WO2011097958A1 - 含有氨基磺酰基氮杂环丁烷基的口服碳青霉烯化合物 - Google Patents

含有氨基磺酰基氮杂环丁烷基的口服碳青霉烯化合物 Download PDF

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WO2011097958A1
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unsubstituted
alkyl
oxo
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PCT/CN2011/000214
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French (fr)
Inventor
黄振华
孙亮
Original Assignee
山东轩竹医药科技有限公司
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention relates to an oral carbapenem compound containing an aminosulfonylazetidinyl group, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, a process for preparing these compounds, and a pharmaceutical composition containing these compounds , the use of these compounds in the manufacture of a medicament for the treatment and/or prevention of infectious diseases, and the use of these compounds for the treatment and/or prevention of infectious diseases.
  • Carbapenem antibiotics have attracted much attention due to their broad spectrum of antibacterial activity, strong antibacterial activity and stability of ⁇ -lactamase.
  • Carbapenem antibiotics that have been used clinically include imipenem, panipenem, meropenem, ertapenem, biapenem, doripenem, and tibepine.
  • WO2009/018723 discloses a compound as described below, abbreviated as a compound ⁇ , which has a broad antibacterial spectrum and high antibacterial activity, and has very strong antibacterial activity against Gram-positive and negative bacteria, and half.
  • the present inventors have (4R,5 6S)-3-(l-aminosulfonyl nitrogen ring:.-3-yl-3-ylthio)-6-[(R)-l-hydroxyethyl]-4-methyl
  • esters of -7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid ie, Compound A
  • the absorption in the gastrointestinal tract is good, and it is converted into the active substance compound A in the body, and the compound A has a good anti-Gram-positive and negative-bacterial activity.
  • R 1 is selected from! 3 ⁇ 4, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 alkylamino, bis(C 1-6 alkyl)amine, hydroxy, hydroxyalkyl, amino, amino d_ 6 alkyl, d- 6 alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, d. 6 alkyloxycarbonyl, aminosulfonyl, aminodecanoyl, C1-6 alkylaminodecanoyl, C!
  • -6 alkylamine a sulfamoyl group, a C 3-8 cycloalkyl group, an aryl group or a heterocyclic group which is unsubstituted or substituted by 1 to 3 W, and W is selected from the group consisting of a flavonoid, a nitro group, a hydroxyl group, an amino group, and a C 1-6 alkyl group.
  • W is selected from the group consisting of a flavonoid, a nitro group, a hydroxyl group, an amino group, and a C 1-6 alkyl group.
  • d_ 6 alkoxy a sulfamoyl group, a C 3-8 cycloalkyl group, an aryl group or a heterocyclic group which is unsubstituted or substituted by 1 to 3 W, and W is selected from the group consisting of a flavonoid, a nitro group, a hydroxyl group, an amino group, and a C 1-6
  • n stands for 0 or 1
  • R 2 represents hydrogen or . 6 alkyl, .
  • R 3 stands for
  • R 4 is as defined for R 1
  • ⁇ is unsubstituted or substituted by a phenol, a C 1-6 alkyl group, a d 6 alkoxy group C 3-8 cycloalkyl, iii aryl or heterocyclic group unsubstituted or substituted by 1-3 W, W is as defined above; (3) an aryl or heterocyclic group which is unsubstituted or substituted by 1-3 W, and W is as defined above.
  • R 1 is selected from! 3 ⁇ 4 , d. 4 alkoxy, d. 4 alkylamino, bis(d. 4 alkyl)amine, d. 4 alkylcarbonyl, C M alkylcarbonyloxy, CM alkyloxycarbonyl, aminosulfonyl, carbamoyl, d_ 4 Yue alkylamino group, d.
  • 4-alkyl aminosulfonyl unsubstituted or substituted with 1-3 substituents phenyl, unsubstituted or substituted with from 1 to 3 a substituted 5-6 membered monoheterocyclic group or a 9-10 membered fused heterocyclic group selected from the group consisting of: a cycline, a nitro group, a hydroxyl group, an amino group, a CM alkyl group or a d.4 alkoxy group; n stands for 0 or 1,
  • R 2 represents hydrogen or an alkyl group
  • R 3 stands for
  • R 4 is selected from halogen, C M alkoxy, C alkylamino, di (CM alkyl) amino, C 5. 7 cycloalkyl, unsubstituted or substituted with from 1 to 3 W 2 or phenyl unsubstituted or substituted with 1 to 3 W 2 5-6 membered monocyclic heterocyclyl group, W 2 is selected from! 3 ⁇ 4 , nitro, d. 4 alkyl or CM alkoxy,
  • R 1 is selected from! 3 ⁇ 4, ( ⁇ alkoxy, unsubstituted or substituted 1-3 phenyl, unsubstituted or 1-3 substituted 5-6 membered monoheterocyclic group or 9-10 membered fused a ring group, Wi is selected from the group consisting of: 3 ⁇ 4 , nitro, hydroxy, amino, d- 4 alkyl or d. 4 alkoxy; n stands for 0 or 1,
  • R 2 represents hydrogen or CM alkyl
  • R 3 stands for
  • i is unsubstituted or substituted with 1 to 3 R 4 d.
  • 4-alkyl, R 4 is selected from 13 ⁇ 4 element, the CM alkoxy, C 5. 6 cycloalkyl, phenyl or pyridyl,
  • R 1 is selected from the group consisting of phenyl, 4-nonylphenyl, 2,4,6-trimethylphenyl, 4-decyloxyphenyl, 4-bromophenyl, 2-nitrophenyl, 4-nitro Phenyl, 5-mercapto-1,3-dioxol-2-one, 5-ethyl-1,3-dicyclopenten-2-one or 3-oxo-1,3 - dihydroisobenzofuran-1-yl;
  • n 0 or 1
  • R 2 represents hydrogen or a thiol group
  • R 3 represents methyl, isopropyl, tert-butyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 1-decylcyclohexyl, 4-decylcyclohexyl, 4-decyloxycyclohexyl, cyclohexyldecyl, 4 -nonylphenyl, 4-fluoro Phenyl or 4-chlorophenyl;
  • R 1 is selected from 5-methyl-1,3-dioxol-2-one, 5-ethyl-1,3-dioxol-2-one or 3-oxo-1 , 3-dihydroisobenzofuran-1-yl; n stands for 0 or 1,
  • R 2 represents hydrogen or methyl
  • R 3 represents decyl, isopropyl, tert-butyl, cyclohexyl, 1-decylcyclohexyl, 4-methylcyclohexyl, 4-methoxycyclohexyl, cyclohexyldecyl, 4-nonylphenyl Or 4-chlorophenyl.
  • R 1 is selected from 5-mercapto-1,3-dioxol-2-one
  • n stands for 0 or 1
  • R 2 represents hydrogen or a thiol group
  • R 3 represents isopropyl, tert-butyl, cyclohexyl, 1-decylcyclohexyl or cyclohexylmethyl.
  • R represents
  • (1) is substituted with 1-3 R 1 s d. 6 alkyl, unsubstituted or substituted with 1-3 R 1 s is C ⁇ 6 alkenyl group, or a substituted or unsubstituted 1-3 substituents R 1 s C 2-6 block, but the C 2-6 alkenyl group is not an allyl group,
  • R 1 is selected element, (2-6 alkoxy, C 2. 6 alkylthio group, C 1-6 alkylamino, di (CM alkyl Amino, hydroxy, hydroxy d. 6 alkyl, amino, amino d- 6 alkyl, d. 6 alkylcarbonyl, alkyloxycarbonyl, aminosulfonyl, aminodecanoyl, d.
  • W 3 is phenyl, unsubstituted or substituted with 1 to 3 heterocyclic group W 3, W 3 is selected from Halogen, hydroxy, amino, alkyl or 6 alkoxy; but when W 3 is a fluorenyl group, the heterocyclic group is not a 1,3-dioxol-2-one group,
  • n 0 or 1
  • R 2 represents hydrogen or a C 6 alkyl group
  • R 3 stands for
  • R 4 is selected from! 3 ⁇ 4, d. 6 alkoxy, C 6 alkylthio, C 6 alkylamino, bis(d. 6 alkyl)amine, hydroxy, hydroxy d 6 alkyl, amino, amino d. 6 alkane Base, d. 6 alkylcarbonyl, d.
  • R 3 does not represent a cyclohexyl group, a cyclopentyl group, when R 2 represents hydrogen, n When represented by 0, R 3 does not represent a cyclohexyl group or a 4-methylcyclohexyl group. When R 2 represents a fluorenyl group and n represents 0, R 3 does not represent a 1-methylcyclohexyl group.
  • Iii an aryl or heterocyclic group which is unsubstituted or substituted by 1-3 W, W is as defined above;
  • R 1 is selected from! 3 ⁇ 4 , C 2 . 4 alkoxy, C M alkylamino, bis(C M alkyl)amine, Ci 4 alkylcarbonyl, d.4 alkyloxycarbonyl, aminosulfonyl, aminodecanoyl , d_ 4 alkylamino group
  • Formyl, C M alkyl aminosulfonyl, 4 is phenyl substituted with 1-3 W, unsubstituted or substituted with 1 to 3 W 4 5-6 membered monocyclic or 9-10 membered heterocyclyl a fused heterocyclic group
  • W 4 is selected from halogen, hydroxy, amino, CM alkyl or (: alkoxy; when W 4 is fluorenyl, the 5-6 membered monoheterocyclic group is not 1,3 -dioxol-2-one,
  • n 0 or 1
  • R 2 represents hydrogen or C M alkyl
  • R 3 stands for
  • R 4 is selected from the group consisting of a facet, a C M alkoxy group, a CM alkylamino group, a di(Cw alkyl)amino group, C 5 _ a 7- cycloalkyl group, a phenyl group which is unsubstituted or substituted with 1-3 W 5 or a 5-6 membered monoheterocyclic group, and W 5 is selected from halogen, C M alkyl or C M alkoxy, wherein n is 1, R 2 is hydrogen or methyl, R 3 is not ethyl, isopropyl, ⁇ unsubstituted or
  • Cycloalkyl when R 2 represents a methyl group, and n represents 0 or 1, R 3 does not represent a cyclohexyl group or a cyclopentyl group.
  • R 2 represents hydrogen and n represents 0, R 3 does not represent a cyclohexyl group or 4 -Methylcyclohexyl, when R 2 represents a fluorenyl group, and n represents 0, R 3 does not represent a 1-methylcyclohexyl group,
  • Iii unsubstituted or substituted by 1-3 phenyl or 5-6 membered monoheterocyclyl, W, as defined above, selected from the group consisting of a steroid, a nitro group, a hydroxy group, an amino group, a C 4 alkyl group or a CM alkoxy group ;
  • R 1 is selected from! 3 ⁇ 4 Su, C 2 _ 4 alkoxy, 4-phenyl substituted with 1-3 W, unsubstituted or substituted with 1 to 3 W 4 5-6 membered monocyclic or 9-10 membered fused heterocyclyl a heterocyclic group, W 4 is selected from halogen, hydroxy, amino, CM alkyl or ( ⁇ 4 alkoxy; when W 4 is methyl, the 5-6 membered monoheterocyclic group is not 1,3-di Oxacyclo-2-one, ( 2 ) , n stands for 0 or 1,
  • R 2 represents hydrogen or CM alkyl
  • R 3 stands for
  • R 4 is selected from halogen, CM alkoxy, C 5-6 cycloalkyl, phenyl or pyridyl, wherein n is 1
  • R 2 is hydrogen or fluorenyl
  • R 3 is not ethyl or isopropyl.
  • Iii a phenyl group which is unsubstituted or substituted by 1-3 W, Wi is as defined above;
  • R 1 is selected from the group consisting of 4-methylphenyl, 2,4,6-trimethylphenyl, 4-decyloxyphenyl, 4-bromophenyl, 5-ethyl-1,3-dioxole Penten-2-one or 3-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl, n stands for 0 or 1,
  • R 2 represents hydrogen or CM alkyl
  • R 3 represents decyl, isopropyl, tert-butyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 1-methylcyclohexyl, 4-methylcyclohexyl, 4-methoxycyclohexyl, cyclohexylmethyl, 4- Methylphenyl, 4-fluorophenyl or 4-chlorophenyl,
  • R 2 is hydrogen or fluorenyl
  • R 3 is not isopropyl
  • R 2 represents a methyl group, and n represents 0 or 1
  • R 3 does not represent a cyclohexyl group or a cyclopentyl group
  • R 2 represents hydrogen, n generation
  • R 3 does not represent a cyclohexyl group or a 4-methylcyclohexyl group
  • R 2 represents a fluorenyl group
  • n represents 0, R 3 does not represent a 1 -fluorenylcyclohexyl group
  • R 1 is selected from 5-ethyl-1,3-dioxol-2-one or 3-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl.
  • n 0 or 1
  • R 2 represents hydrogen or methyl
  • R 3 represents decyl, isopropyl, tert-butyl, cyclohexyl, 1-decylcyclohexyl, 4-methylcyclohexyl, 4-decyloxycyclohexyl, cyclohexyldecyl, 4-methylphenyl Or 4-chlorophenyl,
  • R 2 is hydrogen or methyl
  • R 3 is not isopropyl
  • R 2 represents a methyl group
  • n represents 0 or 1
  • R 3 does not represent a cyclohexyl group
  • R 2 represents hydrogen
  • R 3 does not represent a cyclohexyl group or a 4-methylcyclohexyl group
  • R 2 represents a methyl group
  • n represents 0, R 3 does not represent a 1-nonylcyclohexyl group
  • Table 1 is a preferred compound of the present invention.
  • halogen atom as used in the present invention includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • 6 alkylamino group the di(( 1-6 1-6 alkane) of the present invention Amino group, hydroxy C 6 alkyl group, amino C 6 alkyl group, ( ⁇ 6 alkylcarbonyl group, ( ⁇ 6 alkylcarbonyloxy group, C 1 -6 alkyloxycarbonyl group, C 1-6 alkylamine)
  • the "C 1-6 alkyl group" in the fluorenyl group and the 6 alkylamino sulfonyl group means a straight or branched alkyl group derived by removing a hydrogen atom from a saturated hydrocarbon having 1 to 6 carbon atoms, such as hydrazine.
  • Base ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1- Ethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-decylpentyl, 1-decylpentyl, 3,3-didecylbutyl, 2 , 2-dimercaptobutyl, 1,1-didecylbutyl, 1,2-didecylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-didecylbutyl, 2 -ethylbutyl, 1-methyl-2-methylpropyl, etc.
  • C ⁇ 6 alkyl means a specific example of 2 to 6 carbon atoms in the above examples.
  • C M alkyl specific examples containing 1 ⁇ 4 carbon atoms refers to the above examples.
  • C 2. 4 alkyl refers to a specific example containing from 2 to 4 carbon atoms in the above examples
  • the "C ⁇ cycloalkyl group” as used in the present invention means a cyclopropyl group, a cyclobutane group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group or the like.
  • the "C 5 _ 7 cycloalkyl group” as used in the present invention means a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group or the like.
  • the "C 5 -6 cycloalkyl group” as used in the present invention means a cyclopentyl group, a cyclohexyl group or the like.
  • the "Cw-alkenyl group” as used in the present invention means a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms and a cycloalkenyl group having 3 to 6 carbon atoms.
  • Specific examples of the "C 2 . 6 alkenyl group” include, but are not limited to, vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 1-pentenyl, 2- Pentenyl, 3-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl and the like.
  • the "Cw alkynyl group” as used in the present invention means a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms and a cycloalkynyl group having 3 to 6 carbon atoms.
  • Specific examples of the ". C 2 6 alkynyl group” include, but are not limited to: ethynyl, propynyl, 2-butynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 2-hexynyl, 3- An alkynyl group, a cyclopropynyl group, a cyclobutynyl group, a cyclopentynyl group, a cyclohexynyl group or the like.
  • aryl group as used in the present invention means an aromatic ring having 6 to 14 carbon atoms, preferably 6 to 10 carbon atoms, such as a phenyl group or a substituted phenyl group (e.g., benzyl group, phenethyl group). And a thick aromatic ring (such as naphthyl) and the like.
  • heterocyclic group as used in the present invention includes "3-8 membered monoheterocyclic ring” and "8-14 membered fused heterocyclic ring”.
  • 3-8 membered monoheterocycle includes: aziridine, 2H-aziridine, diaziridine, 3/-diazacyclopropene, azetidine, 1,2-diazepine Heterocyclobutane, azetidin, 1,2-diazacyclobutene, pyrrole, dihydropyrrole, pyrrolidine, imidazole, 4,5-dihydroimidazole, imidazolidine, pyrazole, 4, 5-dihydropyrazole, pyrazolidine, 1 , 2,3-triazole, 1 , 2,4-triazole, Tetrazole, pyridine, 2-pyridone, 4-pyridone, piperidine, indole, hydrazine, pyrimidine, pyrazine, piperazine, 1,2,3-triazine, 1,2,4-triazine, 1, 3,5-triazine, 1,2,4,5-tetrazine, a
  • the "8-14 membered fused heterocyclic ring" of the present invention includes: hydrazine, isoindole, carbazole, benzimidazole, carbazole, benzotrisin, tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridine , quinoline, iso-p-quinoline, 2- phenone, 4-quinolinone, 1-isoquinolinone, acridine, phenanthridine, porphyrin, pyridazine, quinazoline, 3,4-dihydroquine Oxazoline, quinoxaline, 1,2-dihydroquinoxaline, 1,8-naphthyridine, 1,7-naphthyridine, 1,6-naphthyridine, 1,5-naphthyridine, 2,7-naphthalene Pyridine, 2,6-naphthyridine, anthracene, pteridine, phenazine, benzo
  • the "9- to 10-membered fused heterocyclic group” as used in the present invention means a specific example of the above-mentioned 9 to 10 ring-forming atoms.
  • the "9 to: 10 membered fused heterocyclic group having 1 to 3 oxygen atoms” as used in the present invention means a specific example having 9 to 10 ring-forming atoms containing 1 to 3 oxygen atoms.
  • the above compounds of the present invention may be carried out by the methods described in the following schemes and/or common techniques in the art.
  • R is as defined above.
  • the raw material 1 R-C1 is usually used in an amount of 3-1 mol, preferably 1 mol, per mol of the compound A.
  • a phase transfer catalyst such as, but not limited to, benzyltriethylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium chloride, and particularly preferably: benzyltriethyl can be used.
  • Ammonium chloride benzyltriethylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium chloride, and particularly preferably: benzyltriethyl
  • Ammonium chloride is benzyltriethylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium chloride, and particularly preferably: benzyltriethyl.
  • the organic solvent used in the above method is preferably a polar aprotic solvent, including but not limited to, for example, a ruthenium, fluorenyl-dihydrazinamide solution, dimercaptosulfoxide (DMSO) or the like.
  • a polar aprotic solvent including but not limited to, for example, a ruthenium, fluorenyl-dihydrazinamide solution, dimercaptosulfoxide (DMSO) or the like.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to the boiling point of the solvent used for the reaction, and is preferably from 30 to 45 °C.
  • the reaction time is usually preferably 4 to 8 hours.
  • the above reaction be carried out under basic conditions, and examples of the base include organic amines such as triethylamine and diisopropylethylamine.
  • the base is usually 10 to 2 moles, preferably 5 to 2 moles, particularly preferably 2 moles, per mole of the compound A.
  • Diisopropylethylamine is added dropwise to the compound A, benzyltriethylammonium chloride, and the ruthenium, ruthenium-difluorenyl hydrazine of the starting material 1 R-C1.
  • the amide solution after stirring at 30-45 for 4-8 hours, it is purified by preparative liquid phase separation and freeze-dried to obtain a compound of the formula (I).
  • Stepoisomers of any of the above compounds of the invention include all epimeric, diastereomeric and tautomeric forms. When a key is represented by a wedge, this indicates that the key will come out of the paper in three dimensions, and when a key is shaded, this indicates that the key will return to the paper in three dimensions.
  • the compound of formula (I) has many stereocenters, including at the 4-position, at the 5-position, at the 6-position, and the like.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the formula (I) of the present invention is prepared by reacting a compound of the formula (I) with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid.
  • Such salts include, but are not limited to, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, sulfonate, phosphate, phosphonate, acetate, citrate, malate, salicylic acid Salt and so on.
  • the compounds of the present invention, their stereoisomers or their pharmaceutically acceptable salts may be in the form of a solvate.
  • the solvent compound is a hydrate
  • the hydration can be carried out during the preparation process or can be gradually carried out by utilizing the hygroscopicity of the original anhydrous product.
  • the present invention also encompasses the use of any of the above compounds, stereoisomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof, in a clinically or pharmaceutically acceptable oral formulation prepared by methods known in the art.
  • Conventional solid preparations such as tablets, capsules, pills, granules and the like; or oral liquid preparations such as oral solutions, oral suspensions, syrups and the like.
  • the pharmaceutically acceptable carrier and diluent which may be contained in the pharmaceutical preparation of the present invention are, for example, excipients (for example, fillers, binders, disintegrators, lubricants, flavoring agents, coloring agents, etc.); water (for example, distilled water, etc.) ), physiological saline, alcohol (such as ethanol), glycerin, polyol, aqueous glucose solution, mannitol, vegetable oil, etc.; additives (such as stabilizers, emulsifiers, dispersants, sweeteners, etc.).
  • excipients for example, fillers, binders, disintegrators, lubricants, flavoring agents, coloring agents, etc.
  • water for example, distilled water, etc.
  • alcohol such as ethanol
  • glycerin polyol
  • aqueous glucose solution mannitol
  • vegetable oil etc.
  • additives such as stabilizers, emulsifiers, dispersants, sweeteners, etc.
  • Commonly used fillers include starch, powdered sugar, calcium phosphate, calcium sulfate dihydrate, dextrin, microcrystalline cellulose, lactose, pregelatinized starch, mannitol, etc.; commonly used binders include sodium carboxymethyl cellulose, PVP - K30, hydroxypropyl cellulose, starch syrup, decyl cellulose, ethyl cellulose, hypromellose, gelatinized starch, etc.; commonly used disintegrants include dry starch, crospovidone, cross-linked carbamazepine Base cellulose sodium, sodium carboxymethyl starch, low-substituted hydroxypropyl cellulose, etc.; commonly used lubricants include magnesium stearate, talc, sodium lauryl sulfate, micronized silica gel, and the like.
  • Each unit of the preparation contains a physiologically effective amount of the compound of the formula (I) or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, 0.01 g to 10 g, which may be 0.01 g, 0.05 g > 0.1 g, 0.125 g, 0.2 g, 0.25 g, 0.3 g, 0.4 g, 0.5 g, 0.6 g, 0.75 g, lg, 1.25 g, 1.5 g, 1.75 g, 2 g, 2.5 g, 3 g, 4 g, 5 g, 10 g, etc.
  • the invention also provides the use of a compound of the invention in the manufacture of a medicament for the treatment and/or prevention of an infectious disease.
  • the compound of the present invention is orally absorbed and converted into the active substance compound A.
  • Compound A has good antibacterial activity against Gram-positive bacteria and negative bacteria, and can be used for treating and/or preventing various diseases caused by pathogenic microorganisms, such as respiratory tract infections. And urinary tract infections.
  • the compound of the formula (I) of the present invention has a very high bioavailability when administered orally. Degree, quickly absorbed in the human body, converted into the active substance compound A, exerting strong antibacterial activity.
  • the compound of the formula (I) of the present invention is a prodrug of the compound A, and is prepared into an oral preparation, and has great application value in clinical application.
  • the compound of the present invention has a long half life and a long-lasting antibacterial action.
  • the compound of the formula (I) of the present invention is not required to be administered in combination with a DHP-1 (kidney dehydropeptidase-I) inhibitor, and can be administered alone.
  • DHP-1 kidney dehydropeptidase-I
  • the compound of the present invention is safe.
  • Test animals Male SD rats 6-8 weeks old (purchased from Shanghai Slack Laboratory Animals Co., Ltd.), 3 / compound, weighing 220-250 g.
  • Test compound The compound A prepared in the examples of the present invention and the partial compounds 1 to 6 of the present invention were dissolved in a suitable solvent (90% physiological saline + 5% DMSO + 5% Tween 80).
  • Compound A and Tipipine intravenously (IV) at a dose of 5 mg/kg, a dose of 2 mL/kg (sample concentration of 2.5 mg/ml);
  • Compounds 1 to 6 and Timby Perampamine was administered intragastrically (PO) at a dose of 10 mg/kg and a dose of 10 mL/kg (sample concentration 1 mg/ml).
  • Plasma samples were analyzed for Compound A and tibepine: 20 ⁇ l of plasma was added, ⁇ ⁇ internal standard solution (Tolbutamide, 2 ng/mL MeOH solution), vortexed at 1500 rpm for 2 minutes, and then centrifuged at 12,000 rpm for 5 minutes. The supernatant was taken and analyzed using LC-MS/MS (API4000, Aplplied Biosystems).
  • Compounds 1 ⁇ 6 Take 50 ⁇ of plasma, add 120 ⁇ internal standard solution (Tolbutamide, 5 ng/mL MeOH solution), vortex at 1500 rpm for 2 minutes, then centrifuge at 14,000 rpm for 5 minutes. ⁇
  • Vss (L/kg) 0.363 0.163
  • Vss represents the apparent volume of distribution
  • T 1/2 represents half life
  • AUC last represents the area under the curve of the drug.
  • AUCINF represents the area under the curve of medicine 0 ⁇ ⁇
  • MRT INF stands for average dwell time
  • Tmax represents the peak time of blood medicine
  • the compound of the present invention is orally absorbed by the gastrointestinal tract and is completely hydrolyzed by the esterase to the active compound A.
  • Test sample Compound A (home-made), the preparation method is shown in Example 1.
  • Compound A has activity against Gram-positive bacteria and negative bacteria, as follows:
  • MSSE Staphylococcus epidermidis
  • MRSA Staphylococcus aureus
  • MRSE Staphylococcus epidermidis
  • PSSP Streptococcus pneumoniae
  • the compounds of the present invention are useful for oral administration and are important for the treatment and/or prevention of infectious diseases.
  • step 6 The product obtained in the step 6 (23.1 g, 0.1 mol) was dissolved in diethyl ether (200 mL), and hydrochloric acid was passed, and stirred vigorously at room temperature for about 2 h, and a white solid was precipitated. It was evaporated to dryness and washed twice with diethyl ether toield (15.2 g, yield: 91%).
  • Step 1 The product obtained in Step 1 (2.94 g, 10 mmol) in dichloromethane (30 mL) was slowly added dropwise to the product obtained in Step 7 (1.67 g, 10 mmol) and triethylamine (2.0 g, 20 mmol).
  • decane 50 mL
  • the temperature was controlled at 0 to -5 ° C and stirred for 3 hours.
  • the reaction mixture was washed with water and a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous sodium sulfate. 3.54 g, Yield: 91%) of a yellow oil.
  • Step 10 (4R,5S,6S)-3-(l-p-Nitrobenzyloxycarbonylaminosulfonylazetidin-3-ylthio)-6-[(R)-l-hydroxyethyl Of 4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester
  • Step 1 is the same as the preparation method 1 step 1.
  • Step 9 (47?,5&6 -3-(1-p-Nitrobenzyloxycarbonylaminosulfonylazetidin-3-ylthio)-6-[(R)-l-hydroxyethyl]_4 -Preparation of p-nitrobenzyl-7-oxo-1 -azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid
  • the preparation method is referred to the step 10 in the production method 1.
  • the preparation method is referred to the step 1 1 in the production method 1.
  • Diisopropylethylamine (129 mg, 1.1 mmol) was added dropwise to Compound A (0.19 g, 0.50 mmol), benzyltriethylammonium chloride (0.23 mg, 1.0 mmol) and pivaloyl chloride (0.15 g) , 1.0 mmol) in a solution of hydrazine, hydrazine-dimercaptocarboxamide (10 mL), stirred at 45 ° C for 4 hours Thereafter, it was purified by preparative liquid phase, and lyophilized to give the product (35 mg, yield: 14.3%).
  • Diisopropylethylamine (0.17 g, 1.3 mmol) was added dropwise to Compound A (0.25 g, 0.65 mmol), benzyltriethylammonium chloride (0.36 g, 1.3 mmol), 1-chloroethylisopropyl Carbonate (0.22 g, 1.3 mmol) in hydrazine, hydrazine-dimercaptocarboxamide (10 mL), the reaction was stirred at 45 ° C for 4 hours, then the liquid phase was separated and purified, and lyophilized to give the product ( 0.10 g, yield: 31%).
  • Diisopropylethylamine (0.21 g, 1.64 mmol) was added dropwise to Compound A (0.31 g, 0.82 mmol), benzyltriethylammonium chloride (0.37 g, 1.64 mmol), 4-chloroindolyl- 5-mercapto-1,3-dioxol-2-one (0.24 g, 1.64 mmol) in N,N-dimethylformamide (10 mL), stirring at 45 °C 4 After the hour, the preparation liquid phase is separated and purified, freeze-dried, The product was obtained (62.3 mg, yield: 15.5%).
  • Compound 1 250 g Sucrose powder 300 g Lactose 350 g Malic acid 85 g Microcrystalline cellulose 15 g Saccharin sodium 2-5 g
  • Carboxyammonium starch 2.0 g
  • Preparation process Compound 1 or Compound 2 is pulverized through 100 mesh, and the other excipients are passed through a 100 mesh sieve, and ready for use; the prescription compound 1 or compound 2, pregelatinized starch, low substituted hydroxypropyl cellulose, micro The crystalline cellulose is uniformly mixed, and the appropriate amount of 2% HPMC aqueous solution is added, and the mixture is stirred to form a suitable soft material; the granules are passed through 20 mesh; the granules are dried at 60 ° C; the dried granules are added with magnesium stearate. , micro-powder silica gel and sodium carboxy sulphate starch, through 18 mesh sieve granules, mixed and hooked; sampling, semi-finished product test; tablet weight-pressed according to the test; finished product inspection, packaging and storage.

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Description

含有氨基磺酰基氮杂环丁烷基的口服碳青霉烯化 ^^物 技术领域
本发明涉及含有氨基磺酰基氮杂环丁烷基的口服碳青霉烯化合 物、 其立体异构体、 或它们的可药用盐或溶剂化物， 这些化合物的制 备方法， 含有这些化合物的药物组合物， 这些化合物在用于制备治疗 和 /或预防感染性疾病的药物中的用途， 以及使用这些化合物治疗和 / 或预防感染性疾病的方法。
背景技术
碳青霉婦类抗生素因其抗菌谱广、 抗菌活性强并对 β-内酰胺酶稳 定而备受关注。 已应用于临床的碳青霉烯类抗生素包括亚胺培南、 帕 尼培南、 美罗培南、 厄他培南、 比阿培南、 多尼培南以及替比培南酯。
WO2009/018723 中公开了如下所述的化合物， 简称化合物 Α, 此化合 物抗菌谱广、 抗菌活性高， 对于革兰氏阳性菌和阴性菌均具有非常强 的抗菌活性， 且半
Figure imgf000003_0001
I 由于碳青霉烯类化合物一般在胃肠道中不稳定， 吸收性差， 目前 上市的碳青霉烯类抗生素大多用于注射给药。 替比培南酯是目前唯一 一个上市的口服碳青霉烯类抗生素， 它是一种酯型前药， 于 2009年 6 月在日本上市， 可用于小儿肺炎、 中耳炎及副鼻腔炎的治疗。 与注射 剂相比， 口服制剂的临床使用更加方便、 广泛。 因此， 急需研发具有 抗菌谱广、 抗菌活性高和良好药代动力学特征的口服碳青霉烯类抗生 素来扩大临床应用。 发明内容
本发明人对（4R,5 6S)-3-(l-氨基磺酰基氮^环.. 烷 -3-基硫 基) -6-[(R)-l-羟乙基] -4-甲基 -7-氧代 -1-氮杂双环 [3.2.0]庚 -2-烯 -2-羧酸 (即化合物 A)的多种酯进行了研究， 发现化合物 A的酯口服给药后， 在胃肠道内的吸收良好， 在体内转化为活性物质化合物 A， 并且化合 物 A具有很好的抗革兰氏阳性和阴性菌活性。
本发明提供如下技术方案：
通式 （ I ) 所示的化合物、 及其立体异构体和它们的可药用盐及 溶剂化物：
Figure imgf000004_0001
其中， R代表
( 1 ) 未被取代或被 1-3个 R1取代的 C1-6烷基、 C2-6烯基或 C2-6炔 基，
R1选自！ ¾素、 C1-6烷氧基、 C1-6烷硫基、 C1-6烷基胺基、 二 (C1-6烷 基)胺基、 羟基、 羟基 烷基、 氨基、 氨基 d_6烷基、 d_6烷基羰基、 烷基羰氧基、 d.6烷基氧羰基、 氨基磺酰基、 氨基曱酰基、 C1-6烷 基胺基曱酰基、 C!_6烷基胺基磺酰基、 C3-8环烷基、 未被取代或被 1-3 个 W取代的芳基或杂环基， W选自面素、 硝基、 羟基、 氨基、 C1-6烷 基或 d_6烷氧基；
(2) ， n代表 0或 1，
R2代表氢或 .6烷基， .
R3代表
i 未被取代或被 1-3个 R4取代的 C1-6烷基， R4如 R1所定义， ϋ 未被取代或被 素、 C1-6烷基、 d_6烷氧基取代的 C3-8环烷基， iii 未被取代或被 1-3个 W取代的芳基或杂环基， W如上所定义； ( 3 ) 未被取代或被 1 -3个 W取代的芳基或杂环基， W如上所定 义。
本发明提供的另一技术方案如下：
通式 （ II ) 所示的化合物：
Figure imgf000005_0001
其中， R如前文所定义。
在本发明优选的通式 （ I ) 和通式（ II ) 的化合物中：
R代表
( 1 ) 未被取代或被 1-3个 R1取代的 C1 -4烷基，
R1选自！ ¾素、 d.4烷氧基、 d.4烷基胺基、 二 (d.4烷基)胺基、 d.4 烷基羰基、 CM烷基羰氧基、 CM烷基氧羰基、 氨基磺酰基、 氨基甲酰 基、 d_4烷基胺基曱酰基、 d.4烷基胺基磺酰基、 未被取代或被 1 -3个 取代的苯基、未被取代或被 1 -3个 取代的 5-6元单杂环基或 9- 10 元稠杂环基， 选自 ! ¾素、 硝基、 羟基、 氨基、 CM烷基或 d.4烷氧 基；
Figure imgf000005_0002
n代表 0或 1 ,
R2代表氢或 烷基，
R3代表
i 未被取代或被 1-3个 R4取代的 CM烷基， R4选自卤素、 CM烷氧 基、 C 烷基胺基、 二 (CM烷基)胺基、 C5.7环烷基、 未被取代或被 1 -3 个 W2取代的苯基或未被取代或被 1-3个 W2取代的 5-6元单杂环基， W2选自！ ¾素、 硝基、 d.4烷基或 CM烷氧基，
ϋ 未被取代或被 1¾素、 CM烷基、 CM烷氧基取代的 C5— 7环烷基， iii 未被取代或被 1 -3个 取代的苯基或 5-6元单杂环基， 如 上所定义； ( 3 )未被取代或被 1 -3个\¥取代的苯基或含有 1~3个氧原子的 9-10 元稠杂环基， W!如上所定义。
在本发明优选的通式 （ I ) 和通式（ Π ) 的化合物中：
R代表
( 1 ) 未被取代或被 1-3个 R1取代的 CM烷基，
R1选自！ ¾素、 （^^烷氧基、 未被取代或被 1-3个 取代的苯基、 未被取代或被 1-3个 取代的 5-6元单杂环基或 9-10元稠杂环基， Wi选自！ ¾素、 硝基、 羟基、 氨基、 d_4烷基或 d.4烷氧基；
Figure imgf000006_0001
n代表 0或 1，
R2代表氢或 CM烷基，
R3代表
i 未被取代或被 1-3个 R4取代的 d.4烷基， R4选自 1¾素、 CM烷氧 基、 C5.6环烷基、 苯基或吡啶基，
ϋ 未被取代或被 Ι¾素、 CM烷基、 CM烷氧基取代的 C^6环烷基， iii 未被取代或被 1-3个 取代的苯基， W,如上所定义；
( 3 )含有 1~3个氧原子的 9-10元稠杂环基。
在本发明优选的通式 （ I ) 和通式 （ Π ) 的化合物中：
R代表
( 1 ) 未被取代或被 1个 R1取代的甲基或乙基，
R1选自苯基、 4-曱基苯基、 2，4,6-三甲基苯基、 4-曱氧基苯基、 4- 溴苯基、 2-硝基苯基、 4-硝基苯基、 5-曱基 -1 ,3-二氧杂环戊烯 -2-酮、 5- 乙基 -1,3-二 环戊烯 -2-酮或 3-氧代 -1，3-二氢异苯并呋喃 -1-基；
( 2 )
Figure imgf000006_0002
， n代表 0或 1 ,
R2代表氢或曱基，
R3代表甲基、 异丙基、 叔丁基、 环戊烷基、 环己基、 1-曱基环己 基、 4-曱基环己基、 4-曱氧基环己基、 环己基曱基、 4-曱基苯基、 4-氟 苯基或 4-氯苯基；
(3) 3-氧代 -1,3-二氢异苯并呋喃小基。
在本发明优选的通式 （ I ) 和通式 （ Π ) 的化合物中：
R代表
( 1 ) 未被取代或被 1个 R1取代的甲基，
R1选自 5-甲基 -1,3-二氧杂环戊烯 -2-酮、 5-乙基 -1,3-二氧杂环戊烯 -2-酮或 3-氧代 -1,3-二氢异苯并呋喃 -1-基；
Figure imgf000007_0001
n代表 0或 1 ,
R2代表氢或甲基，
R3代表曱基、 异丙基、 叔丁基、 环己基、 1-曱基环己基、 4-甲基环 己基、 4-甲氧基环己基、 环己基曱基、 4-曱基苯基或 4-氯苯基。
在本发明优选的通式 ( I ) 和通式 （ II ) 的化合物中：
其中， R代表
( 1 ) 未被取代或被 1个 R1取代的曱基，
R1选 5-曱基 -1,3-二氧杂环戊烯 -2-酮；
(2)
Figure imgf000007_0002
， n代表 0或 1，
R2代表氢或曱基，
R3代表异丙基、 叔丁基、 环己基、 1-曱基环己基或环己基甲基。 在本发明通式（ I )或 （ II )所示化合物的一个优选实施方案中， R代表
( 1 )被 1-3个 R1取代的 d.6烷基、 未被取代或被 1-3个 R1取代 的 C^6烯基、或者未被取代或被 1-3个 R1取代的 C2-6块基，但所述 C2-6 烯基不为烯丙基，
R1选自 素、 ( 2-6烷氧基、 C2.6烷硫基、 C1-6烷基胺基、 二 (CM烷 基)胺基、 羟基、 羟基 d.6烷基、 氨基、 氨基 d_6烷基、 d.6烷基羰基、 烷基氧羰基、氨基磺酰基、 氨基曱酰基、 d.6烷基胺基曱酰基、 烷基胺基磺酰基、 C3_8环烷基、 被 1-3个 W3取代的苯基、 未被取代或 被 1-3个 W3取代的杂环基， W3选自卤素、 羟基、 氨基、 烷基或 6烷氧基； 但当 W3为曱基时， 所述杂环基不为 1,3-二氧杂环戊烯 -2- 酮基，
( 2 )
Figure imgf000008_0001
， n代表 0或 1 ,
R2代表氢或 C 6烷基，
R3代表
i 未被取代或被 1-3个 R4取代的 d.6烷基， R4选自！ ¾素、 d.6烷氧 基、 C 6烷硫基、 C^6烷基胺基、 二 (d.6烷基)胺基、 羟基、 羟基 d_6 烷基、 氨基、 氨基 d.6烷基、 d.6烷基羰基、 d.6烷基羰氧基、 d_6烷 基氧羰基、 氨基磺酰基、 氨基曱酰基、 _6烷基胺基甲酰基、 C 6烷基 胺基磺酰基、 C3 环烷基、 未被取代或被 1-3个 W取代的芳基或杂环 基， W如上所定义选自 ! ¾素、 硝基、 羟基、 氨基、 C^6烷基或 d_6烷氧 基， 其中， 当 n为 1， R2为氢或曱基时， R3不为乙基、 异丙基、 己基， ϋ 未被取代或被 |¾素、 d.6烷基、 d.6烷氧基取代的 C3.8环烷基； 但是， 当 R2代表曱基、 n代表 0或 1时， R3不代表环己基、 环戊基， 当 R2代表氢、 n代表 0时， R3不代表环己基或 4 -甲基环己基， 当 R2 代表曱基、 n代表 0时， R3不代表 1 -甲基环己基，
iii 未被取代或被 1-3个 W取代的芳基或杂环基， W如上所定义；
( 3 ) 未被取代或被 1-3个 W取代的芳基或杂环基， W如上所定 义。
在本发明通式 （ I )或 （ Π ) 所示化合物的又一个优选实施方案 中，
R代表
( 1 )被 1-3个 R1取代的 C1-4烷基，
R1选自！ ¾素、 C2.4烷氧基、 CM烷基胺基、 二 (CM烷基)胺基、 Ci-4 烷基羰基、 d.4烷基氧羰基、 氨基磺酰基、 氨基曱酰基、 d_4烷基胺基 甲酰基、 CM烷基胺基磺酰基、 被 1-3个 W4取代的苯基、 未被取代或 被 1-3个 W4取代的 5- 6元单杂环基或 9-10元稠杂环基， W4选自卤素、 羟基、 氨基、 CM烷基或 (：^烷氧基; 当 W4为曱基时， 所述 5-6元单 杂环基不为 1，3-二氧杂环戊烯 -2-酮基，
( 2 )
Figure imgf000009_0001
， n代表 0或 1 ,
R2代表氢或 CM烷基，
R3代表
i 未被取代或被 1-3个 R4取代的 CM烷基， R4选自面素、 CM烷氧 基、 CM烷基胺基、 二 (Cw烷基)胺基、 C5_7环烷基、 未被取代或被 1-3 个 W5取代的苯基或 5-6元单杂环基， W5选自卤素、 CM烷基或 CM烷 氧基， 其中， 当 n为 1 , R2为氢或甲基时， R3不为乙基、 异丙基， ϋ 未被取代或被 |¾素、 d.4烷基、 CM烷氧基取代的 C5.7环烷基； 但是， 当 R2代表甲基、 n代表 0或 1时， R3不代表环己基、 环戊基， 当 R2代表氢、 n代表 0时， R3不代表环己基或 4 -甲基环己基， 当 R2 代表曱基、 n代表 0时， R3不代表 1 _甲基环己基，
iii 未被取代或被 1-3个 取代的苯基或 5-6元单杂环基， W,如 上所定义选自 素、 硝基、 羟基、 氨基、 C^4烷基或 CM烷氧基；
( 3 )未被取代或被 1-3个^^取代的苯基或含有 1 - 3个氧原子的 9-10元稠杂环基, 如上所定义。 在本发明通式 （ I )或 （ II ) 所示化合物的又一个优选实施方案 中，
R代表
( 1 )被 1-3个 R1取代的 d.4烷基,
R1选自！ ¾素、 C2_4烷氧基、 被 1-3个 W4取代的苯基、 未被取代或 被 1-3个 W4取代的 5-6元单杂环基或 9-10元稠杂环基， W4选自卤素、 羟基、 氨基、 CM烷基或（^4烷氧基； 当 W4为甲基时， 所述 5-6元单 杂环基不为 1，3-二氧杂环戊浠 -2-酮基， ( 2 )
Figure imgf000010_0001
， n代表 0或 1 ,
R2代表氢或 CM烷基，
R3代表
i 未被取代或被 1-3个 R4取代的 CM烷基， R4选自卤素、 CM烷氧 基、 C5-6环烷基、 苯基或吡啶基， 其中， 当 n为 1， R2为氢或曱基时， R3不为乙基、 异丙基，
ϋ 未被取代或被 |¾素、 d.4烷基、 CM烷氧基取代的 C5-6环烷基； 但是， 当 R2代表甲基、 n代表 0或 1时， R3不代表环己基、 环戊基， 当 R2代表氢、 n代表 0时， R3不代表环己基或 4 -曱基环己基， 当 R2 代表曱基、 n代表 0时， R3不代表 1 -甲基环己基，
iii 未被取代或被 1-3个 W取代的苯基， Wi如上所定义；
( 3 )含有 1 ~ 3个氧原子的 9-10元稠杂环基。 在本发明通式 （ I )或 （ II ) 所示化合物的又一个优选实施方案 中，
代表
( 1 )被 1个 R1取代的甲基或乙基，
R1选自 4-甲基苯基、 2,4,6-三甲基苯基、 4-曱氧基苯基、 4-溴苯基、 5-乙基 -1，3-二氧杂环戊烯 -2-酮或 3-氧代 -1 ,3-二氢异苯并呋喃 -1-基，
Figure imgf000010_0002
n代表 0或 1，
R2代表氢或 CM烷基，
R3代表曱基、 异丙基、 叔丁基、 环戊基、 环己基、 1-甲基环己基、 4-甲基环己基、 4-甲氧基环己基、 环己基甲基、 4-甲基苯基、 4-氟苯基 或 4-氯苯基，
但是， 当 n为 1， R2为氢或曱基时， R3不为异丙基; 当 R2代表甲 基、 n代表 0或 1时， R3不代表环己基、 环戊基； 当 R2代表氢、 n代 表 0时， R3不代表环己基或 4 -甲基环己基； 当 R2代表曱基、 n代表 0 时， R3不代表 1 -曱基环己基，
( 3 ) 3-氧代 -1，3-二氢异苯并呋喃小基。 在本发明通式（ I )或 （ II ) 所示化合物的又一个优选实施方案 中，
其中， R代表
( 1 )被 1个 R1取代的曱基，
R1选自 5-乙基 -1，3-二氧杂环戊烯 -2-酮或 3-氧代 -1，3-二氢异苯并呋 喃 -1-基，
Figure imgf000011_0001
n代表 0或 1 ,
R2代表氢或甲基，
R3代表曱基、 异丙基、 叔丁基、 环己基、 1-曱基环己基、 4-甲基环 己基、 4-曱氧基环己基、 环己基曱基、 4-甲基苯基或 4-氯苯基，
但是， 当 n为 1， R2为氢或甲基时， R3不为异丙基； 当 R2代表甲 基、 n代表 0或 1时， R3不代表环己基； 当 R2代表氢、 n代表 0时， R3不代表环己基或 4 -甲基环己基； 当 R2代表甲基、 n代表 0时， R3 不代表 1 -曱基环己基， 表 1 本发明的优选化合物为下列化合物及其立体异构体， 和它们 的可药用盐及溶剂化物： 编号 结构式 化学名称
(4R,5 & 65)-3- ( 氨基磺酰基氮杂环丁烷 -3-基硫基 )-6-[(R)-l-羟乙基 ]-4-曱基 -7-氧
1
o . 代 -1-氮杂双环 [3.2.0]庚 -2-烯 -2-羧酸 -(1- 曱基环己烷羰基氧基）曱基酯
。^o
Figure imgf000012_0001
本发明中所述的"卤素原子"包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。 本发明所述的 C 6烷氧基、 C1-6烷硫基、 d.6烷基胺基、 二 (( 1-6烷 基)胺基、 羟基 C^6烷基、 氨基 C 6烷基、 （^6烷基羰基、 （^6烷基羰氧 基、 C1 -6烷基氧羰基、 C1-6烷基胺基曱酰基、 6烷基胺基磺酰基中的 "C1-6烷基"指由含有 1〜6个碳原子的饱和烃去除一个氢原子衍生的直链 或支链的烷基， 如曱基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 正戊基、 异戊基、 2-甲基丁基、 新戊基、 1-乙基丙基、 正己基、 异己基、 4-甲基戊基、 3-甲基戊基、 2-曱基戊基、 1-曱基戊基、 3,3-二曱基丁基、 2，2-二曱基丁基、 1,1-二曱基丁基、 1,2-二曱基丁基、 1，3-二甲基丁基、 2,3-二曱基丁基、 2-乙基丁基、 1-甲基 -2-甲基丙基等。 术语 "C^6烷基"指上述实例中的含有 2~6个碳原子的具体实例。 术语 "CM烷基"指上述实例中的含有 1〜4个碳原子的具体实例。术语" C2.4 烷基" 指上述实例中的含有 2~4个碳原子的具体实例。
本发明所述的 "C^环烷基" 指环丙烷基、 环丁烷基、 环戊烷基、 环己基、 环庚烷基、 环辛烷基等。 本发明所述的 "C5_7环烷基" 是指环 戊烷基、 环己基、 环庚烷基、 环辛烷基等。 本发明所述的 "C5_6环烷 基" 是指环戊烷基、 环己基等。
本发明所述的 "Cw烯基"是指含有双键的碳原子数为 2〜6的直链或 支链的烯基， 也包括碳原子数为 3 ~ 6的环烯基。 该" C2.6烯基"的具体 例子包括但不限于： 乙烯基、 1-丙烯基、 2-丙烯基、 1-丁烯基、 2-丁烯 基、 1-戊烯基、 2-戊烯基、 3-戊烯基、 1-己烯基、 2-己烯基、 3-己烯基、 环丙烯基、 环丁烯基、 环戊烯基、 环己烯基等。
本发明所述的 "Cw炔基"是指含有三键的碳原子数为 2~6的直链或 支链的炔基， 也包括碳原子数为 3 ~ 6的环炔基。 该" C2.6炔基"的具体 例子包括但不限于： 乙炔基、 丙炔基、 2-丁炔基、 2-戊炔基、 3-戊炔基、 2-己炔基、 3-己炔基、 环丙炔基、 环丁炔基、 环戊炔基、 环己炔基等。
本发明所述的 "芳基" 是指碳原子数为 6 ~ 14 的、 优选碳原子数 为 6 ~ 10的芳香族环， 例如苯基、 取代的苯基 (例如苄基、 苯乙基)以及 稠和的芳香环 (例如萘基)等。
本发明所述的 "杂环基" 包括" 3-8元单杂环"和" 8-14元稠杂环"。
"3-8 元单杂环"包括： 氮杂环丙烷、 2H-氮杂环丙烷、 二氮杂环丙 烷、 3/ -二氮杂环丙烯、 氮杂环丁烷、 1 ,2-二氮杂环丁烷、 氮杂环丁二 烯、 1，2-二氮杂环丁烯、 吡咯、 二氢吡咯、 吡咯烷、 咪唑、 4,5-二氢咪 唑、 咪唑烷、 吡唑、 4，5-二氢吡唑、 吡唑烷、 1 ,2，3-三唑、 1 ,2,4-三唑、 四唑、 吡啶、 2-吡啶酮、 4-吡啶酮、 哌啶、 哒，秦、 嘧啶、 吡嗪、 哌嗪、 1,2，3-三嗪、 1，2，4-三嗪、 1,3，5-三嗪、 1，2,4，5-四嗪、 氮杂环庚三烯、 1,2- 二氮杂环庚三烯、 1，3-二氮杂环庚三烯、 1，4-二氮杂环庚三浠、 氮杂环 辛四烯、 1,4-二氢 -1,4-二氮杂环辛三烯、 环氧乙烷、 二氧杂环丙烷、 硫 杂环丙烷、 氧杂环丁烷、 1,2-二氧杂环丁烷、 硫杂环丁烷、 1，2-二硫杂 环丁烯、 呋喃、 四氢呋喃、 噻吩、 2，5-二氢噻吩、 四氢噻喻、 1,3-二氧 杂环戊烷、 1，3-二氧杂环戊烯 -2-酮、 1，2-二硫杂环戊烯、 1,3-二硫杂环 戊烷、 2//-吡喃、 2 -吡喃 -2-酮、 3，4-二氢 吡喃、 ?/-吡喃、 四氢吡 喃、 4/ -吡喃 -4-酮、 1,4-二氧杂环己二烯、 1,4-二^ <杂环己二烯、 1,4-氧 硫杂环己二烯、 1，4-二氧杂环己烷、 1,3-二氧杂环己烷、 1,3-氧硫杂环己 烷、 氧杂环庚三烯、 硫杂环庚三烯、 1,4-二氧杂环辛三烯、 氧氮杂环丙 烷、 哺唑、 4,5-二氢^唑、 异恶唑、 4,5-二氢异恶唑、 2,3-二氢异 ρ恶唑、 1，2，3-"恶二唑、 1，2,5-^恶二唑、 噻唑、 4，5-二氢噻唑、 异噻唑、 1,2，3-噻二 唑、 1，2,4-噻二唑、 1,3,4-噻二唑、 2 /-1，2-嗝嗪、 斗 11恶嗪、 6i/-l,2-嗝 嗪、 2/ -1，3-喁嗪、 47-1,3-嗝嗪、 5，6-二氢 -4 -1，3-哺嗪、 6 -1,3-喁嗪、 2 -1,4-恶嗪、 4//-l,4-p恶嗪、 2H-1,3-噻嗪、 4 -1，3-噻嗪、 5,6-二氢 -4 -1，3- 噻嗪、 6H-1,3-噻嗪、 2//- 1,4-噻嗪、 4i/-l，4-噻嗪、 吗啉等。 本发明所述 的 "5~6元单杂环基" 是指上述含有 5~6个成环原子的具体实例。
本发明所述的 "8-14 元稠杂环"包括： 吲哚、 异吲哚、 咔唑、 苯并 咪唑、 吲唑、 苯并三唾、 四氢咪唑并 [4，5-c]吡啶、 喹啉、 异 p奎啉、 2- 啉酮、 4-喹啉酮、 1-异喹啉酮、 吖啶、 菲啶、 噌啉、 酞嗪、 喹唑啉、 3,4- 二氢喹唑啉、 喹喔啉、 1，2-二氢喹喔啉、 1,8-萘啶、 1,7-萘啶、 1,6-萘啶、 1,5-萘啶、 2,7-萘啶、 2,6-萘啶、 嘌呤、 蝶啶、 吩嗪、 苯并 [b]呋喃、 异 苯并 [6]呋喃、 二苯并 [b]呋喃、 苯并 [b]噻吩、 苯并 [c]噻吩、 苯并 [0[1,3] 二氧杂环戊烯、 3-氧代 -1，3-二氢异苯并呋喃、 27/-色原烯、 2Η-色原烯 -2- 酮、 4//-色烯、 4 /-色烯 -4-酮、 色满、 苯并 ρ恶唑、 苯并噻唑、 4/7-1,3-苯 并嗝嗪、 吩嗪、 吩噻嗪、 4，6-二氢 呋喃并 [3，4-ί/]咪唑、 3α,4,6,6α-四 氢 -1/ -呋喃并 [3，4- 咪唑、 4,6-二氢 噻吩并 [3,4-ί]咪唑、 4,6-二氢 吡咯并 [3,4- 咪唑、 4，5，6，7-四氢 苯并 [ί]咪唑等。本发明所述的 "9〜10元稠杂环基" 是指上述含有 9〜10个成环原子的具体实例。 本发 明所述的 "含有 1~3个氧原子的 9〜： 10元稠杂环基" 是指上述含有 1~3 个氧原子的具有 9〜10个成环原子的具体实例。 本发明上述化合物可以采用下述流程中描述的方法和 /或本领域普 通技
Figure imgf000015_0001
化合物 A的制备见实施例 1。
在催化剂存在下使化合物 A与原料 1 R-C1在有机溶剂中反应， 生 成式 （ I )表示的化合物。 R如前文所定义。
由化合物 A与原料 1 R-C1的反应制备式 （ I )表示的化合物的反 应中， 通常， 相对于 1摩尔的化合物 A， 使用原料 1 R-C1 3-1摩尔， 优 选 1摩尔。
作为上述方法中的催化剂， 可使用例如相转移催化剂， 例如包括 但不限于苄基三乙基氯化铵、 四丁基溴化铵、 四丁基氯化铵， 特别优 选： 苄基三乙基氯化铵。
上述方法中使用的有机溶剂优选极性非质子性溶剂， 包括但不限 于例如 Ν,Ν-二曱基曱酰胺溶液、 二曱基亚砜（DMSO ) 等。
反应温度通常为室温至反应所用溶剂的沸点， 优选为 30 ~ 45°C。 反应时间通常优选 4〜8小时.
另夕卜，优选上述反应在碱性条件下反应，作为所述碱，可列举三乙胺、 二异丙基乙基胺等有机胺。 所述碱相对于 1 摩尔化合物 A , 通常为 10-2 摩尔， 优选使用 5-2摩尔， 特别优选 2摩尔。
作为上述制备方法的具体例子， 可列举下述制备方法： 将二异丙 基乙胺滴入化合物 A、 苄基三乙基氯化铵和原料 1 R-C1的 Ν,Ν-二曱基 曱酰胺溶液中， 在 30-45 搅拌 4-8h后， 用制备液相分离纯化， 冷冻 干燥， 得式（I )所示化合物。 其中反应原料的量比为： 二异丙基乙胺 / 化合物 A/ 苄基三乙基氯化铵 /原料 1 = 2/1/2/1。
本发明上述任一化合物的"立体异构体"包括所有差向立体异构、非 对映异构及互变异构形式。 当一个键用一个楔表示时， 这表明在三维 上该键将从纸面出来， 而当一个键是阴影时， 这表明在三维上该键将 返入纸面中。 式（I )化合物具有许多立体中心， 包括在 4-位上、 在 5- 位上、 在 6-位上等。 本发明的通式 （ I ) 的可药用盐通过使通式 （ I ) 的化合物与可 药用的无机酸或有机酸反应而制备。 该盐包括但不限于盐酸盐、 氢溴 酸盐、 氢碘酸盐、 硫酸盐、 磺酸盐、 磷酸盐、 膦酸盐、 醋酸盐、 枸橼 酸盐、 苹果酸盐、 水杨酸盐等。
本发明化合物、 其立体异构体或它们的可药用盐可以是溶剂化合 物形式。 溶剂化合物是水合物的情况下， 水合作用可以在制备过程中 完成或者可以利用原始无水产物的吸湿性逐渐进行。
本发明也包括使用上述任一化合物、 其立体异构体、 或它们的可 药用盐或溶剂化物， 通过本领域已知的方式配制成的临床上或药学上 可接受的口服制剂， 可制成常规的固体制剂， 如片剂、 胶嚢剂、 丸剂、 颗粒剂等； 也可制成口服液体制剂， 如口服溶液剂、 口服混悬剂、 糖 浆剂等。本发明的药物制剂中可以含有的药用载体、稀释剂例如为赋形剂 (例如填充剂、 粘合剂、 崩解剂、 润滑剂、 矫味剂、 着色剂等）； 水 (例如 蒸馏水等)、 生理食盐水、 醇 (例如乙醇)、 甘油、 多元醇、 葡萄糖水溶液、 甘露醇、 植物油等； 添加剂（例如稳定剂、 乳化剂、 分散剂、 甜味剂等）。 制成口服制剂时， 可以加入适宜的填充剂、 粘合剂、 崩解剂、 润滑剂 等。 常用填充剂包括淀粉、 糖粉、 磷酸钙、 二水硫酸钙、 糊精、 微晶 纤维素、 乳糖、 预胶化淀粉、 甘露醇等； 常用粘合剂包括羧曱基纤维 素钠、 PVP - K30、 羟丙基纤维素、 淀粉浆、 曱基纤维素、 乙基纤维素、 羟丙甲纤维素、 胶化淀粉等； 常用崩解剂包括干淀粉、 交联聚维酮、 交联羧曱基纤维素钠、 羧曱基淀粉钠、 低取代羟丙基纤维素等； 常用 润滑剂包括硬脂酸镁、 滑石粉、 十二烷基硫酸钠、 微粉硅胶等。
每一单位制剂中含有生理有效量的式（I )所示的化合物或其立体 异构体、 或它们的可药用盐或溶剂化物 0.01 g ~ 10 g， 可以为 0.01 g、 0.05 g> 0.1 g、 0.125 g、 0.2 g、 0.25 g、 0.3 g、 0.4 g、 0.5 g、 0.6 g、 0.75 g、 l g、 1.25 g、 1.5 g、 1.75 g、 2 g、 2.5 g, 3 g、 4 g、 5 g、 10 g等。
本发明还提供了本发明化合物在制备用于治疗和 /或预防感染性疾 病的药物中的用途。本发明化合物口服吸收，转化为活性物质化合物 A， 化合物 A对革兰阳性菌和阴性菌均有较好的抗菌活性， 可用于治疗和 / 或预防由病原微生物引起的各种疾病， 如呼吸道感染和泌尿道感染。
本发明化合物具有以下优点：
( 1 ) 本发明式（I )化合物以口服给药时， 具有非常高的生物利用 度， 在人体内迅速被吸收， 转化为活性物质化合物 A， 发挥出较强的 抗菌活性。
( 2 ) 本发明式（I )化合物作为化合物 A的前药， 制成口服制剂， 在临床应用中具有极大的应用价值。
( 3 ) 本发明化合物具有较长的半衰期， 抗菌作用持久。
( 4 )本发明式（ I )化合物无需与 DHP-1 (肾脱氢肽酶- I )抑制剂 联合用药， 可单独给药。
( 5 ) 本发明化合物安全性好。
以下通过体外及体内抗菌实验进一步阐述本发明化合物的有益效 果， 但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例 1 本发明化合物的大鼠体内药代动力学实验
受试动物 6-8周龄雄性 SD大鼠 （购自上海斯莱克实验动物有限 责任公司） ， 3只 /化合物， 体重 220-250 g。
供试品 本发明实施例中所制备的化合物 A 和本发明部分化合物 1〜6； 用适宜的溶剂 （ 90%生理盐水 +5% DMSO+5% 吐温 80 )溶解。
对照品 替比培南、 替比培南酯 （自制） ； 替比培南用生理盐水 溶解， 替比培南酯用 5% DMSO+5% 吐温 80+90%生理盐水溶解。
实验方法
给药 化合物 A和替比培南静脉推注给药 （IV ) ， 给药剂量为 5 mg/kg, 给药体积 2 mL/kg (样品浓度 2.5mg/ml ) ； 化合物 1~6和替比 培南酯灌胃给药 （PO ) ， 给药剂量为 10 mg/kg， 给药体积 10 mL /kg (样品浓度 lmg/ml ) 。
采血 0小时， 0.083小时， 0.25小时， 0.5小时， 1小时， 2小时， 4小时， 8小时， 24小时， 每个时间点采取 100 μΐ左右全血， 在 2000 g 的高速离心机（ 5430， Eppendorf) 中离心 5分钟分离血浆， 血浆于 -80 °C冰箱冻存。
血浆样品分析 化合物 A和替比培南： 取 20 μ1血浆， 加入 ΙΟΟ μΙ 内标液 (Tolbutamide, 2 ng/mL MeOH溶液）， 1500转 /分钟涡旋 2分钟， 然后 12000转 /分钟离心 5分钟，取上清液，使用 LC-MS/MS ( API4000, Aplplied Biosystems )分析。
化合物 1~6：取 50 μΐ血浆，加入 120 μΐ内标液 (Tolbutamide, 5 ng/mL MeOH溶液）， 1500转 /分钟涡旋 2分钟， 然后 14000转 /分钟离心 5分 <
钟， 取上清液， 使用 LC-MS/MS ( API4000, Aplplied Biosystems )分析。
计算公式 绝对生物利用度 F% = [AUC]iNF (Po)*Dose(iv) I [AUC]爾
*
(iv) *Dose(PO)
实验结果 见表 2~表3。
表 2 化合物 A和替比培南的大鼠 PK (药代动力学）评价结果 （IV ) 药代动力学参数 (单位） 化合物 A 替比培南
CL (L/hr/kg) 3.18 0.670
Vss (L/kg) 0.363 0.163
0.122 0.188
AUClast (hr*ng/mL) 1567 7593
AUCINF (hr*ng/mL) ρ 1573 7597
MRTINF (hr) 0.114 0.245 表 3 化合物 1~6的大鼠 PK评价结果（PO ) o
化合物 #化合物 化合 化合 化合 化合 替比培 药代动力学参数 (单位）
1 2 物 3 物 4 物 5 物 6 南酯
Tmax (hr) 0.500 0.333 0.500 0.500 0.333 0.333 0.333
Cmax (ng/mL) 1303 936 1433 639 543 121 4293
Ti/2 (hr) 0.629 0.40 0.823
747 1550 738 471 154 4090
O
AUCINF (hr*ng/mL) 1837 753 1563 752 488 170 4103
F (%) 58.4 57.8 49.7 23.9 15.5 5.40 27.0
#代表化合物 2的实际给药剂量为 4.14 mg/kg
CL代表清除率
Vss代表表观分布容积
T1/2代表半衰期
AUClast代表药时曲线下面积。→t
AUCINF代表药时曲线下面积 0→∞
MRTINF代表平均驻留时间
Tmax代表血药达峰时间
Cmax代表血药峰浓度
F%代表绝对生物利用度
结论 从表 3实验结果可以看出： 化合物 4~6灌胃给药后的绝对 生物利用度相对较差， 分别为 23.9%, 15.5%和 5.4%; 化合物 1〜3 经 SD大鼠灌胃给药后具有较高的绝对生物利用度，分别为 58.4%， 57.8% 和 49.7%, 与对照药替比培南酯 （27% )相比， 绝对生物利用度更高， 差异显著； 所以， 本发明化合物具有非常好的绝对生物利用度， 尤其 是本发明化合物 1〜3。
实验例 2 化合物 A的抗菌谱和抗菌活性
本发明化合物口服经胃肠道吸收后， 被酯酶完全水解为活性化合 物 A。
供试品： 化合物 A (自制） ， 制备方法见实施例 1 , 化合物 A具 有抗革兰氏阳性菌和阴性菌的活性， 具体如下：
表 4 化合物 A的抗菌谱和抗菌活性
菌株类别 化合物 A抗菌活性 MIC9。 ^g/ml) 金黄色葡萄球菌 （MSSA)
0.25
{methicillin-resistant Staphylococcus aureus)
表皮葡萄球菌 （MSSE)
2
{Staphylococcus epidermidis)
金黄色葡萄球菌 （MRSA )
>16
{methicillin-resistant Staphylococcus aureus)
表皮葡萄球菌 （MRSE)
2
{methicillin-resistant Staphylococ-cus epidermidis)
化脓性链球菌
0.06
{Streptococcus pyogenes)
肺炎链球菌 （PSSP)
0.25
{Streptococcus penumoniae)
大肠埃希菌
0.03
(Escherichia coli )
铜绿假单胞菌
>16
(Pseudomonas aeruginosa)
弗氏柠檬酸杆菌
0.25
(Citrobacter freundii)
阴沟肠杆菌
0.
Enterobacier cloacae) 菌株类别 化合物 A抗菌活性 MIC9Q (μξ/τηΐ) 肺炎克雷伯菌
0.5
(Klebsiella pneumonia)
摩氏摩根菌
1
(Morganella morganii)
奇异变形杆菌
0.06
{Proteus mirabilis)
粘质沙雷菌
2
{Serratia marcescens)
草绿色链球菌
0.5
{Streptococcus viridans )
无乳链球菌
0.125
{streptococcus aglactiae)
结论： 由上表结果可以看出， 本发明化合物用于口服， 对于治疗 和 /或预防感染性疾病的具有重要意义。
4、 具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式， 对本发明的上述内容作进 一步的详细说明。 但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以 下实施例。
实施例 1 (4R,5S,6S -3-(l-氨基磺酰基氮杂环丁烷 -3-基硫基 6-「(RM- 羟乙基 1-4-甲基 -7-氧代 -1-氮杂双环「3.2.01庚 -2-烯 -2-羧酸（化合物 A )的 制备
制备方法 1 :
Figure imgf000021_0001
对硝基苄氧羰基氯磺酰胺的制备
Figure imgf000021_0002
在一 5 ~ io。C条件下向氯磺酸异氰酸酯（14.10 g， 0.10 mol)的无水 二氯曱烷（200mL )溶液中滴加对硝基苄醇（15.30 g， 0.10 mol)的无水二 氯曱烷（ lOOmL )溶液， 在相同温度下搅拌 2小时， 有固体析出。 反应 完毕， 将反应液抽滤， 并用无水二氯曱烷洗滤饼 3 次， 将滤饼真空干 燥， 得产物 （24.6 g， 收率： 84%)。
步骤 2 1-二苯曱基 -3- -氮杂环丁烷的制备
Figure imgf000021_0003
将二苯曱胺 （92 g, 0.5 mol)和环氧氯丙烷 (46 g, 0.5 mol)溶于甲醇 ( 500mL ) , 在室温条件下搅拌 48小时， 然后回流 48小时， 冷却至室 温后有白色固体析出。抽滤，滤饼用曱醇洗 3次，于 50 °C条件下干燥, 得产物 （83 g, 收率： 60%)。
步驟 3 3-羟基氮杂
Figure imgf000022_0001
在（ 5L )氢化釜中加入步骤 2所得产物 (138 g , 0.5 mol)的曱醇（ 2L ) 溶液和 10%的钯碳催化剂 （Pd/C ) 15 g, 加料完毕后， 在 60 °C下充 入 1 MPa的氢气， 在此条件下搅拌 4小时， 直到反应完全， 过滤除去 Pd/C, 将滤液浓缩， 冷却， 析出白色固体， 过滤得到的白色固体， 得 到产物 （51.8 g, 收率： 94.2%)。
步骤 4 3-羟基 -1-叔丁氧 备
Figure imgf000022_0002
将三乙胺 (51g， 0.5mol)加入到步骤 3所得产物 (27.5 g, 0.25 mol)的 300 mL无水二氯甲烷溶液中， 温度控制在 0 ~ 5 ° (：， 再向体系中滴加 二碳酸二叔丁酯 (65.4 g, 0.3 mol)的二氯曱烷（ lOOmL )溶液， 室温条件 下过夜。 向体系中加入水水， 用乙酸乙酯萃取， 将有机相用无水疏酸 钠干燥， 得产物 (36.5 g, 收率： 84.3%)。
步骤 5 3-曱磺酰氧基 -1-叔丁氧羰基氮杂环丁烷的制备
Figure imgf000022_0003
在氮气保护条件下，将三乙胺 (20.2 g, 0.2 mol)加入到步骤 4所得产 物（17.3 g, 0.1 mol)的无水二氯曱烷（ lOOmL )溶液中， 控制温度在 -10〜 0 °C 之间， 再向体系中滴加曱磺酰氯（17.2 g， 0.15 mol)的二氯甲烷 ( lOOmL )溶液， 在相同温度条件下反应 4小时。 将反应液分别用 5% 碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤。 将有机相用无水硫酸钠干燥后， 通 过硅胶柱层析（二氯甲烷 /曱醇 =1/100-1/10 ) 纯化， 得产物 （12.5 g, 收 率： 50%)。
步骤 6 3-乙酰巯基 -1-叔丁 羰基氮杂环丁烷的制备
Figure imgf000023_0001
将步骤 5所得产物 (50 g, 0.2 mol)和硫代乙酸钾 (57.1 g, 0.5 mol)溶于 Ν,Ν-二曱基曱酰胺 (300mL)中， 60 °C氮气保护下反应过夜。冷却至室温 后， 将反应液倒入冰水中， 用乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 再用饱和 食盐水洗涤, 用无水硫酸钠干燥后， 通过硅胶柱层析（二氯曱烷 /甲醇 =1/100-1/10 ) 纯化， 得产物 （32.1 g, 收率： 69.4%)。
步骤 7 3-乙酰巯基氮 环丁烷的制备
Figure imgf000023_0002
将步骤 6所得产物 (23.1 g，0.1mol)溶于乙醚（200mL ) 中， 通入盐酸 气， 室温下强烈搅拌约 2 h， 有白色固体析出。 蒸干， 用无水乙醚洗涤 3 次, 得产物 （15.2 g, 收率： 91%)。
步骤 8 3-乙酰硫基 -1-对硝基苄氧羰基胺基磺酰基氮杂环丁烷的制备
Figure imgf000024_0001
将步骤 1所得产物 (2.94 g, 10 mmol)的二氯曱烷（ 30mL )溶液緩慢滴 加到步骤 7所得产物 （1.67 g, 10 mmol)和三乙胺 (2.0 g, 20 mmol)的二氯 曱烷（50mL )溶液中， 控制温度在 0〜- 5 °C , 搅拌 3小时。 将反应混合 物分別用水和饱和食盐水洗涤， 将有机相用无水硫酸钠干燥， 旋转蒸 发干燥， 得含有 3-乙酰巯基 -1-对硝基苄氧羰基胺基磺酰基氮杂环丁烷 (3.54 g, 收率： 91%)的黄色油状物， 直接用于下一步的反应。
步骤 9 3-巯基 -1-对硝基苄氧羰基胺基磺酰基氮杂环丁烷的制备
Figure imgf000024_0002
将 KOH (1.2 g, 20mmol)的二氯曱烷和甲醇 （二氯曱烷 /甲醇 =2/1 ) 的混合溶液（15 mL)緩慢滴入步骤 8所得产物 （3.89 g, 10 mmol)的二氯 曱烷 (50 mL)溶液中， 反应液室温下搅拌 1小时后， 用稀盐酸洗 3次， 再用饱和食盐水洗后用无水硫酸钠干燥， 蒸干溶剂， 通过硅胶柱层析 (二氯曱烷 /曱醇 =1/100-1/10 ) 纯化， 得产物 (2.4 g, 收率： 70%)。 步骤 10 (4R，5S,6S)-3-(l -对硝基苄氧羰基胺基磺酰基氮杂环丁烷 -3-基 硫基) -6-[(R)-l-羟乙基 ]-4-甲基 -7-氧代 -1-氮杂双环 [3.2.0]庚 -2-烯 -2-羧酸 对硝基苄酯的制备
Figure imgf000025_0001
在 -10。C及氮气保护下，将三乙胺 (1.2 g， 12mmol)緩慢滴加到步骤 9 所得产物（3.47 g, 10 mmol) 和（4R,5R,6S)-3- (二苯氧基）磷酰氧基 -6-[(R)-l-羟乙基] -4-曱基 -7-氧代 -1-氮杂双环 [3.2.0]庚 -2-烯 -2-羧酸对硝 基苄酯 (MAP)(7.13g 120111101)的 ^^二曱基甲酰胺（5011^)溶液中。 在相同温度下， 搅拌过夜。 将反应混合物水洗， 用乙酸乙酯萃取， 合 并有机相， 用无水碗酸钠干燥。 蒸干溶剂， 通过硅胶柱层析 （二氯甲 烷 /曱醇 =1/100-1/10) 纯化， 得产物 （3.5 g, 收率： 51%)。
步骤
Figure imgf000025_0002
在氢化釜（ 250mL) 中加入步骤 10所得产物 （0.76 g, 1.1 mmol) ， 10%Pd/C (0.2 g)以及四氢呋喃 /水的混合溶液 lOOmL (四氢呋喃 /水 =1/1 ) , 充入 2 Mpa的氢气， 反应 3.5小时， 过滤反应混合物， 滤除 Pd/C, 用体积比为 1:1的四氢呋喃和水的混合液洗涤滤饼， 滤液用乙酸 乙酯萃取。 将水相用制备液相（ISCO，Rf-200, 乙腈-水 =100/1-10/1 )分 离， 冷冻干燥， 得产物 （0.15 g， 收率： 35%)。
制备方法 2:
Figure imgf000025_0003
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0002
N02 化合物 A
对硝
Figure imgf000026_0003
步骤 1同制备方法 1步骤 1。
步骤 2 1 -二苯曱基 -3-羟基 -氮杂环丁烷的制备
Figure imgf000026_0004
在反应瓶（2.5L )中加入二苯曱胺（183.3 g， 1.0 mol)的甲醇溶液 500 mL和环氧氯丙烷 (92.5 g， 1.0 mol)， 加料完毕后， 在 25 °C的温度下搅 拌 48小时， 再^ ·温度升高到 80 °C回流 24小时， 然后冷却， 析出大量 白色固体， 过滤所得白色固体， 得到产物 （210 g， 收率： 76.1% ) 。 步骤 3 3-羟基氮杂环丁烷的制备
Figure imgf000027_0001
在 5L的氢化釜中加入步骤 2所得产物（150 g, 0.54mol)的乙醇溶液 1.5 L和 10%的 Pd/C 15 g, 加料完毕后， 在 50°C下充入 4Mpa的氢气， 在此条件下搅拌 8小时， 直到反应完全， 过滤除去 Pd/C， 把滤液浓缩， 冷却，析出白色固体。过滤得到 3-羟基氮杂环丁烷的盐酸盐 (55 g，.收率： 93.0%)。
步驟 4 3-羟基小叔丁氧羰基氮杂环丁烷的制备
OH
OH
Boc2Q
N HC1 or、 o 在反应瓶（ 1L )中加入步骤 3所得产物 (92 g， 0.84 mol)的二氯曱烷 溶液 300 mL, 然后在水浴下依次加入三乙胺 (212 g, 2.1 mol)和二碳酸 二叔丁酯 (218 g, 1.0 mol), 加料完毕后在室温下过夜。 反应完毕后依次 用水和饱和食盐水洗涤， 将有机相用无水硫酸钠干燥， 浓缩， 得产物 ( 127.8 g, 收率： 88.1% ) 。
步骤 5 3-苯甲酰硫基 - -叔丁氧羰基氮杂 的制备
Figure imgf000027_0002
在冰浴条件下，先往反应瓶（ 2L )中加入三苯基膦（196.5 g, 0.75 mol) 和偶氮二曱酸二乙酯 (DEAD) (130.5 g， 0.75 mol), 然后加入步骤 4所得 产物 (86.5 g, 0.5 mol), 在水浴下搅拌 0.5小时后， 再往反应溶液中加入 硫代苯曱酸 （82.8 g，0.6 mol)， 加料完毕后在室温下反应， 直到原料完 全消失。 反应完毕后依次用水和饱和食盐水洗涤， 有机相用无水硫酸 钠干燥，浓缩，得到粗品，通过硅胶柱层析（二氯曱烷 /曱醇 =1/100-1/10 ) 纯化， 得产物（112 g, 收率： 76.5%)。
步骤 6 3-苯曱酰硫基 环丁烷的制备
Figure imgf000028_0001
在反应瓶（ 2L )中加入步骤 5所得产物 (73 g， 0.25 mol)的乙醚溶液 200 mL, 然后在室温下搅拌， 同时充入 HC1气体 4小时， 反应完毕， 过滤， 得 3-苯甲酰硫基氮杂环丁烷 （42.9 g, 收率： 75%)。
步骤 7 3-苯曱酰硫基 -1-对硝基苄氧羰基胺基磺酰基氮杂环丁烷的制 备
Figure imgf000028_0002
将对硝基苄氧羰基氯磺酰胺（ 2.29g， lOmmol )的二氯曱烷（ 50mL ) 溶液緩慢滴加到步骤 6 所得产物 (2.3g, 10 mmol)和三乙胺 (2.0g， 20 mmol)的二氯曱烷（50mL )溶液中， 控制在 0 ~ -5 °C， 在相同温度下 搅拌 3 小时。 将反应混合物分别用水和饱和食盐水洗涤， 有机相用无 水硫酸钠干燥， 旋干， 得产物 (3.74 g,收率： 83%)。
步骤 8 3-巯基 -1-对硝基苄氧羰基胺基磺酰基氮杂环丁烷的制备
Figure imgf000029_0001
将 KOH (1.2 g， 20 mmol)的二氯曱烷和曱醇 （二氯甲烷 /甲醇 =2八 ) 的混合溶液（15 mL)緩慢滴入步骤 7所得产物 （4.5 g, 10 mmol)的二氯甲 烷 (50 mL)溶液中， 反应液室温下搅拌 1小时后， 用稀盐酸洗 3次， 再 用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥， 蒸干溶剂， 通过硅胶柱层析 (二氯甲烷 /甲醇 =1/100- 1/10 ) 纯化， 得产物 （2.4 g， 收率： 68%)。 步骤 9 (47?，5&6 -3-(1 -对硝基苄氧羰基胺基磺酰基氮杂环丁烷 -3-基硫 基) -6-[(R)-l -羟乙基 ]_4-曱基 -7-氧代 -1 -氮杂双环 [3.2.0]庚 -2-烯 -2-羧酸对 硝基苄酯的制备
制备方法参照制备方法 1中的步骤 10。
步骤 10 化合物 A的制备
制备方法参照制备方法 1中的步骤 1 1。
实施例 1 R S^S1 - 3-(1-氨基磺酰基氮杂环丁烷 -3-基硫基 )-6-「(RVl- 羟乙基 4-曱基 -7-氧代 -1 -氮杂双环 Γ3.2.01庚 -2-烯 -2-羧酸 -(1-曱基环己 烷羰基氧基)曱基酯 (化合物 1)的制备
步骤 1 1 -甲基环
Figure imgf000029_0002
将 1 -甲基环己基羧酸 (2.84 g， 20 mmol), 碳酸氢钠 (6.72 g, 80 mmol) 和四丁基硫酸铵 (0.68 g, 2 mmol)溶于二氯曱烷和水（ lOOmL，二氯曱烷 / 水 =1/1 ) 的混合溶液中， 25 °C条件下搅拌 5分钟后， 緩慢滴入氯曱基 蹟酰氯 (3.9 g， 24 mmol)的二氯曱烷（ 20mL ) 溶液。 反应液在 25 °C条 件下剧烈搅拌 30分钟后， 静置分液，有机相用无水硫酸钠干燥， 蒸干， 即得 1-曱基环己基羧酸氯甲酯,未经纯化直接用作下步反应。 步
Figure imgf000030_0001
将二异丙基乙胺（206mg， 1.6mmol)滴入化合物 A (0.30 g， 0.8 mmol)、 苄基三乙基氯化铵 (0.37 mg, 1.6 mmol)、 步骤 1所得产物（1.5 g， 8 mmol)的 Ν,Ν-二曱基曱酰胺（ 5mL ) 溶液中， 反应在 45 °C下搅拌 4 小时后， 制备液相分离纯化， 冷冻干燥后后得产物（ 67.5 mg， 收率： 15.8%)。
分子式： C22H33N308S2 分子量： 531.64 MS: 532 (M+H+) 'H-NMR(600MHz, DMSO-d6): δ 1.08 (d, 3Η), 1.11 (s, 3H), 1.14 (d, 3H)， 1.17-1.33 (m， 5H), 1.47 (t, 3H), 1.90-1.93 (m， 2H)， 3.23-3.25 (m, IH), 3.38-3.44 (m, IH), 3.60-3.64 (m, 1H)， 3.67-3.70 (m， IH), 3.93-3.97 (m, IH), 4.06-4.13 (m, 2H), 4.15-4.22 (m, 2H), 5.10 (d, IH), 5.83 (dd, 2H), 7.08 (s, 2H).
理论值： C， 49.70%; H, 6.26%; N， 7.90%; S， 12.06%;
实测值： C， 49.59%; H, 6.39%; N， 7.81%; S, 12.17%;
实施例 3 (4R,5 & 6 -3-α -氨基磺酰基氮杂环丁烷 -3-基硫基 6-「(RV1- 羟乙基 4-甲基 -7-氧代 -1-氮杂双环「3.2.01庚 -2-烯 -2-羧酸 -(2-环己基乙 酰氧基)曱基酯 ί化合物 2)的制备
步骤 1 2-环己基乙
Figure imgf000030_0002
将 2-环己基乙酸 (2.84 g, 20 mmol)、 碳酸氢钠（6.72 g, 80 mmol)和四 丁基硫酸铵 (0.68 g， 2 mmol)溶于二氯曱烷 (50mL)和水 (50mL)的混合溶 液中， 25 °C条件下搅拌 5分钟后， 緩慢滴入氯曱基磺酰氯 (3.9 g， 24 mmol)的二氯曱烷 (20mL)溶液。 反应液在 25 °C条件下剧烈搅拌 30分 钟后， 静置分液， 有机相用无水硫酸钠干燥， 蒸干， 即得产物， 未经 纯化直接用作下步反应。
步骤 2 化 2的制备
Figure imgf000031_0001
将二异丙基乙胺（170mg, 1.3mmol)滴入化合物 A (0.24 g, 0.62 mmo)、苄基三乙基氯化铵 (0.29 g, 1.3 mmol)、步骤 1所得产物 (1.2 g, 6.2 mmol)的 N，N-二曱基曱酰胺（10mL)溶液中，反应在 45。C下搅拌 4小时 后， 用制备液相分离纯化， 冷冻干燥， 得产物（0.15 g， 收率： 47%).。 分子式： C22H33N308S2 分子量： 531.64 MS: 532 (M+H+) Ή-NMR (600MHz, DMSO-d6): δ 0.90-0.96 (m, 2H), 1.08-1.11 (m, 4H), 1.12-1.15 (m, 3H)， 1.16-1.21 (m, 2H), 1.57-1.66 (m, 6H), 2.24 (d, 2H), 3.24 (dd, 1H), 3.39-3.42 (m， 1H), 3.62-3.65 (m, 1H), 3.68-3.71 (m, 1H), 3.93-3.97 (m， 1H), 4.07-4.13 (m， 2H), 4.15-4.21 (m, 2H), 5.10 (d, 1H)， 5.79 (dd, 2H), 7.09 (s, 2H).
理论值: C， 49.70%; H, 6.26%; N, 7.90%; S, 12.06%;
实测值： C, 49.57%; H， 6.38%; N， 7.80%; S, 12.19%;
实施例 4 (~4凡5&65 3-(1-氨基磺酰基氮杂环丁烷 -3-基硫基 )-6-「( 0-l- 羟乙基 1-4-曱基 -7-氧代 -1-氮杂双环 !"3.2.01庚 -2-烯 -2-羧酸新戊酰氧甲基 酯 (化合物 3)的制备
Figure imgf000031_0002
将二异丙基乙胺（129mg， l .lmmol)滴入化合物 A (0.19 g, 0.50 mmol)、 苄基三乙基氯化铵 (0.23 mg, 1.0 mmol)和新戊酰氯甲酯 (0.15 g, 1.0 mmol)的 Ν,Ν-二曱基甲酰胺（10mL)溶液中， 在 45 °C下搅拌 4小时 后， 用制备液相分离纯化， 冷冻干燥， 得产物 （35 mg， 收率： 14.3%)。 分子式： C19H29N308S2 分子量： 491.58 MS: 492 (M+H+) 1H-NMR (600MHz , DMSO-d6): δ 1 .09 (d, 3H), 1 .13-1.15 (m, 12H)， 3.24-3.26 (m, IH), 3.40 (t, IH), 3.63 (t, IH), 3.69 (t, IH), 3.84-3.98 (m， IH), 4.06-4.12 (m, 2H), 4.16-4.21 (m, 2H), 5.09 (d, IH), 5.81 (dd, 2H), 7.08 (s, 2H).
理论值： C, 46.42%; H， 5.95%; N， 8.55%; S， 13.05%;
实测值： C, 46.28%; H， 6.06%; N， 8.40%; S, 13.17%.
实施例 5 (4凡5&65>3-(! -氨基磺酰基氮杂环丁烷 -3-基硫基 )-6-「W)- l - 羟乙基 1-4-曱基 -7-氧代 -1-氮杂双环「3.2.01庚 -2-烯 -2-羧酸 -1- (环己基氧 基
Figure imgf000032_0001
将二异丙基乙胺（0.2 g, 1.5 mmol)滴入化合物 A (0.28 g, 0.74 mmol)、 苄基三乙基氯化铵 (0.34 g, 1.5 mmol), 1 -氯乙基环己基碳酸酯 (0.3 g, 1 .5 mmol)的 Ν,Ν-二曱基甲酰胺（10mL)溶液中， 反应在 45。C下 搅拌 4小时后， 制备液相分离纯化， 冷冻干燥， 得产物 （91 mg, 收率： 22.5%)。
分子式： C22H33N309S2 分子量： 547.64 MS: 548 (M+H+) lH-NMR(600MHz, DMSO-d6): δ 1 .09 (d, 3H), 1.12-1.15 (m, 3H), 1.21-1.26 (m, IH), 1.3 1-1.36 (m, 2H), 1.38-1.48 (m， 6H), 1.64 (m, 2H), 1.83 (m， 2H), 3.24-3.26 (m, IH), 3.37-3.42 (m， IH), 3.61-3.72 (m, 2H), 3.95-3.98 (m, IH), 4.08-4.13 (m, 2H), 4.15-4.22 (m, 2H), 4.56-4.58 (m， IH), 5.09-5.12 (m, IH), 6.70-6.73 (m, IH), 7.09 (s, 2H).
理论值： C， 48.25%; H, 6.07%; N， 7.67%; S， 1 1.71%;
实测值： C， 48.1 1%; H, 6.16%; N, 7.49%; S， 1 1.82%.
实施例 6 (4凡5 6 >3-(1 -氨基磺酰基氮杂环丁烷 -3-基硫基 )-6-「(R)-l - 羟乙基 1-4-曱基 -7-氧代 -1-氮杂双环「3.2.01庚 -2-烯 -2-羧酸 - 1- (异丙氧基 羰基氧基）乙基酯 (化合物 5)
Figure imgf000033_0001
将二异丙基乙胺 (0.17 g, 1.3 mmol)滴入化合物 A (0.25 g, 0.65 mmol), 苄基三乙基氯化铵 (0.36 g, 1.3 mmol)、 1 -氯乙基异丙基碳酸酯 (0.22 g, 1 .3 mmol)的 Ν,Ν-二曱基甲酰胺（10mL)溶液中 ,反应在 45 °C下 搅拌 4小时后， 制备液相分离纯化， 冷冻干燥， 得产物 (0.10 g, 收率： 31%)。
分子式： C19H29N309S2 分子量： 507.58 MS: 508 (M+H+)
Ή-NMR (600MHz, DMSO-d6): δ 1.09 (d, 3H), 1.14 (t， 3H), 1.21 -1.26 (m, 6H), 1 .45-1.48 (m， 3H), 3.23-3.26 (m, IH), 3.36-3.44 (m, I H), 3.62-3.72
(m, 2H), 3.94-3.98 (m, IH), 4.07 -4.13 (m, 2H)， 4.15-4.23 (m, 2H),
4.77-4.80 (m， IH), 5.09 (t， IH), 6.70-6.72 (m， 1H)， 7.08 (s， 2H).
理论值： C, 44.96%; H, 5.76%; N， 8.28%; S, 12.63%;
实测值： C, 44.79%; H， 5.87%; N, 8.19%; S， 12.86%.
实施例 7 (4 5 ",6 3- -氨基磺酰基氮杂环丁烷 -3-基硫基 )-6-「(R)-l - 羟乙基 1-4-曱基 -7-氧代 -1-氮杂双环 Γ3.2.01庚 -2-烯 -2-羧酸 -(5-曱基 -1.3-二 氧杂环戊烯 -2-酮）曱基酯 (化合物 6)的制备
Figure imgf000033_0002
将二异丙基乙胺 (0.21 g， 1.64 mmol)滴入化合物 A (0.31 g， 0.82 mmol), 苄基三乙基氯化铵 (0.37 g, 1 .64 mmol), 4-氯曱基 -5-曱基 -1，3- 二氧杂环戊浠 -2-酮（0.24 g, 1.64 mmol)的 N，N-二甲基曱酰胺（10mL)溶 液中， 反应在 45 °C下搅拌 4小时后， 制备液相分离纯化， 冷冻干燥， 得产物 （62.3 mg, 收率： 15.5%)。
分子式： C18H23N309S2 分子量： 489.52 MS: 490 (M+H+) 1 H-NMR (600MHz, DMSO-d6): δ 1.09 (d, 3H), 1.14 (d， 3H), 2.18 (s, 3H), 3.23-3.25 (m, IH), 3.37-3.40 (m, IH), 3.63 (t, IH), 3.70 (t， IH), 3.96 (t, IH), 4.07-4.12 (m， 2H), 4.15-4.20 (m， 2H), 5.06-5.13 (m, 3H), 7,08 (s, 2H).
理论值： C, 44.16%; H, 4.74%; N, 8.58%; S， 13.10%;
实测值： C, 44.02%; H, 4.85%; N， 8.39%; S, 13.27%.
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
实施例 8 本发明化合物颗粒剂的制备 处方 1 :
化合物 1 250 g 蔗糖粉 300 g 乳糖 350 g 苹果酸 85 g 微晶纤维素 15 g 糖精钠 2-5 g
2%HPMC乙醇溶液 适量 微粉硅胶 2 g
- 共制备 1000袋 处方 2: 化合物 2 150 g
蔗糖粉 300 g
乳糖 350 g
苹果酸 85 g
微晶纤维素 15 g
糖精钠 2-5 g
2%HPMC乙醇溶液 适量
微粉硅胶 2 g
共制备 1000袋
2、 制备工艺： 将化合物 1或化合物 2、 蔗糖粉、 乳糖、 苹果酸、 微晶纤维素分别过 20 目筛后， 置混合器内与糖精钠混合。 混合物用 2%HPMC乙醇溶液制粒， 干燥， 过 30 目筛整粒后与微粉硅胶混勾； 取 样， 半成品化验； 按照化验确定的剂量分装； 成品全检， 包装入库。 实施例 9 本发明化合物片剂的制备
处方 1 :
化合物 1 250 g
预胶化淀粉 100 g
低取代羟丙基纤维素 25 g
微晶纤维素 120 g
2%HPMC水溶液 适量
微粉硅胶 1.0 g
硬脂酸镁 2.0 g
羧曱淀粉钠 2.0 g
共制备 1000片
处方 2:
化合物 2 300 g
预胶化淀粉 100 g
低取代羟丙基纤维素 25 g
微晶纤维素 120 g
2%HPMC水溶液 适量
微粉硅胶 l .O g 硬脂酸镁 2.0 g
羧甲淀粉钠 ^O g
共制备 1000片
2、 制备工艺： 将化合物 1或化合物 2粉碎过 100目歸， 其余辅料分别 过 100目筛， 备用； 将处方量化合物 1或化合物 2、 预胶化淀粉、 低取 代羟丙基纤维素、 微晶纤维素混合均匀， 加入 2%HPMC水溶液适量， 搅拌均勾， 制成适宜软材； 过 20目薛制颗粒； 颗粒在 60°C的条件下烘 干； 干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、 微粉硅胶和羧曱淀粉钠， 过 18目筛 整粒， 混合均勾； 取样， 半成品化验； 按照化验确定的片重压片； 成 品全检， 包装入库。

Claims

权 利 要 求
1、 通式（ I )所示的化合物或其立体异构体、 或它们的可药用盐 或溶剂化物：
Figure imgf000041_0001
其中， R代表
( 1 ) 未被取代或被 1-3个 R1取代的 烷基、 C2-6烯基或 C2.6炔 基，
R1选自 素、 d.6烷氧基、 d.6烷硫基、 C^6烷基胺基、 二 (d.6烷 基)胺基、 羟基、 羟基 d.6烷基、 氨基、 氨基 d_6烷基、 d.6烷基羰基、 C 6烷基羰氧基、 6烷基氧羰基、 氨基磺酰基、 氨基甲酰基、 d.6烷 基胺基曱酰基、 d.6烷基胺基磺酰基、 C3.8环烷基、 未被取代或被 1-3 个 W取代的芳基或杂环基， W选自 素、 硝基、 羟基、 氨基、 d_6烷 基或 d.6烷氧基；
Figure imgf000041_0002
n代表 0或 1，
R2代表氢或 CL6烷基，
R3代表
i 未被取代或被 1-3个 R4取代的 C1-6烷基， R4如 R1所定义， ϋ 未被取代或被 l¾素、 C1-6烷基、 d_6烷氧基取代的 C3-8环烷基， iii 未被取代或被 1-3个 W取代的芳基或杂环基， W如上所定义； ( 3 ) 未被取代或被 1-3个 W取代的芳基或杂环基， W如上所定 义。
2. 如权利要求 1所述的化合物或其立体异构体、 或它们的可药用 盐或溶剂化物， 其具有以下通式 （ Π ) ：
Figure imgf000042_0001
R的定义与权利要求 1中的 R的相同。
3、 如权利要求 1或 2所述的化合物或其立体异构体、 或它们的可药 用盐或溶剂化物：
其中， R代表
( 1 ) 未被取代或被 1-3个 R1取代的 d_4烷基，
R1选自！ ¾素、 d.4烷氧基、 CM烷基胺基、 二 (d.4烷基)胺基、 CM 烷基羰基、 CM烷基羰氧基、 CM烷基氧羰基、 氨基磺酰基、 氨基曱酰 基、 CM烷基胺基甲酰基、 CM烷基胺基磺酰基、 未被取代或被 1-3个 W,取代的苯基、未被取代或被 1-3个 取代的 5-6元单杂环基或 9-10 元稠杂环基， 选自！ ¾素、 硝基、 羟基、 氨基、 C1-4烷基或 CM烷氧 基；
( 2 )
Figure imgf000042_0002
， n代表 0或 1 ,
R2代表氢或 CM烷基，
R3代表
i 未被取代或被 1-3个 R4取代的 CM烷基， R4选自！¾素、 CM烷氧 基、 CM烷基胺基、 二 (C1-4烷基)胺基、 C5_7环烷基、 未被取代或被 1-3 个 W2取代的苯基或未被取代或被 1-3个 W2取代的 5-6元单杂环基， W2选自！ ¾素、 硝基、 CM烷基或 .4烷氧基，
ϋ 未被取代或被卤素、 C 4烷基、 （ 1-4烷氧基取代的 C5-7环烷基， iii 未被取代或被 1-3个 取代的苯基或 5-6元单杂环基， 如 上所定义；
( 3 ) 未被取代或被 1-3个 取代的苯基或含有 1~3个氧原子的 9-10元稠杂环基， 如上所定义。
4、 如权利要求 1或 2所述的化合物或其立体异构体、 或它们的可药 用盐或溶剂化物：
其中， R代表
( 1 ) 未被取代或被 1-3个 R1取代的 CM烷基，
R1选自！ ¾素、 d_4烷氧基、 未被取代或被 1-3个 取代的苯基或 5-6 元单杂环基， 选自卤素、 硝基、 羟基、 氨基、 CM烷基或 C1-4 烷氧基；
Figure imgf000043_0001
n代表 0或 1，
R2代表氢或 CM烷基，
R3代表
i 未被取代或被 1-3个 R4取代的 CM烷基， R4选自 |¾素、 CM烷氧 基、 C5.6环烷基、 苯基或吡啶基，
ϋ 未被取代或被 1¾素、 CM烷基、 CM烷氧基取代的 C^6环烷基， iii 未被取代或被 1-3个 取代的苯基， 如上所定义；
( 3 )含有 1~3个氧原子的 9-10元稠杂环基。
5、 如权利要求 4所述的化合物或其立体异构体、 或它们的可药用 盐或溶剂化物：
其中， R代表
( 1 ) 未被取代或被 1个 R1取代的曱基或乙基，
R1选自苯基、 4-曱基苯基、 2,4,6-三曱基苯基、 4-曱氧基苯基、 4- 溴苯基、 2-硝基苯基、 4-硝基苯基、 5-曱基 -1 ,3-二氧杂环戊烯 -2-酮或 5- 乙基 -1,3-二氧杂环戊烯 -2-酮；
Figure imgf000043_0002
n代表 0或 1 ,
R2代表氢或曱基，
R3代表曱基、 异丙基、 叔丁基、 环戊烷基、 环己基、 1-曱基环己 基、 4-曱基环己基、 4-曱氧基环己基、 环己基曱基、 4-曱基苯基、 4-氟 苯基或 4-氯苯基； ( 3 ) 3-氧代 -1 ,3-二氢异苯并呋喃小基。
6、 如权利要求 5所述的化合物或其立体异构体、 或它们的可药用 盐或溶剂化物：
其中， R代表
( 1 ) 未被取代或被 1个 R1取代的甲基，
R1选自 5-曱基 -1,3-二氧杂环戊烯 -2-酮或 5-乙基 -1,3-二氧杂环戊烯 -2-酮；
( 2 )
Figure imgf000044_0001
， n代表 0或 1，
R2代表氢或曱基，
R3代表曱基、 异丙基、 叔丁基、 环己基、 1 -甲基环己基、 4-曱基环 己基、 4-曱氧基环己基、 环己基甲基、 4-甲基苯基或 4-氯苯基。
7、 如权利要求 6所述的化合物或其立体异构体、 或它们的可药用 盐或溶剂化物，
其中， R代表
( 1 ) 未被取代或被 1个 R1取代的甲基，
R1为 5-甲基 -1,3-二氧杂环戊烯 -2-酮；
Figure imgf000044_0002
n代表 0或 1，
R2代表氢或曱基，
R3代表异丙基、 叔丁基、 环己基、 1-甲基环己基或环己基曱基。
8、 如权利要求 1或 2所述的化合物或其立体异构体、 或它们的可
Figure imgf000044_0003
其中， R代表
( 1 )被 1-3个 R1取代的 烷基、 未被取代或被 1-3个 R1取代 的 C2-6烯基、或者未被取代或被 1-3个 R1取代的 C2-6炔基，但所述 C2-6 烯基不为婦丙基，
R1选自！ ¾素、 C2-6烷氧基、 < 2-6烷硫基、 C1-6烷基胺基、 二 (( 1-6烷 基)胺基、 羟基、 羟基 d.6烷基、 氨基、 氨基 d.6烷基、 d.6烷基羰基、 烷基氧羰基、氨基磺酰基、 氨基甲酰基、 .6烷基胺基甲酰基、 d.6 烷基胺基磺酰基、 C3.8环烷基、 被 1-3个 W3取代的苯基、 未被取代或 被 1-3个 W3取代的杂环基， W3选自 ! ¾素、 羟基、 氨基、 d.6烷基或 C,.6烷氧基; 当 W3为甲基时， 所述杂环基不为 1，3-二氧杂环戊婦 -2-酮 基，
Figure imgf000045_0001
n代表 0或 1，
R2代表氢或 烷基，
R3代表
i 未被取代或被 1-3个 R4取代的 烷基， R4选自卤素、 d.6烷氧 基、 d.6烷硫基、 d.6烷基胺基、 二 (d.6烷基)胺基、 羟基、 羟基 d.6 烷基、 氨基、 氨基 .6烷基、 烷基羰基、 d.6烷基羰氧基、 d.6烷 基氧羰基、 氨基磺酰基、 氨基曱酰基、 C1-6烷基胺基 ψ酰基、 C 6烷基 胺基磺酰基、 （ 3.8环烷基、 未被取代或被 1-3个 W取代的芳基或杂环 基， W如上所定义选自面素、 硝基、 羟基、 氨基、 C^6烷基或 烷氧 基， 其中， 当 n为 1 , R2为氢或甲基时， R3不为乙基、 异丙基、 己基， ϋ 未被取代或被 l¾素、 C1-6烷基、 C1-6烷氧基取代的 C3-8环烷基； 但是， 当 R2代表甲基、 n代表 0或 1时， R3不代表环己基、 环戊基， 当 R2代表氢、 n代表 0时， R3不代表环己基或 4 -曱基环己基， 当 R2 代表甲基、 n代表 0时， R3不代表 1 -甲基环己基，
iii 未被取代或被 1-3个 W取代的芳基或杂环基， W如上所定义； ( 3 ) 未被取代或被 1-3个 W取代的芳基或杂环基， W如上所定 义。
9、 下列化合物或其立体异构体、 或它们的可药用盐或溶剂化物： (4R,5S，6S)-3-(l-氨基磺酰基氮杂环丁烷 -3-基硫基 )-6-[(R)-l-羟乙 基] -4-曱基 -7-氧代 -1-氮杂双环 [3.2.0]庚 -2-烯 -2-羧酸 -(1-曱基环己烷羰 基氧基)曱基酯，
(4R，5 & 65)-3-(1-氨基磺酰基氮杂环丁烷 -3-基硫基）-6-[(R)-l-羟乙 基] -4-曱基 -7-氧代 -1-氮杂双环 [3.2.0]庚 -2-烯 -2-羧酸 -(2-环己基乙酰氧 基）曱基酯，
(4 5565 3- (1-氨基磺酰基氮杂环丁烷 -3-基硫基）-6-[(R)-l-羟乙 基 ]_4-曱基 -7-氧代 -1-氮杂双环 [3.2.0]庚 -2-烯 -2-羧酸新戊酰氧曱基酯， (4R,5 & 65 3-(1-氨基磺酰基氮杂环丁烷 -3-基硫基）-6-[(R)-l-羟乙 基] -4-曱基 -7-氧代 -1-氮杂双环 [3.2.0]庚 -2-烯 -2-羧酸 -1- (环己基氧基羰 基氧基）乙基酯，
(4R，5S,6S)-3-(l-氨基磺酰基氮杂环丁烷 -3-基硫基）-6-[(R)-l-羟乙 基] 曱基 _7_氧代 _1_氮杂双环 [3.2.0]庚 -2-烯 -2-羧酸小 (异丙氧基羰基 氧基）乙基酯， 和
(4R,5S,65 3-(1-氨基磺酰基氮杂环丁烷 -3-基硫基）-6-[(R)-l-羟乙 基] -4-甲基 -7-氧代 -1-氮杂双环 [3.2.0]庚 -2-烯 -2-羧酸 -(5-甲基 -1,3-二氧杂 环戊烯 -2-酮）曱基酯，
(4R,5 & 6 -3-(1-氨基磺酰基氮杂环丁烷 -3-基硫基 )-6-[(R)-l-羟乙 基]— 4-曱基 -7-氧代 -1-氮杂欢环 [3.2.0]庚 -2-烯 -2-羧酸- (乙酰基氧基）曱基 酯，
(4R,5 & 6 -3-(1-氨基磺酰基氮杂环丁烷 -3-基硫基）-6-[(R)-l-羟乙 基] -4-曱基 -7-氧代 -1-氮杂双环 [3.2.0]庚 -2-烯 -2-羧酸 -1- (乙酰基氧基）乙 基酯，
(4R，5S,6S)-3-(l-氨基磺酰基氮杂环丁烷 -3-基硫基）-6-[(R)-l-羟乙 基] -4-曱基 -7-氧代 -1-氮杂双环 [3.2.0]庚 -2-烯 -2-羧酸- (环己基酰基氧基) 曱基酯，
(4R，5 & 6S)-3-(l-氨基磺酰基氮杂环丁烷 -3-基硫基）-6-[(R)-l-羟乙 基] -4-曱基 -7-氧代 -1-氮杂双环 [3.2.0]庚 -2-烯 -2-羧酸 -1- (环己基酰基氧 基）乙基酯，
(4R,5 & 65)-3-(1-氨基磺酰基氮杂环丁烷 -3-基硫基）-6-[(R)-l-羟乙 基 ]_4_曱基—7—氧代 -1—氮杂双环 [3.2.0]庚- 2-烯 -2-羧酸 -(4-曱基环己基羰 基氧基)甲基酯， (4R,5 & 6S)-3-(l-氨基磺酰基氮杂环丁烷 -3-基硫基 )-6-[(R)-l-羟乙 基]- 4-曱基 -7-氧代 -1-氮杂双环 [3.2.0]庚 -2-烯 -2-羧酸 -(4-曱氧基环己基 羰基氧基)甲基酯，
(4 5&6<5 3-(1-氨基磺酰基氮杂环丁烷 -3-基硫基 )-6-[(R)-l-羟乙 基] -4-甲基 -7-氧代 -1-氮杂双环 [3.2.0]庚 -2-烯 -2-羧酸小(1-曱基环己基羰 基氧基）乙基酯，
(4R,5» ,6S)-3-(l-氨基磺酰基氮杂环丁烷 -3-基硫基 )-6-[(R)-l-羟乙 基] -4-甲基 -7-氧代 -1-氮杂双环 [3.2.0]庚 -2-烯 -2-羧酸 -1- (环己基乙酰基 氧基）乙基酯，
(4R,5S,65)-3-(l-氨基磺酰基氮杂环丁烷 -3-基硫基 )-6-[(R)-l-羟乙 基 ]_4-曱基 -7-氧代 -1-氮杂双环 [3.2.0]庚 -2-烯 -2-羧酸- (对甲基苯曱酰基 氧基)曱基酯，
(4R,5 6S)-3-(l-氨基磺酰基氮杂环丁烷 -3-基硫基 )-6-[(R)-l-羟乙 基] -4-曱基 -7-氧代 -1-氮杂双环 [3.2.0]庚 -2-浠 -2-羧酸- (对氯苯曱酰基氧 基)甲基酯，
(4R,5 & 6 -3-(1-氨基磺酰基氮杂环丁烷 -3-基硫基 )-6-[(/?)-1-羟乙 基] -4-曱基 -7-氧代 -1-氮杂双环 [3.2.0]庚 -2-烯 -2-羧酸- (曱氧基酰基氧基) 曱基酯，
(4R,5S,6S)-3- (1-氨基磺酰基氮杂环丁烷 -3-基硫基）-6-[(R)-l-羟乙 基] -4-曱基 -7-氧代 -1-氮杂双环 [3.2.0]庚 -2-烯 -2-羧酸 -1- (曱氧基酰基氧 基）乙基酯，
(4R,556S)-3-(l-氨基磺酰基氮杂环丁烷 -3-基硫基 )-6-[(R)-l-羟乙 基] -4-曱基 -7-氧代 -1-氮杂双环 [3.2.0]庚 -2-浠 -2-羧酸- (叔丁氧羰基氧基) 曱基酯，
(4R，5 & 65 3-(1-氨基磺酰基氮杂环丁烷 -3-基硫基）-6-[(R)-l-羟乙 基] -4-曱基 -7-氧代 -1-氮杂双环 [3.2.0]庚 -2-烯 -2-羧酸 -(环己基氧基羰基 氧基)甲基酯，
(4R,5 & 6 -3-(1-氨基磺酰基氮杂环丁烷 -3-基硫基 )-6-[(R)-l-羟乙 基 ]_4-曱基 -7-氧代小氮杂双环 [3.2.0]庚 -2-烯 -2-羧酸 -(5-乙基 -1,3-二氧杂 环戊烯 -2-酮）甲基酯，
(4R,5 & 6S)-3-(l-氨基磺酰基氮杂环丁烷 -3-基硫基 )-6-[(R)-l-羟乙 基 ]_4-曱基 -7-氧代 -1-氮杂双环 [3.2.0]庚 -2-烯 -2-羧酸 (3-氧代 -1,3-二氢异 苯并呋喃)酯，
(4R,55 6S)-3-(l -氨基磺酰基氮杂环丁烷 -3-基硫基）-6-[(R)-l -羟乙 基] -4-曱基 -7-氧代 -1-氮杂双环 [3.2.0]庚 -2-烯 -2-羧酸曱酯，
(4R,5 & 6<S)-3-(l -氨基磺酰基氮杂环丁烷 -3-基硫基 )-6-[(R)-l-羟乙 基] -4-曱基 -7-氧代 -1-氮杂双环 [3.2.0]庚 -2-烯 -2-羧酸叔丁酯，
(4R,5&65 3-(1 -氨基磺酰基氮杂环丁烷 -3-基硫基）-6-[(R)-l-羟乙 基] -4-曱基 -7-氧代 -1-氮杂双环 [3.2.0]庚 -2-烯 -2-羧酸苄酯，
(4R,5S，6^-3-(l -氨基磺酰基氮杂环丁烷 -3-基硫基 )-6-[(R)- l -羟乙 基] -4-曱基 -7-氧代 -1 -氮杂双环 [3.2.0]庚 -2-烯 -2-羧酸对硝基苄酯，
(4R,5 & 6S)-3-(l -氨基磺酰基氮杂环丁烷 -3-基硫基）-6-[(R)- l-羟乙 基] -4-曱基 -7-氧代 -1-氮杂双环 [3.2.0]庚 -2-烯 -2-羧酸对曱基苯酯。
10、 包含权利要求 1 ~ 9任一项所述的化合物、 其立体异构体、 或它们 的可药用盐或溶剂化物与一种或多种药用载体和 /或稀释剂的药物组合 物。
1 1、含有权利要求 1 ~ 9任一项所述的化合物的药物制剂，为口服制剂。
12. 如权利要求 1 ~ 9任一项所述的化合物、 其立体异构体、 或它们的 应用。
13. 治疗或预防感染性疾病的方法，该方法包括对需要进行感染性疾病 的治疗或预防的患者口服给予有效量的权利要求 1 ~ 9中任意一项所述 的化合物、 其立体异构体、 或它们的可药用盐或溶剂化物的步骤。
14.权利要求 1所述化合物的制备方法， 包括在催化剂存在下使化合物 A与 R-C1在有机溶剂中反应， 生成式 （ I )表示的化合物，
Figure imgf000048_0001
其中， R的定义与权利要求 1中的 R相同。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110046107A1 (en) * 2007-08-09 2011-02-24 Zhenhua Huang Sulfonyl-substituted carbapenem compounds
WO2013104257A1 (zh) 2012-01-12 2013-07-18 江苏恒瑞医药股份有限公司 多环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2016003929A1 (en) 2014-07-01 2016-01-07 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104356040A (zh) * 2014-09-17 2015-02-18 爱斯特（成都）生物制药有限公司 一种1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的制备方法
WO2019011264A1 (en) * 2017-07-13 2019-01-17 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. SUBSTITUTED UREA DERIVATIVE SALT AND USE THEREOF IN MEDICINE

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1071428A (zh) * 1991-08-20 1993-04-28 盐野义制药株式会社 吡咯烷硫基碳代青霉烯衍生物
WO2004069839A1 (ja) * 2003-02-10 2004-08-19 Sankyo Company, Limited カルバペネム誘導体
WO2009018723A1 (fr) * 2007-08-09 2009-02-12 Kbp Biomedical Co., Ltd. Composés de carbapenem substitués par sulfonyle

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1071428A (zh) * 1991-08-20 1993-04-28 盐野义制药株式会社 吡咯烷硫基碳代青霉烯衍生物
WO2004069839A1 (ja) * 2003-02-10 2004-08-19 Sankyo Company, Limited カルバペネム誘導体
WO2009018723A1 (fr) * 2007-08-09 2009-02-12 Kbp Biomedical Co., Ltd. Composés de carbapenem substitués par sulfonyle

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110046107A1 (en) * 2007-08-09 2011-02-24 Zhenhua Huang Sulfonyl-substituted carbapenem compounds
WO2013104257A1 (zh) 2012-01-12 2013-07-18 江苏恒瑞医药股份有限公司 多环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US9139548B2 (en) 2012-01-12 2015-09-22 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Polycyclic derivatives, preparation process and pharmaceutical use thereof
WO2016003929A1 (en) 2014-07-01 2016-01-07 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof

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