CN1842531A - 1－甲基碳青霉烯化合物的结晶 - Google Patents

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Abstract

1－甲基碳青霉烯化合物(I)或其可药用盐的结晶，其特征在于，以在由铜的Kα射线照射得到的粉末X射线衍射中显示特定主峰。

Description

1-甲基碳青霉烯化合物的结晶
技术领域
本发明涉及具有优异抗菌活性和保存稳定性、且生产性高或易于处理的1-甲基碳青霉烯化合物的结晶，将该结晶作为有效成分含有的药品(特别是用于预防或者治疗细菌感染症的医药组合物)，为了制备用于预防或治疗细菌感染症的药品的该结晶的使用，将药理上有效量的该结晶给予温血动物的细菌感染症预防方法或治疗方法，以及该结晶的制备方法。
背景技术
在特开平10-204086号公报及特开平11-71277号公报中，公开了下式所表的1-甲基碳青霉烯化合物，本化合物(I)不仅对革兰氏阴性菌、而且对革兰氏阳性菌也显示优异的抗菌活性，作为抗菌剂的有用性可被期待。
Figure A20048002448800051
在特许2001-72681号公报及特开2002-161034号公报中，公开了本化合物(I)或者其可药用盐的特定结晶。该结晶与冷冻干燥粉末相比，保存稳定性优异、易于处理，但不能断言生产性、保存稳定性完全没有问题。
发明内容
因此，本发明者们为了解决这些问题进行了深入研究，结果成功地得到了新型的结晶。发现这些结晶与特开2001-72681号公报的实施例中记载的结晶相比，生产性和保存稳定性有所改善，作为药品、特别是抗菌剂，是在实用上非常有用的结晶，进而完成本发明。
具体地说，后述的结晶1能够以高效率且简单的操作进行制备，在干燥工序中不需要特殊的干燥条件，干燥条件下的保存稳定性有所改善。后述的结晶2能够以简单的操作进行制备，不需要干燥工序或者以短时间即可，由于在通常湿度或者湿度高的条件下的保存稳定，因此是易于处理的结晶。含有特定水分含量的后述结晶3能够以高效率且简单的操作进行制备，不需要干燥工序或者以短时间即可，由于在通常湿度或者湿度高的条件下的保存稳定，因此是易于处理的结晶。
本发明涉及
(1)上述式(I)所示1-甲基碳青霉烯化合物或者其可药用盐的结晶(以下，称为结晶1。)，其特征在于，在由铜的Kα射线的照射下得到的粉末X射线衍射中，在晶面间距d＝7.60、6.69、6.33、6.14、5.15、4.58及4.48处显示主峰；
(2)下式所示1-甲基碳青霉烯化合物·乙醇合物的结晶，其特征在于，在由铜的Kα射线的照射下得到的粉末X射线衍射中，在晶面间距d＝7.60、6.69、6.33、6.14、5.15、4.58及4.48处显示主峰；
·C2H5OH
(3)上述式(I)所示1-甲基碳青霉烯化合物或者其可药用盐的结晶(以下，称为结晶2。)，其特征在于，在由铜的Kα射线的照射下得到的粉末X射线衍射中，在晶面间距d＝11.68、8.79、7.53、6.57、5.58、5.37、3.99及3.09处显示主峰；
(4)下式所示1-甲基碳青霉烯化合物·4水合物的结晶，其特征在于，在由铜的Kα射线的照射下得到的粉末X射线衍射中，在晶面间距d＝11.68、8.79、7.53、6.57、5.58、5.37、3.99及3.09处显示主峰；
·4H2O
(5)通过在常温下减压干燥下式所示1-甲基碳青霉烯化合物·乙醇合物·3水合物的结晶(记载于特开2001-72681号公报中，以下称为结晶3)，制备结晶1的方法，其中结晶3的特征在于，在由铜的Kα射线的照射下得到的粉末X射线衍射中，在晶面间距d＝6.65、5.68、4.86、4.57及4.03处显示主峰；
Figure A20048002448800072
·C2H5OH·3H2O
(6)通过使结晶1吸湿制备结晶3的方法；
(7)水分含量为0.5～2质量％的结晶1；
(8)水分含量为8～10质量％的结晶2；和
(9)作为有效成分含有上述结晶的药品，特别是抗菌剂。
在以上叙述中，式(I)所示1-甲基碳青霉烯化合物为在特开平10-204086号及特开平11-071277号公报中公开的化合物，是对从革兰氏阳性菌到革兰氏阴性菌的广范的细菌具有强力抗菌活性的化合物。
化合物(I)还可以是可药用盐。这里所谓的可药用盐，是指作为药品可以使用的盐。
由于化合物(I)在分子内具有为碱性基团的叔胺基和胍基，因此根据常法用酸进行处理，由此能够变换为相应的可药用的酸加成盐。作为这种酸加成盐，可以举出盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐；碳酸盐、醋酸盐、安息香酸盐、溴酸盐、马来酸盐、富马酸、酒石酸盐、柠檬酸盐等有机酸；甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等磺酸盐。
由于化合物(I)分子内具有为酸性基团的羧基，因此根据常法与碱基处理，由此可以变换为相应的可药用的碱加成盐。作为这种碱加成盐，可以举出钠盐、钾盐、锂盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土类金属盐；铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐、钴盐等金属盐；或者铵盐等季铵盐。
另外，化合物(I)或者其可药用盐，通过放置在大气中，有时吸收水分、吸附水分，形成水合物；有时吸收其他某种溶剂，形成溶剂合物，这种水合物或者溶剂合物也包含在本化合物(I)及其可药用盐中。
作为这种盐、水合物和溶剂合物，优选为钠盐、盐酸盐、硫酸盐、碳酸盐、水合物或者乙醇合物，更优选为水合物或者乙醇合物。
式(I-1)所示化合物为化合物(I)的乙醇合物，式(I-2)所示化合物为化合物(I)的4水合物。
本发明的结晶是指其内部结构是在三维上规律地重复构成原子(或其集团)而形成的固体，有别于不具有这种规律的内部结构的无定形固体。
即便是相同化合物的结晶，根据结晶化的条件有时也会生成多个具有不同内部结构和物理化学性质的结晶，本发明的结晶可以是这些晶形中的任一个，也可以是2种以上晶形的混合物。
式(I-1)所示1-甲基碳青霉烯化合物的结晶，在由铜的Kα射线(波长λ＝1.54)的照射下得到的粉末X射线衍射中，在晶面间距d＝7.60、6.69、6.33、6.14、5.15、4.58及4.48处显示主峰。
式(I-2)所示1-甲基碳青霉烯化合物的结晶，在由铜的Kα射线(波长λ＝1.54)的照射下得到的粉末X射线衍射中，在晶面间距d＝11.68、8.79、7.53、6.57、5.58、5.37、3.99及3.09处显示主峰。
发明效果
本发明的结晶为化合物(I)或者其可药用盐的结晶中改善了生产性或保存稳定性的物质，在工业生产中有用。
具体实施方式
式(I)所示1-甲基碳青霉烯化合物可通过特开平10-204086号及特开平11-071277号公报中公开的方法或者以其为标准的方法进行制备。
本发明的结晶可如下制备，如将化合物(I)或其可药用盐溶解在适当的溶剂(良溶剂)中，根据需要浓缩、根据需要加入不良溶剂、根据需要冷却等，使化合物(I)或其可药用盐达到过饱和状态，使结晶析出，接着分离析出的结晶进行干燥，由此得到。
结晶的析出可在反应容器中自然地开始，也可通过单结晶的接种，或给予超声波刺激、摩擦反应器表面等机械刺激，使其开始或促进。
化合物(I)的可药用盐优选为盐酸盐、硫酸盐、碳酸盐。可药用盐可以通过在化合物(I)的溶液中添加必要量的、形成所需盐的酸或碱，进而生成。
处理化合物(I)或其可药用盐的溶液时，为了抑制化合物(I)的分解，通常在0℃～60℃的温度下处理，优选在0℃～25℃下处理。
作为使其结晶化的冷却温度，优选为0℃～10℃。
作为浓缩化合物(I)或其可药用盐的溶液的方法，有如使用旋转式蒸发器等在常压或者减压下一边加热一边使溶剂蒸发进行浓缩的方法，使用逆渗透膜进行浓缩的方法等。作为水溶液的浓缩中所使用的逆渗透膜，可从如聚丙烯腈系膜、聚乙烯醇系膜、聚酰胺系膜、醋酸纤维素系膜等中进行选择。
作为化合物(I)或者其可药用盐的良溶剂，可以举出水、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、甲醇等，优选为水。
作为化合物(I)或其可药用盐的不良溶剂，可以举出如乙醇、丙醇、丁醇等碳原子数为2～4的醇类，丙酮、甲基乙基酮等酮类，二乙醚、四氢呋喃等醚类，醋酸甲酯、醋酸乙酯等酯类，优选为乙醇或者丙酮，最优选为乙醇。
起始原料的化合物(I)可以使用已经作为冷冻干燥粉末分离的物质，由于还可以通过结晶化进行精制，因此也可以使用含有化合物(I)的合成反应的粗生成物的溶液。
过饱和状态可如下得到，如将化合物(I)的水溶液在30℃～60℃的加热下浓缩至饱和状态，缓慢冷却至0℃～10℃进而得到；或者在饱和状态的水溶液中缓慢加入乙醇或者丙酮的不良溶剂，根据需要进行冷却进而得到。
本发明结晶的优选析出方式为，将含有化合物(I)或其可药用盐的水溶液浓缩，根据需要加入不良溶剂、根据需要进行冷却，进而析出。
更优选的析出方式为，将含有化合物(I)或其可药用盐的水溶液浓缩，根据需要加入乙醇或者丙酮、根据需要进行冷却，进而析出。
最优选的析出方式为，结晶1通过将化合物(I)的水溶液浓缩，加入碳酸氢钠及乙醇进行冷却，进而析出；结晶2通过将化合物(I)的水溶液冷却，加入碳酸氢钠及丙酮进行冷却，进而析出，或者通过将化合物(I)的水溶液冷却进而析出。
析出的结晶如可通过过滤、离心分离或者倾斜法进行分离。根据需要，可用适当的溶剂洗涤分离的结晶。洗涤优选利用结晶化中使用的溶剂进行。
分离的结晶1通常在10℃～50℃的温度下、优选为20℃～30℃的温度下进行干燥，使得重量基本达到一定。根据需要结晶1的干燥还可以在硅胶、氯化钙等干燥剂的存在下或者减压下进行。
结晶2可如下得到：通常在10℃～60℃的温度下、优选在20℃～30℃的温度下，通常在30％以上的湿度下、优选70～90％的湿度下，静置减压干燥得到的结晶通常30分钟～2天、优选6小时～1天，进而得到。
这样得到的结晶1为在干燥条件下的保存稳定性有所改善的结晶；结晶2由于在通常湿度或者湿度高的条件下保存稳定，因此是容易处理的结晶。
本发明的结晶1，通过加湿可以变为在特开2001-72681号公报中记载的结晶3。而相反将结晶3干燥，能够变为结晶1。
将结晶1变为结晶3时，可如下达成：如在10℃～60℃的温度下、优选20℃～30℃的温度下，在30％以上的湿度、优选在50％～70％的湿度下，静置30分钟～2天、优选6小时～1天，进而达成。
将结晶3变为结晶1时，可如下达成：如在10℃～60℃的温度下、优选15℃～25℃的温度下，减压干燥2小时～2天、优选12小时～1天；或者在10℃～60℃的温度下、优选20℃～30℃的温度下，在20％以下的湿度、优选在10％以下的湿度，静置2小时～2天、优选6小时～1天，进而达成。
如上述，结晶1和结晶3根据环境不同各自的吸湿程度可能不同，但即使吸湿程度不同，只要是显示与结晶1或结晶3相同的粉末X射线解析的图谱，则分别包含在本发明的结晶1或结晶3中。它们的吸湿程度可以通过如卡尔·费休法等常法进行测定进而求出，如可用水分含量进行表示。结晶1的优选水分含量为0.5％～2％，水分含量低于此范围，则需要苛刻的干燥条件、制备成本上升；而水分含量高于此范围，则变为结晶3的危险增高。结晶3的优选水分含量为3％～12％，更优选为8％～10％，水分含量低于此范围，则变为结晶1的危险增高；而水分含量高于此范围，则结晶的处理变难。这样，结晶1和结晶3的水分含量在此范围内时，该混合物由于保存稳定性特别优异、常温常湿下没有质量变化，因此处理变得极其容易，是作为药品、特别是抗菌剂，适于实用的结晶。
含有如上述的特定水分含量的结晶3，由于在通常湿度或者湿度高的条件下保存稳定，因此是易于处理的结晶。
本发明的结晶，对于革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌及厌氧菌、还包括头孢菌素酶产生菌，显示广范的抗菌谱和强力的抗菌活性。用琼脂平板稀释法测定其抗菌活性时，对包含如金黄色葡萄球菌、耐甲氧苯青霉素性金黄色葡萄菌、肺炎链球菌、肠道球菌等革兰氏阳性菌，大肠杆菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌、普通变形杆菌、灵杆菌、肠杆菌、绿脓杆菌等革兰氏阴性菌及脆弱拟杆菌等厌氧菌的广范病原菌，显示了强力的抗菌活性。并且，对于在慢性胃炎、消化性溃疡中高效率被检测出的幽门螺旋杆菌，也显示了强力的抗菌活性。
将本发明的结晶溶解在适当溶剂中投予给小鼠时，显示了比以往同类药剂长的血中浓度半衰期，显示了高的尿中回收率。
本发明的结晶，通过皮下投予，对由金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、大肠杆菌或者绿脓杆菌导致的小鼠全身感染，显示了优异的感染治疗效果。因此，本发明结晶，作为药品(特别是抗菌剂)以及其制备用的散装粉末有用。
本发明的结晶作为药品(特别是抗菌剂)使用时，其本身或者与适当的可药用的赋形剂、稀释剂等相混合，能够以片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂或者糖浆剂等经口给药、以注射剂等非经口给药、或者以软膏剂等局部投药。
这些制剂可以使用赋形剂(如乳糖、白糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇等糖衍生物；玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉、糊精、羧甲基淀粉等淀粉衍生物；结晶纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、内部交联的羧甲基纤维素纳等纤维素衍生物；阿拉伯胶；葡聚糖；支链淀粉；轻质无水硅酸、合成硅酸铝、硅酸镁铝等硅酸盐衍生物；碳酸钙等碳酸盐衍生物；硫酸钙等硫酸盐衍生物等)、粘合剂(如上述赋形剂；明胶；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙二醇等)、崩解剂(如上述赋形剂；交联羧甲基纤维素钠；羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮等经化学修饰的淀粉、纤维素衍生物等)、润滑剂(如滑石、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁等硬脂酸金属盐；胶体硅；蜂胶；蜂蜡、鲸蜡等蜡类；硼酸；甘醇；富马酸、己二酸等羧酸类；安息香酸钠等羧酸钠盐；硫酸钠等硫酸类盐；亮氨酸；月桂硫酸钠、月桂硫酸镁等月桂硫酸盐；无水硅酸、硅酸水合物等硅酸类；上述赋形剂的淀粉衍生物等)、稳定剂(对羟基苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯等对羟基苯甲酸酯类；氯代丁醇、苯甲醇、苯乙醇等醇类；氯苄烷铵；苯酚、甲酚等苯酚类；硫柳汞；乙酸酐；山梨酸等)、矫味剂(如通常使用的甜味剂、酸味剂、香料等)、助悬剂(如吐温80、羧甲基纤维素钠等)、稀释剂、制剂用溶剂(如水、乙醇、丙三醇等)、助溶剂(非离子性表面活性剂、阴离子性表面活性剂等)、局部麻醉剂(盐酸利多卡因、盐酸甲哌卡因等)等添加物，通过公知的方法进行制备。
作为适于口服的剂型可以举出片剂、包衣片剂、胶囊剂、含片剂、散剂、微粒剂、颗粒剂、干糖浆剂等固体制剂，或者糖浆剂等液体制剂。作为适于非口服的剂型可以举出注射剂、点滴剂、栓剂等。作为适于局部给药的剂型可以举出软膏剂、酊剂、膏剂、凝胶剂等。这些制剂可以通过在制剂学领域中使用其自身公知的方法进行调整。
本发明的结晶性1-甲基碳青霉烯化合物，特别优选以注射剂或者点滴剂的形式非口服地进行给药。其给药量随年龄、体重、症状的不同而不同，但通常对于成人可将每日下限10mg(优选为50mg)、上限6000mg(优选4000mg)分为1～4次进行给药。
以下，举出实施例、试验例及制剂例更加详细地说明本发明。在实施例的核磁共振谱图中，在重水中的测定中将四甲基硅烷作为内标物使用。
(实施例1)
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-(2-胍基乙酰基氨基)吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·乙醇合物(结晶1)
在通过特开2001-72681号公报中记载的方法得到的(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-[2-[2，3-双(4-硝基苯甲氧基羰基)胍基]乙酰基氨基]吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(10.0g)的含水33％的四氢呋喃溶液(120ml)中添加7.5％钯-碳(3.13g)，将此混悬液在氢气氛下，在20℃搅拌4小时。过滤反应混合液，用醋酸乙酯对滤液进行提取、洗涤。在水层中加入活性炭(4.3g)在室温下搅拌30分钟。将活性炭过滤后，将其滤液减压浓缩。在得到的浓缩液中加入碳酸氢钠(100mg)和乙醇(240ml)，将得到的混悬液在0℃静置16小时。其后，搅拌1小时此混悬液，将析出的结晶滤出，用乙醇∶水(3∶1)溶液进行洗涤，通过减压干燥得到标题乙醇合物的结晶(4.35g)。
熔点：225-240℃(分解)。
核磁共振波谱(400MHz，D20)δppm：1.17-1.94(6H，m)，1.31(3H，d，J＝6.4Hz)，1.56-1.74(1H，m)，1.94-2.12(1H，m)，2.19-2.29(1H，m)，2.28，2.29(3H，s×2)，2.72-2.88(2H，m)，3.08(1H，d，J＝10.5Hz)，3.29-3.74(8H，m)，3.74-3.94(2H，m)，4.01(2H，s)，4.17-4.28(2H，m)，4.39-4.54(1H，m).
红外线吸收光谱(KBr)νmax(cm-1)：3335，2970，1755，1651，1452，1387，1251.
粉末X射线(Cu Ka，λ＝1.54)d()：
7.60，6.69，6.33，6.14，5.15，4.58，4.48.
(实施例2)
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-(2-胍基乙酰基氨基)吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·4水合物(结晶2)
在通过特开2001-72681号公报中记载的方法得到的(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-[2-[2-胍基乙酰基氨基]吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(5.50g)中添加水(14ml)，在0℃下搅拌1小时此混悬液。滤得所得结晶，通过减压干燥得到无水物结晶。将此无水物结晶在25℃、湿度80％气氛下静置1天，由此得到标题4水合物的结晶(5.28g)。
熔点：235-250℃(分解)。
核磁共振波谱(400MHz，D20)δppm：1.34(3H，dd，J＝7.1，1.9Hz)，1.44(3H，d，J＝6.4Hz)，1.58-1.68(1H，m)，1.96-2.13(1H，m)，2.18-2.34(1H，m)，2.27，2.28(3H，s×2)，2.69-2.89(2H，m)，3.07(1H，d，J＝10.7Hz)，3.29-3.74(6H，m)，3.75-3.94(2H，m)，4.00(2H，s)，4.16-4.31(2H，m)，4.37-4.49(1H，m).
红外线吸收光谱(KBr)νmax(cm-1)：3336，2967，1753，1628，1576，1451，1384，1285，1182.
粉末X射线(Cu Ka，λ＝1.54)d()：
11.68，8.79，7.53，6.57，5.58，5.37，3.99，3.09.
(实施例3)
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-(2-胍基乙酰基氨基)吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·乙醇合物(结晶1)
将通过特开2001-72681号公报中记载的方法得到的(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-(2-胍基乙酰基氨基)吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·乙醇合物·3水合物(在特开2001-72681号公报中误记为“1/2碳酸盐·1/2乙醇”。4.76g)在20℃下减压干燥6小时，得到标题乙醇合物(2.55g)。
(实施例4)
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-(2-胍基乙酰基氨基)吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·乙醇合物·3水合物(结晶3)
将在实施例1中得到的(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-(2-胍基乙酰基氨基)吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·乙醇合物(42.89g)放在25℃、湿度60％的容器中，静置1天，由此得到标题乙醇合物·3水合物(45.46g)。
熔点：228-233℃(分解)。
核磁共振波谱(400Mhz，D20)δppm：1.13-1.24(4.5H，m)，1.30(3H，d，J＝6.4Hz)，1.57-1.72(1H，m)，1.93-2.10(1H，m)，2.15-2.35(1H，m)，2.27，2.29(3H，s×2)，2.68-2.88(2H，m)，3.09(1H，d，J＝10.6Hz)，3.29-3.73(7H，m)，3.75-3.93(2H，m)，4.01(2H，s)，4.12-4.30(2H，m)，4.38-4.50(1H，m).
红外线吸收光谱(KBr)νmax(cm-1)：3331，2968，2875，2791，1755，1669，1637，1453，1386，1339，1312，1283，1254.
(实施例5)
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-(2-胍基乙酰基氨基)吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·4水合物(结晶2)
将在特开2001-72681号公报中得到的(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-[2-[2，3-双(4-硝基苯甲氧基羰基)胍基]乙酰基氨基]吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(3.00g)溶解在含水33％的四氢呋喃(36ml)中，在此溶液中添加7.5％钯-碳(850mg)，将此混悬液在氢气氛下，在20℃搅拌4小时。过滤反应混合液，用醋酸乙酯对滤液进行提取、洗涤。在水层中加入活性炭(1.29g)，在室温下搅拌30分钟。从反应液中将活性炭过滤后，将得到的滤液减压浓缩。在得到的浓缩物中加入碳酸氢钠(30mg)和丙酮(72ml)，将此混悬液在0℃静置16小时。其后搅拌1小时此混悬液，将析出的结晶滤出，用丙酮∶水(3∶1)的混合溶液进行洗涤，由此得到标题4水合物的结晶(1.31g)。
所得结晶的熔点、核磁共振波谱、红外线吸收光谱及粉末X射线，与实施例2所得结晶的相同。
(制剂例1)
注射剂
将250mg实施例1的化合物结晶填充、密封在无菌的玻璃瓶中。根据需要，可以在本制剂中配伍盐酸利多卡因等局部麻醉剂等公知的医药添加物。在给药时，将本制剂溶解在注射用蒸馏水等溶剂中进行使用。
附图说明
图1
图1为对于(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-(2-胍基乙酰基氨基)吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·乙醇合物(I-1)结晶，由铜的Kα射线(波长λ＝1.54)的照射得到的粉末X射线衍射图案。粉末X射线衍射图案的纵轴为衍射强度、以计数/秒(cps)单位表示，横轴为衍射角度2θ的值。
图2
图2为对于(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-(2-胍基乙酰基氨基)吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·4水合物(I-2)结晶，由铜的Kα射线(波长λ＝1.54)的照射得到的粉末X射线衍射图案。粉末X射线衍射图案的纵轴为衍射强度、以计数/秒(cps)单位表示，横轴为衍射角度2θ的值。
产业实用性
本发明的结晶为生产性或者保存稳定性有所改善的物质，作为药品、特别是抗菌剂，在实用上极为有用。

Claims (11)

1.下式所示的1-甲基碳青霉烯化合物或者其可药用盐的结晶，其特征在于，在由铜的Kα射线照射得到的粉末X射线衍射中，在晶面间隔d＝7.60、6.69、6.33、6.14、5.15、4.58及4.48处显示主峰。
2.下式所示的1-甲基碳青霉烯化合物·乙醇合物的结晶，其特征在于，在由铜的Kα射线照射得到的粉末X射线衍射中，在晶面间隔d＝7.60、6.69、6.33、6.14、5.15、4.58及4.48处显示主峰。
3.下式所示的1-甲基碳青霉烯化合物或者其可药用盐的结晶，其特征在于，在由铜的Kα射线照射得到的粉末X射线衍射中，在晶面间隔d＝11.68、8.79、7.53、6.57、5.58、5.37、3.99及3.09处显示主峰。
4.下式所示的1-甲基碳青霉烯化合物·4水合物的结晶，其特征在于，在由铜的Kα射线照射得到的粉末X射线衍射中，在晶面间隔d＝11.68、8.79、7.53、6.57、5.58、5.37、3.99及3.09处显示主峰。
Figure A2004800244880003C1
5.如权利要求1所述结晶的制备方法，其通过在常温下减压干燥下式所示的1-甲基碳青霉烯化合物·乙醇合物·3水合物的结晶进行制备，其中1-甲基碳青霉烯化合物·乙醇合物·3水合物结晶的特征在于，在由铜的Kα射线照射得到的粉末X射线衍射中，在晶面间隔d＝6.65、5.68、4.86、4.57及4.03处显示主峰。
Figure A2004800244880003C2
6.下式所示的1-甲基碳青霉烯化合物·乙醇合物·3水合物结晶的制备方法，其通过使权利要求1所述的结晶吸湿进行制备，其中1-甲基碳青霉烯化合物·乙醇合物·3水合物结晶的特征在于，在由铜的Kα射线照射得到的粉末X射线衍射中，在晶面间隔d＝6.65、5.68、4.86、4.57及4.03处显示主峰。
Figure A2004800244880004C1
7.如权利要求1所述的结晶，其中水分含量为0.5～2质量％。
8.下式所示的1-甲基碳青霉烯化合物·乙醇合物·3水合物的结晶，其特征在于，其水分含量为8～10质量％，在由铜的Kα射线照射得到的粉末X射线衍射中，在晶面间隔d＝6.65、5.68、4.86、4.57及4.03处显示主峰。
9.含有权利要求1～4、7～8任一项中所述结晶作为有效成分的、用于预防或者治疗细菌感染症的医药组合物。
10.权利要求1～4、7～8任一项所述结晶的用途，其用于制备用于预防或者制备细菌感染症的药品。
11.将药理上有效量的权利要求1～4、7～8任一项所述结晶给予温血动物的细菌感染症的预防方法或者治疗方法。
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