JP2007145812A - ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド化合物の製法 - Google Patents
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Abstract
【課題】工業的に有利なヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド化合物の製法を提供すること。
【解決手段】３級アミンの存在下、アミノ保護基Ｑを有するヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸化合物と酸ハライドとを反応させ、得られる化合物と炭素数１〜６のアルキル等の置換基Ｒ２，Ｒ３を有する２級アミンとを反応させる式（４）
で示されるヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド化合物の製法。
【選択図】なし
【解決手段】３級アミンの存在下、アミノ保護基Ｑを有するヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸化合物と酸ハライドとを反応させ、得られる化合物と炭素数１〜６のアルキル等の置換基Ｒ２，Ｒ３を有する２級アミンとを反応させる式（４）
で示されるヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド化合物の製法。
【選択図】なし
Description
本発明は、ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド化合物の製法に関する。
ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド化合物は、抗生物質、抗利尿剤、凝血促進剤、抗不安薬等の合成用中間体として有用な化合物である（例えば、特許文献１、２参照。）。ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド化合物の製法としては、例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）や水溶性カルボジイミド（ＷＳＣＤＩ）を用いて、窒素原子が保護されたヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸化合物をアミド化する方法が知られている（例えば、特許文献１、２参照。）。
しかしながら、かかる方法は、収率の点で工業的に満足できるものとはいえなかった。このような状況のもと、本発明者らは、ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド化合物の製法について鋭意検討を行ったところ、窒素原子が保護されたヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸化合物と酸クロリドとを反応させた後にアミド化すれば、比較的収率よくヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド化合物が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、３級アミンの存在下、式（１）
（式中、Ｑはアミノ保護基を表す。）
で示されるヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸化合物と式（２）
（式中、Ｒ１は炭素数１〜１５のアルキル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）
で示される酸ハライドとを反応させ、得られる化合物と式（３）
（式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ同一または相異なって炭素数１〜６のアルキル基または炭素数７〜１３のアラルキル基を表すか、あるいはＲ２とＲ３とが一緒になって炭素数２〜１０のアルキレン基を表す。）
で示される２級アミンとを反応させる式（４）
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＱはそれぞれ上記と同一の意味を表す。）
で示されるヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド化合物の製法を提供するものである。
で示されるヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸化合物と式（２）
で示される酸ハライドとを反応させ、得られる化合物と式（３）
で示される２級アミンとを反応させる式（４）
で示されるヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド化合物の製法を提供するものである。
本発明によれば、ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド化合物を比較的収率よく製造することができるため、工業的に有利である。
以下、本発明を詳細に説明する。
まず、３級アミンの存在下、上記式（１）で示されるヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸化合物（以下、ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸化合物（１）と略記する。）と上記式（２）で示される酸ハライド（以下、酸ハライド（２）と略記する。）との反応について説明する。
式（１）においてＱで示されるアミノ保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、メチルベンジルオキシカルボニル基、メトキシベンジルオキシカルボニル基、ニトロベンジルオキシカルボニル基、クロロベンジルオキシカルボニル基、ブロモベンジルオキシカルボニル基、ジクロロベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基等の置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、１−アダマンチルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル基等の置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；アリルオキシカルボニル基、シンナミルオキシカルボニル基等の置換されていてもよいアリルオキシカルボニル基；ベンジル基、トリフェニルメチル基等の置換されていてもよいアラルキル基；メタンスルホニル基、ベンジルスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基等の置換されていてもよいアルカンスルホニル基；ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等の置換されていてもよいアリールスルホニル基等が挙げられる。好ましくは置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基であり、より好ましくはベンジルオキシカルボニル基である。
式（１）において、窒素原子の位置を１位、カルボキシ基と結合する炭素原子を２位とするとき、ピロリジン環上の炭素原子上に結合する水酸基の置換位置は、３位、４位、５位のいずれでもよいが、好ましくは４位である。また、カルボキシ基が結合する炭素原子と、水酸基が結合する炭素原子の２つが不斉炭素原子であるので、ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸化合物（１）には４種のジアステレオマーが存在し得る。本発明には、かかるジアステレオマーのいずれも使用することができる。また、単独のジアステレオマーを使用してもよいし、任意の割合のジアステレオマー混合物を使用してもよい。
かかるヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸化合物（１）としては、例えばＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−（ｐ−メチルベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−（ｐ−メチルベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−（ｐ−メチルベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−（ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−（ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−（ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−（ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−（ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−（ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−（２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−（２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸やＮ−（２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−（メトキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−（メトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−（メトキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸、
Ｎ−（エトキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−（エトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−（エトキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−（１−アダマンチルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−（１−アダマンチルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−（１−アダマンチルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−（アリルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−（アリルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−（アリルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−（シンナミルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−（シンナミルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−（シンナミルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−ベンジル−５−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−（トリフェニルメチル）−３−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−（トリフェニルメチル）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−（トリフェニルメチル）−５−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−（メタンスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−（メタンスルホニル）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−（メタンスルホニル）−５−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−（ベンジルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−（ベンジルスルホニル）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−（ベンジルスルホニル）−５−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−５−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−５−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸等が挙げられる。
かかるヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸化合物（１）は、任意の公知の方法（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５４，９８１（１９９８）等参照。）により製造することができる。
式（２）においてＲ１で示される炭素数１〜１５のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、ｎ−ペンチル基、１−メチル−ブチル基、３−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、シクロペンチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルーペンチル基、４−メチルーペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、シクロヘキシル、ｎ−へプチル基、１，１−ジエチルプロピル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、１−アダマンチル基、ｎ−ウンデシル基、ｎ−ドデシル基、ｎ−トリデシル基、ｎ−テトラデシル基、ｎーペンタデシル基等が挙げられる。好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，１−ジメチルブチル基、１，１−ジエチルプロピル基、１−アダマンチル基等の炭素数４〜１５の３級アルキル基、より好ましくはｔｅｒｔ−ブチル基である。
式（２）においてＸで示されるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子が挙げられ、好ましくは塩素原子である。
かかる酸ハライド（２）としては、例えば塩化アセチル、塩化プロピオニル、酪酸クロリド、イソ酪酸クロリド、シクロプロパンカルボン酸クロリド、塩化ペンタノイル、２−メチル酪酸クロリド、３−メチル酪酸クロリド、塩化ピバロイル、シクロブタンカルボン酸クロリド、塩化ヘキサノイル、塩化２−メチルーペンタノイル、塩化４−メチルーペンタノイル、２，２−ジメチル酪酸クロリド、シクロペンタンカルボン酸クロリド、塩化ヘプタノイル、塩化２−メチルーヘキサノイル、塩化５−メチルーヘキサノイル、塩化２，２−ジメチルペンタノイル、シクロヘキサンカルボン酸クロリド、塩化オクタノイル、トリエチルアセチルクロリド、塩化ノナノイル、塩化デカノイル、塩化ウンデカノイル、１−アダマンタンカルボン酸クロリド、塩化ドデカノイル、塩化トリデカノイル、塩化テトラデカノイル、塩化ペンタデカノイル、塩化ヘキサデカノイル、臭化アセチル、臭化プロピオニル、酪酸ブロミド、イソ酪酸ブロミド、シクロプロパンカルボン酸ブロミド、臭化ペンタノイル、２−メチル酪酸ブロミド、３−メチル酪酸ブロミド、臭化ピバロイル、シクロブタンカルボン酸ブロミド、臭化ヘキサノイル、臭化２−メチルーペンタノイル、臭化４−メチルーペンタノイル、２，２−ジメチル酪酸ブロミド、シクロペンタンカルボン酸ブロミド、臭化ヘプタノイル、臭化２−メチルーヘキサノイル、臭化５−メチルーヘキサノイル、臭化２，２−ジメチルペンタノイル、シクロヘキサンカルボン酸ブロミド、臭化オクタノイル、トリエチルアセチルブロミド、臭化ノナノイル、臭化デカノイル、臭化ウンデカノイル、１−アダマンタンカルボン酸ブロミド、臭化ドデカノイル、臭化トリデカノイル、臭化テトラデカノイル、臭化ペンタデカノイル、臭化ヘキサデカノイル等が挙げられる。式（２）におけるＸが塩素原子である酸クロリドが好ましく、なかでもＲ１が炭素数４〜１５の３級アルキル基である３級カルボン酸クロリドがより好ましく、塩化ピバロイルがさらに好ましい。
酸ハライド（２）の使用量は、ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸化合物（１）に対して、通常０．５〜５モル倍、好ましくは０．９〜１．１モル倍の範囲である。
３級アミンとしては、例えばＮ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン等が挙げられる。好ましくはＮ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、トリエチルアミンであり、より好ましくはＮ−メチルモルホリンである。かかる３級アミンは、通常、市販のものを使用することができる。
３級アミンの使用量は、ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸化合物（１）に対して、通常０．５〜５０モル倍、好ましくは０．９〜２モル倍、より好ましくは０．９５〜１．０５モル倍の範囲である。
ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸化合物（１）と酸ハライド（２）との反応は、通常、反応溶媒の存在下に実施される。かかる反応溶媒としては、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸−ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸−ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸−ｓｅｃ−ブチル、酢酸−ｎ−ペンチル、酢酸イソペンチル、酢酸−ｓｅｃ−ペンチル、酢酸−ｎ−ヘキシル、酢酸イソヘキシル、酢酸−ｓｅｃ−ヘキシル、酢酸メチルセルソルブ、プロピオン酸エチル、ｎ−酪酸エチル等のエステル溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，３−ジオキソラン、ジメトキシメタン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル溶媒；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ピリジン等の含窒素溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素溶媒；トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素溶媒；等が挙げられる。好ましくはエステル溶媒、エーテル溶媒、含窒素溶媒、炭化水素溶媒であり、より好ましくは酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、アセトニトリル、トルエンである。反応溶媒は、単独で用いてもよく、２種以上を同時に用いてもよい。
上記反応溶媒の使用量は、特に限定されるものではないが、ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸化合物（１）に対して、通常１００重量倍以下であり、好ましくは０．５〜５０重量倍、より好ましくは１〜２０重量倍の範囲である。
反応温度は、通常−７８〜３０℃、好ましくは−２０〜３０℃、より好ましくは−２０〜１０℃の範囲である。反応時間は反応温度等により異なるが、通常、１分間〜２４時間の範囲である。
３級アミンとヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸化合物（１）と酸ハライド（２）との混合順序は特に限定されない。３級アミンとヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸化合物（１）との混合物に酸ハライド（２）を加えてもよいが、３級アミンとヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸化合物（１）とを同時並行的に酸ハライド（２）に加えるか、または３級アミンとヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸化合物（１）との混合物を酸ハライド（２）に加えることが好ましい。
次に、上記ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸化合物（１）と酸ハライド（２）との反応により得られる化合物と、上記式（３）で示される２級アミン（以下、２級アミン（３）と略記する。）との反応について説明する。
上記ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸化合物（１）と酸ハライド（２）との反応により得られる化合物は、通常、式（６）
（式中、Ｒ１およびＱはそれぞれ上記と同一の意味を表す。）
で示される混合酸無水物である。反応後の混合物は、そのまま２級アミン（３）との反応に用いてもよいし、例えば濾過処理、洗浄処理、濃縮処理等の後処理を施した後に用いてもよい。
で示される混合酸無水物である。反応後の混合物は、そのまま２級アミン（３）との反応に用いてもよいし、例えば濾過処理、洗浄処理、濃縮処理等の後処理を施した後に用いてもよい。
式（２）におけるＲ２およびＲ３で示される炭素数１〜６のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソへキシル基、ｓｅｃ−ヘキシル基、ｔｅｒｔ−ヘキシル基、シクロヘキシル基等の直鎖、分岐または環状のアルキル基が挙げられる。
炭素数７〜１３のアラルキル基としては、例えばベンジル基、フェネチル基、１−フェニルプロピル基、１−フェニルブチル基、１−フェニルペンチル基、１−フェニルヘキシル基、１，１−ジフェニルメチル基、ナフチルメチル基、１−ナフチルエチル基や１−ナフチルプロピル基等が挙げられる。
Ｒ２とＲ３とが一緒になって構成する炭素数２〜１０のアルキレン基としては、例えばエチレン基、プロピレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、ヘプタメチレン基、オクタメチレン基、ノナメチレン基、デカメチレン基等が挙げられる。
式（３）におけるＲ２およびＲ３としては、メチル、エチル基、ベンジル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
２級アミン（３）としては、例えば、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジブチルアミン、ジペンチルアミン、ジヘキシルアミン、Ｎ−メチルエチルアミン、Ｎ−メチルプロピルアミン、Ｎ−メチルブチルアミン、Ｎ−メチルペンチルアミン、Ｎ−メチルヘキシルアミン、Ｎ−エチルプロピルアミン、Ｎ−エチルブチルアミン、Ｎ−エチルペンチルアミン、Ｎ−エチルヘキシルアミン、Ｎ−プロピルブチルアミン、Ｎ−プロピルペンチルアミン、Ｎ−プロピルヘキシルアミン、Ｎ−ブチルペンチルアミン、Ｎ−ブチルヘキシルアミン、Ｎ−ペンチルヘキシルアミン、Ｎ−メチルベンジルアミン、Ｎ−メチルフェネチルアミン、Ｎ−メチル−１−フェニルプロピルアミン、Ｎ−メチル−１−フェニルブチルアミン、Ｎ−メチル−１−フェニルペンチルアミン、Ｎ−メチル−１−フェニルヘキシルアミン、Ｎ−メチル−１，１−ジフェニルメチルアミン、Ｎ−メチル−ナフチルメチルアミン、Ｎ−メチル−１−ナフチルエチルアミン、Ｎ−メチル−１−ナフチルプロピルアミン、Ｎ−エチルベンジルアミン、Ｎ−エチルフェネチルアミン、Ｎ−エチル−１−フェニルプロピルアミン、Ｎ−エチル−１−フェニルブチルアミン、Ｎ−エチル−１−フェニルペンチルアミン、Ｎ−エチル−１−フェニルヘキシルアミン、Ｎ−エチル−１，１−ジフェニルメチルアミン、Ｎ−エチル−ナフチルメチルアミン、Ｎ−エチル−１−ナフチルエチルアミン、Ｎ−エチル−１−ナフチルプロピルアミン、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン等が挙げられる。これらは、例えば、塩酸等の無機酸や、メタンスルホン酸等の有機酸との付加塩であってもよい。かかる２級アミン（３）は、市販のものを用いることもできるし、任意の公知の方法により製造したものを用いることもできる。
２級アミン（３）の使用量は、用いたヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸化合物（１）に対して、通常０．５〜１０モル倍、好ましくは０．７〜４モル倍の範囲である。
本反応は、塩基の存在下に実施することが好ましい。かかる塩基としては、例えばＮ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン等の３級アミンが挙げられる。かかる３級アミンは、前記ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸化合物（１）と酸ハライド（２）との反応に用いたものをそのまま用いてもよい。また、用いたヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸化合物（１）に対して、２級アミン（３）を１モル倍以上用いる場合は、その過剰分の２級アミン（３）を塩基とみなしてもよい。
塩基を用いる場合の使用量は、用いたヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸化合物（１）に対して、通常０．５〜１０モル倍、好ましくは０．７〜４モル倍の範囲である。２級アミン（３）を無機酸や有機酸との付加塩として用いる場合の塩基の使用量は、用いたヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸化合物（１）に対して、通常０．５〜２０モル倍、好ましくは０．７〜８モル倍の範囲である。
本反応は、通常、反応溶媒の存在下に実施する。かかる反応溶媒としては、前記ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸化合物（１）と酸ハライド（２）との反応に用いる反応溶媒と同様のものが挙げられる。その使用量も前記と同様であり、ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸化合物（１）と酸ハライド（２）との反応に用いた反応溶媒をそのまま用いてもよい。
反応温度は、通常−７８〜５０℃、好ましくは−２０〜３０℃の範囲である。また、反応時間は反応温度によって異なるが、通常は１０分〜４８時間の範囲である。
反応終了後、得られた反応混合物に、例えば酸洗浄、水洗浄、アルカリ洗浄、食塩水洗浄等の洗浄処理や、濃縮処理等の通常の後処理を施すことにより、式（４）で示されるヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド化合物（以下、ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド化合物（４）と略記する。）を単離することができる。得られたヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド化合物（４）は、例えば再結晶処理、精留処理、カラムクロマトグラフィー処理等の通常の精製処理により、さらに精製されてもよい。後述する脱保護反応に付す場合は、反応混合物を後処理することなくそのまま用いることもできるし、洗浄処理を施した後に用いることもできる。
上記洗浄処理において、必要に応じて抽出溶媒を用いてもよい。かかる抽出溶媒としては、水と相溶性のない有機溶媒であれば特に限定されず、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸−ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸−ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸−ｓｅｃ−ブチル、酢酸−ｎ−ペンチル、酢酸イソペンチル、酢酸−ｓｅｃ−ペンチル、酢酸−ｎ−ヘキシル、酢酸イソヘキシル、酢酸−ｓｅｃ−ヘキシル、酢酸メチルセルソルブ、プロピオン酸エチル、ｎ−酪酸エチル等のエステル溶媒；ジメトキシメタン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素溶媒、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ベンゼン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素溶媒；等が挙げられる。かかる抽出溶媒のうち、好ましくはエステル溶媒、エーテル溶媒、炭化水素溶媒であり、より好ましくは酢酸エチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、トルエンである。抽出溶媒は、単独で用いてもよく、２種以上を同時に用いてもよい。その使用量は、特に限定されるものではないが、用いたヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸化合物（１）に対し、通常１００重量倍以下、好ましくは０．５〜５０重量倍、より好ましくは１〜２０重量倍の範囲である。
上記洗浄工程において抽出効率を向上させるため、必要に応じて、さらにアルコール化合物を用いてもよい。かかるアルコール化合物としては、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等が挙げられる。好ましくは１−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノールであり、より好ましくは１−ブタノールである。その使用量は、用いたヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸化合物（１）に対し、通常２０重量倍以下、好ましくは０．０１〜１０重量倍、より好ましくは０．０５〜５重量倍の範囲である。
かくして得られるヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド化合物（４）としては、例えば１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジプロピルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジプロピルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジプロピルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジブチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジブチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジブチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジペンチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジペンチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジペンチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジヘキシルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジヘキシルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジヘキシルプロリンアミド、
１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルプロリンアミド、
１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−ペンチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−ペンチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−ペンチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−ヘキシルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−ヘキシルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−ヘキシルプロリンアミド、
１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−ブチル−Ｎ−プロピルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−ブチル−Ｎ−プロピルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−ブチル−Ｎ−プロピルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−ペンチル−Ｎ−プロピルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−ペンチル−Ｎ−プロピルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−ペンチル−Ｎ−プロピルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−ヘキシル−Ｎ−プロピルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−ヘキシル−Ｎ−プロピルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−ヘキシル−Ｎ−プロピルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−ブチル−Ｎ−ペンチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−ブチル−Ｎ−ペンチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−ブチル−Ｎ−ペンチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−ブチル−Ｎ−ヘキシルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−ブチル−Ｎ−ヘキシルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−ブチル−Ｎ−ヘキシルプロリンアミド、
１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−ヘキシル−Ｎ−ペンチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−ヘキシル−Ｎ−ペンチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−ヘキシル−Ｎ−ペンチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−プロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−プロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−プロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニルブチル）−Ｎ−メチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニルブチル）−Ｎ−メチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニルブチル）−Ｎ−メチルプロリンアミド、
１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニルペンチル）−プロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニルペンチル）−プロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニルペンチル）−プロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニルヘキシル）−Ｎ−メチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニルヘキシル）−Ｎ−メチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニルヘキシル）−Ｎ−メチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（１，１−ジフェニルメチル）−Ｎ−メチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１，１−ジフェニルメチル）−Ｎ−メチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１，１−ジフェニルメチル）−Ｎ−メチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（ナフチルメチル）−Ｎ−メチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（ナフチルメチル）−Ｎ−メチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（ナフチルメチル）−Ｎ−メチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ナフチルエチル）−Ｎ−メチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ナフチルエチル）−Ｎ−メチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ナフチルエチル）−Ｎ−メチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ナフチルプロピル）−Ｎ−メチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ナフチルプロピル）−Ｎ−メチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ナフチルプロピル）−Ｎ−メチルプロリンアミド、
１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−フェネチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−フェネチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−フェネチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−プロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−プロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−プロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニルブチル）−Ｎ−エチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニルブチル）−Ｎ−エチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニルブチル）−Ｎ−エチルプロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（１−フェニルペンチル）−プロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（１−フェニルペンチル）−プロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（１−フェニルペンチル）−プロリンアミド、
１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（１−フェニルヘキシル）−プロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（１−フェニルヘキシル）−プロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（１−フェニルヘキシル）−プロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（１，１−ジフェニルメチル）−プロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（１，１−ジフェニルメチル）−プロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（１，１−ジフェニルメチル）−プロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（ナフチルメチル）−プロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（ナフチルメチル）−プロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（ナフチルメチル）−プロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（１−ナフチルエチル）−プロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（１−ナフチルエチル）−プロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（１−ナフチルエチル）−プロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（１−ナフチルプロピル）−プロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（１−ナフチルプロピル）−プロリンアミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（１−ナフチルプロピル）−プロリンアミド、
ベンジル ２−（アジリジンー１−カルボニル）−３−ヒドロキシピロリジンー１−カルボキレート、ベンジル ２−（アジリジンー１−カルボニル）−４−ヒドロキシピロリジンー１−カルボキレート、ベンジル ２−（アジリジンー１−カルボニル）−５−ヒドロキシピロリジンー１−カルボキレート、ベンジル ２−（アゼチジンー１−カルボニル）−３−ヒドロキシピロリジンー１−カルボキレート、ベンジル ２−（アゼチジンー１−カルボニル）−４−ヒドロキシピロリジンー１−カルボキレート、ベンジル ２−（アゼチジンー１−カルボニル）−５−ヒドロキシピロリジンー１−カルボキレート、ベンジル ２−（ピロリジンー１−カルボニル）−３−ヒドロキシピロリジンー１−カルボキレート、ベンジル ２−（ピロリジンー１−カルボニル）−４−ヒドロキシピロリジンー１−カルボキレート、ベンジル ２−（ピロリジンー１−カルボニル）−５−ヒドロキシピロリジンー１−カルボキレート、ベンジル ２−（ピペリジンー１−カルボニル）−３−ヒドロキシピロリジンー１−カルボキレート、ベンジル ２−（ピペリジンー１−カルボニル）−４−ヒドロキシピロリジンー１−カルボキレート、ベンジル ２−（ピペリジンー１−カルボニル）−５−ヒドロキシピロリジンー１−カルボキレート、
１−（ｐ−メチルベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロリンアミド、１−（ｐ−メチルベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロリンアミド、１−（ｐ−メチルベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロリンアミド、１−（ｐ−メチルベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジルーＮ−メチルプロリンアミド、１−（ｐ−メチルベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジルーＮ−メチルプロリンアミド、１−（ｐ−メチルベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジルーＮ−メチルプロリンアミド、ｐ−メチルベンジル ２−（ピロリジンー１−カルボニル）−３−ヒドロキシピロリジンー１−カルボキレート、ｐ−メチルベンジル ２−（ピロリジンー１−カルボニル）−４−ヒドロキシピロリジンー１−カルボキレート、ｐ−メチルベンジル ２−（ピロリジンー１−カルボニル）−５−ヒドロキシピロリジンー１−カルボキレート、
１−（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロリンアミド、１−（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロリンアミド、１−（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロリンアミド、１−（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルプロリンアミド、１−（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルプロリンアミド、１−（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルプロリンアミド、ｐ−メトキシベンジル ２−（ピロリジンー１−カルボニル）−３−ヒドロキシピロリジンー１−カルボキレート、ｐ−メトキシベンジル ２−（ピロリジンー１−カルボニル）−４−ヒドロキシピロリジンー１−カルボキレート、ｐ−メトキシベンジル ２−（ピロリジンー１−カルボニル）−５−ヒドロキシピロリジンー１−カルボキレート、
１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロリンアミド、１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロリンアミド、１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロリンアミド、１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルプロリンアミド、１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルプロリンアミド、１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルプロリンアミド、ｐ−ニトロベンジル ２−（ピロリジンー１−カルボニル）−３−ヒドロキシピロリジンー１−カルボキレート、ｐ−ニトロベンジル ２−（ピロリジンー１−カルボニル）−４−ヒドロキシピロリジンー１−カルボキレート、ｐ−ニトロベンジル ２−（ピロリジンー１−カルボニル）−５−ヒドロキシピロリジンー１−カルボキレート、
１−（ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロリンアミド、１−（ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロリンアミド、１−（ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロリンアミド、１−（ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルプロリンアミド、１−（ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルプロリンアミド、１−（ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルプロリンアミド、ｐ−クロロベンジル ２−（ピロリジンー１−カルボニル）−３−ヒドロキシピロリジンー１−カルボキレート、ｐ−クロロベンジル ２−（ピロリジンー１−カルボニル）−４−ヒドロキシピロリジンー１−カルボキレート、ｐ−クロロベンジル ２−（ピロリジンー１−カルボニル）−５−ヒドロキシピロリジンー１−カルボキレート、
１−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロリンアミド、１−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロリンアミド、１−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロリンアミド、１−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルプロリンアミド、１−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルプロリンアミド、１−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルプロリンアミド、９−フルオレニルメチル ２−（ピロリジンー１−カルボニル）−３−ヒドロキシピロリジンー１−カルボキレート、９−フルオレニルメチル ２−（ピロリジンー１−カルボニル）−４−ヒドロキシピロリジンー１−カルボキレート、９−フルオレニルメチル ２−（ピロリジンー１−カルボニル）−５−ヒドロキシピロリジンー１−カルボキレート、
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロリンアミド、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロリンアミド、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロリンアミド、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルプロリンアミド、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルプロリンアミド、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルプロリンアミド、ｔ−ブチル ２−（ピロリジンー１−カルボニル）−３−ヒドロキシピロリジンー１−カルボキレート、ｔ−ブチル ２−（ピロリジンー１−カルボニル）−４−ヒドロキシピロリジンー１−カルボキレート、ｔ−ブチル ２−（ピロリジンー１−カルボニル）−５−ヒドロキシピロリジンー１−カルボキレート、
１−（アリルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロリンアミド、１−（アリルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロリンアミド、１−（アリルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロリンアミド、１−（アリルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルプロリンアミド、１−（アリルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルプロリンアミド、１−（アリルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルプロリンアミド、アリル ２−（ピロリジンー１−カルボニル）−３−ヒドロキシピロリジンー１−カルボキレート、アリル ２−（ピロリジンー１−カルボニル）−４−ヒドロキシピロリジンー１−カルボキレート、アリル ２−（ピロリジンー１−カルボニル）−５−ヒドロキシピロリジンー１−カルボキレート、
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロリンアミド、１−ベンジル−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロリンアミド、１−ベンジル−５−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロリンアミド、１−ベンジル−３−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルプロリンアミド、１−ベンジル−４−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルプロリンアミド、１−ベンジル−５−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルプロリンアミド、１−ベンジルー２−（ピロリジンー１−カルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン、１−ベンジルー２−（ピロリジンー１−カルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン、１−ベンジルー２−（ピロリジンー１−カルボニル）−５−ヒドロキシピロリジン、
１−（ベンジルスルホニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロリンアミド、１−（ベンジルスルホニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロリンアミド、１−（ベンジルスルホニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロリンアミド、１−（ベンジルスルホニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルプロリンアミド、１−（ベンジルスルホニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルプロリンアミド、１−（ベンジルスルホニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルプロリンアミド、１−（ベンジルスルホニル）−２−（ピロリジンー１−カルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン、１−（ベンジルスルホニル）−２−（ピロリジンー１−カルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン、１−（ベンジルスルホニル）−２−（ピロリジンー１−カルボニル）−５−ヒドロキシピロリジン等が挙げられる。
用いたヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸化合物（１）の立体配置は、通常、得られるヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド化合物（４）においても保持される。
かかるヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド化合物（４）を脱保護反応に付すことにより、式（５）
（式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ上記と同一の意味を表す。）
で示されるヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド化合物（以下、ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド化合物（５）と略記する。）が得られる。
で示されるヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド化合物（以下、ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド化合物（５）と略記する。）が得られる。
脱保護反応は、式（４）においてＱで示されるアミノ保護基の種類によって適宜選択される。例えば、Ｑが置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基の場合は還元剤との反応が挙げられ、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基の場合は無機酸、有機酸との反応が挙げられ、置換されていてもよいアリルオキシカルボニル基の場合は還元剤との反応が挙げられ、置換されていてもよいアルキル基の場合は還元剤、無機酸、有機酸との反応が挙げられ、置換されていてもよいアルカンスルホニル基の場合は還元剤との反応が挙げられ、置換されていてもよいアリールスルホニル基の場合は還元剤、無機酸、有機酸との反応が挙げられる。アミノ保護基の導入および脱保護については、例えば、 Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）等に記載の公知の方法により実施すればよい。
ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド化合物（５）は、酸付加塩の状態では、通常、潮解性を有しており、空気中での取扱いが困難であるため、脱保護反応としては、還元剤との反応が好ましい。かかる目的において、Ｑとしては、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基が好ましく、ベンジルオキシカルボニル基がより好ましい。以下、Ｑが置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基であり、脱保護反応が還元剤との反応である場合について、詳細に説明する。
還元剤としては、例えば水素分子、ギ酸、ギ酸アンモニウム、トリアルキルシラン等が挙げられる。好ましくは水素分子、ギ酸、ギ酸アンモニウムであり、より好ましくは水素分子である。
還元剤の使用量は、ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド化合物（４）に対して、通常１００モル倍以下である。還元剤として水素分子を用いる場合における反応時の圧力は、通常１０ＭＰａ以下、好ましくは１ＭＰａ以下、より好ましくは０．３ＭＰａ以下である。
還元剤との反応は、通常、アルコール溶媒の存在下に実施される。かかるアルコール溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等が挙げられる。好ましくはメタノール、エタノール、２−プロパノールであり、より好ましくはメタノールである。これらのアルコール溶媒は、単独で用いてもよく、２種以上を同時に用いてもよい。
アルコール溶媒の使用量は、特に制限されないが、ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド化合物（４）に対して、通常１００重量倍以下、好ましくは０．５〜５０重量倍、より好ましくは１〜２０重量倍の範囲である。
還元剤との反応は、通常、金属触媒の存在下に実施される。かかる金属触媒としては、例えば、パラジウム炭素、パラジウムブラック、塩化パラジウム、水酸化パラジウム−炭素等のパラジウム触媒；酸化白金等の白金触媒；Ｋ３［Ｃｏ（ＣＮ）５］等のコバルト触媒；等が挙げられる。好ましくはパラジウム触媒であり、より好ましくはパラジウム炭素である。
金属触媒の使用量は、ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド化合物（４）に対して、通常１重量倍以下、好ましくは０．５重量倍以下、より好ましくは０．０５重量倍以下である。
反応温度は、通常は−７８〜５０℃の範囲であり、好ましくは−３０〜４０℃の範囲である。また、反応時間は反応温度や反応濃度等により異なるが、通常は１〜４８時間程度の範囲である。
反応終了後、通常、得られた反応混合物には金属触媒が固体として存在しており、必要により、これを濾過処理等の固液分離処理により分離した後、得られた溶液に、例えば、洗浄処理、晶析処理、濃縮処理等の後処理を施すことにより、ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド化合物（５）を単離することができる。かかる後処理のうち、好ましくは晶析処理である。
晶析処理に用いる溶媒としては、アルコール溶媒とエーテル溶媒との混合溶媒が好ましい。アルコール溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等が挙げられる。好ましくはメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノールであり、より好ましくはメタノール、１−ブタノールである。かかるアルコール溶媒は、通常、脱保護反応に用いたアルコール溶媒がそのまま使用される。エーテル溶媒としては、例えばジメトキシメタン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等が挙げられる。好ましくはジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルであり、より好ましくはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルである。
アルコール溶媒の使用量は、ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド化合物（５）に対して、通常０．１〜２０重量倍、好ましくは０．３〜１０重量倍の範囲である。エーテル溶媒の使用量は、ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド化合物（５）に対して、通常１〜４０重量倍、好ましくは２〜２０重量倍の範囲である。
晶析処理は、通常、ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド化合物（５）とアルコール溶媒とエーテル溶媒とを用いて実施される。具体的な操作としては、例えば、ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド化合物（５）とアルコール溶媒を含む混合物を濃縮する；ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド化合物（５）とアルコール溶媒を含む混合にエーテル溶媒を滴下する；ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド化合物（５）とアルコール溶媒とエーテル溶媒を含む混合物を冷却する；等の操作により実施される。また、必要により種晶を用いて実施してもよい。晶析温度は、アルコール溶媒とエーテル溶媒の種類や量により異なるが、通常−５０〜１００℃、好ましくはー２０〜４０℃の範囲である。
かかる晶析処理により析出した固体を、例えば濾過処理等の固液分離処理を用いて分取することにより、ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド化合物（５）を単離することができる。得られたヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド化合物（５）は、例えば再結晶、カラムクロマトグラフィー等の通常の精製処理により、さらに精製されてもよい。
かくして得られるヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド化合物（５）としては、例えば３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロリンアミド、４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロリンアミド、５−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロリンアミド、３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロリンアミド、４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロリンアミド、５−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロリンアミド、３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジプロピルプロリンアミド、４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジプロピルプロリンアミド、５−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジプロピルプロリンアミド、３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジブチルプロリンアミド、４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジブチルプロリンアミド、５−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジブチルプロリンアミド、３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジペンチルプロリンアミド、４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジペンチルプロリンアミド、５−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジペンチルプロリンアミド、３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジヘキシルプロリンアミド、４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジヘキシルプロリンアミド、５−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジヘキシルプロリンアミド、３−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルプロリンアミド、４−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルプロリンアミド、５−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルプロリンアミド、３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルプロリンアミド、４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルプロリンアミド、５−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルプロリンアミド、３−ヒドロキシ−Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルプロリンアミド、４−ヒドロキシ−Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルプロリンアミド、５−ヒドロキシ−Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルプロリンアミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルプロリンアミド、４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルプロリンアミド、５−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルプロリンアミド、３−ヒドロキシ−Ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルプロリンアミド、４−ヒドロキシ−Ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルプロリンアミド、５−ヒドロキシ−Ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルプロリンアミド、３−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルプロリンアミド、４−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルプロリンアミド、５−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルプロリンアミド、３−ヒドロキシ−Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルプロリンアミド、４−ヒドロキシ−Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルプロリンアミド、５−ヒドロキシ−Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルプロリンアミド、３−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−ペンチルプロリンアミド、４−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−ペンチルプロリンアミド、５−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−ペンチルプロリンアミド、３−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−ヘキシルプロリンアミド、４−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−ヘキシルプロリンアミド、５−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−ヘキシルプロリンアミド、３−ヒドロキシ−Ｎ−ブチル−Ｎ−プロピルプロリンアミド、４−ヒドロキシ−Ｎ−ブチル−Ｎ−プロピルプロリンアミド、５−ヒドロキシ−Ｎ−ブチル−Ｎ−プロピルプロリンアミド、３−ヒドロキシ−Ｎ−ペンチル−Ｎ−プロピルプロリンアミド、４−ヒドロキシ−Ｎ−ペンチル−Ｎ−プロピルプロリンアミド、５−ヒドロキシ−Ｎ−ペンチル−Ｎ−プロピルプロリンアミド、３−ヒドロキシ−Ｎ−ヘキシル−Ｎ−プロピルプロリンアミド、４−ヒドロキシ−Ｎ−ヘキシル−Ｎ−プロピルプロリンアミド、５−ヒドロキシ−Ｎ−ヘキシル−Ｎ−プロピルプロリンアミド、３−ヒドロキシ−Ｎ−ブチル−Ｎ−ペンチルプロリンアミド、４−ヒドロキシ−Ｎ−ブチル−Ｎ−ペンチルプロリンアミド、５−ヒドロキシ−Ｎ−ブチル−Ｎ−ペンチルプロリンアミド、３−ヒドロキシ−Ｎ−ブチル−Ｎ−ヘキシルプロリンアミド、
４−ヒドロキシ−Ｎ−ブチル−Ｎ−ヘキシルプロリンアミド、５−ヒドロキシ−Ｎ−ブチル−Ｎ−ヘキシルプロリンアミド、３−ヒドロキシ−Ｎ−ヘキシル−Ｎ−ペンチルプロリンアミド、４−ヒドロキシ−Ｎ−ヘキシル−Ｎ−ペンチルプロリンアミド、５−ヒドロキシ−Ｎ−ヘキシル−Ｎ−ペンチルプロリンアミド、３−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルプロリンアミド、４−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルプロリンアミド、５−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルプロリンアミド、３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルプロリンアミド、４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルプロリンアミド、５−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルプロリンアミド、３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−プロリンアミド、４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−プロリンアミド、５−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−プロリンアミド、３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニルブチル）−Ｎ−メチルプロリンアミド、４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニルブチル）−Ｎ−メチルプロリンアミド、５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニルブチル）−Ｎ−メチルプロリンアミド、３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニルペンチル）−プロリンアミド、４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニルペンチル）−プロリンアミド、５−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニルペンチル）−プロリンアミド、３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニルヘキシル）−Ｎ−メチルプロリンアミド、４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニルヘキシル）−Ｎ−メチルプロリンアミド、５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニルヘキシル）−Ｎ−メチルプロリンアミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−（１，１−ジフェニルメチル）−Ｎ−メチルプロリンアミド、４−ヒドロキシ−Ｎ−（１，１−ジフェニルメチル）−Ｎ−メチルプロリンアミド、５−ヒドロキシ−Ｎ−（１，１−ジフェニルメチル）−Ｎ−メチルプロリンアミド、３−ヒドロキシ−Ｎ−（ナフチルメチル）−Ｎ−メチルプロリンアミド、４−ヒドロキシ−Ｎ−（ナフチルメチル）−Ｎ−メチルプロリンアミド、５−ヒドロキシ−Ｎ−（ナフチルメチル）−Ｎ−メチルプロリンアミド、３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ナフチルエチル）−Ｎ−メチルプロリンアミド、４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ナフチルエチル）−Ｎ−メチルプロリンアミド、５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ナフチルエチル）−Ｎ−メチルプロリンアミド、３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ナフチルプロピル）−Ｎ−メチルプロリンアミド、４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ナフチルプロピル）−Ｎ−メチルプロリンアミド、５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ナフチルプロピル）−Ｎ−メチルプロリンアミド、３−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルプロリンアミド、４−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルプロリンアミド、５−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルプロリンアミド、３−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−フェネチルプロリンアミド、４−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−フェネチルプロリンアミド、５−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−フェネチルプロリンアミド、３−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−プロリンアミド、４−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−プロリンアミド、５−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−プロリンアミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニルブチル）−Ｎ−エチルプロリンアミド、４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニルブチル）−Ｎ−エチルプロリンアミド、５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニルブチル）−Ｎ−エチルプロリンアミド、３−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（１−フェニルペンチル）−プロリンアミド、４−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（１−フェニルペンチル）−プロリンアミド、５−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（１−フェニルペンチル）−プロリンアミド、３−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（１−フェニルヘキシル）−プロリンアミド、４−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（１−フェニルヘキシル）−プロリンアミド、５−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（１−フェニルヘキシル）−プロリンアミド、３−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（１，１−ジフェニルメチル）−プロリンアミド、４−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（１，１−ジフェニルメチル）−プロリンアミド、５−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（１，１−ジフェニルメチル）−プロリンアミド、３−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（ナフチルメチル）−プロリンアミド、４−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（ナフチルメチル）−プロリンアミド、５−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（ナフチルメチル）−プロリンアミド、３−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（１−ナフチルエチル）−プロリンアミド、４−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（１−ナフチルエチル）−プロリンアミド、５−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（１−ナフチルエチル）−プロリンアミド、３−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（１−ナフチルプロピル）−プロリンアミド、４−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（１−ナフチルプロピル）−プロリンアミド、５−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（１−ナフチルプロピル）−プロリンアミド、
Ｎ−（３−ヒドロキシプロリル）アジリジン、Ｎ−（４−ヒドロキシプロリル）アジリジン、Ｎ−（５−ヒドロキシプロリル）アジリジン、Ｎ−（３−ヒドロキシプロリル）アゼチジン、Ｎ−（４−ヒドロキシプロリル）アゼチジン、Ｎ−（５−ヒドロキシプロリル）アゼチジン、Ｎ−（３−ヒドロキシプロリル）ピロリジン、Ｎ−（４−ヒドロキシプロリル）ピロリジン、Ｎ−（５−ヒドロキシプロリル）ピロリジン、Ｎ−（３−ヒドロキシプロリル）ピペリジン、Ｎ−（４−ヒドロキシプロリル）ピペリジン、Ｎ−（５−ヒドロキシプロリル）ピペリジン等が挙げられる。
用いたヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸化合物（１）の立体配置は、通常、得られるヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド化合物（５）においても保持される。
以下、実施例等により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの例によって限定されるものではない。
なお、各実施例において、含量は高速液体クロマトグラフィー内部標準法にて分析し、光学純度はキラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィーにて分析した。
実施例１−１
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシプロリン１８．００ｇ（０．０６７９ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３２ｇに溶解させ、室温でＮ−メチルモルホリン６．８６ｇ（０．０６７９ｍｏｌ）を加えて混合し、基質溶液を調製した。 塩化ピバロイル８．１８ｇ（０．０６７９ｍｏｌ）とテトラヒドロフラン４３ｇからなる溶液中に、−１０〜−５℃で１時間かけて上記の基質溶液を滴下した。同温度で３０分保温後、得られた混合物に、２Ｍ−ジメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液５７．６８ｇ（０．１３６ｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。同温度で２０時間保温した後、１０℃以下で酢酸エチル２７０ｇ、２０重量％塩化ナトリウム水３６ｇおよび５重量％塩酸を加えてｐＨを３〜４に調整し、分液した。得られた有機層を１０重量％炭酸ナトリウム水１３０ｇおよび２０重量％塩化ナトリウム水３６ｇの順で洗浄し、分液後、得られた有機層を減圧下に濃縮して淡橙色オイルの（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロリンアミド１６．７５ｇ（含量９０．３重量％、純分１５．１３ｇ；収率７６．３％）を得た。
各々の分液後、水層中の含量分析を行ったところ、水層中にロスした目的化合物の合計量は、収率換算で１６．５％であった。したがって、反応収率は９２．８％であった。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシプロリン１８．００ｇ（０．０６７９ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３２ｇに溶解させ、室温でＮ−メチルモルホリン６．８６ｇ（０．０６７９ｍｏｌ）を加えて混合し、基質溶液を調製した。 塩化ピバロイル８．１８ｇ（０．０６７９ｍｏｌ）とテトラヒドロフラン４３ｇからなる溶液中に、−１０〜−５℃で１時間かけて上記の基質溶液を滴下した。同温度で３０分保温後、得られた混合物に、２Ｍ−ジメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液５７．６８ｇ（０．１３６ｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。同温度で２０時間保温した後、１０℃以下で酢酸エチル２７０ｇ、２０重量％塩化ナトリウム水３６ｇおよび５重量％塩酸を加えてｐＨを３〜４に調整し、分液した。得られた有機層を１０重量％炭酸ナトリウム水１３０ｇおよび２０重量％塩化ナトリウム水３６ｇの順で洗浄し、分液後、得られた有機層を減圧下に濃縮して淡橙色オイルの（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロリンアミド１６．７５ｇ（含量９０．３重量％、純分１５．１３ｇ；収率７６．３％）を得た。
各々の分液後、水層中の含量分析を行ったところ、水層中にロスした目的化合物の合計量は、収率換算で１６．５％であった。したがって、反応収率は９２．８％であった。
実施例１−２
実施例１−１で得た（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロリンアミド１２．００ｇ（含量９０．３重量％、純分１０．８４ｇ、０．０３７１ｍｏｌ）、メタノール１２０ｇおよび５％パラジウム炭素０．２５ｇ（水ウェット、ドライ含量４８．９％）を混合した。３０分間窒素通気した後、水素バルーンを取り付け、水素雰囲気下、２０℃で３時間攪拌した。反応終了後、窒素通気し、反応混合物をセライト濾過した。濾過残渣をメタノール４８ｇで洗浄し、濾液と洗液とを合一した溶液１５７ｇを得た。該溶液を減圧下で濃縮し、結晶を含む濃縮混合物１０ｇを得た。攪拌下、該濃縮混合物とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル２５ｇとを混合し、０℃まで冷却した後、濾過した。ウェットケーキをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、減圧下に乾燥して、白色結晶の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロリンアミド４．８９ｇ（収率８３．４％）を得た。結晶は潮解性がなく、空気中で取扱っても、特に問題は認められなかった。
晶析濾液中の目的化合物の含量分析を行ったところ、濾液へのロスは収率換算で１３．０％であった。したがって、反応収率は９６．４％であった。
実施例１−１で得た（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロリンアミド１２．００ｇ（含量９０．３重量％、純分１０．８４ｇ、０．０３７１ｍｏｌ）、メタノール１２０ｇおよび５％パラジウム炭素０．２５ｇ（水ウェット、ドライ含量４８．９％）を混合した。３０分間窒素通気した後、水素バルーンを取り付け、水素雰囲気下、２０℃で３時間攪拌した。反応終了後、窒素通気し、反応混合物をセライト濾過した。濾過残渣をメタノール４８ｇで洗浄し、濾液と洗液とを合一した溶液１５７ｇを得た。該溶液を減圧下で濃縮し、結晶を含む濃縮混合物１０ｇを得た。攪拌下、該濃縮混合物とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル２５ｇとを混合し、０℃まで冷却した後、濾過した。ウェットケーキをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、減圧下に乾燥して、白色結晶の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロリンアミド４．８９ｇ（収率８３．４％）を得た。結晶は潮解性がなく、空気中で取扱っても、特に問題は認められなかった。
晶析濾液中の目的化合物の含量分析を行ったところ、濾液へのロスは収率換算で１３．０％であった。したがって、反応収率は９６．４％であった。
実施例２−１
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシプロリン６０．００ｇ（０．２２６ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン９９ｇに溶解させて、基質溶液を調製した。
塩化ピバロイル２８．６４ｇ（０．２３８ｍｏｌ）とテトラヒドロフラン１２０ｇからなる溶液に、−１０〜−５℃で２時間かけて基質溶液とＮ−メチルモルホリン２２．８８ｇ（０．２２６ｍｏｌ）を同時並行的に滴下した。同温度で１．３時間保温した後、得られた混合物に、ジメチルアミンガス２１ｇ（０．４６４ｍｏｌ）を２．５時間かけて吹込んだ。同温度で１６時間保温した後、１０℃以下で酢酸エチル３００ｇ、１−ブタノール１８ｇ、水２５ｇおよび３５重量％塩酸を加えてｐＨを１．５〜２．５に調整後、分液した。得られた有機層から１０ｇをサンプリングし、残りの有機層を２０重量％炭酸カリウム水２８１ｇで洗浄分液し、水層をさらに酢酸エチル１２０ｇで抽出分液した。得られた有機層から１０ｇをサンプリングし、残りの有機層を合一し、２０重量％塩化ナトリウム水６０ｇで洗浄し、分液後、得られた有機層から１０ｇをサンプリング後、残りの有機層を減圧下に濃縮して淡橙色オイルの（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロリンアミド（含量７１．３重量％）を得た。該濃縮物から５ｇをサンプリングした後、これにメタノール１０６ｇを加え、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロリンアミドのメタノール溶液１６７．０７ｇ（含量２９．９重量％、純分４９．９６ｇ；収率７５．６％、サンプリング分を補正した後の収率は８４．５％）を得た。
各分液水層の含量分析を行ったところ、水層へロスした量の合計は収率換算で９．６％であった。以上の結果より、反応収率は９４．１％であった。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシプロリン６０．００ｇ（０．２２６ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン９９ｇに溶解させて、基質溶液を調製した。
塩化ピバロイル２８．６４ｇ（０．２３８ｍｏｌ）とテトラヒドロフラン１２０ｇからなる溶液に、−１０〜−５℃で２時間かけて基質溶液とＮ−メチルモルホリン２２．８８ｇ（０．２２６ｍｏｌ）を同時並行的に滴下した。同温度で１．３時間保温した後、得られた混合物に、ジメチルアミンガス２１ｇ（０．４６４ｍｏｌ）を２．５時間かけて吹込んだ。同温度で１６時間保温した後、１０℃以下で酢酸エチル３００ｇ、１−ブタノール１８ｇ、水２５ｇおよび３５重量％塩酸を加えてｐＨを１．５〜２．５に調整後、分液した。得られた有機層から１０ｇをサンプリングし、残りの有機層を２０重量％炭酸カリウム水２８１ｇで洗浄分液し、水層をさらに酢酸エチル１２０ｇで抽出分液した。得られた有機層から１０ｇをサンプリングし、残りの有機層を合一し、２０重量％塩化ナトリウム水６０ｇで洗浄し、分液後、得られた有機層から１０ｇをサンプリング後、残りの有機層を減圧下に濃縮して淡橙色オイルの（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロリンアミド（含量７１．３重量％）を得た。該濃縮物から５ｇをサンプリングした後、これにメタノール１０６ｇを加え、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロリンアミドのメタノール溶液１６７．０７ｇ（含量２９．９重量％、純分４９．９６ｇ；収率７５．６％、サンプリング分を補正した後の収率は８４．５％）を得た。
各分液水層の含量分析を行ったところ、水層へロスした量の合計は収率換算で９．６％であった。以上の結果より、反応収率は９４．１％であった。
実施例２−２
ガラス製オートクレーブ中に実施例２−１で得た（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロリンアミドのメタノール溶液６７．００ｇ（含量２９．９重量％、純分２０．００ｇ、０．０６８４ｍｏｌ）、メタノール３３ｇ、５％パラジウム炭素０．４１ｇ（水ウェット、ドライ含量４８．９％）を仕込んだ。窒素置換（０．３ＭＰａ、３回）した後、水素で加圧した（０．１ＭＰａ）。２１〜２３℃で４．３時間攪拌した後、窒素置換（０．３ＭＰａ、３回）し、反応混合物をセライト濾過した。濾過残渣をメタノール４０ｇで洗浄後、濾液と洗液とを合一し、得られた溶液１０４ｇのうち、１ｇをサンプリングし、残りの溶液を減圧下で濃縮し、結晶を含む濃縮混合物２７ｇを得た。次いで、１−ブタノール４０ｇを加えて４０℃まで昇温して結晶を完溶させた後、濃度調整の目的で減圧下に溶媒３７ｇを留去した。結晶が析出したマス中に、攪拌下、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル４０ｇを加え、０℃まで冷却した後、同温度で濾過した。ウェットケーキをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した後で減圧下に乾燥して、白色結晶の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロリンアミド１０．０１ｇ（含量１００重量％、光学純度１００％ｅ．ｅ．；収率９２．５％、サンプリング分を補正した後の収率は９３．４％）を得た。結晶は潮解性がなく、空気中の取扱いに特に問題は認められなかった。
晶析濾液の含量分析を行ったところ、濾液中へのロスは収率換算で５．６％であった。
以上の結果より、反応収率は９９．０％であった。
ガラス製オートクレーブ中に実施例２−１で得た（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロリンアミドのメタノール溶液６７．００ｇ（含量２９．９重量％、純分２０．００ｇ、０．０６８４ｍｏｌ）、メタノール３３ｇ、５％パラジウム炭素０．４１ｇ（水ウェット、ドライ含量４８．９％）を仕込んだ。窒素置換（０．３ＭＰａ、３回）した後、水素で加圧した（０．１ＭＰａ）。２１〜２３℃で４．３時間攪拌した後、窒素置換（０．３ＭＰａ、３回）し、反応混合物をセライト濾過した。濾過残渣をメタノール４０ｇで洗浄後、濾液と洗液とを合一し、得られた溶液１０４ｇのうち、１ｇをサンプリングし、残りの溶液を減圧下で濃縮し、結晶を含む濃縮混合物２７ｇを得た。次いで、１−ブタノール４０ｇを加えて４０℃まで昇温して結晶を完溶させた後、濃度調整の目的で減圧下に溶媒３７ｇを留去した。結晶が析出したマス中に、攪拌下、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル４０ｇを加え、０℃まで冷却した後、同温度で濾過した。ウェットケーキをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した後で減圧下に乾燥して、白色結晶の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロリンアミド１０．０１ｇ（含量１００重量％、光学純度１００％ｅ．ｅ．；収率９２．５％、サンプリング分を補正した後の収率は９３．４％）を得た。結晶は潮解性がなく、空気中の取扱いに特に問題は認められなかった。
晶析濾液の含量分析を行ったところ、濾液中へのロスは収率換算で５．６％であった。
以上の結果より、反応収率は９９．０％であった。
実施例３−１
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシプロリン３．００ｇ（０．０１３０ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４．５ｇに溶解させ、基質溶液を調製した。
塩化ピバロイル１．５６ｇ（０．０１３０ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン６．０ｇからなる溶液中に、−１０〜−５℃で１時間かけて、上記の基質溶液と、Ｎ−メチルモルホリン１．３１ｇ（０．０１３０ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン２．１ｇからなる溶液を同時並行的に滴下した。同温度で３０分保温後、得られた混合物に、２Ｍ−ジメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液１１．０ｇ（０．０２５９ｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。同温度で３時間保温した後、室温で反応混合物を濾過し、濾過残渣をテトラヒドロフランで洗浄した後、濾液と洗液とを合一し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。得られた濃縮物とジクロロメタン４８ｇとを混合し、得られた混合物に１０重量％塩化ナトリウム水３ｇおよび５重量％塩酸を加えてｐＨを３〜４に調整後、分液した。得られた有機層を１０重量％炭酸ナトリウム水７ｇで２回洗浄し、次いで１０重量％塩化ナトリウム水で洗浄し、分液後、得られた有機層を減圧下に濃縮して、淡橙色固体の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロリンアミド２．３９ｇ（含量９５．５重量％、純分２．２８ｇ；収率６８．１％）を得た。
各分液水層中の含量分析を行ったところ、水層へのロスの合計は、収率換算で１８．９％であった。以上の結果より、反応収率は８７．０％であった。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシプロリン３．００ｇ（０．０１３０ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４．５ｇに溶解させ、基質溶液を調製した。
塩化ピバロイル１．５６ｇ（０．０１３０ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン６．０ｇからなる溶液中に、−１０〜−５℃で１時間かけて、上記の基質溶液と、Ｎ−メチルモルホリン１．３１ｇ（０．０１３０ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン２．１ｇからなる溶液を同時並行的に滴下した。同温度で３０分保温後、得られた混合物に、２Ｍ−ジメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液１１．０ｇ（０．０２５９ｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。同温度で３時間保温した後、室温で反応混合物を濾過し、濾過残渣をテトラヒドロフランで洗浄した後、濾液と洗液とを合一し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。得られた濃縮物とジクロロメタン４８ｇとを混合し、得られた混合物に１０重量％塩化ナトリウム水３ｇおよび５重量％塩酸を加えてｐＨを３〜４に調整後、分液した。得られた有機層を１０重量％炭酸ナトリウム水７ｇで２回洗浄し、次いで１０重量％塩化ナトリウム水で洗浄し、分液後、得られた有機層を減圧下に濃縮して、淡橙色固体の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロリンアミド２．３９ｇ（含量９５．５重量％、純分２．２８ｇ；収率６８．１％）を得た。
各分液水層中の含量分析を行ったところ、水層へのロスの合計は、収率換算で１８．９％であった。以上の結果より、反応収率は８７．０％であった。
実施例３−２
実施例３−１で得た（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロリンアミド２．１７ｇ（含量９５．５重量％、純分２．０７ｇ、０．００８０ｍｏｌ）と２−プロパノール７．８ｇからなる溶液を、塩化水素の２−プロパノール溶液２２．６ｇ（含量１２．５重量％、純分２．８３ｇ、０．０７７６ｍｏｌ）中に、１５〜２１℃で１時間かけて滴下した。同温度で２５時間、次に室温で４１時間攪拌したところ、白色固体が析出した。得られた混合物を０℃まで冷却し、同温度で窒素により加圧濾過した。ウェットケーキを酢酸エチルで２回洗浄し、窒素を通気することにより乾燥して、白色粉末状固体の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロリンアミド塩酸塩１．２７ｇ（収率８１．６％）を得た。該固体は潮解性があり、空気中で５分程度放置すると液状になった。
晶析濾液の含量分析を行ったところ、濾液中へのロスは収率換算で９．９％であった。
また、晶析時におけるスケーリングによる結晶のロスは、収率換算で８．６％であった。
以上の結果より、反応収率は１００％であった。
実施例３−１で得た（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロリンアミド２．１７ｇ（含量９５．５重量％、純分２．０７ｇ、０．００８０ｍｏｌ）と２−プロパノール７．８ｇからなる溶液を、塩化水素の２−プロパノール溶液２２．６ｇ（含量１２．５重量％、純分２．８３ｇ、０．０７７６ｍｏｌ）中に、１５〜２１℃で１時間かけて滴下した。同温度で２５時間、次に室温で４１時間攪拌したところ、白色固体が析出した。得られた混合物を０℃まで冷却し、同温度で窒素により加圧濾過した。ウェットケーキを酢酸エチルで２回洗浄し、窒素を通気することにより乾燥して、白色粉末状固体の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロリンアミド塩酸塩１．２７ｇ（収率８１．６％）を得た。該固体は潮解性があり、空気中で５分程度放置すると液状になった。
晶析濾液の含量分析を行ったところ、濾液中へのロスは収率換算で９．９％であった。
また、晶析時におけるスケーリングによる結晶のロスは、収率換算で８．６％であった。
以上の結果より、反応収率は１００％であった。
Claims (15)
- ３級アミンの存在下、式（１）
（式中、Ｑはアミノ保護基を表す。）
で示されるヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸化合物と式（２）
（式中、Ｒ１は炭素数１〜１５のアルキル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）
で示される酸ハライドとを反応させ、得られる化合物と式（３）
（式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ同一または相異なって炭素数１〜６のアルキル基または炭素数７〜１３のアラルキル基を表すか、あるいはＲ２とＲ３とが一緒になって炭素数２〜１０のアルキレン基を表す。）
で示される２級アミンとを反応させる式（４）
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＱはそれぞれ上記と同一の意味を表す。）
で示されるヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド化合物の製法。 - Ｑで示されるアミノ保護基が置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基である請求項１に記載のヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド化合物の製法。
- 式（４）で示されるヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド化合物を脱保護反応に付して式（５）
（式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ上記と同一の意味を表す。）
で示されるヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド化合物を得る工程を含む請求項１に記載のヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド化合物の製法。 - Ｑで示されるアミノ保護基が置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基であり、脱保護反応が還元剤を用いる反応である請求項３に記載のヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド化合物の製法。
- 還元剤が水素分子である請求項４に記載のヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド化合物の製法。
- 脱保護反応を金属触媒の存在下に実施する請求項５に記載のヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド化合物の製法。
- 金属触媒がパラジウム炭素である請求項６に記載のヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド化合物の製法。
- Ｑで示されるアミノ保護基がベンジルオキシカルボニル基である請求項４〜７のいずれかに記載のヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド化合物の製法。
- 脱保護反応をアルコール溶媒の存在下に実施する請求項５〜８のいずれかに記載のヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド化合物の製法。
- 式（５）で示されるヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド化合物を晶析処理する工程を含む請求項３〜９のいずれかに記載のヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド化合物の製法。
- アルコール溶媒およびエーテル溶媒の存在下に晶析処理を実施する請求項１０に記載のヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド化合物の製法。
- 式（３）で示される２級アミンがジメチルアミンである請求項１〜１１のいずれかに記載のヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド化合物の製法。
- Ｒ１が炭素数４〜１５の３級アルキル基である請求項１〜１２のいずれかに記載のヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド化合物の製法。
- 式（２）で示される酸ハライドが塩化ピバロイルである請求項１〜１３のいずれかに記載のヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド化合物の製法。
- 式（１）、式（４）および式（５）におけるピロリジン環上の炭素原子に結合する水酸基の置換位置が４位である請求項１〜１４のいずれかに記載のヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド化合物の製法。
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