) ve formě amorfní látky.

Infračervené absorpční spektrum	( KBr)	vmax cm * ¹ : 3397,	1773,
1727, 1717, 1655, 1609, 1522, 1347.
Nuk 1eárn í	magnet i cké	rezonanční spektrum	(400 MHz, CD3CN) δ	ppm :
1,12-1,26	(6H, m) ,	1,67-2,30	<4H, m)	2,69 2,84	(iu,	m) ,
3,18-3,98	(9H, m) ,	4,05-4,28	(3H, m)	, 4,39-4,64	( 2H,	m) ,
4,93-5,48	(8H, m),	6,97-7,38	(8H, m)	7,46-7,85	(5H,	m) ,
8,05-8,23	(7H, m) , 9,	10-9,38 (2H,	m) ,
(2) Sloučenina (0,87	g), která	byla získána v kroku	( 1) ,	byla
podrobena	hydrogenaci podobným	způsobem, který	je popsán

v příkladu 1-(2), čímž byla získána cílová sloučenina (130 mg) ve formě prášku

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm*¹: 3328, 1754,

1638, 1606, 1571, 1507, 1457, 1388.

Nukleární magneLické rezonanční spektrum (400 MH2, DzO) ó ppm^: * ·

15 (3H,	dd, J’	45,	3. 7.	1 Hz) .	1,28 - 1 ,	31 ( 3H. m) , 1,49	1,70	( 1H,
2,09-	2,21 (	1H.	m) ,	2,28-2,	43 ( 1H	, m) , 2,69-2,78	< 1H,	m) ,
02-3,07	( 1H,	m)	, 3,	18-3,23	< 1H,	m) , 3,32-3,44	( 2H,	m),
54-3,89	(5H,	m)	, 4,	00-4,07	( 1H,	m) , 4,15-4, 26	( 2H,	m) .
57-4,63	( 1H,	m) ,	7, 42	(2H, dd	J = 6,	8, 1,8 Hz). 7,83	( 2H,	dd,
6,8, 1,8	; Hz) .

Příklad 25 (IR,5S,6S) - 2 - [ ( 2S,4S)- 2 -1 (3S)- 3 - t (2S)-2-guanidino-2-methy1acety] amino]pyrro1 i d i η -1 -ylkarbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(lR) -1-hydro xyethy1] -1 -methy11 karbapen-2 - em - 3-karboxy1ová kyše lina (vzorová s1oučeni na 1 - 59)

( 1) Pouě i t i m 4 nitrobenzy1 -(1R,5R,6S)- 6 - [ ( 1R) - 1 -hydroxyethy1 ] - 1 -methy1 - 2 -di f enylfosforyloxy-1 -karbapen- 2 -em- 3-karboxy1átu (1,21 g) a (2S,4S)- 2 - [ (3S)-3-1 ( 2Ξ)-2-[2, 3-di(4-ni trobenzy1oxykarbony1)guanidi no]- 2-methy1acety1am i no]pyrro1 i di η-1 -y1karbonyl)- 4-merkapto

- 1-(4-nitrobenzyIoxykarbony1)pyrro1 idi nu (1,68 g) byla provedena reakce a čištění podobným způsobem popsaným v příkladu 1 -( 1 ) , čímž byl získán 4-nitrobenzy1 -( lR,5S,6Ξ)-2-[(2S,4S) -2-[(3Ξ)3 L ( 2S) - 2-[2,3 -di(4-n i trobenzy1oxykarbonyl)guan i dino]- 2-methy1 acetylamino]pyrro1 i din 1 y1 karbony 1]-1 -(4-n itrobenzy1oxykarbony1)pyrro1idín-4-ylthio]-6-[(IR) 1-hydroxyethy1]- 1 - methyl 1 -karbapen- 2-em-3-karboxy1át (1,92 g) ve formě amorfní látky.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm'^{1 :} 3331, 1775,

1734, 1710, 1645, 1623, 1609, 1522.

Nuk 1eárn i	magnet i cké	rezonančn1	spektrum	(400 MHz,	CDC1₃) <5	ppm
1,23-1,50	( 9H,	m) ,	1,65-2,25	(3H. m)	2,50-2,	70 (1H,	m)
3,23 3.90	( 8H,	m) ,	3,94-4,06	(1H, m)	4,22-4,	62 (5H,	m)
5,04 - 5,55	( 8H,	m) ,	7,00 7,10	(1H, m)	7,38-7,	69 (8H,	m)
8,09-8,29	( 8H,	m) , 8,	94 (1H, d,	J=6,8 Hz),	11,62 (1H	I, s) .

a · · (2) Sloučenina (1,88 g) , která byla získána v kroku (1), byla podrobena hydrogenaci a čištění podobným způsobem popsaným v příkladu 1(2), čímž byla získána cílová sloučenina (361 mg) ve formě prášku.

íniracervene absorpční spektrum (KBr)

1633, 1454, 1389, 1344, 1312.

• · · • · a i · · a • · a a

vmax	cm' ¹	: 3333	, 1756,
( 400	MHz,	DzO)	<5 ppm^:
J = 6,	3 Hz)	1,45	(3H, d,
( IH,	m) , 1,	.95-2,	12 ( IH,

m), 2,19-2,37 (IH,

3,13-3,23 (IH, m) ,

1,22 (3H. dd, J=7,2, 3,0 Hz), 1,30 (3H, d,

J = 7, 1 Hz), 1.50-1,59 (IH, a), 1,60-1,70

m), 2,67-2,80 (IH, m), 3,02-3,11 (IH,

3,36-3,52 (3H, m) , 3,54-3,88 <4H,

3,92-4,06 (IH, ra) , 4,16-4,31 (3H, m) , 4,39-4,51 ( IH. m)

Př í k1 ad 26 (IR,5S,6S) - 2-l ( 2S,4S)- 2-[3-(2S) - 2 -guan i di no - 2-methylacety1am i nol azet idi η- 1 - y 1 karbony 1 ] pyrrol idin-4-ylthio] - 6 -1 ( IR) -1- hydroxy ethy1]-1 -methy1 - 1 -karbapen-2-em-3-karboxy1ová kyselina (vzorová sloučenina 1-68)

( 1) Použ i t í m 4-n i trobenzy1 -(IR,5R.6S)- 6-[(IR)- 1 -hydroxyethy1]- 1 - methyl 2 difenylfosf ory1oxy- 1 -karbapen- 2 -em- 3 -karboxy1átu (969 mg) a ( 23, 4S)-2-[3-Γ(2S)-2-[2,3-di ( 4-nitrobenzy1oxykarbony1) guanidinol-2-methylacetylamino]azet idin-1 -ylkarbony1]-4-merkapto -1-(4-nitrobenzy1oxykarbony11pyrro1 idinu (1,32 g) byla provedena reakce a čištění podobným způsobem, který je popsán v příkladu 1(1), čímž byl získán 4-nitrobenzy1 -( 1R,5S,6S)-2- I ( 2S„ 4S) -2-(3-1( 2S) 2 [2,3 - di( 4-m trobenzy 1 oxykarbony 1 ) guan i d i no J - 2 - methy 1 acety 1 am i rio ] aze t i d i η - 1 y 1 karbony 1 ] - 1 - ( 4 n i trobenzyloxykarbony1)pyrro1 idin-4-y1th i o]- 6 -[(IR)- 1 -hydroxyethy11 - 1 - methyl - 1 -karbapen-2-em-3 karboxy1át (1,36 g) ve formě amorfní látky.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm'¹: 3328, 1775, φ φ ·

1734, 1710, 1645, 1623, 1609, 1522.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDClj) <5 ppm^:

1,28-1,50 (9H.

3,25-3,57 (3H,

m), 1,90-2,28 (1H.

m) , 3, 63-4, 80 ( 1 1H, ) (1H, d, J-7,9 Hz), 7,43-7,70 (8H, m) (1H, d, J = 6,7 Hz), 11,64 (1H, m) (2)

m) , 2,48-2,80 ( 1H, m) ,

4,97-5,60 (8H, m), 7,39 8,10-8,30 (8H, m) , 8,78

Sloučenina (1,34 g), která byla získána v kroku (1). byla podrobena hydrogenaci a čištěni podobným způsobem, který je popsán v příkladu 1(2), čímž byla získána cílová sloučenina (321 mg) ve formě prášku.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm¹: 3335, 1754,

1649, 1594, 1462, 1389, 1312. 1287, 1256.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, D2O) 6 ppm¹

1,22 (3H. d, J=7,2Hz), 1,30 (3H, d, J=6, 4 Hz), 1,48 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,62 1,75 (1H, m) , 2,58-2,72 ( 1H, m) . 2,98-3,07 (1H.

3,33-3,51 (2H, m) , 3,75-3,90 (2H, m) , (4H, m) , 4,34-4,45 (1H, m),

m) , 3, 16-3,25 (1H, m)

3,94 4,03 (1H, m) , 4,14-4,31

4, 58-4,73 (2H, m) .

Příklad 27 ( IR, 5S.6S) -2-í(2S,4S) -2- [(3Ξ) -3-K2R) -2-guan1d1 no-2-methy1acety1 am i no 1pyrrolidin-l-ylkarbonyl1pyrrolidin-4-ylthio)- 6 - 1 (IR) - 1 hydroxyethyl]-1 -methy1 -1 -karbapen-2-em-3-karboxylová kysel 1 na (vzorová sloučenina 1-59)

( 1) Použitím 4-ni trobenzy1 ( 1R, 5R,6S) - 6-f( 1R) - 1 -hydroxyetbyl]-l-methy1 2 d i fenylfosfory1oxy- 1 -karbapen- 2-em- 3 -karboxy1átu (826 mg) a (2S,4S)- 4-merkapto-1 - ( 4 - n1trobenzy1oxykarbony])- 2-1( 3S) - 3-[(2R)-212.3-di(4-nitrobenzy1oxykarbony1)guan i di no]- 2-methy1ace ty1am1 no]pyrrolidin-l-ylkarbony1]pyrro1 i d i nu ( 1,204 g) by1 a pro vedena reakce a čištění podobným způsobem popsaným v příkladu

- 93 1-(1), čímž byl získán 4-nitrobenzyl-(IR.5S,6S>-2-[<2S.4S)-2-t(3S) - 3 -[(2R) - 2 -[2,3 - di (4 - n itrobenzyloxykarbony1)guan i d i no ] - 2 -methy1acetyIami nolpyrrolidiη-1 - y 1 karbony1J-1 -(4-n i trobenzy1oxy karbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-6-í ( IR)-1-hydroxyethy1]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxy1át (1,653 g) ve formě amorfní látky. Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cb'^1: 3331, 1774,

1733, 1711, 1645, 1623, 1609, 1523.

Nuk 1eárn i	magnet i cké	rezonančn i	spektrum	(270	MHz, CDC1	3) <5	ppm
1.20-1,50	(9H, m),	1,70-1,93	(IH, b)	, 2,	10-2,30	( 2H,	m)
2, 50-2, 70	(IH, m),	3, 24-4,63	(14H, m)	4,	97-5,56	( 8H.	m)
7,40-7,70	(8H, m) , 8,	10-8,28 (8H	, m) .

(2) Sloučenina (1,637 g), která byla získána v kroku (1), byla čištění podobným způsobem, který je čimž byla získána cílová sloučenina

3335, 1755, podrobena hydrogenaci a popsán v příkladu l-<2), (260 mg) ve formě pudru.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm 1648, 1453, 1389.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, D2O) <5 ppm

1,22 (3H, dd, J = 7, 2, 4,6 Hz), 1,30 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,46 (3H, d. J-7,1 Hz), 1,43-1,72 ( IH, m) , 1,97-2,11 ( IH, m) , 2,17-2,37 (IH, m) , 2,65-2,78 ( IH, m) , 3,02-3,11 (1H, m) , 3,13-3,28 (IH, m) ,

3,35-3,87 (7H, m) , 3,92-4,06 ( IH, m), 4,16-4,30 (3H, m),

4, 37-4, 47 ( IH, o) .

Příklad 28 (IR,5S,6S)- 2 -I(2S,4S)- 2-[3-[ ( 2R)- 2 -guan i díno-2-methy1acety1am i no] azet i di η - 1 -y1 karbony11pyrrolidin-4-ylthiol-6-[<1R)-1-hydroxyethyl l

-methy1 1 -karbapen-2 em-3-karboxy1ová kyselina (vzorová sloučenina 1 - 68)

NHCO

CHNH 'N

I

H nh₂

H ( 1) Použitím 4-ni trobenzy1 - ( 1R,5R,6S) - 6 - ( ( IR) - 1 -hydroxyethy1]- 1 • · ·

-methyl - 2 -difeny1fosforyloxy-1 -karbapen 2-em 3 karboxylátu (612 ng) a (2S,45) 4-aerkapto-1 -(4-nitrobenzy1oxykarbony1) - 2-E 3-[(2R)-2-[2,3-di(4-nitrobenzy1oxykarbony1)guan i d i no]- 2 -methy1acety 1 aminolazetidiη - 1 -y1 karbony 1]pyrrolidinu (894 mg) byla provedena reakce a čištěni podobným způsobem popsaným v přikladu 1(1), čímž byl získán 4-n i trobenzy 1 - ( 1R, 5S, 6S) - 2-[ ( 2S, 4S)-2-E 3-[ ( 2R)-2[2.3-di(4-ni trobenzy1oxykarbony])guan idinol- 2-methylacety]amino] azet i d i η- 1 -ylkarbony1]- 1 -(4-n i trobenzy1oxykarbonyI)pyrro1 i d i n - 4-ylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]- 1 -methy1-1-karbapen- 2-em-3-karboxylát (1,08 g) ve formě amorfní látky

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“¹'· 3420, 1773,

1736, 1709, 1645, 1623, 1609, 1523.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) 5 ppm^:1,29 (3H, d, 3 = 7, 1 Hz). 1,37 (3H, d, 3 = 6, 2 Hz), 1,45 (3H, d, 3 = 6.9 Hz), 1,90-2,22 (1H, m) , 2,43-2,66 ( 1H, m) , 3,24-4,08 (14H, m) , 5,03-5,58 (8H, a), 7,40-7,70 ( 8H, m) , 7,75 ( 1H, d, J = 7,5 Hz), 8,13-8,28 (8H, a), 8,74 (1H, t, J = 7,1 Hz), 11,65 (1H, s), (2) Sloučenina (1,034 g), která byla získána v kroku (1), byla čištění podobným způsobem, který je čímž byla získána cílová sloučenina podrobena hydrogenaci a popsán v přikladu 1-(2), (179 mg) ve formě prášku.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm¹

3333, 1756,

1649, 1462, 1387, 131	3, 1286,	1255.
Nuk 1eárn1	magnet i cké	rezonančn í	spektrum ( 400	MHz,	D2O) 6 ]
1,22 (3H,	d, J=7,2	Hz), 1,	30	(3H, d,	J =	6,4Hz),	1,	48 (3H,
3=7,0Hz),	1,61-1,74 (	1H, m) ,	2,58-2,78 (	1H,	m) ,	2, 98	-3	,08 ( 1H
3,17-3,27	(1H, m),	3,33-3,	49	( 2H,	m) ,	3,	73-3,	90	( 2H,
3,93-4,03	<1H, m),	4, 15-4,	30	( 4H,	m) ,	4,	33-4,	47	( 1H,

m) ,

m) , d,

4,55-4,74 (2H. ra)

Přiklad 29 (IR,5S,6S)-2-[(2S,4S) -2-[ ( 35)-3-12-(1 -methy1guanidi no)acetylami no]pyrrol1 d i η 1 y1 karbony1]pyrrolidin-4-ylthio]- 6 - [( IR)-1-hydroxy ethy1]-1 -methy1 - 1 -karbapen-2-em-3-karboxy1ová kyselina (vzorová sloučenina 1-56) • · • · γ τ τ τ ) * ΐ *

Me (1) Použ i t ί m 4-n i trobenzy1 ( 1R,5R,6S)- 6 - [ (IR)- 1 -hydroxyetbyl] - 1 -methy1 - 2 - dlfenylfosf ory1oxy-1 -karbapen- 2-em- 3 -karboxy1átu (936 mg) a (2S, 4S)-2-[(3S)-3-í2-[1-methy1 -2,3-di ( 4-nitrobenzyloxy karbony1)guanidi no]acety1ami no]pyrroli din-1-ylkarbony1]-4-merkapto-1-( 4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu (1,30 g) byla provedena reakce a čištění podobným způsobem popsaným v příkladu 1-(1), čímž byl získán 4-nitrobenzy1 -(IR,5S,6S)-6-l(1R) 1 -hydroxyethy11- 2 -[(2S,4S)-2-[(3S)-3-12-[1-methyl-2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidino1acety1ami no]pyrroli din - 1 -y1 karbony 11 -1 -(4-nitrobenzy1oxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-1 -methyl - 1 -karbapen-2-em-3-karboxy1át (972 mg) ve formě amorfní látky. Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm'^1: 3343, 1768,

1709, 1656, 1608, 1522, 1445, 1404.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3) <5 ppm

1,20-1,43 (6H,

m)

1,75-2,26 (3H, m), 2,55-2,72 (IH, m) ,

3,04-3,14 (3H, m) , 3,23-4,53 ( 15H, m) , 4,92-5,03 (6H, m) , 7,38 (IH, d, J=8,6Hz), 7,43-7,68 (8H, ra), 8,08-8,32 (8H, m), 10,32 (IH, s).

(2) Sloučenina (956 mg), podrobena hydrogenaci a popsán v příkladu 1(2), (192 mg) ve formě prášku.

která byla získána v kroku (1), byla Čištění podobným způsobem, který je čímž byla získána cílová sloučenina

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm^-1: 3353, 1753,

1664, 1622, 1452, 1390, 1285, 1262.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, D2O) <5 ppm^;

1,22 (3H, dd, 3= 7,2, 2,6 Hz), 1,30 (3H, d, J = 6, 4 Hz), 1,54-1,71 ( IH, m) , 2,18-2,37 (IH, m) , 2,67-2,79 ( IH, m) , 3.00-3,12 ( 4H, m) , 3,15-3,24 ( IH, m) , 3,35 3,89 (7H, m) , 3,93-4,07 (IH, m) .

4,10-4,30 (4H. m) . 4,41-4,52 ( IH, ffl) .

» · · · ♦ *

Příklad 30 (lK,t>S,6S)-b-UlR)-l - hydroxyethyl ] -1 - methyl -2-í ( 2S, 4S) - 2-[ 3-í 2- ( 1 -methy1guani d i no)acetylani no]azet idi η-1 -ylkarbony 1]pyrro1idi n-4-ylth i o 1 - 1 -karbapen-2-em-3-karboxyIovA kyselina (vzorová kyse-

( 1) Použitím 4-n i trobenzy1 -( lR,5R,6S)-6-((lR)-l-hydroxyethy1]- 1 - methyl - 2-d i f eny1f osfory1oxy - 1 -karbapen- 2-em-3-karboxylAtu (926 mg) a ( 2S,4S)-2-[3-[2-[2,3 - d i(4-n itrobenzy1oxykarbonyl)- 1 - methyl -guanidínolacetylaminolazeti din-1-ylkarbonyl1-4-merkapto-1 - ( 4- nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidi nu (1,26 g) byla provedena reakce a čištění podobným způsobem popsaným v příkladu 1-(1), čímž vznikl 4 nitrobenzy1 - ( 1R, 5S, 6S) - 2- [ í 2S, 4S) -2- [ 3- í 2-1 2, 3-di (4-nitrobenzyloxykarbony 1)- 1 - methylguan i d i no]acety1am i no 1 aze t i d i n -1-ylkarbony 1]-1 -(4-n i trobenzy1oxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthiol-6 -[(IR)- 1 -hydroxyethy1]-1-methyl - 1 -karbapen-2-em-3-karboxy1át (958 mg) ve formě amorfní látky.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax 1707, 1671, 1608, 1522, 1451, 1403.

cm

3392, 1767,

Nuk 1eárni	magnet i cké	rezonanční spektrum (400	MHz, CDC1	3) 6	ppm :
1,23-1,42	( 6H. m),	1,91-2,15	( 1H, m) , 2,	,50-2,75	( IH,	m) ,
3,05 4,50	( 17H, m) ,	4, 57-4,78	( IH, m) , 5,	03-5,55	(8H,	m) ,
7,35 - 7,69	(8H, m) , 8,	08-8,32 (8H	, m) .
(2) Sloučenina (931	mg), která	byla získána	v kroku	( 1 ) ,	by 1 a

podrobena hydrogenací a čištění podobným způsobem popsaným v příkladu 1 (2), čímž byla získána cílová sloučenina (185 mg) ve formě prášku.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax c

3339, 3241,

1754, 1656, 1614, 1462, 1387, 1315, 1280.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, D2O) ó ppm

1,22 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1.30 (3H. d, J»6,5 Hz), 1,61 1,74 (IH,

η). 2,58-2,72

3,31-3,49 (2Η

4, 13-4, 32 <5Η.

ί 1Η, β) , 2,98-3.12 (4Η, β) , 3,15-3,26 (1Η, Β) ,

Β), 3,74-3,90 (2Η, β) , 3,96-4,05 { 1Η, a),

β), 4,34-4,46 ( ÍH, η) , 4,52-4,75 ( 2Η, Β) .

γγικιau ο ι ( 1R,5S,6S) - 2 - ί ( 2S,4S)- 2-[ ( 3S) 3-IL-ÍN-am i di ησ)pro 1yϊlamí no]pyrro1 idin - 1 - ylkarbonyl 1pyrrol idin-4-ylthíol-6-[( IR) -1 - hydroxyet, hy 1 ]-l-methy1 -1 -karbapen-2-em-3 karboxy1ová kyselina (vzorová sloučenina 1-5)

H (1) Použí tím 4-ni trobenzyl-( IR, 5R, 6S)-6-1(IR)- 1 -hydroxyethyl1-1-methyl-2-difenylfosfory 1oxy-1-karbapen-2-em-3-karboxylátu (1,18 g) a (2S,4S)-2-1(3S)-3-[L-[N-[ 2, 3-di ( 4-nitrobenzy1oxykarbony1) amidinolprolyl1amino]pyrrolidin-1-ylkarbonyl1-4-merkapto-l-(4nitrobenzy1oxykarbony1)pyrrolidi nu (1,69 g) byla provedena reakce a čištění podobným způsobem popsaným v příkladu 1-(1), čímž byl získán 4-nitrobenzy1 - ( IR, 5S, 6S)-2-[(2S,4S)-2-[[(3S)-3-tL- [ N-[2,3-di(4-ni trobenzyloxykarbony1)am idi no]proly1 lamino]pyrroli din-1-ylkarbonyl]- 1 -(4-ni trobenzy1oxykarbony1)pyrrolidin-4-ylthio] -6-[(1R)-1 -hydroxyethyl] -1 -methy1 - 1 -karbapen 2-em-3-karboxylát (1,46 g) ve formě amorfní látky.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm^1: 3351, 1768,

1709, 1656, 1608, 1522, 1496, 1442.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3) A ppm:

1,73-2,30 (8H, m) , 2,50 2,69 ( 1H. m) ,

1.17-1,44 (6H, m) ,

3,19-3,80 (10H, m)

8,10-8,33 (8H. m).

(2) Sloučenina (1,46 g), která byla získána v kroku (1), byla podrobena hydrogenaci a čištěni stejným způsobem, který je popsán v příkladu 1(2), čímž byla získána cílová sloučenina (277 mg) ve formě prášku.

3,87-5,54 (13H, m) , 7,32-7,70 (8H, m), ««· ·· · 9 · · ·

9 9 9 · · · * ··«· * · · · 9 · · ♦·· ·· · · 9 9 9 9 9 ··

- 98 Infračervené absorpční spektru· (KBr) vmax cm¹ 3339, 1754,

1652, 1609, 1454, 1386, 1286.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, DaO) á ppm:

1,22 (3H, dd, J-7,2. 1 , 1 Hz) , 1,30 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,50-1,70 (IH, a), 1,90-2,17 ( 4H, m) , 2,19-2,48 (2H, a), 2,68-2,80 (IH, a).

3,02-3,11 ( IH, a), 3,13-3,23 < IH, m) , 3,36-3,88 <9H, m) ,

3,91-4,07 (IH, m) , 4,18-4,29 (2H, a), 4,40-4,55 (2H, a).

Příklad 32 (IR,5S,6S)- 2 -1 (2S,4S) 2 - [ (3S)-3-(4-guan i d i nobutanoy1am i no)pyrro1 i din 1 ylkarbonylIpyrrolidin-4-ylthio]-6-[(IR)-1-hydroxyethyl J -1 -methyl -1-karbapen-2-em-3-karboxylová kyselina (vzorová sloučenina 1-139)

(1) Použitím 4-nitrobenzy1-(IR, 5R, 6S)-6-[(IR)- 1 -hydroxyethy1] -1 - methyl - 2 - di fenylfosf ory1oxy-1 -karbapen-2-em- 3-karboxy1átu (1,48 g) a (2S,4S)-2-[(3S)-3-[4-[ 2, 3-di ( 4-nitrobenzy1oxykarbony1)guanidi nolbutanoylamino]pyrro1 i di η - 1 ylkarbonylJ- 4-merkapto- 1 -(4-nitrobenzy1oxykarbony1)pyrro1 idinu (2,20 g) byla provedena reakce a čištěni podobným způsobem, který je popsán v příkladu 1(1), čímž byl získán 4-nitrobenzy1 -(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S) 2-1(3S)-3-14-12,3-di(4-nitrobenzy1oxykarbony1)guan i d i nolbutanoyl amino]pyrro1 i d i η -1 -ylkarbonyl]-1 - ( 4-n itrobenzy1oxykarbony1)pyrro1idin-4-ylthio]-6-t(IR)-1 -hydroxyethyl]- 1 - methyl -1 -karbapen- 2 -em-3-karboxy1át (2,82 g ) ve formě amorfní látky.

ervÉ	;né absorpční spektrum (KBr)	vmax	cm - ¹ :	3341 ,	1773
1712, 1644	, 1608, 1522, 1437, 1347.
tu í	mayrie t	ické rezonanční	spektru®	i 400	MHz, CDCI3) č	ppm
, 32	( 3H,	m), 1,36 (3H,	d, J=6,4	Hz) ,	1,79-2,	05 ( 6H	m)
, 28	( 3H,	m), 2,60-2.66	( IH, m),	3, 27-4, 10	( 10H,	m)
, 29	( 2H,	m), 4,45-4,56	(2H, m)	5.	05-5.51	( 8H.	m)

• « « ·

6,44-6,83 ( IH. ) , 7,421-7,66 ( 8H, m) , 8,15-8,25 (8H, a),

8.42-8,49 (1H, a), 11,79 (IH, d, 3=12,3 Hz).

(2) Sloučenina (2,80 q), která byla získána v kroku (1), byla podrobena hydrogenaci a čištění podobným způsobem popsaným v přikladu 1-(2), čímž hýla 2Ískána cílová sloučenina (540 mg) ve formě prášku.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax ca^-1: 3333, 2967,

1754, 1645, 1552, 1453, 1388.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, DzO) Λ ppm ^;

1,22 (3H, dd, 3 = 7,1, 4,9 Hz). 1,30 (3H, d, J = 6. 4 Hz). 1,491.69 ( IH. m) , 1,84-2,05 (3H, m) , 2,19-2.35 (3H, m) , 2,69-2.77 ( IH, m> ,

3,03-3,09 ( IH, m) , 3,16-3,23 (3H, tn) , 3,38-3,50 C3H, m) ,

3,57-3,83 (4H, m) , 3,94-4,04 ( IH, m) 4,20-4,28 (2H, m) 4,37-4,42 ( IH, m) .

Příklad 33 ( 1R,5S, 6S)- 2-Γ ( 2S,4S)-2-[3 - ( 4 - guan idi nobutanoy1am i no)aze t i d i η - 1 -ylkarbonylIpyrrolidin-4-ylthio]-6-[( 1R)- 1-hydroxyethyl1 - 1-methyl - 1 -karbapen-2-era-3-karboxy1ová kyselina (vzorová sloučenina

1-187)

( 1) Použitím 4-ni trobenzyl ( IR,5R,65) - 6 - [ ( IR) - 1 -hydroxyethy1 ] - 1 -methy1 - 2-di f eny1f osf ory1oxy-1 -karbapen-2-em-3 karboxylátu (1,30 g) a (2S,4S)-2-(3-[4-[2,3-di(4-ni trobenzyloxykarbony1)guan i d i no]butanoylamino]azetidin 1-ylkarbonyl]-4 merkapto-1 -(4-nitrobenzy1 oxykarbony1)pyrrolídi nu (1,90 g) byla provedena reakce a čištěni podobným způsobem popsaným v příkladu 1(1), čímž by) získán 4-nitrobenzyI-(IR,55,65)-2-L ( 25, 45)-2-[3 [4 í2, 3-di(4-nitrobenzy 1 oxykarbony 1)guan i d i no]butanoylam i no]azet i d i η - 1 -ylkarbony 1]

- 1 (4-n i trobenzy1oxykarbonyI)pyrrolidin-4-ylthio]-6-[ílR) -1-hydroxyethy1]-1 - methyl 1 karbapen-2-em-3-karboxy1át (2,05 g) ve • ·

- !

3340, 1773,

- 100 formě amorfní látky,

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax ca 1711, 1645, 1608, 1522, 1438, 1347.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MH2, CDCI3) á ppm^: d, J=6,3 Hz), 1.88 2,28 (6H ( 5H, ( 1H,

m), 1,35 (3H,

m), 3,27-3,52

m) , 4,67 4,79 nt) , 3,64-3,76 (1H,

m) , 5,09-5,52 (8H.

8,46-8,53 ( 1H, , m) , m) , m) ,

11,80

1,20-1,29 (3H

2,50-2,62 ( 1H

3,89-4,44 (8H

7,39-7,67 (9H. a), 8,17 8,25 (8H, m) ( 1H, a) .

(2) Sloučenina (2,00 g), která byla získána v kroku (1), byla podrobena bydrogenaci a čištěna podobným způsobem popsaným v příkladu 1-(2), čímž byla získána cílová sloučenina (410 mg) ve formě prášku.

a)

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm^1: 3333, 2967, 1754, 1649, 1551, 1466, 1387.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum <400 MHz, D3O) <5 ppm^:

1 ,	22 (3H,	d, 0=7.1	Hz) ,	1,30	(3H, d, J = 6, 1	Hz), 1,62-1,71	( 1H,
m)	1,86-	1,93 (2H,	m) ,	2,35-2	,39 (2H, m),	2,60-2,71	( 1H,	m) ,
2,	99-3,05	(1H, m)	, 3,	17-3,25	(3H, m),	3, 36-3,48	(2H,	m) ,
3,	76-3,97	(3H, m)	4,	12-4,28	(3H, a).	4,34-4,41	( 1H,	m) ,

4,57-4,67 (2H, m)

Příklad 34 (1R.5S.6S)- 2-[(2S,4S)-2-[3 - ( 4-guan1dino-3-hydroxybutanoy1am i no)pyrrolidin-l-ylkarbony1]azet idin-4-ylthio]-6-[ ( IR)- 1 -hydroxyethyl1 - 1 -methy1 - 1 -karbapen-2-em-3-karboxy1ová kyselina (vzorová sloučenina 1-188)

( 1) Použ i t i m 4 -n1trobenzy1 -< 1R, 5R, 6S)- 6 [( 1R)- 1 -hydroxye Lhy11 1 -methy1-2-di fenylfosfory1oxy- 1 - karbapen-2-em 3-karboxy1átu (1,19 g) a (2S.4S)-2-íí3-<4-[ 2, 3-di ( 4-nitrobenzy1oxykarbony1)·· · · » ·

101 » · · « » · · <

• · *· guanidi no]- 3-hydroxybutanoy1aai no]azetidi η-1 -ylJkarbonyl1-4-merkapto-1-(4-nitrobenzy1oxykarbony1)pyrro1 idi nu (1,76 g) byla provedena reakce a čištění podobným způsobem popsaným v příkladu 1(1), čímž byl získán 4-nitrobenzy1 -(IR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[[3-[4-Γ2.3-άί(4-ηίtrobenzyloxykarbonyl)guanidino]-3-hydroxybutanoy1ami no]azet idin-l-yl]karbonyl]- 1 - ( 4-nitrobenzy1oxykarbonyl)pyrrol idin-4ylthio]-6-[(IR)-1-hydroxyethy1]- 1 -methy1-1-karbapen-2em-3-karboxy1át (1,73 g) ve formě amorfní látky.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm'¹: 3343, 1773,

1710, 1645, 1608, 1522, 1442, 1347.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 NH2, CDCI3) 6 ppm'·

1,24-1,29 (3H, m) , 1,35 Í3H, d, J = 6,2 Hz), 2,01-2,27 (2H, ra) ,

2,36-2,40 (2H, m) 2,55-2,62 ( ÍH, m) . 3,27-3,53 <4H, m) , 3.59 3,76 (2H, m) , 3,85-4,01 (2H, m) , 4,06-4,44 (7H, m) , 4, 46 4, 73 ( 1H, m) ,

4,93-5,51 (9H, a), 7,00-7,27 (1H,

8,17-8,25 (8H, ra) , 8,69-8,73 ( IH, m)

m), 7,46-7,66 (8H, m),

11,72 (IH, s).

(2) Sloučenina (1,70 g), která byla získána v kroku (1), byla podrobena hydrogenací a čištěni podobným způsobem popsaným v příkladu 1-(2), čímž byla získána cílová sloučenina (210 mg) ve formě prášku.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm

3337, 2967,

1755, 1649, 1595, 1462, 1387.

Nukleární	magnet 1cké	reaonančni	spektrum (400 NHz, DzO) S	Ppm '·
1 .	22 (3H,	d, J = 7,2	Hz) ,	1,30 (3H, d, 0 = 6, 3	Hz), 1,63	-1,71	( IH,
m)	, 2,44-	2,56 (2H,	m) ,	2,60-2,	70 (IH, m),	2,99-3,05	( IH,	m) ,
3,	17-3,29	(2H, m) ,	3,	35-3,44	(3H, m) ,	3,75-3,88	( 2H,	m) ,
3,	94-3,99	( IH, m) ,	4,	154,28	(4H, m) ,	4,34-4,43	( IH,	m) ,
4,	57-4,68	(2H, ra)

Příklad 35 (IR,5S,6S) - 2-1(2S,4S)- 2 -[(3S)- 3 - ( 2-guan1d i noacety1am i no)pyrro1 idin- 1 -ylkarbony1]pyrrolidin-4-yltbio]-6-[(1R)-1 -hydroxyethy1 ] -1 -methyl karbapen-2-em-3-karboxy1ová kyselina (vzorová sloučenina 1-59) * ·

»·» « • · χττ τ » * *

02

( 1) Použi tím 4-η itrobenzy1 (IR,5R,6S)-6- Γ (IR)- 1-hydroxyethylJ I

-methyl -2-di fenylfosforyloxy-1 -karbapen-2-em-3-karboxy1átu (6,35 g) a ( 2S, 4S)-2-ř(3S)-3-(2-[2,3-di ( 4-nitrobenzyloxykarbony1)guan i di no]acety1ami no]pyrroli d i η -1 -y1 karbony 1]- 4-merkapto-l-(4nitrobenzy1oxykarbony1]pyrrolidi nu (8,44 g) byla provedena reakce a čištění podobným způsobem popsaným v příkladu 1-(1), čímž byl 2Ískán 4-ni trobenzy 1 - < IR, 5S, 6S)-2-[ ( 2S, 4S)-2-1 < 3S) - 3-[2-[2,3-di(4-nitrobenzy1oxykarbonyl)guani d i no]acety1am i no]pyrro1 id i n-1 -ylkarbonyl]-l(4-ni trobenzy1oxykarbony1)pyrrolidin - 4- y 1 thío]-6-t(lR)-l-hydroxyethy]]-1 -methy1 -1 -karbapen-2-em-3-karboxylátu (9,64 g) ve formě amorfní látky.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm ¹ 3334, 1773,

1738, 1709, 1645, 1608, 1549, 1522.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, DMSO-de,) ppm 1,10-1,25 ( 6H,

3,10-4,70 (15H, a)

m) , 1,58-2,20 (3H, m) , 2,70-2,90 ( 1H, m) ,

3,10-4,70 (15H, m) , 4,95-5,50 <8H, m> ,

7,45-7,78 (8H, m), 8,13-8,41 (8H, ra).

(2) Sloučenina (4,00 g) , která byla získána v kroku (1), byla podrobena hydrogenaci a Čištěni podobným způsobem popsaným v příkladu 1-(2), čímž byla získána cílová sloučenina (663 mg) ve formě prášku.

Ultrafialové absorpční spekLrum »ax(H20) nm: 299.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm ^{1 :} 3340, 1754,

1665, 1634, 1452, 1390.

Nukleární	magne	ti cké	rezonanční spektrum	( 400	MHz, DaO) 3	ppm :
1,01 (3H,	dd,	3 = 7,3,	3,4 Hz), 1,10 (3H,	d, J =	6, 4 Hz) ,	1,33	1.52
( 1H, m) , 1	,73-1	, 90 ( 1H, m), 1,97-2, 15	( 1H,	ra) ,	2,47-2,58	( 1H,	π>) ,
o y 1 . -> <-r>	( 1H.	m) ,	2,94 3,03 (1H.	a)	3,	13-3,31	( 3H,	m) .
3,31-3,67	( 4H,	m) ,	3,73 3,87 (3H,	m)	3,	97 4,09	(2H,	m) ,
4, 20 -4, 30	( 1H,	m) .

• 0 ·· ··

103

Přiklad 36 ( IR, 5S,6S)-2-1( 2S,4S)-2-(( 3S)-3-(N - ( 2-guantdinoacely1)-N-methy1 am i nolpyrro1id i n-1-ylkarbonyl]pyrro1idin-4-ylthio]-6-[(IR)-1 -hydroxyethy1)- 1-methyl - 1-karbapen-2 em-3-karboxylová kyselina (vzorová sloučenina 1-100)

NH

Cílová sloučenina byla získána podobným způsobem, který je popsán v příkladu l-( 1) a (2), byla

Přiklad 37 (IR,5S.6S)- 2 - [ (2S,4S)- 2-[(3S)-3-[N-E2-(1-methy1guan i di no)acety1]N-methy1ami no)pyrro1 idi η-1 -ylkarbony1)pyrro1 i din-4-y1thio)-6

-ί ( 1R) 1 -hydroxyethy1) 1 - methyl - 1 -karbapen- 2 em- 3 -karboxylová kyselina (vzorová sloučenina 1-170)

Cílová sloučenina byla získána podobným 2působeffi, který je popsán v příkladu l-(í) a (2).

(IR,5S,6S) - 2 - t (2S,4S) -2-[ 3-[N-(2 -guanid í noacely]) -N-methylamino)-azet i dinl-ylkarbonyl1pyrro1idin-4-ylthio)- 6 -[( IR) - 1 -hydroxy104 ethy11 - 1 -meLhy1 - 1 -karbapen-2-em-3-karboxy1ová kyselina (vzorová sloučenina 1 189)

Cílová sloučenina byla získána podobným způsobem, který je popsán v příkladu 1(1) a (2).

Příklad 39 (IR,5S,6S) -2-[(2S,4S)-2-14-(2 - guanid i noacety1ami no)pi per i d i η- 1 -y1 karbonyl]-pyrrolidin-4-ylthiol-6-[(lR)-l-hydroxyetby11-1-methyl-lkarbapen-2-em~3-karboxylová kyselina (vzorová sloučenina 1-72)

Cílová sloučenina byla získána podobným způsobem, který je popsán v př i k1adu 1(1) a (2) .

Příklad 40 (IR,5S,6S)- 2 - [ (2S,4Ξ)-211 -hydroxy- 2 -1 ( 3S)-3-methylamí nopyrro1í d i n 1ylkarbony 1]ethy1]pyrro1idi n-4-y1thí ol- 6-[(1R) - 1 -hydroxyetby1]- 1 -methy1 - 1 -karbapen-2-em-3-karboxy1ová kyselina (vzorová slouče n i na 2 - 7)

05

byl dodán ( 2S.4S> 2

Výsledná směs byla Reakční směs byla (1) Do suspenze z 4-nitrobenzy1-( 1R,5R,6S)-6-[(1R)- 1 -hydroxy ethy11 - 1-methy1 - 2 -(di feny 1 fosfory1oxy)-1 -karbapen- 2- em 3 karboxy látu (864 mg) v bezvudém acetonitrilu (9 ml)

N,N-diisopropy1 ethylamin (0,253 ml) a ro2tok z

-[1 -hydroxy-2 -[(3S)- 3 [N-methy1 -N ( 4 n i trobenzyloxykarbony1)am i nolpyrro1id i η-1 -y1 karbony1]ethyl]- 4-merkapto-t-(4-nitrobenzy1oxykarbony 1)pyrro1 idi nu (875 mg) v bezvodém acetonitrilu (9 ml) při promíchávání a ochlazování ledem.

promíchávána přes noc při teplotě 0 °C zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku. Do zbytku byl následně dodán ethylacetát. Výsledná směs byla promyta vodou a nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a následně zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku. Zbytek byl podroben silikagelové sloupcové chromatografi i a eluován postupně ethylacetátem a směsí methanolu a ethylacetátu v poměru (115). Požadované frakce byly sloučeniny, následovala destilace při sníženém tlaku, čímž byl získán 4-nitrobenzýl (IR,5S,6S)-6-[( IR)- 1 -hydroxyethy1]-2-(2S,4S)- 2-11 -hydroxy-2-[ ( 3S) - 3 -[N-methy1 -N-(4-nitrobenzy1oxykarbony1 lamino]pyrro1 i d i η1 -y1 karbony1]ethy1] - 1 -(4-n itrobenzýloxykarbony1)pyrroI i d i η- 1 -y1 karbony1]pyrro1 i d i n - 4 y1thio] t-methy1 1 -karbapen-2 em-3 karboxy1át (1,099 g) ve formě prášku.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm^-1 : 3437, 1774,

1704, 1625, 1608, 1522, 1447, 1406, 1376, 1346.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3) <5 ppm^;1,27 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,37 ( 3H, d. J = 6,2 Hz), 1,92-2,65 m) , 2,90 (3H, d, J-9,0 Hz), 3,12-3,80 ( 9H, m) . 3,99-4,86 ( 5H d, J=8,4 Hz

5,13-5 52 (6H,

m) , 7, 52 ( 4H, ( 6H. m) , .) 8,4

Hz), 8,20-8,25 ( 6H. m) .

(2) Do roztoku ze sloučeniny (731 mg), která byla získána v kroku (1). v tetrahydrofuranu (35 ml) a vody (25 ml) byl dodán « » « ·» ··

106

Vodík byl ponechán při promícháváni a • · · · I · ·· ·

I « » · * · i · · * ♦ * ·· *· · • · ·· · katalyzátor (1,482 g) 10 % pa 11adium-uhlik. absorbovat do výsledné směsi po dobu 2 hodin vnější teplotě 30 °C. Katalyzátor byl následně odfiltrován.

Filtrát byl promyt diethyletherem a následně zkoncentrován odpařováním při sníženém tlaku. Zbytek byl podroben vratné fázové chromatografi i [Cosmosil ýSCjgPREP“ (NACALAI TESQUE, INC.)] a eluován směsí acetonitrilu a vody v poměru (6 94). Požadované frakce byly sloučeniny, následovala destilace při sníženém tlaku a lyofilizace, čímž byla získána cílová sloučenina (152,7 mg) ve formě prášku.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm¹: 3391, 1756,

1615, 1453. 1388.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, D2O) δ ppm^:

1,23 (3H, d, J-7,1 Hz), 1,30 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,52-1,69 (1H, m) , 2,00 2,19 ( 1H. m) , 2,28-2,45 ( 1H. m) , 2,45-2,71 (6H, m) 3,03-3,20 ( 1H, m) , 3,31-3,98 (10H, m) , 4,19-4,30 (3H, m).

Příklad 41 ( 1R,5Ξ,6S) - 2-[(2S,4S)- 2-[2-[ ( 3S) - 3 -guan i d i nopyrro1 i di η- 1 y 1karbo nyl]-1 -hydroxyethy1]pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(IR)- 1 -hydroxyethy1]

- 1 - methyl - 1 -karbapen-2-em 3-karboxy1ová kyselina (vzorová sloučen i na 2 3)

( 1) Použ i t i m 4-n i trobenzy1- ( 1R, 5R,6S)- 6 - [( 1R)- 1 -hydroxyethyl1 - 1 -methy1 - 2 -(dif eny1f osf ory1oxy)- 1 -karbapen- 2-em- 3 -karboxy1átu (645 mg) a (2S,4S)-2-[1 -hydroxy · 2-[ ( 3S)- 3-Γ3-(4-nitrobenzy1oxy- karbony])guan i d i nolpyrro1id i η - 1 -y]karbony 1]ethyl]- 4-merkapto-1 -(4-nitrobenzy1oxykarbony1)pyrro11di nu (682 mg) byla provedena reakce a čištění podobným způsobem popsaným v příkladu 40-(1), čímž byl získán 4-nitrobenzy1-( 1R,5S,6S) -6 [( 1R)- 1 -hydroxy ethy1] 2-Γ(2S.4S) - 2-Γ1 -hydroxy-2- [ ( 3S) - 3 - t 3 ( 4· n i trobenzy1oxy • · · · • · · « ' « · *# ·«

107

Λ t, · ♦ « • · « · · * * ♦ · « · · karbony1)guani d i no]pyrrolidi η - 1 -y1 karbony11ethy1 - 1 -(4 nitrobenzy1 oxykarbony 1) pyrro 1 idm 4 y 1 th i o 1 1 methy 11- karbapen - 2 -em- 3 - karbo xy1át (664 mg)

Infračervené absorpční spektrum 1703, 1618, 1608, 1521, 1445, 1404, ( KBr)

1377, vmax cm ¹ ' 3387, 1773,

1347, 1284.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3) <5 ppm

1,64-2,42 (6H,

4,95-5,50 (8H, m) , 7,51-7,77 (6H, m) , (2) Do roztoku ze sloučeniny (664 mg), která byla získána v kroku (1), v tetrahydrofuranu (31.4 ml) a vody (22,4 ml) byl dodán katalyzátor (1,35 g) 10 % pa 11 adi um-uh1ík, Vodík byl ponechán absorbovat do výsledné směsi po dobu 2 hodiny při promícháváni a vnější teplotě 30 °C. Reakční směs byla upravena podobným způsobem popsaným v příkladu 40-(2), čímž byla získána cílová sloučenina (153,7 mg) ve formě prášku.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm’¹'· 3344, 1755,

1675, 1615, 1456, 1389.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, D2O) <5 ppm ^:1,23 (3H, d, 3 = 7,2 Hz), 1,30 (3H, d, 3 = 6,4 Hz), 1,39-1,60 ( IH, m) , 2,21-2,30 (IH, m) , 2,30-2,52 (IH, 2,92-3,06 (IH, m) , 3,16-3,97 (9H, , 12-1,21 (6H,

m)

2,88-4,51 (12H, m),

8, 14-8,30 (6H, m) ,

m) , 2,02-2,21 (1H.

2,52-2,76 (2H,

4, 01 -4, 39 (4H, m)

Příklad 42 (IR,5S,6S)- 2-[(2S,4S) -2-12-1(3R)- 3 am i nopyrroli di η - 1 ylkarbony1]-1 -hydroxyethyl]pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(IR)-1-hydroxyethy1]- 1 methyl - 1 -karbapen-2-em-3-karboxylová kyselina (vzorová sloučenina 2- 1)

-methy1 2 (d1feny1fosf ory1oxy) - 1 -karbapen- 2-em- 3 karboxylátu • · » * • φ

- 108 ( 1.47 g) λ (2S,4S)-2-[1-hydroxy-2-((3R) - 3 - (4-n i trobenzy1oxykarbony 1am i no)pyrroli di η - 1 -y1 karbony1]ethy1]- 4-merkapto-1(4 -nitrobenzy1oxykarbony1)pyrrol1 dinu (1,454 g) byla provedena reakce a čištění podobným způsobem popsaným v přikladu 40-(1), čímž byl získán 4-nitrobenzy1-(1R,53,6S) -6-[(IR) - 1 -hydroxyethy1]-2-[ ( 2S, 4S)- 2-(1 -hydroxy- 2- [ ( 3R)- 3 - ( 4 - n i trobenzy1oxykarbony 1 am i no) pyrroli di η-1 -ylkarbony1]ethyl]-l-(4-ni trobenzy1oxykarbony I )pyrrolidin4-ylthio]-l-methyl-1-karbapen- 2-em- 3-karboxy1át (2,207 g).

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm¹- 3400, 1773,

1706, 1624, 1608, 1522, 1448, 1404, 1376, 1347.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3) 6 ppm^:1,26 (3H, d, J = 7,4 Hz), 1,35 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,84-2,65 (6H, m) , 3,14-3,78 (9H, m) , 4,06-4.38 <5H, m) , 5, 11 - 5, 54 ( 6H, m) , 7,44-7,59 (4H, m) , 7,60-7,69 (2H, m) , 8,20 <6H, d. J = 8.6 Hz).

(2) Do roztoku ze sloučeniny (886 mg), která byla získána v kroku (1), v tetrahydrofuranu (41,9 ml) a vody (29,9 ml) byl dodán katalyzátor (1,796 g) 10 % pa 1 1 ad i um -uh 1 í k . Vodík byl ponechán absorbovat do výsledné směsi po dobu 2 hodiny při promíchávání a vnější teplotě 30 °C. Reakční směs byla upravena podobným způsobem popsaným v příkladu 40-(2), čímž byla získána cílová sloučenina (189,6 mg) ve formě prášku.

Infračerveně absorpční spektrum (KBr) vmax cm ¹ 3406, 1755,

1610, 1453, 1389.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, D2O) 6 ppm

1,23 (3H, d, J=6,9 Hz), 1,30 (3H, d, J=6,3 Hz), 1,53-1,80 (IH, m), 1,92-2,17 ( IH, m) , 2,21-2,74 (4H, m) , 3,09-3,25 ( IH, m), 3,34-4,01 (10H, m) . 4,10-4,38 (3H, m) .

Příklad 43 (IR,55,63)-6-[(IR)- 1 -hydroxyethyl]- 2- [ ( 23, 4S)- 2 -[1-hydi oxy-2-[(3R)-3 -methy1am i no-pyrroli di η-1 - ylkarbony1]ethyl]pyrrolidin-4-ylthioJ-l-meLhyl-1-karbapen- 2 -em* 3 -karboxylová kyše lina (vzorová sloučenina 27) • toto to · to · * · · • · · « · · · · · · · *

H ( 1) Použ i t í m 4-nitrobenzy1-(18,5R,6S)-6 Γ(1R)- 1 -hydroxyethy) ] - 1 - methyl 2(difenylf osf ory1oxy) 1 -karbapen- 2-em-3 -karboxy1átu (819 mg) a ( 2S,4S)-2-t1 -hydroxy-2-[(3R)-3-(N-methy1 -N-4-nitro benzy1oxykarbonylam i no)pyrro1 i di η-1 -ylkarbony11ethy11 - 4-merkapto- 1-(4-nitrobenzy1oxykarbony1)pyrrolidinu (830 mg) byla provedena reakce a čištění podobným způsobem popsaným v příkladu 40-(1), Čímž byl získán 4-nitrobenzy1 -1R,5S,6S) 6-[( 1R) - 1 -hydroxyethy1]

- 2 -[(2S,4S) 2[1 -hydroxy-2 -[(3S)-3 -(N-methy1 - N- 4-n itrobenzy1oxykarbony1am i no) -pyrro1 i din-1 y1 karbony 1]ethyl] 1 - ( 4-n i trobenzy1oxy karbonyl)pyrro1idin-4-ylthiol- 1-methyl 1 karbapen- 2-em- 3 -karboxylát (919 mg),

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“¹: 3439, 1773,

1703, 1625, 1608, 1522, 1447, 1406, 1378.

Nukleárn í	magnet i cké	rezonanční spektrum (400	MHz,	CDCla) 8	ppm
1 ,	27 (3H,	d. 3 = 7,3 Hz)	, 1	, 37	(3H, d, J = 6,3 Hz),	1,91-2,65	( 6H
m)	, 2,90	(3H, d, 3 = 8,	1	Hz)	, 3,	19-3,80 (9H, m),	3,97	-4,55 (5H,	m)
5,	13-5,56	(6H, m),	7,	45	7,60	(4H, m) , 7,65	( 2H,	d, 3=8,5	Hz)
8,	19-8,28	(6H, m).

(2) Do roztoku ze sloučeniny (919 tng), která byla získána v kroku (1), v tetrahydrofuranu (44 ml) a vody (31,4 ml) byl dodán katalyzátor ( 1,862 g) 10 % pa 11 ad 1 um-uh1ík. Vodík byl ponechán absorbovat do výsledné směsi po dobu 2 hodin při promíchávání a vnější teplotě 30 °C. Reakční směs byla upravena podobným zpú sobem popsaným v příkladu 40-(2), čímž byla získána cílová sloučenina (195,2 mg) ve formě prášku.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“^1: 3365, 1756.

1614, 1453, 1387.

Nu	k 1 e árii í	mayrie 11 cké	rezonanční spektrum	( 400	MHz,	Ď2O1	ó	PPm
1 ,	23 (3H,	d, 3 = 6,9	Hz),1,30 (3H, d, 3=	6, 3 Hz)	1 .	,54-1	, 71	( 1H
m)	2,00-	2,21 (ÍH,	m), 2,29-2,75 (7H.	m ) , 3,	03-3,	21 (	1 H,	m)
3,	31 - 3,99	( 1 OH, m),	4,15-4,30 (3H, m)

• 9 •9 · «· ·9

10

Přiklad 44 (IR,5S.6S)-6*[<IR)-1 -hydroxyethy11-2-[(2S,4S)-2-[l-hydroxy-2-[ ( 3R)- 3 methy1am inomethy1pyrro1 i di η-1 -ylkarbony1]ethyl]pyrroli d i n4-y11hí o 1 - 1-methyl 1 -karbapen- 2 -em- 3 -karboxy1ová kyše 1 i na (vzorová sloučenina 2-9)

( 1) Pouái tím 4-n i trobenzyl-( lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyethy11 -1 -methyl-2-(difenylfosfory1oxy) 1 karbapen- 2-em 3 karboxy1átu (1,144 g) a (2S,4S)-2-[1-hydroxy-2[(3R)-3-(N-methyl-N-4-njtro-benzyloxykarbonylaminomethyl)pyrrolidin-1-ylkarbonyllethyl]-4merkapto-1 ( 4-nitrobenzy1oxykarbony1)pyrro1 idi nu (1,184 g) byla provedena reakce a čištěni podobným způsobem popsaným v příkladu 40(1), čímž byl získán 4-nítrobenzyl-(IR,55,6S)-6-[(IR)-1 -hydroxyethyl1-2-((2S,4S)-2- [ 1 hydroxy-2-I(3R)-3-(N-methyl-N-4-n i trobenzyloxykarbony1am i nomethy1)pyrro1 i di η - 1 -ylkarbony 1lethyl1 - 1 - ( 4-n i trobenzy1oxykarbony1)pyrrolídin-4-ylthio] 1-methyl - 1 -karba pen-2-em-3-karboxylát (1,476 g).

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm¹; 3419, 1773,

1705, 1621, 1608, 1522, 1449, 1404, 1375, 1347.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz. CDCI3) 6 ppm^:

1.92-2,64 (6H, m) , 3, 93-4, 50 ( 5H, 7,66 (2H, d, 3 = 8,5

1,28 (3H, d, 1 = 7,2 Hz), 1,37 (3H, d, J = 6, 2 Hz),

m) , 3,00 (3H, d, J = 8,2 Hz), 3,05-3,68 (11H,

J=6.8 Hz)

m) ,

Hz) ( 2)

5.17-5,53 (6H, m) , 7,52 (4H,

8,22 ( 6H, d, J = 8,7 Hz) .

Do roztoku ze sloučeniny (1,476 g), která byla získána v kroku (1), v tetrahydrofuranu (69,8 ml) a vody (49,8 ml) byl dodán katalyzátor (2,99 g) 10 % pa 11 ad i um uhl ík. Vodík byl ponechán absorbovat do výsledné směsi μυ dobu 2 hodin při promíchávání a vnější teplotě 30 °C. Reakční směs byla upravena podobným způsobem popsaným v příkladu 40-(2) cílová sloučenina (235,3 mg) ve formě prášku.

čímž byla získána • · ·»

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm'^{1 2} 3365, 1756,

1614, 1455, 1387.

Nuk 1eárn í	magnetické rezonanční spektrum (400	MHz,	D₃0)	6	ppm :
1 .	23 (3H,	d. J=7,l Hz), 1,30 (3H, d, J=6,3	Hz)	1 ,	, 43- 1	, 61	( IH,
m)	1,67	1,87 (IH, ra) , 2,39-2,78 (7H, m) ,	2,	92-3.	07 (	IH,	m) ,
3,	09-3,47	(8H, m) . 3,55-3,95 (4H, ffi) , 4,10-4,	31	( 3H,	m) .

Přiklad 45 ( IR,5S,6S)- 2 - Γ(2Ξ,4S)- 2-í 2-[ ( 3R) - 3 -am i norae thy1pyrro1idin-1 y1 karbony11 - 1 -hydroxyethyl]pyrrol i dln-4-ylthio]- 6 [ ( IR) - 1-hydroxy ethy1]- 1 -methy11-karbapen- 2-em- 3 -karboxy1ová kyše lina (vzorová sloučenina 2-2)

(1) Použitím 4-nitrobenzyl-( IR,5R,6S)-6-[(IR) 1 hydroxyethylI - 1 -methyl - 2 - ( di fenyl fosf ory 1 oxy) 1 -karbapen-2 -em-3-karboxy1 átu (199.5 mg) a (2S,4Ξ) 2-[1 -hydroxy-2-[(3R)-3-(4-nitrobenzy1oxykarbony1am i nomethy1)pyrroli d i η - 1 ylkarbony1]ethy11 - 4-merkapto-1 -(4-nitrobenzy1oxykarbony1)pyrrolidi nu (202,3 mg) byla provedena reakce a čištění podobným způsobem popsaným v příkladu 40-(1), čímž byl získán 4-nitrobenzyl-(lR,5S,6S)-6-[(lR)-lhydroxyethy11 - 2 í (2S,4S) 2-[1 -hydroxy- 2 - [ (3R) -3-(4-n itrobenzyloxykarbony1am i nome thy1)pyrro1 idi η - 1 -y1 karbony 1]ethy11 - 1 - ( 4-ni Lrobenzy 1 oxy kar bony 1 ) pyrro 1 idi n - 4- yl t,h i o] - 1 - methyl - 1 karbapen -2-em- 3-karboxy1át (237, 1 mg) .

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax 1706, 1608, 1522, 1449, 1404, 1375, 1347.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz,

1,23 (3H, d, J-7,2 Hz), 1,38 (311, d. J = 6, 2 Hz),

m) , 1,93 2,62 (6H, m), 3,12-3,66 (10H, m) , 4,04 4,51 (5H

5,10-5,56 (6H, m) , 7,46-7,70 (6H, m) , 8,22 (6H, d, J = 8,5 Hz)

3409, 1773, cm

CDC1 3 ) <5 PP® ^:

1,58-1,80 (1H.

m) , (2) Do roztoku ze sloučeniny (237,1 mg), která byla získána ♦ · « · · *

112 v kroku (1). v tetrahydrofuranu (11,2 ml) a vody (8,0 ml) byl dodán katalyzátor (0,48 g) 10 % pa 1 1 ad i um uh1 ik. Vodík byl ponechán absorbovat do výsledné směsi po dobu 2 hodin při promíchávání a vnější teplotě 30 °C. Reakční směs byla upravena podobným způsobem popsaným v příkladu 40(2), čímž byla získána cílová sloučenina (24,1 mg) ve formě prášku.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm'^1; 3404, 1755,

1610, 1456, 1392.

Nuk 1eárn1	magnet i cké	rezonančn i	spektrum	(400 MHz, D2O) <5	ppm
1,02 (3H,	d, J=7,2 H)	, 1,10 (3H,	d. J-6,4	Hz) . 1,26-1,68 ( 2H.	m)
1,94-2,08	(1H, m),	2,21-2,52	(4H, m)	2,76-3,26 (9H,	m)
3,35-3,73	( 3H, m) , 3,	91-4,09 (3H,	ffl) .

Příklad 46 (1R,5S,6S) 6-[( 1R) - 1 -hydroxyethy1]- 2-[(2S,4S)- 2-11-hydroxy-2-[ ( 3S) 3-methylam i nomethy1pyrro1idinl-ylkarbonyl]ethy11pyrro1idin-4-ylthi o 1-1 -methy1 1 karbapen-2-em-3-karboxylová kyselina (vzorová sloučenina 2-9)

H

( 1) Použ i t i m 4-ni trobenzy1 -( IR,5R,6S)- 6- [( 1R) - 1 -hydroxyethy1 ] - 1 - methyl - 2 -(d i f eny1fosf ory1oxy) - 1 -karbapen·2 -em- 3 -karboxy1átu (660,8 mg) a (2S,4S> 2-[1 -hydroxy-2-[(3S) 3-(N-methy1 -N-4-nitrobenzy!oxykarbony1aminomefhyl)pyrro1 idi η - 1 - y1karbonyl]ethy1]

- 4-merkapto-1-(4-nitrobenzy1oxykarbony1)pyrro1 idi nu (683,5 mg) byla provedena reakce a čištění podobným způsobem popsaným v př1k1adu 40-( 1) , čímž by1 z 1 skán 4-ni trobenzy1 -(1R,5S,6S) 6-[( IR) 1 -hydroxyethyl]- 2-[(2S,4S) - 2-[1 hydroxy-2-[(3S) -3-(N-methyl N 4 ni trobenzy1oxykarbony1am i nometbyl)pyrro1 i d i η - 1 -y1 karbony ϊ1 ethy1)-1-(4 nitrobenzy1oxykarbony1)pyrro1idin 4-ylthio)- 1 -methy1 1 -karbapen-2-em-3-karboxy1át (841,4 mg).

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm^1; 3429, 1772, · 4 • · 4 * · *0

13

1704, 1621, 1608. 1522, 1449, 1404, 1375, 1347.

Nuk1eárn í	magnet i cké	rezonanční spektrum	(400 MH2,	CDClg) A	ppm :
1 ,	27 (3H,	d, >7, 3	Hz)	, 1,37 (3H,	d, J	= 6, 2 Hz) , 1	,94-2,07	ί 1H,
m)	, 2.13-	2,64 (5H,	m) ,	2,95-3,04	( 3H,	m), 3,06-3,	069 (11H,	m) ,
3,	96-4,50	( 6H, m) ,	5,	16-5,54 (6H,	m) ,	7,48-7,69	(6H, ra) ,	8,23

(6H, d, >8,7 Hz) .

(2) Do roztoku ze sloučeniny (841,4 mg), která byla získána v kroku (1), v tetrahydrofuranu (39,8 ml) a vody (28,4 ml) byl dodán katalyzátor (1,704 g) 10 % pa 11 ad i um-uhlík. Vodík byl ponechán absorbovat do výsledné směsi po dobu 2 hodin při promíchávání a vnější teplotě 30 °C. Reakční směs byla upravena podobným způsobem popsaným v příkladu 40-(2), čímž byla získána cílová sloučenina (96,7 mg) ve formě prášku.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm¹ 3374, 1756,

1614, 1455, 1388.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, D2O) δ ppm1,23 (3H. d, >7,1 Hz), 1,30 ( 3H, d, >6,4 Hz), 1,44-1,61 ( 1H, m), 1,68-1,87 (1H. m), 2,16-2,30 (1H, m), 2,41-2,77 (7H, m), 2,95-3,07 ( 1H, m) , 3,09-3,48 (7H, m) , 3,55-3.95 (4H, m) ,

4, 1 1 -4, 30 (3H, m) .

Př 1 k 1 ad 47 (lR,5S,6S)-6-í(lR) 1-hydroxyethyl]-2-[(2S,4S)-2-Ehydroxy-2-(piperazi η -1-ylkarbonyl)ethyl]pyrro1idin4-ylthío]-1-methyl - 1 -karbapen

2-em-3-karboxy1ová kyselina (vzorová sloučenina 3-4)

( 1) Použ11 í m 4-n i trobenzy1 - ( 1R,5R,6S)- 6 -[( 1R)- 1 -hydroxyethy1]1 - methyl - 2-í d i 1enyi fost ory i oxy)- 1 -karbapen- 2 ero 3 karboxy1átu (1,458 g) a (2S,4Ξ) -2-[1 -hydroxy 2-14-(4 nitrobenzy1oxykarbony1)piperaz i η - 1-ylkarbonyl]ethyl]- 4-merkapto-1 - ( 4-n i trobenzy1oxykarbo ny1)pyrro1 idi nu (1,443 g) byla provedena reakce a čištěni

1 4 ···· · · * * · · * • «· « · · * · « · · · · * • a * « · * · · · · a a ·· ·· · ·· · · podobným způsobem popsaným v příkladu 40-(1), čímž byl získán 4-nítrobenzy1 - ( IR,5S,6S)-6-1(IR)-l hydroxyethyl]- 2-1(2S,43)- 2-[1 -hydroxy-2 -t 4-(4-n i trobenzy1oxykarbony1)pi peraz i η-1 -y1 karbony 11 ethyl -1 - ( 4-n itrobenzy1oxykarbony1)pyrrolidin-4-ylthio]-1 -methy1 1 karbapen-2-em 3-karboxylát (1,558 g) .

Infračervené absorpční	spek frum	( KBr)	vmax cm ¹ ' 3438,	1773,
1705, 1635, 1608, 1522,	1434, 1407,	1347.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum	(400 MHz, CDCI3) 6	ppm :
1,28 ( 3H, d, J = 7,2 Hz),	1,38 (3H,	d, J =	6, 3 Hz) , 1,93 2, 66	(5H.
m), 3,24-3,76 (12H, m)	, 4,01-4,31	( 4H,	m) , 5, 18-5,04 ( 6H	, m) ,
7, 53 ( 4H, d, J = 6,5 Hz)	, 7,66 (2H	d,	J-8,6 Hz), 8,23 <6H, d,
J = 8,3 H2).
(2) Do roztoku ze sloučeniny (1,558	g), která byla získána v	kro-

ku (1), v tetrahydrofuranu (73,7 ml) a vody (52,6 ml) byl dodán kata 1yzátor (3,16 g) 10 % pa 11 ad i um -uhlik. Vodík byl ponechán absorbovat do výsledné směsi po dobu 2 hodin při promíchávání a vnější teplotě 30 °C. Reakční směs byla upravena podobným způsobem popsaným v příkladu 40-(2), čímž byla získána cílová sloučenina (231,6 mg) ve formě prášku.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm¹: 3390, 1755,

1606, 1449, 1389, 1283.

Nuk 1eárn í	magne t i cké	rezonanční spektrum (400	MHz, DzO) <5	ppm :
1,23 (3H,	d, J = 7,2	Hz) ,	1,30 ( 3H,	d, J=6,4 Hz)	1,57-1,74	( 1H,
m) , 2, 46	-2,81 (4H,	rn) ,	3,04-3,25	( 5H, m) , 3,	34-3,99 (8H,	m) ,

4,18-4,30 (3H, m).

Př1k1 ad 48 (1R,5S,6S) - 6 - [ ( IR) - 1 -hydroxyethy1J- 2-[(2S,4S)- 2-[1 -hydroxy- 2-( 4-methy1pi peraz i η 1 y1 karbony1)ethyl 1pyrrolidín-4-ylthio] 1 methyl karbapen-2-em-3-karboxy1ová kyselina (vzorová sloučenina 3 5)

« ·* « • · · · · • · * ·

15 ( 1) Použ i L 1 m 4-niLrobenzyl-( 1R.5R.6S) - 6 -[(IR) - 1 -hydroxyethy11-1 methy1 - 2-(dif eny1fosf ory1oxy) - 1 -karbapen- 2-em 3 -karboxy1átu (3,073 g) a (2S,4S)-2-t1 -hydroxy-2-[4-methy1piperazin-1-y1 karbony1]etby11-4-merkapto- 1 - ( 4-n itrobenzy1oxykarbony 1)pyrroi idmu gi oyla provedena reakce a čištění podobným způsobem popsaným v příkladu 40 (1) , čímž býl získán 4 ni trobenzyl-(IR,5S,6S)-6-[ ( IR)-1 hydroxyethyl]-2-[(2S,4S)-2 (1hydroxy-2-t 4-methy1pi perazi η-1 -y1 karbony1lethyll-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-y1thi o]- 1-methyl - 1 -karbapen-2-em-3 karboxylát (3,007 g).

3410, 1772,

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm'¹1704, 1632, 1608, 1522, 1489, 1448, 1404, 1347

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3) Λ ppm^:1,27 (3H, d, 3 = 7,3 Hz), 1,37 ( 3H, d, 3 = 6,7 Hz), 1,91-2,63 ( 10H, m) , 2,93-3,01 ( IH, m) , 3,06-3,78 ( 8H, m) , 3,97-4,60 (5H, m) , 5,16-5,54 (4H, m) , 7,52 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,67 (2H, d, 3 = 8,7 Hz), 8,22 (2H, d, 3 = 8,7 Hz), 8,24 (2H, d, 3 = 8,3 Hz).

(2) Do roztoku ze sloučeniny (1,127 g), která byla získána v kroku (1), v tetrahydrofuranu (53,3 ml) a vody (38,1 ml) byl dodán katalyzátor (2,28 g) 10 % pa 11 ad1 um-ubl1k. Vodík byl ponechán absorbovat do výsledné směsi po dobu 2 hodin při promícháváni a vnější teplotě 30 °C. Reakční směs byla upravena podobným způsobem popsaným υ příkladu 40-(2), cílová sloučenina (365,4 mg) ve formě prášku.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax 1595, 1488, 1454, 1388, 1251.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, D2O) «5 ppm^:

1,23 (3H. d. 3 = 7,2 Hz), 1,30 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,71-1,94 (IH,

m) , 2,54-3,06 (16H, m) , 3,29-3,51 (4H, m) . 3,62-3,94 (9H. m),

3,95-4,08 (1H, m) , 4,21-4,49 (3H, m) čímž byla získána

3355, 1758, cm

Rř 1 k 1 ad 49 (IR,5S, 6S)-6-[ ( IR) - 1 -hydroxyethy1]-2-[(2S,4S)-2-í1-hydroxy-2-[(3S) -pyrrolidin-3 y1am i nokarbony1]ethyl]pyrroli d i n 4-y1thi o 1 1 - methyl - 1 karbapen-2-em-3-karboxy1ová kyselina (vzorová sloučenina 4-1).

• ·

16 • · · · * • · · · · · ·0 • 00« «00 • 0 0 0 ·· ·

(1) Použitím 4-nitrobenzyI -(1R,5R,6S)-6-t(1R)- 1 -hydroxyethy11 - 1-methyl - 2 -(difenylfosforyloxy) - 1 -karbapen- 2-em-3 -karboxylátu (367,2 mg) a í2S,4S)-2-1 i-hydroxy-2-ίí3S)-i-í4-nitrobenzy1oxykarbony 1 ) pyrrol i d i n- 3 y 1 am i nokarbonyl ] ethyl 1 - 4-merkapto- l-(4- nitrobenzy1oxykarbony1)pyrrolidinu (363,3 mg) byla provedena reakce a čištění podobným způsobem popsaným v příkladu 40-(1), čímž byl získán 4-nitrobenzy1-( IR, 5S,6S)-6- 1(IR)-1 -hydroxyethy 1 1 2 - 1 ( 2S,4S)-2-(1-hydroxy 2 [ ( 3S)- 1 -(4-nitrobenzy1oxykarbonyl)pyrrolidi n 3 y1aminokarbonyllethyl - 1 ( 4-nitrobenzy1oxykarbo ny1]pyrrolidin-4-ylthiol-1-methyl 1 karbapen- 2 -em- 3 -karboxylát (412,8 mg) .

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax car ^{1 1} 3401, 1773.

1705, 1607, 1523, 1496, 1406, 1347.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3) á ppm¹1,27 (3H, d. J = 7,l Hz), 1,38 (3H. d, 0 = 6.1 Hz), 1,72-1,96 <2H,

m), 2. 12-2,65 (4H,

3,96-4,30 (5H, m)

6,56 - 6,75 ( 1H,

m) , 3, 21 -3,38 ( 4H, m)

4,44-4,53 ( IH, m),

m), 7,51 (4H, d, J = 8,1 Hz)

Hz), 8,19-8,27 (6H, m).

(2) Do roztoku ze sloučeniny (412,8 mg),

3,49-3,78 (4H, m) , 5, 16-5,53 (6H, m),

7,65 (2H, d, 0=8,5 která byla získána v kroku (1), tetrahydrofuranu (19,5 ml) a vody (13,9 ml) byl pa 11 ad 1 um-uh11k. Vodík byl dodán katalyzátor (0,836 g) 10 Λ ponechán absorbovat do výsledné směsi po dobu 2 hodin při promíchávání a vnější teplotě 30 °C. Reakční směs byla upravena podobným způsobem popsaným v příkladu 40 (2), čímž byla získána cílová sloučenina (83,5 mg) ve formě prášku.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm 1649, 1592, 1449, 1390.

3352, 1756,

1,23 (3H, m) . 2,01

magnet i cké	rezonanční spektrum (400	MHz. DzO)	Λ	ppm ¹
d, J= 7,2	Hz)	, 1,30 (3H.	d, J = 6,3	Hz), 1,48-1	, 64	< IH,
2,11 (IH,	m) .	2,31 2,61	( 4H, m),	2,99-3, 14 (	IH,	m) ,

• ·· · • · · * · • · · · • v ·

3.20-3,64 (8H. m), 3,80-3.91 (IH. _D) , 4,09-4,30 ( 3H. o),

4,44-4,53 (IH, m)

Příklad 50 (1R,5S,65)- 6 -[(1R)- 1 - hydroxye t hy1]- 2 -[(2S,45) - 2 -1 1 - hydroxy 2 t N - methyl N-< 35) -pyrroli din-3-ylaminokarbonyl1 ethyl]pyrrolidi n-4-ylthio]- 1 methy1 - 1 -karbapen-2-em-3-karboxy1ová kyše 1 i na ( vzorová sloučenina 4-5).

( 1) Použ i t i m 4-ni troben2y1 -(IR,5R, 6S) - 6 -[( 1R) 1 -hydroxyethy1] - 1 -methy1 - 2 - ( d i fenylFosfory1oxy)- 1 -karbapen- 2-em 3 -karboxy1átu (339,1 mg) a (2S,4S)-2-f 1 -hydroxy-2 -[N-methy1 -N-(3S)-1 - ( 4 -nitrobenzy1oxykarbony1)pyrro1 i d i n- 3-y1am i nokarbonyljethylI-4-merkapto- 1-(4-nitrobenzy1oxykarbony1)pyrro1 idi nu (343,1 mg) byla provedena reakce a čištění podobným způsobem popsaným v příkladu 40-(1), čímž byl získán 4-nitrobenzy1 -(1R,5S,6S)-6-[( IR) -1hydroxyethyl)-2-fí 2S,4S)-2-1 1-hydroxy 2-[N-methyl -N-(3S) -1-(4-n i trobenzy1oxykarboňyl)pyrro1 idin-3-ylaninokarbony1]ethy11-1(4 -nitrobenzy1oxykarboňyl)pyrrol idin-4-ylthio]-1-methyl - 1-karbapen2-em-3-karboxy1át (421,1 mg)

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm 1705, 1632, 1608, 1522, 1495, 1429, 1405, 1347.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz

1,28	( 3H.	d,	J = 7, 2 Hz),	1,38	( 3H,	d, 3=6,3 Hz),	1,66
m) ,	2,76-	2, 91	(3H, m) ,	3, 20-	3, 76	(8H, m), 3,99-	4,47
5, 15-	5,54	( 6H,	m) , 7,50	( 4H,	d, J	=8,5 Hz), 7,66	( 2H.
Hz) ,	8,23	( 6H,	d, J = 8,5	Hz)

3438, 1774,

CDCI3) A ppm: 65 (7H,

5H, m > ,

J = 8,5 (2) Do roztoku ze sloučeniny (421,1 mg), která byla získána v kroku ( 1) , v tetrahydrof uranu (19,9 ml) a vody (14,2 ml) byl dodán katalyzátor (0,853 g) 10 pa 11 ad 1 um ub11k. Vodík byl ponechán absorbovat do výsledné směsi po dobu 2 hodin při • · · ·· * · · * • ·· f 9 · · · · ···· • · « · * · · · « · ·· · »« · *· ·»

- 118prom1cháváni a vnější teplotě 30 °C. Reakční směs byla upravena podobným způsoben popsaným v přikladu 40-(2), čímž byla získána cílová sloučenina (73,2 mg) ve formě prášku,

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm¹; 3394, 1755,

1606, 1489, 1450, 1389.

Nukleární absorpční spektrum (400 HHz, DzO) 5 ppm^: 1,23 (3H, d,

J=6,9 Hz), 1,30 (3H, d, J=6,5 Hz), 1,45-1,64 (1H, m), 2,11 2,21 ( 1H, m) , 2,27-2,92 (4H, m) , 2,95-3,11 (4H, m) , 3,21-3,67 (9H, m) ,

3,78-3,90 (1H, m), 4,08-4,30 (3H, m).

Příklad 51 (IR,5S,6S)- 2- 1(2S, 45) -2-[2- ( 4-guanylpi peraz i η- 1 -y1 karbony1) - 1 -hydroxyethyl]pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(lR)-1-hydroxyethyl1 - 1 -methy1 - 1 -karbapen-2-em-3-karboxylová kyselina (vzorová sloučenina 3-1)

( 1) Použ11 i m 4-n i trobenzyl (IR,5R,6S) - 6 - t (IR) - 1 -hydroxyethyl1-1methyl- 2 -(dif eny1fosfory1oxy) - 1 -karbapen-2 em- 3 -karboxylátu (1,106 g) a (2S,4S) - 2-t1 -hydroxy-2- 1 4-( 4-nitrobenzy1oxykarbony1guany1]piperaz in- 1 -y1 karbony11 ethyl 1-4-merkapto-1 -( 4-nit robenzy1oxykarbony1)pyrro1 idi nu (1,169 g) byla provedena reakce a čištění podobným způsobem popsaným v přikladu 40(1), čímž byl získán

4-nitrobenzy1 -< IR.55,65)- 6 - I ( IR) - 1 -hydroxyethy112-((25,4S)- 2-[1 -hydroxy-2-[4-(4-nitrobenzyloxykarbony1guany11pi peraz in-1-yl karbo nyl1 ethyl] 1 -(4-n itrobenzy1oxykarbony1)pyrrolidin-4-ylthíol-l-methy1 -1 -karbapen- 2 -em 3-karboxylát (1,016 g).

spektrum (KBr') vmax cm^{- 1 :} 3415, 1772,

1522. 1443, 1404, 1375, 1347.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3) <5 ppm ^;1,27 <3H. d, J 7,3 Hz), 1,37 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,84-2,67 (5H,

m). 3,16-3,84 (10H, m) . 4.01-4,57 (6H, m) . 5,16-5,54 (6H, m) .

Infračervené absorpční 1704, 1643, 1607, 1545, « · φ « φ * · φ • · φ

19

6.96 7.24 (2Η, <η) , 7,49-7.68 (6Η, π>) . 8,16-8,27 (6Η, m) .

(2) Do roztoku ze sloučeniny (1,016 g), která byla získána v kroku ( 1 J , v tetrahydrofuranu (48,0 al) a vody (34,3 mi) byi dodán katalyzátor (2,057 g) 10 % pa 11 ad i um-uh11k. Vodík byl ponechán absorbovat do výsledné směsi po dobu 2 hodin při promíchávání a vnější teplotě 30 °C. Reakční směs byla upravena podobným způsobem popsaným v příkladu 40-(2), čímž byla získána cílová sloučenina (195,1 mg) ve formě prášku.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm'^1: 3348, 1754,

1608, 1447, 1390.

Nuk 1eárn1	magne t i cké	rezonančn1	spektrum ( 400 MHz, D2O) <5	ppm
1 ,	23 (3H,	d, J = 7,2	Hz), 1,30 (	3H, d, J-6,3	Hz), 1,42-1,60	( 1H
m)	2,40-	2,51 (1H,	m) , 2,59-2.	81 (2H, m),	2,94-3,05 (1H,	m)
3,	17-3,33	( 2H, m) ,	3,36-3,48	(2H, m),	3,53-3,89 (9H,	m)
4,	10-4,31	(3H, m) .

Při k1 ad 52 ( IR,5S, 6S)-6-f(IR)- 1 -hydroxyethyII - 2- [(2S,4S)-2-[1-hydroxy-2-[(3R)-pyrrolidin-3-ylaminokarbony11ethy11pyrrolidin-4-ylthiol- 1 methyl - 1-karbapen-2-em-3-karboxy1ová kyselina (vzorová s1oučen i nu 4 1)

( 1) Použ11 í m 4 -nitrobenzy1 (IR,5R,6S) - 6 - í(IR) - 1 -hydroxyethy11 - 1 -methyl 2(difenylfosf ory1oxy) - 1 -karbapen-2-em- 3-karboxy1átu (433,5 mg) a (2S,4S) 2-11 hydroxy 2-f<3R)-1-<4-nitrobenzy1oxykarbony 1 )pyrro1 idin- 3-y1am i nokarbony1]ethyl 1-4-merkapto-1 -(4-nitrobenzy1oxykarbony1)pyrrol jdi nu (428,9 mg) byla provedena reakce a čištěni podobným způsobem popsaným v přikladu 40-(1), čímž byl získán 4-nitrobenzy1-( 1R,5S,6S) -6-l( 1R) - 1 -hydroxyethy1]

2-[(2Ξ,4S) 2-[1 hydroxy-2-1(3R)- 1 - ( 4-ηítrobenzy1oxykarbony1)pyrrolid ín-3-ylam inokarbony11ethy1] 1 -(4* n i trobenzy1oxykarbony1) • · • » · ♦ · » • 9 9 · · · · V • * 9 · · · · • ♦ · · · · * pyrrolidin-4-ylthio]-l-methyl- 1 -karbapen- 2-em 3 -karboxy1át (464.8 mg).

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cb’^1; 3393. 1773,

1705. 1607, 1522, 1496, 1431, 1405, 1347.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDCIa) Λ ppm^:

1,27 (3H, d, J = 7,4 Hz), 1,37 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,57-2,66 (6H, m) , 3,19-3,38 ( 4H, m) , 3,49-3,77 (4H, m) , 3,98-4,53 (6H, m) , 5,16-5,53 (6H, m) . 6,54-6.77 ( IH, m), 7,52 (4H, d, 3 = 8,4 Hz),

7,65 (2H, d, 3=8,1 Hz), 8,23 (6H, d, J-8,5 Hz).

(2) Do roztoku ze sloučeniny (460,0 mg), která byla získána v kroku (1), v tetrahydrofuranu (21,8 ml) a vody (15,5 ml) byl dodán katalyzátor (0,932 g) 10 % pa l 1 ad i um-uh)ík. Vodík byl ponechán absorbovat do výsledné směsi po dobu 2 hodin při promíchávání a teplotě 30 °C. Reakční směs byla upravena podobným způsobem popsaným v příkladu 40-(2), čímž byla získána cílová sloučenina (84,7 mg) ve formě prášku.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm'¹: 3277, 1755,

1652, 1599, 1554, 1448, 1390.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, DzO) <5 ppm:

1 ,	22 (3H,	d,	J = 7, 2	Hz) .	1,30 (3H. d, 3=6,4 Hz), 1,45-	1.61	( IH
m)	, 2,01-	2,10 <IH,	m) ,	2,31-2.63 <4H, m) , 2.94-3,09	( IH,	m)
3,	18 3, 60	( 7H	, m) ,	3,	77-3,89 ( IH, m) , 4,07-4,31	( 4H,	m)
4,	44-4,52	(IH, m).

Příklad 53 (1R,5S,6S)- 2-[(2S,4S) -2 -[2-[(3S) - 3 -acet i ra i doy1am i nopyrro1 idi η-1

-y1karbony1]-1 -hydroxyethyl]pyrrol idin-4-ylthio]-6-l(lR)-l - hydro xyethy1 1 - 1 -methy1 - 1 -karbapen-2-em-3-karboxy1ová kyše lina (vzorová sloučenina 2-5)

H„

Cil

CON

NH

II •nhcch₃

-N

I

H (1) Použitím 4 nitrobenzyl-(ÍR, 5R,6S)-6-[(IR)- i-hydroxyethyl] 1

121

-methy1 -2-(di fenylfosforyloxy) - 1 -karbapen- 2-em- 3 -karboxy1 Atu (563.2 mg) a (25,45) - 2-[1 -hydroxy- 2-[ ( 3S)- 3-(4-n itrobenzyloxykarbony 1ace L i m1doylamino)pyrro1 idin-1 -y1 karbony1]ethyl 1-4-merkapto- 1-(4-nitrobenzy1oxykarbony1)pyrro1 idi nu (594,3 mg) byla provedena reakce a čištění podobným způsobem popsaným v přikladu 40-(1), čímž byl získán 4-nitrobenzy1-(1R.5S,6S)-6 - [ (IR)- 1-hydroxyethyl]-2-[(2S,4S) - 2-[(3S)- 3 - ( 4-ni trobenzy1oxykarbony 1 ace t i midoy1am i no)pyrro1 i d i η - 1 -y1 karbony1lethyl-1-(4-nitrobenzy1oxykarbony1)pyrrolidin-4-ylthiol-l-methyI-l-karbapen- 2-em- 3 -karboxylát (653,2 mg) ve formě amorfní látky.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm¹‘ 3371, 1773,

1703, 1608, 1551, 1522, 1496, 1446. 1404, 1375, 1347.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3) Λ ppm^:

1,27 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,38 <3H, d, J = 6,2 Hz), 1,71-1,81 ( 1H. m) , 1,86 2,66 (9H, m) , 3,24-3,87 (8H, m) , 3,98-4,68 (6H, ro) . 5,12-5,55 (6H, m) , 7,47-7,70 (6H, m) , 8,17-8,29 (6H, m) .

(2) Do roztoku ze sloučeniny (653,2 mg), která byla získána v kr 'oku (1), v tetrahydrofuranu (30,9 ml) a vody (22,1 ml) byl dodán katalyzátor (1,323 g) 10 % pa 11 ad 1 um -uhlík. Vodík byl ponechán absorbovat do výsledné směsi po dobu 2 hodin při promícháváni a vnější teplotě 30 °C. Reakční směs byla upravena podobným způsobem popsaným v příkladu 40-(2), čímž byla získána cílová sloučenina (139,2 mg) ve formě prášku

Infračervené absorpční spektrum	( KBr)	vmax	cm' ¹	3278,	1755,
1683, 1618, 1453, 1387.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz,	D2O) á	ppm :
1,23 Í3H, d, J = 7,2 Hz), 1,30 ( 3H	, d, J	= 6, 5	Hz)	1,	42- 1,59	( 1H,
ro), 2,06-2,74 (8H, m) , 2,93-3,04	( 1H,	ro) ,	3,	16-3,	31 (2H,	m) ,
3,35 3,46 (2H, ro) , 3,49-3,98 (5H,	m) , 4,	10-4.	38	( 4H,	m) .

Příklad 54 (IR,55,6S)- 2-[( 2S,45)- 2-[2 - ( 4-acet1m1doy1pi perazi η- 1 ylkarbonyl)

- 1 -hydroxyetby1j pyrro1idin-4-ylthiol-6-[(IR) - 1 -hydroxyethylJ-l-methy1 - 1 karbapen-2-em-3-karboxy1ová kyselina (vzorová sloučenina 3-3)

122 * I « « · · · « · · ··« · · • » * · · · » »« · · · · · • · · ·

Cílová sloučenina byla získána podobným způsobem, který je popsán v příkladu 51-(1) a (2).

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, D3O) 6 ppm^:1,23 (3H, d, J = 7, 6 Hz), 1,30 (3H, d, 3 = 6,3 Hz), 1,40-1,60 (IH,

m), 2,10-4,31 (20H, m) , 2,35 (3H. s) .

Příklad 55 ( IR, 5S, 6S)-6-[( IR)-1-hydroxye thyl]- 2-[(2S, 4S)-2-11-hydroxy- 2[(3S)- 1 -guan i di nopyrroli di n- 3-ylam i nokarbony1]ethy1]pyrro1idin-4-ylthio]

- 1 -methy1 - 1 -karbapen-2-em-3-karboxy1ová kyselina (vzorová sloučen i na 4 4)

31ová sloučenina byla získána podobným postupem, který je popsán r přikladu 40-(1) a (2).

infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm^_1: 3351, 1752,

674, 1616, 1457, 1390, 1344.

Nuk 1eárn i	magnet 1cké	rezonanční spektrum (400	MHz,	DzO)	6	ppm
1,23(3H,	d, J = 7,2	Hz) .	1,30 (3H, d, J=6,5 Hz)	1 ,	44 1	, 51	( IH
m), 2,09	2,16 ( IH,	m) ,	2,26-2,71 <4H, m), 2,	96-3,	00 (	IH,	m)

19-3,83 (8H, m), 4,13 4,28 (8H, m)

23

9 9« ·· « · · * · • ·« · λ * 9 9 * 9 · 9 9

9 9 9 999 · ·

99 · 9 9 99 99

Příklad 56 ( IR,5S,ÓS) -Z-ί(25,45)-2-L1 -hydroxy-2-1 (3S) - 1 -aceL imidoy1pyrro1ídin - 3-y1am inokarbony1lethy1]pyrrolidin-4-ylLhio]-6-[(IR)- 1 -hydroxy ethy1]-1 -methy1 - 1 -karbapen 2-em 3-karboxylová kyselina (vzorová s1oučeni na 4 3)

Cílová sloučenina byla získána podobným způsobem, který je popsán v př i kladu 40-( 1) a (2) .

Přiklad 57 ( IR,5S,6S)-2-[(2S,4S)- 2-[2-(4-am inomethy1piperidin 1 - ylkarbony 1)

- 1 -hydroxyethy11pyrrol idin-4ylthio]-6-[( IR) - 1 -hydroxyethy11-1-methy1 - 1 -karbapen-2-em-3 karboxy1ová kyselina (vzorová sloučenina 2-47)

Cílová sloučenina byla získána podobným způsobem, který je popsán v př í k1adu 40-( 1) a (2) .

Příklad 58 ( 1R,55,6S) - 2-[(2S,4S) - 2-[2 -(3 -am i nop i per idi η - 1 -y1 karbony 1) - 1 -hydroxyethyl1pyrrolidin-4-ylthiol- 6-1 ( IR) 1 -hydroxyethy111• · • · · · • ·

24 • · ·

-methy1 - 1 -karbapen-2-em-3-karboxy1ová kyselina (vzorová sloučení na 2-37)

C i 1ová s1oučeni na v příkladu 40-(1) byla získána podobným způsobem, který je popsán a ( 2) ,

Přiklad 59 (IR,5S,6S)- 2-1(2S,4S)-2-12-1(3S)-3-ami nopyrrolidin-l-ylkarbonyl]- ( 1R)-1 -hydroxyethy1]pyrrolidin-4-ylthio]-6- 1 ( IR) 1 -hydroxyethy1]

- 1 -methy1 1 -karbapen-2-em-3-karboxy1ová kyselina (vzorová sloučen i na 2- 1)

( 1) Použit f m 4-nitrobenzy1oxy-( 1R,5R,6S) - 6-1( IR) - 1 - hydroxyethy1]-l-methyl-2(difenylf osfory1oxy)- 1 -karbapen-2 -em- 3 -karboxyl átu (1,180 g) a (2S,4S)-2- 1(IR)- 1 -hydroxy-2-1 ( 3S) -3-[3-( 4-nitro -benzy1oxykarbony1amino)pyrroli di η - 1-ylkarbonyl1 ethyl] 4 -merkapto -1-(4-nitrobenzy1oxykarbony1)pyrrolidi nu (1,168 g) byla provedena reakce a čištění podobným způsobem popsaným v příkladu 40-(1), čímž byl získán 4-nitrobenzyl-(lR,5S,6S)-6-I(lR)-l-hydroxyethyl]-2 [(2S,4S)- 2 1(IR) 1 * hydroxyethyl-2-1(33)-3-(4 - π itrobenzy1oxykarbony lamino)pyrrolidinl-ylkarbonyl]ethyl-l-(4-nitrobenzy1oxykarbony 1)pyrro1 idin-4ylthio]- 1 methy1 1 -karbapen- 2 -em 3 karboxylát (1,012 g).

• ·

125 vmax cm'¹

1347.

3391, 1772,

Infračervené absorpční spektrum (KBr)

1707, 1625, 1608, 1522, 1448, 1404, 1375,

Nukleární magnet, ické rezonanční spektrum (400 MHz, CDClj) A ppm ^:

1,27 (3H, d, 3*7,0 Hz), 1,37 (3H, d, J = 6, 3 Hz), 1,81-2,55 (6H,

m), 3,18-3,76 (9H, m), 3,95-4,57 (5H. ra), 5,06-5,31 (5H, m), 5,50 ( 1H, d, 3=13,7 Hz). 7,39-7,68 (6H, m) , 8,22 (6H, d, 3 = 9,5 Hz).

(2) Do roztoku ze sloučeniny (1,012 g), která byla získána v kroku (1), v tetrahydrofuranu (47,8 ml) a vody (34,2 ml) byl dodán katalyzátor (2,05 g) 10 % pa 11 ad i um-uhlík. Vodík byl ponechán absorbovat do výsledné směsi po dobu 2 hodin při promíchávání a vnější teplotě 30 °C. Reakční směs byla upravena podobným způsobem popsaným v příkladu 40-(2), čímž byla získána cílová sloučenina (207,2 mg) ve formě prášku

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax 1610, 1456, 1391.

cm

3405, 1755,

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, DzO) <5 ppm ^:1,23 (3H, d, 3=7,2 Hz), 1,30 (3H, d, 3=6,2 Hz), 1,66-1,78 (1H, m), 1,96-2,17 ( 1H, m) , 2,26-2,46 ( 1H, m) , 2,48-2,72 (2H, m) , 3,11-3,19 (1H, m) , 3,35 3,68 (9H, m) , 3,71-3,80 (1H, m) ,

3,86-3,99 (2H, m) , 4.18 4,36 (3H, m) .

(3) Sloučenina (197,3 mg), která byla získána v kroku (2), byla rozpuštěna ve vodě (1 ml). Do výsledného roztoku byla dodána ky selína 1 N chlorovodíková (0,421 ml), následovala lyofilizace, čímž byl získán hydrochlorid cílové sloučeniny (217,6 mg) ve formě prášku.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm'^1: 3365, 1759,

1622, 1455, 1393.

Nukleární rezonanční spektrum (400

MHz, DsO) 6 ppm:

magnet i cké

1 ,	23	( 3H,	d, 3=7,2 Hz),	1,28	( 3H,	d, 3=6,4	Hz)	1,87-1,98	( 1H,
m)		2,07	2, 24 ( 1H, m),	2, 33-	2,76	( 4H. m) ,	3,	34 3, 49 ( 311,	m) ,
3,	56-	4, 12	(8H, m) , 4,20	4,29 (2H, m)	, 4,45-4,	54	(1H, m).

Příklad 60 ( IR,55,65)-2-í (25, 4S) 2 [2 [(35) - 3-aminopyrrol i din-1-ylkarbonyl1 ( 15)1-hydroxyethyl 1pyrrolídin 4-ylLhio] 6 [( IR) - 1 -hydroxyethy11

- 1 -methy 1 1 -karbapen 2-em-3-karboxy1ová kyselina (vzorová sloučenina 2 - 1 ) • · * ·

( 1 ) Použi tím 4 n i trobenzy 1 - ( 1 R, 5R, 6S) - 6 - [ ( IR) - 1 - hydroxye thy 1 ] 1 -methyl 2 (difenylf osfory1oxy) - 1 -karbapen-2 -em- 3 -karboxy1átu (2,111 g) a (23,45)-2-lí13) 1 -hydroxy 2-í(3S) 3-(4-nitrobenzyI oxykarbony1amino)pyrro1 i din- 1 -ylkarbony1]ethy1]- 4-merkapto-1(4-nitrobenzy1oxykarbony1)pyrrolidi nu (2,089 g) byla provedena reakce a čištění podobným 2působem popsaným v příkladu 40-(1), čímž byl získán 4-ni 1robenzy1 -(1R,5S,6S)-6-[(1R)- 1 -hydroxyethy1]- 2-[(2S,4S)-2-((13)-1-hydroxyethy1 - 2 [ ( 3S)-3-(4-n i trobenzy1oxykarbonylam i no)pyrrolidi η-1 -y1 karbony13 ethy1-1-(4-nitrobenzy1oxykarbony1)pyrrolidin-4-ylthio]- 1-methyl - 1 -karbapen- 2-em-3-karboxy1át (2,388 g) .

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm'¹; 3374, 1773,

1705, 1623, 1608, 1522, 1448, 1404, 1375, 1347.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3) 6 ppm^;

1,27 < 3H.

= 7,3 Hz), 1,37 (3H, d. 3 = 6,3 Hz), 1,80-2,67 (7H,

m) , 3,11-3,71 (8H, m) , 4,09 4,34 (5H, m) . 5,12-5,30 (5H, m) , 5,50 ( 1H

Hz) ( 2)

J=8,4Hz), 7,65 (2H, d, J=8,6 která byla získána d, 3=13, 7 Hz) , 7,51 (4H,

8, 18-8,50 (6H, m) .

Do roztoku ze sloučeniny (1,684 g), v kroku (1), v tetrahydrofuranu (70,0 ml) a vody (50,0 ml) byl dodán katalyzátor (3,413 g) 10 % pa 11 ad i um-uhlík. Vodík byl ponechán absorbovat do výsledné směsi po dobu 2 hodin při promíchávání a vnější teplotě 30 °C, Reakční směs byla upravena podobným způsobem popsaným v příkladu 40-(2), čímž byla získána cílová sloučenina (405,4 mg) ve formě prášku.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax 1610, 1456, 1390.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, D2O) <5 cm¹ 3403, 1755,

1 ,	23	( 3H,	d,	3=7,2 Hz), 1,30 (3H,	d, 3	= 6, 3 I
m)		1,92-	2,11	(IH, 1») , 2,21-2, 42	( IH,	m) ,
3,	18	( IH,	dd,	3=12,2, 4,1 Hz), 3,35	3,98	( 1 OH,

ppm ^: lz) , 1.56-1,66 ( IH,

2.50-2,74 ( 3H, m), • ·

127

m) .

(3) 31 oučeni na (391, 1 mg) , která byla z ískána v kroku (2) , byla rozpuštěna ve vodě (1 ml) Do výsledného roztoku byla dodána 1 N kyselina chlorovodíková, následovala lyofilizace, čímž byl získán hydrochlorid cílové sloučeniny (427,2 mg) ve formě prášku. Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm¹: 3379, 1758, 1621, 1454, 1391

Nuk 1eárn í

1,22 ( 3H. m) , 2,07

3,59-3,88 magnetické rezonanční spektrum (400 d, J = 7,2 Hz), 1,28 (3H,

2, 25 ( IH, m) , 2,34-2, 52 ( 6H, m) , 3,96-4, 13 < 3H, m)

ktrum (400	MHz,	d₂o) á	ppm :
d, J = 6,4	Hz)	1 ,	73-1,83	( IH,
(3H. m).	3,	32-3,	50 (3H,	m) .
, 4,20-4,	37	( 3H,	m) .

Přiklad 61 (IR,5S,6S)-6-1(IR) -1-hydroxyethyl]-2-[ ( 2S,4Ξ)-2-[(1R)- 1-hydroxy- 2-(piperazi η -1 -y1 karbony1)ethy1]pyrro1idin-4-ylthío] 1 - methyl - 1 -karbapen-2-em-3-karboxy1ová kyselina (vzorová sloučenina 3-4)

(1) Použitím 4-nitrobenzyl- ( IR,5R,6b)-6-[(1R)- 1 -hydroxyethy1J i -methy1 - 2-(d1f enylfosf ory1oxy)-1 -karbapen-2-em 3 -karboxy1átu (434,5 mg) a (23, 43) - 2-t ( 1R) - 1 -hydroxy-2-[4-( 4-nitrobenzy1oxykarbony])pi peraz i η - 1 - y 1 karbony1]ethy1]-4 merkapto-1 -(4-nit robenzy1oxykarbony1)pyrro1 idi nu (429,9 mg) byla provedena reakce a čištěni podobným způsobem popsaným v příkladu 40 (1) , Čímž byl získán 4-nitrobenzyl-( 1R.5S.6S) - 6-[( IR)-1 -hydroxyethy1) -2-[ ( 23,4Ξ)-2-[(lR)-l-hydroxy 2 -[4-(4-n i trobenzy1oxykarbony1)piperaz i η - 1 -y1 karbony 11ethy1-1 (4-ni trobenzyloxykarbony1)pyrrol idin- 4-ylthi Ol - 1 -methy1 1 -karbapen-2-em-3-karboxy1át (511,4 mg).

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm^1: 3453, 1773.

1705, 1636, 1608, 1522, 1496, 1434, 1407, 1374, 1347.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3) A ppm

1,27 (3H, d, 3-7.2 Hz). 1,38 (3H, d, J-6,2 Hz), 1.66-1,78 (IH, » · V 4 • · ··

2, 16-2,54 ( 4Η,

128 ι) , 3, 18-3, 76 ( 12Η, )

η) , 7, 53 ( 4Η,

J-8,7 Ηζ),

5,16-5,54 (6Η,

Ηζ) .

(2) Do roztoku ze sloučeniny (511,4 mg)

4,00-4,52 (6H, m). 7,66 (2H, d, J-8,7 který byla získána v kroku (1), v tetrahydrofuranu (24,2 ml) a vody (17,3 ml) byl pa11 adi um-uhlík. Vodík byl dodán katalyzátor (1,036 g) 10 % ponechán absorbovat do výsledné směsi po dobu promícháváni a vnější teplotě 30 °C. Reakční směs byla upravena podobným způsobem popsaným v příkladu 40-(2), čímž byla získána cílová sloučenina (123,7 mg) ve formě prášku.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm'

1606, 1448, 1388.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, D2O) <5 1,23 <3H, d, J-7,3 Hz), 1,30 ( 3H, d, J = 6, 2 Hz) m) , 2,47-2,56 (ÍH, m) , 2,64-2,79 (2H, m) , hodin při

3386, 1755, ppm :

1,64-1,74 (ÍH, 3,04-3,19 (5H,

3,35 3,50 (4H, m), 3,66-3,93 (5H, m) , 4,20-4,30 (3H, m)

Příklad 62 ( IR,5Ξ,6S)-6-((IR) - 1 -hydroxyethy11-2-[ ( 2S.4S)-2-[(1S)- 1 -hydroxy

- 2 -(pi perazin-1 - y1 karbony1)ethy1]pyrro1idin-4-ylthio]-l-methyl

- 1 -karbapen-2-em 3 karboxylová kyselina (vzorová sloučenina 3 4)

H

( 1) Použ i t í m 4-ni trobenzy1 - ( IR,5R,6S) - 6-t( IR)- 1 -hydroxyethy11-1methyl-2-(di fenylfosforyloxy) 1 -karbapen- 2-em-3-karboxy1átu (461,1 mg) a (2S,4S)- 2-(( 1S)- 1 -hydroxy-2 l4-(4-nitrobenzy1oxy karbonyl)pi peraz i η-1 -y1 karbony11ethy11-4-merkapto-1 - ( 4-ni tro benzyloxykarbony1)pyrrolidinu (456.2 mg) byla provedena reakce a čištění podobným způsobem popsaným v přikladu 40-(1), čímž byl získán 4-ni trobenzy1 ( 1R,5S,6S) - 6-[( IR) 1 hydroxyethy11-2

-( (2S,4S)- 2-f( 1S)- 1 hydroxy-2- [ 4 - ( 4-n i trobenzy1oxykarbony1)pipe raz 1n- 1 -y1 karbony 11ethy1 1 1 - ( 4 n 1trobenzy1oxykarbonyl)pyrro1idin• · · * · · # · * · • ·

9 4

- 129

- 4-y11hi o1- 1 -nethy1 - 1 -karbapen-2-em-3-karboxylát (536,7 mg). Infračervené absorpční spektru· (KBr) vmax cm¹ 3437, 1773,

1705, 1633, 1608. 1522, 1433, 1407, 1375, 1347.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm ^:

( 3H,	d, J=7,3	Hz)	,1,38 (3H,	d, J	⁼ 6,	1 Hz)	1,71-1,77	( IH,
1,92	2,08 ( IH,	Q)	, 2,30-2,67	( 3H,	m)	, 3,	16-3,75 ( 12H,	m) ,
4, 31	(5H, ),	4,	40-4,54 (IH,	m) ,	5,	17-5,	54 ( 6H. m) ,	7, 53

( 4H, d, ( 2) Do v kroku

J=8,6 Hz), 7,66 (2H, d, J roztoku 2e sloučeniny ( 1) , v tetrahydrofuranu dodán katalyzátor (1,086 g) 10 %

=8,3 Hz), 8,20-8,27	(6H,	m) .
(536,7 mg) , která	byl a	z i skána
(25,4 ml) a vody	( 18, 1	m 1 )	byl
pa 11 ad i um -uhlí k.	Vodík	byl	po -

nechán absorbovat do výsledné směsi po dobu 2 hodin při promíchávání a vnější teplotě 30 °C. Reakční směs byla upravena podobným způsobem popsaným v příkladu 40-(2), čímž byla získána cílová sloučenina (132,2 mg) ve formě prášku.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm¹ 3397. 1755,

1607, 1448, 1388, 1281.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, D2O) <$ ppm^:

1 ,	23	( 3H,	d,	J = 7,2 Hz), 1,30 (3H,	d, J	= 6, 5	Hz)	, 1,55-1,66	( IH,
m)		2, 52-	2, 83	(3H, m) , 2,99-3,21	( 5H,	m) ,	3,	34-3,54 (4H,	m) ,
3,	62-	3, 81	( 4H.	IB) , 3,89 3, 96 ( IH, m)	. 4,	16-4,	30	( 3H, m) .

Příklad 63 ( IR, 5S, 6S)-6 -[ ( 1R)- 1 -hydroxyethy1J - 2- [ ( 2S, 4S) - 2- [ < 1R) -1-hydroxy- 2-((3R)-3-methy1am i nomethy1pyrro1idin 1 -ylkarbonyl]ethyl]pyrrolidin-4-yithiol-1 -methy1 - 1 -karbapen- 2 -em- 3 -karboxy1ová kyše lina (vzorová sloučenina 2-9)

Cílová sloučenina byla získána podobným způsobem, který je popsán v příkladu 59(1) a (2).

• 9 • 9 9 9

30 • · » 9 9 · · · *999 « 9 9

9 9 9 9 9 9

Příklad 64 ( IR,5S,6S)-6-[( IR)- 1 -hydroxyethy1J-2-[ ( 2S.45)-2-[(1S) -1 -hydroxy-2-t ( 3R)- 3-methy1aminomethy1pyrroli din-1-ylkarbonyl1ethy11 pyrro1idin-4-ylthio]-1-methy1 - 1 -karbapen- 2 -em- 3 -karboxy1ová kyselina (vzorová sloučenina 2-9)

nhch₃

Cílová sloučenina byla získána podobným způsobem, který je popsán v př í k1adu 60 -( 1) a (2) .

Přiklad 65 (IR,5S,6Ξ)- 2 -L(2S, 4S)-2-1( 1R) 1 -hydroxy-2-[(3S) 3 methy1aroi no pyrro1 i dl η -1 -y1 karbony1]ethyl]pyrro1idin-4-ylthio]-6-1(IR) -1 -hydroxyethy11 - 1 - methyl - 1 -karbapen- 2 -em- 3-karboxy1ová kyše 1 i na (vzorová sloučenina 2-7)

CON

H

NHCH_?

♦ «

131

Přiklad 66 < IR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-1(15)-1-hydroxy-2-Π 35)-3-methylaminopyrrolidin-1-ylkarbonyl]ethyl 1pyrro]idin-4-ylthio]-6-[( IR) 1 hydroxyethyl] 1 -methy1 - 1 -karbapen- 2-em 3 - karboxylová kyše lina (vzorová sloučenina 2-7)

nhch₃

Cílová sloučenina byla získána podobným způsobem v příkladu 60-(1) a(2).

Příklad 67 (IR,5S,65) - 2 -[(25,4S)-2-[(lR)-2-(4-guanylpi perazi η - 1 -y1karbonyl)

- 1 -hydroxyethy1]pyrrolidín-4-ylthio]-6-[( IR)-1-hydroxyethy11 - 1-methy1 - 1 -karbapen-2-em-3-karboxy1ová kyselina (vzorová sloučenina 3 - 1 ) který je popsán

Cílová sloučenina byla získána podobným způsobem, který je popsán v příkladu 59-(1) a (2).

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm * ^{1 :} 3351, 1754,

1608, 1447, 1388

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, D2O) A ppm: 1,23 (3H, d, J-7,3 Hz), 1,31 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,53 1,60 (1H,

m) , 2,41-2.49 ( 1H, m) , 2,69 2,71 ( 2H, m) , 2.97 ( 1H. dd, J=12,0,

0 0 «

0·· 0

0 0

0 ·0

0 * 0 0

0 0 0

32

3,6 Hz). 3.20-3,26 (2H, m) 4, 12-4,27 (3H, m) .

3, 38 - 3, 45 ( 2H, m) ,

3,56-3,83 (9H,

m)

Příklad 68 (IR,5S,65)- 2 t ( 2S,4S)- 2 - [ (15) - 2 -(4-guany1piperaz i n-1- y 1karbony 1)

- 1 -hydroxyethy11pyrrolidin 4-y1thio]-6-[( IR)- 1 -hydroxyethy])-l- methy1 -1 -karbapen-2-em-3 karboxy1ová kyselina (vzorová sloučenina 3 - 1 )

Cílová sloučenina byla získána podobným postupem, který je popsán v příkladu 60(1) a(2).

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm¹· 3351, 1754,

1609, 1447, 1389,

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, DzO) 6 ppffi ^:1,23 (3H, d, 0 = 7,2 Hz), 1,31 (3H, d, 0-6.2 Hz), 1,44-1,51 (IH. m), 2,42-2,50 (1H, m), 2,63 (IH, dd, 0=15,3 3,1 Hz), (IH, dd, 0=12,0,

2,77 ( 1 Η, 3,7 Hz), 3,24-3,31 m), 4,10-4,29 (3H,

0=15,3, 9,5 Hz), 3,01 m) , 3. 36-3,45 (2H, m) dd, ( 2H

m) .

(9H.

Pří k1 ad 69 (IR,55,6S)-6-Γ(IR) - 1 hydroxyethy1]- 2-[(25,45)- 2-Γ( 1R)- 2-f(3R) - 3 -guan i d i nomethylpyrro1idin-1 -y1 karbony1]- 1 -hydroxyethy1]pyrro1 idin- 4-y1th i o]-1·methy1 -1karbapen- 2-em- 3-karboxy1ová kyše lina (vzorová sloučenina 2-11)

I « ·♦

ΦΦ Φ ♦ 4

V « 1

Μ «<

33 • · ·· ♦ · • · ♦ »*· » » • · · * * · · ·· ·» ·» · ·· φ

Přiklad 70 (1R,5S,6S)- 6-Γ ( IR) - 1 -hydroxyethy1] -2- í ( 2S, 4S) -2- t ( 1 S) -2-[ ( 3R) -3-guanidinomethy1pyrro1 i di η -1 - y 1karbonyl1 - 1 -hydroxyethyl] pyrro1idin-4-ylthiol- 1-methyl-1 karbapen- 2-em- 3-karboxylová kyše lina (vzorová sloučenina 2-11)

OH ,H

CON

NH il .NHCNhL·

Cílová sloučenina byla získána podobným způsobem, který je popsán v příkladu 60-(1) a (2).

Př í k1 a d 71 (IR,5S,6S)- 2 - [ (2S.4S)- 2 - [ ( 3S) - 3 - [ ( 2S) - 1 -am i d inoazetidin-2-yl1 karbony1amino]pyrro1idí η - 1 -y1 karbony 13 pyrro1idin 4-ylthio] 6 -Γ ( 1R)- 1 -hydroxyethy1 1 - 1 - methy1 1 - karbapen-2 -ea- 3-karboxylová kyselina (vzorová sloučenina 1-129)

134

Cílová sloučenina byla získána podobným způsobem, který je popsán v přikladu 40- ( 1) a( 2) .

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm'¹: 3325, 1754,

U^O , lOJíů, IJOO, Ι/ιΟ'Ι) 1ώ37.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, D2O) 6 ppm:

1,22 (3H,	dd, J = 7,2, 3,2 Hz), 1,30 (3H, d,	J = 6,3 Hz),	1,52 1,72
(1H, m)	. 1	l,98-2,15	( 1H,	m), 2.21-2,42	(2H. m)	, 2,68-2,88	( 2H,	ro) ,
3,02-3,	1 1	(1H, m)	, 3,	13-3,23 (1H,	m) ,	3,36·3,90	( 7H,	ro) ,
3.93-4,	05	( 1H, m)	4,	08 4,30 (4H,	m) ,	4,43-4,55	( 1H,	m) ,
4,95-5,	05	( 1H, m) .

Odkaz 1 (2S,4S) - 4 merkapto- 1 (4 n itrobenzy1oxykarbony1) 2 [(3S)

3-11(4- n i trobenzy1oxykarbony1) -L-propy1am i no]pyrro11 d 1 n - 1 y1 karbony 1]* pyrro1 i d i n (1) Do roztoku z 1 (4-nitrobenzy1oxykarbony1)-L-pro1 i nu (3,67 g) v bezvodém acetonitrilu (50 ml) by dodán Ν,N-karbony1di iroidazo1 (1,86 g) při pokojové teplotě. Reakční směs byla promíchávána 1 hodinu, následovalo dodání roztoku z ( 3S)-3-amino-1 - ( t-butoxykarbony1)pyrro1 i di nu (1,86 g) v bezvodém acetonitrilu ( 20 m1) př1 ochlazování ledem a reakční směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Reakční směs byla následně zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku. Do zbytku byl dodán ethylacetát. Výsledná směs byla promyta vodou a nasyceným solným rozto kem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a následně zkoncentro vána odpařováním při sníženém tlaku. Zbytek byl čištěn silikagelovou sloupcovou chromatografií (ethy1acetát^:d1chloromethan 11). čímž se získalo 3,31 g (3S) - 1 -(t-butoxykarbony1)-3 -í 1 -(4-nitrobenzy1oxykarbony1) -L-propy1am1 no]pyrrolidinu ve formě bezbarvé amorfní látky

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cí'^1: 3315, 1698,

1608, 1524, 1479, 1405, 1366, 1346, 1244,

Nuk 1eárn1	magnet i cké	rezonančn í	spektrum ( 400	MHz, CDCI3)	δ	ppm:
1,46	( 9H,	s) ,	1,64-	2,45 (6H,	a), 2,90-3,69	(6H, m) , 4,	27	( IH,
bs) ,	4, 40	( IH,	bs) ,	5,22, 5,27	’ (každé IH, d,	J=14.0 Hz)		7,52

(2H, d, J-8,3 Hz). 8,23 (2H, d, J-8,3 Hz).

(2) Do sloučeniny (763 mg), která byla získána v kroku (1), byla dodána kyselina trif1uorooctová (3 ml) při ochlazování ledem. Výsledná směs byla promíchávána 10 minut, následovalo dodání t.2 dich1oroethanu a hexanu, čímž vznikla sraženina. Sraženina byla oddělena usazováním, promyta etherem, následně bylo oddesti lováno rozpouštědlo, čímž byl získán (3S1-3-E1-(4-ni trobenzy1oxykarbony1) L-propy1am i no]pyrro1 i di n-tri fluoroacetát. Získaná látka byla uschována pro následné kroky zpracováπ í bez č i štěn í.

Infračervené absorpční	spektrum	(KBr) vmax	cm	1 ;	1782,		1676,
1551, 1526, 1437, 1408,	1347, 1209.	1171.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400	MHz,	CDCI3)	&	ppm:
1,84 2,50 (6H, m) , 3.	20-3,75 (611,	m) , 4,27	( IH,	b)	, 4, 55	( IH,
bs), 5,17, 2,26 (každé	IH, d, J=13,	5 Hz) , 7, 51	( 2H,	d r	3 = 8,	3	Hz) ,

8,22 ( 2H, d, J = 8,3 Hz) .

(3) Do roztoku z (2S,4S)- 4-(4-methoxybenzy1)thio 1 -(4-nitrobezvodém acetonitrilu (293 mg), následovalo Do reakční benzy1oxykarbony1)-L-pro 1 i nu (772 mg) v (12 ml) byl dodán N,N- karbony1di iraidazol promíchávání při pokojové teplotě po dobu 30 minut směsi byl dodán N, N-di isopropy1etby1amin (301 η 1) a roztok ze sloučeniny, která byla získána v kroku (2), v bezvodém acetonitrilu (10 ml), směs byla promíchávána při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs byla zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku. Do zbytku byl dodán ethylacetát. Výsledná směs byla promyta vodou a nasyceným solným roztokem, následně byla tato zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku. Zbytek byl čištěn si 1 ikage1ovou sloupcovou chromatografií (ethy1acetát^;dich1oromethan - 11, methanol'ethy1acetát;dichloromethan - 5^:47,5:

47,5), čímž bylo získáno 1,17 g (2S,4S) 4 - ( 4-methoxybenzy1)thio- 1 -(4-n itrobenzy1oxykarbonyl) 2[(3S)-3-fl-(4-nitrobenzyloxykarbony 1) I, - propy 1 am i no 1 pyrrol i di η - 1 - yl karbony 1 1 pyrro 1 i d i nu ve formě amorfní látky

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm'¹ 3319, 1709,

1657, 1608, 1521, 1439, 1404, 1346, 1300, 1248.

			-	- ='	• · í 4 · · • · · ♦ · II · V * ·	• 1 • *	» · « · * • · v *	• • « *
Nuk 1eárn i	magnet ické	rezonančn1	spe k t rum	(400 MHz,	CDC1	3) Λ	ppm
1,60-2,60	( 8H,	m) ,	2, 98-4,60	(17H, m)	5,00-5,	40	( 4H,	m)
6,75-6,95	( 2H,	m) ,	7,18-7,33	(2H. m)	7,38-7,	60	( 4H,	m)

S, 13-8,30 ( 4H, m) , (4) Do směsi ze sloučeniny (1,16 g) , která byla získána v kroku (3), a anisolu (1,6 ml) byla dodána kyselina trifluorooctová (5,6 ml) a kyselina trif1uoromethansu1fonová (260 μ1) pří ochlazování ledem, následovalo promíchávání při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Reakční směs byla zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Výsledný roztok byl promyt nasyceným vodným roztokem bikarbonátu sodného, vodou a nasyceným solným roztokem, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a následně zkoncentrován odpařováním při sníženém tlaku, čímž bylo získáno 958 mg cílové sloučeniny.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cra'^1; 3320, 1709,

1656, 1607, 1522, 1438, 1404, 1346.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDC1₃) 5 ppm^:1,55-2,80 (8H, m) , 3,15-4,58 (12H, m), 5,03 5,43 (4H, ro) ,

7,40-7,60 (4H, m), 8,10-8,30 (4H, m)

Odkaz 2 ( 2S,4S) - 4-merkapto-2- [(3S)-3-1(2S,4R)- 1 -(4-n1trobenzy1oxykarbony1) - 4-(4 -n itrobenzy1oxykarbonyloxy)-L-propylam i no 1pyrrolidin-l-ylkarbo nylIpyrrolidin (1) Do roztoku z 4 hydroxy 1 (4-nitrobenzy1oxykarbony1)L-prolinu ( 1,79 g) v bezvodém aceton 1 trilu (30 ml) byl dodán

N, N-karbony1d1 imidazol (981 mg) při pokojové teplotě, následovalo promíchávání při pokojové teplotě po dobu 1 hodinu. Do reakční směsi byl dodán roztok z (3S)-3-aminol-(t-butoxykarbony1)pyrro1 idi nu (1,02 g) v bezvodém aceton itrilu (20 ml) při ochlazování ledem. Výsledná směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 6 hodin, Reakční směs byla čištěna podobným způsobem popsaným v odkazu l-(1), Čímž bylo získáno 1,22 g (3S)- 1 (t-butoxykarbony1)-3-[l-(4-nitrobenzy1oxykarbony1) - 4-hydro xy -1- prol y 1 am i no] pyrro 1 i d i nu ve formě amorfní látky.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm^-*: 3401, 3311,

1695, 1674, 1608, 1525, 1407, 1367, 1346.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) á ppm • · • * «

- 137 1,46 (9H, s) , 1,55-3.70 (10H, η), 4,30-4,65 (3H, a), 5.24 (2H, s, ) 7,50 (2H, d. J'8,5 Hz), 8.22 ( 2H, d, J = 8,5 Hz).

(2) Do roztoku ze sloučeniny (1,21 g) , která byla získána v kroku (1), a 4-dittethy1aminopyridi nu (403 mg) v dichloronethanu (20 ml) byl po kapkách dodán roztok z p nitrobenzy1chloroformiátu (708 mg) v dich1oromethanu (10 ml) při promícháváni a ochlazování ledem. Reakční směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, následovalo dodání ethylacetátu. Výsledná směs byla promyta vodou a nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým sí raném hořečnatým a následně zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku Zbytek byl čištěn si 1 ikage1ovou sloupcovou chromá tografií (ethy1acetát^:hexan = 82), čímž bylo získáno 1,29 g (3S)- 1 -(t-butoxykarbonyl)3-[(2S,4R)-1 -(4-n itrobenzy1oxykarbony1)

4-(4-n i trobenzy1oxykarbony1oxy)-L-pro 1y1am i noJ pyrrolidi nu ve formě amorfní látky.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“ ¹ ' 1752, 1694,

1608, 1524, 1407. 1347, 1264.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDO3) <$ ppm

1,46 (9H,		1,	70-4,05	(UH, m) , 4,38	( 2H,	bs), 5,	13-5,35 (4H,
m) , 7.48	( 2H,	d,	J = 8,6	Hz), 7,54 (2H.	d,	J=8,6 Hz)	8,15-8,30
(4H, m).
(3) S1oučen1 na	( 1	,15 g) ,	která byla získaná	v kroku (	2) , by 1 a po

nechána reagovat s kyselinou tr1f1uorooctovou (4,5 ml) podobným způsobem popsaným v odkazu 1-(2), čímž byl získán (3S)- 3-((2S,4R)- 1 -(4-n i trobenzy1oxykarbony1)- 4-(4-n i trobenzy1oxykarbony 1 oxy)-L- pro 1y1am i nolpyrro1 i d i n-tr i f1uoroacetát.

Infračervené absorpční spektrum (CHCÍ3 roztok) vmax cm * 1678, 1609, 1524, 1433, 1407, 1348, 1321, 1267, 1206, 1175

752,

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, DMSOds) ppm : 1,60 - 1,90 (111,

2,85-3,03 (IH, m), 4, 18-4,37 (2H, m) ,

8,18-8.33 (411, m).

( 4) Do

m) , 1,96-2, 23 ( 2H, m)

3,11-3,42 5,10-5,38 ( 3H, m), (4H, m),

2,30-2,48 (IH, m), 3,62-3,83 (2H, m), 7,50-7,75 (4H, tt) , roztoku z (2S,4S)- 4-(4-methoxybenzy1)thio-1-( 4-nitrobenzy 1oxykarbony1)-L-pro1 i nu (817 mg) v bezvodém acetonitrilu (13 ml) byl dodán N,N' - karbonyIdi imidazol (313 mg), nás1edova1 o promícháváni při pokojové teplotě po dobu 30 minut. Do reakční směsí byl dodán N,N-d1 isopropy1ethy1amin (305 ul) a roztok ze sloučeniny, která byla získána v kroku (3), v bezvodém acetonitri lu (15 ml), směs byla promíchávána přes noc při pokojové teplotě.

* * · * • · • · I

Reakční směs byla čištěna podobným způsobem popsaným v odkazu

1(3). č i má by1 získán (2S,4S) 4(4-methoxybenzyl)thio-2-[(3S) - 3 -[(2S,4R) - 1 -(4 -nitrobenzy1oxykarbony1) - 4-(4-n itrobenzy1oxykarbony

1oxy) L pro 1ylami no]pyrro1 idi η 1 ylkarbony1]pyrro1 idin ve formě amorfní látky.

38

Nukleární	magnet i	cké	rezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3) <5	ppm :
1,65-2,78	( ÓH,	m) ,	3,00-3,55	( 4H,	m) ,	3,63-4,55 ( 14H,	m) ,
5,00-5,40	( 8H,	m) ,	6,80-6,92	( 2H.	m) ,	7,20-7,32 (2H,	m) ,
7, 35 7,60	(6H, m)	. 8,	08-8,30 ( 6H,	m) .
(5) Do směs 1 ze	s1oučen i ny ( 1,50	g) ,	která	byla získána v	kroku

(4), a anisolu (1,7 ml) byla dodána kyselina trifluorooctová (5,9 ml) a kyselina trifluoromethansulfonová (270 μ 1) při ochlazováni ledem Výsledná směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Reakční směs byla čištěna podobným způsobem popsaným v odkazu 1-(4), čímž bylo získáno 1,30 g cílové sloučeniny.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3) <$ ppm ^:1,87-2,78 <6H, m) , 3,17-4,55 (13H, m), 5,00-5,35 (6H, m) , 7,37-7,60 (6H, m) , 8,08-8,30 (6H, m) .

Odkaz 3 (2S,4S)- 4-merkapto- 2- 1(3S)3-(1 methy1 - L -proly1am i no)pyrro1idin-1 y1karbonyl1 - 1 -( - 4-n i trobenzy1oxykarbony1)pyrro1 i d1n (1) Do suspenze z 1 -methy1 -L-proli nu (600 mg) a (3S) -3-amino-l-(t-butoxykarbony1)pyrrolidi nu (758 mg) v bezvodém DMF (10 ml) byl dodán 1 - ( 3-d i methy1am i nopropy1) 3-ethy1karbod i i m i d-hydrochlοπό (856 mg) a 1 hydroxybenzotr1azol (550 mg). Směs byla promíchávána přes noc při pokojové teplotě, Do reakční směsi byl dodán ethylacetát. Výsledná směs byla promyta vodným roztokem uhličitanu sodného, 15 % solným roztokem a nasycena solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a následně zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku. Zbytek byl čištěn si 1 ikage1ovou sloupcovou chromatografií (ethylacetát, 5% methanol ' et hyl acetát, 10 % methanol^:ethy1acetát), čímž bylo získáno 1,11 g (33) 1 (t butoxykarbony1) - 3 (1 methy1 L pro 1y1am i no)pyrroljdi nu

Infračervené absorpční spektrum (CHCI3 roztok) vmax cm¹: 3337, 1672. 1514, 1478, 1455, 1412. 1368 φ φ

Φ « Φ Φ I

Α · 4 • Φ Φ· • « *

39

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) <5 ppm^:1,46 (9H, s, ) , 1,60^_l . 90 (4H. m) , 2,06-2,40 (3H, m) , 2,33 ( 3H,

s) , 2,80-2,90 (1H,

3,00-3,27 (2H, m) . 3,32-3,50 <2H, a),

3,60-3,70 ( 1H, m) , 4,35-4,52 ( 1H, m) .

(2) Do roztoku ze sloučeniny (980 mg), která byla 2Ískána v kroku (1), v bezvodém d1cbloromethanu (8 ml), byla dodána kyselina tr1f1uorooctová (4 ml) při ochlazování ledem. Výsledná směs byla promíchávána 10 minut, následně byla zkoncentrován při sníženém tlaku. Zbytek byl promyt hexanem a etherem, čímž bylo získáno 1,84 g (3S)-3-( 1 -methy1 -L-pro 1y1ami no)pyrro11di nu.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm ¹: 1674, 1570,

1461, 1429, 1398, 1327, 1203, 1142.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, DzO) <5 ppm¹2,00-2,30 (4H, m) , 2,32-2,50 (1H, m) , 2,52-2,66 ( 1H, m) , 2,95 (3H, s) , 3,17-3,33 (2H, m) , 3,37-3,68 (3H. m) , 3,72-3,84 (3H, m) , 4,11-4,21 (1H, m) , 4,48-4,60 ( 1H, a).

(3) Do roztoku 2 (2S,4S)-4 ( 4-methoxybenzy1)thi o - 1-(4-n1trobenzy 1oxykarbony1) L-pro 11 nu (1,47 g) v bezvodém (15 ml) byl dodán N,N-karbony1di i midazo1 (562 mg), promíchávání při pokojové teplotě po dobu 30 minut aceton i tr11u následova1 o

Do reakční směsi byl dodán N,N-di isopropy1ethy1am1n (1,2 ml) a roztok ze která byla získána v kroku (2) acetonitrilu (10 ml), směs byla promíchávána přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs byla čištěna podobným způsobem popsaným v odkazu 1(3), čímž bylo 2Ískáno 1,23 g ( 2S,4S)-4- ( 4-methoxybenzy1)thlo-2-[( 3S)- 3-(1 methyl -L-pro 1y1am i no)pyrrolidin-l-ylkarbony11pyrrolidi nu.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm’¹: 3320, 1710,

1656, 1609, 1584, 1512, 1439, 1404, 1346.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) 6 ppm ^:1,56-2,55 (10H, m) , 2,31 (3H, s) , 2,80-2,90 (1H, m), 2,95-3,20

3,79 (3H, s) , 4,30-4,55 < 2H, m) , d, J=8,6 Hz), 7,18-7,30 (2H, m),

8,18-8,28 (2H, a).

(4) Do roztoku ze sloučeniny (1,21 g) . která byla získána v kroku (3), s ani sólem (2,1 ml) byla dodána kyselina tr1f1uorooctová (7,4 ml) a kyselina tr1f1uoromethansu1fonová (340 μ 1) , následovalo promícháváni při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Reakční směs byla čištěna podobným způsobem popsaným v odkazu 1-(4), čímž bylo získáno 1,03 g cílové sloučeniny.

sloučeniny (1,84 g), v bezvodém (2H, m),

4,98-5,37

3,27-4, ΙΟ (7H, m), ( 2H

7,37-7,50 (2H,

1)

6,85 ( 2H,

m) • · 9

140

Μ 9 9 9 • 9 · » · «99

99 ·

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm'¹: 3306. 1709,

1655, 1607, 1522, 1441, 1405, 1346, 1283, 1261.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MH2, DMSO-dů) δ ppm- 1,55-4,70 (23H, m) , 5,03-5,30 (211, m) , 7,50-7,68 (2H, m) ,

8,18 8,28 (2H. m) .

Odkaz 4 (2S,4S) - 4-merkapto- 1 -(4 -n i trobenzy1oxykarbony1) - 2 - [ (3S)-3-fl-(4 -n1trobenzy1oxykarbony1lpiper idin-2-ylkarbony1am i no1pyrrol i d i η - 1 - y 1 karbony 1]pyrro1 1d1n (1) Do roztoku z kyseliny 1 -(4-nitrobenzy1oxykarbony1)-2 piperidinkarboxylově (1,54 g) v bezvodém acetonitrilu (30 ml) byl dodán Ν,N-karbony1di imidazo1 (851 mg) při pokojové teplotě, následovalo promíchávání po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla ponechána reagovat s roztokem z ( 3S) - 3-amino- 1-(t-butoxykarbonyl ) pyrro 1 1 d 1 nu (931 mg) v bezvodém acetonitrilu (15 ml) při ochlazování ledem podobným způsobem popsaným v odkazu 1(1), čímž bylo získáno 1,81 g (3S)- 1-(t butoxykarbonyl)-3-[1-(4-nitrobenzy 1 oxykarbony 1 )pi per 1d1n 2 y1 karbony1am1 no]pyrro1idinu ve formě bezbarvé amorfní látky.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cnr ^{1 :} 3326, 1699,

1608, 1525, 1408, 1366, 1346, 1255, 1169, 1128.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MH2, CDCI3) 6 ppm:

1,32-1,85 (6H, m) , 1,46 (9H, s) , 2,07-2,35 (1H, b) , 3,07-3,20 ( 1H. b) . 3,28-3,50 (2H, b) (2H, m), 2,78-3,05 3,57-3,68 (1H, m),

4,00-4,20 (1H, m) , 4.37-4,51 (1H, (2H, m) , 5,93 6,18 (1H. b) , 7,52 ( 2H. d, 3 = 8,6 Hz), 8,24 (2H, d,

J= 8,6 Hz) .

(2) Do roztoku ze sloučeniny (858 mg), která byla získána v kroku (1). v bezvodém d i clil oromethanu (8 ml) byla dodána kyselina trifluorooctová (4 ml) při ochlazování ledem. Směs byla upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 3-(2), čímž byl získán (3S) 3 [1(4-nitrobenzy1oxykarbony1)p1 per 1 d 1 n - 2 ylkarbony 1am i no] pyrrol i di n-tr i f1uoroacetát.

Infračervené absorpční spektrum ( kapal inná vrstva) vmax cm ¹ ' 1782, 1675, 1609, 1525, 1434, 1348, 1262, 1172.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm^:1,18-1,80 (5H.m), 1,98-2,25 ( 2H, m), 2,30-2.50 (1H, m), 2,87-3,68

4,75 (1H, bs), 5,17-5,37 • · · · ¹ * · ’

141 ( 6H,

m)

3,95-4, 18 < 1 Η,

m), 4,60 (ÍH, bs), 4,73 (1H, bs),

5,10-5,50 (2H, m) , 7,50 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,21 (2H, d, 0 = 8,4

Hz). 8.90 9,13 (1H, b) , 9,13-9,47 (1H, b) .

(3) Do roztoku z (2S,4S) - 4-(4-methoxybenzy1)thi o-1 -(4-nitrobezvodém acetonitrilu (321 mg), následovalo benzyloxykarbonyl)-L prolinu (843 mg) v (13 ml) byl dodán N, N-karbony1di imidazo1 promíchávání při pokojové teplotě po dobu 30 minut. Do reakční směsi byl dodán N,N-di isopropy1ethy1amin (314 yl) a roztok ze sloučeniny, která byla získána v kroku (2), v bezvodém acetonitrilu (12 ml), směs byla promíchávána při pokojové teplotě přes noc Reakční směs byla čištěna podobným způsobem popsaným v odkazu 1(3), čímž bylo získáno 1,23 g (2S,4S) - 4-(4-methoxybenzyl)thio-1 -(4-n itrobenzy1oxykarbony1) 2 [ ( 3Ξ)-3-[l-(4-nitrobenzy 1oxykarbonyl)piperidin-2-ylkarbony1am i no]pyrrolidin-l-ylkarbony1]pyrro1 idi nu ve formě bezbarvé amorfní látky.

Infračervené absorpční spektrum (KBr)

1656, 1608, 1522, 1437, 1405, 1346, 1251

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3) <5 ppm ^:1,30-1,80 (SH, m), 1,90-2,30 (2H. m), 2,32-2,50 (1H, m) ,

2,80-3,85 (9H, m) , 3,79 <3H, s) , 3,90-4,20 ( 1H, bm) , 4,28-4,42 (1H, b) , 4,71 (1H, bs) , 5,00-5,37 <4H, ra) ,

7,18-7.30 (2H, m) , 7,38-7,58 <4H, m) , vmax cm

1170.

3327, 1706,

4, 44-4,62 ( 2H, m) .

( 1H, ra),

6, 80-6.90 8,15-8,30 (4H. m).

(4) Do roztoku ze sloučeniny (1,20 g), která byla získána v kroku (3), a anisolu (1,6 ml) byla dodána kyselina trifluorooctová (5,7 ml) a kyselina trifluoroBethansulfonová (262 yl) při ochlazováni ledem, následovalo promíchávání při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Reakční směs byla čištěna podobným způsobem popsaným v odkazu 1 - ( 4) , čímž bylo získáno 1,03 g cílové sloučeniny ve formě bezbarvé amorfní látky.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax ca'^1: 3326, 1706,

1656, 1607, 1522, 1437, 1405, 1346.

Nuk 1eárn1	magnet i cké	rezonatičn í	spektrum	( 270	MHz,	CDC1	3) 8	ppm
1,30-1,78	( 8H,	m) ,	1,86-2,	33	( 4H,	m)	2,	58-2,	72	( 1H,	m)
3, 13 - 3,90	( 511,	m) .	3.95-4,	18	( 2H,	m)	4,	30-4,	60	( 2H,	m)
4,67-4,78	( 1H,	m) ,	5.00-5,	36	( 4H.	m)	7, 40 - 7,	57	( 4H,	m)
8.13 8.28	( 4H.	m) .

• · · > · * * * ·

42

Odkaz 5 (25,4S)- 4-merkapto- 1 -(4 nitrobenzyIoxykarbony1)- 2 -[ ( 38)- 3-[(2S)- 1 (4-ni trobenzy1oxykarbony1)aze t i d i n 2 -y1 karbony1am i no]pyrro1idin-1-ylkarbony 11pyrro1 i din (1) Do roztoku z kyseliny (2S)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)- 2-azetidinkarboxy1ové (981 mg) v bezvodém acetonitrilu (15 ml) byl dodán Ν,N'-karbonyldiimidazol (597 mg) při pokojové teplotě, následovalo promícháváni po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla ponechána reagovat s roztokem z (3S)-3-ami no 1 (t-butoxykarbony 1)pyrroi idi nu (652 mg) v bezvodém acetonitrilu (10 ml) při ochlazováni ledem podobným způsobem popsaným v odkazu 1(1), čímž bylo získáno 1,33 g (3S)-1-( t-butoxykarbony1)-3-[(2S)-1-(4-nitrobenzy 1oxykarbony1)azet i di n- 2-y1karbonylam i no1pyrrolidi nu ve f ormě amorfní látky

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm ¹: 3308, 1695, 1608, 1524, 1478, 1405, 1366, 1345.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) A ppm^:

1,46	(9H, s), 1,72-1,	88	( 1H,	m) .	2,07-2,22	( 1H,	m)	, 2,35-
( 2H,	b), 3,08-3,25	( 1H,	b)	, 3,	32-3,	50 (2H, b),	3, 60 -	3,	70 ( 1H,
3,90	4,10 (2H, m)	, 4,	38-	4,51	( 1H,	m), 4,72	( 1H,	t,	J = 7,9
5,18,	5,26 (každé	1H,	d,	J =	13,2	Hz), 7,51	( 2H,	d,	J = 8,6
8,24	(2H, d, J = 8,6	Hz)

(2) Do roztoku ze sloučeniny (852 mg), která byla získána v kroku (1), v bezvodém dichloromethanu (8 ml) byla dodána kyselina trif1uorooetová (4 ml) při ochlazování ledem, směs byla upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 3-(2), čímž byl získán (3S)- 3- I(2S)-1 -(4-n i trobenzyloxykarbony))azeLidin-2-ylkarbonylamino]pyrrolidin-trifluoroacetát.

Infračervené absorpční spektrum (kapalinná vrstva) vmax cm'^1:

1781, 1674, 1610, 1525, 1432, 1406, 1346, 1306, 1299, 1171.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) <$ ppm

2,00-2,20 (1H, b) , 2,30-2,60 ( 3H.

3,90-4,12 (2H, m), 4,43-4,60 ( 1H,

5,15, 5,24 (každé 1H, d, J=13,4 Hz) (1H. d. J=6.4 Hz)

b) (4H, bm) , J = 7,8 Hz),

3,25-3,68 m) , 4, 73 (1H, t,

7,50 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,04

8,22 (2H, d, J-8,6 Hz), 9,00-9,40 (1H, b) . z (25.45)-4 - ( 4-methoxybenzy1)thio-1-(4-nitrobenzy1oxykarbony1)-L pro 1 i nu (890 mg) v bezvodém acetonitrilu (13 ml) byl dodán N.N' karbony1d11m1dazo1 (339 mg), následovalo ( 3) Do roztoku • · v ·

143 * ·· * » ......

promícháváni při pokojové teplotě po dobu 30 minut. Do reakční směsi byl dodán N,N-diisopropy1ethy1amin (348 jal) λ roztok 20 sloučeniny, která byla získána v kroku (2), v bezvodém acetonitrilu (10 ml), směs byla promíchávána přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs byla čištěna podobným způsobem popsaným v odkazu 1-(3), čímž bylo získáno 1,29 g (2S.4S)-4-( 4-methoxybenzy1)thio-2-[(3S) -3-í(2S) - 1 - ( 4-n i trobenzy1oxykarbony1)azet idin-2-ylkarbony1aa i no]pyrrolidiη-1 -y1 karbony1]pyrrolidin.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) 1607, 1521, 1438, 1403, 1345, 1299. 1248,

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (3H, m) , ra) , vmax cm^1: 1712, 1658,

1,48-2,68 4,26 4,80 ( 3H,

2,94-3,20 4,97-5,35 (270 MHz. CDCI3) A ppm (IH, m), 3,25-4,16 (13H, m) , (4H, m) , 6,80-6,90 (2H, m)

7,15-7,30 (2H, m), 7,37-7,57 (4H, m), 8,15-8,28 (H, m).

(4) Do roztoku ze sloučeniny (1,26 g), která byla získána v kroku (3), a anisolu (1,8 ml) byla dodána kyselina trif1uorooctová (6,2 ml) a kyselina trif1uoromethansulfonová (284 pl), následovalo promíchávání při pokojové teploLě po dobu 2 hodin. Reakční směs byla čištěna podobným způsobem popsaným v odkazu 1-(4), čímž bylo získáno 1,07 g cílové sloučeniny.

Infračervené absorpční spektrum (KBr)

1607, 1522, 1438, 1404, 1345, 1295, 1247, vmax cm'¹: 171í, 1655,

1209, 1168.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDC13) A ppm·' 1,75-2,80 (6H, m) , 3.17-4,30 (9H, m) , 4,35-4,80 (3H, m) ,

5,00 5,40 (4H, m) , 7,40-7,65 (4H, m) , 8,15-8,30 (4H, m) .

Odkaz 6 (2S,4S) - 4-merkapto- 1 (4-ni trobenzy1oxykarbony1 ) - 2-[3-ί1 -(4-nitrobenzyl oxykarbony1)-L-proly1am i no]azet idin-1-y1 karbony11pyrro1 i di n (1) Do roztoku 2 1-(4-nitrobenzy1oxykarbony1)-L-prol i nu (2,81 g) v bezvodém acetonitrilu (40 ml) byl dodán N,N-karbony1di 1midazol (1,42 g) při pokojové teplotě, následovalo promíchávání po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla ponechána reagovat při ochlazování ledem s roztokem z 3-ami no-1-(t butoxykarbony1)azet1di nu (1,31 g) v bezvodém acetonitrilu (10 ml) podobným způsobem popsaným v odkazu 1(1), čímž bylo získáno 2,74 g 1 (t butoxykarbony1)-3-11-(4-nitrobenzy1oxykarbony1) -L-proly1am1 no1aze11d1 nu.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm'¹ 3312, 1705, • a « «

144 1608, 1524, 1479, 1405, 1367, 1346, 1298, 1247,

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3) 3 ppm: 1,85-2,45 (4H, m) , 3,40-3,80 (4H, a), 4,10-4,40 (3H, a).

4,52-4,65 ( 1H, m) , 5,23, 5,30 (každé 1H. d, 3=13,5 Hz), 7,45 (2H. d, 3 = 8,1 Hz), 8.24 (2H, d, 3 = 8,1 Hz).

(2) Sloučenina (762 mg), která byla získána v kroku (1), a kyselina trif1uorooctová (3 ml) byly zpracovány podobným způsobem popsaným v odkazu 1-(2), čímž byl získán 3-[1-(4-nitrobenzy loxykarbony1)-L-pro 1y1am i no]azet i di n-tr i f1uoroacetát. Infračervené absorpční spektrum (kapalinná vrstva) vmax cm'^1;1782, 1678, 1526, 1437, 1408, 1347, 1171.

následovalo promíchávání Do reakční směsi byl teplotě v odkazu 1 - ( 3) ,

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3) 6 ppm^:1,90-2,70 (4H, a), 3,45-3,70 (2H, m) , 3,90-4,90 (6H, a), 5,20,

5,28 (každé 1H, d, 3=13,5 Hz), 7,53 (2H, d, 3 = 8,4 Hz), 8,22 (2H, d, 3 = 8, 4 Hz) .

(3) Do roztoku z <2S,4S)-4-(4-methoxybenzyl)thio-l-(4-nitrobenzy1oxykarbony1) L-proI inu (797 mg) v bezvodém acetom trilu (15 ml) byl dodán Ν,N-karbony1diimidazol (303 mg), při pokojové teplotě po dobu 30 minut, dodán N,N-diisopropylethylamin (311 yl) a roztok ze sloučeniny, která byla získána v kroku (2), v bezvodém acetonitrilu (10 ml), směs byla promíchávána při pokojové Reakční směs byla čištěna podobným způsobem popsaným čímž bylo získáno 1,06 g ( 2S,4Ξ)- 4-( 4-methoxybenzy1)thio-l-(4-ni trobenzy1oxykarbony1)-2-í3-[l-(4-nitrobenzy1 oxykarbony1) - L-proly1am í no 1a2et i di η - 1 -ylkarbony1]pyrrolí d i nu. Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm'¹· 1709, 1668,

1608, 1522, 1440, 1429, 1404, 1346. 1300, 1248.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, DMSO dt>) 6 ppm: 1,50-1,70 (1H, b), 1.70-1,95 (3H, b), 2,00-2,30 (1H, b),

2,40-2,70 (1H, b), 2,90-4,55 (17H, m), 5,00-5,30 (4H, ra), 6,88 (2H, d, 3=8,6 Hz), 7,27 (2H, d, 3 = 8,6 Hz), 7, 40-7, 70 ( 4H, m) , 8,10-8,30 (4H, m) , 8,50 8,75 ( 1H, b) .

(4) Do směsi ze sloučeniny (1,03 g), která byla získána v kroku (3), a anisolu (1,4 ml) byla dodána kyselina trif1uorooctová (5,1 ml) a kyše lina tr1f1uoromethansulfonová (232 yl) př i ochla zování ledem, následovalo promíchávání při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Reakční směs byla čištěna podobným způsobem popsaným v odkazu 1(4), čímž bylo získáno 774 mg cílové sloučeniny. Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm ¹: 3314, 1706.

φ φ «φφφ

	145	• * · · φ φ Φ * t « φ Φ	• » » • Φ
• · *	« Φ
1658, 1609, 1523, 1460, 1430, 1407, 1346. Nukleární magnetické rezonanční spektrum	( 270	MHz.	DMSO-d*)	<5
Ppm ' 1,60-1,93 ( 4H,	m), 2,00-2,30 ( 1H,	m) , 2,	40-2,	80 (ÍH,	a) ,
3.00-4,57 (12H. m).	5,03-5,30 (4H, m)	7, 40	-7,70	( 4H,	m) ,
8. 10- 8,30 (4H, m), 8,	55-8,78 ( 1H, b) ,

Odkaz 7 < 2S,4S) 4 merkapto-1 - ( 4- η itrobenzyloxykarbony1) - 2 - [ ( 3S) - 3 - { 1 - ( 4- η itrobenzy1oxykarbonyl) D - pro1y1am i no]pyrro1 i di η 1 -y1 karbony 1]pyrro1 i d i n

Cílová sloučenina může být získána podobným způsobem popsaným v odkazu 1(1), (2), (3) a (4) použitím 1 -(4-nitrobenzy1oxykarbonyl)-D-prolinu.

Odkaz 8 (2S,4S)- 4-merkapto 1 - ( 4-n i trobenzyloxykarbonyl)-2-[(3S)-3-[(4-n i trobenzy1oxykarbony1)guan i di noacety1amino]pyrro1 i d i η-1 y1 karbony 1]pyrro1 i d i n (1) Do roztoku z ( 3S)- 1 - ( t -butoxykarbonyl)-3-(aminoacetylami no)pyrrolidinu (2,50 g) ve vodě (35 ml) byl dodán uhličitan sodný (1,31 g) a kyselina formamidinsulfonová (1,53 g) při ochlazování ledem, směs byla promíchávána při pokojové teplotě přes noc. Do reakční směsi byl dodán tetrahydrofuran (30 ml). Do výsledné směsi byl dodán po kapkách roztok z p-nitro benzy1 chloroformiátu (4,43 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) a současně 1 N vodný roztok hydroxidu sodného (21 ml), nás ledová lo promíchávání při stejné teplotě po dobu 1 hodiny. Do reakční směsi byl dodán ethylacetát. Výsledná směs byla promyta vodou a nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a následně zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku, čímž byl získán (3S)- 1 (t butoxykarbony1)-3-[di(4-nitrobenzy1oxykarbony 1 ) guan i d i noacetyl am i nol pyrrol i di n . Získaná látka byla ponechána pro následující kroky zpracování bez Čištěni.

(2) Do roztoku ze sloučeniny, která byla získána v kroku (1), v methanolu (50 ml) byl dodán 1 N vodný roztok hydroxidu sodného (3 ml). následovalo prom1cháván1 při pokojové teplotě po dobu 1 • t

46 hodiny Reakční směs byla zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku Do zbytku byl dodán ethylacetát. Výsledná směs byla promyta vodou a nasyceným solným roztokem a následně zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku. Zbytek byl čištěn si 1 ikage1ovou sloupcovou chromatografíí (ethylacetát, tát), čímž bylo získáno 991 karbony1)- 3-[(4-n i trobenzy1oxykarbony1)guan id i noacety1ami no]pyrrol idinu ve formě světlé žluté amorfní látky.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm'L 1664, 1608,

1524, 1479, 1414, 1368, 1347, 1291.

methanol ethylace(3S)-1 - ( t-butoxyu, y mg

Nuk 1eárn í	magne L i	cké	rezonančn í	spektrum	(270 MHz, CDC1	a) <5	ppm
1,57 1,93	( IH,	m) ,	2,05-2,20	(IH, m)	3,10-3,28	( IH,	b)
3.32-3.50	( 2H, b)	, 3,	58 ( III, dd.	3=11,4,	6,1 Πζ), 3,92	( 2H,	bs)

4,28-4,48 ( IH, b) , 5,19 (2H. s) , 7,54 ( 2H, d, J = 8,6 Hz), 8,20 ( 2H.

= 8,6 Hz) (3) Do roztoku ze sloučeniny (951 mg), která byla získána v kroku (2), v bezvodém dich1oromethanu (10 ml) byla dodána kyselina trif1uorooctová (4 ml) při ochlazování ledem. Směs byla upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 3(2), čímž byl získán (3Ξ) - 3-[(4-n i trobenzýloxykarbony1)guan i d i noacety1am i no]pyrro1 id i n - 2-tr i f1uoroace tát.

Infračervené absorpční spektrum (kapalinná vrstva) vmax cm'^1:

1752, 1674, 1525,	1436, 1351,	1319,	1246,	1202,	1139.
Nuk 1eárn í	magnetické rezonanční spektrum	( 270	MHz, DMSO-dp -DzO)
á ppm ·’ 1,	75-2,25	(2H, m), 2,	92-3,08 (1 Η,	m) ,	3,15-3,47 (3H, m),
4,00 (2H,	s) , 4.25	-4,40 (IH,	m) , 5,	42 (2H	, s) ,	7,71 (2H, d, 3 = 8,6
Hz), 8,28	( 2H, d,	3=8,6 Hz),	8,57 (	IH, d,	J = 6 , i	j Hz) .
( 4) Do	roztoku	z (2S.4S)	-4-(4-	methoxyben2y1)thi o-1 - ( 4-n i tro-
benzyloxykarbony1)	-L- pro 1 i nu	( 960	mg)	v bezvodém acetonitrilu

(15 ml) byl dodán N,N-karbony 1di imidazo1 (365 mg), následovalo promíchávání při pokojové teplotě po dobu 30 minut. Do reakční směsi byl dodán N,N-diisopropy1ethy1amin (535 yl) a roztok ze sloučeniny, která byla získána v kroku (3), v bezvodém acetonitrílu (15 ml), směs byla promíchávána přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs byla čištěna podobným způsobem popsaným v odkazu 1 (3), čímž bylo 2Ískáno 986 mg (2S,4S) 4-(4 methoxybenzy1)th i o 1 -(4-nitrobenzýloxykarbony1) - 2 [(3S) -3-[(4-nitrobenzy 1oxykarbony1)guan i dinoacety1amino]pyrrolidin 1 y 1 karbony1J py rrolidinu ve formě bezbarvé amorfní látky.

infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax

147

1609, 1521, 1441, 1405, 1346. 1290

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3 -DzO) <5 ppm

1,70-2.20 (3H. m) , 2,36-2,53 (ÍH, m) , 2,95-3,45 ( 4H, m),

3,65-3,90 (7H, m)

3,79 (3H,

s)

4,25-4,47 (2H, m) , 5,05-5,20 (4H, m) , 6,86 (2H, d, J = 8,5 Hz)

7,40-7,58 <4H, m) , 8,10-8,27 ( 4H, m) .

7,25 (2H, d, J=8,5 Hz) ppm^: 1,80-2,25 (3H,

3,72-3,99 (4H, m) , (5) Do směsi ze sloučeniny (961 mg), která byla získána v kroku (4), a ani solu (1,3 ml) byl a dodána kyše lina trifluorooclová (4,6 ml) a kyselina tr1ί1uoroBethansu1fonová (213 jal ) při ochlazování ledem, následovalo promíchávání při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Reakční směs byla čištěna podobným způsobem popsaným v odkazu 1(4), čímž bylo získáno 773 mg cílové sloučeniny. Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax c®¹ ' 3323, 1703,

1652, 1608, 1521, 1441, 1405, 1379, 1346, 1290.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3 -DzO) <5 m), 2,59-2,78 (ÍH, m)

4, 01 -4, 15 ( 1H, m) ,

3, 17-3,68 (3H, m), 4,35-4,50 (2H, m) ,

5,10-5,25 (4H, m) , 7,38-7,58 (4H, m) , 8.10-8,27 (4H, m)

Odkaz 9 ( 2S, 4S) - 4 merkapto - 1 -(4-ni trobenzy 1 oxykarbony 1 )-2-[(3S)-3-[cC,<U- di ( 4 n itrobenzy1oxykarbony1) - L -arg i ny1am i no]pyrrolidin-1-ylkarbony11pyrrolidin (1) Do suspenze z e<?,í2>- d i ( 4-n 1 trobenzy 1 oxykarbony 1 )- L-arg i n i nu (4,68 g) a <3S) - 3-am1 no - 1-(t-butoxykarbony1)pyrro11dinu (i,49 g) v bezvodém DMF (50 ml) byl dodán l(3-dimethylaminopropyl)- 3-ethy1karbodi imid-hydrochlorid (1.68 g) a 4-dimethy1aminopyridín (15 mg), následovalo promíchávání při pokojové teplotě po dobu 2,5 hodiny. Do reakční směsi byl dodán ethylacetát. Výsledná směs byla promyta vodným roztokem uhličitanu sodného, 15 % solným roztokem a nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a následně zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku. Zbytek byl čištěn si 1 ikage1ovou sloupcovou chromatografií (ethy1acetát:d1ch1oromethan = 1 ^:1 , methano1^;ethy1acetát^:dich]ororaethan - 547,5:47,5, methanol:ethy1acetát^:d1ch1oromethan =8:

46^;46), čímž se získalo 1,47 g ( 3S) - 1-( t - butoxykarbony 1 )-3-[<£ ,60 -d1(4-nitrobenzy1oxykarbony1)-L-arg1ny11pyrro1 id1 nu ve formě amorfη ί 1átky.

« * • » · ·

148

Infračervené absorpční spektrum 1660, 1607, 1523, 1479, 1410, 1367,	( KBr) 1347,	vmax 1282	cm	1 ;	331 1	1723,
Ni ilr 1 o ÁrO < ιλλππωΙ i mni	( aoo	HH-7	rnn -> i	A ηηπι :
1,44 (9H, s) , 1,52-2,20 (6H, tn) ,	3. 10-	3, 32	( 3H,	b)	, 3,	32-3,47
(2H, b). 3,50-3,62 (IH, m), 4,13-4,	25 (IH, m),	4, 30	4,	43 (	IH, m) ,
5,16 (4H. s) , 7,47 (2H, d, J»8,6	Hz) ,	7, 53	( 2H,	d,	8,6 Hz) ,
8, 11-8,25 (4H, m) .

(2) Sloučenina (1,42 g) získaná v kroku (1) a kyselina trifluorooctová (5 ml) byly zpracovány podobným způsobem popsaným υ odkazu 1-(2), Čímž byl získán ( 3S) - 3 - [<C ,45 - d i ( 4-n i trobenzy 1 oxykarbony ])-L-arg i ny11pyrrolidin 2-trif1uoroacetát

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm¹: 1749, 1675,

1609, 1524, 1454, 1439, 1350, 1251, 1204.

Nuk1eárn í	magnet ické	rezonanční spektrum	( 400	MHz,	D2O) 6	ppm :
1,60 - 1,95	( 4H,	m) ,	1,95-2,10 ( IH, m)	. 2,	29-2,	42 ( 1H,	m) ,
3, 17 - 3,65	( 6H,	m) ,	4, 02-4, 18 ( IH, m) , 4,	41 -4,	53 (IH, m),	5,14,
5,22 (každé IH,	d.	J= 14,1 Hz), 5,36 (2H,	s) ,	7,50	(2H, d,	J = 8,6
Hz) , 7,58	( 2H,	d, J =	8,6 Hz). 8,15 (2H, d,	J = 8,6	. Hz) ,	8,19 (2H, d,

nás 1edova1 o

Do reakční

J = 8,6 Hz).

(3) Do roztoku z < 2S, 4S)- 4-(4-methoxybenzy1)thio-1-( 4-nitrobenzy 1oxykarbony1) L-pro 1 i nu (991 mg) v bezvodém acetonitrilu (15 ml) byl dodán N,N-karbony 1di imidazo1 (376 mg), promíchávání při pokojové teplotě po dobu 30 minut směsi byl dodán N, N-d i i sopropy 1 ethy 1 am i n (703 jj 1 ) a roztok ze sloučeniny, která byla získána v kroku (2), v bezvodém acetonitrilu (15 ml), směs byla promíchávána přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs byla čištěna podobným způsobem popsaným v odkazu l-(3), čímž bylo získáno 1,19 g (2S,4S) 4-(4-methoxybenzy 1 oxykarbony 1 ) t h i o - 1 ( 4 n i trobenzyl oxykarbony 1 ) - 2 - [ ( 3S) - 3- [<£ ,<0 -di(4-n itrobenzy1oxykarbony1)-L-arg i ny1ami no}pyrrolidin 1 -ylkarbo ny1]pyrro1 idinu ve formě bezbarvé amorfní látky.

Infračervené absorpční spektrum (KBr)

1608, 1521, 1440, 1404, 1346, 1284, 1249.

vmax cm^-1 1709, 1652,

Nuk 1eárn i	magnet i cké	rezonančn i	spektrum	( 400	MH2,	CDC13) á	ppm :
1,45-2,30	(8H, m) , 2	.37-2,50( IH	, m) , 3,00-3,37	( 5H,	m)	, 3,45-	3,58
( 111, m) . 3	,70-3,87 (	IH, ra) , 3, 74 ( 2H, s)	. 3, 79	( 3H,	s)	, 3,95-	4, 09
( 2H, ra) ,	4,20-4,31	( 1 H. m) ,	4, 39 (	1H, dd	J		1 , 7,1	Hz) .
4,50-4,70	(IH, b),	5,00-5,29	( 6H, m) ,	5, 87	( 1H.	d,	J-7, 6	Hz) ,
6.86 (2H,	d , J > 8,5	Hz), 7,24	( 2H, d,	J = 8,5	Hz)	, 7,43 (2H, d,

J’8.6 Hz), 7.49 (2H. d. 3-8.6 Hz) . 7,55 (2H. d. J-8.6 Hz), 8,18 • ·

49

211,	d, .1 = 8,6	Hz)	, 8,21 (4H,	d,	J = 8.6	Hz)
4)	Do směs i	ze	s1oučeniny	( 1 .	16 g) ,	která byla	získána v
r ,	i ί n i on *-» i A ,_A	I G	(1 2 m ! )	V - 1 *	ΙΛ 1IIO	» « r i ,, Vlili vj¹

(4,3 ml) a kyselina tri f luoroiaeLhansul fonová (197 yl) při ochlazování ledem, následovalo promíchávání při pokojové teplotě po dobu 2 hodiny. Reakční směs byla čištěna podobným způsobem popsaným v odkazu 1 - ( 4) n i ny.

Infračervené absorpční čímž bylo získáno 965 mg cílové sloučespektrum (KBr) vmax cm^1: 3392, 3319,

1708, 1647, 1608, 1520, 1440, 1405, 1347, 1320, 1284.

Nuk 1eárn i	magne L i ck	é rezonanční spektrum	(400 MHz, CDC1₃) <3	ppm
1 ,	20-2,30	(8H, m)	2,60-2,70	(1H, m)	3,00-3,60 (6H,	m) ,
3,	90 4,33	( 4H, m) ,	4, 49 ( 1H, dd,	T O* Π r—> J - O , ( , í	,3 Hz) . 4, 53-4, 70	( 1H,
b)	, 5,05-	5,35 (6H,	m), 5,88 (1H,	d, J=7,6	Hz), 7,39 7,60 (6H,	m) ,

8,10-8,30 (6H, m).

Odkaz 10 (2S,4S)- 4 -merkapto- 1 -(4-n i trobenzy1oxykarbony1)-2-1(3R)- 3-[ 1 -n i trobenzy1oxykarbony1)-L-pro 1y1am i nolpyrrolidin-1 -y1karbonyl]-pyrro1 i d i n

Cílová sloučenina byla získána podobným způsobem popsaným v odkazu 1(1), (2), (3) a (4) použitím (3R)-3 ami no - 1 (t-butoxykarbony 1)pyrrolidi nu.

Odkaz 11 (2R,4S) - 4-merkapto-1 -( 4-ni trobenzyloxykarbonyl) -2*[(3S) - 3 (4-n i trobenzy1oxykarbony!amino)pyrro1 i d i η - 1 -y1 karbony1 methyl 1 pyrro1 i d i n ( 1) (2S,4S)- 4-(4-methoxybenzy1thio) - 1 -(4-n itrobenzy1oxykarbony1)-2-pyrro1 idínkarboxy1ová kyselina (10 g) a triethylamin (3,59 ml) byly rozpuštěny v tetrahydrofuranu (25 ml), následovalo promíchávání při teplotě 15 °C až -10 °C, Do směsi byl dodán etbylchlorouhltčitan (2.46 ml) při stejné teplotě, následovalo promícháváni při stejně teplotě po dobu 15 minut a následně při teplotě 0 °C až 5 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla filtrována přes Celit, a zbytek byl promyt tetrahydrof uranem (15 ml)

0 0 • 0 0 ¹ ) ·· ¹ • · *«

150

Tetrahydrofuranový roztok byl následovalo dodání roztoku.

'nytir i du »odnéhu (1,9 g) ve voae ι/.υ ochlazen na teplotu 0 °C až 5 °C, který byl získán rozpuštěním boromi) ve třech dílech pri teplotě pod 25 °C. Výsledná směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Do reakční směsi byl dodán ethylacetát (100 ml). Výsledná směs byla promyta postupně vodou, kyselinou 1 N chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem bikarbonátu sodného a solným roztokem, následně byla vysušena bezvodným síranem sodným. Roztok byl oddestilován a zbytek byl podroben silikagelo vé sloupcové chromatografií Z frakcí eluovaných směsí ethyl acetátu a cyklohexanu v poměru 1 ¹ 1 byl získán ( 25,45)- 2 -hydroxymethy1-4(4-methoxybenzylthio)-1 (4-nitrobenzy1 o xykarbonyl)pyrrolidin (4, 3 g) .

Infračervené absorpční spektrum (kapalinná vrstva) vmax cm'¹ 3431, 1701, 1608. 1584, 1521, 1513, 1463, 1430, 1405, 1346, 1321,

1301.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MH2, CDCI3) <5 ppm ^:1,23-1,61 (IH, m) , 2,28-2,40 ( IH, m), 2,98-3,20 (2H, m) , 3,68-3,83 (3H, m) , 3,73 (2H, m) , 3.79 (3H, m) , 3,92-4,14 ( IH, m) ,

4,26 <1H, t, J=5,6 Hz), 5,21 (2H, s, ) , 6,85 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,23 (2H, d, 3 = 8,6 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8,24 (2H, d.

J = 8.6 Hz).

(2) Sloučenina (4,8 g), která byla získána v kroku (1), byla rozpuštěna bezvodém pyridinu (34 ml). Do výsledného roztoku byl dodán methansulfonyl-chlorid (1,29 ml) při teplotě 0 °C aš 5 °C. Výsledná směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 30 minut. Reakční směs byla vlita do vody, následovala extrakce s ethylacetátem. Ethy1acetátová vrstva byla promyta postupně kyselinou 1 N chlorovodíkovou, vodou, vodným roztokem bikarbonátu sodného a solným roztokem, následně byla vysušena bezvodým síranem sodným. Roztok byl oddest. i 1 ován a zbytek byl podroben silika ge1ové sloupcové chromatografií.

cyklohexanu v

Z frakci eluovaných směsí poměru 2^:3 byl získán ethy1acetátu (25,45) - 2 methansu1f ony1oxymethy1) 4(4 me thoxybenzy1thio) 1(4 n1trobenzy1oxykarbony1)pyrro1 idin (5,8 g).

Infračervené absorpční spektrum (kapalinná vrstva) vmax cm'

1701

1608, 1584, 1520. 1513, 1463. 1427, 1404, 1347, 1302

Nukleární magnetické rezonanční spektrum

1.91-2,02 ( 2H. m), ( 1H, m) .

3,74 ( 2H,

2.34-2,44 (IH, m)

s) . 3,80 (3H, (270 MHz. CDCI3) á ppm 3.00 (3H. s). 3.07-3,23

;) , 3,82-4, 20 ( 2H, m) .

• 0 0 · ♦ 0 = 8,6 Hz),

Hz), 8,24

4,36-4,60 (2H 7,23 <2H, d,

3=8

5,20, 5 6 Hz) ,

- 151 23 (2H, gx2), 6,85 (2H, d,

7.48. 7,54 (2H. dx2. 3 = 8, (3) Sloučenina (5,37 g), která byla získána v kroku (2), byla rozpuštěna v bezvodém dimethy1formamidu (34 ml). Do výsledného roztoku byl dodán 18-korunka-6 (0,28 g) a kyanid draselný (4,1 g) , následovalo promícháváni při teplotě 50 °C po dobu 24 hodin. Po uplynutí této doby bylo rozpouštědlo oddesti 1 ováno a zbytek byl podroben silikagelové sloupcové chromatografií. Z frakcí eluovaných směsí cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 2^;1 byl získán (2R,4S) - 2-kyanomethy14 (4 -methoxybenzyIthio) - 1 -(4-nitrobenzy 1oxykarbony1)pyrrolidin (3,3 g).

Infračervené absorpční spektrum (kapalinná vrstva) vmax cm ^{1 :}2249, 1705, 1608, 1584, 1521, 1513, 1463, 1425, 1402, 1346, 1302. Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm:

(1H. m).

1.88-2,05	( 1H,	m)		2,	43-2,55	( 1H,		Dl) , 2,	77-2,
3,01-3,16	( 2H,	m) ,	3,	21	3,38 (1H,	m) .	3,	75 (2H,	s) ,
3, 89-4, 14	(2H,	m) ,	5,	19,	5,24 (2H,	sx2)	, 6,86	( 2H,
7,23 (2H,	d,	3-8,	6	Hz)	7,47 (2H.	d.	3 = 8,5	Hz) ,

3=8,5 Hz).

(4) Sloučenina (1,55 g), která byla získaná v kroku (3), byla rozpuštěna v ethanolu (15 ml). Do výsledného roztoku byl dodán 2 N hydroxid sodný (15 ml), následovalo zahříváni pod zpětným tepelným tokem po dobu 6 hodin, Reakční směs byla zkoncentrována. Koncentrát byl neutralizován kyselinou 2 N chlorovodíkovou. Nerozpustné částice byly odfiltrovány, filtrát byl následně zkoncentrován do suchosti. Zbytek byl rozpuštěn ve směsi acetonitnlu a vody (53, 40 ml), následovalo dodání triethylaminu (0,49 ml). Výsledná směs byla ochlazena na teplotu 0 °C aá 5 °C, následovalo dodání 4, 6-di methyl- 2-( 4-n1trobenzy1oxykarbony1th i o)pyr imidinu (1,12 g) a triethylaminu (0,71 ml). Výsledná směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo oddesti 1 ováno. Do zbytku byla dodána kyselina 1 N chlorovodíková, čímž vznikl kyselý výsledný roztok, následovala extrakce s ethy1acelátem. Extrakt byl promyt postupně vodou a solným roztokem a vysušen síranem sodným. Rozpouštědlo bylo oddest11 ováno a zbytek byl podroben silikagelové sloupcové chromatografi i. Z frakcí eluovaných směsí ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 5^:1, ethylacetátem a směsí ethylacetátu a methanolu v poměru 20 ^:1 byl získán

52 ( 2R,4Ξ) - 2 - karboxyueLhy1-4(4-me Lhoxybenzy1thio) - 1 -(4-nitrobenzy1 oxykarbony1)pyrro1 idin (0,52 g)

Infračervené absorpční spektrum (kapaiinná vrstva) vmax cn‘^:1732, 1705, 1608, 1584. 1522. 1513, 1436, 1430, 1404, 1346,

1320, 1301.

Nuk 1eárn í	magnet i cké	rezonanční spektrum	(400 MHz,	CDC13) 8 ppm^:
1,72-1,82	( IH,	m) ,	2,51-2,58 (IH, m),	2,94-3,31	( 3H,	m) , 3,73
( 2H,	s) ,	3. 79	( 3H,	s), 3,81-3,9? (IH.	m) , 4,09-	4, 18	(IH, m),
5, 19,	5, 22	: ( 2H,	sx2)	, 6,85 (2H, d, J = 8,6	Hz) , 7,22	( 2H,	d, J=8,6
Hz) ,	7, 47	( 2H,	d, J-	8, 4 Hz) , 8,23 ( 2H, d,	3-8,4 Hz)

(5) Sloučenina (0,52 g), která byla získána v kroku (4), byla rozpuštěna v bezvodém tetrahydrofuranu (10,5 ml). Do výsledného roztoku byl dodán triethylamin (0,17 ml) a piva1oy1chlorid (0,14 ml) při ochlazováni ledem, následovalo promíchávání při teplotě 0 °C až 5 °C po dobu 5 minut. Do reakční směsi byl dodán roztok z (3S)- 3-(4-n itrobenzy1oxykarbonylamino)pyrrolidin hydrochiori du (343 mg) v acetonitrolu (2,5 ml) při stejné teplotě, následovalo dodáni di isopropy1ethy1ami nu (0,40 ml). Směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo bylo oddesti 1 ováno. Do 2bytku byla dodána voda a výsledná směs byla podrobena extrakci s ethylacetátem. Ethy1acetátová vrstva byla promyta vodou a solným roztokem a následně vysušena bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo oddesti 1 ováno a 2bytek byl podroben silikagelové sloupcové chromatografií Z frakcí eluovaných směsí ethylacetátu a cyklohexanu v poměrech 3-2 a 5-1 byl získán (2R,4S) - 4-(4-methoxybenzylthio) - 1 - ( 4-n itrobenzy1oxykarbony1)-2-ί(3Ξ) - 3-(4 n itrobenzy1oxykarbonylamino)pyrrolidi η-1 -ylkarbonylme thyl]pyrrolidin (555 mg).

Infračervené absorpční spektrum (kapalínná vrstva) vmax cm ^{1 :}

1703, 1636. 1609, 1585, 1521, 1441, 1428, 1402, 1347. 1301.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 1,75-2,23 (3H, m) , 2,44 2,68 (2H,

4,22-4,35 (2H. m), 5,16,

7, 22 ( 2H, d, J = 8,6 Hz) , (2H, s),

J=8,6 Hz), d, J = 8, 4 Hz) .

(6) Sloučenina (542 mg), která byla získána

m) . 3,09-3,90 <9H, m), 3,73

5,19 (4H, sx2), 6,85 (2H, d,

7,42 7,51 (4H, m) , 8,21 (4H, kroku (5) , by1 a rozpuštěna ve směsi z kyseliny Lnf luorooctové (2,71 ml) a anisolu (0,54 ml). Do výsledného roztoku byla dodána kyselina trifluorometbansu1fonová (0,17 ml) při teplotě od 0 °C do 5 °C při ochlazováni ledem, následovalo promíchávání při pokojové teplotě ·« ·

- 153 po dobu 40 minut Rozpouštědlo bylo oddestι1 ováno a zbytek byl promyt dvakrát hexanem, následovalo odpařováni rozpouštědla. Do zbytku byl dodán vodný roztok bikarbonátu sodného, čímž vznikla alkalická výsledná směs, následovala extrakce s ethylacetátem. Ethy1acetátová vrstva byla promyta solným roztokem a následně vysušena bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo oddestilováno, čimž byla získána cílová sloučenina (450 mg).

Infračervené absorpční spektrum (kapalínná vrstva) vmax cm‘^,;1704, 1632, 1608, 1586, 1522, 1441, 1403, 1347, 1301.

Odkaz 12 (2S, 4S)-2-L1 -hydroxy-2 -[(3S)- 3- ( 4-n itrobenzy1oxykarbony1am i no)pyrro 1 i d i η- 1 -y1karbonyl1ethy1] 4 merkapto- 1 - ( 4- η itrobenzy1oxykarbony1)py rro1 id i n ( 1) Kyše lina (2S, 43’) - 4-(4-methoxybenzy1thio) - 1 -(4-n itrobenzylOxykarbonyl) 2-pyrro1 idinkarboxy1ová (10 g) byla rozpuštěna výsledného roztoku byl dodán N,N' karbonyIdii midazol (4,0 g), následovalo promíchávání při pokojové teplotě po dobu 1,5 hodiny. Do výsledného roztoku byl dodán t-butylma1onát hořečnatý (19,2 g) a směs byla promíchávána při teplotě 25 °C po dobu 3 dnů. Reakční směs byla následně filtrována a filtrát byl zkoncentrován odpařováním při sníženém tlaku. Do zbytku byla dodána voda, následovala extrakce s ethyl acetátem. Extrakt byl promyt vodou a solným roztokem a vysušen bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo oddesti 1 ováno a zbytek byl podroben silikagelové sloupcové chromatografií.

eluovaných směsí ethylacetátu a cyklohexanu v poměru získán (2S,4S)-2 (tbutylmalonyl) 4 - ( 4-methoxybenzy11hi o) 1 (4-nitrobenzyloxykarbony1)pyrrol idin (7,56 g) ve formě prášku. Infračervené absorpční spektrum (KBr)

1689, 1611, 1585, 1526. 1515, 1476, 1457, v bezvodém aceton i tr i 1u.

Do

Z frakcí 1;2 byl vmax

1426, cm'¹: 1741, 1717,

1402 .

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) <5 ppm

1,44, 1,46 (9H,

3,05-3,20 (1H, m), s). 3,72 4,00 ί 1H, ;x2) , 1,92-2,10

3,21-3,53 ( 3H,

m) , 4, 38 - 4,97 (1H, m), 2,44-2,57 (1H, m), m) , 3,70 ( 2H, s, ) , 3.80 < 3H, (111, ro) , 5, 1 1 - 5, 24 ( 2H,

6,85 (2H,

J= 8,6 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,46, 7,48 <2H, dx2,

J = 8,6 Hz), 8.21. 8.24 (2H. dx2) . J = 8,6 Hz) (2) S1 oučen 1 na (0,91 g) , která byla získána v kroku (1), byla

54 (2H, m) (IH, m) rozpuštěna v tetrahydrofuranu (10 ml) Do výsledného roztoku byl dodán borohydrjd sodný (0,126 g) při teplotě od 0 °C do 5°C, následovalo prošlehávání při stejné teplotě po dobu 1 hodiny. Do reakční směsi byla dodána kyselina 1 N chlorovodíková a výsledná směs byla podrobena extrakci s ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta postupně vodou, vodným roztokem bi karbonátu sodného a solným roztokem a vysušena bezvodým hydroxidem sodným. Rozpouštědlo bylo oddesti 1 ováno a zbytek byl podroben silikagelové sloupcové chromatografií. 7. frakcí eluovaných směsí ethyl acetátu a methylenchloridu v poměru 1 ' 10 byl získán (2S,45) - 2 -(2 t-butoxykarbony 1 - 1 -hydroxyethy1) -4-(4-methoxybenzy1 thio)- 1 ( 4-nitrobenzy1oxykarbony1)pyrrolidin (0,862 g)

Infračervené absorpční spektrum (kapalinná vrstva) vmax cm'^{1 :}3447, 1704, 1609, 1585, 1522, 1513, 1428, 1404, 1368, 1346, 1320,

1301 .

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) á ppm ^:1,45 (9H, s) , 1,78-2,03 (IH, m) , 2,17-2,45 ( 3H, m) , 2,90-3,13

3,73 (2H, s) , 3,79 ( 3H, s) , 3,81-3,96 (IH, ra) , 4,00-4,16 4,30-4,39 (IH, m)

7,22, 7,23 (2H. dx2, 3 = 8,5 Hz), 7,48 (2H d, 3 = 8,4 Hz).

(3) Sloučenina (0,862 g) , která byla získána v kroku (2), byla rozpuštěna v methylenchloridu (17 ml) Do výsledného roztoku byla dodána kyselina trif1uorooctová (8,6 ml) při teplotě od 0 °C do 5 °C, následovalo promíchávání při stejné teplotě po dobu 1 hodí ny a při pokojové teplotě po dobu 10 minut. Reakční směs byla zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku, následovalo dodání methylenchloridu a reakční směs byla následně opět zkoncentrována odpařováním při snížením tlaku. Tato procedura byla opakována třikrát. Rozpouštědlo bylo ze zbytku oddest11 ováno, čímž byl získán (2S,45)- 2 -(2-karboxy- 1 -hydroxyethyI) -4-(4-methoxybenzy1 Lhio) 1 ( 4-n1trobenzy1oxykarbony1)pyrro1 idin (0,773 g) .

5,19 (2H, s) , 6,84 (2H, d, 3 = 8,5 Hz), d, J = 8, 4 Hz), 8,24 (2H,

Nuk 1eárn í	magnet i cké	rezonančn i	spektrum	(270 MHz,	CDCI3)
1.53-1,78	( 1Η, ro) ,	2, 28	2, 66	(3H, m) ,	2,96	3, 16	( 211,	m)
(2H, m) ,	3.80 <3H,	m) ,	3, 83-	4, 40 (3H,	m) ,	5,21	( 2H,	s)
(2H. d.	3 = 8 .5 Hz),	7,22	( 2H,	d, 3 = 8,5	Hz) ,	7, 48	( 2H,	d.

Hz) (2H, d, 3 = 8,5 Hz) .

(4) Sloučenina (0,773 g), která byla získána v kroku (3), byla rozpuštěna v bezvodém tetrahydrofuranu (15 ml). Výsledný roztok byl ochlazen na teplotu od 10 °C do -15 °C, následovalo dodání

155 triethy1ami nu (0,242 al) a piva1oy1chloridu (0,194 ol). Výsledná směs byla promíchávána při stejné teplotě po dobu 5 minut. Do sísósí byl fú^Luk z (3S?-j-1 4-nitrobenzy1oxy karbony 1ami no)pyrrolidin hydrochloridu (0,476 g) v bezvodém acetonitrilu (3,9 ml) a di isopropy1ethy1amin (0,687 ml), směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny 40 minut. Rozpouštědlo bylo oddestilovánu a do zbytku byla dodána voda Výsledná směs byla podrobena extrakci s ethylacetátem. Ethyl acetátová vrstva byla promyta vodným roztokem bikarbonátu sodného a solným roztokem a následně vysušena bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo následně oddestilováno. Zbytek byl podroben silikagelové sloupcové chromatografií. Z frakcí ethylacetátu a cyklohexanu v poměru (2Ξ,4S) - 2-[1 -hydroxy-2-[(3S)-4-(4-nitrobenzy1oxykarbony1am i no)pyrro1 i di n - 1 ylkarbony 1]ethyl 1 4-(4-methoxybenzyltbio) - 1 -(4-ni tro benzy1oxykarbony1)pyrro1 idin (0,665 g) ve formě prášku.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) 5 ppm 1,71-2,53 (6H, m) , 2,92-3,15 (2H, m) , 3,30-4,51 (9H. m) , 3,73 (2H, s, ) , 3,79 (3H, s) , 4,95-5,43 (4H, m) , 6,84 ( 2H, d, J = 8,5

Hz). 7,23 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,36-7,52 (211, m) , 8,16-8,28 (2H, eluovaných směsí 10 1 byl z i skán

m) .

(5) Sloučenina (0,664 g), která byla získána v kroku (4), byla rozpuštěna ve směsi z anisolu (0,664 ml) a kyseliny trifluorooctové (3,32 ml). Do výsledného roztoku byla dodána kyselina trif1uoromethansu1fonová (0,20 ml) při teplotě od 0 °C do 5 °C při ochlazováni ledem, následovalo promíchávání při pokojové teplotě po dobu 40 minut. Roztok byl následně oddestilován. Do zbytku byl dodán bikarbonát sodný, čímž vznikla alkalická výsledná směs, následovala extrakce s ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta solným roztokem a následně vysušena bezvodným síranem sodným. Rozpouštědlo bylo oddestilováno, čímž byla 2Ískána cílová sloučenina (556 mg).

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) <5 ppm' 1,71 2,71 (6H, m), 3,02-3,31 (2H, m) , 3,34 4,51 (911, m) , 5,18 (4H, s) , 7,47-7,50 ( 2H, m) , 8,15 8,34 ( 2H, m) .

* ·

Odkaz 13 (95 4S) - /1- mt

56 trobenzy1uxykaibonyi )

-n i trobenzy1oxykarbony1ami no)pyrro1idin-1-y1 karbony1 - ( E) -etheny11 pyrro1idin (1) Oxa1y1chIorid (0,40 ml) byl rozpuštěn v methy1enchloridu (24 ml). Do výsledného roztoku byl dodán roztok z dimethy1su1 fox idu (0,44 ml) v methylenchloridu (1,6 ml) při teplotě -78 °C, následovalo promícháváni po dobu 10 minut. Do výsledného roztoku byl po kapkách dodán roztok z (2S,4S) - 2-hydroxymethy1 4(4-me thoxybenzy1thio)-l-(4-ni trobenzy1oxykarbony1)pyrroli d i nu ( 1 g) v methylenchloridu (8 ml) při stejné teplotě, následovalo promíchávání při teplotě -78 °C po dobu 15 minut a při teplotě od -50 °C do -60 °C po dobu 1 hodiny. Do reakční směsi byl dodán triethylamin (2,4 ml), následovalo promíchávání při teplotě od °C do -14 °C po dobu 20 minut. Do reakční směsi byla dodána kyselina 1 N chlorovodíková, čímž vznikl výsledný kyselý roztok, následovala extrakce s methylenchloridem, Methylenchloridová vrstva byla promyta vodou a solným roztokem a následně vysušena bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo oddesti 1 ováno. čímž by 1 získán (2S,4S> 2 -f ormy 1 - 4-(4-methoxybenzy1Lhio)-1 -(4-n itrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin (1 g).

Nuk 1eárn1	magnetické rezonanční	spektrum	(270 MHz, CDCla)	<5 ppm ^:
2, 16-2, 29	( IH	m) , 2,31-2,50	(IH, m)	, 3,18-3,29 (IH, m).
3,37-3,56	( IH,	m), 3,61 (2H, s),	3,67-3,77	(IH, m), 3,80 (3H, s),
4,15-4,26	( IH,	m) , 5,23, 5, 25 ( 2H, sx2),	6,85 (2H, d, J=8,	6 Hz) ,
7,20 (2H.	d.	J = 8,6 Hz) , 7, 47,	7,51 (2H,	dx2, J = 8,7 Hz),	8,22,
8,24 (2H,	dx2,	JH = 8,7 Hz) , 9, 67	(IH, d, J=	8,7 Hz)
(2) t-buty1diethy1fosfonoacetát	(0,65 ml )	byl rozpuštěn v	bezvo-

dém tetrahydrofuranu (30 ml). Do výsledného roztoku byl dodán 60 % hydrid sodný (0,11 g) při ochlazování ledem, následovalo promícháváni při pokojové teplotě po dobu 30 minut. Do výsledného roztoku byla dodána sloučenina (1 g), která byla získána v kroku (1), směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 30 minut. Do reakční směsi byl dodán vodný acetát amonný, následovala extrakce ethylacetátem. Ethy1acetátová vrstva byla promyta vodou a solným roztokem a následně vysušena bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo oddesti 1 ováno a zbytek byl podroben silikagelové sloupcové chromá togra f i i . Z frakcí eltiovaných směsí • · ·

- 157 ethylacetátu a cyklohexanu v poměrech 9Ί a 3 1 byl získán ( 2S, 4S) - 2 -1 - but oxy karbony 1 - ( E) - e t, heny 1-4-(4- methoxybenzy 1 f h i o) - 1 (4-nitrobenzyioxykarbonyiJpyrrolidin (0,688 g).

Infračerveně absorpční spektrum (kapalinná vrstva) vmax 1709. 1655, 1609. 1585, 1522, 1512. 1456, 1425, 1401, 1367,

1345, 1302.

Nuk 1eárn í	magnetické rezonanční	spektrum (270	MHz,	CDCIa) <5	ppm
1,48	( 9H.	s) ,	1,68 - 1,79	( IH.	m) , 2,	41-2,51	( 1H,	m) , 3,03	-3,14
( IH,	to) ,	3,16	-3,31 ( 1 Η,	m) .	3, 72	(2H, s)	3	,80 (3H,	s) ,
3, 88	4,01	( 1 H,	m). 4,34-4	, 42 <	IH, m)	, 5,04-5,	31 (2H, m) ,	5,75,
5,81	( IH,	dx2.	0=15,9 Hz),	6, 74	-6,82	(IH, m),	6, 85	(2H, d,	J = 8,6
Hz) .	7, 22	( 2H.	d, J = 8,6	Hz) ,	7,43-7,	49 (2H,	m) .	8,178,29	( 2H,

m) .

(3) Sloučenina (1,24 g), která byla získána v kroku (2), byla rozpuštěna v methylenchloridu (25 ml). Do výsledného roztoku byla dodána kyselina trif1uorooctová (12,4 ml) při teplotě od 0 °C do 5 °C, směs byla promíchávána při teplotě od 0 °C do 5 °C po dobu 1 hodiny a při pokojové teplotě po dobu 10 minut. Reakční směs byla zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku; do zbytku byl dodán methylenchlorid: výsledná směs byla zkoncentrována odpařováním při sníženém flaku. Tato procedura byla opakována třikrát. Rozpouštědlo zbytku bylo oddesíi 1 ováno, čímž byl získán (2S,4S) - 2-karboxy-ťE)-etheny1 - 4 (4 methoxybenzy1thio)-l-(4-nitrobenzy1oxykarbony1)pyrro1 idm ( 1 , Nukleární magnetické rezonanční

6 ppm ^:	1,71-1,81	(1H, m) , 2,45-
3, 23 - 3,	35 (	IH, m)	, 3,24 (2H, s),
4, 40-4,	48	< 1H,	ro), 5,06-5,30
0=15,6	Hz) ,	6,85	( 2H, d, J = 8,5
Hz), 7,	44,	7, 48	(2H, dx2, 0 = 8,3

g)	ve formě amorfní látky.
spektrum	( 400	MHz, CDC1₃ +	D₂0)
52	( IH,	m) ,	3, 09-3, 17 ( 1H,	m) ,
3,80	( 3H,	s) ,	3,90-3,98 (IH,	Dl) ,
( 2H,	m) ,	5,	82, 5,91 (IH,	dx2,
Hz) ,	6, 99	( 1 H, dd, J=15,6.	6, 9
Hz) ,	3,17	, 8	.24 <2H, dx2, 0	= 8,3

Hz) (4) Sloučenina (1 g), která byla získána v kroku (3), byla rozpuštěna v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml). Do výsledného roztoku byl dodán Lriethy1amin (0,32 ml) a pivaluylchlorid (0,26 ml) při teplotě od 0 °C do 5 °C, následovalo promícháváni po dobu 5 minut při stejné teplotě. Do reakční směsi byl dodán roztok z ( 3S) -3-(4-nitrobenzyioxykarbonylamino)pyrro1 idin-hydroch1oridu (637 mg) v bezvodém acetonitrilu (4,8 ml) a di isopropy1ethy1amin (0.74 ml), následovalo promIchávání při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo bylo z reakční směsi následně směs i reakčn í • « ·

58 oddesti 1 ováno . Do zbytku byla dodána voda a výsledná směs by 1 a podrobena extrakci s ethylacetátem Ethy1aceLátová vrstva byla promyta vodným roztokem b; karbonátu sodného a solným roztokem a následně vysušena bezvodým síranem sodným Rozpouštědlo bylo oddesti 1 ováno a zbytek byl podroben si 1 ikagelově sloupcové chromatograf i i Z frakcí eluovaných směsí ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 3:1, dále ethylacetátem a směsí ethylacetátu a methanol v poměru

10: t by I získán ( 2S,4S)- 4-(methoxybenzy1th i o)- 1 -(4 -nitrobenzy1oxykarbony1)2 f(3S) 3 -(4 -nitrobenzýloxykarbony1 amino) pyrro lidin-l-yl karbony 1 (E)-ethenyll pyrro lidin (1,04 g) ve formě prášku.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm' ^{1 :} 1708, 1665,

1609. 1521, 1437. 1402, 1346, 1300.

Nuk 1eárn í	magnet 1cké	rezonančn í
1,63	2, 03	( 2H,	m) ,	2,08 2,25
3, 07-	4, 02	( 7H,	m) , 3,	72 (2H. s)
4, 37	4, 45	( IH,	m) ,	4,98-5,30
( 2H,	d. 3	= 8,6	Hz) , 7	,22 (2H, ,
Hz) ,	7, 51	( 2H.	d, 3 = 7	, 9 Hz) , 8,
( 5)	S1oučen1 na	. (1,0	g), která
rozpuštěna	ve	směs	i z kyše

(IH, m).

3,80 (3H, s)

IH, ra) , 5.92-6,23 (IH = 8,6 Hz) , 7,46 (2H,

2,40-2,50 (IH, m), , 4, 20-4, 34 ( IH, ra) , m)

6, 85 3 = 8,7 a anisolu (1,0 ml). Do výsledného roztoku byla dodána kyselina trif1uoromethansu1fonová (0,32 ml) při teplotě od 0 °C do 5 °C při ochlazování ledem, následovalo promíchávání při pokojové teplotě po dobu 40 minut. Rozpouštědlo bylo z reakční směsi následně oddesti 1 ováno. Zbytek byl promyt dvakrát hexanem, rozpouštědlo bylo následně oddesti I ováno. Do zbytku byl dodán vodný roztok bikarbonátu sodného, čímž vznikl alkalický výsledný roztok, následovala extrakce ethylacetátem. Ethy1acetátová vrstva byla promyta solným roztokem a vysušena bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo oddesti 1 ováno, čímž byla získána cílová sloučen i na (868 mg) .

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) <5 ppm:

1,73-2.08	( 3H.	m) , 2,14-2,	22	( IH,	m) ,	2,	62-2,	68	(	1 H,	m)
3,23-3,86	( 6H,	01) , 4.04 4,	1 6	( 1H,	m) ,	4,	21-4,	32	(	1H,	ro)
4, 46 4, 50	( IH,	m), 4,96-5,	26	( 4H,	m) ,	5,	93 6,	30	(	1 H,	m)
6,78-6,98	( 1H.	m) , 7,46-7,53	( 4H,	m) , 8	18	8.24	: (411,	m)

• ♦»· · · « t · «· ·· • · ·* • · * · • * » · ♦ · «* ··

159

Odkaz 14 (2S,4S)-4-merkapto-i -< 4-n:trobenzy!oxykaibony 1)- 2-ί í 3R>- 3 -íi -1 4-ni trobenzy1oxykarbony1ami no)pyrrol idin 1 -yI karbony 1 - ( E) etheny11 pyrro1idin

Cílová sloučenina muže být získána podobným způsobem, který je popsán v odkazu 13(4) a (5), použitím sloučeniny, která byla zisk ána v odkazu 13-(3) a (3R)- 3-(4 -n i trobenzyIoxykarbonylamino) pyrro1idin-hydrocb1oridu.

Odkaz 15 (2S,4S) 4-merkapto- 1 -(4-n itrobenzyIoxykarbony1) - 2-[ ( 3S)-3-[3-(4-n i trobenzy1oxykarbony1)guanidinopropanoylamino]pyrrol idin-1-ylkarbonyl 1pyrro1 i d i n ( 1) t-butyl-(3S) - 3 [3-(4-n itrobenzy1oxykarbony1)guanid í nopropanoy1am i noJ- 1 -pyrrolidi nkarboxy1át , 5 -dimethyIpyrazo1 dodán do roztoku

1edem,

N, N - d i i sopropy 1 ethy 1 am i n (916 jj 1 ) a

- 1 -karboxamidin nitrát (1,11 g) byl z t-butyl-(3S)- 3-(3 -aminopropanoy1am i no) - 1 -pyrrolidinkarboxy1átu ( 1,42 g) v bezvodém N,N' dimethy1f ormam idu (10 ml) př i och1azování ledem, směs byla promíchávána při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs byla vlita do etheru (150 ml), čímž vznikla olejová sraženina. Sraženina byla rozpuštěna ve směsi bezvodého dichloromethanu a bezvodého tetrahydrofuranu v poměru 5^;2 (70 ml). Do výsledného roztoku byl po kapkách dodán roztok z N - ( 4 - n i trobenzy 1 oxykarbony 1) oxy - 5 - nor bor ne rt - 2, 3 d i karboxy imidu (4,35 g) v bezvodém dich1orometbanu (35 ml) při ochlazování následovalo dodání N, N-di isopropy1ami nu (1,90 mi).

Výsledná směs byla promíchávána přes noc. Do reakční směsi byl dodán ethylacetát. solným roztokem.

Výsledná směs byla promyta vodou a nasyceným vysušena bezvodým síranem hořečnatým a ^koncentrována odpařováním při sníženém flaku. Zbytek byl suspenzován v methanolu (50 ml) Do suspenze byl dodán 1 N vodný roztok hydroxidu sodného (6 ml) při ochlazováni ledem, následovalo promíchávání přes noc. Reakční směs byla zkoncentrována odpařováním při sníženém flaku a zbytek byl rozpuštěn * « « ·

160 v ethylacetátu. Výsledný roztok byl promyt vodou a nasyceným solným roztokem. vysušen bezvodým síranem horečnatým a zkoiioeiiLi ován uijjj<ir'uvdii 1 n při sníženém tlaku. Zbytek byl podroben silikagelové sloupcové chromatografi i (ethylacetát. ethyl acetát - methanol), čímž bylo 2Ískáno 955 mg cílové sloučeniny. Infračervené absorpční spektrum (KBr ) vmax cm b 3315, 1737,

1658, 1606, 1543, 1523, 1494,	1 479,	1415.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270	MHz, CDCla) A	ppm:
1,66-1,90 (1H, m), 2,00-2,	20 (	1H, b),	3,	32-2,50	( 2H,	b) ,
3,08-3,25 ( 1H, b) , 3.30-3.	45 (	2H, b),	3,	50-3,63	( 3H,	m) ,
4,30-4.46 ( 1H. m), 5,16( 2H,	s) ,	7,54 (2H,	d. 3=8,6	Hz) ,	8,20
( 2H, d, J = 8,6 Hz) .

(2) (3S)- 3-[3-(4-n itrobenzyloxykarbony1)guan i di nopropanoylamino] pyrrol idin-dit.ri fl uoroace tát

Do roztoku ze sloučeniny (1,34 g), která byla získána v kroku (1), v bezvodém dichloromethanu (10 ml) byla dodána kyselina trif1uorooctová (4 ml) při ochlazování ledem. Výsledná směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny a zkoncentrována odpařováním při sníženém flaku. Zbytek byl promyt směsí hexanu a etheru, čímž byla získána cílová sloučenina. Získaná látka byla uchována pro následné kroky zpracování bez čištění.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm ¹ 3305, 1754, 1673, 1612, 1555, 1527, 1435, 1351, 1319.

ppm: 1,72-1,90 ( 1H

2, 90 - 3, 07 ( 1H.

4, 20 4, 37 ( lil, ( 2H, d. 3=8,7 Hz)

f i cké	rezonančn í
( 1H,	m), 2,02-2
m) ,	3.13-3,44
m) , 5,	39 (2H, s

( 1H. m) , 2,40-2,57 (2H, m) , (3H. m), 3,44-3,60 (2H, m) ,

7,69 (2H, d, 3-8,7 Hz), 8.27 (3) (2S,4S) 4-(4 methoxybenzyl)thio-l-(4-nitrobenzy1oxykarbony1)

-[(3S)-3[3(4-ni trobenzy1oxykarbony1)guanidinopropanoy1am i no]pyrro1idin-1 -y1 karbonyI1pyrro1 ídin

Do roztoku z <2S,4S)-4-(4-methoxybenzy1)thi o- 1 - ( 4-nitrobenzyloxykarbonyl) L pro linu (1,31 g) v bezvodém aceton i tr i 1u (20 ml) byl dodán N, N- karbonyld) imidazol ( 499 mg) . Výsledná směs by 1 a promíchávána při pokojové teplotě po dobu 30 minut, následovalo dodání N, N - d i i sopropy 1 e t hy 1 am i nu (97b ji 1 ) roztoku ze • ·

- 1 b t sloučeniny, která byla získána v kroku (2), v bezvodéra aceto nitrilu (25 ml). Směs by I a prom1 obávána přes noc při pokojové teplotě. Do reakční směsi byl dodán ethylacetát. Výsledná směs byla promyta vodou a nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem horečnatým a zkoncentrována odpařováním při snížené® tlaku, Zbytek byl čištěn si1íkagelovou sloupcovou chromatografií (ethylacetát;methanol), čímž bylo získáno 1,41 g cílové sloučeni ny ve formě bezbarvé amorfní látky.

Infračervené absorpční spektrum ( KBr) vmax cm' ¹ : 3316, 1707,

1651, 1608. 1521, 1440, 1405, 1346. 1319, 1286.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, DMSO-de) 6

ppm :	1,68-2,52	! (5H, ra)	3, 00 - 4,	18 (	13H, ra),	3,	79 (3H,	s) ,
4, 28	-4,52 < 2H,	m) , 4,96	-5,24 ( 4H.	m) ,	6,70-6,80	(	ÍH, b),	6,86
( 2H,	d, J = 8,5	Hz), 6,92-	7,17 (ÍH,	b) ,	7,24 (2H,	d,	J = 8,5	Hz) ,
7, 41	( 2H, d,	J=8,6 Hz),	7,52 (2H	d,	.1 = 8,6 Hz)		8, 1 7 ( 2H, d,

J-8,7 Hz), 8.22 (2H,

J-8,7 Hz) (4) (2S, 4S) -4 merkapto 1 - (4-ni trobenzy1oxykarbony1) - 2 - [ ( 3S) - 3-[3- ( 4-ni trobenzy1oxykarbony1)guan i dinopropanoylamino]pyrro]id i η-1 ylkarbonyl]pyrrolidin

Do směsi ze sloučeniny ( 1,39 g) , která byla získána v kroku ( 3) , a anisolu (1,87 ml) byla dodána kyselina triíluorooctová (6,63 ml) a kyselina tr i f 1 uorometíiansu 1 fonová (302 jj 1 ) při ochlazováni ledem, následovalo promíchávání při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Reakční směs byla zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku. Zbytek byl promyt směsi etheru a hexanu, následně byl rozpuštěn v ethy1acetátu. Ethy1acetátový roztok byl promyt nasyceným vodným roztokem bikarbonátu sodného, vodou a nasyceným solným roztokem, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentrován při sníženém tlaku, čímž bylo získáno 1,21 g cílové sloučeniny ve formě bezbarvé amorfní látky

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm^-1' 3316, 1708,

1649, 1607, 1521, 1439. 1405, 1373. 1346, 1285.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, DMSO- do) 6 ppm ; 1,60 2.40 ( 4H, m) , 2,60 2.80 (ÍH, m) , 3,05-4.62 ( 12H, m) ,

5.02-5.28 <4H, ffl) (4H, iii), 8,15-8,28 <411, m) • ·

62

Odkaz 16 (25, 45') - 4 - merkapto - 1 (4 nitrobenzy1oxykarbony1)-2-[3-[[2,3-di(4nitrobenzy1oxykarbony1)guan i di no 1acety 1ami no]azet i d i η 1 - y1karbo ny1]pyrrolidin ( 1) t-butyl- 3 - í12,3 - d i ( 4 - n itrobenzy1oxykarbony1)guan i d i no]acety1· ami no] - 1 -azet i d i nkarboxy1át

Do roztoku z t buty1 3 (aminoacety1ami no) - 1 -azetidinkarboxy1átu (785 mg) v tetrahydrofuranu (13 ml) byl dodán roztok z 4 -nitrobenzyl-[(4-nitrobenzy1oxy)karbonyli m i nopyrazol-l-ylmethy 1 ] karbaní átu <1,42 g) v tetrahydrof uranu (12 ml) při ochlazování ledem, směs byla promíchávána pří pokojové teplotě po dobu 3 hodin. Do reakční směsi byl dodán ethylacetát. Výsledná směs byla promyta vodou, vodným roztokem hydrogensíranu draselné ho a nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku. Zbytek byl překrysta1 izován z di isopropyíetheru, následovalo promy ti, čímž bylo získáno 1,94 g cílové sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů.

Bod tání: 99 °C až 101 °C.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax 1683, 1643, 1626, 1610, 1549, 1524, 1496.

cm	¹: 3316	, 1744,
MHz,	CDC1₃)	á ppm ^;
, 09	( 2H, d	, 3=5,2
( 1H,	m) , 5,	22 (2H,
( 4H,	d, 3 = 8	, 2 Hz),
Hz)	, 8,90	(1H, t,

i , 43	( 9H,	s) . 3, 73 (2H,	dt
Hz) ,	4, 23	(2H. dd, 3 = 9,	5,
s) ,	5, 31	( 2H, s) , 6,69 (	1H
8,22	(2H	. d. 3-6,6 Hz)
J = 5.	2 Hz)	, 11.65 (1H. s)

(2) 3- [ [ 2, 3- di ( 4- n itrobenzy1oxykarbony1)guan idi no)acety1 ami no 1aze L i d intrif1uoroacetát

Do roztoku ze sloučeniny (1,92 g), která byla získána v kroku (1), v bezvodém dich1oromethanu (10 ml) byla dodána kyselina tr i ί 1 uorooetová (5 ml) při oclilazování ledem. Výsledná směs by 1 a promíchávána po dobu 1 hodiny, následovala koncentrace při sníženém tlaku. Zbytek by i promyt. směsí hexanu a etheru, následovalo odpařování rozpouštědla, čímž bylo získáno 2,78 g cílové * ·

63 sloučeniny Získaná látka byla uschována pro následné kroky zpracování bez Čištěni

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm¹: 33l6_t 1756,

1679, 1609, 1599, 1526, 1441, 1393, 1350.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz DMSO-ck,) 3 ppm: 3,82-4,20 (6H, m), 4,50-4,70 ( 1H, m) , 5,20 (2H, s) , 5,39 ( 2H, s) ,

7,61 (2H, d, 3 = 8,6 Hz), 7,71 (2H, d, 3 = 8,6 Hz), 8,24 (211, d,

3=8,3 Hz), 8,27 (2H, d. 3=8,3 Hz).

(3) (2S,45) - 4 -(4- met hoxybenzy1)thio 1 -(4-nitrobenzy1oxykarbonyl) 2[3-[f2,3-di(4-nitrobenzy1oxykarbony1 íguanidino1ace ty 1ami no]aze tidin-1 -ylkarbony11pyrrolidin

Do roztoku z (2S,4S) - 4-(4-methoxybenzy1)thi o-1 -(4-nitrobenzy1oxykarbony1 ) - L - pro linu ( 1,43 g) v bezvodém aceton i tr i 1u (22 ml) byl dodán Ν, N-karbony1di imidazn1 (545 mg). Výsledná směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 30 minut. Do reakční směsi byl dodán Ν, N-di isopropy1ethy1amin (581 yl) a roztok ze sloučeniny (2,78 g), která byla získána v kroku (2), v bezvodém acetonitrilu (23 ml), směs byla promíchávána při pokojové teplotě přes noc. Do reakční směsi byl dodán dichloromethan. Vý sledná směs byla promyta vodou a nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a následně zkoncentrována

odpařován i m	při	sn í	ěeném tlaku,	čímž bylo získáno	2,57 g cí	1 ové
sloučen i ny	ve f orffiě	bezbarvé amorfní látky.
Infračervené absorpční spektrum	(KBr) vmax	cm' ¹	: 3313, 1738,
1706, 1645	1626,	1609, 1555,	1522, 1438,	1405, 1378, 1347,
1320, 1291,	1250
Nukleární magnet	i cké	rezonanční spektrum (270	MHz,	CDCI3) <5	ppm :
1,89-2,07	( 1H,	m) ,	2,29 2, 42	( 1 H, m) , 3 ,	00-3.	17 (1H,	m) ,
3,23-3,38	( 1H,	m) ,	3,68-4,47 (	13H, m), 4,	47 - 4,	80 (1H,	m) ,
5,04-5,33	( 6H,	m) ,	6,85 (211, d,	3=8,6 Hz),	7, 18-	7, 30 ( 2H,	m) ,
7, 39-7, 58	( 6H,	m) ,	8,14-8,28 (6H	m)„ 8,91	( 1H,	t, 3 = 5,0	Hz) ,
11,66 ( 1H,	s) .

(4) (2S,4S) 4 merkapto-1 (4nitrobenzy1oxykarbony1) 2 [3-[12,3-di ( 4 - n 11 robenzy 1 oxykarbonyl ) guan i d i no ] ace ty 1 am i rio ] aze 11 d i n - 1 - y 1 karbo ny11pyrro1 i din

Do směsi ze sloučeniny (2,53 g), která byla získána v kroku (3), • · · · ·

164 a aniso1u (2.87 ml) by 1 a dodána kyše lina trif1uorooctová (10, 17 ml) a kyselina triť1uoromethansu1fonová (463 μ 1) při ochlazování ledem, následovalo promíchávání při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Reakční směs byla zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku Zbytek byl promyt směsí etheru a hexanu a následně rozpuštěn v ethylacetátu. Ethy1acetátovy roztok byl promyt nasyceným vodným roztokem bikarbonátu sodného, vodou a nasyceným solným roztokem, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentrován odpařováním při sníženém tlaku, čímž bylo získáno 2,16 g cílové sloučeniny ve formě bezbarvé látky.

Infračervené absorpční	spektrum	( KBr)	vmax cm ¹ 3315,	1737,
1707, 1645, 1626,	1609, 1554,	1522,	1496, 1434, 1405,	1377,
1347, 1321, 1291.
Nukleární magnetické	rezonančn i	spektrum	(400 MHz, CDC1₃) <$	ppm
1,90-2,08 (2H, m),	2,	53-2,65		(1H, m)	3,20-3,48 (2H.	m) ,
3,75-4,82 (9H. m),	5,	03 5,37		(6H, m)	7,43-7,58 (6H,	m) ,
8, 15-8,29 (6H, m) , 8,	91	(1H, t,	J-	5,0 Hz) ,	11,66 (1Η, s) .

Odkaz 17 ( 2S,4S)-4-merkapto- 1 -(4-n itrobenzy1oxykarbony1) -2-[3-[3-Γ2,3~Ηί(4 nitrobenzy1oxykarbony1)guan i d i no Ipropanoy1am i no]azet i di η-1 -yI karbony 11pyrro1 ídín (1) t butyl- 3-[(3-[2,3dí(4mtrobenzy1oxykarbony1)guan i di no]propanoy1am i no]- 1 -azet i d i nkarboxy1át

Do roztoku z t-buty]- 3 -(3-aminopropiony Iamino) - 1 -azetidinkarboxy látu (545 mg) v tetrahydrofuranu (15 ml) byl dodán roztok z 4 -nitrobenzy1 f(4 -nitrobenzy1oxy)karbony 1 i m inopyrazo1-1-ylmethylIkarbamátu v Letrahydrofuranu (15 ml) při ochlazováni ledem, následovalo promfchávání při pokojové teplotě po dobu 2 hodin Do reakční směsi byl dodán ethylacetát Výsledná směs byla promyta vodou, vodným roztokem hydrogensťránu draselného a nasyceným so1ným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku. Zbytek byl čištěn si 1 ikage1ovou sloupcovou chromatografi 1 (ethylacetát), čímž se získalo 1,28 g cílové sloučeniny ve formě bezbarvé amorfní látky.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm ^1: 3333, 1739, · · • ·

- 165

1701, 1645, 1609, 1567, 1523. 1496. 1478, 1414, 1379, 1368, 1347.

Nuk 1eárn í	magne tické	rezonančn í	spektrum	(270 MHz,	CDCI3) <5	ppm
1 42	( 9H.	s, ) , 2, 52	( 2H, I , J	=6,0 Hz),	O to.O 01	f /114 * \	A
					’ *“' ^V 1 cr 1	\ ~U Λ , IU J ,	r	Λλ -a
( 2H,	dd,	J=9,3, 7,8	Hz), 4,57-	4,73 (1H,	m) , 5,22	(2H, s),	5,	29
( 2H,	s) ,	6, 58 ( 1H.	d, 3=6.6	Hz) , 7, 48	7,58 (4H,	m). 8.17	8,	27
( 4H,	m) ,	8,92 (1H, t,	3=5,9 Hz)	, 11,72 (1H, s).

( 2) 3-[3-[2,3-di(4-nitrobenzy1oxykarbony1)guan idino]propanoylamino] azet idi n-trif1uoroacetát sloučeniny (1,25 g) , která dichloromethanu (6 ml) byla ochlazování ledem, směs byla Zbytek nás 1edně

Do roztoku ze ( i ) , v bezvodém fluorooctová (3 ml) při vání po dobu 1 hodiny. Reakční odpařováním při sníženém tlaku, a etheru a rozpouštědlo bylo získalo 1,86 g cílové sloučeniny vána pro následné kroky zpracování Infračervené absorpční spektrum 1678, 1609, 1525, 1456, 1412, 1381,

Nukleární magnetické rezonanční

Dz 0) 6 ppm	: 2,42 (2H, t,	J=6, 4	Hz)
(2H, dd,	J= 1 1,2, 7,8	Hz) ,	4, 08
4,50-4, 67	( 1H, tn) , 5,20	> ( 2H,	s) ,
3 = 8,5 Hz),	7,68 (2H, d,	J = 8,5	Hz) ,

byla získána v kroku dodána kyselina trinásledovalo promíchánásledně zkoncentrována byl promyt směsí hexanu oddesti 1 ováno, čímž se

Získaná sloučenina byla uschobez čištěn1.

(KBr) vmax cnr ^{1 :} 3216, 1755, 1350, 1322, 1205, 1145.

spektrum (270 MHz, DMSO-do + 3,56 (2H, t, 3 = 6,4 Hz), 3,93 ( 2ΙΊ, dd, J= 1 1,2, 8,3 Hz) ,

5, 35 ( 2H, s) , 7, 63 ( 2H, d.

8,24 (2H, d, 3 = 6,8 Hz). 8,27 (2H, d, 3=6,8 Hz).

(3) ( 2S,4S) 4(4-methoxybenzy])thio-l-(4-ni trobenzy1oxykarbonyl) -2-[{3-[3-[2,3-di(4-ni trobenzy1oxykarbony1)guanidino]propanoy1 am í no]aze t id i η - 1 -y11 karbony 1]pyrro1 ídin

Do roztoku (2S,4S)-4-(4 methoxybenzy1)thio-1 -(4-ni tro benzyloxykarbony1)-L-pro]i nu (909 mg) v bezvodém acetonitrilu (13 ml) byl dodán Ν,N-karbony1diimidazo1 (346 mg), následovalo promíchávání při pokojové teplotě po dobu 30 minut. Do reakční směsi by] dodán Ν,N di isopropy1ethy1amin (338 u1) a roztok ze sloučeniny (1,68 g), která byla získána v kroku (2). v bezvodém acetonitrilu (15 ml), směs byla promíchávána při pokojové teplotě přes noc. Do reakční směsi byl dodán dichloromethan. Výsledná směs byla promyta vodou a nasyceným solným roztokem, vysušena • «

166 bezvodým síranem hořečnatým a ^koncentrována odpařováním při sní ženám Llaku Zbytek byl čištěn si 1ikagelovou s 1oupcovou chro-

mat ogra f i	í (θ thy!8C9L At - ¢91 h^noI)	č í by! c	<“» í clz λ no i i v	< «0
g cílové	sloučeniny ve formě bezbarvé amorfní látky.
Infračervené absorpční spektrum (KBr)	vmax cm'¹	- 3330,	1 737,
1709, 1644, 1609, 1567, 1522, 1432, 1406	, 1379, 1346	, 1320,	1252.
Nuk 1eárn í	magnetické rezonanční spektrum	(270 MHz,	CDCI3) 8	ppffi :
1,85-2,08	( 1H, m), 2,28-2,58 ( 3H,	m) , 3,00-3,	17 (1H.	m) ,
3,23-3, .37	( 1H, m) . 3,62-4,01 ( 10H,	m) , 4, 07-4,	28 (2H,	m) ,
4,32-4,46	( tH, m) , 4,60-4,83 ( 1H. m).	5,06-5,32	(6H, m),	6, 85
(211. d,	J = 8,6 Hz) . 7. 18 7, 32 (2H,	m), 7,38-7,	60 (6H,	m) ,
8, 16 8,28	(6H, m), 8,80 8,92 < tH, m). 11	. 72 ( 1H, s) .

(4) (2S,4S)- 4 merkapto 1 ( 4-n i trobenzy1oxykarbony1) -21t 3-[3-í 2,3

-d i(4-n itrobenzy1oxykarbony1)guan i d i no]propanoylamí no]azet idinl-yl] karbony 11pyrro1 i d i n

Do směsi ze sloučeniny (1,88 g), který byla získána v kroku (3), a aniso1u (2,1 ml) by1 a dodána kyše 1 i na trifluorooctová (7, 4b m1) a kyselina trif1uoromethansu 1fonová (339 yl) při ochlazování ledem, následovalo promícháváni při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Reakční směs byla zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku. Zbytek byl promyt směsí etheru a hexanu a následně rozpuštěn v ethyIacetátu. Ethy1acetátové roztok byl promyt nasyceným vodným roztokem bi karbonátu sodného, vodou a nasyceným solným roztokem, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a ^koncentrován odpařováním při sníženém tlaku, čímž bylo získáno 1,50 g cílové sloučeniny ve formě bezbarvé amorfní látky.

Τ n f račerve	né absorpční spektrum (KBr)	vmax	cm ¹	: 3331,	1736
1709, 1644	, 1608	, 1567, 1522, 1496, 1432,	1 406,	1 378	, 1347.
Nukleárn 1	magnet	1 cké	rezonanční spektrum	( 400	MHz,	CDClg) ó	ppm
1,90-2,10	( 2H,	m) .	2,45-2,74 (3H, m)	3,	20-3,	47 (2H,	m)
3, 67-4. 85	( 9H,	m) ,	5,05-5,42 (611. m)	7,	43-7,	62 (6H,	m)

8.15-8.30 í6H.

m)

8,80- 9, 00 ( 1H. m)

Odkaz 18 [ (33) - 3 -í 3-hydroxy- 4 - ( 4 - n itrobenzy1oxykarbony1)am i no butanoy1ami noj pyrro1 idin-1-ylkarbony 1]-4-merkapto- 1 -(4 ni tro benzy1oxykarbony1) pyrro1 idin • t ♦ . * .

k . . ·

....... .. ..

.· ·. ·* * ·* *·

- 167 ( 1) (2S,45) - 2-[(3S) -3(3-hydroxy- 4 - (4 n i trobenzy1oxykarbony1) am i nobutanoy1ami no]pyrro1idi η-1-y1 karbony 11-4-(4-methoxybenzy1)thio- 1 -ř 4-n i trobenzy1oxykarbony1)pyrro!idin

Do roztoku z (2S, 4S)-4-(4-methoxybenzy1)thi o - 1-( 4-nitrobenzy 1 oxykarbony 1 )-L - pro 1 i nu (2,87 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (30 ml) byl dodán Ν, Ν' - karbony 1di iraidazo1 (1,25 g) , následovalo promícháváni při teplotě 30 °C po dobu 1 hodiny. Do reakční směsi byl dodán Ν, N di isopropyIethy)amin (1,68 ml) a roztok z (35)-3-13-hydroxy 4 (4-n jtrobenzy1oxykarbony1)am i nobutanoy1am i no 1pyrro1 idin trif1uoroacetátu (3,19 g) v bezvodém tetrahydrofu ránu (30 ml). Výsledná směs byla ponechána odstát při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs byla zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku a do zbytku byl dodán ethylacetát. Výsledná směs byla promyta postupné vodou a nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentrována odpařováním při sníženém (, laku. Zbytek byl čištěn si i ikage1ovou sloupcovou chromatografi i (dich1oromethanethy1acetátmethano1) , čímž bylo získáno 3,81 g titulní sloučeniny ve formě amorfní látky. Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm¹·' 3316, 1709,

1647, 1609, 1520, 1440, 1346.

Nuk 1eárn1	magne f	i cké	rezonanční spektrum	(270 MHz, CDC1₃) 6	ppm
1,47-2,72	( 8H,	m) ,	2,95-3,58 ( 6H, ra) ,	3.60-4, 18 ί 4H, m) ,	3, 76
<2H. s),	3, 80	( 3H,	s) , 4, 20 4,62 (211,	m) , 4,97-5,28 (4H,	m) ,
5,35-5,60	( 1H,	m) ,	6,80- 7,02 ( 2H,	m), 7,17-7,35 (2H,	m) ,

7,41-7,60 (4H, ra) , 8,13-8,33 ( 4H, m) .

(2) (2S,45) - 2 [(35) 3-[3-hydroxy-4 - ( 4-n i trobenzy1oxykarbony1)am i no butanoylamí no]pyrroI i d i η - 1 -y1 karbony 1 ]-4-merkapto-1 -(4 nitrobenzy] oxykarbony1)pyrro1 idin

Do směsi ze sloučeniny (2,38 g) , která by 1 a získána v kroku (1), a anisolu (3,30 ml) byla po kapkách dodána kyselina trifluorooctová (11,60 ml) a kyselina tr i f 1 uoromet. hansu 1 f onová (0,53 ml) při ochlazování ledem, teplotě po dobu 1,2-dich1oroethanem flaku. Zbytek byl následovalo promíchávání při pokojové hodiny. Reakční směs byla zředěna zkoncentrována odpařováním při sníženém promyt postupně hexanem a diethy1 etherem čeřením. Do zbytku byl dodán ethylacetát a nasycený vodný roztok bi karbonátu sodného, následovalo promíchávání Jakmile se ·

- 168 oddělila organická vrstva, tato byla promyta postupně vodou a nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem horečnatým a zkoncentrována nduařovánlm nř t d-iť-^oném t íjVii ^z-ímž bvlo získáno λ - .... f — - . . _ _u . . V —|\ | v_- i. «U IV f X λ d I\ <-X I J

2,01 g cílové sloučeniny ve formě amorfní látky.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) 1647. 1608, 1521, 1440, 1346.

vmax cm

3319, 1710,

Nuk 1eárn í	magnet i cké	rezonančn í	spektrum	( 400	MHz, CDC1	3) 6	Ppm
1,84 - 2, 36	(7H, m) ,	2,54 2,77	( IH,	m) , 3,	12-3,59	( 6H,	m)
3,62 4,15	(4H, m),	4, 24 4, 50	( 3H,	m) , 5,	00 - 5,38	( 4H,	m)
5,46-5,60	( 1 Η, m) , 7,	45 7,52 ( 4H	, m) , 8,	16-8,23	ί 4H, m)

Odkaz 19 (2S,4S) - 2 [(3S) 3-14-í 2,3 - d i (4-ni trobenzyIoxykarbony1)guanidi no 1 3-hydroxybutanoy1amino]pyrro1 idi η - 1 - karbony1] - 4- merkapto- 1 - ( 4

-n i trobenzy1oxykarbony1)pyrro1 i d i n ( 1 ) (2S.4S) - 2-[(3S)-3-[4-(2,3-di(4-nitrobenzy1oxykarbony1) guan idi no] 2 hydroxybutanoylamino]pyrro1 i d i η - 1 - y 1 karbony 11-4-(4-methoxybenzyI)thio-l-(4-nitrobenzyIoxykarbony1)pyrro1idin

Do roztoku z (25, 43) ~4-(4-methoxybenzy11Lhi o- 1-(4-nitrobenzy1oxykarbony 1 )-L - pro 1 i nu (1,62 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (30 ml) by 1 dodán N, N promíchávání při nás 1edova1 o

Do reakční

- karbony Idi imidazo1 (0,71 pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, směsi byl dodán N,N-diisopropy1ethy1amin (0,95 ml) a roztok z (3S) - 3- 1í 3 - d i(4-ni trobenzy1oxykarbony1)guan i d i no - 2 -hydroxypropy11 karbony1ami no]pyrrolidin trif1uoroacetátu (1,62 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml). Výsledná směs byla ponechána odstát při pokojové teplotě přes noc. Reakčni směs byla zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku, do zbytku byl následně dodán ethylacetát. Výs'l edná směs byla promyta postupně vodou a nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku. Zbytek byl čištěn s i 1 ikage1ovou sloupcovou chromátografif (ethy1acetát^:methano1) , čímž bylo získáno 2,70 g cílové sloučeniny ve formě amorfní 1átky.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm' ¹ ' 3338, 1709,

1645. 1609, 1570, 1522, 1440, 1347.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDC 13) <5 ppm • 00

0 · 0

- 169 -

1,52-2.55	( 8H,	) .	2,98 3,21 (IH.	m), 3,23-4,05 (9H, η) , 3.76
(2H, s)	. 4.	19-4,62	(2H, m) .	4,98-5,	36 (6H,	m), 6.80 6.97	(2H, m),
7, \ 7 ?,	38	< 2H,	Π» )	i V RO f	βΪΪ , LU Ϊ _ř	r* 4 '-i r O 4 10^0, <	oři, m) ,
8,66-8,	78 (	IH,	m) ,	11,72 (1H	, Ξ) .

(2) (2S,4S)-2-((3S)-3(4-[2,3’d](4-nitrobenzy1oxykarbony1)guani d i no 1 - 2-hydroxybutanoy1ami no]pyrro1idi η-1 -yI karbony!]-4-merkapto- 1 -(4-n itrobenzy1oxykarbony1)pyrro1 i d i n

Do směsi ze sloučeniny (2,65 g), která byla získána v kroku (1), a anisolu (2,83 ml) byla po kapkách dodána kyselina triťluoro octová (10 ml) a kyselina trif1uoromethansu 1fonová (0,46 ml) při ochlazováni ledem, následovalo promíchávání při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla zředěna 1,2-dichloroelhaném a zkoncentrována odpařování při sníženém tlaku. Zbytek byl proroyt postupně hexanem a diethyletherem čeřením. Do zbytku byl dodán ethylacetát a nasycený vodný roztok bikarbonátu sodného, následovalo promíchávání. Jakmile byla organická vrstva oddělena, byla tato postupně promyta vodou a nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem horečnatým a zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku, čímž bylo získáno 2,34 g cílové sloučeniny ve formě amorfní látky.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm'*¹ 3337, 1735,

1709, 1645, 1609, 1522, 1440, 1347.

Nuk 1eárn í	magnet i	cké	rezonančn í	spektrum	(400 MHz, CDC1	3 ) ó	ppm
t , 63-2, 22	( 7H,	m) ,	2,32-2,39	( 2H,	m)	2,63-2,70	( ÍH,	m)
3,19-3,71	( 7H,	m) .	3, 73-4, 15	( 2H,	m)	4,38-4,51	( 2H,	m)
4,98-5,35	(6H.	m) ,	7,43-7,55	(6H,	m)	8.17-8,26	( 6H,	m)
8,70-8,72	(111, m)	, 11	, 73 ( IH, s)

Odkaz 20 (2S, 4S) - 2 - 1(3S)- 3-[(3S,4S) 3 -hydroxy- 6-methyl-4-(4-nitrobenzy1oxy karbony1)amí noheptanoy1ami nolpyrro1 i d ί η - 1 - y 1 karbony1 ] 4 merkapto- 1 -(4 -n i trobenzyIoxykarbonyI)pyrroI i d i n (1) (2S.4S)-2-[(3S) 3 [(3S,4S) 3-hydroxy-6-methyl 4 (4 nitro benzyloxykarbony1)aminoheptanoy1ami no]pyrro1 i d i η - 1 - y 1 karbony 1 i - 4-(4 -me thoxybenzy1)thio-1 -(4 nitrobenzy1oxykarbony1)pyrro1 idin • « to * ♦ to « » I

70

Do roztoku z (2S,4S) -4-(4-íethoxybenzy1)thi o - 1-(4-nitrobenzy 1oxykarbony1)-L pro 1 i nu (2,82 g) v bezvodém tetrahydrofuranu ( 50 ml) by! dodán íí, N' - kat bony Idj imidazu i (i, 23 g > , π as i edova l o promícháváni při pokojové teplotě po dobu 30 minut Do reakční směsi byl dodán roztok z (3S)-3-[(3S,4S)-3-hydroxy-6-methy1 - 4-(4-nitrobenzy1oxykarbonyl)am i noheptanoy1ami no]pyrro1 i d i nu (2,67 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml). Reakční směs byla upravena podobným způsobem, který je popsán v odkazu 18-(1), čímž bylo z í skán o 3,12 g cilově sloučeniny ve formě prášku.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm ¹ 3317, 1710,

1645, 1609, 1522, 1440, 1346.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) <5 ppm:

0,81 - 1.08	( 6H,	m)	, 1,18-ί,50 (1H, m)	1.51-2,60 (1 OH,
2, 98 - 4, 10	( 10H,	m)	, 3,78 (2H, s)	, 3, 81	( 3H,	s), 4,27-4,62
m) , 4,80-	5,36	( 4H,	m) , 6,77-7,03	( 211,	m) ,	7 , 1 1 - 7,33 (2H,
7,36 - 7,57	( 4H,	m) ,	8,08-8,30 ( 4H,	m) .

m) , ( 2H, m) , (2) ( 2S,4S)- 2-[(3S)- 3-[(3S,4S)- 3-hydroxy- 6 -methy1 - 4 - ( 4 - n i trobenzy 1 oxykarbony1)am i noheptanoy1am1 no]pyrro1 i di η-1 -y1 karbony1]-4-merkapto-1-(4-nitrobenzy1oxykarbony1)pyrro1 i d i n

Do směsi ze sloučeniny (3,10 g), která byla získána v kroku (1), a amsolu (3,90 ml) byla po kapkách dodána kyselina trífluorooctová (13,90 ml) a kyselina tr1f1uoromethansulfonová (0,64 ml) při ochlazování ledem. Reakční směs byla upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 18-(2), čímž bylo získáno 2,66 g cílové sloučeniny ve formě amorfní látky.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm¹' 3311, 1710, 1645. 1607. 1522, 1440, 1346.

Nuk 1eárn í	magnet i cké	rezonančn í	spektrum	(400 MHz,	CDC1	la) <5	ppm
0,84-0.95	( 6H.	m) .	1,24-1,38	( ÍH,	ra)	1,57-1,	68	( 2H,	m)
1,83-2,72	( 8H,	m) ,	3,21-3,72	( 5H,	ra)	3.78-4,	1 5	( 6H,	m j
4, 41 - 4,52	( 211,	m) ,	4, 88-5,30	( 4H,	m)	7,41-7.	52	( 4H,	m)

8, 14-8,23 (4H, m) .

Odkaz 21 (2S 45) - 2 - Γ ( 3S) - 3 - t (3S,4S) 5-cykIohexy1-3-hydroxy- 4-(4-n i trobenzy1oxykarbony1)am1nopentanoy1am1 no j pyrro1 i di η-1 -yI karbony 11 merkapto-1 (4-nitrobenzy1oxykarbony])pyrroI1d1n * » ·

171 ( 1) (2S,4S)-2-((3S)-3-((3S,4S) - 5-cyk1ohexy1 - 3 -hydroxy- 4 - ( 4 -nitrobenzy1oxykarbony1)aminopentanoy1am i no]pyrro1 i d i η- 1 -y1 karbony1 ]- 4-(4 methoxybenzyl)Lhio-l-(4-n>1rohenzy1oxykarbony1)pyrro1 idin

Do roztoku z (25, 4S)-4-( 4-methoxybenzy1)thi o - 1-(4-nitrobenzyl oxykarbony 1 )-L - prolinu (1,47 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (30 ml) byl dodán N,N - karbony 1di imidazo1 (0,59 g) , následovalo promíchávání při teplotě 30 °C po dobu 1 hodiny Do reakční směsi byl dodán roztok z (3S)- 3 -[(3S,4S)- 5-cyk1ohexy1- 3 hydroxy 4 (4-ni trobenzy1oxykarbonyl)am i nopentanoylamí no 1pyrrolidi nu (1,38 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (30 ml). Reakční směs byla upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 18-(1), čímž bylo získáno 2,43 g cílové sloučeniny ve formě amorfní látky. Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm'¹ 3310, 1710,

1644, 1609, 1522, 1444, 1346.

Nuk 1eárn í	magnet ické	rezonanční spektrum	( 270	MHz, CDC1₃) á	ppm
0,77-0,99	( 2H, m),	1,07-1,43	( 6H,	m) ,	1 .	50-1,90	( 7H,	m)
2,04-2,50	( 6H, m), 3,	02-4,02 (8H,	m) , 3,	77	(2H,	s), 3,79	( 3H,	s)
4,32-4.51	(2H, m) ,	4,85-5,36	( 5H,	m) ,	6,	85-7,30	( 5H.	ra)

7,40 7.52 (4H, ra) , 8,13-8,24 (4H, m) .

(2) ( 2S', 4S) - 2 - [ ( 3S) - 3 - t ( 3S, 4S) - 5 - cyk 1 ohexy 1-3- hydroxy - 4 - ( 4-ni trobenzy 1oxykarbony1)aminopentanoy1am i no 1pyrrol idin-l-ylkarbony 114 -merkapto-1 -(4-ni trobenzyloxykarbony1)pyrrolidi n

Do směsi ze sloučeniny (2,30 g), která byla získána v kroku (1), a anisolu (2,80 ml) byla po kapkách dodána kyselina trifluorooctová (9,90 ml) a kyselina trif1uoromethansulfonová (0,47 ml) při ochlazováni ledem. Reakční směs byla následně upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 18-(2), čímž bylo získáno 2,02 g cílo-

vé sloučen	1ny ve formě amorfní	1átky.
Infračervené absorpční spektrum	( KBr)		vmax cm ¹ ' 331 2 ,	1710,
1644, 1608	, 1522, 1445, 1346.
Nukleárn i	magnetické rezonanční	spektrum		(400 MHz. CDCI3) <$	ppm :
0,77-1,OO	( 2H, ra) , 1.07-1.43		( 6H,	m)	1,51-1,97 ( 8H,	m) ,
2,11-2.72	(511. m) . 3.20-4.23	(	1 OH.	m)	4,39-4,52 (2H.	m) .
4.87-5,39	(5H, m) , 7,42-7,52 (4H,	m) . 8 ,	1 4	8,24 (4H, m)

• « ·

172

Odkaz 22 ( 1) (2S.4S) - 2 -f í 3S)-3-(3R.45)- 3 -hydrnxy-Δ-1 4-n i t robenzy1oxykarbonyl)amino-5-fenyIpenlanoylamino]pyrro1 id i η-1 -y1 karbony1)-4-(4me tboxybenzyi)thio-1-(4 n i trobenzy1oxykarbony1)pyrro1 idin

Do roztoku z (2S,4S) - 4-(4-methoxybenzy1)thi o- 1-(4 nitrobenzy1oxykarbony 1)-L-pro1 i nu (2,23 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml) byl dodán Ν, N' - karbony 1di imidazo1u (0,97 g) , následovalo promícháváni při teplotě 30 °C po dobu 30 minut. Do reakční směsi hy1 dodán roztok z (3S) - 3 -[(3R , 4S) - 3-hydroxy- 4- ( 4-nitrobenzy1oxykarbonyí)ami no - 5-fenyIpentanoy1ami no]pyrrol idi nu (2.28 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml). Výsledná směs byla upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 18(1), čímž bylo získáno 2,14 g cílové sloučeniny ve formě prášku.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm ¹: 3314, 1700,

1645, 1609, 1522, 1441, 1346.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) 6 ppm^:1,55-2,58 (7H, m) , 2,79-3,57 (7H, m) , 3,60-4,10 ( 4H, m) , 3,75 (2H, s) , 3,79 (3H, s) , 4,22-4,63 (3H, m) , 4,88-5,37 ( 5H, m) , 6,80-6,95 (2H, ro). 7,08-7,65 (11H, m), 8,10-8,36 ( 4H, ro) .

(2) (2S,4S) - 2-1(3S)- 3-í(3R , 4S) 3 -hydroxy- 4-(4-n i trobenzy1oxykarbony 1 ) am i no - 5 - feny 1 pentanoyl am 1 no 3 pyrro 1 i d 1 η - 1 - y 1 karbony 1.1-4-merkapto- 1 -(4-n i trobenzy1oxykarbony1)pyrro11d1n

Do směsi ze sloučeniny (2,10 g), která byla získána v kroku (1), a amsolu (2,57 ml) byla po kapkách dodána kyselina trífluorooctová (9,10 rol) a kyše 11 na trif 1uoromethansulfonová (0,42 ra1) při ochlazování ledem. Reakční směs byla následně upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 18-(2), čímž bylo získáno 1,95 g cílové sloučeniny ve formě prášku.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cu^1: 3312, 1699,

1655, 1644, 1607,	1522, 1441, 1346.
Nukleární magnet 1	cké rezonančn í	spek Irum	(400 MHz		DfíSO-dó)	<5
ppm; 1,62-1,86 (211, m), 1,90-2.	38 (3H,	m) , 2.45-	2.	86 (2H,	m) ,
2,98-3,98 (14H.	m), 4,164,60	( 2H. m)	4.87-5,	25	( 4H.	m) .
7,09-7,65 ( 9H, m) ,	8,07 - 8,25 (4H,	m)

- 178« · «* t · » • · · · • · * · , · · • * · • · · »· * • ··

Odkaz 23 merkapto 1 (4-ni ti ubeuzyloxykarbonyii-2-[<35)-3-IL4d i(4 - πitrobenzy1oxykarbonyI)guani di nomethy1cyk1ohexyI]karbonyI ami no1pyrro1 i d i η - 1 -y1 karbony1]pyrro1ídin ( 1 ) ( 25,45)- 4 - ( 4 -methoxybenzy1)thi o 1 -(4-nitrobenzy1oxykarbony1) 2[(3S) 3-lí4-di(4-m trobenzy1oxykarbony1)guani d i nome thy1cyk1ohexy 1]karbony lamí no]pyrro1 i d i π - 1 - y I karbony1]pyrro1 idin

Do roztoku z ( 25, 45) 4-(4-methoxybenzy1)thi o 1 -(4-nitrobenzy1oxykarbony I ) - L - pro 1 i nu (0,98 g) v bezvodém acetonitrilu (10 ml) byl dodán N,N' - karbony1di imidazo1 (0,39 g), následovalo promíchávání při pokojové teplotě po dobu 30 minut. Do reakční směsi byl dodán N,N-di isopropy1ethyIamin (0,96 ml) a roztok z (3S)-3-lt4-di(4nitrobenzy1oxykarbony1)guan i dinomethy1cyk1ohexy11 karbony1am i no 1 pyrro1 idi π - 2-triť1uoroacetátu (1,90 g) v bezvodém acetonitrilu (15 ml). Výsledná směs byla upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 18 (1), čímž bylo získáno 2,10 g cílové sloučeniny ve formě amorfní látky,

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm^-1: 3389, 2933.

1717. 1656. 1608, 1522. 1440, 1346.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) 8 ppm;

0,70-1,06	( 2H,	m)	1,08-2,25	( 12H,	m)	2,36-2,57	( IH,	m)
3,82-4,07	( 9H,	m) ,	3,77 (2H, s),	3, 80	( 3H,	s)	, 4,30-4,58	( 2H,	m)
4,88-5,43	( 6H,	m)	6.81-6,95	( 2H,	m)	1	7,20-7,32	( 2H,	m)
7,38-7,66	( 6H,	m) .	8,12-8,39 (6H,	m) ,	9, 22	-9,	60 (2H, m).

(2) (25,45) 4 merkapto- 1-(4-nitrobenzy1oxykarbony1) 2 í(35)

- 3-Π 4-di(4 n itrobenzy1oxykarbony1)guan i dinome thy1cyk1ohexy11 karbony lamí no J pyrroIidin-1 -y1 karbony 1J pyrro1 i d i n

Do směsi ze sloučeniny (2,09 g), která byla získána v kroku (1), a ani sólu (2,07 ml) byla po kapkách dodána kyselina trifluoro octová (7,34 ml) a kyše 1 i na trif1uoromethansu1fonová (0,34 ml) při ochlazování ledem. Reakční směs byla následně upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 18-(2), čímž bylo získáno 1,78 g cílové sloučeniny ve formě amorfní látky.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“ ^J ' 3392. 292-13.

1717, 1647, 1608, 1522, 1441, 1346 • · · • · • * «» • · ♦ · • ♦ ♦ • · <*

174 » ♦

Nuk!eárn í	magnet ické	rezonančn1	spektrum		(400 MHz.	CDCI3) á	ppm
0,87-0,99	(2H. m) ,	1,34-1,44	( 2H,	m)	1,62-2,	23	( 9H,	m)
2,63-2,73	( IH, ml ,	3,15-3.64	( 4H.	m)	3 68-4	20	( 7H,	m)
4, 41 - 4,55	(2H, m),	4, 95-5,51	( 6H,	m)	7,43-7,	57	( 6H,	m)
8, 15-8,29	(6H, m), 9	29-9,50 (2H	m) .

Odkaz 24 (2S.4S)-4~merkapto-l-(4-niLrobenzyloxykarbonyl)-2-[(3S)-3-[f4- d i ( 4 n i trobenzy1oxykarbony1)guanidinobenzoy1]ami no]pyrro1idin-1-ylkarbony 1 1pyrro1 idin ( 1 ) (2S,4S) - 4 - ( 4 -methoxybenzyl)thio-l-(4-nitrobenzy1oxykarbony1) - 2-[ ( 3S)- 3-[[4 d i(4 -n j trobenzy1oxykarbony1)guan i d i nobenzoy1 lamino 1pyrro1 idi η - 1 - y1 karbonyl)pyrro1 i d i n

Do roztoku z ( 2S, 4S)- 4-( 4-methoxybenzy1)thi o - 1-( 4-nitrobenzy1oxykarbony 1J -L- pro 1 i nu (0,62 g), 4 -dimethy1aminopyridi nu (0,42 g) a (3S)-3-tl4-di(4-nitrobenzyloxykarbony1)guan i dinobenzoy11am inol pyrro1 idin-hydroch1oridu (0,75 g) v bezvodém N, N-dimethy1formamidu (35 ml) byl dodán 1 ethy1 - 3-(3-di methy1aminopropy1)karbodl imid· hyilruclilurid (0,32 g) a 1 -hydroxybenzotriazo1 (0,22 g) a výsledná směs byla ponechána odstát přes noc při teplotě 0 °C. Do reakční směsi byl dodán ethylacetát. Výsledná směs byla promyta postupně vodou a nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a následně zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku, Ebytek byl čištěn si 1 ikage1ovou sloupcovou chromatografií (ethylacetát:methanol>, čímž bylo získáno 0,77 g cílové sloučeniny ve formě amorfní látky.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm'^1: 3396, 1729.

1713, 1655, 1609, 1522, 1439, 1346.

Nuk 1eárn í	magnetické rezonanční	spektrum	(270 MHz. CDC1	3) <5	ppm
1,53-2,62	( 7H,		m), 3,00-4,25	(11H, m)	, 4,36-4,52	( 1H.	m)
4,62-5,43	( 6H,		m), 6,75-7,00	( 2H, m),	7,08-7,60 (	10H,	m)
7,62-8,36	( 8H,	m)	, 9, 12-9, 70 ( 211, a) .
(2) Í2S	4S)	4	merkapto 1(4	n 1 trobenzy1oxykarbony1)- 2	: - [ ( 3S) 3

[í 4 d i(4 - π itrobenzyloxykarbonyl )guanid i nobenzoy11ami no Ipyrro1 idin-1-ylkarbony 1 ]pyrro1 idin • * která byla získána v kroku (1), po kapkách dodána kyselina

75

Do směsi ze sloučeniny (1,05 g) a an i so1u (1,11 ml) by1 a

t.r, flunrnnd.nvá (9,90 ml) a kyselina tr i f I ucromethansu1 fonová (0,18 ml) při ochlazováni ledem. Reakční směs byla následně upravena podobným 2púsobem popsaným v odkazu 18-(2), čímž bylo získáno 0,91 g cílové sloučeniny ve formě žlutého prášku. Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm ^1: 3330, 1762,

1703, 1667, 1609, 1586, 1524.

Nuk 1eárn1	magnet ické	rezonančn1
1,89-2.81	( 4H,	ffi) ,	3,27-4.11
5, 05- 5, 40	( 6H,	m) ,	7,27-7,66
9, 65 - 10,00	(2H,	fll) ,

spektrum	( 400 MHz, CDC1₃) <5	ppm
( 7H, m)	4.40-4,70	( 2H,	m)
( 1011, m)	, 7.92-8,29	( 8H,	m)

Odkaz 25 (2S, 4S)-21(3S) 3-[(2S)-2-12,3di(4-nitrobenzy1oxykarbony1)guan i di no] 2-methylacety1amino]pyrroli d i η - 1 y1 karbony114-merkapto-l-(4 nitrobenzy1oxykarbony1)pyrro1idin ( 1 ) (3S) - 3-1(2S) 2 [2.3-di(4-n itrobenzy1oxykarbony1)guanídinol- 2-methy1acety1ami no]- 1 pyrrolidi nkarboxy1át

Do roztoku z t-buty] (3S)-3-H2S)-2-ainino-2 methylacetylaminol-1pyrro1 idinkarboxy1átu (713 mg) v bezvodém tetrahydrofuranu (15 ml) byl dodán roztok z 4-nitrobenzyl-f(4-nitrobenzyloxy)karbony1 imi no-pyrazo1 - 1 -y1methy11karbamátu (1,18 g) v tetrahydrofuranu (15 ml). Výsledná směs byla následně upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 16(1), čímž bylo získáno 1,62 g cílové sloučeniny ve f ě amorfní látky.

Nuk 1eárn í	magnet í cké
1,38-1,50	(12H, m)
3,12-3,30	(IH, b),
4. 33 - 4,46	(IH, m) , 4
6,506,75	(IH. b),
(IH, d, J=	=6,6 Hz), 1

1,60-1,87	(IH, m)
3,30-3,50	(2H, b)
48-4,63 (IH,	m). 5.21
7,48-7.61 (4íi	[, m) , 8
, 67 ( 1H, s) .

rezonanční spektrum (

270	MHz, CDCla	) Λ	ppm :
2.	02-2,20 (	IH,	m) ,
3,	53-3,65 (	IH,	m) ,
( 2H,	s) . 5,30	( 2H,	s) ,
18-8	5 29 (4H,	m) ,	8,73

(2) (3S)- 3 -í(2S)-2-12,3-di(4-nitrobenzy1oxykarbony1)guanid i no 1 2 methylacety 1ami no 1pyrro1idi n-tr i f1uoroacetál

Do roztoku ze sloučeniny (1,59 g), která byla získána v kroku

- 176 (1), v bezvodém dichIoromethanu (6 ml) byla po kapkách dodána kyselina t.r i f 1 uorooctová (3 ml) při ochlazování ledem. Reakční směs byla následně upravena pnHnhným způsobem popsán; kuj V 16-(2), čímž byla získána cílová sloučenina. Získaná látka byla uchována pro použiti v následných reakcích bez oddělení.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm¹: 1750, 1673,

1623, 1611, 1557, 1525, 1433, 1416, 1381.

Nuk 1eárn í 1,47 (3H,

4, 52-4.72 3 = 7,3 Hz), (1H, b), 9 magnetické rezonanční spektrum d, 3 = 6,9 H2) , 2,03-2,43 ( 2H (2H. m) , 5. 25 (2H, s) , 5,33

7,56 (2H, d, 3 = 7,3 Hz), 8,16 ,40-9,58 ( 1 Η, b) .

( 270

m) , ( 2H,

8,34

MHz, CDCI3) <5 ppm: 3, 18-3,60 (4H, m) , 3), 7,53 (2H, d, (5H, m) , 8,93-9,10 (3) (2S,4S) 2-[(3S) 3 -[(2S)-2-[2,3-di(4-ni trobenzy1oxykarbony1)guan id i no]- 2 - methy1acety1am1 no]pyrro1idin-1-ylkarbony1]- 4-(4met, hoxybenzy 1) thiol-(4-ni trobenzy 1 oxykarbony 1 ) pyrro 1 i d i n

Do roztoku z (2S,4S)-4-(4-methoxybenzy1)th1 o 1-( 4-π itrobenzy1oxykarbony 1)-L-proli nu (1,13 g) v bezvodém acetonitrilu (10 ml) byl dodán Ν, N' - karbony 1d1 imidazo1 (430 mg), následovalo promíchávání při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Do reakční směsi byl dodán N,N di isopropy1ethy1amin (0,42 ml) a roztok ze sloučeniny (2,26 g), která byla získána v kroku (2), v bezvodém tetrahydrofuranu (15 ml). Reakční směs byla následně upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 16-(3), čímž byla získána cílová sloučenina (2,06 g) ve formě amorfní látky.

Infračervené	absorpčn1	spektrum	( KBr)	vmax cm ¹	: 3324,	1737,
1709, 1645, 1623, 1610,	1547, 1522	, 1436.
Nuk 1eárn í	magnetické rezonanční spektrum	(400 MHz,	CDCI3) 5	ppm :
1,36 ( 3H,	d.	3=7.0 Hz)	, 1,65- 2,	18 (2H,	m), 2,32-	2,50	( 1H	, m) ,
3,00 -8,21	( 1H	m) , 3,	26-3,55	( 311, m)	, 3,65- 4,	04	( 3H,	m) ,
4, 04-4, 25	( 3H	. m), 4,	98 5,34	(8H, m)	6,82-6,	90	( 2H,	m) ,
7,00-7,10	( 1H	, m) , 7,	17-7,30	( 2H, m)	, 7,37-7,	58	(6H,	m) ,
8.08 8,28	( 6H,	m) , 9,00	(1H, d, J =	6,8 Hz),	11,64 (1H	í, s)

(4) (2S,4S)- 2 -l(3S) - 3 -((2S)-2-[2,3-di(4-nitrobenzy1oxykarbony1)guan i d i no]- 2-methylace ty1am i no1pyrro1idin-1-ylkarbonyl]- 4-merkapto - 1 - ( 4 n i trobenzy1oxykarbony1)pyrrol idin

Do směsi ze sloučeniny (2,01 g). která byla získána v kroku (3).

fr · * ·

177 a ani sólu (2,21 ml) byla po kapkách dodána kyselina Lrifluorooctová (7,85 ml) a kyselina trif1uoromethansu1fonová (358 μΐ) při ochlazování ledem. Reakční směs byla následně upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 16-(4), čímž bylo získáno 1,71 g cílové sloučeniny ve torně amorfní látky.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm ¹ : 3320, 1737,

1710, 1644, 1624, 1609, 1547, 1522.

Nuk 1eárn í	magnet 1cké	rezonanční	spektrum		( 400	MHz, CDCI3) <5	ppm
1 ,	37 ( 3H,	d,	0 = 6,8	Hz), 1,65	1,98 (2H		m) .	2, 00 - 2,20 (2H,	m)
2,	56-2,75	( 2H,	m) ,	3,17-3,59	( 4H,	m)	3,	65-4,20 (3H,	m)
4,	35-4,65	( 3H,	m) ,	5,00-5.37	( 6H,	m)	7,	00-7,13 (IH,	m)
7,	37-7,60	( 6H,	m) .	8,10-8,30	(6H, m),	8	, 99	( IH, d, 0 = 6.7	Hz)
1 1	,64 ( IH.	s) .

Odkaz 26 ( 2S, 4S) - 2 - l 3 - [ ( 2S) - 2-f2,3-di(4-m trobenzy I oxykarbony 1 ) guan i d i no ] - 2 - tne thy 1 acety 1 am i no] azet idin 1 - y 1 karbony 1 3 - 4- merkapto - 1 - ( 4-nitro benzyIoxykarbony1)pyrro1 i di n ( 1) t-butyl- 3 -t(2S) -2-ř2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbony1)guanidi no 1 - 2-methy 1 acety 1 atn i noJ 1 azetidinkarboxy1át

Do roztoku z f-butyl - 3 i (25) -2-amino-2-methylacetylaminol- 1 -azetidinkarboxy1átu (557 mg) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml) byl dodán roztok z 4-nitrobenzyl-í(4 nitrobenzy1oxy)karbony1 ími no-pyrazo1 - 1 -y1methy1]karbamátu (974 mg) v tetrahydrofuranu (20 ml). Reakční směs byla následně upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 16-(1), čímž bylo získáno 1,32 g cílové sloučeniny ve formě amorfní látky.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) <5 ppm: 1,43 (9H, s), 1,45 (3H, d, 0=7,0 Hz), 3,65-3,78 (2H. m),

4,12-4,30 (2H, m) , 4,50-4,66 (2H, m) , 5,19, 5,24 (každé IH, d,

0=13,5 Hz), 5,29 (2H, s), 7,10 (IH, d, 0 = 7,1 Hz), 7,54 (4H, d. 0 = 8.4 Hz), 8.19-8,28 (4H, m) , 8,69 ( IH, d, J = 6,6 Hz), 11,64 ( IH,

S) .

(2) 3 -f(2S) -212,3-di< 4 nitrobenzyloxykarbony1)guan1d1 no] - 2 methy1acetylaminolazetidin-trif1uoroacetát * « « • * · · · · · ♦ · < * · · · * • · « · · · » * * · · · · ·

Do ( 1 ) se 1

- 178 roztoku ze sloučeniny ( 1,27 g) . v bezvodém díchioromethanu (6 ml) na t p i f 1 : :Qr’nQ/_’t_ Ο’Ά (3 3 1 ) př i Chl která byla < —» •^Λ v t_l| i byla získána v kroku po kapkách dodána kyi 1 CVJC4B , OiHCZJ byla následně upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 16-(2), čímž byla získána cílová sloučenina. Získaná látka byla uchována pro použiti v následným reakcích bez odděleni.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm'¹' 3212, 1752,

1674, 1622, 1611, 1559, 1525, 1434.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, DMSO dr,) A

ppm^: 1,34	(3H. d. 3 = 6,9	Hz) , 3,84-4,22	( 4H,	m) ,	4, 48-4, 68	( 2H,
m), 5,18,	5,24 (každé IH,	d, 3=13,9 Hz)	, 5, 38	( 2H,	s) , 7,62	< 2H,
d, 3 = 8, 7	Hz) , 7,70 (2H,	d. 3 = 8, 7 Hz) ,	8,24	( 2H,	d, 3=5,5	Hz) ,
8,27 (2H,	d, J-5,5 Hz),	8,65-8,87 <211,	b, ) ,	8,93	(IH, d. ,	3 = 6. 7

(3) (2S,4S)- 2- [ 3 -(2S) 2-[2,3-di(4-nitrobenzy1oxykarbony1)guan i d i no1- 2-me thy í ace ty 1ami noJ aze 11d i η - 1 -y1 karbony1]- 4-(4-methoxybenzy1) thío-l-(4-nitrobenzy1oxykarbony1)pyrrolidin

Do roztoku z ( 2.S, 4S) - 4-( 4-me thoxybenzy 1 ) th i o- 1 -( 4-n i trobenzy 1 oxykarbony 1 )-I, - pro 1 i nu (924 mg) v bezvodém acetonitrilu (15 ml) byl dodán N,N‘ karbony1di imidazol (352 mg), směs byla promíchávána při pokojové teplotě 1 hodinu. Do reakční směsi byl dodán N , N - d i i sopropy 1 ethy 1 am i n (343 ji 1 ) a roztok ze sloučeniny (1,76 g), která byla získána v kroku (2), v bezvodém tetrahydrofuranu (15 ml). Výsledná směs byla upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 16-(3), čímž byla získána cílová sloučenina (1,64 g) ve formě amorfní látky.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm ' ¹ ' 3319, 1737,

1708, 1644, 1623, 1610, 1522, 1434.

Nuk 1 eárn í	magnet i cké	rezonanční	spektr	um	(400 MHz, CDC13) A	ppm
1,44 ( 3H,	d,	3=6,9	Hz), 1,85	- 2,03 (	IH.	m), 2,30-2,	50 ( 1H,	m)
3, 00-3, 15	( 111,	m) ,	3,23-3,37	( IH,	ra)	3,66-4,75	( 13H,	m)
4, 98-5.36	( 6H,	m) ,	6.85 (2H.	d. 3 = 8	. 6	Hz), 7,28-7,	58 Í9H,	m)
8,63-8,80	( 6H,	m) , 8,	77 ( IH, d,	3 = 6, 7	Hz)	, 11,66 (IH.	s) .

(4) ( 23, 4S) - 2 -[3 - [(29) - 2- [ 2, 3 d i ( 4 - n i trobenzy 1 oxykarboňyl) guan i di no 1-2-methylace ty1ami no]azet i di η- 1 -y1 karbony1 ]-4-merkapto-1 -(4 -nitrobenzy1oxykarbony1)pyrro1idin • i • · 4 • · » ·

Do 9BĚsi ze sloučeniny (1,62 g), která byla 2Ískána v kroku (3), a ani sólu (1,81 ml) byla po kapkách dodána kyselina trífluoro octová <6,42 mi) a kyselina tri 1luoronethansulfonová (292 ni) při ochlazováni ledem. Reakční směs byla následně upravena Dodohným způsobem popsaným v odkazu 16 (4). čímž bylo získáno 1,35 g cílové sloučeniny ve formě amorfní látky

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm'^1: 3321, 1737,

1708, 1645, 1623, 1548, 1522.

Nuk 1eárn1	magne 11cké	rezonančn1	spektrum	< 400 MHz,	CDC13) Ó	ppm
1,45 (3H,	d. J = 7,0	Hz), 1,88	-2,10 (2H,	m) , 2,46-	2,73 ( ÍH,	m) ,
3. 18-3,50	(2H, m) ,	3,75-4,81	(8H, m).	5,02 - 5,40	(6H, m),	7, 39
(ÍH, d, J	= 7,6 Hz),	7,43-7,60	(6H, ra),	8,10-8,30	(6H, m) .	8,77

(1H, d, J-6, 8 Hz), 11,66 (ÍH, s).

Odkaz 27 (28,4S)- 2-[(3S) - 3-[(2R)-2-[2,3di(4-nitrobenzyloxykarbony1)guan i d i no]- 2 -methy1acety1am i no]pyrro1 id i η - 1 -y1 karbony 1]- 4-merkapto 1 (4 -nitrobenzy1oxykarbony1)pyrro1 i d i n (1) t-butyl-(3S) - 3-í(2R)-2(2.3-di(4-nitrobenzy1oxykarbony1)guan i d no]-2 me thy1aceLy1ami no] 1 -pyrrolidinkarboxy1át

Do roztoku z t-butyl-(3S)-3-1(2R) 2-ami no-2-methy1acety 1ami no] - 1-pyrro1 idinkarboxy1átu (448 mg) v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) byl dodán 4-nitrobenzyl-[(4-nitrobenzyloxy)karbonylimino-pyrazo1 - 1 -y1methy1J-karbamát (776 mg) při ochlazování ledem. Výsledná směs byla upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 16-(1), čí mž byla získána cílová sloučeni na ( 1,096 g) ve formě amorfní látky.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm'¹; 3316, 1739,

1693, 1645, 1623, 1548, 1524.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) <5 ppm 1,45 (12H, s) , 1,73-1,88 (1H, m) , 2,07-2,21 (1H, m) , 3,05-3,25 (ÍH, b) , 3,32-3,50 (2H, b) , 3,55-3.66 (ÍH, ra) , 4,36-4,47 (ÍH, m) , 4,52-4,64 (ÍH, m) , 6,70 (ÍH, d. J-7,2 Hz), 7,55 (4H, d, J-8,8 Hz), 8,22 (2H, d, J-7,3 Hz), 8,25 (2H, d, J-7, 3 Hz), 8,72 (ÍH, d,

J = 5.6 Hz), 11.65 (1H. s) ·««· · · · ···* • ta » t ♦ A A * »M t «

A * * « « · * * A · • A · · A· · · · · ♦

180 (2) (3S) - 3 - { (2R)-2-Í2,3-di(4-nitrobenzy1oxykarbony1)guanidí no]-2-methyl .acety lam i no] pyrrol i din-trifI uoroacetát

Do roztoku ze sloučeniny (1,087 g). která byla získána V kroku (1), v bezvodém dich1oromethanu (5 ml) byla po kapkách dodána kyselina trif1uorooctová (2 ml) při ochlazování ledem. Výsledná směs byla upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 16-(2), čímž byla získána cílová sloučenina. Získaná látka byla uchována pro použití v následných reakcích bez oddělení.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm ¹ ' 3290, 1739,

1674, 1645, 1625, 1555, 1524.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3 + DzO) Ó ppm·- 1,44 Í3H, d, J = 6, 8 Hz), 1,88-2,39 (2H, m) , 3,20-3,55 (4H, m) , 4,47 4,68 (2H, m) , 5,13-5,33 (4H, m) , 7,25 (2H, d, J = 5,2 Hz), 7,55 (2H, d. J = 5,2 Hz), 8,18 (2H, d, 3 = 8,8 Hz), 8,23 (2H, d, = 8.8 Hz) .

(3) (2S,4S)- 2-[(3S)- 3- I(2R)-2-[2,3-di(4-nitrobenzy1oxykarbony11 guanidino]-2-methylacetylamino]pyrroli din-1-ylkarbonyl1-4-(4raethoxybenzy1)thío-l-(4-nitrobenzy1oxykarbony1)pyrro1 i di n

Do roztoku z (2S,4S)- 4-(4-methoxybenzy1)thio 1 ( 4-nitrobenzy1oxykarbony 1)-L-pro 11 nu (737 mg) v bezvodém acetonitrilu (20 ml) byl dodán N,Nkarbony1di1m1dazo1 (281 mg), následovalo promíchávání při pokojové teplotě 1 hodinu. Do reakční směsi byl dodán N,N-diisopropy1ethy1amin (0,75 ml) a roztok ze sloučeniny (1,157 g). která byla získána v kroku (2), v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml). Výsledná směs byla upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 16-(3), čímž byla získána cílová sloučenina (1,394 g) ve formě amorfní látky

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm’^1: 3326, 1737, 1709, 1645, 1623, 1610, 1522.

Nuk 1eárn f	magnet i cké	rezonančn í	spektrum	(270 MHz, CDCI3) <5	ppm
1,40 (3H,	d,	3 = 6,9	Hz), 1,93-	2,20 (2H,	m) , 2,30-2,46 ( 1H,	m)
2,94-3, 55	(5H,	m) ,	3, 60-3, 90	(8H, m)	4,20 4,60 (3H,	ra)
4,92-5,33	( 6H,	m) ,	6,77-6,90	( 2H, m)	7,15-7,60 (8H.	m)
8,07-8,28	( 6H,	m)

fl « · · • 9

181 (4) (2S, 4S) -4-merkapLo-1 -(4-ni trobenzy1oxykarbony1) - 2 -[(3S) - 3-t ( 2R)-2-[2.3-di(4-nitrobenzyloxykarbony1) guan i d i no 1 - 2-methy1 / 1 KdI JJUll/ 1 jpyiTUl íuin

Do směsi 2e sloučeniny (1,381 g), která byla získána v kroku ( 3) , a an1so1u (1,5 ml) by1 a po kapkách dodána kyše lina tr i f1uorooctová (4,9 ml) a kyselina trif1uoromethansu 1fonová (0,27 ml) při ochlazování ledem. Reakční směs byla následně upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 16-(4), čímž byla získána c11ová s1oučen i na (1,216 g) ve formě amor fη í látky.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm ¹ ' 3321. 1736,

1710. 1645. 1624. 1609. 1547. 1522.

Nukleární	magnet i cké	rezonanční
1,36-1,48	( 3H, m) ,	1,83-2,27
3,10-3,57	( 5H. m) ,	3,77 3,96
4, 30-4, 62	(3H, m) ,	4,98-5,33
8,10-8,28	( 6H, m) .
Odkaz 28
(2S,4S)-2-	[3-í(2R)-2-	Γ2,3-di(4-

spektrum	(270	MH2, CDCI3) á	ppm
( 2H,	m)	2,	57-2,72	( 1H,	m)
( 2H,	m)	4,	00-4,17	( 1H,	m)
( ÓH,	m)	7,	38-7,60	( 6H,	m)

- 2 -methy1ace ty 1ami no]azet i d i η - 1 benzy1oxykarbony1)pyrro1idin i trobenzy1oxykarbony1)guan i di no]y1 karbony 1]- 4-merkapto- 1 (4-ni tro ( 1) t - butyl - 3-K2R) -2-[2,3-di(4-ni trobenzy 1 oxy karbony 1) guan idi no] - 2-methy1acety1am i no]azet idin-1 -y1karbonyl]- 4-merkapto-l-(4-nitro benzy1oxykarbony1)pyrro1idin

Do roztoku z t butyl 3 [(2R)-2-amino-2-methylacetylamino]1 azetidinkarboxy1átu (443 mg) v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) byl dodán 4-nitrobenzy1-[( 4-nitrobenzy1oxy)karbony 1 ímino-pyrazo1 1 -y1methy1]karbamát (829 mg) při ochlazováni ledem.

Výsledná směs byla následně upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 16-(1), čímž byla získána cílová sloučenina (0,860 g) ve formě amorfní substance.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) á ppm^:

3,67 3, 78 ( 2H,

5,19, 5,25 (každé 1H, d, 3=13,5 (2H. s), 7,08 ( 1H. d. 3 = 7,3 Hz), 7,54 (4H, d. J=8,6

3=5,4 Hz), 8,69 (1H

1,30-1,50 (12H, m)

4, 50 4, 67 ( 2H, m) ,

m)

4, 18 4, 30 (211. m) ,

Hz), 5,29 Hz). 8,23

3=5,4 Hz)

8,26 (2H. d.

d. 3 = 7,1 v 0 • ••0 · · * · · 0 0 · * * a 0 0· «·· «

0 0 0 000 000 00 00 00 0 * * ·*

182

Hz), 11,64 (1H, s) f A l -ť - Γ ( 2^1 - 2 - f 2 3 d i ( ~ ni L rob θ γϊ “V * c x y R 31· tíon y acetylam i nolazeti d i π -tr i f1uoroacetát r v i ty l

Do roztoku ze sloučeniny (846 mg), která byla získána v kroku (1), v bezvodém dichloromethanu (10 ml) byla po kapkách dodána kyselina trif1uorooctová (3 ml) při ochlazováni ledem. Reakční směs byla následně upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 16-(2), čímž byla získána cílová sloučenina. Získaná látka byla uchována pro použití v následných reakcích bez oddělení.

Infračervené absorpční spektrum (kapalinná vrstva) vmax cm ^{1 :}3213, 1758, 1677, 1610, 1600, 1560, 1526.

Nuk 1eárn í	magnetické rezonanční	spektrum ( 270	MHz, DMSO-de) A
ppm ' 1,33	(3H, d, >6,9 Hz)	, 3,	70-4,80 (6H, 0)	, 5,20 ( 2H. s) ,
5,38 <2H,	s) , 7, 62 (2H, d,	3=8,	7 Hz), 7,70 (2H	. d, 3 = 8,7 Hz) ,
8,20-8,31	(4H, m). 8,60 8,85	( 2H,	b) . 8,92 ( 1 H, d	. 3 = 6,6 Hz) .

(3) (2S,4S)- 2-l3 [(2S) -212,3-di(4-nitrobenzy1oxykarbony1)guan i * d i no 1 - 2 - methy 1 acet-y 1 am i no 1 azet i d i η - 1 y 1 karhony 11-4-(4- ne thoxybenzy I)thio- 1 -(4-n itrobenzyloxykarbonyl)pyrro1 idin nás 1edova1 o Do reakční

Do roztoku z (2S,4Ξ)- 4 (4 methoxybenzy1)thi o 1 ( 4 nitro benzy1oxykarbony1) L-pro 1 i nu (585 mg) v bezvodém acetonitrilu (10 ml) byl dodán N,N‘ karbony1diimidazo1 (223 mg), promíchávání při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny směsi byl dodán N,N-di isopropy1ethy1amin (0,57 ml) a roztok ze sloučeniny (1,26 g), která byla získána v kroku (2), v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml) Výsledná směs byla upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 16-(3), čímž byla získána cílová sloučenina (1,047 g) ve formě amorfní látky.

Infračervené absorpční spektrum (KBr)

1708, 1645, 1623, 1610, 1522, 1436, 1406.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CPCI3) A ppm^:3 = 6,9 Hz), 1,90-2,10 (1H,

3,22-3,40 (1H, ro)

d. 0 = 8,7 vmax cm

3322, 1736.

1,44 ( 3H

2.95- 3, 17

4.95- 5,38 7,55 ( 1H, d, (1H, m) (8H, m).

6,86 (2H.

ro)

2,26-2,42 (1H, m) ,

3, 63- 4, 80 ( 1 1H,

Hz), 7,15-7,63 (8H. m), d, >7,8 Hz), 8,10-8,35 (6H, m), 8,72 (1H,

d) , >6,8

Hz), 11,65 (1H, s) • A » A · • AAA • A · A • A A · • · A A

183 (4) ( 2S.4S) - 2-(3 -í(2S)-2-[2,3-di(4-ní trobenzy1oxykarbony1)guan i d i no 1 - 2 -methy1 -ace ty1am i nolazet i di η - 1 -y1 karbony11 - 4 merkapto 1(4

Do směsi ze sloučeniny (1,032 g) , která byla získána v kroku (3), a ani solu (1,2 ml) byla po kapkách dodána kyše 1 i na trif 1 uo rooctová (3,7 ml) a kyselina Ir ifIuoromethansulfonová (0,2 ml) při ochlazování ledem. Reakční směs byla následně upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 16(4), čímž byla získána cílová sloučenina (902 mg) ve formě amorfní látky.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm¹: 3323, 1736.

1709, 1645, 1623, 1522, 1496, 1434.

Nuk 1eárn i	magnet i cké	rezonančn1	spektrum	( 270	MHz, CDC1 j) <5	ppm
1,45 (3H,	d, J = 7. 1	Hz), 1,88-	2,	17 ( IH,	m) ,	2,46-2,68 (IH,	m)
3, 10-3,60	(2H, m),	3,70-4,85		(8H, m)	5,	00-5.47 (6H,	m)
7, 34-7,63	(6H, m) .	7, 76 ( IH,	d,	3 = 8,8	Hz) ,	8,10-8,40 (6H,	m)

8,72 ( IH, d, 3 = 6, 4 Hz)

11,65 (IH, s)

Odkaz 29 (2S,4S)- 2 -((3S) 3(2(1-methyl-2,3-di(4-nitrobenzy1oxykarbony1)guan í d i no]acety lamino]pyrroli d i n* 1 y1 karbony11 - 4 merkapto- 1 -(4-n i trobenzy1oxykarbony1)pyrro1idin (1) L-butyl-(3S)-3-(2-(1-methyl-2,3-di(4-nitrobenzy1oxykarbony1)guanidi no 1acety1ami no 1 - 1 pyrrol idinkarboxy1át

Do roztoku z t-buty1 -(3S)- 3-[2-methy1aminoacety1ami no]1 pyrro) i d i nkarboxy 1 átu (669 mg) v bezvodém tetrahydrofuranu (15 ml) byl dodán 4 nitrobenzy1 - i(4 nitrobenzy1oxy)karbony1 imi no imidazol- 1 -yImethy1]karbamát (1,11 g) pří ochlazování ledem Výsledná směs byla upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 16-(1), čímž byla získána cílová sloučenina (1,50 g) ve formě amorfní látky.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm^-1: 3305, 1759,

1691, 1609, 1523, 1453, 1406, 1367.

Nuk 1eárn1	magne ti cké	rezonančn1	spektrum	( 270	MHz.	CDC1 □	) <5 ppm :
1,45 (9H,	s), 1,70-1,	88 (IH,	m)	, 2,02-2,	33 (IH,	m) ,	3,09	( 3H.	s) ,
3, 15-3, 28	(IH, m),	3. 32 . ·:,	50	( 2H, m) ,	3,53-3	70	( IH,	m) .	4,28
(2H, s),	4. 37 - 4.50	< 1 H. m )		5.27 (4H,	s) , 7	'. 30-7, 47	( IH,	b) ,

• «

- 1 84 7.56 (4H, d, J = 8.6 Hz), 8,24 (4H, d, J-8,6 Hz) i2 Li aethy1-2,3-úiimniÍrubenzyioxykarbonyi>guanidino]acety 1ami no]pyrro1 i d i n-trif1uoroacetát

Do roztoku ze sloučeniny (1,48 g), která vyla získána v kroku (1), v bezvodém dich1oromethanu <8 ml) byla po kapkách dodána kyše 1 i na trif1uorooctová (4 ml) při ochlazování leden. Reakční směs byla následně upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 16-(2), čímž byla získána cílová sloučenina Získaná látka byla uchována pro použití v následných reakcích bez oddělení.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm’¹: 3212, 1777,

1672, 1609, 1524, 1454, 1436.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, DMSO-ds) 6 ppm: 1,77-1,95 (ÍH,

4,05, 4,12 (každé ( 4H, s) , 7, 59 ( 4H,

m), 2,05-2,23 (ÍH,

ÍH, d, 3 = 16,5 Hz) , d, J=9,2 Hz), 8,17

m). 2,93-3,50 (7H, m),

4,23-4,40 (ÍH, m) , 5,16 (4H, d, 3=9,2 Hz), 8,38 (ÍH, d, J=6,6 Hz), 8,70-9,00 (2H, b) (3) (2S,4S) -4-(4-methoxybenzy1)thío-2-[(33) 3 - í 2 -í1 -methy1-2,3

-di(4-n i trobenzy1oxykarbonyl)guan i di no]acetylamino]pyrro1 i di η-1 y1 karbony11 - 1 -(4-nitrohenzy1oxykarbonyl)pyrro1 i d i n

Do roztoku z (2S,4S) 4-(4-methoxybenzyl)thi o-1-(4-nitrobenzy1oxykarbony 1 ) L-pro 1 i nu ( 1,05 g) v bezvodém acetonitrilu (10 ml) byl dodán Ν,N' - karbony 1di imidazo1 (401 při pokojové teplotě. Do Ν, N-di isopropy1ethy1aain (392 pil) mg), následovalo promícháváni reakční směsi byl dodán a roztok ze sloučeniny (2,02

g). která byla získána v kroku (2) v bezvodém tetrahydrofuranu (15 ml). Výsledná směs byla upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 16-(3), čimž byla zí skána c í 1ová s1oučen i na (1,69 g) ve formě amorfní látky.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm'¹: 3393, 3339, 1756, 1705, 1687, 1656, 1609, 1521, 1441.

Nuk 1eárn í	magne t i cké	rezonanční spektrum	(400 MHz, CDC1	3) <5	ppm -
1 ,	60-2,00	(2H, a).	2,03 - 2,25	( ÍH,	m)	, 2,40-2,52	( ÍH,	m) ,
Q	97 - 4,08	(15H. m)	4,23 4,57	( 4H,	m)	4,90-5,38	< 6H,	m) ,
6,	80 - 6,92	( 2H , a) ,	7,10-7,70 (9H,	m) ,	8,	08-8,31 (6H,	m) ,	10. 85

1H, b) • * » w - · « * * « ·· ··

85 (4) ( 2S.4S) -4-merkapto-2 [(3S)-3-f2-[1-methyl-2.3-di(4-ni trobenzy 1oxykarbonyI)guani dino1acety 1amino]pyrrolidin-1-ylkarbony1]

Do směsi ze sloučeniny (1,66 g) , která byla získána v kroku (3), a anisolu (1,83 ml) byla po kapkách dodána kyselina trifluorooctová (6,49 ml) a kyselina trif1uoromethansu1fonová (290 ul) při Reakční směs byla upravena podobným způsobem čímž byla získána cílová sloučenina ochlazováni ledem, popsaným v odkazu

16-<4) (1,34 g) ve formě amorfní látky.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm^-11705, 1687, 1653, 1608, 1521, 1441.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3) 6 ppm^:( 3H, m), 2,58-2,75 (IH, m)

3327, 1756,

1,75-2,27 4,94-5,38 (6H,

3,05-4,55 (15H,

m) ,

m) , 7,37-7,62 (7H, m) , 8,10 8,33 (6H, m) , 10,34 (IH, d, J=17,8 Hz).

Odkaz 30 (2S,4S)-2-[3-[2-(2, 3 d i(4-n itrobenzy1oxykarbony1)1-methy1guan i d i no]acety 1am i no1azet idin-1 -y1 karbony11-4-merkapto-1 -(4-n i trobenzyl oxykarbony1)pyrro1 i d i n (1) tbutyl-[3-I2-[2,3-di(4-nitrobenzy1oxykarbony1)-1 -methy1guan1 di no]acetylam i no]-1 azet idinkarboxylát

Do roztoku z t-buty1 - 3-l2-methy1aminoacety1ami no]- 1 -aze11dinkarboxylátu (670 mg) v bezvodém tetrahydrofuranu (15 ml) byl dodán 4-ni trobenzy1 - [ ( 4- n i trobenzy1oxy)karbony 1 i mi no-pyrazo11 y1methy11karbamát (1,07 g) při ochlazování ledem. Výsledná směs byla upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 16-(1), čímž byla získána cílová sloučenina (1,22 g) ve formě amorfní látky. Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm¹: 3212, 1758,

1702, 1661, 1609, 1563, 1524.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) <5 ppm^:1,44 (9H, s), 3,11 ( 3H, s) , 3,70-3,80 (2H, m)

4,50 4,66 (lil, m) , 5,27 (2H, s) , 7,56 (4H,

4, 20-4, 34 ( 4H, d, 3=8,6 Hz),

m) ,

7, 77 (IH, d, 3 = 6,5 Hz), 8,25 (4H, d, J = 8,b Hz). 10,32-10,47 (IH, b) • » · » <

• · a ·· ♦ ·

186 (2) 3-[2-í2.3-di(4-nitrobenzyloxykarbony1) -1 -eethylguanid i no]acety1am i no]azet id in-tri f1uoroace tát

Do roztoku ze sloučeniny (1,22 g) , která byla získána v kroku (1), v bezvodém dichloromethanu (12 ml) byla po kapkách dodána kyselina trif1uorooctová (6 ml) při ochlazování ledem. Reakční směs byla upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 16-(2), čímž byla získána cílová sloučenina. Získaná látka byla uchována pro použití v následných reakcích bez oddělení.

spektrum (KBr) vmax cm^1: 3215, 1777,

1524, 1454, 1435, 1377, 1351.

magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, DMSO-dfo) á 3,83 4,01 (211, m) , 4,03-4,18 Í4H, m) , d, J=8.7 Hz), 8,15

Infračervené absorpční 1676. 1609,

Nukleárn1 ppm^: 3,03 (3H, s) ,

4,52-4,70 ( 1H, m) , 5,14 (4H, s) , 7,56 (411, (4H, d, J=8,7 Hz), 8,56-8,82 ( 3H, m) .

(3) (2S,4S)-4-(4 - methoxybenzy1>thio-l-(4-nítrobenzy1oxykarbony1)-2-[3-[2-[2,3-di(4-nítrobenzy1oxykarbony1)- 1 -methy1guanidino]ace ty1ami no]aze tidin-l-ylkarbony1)pyrro1 id i n

Do roztoku z (2S,4S)-4(4-methoxybenzyl)thio-l-(4-nitrobenzyloxykarbony1) -L pro 1 i nu (888 mg) v bezvodém acetonitrilu (15 ml) byl dodán N, N’ karbony 1di imidazo1 (337 mg), následovalo promíchávání při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Do reakční směsi byl dodán N,N-diisopropylethylamin (330 yl) a roztok ze sloučeniny (1,69 g), která byla získána v kroku (2), v bezvodém tetrahydro furanu (16 ml). Výsledná směs byla upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 16-(3), čímž byla 2lskána cílová sloučenina (1,59 g) ve formě amorfni látky.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm ^1: 3306, 1758,

1705, 1667, 1609, 1521, 1443, 1404.

Nuk 1eárn í	magnet i cké	rezonančn f	spektrum		< 400	MHz,	CDC1	3 ) <5	ppm
1,86-2,03	(1H, m),	2,32-2,53	( IH,	m)	3,	00-3,	17	( 4H,	m)
3,22-3.37	( III. m) ,	3.67-4,47	( 13H,	m)	4,	55-4,	76	( IH,	m)
4,95-5,38	(6H, m).	6,80-6,90	( 2H,	m)	, 7,	10-7,	60	( 8H,	m)
8. 12-8,31	( 6H, m) .

( 4) ( 2S, 4S) - 2-[3-[2-[2,3-d i(4 -nitrobenzyloxykarbony1) 1 methy1 guanidi no]acety1am i no]azetidin 1 -y1 karbony1]- 4-merkapto- 1 - ( 4 nitrobenzyloxykarbony1)pyrro1 idin t * *1 ·»* ♦

187 ί · *· · ► · · · * · * » · · · * * • · * · · ·

Do směsi ze sloučeniny (1,58 g), která byla získána v kroku (3), a anisolu (1,77 ml) byla po kapkách dodána kyselina Lrifluoronctnvá ( 6 26 ml) λ kyselina tr i f lucroaethaiiSul íoiicvá (285 jiii při ochlazováni ledem. Reakční směs byla upravena podobným způsobe® popsaným v odkazu 16(4), čímž byla získána cílová sloučenina (1,30 g) ve formě amorfní látky.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm'¹ 3309, 1757, 1705, 1665. 1608, 1522, 1445, 1404.

Nukleárn í	magnet i cké	rezonanční spektrum (400	MHz,	CDC1	3 ) á	ppm
1,87-2, 08	( 2H, m) ,	2,53 2, 70 ( 1H. m) , 3,	05-3,	1 5	(3H,	m)
3,21-3,50	(2H. ®) ,	3,75-4,82 ( 9H, m) , 5.	00- 5,	40	( 6H,	m)
7.38-7.60	( 6H, m) , 8,	12-8.33 (6H, m),

Odkaz 31 ( 2S, 4S)-2-(( 3S)-3-[L-[N-l2,3-di(4-nitrobenzyIoxykarbony1)am i di no]pro 1y1 lamino]pyrro1 idin-lylkarbonyl1-4-merkapto-1 (4-nitrobenzy 1oxykarbony1)pyrro1 i d i n (1) t-buty1 (3S)-3-IL-ÍN12,3-d i ( 4-nitrobenzy1oxykarbonyl)am idi no1 prolyllamino]-1 -pyrrolidi nkarboxy1át

Do roztoku z t-buty1 -(3S) -3 (L-pro 1y1ami no) - 1 -pyrro1 idinkarboxylátu (963 mg) v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) byl dodán roztok 4-nitrobenzy1 -1(4-n itrobenzy1oxy)karbonyli m i no-pyrazol- 1 -y1methy1]karbamátu (1.44 g) v tetrahydrofuranu (15 ml) při ochlazování ledem. Výsledná směs byla upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 16-(1), čímž byla získána cílová sloučenina (1,88 g) ve formě amorfní látky.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm'^1: 3306, 3208,

1754, 1692, 1658, 1606, 1524.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) 6 ppm:

1,43 (9H, s), 1,72-2,34 (6H,

m)

3,04-3,80 (6H, m) , 4,31-4,50 (IH, b) , 4,72-4,90 (IH. b) , 5,10-5,42 (4H, b) , 6,98-7,22 (IH. b)

7,55 (411, d, 3 = 8,6 Hz), 8,24 (4H,

b) .

3,8,6 Hz), 10,28-10,60 (lH, (2) (3S) -3 [ L - [ N - t 2,3 d1(4-nitrobenzy1oxykarbony1)am i d i no]prolyl] am 1110 j pyrro 1 idin - Lti f 1 uoroace tát • « · · která byla získána v kroku ml) byla po kapkách dodána ochlazování ledem. Výsledná

88

Do roztoku ze sloučeniny ( 1.87 g) , (1), v bezvodém dich1oroaeLhánu (10 kyselina trif1uúrooctuvá (5 mi) při směs byla upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 16-(2), čímž byia zisxana cílová sloučenina. Získaná látka byla uchována pro použití v následných reakcích bez odděleni.

spektrum (KBr) vmax cm¹1525, 1455, 1434, 1478, magnetické rezonanční spektrum

Infračervené absorpční 1671, 1610

Nuk 1eárn í

3185, 1777,

DMSO do) A ppm

m) , 3, 77-3,96 ( 1H

7,53 ( 411, d,

1,80 (6H, a), 3,03-3,48 ( 4H, a), 4,56-4,70 (2H, m) , (270 MHz, CDCI3 + m) , 3, 56 3, 71 ( 1H,

5,00-5.36 ( 4H,

b)

ΜΖ)

8,41 ( 1H, d,

2=7,5 Hz), 9,06-9,30 ( 1H, b) , 10,30-10,56 ( 1H, b) (3) ( 2S, 4S)- 2 - [ ( 3S) 3-fL-[N-[2,3-di(4-ni trobenzy1oxykarbony1)am i d1nolpro 1y1 lamí no]pyrro1idin-1-yl karbony11-4-(4-methoxybenzy1) th i o - 1 ( 4 - n 1trobenzy1oxykarbonyI)pyrro1idin

Do roztoku z (2S,4S) 4 ( 4 - methoxybenzy1)thio - 1-( 4-n1trobenzyloxykarbonyl )-L-pro 11 nu (1,28 g) v bezvodém acetonitrilu (19 ml) byl dodán Ν,N' - karbony1di imida2o1 (489 mg), následovalo promíchávání při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Do reakčni směsi byl dodán Ν , N - d i i sopropy 1 ethy 1 am 1 n (478 χι 1 ) a roztok ze sloučeniny (2,60 g). která byla získána v kroku (1), v bezvodém tetrahydrofuranu (15 ml). Výsledná směs byla upravena podobným způsobem popsaným v odka2u 16-(3), čímž byla získána cílová sloučenina (2,09 g) ve formě amorfní látky.

Infračervené absorpČní spektrum (KBr) vmax cm'¹ 3339, 1756,

1706, 1687, 1657, 1608, 1522, 1440.

Nuk 1eárn í magnet 1cké rezonančn í

1,60-2,32 6,78-6,90 ( 7H, m) , 2,34-2,50 (211, m), 7,14-7,61 (9H spektrum (400MHz, CDCI3) <5 ppm^:( 1H, m) , 2,93-5,40 (23H, m),

m) , 8, 10- 8,32 (6H, m) .

( 4) (2S,4S)- 2 -[(3S)-3-1L-[N-12,3-di(4 ni trobenzy1oxykarbony1)am i d1 no 1 pro 1y1]am i nolpyrro11di η -1 - y1 karbony 11 - 4 merkapto-1 -(4 -n i trobenzy 1 oxykarbony1)pyrro1idin

Do směsi ze sloučeniny (2,03 gj , která byla získána v kroku (3), a anisolu (2,17 ml) byla po kapkách dodána kyselina Lnfiuoro octová (7,70 mi) a kyselina tr 1 t 1 uoromethansu 1 fonová (351 ji 1 ) při

189 : : .··..: : ·’ * ··:_; :

·..··..· *..· : ·· · ochlazování ledem Reakční směs byla upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 16(4), čímž byla získána cílová sloučenina (1,71 g) ve formě amorfní látky,

Infračerveně absorpční spektrum (KBr) vmax cm'¹: 3410, 1755,

1/05, 168/, 1655, 1607, 1522, 1496, 1442.

Nuk 1eárn í	magnet i cké	rezonančn í	spektrum (400 MHz. CDCI3) <5	ppm ¹
1,74 2,32	( 8H,	m) ,	2,52 2,73	( IH, m) , 3, 08-4, 54 (1 IH,	m) ,
4,65-5,40	( 7H,	m) .	7, 1 3 - 7, 28	<1H, m), 7,40 7,60 (6H,	m) ,
8,12-8,33	( 6H,	ra) .
Odkaz 32
(2Ξ,4S) 2-	[ ( 3S)	-3-[4-	Γ2.3-di ( 4-	n1trobenzy1oxykarbony1)guani di	no 1 -

butanoy1am i nolpyrro1idi n 1 -y1 karbony11 4-merkapto-1-(4-nitrobenzy 1 oxykarbony])pyrrolidin ( 1 ) L - buty 1 - ( 35') - 3 [4 - I 2, 3 di ( 4 - ni trobenzy 1 oxykarbony 1) guan i d i nolbutanoy1am í nol- 1 -pyrrolidi nkarboxy1át

Do rozt.oku z t-buty1 -(3S) 3-(4-aminobutanoyIami no) -i pyrro1 idinkarboxylátu (1,36 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (30 ml) byl dodán 4 nitrobenzyl [(4-nitrobenzy1oxy)karbony 1 irai no-pyrazol- 1 y1 methy13karbamát (1,60 g) při ochlazování ledem. Výsledná směs byla následně upravena podobným způsobem popsaným v odkazu í6-( 1) , čímž byla získána cílová sloučenina (2,50 g) ve formě amorfní látky.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm¹¹ 3335, 1737,

1693, 1645, 1609, 1573, 1524, 1412, 1347.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3) <5 ppm¹

1 .	45 (9H. s)	1	,70-2,21 (4H. m),	2,	25 (2H,	t, J = 7,0	Hz) ,
3,	15 - 3,53 (5H,	m) ,	3,62 (IH, dd, J=11	. 3,	6, 5 Hz)	, 4,34-4.51	( IH,
ra)	, 5,19-5,29	( 4H,	m), 6,32-6,35 (IH,	m) ,	7, 54 ( 4H, d, J = 8,6	Hz) ,
8.	20-8,27 (4H,	m) ,	8,47 ( lil, t, J = 5, 7	Hz)	. 11,80	( IH, s) .

(2) (2S,4S)- 2 -í(3S) - 3-[4 (2,3di(4-nitrobenzy1oxykarbonyI)guan i di no]butanoy1am i nolpyrro1 i d1 η - 1 - y1 karbony11-4-(4-methoxybenzy]) th i o-1 (4-ni trobenzy1oxykarbony1)pyrro1 idin

Do roztoku ze sloučeniny (2,50 g), která byla získána v kroku (1). v bezvodém d1ch1oromethanu (25 ml) byla po kapkách dodána • to • · • to ochlazování ledem,

190 kyselina trifluorooctová (15 ml) při následovalo promíchávání při stejné teplotě po dobu 15 minut a Při pokojové t.pplntá po dobu dalších 15 minut. Reakční směs byla 2ředěna 1 , 2 - d i ch 1 oroe t haněn a zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku Zbytek byl promyt postupně hexanem a dieLhyletherem čeřením, rozpouštědlo bylo následně oddesti 1 ováno, čímž byl získán surový (3S) 3-[4-[2,3-di(4-nitrobenzy1oxykarbonyl)guan i di noJbutanoy1ami noj pyrro1idi n-tr i f1uoroacetát (2,55 g) Získaná látka byla uchována pro použiti v následných reakcích bez oddělení.

Na druhé straně, do roztoku z (25,4S)4-(4-methoxybenzyl)thio- 1-(4-nitrobenzyloxykarbony1) -L-pro 1 i nu (1,66 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (30 ml) byl dodán N, N' - karbony 1 di i tn i dazo 1 (0,72 g), následovalo promíchávání při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Do reakční směsi byl dodán N,N-di isopropy1ethy1amin (1,30 mg) a roztok z (3S)-3-[4[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanidi no]butanoy1ami no]pyrro1 idin-trif1uoroacetátu (2,55 g), který byl získán v předešlém kroku, v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) a směs byla ponechána odstát při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs byla zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku, do zbytku byl dodán ethylacetát. Výsledná směs byla promyta postupně vodou a nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodným síranem hořečnatým a zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku. Zbytek byl čištěn si 1 ikage1ovou sloupcovou chromatografi 1 (ethy1acetát:methanol), čímž byla získána cílová sloučenina (2,56 g) ve formě amorfní látky

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax 1644, 1609, 1572, 1522, 1437, 1346, cm

3335, 1709,

1,73-2,27 3, 28- 4, 10 (6H, m),

magnet i cké	rezonančn í	spektrum ( 400	MHz,	CDC1	a) Ó	ppm :
( 7H, m> ,	2,39-2,52		(1H, m), 2,	98 3	, 18	( ÍH,	m) ,
( 1 1Η, m) .	3,35 ( 2H,	s)	, 4, 20-4, 56 (2H,	m) ,	4, 95	5,36
6,31-6,87	(3H, m) , 7.	21	- 7,68 (8H,	m) ,	8,14-	8, 25	(6H,
,50 (ÍH, m), 11.79 ( ÍH,	d, 3 = 14,8 Hz)

(3) (2S,4S) 2 -[(3S)-3-[4-[2,3-di(4-nitrobenzy1oxykarbony1)guan i d i no1butanoy1am i no]pyrro1 i d i η - 1 -y1 karbony1)- 4merkapto 1 - ( 4-n itro benzyloxykarbony1)pyrro1 i din

Do směsi ze sloučeniny (2,50 g), která byla získána v kroku (2), a anisolu byla po kapkách dodána kyselina Lriiluorooctová (9,60 • · • 9 9 · • * 9 9 · · • 9 9 9 ·

9 9 9

- 191 ni) a kyselina trif1uoromethansu1fonová (0,66 I) při ochlazování ledem. Reakční směs byla upravena podobným způsobe® popsaný® v odkazu 16(4). čímž hýla získána cílová sloučenina (2,15 g) ve formě amorfní látky.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm‘¹: 3337, 1734,

1709, 1645, 1608, 1522, 1440, 1347.

Nuk 1eárn í 1,75-2,28	magnet i cké (7H, ra) ,	rezonančn1 2,62-2,70	spektrum ( 1H,	i (400 MHz, CDCI3) <5	Ppm m)
ml.	3,21-3,91	(9H,
3, 98-4, 15	(1H, m),	4, 38-4, 56	(2H,	m) ,	5,03-5,35	( 6H,	m)
6,34-7,10	(1H, m),	7,27-7,56	( 6H,	m) ,	8,16-8,26	( 6H,	m)
8, 42-8.48	(1H, m), 11	,80 Í1H, d,	J=12,2	Hz) .

Odkaz 33 (2S,4S) - 2-[3-[4-[2,3-di(4-n itrobenzy1oxykarbony1)guan i dlno]butanoy1am i no1azetid i η - 1 -y1 karbony]] 4-merkapto-1 - ( 4-n itrobenzy1oxykarbo nyl)pyrro1 i d i n ( 1) t, - butyl - f 3 - [4- t2,3-di(4ni trobenzy 1 oxykarbony 1 ) guan i di nojbutanoy1am i nol- 1 -azet i dinkarboxy1át

Do roztoku z t-buty1 - 3 (4-aminobutanoy1ami no)- 1 azetidinkarboxylátu (0,89 g) z bezvodém tetrahydrofuranu (30 ml) byl dodán 4-nitrobenzy1 -í(4-nitrobenzy1oxy)karbonyli m i no-pyrazo1 - 1 -y1 methy11 karbamát (1,45 g) při ochlazování ledem. Výsledná směs byla upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 16-(1), čímž byla získána cílová sloučenina (1,95 g) ve formě amorfní látky. Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm^1: 3336, 1737,

1699, 1645. 1609, 1572, 1524, 1414, 1380, 1347.

Nuk 1eárn i 1,39 (9H,	magnet 1cké s), 1,88-1,	rezonančn í 95 <2H, m)	spektrum (400 MHz,	CDCI3) á	ppm dd
. 2,25-2,29 (2H,	m) ,	3,	53 (2H,
J = 12,5. 6 ,	1 Hz) , 3, 81	( 2H, dd,	J~9,2, 5.3 Hz),	4,20-	-4,	24 (2H,	m)
4, 66-4,75	( 1H, m) .	5,23-5,30	(4H, m), 7,40	( 1H,	d,	J = 7. 7	Hz)
7, 53 7,57	(4H, m) ,	8.20-8,27	(4H, m) . 8,51	( IH,	t,	J=6, 1	Hz)

11,81 ( IH, s) .

(2) (23,4S) -2-[3í4[2.3-di(4-nitrobenzy)oxykarbony1)guan i di no1 butanoylamino]azet idin- 1 -y1 karbony 11-4(4-me Lhoxybenzy1)th i o 1 (4 nitrobenzy1oxykarbony1)pyrro1 í d i n • ·«

- 192 Do roztoku ze sloučeniny (1,90 g), která byla získána v kroku (1), v bezvodém djch1oromethanu (20 ml) byla po kapkách dodána kyselina trifiuorooctová (10 ml) při ochlazování ledem, následovalo promícháváni při stejné teplotě po dobu 10 minut a následně při pokojové teplotě po dobu dalších 10 minut. Reakční směs byla zředěna 1,2 dichloroethanem a zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku. Zbytek byl promyt postupně hexanem a diethyletherem Čeřením, rozpouštědlo bylo oddestiJováno, čímž byl získán surový 3-14-[2,3-di ( 4-nitrobenzy1oxykarbony1) guanidi no 1butanoy1ami no]azetidin trif1uoroacetát (1,93 g) . Získaná látka byla uchována pro použití v následné reakci bez oddě1 en i ,

Na druhé straně. do roztoku z (2S,4S)- 4-(4-methoxybenzyI)thio1 -(4-nitrobenzyloxykarbonyl) L-proli nu (1,30 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (25 ml) byl dodán N.N' - karbony1diimidazo1u (0,56 g), následovalo promíchávání při pokojové teplotě po dobu 30 minut. Do reakční směsi byl dodán N, N-di isopropyIethy1amin (1,01 ml) a roztok z 3-[4-[2,3-di(4 nitrobenzy1oxykarbony1)guanidi no 1 butanoy1ami no]azetidin-trif1uoroacetátu (1,93 g), který byl získán v předchozím kroku, v bezvodém tetrahydrofuranu (25 ml).

Výsledná směs byla upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 32 (2), čímž byla získána cílová sloučenina (2,20 g) ve formě amorfní látky.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm ¹: 3338, 1709,

1644, 1609, 1574, 1522, 1433, 1346.

Nukleární	magnet i cké	rezonanční spektrum (400 MHz,	CDCls) 3	ppm :
1,70-2,00	(3H,	m) ,	2,18-2,42 (3H, m) , 3,04-3	, 13	( IH,	m) ,
3, 24-3,33	( 1H.	m) ,	3,44-3,52 (2H, m), 3.71-4,00	( 3H.	m) ,	3. 72
(2H, s),	3.79	( 3H,	ro) , 4, 10-4, 41 ( 3ΪΙ, m) . 4, 65	4, 78	( 1H	, m) .
5,04-5,34	( 6H,	m) ,	6,80 (2H. d, 3=8,6 Hz), 7,10	7,27	( 3H	, m) ,
7, 35-7, 55	( 611,	m) ,	8,17-8,26 (6H, m) , 8,45-8,53 (IH.	m) ,	11,81

(IH, s).

(3) (2S,4S)- 2 [3[4[2,3-di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanid i no1 butanoy]am i nolaze t i d i η-1 -y1 karbony11 - 4 -merkapto 1 - ( 4-n itrobenzyloxykarbony1)pyrro1 i din

Do směsi ze sloučeniny (2,10 a aniso1u (2.38 ml) by i a po octová (8,50 ml) a kyselina

g), která byla získána v krou (2), kapkách dodána kyselina trifluorotriť1uoromethansu1fonová (0,58 ml)

- 193 při ochlazování leden. Reakční směs byla upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 16-(4), čímž byla získána cílová sloučenina (1.90 g) ve formě amorfní látky.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm’¹¹ 3337, 1733,

1709, 1645. 1608. 1522, 1433, 1347

Nuleární magnetické	rezonančn í	spektrum	(400 MHz, CDCI3) <5	ppm
1,87-2,07	( 5H, m) ,	2, 17-2, 34	( 2H,	m) ,	2,50-2,72	( 1H,	m)
3,20-3,55	( 4H, m) ,	3,91-4,27	( 4H,	m) ,	4,29-4,53	( 1H,	m)
4, 63-4, 83	( 1H, m) ,	5,05-5,36	( 6H,	m) ,	7,27-7,56	( 7H,	m)
8,18 8,26	(6H, m), 8,	46-8,54 (1H	, m). 11	, 8 1	( 1H, s) .

Odkaz 34 (2S,4S) 2(3-(4-12,3-di(4-n itrobenzy!oxykarbony1)guan i d i no]- 3 -hydroxybutanoy1aminolaze t idi η-1 -ylkarbony11-4-merkapto-1-(4-n i trobenzy1oxykarbony1)pyrro1 i d i n ( 1 ) t-butyl 3-(4-(2,3-d i(4-n itrobenzy1oxykarbony1)guan idi no]- 3 hydroxybutanoy1am i no]- 1 -a2eti dinkarboxyIát

Do roztoku z L - buty 1 3-( 4-am i nohydroxybutanoy 1 am i no) -1 - azet. i di n karboxy!átu (1,01 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (30 ml) byl dodán 4-η í trobenzy1 -1(4-nitrobenzy1oxy)karbonylim i no-pyrazol- 1 - yl methy 1 1 karbamát. (1,55 g) při ochlazování ledem. Výsledná směs byla upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 16(1), čímž byla získána cílová sloučenina (2, 10 g) ve formě amorfní látky.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) 1699, 1647, 1609, 1570. 1524, 1414, 1380, vmax cm'^1: 3336, 1737,

1367, 1348

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3) 6 ppm

1,42 (9H, s) , 2,40 (2H, d, J = 6,0 Hz) 3,62-3.68 ( 1H, m), 3,73-3,77 ( 2H, m) , 4,58-4,66 (1H, m), 4,94 (1H, d, J = 3,l Hz)

3,45- 3,52 4, 10-4, 25

5,22 (2H, (2H,

s)

6.94 (1H, d, J = 7, 4 Hz), 7.54-7,56 (4H, m) ( 1 Η, m) , (3H. m),

s) , 5,30

8,20-8,26 (4H, m) , 8,73 ( 1H, t, J = 5,5 Hz). 11,74 (1H, s) (2) (2S,4S)-2-(3-(4-12,3-di(4ni trobenzy]oxykarbony1)guan i d i no]- 3-hydroxybutanoy1am i no1azet1d1 η - 1 -y1 karbony1 ]- 4 (4me thoxybenzy1) thio-l-(4-nitrobenzy1oxykarbony1)pyrro1 1d i n

Do roztoku ze sloučeniny (2,00 g), která byla získána v kroku

194

1) byla po kapkách dodána při ochlazování ledem, * «« i ♦ « 4 l · · l ·» · · ii/ miniiT.

(1), v bezvodém dichloromethanu (20 kyselina trif1uorooctová (10 ni) následovalo prom ( An ( př: stejné a při pokojové teplotě po dobu dalších 20 minut. Reakční směs byla zředěna 1,2-dichIoroethanem a zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku. Zbytek byl promyt postupně hexanem a diethy1 etherem čeřením, následovalo odpařování rozpouštědla, čímž byl získán surový [3f4-f2,3~di(4-nitrobenzyloxykarbonyl)guanid i no]- 3 hydroxybutanoy1ami no]azet i di n-tr i f1uoroacetát (2,04 g) . Získaná látka byla uchována pro použiti v následném kroku bez oddělení.

Na druhé straně, do roztoku z (2S,4S)-4-(4-methoxybenzyl)thio-l-(4 nitrobenzyloxykarbony1)-L-proli nu (1,30 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) byl dodán Ν, Ν' - karbony1diimidazo1 (0,60 g), následovalo promíchávání při pokojové teplotě po dobu 30 minut. Do reakční směsi byl dodán Ν,N-di isopropy1ethy1amin (0,78 ml) a roztok z [3-L4-12,3-di(4-nitrobenzy1oxykarbony1)guanidi no]

- 3-hydroxybutanoy1aroi noJazetidin-trif1uoroacetátu (2,04 g), který byl získán v předchozím kroku, v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) Výsledná směs byla upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 32-(2), čímž byla získána cílová sloučenina (2,02 g) vo torně amorfní látky.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm'^1: 3335, 1708,

1644, 1609, 1570, 1522. 1440, 1347.

Nuk 1eárn í	magnet i cké	rezonanční spektrum	(400 MHz, CDCI3) <5	ppm '
1,86-2,05	( 1H,	m) ,	2,32-2,49 (4H,	m), 3,04-3,13 (1H,	m),
3,25-3,32	( 1H.	m) ,	3,40-3,51 ( 1H, m) .	3,59-3,98 (4H, m) ,	3. 72
( 2H. s) ,	3,79	( 3H,	s), 4,09-4,25 (3H.	m) , 4, 34-4, 51 ( 1H,	m) ,
4,61 - 4,75	( 1H,	m) ,	5,03-5,34 (6H, m),	6.85 (2H, d, 3 = 8,5	Hz) ,
7,00 7,28	( 3H,	m) ,	7,42-7,55 (6H,	m) . 8,17-8,25 (6H,	m) ,
8,71-8, 72	( 1H,	m) , 1'	1,73 ( 1IÍ, s)

(3) (2S,4S) - 4-merkapto-1 (4-ni trobenzy1oxykarbonyI) 2-[[3-[4-[2,3 - d i ( 4 - n itrobenzyloxykarbony1)guan i d i no] 3 -hydroxybutanoy1ami no] azet i d i n-1-ylkarhonyl]pyrro1 i d i n

Do směsi ze sloučeniny (2,00 g) . která byla získána v kroku (2), a anisolu (2,20 ml) byla po kapkách dodána kyselina trifluoro octová (7,70 ml) a kyselina trifIuoronethansulfonová (0,35 ml)

195 při ochlazováni leden. Reakční směs byla upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 16 (4), čímž byla získána cílová sloučenina (1,75 g) ve formě amorfní látky

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm¹: 3339, 1735, 1709, 1645, 1609, 1522, 1440, 1347.

Nuk 1eárn i 1,93-2,05	magne t i cké	rezonančn í 2.34-2,42	spektrum ( 2H,	i m)	(400 MHz, CDCIa) <5	ppm : m) ,
(2H,	m) ,	2,58-2,64	( IH,
3, 24-3.50	( 3H,	m) ,	3,63-3,68	( IH,	m)	3,81-4.47	( 7H,	m) ,
4,65-4,91	( 2H,	m) .	5,05-5,30	( 6H,	m)	7,00 7,31	( IH,	m) ,
7,47-7,55	( 6H,	m) , 8	,18-8,26 (6H, m),	8 ,	71-8,73 (IH,	m) ,	11,73

(IH, s) .

Odkaz 35 (2S,4S)- 2-[(3S)-3-[ 2-(2,3di(4-ni trobenzy1oxykarbony1)guan i d i no] acety1am i no]pyrro1 i din-1 ylkarbony 1] 4-merkapto-l - (4-ni trobenzyloxykarbony1)pyrro1idin (1) t butyl-(3S)-3-[2-[2,3-dí(4-nitrobenzy1oxykarbony1)guani d i no] acety1am i no] 1 -pyrroli d i nkarboxy]át

Do r oztoku z t butγ1 -(3S) - 3-(2-aminoacety1ami no) 1 -pyrro1 idinkarboxylátů (3,07 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (45 ml) byl dodán roztok z 4-nitrobenzy1 -1(4-nitrobenzy1oxy)karbony1 imi no -pyrazo1 - 1-ylmethy1]karbamátu (5,38 g) v tetrahydrofuranu (35 ml) při ochlazování ledem, následovalo promíchávání při pokojové teplotě po dobu 30 minut. Do reakční směsi byl dodán ethylacetát. Výsledná směs byla promyta vodou, vodným roztokem hydrogensíranu draselného a nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a následně zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku. Zbytek byl čištěn si 1 ikage1ovou sloupcovou chromatografií (ethy1acetát^:dich1oromethan), čímž byla získána cílová sloučenina (7,82 g) ve formě amorfní látky.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm'¹: 3308, 1740,

1691, 1646, 1626, 1554, 1524

Nuk 1eárn í magnet i cké rezonančn i spektrum (270 MHz.

CDCIa) <5 ppm '

1,45 (9H, s) , (IH, b). 3,30

J = 5,1 Hz), 4

6,30-6,40 ( 1 H

1,681.92 ( IH

3,50 (2H, b) .

37-4,51 (111,

m) , 7, 48 - 7,

o) 2,03-2,22 3,56-3,67 (IH, m). 5,22 (2H, (4H, m), 8

( IH,	m) ,	3,10 3,30
m) ,	4, 08	(2H, d,
s) ,	5, 31	( 2H, s) ,
17-8,	30	( 4H, m) ,

« ♦ ·· ·· » · » · · *· «·

196 • ·»

I * · t

I · * ·· ··

8,88-8,98 ( IH. m) , 11,65 (IH, s) .

(2) ( 3S) - 3 [2- í 2, 3 - di ( 4 - n i trobenzy 1 nvyUArhnny í)guan i d:no] a ca ty 1 ami no]pyrroli d i n-tr i f1uoroacetát

Do roztoku ze sloučeniny (7,82 g), která byla získána v kroku (1), v bezvodém dich1oromethanu (10 ml) byla po kapkách dodána kyselina trif1uorooctová následovalo promícháváni při ochlazování ledem, hodin Reakční směs byla (5 ml) po dobu 4 zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku. Zbytek byl promyt směsí hexanu a etheru, rozpouštědlo bylo oddesti 1 ováno, čímž bylo získáno 1,00 y cílové sloučeniny. Získaná sloučenina byla uschována pro použití v následné reakci bez čištění

Infračervené absorpční spektrum (kapalinná vrstva) vmax cm'¹'· 1757. 1676, 1610, 1598, 1526, 1440.

Nukleární magnetická rezonanční spektrum (270 MHz, DttSO-de) <5

ppm	1,72	- 1 ,	90 (IH. m)	, 2,	03-2	,21 (IH, m),	2,90-3,07	( IH, m) ,
3, 12-	3, 46	( 3H	, m) , 3,99	( 2H,	s) ,	4,20-4,38 (IH, m), 5,20	(2H, s) ,
5, 39	( 2H,	s)	, 7,61 (2H,	d,	J = 8	, 6 Hz) , 7, 71	<2H, d, J =	8, 6 Hz),
8,24	( 2H,	d,	J=7,3 Hz)	, 8	, 27	(2H, d, J = 7,'	3 Hz), 8,40	(IH, d,

J = 6.3 Hz).

(3) ( 2S, 4S)- 2 [ ( 3S) -3-Í2-I2,3-di( 4-nitrobenzy1oxykarbony1)guani d i no]ačety1am i no]pyrro]idin-1 -ylkarbony1)-4-(4- methoxyben2y1)thio -1 - (4 -n itrobenzy1oxykarbony1)pyrro 1 i d i n

Do roztoku (2S,4S) 4 (4-methoxybenzy1)thio-1-(4-ni trobezvodém acetonitrilu (2,04 g), následovalo Do reakční benzyloxykarbony1)-L-pro 1 i nu (5,38 g) v (70 ml) byl dodán N,N-karbony1diímidazo1 promícháváni při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, směsi byl dodán N,N-di isopropy1ethy1amin (2,0 ml) a roztok ze sloučeniny (11,00 g). která byla získána v kroku (2), v bezvodém acetonitrilu (35 ml), směs reagovala přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs byla zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku Do zbytku byl dodán ethylacetát. Výsledná směs byla promyta vodou a nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem horečnatým a následně zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku Zbytek byl čištěn si 1 ikage1ovou sloupcovou chromatografií (ethy1acetát methano1). čímž byla získána cílová sloučenina (10,09 g) ve formě amorfní látky • · * · · »

197

Infračervené absorpč	n í	spektrum	( KBr)		vmax	cm ¹: 3319,	1737
1708. 1645, 1609, 155	2,	1522.
Nukleární magnetické		J\| « 01 1VI 1 a r\ Lr 1 LA lil		( 270	HHz, CDC13J á	ppm
1,60-1,88 (ÍH, m),	1 ,	98-2,20	( ÍH.	rn)	2,	30-2,50 (ÍH,	m)
2,94-3.56 ( 5H, m) ,	3,	66 - 4,60 (	12H.	m)	5,	00-5,36 (6H,	m)
6,80 - 7,60 ( 1 OH, m) , 8	, 06	-8,28 <6H,	m) .

1,78-2,22 (3H, (4) (2S,4S)-2-[(3S) -3-(2-[2,3-di(4nitrobenzy1oxykarbony1)guani di no]acely: amino]pyrro1 idi η-1 -y1 karbony 1] - 4merkapto 1 -(4-niLrobenxyloxykarbony1)pyrro1ídin

Do směsi ze sloučeniny (9,90 g) , která byla získána v kroku (3), a anisolu (11,1 ml) byla po kapkách dodána kysclina trif]uoro octová (39,2 ml) a kyše 1 i na tr i f 1uororoethansu1fonová ( 1,79 μ 1) při ochlazování ledem, směs byla promíchávána při pokojové teplo tě po dobu 1 hodiny. Do reakční směsi byl dodán 1,2 dichloroethan, následovala koncentrace odpařováním při sníženém tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Ethy1acetátový roztok byl promyt nasyceným vodným roztokem bikarbonátu sodného, vodou a nasyceným solným roztokem, vysušen bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo bylo následně oddesti 1 ováno při sníženém tlaku, čímž byla získána cílová sloučenina (8,75 g) ve formě amorfní látky.

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm'¹: 3326, 1737,

1708, 1645, 1609, 1552, 1522.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3) 6 ppm m), 2,57-2,68 (ÍH, m) . 3,17-4,60 (12H, ro) .

5,03 5,38 (6H, m) , 7,40-7,60 (6H, m) , 8,10-8,28 (6H, m)

Odkaz 36 ( 23 , 4S) - 2- í ( 35) - 3- t N [ 2 - 12, 3 - d i ( 4 - m 1 trobenzy 1 oxykarbony 1 ) guan 1 di no]acety1] N methylamino]pyrro1 i d i η- 1 -y1 karbony 1]-4-merkapto-1 - ( 4 n 1trobenzy]oxykarbonyl)pyrro1 i d i n

Cílová sloučenina může být získána podobným způsobem popsaným v odkazu 1 o - ( 1 ) , < 2.) , ( 3) a (4) » * 1 • ♦ · · • · ·» a

198

Odkaz 37

Όι.ιύι ι^/Ί wiyr.<»i DUíiy o - i-ne tny i guanídi no]acetyl]-N-methy1ami no]pyrrolidin-1 -y1karbonyl]- 4-merkapto - 1 - ( 4 n itrobenzy1oxykarbony1)pyrro1idin

Cílová sloučenina může být získána podobným způsobem popsaným v odkazu 16(1), (2). (3) a (4).

Odkaz 38 (2Ξ,4S) -2-[3-[N[2-12,3-di(4-ni trobenzyloxykarbony1)guan i d i no]acetyI]-N-methy1ami no]azet idin 1 ylkarbony 1]- 4-merkapto- 1 -(4-ni trobenzyloxykarbony1)pyrrolidin

Cílová sloučenina může být získána podobným způsobem popsaným v odkazu 16-(1), (2), (3) a (4).

Odkaz 39 (2S,4S) -2-[4[2-f2,3-d i(4-ni trobenzyloxykarbony1)guan i d i no]acetylam i nolpiperidin-1-ylkarbonyl1 - 4-merkapto- 1 (4-n i trobenzyloxykarbony1)pyrro1 idin

Odkaz 40 (2S,4S) 2 -[ 1 -hydroxy-2-l(3S)-3-[N-me thy1 -N-(4-n itrobenzy1oxykarbony1)ami no 1pyrro1 i d i n- 1 -y1 karbonyI1ethy]]- 4-merkapto- 1 -(4-nitrobenzy 1oxykarbony1)pyrro1 i d i n (1) (3S)- 3-(N- methyl -N-(4-ni trobenzy1oxykarbony1)am j no]pyrro1idinLrif1uoroacetát (400,9 mg) byl rozpuštěn v dimethylformamidu (5 ml) Do roztoku byl dodán N,N-di isopropy1ethy1amin (0,444 ml) a roztok z (2S,4S) 2 (2-karboxy 1 -hydroxyethy1)-4 (4 methoxy benzy 1 t. h i o) 1 ( 4-n i trobenzy I oxykarbony 1 ) pyrro 1 i d i nu (0,5 g) v dimethy1 formám idu (5 mJ) při pokojové teplotě. Do výsledné směsi byl postupně dodán 1 -hydroxybenzotriazo1 (151,5 mg).

• · *

Ρ » · » · 1 ι » · * « « i » « » » · Ρ • · « 9 ♦ ·

199 (273, 5 ste J né zkancéritiυνάηβ odpařovaní· při snláedodán ethylacetát Výsledná směs byla

5. 21 ( 4H, s) , 6, 84 (2H, d, 7,42-7,61 (4H, m) , 8,24 ( 4H,

1-ethyl - 3-(3-d i methylaminopropyI)karbodi i mid-hydroch1or i d mg) a voda (1 ml) , směs byla promíchávána přes noc při teplot.ě Rňalfčnf směs byl něm flaku. Do zbytku byl promyta vodou a nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku. Zbytek byl čištěn si 1 ikage1ovou sloupcovou chromatografií (ethy1acetát:methanol = 50 1), čímž byl získán (2S,4S)-2-11 -hydroxy-2-í(3S)- 3-(N-methy1 -N ( 4-nitrobenzy1oxykarbony1)am i no]pyrro1 i d i π - 1 - y 1 karbony]1ethy1J 4-(4 methoxybenzy]fh i o)- 1 -(4-n i Lro benzy1oxykarbony1)pyrro1 idin (523,5 mg).

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm ^1: 3400, 2947,

1702, 1634, 1609, 1522, 1494, 1442, 1405, 1345, 1318, 1248.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3) A ppm^:1,49 2,50 (8H, m) , 2,86-3,15 (5H, m) , 3,29-4,54 (11H, m)

J = 6,8 Hz), 7,23 (2H d, 3 = 8,5 Hz)

5, 18, 3 = 6,8 H2) , (2) Sloučenina (523,5 mg), která byla získána v kroku (1), byla rozpuštěna v anisolu (0,524 ml) a kyselině trif1uorooctová (2,678 ml), následovalo dodání kyseliny tr1f1uoromethansu1fonové (0,154 ml) při teplotě od 0 °C do 5 °C při ochlazování ledem. Výsledná směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 40 minut. Rozpouštědlo bylo následně oddesti 1ováno. Do zbytku byl dodán bikarbonát sodný, Čímž vznikla alkalická látka, následovala extrakce s ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta solným roztokem a vysušena bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo oddesti 1 ováno, čímž byla získána cílová sloučenina (440,0 mg) .

Infračervené absorpční spektrum (KBr) 1702, 1628, 1609, 1522, 1495, 1443, 1406, vmax cm

3401

1346, 1319, 1301

2952,

1246

Odkaz 41 (2S,4S)- 2-[1 -hydroxy- 2 -t(3S)- 3 - [ 3 - ( 4 - n itrobenzy1oxykarbony1)guan i d i no ]pyrro1 idi η- 1 -y1 karbony 1J ethyI1 - 4 merkapto-1 - M nitrobenzy1 o xykarbony1)pyrro1idin

Cílová sloučenina byla získána podobným způsobem popsaným v odkazu 40 ( 1 ) a (2) • · · • · * · I • · · · • * · * · · · • · · · · • · o · ·

200

Infračervené absorpční	spektrum	( KBr)	vmax cm ¹	3392,	3326,
1701, 1610, 1584, 1520,	1440, 1404	. 1376,	1347, 1321	, 1285,	1246.
Nukieárn! magnetické rezonanční spektrum	í 400 riHz,	CPCÍ3) <5	ppm :
1,48-2,70 (8H, m), 3,	01-3,28	(2H, m)	3,39-3,	69 (4H,	m) ,
4. 00-4,58 ( 2H, ml , 5,	11-5,30	( 4H, m)	7,45-7,	51 (4H,	m) ,
8, 12-8,28 (4H, m) .

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm'¹

Odkaz 42 (2S,4S) 2-í1 -hydroxy- 2 [ (3R) - 3 - ( 4 - n i trobenzyloxykarbonylamí no)pyrrol i d i η - 1 - y 1 karbony 1J ethy1] 4 merkapto-1 (4ni trobenzyIoxy karbony1)pyrro1 i d i n

Cílová sloučenina byla získána podobným způsobem popsaným v odka zu 40-(1) a ( 2) .

3322, 1704,

1625, 1609, 1522, 1444, 1405, 1347, 1321, 1301, 1283, 1247.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3) 6 ppm^: (2H, m), 3,34-3,74 (4H, (4H, m) , 7,42 7,58 ( 4H,

3,06-3,26 5,11-5,30

1,74-2,69 (7H,

3.98-4,34 (4H,

m)

8, 1 5-8, 27 (4H, ffi) .

Odkaz 43 (2S,4S) - 2 -[1 hydroxy-2 -[(3R)- 3 (N- methyl -N- 4-n i trobenzy1oxykarbonyl am i no)pyrroli di η -1-y1karbonyl1ethy1] 4-merkapto-1-(4-nitrobenzy 1oxykarbony1)pyrro11d1n

Cílová sloučenina byla získána podobným způsobem popsaným v odkazu 40 ( 1) a (2) ,

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm'^1: 3402, 1702,

1633, 1608, 1522, 1494, 1444, 1405, 1346, 1320.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3) <5 ppm 1,73-2.70 (9H, m). 2,86 2,94 (3H, m) , 3,08 4,29 (811, m) ,

5,15-5,30 (4H, m) , 7,47-7,59 ( 4H, m), 8,18-8,30 (4H, m)

201

Odkaz 44 ( 2S. 4S) - 2 - Γ 1 - hydro vy - 7- (( 3R) - 3 - ( ϊ!ϊξ thy 1 - N - 4- ii i trobenzy i oxyKarbony1am i nomethy1)pyrro1 idiη - 1 -y1 karbony11ethy1]-4-merkapto 1 -(4-n i trobenzy1oxykarbony1)pyrroI idin

Cílová sloučenina byla získána podobným způsobem popsaným v odkazu 40 ( 1) a ( 2) .

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3) <5 ppm·· 1,57-2,65 (10H, m) , 2,91-3,71 (11H, m) . 4,05-4,27 (1H, m) ,

5,14-5,30 (4H, m), 7,52 (4IÍ, d, 3 = 8,5 Hz), 8,19-8,28 (4H, ro) .

Odkaz 45 (2S,45) - 2 - [ 1 -hydroxy- 2- [ ( 3R)-3-(4nitrobenzyIoxykarbony1am i nomethy1)pyrro1 i d i η - 1-ylkarbonyl1ethy1]- 4 - merkapto-1 (4-n1trobenzy1 o xykarbony1)pyrrolidin

Cílová sloučenina byla získána podobným způsobem popsaným v odkazu 40 ( 1 ) a ( 2) .

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm¹: 3336, 1704,

1622, 1609, 1521, 1448, 1404, 1347, 1322. 1297, 1246.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3) <5 ppm 1,7.3-1.81 (2H, m) , 1,97-2,64 (7H, m) , 3,08-3,69 (9H, m) , 4,06-4,25 (2H, te), 5,20 (4H, m), 7,52 (4H, d, J=8,l Hz), 8,23 (4H, d, J = 8, 4 Hz)

Odkaz 46 ( 23'. 4S) 2-11- hydroxy - 2 [(3S)- 3 ( N - methy 1 - N 4-n 1 trobenzy 1 oxy karbo ny1am1nomethy1)pyrro11d1 η-1 -y1 karbonyIlethyl1 4 merkapto-1 -(4 n1trobenzýloxykarbony1)pyrrolidin

Cílová sloučenina byla získána podobným zu 40 ( 1) a (2) .

Infračervené absorpční spektrum (KBr) 1704, 1623. 1609, 1521. 1494, 1446, 1404 Nukleární magnetické rezonanční spektrum 1,56 2,65 (9H, m), 2,94-3,69 (11H, m) , (4H. s) . 7,52 (411. d, 3 = 8.1 Hz). 8,19-8,27 (4H, ro) způsobem popsaným v vmax cm ¹: 3402, , 1347, 1297, 1247 (400 MHz, CDC13) 6 4,05-4, 25 ( 2H. ra) .

odka

1791 , ppm :

5, 22 φ ·

202 2 [4 Í4 n i Liubeiizy i oxykarbony l ) pi peraz i η- 1 merkapto 1 (4-ni trobenzy1oxykarbony1)pyrroOdkaz 47 < 27,4S) - 2-[ ! -hydroxy -y1 karbony 1J e t hy1] - 4 1 i d i n

Cílová sloučenina byla získána podobným způsobem popsaným v odkazu 15-(1) a (2).

Infračervené

1702, I633,

1287, 1247.

absorpční spektrum (KBr) 1608, 1521, 1496, 1466, vmax cm¹: 3436, 1787,

1435, 1407, 1347, 1321,

Nuk 1eárn1 1,74-1,82 4,05 - 4,28 8,28 (4H,

magnetické rezonanční	spektrum	( 400	MHz,	CDC1₃) <5	ppm
( lil,	m), 2,31-2,68	(4H, m)	3,	10 3,	74	( 1 ÍH,	m)
( 2H,	m) , 5,21, 5,25	( 4H, s) ,	7, 52	( 4H,	d,	J = 8,3	Hz)

d, 0 = 8,3 Hz) .

Odkaz 48 (2S,4S)- 2 - 11 hydroxy-2-14-methylpiperazi m -1 - y 1 karbony3]ethyl]-4merkapto- 1 - ( 4-n i trobenzy1oxykarbonyl)pyrro 1 idin

Cílová sloučenina byla získána podobným způsobem popsaným v odkazu 40-(1) a (2) .

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax 1630, 1610, 1522, 1511, 1463, 1440, 1405, 1347

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 1,72-1,82 í ÍH, m) , 2,26 2,71 (11H, m) , 3

4,05-4,26 (2H, m), 5,21 (2H. s) , 7,52 ( 2H, (2H. d. 0=8,3 Hz) cm¹: 3401, , 1320, 1296,

MHz, CDClz) <5 ,09-3,85 (7fí, d, J- 8,3 Hz) ,

1699,

247. ppm ;

m) , 8, 23

Odkaz 49 (2S,4S) - 2 - I 1 hydroxy-2 -[(3S)- 1-(4-nitrobenzy1oxykarbony1)pyrroli di n 3 y1aminokarhonyIlethyl1 - 4 merkapto1-(4-nitrobenzy1oxykarbony1)pyrro1 i d i n

Cílová sloučenina byla získána podobným způsobem popsaným v odkazu 40-(1) a ( 2) .

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm ¹ ' 3325, 1701,

1608. 1522, 1497, 1433. 1406, 1347, 1298, 1246.

• * • * a a • · · · • « · ·

203 -

Nuk 1eárn í	magnet ické	rezonančn í	spektrum	(400 MHz. CDC1	3 ) δ	ppm:
1,61-1,96	( 3H.	m) ,	2.12-2,65	( 4H,	m) .	3,06-3,36	( 3H,	m) ,
-, -1 co -Z , »H_>	x -'trr v 1 ,	m j ,	3,66 - 4,20	< gH,	m) ,	4, 42-4,54	( IH,	m) ,
5,18-5,28	( 4H,	m) .	7,51 (4H,	d. I-8.3	Hz) ,	8,23 (4H.	d.	3 = 8.3

Hz) .

Odkaz 50 (2S, 4S)- 2 -[1 hydroxy-2-(N eelhyl-N-(3S) 1 - { 4-ni trobenzy1oxykarbo nyl)pyrrolidin 3-ylaninokarbony1]ethyl] 4-merkapto-1 -(4-ni trobenzy 1oxykarbony1)pyrrolidin

Cílová sloučenina byla získána podobným způsobem popsaným v odkazu 40-(1) a (2).

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm¹: 3466, 1702,

1632, 1608, 1522, 1494, 1429, 1406, 1347, 1298, 1246.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3) 5 ppm: 1,74-2,16 (5H, m) , 2,26-2,67 (4H, m) , 2,76-2,91 (3H, m) , 3,10 3,49 (4H, m) , 3,58-3,73 (2H, m) , 4,05-4,27 (2H, m) , 5,22 (4H, d, J = 9,9 Hz), 7,52 (4H, d, J-8,3 Hz), 8,23 <4H, d, J-8,3 Hz)

Odkaz 51 (2S,4S) 2-í1 -hydroxy 2-I4-(4-nitrobenzy1oxykarbony1guany1)p i peraz i η - 1 y 1 karbony1]ethy1]- 4-merkapto-1· (4-n itrobenzy1oxykarbony1)pyrro1idin

Cílová sloučenina byla získána podobným způsobem popsaným v odkazu 40 - (1) a < 2) .

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm^-1 3381, 1699,

1640, 1608, 1544, 1522, 1494, 1440, 1405, 1347.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, DMSO-dt,) 5 ppm: 1,69-1,80 ( IH, m), 2,17-2,64 (3H, m) , 2,81-3,06 (2H, m) , 3.13 3,64 (8H, m) , 3,96-4,13 ( 2H, m) , 4,24-4,53 ( 1H, m) , 4,96-5.28 (5H, m) . 7,60-7,70 (411, m), 8,18-8,27 (4H, m) .

• · • «

- 204

Odkaz 52 ί 23,43) 2-[ i -hydroxy- 2 - ί i3E,- I -14-nitrobenzy1oxykarbony1)pyrro1 i d i π - 3 -y1am i nokarbony] J ethyI ] 4 merkapto- 1 - C 4-ni trobenzy 1 oxvkarbo ny1)pyrro1idin

Cílová sloučenina byla získána podobným způsobem popsaným v odkazu 40 - < 1 ) a < 2) .

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm¹ 3393, 3339,

1702, 1608, 1522, 1496, 1433, 1406, 1347.

Nuk 1eárn i	magnet ické	rezonančn1 :	spektrum	(400 MHz, CDCI3) ó	ppm :
1,56 1,96	( 3H,	m) ,	2, 14-2,67	( 4H,	m) ,	3,07-3,36	( 3H.	m) ,
3, 51 - 3, 58	( 2H,	m) ,	3, 65-4, 20	( 4H,	m) ,	4,45-4,52	( 1H,	m) ,
5, 18-5,29	( 4H,	m) ,	7,52 (4H, d	, J-8,3	Hz) ,	8,23 (4H.	d,	J=8, 3

Hz) .

Odkaz 53 (2S,4S)-2-f1 -hydroxy- 2-t(35) 3 (4-n i trobenzy1oxykarbonyIacet i m i doy1am i no)pyrro1 i d i η 1 y1 karbony1lethyl]- 4 merkapto- 1 (4 ni trobenzy1 oxykarbony1)pyrro1idin

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm^1: 3306, 1698,

1608, 1553, 1521, 1443, 1404, 1347.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDClj) 6 ppm·' 1,71-2,67 ( 10H, m) , 3,09-4,68 ( 10H, m) , 5,16 5,26 ( 4H. m) , 7,49 7,60 (4H, m) , 8,19 8,27 (4H, m).

Odkaz 54 (23, 4S) -2-11-hydroxy 2 [4-(4-n i trobenzy1oxykarbony1acet i m i doy1) pi peraz i η - 1 -y1 karbony 11ethy1] 4 merkapto- 1 -(4 n i trobenzy1oxykarbony 1)pyrro1 idin

Cílová sloučenina byla získána podobným způsobem popsaným v odkazu 40- ί 1) a (2)

Infračervené absorpční spektrum ( KBr) vmax cm ¹ ' 3416. 1781 ,

1699. 1633, 1608, 1566, 1522.

1496. 1433, 1406. 1347, 1320.

» ·

- 205

Odkaz 55 ( 2S. 4S) 2 - Γ 1 -hydroxy-ý-{ ( 3S) -1 - f řJ, íí b i sí 4 - u i trobenzy i oxykarbony 1) guanyl1pyrrol i d i n - 3 - y 1 am i nokarbonyI]ethy11 - 4-merkapto-1 -(4-η 1trobenzy 1 oxykarbony1)pyrro1idin

Cílová sloučenina byla získána podobným způsobem popsaným v odkazu 40-(1) a (2)

Infračervené absorpČní spektrum (KRr) vmax cm*¹: 3408, 3331,

1734, 1702, 1622, 1575, 1522, 1496, 1434, 1379, 1347.

udkaz 56 (2S,4S) 2-t1 -hydroxy-2-[(3S)- 1 - ( 4-n i trobenzy1oxykarbony1acet í m i doy1)pyrrol i d i n 3 y1am i nokarbony1 ]ethy11 - 4-merkapto 1 -(4-n i trobenzy1 oxykarbony11pyrro1 id i n

Cílová sloučenina byla získána podobným způsobem popsaným v odkazu 40- ( 1 ) a ( 2) .

Odkaz 57 (2S,4S)- 2 -f1 hydroxy 2 [4 -(4 nitrobenzy1oxykarbony1am i nomethy1) pi per i d i η -1 -y1 karbony 1 lethyl]-4 merkapto-l-(4-ni trobenzy1oxykarbonyl)pyrrolidin

Odkaz 58 (25,4Ξ) - 2 - I 1 -hydroxy-2 [3-(4 -n itrobenzy1oxykarbonylamino) pi per i din-1 y1 karbonyIlethyl1-4merkapto 1 - ( 4 nitrobenzy1oxykarbony1)pyrro1 idin

Cílová sloučenina byla získána podobným způsobem popsaným v odkazu. 40-(1) a (2) • v • ·

706

Odkaz 59 □ ^4-ni iroDensyioxyKarDonyiaiBi no)pyrro1idin-lylkarbony 11e thy11 -4-merkapto-í- < 4 - n itrobenzy1oxykarbony 1)pyrro1 id i n ( 1 ) (2S,4S) - 2-t1 -hydroxy 2 [t-butoxykarbony11ethy11 - 4-(methoxy benzy1thio)- 1 ( 4-nitrobenzyIoxykarbony1)pyrro1 idin (5,05 g) byl rozpuštěn v bezvodém dimethy1 formám idu (50 ml) . Do roztoku byl dodán imidazol (2,525 g) a t-buty1dimethy1si 1y1 -chIorid (2,162 g) při ochlazování ledem a směs byla promíchávána při teplotě 60 °C po dobu 2 dnů. Do reakční směsi byla dodán vodný roztok bikarbonátu sodného. Výsledná směs byla několikrát podrobena extrakci ethy1acetátem. Extrakt byl vysušen bezvodným síranem sodným. Zbytek byl čištěn si 1 ikage1ovou sloupcovou chromatografií (hexan:ethy1acetát = 61, 3:1), čímž se 2Ískal (S)-isomer s nižší po lan tou, kterým je (2S,4S)- 2 -[( 1S) 1 -Γ t-butoxykarbony11ethy114(4-me thoxybenzyIthio) - 1 -(4-n itrobenzy1oxykarbony1)pyrro1 i d i n (1,337 g) a polární (R) ísomer. kterým je (2S,4S)-2[( 1R)- 1 -í L-butoxykarbony1 lethyl1-4-(4 methoxybenzyIthio)

- 1-( 4-nitrobenzy1oxykarbony1)pyrro1 idin (1,147 g) .

(5) - isomer

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm’¹; 2955, 2931, 1709, 1610, 1585, 1525, 1512, 1472, 1463, 1425, 1402, 1367, 1346. Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDCla) <5 ppm: m), 0,76 0,89 (9H, m), 1,43 (9H,

2,19-2,40 (3H,

3,84-4, 15 ( 2.H, m)

0,15-0,28 (6H,

1.68-1,79 ( IH, m) d, J=4,4 Hz), m), 2,87-3,00 (2H, m), 3,72 (2H. s), 3,80 (3H, s) ,

5, 1 1 - 5, 28 (2H, m) , 6. 85 ( 2H,

7=8,2 Hz)

4, 64- 4,74 ( IH, m) ,

7,23 (2H, d, 7 = 8,2

Hz), 7,45 (IH, J = 8,3 Hz).

J = 8,3 Hz), 7,58 (IH, d, 7=8,3 Hz), 8,22 ( 2H, d, (R) - i somer

Infračervené absorpční spektrum (KBr) 1728, 1706, 1610, 1585, 1524, 1512, 1368. 1347.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum vmax cm ^1: 2954, 2931,

1472, 1463, 1426, 1405, ( 400 MHz, CDC13) 6 ppm • · · * » · • * I » · « • · ·

I · « » » · « ·· · * ο η'2

-0,14-0,05

( 6H,	m)		0.86 (9H,	m) .	1,43	( 9H,	d.	J= 1 1,9	Hz) ,
( 2H.	m) ,	2.	31 2,38 ( 1 H.	m)	, 2,87	- 3, 06	(	2H, m).	3, 72
3,13	nz) ,	3,	79 i3H, d,	J = z,	1 Hz) ,	3, 84-	3,	95 ( IH.	m) ,

4, 68-4, 75 ( IH.

m)

4,04-4, 12 ( IH,

5, 16 - 5,26 (2H, m ) , 4,54-4.60 ( 1Η, m) .

m) . 6,85 (2H, d, J-8,5 Hz)

7,24 (2H, d, J-8,5

Hz), 7,48 (IH. d. J-8,4 Hz), 7,60 ( IH, d, J-8,4 Hz), 8.22 ( 2H, d, J-8, 4 Hz) .

(2) (R)-isomer (1,370 g). který byl získán v kroku (1), byl rozpuštěn v dich1oromethanu (18 ml) Do roztoku byla dodána kyselina trifluorooctová (9 ml) při ochlazováni ledem a směs byla promíchávána po dobu 1 až 2 hodin Reakční směs byla zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku, do zbytku byl dodán toluen za účelem azeotropické destilace. Tato procedura byla opakována třikrát, čímž byl získán (2S,4S) -2- 1( 1R)-2-karboxy1 1-hydroxyethy11-4-(4-me thoxybenzy1th i o) 1 ( 4 n itrobenzyloxykarbo ny1)pyrro1 idin (1,017 g).

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm'¹: 3417, 2953, 1790, 1705, 1609, 1585, 1522, 1513, 1436, 1407, 1347.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz. CDClg) 6 ppm'

1,67-1,70 ( IH, m), 2,28-2,54 (3H, m) , (2H, s) . 3,79 (3H. s), 3,80-4,15 (2H,

5, 18-5, 24 ( 2H, m), 6,85 (4H,

2. 96-3, 13 ( 2H, m) . 3, 73

m)

4,28 4,49

7,23 (2H, (IH. m), d, J = 8,6 d, J-8,6 Hz),

Hz). 7,47 (211, d, J-8,4 Hz), 8,25 (2H, d, J = 8,4 Hz).

(3) (3R) - 3 -(4 -nitrobenzyloxykarbony1amino)pyrro1 i d i n- hydroch1or i d (775 mg) byl rozpuštěn v dimethy1formamidu (8 ml), následovalo dodání N,N di isopropy1ethy1arai nu (1,119 ml) sloučeniny (1,0167 g), která byla získána v dimethylformamidu (10 ml) během promíchávání a roztoku ze kroku (2), v při pokojové teplotě. (381,7 ch1or i d

Di mg) , směs i byl postupně dodán 1 hydroxybenzotriazo1

- ethy 1 3 (.3- d i methy 1 am i nopropy 1 ) karbod i i m i d hydro (689,3 mg) a voda (1 ml), směs byla promíchávána přes noc při stejné teplotě. Reakční směs byla zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku. Do zbytku byl následně dodán ethylacetát. Výsledná směs byla promyta vodou a nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo oddesti 1 ováno a zbytek byl čištěn si 1 ikagelovou sloupcovou chromatografií (hexan^:ethy1acetát - 110), čímž se získal ( 25 , 45) - 2 í ( 1 R) 1 hydroxy 2 - Γ ( 3S) 3 - ( 4 - n i i. robenzy 1 oxyk ar bony lamí no)pyrro1 idin 1 y 1 karbony 1 1 ethyl] 4 (4 -me thoxybenzy1) 1 -(4-n i tro> · 0 « 0

208 benzy1oxykarbony1)pyrro1 idin (1,088 g) .

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm 1703, 1672, 1625, 1609, Í586, i52i, 144], 14U6, 1347.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDCIa) Λ ppm 1,94-2,47 (7H, m) , 3,34-4,31 (14H. m) , 5,09 ( 4H, m)

7, 23 (2H, d, J = 8,6 Hz)

3306, 2950,

6,86 <2H. d, 7,36-7,56 (4H, m) . 8,15-8,28

J=8,6 Hz) ( 4H, m) (4) Do sloučeniny (1,088 g) , která byla získána v kroku (3), byl dodán anisol ( 1 , 1 ml) při ochlazování ledem. Do výsledné směsi byla dodána kyselina trifluorooctová (5,44 ml). Do výsledného roztoku by 1 a dodána kyše I i na trif1uoromethansu 1fonová (0,326 ml), směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 30 minut, Reakční směs byla zkoncentrována odpařováním při sníženém tlaku. Zbytek byl promyt třikrát hexanem, následovalo dodání vodného roztoku bikarbonátu sodného Výsledná směs byla podrobena extrakci s ethylacetátem. Extrakt byl následně vysušen bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo následně oddesti 1 ováno, čímž byla získána cílová sloučenina (911 mg).

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm ¹¹ 3321, 1792,

1704, 1626, 1609, 1521, 1442, 1405, 1347.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDCIa) 6 ppm¹

76	(	IH,	d,	J = 7,	0	Hz), 1,	96-2,	55 (6H. ro), 3,07-3,26	( 2H,	m)
44	3,	74	( 4H,	m)		3, 90-4,	33	( 4H, m) , 5, 13-5,40	( 4H,	m)
41	7,	56	( 411,	ra) ,	8,	15-8,26	( 4H,	m) .

Odkaz 60 (2S,4S) 2 -[( 1S) -1 -hydroxy- 2 - [ (3S)- 3-(4 -n itrobenzy]oxykarbony1am i no)pyrro1 i d i η - 1 - y 1 karbony11 ethyl] 4 merkapto í ( 4 n i trobenzyloxy karbony1)pyrro1idin ¹ 3392, 2955, 1 347.

( 1) ( 5) - i somer (914, 1 mg), který by 1 z í sk án v odkazu 59-(1), byl upraven podobným způsobem popsaným v odkazu 59-(2), čímž byl z í skán ( 2S, 4S) 2 [( 1Ξ) 2 karboxy1 1 hydroxyethy11 - 4 - ( 4-methoxybenzy1thi o)- 1-(4-nitrobenzy1oxykarbony1)pyrro1 idin (678,4 mg). Infračervené absorpční spektrum (KBr)

1787. 1709. 1680, 1610, 1585, 1523, 1512,

Nukleární magnetické rezonanční spektrum 1,54 1,65 (IH. m) . 2,36-2.65 (3H. m), (2H, s) , 3.79 (3H. s) , 3.82-4.20 ( 3H cm

406 vmax

433 ( 400 MHz, CDCIa) <5 ppm 2,96-3,15 (2H m) 3,73 * ·

- 209 <2H, d. J = 8,6 Hz), 7.13-7,30 (2H, m) , 7,47 <2H, d, J = 8,3 Hz),

8.25 ( 2H, d, J=8,3 Hz).

(2) 5Ioučenina (501 mg), která byla získána v kroku íí), byla upravena podobným způsobem popsaným v kroku 59(3), čímž byl získán (25,4S)- 2 -[( 15)-1-hydroxy- 2 -[(35) - 3 - ( 4-n i trobenzyloxykarbony lamino)pyrrol idin-1 -y1 karbony 11ethy1]- 4 (4 -methoxybenzy1) -1 (4 nitrobenzy1oxykarbony1)pyrro1 idin (714,6 mg).

Infračervené absorpční spektrum (KBr) 1702, 1673, 1626, 1609, 1585, 1522, 1442, vmax cm'¹: 3307, 2952, 1405, 1390, 1347.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3) 6 ppm^:

3.48 4,33 (14H, m), 5,12.-5,25 ( 4H, (2H, d, 3 = 8,3 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,41-7,57 (4H,

8,168,27 ( 4H, m) .

(3) Sloučenina (714 mg), která byla získána v kroku (2), byla upravena podobným způsobem popsaným v odkazu 59-(4), čímž byl získán (25,45) 2-((15)-1-hydroxy- 2 [ ( 3S)- 3-(4-n i trobenzyloxy karbonylamí no)pyrro1 idin 1 - y 1 karbony1lethyl] 4-merkapto-1(4nitrobenzy1oxykarbony1>pyrro1 id1n (598 mg).

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“6 3320, 1703,

1624, 1609, 1521, 1444, 1404, 1347.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3) 6 ppm ^: (2H, m), 3,36-3,74 (4H,

1,74-2, 54 ( 711,

1.75-2, 70 ( 7H, m) ,

4,05-4,44 (4H, m), ( 4H, m) .

3,09-3, 22

5,19 (4H,

s)

7,44 7,57 (4H, m), 8,19-8,26

Odkaz 61 (2S,4S)- 2 [(1R) 1 hydroxy-2-14-(4 - nitrobenzy1oxykarbony1)p i pera zin 1 -yI karbonyIlethyl1 4 merkapto- 1 (4 ni trobenzy1oxykarbonyI) pyrroíidin

Cílová sloučenina byla získána podobným způsobem, který je popsán v odkazu 59-( 2) , (3) a (4).

Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm ¹ 3448, 1702,

1636, 1624, 1608, 1520, 1495, 1467, 1433, 1407, 1347.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3) 5 ppm:

1,78 ( IH, d

3, 09 - 3, 75 ( 10H,

J-7.3 Hz) . 2,00-2. 11 ( IH,

3,44-4.50 (311,

m)

m) , 2,31-2,51 (311, m) , ., 16 5, 30 ( 4H, m) , 7,52 (4H, d, J--8.2 Hz), 8,20 8,27 (411, m)

O » * «»

Odkaz 62 ( 2S, 4S )-2((15) 1 hydroxy 2 [4 (4 ni !,[ ubeuz/1 oxykarbony ϊ i p i pera z i η - 1 -y1 karbony I ]e thy1]- 4 -merkapto 1 - ( 4 - n i trobenzy1oxykarbonyI)py rro1ídin

Cílová sloučenina byla získána podobným způsobem, který byl popsán v odkazu 60-(1), (2) a (3), vmax cm¹ 3448, 1702,

CDCla) á ppm¹m) ,

Infračervené absorpční spektrum (KBr)

1632, 1608, 1521, 1495, 1465, 1435, 1407. 1347.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MH;

1,74-1,94 (2H, m) , 2,43-2,69 (311, m), 3.10 3,21 (2H,

3,48 - 3,72 (8H, m) , 4,05 - 4,29 ( 3H, m), 5,21, 5,25 (4H, s) , 7,52 (4H, d, .1-8,3 Hz), 8,24 (4H, d, J = 8,3 Hz).

Odkaz 63 (2S,4S) - 2 f( 1R)- 1 -hydroxy- 2 [(3R) - 3 - ( N-methyl -N- 4-n i trobenzy1oxykarbony 1 aminomethy])pyrrolid i n 1-ylkarbonyl]ethy11 - 4-merkapto-1 -(4-ni trobenzy1oxykarbony1)pyrro1 idin

Cílová sloučenina byla získána podobným způsobem, který byl popsán v odkazu 59 (2), (3) a (4)

Odkaz 64 (2S,4S)-2-(( 1S) -1 -hydroxy 2 -[(3R) - 3 (N-methy1 - N-4 -nitrobenzy1oxykarbony 1 am i nomethy])pyrrol i d i η - 1 -y1karbonylJ ethy1I 4-merkapto - 1 -(4 -n i trobenzy1oxykarbony1)pyrro1 i d i n

Cílová sloučenina byla získána podobným způsobem, který je popsán v odkazu 60-(1) , (2) a ( 3) .

Odkaz 65 (25, 45) - 2 [( 1R) 1 -hydroxy-2-1 (35)- 3 (N- methy1 -N- 4-n i trobenzy1oxy karbonylamino)pyrroI i d i η 1 -y1 karbony I]e t hy11 4 merkapLo 1 -(4-ni trobenzyloxykarbony1)pyrro1 i d i n • · · · • « « · • · · • · · * · ·♦ « * · * * * • « « * * ·

Λ « * > · ·

1

Cílová sloučenina by 1 a získána popsán v odkazu 59-( 2) , (3) a ( 4) .

Odkaz 66 ( 25,45)-21(15)-1-hydroxy- 2 - [ ( 35) - 3 - ( N-methyl-N- 4-n itrobenzy1oxykarbony]amino)pyrrol idin-1 -y1 karbony11ethy1)- 4 merkapto-1 -(4 -n i trobenzy1oxykarbony1)pyrro1 i din

Cílová sloučenina byla získána podobným způsobem, který byl popsán v odkazu 60 -( 1) , (2) a ( 3) .

Odkaz 67 podobným způsobem, který byl (25,45)-2-1( IR) 1-hydroxy-2 Í4-IN,N' -bisí4-nitrobenzyloxykarbony1) guanyl lpi perazin-1 -y1 karbony11ethy1] 4 -merkapto 1 - ( 4 nitrobenzyI o xykarbony1)pyrro1 idin

Cílová sloučenina byla	z i skána	podobným způsobem,	který byl
popsán v odkazu 59-(2).	(3) a ( 4) .
Infračervené absorpční	spektrum	( KBr)	vmax cm ¹	3401, 1759,
1705, 1637. 1609, 1522,	1495, 1433,	1348,	1319.

Odkaz 68 (2S,45) 2 -1 ( 1S)- 1 -hydroxy- 2- [ 4 1 N, Ν’ -bis(4-ni trobenzy1oxykarboxy]) guanyllpiperaz ini yl karbony 11ethy1]- 4-merkapto 1 - ( 4 n itrobenzy1oxy karbony])pyrro1idin

Cílová sloučenina byla popsán v odkazu 60-( 1) , infračervené absorpční 1702, 1609, 1522, 1494, z i skána ( 2) a ( 3) .

spektrum 1431, 1347 podobným způsobem, který byl (KBr) vmax cm ¹: 3393, 1759,

1319,

Odkaz 69 ( 25, 45) - 2 [ ( 1 lí) 1 hydroxy 2-1 ( 3S) - 3 - [ 2, 3 - b i s( 4-ni trobenzy 1 oxy karbo nyl)guanid i no]pyrro1idin I-ylkarbony 1 1ethy1]- 4-merkapto- 1 (4 n i tro benzyIoxykarbony1)pyrro1idin • · který byl

Cílová sloučenina byla získána podobným způsobem, popsán v odkazu 59 (2), (3) a ( 4)

Odkaz 70 ( 25,45) - 2 -[ ( 15) - 1 -hydroxy-2 [(35) -3-[2,3-bis(4-nitrobenzy1 oxy karbony I)guanidino]pyrro1 idin- 1 y1karbonylJ ethyl ] 4 merkapto- 1 (4 ni trobenzyloxykarbony1)pyrro1 i d i n

Odkaz 71 (25,45) 2 [(35) 3 [(2S) 1 [ 2. 3 - d i ( 4 - n itrobenzy1oxykarbony1)amid i noazeti d i n 2 - y 11karbonyllamino!pyrro1 idi η 1 y1 karbony]1-4-merkapto

-(4-n iLrobenzyloxykarbony1)pyrro1 idin

Cílová sloučenina byla popsán v odkazu 31-(1), Infračervené absorpční 1763, 1732, 1712, 1651 , z í skána (2), (3) a spektrum 1608, 1521 podobným způsobem, který byl ( 4) .

(KBr) vmax cm¹: 3234. 1799.

Nukleární magnetické ppm: 1,54-2,83 (6H,

7.42- 7,72 (6H, m) ,

10.42- 10,60 (IH, b).

rezonanční spektrum (400 MHz, DMSO d*) m) , 3,04-4,57 (13H, m), 4,94-5,38 (6H,

8,08 8,30 (6H. m), 8,33-8,50 (IH,

Test

AnLibakleriální účinky byly měřeny zřeďovací metodou na agarové plotně, pomocí které byla určena minimální tlumicí koncentrace (pg/ml) oproti různým choroboplodným bakteriím Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5. Bakterie A, B a C použité za účelem testu, které jsou uvedeny v tabulce 5, jsou následující

A Slaphylocnccus aureus 2091’

B^: Escherichid col i NIHJ

C Pseudoaanas aerugincsa 1001 • · * · «· • · ♦ · • » « 4 tt · ·

- 213 .

Μ ι π i·Λ1 π í I 1 11 i f ÍCOfiCC 1 / X 1 í

S1oučen i na	Mikroorganisius
	A	B	C
S1oučen. př. 1	<0.01	<0.01	0, 1
Sloučen, př. 8	<0, 01	<0, 01	0, 05
Sloučen př. 12	<0,01	0. 02	0,2
Sloučen, př. 17	<0, 01	<0, 01	0,05
Sloučen, př. 27	<0, 01	<0, 01	0,05
Sloučen, př. 49	<0,01	0,02	0,4
Sloučen, př. 51	<0.01	0, 02	0,2
Sloučen, př. 59	<0, 01	0, 02	0, 2
Sloučen, př, 60	<0,01	0.02	0, 4
T m i penem	<0.01	0, 05	3, 1

Podle výše uvedených výsledku je možné říci, že sloučeniny uvedené v předloženém vynálezu mají silné protibakteriálηí účinky.

V dodatku, sloučeniny předloženého vynálezu jsou stálé proti pú sobení dehydropeptidázy I a fí-1 aktamázy a projevují vysokou schopnost obnovy moče Dále, projevují nízkou nefrotoxici tu.

Formu 1ace 1

Kaps1e

Sloučenina příkladu 1	50	mg
Laktóza	128	mg
Kukuřičný škrob	70	mg
Stearát hořečnatý	2	mg
	250	mg

Výše uvedené složky jsou všechny ve formě prášku, tyto jsou • · ·

následně plněna do takto jsou přípra- 214 • · « · « ♦ • · · · · «· »· *ι· smíchány a prosety želatinových kapsl vény kapsle.

přes síť s 60 očky, směs je č. 3 majících obsah 25 mg, formulace 2

Tabl ety

Sloučenina příkladu 1	50	mg
Laktóza	126	mg
Kukuřičný škrob	23	mg
Stearát huřečnaíý	1	mg

200 mg

Výše uvedené složky jsou ve formě prášku, jsou smíchány, zpracovány granulací za mokra s kukuřičným škrobem, vysušeny a směs je následně zpracována do formy tablet strojem na výrobu tablet, čímž jsou připraveny tablety o hmotnosti 200 mg. Tablety mohou být, pokud je nezbytné, opatřeny povlakem cukru

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1 _ X v--1 - i < .

Γ' HdU/vU iiuuiujb/

R²⁰

R²² q nabývá hodnoty 1 , a Ií^IQ jednotlivě představuji atom vodíku, představuje hydroxylovou skupinu, představuje atom vodíku nebo amidino skupinu: nebo jejich farmako1ogicky akceptovatelnou sůl.

1 nebo 2.

t nabývá hodnoty 0, 1 nebo 2,

R¹ *’ představuje atom vodíku nebo Ci 4 alkylovou skupinu,

R^iy představuje atom vodíku, Ci_4 alkylovou skupinu nebo skupinu vzorce C(=NH)R^K [ve kterém R⁸ představuje atom vodíku. C1 - 4 alkylovou skupinu nebo skupinu vzorce -NR⁹R’° (ve kterém R⁹ a R¹⁰jsou stejné nebo rozdílné a jednotlivě představují atom vodíku nebo Ci 4 a 1ky1ovou skup i nu) j ,

R²'¹ představuje atom vodíku nebo hydroxy lovou skupinu: nebo jej ich iarmako1oq1cky akceptovatelnou sul .

1 nebo 2,

1 V <1 VUill V W l 4\ V I l'_ 4l/K_iX^_ZXXy i V v* bj AS M f-· » I I V ,

R¹³ představuje atom vodíku nebo Ci 4 alkylovou skupinu, která může mít jeden substituent (uvedený substituent je amino, hydroxylová, karbamoy 1 ová , karbamoy1oxy, kyano, su 1 f aitoy I ová nebo karboxy skupina).

R^{2 1} představuje atom vodíku, C1.4 alkylovou skupinu, která může mít jeden substituent (uvedený substituent je amino, hydroxylová, karbamoy1oxy, kyano, sulfamoylová nebo karboxy C(=NH)R^S tve kterém R^B představuje

Cl-4 alkylovou skupinu nebo skupinu vzorce -NR⁹R¹⁰R^Q a R¹⁰ jsou stejné nebo rozdílné a jednotlivě představují atom vodíku nebo Ci 4 alkylovou skupinu)]:

ve vzore i (A3) ^: r nabývá hodnoty 0. 1 nebo 2, q nabývá hodnoty 0, 1 nebo 2,

R^1S a R¹⁹ jsou stejné nebo rozdílné a jednotlivě představují atom vodíku nebo C1-4 alkylovou skupinu,

R²° představuje atom vodíku nebo hydroxy1ovou skupinu,

R²² představuje atom vodíku, C1.4 alkylovou skupinu, která může mít jeden substituent (uvedený substituent je amino. hydroxylová, karbamoy1ová. karbamoyioxy, kyano, sulfamoylová nebo karboxy skupina) nebo skupinu vzorce C(=NH)R² [ve kterém R⁸ představuje atom vodíku, C1..4 alkylovou skupinu nebo skupinu vzorce -NR⁹R¹⁰(ve kterém R⁹ a R¹⁰ jsou stejné nebo rozdílné a jednotlivě představují atom vodíku nebo C14 alkylovou skupinu)]:

ve vzorci ( A4) ^:

1 Deriváty 1 -methy1karbapenemu vzorce (I)^: tím, že atom vodíku nebo Ci-4 alkylovou skupinu, atom vodíku nebo esterový zbytek, který i n v ii/o, skupinu vzorce ( ňí) , (A2) , (A3) nebo (A4) ;

vyznačující se R¹ představuje R² představuje hydro1yzovaný A představuje může být

-CON )n ( Al ) .R ( A2)

216 ,CON

V<

φ · · · · · • * · · * · · * · · * · • · · · · · ( Α3) ( Α4) kde ve vzorci (A1) ^: n nabývá hodnoty 0, 1 nebo 2,

P nabývá hodnoty 0, 1 nebo 2,

R³ představuje atom vodíku nebo C1-4 alkylovou skupinu, R⁴ představu je skupinu vzorce (Q1) nebo (Q2);

— CO

2-em- 3-karboxy1ová, kyše 1 i na 2 -(2 -[1 -hydroxy- 2-(3-methylam i nome thy1pyrro1 idi η - 1 y1 karbony 1)ethy1]pyrrolidin-4-ylthio) 6(1-hydroxyeLby 1) 1 methy1 1 karbapen 2 em- 3 -karboxy1ová, k yse1 i na 2 (2 12 (4 guanyIpiperdzin- 1 -y1 karbony 1)1 hydroxyethy1]pyrroI idιn- 4 -y1th i o >-6 ( 1 -hydroxyethy1) - 1 -me thy1 1 karbapen- 2 em- 3 -karboxy1ová,

Μ* · φ φ φ φ

- 225 kyše lina 2(2(1-hydroxy- 2 (piperazin-1 ylkarbony 1)ethy1 1pyrro1 i din-4-ylthio)- 6 - ( 1 -hydroxyethy1) - 1 - methy1 - 1 -karbapen- 2 -em- 3 -karbo ___1 _ - . X

Λ / 1 u v d, kyše lina 2 (2 - [1 -hydroxy2 -(pyrro1 idin-3 ylaminokarbony 1)ethy1Jpyrrol idin-4-ylthio) - 6 - ( 1 hydroxye thyI) 1 methyl 1 karbapen-2-e®·

- 2 -em- 3 -karboxy1ová, kyše lina 2-(2 -L 2 (3 am i nomethy1pyrrolidinl-ylkarbonyl)- 1 - hydroxyethyl]pyrro1 idin-4 ylthio)-6-(1 -hydroxyethy1 ) - 1 -methyI - 1 -karbapen 2-em- 3-karboxy1ová, kyše 1 i na 2(2 12-(3-guanidinopyrro1 i d i η-1 -yIkarbonyl)-1 -hydroxyethyl]pyrrolidin-4-ylthío) - 6 - ( 1-hydroxyethyl) -1-methyl-l-karbapen 2 em 3karboxy1ová, kyše lina 2(2-12(3 acetimidoyIaminopyrro1 i d i η - 1 y1am i nokarbony1) 1 -hydroxyethy1]pyrrol idin-4 yllhio)-6-(1 hydroxyethy1)1

- met, hyl - 1 - kéarbapen - 2 - em - 3 - karboxy 1 ová .

kyše lina 2-(2-11 hydroxy 2-(3 - met hylam inopyrro1 idi η - 1 -y1 karbony1) e thy i J pyrro1 i d i n- 4-y11h i o) ·6 - ( 1 -hydroxyethy1)- 1 methyl - 1 -karbapen

2 Derivát 1 methy Ikarbapenenu podle nároku 1 vyznačující rae tím

99 9 · * · • ·

219 áe R¹ představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu a R²předsLavuje atom vodíku; nebo jejich farmakologicky akcepLovatei nou suί

- 3 -karboxy1ová nebo kyše lina 2-(2-(1-hydroxy 2-(N-methyl- N pyrroIidin3-ylaminokarbo ny1)ethy13 pyrro1idin-4-ylthio)-6-(1 hydroxyethy1 ) - 1 - met hy1 - 1 -karbapen-2 em-3-karboxylová. nebo jejich farmako1ogicky akceptovatelná sůl

3. Derivát 1 -meLhy1karbapenemu podle nároku 1 vyznačující se tím. ěe R¹ a R² jednotlivě představuji atom vodíku, nebo jeho farmakologicky akceptovatelnou sul.

4. Derivát 1 methy1karbapenemu podle nároku 1 vyznačující se tím, že

R¹ představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu

R² představuje atom vodíku,

A je skupina vzorce (Al), R⁴ je skupina vzorce (Ql), n nabývá hodnoty O nebo 1 ,

P nabývá hodnoty 0 nebo i,

R³ představuje atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu, m nabývá hodnoty 0, 1 nebo 2,

R⁵ představuje atom vodíku nebo methylovou. ethylovou, 2-aminoethylovou, 2-hydroxyethylovou, karbamoy1methy1ovou, kyanomethylovou, karboxymethy1ovou, formimidoy1ovou, acetimidoy1ovou nebo amidino skupinu,

R⁶ představuje atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu: nebo jejich farmakologicky akceptovatelnou sul.

5 Derivát 1 methylkarbapenemu podle nároku 1 vyznačující se tím.

že

R¹ představuje atom vodíku,

R² představuje atom vodíku,

A je skupina vzorce (Al), R⁴ je skupina vzorce (Q1), n nabývá hodnoty 0 nebo 1,

P nabývá hodnoty 0,

R³ představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, m nabývá hodnoty 1,

R⁵ př edstavuje atom vodíku nebo methylovou, formimidoy1ovou , acetimidoyIovou nebo amidino skupinu,

Já-' představuje atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu: nebo jejich farmakologicky akceptovatelnou sul.

6. Derivát 1 -methy1karbapenemu podle nároku 1 vyznačující se tím,

Iť¹ představuie atom vodíku,

R² představuje atom vodíku,

A je skupina vzorce (Al). R⁴ je .skupina vzorce (Qí ) , n nabývá hodnoty O nebo 1 • ·

Μ» · ρ nabývá hodnoty 0,

R^J představuje atom vodíku, m nabývá hodnoty 1,

R⁵ představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo anidino skup i nu.

R⁶ představuje atom vodíku. nebo akceptovatelnou sul.

7. Derivát 1 -methy1karbapenemu podle nároku 1 vyznačující se tím, že

R¹ představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R² představuje atom vodíku,

A je skupina vzorce (Al), R⁴ je skupina vzorce (Q2), n nabývá hodnoty 0 nebo 1, p nabývá hodnoty O nebo 1,

R³ představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupi nu,

R⁷ představuje atom vodíku nebo methylovou, ethylovou, formimidoy1ovou, acetimidoy1ovou nebo amidino skupinu,

B představuje 1,4-fenyIen, 1,4cyk1ohexenmethy1ovou, methylenovou, me thy 1 methy 1 enovou (-Cl-RCHa) ), ethylenovou, tr í me t hy 1 snovou nebo 2-hydroxypropy1enovou skupinu, nebo jejich farmakologicky akceptovatelnou sul

8 Derivát 1~methyIkarbapenemu podle nároku 1 vyznačující se tím že

R^l představuje atom vodíku,

R² představuje atom vodíku,

A je skupina vzorce (Al), R⁴ je skupina vzorce (Q2), n nabývá hodnoty 0 nebo 1,

P nabývá hodnoty O,

R³ představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R⁷ představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R¹ ¹ představuje atom vodíku, methylovou nebo amidino skupinu,

R představuje methylenovou, methy1methy1enovou (-CHÍCH3)-), ethylenovou. tr 1 methy 1 enovou nebo 2 hydroxypropy1enovou skupinu.' nebo jejich farmako1ogicky akceptovatelnou sůl.

9. Derivát 1 methylkarbapenemu podle nároku 1 vyznačující se tím, že :

R¹ představuje atom vodíku,

R² představuje atom vodíku,

A je skupina vzorce (Al). R⁴ je skupina vzorce (Q2).

jejich farmakologicky

- 22¹ n nabývá hodnoty 0 nebo 1 , p nabývá hodnoty 0, rj představuje atom vodíku,

R⁷ představuje atom vodíku,

R¹⁴ představuje atom vodíku nebo amidino skupinu,

B představuje methylenovou, methy1methyΪenovou í-CHťCit^)-) nebo ethylenovou skupinu; nebo jejich farmakologicky akceptovate1nou si, 1

10. Derivát 1 methylkarbapenemu podle nároku 1 vyznačující se tím, že

R¹ představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R² představuje atom vodíku.

A je skupina vzorce ( A2) , r nabývá hodnoty 0 nebo 1, n nabývá hodnoty 0 nebo 1 .

P nabývá hodnoty 0 nebo 1 , představu j e atom

R13 vodíku nebo methylovou, ethylovou, 2-hydroxyethyIovou, 2-aminoethy1ovou, karbamoy1methy1ovou, kyanomethylovou nebo karboxymethy1ovou skupinu,

R³° představuje atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu,

R^{2 1} představuje atom vodíku nebo methylovou. ethylovou, 2 aminoethy1ovou, 2 hydroxyethylovou, karbamoy1methy1ovou, kyanomethylovou, karboxymethy1ovou , formiroidoy1ovou, acetiroidoyIovou nebo amidino skupinu; nebo jejich farmakologicky akceptovate1nou sul tl.

Derivát 1 -methy1karbapenemu podle nároku 1 vyznačující se tím, ěe

R¹ představuje atom vodíku,

R² představuje atom vodíku,

A je skupina vzorce (A2), r nabývá hodnoty 1, n nabývá hodnoty 1 ,

P nabývá hodnoty O nebo 1 .

R¹³ představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R²⁰ představuje hydroxylovou skupinu,

R² * představuje atom vodíku nebo methylovou, f orm i to i doy 1 ovou, acetimidoy1ovou nebo amidino skupinu: nebo jejich farmakologicky akceptovate1nou súl.

12. Derivát. I - me t hy 1 karbapenemu podle nároku 1 vyznačující se tím. že • ·

R¹ představuje atom vodíku.

R² představuje atom vodíku, ή je skupina vzurce (A2), r nabývá hodnoty 1, n nabývá hodnoty 1, p nabývá hodnoty 0 nebo 1,

R¹³ představuje atom vodíku,

R²° představuje hydroxylovou skupinu,

R^{2 1} představuje atom vodíku, methylovou nebo amidíno skupinu: nebo jejich farmakologicky akceptovatelnou sul.

13 Derivát 1 methy1karbapenenu podle nároku 1 vyznačující se Lim, že

R¹ představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R² představuje atom vodíku,

A je skupina vzorce (A3> .

r nabývá hodnoty 0 nebo 1, g nabývá hodnoty 1 nebo 2.

R^1S a R*⁹ jsou stejné nebo rozdílné a jednotlivě představují atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R²⁰ představuje atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu,

R²² představuje atom vodíku nebo methylovou, ethylovou, 2 am i noet.hy 1 ovou, 2-hydroxyethy 1 ovou, karbamoy 1 methy 1 ovou, kyano methylovou, karboxymethy11 ivou, formimidoy1ovou, acetimidoylovcm nebo amidíno skupinu; nebo jejich farnako1ogicky akceptovatelnou sů 1 .

14.

tím, že R^f představuje atom vodíku,

R² představuje atom vodíku,

A je skupina vzorce (A3) r nabývá hodnoty 1, q nabývá hodnoty 1,

R^1S a R¹⁹ jednotlivě představují atom vodíku.

R²° představuje hydroxylovou skupinu,

R²² představuje atom vodíku nebo methylovou, formimidoy1ovou, acetimidoy1ovou nebo amidino skupinu: nebo jejich farmako!ogicky akceptuvatelnoií sůl.

15 Derivát 1 -methy1karbapenenu podle nároku 1 vyznačující se tím. že

Ri představuje atom vodíku.

Derivát 1-methylkarbapenemu podle nároku 1 vyznačující se

223 • · ·· * · ' * · · <

představuje atom vodíku, A )e skupina vzorce ( A3) ,

16. Derivát I methylkarbapenemu podle nároku J vyznačující se tím, áe

R¹ představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, _Rz představuje atom vodíku,

A je skupina vzorce (A4), r nabývá hodnoty 0 nebo 1, s nabývá hodnoty 0, t nabývá hodnoty 1, _ríó představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, _Ri7 představuje atom vodíku nebo methylovou, ethylovou, formímidoylovou, acetímídoylovou nebo amidino skupinu,

R²° představuje atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu; nebo jejich farmako1ogicky akceptovatelnou sůl,

17. Derivát- 1 methy 1 karbapenemu podle nároku 1 vyznačující se Lim, že

R¹ představuje atom vodíku,

R² představuje atom vodíku,

A je skupina vzorce ( A4) , r nabývá hodnoty 1, s nabývá hodnoty 0.

t nabývá hodnoty 1 , pió představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R¹⁷ představuje atom vodíku nebo acetimidoylovou nebo amidino skup i nu, _Rso představuje hydroxylovou skupinu; nebo jejich farmako1ogicky akceptovatelnou sul.

18. Kyše lina 2- {2 -Γ 3 (propylamino)pyrro1 i d i n - 1 - y 1 karbony 1 ]pyrro1idin-4 yIth i o) - 6 -( 1 -hydroxyethy1)1-methy1-1 karbapen- 2 em- 3karboxy1ová, kyše lina 2 -í2 [3 (2-guanidinoacety1ami no)pyrro1 idiri l -y1karbo ny 1 1 pyrro i i d i n - 4 - y 1 í. h i o í - 6 - ( 1 hydroxyeL hy i ) - 1 - me Lhy 1 1 korbapen 2-em- 3-karboxy1ová, • · • · ·

0 · • «

- 224 kysel ina 2(2-(3-12( 1-Bethylguanidino)aceLylam i no]pyrro1idin- 1 y1 karbony1 )pyrrolidin4yllhio)-6-( 1 hydroxye thyl) 1 methyl - 1 • karbapen ' zs - em 3 ~ Κ<λι ijoxy I ϋνα.

kyše lina 2-(2(312-guanidi no - 2 -me t hy1ace ty 1ami no 1pyrrolidin-f-ylkarbonyl)pyrro1 id i n- 4 y1thi o ί-6-( 1 - hydroxye thyI ) - 1 methy1 1 -karbapen 2-em 3-karboxylová, kyselina 2-í 2 -[3 (3-guan i dinopr opanoy 1amino)azetidin-1 -ylkarbonyIJ pyrroI idin-4-ylthio)X 1 hydroxyethy1)- 1 -methy1 -í-karbapen2 -em- 3 -karboxylová, kyše lina 2 (213-(2-guan i d i no 2 -me thy1acety1am i no)azetidi η - 1 -y1 karbony 1 1 pyrro1 id i π - 4 -y1thi o) - 6 - ( 3 hydroxye thy1)1 methy1-1-karbapen-2-em 3-karboxy1ová, kyše lina 2-(2-(3- [N-(2-guanidinoace tyl)-N methy1am i no 1pyrrolidin- 1 -y1 karbony 1 1pyrro1idin-4-ylthio)-6-( 1 -hydroxyethy])- 1 -methyl - 1 -karbapen 2-em~ 3-karboxy1ová, kyše lina 2 -(2- 13-(4 -guan i d i no - 3 -hydroxybutanoy1ami no)azet i di η - 1 -y1karbonylJ pyrrolídin-4-ylthio) 6 ( 1 hydroxyethy1)1 methy1-1 karbapen- 2 era- 3 -karboxy1ová, kyše lina 2(2-12-(3-ami nopyrro1 i d i η - 1 -y1 karbony1) - 1 -hydroxyethyl 1pyrro1 i d i n- 4 y1th i o)- 6-( 1 -hydroxyethy1) - 1 -methy1 - 1 -karbapen

19. Způsob přípravy derivátu 1 -methy1karbapenemu nebo jeho farma kologicky akceptovatelné soli kteréhokoliv z nároků 1 aě 18 vyznačuj í ci se tím, že zahrnuje reakci derivátu karbapenemu vzorce (II)^: (II) kde R^l představuje odstupující skupinu a R²³ představuje chránící skupinu karboxylové skupiny, s derivátem merkaptopyrrolidinu vzorce ( T 11) ' (III) • · ·

Ěe obsahuje n e bo j e ho kde R^2íS představuje chránící skupinu amino skupiny nebo Ci_4 alkylovou skupinu a A' má stejný obsah jako A definované výše v textu 3 podminkou ochrany kterékoliv amino. hydroxylové. imino nebo karboxylové skupiny zahrnuté ve skupině A; odstranění chránící skupiny, pokud je nezbytné: a dále přeměnu získané látky na farmakologicky akceptovaLeInou sul nebo ester, který může, pokud je nezbytné, být hydro lyžován in iz i ro.

20. Antibakterlální činidlo vyznačující se tím, efektivní příměs derivátu 1 methylkarbapenemu farmakologicky akceptovate1 né soli kteréhokoliv z nároků 1 až 18.

21 Použití derivátu 1 methylkarbapenemu nebo jeho farmakologicky akceptovatei né soli kteréhokoliv z nároků 1 až 18 vyznačující se tím, že tento je použit pro přípravu léků používaných při pre věnci nebo léčbě infekčních chorob.

- 21 7

CO--B-N (Q2) kde ve vzorci (Ql) ^: m nabývá hodnoty 0, í nebo 2,

R⁵ představuje atom vodíku, C1-4 alkylovou skupinu, která může mít jeden substituent (uvedený substituent je amino, hydroxylová, karbamoy1ová, karbamoy1oxy, kyano, sulfamoylová nebo karboxy skupina), nebo skupinu vzorce -C(=NH)R^S [ve kterém R³ představuje atom vodíku, Ci_4 alkylovou skupinu nebo skupinu vzorce -NR⁹R¹⁰(ve které R⁹ a R^1G jsou stejné nebo rozdílné a jednotlivě představují atom vodíku nebo C1.4 alkylovou skupinu)],

R⁶ představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu, halogenovou skupinu nebo skupinu vzorce NR^!1R¹³ (ve kterém R¹¹ a R¹³ jsou stejné nebo rozdílné a jednotlivě představují atom vodíku nebo Cj.4 alkylovou skupinu), ve vzore 1 ( Q2) ;

B představuje fenylenovou, feny1ena1ky1ovou (uvedená alkylová část je Ci-3 alkyl), cyk1ohexenovou, cyk1ohexena1ky1ovou (uvedená alkylová část je C1.3 alkyl) nebo Ci_s alkylenovou skupinu, která může mít tedeu až tři substituenty [uvedené substituenty jsou stejné nebo rozdílné a jednotlivě představují amino, hydroxylovou, cyk J oa 1 ky 1 ovou (uvedená alkylová část. je C1..3 alkyl), C1-4 alkylovou, fenylovou nebo benzylovou skupinu],

R⁷ představuje atom vodíku nebo Cj_4 alkylovou skupinu,

R¹⁴ představuje atom vodíku, Cj 4 alkylovou skupinu nebo skupinu vzorce C(=NH)R³ [ve kterém R^s představuje atom vodíku, C1-4 alky1 ovou skupinu nebo skupinu vzorce NR⁹R’° (ve kterém R⁹ a R^1Cijsou stejné nebo rozdílné a jednotlivě představují atom vodíku nebo C1_4 alkylovou skupinu)];

ve vzore i (A2) r nabývá hodnoty 0, 1 nebo 2, • · ··· · • » «· '

218 karbamoy1ová skupina) nebo skupinu vzorce atom vodíku ( ve kLerérn r nabývá hodnoty 0, s nabývá hodnoty 0, n nabývá hodnoty 0, 1 nebo 2,

P nabývá hodnoty 0, 1 nebo 2,

ΓΊζϊΠ -l 1 «-.1« > . «Ί í r> 1

22. Způsob prevence nebo léčby infekčních onemocnění vyznačující se tím, že zahrnuje podávání farmakologicky efektivního množství derivátu I-methylkarbapenemu nebo jeho farmakologicky akceptovate1 né soli kteréhokoliv z nároků 1 až 18 Leplokrevným zv í řatúm.

23. Farmako1ogický prostředek určený pro prevencí nebo léčbu infekčních chorob vyznačující se t, í m, že obsahuje efektivní příměs derivátu 1 methylkarbapenemu nebo jeho farmakologicky akceptovate1 né sol i kteréhokolív z nároků i až 18