JP2001114759A - メルカプトピロリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】カルバペネム系抗菌剤の２位側鎖部分の製造中
間体として有用なメルカプトピロリジン化合物を提供す
る。 【解決手段】一般式 【化１】 （式中、ｎは０，１または２を示し、Ａは水酸基で置換
されていてもよい炭素数１乃至８個のアルキレン基を示
し、Ｒ¹はアシル基を示し、Ｒ²は炭素数１乃至４個のア
ルキル基を示し、Ｒ³は水素原子または炭素数１乃至４
個のアルキル基を示し、Ｒ⁴及びＲ⁵は同一又は異なって
水素原子またはイミノ基若しくはアミノ基の保護基を示
す。）で表わされるメルカプトピロリジン化合物または
その塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は優れた抗菌活性を有
するカルバペネム系抗菌剤の２位側鎖を構築するための
有用な原料であるメルカプトピロリジン化合物に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】特開平１０−２０４０８６号公報におい
て、優れた抗菌活性を有するカルバペネム化合物および
その２位側鎖の原料となる４−（４−メトキシベンジル
チオ）ピロリジン誘導体が開示されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかし、メルカプト基
の保護基である４−メトキシベンジル基は、必ずしも温
和な条件下で効率よく除去できるわけではなく、カルバ
ペネム系抗菌剤の製造において好ましい中間体とはいえ
ない。

【０００４】本発明者等は、メルカプト基の保護基とし
てアシル基を有するピロリジン化合物がカルバペネム系
抗菌剤の製造中間体として極めて有用であることを見出
し本発明を完成した。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は下記の化合物及
びその塩である。 （１） 一般式

【０００６】

【化２】 （式中、ｎは０，１または２を示し、Ａは水酸基で置換
されていてもよい炭素数１乃至８個のアルキレン基を示
し、Ｒ¹はアシル基を示し、Ｒ²は炭素数１乃至４個のア
ルキル基を示し、Ｒ³は水素原子または炭素数１乃至４
個のアルキル基を示し、Ｒ⁴及びＲ⁵は同一又は異なって
水素原子またはイミノ基若しくはアミノ基の保護基を示
す。）で表わされるメルカプトピロリジン化合物または
その塩。 （２） （１）において、ｎが０または１である化合物
またはその塩。 （３） （１）において、ｎが１である化合物またはそ
の塩。 （４） （１）乃至（３）のいずれかにおいて、Ａが炭
素数１乃至３個のアルキレン基である化合物またはその
塩。 （５） （１）乃至（３）のいずれかにおいて、Ａがメ
チレン、エチレンまたは１，１−エチレン基である化合
物またはその塩。 （６） （１）乃至（３）のいずれかにおいて、Ａがメ
チレン基である化合物またはその塩。 （７） （１）乃至（６）のいずれかにおいて、Ｒ¹が
炭素数２乃至４個のアルカノイル基または置換されてい
てもよいベンゾイル基（該置換基はメチル又は塩素原子
である）である化合物またはその塩。 （８） （１）乃至（６）のいずれかにおいて、Ｒ¹が
アセチルまたはベンゾイル基である化合物またはその
塩。 （９） （１）乃至（６）のいずれかにおいて、Ｒ¹が
アセチル基である化合物またはその塩。 （１０） （１）乃至（９）のいずれかにおいて、Ｒ²
がメチル基である化合物またはその塩。 （１１） （１）乃至（１０）のいずれかにおいて、Ｒ
³が水素原子またはメチル基である化合物またはその
塩。 （１２） （１）乃至（１０）のいずれかにおいて、Ｒ
³が水素原子である化合物またはその塩。 （１３） （１）乃至（１２）のいずれかにおいて、Ｒ
⁴が水素原子又はイミノ基の保護基である化合物または
その塩。 （１４） （１）乃至（１２）のいずれかにおいて、Ｒ
⁴が水素原子、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、t
-ブトキシカルボニルまたはアリルオキシカルボニル基
である化合物またはその塩。 （１５） （１）乃至（１２）のいずれかにおいて、Ｒ
⁴が水素原子または４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル基である化合物またはその塩。 （１６） （１）乃至（１５）のいずれかにおいて、Ｒ
⁵がアミノ基の保護基である化合物またはその塩。 （１７） （１）乃至（１５）のいずれかにおいて、Ｒ
⁵が４−ニトロベンジルオキシカルボニル、t-ブトキシ
カルボニルまたはアリルオキシカルボニル基である化合
物またはその塩。 （１８） （１）乃至（１５）のいずれかにおいて、Ｒ
⁵が４−ニトロベンジルオキシカルボニル基である化合
物またはその塩。上記の一般式（１）で表わされる化合
物において、ｎは好適には０または１であり、最も好適
には１である。

【０００７】Ａの「水酸基で置換されていてもよい炭素
数１乃至８個のアルキレン基」における「炭素数１乃至
８個のアルキレン基」は、炭素数１乃至８個の直鎖又は
分枝状のアルキレン基であり、例えばメチレン、エチレ
ン、１，１−エチレン［−ＣＨ（ＣＨ₃）−］、トリメ
チレン、１，１−トリメチレン、１，２−トリメチレ
ン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン
基等を挙げることができる。

【０００８】上記の「炭素数１乃至８個のアルキレン
基」は、水酸基で置換されていてもよく、例えば２−ヒ
ドロキシトリメチレン、２−ヒドロキシテトラメチレ
ン、３−ヒドロキシテトラメチレン基等を挙げることが
できる。

【０００９】Ａの「水酸基で置換されていてもよい炭素
数１乃至８個のアルキレン基」全体として、好適には炭
素数１乃至３個の直鎖又は分枝状のアルキレン基であ
り、更に好適にはメチレン、エチレン、１，１−エチレ
ンまたはトリメチレン基であり、更に好適にはメチレ
ン、エチレン、１，１−エチレン基であり、最も好適に
はメチレン基である。

【００１０】Ｒ¹の「アシル基」としては、例えばアセ
チル、プロピオニル、ブチリル基のような炭素数２乃至
４個のアルカノイル基またはベンゾイル、トルオイル、
クロロベンゾイル、ナフトイル基のような置換されてい
てもよい炭素数６乃至１０個のアリール−カルボニル基
（該置換基はメチル、エチル、プロピルのような炭素数
１乃至３個のアルキル基またはフッ素、塩素、臭素のよ
うなハロゲン原子である）を挙げることができ、好適に
は炭素数２乃至４個のアルカノイル基または置換されて
いてもよいベンゾイル基（該置換基はメチル又は塩素原
子である）であり、更に好適にはアセチル、プロピオニ
ルまたはベンゾイル基であり、より更に好適にはアセチ
ルまたはベンゾイル基であり、最も好適にはアセチル基
である。

【００１１】Ｒ²の「炭素数１乃至４個のアルキル基」
としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びt-ブチル基
を挙げることができ、好適にはメチル又はエチル基であ
り、最も好適にはメチル基である。

【００１２】Ｒ³の「炭素数１乃至４個のアルキル基」
は、Ｒ²におけるのと同意義である。

【００１３】Ｒ³全体としては、好適には水素原子又は
メチル基であり、最も好適には水素原子である。

【００１４】Ｒ⁴及びＲ⁵の「イミノ基若しくはアミノ基
の保護基」としては、例えばベンジルオキシカルボニ
ル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−メトキ
シベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキ
シカルボニル、トリメチルベンジルオキシカルボニルの
ような置換されていてもよい炭素数６乃至１０個のアリ
ール−メチルオキシカルボニル基（該置換基はニトロ
基、メチル、エチル、プロピルのような炭素数１乃至３
個のアルキル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシのよ
うな炭素数１乃至３個のアルコキシ基、フッ素、塩素の
ようなハロゲン原子である）；メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、２，２，２
−トリクロロエトキシカルボニルのような置換されてい
てもよい炭素数１乃至４個のアルキル−オキシカルボニ
ル基（該置換基はフッ素、塩素のようなハロゲン原子で
ある）；アリルオキシカルボニル、２−クロロアリルオ
キシカルボニル、ビニルオキシカルボニルのような置換
されていてもよい炭素数２乃至４個のアルケニル−オキ
シカルボニル基（該置換基はフッ素、塩素のようなハロ
ゲン原子である）を挙げることができ、好適には４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル
またはアリルオキシカルボニル基であり、最も好適には
４−ニトロベンジルオキシカルボニル基である。

【００１５】Ｒ⁴全体としては、好適には水素原子又は
イミノ基の保護基であり、更に好適には水素原子、４−
ニトロベンジルオキシカルボニル、t-ブトキシカルボニ
ルまたはアリルオキシカルボニル基であり、より更に好
適には水素原子または４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル基である。

【００１６】Ｒ⁵全体としては、好適にはアミノ基の保
護基であり、更に好適には４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル、t-ブトキシカルボニルまたはアリルオキシカ
ルボニル基であり、最も好適には４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル基である。

【００１７】本発明の一般式（１）を有する化合物また
はその塩において、ｎ、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ
⁵について好適なものを適宜組み合わせて得られる化合
物またはその塩は更に好適であり、例えば下記の（１
９）乃至（２２）の化合物またはその塩を挙げることが
できる。 （１９） （１）において、ｎが０または１であり、Ａ
が炭素数１乃至３個のアルキレン基であり、Ｒ¹が炭素
数２乃至４個のアルカノイル基または置換されていても
よいベンゾイル基（該置換基はメチル又は塩素原子であ
る）であり、Ｒ²が炭素数１乃至４個のアルキル基であ
り、Ｒ³が水素原子又は炭素数１乃至４個のアルキル基
であり、Ｒ⁴が水素原子又はイミノ基の保護基であり、
Ｒ⁵がアミノ基の保護基である化合物またはその塩。 （２０） （１）において、ｎが０または１であり、Ａ
がメチレン、エチレンまたは１，１−エチレン基であ
り、Ｒ¹がアセチル、プロピオニルまたはベンゾイル基
であり、Ｒ²がメチル基であり、Ｒ³が水素原子又はメチ
ル基であり、Ｒ⁴が水素原子、４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル、t-ブトキシカルボニルまたはアリルオキ
シカルボニル基であり、Ｒ⁵が４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル、t-ブトキシカルボニルまたはアリルオキ
シカルボニル基である化合物またはその塩。 （２１） （１）において、ｎが０または１であり、Ａ
がメチレン、エチレンまたは１，１−エチレン基であ
り、Ｒ¹がアセチルまたはベンゾイル基であり、Ｒ²がメ
チル基であり、Ｒ³が水素原子またはメチル基であり、
Ｒ⁴が水素原子または４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル基であり、Ｒ⁵が４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル基である化合物またはその塩。 （２２） （１）において、ｎが１であり、Ａがメチレ
ン基であり、Ｒ¹がアセチル基であり、Ｒ²がメチル基で
あり、Ｒ³が水素原子であり、Ｒ⁴が水素原子または４−
ニトロベンジルオキシカルボニル基であり、Ｒ⁵が４−
ニトロベンジルオキシカルボニル基である化合物または
その塩。

【００１８】本発明の一般式（１）で表わされるメルカ
プトピロリジン化合物には、２位及び４位の不斉炭素に
基づく立体異性体が存在するが、それらの異性体は通常
用いられている立体選択的合成方法、不斉合成法、光学
分割法等により製造または分離することが可能であり、
本発明はそれらの立体異性体及びそれらの任意の割合の
混合物を包含する。カルバペネム系抗菌剤の製造中間体
として好適なものは、２位及び４位の配置が（２Ｓ，４
Ｓ）の組み合わせの化合物である。

【００１９】本発明の一般式（１）で表わされるメルカ
プトピロリジン化合物は塩基性の窒素原子を有するの
で、酸性化合物と結合して塩を形成することができる。
そのような塩としては、塩酸、硫酸、硝酸のような無機
酸類との塩；炭酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ
酸、フタル酸のような有機カルボン酸類との塩；メタン
スルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、トルエンスルホン酸のような有機スルホン
酸類との塩等を挙げることができ、好適には塩酸塩また
は硫酸塩である。

【００２０】また、本発明の化合物（１）は、大気中に
放置しておくことにより、水分を吸収し、吸着水が付い
たり、水和物となる場合があり、そのような塩も本発明
に包含される。更に、本発明の化合物（１）は、他のあ
る種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があるが、そ
のような塩も本発明に包含される。

【００２１】本発明の一般式（１）で表わされるメルカ
プトピロリジン誘導体として、好適な化合物を具体的に
例示する。なお、本発明の化合物（１）はこれらの化合
物に限定されない。 １． （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−［（３
Ｓ）−３−［２−［２，３−ビス（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）グアニジノ］アセチルアミノ］ピロ
リジン−１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジン ２． （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチル
−２−［（３Ｓ）−３−［２−［３−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）グアニジノ］アセチルアミノ］
ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジン ３． （２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンゾイルチオ−２−
［（３Ｓ）−３−［２−［２，３−ビス（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）グアニジノ］アセチルアミ
ノ］ピロリジン−１−イルカルボニル］−１−メチルピ
ロリジン ４． （２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンゾイルチオ−１−メチ
ル−２−［（３Ｓ）−３−［２−［３−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）グアニジノ］アセチルアミ
ノ］ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジン ５． （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチル
−２−［（３Ｓ）−３−［２−［１−メチル−２，３−
ビス（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）グアニジ
ノ］アセチルアミノ］ピロリジン−１−イルカルボニ
ル］ピロリジン ６． （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−［（３
Ｓ）−３−［（２Ｒ）−２−［２，３−ビス（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）グアニジノ］プロピオニ
ルアミノ］ピロリジン−１−イルカルボニル］−１−メ
チルピロリジン ７． （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−［（３
Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−［２，３−ビス（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）グアニジノ］プロピオニ
ルアミノ］ピロリジン−１−イルカルボニル］−１−メ
チルピロリジン ８． （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−［（３
Ｒ）−３−［２−［２，３−ビス（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）グアニジノ］アセチルアミノ］ピロ
リジン−１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジン ９． （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチル
−２−［（３Ｒ）−３−［２−［３−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）グアニジノ］アセチルアミノ］
ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジン １０． （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチ
ル−２−［（３Ｓ）−３−［３−［３−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）グアニジノ］プロピオニルア
ミノ］ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジン １１． （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチ
ル−２−［３−［２−［２，３−ビス（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）グアニジノ］アセチルアミノ］
アゼチジン−１−イルカルボニル］ピロリジン １２． （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチ
ル−２−［３−［２−［２，３−ビス（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）グアニジノ］アセチルアミノ］
ピペリジン−１−イルカルボニル］ピロリジン

【００２２】

【発明の実施の形態】本発明の一般式（１）で表わされ
る化合物は、以下に示すＡ法またはＢ法によって製造す
ることができる。

【００２３】［Ａ法］Ａ法は、一般式（２）で表わされ
るカルボン酸化合物と一般式（３）で表わされるアミノ
化合物を反応させて目的化合物（１）を製造する方法で
ある。

【００２４】

【化３】 上記式中、ｎ、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は前述
と同意義である。

【００２５】第Ａ１工程は、化合物（２）に溶媒中、塩
基の存在下、酸ハライドを反応させ、次いで化合物
（３）を反応させることにより達成される。

【００２６】化合物（２）は、文献公知の方法（特開平
８−０４８６６７号公報）に準じて容易に製造すること
ができる。化合物（３）は、後述するＣ法によって製造
することができる。

【００２７】使用される酸ハライドとしては、例えばク
ロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソプロピル、クロロ炭酸
イソブチルのようなハロゲン化炭酸アルキル；ピバロイ
ルクロリドのようなα炭素に分枝を有するアルカノイル
ハライドを挙げることができるが、好適にはピバロイル
クロリドである。

【００２８】酸ハライドの使用量は、化合物（２）に対
して通常０．８乃至２モル当量であり、好適には０．９
乃至１．２当量である。

【００２９】使用される塩基としては、化合物の他の部
分に影響を与えないものであれば特に制限はないが、例
えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンの
ようなトリアルキルアミン類；Ｎ−メチルピペリジン、
Ｎ−メチルモルホリンのような飽和環状アミン類；ピリ
ジン、４−ジメチルアミノピリジンのような芳香族アミ
ン類；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウムのようなアルカリ金属炭酸塩；水酸化カリウム、水
酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物を挙げる
ことができ、好適にはトリアルキルアミン類（特にジイ
ソプロピルエチルアミン）である。

【００３０】塩基の使用量は、化合物（２）に対して通
常０．８乃至２モル当量であり、好適には０．９乃至
１．２当量である。

【００３１】使用される溶媒としては、反応を阻害せず
出発原料をある程度溶解するものであれば特に制限はな
く、例えばアセトニトリルのようなニトリル類；酢酸エ
チルのようなエステル類；アセトン、メチルエチルケト
ンのようなケトン類；ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；エー
テル、ジオキサン、テトラヒドロフランのようなエーテ
ル類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのような
アミド類およびそれらの混合溶媒を挙げることができる
が、好適にはニトリル類（特にアセトニトリル）、エス
テル類（特に酢酸エチル）、エーテル類（特にテトラヒ
ドロフラン）またはハロゲン化炭化水素類（特にジクロ
ロメタン）であり、特に好適にはアセトニトリルであ
る。

【００３２】化合物（2）に酸ハライドを反応させると
きの反応温度は、通常−４０℃乃至室温であり、好適に
は−２０℃乃至１０℃である。反応時間は、原料、溶
媒、反応温度等によって異なるが、通常５分乃至２４時
間であり、好適には３０分乃至６時間である。

【００３３】次いで、化合物（３）を反応させるときの
反応温度は、副反応をおさえるため比較的低温で行なう
のが好ましく、通常−４０℃乃至４０℃であり、好適に
は−２０℃乃至０℃である。反応時間は、原料、溶媒、
反応温度等によって異なるが、通常１５分乃至７５時間
であり、好適には１時間乃至２４時間である。

【００３４】また、第Ａ１工程は、化合物（２）に溶媒
中、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを反応させ、
次いで化合物（３）を反応させることによっても達成さ
れる。

【００３５】Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの使
用量は、化合物（２）に対して通常０．８乃至２モル当
量であり、好適には０．９乃至１．２当量である。

【００３６】使用される溶媒は、酸ハライドを用いた反
応におけるのと同様の溶媒を使用することができ、好適
にはアセトニトリルである。

【００３７】化合物（2）にＮ，Ｎ’−カルボニルジイ
ミダゾールを反応させ、次いで、化合物（３）を反応さ
せるときの反応温度は、副反応をおさえるため比較的低
温で行なうのが好ましく、通常−４０℃乃至４０℃であ
り、好適には−２０℃乃至０℃である。反応時間は、原
料、溶媒、反応温度等によって異なるが、通常１５分乃
至７５時間であり、好適には１時間乃至２４時間であ
る。

【００３８】更に、第Ａ１工程は、化合物（２）に溶媒
中、縮合剤の存在下に化合物（３）を反応させることに
よっても達成される。

【００３９】縮合剤としては、１，３−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩のようなカルボジ
イミド類；ジエチルホスホリルシアニド、ジフェニルホ
スホリルアジド、シアノ燐酸ジエチルのような燐酸エス
テル類等を挙げることができ、カルボジイミド類を用い
る場合、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを併用して
もよい。これらの縮合剤のうち好適には、１，３−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩または
ジエチルホスホリルシアニドである。

【００４０】縮合剤の使用量は、化合物（２）に対して
通常０．８乃至２モル当量であり、好適には０．９乃至
１．２当量である。

【００４１】使用される溶媒は、酸ハライドを用いた反
応におけるのと同様の溶媒を使用することができ、好適
にはアセトニトリルである。

【００４２】反応温度は、副反応をおさえるため比較的
低温で行なうのが好ましく、通常−４０℃乃至４０℃で
あり、好適には−２０℃乃至０℃である。反応時間は、
原料、溶媒、反応温度等によって異なるが、通常１５分
乃至７５時間であり、好適には１時間乃至２４時間であ
る。

【００４３】反応終了後、本反応の目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取することができる。例えば、
反応混合液から溶媒を留去して得られる残渣に水と混和
しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することに
よって得られる。得られた化合物は必要ならば常法、例
えば再結晶、再沈殿またはクロマトグラフィーなどによ
って更に精製することができる。

【００４４】［Ｂ法］Ｂ法は、窒素原子が保護された４
−ヒドロキシプロリン（４）にアミノ化合物（３）を反
応させ、スルホニル化剤を反応させて水酸基をスルホニ
ル化し、アシルチオ化剤を反応させてアシルチオ基を導
入し、次いで窒素原子上の保護基を除去し、最後にアル
キル化剤と反応させることによって化合物（１）を製造
する方法である。

【００４５】

【化４】 上記式中、ｎ、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は前述
と同意義である。Ｒ⁶は、アミノ基の保護基を示し、前
記のＲ⁴またはＲ⁵における保護基のほか、ベンジル、ベ
ンツヒドリル、トリチルのような１乃至３個のフェニル
基で置換されたメチル基を挙げることができる。Ｒ⁷は
メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチルのよう
なフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１乃至４個
のアルキル基またはフェニル、ナフチル、トリルのよう
な炭素数１乃至３個のアルキルで置換されていてもよい
炭素数６乃至１０個のアリール基を示す。Ｘ¹はハロゲ
ン原子のような脱離基を示す。

【００４６】第Ｂ１工程は、カルボン酸化合物（４）と
アミノ化合物（３）を反応させて化合物（５）を製造す
る工程である。本工程は、前述の第Ａ１工程と同様にし
て達成することができる。

【００４７】第Ｂ２工程は、化合物（５）の水酸基をス
ルホニル化して化合物（６）を製造する工程である。本
工程は化合物（５）に溶媒中、塩基の存在下にスルホニ
ル化剤を反応させることによって達成される。

【００４８】スルホニル化剤としては、式Ｒ⁷ＳＯ₂Ｘ¹
（式中、Ｒ⁷及びＸ¹は前述の通りである）で表わされる
化合物（６）または相当するスルホン酸無水物を使用す
ることができ、例えばメタンスルホニルクロリド、エタ
ンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホン酸
無水物、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンス
ルホニルクロリドを挙げることができ、好適にはｐ−ト
ルエンスルホニルクロリドである。

【００４９】スルホニル化剤の使用量は、化合物（５）
に対して通常０．８乃至２モル当量であり、好適には
０．９乃至１．２当量である。

【００５０】使用される塩基としては、化合物の他の部
分に影響を与えないものであれば特に制限はないが、例
えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンの
ようなトリアルキルアミン類；Ｎ−メチルピペリジン、
Ｎ−メチルモルホリンのような飽和環状アミン類；ピリ
ジン、４−ジメチルアミノピリジンのような芳香族アミ
ン類；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウムのようなアルカリ金属炭酸塩；水酸化カリウム、水
酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物を挙げる
ことができ、好適にはトリアルキルアミン類（特にジイ
ソプロピルエチルアミン）である。

【００５１】塩基の使用量は、化合物（５）に対して通
常０．８乃至２モル当量であり、好適には０．９乃至
１．２当量である。

【００５２】使用される溶媒としては、反応を阻害せず
出発原料をある程度溶解するものであれば特に制限はな
く、例えばアセトニトリルのようなニトリル類；酢酸エ
チルのようなエステル類；アセトン、メチルエチルケト
ンのようなケトン類；ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；エー
テル、ジオキサン、テトラヒドロフランのようなエーテ
ル類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのような
アミド類およびそれらの混合溶媒を挙げることができる
が、好適にはニトリル類（特にアセトニトリル）、エス
テル類（特に酢酸エチル）、エーテル類（特にテトラヒ
ドロフラン）またはハロゲン化炭化水素類（特にジクロ
ロメタン）であり、特に好適にはアセトニトリルであ
る。

【００５３】反応温度は、通常−２０乃至４０℃であ
り、好適には−１０℃乃至２０℃である。反応時間は、
原料、溶媒、反応温度等によって異なるが、通常１５分
乃至７５時間であり、好適には１乃至２４時間である。

【００５４】反応終了後、本反応の目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取することができる。例えば、
反応混合液から溶媒を留去して得られる残渣に水と混和
しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することに
よって得られる。得られた化合物は必要ならば常法、例
えば再結晶、再沈殿またはクロマトグラフィーなどによ
って更に精製することができる。

【００５５】また、化合物（４）に溶媒中、第Ｂ２工程
で使用される塩基及びスルホニル化試薬を２乃至４当量
加え、次いで化合物（３）を反応させることによっても
化合物（７）を製造することができる。

【００５６】第Ｂ３工程は、化合物（７）にアシルチオ
基を導入して化合物（９）を製造する工程である。本工
程は化合物（７）に溶媒中、塩基の存在下または非存在
下にアシルメルカプタン（８）またはその金属塩を反応
させることによって達成される。

【００５７】アシルメルカプタン（８）は、式Ｒ¹ＳＨ
（式中、Ｒ¹は前述の通り所望のアシル基を示す）で表
わされる化合物であり、好適にはチオ酢酸、チオプロピ
オン酸、チオ安息香酸である。

【００５８】その金属塩としては、例えばリチウム、ナ
トリウム、カリウム、セシウムのようなアルカリ金属
塩；マグネシウム、カルシウムのようなアルカリ土類金
属塩；銅、銀、亜鉛のような遷移金属塩を挙げることが
でき、好適にはアルカリ金属塩であり、更に好適にはナ
トリウム、カリウム又はセシウム塩である。アシルメル
カプタン金属塩としては、チオ酢酸ナトリウム、チオ酢
酸カリウム、チオ酢酸セシウム、チオ安息香酸ナトリウ
ム、チオ安息香酸カリウム、チオ安息香酸セシウム等を
あげることができ、好適にはチオ酢酸ナトリウム、チオ
酢酸カリウムまたはチオ酢酸セシウムである。

【００５９】アシルメルカプタンまたはその金属塩の使
用量は、化合物（７）に対して通常０．８乃至２モル当
量であり、好適には０．９乃至１．２当量である。

【００６０】アシルメルカプタンを使用する場合、好ま
しくは塩基の存在下で反応させる。使用される塩基とし
ては、化合物の他の部分に影響を与えないものであれば
特に制限はないが、例えばジイソプロピルエチルアミ
ン、トリエチルアミンのようなトリアルキルアミン類；
Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリンのような
飽和環状アミン類；ピリジン、４−ジメチルアミノピリ
ジンのような芳香族アミン類；炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸
塩；水酸化カリウム、水酸化ナトリウムのようなアルカ
リ金属水酸化物を挙げることができ、好適にはアルカリ
金属炭酸塩類（特に炭酸カリウム）である。

【００６１】塩基の使用量は、化合物（５）に対して通
常０．８乃至２モル当量であり、好適には０．９乃至
１．２当量である。

【００６２】使用される溶媒としては、反応を阻害せず
出発原料をある程度溶解するものであれば特に制限はな
く、例えばアセトニトリルのようなニトリル類；酢酸エ
チルのようなエステル類；アセトン、メチルエチルケト
ンのようなケトン類；ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；エー
テル、ジオキサン、テトラヒドロフランのようなエーテ
ル類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのような
アミド類；メタノール、エタノールのようなアルコール
類；水およびそれらの混合溶媒を挙げることができる
が、好適にはニトリル類（特にアセトニトリル）、エス
テル類（特に酢酸エチル）、エーテル類（特にテトラヒ
ドロフラン）またはハロゲン化炭化水素類（特にジクロ
ロメタン）であり、特に好適にはアセトニトリルであ
る。

【００６３】反応温度は、通常２０乃至１５０℃であ
り、好適には４０℃乃至１００℃である。反応時間は、
原料、溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分
乃至７５時間であり、好適には１乃至２４時間である。

【００６４】反応終了後、本反応の目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取することができる。例えば、
反応混合液から溶媒を留去して得られる残渣に水と混和
しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することに
よって得られる。得られた化合物は必要ならば常法、例
えば再結晶、再沈殿またはクロマトグラフィーなどによ
って更に精製することができる。

【００６５】第Ｂ４工程は、化合物（９）のアミノ基の
保護基Ｒ⁶を除去して化合物（１０）を製造する工程で
ある。本工程は化合物（９）に溶媒中、脱保護剤を反応
させることによって達成される。脱保護剤は除去される
アミノ基の保護基Ｒ⁶の種類によって異なるが、一般に
この技術の分野で周知の方法をもちいて行われる。

【００６６】Ｒ⁶がt-ブトキシカルボニル、ベンズヒド
リルまたはトリチル基である場合、トリフルオロ酢酸、
塩化水素、臭化水素、硫酸のような酸類を反応させるこ
とにより除去される。

【００６７】Ｒ⁶が２，２−ジブロモエチルオキシカル
ボニル、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニ
ルのようなハロゲノアルキルオキシカルボニル基である
場合、亜鉛のような金属類及び酢酸のような酸類の組み
合わせを反応させることにより除去される。

【００６８】Ｒ⁶がアリルオキシカルボニル、２−クロ
ロアリルオキシカルボニルのような置換されていてもよ
いアリルオキシカルボニル基である場合、触媒量のテト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下
に、２−エチルヘキサン酸ナトリウムのような有機カル
ボン酸アルカリ金属塩または水素化トリブチルスズを反
応させることにより除去される。

【００６９】Ｒ⁶がベンジルオキシカルボニル、４−ニ
トロベンジルオキシカルボニルのような置換されていて
もよいベンジルオキシカルボニル基の場合、パラジウム
炭素等を触媒とする接触水素添加反応に付すことにより
除去される。

【００７０】反応終了後、本反応の目的化合物は常法に
従って酸性化合物との塩またはフリー体として反応混合
物から採取される。例えば、脱保護剤として酸性化合物
を使用した反応混合物より析出した目的化合物を濾取す
ることにより得られる。また、反応混合物を中和し、溶
媒を留去して得られる残渣に水と混和しない有機溶剤を
加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。

【００７１】得られた化合物は必要ならば常法、例えば
再結晶、再沈殿またはクロマトグラフィーなどによって
更に精製することができる。

【００７２】なお、本工程のＲ⁶の脱保護反応によって
Ｒ⁴及びＲ⁵の保護基が除去されないように、Ｒ⁶の保護
基とＲ⁴及びＲ⁵の保護基の組み合わせを考慮すべきであ
る。例えば、Ｒ⁶の保護基がt-ブトキシカルボニルのよ
うな酸で除去される保護基である場合、Ｒ⁴及びＲ⁵の保
護基はベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジル
オキシカルボニルのような置換されていてもよいベンジ
ルオキシカルボニル基またはアリルオキシカルボニル、
２−クロロアリルオキシカルボニルのような置換されて
いてもよいアリルオキシカルボニル基のような酸に対し
て安定な保護基を選択するのが好ましい。また、Ｒ⁶の
保護基がベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルのような置換されていてもよいベン
ジルオキシカルボニル基のような接触水素添加で除去さ
れる保護基である場合、Ｒ⁴及びＲ⁵の保護基はt-ブトキ
シカルボニルのような接触水素添加に対して安定な保護
基を選択するのが好ましい。

【００７３】第Ｂ５工程は、化合物（１０）にアルキル
基を導入して目的化合物（１）を製造する工程である。
本工程は化合物（１０）に溶媒中、塩基の存在下または
非存在下にアルキル化剤を反応させることによって達成
される。

【００７４】アルキル化剤としては、例えばギ酸−ホル
マリン；ホルマリン−シアノ水素化ホウ素ナトリウム；
ホルマリン−水素−パラジウム炭素触媒若しくは酸化白
金；ジメチル硫酸、ジエチル硫酸のようなジアルキル硫
酸；ヨウ化メチル、ヨウ化エチルのようなハロゲン化ア
ルキル類等を挙げることができ、好適にはギ酸−ホルマ
リンまたはジアルキル硫酸（特にジメチル硫酸）であ
る。

【００７５】アルキル化剤の使用量は、化合物（１０）
に対して通常０．８乃至２モル当量であり、好適には
０．９乃至１．２当量である。

【００７６】出発原料の化合物（１０）が酸性化合物と
の塩である場合には、塩基の存在下に行なうことが好ま
しい。使用される塩基としては、化合物の他の部分に影
響を与えないものであれば特に制限はないが、例えばジ
イソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンのような
トリアルキルアミン類；Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メ
チルモルホリンのような飽和環状アミン類；ピリジン、
４−ジメチルアミノピリジンのような芳香族アミン類；
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムの
ようなアルカリ金属炭酸塩；水酸化カリウム、水酸化ナ
トリウムのようなアルカリ金属水酸化物を挙げることが
でき、好適にはトリアルキルアミン類（特にジイソプロ
ピルエチルアミン）である。塩基の使用量は、化合物
（１０）に含まれる酸性化合物に対して１モル当量であ
る。

【００７７】使用される溶媒としては、反応を阻害せず
出発原料をある程度溶解するものであれば特に制限はな
く、例えばアセトニトリルのようなニトリル類；酢酸エ
チルのようなエステル類；アセトン、メチルエチルケト
ンのようなケトン類；ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；エー
テル、ジオキサン、テトラヒドロフランのようなエーテ
ル類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのような
アミド類；メタノール、エタノールのようなアルコール
類；水およびそれらの混合溶媒を挙げることができる
が、好適にはニトリル類（特にアセトニトリル）、エス
テル類（特に酢酸エチル）、エーテル類（特にテトラヒ
ドロフラン）またはハロゲン化炭化水素類（特にジクロ
ロメタン）であり、特に好適にはアセトニトリルであ
る。

【００７８】反応温度は、通常−１０乃至１００℃であ
り、好適には０℃乃至４０℃である。反応時間は、原
料、溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分乃
至４８時間であり、好適には１乃至２４時間である。

【００７９】反応終了後、本反応の目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取することができる。例えば、
反応混合液から溶媒を留去して得られる残渣に水と混和
しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することに
よって得られる。得られた化合物は必要ならば常法、例
えば再結晶、再沈殿またはクロマトグラフィーなどによ
って更に精製することができる。

【００８０】［Ｃ法］Ｃ法は、上記のＡ法またはＢ法に
おいて使用される一般式（３）で表わされる化合物を製
造する方法である。

【００８１】

【化５】 上記式中、ｎ、Ａ、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は前述と同意義で
あり、Ｒ⁸はアミノ基の保護基を示し、Ｘ²は脱離基を示
す。

【００８２】第Ｃ１工程は、化合物（１２）にアミジノ
基を導入してグアニジノ化合物（１４）を製造する工程
である。本工程は化合物（１２）に溶媒中グアニジノ化
剤（１３）を反応させることによって達成される。

【００８３】グアニジノ化剤（１３）は、式Ｘ²（Ｃ＝
ＮＲ⁴）ＮＨＲ⁵（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＸ²は前述の通り
である）で表わされる化合物またはその塩であれば特に
制限されない。脱離基Ｘ²としては、例えばピラゾリ
ル、３−メチルピラゾリル、４−メチルピラゾリル、
３，５−ジメチルピラゾリル、メチルチオ、メタンスル
ホニル、メタンスルフィニル、フェニルチオ、ベンゼン
スルホニル、ベンゼンスルフィニル、メタンスルホニル
アミノ、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、ニト
ロ、ニトロアミノ基等を挙げることができ、好適にはピ
ラゾリル、３，５−ジメチルピラゾリル、メチルチオま
たはトリフルオロメタンスルホニルアミノ基である。化
合物の塩としては塩酸塩、1/2硫酸塩等を挙げることが
でき、好適には1/2硫酸塩である。

【００８４】グアニジノ化剤の使用量は、化合物（１
２）に対して通常０．８乃至２モル当量であり、好適に
は０．９乃至１．２当量である。

【００８５】使用される溶媒としては、反応を阻害せず
出発原料をある程度溶解するものであれば特に制限はな
く、例えばアセトニトリルのようなニトリル類；酢酸エ
チルのようなエステル類；アセトン、メチルエチルケト
ンのようなケトン類；ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；エー
テル、ジオキサン、テトラヒドロフランのようなエーテ
ル類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのような
アミド類；メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールの
ようなアルコール類；水およびそれらの混合溶媒を挙げ
ることができるが、好適にはニトリル類（特にアセトニ
トリル）、エステル類（特に酢酸エチル）、エーテル類
（特にテトラヒドロフラン）、ハロゲン化炭化水素類
（特にジクロロメタン）またはアルコール類（特にｔ−
ブタノール）であり、特に好適にはアセトニトリルまた
はｔ−ブタノールである。

【００８６】反応温度は、通常０乃至１５０℃であり、
好適には２０℃乃至９０℃である。反応時間は、原料、
溶媒、反応温度等によって異なるが、通常１５分乃至２
４時間であり、好適には１乃至８時間である。

【００８７】反応終了後、本反応の目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取することができる。例えば、
反応混合液から溶媒を留去して得られる残渣に水と混和
しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することに
よって得られる。得られた化合物は必要ならば常法、例
えば再結晶、再沈殿またはクロマトグラフィーなどによ
って更に精製することができる。

【００８８】また、化合物（１４）は酸性化合物との塩
として単離することもできる。酸性化合物の塩として
は、次工程の反応を阻害しないものであれば特に限定は
なく、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、
硝酸のような無機酸類との塩；炭酸、酢酸、トリフルオ
ロ酢酸、シュウ酸、フタル酸のような有機カルボン酸類
との塩；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸のよう
な有機スルホン酸類との塩等を挙げることができるが、
好適には塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩またはトリフル
オロ酢酸塩である。

【００８９】或いは、グアニジノ化剤としてＳ−メチル
チオ尿素・1/2硫酸塩のような塩を使用し、反応溶媒と
してｔ−ブタノールのようなアルコール類を使用した場
合、反応液にアセトンのような非プロトン性溶媒を加え
ることによって目的化合物の塩を晶析させることもでき
る。

【００９０】第Ｃ２工程は、化合物（１４）のアミノ基
の保護基Ｒ⁸を除去して目的化合物（３）を製造する方
法である。本工程は、第Ｂ４工程と同様にして達成する
ことができる。

【００９１】反応終了後、本反応の目的化合物は常法に
従って酸性化合物との塩またはフリー体として反応混合
物から採取される。例えば、酸性化合物との塩は、脱保
護剤として酸性化合物を使用した反応混合物より析出し
た化合物を濾取することにより得られる。また、フリー
体は、反応混合物を中和し、溶媒を留去して得られる残
渣に水と混和しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留
去することによって得られる。得られた化合物は必要な
らば常法、例えば再結晶、再沈殿またはクロマトグラフ
ィーなどによって更に精製することができる。

【００９２】化合物（３）の酸性化合物との塩として
は、次工程の反応を阻害しないものであれば特に限定は
なく、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、
硝酸のような無機酸類との塩；炭酸、酢酸、トリフルオ
ロ酢酸、シュウ酸、フタル酸のような有機カルボン酸類
との塩；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸のよう
な有機スルホン酸類との塩等を挙げることができるが、
好適には塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩またはトリフル
オロ酢酸塩であり、特に好適には硫酸塩である。

【００９３】なお、第Ｂ４工程のＲ⁶の保護基の除去に
おけるのと同様に、本工程のＲ⁸の脱保護反応によって
Ｒ⁴及びＲ⁵の保護基が除去されないように、Ｒ⁸の保護
基とＲ⁴及びＲ⁵の保護基の組み合わせを考慮すべきであ
る。

【００９４】Ａ法またはＢ法で得られた化合物（１）は
酸性化合物との塩として単離することもできる。酸性化
合物の塩としては、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水
素酸、硫酸、硝酸のような無機酸類との塩；炭酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸のような有
機カルボン酸類との塩；メタンスルホン酸、トリフルオ
ロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンス
ルホン酸のような有機スルホン酸類との塩等を挙げるこ
とができるが、好適には塩酸塩または硫酸塩である。

【００９５】以上のようにして得られた一般式（１）で
表わされるメルカプトピロリジン化合物及びその塩は、
４位メルカプト基の保護基Ｒ¹を容易に除去し、カルバ
ペネム骨格の２位側鎖として使用することができるの
で、カルバペネム系抗菌剤の製造中間体として極めて有
用である。

【００９６】

【実施例】以下、本発明を実施例及び参考例を挙げて更
に詳細に説明するが、本発明はこれらに制限されるもの
ではない。尚、実施例及び参考例中の核磁気共鳴スペク
トルにおいて、重水中の測定には特に断りのない限り、
トリメチルシリルプロピオン酸ナトリウム−ｄ４を内部
標準物質として使用し、その他の溶媒ではテトラメチル
シランを内部標準物質として使用して測定した。

【００９７】実施例 １（Ｓ）−3−[２−[２，３−ビス（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）グアニジノ]アセチルアミノ]ピロリ
ジン・トリフルオロ酢酸塩

【００９８】

【化６】 （１） 窒素気流中、参考例３の化合物（１４．０ｇ）
のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）溶液に１−Ｈ−ピ
ラゾール[２，３−ビス（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）]カルボキサミジン（２２．０ｇ）を加え、
室温にて１７時間撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸エ
チル（１０００ｍｌ）を加え、水、硫酸水素カリウム水
溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物を酢酸
エチルとイソプロピルエーテルで粉末化し、濾取して
（Ｓ）−3−[２−[2,3−ビス（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）グアニジノ]アセチルアミノ]−１−(ｔe
rt−ブチルオキシカルボニル)ピロリジン（２４．２
ｇ）を得た。

【００９９】赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm^-1 : 33
17, 2977, 1739, 1690, 1646, 1523, 1410, 1348, 129
2, 1164, 1064. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl₃) δppm : 1.45
(9H, s), 1.73-1.89(1H, m), 2.07-2.21 (1H, m), 3.1
3-3.27 (1H, m), 3.30-3.49 (2H, m), 3.61 (2H, d, J=
11.5, 6.2 Hz), 4.07 (2H, d, J=5.0 Hz), 5.21 (2H,
s), 5.31 (2H,s), 6.23 (1H, d, J=6.7 Hz), 7.51-7.58
(4H, m), 8.17-8.29 (4H, m), 8.92 (1H, t, J=4.8 H
z), 11.65 (1H, s). ＭＳスペクトル m/z : 644 (M+1)⁺. 元素分析（C₂₈H₃₃N₇O₁₁として計算） 計算値： C, 52.25%; H, 5.17%; N, 15.23%; O, 27.34
%. 実測値： C, 51.71%; H, 5.00%; N, 15.17%; O, 27.22
%. （２） 窒素気流中、氷冷下、実施例１−（１）の化合
物（１２．００ｇ）の塩化メチレン（４８ｍｌ）溶液に
トリフルオロ酢酸（２４ｍｌ）を加え、氷冷下で３時間
撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエーテル
で粉末化した後、デカンテーションにより分離、減圧乾
燥して、粉末の標記化合物（１４．２８ｇ）を得た。

【０１００】核磁気共鳴スペクトル (270 MHz, DMSO-
d₆) δppm : 1.75-1.85 (1H, m), 2.05-2.20 (1H, m),
2.85-3.05 (1H, m), 3.15-3.50 (3H, m), 3.90-4.05 (2
H, m),4.15-4.35 (1H, m), 5.20 (2H, s), 5.39 (2H,
s), 7.61 (2H, d, J=8.5 Hz),7.70 (2H, d, J=8.5 Hz),
8.20-8.35 (4H, m)。

【０１０１】実施例 ２（Ｓ）−3−[２−[２，３−ビス（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）グアニジノ]アセチルアミノ]ピロリ
ジン・２塩酸塩

【０１０２】

【化７】 窒素気流中、参考例４の化合物（３．０５ｇ）のＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ'−
ビス（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−Ｓ−メ
チルイソチオ尿素（５．６１ｇ）を加え、室温で４．５
時間撹拌した。反応混合物に５％食塩水（４００ｍｌ）
を加え、酢酸エチル（４００ｍｌ）で抽出した。有機層
を５％食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後、減圧下濃縮した。残留物をアセトニトリルに溶
解し、４Ｎ塩化水素／酢酸エチルを加え室温で40分間撹
拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチル
で粉末化した後、濾取して、粉末の標記化合物（６．３
４ｇ）を得た。

【０１０３】赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm^-1 :320
3, 3056, 2948, 2745, 1750, 1682,1592, 1522, 1348,
1211, 1066. 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, DMSO-d₆) δppm : 1.7
4-1.88 (1H, m), 2.06-2.17 (1H, m), 2.92-3.04 (1H,
m), 3.38-3.09 (3H, m), 3.87-4.06 (2H, m),4.24-4.38
(1H, m), 5.20 (2H, s), 5.39 (2H, s), 7.62 (2H, d,
J=8.3 Hz), 7.71 (2H, d, J=8.4Hz), 8.22-8.28 (4H,
m), 8.62 (1H, d, J=6.6 Hz), 8.12 (1H, s), 9.29 (1
H, s), 9.45 (1H, s) ＭＳスペクトル m/z : 544 (M+1)⁺。

【０１０４】実施例 ３（Ｓ）−3−［２−［３−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）グアニジノ］アセチルアミノ］ピロリジン
・２塩酸塩

【０１０５】

【化８】 （１） 窒素気流中、４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルシアナミド（８０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１
ｍｌ）溶液にクロロトリメチルシラン（４３ｍｇ）とト
リエチルアミン（４０ｍｇ）を加え、参考例４で得られ
た化合物（８８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）
溶液にクロロトリメチルシラン（５９ｍｇ）とトリエチ
ルアミン（５５ｍｇ）を加えた混合溶液を加え、室温で
１4時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（５０ｍ
ｌ）を加え、希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減
圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル １０ｇ；メタノール：酢酸エチル
＝98：２〜９０：１０）に付し、粉末の（Ｓ）−１−
（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−3−［２−
［３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）グアニ
ジノ］アセチルアミノ］ピロリジン（７５ｍｇ）を得
た。

【０１０６】赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm^-1 : 33
93, 3316, 2976, 1662, 1524, 1415, 1347, 1291, 116
6, 1129, 1110. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl₃) δppm : 1.44
(9H, s), 1.89-1.95(1H, m), 2.02-2.18 (1H, m), 3.1
7-3.30 (1H, m), 3.31-3.46 (3H, m), 3.57 (1H, d, J=
10.4, 6.1 Hz), 3.81-3.99 (2H, m), 4.23-4.41 (1H,
m), 5.12 (2H,s), 7.41 (1H, br), 7.53 (2H, d, J=8.6
Hz), 8.20 (2H, d, J=8.6 Hz). ＭＳスペクトル m/z : 465 (M+1)⁺. （２） 窒素気流下、参考例４で得られた化合物（１２
２ｍｇ）のメタノール（１ｍｌ）溶液にＮ−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿
素（１６２ｍｇ）を加え、加熱し均一な溶液とした後、
溶媒を留去し、８０℃で２時間、１００℃で２時間反応
させた。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル10ｇ、酢酸エチル、続いて酢酸エチ
ル：メタノール＝９０:１０）に付し、粉末の（Ｓ）−
１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−3−［２
−［３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）グア
ニジノ］アセチルアミノ］ピロリジン（１６１ｍｇ）を
得た。スペクトルデータは実施例３−（１）の化合物に
一致した。 （３） 素気流中、実施例１‐（１）で得られた化合物
（２０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍ
ｌ）溶液にチオ酢酸（３．３３ｍｌ）と炭酸セシウム
（７．５９ｇ）を加え、室温で一夜撹拌した。反応混合
物に酢酸エチル（２ｌ）を加え、有機層を10％食塩水、
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル４２０ｇ、酢酸エチル：メタ
ノール＝９５：５、続いて酢酸エチル：メタノール＝９
０：１０）に付し、イソプロピルエーテルで粉末化、洗
浄して、粉末の（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ
カルボニル）ピロリジン−３−［２−［３−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）グアニジノ］アセチルア
ミノ］（１３．８３ｇ）を得た。スペクトルデータは実
施例３‐（１）の化合物に一致した。 （４） 窒素気流中、実施例３−（２）で得られた化合
物（１１．８ｇ）のアセトニトリル（９５ｍｌ）溶液に
４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（９５ｍｌ）を加え、２５℃
で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸
エチルを加え粉末化した後、濾取して、粉末の標記化合
物（１０．６ｇ）を得た。

【０１０７】赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm^-1 : 33
61, 3035, 2733, 1742, 1695, 1630, 1555, 1519, 134
5, 1255, 1233, 1183. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, D₂O) δppm : 2.02-
2.12 (1H, m), 2.34-2.44 (1H, m), 3.30 (1H, dd, J=1
2.6, 4.8 Hz), 3.38-3.52 (2H, m), 3.60 (1H,dd, J=1
2.6, 7.1 Hz), 4.18 (2H, s), 4.48-4.55 (1H, m), 5.4
2 (2H, s), 7.65(2H, d, J=8.7 Hz), 8.28 (2H, d, J=
8.7 Hz). ＭＳスペクトル m/z : 365(M+1)⁺。

【０１０８】実施例 ４（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチル−２−
［（３Ｓ）−３−［２−［２，３−ビス（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）グアニジノ］アセチルアミ
ノ］ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジン

【０１０９】

【化９】 窒素気流中、氷冷下、参考例１で得られた化合物（２０
ｇ）のアセトニトリル溶液（４００ｍｌ）に、Ｎ，Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン（７０ｇ）、塩化ピバロイ
ル（１２．５ｇ）を加え、1時間撹拌した。反応液を−
５℃に冷却後、実施例２で得られた化合物（６２．２
ｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（２５．４ｇ）の
アセトニトリル溶液（４００ｍｌ）を加え、２時間撹拌
した。反応混合物にアセトニトリル（７００ｍｌ）、酢
酸エチル（１．５ｌ）を加え、有機層を１０％食塩水、
及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル2ｋｇ、酢酸エチ
ル：メタノール＝9：１−8：２）に付し、アモルファス
状の標記化合物（４７．１ｇ）を得た。

【０１１０】赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm^-1 : 33
07, 2950, 1739, 1686, 1643, 1552, 1523, 1441, 134
8, 1292, 1106, 1064. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl₃) δppm : 1.75
-2.30 (3H, m), 2.28,2.30, (3H, sx2), 2.32, 2.35 (3
H, sx2), 2.59-2.70 (1H, m), 2.74-2.88 (1H, m), 3.0
3-3.20 (2H, m), 3.41-3.49 (1H, m), 3.52-3.78 (2H,
m), 3.79-3.85(1H, m), 3.91-4.11 (2H, m), 4.39-4.51
(1H, m), 5.17-5.29 (2H, m), 5.31(2H, s), 6.51, 6.
71 (1H, dx2, J=7.1Hz), 7.52-7.58 (4H, m), 8.19-8.2
8 (4H, m), 8.86-8.94 (1H, m). ＭＳスペクトル m/z : 729 (M+1)⁺。

【０１１１】実施例 ５（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチル−２−
［（３Ｓ）−３−［２−［３−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）グアニジノ］アセチルアミノ］ピロリ
ジン−１−イルカルボニル］ピロリジン

【０１１２】

【化１０】 （１） 窒素気流中、氷冷下、参考例１で得られた化合
物（４６５ｍｇ）のアセトニトリル溶液（１０ｍｌ）
に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６３
ｇ）、塩化ピバロイル（２８９ｍｇを）加え、1時間撹
拌した。反応液を−５℃に冷却後、実施例３−（３）で
得られた化合物（１．０ｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピル
アミン（１．４８ｇ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）溶
液を加え、２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル
（１００ｍｌ）を加え、有機層を１０％食塩水、及び飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル40ｇ、酢酸エチル：メタノ
ール＝9：１、続いて酢酸エチル：メタノール＝5：1）
に付し、アモルファス状の標記化合物（７８２ｍｇ）を
得た。

【０１１３】赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm^-1 : 32
95, 2950, 1685, 1639, 1549, 1522, 1448, 1347, 129
0, 1110. ＭＳスペクトル m/z : 550 (M+1)⁺. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CD₃OD)δ ppm: 1.70-
1.78 (1H, m), 1.85-2.04 (1H, m), 2.11-2.26 (1H,
m), 2.28, 2.29 (3H, s×2), 2.34, 2.36 (3H, s×2),
2.70-2.83 (1H, m), 2.89-2.97 (1H, m), 3.03-3.08 (1
H, m), 3.20-3.43(3H, m), 3.54-3.74 (3H, m), 3.84-
4.12 (4H, m), 4.34-4.45 (1H, m), 7.60-7.63 (2H,
m), 8.22-8.24 (2H, m). 元素分析（C₂₃H₃₁N₇O₇Sとして計算） 計算値：C, 49.45%; H, 5.77%; N, 17.55%; S, 5.74%. 実測値：C, 48.29%; H, 5.50%; N, 17.45%; S, 5.31%. （２） 窒素気流中、氷冷下、参考例１で得られた化合
物（５００ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン（０．４７ｍｌ）のアセトニトリル溶液（１０ｍｌ）
に、塩化ピバロイル（０．３１ｍｌ）を滴下し３０分間
撹拌した。反応液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン
（１．５ｍｌ）を加え、実施例３で得られた化合物
（１．０８ｇ）を５℃以下に保ち少量ずつ加えた後１時
間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、５％食塩
水、及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（１０％メタノール／酢酸エ
チル、続いて２０％メタノール／酢酸エチル）に付し、
アモルファス状の標記化合物（１．００ｇ）を得た。ス
ペクトルデータは実施例５−（１）の化合物に一致し
た。

【０１１４】実施例 ６（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（ｔｅｒｔ−
ブチルオキシカルボニル）−２−［（３Ｓ）−３−［２
−［３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）グア
ニジノ］アセチルアミノ］ピロリジン−１−イルカルボ
ニル］ピロリジン

【０１１５】

【化１１】 （１） 窒素気流中、Ｎ−Ｂｏｃ−ｔｒａｎｓ−ヒドロ
キシ−Ｌ−プロリン（８３３ｍｇ）のアセトニトリル
（２０ｍｌ）溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾー
ル（６３２ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した後、実
施例１‐（２）で得られた化合物（１．９７ｇ）とＮ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４２７ｍｇ）のアセ
トニトリル（４０ｍｌ）溶液を加え、室温で１時間撹拌
した。反応混合物に酢酸エチルを加え、希塩酸、炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、減
圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル１２０ｇ、酢酸エチル、続いて酢酸エ
チル：メタノール＝８６：１４）に付し、アモルファス
状の（２Ｓ，４R）−４−ヒドロキシ−１−（ｔｅｒｔ
−ブチルオキシカルボニル）−２−［（３Ｓ）−３−
［２−［２，３−ビス（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）グアニジノ］アセチルアミノ］ピロリジン−１
−イルカルボニル］ピロリジン（２．０３ｇ）を得た。

【０１１６】赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm^-1 : 32
98, 1739, 1644, 1555, 1523, 1347,1292, 1212, 1160,
1064. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl₃) δppm : 1.41
(9H, s), 1.91-2.30(2H, m), 3.25-3.32 (1H, m), 3.4
3-3.56 (2H, m), 3.68-3.73 (1H, m), 3.95-4.13 (4H,
m), 4.48-4.62 (3H, m), 5.17-5.22 (2H, m), 5.29-5.3
2 (2H, m), 7.50-7.59 (4H, m), 7.68-7.72 (1H, m),
8.20-8.29 (4H, m), 8.85-9.00 (2H, m). ＭＳスペクトル m/z : 757(M+1)⁺. （２） 窒素気流中、実施例６‐（１）で得られた化合
物（３５７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液
に塩化メタンスルホニル（５９ｍｇ）、トリエチルアミ
ン（５２ｍｇ）を加え、０℃で２時間撹拌した。さらに
塩化メタンスルホニル（１１８ｍｇ）、トリエチルアミ
ン（１０４ｍｇ）を加え、０℃で２時間撹拌した。反応
混合物に酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加え、炭酸水素ナ
トリウム水溶液（５０ｍｌ）、飽和食塩水（５０ｍｌ）
で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧
下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル35ｇ、酢酸エチル：メタノール＝９
５：５、続いて酢酸エチル：メタノール＝９０：１０）
に付し、無色粉末の（２Ｓ，４R）−４−メチルスルホ
ニルオキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）−２−［（３Ｓ）−３−［２−［２，３−ビス（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）グアニジノ］アセ
チルアミノ］ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリ
ジン（２７８ｍｇ）を得た。

【０１１７】赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm^-1 : 33
26, 2976, 1739, 1696, 1646, 1524, 1348, 1170, 106
3, 902. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl₃) δppm : 1.4
1, 1.42 (9H, sx2), 2.05-2.19 (1H, m), 3.05, 3.07
(3H, sx2), 3.25-4.12 (8H, m), 4.49-4.62 (2H,m), 5.
15-5.36 (5H, m), 7.52-7.59 (4H, m), 8.19-8.28 (4H,
m), 8.89-9.02(1H, m). ＭＳスペクトル m/z : 835 (M+1)⁺. （３） 窒素気流中、実施例６‐（２）で得られた化合
物（２８０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
（４．２ｍｌ）溶液にチオ酢酸（８７ｍｇ）と炭酸セシ
ウム（２０１ｍｇ）を加え、７０℃で1時間、８０℃で
2.5時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（６０ｍ
ｌ）を加え、有機層を10％食塩水、炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル15ｇ、酢酸エチ
ル：メタノール＝９５：５、続いて酢酸エチル：メタノ
ール＝９８：１２）に付し、アモルファス状の標記化合
物（１０６ｍｇ）を得た。

【０１１８】核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl₃)
δppm : 1.41 (9H, s), 1.68-2.21(3H, m), 2.35 (3H,
s), 2.53-2.63 (1H, m), 3.25-4.02 (9H, m), 4.18-4.2
7 (2H, m), 5.18 (2H, s), 7.55 (2H, d, J=8.8 Hz),
7.84 (1H, d, J=7.5 Hz), 8.21 (2H, d, J=8.8 Hz). （４） 窒素気流中、Ｎ−Ｂｏｃ−ｔｒａｎｓ−ヒドロ
キシ−Ｌ−プロリン（１３９ｍｇ）のアセトニトリル
（２ｍｌ）溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール
（１０５ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した後、実施
例３―（３）で得られた化合物（２００ｍｇ）とＮ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン（７１ｍｇ）のメタノー
ル（１ｍｌ）溶液を加え、室温で７時間撹拌し、Ｎ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン（３６ｍｇ）を加えた
後、さらに１６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル15ｇ、酢酸エチル：メタノール＝９：１、続い
て酢酸エチル：メタノール＝７：３）に付し、アモルフ
ァス状の（２Ｓ，４R）−４−ヒドロキシ−１−（ｔｅ
ｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−［（３Ｓ）−３
−［２−［３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）グアニジノ］アセチルアミノ］ピロリジン−１−イ
ルカルボニル］ピロリジン（１２９ｍｇ）を得た。

【０１１９】核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl₃)
δppm : 1.46 (9H, s), 1.80-2.21(2H, m), 3.35-4.05
(9H, m), 4.43-4.60 (3H, m), 5.19 (2H, s), 5.58-5.6
2 (1H, m), 7.55-7.59 (2H, m), 7.74-7.80 (1H, m),
8.19-8.22 (2H, m). （５） 窒素気流中、実施例７‐（４）で得られた化合
物（５７８ｍｇ）、トリエチルアミン（１６８μｌ）
と、４-ジメチルアミノピリジン（２９ｍｇ）のアセト
ニトリル（１０ｍｌ）溶液に、塩化メタンスルホニル
（９３μｌを滴下し、０℃で２.５時間撹拌した。反応
混合物に酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９５：
５、続いて酢酸エチル：メタノール＝９０：１０）に付
し、アモルファス状の（２Ｓ，４R）−４−メチルスル
ホニルオキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）−２−［（３Ｓ）−３−［２−［３−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）グアニジノ］アセチルアミ
ノ］ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジン（１
８８ｍｇ）を得た。

【０１２０】核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl₃)
δppm : 1.39, 1.42 (9H, sx2), 2.29-2.58 (2H, m),
3.07, 3.08 (3H, sx2), 3.38-4.05 (9H, m), 4.42-4.58
(1H,m), 4.52-4.59 (1H, m), 5.18 (2H, s), 5.25-5.3
6 (1H, m), 7.54 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.69 (1H, d, J=
7.7 Hz), 8.20 (2H, d, J=8.5 Hz). ＭＳスペクトル m/z : 656(M+1)⁺. （６） 窒素気流中、Ｎ−Ｂｏｃ−ｔｒａｎｓ−ヒドロ
キシ−Ｌ−プロリン（３４７ｍｇ）のアセトニトリル
（５ｍｌ）溶液に塩化メタンスルホニル（３４４ｍ
ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４６５ｍ
ｇ）を加え、−１０℃で１時間撹拌した後、実施例３−
（４）で得られた化合物（４００ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン（３１０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド溶液（５ｍｌ）を加え、室温で１時間
撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加
え、有機層を１０％食塩水（５０ｍｌで２回）、飽和食
塩水50ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル20ｇ、酢酸エチル：メタノ
ール＝９５：５、続いて酢酸エチル：メタノール＝９
０：１０）付し、アモルファス状の（２Ｓ，４Ｒ）−４
−メチルスルホニルオキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオ
キシカルボニル）−２−［（３Ｓ）−３−［２−［３−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）グアニジノ］
アセチルアミノ］ピロリジン−１−イルカルボニル］ピ
ロリジン（２０６ｍｇ）を得た。スペクトルデータは実
施例６‐（５）の化合物に一致した。 （７） 窒素気流中、実施例６‐（２）で得られた化合
物（２２７ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
（２．７ｍｌ）溶液にチオ酢酸（３５ｍｇ）と炭酸セシ
ウム（７５ｍｇ）を加え、室温で７時間撹拌した。反応
混合物に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、有機層を10
％食塩水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル15ｇ、酢酸エチ
ル：メタノール＝９５：５、続いて酢酸エチル：メタノ
ール＝９０：１０）に付し、アモルファス状の（２Ｓ，
４R）−４−メチルスルホニルオキシ−１−（ｔｅｒｔ
−ブチルオキシカルボニル）−２−［（３Ｓ）−３−
［２−［３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
グアニジノ］アセチルアミノ］ピロリジン−１−イルカ
ルボニル］ピロリジン（１３８ｍｇ）を得た。スペクト
ルデータは実施例６‐（５）の化合物に一致した。 （８） 窒素気流中、実施例６‐（７）で得られた化合
物（１３５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４
ｍｌ）溶液にチオ酢酸（２７ｍｇ）と炭酸セシウム（７
５ｍｇ）を加え、６０℃で２時間、７０℃で３．５時間
撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（６０ｍｌ）を加
え、有機層を10％食塩水、炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル１５ｇ、酢酸エチル：メタ
ノール＝９５：５、続いて酢酸エチル：メタノール＝９
０：１０）に付し、アモルファス状の標記化合物（６９
ｍｇ）を得た。スペクトルデータは実施例６−（３）の
化合物に一致した。

【０１２１】実施例 ７（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチル−２−
［（３Ｓ）−３−［２−［３−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）グアニジノ］アセチルアミノ］ピロリ
ジン−１−イルカルボニル］ピロリジン

【０１２２】

【化１２】 氷冷下、実施例６−（８）で得られた化合物（０．５２
g）の塩化メチレン（２．００ml）溶液に、４Ｎ塩化水
素／酢酸エチル（０．８２ml）を加え、５分間撹拌した
後、反応混合物にエーテルを加えて粉末化し、デカンテ
ーションにより分離、洗浄、減圧乾燥した。氷冷下、得
られた粉末のアセトニトリル（１０ml）懸濁液に、Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ml）を加え
５分間撹拌した後、減圧濃縮した。残留物に蟻酸（０．
１２ml）とホルマリン（０．１９ml）を加え、５５℃で
１．５時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残
留物にアセトン及びエチルエーテルを加え粉末化、濾取
した。得られた粉末を逆相シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ナカライテスク製コスモシール７５C１８−
ＰＲＥＰ、１５g）に付し、水−アセトニトリル（８
０：２０）にて溶出した画分を集め、粉末状の標記化合
物（０．１７g）を得た。スペクトルデータは実施例５
−（１）の化合物に一致した。

【０１２３】実施例 ８（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−
3−［２−［３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）グアニジノ］アセチルアミノ］ピロリジン

【０１２４】

【化１３】 素気流中、実施例１‐（１）で得られた化合物（２０
ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）溶
液にチオ酢酸（３．３３ｍｌ）と炭酸セシウム（７．５
９ｇ）を加え、室温で一夜撹拌した。反応混合物に酢酸
エチル（２ｌ）を加え、有機層を10％食塩水、飽和食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減
圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル４２０ｇ、酢酸エチル：メタノール＝
９５：５、続いて酢酸エチル：メタノール＝９０：１
０）に付し、イソプロピルエーテルで粉末化、洗浄し
て、粉末の標記目的化合物（１３．８３ｇ）を得た。ス
ペクトルデータは実施例３‐（１）の化合物に一致し
た。

【０１２５】実施例 ９（Ｓ）−3−［２−［３−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）グアニジノ］アセチルアミノ］ピロリジン

【０１２６】

【化１４】 実施例３−（３）で得られた化合物（２．５g)をイオン
交換樹脂［ＤＩＡＩＯＮ／ＰＡ３１２，メタノ−ル
（１．５l)］で精製し、流出液を減圧濃縮した後、残留
物をイソプロピルエ−テルで結晶化、洗浄、減圧乾燥し
て、粉末状の標記目的化合物（１．９３ｇ）を得た。

【０１２７】赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm^-1 : 33
83, 3307, 1656, 1608, 1553, 1521, 1433, 1382, 134
8, 1292. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CD₃OH) δppm : 1.62
-1.75 (1H, m), 2.00-2.14 (1H, m), 2.70 (1H, dd, J=
11.8, 4.6 Hz), 2.81-3.11 (3H, m), 3.87 (3H, s), 4.
21-4.36 (1H, m), 5.20 (2H, s), 7.61 (2H, d, J=8.6
Hz), 8.22 (2H,d, J=8.6 Hz). ＭＳスペクトル m/z : 365(M+1)⁺。

【０１２８】実施例 １０（Ｓ）−3−［２−［３−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）グアニジノ］アセチルアミノ］ピロリジン
・２硫酸塩

【０１２９】

【化１５】 （１） 参考例４―（２）で得られた化合物（５．００
ｇ）のt-ブタノール（１００ｍｌ）溶液にＮ−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ
尿素・１／２硫酸塩（６．５０ｇ）を加え、内温８２℃
で６時間加熱還流した。反応混合物にアセトン（２００
ml）を加え０〜５℃に冷却下３０分間撹拌した後、析出
した結晶を濾取、乾燥して（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブ
チルオキシカルボニル）−3−［２−［３−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）グアニジノ］アセチルア
ミノ］ピロリジン・１／２硫酸塩（１０．５０ｇ）を得
た。

【０１３０】核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl₃)
δppm : 1.41 (9H, s), 1.60-2.15(6H, m), 3.18-3.57
(4H, m), 4.05-4.35 (3H, m), 5.26 (2H, s), 7.53 (2
H, d, J=8.1 Hz), 8.17 (2H, d, J=8.1 Hz). （２） ０℃に冷却したメタノール（６５ｍｌ）に濃硫
酸（３．６ｍｌ）を滴下し、実施例１０−（１）で得ら
れた化合物（１０．００ｇ）を加えた。内温４０℃で２
時間撹拌し、２５℃まで冷却した後、ジイソプロピルエ
ーテル（１００ｍｌ）を加え１．５時間撹拌した。析出
した結晶を濾過、乾燥して、粉末の標記化合物（１０．
９ｇ）を得た。

【０１３１】核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, D₂O) δ
ppm : 1.85-1.96 (1H, m), 2.10-2.25 (1H, m), 3.13-
3.44 (4H, m), 4.01 (2H, s), 4.31-4.39 (1H, m), 5.2
5 (2H, s), 7.48 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.10 (2H, d, J=
8.6 Hz)。

【０１３２】参考例 １（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチル−２−
ピロリジンカルボン酸

【０１３３】

【化１６】 （１） （２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−４−ヒドロキシピロリジンカルボン酸・ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル（３．０g）を、テトラヒドロ
フラン（３０ml）に溶解し、氷冷下、Ｎ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン（３．２g）を加え、次いで、塩化
メタンスルホニル（２．８g）を滴下し、同温で２時間
撹拌した後、室温で一夜放置した。不溶物を濾別し、減
圧濃縮した後、残留物に酢酸エチル（１５０ml）を加
え、水（１００ml）続いて飽和食塩水（１００ml）の順
で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（関東化学製シリカゲル６０Ｎ：１８０g、シクロ
ヘキサン：酢酸エチル＝６５：３５、続いてシクロヘキ
サン：酢酸エチル＝６０：４０）に付し、粉末状の（２
Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−
４−メチルスルホニルオキシピロリジンカルボン酸・ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル（３．５g）を得た。

【０１３４】赤外線吸収スペクトル (KBr) ν max c
m^-1: 1751, 1725, 1696, 1410, 1366,1350, 1178, 116
9. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.4
5, 1.47 (18H, s×2),2.19-2.26 (1H, m), 2.52-2.69
(1H, m), 3.05 (3H, s), 3.70-3.88 (2H, m), 4.28-4.3
6 (1H, m), 5.23-5.25 (1H, m). （２） 参考例１−（１）で得られた化合物（３．０
g）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３０ml）溶液
に、チオ酢酸（１．１g）と炭酸セシウム（２．３g）を
加え、７０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物に酢酸
エチル（１５０ml）を加え、１０％食塩水（１００m
l）、水（１００ml）及び飽和食塩水（1００ml）の順で
洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減
圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（関東化学製シリカゲル６０Ｎ：１５０g、ベンゼ
ン：アセトニトリル＝９５：５）に附し、粉末状の（２
Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）ピロリジンカルボン酸・ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル（２．３g）を得た。

【０１３５】赤外線吸収スペクトル (KBr) ν max c
m^-1: 1751, 1703, 1397, 1366, 1254,1149, 1123, 111
3. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.44
-1.48 (18H, m), 1.89-1.97 (1H, m), 2.32 (3H, s),
2.65-2.80 (1H, m), 3.27-3.39 (1H, m), 3.91-4.01 (2
H, m), 4.16-4.27 (1H, m). （３） 参考例１−（２）で得られた化合物（０．６９
g）の蟻酸（３．５ml）溶液に、４Ｎ塩化水素／酢酸エ
チル（０．７５ml）を加え、４５℃で１３．５時間撹拌
した。反応混合物を減圧濃縮した後、残留物にエチルエ
ーテルを加えて粉末化し、濾取、減圧乾燥して、粉末状
の（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−ピロリジン
カルボン酸・塩酸塩（０．４２g）を得た。 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, D₂O) δ ppm: 2.21-
2.30 (1H, m), 2.38 (3H,s), 2.86-2.93 (1H, m), 3.42
-3.47 (1H, m), 3.84-3.89 (1H, m), 4.13-4.20(1H,
m), 4.47-4.51 (1H, m). （４） 氷冷下、実施例１−（３）で得られた化合物
（０．４２g）の塩化メチレン（５ml）懸濁液に、Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２９ml）を加
え、同温で１時間撹拌した後、減圧濃縮した。残留物に
蟻酸（０．２９ml）とホルマリン（０．４５ml）を加
え、５５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮
し、残留物をエチルエーテルで洗浄、デカンテーション
により分離して、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ナカライテスク製コスモシール７５C１８−ＰＲ
ＥＰ １５g）に附し、水にて溶出した画分を集め、粉
末状の標記化合物（０．２１g）を得た。

【０１３６】赤外線吸収スペクトル (KBr) ν max c
m^-1: 1699, 1683, 1622, 1361, 1307,1202, 1116. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, D₂O) δ ppm: 2.16-
2.22 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.96-3.04 (1H, m), 2.9
9 (3H, s), 3.69-3.78 (2H, m), 4.06-4.10 (1H, m),
4.22-4.28 (1H, m). （５） 参考例１−（２）で得られた化合物（０．６９
g）を蟻酸（３．５ml）に溶解し、４Ｎ塩化水素／酢酸
エチル（０．７５ml）を加え、４５℃で１５時間撹拌し
た後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４６
ml）とホルマリン（５．３０ml）を加え、５５℃で１．
５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をヘ
キサン、エチルエーテルの順に洗浄しデカンテーション
により分離した後、逆相シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ナカライテスク製コスモシール７５C１８−PRE
P １５g）に附し、水にて溶出した画分を集め、粉末状
の標記化合物（０．１８g）を得た。各種スペクトルデ
ータは参考例１−（４）の化合物に一致した。

【０１３７】参考例 ２（２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンゾイルチオ−１−メチル−２
−ピロリジンカルボン酸

【０１３８】

【化１７】 （１） （２Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル
−４−メシルオキシ−１−ピロリジンカルボン酸・アリ
ルエステエル（６．６０g）をＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（１３５ml）に溶解し、チオ安息香酸カリウム
（７．００g）を加え、７０℃で２時間撹拌した。反応
混合物に酢酸エチル（５００ml）を加え、１０％食塩水
（３００ml）、水（３００ml）及び飽和食塩水（３００
ml）の順で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（メルク製シリカゲル６０：１５０
g、ベンゼン：アセトニトリル＝９９：１）に附し、油
状の（２Ｓ，４Ｓ）−１−（アリルオキシカルボニル）
−４−ベンゾイルチオ−２−ピロリジンカルボン酸・ア
リルエステル（５．６０g）を得た。

【０１３９】赤外線吸収スペクトル (KBr) ν max c
m^-1: 1751, 1710, 1666, 1449, 1407,1341, 1210, 118
9, 1177. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 2.10
-2.20 (1H, m), 2.82-2.96 (1H, m), 3.49-3.58 (1H,
m), 4.16-4.24 (2H, m), 4.47-4.72 (5H, m), 5.12-5.3
6 (4H, m), 5.83-5.99 (2H, m), 7.44-7.50 (2H, m),
7.54-7.61 (1H, m), 7.90-7.92 (2H, m). （２） 参考例２−（１）で得られた化合物（０．３８
g）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（０）（０．０６g）及び、酢酸（０．３０g）の塩化
メチレン（２０ml）溶液に、室温にて、水素化トリ−ｎ
−ブチルすず（０．６４g）を加え３０分間撹拌した。
反応混合物に、ピリジン（０．４０ml）を加え、減圧濃
縮した後、残留物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ナカライテスク製コスモシール７５C１８−PRE
P １５g）に附し、水−メタノール（５０：５０）にて
溶出した画分を集め、粉末状の（２Ｓ，４Ｓ）−４−ベ
ンゾイルチオ−２−ピロリジンカルボン酸（０．２３
g）を得た。

【０１４０】赤外線吸収スペクトル (KBr) ν max c
m^-1: 1620, 1581, 1450, 1389, 1360,1320, 1212. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CD₃OD-D₂O) δ ppm:
2.42-2.31 (1H, m), 2.89-2.96 (1H, m), 3.45-3.49 (1
H, m), 3.88-3.93 (1H, m), 4.19-4.34 (2H, m), 7.53-
7.58 (2H, m), 7.69-7.73 (1H, m), 7.94-7.97 (2H,
m). （３） 参考例２−（２）で得られた化合物（０．１９
g）に、蟻酸（０．１１ml）とホルマリン（０．１５m
l）を加え、５５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減
圧濃縮し、残留物をエチルエーテルで洗浄しデカンテー
ションにより分離した後、逆相シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ナカライテスク製コスモシール７５C１
８−PREP １５g）に附し、水−メタノール（５０：５
０）にて溶出した画分を集め、アモルファス状の標記化
合物（０．１２g）を得た。

【０１４１】核磁気共鳴スペクトル (270 MHz, CD₃OD)
δ ppm: 2.20-2.38 (1H, m), 2.45-2.82 (1H, m), 3.00
(3H, s), 3.52-4.55 (4H, m), 7.38-7.56 (2H, m), 7.
59-7.73 (1H, m).7.83-8.00(2H,m)。

【０１４２】参考例 ３（３S）−３−（２−アミノアセチル）アミノ−１−
（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン

【０１４３】

【化１８】 （１） Z―グリシン（１５．３７ｇ）のアセトニトリ
ル（２２０ｍｌ）懸濁液にN，N−カルボニルジイミダゾ
−ル（１２．４８ｇ）を加え室温で１時間撹拌した。反
応混合物を氷冷下、（３S)−３−アミノ−１−（ｔｅｒ
ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン（１３．０３
ｇ）のアセトニトリル（１００ml）溶液を滴下し室温で
１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物
を酢酸エチルに溶解し水、続いて飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥た後、減圧濃縮した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：
酢酸エチル＝２：８、ヘキサン：酢酸エチル＝１：９続
いて酢酸エチル）に付し、無色アモルファスの（３S）
−３−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノアセチ
ル）アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）ピロリジン（２１．３８g）を得た。

【０１４４】核磁気共鳴スペクトル (270 MHz, CDCl₃)
δppm : 1.46 (9H, s), 1.70-1.90(1H, br), 2.06-2.20
(1H, m), 3.05-3.26 (1H, br), 3.30-3.47 (2H, br),
3.55-3.66 (1H, m), 3.84 (2H, d, J=5.7 Hz), 4.37-4.
50 (1H. m), 5.13 (2H, s),5.40-5.56 (1H, br), 6.38-
6.45 (1H, br), 7.35 (5H, s). （２） 参考例３−（１）の化合物（２１．３８g）の
エタノール（３５０ml）溶液に７．５％パラジウム−炭
素触媒（６．０g）を加え、３５℃、１気圧で２０分間
水素を吸収させた。触媒を濾別した後、減圧濃縮して無
色飴状の標記化合物（１３．９４ｇ）を得た。

【０１４５】核磁気共鳴スペクトル (270 MHz, CDCl₃)
δ ppm : 1.46 (9H, s), 1.73-1.93(1H, br), 2.08-2.2
6 (1H, m), 3.08-3.57 (3H, m), 3.35 (2H, s), 3.57-
3.70(1H, m), 4.40-4.56 (1H. m)。

【０１４６】参考例 ４（３S）−３−（２−アミノアセチル）アミノ−１−
（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン

【０１４７】

【化１９】 （１） 窒素気流中、氷冷下（Ｓ）−３−アミノ−１−
（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン
（５．５ｇ）の塩化メチレン（５５ｍｌ）溶液に、トリ
エチルアミン（３．２９ｇ）とクロロアセチルクロリド
（５．５ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合
物に酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、有機層を水、飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、減圧下濃縮して、無色粉末の（Ｓ）−３−クロロア
セチルアミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ
ルピロリジン（７．７５ｇ）を無色粉末として得た。

【０１４８】赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm^-1 : 33
28, 2978, 1671, 1547, 1421, 1367, 1159, 1112. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl₃) δppm : 1.47
(9H, s), 1.82-1.97(1H, m), 2.18-2.41 (1H, m), 3.1
9-3.34 (1H, m), 3.38-3.57 (2H, m), 3.66 (1H, dd, J
=11.5, 6.3Hz), 4.11 (2H, s), 4.43-4.52 (1H, m), 6.
66 (1H, br).ＭＳスペクトル m/z : 263 (M+1)⁺. 元素分析（C₁₁H₁₉N₂O₃Clとして計算） 計算値： C, 50.29%; H, 7.29%; N, 10.66%; Cl, 13.49
%. 実測値： C, 49.99%; H, 7.06%; N, 10.60%; Cl, 13.50
%. （２） 窒素気流中、参考例４-（１）で得られた化合
物（２００ｍｇ）のメタノール（４ｍｌ）溶液にヨウ化
ナトリウム（３４２ｍｇ）と２８％アンモニア水（４ｍ
ｌ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を減
圧濃縮し、水（２０ｍｌ）、炭酸カリウム、塩化ナトリ
ウムを加え塩化メチレンで抽出した（２０ｍｌで６
回）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧
下濃縮して、油状の標記化合物（１６１ｍｇ）を得た。
スペクトルデータは、参考例３-（２）の化合物に一致
した。 （３） 窒素気流下、参考例４-（１）で得られた化合
物（５．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０
ｍｌ）溶液にアジ化ナトリウム（２．４７ｇ）を加え、
１００℃で３時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル５
００ｍｌを加え、10％食塩水（３００ｍｌで３回）、続
いて飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル15
0ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝１:１、続いて１:５）に
付し、アモルファス状の（Ｓ）−３−アジドアセチルア
ミノ−１−ｔ−ブチルオキシカルボニルピロリジノン
（４．４７ｇ）をアモルファスとして得た。 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl₃) δppm : 1.47
(9H, s), 2.14-2.23 (1H, m), 3.12-3.33 (1H, m), 3.
36-3.51 (2H, m), 3.64 (1H, dd, J=11.5, 6.2 Hz), 4.
01 (2H, s), 4.41-4.51 (1H, m), 6.36 (1H, br). ＭＳスペクトル m/z : 270 (M+1)⁺ （４） 参考例４−（３）で得られた化合物（１．０８
ｇ）のメタノール（２１．６ｍｌ）溶液に２０％水酸化
パラジウム−炭素（１．０８ｇ）を加え、常温、常圧で
3.5時間激しく撹拌しながら水素を吸収させた。触媒を
濾別し、濾液を減圧下濃縮して、油状の標記化合物（９
７３ｍｇ）を得た。スペクトルデータは参考例３−
（２）の化合物に一致した。

【０１４９】参考例 ５（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−［２−［２，３−ビス（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）グアニジノ］アセチルアミ
ノ］ピロリジン−１−イルカルボニル］−１−メチルピ
ロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル

【０１５０】

【化２０】 （２Ｓ，４Ｓ）―４−アセチルチオ−２−［（３Ｓ）−
３−［２−［２，３−ビス（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）グアニジノ］アセチルアミノ］ピロリジン
−１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジン（４．
３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８６ｍｌ）溶
液にヒドラジン・酢酸（６５２ｍｇ）を加え室温で４時
間撹拌した。反応混合物に（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２
−ジフェニルホスホリルオキシ−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル
（３．５３ｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
（１．３４ｍｌ）を加え−３０℃で３日間反応した。反
応混合物を１％炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、析出
した粉末を濾取、水洗した。得られた粉末を、テトラヒ
ドロフラン：酢酸エチル＝３：７に溶解し、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール
/酢酸エチル、続いて２０％メタノール/酢酸エチル）で
精製、更に、テトラヒドロフランに溶解し、酢酸エチ
ル：エーテル＝１：１にて再沈殿することにより、淡黄
色粉末の標記化合物（４．０２ｇ）を得た。

【０１５１】赤外線吸収スペクトル (KBr) ν max cm
^-1 : 3336, 1772, 1741, 1688, 1643, 1610, 1522, 144
7, 1378, 1347. 核磁気共鳴スペクトル (270 MHz, CDCl₃) δppm : 1.17
-1.40 (6H, m), 1.64-2.40 (4H, m), 2.33 (3H, s), 2.
47-2.80 (2H, m), 3.00-3.38 (3H, m), 3.46-3.83 (5H,
m), 3.93-4.60 (5H, m), 5.12-5.54 (6H. m), 7.21 (1
H, d, J=6.5 Hz), 7.46-7.70 (6H, m), 8.10-8.28 (6H,
m), 8.80-9.10 (1H, br), 11.60 (1H,br)。

【０１５２】参考例 ６（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−［２−［３−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）グアニジノ］アセチルアミノ］ピロリ
ジン−１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジン−
４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カル
ボン酸 ４−ニトロベンジルエステル

【０１５３】

【化２１】 （１） （２Ｓ，４Ｓ）―４−アセチルチオ−１−メチ
ル−２−［（３Ｓ）−３−［２−［３−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）グアニジノ］アセチルアミ
ノ］ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジン
（１．００ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に０℃で
ナトリウムメチラート（９８．３ｍｇ）を加え１時間撹
拌した。反応後、反応液に４Ｎ塩化水素/酢酸エチル
（０．４６ｍｌ）を加え減圧濃縮した。残留物はＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に溶解し、氷
冷下（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−２−ジフェニルホスホリ
ルオキシ−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
４−ニトロベンジルエステル（１．０８ｇ）とＮ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍｌ）のＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に加え、０
℃で一夜反応した。反応終了後、反応混合物を１％炭酸
水素ナトリウム水溶液に加え析出した粉末を濾取、水
洗、乾燥した。得られた粗粉末を、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチル＝１：３、
続いてメタノール：酢酸エチル＝１：２）に付し、標記
化合物（９７５ｍｇ）を得た。

【０１５４】赤外線吸収スペクトル (KBr) νmax cm^-1
:3384, 3113, 3080, 2970, 2875,2789, 1770, 1643, 1
609, 1522, 1450, 1379, 1346, 1322, 1287, 1209, 118
1,1136, 1109. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl₃) δppm : 1.08
-2.22 (6H, m), 1.75-2.26 (6H, m), 2.44-2.76 (2H,
m), 2.89-3.00 (1H, m), 3.03-3.15 (1H, m), 3.18-3.6
5 (6H, m), 3.68-3.90 (3H, m), 3.93-4.06 (1H, m),
4.13-4.35 (2H, m), 5.05-5.15 (2H, m), 5.30, 5.45
(each 1H, d, J=14.1), 7.58 (2H. dd, J=8.8, 2.7 H
z), 7.74 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.18-8.33 (4H, m)。

【０１５５】参考例 ７（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−［２−［３−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）グアニジノ］アセチルアミノ］ピロリ
ジン−１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジン−
４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カル
ボン酸 ４−ニトロベンジルエステル

【０１５６】

【化２２】 （２Ｓ，４Ｓ）―４−アセチルチオ−１−メチル−２−
［（３Ｓ）−３−［２−［３−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）グアニジノ］アセチルアミノ］ピロリ
ジン−１−イルカルボニル］ピロリジン（５００ｍｇ）
のエタノール（５ｍｌ）溶液に４Ｎ塩化水素/酢酸エチ
ル（２．７ｍｌ）を加え５０℃で３時間撹拌した。反応
混合物にエーテルを加え析出した粉末をデカンテーショ
ンにより分離して、減圧乾燥した。得られた粉末をＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷
下Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６３ｍ
ｌ）と（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−１−メチル−２−ジフェニルホスホ
リルオキシ−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸 ４−ニトロベンジルエステル（５４１ｍｇ）を加え
一夜反応した。反応終了後、反応混合物を１％炭酸水素
ナトリウム水溶液に加え析出した粉末を濾取、水洗、乾
燥した。得られた粗粉末を、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（３０％メタノール／酢酸エチル、続いて５
０％メタノール／酢酸エチル）に付し、標記化合物（４
４６ｍｇ）を得た。このものは、赤外線吸収スペクトル
及び核磁気共鳴スペクトルにおいて参考例６−（２）で
得られた化合物に一致した。

【０１５７】参考例 ８（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−（２−グアニジノアセチルアミノ）ピ
ロリジン−１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジ
ン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸・１／２エタノール

【０１５８】

【化２３】 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−［２−［２，３−ビス（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）グアニジノ］アセチルアミ
ノ］ピロリジン−１−イルカルボニル］−１−メチルピ
ロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル（１
０．００ｇ）のテトラヒドフラン（２５０ｍｌ）−水
（１５０ｍｌ）溶液に７．５％パラジウムー炭素（５
３．１％水含有）（１０．００ｇ）を加え、３５℃で撹
拌しながら水素を２時間吸収させた。触媒を濾別し、濾
液をエ−テルで洗浄した後、メンブレンフィルターで濾
過してから、約５０ｍｌまで減圧濃縮した。残留物に、
エタノール１００ｍｌを加え、超音波にて刺激し結晶を
析出させた後、氷冷却下静置した。析出した結晶を濾
取、エタノール：水＝２：１、エタノール、エーテルの
順で洗浄、乾燥し、無色結晶の標記化合物（３．３０
ｇ）を得た。

【０１５９】融点 235-250℃（分解）。

【０１６０】赤外線吸収スペクトル (KBr) ν max cm
^-1: 3405, 3344, 3273, 3207, 2969,2883, 2795, 1760,
1673, 1644, 1591, 1553, 1452, 1415, 1381, 1370, 1
341,1311, 1283, 1255. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, D₂O) δppm: 1.15-1.
25 (4.5H, m), 1.30 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.57-1.72 (1
H, m), 1.93-2.13 (1H, m), 2.15-2.35 (1H, m), 2.27,
2.29 (3H, s×2), 2.68-2.88 (2H, m), 3.08 (1H, d,
J=10.7 Hz), 3.29-3.73 (7H, m), 3.75-3.93 (2H, m),
4.01 (3H, s), 4.16-4.31 (2H, m), 4.37-4.49 (1H,
m). 元素分析（C₂₃H₃₅N₇O₆S・1/2C₂H₆Oとして計算） 計算値：C, 51.41%; H, 6.83%; N, 17.49%; S, 5.72%. 実測値：C, 51.13%; H, 6.96%; N, 17.17%; S, 5.72%。

【０１６１】参考例 ９（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−（２−グアニジノアセチルアミノ）ピ
ロリジン−１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジ
ン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸・１／２エタノール

【０１６２】

【化２４】 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−
メチル−２−［（３Ｓ）−３−［２−［３−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）グアニジノ］アセチルア
ミノ］ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジン−
４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カル
ボン酸 ４−ニトロベンジルエステル（１１２ｍｇ）の
テトラヒドフラン（２．２ｍｌ）−水（２．２ｍｌ）溶
液に７．５％パラジウムー炭素（５３．１％水含有）
（１１２ｍｇ）を加え、３５℃で撹拌しながら水素を２
時間吸収させた。触媒を濾別し、濾液をエ−テルで洗浄
した後、メンブレンフィルターで濾過してから、約１ml
まで減圧濃縮した。残留物に、エタノール２ｍｌを加
え、超音波にて刺激し結晶を析出させた後、氷冷却下、
静置した。析出した結晶を濾取、エタノール：水＝２：
１、エタノール、エーテルの順で洗浄、乾燥し、無色粉
末結晶の標記化合物（４５ｍｇ）を得た。このものは、
融点、赤外線吸収スペクトル、核磁気共鳴スペクトルお
よび元素分析において参考例８で得られた化合物に一致
した。

【０１６３】参考例 １０（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−４−ヒドロキシピロリジンカルボン酸・ｔｅｒｔ
−ブチルエステル

【０１６４】

【化２５】 （２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−４−ヒドロキシピロリジンカルボン酸（１．３１
g)と塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（２．２８
ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（８０ｍｌ）溶液に
臭化ｔｅｒｔ−ブチル（４５．７ｍｌ）と炭酸カリウム
（３０．４ｇ）を加え５５℃で３０時間撹拌した。反応
混合物に酢酸エチルを加え、水、１０％食塩水、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧濃縮して、無色粉末の標記目的化合物（２．３６ｇ）
を得た。

【０１６５】核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, DMSO-
d₆) δ ppm: 1.28-1.46 (18H, m), 1.80-1.92 (1H, m),
2.02-2.16 (1H, m), 3.18-3.45 (2H, m), 4.02-4.11
(1H, m), 4.18-4.28 (1H, m)。

【０１６６】参考例 １１（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−４−メチルスルホニルオキシピロリジンカルボン
酸・ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【０１６７】

【化２６】 （１） 氷冷下、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジンカルボ
ン酸（２．３１g) とトリエチルアミン（１．３９ｍ
ｌ）の乾燥塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液にクロロトリ
メチルシラン（１．２７ｍｌ）を滴下した。室温で１時
間撹拌した後、氷冷下トリエチルアミン（１．６８ｍ
ｌ）を加えてから塩化メタンスルホニル（０．９３ｍ
ｌ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減
圧濃縮した後、残留物に酢酸エチルを加えてから、水、
飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧
濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
−（ベンゼン：アセトニトリル＝９：１、ベンゼン：ア
セトニトリル＝８：２、続いてベンゼン：アセトニトリ
ル＝７：３）に付し、アモルファス状の（２Ｓ，４Ｒ）
−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチル
スルホニルオキシピロリジンカルボン酸（２．２２ｇ）
を得た。

【０１６８】核磁気共鳴スペクトル (270 MHz, CDCl₃)
δ ppm: 1.33-1.58 (9H, m), 2.25-2.83 (2H, m), 3.07
(3H, s), 3.63-3.82 (2H, m), 4.37-4.60 (1H, m), 5.
20-5.33 (1H, m). （２） 氷冷下。参考例１１−（１）で得られた化合物
（１．３０ｇ）の乾燥アセトニトリル（５０ｍｌ）溶液
に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボナート（１．３７
ｇ）、トリエチルアミン（０．８８ｍｌ）と４−ジメチ
ルアミノピリジン（０．０５ｇ）を加え室温で一夜反応
した後、４０℃で２時間撹拌したした。反応混合物に酢
酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン：酢
酸エチル＝６５：３５、続いてシクロヘキサン：酢酸エ
チル＝６０：４０）に付し、粉末状の標記目的化合物
（６００ｍg）を得た。各種スペクトルデータは参考例
１−（１）の化合物に一致した。

【０１６９】参考例 １２（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチル−２−
ピロリジンカルボン酸

【０１７０】

【化２７】 （１） 窒素気流中、水素化ナトリウム（６０％鉱油懸
濁）（４３２ｍｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
（２５ｍｌ）懸濁液に、室温で（２Ｓ，４Ｒ）−１−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピ
ロリジンカルボン酸（２．５０g)を少量ずつ加え、次に
臭化アリル（１．９６ｇ）を滴下し、一夜反応した。反
応混合物に酢酸エチルを加え、希塩酸、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
３：１）に付し、無色油状の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリ
ジンカルボン酸・アリルエステル（２．８６ｇ）を得
た。

【０１７１】赤外線吸収スペクトル (KBr) ν max c
m^-1: 3443, 1749, 1702, 1680, 1547,1479, 1455, 141
4, 1369, 1341. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.4
2, 1.46 (9H, s×2), 1.78-1.90 (1H, m), 2.03-2.16
(1H, m), 2.22-2.38 (1H, m), 2.40-2.68 (2H, m), 4.3
8-4.74 (4H, m), 5.19-5.39 (2H, m), 5.86-5.98 (1H,
m). ＭＳスペクトル m/z : 272 (M+1)⁺. （２） 窒素気流中（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジンカル
ボン酸（５．００g)とトリエチルアミン（３．３４ｍ
ｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）溶液
に、臭化アリル（２．８８ｇ）を滴下し、６０℃で３時
間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、希塩酸、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝３：１）に付し、無色油状の（２Ｓ，４
Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒ
ドロキシピロリジンカルボン酸・アリルエステル（５．
００ｇ）を得た。各種スペクトルデータは参考例１２−
（１）の化合物に一致した。 （３） 窒素気流中、０℃で参考例１２−（１）で得ら
れた化合物（４．９０ｇ）とトリエチルアミン（２．２
０ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液に、塩化
メタンスルホニル（２．２８g）を滴下し、０℃で３０
分間、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物に酢酸エ
チルを加え、１０％食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１、続いてヘキサン：
酢酸エチル＝１：１）に付し、無色油状の（２Ｓ，４
Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メ
チルスルホニルオキシピロリジンカルボン酸・アリルエ
ステル（６．２４ｇ）を得た。

【０１７２】赤外線吸収スペクトル (KBr) ν max c
m^-1: 1748, 1702, 1650, 1545, 1480,1456, 1403, 136
7, 1286, 1260, 1233, 1174. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.4
2, 1.47 (9H, s×2), 2.22-2.82 (1H, m), 2.54-2.73
(1H, m), 3.06 (3H, s), 3.68-3.90 (2H, m), 4.37-4.7
3 (3H, m), 5.17-5.38 (3H, m), 5.83-5.97 (1H, m). ＭＳスペクトル m/z : 350 (M+1)⁺. （４） 窒素気流中、参考例１２−（３）で得られた化
合物（９．７８g）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
（１００ml）溶液に、チオ酢酸（３．６２g）と炭酸セ
シウム（７．７５g）を加え、７０℃で１．５時間撹拌
した。反応混合物に酢酸エチルを加え、２０％食塩水、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水の順で
洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧
濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１、ヘキサン：酢酸エ
チル＝４：１、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１、続いて
ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）に附し、油状の（２
Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）ピロリジンカルボン酸・アリルエステ
ル（８．０２g）を得た。

【０１７３】赤外線吸収スペクトル (KBr) ν max c
m^-1: 1751, 1702, 1650, 1479, 1455,1397, 1368, 129
2, 1257. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.4
1, 1.46 (9H, m), 1.92-2.05 (1H, m), 2.33 (3H, s),
2.65-2.84 (1H, m), 3.27-3.40 (1H, m), 3.90-4.05 (2
H, m), 4.28-4.44 (1H, m), 4.55-4.77 (2H, m), 5.20-
5.40 (2H, m), 5.84-6.00 (1H, m). ＭＳスペクトル m/z : 330 (M+1)⁺. （５） 窒素気流中、参考例１２−（４）で得られた化
合物（３２９ｍg）、蟻酸（１８９μｌ）、トリエチル
アミン（７０１μｌ）、トリフェニルホスフィン（５８
ｍｇ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（０）（５８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６ml）
溶液を室温で一夜反応した。反応混合物に酢酸エチルを
加え、希塩酸、１０％食塩水、及び飽和食塩水の順で洗
浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃
縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１、ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：２、ヘキサン：酢酸エチル＝１：４、続いてヘ
キサン：酢酸エチル＝１：５）に附し、粉末状の（２
Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）ピロリジンカルボン酸（２７９ｍg）
を得た。

【０１７４】核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl₃)
δ ppm: 1.32, 1.43 (9H, m), 1.96-2.15 (1H, m), 2.3
4 (3H, s), 2.56-2.85 (1H, m), 3.23-3.40 (1H, m),
3.90-4.04 (2H, m), 4.27-4.45 (1H, m). （６） 窒素気流中、参考例１２−（４）で得られた化
合物（３２９ｍg）、蟻酸（１８９μｌ）、トリエチル
アミン（７０１μｌ）、トリフェニルホスフィン（９２
ｍｇ）と酢酸パラジウム（１１ｍｇ）のテトラヒドロフ
ラン（９．５ml）溶液を室温で５．５時間撹拌した。反
応混合物に酢酸エチルを加え、希塩酸、１０％食塩水、
及び飽和食塩水の順で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１、ヘキサン：酢酸エチル＝１：２、ヘキサン：酢酸エ
チル＝１：４、続いてヘキサン：酢酸エチル＝１：５）
に附し、粉末状の（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンカル
ボン酸（２５７ｍg）を得た。スペクトルデータは、参
考例１２-（５）の化合物に一致した。 （７） 窒素気流中、参考例１２−（４）で得られた化
合物（３２９ｍg）、蟻酸（１８９μｌ）、トリエチル
アミン（７０１μｌ）、トリフェニルホスフィン（９２
ｍｇ）と塩化パラジウムトリフェニルホスフィン錯体
（３５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（９ml）溶液を室温
で一夜反応した。反応混合物に酢酸エチルを加え、希塩
酸、１０％食塩水、及び飽和食塩水の順で洗浄した後、
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：１、ヘキサン：酢酸エチル＝１：
２、ヘキサン：酢酸エチル＝１：４、続いてヘキサン：
酢酸エチル＝１：５）に附し、粉末状の（２Ｓ，４Ｓ）
−４−アセチルチオ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）ピロリジンカルボン酸（１９９ｍg）を得た。ス
ペクトルデータは、参考例１２-（５）の化合物に一致
した。 （８） 参考例12-（5）で得られた化合物（２５０ｍ
ｇ）の蟻酸（４ｍｌ）溶液を室温で４時間撹拌した。反
応混合物を減圧濃縮して、粉末の（２Ｓ，４Ｓ）−４−
アセチルチオピロリジンカルボン酸（２１８ｍg）を得
た。

【０１７５】核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, DMSO-d₆
+CDCl₃) δ ppm: 2.04-2.14 (1H, m), 2.36 (3H, s),
2.70-2.81 (1H, m), 3.30-3.38 (1H, m), 3.70-3.77 (1
H, m), 4.02-4.15 (2H, m). （９） 参考例12-（5）で得られた化合物（１．１０
ｇ）の蟻酸（１０ｍｌ）溶液を室温で４時間撹拌した
後、反応混合物を減圧濃縮した。残留物に蟻酸（４３０
μｌ）とホルマリン（１．３ｍｌ）を加え５５℃で１．
５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエ
チルエーテルで洗浄、デカンテーションにより分離し
て、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ナカラ
イテスク製コスモシール７５C１８−ＰＲＥＰ）に附
し、水にて溶出した画分を集め、粉末状の標記化合物
（３０２ｍｇ）を得た。参考例１-（4）の化合物に一致
した。

【０１７６】参考例 １３（Ｓ）−３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルピロリジン

【０１７７】

【化２８】 （１） （R）−3−ヒドロキシピロリジン・塩酸塩
（１．０ g）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、
氷冷下、トリエチルアミン（８１９ ｍｇ）およびジ−
ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．７７ ｇ）を加
えた。反応液にジクロロメタン（３００ ｍｌ）を加
え、有機層を重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 50ｇ、ヘキ
サン：酢酸エチル＝1：1−1：4）で精製し、油状物質と
して(Ｒ)−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−3−ヒ
ドロキシピロリジン（１．５１ ｇ）を得た。

【０１７８】核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl₃)
δppm : 1.46 (9H, s), 1.93-2.02 (2H, m), 3.27-3.56
(4H, m), 4.42-4.49 (1H, m). ＭＳスペクトル m/z : 187 (M⁺). （２） 参考例１３−（１）で得られた化合物（２．３
３ ｇ）をジクロロメタン（４５ ｍｌ）に溶解し、氷冷
下、トリエチルアミン（１．３９ ｇ）および塩化メタ
ンスルホニル（１．５７ ｇ）を加えた。反応液に酢酸
エチル（１５０ｍｌ）を加え、有機層を重曹水、飽和食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル 50ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝2：1−1：
3）で精製し、油状物質として(Ｒ)−１−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−3−メタンスルホニルオキシピロリ
ジン（３．２９ ｇ）を得た。

【０１７９】赤外線吸収スペクトル (neat) νmax cm^-1
: 2978, 1695, 1409, 1364, 1171,1118, 958, 902. 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl₃) δppm : 1.47
(9H, s), 2.08-2.20 (1H, m), 2.20-2.35 (1H, m), 3.0
5 (3H, s), 3.41-3.73 (4H, m), 5.24-5.28 (1H, m). ＭＳスペクトル m/z : 266(M+1)⁺. （３） 窒素気流下、参考例１３−（２）で得られた化
合物（１．０ ｇ）のDMF溶液（２０ ｍｌ）にアジ化ナ
トリウム（２７０ ｍｇ）を加え、100℃で2.5時間撹拌
した。反応液に酢酸エチル（３００ ｍｌ）を加え、有
機層を重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル 50ｇ、ヘキサン：
酢酸エチル＝5：1−1：1）で精製し、油状物質として
（Ｓ）−３−アジド−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルピロリジン（７３４ ｍｇ）を得た。

【０１８０】赤外線吸収スペクトル (neat) νmax cm^-1
: 2978, 2104, 1699, 1405, 1168,1114. 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl₃) δ ppm : 1.47
(9H, s), 1.96-2.20(2H, m) , 3.13-3.28 (4H, m), 4.
10-4.18 (1H, m). ＭＳスペクトル m/z : 213 (M+1)⁺. （４） 窒素気流下、参考例１３−（３）で得られた化
合物（１００ ｍｇ）のアセトニトリル溶液（２ ｍｌ）
にトリフェニルホスフィン（１３０ ｍｇ）を加え、70
℃で1.5時間撹拌した後、硫酸ナトリウム・10水和物
（１５９ ｍｇ）を加え3.5時間攪拌した。反応液をろ過
した後、ろ液を濃縮乾固した。水（２０ｍｌ）と１Ｎ塩
酸（０．７１ ｍｌ）を加え、水層をジクロロメタンで
洗浄した後、水層に炭酸カリウム、塩化ナトリウムをく
わえ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、無色粉
末として（Ｓ）−３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルピロリジン（７８ｍｇ）を得た。

【０１８１】赤外線吸収スペクトル (KBr) νmax cm
^-1 : 2976, 1695, 1416, 1175. 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, D₂O) δppm : 1.47 (9
H, s), 2.04-2.16 (1H, m), 2.30-2.42 (1H, m), 3.40-
3.60 (1H, m), 3.62-3.79 (1H, m), 3.95-4.03(1H, m). ＭＳスペクトル m/z : 187 (M+1)⁺. （５）参考例１３−（３）で得られた化合物（２００
ｍｇ）のメタノール溶液（４ ｍｌ）に10% パラジウム
−炭素触媒（２００ ｍｇ）を加え、水素気流下、室温
で5時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を濃縮
し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（逆相用
シリカゲル 10ｇ、水：アセトニトリル＝4：1−1：1）
で精製し、無色粉末として（Ｓ）−３−アミノ−１−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン（１１８ ｍ
ｇ）を得た。

【０１８２】赤外線吸収スペクトル (KBr) νmax cm
^-1 : 2976, 1695, 1416, 1175. 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, D₂O) δppm : 1.47 (9
H, s), 2.04-2.16 (1H, m), 2.30-2.42 (1H, m), 3.40-
3.60 (1H, m), 3.62-3.79 (1H, m), 3.95-4.03(1H, m). ＭＳスペクトル m/z : 187 (M+1)⁺. 参考例 １４（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミ
ノピロリジン

【０１８３】

【化２９】 （１） 塩化カルシウム（２．２ｇ）を乾燥エタノール
（２５ｍｌ）に溶解し、氷冷下、水素化ほう素ナトリウ
ム（０．５７ｇ）を加え、同温で１時間撹拌した。次い
で、Ｌ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアスパ
ラギン酸 ジメチル（２．６ｇ）の乾燥エタノール（２
５ｍｌ）溶液を、氷冷下、滴下により加え、同温で２時
間、室温で３時間撹拌した後、室温で一夜放置した。

【０１８４】反応液に、氷冷下、クエン酸水溶液を加
え、ｐＨを４に調整し、次いで、同温にて炭酸水素ナト
リウム水溶液を加え、ｐＨを６に調整した後、減圧濃縮
によりエタノールを溜去した。残った水層に食塩を加
え、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を併せて無水硫酸
マグネシウムで脱水、減圧濃縮した。

【０１８５】残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（富士シリシア化学製シリカゲルＦＬ−１００Ｂ
（１００g）に附し、酢酸エチル：メタノール（９５：
５）にて溶出した画分より、油状の（２S）−２−ｔｅ
ｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１，４−ブタン
ジオール（２．０ｇ）を得た。

【０１８６】赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm^-1:
3348, 2977, 2936, 1687, 1529, 1368, 1251, 1172, 10
55. 核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl₃) δppm: 1.45 (9
H, s), 1.54-1.65 (1H, m), 1.77-1.88 (1H, m), 2.65-
3.10 (1H, br), 3.20-3.55 (1H, br), 3.63-3.93 (5H,
m), 5.09-5.10 (1H, m). ＭＳスペクトルm/e : 206 (M+1)⁺. （２） 参考例１４−（１）で得られた化合物（２．０
ｇ）を、乾燥塩化メチレン（４０ｍｌ）に溶解し、氷冷
下、トリエチルアミン（４．２ｍｌ）及び、塩化メタン
スルホニル（１．９ｍｌ）を滴下により加え、同温で１
時間、室温で３０分間撹拌した。

【０１８７】反応液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナ
トリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄した後、有
機層を無水硫酸マグネシウムで脱水、減圧濃縮した。

【０１８８】残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（富士シリシア化学製シリカゲルＦＬ−１００Ｂ
（１００g）に附し、塩化メチレン：シクロヘキサン：
酢酸エチル（５０：２０：３０）にて溶出した画分よ
り、粉末状の２S）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカル
ボニルアミノ−１，４−ジメタンスルホンオキシブタン
（２．８ｇ）を得た。

【０１８９】赤外線吸収スペクトル (KBr) νmax cm^-1:
3387, 1687, 1514, 1347, 1172. 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl₃) δppm: 1.45
(9H, s), 1.93-2.11 (2H, m), 2.87 (3H, s), 2.88 (3
H, s), 4.04-4.11 (1H, m), 4.25-4.40 (4H, m),4.79-
4.81 (1H, m). ＭＳスペクトル m/e : 362 (M+1)⁺. （３） 参考例１４−（２）で得られた化合物（０．５
ｇ）をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解し、２８％−ア
ンモニア水（５ｍｌ）及び炭酸ナトリウム（１．５ｇ）
を加え、室温で２日間撹拌した後、反応液を濾過し、濾
液を減圧濃縮、減圧乾燥した。

【０１９０】残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（富士シリシア化学製シリカゲルＦＬ−１００Ｂ
（１５ｇ）に附し、塩化メチレン：メタノール（５０：
５０〜０：１００）にて溶出した画分より、アモルファ
ス状の標記目的化合物（０．０７ｇ）を得た。

【０１９１】核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl₃)
δppm: 1.45 (9H, s), 1.53-1.68 (1H, m), 2.03-2.18
(1H, m), 2.27-2.46 (1H, br), 2.73-2.82 (1H, m), 2.
87-2.96(1H,m), 3.00-3.15 (2H, m), 4.01-4.21 (1H, b
r), 4.72-4.93 (1H, br). ＭＳスペクトルm/e : 187 (M+1)⁺. 参考例 １５（Ｓ）−１−ベンゾイル−3−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノピロリジン

【０１９２】

【化３０】 （１） 窒素気流下、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）−Ｌ−アスパラギン（４．６４ ｇ）のアセトニ
トリル溶液（５０ｍｌ）にトリエチルアミン（６．６８
ｇ）塩化メタンスルホニル（２．５２ ｇ）を加え、-2
0℃で30分撹拌した。さらに-10℃でクロロギ酸エチル
（４．７７ ｇ）を加え、３０分攪拌後、メタノール
（１３ｍｌ）、トリエチルアミン（４．０５ ｍｇ）を
加えた。室温まで昇温後、室温で３０分撹拌し、反応液
に酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加えた。有機層を重曹
水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル 150ｇ、ヘキサン：酢酸エチル
＝2：1−1：2）で精製し、無色粉末として（Ｓ）−２−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シアノプロ
ピオン酸メチル（４．１９ｇ）を得、さらにヘキサン−
酢酸エチルより再結晶することにより無色結晶（２．６
４ｇ）を得た。

【０１９３】赤外線吸収スペクトル (KBr) νmax cm^-1:
3360, 2995, 1737, 1676, 1522, 1352, 1298, 1235, 1
205, 1160. 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl₃) δppm : 1.46
(9H, s), 2.29 (1H, dd, J = 16.8, 4.4 Hz), 3.16 (1
H, dd, J = 16.8, 5.3 Hz), 3.85 (3H, s), 4.48-4.58
(1H, m), 5.39-5.52 (1H, m). ＭＳスペクトル m/z : 229 (M+1)⁺. 旋光度 [α]_D ²⁵ +41.2°(c 1.13, CHCl₃) 融点 80-81℃ （２） 窒素気流下、塩化カルシウム（１３９ ｍｇ）
及び水素化ホウ素ナトリウム（４７ ｍｇ）のエタノー
ル溶液（５ｍｌ）に、参考例１５−（１）で得られた化
合物（２８５ ｍｇ）を加え、0℃で１時間、室温で３０
分撹拌した。反応液に、クエン酸水溶液を加えた後、重
曹水で中和し酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え抽出した。
有機層を重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル 10ｇ、ヘキサ
ン：酢酸エチル＝1：2−1：6）で精製し、無色油状物質
として（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−３−シアノプロパノール（２２５ ｍｇ）を得た。

【０１９４】赤外線吸収スペクトル (neat) νmax cm^-1
: 3432, 3351, 2980, 1693, 1525,1369, 1253, 1170,
1064, 916, 735. 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl₃) δppm : 1.46
(9H, s), 2.19 (1H, t, J = 5.1 Hz), 2.73 (2H, d, J
= 5.9 Hz), 3.67-3.89 (2H, m), 3.90-4.10 (1H, m),
5.04 (1H, br d, J = 7.3 Hz). ＭＳスペクトル m/z : 201 (M+1)⁺. (３） 窒素気流下、参考例１５−（２）で得られた化
合物（１．０９ ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０
ｍｌ）に、トリエチルアミン（６６１ ｍｇ）塩化メタ
ンスルホニル（６８６ ｍｇ）を加え、0℃で１時間、室
温で1時間撹拌した。酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加え
抽出し、有機層を希塩酸、重曹水、飽和食塩水で順次洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。
得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
50ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝2：1−1：6）で精製
し、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−３−シアノ−１−メタンスルホニルオキシプロパン
（１．３８ ｇ）を得、さらにヘキサン−酢酸エチルよ
り再結晶することにより無色結晶（１．１５ｇ）を得
た。

【０１９５】赤外線吸収スペクトル (KBr) νmax cm
^-1 : 3353, 2983, 1684, 1530, 1352,1290, 1171, 100
5, 972, 834. 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl₃) δppm): 1.46
(9H, s), 2.76 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.11 (3H, s),
4.17-4.28 (1H, m), 4.34 (1H, dd, J = 10.3,3.7 Hz),
4.40 (1H, dd, J = 10.3, 4.4 Hz), 4.95-5.07 (1H,
m). ＭＳスペクトル m/z : 279 (M+1)⁺ 旋光度 [α]_D ²⁵ +8.83°(c 0.68, CHCl₃) 融点 110-111℃ （４） 窒素気流下、参考例１５−（３）で得られた化
合物（１．３９ ｇ）のDMF溶液（１５ｍｌ）にアジ化ナ
トリウム（５９８ ｍｇ）を加え、50^oCで5時間撹拌した
後、反応液に酢酸エチル150mlを加え、重曹水、飽和食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル 150ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝2：1−
1：1）で精製し、油状物質として（Ｓ）−1−アジド−
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シアノ
プロパン（１．０９ ｇ）を得た。

【０１９６】赤外線吸収スペクトル (neat) cm^-1 : 333
9, 2981, 2108, 1699, 1522, 1369,1253, 1169. 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl₃) δppm : 1.46
(9H, s), 2.60-2.79 (2H, m) 3.55 (2H, dd, J = 12.5,
5.9 Hz), 3.16 (1H, dd, J = 12.5, 4.4 Hz),3.97-4.1
2 (1H, m), 4.76-4.93 (1H, br). ＭＳスペクトル m/z : 226 (M+1)⁺ 旋光度 [α]_D ²⁵ +2.94°(c 0.66, CHCl₃) （５） 参考例１５−（４）で得られた化合物（５６
ｍｇ）をメタノール（２ｍｌ）及び水（２２５ μl）に
溶解し、5%ロジウム-炭素触媒（５１ ｍｇ）を加え、室
温、水素気流下にて７時間反応させた。触媒をろ過した
後、ろ液を濃縮した、。残渣をテトラヒドロフランに溶
解し、トリエチルアミン（１０１ ｍｇ）塩化ベンゾイ
ル （１０５ ｍｇ）を加えた。反応液に酢酸エチルを加
え、有機層を重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 5ｇ、ヘキサ
ン：酢酸エチル＝1：2−1：6）で精製し、無色油状物質
として標記目的化合物（Ｓ）−１−ベンゾイル−3−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン（４３
ｍｇ）を得た。

【０１９７】赤外線吸収スペクトル (neat) νmax cm^-1
: 3300, 2977, 1711, 1622, 1528,1429, 1171. 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl₃) δppm: 1.41,
1.47 (9H, s x2), 1.82-1.94 (1H, m), 2.08-2.30 (1H,
m), 3.25-3.96 (4H, m), 4.08-4.38 (1H, m),4.54-4.7
3 (1H, m), 7.39-7.57 (5H, m). ＭＳスペクトル m/z : 279 (M⁺) 参考例 １６（Ｓ）−１−ベンゾイル−3−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノピロリジン

【０１９８】

【化３１】 （１） 窒素気流下、参考例１４−（２）で得られた化
合物（９１ ｍｇ）のDMF溶液（３ｍｌ）にアジ化ナトリ
ウム（３６ ｍｇ）を加え、氷冷下で23時間撹拌した
後、室温で５時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（２０
ｍｌ）を加え、重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた
残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 5ｇ、ヘ
キサン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝1：1：1−1：
3：1）で精製し、無色結晶として（Ｓ）−４−アジド−
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メタン
スルホニルオキシブタン（５４ ｍｇ）を得た。

【０１９９】赤外線吸収スペクトル (neat) νmax cm^-1
: 3355, 2940, 2109, 1689, 1527,1354, 1184, 977. 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl₃) δppm: 1.45
(9H, s), 1.71-1.92 (2H, m) 3.05 (3H, s), 3.39-3.51
(2H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 4.24 (1H, dd,J = 10.
3, 3.7 Hz), 4.30 (1H, dd, J = 10.3, 5.1 Hz), 4.73
(1H, br d, J =8.1 Hz). ＭＳスペクトル m/z : 309 (M+1)⁺ 旋光度 [α]_D ²⁵ -28.1°(c 1.08, CHCl₃) 融点 80-81℃ （２） 参考例１６−（１）で得られた化合物（７７
ｍｇ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、10%パラジウ
ム-炭素触媒（５４ ｍｇ）を加え、室温、水素気流下に
て1時間反応させた。触媒をろ過し、ろ液を50℃で１０
時間加熱した後、濃縮した、。残渣をテトラヒドロフラ
ンに溶解し、トリエチルアミン（１０１ｍｇ）塩化ベン
ゾイル（１０５ ｍｇ）を加えた。反応液に酢酸エチル
を加え、有機層を重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して、標記目的
化合物（６７ ｍｇ）を得た。スペクトルデータは参考
例１５−（５）の化合物に一致した。 参考例 １７（Ｓ）−3−アミノピロリジン・2塩酸塩

【０２００】

【化３２】 （１） 窒素気流下、Ｌ−アスパラギン（６．００
ｇ）のアセトニトリル−水（1 : 1）混合溶媒（８０ｍ
ｌ）に溶解し、トリエチルアミン（２０．２ ｇ）を加
え、室温でで30分撹拌した。氷冷下、クロロギ酸メチル
（１５．１ ｇ）を加え、1.5時間攪拌した。反応液を濃
縮した後、残渣に酢酸エチル、希塩酸を加え抽出し、有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮するこ
とにより、油状物質として（Ｓ）−３−シアノ−２−メ
トキシカルボニルアミノプロピオン酸（６．１１ｇ）を
得た。

【０２０１】赤外線吸収スペクトル (neat) νmax cm^-1
:3345, 2962, 1724, 1534, 1441,1265, 1066. 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl₃) δppm : 3.00
(1H, dd, J = 16.8, 4.4 Hz), 3.16 (1H, dd, J = 16.
8, 5.1 Hz), 3.74 (3H, s), 4.55-4.65 (1H, m), 5.72
(1H, br d, J = 5.9 Hz). ＭＳスペクトル m/z : 173 (M+1)⁺ （２） 窒素気流下、参考例１７−（１）で得られた化
合物（６．１１ ｇ）をDMF （６０ｍｌ）に溶解し、炭
酸セシウム（９．２５ ｇ）を加え、50℃で1時間撹拌し
た。さらに氷冷下、ヨウ化メチル（８．５７ ｇ）を加
え、室温で1.5時間、40℃で2時間攪拌した。反応液に酢
酸エチル（６００ ｍｌ） を加え、有機層を10%チオ硫
酸ナトリウム水溶液、重曹水、飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得
られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 3
00ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝1：1−1：3）で精製し、
無色結晶として（Ｓ）−３−シアノ−２−メトキシカル
ボニルアミノプロピオン酸メチル（４．５８ ｇ）を得
た。

【０２０２】赤外線吸収スペクトル (KBr) νmax cm
^-1 :3326, 2954, 1740, 1690, 1539, 1357, 1296, 107
0, 1031. 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl₃) δppm : 2.95
(1H, dd, J = 17.2, 4.8 Hz), 3.05 (1H, dd, J = 17.
2, 5.5 Hz), 3.73 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.52-4.65
(1H, m), 5.59-5.81 (1H, br s). ＭＳスペクトル m/z : 187 (M+1)⁺ （３）窒素気流下、塩化カルシウム（２．４９ ｇ）及
び水素化ホウ素ナトリウム（１．０２ ｇ）のエタノー
ル溶液（５０ ｍｌ）に、参考例１７−（２）で得られ
た化合物（４．１８ ｇ）を加え、0℃で１時間、室温で
３０分撹拌した。反応液に、クエン酸水溶液を加えた
後、重曹水で中和し酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え抽出
した。有機層を重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残
渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 150ｇ、ヘ
キサン：酢酸エチル＝1：2−1：6）で精製し、無色油状
物質として（Ｓ）−３−シアノ−２−メトキシカルボニ
ルアミノプロパノール（２．４７ｇ）を得た。

【０２０３】赤外線吸収スペクトル (neat) νmax cm^-1
: 3329, 3072, 1706, 1539, 1266,1070. 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl₃) δppm : 2.50
(1H, br s), 2.75 (1H, d, J = 6.6 Hz), 3.71 (3H,
s), 3.72-3.90 (2H, m), 3.96-4.07 (1H, m), 5.38 (1
H, br s). ＭＳスペクトル m/z : 159 (M+1)⁺ （４） 窒素気流下、参考例１７−（３）で得られた化
合物（２．４０ ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（６０
ｍｌ）に、トリエチルアミン（１．８４ ｇ）塩化メタ
ンスルホニル（１．９１ ｇ）を加え、0℃で１時間、室
温で1時間撹拌した。酢酸エチル（６００ ｍｌ）を加え
抽出し、有機層を希塩酸、重曹水、飽和食塩水で順次洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。
得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
150ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝1：1−1：5）で精製
し、無色油状物質として（Ｓ）−３−シアノ−１−メタ
ンスルホニルオキシ−２−メトキシカルボニルアミノプ
ロパン（３．５３ ｇ）を得た。

【０２０４】赤外線吸収スペクトル (neat) νmax cm^-1
: 3331, 2960, 1723, 1536, 1356,1251, 1177, 970. 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl₃) δppm : 2.78
(2H, d, J = 6.6 Hz),3.11 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.
22-4.46 (1H, m), 5.29-5.38 (1H, br s). ＭＳスペクトル m/z : 237 (M+1)⁺ （５）参考例１７−（４）で得られた化合物（５９ ｍ
ｇ）をメタノール（２ ｍｌ）に溶解し、10%塩酸−メタ
ノール（０．４６ ｍｌ）、5%ロジウム-炭素触媒（１０
２ ｍｇ）を加え、室温、水素気流下にて20時間反応さ
せた。触媒をろ過し、ろ液に炭酸セシウム（８１ｍｇ）
を加え、２日間攪拌した。反応液を10%塩酸−メタノー
ルで弱酸性にした後、濃縮した。残渣をアセトニトリル
に溶解し、トリエチルアミン（１０１ ｍｇ）、塩化ベ
ンゾイル（１０５ ｍｇ）を加えた。反応液に酢酸エチ
ルを加え、有機層を重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られ
た残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 5ｇ、
酢酸エチル：メタノール＝10：0−9：1）で精製し、無
色油状物質として（Ｓ）−１−ベンゾイル−3−メトキ
シカルボニルアミノピロリジン（４６ ｍｇ）を得た。

【０２０５】赤外線吸収スペクトル (neat) νmax cm^-1
: 3256, 1723, 1605, 1545, 1449,1435, 1285, 1253,
1099. 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl₃) δppm : 1.83-
1.97 (1H, m), 2.11-2.33 (1H, m), 3.27-3.96 (4H,
m), 3.55, 3.64 (3H, s x2), 4.17-4.42 (1H, m), 4.75
-4.98 (1H, m), 7.37-7.56 (5H, m). ＭＳスペクトル m/z : 248 (M⁺) （６） 参考例１７−（５）で得られた化合物（１２４
ｍｇ）を2 M NaOH水溶液（２．５ ｍｌ）に溶解し、3.
5時間還流した。反応液を10%塩酸−メタノールでpH 2程
度の酸性にした後、濃縮した。残渣にエタノールを加
え、不溶物を濾過後、ろ液を減圧下濃縮することによ
り、吸湿性の無色粉末として標記目的化合物（２８ ｍ
ｇ）を得た。

【０２０６】核磁気共鳴スペクトル (400MHz, D₂O) δp
pm : 2.13-2.27 (1H, m), 2.52-2.63 (1H, m), 3.46 (1
H, dd, J = 13.2, 5.9 Hz), 3.47-3.65 (2H, m), 3.82
(1H,dd, J = 13.2, 8.1 Hz), 4.14-4.23 (1H, m). 参考例１８（３Ｓ）−１−アリル−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオ
キシカルボニルアミノメチルカルボニル）アミノピロリ
ジン

【０２０７】

【化３３】 （１） Ｌ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルグ
リシン（３．５ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（７０ｍ
ｌ）に溶解し、氷冷下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミン（３．８ｍｌ）及び、塩化ピバロイル（２．７ｍ
ｌ）を加え、同温で１時間撹拌した。次いで、氷冷下、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．２ｍｌ）及
び、Ｌ−アスパラギン酸 ジメチル（４．３ｇ）を加
え、同温で２時間後、室温で一夜放置した。

【０２０８】反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食
塩水の順で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウム
で脱水、減圧濃縮した。

【０２０９】残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（富士シリシア化学製シリカゲルＦＬ−１００Ｂ
（３００ｇ）に附し、シクロヘキサン：酢酸エチル（４
０：６０〜０：１００）にて溶出した画分より、油状の
Ｌ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメ
チルカルボニル）アスパラギン酸 ジメチル（５．５
ｇ）を得た。

【０２１０】赤外線吸収スペクトル (KBr) ν max c
m^-1: 3338, 1740, 1682, 1523, 1439,1369, 1282, 125
0, 1221, 1172. 核磁気共鳴スペクトル (400MHz,CDCl₃) δppm: 1.46 (9
H, s), 2.83-2.88 (1H, m), 3.02-3.07 (1H, m), 3.69-
3.95 (2H. m), 3.76 (3H, s), 3.84 (3H, s),4.85-4.90
(1H, m), 5.17 (1H, br), 7.04-7.06 (1H, m). MSスペクトル m/e : 319(M+1)⁺ （２） 塩化カルシウム（５．４ｇ）を乾燥エタノール
（８０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、水素化ほう素ナトリウ
ム（１．４ｇ）を加え、同温で３０分間撹拌した。次い
で、参考例１８−（１）で得られた化合物（７．８ｇ）
の乾燥エタノール（８０ｍｌ）溶液を、氷冷下、滴下に
より加え、同温で３０分間、室温で２時間撹拌した。

【０２１１】反応液に、氷冷下、クエン酸水溶液を加
え、ｐＨを４に調整し、次いで、同温にて炭酸水素ナト
リウム水溶液を加え、ｐＨを６に調整した後、減圧濃縮
によりエタノールを溜去した。残った水層に塩化アンモ
ニウムを加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を併せ
て無水硫酸マグネシウムで脱水、減圧濃縮した。

【０２１２】残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（富士シリシア化学製シリカゲルＦＬ−１００Ｂ
（３００g））に附し、塩化メチレン：酢酸エチル：メ
タノール（５０：４０：１０）にて溶出した画分より、
アモルファス状の（２S）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシカルボニルアミノメチルカルボニル）アミノ−
１，４−ブタンジオール（５．７ｇ）を得た。

【０２１３】赤外線吸収スペクトル (KBr) νmax cm^-1:
3321, 1697, 1662, 1537, 1369, 1284, 1252,1170, 10
55. 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 1.30
-1.54 (1H, m), 1.38(9H, s), 1.64-1.72 (1H, m), 3.2
6-3.56 (6H, m), 3.74-3.82 (1H, m), 4.36-4.38 (1H,
m), 4.64-4.67 (1H, m), 6.87-6.90 (1H, m), 7.45-7.4
7 (1H, m). MSスペクトル m/e : 263 (M+1)⁺ （３） 参考例１８−（２）で得られた化合物（５．５
ｇ）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（８０ｍ
ｌ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（８．８ｍ
ｌ）及び、塩化メタンスルホニル（４．１ｍｌ）を滴下
により加え、同温で１時間撹拌した。

【０２１４】反応液を酢酸エチルで希釈し、１０％−食
塩水、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順
で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水、
減圧濃縮した。

【０２１５】残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（富士シリシア化学製シリカゲルＦＬ−１００Ｂ
（３００g））に附し、シクロヘキサン：酢酸エチル
（１０：９０〜０：１００）にて溶出した画分より、ア
モルファス状の（２S）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル
オキシカルボニルアミノメチルカルボニル）アミノ−
１，４−ジメタンスルホンオキシブタン（６．０ｇ）を
得た。

【０２１６】赤外線吸収スペクトル (KBr) νmax cm^-1:
3370, 1703, 1523, 1352, 1191, 1174. 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl₃) δppm: 1.45
(9H, s), 2.00-2.14 (1H, m), 2.21-2.37 (1H, m), 2.7
9-3.23 (6H, m), 3.80-3.81 (1H, m), 4.25-4.74 (6H,
m). MSスペクトル m/e : 419 (M+1)⁺ （４） 参考例１８−（３）で得られた化合物（０．５
ｇ）を乾燥塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解し、アリル
アミン（０．２ｍｌ）及び炭酸ナトリウム（１．３ｇ）
を加え、室温で２日間撹拌した後、反応液を濾過し、濾
液を減圧濃縮、減圧乾燥した。

【０２１７】残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（富士シリシア化学製シリカゲルＦＬ−１００Ｂ
（３０g））に附し、酢酸エチル：メタノール（７０：
３０）にて溶出した画分より、油状の標記目的化合物を
得た。

【０２１８】核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl₃)
δppm: 1.45 (9H, s), 1.60-1.75 (1H, m), 2.19-2.37
(2H, m), 2.48-2.78 (2H, m), 2.80-3.20 (3H, m), 3.4
6-3.95 (2H, m), 4.10-4.45 (1H, m), 5.02-5.43 (3H,
m), 5.80-5.96 (1H, m), 6.50-6.77 (1H, m). MSスペクトル m/e : 284 (M+1)⁺ 参考例 １９（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチル−２−
ピロリジンカルボン酸

【０２１９】

【化３４】 （１） L−ヒドロキシプロリン（１０ｇ）を水（５０
ｍｌ）に溶解し、酢酸（８５ｍｌ）及び、３７％ ホル
ムアルデヒド水溶液（６．５７ｍｌ）を加えた。反応液
に酸化白金（８６５ ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、３
０℃で、５．５時間反応させた。反応液を逆相カラムに
通すことにより酸化白金を除去し、ろ液を減圧下濃縮し
た。残渣にアセトンを加え、析出した粉末を濾取するこ
とにより、無色粉末として（２Ｓ，４R）−４−ヒドロ
キシ−１−メチル−２−ピロリジンカルボン酸（１０．
３ ｇ）を得た。

【０２２０】核磁気共鳴スペクトル (400MHz, D₂O) δp
pm : 2.19-2.29 (1H, m), 2.45-2.56 (1H, m), 3.18 (1
H, d, J = 12.5 Hz), 3.95 (1H, dd, J = 12.5, 4.8 H
z), 4.18 (1H, dd, J = 11.0, 7.3Hz), 4.60-4.69 (1H,
m). ＭＳスペクトル m/z : 145 (M⁺) （２） 参考例１９−（１）で得られた化合物（２．０
ｇ）をアリルアルコール（２４．０ ｇ）に懸濁させ、
氷冷下ジメチルホルムアミド（１．０１ ｇ）及び塩化
チオニル（４．８９ ｇ）を順次加え、８時間還流し
た。反応液を減圧下濃縮し、残渣に飽和食塩水及び重曹
水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、無
色油状物質として（２Ｓ，４R）−４−ヒドロキシ−１
−メチル−２−ピロリジンカルボン酸アリル（２．５６
ｇ）を得た。

【０２２１】赤外線吸収スペクトル (neat) νmax cm^-1
: 3388, 2948, 1744, 1669, 1455,1273, 1194, 1090,
996, 931. 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl₃) δppm : 1.83
(1H, br s), 2.05-2.12 (1H, m), 2.22-2.31 (1H, m),
2.39 (1H, dd, J = 10.3, 4.4 Hz), 2.44 (3H,s), 3.39
(1H, t, J = 8.1Hz), 3.47 (1H, dd, J = 10.3, 5.9 H
z), 4.46-4.52(1H, m), 4.62-4.66 (2H, m), 5.22-5.38
(1H, m), 5.87-5.99 (1H, m). ＭＳスペクトル m/z : 186 (M+1)⁺ （３） 参考例１９−（２）で得られた化合物（３．０
ｇ）をテトラヒドロフラン（６０ ｍｌ）に溶解し、氷
冷下、トリエチルアミン（３．３８ ｇ）及び塩化メタ
ンスルホニル（１．９１ ｇ）を順次加えた。反応液に
酢酸エチル（５００ｍｌ）を加えて抽出し、有機層を重
曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル １５０ｇ、ヘキサン：
酢酸エチル＝２：１-１：３）で精製し、無色油状物質
として（２Ｓ，４R）−４−メタンスルホニルオキシ−
１−メチル−２−ピロリジンカルボン酸 アリル（３．
３３ ｇ）を得た。

【０２２２】赤外線吸収スペクトル (neat) νmax cm^-1
: 2946, 1743, 1357, 1174, 968,898. 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl₃) δppm : 2.44-
2.49 (2H, m), 2.51 (3H, s), 2.78 (1H, dd, J = 11.
0, 4.4 Hz), 3.08 (3H, s), 3.47 (1H, t, J =7.7 Hz),
3.62 (1H, dd, J = 11.0, 6.6 Hz), 4.46-4.72 (1H,
m), 5.25-5.35 (1H, m), 5.28-5.42 (2H, m), 5.92-6.0
3 (1H, m). ＭＳスペクトル m/z : 264 (M+1)⁺ （４） 参考例１９−（３）で得られた化合物（１．６
８ ｇ）をジメチルアセトアミド（３０ ｍｌ）に溶解
し、炭酸セシウム（１．５６ ｇ）及びチオ酢酸（７２
８ ｍｇ）を加え、７０℃で２．５時間攪拌した。反応
液に酢酸エチル（３００ ｍｌ）を加え抽出し、有機層
を重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル ７５ｇ、ヘキサ
ン：酢酸エチル＝４：１-１：１）で精製し、無色油状
物質として（２Ｓ，４S）−４−アセチルチオ−１−メ
チル−２−ピロリジンカルボン酸 アリル（１．０９
ｇ）を得た。

【０２２３】赤外線吸収スペクトル (neat) νmax cm^-1
: 2950, 2786, 1747, 1689, 1450,1270, 1183, 1138. 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl₃) δppm : 1.95-
2.06 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.71 (1
H, dt, J = 13.9, 8.8 Hz), 2.86 (1H, dd, J =10.3,
6.6 Hz), 3.06-3.13 (2H, m), 3.95-4.02 (1H, m), 4.6
5-4.69 (2H, m),5.23-5.38 (2H, m), 5.78-5.99 (1H,
m). ＭＳスペクトル m/z : 204 (M+1)⁺ （５） 参考例１９−（４）で得られた化合物（３００
ｍｇ）を酢酸エチル（６ ｍｌ）に溶解し、トリフェニ
ルホスフィン（７１ ｍｇ）、ジメドン（１９１ｍｇ）
及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジム（７１
ｍｇ）を加え、１．５時間攪拌した。析出した粉末を
濾取することにより、無色粉末として標記目的化合物
（２０４ ｍｇ）を得た。スペクトルデータは参考例１
−（４）の化合物に一致した。

【０２２４】

【発明の効果】本発明の一般式（１）で表わされるメル
カプトピロリンジン化合物及びその塩は、優れた抗菌活
性を有するカルバペネム系抗菌剤の２位側鎖部分を構築
する際、工業的に重要な製造中間体であり、既に公知で
ある４−（４−メトキシベンジルチオ）ピロリジン化合
物に比べて保護基の除去が容易であり有用性が高い。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 菅野 修 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 小島 克彦 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 Ｆターム(参考） 4C069 AA16 BC16 BD06

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 （式中、ｎは０，１または２を示し、Ａは水酸基で置換
   されていてもよい炭素数１乃至８個のアルキレン基を示
   し、Ｒ¹はアシル基を示し、Ｒ²は炭素数１乃至４個のア
   ルキル基を示し、Ｒ³は水素原子または炭素数１乃至４
   個のアルキル基を示し、Ｒ⁴及びＲ⁵は同一又は異なって
   水素原子またはイミノ基若しくはアミノ基の保護基を示
   す。）で表わされるメルカプトピロリジン化合物または
   その塩。
2. 【請求項２】請求項１において、ｎが０または１である
   化合物またはその塩。
3. 【請求項３】請求項１において、ｎが１である化合物ま
   たはその塩。
4. 【請求項４】請求項１乃至３いずれか１項において、Ａ
   が炭素数１乃至３個のアルキレン基である化合物または
   その塩。
5. 【請求項５】請求項１乃至３のいずれか１項において、
   Ａがメチレン、エチレンまたは１，１−エチレン基であ
   る化合物またはその塩。
6. 【請求項６】請求項１乃至３のいずれか１項において、
   Ａがメチレン基である化合物またはその塩。
7. 【請求項７】請求項１乃至６のいずれか１項において、
   Ｒ¹が炭素数２乃至４個のアルカノイル基または置換さ
   れていてもよいベンゾイル基（該置換基はメチル又は塩
   素原子である）である化合物またはその塩。
8. 【請求項８】請求項１乃至６いずれか１項において、Ｒ
   ¹がアセチルまたはベンゾイル基である化合物またはそ
   の塩。
9. 【請求項９】請求項１乃至６いずれか１項において、Ｒ
   ¹がアセチル基である化合物またはその塩。
10. 【請求項１０】請求項１乃至９いずれか１項において、
    Ｒ²がメチル基である化合物またはその塩。
11. 【請求項１１】請求項１乃至１０いずれか１項におい
    て、Ｒ³が水素原子またはメチル基である化合物または
    その塩。
12. 【請求項１２】請求項１乃至１０いずれか１項におい
    て、のいずれかにおいて、Ｒ³が水素原子である化合物
    またはその塩。
13. 【請求項１３】請求項１乃至１２いずれか１項におい
    て、Ｒ⁴が水素原子又はイミノ基の保護基である化合物
    またはその塩。
14. 【請求項１４】請求項１乃至１２いずれか１項におい
    て、Ｒ⁴が水素原子、４−ニトロベンジルオキシカルボ
    ニル、t-ブトキシカルボニルまたはアリルオキシカルボ
    ニル基である化合物またはその塩。
15. 【請求項１５】請求項１乃至１２いずれか１項におい
    て、Ｒ⁴が水素原子または４−ニトロベンジルオキシカ
    ルボニル基である化合物またはその塩。
16. 【請求項１６】請求項１乃至１５いずれか１項におい
    て、Ｒ⁵がアミノ基の保護基である化合物またはその
    塩。
17. 【請求項１７】請求項１乃至１５いずれか１項におい
    て、Ｒ⁵が４−ニトロベンジルオキシカルボニル、t-ブ
    トキシカルボニルまたはアリルオキシカルボニル基であ
    る化合物またはその塩。
18. 【請求項１８】請求項１乃至１５いずれか１項におい
    て、Ｒ⁵が４−ニトロベンジルオキシカルボニル基であ
    る化合物またはその塩。
19. 【請求項１９】請求項１において、ｎが０または１であ
    り、Ａが炭素数１乃至３個のアルキレン基であり、Ｒ¹
    が炭素数２乃至４個のアルカノイル基または置換されて
    いてもよいベンゾイル基（該置換基はメチル又は塩素原
    子である）であり、Ｒ²が炭素数１乃至４個のアルキル
    基であり、Ｒ³が水素原子又は炭素数１乃至４個のアル
    キル基であり、Ｒ⁴が水素原子又はイミノ基の保護基で
    あり、Ｒ⁵がアミノ基の保護基である化合物またはその
    塩。
20. 【請求項２０】請求項１において、ｎが０または１であ
    り、Ａがメチレン、エチレンまたは１，１−エチレン基
    であり、Ｒ¹がアセチル、プロピオニルまたはベンゾイ
    ル基であり、Ｒ²がメチル基であり、Ｒ³が水素原子又は
    メチル基であり、Ｒ⁴が水素原子、４−ニトロベンジル
    オキシカルボニル、t-ブトキシカルボニルまたはアリル
    オキシカルボニル基であり、Ｒ⁵が４−ニトロベンジル
    オキシカルボニル、t-ブトキシカルボニルまたはアリル
    オキシカルボニル基である化合物またはその塩。
21. 【請求項２１】請求項１において、ｎが０または１であ
    り、Ａがメチレン、エチレンまたは１，１−エチレン基
    であり、Ｒ¹がアセチルまたはベンゾイル基であり、Ｒ²
    がメチル基であり、Ｒ³が水素原子またはメチル基であ
    り、Ｒ⁴が水素原子または４−ニトロベンジルオキシカ
    ルボニル基であり、Ｒ⁵が４−ニトロベンジルオキシカ
    ルボニル基である化合物またはその塩。
22. 【請求項２２】請求項１において、ｎが１であり、Ａが
    メチレン基であり、Ｒ¹がアセチル基であり、Ｒ²がメチ
    ル基であり、Ｒ³が水素原子であり、Ｒ⁴が水素原子また
    は４−ニトロベンジルオキシカルボニル基であり、Ｒ⁵
    が４−ニトロベンジルオキシカルボニル基である化合物
    またはその塩。