KR20060122810A - 1-메틸카르바페넴 화합물의 결정 - Google Patents

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상꾜 가부시키가이샤
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Abstract

1-메틸카르바페넴 화합물 (Ⅰ)
Figure 112006012533914-PCT00012
또는 그 약리상 허용되는 염의 결정 중에서, 구리의 Kα 선의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절에 있어서, 특정한 주피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 결정.

Description

1-메틸카르바페넴 화합물의 결정 {CRYSTAL OF 1-METHYL CARBAPENEM COMPOUND}
본 발명은 우수한 항균 활성 및 보존안정성을 갖고, 또한 생산성이 높거나 또는 취급이 용이한 1-메틸카르바페넴 화합물의 결정, 그 결정을 유효성분으로서 함유하는 의약 (특히 세균감염증의 예방 또는 치료를 위한 의약조성물), 세균감염증의 예방 또는 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 그 결정의 사용, 그 결정의 약리적인 유효량을 온혈동물에 투여하는 세균감염증의 예방방법 또는 치료방법, 및 그 결정의 제조방법에 관한 것이다.
일본 공개특허공보 평10-204086호 및 일본 공개특허공보 평11-71277호에는, 식
Figure 112006012533914-PCT00001
으로 표시되는 1-메틸카르바페넴 화합물이 개시되어 있다. 본 화합물 (Ⅰ) 은 그람 음성균뿐만 아니라 그람 양성균보다도 우수한 항균 활성을 나타내어, 항균제로서의 유용성을 기대할 수 있다.
일본 특허공보 2001-72681호 및 일본 공개특허공보 2002-161034호에는, 본 화합물 (Ⅰ) 또는 그 약리상 허용되는 염의 특정한 결정이 개시되어 있다. 그 결정은 동결건조 분말에 비하면 보존안정성이 우수하며 취급이 용이하지만, 생산성이나 보존안정성에 대하여 반드시 전혀 문제가 없다고는 단언할 수 없다.
발명의 개시
그래서 발명자들은 이들 문제점을 해결하기 위하여 여러 가지로 검토한 결과. 특정한 신규 결정을 얻는 것에 성공하였다. 이들 결정은, 일본 공개특허공보 2001-72681호의 실시예에 기재된 결정과 비교하여 생산성 및 보존안정성이 개선되어 있으며, 의약, 특히 항균제로서 실용적으로 매우 유용한 결정인 것을 알아내어 본 발명을 완성하였다.
구체적으로는, 후술하는 결정 1 은, 고수율이고 간단한 조작으로 제조 가능하고, 건조공정에서 특수한 건조조건을 필요로 하지 않으며, 건조조건 하에서의 보존안정성이 개선된 결정이다. 후술하는 결정 2 는, 간단한 조작으로 제조 가능하고, 건조공정이 불필요하거나 또는 단시간이면 되며, 통상의 습도 또는 습도가 높은 조건 하에서 보존안정이기 때문에 취급이 용이한 결정이다. 특정 수분량을 함유하는 후술하는 결정 3 은 고수율이고 간단한 조작으로 제조 가능하고, 건조공정이 불필요하거나 또는 단시간이면 되며, 통상의 습도 또는 습도가 높은 조건하에서 보존안정이기 때문에 취급이 용이한 결정이다.
본 발명은,
(1) 구리의 Kα 선의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절에 있어서, 면간격 d＝7.60, 6.69, 6.33, 6.14, 5.15, 4.58 및 4.48 에 주피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 상기 식 (I) 로 표시되는 1-메틸카르바페넴 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 결정 (이하, 결정 1 이라 함) ;
(2) 구리의 Kα 선의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절에 있어서, 면간격 d＝7.60, 6.69, 6.33, 6.14, 5.15, 4.58 및 4.48 에 주피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 식
Figure 112006012533914-PCT00002
으로 표시되는 1-메틸카르바페넴 화합물·에탄올화물의 결정 ;
(3) 구리의 Kα 선의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절에 있어서, 면간격 d＝11.68, 8.79, 7.53, 6.57, 5.58, 5.37, 3.99 및 3.09 에 주피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 상기 식 (I) 로 표시되는 1-메틸카르바페넴 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 결정 (이하, 결정 2 라 함) ;
(4) 구리의 Kα 선의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절에 있어서, 면간격 d＝11.68, 8.79, 7.53, 6.57, 5.58, 5.37, 3.99 및 3.09 에 주피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 식
Figure 112006012533914-PCT00003
으로 표시되는 1-메틸카르바페넴 화합물·4수화물의 결정 ;
(5) 구리의 Kα 선의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절에 있어서, 면간격 d＝6.65, 5.68, 4.86, 4.57 및 4.03 에 주피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 식
Figure 112006012533914-PCT00004
으로 표시되는 1-메틸카르바페넴 화합물·에탄올화물·3수화물의 결정 (일본 공개특허공보 2001-72681호에 기재되어 있다. 이하, 결정 3 이라 함) 을 상온에서 감압 건조시키는 것에 의한 결정 1 의 제조방법 ;
(6) 결정 1 을 흡습시키는 것에 의한 결정 3 의 제조방법 ;
(7) 수분량이 0.5∼2질량% 인 결정 1 ;
(8) 수분량이 8∼10질량% 인 결정 2 ; 및
(9) 상기 결정을 유효성분으로서 함유하는 의약, 특히 항균제에 관한 것이다.
상기에 있어서,
식 (I) 로 표시되는 1-메틸카르바페넴 화합물은 일본 공개특허공보 평10-204086호 및 일본 공개특허공보 평11-071277호에 개시된 화합물이며, 그람 양성균에서 그람 음성균까지 광범위한 세균에 대하여 강력한 항균 활성을 갖는 화합물이다.
화합물 (Ⅰ) 은 약리상 허용되는 염이어도 된다. 여기에서 약리상 허용되는 염이란, 의약으로서 사용될 수 있는 염을 말한다.
화합물 (Ⅰ) 은 분자 내에 염기성기인 3급 아미노기 및 구아니디노기를 갖기 때문에, 통상적인 방법에 따라 산으로 처리함으로써 상당하는 약리상 허용할 수 있는 산부가염으로 바꿀 수 있다. 이러한 산부가염의 예로는, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염 ; 탄산염, 아세트산염, 벤조산염, 옥살산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 시트르산염 등의 유기산염 ; 또는 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등의 술폰산염을 들 수 있다.
화합물 (Ⅰ) 은 분자 내에 산성기인 카르복실기를 갖기 때문에, 통상적인 방법에 따라 염기와 처리함으로써 상당하는 약리상 허용할 수 있는 염기부가염으로 바꿀 수 있다. 이러한 염기부가염의 예로는, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염과 같은 알칼리금속염 ; 칼슘염, 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염 ; 알루미늄염, 철염, 아연염, 구리염, 니켈염, 코발트염 등의 금속염 ; 또는 암모늄염과 같은 암모늄 4급염을 들 수 있다.
또, 화합물 (Ⅰ) 또는 그 약리상 허용되는 염은, 대기 중에 방치해 둠으로써 수분을 흡수하여 흡착물이 붙거나 수화물이 되는 경우가 있으며, 또한 다른 임의 종류의 용매를 흡수하여 용매화물이 되는 경우도 있지만, 그러한 수화물 또는 용매화물도 본 화합물 (Ⅰ) 및 그 약리상 허용되는 염에 포함된다.
이러한 염, 수화물 및 용매화물로는, 바람직하게는 나트륨염, 염산염, 황산염, 탄산염, 수화물 또는 에탄올화물이고, 더욱 바람직하게는 수화물 또는 에탄올화물이다.
식 (Ⅰ-1) 로 표시되는 화합물은 화합물 (Ⅰ) 의 에탄올화물이고, 식 (Ⅰ-2) 로 표시되는 화합물은 화합물 (Ⅰ) 의 4수화물이다.
본 발명의 결정은, 그 내부구조가 3차원적으로 구성원자 (또는 그 집단) 의 규칙적인 반복으로 만들어져 있는 고체를 말하며, 그러한 규칙적인 내부구조를 갖지 않은 무정형 고체와는 구별된다.
동일한 화합물의 결정이라 해도 결정화 조건에 의해 복수의 상이한 내부구조 및 물리화학적 성질을 갖는 결정이 생성되는 경우가 있지만, 본 발명의 결정은 이들 결정형 중 어느 것이든 상관없고, 2 이상의 결정형의 혼합물이어도 된다.
식 (Ⅰ-1) 로 표시되는 1-메틸카르바페넴 화합물의 결정은 구리의 Kα 선 (파장λ＝1.54옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절에 있어서, 면간격 d＝7.60, 6.69, 6.33, 6.14, 5.15, 4.58 및 4.48 에 주피크를 나타낸다.
식 (Ⅰ-2) 로 표시되는 1-메틸카르바페넴 화합물의 결정은, 구리의 Kα 선 (파장λ＝1.54옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절에 있어서, 면간격 d＝11.68, 8.79, 7.53, 6.57, 5.58, 5.37, 3.99 및 3.09 에 주피크를 나타낸다.
발명의 효과
본 발명의 결정은, 화합물 (Ⅰ) 또는 그 약리상 허용되는 염의 결정 중에서 생산성 또는 보존안정성이 개선된 것으로, 공업 생산에 있어서 유용하다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
식 (Ⅰ) 로 표시되는 1-메틸카르바페넴 화합물은 일본 공개특허공보 평10-204086호 및 일본 공개특허공보 평11-071277호에 개시된 방법 또는 그것에 준하는 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 결정은, 예를 들어 화합물 (Ⅰ) 또는 그 약리상 허용되는 염을 적당한 용매 (양(良)용매) 에 용해하고, 필요에 따라 농축하고, 필요에 따라 빈(貧)용매를 첨가하고, 필요에 따라 냉각하거나 하여 화합물 (Ⅰ) 또는 그 약리상 허용되는 염을 과포화상태로 유도하여 결정을 석출시키고, 이어서 석출된 결정을 단리하여 건조시킴으로써 달성된다.
결정의 석출은, 반응용기 중에서 자연스럽게 개시할 수 있지만, 종 결정의 접종, 초음파 자극, 반응기의 표면을 마찰하는 등의 기계적 자극을 부여함으로써도 개시 또는 촉진시킬 수 있다.
화합물 (Ⅰ) 의 약리상 허용되는 염은, 바람직하게는 염산염, 황산염, 탄산염이다. 약리상 허용되는 염은 화합물 (Ⅰ) 의 용액에 원하는 염을 형성하는 산 또는 염기를 필요량 첨가함으로써 생성시킬 수 있다.
화합물 (Ⅰ) 또는 그 약리상 허용되는 염의 용액을 다루는 경우, 화합물 (Ⅰ) 의 분해를 억제하기 위하여 통상 0℃ 내지 60℃ 의 온도에서 다루고, 바람직하게는 0℃ 내지 25℃ 에서 다룬다.
결정화시키기 위한 냉각온도로는 O℃ 내지 10℃ 가 바람직하다.
화합물 (Ⅰ) 또는 그 약리상 허용되는 염의 용액을 농축하는 방법으로는, 예를 들어 로터리 이배포레이터 등을 사용하여 상압 또는 감압하에서 가온하면서 용매를 증발시켜 농축하는 방법, 역침투막을 사용하여 농축하는 방법 등이 있다. 수용액의 농축에 사용하는 역침투막으로는, 예를 들어 폴리아크릴로니트릴계 막, 폴리비닐알코올계 막, 폴리아미드계 막, 아세트산셀룰로오스계 막 등에서 선택할 수 있다.
화합물 (Ⅰ) 또는 그 약리상 허용되는 염의 양용매로는, 예를 들어 물, 디메틸술폭사이드, 디메틸포름아미드, 메탄올을 들 수 있지만, 바람직하게는 물이다.
화합물 (Ⅰ) 또는 그 약리상 허용되는 염의 빈용매로는, 예를 들어 에탄올, 프로판올, 부탄올과 같은 탄소수 2 내지 4개의 알코올류 ; 아세톤, 메틸에틸케톤과 같은 케톤류 ; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란과 같은 에테르류 ; 아세트산메틸, 아세트산에틸과 같은 에스테르류를 들 수 있지만, 바람직하게는 에탄올 또는 아세톤이고, 가장 바람직하게는 에탄올이다.
출발원료의 화합물 (Ⅰ) 은 동결건조 분말로서 이미 단리된 것을 사용해도 되지만, 결정화에 의해 정제하는 것도 가능하기 때문에, 화합물 (Ⅰ) 을 함유하는 합성반응 조생성물의 용액을 사용할 수도 있다.
과포화상태는, 예를 들어 화합물 (Ⅰ) 의 수용액을 30℃ 내지 60℃ 의 가온 하에서 포화상태까지 농축하여 O℃ 내지 10℃ 까지 서서히 냉각함으로써, 또는 포화상태의 수용액에 에탄올 또는 아세톤과 같은 빈용매를 서서히 첨가하고 필요에 따라 냉각함으로써 얻을 수 있다.
본 발명의 결정은, 바람직하게는 화합물 (Ⅰ) 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 수용액을 농축하고, 필요에 따라 빈용매를 첨가하고, 필요에 따라 냉각함으로써 석출한다.
더욱 바람직하게는, 화합물 (Ⅰ) 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 수용액을 농축하고, 필요에 따라 에탄올 또는 아세톤을 첨가하고, 필요에 따라 냉각함으로써 석출한다.
가장 바람직하게는, 결정 1 은 화합물 (Ⅰ) 의 수용액을 눙축하여 탄산수소나트륨 및 에탄올을 첨가하여 냉각함으로써 석출되고 ; 결정 2 는 화합물 (Ⅰ) 의 수용액을 냉각하고, 탄산수소나트륨 및 아세톤을 첨가하여 냉각함으로써 석출하고, 또는 화합물 (Ⅰ) 의 수용액을 냉각함으로써 석출한다.
석출한 결정은, 예를 들어 여과, 원심 분리 또는 경사법에 의해 단리할 수 있다. 단리한 결정은, 필요에 따라 적당한 용매로 세정해도 된다. 세정은 결정화에 사용한 용매로 실시하는 것이 바람직하다.
단리한 결정 1 은 통상 10℃ 내지 50℃ 의 온도에서, 바람직하게는 20℃ 내지 30℃ 의 온도에서 중량이 거의 일정해질 때까지 건조시킨다. 결정 1 의 건조는 필요에 따라 실리카겔, 염화칼슘과 같은 건조제의 존재 하, 또는 감압 하에서 실시할 수도 있다.
결정 2 는 감압 건조시켜 얻어진 결정을 통상 10℃ 내지 60℃ 의 온도에서, 바람직하게는 20℃ 내지 30℃ 의 온도에서 통상 30% 이상의 습도로, 바람직하게는 70 내지 90% 의 습도로 통상 30분 내지 2일간, 바람직하게는 6시간 내지 1일간 정치함으로써 얻을 수 있다.
이렇게 하여 얻어진 결정 1 은, 건조조건 하에서의 보존안정성이 개선된 결정이며, 결정 2 는 통상의 습도 또는 습도가 높은 조건 하에서 보존안정이기 때문에 취급이 용이한 결정이다.
본 발명의 결정 1 은, 가습함으로써 일본 공개특허공보 2001-72681호에 기재되어 있는 결정 3 으로 변환할 수 있다. 또, 반대로 결정 3 은 건조시킴으로써 결정 1 로 변환할 수 있다.
결정 1 을 결정 3 으로 변환하는 경우에는, 예를 들어 10℃ 내지 60℃ 의 온도에서, 바람직하게는 20℃ 내지 30℃ 의 온도에서 30% 이상의 습도로, 바람직하게는 50% 내지 70% 의 습도로 30분 내지 2일간, 바람직하게는 6시간 내지 1일간 정치함으로써 달성된다.
결정 3 을 결정 1 로 변환하는 경우에는, 예를 들어 10℃ 내지 60℃ 의 온도에서, 바람직하게는 15℃ 내지 25℃ 의 온도에서 2시간 내지 2일간, 바람직하게는 12시간 내지 1일간 감압건조시키거나 또는 10℃ 내지 60℃ 의 온도에서 바람직하게는 20℃ 내지 30℃ 의 온도에서 20% 이하의 습도로, 바람직하게는 10% 이하의 습도로 2시간 내지 2일간, 바람직하게는 6시간 내지 1일간 정치함으로써 달성된다.
상기한 바와 같이, 결정 1 및 결정 3 은 환경에 의해 흡습 정도가 다를 수 있지만, 흡습 정도가 다르다고 해도 결정 1 또는 결정 3 과 같은 분말 X 선 해석의 패턴을 나타내는 한, 각각 본 발명의 결정 1 또는 결정 3 에 포함된다. 이들 흡습의 정도는 예를 들어 칼 피셔의 방법 등 통상적인 방법에 의해 측정하여 구할 수 있고, 예를 들어 수분량으로 나타낼 수 있다. 결정 1 에서의 바람직한 수분량은 0.5% 내지 2% 이고, 수분량이 이 범위보다 적으면 가혹한 건조조건이 필요해져 제조비용이 상승할 것으로 생각되고, 수분량이 이 범위보다 많으면 결정 3 으로 변화할 우려가 커진다. 또, 결정 3 에서의 바람직한 수분량은 3% 내지 12% 이고, 더욱 바람직하게는 8% 내지 10% 이고, 수분량이 이 범위보다 작으면 결정 1 로 변화할 우려가 커지고, 수분량이 이 범위보다 크면 결정을 다루기 어려워질 것으로 생각된다. 이와 같이, 결정 1 및 결정 3 은, 수분량이 이 범위 내인 경우 그 혼합물은 보존안정성이 특히 우수하여 상온상습에서 품질 변동이 없기 때문에 취급이 매우 용이해져, 의약, 특히 항균제로서 실용화하는 데 알맞은 결정이다.
상기와 같은 특정 수분량을 함유하는 결정 3 은 통상의 습도 또는 습도가 높은 조건 하에서 보존안정이기 때문에 취급이 용이한 결정이다.
본 발명의 결정은, 그람 양성균, 그람 음성균 및 혐기성균에 대하여, 세팔로스포리나아제 생산균도 포함하여 폭넓은 항균 스펙트럼과 강력한 항균 활성을 나타낸다. 그 항균 활성을 한천 평판 희석법에 의해 측정하였더니, 예를 들어 황색 포도구균, 메티실린 내성 황색 포도구균, 폐렴구균, 장구균 등의 그람 양성균, 대장균, 이질균, 폐렴간균, 변형균, 세라티아, 엔테로박터, 녹농균 등의 그람 음성균 및 박테로이데스 프라길리스 (Bacteroides fragilis) 와 같은 혐기성균을 포함하는 광범위한 병원균에 대하여 강력한 항균 활성을 나타내었다. 그리고, 만성 위염이나 소화성 궤양에 있어서 높은 비율로 검출되는 헬리코박터파이로리균에 대해서도 강력한 항균 활성을 나타내었다.
본 발명의 결정은, 적당한 용제에 용해하여 마우스에 투여하였더니 종래의 동계 약제에 비교하여 긴 혈중농도 반감기를 나타내며, 높은 요중 회수율을 나타내었다.
또한, 본 발명의 결정은 황색 포도구균, 폐렴구균, 대장균 또는 녹농균에 의한 마우스 전신감염에 있어서, 피하투여에 의해 우수한 감염치료 효과를 나타내었다. 따라서, 본 발명의 결정은 의약(특히 항균제) 및 그 제조원말로서 유용하다.
본 발명의 결정은, 의약 (특히 항균제) 으로서 사용하는 경우에는 그 자체 또는 적절한 약리학적으로 허용되는 부형제, 희석제 등과 혼합하여 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 또는 시럽제 등에 의해 경구적으로, 주사제 등에 의해 비경구적으로, 또는 연고제 등에 의해 국소적으로 투여할 수 있다.
이들 제제는 부형제 (예를 들어 유당, 백당, 포도당, 만니톨, 소르비톨과 같은 당유도체 ; 옥수수 전분, 감자 전분, α-전분, 덱스트린, 카르복시메틸 전분과 같은 전분 유도체 ; 결정 셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 내부가교 카르복시메틸셀룰로오스나트륨과 같은 셀룰로오스 유도체 ; 아라비아 고무 ; 덱스트란 ; 풀루란 ; 경질무수규산, 합성규산알루미늄, 메타규산알루민산마그네슘과 같은 규산염 유도체 ; 인산칼슘과 같은 인산염 유도체 ; 탄산칼슘과 같은 탄산염 유도체 ; 황산칼슘과 같은 황산염 유도체 등), 결합제 (예를 들어 상기 부형제 ; 젤라틴 ; 폴리비닐피롤리돈 ; 마크로골 등), 붕괴제 (예를 들어 상기 부형제 ; 크로스카르멜로스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 가교 폴리비닐피롤리돈과 같은 화학 수식된, 전분, 셀룰로오스 유도체 등), 활택제 (예를 들어 활석 ; 스테아르산 ; 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘과 같은 스테아르산 금속염 ; 콜로이드실리카 ; 비검 ; 비즈왁스, 경랍과 같은 왁스류 ; 붕산 ; 글리콜 ; 푸마르산, 아디프산과 같은 카르복실산류 ; 벤조산나트륨과 같은 카르복실산나트륨염 ; 황산나트륨과 같은 황산류염 ; 류신 ; 라우릴황산나트륨, 라우릴황산마그네슘과 같은 라우릴황산염 ; 무수규산, 규산수화물과 같은 규산류 ; 상기 부형제에서의 전분 유도체 등), 안정제 (예를 들어 메틸파라벤, 프로필파라벤과 같은 파라옥시벤조산에스테르류 ; 클로로부탄올, 벤질알코올, 페닐에틸알코올과 같은 알코올류 ; 염화벤잘코늄 ; 페놀, 크레졸과 같은 페놀류 ; 티메로살 ; 무수아세트산 ; 소르브산 등), 교미교취제 (예를 들어 통상 사용되는 감미료, 산미료, 향료 등), 현탁화제 (예를 들어 폴리소르베이트 80, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 등), 희석제, 제제용 용제 (예를 들어 물, 에탄올, 글리세린 등), 용해보조제 (비이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제 등), 국소마취제 (염산리도카인, 염산메피바카인 등) 등의 첨가물을 사용하여 주지된 방법으로 제조된다.
경구적 투여에 알맞은 제형으로는, 예를 들어 정제, 코팅제, 캡슐제, 트로키제, 산제, 세립제, 과립제, 드라이시럽제 등의 고체 제제, 또는 시럽제 등의 액체 제제를 들 수 있다. 비경구 투여에 알맞은 제형으로는, 예를 들어 주사제, 점적제, 좌제 등을 들 수 있다. 또, 국소 투여에 알맞은 제형으로는, 예를 들어 연고제, 팅크제, 크림제, 겔제 등을 들 수 있다. 이들 제제는 제제학의 분야에서 그 자체 공지된 방법으로 조정할 수 있다.
본 발명의 결정성 1-메틸카르바페넴 화합물은, 특히 주사제 또는 점적제의 형태로 비경구적으로 투여하는 것이 바람직하다. 그 투여량은, 연령, 체중, 증상에 따라 다르지만, 통상 성인에게 1일당 하한 10㎎ (바람직하게는 50㎎), 상한 6000㎎ (바람직하게는 4000㎎) 을 1 내지 4회에 나눠 투여할 수 있다.
이하, 실시예, 시험예 및 제제예를 들어 본 발명을 더 자세하게 설명한다. 또 실시예의 핵자기공명 스펙트럼에 있어서 중수 중에서의 측정에서는 테트라메틸실란을 내부 표준 물질로 사용하였다.
(실시예 1)
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-3-(2-구아니디노아세틸아미노)피롤리딘-1- 일카르보닐 ]-1- 메틸피롤리딘 -4- 일티오 -6-(1R)-1- 히드록시에틸 ]-1- 메틸 -1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산·에탄올화물 (결정 1)
일본 공개특허공보 2001-72681호에 기재된 방법에 의해 얻어진 (1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-3-[2-[2,3-비스(4-니트로벤질옥시카르보닐)구아니디노]아세틸아미노]피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 4-니트로벤질에스테르 (10.0g) 의 33% 함수 테트라히드로푸란 용액 (120㎖) 에 7.5% 팔라듐-탄소 (3.13g) 를 첨가하고, 그 현탁액을 수소 분위기 하 20℃ 에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합액을 여과하고 여과액을 아세트산에틸로 추출 세정하였다. 수층에 활성탄 (4.3g) 을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 활성탄을 여과 분별한 후 그 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축액에 탄산수소나트륨 (100㎎) 및 에탄올 (240㎖) 을 첨가하고, 얻어진 현탁액을 O℃ 에서 16시간 정치하였다. 그 후 현탁액을 1시간 교반하고, 석출한 결정을 여과 채취하여 에탄올 : 물 (3 : 1) 용액으로 세정하여 감압 건조시킴으로써, 표기 에탄올화물의 결정 (4.35g) 을 얻었다.
융점 : 225-240℃ (분해).
핵자기 공명 스펙트럼 (400MHz, D2O) δ ppm: 1.17-1.94 (6H, m), 1.31 (3H, d, J＝6.4Hz). 1.56-1.74 (1H, m), 1.94-2.12 (1H, m), 2.19-2.29 (1H, m), 2.28, 2.29 (3H, s×2), 2.72-2.88 (2H, m), 3.08 (1H, d, J＝10.5Hz), 3.29-3.74 (8H, m), 3.74-3.94 (2H, m), 4.01 (2H, s), 4.17-4.28 (2H, m), 4.39-4.54 (1H, m).
적외선 흡수 스펙트럼 (KBr) νmax (cm-1): 3335, 2970, 1755, 1651, 1452, 1387, 1251.
분말 X 선 (Cu Ka, λ＝1.54옹스트롬) d (옹스트롬): 7.60, 6.69, 6.33, 6.14, 5.15, 4.58, 4.48.
(실시예 2)
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-3-(2-구아니디노아세틸아미노)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산·4수화물 (결정 2)
일본 공개특허공보 2001-72681호에 기재된 방법에 의해 얻어진 (1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-3-(2-구아니디노아세틸아미노)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (5.50g) 을 물 (14㎖) 에 첨가하고 그 현탁액을 0℃ 에서 1시간 교반하였다. 얻어진 결정을 여과 채취하여 감압 건조시킴으로써 무수물 결정을 얻었다. 이 무수물 결정을 25℃, 습도 80% 분위기 하에 1일 정치함으로써 표기 4수화물의 결정 (5.28g) 을 얻었다.
융점 : 235-250℃ (분해).
핵자기 공명 스펙트럼 (400MHz, D2O) δ ppm: 1.34 (3H, dd, J＝7.1, 1.9Hz), 1.44 (3H, d, J＝6.4Hz), 1.58-1.68 (1H, m), 1.96-2.13 (1H, m), 2.18-2.34 (1H, m), 2.27, 2.28 (3H, s×2), 2.69-2.89 (2H, m), 3.07 (1H, d, J＝10.7Hz), 3.29-3.74 (6H, m), 3.75-3.94 (2H, m), 4.00 (2H, s), 4.16-4.31 (2H, m), 4.37-4.49 (1H, m).
적외선 흡수 스펙트럼 (KBr) νmax (cm-1): 3336, 2967, 1753, 1628, 1576, 1451, 1384, 1285, 1182.
분말 X 선 (Cu Ka, λ＝1.54옹스트롬) d(옹스트롬) : 11.68, 8.79, 7.53, 6.57, 5.58, 5.37, 3.99, 3.09.
(실시예 3)
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-3-(2-구아니디노아세틸아미노)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산·에탄올화물 (결정 1)
일본 공개특허공보 2001-72681호에 기재된 방법에 의해 얻어진 (1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-3-(2-구아니디노아세틸아미노)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산·에탄올화물·3수화물 (일본 공개특허공보 2001-72681호에는 「1/2탄산염·1/2에탄올」이라고 잘못 기재되어 있다. 4.76g) 을 20℃에서 6시간 감압 건조시킴으로써 표기 에탄올화물 (2.55g) 을 얻었다.
(실시예 4)
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-(3S)-3-(2-구아니디노아세틸아미노)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산·에탄올화물·3수화물 (결정 3)
실시예 1 에서 얻어진 (1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-3-(2-구아니디노아세틸아미노)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산·에탄올화물 (42.89g) 을 25℃, 습도 60% 의 용기에 넣고 1일간 정치함으로써 표기 에탄올화물·3수화물 (45.46g) 을 얻었다.
융점 : 228-233℃ (분해).
핵자기 공명 스펙트럼 (400MHz. D2O) δ ppm: 1.13-1.24 (4.5H, m), 1.30 (3H, d, J＝6.4Hz), 1.57-1.72 (1H, m), 1.93-2.10 (1H, m), 2.15-2.35 (1H, m), 2.27, 2.29 (3H, s×2), 2.68-2.88 (2H, m), 3.09 (1H, d, J＝10.6Hz), 3.29-3.73 (7H, m), 3.75-3.93 (2H, m), 4.01 (2H, s), 4.12-4.30 (2H, m), 4.38-4.50 (1H, m).
적외선 흡수 스펙트럼 (KBr) νmax (cm-1): 3331, 2968, 2875, 2791, 1755, 1669, 1637, 1453, 1386, 1339, 1312, 1283, 1254.
(실시예 5)
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-3-(2-구아니디노아세틸아미노)피롤리딘-1- 일카르보닐 ]-1- 메틸피롤리딘 -4- 일티오 ]-6-[(1R)-1- 히드록시에틸 ]-1- 메틸 -1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산·4수화물 (결정 2)
일본 공개특허공보 2001-72681호에 기재된 방법에 의해 얻어진 (1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-3-[2-[2,3-비스(4-니트로벤질옥시카르보닐)구아니디노]아세틸아미노]피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 4-니트로벤질에스테르 (3.00g) 를 33% 함수 테트라히드로푸란 (36㎖) 에 녹이고, 이 용액에 7.5% 팔라듐-탄소 (850㎎) 를 첨가하여, 그 현탁액을 수소 분위기 하 20℃ 에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합액을 여과하고 여과액을 아세트산에틸로 추출 세정하였다. 얻어진 수층에 활성탄 (1.29g) 을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액으로부터 활성탄을 여과 분별한 후 얻어진 여과액을 감압 농축하여 농축물에 탄산수소나트륨 (30㎎) 및 아세톤 (72㎖) 을 첨가하고, 그 현탁액을 0℃ 에서 16시간 정치하였다. 그 후 그 현탁액을 1시간 교반하여 석출한 결정을 여과 채취하고, 아세톤 : 물 (3 : 1) 혼합용액으로 세정함으로써 표기 4수화물의 결정 (1.31g) 을 얻었다.
얻어진 결정의 융점, 핵자기공명 스펙트럼, 적외선 흡수 스펙트럼 및 분말 X 선은 실시예 2 에서 얻어진 결정과 동일하였다.
(제제예 1)
주사제
실시예 1 의 화합물의 결정 250㎎ 을 무균적으로 바이알에 충전하고 뚜껑을 닫는다. 본 제제에는 필요에 따라 염산리도카인 등의 국소마취제 등 공지된 의약 첨가물을 배합할 수 있다. 본 제제는 투여시에 주사용 증류수 등의 용매에 용해하여 사용한다.
도 1 은 (1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-3-(2-구아니디노아세틸아미노)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산·에탄올화물 (Ⅰ-1) 의 결정에 대하여, 구리의 Kα 선 (파장λ＝1.54옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절 패턴이다. 또한 분말 X 선 회절 패턴의 세로축은 회절 강도를 카운트/초(cps) 단위로 나타내고, 가로축은 회절 각도 2θ 의 값으로 나타낸다.
도 2 는 (1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-3-(2-구아니디노아세틸아미노)피롤리딘-1-일카보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산·4수화물 (Ⅰ-2) 의 결정에 대하여, 구리의 Kα 선 (파장λ＝1.54옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절 패턴이다. 또한 분말 X 선 회절 패턴의 세로축은 회절 강도를 카운트/초(cps) 단위로 나타내고, 가로축은 회절 각도 2θ 의 값으로 나타낸다.
본 발명의 결정은, 생산성 또는 보존안정성이 개선된 것이며, 의약, 특히 항균제로서 실용적으로 매우 유용하다.

Claims (11)

  1. 구리의 Kα 선의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절에 있어서, 면간격 d＝7.60, 6.69, 6.33, 6.14, 5.15, 4.58 및 4.48 에 주피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 식
    Figure 112006012533914-PCT00005
    으로 표시되는 1-메틸카르바페넴 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 결정.
  2. 구리의 Kα 선의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절에 있어서, 면간격 d＝7.60, 6.69, 6.33, 6.14, 5.15, 4.58 및 4.48 에 주피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 식
    Figure 112006012533914-PCT00006
    으로 표시되는 1-메틸카르바페넴 화합물·에탄올화물의 결정.
  3. 구리의 Kα 선의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절에 있어서, 면간격 d＝11.68, 8.79, 7.53, 6.57, 5.58, 5.37, 3.99 및 3.09 에 주피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 식
    Figure 112006012533914-PCT00007
    으로 표시되는 1-메틸카르바페넴 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 결정.
  4. 구리의 Kα 선의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절에 있어서, 면간격 d＝11.68, 8.79, 7.53, 6.57, 5.58, 5.37, 3.99 및 3.09 에 주피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 식
    Figure 112006012533914-PCT00008
    으로 표시되는 1-메틸카르바페넴 화합물·4수화물의 결정.
  5. 제 1 항에 있어서,
    구리의 Kα 선의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절에 있어서, 면간격 d＝6.65, 5.68, 4.86, 4.57 및 4.03 에 주피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 식
    Figure 112006012533914-PCT00009
    으로 표시되는 1-메틸카르바페넴 화합물·에탄올화물·3수화물의 결정을 상온에서 감압 건조시키는 것에 의한 결정의 제조방법.
  6. 제 1 항에 기재된 결정을 흡습시키는 것에 의한, 구리의 Kα 선의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절에 있어서, 면간격 d＝6.65, 5.68, 4.86, 4.57 및 4.03 에 주피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 식
    Figure 112006012533914-PCT00010
    으로 표시되는 1-메틸카르바페넴 화합물·에탄올화물·3수화물의 결정의 제조방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    수분량이 0.5∼2질량% 인 결정.
  8. 수분량이 8∼10질량% 인, 구리의 Kα 선의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절에 있어서, 면간격 d＝6.65, 5.68, 4.86, 4.57 및 4.03 에 주피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 식
    Figure 112006012533914-PCT00011
    으로 표시되는 1-메틸카르바페넴 화합물·에탄올화물·3수화물의 결정.
  9. 제 1 항 내지 제 4 항, 제 7 항 또는 제 8 항 중 어느 한 항에 기재된 결정을 유효성분으로서 함유하는 세균감염증의 예방 또는 치료를 위한 의약조성물.
  10. 세균감염증의 예방 또는 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 4 항, 제 7 항 및 제 8 항 중 어느 한 항에 기재된 결정의 용도.
  11. 제 1 항 내지 제 4 항, 제 7 항 또는 제 8 항 중 어느 한 항에 기재된 결정 의 약리적인 유효량을 온혈동물에 투여하는 세균감염증의 예방방법 또는 치료방법.
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