CN101952290B - 磺酰基取代的碳青霉烯类化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物，以及所述酯或盐的水合物，其中R1、R2、R3和
如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及磺酰基取代的碳青霉烯类化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物以及所述酯或盐的水合物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。
背景技术
碳青霉烯类抗生素，因其抗菌谱广，抗菌活性强，并对3-内酰胺酶稳定，而备受关注。已应用于临床的碳青霉烯类抗生素包括亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、比阿培南以及多尼培南等。多尼培南是由日本盐野义株式会社开发的碳青霉烯类抗生素，其结构式如下：
多尼培南对革兰阳性菌、革兰阴性菌的抑菌作用优于亚胺培南，并且对亚胺培南耐药菌也有抑菌作用。多尼培南对含丝氨酸位点的肾脱氢肽酶I(DHP-I)稳定，其主要用于泌尿系统和呼吸系统的严重感染。但是，由于多尼培南的临床应用过多，导致了细菌对多尼培南的耐药性不断增加。
美罗培南是由日本住友株式会社开发的碳青霉烯类抗生素，1995年在意大利首先上市，其结构式如下：
美罗培南是第一个上市的1β-甲基碳青霉烯类的抗生素。随着其临床使用频率的升高，也逐渐显示出了细菌对美罗培南的耐药性。
由于抗生素的滥用导致细菌耐药性的不断增加，以及由于消化道吸收的局限性，目前上市的碳青霉烯类在临床上只能作为注射剂给药，临床利用度不高。此外，美罗培南和多尼培南的半衰期都比较短，在人体内的半衰期均在1h左右，已经不能满足临床需要。
为了克服细菌对目前临床应用的美罗培南和多尼培南的耐药性，需要寻找具有比多尼培南和美罗培南更高或与之相当的对革兰阳性菌和革兰阴性菌的抑菌作用并对DHP-I具有抗性的新的碳青霉烯化合物，并且这类新的碳青霉烯化合物应具有较长的半衰期，以满足临床应用的需要。
发明综述
本发明提供了以下技术方案。
1、通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物或上述酯或盐的水合物：
其中，R1代表羧基、-COOR4或易水解的酯，所述的R4代表羧基保护基；
R2代表氢原子、卤素原子、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、三氟甲基、低级烷基或低级烷氧基；和
R3代表羟基或-NR5R6，其中所述R5和R6分别独立地代表氢原子或低级烷基，其中所述低级烷基任选被一个或多个选自下面的取代基所取代：羟基、氨基、酰胺基、氨基磺酰基、卤素原子、羧基、氰基、低级烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基及其组合。
2、如技术方案1所述的化合物，其中所述通式(I)的化合物具有通式(I’)：
其中，R1代表羧基、-COOR4或易水解的酯，所述的R4代表羧基保护基；
R2代表氢原子、卤素原子、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、三氟甲基、低级烷基或低级烷氧基；和
R3代表羟基或-NR5R6，其中所述R5和R6分别独立地代表氢原子或低级烷基，其中所述低级烷基任选被一个或多个选自下面的取代基所取代：羟基、氨基、酰胺基、氨基磺酰基、卤素原子、羧基、氰基、低级烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基及其组合。
3、如技术方案1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物或所述酯或盐的水合物，其中，
R1代表羧基、-COOR4或易水解的酯，其中R4代表羧基保护基，其选自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、苄基和对硝基苄基，所述易水解的酯选自低级链烷酰氧烷基酯、环烷酰氧烷基酯、低级链烷氧基酰氧烷基酯、环烷氧基酰氧烷基酯和(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯；
R2代表氢原子、氟原子、羟基、氨基、羧基、甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
R3代表-NR5R6，其中R5和R6分别独立地代表氢原子或取代或非取代的C1-C6烷基。
4、如技术方案3所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物或所述酯或盐的水合物，其中，
R1代表羧基、-COOR4或易水解的酯，其中R4代表羧基保护基，其选自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、苄基和对硝基苄基，所述易水解的酯选自低级链烷酰氧烷基酯、环烷酰氧烷基酯、低级链烷氧基酰氧烷基酯、环烷氧基酰氧烷基酯和(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯；
选自氮杂环丁烷、吡咯烷、氮杂环己烷、5，6-二氢嘧啶和四氢嘧啶；
R2代表氢原子；
R3代表羟基或-NR5R6，R5和R6分别独立地代表氢原子或C1-C4烷基，其中所述C1-C4烷基任选被一个或多个选自下面的取代基所取代：羟基、氨基、酰胺基及其组合。
5、如技术方案4所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物或所述酯或盐的水合物，
其中，
R1代表羧基、-COOR4或易水解的酯，其中R4代表羧基保护基，其选自甲基、烯丙基或苄基，所述易水解的酯选自丙酰氧甲基酯、丁酰氧甲基酯、叔丁基甲酰氧甲基酯、异丙氧甲酰氧甲基酯、异丙氧甲酰氧-1-乙基酯、环己烷氧甲酰氧-1-乙基酯或(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯；
选自氮杂环丁烷、吡咯烷、氮杂环己烷、5，6-二氢嘧啶和四氢嘧啶；
R2代表氢原子；
R3代表-NH2。
6、如技术方案1所述的化合物或药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物或所述酯或盐的水合物，所述化合物选自：
(4R，5S，6S)-3-[N-氨基磺酰基-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物1)；
(4R，5S，6S)-3-[(3S)-N-氨基磺酰基-吡咯烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物2)；
(4R，5S，6S)-3-[N-氨基磺酰基-氮杂环己烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物3)；
(4R，5S，6S)-3-(1-氨基磺酰基-1，4，5，6-四氢嘧啶-5-基)硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物4)；
(4R，5S，6S)-3-(1-氨基磺酰基六氢嘧啶-5-基)硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物5)；
(4R，5S，6S)-3-[1-(N，N-二甲基-胺基磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物6)；
(4R，5S，6S)-3-[1-(N，N-二乙基-胺基磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物7)；
(4R，5S，6S)-3-[1-(N，N-二丁基-胺基磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物8)；
(4R，5S，6S)-3-[1-(2-羟基-3-氨基-丙胺基磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物9)；和
(4R，5S，6S)-3-[1-(2-乙酰胺基)胺基磺酰基-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物10)。
7、如技术方案1～6中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物或所述酯或盐的水合物，其中所述药学上可接受的盐为有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐或无机碱盐，所述有机酸选自乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸和富马酸；所述无机酸选自盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和磷酸；所述有机碱选自葡甲胺和氨基葡萄糖；所述无机碱选自含有钠、钾、钡、钙、镁、锌、锂的碱性化合物。
8、如技术方案1～7中任一项所述的化合物，其中所述易水解的酯为在生物体内能够水解为相应羧酸的酯。
9、药物组合物，其包含技术方案1～8中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物或所述酯或盐的水合物以及一种或多种药用载体和/或稀释剂。
10、如技术方案9所述的药物组合物，为药学上可接受的任何一种剂型。
11、如技术方案1～8中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物或所述酯或盐的水合物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。
12、制备通式(I)所示化合物的方法，该方法包括使通式(II)所示化合物、其异构体、及其盐或酯，
与通式(III)所示化合物发生亲核取代反应，其中，R1、R2、R3和
如技术方案1所述，L表示离去基团。
13、式(II)所示的化合物及其盐、其易水解的酯或其异构体，
其中，R2、R3和
如技术方案1所述。
发明详述
本发明提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物或上述酯或盐的水合物：
其中，R1代表羧基、-COOR4或易水解的酯，所述的R4代表羧基保护基；
R2代表氢原子、卤素原子、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、三氟甲基、低级烷基或低级烷氧基；和
R3代表羟基或-NR5R6，所述的R5和R6分别独立地代表氢原子或低级烷基，其中所述低级烷基任选被一个或多个选自下面的取代基所取代：羟基、氨基、酰胺基、氨基磺酰基、卤素原子、羧基、氰基、低级烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基及其组合。
本发明所述“低级烷基”为C1-6直链或支链的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基或其类似物。
本发明所述“低级烷氧基”为C1-6直链或支链的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基或其类似物。
上述低级烷基和低级烷氧基任选被一个或多个选自下面的取代基所取代：羟基、氨基、酰胺基、氨基磺酰基、卤素原子、羧基、氰基、低级烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基及其组合。所述“酰胺基”包括氨基甲酰基、氨基乙酰基、氨基丙酰基、氨基丁酰基等。
本发明所述“含有1～2个氮原子的3～7元杂环”为含有1～2个氮原子的饱和或不饱和的3～7元杂环，如氮杂环丙烷、二氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、1，2-二氮杂环丁烷、1，2-二氢氮杂环丁烯、1，2-二氢-1，2-二氮杂环丁烯、吡咯烷、吡咯、二氢吡咯、吡唑、吡唑烷、咪唑、氮杂环己烷、5，6-二氢嘧啶、四氢嘧啶、哌啶、哌嗪、氮杂环庚烷及其类似物。
本发明所述“羧基保护基”指常规用于取代羧酸酸性质子的保护基团。此基团的实例包括：甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧乙基甲基、烯丙基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、对溴苯甲酰甲基、α-甲基苯甲酰甲基、对甲氧基苯甲酰甲基、二酰基甲基、N-邻苯二甲酰亚氨基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-卤代乙基、ω-氯代烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(对硝基苯硫基)乙基、2-(对甲苯硫基)乙基、1-甲基-1-苯乙基、叔丁基、环戊基、环己基、二(邻硝基苯基)甲基、9-芴基甲基、2-(9，10-二氧代)芴基甲基、5-二苯硫基、苄基、2，4，6-三甲基苄基、对溴苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-羟基哌啶基、N-羟基琥珀酰亚氨基、N-羟基邻苯二甲酰亚氨基、N-羟基苯并三唑基、O-酰基肟、2，4-二硝基苯硫基、2-烷基-1，3-
唑啉、4-烷基-5-氧代-1，3-
唑烷、5-烷基-4-氧代-1，3-二
烷、三乙基锡烷、三正丁基锡烷、N，N’-二异丙基酰肼或其类似物。
本发明更进一步优选如下的化合物：
化学名称：(4R，5S，6S)-3-[N-氨基磺酰基-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，简称化合物1，结构式如下：
化学名称：(4R，5S，6S)-3-[(3S)-N-氨基磺酰基-吡咯烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，简称化合物2，结构式如下：
化学名称：(4R，5S，6S)-3-[N-氨基磺酰基-氮杂环己烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，简称化合物3，结构式如下：
化学名称：(4R，5S，6S)-3-(1-氨基磺酰基-1，4，5，6-四氢嘧啶-5-基)硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，简称化合物4，结构式如下：
化学名称：(4R，5S，6S)-3-(1-氨基磺酰基六氢嘧啶-5-基)硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，简称化合物5，结构式如下：
化学名称：(4R，5S，6S)-3-[1-(N，N-二甲基-胺基磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，简称化合物6，结构式如下：
化学名称：(4R，5S，6S)-3-[1-(N，N-二乙基-胺基磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，简称化合物7，结构式如下：
化学名称：(4R，5S，6S)-3-[1-(N，N-二丁基-胺基磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，简称化合物8，结构式如下：
化学名称：(4R，5S，6S)-3-[1-(2-羟基-3-氨基-丙胺基磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，简称化合物9，结构式如下：
化学名称：(4R，5S，6S)-3-[1-(2-乙酰胺基)胺基磺酰基-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，简称化合物10，结构式如下：
另外，本发明还提供了式(I)所示化合物的制备方法，所述方法包括使式(III)化合物与式(II)化合物或其盐或酯或异构体发生亲核取代反应：
其中，式(II)中R2、R3和所代表的基团如前文所述。
式(III)中R1代表的基团如前文所述，L代表离去基团。所述“离去基团”包括例如羟基的反应基，例如磺酸酯(例如低级烷基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、苯基磺酰氧基、甲苯基磺酰氧基)、磷酸酯(例如二芳基磷酸酯如二苯基磷酸酯)或者卤化物(例如氯化物)；亚砜，例如-SOCH＝CH-NHCOCH3，它可以容易地被置换。优选为二苯基磷酸酯(-OP(O)(OPh)2)。
本发明还提供了上述化合物的制备方法，所述方案包括但不仅限于以下方法，该方法具有以下反应方程式：
反应步骤：
步骤1式(II)所示化合物的制备
在干燥反应瓶中，加入原料1和硫代乙酸钾，然后在其中加入DMF。搅拌加热所得混合物至溶解后，将所得混合物保温2-20小时。将所得混合物冷却至室温，再加水稀释，用乙酸乙酯萃取并分离为有机相和水相。将有机相用水洗涤1-3次，干燥，浓缩，得油状物。在所得油状物中加入二氯甲烷，然后于室温下在其中滴入三氟乙酸(TFA)。将所得混合物搅拌过夜。采用TLC检测其中的反应物已经完全反应。将所得混合物进行浓缩，所得物中加入二氯甲烷进行稀释，并旋蒸至干以得到剩余物。重复上述操作1-5次以除去残余的三氟乙酸。在所得的剩余物中加入甲醇，以析出固体即为中间产物。
在干燥的反应瓶中，加入上步所得中间产物和四氯化碳。在搅拌下将所得物冷却降温至-10℃或以下，并在其中加入三乙胺，得到反应溶液。待所得溶液澄清后，以极缓慢的速率向其中滴入磺酰氯的四氯化碳溶液。将所得溶液在-10℃或以下保温搅拌10分钟～2小时，然后将其缓慢升至室温。然后将所得混合物降至-10℃或以下，并在其中滴入水。搅拌后自所得混合物中分离出水层。在将所述水层干燥后，在所得物质中加入四氯化碳使之溶解于其中，并在搅拌下向所得溶液中加入氯化亚砜。将所得溶液升温至40℃～80℃，向其中缓慢滴加三乙胺，将其在40℃～80℃保温搅拌，然后将所述溶液缓慢降至约0℃。将所述溶液分别用水、饱和碳酸氢钠和水洗涤1-5次，从中分离出有机层。将所述有机层用无水硫酸钠干燥，将干燥后有机层的温度降至-10℃或以下，再向其中加入原料2。缓缓通入氨气，将所得溶液的pH调至9以上，并且搅拌所述溶液。在减压下回收所述溶液中的溶剂，在回收溶剂后的剩余物中加入浓盐酸。在约40℃下搅拌所得到的反应物，并在冰浴下用饱和的碳酸氢钠溶液将反应物的pH调至5左右，从而析出固体。将所得的固体用无水乙醇进行重结晶，得式(II)所示化合物。
步骤2式(IV)所示化合物的制备
在干燥的反应瓶中，加入式(III’)所示化合物的乙腈溶液。将所得物冷却至-10℃以下，再向其中加入二异丙基乙胺和式(II)所示化合物的乙腈溶液，并进行搅拌。反应完毕后，向所得物中加入乙酸乙酯进行稀释，并依次用水和饱和盐水洗涤所得物。通过将所得物进行分层，得到有机层。通过将所得到的有机层干燥和浓缩，得到式(IV)所示化合物。
步骤3式(V)所示化合物的制备
将式(IV)所示化合物溶于THF和水的混合液中，并向所得的混合物中加入约10％林德拉钯炭。将所述混合物升温，于约2MPa的氢压下搅拌所述混合物。从混合物中滤除钯炭，在所得的滤液中加入乙酸乙酯。通过分层来收集水层。再向所得的有机层中加入水溶液，将所得物静置，并从中分离出水层。重复上述操作。将所得的水层合并，并在约0℃下向该合并的水层中慢慢滴入乙醇。将所得物冷却至约-10℃，并在约-10℃下搅拌所得物。将所得物过滤并将所得的滤饼用丙酮重结晶，得到式(V)所示化合物。
以上反应方程式中的R2、R3、R4、
和L所代表的基团如前文所述。根据化学上或临床上需要，式(IV)和式(V)所示化合物可以进一步成药学上可接受的盐或易水解的酯。
另外，本发明的另一个实施方案是式(II)表示的化合物及其盐、其易水解的酯和其异构体，
其中，R2、R3和
代表的基团如前文所述。作为式(II)表示的具体化合物的例子，可以列举例如上述化合物1-5的相应的制备实施例1-5中步骤3所得的中间体，以及上述化合物6-10的相应的制备实施例6-10中步骤2所得的中间体。
本发明上述任一化合物的药学上可接受的盐为有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐或无机碱盐，其中所述有机酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸或富马酸；所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸或磷酸；所述有机碱包括葡甲胺或氨基葡萄糖；所述无机碱包括含有钠、钾、钡、钙、镁、锌或锂的碱性化合物。常用的包括钠盐和钾盐，例如(4R，5S，6S)-3-[1-(2-羟基-3-氨基-丙胺磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠。
本发明要求保护的化合物易水解的酯是指在生物体内能够水解成相应羧酸的酯。与羧基形成的易水解的酯的例子包括，例如低级链烷酰氧烷基酯，包括异丙基甲酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、新戊基甲酰氧甲酯、异丁酯甲酰氧甲酯、新戊乙酰氧甲酯、辛酰氧甲酯和癸酰氧甲酯；环烷酰氧烷基酯，包括环己烷基甲酰氧甲酯、环己烷基甲酰氧-1-乙酯、1-甲基-环己烷基甲酰氧-1-乙酯和4-甲基-环己烷基甲酰氧甲酯；低级链烷氧基酰氧烷基酯，包括乙氧基甲酰氧甲酯、异丙氧基甲酰氧-1-乙酯、己氧基甲酰氧-1-乙酯、辛氧基甲酰氧-1-乙酯、癸氧基甲酰氧-1-乙酯和十二烷氧基甲酰氧-1-乙酯；环烷氧基酰氧烷基酯，包括环戊烷氧基甲酰氧-1-乙酯和环己烷氧基甲酰氧-1-乙酯；(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯等；在吡咯烷上的氮原子处形成的易水解的酯，例如低级链烷酰氧基甲基氧羰基酯，包括丙酰氧甲氧羰基酯、丁酰氧甲氧羰基酯、叔丁基甲酰氧甲氧羰基酯、异丙基甲酰氧甲氧羰基酯和异丙氧甲酰氧-1-乙氧羰基酯；环烷酰氧基甲基氧羰基酯，包括环己烷氧甲酰氧-1-乙氧羰基酯；(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯；烯丙氧羰基酯等。优选为：与羧基所成的酯，所述酯的例子包括：丙酰氧甲基酯、丁酰氧甲基酯、叔丁基甲酰氧甲基酯、异丙氧甲酰氧甲基酯、异丙氧甲酰氧-1-乙基酯、环己烷氧甲酰氧-1-乙基酯和(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯；在吡咯烷上的N原子处所成的酯，所述酯的例子包括：丙酰氧甲氧羰基酯、丁酰氧甲氧羰基酯、叔丁基甲酰氧甲氧羰基酯、异丙氧甲酰氧甲氧羰基酯、异丙氧甲酰氧-1-乙氧羰基酯、环己烷氧甲酰氧-1-乙氧羰基酯和(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧羰基酯。常用的酯包括新戊酰氧甲酯、(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，例如(4R，5S，6S)-3-[1-(2-乙酰胺基)氨基磺酰基-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸新戊酰氧甲酯。
本发明所述异构体是指本发明化合物的所有差向立体异构、非对映异构及互变异构形式。当一个键用一个楔表示时，这表明在三维上该键将从纸面突出出来，而当一个键是阴影时，这表明在三维上该键将返入纸面中。式(I)化合物具有多个手性中心，即：在4-位上；在5-位上；和/或在6-位上。当本发明的化合物含有烯烃双键时，其包括顺式和反式几何异构体。
通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯和其异构体可以是水合物形式。水合作用可以在制备过程中完成或者可以利用原始无水产物的吸湿性逐渐进行。
本发明进一步要求保护包含前面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物或所述酯或盐的水合物和其它药用活性成分的药物组合物，所述其它药用活性成分为例如西司他丁及其钠盐和/或倍他米隆等。
本发明进一步要求保护包含前面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物或所述酯或盐的水合物和一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，所述组合物为临床上或药学上可接受的任一剂型，优选为口服制剂或注射剂。所述组合物的单一剂量中含有生理有效量的通式(I)所示的化合物。在所述组合物的单一剂量中本发明通式(I)所示的化合物的含量可以是0.01g～10g，其可以为0.01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.04g、0.05g、0.1g、0.125g、0.2g、0.25g、0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.75g、1g、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g、6g、7g、8g、9g、10g等。
本发明任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物或所述酯或盐的水合物，可以以口服或肠胃外给药等方式施用于需要治疗的患者。
当用于肠胃外给药时，所述药物组合物可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，其可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规格有1ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，其中供静脉滴注用的大体积(一般不小于100ml)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，其可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注。无菌粉末用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。
制备注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法来生产注射剂，并可选用水性溶剂或非水性溶剂作为注射剂的溶液。最常用的水性溶剂为注射用水，也可采用0.9％氯化钠溶液或其他适宜的水溶液。常用的非水性溶剂为植物油，其主要为供注射用大豆油。其他的非水性溶剂还包括乙醇、丙二醇和聚乙二醇等的水溶液。配制注射剂时，可以不加入添加剂，也可根据药物的性质加入适宜的添加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂和助悬剂等。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙和山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖。常用的pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸橼酸钠和碳酸氢钠-碳酸钠等。常用的增溶剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂和聚氧乙烯蓖麻油等。常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇和右旋糖酐等。常用的抗氧剂包括亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和焦亚硫酸钠等。常用抑菌剂为苯酚、甲酚和三氯叔丁醇等。注射剂的常用容器包括玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿和塑料瓶等。
当用于口服时，本发明的药物组合物可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等。其也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂和糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，其中以口服片剂为主，还包括含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂。依据其溶解与释放特性，胶囊剂可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，其包括滴丸、糖丸和小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，其可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指将难溶性固体药物分散在液体介质中所制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。
当制成口服制剂时，本发明的药物组合物可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂等。常用的填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉和甘露醇等。常用的粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素和胶化淀粉等。常用的崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素等。常用的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠和微粉硅胶等。
本发明还提供了通式(I)的磺酰基取代的碳青霉烯类化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。所述感染性疾病包括，例如1.呼吸系统感染，如慢性支气管炎、肺炎、肺脓疡和脓胸等。2.腹内感染，如胆囊炎、胆管炎、肝脓疡和腹膜炎等。3.泌尿、生殖系统感染，如肾盂肾炎、复杂性膀胱炎、子宫附件炎、子宫内感染、盆腔炎和子宫结缔组织炎等。4.骨、关节及皮肤和软组织感染，如蜂窝组织炎、肛门周围脓肿、骨髓炎、关节炎、外伤创口感染、烧伤创面感染、手术切口感染、颌骨及颌骨周围蜂窝组织炎等。5.眼及耳鼻喉感染。6.其它严重感染，如脑膜炎和败血症等。
本发明通式(I)的磺酰基取代的碳青霉烯类化合物对革兰阳性和阴性、需氧和厌氧菌均有较好的抗菌活性，并且显示低毒性，其可用于治疗和/或预防由病原微生物引起的各种疾病。本发明化合物对PBPs亲和力强，抗菌谱广，抗菌活性高，对革兰阳性和阴性、需氧和厌氧菌以及医院临床病原菌均有较好的抗菌活性，尤其对革兰阳性和阴性耐药菌显示出突出的抗菌活性；其对3-内酰胺酶和DHP-1是稳定的，并能够以单药给药；其具有较长的抗生素后效应和持久的抗菌作用，因此可以减少给药次数。
人们已经发现碳青霉烯类对温血动物来说通常是无毒的，而这个发现也适用于本发明化合物。将本发明的优选化合物以能预防细菌感染所需要的过量剂量对小鼠给药，给药后并未观察到由本发明化合物所引起的明显的中毒病兆或副作用。
实施例
以下实施例对本发明的上述内容作出了详细说明。但是不应理解为本发明保护范围仅限于以下实施例。凡基于本发明权利要求限定的范围所得到的技术方案均属于本发明的范围。以下实施例中，各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者对所述加以辅料减少或增加。
本发明化合物的制备实施例
实施例1(4R，5S，6S)-3-[N-氨基磺酰基-氮杂环丁烷-3-基]硫基
-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸的制
备(化合物1)
步骤13-乙酰硫基-氮杂环丁烷的制备
在干燥反应瓶中，加入3-羟基-1-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷(由武汉神龙科技有限公司市售)6.9g(40mmol)和硫代乙酸钾9.2g(80mmol)，然后在其中加入DMF100ml。搅拌加热所得混合物至溶解后，将所得混合物保温12h。将所得混合物冷却至室温，再加水100ml稀释，用乙酸乙酯萃取并分离为有机相和水相。将有机相用水洗涤，干燥，浓缩，得黄色油状物。在所得油状物中加入二氯甲烷50ml，然后于室温下在其中滴入三氟乙酸(TFA)20ml。将所得混合物搅拌过夜。采用TLC检测其中的反应物已经完全反应。将所得混合物进行浓缩，所得物加入二氯甲烷50ml稀释，并旋蒸至干以得到剩余物。重复上述操作以除去残余的三氟乙酸。在所得的剩余物中加入甲醇50ml，以析出淡黄色的固体4.3g。产物收率：81.5％。
步骤23-巯基-N-氨基磺酰基-氮杂环丁烷的制备
于干燥的反应瓶中，加入上步所得3-乙酰硫基-氮杂环丁烷13.1g(100mmol)和100ml的四氯化碳。在搅拌下将所得物降温至-20℃。在所得物中加入11.1g(110mmol)三乙胺，得到溶液。待所得溶液澄清后极缓慢在其中滴入12.8g(110mmol)磺酰氯的四氯化碳溶液。将所得物在-20℃下保温搅拌0.5h，然后将所得物缓慢升至室温。将所得物搅拌0.5h后停止反应。将所得物的温度降至-10℃以下，在其中滴入50ml的水。将所得物搅拌后分离出水层，其为3-乙酰硫基-N-磺酰基-氮杂环丁烷的溶液。将其干燥后备用。
在干燥的反应瓶中，加入以上步骤制得的3-乙酰硫基-N-磺酰基-氮杂环丁烷的四氯化碳溶液。在搅拌下在其中加入11.9g(100mmol)的氯化亚砜，然后将所得物升温至60℃，在缓慢其中滴加15.2g(150mmol)的三乙胺。将所得物保温搅拌0.5h，然后将所得到的溶液缓慢降至0℃。将所得到的溶液分别用水、饱和碳酸氢钠和水洗涤，并从中分出有机层。将所得有机层用无水硫酸钠干燥，将其温度降至-10℃下，并在其中缓慢通入干燥的氨气。待溶液的pH达到9以上，之后停止通入氨气。搅拌所述有机层0.5h，并通过减压回收其中的溶剂。在所得剩余物中加入50ml浓盐酸，并在0℃搅拌所得物1h。通过在冰浴下用饱和的碳酸氢钠溶液将所得物的pH调节至5左右来析出固体。用无水乙醇对得到的固体进行重结晶，得12.1g的3-巯基-N-氨基磺酰基-氮杂环丁烷，产物收率：72.1％。
步骤3(4R，5S，6S)-3-[N-氨基磺酰基-氮杂环丁烷-3-基]硫基
-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝
基苄酯的制备
在干燥的反应瓶中，加入(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯(由新乡弘辰科技有限公司市售)30g(50mmol)的乙腈溶液200ml。将所得物冷却至-10℃以下，在其中加入二异丙基乙胺10ml和上步所得3-巯基-N-氨基磺酰基-氮杂环丁烷8.6g(51mmol)的乙腈溶液100ml。在0℃下搅拌所得物15h。停止搅拌反应。在所得物中加乙酸乙酯300ml以使之稀释，并依次用水、饱和盐水洗涤所得物。自所得物中分离出有机层，并将其干燥、浓缩，得固体13.9g，收率：54.4％。
步骤4化合物1的制备
将上步所得的(4R，5S，6S)-3-[N-氨基磺酰基-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯20.5g(40mmol)溶于200ml THF和水40ml的混合液中。在混合液中加入10％林德拉Pd-C (由上海沪丰生物科技有限公司市售)5g，将其升温至40℃。之后于2MPa氢压下搅拌混合液2h，从中滤除钯炭。在得到的滤液中加入乙酸乙酯50ml。将得到的物质进行分层，并收集得到的水层。再向有机层中加入水溶液20ml，将得到的物质静置，从中分离出水层。重复上述操作1次。将得到的水层合并，并在0℃下慢慢向其中滴入乙醇200ml，将其温度降低至-10℃并搅拌1h。将所得物进行过滤，并将得到的滤饼用丙酮进行重结晶，得标题化合物8.0g，收率：53.1％。
分子式：C13H19N3O6S2
分子量：377.44
元素分析：
实测值：C，41.23％；H，5.38％；N，11.02％；S，16.75％
理论值：C，41.37％；H，5.07％；N，11.13％；S，16.99％
质谱：m/e：378(M+1)
实施例2(4R，5S，6S)-3-[(3S)-N-氨基磺酰基-吡咯烷-3-基]硫基
-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸的制
备(化合物2)
步骤1(3S)-3-乙酰硫基-吡咯烷的制备
参照实施例1步骤1制备方法，所不同的是用(3S)-3-羟基-1-叔丁氧羰基-吡咯烷7.5g(40mmol)替代其中的3-羟基-1-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷。得产物：4.7g，产物收率：80.7％。
步骤2(3S)-3-巯基-N-氨基磺酰基-吡咯烷的制备
参照实施例1步骤2的制备方法，所不同的是用上述(3S)-3-乙酰硫基-吡咯烷14.5g(100mmol)替代其中的3-乙酰硫基-氮杂环丁烷。得产物：12.8g，收率：70.5％。
步骤3(4R，5S，6S)-3-[(3S)-N-氨基磺酰基-吡咯烷-3-基]硫基
-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝
基苄酯的制备
参照实施例1步骤3制备方法，用(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯30g(50mmol)，所不同的是用(3S)-3-巯基-N-氨基磺酰基-吡咯烷9.1g(51mmol)替代其中的3-巯基-N-氨基磺酰基-氮杂环丁烷。得产物：14.5g，收率：55.2％。
步骤4化合物2的制备
参照实施例1步骤4制备方法，所不同的是用上述步骤3制备的(4R，5S，6S)-3-[(3S)-N-氨基磺酰基-吡咯烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯21.1g(40mmol)替代其中的(4R，5S，6S)-3-[N-氨基磺酰基-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯。得产物：7.6g，收率：48.6％。
分子式：C14H21N3O6S2
分子量：391.46
元素分析：
实测值：C，42.74％；H，5.68％；N，10.53％；S，16.12％
理论值：C，42.95％；H，5.41％；N，10.73％；S，16.38％
质谱：m/e：392(M+1)
氢谱：δ1.17(d，3H)δ1.23(d，3H)δ2.05(s，3H)δ2.10(m，1H)δ2.35(m，1H)δ2.63(m，1H)δ2.70(m，1H)δ2.81(t，1H)δ2.96(m，1H)δ3.14(t，1H)δ3.31(m，1H)δ3.42(t，1H)δ3.53(m，1H)δ3.61(m，1H)δ11.3(s，1H)
实施例3(4R，5S，6S)-3-[N-氨基磺酰基-哌啶-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟
乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸的制备(化合物3)
步骤13-乙酰硫基-哌啶的制备
参照实施例1步骤1的制备方法，所不同的是用3-羟基-1-叔丁氧羰基-哌啶8.1g(40mmol)替代其中的3-羟基-1-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷。得产物：4.9g，收率：77.2％。
步骤23-巯基-N-氨基磺酰基-哌啶的制备
参照实施例1步骤2的制备方法，所不同的是用3-乙酰硫基-哌啶16g(100mmol)替代其中的3-乙酰硫基-氮杂环丁烷。得产物：14.5g，收率：74.3％。
步骤3(4R，5S，6S)-3-[N-氨基磺酰基-哌啶-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙
基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备
参照实施例1步骤3的制备方法，用(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯30g(50mmol)，所不同的是用3-巯基-N-氨基磺酰基-哌啶9.8g(51mmol)替代其中的3-巯基-N-氨基磺酰基-氮杂环丁烷。得产物：13.7g，收率：50.8％。
步骤4化合物3的制备
参照实施例1步骤4制备方法，所不同的是用上述步骤3制备的(4R，5S，6S)-3-[N-氨基磺酰基-哌啶-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯21.6g(40mmol)替代其中的(4R，5S，6S)-3-[N-氨基磺酰基-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯。得产物：8.1g，收率：49.8％。
分子式：C15H23N3O6S2
分子量：405.49
元素分析：
实测值：C，44.21％；H，5.94％；N，10.41％；S，15.65％
理论值：C，44.43％；H，5.72％；N，10.36％；S，15.82％
质谱：m/e：406(M+1)
氢谱：δ1.15(d，3H)δ1.22(d，3H)δ1.45(m，1H)δ1.55(m，1H)δ2.00(s，3H)δ2.01(t，1H)δ2.26(m，1H)δ2.52(m，1H)δ2.68(m，1H)δ2.80(t，1H)δ2.95(m，1H)δ3.16(t，1H)δ3.20(m，1H)δ3.44(t，1H)δ3.51(m，1H)δ3.63(m，1H)
δ11.2(s，1H)
实施例4(4R，5S，6S)-3-(1-氨基磺酰基-1，4，5，6-四氢嘧啶-5-基)硫基
-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸的制
备(化合物4)
步骤15-乙酰硫基-1，4，5，6-四氢嘧啶的制备
参照实施例1步骤1的制备方法，所不同的是用5-羟基-1-叔丁氧羰基-1，4，5，6-四氢嘧啶8.0g(40mmol)替代其中的3-羟基-1-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷。得产物：4.8g，产物收率：75.1％。
步骤25-巯基-1-氨基磺酰基-1，4，5，6-四氢嘧啶的制备
参照实施例1步骤2的制备方法，所不同的是用5-乙酰硫基-1，4，5，6-四氢嘧啶15.8g(100mmol)替代其中的3-乙酰硫基-氮杂环丁烷。得产物：5.1g，收率：65.4％。
步骤3(4R，5S，6S)-3-(1-氨基磺酰基-1，4，5，6-四氢嘧啶-5-基)硫基
-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝
基苄酯的制备
参照实施例1步骤3的制备方法，用(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯30g(50mmol)，所不同的是用5-巯基-1-氨基磺酰基-1，4，5，6-四氢嘧啶10g(51mmol)替代其中的3-巯基-N-氨基磺酰基-氮杂环丁烷。得产物：13.1g，收率：48.6％。
步骤4化合物4的制备
参照实施例1步骤4的制备方法，所不同的是用上述步骤3制备的(4R，5S，6S)-3-(1-氨基磺酰基-1，4，5，6-四氢嘧啶-5-基)硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯21.6g(40mmol)替代其中的(4R，5S，6S)-3-[N-氨基磺酰基-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯。得产物：7.5g，收率：46.6％。
分子式：C16H20N4O6S2
分子量：404.46
元素分析：
实测值：C，41.36％；H，5.16％；N，13.73％；S，15.75％
理论值：C，41.57％；H，4.98％；N，13.85％；S，15.86％
质谱：m/e：405(M+1)
氢谱：δ1.16(d，3H)δ1.20(d，3H)δ1.80(q，1H)δ2.00(s，3H)δ2.11(q，1H)δ2.81(m，1H)δ2.96(m，1H)δ3.13(d，1H)δ3.16(d，1H)δ3.42(t，1H)δ3.44(t，1H)δ3.61(m，1H)δ7.50(s，1H)δ11.2(s，1H)
实施例5(4R，5S，6S)-3-(1-氨基磺酰基六氢嘧啶-5-基)硫基-6-[(1R)-1-
羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸的制备(化合物
5)
步骤15-乙酰硫基-六氢嘧啶的制备
参照实施例1步骤1的制备方法，所不同的是5-羟基-1，3-二(叔丁氧羰基)-1(2H)-六氢嘧啶12.1g(40mmol)替代其中的3-羟基-1-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷。得产物：4.5g，产物收率：69.5％。
步骤25-巯基-1-氨基磺酰基六氢嘧啶的制备
参照实施例1步骤2的制备方法，所不同的是用5-乙酰硫基-1(2H)-六氢嘧啶16g(100mmol)替代其中的3-乙酰硫基-氮杂环丁烷。得产物：12.7g，收率：64.5％。
步骤3(4R，5S，6S)-3-(1-氨基磺酰基六氢嘧啶-5-基)硫基-6-[(1R)-1-羟
乙基]-4-甲基-7-氢-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备
参照实施例1步骤3的制备方法，用(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯30g(50mmo l)，所不同的是用5-巯基-1-氨基磺酰基六氢嘧啶10.1g(51mmol)替代其中的3-巯基-N-氨基磺酰基-氮杂环丁烷。得产物：12.5g，收率：46.3％。
步骤4化合物5的制备
参照实施例1步骤的制备方法，所不同的是用上述步骤3制备的(4R，5S，6S)-3-(1-氨基磺酰基六氢嘧啶-5-基)硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯21.7g(40mmol)替代其中的(4R，5S，6S)-3-[N-氨基磺酰基-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯。得产物：7.4g，收率：45.7％。
分子式：C14H22N4O6S2
分子量：406.48
元素分析：
实测值：C，41.22％；H，5.78％；N，13.72％；S，15.56％
理论值：C，41.37％；H，5.46％；N，13.78％；S，15.78％
质谱：m/e：407(M+1)
氢谱：δ1.15(d，3H)δ1.19(d，3H)δ2.01(s，4H)δ2.96(m，1H)δ3.01(t，1H)δ3.07(m，2H)δ3.14(t，1H)δ3.31(m，2H)δ3.42(t，1H)δ3.62(m，1H)δ3.79(s，1H)δ3.84(t，1H)δ11.05(s，1H)
实施例6(4R，5S，6S)-3-[1-(N，N-二甲基-胺基磺酰基)-氮杂环丁烷-3-
基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧
酸的制备(化合物6)
步骤11-(N，N-二甲基-胺基磺酰基)-3-巯基-氮杂环丁烷的制备
参照实施例1步骤2的制备方法，所不同的是用二甲基胺4.7g(105mmol)替代其中的三乙胺。得产物：12.1g，收率：61.8％。
步骤2(4R，5S，6S)-3-[1-(N，N-二甲基-胺基磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基]
硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸
对硝基苄酯的制备
参照实施例1步骤3的制备方法，用(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯30g(50mmol)，所不同的是用3-巯基-1-(N，N-二甲基-胺基磺酰基)-氮杂环丁烷10.0g(51mmol)替代其中的3-巯基-N-氨基磺酰基-氮杂环丁烷。得产物：14.1g，收率：52.1％。
步骤3化合物6的制备
参照实施例1步骤4的制备方法，所不同的是用上述步骤2制备的(4R，5S，6S)-3-[1-(N，N-二甲基-胺基磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯21.7g(40mmol)替代其中的(4R，5S，6S)-3-[N-氨基磺酰基-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯。得产物：8.3g，收率：51.2％。
分子式：C15H23N3O6S2
分子量：405.49
元素分析：
实测值：C，44.25％；H，5.89％；N，10.15％；S，15.97％
理论值：C，44.43％；H，5.72％；N，10.36％；S，15.82％
质谱：m/e：406(M+1)
实施例7(4R，5S，6S)-3-[1-(N，N-二乙基-胺基磺酰基)-氮杂环丁烷-3-
基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氢-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧
酸的制备(化合物7)
步骤11-(N，N-二乙基-胺基磺酰基)-3-巯基-氮杂环丁烷的制备
参照实施例1步骤2的制备方法，所不同的是用二乙基胺7.7g(105mmol)替代其中的三乙胺。得产物：13.8g，收率：61.3％。
步骤2(4R，5S，6S)-3-[1-(N，N-二乙基-胺基磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基]
硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸
对硝基苄酯的制备
参照实施例1步骤3的制备方法，用(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯30g(50mmol)，所不同的是用3-巯基-1-(N，N-二乙基-胺基磺酰基)-氮杂环丁烷11.4g(51mmol)替代其中的3-巯基-N-氨基磺酰基-氮杂环丁烷。得产物：14.6g，收率：51.4％。
步骤3化合物7的制备
参照实施例1步骤4的制备方法，所不同的是用上述步骤2制备的(4R，5S，6S)-3-[1-(N，N-二乙基-胺基磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯22.7g(40mmol)替代其中的(4R，5S，6S)-3-[N-氨基磺酰基-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯。得产物：8.6g，收率：49.8％。
分子式：C17H27N3O6S2
分子量：433.54
元素分析：
实测值：C，46.89％；H，5.54％；N，9.43％；S，14.96％
理论值：C，47.10％；H，6.28％；N，9.69％；S，14.79％
质谱：m/e：434(M+1)
氢谱：δ1.03(t，6H)δ1.15(d，3H)δ1.20(d，3H)δ2.03(s，1H)δ2.59(q，4H)δ2.98(m，1H)δ3.17(t，1H)δ3.28(m，1H)δ3.42(t，1H)δ3.61(m，1H)δ4.05(d，1H)δ4.08(d，1H)δ4.31(d，1H)δ4.33(d，1H)δ11.00(s，1H)
实施例8(4R，5S，6S)-3-[1-N，N-二丁基-胺基磺酰基)-氮杂环丁烷-3-
基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧
酸的制备(化合物8)
步骤11-(N，N-二丁基-胺基磺酰基)-3-巯基-氮杂环丁烷的制备
参照实施例1步骤2的制备方法，所不同的是用二丁基胺13.6g(105mmol)替代其中的三乙胺。得产物：16.7g，收率：59.7％。
步骤2(4R，5S，6S)-3-[1-(N，N-二丁基-胺基磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基]
硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸
对硝基苄酯的制备
参照实施例1步骤3的制备方法，用(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯30g(50mmol)，所不同的是用3-巯基-1-(N，N-二丁基-胺基磺酰基)-氮杂环丁烷14.3g(51mmol)替代其中的3-巯基-N-氨基磺酰基-氮杂环丁烷。得产物：15.1g，收率：48.3％。
步骤3化合物8的制备
参照实施例1步骤4的制备方法，所不同的是用上述步骤2制备的(4R，5S，6S)-3-[1-(N，N-二丁基-胺基磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯25.0g(40mmol)替代其中的(4R，5S，6S)-3-[N-氨基磺酰基-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯。得产物：9.4g，收率：48.2％。
分子式：C21H35N3O6S2
分子量：489.65
元素分析：
实测值：C，51.23％；H，7.56％；N，8.35％；S，13.29％
理论值：C，51.51％；H，7.20％；N，8.58％；S，13.10％
质谱：m/e：490(M+1)
氢谱：δ0.95(t，6H)δ1.16(d，3H)δ1.22(d，3H)δ1.33(q，4H)δ2.03(s，1H)δ2.55(m，4H)δ2.59(q，4H)δ2.98(m，1H)δ3.17(t，1H)δ3.28(m，1H)δ3.42(t，1H)δ3.61(m，1H)δ4.05(d，1H)δ4.08(d，1H)δ4.30(d，1H)δ4.33(d，1H)δ11.02(s，1H)
实施例9(4R，5S，6S)-3-[1-(2-羟基-3-氨基-丙胺基磺酰基)-氮杂环丁烷
-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-
羧酸的制备(化合物9)
步骤11-(2-羟基-3-氧基-丙胺基磺酰基)-3-巯基-氮杂环丁烷的制备
参照实施例1步骤2的制备方法，所不同的是加入用2-羟基-1，3-丙二胺9.5g(105mmol)替代其中的三乙胺。得产物：12.9g，收率：53.6％。
步骤2(4R，5S，6S)-3-[1-(2-羟基-3-氨基-丙胺基磺酰基)-氮杂环丁烷
-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-
羧酸对硝基苄酯的制备
参照实施例1步骤3的制备方法，用(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯30g(50mmol)，所不同的是用3-巯基-1-(2-羟基-3-氨基-丙胺基磺酰基)-氮杂环丁烷12.3g(51mmol)替代其中的3-巯基-N-氨基磺酰基-氮杂环丁烷。得产物：13.3g，收率：45.5％。
步骤3化合物9的制备
参照实施例1步骤4的制备方法，所不同的是用上述步骤2制备的(4R，5S，6S)-3-[1-(2-羟基-3-氨基-丙胺基磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯23.4g(40mmol)替代其中的(4R，5S，6S)-3-[N-氨基磺酰基-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯。得产物：8.4g，收率：46.6％。
分子式：C16H26N4O7S2
分子量：450.53
元素分析：
实测值：C，42.33％；H，6.02％；N，12.15％；S，14.47％
理论值：C，42.65％；H，5.82％；N，12.44％；S，14.23％
质谱：m/e：451(M+1)
氢谱：δ1.14(d，3H)δ1.20(d，3H)δ2.03(s，5H)δ2.67(q，2H)δ2.92(m，2H)δ2.97(m，1H)δ3.15(t，1H)δ3.26(m，1H)δ3.44(t，1H)δ3.60(m，1H)δ3.69(m，1H)δ4.04(d，1H)δ4.07(d，1H)δ4.29(d，1H)δ4.32(d，1H)δ11.01(s，1H)
实施例10(4R，5S，6S)-3-[1-(2-乙酰胺基)胺基磺酰基-氮杂环丁烷-3-
基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2羧
酸的制备(化合物10)
步骤11-(2-乙酰胺基)胺基磺酰基-3-巯基-氮杂环丁烷的制备
参照实施例1步骤2的制备方法，所不同的是用2-氨基-乙酰胺7.8g(105mmol)替代其中的三乙胺。得产物：12.5g，收率：55.6％。
步骤2(4R，5S，6S)-3-[1-(2-乙酰胺基)胺基磺酰基-氮杂环丁烷-3-基]硫
基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对
硝基苄酯的制备
参照实施例1步骤3的制备方法，用(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯30g(50mmol)，所不同的是用3-巯基-1-(2-乙酰胺基)胺基磺酰基-氮杂环丁烷11.3g(51mmol)替代其中的3-巯基-N-氨基磺酰基-氮杂环丁烷。得产物：13.4g，收率：47.1％。
步骤3化合物10的制备
参照实施例1步骤4的制备方法，所不同的是用上述步骤2制备的(4R，5S，6S)-3-[1-(2-乙酰胺基)胺基磺酰基-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯22.8g(40mmol)替代其中的(4R，5S，6S)-3-[N-氨基磺酰基-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯。得产物：7.9g，收率：45.2％。
分子式：C15H22N4O7S2
分子量：434.49
元素分析：
实测值：C，41.22％；H，5.38％；N，12.67％；S，14.85％
理论值：C，41.47％；H，5.10％；N，12.89％；S，14.76％
质谱：m/e：435(M+1)
氢谱：δ1.16(d，3H)δ1.21(d，3H)δ2.00(s，2H)δ2.96(m，1H)δ3.14(t，1H)δ3.27(m，1H)δ3.42(t，1H)δ3.54(s，2H)δ3.61(m，1H)δ4.05(d，1H)δ4.07(d，1H)δ4.31(d，1H)δ4.32(d，1H)δ6.02(s，2H)δ11.0(s，1H)
实施例11(4R，5S，6S)-3-[1-(2-乙酰胺基)胺基磺酰基-氮杂环丁烷-3-
基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氢-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-
羧酸新戊酰氧甲酯的制备(化合物10的新戊酰氧甲酯)
将(4R，5S，6S)-3-[1-(2-乙酰胺基)胺基磺酰基-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(即实施例10所得化合物10)2.2g(5mmol)加入35mlN，N-二甲基甲酰胺中。将所得物降温至0℃，在其中加入三乙胺1g，搅拌溶解后，在所得物中加入碘代甲基特戊酸酯1.3g(5.5mmol)，并搅拌1h。停止搅拌，将所得物倒入150ml水和150ml乙酸乙酯的混合液中，在其中加入碳酸氢钠以将pH调节至7.0左右。将所得物过滤，从中分离出有机层。将有机层用无水硫酸镁干燥。将有机层旋干后将所得物溶于乙酸乙酯。在冰浴下向所得物中滴加入含有氯化氢的乙醚溶液。将析出的结晶过滤出来，并用氯仿对其进行重结晶，得白色晶体1.5g，收率：54.2％。
实施例12(4R，5S，6S)-3-[1-(2-羟基-3-氨基-丙胺基磺酰基)-氮杂环丁
烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氢-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯
-2-羧酸钠的制备(化合物9钠盐)
将(4R，5S，6S)-3-[1-(2-羟基-3-氨基-丙胺基磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(即实施例9所得化合物9)4.5g(10mmol)溶于20ml去离子水中，在搅拌下将所得物降温至0℃左右。在其中缓慢加入粉状碳酸氢钠0.85g，将所得物在0℃温度下保温搅拌2h。将所得物用0.2μm的微孔滤膜过滤，所得滤液经冷冻干燥后，收集所得到的固体物，并将其用无水乙醇充分洗涤。将所得固体物在室温下真空干燥24h，得3.4g钠盐，收率：72.3％。
本发明制剂的制备实施例
制剂实施例1本发明化合物无菌粉针的制备
1、配方：
2、制备工艺：先将制备制剂所用的抗生素玻璃瓶和胶塞等进行无菌处理；再按上述配方称取原料(折算后投料)和辅料。将所得物置于分装机中分装，并随时检测装入玻璃瓶中的所得物的量。在玻璃瓶之上进行加塞和压盖，并进行成品全检，随后包装入库。制剂实施例2本发明化合物冻干剂的制备
1、配方：
2、制备工艺：在主药与上述配方中的辅料的混合物中加入约40-80％注射用水以使其溶解。再补加注射用水至全量，并加入配液量的0.01-0.1％针用活性炭对所得物吸附15-30分钟，再将所得物过滤脱炭和精滤。所得物为半成品。化验所述半成品中本发明化合物的含量，然后将其进行冻干处理。冻干步骤为：将所述半成品在-35至-45℃预冻2-5小时，平均每小时1至2度升温至0度以进行低温真空干燥，再将所得物快速升温到20-40度以进行高温真空干燥。将上述干燥过程中的真空度控制在0.1mm汞柱以下。
制剂实施例3本发明化合物片剂的制备
1、配方：
2、制备工艺：按照上述配方中的配比称取本发明的化合物和辅料并进行如下操作：将本发明的化合物粉碎并通过100目筛，并将上述配方中的辅料分别通过100目筛；将本发明的化合物、预胶化淀粉(或淀粉)、微晶纤维素(和低取代羟丙基纤维素)混合均匀，并将所得物加入混合制粒机中。在所得物中加入适量的1％HPMC水溶液(或2％PVP(K30)水溶液)，并搅拌15分钟，以制成颗粒；将所得颗粒在低于60℃的条件下烘干；在干燥好的颗粒中加入微粉硅胶(和硬脂酸镁)，并将其进行整粒和混合均匀，以得到半成品；自半成品中取样，并进行半成品化验；按照化验结果确定的片重压片；将所得到的成品全检，随后包装入库。
本发明化合物的抗菌活性
供试菌种：以下均为临床分离菌株，购于将其市售的各个公众机构。
甲氧西林金黄色葡萄球菌(MSSA)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、甲氧西林敏感表皮葡萄球菌(MSSE)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)、化脓性链球菌、青霉素敏感肺炎链球菌(PSSP)、对青霉素耐药的肺炎链球菌(PRSP)、大肠埃希菌、弗氏柠檬酸杆菌、阴沟肠杆菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌(产ESBL)、摩氏摩根菌、奇异变形杆菌、粘质沙雷菌和铜绿假单胞菌。
供试品：
本发明化合物，其为本发明实施例中所制备的化合物，其化学名称、结构式和制备原料和制备方法见所述化合物的制备实施例；
市售的美罗培南(注射用美罗培南)、市售的厄他培南(注射用厄他培南钠)和市售的多尼培南(注射用多尼培南)。
实验方法：琼脂稀释法，参考《药理试验方法学》，第1659-1660页，人民卫生出版社，主编：徐叔云等，版次：1982年8月第1版2002年1月第3版第5次印刷。
实验结果和结论：
表1对革兰阳性临床分离菌株的体外抗菌活性
表2对革兰阴性临床分离菌株的体外抗菌活性
结论：表1和表2的试验结果表明，与美罗培南、多尼培南、厄他培南相比，本发明化合物对临床分离的革兰阳性菌和/或革兰阴性菌均具有良好的抗菌活性，说明本发明化合物对革兰阳性菌、阴性菌及其临床耐药菌均具有强效抗菌作用。由此可以推知，本发明的化合物对PBPs(penicillin-binding proteins)即青霉素结合蛋白的亲和力非常强。同最接近的现有技术相比，本发明的化合物的抗菌活性与之相当或更好，且抗菌谱广，具有很好的临床应用潜力。
本发明化合物的药代动力学研究
本发明化合物在SD大鼠体内药代动力学的研究
受试药物和配制：
供试品：本发明实施例中所制备的化合物1、化合物6、化合物8和化合物9。
对照药：美罗培南(注射用美罗培南)，市售；多尼培南(注射用多尼培南)。
内标物：Warfarin：白色粉末，纯度为99％，批号为0072-8501，由上海市药检所提供。
药物配制：给药前配制，溶于生理盐水中，使其终浓度为5mg/mL，用于静脉注射。
试验动物：雄性SD大鼠；体重200～250克；来源：上海斯莱克实验动物有限责任公司。
动物实验：
给药：雄性SD大鼠随机分为5组，每组3只，静注给药；给药前称定体重，静注10mg/kg给药。
样品采集：给药前记为零时刻，分别在给药后5min、15min、30min、45min、1h、2h、4h、6h、8h、24h通过眼眶静脉丛取血0.5mL于肝素化离心管内，8000rpm离心6min分离上层血浆，冻存于-20℃C送至LC-MS/MS检测。
血浆样品中LC-MS/MS测定法的建立：
色谱条件：色谱柱：Gemini C6-Phenyl(50mm×4.6mm，5μm)；流动相：0.1％甲酸-水-乙腈(5∶35∶60，v/v/v)；流速：1mL/min；柱温：35-40C；进样体积：5μL；分流比：1/5。
质谱条件：扫描模式：正离子多反应监测(MRM)；离子源：电喷雾(ESI)；雾化气体：8L/min；气帘气体：8L/min；碰撞气体：4L/min；离子喷雾电压：4500v；温度：400℃/500℃。
标准曲线及质控样品制备：精确称取适量供试品，用超纯水配制成浓度为2.60mg/mL的储备液。将该储备液用甲醇稀释得一系列浓度为25000、5000、2500、500、250和50ng/mL的工作液。取100μL血浆，在其中分别加入上述工作液20μL，即可得到浓度为5000、1000、500、100、50和10ng/mL的校准溶液。按同样方法，可以制得浓度为4000、800和20ng/mL的质控样品溶液。分析后，做色谱图及标准曲线。
样品处理方法：取血浆样品100μL，在其中加入20μL乙腈和200μL 200ng/mL的Warfarin乙腈溶液。将所得物混旋1分钟，并将其在15000rpm下离心5分钟。取得到的上清液100μL，并将3μL的上清液用于LC/MS/MS进样分析。
结果和讨论：
给药浓度：将配制的药物经HPLC检测，并与标准品对照，得到静注给药溶液的浓度准确度为103.2％。
数据分析：血浆药物浓度低于检测限(10ng/ml)者计算为0，药动学参数由Winnonlin Professional 5.2药动学软件中的非房室模型计算得出。
药代动力学：根据各时间点血浆中药物浓度计算药动学参数及做药时曲线。各化合物的血浆半衰期(t1/2)见下表，由表3所得到的半衰期数据可以看出，在大鼠(静注)实验中，本发明化合物的血浆半衰期明显长于美罗培南和多尼培南。
表3.部分本发明化合物的半衰期(n＝3)
由于与美罗培南和多尼培南相比，本发明的化合物具有明显增长的半衰期，因此本发明的化合物具有较长的抗生素后效应和更持久的抗菌作用，并可以减少给药次数。
Claims (14)
1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其易水解的酯：
其中，
R1代表羧基、-COOR4或易水解的酯，所述的R4代表羧基保护基；
R2代表氢原子、卤素原子、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、三氟甲基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；和
R3代表羟基或-NR5R6，其中所述R5和R6分别独立地代表氢原子或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选被一个或多个选自下面的取代基所取代：羟基、氨基、酰胺基、氨基磺酰基、卤素原子、羧基、氰基、C1-6烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲基；以及
所述易水解的酯为在生物体内能够水解为相应羧酸的酯。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述通式(I)的化合物具有通式(I’)：
其中，R1代表羧基、-COOR4或易水解的酯，所述的R4代表羧基保护基；
R2代表氢原子、卤素原子、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、三氟甲基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；和
R3代表羟基或-NR5R6，其中所述R5和R6分别独立地代表氢原子或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选被一个或多个选自下面的取代基所取代：羟基、氨基、酰胺基、氨基磺酰基、卤素原子、羧基、氰基、C1-6烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲基。
3.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其易水解的酯，其中，
R1代表羧基、-COOR4或易水解的酯，其中R4代表羧基保护基，其选自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、苄基和对硝基苄基，所述易水解的酯选自C1-6链烷酰氧烷基酯、环烷酰氧烷基酯、C1-6链烷氧基酰氧烷基酯、环烷氧基酰氧烷基酯和(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯；
代表含有1～2个氮原子的4～6元饱和或不饱和杂环；
R2代表氢原子、氟原子、羟基、氨基、羧基、甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
R3代表-NR5R6，其中R5和R6分别独立地代表氢原子或者非取代的或被一个或多个选自下面的取代基取代的C1-C6烷基：羟基、氨基、酰胺基、氨基磺酰基、卤素原子、羧基、氰基、C1-6烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲基。
4.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其易水解的酯，其中，
5.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐或其易水解的酯，其中，
R1代表羧基、-COOR4或易水解的酯，其中R4代表羧基保护基，其选自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、苄基和对硝基苄基，所述易水解的酯选自C1-6链烷酰氧烷基酯、环烷酰氧烷基酯、C1-6链烷氧基酰氧烷基酯、环烷氧基酰氧烷基酯和(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯；
选自氮杂环丁烷、吡咯烷、氮杂环己烷、5，6-二氢嘧啶和四氢嘧啶；
R2代表氢原子；
R3代表羟基或-NR5R6，其中R5和R6分别独立地代表氢原子或取代或非取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基，其中所述取代基选自：羟基、氨基和酰胺基。
6.如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐或其易水解的酯，
其中，
R1代表羧基、-COOR4或易水解的酯，其中R4代表羧基保护基，其选自甲基、烯丙基或苄基，所述易水解的酯选自丙酰氧甲基酯、丁酰氧甲基酯、叔丁基甲酰氧甲基酯、异丙氧甲酰氧甲基酯、异丙氧甲酰氧-1-乙基酯、环己烷氧甲酰氧-1-乙基酯或(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯；
R2代表氢原子；
R3代表-NH2。
7.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其易水解的酯，所述化合物选自：
(4R，5S，6S)-3-[N-氨基磺酰基-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸；
(4R，5S，6S)-3-[(3S)-N-氨基磺酰基-吡咯烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸；
(4R，5S，6S)-3-[N-氨基磺酰基-氮杂环己烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸；
(4R，5S，6S)-3-(1-氨基磺酰基-1，4，5，6-四氢嘧啶-5-基)硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸；
(4R，5S，6S)-3-(1-氨基磺酰基六氢嘧啶-5-基)硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸；
(4R，5S，6S)-3-[1-(N，N-二甲基-胺基磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸；
(4R，5S，6S)-3-[1-(N，N-二乙基-胺基磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸；
(4R，5S，6S)-3-[1-(N，N-二丁基-胺基磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸；
(4R，5S，6S)-3-[1-(2-羟基-3-氨基-丙胺基磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸；和
(4R，5S，6S)-3-[1-(2-乙酰胺基)胺基磺酰基-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
8.如权利要求1～7中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其易水解的酯，其中所述药学上可接受的盐为有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐或无机碱盐。
9.如权利要求8中所述的化合物、其药学上可接受的盐或其易水解的酯，其中所述有机酸选自乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸和富马酸；所述无机酸选自盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和磷酸；所述有机碱选自葡甲胺和氨基葡萄糖；所述无机碱选自含有钠、钾、钡、钙、镁、锌、锂的碱性化合物。
10.药物组合物，其包含权利要求1～9中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其易水解的酯以及一种或多种药用载体和/或稀释剂。
11.如权利要求10所述的药物组合物，为药学上可接受的任何一种剂型。
12.如权利要求1～9中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其易水解的酯在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。
13.制备通式(I)所示化合物的方法，
该方法包括使通式(II)所示化合物、其盐或酯，
与通式(III)所示化合物发生亲核取代反应，
其中，R1、R2、R3和如权利要求1所述，L表示离去基团。
14.式(II)所示的化合物及其盐，
其中，R2、R3和
如权利要求1所述，但下列化合物除外：
N，N-二甲基-5-巯基-1H-吡唑-1-磺酰胺，和
1-[(二甲基氨基)磺酰基]-4-巯基-(4R)-L-脯氨酸。
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