CN1434813A - 作为环腺苷酸－特异性磷酸二酯酶抑制剂的吡咯烷衍生物 - Google Patents

作为环腺苷酸－特异性磷酸二酯酶抑制剂的吡咯烷衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1434813A
CN1434813A CN00819096A CN00819096A CN1434813A CN 1434813 A CN1434813 A CN 1434813A CN 00819096 A CN00819096 A CN 00819096A CN 00819096 A CN00819096 A CN 00819096A CN 1434813 A CN1434813 A CN 1434813A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
phenyl
methoxy
hydroxyethyl
pyrrolidinyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN00819096A
Other languages
English (en)
Inventor
T·J·马丁斯
K·W·福勒
J·奥丁戈
E·A·克斯基
A·奥利弗
L·E·博格斯
J·J·高迪诺
Z·S·琼斯
B·J·纽豪斯
S·施拉赫特尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Icos Corp
Original Assignee
Icos Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Icos Corp filed Critical Icos Corp
Publication of CN1434813A publication Critical patent/CN1434813A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Abstract

本发明公开为有效和选择性的PDE4抑制剂的具有结构式(II)的新的吡咯烷化合物以及制备它们的方法。也公开所述化合物在治疗炎性疾病和其它涉及细胞因子水平升高的疾病以及中枢神经系统疾病中的用途。

Description

作为环腺苷酸-特异性磷酸二酯酶抑制剂的吡咯烷衍生物
相关申请的相互参考
这是审理中的、1999年12月23日递交的美国专利申请顺序号09/471,846的部分继续申请。
本发明的领域
本发明涉及一系列为有效和选择性的环腺苷酸特异性磷酸二酯酶(cAMP特异性PDE)抑制剂的化合物。本发明尤其涉及一系列用于抑制cAMP特异性PDE功能，尤其是PDE4功能的新的吡咯烷化合物以及制备它们的方法、含有它们的药用组合物和它们作为例如治疗炎性疾病和其它涉及细胞因子和促炎介质水平升高的疾病的治疗药的用途。
本发明背景
慢性炎症为一种多因素并发症，其特征为激活多种炎性细胞，尤其是淋巴谱系细胞(包括T淋巴细胞)和骨髓谱系细胞(包括有粒白细胞、巨噬细胞和单核细胞)。包括细胞因子例如肿瘤坏死因子(TNF)和白介素-1(IL-1)的促炎介质由这些激活的细胞产生。因此，抑制激活这些细胞或抑制它们产生促炎细胞因子的药物将用于治疗性治疗炎性疾病和其它涉及细胞因子水平升高的疾病。
环腺苷酸(cAMP)为一种介导细胞对于广泛的胞外刺激的生物反应的第二信使。当合适的激动剂与特异性细胞表面受体结合时，激活腺苷酸环化酶以便将腺苷三磷酸(ATP)转化为cAMP。推理得出诱导细胞内cAMP作用的所述激动剂主要由cAMP-依赖性蛋白激酶的作用介导。所述cAMP的胞内作用由核苷酸转运到细胞的外部或由环核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)的酶裂解作用所中止，PDEs水解3’-磷酸二酯键以便形成5’-腺苷酸(5’-AMP)。5’-AMP为一种失活的代谢物。以下说明cAMP和5’-AMP的结构。
Figure A0081909600611
                  cAMP
Figure A0081909600612
                  5 ′-AMP
在人骨髓系细胞和淋巴系细胞中cAMP水平的升高与抑制细胞激活有关。因此，PDEs的细胞内酶家族调节细胞内cAMP的水平。PDE4为这些细胞内主要的PDE同种型并且是对于cAMP降解的主要贡献者。因此，抑制PDE的功能将防止cAMP转化为失活的代谢物5’-AMP，从而维持较高的cAMP水平，因而抑制细胞激活(参见Beavo等，“CyclicNucleotide Phosphodiesterases：Structure，Regulation and Drug Action，”Wiley and Sons，Chichester，第3-14页(1990))；Torphy等，Drug News andPerspectives，6，第203-214页(1993)；Giembycz等，Clin.Exp.Allergy，22，第337-344页(1992))。
尤其是，PDE4抑制剂例如咯利普兰已被证明抑制TNFα的产生并且部分抑制单核细胞释放IL-1β(参见Semmler等，Int.J.Immunopharmacol.，15，第409-413页(1993)；Molnar-Kimber等，Mediatorsof Inflammation，1，第411-417页(1992))。也已经证明PDE4抑制剂抑制由人多形核白细胞产生超氧化物自由基(参见Verghese等，J.Mol.Cell.Cardiol.，21(增补2)，S61(1989)；Nielson等，J.Allergy Immunol.，86，第801-808页(1990))；抑制血管活性胺和前列腺素由人嗜碱性粒细胞的释放(参见Peachell等，J.Immunol.，148，第2503-2510页(1992))；抑制嗜酸性粒细胞的呼吸爆发(参见Dent等，J.Pharmacol.，103，第1339-1346页(1991))；以及抑制人T-淋巴细胞的激活(参见Robicsek等，Biochem.Pharmacol.，42，第869-877页(1991))。
炎性细胞的激活和过量的或不受调节(unregulated)的细胞因子(例如TNFα和IL-1β)的产生与以下变应性、自身免疫和炎性疾病和症状有关：例如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎、脊椎炎、与甲状腺有关的眼病、贝赫切特病、脓毒病、败血症性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒病、革兰氏阳性脓毒病、中毒性休克综合征、哮喘、慢性支气管炎、成人呼吸窘迫综合征、慢性肺炎例如慢性阻塞性肺炎、硅肺、肺结节病、心肌、脑和肢端再灌注损伤、纤维变性、胰囊性纤维变性、疤痕疙瘩形成、疤痕形成、动脉粥样硬化、移植排斥反应例如移植物抗宿主反应和同种移植排斥反应、慢性肾小球性肾炎、红斑狼疮、炎性肠疾病例如局限性回肠炎和溃疡性结肠炎、增殖性淋巴细胞疾病例如白血病以及炎性皮肤疾病例如特应性皮炎、牛皮癣和荨麻疹。
特征在于细胞因子水平升高的其它疾病包括由于中度的外伤引起的脑损伤(参见Dhillon等，J.Neurotrauma，12，第1035-1043页(1995)；Suttorp等，J.Clin.Invest.，91，第1421-1428页(1993))、心肌病例如充血性心力衰竭(参见Bristow等，Clrculation，97，第1340-1341页(1998))、恶病质、感染或恶性肿瘤继发恶病质、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)继发恶病质、ARC(AIDS相关复症)、由于感染引起的发烧肌痛、脑型疟、骨质疏松和骨吸收疾病、疤痕疙瘩形成、疤痕组织形成和发热。
尤其是，已经证实TNFα对于人获得性免疫缺陷综合征(AIDS)具有作用。AIDS是由于T-淋巴细胞感染人免疫缺陷病毒(HIV)引起的。尽管HIV也感染并存在于骨髓系细胞中，已经证实TNF正调节T-淋巴细胞和单核细胞中的HIV感染(参见Poli等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87，第782-785页(1990))。
TNFα的几种性质例如刺激胶原酶、刺激体内血管生成、刺激骨吸收和能够增加肿瘤细胞与内皮的附着的性质与TNF对癌在宿主体内形成和转移扩散的作用是一致的。最近，已经直接显示TNFα促进肿瘤细胞的生长和转移(参见Orosz等，J.Exp.Med.，177，第1391-1398(1993))。
PDE4具有广泛的组织分布。对于PDE4具有至少4种基因，来自任一给定基因的PDE4的多种转录物能够产生共享相同催化位点的几种不同的蛋白。在4种可能的催化位点之间氨基酸的同一性大于85％。它们共享的对抑制剂的敏感性及其动力学相似性反映了这个水平的氨基酸的同一性的功能方面。推理出这些可变表达的PDE4蛋白的作用提供了一种机制，通过该机制一种细胞借助翻译后修饰，可以区别地在细胞内定域这些酶和/或调节所述催化效率。表达PDE4酶的任一给定的细胞类型通常表达编码这些蛋白的4种可能的基因中的一种以上的基因。
研究者已经表现出对于使用PDE4抑制剂作为抗炎药物的极大兴趣。早期的证据表明抑制PDE4对于各种炎性细胞例如单核细胞、巨噬细胞、所述Th-1谱系的T-细胞和有粒白细胞具有有益的作用。许多促炎介质例如细胞因子、脂质介质、超氧化物和生物胺例如组胺的合成和/或释放通过PDE4抑制剂的作用在这些细胞中已经减弱。PDE4抑制剂也影响其它细胞功能包括T-细胞增殖、有粒白细胞对于化学毒性物质反应的移行和微管结构内内皮细胞连接的完整性。
已经报道多种PDE4抑制剂的设计、合成和筛选。甲基黄嘌呤例如咖啡因和茶碱是最初被发现的PDE抑制剂，但是，这些化合物对于被抑制的PDE是非选择性的。药物咯利普兰(抗抑郁药)是最初报道的特异性PDE4抑制剂之一。已经报道，具有以下结构式的咯利普兰对于抑制重组人PDE4具有约200nM(纳摩尔)的50％抑制浓度(IC50)。
                 咯利普兰
研究者一直在继续寻找PDE4抑制剂，它们对于抑制PDE4更具有选择性，它们具有比咯利普兰更低的IC50值，它们避免了与给予咯利普兰有关的不需要的中枢神经系统(CNS)副作用例如干呕、呕吐和镇静作用。在Feldman等的美国专利号5,665,754中公开了一类化合物。其中所公开的化合物为具有与咯利普兰结构类似的取代吡咯烷。一种具有结构式(I)的具体的化合物对于人重组PDE4具有的IC50为约2nM。由于观察到有利的将催吐副作用与效果分开，这些化合物没有显示降低不需要的中枢神经系统作用。
Figure A0081909600651
此外，有几家公司正在进行其它PDE4抑制剂的临床试验。然而，涉及效果和不利的副作用例如呕吐和中枢神经系统紊乱的问题仍未得到解决。
因此，选择性抑制PDE4并降低或消除与先前的PDE4抑制剂有关的不利的中枢神经系统副作用的化合物将用于治疗变应性和炎性疾病以及其它与细胞因子例如TNF过度或不受调节产生有关的疾病。此外，选择性PDE4抑制剂将用于治疗与在具体靶组织中升高的cAMP水平或PDE4功能有关的疾病。
本发明概述
本发明涉及用于治疗其中抑制PDE4活性是非常有益的疾病和病症的有效和选择性的PDE4抑制剂。本发明的PDE4抑制剂出人意料地降低或消除与先前的PDE4抑制剂有关的不利的中枢神经系统副作用。
本发明尤其涉及具有结构式(II)的吡咯烷化合物及其盐和溶剂合物(例如水合物)：
其中，R1选自氢、低级烷基、桥连的烷基(例如降冰片基)、芳基、环烷基(例如茚满基)、4-，5-或6-元饱和杂环基(例如3-四氢呋喃基)、杂芳基、C1-4亚烷基芳基、C1-4亚烷基O芳基、C1-4亚烷基杂芳基、C1-4亚烷基Het、C2-4亚烷基芳基O芳基、C1-4亚烷基桥连的烷基、C1-4亚烷基环烷基(例如环戊基甲基)、取代或未取代的炔丙基(例如-CH2C≡C-C6H5)、取代或未取代的烯丙基(例如-CH2CH＝CH-C6H5)和卤代环烷基(例如氟代环戊基)；
R2选自氢、甲基和卤代甲基，例如CHF2；
R3选自C(＝O)OR7、C(＝O)R7、NHC(＝O)OR7、C1-3亚烷基C(＝O)OR8、C1-3亚烷基C(＝O)R8、C(＝NH)NR8R9、C(＝O)NR8R9、C(＝O)-C(＝O)NR8R9、C(＝O)C(＝O)OR8、C1-4亚烷基OR8、芳基、C1-3亚烷基芳基、C1-3亚烷基杂芳基、SO2杂芳基、Het和杂芳基；
R4选自氢、低级烷基、卤代烷基、环烷基和芳基；
R5选自氢、低级烷基、炔基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基和芳基；
R6选自氢、低级烷基和C(＝O)R7；
R7选自低级烷基、支链或直链的C1-4亚烷基芳基、环烷基、Het、C1-4亚烷基环烷基、杂芳基和芳基，每一个任选被一个或更多个OC(＝O)R8、C(＝O)OR8、OR8、NR8R9或SR8取代；
R8和R9相同或不同，选自氢、低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基、C(＝O)O烷基、C(＝O)O芳基、C(＝O)烷基、烷基SO2、卤代烷基SO2、C(＝O)C1-3亚烷基芳基、C(＝O)OC1-4亚烷基芳基、C1-4亚烷基芳基和Het，或者R8和R9一起形成4-元至7-元环；
R10选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、C(＝O)烷基、C(＝O)环烷基、C(＝O)芳基、C(＝O)O烷基、C(＝O)O环烷基、C(＝O)芳基、CH2OH、CH2O烷基、CHO、CN、NO2和SO2R11；和
R11选自烷基、环烷基、三氟甲基、芳基、芳烷基和NR8R9。
在另一个实施方案中，本发明涉及具有结构式(IIa)的吡咯烷化合物及其盐和溶剂合物(例如水合物)：
其中，R1选自氢、低级烷基、桥连的烷基、芳基、环烷基、4-、5-或6-元饱和杂环基、杂芳基、C1-4亚烷基芳基、C1-4亚烷基O芳基、C1-4亚烷基杂芳基、C1-4亚烷基Het、C2-4亚烷基芳基O芳基、C1-4亚烷基桥连的烷基、C1-4亚烷基环烷基、取代或未取代的炔丙基、取代或未取代的烯丙基和卤代环烷基；
R2选自氢、甲基和卤代甲基；
R3选自氢、C1-4亚烷基芳基和C(＝O)C1-3亚烷基OC1-3亚烷基芳基；
R4选自氢、低级烷基、卤代烷基、环烷基和芳基；
R5选自氢、低级烷基、炔基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基和芳基；
R6选自氢、低级烷基和C(＝O)R7；
R7选自低级烷基、支链或直链的C1-4亚烷基芳基、环烷基、Het、C1-4亚烷基环烷基、杂芳基和芳基，每一个任选被一个或更多个OC(＝O)R8、C(＝O)OR8、OR8、NR8R9和SR8取代；
R8和R9相同或不同，选自氢、低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基、C(＝O)O烷基、C(＝O)烷基、C(＝O)O芳基、烷基SO2、卤代烷基SO2、C(＝O)C1-3亚烷基芳基、C(＝O)OC1-4亚烷基芳基、C1-4亚烷基芳基和Het，或者R8和R9一起形成4-元至7-元环；
R10选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、C(＝O)烷基、C(＝O)环烷基、C(＝O)芳基、C(＝O)O烷基、C(＝O)O环烷基、C(＝O)芳基、CH2OH、CH2O烷基、CHO、CN、NO2和SO2R11；和
R11选自烷基、环烷基、三氟甲基、芳基、芳烷基和NR8R9。
本发明也涉及含有一种或更多种结构式(II)的化合物的药用组合物，涉及所述化合物和含有所述化合物的组合物在治疗疾病或症状中的用途以及涉及制备化合物和在合成结构式(II)的化合物中涉及的中间体的方法。
本发明也涉及通过给予哺乳动物治疗有效量的结构式(II)的化合物或含有结构式(II)的化合物的组合物，(a)治疗患有其中抑制PDE4提供益处的疾病的哺乳动物的方法，(b)调节哺乳动物体内cAMP水平的方法，(c)降低哺乳动物体内TNFα水平的方法，(d)抑制哺乳动物体内炎性细胞激活的方法和(e)抑制哺乳动物体内PDE4功能的方法。优选实施方案的详述
本发明涉及具有结构式(II)的化合物：
其中，R1选自氢、低级烷基、桥连的烷基(例如降冰片基)、芳基、环烷基(例如茚满基)、4-，5-或6-元饱和杂环基(例如3-四氢呋喃基)、杂芳基、C1-4亚烷基芳基、C1-4亚烷基O芳基、C1-4亚烷基杂芳基、C1-4亚烷基Het、C2-4亚烷基芳基O芳基、C1-4亚烷基桥连的烷基、C1-4亚烷基环烷基(例如环戊基甲基)、取代或未取代的炔丙基(例如-CH2C≡C-C6H5)、取代或未取代的烯丙基(例如-CH2CH＝CH-C6H5)和卤代环烷基(例如氟代环戊基)；
R2选自氢、甲基和卤代甲基，例如CHF2；
R3选自C(＝O)OR7、C(＝O)R7、NHC(＝O)OR7、C1-3亚烷基C(＝O)OR8、C1-3亚烷基C(＝O)R8、C(＝NH)NR8R9、C(＝O)NR8R9、C(＝O)-C(＝O)NR8R9、C(＝O)C(＝O)OR8、C1-4亚烷基OR8、芳基、C1-3亚烷基芳基、C1-3亚烷基杂芳基、SO2杂芳基、Het和杂芳基；
R4选自氢、低级烷基、卤代烷基、环烷基和芳基；
R5选自氢、低级烷基、炔基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基和芳基；
R6选自氢、低级烷基和C(＝O)R7；
R7选自低级烷基、支链或直链的C1-4亚烷基芳基、环烷基、Het、C1-4亚烷基环烷基、杂芳基和芳基，每一个任选被一个或更多个OC(＝O)R8、C(＝O)OR8、OR8、NR8R9或SR8取代；
R8和R9相同或不同，选自氢、低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基、C(＝O)O烷基、C(＝O)O芳基、C(＝O)烷基、烷基SO2、卤代烷基SO2、C(＝O)C1-3亚烷基芳基、C(＝O)OC1-4亚烷基芳基、C1-4亚烷基芳基和Het，或者R8和R9一起形成4-元至7-元环；
R10选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、C(＝O)烷基、C(＝O)环烷基、C(＝O)芳基、C(＝O)O烷基、C(＝O)O环烷基、C(＝O)芳基、CH2OH、CH2O烷基、CHO、CN、NO2和SO2R11；
R11选自烷基、环烷基、三氟甲基、芳基、芳烷基和NR8R9。
在另一个实施方案中，本发明涉及具有结构式(IIa)的吡咯烷化合物及其盐和溶剂合物(例如水合物)：
其中，R1选自氢、低级烷基、桥连的烷基、芳基、环烷基、4-、5-或6-元饱和杂环基、杂芳基、C1-4亚烷基芳基、C1-4亚烷基O芳基、C1-4亚烷基杂芳基、C1-4亚烷基Het、C2-4亚烷基芳基O芳基、C1-4亚烷基桥连的烷基、C1-4亚烷基环烷基、取代或未取代的炔丙基、取代或未取代的烯丙基和卤代环烷基；
R2选自氢、甲基和卤代甲基；
R3选自氢、C1-4亚烷基芳基和C(＝O)C1-3亚烷基OC1-3亚烷基芳基；
R4选自氢、低级烷基、卤代烷基、环烷基和芳基；
R5选自氢、低级烷基、炔基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基和芳基；
R6选自氢、低级烷基和C(＝O)R7；
R7选自低级烷基、支链或直链的C1-4亚烷基芳基、环烷基、Het、C1-4亚烷基环烷基、杂芳基和芳基，每一个任选被一个或更多个OC(＝O)R8、C(＝O)OR8、OR8、NR8R9和SR8取代；和
R8和R9相同或不同，选自氢、低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基、C(＝O)O烷基、C(＝O)烷基、C(＝O)O芳基、烷基SO2、卤代烷基SO2、C(＝O)C1-3亚烷基芳基、C(＝O)OC1-4亚烷基芳基、C1-4亚烷基芳基和Het，或者R8和R9一起形成4-元至7-元环；
R10选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、C(＝O)烷基、C(＝O)环烷基、C(＝O)芳基、C(＝O)O烷基、C(＝O)O环烷基、C(＝O)芳基、CH2OH、CH2O烷基、CHO、CN、NO2和SO2R11；和
R11选自烷基、环烷基、三氟甲基、芳基、芳烷基和NR8R9。
如在此所使用的，术语“烷基”，单独或者结合，定义为包括取代或未取代的，含1-16个碳原子的直链和支链的饱和烃基。术语“低级烷基”此处定义为具有1-6个碳原子(C1-C6)的烷基。低级烷基的实例包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、异戊基、正丁基、新戊基、正己基等。术语“炔基”指含有碳-碳叁键的不饱和烷基。
术语“桥连的烷基”此处定义为C6-C16的双环或多环烃基，例如取代或未取代的降冰片基、金刚烷基、双环[2.2.2]辛基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基、双环[4.1.0]庚基、双环[3.1.0]己基和十氢萘基。
术语“环烷基”此处定义为包括单环或稠合多环C3-C10脂族烃基。环烷基的实例包括，但不限于环丙基、环丁基、环己基、十氢萘和环戊基。如在此所使用的，“环烷基”也包括稠合于芳基环的环状C3-C7脂族烃基。例如，茚满基和四氢萘基为如在此定义的环烷基。
烷基、桥连的烷基或环烷基由一个或更多个，一般1-3个取代基任选取代，例如低级烷基、环烷基、卤代烷基，例如CF3-、卤代基、羟基、烷氧基、芳基、杂芳基和Het。
术语“亚烷基”指具有取代基的烷基。例如术语“C1-3亚烷基环烷基”指含有1-3个碳原子并被环烷基取代的烷基。“C1-3亚烷基芳基”的实例为苄基。
术语“卤代烷基”此处定义为被一个或更多个卤取代基例如氟代基、氯代基、溴代基、碘代基或者其组合取代的烷基。类似地，“卤代环烷基”和“卤代芳基”定义为具有一个或更多个卤取代基的环烷基或芳基。
术语“芳基”，单独或结合，此处定义为单环或多环的芳族基团，优选单环或双环的芳族基团，例如苯基或萘基，所述芳基可以为未取代的或者例如被一个或更多个，尤其1-3个选自以下的取代基取代，所述取代基包括：卤代基、烷基、苯基、取代苯基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、硝基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、烷硫基、烷基亚硫酰基和烷基磺酰基。实例性的芳基包括苯基、萘基、联苯基、四氢萘基、茚满基、2-氯代苯基、3-氯代苯基、4-氯代苯基、4-氟代苯基、2-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-硝基苯基等。
术语“杂芳基”此处定义为含有一个或者两个芳族环并且在芳环上含有至少一个氮、氧或硫原子的单环或双环系，该环系可以为未取代的或者例如被一个或更多个，尤其1-3个如下的取代基取代：像卤代基、烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、芳基、卤代芳基、硝基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、烷硫基、烷基亚硫酰基和烷基磺酰基。杂芳基的实例包括噻吩基、呋喃基、吡啶基、噁唑基、1，2，4-噁二唑-3-基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、三唑基、异噻唑基、异噁唑基、咪唑基、苯并噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基和噻二唑基。
术语“杂环”和“Het”定义为在环上具有一个或更多个，一般1-3个选自氧、氮和硫的杂原子的4-、5-或6-元非芳族环，且由以下基团任选取代，包括：烷基、卤代基、芳基、烷氧基、C1-3亚烷基Het、C1-3亚烷基氨基、C1-3亚烷基烷基氨基和卤代芳基。非限制性的实例包括四氢呋喃、四氢吡喃、哌啶、哌嗪、环丁砜、吗啉、1，3-二氧戊环、四氢吡喃、二噁烷、氧杂环丁烷等。
术语“卤素”或“卤代基”此处定义为包括氟、氯、溴和碘。
术语“烷氧基”和“芳氧基”分别定义为-OR，其中R为烷基或芳基。
术语“烷氧基烷基”定义为连接烷基的烷氧基。
术语“炔丙基”定义为R-C≡C-CH2-，其中R为氢、低级烷基、卤代烷基、环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。
术语“烯丙基”定义为R-CH＝CHCH2-，其中R为氢、低级烷基、卤代烷基、环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。
术语“羟基”定义为-OH。
术语“羟基烷基”定义为连接烷基的羟基。
术语“氨基”定义为-NH2。
术语“烷基氨基”定义为-NR2，其中至少一个R为烷基，第二个R为烷基或氢。
术语“酰基氨基”定义为RC(＝O)NH，其中R为烷基或芳基。
术语“硝基”定义为-NO2。
术语“烷硫基”定义为-SR，其中R为烷基。
术语“烷基亚硫酰基”定义为R-S(O)2，其中R为烷基。
术语“烷基磺酰基”定义为R-S(O3)，其中R为烷基。
在优选的实施方案中，R5为甲基，R7为甲基或苄基，R2为甲基或二氟甲基，R4选自氢、甲基、三氟甲基、环丙基、苄基和苯基，R6选自氢、乙酰基和苯甲酰基，R1优选选自
Figure A0081909600741
Figure A0081909600752
                             CH3-C≡CCH2-H-C≡CCH2-
Figure A0081909600771
H-                                            CH3-(CH3)3C-                                   (CH3)3C(CH2)2-
Figure A0081909600781
Figure A0081909600792
和
Figure A0081909600793
R3优选选自：
Figure A0081909600801
Figure A0081909600811
H-                                                          
Figure A0081909600842
Figure A0081909600843
Figure A0081909600851
Figure A0081909600861
Figure A0081909600891
和
Figure A0081909600893
其中Ac为CH3C(＝O)和tBu为C(CH3)3。
在最优选的实施方案中，R1选自环戊基、苄基、四氢呋喃基、茚满基、降冰片基、苯乙基、苯丁基、亚甲基环丙基、亚甲基四氢呋喃基、亚乙基噻吩基、C1-4亚烷基环戊基、亚甲基茚满基、C1-4亚烷基苯基、苯基炔丙基、苯基烯丙基、3-(4-氯代苯基)-(1，2，4-噁二唑-5-基)甲基、C1- 4亚烷基苯氧基、C1-4亚烷基联苯基、C1-4亚烷基环己基、吡喃基、亚甲基桥连的烷基、四氢萘基、十氢萘基和C1-6烷基，其中R1由一个或更多个以下基团任选取代，包括：苯基、羟基、甲氧基、甲基、乙基、三氟甲基、氟代基、苯氧基、叔丁基、甲氧基、环丙基和卤代苯基；R2选自甲基和二氟甲基；R3选自CO2CH3、C(＝O)CH2OH、C(＝O)CH(CH3)OH、C(＝O)C(CH3)2OH、C(＝O)C(＝O)NH2、C(＝O)C(＝O)OH、C(＝O)CH2NH2、C(＝O)CH(OH)CH2OH、C(＝O)CH(OH)CH2CH2CH3，，和
Figure A0081909600902
R4为氢；R5为甲基；R6为氢；R8和R9独立选自氢和低级烷基，或形成5-元或6-元环。
本发明包括结构式(II)化合物的所有可能的立体异构体和几何异构体，并且不仅包括外消旋化合物而且也包括光学活性异构体。当需要结构式(II)化合物的单一的对映体时，通过拆分终产物或者通过由异构体纯的原料或者使用手性助剂(例如参见Z.Ma等，Tetrahedron：Asymmetry，8(6)，第883-888页(1997))立体有择合成可以得到该单一的对映体。终产物、中间体或者原料的拆分可以通过本领域已知的任何合适的方法完成。此外，在其中结构式(II)化合物的互变异构体可能存在的情况下，本发明意欲包括所述化合物的所有互变异构形式。如此后所证明的，特定的立体异构体显示抑制PDE4的优越的能力，并且不显示通常与PDE4抑制剂有关的不利的中枢神经系统副作用。
尤其是，普遍接受生物系统可以显示对于化合物的绝对立体化学性质非常敏感的活性的观点(参见E.J.Ariens，Medicinal Research Reviews，6：451-466(1986)；E.J.Ariens，Medicinal Research Reviews，7：367-387(1987)；K.M.Fowler，Handbook of Stereoisomers：Therapeutic Drugs，CRCPress，Donald P.Smith编辑，第35-63页(1989)；和S.C.Stinson，Chemicaland Engineering News，75：38-70页(1997))。
例如，咯利普兰为含有一个手性中心的立体特异性PDE4抑制剂。咯利普兰的(-)-对映体比其(+)-对映体在涉及其潜在的抗抑郁作用方面具有更高的药理学效能(Schultz等，Naunyn-Schmiedeberg′s Arch Pharmacol，333：23-30(1986))。此外，咯利普兰的代谢作用似乎是立体特异性的，(+)-对映体显示比(-)-对映体更快的清除率(Krause等，Xenobiotica，18：561-571(1988))。最后，最新的观察显示咯利普兰的(-)-对映体(R-咯利普兰)比其(+)-对映体(S-咯利普兰)的催吐作用强大约十倍(A.Robichaud等，Neuropharmacology，38：289-297(1999))。这个观察结果不容易与试验动物对咯利普兰异构体的反应和咯利普兰抑制PDE4酶的能力方面的差异一致。本发明化合物能够具有三个或更多个手性中心。如以下显示的那样，特定立体化学取向的化合物能够显示类似的PDE4抑制活性和药理学活性，但是改变中枢神经系统毒性和催吐的潜能。
因此，本发明的优选的化合物具有结构式(III)：
Figure A0081909600921
结构式(III)的化合物为有效和选择性的PDE4抑制剂并且不显示由结构式(III)的化合物的立体异构体所显示的不利的中枢神经系统作用和催吐潜能。
含有酸性部分的结构式(II)化合物可以与合适的阳离子形成药学上可接受的盐。合适的药学上可接受的阳离子包括碱金属(例如钠或钾)和碱土金属(例如钙或镁)阳离子。含有碱性中心的结构式(II)化合物的药学上可接受的盐为与药学上可接受的酸形成的酸加成盐。实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或磷酸氢盐、乙酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。根据前文所述，任何本文中提到的本发明化合物意欲包括结构式(II)化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂合物。
本发明的化合物可以作为纯的化学品在治疗上给药，但是优选作为药用组合物或制剂给予结构式(II)化合物。因此，本发明还提供含有结构式(II)化合物与一种或更多种药学上可接受的载体并任选包含其它治疗和/或预防成分的药用制剂。所述载体在与所述制剂中的其它成分相容并且不损害其接受者的意义上为“可接受的”。
尤其是，本发明的选择性PDE4抑制剂单独或与第二种抗炎治疗药例如针对TNFα的治疗药如具有治疗类风湿性关节炎用途的ENBREL或REMICADE结合是有效的。同样，IL-1的拮抗作用的治疗用途在类风湿性关节炎的动物模型中也已经得到证明。因此，想象IL-1的拮抗作用与减弱TNFα的PDE4抑制作用结合将是有效的。
本发明的PDE4抑制剂用于治疗多种变应性、自身免疫和炎性疾病。
术语“治疗”包括预防、降低、阻止或逆转所治疗疾病或症状严重的进程。如此，术语“治疗”包括适当地医学治疗和/或预防给药。
炎症尤其是一种局部、保护性反应，它是由组织的损伤或破坏引起的，它可用于破坏、稀释或隔绝(即隔离)有害物质和受损的组织。如此处所用的术语“炎性疾病”，指任何其中过量或不受调节的炎性反应导致过量的炎性症状、宿主组织损伤或丧失组织功能的疾病。此外，如此处所用的术语“自身免疫疾病”指任何种类的其中组织损伤与对于身体自身成分的体液或细胞调节反应有关的疾病。如此处所用的术语“变应性疾病”指由变应性反应产生的任何症状、组织损伤或组织功能丧失。如此处所用的术语“关节疾病”指特征在于归因于各种病因的关节炎性损伤的一大类疾病中的任何一种。如此处所用的术语“皮炎”指特征在于归因于各种病因的皮肤炎症的一大类皮肤疾病中的任何一种。如此处所用的术语“移植排斥”指特征在于移植的和周围的组织功能丧失、疼痛、肿胀、白细胞增多和血小板减少的直接针对移植组织(包括器官和细胞(例如骨髓))的任何免疫反应。
本发明也提供调节哺乳动物体内cAMP水平的方法以及治疗特征为细胞因子水平升高的疾病的方法。
如此处所用的术语“细胞因子”指任何分泌的多肽，这些多肽影响其它细胞的功能并调节所述免疫或炎性反应中细胞之间的相互作用。细胞因子包括(但不限于)单核因子、淋巴因子和趋化因子而不管是哪些细胞产生它们。例如，单核因子通常指由单核细胞产生和分泌的，然而，许多其它细胞产生单核因子例如天然杀伤细胞、成纤维细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞、内皮细胞、脑星形胶质细胞、骨髓基质细胞、表皮角质细胞和B-淋巴细胞。淋巴因子通常指由淋巴细胞产生的因子。细胞因子的实例包括(但不限于)白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNFα)和肿瘤坏死因子β(TNFβ)。
本发明还提供降低哺乳动物体内TNF水平的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的结构式(II)的化合物。如此处所用的术语“降低TNF水平”指以下情况之一：
a)通过抑制所有细胞包括(但不限于)单核细胞或巨噬细胞体内释放TNF，降低哺乳动物体内过高的TNF水平到正常水平或者低于正常水平；或
b)在翻译或转录水平诱导哺乳动物体内过高TNF水平下调到正常水平或者低于正常水平；或
c)通过抑制作为翻译后事件的直接合成TNF诱导下调。
此外，本发明化合物用于抑制炎性细胞激活。如此处所用的术语“炎性细胞激活”指由刺激(包括(但不限于)细胞因子、抗原或自身抗体)诱导的增殖性细胞反应，产生可溶性的介质(包括(但不限于)细胞因子、氧自由基、酶、前列腺素类或血管活性胺)或者在炎性细胞(包括(但不限于)单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、有粒白细胞、多形核白细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、树突细胞和内皮细胞)中，新的或增加数量的介质(包括(但不限于)主要组织相容性抗原或细胞粘着分子)的细胞表面表达。本领域技术人员可以理解这些细胞的这类表型中的一种或其组合的激活可有助于炎症的发生、延长或恶化。
本发明化合物也用于引起气道平滑肌松弛、支气管扩张和防止支气管收缩。
因此，本发明化合物用于治疗以下疾病例如关节疾病(例如类风湿性关节炎)、骨关节炎、痛风性关节炎、脊椎炎、与甲状腺有关的眼病、贝赫切特病、脓毒病、败血症性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒病、革兰氏阳性脓毒病、中毒性休克综合征、哮喘、慢性支气管炎、变应性鼻炎、变应性结膜炎、春季结膜炎、朗格斯细胞肉芽肿病、成人(急性)呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性肺炎(例如慢性阻塞性肺炎)、硅肺、肺结节病、心肌、脑或肢端再灌注损伤、由于轻度外伤引起的脑或脊髓损伤、包括胰囊性纤维变性的纤维变性、疤痕疙瘩形成、疤痕组织形成、动脉粥样硬化、自身免疫疾病例如系统性红斑狼疮(SLE)和移植排斥疾病(例如移植物抗宿主(GvH)反应和同种移植排斥反应)、慢性肾小球性肾炎、炎性肠疾病例如局限性回肠炎和溃疡性结肠炎、增殖性淋巴细胞疾病如白血病(例如慢性淋巴细胞白血病；CLL)(参见Mentz等，Blood88，第2172-2182页(1996))以及炎性皮肤疾病例如特应性皮炎、牛皮癣或荨麻疹。
本发明化合物单独或与PDE3抑制剂结合也用于治疗肥胖症，以及用于治疗和预防2型糖尿病中的肾病变(参见Mora等，New EnglandJournal of Medicine，342，第441页(2000))。PDE3抑制剂对本领域技术人员是已知的。
这类疾病或有关症状的其它实例包括心肌病例如充血性心力衰竭、发热、恶病质、感染或恶性肿瘤继发的恶病质、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)继发恶病质、ARC(AIDS相关复症)、脑型疟、骨质疏松和骨吸收疾病以及由于感染引起的发烧和肌痛。此外，本发明化合物用于治疗勃起障碍，尤其是血管源性的阳痿(Doherty，Jr.等，U.S.专利号6,127,363)、尿崩症和中枢神经系统疾病例如抑郁症和多梗死性痴呆。
本发明化合物也具有通常称作治疗药以外的用途。例如，本发明化合物也可以用作器官移植的保存剂(参见Pinsky等，J.Clin.Invest.，92，第2994-3002页(1993))。
选择性的PDE4抑制剂也可以用于治疗勃起障碍，尤其是血管源性的阳痿(Doherty，Jr.等，U.S.专利号6,127,363)、尿崩症(Kidney Int.，37，362页(1990)；Kidney Int.，35，第494页，(1989))和中枢神经系统疾病例如多梗死性痴呆(Nicholson，Psychopharmacology，101，第147页(1990))、抑郁症(Eckman等，Curr.Ther.Res.，43，第291页(1988))、焦虑症和应激反应(Neuropharmacology，38，第1831页(1991))、脑局部缺血(Eur.J.Pharmacol.，272，第107页(1995))、迟发性运动障碍(J.Clin.Pharmacol.，16，第304页(1976))、帕金森病(参见Neurology，25，第722页(1975)；Clin.Exp.Pharmacol，Physiol.，26，第421页(1999))和经前综合征。对于抑郁症而言，PDE4选择性抑制剂在各种抑郁症的动物模型例如“行为绝望”或Porsolt试验(Eur.J.Pharmacol.，47，第379页(1978)；Eur.J.Pharmacol.，57，第431页(1979)；Antidepressants：neurochemical，behavioral and clinicalprospectives，Enna，Malick，and Richelson，eds.，Raven Press，第121页(1981))和“尾悬浮试验”(Psychopharmacology，85，第367页(1985))中有效。最新的研究成果显示通过各种抗抑郁药长期体内治疗增加PDE4的脑性表达(J.Neuroscience，19，第610页(1999))。因此，选择性的PDE4抑制剂可以单独使用或者与第二种治疗结合使用，四种主要的抗抑郁治疗为电惊厥方法、单胺氧化酶抑制剂和5-羟色胺或去甲肾上腺素的选择性重摄取抑制剂。选择性的PDE4抑制剂也可以用于通过直接作用于支气管平滑肌细胞来调节支气管扩张活性用于治疗哮喘。
本发明选择性的PDE4抑制剂也能够用于治疗女性和男性两者的不育症。本发明PDE4抑制剂升高颗粒细胞内的cAMP水平，因此增强促性腺激素诱导的排卵和卵母细胞成熟(Tsafriri等，Dev.Biol.，178，第393-402页(1996))。此外，本发明PDE4抑制剂通过增强精子游动性而不影响顶体反应能够用于治疗具有异常精液参数的不生育的配偶(参见Fosch等，Hum.Reprod.，13，第1248-1254页(1998))。
适用于本发明中的化合物和药用组合物包括其中以有效量给予哺乳动物所述活性成分以便达到其预定治疗目的的化合物和药用组合物。更准确地说，“治疗有效量”指有效防止所治疗患者已有症状发展或者缓解该症状的量。该有效量的确定完全在本领域技术人员的知识范围内(特别是参照本发明所公开的细节)。
如此处所用的术语“哺乳动物”包括雄性和雌性，并且包括人、家养动物(例如猫、狗)、家畜(例如牛、马、猪)和野生生物(例如灵长类、大型猫科动物、动物园标本)。
“治疗有效剂量”指达到所需的作用的所述化合物的量。这类化合物的毒性和治疗效果可以在细胞培养基中或者实验动物中通过标准药学方法确定，例如确定LD50(群体的50％致死的剂量)和ED50(群体的50％治疗有效剂量)。毒性和治疗效果之间的剂量比例为治疗指数，它表示为LD50和ED50间的比值。优选显示高的治疗指数的化合物。由这类数据得出的资料可以用于计算用于人的剂量范围。这类化合物的剂量优选在包括几乎没有或者没有毒性的ED50的循环浓度范围内。根据所使用的剂型和所用的给药途径，所述剂量可以在该范围内变化。
精确的处方、给药途径和剂量可以由每个医生根据患者的病情来选择。可以个别调整剂量和间隔时间以便提供足以维持治疗效果的活性部分的血浆水平。
如本领域技术人员可以理解的，此处所述的治疗可以延伸到预防以及治疗已确诊的疾病或者症状。还可以理解，所需用于治疗的本发明的化合物的量根据所治疗疾病的性质、患者的年龄和状况而变化并且最终由主治医生或兽医冰定。然而，一般来说用于成人治疗的常用剂量在每日0.001mg/kg至约100mg/kg范围内。所需剂量可以方便地以单一剂量给予或以合适的间隔时间，以多剂量给予，例如每日两个、三个、四个或更多个亚剂量给予。在实践当中，医生决定最适合于每个患者的实际给药方案，所述剂量根据具体患者的年龄、体重和反应而改变。以上剂量为平均情况下的实例，但可能有个别情况，其中需要较高或较低的剂量，这也在本发明的范围内。
本发明的制剂可以用于治疗所指定疾病的标准方式给予，例如口服、非肠道、经粘膜(例如舌下或者口含给药)、局部、经皮、直肠、经吸入(例如鼻或者肺深部吸入)。非肠道给药包括(但不限于)静脉内、动脉内、腹膜内、皮下、肌内、鞘内和关节内。胃肠外给药也可以使用高压技术象POWDERJECTTM完成。
对于口含给药而言，所述组合物可以是以常规方式配制的片剂或者锭剂形式。例如，用于口服给予的片剂和胶囊可以含有常规的赋形剂例如粘合剂(例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶、淀粉浆或者聚乙烯吡咯烷酮)、填充剂(例如乳糖、蔗糖、微晶纤维素、玉米淀粉、磷酸钙或者山梨糖醇)、润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或者二氧化硅)、崩解剂(例如马铃薯淀粉或者羟基乙酸淀粉钠)或者润湿剂(例如月桂基硫酸钠)。可以根据本领域熟知的方法将所述片剂包衣。
或者，本发明的化合物可以掺入口服液体制剂例如水性或者油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆或者酏剂中。而且，含有这些化合物的制剂可以作为用水或者其它合适的溶媒在使用前构成的干燥产品提供。这类液体制剂可以含有常规的添加剂例如悬浮剂，如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/蔗糖糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶和氢化食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或者阿拉伯胶；非水性溶媒(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分级椰子油、油性酯、丙二醇和乙醇；和防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或者丙酯和山梨酸。
这类制剂也可以配制为栓剂，例如含有常规的栓剂基质如可可脂或者其它甘油酯。用于吸入的组合物一般可以溶液、悬浮液或者乳液的形式提供，它们可以干粉或者以使用常规抛射剂(例如二氯二氟甲烷或者三氯氟甲烷)的气溶胶的形式给予。典型的局部和经皮制剂含有常规含水或者非水介质，例如为滴眼剂、乳膏、软膏、洗剂和糊剂或者为加药的膏药、贴剂或者膜剂的形式。
此外，本发明的组合物可以配制用于经注射或者连续输注非肠道给予。注射剂可以是在油性或者水性溶媒中的悬浮剂、溶液剂或者乳剂形式并且可以含有组方剂例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，所述活性成分可以是在使用前用合适的溶媒(例如无菌、无热源水)构成的粉末形式。
本发明的组合物也可以配制为贮库型制剂。这类长效制剂可以植入给予(例如皮下或者经粘膜)或者通过肌内注射给予。因此，本发明的化合物可以与合适的聚合物或者疏水性物质(例如在可接受的油中的乳剂)、离子交换树脂一起或者作为微溶的衍生物(例如微溶的盐)配制。
对于兽医使用而言，式(II)化合物或其非毒性盐作为根据常规兽医实践的可合适接受的制剂给予。兽医可以容易地确定最适合具体动物的给药方案和给药途径。
因此，本发明另一方面提供含有式(II)化合物以及药学上可接受的稀释剂或者载体的药用组合物。本发明进一步提供制备含有式(II)化合物的药用组合物的方法，该方法包括将式(II)化合物与药学上可接受的稀释剂或者载体混合。
以下提供结构式(II)化合物的具体的、非限制性实施例，其合成根据以下给出的方法进行。
一般而言，结构式(II)的化合物可以根据以下合成流程制备。在下述各流程中，本领域内可以理解，当需要时，根据合成化学的一般原理可以使用保护基团。这些保护基团在合成的最终步骤中可以在本领域技术人员显而易见的碱性、酸性或者氢解条件下除去。通过使用合适的处理和保护任何化学官能团，未在本文中专门提到的结构式(II)的化合物的合成可以通过与以下提出的流程类似的方法完成。
除非另外指出，所有的原料均从供应商处获得并且未经进一步纯化而使用。所有反应物和层析流分通过薄层层析，在250mm硅胶板上分析，用UV(紫外)光或者I2(碘)显色目测观察。产物和中间体经快速层析或者反相HPLC纯化。
通过首先使二取代苯甲醛(1)与2-丁酮反应，然后按照以下阐明的反应流程，能够制备通用结构式(II)的化合物。其它的合成方案对于本领域技术人员也是已知的并且是可利用的。例如，对于在下文呈现的中间体和实施例中公开的多种单一的反应及合成方法而言，参见Feldman等，U.S.专利号5,665,754，其通过引用结合到本文中。
Figure A0081909601001
Figure A0081909601011
以上反应流程提供结构式(II)的化合物(5)，其中R1和R2由原料苯甲醛决定，R3为C(＝O)OCH3，R4为氢，R5为甲基，R6为氢，和R7为甲基，以及R10为氢。合适的选择原料或进行化合物(5)的转化反应提供具有其它所述R1-R7和R10取代基的通式(II)的化合物。
以下说明结构式(II)的不同中间体和化合物的合成。提供下列说明性的实施例，且不应该作为对本发明的限制。
在此所述的结构中，对于无取代基的一个键而言，该取代基为甲基，例如：
Figure A0081909601022
为
Figure A0081909601023
，和为
Figure A0081909601025
当表明没有取代基连接在碳或氮原子上时，应该理解该碳原子包含合适数目的氢原子。
本领域技术人员熟知的缩写词也被使用，例如，“Me”代表甲基，“OMs”代表甲磺酸酯，“Ph”代表苯基，“CH2Cl2”代表二氯甲烷，“NaOH”代表氢氧化钠，“EtOAc”代表乙酸乙酯，“NH4OH”代表氢氧化铵，“MeOH”代表甲醇，“LiOH”代表氢氧化锂，“CsCO3”代表碳酸铯，“H2”代表氢气，“TFA”代表三氟乙酸，“OAc”代表乙酸根，“Ac”代表乙酰基，“t-Bu”代表叔丁基，“sat.”代表饱和的，“h”代表小时，“gm”代表克，“mmol”代表毫摩尔，“eq”代表当量，“M”代表摩尔，和“N”代表当量。
环戊基系列的合成通法：
茚满基系列的合成通法：
Figure A0081909601051
变化的R1取代基的合成通法：
Figure A0081909601071
中间体13-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯甲醛
在55℃下，将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(400g，2.63mol)和溴代甲基环丙烷(426g，3.2mol)在1L二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液与碳酸钾(K2CO3)(483g，3.5mol)搅拌3.5小时。然后，加入1L水，在冰上冷却混合物，并过滤为白色固体的中间体1；(535g，99％)。m/z 207(MH+)。
Figure A0081909601072
中间体23-(茚满-2-基氧基)-4-甲氧基苯甲醛Mitsunobu方法
滴加偶氮二羧酸二异丙基酯(DIAC)(19.6mL，100mmol，1当量)处理3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(15.2g，100mmol，1当量)、2-茚满醇(12.1g，90mmol，0.9当量)和三苯基膦(26.2g，100mmol，1当量)的干燥THF(300mL)溶液。在回流下，把反应混合物搅拌16小时，然后冷却并用乙醚(500mL)稀释。用水(2×150mL)、1M NaOH(4×125mL)和饱和氯化钠(NaCl)(2×100mL)洗涤溶液，经硫酸钠(Na2SO4)干燥，浓缩为浆状物，放置固化。把固体悬浮于Et2O(350mL)中并搅拌过夜，得到小颗粒。通过真空过滤收集固体并从乙醇/水中重结晶(21.4g)。将乙醚的滤液浓缩，并经快速层析法(硅胶，7.5×36cm Biotage KP-Sil柱，用在庚烷中的25％ EtOAc洗脱)纯化，得到另外5g中间体2。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：9.86(s，1H)，7.49-7.44(m，2H)，7.25-7.16(m，4H)，6.97(d，J＝8.7Hz，1H)，5.29-5.22(m，1H)，3.89(s，1H)，3.45(dd，J＝16.7，6.6Hz，2H)，3.24(dd，J＝16.7，3.6Hz，2H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：190.9，155.5，147.9，140.4，130.0，126.9，126.8，124.7，112.1，111.0，78.9，56.1，39.7。
Figure A0081909601081
中间体33-(叔丁氧基)-4-甲氧基苯甲醛
在室温下，于氮气氛下，向搅拌着的异香草醛(30.4gm，200mmol)的CH2Cl2(200mL)溶液中加入作为烷化剂的(2-氮杂-1-(叔丁氧基)-3-甲基丁-1-烯基)(甲基乙基)胺(粗品40mL，大约200mmol)。每2小时，加入另外一摩尔当量的烷化剂，直到加入总计5当量。使反应物搅拌另外16小时。用3/7 EtOAc/己烷的TLC表明反应大约完成80％。用CH2Cl2(500mL)稀释混合物并用3M NaOH(4×300mL)洗涤，以除去未反应的异香草醛。经硫酸镁(MgSO4)干燥有机物，过滤，并真空浓缩为粗品棕色油，经3/1己烷/EtOAc快速层析，真空干燥，得到纯的中间体3(22.6gm，54％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：9.84(s，1H)，7.60(d，1H)，7.55(s，1H)，7.00(d，1H)，3.86(s，3H)，1.39(s，9H)。
Figure A0081909601082
中间体4(2E)-3-(3-叔丁氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯Horner-Emmons方法
在0℃下，于氮气氛下，借助注射器向2-膦酰基丙酸三乙酯(25.6mL，119.4mmol)的搅拌着的THF(120mL)溶液中滴加六甲基二甲硅烷基氨化锂(1M在THF中，114mL，114mmol)。30分钟后，通过套管加入中间体3(22.6gm，108mmol)的THF(40mL)溶液。在0℃下2小时后，用4/1己烷/EtOAc的TLC显示反应完全。通过旋转蒸发器把反应物部分浓缩，并在EtOAc(500mL)和水(500mL)之间分配。用饱和NaCl(500mL)洗涤有机物，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。用9/1己烷/EtOAc将粗品产物快速层析，真空浓缩后，得到中间体4(34.1gm，98％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.60(s，1H)，7.16(d，1H)，7.12(s，1H)，6.91(d，1H)，3.83(s，3H)，2.13(s，3H)，1.37(s，9H)。中间体5(2E)-3-(3-叔丁氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙烯酸氢氧化锂水解方法
在室温下，于氮气氛下，向中间体4(34.1gm，116mmol)的搅拌着的二噁烷(116mL)溶液中加入LiOH单水合物(5.87gm，140mmol)的水(116mL)溶液。在80℃下，将反应物加热2小时，然后冷却至室温。然后将反应物在EtOAc(400mL)和1M磷酸(H3PO4)(400mL)之间分配。分离有机物，用H2O(400mL)和饱和NaCl(400mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到为白色固体的中间体5(28.2gm，92％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.66(s，1H)，7.20(d，1H)，7.18(s，1H)，6.92(d，1H)，3.83(s，3H)，2.16(s，3H)，1.38(s，9H)。
Figure A0081909601101
中间体6(E)-4-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁-3-烯-2-酮酸催化的羟醛缩合方法
将购买的3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛(34g，0.14mol，1当量)和2-丁酮(50mL，0.56mol，4当量)的干燥THF(50mL)溶液冷却至-4℃。将氯化氢气体通过充分搅拌的溶液几分钟，把反应混合物加盖并于-4℃下贮存16小时。将混合物倾入到充分搅拌的冰冷的饱和碳酸氢钠(NaHCO3)溶液(大约2L)中。如果必要，用饱和NaHCO3把pH调节至＞7，并用EtOAc(3×300mL)萃取混合物。用NaHCO3(2×200mL)、水(2×200mL)和饱和NaCl(2×200mL)洗涤EtOAc层，经Na2SO4干燥，并浓缩为浆状物。经快速层析法(硅胶，7.5×36cm Biotage KP-Sil柱，用在庚烷中的25％EtOAc洗脱)纯化粗品混合物，得到中间体6(29.1gm，70％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.46-7.27(m，6H)，7.06-6.91(m，3H)，3.93(s，3H)，2.41(s，3H)，1.92(d，J＝1.1Hz，3H)。
Figure A0081909601102
中间体7(E)-4-[3-(茚满-2-基氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基-丁-3-烯-2-酮
通过中间体6的酸催化的羟醛缩合方法，从中间体2制备。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 323.4(m+1)。
Figure A0081909601111
中间体8(E)-4-(3-溴代-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁-3-烯-2-酮
通过中间体6的酸催化的羟醛缩合方法，从3-溴代-4-甲氧基苯甲醛制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.66(d，J＝2.0Hz，1H)，7.36-7.41(m，2H)，6.94(d，J＝8.6Hz，1H)，3.94(s，3H)，2.45(s，3H)，2.06(d，J＝1.1Hz，3H)。
Figure A0081909601112
中间体9(E)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁-3-烯-2-酮
通过中间体6的酸催化的羟醛缩合方法，从中间体1制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.45(br s，1H)，7.05-6.99(m，2H)，6.90(d，J＝8.26Hz，1H)，4.81-4.75(m，2H)，3.89(s，3H)，2.46(s，3H)，2.09(d，J＝1.1Hz，3H)，1.98-1.79(m，6H)，1.66-1.60(m，2H)。中间体10(2E)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙-2-烯酸乙酯
通过中间体4的Horner-Emmons方法，从购买的3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醛制备，得到棕色液体(68.4g，100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.64(s，1H)，7.01-6.96(c，2H)，6.87(m，1H)，4.77(m，1H)，4.26(q，2H)，3.87(s，3H)，2.14(s，3H)，1.81-1.96(c，6H)，1.59-1.63(c，2H)，1.34(t，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 305.3(m+1)。中间体11(2E)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙-2-烯酸
通过中间体5的LiOH水解方法，将中间体10(68.4g；225mmol)水解，得到为橙色固体的中间体11(55g，88％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.76(s，1H)，7.06-7.00(c，2H)，6.89(m，1H)，4.78(m，1H)，3.88(s，3H)，2.17(s，3H)，1.97-1.83(c，6H)，1.64-1.61(c，2H)。LRMS(电喷雾，负性)：Da/e 275.3(M-1)。
Figure A0081909601122
中间体12(2E)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙-2-烯酰氯酰氯方法
在氯化钙干燥的气氛下，于10分钟内，借助注射器向中间体11(55g，199mmol)在无水CH2Cl2(400mL)中的冷却的(0℃)、搅拌着的浆状物中加入草酰氯的CH2Cl2溶液(109mL的2.0M溶液，218mmol，1.1当量)。观察到剧烈发泡。在0℃下，使生成的深色溶液搅拌15分钟，然后，借助注射器加入催化量的DMF(0.3mL)。在0℃下，将生成的溶液搅拌0.5小时，同时发泡平息下来，然后使之温热至室温并搅拌过夜(17小时)。用EtOAc(500mL)稀释反应物，并用水(250mL)小心猝灭。剧烈搅拌1小时后，分离各层，并用水(400mL)和盐水(400mL)洗涤有机层，然后干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到为棕色固体的中间体12(57.5g，98％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.98(s，1H)，7.11-7.02(c，2H)，5.92(m，1H)，4.79(m，2H)，3.90(s，3H)，2.22(s，3H)，2.01-1.82(c，6H)，1.68-1.62(c，2H)。
Figure A0081909601131
中间体13(2E)-3-(3-茚满-2-基氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙-2-烯酸乙酯
借助中间体4的Horner-Emmons方法，从中间体2制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.64(d，1H)，7.28-7.17(m，4H)，7.06(dd，1H)，7.03(d，1H)，6.90(d，1H)，5.20(c，1H)，4.28(q，2H)，3.85(s，3H)，3.39(dd，2H)，3.26(dd，2H)，2.16(d，3H)，1.36(t，3H)。中间体14(2E)-3-(3-茚满-2-基氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙-2-烯酸
借助中间体5的LiOH水解方法，从中间体13制备。1H NMR(D6DMSO，400MHz)δ：7.56(s，1H)，7.25-7.11(m，5H)，7.06(d，1H)，6.99(d，1H)，5.22(c，1H)，3.71(s，3H)，3.34(dd，2H)，3.03(d，2H)，2.06(s，3H)。中间体15(2E)-3-(3-茚满-2-基氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙-2-烯酰氯
借助中间体12的酰氯方法，从中间体14制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.01(s，1H)，7.29-6.93(m，7H)，5.23(c，1H)，3.89(s，3H)，3.42(dd，2H)，3.28(dd，2H)，2.26(s，3H)。中间体163-[(2E)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙-2-烯酰](4R)-4-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮噁唑烷酮酰化方法
在氮气氛下，借助注射器，向R-苯基噁唑烷酮(10.0g，61.3mmol)的冷却的(-78℃)、顶部机械搅拌着的干燥四氢呋喃(400mL)溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(2.5M，27mL，1.1当量)。在-78℃下，将生成的溶液搅拌0.8小时，然后借助套管加入中间体12(19.9g，67.4mmol，1.1当量)的THF(100mL)溶液。在-78℃下搅拌15分钟后，于40分钟内使反应物缓慢温热至0℃，此期间反应物变为稠的浆状物。在0℃下搅拌2.5小时后，用饱和氯化铵(NH4Cl)水溶液(300mL)猝灭反应，并减压除去大部分THF。然后用氯仿(CHCl3)(3×700mL)萃取残余，并用水(300mL)和盐水(300mL)洗涤合并的有机层，然后干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到大约33g浅橙色固体。把该物质悬浮于在己烷中的10％EtOAc(1.2L)中并剧烈搅拌过夜。在布氏漏斗上抽滤收集生成的细粉状固体，然后真空干燥，得到为褐色粉末的中间体16(21.8g，88％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.41-7.37(c，5H)，7.06(s，1H)，7.01-6.97(c，2H)，6.86(m，1H)，5.54(t，1H)，4.77-4.73(c，2H)，4.29(t，1H)，3.87(s，3H)，2.17(s，3H)，1.97-1.82(c，6H)，1.62-1.56(c，2H)。中间体173-[(2E)-3-(3-茚满-2-基氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙-2-烯酰](4R)-4-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮
借助中间体16的噁唑烷酮酰化方法，从中间体15制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.43-7.33(m，5H)，7.25-7.16(m，4H)，7.07-7.03(m，2H)，6.89(d，1H)，5.54(dd，1H)，5.19(c，1H)，4.74(t，1H)，4.28(dd，1H)，3.84(s，3H)，3.38(dd，2H)，3.24(ddd，2H)，2.19(d，3H)。
Figure A0081909601161
中间体18(2E)-3-[4-甲氧基-3-(苯基甲氧基)苯基]-2-甲基丙-2-烯酸乙酯
借助中间体4的Horner Emmons方法，从3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.56(s，1H)，7.44(t，2H)，7.36(t，2H)，7.30(t，1H)，7.01(dd，1H)，6.95(d，1H)，6.90(d，1H)，5.18(s，2H)，4.24(q，2H)，3.92(s，3H)，1.98(d，3H)，1.33(t，3H)。
Figure A0081909601162
中间体19(2E)-3-[4-甲氧基-3-(苯基甲氧基)苯基]-2-甲基丙-2-烯酸
借助中间体5的LiOH水解方法，从中间体18制备并未经鉴定即可使用。
Figure A0081909601163
中间体20(2E)-3-[4-甲氧基-3-(苯基甲氧基)苯基]-2-甲基丙-2-烯酰氯
借助中间体12的酰氯方法，从中间体19制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.91(s，1H)，7.47-7.29(m，5H)，7.10(dd，1H)，7.00(d，1H)，6.95(d，1H)，5.20(s，2H)，3.95(s，3H)，2.04(s，3H)。
Figure A0081909601171
中间体213-{(2E)-3-[4-甲氧基-3-(苯基甲氧基)苯基]-2-甲基丙-2-烯酰}(4R)-4-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮
借助中间体16的噁唑烷酮酰化方法，从中间体19制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.44-7.29(m，11H)，7.03-6.89(m，3H)，5.52(dd，1H)，5.17(s，2H)，4.73(dt，1H)，4.27(dd，1H)，3.91(s，3H)，2.00(s，3H)。中间体22(2E)-3-[3-(3-叔丁氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙烯酰]-4-R-苯基噁唑烷-2-酮
借助中间体16的噁唑烷酮酰化方法，从中间体5(25.7gm，97.2mmol)制备，得到为灰白色固体的中间体22(39.8gm，定量收率)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.42-7.33(m，5H)，7.16(d，1H)，7.02(s，1H)，6.87(d，1H)，5.55(dd，1H)，4.73(dd，1H)，4.26(dd，1H)，3.81(s，3H)，2.16(s，3H)，1.38(s，9H)。
Figure A0081909601181
中间体23反式-(±)-1-[1-苄基-4-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷-3-基]乙酮偶氮甲碱内鎓盐环合
在0℃下，用滴加TFA溶液(1M在CH2Cl2中，5mL，5.1mmol，0.1当量)处理中间体6(15g，50.6mmol，1当量)和N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄胺(11.9g，50.6mmol，1当量)的CH2Cl2(85mL)溶液。在0℃下搅拌30分钟后，于室温下把反应混合物搅拌16小时。用另外的N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄基胺(6g，25.3mmol，0.5当量)处理该溶液，于室温下搅拌1小时，第三次用N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄基胺(6g，25.3mmol，0.5当量)处理。浓缩反应混合物，把残余物溶于EtOAc(500mL)中。将该溶液用1N HCl(2×60mL，加有10mL饱和NaCl)、水(250mL)、1M NaOH(250mL)、水(250mL)、饱和NaCl(2×100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。经快速层析法(硅胶，7.5×36cm Biotage KP-Sil柱，用在二氯甲烷中的5-10％乙醚洗脱)纯化残余物，得到为浅黄色浆状物的中间体23(17.4g，80％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.44-7.22(m，10H)，6.81-6.72(m，3H)，5.14(s，2H)，3.86(s，3H)，3.72-3.67(m，2H)，3.58(d，J＝13.0Hz，1H)，3.08(d，J＝9.7Hz，1H)，2.99(dd，J＝8.9，7.8Hz，1H)，2.74(dd，J＝9.1，7.4Hz，1H)，2.33(d，J＝9.7Hz，1H)，2.15(s，3H)，0.68(s，3H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：211.3，148.4，147.4，139.2，137.2，132.7，128.51，128.50，128.3，127.8，127.4，127.0，121.6，115.5，111.2，71.0，63.8，60.0，59.5，57.9，56.0，47.7，25.6，20.6。
Figure A0081909601191
中间体24反式-(±)-1-{1-苄基-4-[3-(茚满-2-基氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷-3-基}乙酮
通过中间体23的偶氮甲碱环合方法，从中间体7制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.38-7.16(m，9H)，6.88(br s，1H)，6.78(br s，2H)，5.18-5.13(m，1H)，3.82-3.73(m，2H)，3.79(s，3H)，3.60(d，J＝13.0Hz，1H)，3.41-3.17(m，4H)，3.14(d，J＝9.7Hz，1H)，3.05(t，J＝8.3Hz，1H)，2.84(t，J＝8.3Hz，1H)，2.44(d，J＝9.7Hz，1H)，2.24(s，3H)，0.86(s，3H)。中间体25(±)-1-苄基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷-3-甲酸乙酯
通过中间体23的偶氮甲碱内鎓盐环合反应，从中间体10制备，得到琥珀色油(16.7g，61％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.39-7.23(m，5H，芳族的)，6.91(s，1H，芳族的)，6.78(m，2H，芳族的)，4.75(m，1H)，4.18(q，2H，OEt)，3.86(m，1H)，3.81(s，3H，OCH3)，3.75(d，1H，J＝13.2Hz)，3.62(d，1H，J＝13.2Hz)，3.20(d，1H，J＝9.5Hz)，3.01(m，1H)，2.91(m，1H)，2.51(d，1H，J＝9.5Hz)，1.93-1.58(m，8H，环戊基)，1.28(t，3H，OEt)，0.9(s，3H，CH3)。
Figure A0081909601201
中间体26反式-(±)-1-[1-苄基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷-3-基]乙酮
按照在U.S.专利5,665,754中阐述的方法制备。中间体27(±)-[1-苄基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷-3-基]甲醇
在0℃下，向机械搅拌着的中间体25(9.32g，21.3mmol)的干燥甲苯(10mL)溶液中加入氢化二异丁基铝(64mL，1.0M在CH2Cl2中，63.9mmol)。在0℃下把混合物搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时，最后用MeOH(20mL)猝灭。然后加入1.0N盐酸(HCl)溶液(100mL)，并把混合物搅拌另外30分钟。分离各相，并用CH2Cl2(2×20mL)萃取水相。用饱和NH4Cl溶液洗涤有机相，经无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到浅黄色油状产物(8.28g，98％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.31-7.14(m，5H，芳族的)，6.78-6.71(m，3H，芳族的)，4.76-4.73(br m，1H)，3.79(s，3H，OCH3)，3.71-3.55(m，3H)，3.47-3.10(m，3H)，2.92(d，1H，J＝9.2Hz)，2.62(m，1H)，3.35-2.33(m，2H)，1.89-1.58(m，8H，环戊基)，0.52(s，3H，CH3)。
Figure A0081909601211
中间体28(±)-1-苄基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷-3-甲醛
在氮气氛下，将草酰氯(4.87mL，9.73mmol)的干燥CH2Cl2(20mL)溶液冷却至-78℃，搅拌，同时用二甲基亚砜(DMSO，1.38mL，19.5mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液处理。观察到气体逸出。加入完成后，把溶液搅拌5分钟，然后于10分钟内加入中间体27(3.5g，8.85mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液。将混合物搅拌30分钟，用三乙胺(Et3N)(6.7mL，44.3mmol)处理，使之温热至室温。向混合物中加入水，分离生成的各相。用CH2Cl2(2×50mL)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到油状产物(3.2g，92％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：9.63(s，1H，CHO)，7.34-7.21(m，5H，芳族的)，6.78-6.68(m，3H，芳族的)，4.73(br.m，1H，)，3.80(s，3H，OCH3)，3.78-3.61(m，3H)，3.18-3.11(m，2H)，2.86-2.81(m，1H)，2.58-2.52(m，1H)，2.43-2.34(m，2H)，1.87-1.59(m，8H，环戊基)，0.74(s，3H，CH3)。
Figure A0081909601212
中间体29(±)-1-[1-苄基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷-3-基]-1-羟基丙-2-酮
在-78℃下，向乙基乙烯基醚(0.95mL，9.91mmol)的干燥THF(4mL)溶液中加入1.7M叔丁基锂的戊烷溶液(5.25mL，8.93mmol)，并把生成的溶液温热至0℃。溶液的颜色从黄色变为无色。然后把生成的乙烯基阴离子冷却至-78℃，并滴加中间体28(1.95g，4.96mmol)的THF(10mL)溶液。把生成的混合物搅拌45分钟，用饱和NH4Cl(15mL)猝灭，并用Et2O(3×30mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机萃取液，浓缩。把粗品产物溶于Et2O中，并在分液漏斗中用浓硫酸(H2SO4)处理，同时剧烈振摇。用水(30mL)、饱和NaHCO3溶液(30mL)洗涤Et2O溶液，经Na2SO4干燥，浓缩。经快速层析法(硅胶，20％ EtOAc-己烷)纯化残余物，得到为橙色油的中间体29(1.36g，62％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.34-7.27(m，5H，芳族的)，6.77-6.68(m，3H，芳族的)，4.75-4.72(br.m，1H)，4.13-4.08(m，1H)，3.81(s，3H，OCH3)，3.79-3.57(m，3H)，3.26(m，1H)，2.99(d，1H，J＝9.2Hz)，2.69-2.64(m，1H)，2.39(d，1H，J＝9.2Hz)，2.25(s，3H，OCH3)，1.94-1.59(m，8H，环戊基)，0.69(s，3H，CH3)。
Figure A0081909601221
实施例1(±)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-羟基-1-甲基乙基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸甲酯
在0℃下，借助注射泵，向溴化甲基镁(0.6mL，1.8mmol)在Et2O中的3.0M溶液中滴加中间体36(0.65g，1.73mmol)的干燥THF(5mL)溶液。在0℃下，把生成的混合物搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时。然后用饱和NH4Cl(15mL)猝灭反应混合物，并用Et2O(2×10mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机萃取液，浓缩。经快速层析法(硅胶，20％，然后50％EtOAc-己烷)纯化残余物，得到为橙色油的实施例1(0.37g，55％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.83-6.77(m，3H，芳族的)，4.75-4.74(br.m，1H)，3.83(s，3H，OCH3)，3.96-3.50(m，4H)，3.73(s，3H，OCH3)，3.37-3.25(m，1H)，1.96-1.59(m，8H，环戊基)，1.22(s，3H，CH3)，1.07(s，6H，CH3)。
Figure A0081909601231
中间体302-[1-苄基-4-(S)-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-3-(S)-甲基吡咯烷-3-基]丙-2-醇
将中间体33(0.992g，2.52mmol)溶于THF(7.5mL)中并把该溶液冷却至0℃。加入碘化甲基镁(3.0M在乙醚中，2.52mL，7.6mmol)并在0℃下将反应混合物搅拌1.5小时。加入饱和NH4Cl，真空浓缩反应混合物。用EtOAc稀释残余物，并用饱和NaHCO3、饱和NaCl将有机层洗涤三次，然后经Na2SO4干燥，真空浓缩(0.96g，93％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.33-7.24(m，5H)，6.83-6.77(m，3H)，3.86-3.74(m，7H)，3.68-3.59(dd，2H)，3.32(dd，1H)，3.24(d，1H)，2.48(dd，1H)，2.16(d，1H)，1.35-1.28(m，1H)，1.21-1.18(m，5H)，0.66-0.60(m，2H)，0.56(s，3H)，0.38-0.33(m，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 410.5(m+1)。
Figure A0081909601241
中间体312-[4-(S)-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-3-(S)-甲基吡咯烷-3-基]丙-2-醇
将中间体30(0.96g，2.3mmol)溶于甲醇(10mL)中并用Pearlman氏催化剂(20％碳负载的Pd(OH)2，200mg)和甲酸铵(1.0g，15.8mmol)处理该溶液。把溶液加热至回流6小时。经过滤除去催化剂，真空浓缩溶液。将残余物溶于EtOAc中并用水、饱和NaCl洗涤三次，经Na2SO4干燥，真空浓缩(384mg，52％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：6.83-6.79(m，3H)，3.86-3.80(m，5H)，3.75-3.66(m，2H)，3.57-3.51(m，2H)，3.22-3.17(m，1H)，2.78-2.67(m，1H)，1.34-1.21(m，7H)，0.69(s，3H)，0.66-0.60(m，2H)，0.37-0.33(m，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 320.3(m+1)。
Figure A0081909601251
中间体322-苄氧基-1-[4-(S)-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-羟基-1-甲基乙基)-3-(S)-甲基吡咯烷-1-基]乙酮
将中间体31(75mg，0.23mmol)溶于CH2Cl2(1mL)中并用N，N-二异丙基乙基胺(DIEA)(61μL，0.35mmol)处理该溶液，然后冷却至0℃。加入苄氧基乙酰氯(55.6μL，0.23mmol)，并在0℃下把溶液搅拌3小时。用CH2Cl2稀释反应混合物，并用1N HCl洗涤三次，用水洗涤一次，用6％NaHCO3洗涤三次，然后经Na2SO4干燥，真空浓缩。用EtOAc/己烷(1∶1)将粗品产物(103mg)层析，得到中间体32(21mg，19％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.41-7.27(m，5H)，6.85-6.76(m，3H)，4.66-4.61(m，2H)，4.13-4.07(m，2H)，3.94-3.59(m，7H)，3.53-3.47(m，1H)，3.28-3.22(m，1H)，134-1.24(m，2H)，1.24-1.19(m，2H)，1.14-1.11(m，2H)，1.07-0.98(m，6H)，0.66-0.59(m，2H)，0.36-0.31(m，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 468.3(m+1)。实施例21-[4-(S)-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-羟基-1-甲基乙基)-3-(S)-甲基吡咯烷-1-基]-2-羟基乙酮
将中间体32(21mg，45μmol)溶于乙醇(95％，2mL)中并用Pearlman氏催化剂(20％碳负载的Pd(OH)2，20mg)处理。使溶液经受1个大气压H220小时。经过滤除去催化剂，真空浓缩，得到实施例2(15mg，88％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：6.87-6.80(m，3H)，4.20-4.09(m，2H)，3.89-3.62(m，9H)，3.58-3.51(m，1H)，3.13-2.87(m，2H)，1.35-1.01(m，10H)，0.67-0.61(m，2H)，0.39-0.33(2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 378.4(m+1)。
Figure A0081909601262
中间体331-[1-苄基-4-(S)-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-3-(S)-甲基吡咯烷-3-基]乙酮
将草酰氯(2.0M，在CH2Cl2中，1.35mL，2.7mmol)加入到CH2Cl2(4mL)中并把溶液冷却至-60℃。缓慢加入DMSO(0.36mL，5.0mmol)的CH2Cl2(1.5mL)溶液。把该溶液搅拌5分钟，然后向该溶液中加入溶于CH2Cl2(7.5mL)中的中间体66(1.06g，2.7mmol)。在-60℃下，把反应物搅拌30分钟，然后用Et3N(1.9mL)猝灭。使混合物温热至室温，用水稀释，并在剧烈搅拌几分钟后，分离各层。将有机层用1N HCl洗涤三次，用6％NaHCO3洗涤三次，然后经Na2SO4干燥，真空浓缩。回收中间体33，且无须纯化即可使用(0.992g，93％)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 392.4(m+1)。中间体34反式-(±)-[3-乙酰基-4-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基]吡咯烷-1-甲酸甲酯
用氯代甲酸甲酯(15.6mL，202.5mmol，5当量)处理中间体23(17.4g，40.5mmol，1当量)的乙腈(150mL)溶液，然后在回流下搅拌1小时。浓缩反应混合物，经快速层析法(硅胶，7.5×36cm Biotage KP-Sil柱，用在庚烷中的50-60％EtOAc洗脱)纯化残余物，得到为无色浆状物的中间体34(13.7g，85％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.42-7.27(m，5H)，6.82(d，J＝8.8Hz，1H)，6.69(br d，J＝8.3Hz，1H)，6.63(d，J＝1.8Hz，1H)，5.15(s，2H)，3.88(s，3H)，3.84(dd，J＝16.3，11.0Hz，1H)，3.73(br s，3H)，3.24/-3.12(2d，J＝11.31/11.0Hz，1H)，2.09/2.01(2s，3H)，0.84(s，3H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：210.0/209.8，155.2，149.0，147.5，137.0，130.5/130.0，128.5，127.8，127.2/127.1，121.2/121.0，114.9/114.8，111.5，70.9，58.1/57.2，55.9，54.4/54.0，52.5，50.2/50.0，48.4/-48.0，26.3，17.5。中间体35反式-(±)-3-乙酰基-4-[3-(茚满-2-基氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷-1-甲酸甲酯
通过中间体34的氯代甲酸甲酯方法，从中间体24制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.24-7.16(m，4H)，6.82(d，J＝8.8Hz，1H)，6.75-6.72(m，2H)，5.18-5.10(m，1H)，3.91(t，J＝11.2Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.77-3.65(m，3H)，3.74(s，3H)，3.42-3.16(m，5H)，2.17(d，J＝6.8Hz，3H)，1.04(s，3H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：210.1/209.9，155.3，149.4，146.9/146.8，140.5/140.4，130.5/130.0，126.7，124.7，121.3/121.1，116.1/115.8，111.9，79.2，58.2/57.4，55.9，54.7/54.2，52.6，50.2/50.0，48.5/48.1，39.7，26.6/26.5，17.8。中间体36反式-(±)-3-乙酰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸甲酯
按照在U.S.专利5,665,754中阐述的方法制备中间体46的外消旋形式。中间体37反式-(±)-[3-乙酰基-4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基]吡咯烷-1-甲酸甲酯
在H2(50磅/平方英寸)下，于披钯碳催化剂(0.5g，10％Pd/C)存在下，将中间体34(8.7g，21.9mmol)的乙醇(50mL)溶液振摇16小时。先后通过硅藻土垫和0.22um滤膜滤除催化剂。真空浓缩滤液，得到为透明浆状物的中间体37(6.5g，97％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.79(d，J＝8.3Hz，1H)，6.74(d，J＝1.8Hz，1H)，6.63(br d，J＝8.3Hz，1H)，6.04(br s，1H)，3.96-3.85(m，1H)，3.87(s，3H)，3.75/3.73(2s，3H)，3.74-3.59(m，3H)，3.36/3.26(2d，J＝11.2/11.0Hz，1H)，2.17/2.15(2s，3H)，1.01(s，3H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：210.0/209.8，155.3，145.9/145.8，145.5，131.2/130.8，119.9，114.5，110.6，58.1/57.2，55.8，54.4/53.9，52.5，50.3/50.1，48.4/48.0，26.3，17.6。
Figure A0081909601301
中间体38反式-3-乙酰基-4-[外-3-(双环[2.2.1]庚-2-基氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷-1-甲酸甲酯
通过中间体2的Mitsunobu方法，从中间体37和内-降冰片烷醇(norborneol)制备(36％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.80(d，J＝8.2Hz，1H)，6.66(d，J＝9.0Hz，1H)，6.62(s，1H)，4.15-4.08(m，1H)，3.95-3.86(m，1H)，3.83(s，3H)，3.74(s，3H)，3.73-3.60(m，3H)，3.37/3.28(2d，J＝11.2/10.8Hz，1H)，2.47(br s，1H)，2.32(br s，1H)，2.17/2.15(2s，3H)，1.76-1.66(m，2H)，1.63-1.45(m，3H)，1.28-1.08(m，3H)，1.02/1.01(2s，3H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：210.5/210.3，155.7，149.6，147.4，130.8/130.76，130.3，120.9/120.7/-120.5，115.6/115.4/115.3/115.2，112.2，81.5，58.6/-57.8，56.4，54.9/54.6，52.9，50.6/50.5，49.1/49.0/-48.7，41.5，40.4，35.8/35.7，28.8，26.9/26.8，24.7/-24.6，18.2。中间体39反式-[3-乙酰基-4-[4-甲氧基-3-(1-甲基-3-苯基丙氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷-1-甲酸甲酯
通过中间体2的Mitsunobu方法，从中间体37和4-苯基-2-丁醇制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.29-7.15(m，5H)，6.82(d，J＝8.3Hz)，6.72-6.63(m，2H)，4.33-4.25(m，1H)，3.94-3.59(m，4H)，3.84(s，3H)，3.74(br s，3H)，3.36/3.27(2dd，J＝11.2，3.0/10.9，3.9Hz，1H)，2.88-2.69(m，2H)，2.18-2.06(m，4H)，1.95-1.82(m，1H)，1.33/1.31(2d，J＝2.3/2.3 Hx，3H)，1.01/0.99(2s，3H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：209.9，155.4，149.8，147.1，141.9，130.4/129.9，128.5，128.4，125.8，121.2，116.9，111.9，74.8，58.1/57.3，55.9，54.6/-54.3，52.6，50.2/50.1，48.6/48.2，38.1，31.8，26.6，19.9，17.7。
Figure A0081909601311
中间体40反式-(±)-3-乙酰基-4-(4-甲氧基-3-苯乙氧基苯基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸甲酯
通过中间体2的Mitsunobu方法，从中间体37和2-苯乙醇制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.36-7.23(m，5H)，6.82(d，J＝8.2Hz，1H)，6.70(d，J＝8.4Hz，1H)，6.66(s，1H)，4.18(t，J＝7.5Hz，2H)，3.92-3.81(m，1H)，3.86(s，3H)，3.76-3.61(m，3H)，3.73(s，3H)，3.40/3.27(2d，J＝11.2/10.9Hz，1H)，3.15(t，J＝7.5Hz，2H)，2.16/2.12(2s，3H)，1.00(s，3H)。中间体41反式-3-乙酰基-4-[4-甲氧基-3-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷-1-甲酸甲酯
通过中间体2的Mitsunobu方法，从中间体37和3-羟基四氢呋喃制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.85-6.63(m，3H)，4.92-4.88(m，1H)，4.07-3.62(m，8H)，3.84(s，3H)，3.75(s，3H)，3.39/3.29(2d，J＝11.2/10.2Hz，1H)，2.19-2.14(m，5H)，1.02(br s，3H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：210.0/209.9，155.4，149.5，146.5，130.0，121.6/121.5，116.5/116.4/116.3，112.0，111.0，78.9，73.0，67.2，58.1/57.3，55.9，54.7/54.3，52.6，50.1/50.0，48.4/48.0，33.0，26.6，17.8。
Figure A0081909601321
中间体42(4R)-3-{[(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-苄基吡咯烷-3-基]羰基}-4-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮
在氮气氛下，通过注射器，向酰基噁唑烷酮(9.30g，22.8mmol)和N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄基胺(11.7mL，45.6mmol，2当量)在CHCl3(65mL)中的冷却的(-4℃)、搅拌着的浆状物之中加入TFA的CHCl3溶液(1.0M，4.6mL，4.6mmol，0.2当量)。在大约0℃下，将生成的浆状物搅拌4小时，然后在大约15℃(水浴)下搅拌过夜。然后把生成的混浊溶液再次冷却至-4℃，通过注射器用另外一份N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄胺(5.9mL，22.8mmol，1当量)处理，并使之搅拌另外5小时，期间反应液变为均匀。TLC(5％Et2O在CH2Cl2中)显示反应完全。减压下除去大部分CHCl3，用EtOAc(250mL)稀释残余物，并连续用1N HCl水溶液(2×50mL)、1N NaOH水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。然后干燥(MgSO4)有机层，过滤，真空浓缩，得到橙色半固体(13.9g)。经硅胶快速层析法(2％乙醚在CH2Cl2中)纯化，得到为白色泡沫的主要的非对映体(8.25g，65％)
非对映选择性大约10∶1(HPLC)。1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ：7.42-7.21(c，10H)，6.95(s，1H)，6.81(s，2H)，5.55(dd，1H)，4.74(t，1H)，4.68(m，1H)，4.10(dd，1H)，3.93(t，1H)，3.70(d，1H)，3.68(s，3H)，3.56(d，1H)，3.42(d，1H)，2.72(m，2H)，2.64(d，1H)，2.48(m，1H)，1.85-1.78(c，2H)，1.75-1.61(c，4H)，1.57-1.53(c，2H)，0.96(s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 555.2(m+1)。
Figure A0081909601331
中间体43(3S，4S)-1-苄基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷-3-甲酸
在0℃下，于氮气氛下，将过氧化锂(0.5g，10.8mmol)的水-THF(1∶1，6mL)中的悬浮液加入到中间体42(3.0g，5.4mmol)的水-THF(3∶1，30mL)溶液中。悬浮液立即增溶。在0℃下搅拌1小时后，加入亚硫酸钠(Na2SO3)水溶液(1.5N，12mL)以便猝灭过量过氧化物，并减压除去THF。用三份各30mL的CH2Cl2萃取碱性残余物。用1.0N HCl水溶液把水相酸化至pH1，并用三份各30mL的Et2O萃取。干燥(Na2SO4)乙醚萃取液，减压浓缩，并无须进一步纯化即可使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：10.73(br.s，1H，COOH)，7.69(br.s，2H，芳族的)，7.38-7.36(m，3H，芳族的)，6.78(s，1H，芳族的)，6.69(m，2H，芳族的)，4.71(br.s，1H)，4.51-4.48(m，2H)，4.24-4.11(br.s，2H)，4.08-3.88(br.s，1H)，3.76(s，3H，OCH3)，3.54(br.s，1H)，3.1(br.s，1H)，1.83-1.52(m，8H，环戊基)，1.05(br.s，3H，CH3)。中间体44(3S，4S)-1-苄基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷-3-羧酸甲氧基甲基酰胺
从中间体43(2.1g，4.98mmol)、1，1’-羰基二咪唑(0.89g，5.47mmol)和N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(0.73g，7.47mmol)制备中间体44，得到为白色结晶粉末的中间体44(0.9g，40％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.4-7.3(m，5H，芳族的)，7.06(d，1H，J＝1.7Hz，芳族的)，6.89(dd，1H，J＝8.3Hz，芳族的)，6.73(d，1H，J＝8.3Hz，芳族的)，4.77-4.75(m，1H)，4.16-4.06(m，1H)，3.81(s，3H，OCH3)，3.81-3.71(m，2H)，3.60(s，3H，OCH3)，3.21(s，3H，NCH3)，2.96(d，1H，J＝9.6Hz)，2.91(m，1H)，2.78(d，1H，J＝9.6Hz)，2.77(m，1H)，2.04(s，3H，CH3)，1.92-1.59(m，8H，环戊基)，0.94(s，3H，CH3)。中间体451-[(3S，4S)-1-苄基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷-3-基]乙酮
在氮气氛下，将中间体44(0.17g，0.43mmol)的THF(8mL)溶液冷却至-78℃，并用甲基锂(1.5M在THF中，0.315mL，0.47mmol)处理。在-78℃下，把溶液搅拌40分钟，然后用冷的饱和NH4Cl水溶液(8mL)猝灭。伴随剧烈搅拌下加入己烷/CH2Cl2(3∶1，8mL)混合物。用另外的己烷/CH2Cl2(3∶1，10mL)进一步稀释后，加入盐水(10mL)并分离这两层。用CH2Cl2(8mL)洗涤水层并用盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩为油状产物(154mg，89％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.39-7.24(m，5H，芳族的)，6.82-6.70(m，3H，芳族的)，4.74(br.s，1H)，3.81(s，3H，OCH3)，3.78-3.58(m，3H)，3.14(d，1H，J＝9.7Hz)，3.05(m，1H)，2.84(m，1H)，2.40(d，1H，J＝9.7Hz)，2.23(s，3H，CH3)，1.92-1.59(m，8H，环戊基)，0.83(s，3H，CH3)。
Figure A0081909601352
中间体46(3S，4S)-3-乙酰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸甲酯
向搅拌着的中间体45(0.154g，0.38mmol)的无水乙腈(10mL)溶液中加入氯代甲酸甲酯(0.146mL，1.89mmol)。把溶液加热至80℃并回流3小时。然后将溶液冷却至室温，并减压浓缩。经反相HPLC纯化，得到为油的中间体46(93mg，65％)。比旋光：[α]259 23＝+2.5(c＝1.0，EtOH)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.8(d，1H，J＝8.0Hz，芳族的)，6.66(d，1H，J＝8.0Hz，芳族的)，6.66(s，1H，芳族的)，4.73(s，1H)， 3.95-3.64(m，4H)，3.83(s，3H，OCH3)，3.74(s，3H，OCH3)，3.37和3.27(s，3H，CH3)，2.17和2.14(s，3H，CH3)，1.92-1.59(m，8H，环戊基)，1.03和1.02(s，3H，CH3)。中间体47(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-苄基吡咯烷-3-甲醛噁唑烷酮还原/氧化通法
在氮气氛下，通过注射器，向中间体42(15.09g，27.2mmol)的冷却的(-78℃)、搅拌着的甲苯(250mL)溶液中加入氢化铝锂的四氢呋喃溶液(1.0M，16.3mL，16.3mmol，0.6当量)。观察到剧烈发泡。在-78℃下，使生成的溶液搅拌2小时，之后，撤除冷却浴。连续加入水(0.62mL)、15％NaOH水溶液(0.62mL)和水(1.9mL)猝灭反应。使生成的混合物温热至室温，搅拌30分钟，然后用Et2O(500mL)稀释，干燥(MgSO4)。过滤，真空浓缩，得到为半固体的醇(伴随存在一些醛)(14.8g)。该物质立即使用无须进一步纯化。
在氮气氛下，通过注射器，向在CH2Cl2中的草酰氯(2.0M，10.9mL，21.8mmol，0.8当量)在另外的CH2Cl2(75mL)中的冷却的(-78℃)、搅拌的溶液中加入DMSO(3.1mL，43.5mmol，1.6当量)。在-78℃下搅拌20分钟后，通过套管加入粗品醇的CH2Cl2(75mL)溶液。在-78℃下，使生成的黄色溶液搅拌20分钟，然后通过注射器加入Et3N(15.2mL，109mmol，4当量)。在-78℃下，使反应物搅拌20分钟，然后温热至室温并搅拌另外1小时。加入盐水(150mL)猝灭反应，然后用CH2Cl2(2×100mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤，真空浓缩，得到粗品醛。经快速硅胶层析法(25％EtOAc在己烷中)纯化，得到为透明的无色油的醛(9.8g，92％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.64(s，1H)，7.37-7.26(c，5H)，6.78-6.76(c，2H)，6.70(m，1H)，4.74(m，1H)，3.82(s，3H)，3.70(m，1H)，3.64-3.62(c，2H)，3.18-3.13(c，2H)，2.84(t，1H)，2.41(d，1H)，1.94-1.83(c，6H)，1.63-1.59(c，2H)，0.74(s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 394.3(m+1)。中间体48(4R)-3-{[(3S，4S)-4-(3-茚满-2-基氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-苄基吡咯烷-3-基]羰基}-4-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮
通过中间体23的偶氮甲碱环加成方法，从中间体17制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.45-7.12(m，15H)，6.95(d，1H)，6.78(d，1H)，5.54(dd，1H)，5.17(c，1H)，4.69(t，1H)，4.22(dd，1H)，4.11(t，1H)，3.84-3.60(m，5H)，3.51(d，1H)，3.37(dt，2H)，3.21(dd，2H)，2.90(d，1H)，2.85(dd，1H)，2.76(dd，1H)，1.12(s，3H)。
Figure A0081909601381
中间体49(3S，4S)-4-(3-茚满-2-基氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-苄基吡咯烷-3-甲醛
通过中间体47的还原/-氧化方法，从中间体48制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.65(s，1H)，7.36-7.17(m，9H)，6.84(d，1H)，6.79(d，1H)，6.76(dd，1H)，5.16(c，1H)，3.79(s，3H)，3.76(d，1H)，3.68-3.63(c，1H)，3.40-3.31(m，2H)，3.24-3.13(m，2H)，2.85(dd，1H)，2.43(d，1H)，0.77(s，3H)。中间体50(1R)-1-[(3S，4S)-4-(3-茚满-2-基氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-苄基吡咯烷-3-基]乙-1-醇
要求的、极性较大的非对映体。通过中间体56的格利雅加成方法，从中间体49制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.39-7.17(m，9H)，6.84-6.77(m，3H)，5.17(c，1H)，3.80(s，3H)，3.72-3.57(m，4H)，3.38-3.19(m，5H)，3.11(d，1H)，2.57(t，1H)，2.12(d，1H)，1.15(d，3H)，0.51(s，3H)。
Figure A0081909601391
中间体51(1R)-1-[(3S，4S)-4-(3-茚满-2-基氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷-3-基]乙-1-醇
通过中间体31的脱苄基方法，从中间体50制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.26-7.16(m，4H)，6.81(s，3H)，5.19(c，1H)，3.80(s，3H)，3.74-3.68(m，2H)，3.44-3.17(m，8H)，2.66(d，1H)，2.51(br s，1H)，1.18(d，3H)，0.63(s，3H)。
Figure A0081909601392
中间体52(4R)-3-({(3S，4S)-4-[4-甲氧基-3-(苯基甲氧基)苯基]-3-甲基-1-苄基吡咯烷-3-基}羰基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮(主要的非对映体)
通过中间体23的环加成方法，从中间体21制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.49-7.23(m，15H)，7.09(d，1H)，6.94(dd，1H)，6.80(d，1H)，5.49(dd，1H)，5.17(s，2H)，4.66(t，1H)，4.19(dd，1H)，4.09(t，1H)，3.87(s，3H)，3.68(q，2H)，3.51(d，1H)，2.85-2.79(m，2H)，2.69(dd，1H)，0.99(s，3H)。中间体53(3S，4S)-4-(4-甲氧基-3-(苯基甲氧基)苯基)-3-甲基-1-苄基吡咯烷-3-甲醛
通过中间体47的还原/氧化方法，从中间体52制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.56(s，1H)，7.43-7.22(m，10H)，6.79(d，1H)，6.77(d，1H)，6.71(dd，1H)，5.14(dd，2H)，3.86(s，3H)，3.71(d，1H)，3.62(d，1H)，3.57(d，1H)，3.13-3.08(m，2H)，2.73(dd，1H)，2.30(d，1H)，0.58(s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：m/z 416.3(m+1)。中间体543-[1-苄基-4-S-(3-叔丁氧基-4-甲氧基苯基)-3-S-甲基吡咯烷-3-羰基]-4-R-苯基-噁唑烷-2-酮
在0℃下，于氮气氛下，向搅拌着的中间体22(39.8gm，97mmol)的CHCl3(292mL)溶液中加入N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄基胺(49.5mL，194mmol)，随后加入TFA酸(1M在CHCl3中，9.7mL，9.7mmol)。使浆状物温热至室温过夜。以2/3EtOAc/己烷的TLC表明原料部分转化为稍高Rf的产物。用另外的N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄基胺(25mL，97mmol)处理生成的溶液以消耗残余的原料。在室温下3小时后，经TLC检测反应似乎完全。经旋转蒸发器浓缩溶液，然后再次溶于EtOAc(500mL)中。用2N HCl(2×500mL)、1NNaOH(2×500mL)和饱和的NaCl(1×500mL)洗涤有机物。将有机物干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到大约为12∶1比率的非对映体的中间体54。在110mm×8”柱上层析，用1/3 EtOAc/己烷洗脱，真空浓缩合并的流分后，得到为黄色泡沫的中间体54(40gm，76％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.42-7.20(m，10H)，7.11(s，1H)，7.05(d，1H)，6.76(d，1H)，5.53(dd，1H)，4.65(dd，1H)，4.20(dd，1H)，4.08(dd，1H)，3.77(s，3H)，3.65(dd，2H)，3.51(d，1H)，2.82(dd，1H)，2.81(d，1H)，2.71(dd，1H)，1.34(s，9H)，1.06(s，3H)。中间体55(3R)-4-[3-(叔丁氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基-1-苄基吡咯烷-3-甲醛
在-78℃下，于氮气氛下，通过注射器，于10分钟内，向搅拌着的中间体54(21.5gm，39.7mmol)的甲苯(400mL)溶液中滴加入氢化铝锂(1M在THF中，24mL，24mmol)。15分钟后，以4/1 CH2Cl2/Et2O的TLC显示原料完全消耗并出现较低Rf的物质。在-78℃下，通过注射器小心加入在甲苯(40mL)中的甲醇(4mL)，伴随气体逸出。当气体逸出停止时，使反应物温热至室温，然后顺序地用水(1mL)、3N NaOH(2mL)和水(1mL)处理。10分钟后，用Et2O(300mL)稀释反应物并搅拌15分钟。加入硫酸镁并通过含乙醚的GF/F滤纸过滤混合物。真空浓缩粗品产物，并经1H-NMR显示为要求的醛与还原的醇的大约4∶1的混合物。把粗品产物溶于CH2Cl2(40mL)中。在-60℃下，于氮气氛下，把草酰氯(2M在CH2Cl2中，11.2mL，22.4mmol)单独搅拌并通过用注射器滴加在CH2Cl2(15mL)中的DMSO(3.1mL，44mmol)处理。5分钟后，通过套管将醛/醇混合物溶液加入到该草酰氯/DMSO溶液中。在-60℃下，搅拌反应物45分钟，然后用Et3N(13.8mL，100mmol)处理并使之温热至室温。用CH2Cl2将溶液稀释至200mL并用水(1×200mL)、1N HCl(2×200mL)、饱和NaHCO3(2×200mL)和饱和NaCl(1×200mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤，真空浓缩，得到黄色油，将其溶于3/1己烷/EtOAc中。溶解后，使裂解的苯基噁唑烷酮沉淀并经过滤除去。将滤液在70mm×8”柱上层析，用3/1己烷/EtOAc洗脱，得到(真空浓缩含有产物的流分后)为黄色油的纯的中间体55(13.7gm，90％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.62(s，1H)，7.37-7.22(m，5H)，6.92(s，1H)，6.84(d，1H)，6.79(d，1H)，3.79(s，3H)，3.71(dd，2H)，3.62(dd，1H)，3.17(dd，1H)，2.80(dd，1H)，2.38(d，1H)，1.35(s，9H)，0.73(s，3H)。
Figure A0081909601421
中间体56(1R)-1-[(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-苄基吡咯烷-3-基]乙-1-醇格利雅加成方法
在氮气氛下，通过注射器，向中间体47(0.96mg，2.45mmol)的冷却的(0℃)、搅拌着的干燥Et2O(10mL)溶液中加入碘化甲基镁(或其它的格利雅试剂)的乙醚溶液(2.45mL，3.0M，7.35mmol，3当量)。在0℃下搅拌15分钟后，使反应物温热至室温并搅拌2小时。然后用饱和NH4Cl水溶液(40mL)小心猝灭反应物，并用EtOAc(3×50mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到990mg的橙色油。经快速硅胶层析法(CH2Cl2至在CH2Cl2中的5％甲醇)纯化，得到为无色粘稠油的低极性的非对映体(419mg，42％)和高极性的非对映体(375mg，37％)。低极性的非对映体：(1S)-1-[(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-苄基吡咯烷-3-基]乙-1-醇1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.34-7.28(c，5H)，6.79-6.73(c，3H)，4.74(m，1H)，3.82(s，3H)，3.74(q，1H)，3.65(q，2H)，3.53(t，1H)，3.40(t，1H)，2.99(d，1H)，2.50(t，1H)，2.35(d，1H)，1.94-1.81(c，6H)，1.63-1.59(c，2H)，1.10(d，3H)，0.52(s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 410.3(m+1)。高极性的非对映体：(1R)-1-[(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-苄基吡咯烷-3-基]乙-1-醇1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.33-7.31(c，5H)，6.79-6.72(c，3H)，4.74(m，1H)，3.82(s，3H)，3.69-3.56(c，4H)，3.29(t，1H)，3.10(d，1H)，2.56(t，1H)，2.09(d，1H)，2.04(s，3H)，1.92-1.81(c，6H)，1.62-1.59(c，2H)，1.13(d，3H)，0.47(s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 410.3(m+1)。中间体57(1S)-1-{(3S，4S)-4-[4-甲氧基-3-(苯基甲氧基)苯基]-3-甲基-1-苄基吡咯烷-3-基}乙-1-醇
低极性非对映体。通过中间体56的格利雅方法，从中间体53制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.44-7.22(m，10H)，6.80(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.67(d，1H)，5.17(s，2H)，3.88(s，3H)，3.66(q，1H)，3.60(d，2H)，3.43(t，1H)，2.92(d，1H)，2.38(t，1H)，2.22(d，1H)，0.98(d，3H)，0.32(s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：m/z 432.5(m+1)。
Figure A0081909601441
中间体58(1R)-1-{(3S，4S)-4-[4-甲氧基-3-(苯基甲氧基)苯基]-3-甲基-1-苄基吡咯烷-3-基}乙-1-醇
高极性、要求的非对映体。通过中间体56的格利雅方法，从中间体53制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.43-7.21(m，10H)，6.79(d，1H)，6.75-6.70(m，2H)，5.16(dd，2H)，3.87(s，3H)，3.64-3.49(m，4H)，3.23(t，1H)，3.06(d，1H)，2.46(t，1H)，1.99(d，1H)，1.07(d，3H)，0.28(s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：m/z 432.5(m+1)。
Figure A0081909601451
中间体591-R-[1-苄基-4-S-(3-叔丁氧基-4-甲氧基苯基)-3-S-甲基吡咯烷-3-基]乙醇
在0℃下，于氮气氛下，向三甲基铝(2M在甲苯中，59.4mL，119mmol)的搅拌着的溶液中加入碘化甲基镁(3M在Et2O中，36mL，108mmol)。在0℃下30分钟后，在-78℃下，于氮气氛下，通过套管，将有机金属溶液加入到中间体55(13.7gm，36mmol)的CH2Cl2(360mL)溶液中。加入完成后，在-78℃下，把反应物搅拌6小时。然后把反应物温热至0℃并伴随快速搅拌下小心倾入到冰冷的1M酒石酸钾钠(1500mL)中，并用EtOAc(1500mL)稀释。搅拌15分钟后，分离各层，并用1M酒石酸钾钠(1×1000mL)和饱和NaCl(1×1000mL)洗涤有机物。干燥(MgSO4)有机物，过滤，真空浓缩，得到非对映体加上大约10％残余的起始醛的2.5∶1混合物(通过粗品的1H-NMR)。在110mm×8”柱上将粗品产物层析，用3/7/0.4 EtOAc/己烷/-MeOH洗脱，合并且真空浓缩含有要求的低Rf非对映体的流分后，得到为橙色油的中间体59(8.1gm，57％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.34-7.23(m，5H)，6.86(m，3H)，6.79(d，1H)，3.79(s，3H)，3.65(dd，1H)，3.62(s，2H)，3.58(dd，1H)，3.29(dd，1H)，3.10(d，1H)，2.53(dd，1H)，2.07(d，1H)，1.35(s，9H)，1.12(d，3H)，0.45(s，3H)。中间体603-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-E-丙烯酸乙酯
在圆底烧瓶中加入THF(850mL)和2-膦酰基丙酸三乙酯(97.2g，0.408mol)并把生成的混合物冷却至0℃。然后滴加六甲基二硅叠氮化锂(1.0M在THF中，489mL，0.489mol)。在0℃下，将混合物搅拌30分钟，然后加入中间体1(70g，0.34mol)的THF(100mL)溶液。滴加后，在22℃下，将反应混合物维持62小时。用饱和NaCl将反应物猝灭，并用EtOAc稀释。分离后，用饱和NaCl洗涤有机层，经Na2S04干燥，真空浓缩。经SiO2(650g)垫层析纯化绿色油，使用EtOAc/己烷(1∶10)作为洗脱剂(40.8g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.67-7.61(m，1H)，7.07-7.02(m，1H)，6.98-6.95(m，1H)，6.92-6.89(m，1H)，4.32-4.25(m，2H)，3.92(s，3H)，3.90-3.85(m，2H)，2.15(s，3H)，1.38-1.32(m，4H)，0.70-0.63(m，2H)，0.41-0.37(m，2H)。
Figure A0081909601462
中间体613-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-E-丙烯酸
将中间体60(26.9g，93mmol)溶于1，4-二噁烷(95mL)中并用溶于水(95mL)中的LiOH单水合物(4.6g，111mmol)的溶液处理。在80℃下，将生成的溶液加热3小时，然后在室温下搅拌过夜。把反应混合物倾入到水(350mL)中并用Et2O(500mL总计)萃取两次。用EtOAc(350mL)稀释水层并用浓H3PO4(24mL)调节pH。分离各层，用水和饱和NaCl洗涤EtOAc层，经MgSO4干燥，真空浓缩(20.4g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.77(s，1H)，7.11-7.07(dd，1H)，7.02-6.98(d，1H)，6.93-6.90(d，1H)，3.93(s，3H)，3.86(d，2H)，2.18(s，3H)，1.39-1.31(m，1H)，0.69-0.63(m，2H)，0.39-0.35(m，2H)。中间体623-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-E-丙烯酰氯
连接干燥管的条件下，将中间体61(55.8g，0.213mol)溶于CH2Cl2(300mL)中并冷却至0℃。加入草酰氯(2.0M在CH2Cl2中，117mL，0.234mol)，随后加入DMY(1.0mL)。在22℃下，把反应混合物维持几小时。用CH2Cl2稀释混合物，并用水、饱和NaCl洗涤，然后经Na2SO4干燥，真空浓缩(65.1g黄色固体)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.97(s，1H)，7.16-7.11(dd，1H)，7.03-7.00(d，1H)，6.95-6.91(dd，1H)，3.93(s，3H)，3.87(d，2H)，2.23(s，3H)，1.39-1.31(m，1H)，0.69-0.64(m，2H)，0.40-0.37(m，2H)。中间体633-[3-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-E-丙烯酰]-4-(R)-苯基噁唑烷-2-酮
将4-(R)-苯基噁唑烷-2-酮(33.0g，0.202mol)溶于THF(1L)中并冷却至-78℃。加入正丁基锂(2.5M在己烷中，79.5mL，0.198mol)，并把生成的反应混合物搅拌20分钟。于15分钟内，滴加中间体62(65.1g，0.213mol)的THF(200mL)溶液。在-78℃下，把反应混合液搅拌1小时，然后缓慢温热至0℃。反应混合物变稠，伴随出现米色固体。在0℃下，用饱和NH4Cl(600mL)和水(300mL)中和混合物。将溶液迅速温热至22℃并倾入到CHCl3(2400mL)中。振摇并分离后，用水(1L)、饱和NaCl(1L)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，真空浓缩为浅橙色固体(94.4g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.41-7.32(m，5H)，7.07-6.98(m，2H)，6.95-6.93(d，1H)，6.90-6.86(d，1H)，5.55-5.51(dd，1H)，4.77-4.71(dd，1H)，4.30-4.26(dd，1H)，3.91(s，3H)，3.85(d，2H)，2.17(s，3H)，1.38-1.29(m，1H)，0.66-0.62(m，2H)，0.39-0.34(m，2H)。
Figure A0081909601481
中间体643-[1-苄基-4-(S)-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-3-(S)-甲基吡咯烷-3-羰基]-4-(R)-苯基噁唑烷-2-酮
将中间体63(94.4g，0.21mol)溶于CHCl3(640mL)中，然后冷却至0℃。加入苄基甲氧基甲基三甲基硅烷基甲胺(95g，0.40mol)，并滴加TFA(3.08mL)的CHCl3(40mL)溶液处理反应混合物。把反应物搅拌过夜，同时温热至22℃。加入另外的苄基甲氧基甲基三甲基硅烷基甲胺(71.2g，0.3mol)，然后将混合物搅拌另外68小时。用饱和NH4Cl(600mL)猝灭反应，分离。把有机层用1N HCl(500mL)洗涤两次，用水洗涤一次，用1N NaOH(500mL)洗涤一次，用水洗涤一次，用6％NaHCO3洗涤一次，用饱和NaCl洗涤一次，经Na2SO4干燥，真空浓缩。分两份将粗品物质在SiO2(1.2kg)上层析化，使用己烷/EtOAc(2∶1)作为洗脱液(63.2g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.44-7.20(m，10H)，7.07(d，1H)，6.94-6.91(dd，1H)，6.78-6.76(d，1H)，5.56-5.50(dd，1H)，4.69-4.63(dd，1H)，4.21-4.16(dd，1H)，3.83-3.80(m，2H)，3.82(s，3H)，3.74-3.70(d，1H)，3.64-3.59(d，1H)，3.50-3.46(d，1H)，2.90-2.86(d，1H)，2.83-2.71(m，2H)，1.36-1.29(m，1H)，0.64-0.60(m，2H)，0.38-0.32(m，2H)。
Figure A0081909601491
中间体651-苄基-4-(S)-(3-环丙基甲氧基4-甲氧基苯基)-3-(S)-甲基吡咯烷-3-甲醛
将中间体64(62.3g，0.115mol)溶于甲苯(1L)中，然后冷却至-78℃。通过缓慢加入氢化铝锂(1.0M在THF中，69mL，69mmol)处理该溶液。把反应物搅拌0.5小时，然后在-78℃下滴加MeOH(13mL)猝灭。在-78℃下把反应物搅拌5分钟，温热至0℃，随后加入水(2.62ml)、15％NaOH(2.62mL)和水(7.85mL)。把溶液搅拌10分钟，然后加入Et2O(1.5L)并在22℃下把生成的混合物搅拌过夜。加入硫酸镁并在搅拌15分钟后通过MgSO4过滤溶液且真空浓缩。NMR显示该反应的产物为要求的醛和伯醇的混合物(大约4∶1)。在以下Swern氧化中，该物质无须进一步纯化即可使用。将草酰氯(2.0M在CH2Cl2中，25mL，50mmol)加入到CH2Cl2(75mL)中并冷却至-60℃。以滴加的方式加入作为在CH2Cl2(30mL)中的溶液的二甲基亚砜(7.1mL，100mmol)。5分钟后，滴加醛/醇混合物(4∶1，～0.115mol，(大约0.05mol醇))溶于CH2Cl2中的溶液。把混合物搅拌30分钟，然后加入Et3N(31mL，222mmol)，使溶液温热至22℃并搅拌过夜。用水猝灭反应并剧烈搅拌20分钟，然后分离。用CH2Cl2洗涤水层。用饱和NaCl洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，真空浓缩。经过滤层析法纯化中间体65，使用己烷/EtOAc(4∶1)作为洗脱液(42g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.64(s，1H)，7.39-7.23(m，5H)，6.81-6.71(m，3H)，3.83(s，3H)，3.83-3.81(m，2H)，3.80-3.75(d，1H)，3.67-3.61(m，2H)，3.19-3.11(m，2H)，2.86-2.81(m，1H)，2.43-2.40(m，1H)，1.38-1.29(m，1H)，0.76(s，3H)，0.68-0.62(m，2H)，0.30-0.37(m，2H)。
Figure A0081909601501
中间体661-[1-苄基-4-(S)-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-3-(S)-甲基吡咯烷-3-基]乙醇
将三甲基铝(2.0M在甲苯中，2.1mL，4.2mmol)冷却至0℃并滴加碘化甲基镁(3.0M在乙醚中，1.3mL，3.95mmol)。在0℃下，把该灰色悬浮液搅拌30分钟，然后通过套管将其加入到中间体65(0.5g，1.3mmol)溶于CH2Cl2(6.2mL)中的溶液(冷却至-78℃)中。在-78℃下，把反应混合物搅拌6小时。然后将混合物直接倾入到含有Rochelle氏盐(1M，150mL)的分液漏斗中。将残余物冲洗进入含有EtOAc的漏斗中。用EtOAc稀释混合物并分离。将有机层先后用Rochelle氏盐和饱和NaCl洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩。粗品产物为两种非对映体醇的混合物(1∶1)加上少量醛。通过在SiO2上的层析法分离这些物质，用EtOAc/己烷(1∶1)洗脱。要求的极性大的醇：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.36-7.30(m，3H)，7.28-7.24(m，2H)，6.81-6.74(m，3H)，3.85(s，3H)，3.84-3.79(m，2H)，3.71-3.56(m，4H)，3.33-3.25(dd，1H)，3.12-3.09(d，1H)，2.59-2.53(dd，1H)，2.16-2.08(d，1H)，1.38-1.25(m，1H)，1.16(d，3H)，0.69-0.61(m，2H)，0.49(s，3H)，0.39-0.35(m，2H)。
Figure A0081909601511
中间体67(1R)-1-{(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷-3-基}乙-1-醇
通过中间体31的脱苄基方法，从中间体66制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.88-6.71(m，3H)，3.92-3.56(c，11H)，3.14-3.05(m，1H)，1.37-1.25(m，1H)，1.20(d，2H)，0.72(s，3H)，0.63(d，2H)，0.37(d，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 306.2(m+1)。
Figure A0081909601521
中间体68(1R)-1-[(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷-3-基]乙-1-醇
通过中间体31的脱苄基方法，从中间体56的1-(R)甲醇异构体(极性大的非对映体)制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.81(d，1H)，6.75-6.73(m，2H)，4.80(c，1H)，3.82(s，3H)，3.79-3.68(m，5H)，3.61(t，1H)，3.10(d，1H)，1.96-1.80(m，6H)，1.63-1.57(m，2H)，1.21(d，3H)，0.72(s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 320.4(m+1)。
Figure A0081909601522
中间体69(1S)-1-[(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷-3-基]乙-1-醇
通过中间体31的脱苄基方法，从中间体56的1-(S)异构体(极性小的中间体)制备。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 320.4(m+1)。
Figure A0081909601531
中间体705-[4-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-甲基吡咯烷-3-基]-2-甲氧基苯酚
通过中间体31的脱苄基方法(10％披钯碳用于替代乙酸钯)，从中间体58制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.72(d，1H)，6.67(d，1H)，6.59(dd，1H)，3.80(s，3H)，3.60(qd，1H)，3.29-3.17(m，6H)，3.10(t，1H)，2.55(d，1H)，1.06(d，3H)，0.56(s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：m/z 252.1(m+1)。
Figure A0081909601532
中间体711-R-[1-苄基-4-S-(3-叔丁氧基-4-甲氧基苯基)-3-S-甲基吡咯烷-3-基]-乙醇
在0℃下，于氮气氛下，向三甲基铝(2M在甲苯中，59.4mL，119mmol)的搅拌着的溶液中加入碘化甲基镁(3M在Et2O中，36mL，108mmol)。在0℃下30分钟后，在-78℃下，于氮气氛下，通过套管将上述有机金属溶液加入到中间体55(13.7gm，36mmol)的CH2Cl2(360mL)溶液中。加入完成后，在-78℃下，将反应物搅拌6小时。然后把反应物温热至0℃并伴随迅速搅拌下小心倾入到冰冷的1M酒石酸钾钠(1500mL)中，用乙酸乙酯(1500ml)稀释。搅拌15分钟后，分离各层，并用1M酒石酸钾钠(1×1000mL)和饱和NaCl(1×1000mL)洗涤有机层。干燥(MgSO4)有机层，过滤，真空浓缩，得到非对映体的2.5∶1混合物加上大约10％残余的起始醛(通过粗品1H-NMR显示)。在110mm×8”柱上层析粗品产物，用3/7/0.4EtOAc/己烷/MeOH洗脱，合并且真空浓缩含有要求的低Rf非对映体的流分后，得到为橙色油的中间体71(8.1gm，57％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.34-7.23(m，5H)，6.86(m，3H)，6.79(d，1H)，3.79(s，3H)，3.65(dd，1H)，3.62(s，2H)，3.58(dd，1H)，3.29(dd，1H)，3.10(d，1H)，2.53(dd，1H)，2.07(d，1H)，1.35(s，9H)，1.12(d，3H)，0.45(s，3H)。
Figure A0081909601541
中间体725-[(4R)-4-((1S)-1-羟基乙基)-4-甲基-1-苄基吡咯烷-3-基]-2-甲氧基苯酚
在0℃下，于加干燥管条件下，向中间体71(2.3gm，5.8mmol)的搅拌着的CH2Cl2(18mL)溶液中加入三氟乙酸(2.7mL，35mmol)。撤除冷却浴并使反应物温热至室温，然后搅拌3.5小时。通过旋转蒸发器浓缩反应物以除去过量的三氟乙酸，再次溶于CH2Cl2(50mL)中，然后用10％Na2CO3(2×50mL)和饱和NaCl(1×50mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤，真空浓缩，得到为白色泡沫的中间体72(1.9gm，96％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.36-7.20(m，5H)，6.82(s，1H)，6.77(d，1H)，6.66(d，1H)，5.57(s，1H)，3.83(s，3H)，3.70-3.56(m，4H)，3.30(dd，1H)，3.13(d，1H)，2.55(dd，1H)，2.04(d，1H)，1.12(d，3H)，0.45(s，3H)。中间体73(1R)-1-{(3R)-4-[3-(叔丁氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷-3-基}乙-1-醇
通过中间体31的脱苄基方法，从中间体71(1gm，2.53mmol)制备，得到775mg的中间体73。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.92-6.79(m，3H)，3.78(s，3H)，3.51-3.42(m，4H)，3.29(dd，1H)，2.77(d，1H)，1.35(s，9H)，1.17(d，3H)，0.62(s，3H)。
Figure A0081909601552
中间体74R1＝H3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯Hunig氏碱调节的酰化方法
在氮气氛下，通过注射器，向中间体70(670mg，2.67mmol)和Hunig氏碱(1.4mL，8.0mmol)在干燥CH2Cl2(10mL)、1，4二噁烷(5mL)和MeOH(1mL)中的冷却的(0℃)、搅拌着的溶液中加入氯代甲酸甲酯(0.41mL，5.3mmol)。在0℃下，使生成的溶液搅拌1小时，然后用CH2Cl2(90mL)稀释，连续用1N HCl水溶液(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。将残余物(737mg)溶于THF(3mL)和水(2mL)中，然后在室温下，用LiOH(112mg，2.67mmol在2mL水中)处理。搅拌4小时后，用EtOAc(100mL)稀释反应物并连续用1N HCl水溶液(2×50mL)、饱和NaHCO3水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。通过径向层析法(4mm板，用在CH2Cl2中的3％MeOH洗脱)纯化残余物，得到为浅褐色泡沫的中间体74(250mg，30％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体(rotomer)的混合物)δ：6.84(d，1H)，6.78(d，1H)，6.72(dd，1H)，5.57(d，1H)，3.90-3.54(m，1H)，3.30(d，0.5H)，320(d，0.5H)，1.35(br d，1H)，1.14(t，3H)，0.75(s，3H)。LRMS(电喷雾，负性)：m/z 308.6(m-1)。LRMS(电喷雾，正性)：m/z 310.5(m+1)。中间体75
通过中间体31的脱苄基方法和中间体74的Hunig氏碱调节的酰化方法，从中间体57制备。LRMS(电喷雾，负性)：m/z 308.6(m-1)。LRMS(电喷雾，正性)：m/z 310.5(m+1)。中间体76(2R)-2-羟基己酸
在20分钟期间内，向D-正亮氨酸(500mg，3.81mmol)在10mL的1N硫酸水溶液中的冷却的(0℃)、搅拌着的溶液中滴加在3mL水中的亚硝酸钠(421mg，6.10mmol)。于16小时期间内，使反应混合物缓慢温热至室温。然后用EtOAc(2×25mL)萃取混合物，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到200mg(40％)的白色蜡状固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.28(dd，1H)，1.92-1.81(m，1H)，1.76-1.64(m，1H)，1.51-1.29(m，4H)，0.92(t，3H)。LRMS(电喷雾，负性)：Da/e 131.1(m-1)。
Figure A0081909601571
中间体77(1R)-乙酸1-(氯代羰基)戊基酯酰化/水解/酰氯形成方法
通过注射器，向中间体76(200mg，1.51mmol)和Hunig氏碱(657mL，3.78mmol)的冷却的(0℃)CH2Cl2(6mL)溶液中加入乙酰氯(215μL，3.03mmol)。于16小时期间内，使生成的混合物缓慢温热至室温。然后用1NHCl(2×20mL)洗涤反应混合物，干燥(Na2SO4)，浓缩为棕橙色的油，经NMR显示为双酰化的物质。向该物质中加入5mL的4∶1 THF∶水，并在室温下搅拌混合物16小时，用EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)并浓缩为186mg(71％)的橙色油。NMR和质谱证实为乙酰氧基酸。向在5mL的CH2Cl2中的该物质中加入草酰氯(1.07mL，2.14mmol，在CH2Cl2中的2M溶液)和1滴DMF。在室温下，把混合物搅拌4小时，然后减压浓缩，得到中间体77。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：5.17(dd，1H)，2.18(s，3H)，2.04-1.86(m，2H)，1.50-1.30(m，4H)，0.93(t，3H)。中间体78乙酸(氯代羰基)(4-氟苯基)甲基酯
通过中间体77的酰化/水解/酰氯形成方法，从2-(4-氟苯基)-2-羟基乙酸制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.48(q，2H)，7.14(t，2H)，6.06(s，1H)，2.21(s，3H)。
Figure A0081909601582
中间体79乙酸(氯代羰基)环丙基酯
通过中间体77的酰化/水解/酰氯形成方法，从1-羟基环丙烷羧酸制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.13(s，3H)，1.89-1.84(m，2H)，1.46-1.42(m，2H)。
Figure A0081909601583
中间体80(1S)-乙酸1-(氯代羰基)-2-甲基丁基酯
通过中间体77的酰化/水解/酰氯形成方法，从(2S)-2-羟基-3-甲基戊酸制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：5.01(d，1H)，2.24-2.17(m，1H)，2.17(s，3H)，1.57-1.47(m，1H)，1.39-1.28(m，1H)，1.03(d，3H)，0.94(t，3H)。中间体81(1S)-乙酸1-(氯代羰基)-3-甲基丁基酯
通过中间体77的酰化/水解/酰氯形成方法，从(2S)-2-羟基-4-甲基戊酸制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：5.12(d，1H)，2.16(s，3H)，1.88-1.75(m，3H)，0.97(dd，6H)。中间体82(1R)-乙酸1-(氯代羰基)-2-苯基乙基酯
通过中间体77的酰化/水解/酰氯形成方法，从(2R)-2-羟基-3-苯基丙酸制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.38-7.21(m，5H)，5.33(dd，1H)，3.33(dd，1H)，3.18(dd，1H)，2.11(s，3H)。中间体83(1S)-乙酸1-(氯代羰基)-2-苯基乙基酯
通过中间体77的酰化/水解/酰氯形成方法，从(2S)-2-羟基-3-苯基丙酸制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.38-7.21(m，5H)，5.33(dd，1H)，3.33(dd，1H)，3.18(dd，1H)，2.11(s，3H)。中间体84(4-氯代苯基)(羟基亚氨基)甲基胺
将4-氯苄腈(10g，.073mol)、羟胺盐酸盐和NaOH(3.5g，.087mol)在乙醇(300mL)和水(80mL)中的溶液回流10小时，然后减压浓缩。用水/4∶1 EtOAc∶CH2Cl2溶解生成的灰白色固体。分离有机层，用水洗涤一次，干燥(Na2SO4)，浓缩为10.4g的白色固体(84％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：9.71(s，1H)，7.66(d，2H)，7.41(d，2H)，5.85(br s，2H)。
Figure A0081909601601
中间体85乙酸[3-(4-氯代苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲基酯
在1小时期间内，向中间体84(4.5g，.026mol)在干燥吡啶(20mL)中的冷却的(0℃)溶液中滴加乙酰氧基乙酰氯(6mL，.056mol)。加入完成后，在90℃下，将混合物加热3小时，然后使之冷却至室温。减压除去吡啶，并用CH2Cl2溶解生成的深色油状物质，通过GF/F滤纸过滤。用盐水(2×100mL)洗涤滤液，干燥(Na2SO4)，浓缩。Biotage纯化(40M柱体，20％EtOAc/己烷)，得到1.93g为白色固体的中间体85(29％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.01(d，2H)，746(d，2H)，535(s，2H)，2.21(s，3H)。中间体86[3-(4-氯代苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲-1-醇
向中间体85(1g，3.96mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入K2CO3水溶液(0.56M，7mL，3.96mmol)并在室温下搅拌混合物2小时。然后，减压除去溶剂，并用EtOAc(75mL)溶解残余物，用水(2×75mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩为820mg(98％)作为白色固体的中间体86。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.02(d，2H)，7.47(d，2H)，4.97(s，2H)，2.52(br s，1H)。
Figure A0081909601611
中间体87甲磺酸[3-(4-氯代苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲基酯
通过中间体90的甲磺酰化方法制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.02(d，2H)，7.47(d，2H)，5.49(s，2H)，3.24(s，3H)。
Figure A0081909601612
中间体883-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-炔-1-醇钯催化的偶合方法
在室温下，将4-碘代三氟甲苯(5g，.018mol)、炔丙基醇(1.07ml，.018mol)、碘化铜(I)(17.5mg，.092mmol)和氯化双-三苯基膦合钯(II)(129mg，.184mmol)在50mL二乙胺中的溶液搅拌几小时。然后减压除去二乙胺，并用CH2Cl2(150mL)溶解残余物。用1N HCl(3×150mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩为3.1g作为橙色/棕色油的中间体88(84％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.55(q，4H)，4.52(d，2H)，1.74(br s，1H)。
Figure A0081909601621
中间体893-(4-氟苯基)丙-2-炔-1-醇
通过中间体88的方法制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.42(q，2H)，7.01(t，2H)，1.70(t，1H)。
Figure A0081909601622
中间体90甲磺酸3-苯基丙-2-炔基酯甲磺酰化方法
通过加料漏斗，向3-苯基-2-丙炔-1-醇(100g，.757mol)和Et3N(158mL，1.13mol)在3升干燥CH2Cl2中的冷却至0℃的溶液中加入甲磺酰氯(59mL，.757mol)，维持内温大约5℃(大约45分钟后完成加料)。在5℃下1小时后，TLC表明大部分的原料被消耗。加入1mL甲磺酰氯，并在5℃下把反应混合物搅拌另外30分钟。TLC表明原料完全消耗。然后用1N HCl(3×250mL)洗涤混合物，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到113g为黄色液体的中间体90(71％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.48-7.45(m，2H)，7.39-7.34(m，3H)，5.09(s，2H)，3.16(s，3H)。
Figure A0081909601631
中间体91甲磺酸3-(4-氟苯基)丙-2-炔酯
通过中间体90的甲磺酰化方法，从中间体89制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.47-7.44(q，2H)，7.04(t，2H)，5.07(s，2H)，3.15(s，3H)。
Figure A0081909601632
中间体92甲磺酸3-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-炔酯
通过中间体90的甲磺酰化方法，从中间体88制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.62-7.56(m，4H)，5.09(s，2H)，3.16(s，3H)。
Figure A0081909601633
实施例3
从还原中间体36制备4种立体异构体。把硼氢化钠(2.0mmol，0.075g)加入到溶于10mL乙醇中的中间体36(1.3mmol，0.50g)中。1小时后真空干燥完成的反应物。用EtOAc从水中萃取产生的油3次，然后用盐水洗涤合并的萃取液，经MgSO4干燥。得到为油的两种外消旋体的混合物。1H NMRδ：6.80(d，1H)，6.67(d，2H)，4.72(bd，1H)，3.86-3.95(bm，1H)，3.83(s，3H)，3.64-3.78(bm，1H)，3.74(s，3H)，3.33(dd，1H)，2.16(d，3H)，1.79-1.92(bm，4H)，1.59-1.63(bm，2H)，1.01(sd，3H)。
将外消旋体的混合物在50mg/mL的浓度下溶于50％乙腈和50％水中，并在C-18柱(250×10mm)上分批纯化，使用水/乙腈/0.5％TFA梯度洗脱。收集合适的流分，合并，干燥成油。对较少的外消旋体1H NMRδ：6.75-6.82(bm，3H)，4.75(bd，1H)，3.83(s，3H)，3.64-3.81(bm，1H)，3.74(s，3H)，3.54-3.61(bm，2H)，3.28(dd，1H)，1.81-1.94(bm，5H)，1.58-1.65(bm，4H)，1.15(dd，3H)，0.75(s，3H)。对较多的外消旋体1H NMRδ：6.76-6.83(bm，3H)，4.74(bd，1H)，3.77-3.89(bm，1H)，3.83(s，3H)，3.73(s，3H)，3.65(五重峰，1H)，3.25-3.32(bm，3H)，1.77-1.96(bm，7H)，1.58-1.61(bm，2H)，1.13(d，3H)，0.92(s，3H)。醇的手性分离
需要两根柱以便经HPLC分离4种非对映体。使用第一根右旋糖基柱(8×30cm)分离R，R，S异构体与其它的异构体。导入10mL在柱缓冲液中的粗品混合物(7.1mg/ml储液)，然后在1mL/min下，用等度己烷(85％)和异丙醇(15％)洗脱，收集合适的流分。在不同的右旋糖基柱(10×50cm)上纯化其余的非对映体。再次注入10mL(7.1mg/mL储液)，然后在1mL/min下，用等度的己烷(95％)和异丙醇(5％)洗脱。收集合适的流分，合并，干燥成油。
Figure A0081909601641
实施例4R1＝2-茚满基，R3＝CO2CH3反-(±)-3-(1-羟基乙基)-4-[3-(茚满-2-基氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷-1-甲酸甲酯(2种甲醇非对映体)
用硼氢化钠(54mg，1.42mmol，2当量)处理中间体35(外消旋)(300mg，0.71mmol，1当量)的乙醇(10mL)溶液。在室温下，将混合物搅拌10分钟，用1N HCl(50mL)处理，用EtOAc(3×25mL)萃取。用1N HCl(25mL)、水、饱和NaHCO3(25mL)、水(25mL)和盐水(25mL)洗涤合并的有机萃取液，经Na2SO4干燥，真空浓缩。经HPLC(Vydac 20×250mm C18“蛋白和肽”柱，8min，用50-75％乙腈在水中的溶液梯度洗脱，每种溶剂包含0.05％TFA，流速20mL/min)纯化一份粗品残余物，得到为无色糖浆物的以2∶1比例存在的分开的非对映体(按从柱上洗脱的顺序，分别为75mg和37mg)。异构体1：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.24-7.15(m，4H)，6.83(br s，3H)，5.21-5.12(m，1H)，3.91-3.59(m，3H)，3.81(s，3H)，3.73(s，3H)，3.40-3.18(m，7H)，1.14(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(s，3H)。异构体2：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.23-7.15(m，4H)，6.85-6.82(m，3H)，5.22-5.10(m，1H)，3.89-3.67(m，3H)，3.81(s，3H)，3.75(s，3H)，3.64-3.52(m，2H)，3.40-3.15(m，5H)，1.20-1.13(m，3H)，0.78(s，3H)。
以与实施例4相同的方法制备实施例5和6的化合物：实施例5R1＝2-降冰片基，R3＝CO2CH3反-4-[3-外-(双环[2.2.1]庚-2-基氧基)-4-甲氧基苯基]-3-(1-羟基乙基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸甲酯(2种甲醇非对映体)
如上将中间体38还原和分离，得到两种异构体：异构体1：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.82-6.72(m，3H)，4.15(br s，1H)，3.88-3.59(m，3H)，3.87(s，3H)，3.73(s，3H)，3.32-3.24(m，3H)，2.50-2.47(m，1H)，2.34-2.28(m，1H)，1.77-1.50(m，5H)，1.21-1.12(m，6H)，0.92(s，3H)。异构体2：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.82-6.72(m，3H)，4.19-4.15(m，1H)，3.85-3.54(m，5H)，3.83(s，3H)，3.74(s，3H)，3.30/3.23(2d，J＝10.4/10.4Hz，1H)，2.49-2.46(m，1H)，2.32(br s，1H)，1.76-1.70(m，2H)，1.65-1.44(m，3H)，1.21-1.14(m，6H)，0.75(s，3H)。实施例6R1＝PhCH2CH2CH(CH3)，R3＝CO2CH3反-3-(1-羟基乙基)-4-[4-甲氧基-3-(1-甲基-3-苯基丙氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷-1-甲酸甲酯(2种甲醇非对映体)
如上将中间体39还原和分离，得到两种异构体：异构体1：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.30-7.25(m，3H)，7.22-7.15(m，3H)，6.85-6.69(m，3H)，4.34-4.27(m，1H)，3.87-3.54(m，3H)，3.84(s，3H)，3.73/3.72(2s，3H)，3.31-3.20(m，3H)，2.83-2.75(m，2H)，2.18/2.08(m，1H)，1.95-1.84(m，1H)，1.34/1.31(2s，3H)，1.12(d，J＝6.3Hz，3H)，0.89(br s，3H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：156.0，150.3，147.8，142.2，131.3/131.1，128.9，128.8，126.2，121.7，117.1，112.5，77.6，75.3/75.1，74.1/74.0，56.3，56.2/55.8，52.9，52.0/51.5/51.2，49.9/49.1，38.5/38.4，32.2，20.3，19.0/18.9，14.6/14.5。异构体2：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.29-7.24(m，2H)，7.20-7.14(m，3H)，6.84-6.69(m，3H)，4.35-4.24(m，1H)，3.85/3.84(2s，3H)，3.83-3.45(m，5H)，3.75(s，3H)，3.31-3.23(m，1H)，2.88-2.76(m，2H)，2.21-2.07(m，1H)，1.95-1.83(m，1H)，1.34/1.32(2s，3H)，1.15-1.11(m，3H)，0.73(br s，3H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：156.1，149.9，147.4，142.3，129.5/129.4，128.9，128.7，126.2，122.1/-121.8，117.9/117.7/117.4，112.0.77.6，75.3/75.0/-74.9，69.4/69.3，56.3，53.2，53.1，49.5/49.3/49.1/-48.6，46.5/46.0，38.5/38.4/38.3，32.1，20.3，20.0，17.7。
从任意(free)手性的吡咯烷中间体68制备以下化合物。实施例7R1＝C5H9，R3＝COPCH2OCH2Ph1-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-(苯基甲氧基)乙-1-酮N-酰化方法
在室温下，向搅拌着的中间体68(42.6mg，0.13mmol)的1，4-二噁烷(0.4mL)溶液中依次加入K2CO3水溶液(0.8mL，0.65M，4当量)和所述酰氯(R3-Cl)(21μL，0.13mmol)的1，4-二噁烷(0.4mL)溶液。在室温下将生成的溶液搅拌4小时。用EtOAc(30mL)稀释反应液，然后依次用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到为淡褐色泡沫的实施例7(46.5mg，99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：(旋转异构体的混合物)：7.40-7.31(m，5H)，6.80-6.72(m，3H)，4.73(c，1H)，4.67(s，2H)，4.14(s，2H)，3.82(s，3H)，3.79-3.45(m，5H)，3.22(d，1H)，1.92-1.80(c，6H)，1.61-1.55(c，2H)，1.14(dd，3H)，0.73(d，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 468.4(m+1)。实施例8R1＝C5H9，R3＝COCH2OH1-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-羟基乙-1-酮
使实施例7(35mg，75μmol)经历中间体31的脱苄基方法，得到实施例8(24mg，84％)。1H NMR(CD3OD，400MHz，旋转异构体的混合物)δ：6.91-6.82(m，3H)，4.83(c，1H)，4.22(c，1H)，3.87-3.22(m，11H)，1.93-1.73(m，6H)，1.69-1.59(m，2H)，1.11(dd，3H)，0.75(br s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 378.4(m+1)。实施例9R1＝C5H9，R3＝COCH2CH2N(H)CO2CH2PhN-{3-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-3-氧代丙基}(苯基甲氧基)甲酰胺
通过实施例7的酰化方法，从中间体68制备。用N-Cbz-β-丙氨酸的对-硝基苯基酯替代酰氯。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.38-7.28(m，5H)，6.92-6.83(m，3H)，5.06(c，2H)，4.86(s，2H)，4.84(c，1H)，3.81-3.27(m，10H)，2.59(c，2H)，1.98-1.69(c，6H)，1.64-1.57(c，2H)，1.09(d，3H)，0.73(d，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 525.3(m+1)。实施例10R1＝C5H9，R3＝COCH2CH2NH21-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-3-氨基丙-1-酮
通过中间体31的的脱苄基方法，从实施例9制备。1H NMR(CD3OD，400MHz，旋转异构体的混合物)δ：6.91-6.79(m，3H)，4.81(c，1H)，3.92-3.29(m，11H)，3.01(br s，2H)，2.61-2.58(m，2H)，1.95-1.73(m，6H)，1.68-1.58(m，2H)，1.10(dd，3H)，0.76(d，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 391.4(m+1)。实施例11R1＝C5H9，R3＝COCH2CH2CO2CH2Ph4-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-4-氧代丁酸苯基甲基酯
通过实施例7的酰化方法，从中间体68制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.41-7.31(m，5H)，6.84-6.75(m，3H)，5.14(d，2H)，4.74(c，1H)，3.94-3.44(m，8H)，3.27(d，1H)，2.80-2.73(m，2H)，2.67-2.58(m，2H)，1.96-1.81(m，6H)，1.68-1.56(m，2H)，1.15(dd，3H)，0.75(d，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 510.3(m+1)。实施例12R1＝C5H9，R3＝COCH2CH2CO2H4-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-4-氧代丁酸
通过中间体31的脱苄基化方法，从实施例11制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：6.80-6.72(m，3H)，4.74(c，1H)，3.98-3.54(m，10H)，3.40(d，1H)，3.24(d，1H)，2.69(c，2H)，1.95-1.74(m，6H)，1.69-1.51(m，2H)，1.14(dd，3H)，0.74(d，3H)。
LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 420.3(m+1)。实施例13R1＝C5H9，R3＝COCH2N(H)CO2CH2PhN-{2-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-氧代乙基}(苯基甲氧基)甲酰胺
通过实施例7的酰化方法，从中间体68制备。用N-Cbz-甘氨酸的对-硝基苯基酯替代酰氯。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.40-7.25(m，5H)，6.92-6.81(m，3H)，5.11(s，2H)，4.87(s，2H)，4.82(c，1H)，4.11-3.28(m，9H)，1.95-1.70(m，6H)，1.65-1.55(m，2H)，1.10(br s，3H)，0.76(br s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 511.6(m+1)。实施例14R1＝C5H9，R3＝COCH2NH21-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-氨基-乙-1-酮
通过中间体31的脱苄基方法，从实施例13制备。1H NMR(CD3OD，400MHz，旋转异构体的混合物)δ：6.91-6.82(m，3H)，4.80(c，1H)，3.91-3.28(m，11H)，1.90-1.75(m，6H)，1.66-1.57(m，2H)，1.09(dd，3H)，0.74(d，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 377.2(m+1)。实施例15R1＝C5H9，R3＝CO-4-甲基-哌嗪3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基-4-甲基-哌嗪基酮
将中间体68(30.2mg，94mmol)溶于1，2-二氯乙烷(400μL)并冷却至0℃，然后加入羰基二咪唑(16mg，94μmol)。在0℃下，将反应液搅拌1.5小时，随后加入1-甲基哌嗪(21μL，180μmol)。将溶液加热至80℃60小时。冷却后，用CH2Cl2稀释反应混合液且用6％NaHCO3洗涤3次，经Na2SO4干燥，真空浓缩。在SiO2上层析残余物，用EtOAc洗脱(15.5mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：6.83-6.78(m，3H)，4.76(c，1H)，4.06-3.77(m，18H)，3.61(q，1H)，3.39(br s，1H)，1.93-1.78(m，6H)，1.63-1.57(m，2H)，1.15(br s，3H)，0.81(br s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 446.4(m+1)。实施例16R1＝C5H9，R3＝CO-N-吗啉3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基吗啉-4-基酮
通过实施例15中提出的方法，使用吗啉和羰基二咪唑作为偶合剂，从中间体68制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：6.84-6.77(m，3H)，4.76(c，1H)，3.88-3.52(m，12H)，3.41(dd，1H)，3.38(dd，1H)，3.28(dd，1H)，3.25(dd，1H)，3.10(d，1H)，1.95-1.81(m，6H)，1.62-1.54(m，2H)，1.15(d，3H)，0.75(s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 433.3(m+1)。实施例17R1＝C5H9，R3＝COCH2O-醇；(1S)-甲醇异构体1-[3-((1S)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-[(2S，1R，5R)-5-甲基-2-(甲基乙基)环己氧基]乙-1-酮
通过Hunig氏碱调节的中间体69的酰化方法，从S-甲醇异构体中间体69制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：6.82-6.75(m，3H)，4.74(c，1H)，4.19(dd，1H)，4.04(dd，1H)，3.92-3.76(m，5H)，3.47-3.19(m，5H)，2.26(c，1H)，2.13(c，1H)，1.94-1.80(m，6H)，1.65-1.53(m，4H)，1.51-1.19(m，4H)，1.14(d，3H)，0.95-0.84(m，9H)，0.79(d，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 516.3(m+1)。实施例18R1＝C5H9，R3＝CO-4-(2-甲基噻唑)3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基2-甲基-(1，3-噻唑-4-基)酮
通过从2-甲基-1，3-噻唑-4-甲酸的实施例27的EDCI偶合方法，从中间体68制备。1H NMR(CD3OD，400MHz，旋转异构体的混合物)δ：7.98(dd，1H)，6.92-6.82(m，3H)，4.84(c，1H)，4.27(t，0.5H)，4.16(t，0.5H)，4.08(t，0.5H)，3.96(d，0.5H)，3.85-3.47(m，7H)，2.72(dd，3H)，1.88-1.72(m，6H)，1.68-1.56(m，2H)，1.14(dd，1.5H)，1.08(dd，1.5H)，0.82(d，1.5H)，0.73(d，1.5H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 445.4(m+1)。实施例19R1＝C5H9，R3＝SO2-3-吡啶基3-{[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]磺酰基}吡啶
在室温下，向搅拌着的中间体68(32mg，0.1mmol)的二噁烷(0.3mL)溶液中依次加入K2CO3水溶液(0.6mL，0.65M，4当量)和R3-磺酰氯(26mg，0.12mmol)的二噁烷(0.3mL)溶液。在室温下将生成的溶液搅拌2小时。用1∶1的己烷∶EtOAc(30mL)稀释反应液，然后依次用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到为淡橙色泡沫的实施例19(36mg，78％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.11(d，1H，J＝2.2Hz)，8.83(dd，1H，J＝1.6，4.8Hz)，8.17(ddd，1H，J＝1.5，2.4，8.1Hz)，7.50(ddd，1H，J＝0.8，4.9，8.0Hz)，6.74(d，1H，J＝8.5Hz)，6.68(d，1H，J＝2.1Hz)，6.62(dd，1H，J＝2.1，8.3Hz)，4.70(c，1H)，3.80(s，3H)，3.66-3.62(m，2H)，3.51-3.43(m，3H)，3.24(d，1H，J＝13.3Hz)，1.91-1.62(m，6H)，1.60-1.55(m，2H)，1.08(d，3H，J＝6.4Hz)，0.62(s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 461.2(m+1)。实施例20R1＝2-茚满基，R3＝COCH2OCH2Ph1-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-茚满-2-基氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-(苯基甲氧基)乙-1-酮
通过中间体74的Hunig氏碱酰化方法，使用苄氧基乙酰氯(22.5μL，0.14mmol)，从中间体51(50mg，0.14mmol)制备，得到为透明油的实施例20(48mg，68％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.41-7.16(m，9H)，6.84-6.79(m，3H)，5.17(c，1H)，4.66(d，2H)，4.19-4.11(m，2H)，3.96(dd，0.5H)，3.83-3.54(m，7H)，3.47(d，0.5H)，3.38-3.29(m，2H)，3.24-3.17(m，3H)，1.57(br t，1H)，1.15(dd，3H)，0.75(s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 516.8(m+1)。实施例21R1＝2-茚满基，R3＝COCH2OH1-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-茚满-2-基氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-羟基乙-1-酮
通过中间体31的脱苄基方法，从实施例20制备。1H NMR(CD3OD，400MHz，旋转异构体的混合物)δ：7.24-7.18(m，2H)，7.14-7.12(m，2H)，6.92-6.86(m，3H)，5.20(c，1H)，4.27-4.14(m，2H)，3.90-3.50(m，6H)，3.41(d，1H)，3.34-3.24(m，4H)，3.13-3.08(m，2H)，1.12(dd，3H)，0.77(br s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 426.5(m+1)。实施例22R1＝2-茚满基，R3＝COCO2CH32-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-茚满-2-基氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-氧代乙酸甲酯
通过中间体74的Hunig氏碱偶合方法，从中间体51和甲基草酰氯制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：6.82-6.75(m，3H)，4.74(c，1H)，4.01(d，1H)，3.98-3.56(m，10H)，3.50(dd，1H)，1.93-1.84(m，6H)，1.64-1.56(m，2H)，1.45(dd，1H)，1.16(dd，3H)，0.79(s，1.5H)，0.75(s，1.5H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 406.2(m+1)。实施例23R1＝2-茚满基，R3＝COC(CH3)2N(H)CO2CH2PhN-{2-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-茚满-2-基氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-1，1-二甲基-2-氧代乙基}(苯基甲氧基)甲酰胺PyBrOP偶合方法
在氮气氛下，于室温下向搅拌着的六氟磷酸溴代-三-吡咯烷基鏻(PyBrOP，70mg，0.15mmol)、N-苄酯基-2-甲基丙氨酸(35.5mg，0.15mmol)和Hunig氏碱(78μL，0.45mmol)的干燥二甲基甲酰胺(1mL)的溶液中加入中间体51(50mg，0.14mmol)。在室温下将生成的溶液搅拌16小时，然后加热至70℃5小时。使反应液冷却至室温，然后真空浓缩。通过径向展开层析法(1mm板，用在CH2Cl2中的3％MeOH洗脱)纯化残余物，得到为白色泡沫的实施例23(20mg，24％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.43-7.15(m，9H)，6.82-6.62(m，3H)，5.64(br s，0.5H)，5.51(br s，0.5H)，5.15-5.08(m，3H)，3.97-3.15(m，13H)，1.58(br s，6H)，1.13(br d，3H)，0.68(br s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 604.9(m+18)。实施例24R1＝2-茚满基，R3＝COC(CH3)2NH21-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-茚满-2-基氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-氨基-2-甲基丙-1-酮
通过中间体31的脱苄基方法，从实施例23制备。1H NMR(CD3OD，400MHz，旋转异构体的混合物)δ：7.21-7.16(m，2H)，7.15-7.12(m，2H)，6.94-6.87(m，3H)，5.22(c，1H)，4.05(d，1H)，3.88(c，1H)，3.77-3.69(m，4H)，3.60-3.52(c，2H)，3.40-3.29(c，2H)，3.22(q，1H)，3.13-3.09(c，2H)，1.37(d，6H)，1.13(br s，3H)，0.80(s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 453.5(m+1)。实施例25R1＝2-茚满基，R3＝CO2CH33-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-茚满-2-基氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基甲酸甲酯
通过Hunig氏碱调节的中间体74的酰化方法，使用氯甲酸甲酯，从中间体51制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.24-7.16(m，4H)，6.86-6.82(m，3H)，5.18(c，1H)，3.85-3.56(m，8H)，3.38-3.30(m，3H)，3.25-3.19(m，3H)，1.51(d，0.5H)，1.47(d，0.5H)，1.16(t，3H)，0.77(s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 426.5(m+1)，443.3(m+18)。实施例26R1＝2-茚满基，R3＝COCH2C(CH3)2CO2H4-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-茚满-2-基氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2，2-二甲基-4-氧代丁酸
将中间体51(20mg，0.05mmol)和2，2-二甲基琥珀酸酐(25.8mg，0.05mmol)加入到配有螺纹帽的厚壁玻璃试管中。将试管封口，然后在150℃下加热30分钟。使反应混合液冷却至室温，得到为棕色固体(22mg，82％)的实施例26(含大约15-20％其它的区域异构体)。1H NMR(CD3OD，400MHz，旋转异构体的混合物)δ：7.22-7.20(m，2H)，7.15-7.12(m，2H)，6.96-6.85(m，3H)，5.23(c，1H)，3.92-3.49(m，7H)，3.37-3.28(m，4H)，3.13-3.09(m，2H)，2.73-2.55(m，2H)，1.30(br s，6H)，1.12(t，3H)，0.76(d，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 494.5(m-1)。实施例27R1＝2-茚满基，R3＝CO-4-(2-甲基噻唑)3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-茚满-2-基氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基2-甲基(1，3-噻唑-4-基)酮EDCI偶合方法
在氮气氛下，于室温下向搅拌着的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(42.3mg，0.214mmol)的干燥的CH2Cl2(1mL)溶液中加入2-甲基-1，3-噻唑-4-甲酸(30.7mg，0.214mmol)。将生成的鲜红色混合液搅拌1小时，然后一次性加入中间体51(75mg，0.204mmol)。室温下搅拌过夜后，减压浓缩反应液，且通过径向展开层析法(1mm板，用在CH2Cl2中的3％MeOH洗脱)纯化残余物，得到为透明泡沫的实施例27(21mg，20％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.91(s，0.5H)，7.88(s，0.5H)，7.25-7.20(m，2H)，7.18-7.16(m，2H)，6.90-6.82(m，3H)，5.19(c，1H)，4.33(dd，0.5H)，4.23(t，0.5H)，4.15(d，0.5H)，4.10(dd，0.5H)，3.99(t，0.5H)，3.85(d，0.5H)，3.81(s，3H)，3.77-3.58(m，3H)，3.38-3.31(m，2H)，3.24-3.20(m，2H)，2.74(s，1.5H)，2.71(s，1.5H)，1.93(s，0.5H)，1.61(d，0.5H)，1.22(d，1.5H)，1.18(d，1.5H)，0.86(s，1.5H)，0.75(s，1.5H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 493.6(m+1)。实施例28R1＝2-茚满基，R3＝CO-3-四氢呋喃基3-((1R)-1-羟基乙基)(4S，3R)-4-(3-茚满-2-基氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基环戊基氧杂戊环(oxolan)-3-基酮(2种在四氢呋喃基连接点上的非对映体的混合物)
通过中间体74的Hunig氏碱偶合方法，使用四氢呋喃-3-甲酰氯，从中间体51制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.40-7.20(m，2H)，7.19-7.16(m，2H)，6.86-6.83(m，3H)，5.18(c，1H)，4.15-4.04(m，1H)，3.98-3.15(m，13H)，2.31-2.09(m，2H)，1.75(br s，1H)，1.26(t，1.5H)，1.17(t，1.5H)，0.80(d，1.5H)，0.78(s，1.5H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 466.3(m+1)。实施例29R1＝2-茚满基，R3＝COCH2N(H)CO2CH2PhN-{2-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-茚满-2-基氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-氧代乙基}(苯基甲氧基)甲酰胺
通过实施例23的PyBrOP偶合方法，使用N-苄氧基-羰基甘氨酸从中间体51制备。1H NMR(CD3OD，400MHz，旋转异构体的混合物)δ：7.35-7.20(m，9H)，6.91-6.88(m，3H)，5.22(br s，1H)，5.10(s，2H)，4.07-3.09(m，15H)，1.13(t，3H)，0.78(s，3H)。实施例30R1＝2-茚满基，R3＝COCH2NH21-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-茚满-2-基氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-氨基乙-1-酮
通过中间体31的脱苄基方法，从实施例29制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.22-7.19(m，2H)，7.18-7.15(m，2H)，6.84(d，1H)，6.81(d，2H)，5.17(c，1H)，3.96(dd，0.5H)，3.81-3.43(m，9H)，3.37-3.30(m，1.5H)，3.23-3.13(m，2H)，2.99(br s，2H)，1.15(t，3H)，0.75(d，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 425.5(m+1)。实施例31R1＝2-茚满基，R3＝2-吡啶基(1R)-1-[(3S，4S)-4-(3-茚满-2-基氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-(2-吡啶基)吡咯烷-3-基]乙-1-醇芳基溴化物偶合方法
在氮气氛下，于室温下通过注射器向搅拌着的中间体51(115mg，0.31mmol)和K2CO3(173mg，1.2mmol)的干燥DMF(2mL)混合液中加入2-溴吡啶(0.12mL，1.2mmol)。在90℃下将生成的混合液加热22小时，然后冷却至室温。用水(60mL)稀释反应液，且用EtOAc(3×30mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。通过硅胶(100％EtOAc)快速层析法纯化残余物，得到实施例31(73.4mg，53％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.18(ddd，1H)，7.45(ddd，1H)，7.26-7.21(m，2H)，7.19-7.16(m，2H)，6.92-6.88(m，2H)，6.83(d，1H)，6.54(ddd，1H)，6.40(d，1H)，5.17(c，1H)，3.86-3.78(m，5H)，3.70(d，1H)，3.67(d，1H)，3.38-3.30(m，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 445.4(m+1)。实施例32R1＝2-茚满基，R3＝3-吡啶基(1R)-1-[(3S，4S)-4-(3-茚满-2-基氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-(3-吡啶基)吡咯烷-3-基]乙-1-醇钯催化偶合方法
在氮气氛下，于室温下向搅拌着的中间体51(79.3mg，0.22mmol)和叔丁醇钠(29mg，0.31mmol)的干燥甲苯(3mL)溶液中依次加入3-溴吡啶(22.9mL，0.24mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(3.9mg，催化量)和(R)-(+)-1，1’-联-2-萘酚(5.4mg，催化量)。在80℃下将生成的混合液加热3小时，然后使之冷却至室温。然后用EtOAc(40mL)稀释反应液，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。通过硅胶(40％EtOAc在己烷中)快速层析法纯化残余物，得到实施例32(72.1mg，75％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.98(d，1H)，7.91(d，1H)，7.24-7.15(m，4H)，7.11(dd，1H)，6.90-6.82(m，4H)，5.15(c，1H)，3.81-3.72(m，4H)，3.70-3.62(m，4H)，3.35-3.11(m，5H)，1.24(d，3H)，0.84(s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 445.3(m+1)。实施例33R1＝2-茚满基，R3＝2-嘧啶基(1R)-1-[(3S，4S)-4-(3-茚满-2-基氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-嘧啶-2-基吡咯烷-3-基]乙-1-醇
通过实施例31的芳基溴化物偶合方法，从中间体51制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.34(dd，2H)，7.24-7.18(m，2H)，7.16(dd，2H)，6.94-6.84(m，2H)，6.82(c，1H)，6.48(t，1H)，5.16(c，1H)，4.12-3.75(m，7H)，3.64(br d，1H)，3.52(d，1H)，3.36(d，1H)，3.32(d，1H)，3.24(t，1H)，3.20(t，1H)，1.23(d，3H)，0.83(s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 446.4(m+1)。实施例34R1＝C5H9，R3＝2-吡啶基(1R)-1-[(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-(2-吡啶基)吡咯烷-3-基]乙-1-醇
通过实施例31的芳基溴化物偶合方法，从中间体68制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.18(ddd，1H)，7.46(ddd，1H)，6.89-6.82(m，3H)，6.54(ddd，1H)，6.40(d，1H)，4.75(c，1H)，3.92-3.65(m，8H)，3.36(d，1H)，1.94-1.80(m，6H)，1.66-1.55(m，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 397.4(m+1)。实施例35R1＝C5H9，R3＝3-吡啶基(1R)-1-[(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-(3-吡啶基)吡咯烷-3-基]乙-1-醇
通过实施例32的钯催化偶合方法，从中间体68制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.00(d，1H)，7.93(d，1H)，7.12(dd，1H)，6.86-6.78(m，4H)，4.73(c，1H)，3.85-3.59(m，8H)，3.12(d，1H)，1.90-1.79(m，6H)，1.60-1.54(m，2H)，1.22(d，3H)，0.82(s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 397.2(m+1)。
Figure A0081909601821
实施例36R1＝(4-PhO)-Ph，R3＝CO2CH33-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[4-甲氧基-3-(4-苯氧基苯氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯穴状配体醚化方法
在氮气氛下，于室温下，于5分钟内向搅拌着的氢化钠(16mg的60％在矿物油中的分散液，0.40mmol)的干燥苯甲醚(2mL)中的悬浮液中分批加入中间体74(100mg，0.32mmol)，伴随H2逸出。搅拌30分钟后，加入三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺(10mL，0.03mmol)、氯化铜(I)(10mg，0.10mmol)和4-溴代-二苯基醚(biphenyl ether)，将生成的混合液加热回流20小时。然后通过真空蒸馏除去苯甲醚。将残余物溶于EtOAc(25mL)中，经GF/F滤纸过滤。用1N HCl水溶液(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。经径向展开层析法(2mm硅胶板，用1∶1己烷∶EtOAc洗脱)纯化残余物，得到为褐色油的实施例36(40mg，26％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.30(dd，2H)，7.09-6.86(m，10H)，3.88-3.49(m，11H)，3.28(d，0.5H)，3.19(d，0.5H)，1.93(br s，0.5H)，1.83(br s，0.5H)，1.12(dd，3H)，0.71(br s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 478.2(m+1)。实施例37R1＝(4-PhO)-Ph，R3＝CO2CH3：其它的甲醇非对映体3-((1S)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[4-甲氧基-3-(4-苯氧基苯氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯
通过实施例36的穴状配体醚化方法，从(1S)-甲醇异构体中间体75制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.32(t，2H)，7.07(dt，1H)，7.03-6.74(m，9H)，3.91-3.55(m，9H)，3.35-3.17(m，3H)，2.16(d，0.5H)，1.38(br s，0.5H)，1.12(d，3H)，0.85(s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 478.2(m+1)。实施例38R1＝(4-Ph)-Ph，R3＝CO2CH33-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[4-甲氧基-3-(4-苯基苯氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯
通过实施例36的穴状配体醚化方法，从中间体74制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.55(d，2H)，7.51(d，2H)，7.42(t，2H)，7.31(t，1H)，7.05(dt，1H)，6.98-6.92(m，4H)，3.87-3.54(m，11H)，3.29(d，0.5H)，3.19(d，0.5H)，1.64(br s，0.5H)，1.57(br s，0.5H)，1.14(dd，3H)，0.74(s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 462.2(m+1)。实施例39R1＝(4-Ph)-Ph，R3＝CO2CH3：其它的甲醇非对映体3-((1S)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[4-甲氧基-3-(4-苯基苯氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯
通过实施例36的穴状配体醚化方法，从(1S)-甲醇异构体中间体75制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.56(d，2H)，7.52(dt，2H)，7.42(t，2H)，7.32(t，1H)，7.10-6.94(m，5H)，3.93-3.58(m，9H)，3.38-3.18(m，3H)，1.13(d，3H)，0.88(s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 462.2(m+1)。实施例40R1＝Ph，R3＝CO2CH33-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(4-甲氧基-3-苯氧基苯基)-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯
通过实施例36的穴状配体醚化方法，从中间体74制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.32-7.26(m，3H)，7.02(t，2H)，6.94-6.88(m，3H)，3.85-3.49(m，11H)，3.27(d，0.5H)，3.18(d，0.5H)，1.12(t，3H)，0.71(s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 386.3(m+1)。实施例41R1＝Ph，R3＝CO2CH3：其它的甲醇非对映体3-((1S)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(4-甲氧基-3-苯氧基苯基)-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯
通过实施例36的穴状配体醚化方法，从(1S)-甲醇异构体中间体75制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.29(t，2H)，7.08-6.85(m，6H)，3.87-3.52(m，9H)，3.34-3.16(m，3H)，1.11(d，3H)，0.85(s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 386.3(m+1)。实施例42R1＝4-氟代苯基，R3＝CO2CH33-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(4-氟代苯氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯
通过实施例36的穴状配体醚化方法，从中间体74制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.05-6.84(m，7H)，3.89-3.45(m，11H)，3.28(d，0.5H)，3.18(d，0.5H)，1.13(t，3H)，0.71(br s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 404.4(m+1)。实施例43R1＝CH2C3H5，R3＝CO2CH33-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯K2CO3醚化方法
在氮气氛下，于室温下，通过注射器向搅拌着的中间体74(50mg，0.16mmol)和粉末K2CO3(24.6mg，0.18mmol)的干燥DMF(1mL)的混合物中加入溴代甲基环丙烷(16.5μL，0.17mmol)。在65℃下，把生成的混合液加热24小时，然后使之冷却至室温。用水(5mL)稀释反应液并用Et2O(3×20mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤，真空浓缩。通过径向层析法(1mm硅胶板，用30％在己烷中的EtOAc洗脱)纯化残余物，得到为透明油的实施例43(30mg，51％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：6.84-6.75(m，3H)，3.94-3.54(m，13H)，3.29(d，0.5H)，3.21(d，0.5H)，1.72(br s，0.5H)，1.65(brs，0.5H)，1.30(c，1H)，1.13(t，3H)，0.73(s，3H)，0.61(c，2H)，0.34(c，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 364.3(m+1)。实施例44R1＝CH2C3H5，R3＝CO2CH3  非对映体3-((1S)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯
通过实施例43的K2CO3醚化方法，使用溴代甲基环丙烷，从(1S)-甲醇异构体中间体75制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：6.84-6.75(m，3H)，3.89-3.58(m，11H)，3.33-3.20(m，3H)，1.52(br s，1H)，1.31(c，1H)，1.11(d，3H)，0.89(s，3H)，0.62(m，2H)，0.33(m，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 364.3(m+1)。实施例45R1＝2-噻唑，R3＝CO2CH33-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(4-甲氧基-3-(1，3-噻唑-2-基氧基)苯基)-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯
通过实施例43的K2CO3醚化方法，使用2-溴代噻唑，从中间体74制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.24-7.12(m，3H)，6.96(d，1H)，6.75(d，1H)，3.89-3.52(m，11H)，3.29(d，0.5H)，3.20(d，0.5H)，1.74(br s，1H)，1.14(t，3H)，0.74(s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 393.2(m+1)。实施例46R1＝2-噻唑，R3＝CO2CH3：非对映体3-((1S)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(4-甲氧基-3-(1，3-噻唑-2-基氧基)苯基)-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯
通过实施例43的K2CO3醚化方法，从(1S)-甲醇异构体中间体75制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.17(d，1H)，7.16(d，1H)，7.11(dd，1H)，6.97(d，1H)，6.75(d，1H)，3.86-3.59(m，9H)，3.42-3.19(m，3H)，1.52(br s，1H)，1.14(d，3H)，0.87(s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 393.2(m+1)。实施例47R1＝2-(N-甲基)苯并咪唑，R3＝CO2CH33-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-苯并咪唑-2-基氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯
通过实施例43的K2CO3醚化方法，使用2-氯-N-甲基苯并咪唑，从中间体74制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.50(d，1H)，7.29-7.10(m，5H)，6.95(d，1H)，3.80-3.66(m，13H)，3.57(t，1H)，3.29(d，0.5H)，3.20(d，0.5H)，2.04(br s，1H)，1.13(t，3H)，0.77(s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 440.2(m+1)。实施例48R1＝2-(N-甲基)苯并咪唑，R3＝CO2CH3：非对映体3-((1S)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-苯并咪唑-2-基氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯
通过实施例43的K2CO3醚化方法，使用2-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑，从(1S)-甲醇异构体中间体75制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.50(d，1H)，7.50(d，1H)，7.30-7.09(m，5H)，6.96(d，1H)，3.87-3.63(m，12H)，3.40-3.21(m，3H)，1.15(d，3H)，0.91(s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 440.2(m+1)。实施例49R1＝CH2CH2CH2Ph，R3＝CO2CH33-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[4-甲氧基-3-(3-苯基丙氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯
通过实施例43的K2CO3醚化方法，使用3-苯基丙基氯，从中间体74制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.35-7.17(m，5H)，6.85-6.77(m，3H)，4.02(dt，2H)，3.90-3.52(m，11H)，3.30(d，0.5H)，3.21(d，0.5H)，2.82(t，2H)，2.14(p，2H)，1.54(br s，0.5H)，1.49(br s，0.5H)，1.13(t，3H)，0.72(s，3H)。实施例50R1＝CH2CH2CH2Ph，R3＝CO2CH3，其它的甲醇非对映体3-((1S)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[4-甲氧基-3-(3-苯基丙氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯
通过实施例43的K2CO3醚化方法，使用中间体75的(1S)-甲醇异构体，从(1S)-甲醇异构体中间体75制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.33-7.19(m，5H)，6.84-6.78(m，2H)，6.72(br s，1H)，4.01(t，2H)，3.90-3.56(m，9H)，3.34-3.23(m，3H)，2.82(t，2H)，2.15(p，2H)，1.11(d，3H)，0.89(s，3H)。实施例51R1＝CH2CH2CH2CH2Ph，R3＝CO2CH33-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[4-甲氧基-3-(4-苯基丁氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯
通过实施例43的K2CO3醚化方法，使用1-氯-4-苯基丁烷，从中间体74制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.32-7.15(m，5H)，6.84-6.74(m，3H)，4.00(t，2H)，3.89-3.51(m，11H)，3.30(d，0.5H)，3.22(d，0.5H)，2.69(t，2H)，1.90-1.79(m，4H)，1.41(dd，1H)，1.13(t，3H)，0.73(s，3H)。实施例52R1＝CH2CH2CH2CH2Ph，R3＝CO2CH3，其它的甲醇非对映体3-((1S)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[4-甲氧基-3-(4-苯基丁氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯
通过实施例43的K2CO3醚化方法，使用1-氯-5-苯基戊烷，从中间体74制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.32-7.16(m，5H)，6.83-6.70(m，3H)，3.99(t，2H)，3.90-3.58(m，9H)，3.34-3.21(m，3H)，2.69(t，2H)，1.90-1.77(m，4H)，1.45(br s，1H)，1.12(d，3H)，0.90(s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 442.4(m+1)。实施例53R1＝CH2CH2Ph，R3＝CO2CH33-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯
通过实施例43的K2CO3醚化方法，使用2-苯基乙基溴，从中间体74制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.39-7.23(m，5H)，6.84-6.78(m，3H)，4.20(t，2H)，3.87-3.52(m，11H)，3.30(d，0.5H)，3.21(d，0.5H)，3.15(t，2H)，1.13(t，3H)，0.73(s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 414.3(m+1)。实施例54R1＝CH2CH2Ph，R3＝CO2CH3，其它的甲醇非对映体3-((1S)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯
通过实施例43的K2CO3醚化方法，从(1S)-甲醇异构体中间体75制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.34-7.24(m，5H)，6.83(d，1H)，6.79(dd，1H)，6.73(br s，1H)，4.18(t，2H)，3.89-3.56(m，9H)，3.31-3.20(m，3H)，3.15(t，2H)，1.11(d，3H)，0.89(s，3H)。实施例55R1＝C5H9，R3＝CH2-2-吡啶基(1R)-1-[(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-(2-吡啶基甲基)吡咯烷-3-基]乙-1-醇还原胺化方法
在室温下，于氮气下，向搅拌着的中间体68(32mg，0.1mmol)和吡啶2-甲醛(10mL，0.1μmol)的干燥1，2-二氯乙烷(0.3mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(30mg，0.14mmol)。搅拌3小时后，用饱和NaHCO3水溶液(0.1mL)猝灭反应，搅拌5分钟。用EtOAc(20mL)稀释反应液，用饱和NaHCO3水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩，得到为黄色油的实施例55(40.4mg，98％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.54(ddd，1H)，7.68(dt，1H)，7.43(d，1H)，7.18(ddd，1H)，6.79-6.73(m，3H)，4.75(c，1H)，3.89-3.77(m，5H)，3.69(q，1H)，3.59(t，1H)，3.33(t，1H)，3.16(d，1H)，2.70(t，1H)，2.21(d，1H)，1.92-1.80(m，6H)，1.64-1.57(m，2H)，1.14(d，3H)，0.50，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 411.4(m+1)。实施例56R1＝C5H9，R3＝CH2-3-吡啶基(1R)-1-[(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷-3-基]乙-1-醇
通过实施例55的还原胺化方法，使用吡啶-3-甲醛，从中间体68制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.54(d，1H)，8.51(dd，1H)，7.68(d，1H)，7.26(dd，1H)，6.78-6.71(m，3H)，4.74(c，1H)，3.86-3.78(m，4H)，3.68(q，1H)，3.64(d，1H)，3.53(t，1H)，3.22(t，1H)，3.05(d，1H)，2.62(t，1H)，2.14(d，1H)，1.92-1.78(m，6H)，1.64-1.56(m，2H)，1.12(d，3H)，0.50(s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 411.4(m+1)。实施例57R1＝C5H9，R3＝CH2-4-吡啶基(1R)-1-[(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-(4-吡啶基甲基)吡咯烷-3-基]乙-1-醇
通过实施例55的还原胺化方法，使用吡啶-4-甲醛，从中间体68制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.54(d，2H)，7.27(d，2H)，6.79-6.72(m，3H)，4.74(c，1H)，3.86-3.74(m，4H)，3.70(q，1H)，3.64(d，1H)，3.55(t，1H)，3.23(t，1H)，3.06(d，1H)，2.64(t，1H)，2.15(d，1H)，1.92-1.80(m，6H)，1.65-1.58(m，2H)，1.14(d，3H)，0.52(s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 411.4(m+1)。实施例58R1＝C5H9，R3＝CH2CH2CO2CH2Ph3-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]丙酸苯基甲基酯
在氮气氛下，向搅拌着的丙烯酸苄基酯(19.4mg，0.12mmol)的干燥DMF(0.1mL)溶液中加入中间体68(12.8mg，0.04mmol)和粉末K2CO3(26.5mg，0.18mmol)。在80℃下，把生成的混合液搅拌16小时，然后使之冷却至室温。用CH2Cl2(20ml)稀释反应液，用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。通过快速层析法(2∶1的EtOAc∶己烷在硅胶上)纯化残余物，得到实施例58(11.7mg，60％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.37-7.31(m，5H)，6.81-6.72(m，3H)，5.14(q，2H)，4.76(c，1H)，3.87-3.81(m，4H)，3.65(q，1H)，3.54(t，1H)，3.31(t，1H)，3.15(d，1H)，2.82(dt，2H)，2.62-2.54(m，3H)，2.08(d，1H)，1.91-1.81(m，6H)，1.66-1.56(m，2H)，1.15(d，3H)，0.48(s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 482.3(m+1)。实施例59R1＝C5H9，R3＝CH2CH2CO2H3-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]丙酸
通过中间体31的脱苄基方法，从实施例58制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.82-6.71(m，3H)，4.80(c，1H)，4.06-3.15(m，11H)，2.73(br s，2H)，1.91-1.74(m，6H)，1.63-1.53(m，2H)，1.14(d，3H)，0.68(s，3H)。实施例60R1＝C5H9，R3＝CH2CO2CH2Ph2-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]乙酸苯基甲基酯
通过中间体74的Hunig氏碱调节的偶合方法，使用溴代乙酸苄基酯，从中间体68制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.41-7.32(m，5H)，6.82-6.73(m，3H)，5.18(q，2H)，4.77(c，1H)，3.82(s，3H)，3.68(q，1H)，3.59(t，1H)，3.52(d，1H)，3.36-3.30(m，2H)，3.24(d，1H)，2.88(t，1H)，2.31(d，1H)，1.93-1.80(m，6H)，1.65-1.56(m，2H)，1.16(d，3H)，0.53(s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 468.3(m+1)。实施例61R1＝C5H9，R3＝CH2CO2H2-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]乙酸
通过中间体31的脱苄基方法，从实施例60制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.77-6.68(m，3H)，5.56(br s，1H)，4.77(c，1H)，3.99-3.85(m，4H)，3.82-3.59(m，7H)，2.88(br s，1H)，1.91-1.75(m，6H)，1.59-1.51(m，2H)，11.1(d，3H)，0.67(s，3H)。LRMS(电喷雾，负性)：Da/e 376.2(m-1)。实施例62R1＝C5H9，R3＝COCH(OAc)Ph乙酸2-[(3R)-3-((1R)-1-羟基乙基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-氧代-1-苯基乙基酯
通过实施例7的酰化方法，从中间体68(104mg，0.33mmol)和O-乙酰基苯乙醇酸酰氯(75μL，0.33mmol)制备得到实施例62(149mg，100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.60-7.37(m，5H)，6.82-6.70(m，3H)，6.08(m，1H)，4.76(m，1H)，4.05-3.32(m，7H)，3.81(s，3H)，2.20(s，3H)，1.95-1.53(br m，5H)，1.13和0.51(两个双重峰，3H，旋转异构体)，0.79和0.41(两个单峰，3H，旋转异构体)。实施例63R1＝C5H9，R3＝COCH(OH)Ph1-[(3R)-3-((1R)-1-羟基乙基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-羟基-2-苯基乙-1-酮
通过中间体5的LiOH水解方法，从实施例62制备，得到为白色泡沫的实施例63(99mg，66％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.41-7.26(m，5H)，6.80-6.41(m，3H)，5.16-5.07(m，1H)，4.75-4.54(多重峰，1H，旋转异构体和非对映体)，4.06-2.80(m，7H)，3.81及3.79和3.78(各为单峰，3H，旋转异构体和非对映体)，1.95-1.55(br m，5H)，1.15和1.02(两个双重峰，3H，旋转异构体)，0.77和0.75及0.46和0.38(各为单峰，3H，旋转异构体和非对映体)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 454.5(m+1)。
Figure A0081909601951
实施例64R1＝C5H9，R3＝COCH2OCH2Ph1-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-(苯基甲氧基)乙-1-酮
通过中间体74的Hunig氏碱方法，使用苄氧基乙酰氯(31μL，0.22mmol，2当量)，从中间体68(176mg，0.574mmol)制备，得到透明、无色的油(79mg，29％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.38-7.28(m，5H)，6.77-6.73(m，3H)，4.73-4.71(m，1H)，4.65-4.64(m，2H)，4.14-3.19(c，12H)，2.07-1.56(m，8H)，1.16-1.09(dd，3H)，0.72(s，3H)。实施例65R1＝C5H9，R3＝COCH2OH1-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-羟基乙-1-酮
通过中间体31的脱苄基方法，从实施例64制备，得到白色固体(47mg，73％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：6.82-6.76(m，3H)，4.75-4.73(m，1H)，4.15-3.04(c，12H)，1.91-1.61(m，9H)，1.27-1.24(dd，3H)，0.76(s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 378.2(m+1)。实施例66R1＝C5H9；R3＝(S)-COCH(OAc)CH3乙酸2-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基](1S)-1-甲基-2-氧代乙基酯
通过实施例7的酰化方法，使用(S)-(-)-2-乙酰氧基丙酰氯(84μL，0.66mmol，2当量)，从中间体68(106mg，0.330mmol)制备，得到透明的无色油，其无须进一步纯化。实施例67R1＝C5H9；R3＝(S)-COCH(OH)CH31-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基](2S)-2-羟基丙-1-酮
通过中间体5的LiOH方法，将实施例66的粗品化合物脱除保护，得到为白色固体的实施例67(22mg，两步计17％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.82-6.76(m，3H)，4.75-4.73(m，1H)，4.38-4.35(m，1H)，3.88-3.55(c，9H)，3.39-3.25(dd，1H)，1.92-1.58(m，9H)，1.41-1.36(dd，3H)，1.18-1.14(dd，3H)，0.77-0.76(d，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 392.3(m+1)。
Figure A0081909601971
实施例68R1＝C5H9；R3＝CO(CH2CH2)OAc乙酸{[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]羰基}-环丙基酯
通过实施例7的酰化方法，使用2-乙酰氧基-2-环丙烷乙酰氯(99mg，0.61mmol，2当量)将中间体68(97.6mg，0.306mmol)酰化，得到透明的无色油(77mg，56％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：6.78-6.71(m，3H)，4.72-4.71(m，1H)，3.80-3.36(c，10H)，2.08(s，3H)，1.90-1.50(m，11H)，1.16-1.11(d，3H)，0.96(br s，1H)，1.18-114(dd，3H)，0.70(s，3H)。
Figure A0081909601972
实施例69R1＝C5H9；R3＝CO(CH2CH2)OH3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基羟基环丙基酮
通过中间体5的LiOH方法，将实施例68的化合物(77mg)水解，得到为白色固体的实施例69(34mg，两步计44％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：6.80-6.75(m，3H)，4.74-3.33(c，10H)，2.30(br s，1H)，1.93-1.56(m，8H)，1.37-0.89(m，8H)，0.74-0.72(d，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 404.4(m+1)。
Figure A0081909601981
实施例70R1＝C5H9；R3＝COCH(OAc)(CH3)CH3乙酸2-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-1，1-二甲基-2-氧代乙基酯
通过实施例7的酰化方法，使用(+)-2-乙酰氧基-2-甲基丙酰氯(11μL，0.78mmol，2当量)，将中间体68(124mg，0.0.389mmol)酰化。生成的油无须进一步纯化。实施例71R1＝C5H9；R3＝COCH(OH)(CH3)CH31-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-羟基-2-甲基丙-1-酮
通过中间体5的LiOH水解方法，将实施例70的粗品产物转化，得到为白色固体的实施例71(47mg，30％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：6.79-6.75(m，3H)，4.75(br s，1H)，4.49(br s，1H)，3.91-3.48(c，10H)，1.90-1.46(m，14H)，1.18-1.14(dd，3H)，0.77-0.74(d，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 406.3(m+1)。实施例72R1＝C5H9；R3＝COCO2CH32-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-氧代乙酸甲酯
通过中间体32的DIEA方法，使用甲基草酰氯，转化中间体68(57.5mg，0.180mmol)，得到为透明的无色油的实施例72(26.8mg，36％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.81-6.77(m，3H)，4.75-4.74(m，1H)，4.12-3.45(c，13H)，1.91-1.52(m，8H)，1.18-1.13(dd，3H)，0.78-0.75(d，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 406.4(m+1)。实施例73R1＝C5H9；R3＝COCO2H2-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-氧代-乙酸
通过中间体5的LiOH方法，转化实施例72(46.8mg，0.116mmol)，得到为透明的无色薄膜的实施例73(34mg，76％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.82-6.76(m，3H)，4.75-4.73(m，1H)，4.43-3.49(c，10H)，1.92-1.58(m，8H)，1.19-1.16(dd，3H)，0.78-0.76(d，3H)。LRMS(电喷雾，负性)：Da/e 390.2(m-1)。实施例74R1＝C5H9；R3＝COCONH22-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-氧代-乙酰胺
将实施例72(7.1mg，0.014mmol)溶于THF(0.5mL)中，加入NH4OH(0.5mL)并把装置密封且在室温下搅拌2小时。TLC(1∶1 EtOAc∶己烷)显示原料完全消耗。用EtOAc(20mL)稀释反应物并用盐水(2×15mL)洗涤有机层。经Na2SO4干燥有机层，真空浓缩，得到透明的无色油(6.6mg，117％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.36(br s，1H)，6.82-6.79(m，3H)，5.53(br s，1H)，4.76-4.75(m，1H)，4.44-3.47(c，10H)，1.92-1.58(m，8H)，1.18-1.17(d，3H)，0.78-0.74(d，3H)。LRMS(电喷雾，负性)：Da/e 389.1(m-1)。实施例75R1＝PhC≡CCH2；R3＝COCONH22-{(3S，4S)-3-((R)-1-羟基乙基)-4-[4-甲氧基-3-(3-苯基丙-2-炔基氧基)-苯基]-3-甲基吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙酰胺
通过中间体32的DIEA方法，用甲基草酰氯将中间体73酰化，通过中间体72的方法除去叔丁基，通过实施例43的K2CO3醚化方法，用中间体90 O-烷基化，并通过实施例74的方法酰胺化制备。1H NMR数据δ：7.28-7.42(m，5H)；7.08(sd，1H)；6.83-6.87(m，2H)；5.45(bs，1H)；5.0(s，2H)；4.42-4.48(2d，0.5H)；4.26(t，0.5H)；3.72-4.01(m，3.5H)；3.89(s，3H)；3.50-3.70(m，1H)；3.44(d，0.5H)；0.96-0.99(dd，3H)；0.71(d，3H)。
Figure A0081909602012
实施例76R1＝4-CF3PhC≡CCH2；R3＝COCONH22-((3S，4S)-3-((R)-1-羟基乙基)-4-{4-甲氧基-3-[3-(4-三氟甲基-苯基)丙-2-炔基氧基]-苯基}-3-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙酰胺
使用中间体92作为O-烷基化试剂，如在实施例75中描述的那样制备。1H NMR数据δ：7.50-7.61(m，4H)；7.04(s，1H)；6.85-6.91(m，2H)；5.69(bs，1H)；5.00(s，2H)；4.42-4.49(2d，0.5H)；4.26(t，0.5H)；3.69-4.07(m，5H)；3.90(s，3H)；3.45-3.58(m，1H)；1.04-1.07(dd，3H)；0.73(d，3H)。
Figure A0081909602021
实施例77R1＝4-FPhOCH2CH2CH2；R3＝COCONH22-[(3S，4S)-4-{3-[3-(4-氟苯氧基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}-3-((R)-1-羟基乙基)-3-甲基吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙酰胺
使用1-(3-氯代丙氧基)-4-氟苯作为烷基化试剂，如在实施例75中描述的那样制备。1H NMR数据δ：6.93-6.99(m，2H)；6.82-6.88(m，5)；5.44(s，1H)；4.40(dd，0.5H)；4.14-4.22(m，5H)；3.83(s，3H)；3.69-4.04(m，5H)；3.56(d，0.5H)；2.28(五重峰，2H)；1.16(dd，3H)；0.75(d，3H)。实施例78R1＝CH2C3H5；R3＝COCONH22-[(3S，4S)-4-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-3-((R)-1-羟基乙基)-3-甲基吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙酰胺
使用环丙基甲基溴作为烷基化试剂，如在实施例75中描述的那样制备。1H NMR数据δ：6.80-6.81(m，3H)；5.50(bs，1H)；4.40(2d，0.5H)；4.23(t，0.5H)；3.68-4.05(m，7H)；3.84(s，3H)；1.40(t，1H)；1.17(sd，3H)；0.76(d，3H)；0.61-0.67(m，2H)；0.33-0.38(m，2H)。
Figure A0081909602032
实施例79R1＝2-茚满基；R3＝COCONH22-{(3S，4S)-3-((R)-1-羟基乙基)-4-[3-(茚满-2-基氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙酰胺
使用2-溴茚满作为烷基化试剂，如在实施例75中描述的那样制备。1H NMR数据δ：7.16-7.24(m，4H)；6.84-6.87(m，3H)；5.51(s，1H)；5.17-5.20(m，1H)；4.42-4.5(2d，0.5H)；4.24(t，0.5H)；3.60-4.06(m，6H)；3.81(s，3H)；3.20-3.40(m，4H)；1.20(sd，3H)；0.78(d，3H)。实施例80R1＝C5H9；R3＝COCONHCH32-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-N-甲基-2-氧代乙酰胺
将实施例72(17.3mg，0.0427mmol)溶于THF(0.8mL)中。加入甲胺(40％在水中，0.5mL)并把装置密封，且在室温下搅拌1小时。TLC(3∶1EtOAc∶己烷)显示原料完全消耗。用EtOAc(20mL)稀释反应物并用盐水(2×15mL)洗涤有机层。经Na2SO4干燥有机层，真空浓缩，得到透明的无色油(16.9mg，97％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.59(br s，1H)，6.80-6.79(m，3H)，4.75-4.73(m，1H)，4.47-3.46(c，10H)，2.89-2.87(dd，3H)，1.91-1.57(m，8H)，1.18-1.16(dd，3H)，0.76-0.73(d，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 405.1(m+1)。实施例81R1＝C5H9；R3＝COCO-哌啶1-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-哌啶基乙-1，2-二酮
将实施例72(25.4mg，0.0626mmol)溶于THF(0.8mL)中。加入哌啶(213μL，2.15mmol，34当量)并把装置密封，且在53℃下加热12小时。TLC(100％EtOAc)显示形成少量产物。用EtOAc(20mL)稀释反应物，用2N HCl(2×15mL)、1N NaOH(15mL)和盐水(2×15mL)洗涤有机层。经Na2SO4干燥有机层，真空浓缩，得到透明的无色油(1.2mg，4％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.82-6.76(m，3H)，4.75(m，1H)，4.01-3.27(c，14H)，1.89-1.59(m，14H)，1.18-1.13(dd，3H)，0.78-0.74(d，3H)。
Figure A0081909602051
实施例82R1＝C5H9；R3＝COCONHC5H92-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-N-环戊基-2-氧代乙酰胺
将实施例72(20.9mg，0.0515mmol)溶于THF(0.8mL)中。加入环戊基胺(211μL，2.13mmol，41当量)并在室温下把反应物搅拌42小时。用EtOAc(20mL)稀释反应物，用2N HCl(2×15mL)、1N NaOH(15mL)和盐水(2×15mL)洗涤有机层。经Na2SO4干燥有机层，真空浓缩。经硅胶层析法(100％EtOAc)纯化生成的油，得到透明的无色油(14.0mg，59％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.57-7.53(br s，1H)，6.8-6.78(m，3H)，4.76-4.73(br s，1H)，4.48-3.44(c，9H)，2.04-1.48(m，18H)，1.18-1.16(d，3H)，0.77-0.73(d，3H)。LRMS(电喷雾，负性)：Da/e 457.2(m-1)。
Figure A0081909602061
实施例83R1＝C5H9；R3＝COCONHCH2Ph2-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-氧代-N-苄基乙酰胺
通过实施例82的方法，使用苄基胺制备实施例83，得到透明的无色油(9.4mg，47％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.96-7.92(br s，1H)，7.36-7.25(m，3H)，4.75(br s，1H)，4.49-4.47(d，2H)，4.28-3.46(c，9H)，1.93-1.61(m，8H)，1.19-1.16(dd，3H)，0.78-0.74(d，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 481.4(m+1)。
Figure A0081909602062
实施例84R1＝C5H9；R3＝(R)-COCH(C4H9)NHCO2CH2PhN-{(1R)-2-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-1-丁基-2-氧代乙基}(苯基甲氧基)甲酰胺
通过中间体32的DIEA方法，转化中间体68(39.5mg，0.129mmol)，得到透明的无色油(59.0mg，80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.36-7.26(m，5H)，6.82-6.71(m，3H)，5.71-5.68(dd，1H)，5.12-5.06(m，2H)，4.73(m，1H)，4.49-4.47(m，1H)，4.12-2.58(c，8H)，2.03-1.25(m，16H)，1.16-1.14(dd，3H)，0.92-0.84(m，3H)，0.73-0.72(d，3H)。实施例85R1＝C5H9；R3＝(R)-COCH(NH2)C4H9(2R)-1-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-氨基己-1-酮
通过中间体31的脱苄基方法，转化实施例84(59mg，0.10mmol)，得到为白色粉末的实施例85(43mg，95％)。1H NMR(CD3OD，400MHz，旋转异构体的混合物)δ：6.90-6.83(m，3H)，3.85-3.30(c，10H)，2.00-1.37(m，14H)，1.14-1.11(dd，3H)，1.10-0.92(dt，3H)，0.77(s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 433.5(m+1)。实施例86R1＝C5H9；R3＝(R)-COCH(i-Pr)NHCO2CH2PhN-{(1R)-2-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-1-(甲基乙基)-2-氧代乙基}(苯基甲氧基)甲酰胺
通过中间体74的Hunig氏碱方法，使用Z-D-Val-OSu(54.6mg，0.15mmol，1.1当量)，将中间体68(43.7mg，0.143mmol)酰化，得到透明的无色油(38.9mg，49％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.36-7.33(m，5H)，6.80-6.71(m，3H)，5.62-5.59(d，1H)，5.10-5.06(m，2H)，5.84-5.72(m，1H)，4.12-2.68(c，10H)，2.03-1.52(m，9H)，1.18-1.14(dd，3H)，1.04-0.92(m，7H)，0.73-0.70(d，3H)。实施例87R1＝C5H9；R3＝(R)-COCH(i-Pr)NH2(2R)-1-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-氨基-3-甲基丁-1-酮
通过中间体31的脱苄基方法，转化实施例86(38.9mg，0.070mmol)，得到为透明固体的实施例87(26mg，88％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.42-6.33(m，3H)，4.36(m，1H)，3.62-2.80(c，10H)，2.81-2.68(m，1H)，1.42-1.08(m，9H)，0.78-0.65(m，9H)，0.24(s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 419.5(m+1)。
Figure A0081909602091
实施例88R1＝C5H9；R3＝(S)-COCH(OAc)C6H11乙酸2-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基](1S)-1-环己基-2-氧代乙基酯
通过中间体74的Hunig氏碱方法，使用(S)-(+)-乙酰氧基六氢扁桃酰氯(625μL，0.4121M在CH2Cl2中，2当量)，将中间体68(41.2mg，0.129mmol)酰化，得到为透明的无色油的实施例88(40.5mg，63％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：6.78-6.77(m，3H)，4.84-4.72(m，2H)，4.12-3.11(m，9H)，2.10(d，3H)，2.02-1.68(m，15H)，1.38-0.99(m，10H)，0.81-0.74(d，3H)。
Figure A0081909602092
实施例89R1＝C5H9；R3＝(S)-COCH(OH)C6H111-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基](2S)-2-环己基-2-羟基乙-1-酮
通过中间体5的LiOH水解方法，转化实施例88(40.5mg，0.0807mmol)，得到为透明、无色油的实施例89(26.9mg，72％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：6.80-6.78(m，3H)，4.73(m，1H)，4.14-4.06(m，1H)，3.83-2.99(c，9H)，1.91-1.36(m，17H)，1.35-1.11(m，7H)，0.79-0.78(d，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 460.3(m+1)。实施例90R1＝C5H9；R3＝(R)-COCH(OAc)C6H111-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基](2R)-2-环己基-2-乙酰氧基乙-1-酮
通过中间体74的Hunig氏碱方法，使用(R)-(-)-乙酰氧基六氢扁桃酰氯(368μL，0.734M在CH2Cl2中，2当量)，将中间体68(43.1mg，0.135mmol)转化，得到透明的无色油(59.9mg，88％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：6.84-6.64(m，3H)，4.78-4.76(m，2H)，4.12-2.65(c，9H)，2.11(d，3H)，2.10-1.51(m，15H)，1.38-0.98(m，10H)，0.73-0.65(d，3H)。实施例91R1＝C5H9；R3＝(R)-COCH(OH)C6H11(2R)-1-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-环己基-2-羟基乙-1-酮
通过中间体5的LiOH水解方法，转化实施例90(59.9mg，0.119mmol)，得到透明的无色薄膜(46.6mg，84％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：6.85-6.74(m，3H)，4.79-4.72(m，1H)，4.13-4.07(m，1H)，3.87-3.01(c，9H)，1.96-1.34(m，17H)，1.34-1.08(m，7H)，0.78-0.77(d，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 460.4(m+1)。实施例92R1＝C5H9；R3＝(S)-COCH(C4H9)NHCO2CH2PhN-{2-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-(1S)-1-丁基-2-氧代乙基}(苯基甲氧基)甲酰胺
通过中间体74的Hunig氏碱方法，使用Z-L-Nle-ONp(53mg，0.15mmol，1.1当量)，转化中间体68(40.6mg，0.125mmol)，得到为透明的无色油的实施例92(50.4mg，71％)。1H NMR(400Mz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.36-7.25(m，5H)，6.80-6.75(m，3H)，5.74-5.72(dd，1H)，5.10-5.06(m，2H)，4.74-4.53(m，1H)，4.13(m，1H)，4.13-3.35(c，8H)，1.95-1.24(m，16H)，1.14-1.13(d，3H)，0.93-0.87(m，3H)，0.74(s，3H)。
Figure A0081909602121
实施例93R1＝C5H9；R3＝(S)-COCH(C4H9)NH21-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基](2S)-2-氨基己-1-酮
使实施例92(50.4mg，0.0889mmol)经历中间体31的脱苄基方法，得到为白色固体的实施例93(31.7mg，82％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：6.89-6.74(m，3H)，4.83-4.75(m，1H)，4.40-3.32(c，10H)，1.99-1.68(m，14H)，1.14-1.12(m，3H)，1.04-0.95(d，3H)，0.91-0.88(d，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 433.5(m+1)。实施例94R1＝C5H9；R3＝(R)-COCH(OAc)(CH2)3CH3乙酸(1R)-2-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-1-丁基-2-氧代乙基酯
通过中间体74的Hunig氏碱偶合方法，使用(1R)-乙酸1-(氯代羰基)戊基酯，从中间体68制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：6.81(m，2H)，6.79-6.69(m，3H)，5.10-5.02(m，1H)，4.79-4.73(m，1H)，4.14-3.18(c，9H)，2.14(d，3H)，1.94-1.76(m，8H)，1.53-1.34(m，4H)，1.20(dd，2H)，0.96-0.86(m，3H)，0.74(d，3H)。实施例95R1＝C5H9；R3＝(R)-COCH(OH)(CH2)3CH3(2R)-1-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-羟基己-1-酮
用LiOH水解实施例94(5mg，0.011mmol)，得到为透明薄膜的实施例95(2.5mg，55％)。1H NMR(甲醇-d4，400MHz)δ：6.91-6.80(m，3H)，4.34-4.28(m，1H)，4.04-3.35(c，9H)，1.90-1.77(m，8H)，1.74-1.62(m，2H)，1.55-1.23(m，4H)，1.12(d，3H)，0.97-0.87(m，3H)，0.74(s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 434.2(m+1)。实施例96R1＝C5H9；R3＝(S)-COCH(NHCBZ)CH2PhN-{2-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-(1S)-2-氧代-1-苄基乙基}(苯基甲氧基)甲酰胺
通过中间体74的Hunig氏碱酰化方法，使用N-CBZ-(S)-苯基丙氨酸的对硝基苯基酯，从中间体68制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.41-7.26(m，10H)，6.78-6.42(m，3H)，5.78-5.74(m，1H)，5.14-5.05(m，2H)，4.76-4.70(m，2H)，3.81(s，3H)，3.75-2.66(c，10H)，1.94-1.80(m，6H)，1.65-1.57(m，2H)，1.08-0.99(dd，3H)，0.64和0.33(s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 601.2(m+1)。实施例97R1＝C5H9；R3＝(S)-COCH(NH2)CH2Ph1-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基](2S)-2-氨基-3-苯基丙-1-酮
通过中间体31的脱苄基方法，从实施例96制备。1H NMR(甲醇-d4，400MHz，旋转异构体的混合物)δ：7.47-7.31(m，5H)，6.88-6.47(m，3H)，4.78-4.76(m，1H)，4.48-4.44(m，1H)，3.80-3.06(c，13H)，1.88-1.80(m，6H)，1.67-1.64(m，2H)，1.02(d，3H)，0.75和0.34(s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 467.5(m+1)。实施例98R1＝C5H9；R3＝(R)-COCH(NHCBZ)CH2PhN-{(1R)-2-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-氧代-1-苄基乙基}(苯基甲氧基)甲酰胺
通过中间体74的Hunig氏碱酰化方法，使用N-CBZ-(R)-苯基丙氨酸的对硝基苯基酯，从中间体68制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.41-7.19(m，10H)，6.77-6.46(m，3H)，5.70(d，1H)，5.14-5.04(m，2H)，4.76-4.69(m，2H)，3.82(s，3H)，3.93-2.99(c，6H)，2.53(d，1H)，1.93-1.81(m，6H)，1.62-1.56(m，2H)，1.06(dd，3H)，0.67和0.28(s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 602.3(m+1)。实施例99R1＝C5H9；R3＝(R)-COCH(NH2)CH2Ph(2R)-1-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-氨基-3-苯基丙-1-酮
通过中间体31的脱苄基方法，从实施例98制备。1H NMR(甲醇-d4，400MHz，旋转异构体的混合物)δ：7.42-7.26(m，5H)，6.88-6.65(m，3H)，4.80-4.78(m，1H)，4.42-4.39(m，1H)，3.89-2.42(c，13H)，1.89-1.79(m，6H)，1.64-1.62(m，2H)，0.99(dd，3H)，0.69和0.21(s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 467.0(m+1)。实施例100R1＝CH2C3H5；R3＝COCH(OAc)C4H9乙酸2-{(3S，4S)-3-((1R)-1-羟基乙基)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-氧代-1-丙基乙基酯
通过中间体74的Hunig氏碱方法，使用(±)-2-乙酰氧基丙酰氯(29mg，0.165mmol)，转化中间体67(46mg，0.15mmol)，得到实施例100(36mg，54％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.86-6.69(m，3H)，5.30-5.02(m，1H)，4.17-4.00(m，1H)，3.82(s，3H)，3.82-3.18(m，5H)，3.08和2.97(各为单峰，2H，旋转异构体)，2.13和2.11(各为单峰，3H，旋转异构体)，1.95-1.23(m，5H)，1.20-1.14(m，2H)，1.00-0.92(m，3H)，0.76和0.72(各为双重峰，3H，旋转异构体)，0.62(m，2H)，0.36(m，2H)。实施例101R1＝CH2C3H5；R3＝COCH(OH)C4H91-{(3S，4S)-3-((1R)-1-羟基乙基)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-羟基戊-1-酮
使实施例100(36mg，80μmol)经历中间体5的LiOH水解方法，得到为透明薄膜的实施例101(30mg，90％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.85-6.73(m，3H)，4.23(m，1H)，4.07-2.98(m，6H)，3.83(s，3H)，1.71-1.23(m，5H)，1.16(m，3H)，0.96(m，3H)，0.77(s，3H)，0.62(m，2H)，0.37(m，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 406.5(m+1)。实施例102R1＝CH2C3H5；R3＝(S)-COC(CH3)OCH2Ph1-{(3S，4S)-3-((1R)-1-羟基乙基)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}(2S)-2-(苯基甲氧基)丙-1-酮
通过中间体74的Hunig氏碱方法，使用(2S)-2-(苯基甲氧基)丙酰氯(59mg，0.3mmol)，转化中间体67(46mg，0.15mmol)，得到实施例102(54mg，77％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.40-7.25(m，5H)，6.82-6.77(m，2H)，6.72(s，1H)，4.63(dd，1H)，4.49(dd，1H)，4.22(m，1H)，3.98-3.38(m，8H)，3.82(s，3H)，3.07和2.96(各为单峰，1H，旋转异构体)，1.43(m，3H)，1.31(m，1H)，1.17和1.10(各为双重峰，3H，旋转异构体)，0.72和0.70(各为单峰，3H，旋转异构体)，0.62(m，2H)，0.37(m，2H)。
Figure A0081909602171
实施例103R1＝CH2C3H5；R3＝(S)-COC(CH3)OH1-{(3S，4S)-3-((1R)-1-羟基乙基)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}(2S)-2-(羟基)丙-1-酮
通过中间体31的脱苄基方法，从实施例102(54mg，0.12mmol)制备，得到为透明油的实施例103(45mg，100％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.84-6.73(m，3H)，4.44(m，1H)，4.06-3.16(m，8H)，3.82(s，3H)，2.99(d，1H)，1.38(m，3H，旋转异构体)，1.30(m，1H)，1.18(m，3H，旋转异构体)，0.78和0.76(各为单峰，3H，旋转异构体)，0.62(m，2H)，0.36(m，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 378.7(m+1)。实施例104R1＝CH2C3H5；R3＝(R)-COCH(t-Bu)NHCO2t-BuN-((1R)-2-{(3S，4S)-3-((1R)-1-羟基乙基)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-1-(叔丁基)-2-氧代乙基)(叔丁氧基)甲酰胺
通过实施例27的EDCI偶合方法，使用Boc-D-叔丁基甘氨酸(35mg，0.15mmol)，转化中间体67(46mg，0.15mmol)，得到为白色泡沫的实施例104(62mg，80％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.85-6.79(m，2H)，6.72-6.64(m，1H)，4.36-4.00(m，3H，旋转异构体)，3.83(s，3H)，3.79(d，2H)，3.67-3.12(m，4H，旋转异构体)，1.44和1.41(各为单峰，9H，旋转异构体)，1.32(m，1H)，1.22-1.16(m，3H)，1.06和1.01(各为单峰，9H，旋转异构体)，1.02(m，3H)，0.73和0.63(各为单峰，3H，旋转异构体)，0.61(m，2H)，0.36(m，2H)。
Figure A0081909602181
实施例105R1＝CH2C3H5；R3＝(R)-COCH(t-Bu)NH2(2R)-1-{(3S，4S)-3-((1R)-1-羟基乙基)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-氨基-3，3-二甲基丁-1-酮
在室温下，于加盖的烧瓶中，向实施例104(62mg，0.12mmol)的搅拌着的CH2Cl2(1.5mL)溶液中加入三氟乙酸(77μL，1mmol)。搅拌过夜后，真空浓缩反应物，得到粗品产物，其似乎含有三氟乙酸酯杂质。在室温下，把粗品产物溶于3∶2 THF∶H2O(1.5mL)中并在加盖的烧瓶中搅拌，且用LiOH单水合物(42mg，1mmol)处理。1小时后，在EtOAc(15mL)和水(15mL)之间分配该混合物。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到为白色泡沫的实施例105(35mg，70％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.85-6.82(m，2H)，6.78-6.73(m，1H)，4.01-3.30(m，9H)，3.83(s，3H)，1.18和1.12(各为双重峰，3H，旋转异构体)，1.06和1.02(各为单峰，9H，旋转异构体)，0.78和0.68(各为单峰，3H，旋转异构体)，.063(m，2H)，0.37(m，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 419.4(m+1)。
Figure A0081909602191
实施例106R1＝H；R3＝(R)-COCH(CH2OCH2Ph)NHCO2t-BuN-{2-[(3S，4S)-3-((1R)-1-羟基乙基)-4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基](1R)-2-氧代-1-[(苯基甲氧基)甲基]乙基}(叔丁氧基)甲酰胺
在-78℃下，于氮气氛下，向N-Boc-O-苄基-D-丝氨酸(2.95gm，10mmol)的搅拌着的THF(50mL)溶液中先后加入N-甲基吗啉(3.3mL，30mmol)和氯代甲酸异丁酯(1.3mL，10mmol)。搅拌30分钟后，通过套管加入中间体70(2.51gm，10mmol)的THF(50mL)溶液/悬浮液。在-78℃下，把反应物搅拌2小时，然后温热至0℃ 2小时。然后用旋转蒸发器将反应物部分浓缩至大约25mL并在EtOAc(250mL)和2N HCl(250mL)之间分配。用2N HCl(2×250mL)、饱和NaHCO3(3×250mL)和饱和NaCl(1×250mL)洗涤有机层。干燥(MgSO4)有机层，过滤，真空浓缩，得到为黄色油的实施例106(4.2gm，79％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.36-7.21(m，5H)，6.81-6.63(m，3H)，5.81(br s，1H)，5.47(m，1H)，4.73(m，1H)，4.51(m，2H)，4.00-3.40(m，83.83H)，3.84和3.82(各为单峰，3H，旋转异构体)，1.43和1.41(各为单峰，9H，旋转异构体)，1.13和1.06(各为双重峰，3H，旋转异构体)，0.95(m，1H)，0.73和.045(各为单峰，3H，旋转异构体)。实施例107R1＝CH2C3H5；R3＝(R)-COCH(CH2OCH2Ph)NHCO2t-BuN-(2-{(3S，4S)-3-((1R)-1-羟基乙基)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}(1S)-2-氧代-1-[(苯基甲氧基)甲基]乙基)(叔丁氧基)甲酰胺
在室温下，于氮气氛下，向实施例106(4.2gm，7.9mmol)的搅拌着的DMF(24mL)溶液中先后加入粉末K2CO3(5.45gm，39.5mmol)和溴代甲基环丙烷(1.53mL，15.8mmol)。在65℃下，将上述悬浮液温热至65℃4小时，然后再用溴代甲基环丙烷(1.53ml，15.8mmol)处理。于65℃，将反应物搅拌另外16小时，然后冷却至室温并在EtOAc(500mL)和水(500mL)之间分配。用水(3×500mL)和饱和NaCl(1×500mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。把粗品产物分为两批并在Biotage 40M柱上层析，用1/1 EtOAc/己烷洗脱，合并、真空浓缩含有产物的流分后，得到实施例107(2.11gm，46％)。高Rf的二烷基化产物作为主要杂质被鉴定。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.36-7.22(m，5H)，6.81-6.71(m，3H)，5.42(m，1H)，4.73(m，1H)，4.51(m，2H)，4.04-3.44(m，10H)，3.83和3.81(各为单峰，3H，旋转异构体)，1.42和1.43(各为单峰，9H，旋转异构体)，1.32(m，1H)，1.16和1.06(各为双重峰，3H，旋转异构体)，0.76和0.45(各为单峰，3H，旋转异构体)，0.62(m，2H)，0.37(m，2H)。实施例108R1＝CH2C3H5；R3＝(R)-COCH(CH2OH)NHCO2t-BuN-(2-{(3S，4S)-3-((1R)-1-羟基乙基)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}(1R)-1-(羟基甲基)-2-氧代乙基)(叔丁氧基)甲酰胺
使实施例107(2.1gm，3.6mmol)经历中间体31的脱苄基方法，得到为白色泡沫的实施例108(1.75gm，100％)。1H-NMR(CDCl3/CD3OD，400MHz)δ：6.83-6.71(m，3H)，5.70(br d，1H)，4.55(m，1H)，4.09-3.38(m，10H)，3.83(s，3H)，1.44(s，9H)，1.33(m，1H)，1.18(m，3H)，0.73(d，3H)，0.62(m，2H)，0.37(m，2H)。
Figure A0081909602212
实施例109R1＝CH2C3H5；R3＝(R)-COCH(CH2OH)NH21-{(3S，4S)-((1R)-1-羟基乙基)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}(2R)-2-氨基-3-羟基丙-1-酮盐酸盐
在室温下，于带有干燥管条件下，向实施例108(1.75gm，3.6mmol)的搅拌着的二噁烷(16mL)溶液中加入在二噁烷中的4N HCl(16mL)。把澄清的溶液搅拌4小时，然后真空浓缩，得到为褐色泡沫的实施例109(1.5gm，97％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.85-6.76(m，3H)，4.36(m，1H)，4.13-3.31(m，10H)，3.84(s，3H)，1.29(m，1H)，1.17和1.12(各为双重峰，3H，旋转异构体)，1.77和1.75(各为单峰，3H，旋转异构体)，0.62(m，2H)，0.36(m，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 393.4(m+1)。实施例110R1＝CH2C3H5；R3＝(S)-COCH(OAc)C6H11乙酸2-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}(1S)-1-环己基-2-氧代乙基酯
通过中间体74的Hunig氏碱方法，使用(S)-(+)-乙酰氧基六氢扁桃酰氯(100μL，4.98M在CH2Cl2中，1.7当量)，将中间体67(91mg，0.6mmol)偶合，得到为透明的无色油的实施例110(89mg，61％)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 488.6(m+1)。实施例111R1＝CH2C3H5；R3＝(S)-COCH(OH)C6H111-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}(2S)-2-环己基-2-羟基乙-1-酮
使实施例110(89mg，0.18mmol)经历中间体5的LiOH水解方法，得到为透明、无色薄膜的实施例111(44mg，54％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.80-6.78(m，3H)，3.88-3.52(c，10H)，3.34-3.26(dd，1H)，2.98(d，1H)，2.12(br s，1H)，1.77-1.10(c，16H)，0.75-0.73(d，3H)，0.62-0.59(m，2H)，0.34-0.31(m，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 446.6(m+1)。
Figure A0081909602231
实施例112R1＝CH2C3H5；R3＝(R)-COCH(OAc)C6H11(1R)-乙酸2-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-1-环己基-2-氧代乙基酯
通过中间体74的Hunig氏碱方法，使用(R)-(-)-乙酰氧基六氢扁桃酰氯(100μL，4.16M在CH2Cl2中，1.7当量)，将中间体67(76mg，0.25mmol)偶合，得到为透明的无色油的实施例112(75mg，62％)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 488.7(m+1)。
Figure A0081909602241
实施例113R1＝CH2C3H5；R3＝(R)-COCH(OH)C6H11(2R)-1-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-环己基-2-羟基乙-1-酮
使实施例112(75mg，0.15mmol)经历中间体5的LiOH水解方法，得到为透明、无色薄膜的实施例113(35mg，51％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.81-6.73(m，3H)，3.85-3.59(c，11H)，2.99-2.98(d，1H)，2.03-1.15(c，17H)，0.73(s，3H)，0.64-0.60(m，2H)，0.35-0.32(m，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 446.5(m+1)。
Figure A0081909602242
实施例114R1＝CH2C3H5；R3＝(R)-COCH(C4H9)NHCO2CH2PhN-((1R)-2-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-1-丁基-2-氧代乙基)(苯基甲氧基)甲酰胺
通过中间体74的Hunig氏碱方法，用Z-D-Nle-ONp(57mg，0.15mmol，1.1当量)，将中间体67(41mg，0.013mmol)偶合，得到为透明的无色油的实施例114(29.9mg，40％)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 553.6(m+1)。
Figure A0081909602251
实施例115R1＝CH2C3H5；R3＝(R)-COCH(C4H9)NH2(2R)-1-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-氨基己-1-酮
使实施例114(29.9mg，0.054mmol)经历中间体31的脱苄基方法，得到为白色粉末的实施例115(18.8mg，83％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.83-6.62(m，3H)，4.17-4.08(m，2H)，3.85-3.61(c，9H)，3.32-3.29(t，1H)，3.13-3.11(d，1H)，2.04-1.78(m，3H)，1.52-1.21(c，10H)，0.92-0.88(t，3H)，0.62-0.58(m，5H)，0.34-0.30(m，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 419.4(m+1)。
Figure A0081909602252
实施例116R1＝CH2C3H5；R3＝(R)-COCH(i-Pr)NHCO2CH2PhN-((1R)-2-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-1-(甲基乙基)-2-氧代乙基)(苯基甲氧基)甲酰胺
通过中间体74的Hunig氏碱方法，用z-D-Val-OSu(52.2mg，0.15mmol，1.1当量)，将中间体67(41mg，0.13mmol)偶合，得到为透明的无色油的实施例116(64.8mg，89％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.35-7.32(m，5H)，6.81-6.69(m，3H)，5.65-5.61(t，3H)，5.28-5.01(m，2H)，4.34-2.78(m，10H)，2.08-1.98(m，1H)，1.31-0.91(c，8H)，0.71-0.68(d，3H)，0.64-0.59(m，2H)，0.38-0.31(m，2H)。
Figure A0081909602261
实施例117R1＝CH2C3H5；R3＝(R)-COCH(i-Pr)NH2(2R)-1-{3-((1R)1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-氨基-3-甲基丁-1-酮
使实施例116(64.8mg，0.120mmol)经历中间体31的脱苄基方法，得到为透明固体的实施例117(38.9mg，80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：6.77-6.59(m，3H)，4.41(s，1H)，4.23-4.12(m，2H)，3.85-3.60(c，9H)，3.24(s，1H)，3.15-3.13(d，1H)，2.40(br s，1H)，1.29-1.14(m，11H)，0.62-0.58(m，5H)，0.33-0.29(m，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 405.5(m+1)。实施例118R1＝H；R3＝COCH2SAc1-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-乙酰基硫基乙-1-酮
将中间体70(173mg，0.694mmol)溶于二噁烷(2mL)中并滴加1MK2CO3(1mL)。加入乙酰氧基巯基乙酰氯(100μL，13.9M在二噁烷中，2当量)并把该溶液剧烈搅拌1小时。用EtOAc(30mL)稀释该溶液并先后用1M K2CO3(20mL)和盐水(20mL)洗涤有机层。经Na2SO4干燥有机层，真空浓缩。经硅胶柱层析(1∶1 EtOAc∶己烷)纯化生成的油，得到透明的无色油(34mg，13％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：6.85-6.82(m，3H)，3.92-2.98(c，12H)，2.39(s，3H)，1.15-1.11(t，3H)，0.75-0.73(d，3H)。实施例119R1＝CH2C3H5；R3＝COCH2SAc1-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-乙酰基硫基乙-1-酮
在氮气氛下，向含有无水K2CO3(52mg，0.37mmol，4.0当量)的烧瓶中加入实施例118(34mg，0.093mmol，1当量)的无水DMF(1mL)溶液。通过注射器，向该混合物中加入环丙基甲基溴(40μL，0.37mmol，4.0当量)。在65℃下，把浆状物搅拌过夜。将反应物冷却至室温，然后用水(50mL)稀释。用EtOAc(3×30mL)萃取水溶液并用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。经制备性TLC板(100％EtOAc)纯化生成的油，得到透明的无色油(13.9mg，36％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.10-6.75(m，3H)，3.91-3.32(c，11H)，2.64-2.61(m，2H)，2.38-2.30(d，3H)，1.82-1.50(br s，2H)，1.38-1.04(m，2H)，0.75(s，3H)，0.58-0.55(m，2H)，0.27-0.23(m，2H)。
Figure A0081909602281
实施例120R1＝CH2C3H5；R3＝COCH2SH1-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-硫烷基(sulfanyl)乙-1-酮
使实施例119(13.9mg，0.0329mmol)经历中间体5的LiOH水解方法，得到透明的无色油(7.2mg，58％)。1H NMR(CD3OD，400MHz，旋转异构体的混合物)δ：6.86-6.75(m，3H)，3.83-3.11(c，13H)，2.60-2.56(d，2H)，1.39-0.85(m，4H)，0.76-0.74(m，3H)，0.58-0.56(m，2H)，0.35-0.24(m，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 380.5(m+1)。
Figure A0081909602282
实施例121R1＝CH2C3H5；R3＝COCH2NHCO2CH2PhN-(2-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-氧代乙基)(苯基甲氧基)甲酰胺
通过中间体74的Hunig氏碱方法，使用N-CBZ-甘氨酸对硝基苯基酯，将中间体67酰化，得到实施例12]。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.42-7.28(m，5H)，6.83-6.75(m，3H)，5.87-5.80(m，1H)，5.13(s，2H)，4.08-3.15(c，13H)，1.39-1.24(m，1H)，1.14(t，3H)，0.73(d，3H)，0.66-0.59(m，2H)，0.39-0.31(m，2H)。实施例122R1＝CH2C3H5；R3＝COCH2NH21-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-氨基乙-1-酮
使实施例121经历中间体31的脱苄基方法，得到实施例122。1H NMR(甲醇-d4，400MHz，旋转异构体的混合物)δ：6.94-6.84(m，3H)，4.01-3.27(c，13H)，1.29-1.18(m，3H)，0.79-0.73(m，3H)，0.62-0.55(m，2H)，0.35-0.29(m，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 363.2(m+1)。实施例123R1＝CH2C3H5；R3＝COCH2NHSO2CH31-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-[(甲基磺酰基)氨基]乙-1-酮
通过中间体74的Hunig氏碱偶合方法，使用甲磺酰氯将实施例122酰化，得到实施例123。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：6.86-6.75(m，3H)，5.48-5.42(m，1H)，4.00-3.57(c，11H)，3.46和3.15(d和d，1H)，3.00(s，3H)，1.67(dd，1H)，1.36-1.24(m，1H)，1.16(t，3H)，0.76(d，3H)，0.66-0.60(m，2H)，0.39-0.32(m，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 441.3(m+1)。
Figure A0081909602301
实施例124R1＝CH2C3H5；R3＝COCH2NHSO2CF31-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-{[(三氟甲基)磺酰基]氨基}乙-1-酮
通过中间体74的Hunig氏碱偶合方法，使用三氟甲磺酰氯将实施例122磺酰化，得到实施例124。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：6.85-6.77(m，3H)，4.11-3.10(c，13H)，1.15(t，3H)，0.76(d，3H)，0.66-0.60(m，2H)，0.40-0.32(m，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 495.3(m+1)。
Figure A0081909602302
实施例125R1＝CH2C3H5；R3＝COCH2NMe21-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-(二甲基氨基)乙-1-酮固相EDCI偶合反应
在配备有搅拌叶轮的反应管形瓶中加入EDC树脂(164mg，0.082mmol，.5mmol/g)、NMP(2mL)和N，N-二甲基甘氨酸(20mg，.143mmol)。在室温下，使生成的混合物搅拌1小时。然后加入中间体67并在室温下把混合物搅拌20小时，然后过滤。用几份NMP洗涤树脂。合并所有的洗涤液和滤液，并减压以除去溶剂。经Biotage柱纯化残余物(12S柱体，5％MeOH/CH2Cl2/.1％NH4OH)，得到8mg(25％)的透明薄膜。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：6.87-6.72(m，3H)，4.07-2.97(c，13H)，2.35(d，6H)，1.35-1.25(m，1H)，1.17(t，3H)，0.74和0.64(s和s，3H)，0.66-0.60(m，2H)，0.37-0.32(m，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 391.5(m+1)。
Figure A0081909602311
实施例126R1＝CH2C3H5；R3＝(S)-COCH(Me)NHCO2CH2PhN-(2-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}(1S)-1-甲基-2-氧代乙基)(苯基甲氧基)-甲酰胺
通过实施例125的固相EDCI方法，用Z-Ala-ONp将中间体67酰化，得到实施例126。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.38-7.26(m，5H)，6.84-6.74(m，3H)，5.86(dd，1H)，5.14-5.08(m，2H)，4.56(五重峰，1H)，3.87-3.32(c，11H)，1.43-1.34(dd，3H)，1.33-1.24(m，1H)，1.13(d，3H)，0.74(s，3H)，0.66-0.59(m，2H)，0.37-0.32(m，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 511.7(m+1)。
Figure A0081909602321
实施例127R1＝CH2C3H5；R3＝(S)-COCH(CH3)NH21-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}(2S)-2-氨基丙-1-酮
使实施例126经历中间体31的方法，得到实施例127。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：8.44-8.16(br s，2H)，6.82-6.56(m，3H)，4.53-3.02(c，12H)，1.43-1.34(dd，3H)，1.33-1.24(m，1H)，1.13(d，3H)，0.74(s，3H)，0.66-0.59(m，2H)，0.37-0.32(m，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 377.3(m+1)。实施例128R1＝CH2C3H5；R3＝(R)-COCH(CH3)NHCO2CH2PhN-((1R)-2-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-1-甲基-2-氧代乙基)(苯基甲氧基)-甲酰胺
通过实施例7的酰化方法，用Z-D-Ala-OSu从中间体67制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.40-7.28(m，5H)，6.85-6.74(m，3H)，5.80(t，1H)，5.10(d，2H)，4.57-4.47(m，1H)，3.99-3.12(c，11H)，1.40-1.24(m，4H)，1.14(d，3H)，0.73(s，3H)，0.66-0.59(m，2H)，0.38-0.31(m，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 511.6(m+1)。实施例129R1＝CH2C3H5；R3＝(R)-COCH(CH3)NH2(2R)-1-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-氨基丙-1-酮
通过中间体31的脱苄基方法，从实施例128制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：8.60-8.27(br m，3H)，6.87-6.58(m，3H)，4.75-3.10(c，12H)，1.74-1.59(m，3H)，1.33-1.05(m，4H)，0.66-0.55(m，5H)，0.35-0.27(m，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 377.2(m+1)。
Figure A0081909602341
实施例130R1＝CH2C3H5；R3＝(S)-COCH(i-Pr)NHCO2CH2PhN-(2-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}(1S)-1-(甲基乙基)-2-氧代乙基)(苯基甲氧基)甲酰胺
通过实施例7的酰化方法，使用Z-Val-ONp从中间体67制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.42-7.27(m，5H)，6.84-6.75(m，3H)，5.63(dd，1H)，5.15-5.02(m，2H)，4.40-4.4.07(dm，1H)，3.87-3.33(c，12H)，2.08-1.95(m，1H)，1.34-1.25(m，1H)，1.14(t，3H)，1.04-0.90(m，6H)，0.73(s，3H)，0.66-0.59(m，2H)，0.38-0.31(m，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 539.5(m+1)。实施例131R1＝CH2C3H5；R3＝(S)-COCH(i-Pr)NH21-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}(2S)-2-氨基-3-甲基丁-1-酮
通过中间体31的脱苄基方法，从实施例130制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：8.37(br s，3H)，6.82-6.63(m，3H)，4.24-3.53(c，11H)，3.19(d，1H)，2.45-2.32(m，2H)，1.34-1.04(m，10H)，0.64(s，3H)，0.63-0.56(m，2H)，0.36-0.29(m，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 405.4(m+1)。
Figure A0081909602351
实施例132R1＝CH2C3H5；R3＝(S)-COCH(CH2CH(CH3)CH3)NHCO2CH2PhN-(2-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}(1S)-1-(2-甲基丙基)-2-氧代乙基)(苯基甲氧基)甲酰胺
通过中间体74的Hunig氏碱酰化方法，使用Z-Leu-ONp从中间体67制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.43-7.26(m，5H)，6.84-6.75(m，3H)，5.61(dd，1H)，5.16-5.04(m，2H)，4.63-4.55(m，1H)，3.90-3.34(c，12H)，1.80-1.68(m，1H)，1.64-1.40(m，2H)，1.36-1.24(m，1H)，1.14(d，3H)，1.05-0.92(m，6H)，0.74(d，3H)，0.65-0.59(m，2H)，0.37-0.32(m，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 553.7(m+1)。
Figure A0081909602352
实施例133R1＝CH2C3H5；R3＝(S)-COCH(CH2CH(CH3)CH3)NH21-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}(2S)-2-氨基-4-甲基戊-1-酮
通过中间体31的脱苄基方法，从实施例132制备。1H NMR(甲醇-d4，400MHz，旋转异构体的混合物)δ：6.96-6.86(m，3H)，4.33-4.28(m，1H)，4.03-3.28(c，11H)，1.87-1.65(m，3H)，1.29-1.18(m，1H)，1.14-0.96(m，9H)，0.76(d，3H)，0.61-0.55(m，2H)，0.36-0.29(m，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 419.5(m+1)。
Figure A0081909602361
实施例134R1＝CH2C3H5；R3＝(R)-COCH(CH2CH(CH3)CH3)NHCO2CH2PhN-((1R)-2-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-1-(2-甲基丙基)-2-氧代乙基)(苯基甲氧基)甲酰胺
通过中间体74的Hunig氏碱酰化方法，使用Z-D-Leu-ONp从中间体67制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.40-7.28(m，5H)，6.85-6.70(m，3H)，5.57(dd，1H)，5.14-5.04(m，2H)，4.58-4.49(m，1H)，4.11-3.19(c，11H)，1.78-1.66(m，1H)，1.60-1.22(m，3H)，1.15(dd，3H)，1.03-0.85(m，6H)，0.72(d，3H)，0.65-0.57(m，2H)，0.38-0.30(m，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 553.7(m+1)。
Figure A0081909602371
实施例135R1＝CH2C3H5；R3＝(R)-COCH(CH2CH(CH3)CH3)NH2(2R)-1-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-氨基-4-甲基戊-1-酮
通过中间体31的脱苄基方法，从实施例134制备。1H NMR(甲醇-d4，400MHz，旋转异构体的混合物)δ：6.97-6.91(m，2H)，6.88-6.83(m，1H)，4.29-3.25(c，11H)，1.85-1.59(m，3H)，1.30-1.19(m，1H)，1.10(dd，3H)，1.06-0.93(m，6H)，0.77(dd，3H)，0.62-0.55(m，2H)，0.36-0.29(m，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 419.5(m+1)。实施例136R1＝CH2C3H5；R3＝COCH(C4H9)NHCO2CH2PhN-(2-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}(1S)-1-丁基-2-氧代乙基)(苯基甲氧基)甲酰胺
通过实施例7的酰化方法，使用Z-NLeu-ONp从中间体67制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.40-7.25(m，5H)，6.85-6.75(m，3H)，5.69(dd，1H)，5.14-5.05(m，2H)，4.56-4.50(m，1H)，3.87-3.34(c，11H)，1.80-1.54(m，2H)，1.43-1.24(m，5H)，1.14(m，3H)，0.96-0.85(m，3H)，0.74(s，3H)，0.65-0.61(m，2H)，0.37-0.32(m，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 553.8(m+1)。实施例137R1＝CH2C3H5；R3＝COCH(C4H9)NH21-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}(2S)-2-氨基己-1-酮
通过中间体31的脱苄基方法，从实施例136制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：6.93-6.85(m，3H)，4.33-4.25(m，1H)，4.02-3.47(c，11H)，1.96-1.79(m，2H)，1.51-1.35(m，4H)，1.30-1.19(m，1H)，1.11(dd，3H)，1.03-0.93(m，3H)，0.77(d，3H)，0.62-0.56(m，2H)，0.35-0.30(m，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 419.5(m+1)。实施例138R1＝CH2C3H5；R3＝(R)-COCH(C6H11)NH2CO2CH2PhN-((1R)-2-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-(1R)-环己基-2-氧代乙基)(苯基甲氧基)甲酰胺EDCI/HOBT偶合方法
在配备有搅拌叶轮的反应管形瓶中加入N-羧基苄基-D-环己基甘氨酸(23.8mg，.0819mmol)、干燥CH2Cl2(350ul)、EDCI(15.7mg，.0819mmol)和羟基苯并三唑(HOBT)(12.5mg，.0819mmol)。在室温下，把混合物搅拌1小时并以一份加入中间体67(25mg，.0819mmol)。在室温下搅拌48小时后，用CH2Cl2(5mL)稀释反应混合物，用1N HCl(2×20mL)、饱和NaHCO3溶液(1×20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩为27mg(57％)的白色泡沫。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.39-7.29(m，5H)，6.86-6.78(m，2H)，6.75-6.68(m，1H)，5.54(dd，1H)，4.37-3.25(c，12H)，1.81-1.56(m，5H)，1.36-0.95(m，10H)，0.71(d，3H)，0.66-0.59(m，2H)，0.39-0.31(m，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 580.2(m+1)。实施例139R1＝CH2C3H5；R3＝(S)-COCH(C6H11)NH2(2R)-1-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-氨基-2-环己基乙-1-酮
通过中间体31的脱苄基方法，从实施例138制备。1H NMR(甲醇-d4，400MHz，旋转异构体的混合物)δ：6.95-6.78(m，3H)，4.10-3.20(c，12H)，1.96-1.62(m，5H)，1.39-1.02(m，10H)，0.75(d，3H)，0.62-0.51(m，2H)，0.35-0.23(m，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 445.5(m+1)。实施例140R1＝CH2C3H5；R3＝(S)-COCH(t-Bu)NHCO2CH2PhN-((1R)-2-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-(1S)-环己基-2-氧代乙基)(苯基甲氧基)甲酰胺
通过实施例138的EDCI/HOBT偶合方法，使用N-羧基苄基-L-叔丁基甘氨酸，从中间体67制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.39-7.29(m，5H)，6.84-6.76(m，3H)，5.59-5.53(m，1H)，5.14-5.02(m，2H)，4.34(dd，1H)，3.87-3.33(c，10H)，1.34-1.24(m，1H)，1.14(dd，3H)，0.74(d，3H)，0.66-0.59(m，2H)，0.39-0.31(m，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 554.2(m+1)。
Figure A0081909602401
实施例1411-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}(2S)-2-氨基-3，3-二甲基丁-1-酮
通过中间体31的脱苄基方法，从实施例140制备。1H NMR(甲醇-d4，400MHz，旋转异构体的混合物)δ：6.98-6.86(m，3H)，4.16-3.33(c，12H)，1.29-1.20(m，1H)，1.15-0.97(m，12H)，0.75(d，3H)，0.62-0.56(m，2H)，0.36-0.30(m，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 419.5(m+1)。实施例1421-{(3R)-3-((1R)-1-羟基乙基)-4-[3-(叔丁氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-(苯基甲氧基)乙-1-酮
通过中间体74的Hunig氏碱方法，将中间体73(775mg，2.53mmol)与苄氧基乙酰氯(497μL，3.16mmol)偶合，得到为棕色泡沫的实施例134(978mg，85％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.41-7.30(m，5H)，6.90(m，2H)，6.81(d，1H)，4.64(dd，2H)，4.15(dd，2H)，3.95(dd，1H)，3.80(s，3H)，3.62(dd，1H)，3.57(m，2H)，3.44(d，1H)，3.21(d，1H)，1.33(s，9H)，1.16和1.11(两个双重峰，3H，旋转异构体)，0.73(d，3H，旋转异构体)。实施例143R1＝H；R3＝COCH2OCH2Ph1-[(3R)-3-((1R)-1-羟基乙基)-4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-(苯基甲氧基)乙-1-酮
在0℃下，于带有干燥管条件下，向搅拌着的实施例142(750mg，1.65mmol)的CH2Cl2(6.6mL)溶液中加入三氟乙酸(763μL，9.9mmol)。自反应物撤除冷却浴并使之温热至室温，然后搅拌3.5小时。通过旋转蒸发把反应物浓缩以除去过量的三氟乙酸，然后用CH2Cl2(30mL)稀释并用10％Na2CO3(2×30mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤，真空浓缩，得到实施例143。用EtOAc快速层析，合并、真空浓缩含有产物的流分后，得到为白色泡沫的实施例143(650mg，98％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.42(m，5H)，6.83-6.70(m，3H)，4.64(s，2H)，4.16(s，2H)，3.93(dd，1H)，3.85(s，3H)，3.78(d，1H)，3.74(dd，2H)，3.67-3.52(m，4H)，3.44(d，1H)，3.20(d，1H)，1.16和1.10(各为双重峰，3H，旋转异构体)，0.73(s，3H)。
Figure A0081909602412
实施例144R1＝CH2C(CH3)(CH2CH2)；R3＝COCH2OCH2Ph2-苄氧基-1-(3-((1R)-1-羟基乙基)-(3S，4S)-4-[4-甲氧基-3-(1-甲基环丙基甲氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷-1-基)乙酮固相Mitsunobu方法
在室温下，于加盖的锥形反应管形瓶中，向搅拌着的实施例143(40mg，0.1mmol)的THF(1.5mL)溶液中加入PS-三苯基膦(1.65mmol/g，182mg，0.3mmol)。将悬浮液缓慢搅拌5分钟以使胶体溶胀后，加入1-甲基环丙烷甲醇(29μL，0.3mmol)并把反应物冷却至0℃。然后用DIAC(59μL，0.3mmol)处理悬浮液并把反应物温热至65℃。缓慢搅拌过夜后，把反应物冷却至室温，并通过聚苯乙烯玻璃料过滤，用THF(30mL)洗涤。真空浓缩滤液，并在15mm×6”柱上快速层析，用1/1/0.1 EtOAc/己烷/甲醇洗脱，合并含有产物的流分，真空浓缩，得到为黄色油的实施例144(40mg，86％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.42-7.25(m，5H)，6.83-6.77(m，3H)，4.63(s，2H)，4.15(dd，2H)，3.96-3.20(m，6H，旋转异构体)，3.81(s，3H)，1.74(m，1H)，1.24(s，3H)，1.17和1.10(各为双重峰，3H，旋转异构体)，0.72(d，3H，旋转异构体)，0.53(m，2H)，0.41(m，2H)。
Figure A0081909602421
实施例145R1＝CH2C(CH3)(CH2CH2)；R3＝COCH2OH1-((3R)-3-((1R)-1-羟基乙基)-4-{4-甲氧基-3-[(甲基环丙基)甲氧基]苯基}-3-甲基吡咯烷基)-2-羟基乙-1-酮
使实施例144的粗品产物(40mg，0.086mmol)经历中间体31的脱苄基方法，得到为透明油的实施例145(32.5mg，100％)。1H-NMR(CDCl3/CD3OD，400MHz)δ：6.87-6.79(m，3H)，3.97-3.18(m，7H，旋转异构体)，3.83(s，3H)，1.23(s，3H)，1.14和1.11(各为双重峰，3H，旋转异构体)，0.77(s，3H)，0.56(m，2H)，0.42(m，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 378.2(m+1)。实施例146R1＝CH2CH2C3H5；R3＝COCH2OCH2Ph2-苄氧基-1-[(3S，4S)-4-[3-(2-环丙基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-3-((1R)-1-羟基乙基)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙酮
使用2-环丙基乙醇(26mg，0.3mmol)，使实施例143经历实施例144的方法，得到实施例146(41mg，88％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.41-7.25(m，5H)，6.82-6.74(m，3H)，4.63(s，2H)，4.15(dd，2H)，4.04(dd，2H)，3.98-3.20(m，5H，旋转异构体)，3.81(s，3H)，1.82和1.79(m，1H，旋转异构体)，1.72(dd，2H)，1.40-1.20(m，1H)，1.18和1.12(d，3H，旋转异构体)，0.82(m，1H)，0.74(s，3H)，0.46(m，2H)，0.12(m，2H)。实施例147R1＝CH2CH2C3H5；R3＝COCH2OH1-{(3R)-3-((1R)-1-羟基乙基)-4-[3-(2-环丙基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-羟基乙-1-酮
使实施例146经历中间体31的脱苄基方法，得到为透明油的实施例147(27.4mg，82％)。1H-NMR(CDCl3/CD3OD，400MHz)δ：6.91-6.80(m，3H)，4.19(m，2H)，4.10(m，2H)，3.97-3.15(m，5H，旋转异构体)，3.82(s，3H)，1.73(dd，2H)，1.25(m，1H)，1.14和1.12(各为双重峰，3H，旋转异构体)，0.85(m，1H)，0.78(s，3H)，0.46(m，2H)，0.14(m，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 378.5(m+1)。实施例148R1＝CH2CH2C5H9；R3＝COCH2OH1-{(3R)-3-((1R)-1-羟基乙基)-4-[3-(2-环戊基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-羟基乙-1-酮
使用实施例143和2-环戊基乙醇(34mg，0.3mmol)，使用实施例144的方法制备，得到实施例148(41mg，100％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.41-7.25(m，5H)，6.82-6.74(m，3H)，4.63(s，2H)，4.15(dd，2H)，3.99(dd，2H)，3.98-3.20(m，5H，旋转异构体)，3.81(s，3H)，2.00-1.20(m，11H)，1.18和1.12(d，3H，旋转异构体)，0.74(s，3H)。
Figure A0081909602451
实施例1491-[(3S，4S)-4-[3-(2-环戊基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-3-((1R)-1-羟基乙基)-3-甲基吡咯烷-1-基]-2-羟基乙酮
使实施例148经历中间体31的脱苄基方法，得到为透明油的产物(34.7mg，86％)。1H-NMR(CDCl3/CD3OD，400MHz)δ：6.87-6.80(m，3H)，4.18(m，2H)，4.03(m，2H)，3.99-3.11(m，5H，旋转异构体)，3.84(s，3H)，2.01-1.15(m，11H)，1.14和1.11(各为双重峰，3H，旋转异构体)，0.77(s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 406.4(m+1)。
Figure A0081909602452
实施例1502-苄氧基-1-[4-(S)-[3-(双环[4.1.0]庚-7-基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-(S)-(1-(R)-羟基乙基)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙酮
使用双环[4.1.0]庚-7-基-甲醇，通过实施例144的Mitsunobu反应制备，得到顺式和反式异构体的80∶20混合物(34％收率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.42-7.23(m，5H)，6.85-6.72(m，3H)，5.06-4.89(m，1H)，4.67(s，2H)，4.15(s，2H)，4.07-3.56(m，9H)，2.09-1.56(m，8H)，1.36-0.87(m，8H)，0.73(m，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 508.6(m+1)。
Figure A0081909602461
实施例1511-[4-(S)-[3-(双环[4.1.0]庚-7-基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-(S)-(1-(R)-羟基乙基)-3-甲基吡咯烷-1-基]-2-羟基乙酮
将实施例150(15mg，30mmol)溶于95％乙醇(1mL)中并用Pearlman氏催化剂(20％碳负载的Pd(OH)2，15mg)处理该溶液。在一个大气压(或在50磅/平方英寸)氢下，把反应混合物氢化16小时。过滤反应混合物以除去催化剂，然后用氮气流除去溶剂。必要时，经硅胶层析法纯化产物，使用EtOAc/己烷/甲醇(1∶1∶0.2)洗脱。(76％收率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：6.73-6.66(m，3H)，4.04-3.99(m，2H)，3.94-3.87(m，4H)，3.83-3.20(m，7H)，3.15-2.73(m，1H)，1.78-1.47(m，5H)，1.14-0.69(10H)，0.63-0.60(3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 418.3(m+1)。
Figure A0081909602462
实施例1522-苄氧基-1-[4-(S)-[3-(双环[3.1.0]己-6-基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-(S)-(1-(R)-羟基乙基)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙酮
使用双环[3.1.0]己-6-基-甲醇，通过实施例144的Mitsunobu方法从143制备。产物为在醇侧链上的异构体的分不开的混合物(32％收率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.45-7.29(m，5H)，6.84-6.72(m，3H)，5.02-4.94(m，1H)，4.66(s，2H)，4.16(s，2H)，4.08-3.44(m，8H)，1.96-1.51(m，4H)，1.26(d，6H)，1.18-1.08(dd，5H)，0.72(m，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 494.4(m+1)。实施例1531-[4-(S)-[3-(双环[3.1.0]己-6-基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-(S)-(1-(R)-羟基乙基)-3-甲基吡咯烷-1-基]-2-羟基乙酮
通过实施例151的脱苄基化方法，从实施例152制备(90％收率)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：6.87-6.79(m，3H)，4.97-4.90(m，1H)，4.19-4.14(m，2H)，3.99-3.36(m，7H)，3.30-2.89(m，1H)，1.92-1.52(m，4H)，1.28(d，6H)，1.16-1.06(m，6H)，0.77(m，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 404.3(m+1)。实施例1542-苄氧基-1-[4-(S)-[3-(4-叔丁基环己基氧基)-4-甲氧基苯基]-3-(S)-(1-(R)-羟基乙基)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙酮
使用实施例143和4-叔丁基环己醇，通过实施例144的Mitsunobu方法制备(17％收率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.43-7.28(m，5H)，6.85-6.73(m，3H)，6.37(brds，1H)，5.02-4.93(m，2H)，4.67(s，2H)，4.13(m，2H)，3.89-3.43(m，7H)，2.19-1.36(m，8H)，1.26(d，9H)，1.18-1.08(dd，1H)，0.92-0.81(m，6H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e538.8(m+1)。
Figure A0081909602481
实施例1551-[4-(S)-[3-(4-叔丁基环己基氧基)-4-甲氧基苯基]-3-(S)-(1-(R)-羟基乙基)-3-甲基吡咯烷-1-基]-2-羟基乙酮
通过实施例151的脱苄基化方法，从实施例154制备(89％收率)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：6.82-6.74(m，3H)，4.91-4.85(m，3H)，3.82-3.78(m，4H)，3.76-3.30(m，4H)，2.14-1.34(m，2H)，1.22-1.18(m，10H)，1.08-0.99(m，3H)，0.86-0.78(m，9H)，0.79-0.75(m，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 448.8(m+1)。
Figure A0081909602482
实施例1562-苄氧基-1-{3-(S)-(1-(R)-羟基乙基)-4-(S)-[4-甲氧基-3-(4-甲基环己基氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷-1-基}乙酮
使用4-甲基环己醇，通过Mitsunobu方法从实施例143制备(异构体的混合物)(10％收率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.42-7.28(m，5H)，6.83-6.74(m，3H)，4.67(s，2H)，4.40-4.36(m，1H)，4.15-4.12(m，2H)，3.97-3.44(m，8H)，1.98-1.91(m，2H)，1.60-0.85(m，15H)，0.74-0.71(d，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 496.7(m+1)。
Figure A0081909602491
实施例1572-羟基-1-{3-(S)-(1-(R)-羟基乙基)-4-(S)-[4-甲氧基-3-(4-甲基环己基氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷-1-基}乙酮
通过实施例151的脱苄基化方法，从实施例156制备(定量收率)。1H NMR(CD3OD，400Mz)δ：6.87-6.79(m，3H)，4.1 8-4.11(m，2H)，3.98-3.70(m，1H)，3.69-3.36(m，10H)，3.09-2.89(m，1H)，1.99-1.92(m，1H)，1.61-1.43(m，6H)，1.28-1.25(m，2H)，1.14-1.10(m，3H)，0.97-0.86(m，3H)，0.78-0.76(m，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 406.6(m+1)。实施例1582-苄氧基-1-[4-(S)-[3-(十氢萘-2-基氧基)-4-甲氧基苯基]-3-(S)-(1-(R)-羟基乙基)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙酮
使用十氢萘-2-醇，通过Mitsunobu方法从实施例143制备(异构体的混合物)(10％收率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.42-7.29(m，5H)，6.85-6.74(m，3H)，5.03-4.95(m，1H)，4.68(s，2H)，3.98-3.45(m，7H)，1.90-1.10(m，22H)，0.75-0.72(m，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 536.7(m+1)。
Figure A0081909602501
实施例1591-[4-(S)-[3-(十氢萘-2-基氧基)-4-甲氧基苯基]-3-(S)-(1-(R)-羟基乙基)-3-甲基吡咯烷-1-基]-2-羟基乙酮
通过实施例151的脱苄基化方法，从实施例158制备(定量收率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：6.85-6.79(m，3H)，5.02-4.94(m，1H)，4.23-4.12(m，2H)，4.03-3.48(m，10H)，3.08-2.89(m，1H)，1.89-1.80(m，2H)，1.78-1.13(m，17H)，0.77-0.75(m，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 446.1(m+1)。
Figure A0081909602502
实施例1602-苄氧基-1-[4-(S)-[3-(联环己基-4-基氧基)-4-甲氧基苯基]-3-(S)-(1-(R)-羟基乙基)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙酮
使用联环己基-4-醇，通过Mitsunobu方法从实施例143制备(异构体的混合物)(12％收率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.42-7.29(m，5H)，6.84-6.74(m，3H)，5.03-4.95(m，1H)，4.68(s，2H)，4.17-4.11(m，2H)，3.98-3.45(m，7H)，1.90-1.10(m，26H)，0.75-0.72(m，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 564.8(m+1)。实施例1611-[4-(S)-[3-(联环己基-4-基氧基)-4-甲氧基苯基]-3-(S)-(1-(R)-羟基乙基)-3-甲基吡咯烷-1-基]-2-羟基乙酮
通过实施例151的脱苄基化方法，从实施例160制备(定量收率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：6.85-6.79(m，3H)，5.02-4.93(m，1H)，4.20-4.15(m，2H)，4.07-3.47(m，8H)，3.07-2.88(m，1H)，2.17-1.94(m，2H)，1.82-0.82(m，23H)，0.77-0.74(brds，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 474.6(m+1)。实施例1622-苄氧基-1-{3-(S)-(1-(R)-羟基乙基)-4-(S)-[4-甲氧基-3-(4-三氟甲基环己基氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷-1-基}乙酮
使用4-三氟甲基环己醇，通过Mitsunobu方法从实施例143制备(异构体的混合物)(40％收率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.46-7.24(m，5H)，6.88-6.77(m，3H)，4.72-4.61(brd s，2H)，5.03-4.89(brd m，1H)，4.19-3.18(m，10H)，2.26-0.80(m，14H)，0.75-0.68(brd，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 550.7(m+1)。实施例1632-羟基-1-{3-(S)-(1-(R)-羟基乙基)-4-(S)-[4-甲氧基-3-(4-三氟甲基环己基氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷-1-基}乙酮
通过实施例151的脱苄基化方法，从实施例162制备(定量收率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：6.85-6.83(m，3H)，5.03-4.90(m，1H)，4.26-4.15(m，2H)，4.13-3.95(m，2H)，3.89-3.37(m，7H)，3.10-2.90(m，1H)，2.26-2.18(m，2H)，2.08-2.01(m，3H)，1.55-0.86(m，7H)，0.75(s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 460.3(m+1)。实施例1642-苄氧基-1-{3-(S)-(1-(R)-羟基乙基)-4-(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷-1-基}乙酮
使用3-甲氧基-3-甲基丁醇，通过Mitsunobu方法从实施例143制备(78％收率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.42-7.29(m，5H)，6.85-6.72(m，3H)，4.67(s，2H)，4.17-4.13(m，3H)，3.97-3.45(m，9H)，3.23(d，4H)，2.07-2.01(m，2H)，1.23(s，6H)，1.16-1.09(dd，4H)，0.72(d，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 500.6(m+1)。
Figure A0081909602532
实施例1652-羟基-1-{3-(S)-(1-(R)-羟基乙基)-4-(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷-1-基}乙酮
通过实施例151的脱苄基化方法，从实施例164制备(97％收率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：6.83-6.72(m，3H)，4.19-4.11(m，4H)，4.01-3.79(m，1H)，3.83(s，3H)，3.72-3.46(m，7H)，3.22(s，3H)，2.05-1.99(m，2H)，1.22(brd s，7H)，1.16-1.11(m，3H)，0.73(brd s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 410.2(m+1)。实施例1662-苄氧基-1-{3-(S)-(1-(R)-羟基乙基)-4-(S)-[4-甲氧基-3-(1-苯基环戊基甲氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷-1-基}乙酮
使用(1-苯基环戊基)甲醇，通过Mitsunobu方法从实施例143制备(25％收率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.46-7.13(m，10H)，6.78-6.37(m，3H)，5.01-4.93(m，1H)，4.66(s，2H)，4.15-4.10(m，2H)，3.92-3.41(m，7H)，2.24-2.15(m，1H)，2.04-1.97(m，2H)，1.84-1.70(m，4H)，1.26(d，6H)，1.13-1.05(dd，3H)，0.87-0.85(m，1H)，0.65(2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 558.5(m+1)。实施例1672-羟基-1-{3-(S)-(1-(R)-羟基乙基)-4-(S)-[4-甲氧基-3-(1-苯基环戊基甲氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷-1-基}乙酮
通过实施例151的脱苄基化方法，从实施例166制备(26％收率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.46-7.43(m，2H)，7.34-7.27(m，2H)，7.23-7.18(m，1H)，6.81-6.71(m，3H)，6.53-6.48(m，1H)，4.15-4.09(m，2H)，3.93-3.88(m，2H)，3.78-3.46(m，7H)，2.25-0.68(m，17H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 468.7(m+1)。实施例1682-苄氧基-1-{3-(S)-(1-(R)-羟基乙基)-4-(S)-[4-甲氧基-3-(1-苯基环丙基甲氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷-1-基}乙酮
使用(1-苯基环丙基)甲醇，通过Mitsunobu方法从实施例143制备(90％收率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.46-7.16(m，10H)，6.79-6.72(m，2H)，6.64-6.59(m，1H)，4.66(s，2H)，4.14-4.12(m，2H)，4.10-4.02(m，2H)，3.91-3.42(m，9H)，1.28-1.25(m，1H)，1.14-1.06(m，3H)，1.04-0.95(m，4H)，0.66(s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 530.7(m+1)。
Figure A0081909602552
实施例1692-羟基-1-{3-(S)-(1-(R)-羟基乙基)-4-(S)-[4-甲氧基-3-(1-苯基环丙基甲氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷-1-基}乙酮
通过实施例151的脱苄基化方法，从实施例168制备(44％收率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.47-7.21(m，5H)，6.84-6.60(m，3H)，4.15-4.04(m，4H)，3.99-3.46(m，8H)，3.05-2.99(m，1H)，2.11-2.04(m，1H)，1.74-1.59(m，2H)，1.29-0.96(m，4H)，0.88-0.68(m，4H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 440.1(m+1)。
Figure A0081909602561
实施例170R1＝CH2C(CH2CH3)(CH2OCH2)；R3＝COCH2OCH2Ph2-苄氧基-1-[(3S，4S)-4-3-(3-乙基氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-((1R)-1-羟基乙基)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙酮
按照实施例144的方法，使用3-乙基-3-氧杂环丁烷甲醇(34mL，0.3mmol)，从实施例143制备，得到实施例150(44mg，88％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.41-7.25(m，5H)，6.84-6.80(m，3H)，4.64(s，2H)，4.58(dd，2H)，4.49(d，2H)，4.17-4.11(m，3H)，3.99(dd，2H)，3.98-3.20(m，5H，旋转异构体)，3.80(s，3H)，1.91(dd，2H)，1.80(d，1H)，1.24(dd，1H)，1.17和1.13(各为双重峰，3H，旋转异构体)，0.94(t，3H)，0.73(s，3H)。
Figure A0081909602562
实施例171R1＝CH2C(CH2CH3)(CH2OCH2)；R3＝COCH2OH1-((3R)-3-((1R)-1-羟基乙基)-4-{3-[(3-乙基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]-4-甲氧基苯基}-3-甲基吡咯烷基)-2-羟基乙-1-酮
使用中间体31的脱苄基化方法，将实施例170脱除保护，得到为透明油的实施例171(28.6mg，80％)。1H-NMR(CDCl3/CD3OD，400MHz)δ：6.91-6.83(m，3H)，4.64(d，1H)，4.19(m，2H)，4.12(m，1H)，4.00-3.14(m，12H)，3.83(s，3H)，1.15(m，3H)，0.96(m，3H)，0.78(s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 408.5(m+1)。
Figure A0081909602571
实施例172R1＝t-Bu；R3＝COCH2OAc乙酸2-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(叔丁氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-氧代乙基酯
通过中间体74的Hunig氏碱偶合方法，使用乙酰氧基乙酰氯，从中间体73制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：6.94-6.81(m，3H)，4.72-4.58(m，2H)，3.80(m，3H)，3.97-3.17(m，6H)，2.19(s，3H)，1.33(d，9H)，1.15(t，3H)，0.76(d，3H)。实施例173R1＝H；R3＝COCH2OAc乙酸2-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-氧代乙基酯
通过实施例143的TFA方法，将实施例172脱除保护，得到为褐色泡沫的实施例173(173mg，80％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：6.86-6.70(m，3H)，5.64(brs，1H)，4.72-4.62(m，2H)，3.88(m，3H)，3.95-3.18(c，6H)，2.20(d，3H)，1.15(t，3H)，0.77(d，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 352.2(m+1)。实施例174R1＝4-Ph-Ph-CH2CH2；R3＝C(＝O)CH2OCH2Ph2-苄氧基-1-[(3S，4S)-4-[3-(2-联苯-4-基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-3-((R)-1-羟基乙基)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙酮
使实施例143(60mg，0.15mmol)经历实施例144的Mitsunobu方法，使用4-羟基-乙基联苯(90mg，0.45mmol)并无须进一步纯化或鉴定即可使用(73mg，84％)。实施例175R1＝4-Ph-Ph-CH2CH2；R3＝C(＝O)CH2OH1-[(3S，4S)-4-[3-(2-联苯-4-基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-3-((R)-1-羟基乙基)-3-甲基吡咯烷-1-基]-2-羟基乙酮
使实施例174经历中间体31的脱苄基方法，得到实施例175。1H NMR(300MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.58(br t，7.4Hz，3H)，7.47-7.27(m，6H)，6.86-6.77(m，3H)，4.24(dt，J＝3.0，7.4Hz，2H)，4.11(brt，J＝4.1Hz，2H)，4.01-3.47(m，5.5H，旋转异构体)，3.87(s，3H)，3.20(t，J＝7.4Hz，2H)，3.03(d，J＝9.8Hz，0.5H，旋转异构体)，1.36/1.32(2d，J＝3.6/3.7Hz，1H)，1.16/1.13(2D，J＝6.5/6.4Hz，3H)，0.74(s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：m/e490(m+1)+。
Figure A0081909602591
实施例176R1＝CH2C≡CPh；R3＝COCH2OAc乙酸2-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[4-甲氧基-3-(3-苯基丙-2-炔基氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-氧代乙基酯
在氮气氛下，在配备有搅拌棒和冷凝器的圆底烧瓶中加入实施例173的化合物(270mg，0.769mmol)、丙酮(5mL)、CsCO3(376mg，1.15mmol)和中间体90(242mg，1.15mmol)。把混合物回流4小时，然后冷却至室温。减压除去丙酮并用EtOAc/水溶解残余物。用EtOAc(2×100mL)萃取生成的混合物，干燥(Na2SO4)，浓缩。Biotage柱纯化(40M柱体，1∶1∶.1EtOAc∶己烷∶MeOH洗脱)，得到146mg为白色泡沫的实施例176(41％)。1H NMR(400 MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.41-7.26(m，5H)，7.05(dd，1H)，6.85(d，2H)，5.05-4.95(m，2H)，4.70-4.58(m，2H)，3.88(d，3H)，3.95-3.13(c，6H)，2.19(s，3H)，0.97-0.92(dd，3H)，0.71(d，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 466.4(m+1)。实施例177R1＝CH2C≡C-4-FPh；R3＝COCH2OAc乙酸2-(3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-{3-[3-(4-氟苯基)丙-2-炔基氧基]-4-甲氧基苯基}-3-甲基吡咯烷基)-2-氧代乙基酯
通过实施例176的方法，使用中间体91作为烷基化试剂，从实施例173制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.40-7.36(m，2H)，7.04-6.97(m，3H)，6.86-6.85(m，2H)，4.98-4.97(m，2H)，4.71-4.59(m，2H)，3.88(d，3H)，3.96-3.16(c，6H)，2.20-2.18(m，3H)，1.01(t，3H)，0.72(d，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 484.8(m+1)。实施例178R1＝CH(C3H5)C3H5；R3＝COCH2OAc乙酸2-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(二环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-氧代乙基酯
通过实施例144的Mitsunobu方法，使用二环丙基甲醇，从实施例173制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.26-6.78(m，3H)，4.74-4.60(m，2H)，3.96-3.46(m，9H)，3.21-3.10(m，2H)，2.20(s，3H)，1.26(d，1H)，1.19-1.11(m，4H)，0.75(d，3H)，0.55-0.41(m，4H)，0.33-0.24(m，4H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 446.5(m+1)。实施例179R1＝3-(4-氯代苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)甲基；R3＝COCH2OAc乙酸2-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-{[3-(4-氯代苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲氧基}-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-氧代乙基酯
通过实施例176的CsCO3方法，使用中间体87从实施例173制备。1H NNR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：8.02(d，2H)，7.46(d，2H)，6.95-6.85(m，3H)，5.40(d，2H)，4.70-4.58(m，2H)，3.94(d，3H)，3.95-3.12(c，6H)，2.19(s，3H)，1.04-1.00(dd，3H)，0.64(d，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 544.4(m+1)。
Figure A0081909602611
实施例180R1＝CH2C≡CPh；R3＝COCH2OH1-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[4-甲氧基-3-(3-苯基丙-2-炔基氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-羟基乙-1-酮
通过中间体5的LiOH水解方法，从实施例176制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.40-7.26(m，5H)，7.07-7.06(m，1H)，6.85-6.84(m，2H)，5.05-4.94(m，2H)，3.89(s，3H)，4.13-2.99(c，8H)，0.98-0.92(dd，3H)，0.71(s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 424.6(m+1)。实施例181R1＝CH2C≡C-4-FPh；R3＝COCH2OH1-(3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-{3-[3-(4-氟苯基)丙-2-炔基氧基]-4-甲氧基苯基}-3-甲基吡咯烷基)-2-羟基乙-1-酮
通过中间体5的LiOH水解方法，从实施例177制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.39-7.36(m，2H)，7.03-6.98(m，3H)，6.85(s，2H)，5.02-4.93(m，2H)，3.89(s，3H)，4.15-3.01(c，8H)，1.04-0.99(dd，3H)，0.72(s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 442.7(m+1)。实施例182R1＝C3H5CHC3H5；R3＝COCH2OH1-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(二环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-羟基乙-1-酮
通过中间体5的LiOH水解方法，从实施例178制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：6.90-6.78(m，3H)，4.17-3.44(c，11H)，3.15-3.03(m，2H)，1.32-1.20(m，1H)，1.19-1.09(m，4H)，0.75(d，3H)，0.54-0.39(m，4H)，0.34-0.23(m，4H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 404.5(m+1)。实施例183R1＝3-(4-氯代苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)甲基；R3＝COCH2OH1-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-{[3-(4-氯代苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲氧基}-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-羟基乙-1-酮
通过中间体5的LiOH水解方法，从实施例179制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：8.03(d，2H)，7.47(d，2H)，6.95-6.86(m，3H)，5.40(s，2H)，3.88(s，3H)，4.12-2.98(c，8H)，1.05-0.99(dd，3H)，0.64(d，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 502.4(m+1)。实施例184R1＝CH2CH2t-Bu；R3＝COCH2OCH2Ph1-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(3，3-二甲基丁氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-(苯基甲氧基)乙-1-酮
通过实施例144的Mitsunobu方法，使用3，3-二甲基-1-丁醇，从实施例143制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.41-7.31(m，5H)，6.80-6.75(m，3H)，4.70-4.63(m，2H)，4.15-3.21(c，13H)，1.80-1.73(m，2H)，1.17-1.10(m，2H)，0.98(s，9H)，0.74(d，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e484.6(m+1)。实施例185R1＝CH2CH2t-Bu；R3＝COCH2OH1-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(3，3-二甲基丁氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-羟基乙-1-酮
通过中间体31的脱苄基方法，从实施例184制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：6.88-6.71(m，3H)，4.38-2.99(c，13H)，1.82-1.73(m，2H)，1.19-1.08(m，3H)，0.97(s，9H)，0.80-0.69(m，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 394.4(m+1)。实施例186R1＝CH2C3H5；R3＝COCH2OCH2Ph1-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-(苯基甲氧基)乙-1-酮
通过中间体74的Hunig氏碱偶合方法，使用苄氧基乙酰氯，从中间体67制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.40-7.29(m，5H)，6.82-6.74(m，3H)，4.66(s，2H)，4.15-3.20(c，11H)，1.71-1.57(brs，1H)，1.35-1.23(m，1H)，1.16-1.07(dd，3H)，0.71(s，3H)，0.62(d，2H)，0.34(d，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e454.6(m+1)。实施例187R1＝CH2C3H5；R3＝COCH2OH1-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-羟基乙-1-酮
通过中间体31的脱苄基方法，从实施例186制备。1H NMR(甲醇-d4，400MHz)δ：6.95-6.84(m，3H)，4.31-4.22(m，2H)，3.91-3.23(c，11H)，1.30-1.19(m，1H)，0.74(s，3H)，0.62-0.56(m，2H)，0.35-0.28(m，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e364.2(m+1)。实施例188R1＝CH2C3H5；R3＝COCH2NHCO2CH2PhN-(2-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-氧代乙基)(苯基甲氧基)甲酰胺
通过实施例7的酰化方法，使用Z-Gly-ONp，从中间体67制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.45-7.30(m，5H)，6.85-6.76(m，3H)，5.81(brs，1H)，5.13(s，2H)，4.10-3.43(c，12H)，3.17(d，1H)，1.68(brs，1H)，1.36-1.26(m，1H)，1.14(t，3H)，0.73(d，3H)，0.66-0.60(m，2H)，0.38-0.31(m，2H)。实施例189R1＝CH2C3H5；R3＝COCH2NH21-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-氨基乙-1-酮
通过中间体31的脱苄基方法，从实施例188制备。1H NMR(甲醇-d4，400MHz，旋转异构体的混合物)δ：6.96-6.81(m，3H)，4.00-3.27(c，13H)，1.29-1.18(m，1H)，1.13-1.07(m，3H)，0.75(m，3H)，0.62-0.54(m，2H)，0.35-0.28(m，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e363.2(m+1)。实施例190R1＝CH2C3H5；R3＝COC(CH3)2OCOCH3乙酸2-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-1，1-二甲基-2-氧代乙基酯
通过中间体74的Hunig氏碱偶合方法，使用2-乙酰氧基异丁酰氯，从中间体67制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：6.87-6.70(m，3H)，3.93-3.32(c，11H)，2.08(d，3H)，1.81-1.65(brm，1H)，1.65-1.53(m，6H)，1.35-1.23(m，1H)，1.1 9-1.11(t，3H)，0.68(d，3H)，0.65-0.57(m，2H)，0.37-0.30(m，2H)。实施例191R1＝CH2C3H5；R3＝COC(CH3)2OH1-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-羟基-2-甲基丙-1-酮
通过中间体5的LiOH水解方法，从实施例190制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：6.84-6.75(m，3H)，4.43(brs，1H)，4.01-3.41(c，11H)，1.52-1.41(m，6H)，1.32-1.17(m，1H)，1.16-1.08(t，3H)，0.73(d，3H)，0.63-0.57(m，2H)，0.37-0.29(m，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 392.5(m+1)。实施例192R1＝CH2C3H5；R3＝(S)-COCH(CH3)OAc乙酸2-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}(1S)-1-甲基-2-氧代乙基酯
通过中间体74的Hunig氏碱偶合方法，使用(S)-2-乙酰氧基丙酰氯，从中间体67制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：6.83-6.76(m，3H)，5.25-5.17(m，1H)，4.08-3.35(c，12H)，2.15-2.09(m，3H)，1.50-1.44(m，3H)，1.35-1.23(m，1H)，1.15(d，3H)，0.79-0.71(m，3H)，0.65-0.60(m，2H)，0.37-0.30(m，2H)。实施例193R1＝CH2C3H5；R3＝(S)-COCH(CH3)OH1-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}(2S)-2-羟基丙-1-酮
通过中间体5的LiOH水解方法，从实施例192制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：6.84-6.73(m，3H)，4.39-4.28(m，1H)，3.88-3.48(c，10H)，3.29(dd，1H)，1.40-1.20(m，4H)，1.12(t，3H)，0.73(d，3H)，0.64-0.55(m，2H)，0.37-0.29(m，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e378.7(m+1)。实施例194R1＝CH2C3H5；R3＝COCH(Ph)OAc乙酸2-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-氧代-1-苯基乙基酯
通过中间体74的Hunig氏碱偶合方法，使用O-乙酰基扁桃酰氯，从中间体67制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体和非对映体的混合物)δ：7.57-7.35(m，5H)，6.84-6.51(m，3H)，6.11-6.04(m，1H)，4.08-3.05(c，11H)，2.21-2.14(m，3H)，1.36-1.20(m，1H)，1.14-1.06(dd，3H)，0.78和0.48(s和d，3H)，0.67-0.57(m，2H)，0.37-0.28(m，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e482.6(m+1)。实施例195R1＝CH2C3H5；R3＝COCH(Ph)OH1-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-羟基-2-苯基乙-1-酮
通过中间体5的LiOH水解方法，从实施例194制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体和非对映体的混合物)δ：7.40-7.28(m，5H)，6.81-6.42(m，3H)，5.13-4.61(m，1H)，4.07-3.29(c，10H)，3.21-2.79(m，1H)，1.36-1.20(m，1H)，1.15-0.97(dd，3H)，0.73和0.47(d和s，3H)，0.65-0.56(m，2H)，0.37-0.28(m，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e440.2(m+1)。实施例196R1＝CH2C3H5；R3＝COCH(4-FPh)OAc乙酸2-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基酯
通过中间体74的Hunig氏碱偶合方法，使用乙酸(氯代羰基)(4-氟苯基)甲基酯，从中间体67制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体和非对映体的混合物)δ：7.60-7.46(m，2H)，7.15-7.03(m，2H)，6.85-6.54(m，3H)，6.09-5.99(m，1H)，4.07-2.87(c，11H)，2.19-2.12(m，3H)，1.33-1.20(m，1H)，1.15-1.03(dd，3H)，0.78和0.52(d和d，3H)，0.65-0.57(m，2H)，0.38-0.27(m，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e501.0(m+1)。实施例197R1＝CH2C3H5；R3＝COCH(4-FPh)OH1-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙-1-酮
通过中间体5的LiOH水解方法，从实施例196制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体和非对映体的混合物)δ：7.60-7.25(m，2H)，7.12-7.00(m，2H)，6.84-6.48(m，3H)，5.11-4.59(m，1H)，4.04-2.79(c，11H)，1.35-1.23(m，1H)，1.15-1.00(dd，3H)，0.75和0.48(d和s，3H)，0.66-0.60(m，2H)，0.37-0.30(m，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e458.2(m+1)。实施例198R1＝CH2C3H5；R3＝COC(CH2CH2)OAc乙酸({3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-羰基)环丙基酯
通过中间体74的Hunig氏碱偶合方法，使用乙酸(氯代羰基)环丙基酯，从中间体67制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.85-6.72(m，3H)，4.06-3.31(c，11H)，2.10(s，3H)，1.74-1.62(m，1H)，1.59-1.47(m，1H)，1.35-1.19(m，2H)，1.14(d，3H)，1.02-0.93(m，1H)，0.71(s，3H)，0.65-0.59(m，2H)，0.37-0.30(m，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e432.5(m+1)。实施例199R1＝CH2C3H5；R3＝COC(CH2CH2)OH3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基羟基环丙基酮
通过中间体5的LiOH水解方法，从实施例198制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.88-6.78(m，3H)，4.42-3.30(c，11H)，1.42-1.22(m，3H)，1.16(d，3H)，1.11-0.88(m，3H)，0.74(d，3H)，0.66-0.59(m，2H)，0.39-0.31(m，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e390.5(m+1)。实施例200R1＝CH2C3H5；R3＝(S)-COCH(OAc)CH(CH3)CH2CH3乙酸2-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}(1S)-1-(甲基丙基)-2-氧代乙基酯
通过中间体74的Hunig氏碱偶合方法，使用(1S)-乙酸1-(氯代羰基)-2-甲基丁基酯，从中间体67制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体和非对映体的混合物)δ：6.85-6.72(m，3H)，4.84(dd，1H)，3.89-3.3 1(c，11H)，2.12(d，3H)，2.09-1.95(m，1H)，1.75-1.62(m，1H)，1.35-1.19(m，2H)，1.15(t，3H)，1.00-0.86(m，6H)，0.75(d，3H)，0.65-0.56(m，2H)，0.37-0.30(m，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e462.5(m+1)。实施例201R1＝CH2C3H5；R3＝(S)-COCH(OH)CH(CH3)CH2CH31-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}(2S)-2-羟基-3-甲基戊-1-酮
通过中间体5的LiOH水解方法，从实施例200制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体和非对映体的混合物)δ：6.85-6.76(m，3H)，4.18-4.11(m，1H)，3.94-3.26(c，11H)，1.75-1.66(m，1H)，1.54-1.19(m，4H)，1.15(dd，3H)，1.07(m，3H)，0.94-0.85(m，3H)，0.76(d，3H)，0.66-0.60(m，2H)，0.38-0.32(m，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e420.5(m+1)。实施例202R1＝CH2C3H5；R3＝(S)-COCH(OAc)CH2CH(CH3)2乙酸2-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}(1S)-1-(2-甲基丙基)-2-氧代乙基酯
通过中间体74的Hunig氏碱偶合方法，使用(1S)-乙酸1-(氯代羰基)-3-甲基丁基酯，从中间体67制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：6.84-6.74(m，3H)，5.19-5.10(m，1H)，4.15-2.95(c，11H)，2.13(d，3H)，1.95-1.72(m，2H)，1.58-1.39(m，2H)，1.34-1.23(m，1H)，1.18-1.12(m，3H)，1.00-0.88(m，6H)，0.75(d，3H)，0.68-0.57(m，2H)，0.37-0.30(m，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e462.5(m+1)。实施例203R1＝CH2C3H5；R3＝(S)-COCH(OH)CH2CH(CH3)21-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}(2S)-2-羟基-4-甲基戊-1-酮
通过中间体5的LiOH水解方法，从实施例202制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：6.86-6.77(m，3H)，4.32-4.25(m，1H)，3.88-2.97(c，11H)，2.05-1.93(m，1H)，1.73-1.21(m，5H)，1.14(dd，3H)，1.02-0.93(m，6H)，0.76(d，3H)，0.66-0.60(m，2H)，0.38-0.32(m，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e420.3(m+1)。实施例204R1＝CH2C3H5；R3＝(S)-COCH(OAc)CH2Ph乙酸2-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}(1S)-2-氧代-1-苄基乙基酯
通过Hunig氏碱偶合方法，使用(1S)-乙酸1-(氯代羰基)-2-苯基乙基酯，从中间体67制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.40-7.26(m，5H)，6.82-6.70和6.52-6.47(m和m，3H)，5.30-5.18(m，1H)，3.90-2.79(c，13H)，2.11(d，3H)，1.35-1.25(m，1H)，1.05(dd，3H)，0.66和0.33(s和s，3H)，0.68-0.60(m，2H)，0.39-0.32(m，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e497.0(m+1)。实施例205R1＝CH2C3H5；R3＝(S)-COCH(OH)CH2Ph1-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}(2S)-2-羟基-3-苯基丙-1-酮
通过中间体5的LiOH水解方法，从实施例204(20mg，.040mmol)制备，得到14.5mg(79％)为无色薄膜的实施例205。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.40-7.26(m，5H)，6.82-6.75和6.56-6.53(m和m，3H)，4.51-4.43(m，1H)，3.90-2.70(c，13H)，1.35-1.25(m，1H)，1.09(dd，3H)，0.69和0.52(s和s，3H)，0.68-0.60(m，2H)，0.39-0.32(m，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e454.3(m+1)。实施例206R1＝CH2C3H5；R3＝(R)-COCH(OAc)CH2Ph(1R)-乙酸2-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-氧代-1-苄基乙基酯
通过中间体74的Hunig氏碱偶合方法，使用(1R)-乙酸1-(氯代羰基)-2-苯基乙基酯，从中间体67制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.37-7.22(m，5H)，6.82-6.72，6.64，6.45(m，d和dd，3H)，5.27和5.18(dd，t，1H)，3.99-2.56(c，13H)，2.12(s，3H)，1.34-1.24(m，1H)，1.13-1.02(dd，3H)，0.68和0.34(s和s，3H)，0.65-0.58(m，2H)，0.37-0.30(m，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e496.6(m+1)。实施例207R1＝CH2C3H5；R3＝(R)-COCH(OH)CH2Ph((2R)-1-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-羟基-3-苯基丙-1-酮
通过中间体43的过氧化锂方法，从实施例206制备。1H NMR(400 MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.35-7.18(m，5H)，6.84-6.67(m，3H)，4.48-4.40(m，1H)，4.04-2.70(c，13H)，1.34-1.24(m，1H)，1.08(dd，3H)，0.71和0.49(s和s，3H)，0.65-0.58(m，2H)，0.38-0.31(m，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e454.5(m+1)。
Figure A0081909602731
实施例208R1＝t-Bu；R3＝(S)-COCH(OAc)CH3乙酸2-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(叔丁氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}(1S)-1-甲基-2-氧代乙基酯
通过中间体74的Hunig氏碱偶合方法，使用(S)-2-乙酰氧基丙酰氯，从中间体73制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：6.95-6.81(m，3H)，5.24-5.11(m，1H)，3.80(m，3H)，4.08-3.38(m，6H)，2.15-2.12(d，3H)，1.49-1.46(dd，3H)，1.33(d，9H)，1.14(d，3H)，0.76(d，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e422.4(m+1)。实施例209R1＝H；R3＝(S)-COCH(OAc)CH3乙酸2-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基](1S)-1-甲基-2-氧代乙基酯
通过实施例143的TFA脱除保护方法，从实施例208制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：6.88-6.70(m，3H)，5.73-5.69(brd，1H)，5.25-5.19(m，1H)，3.88(d，3H)，4.06-3.38(m，6H)，2.12(d，3H)，1.49-1.46(d，3H)，1.16-1.14(dd，3H)，0.75(d，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e366.3(m+1)。实施例210R1＝CH2C≡CPh；R3＝(S)-COCH(OAc)CH3乙酸2-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[4-甲氧基-3-(3-苯基丙-2-炔基氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷基}-(1S)-1-甲基-2-氧代乙基酯
通过实施例176的Cs2CO3方法，使用中间体90，从实施例209制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.39-7.26(m，5H)，7.05(d，1H)，6.85(s，2H)，5.23-5.17(m，1H)，5.05-4.95(m，2H)，3.86(s，3H)，4.07-3.36(d，6H)，2.15-2.12(d，3H)，1.47-1.40(t，3H)，1.36-1.33(m，1H)，0.99-0.95(m，3H)，0.75-0.71(d，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e(m+1)。实施例211R1＝CH2C≡CPh；R3＝(S)-COCH(OH)CH31-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[4-甲氧基-3-(3-苯基丙-2-炔基氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷基}-(2S)-2-羟基丙-1-酮
通过实施例95的O-乙酸酯脱除保护方法，从实施例210制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.41-7.26(m，5H)，7.07(d，1H)，6.86(s，2H)，5.05-4.94(m，1H)，4.36-4.30(m，1H)，3.89(s，3H)，3.91-3.48(c，5H)，3.28(dd，1H)，1.37-1.32(m，3H)，0.99-0.92(dd，3H)，0.73-0.70(d，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e438.2(m+1)。实施例212R1＝CH2C≡C-4-FPh；R3＝(S)-COCH(OAc)CH3乙酸2-(3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-{3-[3-(4-氟苯基)丙-2-炔基氧基]-4-甲氧基苯基}-3-甲基吡咯烷基)-2-氧代乙基酯
通过实施例176的Cs2CO3方法，使用中间体91，从实施例209制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.40-7.36(m，2H)，7.03-6.96(m，3H)，5.22-5.20(q，1H)，4.98-4.96(m，2H)，4.07-3.53(c，6H)，3.88-3.86(m，3H)，2.14-2.11(d，3H)，1.47-1.42(t，3H)，1.06-1.01(m，3H)，0.75-0.72(d，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e498.5(m+1)。实施例213R1＝CH2C≡C-4-FPh；R3＝(S)-COCH(OH)CH31-(3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-{3-[3-(4-氟苯基)丙-2-炔基氧基]-4-甲氧基苯基}-3-甲基吡咯烷基)(2S)-2-羟基丙-1-酮
通过实施例95的O-乙酸酯脱除保护方法，从实施例212制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.40-7.26(m，2H)，7.04-6.98(m，3H)，6.86(s，2H)，5.03-4.97(m，2H)，4.40-4.30(m，1H)，3.89(s，3H)，3.94-3.52(c，5H)，3.29(dd，1H)，1.39-1.28(d，3H)，1.04-1.00(m，3H)，0.74-0.72(d，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e456.5(m+1)。实施例214R1＝CH2C≡C-4-CF3Ph；R3＝(S)-COCH(OAc)CH3乙酸2-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(4-甲氧基-3-{3-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-炔基氧基}苯基)-3-甲基吡咯烷基](1S)-1-甲基-2-氧代乙基酯
通过实施例176的Cs2CO3方法，使用中间体92，从实施例209制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.57-7.45(m，4H)，7.01(d，1H)，6.88-6.83(m，2H)，5.22-5.17(m，1H)，5.00(s，2H)，4.07-3.35(c，6H)，3.88(d，3H)，2.13-2.11(d，3H)，1.47-1.42(dd，3H)，1.12(d，3H)，0.75-0.71(d，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e548.8(m+1)。实施例215R1＝CH2C≡C-4-CF3Ph；R3＝(S)-COCH(OH)CH31-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(4-甲氧基-3-{3-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-炔基氧基}苯基)-3-甲基吡咯烷基](2S)-2-羟基丙-1-酮
通过实施例95的O-乙酸酯脱除保护方法，从实施例214制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.56(d，2H)，7.50(d，2H)，7.03(s，1H)，6.87(s，2H)，5.01(s，2H)，4.36-4.33(m，1H)，3.89(s，3H)，3.91-3.49(c，5H)，3.30(dd，1H)，1.37-1.35(dd，3H)，1.04-1.01(t，3H)，0.74-0.71(d，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e505.9(m+1)。实施例216R1＝3-(4-氯代苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)甲基；R3＝(S)-COCH(OAc)CH3乙酸2-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-{[3-(4-氯代苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲氧基}-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基](1S)-1-甲基-2-氧代乙基酯
通过实施例176的Cs2CO3方法，使用中间体87从实施例209制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：8.01(d，2H)，7.46(d，1H)，6.96-6.85(m，3H)，5.45-5.36(m，2H)，5.21-5.14(m，1H)，4.02-3.36(c，6H)，3.84(m，3H)，2.11(d，3H)，1.47-1.42(m，3H)，1.04-1.02(d，3H)，0.67-0.65(d，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e558.2(m+1)。实施例217R1＝3-(4-氯代苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)甲基；R3＝(S)-COCH(OH)CH31-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-{[3-(4-氯代苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲氧基}-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基](2S)-2-羟基丙-1-酮
通过实施例95的O-乙酸酯脱除保护方法，从实施例216制备。1H NMR(400 MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：8.06-8.00(m，2H)，7.49-7.45(m，2H)，6.97-6.86(m，3H)，5.41(m，2H)，4.35-4.32(m，1H)，3.88(s，3H)，3.86-3.19(c，6H)，1.38-1.32(m，3H)，1.05-1.00(dd，3H)，0.66-0.63(d，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e516.4(m+1)。
Figure A0081909602771
实施例218R1＝2-茚满基；R3＝COCH(OAc)4-FPh乙酸2-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-茚满-2-基氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基酯
通过实施例7的K2CO3方法，用2-乙酰氧基氟代扁桃酰氯(120mg，0.297mmol，1.5当量)将中间体51(72.8mg，0.198mmol)酰化，得到透明的无色油(84.2mg，75％)。1H NMR(400Mz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.53-7.47(m，2H)，7.26-7.03(m，6H)，6.87-6.59(m，3H)，6.09-6.04(m，1H)，5.28-5.01(m，1H)，4.14-3.03(c，13H)，2.16(s，3H)，1.27-1.06(m，3H)，0.82-0.80(d，1.5H)，0.55-0.52 (d，1.5H)。
Figure A0081909602781
实施例219R1＝2-茚满基；R3＝COCH(OH)4-FPh1-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-茚满-2-基氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙-1-酮
使实施例218(19mg，0.034mmol，1当量)经历中间体5的LiOH水解方法，得到白色粉末(6.1mg，35％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：6.97-6.80(c，7H)，4.19(m，2H)，4.13(t，2H)，3.82(s，3H)，3.72(s，3H)，3.83-3.48(c，4H)，3.25(dd，1H)，2.27(五重峰，2H)，1.70(s，1H)，1.56(br d，1H)，1.13(t，3H)，0.73(s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e520.4(m+1)。实施例220R1＝2-茚满基；R3＝COCH(OAc)CH3乙酸2-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-茚满-2-基氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-1-甲基-2-氧代乙基酯
通过实施例7的K2CO3方法，使用(+)-2-乙酰氧基丙酰氯(12.1μL，0.111mmol，1.5当量)将中间体51(27mg，0.074mmol)酰化，得到透明的无色油(16.7mg，47％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.27-7.17(m，4H)，6.85-6.83(m，3H)，5.30-5.17(m，2H)，4.13-3.19(c，9H)，2.14(s，3H)，1.72(brs，1H)，1.51-1.47(m，4H)，1.19-1.17(d，3H)，0.82-0.78(d，3H)。
Figure A0081909602792
实施例221R1＝2-茚满基；R3＝COCH(OH)CH31-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-茚满-2-基氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-羟基丙-1-酮
使实施例220(16.7mg，0.0347mmol，1当量)经历中间体5的LiOH水解方法，得到白色固体(4.7mg，31％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.27-7.17(m，4H)，6.85-6.84(m，3H)，5.19-5.15(m，1H)，4.39-4.35(m，1H)，3.90-3.18(c，14H)，1.57-1.37(m，3H)，1.28-1.1 5(m，3H)，0.80-0.78(d，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e440.4(m+1)。实施例222R1＝2-茚满基；R3＝COC(CH3)(OAc)CH3乙酸2-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-茚满-2-基氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-1，1-二甲基-2-氧代乙基酯
通过实施例7的K2CO3方法，使用2-乙酰氧基-2-甲基丙酰氯(31μL，0.22mmol，2当量)将中间体51(40 mg，0.11mmol)酰化，得到透明的无色油(22mg，40％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.26-7.16(m，4H)，6.85-6.77(m，3H)，4.17(m，1H)，3.95-3.19(c，14H)，2.10(s，3H)，1.65-1.57(m，6H)，1.20-1.17(m，3H)，0.73(s，3H)。
Figure A0081909602802
实施例223R1＝2-茚满基；R3＝COC(CH3)(OH)CH31-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-茚满-2-基氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-羟基-2-甲基丙-1-酮
使实施例222(22mg，0.044mmol)经历中间体5的LiOH水解方法，得到为白色固体的产物(4.3mg，22％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.26-7.17(m，4H)，6.83(m，3H)，5.18-5.17(m，1H)，4.45-4.44(m，1H)，3.89-3.19(c，14H)，1.53-1.48(m，6H)，1.19-1.17(m，3H)，0.79-0.78(d，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e454.4(m+1)。实施例224R1＝t-Bu；R3＝CO2CH3(3R)-3-((1R)-1-羟基乙基)-4-[3-(叔丁氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯
通过中间体74的Hunig氏碱方法，用氯代甲酸甲酯将中间体73(6.5μL，0.084mmol)酰化，得到为黄色油的实施例224(19mg，94％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.96(d，1H)，6.84(s，1H)，6.83(d，1H)，3.80(s，3H)，3.77-3.58(m，4H)，3.06(d，1H)，1.36(s，9H)，1.16(d，3H)，0.76(s，3H)。
Figure A0081909602812
实施例2252-羟基-1-((3S，4S)-3-((R)-1-羟基乙基)-4-{4-甲氧基-3-[2-(四氢呋喃-2-基)乙氧基]苯基}-3-甲基吡咯烷-1-基)乙酮
通过实施例144的Mitsunobu方法，使用2-四氢呋喃-2-基乙醇，随后通过中间体31的脱除苄基方法，从实施例143制备。1H NMR数据δ：6.75-6.87(m，3H)；4.16-4.20(m，2H)；4.15(s，3H)；3.49-4.13(m，11H)；3.05(d，1H)；1.97-2.10(m，2H)；1.88-1.96(t，2H)；1.56-1.63(m，2H)；1.3-1.17(t，3H)；0.75(s，3H)。
Figure A0081909602821
实施例2262-羟基-1-{(3S，4S)-3-((R)-1-羟基乙基)-4-[4-甲氧基-3-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷-1-基}乙酮
通过实施例144的Mitsunobu方法，使用四氢呋喃-3-基甲醇，随后通过中间体31的脱除苄基方法，从实施例143制备。1H NMR数据δ：6.79-6.82(m，3H)；4.13-4.16(m，2H)；3.48-3.98(m，11H)；3.84(s，3H)；3.05(d，1H)；2.80(bt，1H)；2.07-2.15(M，2H)；1.72-1.79(m，1H)；1.16(t，3H)；0.76(s，3H)。实施例227R1＝(S)-CH(CH2OCH2CH2)；R3＝CO2CH3(3R)-3-((1R)-1-羟基乙基)-4-[3-((3S)-氧杂戊环-3-基氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯
通过实施例144的固相Mitsunobu方法，使用(S)-(+)-3-羟基四氢呋喃(38μL，0.47mmol)，从中间体74(146mg，0.47mmol)制备，得到为透明油的实施例227(95mg，53％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.82(m，2H)，6.78(m，1H)，4.95(m，1H)，4.03-3.20(m，10H)，3.82(s，3H)，3.66(s，3H)，2.17(m，2H)，1.17(t，3H)，0.73(s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e379.8(m+1)。
Figure A0081909602831
实施例228R1＝(R)-CH(CH2OCH2CH2)；R3＝CO2CH3(3R)-3-((1R)-1-羟基乙基)-4-[3-((3R)-氧杂戊环-3-基氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯
采用实施例144的固相Mitsunobu反应和(R)-(-)-3-羟基四氢呋喃(46μL，0.57mmol)，从中间体74制备，得到为透明的油的实施例228(27mg，37％)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ：6.82(m，2H)，6.78(m，1H)，4.95(m，1H)，4.03-3.20(m，10H)，3.82(s，3H)，3.66(s，3H)，2.17(m，2H)，1.17(t，3H)，0.73(s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e380.3(m+1)。实施例229R1＝CH2CH2O-4-FPh；R3＝CO2CH33-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-{3-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]-4-甲氧基苯基}-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯
通过实施例43的K2CO3醚化方法，使用中间体74(21.2mg，0.0685mmol，1当量)和4-氟代苯氧基乙基溴(60mg，0.27mmol，4.0当量)制备，得到透明的无色油(15.2mg，49.7％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.99-6.83(c，7H)，4.35(t，2H)，4.29(t，2H)，3.83(s，3H)，3.72(s，3H)，3.83-3.48(c，4H)，3.25(dd，1H)，1.64(s，1H)，1.42(brd，1H)，1.13(t，3H)，0.73(s，3H)。
Figure A0081909602841
实施例230R1＝CH2CH2CH2O-4-FPh；R3＝CO2CH33-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-{3-[3-(4-氟苯氧基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯
通过实施例43的K2CO3醚化方法，使用1-(3-氯丙氧基)-4-氟代苯(62mg，0.33mmol，4.0当量)从中间体74(25.2mg，0.0815mmol，1当量)制备，得到为透明的无色油的实施例230(19.0mg，50.5％)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ：6.97-6.80(c，7H)，4.19(m，2H)，4.13(t，2H)，3.82(s，3H)，3.72(s，3H)，3.83-3.48(c，4H)，3.25(dd，1H)，3.27(五重峰，2H)，1.70(s，1H)，1.56(brd，1H)，1.13(t，3H)，0.73(s，3H)。实施例231R1＝CH2C≡CH；R3＝CO2CH33-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(4-甲氧基-3-丙-2-炔基氧基苯基)-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯
通过实施例43的K2CO3醚化方法，使用炔丙基溴，从中间体74制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.97(s，1H)，6.87-6.82(m，2H)，4.76(s，2H)，3.86(s，3H)，3.73(s，3H)，3.90-3.55(m，5H)，3.27(dd，1H)，2.48(s，1H)，1.49-1.46(m，1H)，1.14(t，3H)，0.75(s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e348.1(m+1)。实施例232R1＝CH2C≡CCH3；R3＝CO2CH33-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-丁-2-炔基氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯
通过实施例43的K2CO3醚化方法，使用1-溴-2-丁炔，从中间体74制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.96(s，1H)，6.85-6.82(m，2H)，4.72-4.71(m，2H)，3.86(s，3H)，3.72(s，3H)，3.90-3.55(m，5H)，3.27(dd，1H)，2.48(s，1H)，1.81(s，3H)，1.52-1.48(m，1H)，1.14(t，3H)，0.77(s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e362.2(m+1)。实施例233R1＝CH2C≡CPh；R3＝CO2CH33-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[4-甲氧基-3-(3-苯基丙-2-炔基氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯
通过实施例144的Mitsunobu反应，使用3-苯基-2-丙炔-1-醇，从中间体74制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.41-7.38(m，2H)，7.32-7.27(m，3H)，7.07(d，1H)，6.84(s，2H)，5.00-4.94(m，2H)，3.88(s，3H)，3.72(s，3H)，3.80-3.69(m，3H)，3.57-3.50(m，2H)，3.23(dd，1H)，1.35-1.32(m，1H)，0.98-0.94(dd，3H)，0.70(d，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e424.2(m+1)。实施例234R1＝CH2C≡C-4-FPh；R3＝CO2CH33-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-{3-[3-(4-氟苯基)丙-2-炔基氧基]-4-甲氧基苯基}-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯
通过实施例144的固相Mitsunobu方法，使用中间体89，从中间体74制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.40-7.36(m，2H)，7.04-6.97(m，3H)，6.85(s，2H)，4.97(s，2H)，3.88(s，3H)，3.72(s，3H)，3.86-3.65(m，3H)，3.58-3.48(m，2H)，3.24(dd，1H)，1.013(t，3H)，1.14(t，3H)，0.71(d，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e442.5(m+1)。实施例235R1＝CH2C≡CPh；R3＝COCH2SAc1-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[4-甲氧基-3-(3-苯基丙-2-炔基氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-乙酰硫基乙-1-酮
通过实施例176的Cs2CO3方法，使用甲磺酸苯基炔丙基酯(17.4mg，0.082mmol，1.0当量)，从实施例118(30mg，0.082mmol，1.0当量)制备，得到透明的无色的油(13.2mg，33％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.45-6.86(m，8H)，4.13-3.49(c，12H)，2.31(s，3H)，1.60(s，1H)，1.28-1.24(dd，1H)，1.15-1.08(dd，3H)，0.73(s，3H)。
Figure A0081909602871
实施例236R1＝CH2C≡CPh；R3＝COCH2SH1-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[4-甲氧基-3-(3-苯基丙-2-炔基氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-硫烷基乙-1-酮
通过中间体5的LiOH水解方法，从实施例235(13.2mg，0.0274mmol)制备，得到透明无色的油(10.5mg，87％)。1H NMR(CD3OH，400MHz，旋转异构体的混合物)δ：7.41-7.20(m，5H)，6.91-6.75(m，3H)，4.01-3.29(c，12H)，3.21(s，1H)，1.88(s，1H)，1.38-1.21(m，1H)，1.07-1.03(m，3H)，0.73-0.72(m，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e440.4(m+1)。
Figure A0081909602872
中间体93{2-[(3S，4S)-3-((R)-1-羟基乙基)-4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁基酯
向含有中间体70(67.2mg，0.27mmol)的二噁烷(2.0mL)溶液的烧瓶中加入1.0M K2CO3水溶液(1.0mL，1.0mmol)。通过注射器，向混合物中加入N-Boc-甘氨酸对硝基苯基酯(236mg，0.79mmol)的二噁烷(100mL)溶液。在室温下，把混合物搅拌30分钟。用EtOAc(100mL)稀释反应物，然后先后用NaHCO3水溶液(3×50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到黄色粉末(43mg，84％收率)。1H NMR(CDCl3，300MHz，旋转异构体的混合物)δ：6.88-6.77(m，2H，芳族的)，6.75-6.65(m，1H，芳族的)，5.56(br，s，1H，NH)，4.07-3.83(m，3H)，3.89(s，3H，OMe)，3.82-3.68(m，2H)，3.67-3.52(m，2H)，3.46(d，1H，J＝11.5Hz)，3.19(d，1H，J＝11.5Hz)，1.46(s，9H)，1.16-1.05(m，3H)，0.74(d，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e353.151(m+1)。实施例2372-氨基-1-((3S，4S)-3-((R)-1-羟基乙基)-4-{4-甲氧基-3-[3-(4-三氟甲基苯基)-丙-2-炔基氧基]苯基}-3-甲基吡咯烷-1-基)乙酮
通过实施例176的Cs2CO3方法(来自实施例109的过程)，从中间体93制备，得到为琥珀色油的产物(12.7mg，4.1％收率)。1H NMR(CDCl3，300MHz，旋转异构体的混合物)δ：7.55-7.4(m，4H，芳族的)，7.93(s，1H，芳族的)，6.85-6.7(m，2H，芳族的)，4.96(s，2H)，4.38(br.s，2H)，4.0-3.4(m，7H)，3.83(d，3H，OMe)，3.2(dd，1H)，1.0-0.88(m，3H)，0.65(m，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e491.20(m+1)。实施例238R1＝t-Bu；R3＝COCO2CH32-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(叔丁氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-氧代乙酸甲酯
通过中间体74的Hunig氏碱偶合方法，使用甲基草酰氯，从中间体73制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：6.93-6.81(m，3H)，4.01-3.44(c，12H)，1.32(s，9H)，1.16-1.12(dd，3H)，0.77-0.74(d，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e394.0(m+1)。
Figure A0081909602891
实施例239R1＝H；R3＝COCO2CH32-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-氧代乙酸甲酯
通过实施例143的TFA脱除保护方法，从实施例238制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：6.85-6.70(m，3H)，5.60-5.56(brm，1H)，4.00-3.46(c，12H)，1.17-1.13(dd，3H)，0.79-0.76(d和d，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e338.1(m+1)。
Figure A0081909602901
实施例240R1＝CH2C≡CPh；R3＝COCO2CH32-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[4-甲氧基-3-(3-苯基丙-2-炔基氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-氧代乙酸甲酯
通过实施例144的Mitsunobu方法，使用3-苯基-2-丙炔-1-醇，从实施例239制备。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.41-7.26(m，5H)，7.07(s，1H)，6.86-6.85(m，2H)，5.05-4.95(m，2H)，4.06-3.43(c，12H)，0.98-0.91(dd，3H)，0.74-0.71(d，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e452.7(m+1)。
Figure A0081909602902
中间体941-苄基-4-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-3-乙烯基吡咯烷
在氮气氛下，将干燥乙醚(10mL)和溴化甲基三苯基鏻(1.88g，5.27mmol)加入到配备有搅拌棒和橡胶隔片的圆底烧瓶中。然后通过注射器加入丁基锂(2.32mL，5.80mmol，2.5M在己烷中)，生成橙色/黄色悬浮液，将其在室温下搅拌3小时。然后加入中间体65(2.0g，5.27mmol，在10mL乙醚中)的Et2O溶液，立即脱色。在室温下搅拌2小时后，用饱和NH4Cl溶液猝灭反应混合物，用EtOAc(2×50mL)萃取，干燥(Na2SO4)，浓缩。柱层析法(Biotage系统，40M柱体，25％EtOAc/己烷)得到850mg(43％)的橙色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.42-7.23(m，5H)，6.80-6.68(m，3H)，6.05(dd，1H)，4.95(dd，1H)，4.87(dd，1H)，4.87(dd，1H)，3.86-3.79(m，6H)，3.71(dd，2H)，3.22(t，1H)，3.04-2.96(m，2H)，2.81(d，1H)，2.52(d，1H)，1.37-1.26(m，1H)，0.77(s，3H)，0.66-0.60(m，2H)，0.37-0.32(m，2H)。中间体954-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-3-乙烯基吡咯烷-1-甲酸甲酯
用氯代甲酸甲酯(491μL，6.36mmol)处理中间体94(480mg，1.27mmol)在10mL乙腈中的溶液并把混合物回流6小时。然后，减压浓缩反应混合物，并经层析法(Biotage系统，40s柱体，10％EtOAc/己烷-20％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到237mg的黄色油(54％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.81(d，1H)，6.72-6.67(m，2H)，5.87(dd，1H)，5.09(d，1H)，4.95(dd，1H)，3.85(s，3H)，3.84-3.68(m，7H)，3.52-3.32(m，2H)，3.14(t，1H)，1.35-1.25(m，1H)，0.85(s，3H)，0.66-0.60(m，2H)，0.37-0.32(m，2H)。实施例241R1＝CH2C3H5；R3＝CO2CH3；R4＝H；R5＝CH2OH；R6＝H4-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1，2-二羟基乙基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸甲酯
在配备有搅拌叶轮的反应管形瓶中加入中间体95(46mg，0.133mmol)、丙酮(250ul)、水(500ul)和N-甲基吗啉N-氧化物(17.1mg，0.146mmol)。向该混合物中加入在叔丁醇中的四氧化锇(50μl，.004mmol，2.5wt％溶液)。在室温下，把生成的混合物搅拌24小时。然后用10％硫代硫酸钠水溶液(5mL)稀释反应混合物，通过GF/F滤纸过滤。用EtOAc(2×10mL)萃取滤液，干燥(Na2SO4)，浓缩。Biotage柱纯化(12S柱体，1：1∶.1EtOAc/己烷/MeOH)，得到18mg的实施例241(36％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.81(d，1H)，3.86(s，3H)，3.85-3.36(c，15H)，3.23(dd，1H)，1.35-1.27(m，1H)，0.75(s，3H)，0.66-0.59(m，2H)，0.38-0.32(m，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e380.2(m+1)。
Figure A0081909602921
实施例242R1＝CH2C3H5；R3＝(S)-COCH(CH2OC(CH3)(CH3)O)[4-(S)-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-3-(S)-(1-(R)-羟基乙基)-3-甲基吡咯烷-1-基]-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-(S)-基)甲酮
通过中间体74的Hunig氏碱方法，使用2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-(S)-甲酰氯将中间体67酰化，得到实施例242(22％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：6.83-6.78(m，4H)，4.71-4.65(m，1H)，4.37-4.32(m，1H)，4.23-4.15(m，1H)，3.95-3.44(m，10H)，1.72-1.15(m，10H)，0.76(s，3H)，0.67-0.62(m，2H)，0.38-0.33(m，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e434.4(m+1)。
Figure A0081909602931
实施例243R1＝CH2C3H5；R3＝(S)-COCH(OH)CH2OH1-[4-(S)-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-3-(S)-(1-(R)-羟基乙基)-3-甲基吡咯烷-1-基]-2-(S)-3-二羟基丙-1-酮
将实施例242(9mg，20μmol)溶于乙酸/水(3∶1，0.9mL)的溶液中。在室温下，把反应混合物搅拌72小时。通过倾入到NaHCO3溶液中以便中和该溶液。把溶液浓缩至干，然后用CH2Cl2把固体萃取5次。经Na2SO4干燥合并的有机物，真空浓缩(5.1mg，62％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：6.84-6.76(m，3H)，4.40-4.37(m，1H)，3.89-3.32(m，11H)，2.33-1.95(m，1H)，1.34-1.12(m，7H)，0.89-0.81(m，1H)，0.78-0.73(m，3H)，0.66-0.61(m，2H)，0.37-0.32(m，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e394.0(m+1)。
Figure A0081909602932
实施例244R1＝2-茚满基；R3＝(R)-COCH(OH)CH2OH(R)-2，3-二羟基-1-{(3S，4S)-3-((R)-1-羟基乙基)-4-[3-(茚满-2-基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷-1-基}丙-1-酮
通过在实施例75中描述的方法并如在实施例243中那样脱除保护，从中间体96制备。1H NMR(CDCl3，300MHz，旋转异构体的混合物)δ：7.26-7.16(m，4H，芳族的)，6.83-6.82(br.s，3H，芳族的)，5.19-5.15(m，1H)，4.45-4.32(m，1H)，4.10-3.50(m，8H)，3.80(d，3H，OMe)，3.45-3.12(m，5H)，1.27-1.25(m，1H)，1.20-1.15(m，3H)，0.79-0.77(m，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e470.58(m+1)。
Figure A0081909602941
实施例245R1＝4-F-Ph-OCH2CH2CH2；R3＝(R)-COCH(OH)CH2OH)(S)-1-[(3S，4S)-4-{3-[3-(4-氟苯氧基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}-3-((R)-1-羟基乙基)-3-甲基吡咯烷-1-基]-2，3-二羟基丙-1-酮
通过在实施例243中阐述的方法制备。1H NMR(CDCl3，300MHz，旋转异构体的混合物)δ：6.99-6.92(m，2H，芳族的)，6.87-6.79(m，5H，芳族的)，4.39(s，1H)，4.22-4.12(m，4H)，4.0(d，1H)，3.89-3.56(m，7H)，3.83(s，3H，OMe)，3.4-3.3(dd，1H)，2.32-2.24(m，2H)，1.17-1.12(m，3H)，0.7(d，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 492.25(m+1)。中间体961-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-1-[(3S，4S)-3-((R)-1-羟基乙基)-4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷-1-基]甲酮
在氮气氛下，在配备有搅拌棒和橡胶隔片的圆底烧瓶中加入5-[4-(1-羟基乙基)-4-甲基吡咯烷-3-基)-2-甲氧基苯酚(2.4g，9.55mmol)、干燥CH2Cl2(50ml)和DIEA(3.49ml，20.1mmol)。将混合物冷却至0℃并通过注射器滴加在15ml的CH2Cl2中的(S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-甲酰氯(3.14g，19.1mmol)。在16小时内，使反应混合物逐渐温热至室温。然后，用50ml的CH2Cl2稀释混合物，用1N HCl(2×50mL)、饱和NaHCO3水溶液(1×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到3.9g褐色泡沫。用100mlCH3OH溶解该物质并冷却至0℃。然后，加入3当量的1N LiOH水溶液(29ml，29.0mmol)，在0℃下，把混合物搅拌2小时，然后温热至室温2小时。在浴温为30℃下减压浓缩反应混合物以除去CH3OH。用饱和NH4Cl把剩余物质的水溶液中和至pH7，并用EtOAc(2×100mL)萃取。经Na2SO4干燥萃取液，浓缩为2.74g的褐色泡沫(76％)。1H NMR(CDCl3，400MHz，旋转异构体的混合物)δ：6.90-6.70(m，3H)，5.66(br，s，1H)，4.68(t，1H)，4.34(t，1H)，4.23-4.09(m，6H)，3.89(s，3H)，3.94-3.42(m，5H)，1.49-1.37(m，6H)，1.17(d，3H)，0.76(s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e378.3(m-1)。
Figure A0081909602961
实施例246R1＝F3C-Ph-C≡CCH2；R3＝CO-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基1-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-1-((3S，4S)-3-((R)-1-羟基乙基)-4-{4-甲氧基-3-[3-(4-三氟甲基苯基)丙-2-炔基氧基]苯基}-3-甲基吡咯烷-1-基)甲酮
于氮气氛下，向含有无水Cs2CO3(67mg，0.206mmol，1.1当量)的烧瓶中加入中间体96(71mg，0.187mmol，1.0当量)的无水丙酮(1mL)溶液。通过注射器，向混合物中加入中间体92(52.1mg，0.187mmol，1.0当量)。然后，加热反应混合物并在65℃下搅拌4小时。把反应混合物冷却至室温并用水(50mL)稀释。用EtOAc(3×30mL)萃取水溶液，并用盐水(50mL)洗涤合并的有机物，然后经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到白色泡沫状产物(104mg)。1H NMR(CDCl3，300MHz，旋转异构体的混合物)δ：7.5-7.35(m，4H，芳族的)，6.96(d，1H，芳族的)，6.85-6.75(m，2H，芳族的)，4.92(d，2H，CH2)，4.65-4.50(m，1H)，4.35-4.20(m，1H)，4.15-4.00(m，1H)，3.85-3.40(m，5H)，3.8(d，3H，OMe)，3.35-3.30(dd，1H)，1.45-1.25(2d，6H，Me)，1.0-0.9(m，3H)，0.63(d，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e562.25(m+1)。实施例247R1＝F3C-Ph-C≡CCH2；R3＝CO-CH(OH)CH2OH(R)-2，3-二羟基-1-((3S，4S)-3-((R)-1-羟基乙基)-4-{4-甲氧基-3-[3-(4-三氟甲基苯基)丙-2-炔基氧基]苯基}-3-甲基吡咯烷-1-基)丙-1-酮
向含有实施例246(104mg，0.185mmol)的反应管形瓶中加入乙酸(3.0mL)和水(1.0mL)。把管形瓶密封，加热至50℃并搅拌2小时。真空浓缩反应混合物，并经C18柱上的反相HPLC(Luna 10：，C18，250×10mm)纯化，洗脱梯度为50-100％乙腈-水(0.05％TFA)，得到为琥珀色油的产物(27.8 mg，28.5％收率)。1H NMR(CDCl3，300MHz，旋转异构体的混合物)δ：7.6-7.45(m，4H，芳族的)，7.69(d，1H，芳族的)，6.9-6.82(m，2H，芳族的)，5.0(m，2H)，4.4-4.32(m，1H)，4.1-3.2(m，7H)，3.89(d，3H，OMe)，1.05(s，3H)，0.72(m，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e522.15(m+1)。实施例248R1＝3-噻吩基-CH2CH2；R3＝COCH2OCH2Ph2-苄氧基-1-{(3S，4S)-3-((R)-1-羟基乙基)-4-[4-甲氧基-3-(2-噻吩-3-基-乙氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷-1-基}乙酮
通过实施例7的K2CO3方法，使用2-(3-噻吩基)乙基溴，通过实施例143的烷基化制备。1H NMR数据δ：7.27-7.38(m，6H)；7.05-7.07(m，1H)；7.12-7.13(m，1H)；6.74-6.84(m，3H)；6.05(s，2H)；4.15-4.22(m，4H)；3.44-3.93(m，6.5H)；3.86(s，3H)；3.14-3.24(m，2.5H)；1.13(dd，3H)；0.72(s，3H)。
Figure A0081909602981
实施例249R1＝Ph(环-C3H4)CH2；R3＝COCH2OH2-羟基-1-{(3S，4S)-3-((R)-1-羟基乙基)-4-[4-甲氧基-3-((R)-2-苯基环丙基甲氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷-1-基}乙酮
通过实施例144的Mitsunobu方法，使用2-苯基-环丙醇，通过实施例143的烷基化，并通过中间体31的脱苄基方法脱除苄基制备。1H NMR数据δ：7.17-7.30(m，5H)；6.72-6.85(m，3H)；4.00-4.14(m，2H)；3.49-3.98(m，8.5H)；3.86(s，3H)；3.05(d，0.5H)；2.86-2.93(m，1H)；2.51-2.60(m，1H)；2.27-2.34(m，1H)；1.02-1.05(dd，3H)；0.74(sd，3H)。实施例250R1＝C5H9CH2CH2CH2；R3＝COCH2OH1-[(3S，4S)-4-[3-(3-环戊基丙氧基)-4-甲氧基苯基]-3-((R)-1-羟基乙基)-3-甲基吡咯烷-1-基]-2-羟基乙酮
通过实施例144的Mitsunobu方法，使用3-环戊基丙-1-醇并通过中间体31的脱苄基方法脱除苄基，从实施例143制备。1H NMR数据δ：6.75-6.83(m，3H)；4.12-4.15(m，2H)；3.96-4.01(m，2.5H)；386(s，3H)；3.79-3.86(m，1H)；3.59-3.70(m，4H)；3.06(d，0.5H)，1.75-1.88(m，5H)；1.44-1.61(m，6H)；1.16(t，5H)；0.77(sd，3H)。
Figure A0081909602991
实施例251R1＝PhCH2CH2CH2；R3＝COCH2OH2-羟基-1-{(3S，4S)-3-((R)-1-羟基乙基)-4-[4-甲氧基-3-(3-苯基丙氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷-1-基}乙酮
通过实施例7的K2CO3方法，使用3-苯基丙基氯并通过中间体31的脱苄基方法脱除苄基，从实施例143制备。1H NMR数据δ：7.16-7.31(m，5H)；6.74-6.85(m，3H)；4.13-4.15(m，2H)；3.94-4.04(m，2H)；3.86(s，3H)；3.76-3.83(m，1H)；3.47-3.70(m，4H)；3.04-3.07(m，3H)，2.80-2.85(t，2H)；2.10-2.20(五重峰，2H)；1.14(t，3H)；0.74(s，3H)。
Figure A0081909602992
实施例252R1＝1-羟基茚满-2-基；R3＝COCH2OH2-羟基-1-{(3S，4S)-3-((R)-1-羟基乙基)-4-[3-(1-羟基茚满-2-基氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷-1-基}乙酮
通过实施例7的K2CO3方法，使用茚氧化物并通过中间体31的脱苄基方法除去苄基，从实施例143制备。1H NMR数据δ：7.48-7.51(m，1H)；7.24-7.32(m，3H)；6.85-6.96(m，3H)；5.11-5.14(m，1H)；4.84-4.89(m，1H)；3.98-4.15(m，3H)；3.84-3.86(m，1H)；3.83(s，3H)；3.50-3.78(m，4.5H)；3.16-3.32(m，2H)；3.06(d，0.5H)，1.15-1.20(m，3H)；0.77(s，3H)。
Figure A0081909603001
实施例253R1＝4-CH3OPhCH2CH2；R3＝COCH2OH2-羟基-1-(3S，4S)-3-((R)-1-羟基乙基)-4-{4-甲氧基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}-3-甲基吡咯烷-1-基)乙酮
通过实施例7的K2CO3方法，使用1-(2-氯代乙基)-4-甲氧基苯并通过中间体31的脱苄基方法脱除苄基，从实施例143制备。1H NMR数据δ：7.20-7.23(d，2H)；6.74-6.88(m，5H)；4.10-4.18(m，4H)；3.72-3.91(m，2H)；3.86(s，3H)；3.80(s，3H)；3.48-3.64(m，4H)；3.02-3.11(m，2H)；1.12-1.17(m，3H)；0.74(s，3H)。实施例254R1＝CH3(环-C3H4)CH2；R3＝COCH2OH2-羟基-1-{(3S，4S)-3-((R)-1-羟基乙基)-4-[4-甲氧基-3-((R)-2-甲基环丙基甲氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷-1-基}乙酮
通过实施例7的K2CO3方法，使用1-(2-氯代乙基)-4-甲氧基苯并通过中间体31的脱苄基方法脱除苄基，从实施例143制备。1H NMR数据δ：6.77-6.84(m，3H)；4.15-4.18(m，2H)；3.78-3.99(m，4H)；3.86(s，3H)；3.49-3.71(m，3.5H)；3.08(d，0.5H)；1.14-1.19(m，3H)；1.07(sd，3H)；0.92-1.03(m，1H)；0.76-0.77(m，4H)；0.50-0.52(m，1H)；0.37-0.41(m，1H)。
Figure A0081909603011
实施例2551-(R)-[1-(2-苄氧基乙基)-4-(S)-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-(S)-甲基吡咯烷-3-基]-乙醇
将中间体68(86.4mg，0.27mmol)溶于1，2-二氯乙烷(1mL)中并把该溶液先后用苄氧基乙醛(38μL，0.27mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(81mg，0.38mmol)处理。在室温下，把反应物搅拌18小时。加入另外的三乙酰氧基硼氢化钠(40mg，0.19mmol)并继续搅拌8小时。用1.0M NaOH(0.5mL)稀释反应混合物并剧烈搅拌15分钟。分离各层，用CH2Cl2洗涤水相，合并有机层。用6％NaHCO3洗涤后，经Na2SO4干燥有机物，然后真空浓缩。经硅胶层析粗品物质(129mg)，用CHCl3/95％乙醇/浓NH4OH(170∶15∶1)洗脱，得到实施例255(27mg，22％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.36-7.26(m，5H)，6.8 1-6.73(m，3H)，4.79-4.73(m，1H)，4.54(s，1H)，3.82(s，3H)，3.71-3.54(m，4H)，3.40-3.35(m，1H)，3.24-3.21(m，1H)，2.80-2.67(m，2H)，2.63-2.56(m，1H)，2.16-2.09(m，1H)，1.95-1.88(m，8H)，1.65-1.57(m，2H)，1.22-1.10(m，3H)，0.49(m，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：454.5Da/e(m+1)。实施例2561-(R)-[4-(S)-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)-3-(S)-甲基吡咯烷-3-基]乙醇
使实施例255(25mg，55mmol)经历中间体31的脱苄基方法，HPLC纯化后，得到为TFA盐的实施例256(7.4mg，28％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：6.84-6.65(m，3H)，5.40-4.90(brd，2H)，4.74(brds，1H)，4.26-3.21(m，11H)，1.97-1.73(m，6H)，1.66-1.56(m，3H)，1.33-0.77(m，4H)，0.69(s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：364.4Da/e(m+1)。实施例2572-苄氧基-1-[4-(S)-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-3-(S)-羟基甲基-3-甲基吡咯烷-1-基]乙酮
将[4-(S)-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-3-(S)-甲基吡咯烷-3-基]甲醇(100mg，0.34mmol)溶于CH2Cl2(1.7mL)中，并把溶液冷却至0℃。先后加入DIEA(144μL，0.82mmol)和苄氧基乙酰氯(114μL，0.72mmol)。使反应物缓慢温热至室温并搅拌18小时。加入水(0.25mL)并把反应物搅拌1.5小时。加入CH2Cl2并把混合物用水洗涤一次，用1N HCl洗涤二次，用水洗涤一次，用6％NaHCO3洗涤两次，然后经Na2SO4干燥，真空浓缩。把残余物溶于THF(1mL)中并冷却至0℃。加入LiOH水溶液(1.36M，1mL，1.36mmol)并在0℃下使该水解过程进行4小时。用饱和NH4Cl猝灭反应混合物，经真空浓缩除去THF。将残余物再次悬浮于CH2Cl2中并用6％NaHCO3洗涤两次，经Na2SO4干燥，真空浓缩。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.40-7.28(m，5H)，6.83-6.79(m，1H)，6.73-6.66(m，2H)，4.66(s，2H)，4.16-4.13(m，2H)，3.86(s，3H)，3.83-3.78(m，3H)，3.63-3.26(brd m，4H)，3.06-3.00(m，1H)，2.50-2.45(brd m，1H)，1.34-1.12(m，1H)，1.03-0.99(m，2H)，0.73(s，3H)，0.66-0.61(m，2H)，0.36-0.32(m，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e440.3(m+1)。中间体97[4-(S)-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-3-(S)-甲基吡咯烷-3-基]甲醇
将中间体65(0.99g，2.6mmol)溶于乙醇(95％，10mL)中并用Pearlman氏催化剂(20％负载于碳上的Pd(OH)2，250mg)处理溶液。在一个大气压H2下，把混合物氢化16小时。加入另外的催化剂(250mg)并把反应继续另外24小时。经过滤除去催化剂，真空浓缩反应混合物(0.68g，89％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：6.84-6.73(m，3H)，3.87-3.83(m，4H)，3.59-3.47(m，3H)，3.30-3.20(m，3H)，2.85(d，J＝10.6，1H)，2.35-2.12(brdm，1H)，1.35-1.27(m，1H)，0.64-0.60(m，4H)，0.37-0.31(m，2H)，0.36-0.32(m，2H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e377.3(m+1)。
Figure A0081909603041
实施例2581-(2-苄氧基乙酰基)-4-(S)-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-3-(S)-甲基吡咯烷-3-甲醛
将草酰氯(2.0M在CH2Cl2中，0.175mL，0.35mmol)加入到CH2Cl2(0.52mL)中。把生成的溶液冷却至-60℃。然后滴加DMSO(47mL，0.66mmol)溶于CH2Cl2(0.18mL)中的溶液。把溶液搅拌5分钟并把实施例257(溶于1.0mL CH2Cl2中)加入到Swern氧化混合物中。在-60℃下将反应物搅拌30分钟后，加入Et3N(0.25mL)并把反应混合物温热至室温。30分钟后，加入水并把溶液剧烈搅拌15分钟。分离各层，用CH2Cl2把水相洗涤一次。用饱和NaCl洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，真空浓缩。在SiO2上层析粗品物质，使用EtOAc/己烷(2∶1)洗脱，(76mg，50％)。1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ：9.62-9.57(m，1H)，7.41-7.30(m，5H)，6.84-6.78(m，1H)，6.68-6.56(m，2H)，4.68-4.63(m，2H)，4.20-4.10(m，2H)，4.05-3.32(m，5H)，3.87(s，3H)，1.57-1.55(m，2H)，1.33-1.24(m，1H)，0.92-0.88(m，3H)，0.67-0.60(m，2H)，0.37-0.31(m，2H)。实施例2591-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-1-[(3S，4S)-3-((R)-1-羟基乙基)-4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷-1-基]甲酮
Figure A0081909603051
在室温下，于氮气氛下，向中间体70(73.5mg，0.293mmol，1.0当量)的搅拌着的CH2Cl2(3mL)中的溶液中先后加入Et3N(65.2mg，0.645mmol)和2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-(4R)-甲酰氯(53.2mg，0.322mmol)。在室温下，把反应物搅拌过夜。然后，将反应混合物倾入到50mL EtOAc中，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到泡沫状产物(94mg，85％收率)。通过中间体5的LiOH方法将粗品产物水解，得到实施例259。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：6.97-6.58(m，3H，芳族的)，4.68(t，1H，J＝6.4Hz)，4.44-4.34(m，1H)，4.24-3.95(m，1H)，3.94-3.50(m，5H)，3.87(d，3H，OMe)，3.42(d，1H，J＝12.4Hz)，3.35(d，1H，J＝12.4Hz)，1.4(m，6H)，1.15(m，3H)，0.75(m，3H)。实施例2601-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-1-{(3S，4S)-3-((R)-1-羟基乙基)-4-[4-甲氧基-3-(3-苯基丙-2-炔基氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷-1-基}甲酮
Figure A0081909603052
通过实施例176的方法，从实施例259(126mg，0.332mmol，1.0当量)和中间体90(69.8mg，0.332mmol，1.0当量)制备，得到白色泡沫状产物(160mg)。1H NMR(CDCl3，300MHz，旋转异构体的混合物)δ：7.42-7.25(m，5H，芳族的)，7.08(d，1H，芳族的)，6.86(d，2H，芳族的)，5.0(d，2H，CH2)，4.72-4.60(m，1H)，4.45-4.32(m，1H)，4.22-4.10(m，1H)，3.95-3.70(m，3H)，3.89(s，3H，OMe)，3.70-3.45(m，2H)，3.44-3.29(m，1H)，1.5-1.38(2d，6H，Me)，1.02-0.75-0.65(m，3H)，0.63(d，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e494.55(m+1)。实施例261(R)-2，3-二羟基-1-{(3S，4S)-3-((R)-1-羟基乙基)-4-[4-甲氧基-3-(3-苯基丙-2-炔基氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷-1-基}丙-1-酮
Figure A0081909603061
向含有实施例260(160mg，0.323mmol)的反应管形瓶中加入乙酸(3.0mL)和水(1.0mL)。把管形瓶密封，加热至50℃并搅拌2小时。真空浓缩反应物，经C18柱上的反相HPLC(Luna10μ，C18，250×10mm)纯化，洗脱梯度为50-100％乙腈-水(0.05％TFA)，得到为白色泡沫状固体的实施例261(52.2mg，35.6％收率)。1H NMR(CDCl3，300MHz，旋转异构体的混合物)δ：7.5-7.21(m，5H，芳族的)，7.05(m，1H，芳族的)，6.9-6.75(m，2H，芳族的)，5.0(d，2H)，4.31(s，1H)，4.01-3.2(m，9H)，3.88(s，3H，OMe)，1.01-0.9(m，3H)，0.7(s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e454.20(m+1)。实施例2621-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-1-[(3S，4S)-3-((R)-1-羟基乙基)-4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷-1-基]甲酮
Figure A0081909603071
在室温下，于氮气氛下，向中间体70(73.5mg，0.293mmol，1.0当量)的搅拌着的CH2Cl2(3mL)溶液中先后加入Et3N(65.2mg，0.645mmol)和2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-(4S)-甲酰氯(53.2mg，o.322mmol)。在室温下，把反应物搅拌过夜，然后倾入到50mLEtOAc中，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到泡沫状产物(94mg，85％收率)。通过中间体5的方法用LiOH将粗品产物水解，得到实施例262。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：6.93-6.65(m，3H，芳族的)，5.68(s，1H)，4.67(m，1H)，4.34(m，1H)，4.21(m，1H)，3.94-3.40(m，5H)，3.89(s，3H，OMe)，1.4(m，6H)，1.16(m，3H)，0.76(m，3H)。实施例2631-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-1-{(3S，4S)-3-((R)-1-羟基乙基)-4-[4-甲氧基-3-(3-苯基丙-2-炔基氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷-1-基}甲酮
Figure A0081909603072
通过实施例176的方法，从实施例262(126mg，0.332mmol，1.0当量)和中间体90(69.8mg，0.332mmol，1.0当量)制备，得到白色泡沫状产物(160mg)。1H NMR(CDCl3，300MHz，旋转异构体的混合物)δ：7.52-7.15(m，5H，芳族的)，7.08(d，1H，芳族的)，6.86(d，2H，芳族的)，5.98(m，2H，CH2)，4.64(m，1H)，4.35-4.32(m，1H)，4.22-4.10(m，1H)，3.97-3.36(m，5H)，3.89(s，3H，OMe)，1.5-1.38(2d，6H，Me)，1.02-0.75(m，3H)，0.74(s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e494.55(m+1)。实施例264(S)-2，3-二羟基-1-{(3S，4S)-3-(R)-1-羟基乙基)-4-[4-甲氧基-3-(3-苯基丙-2-炔基氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷-1-基}丙-1-酮
向含有实施例263(160mg，0.323mmol)的反应管形瓶中加入乙酸(3.0mL)和水(1.0mL)。把管形瓶密封，加热至50℃并搅拌2小时。真空浓缩反应物，经C18柱上的反相HPLC(Luna10μ，C18，250×10mm)纯化。洗脱梯度为50-100％乙腈-水(0.05％TFA)，得到为白色泡沫状固体的产物(52.2mg，35.6％收率)。1H NMR(CDCl3，300MHz，旋转异构体的混合物)δ：7.44-7.18(m，5H，芳族的)，7.08(s，1H，芳族的)，6.86(s，2H，芳族的)，4.6(s，2H，CH2)，4.4-4.3(m，1H)，4.01-4.62(m，7H)，3.89(s，3H，OMe)，3.59-3.46(m，1H)，3.32-3.29(m，1H)，2.4(m，1H)，0.95(m，3H)，0.72(d，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：Da/e 454.20(m+1)。[α]D＝14.6°(c＝1.00，EtOH)。
Figure A0081909603091
实施例265R1＝t-Bu；R3＝(S)-COCH(OAc)CH2Ph
按照F.Babudri等，Tetrahedron，8，2431-2440(1999)的方法，通过用乙酸(S)-1-氯代羰基-2-苯基乙基酯酰化，从中间体73制备。LRMS(电喷雾，正性)：m/z 498(m+1)。实施例266R1＝H；R3＝(S)-COCH(OAc)CH2Ph
通过实施例143的TFA方法，从实施例265制备，得到实施例266。LRMS(电喷雾，正性)：m/z442(m+1)。
Figure A0081909603101
实施例267乙酸(S)-1-苄基-2-{(3S，4S)-3-((R)-1-羟基乙基)-4-[4-甲氧基-3-(3-苯基丙-2-炔基氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基酯R1＝Ph-C≡CCH2；R3＝(S)-COCH(OAc)CH2Ph
使实施例266(88mg，0.2mmol)和中间体90(50mg，0.24mmol)经历实施例176的Cs2CO3方法，并且粗品残余物(110mg)无须进一步纯化即可使用。
Figure A0081909603102
实施例268(S)-2-羟基-1-{(3S，4S)-3-((R)-1-羟基乙基)-4-[4-甲氧基-3-(3-苯基丙-2-炔基氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷-1-基}-3-苯基丙-1-酮R1＝PhC≡CCH2；R3＝(S)-COCH(OH)CH2Ph
使实施例267(110mg粗品，0.2mmol理论量)经历O-乙酸酯脱除保护方法，并经HPLC(20×50mm YMC CombiPrep C18柱，20mL/分钟，10-95％乙腈/水在7分钟内)纯化，得到实施例268(38mg，75％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ：7.50-7.16(m，10H)，7.10-6.52(m，3H)，5.05-4.92(m，2H)，4.52-4.36(m，1H)，3.88(s，3H)，3.87-2.72(m，9H)，1.48/1.29(2d，J＝4.3/4.6Hz，1H)，0.93/0.88(2d，J＝6.4Hz，3H)，0.66/0.51(2s，3H)。LRMS(电喷雾，正性)：m/e 514(m+1)+。
测试了结构式(II)化合物抑制PDE4的能力。一种化合物的抑制PDE4活性的能力与该化合物的IC50值即抑制50％的酶活性所需抑制剂的浓度有关。使用重组人PDE4测定结构式(II)化合物的IC50值。
通过测量作为受试化合物在0-1mM范围内浓度的函数的对cAMP水解的抑制作用，确定实施例中所述的化合物的体外磷酸二酯酶活性抑制IC50值以及得到的Ki计算值。前述测试中的受试化合物的Ki值范围在约0.0003μM-约100μM。
本发明化合物一般显示抑制重组人PDE4的IC50值为低于约50μM，优选低于约25μM，更优选低于约15μM。本发明化合物一般显示抑制重组人PDE4的IC50值为低于约1μM，经常低于约0.05μM。为充分体现本发明的优点，本发明的PDE4抑制剂具有的IC50值为约700pM(皮摩尔)-约15μM。
由一般使用在0.1pM-500μM范围内的浓度的浓度-反应曲线，确定所述化合物的IC50值。使用如Loughney等，J. Biol.Chem.，271，第796-806页(1996)中所述的标准方法的针对其它PDE酶的试验也表明本发明的化合物对于cAMP特异性PDE4酶具有高度选择性。
尤其是本发明化合物即样品66对于人重组PDE4B具有IC50值为0.015μM，但对于PDE1A具有IC50值为80μM，对于PDE1B为100μM，对于PDE1C为12μM，对于PDE2为450μM，对于PDE3A为40μM，对于PDE5为270μM及对于PDE7为36μM。这说明本发明化合物对于抑制PDE4具有选择性。
也测试了结构式(II)化合物减少人外周血淋巴细胞中TNFα分泌的能力。减少TNFα分泌的能力与EC50值(即能够抑制50％的总TNFα的化合物的有效浓度)有关。
测量作为0-100μM范围内受试化合物浓度的函数的、对衍生自内毒素处理的分离的人外周血淋巴细胞的TNFα释放的抑制作用，得出实施例中所述化合物的EC50值。前述测试中的受试化合物的EC50值范围在约0.0002μM-约20μM。
本发明化合物一般显示EC50值为低于约50μM，优选低于约25μM，更优选低于约15μM。本发明化合物一般显示对于PBL/TNFα的EC50值为低于约1μM，经常低于约0.05μM。为充分体现本发明的优点，本发明的PDE4抑制剂具有的EC50值为约1000pM(皮摩尔)-约20μM。
通过本领域众所周知的方法可以完成重组人PDEs的产生和IC50以及EC50的测定。以下描述例证性的方法：人PDEs的表达在杆状病毒感染的草地贪夜蛾(Spodoptera fugiperda)(Sf9)细胞中的表达
使用pBlueBacIII(Invitrogen)或者pFastBac(BRL-Gibco)构建杆状病毒转移质粒。通过跨越所述载体接点进行测序并且通过对由PCR产生的所有区进行完全测序，证实所有质粒的结构。质粒pBB-PDE1A3/6在pBlueBacIII中含有PDE1A3的完整的可读框(Loughney等，J. Biol.Chem.，271，第796-806页(1996))。质粒Hcam3aBB在pBlueBacIII中含有PDE1C3的完整的可读框(Loughney等(1996))。质粒pBB-PDE3A在pBlueBacIII中含有PDE3A的完整的可读框(Meacci等，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，89，第3721-3725页(1992))。
根据制造商的方案，使用MaxBac系统(Invitrogen)或者FastBac系统(Gibco-BRL)产生重组病毒原液。在这两种情况下，在所得到的病毒中重组人PDEs的表达由病毒多角体启动子驱动。当使用MaxBac系统时，为了确保在制品中不污染有野生型(occ+)病毒，将病毒噬斑纯化两次。如下进行蛋白表达。使Sf9细胞于27℃下在补充如下成分的Grace’s昆虫培养基(Gibro-BRL)中生长：10％胎牛血清、0.33％TC yeastolate、0.33％水解乳白蛋白、4.2mM的碳酸氢钠、10μg/mL庆大霉素、100单位/mL的青霉素和100μg/mL链霉素。以每个细胞大约2-3个病毒颗粒的感染复数感染指数生长的细胞并且孵育48小时。通过离心收集所述细胞，用未经补充的Grace’s培养基洗涤并且快速冷冻保存。在酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)(酵母)中的表达
人PDE1B、PDE2、PDE4A、PDE4B、PDE4C、PDE4D、PDE5和PDE7的重组产生以类似于美国专利第5,702,936号(在此结合到本发明中作为参考)的实施例7中所述进行，除了使用酵母转化载体，该酵母转化载体衍生自Price等，Methods in Enzymology，185，第308-318页(1990)介绍的基本ADH2质粒，该质粒中加入酵母ADH2启动子和终止子序列，所述酿酒酵母宿主为蛋白酶缺陷型菌株BJ2-54，BJ2-54于1998年8月31日保藏在美国典型培养物保藏中心(Manassas，Virginia)，保藏号为ATCC74465。使转化宿主细胞在2X SC-leu培养基(pH6.2，含有微量金属和维生素)中生长。24小时后，加入含有甘油的YEP培养基到终浓度为2X YET/3％甘油。大约24小时后，收获细胞，洗涤并且于-70℃下保存。钙调蛋白纯化
基本按照Dedman等，Methods in Enzymology，102，第1-8页(1983)所述，采用Pharmacia Phenyl-Sepharose方法从牛睾丸中纯化用于激活PDE1酶的钙调蛋白。钙调蛋白在琼脂糖上的固定
按照生产商的使用说明书将钙调蛋白固定在BioRad AffiGel15上。人磷酸二酯酶制品磷酸二酯酶活性的测定
如下测定所述制品的磷酸二酯酶活性。利用活性炭分离技术的PDE测试基本如Loughney等(1996)所述进行。在该测试中，按照存在的PDE活性的量的比例，PDE活性将[32P]cAMP或者[32P]cGMP转化为相应的[32P]5’-AMP或者[32P]5’-GMP。然后，[32P]5’-AMP或者[32P]5’-GMP通过蛇毒5’-核苷酸酶的作用被定量地转化为游离的[32P]磷酸和未标记的腺苷或者鸟苷。因此，释放的[32P]磷酸的量与酶活性成正比。该测试于30℃下，在含有(终浓度)40mM Tris HCl(pH8.0)、1μMZnSO4、5mM MgCl2和0.1mg/mL牛血清白蛋白(BSA)的100μL反应混合物中进行。或者，在评估PDE1-比活的测试中，孵育混合物还包括使用0.1mM CaCl2和10μg/mL钙调蛋白。PDE酶以产生＜30％总的底物水解的量存在(线性测试条件)。通过加入底物(1mM[32P]cAMP或者cGMP)引发所述测试，将该混合物孵育12分钟。然后，加入75μg大响尾蛇(Crotalus atrox)毒素，继续孵育3分钟(总共15分钟)。通过加入200μL活性炭(在0.1M NaH2PO4的悬浮液(pH4)中25 mg/mL)终止反应。离心(750Xg3分钟)沉淀所述活性炭后，取出上清液样品用于在闪烁计数器中的放射活性的测定并且计算PDE活性。
 类似于Loughney等，J.Biol.Chem.，271，第796-806页(1996)所述的方法进行抑制剂的分析，只是同时使用cGMP和cAMP，底物浓度保持在低于32nM，该值远低于所测试PDEs的Km。从SF9细胞纯化PDE1A3
在室温下，将细胞沉淀(5g)与10ml裂解缓冲液(50mM MOPS pH7.5、2mM二硫苏糖醇(DTT)、2mM苄脒盐酸盐、5μM硫酸锌、0.1mM氯化钙、20μg/ml钙蛋白酶抑制剂I和II和各5μg/ml的亮抑蛋白酶肽、抑胃酶肽和抑蛋白酶肽)混合。通过一个Frenc压碎器(SLM-Aminco，Spectronic Instruments，Inc.，Rochester NY)使所述细胞裂解。在一个采用T180型转子的Beckman超速离心机中以45,000rpm离心产生的裂解产物1小时。回收上清液并通过0.2μM滤膜过滤。将该滤液上样到一根在柱缓冲液A(含有100mM NaCl和2mM MgCl2的裂解缓冲液)中平衡后的2.6×90cm的SEPHACRYLS-300柱上。调节该柱流速到1ml/分钟并收集每份7ml的流分。合并活性流分并用0.16mg的钙调蛋白补充。按照Hansen等，Methods in Enzymology 159，453-557页(1988)所述，以0.2ml/min的流速将所述酶上样到一根ACC-1琼脂糖免疫亲和柱上过夜。用5个体积的柱缓冲液B(没有NaCl的柱缓冲液A)，随后用5个体积的柱缓冲液C(含有250mM NaCl的柱缓冲液A)洗涤该柱。通过采用一个柱体积的柱缓冲液D(50mM MOPS pH7.5，1mM EDTA，1mM EGTA，1mM DTT，1mM苄脒HCl，100mM NaCl，20μg/ml钙蛋白酶抑制剂I和II，和各5μM/ml的亮抑蛋白酶肽、抑胃酶肽和抑蛋白酶肽)，以0.1ml/min洗脱该柱，停止流动1小时，然后以同样的流速继续洗脱。收集每份0.5ml的流分。合并呈现活性的流分，首先向含有25mM MOPS pH7.5、100mM NaCl、10μM ZnSO4、1mM CaCl2、1mM DTT和1mM苄脒HCl的透析缓冲液中透析。随后向含有50％甘油的透析缓冲液中进行透析，然后用干冰迅速冷冻该样品并于-70℃下保存。所产生的制品纯度大约为10到15％(经SDS-PAGE)。这些制品具有每毫克蛋白每分钟水解大约5到20μmol cAMP的比活。从酿酒酵母纯化PDE1B
在室温下，通过与100ml玻璃珠(0.5mM，酸洗涤的)和200ml缓冲液A混合解冻酵母细胞(50g)。缓冲液A由50mM MOPS pH7.5、1mMDTT、2mM苄脒HCl、0.01mM ZnSO4、5mM MgCl2、20μg/ml钙蛋白酶抑制剂I和II，和各5μg/ml的亮抑蛋白酶肽、抑胃酶肽和抑蛋白酶肽组成。将该混合物冷却到4℃，转移到一个Bead-Beater中并通过迅速混合6个周期使细胞裂解，每个周期30秒。在一个采用JA-10转子的Beckman J2-21M离心机中以9,000rpm在4℃离心该匀浆15分钟。回收该上清液并在一个采用TI45转子的Beckman XL-80超速离心机中于4℃以36,000rpm离心45分钟。回收上清液并通过加入固体硫酸铵(0.33g/ml上清液)使PDE1B沉淀，同时在一个冰浴中搅拌并维持pH在7.0和7.5之间。然后在用一个JA-10转子的Beckman J2离心机中以9,000rpm(12,000Xg)离心该混合物22分钟。弃去该上清液并将该沉淀溶解于100ml缓冲液B(50mM MOPS pH7.5、1mM DTT、1mM苄脒HCl、0.01mM ZnSO4、2mM MgCl2、2mM CaCl2，和各5μg/ml的亮抑蛋白酶肽、抑胃酶肽和抑蛋白酶肽)中。将其pH和电导率分别校正为7.5和15-20毫西门子(mS)。将该溶液上样到一根20ml的钙调蛋白-琼脂糖柱上，所述柱已经用10个柱体积的缓冲液B以1ml/min的速率平衡。将流过的溶液(flow-through)反复上样到所述柱上至少5次。用5个体积的缓冲液B、5个体积含250mM NaCl的缓冲液B洗涤所述柱，并再用2个体积的不含NaCl的缓冲液B洗涤。以0.33ml/min的速率用一个体积的缓冲液C(50mM MOPS pH7.5，1mM EDTA，1mM EGTA，1mMDTT，1mM苄脒HCl)完成洗脱，然后在继续洗脱前停止流动1小时。收集每份大约4ml的流分并测试PDE活性。合并活性流分并用Amicon超滤系统浓缩到5ml体积。将该浓缩物上样到一根320ml SephacrylS-300柱(1.6×150cm)上，所述柱已经用至少2个体积的缓冲液D(25mM MOPS pH7.5，1mM DTT，1mM苄脒HCl，0.01mM ZnSO4，2mMCaCl2和100mM NaCl)平衡。以1ml/min的流速(11cm/小时)洗柱，收集每份5ml的流分。合并活性峰并向含有50％甘油的缓冲液D中透析过夜。在干冰上冷冻纯化的酶并于-70℃下保存。该产生的制品具有大约＞90％的纯度(经SDS-PAGE)。这些制品具有每毫克蛋白每分钟水解大约10到30μmol cGMP的比活。从SF9细胞纯化PDE1C3
在冰上，用20ml裂解缓冲液(50mM MOPS pH7.4、10μM硫酸锌、0.1mM氯化钙、1mM DTT、2mM苄脒盐酸盐和各5μg/ml的抑胃酶肽、亮抑蛋白酶肽和抑蛋白酶肽)将细胞沉淀(5g)解冻。通过一个French压碎器(SLM-Aminco，Spectronic Instruments)使所述细胞裂解，同时维持温度在10℃以下。于4℃，在一个采用TI45型转子的Beckman超速离心机中以36,000rpm离心产生的细胞匀浆45分钟。弃去上清液并使用一个带有微电极头(microtip)的VibraCell旋转器(turner)，通过超声处理3×30秒用40ml增溶缓冲液(含有1M NaCl、0.1M MgCl2、1mMCaCl2、20μg/ml钙调蛋白和1％磺基甜菜碱SB12(Z3-12)的裂解缓冲液)将产生的沉淀重新悬浮。为了冷却，在碎冰/盐混合物中进行该过程。在超声后，在4℃缓慢地混合该混合物30分钟以完成对膜结合蛋白的增溶过程。在一个采用TI45型转子的Beckman超速离心机中以36,000rpm离心该混合物45分钟。用含有10μg/ml钙蛋白酶抑制剂I和II的裂解缓冲液稀释该上清液。在一个Beckman JA-10转子中以9,000rpm离心该沉淀的蛋白质20分钟。然后将该回收的上清液经Mimetic BlueAP琼脂糖层析。
为了运转Mimetic BlueAP琼脂糖柱，首先使用10个床体积的1％聚乙烯吡咯烷酮(即MW40000)以阻断非特异性结合位点屏蔽该树脂。通过用10个床体积的2M NaCl和10mM pH3.4的柠檬酸钠洗涤移去松散结合的PVP-40。在临加入增溶的PCE1C3样品前，用5个床体积的柱缓冲液A(50mM MOPS pH7.4，10μM硫酸锌、5mM MgCl2、0.1mMCaCl2、1mM DTT、2mM苄脒盐酸盐)平衡该柱。
以2ml/min的流速将该增溶的样品上样到该柱上，如此循环以使总样品在12小时内上样4到5次。在完成上样后，用10个柱体积的柱缓冲液A，随后用5个柱体积的柱缓冲液B(含有20mM5′-AMP的柱缓冲液A)和5个柱体积的柱缓冲液C(50mM MOPS pH7.4，10μM硫酸锌、0.1mM CaCl2、1mM DTT和2mM苄脒盐酸盐)先后洗涤所述柱。所述酶被洗脱到三份连续的合并液(pool)中。第一份合并液由来自用含有1mM cAMP的柱缓冲液C洗脱的5个-床体积洗液的酶组成。第二份合并液由来自于用含有1M NaCl的柱缓冲液C洗脱的10个-床体积洗液的酶组成。最后一份合并液由来自用含有1M NaCl和20mM cAMP的柱缓冲液C洗脱的5个-床体积洗液的酶组成。
收集酶的活性合并液并经常规的凝胶过滤层析或在羟基磷灰石树脂上的层析转移环核苷酸。在转移环核苷酸后，将该酶的合并液向含有25mM MOPS pH7.4，10μM硫酸锌、500mM NaCl、1mM CaCl2、1mM DTT和1mM苄脒盐酸盐的透析缓冲液中透析，随后向含有50％甘油的透析缓冲液中透析。借助于干冰迅速冷冻所述酶并于-70℃保存。
 该产生的制品具有大约＞90％的纯度(经SDS-PAGE)。这些制品具有每毫克蛋白每分钟水解大约0.1到1.0μmol cAMP的比活。从酿酒酵母纯化PDE2
 在冰上、在25ml裂解缓冲液(50mM MOPS pH7.2、1mM EDTA、1mM EGTA、0.1mM DTT、0.1mM 4-(2-氨基-乙基)苯磺酰基氟(AEBSF)、各1μg/ml的抑胃酶肽、亮抑蛋白酶肽、抑蛋白酶肽、钙蛋白酶抑制剂I和II、和2mM苄脒)中，使来自于YI34菌株的冷冻酵母细胞沉淀(10g，在-70℃下保存)解冻。使细胞通过一个French压碎器(SLM-Aminco，Spectronic Instruments)三次使之裂解。于4℃，在一个45Ti型的Beckman超速离心机转子中以36,000rpm离心裂解产物60分钟。使上清液与沉淀分离并在4℃使上清液以约0.5ml/min的速率通过15mlEpoxy-cGMP Sepharos树脂2次。随后用45ml洗涤缓冲液1(50mMMOPS pH7.2、0.1mM EDTA、0.1mM DTT)洗涤该柱。在这次洗涤后，用45ml洗涤缓冲液2(含有0.5M NaCl的洗涤缓冲液1)洗涤该柱。在所述盐洗涤后，用15ml洗涤缓冲液3(含有0.25M NaCl的洗涤缓冲液1)洗涤该柱。将所述柱转移至室温环境下并让其温热。将约25ml的洗脱缓冲液(含有10mM cGMP的洗涤缓冲液3，维持在室温下)加到该柱上并按照每份2ml流分收集流出液。用含有5mM MgCl2的PBS将每个流分的少量等份样品稀释20倍，以使竞争性配体水解并有助于检测PDE2活性。使活性流分通过一个Pharmacia PD-10凝胶过滤柱以便交换到洗涤缓冲液3中。该交换的合并液用80％无菌甘油稀释50％v/v并在-20℃下保存。经SDS-PAGE，随后通过Coomassie R-250使蛋白染色判定所产生的制品纯度大于85％。这些制品具有每毫克蛋白每分钟水解大约150到250μmol cGMP的比活。从Sf9细胞制备PDE3A
 将细胞(2×1010)悬浮在裂解缓冲液中，该裂解缓冲液含有50mMMOPS pH7.5、2mM DTT、2mM苄脒盐酸盐、5μM硫酸锌、0.1mM氯化钙、20μg/ml钙蛋白酶抑制剂I和II，和各5μg/ml的亮抑蛋白酶肽、抑胃酶肽和抑蛋白酶肽。超声处理该混合物两次(30秒钟)并于4℃，在一个French压碎器(SLM-Aminco，Spectronic Instruments)中使所述细胞裂解。该裂解产物经100,000xg离心45分钟。用裂解缓冲液洗涤该沉淀一次并用Dounce均浆器将其悬浮在46ml裂解缓冲液中。将等分试样在-70℃下保存。这些制品具有每毫克蛋白每分钟水解大约1到2nmol cAMP的比活。人PDE4A、4B、4C、4D制品从酿酒酵母制备PDE4A
 通过与50mL的裂解缓冲液(50mM MOPS pH7.5，10μM ZnSO4，2mM MgCl2，14.2mM2-巯基乙醇，各5μg/mL的抑胃酶肽、亮抑蛋白酶肽、抑蛋白酶肽，各20μg/mL的钙蛋白酶抑制剂I和II，以及2mM苄脒HCl)混合，于室温下，解冻酵母细胞(50g带有HDUN1.46的酵母菌株YI26)。于10℃，将细胞在French压碎器(SLM-Aminco，SpectronicInstruments)中裂解。于4℃，在Beckman JA-10转子中，以9,000rpm将所述提取液离心22分钟。转移上清液并且在Beckman TI45转子中，以36,000rpm，于4℃，离心45分钟。
 通过加入固体硫酸铵(0.26g/mL上清液)，同时在冰浴中搅拌并且维持pH在7.0-7.5之间，由高速上清液中沉淀PDE4A。经在Beckman JA-10转子中，以9,000rpm离心22分钟，收集沉淀的含有PDE4A的蛋白。将所述沉淀重悬浮在50mL缓冲液G(50mM MOPS pH7.5，10μMZnSO4，5mM MgCl2，100mM NaCl，14.2mM2-巯基乙醇，2mM苄脒HCl，各5μg/ml的亮抑蛋白酶肽、抑胃酶肽和抑蛋白酶肽，以及各20μg/mL的钙蛋白酶抑制剂I和II)中并且通过0.45μm滤膜。
将所述重悬浮样品(50-100mL)上样到在缓冲液G中平衡后的5×100cm的Pharmacia SEPHACRYLS-300柱中。以2mL/min的流速洗脱酶活性并且收集以供以后分级分离。
将经凝胶过滤层析分离的PDE4A上样到在缓冲液A(50mM MOPSpH7.5，10μM ZnSO4，5mM MgCl2，14.2mM 2-巯基乙醇以及100mM苄脒HCl)中平衡后的1.6×20cm的Sigma Cibacron Blue Agarose-300型(10mL)柱中。连续用50-100mL缓冲液A、20-30mL含有20mM5’-AMP的缓冲液A、50-100mL含有1.5M NaCl的缓冲液A和10-20mL缓冲液C(50mM Tris HCl pH8，10μM ZnSO4，14.2mM 2-巯基乙醇以及2mM苄脒HCl)洗涤柱。用20-30mL含有20mM cAMP的缓冲液C洗脱所述酶。
合并PDE活性峰并且用硫酸铵(0.33g/mL酶合并液)沉淀以便除去过量的环核苷酸。将沉淀的蛋白再悬浮在缓冲液X(25mM MOPS pH7.5，5μM ZnSO4，50mM NaCl，1mM DTT以及1mM苄脒HCl)中，并且按照制造商的指示，经在Pharmacia PD-10柱上凝胶过滤脱盐。将所述酶在干冰/乙醇浴中快速冷冻并且于-70℃保存。
所得的制品为约＞80％纯度(经SDS-PAGE)。这些制品具有每毫克蛋白每分钟水解约10-40μmol cAMP的比活。从酿酒酵母制备PDE4B
于室温下，通过与100mL玻璃珠(0.5mM，酸洗)和150mL的裂解缓冲液(50mM MOPS pH7.2，2mM EDTA，2mM EGTA，1mM DTT，2mM苄脒HCl，以及各5μg/mL的抑胃酶肽、亮抑蛋白酶肽、抑蛋白酶肽、钙蛋白酶抑制剂I和II)混合，解冻酵母细胞(150g带有HDUN2.32的酵母菌株YI23)。将所述混合物冷却到4℃，转移至Bead-Beater中并且快速混合6个周期(每个周期30秒)裂解所述细胞。于4℃，在Beckman J2-21M离心机中，使用JA-10转子，以9,000rpm将所述匀浆离心22分钟。回收上清液并且于4℃，在Beckman XL-80超速离心机中，使用TI45转子，以36,000rpm离心45分钟。回收上清液并且通过加入固体硫酸铵(0.26g/mL上清液)，同时在冰浴中搅拌并且维持pH在7.0-7.5的范围内，沉淀PDE4B。然后，在Beckman J2离心机中，使用JA-10转子，以9,000rpm(12,000Xg)将该混合物离心22分钟。弃去上清液，将沉淀溶于200mL缓冲液A(50mM MOPS pH7.5，5mMMgCl2，1mM DTT，1mM苄脒HCl，以及各5μg/mL的亮抑蛋白酶肽、抑胃酶肽和抑蛋白酶肽)中。将其pH和电导率分别校正为7.5和15-20mS。
将所述重悬浮的样品上样到在缓冲液A中平衡后的1.6×200cmSigma Cibacron Blue Agarose-300型(25mL)柱中。将所述样品在12个小时内，循环通过所述柱4-6次。将所述柱连续用125-250mL缓冲液A、125-250mL含有1.5M NaCl的缓冲液A和25-50mL缓冲液A洗涤。用50-75mL缓冲液E(50mM Tris HCl pH8，2mM EDTA，2mM EGTA，1mM DTT，2mM苄脒HCl，以及20mM cAMP)和50-75mL含有1MNaCl的缓冲液E洗脱所述酶。合并PDE活性峰并且用硫酸铵(0.4g/mL酶合并液)沉淀以便除去过量的环核苷酸。将沉淀的蛋白再悬浮在缓冲液X(25mM MOPS pH7.5，5μM ZnSO4，50mM NaCl，1mM DTT以及1mM苄脒HCl)中，并且按照制造商的指示，经在Pharmacia PD-10柱上凝胶过滤脱盐。将该酶合并液向含有50％甘油的缓冲液X中透析过夜。将所述酶在干冰/乙醇浴中快速冷冻并且于-70℃保存。
 所得的制品为约＞90％纯度(经SDS-PAGE)。这些制品具有每毫克蛋白每分钟水解的约10-50μmol cAMP的比活。从酿酒酵母制备PDE4C
于室温下，通过与100mL玻璃珠(0.5mM，酸洗)和150mL的裂解缓冲液(50mM MOPS pH7.2，2mM EDTA，2mM EGTA，1mM DTT，2mM苄脒HCl，以及各5μg/mL的抑胃酶肽、亮抑蛋白酶肽、抑蛋白酶肽、钙蛋白酶抑制剂I和II)混合，解冻酵母细胞(150g带有HDUN3.48的酵母菌株YI30)。将所述混合物冷却到4℃，转移至BEAD-BEATER中并且快速混合6个周期(每个周期30秒)裂解所述细胞。于4℃，在Beckman J2-21M离心机中，使用JA-10转子，以9,000rpm将所述匀浆离心22分钟。回收上清液并且于4℃，在Beckman XL-80超速离心机中，使用TI45转子，以36,000rpm离心45分钟。
回收上清液并且通过加入固体硫酸铵(0.26g/mL上清液)，同时在冰浴中搅拌并且维持pH在7.0-7.5的范围内，沉淀PDE4C。30分钟后，在Beckman J2离心机中，使用JA-10转子，以9,000rpm(12,000Xg)将该混合物离心22分钟。弃去上清液，将沉淀溶于200mL缓冲液A(50mMMOPS pH7.5，5mM MgCl2，1mM DTT，2mM苄脒HCl，以及各5μg/mL的亮抑蛋白酶肽、抑胃酶肽和抑蛋白酶肽)中。将其pH和电导率分别校正为7.5和15-20mS。
将所述再悬浮的样品上样到在缓冲液A中平衡后的1.6×20cmSigma Cibacron Blue Agarose-300型(25mL)柱中。将所述样品在12个小时内，循环通过所述柱4-6次。将所述柱连续用125-250mL缓冲液A、125-250mL含有1.5M NaCl的缓冲液A和25-50mL缓冲液A洗涤。用50-75mL缓冲液E(50mM Tris HCl pH8，2mM EDTA，2mM EGTA，1mM DTT，2mM苄脒HCl，以及20mM cAMP)和50-75mL含有1MNaCl的缓冲液E洗脱所述酶。合并PDE4C活性峰并且用硫酸铵(0.4g/mL酶合并液)沉淀以便除去过量的环核苷酸。将沉淀的蛋白再悬浮在缓冲液X(25mM MOPS pH7.2，5μM ZnSO4，50mM NaCl，1mM DTT以及1mM苄脒HCl)中，并且按照制造商的指示，经在Pharmacia PD-10柱上凝胶过滤脱盐。将该酶合并液向含有50％甘油的缓冲液X中透析过夜。将所述酶在干冰/乙醇浴中快速冷冻并且于-70℃保存。
所得的制品为约＞80％纯度(经SDS-PAGE)。这些制品具有每毫克蛋白每分钟水解约10-20μmol cAMP的比活。从酿酒酵母制备PDE4D
于室温下，通过与150mL玻璃珠(0.5mM，酸洗)和150mL的裂解缓冲液(50mM MOPS pH7.2，10μM ZnSO4，2mM MgCl2，14.2mM 2-巯基乙醇，2mM苄脒HCl，各5μg/mL的抑胃酶肽、亮抑蛋白酶肽、抑蛋白酶肽、钙蛋白酶抑制剂I和II)混合，解冻酵母细胞(100g带有HDUN4.11的酵母菌株YI29)。将所述混合物冷却到4℃，转移至Bead-Beater中并且快速混合6个周期(每个周期30秒)裂解所述细胞。于4℃，在Beckman J2-21M离心机中，使用JA-10转子，以9,000rpm将所述匀浆离心22分钟。回收上清液并且于4℃，在Beckman XL-80超速离心机中，使用TI45转子，以36,000rpm离心45分钟。回收上清液并且通过加入固体硫酸铵(0.33g/mL上清液)，同时在冰浴中搅拌并且维持pH在7.0-7.5的范围内，沉淀PDE4D。30分钟后，在Beckman J2离心机中，使用JA-10转子，以9,000rpm(12,000Xg)将该混合物离心22分钟。弃去上清液，将沉淀溶于100mL缓冲液A(50mM MOPS pH7.5，10μM ZnSO4，5mM MgCl2，14.2mM 2-巯基乙醇，100mM苄脒HCl，以及各5μg/mL的亮抑蛋白酶肽、抑胃酶肽、抑蛋白酶肽、钙蛋白酶抑制剂I和II)中。将其pH和电导率分别校正为7.5和15-20mS。
以0.67mL/min的流速，将所述再悬浮的样品上样到在缓冲液A中平衡后的1.6×20cm Sigma Cibacron Blue Agarose-300型(10mL)柱中。将所述柱连续用50-100mL缓冲液A、20-30mL含有20mM 5’-AMP的缓冲液A、50-100mL含有1.5M NaCl的缓冲液A和10-20mL缓冲液C(50mM Tris HCl pH8，10μM ZnSO4，14.2mM 2-巯基乙醇，2mM苄脒HCl)洗涤。用20-30mL 含有20mM cAMP的缓冲液C洗脱所述酶。
合并PDE4D活性峰并且用硫酸铵(0.4g/mL酶合并液)沉淀以便除去过量的环核苷酸。将沉淀的蛋白再悬浮在缓冲液X(25mM MOPS pH7.2，5μM ZnSO4，50mM NaCl，1mM DTT以及1mM苄脒HCl)中，并且按照制造商的指示，经在Pharmacia PD-10柱上凝胶过滤脱盐。将该酶合并液向含有50％甘油的缓冲液X中透析过夜。将所述酶制品在干冰/乙醇浴中快速冷冻并且于-70℃保存。
所得的制品为约＞80％纯度(经SDS-PAGE)。这些制品具有每毫克蛋白每分钟水解约20-50μmol cAMP的比活。从酿酒酵母纯化PDE5
在冰上用等体积的裂解缓冲液(25mM Tris HCl pH8，5mM氯化镁，0.25mM DTT，1mM苄脒和10μM硫酸锌)解冻细胞沉淀(29g)。在Microfluidizer(Microfluidics Corp.)中，用20000psi下氮气裂解细胞。离心裂解产物并通过一次性使用的0.45μm滤膜过滤。将该滤液上样到一根Q SEPHAROSEFastFlow(Pharmacia)的150ml柱上。用1.5个体积的缓冲液A(20mM Bis-Tris Propane，pH6.8，1mM氯化镁，0.25mMDTT，10μM硫酸锌)洗涤所述柱并用在缓冲液A中的125mM氯化钠进行分极梯度洗脱，随后用在缓冲液A中的125-1000mM氯化钠进行线性梯度洗脱。将来自于线性梯度的活性流分上样到在缓冲液B(20mMBis-Tris Propane(pH6.8)，1mM氯化镁，0.25mM DTT，10μM硫酸锌和250mM氯化钾)中的180ml羟基磷灰石柱上。上样后，用2个体积的缓冲液B洗涤所述柱并用在缓冲液B中的0-125mM磷酸钾的线性梯度液洗脱。合并活性流分，用60％硫酸铵沉淀，并再悬浮在缓冲液C(20mMBis-Tris Propane，pH6.8，125mM氯化钠，0.5mM DTT和10μM硫酸锌)中。将合并液上样到140ml SEPHACRYLS-300HR柱上并用缓冲液C洗脱。将活性流分稀释到50％甘油并在-20℃下保存。
所得的制品具有约＞85％纯度(经SDS-PAGE)。这些制品具有每毫克蛋白每分钟水解约3μmol cGMP的比活。从酿酒酵母制备PDE7
在室温下，用等体积的裂解缓冲液(50mM Tris HCl pH8，1mMEDTA，1mM DTT，50mM氯化钠，2mM苄脒盐酸盐和各5μg/ml的抑胃酶肽、亮抑蛋白酶肽和抑蛋白酶肽)解冻细胞沉淀(126g)并使之重悬浮约30分钟。于0-4℃，在一个Bead-Beater中，借助于玻璃珠(125ml)裂解所述细胞6×30秒周期。离心该裂解产物并通过一次性使用的0.45μm滤膜过滤。将过滤的提取液(178ml)分为4ml的等份试样，用干冰迅速冷冻并在一个冷冻箱中于-70℃保存。这些制品对于几个冷冻和解冻周期是稳定的并具有每毫克蛋白每分钟水解约50-100 pmol cAMP的比活。脂多糖-刺激的TNFα从人外周血淋巴细胞中的释放
为了评价一种化合物减少人外周血淋巴细胞(PBL)中TNFα分泌的能力，进行以下试验。先前的研究已经证明，将人PBL与升高cAMP的药物，如前列腺素E21、毛喉素、8-溴-cAMP或二丁基-cAMP一起孵育，当用脂多糖(LPS，内毒素)刺激时，可抑制细胞分泌TNFα。因此，初步试验已经完成，证明选择性PDE4抑制剂如咯利普兰以剂量依赖方式抑制LPS诱导的人淋巴细胞分泌TNFα。因此，将人PBL分泌的TNFα用作化合物升高细胞内cAMP浓度和/或抑制细胞内PDE4活性的能力的标准。
将抽自自愿者的肝素化血液(约30ml)与Dulbecco’s改良磷酸盐缓冲盐水以1∶1混合。将该混合物与HISTOPAQUE1∶1混合并于室温下，在Beckman TJ6型离心机的吊桶式转头(swinging bucket)中以1500rpm不减速地离心。红细胞被离心到试管的底部，血清仍在试管的表面。含有淋巴细胞的层沉降在血清和HISTOPAQUE层之间，并通过抽吸转移到一个新试管中。对细胞定量并调节到3×106个细胞/ml，并将100μl等份试样放置到96孔板的各孔中。在加入细菌LPS(25mg/ml)前15分钟，将试验化合物和RPMI培养基(Gibco/BRL Life Science)加入到每个孔中。于37℃，在一个湿润的箱中孵育该混合物20小时。然后，在室温下，通过以800rpm离心5分钟分离该细胞。为了测定TNFα的浓度，将一等份180μl上清液转移到一个新的平板中。用一种商业上可获得的酶联免疫吸附测定(ELISA)(来自Biosource International的CYTOSCREEN免疫测定试剂盒)测量在细胞上清液流体中的TNFα蛋白。
对于本发明的各种吡咯烷化合物而言，所述细胞基测试提供了以下结果。EC50值(即化合物能够抑制总TNFα的50％的有效浓度)说明本发明化合物抑制LPS-刺激的人PBL释放TNFα的能力。
以下表阐明式(II)的化合物抑制PDE4活性和TNFα体外释放的能力。在下表中，测定对人重组PDE4的IC50值。
样品编号1)            立体化学   PDE4 IC50(Mx10-9)  PBL/TNFαEC50(Mx10-9)
1 绝对，如图所示 87.0  1,205.8
2 绝对，如图所示 260.0  1,900.0
3 如图所示的相对立体化学；外消旋 180.0  3,261.7
4 如图所示的相对立体化学；外消旋 190.0  3,611.5
5 如图所示的相对立体化学；外消旋 75.0  1,551.3
6 如图所示的相对立体化学，外消旋 75.0  3,657.5
7 绝对，如图所示 5,800.0
8 绝对，如图所示 784.0  909.6
9 绝对，如图所示 13,000.0
10 绝对，如图所示 7,900.0
11 绝对，如图所示 3,700.0
12 绝对，如图所示 2,600.0
13 绝对，如图所示 1,000.0  2,339.5
14 绝对，如图所示 900.0  2,981.5
15 如图所示的相对立体化学；外消旋，醚异构体的混合物 4.3  108.8
  16   如图所示的相对立体化学；外消旋，醚异构体的混合物   7.3   46.4
  17   绝对，如图所示   2,211.6   3,447.3
  18   绝对，如图所示   1,027.3   5,101.6
  19   绝对，如图所示   1,974.0   1,951.1
  20   绝对，如图所示   536.0   170.0
  21   绝对，如图所示   16.2   278.0
  22   绝对，如图所示   520.4   164.0
  23   绝对，如图所示   1,592.2
  24   绝对，如图所示；醚异构体的混合物   1.6   40.0
  25   绝对，如图所示；醚异构体的混合物   2.8   12.2
  26   绝对，如图所示；醚异构体的混合物   35.0   106.0
  27   绝对，如图所示；醚异构体的混合物   1.8   36.0
  28   绝对，如图所示   23.0   241.0
  29   绝对，如图所示   4.9   78.0
  30   绝对，如图所示   100.0   440.0
  31   绝对，如图所示   3.6   35.0
  32   绝对，如图所示   1,000.0   801.0
  33   绝对，如图所示   2,100.0
  34   绝对，如图所示   402.6   250.0
  35   绝对，如图所示   35.6   20.3
  36   绝对，如图所示   187.2   1,600.0
  37   绝对，如图所示   .768   72.0
  38   绝对，如图所示   5.9   36.0
  39   绝对，如图所示   2.7   48.1
  40   绝对，如图所示   98.4   139.1
  41   绝对，如图所示   27.0   266.9
  42   绝对，如图所示   7.5   171.7
  43   绝对，如图所示   12.5   145.8
  44   绝对，如图所示   41.2   238.0
  45   绝对，如图所示   247.6   694.0
 46 绝对，如图所示 1,805.9  13,317.0
 47 绝对，如图所示 2,727.4  20,000.0
 48 绝对，如图所示 89.7  446.0
 49 绝对，如图所示 14.3  26.2
 50 绝对，如图所示 44.8  151.2
 51 绝对，如图所示 44.7  72.6
 52 绝对，如图所示 26.7
 53 绝对，如图所示；四氢呋喃基异构体的混合物 116.3  112.6
 54 绝对，如图所示；2，2-二甲基-4-氧代-4-吡咯烷-1-基-丁酸和3，3-二甲基-4-氧代-4-吡咯烷-1-基-丁酰胺的混合物 464.7
 55 绝对，如图所示 1,842.1
 56 绝对，如图所示 4.0
 57 绝对，如图所示 95.6
 58 绝对，如图所示
 59 外消旋；如图所示的相对立体化学 58.0  170.0
 60 外消旋；如图所示的相对立体化学 74.0  44.0
 61 外消旋；如图所示的相对立体化学 18.3  57.8
 62 外消旋；如图所示的相对立体化学 6.8  10.2
 63 外消旋；如图所示的相对立体化学，降冰片基残基外消旋 51.4  267.4
 64 外消旋；如图所示的相对立体化学，降冰片基残基外消旋 8.5  36.2
 65 外消旋；如图所示的相对立体化学 220.0  181.0
 66 如图所示的绝对立体化学 14.0  71.6
 67 如图所示的绝对立体化学 514.7  603.3
 68 如图所示的绝对立体化学 61.1  169.9
 69 如图所示的绝对立体化学 13.3  57.0
 70 如图所示的绝对立体化学；单一的未定义的醇异构体1 498.5  547.2
 71 如图所示的绝对立体化学；单一的未 1,707.2
定义的醇异构体2
 72 绝对，如图所示 2,452.6
 73 绝对，如图所示 9,131.0
 74 绝对，如图所示 352.3  557.3
 75 绝对，如图所示 45.1  121.0
 76 绝对，如图所示 36.6  173.0
 77 绝对，如图所示 188.7  580.0
 78 绝对，如图所示 760.1  1,288.6
 79 绝对，如图所示 1,639.0  2,366.6
 80 绝对，如图所示 300.0  272.4
 81 绝对，如图所示 700.0  624.8
 82 绝对，如图所示 389.8  490.0
 83 绝对，如图所示 172.0  51.0
 84 绝对，如图所示 21.7  40.0
 85 绝对，如图所示 3,576.8
 86 绝对，如图所示 6,077.6
 87 绝对，如图所示 896.6  934.4
 88 绝对，如图所示 953.4  629.5
 89 绝对，如图所示 699.0  860.0
 90 绝对，如图所示 69.4  61.0
 91 绝对，如图所示 150.0  44.0
 92 绝对，如图所示 439.4
 93 绝对，如图所示 33.1  7.8
 94 如图所示的绝对立体化学 238.2  1,800.0
1)参见附录A的每一个样品的结构
  以上提供的数据显示本发明的化合物为有效的PDE4抑制剂，例如，所述化合物具有对人重组PIE4的IC50为约700pM-约15μM。优选的化合物具有的IC50为约100nM或以下，且特别优选的化合物具有的IC50为约50nM或以下。
 类似地，优选的化合物具有PBL/TNFα EC50为约500nM或以下，且优选为约200nM或以下。更优选的化合物具有的PBL/TNFαEC50为约100nM或以下。
为充分体现本发明的优点，本发明化合物具有对人重组PDE4的IC50为约100nM或以下和具有的PBL/TNFαEC50为约500nM或以下。更优选所述化合物具有的IC50为约50nM或以下和具有的PBL/TNFαEC50为约100nM或以下。动物模型对哺乳动物的血清TNFα水平抑制的测定(小鼠/TNFαED50(mg/kg))
为了评估一种化合物在哺乳动物中降低血清TNFα水平的能力，采用以下方案。本领域的那些技术人员可以理解，在先的研究已经证明，将LPS-激活的人单核细胞与可以升高cAMP的药物，如PGE2、毛喉素和dbcAMP一起孵育会抑制TNFα的分泌。PDE4抑制剂如也可以升高cAMP的咯利普兰已被发现也可抑制血清TNFα。也已发现咯利普兰抑制LPS-激活的小鼠巨噬细胞分泌TNFα。因此，通过对注射LPS的小鼠给予化合物并测量降低的血清TNFα水平显示一种降低PDE4的化合物在体内的功效。雌性C3H小鼠，20-25g体重，禁食过夜并在LPS注射前60分钟腹膜内给予在适宜溶媒中的试验化合物。然后，将5μg LPS腹膜内注射到小鼠中。LPS注射后90分钟，小鼠心脏抽血。在4℃下让血液凝结过夜。在一个小型离心机中离心样品10分钟，移去血清并在-20℃下保存直到分析。随后用商业上可获得的ELISA试剂盒(Genzyme)，按照在试剂盒所附的方案测量TNFα的血清水平。相对于仅接受溶媒的对照小鼠的血清TNFα水平，确定由所述化合物引起的血清TNFα水平的抑制百分比。结合的小鼠内毒素刺激的TNFα释放和运动活性测试(ED50(mg/kg))
 本研究的目的是在一个LPC小鼠模型中测定PDE4抑制剂在体内的功效以及测定与中枢神经系统(CNS)有关的表现为自发运动性减少的副作用。
该试验动物为平均体重约20g的雌性Balb/c小鼠。用30％CremophorEL配制的PDE4抑制剂以0.1、1.0、10.0和100mg/kg的剂量经腹膜内(i.p.)注射给药。以测量的体重为基础调节个体的剂量体积(约150μl)。一小时后，将5mg/kg的LPS以200μl的终体积经尾静脉注射给每只动物。在LPS处理后90分钟，给所述动物抽血并且收集血清样品，然后于-70℃保存，直到分析。
为了测定功效，该血清样品被稀释两倍并且用CYTOSCREEN免疫测定试剂盒(Biosource International)测定TNFα水平。对于每种试验化合物而言，该数据为一式三份样品被试者间的平均值。
通过计算每单位时间“光束”穿过的次数对X-Y平面运动或抬起后腿进行量化。活动事件次数的减少直接与所述动物的移动或不能移动成比例。定量的分数与上述的主观测量密切相关。
下表概述经上述的方法得到的小鼠/TNFαED50(mg/kg)结果。
样品编号1)     小鼠/TNFαED50(mg/kg) ED50(mg/kg)3)
29 -- 9.8
    31     3     83
    61     0.2     ＞50
    62     0.08     ＞50
    66     5     ＞50
    67     --     ＞50
    68     12     20
    69     7     ＜0.5
3)有效剂量，mg/kg，该剂量减少对照组50％的自发运动性。
也确定与咯利普兰和Feldman等U.S.专利号5,665,754中公开的化合物相比较，式(II)化合物具有更少的中枢神经系统副作用。也发现中枢神经系统活性与本发明化合物的绝对立体化学相关。
已知，药物的立体异构体能够具有基本上不同的生物活性，例如效力、选择性、吸收、分布、代谢、排泄和副作用模式。在本发明中，检测以下表中由化合物(A)-(D)表示的对映体和非对映体对体外PDE活性、从人外周血淋巴细胞(PBLs)释放的基于细胞的LPS/TNFα、小鼠的运动性和雪貂(ferret)催吐的影响。
如在以下表中显示的，化合物(C)和(A)(即分别为样品66和69)显示相似的对PDE4和LPS刺激的TNFα释放的抑制作用，但显示基本上不同的行为模式。化合物(C)和(A)，它们呈现更少的中枢神经系统活性，衍生于[3+2]偶氮甲碱内鎓盐环合为手性α，β-不饱和酰胺的主要的产物。因此，本发明的PDE4抑制剂的绝对立体化学明显提供该化合物的行为模式。
Figure A0081909603351
1)通过在1、10和100mg/kg剂量下注射(i.p.)化合物后，主观评价小鼠的不移动性以测定中枢神经系统的副作用。通过观察以下指标将移动性(或其缺乏)评价记分：减少的探究行为、肥胖的体位、前倾位、皱褶的毛皮等。在评价实施例8(C)、8(D)和8(B)的60分钟内注意到无明显影响。然而，当给予实施例8(A)时，在所有的剂量下均可影响小鼠。此外，在实施例8(A)的最高剂量下，小鼠处于濒死状态并且在10分钟的治疗期间死亡。
以上提供的数据显示式(II)化合物是有效的和选择性的PDE4抑制剂。作为一项重要的附加优点，式(II)化合物也减少或消除与在前的PDE4抑制剂有关的不利的中枢神经系统副作用。另外在动物模型上检测式(II)化合物的催吐(emetogenic)性质以进一步阐明化合物的效力。催吐试验的方法和结果概述如下。口服和静脉给予PDE4选择性抑制剂后在雪貂中的催吐模型
进行本研究检验PDE4抑制剂的体内催吐性质。在先已将雪貂确立为接触受试化合物后评价催吐的有价值的工具。在先的研究表明雪貂对多种PDE4抑制剂的催吐反应可预测人对相同受试化合物的反应。因此，在雪貂中受试化合物的催吐潜力的缺乏和/或降低可预测人体有利的非催吐作用。催吐为对有害试剂复杂的生理反应，其能够经外周或中枢启动。因此，当静脉或口服给药时，可检测PDE4选择性药物。
受试动物为体重在约1-1.5kg范围内的成年的，阉割的和血统雄性雪貂(种类＝Mustela putorius furo，品系＝Sable)。试验在首次接触PDE4抑制剂的动物上以一式四份进行。用在磷酸缓冲盐水(PBS)中的10％Polyoxyl-35蓖麻油(CREMOPHOREL，得自BASF公司，Parsippany，NJ)配制PDE4抑制剂，以每kg体重0.66mL的比例，通过i.v.注射到利用手术置于右颈外静脉中的埋藏导管中给药。在30％于PBS中的CREMOPHOREL中配制用于口服给予的PDE4抑制剂，通过用16-号喂饲针插入动物胃中管饲给药。动物接受每kg体重1.33mL体积的PDE4抑制剂。
给予PDE4抑制剂之前，所有动物禁食8-12小时。给予PDE4抑制剂后，自给药后开始将催吐和行为反应定量3个小时。在观察间隔期间，将催吐反应和呕吐事件的总数定量。另外，记录第一次催吐事件的潜伏期、呕吐事件的持续时间和总的行为变化包括共济失调、大量和粘性流涎、抓嘴(mouth clawing)、换气过度、倒行、平体姿势、多动、舔唇和一般表现。
为比较起见，在静脉给予1.0、2.5、5.0和10mg/kg和口服给予2.5、10、17和25mg/kg下，检测样品66和69的催吐作用。在下表中概述结果：
                                                                           比较结果
化合物(A)(样品69)                                                                                                     催吐事件的数目
口服(mg/kg) 呕吐 干呕 总数 反应者
2.5  0  0  0  0/4
10.0  5  27  32  3/4
17.0  7  51  58  3/4
25.0  26  88  114  4/4
静脉(mg/kg) 呕吐 干呕 总数 反应者
1.0  0  0  0  0/4
2.5  0  3  3  1/4
5.01)  0  300  300  2/2
10.0  --  --  --  --
                                                                        比较结果
化合物(C)(样品66)                                                                                                     催吐事件的数目
口服(mg/kg) 呕吐 干呕 总数 反应者
2.5  0  0  0  0/4
10.0  8  14  22  2/4
17.0  1  17  18  2/3
25.0  12  61  73  4/4
静脉(mg/kg) 呕吐 干呕 总数 反应者
1.0  0  0  0  0/4
2.5  0  0  0  0/4
5.01) 0  10  10  2/4
10.0  4  27  31  4/4
1)由于反应严重，仅有两只雪貂用5mg/kg化合物(A)静脉给药。因此，未静脉给予10mg/kg实施例8(A)。
通常，两种化合物(C)和(A)，经口服或静脉注射给药，根据催吐行为产生明显的剂量反应。化合物(A)比化合物(C)产生强得多的催吐反应。当比较口服给药的反应时，这是显而易见的。例如，在25mg/kg体重的剂量下，化合物(A)比相同口服剂量的化合物(C)产生更多的干呕和呕吐事件。另外，在该剂量组中，化合物(A)每事件中干呕和呕吐事件的数目比化合物(C)大得多。在17和11mg/kg体重的口服剂量下，相似的趋向是显而易见的，其中化合物(A)比化合物(C)呈现更强的反应。两种分子的最低剂量组之间未观察到显著的差异。在这些情况下，两种化合物只有少量的舔唇/抓嘴，但未观察到催吐反应。
口服给药的结果与静脉给药的结果对比明显。在化合物(A)的5mg/kg体重静脉剂量下，受试动物之一给药后几乎立即(5分钟内)死亡，而第二只动物明显感到痛苦，但3小时后恢复。所述痛苦可归因于急性毒性事件或归因于作为对中枢介导的呕吐的过度的药理反应。也注意到在这些给药动物中痛苦和用力呼吸与极度干呕行为难以区分。如在以上表中显示的，这些作用几乎不具有静脉给予化合物(C)的严重性。尽管在化合物(C)的10mg/kg体重的剂量下，所有动物呈现催吐行为，然而没有一只动物显示与5mg/kg化合物(A)剂量相关的痛苦。除了5mg/kg化合物(A)的剂量以外，所有动物从它们的治疗中恢复并且表现正常。
  实施例101   实施例264   实施例109   实施例268   实施例195
测试
PDE4B IC50(μM)     0.011     0.003     0.02     0.015     0.007
基于细胞的EC50(μM)     0.03     0.010     0.03     0.006     0.03
小鼠LPS激发的ED50(mg/kg)     3     1     5     5     9
对小鼠自发运动性的抑制作用ED50(mg/kg)     100     ＜100     100     100     100
以上表中概述的结果显示本发明的化合物可用于选择性地抑制哺乳动物体内PDE4的活性，而不显示与在先PDE4抑制剂有关的、不利的中枢神经系统作用和催吐作用。
显而易见，在不背离本发明的精神和范围的条件下，可以对此前提出的本发明内容作各种修饰和改进，因此，只有所附带的权利要求书才是对本发明的唯一的限定。
                      附录样品编号1样品编号2
Figure A0081909603422
样品编号3
Figure A0081909603431
样品编号4样品编号5样品编号6样品编号7
Figure A0081909603442
样品编号8样品编号9样品编号10样品编号11样品编号12样品编号13样品编号14
Figure A0081909603471
样品编号15
Figure A0081909603472
样品编号16
Figure A0081909603473
样品编号17样品编号18
Figure A0081909603482
样品编号19样品编号20样品编号21样品编号22
Figure A0081909603493
样品编号23
Figure A0081909603501
样品编号24样品编号25
Figure A0081909603511
样品编号26
Figure A0081909603512
样品编号27
Figure A0081909603513
样品编号28
Figure A0081909603521
样品编号29样品编号30
Figure A0081909603523
样品编号31
Figure A0081909603531
样品编号32样品编号33样品编号34样品编号35
Figure A0081909603542
样品编号36
Figure A0081909603543
样品编号37样品编号38
Figure A0081909603552
样品编号39
Figure A0081909603553
样品编号40样品编号41样品编号42样品编号43
Figure A0081909603571
样品编号44
Figure A0081909603572
样品编号45样品编号46
Figure A0081909603581
样品编号47
Figure A0081909603582
样品编号48样品编号49样品编号50
Figure A0081909603592
样品编号51
Figure A0081909603593
样品编号52
Figure A0081909603601
样品编号53
Figure A0081909603602
样品编号54样品编号55
Figure A0081909603611
样品编号56
Figure A0081909603612
样品编号57
Figure A0081909603613
样品编号58
Figure A0081909603621
样品编号59
Figure A0081909603622
样品编号60
Figure A0081909603623
样品编号61样品编号62样品编号63
Figure A0081909603633
样品编号64样品编号65
Figure A0081909603642
样品编号66样品编号67
Figure A0081909603651
样品编号68
Figure A0081909603652
样品编号69样品编号70样品编号71
Figure A0081909603662
样品编号72
Figure A0081909603663
样品编号73样品编号74
Figure A0081909603672
样品编号75
Figure A0081909603673
样品编号76样品编号77
Figure A0081909603682
样品编号78样品编号79
Figure A0081909603691
样品编号80样品编号81
Figure A0081909603693
样品编号82样品编号83
Figure A0081909603702
样品编号84样品编号85
Figure A0081909603711
样品编号86样品编号87样品编号88
Figure A0081909603721
样品编号89
Figure A0081909603722
样品编号90
Figure A0081909603723
样品编号91样品编号92
Figure A0081909603732
样品编号93样品编号94

Claims (53)

1.一种具有下式的化合物及其盐和溶剂合物：
其中，R1选自氢、低级烷基、桥连的烷基、芳基、环烷基、4-、5-或6-元饱和杂环基、杂芳基、C1-4亚烷基芳基、C1-4亚烷基O芳基、C1-4亚烷基杂芳基、C1-4亚烷基Het、C2-4亚烷基芳基O芳基、C1-4亚烷基桥连的烷基、C1-4亚烷基环烷基、取代或未取代的炔丙基、取代或未取代的烯丙基和卤代环烷基；
R2选自氢、甲基和卤代甲基，例如CHF2；
R3选自C(＝O)OR7、C(＝O)R7、NHC(＝O)OR7、C1-3亚烷基C(＝O)OR8、C1-3亚烷基C(＝O)R8、C(＝NH)NR8R9、C(＝O)NR8R9、C(＝O)-C(＝O)NR8R9、C(＝O)C(＝O)OR8、C1-4亚烷基OR8、芳基、C1-3亚烷基芳基、C1-3亚烷基杂芳基、SO2杂芳基、Het和杂芳基；
R4选自氢、低级烷基、卤代烷基、环烷基和芳基；
R5选自氢、低级烷基、炔基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基和芳基；
R6选自氢、低级烷基和C(＝O)R7；
R7选自低级烷基、支链或直链的C1-4亚烷基芳基、环烷基、Het、C1-4亚烷基环烷基、杂芳基和芳基，每一个任选被一个或更多个OC(＝O)R8、C(＝O)OR8、OR8、NR8R9或SR8取代；
R8和R9相同或不同，选自氢、低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基、C(＝O)O烷基、C(＝O)O芳基、C(＝O)烷基、烷基SO2、卤代烷基SO2、C(＝O)C1-3亚烷基芳基、C(＝O)OC1-4亚烷基芳基、C1-4亚烷基芳基和Het，或者R8和R9一起形成4-元至7-元环；
R10选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、C(＝O)烷基、C(＝O)环烷基、C(＝O)芳基、C(＝O)O烷基、C(＝O)O环烷基、C(＝O)芳基、CH2OH、CH2O烷基、CHO、CN、NO2和SO2R11；
R11选自烷基、环烷基、三氟甲基、芳基、芳烷基和NR8R9。
2.权利要求1的化合物，它具有以下结构：
3.权利要求1的化合物，其中R1选自：
Figure A0081909600032
Figure A0081909600041
Figure A0081909600051
CH3-C≡CCH2-H-C≡CCH2-
Figure A0081909600081
H-
CH3-(CH3)3C-(CH3)3C(CH2)2
Figure A0081909600111
Figure A0081909600121
和
Figure A0081909600122
4.权利要求1的化合物，其中R3选自：
Figure A0081909600131
Figure A0081909600141
Figure A0081909600151
Figure A0081909600161
H-                                              
Figure A0081909600172
Figure A0081909600173
Figure A0081909600181
Figure A0081909600191
Figure A0081909600221
Figure A0081909600231
和
5.权利要求1的化合物，其中R4选自氢、甲基、三氟甲基、环丙基、苄基和苯基。
6.权利要求1的化合物，其中R5为低级烷基。
7.权利要求1的化合物，其中R6选自氢、乙酰基和苯甲酰基。
8.权利要求1的化合物，其中R7为低级烷基。
9.权利要求1的化合物，其中R8和R9独立为氢、低级烷基、C(＝O)C1-3亚烷基芳基、C(＝O)O芳基、芳基、杂芳基、Het或环烷基，或者一起形成5-元或6-元环。
10.权利要求1的化合物，其中R1选自环戊基、四氢呋喃基、茚满基、降冰片基、苯乙基、苯丁基、亚甲基环丙基、亚甲基四氢呋喃基、亚乙基噻吩基、C1-4亚烷基环戊基、亚甲基茚满基、C1-4亚烷基苯基、苯基炔丙基、苯基烯丙基、3-(4-氯代苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)甲基、C1-4亚烷基苯氧基、C1-4亚烷基联苯基、C1-4亚烷基环己基、吡喃基、亚甲基桥连的烷基、四氢萘基、十氢萘基和C1-6烷基，它们被一个或更多个以下基团任选取代，包括：苯基、羟基、甲氧基、甲基、乙基、三氟甲基、氟代基、苯氧基、叔丁基、甲氧基、环丙基和卤代苯基；R2选自甲基和二氟甲基；R3选自CO2CH3、C(＝O)CH2OH、C(＝O)CH(CH3)OH、C(＝O)C(CH3)2OH、C(＝O)C(＝O)NH2、C(＝O)C(＝O)OH、C(＝O)CH2NH2、C(＝O)CH(OH)CH2OH、C(＝O)CH(OH)CH2CH2CH3、，和
Figure A0081909600242
R4为氢；R5为甲基；R6为氢；R7为甲基；R8和R9独立选自氢和低级烷基，或形成5-元或6-元环，且R10为氢。
11.权利要求1的化合物，该化合物选自：4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-羟基-1-甲基乙基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸甲酯1-[4-(S)-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-羟基-1-甲基乙基)-3-(S)-甲基吡咯烷-1-基]-2-羟基乙酮反式-(±)-3-(1-羟基乙基)-4-[3-(茚满-2-基氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷-1-甲酸甲酯反式4-[3-外-(双环[2.2.1]庚-2-基氧基)-4-甲氧基苯基]-3-(1-羟基乙基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸甲酯反式-3-(1-羟基乙基)-4-[4-甲氧基-3-(1-甲基-3-苯基丙氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷-1-甲酸甲酯1-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-(苯基甲氧基)乙-1-酮1-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-羟基乙-1-酮N-{3-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-3-氧代丙基}(苯基甲氧基)甲酰胺1-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-3-氨基丙-1-酮4-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-4-氧代丁酸苯基甲基酯4-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-4-氧代丁酸N-{2-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-氧代乙基}(苯基甲氧基)甲酰胺1-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-氨基乙-1-酮3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基-4-甲基-哌嗪基酮3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基吗啉-4-基酮1-[3-((1S)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-[(2S，1R，5R)-5-甲基-2-(甲基乙基)环己氧基]乙-1-酮3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基2-甲基-(1，3-噻唑-4-基)酮3-{[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]磺酰基}吡啶1-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-茚满-2-基氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-(苯基甲氧基)乙-1-酮1-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-茚满-2-基氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-羟基乙-1-酮2-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-茚满-2-基氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-氧代乙酸甲酯N-{2-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-茚满-2-基氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-1，1-二甲基-2-氧代乙基}(苯基甲氧基)甲酰胺1-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-茚满-2-基氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-氨基-2-甲基丙-1-酮3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-茚满-2-基氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯4-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-茚满-2-基氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2，2-二甲基-4-氧代丁酸3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-茚满-2-基氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基2-甲基(1，3-噻唑-4-基)酮3-((1R)-1-羟基乙基)(4S，3R)-4-(3-茚满-2-基氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基环戊基氧杂戊环-3-基酮N-{2-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-茚满-2-基氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-氧代乙基}(苯基甲氧基)甲酰胺1-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-茚满-2-基氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-氨基乙-1-酮(1R)-1-[(3S，4S)-4-(3-茚满-2-基氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-(2-吡啶基)吡咯烷-3-基]乙-1-醇(1R)-1-[(3S，4S)-4-(3-茚满-2-基氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-(3-吡啶基)吡咯烷-3-基]乙-1-醇(1R)-1-[(3S，4S)-4-(3-茚满-2-基氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-嘧啶-2-基吡咯烷-3-基]乙-1-醇(1R)-1-[(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-(2-吡啶基)吡咯烷-3-基]乙-1-醇(1R)-1-[(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-(3-吡啶基)吡咯烷-3-基]乙-1-醇3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[4-甲氧基-3-(4-苯氧基苯氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯3-((1S)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[4-甲氧基-3-(4-苯氧基苯氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[4-甲氧基-3-(4-苯基苯氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯3-((1S)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[4-甲氧基-3-(4-苯基苯氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(4-甲氧基-3-苯氧基苯基)-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯3-((1S)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(4-甲氧基-3-苯氧基苯基)-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(4-氟代苯氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯3-((1S)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(4-甲氧基-3-(1，3-噻唑-2-基氧基)苯基)-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯3-((1S)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(4-甲氧基-3-(1，3-噻唑-2-基氧基)苯基)-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-苯并咪唑-2-基氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯3-((1S)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-苯并咪唑-2-基氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[4-甲氧基-3-(3-苯基丙氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯3-((1S)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[4-甲氧基-3-(3-苯基丙氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[4-甲氧基-3-(4-苯基丁氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯3-((1S)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[4-甲氧基-3-(4-苯基丁氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯3-((1S)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯(1R)-1-[(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-(2-吡啶基甲基)吡咯烷-3-基]乙-1-醇(1R)-1-[(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷-3-基]乙-1-醇(1R)-1-[(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-(4-吡啶基甲基)吡咯烷-3-基]乙-1-醇3-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]丙酸苯基甲基酯3-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]丙酸2-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]乙酸苯基甲基酯2-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]乙酸乙酸2-[(3R)-3-((1R)-1-羟基乙基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-氧代-1-苯基乙基酯1-[(3R)-3-((1R)-1-羟基乙基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-羟基-2-苯基乙-1-酮1-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-(苯基甲氧基)乙-1-酮1-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-羟基乙-1-酮乙酸2-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基](1S)-1-甲基-2-氧代乙基酯1-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基](2S)-2-羟基丙-1-酮乙酸{[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]羰基}-环丙基酯3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基羟基环丙基酮乙酸2-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-1，1-二甲基-2-氧代乙基酯1-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-羟基-2-甲基丙-1-酮2-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-氧代乙酸甲酯2-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-氧代乙酸2-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-氧代乙酰胺2-{(3S，4S)-3-((R)-1-羟基乙基)-4-[4-甲氧基-3-(3-苯基丙-2-炔基氧基)-苯基]-3-甲基吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙酰胺2-((3S，4S)-3-((R)-1-羟基乙基)-4-{4-甲氧基-3-[3-(4-三氟甲基-苯基)丙-2-炔基氧基]-苯基}-3-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙酰胺2-[(3S，4S)-4-{3-[3-(4-氟苯氧基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}-3-((R)-1-羟基乙基)-3-甲基吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙酰胺2-[(3S，4S)-4-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-3-((R)-1-羟基乙基)-3-甲基吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙酰胺2-{(3S，4S)-3-((R)-1-羟基乙基)-4-[3-(茚满-2-基氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙酰胺2-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-N-甲基-2-氧代乙酰胺1-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-哌啶基乙-1，2-二酮2-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-N-环戊基-2-氧代乙酰胺2-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-氧代-N-苄基乙酰胺N-{(1R)-2-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-1-丁基-2-氧代乙基}(苯基甲氧基)甲酰胺(2R)-1-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-氨基己-1-酮N-{(1R)-2-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-1-(甲基乙基)-2-氧代乙基}(苯基甲氧基)甲酰胺(2R)-1-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-氨基-3-甲基丁-1-酮乙酸2-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基](1S)-1-环己基-2-氧代乙基酯1-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基](2S)-2-环己基-2-羟基乙-1-酮1-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基](2R)-2-环己基-2-乙酰氧基乙-1-酮(2R)-1-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-环己基-2-羟基乙-1-酮N-{2-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-(1S)-1-丁基-2-氧代乙基}(苯基甲氧基)甲酰胺1-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基](2S)-2-氨基己-1-酮乙酸(1R)-2-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-1-丁基-2-氧代乙基酯(2R)-1-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-羟基己-1-酮N-{2-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-(1S)-2-氧代-1-苄基乙基}(苯基甲氧基)甲酰胺1-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基](2S)-2-氨基-3-苯基丙-1-酮N-{(1R)-2-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-氧代-1-苄基乙基}(苯基甲氧基)甲酰胺(2R)-1-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-氨基-3-苯基丙-1-酮乙酸2-{(3S，4S)-3-((1R)-1-羟基乙基)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-氧代-1-丙基乙基酯1-{(3S，4S)-3-((1R)-1-羟基乙基)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-羟基戊-1-酮1-{(3S，4S)-3-((1R)-1-羟基乙基)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}(2S)-2-(苯基甲氧基)丙-1-酮1-{(3S，4S)-3-((1R)-1-羟基乙基)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}(2S)-2-(羟基)丙-1-酮N-((1R)-2-{(3S，4S)-3-((1R)-1-羟基乙基)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-1-(叔丁基)-2-氧代乙基)(叔丁氧基)甲酰胺(2R)-1-{(3S，4S)-3-((1R)-1-羟基乙基)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-氨基-3，3-二甲基丁-1-酮N-{2-[(3S，4S)-3-((1R)-1-羟基乙基)-4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基](1R)-2-氧代-1-[(苯基甲氧基)甲基]乙基}(叔丁氧基)甲酰胺N-(2-{(3S，4S)-3-((1R)-1-羟基乙基)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}(1S)-2-氧代-1-[(苯基甲氧基)甲基]乙基)(叔丁氧基)甲酰胺N-(2-{(3S，4S)-3-((1R)-1-羟基乙基)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}(1R)-1-(羟基甲基)-2-氧代乙基)(叔丁氧基)甲酰胺1-{(3S，4S)-((1R)-1-羟基乙基)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}(2R)-2-氨基-3-羟基丙-1-酮盐酸盐乙酸2-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}(1S)-1-环己基-2-氧代乙基酯1-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}(2S)-2-环己基-2-羟基乙-1-酮乙酸(1R)-2-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-1-环己基-2-氧代乙基酯(2R)-1-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-环己基-2-羟基乙-1-酮N-((1R)-2-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-1-丁基-2-氧代乙基)(苯基甲氧基)甲酰胺(2R)-1-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-氨基己-1-酮N-((1R)-2-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-1-(甲基乙基)-2-氧代乙基)(苯基甲氧基)甲酰胺(2R)-1-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-氨基-3-甲基丁-1-酮1-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-乙酰硫基-乙-1-酮1-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-乙酰硫基乙-1-酮1-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-硫烷基乙-1-酮N-(2-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-氧代乙基)(苯基甲氧基)甲酰胺1-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-氨基乙-1-酮1-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-[(甲基磺酰基)氨基]乙-1-酮1-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-{[(三氟甲基)磺酰基]氨基}乙-1-酮1-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-(二甲基氨基)乙-1-酮N-(2-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}(1S)-1-甲基-2-氧代乙基)(苯基甲氧基)-甲酰胺1-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}(2S)-2-氨基丙-1-酮N-((1R)-2-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-1-甲基-2-氧代乙基)(苯基甲氧基)-甲酰胺(2R)-1-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-氨基丙-1-酮N-(2-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}(1S)-1-(甲基乙基)-2-氧代乙基)(苯基甲氧基)甲酰胺1-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}(2S)-2-氨基-3-甲基丁-1-酮N-(2-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}(1S)-1-(2-甲基丙基)-2-氧代乙基)(苯基甲氧基)甲酰胺1-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}(2S)-2-氨基-4-甲基戊-1-酮N-((1R)-2-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-1-(2-甲基丙基)-2-氧代乙基)(苯基甲氧基)甲酰胺(2R)-1-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-氨基-4-甲基戊-1-酮N-(2-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}(1S)-1-丁基-2-氧代乙基)(苯基甲氧基)甲酰胺1-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}(2S)-2-氨基己-1-酮N-((1R)-2-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-(1R)-环己基-2-氧代乙基)(苯基甲氧基)甲酰胺(2R)-1-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-氨基-2-环己基乙-1-酮N-((1R)-2-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-(1S)-环己基-2-氧代乙基)(苯基甲氧基)甲酰胺1-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}(2S)-2-氨基-3，3-二甲基丁-1-酮1-{(3R)-3-((1R)-1-羟基乙基)-4-[3-(叔丁氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-(苯基甲氧基)乙-1-酮1-[(3R)-3-((1R)-1-羟基乙基)-4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-(苯基甲氧基)乙-1-酮2-苄氧基-1-(3-((1R)-1-羟基乙基)-(3S，4S)-4-[4-甲氧基-3-(1-甲基环丙基甲氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷-1-基)乙酮1-((3R)-3-((1R)-1-羟基乙基)-4-{4-甲氧基-3-[(甲基环丙基)甲氧基]苯基}-3-甲基吡咯烷基)-2-羟基乙-1-酮2-苄氧基-1-[(3S，4S)-4-[3-(2-环丙基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-3-((1R)-1-羟基乙基)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙酮1-{(3R)-3-((1R)-1-羟基乙基)-4-[3-(2-环丙基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-羟基乙-1-酮1-{(3R)-3-((1R)-1-羟基乙基)-4-[3-(2-环戊基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-羟基乙-1-酮1-[(3S，4S)-4-[3-(2-环戊基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-3-((1R)-1-羟基乙基)-3-甲基吡咯烷-1-基]-2-羟基乙酮2-苄氧基-1-[4-(S)-[3-(双环[4.1.0]庚-7-基-甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-(S)-(1-(R)-羟基乙基)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙酮1-[4-(S)-[3-(双环[4.1.0]庚-7-基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-(S)-(1-(R)-羟基乙基)-3-甲基吡咯烷-1-基]-2-羟基乙酮2-苄氧基-1-[4-(S)-[3-(双环[3.1.0]己-6-基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-(S)-(1-(R)-羟基乙基)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙酮1-[4-(S)-[3-(双环[3.1.0]己-6-基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-(S)-(1-(R)-羟基乙基)-3-甲基吡咯烷-1-基]-2-羟基乙酮2-苄氧基-1-[4-(S)-[3-(4-叔丁基环己氧基)-4-甲氧基苯基]-3-(S)-(1-(R)-羟基乙基)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙酮1-[4-(S)-[3-(4-叔丁基环己氧基)-4-甲氧基苯基]-3-(S)-(1-(R)-羟基乙基)-3-甲基吡咯烷-1-基]-2-羟基乙酮2-苄氧基-1-{3-(S)-(1-(R)-羟基乙基)-4-(S)-[4-甲氧基-3-(4-甲基环己氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷-1-基}乙酮2-羟基-1-{3-(S)-(1-(R)-羟基乙基)-4-(S)-[4-甲氧基-3-(4-甲基环己氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷-1-基}乙酮2-苄氧基-1-[4-(S)-[3-(十氢萘-2-基氧基)-4-甲氧基苯基]-3-(S)-(1-(R)-羟基乙基)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙酮1-[4-(S)-[3-(十氢萘-2-基氧基)-4-甲氧基苯基]-3-(S)-(1-(R)-羟基乙基)-3-甲基吡咯烷-1-基]-2-羟基乙酮2-苄氧基-1-[4-(S)-[3-(双环己基-4-基氧基)-4-甲氧基苯基]-3-(S)-(1-(R)-羟基乙基)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙酮1-[4-(S)-[3-(双环己基-4-基氧基)-4-甲氧基苯基]-3-(S)-(1-(R)-羟基乙基)-3-甲基吡咯烷-1-基]-2-羟基乙酮2-苄氧基-1-{3-(S)-(1-(R)-羟基乙基)-4-(S)-[4-甲氧基-3-(4-三氟甲基环己氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷-1-基}乙酮2-羟基-1-{3-(S)-(1-(R)-羟基乙基)-4-(S)-[4-甲氧基-3-(4-三氟甲基环己氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷-1-基}乙酮2-苄氧基-1-{3-(S)-(1-(R)-羟基乙基)-4-(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷-1-基}乙酮2-羟基-1-{3-(S)-(1-(R)-羟基乙基)-4-(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷-1-基}乙酮2-苄氧基-1-{3-(S)-(1-(R)-羟基乙基)-4-(S)-[4-甲氧基-3-(1-苯基环戊基甲氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷-1-基}乙酮2-羟基-1-{3-(S)-(1-(R)-羟基乙基)-4-(S)-[4-甲氧基-3-(1-苯基环戊基甲氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷-1-基}乙酮2-苄氧基-1-{3-(S)-(1-(R)-羟基乙基)-4-(S)-[4-甲氧基-3-(1-苯基环丙基甲氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷-1-基}乙酮2-羟基-1-{3-(S)-(1-(R)-羟基乙基)-4-(S)-[4-甲氧基-3-(1-苯基环丙基甲氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷-1-基}乙酮2-苄氧基-1-[(3S，4S)-4-3-(3-乙基氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-((1R)-1-羟基乙基)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙酮1-[(3R)-3-((1R)-1-羟基乙基)-4-{3-[(3-乙基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]-4-甲氧基苯基}-3-甲基吡咯烷基)-2-羟基乙-1-酮乙酸(2-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(叔丁氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-氧代乙基酯乙酸2-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-氧代乙基酯2-苄氧基-1-[(3S，4S)-4-[3-(2-联苯-4-基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-3-((R)-1-羟基乙基)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙酮1-[(3S，4S)-4-[3-(2-联苯-4-基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-3-((R)-1-羟基乙基)-3-甲基吡咯烷-1-基]-2-羟基乙酮乙酸2-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[4-甲氧基-3-(3-苯基丙-2-炔基氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-氧代乙基酯乙酸2-(3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-{3-[3-(4-氟代苯基)丙-2-炔基氧基]-4-甲氧基苯基}-3-甲基吡咯烷基)-2-氧代乙基酯乙酸2-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(二环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-氧代乙基酯乙酸2-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-{[3-(4-氯代苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲氧基}-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-氧代乙基酯1-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[4-甲氧基-3-(3-苯基丙-2-炔基氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-羟基乙-1-酮1-(3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-{3-[3-(4-氟代苯基)丙-2-炔基氧基]-4-甲氧基苯基}-3-甲基吡咯烷基)-2-羟基乙-1-酮1-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(二环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-羟基乙-1-酮1-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-{[3-(4-氯代苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲氧基}-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-羟基乙-1-酮1-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(3，3-二甲基丁氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-(苯基甲氧基)乙-1-酮1-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(3，3-二甲基丁氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-羟基乙-1-酮1-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-(苯基甲氧基)乙-1-酮1-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-羟基乙-1-酮N-(2-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-氧代乙基)(苯基甲氧基)甲酰胺1-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-氨基乙-1-酮乙酸2-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-1，1-二甲基-2-氧代乙基酯1-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-羟基-2-甲基丙-1-酮乙酸2-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}(1S)-1-甲基-2-氧代乙基酯1-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}(2S)-2-羟基丙-1-酮乙酸2-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-氧代-1-苯基乙基酯1-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-羟基-2-苯基乙-1-酮乙酸2-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-1-(4-氟代苯基)-2-氧代乙基酯1-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-(4-氟代苯基)-2-羟基乙-1-酮乙酸({3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-羰基)环丙基酯3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基羟基环丙基酮乙酸2-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}(1S)-1-(甲基丙基)-2-氧代乙基酯1-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}(2S)-2-羟基-3-甲基戊-1-酮乙酸2-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}(1S)-1-(2-甲基丙基)-2-氧代乙基酯1-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}(2S)-2-羟基-4-甲基戊-1-酮乙酸2-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}(1S)-2-氧代-1-苄基乙基酯1-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}(2S)-2-羟基-3-苯基丙-1-酮乙酸(1R)-2-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-氧代-1-苄基乙基酯((2R)-1-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-羟基-3-苯基丙-1-酮乙酸2-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(叔丁氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}(1S)-1-甲基-2-氧代乙基酯乙酸2-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基](1S)-1-甲基-2-氧代乙基酯乙酸2-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[4-甲氧基-3-(3-苯基丙-2-炔基氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷基}(1S)-1-甲基-2-氧代乙基酯1-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[4-甲氧基-3-(3-苯基丙-2-炔基氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷基}(2S)-2-羟基丙-1-酮乙酸2-(3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-{3-[3-(4-氟代苯基)丙-2-炔基氧基]-4-甲氧基苯基}-3-甲基吡咯烷基)-2-氧代乙基酯1-(3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-{3-[3-(4-氟代苯基)丙-2-炔基氧基]-4-甲氧基苯基}-3-甲基吡咯烷基)(2S)-2-羟基丙-1-酮乙酸2-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(4-甲氧基-3-{3-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-炔基氧基}苯基)-3-甲基吡咯烷基](1S)-1-甲基-2-氧代乙基酯1-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(4-甲氧基-3-{3-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-炔基氧基}苯基)-3-甲基吡咯烷基](2S)-2-羟基丙-1-酮乙酸2-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-{[3-(4-氯代苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲氧基}-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基](1S)-1-甲基-2-氧代乙基酯1-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-{[3-(4-氯代苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲氧基}-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基](2S)-2-羟基丙-1-酮乙酸2-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-茚满-2-基氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-1-(4-氟代苯基)-2-氧代乙基酯1-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-茚满-2-基氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-(4-氟代苯基)-2-羟基乙-1-酮乙酸2-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-茚满-2-基氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-1-甲基-2-氧代乙基酯1-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-茚满-2-基氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-羟基丙-1-酮乙酸2-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-茚满-2-基氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-1，1-二甲基-2-氧代乙基酯1-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-茚满-2-基氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-羟基-2-甲基丙-1-酮(3R)-3-((1R)-1-羟基乙基)-4-[3-(叔丁氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯2-羟基-1-((3S，4S)-3-((R)-1-羟基乙基)-4-{4-甲氧基-3-[2-(四氢呋喃-2-基)乙氧基]苯基}-3-甲基吡咯烷-1-基)乙酮2-羟基-1-{(3S，4S)-3-((R)-1-羟基-乙基)-4-[4-甲氧基-3-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷-1-基}乙酮(3R)-3-((1R)-1-羟基乙基)-4-[3-((3S)-氧杂戊环-3-基氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯(3R)-3-((1R)-1-羟基乙基)-4-[3-((3R)-氧杂戊环-3-基氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-{3-[2-(4-氟代苯氧基)乙氧基]-4-甲氧基苯基}-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-{3-[3-(4-氟代苯氧基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(4-甲氧基-3-丙-2-炔基氧基苯基)-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-丁-2-炔基氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[4-甲氧基-3-(3-苯基丙-2-炔基氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-{3-[3-(4-氟代苯基)丙-2-炔基氧基]-4-甲氧基苯基}-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯1-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[4-甲氧基-3-(3-苯基丙-2-炔基氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-乙酰硫基乙-1-酮1-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[4-甲氧基-3-(3-苯基丙-2-炔基氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-硫烷基乙-1-酮{2-[(3S，4S)-3-((R)-1-羟基乙基)-4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}氨基甲酸叔丁基酯2-氨基-1-((3S，4S)-3-((R)-1-羟基乙基)-4-{4-甲氧基-3-[3-(4-三氟甲基苯基)-丙-2-炔基氧基]苯基}-3-甲基吡咯烷-1-基)乙酮2-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(叔丁氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-氧代乙酸甲酯2-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-氧代乙酸甲酯2-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[4-甲氧基-3-(3-苯基丙-2-炔基氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-氧代乙酸甲酯4-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1，2-二羟基乙基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸甲酯[4-(S)-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-3-(S)-(1-(R)-羟基乙基)-3-甲基吡咯烷-1-基]-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环4-(S)-基)甲酮1-[4-(S)-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-3-(S)-(1-(R)-羟基乙基)-3-甲基吡咯烷-1-基]-2-(S)-3-二羟基丙-1-酮(R)-2，3-二羟基-1-{(3S，4S)-3-((R)-1-羟基乙基)-4-[3-(茚满-2-基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷-1-基}丙-1-酮(R)-1-[(3S，4S)-4-{3-[3-(4-氟代苯氧基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}-3-((R)-1-羟基乙基)-3-甲基吡咯烷-1-基]-2，3-二羟基丙-1-酮1-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-1-((3S，4S)-3-((R)-1-羟基乙基)-4-{4-甲氧基-3-[3-(4-三氟甲基苯基)丙-2-炔基氧基]苯基}-3-甲基吡咯烷-1-基)甲酮(R)-2，3-二羟基-1-((3S，4S)-3-((R)-1-羟基乙基)-4-{4-甲氧基-3-[3-(4-三氟甲基苯基)-丙-2-炔基氧基]苯基}-3-甲基吡咯烷-1-基)-丙-1-酮2-苄氧基-1-{(3S，4S)-3-((R)-1-羟基乙基)-4-[4-甲氧基-3-(2-噻吩-3-基-乙氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷-1-基}乙酮2-羟基-1-{(3S，4S)-3-((R)-1-羟基乙基)-4-[4-甲氧基-3-((R)-2-苯基环丙基甲氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷-1-基}乙酮1-[(3S，4S)-4-[3-(3-环戊基丙氧基)-4-甲氧基苯基]-3-((R)-1-羟基乙基)-3-甲基吡咯烷-1-基]-2-羟基乙酮2-羟基-1-{(3S，4S)-3-((R)-1-羟基乙基)-4-[4-甲氧基-3-(3-苯基丙氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷-1-基}乙酮2-羟基-1-{(3S，4S)-3-((R)-1-羟基乙基)-4-[3-(1-羟基茚满-2-基氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷-1-基}乙酮2-羟基-1-((3S，4S)-3-((R)-1-羟基乙基)-4-{4-甲氧基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}-3-甲基吡咯烷-1-基)乙酮2-羟基-1-{(3S，4S)-3-((R)-1-羟基乙基)-4-[4-甲氧基-3-((R)-2-甲基环丙基甲氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷-1-基}乙酮1-(R)-[1-(2-苄氧基乙基)-4-(S)-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-(S)-甲基吡咯烷-3-基]乙醇1-(R)-[4-(S)-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)-3-(S)-甲基吡咯烷-3-基]乙醇2-苄氧基-1-[4-(S)-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-3-(S)-羟基甲基-3-甲基吡咯烷-1-基]乙酮1-(2-苄氧基乙酰基)-4-(S)-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-3-(S)-甲基吡咯烷-3-甲醛1-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-1-[(3S，4S)-3-((R)-1-羟基乙基)-4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷-1-基]甲酮1-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-1-{(3S，4S)-3-((R)-1-羟基乙基)-4-[4-甲氧基-3-(3-苯基丙-2-炔基氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷-1-基}甲酮(R)-2，3-二羟基-1-{(3S，4S)-3-((R)-1-羟基乙基)-4-[4-甲氧基-3-(3-苯基丙-2-炔基氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷-1-基}丙-1-酮1-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-1-[(3S，4S)-3-((R)-1-羟基乙基)-4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷-1-基]甲酮1-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-1-{(3S，4S)-3-((R)-1-羟基乙基)-4-[4-甲氧基-3-(3-苯基丙-2-炔基氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷-1-基}甲酮(S)-2，3-二羟基-1-{(3S，4S)-3-((R)-1-羟基乙基)-4-[4-甲氧基-3-(3-苯基丙-2-炔基氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷-1-基}丙-1-酮乙酸(S)-1-苄基-2-{(3S，4S)-3-((R)-1-羟基乙基)-4-[4-甲氧基-3-(3-苯基丙-2-炔基氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基酯(S)-2-羟基-1-{(3S，4S)-3-((R)-1-羟基乙基)-4-[4-甲氧基-3-(3-苯基丙-2-炔基氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷-1-基}-3-苯基丙-1-酮3-((R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯和{2-[(3S，4S)-3-((R)-1-羟基乙基)-4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁基酯。
12.权利要求1的化合物，该化合物选自：1-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-(苯基甲氧基)乙-1-酮，4-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-4-氧代丁酸苯基甲基酯，N-{3-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-3-氧代丙基}(苯基甲氧基)甲酰胺，N-{2-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-氧代乙基}(苯基甲氧基)甲酰胺，1-[3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-茚满-2-基氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基]-2-羟基乙-1-酮，(1R)-1-[(3S，4S)-4-(3-茚满-2-基氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-(3-吡啶基)吡咯烷-3-基]乙-1-醇，(1R)-1-[(3S，4S)-4-(3-茚满-2-基氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-嘧啶-2-基吡咯烷-3-基]乙-1-醇3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯，3-((1R)-1-羟基乙基)(3R，4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯，3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[4-甲氧基-3-(3-苯基丙氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷甲酸甲酯3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷基吗啉-4-基酮，1-{(3S，4S)-3-((1R)-1-羟基乙基)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-羟基戊-1-酮，1-{(3S，4S)-((1R)-1-羟基乙基)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}(2R)-2-氨基-3-羟基丙-1-酮盐酸盐，1-{3-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷基}-2-羟基-2-苯基乙-1-酮，(S)-2，3-二羟基-1-{(3S，4S)-3-((R)-1-羟基乙基)-4-[4-甲氧基-3-(3-苯基丙-2-炔基氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷-1-基}丙-1-酮，和(S)-2-羟基-1-{(3S，4S)-3-((R)-1-羟基乙基)-4-[4-甲氧基-3-(3-苯基丙-2-炔基氧基)苯基]-3-甲基吡咯烷-1-基}-3-苯基丙-1-酮。
13.权利要求1的化合物，它选自：
Figure A0081909600461
14.权利要求1的化合物，它选自：
Figure A0081909600511
Figure A0081909600521
Figure A0081909600531
和
15.权利要求1的化合物，它具有对人重组PDE4的大约700pM-大约15μM的IC50。
16.权利要求1的化合物，它具有PBL/TNFα的大约1nM-大约20μM的EC50。
17.权利要求1的化合物，它具有对人重组PDE4的大约700pM-大约15μM的IC50，且具有PBL/TNFα的大约1nM-大约20μM的EC50。
18.权利要求1的化合物，它具有对人重组PDE4的大约100×10-9M或更低的IC50。
19.权利要求1的化合物，它具有对人重组PDE4的大约50×10-9M或更低的IC50。
20.权利要求1的化合物，它具有PBL/TNFα的大约500×10-9M或更低的EC50。
21.权利要求1的化合物，它具有PBL/TNFα的大约100×10-9M或更低的EC50。
22.权利要求1的化合物，它具有对人重组PDE4的大约100×10-9M或更低的IC50，且具有PBL/TNFα的大约500×10-9M或更低的EC50。
23.权利要求1的化合物，它具有对人重组PDE4的大约50×10-9M或更低的IC50，且具有PBL/TNFα的大约100×10-9M或更低的EC50。
24.一种药用组合物，它包含权利要求1的化合物、药学上可接受的载体和任选第二种抗炎治疗药物。
25.权利要求24的组合物，其中第二种抗炎治疗药物能够针对TNFα。
26.一种治疗患有其中抑制cAMP特异性PDE为治疗有益的疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
27.一种调节哺乳动物体内cAMP水平的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的权利要求1的化合物。
28.一种治疗患有其中抑制cAMP特异性PDE为治疗有益的疾病的哺乳动物的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的一种药用组合物，该组合物包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
29.权利要求28的方法，其中所述疾病为变应性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、关节炎性疾病或皮炎性疾病。
30.权利要求28的方法，其中所述疾病为类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎或脊椎炎。
31.权利要求28的方法，其中所述疾病为与甲状腺有关的眼病、贝赫切特病、脓毒病、败血症性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒病、革兰氏阳性脓毒病、中毒性休克综合征、变应性结膜炎、春季结膜炎或朗格斯细胞肉芽肿。
32.权利要求28的方法，其中所述疾病为哮喘、慢性支气管炎、变应性鼻炎、成人呼吸窘迫综合征、慢性肺炎、慢性阻塞性肺炎、硅肺或肺结节病。
33.权利要求28的方法，其中所述疾病为由于外伤造成的脑或脊髓损伤引起的心肌、脑或肢端再灌注损伤。
34.权利要求28的方法，其中所述疾病为纤维变性、疤痕疙瘩形成或疤痕组织形成。
35.权利要求28的方法，其中所述疾病为系统性红斑狼疮、移植排斥反应、移植物抗宿主反应或同种移植排斥反应。
36.权利要求28的方法，其中所述疾病为慢性肾小球性肾炎、引起2型糖尿病的肾病、炎性肠疾病、局限性回肠炎或溃疡性结肠炎。
37.权利要求28的方法，其中所述疾病为增殖性淋巴细胞疾病或白血病。
38.权利要求28的方法，其中所述疾病为炎性皮肤疾病、特应性皮炎、牛皮癣或荨麻疹。
39.权利要求28的方法，其中所述疾病为心肌病、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、发热、恶病质、感染或恶性肿瘤继发恶病质、获得性免疫缺陷综合征继发恶病质、ARC、脑型疟、骨质疏松、骨吸收疾病、由于感染引起的发烧和肌痛、勃起障碍、男性或女性不育症、尿崩症、中枢神经系统疾病、焦虑症或应激反应、脑局部缺血、迟发性运动障碍、帕金森病或经前综合征。
40.权利要求28的方法，其中所述疾病为抑郁症或多梗死性痴呆。
41.权利要求40的方法，该方法另外包括用第二种抗抑郁疗法治疗。
42.权利要求41的方法，其中第二种抗抑郁疗法选自电惊厥方法、单胺氧化酶抑制剂、5-羟色胺选择性重摄取抑制剂和去甲肾上腺素选择性重摄取抑制剂。
43.权利要求28的方法，其中所述疾病为肥胖症。
44.权利要求43的方法，该方法另外包括给予PDE3抑制剂。
45.权利要求28的方法，其中所述哺乳动物表现出最小的、不利的中枢神经系统副作用。
46.权利要求28的方法，其中所述哺乳动物没有不利的中枢神经系统副作用。
47.权利要求28的方法，其中所述哺乳动物表现出最小的催吐反应。
48.权利要求28的方法，其中所述哺乳动物没有催吐反应。
49.一种降低哺乳动物体内TNF水平的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
50.一种抑制哺乳动物体内炎性细胞激活的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
51.一种抑制哺乳动物体内PDE4功能的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
52.一种具有下式的化合物及其盐以及溶剂合物：
Figure A0081909600571
其中，R1选自氢、低级烷基、桥连的烷基、芳基、环烷基、4-、5-或6-元饱和杂环基、杂芳基、C1-4亚烷基芳基、C1-4亚烷基O芳基、C1-4亚烷基杂芳基、C1-4亚烷基Het、C2-4亚烷基芳基O芳基、C1-4亚烷基桥连的烷基、C1-4亚烷基环烷基、取代或未取代的炔丙基、取代或未取代的烯丙基和卤代环烷基；
R2选自氢、甲基和卤代甲基；
R3选自氢、C1-4亚烷基芳基和C(＝O)C1-3亚烷基OC1-3亚烷基芳基；
R4选自氢、低级烷基、卤代烷基、环烷基和芳基；
R5选自氢、低级烷基、炔基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基和芳基；
R6选自氢、低级烷基和C(＝O)R7；
R7选自低级烷基、支链或直链的C1-4亚烷基芳基、环烷基、Het、C1-4亚烷基环烷基、杂芳基和芳基，每一个任选被一个或更多个OC(＝O)R8、C(＝O)OR8、OR8、NR8R9和SR8取代；和
R8和R9相同或不同，选自氢、低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基、C(＝O)O烷基、C(＝O)烷基、C(＝O)O芳基、烷基SO2、卤代烷基SO2、C(＝O)C1-3亚烷基芳基、C(＝O)OC1-4亚烷基芳基、C1-4亚烷基芳基和Het，或者R8和R9一起形成4-元至7-元环；
R10选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、C(＝O)烷基、C(＝O)环烷基、C(＝O)芳基、C(＝O)O烷基、C(＝O)O环烷基、C(＝O)芳基、CH2OH、CH2O烷基、CHO、CN、NO2和SO2R11；和
R11选自烷基、环烷基、三氟甲基、芳基、芳烷基和NR8R9。
53.权利要求52的化合物，该化合物选自：(±)-[1-苄基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷-3-基]甲醇2-[1-苄基-4-(S)-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-3-(S)-甲基吡咯烷-3-基]丙-2-醇2-[4-(S)-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-3-(S)-甲基吡咯烷-3-基]丙-2-醇2-苄氧基-1-[4-(S)-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-羟基-1-甲基乙基)-3-(S)-甲基吡咯烷-1-基]乙酮(1R)-1-[(3S，4S)-4-(3-茚满-2-基氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-苄基吡咯烷-3-基]乙-1-醇(1R)-1-[(3S，4S)-4-(3-茚满-2-基氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷-3-基]乙-1-醇(1R)-1-[(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-苄基吡咯烷-3-基]乙-1-醇(1S)-1-[(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-苄基吡咯烷-3-基]乙-1-醇(1S)-1-{(3S，4S)-4-[4-甲氧基-3-(苯基甲氧基)-苯基]-3-甲基-1-苄基吡咯烷-3-基}乙-1-醇(1R)-1-{(3S，4S)-4-[4-甲氧基-3-(苯基甲氧基)-苯基]-3-甲基-1-苄基吡咯烷-3-基}乙-1-醇1-R-[1-苄基-4-S-(3-叔丁氧基-4-甲氧基苯基)-3-S-甲基吡咯烷-3-基]乙醇3-[1-苄基-4-(S)-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-3-(S)-甲基吡咯烷-3-羰基]-4-(R)-苯基噁唑烷-2-酮1-[1-苄基-4-(S)-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-3-(S)-甲基吡咯烷-3-基]乙醇(1R)-1-{(3S，4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基吡咯烷-3-基}乙-1-醇(1R)-1-[(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷-3-基]乙-1-醇(1S)-1-[(3S，4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷-3-基]乙-1-醇5-[4-((1R)-1-羟基乙基)(3S，4S)-4-甲基吡咯烷-3-基]-2-甲氧基苯酚(1R)-1-{(3R)-4-[3-(叔丁氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基-1-苄基吡咯烷-3-基}乙-1-醇5-[(4R)-4-((1S)-1-羟基乙基)-4-甲基-1-苄基吡咯烷-3-基]-2-甲氧基苯酚[4-(S)-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-3-(S)-甲基吡咯烷-3-基]甲醇。
CN00819096A 1999-12-23 2000-11-28 作为环腺苷酸－特异性磷酸二酯酶抑制剂的吡咯烷衍生物 Pending CN1434813A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/471,846 1999-12-23
US09/471,846 US6258833B1 (en) 1999-12-23 1999-12-23 Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1434813A true CN1434813A (zh) 2003-08-06

Family

ID=23873210

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN00819096A Pending CN1434813A (zh) 1999-12-23 2000-11-28 作为环腺苷酸－特异性磷酸二酯酶抑制剂的吡咯烷衍生物

Country Status (29)

Country Link
US (6) US6258833B1 (zh)
EP (1) EP1242400B1 (zh)
JP (1) JP4294903B2 (zh)
KR (1) KR20020063600A (zh)
CN (1) CN1434813A (zh)
AT (1) ATE325108T1 (zh)
AU (1) AU778543B2 (zh)
BG (1) BG65892B1 (zh)
BR (1) BRPI0016693B1 (zh)
CA (1) CA2395193C (zh)
CZ (1) CZ20022188A3 (zh)
DE (1) DE60027769D1 (zh)
EA (1) EA005686B1 (zh)
EE (1) EE05087B1 (zh)
GE (1) GEP20043384B (zh)
HK (1) HK1051359A1 (zh)
HR (1) HRP20020541B1 (zh)
HU (1) HUP0301113A3 (zh)
IL (1) IL150313A0 (zh)
IS (1) IS6436A (zh)
MX (1) MXPA02006212A (zh)
NO (1) NO20023008L (zh)
PL (1) PL202227B1 (zh)
RS (1) RS50841B (zh)
SK (1) SK287964B6 (zh)
TR (1) TR200400702T4 (zh)
UA (1) UA73964C2 (zh)
WO (1) WO2001047905A1 (zh)
ZA (1) ZA200205551B (zh)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102603623A (zh) * 2011-12-26 2012-07-25 北京赛林泰医药技术有限公司 制备高纯度罗氟司特的方法
CN105051034A (zh) * 2013-03-13 2015-11-11 伊莱利利公司 氮杂环丁烷基氧基苯基吡咯烷化合物
CN106795137A (zh) * 2014-09-12 2017-05-31 伊莱利利公司 氮杂环丁烷基氧基苯基吡咯烷化合物
CN107001327A (zh) * 2014-09-04 2017-08-01 伊莱利利公司 晶体(2s)‑3‑[(3s,4s)‑3‑[(1r)‑1‑羟乙基]‑4‑(4‑甲氧基‑3‑{[1‑(5‑甲基吡啶‑2‑基)氮杂环丁‑3‑基]氧基}苯基)‑3‑甲基吡咯烷‑1‑基]‑3‑氧代丙烷‑1,2‑二醇
WO2020125627A1 (zh) * 2018-12-18 2020-06-25 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 苯基吡咯烷类化合物及其用途
CN112409333A (zh) * 2019-08-23 2021-02-26 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 苯基吡咯烷类化合物
CN113563245A (zh) * 2020-04-29 2021-10-29 广东东阳光药业有限公司 取代的吡咯烷类化合物及其在药物中的应用

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6455571B1 (en) * 1998-04-23 2002-09-24 Abbott Laboratories Inhibitors of neuraminidases
US6258833B1 (en) * 1999-12-23 2001-07-10 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US20010049368A1 (en) * 2000-02-29 2001-12-06 Reines Scott A. Method for treating or preventing depression
WO2002002500A1 (en) * 2000-07-03 2002-01-10 Speedel Pharma Ag Preparation of (r)-2-alkyl-3-phenylpropionic acids
US6953774B2 (en) * 2000-08-11 2005-10-11 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Methods of inducing ovulation
WO2002047540A2 (en) * 2000-12-15 2002-06-20 The General Hospital Corporation Methods for inhibiting fibrosis
US20040014099A1 (en) * 2001-03-19 2004-01-22 Decode Genetics Ehf. Susceptibility gene for human stroke; methods of treatment
US6479493B1 (en) 2001-08-23 2002-11-12 Cell Pathways, Inc. Methods for treatment of type I diabetes
US20030073711A1 (en) * 2001-08-23 2003-04-17 Whitehead Clark M. Methods for treatment of scleroderma
WO2003032981A1 (en) * 2001-10-16 2003-04-24 Memory Pharmaceuticals Corporation 4-(4-alkoxy-3-hydroxyphenyl)-2-pyrrolidone derivatives as pde-4 inhibitors for the treatment of neurological syndromes
EP1908463B1 (en) * 2001-12-14 2011-09-28 Merck Serono SA Methods of inducing ovulation using a non-polypeptide camp level modulator
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
DE10228132A1 (de) * 2002-06-24 2004-01-22 Arzneimittelwerk Dresden Gmbh Amide cyclischer Aminosäuren als PDE 4 Inhibitoren
CA2503290C (en) 2003-03-10 2012-12-04 Altana Pharma Ag Novel process for the preparation of roflumilast
US7696198B2 (en) * 2003-04-16 2010-04-13 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
KR20060005375A (ko) * 2003-04-18 2006-01-17 메모리 파마슈티칼스 코포레이션 포스포디에스테라제 4 억제제로서의 피라졸 유도체
EP1635834A4 (en) * 2003-06-25 2009-12-02 Smithkline Beecham Corp NEW COMPOUNDS
EP1670476A4 (en) * 2003-09-30 2009-05-27 Merck & Co Inc ANTAGONISTS OF TACHYKININ RECEPTOR BASED ON PHENYL PYRROLIDINE ETHER
US20050201989A1 (en) * 2004-02-19 2005-09-15 St. Camillus Medical, Inc. Compositions and methods for ex vivo preservation of blood vessels for vascular grafts using inhibitors of tumor necrosis factor-alpha
DK1732921T3 (da) * 2004-04-08 2009-02-23 Wyeth Corp Thiomidderivater som progesteronreceptormodulatorer
JP2008516964A (ja) 2004-10-15 2008-05-22 メモリー ファーマシューティカルス コーポレーション ホスホジエステラーゼ４阻害剤としてのピラゾール誘導体
US7585882B2 (en) * 2004-10-20 2009-09-08 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
CA2601250C (en) * 2005-03-16 2014-10-28 Nycomed Gmbh Taste masked dosage form containing roflumilast
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
US7678363B2 (en) 2005-08-26 2010-03-16 Braincells Inc Methods of treating psychiatric conditions comprising administration of muscarinic agents in combination with SSRIs
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
EP1956906A4 (en) 2005-11-09 2009-12-30 Combinatorx Inc METHODS, COMPOSITIONS AND KITS FOR THE TREATMENT OF PATHOLOGIES
EP1991212A1 (en) * 2006-03-08 2008-11-19 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
US20100216734A1 (en) * 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
US20100009983A1 (en) * 2006-05-09 2010-01-14 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
MX2008014320A (es) 2006-05-09 2009-03-25 Braincells Inc Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina.
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
JP2010502722A (ja) 2006-09-08 2010-01-28 ブレインセルス，インコーポレイティド ４−アシルアミノピリジン誘導体を含む組み合わせ
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
AU2007299920A1 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Braincells, Inc. PPAR Mediated Modulation of Neurogenesis
CL2007002958A1 (es) * 2006-10-12 2008-05-09 Epix Delaware Inc Compuestos derivados de heteroaril-carboxamida, antagonistas del receptor de quimioquina; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento o prevencion de enfermedades tales como rechazo de transplante de organos, artritis reumatoidea, lupus, entr
DK2176220T3 (da) 2007-08-07 2013-06-10 Takeda Pharmaceutical Pyrrolidin-2-on-derivater som androgenreceptormodulatorer.
KR20100102646A (ko) 2007-12-11 2010-09-24 가부시키가이샤 사이토파스파인더 카르복스아미드 화합물 및 케모카인 수용체 길항제로서의 이의 용도
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US20150119399A1 (en) 2012-01-10 2015-04-30 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
WO2015112568A1 (en) * 2014-01-24 2015-07-30 Celgene Corporation Methods for the treatment of obesity using apremilast
US9981960B2 (en) * 2014-05-29 2018-05-29 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Pyrrolidine compound and application as melanocortin receptor agonist
WO2017072796A1 (en) 2015-10-30 2017-05-04 Council Of Scientific & Industrial Research 2-pyridone based compounds useful as potential phosphodiesterase3a (pde3a)inhibitors and a process for the preparation thereof
JP6392297B2 (ja) * 2015-11-27 2018-09-19 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
EP3689861B1 (en) 2017-09-29 2023-11-08 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Optically active pyrrolidine compound and method for producing same

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5821622B2 (ja) * 1973-02-28 1983-05-02 ウェルファイド株式会社 ピロリジンメタノ−ル ノ セイゾウホウ
JPS50108258A (zh) * 1974-02-08 1975-08-26
US5665754A (en) 1993-09-20 1997-09-09 Glaxo Wellcome Inc. Substituted pyrrolidines
JPH07300455A (ja) * 1994-03-08 1995-11-14 Mitsubishi Chem Corp ３−フェニルピロリジン誘導体
CA2143143A1 (en) * 1994-03-08 1995-09-09 Toshihiko Tanaka 3-phenylpyrrolidine derivatives
US5998428A (en) 1995-05-31 1999-12-07 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods for treating PDE IV-related diseases
US5856103A (en) * 1994-10-07 1999-01-05 Board Of Regents The University Of Texas Method for selectively ranking sequences for antisense targeting
DE19601938A1 (de) * 1996-01-12 1997-07-17 Schering Ag Neue Phosphodiesteraseinhibitoren
JP2000510481A (ja) * 1997-04-04 2000-08-15 ファイザー・プロダクツ・インク ニコチンアミド誘導体
US6258833B1 (en) * 1999-12-23 2001-07-10 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102603623A (zh) * 2011-12-26 2012-07-25 北京赛林泰医药技术有限公司 制备高纯度罗氟司特的方法
CN109336865A (zh) * 2013-03-13 2019-02-15 伊莱利利公司 氮杂环丁烷基氧基苯基吡咯烷化合物
CN105051034A (zh) * 2013-03-13 2015-11-11 伊莱利利公司 氮杂环丁烷基氧基苯基吡咯烷化合物
CN105051034B (zh) * 2013-03-13 2019-05-21 伊莱利利公司 氮杂环丁烷基氧基苯基吡咯烷化合物
TWI617553B (zh) * 2013-03-13 2018-03-11 美國禮來大藥廠 吖丁啶基氧苯基吡咯啶化合物
CN107001327A (zh) * 2014-09-04 2017-08-01 伊莱利利公司 晶体(2s)‑3‑[(3s,4s)‑3‑[(1r)‑1‑羟乙基]‑4‑(4‑甲氧基‑3‑{[1‑(5‑甲基吡啶‑2‑基)氮杂环丁‑3‑基]氧基}苯基)‑3‑甲基吡咯烷‑1‑基]‑3‑氧代丙烷‑1,2‑二醇
CN107001327B (zh) * 2014-09-04 2022-09-02 伊莱利利公司 一种晶体及其药物组合物和用途
CN106795137A (zh) * 2014-09-12 2017-05-31 伊莱利利公司 氮杂环丁烷基氧基苯基吡咯烷化合物
WO2020125627A1 (zh) * 2018-12-18 2020-06-25 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 苯基吡咯烷类化合物及其用途
CN112409333A (zh) * 2019-08-23 2021-02-26 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 苯基吡咯烷类化合物
WO2021036953A1 (zh) * 2019-08-23 2021-03-04 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 苯基吡咯烷类化合物
CN113563245A (zh) * 2020-04-29 2021-10-29 广东东阳光药业有限公司 取代的吡咯烷类化合物及其在药物中的应用
WO2021218992A1 (zh) * 2020-04-29 2021-11-04 东莞市东阳光新药研发有限公司 取代的吡咯烷类化合物及其在药物中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
US6423710B1 (en) 2002-07-23
CA2395193A1 (en) 2001-07-05
BG106860A (bg) 2003-03-31
EP1242400B1 (en) 2006-05-03
AU2426201A (en) 2001-07-09
HUP0301113A3 (en) 2011-07-28
JP2003519135A (ja) 2003-06-17
US6716871B2 (en) 2004-04-06
US6998416B2 (en) 2006-02-14
BR0016693A (pt) 2003-03-11
NO20023008D0 (no) 2002-06-21
US20040023945A1 (en) 2004-02-05
SK9172002A3 (en) 2002-11-06
GEP20043384B (en) 2004-05-10
HUP0301113A2 (hu) 2003-08-28
PL202227B1 (pl) 2009-06-30
SK287964B6 (sk) 2012-07-03
AU778543B2 (en) 2004-12-09
ZA200205551B (en) 2003-07-11
RS50841B (sr) 2010-08-31
WO2001047905A1 (en) 2001-07-05
EA200200590A1 (ru) 2002-12-26
BRPI0016693B1 (pt) 2015-09-01
MXPA02006212A (es) 2004-02-26
JP4294903B2 (ja) 2009-07-15
UA73964C2 (uk) 2005-10-17
DE60027769D1 (de) 2006-06-08
ATE325108T1 (de) 2006-06-15
US6258833B1 (en) 2001-07-10
HK1051359A1 (zh) 2003-08-01
EA005686B1 (ru) 2005-04-28
PL355988A1 (en) 2004-05-31
YU48002A (sh) 2005-11-28
IL150313A0 (en) 2002-12-01
EP1242400A1 (en) 2002-09-25
US6458787B1 (en) 2002-10-01
EE05087B1 (et) 2008-10-15
US20040152754A1 (en) 2004-08-05
HRP20020541A2 (en) 2004-08-31
CZ20022188A3 (cs) 2003-03-12
US20060074123A1 (en) 2006-04-06
IS6436A (is) 2002-06-19
TR200400702T4 (tr) 2004-06-21
BG65892B1 (bg) 2010-04-30
KR20020063600A (ko) 2002-08-03
HRP20020541B1 (en) 2008-06-30
EE200200351A (et) 2003-10-15
US7176229B2 (en) 2007-02-13
NO20023008L (no) 2002-08-20
CA2395193C (en) 2008-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1434813A (zh) 作为环腺苷酸－特异性磷酸二酯酶抑制剂的吡咯烷衍生物
CN1246311C (zh) 抑制环腺苷酸特异性磷酸二酯酶的吡咯烷
CN1178912C (zh) 旋转异构酶活性的小分子抑制剂
CN1125064C (zh) 3－吡啶基对映体及其作为镇痛剂的用途
CN1233237A (zh) 杂芳基琥珀酰胺类化合物及其作为金属蛋白酶抑制剂的应用
CN1450990A (zh) 神经氨酸酶的抑制剂
CN1974574A (zh) 新的三环螺吡咯烷
CN1434797A (zh) 用作amp特异性磷酸二酯酶抑制剂的吡咯烷的腙衍生物和肟衍生物
CN1675201A (zh) N－取代哌啶衍生物作为血清素受体试剂
CN1221544C (zh) 吡唑环腺苷酸－特异性磷酸二酯酶抑制剂
CN1351602A (zh) 新型药物活性化合物
CN1290251A (zh) N－酰基环胺衍生物
CN1268625C (zh) 环腺苷酸－特异性磷酸二酯酶抑制剂
CN1301264A (zh) 内皮素拮抗剂
CN1289498C (zh) 1－甲基碳青霉素烯衍生物
CN1230433C (zh) 环腺苷酸－特异性磷酸二酯酶抑制剂
CN1245491A (zh) 作为5－htid受体配位体的5－环吲哚化合物
CN1328546A (zh) 作为神经氨酸酶抑制剂的吡咯烷
CN1333765A (zh) 环烷基取代的氨甲基吡咯烷衍生物
CN1826340A (zh) 作为糖原磷酸化酶抑制剂的吡咯并吡啶－2－甲酸酰胺
CN1179155A (zh) 杂环化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication