CN1826340A - 作为糖原磷酸化酶抑制剂的吡咯并吡啶－2－甲酸酰胺 - Google Patents

Abstract

通式(I)所代表的化合物、或其药物学可接受的盐，其为糖原磷酸化酶的抑制剂并且可用于预防性或治疗性治疗糖尿病、高血糖、高胆固醇血症、高胰岛素血症、高血脂、高血压、动脉粥样硬化或组织缺血如心肌缺血，并可用作心脏保护剂。

Description

作为糖原磷酸化酶抑制剂的吡咯并吡啶-2-甲酸酰胺

技术领域

本发明涉及吡咯并吡啶-2-甲酰胺。具体而言，本发明涉及作为糖原磷酸化酶抑制剂的吡咯并吡啶-2-甲酰胺。

背景技术

尽管临床上可接受的治疗方案包括饮食、锻炼、降血糖药物，并且可利用胰岛素，但胰岛素依赖性I型糖尿病和非胰岛素依赖性II型糖尿病难以治疗。治疗是患者依赖性的，因而仍然需要新的降血糖药物，尤其是具有较好的耐受性及较少的副作用的药物。

肝脏和某些其它器官通过分解糖原或通过由小分子前体合成葡萄糖而产生葡萄糖——从而提高血糖水平。糖原的分解受糖原磷酸化酶的催化。因此，抑制糖原磷酸化酶(“GP”)就可以降低糖尿病患者中升高的血糖水平。

类似的，高血压及其相关病理例如动脉粥样硬化、脂血症(lipidemia)、高血脂症、以及高胆固醇血症都与升高的胰岛素水平(高胰岛素血症)有关，它能导致血糖水平异常。而且，能导致心肌缺血(myocardial ischemia)。这种疾病可以用降血糖药物包括抑制糖原磷酸化酶的化合物来治疗。也曾记载糖原磷酸化酶抑制剂在例如再灌注损伤后具有心脏保护作用(参见，如Ross等，American Journal of Physiology.Heart and Circulatory Physiology，Mar 2004，286(3)，H1177-84)。因此，认为抑制糖原磷酸化酶(参见，如美国专利No.6,297,269)的化合物可用于治疗糖尿病、高血糖、高胆固醇血症、高胰岛素血症、高血脂症、动脉粥样硬化或心肌缺血。然而，获得其它抑制糖原磷酸化酶的新化合物是有利的。

R.Kurukulasuriya，J.T.Link，等，Current Medicinal Chem.， 10：99-121(2003)记载了“Prospects for Pharmacologic Inhibition of Hepatic GlucoseProduction”。R.Kurukulasuriya，J.T.Link等，Current Medicinal Chem.， 10：123-153(2003)记载了“Potential Drug Targets and Progress TowardsPharmacologic Inhibition of Hepatic Glucose Production”。

美国专利No.6,297,269和欧洲专利申请No.EP 0832066记载了作为糖原磷酸化酶抑制剂的取代的N-(吲哚-2-羰基)酰胺和衍生物。美国专利No.6,107,329和6,277,877记载了作为糖原磷酸化酶抑制剂的取代的N-(吲哚-2-羰基)甘氨酰胺和衍生物。美国专利No.6,399,601记载了作为糖原磷酸化酶抑制剂的双环吡咯酰胺。欧洲专利申请No.EP 0978276和EP 1136071记载了人类糖原磷酸化酶抑制剂及其应用。国际专利公开No.WO 01/68055记载了糖原磷酸化酶抑制剂。美国专利No.5,952,322记载了利用糖原磷酸化酶抑制剂来降低非心脏缺血性组织损伤(non-cardiac ischemial tissue damage)的方法。

国际专利公开No.WO 01/55146记载了芳基脒。国际专利公开No.WO 01/62775记载了抗心律失常肽。国际专利公开No.WO 01/96346记载了三环化合物。国际专利公开No.WO 02/16314记载了取代的聚胺化合物。国际专利公开No.WO 02/20475记载了丝氨酸蛋白酶活性抑制剂。国际专利公开No.WO 02/40469记载了铃蟾肽受体拮抗剂。国际专利公开No.WO 02/46159记载了胍和脒衍生物。国际专利公开No.WO00/69815记载了脲基取代的环胺衍生物。

国际专利公开No.WO 00/43384记载了芳香杂环化合物。国际专利公开No.WO 02/26697和WO 00/76970记载了芳香衍生物。国际专利公开No.WO 01/32622记载了吲哚。欧洲专利申请No.EP 1101759记载了苯基吡咯化合物。欧洲专利申请No.EP 1179341记载了环胺(cyclicamino)化合物。美国专利No.6,037,325记载了取代的杂环化合物。美国专利No.5,672,582记载了4-取代的环己胺衍生物。欧洲专利申请No.EP 1201239记载了环胺CCR3拮抗剂。国际专利公开No.WO 98/25617记载了取代的芳基哌嗪。美国专利No.5,756,810记载了制备3-硝基苯甲酸盐化合物。

美国专利No.5,710,153记载了四唑化合物。美国专利No.6,174,887和6,420,561记载了酰胺化合物。S.P.Hiremath等，Acta Ciencia Indica，XVIII：397(1992)记载了吲哚基氨基硫脲和氨基脲的合成和生物活性。国际专利公开No.WO 96/36595记载了3，4-二取代的苯基磺胺。美国专利No.5,618,825记载了组合磺胺化合物库。欧洲专利申请No.EP0810221记载了含氧的杂环衍生物。欧洲专利申请No.EP 0345990记载了多肽化合物。欧洲专利申请No.EP 0254545记载了二元胺化合物。

国际专利公开No.WO 97/31016记载了SH2介导的过程的抑制剂。美国专利No.6,034,067记载了丝氨酸蛋白酶抑制剂。国际专利公开No.WO 97/17985和美国专利No.6,107,309记载血液调节化合物(hemoregulatory compounds)。美国专利No.6,432,921记载了凝血酶抑制剂。英国专利申请No.GB 2292149记载了前白介素-1β转化酶的肽抑制剂。美国专利No.5,821,241记载了纤维蛋白原受体拮抗剂。

国际专利公开No.WO 01/02424记载了肽硼酸化合物。美国专利No.6,001,811、5,869,455以及5,618,792记载了噁二唑、噻二唑以及三唑类肽(peptoid)。美国专利No.5,885,967、6,090,787以及6,124,277记载凝血酶抑制性肽衍生物。美国专利No.6,455,529记载了粘着受体拮抗剂。美国专利No.6,410,684记载了丝氨酸蛋白抑制剂。

国际专利公开No.WO 01/94310记载了双-杂环生物碱。美国专利公开No.20030004162A1、欧洲专利申请No.EP 0846464、以及国际专利公开No.WO 96/39384记载了糖原磷酸化酶抑制剂。国际专利公开No.WO 97/28798记载了吡咯烷衍生物。美国专利No.5,346,907记载了氨基酸类似物。

发明内容

通式(I)所代表的化合物或其立体异构体或药物学可接受的盐

为糖原磷酸化酶的抑制剂，并可用于预防性或治疗性地治疗糖尿病、高血糖症、高胆固醇血症、高胰岛素血症、高血脂症、高血压、动脉粥样硬化或组织缺血如心肌缺血，以及用作心脏保护剂。

具体实施方式

本发明涉及通式(I)的化合物或其立体异构体、或其药物学可接受的盐：

其中：

X₁、X₂、X₃和X₄之一必须为N而其它的必须为C；

R¹和R^1’各自独立为卤素、羟基、氰基、C_0-4烷基、C_1-4烷氧基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙烯基、或乙炔基；

R²为C_0-4烷基、COOR⁶、COR⁶、C_1-4烷氧基C_1-4烷基-、羟基C_1-4烷基-、环烷基C_0-4烷基-、芳基C_0-4烷基-、杂芳基C_0-4烷基-，其中任一芳环或杂芳环任选地被1-2个独立的卤素、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-N(C_0-4烷基)(C_0-4烷基)、-SO₂C_1-4烷基、-SO₂N(C_0-4烷基)(C_0-4烷基)、羟基、氟代甲基、二氟甲基、或三氟甲基取代基取代；

Y为C_0-2烷基或-CH(OH)-；

Z为CH₂、-C(O)-、-O-、＞N(C_0-4烷基)、＞N(C_3-6环烷基)、或不存在；但当Y为-CH(OH)-时，Z或R³必须通过C-C键连接到Y上；

R³为氢、-COOC_0-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基、芳基C_1-4烷硫基-、-C_0-4烷基芳基、-C_0-4烷基杂芳基、-C_0-4烷基环烷基或-C_0-4烷基杂环基，其中任意的环任选地被1-3个如下的独立的取代基取代：卤素、氰基、C_1-4烷基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、-C_0-4烷基NHC(O)O(C_1-4烷基)、-C_0-4烷基NR⁷R⁸、-C(O)R⁹、C_1-4烷氧基C_0-4烷基-、-COOC_0-4烷基、-C_0-4烷基NHC(O)R⁹、-C_0-4烷基C(O)N(R¹⁰)₂、-C_1-4烷氧基C_1-4烷氧基、羟基C_0-4烷基-、-NHSO₂R¹⁰、-SO₂(C_1-4烷基)、-SO₂NR¹¹R¹²、5-至6-员的杂环基、苯基C_0-2烷氧基、或苯基C_0-2烷基，其中苯基任选地被1-2个独立的卤素、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-N(C_0-4烷基)(C_0-4烷基)、-SO₂C_1-4烷基、-SO₂N(C_0-4烷基)(C_0-4烷基)、羟基、氟代甲基、二氟甲基或三氟甲基取代基取代，或者杂环基环碳上的两个键任选地形成氧基(＝O)取代基；

或者R³为-NR⁴(-C_0-4烷基R⁵)；

R⁴为C_0-3烷基、-C_2-3烷基-NR⁷R⁸、任选地被羟基C_0-4烷基-取代且可任选地进一步被羟基取代的C_3-6环烷基、C_1-2烷氧基C_2-4烷基-、或C_1-2烷基-S(O)_n-C_2-3烷基-；

n为0、1、或2；

R⁵为氢、羟基C_2-3烷基-、C_1-2烷氧基C_0-4烷基-、或芳基、杂芳基(hetaryl)、或杂环基；

其中含杂环氮的R⁵环在环氮上任选地被C_1-4烷基、苄基、苯甲酰基、C_1-4烷基-C(O)-、-SO₂C_1-4烷基、-SO₂N(C_0-4烷基)(C_0-4烷基)、C_1-4烷氧基羰基或芳基(C_1-4烷氧基)羰基单取代；并且其中如果不包含季铵化的(quaternised)氮，则R⁵环在环碳上任选地被卤素、氰基、C_1-4烷基-C(O)-、C_1-4烷基-SO₂-、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、羟基、-N(C_0-4烷基)(C_0-4烷基)、羟基C_0-4烷基-、或C_0-4烷基氨甲酰基-单取代；或者杂环基环碳上的两个键可任选地形成氧基(＝O)取代基；

R⁶为C_1-4烷基、芳基或杂芳基；

R⁷和R⁸各自独立为C_0-4烷基、C_3-6环烷基、或CO(C_1-4烷基)；

R⁹为C_1-4烷基、或C_3-6环烷基；

R¹⁰为C_0-4烷基、或C_3-6环烷基；

R¹¹和R¹²各自独立为C_0-4烷基或者与它们连接其上的氮一起形成4至6员的杂环；并且

其中不存在将-Y-Z-R³三部分相互连接的氮-氧、氮-氮、氮-卤素键。

通式(I)化合物的分子量优选为低于800，更优选为低于600。

在第一方面，本发明涉及通式(I)代表的化合物、或其立体异构体或药物学可接受的盐，其中X₁为N，而其它变量如上述对通式(I)的定义。

在第一方面的一个具体实施方案中，本发明涉及通式(I)代表的化合物、或其立体异构体或药物学可接受的盐，其中X₁为N，Y为C_0-2烷基，且Z为-C(O)-，而其它变量如上述对通式(I)的定义。

在第一方面的另一具体实施方案中，本发明涉及通式(I)代表的化合物、或其立体异构体或药物学可接受的盐，其中X₁为N，Y为C_0-2烷基，且Z为-O-，而其它变量如上述对通式(I)的定义。

在第一方面的另一具体实施方案中，本发明涉及通式(I)代表的化合物、或其立体异构体或药物学可接受的盐，其中X₁为N，Y为C_0-2烷基，且Z为＞N(C_0-4烷基)，而其它变量如上述对通式(I)的定义。

在第二方面，本发明涉及通式(I)代表的化合物、或其立体异构体、其药物学可接受的盐，其中X₂为N，而其它变量如上述对通式(I)的定义。

在第二方面的一个具体实施方案中，本发明涉及通式(I)代表的化合物、或其立体异构体或药物学可接受的盐，其中X₂为N，Y为C_0-2烷基，且Z为-C(O)-，而其它变量如上述对通式(I)的定义。

在第三方面，本发明涉及通式(I)代表的化合物、或其立体异构体或药物学可接受的盐，其中X₃为N，且其它变量如上述对通式(I)的定义。

在第三方面的一个具体实施方案中，本发明涉及通式(I)代表的化合物、或其立体异构体或药物学可接受的盐，其中X₃为N，Y为C_0-2烷基，且Z为-C(O)-，而其它变量如上述对通式(I)的定义。

在第三方面的另一具体实施方案中，本发明涉及通式(I)代表的化合物、或其立体异构体或药物学可接受的盐，其中X₃为N，Y为-CH(OH)-，且Z为-C(O)-，而其它变量如上述对通式(I)的定义。

在第三方面的另一具体实施方案中，本发明涉及通式(I)代表的化合物、或其立体异构体或药物学可接受的盐，其中X₃为N，Y为C_0-2烷基，且Z为-O-，而其它变量如上述对通式(I)的定义。

在第三方面的另一具体实施方案中，本发明涉及通式(I)代表的化合物、或其立体异构体或药物学可接受的盐，其中X₃为N，Y为C_0-2烷基，且Z不存在，而其它变量如上述对通式(I)的定义。

在第三方面的另一具体实施方案中，本发明涉及通式(I)代表的化合物、或其立体异构体或药物学可接受的盐，其中X₃为N，Y为C_0-2烷基，且Z为＞N(C_0-4烷基)，而其它变量如上述对通式(I)的定义。

在第四方面，本发明涉及通式(I)代表的化合物、或其立体异构体或药物学可接受的盐，其中X₄为N，而其它变量如上述对通式(I)的定义。

在第四方面的一个具体实施方案中，本发明涉及通式(I)代表的化合物、或其立体异构体或药物学可接受的盐，其中X₄为N，Y为-CH(OH)-，且Z为-C(O)-，而其它变量如上述对通式(I)的定义。

当Y为直接的键则Z优选为不为-O-、＞N(C_0-4烷基)或＞N(C_3-6环烷基)。

X₃优选为N。

优选地，R¹和R^1’各自独立地为卤素、氰基、氢、甲基、甲氧基、或乙炔基。更优选地R¹和R^1’各自独立地为卤素、氰基、或氢。

优选地至少R¹和R^1’之一为氢。更优选地R¹和R^1’之一为氢。

优选的一组化合物为那些其中X₃为N、R¹和R^1’之一为氢而另一个为5-卤素或5-氰基的化合物。

优选地，Y为C_0-2烷基，更优选地Y为直接的键。

优选地Z为-C(O)-。

优选的一组化合物为那些其中：

X₃为N；

Y为C_0-2烷基；并且

Z为-C(O)-的化合物。

优选地，R²为C_0-4烷基或芳基C_0-4烷基-，其中该芳环任选地被1-2个独立的卤素、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-N(C_0-4烷基)(C_0-4烷基)、-SO₂C_1-4烷基、-SO₂N(C_0-4烷基)(C_0-4烷基)、羟基、氟代甲基、二氟甲基、或三氟甲基取代基取代。更优选地，R²为任选地被1-2个卤素取代基取代的苄基。值得提及的一个具体的R²取代基为-(S)-(4-氟苄基)。

优选地R³为任选地被1-3个下列独立的取代基取代的-C_0-4烷基杂环：卤素、氰基、C_1-4烷基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、-C_0-4烷基NHC(O)O(C_1-4烷基)、-C_0-4烷基NR⁷R⁸、-C(O)R⁹、C_1-4烷氧基C_0-4烷基-、-COOC_0-4烷基、-C_0-4烷基NHC(O)R⁹、-C_0-4烷基C(O)N(R¹⁰)₂、-C_1-4烷氧基C_1-4烷氧基、羟基C_0-4烷基-、-NHSO₂R¹⁰、-SO₂(C_1-4烷基)、-SO₂NR¹¹R¹²、5-至6-元的杂环、苯基C_0-2烷氧基、或苯基C_0-2烷基，其中苯基可任选地被1-2个独立的卤素、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-N(C_0-4烷基)(C_0-4烷基)、-SO₂C_1-4烷基、-SO₂N(C_0-4烷基)(C_0-4烷基)、羟基、氟代甲基、二氟甲基、或三氟甲基取代基取代，或者杂环基环碳上的两个键可任选地形成氧基(＝O)取代基；或者R³为-NR⁴(-C_0-4烷基R⁵)。

更优选地，R³为含氮杂环基团，尤其是通过环氮原子连接到Z上的4至8元的含氮杂环基团，其可以任选地被1-3个以下的独立的取代基取代：卤素、氰基、C_1-4烷基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、-C_0-4烷基NHC(O)O(C_1-4烷基)、-C_0-4烷基NR⁷R⁸、-C(O)R⁹、C_1-4烷氧基C_0-4烷基-、-COOC_0-4烷基、-C_0-4烷基NHC(O)R⁹、-C_0-4烷基C(O)N(R¹⁰)₂、-C_1-4烷氧基C_1-4烷氧基、羟基C_0-4烷基-、-NHSO₂R¹⁰、-SO₂(C_1-4烷基)、-SO₂NR¹¹R¹²、5-至6-元的杂环、苯基C_0-2烷氧基、或苯基C_0-2烷基，其中苯基任选地被1-2个独立的卤素、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-N(C_0-4烷基)(C_0-4烷基)、-SO₂C_1-4烷基、-SO₂N(C_0-4烷基)(C_0-4烷基)、羟基、氟代甲基、二氟甲基、或三氟甲基取代基取代，或者杂环基环碳上的两个键可任选地形成氧基(＝O)取代基；或者R³为-NR⁴(-C_0-4烷基R⁵)。

其中R³可以代表的含氮杂环基团的实例包括氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、1，4-二氮杂环庚烷(diazapan)-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、1，1-二氧-硫代吗啉-4-基、或噻唑烷-3-基；如上所述其中各基团可任选地被取代。

对于R³优选的取代基包括-C_1-4烷氧基、羟基和氧基。

R³甚至更优选为任选地被羟基取代的吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，如4-羟基哌啶-1-基和3-(S)-羟基吡咯烷-1-基。

本发明提及的特定化合物为实施例中所包括的那些化合物，特别是5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[1-(S)-(4-氟苄基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧乙基]酰胺以及5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[1-(S)-(4-氟苄基)-2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧乙基]酰胺。

可能提及的一组具体的化合物为通式(IA)代表的那些化合物、或其立体异构体或药物学可接受的盐，

其中：

X₁、X₂、X₃和X₄之一必须为N而其它必须为C；

R¹和R²各自独立为卤素、羟基、氰基、C_0-4烷基、C_1-4烷氧基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙烯基、或乙炔基；

R²为C_0-4烷基、芳基C_0-4烷基-、杂芳基C_0-4烷基-，其中任何芳环或杂芳环可被1-2个独立的卤素、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-N(C_0-4烷基)(C_0-4烷基)、-SO₂C_1-4烷基、-SO₂N(C_0-4烷基)(C_0-4烷基)、羟基、氟代甲基、二氟甲基、或三氟甲基取代基任选地取代；

Y为C_0-2烷基或-CH(OH)-；

Z为CH₂、-C(O)-、-O-、＞N(C_0-4烷基)、＞N(C_3-6环烷基)、或不存在；但是当Y为-CH(OH)-时，Z或R³必须通过C-C键结合到Y上；

R³为氢、-COOC_0-4烷基、C_1-4烷氧基、芳基C_1-4烷硫基-、-C_0-4烷基芳基、-C_0-4烷基杂芳基、或-C_0-4烷基杂环基，其中任何环可被1-3个独立的卤素、氰基、C_1-4烷基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、-C_0-4烷基N(C_0-4烷基)(C_0-4烷基)、-C(O)(C_0-4烷基)、C_1-4烷氧基C_0-4烷基-、-COOC_0-4烷基、C_0-4烷基氨甲酰基-、-C_1-4烷氧基甲氧基、羟基C_0-4烷基-、-SO₂(C_1-4烷基)、或苯基C_0-2烷基取代基任选地取代，或者杂环基环碳上的两个键能任选地形成氧基(＝O)取代基；

或者R³为-NR⁴(-C_0-4烷基R⁵)；

R⁴为C_0-3烷基、-C_2-3烷基-N(C_1-3烷基)(C_1-3烷基)、C_3-6环烷基、羟基C_2-3烷基-、C_1-2烷氧基C_2-4烷基-、或C_1-2烷基-S(O)_n-C_2-3烷基-；

n为0、1、或2；

R⁵为氢、羟基C_2-3烷基-、C_1-2烷氧基C_2-4烷基、或者芳基、杂芳基、或杂环基；

其中含杂环氮的R⁵环可任选地在环氮上被C_1-4烷基、苄基、苯甲酰基、C_1-4烷基-C(O)-、-SO₂C_1-4烷基、-SO₂N(C_0-4烷基)(C_0-4烷基)、或C_1-4烷氧基羰基芳基(C_1-4烷氧基)羰基单取代；并且如果不包含季铵化的氮，其中R⁵环在环碳上可任选地被卤素、氰基、C_1-4烷基-C(O)-、C_1-4烷基-SO₂-、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-N(C_0-4烷基)(C_0-4烷基)、羟基C_0-4烷基-、或C_0-4烷基氨甲酰基-单取代；以及

其中不存在将-Y-Z-R³这三部分相互连接的氮-氧、氮-氮或氮-卤素键。

尽管对于各个变量而言的优选基团通常已在上面针对各个变量单独列出，但本发明优选的化合物包括那些通式(I)中的若干个或各个变量选自针对各个变量而言为优选的、更优选的、最优选的、尤其或特别列出的基团的化合物。因此，本发明旨在包括优选的、更优选的、最优选的、尤其或特别列出的基团的所有组合。

当用于此处时，除非另有规定，“烷基”以及含前缀“alk”的其它基团，如烷氧基、烷基、烯基、炔基等是指直链或支链的碳链或其组合。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲和叔丁基、戊基、己基、庚基等。“烯基”、“炔基”以及其它类似术语包括含有至少一个不饱和碳-碳键的碳链。

当用于此处时，例如，“C_0-4烷基”是指含有0-4个碳原子，即0、1、2、3或4个碳原子采用直链或支链结构的烷基。当烷基为端基时，不含碳的烷基即为氢。当烷基为桥联(连接)基时，不含碳的烷基为直接的键。

术语“环烷基”和“碳环”(carbocyclic ring)是指不含杂原子的碳环，并且包括单、双、以及三环饱和碳环，以及稠环和桥环系统。这种稠环系统可包括一个部分或完全不饱和的环，如苯环，以形成稠环系统，如苯稠合的碳环。环烷基包括诸如螺稠合环系统的稠环系统。环烷基和碳环的实例包括C_3-10环烷基、尤其是C_3-8环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、萘烷、金刚烷、2，3-二氢化茚基、1，2，3，4-四氢萘等。

术语“卤素”包括氟、氯、溴、和碘原子。

术语“氨甲酰基”除非特别说明，否则是指-C(O)-NH-或-NH-C(O)-。

术语“芳基”为化学家所熟知。优选的芳基为苯基和萘基，更优选为苯基。

术语“杂芳基”为化学家所熟知。该术语包括含1-4个选自氧、硫、及氮、其中氧和硫互不相邻的杂原子的5或6元杂环。这种杂芳环的实例为呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基(oxadiazolyl)、噻二唑基(thiadiazolyl)、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、以及三嗪基。术语“杂芳基”包括含有部分或完全不饱和的稠合有碳环系统如苯环的杂芳环，以形成苯稠合的杂芳基。例如，苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并呋喃、喹啉、异喹啉、喹喔啉等。

除非另有说明，术语“杂环(heterocyclic ring)”、“杂环基(heterocyclyl)”以及“杂环(heterocycle)”是等同的，并且包括含一个或两个选自氧、硫、和氮的杂原子的饱和或部分饱和的4-10元，如4-8元环。该硫和氧杂原子并不直接相互连接。环上的任何氮杂原子可任选地被C_1-4烷基取代。杂环的实例包括氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、环氧己烷(oxepane)、环氧庚烷(oxocane)、环硫丙烷(thietane)、噻唑烷、噁唑烷、氧氮杂环丁烷、吡唑烷、异噁唑烷、异噻唑烷、四氢噻吩、四氢噻喃、环硫己烷(thiepane)、环硫庚烷(thiocane)、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、N-甲基哌啶、氮杂环庚烷(azepane)、1，4-二氮杂环庚烷(diazapane)、氮杂环辛烷(azocane)、[1，3]二氧六环、噁唑烷、哌嗪、高哌嗪、吗啉、硫代吗啉、1，2，3，6-四氢吡啶等。杂环的其它实例包括含硫环的氧化形式。因而，四氢噻吩-1-氧化物、四氢噻吩-1，1-二氧化物、硫代吗啉-1-氧化物、硫代吗啉-1，1-二氧化物、四氢噻喃-1-氧化物、四氢噻喃-1，1-二氧化物、噻唑烷-1-氧化物、以及噻唑烷-1，1-二氧化物也被认为是杂环。术语“杂环的”还包括稠环系统并且可以包括部分或完全不饱和的碳环，如苯环，以形成苯稠合的杂环。例如，3，4-二氢-1，4-苯并二噁烯、四氢喹啉、四氢异喹啉等。

此处所述的化合物可以包含一个或更多个不对称中心并因此产生非对映异构体和光学异构体。本发明包括所有这些可能的非对映异构体以及它们的外消旋混合物、它们基本纯的拆分的对映体、所有可能的几何异构体、及其药物学可接受的盐。上述通式(I)在某些位置没有显示出确定的立体化学。本发明包括通式(I)的所有立体异构体及其药物学可接受的盐。此外，立体异构体混合物以及分离的特定立体异构体也包括在内。在用于制备这种化合物的合成过程期间，或者在使用本领域技术人员所熟知的外消旋化或差向异构化过程中，这种过程的产物可以是立体异构体的混合物。

当通式(I)的化合物存在互变异构体时，除非特别标明或规定，本发明包括任何可能的互变异构体及其药物学可接受的盐，以及它们的混合物。

当通式(I)的化合物及其药物学可接受的盐以溶剂化物或多晶型物的形式存在时，本发明包括任何可能的溶剂化物和多晶型物形式。形成溶剂化物的一类溶剂只要是药物学可接受的，则并无特殊限制。例如，可以使用水、乙醇、丙醇、丙酮等。

本发明还涵盖包括通式(I)的化合物、或其药物学可接受的盐与药物学可接受的载体的药物组合物。

优选地，该组合物包括药物学可接受的载体以及无毒的治疗有效量的通式(I)的化合物、或其药物学可接受的盐。

而且，在该优选的具体实施方案中，本发明涵盖一种包含药物学可接受的载体以及无毒的治疗有效量的通式(I)的化合物、或其药物学可接受的盐的用于治疗疾病的药物组合物，该药物组合物通过抑制糖原磷酸化酶，从而预防性或治疗性地治疗糖尿病、高血糖症、高胆固醇血症、高胰岛素血症、高血脂、高血压、动脉粥样硬化或组织缺血如心肌缺血。

术语“药物学可接受的盐”是指由药物学可接受的无毒的碱或酸制备的盐。当本发明的化合物为酸性时，其相应的盐可便利的从药物学可接受的非毒性碱、包括无机碱和有机碱来制备。源自这种无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜(铜和亚铜)、铁、亚铁、锂、镁、钾、钠、锌等盐。特别优选为铵、钙、镁、钾、以及钠盐。源自药物学可接受的有机非毒性碱的盐包括伯、仲、叔胺以及环胺和取代胺如天然存在和合成的取代胺的盐。可由之形成盐的其它药物学可接受的有机非毒性碱包括精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N’N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。

当本发明化合物为碱性时，其相应的盐可以便利的从药物学可接受的非毒性酸、包括无机和有机酸来制备。这种酸包括，例如，乙酸、苯磺酸、安息香酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双氢萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选为柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸、以及酒石酸。

由于通式(I)的化合物旨在用于药物学用途，它们优选为采用基本纯的形式提供，例如至少60％纯度、更适合为至少75％纯度、尤其是至少98％纯度(％是基于重量比重量)。

本发明的药物组合物包含通式(I)代表的化合物、或其药物学可接受的盐作为活性成分，药物学可接受的载体和任选的其它治疗性成分或佐剂。尽管在任何给定的情况下最合适的途径将取决于活性成分所给药的疾病的宿主、性质以及严重性，但仍包括那些适于口服、直肠、局部、以及非胃肠道(包括皮下、肌肉内、以及静脉内)给药的组分。该组合物优选为适于口服给药。该药物组合物可以便利地采用单位剂量的形式并且可通过制药领域熟知的任何方法来制备。

实践中，依照常规药物混合技术，通式(I)的化合物、或其药物学可接受的盐可作为均匀混合物中的活性成分与药物载体相结合。根据需要给药的制剂的形式不同，该载体可采用多种形式如口服或非胃肠道(包括静脉内)给药。因此，本发明的药物组合物可采用适于口服给药的离散单位如各自含有预定量的活性成分的胶囊、囊剂或片剂。此外，该组合物可为散剂、颗粒剂、溶液剂、含水液体中的混悬剂、非水液体、水包油乳剂、油包水乳液。除上述列出的常用剂量形式外，通式(I)的化合物、或其药物学可接受的盐还可以通过控释方法和/或传递装置来给药。该组合物可通过任何制药方法来制备。通常，该方法包括将活性成分与组成一种或更多种必要成分的载体相结合的步骤。通常，该组合物通过将活性成分与液体载体或精细分散的固体载体或其两者均匀、精细地混合来制备。该产品可便利地成形为所需的外观。

因而，本发明的药物组合物可包括药物学可接受的载体和通式(I)的化合物或其药物学可接受的盐。通式(I)的化合物或其药物学可接受的盐还可与一种或更多种其它治疗活性成分一同包含在药物组合物中。

所用的药物载体可以是例如固体、液体、或气体。固体载体的实例包括乳糖、高岭土、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸镁、以及硬脂酸。液体载体的实例为糖浆、花生油、橄榄油、以及水。气体载体的实例包括二氧化碳和氮气。

在制备口服剂量形式的组合物中，任何便利的药物介质都可应用。例如水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等可用于形成口服液体制剂如混悬剂、酏剂以及溶液剂；而载体如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等可用于形成口服固体制剂如散剂、胶囊以及片剂。由于它们给药方便，当应用固体药物载体时片剂和胶囊为优选的口服剂量单位。任选地，片剂可以通过含水或非水技术包衣。

包含本发明组合物的片剂可以任选地与一种或更多种附加成分或佐剂通过压缩或成型(molding)来制备。压制片可在适当的机器中通过将自由流动形式如散剂或颗粒剂形式的活性成分任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合来压缩制备。成型片剂可在适当的机器中通过将惰性稀释剂润湿的粉末化合物的混合物成型来制备。各片剂优选为包含约0.05mg至约5g的活性成分，且各囊剂或胶囊优选为包含约0.05mg至约5g的活性成分。

例如，用于向人类口服给药的制剂可包含约0.5mg至约5g与适当且便利剂量的载体材料相混合的活性药物，该载体材料可以占总组合物的约5％至约95％不等。单位剂量形式通常包含约1mg至约2g的活性成分，典型地为25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg、或1000mg。

适于非胃肠道给药的本发明组合物可以制备成活性化合物在水中的溶液或混悬剂。适当的表面活性剂可包括如羟丙基纤维素。分散体还可以在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备。此外，可包含防腐剂以防止微生物的有害生长。

适于注射应用的本发明药物组合物包括无菌水溶液或分散体。此外，该组合物可采用无菌粉末的形式用于该无菌可注射溶液或分散体的即时制备。在任何情况下，最终的注射形式必须无菌并且必须能够有效流动以便于注射。该药物组合物在生产和储存的条件下必须稳定；因而，应该优选地避免微生物如细菌和真菌的污染作用而保存。载体可以是溶剂或例如包含水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、植物油、及其适当的混合物的分散体介质。

本发明药物组合物可以采用适于局部使用的形式，如气雾剂、乳膏、软膏、洗剂、扑粉等。此外，该组合物可以采用适用于透皮装置的形式。这些制剂可以利用通式(I)的化合物、或其药物学可接受的盐通过常规处理方法来制备。例如，乳膏或软膏可通过将亲水性材料和水以及约5重量％至约10重量％的化合物相混合来制备，以生成具有所需稠度的乳膏或软膏。

本发明药物组合物可以采用其中载体为固体的适于直肠给药的形式。优选该混合物形成单位剂量的栓剂。适当的载体包括可可脂以及本领域常用的其它材料。该栓剂可以便利地通过将该组合物与软化或熔化的载体相混合、接着在模具中冷却并成型来制备。

除上述载体成分以外，上述药物制剂可以在适当时包含一种或更多种额外的载体成分如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。此外，可包含其它佐剂以维持该制剂与指定受体的血液等渗。含有通式(I)的化合物或其药物学可接受的盐的组合物可以制备成散剂或液体浓缩剂的形式。

通常，与每天0.01mg/kg至约150mg/kg体重、或者每名患者每天约0.5mg至约7g相似的剂量水平可用于治疗上述疾病。例如，通过以每天每公斤体重给药约0.01至50mg或者每天每名患者给药约0.5mg至约3.5g的该化合物可有效治疗糖尿病和高血糖症。类似地，通过以每天每公斤体重给药约0.01至50mg或者每天每名患者给药约0.5mg至约3.5g的该化合物可有效治疗高胆固醇血症、高胰岛素血症、高血脂、高血压、动脉粥样硬化或组织缺血如心肌缺血。

然而，应理解对于任何特定患者而言，具体剂量水平将取决于各种因素如年龄、体重、全身健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、药物组合以及接受治疗的特定疾病的严重性。

通式(I)的化合物及其药物学可接受的盐可用于治疗其中糖原磷酸化酶起作用的疾病或病态。

因此，本发明还提供一种用于治疗其中糖原磷酸化酶起作用的疾病或病态的方法，其包括向有此需要的患者给药有效剂量的通式(I)的化合物或其药物学可接受的盐的步骤。

其中糖原磷酸化酶起作用的疾病或病态包括糖尿病(包括I型和II型、葡萄糖耐受力减弱、胰岛素抵抗以及糖尿病并发症如神经病、肾病、视网膜病以及白内障)、高血糖症、高胆固醇血症、高胰岛素血症、高血脂、高血压、动脉粥样硬化、组织缺血如心肌缺血。

本发明还提供一种用于治疗高血糖症或糖尿病的方法，其包括向有此需要的患者给药有效剂量的通式(I)的化合物或其药物学可接受的盐的步骤。

本发明还提供一种用于预防表现有糖尿病前的高血糖症或葡萄糖耐受力减弱的人的糖尿病的方法，其包括向有此需要的患者给药有效剂量的通式(I)的化合物或其药物学可接受的盐的步骤。

本发明还提供一种用于治疗高胆固醇血症、高胰岛素血症、高血脂、高血压、动脉粥样硬化或组织缺血的方法，其包括向有此需要的患者给药有效剂量的通式(I)的化合物或其药物学可接受的盐的步骤。

本发明还提供一种如再灌注损伤后保护心脏的方法，其包括向有此需要的患者给药有效剂量的通式(I)的化合物或其药物学可接受的盐的步骤。

本发明还提供通式(I)的化合物或其药物学可接受的盐在治疗上述疾病中的应用。

本发明还提供通式(I)的化合物或其药物学可接受的盐在制备用于治疗上述疾病的药物中的应用。

在本发明方法中术语“治疗”包括治疗性治疗和预防性治疗。

通式(I)的化合物或其药物学可接受的盐可以单独给药或者与一种或更多种治疗活性化合物联合给药。其它治疗活性化合物可以用于治疗与通式(I)化合物所治疗的相同的疾病或病态，或者不同的疾病或病态。该治疗活性化合物可以同时、陆续或单独给药。

通式(I)的化合物可以与其它用于治疗糖尿病的活性化合物如胰岛素和胰岛素类似物、磺酰脲及类似物、双胍、α2激动剂、脂肪酸氧化抑制剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、β-激动剂、磷酸二酯酶抑制剂、降脂药物、减肥药物、胰淀素(amylin)拮抗剂、脂氧合酶抑制剂、生长抑素(somostatin)类似物、葡萄糖激酶活化剂、胰高血糖素拮抗剂、胰岛素信号激动剂、PTP1B抑制剂、糖异生抑制剂、antilypolitic药物、GSK抑制剂、甘丙肽受体激动剂、减食欲药物、CCK受体激动剂、瘦素(leptin)、CRF拮抗剂或CRF结合蛋白一起给药。

通式(I)的化合物还可以与拟甲状腺素化合物、醛糖还原酶抑制剂、糖皮质激素受体拮抗剂、NHE-1抑制剂或山梨醇脱氢酶抑制剂一起给药。

通式(I)的化合物与已知的糖原磷酸化酶抑制剂相比表现出有利的性质，例如该化合物溶解性得以改善从而提高了吸收性和生物利用度。此外，通式(I)的化合物还表现出更有利的性质如降低对细胞色素P450酶的抑制，这意味着与已知的糖原磷酸化酶抑制剂相比它们引起不利的药物-药物之间的相互作用的可能性更低。

所有的出版物，包括但不限于本说明书中引用的专利以及专利申请都并入此处作为参考，就好像具体并分别地说明各个单独的出版物都全文并入此处作为参考一样。

具体实施方式

根据本发明，通式(I)的化合物可以按照下列路线1略述的来制备，其中R¹、R^1’、R²、R³、X₁、X₂、X₃、X₄、Y以及Z如上述对通式(I)的定义：

路线1：

根据路线1，通式(I)的化合物可通过使适当的通式(II)的吡咯并吡啶-2-甲酸或其被保护的或活化的衍生物与适当的通式(III)的胺进行偶联来制备。通式(II)的化合物可以通过下列路线3和路线5所述的合成来获得。通式(III)的化合物通常可以购买获得或者可通过路线8和9所述的合成来获取。

代表性地，通式(II)的化合物或其被保护的或活化的衍生物在适当的偶联剂存在下与通式(III)的化合物结合。适当的偶联剂的实例为1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/羟基苯并三唑(EDCI/HOBt)、1，1-羰基二咪唑(CDI)、二环己基碳二亚胺/羟基苯并三唑(DCC/HOBt)、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基四氟硼酸脲(R.Knorr等.，Tetrahedron Lett.，1989，30，1927-1930)以及聚合物支持的碳二亚胺-1-羟基苯并三唑(典型的操作参看如，Argonaut Technical Note 501，可购自Argonaut Technologies，Inc.，Foster City，California)。该偶联是在惰性溶剂，优选为在疏质子溶剂中，在叔胺碱如二异丙基乙基胺(DIPEA)或三乙胺存在下，在约0℃至约45℃温度下反应约1至72小时来实现。溶剂的实例包括乙腈、氯仿、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或其混合物。这些偶联剂的使用以及溶剂和温度的适当选择为本领域技术人员所熟知或者可以容易地根据文献来确定。这些以及其它可用于偶联羧酸的示例性条件记载于Houben-Weyl，Vol XV，part II，E.Wunsch，Ed.，G.Thieme Verlag，1974，Stuttgart和M.Bodansky，Principles of PeptideSynthesis，Springer-Verlag，Berlin，1984以及The Peptides，Analysis，Synthesis and Biology(Ed.，E.Gross和J.Meienhofer)，Vols 1-5，AcademicPress NY 1979-1983。

路线2：

在第二步中，通式(I)的化合物(其中Z为C＝O并且R³为-NR⁴(-C_0-4烷基R⁵))可以依照路线2通过使适当的通式(I)的羧酸或其被保护的或活化的衍生物(其中不含Z且R³为-CO₂H)与适当的通式(IV)的胺偶联来制备。适当的偶联剂的实例和条件如以上所述。通式(IV)的化合物可商购得到或者可很容易地通过已知技术制备。

通式(II)的化合物可以根据路线3所述的制备。

路线3：

通式(VI)的化合物可以通过使通式(V)的邻甲基硝基化合物在溶剂如乙醚中在碱如乙醇钾或DBU存在下与草酸酯缩合来制备。通式(VII)的化合物由通式(VI)的化合物在还原条件如铁粉和氯化铵下制备，或者利用钯催化剂在乙醇中通过氢化作用来制备。利用碱溶液，通式(VII)的化合物经酯水解得到通式(II)的吡咯并吡啶-2-甲酸。通式(V)的化合物转化为通式(II)的化合物的进一步的信息在文献中已记载(Kermack，等.，J.Chem，Soc.，1921，119，1602；Cannon等.，J.Med.Chem.，1981，24，238；Julian等.，in Heterocyclic Compounds，Vol 3(Wiley，NewYork，NY，1962，R.C.Elderfield，Ed.)p 18。

或者，其中X₂为氮的通式(VII)的化合物可以根据路线4所述制备。

路线4：

在适当的溶剂如THF中用有机锂如正丁基锂将通式(VIII)的化合物去质子化，接着用碘甲烷淬灭得到通式(IX)的化合物。该化合物可经叔丁基锂在适当的溶剂如THF中进一步去质子化，接着用草酸二乙酯淬灭，然后在盐酸中将中间体加热回流得到通式(VII)的化合物。

通式(II)的化合物还可以按照路线5通过邻碘氨基吡啶(XIV)的Heck偶联、接着在100至150℃温度下在催化剂如乙酸钯以及碱如DABCO在溶剂如DMF中环化制备(参看Chen等，J.Org.Chem.1997，62，2676)。该邻碘氨基吡啶(XIV)可通过在溶剂如乙醇中于环境温度下在硫酸银存在下利用碘将适当的氨基吡啶(XIII)直接碘化来制备。(参见，Sy，W.，Synth.Commun.，1992，22，3215)。

路线5：

或者，通式(XIV)的化合物可以按照路线6通过在加热回流下利用盐酸将N-新戊酰化合物(XV)去保护来制备。而该N-新戊酰化合物(XV)是通过通式(XVI)的化合物与有机锂如叔丁基锂，在适当的溶剂如THF中去质子化，接着用碘在低温下淬灭来制备。通式(XVI)的化合物可以三甲基乙酰氯以及碱如三乙胺在溶剂如二氯甲烷中保护可商购的氨基吡啶(XIII)来制备。

路线6：

或者，通式(XIV)的化合物可以按照路线7通过利用酸如三氟乙酸在溶剂如二氯甲烷中于环境温度下使N-BOC保护的化合物(XVII)脱保护来制备。而N-BOC化合物(XVII)通过以有机锂如正丁基锂在N，N，N’，N’，-四甲基乙二胺(TMEDA)存在下、在适当的溶剂如乙醚中、于大约-70℃的温度下将通式(XVIII)的化合物去质子化，接着在约-10℃的温度下加入碘来制备。该N-BOC氨基吡啶(XVIII)通常由可商购的氨基吡啶(XIII)利用二-叔丁基-碳酸氢盐在溶剂如1，4-二氧六环中通过加热来制备。

路线7：

通式(II)化合物的被保护的或活化的衍生物可以根据本领域技术人员所熟知的方法来制备。

通式(III)的化合物可根据路线8所示制备。

通式(X)的化合物通常可商购得到或者可通过已知的技术很容易地获得。PG代表保护基如叔丁氧羰基(Boc)。通式(XI)的化合物是由通式(X)的羧酸利用如上述路线1所述的标准偶联条件制备。

通式(III)的化合物可根据路线8制备。

路线8：

通式(III)的化合物可以由其中PG＝Boc的通式(XI)的化合物通过在酸性条件下利用如三氟乙酸的二氯甲烷溶液在大约25℃的温度下除去保护基来制备。

其中R²为H、Y为C₀烷基、Z为-C(O)-且R³为C₀烷基芳基或C₀烷基杂芳基的通式(III)的化合物可以根据路线9制备。

路线9：

通式(XXIII)的化合物与邻苯二甲酰亚胺钾在溶剂如DMF中反应生成通式(XXII)的化合物，然后它又可以与乙二醇在催化量的酸如对甲苯磺酸存在下在溶剂如甲苯中反应同时除去水生成通式(XXI)的化合物。之后，该邻苯二甲酰亚胺保护基可以利用水合肼通过加热纯溶液或者在溶剂如乙醇中通过加热生成通式(XX)的化合物。之后这些胺与通式(II)的化合物在路线1所述的标准偶联条件下进行偶联，然后缩酮基在酸如盐酸存在下在溶剂如丙酮中于回流温度下被除去生成通式(I)的化合物。

路线10：

通式(I)的化合物(其中Z为C＝O且R³为C_1-4烷氧基)可以根据路线10所述、通过将通式(II)的化合物与通式(XII)的化合物在路线1所述的标准偶联条件下结合来制备。通式(XII)的化合物通常可以商购得到或者可通过已知技术很容易地制备。

通式(I)的化合物(其中不含Z且R³为-CO₂H)可以通过利用碱溶液、通常在约25℃的温度下使通式(I)的化合物(其中Z为C＝O且R³为C_1-4烷氧基)经酯水解30分钟至20小时来制备。

通式(I)的化合物可以单独制备或者作为包含至少2个，例如5至1,000个化合物并且更优选为10至100个通式(I)的化合物的化合物库来制备。化合物库可以通过组合“分离和混合(split and mix)”方法来制备或者利用溶液或或固相化学应用本领域技术人员所熟知的程序通过多重平行合成来制备。

在通式(I)的化合物合成过程中，中间体化合物中的不稳定的官能团如羟基、羧基以及氨基可以被保护起来。通式(II)的化合物可以在1位例如用芳基甲基、酰基、烷氧基羰基、磺酰基或甲硅烷基保护。这些保护基可以在通式(I)的化合物合成的任何阶段除去或者可以出现在通式(I)的最终化合物中。关于各种应受加以保护的不稳定的官能团以及关于如何将所得的保护的衍生物断裂的方法的全面讨论记载于例如，Protective Groups in Organic Chemistry，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，(1991)Wiley-Interscience，New York，2^nd edition。

以上所述的任何新中间体也包含在本发明范围内。

本发明还提供通式(IIA)的化合物或其C_1-4烷基酯或被保护的衍生物，

其中：

X₁、X₂、X₃和X₄之一必须为N而其它必须为C；

R¹和R^1’各自独立地为卤素、羟基、氰基、C_0-4烷基、C_1-4烷氧基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙烯基、或乙炔基、或不存在；

条件是如果X₁、X₃或X₄为N时，则R¹和R^1’不都为氢。

通式(IIA)优选的化合物包括那些X₃为N的化合物。

优选地，R¹和R^1’之一为氢而另一个为卤素或氰基，特别地，当X₁、X₃或X₄为N时，优选为5-卤素如5-氯、或5-氰基。

通式(IIA)的具体化合物包括：

5-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸；

5-溴-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸；

5-氰基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸；

5-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸；

1H-吡并咯[3，2-c]吡啶-2-甲酸；

6-氯-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸；

6-氰基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸；

5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸；

5-溴-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸；

5-乙炔基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸；

5-氰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸；

5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸；

5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸；

6-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸；以及

6-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸。

本发明还提供通式(XIX)的化合物：

其中R¹、R^1’、X₁、X₂、X₃和X₄如上述通式(I)所定义并且R³为C₀烷基芳基或者C₀烷基杂芳基。

本发明还提供新化合物4(S)-(4-氟苄基)噁唑烷-2，5-二酮，它可以根据下列实验部分所述来制备。

实验

材料和方法

柱层析是在SiO₂(40-63目)上实施。LCMS数据是使用WatersSymmetry 3.5μC₁₈柱(2.1×30.0mm，流速＝0.8mL/min)用含0.1％的HCO₂H的(5％MeCN水溶液)-MeCN溶液洗脱6min，并在220nm波长处进行紫外检测。梯度信息：0.0-1.2min：100％(5％MeCN水溶液)；1.2-3.8min：梯度升为10％(5％MeCN水溶液)-90％MeCN；3.8-4.4min：维持在10％(5％MeCN水溶液)-90％MeCN；4.4-5.5min：梯度升为100％MeCN；5.5-6.0min：恢复至100％(5％MeCN水溶液)。质谱是使用喷雾电离离子源以正(ES⁺)离子方式获得。NMR谱是在27℃在VarianMercury 400谱仪上在400MHz下操作或在Bruker AMX2 500谱仪上在500MHz下操作获得。质量指导的纯化(mass directed purification)是在Micromass Platform LC上以锥孔电压30v、应用喷雾电离离子源以正(ES⁺)离子方式、Waters 996二极管阵列检测器(210-390mn)、Xterra PrepMS、C18，5μ19×50mm柱，流动相为MeCN+0.1％蚁酸/H₂O+5％MeCN+0.1％蚁酸实施。

缩写和首字母缩略词：BOC：叔丁氧羰基；DABCO：二环[2，2，2]-1，4-氮杂辛烷；DBU：1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；DCM：二氯甲烷；DIPEA：N，N-二异丙基乙胺；DMAP：4-(N，N-二甲氨基)吡啶；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；DMSO：二甲亚砜；DMTMM：4-(4，6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉水合物；EDCI：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；GP：糖原磷酸化酶；HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲；HOBt：1-羟基苯并三唑；MDP：质量指导的纯化；MgSO₄：硫酸镁；PS：聚合物支持的；rt：室温；RT：保留时间；THF：四氢呋喃；TBTU：O-(苯并三唑-1-基)N，N，N′，N′-四甲基四氟硼酸脲。

制备1：6-甲基-5-硝基吡啶-2-基胺

该目标化合物是根据Parker和Shive的方法(J.Am.Chem.Soc.，1947，69，63)制备，得到棕色粉末。δ_H(d₆ DMSO)：2.6(3H，s)，6.37(1H，d，9.13Hz)，7.31(2H，s)，8.08(1H，d，9.13Hz)；m/z(ES⁺)＝154.06[M+H]⁺；RT＝0.57min。

制备2：6-甲基-5-硝基-1H-吡啶-2-酮

该目标化合物根据Baumgarten和Su的方法(J.Am.Chem.Soc，1952，74，3828)制备，得到棕色粉末。δ_H(d₆ DMSO)：2.62(3H，s)，6.28(1H，d，9.94Hz)，8.10(1H，d，9.94Hz)。

制备3：2-氯-6-甲基-5-硝基吡啶

将6-甲基-5-硝基-1H-吡啶-2-酮(制备2，3.53g，22.9mmol)的磷酰氯(20mL)悬浊液于115℃加热(油浴温度)3h然后冷却至室温。真空除去磷酰氯并将残余物倒入冰水(100mL)中。向该混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液来终止反应，然后混合物水溶液用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机层经盐水洗涤，干燥(MgSO₄)、过滤并真空浓缩得到棕色固体状的目标化合物。δ_H(CDCl₃)：2.86(3H，s)，7.36(1H，d，8.59Hz)，8.27(1H，d，8.32Hz)。

制备4：3-(2-氯-5-硝基吡啶-6-基)-2-氧代丙酸乙酯

向乙醇钾(134mg，1.59mmol)的乙醚(5mL)和乙醇(1mL)溶液中一次性加入草酸二乙酯(218μL，1.59mmol)并将所得溶液于室温下搅拌30min。加入2-氯-6-甲基-5-硝基吡啶(制备3,250mg，1.45mmol)的乙醚(2mL，无水)悬浊液并于室温下继续搅拌17h。混合物经烧结物过滤、用冷乙醚洗涤。将收集的沉淀溶于冰乙酸中然后真空蒸干得到棕色粉末状目标化合物。δ_H(CDCl₃)：1.40(3H，t，7.27Hz)，4.38(2H，q，7.25Hz)，7.33(1H，d，8.59Hz)，7.37(1H，s)，8.40(1H，d，8.86Hz)。

制备5：5-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸乙酯

向3-(2-氯-5-硝基吡啶-6-基)-2-氧代丙酸乙酯(制备4，1.53g，5.6mmol)的THF(65mL)和乙醇(30mL)溶液中加入饱和的氯化铵水溶液(30mL)并将悬浊液于室温下剧烈搅拌。分次加入铁粉(1.95g，34.8mmol)并在通过硅藻土塞(celite plug)过滤之前将混合物于回流下加热2h然后冷却，通过温THF洗涤。该混合物经减压浓缩得到含水悬浊液，该悬浊液可以通过烧结物过滤，水洗。湿的固体用甲醇洗涤并干燥。将残余物吸附于硅胶上并经快速色谱(flash chromatography)纯化用乙酸乙酯/己烷(1∶19)洗脱得到白色固体状的目标化合物。δ_H(CD₃OD)：1.42(3H，t，7.03Hz)，4.42(2H，q，7.32Hz)，7.15(1H，s)，7.30(1H，d，8.79Hz)，7.89(1H，d，8.35Hz)；m/z(ES⁺)＝225.03[M+H]⁺；RT＝3.32min。

制备6：5-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸

向搅拌的5-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸乙酯(制备5，151mg，0.67mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入氢氧化钠(0.35mL，2M)并将该搅拌溶液于70℃加热2h。然后将该反应混合物冷却至室温并放置16h。加入冰乙酸调节pH为4，真空除去溶剂得到白色固体，该固体可以悬浮于二氯甲烷中且可以通过烧结物过滤，另加入二氯甲烷洗涤。滤饼用乙酸乙酯洗涤(3×30mL)并干燥得到白色固体状的目标化合物。δ_H(CD₃OD)：6.97(1H，s)，7.17(1H，d，8.35Hz)，7.83(1H，d，8.35Hz)；m/z(ES⁺)＝197[M+H]⁺；RT＝2.82min。

制备7：N-叔丁氧羰基-(S)-苯丙氨酸二甲基酰胺

将盐酸二甲胺(1.45g，17.8mmol)的DMF(46mL)溶液冷却至-10℃并加入三乙胺(2.7mL，19.4mmol)。然后加入N-Boc-L-苯丙氨酸(4.59g，17.3mmol，Aldrich)及HOBt(3.49g，26mmol)，在加入EDCI(3.33g，17.4mmol)之前将反应液搅拌5min。该反应混合物搅拌16h然后用乙酸乙酯(400mL)稀释，依次用氢氧化钠水溶液(2M，2×100mL)、盐酸(2N，2×100mL)、盐水(250mL)洗涤然后干燥(MgSO₄)。真空蒸发得到浅黄色油状的目标化合物。δ_H(CDCl₃)：1.41(9H，s)，2.61，2.85(6H，2s)，2.91-2.99(2H，m)，4.83(1H，m)，5.40(1H，br d)，7.18-7.29(5H，m)。

制备8：2-(S)-氨基-N，N-二甲基-3-苯基丙酰胺盐酸盐

向N-叔丁氧羰基-(S)-苯丙氨酸二甲基酰胺(制备7，24.8g，84mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入盐酸溶液(4N，溶于二氧六环，40mL)并将该混合物于室温下搅拌3h。将所得溶液真空浓缩然后溶于水(300mL)中。用乙酸乙酯(3×100mL)洗涤所得溶液并再次浓缩。用甲醇(200mL)和甲醇及甲苯(1∶1，200mL)的混合物连续重结晶得到无色结晶目标化合物。δ_H(D₂O)2.75，2.90(6H，2×s)，3.18(2H，m)，4.72(1H，t)，7.28-7.45(5H，m)。

制备9：吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯

吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯根据Spivey等(J.Org.Chem.，1999，64，9430)的方法制备得到目标化合物为白色结晶固体。δ_H(CDCl₃)：1.52(9H，s)，7.08(1H，br s)，7.32(2H，d)，8.43(2H，d)。

制备10：(3-甲基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯

(3-甲基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯根据Hands等(Synthesis，1996，7，877)的方法制备得到浅黄色固体状的目标化合物。δ_H(CDCl₃)：1.55(9H，s)，2.22(3H，s)，6.52(1H，s)，7.97(1H，d)，8.27(1H，s)，8.36(1H，d)。

制备11：1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸乙酯

将(3-甲基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(制备10，1.0g，4.8mmol)的无水THF(10mL)溶液冷却至-40℃并逐滴加入叔丁基锂(5.9mL，10.1mmol)。将温度保持在-40℃1h然后向混合物中加入草酸二乙酯(0.72mL，5.3mmol)的THF(20mL)溶液。将该反应温至0℃，保持该温度2h，升至室温并搅拌16h。加入盐酸(2N，40mL)并将反应加热回流90min，真空浓缩并用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8。混合物用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，干燥有机液(MgSO₄)并真空浓缩得到目标化合物。δ_H(d₆DMSO)：1.33(3H，t)，4.35(2H，q)，7.27(1H，s)，7.38(1H，d)，8.25(1H，d)，8.95(1H，s)；m/z(ES⁺)＝191[M+H]⁺。

制备12：1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸

将氢氧化钠水溶液(2.4mL，2M，4.8mmol)加入到1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸乙酯(制备11，0.76g，4.0mmol)的乙醇(40mL)溶液中，并将混合物加热回流2h，然后冷却并真空浓缩。将残余物溶于最少量的水中，加入冰乙酸(1mL)并将该溶液于冰箱中冷藏3天。过滤收集所得到的沉淀并真空干燥得到奶油色固体目标化合物。δ_H(D₂O)：7.05(1H，s)，7.63(1H，d)，8.08(1H，d)，8.94(1H，s)。

制备13：3-(3-硝基吡啶-4-基)-2-氧代丙酸乙酯

于氩气氛下向乙醇钾(3.1g，36.2mmol)的乙醚(70mL)和乙醇(10mL)溶液中加入草酸二乙酯(4.9mL，36.2mmol)，并将反应液于室温下搅拌30min。加入4-甲基-3-硝基吡啶(5.0g，36.2mmol)的乙醚(20mL)溶液立即生成暗红色沉淀。将该反应混合物于室温下搅拌72h，然后冷却至0℃并过滤。将固体溶于水(500mL)中用乙酸酸化至pH为4，收集沉淀并干燥得到红色固体状目标化合物。δ_H(d₆DMSO)：1.27(3H，t)，4.25(2H，q)，6.74(1H，s)，8.34(1H，d)，8.43(1H，d)，8.98(1H，s)；m/z(ES⁺)＝239[M+H]⁺。

制备14：1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯

向3-(3-硝基吡啶-4-基)-2-氧代丙酸乙酯(制备13，500mg，2.1mmol)的乙醇(20mL)及THF(10mL)溶液中加入饱和的氯化铵溶液(10mL)和铁粉(700mg，12.6mmol)。将反应液于回流下加热1h，然后通过硅藻土过滤，用热乙酸乙酯(3×30mL)洗涤。合并的有机部分经盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩得到棕色固体状的目标化合物。δ_H(CD₃OD)：1.44(3H，t)，4.43(2H，q)，7.21(1H，s)，7.69(1H，d)，8.12(1H，d)，8.80(1H，s)。

制备15：1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸

向1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(制备14，310mg，1.6mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入2N的氢氧化钠溶液(1mL，2.0mmol)并将反应混合物于回流下加热1.5h然后真空浓缩。将残余物溶于水(10mL)中并用乙酸酸化立即得到棕色沉淀。过滤该固体并干燥得到浅褐色固体状的目标化合物。δ_H(D₂O)：7.11(1H，s)，7.99(1H，d)，8.05(1H，d)，8.85(1H，s)；m/z(ES⁺)＝163[M+H]⁺。

制备16：3-(2-氯-5-硝基吡啶-4-基)-2-氧代丙酸乙酯

路线A：于氩气氛下向乙醇钾(1.46g，17.4mmol)的乙醚(80mL)和乙醇(10mL)溶液中加入草酸二乙酯(2.4mL，17.4mmol)并将该混合物于室温下搅拌0.5h。加入2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶(3.0g，17.4mmol)的乙醚(20mL)溶液生成暗绿色沉淀。将该反应于室温下搅拌15h，冷却至0℃，过滤并用冷乙醚洗涤得到暗绿色固体。将该固体溶于水(200mL)中并用乙酸酸化至pH为4，得到橙色沉淀。过滤收集该固体并干燥得到目标化合物。m/z(ES⁺)＝273[M+H]⁺。

路线B：于氩气氛下向2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶(1.0g，5.8mmol)的草酸二乙酯(4.23g，29mmol)溶液中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一碳-7-烯(0.95mL，6.4mol)。将该混合物于室温下搅拌1.5h然后用叔丁基甲基醚(40mL)、水(30mL)及乙酸(1ml)稀释。有机层经分离、水洗、干燥(MgSO₄)并蒸发至干。所得的湿的红色固体残余物最终于40-50℃高真空下干燥得到目标化合物。

制备17：5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯

将3-(2-氯-5-硝基吡啶-4-基)-2-氧代丙酸乙酯(制备16，3.0g，11.0mmol)溶于乙醇(100mL)及THF(50mL)中。加入铁粉(3.7g，66.0mmol)及饱和的氯化铵溶液(50mL)并将该混合物于回流下加热2h。该混合物经冷却，通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤数次。有机层经合并、盐水(100mL)洗涤、干燥(MgSO₄)并真空浓缩得到棕色固体状的目标化合物。δ_H(CD₃OD)：1.42(3H，t)，4.44(2H，q)，7.15(1H，s)，7.70(1H，s)，8.59(1H，s)；m/z(ES⁺)＝225[M+H]⁺。

制备18：5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸

路线A：向5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(制备17，1.78g，7.9mmol)的乙醇(70mL)溶液中加入氢氧化钠溶液(5.2mL，2M，10.3mmol)并将混合物于回流下加热2h。真空除去溶剂并将固体溶于水(150mL)中并用乙酸酸化至pH为4得到棕色固体状的目标化合物，该固体可以通过过滤而分离。δ_H(CD₃OD)：7.13(1H，s)，7.68(1H，s)，8.58(1H，s)；m/z(ES⁺)＝197[M+H]⁺。

路线B：将6-氯-4-碘吡啶-3-基胺(制备106，0.33g，1.30mmol)、丙酮酸(0.27mL，3.89mmol)、DABCO(0.44g，3.89mmol)及乙酸钯(0.015g，0.07mmol)的无水DMF混合物剧烈搅拌并用氩气脱气15min。将该反应混合物于107℃搅拌5h。反应混合物经冷却至室温并搅拌16h。减压下除去易挥发物并将残余物在乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)之间分配。分离各层后用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水层。合并的有机层用NaOH(2M，3×70mL)水溶液萃取。小心加入冰乙酸将合并的水层萃取液酸化至pH为4，然后用乙酸乙酯(3×60mL)萃取。合并的有机层经盐水(50mL)洗涤、干燥(MgSO₄)、过滤并真空浓缩得到棕色固体状的目标化合物。RT＝2.72min，m/z(ES⁺)＝197[M+H]⁺。

制备19：[1-(S)-(4-氟苄基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯

向搅拌的Boc-3-(4-氟苯基)-(S)-丙氨酸(10.0g，35.3mmol)、4-羟基哌啶盐酸盐(5.1g，37.1mmol)及HOBt(7.2g，52.9mmol)的DMF(100mL)溶液中加入DIPEA(12.3mL，70.6mmol)，5min后，加入EDCI(7.4g，38.8mmol)并于室温下搅拌反应16h。真空除去溶剂并将残余物在水(150mL)和乙酸乙酯(2×150mL)之间分配。合并的有机部分用氢氧化钠溶液(2M，50mL)、盐酸(2N，50mL)洗涤、干燥(MgSO₄)并真空浓缩。产品经硅胶色谱用乙酸乙酯洗脱得到白色固体状的目标化合物。m/z(ES⁺)＝367[M+H]⁺；RT＝3.28min。

制备20：2-(S)-氨基-3-(4-氟苯基)-1-(4-羟基哌啶-1-基)丙-1-酮盐酸盐

路线A：向[1(S)-(4-氟苄基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(制备19，11.6g，31.7mmol)的甲醇(40mL)溶液中加入盐酸的二氧六环溶液(24mL，4N，95.0mmol)并将反应混合物于室温下搅拌16h。真空除去溶剂并将残余物溶于水(100mL)中、用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将水相蒸干得到白色固体状的目标化合物。δ_H(D₂O)：0.52-0.63(0.5H，m)，1.12-1.23(0.5H，m)，1.26-1.38(1H，m)，1.42-1.50(0.5H，m)，1.59-1.69(0.5H，m)，1.72-1.82(1H，m)，2.61-2.71(0.5H，m)，2.91-3.15(4H，m)，3.33-3.47(1H，m)，3.69-3.78(1H，m)，3.88-3.96(1H，m)，4.60-4.72(1H，m)，7.02-7.11(2H，m)，7.14-7.26(2H，m)。

路线B：于氩气氛下于15min内向4-羟基哌啶(40mg，0.4mmol)的无水THF(3mL)溶液滴加4(S)-(4-氟苄基)噁唑烷-2，5-二酮(制备117，100mg，0.48mmol)的THF(2mL)溶液。在真空除去溶剂之前将所得混合物于室温下搅拌40h。粗品经柱色谱(SiO₂，9∶1二氯甲烷/甲醇)纯化得到油状物。将游离胺溶于甲醇(2mL)中并加入4M HCl的二氧六环溶液(0.3mL)，继续搅拌15min。真空除去溶剂并将产物在乙酸乙酯(5mL)和水(5mL)之间分配。真空浓缩水层得到目标化合物。δ_H(CD₃OD)：7.36-7.29(2H，m)，7.17-7.10(2H，m)，4.70(1H，t)，4.09-4.00(0.5H，m)，3.91-3.74(1.5H，m)，3.64-3.56(0.5H，m)，3.43-3.31(1H，m)，3.26-3.07(3H，m)，2.89-2.80(0.5H，m)，1.87-1.69(1.5H，m)，1.56-1.36(2H，m)，1.09-0.99(0.5H，m)。

制备21：(3S，2R)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸甲酯

(3S，2R)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸甲酯可根据A.Fsser等(Tetrahedron Lett.，1998，39，4925)的方法从市售的N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨酸(phenylalaninal)进行三步反应而合成。R_f0.29(二氯甲烷/甲醇：9/1)；δ_H(CDCl₃)：2.04(3H，m)，2.73(1H，dd)，2.92(1H，dd)，3.36(1H，ddd)，3.79(3H，s)，4.08(1H，d)，7.22-7.33(5H，m)。

制备21A：(3S，2S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸甲酯

(3S，2S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸甲酯是作为制备21的副产物而得到。R_f 0.19(二氯甲烷/甲醇：9./1)；δ_H(CDCl₃)：2.10(2H，br s)，2.61(1H，dd)，2.84(1H，dd)，3.38(1H，m)，3.78(3H，s)，4.14(1H，br s)。

制备22：顺-3，4-二羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯

用四氧化锇溶液(2.5％的叔丁醇溶液，5mL)和N-甲基吗啉(6.90g，59.0mmol)处理苄基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸酯(10.0g，49.3mmol)的THF(200mL)溶液并将反应混合物于氩气下室温搅拌72h。加入硫代硫酸钠水溶液(10％，200mL)并将混合物继续搅拌1h然后真空浓缩。所得水层用乙酸乙酯(3×200mL)萃取并将合并的有机层用硫代硫酸钠水溶液(10％，300mL)及盐酸(1N，300mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)并真空浓缩得到灰白色固体状的目标化合物。δ_H(CDCl₃)：2.67(2H，br s)，3.38-3.45(2H，m)，3.63-3.67(2H，m)，4.22-4.26(2H，m)，5.12(2H，s)，7.30-7.38(5H，m)；m/z(ES⁺)＝238[M+H]⁺。

制备23：顺-3，4-二羟基吡咯烷

将钯碳(144mg，10重量％)加入到顺-3，4-二羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯(制备22，403mg，1.70mmol)的乙醇(20mL)和环己烷(2mL)溶液中并将混合物搅拌，加热回流6h。通过硅藻土过滤后用甲醇反复洗涤催化剂(小心！)，合并滤出液和洗涤液并真空浓缩得到无色油状的目标化合物。δ_H(d₄ MeOH)：2.81(2H，dd)，3.03(2H，m)，4.07(2H，m)。

制备24：2-溴-4-甲基-5-硝基吡啶

向2-羟基-4-甲基-5-硝基吡啶(1g，6.5mmol)的二氯甲烷(10mL)悬浊液中加入三溴氧化磷(2.8g，9.7mmol)的二氯乙烷(10mL)溶液。反应混合物加热回流4h，然后冷却至室温并用水(40mL)终止反应。分离各层后水层用二氯甲烷萃取(2×30mL)。将合并的有机层干燥(MgSO₄)、真空浓缩并经硅胶层析用二氯甲烷洗脱得到淡黄色固体状的目标化合物。δ_H(CDCl₃)：2.63(3H，s)，7.52(1H，s)，8.96(1H，s)。

制备25：3-(2-溴-5-硝基吡啶-4-基)-2-氧代丙酸乙酯

于氩气氛下向乙醇钾(2.05g，24.3mmol)的乙醚(70mL)和乙醇(10mL)溶液中加入草酸二乙酯(3.3mL，24.3mmol)并将反应液于室温下搅拌15min。将2-溴-4-甲基-5-硝基吡啶(制备24，4.8g，22.1mmol)的乙醚(20mL)溶液加入到反应混合物中立即生成黑色沉淀。将反应于室温下搅拌6h，然后冷却至0℃、过滤得到黑色固体。将该固体溶于水(250mL)中并用乙酸酸化至pH为4生成红色沉淀。收集固体并干燥得到红色固体状的目标化合物。δ_H(d₆ DMSO)：1.16(3H，t)，4.01(2H，q)，6.55(1H，s)，7.92(1H，s)，8.96(1H，s)。

制备26：5-溴-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯

路线A：向3-(2-溴-5-硝基吡啶-4-基)-2-氧代丙酸乙酯(制备25，3.38g，10.7mmol)的THF(50mL)和乙醇(100mL)溶液中加入饱和氯化铵溶液(50mL)和铁粉(3.57g，64.0mmol)并将该反应于回流下加热2h。反应混合物通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤数次。真空除去溶剂并将残余物在饱和碳酸氢钠溶液(100mL)和乙酸乙酯(3×150mL)之间分配。合并的有机部分经干燥(MgSO₄)并真空浓缩得到棕色固体状的目标化合物。δ_H(CD₃OD)：1.42(3H，t)，4.43(2H，q)，7.14(1H，s)，7.85(1H，s)，8.58(1H，s)；m/z(ES⁺)＝269[M+H]⁺。

路线B：氩气下向2-溴-4-甲基-5-硝基吡啶(制备24，5.7g，26.3mmol)的草酸二乙酯(17.9mL)溶液中加入1，8-二氮杂双环[5，4，0]-十一碳-7-烯(4.5mL，30.2mmol)得到暗红色沉淀。反应混合物于室温下搅拌4.5h并真空浓缩。于氩气下将乙酸(140mL)加入到残余物中并加热至60℃。在1h内少量多次加入铁粉(2.94g，52.6mmol)。反应混和物于80℃加热4h。将该反应混合物冷却至室温、倒入水(300mL)中得到浅褐色沉淀。分离沉淀并用水洗。将得到的固体溶于乙酸乙酯(700ml)中并过滤。真空浓缩滤液得到目标化合物。m/z(ES⁺)＝269[M+H]⁺；RT＝3.39min。

制备27：5-溴-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸

将氢氧化钠溶液(1.1mL，2M，2.23mmol)加入到5-溴-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(制备26，500mg。1.86mmol)的乙醇(20mL)溶液中，反应混合物加热回流1.Sh然后真空浓缩。残余物溶于水(15mL)中并用乙酸酸化生成棕色沉淀。过滤收集沉淀并干燥得到棕色固体状的目标化合物。δ_H(d₆DMSO)：7.08(1H，s)，7.97(1H，s)，8.60(1H，s)；m/z(ES⁺)＝241[M+H]⁺。

制备28：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸

该目标化合物根据Romero和Mitchell(WO 91/09849)的方法制备。

制备29：2-甲基-3-硝基吡啶

将2-氯-3-硝基吡啶(1.00g，6.30mmol)、碳酸钾(2.62g，18.90mmol)、四(三苯基膦)钯(0.73g，0.63mmo1)及三甲基环硼氧烷(0.88mL，6.30mmol)的1，4-二氧六环(2mL)和水(8mL)溶液的混合物加热至110℃(油浴温度)6h，然后于室温搅拌16h。然后该混合物经硅藻土垫过滤、THF洗涤。将滤液真空吸附于硅胶上并经快速柱色谱纯化用乙酸乙酯/己烷(3∶7)洗脱得到黄色固体状的目标化合物。δ_H(CDCl₃)：2.86(3H，s)，7.34(1H，dd)，8.26(1H，dd)，8.71(1H，dd)。

制备30：3-(3-硝基吡啶-2-基)-2-氧代丙酸乙酯

向乙醇钾(2.44g，27.7mmol)的乙醚(90mL)和乙醇(8mL)溶液中加入草酸二乙酯(3.79mL，27.7mmol)得到黄色悬浊液。一次性加入2-甲基-3-硝基吡啶(制备29，3.40g，24.6mmol)之前将该反应混合物搅拌5min。于氩气下将所得的红色悬浊液室温搅拌20h。过滤混合物、用乙醚充分洗涤并干燥。将红色固体溶于水中，加入冰乙酸调节混合物pH至4。过滤、收集所得沉淀，将其溶于二氯甲烷中、经盐水洗涤、干燥(MgSO₄)，然后过滤并真空浓缩得到橙色固体状的目标化合物。δ_H(CDCl₃)：1.40(3H，t)，4.39(2H，q)，7.34(1H，s)，7.36(1H，dd)，8.43(1H，dd)，8.66(1H，dd)。

制备31：1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸乙酯

向3-(3-硝基吡啶-2-基)-2-氧代丙酸乙酯(制备30，1.00g，4.20mmol)的乙醇(30mL，无水)悬浊液中加入钯(10％在活性炭上，447mg，0.42mmol)并将该反应混合物在氢气、压力20-30psi环境中剧烈搅拌12h。通过硅藻土过滤该反应混合物、用乙酸乙酯洗涤并真空浓缩至约20mL。加入水(150mL)并将混合物冷却至0℃至5℃之间。过滤收集生成的沉淀并干燥得到浅褐色固体状的目标化合物。δ_H(CDCl₃)：1.44(3H，t)，4.45(2H，q)，7.25(1H，dd)，7.39(1H，s)，7.75(1H，dd)，8.57(1H，dd)，8.98(1H，s)。

制备32：1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸

将1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸乙酯(制备31，0.34g，1.77mmol)在氢氧化钠水溶液(2M，10mL)中的悬浊液加热回流3h并将所得溶液冷却至室温。加入冰乙酸调节pH至4。真空除去过量的乙酸并将所得悬浊液冷却至0℃然后室温放置16h。过滤收集得到的浅褐色沉淀并干燥得到浅褐色固体状的目标化合物。δ_H(d₆ DMSO)：7.12(1H，s)，7.23(1H，dd)，7.79(1H，d)，8.42(1H，dd)。

制备33：6-甲氧基-2-甲基-3-硝基吡啶

向搅拌的2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶(2.44g，12.9mmol)的10％v/v二氧六环水溶液(25mL)的悬浊液中加入四(三苯基膦)钯(1.50g，1.3mmol)，将混合物搅拌15min之后加入三甲基环硼氧烷(1.81mL，12.9mmol)和碳酸钾(5.36g，38.8mmol)。反应混合物加热回流6h然后冷却至室温16h。加入乙酸乙酯(100mL)并将混合物剧烈搅拌1h。混合物经硅藻土过滤、乙酸乙酯洗涤。分离水层并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并的有机层经盐水(50mL)洗涤、干燥(MgSO₄)、过滤并用硅胶吸附。经快速柱色谱(SiO₂，乙酸乙酯/异己烷，1∶20)纯化得到浅黄色固体状的目标化合物。δ_H(CDCl₃)：2.81(3H，s)，4.01(3H，s)，6.65(1H，d)，8.26(1H，d)。

制备34：3-(6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-2-氧代丙酸乙酯

向搅拌的乙醇钾(0.55g，6.55mmol)的乙醚(20mL，无水)和乙醇(4mL)的悬浊液中加入草酸二乙酯(894μL，6.55mmol)并将反应混合物搅拌30min，然后加入6-甲氧基-2-甲基-3-硝基吡啶(制备33，1.0g，5.95mmol)的乙醚(8mL)溶液。所得红色悬浊液在氩气下室温搅拌20h。混合物经过滤，固体经乙醚充分洗涤并干燥。然后将该红色固体于热水中吸收并将该溶液冷却至0℃。过滤沉淀、用冷水洗涤并干燥得到浅褐色固体状的目标化合物。δ_H(CDCl₃)：1.40(3H，t)，4.07(3H，s)，4.39(2H，q)，6.74(1H，d)，7.57(1H，s)，8.40(1H，d)，13.82(1H，s)。

制备35：5-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸乙酯

向3-(6-甲氧基-3-硝基吡-2-基)-2-氧代丙酸乙酯(制备34，276mg，1.03mmol)的THF(12mL)和乙醇(5mL)悬浊液中一次性加入饱和氯化铵水溶液(5mL)和铁粉(346mg，6.18mmol)。反应混合物加热回流1h然后趁热通过硅藻土塞过滤，用热乙酸乙酯洗涤。冷却滤液并经盐水(20mL)洗涤、干燥(MgSO₄)、过滤并用硅胶真空吸附。经快速柱色谱(SiO₂，乙酸乙酯/己烷，1∶9)纯化得到浅褐色固体状的目标化合物。δ_H(CDCl₃)：1.40(3H，t)，3.99(3H，s)，4.41(2H，q)，6.74(1H，d)，7.20(1H，m)，7.62(1H，d)，9.27(1H，s)。

制备36：5-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸

向5-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸乙酯(制备35，128mg，0.58mmol)的乙醇(10mL，无水)溶液中加入氢氧化钠水溶液(0.35mL，2M)并将混合物于加热至70℃3h然后冷却至室温。加入冰乙酸调节pH为4并减压除去溶剂。向所得的油状物中加入乙酸乙酯(20mL)并将混合物超声直到生成微悬浊液(fine suspension)。倒出母液并将残余固体用乙酸乙酯洗涤，真空干燥得到浅橙色粉末状的目标化合物。δ_H(CD₃OD)：3.92(3H，s)，6.63(1H，d)，6.94(1H，s)，7.72(1H，d)。

制备37：2-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]异吲哚-1，3-二酮

向4-甲氧基苯酰甲基溴(5.78g，25.23mmol)的DMF(20mL)溶液中加入苯邻二甲酰亚胺钾(5.00g，26.99mmol)并将反应物于室温下搅拌18h。将反应混合物在二氯甲烷(200mL)和水(100mL)之间分配。分离各层后用二氯甲烷(3×50mL)萃取水层。合并的有机层用氢氧化钠(2M，50mL)、水(50mL)及盐水(50mL)洗涤并干燥(MgSO₄)。过滤后真空浓缩得到白色固体。用乙醚研磨接着过滤并收集得到白色固体状的目标化合物。δ_H(CDCl₃)：3.86(3H，s)，5.15(2H，s)，7.09(2H，d)，7.81-8.01(4H，m)，8.05(2H，d)。

下列化合物根据制备37从苯邻二甲酰亚胺钾和适当的α-溴酮合成。

制备41：2-[2-(4-甲氧基苯基)-[1，3]二氧戊环-2-基甲基]异吲哚-1，3-二酮

将2-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]异吲哚-1，3-二酮(制备37，6.35g，21.5mmol)悬浮于甲苯(50mL)中并加入乙二醇(12mL)。加入对甲苯磺酸(300mg，1.58mmol)并将所得混合物加热回流40h，用Dean-Stark疏水器除去水。将反应混合物冷却至室温然后在乙酸乙酯(200mL)和饱和碳酸氢钠溶液(100mL)间分配。有机层经盐水(50mL)洗涤、干燥(MgSO₄)、过滤并减压浓缩得到灰白色固体状的目标化合物。δ_H(d₆DMSO)：3.66(2H，t)，3.72(3H，s)，3.87(4H，m)，6.88(2H，d)，7.32(2H，d)，7.83(4H，m)。

下列化合物根据制备41由乙二醇和适当的酮合成。

制备45：[2-(4-甲氧基苯基)-[1，3]二氧戊环-2-基]甲胺

将2-[2-(4-甲氧基苯基)-[1，3]二氧戊环-2-基甲基]异吲哚-1，3-二酮(制备41，2.0g，5.90mmol)和水合肼(5mL)混合。将搅拌的反应混合物于回流下加热48h然后冷却至室温。加入氢氧化钠水溶液(2M，10-15mL)和水(20mL)并搅拌混合物直至溶液形成。加入乙醚(20mL)并将两相混合物剧烈搅拌16h。分离各层后用乙醚萃取(3×20mL)，之后合并的有机萃取液经盐水(20mL)洗涤。醚溶液通过滤纸然后真空蒸干得到黄色油状的目标化合物，该油状物静置时(on standing)固化。δ_H(CDCl₃)：1.42(2H，br s)，3.06(2H，s)，3.97(3H，s)，4.00(2H，t)，4.21(2H，t)，7.04(2H，d)，7.53(2H，d)。

下列化合物根据制备45由水合肼和相应的苯邻二甲酰亚胺合成。

制备49：5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[2-(4-甲氧基苯基)-[1，3]-二氧戊环-2-基甲基]酰胺

向[2-(4-甲氧基苯基)-[1，3]二氧戊环-2-基]甲胺(制备45，0.117g，0.56mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入DIPEA(213μL，1.22mmol)、5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(制备18，0.100g，0.51mmol)及HOBT(0.076g，0.56mmol)。所得溶液搅拌2min然后加入EDCI(0.117g，0.61mmol)并继续于室温下搅拌18h。将该反应混合物在二氯甲烷(30mL)和水(20mL)之间分配并分离各层。水相用二氯甲烷(3×20mL)萃取然后合并有机相并经盐水(20mL)洗涤、干燥(MgSO₄)、过滤并真空浓缩。经甲醇/二氯甲烷重结晶得到橙色固体状的目标化合物。δ_H(CDCl₃)：3.81(3H，s)，3.84-3.91(4H，m)，4.05(2H，m)，6.56(1H，t)，6.76(1H，s)，6.89(2H，d)，7.44(2H，d)，7.57(1H，s)，8.68(1H，s)，9.94(1H，br s)。

下列化合物根据制备49由5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(制备18)和适当的胺合成。

制备53：(S）-2-氨基-N，N-二甲基-3-吡啶-3-基丙酰胺盐酸盐

向(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-吡啶-3-基丙酸(500mg，1.88mmol)的DMF(10mL)溶液中加入盐酸二甲胺(153mg，1.88mmol)、DIPEA(1.2mL，6.57mmol)及TBTU(602mg，1.88mol)。反应混合物于室温下搅拌16h。真空除去溶剂并将残余物溶于甲醇(20mL)中。向该反应液中加入4M盐酸的二氧六环(20mL)溶液并将反应于室温下搅拌16h。真空除去溶剂并将残余物在水(100mL)和乙酸乙酯(2×100mL)之间分配。蒸干水层，残余物经乙醇/乙氧基乙醇(9∶1)重结晶得到白色固体状的目标化合物。δ_H(CD₃OD)：2.99(3H，s)，3.06(3H，s)，3.35-3.42(1H，m)，3.45-3.53(1H，m)，4.87-4.94(1H，m)，8.04-8.10(1H，m)，8.48-8.53(1H，m)，8.84-8.90(2H，m)。

制备54：(S)-2-氨基-3-吡啶-3-基-1-吡咯烷-1-基丙-1-酮盐酸盐

向吡咯烷(157μL，1.88mmol)的DMF(10mL)溶液中加入DIPEA(817μL，4.69mmol)、(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-吡啶-3-基丙酸(500mg，1.88mmol)及TBTU(663mg，2.06mmol)。将该反应于室温下搅拌72h。真空除去溶剂并将残余物溶于甲醇(15mL)中。向该反应液中加入4M盐酸的二氧六环(20mL)溶液并将反应于室温下搅拌16h。真空除去溶剂并将残余物在水(100mL)和乙酸乙酯(2×100mL)之间分配。蒸干水层得到绿色油状的目标化合物。δ_H(CD₃OD)：1.86-2.05(4H，m)，3.20-3.28(2H，m)，3.39-3.58(2H，m)，3.68-3.78(2H，m)，4.63-4.71(1H，m)，8.11-8.17(1H，m)，8.56-8.64(1H，m)，8.85-8.93(2H，m)。

制备55：(S)-2-氨基-N，N-二甲基氨基-3-吡啶-2-基丙酰胺盐酸盐

向搅拌的盐酸二甲胺(0.153g，1.87mmol)的DMF(8mL)溶液中加入DIPEA(2mL，6.55mmol)、(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-吡啶-2-基丙酸(0.50g，1.87mmol，Acros)及TBTU(0.60g，1.87mmol)。反应混合物于室温下搅拌16h。真空除去溶剂并将残余物溶于甲醇(15mL)中。向该反应液中加入4M盐酸的二氧六环(20mL)溶液并于室温下搅拌反应16h。真空除去溶剂并将残余物溶于甲醇(15mL)中。向该反应液中加入4M盐酸的二氧六环(20mL)溶液并于室温下搅拌反应16h。真空除去溶剂并将残余物在水(100mL)和乙酸乙酯(2×100mL)之间分配。蒸干水层得到固体，该固体从乙醇重结晶得到浅棕色固体状的目标化合物。m/z(ES⁺)＝194。

制备56：5-氯-3-碘吡啶-2-基胺

将硫酸银(3.40g，10.9mmol)及2-氨基-5-氯吡啶(1g，7.8mmol)加入碘(2.76g，10.9mmol)的乙醇(50ml)溶液中并将反应混合物于室温下搅拌72h。该混合物经过滤、甲醇洗涤并真空浓缩滤液。将残余物在饱和Na₂S₂O₃溶液(50ml)和DCM(2×50ml)之间分配。合并的有机层经干燥(MgSO₄)、真空浓缩并经硅胶色谱纯化用DCM洗脱得到浅褐色固体状的目标化合物。δ_H(CDCl₃)：4.95(2H，br s)，7.84(1H，d)，7.98(1H，d)。

制备57：5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸

将丙酮酸(0.43ml，6.24mmol)加入到5-氯-3-碘吡啶-2-基胺(制备56，500mg，2.08mmol)、醋酸钯(23mg，0.10mmol)及DABCO(700mg，6.24mmol)的无水DMF(20ml)溶液中。将该反应混合物用氩气脱气20min，然后加热至110℃ 16h。真空除去溶剂并将残余物混悬于水(10ml)和乙酸(5ml)中之后过滤。将固体溶于EtOAc(50ml)、用2N NaOH溶液(50ml)萃取并弃去有机层。用浓HCl酸化水溶液并用EtOAc(2×40ml)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO₄)并真空浓缩得到浅褐色固体状的目标化合物。δ_H(CD₃OD)：7.14(1H，s)，8.14(1H，d)，8.35(1H，d)。

制备58：5-三甲基甲硅烷基乙炔-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯

于氩气氛下将PdCl₂(PPh₃)₂(0.026g，0.037mmol)和Cu(I)I(0.007g，0.037mmol)依次加入到5-溴-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(制备26，0.100g，0.370mmol)中。加入1，4-二氧六环(7mL，无水)然后加入二异丙基胺(0.063mL，0.45mmol)，并在搅拌的混合物中通入氩气5min。之后逐滴加入三甲基甲硅烷基乙炔(0.064mL，0.45mmol)，所得混合物于室温下搅拌24h。将该反应混合物在水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)之间分配并分离各层。水层用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机层经盐水洗涤(50mL)、干燥(MgSO₄)、过滤并真空浓缩。将残余物溶于最少量的二氯甲烷并装于硅胶柱上。经快速柱色谱(SiO₂，二氯甲烷然后用25％乙酸乙酯/异己烷)纯化得到浅黄色固体。δ_H(CDCl₃)：0.28(9H，s)，1.43(3H，t)，4.45(2H，q)，7.18(1H，s)，7.83(1H，s)，8.86(1H，s)，9.21(1H，br s)。

制备59：5-乙炔基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯

向酯(制备58，0.123g)的搅拌溶液中加入四正丁基氟化铵(1.0M的THF溶液，5重量％的H₂O，0.47mL，0.47mmol)，该溶液立即变为暗红色。5min后，将该反应在乙酸乙酯(60mL)和水(40mL)之间分配。分离各层后水层用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将冰乙酸加入到合并的有机层中直到颜色从粉红色变为黄色。将该溶液用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，然后干燥(MgSO₄)、过滤并真空浓缩。将残余物溶于甲醇并吸附于硅胶上。经快速柱色谱(SiO₂，乙酸乙酯∶异己烷，1∶1，v/v)纯化得到浅黄色粉末状的目标化合物。δ_H(CDCl₃)：1.44(3H，t)，3.08(1H，s)，4.46(2H，q)，7.20(1H，s)，7.85(1H，s)，8.89(1H，s)，9.33(1H，s)。

制备60：5-乙炔基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸

向酯(制备59，0.065g，0.30mmol)的乙醇(6mL)悬浊液中加入氢氧化钠(2M水溶液，1.5mL，3.0mmol)并将混合物于50℃搅拌3h。混合物冷却至室温并加入冰乙酸，产生白色固体沉淀。经过滤收集固体，用水(20mL)然后用乙醚(20mL)洗涤。该固体经风干得到白色粉末状的目标化合物。m/z(ES⁺)＝187[M+H]⁺；RT＝1.85min。

制备61：5-氰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯

向5-溴-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(制备26，0.160g，0.590mmol)的DMF(无水，5mL)溶液中加入氰化锌(II)(0.041g，0.35mmol)，然后加入四三苯基膦钯(0)。将该反应混合物通入氩气泡脱气10min。将该反应混合物加热至回流温度4.5h然后冷却至室温。加入水(30mL)并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取混合物。合并的有机层经盐水(30mL)洗涤、干燥(MgSO₄)、过滤并真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中然后吸附于硅胶上。经快速柱色谱(SiO₂，乙酸乙酯∶异己烷，1∶3，v/v)纯化得到白色固体状的目标化合物。δ_H(CDCl₃)：1.45(3H，t)，4.49(2H，q)，7.31(1H，s)，8.09(1H，s)，8.97(1H，s)，9.60(1H，br s)；m/z(ES⁺)＝216[M+H]⁺；RT＝3.03min。

制备62：5-氰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸

向酯(制备61，0.266g，1.24mmol)在乙醇(6mL)和水(0.6mL)的搅拌悬浊液中加入氢氧化钠(0.108g，2.72mmol)。将该反应混合物于50℃搅拌24h，然后冷却至室温。反应混合物用乙醚(30mL)稀释，经过滤收集并用乙醚洗涤。该固体用乙酸水溶液(2×50mL)洗涤，然后用乙醚洗涤。该固体经风干得到白色固体状的目标化合物。δ_H(d₆ DMSO)：7.22(1H，s)，8.37(1H，s)，8.88(1H，s)，12.88(1H，s)。

制备63：2，4-二甲基-5-硝基吡啶

向2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶(9.419g，54.6mmol)在二氧六环(110mL)的搅拌悬浊液中加入四(三苯基膦)钯(6.330g，5.46mmol)，将该混合物搅拌15min，之后加入三甲基环硼氧烷(7.68mL，54.6mmol)和碳酸钾(22.64g，164.0mmol)。反应混合物加热回流6h然后冷却至室温16h。加入乙酸乙酯(200mL)并将混合物剧烈搅拌1h。混合物经硅藻土过滤、乙酸乙酯/THF(1∶1，v/v)洗涤。加入盐水(100mL)，分离各层得到浓的乳状液。除去所得的易挥发物后，加入乙酸乙酯(300mL)、过滤混合物生成两相混合物。分离各层，水相用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机层经盐水(100mL)洗涤、干燥(MgSO₄)、过滤并真空浓缩。将所得油状物溶于二氯甲烷中，然后经快速柱色谱(SiO₂，乙酸乙酯/异己烷，3∶7，v/v)纯化得到橙色油状的目标化合物。δ_H(CDCl₃)：2.59(3H，s)，2.60(3H，s)，7.12(1H，s)，9.07(1H，s)。

制备64：3-(2-甲基-5-硝基吡啶-4-基)-2-氧代丙酸乙酯

向乙醇钾(0.262g，2.96mmol)的乙醚(10mL)和乙醇(1mL)溶液中一次性加入草酸二乙酯(0.404mL，2.96mmol)并将所得溶液于室温下搅拌10min。加入2，4-二甲基-5-硝基吡啶(制备63，0.400g，2.63mmol)在乙醚(1mL)/乙醇(1.5mL)中的悬浊液并于室温下继续搅拌16h。该混合物经过滤、冷乙醚洗涤。将收集的沉淀溶于水中并加入冰乙酸调节pH为4。所得沉淀经过滤收集、风干。将该固体在乙酸乙酯(150mL)和水(50mL)之间分配并分离各层。水层用乙酸乙酯(3×20mL)萃取并将合并的有机层经盐水(50mL)洗涤、干燥(MgSO₄)、过滤并减压浓缩得到红色固体状无需进一步纯化的目标化合物。δ_H(CDCl₃)：1.40(3H，t)，4.40(2H，q)，4.52(2H，s)，7.11(1H，s)，9.25(1H，s)。

制备65：5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯

向丙酮酸酯(制备64，0.749g，2.97mmol)的THF(30mL)和乙醇(15mL)溶液中加入饱和氯化铵水溶液(15mL)并将该悬浊液于室温下剧烈搅拌。分次加入铁粉(1.38g，24.64mmol)并将混合物加热回流2h然后在冷却之后通过硅藻土塞过滤、温甲醇洗涤。混合物经减压浓缩，残余物在乙酸乙酯(250mL)和水(250mL)之间分配并分离各层。水层用乙酸乙酯(3×50mL)萃取之后合并的有机层经盐水(100mL)洗涤、干燥(MgSO₄)、过滤并真空浓缩。将残余物吸附于硅胶上并经快速色谱(SiO₂，乙酸乙酯)纯化得到浅橙色固体状的目标化合物。δ_H(CDCl₃)：1.42(3H，t)，2.63(3H，s)，4.43(2H，q)，7.10(1H，s)，7.40(1H，s)，8.81(1H，s)，9.08(1H，br s)。

制备66：5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸

向搅拌的酯(制备65，117mg，0.574mmol)在乙醇(10mL)的溶液中加入氢氧化钠水溶液(2M，0.43mL，0.861mmol)。所得溶液加热至55℃4h然后冷却至室温并搅拌17h。加入过量的冰乙酸然后减压除去所有易挥发物。残余物用水研磨并过滤收集所得的固体，经水洗涤然后风干。分离得到浅黄色固体状的目标化合物。m/z(ES⁺)＝177[M+H]⁺；RT＝1.60min。

制备67：4-甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯

向剧烈搅拌的4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.07g，10.3mmol)的DMF(25mL)溶液中加入60％氢化钠的矿物油分散体(500mg，12.5mmol)。搅拌20min后，加入碘甲烷(0.9mL，14.5mmol)并将所得混合物搅拌48h之后加入到水和盐水(250mL，1∶1)的混合物中。用乙酸乙酯(4×50mL)萃取，合并的萃取液经盐水(100mL)洗涤并干燥(MgSO₄)，浓缩后得到的残余物经快速色谱(硅胶，乙酸乙酯/己烷，1∶1)纯化得到无色油状的目标化合物。δ_H(CDCl₃)：1.50(9H，s)，1.52，1.88(4H，2m)3.12(2H，ddd)，3.18(1H，m)，3.19(3H，s)，3.77(2H，m)；R_f 0.33(乙酸乙酯/己烷，1∶1)。

制备68：4-甲氧基哌啶盐酸盐

向4-甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备67，1.58g，7.34mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入盐酸的1，4-二氧六环(4M，10mL)溶液并将混合物于室温下搅拌3h。真空浓缩得到油状物，将其再溶于水(100mL)中。水层用乙酸乙酯(2×30mL)洗涤并浓缩得到无色固体。δ_H(D₂O)：1.80，2.14(4H，2m)，3.13(2H，m)，3.38(2H，m)，3.40(3H，s)，3.68(m，1H)。

制备69：(R)-3-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

采用与制备67相似的方式使用60％氢化钠分散体(267mg，6.68mmol)和碘甲烷(0.5mL，8.06mmol)的DMF(15ml)溶液将(R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(Sigma-Aldrich)(1.04g，5.55mmol)甲基化并纯化。δ_H(CDCl₃)：1.50(9H，s)，1.94-2.02(2H，m)，3.37(3H，s)，3.38-3.58(4H，m)，3.95(1H，m)；R_f 0.47(乙酸乙酯/己烷：1/1)。

制备70：(R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐

采用与制备68相似的方式使用甲醇(10mL)和盐酸的1，4-二氧六环(4M，5.0mL)溶液将(R)-3-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(840mg，4.17mmol)去保护并纯化。δ_H(D₂O)：2.12(2H，m)，3.10-3.56(8H，m)，4.20(1H，m)。

制备71：(S)-3-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

采用与制备67相似的方式使用60％氢化钠分散体(260mg，6.50mmol)和碘甲烷(0.5mL，8.06mmol)的DMF(15ml)溶液将(S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(Omega化学公司)(950mg，5.55mmol)甲基化并纯化。¹H NMR和R_f与(R)-对映体一致。

制备72：(S)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐

采用与制备68相似的方式使用甲醇(10mL)和盐酸的1，4-二氧六环(4M，5.0mL)溶液将(S)-3-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(720mg，3.58mmol)去保护并纯化。¹H NMR和R_f与(R)-对映体一致。

制备73：4-(2-硝基苯磺酰基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

于氩气下向4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，200mmol)的无水二氯甲烷(14mL)溶液中加入三乙胺(340μL，2.4mmol)并将该溶液于冰浴中冷却。加入2-硝基苯磺酰氯(443mg，2.0mmol)并将反应于室温下搅拌16h。粗的溶液用水(2×30mL)洗涤之后真空除去溶剂。粗产物经色谱用乙酸乙酯/石油醚(30-60％)作为洗脱液纯化得到灰白色粉末状的目标化合物。δ_H(d₆ DMSO)：8.43(2H，m)，8.17(1H，s)，8.09(2H，m)，3.80-3.69(2H，m)，3.31-3.23(1H，m)，2.86-2.69(2H，m)，1.63-1.51(2H，m)，1.39(9H，s)，1.29-1.17(2H，m)。

制备74：4-[甲基-(2-硝基苯磺酰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

向4-(2-硝基苯磺酰基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备73)(400mg，1.04mmol)的DMF(10mL)溶液中加入碳酸铯(507mg，1.56mmol)并将混合物于室温下搅拌40min。加入碘甲烷(323μL，5.19mmol)并将混合物搅拌16h。真空除去溶剂并将粗的残余物在乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)之间分配。分离有机层并用1M HCl(2×20mL)、水(20mL)然后盐水(2×20mL)洗涤，之后干燥(MgSO₄)。真空除去溶剂得到黄色粉末状的目标化合物。δ_H(d₆ DMSO)：8.43(2H，m)，8.01(2H，m)，4.00-3.89(3H，m)，2.83-2.67(5H，m)，1.54-1.43(2H，m)，1.39(9H，s)，1.34-1.24(2H，m)。

制备75：N-甲基-2-硝基-N-哌啶-4-基苯磺酰胺

根据实施例182由4-[甲基(2-硝基苯磺酰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备74)制备。δ_H(d₆-DMSO)：8.44(2H，m)，8.13(2H，m)，4.20-7.07(1H，m)，3.29-3.17(2H，m)，3.03-2.90(2H，m)，2.77(3H，s)，2.00-1.84(2H，m)，1.51-1.43(2H，m)。

制备76：5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(1-(S)-(4-氟苄基)-2-{4-[甲基(2-硝基苯磺酰基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)酰胺

根据实施例231由2-(S)-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]-3-(4-氟苯基)丙酸(实施例230)和N-甲基-2-硝基-N-哌啶-4-基苯磺酰胺盐酸盐(制备75)制备。m/z(ES⁺)＝643.36[M+H]⁺。

制备77：硫代吗啉1，1-二氧化物

向冷却到0℃(冰浴)的硫代吗啉(1.0g，9.69mmol)的乙酸(11.5mL)溶液中加入过氧化氢水溶液(30％w/v，4mL)并将该反应加热至100℃16h。将该混合物冷却并真空除去溶剂，然后用甲醇研磨残余物得到白色沉淀。过滤该固体并用甲醇洗涤得到灰白色粉末状的目标化合物。m/z(ES⁺)＝136.06[M+H]⁺。

制备78：哌啶-4-甲酸甲酯盐酸盐

向冷却的无水甲醇(100mL)溶液加入乙酰氯(7.1mL，0.1mol)并将该溶液搅拌75min。将哌啶-4-甲酸(150mg，1.16mmol)溶于制备溶液(10mL)中并搅拌反应16h。真空除去溶剂得到盐酸盐形式的目标化合物。m/z(ES⁺)＝144.12[M+H]⁺。

制备79：2-(S)-氨基甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯

向N-Boc-L-2-哌啶酸(200mg，0.87mmol)的DMF(3.5mL)溶液中加入TBTU(336mg，1.05mmol)、氯化铵(93mg，1.74mmol)然后加入DIPEA(182μL，1.05mmol)并将反应液搅拌16h。将混合物在乙酸乙酯(2×30mL)和水(30mL)之间分配，合并有机层之后用1M氢氧化钠(3×30mL)及盐水(3×30mL)洗涤。有机溶液经干燥(MgSO₄)并真空除去溶剂得到白色固体状的目标化合物。δ_H(d₆-DMSO)：7.23(1H，s)，6.97(1H，s)，4.56-4.39(1H，br m)，3.43-3.74(1H，d)，3.14-2.90(1H，br m)，2.09-2.00(1H，d)，1.63-1.47(3H，m)，1.30-1.17(2H，m)。

制备80：(S)-哌啶-2-甲酰胺盐酸盐

哌啶-2-甲酰胺根据Johnson等(J.Med.Chem.，1986，29，2100-2104)的方法制备，得到白色固体状的目标化合物。δ_H(CD₃OD)：3.87-3.75(1H，m)，3.43-3.34(1H，m)，3.09-2.96(1H，br m)，2.31-2.16(1H，m)，1.97-1.81(2H，br m)，1.77-1.57(3H，br m)。

制备81：4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向叔丁基-4-羟基-1-哌啶甲酸酯(300mg，1.49mmol)的DMF(2mL)溶液中加入1-溴-2-甲氧基乙烷(168μL，1.79mmol)，接着加入碘化钾(25mg，0.15mmol)和氢化钠(83.5mg，2.09mmol)，并将反应于室温下搅拌16h。真空除去溶剂并将粗残余物在乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)之间分配。有机层用1M HCl(10mL)、1M NaOH(10mL)及盐水(2×10mL)洗涤、然后干燥(MgSO₄)并真空除去溶剂。经色谱纯化用二氯甲烷/甲醇(97：3)作为洗脱液得到黄色油状的目标化合物。δ_H(CDCl₃)：3.89-3.77(2H，m)，3.66(2H，m)，2.57(2H，m)，3.54-3.46(1H，m)，3.43(3H，s)，3.11-3.03(2H，m)，1.93-1.83(2H，m)，1.60-1.46(11H，m)。

制备82：4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶盐酸盐

向4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备81，114mg，0.44mmol)的甲醇(3mL)溶液中加入4M HCl的二氧六环(550μL，2.20mmol)溶液并将反应液于室温下搅拌16h。真空除去溶剂并将粗的残余物溶于水(10mL)中。水溶液用乙酸乙酯(2×10mL)洗涤然后真空浓缩。用乙酸乙酯研磨纯化得到盐酸盐形式的目标化合物。δ_H(CD₃OD)：3.74-3.67(1H，m)，3.64(2H，m)，3.56(2H，m)，3.40-2.39(7H，m)，2.11-1.96(2H，m)，1.93-1.83(2H，m)。

制备83：[1-(R)-(4-氟苄基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯

该目标化合物根据实施例231但是使用Boc-3-(4-氟苯基)-(R)-丙氨酸和4-羟基哌啶制备。m/z(ES⁺)＝367.34[M+H]⁺。

制备84：2-(R)-氨基-3-(4-氟苯基)-1-(4-羟基哌啶-1-基)丙-1-酮盐酸盐

该目标化合物是根据制备20由[1-(R)-(4-氟苄基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(制备83)制备。m/z(ES⁺)＝267.20[M+H]⁺。

制备85：4-(N-苄基-N-甲基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向N-苄基甲基胺(648μL，5.02mmol)和1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(500mg，2.51mmol)的THF(8mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(798mg，3.76mmol)接着加入乙酸(144μL，2.51mmol)并将该反应于室温下搅拌40h。真空除去溶剂并将残余物在乙酸乙酯(15mL)和水(15mL)之间分配。有机层用碳酸氢钠(2×15mL)接着用盐水(2×20mL)洗涤、干燥(MgSO₄)并真空除去溶剂。粗产物经色谱纯化用乙酸乙酯/石油醚(2∶1)作为洗脱液得到黄色油状的目标化合物。m/z(ES⁺)＝305.32[M+H]⁺。

制备86：4-甲基氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯

该目标化合物是根据制备23由4-(苄基甲基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备85)制备。δ_H(CD₃OD)：4.13-4.03(2H，m)，2.90-2.76(2H，br m)，2.63-2.53(1H，m)，2.40(3H，s)，2.97-1.87(2H，m)，1.49(9H，s)，1.27-1.16(2H，m)。

制备87：苄基甲基(四氢吡喃-4-基)胺

该目标化合物是根据制备85由N-苄基甲基胺和四氢-4H-吡喃-4-酮制备。粗产物经色谱纯化使用二氯甲烷/甲醇(98∶2)为洗脱液得到黄色油状的目标化合物。δ_H(CD₃OD)：7.50-7.40(5H，m)，4.08(2H，m)，4.06-(2H，s)，3.49-3.40(2H，ddd)，3.23-3.14(1H，m)，2.51(3H，s)，2.03-1.97(2H，m)，1.89-1.76(2H，m)。

制备88：甲基(四氢吡喃-4-基)胺盐酸盐

该目标化合物是根据制备23由苄基甲基(四氢吡喃-4-基)胺(制备87)制备。将粗原料溶于甲醇中并滴加1M HCl的乙醚溶液而生成沉淀。产品经过滤、乙醚洗涤得到盐酸盐形式的目标化合物，为白色结晶固体。δ_H(CD₃OD)：4.11-4.00(2H，m)，3.53-3.43(2H，m)，3.37-3.27(1H，m)，2.74(3H，s)，2.11-2.03(2H，m)，1.74-1.60(2H，m)。

制备89：1-苄基哌啶-4-基-二甲基胺

于0℃下向4-氨基-1-苄基哌啶(536μL，2.63mmol)的蚁酸(8.5mL)溶液中加入甲醛溶液(37％，5.5mL)并将混合物加热回流6h。真空除去溶剂并将粗残余物在乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)之间分配。分离水层，用2M NaOH溶液调节pH为12之后用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。有机部分经盐水(30mL)洗涤、干燥(MgSO₄)之后真空除去溶剂得到黄色油状的目标化合物。m/z(ES⁺)＝219.25[M+H]⁺。

制备90：二甲基哌啶-4-基胺

该目标化合物是根据制备23由1-苄基哌啶-4-基-二甲基胺(制备89)制备。δ_H(CD₃OD)：3.17-3.09(2H，m)，2.66-2.54(2H，m)，2.30(6H，s)，2.26(1H，m)，1.94-1.86(2H，m)，1.49-1.29(2H，m)。

制备91：4-甲磺酰基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯

向4-氨基-1-Boc-哌啶(300mg，1.50mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入甲磺酰氯(348μL，4.49mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液，接着加入哌啶(485μL，5.99mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液并将该反应于室温下搅拌16h。加入水(10mL)，分离混合物并将有机层用1M HCl(10mL)、碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤、然后经盐水(2×10mL)洗涤。将该溶液经干燥(MgSO₄)并真空除去溶剂。粗产物经色谱纯化使用二氯甲烷/甲醇(95∶5)为洗脱液得到灰白色粉末状的目标化合物。δ_H(CD₃OD)：4.46-4.40(1H，m)，4.09-3.97(2H，m)，3.53-3.40(1H，m)，3.0(3H，s)，2.93-2.81(2H，m)，2.01-1.93(2H，m)，1.50-1.37(2H，m)。

制备92：N-哌啶-4-基甲磺酰胺

该目标化合物是根据制备82由4-甲磺酰基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备91)制备，为灰白色粉末。δ_H(CD₃OD)：3.67-3.57(1H，m)，3.47-3.40(2H，m)，3.19-3.10(2H，m)，3.03(3H，s)，2.26-2.17(2H，m)，1.87-1.76(2H，m)。

制备93：2-(S)-氨基-3-吡啶-4-基丙酸甲酯盐酸盐

该目标化合物是根据制备78使用Boc-3-(4-吡啶基)-L-丙氨酸作为起始酸制备。δ_H(CD₃OD)：8.90(2H，br s)，8.16(2H，br s)，4.73-4.60(1H，m)，3.84(3H，s)，3.73-3.50(2H，m)。

制备94：1，4-二氧杂-7-氮杂-螺[4.5]癸烷

向1-Boc-3-哌啶酮(700mg，3.51mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入乙二醇(588μL，10.54mmol)，接着加入对甲苯磺酸水合物(1.0g，5.27mmol)，并使用Dean-Stark装置将反应加热回流7h。向该混合物中加入NaHCO₃溶液并除去有机层。蒸干水相，所得残余物溶于THF。通过硅藻土过滤并真空除去溶剂得到浅棕色油状的预期产品。δ_H(CD₃OD)：3.99(2H，s)，3.73-3.57(2H，m)，3.63(4H，m)，2.77(1H，m)，2.73(1H，m)，1.76(2H，m)。

制备95：2-苯基-1-(S)-(2-苯基-[1，3]二氧戊环-2-基)乙胺

向市售的2-(S)-(N-叔丁氧羰基)-氨基-1，3-二苯基-1-丙酮(250mg，0.768mmol)的甲苯(100mL)溶液中加入乙二醇(1.0mL，17.9mmol)和对甲苯磺酸单水合物(262mg，1.38mmol)。该混合物经加热回流48h，使用Dean-Stark疏水器除去水。冷却至室温后，该混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释并依次用稀释的氢氧化钠溶液(1M，2×50mL)、盐水(50mL)洗涤。将该溶液经干燥(MgSO₄)并浓缩为油状物，该油状物通过快速硅胶色谱(洗脱液：乙酸乙酯)纯化得到无色油状的目标化合物。δ_H(CDCl₃)：2.07(2H，br s)，2.37(1H，dd)，2.92(1H，dd)，3.36(1H，m)，3.85-4.35(4H，3m)，7.14-7.59(10H，m)；m/z(ES⁺)＝270.20[M+H]⁺；RT＝2.63min。

制备96：5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[2-苯基-1-(S)-(2-苯基-[1，3]二氧戊环-2-基)乙基]酰胺

向5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(制备18，88mg，0.403mmol)和2-苯基-1-(S)-(2-苯基-[1，3]二氧戊环-2-基)乙胺(制备95，104mg，0.386mmol)的DMF(5mL)溶液中加入HOBt(65mg，0.424mmol)、DIPEA(0.155mL，0.890mmol)及EDCI(90mg，0.469mmol)。于室温下搅拌12h后将混合物加入到稀盐水(100mL，水/盐水：1∶1)中。用乙酸乙酯(4×25mL)萃取，合并的有机萃取液用稀盐酸(1M，30ml)、稀氢氧化钠水溶液(1M，30ml)及盐水(50mL)洗涤接着干燥(MgSO₄)，浓缩后得到残余物，经快速硅胶色谱(洗脱液：己烷/乙酸乙酯：50/50)纯化。得到无色油状的目标化合物。δ_H(CDCl₃)：2.73(1H，dd)，3.10(1H，dd)，3.84-4.22(4H，4m)，5.01(1H，ddd)，6.37(1H，d)，6.72(1H，s)，7.05-7.62(11H，3m)，8.64(1H，s)，10.48(1H，s)；m/z(ES⁺)＝448.24[M+H]⁺；RT＝3.64min。

制备97：2-(2-氧代-2-吡啶-3-基-乙基)异吲哚-1，3-二酮

将溴甲基吡啶-3-基酮(4.55g，16.2mmol)和苯邻二甲酰亚胺钾(6.0g，32.4mmol)的DMF(50mL)溶液于室温下搅拌3天，之后加入稀盐水(500ml，1∶1)。该溶液用稀盐酸(1M)酸化(pH 2)，之后用乙酸乙酯(2×100ml)洗涤。然后水层再用氢氧化钠溶液(2M)碱化(pH 12)并用DCM(4×200ml)萃取。合并萃取液并干燥(MgSO₄)，之后真空浓缩。从甲醇(2×)重结晶除去晶体苯邻二甲酰亚胺，从而母液中富含目标化合物。该粗品不经过进一步纯化而用于制备98。δ_H(d₆ DMSO)：5.33(2H，s)，7.64(1H，dd)，7.92，7.97(4H，2m)，8.43(1H，m)，8.88(1H，m)，9.28(1H，s)；m/z(ES⁺)＝308.13[M+MeCN+H]⁺；RT＝2.39min。

制备98：2-氨基-1-吡啶-3-基乙醇

向粗2-(2-氧代-2-吡啶-3-基乙基)异吲哚-1，3-二酮(制备97，5.0g，～19.0mmol)的异丙醇水溶液(210ml，水/IPA：1/6)中分两次加入硼氢化钠(10.2g，270mmol)。该混合物于室温下搅拌12h之后用稀盐酸(1M)小心地酸化(pH 2)。除去溶剂后将残余物倒入蒸馏水(100mL)中并通过离子交换树脂柱(Amberlite IR 120，H⁺-form，300g，洗脱液：500mL水，之后为1L的2M氨水溶液)。浓缩碱液部分得到黄色油状的目标化合物。δ_H(d₆ DMSO)：2.74，2.85(2H，2m)，4.66(1H，m)，5.15(3H，br s)，7.36(1H，dd)，7.75(1H，m)，8.46(1H，m)，8.56(1H，m)；m/z(ES⁺)＝139.11[M+H]⁺；RT＝0.21min。

制备99：2-(S)-氨基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧)-1-(S)-苯基丙-1-醇

向(1S，2S)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇(2.07g，12.4mmol)的DMF(10mL)溶液中加入咪唑(1.0g，14.7mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.30g，15.3mmol)。在室温搅拌12h后将该混合物加入到稀盐水(150mL，水/盐水：1/1)中。用乙酸乙酯(4×30mL)萃取，合并的萃取液经盐水(30mL)洗涤并干燥(MgSO₄)，浓缩后得到残余物，该残余物经快速硅胶色谱(洗脱液：乙酸乙酯)纯化。得到无色油状的目标化合物。δ_H(CDCl₃)：0.24，0.26(6H，2s)，1.12(9H，s)，2.50-2.78(3H，br s)，3.16(1H，d dd)，3.78(1H，dd)，3.85(1H，dd)，4.84(1H，d)，7.49-7.55(5H，m)；m/z(ES⁺)＝282.32[M+H]⁺；RT＝2.87min。

制备100：5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[1-(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-2-(S)-羟基-2-苯基乙基]酰胺

向5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(制备18，520mg，2.65mmol)和2-(S)-氨基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧)-1-苯基丙-1-醇(制备99，780mg，2.77mmol)的DMF(15mL)溶液中加入HOBt(411mg，2.68mmol)、DIPEA(0.96mL，5.51mmol)及EDCI(589mg，3.07mmol)。于室温下搅拌12h后将该混合物加入到稀盐水(150mL，水/盐水：1/1)中。用乙酸乙酯(4×50mL)萃取、用稀盐酸(1M，50ml)、稀氢氧化钠水溶液(1M，50ml)及盐水(50mL)洗涤合并的萃取液，接着干燥(MgSO₄)，浓缩后得到残余物，该残余物经快速硅胶色谱(洗脱液：己烷/乙酸乙酯：50∶50)纯化。得到无色油状的目标化合物。δ_H(CD₃OD)：0.00，0.01(6H，2s)，0.84(9H，s)，3.60(1H，dd)，3.84(1H，dd)，4.33(1H，ddd)，4.98(1H，d)，7.05(1H，s)，7.12-7.37(5H，3m)，7.60(1H，s)，8.49(1H，s)；m/z(ES⁺)＝460.36[M+H]⁺；RT＝4.16min。

制备101：5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[1-(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-2-氧代-2-苯基乙基]酰胺

向5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[1-(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-2-(S)-羟基-2-苯基乙基]酰胺(制备100，304mg，0.661mmol)的无水DCM(10mL)溶液中加入Dess-Martin过碘烷(periodinane)(342mg，0.806mmol)。于室温下搅拌3h后加入碱性硫代硫酸钠溶液(5.4g Na₂SO₃溶于20mL饱和NaHCO₃溶液中)，并将该乳状液再剧烈搅拌30min。加入乙酸乙酯(150ml)并除去水层。有机层经盐水(50ml)洗涤、干燥(MgSO₄)、浓缩得到残余物，该残余物经快速硅胶色谱(洗脱液：己烷/乙酸乙酯：50∶50)纯化得到无色固体状的目标化合物。m/z(ES⁺)＝458.34[M+H]⁺；RT＝4.32min。

制备102：[1-(S)-(4-氟苄基)-2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯

向搅拌的(S)-N-Boc-4-氟苯基丙氨酸(5.08g，17.9mmol)和(S)-3-羟基吡咯烷(1.05mL，19.7mmol)的无水DMF(200mL)溶液中加入DIPEA(6.87mL，39.5mmol)和HOBt.H₂O(3.02g，19.7mmol)。该混合物于室温下搅拌10min然后加入EDCI(4.13g，21.5mmol)，并将所得溶液于室温下搅拌20h。真空除去挥发物然后将残余物在水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)之间分配。分离各层后将水层用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机层用氢氧化钠水溶液(2M，3×50mL)、盐水(100mL)洗涤、干燥(MgSO₄)、过滤并真空浓缩。油状残余物经快速色谱(SiO₂，甲醇/二氯甲烷，1∶19，v/v)纯化得到无色油状的目标化合物，它放置时变为白色固体。m/z(ES⁺)＝353[M+H]⁺；RT＝3.17min。

制备103：2-(S)-氨基-3-(4-氟苯基)-1-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)丙-1-酮盐酸盐

向酯(制备102，5.25g，14.9mmol)的甲醇(无水，30mL)溶液中加入4M HCl的二氧六环(7.64mL，30.6mmol)溶液并将所得溶液于室温下搅拌18h然后真空除去溶剂。将残余物在乙酸乙酯(150mL)和水(100mL)之间分配。分离各层，有机层用水(2×50mL)萃取。合并的水萃取液用乙酸乙酯(30mL)洗涤一次，然后将合并的有机萃取液减压蒸干得到白色泡沫状的目标化合物。δ_H(CD₃OD)：1.47-1.62(0.5H，m)，1.67-1.80(1H，m)，1.83-1.96(0.5H，m)，2.72-2.87(1H，m)，2.96-3.12(2H，m)，3.19-3.29(1H，m)，3.30-3.62(2H，m)，4.14-4.39(2H，m)，6.91-7.08(2H，m)，7.22(2H，dd)。

制备104：(6-氯吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯

该目标化合物根据Dinnell等(US 2002/0022624 A1)描述的方法制备。δ_H(CD₃OD)：1.52(9H，s)，6.52(1H，s)，7.26(1H，d)，7.97(1H，d)，8.23(1H，d)。

制备105：(6-氯-4-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯

该目标化合物是根据Dinnell等(US 2002/0022624 A1)描述的方法由制备104的化合物制备。δ_H(CDCl₃)：1.54(9H，s)，6.62(1H，s)，7.72(1H，s)，8.93(1H，s)。

制备106：6-氯-4-碘吡啶-3-基胺

该目标化合物是根据Dinnell等(US 2002/0022624 A1)描述的方法由制备105的化合物制备。δ_H(CDCl₃)：4.12(2H，br s)，7.60(1H，s)，7.79(1H，s)。

制备107：N-(6-氯吡啶-2-基)-2，2-二甲基丙酰胺

氩气下向2-氨基-6-氯吡啶(3.0g，23.3mmol)的二氯甲烷(45mL)溶液中加入三乙胺(4.10mL，29.2mmol)并将反应液冷却至0℃(冰浴)。在20min内逐滴加入三甲基乙酰氯(3.16mL，25.7mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液之后于0℃下搅拌30min。将反应液升至室温并再搅拌5h，然后加入水(30mL)。有机层经分离并用Na₂CO₃(2×50mL)溶液洗涤、干燥(MgSO₄)、真空除去溶剂。经柱色谱(SiO₂，CH₂Cl₂)纯化得到目标化合物。m/z(ES⁺)＝213.04[M+H]⁺。

制备108：N-(6-氯-3-碘吡啶-2-基)-2，2-二甲基丙酰胺

在40min内向冷却至-78℃的N-(6-氯吡啶-2-基)-2，2-二甲基丙酰胺(制备107，8.0g，37.6mmol)的THF(120mL)无水溶液中逐滴加入叔丁基锂的戊烷溶液(1.7M，48.7mL，82.8mmol)。反应于-78℃搅拌3h之后滴加碘(11.46g，45.1mmol)的THF(40mL)溶液。将该混合物升至室温并搅拌16h。向反应中加入2M HCl(30mL)，20min后真空除去溶剂。将粗产物在乙酸乙酯(200mL)和水(150mL)之间分配。有机层经分离并用10％硫代硫酸钠溶液(4×100mL)然后用NaHCO₃溶液(2×100mL)洗涤、干燥(MgSO₄)、真空除去溶剂。残余物经柱色谱(SiO₂，CH₂Cl₂)纯化得到目标化合物。m/z(ES⁺)＝338.93[M+H]⁺。

制备109：6-氯-3-碘吡啶-2-基胺

将N-(6-氯-3-碘吡啶-2-基)-2，2-二甲基丙酰胺(制备108，5.0g，14.8mmol)的1M HCl的悬浊液加热回流4.5h。将反应冷却至室温然后用乙醚(2×50mL)萃取。有机层用Na₂CO₃溶液(2×50mL)洗涤之后干燥(MgSO₄)并真空除去溶剂。经柱色谱(SiO₂，CH₂Cl₂)纯化得到目标化合物。δ_H(CDCl₃)：7.76(1H，d)，6.46(1H，d)，5.43-5.20(2H，br s)。

制备110：6-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸

氩气下向6-氯-3-碘-吡啶-2-基胺(制备109，2.80g，11.0mmol)的DMF(80mL)无水溶液中加入丙酮酸(2.29mL，33.0munol)、DABCO(3.70g，33.0mmol)然后加入醋酸钯(II)(124mg，0.55mmol)并将混合物用氩气净化(purge)20min。反应加热至105℃(浴温)3h，之后冷却至室温。真空除去溶剂然后将粗产物在乙酸乙酯(100mL)和水(75mL)之间分配。有机层经分离、水(2×75mL)洗涤之后用2M NaOH(2×75mL)萃取。水层用2M HCl酸化至pH为3，并用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。合并有机层，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。将残余物悬浮于水中，除去滤液得到目标化合物。m/z(ES⁺)＝196.91[M+H]⁺，RT＝3.07min。

制备111：[1-(S)-(4-氟苄基)-2-氧代-2-(5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯

将DIPEA(2.08mL，11.95mmol)、BOC-L-苯基丙胺酸(1.128g，3.98mmol)及HOBt(592mg，4.38mmol)加入到[1，4]-二氮杂环庚烷-5-酮(500mg，4.38mmol)的DMF(10mL)溶液中并将混合物搅拌5min。加入EDCI(992mg，5.18mmol)并将反应搅拌16h之后真空除去溶剂。经柱色谱(SiO₂，9∶1 CH₂Cl₂/MeOH)纯化得到目标化合物。m/z(ES⁺)＝380.00[M+H]⁺。

制备112：1-(S)-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基][1，4]-二氮杂环庚烷-5-酮

向[1-(S)-(4-氟苄基)-2-氧代-2-(5-氧代-[1，4]-二氮杂环庚烷-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(制备111，1.23g，3.24mmol)的甲醇(15mL)溶液中加入4M HCl的二氧六环(6.48mL，25.9mmol)溶液并将反应搅拌3.5h。真空除去溶剂然后将粗产物置于水(20mL)中。用乙酸乙酯(15mL)萃取水层，然后真空除去水得到盐酸盐形式的目标化合物。m/z(ES⁺)＝279.95[M+H]⁺。

制备113：2-(S)-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酸叔丁酯

向搅拌下的(S)-N-Boc-4-氟苯基丙胺酸(2.83g，10.0mmol)、DMAP(0.12g，1.0mmol)的DCM(20mL)和2-甲基-2-丙醇(1.05mL，11.0mmol)的溶液中加入DCC(2.27g，11.0mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌16h。过滤反应混合物并用DCM洗涤若干次。滤液经真空浓缩并进行硅胶色谱用乙酸乙酯∶异己烷(1∶4)洗脱得到目标化合物。δ_H(CDCl₃)：1.39(9H，s)，1.41(9H，s)，3.01(2H，m)，4.41(1H，m)，4.98(1H，m)，6.95(2H，m)，7.12(2H，m)。

制备114：2-(S)-氨基-3-(4-氟苯基)丙酸叔丁酯盐酸盐

于氩气氛下将搅拌下的乙酸乙酯(10mL)和甲醇(0.60mL，14.7mmol)的溶液冷却至0℃。滴加进乙酰氯(1.05mL，14.7mmol)并将溶液升至室温并搅拌30min。加入2-(S)-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酸叔丁酯(制备113，1g，2.95mmol)并将反应混合物于室温下搅拌4h。反应混合物经过滤，用乙醚洗涤若干次，真空干燥得到目标化合物。δ_H(DMSO)：1.30(9H，s)，3.01(1H，dd)，3.20(1H，dd)，4.08(1H，m)，7.15(2H，m)，7.32(2H，m)，8.64(3H，br s)。

制备115：2-氯-5-碘吡啶-4-基胺

将硫酸银(7.1g，22.8mmol)和4-氨基-2-氯吡啶(4.06g，31.6mmol)加入到碘(5.65g，22.3mmol)的乙醇(100mL)溶液中并将该反应混合物于室温下搅拌72h。过滤亮黄色悬浊液、用甲醇洗涤并真空浓缩滤液。残余物在饱和Na₂CO₃溶液(200mL)和乙酸乙酯(200ml)之间分配。分离各层后有机层经Na₂S₂O₃溶液(50mL，25％)及盐水(50mL)洗涤、干燥(MgSO₄)、真空浓缩并经硅胶色谱纯化用异己烷/乙酸乙酯(3∶1至2.5∶1)洗脱得到目标化合物。δ_H(CDCl₃)：4.81(2H，br s)，6.63(1H，s)，8.38(1H，s)；m/z(ES⁺)＝254.86[M+H]⁺；RT＝2.51min。

制备116：6-氯-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸

将丙酮酸(0.86ml，12.4mmol)加入到2-氯-5-碘吡啶-4-基胺(制备115，1.05mg，4.13mmol)、醋酸钯(56mg，0.25mmol)及DABCO(1.39g，12.4mmol的无水DMF(30ml)中。将反应混合物用氩气脱气20min，然后加热至145℃2h。真空除去溶剂并将残余物用水(200mL)处理。悬浊液用稀NaOH溶液(1M)碱化(pH 9-10)并经硅藻土过滤。用乙酸乙酯(50mL)及乙醚(50mL)洗涤滤液后用稀HCl溶液(1M)调pH为3。用乙酸乙酯(5×50mL)萃取，干燥(MgSO₄)合并的萃取液并浓缩得到目标化合物。δ_H(d₆ DMSO)：7.24(1H，s)，7.42(1H，s)，8.80(1H，s)；m/z(ES^-)＝195.02[M-H]^-；RT＝2.36min。

制备117：4(S)-(4-氟苄基)噁唑烷-2，5-二酮

于氩气氛下向2(S)-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酸(1.5g，5.29mmol的乙酸乙酯(100mL)溶液中加入三光气(628mg，2.12mmol)。1min内向该溶液中加入三乙胺(0.8mL，5.76mmol)，并将该反应于室温下搅拌72h。该反应混合物经过滤并真空浓缩滤液得到油状残余物。粗产物自二氯甲烷和石油醚中结晶得到目标化合物。δ_H(CD₃OD)：7.20(2H，m)，7.10(2H，m)，5.86(1H，s，(NH))，4.58(1H，s)，3.33-3.23(2H，m)，3.11-3.00(1H，m)。

实施例：

                        实施例1

5-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸(1-二甲基氨基甲酰基-2-(S)-苯乙基)酰

                            胺

向5-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸(制备6，36mg，0.18mmol)的DMF(4mL，无水)溶液中依次加入2-(S)-氨基-N，N-二甲基-3-苯基丙酰胺盐酸盐(制备8，46mg，0.20mmol)、DIPEA(105μL，6.05mmol)及HOBt(25mg，0.18mmol)。该溶液搅拌5min之后一次性加入EDCI(42mg，0.22mmol)。所得溶液于室温下搅拌16h。将该反应混合物在乙酸乙酯(50mL)和盐水(20mL)间分配。分离各层后水相用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，然后将合并的有机层用水(3×10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO₄)、过滤、真空浓缩。经快速柱色谱纯化用甲醇/二氯甲烷(1∶19)洗脱得到橙色油状物，用乙醚/己烷研磨得到橙色固体状的目标化合物。δ_H(CDCl₃)：2.71(3H，s)，2.93(3H，s)，3.05-3.21(2H，m)，5.28-5.39(1H，m)，7.00(1H，s)，7.17-7.36(6H，m)，7.69(1H，d，9.23Hz)，9.27(1H，s)；m/z(ES⁺)＝371.15[M+H]⁺；RT＝3.28min。

                   实施例2

1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸(1-二甲基氨基甲酰基-2(S)-苯乙基)酰胺

向1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸(制备12，100mg，0.62mmol)的DMF(15mL)溶液中加入2-(S)-氨基-N，N-二甲基-3-苯基丙酰胺盐酸盐(制备8，141mg，0.62mmol)、HOBt(83mg，0.62mmol)及DIPEA(0.21mL，1.23mmol)。30min后加入EDCI(154mg，0.80mmol)并将该混合物于室温下搅拌72h。真空除去溶剂并将该固体在水(50mL)及乙酸乙酯(3×50mL)间分配。将合并的有机层干燥(MgSO₄)、真空浓缩并经硅胶色谱纯化用甲醇/二氯甲烷(6∶94)洗脱得到浅褐色固体状的目标化合物。δ_H(CD₃OD)：3.06-3.19(2H，m)，4.83(6H，s)，5.27(1H，t)，7.20-7.32(5H，m)，7.34(1H，s)，7.45(1H，d)，8.20(1H，d)，8.87(1H，s)；m/z(ES⁺)＝337[M+H]⁺。

                       实施例3

1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(1-二甲基氨基甲酰基-2(S)-苯乙基)酰胺

向1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(制备15，100mg，0.62mmol)的DMF(15mL)溶液中加入2-(S)-氨基-N，N-二甲基-3-苯基丙酰胺盐酸盐(制备8，141mg，0.62mmol)、HOBt(83mg，0.62mmol)及DIPEA(0.21mL，1.23mmol)。将该反应液于室温下搅拌0.5h，接着加入EDCI(154mg，0.80mmol)。混合物于室温下搅拌72h然后在水(50mL)和乙酸乙酯(3×50mL)间分配。合并的有机部分经干燥(MgSO₄)、真空浓缩并经硅胶色谱纯化用甲醇/二氯甲烷(1∶19)洗脱得到黄色固体状的目标化合物。δ_H(CD₃OD)：2.88(6H，s)，3.07-3.20(2H，m)，5.28(1H，t)，7.20(1H，s)，7.22-7.31(5H，m)，7.65(1H，d)，8.10(1H，d)，8.76(1H，s)；m/z(ES⁺)＝337[M+H]⁺。

                        实施例4

5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(1-二甲基氨基甲酰基-2-(S)-苯乙基)酰 胺

向5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(制备18，100mg，0.51mmol)的DMF(15mL)溶液中加入2-(S)-氨基-N，N-二甲基-3-苯基丙酰胺盐酸盐(制备8，116mg，0.51mmol)、HOBt(69mg，0.51mmol)及DIPEA(0.18mL，1.02mmol)。15min后加入EDCI(127mg，0.66mmol)并将该混合物于室温下搅拌15h。真空除去溶剂并将该固体在水(50mL)和乙酸乙酯(3×50mL)间分配。合并的有机相经干燥(MgSO₄)、真空浓缩并经硅胶色谱纯化用甲醇/二氯甲烷(1∶19)洗脱得到浅褐色固体状的目标化合物。δ_H(CD₃OD)：2.89(6H，s)，3.05-3.19(2H，m)，5.27(1H，t)，7.16(1H，s)，7.20-7.32(5H，m)，7.67(1H，s)，8.56(1H，s)；m/z(ES⁺)＝371[M+H]⁺。

                         实施例5

5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[1-(S)-(4-氟苄基)-2-(4-羟基哌啶-1- 基)-2-氧代乙基]酰胺

路线A：向2-(S)-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]-3-(4-氟苯基)丙酸(实施例228，1.4g，3.87mmol)的DMF(35mL)溶液中加入HATU(1.77g，4.64mmol)并将该反应液搅拌10min。加入4-羟基哌啶(0.43g，4.26mmol)，接着加入DIPEA(0.8mL，4.64mmol)并将该反应液于室温下搅拌16h。真空除去溶剂并将粗品在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之间分配。有机层用碳酸氢钠(2×30mL)及盐水(2×30mL)洗涤、干燥(MgSO₄)并在真空下除去溶剂。经柱色谱(SiO₂，96∶4二氯甲烷/甲醇)纯化得到目标化合物。m/z(ES⁺)＝445.15[M+H]⁺；RT＝3.24min。

路线B：该目标化合物是按照实施例1所述从5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(制备18)和2-(S)-氨基-3-(4-氟苯基)-1-(4-羟基哌啶-1-基)丙-1-酮盐酸盐(制备20)制备。产物通过硅胶色谱纯化用甲醇/二氯甲烷(1∶19)洗脱得到浅黄色固体状的目标化合物。δ_H(CD₃OD)：1.08-1.19(0.5H，m)，1.29-1.51(1.5H，m)，1.54-1.62(0.5H，m)，1.73-1.84(1.5H，m)，3.06-3.36(4H，m)，3.67-3.95(2.5H，m)，4.03-4.10(0.5H，m)，5.32(1H，t)，6.97-7.04(2H，m)，7.14(1H，s)，7.26-7.33(2H，m)，7.66(1H，s)，8.55(1H，s)；m/z(ES⁺)＝445[M+H]⁺；RT＝3.27min。

                        实施例6

5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[1-(S)-苄基-3-(顺-3，4-二羟基吡咯烷-1- 基)-2(R)-羟基-3-氧代丙基]酰胺

向(S)-3-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]-2-(R)-羟基-4-苯基丁酸(实施例44，50mg，0.13mmol)、顺-3，4-二羟基吡咯烷(制备23，15mg，0.15mmol)及HOBt(27mg，0.20mmol)的DMF(5mL)溶液中加入DIPEA(47μL，0.27mmol)。搅拌5min后，加入EDCI(28mg，0.15mmol)并将该反应液于室温下搅拌72h。真空除去溶剂并将残余物在水(30mL)和乙酸乙酯(3×30mL)间分配。将合并的有机部分进行干燥(MgSO₄)、真空浓缩，残余物经硅胶色谱纯化用甲醇/二氯甲烷(1∶9)洗脱得到白色固体状的目标化合物。m/z(ES⁺)＝459[M+H]⁺，RT＝3.07min。

                          实施例7

5-溴-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(1-二甲基氨基甲酰基-2-(S)-苯乙基)酰 胺

向5-溴-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(制备27，50mg，0.21mmol)的DMF(5mL)溶液中加入2-(S)-氨基-N，N-二甲基-3-苯基丙酰胺盐酸盐(制备8，52mg，0.23mmol)、HOBt(31mg，0.23mmol)及DIPEA(72μL，0.41mmol)。5min后加入EDCI(44mg，0.23mmol)并将该反应液于室温下搅拌16h。真空除去溶剂并将残余物在水(30mL)和乙酸乙酯(3×30mL)间分配。合并的有机部分经干燥(MgSO₄)、真空浓缩并将残余物经硅胶色谱纯化用甲醇/二氯甲烷(3∶97)洗脱得到灰白色固体状的目标化合物。δ_H(CD₃OD)：2.88(6H，s)，3.06-3.18(2H，m)，5.27(1H，t)，7.13(1H，s)，7.19-7.29(5H，m)，7.80(1H，s)，8.53(1H，s)；m/z(ES⁺)＝415[M+H]⁺。

                        实施例8

1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸(1-二甲基氨基甲酰基-2-(S)-苯乙基)酰胺

于室温下氩气环境中将三乙胺(82μL，0.59mmol)加入到2-(S)-氨基-N，N-二甲基-3-苯基丙酰胺盐酸盐(制备8，117mg，0.51mmol)的DCM(5mL)溶液中。将混合物冷却至0℃并加入1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸(制备28，75mg，0.51mmol)接着加入HOBt(102mg，0.765mmol)，然后加入EDCI(98mg，0.51mmol)。之后将反应混合物升至室温并搅拌4天，然后用乙酸乙酯(25mL)稀释、用氢氧化钠水溶液(2M，2×25mL)、盐酸水溶液(2N，2×25mL)洗涤并干燥(MgSO₄)。该有机溶液经真空浓缩得到浅褐色泡沫，经柱色谱纯化用甲醇/二氯甲烷(2∶98)洗脱得到白色固体状的目标化合物。δ_H(CDCl₃)：2.74(3H，s)，2.95(3H，s)，3.17(2H，m)，5.41(1H，dd)，6.90(1H，s)，7.08-7.48(7H，m)，7.98(1H，d)，8.55(1H，d)；m/z(ES⁺)＝337.2[M+H]⁺，RT＝1.38min。

                         实施例9

      5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(2-苯氧乙基)酰胺

该目标化合物是按照实施例1所述由5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(制备18)和2-苯氧乙胺制备。该产物通过硅胶色谱纯化用甲醇/二氯甲烷(1∶19)洗脱得到黄色固体状的目标化合物。δ_H(CD₃OD)：3.79(2H，t)，4.17(2H，t)，6.88-6.97(3H，m)，7.08(1H，s)，7.16(2H，t)，7.67(1H，s)，8.58(1H，s)；m/z(ES⁺)＝316[M+H]⁺。

                          实施例10

5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(2-吗啉-4-基乙基)酰胺

该目标化合物是按照实施例1所述由5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(制备18)和2-吗啉-4-基乙胺制备。该产物通过硅胶色谱纯化用甲醇/二氯甲烷(1∶19)洗脱得到黄色固体状的目标化合物。δ_H(CD₃OD)：2.54-2.60(4H，m)，2.64(2H，t)，3.58(2H，t)，3.69-3.73(4H，m)，7.05(1H，s)，7.66(1H，s)，8.58(1H，s)；m/z(ES⁺)＝309[M+H]⁺。

                          实施例11

5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[(2-(4-甲氧基苯氧基)乙基)]酰胺

该目标化合物是按照实施例1所述由5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(制备18)和2-(4-甲氧基苯氧基)乙胺制备。该产物通过硅胶色谱纯化用甲醇/二氯甲烷(3∶97)洗脱得到黄色固体状的目标化合物。δ_H(CD₃OD)：3.71(3H，s)，3.77(2H，t)，4.12(2H，t)，6.81-6.91(4H，m)，7.09(1H，s)，7.67(1H，s)，8.58(1H，s)；m/z(ES⁺)＝346[M+H]⁺。

                        实施例12

5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(2-噻吩-2-基乙基)酰胺

该目标化合物是按照实施例1所述由5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(制备18)和2-噻吩-2-基乙胺制备。该产物通过硅胶色谱纯化用甲醇/二氯甲烷(3∶97)洗脱得到黄色固体状的目标化合物。δ_H(CD₃OD)：3.16(2H，t)，3.65(2H，t)，6.89-6.94(2H，m)，7.03(1H，s)，7.20(1H，d)，7.66(1H，s)，8.57(1H，s)；m/z(ES⁺)＝306[M+H]⁺。

                         实施例13

5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[2-(2-甲氧基苯基)乙基]酰胺

该目标化合物是按照实施例1所述由5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(制备18)和2-(2-甲氧基苯基)乙胺制备。该产物通过硅胶色谱纯化用甲醇/二氯甲烷(3∶97)洗脱得到黄色固体状的目标化合物。δ_H(CD₃OD)：2.94(2H，t)，3.59(2H，t)，3.78(3H，s)，6.84(1H，t)，6.89(1H，d)，6.97(1H，s)，7.12-7.18(2H，m)，7.60(1H，s)，8.55(1H，s)；m/z(ES⁺)＝330[M+H]⁺。

                        实施例14

5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(2-氧代-2-苯乙基)酰胺

该目标化合物是按照实施例1所述由5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(制备18)和2-氧代-2-苯乙胺制备。该产物通过质量指导的纯化得到橙色固体状的目标化合物。m/z(ES⁺)＝314[M+H]⁺；RT＝3.30min。

                        实施例15

5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(1H-苯并咪唑-2-基甲基)酰胺

该目标化合物是按照实施例1所述由5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(制备18)和2-氧代-2-苯乙胺制备。该产物通过质量指导的纯化得到黄色固体状的目标化合物。m/z(ES⁺)＝326[M+H]⁺；RT＝2.66min。

                         实施例16

         5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸苯乙基酰胺

该目标化合物是按照实施例1所述由5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(制备18)和苯乙胺制备。该产物通过质量指导的纯化得到橙色固体状的目标化合物。δ_H(CD₃OD)：2.94(2H，t)，3.63(2H，t)，7.00(1H，s)，7.15-7.30(5H，m)，7.64(1H，s)，8.57(1H，s)；m/z(ES⁺)＝300[M+H]⁺。

                           实施例17

5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[2-(4-氟苯基)乙基]酰胺

该目标化合物是按照实施例1所述由5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(制备18)和4-氟苯乙胺制备。该产物通过质量指导的纯化得到橙色固体状的目标化合物。δ_H(CD₃OD)：2.93(2H，t)，3.60(2H，t)，6.97-7.04(3H，m)，7.24-7.30(2H，m)，7.65(1H，s)，8.56(1H，s)；m/z(ES⁺)＝318[M+H]⁺。

                            实施例18

5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[2-(2-氯-6-氟苄基硫烷基)乙基]酰胺

该目标化合物是按照实施例1所述由5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(制备18)和2-(2-氯-6-氟苄基硫烷基)乙胺制备。该产物通过质量指导的纯化得到黄色固体状的目标化合物。δ_H(CD₃OD)：2.82(2H，t)，3.64(2H，t)，3.95(2H，s)，7.04-7.09(2H，m)，7.20-7.25(2H，m)，7.67(1H，s)，8.58(1H，s)；m/z(ES⁺)＝398[M+H]⁺。

                            实施例19

5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(2，3-二氢苯并[1，4]二氧芑-2-基甲基)酰 胺

该目标化合物是按照实施例1所述由5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(制备18)和2，3-二氢苯并[1，4]二氧 芑-2-基甲基胺制备。该产物通过质量指导的纯化得到黄色固体状的目标化合物。δ_H(CD₃OD)：3.69-3.73(2H，m)，3.97-4.03(1H，m)，4.32-4.42(2H，m)，6.77-6.88(4H，m)，7.10(1H，s)，7.67(1H，s)，8.58(1H，s)；m/z(ES⁺)＝344[M+H]⁺。

                        实施例20

5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[2-(萘-1-基氨基)乙基]酰胺

该目标化合物是按照实施例1所述由5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(制备18)和2-(萘-1-基氨基)乙胺制备。该产物通过质量指导的纯化得到褐色固体状的目标化合物。δ_H(CD₃OD)：3.55(2H，t)，3.80(2H，t)，6.68(1H，d)，7.04(1H，s)，7.14(1H，d)，7.28(1H，t)，7.36-7.42(2H，m)，7.65(1H，s)，7.70-7.74(1H，m)，7.98-8.02(1H，m)，8.58(1H，s)；m/z(ES⁺)＝365[M+H]⁺。

                         实施例21

         1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(2-苯基氨基乙基)酰胺

该目标化合物是按照实施例1所述由1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(制备15)和2-苯基氨基乙胺制备，得到浅黄色固体状的目标化合物。δ_H(CD₃OD)：3.37(2H，t)，3.63(2H，t)，6.61(1H，t)，6.69(2H，d)，7.08-7.13(2H，m)，7.64(1H，d)，8.10(1H，d)，8.78(1H，s)；m/z(ES⁺)＝281[M+H]⁺。

                       实施例22

         1H-吡咯并[23-c]吡啶-2-甲酸(2-苯氧乙基)酰胺

该目标化合物是按照实施例1所述由1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(制备15)和2-苯氧基乙胺制备，得到浅黄色固体状的目标化合物。δ_H(CD₃OD)：3.81(2H，t)，4.18(2H，t)，6.89-6.97(3H，m)，7.14(1H，s)，7.26(2H，t)，7.65(1H，d)，8.10(1H，d)，8.78(1H，s)；m/z(ES⁺)＝282[M+H]⁺。

                   实施例23

        5-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸(1-

           二甲基氨甲酰基-2-(S)-苯乙基)酰胺

向5-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸(制备36，50mg，0.26mmol)的DMF(3mL)溶液中依次加入DIPEA(100μL，0.57mmol)、HOBt(35mg，0.26mmol)和EDCI(60mg，0.31mmol)。该溶液搅拌5min之后一次性加入2-(S)-氨基-N，N-二甲基-3-苯基丙酰胺盐酸盐(制备8，65mg，0.29mmol)。该混合物于室温下搅拌21h然后加入水(15mL)和二氯甲烷(30ml)。混合物剧烈搅拌10min后分离各层。水相用二氯甲烷(3×15mL)萃取且合并的有机层经盐水(30mL)洗涤、干燥(MgSO₄)、过滤、真空浓缩。经快速柱色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯/异己烷，1∶1)得到黄色油状物。用水研磨后过滤、干燥得到白色固体状的目标化合物。δ_H(CD₃OD)：2.88(6H，2×s)，3.12(2H，m)，3.94(3H，s)，5.26(1H，dd)，6.71(1H，d)，7.13(1H，s)，7.25(5H，m)，7.74(1H，d)；m/z(ES⁺)＝367[M+H]⁺；RT＝3.20min。

                       实施例24

1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸(1-二甲基氨甲酰基-2-(S)-苯乙基)酰胺

按照实施例1所述由1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸(制备32)和2-(S)-氨基-N，N-二甲基-3-苯基丙酰胺盐酸盐(制备8，78mg，0.34mmol)制备。该目标化合物经分离为白色固体。δ_H(d₆DMSO)：2.82(3H，s)，2.98(3H，s)，3.03(2H，m)，5.12(1H，m)，7.16(2H，m)，7.24(2H，m)，7.32(2H，m)，7.40(1H，d)，7.74(1H，d)，8.37(1H，dd)，8.93(1H，d)；m/z(ES⁺)＝337[M+H]⁺；RT＝3.10min。

                      实施例25

        1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸(2-苯氧乙基)酰胺

向1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸(制备32，50mg，0.31mmol)的DMF(5mL)溶液中依次加入2-苯氧基乙胺(44μL，0.34mmol)、DIPEA(118μL，0.68mmol)及HOBt(42mg，0.31mmol)。该反应混合物搅拌5min后一次性加入EDCI(42mg，0.22mmol)。所得溶液于室温下搅拌20h并在乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)间分配。分离各层后水相用乙酸乙酯萃取(2×30mL)。合并的有机部分经盐水(20mL)洗涤、干燥(MgSO₄)、过滤、真空浓缩得到油状物。用乙醚/异己烷研磨、过滤收集、风干后得到奶油色固体状的目标化合物。δ_H(d₆DMSO)：3.48(2H，m)，4.14(2H，t)，6.94(3H，m)，7.17(1H，dd)，7.28(3H，m)，7.77(1H，d)，8.37(1H，dd)，8.86(1H，t)；m/z(ES⁺)＝282[M+H]⁺；RT＝2.60min。

                      实施例26

      1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸(2-苯基氨基乙基)酰胺

该目标化合物是按照实施例25所述但用N-苯基乙二胺(44μL，0.34mmol)代替2-苯氧基乙胺制备。该目标化合物经分离为奶油色固体。δ_H(d₆ DMSO)：3.23(2H，m)，3.37(2H，m)，5.70(1H，t)，6.52(1H，t)，6.63(2H，dd)，7.07(2H，dd)，7.17(1H，dd)，7.22(1H，s)，7.77(1H，d)，8.37(1H，dd)，8.73(1H，t)；m/z(ES⁺)＝281[M+H]⁺；RT＝2.36min。

                       实施例27

    5-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸(2-苯氧基乙基)酰胺

该目标化合物是按照实施例1所述由5-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸(制备6)和2-苯氧基乙胺制备。反应完全后，该混合物在疏水釉料(frit)上在水和二氯甲烷间分配，用二氯甲烷洗涤。有机滤液在真空下浓缩然后用二氯甲烷/甲醇/乙酸乙酯研磨得到奶油色固体状的目标化合物。δ_H(d₆ DMSO)：3.68(2H，m)，4.13(2H，m)，6.94(3H，m)，7.25(4H，m)，7.83(1H，d)，8.95(1H，t)，12.09(1H，s).m/z(ES⁺)＝316[M+H]⁺；RT＝3.45min。

                    实施例28

5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基]酰胺

该目标化合物是按照实施例1所述由5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(制备18)和4-苄基哌嗪-1-基乙胺制备。该产物通过质量指导的纯化得到橙色固体状的目标化合物。m/z(ES⁺)＝398[M+H]⁺；RT＝2.75min。

                     实施例29

5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(2-苄基氨基乙基)酰胺

该目标化合物是按照实施例1所述由5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(制备18)和2-苄基氨基乙胺制备。该产物通过质量指导的纯化得到灰白色固体状的目标化合物。m/z(ES⁺)＝329[M+H]⁺；RT＝2.75min。

                    实施例30

5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸苯基氨基甲酰基甲基酰胺

向[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]乙酸(实施例40，30mg，0.12mmol)的DMF(2mL)溶液中加入苯胺(12μL，0.13mmol)、HOBt(16mg，0.12mmol)及DIPEA(41μL，0.24mmol)。5min后加入EDCI(29mg，0.15mmol)并将该反应液于室温下搅拌16h。真空除去溶剂并将该固体在水(20mL)和乙酸乙酯(3×20mL)间分配。合并的有机部分经干燥(MgSO₄)、真空浓缩，残余物经硅胶纯化用甲醇/二氯甲烷(1∶19)洗脱得到黄色固体状的目标化合物。m/z(ES⁺)＝329[M+H]⁺；RT＝3.17min。

                        实施例31

5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[(四氢吡喃基-4-基氨甲酰基)甲基]酰胺

该目标化合物是按照实施例30的步骤但用4-氨基四氢吡喃代替苯胺制备。16h后，将该反应混合物倒入水中，再静置16h。过滤固体并干燥得到白色结晶固体状的目标化合物。m/z(ES⁺)＝337[M+H]⁺；RT＝2.72min。

                        实施例32

5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸{[(噻吩-2-基甲基)氨基甲酰基]甲基}酰 胺

该目标化合物根据实施例30但用2-氨基甲基噻吩代替苯胺制备。搅拌16h后，将反应混合物倒入水中，沉淀经过滤并干燥得到白色固体状的目标化合物。m/z(ES⁺)＝349[M+H]⁺；RT＝3.07min。

                       实施例33

5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[(4-甲氧基苯基氨基甲酰基)甲基]酰 胺

该目标化合物根据实施例30但用对甲氧基苯胺(p-anisidine)代替苯胺制备。搅拌16h后，将反应混合物倒入水中，沉淀经过滤并干燥得到浅褐色固体状的目标化合物。m/z(ES⁺)＝359[M+H]⁺；RT＝3.22min。

                       实施例34

       5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(1-(S)-苄基-2-

                 氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)酰胺

向2-(S)-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]-3-苯基丙酸(实施例42，50mg，0.15mmol)的DMF(3mL)溶液中加入吡咯烷(13μL，0.16mmol)、HOBt(20mg，0.15mmol)及DIPEA(51μL，0.29mmol)。5min后加入EDCI(36mg，0.19mmol)并将该反应液于室温下搅拌16h。真空除去溶剂并将固体用水研磨、过滤并干燥得到浅褐色固体状的目标化合物。m/z(ES⁺)＝397[M+H]⁺；RT＝3.38min。

                    实施例35

        5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[1-(S)-

      苄基-2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]酰胺

向2-(S)-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]-3-苯基丙酸(实施例42，50mg，0.15mmol)的DMF(3mL)溶液中加入3-(S)-羟基吡咯烷(13.9mg，0.16mmol)、HOBt(20mg，0.15mmol)及DIPEA(51μL，0.29mmol)。5min后加入EDCI(36mg，0.19mmol)并将反应液于室温下搅拌16h。真空除去溶剂并将残余物在水(20mL)和乙酸乙酯(3×20mL)间分配、干燥(MgSO₄)、真空浓缩。经硅胶色谱纯化用甲醇/二氯甲烷(4∶96)洗脱得到白色固体状的目标化合物。m/z(ES⁺)＝413[M+H]⁺；RT＝3.20min。

                    实施例36

      5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[1-(S)-

   苄基-2-(3，4-二羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]酰胺

该目标化合物是按照实施例35所述但用顺-3，4-二羟基吡咯烷代替3-(S)-羟基吡咯烷制备。经硅胶柱色谱纯化用甲醇/二氯甲烷梯度(4∶96至1∶9)洗脱得到白色固体状的目标化合物。m/z(ES⁺)＝429[M+H]⁺；RT＝3.12min。

                    实施例37

5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(1-(S)-苄基-2-

          氧代-2-硫代吗啉-4-基乙基)酰胺

该目标化合物是根据用于实施例35的步骤但用硫代吗啉代替3-(S)-羟基吡咯烷制备。经硅胶色谱纯化用甲醇/二氯甲烷(3∶97)进行洗脱得到白色固体状的目标化合物。m/z(ES⁺)＝429[M+H]⁺；RT＝3.54min。

                    实施例38

      5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[2-苯基-1-

       (S)-(四氢吡喃-4-基氨基甲酰基)乙基]酰胺

该目标化合物是根据实施例35但用4-氨基四氢吡喃代替3-(S)-羟基吡咯烷制备。该产物从甲醇/二氯甲烷(3∶97)重结晶得到白色固体状的目标化合物。m/z(ES⁺)＝427[M+H]⁺；RT＝3.23min。

                    实施例39

[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]乙酸乙酯

向5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(制备18，800mg，4.1mmol)的DMF(40mL)溶液中加入氨基乙酸乙酯盐酸盐(625mg，4.5mmol)、HOBt(0.55g，4.1mmol)及DIPEA(2.13mL，12.2mmol)。5min后加入EDCI(1.01mg，5.3mmol)并将反应液于室温下搅拌16h。真空除去溶剂并将该固体在水(100mL)和乙酸乙酯(3×80mL)间分配。合并的有机部分经干燥(MgSO₄)、真空浓缩并经硅胶色谱纯化用甲醇/二氯甲烷(4∶96)洗脱得到黄色固体状的目标化合物。δ_H(CD₃OD)：1.28(3H，t)，4.14(2H，s)，4.23(2H，q)，7.10(1H，s)，7.68(1H，s)，8.59(1H，s)；m/z(ES⁺)＝282[M+H]⁺。

                        实施例40

        [(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]乙酸

向[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]乙酸乙酯(实施例39，500mg，1.8mmol)的THF(30ml)溶液中加入氢氧化钠溶液(1.8ml，2M，3.6mmol)并将反应液于室温下搅拌4h。真空除去溶剂并将固体在盐酸(1M，100mL)和乙酸乙酯(2×100mL)间分配。水层真空浓缩并将固体残余物悬浮于水(10ml)0中，过滤并干燥得到灰白色固体状的目标化合物。δ_H(d₆ DMSO)：3.97(2H，d)，7.18(1H，s)，7.76(1H，s)，8.57(1H，s)，9.17(1H，t)，12.32(1H，s)；m/z(ES⁺)＝254[M+H]⁺。

                    实施例41

2-(S)-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]-3-苯基丙酸乙酯

向5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(制备18，2.00mg，10.2mmol)的DMF(50mL)溶液中加入L-苯丙氨酸乙酯盐酸盐(2.45g，10.7mmol)、HOBt(1.37g，10.2mmol)及DIPEA(5.3mL，30.5mmol)。5min后加入EDCI(2.54g，13.2mmol)并将反应混合物于室温下搅拌16h。真空除去溶剂并将固体溶于乙酸乙酯(150mL)中，用水(200ml)洗涤。将有机相干燥(MgSO₄)、真空浓缩并经硅胶色谱纯化用甲醇/二氯甲烷(3∶97)洗脱得到浅黄色固体状的目标化合物。δ_H(CD₃OD)：1.21(3H，t)，3.13(1H，dd)，3.28(1H，dd)，4.17(2H，q)，4.86(1H，m)，7.09(1H，s)，7.16-7.26(5H，m)，7.65(1H，s)，8.55(1H，s)；m/z(ES⁺)＝372[M+H]⁺。

                    实施例42

2-(S)-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]-3-苯基丙酸

将氢氧化钠溶液(2.5ml，2M，5.1mmol)加入到2-(S)-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]-3-苯基丙酸乙酯(实施例41，940mg，2.5mmol)的THF(30ml)溶液中并将该反应混合物于室温下搅拌16h。真空除去溶剂并将该固体在盐酸(2M，40mL)和乙酸乙酯(3×40mL)间分配。合并的有机部分经干燥(MgSO₄)、真空浓缩得到黄色固体状的目标化合物。m/z(ES⁺)＝344[M+H]⁺；RT＝3.29min。

                    实施例43

(S)-3-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]-

              (R)-2-羟基-4-苯基丁酸甲酯

向5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(制备18，165mg，0.84mmol)和(3S，2R)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸甲酯(制备21，175mg，0.84mmol)的DMF(10mL)溶液中加入HOBt(125mg，0.92mmol)、DIPEA(0.29mL，1.68mmol)及EDCI(177mg，0.92mmol)并将该反应液于室温下搅拌72h。真空除去溶剂并将残余物在水(40ml)和乙酸乙酯(3×40mL)之间分配。合并的有机部分经干燥(MgSO₄)、真空浓缩、残余物经硅胶色谱纯化用甲醇/二氯甲烷(3∶97)洗脱得到黄色固体状的目标化合物。δ_H(CD₃OD)：2.97-3.12(2H，m)，3.67(1H，s)，4.25(1H，d)，4.70-4.75(1H，m)，7.08(1H，s)，7.15-7.21(1H，m)，7.25-7.34(4H，m)，7.65(1H，s)，8.55(1H，s)；m/z(ES⁺)＝388[M+H]⁺。

                    实施例44

(S)-3-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]-(R)-2-羟基-4-苯基丁酸

将氢氧化钠溶液(0.24ml，2M，0.48mmol)加入到(S)-3-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]-(R)-2-羟基-4-苯基丁酸甲酯(实施例43，170mg，0.44mmol)的甲醇(5ml)溶液中并将该反应液于室温下搅拌24h。真空除去溶剂并将残余物在盐酸(1N，30mL)和乙酸乙酯(3×30mL)间分配。合并的有机部分经干燥(MgSO₄)、真空浓缩得到黄色固体状的目标化合物。δ_H(DMSO)：2.71(1H，dd)，2.91(1H，dd)，3.56(1H，d)，4.38-4.46(1H，m)，4.77(1H，s)，6.76(1H，s)，7.11-7.16(1H，m)，7.19-7.27(4H，m)，7.45(1H，s)，8.44-8.52(2H，m)；m/z(ES⁺)＝374[M+H]⁺。

                            实施例45

5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]酰 胺

将盐酸水溶液(2.1mL，2M)加入到5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[2-(4-甲氧基苯基)[1，3]二氧戊环-2-基甲基]酰胺(制备49，160mg，0.41mmol)的丙酮(20ml)溶液中。将该混合物加热回流90min然后冷却至室温。将该悬浊液过滤并用丙酮洗涤、风干得到浅黄色固体状的目标化合物。δ_H(d₆ DMSO)：3.86(3H，s)，4.79(2H，d)，7.08(2H，d)，7.23(1H，s)，7.77(1H，s)，8.03(2H，d)，8.58(1H，s)，9.14(1H，t)，12.31(1H，br s).m/z(ES⁺)＝344[M+H]⁺；RT＝3.34min。

下列化合物根据实施例45的方法使用适当的缩酮和盐酸水溶液合成。

                   实施例49

5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[2-(4-氟苯基)-2-羟乙基]酰胺

向搅拌的5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]酰胺(实施例48，0.05g，151mmol)的乙醇(5ml，无水)悬浊液中加入聚合物支持的硼氢化物(2.5mmol/g，0.09g，226mmol)，该混合物经超声并温和地升温直至酮溶解。将该反应混合物于室温下搅拌2天后过滤，用甲醇洗涤。将滤液真空蒸发至干得到无色油状物。经快速柱色谱(SiO₂，乙酸乙酯∶异己烷，1∶1，v/v)纯化得到白色固体状的目标化合物。m/z(ES⁺)＝334[M+H]⁺；RT＝2.93min。

                      实施例50

        5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(1-

     二甲基氨基甲酰基-2-(S)-吡啶-3-基-乙基]酰胺

向(S)-2-氨基-N，N-二甲基-3-吡啶-3-基丙酰胺盐酸盐(制备53，170mg，0.74mmol)的DMF(5mL)溶液中加入DIPEA(0.45mL，2.58mmol)、5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(制备18，145mg，0.74mmol)及TBTU(262mg，0.82mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌16h。真空除去溶剂并将残余物通过制备HPLC纯化得到灰白色固体状的目标化合物。δ_H(CD₃OD)：2.95(3H，s)，3.08(3H，s)，3.11-3.18(1H，m)，3.22-3.28(1H，m)，5.31-5.37(1H，m)，7.12(1H，s)，7.34-7.38(1H，m)，7.65(1H，s)，7.79-7.84(1H，m)，8.37-8.41(1H，m)，8.45-8.51(1H，m)，8.54(1H，s)；m/z(ES⁺)＝372[M+H]⁺。

                        实施例51

        5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(2-氧代-1-

        (S)-吡啶-3-基甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基]酰胺

向(S)-2-氨基-3-吡啶-3-基-1-吡咯烷-1-基丙-1-酮盐酸盐(制备54，239mg，0.94mmol)的DMF(5mL)溶液中加入DIPEA(0.60mL，3.28mmol)、5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(制备18，184mg，0.94mmol)及TBTU(330mg，1.03mmol)。反应混合物于室温下搅拌16h。真空除去溶剂并将残余物在乙酸乙酯(100ml)和氢氧化钠溶液(2×100mL，1N)之间分配。有机相经干燥(MgSO₄)、蒸干得到棕色固体状的目标化合物。δ_H(CD₃OD)：1.74-1.94(4H，m)，3.12-3.39(4H，m)，3.41-3.48(1H，m)，3.69-3.75(1H，m)，5.07-5.12(1H，m)，7.16(1H，s)，7.34-7.39(1H，m)，7.67(1H，s)，7.79-7.83(1H，m)，8.37-8.42(1H，m)，8.45-8.51(1H，m)，8.56(1H，s)；m/z(ES⁺)＝398[M+H]⁺。

                        实施例52

          5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(1-

       二甲基氨基甲酰基-2-(S)-吡啶-2-基-乙基]酰胺

向2-(S)-氨基-N，N-二甲基氨基-3-吡啶-2-基丙酰胺盐酸盐(制备53，0.15g，0.66mmol)的DMF(5mL)溶液中加入DIPEA(0.4mL，2.31mmol)、TBTU(0.212g，0.66mmol)及5-氯-1H-吲哚-2-甲酸(制备18，0.130mg，0.66mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌16h然后减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(200ml)中并用氢氧化钠溶液(100ml，1N)洗涤。有机萃取液经干燥并真空浓缩。通过制备HPLC纯化得到白色固体状的目标化合物。m/z(ES⁺)＝372[M+H]⁺；RT＝2.47min。

                        实施例53

        5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[1-(S)-

  (4-氟苄基)-2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]酰胺

向甲酸(实施例18，2.66mg，13.6mmol)的DMF(无水，120mL)溶液中加入胺的盐酸盐(制备103，4.30g，14.9mmol)、DIPEA(7.79mL，44.7mmol)及HOBt.H₂O(2.280g，14.9mmol)。将所得溶液于室温下搅拌10min后加入EDCI(3.12g，16.3mmol)，然后将反应混合物于室温下搅拌17h。真空除去挥发物然后将残余物在乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)间分配。水相用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，之后合并的有机层经氢氧化钠溶液(2M，3×50mL)、盐酸(2M，2×50mL)、盐水(100ml)洗涤、干燥(MgSO₄)、过滤并真空浓缩。将分离的固体溶于甲醇/二氯甲烷(15∶185，v/v)，然后经快速色谱(SiO₂，溶于甲醇/二氯甲烷，15∶185，v/v)纯化得到浅黄色粉末状的目标化合物。δ_H(CD₃OD)：1.72-2.02(2H，m)，3.01-3.13(1H，m)，3.13-3.26(2H，m)，3.35-3.52(1.5H，m)，3.55-3.65(0.5H，m)，3.71-3.81(0.5H，m)，3.84(0.5H，dd)，4.23-4.33(0.5H，m)，4.37-4.45(0.5H，m)，4.99(0.5H，t)，5.07(0.5H，t)，6.90-7.07(2H，m)，7.13(1H，d)，7.31(2H，dd)，7.66(1H，s)，8.54(1H，d)；m/z(ES⁺)＝431[M+H]⁺；RT＝3.17min。

                       实施例54

         5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[2-(S)-

          (4-氟苯基)-1-异丙基氨基甲酰基乙基]酰胺

向2-(S)-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]-3-(4-氟苯基)丙酸(30mg，0.08mmol)的DMF(3mL)溶液中加入DIPEA(17.3μL，0.10mmol)及HATU(37.8mg，0.10mmol)。15min后加入异丙基胺(7.1μL，0.08mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌24h然后减压浓缩(genevac)。通过质量指导的纯化得到黄色固体状的目标化合物。m/z(ES⁺)＝403[M+H]⁺；RT＝3.39min。

                     实施例55-98

下列化合物根据实施例54的方法由2-(S)-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]-3-(4-氟苯基)丙酸与适当的胺制备。

                        实施例99

          5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[1-

       环丙基氨基甲酰基-2-(S)-(4-氟苯基)乙基]酰胺

向2-(S)-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]-3-(4-氟苯基)丙酸(100mg，0.28mmol)的DMF(5mL)溶液中加入环丙胺(19.2μL，0.28mmol)、HOBt(37mg，0.28mmol)及DIPEA(96μL，0.55mmol)。5min后加入EDCI(69mg，0.36mmol)并将该反应混合物于室温下搅拌16h。真空除去溶剂并将残余物用水研磨、经硅胶色谱用甲醇：二氯甲烷(1∶24)洗脱得到灰白色固体状的目标化合物。m/z(ES⁺)＝401[M+H]⁺；RT＝3.22min。

                       实施例100-106

下列化合物根据实施例99的方法由2-(S)-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]-3-(4-氟苯基)丙酸与适当的胺制备。所有的化合物经硅胶色谱纯化用上述的溶剂系统洗脱。

                       实施例107

        5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[1-(S)-

(4-氟苄基)-2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基]酰胺

将2-(S)-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]-3-(4-氟苯基)丙酸(100mg，0.28mmol)、3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(Heterocycles，2002，56(1-2)，433-442；30mg；0.28mmol)及HOBt(37mg，0.28mmol)溶于DMF(5ml)和DIPEA(0.14ml，0.83mmol)中。5min后加入EDCI(69mg，0.36mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16h。真空除去溶剂并将残余物用水研磨。经硅胶色谱纯化用甲醇∶二氯甲烷(1∶49至3∶97)洗脱得到黄色固体状的目标化合物。δ_H(CD₃OD)：3.08-3.21(2H，m)，3.58-3.63(0.5H，m)，3.84-3.91(0.5H，m)，4.03-4.09(0.5H，m)，4.25-4.32(0.5H，m)，4.38-4.94(4H，m)，7.03-7.12(2H，m)，7.15-7.19(1H，m)，7.30-7.38(2H，m)，7.68(1H，s)，8.59(1H，s)；RT＝3.32min。

                        实施例108

          5-氯-1H-吡咯并[23-c]吡啶-2-甲酸[1-(S)-

       苄基-2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基]酰胺

将2-(S)-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]-3-苯基丙酸(100mg，0.29mmol)、3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(32mg，0.29mmol)及HOBt(39mg，0.29mmol)溶于DMF(5ml)和DIPEA(0.15ml，0.87mmol)中。5min后加入EDCI(72mg，0.38mmol)并将该反应混合物于室温下搅拌16h。真空除去溶剂并将残余物用水研磨。经硅胶色谱纯化用甲醇∶二氯甲烷(1∶49至3∶97)洗脱得到灰白色固体状的目标化合物。δ_H(CD₃OD)：3.12-3.20(2H，m)，3.45-3.51(0.5H，m)，3.83-3.90(0.5H，m)，4.00-4.13(1H，m)，4.35-4.52(2H，m)，4.57-4.94(2H，m)，7.18-7.22(1H，m)，7.27-7.40(5H，m)，7.68(1H，s)，8.59(1H，s)；RT＝3.27min。

                    实施例109

        5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[2-(3-

          羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基]酰胺

将[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]乙酸(30mg，0.12mmol)、3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(13mg，0.12mmol)及HOBt(16mg，0.12mmol)溶于DMF(3ml)和DIPEA(43μl，0.25mmol)。5min后加入EDCI(30mg，0.15mmol)并将该反应混合物于室温下搅拌16h。真空除去溶剂并将残余物在水(20ml)和DCM(3×20ml)间分配。合并的有机层经干燥(MgSO₄)、真空浓缩并将残余物经硅胶色谱纯化用甲醇∶二氯甲烷(1∶24)洗脱得到白色固体状的目标化合物。δ_H(CD₃OD)：4.06-4.15(3H，m)，4.40-4.46(1H，m)，4.55-4.63(1H，m)，4.77-4.94(2H，m)，7.14(1H，s)，7.71(1H，s)，8.62(1H，s)；RT＝2.82min。

                  实施例110-111

下列化合物根据实施例109的方法由[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]乙酸与适当的胺制备。所有的化合物经硅胶色谱采用上述的溶剂系统洗脱纯化。

                   实施例112

2-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]-3-氧代-3-苯基丙酸乙酯

将5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(100mg，0.51mmol)及4-(4，6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物(DMTMM)(183mg，0.66mmol)溶于THF(20ml)中。5min后加入2-氨基-3-氧代-3-苯基丙酸乙酯盐酸盐(Tetrahedron Lett.，1993，34(2)，211-214；124mg，0.51mmol)和4-甲基吗啉(56μl，0.51mmol)并将反应混合物于室温下搅拌72h。真空除去溶剂并将残余物在水(40ml)和EtOAc(3×30ml)间分配。合并的有机层经干燥(MgSO₄)、真空浓缩并将残余物经硅胶色谱纯化用甲醇∶二氯甲烷(1∶19)洗脱。该物质进一步用甲醇∶乙醚(1∶19)研磨得到浅黄色固体状的目标化合物。m/z(ES⁺)＝386[M+H]⁺；RT＝3.56min。

                   实施例113

        5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[2-

(S)-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基氨基甲酰基)乙基]酰胺

将2-(S)-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]-3-(4-氟苯基)丙酸(80mg，0.22mmol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(24mg，0.24mmol)溶于乙醇(10ml)和4-甲基吗啉(27μl，0.24mmol)中。向该溶液中加入DMTMM(67mg，0.24mmol)并将该反应混合物于室温下搅拌16h。此外，加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(12mg，0.12mmol)、4-甲基吗啉(14μl，0.12mmol)和DMTMM(34mg，0.12mmol)并将该反应混合物于室温下搅拌96h。真空除去溶剂并将残余物在水(40ml)和EtOAc(2×40ml)间分配。合并的有机层经干燥(MgSO₄)、真空浓缩并经硅胶色谱纯化用甲醇∶二氯甲烷(1∶19)洗脱得到白色固体状的目标化合物。m/z(ES⁺)＝405[M+H]⁺；RT＝3.36min。

                    实施例114

        5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸[1-(S)-

      (4-氟苄基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]酰胺

将5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸(制备57，50mg，0.25mmol)、2-(S)-氨基-3-(4-氟苯基)-1-(4-羟基哌啶-1-基)丙-1-酮盐酸盐(85mg，0.25mmol)及DMTMM(85mg，0.31mmol)溶于乙醇(5ml)和4-甲基吗啉(31μl，0.28mmol)中。将该反应混合物于室温下搅拌16h。真空除去溶剂并将残余物在水(30ml)和EtOAc(3×25ml)间分配。合并的有机层经干燥(MgSO₄)、真空浓缩并经硅胶色谱纯化用甲醇∶二氯甲烷(1∶19)洗脱得到浅褐色固体状的目标化合物。m/z(ES⁺)＝445[M+H]⁺；RT＝3.31min。

                      实施例115

          5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸(1-

          二甲基氨基甲酰基-2-(S)-苯基乙基]酰胺

将5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸(制备57，55mg，0.28mmol)、2-(S)-氨基-N，N-二甲基-3-苯基丙酰胺盐酸盐(70mg，0.31mmol)及DMTMM(93mg，0.34mmol)溶于乙醇(5ml)和4-甲基吗啉(34μl，0.31mmol)中。将该反应混合物于室温下搅拌24h。真空除去溶剂并将残余物在水(40ml)和EtOAc(2×40ml)间分配。合并的有机层经2N NaOH溶液(40ml)、盐水(40ml)洗涤、干燥(MgSO₄)、真空浓缩并经硅胶色谱纯化用甲醇∶二氯甲烷(3∶97)洗脱得到黄色固体状的目标化合物。m/z(ES⁺)＝371[M+H]⁺；RT＝3.49min。

                     实施例116

        5-乙炔基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(1-

          (S)-二甲基氨基甲酰基-2-苯乙基)酰胺

向2-(S)-氨基-N，N-二甲基-3-苯基丙酰胺盐酸盐(制备8，0.0135g，0.059mmol)的DMF(无水，3ml)溶液中加入DIPEA(0.031mL，0.177mmol)，然后加入甲酸(制备60，0.010g，0.054mmol)。向搅拌的溶液中加入HOBt.H₂O(0.008g，0.059mmol)，然后10min后加入EDCI(0.012g，0.065mmol)。将该反应混合物搅拌18h，然后真空除去所有易挥发物。将残余物在乙酸乙酯(30mL)和水(20mL)之间分配。分离各层后将水层用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤、干燥(MgSO₄)、过滤并真空浓缩。将残余物溶于甲醇然后用硅胶吸附。经快速柱色谱(SiO₂，CH₂Cl₂∶MeOH，19∶1，v/v)纯化得到灰白色固体状的目标化合物。δ_H(CD₃OD)：2.88(3H，s)，2.89(3H，s)，3.00-3.23(2H，m)，3.50(1H，s)，5.27(1H，t)，7.10-7.37(6H，m)，7.86(1H，s)，8.70(1H，s).m/z(ES⁺)＝361[M+H]⁺；RT＝2.65min。

                   实施例117

    5-氰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(1-(S)-

        二甲基氨基甲酰基-2-苯乙基)酰胺

向2-(S)-氨基-N，N-二甲基-3-苯基丙酰胺盐酸盐(制备8，0.023g，0.100mmol)的DMF(无水，4ml)溶液中加入DIPEA(0.052mL，0.300mmol)，然后加入甲酸(制备62，0.017g，0.091mmol)。向搅拌的溶液中加入HOBt.H₂O(0.0135g，0.100mmol)，然后10min后加入EDCI(0.021g，0.109mmol)。将该反应混合物搅拌18h然后真空除去所有易挥发物。将残余物在乙酸乙酯(30mL)和水(20mL)之间分配。分离各层后水层用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。合并的有机层经盐水(30mL)洗涤、干燥(MgSO₄)、过滤并真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯然后用硅胶吸附。经快速柱色谱(SiO₂，乙酸乙酯∶异己烷，1∶1，v/v)纯化得到浅褐色固体状的目标化合物。δ_H(CDCl₃)：2.77(3H，s)，2.96(3H，s)，3.08-8.20(2H，m)，5.23-5.41(1H，m)，6.99(1H，s)，7.14-7.36(5H，m)，7.65(1H，d)，8.01(1H，s)，8.87(1H，s)，.10.01(1H，s)；m/z(ES⁺)＝362[M+H]⁺；RT＝3.11min。

                    实施例118

          5-氰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[1-

      (S)-(4-氟苄基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]酰胺

向2-(S)-氨基-3-(4-氟苯基)-1-(4-羟基哌啶-1-基)丙-1-酮盐酸盐(制备20，0.036g，0.118mmol)的DMF(无水，5ml)溶液中加入DIPEA(0.061mL，0.353mmol)，然后加入甲酸(制备62，0.020g，0.107mmol)。向搅拌的溶液中加入HOBt.H₂O(0.016g，0.107mmol)，然后10min后加入EDCI(0.025g，0.128mmol)。将该反应混合物搅拌18h，然后真空除去所有易挥发物。将残余物在CH₂Cl₂(30mL)和水(20mL)之间分配。分离各层后水层用CH₂Cl₂萃取(2×30mL)。合并的有机层经盐水(50mL)洗涤、干燥(MgSO₄)、过滤并真空浓缩。将残余物溶于甲醇然后用硅胶吸附。经快速柱色谱(SiO₂，甲醇∶二氯甲烷，7∶93，v/v)纯化得到白色固体状的目标化合物。δ_H(d₆ DMSO)：1.05-1.32(2H，m)，1.49-1.72(2H，m)，2.86-3.42(4H，m)，3.53-3.87(2.5H，m)，3.93-4.05(0.5H，m)，4.69(1H，d)，5.07-5.21(1H，m)，6.97-7.12(2H，m)，7.26-7.39(2H，m)，7.47(1H，s)，8.41(1H，s)，8.81(1H，s)，9.01-9.41(1H，m)，12.64(1H，s)；m/z(ES⁺)＝436[M+H]⁺；RT＝1.51min。

                    实施例119

         5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(1-

          二甲基氨基甲酰基-2-(S)-苯乙基)酰胺

向2-(S)-氨基-N，N-二甲基-3-苯基丙酰胺盐酸盐(制备8，0.0286g，0.125mmol)的DMF(无水，5ml)溶液中加入DIPEA(0.071mL，0.409mmol)，然后加入甲酸(制备66，0.020g，0.114mmol)。向搅拌的溶液中加入HOBt.H₂O(0.017g，0.125mmol)，然后10min后加入EDCI(0.026g，0.136mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌16h，然后真空除去所有易挥发物。将残余物在CH₂Cl₂(50mL)和水(50mL)之间分配。分离各层后水层用CH₂Cl₂萃取(3×20mL)。合并的有机层经盐水(30mL)洗涤、干燥(MgSO₄)、过滤并真空浓缩。将残余物溶于CH₂Cl₂然后经快速柱色谱(SiO₂，CH₂Cl₂然后甲醇∶CH₂Cl₂，1∶19，v/v)纯化得到浅黄色固体状的目标化合物。δ_H(CDCl₃)：2.63(3H，s)，2.77(3H，s)，2.97(3H，s)，3.11-3.25(2H，m)，5.34-5.44(1H，m)，6.85(1H，s)，7.20-7.33(6H，m)，7.34(1H，s)，7.83(1H，d)，8.78(1H，s)；m/z(ES⁺)＝351[M+H]⁺；RT＝2.36min。

                    实施例120

        5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[1-(S)-

    (4-氟苄基)-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]酰胺

向2-(S)-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]-3-苯基丙酸(实施例42，150mg，0.42mmol)和4-甲氧基哌啶盐酸盐(制备68，86mg，0.57mmol)的DMF(5ml)溶液中加入HOBt(66mg，0.43mmol)、DIPEA(0.23mL，1.34mmol)及EDCI(102mg，0.53mmol)。室温下搅拌12h后将该混合物加入到稀盐水中(100mL，水/盐水：1/1)。用乙酸乙酯萃取(4×25mL)，合并的萃取液用盐水(50mL)洗涤并干燥(MgSO₄)，浓缩后的残余物从甲醇重结晶得到无色固体状的目标化合物。m/z(ES⁺)＝459.38[M+H]⁺；RT＝3.40min。

                      实施例121

          5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[1-(S)-

   (4-氟苄基)-2-(3-(R)-甲氧基吡咯烷-1-基))-2-氧代乙基]酰胺

向2-(S)-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]-3-苯基丙酸(实施例42，104mg，0.29mmol)和(R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐(制备70，40mg，0.29mmol)的DMF(5ml)溶液中加入HOBt(44mg，0.29mmol)、DIPEA(0.15mL，0.88mmol)及EDCl(66mg，0.344mmol)。室温下搅拌12h后将混合物加入到稀盐水中(100mL，水/盐水：1/1)。用乙酸乙酯萃取(4×25mL)，合并的萃取液用盐水洗涤(50mL)并干燥(MgSO₄)，浓缩后的残余物从乙腈重结晶得到无色固体状的目标化合物。m/z(ES⁺)＝445.31[M+H]⁺；RT＝3.36min。

                      实施例122

         5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[1-(S)-

(4-氟苄基)-2-(3-(S)-甲氧基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]酰胺

向2-(S)-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]-3-苯基丙酸(实施例42，53mg，0.15mmol)和(S)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐(制备72，20mg，0.15mmol)的DMF(5ml)溶液中加入HOBt(25mg，0.16mmol)、DIPEA(76μL，0.44mmol)及EDCl(34mg，0.18mmol)。室温下搅拌12h后将该混合物加入到稀盐水中(100mL，水/盐水：1/1)。用乙酸乙酯萃取(4×25mL)，合并的萃取液用盐水(50mL)洗涤并干燥(MgSO₄)、浓缩后的残余物经快速色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇，95∶5)纯化得到无色固体状的目标化合物。m/z(ES⁺)＝445.34[M+H]⁺；RT＝3.34min。

                       实施例123

       3-(S)-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-

       羰基)氨基]-2-(S)-羟基-4-苯基丁酸甲酯

在与实施例43相似的条件下使用HOBt(142mg，0.93mmol)、EDCI(200mg，1.04mmol)、DIPEA(0.32mL，1.87mmol)的DMF(10mL)溶液使5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(制备18，170mg，0.86mmol)和(3S，2S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸甲酯(制备21A，174mg，0.83mmol)偶联。粗产品经硅胶色谱纯化用己烷/乙酸乙酯(25∶75)洗脱得到无色油状的目标化合物。δ_H(CD₃Cl₃)：3.04(4H，2dd)，3.74(3H，s)，4.36(1H，br s)，4.63(1H，m)，4.98(1H，ddd)，6.66(1H，s)，6.96(1H，d)，7.18-7.35(5H，m)，7.48(1H，s)，8.63(1H，s)。

                    实施例124

3-(S)-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]-2-(S)-羟基-4-苯基丁酸

以与实施例44相似的方法使用氢氧化钠(0.44ml，1N，0.44mmol)的甲醇(10mL)溶液使3-(S)-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]-2-(S)-羟基-4-苯基丁酸甲酯(152mg，0.39mmol)进行水解。δ_H(d₆DMSO)：2.83，2.95(2H，2dd)，4.19(1H，d)，4.52(1H，m)，5.75(1H，br s)，7.10-7.33(6H，2m)，7.68(1H，s)，8.54(1H，s)，8.72(1H，d)。

                    实施例125

       5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(1-(S)-

       苄基-2-二甲基氨基甲酰基-2-(S)-羟乙基)酰胺

将二甲胺盐酸盐(7mg，0.085mmol)加入到3-(S)-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]-2-(S)-羟基-4-苯基丁酸(实施例124，30mg，0.080mmol)、HOBt(14mg，0.091mmol)、DIPEA(31μL，0.18mmol)及EDCI(18mg，0.094mmol)的DMF(3mL)溶液中。加入DIPEA(14mL，0.080mmol)后，将混合物搅拌12h然后加入稀盐水(100mL，水/盐水：1/1)。用乙酸乙酯萃取(4×25mL)，合并的萃取液用盐水(50mL)洗涤并干燥(MgSO₄)，浓缩后的残余物经制备LCMS纯化得到无色固体状的目标化合物。m/z(ES⁺)＝401.28[M+H]⁺；RT＝3.06min。

                   实施例126

       5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(1-(S)-

     苄基-2-(S)-羟基-3-氧代-3-吡咯烷-1-基-丙基)酰胺

将吡咯烷(7μg，0.084mmol)加入到3-(S)-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]-2-(S)-羟基-4-苯基丁酸(实施例124，30mg，0.080mmol)、HOBt(14mg，0.091mmol)、DIPEA(31μL，0.18mmol)及EDCI(18mg，0.094mmol)的DMF(3mL)溶液中。搅拌12h后将混合物加入到稀盐水(100mL，水/盐水：1/1)中。用乙酸乙酯萃取(4×25mL)，合并的萃取液用盐水(50mL)洗涤并干燥(MgSO₄)，浓缩后的残余物经制备LCMS纯化得到无色固体状的目标化合物。m/z(ES⁺)＝427.31[M+H]⁺；RT＝3.27min。

                   实施例127

5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[1-(S)-苄基-3-(3，4-

      二羟基吡咯烷-1-基)-2-(S)-羟基-3-氧代丙基)酰胺

将顺-3，4-二羟基吡咯烷(制备23，9mg，0.087mmol)加入到3-(S)-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]-2-(S)-羟基-4-苯基丁酸(实施例124，30mg，0.080mmol)、HOBt(14mg，0.091mmol)、DIPEA(31μL，0.18mmol)及EDCI(18mg，0.094mmol)的DMF(3mL)溶液中。搅拌12h后将混合物加入到稀盐水(100mL，水/盐水：1/1)中。用乙酸乙酯萃取(4×25mL)，合并的萃取液用盐水(50mL)洗涤并干燥(MgSO₄)，浓缩后的残余物经制备LCMS纯化得到无色固体状的目标化合物。m/z(ES⁺)＝459.29[M+H]⁺；RT＝2.87min。

                    实施例128

       5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(1-(S)-

      苄基-2-(R)-羟基-2-丙基氨基甲酰基乙基)酰胺

将正丙胺(16μL，0.19mmol)加入到3-(S)-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]-2-(R)-羟基-4-苯基丁酸(实施例44，40mg，0.11mmol)、HOBt(16.4mg，0.11mmol)、DIPEA(41μL，0.24mmol)及EDCI(25mg，0.13mmol)的DMF(3mL)溶液中。于室温搅拌72h后真空除去溶剂，并将残余物经制备LCMS纯化得到无色固体状的目标化合物。m/z(ES⁺)＝415.34[M+H]⁺；RT＝3.10min。

                     实施例129-147

下列化合物根据实施例128的方法从3-(S)-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]-2-(R)-羟基-4-苯基丁酸与适当的胺制备。

                   实施例148-174

下列化合物根据下述的步骤从5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(制备18)与适当的胺制备。

向5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(0.12mmol，1.5eq.)的1∶1.2DMF/DCM(2ml)溶液中加入HOBT(0.16mmol，2eq.)，接着加入PS-碳二亚胺(0.16mmol，2eq)。将反应混合物振摇15min然后加入胺(0.08mmol，1eq)的DCM(0.5ml)溶液。将反应混合物振摇过夜。HOBT及未反应的起始原料酸用MP-Trisamine(0.36mmol，4.5eq)萃取。将MP-三羟甲基氨基甲烷(Trisamine)加入到反应混合物中并将该混合物振摇5h。将树脂滤去并用1∶1的DMF/DCM(2×4ml)溶液洗涤。将滤液浓缩得到产品酰胺。

                    实施例175

        5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[2-(4-

   基氧基哌啶-1-基)-1-(S)-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺

于氩气下向5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[1-(S)-(4-氟苄基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]酰胺(实施例5，50mg，0.11mmol)的无水DMF(3mL)溶液中加入苄基溴(16μl，0.13mmol)，接着加入氢化钠(6.3mg，0.16mmol)并将该反应液搅拌16h。真空除去溶剂并将残余物在乙酸乙酯(2×20mL)及水(20mL)之间分配。有机部分用1MHCl(20mL)、NaHCO₃(2×20mL)及盐水(2×20mL)洗涤、干燥(MgSO4)并在真空下除去溶剂。粗产物经硅胶色谱纯化用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脱得到灰白色粉末状的目标化合物。m/z(ES⁺)＝535.33[M+H]⁺；RT＝3.44min。

                     实施例176

        1-[2-(S)-[5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-

       羰基)氨基]-3-(4-氟苯基)丙酰基]哌啶-4-甲酸

向1-[2-(S)-[5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]-3-(4-氟苯基)丙酰基]哌啶-4-甲酸甲酯(实施例239，48mg，0.1mmol)的THF(2.0mL)溶液中加入1M氢氧化钠溶液(0.11mL，0.11mmol)，并将反应液于室温下搅拌3h。真空除去溶剂并将粗产物在乙醚(20mL)和水(2×20mL)之间分配。合并水层并用HCl酸化至pH 2，有机层用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并有机层并用盐水(2×15mL)洗涤、干燥(MgSO₄)并在真空下除去溶剂。将粗产物从乙酸乙酯/石油醚重结晶得到白色粉末状的目标化合物。m/z(ES⁺)＝473.30[M+H]⁺；RT＝3.20min。

实施例177及178以与实施例176类似的方式进行合成。

                    实施例179

       乙酸1-[2-(S)-[5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-

        羰基)氨基]-3-(4-氟苯基)丙酰基]哌啶-4-基酯

该目标化合物从5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[1-(S)-(4-氟苄基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]酰胺(实施例5)制备。于氩气下向起始酰胺(50mg，0.14mmol)的无水吡啶(2mL)溶液中加入乙酸酐(1mL)，并将反应物于室温下搅拌4h。真空除去溶剂并将粗产物溶于乙酸乙酯(30mL)中。有机层用1M HCl(2×15mL)、水(15mL)及盐水(2×15mL)洗涤、干燥(MgSO₄)并在真空下除去溶剂。残余物经色谱用二氯甲烷/甲醇(99∶1)洗脱得到白色粉末状的目标产物。m/z(ES⁺)＝487.26[M+H]⁺；RT＝3.38min。

                      实施例180

         5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[2-(4-

      氨基哌啶-1-基)-1-(S)-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺

向{1-[2-(S)-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]-3-(4-氟苯基)丙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(实施例230，500mg，0.92mmol)的甲醇(12mL)悬浊液中加入4M HCl的二氧六环(0.69mL，2.76mmol)溶液并将反应液搅拌48h。将所得的沉淀过滤并用乙酸乙酯洗涤得到盐酸盐形式的浅黄色粉末状目标化合物。m/z(ES⁺)＝444.16[M+H]⁺；RT＝2.65min。将该产品溶于饱和的碳酸氢钠溶液中。真空除去溶剂并将粗产物溶于THF(30mL)中。将该溶液通过硅藻土过滤并真空除去溶剂得到黄色粉末状的目标化合物。m/z(ES⁺)＝444.32[M+H]⁺；RT＝2.59min。

实施例181-189根据实施例180由适当的Boc-保护的胺制备。

                     实施例190

        5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[2-(4-

   二乙酰基氨基哌啶-1-基)-1-(S)-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺

从5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(S)-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺(实施例180)制备。该化合物根据实施例179进行合成并经制备HPLC纯化得到白色粉末状的目标化合物。m/z(ES⁺)＝486.28[M-CH₃CO₂H+NH₄]⁺；RT＝3.18min。

                      实施例191

        5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[1-(S)-

    (4-氟苄基)-2-(4-甲基氨基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]酰胺

向5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(1-(S)-(4-氟苄基)-2-{4-[甲基-(2-硝基苯磺酰基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)酰胺(制备76，82mg，0.13mmol)的乙腈(6mL)溶液中加入苯基硫醇(145μL，1.4mmol)，接着加入碳酸钾(230mg，1.66mmol)并将反应液加热至50℃24h。向该混合物中加入乙醚(10mL)及1M HCl(15mL)并搅拌5min。分离有机层，用1M HCl(15mL)洗涤之后合并水层。将该溶液用固体碳酸钾碱化至pH 9，并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。有机层经合并、盐水(2×20mL)洗涤、干燥(MgSO₄)。真空除去溶剂得到预期的产品为灰白色粉末。m/z(ES⁺)＝458.40[M+H]⁺；RT＝2.67min。将小部分产品(10mg)溶于甲醇(2mL)中加入1M HCl使其pH至1-2。搅拌20min后，真空除去溶剂得到盐酸盐形式的黄色粉末状的目标化合物。m/z(ES⁺)＝458.38[M+H]⁺；RT＝2.64min。

                        实施例192

         5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[1-(S)-

   (4-氟苄基)-2-(4-甲基氨基甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]酰胺

根据实施例191从5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(1-(S)-(4-氟苄基)-2-{4-[甲基-(2-硝基苯磺酰基)氨基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]酰胺(根据制备73-76以4-氨基甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯为起始原料)制备。m/z(ES⁺)游离碱＝472.33[M+H]⁺；RT＝2.80min。m/z(ES⁺)HCl盐＝430.43[M+H]⁺；RT＝2.72min。

                        实施例193

          5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[1-(S)-

       苄基-2-(3-(R)-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]酰胺

根据实施例35，使用3-(R)-羟基吡咯烷代替3-(S)-羟基吡咯烷制备。通过色谱用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱纯化得到灰白色粉末状的目标化合物。m/z(ES⁺)＝413.22[M+H]⁺；RT＝3.13min。

                        实施例194

       5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[1-(S)-

   (4-氟苄基)-2-氧代-2-(4-三氟甲基哌啶-1-基)乙基]酰胺

向4-三氟甲基哌啶(17mg，0.11mmol)中加入2-(S)-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]-3-(4-氟苯基)丙酸(实施例228，40mg，0.11mmol)的DMF(400μL)溶液，接着加入HATU(50mg，0.13mmol)的DMF(400μL)溶液，最后加入DIPEA(23μL，0.13mmol)的DMF(200μL)溶液。将所得的混合物于室温下搅拌96h，然后真空除去溶剂。将该粗产物从THF/石油醚中结晶得到黄色粉末状的目标化合物。(ES⁺)＝497.23[M+H]⁺；RT＝3.50min。

实施例195-225以与实施例194相同的方法制备。

                   实施例226

       5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[1-(S)-

       (4-氟苄基)-2-氧代-2-哌嗪-1-基乙基]酰胺

根据实施例180由4-[2-(S)-[5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]-3-(4-氟苯基)丙酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(根据实施例222制备)制备。纯化得到黄色粉末状目标化合物。m/z(ES⁺)＝430.34[M+H]⁺；RT＝2.56min。

                    实施例227

       2-(S)-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-

          羰基)氨基]-3-(4-氟苯基)丙酸乙酯

根据实施例41使用p-氟-L-苯丙氨酸乙酯盐酸盐代替L-苯丙氨酸乙酯盐酸盐合成。经色谱纯化得到黄色粉末状的目标化合物。m/z(ES⁺)＝390.27[M+H]⁺；RT＝3.71min。

                        实施例228

2-(S)-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]-3-(4-氟苯基)丙酸

该目标化合物根据实施例42使用2-(S)-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]-3-(4-氟苯基)丙酸乙酯(实施例227)制备。真空除去溶剂并将残余物置于水中。水层用乙酸乙酯(3×)洗涤然后用2M HCl酸化至pH为2。过滤沉淀并用水充分洗涤，得到奶油色粉末状的目标化合物。(ES⁺)＝362.24[M+H]⁺；RT＝3.21min。

                        实施例229

         5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[2-(1，4-

  二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-1-(S)-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺

向2-(S)-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]-3-(4-氟苯基)丙酸(实施例228，40mg，0.11mmol)的DMF(4mL)溶液中加入HATU(50mg，0.13mmol)并搅拌反应液10min。加入4-哌啶酮缩乙二醇(19mg，0.13mmol)，接着加入DIPEA(23μL，0.13mmol)，并将反应液于室温下搅拌16h。真空除去溶剂并将粗产物在乙酸乙酯(15mL)和水(15mL)之间分配。有机层用1M HCl溶液(15mL)、碳酸氢钠溶液(2×20mL)、然后用盐水(2×20mL)洗涤、干燥(MgSO₄)并真空除去溶剂。经色谱纯化用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脱得到浅黄色粉末状的目标化合物。(ES⁺)＝487.30[M+H]⁺；RT＝3.28min。

实施例230-237以与实施例229相似的方法制备。

                      实施例238

       5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[2-(1，1-

   二氧代-1，6-硫代吗啉-4-基)-1-(S)-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺

根据实施例229由2-(S)-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]-3-(4-氟苯基)丙酸(实施例228)和硫代吗啉-1，1-二氧化物(制备77)制备。用甲醇研磨纯化得到浅黄色粉末状目标化合物。(ES⁺)＝479.24[M+H]⁺；RT＝3.17min。

                     实施例239

       1-[2-(S)-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-

    羰基)氨基]-3-(4-氟苯基)丙酰基]哌啶-4-甲酸甲酯

根据实施例229由2-(S)-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]-3-(4-氟苯基)丙酸(实施例228)和哌啶-4-甲酸甲酯盐酸盐(制备78)制备。通过色谱纯化用乙酸乙酯/石油醚(70∶30)洗脱得到浅黄色粉末状目标化合物。(ES⁺)＝487.32[M+H]⁺；RT＝3.44min。

实施例240以与实施例239相似的方式制备。

m/z(ES⁺)＝487.35[M+H]⁺；RT＝3.88min。

                     实施例241

       5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[1-(S)-

      苄基-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]酰胺

该目标化合物根据实施例229使用2-(S)-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]-3-苯基丙酸(实施例42)和4-羟基哌啶制备。经色谱纯化用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脱得到橙色粉末状目标化合物。m/z(ES⁺)＝427.35[M+H]⁺；RT＝2.99min。

                     实施例242

       5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[2-(2-

   氨基甲基哌啶-1-基)-1-(S)-(4苄基)-2-氧代乙基]酰胺

向哌啶-2-甲酸酰胺盐酸盐(制备80，24mg，0.17mmol)的DMF(3mL)溶液中加入2-(S)-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]-3-(4-氟苯基)丙酸(实施例230，52mg，0.14mmol)，接着加入HATU(65.6mg，0.17mmol)及DIPEA(63μL，0.36mmol)，并将该反应液于室温下搅拌16h。真空除去溶剂、经制备HPLC纯化得到灰白色粉末状目标化合物。m/z(ES⁺)＝472.31[M+H]⁺；RT＝3.19min。

                        实施例243

          5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸{1-(S)-

(4-氟苄基)-2-[4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}酰胺

该目标化合物是根据实施例229由2-(S)-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]-3-(4-氟苯基)丙酸(实施例228)和4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶盐酸盐(制备82)制备。经色谱纯化用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱得到灰白色粉末状目标化合物。m/z(ES⁺)＝503.26[M+H]⁺；RT＝3.31min。

                        实施例244

         5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸{1-(S)-

  (4-氟苄基)-2-[4-(3-甲氧基丙氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}酰胺

该目标化合物是根据实施例229使用从适当的起始原料(制备81和82)合成的4-(3-甲氧基丙氧基)哌啶盐酸盐制备。经色谱纯化用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脱得到灰白色粉末状目标化合物。m/z(ES⁺)＝517.36[M+H]⁺；RT＝3.41min。

                         实施例245

               5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲

     乙酰氨基哌啶-1-基)-1-(S)-(4-氟苄基)-2-氧代乙基}酰胺

向乙酸(7.5μL，0.13mmol)的DMF(5mL)溶液中加入EDCl(33mg，0.17mmol)、HOBt(19.5mg，0.14mmol)、5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(S)-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]氨(实施例180，70mg，0.16mmol)及DIPEA(57μL，0.33mmol)并将该反应液于室温下搅拌16h。真空除去溶剂然后将粗品在乙酸乙酯(15mL)和水(15mL)之间分配。有机层经NaHCO₃(2×20mL)及盐水(2×30mL)洗涤、干燥(MgSO₄)并真空除去溶剂。经色谱纯化用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱得到灰白色粉末状目标化合物。m/z(ES⁺)＝486.27[M+H]⁺；RT＝3.16min。

                        实施例246

            5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[2-(4-

乙酰氨基甲基)哌啶-1-基]-1-(S)-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺

该目标化合物从5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[2-(4-氨基甲基哌啶-1-基)-1-(S)-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺(实施例229然后180，从适当的哌啶-4-基甲基氨基甲酸叔丁酯)制备。经制备HPLC纯化得到白色粉末状目标化合物。m/z(ES⁺)＝500.38[M+H]⁺；RT＝3.14min。

                        实施例247

        5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[1-(R)-(4-

       氟苄基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]酰胺

该目标化合物是根据实施例1由5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(制备18)和2-(R)-氨基-3-(4-氟苯基)-1-(4-羟基哌啶-1-基)丙-1-酮盐酸盐(制备84)制备。经色谱纯化用二氯甲烷/甲醇(92∶8)作为洗脱液得到浅黄色粉末状目标化合物。m/z(ES⁺)＝445.34[M+H]⁺；RT＝3.10min。

                         实施例248

          4-{[2-(S)-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-

羰基)氨基]-3-(4-氟苯基)丙酰基]甲基氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯

该目标化合物是根据实施例229由2-(S)-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]-3-(4-氟苯基)丙酸(实施例228)和4-甲基氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备86)制备。经色谱纯化用二氯甲烷/甲醇(95∶5)作为洗脱液得到浅黄色粉末状目标化合物。m/z(ES⁺)＝558.48[M+H]⁺；RT＝3.82min。

                        实施例249

         5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[2-(S)-

       (4-氟苯基)-1-(甲基哌啶-4-基氨基甲酰基)乙基]酰胺

该目标化合物是根据制备82由4-{[2-(S)-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]-3-(4-氟苯基)丙酰基]甲基氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例248)制备，得到目标化合物为黄色结晶状固体盐酸盐。m/z(ES⁺)＝458.30[M+H]⁺；RT＝2.86min。将该产品溶于饱和碳酸氢钠溶液中，并用乙酸乙酯萃取。真空除去有机溶剂得到的目标化合物为黄色粉末状的游离碱。m/z(ES⁺)＝458.33[M+H]⁺；RT＝2.82min。

                        实施例250

         5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸{2-(S)-

    (4-氟苯基)-1-[甲基(四氢吡喃-4-基)氨基甲酰基]乙基}酰胺

该目标化合物是根据实施例229由2-(S)-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]-3-(4-氟苯基)丙酸(实施例228)和甲基(四氢吡喃-4-基)胺盐酸盐(制备88)制备。m/z(ES⁺)＝459.27[M+H]⁺；RT＝3.41min。

                    实施例251

         5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[2-

  (4-二甲氨基哌啶-1-基)-1-(S)-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺

该目标化合物是根据实施例35由2-(S)-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]-3-(4-氟苯基)丙酸(实施例228)和二甲基哌啶-4-基胺(制备90)制备。经制备HPLC纯化得到黄色结晶状固体目标产物。m/z(ES⁺)＝472.34[M+H]⁺；RT＝2.64min。

                    实施例252

         5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[1-(S)-

   (4-氟苄基)-2-(4-甲磺酰基氨基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]酰胺

该目标化合物是根据实施例229由2-(S)-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]-3-(4-氟苯基)丙酸(实施例228)和N-哌啶-4-基甲磺酰胺盐酸盐(制备92)制备。纯化得到目标产物为灰白色粉末。m/z(ES⁺)＝522.30[M+H]⁺；RT＝3.29min。

                    实施例253

        2-(S)-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-

          羰基)-氨基]-3-哌啶-4-基丙酸甲酯

向5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(制备18，185mg，0.94mmol)的DMF(7mL)溶液中加入2-(S)-氨基-3-吡啶-4-基丙酸甲酯盐酸盐(制备93，204mg，0.94mmol)，接着加入TBTU(333mg，1.04mmol)及DIPEA(740μL，4.24mmol)，并将该反应液于室温下搅拌16h。真空除去溶剂并将残余物在乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)之间分配。有机层用水(2×30mL)、NaHCO₃溶液(3×40mL)、然后用盐水(3×50mL)洗涤、干燥(MgSO₄)并真空除去溶剂。经色谱(SiO₂，EtOAc)纯化得到粉红色粉末状目标化合物。m/z(ES⁺)＝359.11[M+H]⁺；RT＝2.42min。

                     实施例254

          5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(1

       二甲基氨基甲酰基-2-(S)-吡啶-4-基-乙基)酰胺

该目标化合物根据实施例253从2-(S)-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]-3-吡啶-4-基-丙酸(实施例259)和二甲胺盐酸盐制备。经制备HPLC纯化得到灰白色粉末状目标化合物。m/z(ES⁺)＝372.13[M+H]⁺；RT＝2.31min。

实施例255以与实施例254相似的方式制备。

m/z(ES⁺)＝398.15[M+H]⁺；RT＝2.53min。

                      实施例256

    5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[2-(1，4-二氧杂-

   7-氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-(S)-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺

向2-(S)-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]-3-(4-氟苯基)丙酸(实施例228，80mg，0.22mmol)的乙醇(6mL)悬浊液中加入DMTMM(78mg，0.27mmol)，并将反应液搅拌5min。向该混合物中加入1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸烷(制备94，35mg，0.24mmol)，并继续搅拌16h。真空除去溶剂并将粗产物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用NaHCO₃溶液(2×20mL)然后用盐水(2×20mL)洗涤、干燥(MgSO₄)并真空除去溶剂。经色谱纯化用二氯甲烷/甲醇(95∶5)作为洗脱液得到浅黄色粉末状目标化合物。m/z(ES⁺)＝487.21[M+H]⁺；RT＝3.50min。

                      实施例257

       5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[2-(3R，4R)-

二羟基吡咯烷-1-基-1-(S)-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺

该目标化合物根据实施例229使用(3R，4R)-二羟基吡咯烷(根据制备23从可购买的苄基衍生物制备)制备。再从甲醇结晶得到无色结晶目标化合物。m/z(ES⁺)＝447.33[M+H]⁺；RT＝2.99min。

                实施例258

5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[2-(3-(S)-4-(S)-

二羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺

该目标化合物根据实施例229使用3-(S)-4-(S)-二羟基吡咯烷(根据制备23制备)制备。再从甲醇结晶得到无色结晶目标化合物。m/z(ES⁺)＝447.33[M+H]⁺；RT＝3.07min。

                实施例259

2-(S)-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]-3-吡啶-4-基-丙酸

该目标化合物根据实施例42从2-(S)-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]-3-吡啶-4-基-丙酸甲酯(实施例253)制备。m/z(ES⁺)＝345.09[M+H]⁺。

                   实施例260

5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(1-(S)-苄基-2-氧代-2-苯基乙基)酰胺

向5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[2-苯基-1-(S)-(2-苯基-[1，3]二氧戊环-2-基)乙基]酰胺(制备96，47mg，0.105mmol)的丙酮(20mL)溶液中加入盐酸水溶液(1mL，1M)。于回流下搅拌3天后真空除去溶剂。将残余物在乙酸乙酯(100mL)和饱和碳酸钠溶液(50mL)之间分配。分离后将有机层用盐水(50ml)洗涤、干燥(MgSO₄)并浓缩，得到的残余物经快速硅胶色谱(洗脱液：己烷/乙酸乙酯：50/50)纯化得到无色固体目标化合物。m/z(ES⁺)＝404.21[M+H]⁺；RT＝3.58min。

                   实施例261

5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(2-羟基-2-吡啶-3-基-乙基)酰胺

向5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(制备18，296mg，1.51mmol)和2-氨基-1-吡啶-3-基乙醇(制备98，214mg，1.55mmol)的DMF(10mL)溶液中加入HOBt(225mg，1.47mmol)、DIPEA(0.55mL，3.16mmol)及EDCI(340mg，1.77mmol)。于室温下搅拌12h后真空除去溶剂用THF(150mL)吸收残余物，并用稀氢氧化钠溶液(1M，50mL)、盐水(2×50mL)洗涤。将该溶液干燥(MgSO₄)、浓缩至油状物，该油状物经快速硅胶色谱(洗脱液：DCM/甲醇：90/10+0.5％三乙胺)纯化得到灰白色固体状的目标化合物。δ_H(d₆ DMSO)：3.53(2H，m)，4.85(1H，m)，5.75(1H，d)，7.15(1H，s)，7.37(1H，dd)，7.75(2H，m)，8.47(1H，m)，8.57(1H，s)，8.89(1H，appt)，12.24(1H，s)；m/z(ES⁺)＝317.17[M+H]⁺；RT＝2.71min。

                   实施例262

        5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(2-(S)-

       羟基-1-(S)-甲氧基甲基-2-苯基乙基)酰胺

向5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(制备18，223mg，1.13mmol)和可购得的(1S，2S)-(+)-2-氨基-3-甲氧基-1-苯基-1-丙醇(200mg，1.10mmol)的DMF(5mL)溶液中加入HOBt(173mg，1.13mmol)、DIPEA(0.42mL，2.41mmol)及EDCI(260mg，1.36mmol)。于室温下搅拌12h后将混合物加入到稀盐水(100mL，水/盐水：1/1)中。用乙酸乙酯(4×25mL)萃取，将合并的萃取液用稀盐酸(1M，30ml)、稀氢氧化钠水溶液(1M，30ml)及盐水(30mL)洗涤，接着用硫酸镁干燥，浓缩后得到的残余物经快速硅胶色谱(洗脱液：乙酸乙酯)纯化。得到无色固体目标化合物。δ_H(CD₃OD)：3.37(3H，s)，3.34(1H，dd)，3.66(1H，dd)，4.53(1H，ddd)，5.03(1H，d)，7.15(1H，s)，7.25-7.45(5H，3m)，7.68(1H，s)，8.58(1H，s)；m/z(ES⁺)＝360.22[M+H]⁺；RT＝3.12min。

                    实施例263

5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(1-(S)-羟甲基-2-氧代-2-苯基乙基)酰胺

于室温下向5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[1-(S)-(叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基)-2-氧代-2-苯基乙基]酰胺(制备101，220mg，0.48mmol)的THF(10mL)溶液中加入乙酸(60μL)和四丁基氟化铵溶液(1ml，1M的THF溶液)。搅拌3h后将该反应混合物在乙酸乙酯(100mL)和水(30mL)之间分配。分离有机层，然后用盐水(50ml)洗涤、干燥(MgSO₄)并浓缩得到固体残余物。从THF中重结晶得到该目标化合物。m/z(ES⁺)＝344.21[M+H]⁺；RT＝3.02min。

                   实施例264：

        5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(1-(S)-

          甲氧基甲基-2-氧代-2-苯基乙基)酰胺

将5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(2-(S)-羟基-1-(S)-甲氧基甲基-2-苯基乙基)酰胺(实施例262，101mg，0.281mmol)氧化并用与制备101相似的方式使用Dess-Martin过碘烷(240mg，0.566mmol)的DCM(10mL)溶液分离。粗品从甲醇中重结晶得到目标化合物。m/z(ES⁺)＝358.24[M+H]⁺；RT＝3.18min。

                实施例265

5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(2-氧代-2-吡啶-3-基乙基)酰胺

向外消旋的5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(2-羟基-2-吡啶-3-基-乙基)酰胺(实施例261，80mg，0.253mmol)的无水THF(20mL)溶液中加入Dess-Martin过碘烷(307mg，0.724mmol)。于室温下搅拌4h后加入碱性硫代硫酸钠水溶液(将5.4g Na₂SO₃溶于20mL饱和NaHCO₃溶液)，剧烈搅拌该乳浊液30min，然后加入水(～150mL)稀释。用THF萃取(4×50mL)、用饱和碳酸氢钠(50mL)及盐水(50mL)洗涤并合并萃取液，将得到的溶液在干燥(MgSO₄)之后浓缩。经快速硅胶色谱(洗脱液：DCM/甲醇：90/10)纯化残余物得到白色固体目标化合物。m/z(ES⁺)＝315.19[M+H]⁺；RT＝2.65min。

                    实施例266

         6-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸(1-

          二甲基氨基甲酰基-2-(S)-苯乙基)酰胺

将DIPEA(155μL，0.89mmol)、HOBt(43mg，0.28mmol)及6-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸(制备110，50mg，0.25mmol)加入到搅拌的2-(S)-氨基-N，N-二甲基-3-苯基丙酰胺盐酸盐(制备8，61mg，0.27mmol)的DMF(4mL)溶液中。5min后加入EDCI(63mg，0.33mmol)并将该反应液搅拌22h。经柱色谱(SiO₂，95∶5 CH₂Cl₂/MeOH)纯化得到目标化合物。m/z(ES⁺)＝370.93[M+H]⁺；RT＝3.62min。

                    实施例267

       6-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸[1-(S)-

  (4-氟苄基)-2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]酰胺

该目标化合物根据实施例266但使用2-(S)-氨基-3-(4-氟苯基)-1-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-丙-1-酮盐酸盐(制备103)代替2-(S)-氨基-N，N-二甲基-3-苯基丙酰胺盐酸盐制备。m/z(ES⁺)＝430.94[M+H]⁺；RT＝4.31min。

                    实施例268

        6-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸[1-(S)-

       (4-氟苄基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]酰胺

该目标化合物根据实施例266但使用2-(S)-氨基-3-(4-氟苯基)-1-(4-羟基哌啶-1-基)-丙-1-酮盐酸盐(制备20)代替2-(S)-氨基-N，N-二甲基-3-苯基丙酰胺盐酸盐制备。经柱色谱(SiO₂，9∶1 CH₂Cl₂/MeOH)纯化得到目标化合物。m/z(ES⁺)＝444.91[M+H]⁺；RT＝3.55min。

                     实施例269

        6-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸[1-(S)-

  (4-氟苄基)-2-氧代-2-(5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基]酰胺

该目标化合物根据实施例266但是使用1-[2-(S)-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮盐酸盐(制备112)代替2-(S)-氨基-N，N-二甲基-3-苯基丙酰胺盐酸盐制备。经柱色谱(SiO₂，94∶6 CH₂Cl₂/MeOH)纯化得到目标化合物。m/z(ES⁺)＝457.91[M+H]⁺；RT＝3.74min。

                  实施例270

6-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸(2-氧代-2-苯乙基)酰胺

向6-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸(制备110，60mg，0.31mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入2-氨基乙酰苯盐酸盐(58mg，0.34mmol)、N-甲基吗啉(74μL，0.67mmol)及DMTMM(198mg，0.67mmol)，并将反应液于室温下搅拌16h。真空除去溶剂并将所得残余物在乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)之间分配。用1M HCl(20mL)、水(20mL)、NaHCO₃溶液(2×20mL)、然后用盐水(20mL)洗涤有机层之后干燥(MgSO₄)，并真空蒸去溶剂。经柱色谱(SiO₂，2∶1 Pet.乙醚/EtOAc然后为97∶3 CH₂Cl₂/MeOH)纯化得到目标化合物。

                   实施例271

2-(S)-[(6-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羰基)氨基]-3-(4-氟苯基)丙酸乙酯

向6-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸(制备110，450mg，2.29mmol)的DMF(20mL)溶液中加入4-氟苯丙氨酸乙酯盐酸盐(624mg，2.52mmol)、DIPEA(1.40mL，8.01mmol)及HOBt(386mg，2.52mmol)并搅拌该反应液。5min后加入EDCI(570mg，2.98mmol)并继续搅拌16hr。真空除去溶剂并将粗品在乙酸乙酯(75mL)和水(50mL)之间分配。有机层用NaHCO₃溶液(3×50mL)、然后用盐水(2×50mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并真空除去溶剂得到目标化合物。m/z(ES⁺)＝389.90[M+H]⁺；RT＝3.79min。

                    实施例272

2-(S)-[(6-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羰基)氨基]-3-(4-氟苯基)丙酸

向2-[(6-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羰基)氨基]-3-(4-氟苯基)丙酸乙酯(实施例271，780mg，2.0mmol)的甲醇(15mL)溶液中加入2M NaOH(2mL，4.0mmol)，并将该反应液搅拌16hr。真空除去溶剂并将粗残余物溶于水(20mL)中。用乙酸乙酯(2×20mL)洗涤水相，然后用2M HCl酸化至pH 3。将有机层用乙酸乙酯萃取(2×30mL)，然后干燥(MgSO₄)，之后真空浓缩溶剂得到目标化合物。m/z(ES⁺)＝361.88[M+H]⁺。

                    实施例273

       6-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸[1-(S)-

       (4-氟苄基)-2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基]酰胺

向吡咯烷(11.5mg，0.14mmol)中加入DIPEA(60μL，0.35mmol)的DMF(500μL)溶液，接着加入2-(S)-[(6-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羰基)氨基]-3-(4-氟苯基)丙酸(实施例272，50mg，0.14mmol)的DMF(500μL)溶液及HOBt(23mg，0.15mmol)的DMF(500μL)溶液，并搅拌该混合物。5min后加入EDCI(34.5mg，0.18mmol)的DMF(500μL)溶液，并搅拌反应液16hr。真空除去溶剂然后将粗产物经质量指导的纯化得到目标化合物。m/z(ES⁺)＝414.93[M+H]⁺；RT＝3.77min。

实施例274-276用相同的方式制备。

实施例277-280用相同的方式制备，但是通过从甲醇中研磨进行纯化。

                    实施例281

2-(S)-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羰基)氨基]-3-(4-氟苯基)丙酸叔丁酯

向5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸(制备57，500mg，2.54mmol)的DMF(20mL)溶液中加入2(S)-氨基-3-(4-氟苯基)丙酸叔丁酯盐酸盐(制备114，701mg，2.54mmol)、HOBt(344mg，2.54mmol)及DIPEA(1.4mL，7.88mmol)。5min后加入EDCI(634mg，3.31mmol)，并将反应混合物于室温下搅拌72h。真空除去溶剂并将固体在水(50mL)和乙酸乙酯(3×40mL)之间分配。合并的有机相用盐水(20mL)洗涤、干燥(MgSO₄)、真空浓缩并经硅胶色谱纯化用甲醇∶二氯甲烷(1∶99)洗脱得到目标化合物。δ_H(CD₃OD)：1.42(9H，s)，3.09(1H，dd)，3.22(1H，dd)，4.76(1H，m)，6.98(2H，m)，7.07(1H，s)，7.27(2H，m)，8.06(1H，d)，8.28(1H，d)；m/z(ES⁺)＝418[M+H]⁺。

                    实施例282

2-(S)-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羰基)氨基]-3-(4-氟苯基)

将三氟乙酸(1.9mL，24.3mmol)加入到2-(S)-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羰基)氨基]-3-(4-氟苯基)丙酸叔丁酯(实施例281，507mg，1.21mmol)的DMF(25mL)溶液中，并将该反应混合物于室温下搅拌16h。再加入三氟乙酸(2mL)并将该反应液于室温下搅拌48h。真空除去溶剂并将固体在1N的盐酸(50mL)和乙酸乙酯(3×30mL)之间分配。合并的有机部分用盐水(20mL)洗涤、干燥(MgSO₄)、真空浓缩得到目标化合物。δ_H(CD₃OD)：3.11(1H，dd)，3.33(1H，dd)，4.88(1H，m)，6.97(2H，m)，7.06(1H，s)，7.28(2H，m)，8.08(1H，d)，8.29(1H，d)；m/z(ES⁺)＝362[M+H]⁺；RT＝3.67min。

                    实施例283

       5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸[1-(S)-

    (4-苄基)-2-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺

向5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸(制备57，34mg，0.17mmol)的DMF(5mL)溶液中加入2-(S)-氨基-3-(4-氟苯基)-1-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)丙-1-酮盐酸盐(制备103，50mg，0.17mmol)、HOBt(23mg，0.17mmol)及DIPEA(94μL，0.54mmol)。5min后加入EDCI(43mg，0.23mmol)，并于室温下搅拌反应液16h。真空除去溶剂并将残余物在水(25mL)和乙酸乙酯(3×20mL)之间分配。合并的有机层用2N氢氧化钠溶液(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤、干燥(MgSO₄)、真空浓缩。经硅胶色谱纯化用甲醇∶二氯甲烷(7∶93)洗脱得到目标化合物。m/z(ES⁺)＝431[M+H]⁺；RT＝3.49min。

                    实施例284

5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸(2-氧代-2-苯乙基]酰胺

将5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸(制备57，50mg，0.25mmol)、2-氨基乙酰苯盐酸盐(48mg，0.28mmol)和DMTMM(85mg，0.31mmol)溶于THF(5mL)和4-甲基吗啉(31μL，0.28mmol)中。将该反应混合物于室温下搅拌16h。真空除去溶剂并将残余物在水(20mL)和EtOAc(3×20mL)之间分配。将合并的有机层干燥(MgSO₄)、真空浓缩并经硅胶色谱纯化用甲醇∶二氯甲烷(1∶19)洗脱得到目标化合物。m/z(ES⁺)＝314[M+H]⁺；RT＝3.47min。

                     实施例285

       5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸[2-(S)-

     (4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基氨基甲酰基)乙基]酰胺

将2-(S)-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羰基)氨基]-3-(4-氟苯基)丙酸(实施例282，300mg，0.08mmol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(8mg，0.08mmol)溶于THF(5mL)和4-甲基吗啉(9μL，0.08mmol)中。向其中加入DMTMM(28mg，0.10mmol)，并将反应混合物于室温下搅拌16h。真空除去溶剂并将残余物在水(30mL)和EtOAc(3×30mL)之间分配。将合并的有机层用2N氢氧化钠水溶液(2×20ml)、盐水(20ml)洗涤、干燥(MgSO₄)、并真空浓缩。将粗残余物经硅胶色谱纯化用甲醇∶二氯甲烷(1∶24)洗脱得到目标化合物。m/z(ES⁺)＝405[M+H]⁺；RT＝3.69min。

                        实施例286

          5-氯-1H+吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸[1-(S)-

     (4-氟苄基)-2-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]酰胺

向2-(S)-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羰基)氨基]-3-(4-氟苯基)丙酸(实施例286，30mg，0.08mmol)的DMF(3mL)溶液中加入(R)-(+)-3-羟基吡咯烷(7.2mg，0.08mmol)、HOBt(11.2mg，0.08mmol)及DIPEA(30.3μL，0.11mmol)。5min后加入EDCI(20.7mg，0.11mmol)，并将反应液于室温下搅拌16h。真空除去溶剂并将残余物在水(20mL)和乙酸乙酯(3×20mL)之间分配。合并的有机部分用2N氢氧化钠溶液(20mL)、盐水(20mL)洗涤、干燥(MgSO₄)、真空浓缩。粗品从甲醇研磨得到目标化合物。m/z(ES⁺)＝431[M+H]⁺；RT＝3.44min。

                   实施例287-294：

下列化合物根据实施例286的方法从2-(S)-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]-3-(4-氟苯基)丙酸(实施例282)与适当的胺制备，但所有化合物通过质量指导的纯化进行纯化。

                    实施例295

         6-氯-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸(1-

         二甲基氨基甲酰基-2-(S)-苯乙基)酰胺

向6-氯-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸(制备116，47mg，0.24mmol)的DMF(5mL，无水)溶液中依次加入2-(S)-氨基-N，N-二甲基-3-苯基丙酰胺盐酸盐(制备8，56mg，0.25mmol)、DIPEA(131μL，0.75mmol)及HOBt(40mg，0.26mmol)。将溶液搅拌5min，然后一次性加入EDCI(55mg，0.29mmol)。将所得的溶液于室温下搅拌12h。将反应混合物在乙酸乙酯(50mL)和水/盐水(150mL，1∶1)之间分配。分离各层后将水相用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，然后将合并的有机层用稀HCl溶液(1M，50mL)、稀NaOH溶液(1M，50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO₄)、过滤并真空浓缩。经快速柱色谱纯化用甲苯/丙酮(3∶1)洗脱得到目标化合物。δ_H(CDCl₃)：2.88，3.05(6H，2s)，3.18，3.28(2H，2dd)，5.41(2H，m)，7.02(1H，s)，7.28-7.34(6H，m)，8.17(1H，d)，8.68(1H，s)，10.58(1H，br s)；m/z(ES⁺)＝371.13[M+H]⁺；RT＝3.28min。

                     实施例296

       6-氯-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸[1-(S)-

     (4-氟苄基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]酰胺

该目标化合物按照实施例295所述从6-氯-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸(制备116)和2-(S)-氨基-3-(4-氟苯基)-1-(4-羟基哌啶-1-基)丙-1-酮盐酸盐(制备20)制备。该产物经硅胶色谱纯化用甲醇/二氯甲烷(1∶19)洗脱得到目标化合物。δ_H(CD₃OD)：1.16-1.88(4H，3m)，3.04-3.19(4H，m)，3.69-4.16(3H，2m)，5.31(1H，m)，7.00(2H，m)，7.29(3H，m)，7.42(1H，s)，8.67(1H，s)；m/z(ES⁺)＝444.89[M+H]⁺；RT＝3.27min。

                    实施例297

         6-氯-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸[1-(S)-

    (4-氟苄基)-2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]酰胺

该目标化合物按照实施例295所述从6-氯-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸(制备116)和2-(S)-氨基-3-(4-氟苯基)-1-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)丙-1-酮盐酸盐(制备103)制备。粗品从乙酸乙酯重结晶得到目标化合物。δ_H(CD₃OD)：1.77-1.98(2H，m)，3.08-3.88(6H，6m)，4.30，4.42(1H，2m)，5.07，5.09(1H，2m)，7.00(2H，m)，7.30(3H，m)，7.43(1H，m)，8.67(1H，s)；m/z(ES⁺)＝430.90[M+H]⁺；RT＝3.29min。

                    实施例298

5-氰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(2-氧代-2-苯乙基)酰胺

于氩气下向5-氰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(制备62，0.035g，0.19mmol)的THF(15mL)溶液中加入2-氨基乙酰苯盐酸盐(0.036g，0.21mmol)、N-甲基吗啉(25μM，0.23mmol)及DMTMM(0.072g，0.27mmol)。该反应混合物于室温下搅拌16h。真空下将该反应混合物浓缩至干。将残余物在乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)之间分配。分离有机相并将水相进一步用乙酸乙酯(100mL)萃取。合并的有机萃取液用1N NaOH(40mL)、饱和氯化钠(40mL)洗涤、干燥(MgSO₄)、过滤并真空浓缩。粗品经色谱用己烷/乙酸乙酯(1∶2)纯化并从甲醇重结晶得到目标化合物。m/z(ES⁺)＝304[M+H]⁺；RT＝4.37。

                       实施例299

2-[(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]-3(S)-(4-氟苯基)丙酸乙酯

向2-氨基-3-(S)-(4-氟苯基)丙酸乙酯盐酸盐(0.530g，2.14mmol)的DMF(15mL)溶液中加入DIPEA(1.3mL，7.49mmol)、HOBt(0.290g，2.14mmol)、5-氰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(制备62，0.400g，2.14mmol)及EDCI(0.492g，2.57mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌16h。真空下将该反应混合物浓缩，并将残余物在水(150mL)和乙酸乙酯(200mL)之间分配。分离有机相并将水相进一步用乙酸乙酯(200mL)萃取。将合并的有机萃取液用饱和NaHCO₃(75mL)、饱和氯化钠(100mL)洗涤、干燥(MgSO₄)、过滤并真空浓缩得到目标化合物。m/z(ES⁺)＝381[M+H]⁺；RT＝4.79min。

                 实施例300

2-[(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]-3(S)-(4-氟苯基)丙酸

向2-[(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]-3(S)-(4-氟苯基)丙酸乙酯(实施例299，0.800g，2.1mmol)的甲醇/水(2∶1)溶液中加入1N NaOH(4.2mL，4.2mmol)并于室温下搅拌16h。将反应混合物于真空下浓缩除去甲醇。将水(150mL)加入到残余物中并用乙酸乙酯(2×75ml)洗涤。将水相于冰浴中冷却并用2N HCl酸化至pH 4。分离生成的沉淀并用水和乙醚洗涤得到目标化合物。m/z(ES⁺)＝353[M+H]⁺；RT＝3.27min。

                     实施例301

        5-氰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸[1-

       二甲基氨基甲酰基-2-(S)-(4-氟苯基)乙基]酰胺

向N-二甲胺盐酸盐(0.006g，0.07mmol)的DMF(6mL)溶液中加入DIPEA(37μL，0.21mmol)、HOBt(0.009g，0.07mmol)、2-[(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]-3-(S)-(4-氟苯基)丙酸(实施例300，0.025g，0.07mmol)及EDCI(0.016g，0.084mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌16h并真空浓缩，将残余物在水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)之间分配。分离有机相并将水相进一步用乙酸乙酯(100mL)萃取。合并的有机萃取液用饱和NaHCO₃(50mL)、饱和氯化钠(75mL)洗涤、干燥(MgSO₄)、过滤并真空浓缩得到目标化合物。m/z(ES⁺)＝380；RT＝3.45。

                    实施例302-307：

下列化合物根据实施例301的方法由2-[(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羰基)氨基]-3-(S)-(4-氟苯基)丙酸(实施例300)与适当的胺制备。

体外GP活性

材料

α-D-葡萄糖-1-磷酸盐(二钠盐)、糖原、D-葡萄糖、孔雀绿盐酸盐、四水合钼酸铵、BSA、HEPES及兔肌肉磷酸化酶(P1261)从Sigma购买。其他所有试剂均为分析纯。

方法

体外糖原磷酸化酶分析：

糖原磷酸化酶活性反向分析基于Engers等，Can.J Biochem.，1970，48，746-754]所描述的方法进行。兔肌肉糖原磷酸化酶α(Sigma)在25mMTris/HCl中重构为100μg/mL的浓度。测定在96孔板上的含有50mMHepes pH 7.2、7.5mM葡萄糖、0.5mM葡萄糖-1-磷酸盐及1mg/mL糖原的最终体积为100μL的pH。于30℃下温育30min后，通过加入用在4NHCl中5mL 42％的钼酸铵、15mL 0.045％孔雀绿、50μL吐温20配制的150μL孔雀绿/钼酸盐测量从葡萄糖-1-磷酸盐释放的无机磷酸盐。于室温下温育30min后，在620nm处测量吸光率。将10μL连续稀释的化合物(100μM至0.004μM)的DMSO溶液加入各一式两份的反应中，并向作为对照的未抑制的反应中加入等浓度的DMSO，从而测定IC₅₀。然后通过以抑制％对log₁₀化合物浓度作图得到剂量反应曲线。IC₅₀定义为在所述的分析条件下获得50％抑制率时的化合物的浓度。

各实施例中的IC₅₀＜1mM。如，实施例1-20、22、27及30-48所测得的IC₅₀值在62.8-0.07μM范围内，证明为有效。实施例21、23-26、28及29得到的IC₅₀为100μM或更高。测得的IC₅₀小于100μM时有利。IC₅₀小于50μM更为有利。IC₅₀小于5μM更为有利。并且IC₅₀小于0.5μM更为有利。

Claims (31)

1、通式(I)的化合物、或其立体异构体或药物学可接受的盐：

其中：

X₁、X₂、X₃和X₄之一必须为N而其它的必须为C；

R¹和R^1’各自独立为卤素、羟基、氰基、C_0-4烷基、C_1-4烷氧基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙烯基、或乙炔基；

R²为C_0-4烷基、COOR⁶、COR⁶、C_1-4烷氧基C_1-4烷基-、羟基C_1-4烷基-、环烷基C_0-4烷基-、芳基C_0-4烷基-、杂芳基C_0-4烷基-，其中任一芳环或杂芳环任选地被1-2个独立的卤素、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-N(C_0-4烷基)(C_0-4烷基)、-SO₂C_1-4烷基、-SO₂N(C_0-4烷基)(C_0-4烷基)、羟基、氟代甲基、二氟甲基、或三氟甲基取代基取代；

Y为C_0-2烷基或-CH(OH)-；

Z为CH₂、-C(O)-、-O-、＞N(C_0-4烷基)、＞N(C_3-6环烷基)、或不存在；但当Y为-CH(OH)-时，Z或R³必须通过C-C键连接到Y上；

R³为氢、-COOC_0-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基、芳基C_1-4烷硫基-、-C_0-4烷基芳基、-C_0-4烷基杂芳基、-C_0-4烷基环烷基或-C_0-4烷基杂环基，其中任意的环可任选地被1-3个如下的独立的取代基取代：卤素、氰基、C_1-4烷基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、-C_0-4烷基NHC(O)O(C_1-4烷基)、-C_0-4烷基NR⁷R⁸、-C(O)R⁹、C_1-4烷氧基C_0-4烷基-、-COOC_0-4烷基、-C_0-4烷基NHC(O)R⁹、-C_0-4烷基C(O)N(R¹⁰)₂、-C_1-4烷氧基C_1-4烷氧基、羟基C_0-4烷基-、-NHSO₂R¹⁰、-SO₂(C_1-4烷基)、-SO₂NR¹¹R¹²、5-至6-元杂环基、苯基C_0-2烷氧基、或苯基C_0-2烷基，其中苯基任选地被1-2个独立的卤素、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-N(C_0-4烷基)(C_0-4烷基)、-SO₂C_1-4烷基、-SO₂N(C_0-4烷基)(C_0-4烷基)、羟基、氟代甲基、二氟甲基或三氟甲基取代基取代，或者杂环基环碳上的两个键可任选地形成氧基(＝O)取代基；

或者R³为-NR⁴(-C_0-4烷基R⁵)；

R⁴为C_0-3烷基、-C_2-3烷基-NR⁷R⁸、任选地被羟基C_0-4烷基-取代且可任选地进一步被羟基取代的C_3-6环烷基、C_1-2烷氧基C_2-4烷基-、或C_1-2烷基-S(O)_n-C_2-3烷基-；

n为0、1、或2；

R⁵为氢、羟基C_2-3烷基-、C_1-2烷氧基C_0-4烷基-、或芳基、杂芳基、或杂环基；

其中含杂环氮的R⁵环在环氮上任选地被C_1-4烷基、苄基、苯甲酰基、C_1-4烷基-C(O)-、-SO₂C_1-4烷基、-SO₂N(C_0-4烷基)(C_0-4烷基)、C_1-4烷氧基羰基或芳基(C_1-4烷氧基)羰基单取代；并且其中如果不包含季铵化的氮，则R⁵环在环碳上任选地被卤素、氰基、C_1-4烷基-C(O)-、C_1-4烷基-SO₂-、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、羟基、-N(C_0-4烷基)(C_0-4烷基)、羟基C_0-4烷基-、或C_0-4烷基氨甲酰基-单取代；或者杂环基环碳上的两个键可任选地形成氧基(＝O)取代基；

R⁶为C_1-4烷基、芳基或杂芳基；

R⁷和R⁸各自独立为C_0-4烷基、C_3-6环烷基、或CO(C_1-4烷基)；

R⁹为C_1-4烷基、或C_3-6环烷基；

R¹⁰isC_0-4烷基、或C_3-6环烷基；

R¹¹和R¹²各自独立为C_0-4烷基或者与它们连接于其上的氮一起形成4至6元的杂环；并且

其中不存在将-Y-Z-R³这三部分相互连接的氮-氧、氮-氮或氮-卤素键。

2、如权利要求1所述的化合物、或其立体异构体或药物学可接受的盐，其中X₃为N。

3、如权利要求1所述的化合物、或其立体异构体或药物学可接受的盐，其中X₁为N。

4、如权利要求1所述的化合物、或其立体异构体或药物学可接受的盐，其中X₂为N。

5、如权利要求1所述的化合物、或其立体异构体或药物学可接受的盐，其中X₄为N。

6、如之前权利要求中任何一项所述的化合物、或其立体异构体或药物学可接受的盐，其中R¹和R^1’各自独立为卤素、氰基或氢。

7、如之前权利要求中任何一项所述的化合物、或其立体异构体或药物学可接受的盐，其中R¹和R^1’之一为氢而另一个为5-卤素或5-氰基。

8、如之前权利要求中任何一项所述的化合物、或其立体异构体或药物学可接受的盐，其中Y为C_0-2烷基。

9、如之前权利要求中任何一项所述的化合物，其中Z为-C(O)-。

10、如权利要求1、2或6至9中任何一项所述的化合物、或其立体异构体或药物学可接受的盐，其中：

X₃为N；

Y为C_0-2烷基；并且

Z为-C(O)-。

11、如之前权利要求中任何一项所述的化合物、或其立体异构体或药物学可接受的盐，其中Y为直接的键。

12、如之前权利要求中任何一项所述的化合物、或其立体异构体或药物学可接受的盐，其中R²为C_0-4烷基或芳基C_0-4烷基-，其中该芳环任选地被1-2个独立的卤素、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-N(C_0-4烷基)(C_0-4烷基)、-SO₂C_1-4烷基、-SO₂N(C_0-4烷基)(C_0-4烷基)、羟基、氟代甲基、二氟甲基、或三氟甲基取代基取代。

13、如权利要求12所述的化合物、或其立体异构体或药物学可接受的盐，其中R²为任选地被1-2个卤素取代基取代的苄基。

14、如之前权利要求中任何一项所述的化合物、或其立体异构体或药物学可接受的盐，其中R³为任选地被1-3个下列独立的取代基取代的-C_0-4烷基杂环基：卤素、氰基、C_1-4烷基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、-C_0-4烷基NHC(O)O(C_1-4烷基)、-C_0-4烷基NR⁷R⁸、-C(O)R⁹、C_1-4烷氧基C_0-4烷基-、-COOC_0-4烷基、-C_0-4烷基NHC(O)R⁹、-C_0-4烷基C(O)N(R¹⁰)₂、-C_1-4烷氧基C_1-4烷氧基、羟基C_0-4烷基-、-NHSO₂R¹⁰、-SO₂(C_1-4烷基)、-SO₂NR¹¹R¹²、5-至6-元杂环、苯基C_0-2烷氧基或苯基C_0-2烷基取代基，其中苯基可任选地被1-2个独立的卤素、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-N(C_0-4烷基)(C_0-4烷基)、-SO₂C_1-4烷基、-SO₂N(C_0-4烷基)(C_0-4烷基)、羟基、氟代甲基、二氟甲基、或三氟甲基取代基取代，或者杂环基环碳上的两个键可任选地形成氧基(＝O)取代基；或者R³为-NR⁴(-C_0-4烷基R⁵)。

15、如权利要求14所述的化合物，其中R³为通过环氮原子连接到Z上的任选地被取代的含氮杂环基团，或者R³为-NR⁴(-C_0-4烷基R⁵)。

16、如权利要求15所述的化合物，其中R³为任选地被取代的4-8元的含氮杂环基团。

17、如权利要求16所述的化合物、或其立体异构体或药物学可接受的盐，其中R³为任选地被羟基取代的吡咯烷-1-基或哌啶-1-基。

18、选自下列的化合物或其药物学可接受的盐：

19、选自下列的化合物或其药物学可接受的盐：

20、选自下列的化合物或其药物学可接受的盐：

21、选自下列的化合物或其药物学可接受的盐：

22、一种组合物，其包括权利要求1至21中任何一项所述的化合物、或其立体异构体或药物学可接受的盐，以及药物学可接受的载体。

23、一种预防性或治疗性治疗高血糖症或糖尿病的方法，其包括给药有效剂量的如权利要求1至21中任何一项所述的化合物、或其立体异构体或药物学可接受的盐的步骤。

24、一种预防表现有糖尿病前的高血糖症或葡萄糖耐受力减弱的患者的糖尿病的方法，其包括给药有效预防量的如权利要求1至21中任何一项所述的化合物、或其立体异构体或药物学可接受的盐的步骤。

25、一种预防性或治疗性治疗高胆固醇血症、高胰岛素血症、高血脂、动脉粥样硬化或心肌缺血的方法，其包括给药有效剂量的如权利要求1至21中任何一项所述的化合物、或其立体异构体或药物学可接受的盐的步骤。

26、一种保护心脏的方法，其包括向有此需要的患者给药有效剂量的如权利要求1至21中任何一项所述的化合物、或其立体异构体或药物学可接受的盐的步骤。

27、一种制备如权利要求1所述的通式(I)的化合物的方法：其包括：

a)

使通式(II)的吡咯并吡啶-2-甲酸或其被保护的或活化的衍生物与通式(III)的胺偶联；或者

b)

对于其中Z为C＝O并且R³为-NR⁴(-C_0-4烷基R⁵)的通式(I)的化合物，将其中Z不存在且R³为-CO₂H的通式(I)的羧酸或其被保护的或活化的衍生物与通式(IV)的胺偶联；或者

c)

对于其中R²为H、Y为C₀烷基、Z为-C(O)并且R³为-C₀烷基芳基或-C₀烷基杂芳基的通式(III)的化合物，将通式(XX)的化合物或与通式(II)的化合物在标准偶联条件下偶联生成通式(XIX)的化合物，接着在酸存在下除去缩酮基；或者

d)

对于其中Z为C＝O 且R³为C_1-4烷氧基的通式(I)的化合物，将通式(II)的化合物或其被保护的或活化的衍生物与通式(XII)的化合物偶联；或者

e)对于其中Z不存在且R³为-CO₂H的通式(I)的化合物，使其中Z为C＝O且R³为C_1-4烷氧基的通式(I)的化合物酯水解。

28、通式(IIA)的化合物，或其C_1-4烷基酯或被保护的衍生物，

其中：

X₁、X₂、X₃和X₄之一必须为N而其它的必须为C；

R¹和R^1’各自独立为卤素、羟基、氰基、C_0-4烷基、C_1-4烷氧基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙烯基、或乙炔基、或不存在；

条件是X₁、X₃或X₄为N时，则R¹和R^1’不都为氢。

29、选自下列的化合物或者它们任何之一的C_1-4烷基酯：

5-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸；

5-溴-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸；

5-氰基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸；

5-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸；

1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸；

6-氯-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸；

6-氰基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸；

5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸；

5-溴-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸；

5-乙炔基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸；

5-氰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸；

5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸；

5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸；

6-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸；以及

6-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸。

30、通式(XIX)的化合物：

其中R¹、R^1’、X₁、X₂、X₃和X₄如权利要求1中所定义并且R³为-C₀烷基芳基或者-C₀烷基杂芳基。

31、化合物4(S)-(4-氟苄基)噁唑烷-2，5-二酮。