CN1188418C - 用作抗生素的具有环状氨基胍取代基的头孢菌素 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了可用作药物的式I化合物：其中R2与其所连接的氮原子一起形成环状氨基胍基或其衍生物，而其它取代基则具有如说明书中所述的不同含义。
Description
本发明涉及7-酰氨基-3-(环状氨基胍)亚甲基头孢菌素类抗菌化合物，且包括具有替代氨基胍基团的三氨基-次甲基基团的3-环状氨基胍类结构化合物在内。
本发明一方面提供了式I化合物：
其中
W代表CH或N，
V代表CH或NO，
R1代表氢，酰基，羧基或烷基，
R3代表氢或酯部分，
R2代表下式基团：
或
其中
X和Y彼此独立地代表(C2-5)亚烷基，或其中存在一个-C＝C-双键或者在至少C4-亚链烯基情况下其中存在两个-C＝C-双键的(C2-5)亚链烯基，
R4代表氢或烷基，
R5代表氢，烷基，或氨基亚氨基甲基，
R6代表氢，烷基，环烷基，氨基，羟基，烷氧基，杂环基或式-N＝CHR8基团，其中
R8代表烷基，芳基或杂环基，或者
R5和R6与它们所连接的氮原子一起代表杂环基，
R′6代表烷基，
R7代表氢，或
R6和R7与它们所键连的氮原子一起形成杂环基。
在式I中，R3为氢或酯部分。
酯部分包括烷基；如未取代烷基或取代烷基，例如被下述基团取代
-芳基，如苄基，烷氧基苄基，如4-甲氧基苄基，烷氧基，如甲氧基甲基；烷氧基羰氧基；烷基；烷氧基，如甘氨酰氧基，苯基甘氨酰氧基，例如甘氨酰氧基甲基，苯基甘氨酰氧基甲基；杂环基，如5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基；2，3-二氢化茚基，2-苯并[c]呋喃酮基，烷氧基羰氧基和与COO-基团形成生理上可水解和可接受的酯的酯部分，例如头孢菌素领域已知的可水解酯基。因此，式I化合物可以为生理上可水解和可接受的酯形式。本文所用的“生理上可水解和可接受的酯”是指这类酯，即其中的COO-基团被酯化，它在生理条件下能水解产生一种酸，这种酸本身在给药剂量下是生理上可耐受的。因此该术语应理解为是对常规前药形式的定义。酯部分优选为生理条件下易水解的基团。这些酯可优选口服给药。如果酯本身是活性化合物或者如果水解发生于血液内，则非肠道给药可能是必要的。
在式I化合物中：
V优选代表NO。
R1优选代表氢或烷基，如低级烷基，例如包括未取代烷基和取代烷基，例如被卤素、羧基取代、且优选被卤素取代。
R2优选代表式a)，a′)，c)，d)，d′)，e′)或f)的基团；
R4优选代表氢或烷基，例如低级烷基。
X和Y彼此独立地优选代表亚烷基或亚烯基，例如(C1-4)亚烷基或(C1-4)亚烯基，如(C2-3)亚烷基或(C2-3)亚烯基，例如包括未取代和取代亚烷基或亚烯基在内，例如被
-卤素，烷基(如低级烷基)；环烷基，羧基或烷基羰基取代；优选被烷基(例如包括羟基烷基，氨基烷基在内)；羧基和(低级烷基)羰基取代。
R5优选代表氢，烷基，例如包括未取代烷基和取代烷基，例如被下述基团取代：
-羟基，羧基，氨基(例如包括低级烷基氨基或二-低级烷基氨基在内)；杂环基(例如包括5或6个环原子和包括1或2个杂原子，例如选自O、S和N的杂原子的杂环基)；羧酸、磺酸或磷酸的酯，如烷基或芳基酯，例如其中羧酸部分含1-12个碳原子和酯部分含1-8个碳原子；或者
代表氨基-亚氨基甲基，例如下式基团：
其中R11和R12彼此独立地代表氢或烷基，如低级烷基，
R6优选代表氢；氨基，烷基氨基，二烷基氨基，例如，其中烷基部分为未取代的或取代的，例如被羟基，氨基；芳基氨基取代，例如R6代表式-NR9R10基团，其中R9和R10彼此独立地代表氢，烷基(例如包括羟基烷基，氨基烷基在内)，芳基；
烷基，例如包括未取代烷基和取代烷基在内，例如被下述基团取代：
-杂环基，例如具有5-6个环原子和1或2个例如选自N、O或S杂原子的杂环基；例如包括未取代的杂环基和取代杂环基在内；例如被羟基取代；
-羟基；烷氧基，例如包括未取代烷氧基和取代烷氧基在内，例如被羟基、烷氧基、氨基取代；
-胍基，例如其中氨基为未取代或取代的，例如端氨基为杂环基部分；
-氨基，烷基氨基和二烷基氨基，例如(低级烷基)氨基和(低级二烷基)氨基；
-烷基，例如低级烷基；
-胍基；其中任何氨基为未取代的或取代的，例如被烷基取代；
羟基，环烷基，例如包括未取代和取代环烷基在内，例如被氨基取代；
杂环基，例如包括具有5或6个环原子和1或2个例如选自N，O，S杂原子的杂环基；包括例如未取代杂环基和取代杂环基，例如被烷基取代，例如R6代表式-NR9′R10′烷基，其中R9′和R10′与它们所键连的氮原子一起形成杂环基；或代表式-N＝CHR8基团，其中R8优选代表芳基，包括取代和未取代杂环基在内的杂环基；例如被烷基取代；例如具有5或6个环原子和1或2个例如选自N，O，S杂原子的杂环基；
R5和R6如果与它们所键连的氮原子一起形成杂环基，则它们优选代表亚烷基，例如(C2-4)亚烷基，如(C2-3)亚烷基；
R′6优选代表烷基，例如低级烷基；
如果R6和R7与它们所键连的氮原子一起形成杂环基，则杂环基优选具有5-7个环原子和1或2个例如选自N，O，S的杂原子。
本发明另一方面提供了式Ia化合物：
其中W，R1，R3，R5和R6如上定义。
本发明另一方面提供了式Ib化合物：
其中W，R1，R3，R5和R6如上定义，并且m代表1或2。
本发明又一方面提供了例如盐酸盐形式的化合物7-{[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-(氟甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基}-3-{[(3-乙基-2-甲基亚氨基-咪唑烷-1-基)亚氨基]甲基}-3-头孢烯-4-羧酸。
本说明书中，除非另有说明，术语如“式I，Ia和Ib化合物”包括任何形式的该化合物，例如盐形式和游离碱形式。因此，本发明包括游离碱形式或存在盐时所述盐形式(例如酸加成盐、内盐、季铵盐形式)和/或溶剂化物形式，例如水合物形式。盐可以为式I、Ia和Ib化合物的可药用盐，如金属盐或胺盐。金属盐例如包括钠、钾、钙、钡、锌、铝盐，优选钠或钾盐。胺盐包括例如三烷基胺、普鲁卡因、二苄基胺和苄胺盐。游离形式的式I、Ia和Ib化合物可以转化为盐形式，反之亦然。
本发明再一方面提供了游离形式和盐形式(例如酸加成盐或金属盐)的式I、Ia和Ib化合物；以及式I、Ia和Ib化合物(例如游离碱或盐形式)的溶剂化物。
除非本文另有说明，任何含碳基团都可含有多至20个碳原子，例如，烷基包括例如直链和支链的(C1-20)烷基，例如(C1-8)烷基，如(C1-6)烷基和低级烷基。低级烷基包括例如(C1-4)烷基，如(C1-2)烷基。环烷基包括例如(C3-7)环烷基，特别是C3、C5或C6环烷基。酰基包括烷基羰基和芳基羰基，例如(C1-12)酰基，比如(C1-6)酰基，如(C1-4)酰基。芳基包括苯基，萘基，例如苯基。杂环基包括具有4-7个，例如5-6个环原子和1-3个氮、硫和/或氧杂原子(N，O，S)的杂环基，并包括例如稠合杂环基在内，如苯并噻唑基。氨基包括游离氨基(例如盐形式)，烷基氨基，二烷基氨基和芳基氨基，以及例如被保护的氨基。
胍基包括其中3个氮原子未被取代或彼此独立地被例如烷基取代的胍基。
如果不是另有说明，本文所述的任何基团都可以是未取代的或被例如β-内酰胺化学中的常规基团取代例如1次或数次，比如被下列基团取代：
-烷基，如-CF3，芳基，烷氧基，卤素，羟基，羧基，磺酸衍生物(如SO3H)，磷酸衍生物，酰基，氨基；胍基，杂环基(如吡啶基)，氧代，硫羰，巯基，烷硫基或芳硫基，亚氨基，烷基亚氨基，CHO。
卤素包括氟，氯，溴和碘。
本发明包括式I化合物可能存在的任何异构体形式。例如，其中V-R1代表N-O的基团-C＝V-R1的构型可以为顺式[(Z)]和反式[(E)]，并且优选顺式[(Z)]。例如在制备式I化合物的方法中，由于例如存在-CX′＝CX″-双键[其中X′和X″为具有不同含义的基团]，可能会得到几何异构体。例如在制备式I化合物的过程中可能会引入手性碳原子，因此可能会得到式I化合物的相应立体异构形式，例如单一异构体的混合物，比如外消旋体，或纯净的不同立体异构体形式(isostereoisomeric forms)。异构体混合物可以被分离开。
本发明包括任何互变异构形式的式I化合物。例如其中
R2为式a)基团，其中R5为氢，或
R2为式d)基团，其中R5或R6为氢的式I化合物可能存在如下所述的互变异构形式：
本发明的另一方面提供了游离形式或酸加成盐、内盐、季铵盐形式(当存在这类盐形式时)的式Ip化合物或其水合物：
其中
Wp代表CH或N，
Vp代表＝CH-或＝N-O-，
R1p代表氢，酰基，羧基，未取代烷基，或被卤素或羧基取代的烷基，
R3p代表氢，成酯基团或阳离子，
R2p代表下式基团：
其中Xp和Yp相同或不同，且各自代表-(CH2)n-基团，其中n代表整数2-5，并且其中一个或两个CH2-基团可任选被-CH＝CH-基团置换以及一个或多个氢原子可任选被卤素、烷基、环烷基、羟烷基、氨基烷基、羧基或乙氧羰基取代，
R4p代表氢，烷基或羟烷基，
R5p代表氢，烷基，(多)羟基烷基或氨基烷基，其中所述烷基可任选被官能团(例如羧酸残基，磺酸残基或磷酸残基)另外取代，
R6p代表氢，烷基，羟烷基，氨基烷基，氨基，羟基，烷氧基烷基，环烷基，基团N＝CHR8p，其中
R8p代表芳基或杂芳基，
或基团-NR9pR10p，其中
R9p和R10p相同或不同，且各自代表氢，烷基，羟烷基或芳基或与氮原子一起表示具有5或6个环原子且其中含一个或两个氮和/或氧原子的饱和、未取代的杂环，和
R7p代表氢，或
R7p和R6p与氮原子一起表示含一个或两个氮和/或氧原子的5-7元杂环，条件是如果Wp代表CH，Vp代表＝N-O-，R1p代表氢或甲基，R2p代表式d)基团和R3p代表氢，则R5p和R6p同时代表除氢或甲基之外的其它基团。
式I化合物可如下文及实施例所述制备，例如用类似于β-内酰胺化学的常规方法制备。
本发明的再一方面提供了制备式I化合物的方法，该方法包括使游离形式或其酸加成盐形式的式II化合物：
其中W，V和R1如上定义，并且
α)Rb代表羟基，Rc和Rd共同表示价键，或
β)Rd代表氢，阳离子，成酯基团或甲硅烷基，Rb和Rc一起代表氧代基团，
与式III胺反应：
R2-NH2 III
其中R2如上定义，例如所需(反应性)基团可用保护基(例如β-内酰胺化学中的常规保护基)加以保护，这些保护基可以或者理应在反应条件下、或者在上述反应结束后裂解除去。其中R3代表氢的式I化合物例如可通过与常规方法类似的方法转化为其中R3代表酯部分(如羧酸酯基)的式I化合物，反之亦然。式I化合物可以用类似于常规方法的普通方式自反应混合物中分离得到。
例如，式I化合物可如下制备：
在例如-20℃至50℃下，使式II化合物与式III化合物在反应条件下呈惰性的溶剂中反应，所述溶剂如极性溶剂，例如水以及水与低级醇或二噁烷的混合物，或偶极非质子传递溶剂，比如二甲基甲酰胺，二甲亚砜，二甲基乙酰胺，优选二甲基乙酰胺，或例如上述的各种溶剂混合物，比如含醇或水的二甲基乙酰胺。通过加入碱或酸(例如无机或有机酸)可以调节到适当pH值，例如最佳pH值。所得式I化合物可以用常规类似方法从反应混合物中分离出，例如向反应混合物中加入反溶剂或者用色谱法。
如果需要，任何基团(例如反应基)都可以在反应之前加以保护，例如在适当溶剂中用甲硅烷基保护基技术加以保护，所述溶剂例如为反应条件下呈惰性的溶剂，比如卤代烃，像二氯甲烷，腈类(如乙腈)，醚类(如四氢呋喃)或偶极非质子溶剂(如二甲基甲酰胺)，包括例如上述各种溶剂的混合物。保护基可以用脱保护方法(例如常规方法)裂解脱去。
起始化合物是已知的，或者可用常规已知的类似方法或实施例所述的方法制得。起始化合物，游离形式或盐形式(例如盐酸盐形式)下述各式起始化合物是新的：
其中Y′代表亚烷基，例如(C2-3)亚烷基，
R′5代表氢，烷基或烷基亚氨基；
例如未取代烷基，被下述基团取代的烷基：
-羟基，
-羧基，
-氨基，例如包括氨基，烷基氨基和二烷基氨基；
-杂环基，例如具有5或6个环原子和一个或两个选自N，O，S的杂原子(例如N)的杂环基，例如哌啶子基，吡咯烷子基；
-胍基；
吡啶基甲基亚氨基；
R″6代表氢，烷基，羟基，烷氧基，环烷基，氨基或杂环基；例如烷基氨基，羟烷基氨基，苯基氨基；未取代烷基，被下列基团取代的烷基：
-杂环基，例如具有5或6个环原子和一个或两个选自N，O，S的杂原子(例如N)的杂环基，例如哌嗪子基，吡咯烷子基；吡啶基，吗啉代，吡哆醛；包括未取代杂环基和取代杂环基，例如被烷基取代；
-氨基，例如包括氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羟烷基氨基，(二)氨基烷基氨基；
-羟基，羟基烷氧基，烷氧基，例如羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基烷氧基；
-胍基，例如其中氨基未被取代或被例如烷基取代的胍基，和端氨基为杂环体系(例如具有5或6个环原子和一个或两个选自N，O，S的杂原子(最低限度为N)的杂环)一部分的胍基；
-烷基，例如低级烷基；
杂环基，例如具有5或6个环原子且含有一个或两个例如选自N，O，S的杂原子的杂环基；(C3-7)环烷基，例如未取代环烷基或氨基取代的环烷基；
R′7和R′8彼此独立地代表氢，羧基，烷氧羰基，或烷基；如低级烷基，例如未取代烷基和取代烷基，比如被羟基取代；
R6和R′6彼此独立地代表烷基，例如低级烷基；或，
R6和R′6与它们所键连的氮原子一起表示杂环基，例如具有5或6个环原子并含有一个或两个例如选自N，O，S的杂原子(最低限度为N)的杂环基；
R″5代表烷基，例如低级烷基；或
R″5和R6一起表示亚烷基，例如(C2-3)亚烷基；
R5和R″6彼此独立地代表烷基，例如低级烷基；
R6和R″7与它们所连接的氮原子一起形成杂环基，例如具有5或6个环原子和一个或两个例如选自N，O，S的杂原子(例如N)的杂环基；
R′4和R′6彼此独立地代表烷基，例如低级烷基；和
Hal-代表卤素，例如氯，溴；
条件是其中R′5，R′7和R′8为氢和R″6为氢，2-(N-吗啉代)乙基，3-(N，N-二甲基氨基)-丙基；(2-羟乙基)氨基或2-羟乙基的式IInt化合物除外。
本发明的再一方面提供了式IInt，IIInt，IIIInt，IVInt，VInt或VIInt化合物，其中各基团如上定义，且条件如上所述。
下文称作“本发明活性化合物”的式I化合物除例如显示出低毒性外还显示出药理活性，因此可用作药物。具体讲，在根据国家临床实验标准委员会(National Commitee for Clinical LaboratoryStandards)(NCCLS)1993，文件M7-A3，第13卷，25期：“需氧生长细菌的抗微生物敏感性稀释试验方法-第三版，改进标准”的体外琼脂稀释试验中，本发明活性化合物表现出抗微生物活性，例如对革兰氏阴性和革兰氏阳性菌具有抗菌活性，所述革兰氏阳性菌如假单胞菌属(例如绿脓假单胞菌)；埃希氏菌属(例如大肠埃希氏杆菌)；肠杆菌属(例如阴沟肠杆菌)；克雷白氏菌属(例如爱华氏克雷白氏杆菌，肺炎克雷白氏菌)；肠球菌属(例如粪链球菌)；莫拉氏菌属(例如卡他莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis))；链球菌属(例如肺炎链球菌，化脓链球菌)；和葡萄球菌属(例如金黄色葡萄球菌)。活性化合物在琼脂稀释试验中的MIC(μg/ml)为大约＜0.0125至大约＞25.6。本发明活性化合物显示出令人惊奇的全面作用谱。
例如，已经测得实施例48化合物对例如大肠埃希氏杆菌(E.coli)菌株ATCC 35218和ATCC 10536以及对阴沟肠杆菌(Enterobactercloacae)菌株的MIC(μg/ml)均＜0.0125。
因此，本发明活性化合物可用于治疗微生物(例如细菌)性疾病。
本发明另一方面提供了用作药物，优选用作抗微生物剂(例如抗生素)的权利要求1的化合物。
本发明另一方面提供了用于制备治疗微生物性疾病用药物的权利要求1的化合物，例如由选自假单胞菌属、埃希氏菌属、肠杆菌属、克雷白氏杆菌属、肠球菌属、莫拉氏菌属；链球菌属和葡萄球菌属细菌所致的疾病。
本发明再一方面提供了治疗微生物性疾病的方法，该方法包括对需要这种治疗的患者施用有效量的式I化合物。
对于这种适应征，合适的剂量当然依下列因素而变：例如所用的式I化合物、宿主、给药方式以及所治疗疾病的性质与严重程度。一般来讲，为了在较大的动物(例如人类)中获得令人满意的结果，指示日剂量为大约0.05-5g，例如0.1-大约2.5g本发明活性化合物，通常以每天多至4次的分剂量方式给药。
本发明化合物可以通过任何常规途径给药，例如以片剂或胶囊剂形式口服，或以注射液或混悬液形式非胃肠道给药，例如以类似于头孢他啶(ceftazidime)的方式给药。
就作为抗微生物剂而言，化合物7-{[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-(氟甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基}-3-{[(3-乙基-2-甲基亚氨基-咪唑烷-1-基)亚氨基]甲基}-3-头孢烯-4-羧酸(实施例48的化合物)为本发明的优选化合物。
例如，已经测得实施例48化合物(以盐酸盐形式测试)抗例如爱华氏克雷白氏杆菌株ATCC 10896的MIC(μg/ml)为大约0.8，而例如头孢他啶则显示出大约1.6的MIC(μg/ml)。这说明，对于微生物(例如细菌)性疾病，本发明优选化合物可以用头孢他啶常规施用的类似剂量和类似方式施用于较大动物(例如人)。
式I化合物能够以可药用盐形式(例如酸加成盐形式或碱加成盐形式)或相应的游离形式并任选地为溶剂化物形式施用。这些盐显示出与游离形式相同级别的活性。
本发明还提供了药物组合物，其中包括可药用盐形式或游离形式式I化合物以及至少一种可药用载体或稀释剂。
这种组合物可用常规方法制备。
本发明的再一方面提供了：
-在治疗由选自假单胞菌属、埃希氏杆菌属、肠杆菌属、克雷白氏杆菌属、莫拉氏菌属、肠球菌属、链球菌属和葡萄球菌属的细菌所致疾病中用作药物的式I化合物；
-式I化合物，或包括式I化合物的药物组合物作为药物的用途，和
-治疗微生物性疾病的方法，该方法包括对需要这种治疗的患者施用有效量的式I化合物。
在用于说明本发明的下列实施例中，所给出的温度以摄氏度表示。
其中使用了下列缩写：
t-BOC＝N-叔丁氧羰基
BOC酐＝二碳酸二叔丁酯
实施例1
向0.2g 1，2-二氨基-4，5-二氢-1H-咪唑二盐酸盐、0.73ml2N HCl、0.57ml二甲基乙酰胺和0.57ml水的混合物中加入0.57g N-(1，4，5a，6-四氢-3-羟基-1，7-二氧代-3H，7H-氮杂环丁二烯并[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]-噻嗪-6-基)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-(氟甲氧基亚氨基)乙酰胺，室温搅拌所得混合物大约3小时。然后在搅拌下将所得混合物倒入150ml乙腈内。产生沉淀物，过滤，洗涤并干燥。得到三盐酸盐形式的7-{[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-(氟甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基}-3-{[(2-氨基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基)亚氨基]甲基}-3-头孢烯-4-羧酸黄色粉末。
为了进一步纯化，将所得粗产物溶于水，加载到色谱柱上(LiChroprep RP-18，Merck)，用水或水/甲醇洗脱。合并含有所需化合物的级分(利用HPLC检测)，冻干。
类似实施例1所述，实施例(Ex)2-83制得表1中的化合物，这些化合物为表1中所述盐形式的式I化合物，其中V-R1＝N-OCH2F；W如表1中所述；R3＝氢；和R2＝式a)化合物，其中R5和R6如表1中定义，并且X＝-CH2CH2-。
表1
实施例84
类似实施例1所述，制得盐酸盐形式的式I化合物，其中V-R1＝N-OCH2F；R3＝-CH2-O-CO-C(CH3)3；W＝N和R2＝式a)化合物，其中R5＝-C2H5，R6＝CH3和X＝-CH2CH2-。
类似实施例1所述，实施例(Ex)85-90制得表2中的化合物，它们为表2中所述盐形式的式I化合物，其中W＝N；V-R1＝N-OCH2F；R3＝氢；和R2＝式a′)化合物，其中R5，R6，R′6和Hal如表2中所定义，
并且X＝-CH2CH2-。
表2
| Ex. | R5 | R6 | R’6 | Hal | 盐 |
| 85 | -C2H5 | CH3 | CH3 | Cl | HCl |
| 86 | CH3 | CH3 | CH3 | Cl | HCl |
| 87 | -C2H5 | CH3 | -C2H5 | Cl | HCl |
| 88 | -CH2CH2CH3 | CH3 | CH3 | Cl | HCl |
| 89 | -CH2CH2- | CH3 | Cl | HCl | |
| 90 | -CH2CH2CH2- | CH3 | Cl | HCl | |
类似实施例1所述，实施例(Ex)91-97制得表3中的化合物，它们为如表3所述盐形式的式I化合物，其中W＝N，V-R1＝N-OCH2F；R3＝氢；和R2＝式a)化合物，其R5，R6和X如表3中所定义。
表3
类似实施例1所述，实施例(Ex)98-100制得表4中所述的化合物，它们为表4中所述盐形式的式I化合物，其中V-R1＝N-OH；R3＝氢；W如表4所述；以及R2＝式a)化合物，其中R5和R6如表4中所定义，且X＝-CH2CH2-。
表4
| Ex. | W | R5 | R6 | 盐 |
| 98 | CH | H | -(CH2)3-NH2 | HCl |
| 99 | CH | H | -CH2CH2-NH2 | HCl |
| 100 | CH | -C2H5 | CH3 | HCl |
类似实施例1所述，实施例(Ex)101-115制得表5中所述的化合物，它们为表5中所述盐形式的式I化合物，其中V-R1＝N-OCH2F；W＝N；R3＝氢；和R2＝式d)化合物，其中R5，R6及Y如表5中所定义。
表5
类似实施例1所述，实施例(Ex)116-118制得表6中所述的化合物，它们为表6所述盐形式的式I化合物，其中V-R1和W如表6中所定义；R3＝氢；和R2＝式f)化合物，其中R4＝CH3，R6如表6中所定义，且Y＝-CH2CH2-。
表6
| Ex. | W | V-R1 | R6 | 盐 |
| 116 | CH | N-OCH3 | CH3 | 2HCl |
| 117 | CH | N-OH | CH3 | 2HCl |
| 118 | N | N-OCH2F | CH3 | 2HCl |
实施例119
类似实施例1所述，制得盐酸盐形式式I化合物，其中W＝N；V-R1＝N-OCH2F；R3＝氢；和R2＝式c)化合物，其中R6和R7与它们所连接的氮原子一起表示下式基团：
并且X＝-CH2CH2-。
实施例120
类似实施例1所述，制得二盐酸盐形式式I化合物，其中W＝N，V-R1＝N-OCH2F；R3＝氢；和R2＝式d′)化合物，其中R5和R6＝氢。
取代的1，2-二氨基-4，5-二氢-1H-咪唑化合物如下制得：
实施例A
a.将5g 1-亚苄基氨基-咪唑烷-2-硫酮悬浮在40ml甲醇内，用1.7ml碘甲烷处理。回流所得混合物大约1小时，然后蒸除溶剂。得到固体形式1-亚苄基氨基-2-甲硫基-4，5-二氢-1H-咪唑氢碘酸盐，向其中加入120ml水和70ml氯离子型阴离子交换树脂(Amberlite IRA-400(CI)R)。室温搅拌此混合物大约2小时，过滤、冻干。得到冻干物形式的1-亚苄基氨基-2-甲硫基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐。
b.用0.33ml NH3(28％水溶液)处理溶在10ml甲醇中的1g 1-亚苄基氨基-2-甲硫基-2-咪唑啉盐酸盐。回流所得混合物大约5小时，滤出所产生的沉淀物。蒸除所得滤液中的溶剂。将所得残留物用乙腈处理。滤出所产生的沉淀物并干燥。得到盐酸盐形式2-氨基-1-亚苄基氨基-4，5-二氢-1H-咪唑固体。
c.通过蒸汽蒸馏，从0.89g盐酸盐形式的2-氨基-1-亚苄基氨基-4，5-二氢-1H-咪唑衍生物于5.9ml 2N HCl的混合物中蒸除苯甲醛。然后再蒸除剩余混合物中的溶剂，得到二盐酸盐形式的1，2-二氨基-4，5-二氢-1H-咪唑固体。
实施例B
将0.79g1-亚苄基氨基-2-甲硫基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐在10ml甲醇中的混合物与0.18ml水合肼一起室温搅拌大约6小时。然后蒸除所得混合物中的溶剂，残留物用乙腈处理。滤出1-亚苄基氨基-2-肼基-4，5-二氢-1H-咪唑沉淀物，加以干燥。
实施例C
a.用0.96g BOC-酐处理0.58g 1-(β-氨基乙基)咪唑烷-2-硫酮/25ml二氯甲烷。室温搅拌所得混合物大约4小时，然后蒸除溶剂。得到固体1-[β-(t-BOC-氨基乙基)]咪唑烷-2-硫酮。
b.回流0.5g 1-[β-(t-BOC-氨基乙基)]咪唑烷-2-硫酮在20ml甲醇和0.32g碘甲烷中的混合物大约1小时，然后蒸除溶剂。得到1-[β-(t-BOC-氨基乙基)]-2-甲硫基-4，5-二氢-1H-咪唑氢碘酸盐，进而在20ml水和氯离子型阴离子交换树脂(6ml，IRA-400(CI))中室温搅拌大约1小时。从所得混合物中滤除阴离子交换树脂，并冻干所得滤液。得到冻干物形式1-[β-(t-BOC-氨基乙基)]-2-甲硫基-4，5-二氢-1H-咪唑。
c.回流1.06g 1-[β-(t-BOC-氨基乙基)]-2-甲硫基-4，5-二氢-1H-咪唑啉于25ml甲醇与0.2g水合肼中的混合物大约2小时，然后蒸除溶剂。得到固体1-[β-(t-BOC-氨基乙基)]-2-肼基-4，5-二氢-1H-咪唑。
实施例D
a.用2M NaOH调节1.59g 1-亚苄基氨基-4，5-二氢-2-甲氨基-1H-咪唑盐酸盐于40ml水中的溶液的pH至12.0。用二氯甲烷提取所得混合物。有机相以硫酸钠干燥，随后蒸发。得到粉末形式1-亚苄基氨基-4，5-二氢-2-甲氨基-1H-咪唑。
b.将1g1-亚苄基氨基-4，5-二氢-2-甲氨基-1H-咪唑于30ml乙腈中的混合物与1.26g丙基碘一起回流大约8小时。然后室温搅拌所得混合物过夜。滤出氢碘酸盐形式的1-亚苄基氨基-2-甲基亚氨基-3-丙基咪唑烷沉淀物并干燥。
c.将0.70g1-亚苄基氨基-2-甲基亚氨基-3-丙基-咪唑烷氢碘酸盐/20ml水与10ml氯离子型阴离子交换树脂(Amberlite IRA-400(Cl)R)的混合物室温搅拌大约3小时，然后滤出阴离子交换树脂，将所得滤液用3.6ml 2M HCl处理。通过蒸汽蒸馏自所得混合物中蒸出苯甲醛，然后再蒸除剩余混合物中的溶剂，得到油状1-氨基-2-甲基亚氨基-3-丙基咪唑烷盐酸盐。
实施例E
a.将0.89g 1-亚苄基氨基-2-甲基亚氨基-3-丙基-咪唑烷氢碘酸盐/20ml水与10ml氯离子型阴离子交换树脂(Amberlite IRA-400(Cl)R)的混合物在室温下搅拌大约3小时，然后滤出阴离子交换树脂，将所得滤液的pH用2M NaOH调节至12.6。过滤、干燥后得到粉末形式1-亚苄基氨基-2-甲基亚氨基-3-丙基-咪唑烷沉淀物。
b.回流0.51g 1-亚苄基氨基-2-甲基亚氨基-3-丙基-咪唑烷/15ml乙腈与0.36g碘甲烷的混合物大约1小时，然后蒸除溶剂。残留物用乙腈处理，蒸除溶剂后得到粉末形式(1-亚苄基氨基-3-丙基-咪唑烷-2-亚基)-二甲基-碘化铵。
c.类似实施例D，c所述，制得盐酸盐形式(1-氨基-3-丙基-咪唑烷-2-亚基)-二甲基-氯化铵固体。
实施例F
回流0.72g 2-(3-氨基-丙基亚氨基)-咪唑烷-1-基-亚苄基胺/15ml无水乙醇与0.53g S-甲基异硫脲氯化物的混合物大约4小时，然后蒸除溶剂。将所得残留物溶于4ml 2M HCl和4ml水中，加载到色谱柱上(LiChroprep RP-18，Merck)，用水洗脱。合并含2-(3-胍基-丙基亚氨基)-咪唑烷-1-基-亚苄基胺盐酸盐的级分(由HPLC确定)。通过蒸汽蒸馏，从合并馏分与2M HCl的混合物内蒸除苯甲醛。然后再蒸除剩余混合物中的溶剂。得到二盐酸盐形式2-(3-胍基-丙基亚氨基)-咪唑烷-1-基-胺固体。
实施例G
a.室温搅拌1.61g 2-(3-氨基-丙基亚氨基)-咪唑烷-1-基-亚苄基-胺/25ml二氯甲烷与0.48g异硫氰酸甲酯的混合物大约90分钟，尔后蒸除溶剂。所得残留物用40ml水处理，并用2M HCl调节此混合物的pH至1.00。过滤、干燥后得到粉末形式1-[2-(1-亚苄基氨基-咪唑烷-2-亚基-氨基)-丙基]-3-甲基-硫脲盐酸盐沉淀物。
b.将1.79g盐酸盐形式1-[2-(1-亚苄基氨基-咪唑烷-2-亚基-氨基)-丙基]-3-甲基-硫脲/30ml甲醇与0.52ml甲基碘的混合物回流大约3小时，尔后蒸除溶剂，并将所得残留物与80ml水和30ml氯离子型阴离子交换树脂(Amberilite IRA-400(Cl)R)一起搅拌大约2小时。从所得混合物中滤出阴离子交换树脂，冻干所得滤液。从而得到冻干物形式1-[(1-亚苄基氨基-咪唑烷-2-亚基-氨基)-丙基]-3-甲基-2-甲基-2-异硫脲盐酸盐。
c.回流1g 1-[(1-亚苄基氨基-咪唑烷-2-亚基-氨基)-丙基]-3-甲基-2-甲基-2-异硫脲盐酸盐与0.54ml甲胺(33％无水乙醇溶液)和30ml甲醇的混合物大约7小时，然后蒸除溶剂。将所得残留物溶于4ml 2M HCl和6ml水，加载到色谱柱上(LiChroprep RP-18R)上，用水/甲醇洗脱。合并含2-[3-(N，N′-二甲基胍基)-丙基氨基]-咪唑烷-1-基-亚苄基胺盐酸盐的级分(利用HPLC确定)，并冻干所合并的级分。
d.通过蒸汽蒸馏，从0.5g盐酸盐形式2-[3-(N，N′-二甲基胍基)-丙基氨基]-咪唑烷-1-基-亚苄基胺衍生物的2.1ml 2M HCl溶液中蒸除苯甲醛。蒸除剩余残留物中的溶剂后得到二盐酸盐形式2-[3-(N，N′-二甲基-胍基)-丙基氨基]-咪唑烷-1-基-胺。
实施例H
a.在大约30分钟内，将0.99ml N，N′-二异丙基碳二亚胺/10ml二氯甲烷滴加到1g 2-氨基-1-亚苄基氨基-4，5-二氢-1H-咪唑于20ml二氯甲烷的溶液内，室温搅拌所得混合物大约6天，然后蒸除溶剂。将所得残留物溶于6ml 2M HCl和4ml水，加载到色谱柱上(LiChroprep RP-18R，Merck)上，用水洗脱。合并含1-亚苄基氨基-3-(N，N′-二异丙基胍基)-2-亚氨基-咪唑烷级分(HPLC检测)，并冻干。
b.类似实施例G，d所述，从1-亚苄基氨基-3-(N，N′-二异丙基胍基)-2-亚氨基-咪唑烷中除去苯甲醛，得到二盐酸盐形式1-氨基-3-(N，N′-二异丙基胍基)-2-亚氨基-咪唑烷固体。
实施例I
a.将3g 2-[(1-亚苄基氨基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)氨基]-乙醇/50ml二氯甲烷与1.22ml亚硫酰氯的混合物室温搅拌大约1小时。滤出并干燥2-(2-氯-乙基亚氨基)-咪唑烷-1-基-亚苄基胺沉淀物。
b.回流3.7g 2-(2-氯-乙基亚氨基)-咪唑烷-1-基-亚苄基胺/50ml无水乙醇与2.25ml N-乙基二异丙基胺的混合物大约22小时，然后蒸除溶剂，所得残留物用乙腈处理。得到盐酸盐形式2，3，5，6-四氢-咪唑并[1，2a]咪唑-1-基-亚苄基胺固体。
c.类似实施例G，d所述，从2，3，5，6-四氢-咪唑并[1，2a]咪唑-1-基-亚苄基胺盐酸盐中除去苯甲醛，得到盐酸盐形式2，3，5，6-四氢-咪唑并[1，2a]咪唑-1-基-胺固体。
实施例J
a.将4g肼基-乙醛缩二乙醇在40ml乙醇中的混合物与1.97g异硫氰酸甲酯一同在室温下搅拌大约4小时，然后蒸除溶剂，得到结晶形式2-(2，2-二乙氧基-乙基)-4-甲基-氨基硫脲。
b.回流4g 2-(2，2-二乙氧基乙基)-4-甲基-氨基硫脲和2.82g碘甲烷在40ml甲醇中的混合物大约90分钟，然后蒸除溶剂，得到4.53g 2-(2，2-二乙氧基乙基)-3，4-二甲基-异氨基硫脲氢碘酸盐，进而将其溶于水中，与强碱性氯离子型离子交换树脂(AmberliteIRA 400(Cl)R)一同搅拌大约2.5小时。滤除离子交换树脂，并冻干所得滤液。得到油状2-(2，2-二乙氧基乙基)-3，4-二甲基-异氨基硫脲盐酸盐。
c.将2g盐酸盐形式2-(2，2-二乙氧基-乙基)-3，4-二甲基-异氨基硫脲/20ml乙醇与0.91ml甲胺(33％无水乙醇溶液)的混合物在室温下搅拌大约26小时。尔后向此混合物内加入0.91g苯甲醛，搅拌所得混合物大约21小时，蒸除溶剂，残留物用乙醚处理。得到树脂状1-(亚苄基氨基)-1-(2，2-二乙氧基-乙基)-2，3-二甲基-胍盐酸盐。
d.将1.39g盐酸盐形式1-(亚苄基氨基)-1-(2，2-二乙氧基-乙基)-2，3-二甲基-胍与5ml浓盐酸一同在室温下搅拌大约30分钟。用1N NaOH调节所得混合物的pH至6.4。然后用乙醚提取此混合物。水相的pH值用1N NaOH调节至12。然后再用二氯甲烷提取所得混合物。以硫酸钠干燥有机相，蒸发溶剂后得到油状亚苄基-(3-甲基-2-甲基亚氨基-2，3-二氢-咪唑-1-基)-胺。
e.类似实施例G，d所述，从溶在10ml水和3.55ml 2N HCl中的384mg亚苄基-(3-甲基-2-甲基亚氨基-2，3-二氢-咪唑-1-基)-胺中除去苯甲醛，得到油状3-甲基-2-甲基亚氨基-2，3-二氢-咪唑-1-基胺二盐酸盐。
实施例K
a.搅拌下，向1.7g氢氧化钾在6ml水和14ml乙醇中的溶液内滴加入0.6ml CS2。将所得混合物与1.47g(R，S)-2，3-二氨基-1-丙醇二盐酸盐一同回流大约4小时。然后用6N盐酸调节所得混合物的pH至2，接着蒸除溶剂。所得残留物分别用乙醇和甲醇处理。滤除所沉淀出的KCl。蒸除滤液中的溶剂后得到固体(R，S)-4-羟甲基-咪唑烷-2-硫酮。
b.回流1.4g(R，S)-4-羟甲基-咪唑烷-2-硫酮/25ml甲醇与1.8g碘甲烷的混合物大约2小时。然后蒸除溶剂，得到2.26g(R，S)-2-甲硫基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)甲醇氢碘酸盐，进而溶于4ml水，加载到装有强碱性氯离子型离子交换树脂(Amberlite IRA400R)的柱上，用水洗脱。合并含(R，S)-2-甲硫基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)-甲醇盐酸盐的级分(HPLC检测)，冻干。
c.将溶在甲醇内的1.54g(R，S)-2-甲硫基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)-甲醇盐酸盐与462mg水合肼的混合物室温搅拌大约1天，然后蒸除溶剂，并将所得残留物溶于乙醇，用氢氯酸的乙醚溶液处理后得到结晶形式(R，S)-2-亚肼基-咪唑烷-4-基)-甲醇二盐酸盐。
实施例L
a.搅拌下，向7.9g氢氧化钾在30ml水和64ml乙醇中的溶液内滴加入2.86ml CS2。将所得混合物与6.0g DL-2，3-二氨基-丙酸盐酸盐一同回流大约4小时。继而用6N盐酸调节所得混合物的pH至2，再蒸除溶剂。得到固体(R，S)-2-硫代-咪唑烷-4-羧酸，随后在加入5ml 1N氢氯酸的乙醚溶液的情形下与150ml甲醇一起搅拌过夜。滤除沉淀出的KCl。蒸除滤液中的溶剂，得到固体(R，S)-2-硫代-咪唑烷-4-羧酸甲酯。
b.将6g(R，S)-2-硫代-咪唑烷-4-羧酸甲酯/100ml甲醇与4g甲基碘的混合物回流大约2小时，然后蒸除溶剂，得到5g氢碘酸盐形式(R，S)-2-甲硫基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-羧酸甲酯固体，进而将其溶于30ml水。向所得溶液内分批加入3g碳酸钠，并且用二氯甲烷提取此水溶液。有机相用硫酸钠干燥并蒸除溶剂。得到固体(R，S)-2-甲硫基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-羧酸甲酯。
c.将1.36g(R，S)-2-甲硫基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-羧酸甲酯/15ml甲醇混合物与710mg肼一盐酸盐和1ml水一同在室温下搅拌过夜，然后蒸除溶剂。得到固体(R，S)-2-亚肼基-咪唑烷-4-羧酸甲酯盐酸盐。
类似实施例A-实施例L所述，制得下面实施例M-实施例CZ中所述的化合物：
实施例M-实施例CK
下表7中所述盐形式的式a)化合物：
其中R5和R6如下表7中所定义(Ex.＝实施例)：
表7
实施例CL-实施例CP
下表8中所述盐形式的式a′)化合物：
其中R5、R6和R′6如下表8中所定义(Ex.＝实施例)：
表8
| Ex. | R5 | R6 | R’6 | 盐 |
| Cl | -C2H5 | CH3 | CH3 | HCl |
| CM | CH3 | CH3 | CH3 | HCl |
| CN | -C2H5 | -C2H5 | CH3 | HCl |
| CO | -CH2CH2- | CH3 | HCl | |
| CP | -CH2CH2CH2- | CH3 | HCl | |
实施例CQ-实施例CU
下表9中所述盐形式的式a)化合物：
其中R5、R6和X如下表9中所定义(Ex.＝实施例)：
表9
实施例CV-实施例CX
下表10中所述盐形式的式d)化合物：
其中R5和R6如下表10中所定义(Ex.＝实施例)：
表10
| Ex. | R5 | R6 | 盐 |
| CV | -CH2CH2CH3 | H | HCl |
| CW | -CH(CH3)2 | H | HCl |
| CX | -CH(CH3)2 | -CH(CH3)2 | HCl |
实施例CY
二盐酸盐形式下式化合物：
其中R6和R7与它们所连接的氮原子一起表示下式基团：
实施例CZ
盐酸盐形式下式化合物：
其中R4＝CH3以及R6＝CH3。
实施例DA
将68.5ml 2N硫酸与4g 1-(2-羟乙基)-3-亚硝基咪唑烷-2-硫酮的冷却混合物(大约-5℃)用3.42g Zn粉处理，搅拌所得混合物大约15分钟，然后过滤。用2.88ml苯甲醛处理所得滤液，并在室温下搅拌大约1小时。滤出1-亚苄基氨基-3-(2-羟乙基)咪唑烷-2-硫酮沉淀物，用乙醚洗涤并干燥。
类似实施例DA所述：
由1-乙基-3-亚硝基咪唑烷-2-硫酮制得1-亚苄基氨基-3-乙基-咪唑烷-2-硫酮，
由1-甲基-3-亚硝基咪唑烷-2-硫酮制得1-亚苄基氨基-3-甲基-咪唑烷-2-硫酮，
由1-丙基-3-亚硝基咪唑烷-2-硫酮制得1-亚苄基氨基-3-丙基-咪唑烷-2-硫酮，
由1-亚硝基-4-甲基-咪唑烷-2-硫酮制得1-亚苄基氨基-4-甲基-咪唑烷-2-硫酮，和
由4，4-二甲基-3-亚硝基-咪唑烷-2-硫酮制得1-亚苄基氨基-4，4-二甲基-咪唑烷-2-硫酮。
实施例DB
向6.81g 1-乙基-咪唑烷-2-硫酮和3.6g NaNO2在440ml二氯甲烷的冰冷混合物中滴加入63ml 1M HCl，并搅拌所得混合物大约10分钟。得到两相体系，然后分离各相。水洗有机相，以硫酸钠干燥并蒸除溶剂。得到固体1-乙基-3-亚硝基咪唑烷-2-硫酮。
类似实施例DB所述：
由1-甲基-咪唑烷-2-硫酮制得1-甲基-3-亚硝基咪唑烷-2-硫酮，
由1-丙基-咪唑烷-2-硫酮制得3-亚硝基-1-丙基-咪唑烷-2-硫酮，
由4-甲基-咪唑烷-2-硫酮制得4-甲基-1-亚硝基-咪唑烷-2-硫酮，和
由4，4-二甲基-咪唑烷-2-硫酮制得4，4-二甲基-1-亚硝基-咪唑烷-2-硫酮。
化合物(Ex＝实施例)的1H-NMR-光谱
如果没有另外说明均在DMSO-d6中测得
实施例1：3.58和4.64，AB-四重峰，J＝18Hz，2H，S-CH2；3.68-4.10，m，4H，N-CH2；5.34，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.81，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.95，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.87，s，1H，CH＝N；9.11，b，1H，NH；9.85，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例2：3.20-4.28，m，9H，N-CH2的4H和of S-CH2的2H以及CH3的3H；5.30，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.82，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.96，dd，J＝5Hz和J＝8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.92，s，1H，CH＝N；8.34，b，2H，NH；8.97，b，1H，NH；9.86，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例3：3.52和4.54，AB-四重峰，J＝18Hz，2H，S-CH2；3.67-4.25，m，4H，N-CH2；5.29，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.79，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.93，dd，J＝5Hz和J＝8Hz，1H，β-内酰胺-H；6.85-6.92，m，3H，CH-芳烃；7.20-7.30，m，2H，CH-芳烃；7.93，s，1H，CH＝N；8.28，b，2H，NH；8.51，b，1H，NH；9.84，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例4：2.97，d，J＝5Hz，3H，CH3，3.56和4.55，AB-四重峰，J＝18Hz，2H，S-CH2；3.70-4.15，m，4H，N-CH2；5.32，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.81，d，J＝55Hz，2H，CH2F，5.96，dd，J＝5Hz和J＝8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.88，s，1H，CH＝N；8.33，b，2H，NH；8.71，d，J＝5Hz，1H，NH；9.75，b，1H，NH；9.86，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例5：2.83，s，3H，CH3；3.00-3.30，m，6H，N-CH2；3.40-4.20，m，7H，S-CH2的1H和N-CH2的6H；4.44，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，S-CH2；5.30，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.82，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.96，dd，J＝5Hz和J＝8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.91，s，1H，CH＝N；8.34，s，2H，NH；9.87，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例6：0.60-0.92，m，4H，CH2-环丙基.；2.50-2.54，m，1H，CH-C；3.51和4.59，AB-四重峰，J＝18Hz，2H，S-CH2；3.70-4.10，m，4H，N-CH2；5.31，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.79，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.95，dd，J＝5Hz和J＝8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.88，s，1H，CH＝N；9.85，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例7：3.38-4.18，m，17H，N-CH2的16H和S-CH2的1H；4.60，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，S-CH2；5.32，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.80，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.96，dd，J＝5Hz和J＝8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.92，s，1H，H＝N；8.30，b，2H，NH；9.86，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例8：3.45-3.70，m，5H，N-CH2的4H和S-CH2的1H；3.72-4.10，m，4H，N-CH2和O-CH2；4.59，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H， S-CH2；5.32，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.80，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.96，dd，J＝5Hz和J＝8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.90，s，1H，CH＝N；8.33，b，2H，NH；9.86，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例9：1.20，t，J＝5Hz，3H，CH3；2.90-3.20，m，4H，N-CH2；3.40-4.10，m，7H，6H von N-CH2和1H of S-CH2；4.60，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，S-CH2；5.30，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.78，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.94，dd，J＝5Hz和J＝8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.89，s，1H，CH＝N；8.28，b，2H，NH；9.00，b，1H，NH；9.84，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例10：2.85，s，6H，CH3；3.35，b，2H，N-CH2；3.48-4.15，m，7H，N-CH2的6H和S-CH2的1H；4.61，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，S-CH2；5.32，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.80，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.96，dd，J＝5Hz和J＝8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.89，s，1H，CH＝N；8.31，b，2H，NH；9.86，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例11：3.05，b，2H，N-CH2；3.45-3.68，m，3H，N-CH2的2H和S-CH2的1H；3.70-4.15，m，4H，N-CH2；4.52，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，S-CH2；5.24，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.81，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.84，dd，J＝5Hz和J＝8Hz，1H，β-内酰胺-H；8.09，s，1H，CH＝N；8.30，b，2H，NH；9.81，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例12：2.90，b，2H，N-CH2；3.40-3.61，m，3H，O-CH2的2H和S-CH2的1H；3.63-4.20，m，4H，N-CH2；4.50，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，S-CH2；5.29，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.82，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.92，dd，J＝5Hz和J＝8Hz，1H，β-内酰胺-H；8.07，s，1H，CH＝N；8.23，b，2H，NH；9.77，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例13：1.72-1.92，m，2H，CH2；2.85，b，2H，N-CH2；3.38，b，2H，N-CH2；3.54和4.51，AB-四重峰，J＝8Hz，2H，S-CH2；3.68-4.14，m，4H，N-CH2；5.21，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.78，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.79，dd，J＝5Hz和J＝8Hz，1H，β-内酰胺-H；8.04，s，1H，CH＝N；8.26，b，2H，NH；9.77，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例14：3.10，b，2H，N-CH2；3.20，b，2H，N-CH2；3.55和4.64，AB-四重峰，J＝18Hz，2H，S-CH2；3.62-4.15，m，8H，N-CH2的6H和OCH2的2H；5.30，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.78，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.94，dd，J＝5Hz和J＝8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.87，s，1H，CH＝N；9.84，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例15：3.30-4.30，m，22H，N-CH2的18H和O-CH2的2H以及S-CH2的2H；5.25，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.79，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.75，dd，J＝5Hz和J＝8Hz，1H，β-内酰胺-H；8.15，s，1H，CH＝N；8.26，b，2H，NH；9.77，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例16：1.18-1.50，m，2H，CH2-C；1.68-1.98，m，3H，CH2-C和CH-C；2.70-2.98，m，2H，N-CH2；3.10-3.38，m，4H，N-CH2；3.53和4.53，AB-四重峰，J＝18Hz，2H，S-CH2；3.62-4.15，m，4H，N-CH2；5.30，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.77，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.93，dd，J＝5Hz和J＝8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.88，s，1H，CH＝N；9.83，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例17：3.20-4.10，m，9H，N-CH2的6H，S-CH2的1H和CH2-C的2H；4.38，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，S-CH2；5.29，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.78，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.90，dd，J＝5Hz和J＝8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.87，s，1H，CH＝N；7.90-8.20，m，2H，CH-芳烃；8.45-8.60，m，1H，CH-芳烃；8.78-8.90，m，1H，CH-芳烃；9.83，d，J＝8Hz，1H，NH；10.17，b，1H，OH
实施例18：3.40-3.70，m，9H，O-CH2的6H和N-CH2的2H以及S-CH2的1H；3.72-4.12，m，4H，N-CH2；4.55，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，S-CH2；5.32，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.79，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.96，dd，J＝5Hz和J＝8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.89，s，1H，CH＝N；9.63，b，1H，NH；9.87，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例19：3.50和4.45，AB-四重峰，J＝18Hz，2H，S-CH2；3.70-4.12，m，4H，N-CH2；5.28，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.78，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.93，dd，J＝5Hz和J＝8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.84，s，1H，CH＝N；8.30，b，2H，NH2；9.52，b，1H，NH；9.83，d，J＝8Hz，1H，NH；11.86，b，1H，OH
实施例20：2.80-3.02，m，4H，O-CH2；3.42-4.18，m，9H，N-CH2的8H和S-CH2的1H；4.50，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，S-CH2；5.31，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.78，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.94，dd，J＝5Hz和J＝8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.86，s，1H，CH＝N；8.29，b，2H，NH；9.32，b，1H，NH；9.85，d，J＝8Hz，1H，NH；10.16，b，1H，OH
实施例21：1.59，b，4H，CH2-C；2.80，b，2H，N-CH2；3.32，b，2H，N-CH2；3.53和4.53，AB-四重峰，J＝18Hz，2H，S-CH2；3.68-4.12，m，4H，N-CH2；5.24，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.81，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.80，dd，J＝5Hz和J＝8Hz，1H，β-内酰胺-H；8.05，s，1H，CH＝N；8.31，b，2H，NH；9.80，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例22：3.35，b，2H，N-CH2；3.42-3.62，m，3H，OCH2的2H和S-CH2的1H；3.65-4.10，m，4H，N-CH2；4.46，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，S-CH2；5.31，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.80，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.94，dd，J＝5Hz和J＝8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.86，s，1H，CH＝N；8.30，b，2H，NH；9.60，b，1H，NH；9.84，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例23：1.28，b，4H，C-CH2；1.52，b，4H，C-CH2；2.76，b，2H，N-CH2；3.25，b，2H，N-CH2；3.50和4.45，AB-四重峰，J＝18Hz，2H，S-CH2；3.62-4.10，m，4H，N-CH2；5.30，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.80，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.94，dd，J＝5Hz和J＝8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.85，s，1H，CH＝N；8.10，b，3H，NH；8.30，b，2H，NH；9.84，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例24：1.25，d，J＝5Hz，3H，CH3；3.35-3.68，m，4H，N-CH2的2H和N-CH的1H以及S-CH2的1H；3.70-4.20，m，4H，N-CH2；4.56，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，S-CH2；5.24，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.81，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.84，dd，J＝5Hz和J＝8Hz，1H，β-内酰胺-H；8.09，s，1H，CH＝N；8.30，b，2H，NH；9.81，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例25：2.92-3.60，m，5H，N-CH2的4H和S-CH2的1H；3.62-4.15，m，12H，N-CH2的8H和O-CH2的4H；4.35，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，S-CH2；5.16，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.78，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.72，dd，J＝5Hz和J＝8Hz，1H，β-内酰胺-H；8.10，s，1H，CH＝N；8.25，b，2H，NH；9.76，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例26：1.35，s，6H，CH3；3.48-4.15，m，7H，N-CH2的6H和S-CH2的1H；4.74，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，S-CH2；5.32，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.81，d，J＝55Hz，.2H，CH2F；5.94，dd，J＝5Hz和J＝8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.90，s，1H，CH＝N；9.86，d，J＝8Hz，1H，NH；10.26，b，1H，OH
实施例27：1.16，t，J＝7Hz，3H，CH3；3.33，q，J＝7Hz，2H，CH2；3.54和4.53，AB-四重峰，J＝18Hz，2H，S-CH2；3.68-4.12，m，4H，N-CH2；5.30，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.79，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.94，dd，J＝5和8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.87，s，1H，CH＝N；8.28，b，2H，NH；8.68，b，1H，NH；9.84，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例28：0.87，t，J＝7Hz，3H，CH3；1.55，h，J＝7Hz，2H，CH2；3.24，t，J＝7Hz，N-CH2；3.52和4.54，AB-四重峰，J＝18Hz，2H，S-CH2；3.65-4.12，m，4H，N-CH2；5.30，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.78，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.93，dd，J＝5和8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.87，s，1H，CH＝N；8.29，b，2H，NH；8.68，b，1H，NH；9.84，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例29：2.90-3.05，m，2H，N-CH2；3.40-4.18，m，15H，N-CH2的6H和O-CH2的8H以及S-CH2的1H；4.55，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，S-CH2；5.33，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.80，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.95，dd，J＝5和8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.90，s，1H，CH＝N；8.26，b，2H，NH；8.77，b，1H，NH；9.82，d，J＝5Hz，1H，NH
实施例30：1.72-2.02，m，2H，CH2；2.54，s，3H，N-CH3；2.94，b，2H，N-CH2；3.34-3.64，m，3H，N-CH2的2H和S-CH2的1H；3.70-4.10，m，4H，N-CH2；4.55，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，S-CH2；5.30，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.80，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.92，dd，J＝5和8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.87，s，1H，CH＝N；8.28，b，2H，NH；8.88，b，1H，NH；9.84，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例31：1.80-2.05，m，2H，CH2；2.88-3.12，m，4H，N-CH2；3.40，b，2H，N-CH2；3.53和4.51，AB-四重峰，J＝18Hz，2H，S-CH2；3.62-4.12，m，6H，N-CH2的4H和O-CH2的2H；5.30，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H，5.77，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.82，dd，J＝5和8Hz，1H，β-内酰胺-H，8.03，s，1H，CH＝N；8.30，b，2H，NH；9.80，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例32：1.82-2.10，m，2H，CH2；2.75，s，6H，N-CH3；3.00-3.18，m，2H，N-CH2；3.32-3.48，m，2H，N-CH2；3.54和4.54，AB-四重峰，J＝18Hz，2H，S-CH2；3.68-4.12，m，4H，N-CH2；5.30，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.79，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.92，dd，J＝5和8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.86，s，1H，CH＝N；8.30，b，2H，NH；8.85，b，1H，NH；9.84，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例33：1.78-2.02，m，2H，CH2；2.95-3-75，m，11H，N-CH2的10H和S-CH2的1H；4.10-4.35，m，2H，O-CH2；4.65，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，S-CH2；5.27，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.78，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.82，dd，J＝5和8Hz，1H，β-内酰胺-H；8.24，b，2H，CH＝N的1H和NH的1H；8.32，b，1H，NH；9.77，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例34：1.82-2.02，m，2H，CH2；2.55，s，3H，N-CH3；2.88-3.02，m，2H，N-CH2；3.48-4.22，m，12H，N-CH2的8H和O-CH2的2H以及S-CH2的2H；5.27，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.78，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.82，dd，J＝5和8Hz，1H，β-内酰胺-H；8.10，s，1H，CH＝N；8.28，b，2H，NH；9.78，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例35：1.82-2.08，m，2H，CH2；2.85-3.10，m，4H，N-CH2；3.38-4.22，m，14H，N-CH2的8H和O-CH2的4H以及S-CH2的2H；5.17，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.80，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.82，dd，J＝5和8Hz，1H，β-内酰胺-H；8.08，s，1H，CH＝N；8.27，b，2H，NH；9.75，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例36：1.82-2.12，m，2H，CH2；2.77，s，6H，N-CH3；3.00-3.22，m，2H，N-CH2；3.45-4.12，m，12H，N-CH2的8H和O-CH2的2H以及S-CH2的2H；5.20，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.82，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.85，dd，J＝5和8Hz，1H，β-内酰胺-H；8.09，s，1H，CH＝N；8.30，b，2H，NH；9.78，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例37：2.72，s，6H，N-CH3；3.42-4.08，m，9H，N-CH2的6H和O-CH2的2H以及S-CH2的1H；4.56，部分AB四重峰，J＝18Hz，1H，S-CH2；5.30，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.79，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.94，dd，J＝5和8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.84，s，1H，CH＝N；8.24，b，2H，NH；9.77，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例38：1.55-1.82，m，2H，CH2-C；3.30-3.65，m，5H，N-CH2的2H和O-CH2的2H以及S-CH2的1H；3.70-4.10，m，4H，N-CH2；4.51，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，S-CH2；5.32，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.8，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.95，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.88，s，1H，CH＝N；8.32，b，2H，NH；8.74，m，1H，OH；9.73，b，1H，NH；9.87，d，J＝8 Hz，1H，NH
实施例39：3.20，d，J＝5Hz，3H，N-CH3；3.45-4.05，m，9H，N-CH2的6H和O-CH2的2H以及S-CH2的1H；4.34，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，S-CH2；5.29，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.78，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.95，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.89，s，1H，CH＝N；8.33，b，2H，NH；8.58，d，J＝5Hz，1H，NH；9.86，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例40：2.65-3.05，m，2H，N-CH2；3.25-3.45，m，2H，N-CH2；3.54和4.55，AB-四重峰，J＝18Hz，2H，S-CH2；3.65-4.12，m，5H，N-CH2的4H和O-CH的1H；5.21，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.79，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.80，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；8.05，s，1H，CH＝N；8.29，b，2H，NH；9.78，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例41：2.80-3.20，m，10H，N-CH2；3.40-3.65，m，3H，S-CH2的1H和N-CH2的2H；3.70-4.05，m，4H，N-CH2；4.45，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，S-CH2；5.29，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.78，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.85，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；7.93，s，1H，CH＝N
实施例42：1.65-1.92，m，2H，CH2-C；3.12-3.32，m，2H，N-CH2；3.40-3.58，3H，N-CH2的2H和S-CH2的1H；3.62-4.12，m，4H，N-CH2；4.55，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，S-CH2；5.29，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.78，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.92，dd，J＝5Hz和8 Hz，1H，β-内酰胺-H；7.87，s，1H，CH＝N；9.86，d，J＝8Hz，1H，NH；10.01，b，1H，NH
实施例43：1.20，t，J＝7Hz，3H，CH3；3.45-4.22，m，12H，8H ofN-CH2和2H of O-CH2和S-CH2的2H；5.29，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.78，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.94，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.91，s，1H，CH＝N；8.29，b，2H，NH；8.61，m，1H，OH；9.84，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例44：1.82-2.08，m，4H，CH2-C；2.82-3.10，m，6H，N-CH2；3.35-3.65，m，3H，N-CH2的2H和S-CH2的1H；3.70-4.12，m，4H，N-CH2；4.55，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，S-CH2；5.30，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.78，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.94，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；8.01，s，1H，CH＝N；8.30，b，2H，NH；9.78，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例45：1.30-1.70，m，4H，CH2-C；1.85-2.10，m，4H，CH2-C；2.85-3.10，m，1H，CH-C；3.40-3.55，m，2H，CH的1H和S-CH2的1H；3.56-4.10，m，4H，N-CH2；4.59，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，S-CH2；5.29，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.78，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.94，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.85，s，1H，CH＝N；8.30，b，6H，NH；9.88，d，J＝5Hz，1H，NH；10.01，b，1H，NH
实施例46：1.15，t，J＝7Hz，3H，CH3；3.40-3.62，m，3H，CH2的2H和S-CH2的1H；3.70-4.10，m，4H，N-CH2；4.55，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，S-CH2；5.29，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.81，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.94，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.85，s，1H，CH＝N；8.30，b，2H，NH；9.83，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例47：3.20-4.10，m，10H，N-CH2的6H和O-CH2的2H以及O-CH的1H和S-CH2的1H；4.55，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，S-CH2；5.30，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.81，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.94，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.87，s，1H，CH＝N；8.28，b，2H，NH；8.68，b，1H，OH；9.47，b，1H，OH；9.84，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例48：1.18，t，J＝7Hz，3H，CH3；3.16，d，J＝5Hz，3H，N-CH3；3.45-3.68，m，3H，N-CH2d 2H和S-CH2d 1H；3.70-4.10，m，4H，N-CH2；4.29，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，S-CH2；5.29，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.81，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.96，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.87，s，1H，CH＝N；8.29，b，2H，NH；8.66，d，J＝5Hz，1H，NH；9.84，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例49：1.16，t，J＝7 Hz，3H，CH3；1.88-2.10，m，2H，CH2-C；2.78，s，6H，N-CH3；3.00-3.20，m，2H，N-CH2；3.40-4.20，m，10H，N-CH2的8H；S-CH2的2H；5.17，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.80，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.82，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；8.05，s，1H，CH＝N；8.28，b，2H，NH；9.74，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例50：1.20，t，J＝7Hz，3H，CH3；1.75-2.00，m，2H，CH2-C；2.90-3.60，m，9H，N-CH2的8H和S-CH2的1H；4.08-4.38，m，2H，N-CH2；4.65，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，S-CH2；5.28，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.78，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.84，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；8.24，b，2H，CH＝N的1H和NH的1H；8.37，b，1H，NH；9.77，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例51：1.14，t，J＝7Hz，3H，CH3；1.30-1.75，m，4H，CH2-C；1.88-2.12，m，4H，CH2-C；2.88-3.10，m，1H，N-CH；3.40-4.22，m，9H，N-CH2的6H和N-CH的1H和以及S-CH2的2H；5.28，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.78，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.94，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.93，s，1H，CH＝N；8.27，b，5H，NH；9.85，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例52：1.25-1.70，m，4H，CH2-C；1.85-2.12，m，4H，CH2-C；2.88-3.10，m，1H，N-CH；3.45-4.28，m，11H，N-CH2的6H和N-CH的1H以及O-CH2的2H和S-CH2的2H；5.15，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.81，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.74，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；8.18，b，3H，CH＝N的1H和NH的2H；8.28，b，3H，NH；9.79，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例53：2.72-2.92，m，2H，CH2-C；3.10-3.30，m，6H，N-CH2；3.32-3.60，m，3H，N-CH2的2H和S-CH2的1H；3.62-4.15，m，8H，N-CH2；4.59，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，S-CH2；5.29，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.81，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.94，dd，J＝5Hz和8 Hz，1H，β-内酰胺-H；7.86，s，1H，CH＝N；8.08，b，2H，NH；8.28，b，2H，NH；8.59，b，1H，NH；8.96，b，1H，NH；9.84，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例54：1.70-1.92，m，2H，CH2-C；2.76，d，J＝4Hz，6H，N-CH3；3.10-3.25，m，2H，N-CH2；3.27-3.42，m，2H，N-CH2；3.41和4.51，AB-四重峰，J＝18Hz，2H，S-CH2；3.70-4.10，m，4H，N-CH2；5.17，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.73，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；5.78，d，J＝55Hz，2H，CH2F；7.72，b，2H，NH；8.04，s，1H，CH＝N；8.26，b，2H，NH；8.60，b，1H，NH；9.76，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例55：3.04，s，3H，N-CH3；3.53和4.54，AB-四重峰，J＝18Hz，2H，S-CH2；3.68-4.04，m，4H，N-CH2；5.29，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.79，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.94，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.85，s，1H，CH＝N；8.29，b，2H，NH；9.83，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例56：3.16，s，3H，N-CH3；3.17，s，3H，N-CH3；3.57和4.32，AB-四重峰，J＝18Hz，2H，S-CH2；3.68-4.08，m，4H，N-CH2；5.29，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.78，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.95，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.86，s，1H，CH＝N；8.30，b，2H，NH；8.64，b，1H，NH；9.84，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例57：1.21，t，J＝7Hz，3H，CH3；3.10，s，3H，N-CH3；3.48-4.10，m，7H，N-CH2的6H和S-CH2的1H；4.20，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，S-CH2；5.29，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.79，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.95，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.89，s，1H，CH＝N；8.30，b，2H，NH；8.69，b，1H，NH；9.84，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例58：1.30-1.75，m，4H，CH2-C；1.88-2.12，m，4H，CH2-C；2.85-3.02，m，1H，N-CH；3.07，s，3H，CH3；3.45-4.21，m，7H，N-CH2的4H和N-CH的1H以及S-CH2的2H；5.28，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.80，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.94，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.91，s，1H，CH＝N；8.31，b，3H，NH；9.85，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例59：3.14，s，3H，CH3；3.50-4.10，m，9H，N-CH2的6H和O-CH2的2H以及S-CH2的1H；4.25，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，S-CH2；5.29，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.79，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.94，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.89，s，1H，CH＝N；8.23，b，2H，NH；9.75，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例60：3.48-4.10，m，13H，N-CH2的8H和O-CH2的4H以及S-CH2的1H；4.20，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，S-CH2；5.13，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.72，dd，J＝5Hz和8 Hz，1H，β-内酰胺-H；5.79，d，J＝55Hz，2H，CH2F；8.16，s，1H，CH＝N；8.24，b，2H，NH；9.76，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例61：1.24，t，J＝7Hz，6H，CH3；3.05-3.45，m，6H，N-CH2；3.54和4.55，AB-四重峰，J＝18Hz，2H，S-CH2；3.70-4.10，m，6H，N-CH2；5.29，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.80，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.96，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.86，s，1H，CH＝N；8.28，b，2H，NH；9.83，d，J＝8Hz，1H，NH；10.89，b，1H，NH
实施例62：1.90-2.14，m，2H，CH2-C；2.73，d，J＝4Hz，6H，N-CH3；3.00-3.20，m，2H，N-CH2；3.32-4.10，m，7H，N-CH2的6H和S-CH2的1H；4.60，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，S-CH2；5.30，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.79，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.94，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.86，s，1H，CH＝N；8.30，b，2H，NH；9.83，d，J＝8Hz，1H，NH；10.97，b，1H，NH
实施例63：1.24，t，J＝7Hz，6H，CH3；3.05-3.40，m，6H，N-CH2；3.53和4.56，AB-四重峰，J＝18Hz，2H，S-CH2；3.70-4.18，m，6H，N-CH2；5.30，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.79，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.94，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.87，s，1H，CH＝N；8.28，b，2H，NH；9.02，b，1H，NH；9.84，d，J＝8Hz，1H，NH；10.26，b，1H，NH；10.89，b，1H，NH
实施例64：1.21，t，J＝7Hz，6H，CH3；3.08-3.30，m，7H，N-CH2的4H和N-CH3的3H；3.32-3.50，m，2H，N-CH2；3.58和4.24，AB-四重峰，J＝18Hz，2H，S-CH2；3.75-4.10，m，6H，N-CH2；5.12，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.70，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；5.78，d，J＝55Hz，2H，CH2F；8.15，s，1H，CH＝N；8.23，b，2H，NH；9.75，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例65：2.79，d，J＝4Hz，6H，N-CH3；3.32-3.48，m，2H，N-CH2；3.53和4.56，AB-四重峰，J＝18Hz，2H，S-CH2；3.68-4.04，m，6H，N-CH2；5.30，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.78，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.94，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.86，s，1H，CH＝N；8.28，b，2H，NH；9.84，d，J＝8Hz，1H，NH；10.95，b，1H，NH
实施例66(DMSO-d6/CF3COOD)：3.50和4.31，AB-四重峰，J＝18Hz，2H，S-CH2；3.75-4.20，m，4H，N-CH2；5.17，s，2H，OCH2；5.29，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.79，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.94，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.33，s，1H，CH；7.87，s，1H，CH＝N；8.32，s，1H，CH；9.84，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例67：1.10-2.20，m，8H，CH2-C；3.12-3.40，m，1H，N-CH；3.55和4.55，AB-四重峰，J＝18Hz，2H，S-CH2；3.65-4.18，m，5H，N-CH2的4 H和N-CH的1H；5.23，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.79，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.84，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；8.10，s，1H，CH＝N；8.27，b，3H，NH；9.82，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例68：1.10-2.20，m，8H，CH2-C；3.18-3.40，m，1H，N-CH；3.55和4.59，AB-四重峰，J＝18Hz，2H，S-CH2；3.68-4.20，m，5H，N-CH2的4H和N-CH的1H；5.21，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.78，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.80，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；8.07，s，1H，CH＝N；8.26，b，3H，NH；9.77，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例69：0.88，t，J＝7Hz，3H，CH3；1.40-1.70，m，2H，CH2-C；3.30-3.48，m，2H，N-CH2；3.53和4.55，AB-四重峰，J＝18Hz，2H，S-CH2；3.65-4.08，m，4H，N-CH2；5.29，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.79，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.93，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.85，s，1H，CH＝N；8.29，b，2H，NH；9.84，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例70：0.90，t，J＝7Hz，3H，CH3；1.48-1.72，m，2H，CH2-C；3.16，d，J＝5Hz，3H，N-CH3；3.32-3.50，m，2H，N-CH2；3.58和4.25，AB-四重峰，J＝18Hz，2H，S-CH2；3.70-4.10，m，4H，N-CH2；5.28，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.79，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.94，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.87，s，1H，CH＝N；8.29，b，2H，NH；8.71，d，J＝5Hz，1H，NH；9.84，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例71：1.00-1.44，m，12H，CH3；3.54和4.59，AB-四重峰，J＝18Hz，2H，S-CH2；3.75-4.30，m，6H，N-CH2的4H和N-CH的2H；5.32，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.80，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.98，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；8.00，s，1H，CH＝N；8.30，b，2H，NH；9.53，b，1H，NH；9.86，d，J＝8Hz，1H，NH；10.39，b，1H，NH；10.78，b，1H，NH
实施例72：1.19，d，J＝7Hz，6H，CH3；3.53和4.55，AB-四重峰，J＝18Hz，2H，S-CH2；3.65-4.02，m，4H，N-CH2；4.15-4.32，m，1H，N-CH；5.29，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.80，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.94，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.85，s，1H，CH＝N；8.28，b，2H，NH；9.83，d，J＝8Hz 1H，NH
实施例73：1.30-1.90，m，6H，CH2-C；2.82-3.05，m，2H，N-CH2；3.24-3.65，5H，N-CH2的4H和S-CH2的1H；3.75-4.10，m，6H，N-CH2；4.58，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，S-CH2；5.30，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.80，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.94，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.85，s，1H，CH＝N；8.29，b，2H，NH；9.84，d，J＝8Hz，1H，β-内酰胺-H；10.95，b，1H，NH
实施例74：0.90，t，J＝7Hz，3H，CH3；1.25-1.42，m，2H，CH2-C；1.50-1.70，m，2H，CH2-C；3.16，d，J＝5Hz，3H，N-CH3；3.40-3.50，m，2H，N-CH2；3.58和4.25，AB-四重峰，J＝18Hz，2H，S-CH2；3.70-4.12，m，4H，N-CH2；5.29，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.78，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.94，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.87，s，1H，CH＝N；8.29，b，2H，NH；8.69，d，J＝5Hz，1H，NH；9.84，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例75：0.90，t，J＝7Hz，3H，CH3；1.20-1.40，m，2H，CH2-C；1.45-1.65，m，2H，CH2-C；3.35-3.50，m，2H，N-CH2；3.53和4.55，AB-四重峰，J＝18Hz，2H，S-CH2；3.70-4.10，m，4H，N-CH2；5.30，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.79，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.94，dd，J＝5Hz.和8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.85，s，1H，CH＝N；8.29，b，2H，NH；9.84，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例76：1.30-1.90，m，6H，CH2-C；2.85-3.08，m，2H，N-CH2；3.20，d，J＝5Hz，3H，N-CH3；3.30-3.70，m，5H，N-CH2的4H和S-CH2的1H；3.75-4.10，m，6H，N-CH2；4.21，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，S-CH2；5.28，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.79，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.94，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.88，s，1H，CH＝N；8.26，b，2H，NH；9.11，d，J＝5Hz，1H，NH；9.84，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例77：1.78-2.10，m，4H，CH2-C；3.00-3.20，m，2H，N-CH2；3.40-3.65，m，5H，N-CH2的4H和S-CH2的1H；3.80-4.10，m，6H，N-CH2；4.59，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，β-内酰胺-H；5.30，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.80，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.93，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.86，s，1H，CH＝N；8.28，b，2H，NH；9.84，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例78：3.54和4.54，AB-四重峰，J＝18 Hz，2H，S-CH2；3.62-4.18，m，4H，N-CH2；4.34，s，2H，N-CH2；5.33，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.81，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.96，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.93，s，1H，CH＝N；8.30，b，2H，NH；9.86，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例79：0.87，t，J＝7Hz，3H，CH3；1.18-1.40，m，4H，CH2-C；1.42-1.68，m，2H，CH2-C；3.30-3.50，2H，N-CH2；3.53和4.54，AB-四重峰，J＝18Hz，2H，S-CH2；3.70-4.10，m，4H，N-CH2；5.30，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.79，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.94，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.85，s，1H，CH＝N；8.26，b，2H，NH；8.70，b，2H，NH；9.83，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例80：0.86，t，J＝7Hz，3H，CH3；1.20-1.40，m，6H，CH2-C；1.42-1.70，m，2H，CH2-C；3.38-3.51，m，2H，N-CH2；3.54和4.54，AB-四重峰，J＝18Hz，2H，S-CH2；3.70-4.10，m，4H，N-CH2；5.30，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.79，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.93，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.86，s，1H，CH＝N；8.25，b，2H，NH；8.77，b，2H，NH；9.79，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例81：0.85，t，J＝7Hz，3H，CH3；1.12-1.38，m，8H，CH2-C；1.40-1.68，m，2H，CH2-C；3.35-3.62，m，3H，N-CH2的2H和S-CH2的1H；3.70-4.10，m，4H，N-CH2；4.55，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，S-CH2；5.30，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.79，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.93，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.85，s，1H，CH＝N；8.27，b，2H，NH；9.84，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例82：3.50-3.78，m，5H，N-CH2的4H和S-CH2的1H；4.00-4.48，m，5H，N-CH2的4H和S-CH2型1H；5.32，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.79，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.94，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.90，s，1H，CH＝N；8.28，b，2H，NH；9.83，d，J＝8Hz，1H，NH；10.07，b，1H，NH
实施例83：1.90-2.05，m，2H，CH2-C；3.28-3.46，m，4H，N-CH2；3.54和4.45，AB-四重峰，J＝18Hz，2H，S-CH2；3.68-4.10，m，4H，N-CH2；5.31，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.79，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.94，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.87，s，1H，CH＝N；8.30，b，2H，NH；9.26，b，1H，NH；9.84，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例84：1.10-1.30，m，12H，CH3；3.17，d，J＝5Hz，3H，N-CH3；3.48-3.70，m，3H，N-CH2的2H和S-CH2的1H；3.75-4.00，m，4H，N-CH2；4.37，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，S-CH2；5.32，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.65，部分双峰，1H，CH2F；5.80-6.08，m，4H，CH2F的1H和β-内酰胺-H的1H以及O-CH2的2H；7.79，s，1H，CH＝N；8.44，b，1H，NH；8.65，d，J＝5Hz，1H，NH；9.86，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例85：1.21，t，J＝7Hz，3H，CH3；3.14，s，6H，N-CH3；3.30-3.55，q，J＝7Hz，2H，N-CH2；3.61，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，S-CH2；3.70-4.20，m，5H，N-CH2型4H和S-CH2的1H；5.28，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.79，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.95，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.94，s，1H，CH＝N；8.31，b，2H，NH；9.84，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例86：3.12，s 3H，N-CH3，3.14，s，6H，N-CH3；3.61，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，S-CH2；3.70-4.18，m，5H，N-CH2型4H和S-CH2的1H；5.29，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.79，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.94，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.92，s，1H，CH＝N；8.32，b，2H，NH；9.84，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例87：1.12-1.30，m，6H，CH3；3.09，s，3H，N-CH3；3.32-4.20，m，10H，N-CH2型8H和S-CH2的2H；5.28，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.78，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.95，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.95，s，1H，CH＝N；8.31，b，2H，NH；9.84，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例88：0.92，t，J＝7Hz，3H，CH3；1.50-1.75，m，2H，CH2-C；3.14，s，6H，N-CH3；3.30-3.50，m，2H，N-CH2；3.61，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，S-CH2；3.72-4.18，m，5H，N-CH2型4H和S-CH2的1H；5.29，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.80，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.94，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.94，s，1H，CH＝N；8.30，b，2H，NH；9.84，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例89：3.28，s，3H，N-CH3；3.42-3.72，m，5H，N-CH2型4H和S-CH2的1H；
3.90-4.50，m，5H，N-CH2型4H和S-CH2的1H；5.29，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.80，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.95，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.91，s，1H，CH＝N；8.30，b，2H，NH；9.85，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例90：1.90-2.12，m，2H，CH2-C；3.20-3.60，m，8H，N-CH2型4H和N-CH3的3H以及S-CH2的1H；3.62-4.15，m，5H，N-CH2型4H和S-CH2的1H；5.27，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.79，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.94，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.91，s，1H，CH＝N；8.31，b，2H，NH；9.84，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例91(非对映体混合物)：1.20-1.40，m，3H，CH3；3.30-3.65，m，2H，N-CH的1H和S-CH2的1H；3.95-4.30，m，2H，N-CH2；4.53，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，S-CH2；5.30，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.79，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.93，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.83，s，1H，CH＝N；9.27，b，1H，NH；9.84，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例92(非对映体混合物)：1.20-1.40，m，3H，CH3；2.94，d，J＝5Hz，3H，N-CH3；3.30-3.70，m，2H，N-CH的1H和S-CH2的1H；3.90-4.30，m，2H，N-CH2；4.49，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，S-CH2；5.31，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.79，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.94，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.83，s，1H，CH＝N；8.30，b，2H，NH；8.65，d，J＝5Hz，1H，NH；9.84，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例93：1.32，d，J＝6Hz，3H，CH3；1.70-1.98，m，2H，CH2-C；2.75-2.98，m，2H，N-CH2；3.25-3.65，m，4H，N-CH2的2H和N-CH的1H以及S-CH2的1H；4.05-4.35，m，2H，N-CH2；4.53，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，S-CH2；5.22，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.78，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.80，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；8.01，s，1H，CH＝N；8.28，b，2H，NH；9.78，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例94：1.28，d，J＝6Hz，3H，CH3；1.70-1.92，m，2H，CH2-C；2.72-3.00，m，2H，N-CH2；3.22-3.72，m，4H，N-CH2的2H和N-CH的1H以及S-CH2的1H；3.90-4.35，m，2H，N-CH2；4.49，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，S-CH2；5.19，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.76，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；5.78，d，J＝55Hz，2H，CH2F；8.07，s，1H，CH＝N；8.27，b，2H，NH；9.77，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例95(CDCl3/CD3OD＝1/1)：1.46，s，3H，CH3；1.48，s，3H，CH3；3.55和4.32，AB-四重峰，J＝18Hz，2H， S-CH2；3.71，AB-系统，J＝4Hz和10Hz，2H，N-CH2；5.18，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.75，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.94，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；8.10，s，1H，CH＝N
实施例96(CDCl3/CD3OD＝1/1)：
1.46，s，3H，CH3；1.48，s，3H，CH3；2.84，s，3H，N-CH3；3.56和4.36，AB-四重峰，J＝18Hz，2H，S-CH2；3.76，b，2H，N-CH2；5.19，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.78，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.92，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；8.06，s，1H，CH＝N
实施例97：3.17，s，3H，N-CH3；3.58，s，3H，N-CH3；3.65和4.25，AB-四重峰，J＝18.2Hz，2H，S-CH2；5.28，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.78，d，J＝58Hz，2H，CH2F；5.94，dd，J＝5Hz和8.1Hz，1H，β-内酰胺-H；7.05，d，J＝2.8Hz，1H，咪唑-H；7.61，d，J＝2.8Hz，1H，咪唑-H；8.61，s，1H，CH＝N；9.90，d，J＝8.1Hz，1H，NH
实施例98(D2O)：1.84，b，2H，CH2-C；2.84，b，2H，N-CH2；3.34，b，2H，N-CH2；3.56和4.40，AB-四重峰，J＝18Hz，2H，S-CH2；3.68-4.10，m，4H，N-CH2；5.13，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.71，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；6.64，s，1H，噻唑-H；7.97，s，1H，CH＝N。
实施例99(D2O)：3.45-3.68，m，3H，N-CH2的2H和S-CH2的1H；3.70-4.10，m，4H，N-CH2；4.40，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，S-CH2；5.16，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.75，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；6.65，s，1H，噻唑-H；7.95，s，1H，CH＝N
实施例100：1.18，t，J＝7Hz，3H，CH3；3.15，s，3H，N-CH3；3.42-3.68，m，3H，N-CH2的2H和S-CH2的1H；3.70-4.10，m，4H，N-CH2；4.25，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，S-CH2；5.12，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H，5.69，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；6.65，s，1H，噻唑-H；7.14，b，2H，NH；8.14，s，1H，CH＝N；8.42，b，1H，NH；9.45，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例101：3.58和4.47，AB-四重峰，J＝18Hz，2H，S-CH2；3.85-4.00，m，2H，N-CH2；4.15-4.30，m，2H，N-CH2；5.35，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.81，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.98，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.37-7.56，m，3H，CH-芳烃；7.85-7.95，m，2H，CH-芳烃；7.99，s，1H，芳烃-CH＝N；8.34，b，2H，NH；8.74，s，1H，CH＝N；9.82，s，1H，NH；9.88，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例102：3.45-3.97，m，9H，N-CH2型6H和O-CH2的2H以及S-CH2的1H；4.43，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，S-CH2；5.32，d，J＝5Hz；1H，β-内酰胺-H；5.8，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.94，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；8.62，s，1H，CH＝N；8.81，s，1H，NH；9.86，d，1H，NH
实施例103：3.51和4.36，AB-四重峰，J＝18Hz，2H，S-CH2；3.71，b，4H，N-CH2；5.29，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.79，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.95，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；8.26，b，2H，CH＝N的1H和1H NH；9.83，d，J＝8Hz，1H，NH。
实施例104：1.90，m，2H，CH2-C；3.33，b，4H，N-CH2；3.50和4.45，AB-四重峰，J＝18Hz，2H，S-CH2；5.28，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.77，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.94，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；8.30，b，3H，CH＝N的1H和NH的2H；8.42，b，2H，NH；9.85，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例105：3.11，b，2H，N-CH2；3.51和4.39，AB-四重峰，J＝18Hz，2H，S-CH2；3.60-3.95，m，6H，N-CH2；5.30，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.77，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.96，dd，5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；8.12，b，2H，NH；8.28，b，2H，NH的1H和CH＝N的1H；8.70，b，2H，NH；9.82，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例106：3.56和4.45，AB-四重峰，J＝18Hz，2H，S-CH2；3.75-4.25，m，4H，N-CH2；4.30，s，3H，CH3；5.33，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.78，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.98，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；8.18，s，1H，吡啶-CH＝N；8.30，b，2H，NH；8.66和9.07，m，各2H，CH-芳烃；8.95，s，1H，CH＝N；9.85，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例107：3.15，s，6H，N-CH3；3.55-3.82，m，5H，4H of N-CH2和1H ofS-CH2；3.95，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，S-CH2；5.29，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.81，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.92，dd，J＝5和8Hz，1H，β-内酰胺-H；8.73，s，1H，CH＝N；9.87，d，J＝8Hz，1H，NH。
实施例108：1.12，t，J＝7Hz，3H，CH3；3.42，q，J＝7Hz，2H，N-CH2；3.51和4.38，AB-四重峰，J＝18Hz，2H，S-CH2；3.60-3.90，m，4H，N-CH2；5.32，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.81，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.95，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；8.31，b，2H，NH；8.64，s，1H，CH＝N；8.80，b，1H，NH；9.86，d，J＝8Hz，1H，NH；12.83，s，1H，OH
实施例109：2.98，s，3H，N-CH3；3.51和4.38，AB-四重峰，J＝18Hz，2H，S-CH2；3.60-3.88，m，4H，N-CH2；5.30，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.78，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.94，dd，J＝5Hz和J＝8Hz，1H，β-内酰胺-H；8.30，b，2H，NH；8.61，s，1H，CH＝N；8.79，b，1H，NH；9.84，d，J＝8Hz，1H，NH；12.83，s，1H，OH
实施例110：0.87，t，J＝7Hz，3H，CH3；1.45-1.70，m，2H，CH2-C；3.25-3.40，m，2H，N-CH2；3.51和4.39，AB-四重峰，J＝18Hz，2H，S-CH2；3.60-3.90，m，4H，N-CH2；5.30，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.79，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.94，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；8.28，b，2H，NH；8.61，s，1H，CH＝N；8.77，b，1H，NH；9.84，d，J＝8Hz，1H，NH；12.76，s，1H，OH
实施例111：1.00-1.32，m，6H，CH3；3.51和4.39，AB-四重峰，J＝18Hz，2H，S-CH2；3.60-3.90，m，4H，N-CH2；4.08-4.30，m，1H，N-CH；5.30，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.78，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.94，dd，J＝5Hz和J＝8Hz，1H，β-内酰胺-H；8.32，b，2H，NH；8.66，s，1H，CH＝N；8.78，b，1H，NH；9.86，d，J＝8Hz，1H，NH；12.84，s，1H，OH
实施例112：1.16，d，12H，CH3；3.40-3.90，m，6H，N-CH2型4H和S-CH2的2H；4.67，h，2H，N-CH；5.21，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.82，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.84，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；8.26，b，2H，NH；8.54，s，1H，CH＝N；9.80，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例113(非对映体混合物)：1.27，d，J＝6Hz，3H，CH3；3.20-3.38，m，1H，N-CH；3.52和4.37，AB-四重峰，J＝18Hz，2H，S-CH2；3.75-3.92，m，1H，N-CH2的1H；4.08-4.30，m，1H，1H ofN-CH2；5.29，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.79，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.93，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；8.29，b，2H，NH；8.38，s，1H，CH＝N；9.84，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例114：3.52和4.42，AB-四重峰，J＝18.2Hz，2H，S-CH2；3.79，s，3H，O-CH3；3.83和4.02，q，1H，J＝5.5Hz和10.0Hz和宽三峰，1H，J＝10.4Hz，N-CH2；4.79，q，1H，J＝5.5Hz和10.4Hz，N-CH；5.32，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.80，d，J＝58Hz，2H，CH2F；5.94，dd，J＝5Hz和8.2Hz，1H，β-内酰胺-H；8.44，s，1H，CH＝N；9.87，d，J＝8.2Hz，1H，NH。
实施例115：3.4-3.9，m，5H，NCH的1H和NCH2的1H以及O-CH2的2H和SCH2的1H，4.40，m，1H，N-CH2；4.43，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，S-CH2；5.31d，J＝4.6Hz，1H，β-内酰胺-H；5.80，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.94，dd，J＝4.6Hz和8.1Hz，1H，β-内酰胺-H；8.40，s，1H，CH＝N；9.86，d，J＝8.1Hz，1H，NH
实施例116(D2O)：3.11，s，3H，N-CH3；3.28，s，3H，N-CH3；3.58-3.71，m，3H，N-CH2的2H和S-CH2的1H；3.78-3.89，m，2H，N-CH2；3.96，s，3H，O-CH3；3.97，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，S-CH2；5.22，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.76，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；7.04，s，1H，噻唑-H；7.98，s，1H，CH＝N
实施例117(D2O)：3.10，s，3H，N-CH3；3.29，s，3H，N-CH3；3.50-3.72，m，3H，N-CH2的2H和S-CH2的1H；3.75-3.89，m，2H，N-CH2；3.97，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，S-CH2；5.22，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.78，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；7.02，s，1H，噻唑-H；7.98，s，1H，CH＝N
实施例118(DMSO-d6/D2O)：3.12，s，3H，N-CH3；3.30，s，3H，N-CH3；3.52-3.72，m，3H，N-CH2的2H和S-CH2的1H；3.76-3.91，m，2H，N-CH2；4.01，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，S-CH2；5.22，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.77，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.83，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；8.06，s，1H，CH＝N
实施例119：3.31，b，4H，N-CH2-哌嗪；3.52-4.30，m，10H，N-CH2-哌嗪的4H和N-CH2-咪唑的4H以及S-CH2的2H；5.29，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.82，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.90，dd，J＝5Hz和J＝8Hz，1H，β-内酰胺-H；7.98，s，1H，CH＝N；8.30，b，2H，NH；9.82，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例120：(非对映体混合物)：1.15-1.60，m，4H，CH2-C；1.62-1.85，m，2H，CH2-C；1.88-2.22，m，2H，CH2-C；3.20-3.40，m，2H，N-CH；3.52和4.31 bzw.3.55和4.39，AB-四重峰，J＝18Hz，2H，S-CH2；5.31，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺-H；5.78，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.94，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺-H；8.28，b，2H，NH；8.41，s，1H，CH＝N；8.78，b，1H，NH；9.15，b，1H，NH；9.84，d，J＝8Hz，1H，NH
实施例A：3.38-3.58和3.60-3.80，m，4H，N-CH2
实施例B(CDCl3)：3.60-3.75和3.76-3.92，m，4H，N-CH2；7.22-7.48，m，4H，CH-芳烃的3H和CH＝N的1H；7.52-7.68，m，2H，CH-芳烃
实施例C：1.39，b，9H，CH3；2.98-3.20和3.22-3.40和3.42-3.55和3.57-3.78，m，8H，N-CH2
实施例D(D2O)：0.80，t，J＝7Hz，3H，CH3；1.53，hex，J＝7Hz，2H，CH2-C；2.99，s，3H，N-CH3；3.25，t，J＝7Hz，2H，N-CH2；3.40-3.65，m，4H，N-CH2
实施例E(D2O)：0.79，t，J＝7Hz，3H，CH3；1.52，hex，J＝7Hz，2H，CH2-C；2.97，s，6H，N-CH3；3.15，t，J＝7Hz，2H，N-CH2；3.48-3.75，m，4H，N-CH2
实施例F(D2O)：1.68-1.90，m，2H，CH2-C；3.08-3.32，m，4H，N-CH2；3.42-3.70，m，4H，N-CH2
实施例G(D2O)：1.70-1.90，m，CH2-C；2.73，s，6H，N-CH3；3.10-3.30，m，4H，N-CH2；3.40-3.70，m，4H，N-CH2
实施例H(D2O)：1.21，d，J＝7 Hz，12H，CH3；3.70-3.96，m，4H，N-CH2；3.98-4.18，m，2H，N-CH
实施例I(D2O)：3.28-3.48，m，4H，N-CH2；3.82-4.00，m，4H，N-CH2
实施例J(CDCl3)：3.12，s，3H，N-CH3；3.57，s，3H，N-CH3；6.95和6.99，AB-四重峰，J＝2Hz，2H，N-CH
实施例K(D2O)：3.30-3.60，m，3H，O-CH2的2H和1H v N-CH2；3.78，t，J＝10Hz，1H，N-CH2；4.14，m，1H，N-CH
实施例L：3.61，q，J＝5.4Hz和10.3Hz，1H，N-CH；3.87，s，3H，O-CH3，4.10，t，J＝10.3Hz，1H，N-CH2；4.56，q，J＝5.4Hz和10.6Hz，1H，N-CH2
实施例M：3.33-3.50，m，5H，N-CH3的3H和N-CH2的2H；3.66-3.78，m，2H，N-CH2
实施例N：3.40-3.64和3.66-3.92，m，4H，N-CH2；6.75-6.92，m，3H，CH-芳烃；7.15-7.40，m，2H，CH-芳烃
实施例0：2.85，d，J＝5Hz，3H，CH3；3.40-3.56和3.58-3.72，m，4H，N-CH2；8.18，d，J＝5Hz，1H，NH
实施例P(D2O)：3.41-3.81，m，16H，N-CH2-哌嗪的8H和N-CH2-咪唑的4H和N-CH2的4H
实施例Q：3.35-3.58，m，4H，N-CH2-咪唑；3.60-3.72，m，4H，N-CH2的2H和O-CH2的2H；7.14，b，2H，NH2
实施例R：1.24，t，J＝7Hz，3H，CH3；2.85-3.15，m，4H，N-CH2；3.42-3.78，m，6H，N-CH2-咪唑的4H和N-CH2的2H；8.30，t，J＝6Hz，1H，NH；9.20，b，1H，NH；9.46，b，2H，NH2
实施例S(D2O)：2.87，s，6H，CH3；3.28-3.40，m，2H，N-CH2；3.51-3.75，m，6H，N-CH2-咪唑的4H和N-CH2的2H
实施例T(D2O)：3.08-3.26，m，2H，N-CH2；3.43-3.76，m，6H，N-CH2-咪唑的4H和N-CH2的2H
实施例U：2.68-2.91，m，2H，N-CH2；3.30-3.76，m，6H，N-CH2-咪唑的4H和O-CH2的2H
实施例V(D2O)：1.78-2.00，m，2H，CH2-C；2.89-3.14，m，2H，N-CH2；3.25-3.32，m，2H，N-CH2；3.45-3.71，m，4H，N-CH2-咪唑
实施例W(D2O)：3.07-3.29，m，4H，N-CH2；3.45-3.69，m，6H，N-CH2-咪唑的4H和N-CH2的2H；3.70-3.79，m，2H，O-CH2
实施例X(D2O)：3.15-3.80，m，20H，N-CH2和O-CH2
实施例Y(D2O)：1.20-1.50，m，2H，CH2-C；1.72-2.00，m，3H，CH2-C和CH-C；2.71-3.72，m，10H，N-CH2
实施例Z：3.12-3.41，m，2H，N-CH2；3.43-3.90，m，6H，N-CH2；7.88-8.08，m，1H，吡啶(pyr.)-H；8.10-8.20，m，1H，CH-芳烃；8.40，b，1H，NH；8.50-8.68，m，1H，CH-芳烃；8.71-8.90，m，1H，CH-芳烃；9.38，b，1H，NH
实施例AA：3.28-3.72，m，12H，N-CH2和O-CH2；8.09，t，J＝6Hz，1H，NH，8.86，b，1H，NH
实施例AB(D2O)：3.40-3.78，m，4H，N-CH2-咪唑
实施例AC：2.66-2.90，m，4H，O-CH2；3.38-3.88，m，8H，N-CH2
实施例AD(D2O)：1.46-1.76，m，4H，C-CH2-C；2.82-3.02，m，2H，N-CH2；3.08-3.30，m，2H，N-CH2；3.40-3.74，m，4H，N-CH2-咪唑
实施例AE：3.20-3.40，m，2H，N-CH2；3.42-3.78，m，6H，N-CH2-咪唑和O-CH2；8.14，t，J＝6 Hz，1H，NH；8.99，b，1H，NH
实施例AF(D2O)：1.13-1.38，m，4H，CH2-C；1.40-1.68，m，4H，CH2-C；2.78-2.98，m，2H，N-CH2；3.02-3.22，m，2H，N-CH2；3.40-3.68，m，4H，N-CH2-咪唑
实施例AG(D2O)：1.22，d，J＝6 Hz，3H，CH3；3.25-3.75，m，7H，N-CH2和N-CH
实施例AH：2.95-4.18，m，16H，N-CH2和O-CH2；8.43，b，1H，NH；9.42，b，1H，NH
实施例AI(D2O)：1.37，s，6H，CH3；3.48，s，2H，N-CH2；3.50-3.95，m，4H，N-CH2-咪唑；7.35-7.51，m，3H，CH-芳烃；7.66，s，1H，CH＝N；7.70-7.82，m，2H，CH-芳烃
实施例AJ(DMSO-d6/D2O)：4.00-4.22和4.28-4.48，m，4H，N-CH2；4.53，s，3H，CH3；8.14，s，1H，CH＝N；8.48-8.62和8.92-9.10，m，4H，CH-芳烃
实施例AK(D2O)：2.87，s，3H，CH3；2.90-3.80，m，12H，N-CH2-哌嗪的8H和N-CH2-咪唑的4H
实施例AL：0.58-0.82，m，4H，CH2-C；2.55-2.72，m，1H，CH-C；3.50-3.82，m，4H，N-CH2
实施例AM：1.10，t，J＝7Hz，3H，CH3；3.27，p，J＝7Hz，2H，N-CH2；3.42-3.78，m，4H，N-CH2；8.30，t，J＝7Hz，1H，NH；9.06，b，1H，NH
实施例AN：0.86，t，J＝7Hz，3H，CH3；1.48，h，J＝7Hz，2H，CH2；3.16，p，J＝7Hz，2H，N-CH2；3.40-3.72，m，4H，N-CH2；8.30，t，J＝7Hz，1H，NH；9.03，b，1H，NH
实施例AO(D2O)：3.08，t，J＝5Hz，2H，N-CH2；3.33，t，J＝5Hz，2H，N-CH2；3.42-3.71，m，12H，N-CH2的4H和O-CH2的8H
实施例AP(D2O)：1.89，p，J＝7.5Hz，2H，CH2；2.61，s，3H，N-CH3；3.00，t，J＝7.5Hz，2H，N-CH2；3.25，t，J＝7.5Hz，2H，N-CH2；3.42-3.72，m，4H，N-CH2
实施例AQ(D2O)：1.89，p，J＝7.5Hz，2H，CH2；2.92-3.15，m，4H，N-CH2；3.23，t，J＝7.5Hz，2H，N-CH2；3.42-3.68，m，4H，N-CH2；3.71，t，J＝5Hz，2H，O-CH2
实施例AR(D2O)：1.82-2.02，m，2H，CH2；2.79，s，6H，N-CH3；3.04-3.18，m，2H，N-CH2；3.24，t，J＝7Hz，2H，N-CH2；3.43-3.69，m 4H，N-CH2
实施例AS(D2O)：1.84，p，J＝6Hz，2H，CH2；3.13-3.43，m，8H，N-CH2的6H和O-CH2的2H；3.68-3.84，m，4H，N-CH2
实施例AT(D2O)：1.85-2.12，m，2H，CH2；2.64，s，3H，CH3；2.95-3.12，m，2H，N-CH2；3.30-3.42，m，2H，N-CH2；3.50-3.78，m，8H，N-CH2的6H和O-CH2的2H
实施例AU(D2O)：1.84-2.08，m，2H，CH2；2.98-3.18，m，4H，N-CH2；3.30-3.42，m，2H，N-CH2；3.48-3.82，m，10H，N-CH2的6H和O-CH2的4H
实施例AV(D2O)：1.95-2.20，m，2H，CH2；2.88，s，6H，N-CH3；3.12-3.28，m，2H，N-CH2；3.38-3.50，m，2H，N-CH2；3.58-3.83，m，8H，N-CH2的6H和O-CH2的2H
实施例AW(D2O)：2.67，s，6H，N-CH3；3.49-3.80，m，8H，N-CH2的6H和O-CH2的2H
实施例AX(D2O)：1.69，p，J＝7Hz，2H，CH2-C；3.19，t，J＝7Hz，2H，N-CH2；3.40-3.64，m，6H，N-CH2的4H和O-CH2的2H
实施例AY(D2O)：3.03，s，3H，N-CH3；3.48，t，J＝5Hz，2H，N-CH2；3.52-3.62，m，4H，N-CH2；3.70，t，J＝5Hz，2H，O-CH2
实施例AZ(D2O)：2.70-3.40，m，4H，N-CH2；3.42-3.75，m，4H，N-CH2；3.85-4.10，m，1H，O-CH
实施例BA(D2O)：3.20-3.75，m，16H，N-CH2
实施例BB(D2O)：1.10，t，J＝7Hz，3H，CH3；3.30-3.80，m，10H，N-CH2的8H和O-CH2的2H
实施例BC(D2O)：1.78-2.18，m，4H，CH2-C；2.85-3.18，m，6H，N-CH2；3.20-3.38，m，2H，N-CH2；3.40-3.78，m，4H，N-CH2
实施例BD(D2O)：1.20-1.60，m，4H，CH2-C；1.80-2.20，m，4H，CH2-C；2.98-3.40，m，2H，N-CH；3.42-3.72，m，4H，N-CH2
实施例BE(D2O)：1.05，t，J＝7Hz，3H，CH3；3.22，q，J＝7Hz，2H，N-CH2；3.40-3.68，m，4H，N-CH2
实施例BF(D2O)：3.06-3.34，m，2H，N-CH2；3.36-3.66，m，6H，N-CH2的4H和O-CH2的2H；3.68-3.82，m，1H，O-CH
实施例BG(D2O)：1.07，t，J＝7Hz，3H，CH3；2.98，s，3H，N-CH3；3.34，q，J＝7Hz，2H，N-CH2；3.42-3.58，m，4H，N-CH2
实施例BH(D2O)：1.05，t，J＝7Hz，3H，CH3；1.88-2.12，m，2H，CH2-C；2.78，s，6H，N-CH3；2.98-3.35，m，4H，N-CH2；3.40-3.70，m，6H，N-CH2
实施例BI(D2O)：1.22，t，J＝7Hz，3H，CH3；1.72-1.95，m，2H，CH2-C；2.95-3.18，m，2H，N-CH2；3.20-3.40，m，6H，N-CH2；3.60-3.80，m，2H，N-CH2
实施例BJ(D2O)：1.10，t，J＝7Hz，3H，CH3；1.25-1.60，m，4H，CH2-C；1.82-2.20，m，4H，CH2-C；3.00-3.20，m，1H，N-CH；3.29，q，J＝7Hz，2H，N-CH2；3.42-3.68，m，4H，N-CH2；3.85-4.10，m，1H，N-CH
实施例BK(D2O)：1.25-1.60，m，4H，CH2-C；1.85-2.20，m，4H，CH2-C；2.96-3.25，m，1H，N-CH；3.30-3.40，m，2H，N-CH2；3.50-3.78，m，6H，N-CH2的4H和O-CH2的2H；4.02-4.22，m，1H，N-CH
实施例BL(D2O)：1.65-1.95，m，2H，CH2-C；3.05-3.38，m，8H，N-CH2；3.40-3.82，m，8H，N-CH2
实施例BM(D2O)：2.84，s，3H，N-CH3；3.40-3.65，m，4H，N-CH2
实施例BN(D2O)：2.98，s，3H，N-CH3；3.0，s，3H，N-CH3；3.42-3.58，m，4H，N-CH2
实施例BO(D2O)：1.13，t，J＝7Hz，3H，CH3；2.96，s，3H，N-CH3；3.40-3.60，m，6H，N-CH2
实施例BP(D2O)：1.25-1.60，m，4H，CH2-C；1.85-2.18，m，4H，CH2-C；2.93，s，3H，N-CH3；3.02-3.25，m，1H，N-CH；3.40-3.68，m，4H，N-CH2；3.88-4.10，m，1H，N-CH
实施例BQ(D2O)：2.95，s，3H，N-CH3；3.42-3.70，m，8H，N-CH2的6H和O-CH2的2H
实施例BR(D2O)：3.25-3.82，m，12H，N-CH2的8和O-CH2的4H
实施例BS(D2O)：1.22，t，J＝7Hz，6H，CH3；3.10-3.28，m，4H，N-CH2；3.30-3.42，m，2H，N-CH2；3.50-3.75，m，6H，N-CH2
实施例BT(D2O)：1.88-2.08，m，2H，CH2-C；2.83，s，6H，N-CH3；3.05-3.20，m，2H，N-CH2；3.25-3.38，m，2H，N-CH2；3.46-3.70，m，4H，N-CH2
实施例BU(D2O)：1.20，t，J＝7Hz，6H，CH3；3.22，q，J＝7Hz，4H，N-CH2；3.26-3.38，m，2H，N-CH2；3.48-3.74，m，6H，N-CH2
实施例BV(D2O)：1.24，t，J＝7Hz，6H，CH3；3.07，s，3H，N-CH3；3.12-3.92，m，12H，N-CH2
实施例BW(D2O)：2.87，s，6H，N-CH3；3.30-3.48，m，2H，N-CH2；3.50-3.78，m，6H，N-CH2
实施例BX(D2O)：3.55-3.82，m，4H，N-CH2；5.00，s，2H，O-CH2；7.10，s，1H，CH；7.99，s，1H，CH
实施例BY(D2O)：1.10-1.54，m，4H，CH2-C；1.56-1.84，m，2H，CH2-C；1.86-2.18，m，2H，CH2-C；3.10-3.46，m，2H，N-CH；3.48-3.70，m，4H，N-CH2
实施例BZ(D2O)：0.79，t，J＝7Hz，3H，CH3；1.51，hex，J＝7Hz，2H，CH2-C；3.15，t，J＝7Hz，2H，N-CH2；3.40-3.70，m，4H，N-CH2
实施例CA(D2O)：1.11，d，J＝7Hz，6H，CH3；3.40-3.62，m，4H，N-CH2；3.72-3.92，m，1H，N-CH
实施例CB(D2O)：1.22-2.00，m，6H，CH2-C；2.80-3.08，m，2H，N-CH2；3.20-3.82，m，10H，N-CH2
实施例CC(D2O)：0.80，t，J＝7Hz，3H，CH3；1.10-1.38，m，2H，CH2-C；1.40-1.58，m，2H，CH2-C；3.00，s，3H，N-CH3；3.20-3.38，m，2H，N-CH2；3.40-3.68，m，4H，N-CH2
实施例CD(D2O)：0.80，t，J＝7Hz，3H，CH3；1.08-1.32，m，2H，CH2-C；1.36-1.62，m，2H，CH2-C；3.08-3.30，m，2H，N-CH2；3.40-3.70，m，4H，N-CH2
实施例CE(D2O)：1.10-1.90，m，6H，CH2-C；2.78-3.04，m，5H，N-CH2的2H和N-CH3的3H；3.20-3.90，m，10H，N-CH2
实施例CF(D2O)：1.75-2.22，m，4H，CH2-C；2.92-3.18，m，2H，N-CH2；3.32-3.48，m，2H，N-CH2；3.48-3.78，m，8H，N-CH2
实施例CG(D2O)：3.48-3.72，m，4H，N-CH2；4.11，s，2H，CH2
实施例CH(D2O)：0.79，t，J＝7Hz，3H，CH3；1.08-1.40，m，4H，CH2-C；1.42-1.68，m，2H，CH2-C；3.10-3.32，m，2H，N-CH2；3.40-3.70，m，4H，N-CH2
实施例CI(D2O)：0.75，t，J＝7Hz，3H，CH3；1.08-1.32，m，6H，CH2-C；1.48-1.60，m，2H，CH2-C；3.10-3.25，m，2H，N-CH2；3.40-3.68，m，4H，N-CH2
实施例CJ(D2O)：0.90，t，J＝7Hz，3H，CH3；1.20-1.48，m，8H，CH2-C；1.52-1.75，m 2H，CH2-C；3.25-3.40，m，2H，N-CH2；3.52-3.80，m，4H，N-CH2
实施例CK(D2O)：1.80-2.02，m，2H，CH2-C；3.10-3.38，m，4H，N-CH2；3.40-3.65，m，4H，N-CH2
实施例CL(D2O)：1.09，t，J＝7Hz，3H，CH3；2.98，s，6H，N-CH3；3.26，q，J＝7Hz，2H，N-CH2；3.48-3.75，m，4H，N-CH2
实施例CM(D2O)：2.90，s，3H，N-CH3；2.99，s，6H，N-CH3；3.45-3.75，m，4H，N-CH2
实施例CN(D2O)：1.00-1.22，m，6H，CH3；2.94，s，3H，N-CH3；3.12-3.45，m，4H，N-CH2；3.50-3.72，m，4H，N-CH2
实施例CO(D2O)：3.1，s，3H，N-CH3；3.20-3.42，m，4H，N-CH2；3.75-4.02，m，4H，N-CH2
实施例CP(D2O)：1.72-2.02，m，2H，CH2-C；2.95-3.30，m，7H，N-CH3的3H和N-CH2的4H；3.32-3.70，m，4H，N-CH2
实施例CQ(D2O)：1.17，d，J＝6Hz，3H，CH3；2.75，s，3H，N-CH3；3.05-3.28，m，1H，N-CH；3.60-4.10，m，2H，N-CH2
实施例CR(D2O)：1.17，d，J＝6Hz，3H，CH3；3.12-3.30，m，1H，N-CH；3.68-4.05，m，2H，N-CH2
实施例CS(D2O)：1.2，d，J＝6Hz，3H，CH3；1.72-2.12，m，2H CH2-C；2.88-3.10，m，2H，N-CH2；3.12-3.45，m，3H，2H of N-CH2和N-CH的1H；3.68-4.15，m，2H，N-CH2
实施例CT(CDCl3/CD3OD＝1/1)：1.40，s，6H，CH3；2.90，s，3H，N-CH3；3.58，s，2H，N-CH2
实施例CU(CDCl3/CD3OD＝1/1)：1.40，s，6H，CH3；3.54，s，2H，N-CH2
实施例CV：0.84，t，J＝7Hz，3H，CH3；1.49，hex，J＝7Hz，2H，CH2-C；3.16，t，J＝7Hz，2H，N-CH2；3.42-3.72，m，4H，N-CH2
实施例CW(D2O)：1.14，d，J＝7Hz，6H，CH3；3.50-3.92，m，5H，N-CH2的4H和N-CH的1H
实施例CX：1.12，d，12H，CH3；3.50，b，4H，N-CH2；4.88，h，2H，N-CH
实施例CY：3.17，b，4H，N-CH2-哌嗪；3.40-3.58和3.68-3.88，m，4H，N-CH2-咪唑；3.98，b，4H，N-CH2；9.16，b，1H，NH；10.01，b，2H，NH2
实施例CZ(D2O)：3.05，s，3H，N-CH3；3.20，s，3H， N-CH3；3.45-3.54，m，2H，N-CH2；3.66-3.76，m，2H，N-CH2
实施例DB(CDCl3)：1.26，t，J＝7Hz，3H，CH3；3.70-4.00，m，6H，N-CH2
Claims (12)
1.式I化合物：
其中
W代表CH或N，
V代表CH或NO，
R1代表氢、(C1-12)酰基、羧基或(C1-8)烷基，
R3代表氢或酯部分，
R2代表下式基团：
或
其中
X和Y彼此独立地代表(C2-5)亚烷基，或其中存在一个-C＝C-双键或者在至少C4-亚链烯基情况下其中存在两个-C＝C-双键的(C2-5)亚链烯基，
R4代表氢或(C1-8)烷基，
R5代表氢、(C1-8)烷基、或氨基亚氨基甲基，
R6代表氢、(C1-8)烷基、(C3-7)环烷基、氨基、羟基、烷氧基、包括1-3个选自氮、硫和氧的杂原子的5-6元杂环基或式-N＝CHR8基团，其中
R8代表(C1-8)烷基、苯基或包括1-3个选自氮、硫和氧的杂原子的5-6元杂环基，或者
R5和R6与它们所连接的氮原子一起代表包括1-3个选自氮、硫和氧的杂原子的5-6元杂环基，
R′6代表(C1-8)烷基，
R7代表氢，或
R6和R7与它们所键连的氮原子一起形成包括1或2个选自氮、硫和氧的杂原子的5-7元杂环基，
Hal代表卤素。
2.根据权利要求1的化合物，其具有式Ia结构：
其中W、R1、R3、R5和R6如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1的化合物，所述化合物是7-{[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-(氟甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基}-3-{[(3-乙基-2-甲基亚氨基-咪唑烷-1-基)亚氨基]甲基}-3-头孢烯-4-羟酸。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，所述化合物为游离形式。
5.权利要求1-3中任一项的化合物，所述化合物为盐形式。
6.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，所述化合物为溶剂化物形式。
7.根据权利要求1的化合物，所述化合物是游离形式或者存在酸加成盐、内盐、季铵盐时这些盐形式的式Ip化合物或其水合物：
其中
Wp代表CH或N，
Vp代表＝CH-或＝N-O-，
R1p代表氢、(C1-12)酰基、羧基、未取代的(C1-8)烷基、或被卤素或羧基取代的(C1-8)烷基，
R3p代表氢、成酯基团或阳离子，
R2p代表下式基团：
其中Xp和Yp相同或不同，且各自代表-(CH2)n-基团，其中n代表整数2-5，并且其中两个CH2-基团任选被-CH＝CH-基团置换以及一个或多个氢原子任选被卤素、(C1-8)烷基、(C3-7)环烷基、羟基(C1-8)烷基、氨基(C1-8)烷基、羧基或乙氧羰基取代，
R4p代表氢、(C1-8)烷基或羟基(C1-8)烷基，
R5p代表氢、(C1-8)烷基、(多)羟基(C1-8)烷基或氨基(C1-8)烷基，其中所述烷基任选被羧酸残基、磺酸残基或磷酸残基另外取代，
R6p代表氢、(C1-8)烷基、羟基(C1-8)烷基、氨基(C1-8)烷基、氨基、羟基、烷氧基(C1-8)烷基、(C3-7)环烷基、基团N＝CHR8p，其中
R8p代表苯基或杂芳基、或基团-NR9pR10p，其中
R9p和R10p相同或不同，且各自代表氢、(C1-8)烷基、羟基(C1-8)烷基或苯基或与氮原子一起表示具有5或6个环原子以及一个或两个氮和/或氧原子的饱和、未取代的杂环，和
R7p代表氢，或
R7p和R6p与氮原子一起表示含一个或两个氮和/或氧原子的5-7元杂环。
8.根据权利要求1的式I化合物的制备方法，该方法包括使游离形式或其酸加成盐形式的式II化合物：
其中W、V和R1如权利要求1中所定义，并且
α)Rb代表羟基，Rc和Rd一起表示价键，或
β)Rd代表氢、阳离子、成酯基团或甲硅烷基，Rb和Rc一起代表氧代基团，
与式III胺反应：
R2-NH2 III
其中R2如权利要求1中所定义。
9.药物组合物，包括可药用盐形式或游离形式的根据权利要求1的式I化合物以及至少一种可药用载体或稀释剂。
10.根据权利要求1的式I化合物在制备用于治疗微生物疾病的药物中的用途。
11.根据权利要求10的用途，其中所述微生物疾病由选自假单胞菌属、埃希氏杆菌属、肠杆菌属、克雷白氏杆菌属、莫拉氏菌属、肠球菌属、链球菌属和葡萄球菌属的细菌所致。
12.下式化合物：
或
或
其中
Y′代表(C2-3)亚烷基，
R′5代表氢、(C1-8)烷基或(C1-8)烷基亚氨基；
R″6代表氢、(C1-8)烷基、羟基、烷氧基、(C3-7)环烷基、氨基或含有1或2个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环基，
R′7和R′8彼此独立地代表氢、羧基、烷氧羰基或(C1-8)烷基，
R6和R″″6彼此独立地代表(C1-8)烷基，或，
R6和R″″6与它们所键连的氮原子一起表示含有1或2个选自N、O和S的杂原子并且至少有1个N原子的5-6元杂环基，
R″5代表(C1-8)烷基，或
R″5和R6一起表示(C2-3)亚烷基，
R5和R″6彼此独立地代表(C1-8)烷基，
Hal′-代表卤素，
条件是其中R′5、R′7和R′8为氢和R″6为氢、2-(N-吗啉代)乙基、3-(N，N-二甲基氨基)-丙基；(2-羟乙基)氨基或2-羟乙基的式IInt化合物除外。
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