CN1125064C - 3－吡啶基对映体及其作为镇痛剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及控制哺乳动物包括人的疼痛的方法，其包括对需要此种治疗的哺乳动物或病人给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐。本发明也涉及选择的式(I)的(R)和(S)化合物，其可用作镇痛剂、神经元细胞死亡抑制剂及抗炎剂。

Description

3-吡啶基对映体及其作为镇痛剂的用途
本申请为共同未决的美国专利申请序号08/763278，1996年12月1日递交的部分继续申请。
本发明领域
本发明涉及作为镇痛剂具有明显活性的一类取代的3-吡啶基氧基亚烷基氮杂环丁烷-2-基化合物的部分(R)和(S)-对映体。此外，一些(R)-对映体具有超过同种化合物的相应的(S)-对映体的惊异提高的毒性的性质。除了具有镇痛剂的活性外，所述化合物还可有效防止神经元细胞的死亡并有效治疗或预防炎症。
本发明背景
寻找更强和更有效的疼痛控制剂或镇痛剂一直是医学团体重要研究目标。大量的疾病和病症产生作为疾病或病症一部分的疼痛。解除这种疼痛是改善或治疗整个疾病或病症的主要方面。疼痛及其可能的缓解(allievation)也与个体患者的精神状况和身体状况有关。一种或一类疼痛解除剂可能对某个具体的病人或一群病人没有效果，这产生寻找其它的为有效镇痛剂的化合物或药物的需求。阿片类和非阿片类药物是两类主要的镇痛剂(Dray，A.和Urban.L.，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，36：253-280，1996)。阿片类如吗啡在脑中作用于阿片受体，从而阻断疼痛信号在脑和脊髓内的传递(Cherney，N.I.，Drug，51：713-737，1996)。阿片类如吗啡具有易滥用成瘾性。非阿片类如非甾体抗炎药(NSAIDs)通常(但不仅仅)阻断前列腺素的产生以防止神经末梢的敏化，而此种敏化有助于疼痛信号传递至脑中(Dray等，Trends inPharmacol.Sci.，15：190-197，1994.；Carty，T.J.和Marfat，A.，“COX-2抑制剂，有效减轻NSAID治疗炎性疾病中的副作用”，In：EmergingDrugs：Prospect for Improved Medicines.(W.C.Bowman.J.D.Fitzgerald和J.B.Taylor，eds)，Ashley Publications Ltd.，Chap.19.，pp.391411)。大多数常用的处方或非处方(OTC)NSAIDs也常常与这种或那种副作用如胃溃疡或疼痛有关。例如，已知NSAIDs如阿司匹林引起胃和十二指肠的刺激和溃疡。
WO 94/08922描述能增强认知功能的吡啶基醚化合物。美国专利申请08/474873和08/485537描述了某些取代的吡啶基醚化合物及其它化合物，这些化合物也可作用于烟碱样乙酰胆碱受体以刺激或抑制神经递质的释放。WO96/31475描述某些3-取代的吡啶衍生物，它们被描述为乙酰胆碱受体调节剂而对许多疾病有用。虽然这些参考文献中有些间接提到，在此引用的化合物或类似物可能具有控制疼痛的潜在用途，申请者已经发现下面所示的较窄范围的一类式(I)化合物具有惊奇和意外的非常有效的止痛效果。申请者还发现，在烟碱样乙酰胆碱受体部位(如结合位点)的活性不必与作为镇痛剂的化合物效果有关，因为有些具有极高亲和力的化合物作为镇痛剂是无效的。申请者进一步发现，该系列化合物中的(R)-对映体由于其相对于(S)-对映体的增强的安全性质而特别引人注目。申请者还发现，在治疗疼痛和预防神经元细胞死亡及炎症方面，要求保护的氮杂环丁烷基取代的3-吡啶基亚甲基醚化合物比已知的非-氮杂环丁烷基类化合物有更强的活性。
附图简述
图1显示实施例4的为(R)-对映体的化合物以浓度依赖方式保护大鼠脊髓培养物免遭SP-诱导的神经毒性损害。
图2显示当将小剂量(0.2umol/kg，i.p.)的实施例4化合物与变化剂量(0-21umol/kg，i.p.)的吗啡共同给予时，在Mouse Hot Plate Paradigm中产生有效的抗感受伤害效果。
图3显示实施例4化合物在神经疼痛模型(Chung Model ofNeuropathic Pain)抗异常性疼痛的效果。淡色条反映给予试验化合物(实施例4)前的应答。深色条代表给予试验化合物15分钟后的应答。实施例4的化合物与盐水比较。
图4显示在重复给予(i.p.)21umol/kg吗啡期间和之后的抗异常性疼痛的效果，与重复给予盐水后的应答比较。
图5显示实施例4化合物在福尔马林持续疼痛模型(FormalinModel of Persistent Pain)中相对于盐水(对照)所产生的明显抗感受伤害效果及剂量增加降低了感受伤害应答。该试验中给予的剂量范围为0.1-0.3umol/kg，p.o.(口服给药)。
图6显示实施例4化合物在角叉藻聚糖爪水肿模型中的抗炎症效果，其中所述化合物在显示的剂量上(panel)与地塞米松(dexamethansone)效果相同。图6也显示烟碱拮抗剂，美加明(mecamylamine)阻止实施例4的化合物在该模型所显示的效果。
本发明概述
本发明涉及控制哺乳动物(包括人)的疼痛的方法，其包括对需要此种治疗的哺乳动物或人给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐：其中R选自H或药物前体衍生物；Z选自H、氟或氯；X选自H、氟、溴、氯、CN、CHF2、OMe、CH2F或C1-2烷基；及Y选自H、氟、氯、溴、C1-6烷基、乙烯基、乙炔基、3-丙烯基、硝基或OC1-2烷基。
在优选的实施方案中，给予的化合物或其药学上可接受的盐具有式IA：
Figure C9718162800221
其中R选自H或药物前体衍生物；Z选自H、氟或氯；X选自H、氟、溴、氯、CN、CHF2、OMe、CH2F或C1-2烷基；及Y选自H、氟、氯、溴、C1-6烷基、乙烯基、乙炔基、3-丙烯基、硝基或OC1-2烷基。
本发明也涉及在需要此种治疗的患者中治疗或控制疼痛的方法，其包括给予具有上述变量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物在氮杂环丁烷环的2位手性中心为(S)-对映体。反过来，本发明也涉及在需要此种治疗的患者中治疗或控制疼痛的方法，其包括对给予相应的(R)-对映体，其中X选自氟和氯；而Y为H，其中(R)-对映的式(II)化合物具有超过同种化合物的(S)-对映体的改进的安全性质。
本发明也涉及治疗疼痛的方法，包括共同给予式(I)化合物和鸦片类麻醉剂如吗啡，其中联合给药方案更有效地治疗疼痛并具有明显的抗感受伤害的效果。本发明涉及治疗或预防人或动物疼痛的方法，其包括对需要此种治疗的患者给予约0.2umol/kg(i.p.)剂量的式(I)化合物和约2.6-21umol/kg(i.p.)剂量的吗啡。本发明化合物可以与其它已知的安全有效麻醉镇痛剂共同给予，这些药物是止痛领域专业人员所熟知的，此种联合给药包括在本文的方法范围内。
本发明也涉及新的化合物，它们为有效的烟碱样乙酰胆碱受体调节剂和有效的疼痛控制剂，其中所述化合物选自式(IA)化合物或其药学上可接受的盐，其中Z、Y、X和2-氮杂环丁烷的立体化学结构分别选自：
H、H、 Me(S)；
H、H、 Me(R)；
H、H、CN(S)；
H、H、Cl(S)；
H、H、Cl(R)；
H、H、Br(R)；
H、H、F(S)；
H、H、F(R)；
H、H、CHF2(S)；
H、H、 OMe(R)；
H、 Me、Cl(S)；
H、 Me、Cl(R)；
H、 Et、F(S)；
H、 乙烯基、Cl(S)；
H、 乙烯基、Cl(R)；
H、 乙烯基、F(S)；
H、 乙烯基、F(R)；
H、 乙炔基、Cl(S)；
H、 乙炔基、Cl(R)；
H、Cl、Cl(S)；
H、Cl、Cl(R)；
H、Cl、F(S)；
H、Br、 Me(S)；
H、Br、 Me(R)；
H、Br、Cl(S)；
H、Br、Cl(R)；
H、Br、F(S)；
H、Br、F(R)；
H、 Me、H(R)；
H、n-Pr、H(S)；
H、 乙烯基、H(S)；
H、 乙烯基、H(R)；
H、 3-丙烯基、H(S)；
H、Cl、H(R)；
H、F、H(S)；
H、NO2、H(S)；
H、 OEt、H(S)；
Cl、H、H(S)；
Cl、H、H(R)；
F、H、H(S)；
F、H、F(S)；
F、H、 Me(S)；及
F、H、 Me(R)。
本发明化合物为这样一些化合物，即作为镇痛剂、神经元细胞死亡调节剂或抗炎药均是有效的。
本发明也涉及含有式(I)化合物和药学上可接受的赋形剂或稀释剂的药用组合物，其中所述式(I)化合物具有如上所述的变量R、X、Y、Z和立体化学结构，并且涉及含有此种组合物的剂型。本发明还涉及生产式(I)化合物的方法，该方法在下文会进一步描述，还涉及用于该方法的关键中间体。
本发明化合物也涉及具有式(I)的药物前体的衍生物，其中R选自烷基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、酰氨基甲基、任选取代的乙烯基和氨基甲酰基。酰基可包含各种取代基，包括通过酰胺键连接于氮原子的任选衍生的氨基酸。
本发明详述
本发明涉及治疗或控制疼痛的方法，其包括对需要此种治疗的患者给予药用有效量的式(I)化合物，所述式(I)化合物具有如上定义的变量Z、X和Y。本发明也涉及某些化合物和药用组合物。为了本发明的目的，将在权利要求书中引用的术语定义如下：
“需要此种治疗的患者”广义是指需要疼痛解除剂或镇痛剂以减轻或控制具有疼痛感觉的人或兽医治疗的动物患者，所述疼痛感觉与暂时(急性)或慢性医学疾病或紊乱有关。
“药学上可接受的盐”定义为这样一些盐，在合理的医学判断范围内，所述盐适合与人和动物的组织接触而无未能预见的毒性、刺激性、过敏反应等，且在它们预定用作镇痛剂、神经元细胞死亡调节剂或抗炎药是有效的。药学上可接受的盐是本领域公知的。见例如，S.M.Berge，等，在J.Pharm.Sci.，66：1-19(1977)。所述盐可以在式I-III化合物的最后分离和纯化期间在位(in situ)制备或通过游离碱官能团与适合的有机酸反应而分开制备。代表性的酸加成盐包括对甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、萘磺酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月硅酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、十二烷基硫酸盐等。优选的盐是对甲苯磺酸盐。本发明者发现，对甲苯磺酸盐是较少吸湿的、更易结晶的、及更稳定的，具有较高的熔点，且比其它的盐更容易纯化。此外，对甲苯磺酸盐更好地适合于药用制剂。
“药物前体”或“药学上可接受的药物前体”定义为在体内迅速转化(例如，通过在血液中的水解和在所述化合物本身传递至药理作用部位期间)而产生母体化合物的化合物。T.Higuchi和V.Stella在Prodrugs as Novel Delivery Systems，Vol.(A.C.S.研讨会系列之14)A.C.S.(1975)中提供了药物前体概念的广泛讨论。此类药物前体包括在此使用的方法范围内。药物前体的实例包括氮杂环丁烷氮的药学上可接受的非毒性衍生物，包括衍生自C1-C6-烷基羧酸的酰胺，其中烷基链是直链或支链，或衍生自芳族酸(如苯甲酸的衍生物)的酰胺。这些可以通过常规方法制备。所述酰胺也可以由氨基酸衍生。其它的药物前体包括烷基衍生物和氮杂环丁烷氮的氨基甲酸盐衍生物。药物前体部分的特殊例子例举如下。
本发明者发现，式(I)的药物前体(其中R不是H)在体内裂解成其中R为H的式(I)化合物。作为一个例子，已经证实N-烷基氮杂环丁烷在体内发生代谢性的去烷基化。因此，对在IP注射1.9μmol/kg实施例98的N-烷基化合物后8小时内对获得的血样进行分析，结果表明大量的去烷基化而成为N-H同系物(analog)(即实施例8)的过程发生在15分钟内。产生的实施例8化合物的血浆浓度是在由所述化合物的有效IP剂量提供的范围内，提示其N-甲基药物前体的止痛效果是由于它在体内转化为活性的N-H形式的缘故。根据曲线测量下的面积，对于N-甲基化合物，估计转化率为16％。类似地，IP给予大鼠N-乙基(实施例99)或N-丙基(实施例100)同系物导致在体内转化为实施例8的化合物，与N-甲基同系物比较，具有改进的转化率(对于N-乙基为54％，对于N-丙基为30％)。
显示止痛效果的其它药物前体是这样的式(I)化合物，其中R、Z、Y、X和2-氮杂环丁烷立体化学结构分别如下：
甲基、H、Cl、H、(S)，
甲基、H、H、F、(S)，
甲基、H、Br、Cl、(S)，
甲基、H、H、Cl、(R)，
甲基、H、Br、Cl、(R)，
甲基、H、3-丙炔基、Cl、(S)，
甲基、H、甲基、Cl、(S)，
甲基、H、F、H、(R)，
Boc、H、H、F、(R)，
甲基、H、乙基、F、(R)，
乙基、H、H、Cl、(R)，
甲基、H、H、CH2F、(S)，
甲基、H、甲基、Cl、(R)，
乙基、H、H、甲基、(S)，
甲基、H、甲基、乙基、(S)，
甲基、H、Cl、F、(S)，
环己基甲基、H、H、F、(R)，
叔-丙基、H、H、Cl、(R)，
3-甲基丁炔-3-基、H、H、Cl、(R)，
乙基、H、H、甲基、(R)，
甲基、H、甲氧基、H、(S)，
叔-丁基、H、H、甲基、(S)，
“药学上可接受的载体或稀释剂”指无毒的，惰性的固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包胶囊材料及任何类型的制剂辅料。一些实例包括糖如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和纤维素乙酸盐；粉末性黄蓍胶；麦芽；明胶，滑石粉；藻酸胶；赋形剂如可可脂和栓剂蜡或其它蜡；油如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；乙二醇如丙二醇；多元醇如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯如油酸乙酯和月桂酸乙酯，琼脂，缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗生理盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸缓冲溶液，以及其它用于药用制剂的非毒性相容物质。根据药剂师的判断，在组合物中也可存在湿润剂、乳化剂和润滑剂如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。药学上可接受的抗氧化剂的实例包括水溶性抗氧化剂如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等。油溶性抗氧化剂和金属鳌合剂也可以使用。
“治疗有效量”的镇痛剂指化合物治疗疼痛以获得所需治疗应答的足够量。该术语也指抑制与中枢和外周神经性疼痛有关的疾病(包括(但不限于)AIDS、癌症、中风、帕金森氏病、糖尿病、骨关节炎、组织损伤、手术影响(intervention)、及带状疱疹后的神经疼痛)中的神经元细胞死亡或者改善、减轻或预防靶向部位的炎症的必需量。可以理解，本发明化合物和组合物的总的日剂量或用法由主治医师在其正确的医学判断后决定。对于任何具体患者的具体的治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括治疗的疾病和疼痛或不适症状的严重程度；使用的具体化合物和具体组合物的活性以及需要此治疗的患者的年龄、体重、健康状况、性别和饮食习惯。其它的因素包括给药的时间、给药途径、所用具体化合物的排泄率、疗程、与所用具体化合物联合或同时给予的所用药物等。本发明化合物可以单一剂量或分剂量通过各种形式或给药途径给予病人或动物，其总的日剂量范围约为0.001-100mg/kg(体重)，且优选0.01-10mg/kg/天。当然，该量可以根据具体化合物或药物的效力而变化，其中这种范围可以改变而降至0.001mg/kg(体重)/天以下。剂量单位组合物可以含有这种量或其数个分量以组成总的日剂量。
术语“C1-C6-烷基”指直链或支链的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
markush结构或如上所述的或在权利要求书中所述的变量是不言自明的，并且是标准的化学命名或符号。氮杂环丁烷环的2-位是手性中心。
术语“改进的安全性”指本发明的对映体通常对外周神经节的烟碱样乙酰胆碱受体的激活仅引起较低的应答，该应答(如果出现)在体内可能与自主神经(如心血管和胃肠道)系统的不需要的副作用有关。本说明书中表格的数据进一步支持所述的安全性质。而且，显示一种(R)-对映体具有对骨骼肌亚型的烟碱样乙酰胆碱受体低12.8倍的亲和力，这种现象(如果出现)可能与体内涉及肌肉的协调和张力的不需要的副作用有关。
术语“有效的烟碱样乙酰胆碱受体结合剂”指在体外筛选中所述化合物在至少微摩尔(μM)范围内具有结合亲和力(Ki)。优选的结合亲和力是在纳摩尔或皮摩尔范围内。
“氮保护基团“P””选自通常已知可保护氮以使在所述分子的另一个分子部位进行化学修饰或处理的保护基团。此类基团已在，例如Stuart Warren的Organic Synthesis，The Disconnection Approach，pp68-69，(1982)教科书和在多种普遍熟知的有机化学课文中有定义。
“离去基团“L””选自本领域熟知的那些离去基团，这些基团容易被所需的亲核试剂取代以形成本发明化合物。在此特别使用的为对甲苯磺酸酯，但也使用通常用于此目的的任何阴离子离去基团。此类基团在上述Stuart Warren的参考书以及标准有机论著(treaties)中有定义。
如上所述，本发明包括本发明化合物及药学上可接受的赋性剂或稀释剂以形成药用组合物。适合于胃肠外注射的组合物可以含有药学上可接受的无菌水溶液或非-水溶液、分散液、悬浮液或乳液以及用无菌注射溶液或分散液复制的无菌粉剂。适当的水和非水载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、及其适当的混合物，植物油(如橄榄油)和注射用有机酯如油酸乙酯。例如，通过使用包衣物如卵磷脂，通过在分散的情况下维持所需的粒度，及通过使用表面活性剂可以维持适当流动性。
这些组合物也可以含有辅助剂如防腐剂、湿润剂、乳化剂及分散剂。通过各种抗菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯类、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等可以确保预防微生物的作用。还可能需要包括等渗剂，例如糖、氯化钠及其它盐等。通过使用延缓吸收的物质，例如单硬脂酸铝和明胶可以产生延缓吸收的注射用的药剂形式。如果必要，可以在必要的疗程静脉(IV)给予在此所述的治疗疼痛或其它疾病或适应症的药物，以减轻病人的不适，应根据合理的医学判断以确定对个体病人和病情的最佳剂量。
如果需要，及为了在延长的时间段内更有效地分布，所述化合物可以掺入到慢-释或靶向传递系统，如聚合物基质、脂质体、及微球中。例如，通过细菌滞留滤器或通过在无菌固体组合物(可以在临用前将其溶于无菌水)或某些其它的无菌注射介质中中掺入杀菌剂可以对其进行灭菌处理。
口服给药的固体剂型可以包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂、及颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常用的惰性赋形剂(或载体)，如柠檬酸钠或磷酸二钙混合，且可加入(a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)润湿剂，例如甘油；(d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些配合物硅酸盐和碳酸钠；(e)溶液阻滞剂，例如石油；(f)吸收促进剂，例如季铵化合物；(g)湿润剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油；(h)吸附剂，例如高岭土和皂土；及(i)润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠或其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可以包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂也可以用包衣和加壳，例如肠溶衣和本领域熟知的其它技术制备。它们可以含有镇静剂，也可以为在肠道的某一部分以延缓方式释放活性化合物的组合物。可以使用的包埋组合物的实例为聚合物质和蜡。也可以用上述的一种或多种赋形剂对活性化合物微胶囊包封。
口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳化液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物外，口服给药的液体剂型也可以含有本领域常用的惰性稀释剂，如水或其它适合注射的溶剂，助溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油尤其是棉籽油、花生油、玉米油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯或这些物质的混合物等。
除了此类惰性稀释剂外，这些液体剂型也可以包括辅助剂如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂及芳香剂。除了活性化合物外，悬浮液可以含有悬浮剂，如乙氧基化的异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯，微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和西黄蓍胶或这些物质的混合物等。用于直肠或阴道给药的组合物也可以用已知的适当载体如可可脂或栓剂蜡或其它物质配制，这些物质通常在室温为固体但在体温下为液体，因而可以以这种方式释放药物。
局部或透皮给予本发明化合物的剂型进一步包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或透皮贴剂。如果使用透皮贴剂，活性化合物可以在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂、缓冲剂或抛射剂(必要时)混合。通过皮肤快速吸收的化合物可能需要掺有吸收阻滞剂或屏片的制剂。也包括眼用制剂，眼膏、散剂和溶液。
本发明化合物也可以脂质体的形式传递，已知这些脂质体是由磷酯或其它酯类物质衍生的。脂质体是由分散于水性介质中的单或多-层的水合液晶形成的。任何非-毒性、生理上可接受和可代谢的形成脂质体的酯类都可以使用。脂质体制剂也可以含有其它适合的赋形剂，如稳定剂、防腐剂、赋形剂等。一般优选磷脂或卵磷脂。Prescott，ed.，Methods in Cell Biology，vol.XIV，Academic Press.New York.N.Y.(1976)描述了形成脂质体的方法。
本发明化合物也可以与外周作用的抗-胆碱能药物如N-甲基东莨菪胺、N-甲基阿托品，普鲁本辛、甲胺太林、甘罗溴铵、咪噻芬、安血定、美加明或五甲哌啶共同给药，前提是所加的化合物不影响所述活性成分的的疼痛调节或其它靶向作用。此外，本发明化合物可以与鸦片类麻醉药或镇痛剂如吗啡共同给药，其中申请者已表明，当小剂量的本发明化合物与鸦片类如吗啡一起给予时，会出现相对于吗啡单独使用而改进的止痛效果。这种“改进”发生于一定剂量的化合物(该剂量在正常时治疗疼痛不太有效，，如2umol/kg，i.p.或更小)与增加量的吗啡合用时，或者可以发生于较高剂量的本发明化合物与吗啡合用时。另外，或作为与吗啡共同给药的替代方法，也可以与任何已知的镇痛剂或抗炎药共同给药，只要在疼痛治疗或解除方面没有禁忌症或降低疼痛治疗或解除的效果即可。因此，这种共同给药包括本发明化合物和NSAIDs(包括布洛芬，(S)-布洛芬、布洛芬的盐等)。
流程1举例说明了本发明化合物的制备，其中P是氮保护基团，如Boc、Cbz、芳基取代的Cbz、三氟乙酰基、苯磺酰基、芳基取代的苯磺酰基和本领域已知的其它氮保护基团(见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis”，2nd edition，John Wiley&Sons，New York(1991)；X定义如上；在流程1中，R为Y(如上定义)，或为可以下述的方式转化为Y的基团，其中例如，在Y位的卤素由C1-C6-烷基、乙烯基、丙炔基或乙炔基一步或多步取代；*表示手性中心，根据原料，手性中心可以是R或S；及HA为很容易与胺形成药学上可接受的盐的酸，如甲苯磺酸、甲磺酸。萘磺酸、盐酸、苯甲酸、柠檬酸或酒石酸。
Figure C9718162800321
在流程1中，醚形成反应可以通过各种方法完成，例如：1)(a)在碱如三乙胺或吡啶等存在下，在惰性溶剂THF、二甲基甲酰胺或二氯甲烷中，通过用甲苯磺酰氯、甲磺酰氯或三氟甲磺酸酐等处理，或者纯吡啶中进行反应，使氮杂环丁烷醇1的羟基转化为离去基团；(b)然后在约23℃-约120℃的温度(影响反应速率的必要温度)，在引起2的酚质子除去的足够碱性条件下，例如使用在DMF中氢氧化钾或氢氧化钠，用结构2的吡啶醇处理；或者在适当的溶剂如甲醇(其可被蒸发和用适合于上述偶合反应的溶剂代替)中，通过用氢氧化钾或氢氧化铯处理可以预先-形成2的盐，优选钾盐或铯盐；(2)在约0℃-约40℃的温度下，在适当的溶剂如THF、苯或甲苯等中，通过用膦如三苯膦或三丁基膦和偶氮二羧酸酯衍生物，如偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二叔丁酯或1，1-(偶氮二羰基)二哌啶处理反应物也可以实现醚形成反应(Mitsunobu reaction：见Hughes，Organic Reactions，42，335，1992；Abreo，等，J.Med.Chem.1996，39，817)。
-种优选的偶合由冷却Boc保护的醇1的乙酸异丙酯至约0℃开始。加入三乙胺。然后以保持温度低于约10℃的速率加入甲磺酰氯。然后搅拌该溶液约15分钟，温热至室温并再搅拌4.5小时。加入8％碳酸氢钠溶液。分离甲磺酰化的醇，溶于DMF中并用氢氧化钠处理适当的羟基吡啶。加热该溶液至约80℃约6小时形成化合物3。分离化合物3，溶于乙醇中，然后在回流温度下用甲磺酸(tosic acid)去保护2小时形成为甲磺酸盐的相应的化合物4。
N-去保护的精确条件取决于保护基团P的性质且在合适的参考文献，例如Greene和Wuts(op.cit.)或计算机数据库，例如SynopsysProtecting Groups Database(Synopsys Scientific Systems，LTD.，Leeds，UK)中有充分描述。对于P＝Boc，所述去保护方便用三氟乙酸和二氯甲烷的合适的混合物(如1∶1)，或用在醚或醇溶剂中的盐酸HCl处理化合物3进行；对于P＝Cbz，则通过氢解(氢气，Pd催化剂，在醇溶剂如甲醇或乙醇，或其它溶剂如乙酸乙酯中，其中原料为可溶性的)，或用三甲基硅烷基碘化物(任选通过本领域熟知的方法，在卤代烃溶剂如氯仿中在位形成)处理进行，对于P＝三氟乙酰基，则通过用亲核试剂如金属氢氧化物、液氨；或硼氢化钠处理化合物3进行；对于P＝芳基磺酰基，则通过钠在液态氨中，或用萘酸钠(Sodiumnaphthalenide)在醚溶剂如二甲氧基乙烷或用钠汞齐在醇溶剂如甲醇中，或通过电解处理3进行。
盐形成步骤包括：首先，通过例如，从碱的水溶液萃取到有机溶剂如乙醚、二氯甲烷或乙酸乙酯中分离游离碱4；用合适的干燥剂，例如硫酸钠或硫酸镁干燥有机溶剂；任选除去溶剂并用合适的溶剂如乙醚、乙酸乙酯或乙醇代替；用酸HA的溶液(选自药学上可接受的种类，如上所例举)处理。
在流程2中，如Abreo，等(op.cit.)所述，从D-蛋氨酸制备对映体纯的(R)-氮杂环丁烷醇1(R＝Cbz)。首先，用对甲苯磺酰氯处理在氢氧化钠水溶液中的D-蛋氨酸形成N-对甲苯磺酰基-D-蛋氨酸，再根据Sugano和Miyoshi，Bull.Chem.Soc.Japan，1973，46，669的方法，将其用MeI，接着用1N氢氧化钠处理得到α-(N-对甲苯磺酰基-氨基)-γ-丁内酯。通过Miyoshi等，Chem.Lett.1973，5-6的方法进一步转化为氮杂环丁烷-2-羧酸。用溴化氢气体处理在乙醇中的内酯形成N-对甲苯磺酰基-g-溴代正缬氨酸乙酯。用氢氧化钠处理在伴有约4当量水的DMF中的溴代酯形成(R)-N-对甲苯磺酰基-氮杂环丁烷-2-羧酸(可能混有(S)-对映体，用α-甲基苄胺的酰胺衍生物经1H-NMR分析测定)(Abreo，等op.cit.)。用在液氨中的钠处理N-对甲苯磺酰基-氮杂环丁烷-2-羧酸得到氮杂环丁烷-2-羧酸，然后根据Abreo等的方法，将其用N-(苄氧基羰基)氧基琥珀酰亚胺处理，得到N-Cbz-氮杂环丁烷-2-羧酸。为了除去污染的(S)-对映体，用D-酪氨酸酰肼处理在甲醇中的N-Cbz衍生物形成(R)-对映体的不溶性的盐，过滤收集该盐。随后释放的游离酸的旋光性为[α]D＝+105.4(c4.0，CHCI3)。用硼烷·THF处理所述游离酸得到1(R＝Cbz)。S-对映体((S)-1)可以用L-蛋氨酸为原料类似地合成。如果需要富集对映体，可以按照类似于上述的方法，用D-酪氨酸-酰肼对该产物进行旋光拆分。其它的保护基团，例如Boc很容易通过标准方法加入，例如，通过使中间体或Cbz去保护的氮杂环丁烷-2-羧酸在所述条件下与合适的标准试剂反应(Greene和Wuts，见上文)。
流程2
Figure C9718162800351
a.Abreo，等，J.Med.Chem.1996，39，817.
另外，根据流程3，按照Rodebaugh和Cromwell，J.Het.Chem.，1969，6，435的方法，由γ-丁内酯可以制备外消旋的氮杂环丁烷-(2)-羧酸5。用溴和催化性的磷或三溴化磷，接着用苄醇和氯化氢气体处理γ-丁内酯得到α，γ-二溴代丁酸苄酯。在合适的溶剂如乙醇或乙腈中，用1当量的二苯甲基胺处理二溴化物得到N-二苯甲基氮杂环丁烷-2-羧酸苄酯。经钯催化剂，例如氢氧化钯氢解得到外消旋体5。根据Rodebaugh和Cromwell，J.Het.Chem.，1969，6，993的方法，对相应的N-Cbz衍生物进行拆分，分别提供(R)-或(S)-N-Cbz-氮杂环丁烷-2-羧酸6。因此，用氯代甲酸苄酯处理在含水碱中的化合物5的溶液得到外消旋的N-Cbz-氮杂环丁烷-2-羧酸。用L-酪氨酸酰肼处理外消旋体的甲醇溶液引起为不溶性盐的R-对映体的沉淀，按照流程2所附文中介绍的方法对其进一步处理。根据Rodebaugh和Cromwell，J.Het.Chem.，1969，6，993的方法，从可溶性的部分获得纯(S)-对映体。
流程3a.Rodebaugh and Cromwell，J.Het.Chem.1969，6，435b.Rodebaugh and Cromwell J.Het.Chem.1969，6，993.c.Abreo，等，J.Med.Chem.1996，39，817
另外，根据流程4，通过新的方法用(R)-氮杂环丁酮7作原料制备(R)-1，而该原料按照Baldwin等，Tetrahedron 1990，46，4733-48的方法由D-天冬氨酸的二酯制备。优选用过量的RMgX消耗二硅烷基化过程形成的盐酸三乙胺。因此，用三甲基硅烷基氯和三乙胺处理D-天冬氨酸二苄酯的游离碱的乙醚溶液得到中间体N-硅烷基衍生物，用叔丁基氯化镁对其处理得到7。或者，该方法中的三甲基硅烷基可以由硅烷基，例如叔丁基二甲基硅烷基代替(经Baldwin等证实)，该基团可以用氟离子除去。在-20℃-40℃，在醚溶剂中，用合适的还原剂如二异丁基氢化铝(DIBAL)、氢化铝锂、氢化铝、一-或二卤代氢化铝，或三氯化铝和氢化铝锂的混合物处理7可使2-羰基苄氧基还原为羟甲基及氮杂环丁酮羰基还原为亚甲基。这种新的转化方法的范围意欲包括其它的酯，例如C1-C6烷基酯，并且在适当时，还包括酯基和氮杂环丁酮羰基的逐步还原。优选在羰基部分还原前，将苄酯氢解为游离酸。例如，根据Salzmann，等，(J.Am.Chem.Soc.1980，102，6163-6165)的方法，在室温下，用硼氢化钠在甲醇中处理7，或者优选在低温(-20℃-10℃)下，在醚或醚醇混合物中，用硼氢化锂或硼氢化钙处理7，提供所述酯基的选择性还原，得到相应的氮杂环丁-2-酮-4-甲醇(Tanner和Somfai(Tetrahedron Lett.1987，28，1211-1214)发现另外的得到(S)-对映体系列中的该中间体的多步骤方法)。随后用如上所述的合适的还原剂如氢化铝锂、氢化铝、一-或二卤代氢化铝，或三氯化铝和氢化铝锂的混合物还原氮杂环丁酮羰基提供中间体氮杂环丁烷-2-甲醇。可以设想其它的还原氮杂环丁酮羰基的方法，例如，用五硫化二磷或Lawesson’s试剂，接着例如在镍存在下通过还原将氮杂环丁酮羰基转化为硫代酰胺。采用标准条件，例如用二碳酸二-叔丁酯处理中间体仲胺可以进行中间体氮杂环丁烷-2-甲醇的N-保护，以提供产物(R)-1(P＝Boc)。由7至(R)-1(R＝Boc)的过程在0℃-室温下，在醚中用氢化铝锂进行一步还原而得到说明，用标准分离技术分离中间体仲胺(cf.Fieser和Fieser，Reagents for Organic Synthesis.vol.1.p.584)，接着用Boc进行N-保护以保持高手性纯度(＞98％ee)。与由D-天冬氨酸开始制备(R)-1类似，可以由L-天冬氨酸制备(S)-1。
流程4
a.Baldwin，等，Tetrahedron 1990，46，473348制备各种5-和/或6-取代的吡啶-3-醇2的方法如下：吡啶-3-醇(2，X＝R＝H)可从商业购得(如Aldrich)。
6-甲基吡啶-3-醇(2，X＝Me，R＝H)可从商业购得(如Aldrich)。
5-氯代吡啶-3-醇(2，X＝H，R＝C)可从商业购得。
5，6-二氯代吡啶-3-醇(2，X＝R＝Cl)和5-溴代-6-氯代吡啶-3-醇(2，X＝Cl，R＝Br)可根据Koch和Schnatterer(Synthesis，1990，499-501)的方法由从商业(如Aldrich)购得的2-羟基-5-硝基吡啶制备。这样，用氯酸钾或溴分别处理2-羟基-5-硝基吡啶各自得到2-羟基-3-卤代-5-硝基吡啶，将其在喹啉存在下用磷酰氯处理，提供各自的2-氯代-3-卤代-5-硝基吡啶。在酸性条件下，用铁或锡处理可使硝基还原得到各自的5-氨基-2-氯代-3-卤代吡啶。在氟硼酸存在下用亚硝酸钠或在三氟化硼存在下用亚硝酸烷基酯使中间体重氮化得到中间体重氮盐，将其与乙酸酐一起加热得到5-乙酰氧基-2氯代-3-卤代-吡啶8。整个过程中的关键一个步骤是在如流程5所示的条件下使3-氨基转化为3-羟基。
流程5
Figure C9718162800381
流程5描述在三氟化硼醚合物存在下，用亚硝酸烷基酯使8重氮化得到中间体重氮盐，将其与乙酸酐一起加热得到5-乙酰氧基-2-氯代-3-卤代-吡啶9。或者，所述重氮化中间体可如Koch和Schnatterer(Synthesis，1990，499-501)所述，在酸性条件下使用亚硝酸钠制备。在温和的碱性条件下，水解或醇解9的乙酰氧基得到2(X＝Cl，R＝Br或Cl)。
根据Effenberger等(Chem.Ber.，1992，125，1131-1140)的方法，在含水硫酸存在下，通过用亚硝酸钠处理，接着与含水硫酸一起加热并萃取分离，或优选根据流程5(其中R＝H)所示的条件，通过改进的途径，可以从市售获得的2-氯代-5-氨基吡啶制备6-氯代吡啶-3-醇(2，X＝Cl，R＝H)。
按照类似于流程5的条件，通过硝基的还原(Fe，HOAc)，可以从市售(Maybridge)获得的2-氯代-3-甲基-5-硝基吡啶制备5-甲基-6-氯代吡啶-3-醇。
流程6a.Clark和Macquarrie，Tet.Lett.1987，28，111-114
根据流程6(见上)，在与流程5类似的条件下，6-氟代吡啶-3-醇(2，X＝F，R＝H)和6-氟代-5-甲基吡啶-3-醇(2，X＝F，R＝Me)可由相应的3-氨基化合物11制备。通过对相应的3-硝基吡啶衍生物的催化还原制备化合物11，所述衍生物可根据Clark等(Tet.Lett.1987，28.111-114)的方法，由市售获得的6-氯代衍生物10制备。因此，例如在四苯基溴化铵存在下，将10的乙腈溶液与氟化钾一起加热得到11。
流程7
Figure C9718162800392
根据流程7制备中间体2(得自流程1)(X＝H，R＝F或Br)。于室温下，用苄醇的阴离子，例如在DMF中的苄化钠处理市售获得的3，5-二溴代吡啶，得到一苄氧基化合物12。通过在乙酸中的48％的溴化氢中加热使12去苄基化得到2(X＝H，Y＝Br)。用液氨处理12的甲醇溶液，接着在铜盐如溴化铜(I)存在下，在钢釜中于120℃-150℃加热16-48小时，得到化合物13。在三氟化硼醚合物存在下，在惰性溶剂如二氯甲烷中，用亚硝酸烷基酯如亚硝酸叔丁酯处理13，得到中间体四氟硼酸重氮盐，将其在乙酸酐，或优选在惰性溶剂如甲苯中，于50℃-90℃加热，得到3-苄氧基-5-氟代吡啶。在钯(O)催化剂如10％钯炭存在下，在氢气下，在适当的溶剂如甲醇、乙醇或乙酸乙酯中，于室温搅拌苄氧基化合物得到2(X＝H，R＝F)。
流程8
Figure C9718162800401
根据流程8制备中间体2(X＝F，R＝Br)。用芳基重氮盐，例如用从商业获得的对-硝基苯基四氢硼酸重氮盐处理化合物2(X＝F，R＝Br)(如流程7所述制备)，得到重氮偶合产物14。通过用例如，在乙醇中的氯化锡和盐酸处理使重氮基还原，提供中间体2-氨基-3-溴代-5-羟基吡啶，将其重氮化，同时或随后用氟离子处理，得到氟代化合物2(X＝F，R＝Br)。例如，在HF·吡啶存在下，于0℃-70℃用亚硝酸钠处理中间体2-氨基-3-溴代-5-羟基吡啶得到2(X＝F，R＝Br)。
流程9
a.Odashima等，Bull Chem Soc Jpn 1993，66，797-803
根据流程9，以类似于Odashima等(Bull.Chem.Soc.Japan，1993，66，797-803)所述的方法，从3-溴代-2-氯代-5-硝基吡啶(V.Koch和S.Schnatterer Synthesis，1990，499-501)制备中间体2(X＝Me，R＝Br)。用丙二酸二乙酯的钠盐处理原料，接着水解和脱羧基，用甲基取代2-氯代基团。于100℃加热3-溴代-2-氯代-5-硝基吡啶和二乙基丙二酸钠的紧密混合物约1小时。，接着在12N硫酸存在下回流加热生成的混合物约16小时，得到甲基化的产物。例如，在酸性条件下，如在乙酸水溶液存在下，用铁或锡还原硝基得到氨基化合物15，在类似于流程5的条件下，其可转化为2(X＝Me，R＝Br)。
流程10
根据流程10制备本发明的其它化合物，其中原料3如流程1所述制备，所用的合适的吡啶醇2又如流程5(对于2，X＝Cl，R＝Br)、或流程7(对于2，X＝H，R＝Br)、流程8(对于2，X＝F，R＝Br)，或流程9(对于2，X＝Me，R＝Br)所述获得。然后经过渡金属-催化的交叉偶合反应取代溴代取代基，该反应根据Z的性质可以在各种条件下发生。在(dppp)NiCl2存在下，于40℃-70℃在乙醚中，用1-3当量甲基溴化镁处理在THF中的溴代化合物3(R＝Br，优选X＝H或Me)得到16(Z＝Me)；当X＝Cl或F时，该方法与本说明书公开的备选方法相比，不太令人满意。用过量的乙烯基三-正丁基锡或烯丙基三-正丁基锡和催化的四(三苯膦)钯并在80℃-110℃加热处理在甲苯或苯中的溴代化合物3(R＝Br)得到化合物16(Z＝乙烯基或烯丙基)。在80℃-110℃加热、在铜盐如碘化铜(I)存在下，用过量的三甲基硅烷基乙炔或丙炔和催化剂四(三苯膦)钯任选在密封管中处理在甲苯或苯中的溴代化合物3(R＝Br)得到化合物16(Z＝三甲基硅烷基乙炔基或丙炔-1-基)。在催化量的钯(II)盐如乙酸钯(II)，三芳基膦如三-邻-甲苯基膦，及碱如三乙胺存在下，任选在密封的容器中于60℃-120℃加热，用过量的C4-C6烷-1-烯处理在腈溶剂如乙腈或丙腈中的溴代化合物3(R＝Br)得到化合物16(Z＝C4-C6链烯基)。于室温-40℃，在甲醇中，用过量的碳酸钾处理相应的化合物16(Z＝三甲基硅烷基乙炔基)1-24小时可制备化合物17(其中Y＝乙炔基)。在铂催化剂如5％铂炭存在下，在氢气下，在溶剂如甲醇、乙醇或乙酸乙酯中，通过搅拌相应的化合物16(Z＝乙烯基、烯丙基、丙炔基或C4-C6链烯基)可制备化合物17(其中Y＝C2-C6烷基)。采用选自流程1所述的方法，通过去保护和形成盐，将化合物17或化合物16(Z＝Y)转化为本发明的化合物，例如，用1∶1三氟乙酸/二氯甲烷处理使16或17(P＝Boc)的N-去保护。
如上所述，本发明化合物可按包括以下的方法制备：(I)使式1的氮杂环丁烷(其中P如上所定义)与式2的多取代的吡啶基化合物(其中R和X如上所定义)接触，经偶合和去保护，得到其中Y选自C1-C6烷基、乙烯基或乙炔基的式I化合物或式I化合物的前体。
术语“接触”意指在进行1或2偶合生成(经去保护)所需产物的必需条件下，使式1或选自式1’化合物的1的修饰的变体与选自多取代的吡啶化合物2或其衍生物接触，所述式I’化合物结构如下：其中L为由甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯代表的离去基团，其可在碱如三乙胺或吡啶或在纯的吡啶存在下，通过使化合物1在惰性溶剂如THF、二甲基甲酰胺或二氯甲烷中与甲苯磺酰氯、甲磺酰氯或三氟甲磺酸酐反应而制备，经去保护后得到产物，优选的反应条件通常为在溶液中。
如上专指的“其衍生物”选自式2化合物，其中酚质子被吸去(除去)留下亲核阴离子或选自式2的去质子化衍生物的钾盐或铯盐。其衍生物也选自Mitsunobu中间体，在约0-约40℃温度下，在合适的溶剂如THF、苯或甲苯中，使化合物1和2与膦如三苯膦或三丁基膦和偶氮二羧酸酯如偶氮二羧酸乙酯、偶氮二羧酸二叔丁酯或1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶接触生成所述中间体。
更特别的是，本发明涉及生产R-对映体的方法，其包括：
(a)制备在氮杂环丁烷2-位具有(R)立体化学结构的式1化合物或其1’衍生物；
(b)制备式2化合物或其衍生物2’；
(c)使步骤(a)形成的反应物在合适的条件下与步骤(b)形成的反应物接触形成式3化合物；
(d)在合适的条件下使式3化合物去保护形成R-对映体。
或者，使用上述步骤(a)的(S)-对映体可以进行步骤(a’)-(b’)以形成在氮杂环丁烷2-位上为(S)-对映体的式I化合物。
本发明还涉及如上所述的方法，其进一步包括步骤(e)(或(e’)，在为(S)-对映体的情况下)，该步骤包括将酸HA加入步骤(d)(或(d’))产生的去保护化合物中，以形成式4化合物(或其(S)-对映体，在为(e’)的情况下)。
生物学方案
对本发明化合物进行如下所述的针对烟碱性乙酰胆碱受体的体外测定并发现本发明化合物为该受体的有效结合剂。还进行体外功能测定以评价所述化合物调节与离子流有关的烟碱性乙酰胆碱受体的功能和神经保护作用的能力。此外，用已知的疼痛或痛觉动物模型以及抗炎作用来评价本发明化合物，该模型用于预测高级哺乳动物包括人的疼痛特性(Sheen，K.和Chung，J.M.，Brain Res.，610：62-68，1993)。动物神经病模型与人的慢性疼痛的关联已由Seltzer(Neurosciences，7：211-220，1995)描述。
已发现本发明化合物可用作烟碱性乙酰胆碱受体结合剂及作为有效的镇痛剂。下述的实验表明，本发明化合物在动物疼痛模型中是有效的。除了该化合物的普通的止痛特性外，一般来说，与相同化学式的(S)-对映体有关的(R)-对映体具有改进的安全范围，这点已从两个方面(与自主神经节-样受体激活有关的外周副作用和与骨骼肌-样烟碱性乙酰胆碱受体的激活有关的外周副作用)得到证实。表明这种改进的安全范围的数据也在下文提出。
体外方案
配体的烟碱性乙酰胆碱通道受体的结合效力的测定方案
采用大鼠全脑的粗制突触膜制备物进行[3H]-野靛碱([3H]-CYT)对神经元的烟碱性乙酰胆碱受体的结合测定(Pabreza等，MolecularPharmacol.，1990，39：9)。在应用前将洗过的膜于-80℃贮存备用。将冷冻的分装物缓慢解冻并悬浮于20体积的缓冲液中(含有：120mM氯化钠、5mM氯化钾、2mM氯化镁。2mM氯化钙和50mMTris-Cl，pH7.4于4℃)。于20000xg离心15分钟后，将沉淀再悬浮于30体积缓冲液中。将匀浆(含有125-150μg蛋白)按一式三份加到含有终体积500μl的实验化合物和[3H]-CYT(1.25nM)的试管中。将样品于4℃孵育60分钟，然后使用3×4ml的冰冷缓冲液，通过Whatman GF/B滤器(在0.5％聚乙亚胺预浸泡)快速过滤。在4ml Ecolume(ICN)中对该过滤物计数。在10μM(-)-烟碱存在下，测定非特异性结合，值表示为总结合的百分比。用RS-1(BBN)非线性最小二乘曲线-拟合方程确定IC50值，用Cheng和Prusoff校正将IC50值转化为Ki值(Ki＝IC50/(1+[配体]/配体Kd))。或者，数据可表示为总特异性结合的百分比。该结合数据(见表1)提示，本发明化合物对神经元的烟碱性乙酰胆碱受体具有高的亲和力。
表1
Ex. * X Y  [3H]CYTKi(nM)
    6   R  H  H  0.04
    4   R  Cl  H  0.05
    8   R  F  H  0.06
    11   R  H  F  0.34
    14   R  H  Me  0.18
    16   R  Cl  Cl  0.06
    18   R  Cl  Br  0.02
    97*   R  H  H  85
    114   R  H  H  0.12
    115   R  Me  H  0.07
    118**   R  Me  H  4.8
    119   R  OMe  H  0.67
    124   R  Me  Br  0.03
  125   R  F  Br  0.04
  127   R  Cl  Me  0.06
  128   R  Br  H  0.17
  129   R  F  乙烯基  0.09
    7     S  H  H  0.04
   19     S  Cl  H  0.04
    9     S  F  H  0.16
   20     S  Me  H  0.06
   10     S  H  F  0.09
   21     S  H  Cl  0.04
   12     S  H  Br  0.26
   13     S  H  Me  0.05
   23     S  H  Et  0.11
   24     S  H  n-Pr  0.05
   22     S  H 乙烯基  0.97
   15     S  Cl  Cl  0.02
   17     S  Cl  Br  0.02
   25     S  Cl  Me  0.05
   27     S  Cl  Et  0.04
   28     S  Cl  n-Pr  0.03
   29     S  Cl  n-Bu  0.16
   26     S  Cl 乙烯基  0.24
   30     S  Cl 乙炔基  0.04
   31     S   F   Br  0.03
   32     S   F   Me  0.10
   33     S   F   Cl  0.04
    34     S  Me  Br  0.02
    36     S  Me  Et  0.04
    35     S  Me 乙烯基  0.22
   113     S  CHF2  H  0.17
   116**     S  F  H  0.34
   117**     S  Me  H  0.17
   120     S  H  OEt  0.04
   121*     S  H  H  2.3
   122**     S  H  H  0.10
   123     S  CN  H  1.9
   126     S  F  Et  0.07
   130     S  H  3-丙烯基  0.04
   131     S  F  乙烯基  0.13
   132     S  H  NO2  0.33
*化合物也具有2-氯代取代基
**化合物也具有2-氟代取代基
从Torpedo Californica电板模型分离组织，以测定哺乳动物神经肌肉连接点受体中烟碱性乙酰胆碱受体的特性。为此，用测定[125I]α-银环蛇毒素(106Ci/mmol)对组织分离物的结合的固相结合测定法测定化合物的结合。于4℃，用在50mM碳酸氢钠缓冲液(pH 9.6)中的0.5μgTorpedo膜(ABS Inc.，Wilmington，DE)包被96-孔微量滴定板(ImmulonRemovawells Strips，Dynatech，Chantilly，VA)的各孔12小时。然后用磷酸盐缓冲液(PBS)洗涤各孔两次，用5％牛血清白蛋白(BSA)骤冷1小时。然后将[125I]α-银环蛇毒素(约1.9nM/100μl10mM磷酸缓冲液，pH7.4/0.2％BSA)加入各孔中(作用)一小时。对于竞争性试验，向各孔(每孔设三个复孔)加入增加浓度的竞争剂(50μl)，接着加入50μl[125I]α-银环蛇毒素并孵育1小时。在1μM α-银环蛇毒素存在下，测定非特异性结合。孵育后，用PBS洗涤各孔5次。将各孔内容物分别置于各小瓶中，用γ计数器(Model 5000，Beckman，Fullerton，CA)测量放射活性。
表2数据证实，实施例4化合物的(R)-对映体对神经肌肉连接点烟碱性乙酰胆碱受体具有降低12.8倍的亲和力(即增加选择性)，这与其对[3H]-野碇碱标记的神经元烟碱乙酰胆碱受体的相当的活性构成对比(表1)。这些数据表明，实施例4化合物比它的(S)-对映体更安全且较少引起运动(系统)或呼吸(系统)并发症。
表2
Ex. * X Y     Ki(nM)α-银环蛇毒素
    19   S  Cl  H  1300
    4   R  Cl  H  16,600
烟碱性乙酰胆碱受体配体激活外周神经节受体能力的测定方案
根据确立的方法，将人成神经细胞瘤克隆细胞系IMR-32细胞(ATCC，Rockville，MD)维持于对数生长期。将试验细胞以500,000个细胞/ml的密度接种于24-孔组织培养板中。在加入2μCi/ml的86Rb+(35Ci/mmol)，37℃过夜之前，使培养板中的细胞增殖48小时。根据先前公开的方案(Lukas，R.J.，J.Pharmacol.Exp/Ther.，265：294-302，1993)，已进行过86Rb+流量测定，但在86Rb+加入、冲洗和激动剂-诱导的流量步骤中使用了无血清的Dulbecco’s改良培养基。数据反映在1μM浓度时86Rb+流的活性，并且反映该应答为由(S)-烟碱引起的最大应答的百分比。该数据也说明，应答越大，则外周神经节受体的激活越有效，这进一步提示在体内例如，在心血管和/或胃肠道系统将出现更强烈的不期望发生的作用。
本发明化合物的成对的对映体在IMR-32细胞系对86Rb+流激活的数据在表3中作一比较。该数据表明在大多数情况下(6个列出中的5个)，每对中的(R)-对映体在激活86Rb+流方面比相应的(S)-对映体的效力低。因此，期望(R)-对映体可以减少引起外周自主烟碱性乙酰胆碱受体(例如在心血管或胃肠道系统)的副作用。
表3
实施例# * X Y 1μM化合物浓度时IMR-32对烟碱的最大应答％
    4   R    Cl    H     97
   19   S    Cl    H     173
    8   R     F    H     46
    9   S     F    H     103
   16   R    Cl    Cl     85
   15   S    Cl    Cl     117
   18   R    Cl    Br     93
   17   S    Cl    Br     120
   11   R     H     F     31
   10   S     H     F     28
   14   R     H    Me     15
   13   S     H    Me     27
烟碱性乙酰胆碱受体配体作为预防脊髓神经元细胞死亡的药剂的效力测定方案
(-)-烟碱，ABT-418、ABT-089及有关的烟碱性乙酰胆碱受体配体在体内和体外具有指示性神经保护特性(Akaike，A.，等，Brain Res.，644：181-187，1994；Donnelly-Roberts等，Brain Res.，729：36-44，1996；Marin，P.，等，Neuroreport，5：1977-1980，1994；Martin，E.J.，等，DrugDev.Res.，31：135-141，1994；Shimohama，S.，等，Annals New YorkAcademy of Sciences，356-361，1996)。
实施例4化合物在与神经性疼痛和脊髓神经变性有关的一个模型中对抗神经毒性的效果详述如下。
如Regan和Choi(J.Neuroscience，43：585-591，1991)所述，由妊娠13天的Sprague-Dawley大鼠制备混合的大小直径的运动神经元的原始脊髓的培养物。将细胞用L15培养基以约50000个细胞/孔的密度平铺于聚-L-赖氨酸包被的96-孔培养板中，该培养基含有2％马血清(HS)/33mM葡萄糖/2mM谷氨酰胺/50U/ml青：链霉素/B27补体/10mg/ml(神经生长因子)NGF。为从脊髓培养物中排除成纤维细胞和Schwann细胞，在第三天使用抗有丝分裂的培养基(无马血清的L15加10mM尿苷(尿嘧啶核苷)和10MM5-氟代-2’exoxy-尿苷)2天。将培养物维持于36℃/10％二氧化碳中。
在体外(DIV)7天后，用稀释于含有B27补体的L-15培养基中的试验化合物预处理细胞2小时。用含有物质P(SP)(30μM)或300μM谷氨酰胺(Glu)的HBSS(无镁，但含有3mM氯化钙)代替预处理的溶液，并与试验化合物共同使用另外15分钟。除去该化合物/处理过的溶液，用新鲜L-15/B27培养基代替24小时。神经元损伤评价通过下述方法进行：1)测定由受损细胞释放到培养基中的胞质酶乳酸脱氢酶(LDH)水平或2)用4％台盼蓝(Trypan blue)染色5分钟，用光学显微镜评价形态学损伤。如上(Donnelly-Roberts，op.cit.)所述，用Cytotox 96测定试剂盒(Promega；Madison，WI)对LDH释放进行定量。基础LDH释放一般是在用0.8％Triton X-100使细胞溶解后LDH释放的6-9％之间，而受损一般引起相对于基础水平2-3倍的增加。为了能够在板与板之间进行比较，所有的值都按30μMSP-诱导的最大LDH释放(指定为100％)来归一化。这些毒性事件是受体介导的，因为SP的作用可以被SP受体拮抗剂、spantide II(100μM)所阻断，而由Glu-诱导的毒性可被NMDA受体拮抗剂，MK-801(1μM)所阻断。然而，这些诱导的毒性可能在机理上是不同的，因为MK-801不能防止SP-诱导的毒性。
这些结果证实，实施例4的化合物在抑制广谱的毒性事件方面比NMDA受体拮抗剂更有效。与MK-801比较，实施例4的化合物减少SP和Glu-诱导的神经毒性，并且其神经保护的EC50是10μM(图1)。然而，(S)-对映体，实施例19的化合物，作为神经保护剂在脊髓中的效力要低10倍(EC50＝100mM)。通过选择性烟碱拮抗剂，美加明(10μM)、甲基牛扁亭(MLA，10nM)和α-银环蛇毒素(α-BTX，1nM)可阻断此种神经保护作用，表明了神经元烟碱性受体的机制。这些结果提示式(I)化合物在治疗或预防哺乳动物，包括人的神经元细胞死亡的方法中是有效的，因此可用于与中枢和外周神经性疼痛相关的疾病有关的紊乱的治疗，包括AIDS、癌症、中风、帕金森氏病、糖尿病、骨关节炎、组织损伤、手术影响(intervention)、及治疗后的神经痛。因此，本发明也包括治疗神经毒性或脊髓神经变性的方法，包括对需要此种治疗的患者给予治疗有效量的式I化合物。优选的化合物为R-对映体。
体内方案
烟碱性乙酰胆碱受体配体在Mouse Hot Plate Paradigm中作为镇痛剂的效力的测定方案
对每一剂量组使用各自的小鼠分组(n＝8只/组)。所有药物均通过腹腔内途径给予。对动物给药30分钟后进行加热板试验。使用的加热板为自动的加热板痛觉监测仪(model#AHP16AN，OmnitechElectronics，Inc.，Columbus，OH)。将加热板温度维持在55℃，截断时间采用180秒。记录直至第10次跳跃的等待时间作为附属测量。认为相对于对照组的第10次跳跃等待时间的增大是抗感受伤害的效果。表4显示了在各试验剂量中的最小有效剂量(MED)，在该剂量上，可以观察到本发明化合物的如上定义的显著抗感受伤害效果。该数据显示，本发明化合物一般在0.062-62μmol/kg(腹腔注射)剂量范围内表现出明显的抗感受伤害效果。
烟碱性乙酰胆碱受体配体作为镇痛剂在Chung Model中对神经性疼痛的效力的测定方案
Chung神经性疼痛模型通过将大鼠(雄性，Sprague-Dawley)的L5和L6神经(支配后肢的神经)单侧结扎而产生(Kim和Chung，Pain，1992，50，355-63)。经过充分的恢复期后，这些动物表现出对触觉刺激(即VonFrey hairs)的异常性疼痛(对正常的非痛觉刺激的撤退反应)的应答。通过测定对不同重量的VonFrey毛发(hairs)的应答的50％阈值对该应答进行定量测定。将这些毛发施加于结扎部位同侧后爪中-趾区。在120分钟时间内，对动物反复进行试验。在每天给予动物盐水和每一剂量的试验化合物后，对每一接受试验的动物采用交叉设计(crossover design)。与用生理盐水处理组的50％阈值比较，用试验化合物治疗组的50％阈值有显著增加，则认为有抗异常性疼痛的效果。
抗异常性疼痛效果被认为在对神经性疼痛的治疗中能显示很强的效力。用这种神经性疼痛模型对本发明的选择性化合物进行试验，其结果列于表4。该表显示在各试验剂量中的最小有效剂量(MED)，与对照组相比，选择的化合物在该剂量产生50％的阈值明显增加。这些数据表明，8个试验化合物中的7个在至少一个试验剂量上显示明显的效果，且观察到的明显效果出现在0.19-0.62μmol/kg(腹腔注射)的剂量范围。
表4
Ex. * X Y       MED加热板模型(μmol/kg.i.p.)         MEDChung模型(μmol/kg.i.p.)
  6   R   H   H        NS
  4   R   Cl   H       0.62          0.3
  8   R   F   H       1.9          0.62
 11  R  H  F  NS
 14  R  H  Me  62
 16  R  Cl  Cl  6.2  0.19
 18  R  Cl  Br  0.62
  7  S  H  H  6.2
 19  S  Cl  H  0.62  0.3
  9  S  F  H  0.62
 20  S  Me  H  0.62
 10  S  H  F  6.2  0.62
 21  S  H  Cl  NS
 12  S  H  Br  NS
 13  S  H  Me  NS
 23  S  H  Et  NS
 24  S  H  n-Pr  62
 15  S  Cl  Cl  1.9  NS
 17  S  Cl  Br  1.9  0.19
 25  S  Cl  Me  0.062
 27  S  Cl  Et  NS
 28  S  Cl  n-Pr  NS
 29  S  Cl  n-Bu  NS
 26  S  Cl 乙烯基  1.9
 30  S  Cl 乙炔基  6.2
 31  S  F  Br  6.2
 32  S  F  Me  HS
 34  S  Me  Br  0.62
 36  S  Me  Et  NS
  35   S   Me   乙烯基   NS
  122**   S   H     H   -   1.9
NS＝与生理盐水对照组比较，在试验剂量上未观察到明显效果。**化合物也具有2-氟代取代基。
如表4所示，一些化合物的(S)或(R)系列在止痛模型中未显示活性。包括给予式(I)化合物(其中X和Y如前所定义)的治疗或预防疼痛的方法不包括那些在疼痛模型中无活性的如上所示的特殊的(S)或(R)化合物。表现出活性或在后面改进的疼痛模型中可能显示活性的化合物包括在要求保护的方法范围内。式(I)化合物也具有作为神经元细胞死亡和/或炎症改善剂的活性。
烟碱性乙酰胆碱受体配体在Rotarod Appartus中干扰运动能力的效力的测定方案
用加速旋转棒设备(rotarod apparatus)(Omnitech Electronics，Inc.Columbus，OH)评价运动协调能力。在暗光下，用光束活动系统(photobeam activity system)(San Diego Instruments，San Diego，CA)在41×41cm开放平面监测运动能力。将小鼠置于一3.5cm直径园棒上，该园棒在120秒内旋转速度由0增至40rpm。记录小鼠从棒上掉下所需的时间，时间最大范围为120秒。在接受(腹腔注射)后25分钟，将小鼠置于开放平面5分钟。将小鼠从开放平面移开后(即注射后30分钟)，立即进行旋转棒试验。在注射后约35分钟将体温计插入直肠3cm处测量体温。(YSI Tele-Thermometer，Yellow Springs Instrument Co.，Inc.，Yellow Springs，OH)。用安定(10.5μmol/kg，i.p.)作阳性对照。
在运动能力、体温和旋转棒试验中测试实施例8的化合物并表明直至达到剂量19才在旋转棒试验中起作用。作为对比，实施例9的化合物(0.62μmol/kg)在3次试验中有2次表现出受损。这证实(R)-对映体(实施例8)比(S)-对映体(实施例9)具有较少的运动协调副作用。
烟碱性乙酰胆碱受体配体在Mouse Hot Plate Paradigm中作为镇痛剂与鸦片类联合给予的效力的测定方案
在该系列试验中，实施例4的化合物的非-有效剂量与亚阈值及有效剂量的吗啡组合。化合物在注射器中共-混合，并在进行如上所述的小鼠加热板paradigm前30分钟经腹膜内途径共-给药。对每一剂量组使用各自的动物分组(n＝7-8只/组)。
图2结果显示，实施例4的化合物与亚阈值剂量的吗啡组合可以产生有效的抗感受伤害效果。此外，非-有效剂量的实施例4的化合物与有效剂量的吗啡组合引起抗感受伤害效果的增强。
综合考虑，这些结果提示，公开的化合物与鸦片类组合的联合治疗可以产生显著增强的镇痛效果。可以想象，这些烟碱性乙酰胆碱配体与其它可获得的镇痛剂组合也可以产生增加的有益效果。
烟碱性乙酰胆碱受体配体在神经性疼痛Chung Model中作为镇痛剂在剂量重复使用后效力的测定方案
如上述制备Chung模型所述对动物进行手术处理。为评价每一试验化合物，建立两个治疗组(每组6只动物)。一组注射(i.p.)试验化合物，每日两次，持续5天，另一组按同样的方法注射盐水。在注射前头两天，及注射15分钟后，以及注射第5天按上述对两组评价其对Von Frey hairs的应答。对盐水处理组在头4天及第5天早晨给予盐水，但在第5天下午接受试验化合物的刺激(challenge)。试验化合物如实施例4化合物及吗啡的结果分别示于表3和4，其中白条反映给予试验化合物前的应答，而深色条反映给予试验化合物后15分钟的应答。
在每一试验期可观察到实施例4的化合物显著的抗异常性疼痛的效果，先前注射(一天两次)给予实施例4的化合物(0.3μmol/kg，i.p.)的大鼠和先前注射给予盐水的大鼠之间，未观察到用实施例4的化合物刺激的抗异常性疼痛作用的差别。该结果表明，在重复给予实施例4的化合物后，其抗异常性疼痛作用并未降低。作为对比，在该模型中，在重复给予(一天两次)吗啡(21μmol/kg)后，其作用明显降低。该结果表明实施例4的化合物在改善慢性神经性疼痛方面可比吗啡有更大的用途。
烟碱性乙酰胆碱受体配体作为镇痛剂在福尔马林模型中对持续性疼痛的效力的测定方案
该试验按照文献(Tjlsen，等，Pain，1992，51，5-17)中所建立的方案进行。将50μl5％福尔马林，一种强有力的化学刺激物，皮下注射到雄性Sprague-Dawley大鼠后爪之一的背面。大鼠的感受伤害的行为(如畏缩、咬、舔或抬高爪子)一般表现为随时间变化的双相模式，简言之，导入期持续约5分钟，接在福尔马林注射后，接着为较长的应答期，开始于福尔马林注射后约20分钟。第二期的应答在注射后约30-50分钟达到最大，并似乎涉及炎性成分。在第二应答期间(福尔马林注射后30-50分钟)，用时间-采样程序(每分钟对每只鼠观察时间为15秒)记录感受伤害行为。在福尔马林注射前15分钟，以不同的剂量给予大鼠(7只一组)试验化合物。与接受盐水的类似组比较应答。图5的结果显示，口服给予实施例4的化合物后，在持续性疼痛模型中产生显著的抗感受伤害效果并表明该化合物可以用作治疗急性疼痛的口服镇痛剂。
烟碱性乙酰胆碱受体配体在爪热刺激物(Hotbox)模型中作为镇痛剂的效力的测定方案
为了评价对急性热刺激的感受伤害应答，使用市售的爪热刺激物(Anesthesiology Research Laboratory，Department of Anesthesiology，University of California at San Diego，La Jolla，CA)。该装置在此前已有描述(Dirig，D.M.和Yaksh，T.L.，Pain，62：321-328，1995)且以Hargreaves等的初期工作(Pain，32：77-88，1988)为基础。将大鼠置于位于该装置玻璃表面上的Plexiglas小室内。玻璃表面维持于30℃。通过可移动的聚焦投射灯将热刺激施加于大鼠后爪底部。刺激电流维持于4.8Amps。通过使用光电二极管移动传感器自动记录动物从刺激物移开它的爪子时的等待时间。在该研究中，在接触刺激物后，采用20秒的截断时间以限制可能的组织损伤。
所有的试验均以20分钟的顺应期开始。顺应期后，测定每只动物的基线值。测定基线值后，给予治疗并在治疗后各个时间点(如15、30和45分)进行测量。为清除起见，收集该段时间的数据进行统计分析(除非另有所指)。
化合物的原液在无水乙醇中制备，浓度为62μmol/ml。为此，溶液用10％乙醇配制，经腹腔注射给药。在0.62-6.2μmol/kg的剂量范围内测试化合物。
使用下列方案以进行测定。每次进行使用6只动物。对于任何给定的测量(如时间点)，对6只动物中的每只的单肢进行试验，然后在相对的另一肢重复该过程。然后根据两次的分数计算应答的平均值。
该试验的数据在下表中给出，这些数据表明，选择的化合物在0.62-6.2μmol/kg的剂量显示镇痛作用。
表显示选择的化合物在Hotbox Model中的镇痛剂量
               实施例号    镇痛剂量
               的化合物    (μmol/kg)
                  54        ＞6.2
                  71        0.62
                  72        0.62
                  75        6.2
                  79        0.62
                  80        0.62
                  81        0.62
                  92        ＞6.2
                  95        ＞6.2
烟碱性乙酰胆碱受体配体抗炎效力的测定方案
使体重约200g的雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River，Portage，MI)禁食16小时，但可自由饮水。
对用于选择性研究的Sprague-Dawley大鼠Charles River，PortageMI)(已行肾上腺切除术)也禁食，但可自由饮盐水。试验的那一天，对大鼠称重，使用Buxco体积描记器经水替换测量每只后爪的体积。在这些研究中，所有试验剂均溶解于无菌的0.9％盐水中，并经腹腔注射给药。激发时，根据Winter等(Winter，C.A.，等，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，111：544，1962)所述方法，将在无菌的0.9％盐水中的100μl1％角叉藻二糖溶液(Sigma)皮下注射到右后爪内。2小时后(除非另有所指)，测量左右后爪的体积以确定水肿的情况。
将角叉藻二糖溶液注射到大鼠足垫后，在接着的2-6小时内发生急性炎症反应。通过对爪体积的直接体积描记测量可提供爪肿胀明显的证据。通过对肌腱和神经的压力、局部炎症、和对引起痛觉过敏(即对有害刺激应答的增加)的感受伤害的敏感性(即疼痛受体)可以得知爪体积的增加。
实施例4的化合物减轻角叉藻二糖诱导的爪水肿，其ED30为0.21μmol/kg(i.p.)。而且实施例4的化合物在减轻爪水肿方面与地塞米松效果相同(A板，图6)。实施例4的化合物对爪水肿的效果可被烟碱性乙酰胆碱受体拮抗剂，美加明阻断(B板，图6)。这些数据证实，实施例4的化合物在用于建立抗炎效果的模型中是有活性的，且这些效果受烟碱性乙酰胆碱受体的介导。此外，如上述数据所示，具有在以上治疗疼痛方法中定义的变量的式(I)化合物在减轻或治疗炎症的方法中也应是有活性的。
这些数据也提示，本发明化合物也具有抗炎作用，这些烟碱性乙酰胆碱配体减轻炎症的附加作用可以有助于最佳地解除疼痛。
对狗的心血管作用的测量方案
用戊巴比妥(35mg/kg，静脉注射)麻醉雄性beagle狗，并持续静脉输注戊巴比妥(5mg/kg/h)。通过机械呼吸泵对动物用室内空气换气。将双相插头的测微气压计导管(Millar，Model SPC-770，7F)通过颈动脉插入左心室测量血压。通过导管将化合物注射到右股静脉内。用XYZReal Time Spreadsheet软件在信号处理工作站(Modular Instruments，Inc.)计算血液动力学变量。手术6分钟后，获得被测量各变量的稳态基线值。通过静脉注射药物团(bolus)给予试验化合物并比较其在5分钟的数据收集期内，诱导血压和心率改变的相对能力。
      表显示实施例1与实施例19的心血管作用的比较
   测定              实施例19       实施例1
                       化合物        化合物
  舒张压升高(mmHg)     67.3±3.2     23.2±4.6
  心率增加(心跳/分)    26.0±7.8     7.8±2.9
实施例1的化合物(5-(氮杂环丁烷甲氧基)-2-氯代吡啶的(R)-对映体)血压增加的仅为实施例19的化合物(5-(氮杂环丁烷甲氧基)-2-氯代吡啶的(S)-对映体)所观察到的血压增加的1/3。此外，实施例1的化合物在狗中心率增加的仅为实施例19的化合物所观察到的心率增加的1/3。这些数据提示，实施例1的化合物引起心血管参数的副作用比实施例19的化合物引起的要少。这就是说，(R)-异构体比(S)-异构体安全。
药物前体在狗中的转化。
药物前体形式(R＝ArCO，Z＝Y＝H，X＝F)在口服给予狗后已表明可快速转化为活性药物(R＝Z＝Y＝H，X＝F)。数据示于表中。在每个例子中，在0.6-0.8hr范围内观察到母体(R＝H)的血浆峰值水平，该水平(Cmax)与母体的有效剂量一致。转化(F)有效率在27-61％之间变化。这些化合物在体外测定烟碱性受体(K177细胞系)的活性功能时，未发现有活性，提示在体内的活性来自R＝H形式的转化。
           Cmax(ng/ml) Tmax(hr)  t1/2(hr)  AUC0-∞  F+(％)
                                        (ng·hr/ml)RhCO              6.31      0.6       1.8       18.89    27.34-NO2C6H4CO   6.01    0.8    1.9    18.76    27.14-MeOC6H4CO    7.43    0.8    2.0    26.09    37.74-FC6H4CO      3.25    0.8    1.6    9.35     13.54-ClC6H4CO     4.54    0.8    2.5    18.61    26.94-MeC6H4CO     7.05    0.8    2.4    29.85    43.14-MeO2CC6H4CO 10.31    0.8    1.8    42.37    61.2
+对各组狗IV给予20nmol/kg(R＝H)估计的生物利用度
给药前使Beagle狗禁食过夜，但允许自由饮水。以200nmol/kg的剂量对狗(3只一组)给予每种药物前体。通过口服管饲法给予制剂。(用普通生理盐水)将药物前体制备为200nmol/ml(1ml/kg)的溶液。在给药前，及给药后的0.17、0.33、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6和8小时从每只狗的颈静脉采血样。通过离心将血浆与红细胞分开后，将血浆灌装到衍生化预柱上，接着用具有荧光检测的HPLC定量检测活性药物的浓度。
实施例
以下实施例说明具体的实施例是如何由容易制备的或商业获得的原料来制备的。在本发明范围内的化合物制备的以上讨论也与用于制备镇痛剂或在此要求保护的和引用的化合物的起始反应物的一般制备有关。以列表形式中提出的实施例根据在此描述的实际制备的实施例的方法可以容易地制得。这些实施例是非限制性的，且应理解在此引用的这些化合物及其用途均在本发明范围内。
在该部分，一些术语以缩略语形式指出。这些术语如下紧接着缩略语：
Boc，叔丁氧基羰基；Cbz，苄氧基羰基；DMF，N，N-二甲基甲酰胺；MED，最小有效剂量；THF，四氢呋喃；TFA，三氟乙酸；TLC，薄层层析；Ts，tosyl或对甲苯磺酰基；OTs是tosylate或对甲苯磺酸酯
根据如以下实施例中提出的命名，该类化合物指定为在吡啶环3-位具有连接亚甲基-氮杂环丁烷基部分的醚(O)官能度的3-吡啶基醚。然而，当吡啶基环为二-或多-取代时，所述吡啶基环上的实际编号可以改变以便，例如，在实施例4具体描述的式(I)化合物，其中氯代取代基在吡啶基环的2-位，而醚键在5位。本领域的普通技术人员可以容易鉴别这些化合物。
实施例1
5-((2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氯代吡啶
1a.5-((2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氯代吡啶
用三乙胺(35.6ml，0.255mol)，然后用对甲苯磺酰氯(48.5g，0.254mol)处理在195ml二氯甲烷中的(R)-1-叔丁氧基羰基-2-氮杂环丁烷甲醇(36.5g，0.195mol)溶液。于室温下搅拌生成的混合物16小时。快速加入10％氢氧化钠溶液，搅拌混合物1小时。分离相后，用另外的二氯甲烷萃取水相，合并有机相，用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩得到63.1g(R)-1-叔丁氧基羰基-2-甲苯磺酰基氧基甲基氮杂环丁烷(94.8％)。接着用研磨的氢氧化钾(17.95g，0.295mol)处理2-氯代-5-羟基吡啶(来自下面的步骤1g，24g，0.185mol)的DMF(690ml)的溶液并于80℃搅拌30分钟。将溶解于DMF(395ml)中的(2R)-1-叔丁氧基羰基-2-甲苯磺酰基氧基甲基氮杂环丁烷(63.1g)快速加入该混合物中。真空浓缩该混合物以除去DMF，用水稀释所得的残留物，用EtOAc(3X)萃取。合并有机萃取物，干燥(硫酸镁)，过滤，并真空浓缩得到58.5g未纯化的产物。层析(硅胶，25％EtOAc在己烷中)该物质得到43.2g5-(1-叔丁氧基羰基-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氯代吡啶，为澄清油状物(74％)。在0℃用30分钟时间滴加225ml三氟乙酸以处理450ml二氯甲烷中的5-(1-叔丁氧基羰基-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氯代吡啶(30g，0.1mol)溶液。2小时后，真空除去大量的溶剂，用乙酸乙酯稀释残留物，用1.0MK2CO3和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩得到19.1g黄色油状物。快速硅胶层析(90∶10氯仿∶甲醇，然后90∶10∶0.5氯仿∶甲醇∶氢氧化铵)得到16.5g标题化合物(收率83％)。MS(CI/NH3)m/z：199(M+H)+；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.21-2.43(m，2H，3.42-3.50(m，1H)，3.69-3.78(m，1H)，3.98-4.07(m，2H)，4.25-4.34(m，1H)，7.22(d，J＝1.7Hz，2H)，8.07(dd，1.7，2.0Hz，1H)。
1b.(R)-氮杂环丁-2-酮-4-羧酸苄酯
氮气下，向盛有二苄基(R)-天冬氨酸(BACHEM，6.5g，20.6mmol)的烧瓶加入82ml乙醚。将白色的多相混合物冷却至0℃，然后加入2.6ml(2.23g，20.6mmol)氯代三甲基硅烷，接着搅拌15分钟。然后经注射器加入2.9ml(2.08g，20.6mmol)三乙胺。搅拌生成的白色多相混合物1小时，然后在氮气流下，通过中号的多孔玻璃漏斗滤器快速过滤。将混浊的白色滤液置于氮气下并用20分钟时间滴加在乙醚中的10.3ml2M的叔丁基氯化镁进行处理。使生成的淡黄色的均匀溶液缓慢温热至室温过夜，然后冷却至0℃。向该溶液缓慢加入用氯化铵饱和的50ml2N盐酸。将该双相混合物转移至分液漏斗中，分离各层，然后用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取水相。合并有机萃取物，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并真空浓缩得到6.65g黄色油状物，经静置后固化。用乙酸乙酯研磨黄色固体并过滤得到1.7g(R)-氮杂环丁-2-酮-4-羧酸苄酯，为白色结晶固体。合并母液，浓缩用乙醚研磨，过滤得到另外的350mg标题化合物。合并收率49％。MS(CI/NH3) m/z：206(M+H)+，223(M＝NH4)+；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.08(ddd，J＝2.2，2.8，15.1Hz，1H)，3.34(ddd，J＝1.5，5.9，15.1Hz，1H)，4.22(dd，J＝2.8，5.9Hz，1H)，5.21(s，2H)，6.17(s(br)，1H)，7.37(m，5H)。
步骤1c.(R)-1-(叔-丁氧基羰基)-2-氮杂环丁烷甲醇
将410mg(2mmol)(R)-氮杂环丁-2-酮-4-羧酸苄酯和10ml干燥四氢呋喃装入干燥园底烧瓶中，然后用氮气吹扫并冷却至0℃。通过注射器向该澄清的均匀溶液滴加在THF中的10ml1M氢化铝锂。76小时后，使该反应物冷却至0℃，缓慢加入400μl蒸馏水(大量气体产生)。搅拌该混合物15分钟，然后加入400μl15％氢氧化钠，再搅拌混合物15分钟。最后加入800μl蒸馏水。将白色的多相反应物冷却至室温，然后通过1/2英寸硅藻土塞过滤并真空浓缩得到420mg淡黄色油状物。用4ml二氯甲烷，接着用460mg二碳酸二叔丁酯(2.1mmol)处理部分该油状物(310mg)。于室温下搅拌该混浊的淡黄色混合物4.5小时，然后真空浓缩得到632mg黄色油状物。快速硅胶层析(硅胶，2∶1-1∶1己烷∶乙酸乙酯)得到167g标题化合物(收率61％)。[α]D 20+22.3(c1.28，CHCl3)；MS(CI/NH3)m/z：188(M+H)+；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.45(s，9H)，1.94(m，1H)，2.15(m，1H)，3.68-3.92(m，5H)，4.44(m，1H)。
1d.(R)-1-叔丁氧基羰基-2-氮杂环丁烷甲醇
实施例1b-1c的另外的方法，根据Rodebaugh，R.M.和Crmwell，N.H.(J.Heterocyclic Chem.，1969，435)的方法从γ-丁内酯制备(R)-1-叔丁氧基羰基-2-氮杂环丁烷甲醇。在该文献方法中，用溴和催化的三溴化磷，接着用苄醇和氯化氢气体处理γ-丁内酯得到α，γ-二溴代丁酸酯，收率62％。用1当量的二苯甲基胺和碳酸钾于回流下处理在乙醇中的二溴化物约16小时，得到N-二苯甲基氮杂环丁烷-2-羧酸苄酯，收率52％。在甲醇中经氢氧化钯氢解得到外消旋的氮杂环丁烷-2-羧酸，收率62％。按照Rodebaugh，R.M.和Cromwell，N.H.(J.Heterocyclic Chem.，1969，993)的方法，于0-5℃用在氢氧化钠水溶液中的氯代甲酸苄酯处理使外消旋的氮杂环丁烷-2-羧酸转化为N-Cbz衍生物。以定量产率分离后，用1当量的L-酪氨酸酰肼处理在甲醇中的N-Cbz衍生物以沉淀(R)-氮杂环丁烷-2-羧酸的酪氨酸酰肼盐，收率77-87％。通过正常的提取方法从该盐中释放(R)-1-Cbz-氮杂环丁烷-2-羧酸。在10％Pd/C存在下，用4atm氢气处理甲醇溶液使游离酸氢解19小时得到(R)-氮杂环丁烷-2-羧酸，用甲醇研磨分离，收率88％。用二碳酸二叔丁酯和N-甲基吗啉在二氧六环/水(1∶1)中处理该产物得到定量产率的(R)-1-Boc-氮杂环丁烷-2-羧酸。于室温下，用硼烷-二甲硫配合物处理(R)-1-Boc-氮杂环丁烷-2-羧酸的THF溶液16小时得到标题化合物，收率92％。
1e.(R)-1-苄氧基羰基-2-氮杂环丁烷甲醇
按照Sugano和Miyoshi，Bull.Chem.Soc.Japan，1973，46，669的方法，从D-蛋氨酸制备标题化合物。将D-蛋氨酸(29.84g，200mmol)溶于水(100ml)中，加入1N氢氧化钠(200ml，200mmol)得到匀相溶液。必要时冷却以保持约20℃温度，加入对甲苯磺酰氯(53.4g，280mmol)。需要时用2小时分小份加入1N氢氧化钠以维持pH约为9(总量约280ml)，然后于室温下搅拌该混合物过夜。用4.5N盐酸使该混合物酸化至pH 3-4，然后于-20℃贮存。收集白色结晶(26.1g，43％)。另一部分分离的收获为琥珀色油状物，收集该油状物并真空干燥得到24.8g(41％)。两次收获的NMR和MS(m/z 321，(M+NH4)+)与纯的N-对甲苯磺酰基-D-蛋氨酸一致。将N-对甲苯磺酰基-D-蛋氨酸的合并产量(53.5g，176mmol)溶于HOAc(53ml)中，加入88％HCO2H(106ml)，然后加入甲基碘(20ml)，使该混合物于黑暗中静置过夜。减压蒸发挥发性成分，用乙醚反复研磨残留物得到半固体残留物，将其溶解于1N氢氧化钠(180ml)。将该溶液于90℃保持3小时，同时通过加入3N氢氧化钠维持pH 6-7。用3N盐酸使该溶液酸化至pH 2-3，过滤收集白色沉淀并干燥得到28gα-(N-对甲苯磺酰基-氨基)-γ-丁内酯。从于-20℃贮存的母液获得另外的产量，又得到8.3g产物(合并产率81％)，mp 132-134℃。MS：m/z 273，(M+NH4 +)，291M+(NH4)2)+。按照Miyoshi，等，(Chem.Lett.1973，5-6)的方法，将(R)-α-(N-对甲苯磺酰基氨基)-γ-丁内酯(20g)在乙醇(150ml)中的悬浮液维持于65℃，同时向该混合物鼓入溴化氢(g)。在混合物变均匀后，于65℃继续缓慢鼓入溴化氢以使在整个反应中维持最大的饱和度。蒸发挥发性成分，然后残留物经层析(硅胶，30％乙酸乙酯/己烷)得到17.8g(约65％)(R)-N-对甲苯磺酰基-γ-溴代正缬氨酸乙酯，为淡黄色油状物。MS：(Cl/NH3)m/z 301(M-HBr+NH4)+，381(M+NH4)+；M+(NH4)2)+。向在DMF(725ml)中的N-对甲苯磺酰基-γ-溴代正缬氨酸乙酯(24.24g，66.5mmol)加入水(3.64ml)，接着加入60％氢化钠(8g)。于10-20℃搅拌该混合物20分钟，此后用1N盐酸酸化该混合物，蒸发溶剂，随后加入二氯甲烷并蒸发两次。加入10％盐酸沉淀产物，收集该产物，从乙酸乙酯/石油醚中重结晶得到12.3g(72％)(R)-N-对甲苯磺酰基氮杂环丁烷-2-羧酸，为白色絮状结晶：mp 144-145℃；[α]D+146(c0.61，CHCl3)；MS(CI/NH3)m/z：273(M+NH4)。进一步的操作如Abreo等(J.Med.Chem.1996，39，817-825)所述进行。对映纯度的分析通过转化为α-甲基苄胺进行，并通过1H NMR评价，表明为约4∶1的对映体混合物。于-78℃在液氨(25ml)中将该混合物(1.48g，5.8mmol)制成淤浆。加入金属钠直至深蓝色持续30分钟，然后加入固体氯化铵直至蓝色消失。因使氨蒸发，用水浴代替冷浴。使剩余的白色固体小心地溶于水(30ml)和HOAc中以调节该混合物pH至7.0。然后加入1，4-二氧六环(30ml)和N-(苄氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺(2.1g，8.7mmol)并搅拌该混合物2小时。使两相混合物在饱和碳酸钾和乙醚之间分配并分配。用12N盐酸酸化水相，然后用CH2Cl2萃取。干燥(硫酸镁)有机相，浓缩，并层析(氯仿∶甲醇∶HOAc，95∶5∶0.5)得到无色油状物(955mg，70％)：MS(CI/NH3)m/z：236(M+H)+；1H NMR (CDCl3，300MHz)δ2.47-2.60(m，2H)，3.98-4.07(m，2H)，4.78-4.87(m，1H)，5.65(s，2H)，7.28-7.40(m，5H)。将生成的1-苄氧基羰基氮杂环丁烷-2-羧酸(932mg，3.96mmol)溶解于甲醇(20ml)中，加入L-酪氨酸酰肼(773mg，3.96mmol)。于回流下加热该淤浆10分钟，使冷却至室温，然后过滤。将滤饼溶于6M盐酸中并用EtOAc(2X)萃取。合并有机部分，干燥(硫酸镁)并浓缩得到(R)-1-苄氧基羰基氮杂环丁烷-2-羧酸，为无色油状物(403mg，55％)：[α]D 20+104.7(c4.0，CHCl3)。使在THF(35ml)中的(R)-1-苄氧基羰基氮杂环丁烷-2-羧酸(2.0g，8.6mmol)冷却至0℃，滴加1.0MBH3·THF(12.9ml，12.9mmol)。使该混合物温热至室温并搅拌2.5小时。小心加入2N盐酸溶液。搅拌多相混合物1小时。用二氯甲烷萃取该淤浆，干燥(硫酸镁)有机相，浓缩，并层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷，1∶1)得到无色油状的标题化合物(1.46g，77％)：[α]D 2015.5(c1.2，CHCl3)。MS(CI/NH3)m/z：222(M+H)+；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.93-2.08(m，1H)，2.18-2.29(m，1H)，3.72-4.01(m，4H)，4.47-4.58(m，1H)，5.12(s，2H)，7.30-7.41(m，5H)。
1f.5-乙酰氧基-2-氯代吡啶
于-10℃，将三氟化硼乙醚合物(76.5ml，0.662mol)缓慢加入在180ml3∶1的1，2-二甲氧基乙烷/二氯甲烷中的5-氨基-2-氯代吡啶(40.0g，0.311mol，Aldrich)的溶液中。然后用15分钟缓慢加入在40ml1，2-二甲氧基乙烷中的亚硝酸叔丁酯溶液(44.4ml，0.373mol)以使反应温度维持在-5℃以下。于-10℃搅拌该混合物10分钟，然后温热至0℃，并再搅拌30分钟。加入戊烷并通过抽滤收集固体(冷庚烷洗涤)，得到69.1g四氟硼酸重氮盐。将其溶于350ml乙酸酐中，温热至75℃(氮气产生)并搅拌3小时。真空除去挥发物，用乙醚稀释深色的残留物，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用乙醚萃取水相。用盐水洗涤合并的醚萃取物，干燥(硫酸镁)并浓缩，层析纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯，90∶10-70∶30)，得到白色固体的标题化合物(29.4g，55％)：mp 45℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：2.35(s，3H)，7.35(d，J＝8.5Hz，1H)，7.48(dd，J＝2.9，8.5Hz，1H)，8.21(d，J＝2.9Hz，1H)；MS(CI/NH3)m/z：172，174(M+H)+；189，191(M+NH4)+
1g.2-氯代-5-羟基吡啶
于室温下，将得自实施例1f的5-乙酰氧基-2-氯代吡啶(11.1g，64.7mmol)溶于甲醇中，加入固体碳酸钾(4.47g，32.4mmol)。搅拌2小时后，真空除去挥发物，用乙醚和水稀释残留物。通过加入1N盐酸水溶液将水相调节为pH 7。分离各层，用乙醚萃取水相两次。干燥(硫酸镁)合并的有机提取物并浓缩，得到为白色固体的标题化合物(8.03g，96％)：mp 155℃；1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.20-7.28(m，2H)，7.88(m，1H)；MS(CI/NH3)m/z：130，132(M+H)+；147，149(M+NH4)+。
实施例2
5-((2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氯代吡啶对甲苯磺酸盐
向盛有得自实施例1的5-((2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氯代吡啶(750mg，3.78mmol)的烧瓶加入15ml无水乙醇，接着加入对甲苯磺酰一水合物(718mg，3.78mmol，Aldrich)。于室温下搅拌该混合物15分钟，然后真空浓缩。用乙酸乙酯研磨灰白色结晶固体，过滤并置于真空烘箱过夜(约16小时，约15mmHg)，得到白色结晶固体的标题化合物(1.38g，99％)：mp 158-161℃；[α]D 20+5.4°(c1.05，MeOH)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.88(s(br)，2H)，8.19(d，J＝2.9Hz，1H)，7.46-7.58(m，4H)，7.11(d，J＝7.0Hz1H)，4.73(m，1H)，4.42(dd，J＝7.0，11.4Hz，1H)，4.33(dd，J＝3.3，11.4Hz，1H)；3.86-3.97(m，2H)，2.35-2.55(m，2H)；MS(CI/NH3)m/z：199(M+H)+；216(M+NH4)+。
实施例3
5-((2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氯代吡啶苯甲酸盐
向盛有得自实施例1的5-((2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氯代吡啶(780mg，3.93mmol)的烧瓶加入16ml无水乙醇并用氮气吹扫。向该溶液中加入苯甲酸(480mg，3.93mmol)。1小时后，真空浓缩该混合物得到粘稠黄色油状物。搅拌下用10ml乙醚处理该油状物10分钟，得到细小的白色结晶沉淀。滤除该固体并用乙醚洗涤，置于真空烘箱中(约20℃，约15mmHg)过夜，得到标题化合物(1.1g，88％)：mp 102-104℃；[α]D 20+5.35°(c1.03，MeOH)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.02(d，J＝2.7Hz，1H)，7.92(m，2H)，7.33-7.50(m，5H)，7.10(m，2H)，4.64(m，2H)，4.23(m，2H)，3.91(m，2H)，2.44-2.65(m，2H)；MS(CI/NH3)m/z：199(M+H)+；216(M+NH4)+。
实施例4
5-((2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氯代吡啶盐酸盐
将得自实施例1的5-((2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氯代吡啶(478mg，2.4mmol)在乙醚(100ml)中制成淤浆，于室温下缓慢加入HCl饱和的乙醚直至再无固体沉淀出来。除去溶剂，使黄色固体从甲醇/乙醚重结晶，得到白色的细粉标题化合物(365mg，64％)：mp 116-117℃；MS(CI/NH3)m/z：199/201(M+H)+；1H NMR(D2O，300MHz)δ2.65-2.76(m，2H)，4.03-4.21(m，2H)，4.42(d，J＝4.1Hz，2H)，4.92-5.00(m，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，1H)，7.56(dd，J＝3.0Hz，1H)，8.15(d，J＝3.0Hz，1H)。C9H12Cl2N2O的分析计算值：C，45.98；H，5.14；N，11.91；实测值：C，46.03；H，5.06；N，11.76。[α]D 20+8.6(c0.52，MeOH)。
实施例5
5-((2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氯代吡啶二盐酸盐
于0℃向盛有得自实施例1的5-((2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氯代吡啶(25.0g，0.126mol)的二氯甲烷液的烧瓶中加入过量的HCl饱和的乙醚溶液。加入完毕后，真空浓缩该白色的多相混合物。从甲醇和乙醚中重结晶得到标题化合物(30.5g，89％)，为白色吸湿的固体：mp113-115；[α]D 20+11.8(c0.84，MeOH)；1H NMR(D2O，300MHz)δ2.65-2.76(m，2H)，4.03-4.21(m，2H)，4.42(d，J＝4.1Hz，2H)，4.95(m，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，1H)，7.56(dd，J＝3.0Hz，8.8Hz，1H)，8.15(d，J＝3.0Hz，1H)。C9H13Cl3N2O的分析计算值：C，37.78；H，4.72；N，9.79；实测值：C，37.50；H，4.70；N，9.55。
实施例6
(R)-3-(2-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶二盐酸盐
于0℃，将偶氮二羧酸二乙酯(1.2ml，7.9mmol)加入三苯膦(2.1g，7.9mol)的THF(60ml)的搅拌溶液中。15分钟后，将在THF(6.6ml)中的(R)-1-(苄氧基羰基)-2-氮杂环丁烷甲醇(1.46g，6.6mmol，以上步骤1e)加入反应容器中，接着加入3-羟基吡啶(690mg，7.3mmol，Aldrich)。于室温搅拌18小时后，除去溶剂并将残留物溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸钾洗涤，干燥(硫酸镁)，浓缩并层析(硅胶，EtOAc/己烷，1∶2)得到(R)-1-(苄氧基羰基)-3-((2-氮杂环丁烷基甲基)氧基)吡啶和三苯膦氧化物的混合物(2.8g)：MS(CI/NH3)m/z：299(M+H)+。将该混合物的样品(1.6g)溶于乙醇(25ml)中，在10％Pd/C(320mg)存在下，在一个大气压氢气(1atm)下搅拌4小时。过滤反应物，浓缩并层析(硅胶，氯仿∶甲醇∶氢氧化铵90∶10-90∶10∶0.5)得到标题化合物的游离碱，为琥珀色油状物(465mg，总收率75％)。[α]D 20+5.8(c1.6，CHCl3)；MS(CI/NH3)m/z：165(M+H)+；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.22-2.46(m，2H)，3.45-3.51(m，1H)，3.73(dd，J＝7.7，8.5Hz，1H)，4.00-4.10(m，2H)，4.26-4.35(m，1H)，7.21-7.24(m，2H)，8.22(dd，J＝2.9，3.0Hz，1H)，8.33(dd，J＝1.5，2.2Hz，1H)。将(R)-3-((2-氮杂环丁烷基甲基)氧基)吡啶(450mg，2.74mmol)在乙醚(20ml)和甲醇(约2ml)中制成淤浆，然后于室温下加入用氯化氢气体饱和的乙醚。除去溶剂，使残留物从甲醇/乙醚重结晶，得到易吸湿的白色固体(206mg，31％)：mp 138-140℃；[α]D 20+9.8(c0.5，MeOH)。MS(CI/NH3)m/z：165(M+H)+；1H NMR(D2O，300MHz)δ2.71(dd，J＝8.5，17.3Hz，2H)，4.05-4.21(m，2H)，4.57(d，J＝4.4 Hz，2H)，4.96-5.03(m，1H)，7.99(dd，J＝5.7，9.0Hz，1H)，8.21(ddd，J＝1.2，2.8，9.0Hz，1H)，8.46(d，J＝5.7Hz，1H)，8.59(d，J＝2.8Hz，1H)；C9H12N2O·2HCl·0.2H2O的分析计算值：C，44.90；H，6.03；N，11.64；实测值：C，44.90；H，5.98；N，11.54。
实施例7
(S)-3-(2-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶二盐酸盐
7a.(S)-3-((2-氮杂环丁烷基甲基)氧基)吡啶二盐酸盐
在氮气下搅拌1-丁氧基羰基-2-(S)-氮杂环丁烷甲醇(2.8g，15.0mmol，下述步骤7C)的THF(40ml)的冰冷溶液。向该溶液加入DEAD(3.54ml，22.46mmol)，接着加入三苯膦(4.78g，22.5mmol)，搅拌该混合物10分钟。然后向该反应物中加入3-羟基吡啶(2.14g，22.5mmol)和另外的四氢呋喃(40ml)。搅拌18小时后，加入另外的3-羟基吡啶(0.10g，1.05mmol)，再搅拌该反应物24小时。当所有原料氮杂环丁烷醇消耗尽时，真空浓缩反应混合物。然后用10％硫酸氢钾溶液(80ml)酸化(PH＜2)该粗制混合物，用乙酸乙酯(3×75ml)洗涤。然后用饱和碳酸钾溶液碱化(pH＝10)含水部分并用乙酸乙酯(4×75ml)萃取该产物。这些萃取物经干燥(硫酸镁)，过滤和真空浓缩为红棕色油状物(1.84g，50％收率)。经快速硅胶层析纯化Rf＝0.19(乙酸乙酯∶己烷，2∶1)得到偶合产物，为淡黄色油状物，收率25％；MS(CI/NH3)m/z：265(M+H)+，282(M+NH4)+；1H NMR(CDCl3)δ8.36-8.35(dd，J＝3.7Hz，J＝0.7Hz，1H)，8.24-8.22(dd，J＝4.0Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.25-7.22(m，2H)，4.56-4.48(m，1H)，4.36-4.31(dd，J＝10Hz，J＝4.9Hz，1H)，4.17-4.12(dd，J＝10Hz，J＝2.9Hz，1H)，3.92-3.87(dd，J＝8.2，J＝6.8Hz，1H)2.42-2.25(m，2H)，1.42(s，9H)。在氮气下，向上面化合物(286mg，1.08mmol)的无水乙醇(4ml)的冰冷溶液加入氯化氢饱和的乙醇溶液(4ml)。搅拌反应混合物18小时同时逐渐温热至室温，然后真空浓缩反应混合物，使产物溶于无水乙醇中，用乙醚研磨。经从乙醇和乙醚两次重结晶得到纯的标题化合物，为白色粉末(174mg，87mmol，收率81％)：mp 135-137℃；[α]D-5.0(c0.4，MeOH)。MS(CI/NH3)m/z：165(M+H)+；182(M+NH4)+；1H NMR(D2O，300MHz)δ8.60-8.59(d，J＝2.9Hz，1H)，8.48-8.46(d，J＝5.8Hz，1H)，8.25-8.21(ddd，J＝9.0Hz，J＝2.6Hz，J＝1.1Hz，1H)，5.05-4.97(m，1H)，4.59-4.57(d，J＝4.0Hz，2H)，4.22-4.05(m，2H)，2.77-2.67(dd，J＝16.9Hz，J＝8.45Hz，2H)；C9H12N2O·2.7HCl·0.2H2O的分析计算值：C，40.60；H，5.71；N，10.52；实测值：C，40.75；H，5.76；N，10.51。
7b.1-丁氧基羰基-2-(S)-氮杂环丁烷羧酸
向在300ml1∶1的水/1，4-二氧六环中的2-(S)-氮杂环丁烷羧酸(10.2g，100mmol，Aldrich)的冰冷溶液中加入二碳酸二叔丁酯(28.5g，131mmol)，接着加入4-甲基吗啉(11.7g，115mmol)。使反应混合物温热至室温并搅拌18小时。然后将反应混合物中倾入冰冷的饱和碳酸氢钠溶液(250ml)中并用乙酸乙酯洗涤。用硫酸氢钾酸化(pH＝1)水相，用乙酸乙酯萃取产物。这些有机萃取物经干燥(硫酸钠)，过滤和真空浓缩，得到为白色半固体的标题化合物：MS(CI/NH3)m/z：202(M+H)+，219(M+NH4)+；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ10.0(br，s，1H)，4.81-4.76(t，J＝15Hz，1H)，3.99-3.83(m，2H)，2.62-2.38(m，2H)，1.48(s，9H)。
7c.1-叔丁氧基羰基-(2S)-氮杂环丁烷甲醇
在氮气下向得自步骤7b的化合物(9.39g，46.7mmol)的THF(100ml)的溶液中加入硼烷·THF配合物(1M，210ml，4.50eq)。使反应混合物逐渐温热至室温并搅拌48小时。逐渐加入10％硫酸氢钾水溶液(60ml)，然后真空蒸发挥发性成分。用乙酸乙酯萃取剩下的淤浆。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机萃取物，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩，提供为无色油状的标题化合物(8.4g，96％)。MS(CI/NH3)m/z：188(M+H)+；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.49-4.40(ddd，J＝9.0Hz，J＝9.0Hz，J＝3.0Hz，1H)，3.95-3.68(m，4H)，2.23-2.12(m，1H)，1.99-1.87(m，1H)，1.46(s，9H)。
实施例8
5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶二苯甲酸盐
8a.5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶二苯甲酸盐
于0℃，将偶氮二羧酸二乙酯(4.7ml，3.0mmol)溶液加入三苯膦(0.80g，3.0mmol)的THF(20ml)的溶液中，搅拌该混合物半小时。然后加入1-(叔-丁氧基羰基)-2-(R)-氮杂环丁烷甲醇(0.51g，2.7mmol，得自以上实施例1c)和2-氟代-5-羟基吡啶(0.32g，2.8mmol，以下步骤8e)。使该混合物缓慢温热至室温并搅拌过夜。除去溶剂，残留物经层析(硅胶，己烷/EtOAc，9∶1至7∶3)提供0.80g偶合产物：MS(CI/NH3)m/z：283(M+H)+，300(M+NH4)+；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.42(m，9H)，3.33(m，1H)，3.89(t，J＝7.31Hz，1H)，4.11(m，1H)，4.31(m，1H)，4.51(m，1H)，6.85(m，1H)，7.38(m，1H)，7.87(m，1H)。于0℃使6-氟代-3-(1-叔-丁氧基羰基)-2-(R)-氮杂环丁烷甲氧基)吡啶(760mg，2.70mmol)与在二氯甲烷(2ml)中的TFA(2ml)混合，搅拌该溶液30分钟。真空除去挥发物。残留物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化并用二氯甲烷萃取。干燥(硫酸镁)并浓缩有机萃取物，残留物经层析(硅胶，二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵10∶1∶0.1)得到标题化合物的游离碱(240mg，49％)。通过在醚中用苯甲酸处理使所述碱转化为二苯甲酸盐，得到标题化合物(235mg，42％)：mp76-80℃；[α]D2.9(c1，MeOH)。MS(CI/NH3)m/z：183(M+H)+；1H NMR(D2O，300MHz)δ2.23(m，1H)，2.34(m，1H)，3.49(m，1H)，3.66(m，1H)，4.14(m，1H)，4.35(m，1H)，7.12(dd，J＝2.44，8.81Hz，1H)，7.45(m，4H)，7.56(m，2H)，7.63(m，1H)，7.93(m，3H)；C9H11N2OF·2C6H5COOH的分析计算值：C，64.78；H，5.44；N，6.57；实测值：C，64.65；H，5.48；N，6.45。
8b.2-氟代-5-硝基吡啶
将2-氯代-5-硝基吡啶(100g，0.656mol，Aldrich)、氟化钾(84.1g，1.45mol，Aldrich)、四苯基溴化鏻(95.3g，0.227mol，Aldrich)及乙腈(1.5L)混合，于回流下加热直至2-氯代-5-硝基吡啶消耗完全。将该混合物体积减少至750ml，用2L乙醚稀释，过滤并浓缩。用热己烷研磨生成的残留物，浓缩合并的己烷萃取物得到标题化合物(48g，54％)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.15(dd，J＝3，6Hz，1H)，8.64(m，1H)，9.15(d,J＝1.6Hz，1H)。
8c.3-氨基-6-氟代吡啶
将2-氟代-5-硝基吡啶(52.4g，368mmol，得自上面步骤8b)与在乙醇(100ml)中的5％Pd/C(100mg，Aldrich)混合，于氢气下搅拌该混合物4天。过滤该混合物并浓缩。粗品产物经层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯，9∶1-1∶1)得到30.9g(75％)的标题化合物：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ6.74(dd，J＝3.6HzH，1H)，7.11(m，1H)，7.26(t，J＝1Hz，1H)，MS(CI/NH3)m/z：113(M+H)+，130(M+NH4)+。
8d.3-乙酰氧基-6-氟代吡啶
将溶于DMF(30ml)中的3-氨基-6-氟代吡啶(5.0g，45mmol，得自上面步骤8c)溶液加入三氟化硼(12.2ml，99mmol)的冷却(-15℃)溶液中。然后以维持温度低于0℃的速率加入亚硝酸叔丁酯(6.3ml，54mmol)。，于-10℃放置该反应物10分钟，然后温热至5℃，并搅拌30分钟。将戊烷(150ml)加入到反应混合物中，并通过抽滤收集生成的固体，用冷乙醚洗涤，风干，溶于75ml乙酸酐。将该溶液加热至105℃直至氮气产生停止。真空除去溶剂，将残留物悬浮于饱和碳酸钠水溶液(200ml)中并用乙醚(2×150ml)萃取。干燥(硫酸镁)并浓缩合并的有机萃取物。经层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯，9∶1-7∶3)纯化得到标题化合物(2.25g，33％)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.32(s，3H)，6.96(d，J＝3，9Hz，1H)，7.59(m，1H)，8.03(dd，J＝0.5，1Hz，1H)；MS(CI/NH3)m/z：156(M+H)+，171(M+NH4)+
8e.2-氟代-5-羟基吡啶
将5-乙酰氧基-2-氟代吡啶(2.26g，14.6mmol，得自上面步骤8d)溶于20％氢氧化钠水溶液(15ml)中。于室温搅拌2小时后，通过加入浓盐酸中和该溶液。用乙酸乙酯萃取含水混合物。干燥(硫酸镁)合并的有机萃取物，蒸发溶剂。经层析(硅胶，氯仿/甲醇，98∶2)纯化得到1.31g(79％)标题化合物：MSm/z：114(M+H)+，131(M+NH4)+；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.84(dd，J＝1.85，5.14Hz，1H)，7.43(m，1H)，7.81(t，J＝2.84Hz，1H)。
实施例9
5-(2S)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶二苯甲酸盐
按照实施例8的方法，用1-叔-丁氧基羰基-2-(S)-氮杂环丁烷甲醇代替其1-叔-丁氧基羰基-2-(R)-氮杂环丁烷甲醇，制备标题化合物：mp76-80℃；MS(CI/NH3)m/z：183(M+H)+；1H NMR(D2O，300MHz)δ2.65(m，2H)，4.11(m，2H)，4.38(d，J＝4.39，2H)，4.92(m，1H)，7.09(dd，J＝2.83，9.28Hz，1H)，7.50(m，4H)，7.56(m，2H)，7.63(m，1H)，7.92(m，4H)；C9H11N2OF·2C6H5CO2H的分析计算值：C，64.78；H，5.44；N，6.57；实测值：C，64.55；H，5.46；N，6.59。
实施例10
5-((2S)-氮杂环丁烷基甲氧基)-3-氟代吡啶二盐酸盐
10a.5-((2S)-氮杂环丁烷基甲氧基)-3-氟代吡啶二盐酸盐
用研磨的氢氧化钾(400mg，7.10mmol)处理3-氟代-5-羟基吡啶(500mg，4.43mmol，来自下面的步骤10f)的二甲基甲酰胺(20ml)的溶液并于80℃搅拌30分钟。将溶解于二甲基甲酰胺(5ml)中的1-(叔丁氧基羰基)-(2S)-对甲苯磺酰氧基甲基氮杂环丁烷(1.05g，4.39mmol，如下面步骤10b制备)快速加入该混合物中，随后于80℃搅拌反应混合物16小时。浓缩该混合物以除去二甲基甲酰胺，用水稀释所得的残留物，用EtOAc(3X)萃取。合并有机萃取物，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩。该物质经快速层析(硅胶，已烷/乙酸乙酯，10∶1)纯化得到5-氟代-3-(1-叔丁氧基羰基-(2S)-氮杂环丁烷甲氧基)吡啶(692mg，56％)：1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.40(s，9H)，2.30(m，2H)，3.92(m，2H)，4.16(m，1H)，4.40(m，1H)，4.54(m，1H)，7.05(m，1H)，8.20(m，2H)；MS(CI/NH3)m/z：283(M+H)+。于0℃将在二氯甲烷中的HCl/乙醚加入上面的5-氟代-3-(1-Boc-(2S)-氮杂环丁烷甲氧基)吡啶(320mg，1.14mmol)中，搅拌该溶液2小时。除去溶剂，使残留物从EtOH/乙醚中重结晶得到标题化合物(250mg)：mp 165-167℃；[α]D 25 27.8(c0.56，MeOH)。1H NMR(D2O，300MHz)δ2.70(m，2H)，4.10(m，2H)，4.50(d，J＝4.5Hz，2H)，5.01(m，1H)，7.80(tt，J＝3Hz，1H)，8.42(dd，J＝3，6Hz，2H)；MS(CI/NH3)m/z：183(M+H)+，200(M+NH4)+。
10b.(S)-1-叔丁氧基羰基-2-甲苯磺酰氧基甲基氮杂环丁烷
用对甲苯磺酰氯(27.6g，0.145mol)处理在40ml吡啶中的(2S)-1-叔丁氧基羰基-2-氮杂环丁烷甲醇(22.6g，0.121mol)溶液。于室温下搅拌生成的混合物16小时。用二氯甲烷稀释，随后用1N盐酸水溶液、水、饱和碳酸钾水溶液和盐水依次洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩有机相。经层析(硅胶；己烷/乙酸乙酯，80∶20)纯化得到32.8g的白色固体，经从二氯甲烷/乙烷中重结晶得到为白色针状的标题化合物：mp 59-60℃；1H NMR(CDCl3-，300MHz)δ1.37(m，9H)，2.15-3.28(m，2H)，2.44(s，3H)，3.74-3.81(m，2H)，4.13(dd，J＝3.1，10.2Hz，1H)，4.23-4.34(m，2H)，7.35(d，J＝8.1Hz，2H)，7.80(d，J＝8.2Hz，2H)。MS(CI/NH3)m/z：242(M+H)+。
10c.3-苄氧基-5-溴代吡啶
将在800mlDMF中的氢化钠(60％在矿物油中)(40.9g，1.0225mol)冷却至0℃，缓慢加入苄醇(105ml，1.014mol)。于20℃搅拌反应混合物1小时，然后加入3，5-二溴代吡啶(200.4g，846mmol)并搅拌该混合物16小时。用饱和氯化铵(500ml)淬灭该混合物，用水稀释，用乙醚萃取。用50％盐水洗涤合并的乙醚萃取物并干燥(硫酸镁)。真空蒸发溶剂，从乙醚重结晶粗产物得到标题产物(161g，72％)：mp 63-68℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.37-8.27(m，2H)，7.5-7.35(m，6H)，5.1(s，1H)；MS(CI/NH3)m/z：264，266(M+H)+。
10d.3-氨基-5-苄氧基吡啶
将上述实施例10c的产物(41.3g，156mmol)、溴化亚铜(I)(22.43g，156mmol)、甲醇(275ml)及液氨(50ml)在不锈钢反应器中混合并加热至130℃24小时。使该混合物冷却至室温，然后浓缩。将残留物悬浮于300ml饱和碳酸钠水溶液中并用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤合并的二氯甲烷溶液，干燥(硫酸镁)，并浓缩。粗产物经层析(硅胶；己烷/乙酸乙酯，9∶1-7∶3)得到标题化合物(15.6g，50％)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.21-8.29(m，2H)，7.44-1.26(m，6H)，5.10(s，2H)；MS(CI/NH3)m/z：201(M+H)+。
10e.3-氟代-5-苄氧基吡啶
在氮气下，将溶于DMF(100ml)中的实施例10d的产物(10g，50mmol)加入三氟化硼醚合物(9.3ml，75mmol)的冷却至-15℃的溶液中，以维持温度低于-5℃的速率加入亚硝酸叔丁酯(7.8ml，65mmol)。，于-10℃10分钟后将该反应物温热至5℃，并搅拌30分钟。将戊烷(200ml)加入到反应混合物中，并通过抽滤收集固体，用冷乙醚洗涤，然后溶于乙酸酐(150ml)中，将生成的溶液加热至70℃直至氮气产生停止。真空除去溶剂，将残留物悬浮于饱和碳酸钠水溶液中并用乙醚萃取。干燥(硫酸钠)醚溶液并浓缩。粗产物经层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯，6∶1)得到2.0g标题化合物：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ5.17(s，2H)，7.04(tt，J＝3Hz，1H)，7.41(m，5H)，8.15(d，J＝3Hz，1H)，8.25(d，J＝3Hz，1H)；MS(CI/NH3)m/z：204(M+H)+，221(M+NH4)+
10f.3-氟代-5-羟基吡啶
在10％Pd/C(50mg)存在下，在氢气环境中搅拌实施例10e的产物(2.0g，9.85mmol)4小时，过滤该混合物并浓缩，得到1.1g(93％)为白色固体的标题化合物：1H NMR(300MHz)δ7.78(tt，J＝3Hz，1H)，8.38(d，J＝3Hz，1H)，8.56(d，J＝3Hz，1H)，10.72(b，1H)；MS(CI/NH3)m/z：114(M+H)+，131(M+NH4)+。
实施例11
5-((2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-3-氟代吡啶二苯甲酸盐
按照实施例10a的方法，用相应的(R)-异构体(实施例1c)代替1-叔-丁氧基羰基-2-(S)-对甲苯磺酰氧基甲基氮杂环丁烷，得到游离胺化合物(65％)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.42(s，9H)，2.30(m，2H)，3.92(m，2H)，4.16(dd，J＝3Hz，1H)，4.38(m，1H)，4.58(m，1H)，7.05(tt，J＝3Hz，1H)，8.20(dd，J＝3Hz，1H)；MS(CI/NH3)m/z：283(M+H)+。于0℃将在二氯甲烷中的HCl/乙醚加入上述的5-(N-Boc-(2R)-氮杂环丁烷甲氧基)-3-氟代吡啶(692mg，2.45mmol)中。除去溶剂，残留物从乙醇/乙醚中重结晶得到标题化合物(365mg)：mp 163-165℃；[α]D 25-30.0(c0.51，MeOH)。1H NMR(D2O，300MHz)δ2.72(m，2H)，4.15(m，2H)，4.52(d，J＝4.5，2H)，4.98(m，1H)，7.40(d，J＝12Hz，1H)，8.42(b，2H)；MS(CI/NH3)m/z：183(M+H)+，200(M+NH4)+。C9H12FClN2O·0.3HCl的分析计算值：C，47.08；H，5.40；N，12.20；实测值：C，47.25；H，4.90；N，12.04。
实施例12
5-((2S)-氮杂环丁烷基甲氧基)-3-溴代吡啶二盐酸盐
12a.5-((2S)-氮杂环丁烷基甲氧基)-3-溴代吡啶二苯甲酸盐
于0℃，将三苯膦(4.01g，15.3mmol)和DEAD(2.43ml，15.3mmol)溶于30mlTHF中，搅拌该混合物10分钟。加入1-叔丁氧基羰基-2-(S)-氮杂环丁烷甲醇(2.86g，15.3mmol，以上步骤7c)和3-溴代-5-羟基吡啶(1.51g，10.2mmol，以上步骤10c)，于室温下搅拌该混合物40小时。真空除去挥发性成分，用己烷研磨残留物，浓缩分离的己烷部分，残留物经层析(硅胶，己烷/乙醚，10∶1-10∶2)得到5-溴代-3-((1-叔-丁氧基羰基)-(2S)-氮杂环丁烷基)(甲氧基)吡啶，为无色油状物(1.669g)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.42(s，9H)，2.31(m，2H)，3.89(m，2H)，4.12(m，1H)，4.322(m，1H)，4.52(m，1H)，7.43(m，1H)，8.92(m，2H)MS(CI/NH3)m/z：344(M+H)+。用在二氧六环中的4M HCl处理5-溴代-3-(2-(1-BOC-2-(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基)吡啶得到标题化合物的游离碱。将其转化为二盐酸盐并从甲醇/乙醚中重结晶，提供标题化合物：mp 163-165℃；[α]D 25-5.1(c0.57，甲醇)。1H NMR(D2O，300MHz)δ8.36(d，J＝1.8Hz，1H)，8.32(d，J＝2.6Hz，1H)，7.84(dd，J＝1.8，2.6Hz，1H)，4.98-4.90(m，1H)，4.43(d，J＝4.0Hz，2H)，4.20-4.02(m，2H)，2.67(q，J＝8.5Hz，2H)；MS(CI/NH3)m/z：243/246(M+H)+，260/262(M+NH4)+。C9H13N2OBrCl2的分析计算值：C，34.21；H，4.15；N，8.86；实测值：C，34.18；H，4.17；N，8.89。
12b.3-溴代-5-羟基吡啶
于回流下，将得自实施例10c的3-苄氧基-5-溴代吡啶与48％HBr/HOAc(60ml)加热16小时。用过量碳酸氢钠使反应淬灭，用乙酸乙酯萃取碱性混合物，用硫酸钠干燥萃取物。除去溶剂，残留物经层析(硅胶，甲醇/四氯化碳，1/10)得到标题化合物：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.27(d，J＝1.8Hz，1H)，8.23(d，J＝2.6Hz，1H)，7.44(dd，J＝1.8，2.6Hz，1H)；MS(CI/NH3)m/z：174，176(M+H)+，191，193(M+NH4)+。
实施例13
5-甲基-3-((2S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶二苯甲酸盐
于0℃，向5-溴代-3-(1-叔丁氧基羰基)-(2S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶(400mg，1.20mmol，上述步骤12a)的THF(10ml)溶液加入催化量的[1，3-双(二苯膦基)-丙烷]氯化镍(II)(3.8mg)，接着加入MeMgBr(0.8ml，3.0M在THF中，Aldrich)。使该混合物回流3小时，冷却至室温，用饱和氯化铵水溶液淬灭，蒸发除去挥发性成分，使残留物溶于二氯甲烷和饱和氯化铵水溶液中。经硫酸镁干燥有机萃取物并浓缩。残留物经层析(硅胶；二氯甲烷/甲醇，10∶0.2-10∶0.5)得到5-甲基-3-(1-叔丁氧基羰基)-(2S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶，为油状物(177mg，53％)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.42(m，9H)，2.20-2.40(m，2H)，3.90(t，J＝8.33Hz，2H)，4.14(m，1H)，4.31(m，1H)，4.51(m，1H)，7.04(s，1H)，8.06(s，1H)，8.18(d，J＝3.33Hz，1H)；MS(CI/NH3)m/z：279(M+H)+。于0℃将TFA(10ml)加入上述产物(170mg，0.6mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中。搅拌30分钟后，用15％氢氧化钠水溶液碱化，用二氯甲烷萃取。经硫酸镁干燥合并的有机萃取物并浓缩。粗产物经层析(硅胶；二氯甲烷/甲醇，10∶1)得到5-甲基-3-(氮杂环丁烷基-(2S)-甲氧基)吡啶，为油状物(93mg，64％)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.28(m，1H)，2.36(s，3H)，2.39(m，1H)，3.43(m，1H)，3.65(q，J＝3.33Hz，1H)，3.98-4.02(m，2H)，4.22(m，1H)，7.12(m，1H)，8.04(s，1H)，8.14(d，J＝3.33Hz，1H)；MS(CI/NH3)m/z：179(M+H)+。将上述产物在乙醚中制成淤浆并滴加在乙醚中的HCl。除去溶剂，使生成的固体从甲醇/乙醚中重结晶得到标题化合物，为淡黄色的易吸湿固体：1H NMR(D2O，300MHz)δ2.36(s，3H)，2.67(q，J＝8.33Hz，2H)，4.04-4.21(m，2H)，4.40(d，J＝3.40Hz，2H)，4.90(m，1H)，7.40(s，1H)，8.04(s，1H)，8.14(s，1H)。MS(CI/NH3)m/z：179(M+H+)+。C10H14N2O·1.5HCl的分析计算值：C，51.57；H，6.71；N，12.03；实测值：C，51.53；H，6.86；N，12.03。
实施例14
5-甲基-3-((2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶盐酸盐
按照实施例12a的方法，用1-叔-丁氧基羰基(2R)-氮杂环丁烷甲醇(得自实施例1d)代替其1-叔-丁氧基羰基)-(2S)-氮杂环丁烷甲醇，制备5-溴代-3-(1-叔丁氧基羰基)-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶。按照实施例13的方法，用对映的5-溴代-3-(1-叔丁氧基羰基)-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶代替其5-溴代-3-(1-叔丁氧基羰基)-(2S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶，制备为白色固体的标题化合物：[α]D-5.38(c0.93，MeOH)。1H NMR(D2O)δ2.40(s，3H)，2.70(q，2H，J＝9.30Hz)，4.04-4.20(m，2H)，4.42(d，2H，J＝5.0Hz)，4.95-5.00(m，1H)，7.45(s，1H)，8.08(s，1H)，8.15(s，1H)；MS(CI/NH3)m/z：179(M+H)+，196(M+NH4)+。C10H14N2O·1.5HCl的分析计算值：C，51.57；H，6.71；N，12.03；实测值：C，51.53；H，6.86；N，12.03。
实施例15
5-((2S)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2，3-二氯吡啶盐酸盐
15a.5-((2S)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2，3-二氯吡啶盐酸盐
于0℃，将三苯膦(2.6g，9.94mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(1.6ml，9.94mmol)的THF(16ml)溶液搅拌15分钟。加入1-叔丁氧基羰基-2-(S)-氮杂环丁烷甲醇(1.55g，8.28mmol，来自以上步骤7c)和5，6-二氯-3-吡啶醇(1.5g，9.1mmol)。于室温下缓慢加热反应混合物至室温并搅拌过夜。除去溶剂并将残留物再溶于二氯甲烷中。用饱和碳酸钾水溶液洗涤该溶液，干燥(硫酸镁)并浓缩。残留物经层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷，1∶5)得到5，6-二氯-3-(1-叔丁氧基羰基-2-(S)-氮杂环丁烷甲氧基)吡啶(1.08g)：MS(CI/NH3)m/z：333(M+H)+；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.42(s，9H)，2.22-2.42(m，2H)，3.85-3.92(m，2H)，4.12(dd，J＝2.7，10.1Hz，1H)，4.30-4.40(m，1H)，4.48-4.56(m，1H)，7.41(d，J＝2.8 Hz，1H)，7.97(d，J＝2.8Hz，1H)。于0℃向5，6-二氯-3-(1-叔丁氧基羰基-2-(S)-氮杂环丁烷甲氧基)-吡啶(1.06g，3.11mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液加入TFA(10ml)。使该溶液温热至室温并搅拌45分钟，真空除去挥发性成分。用饱和碳酸钾溶液处理残留物，然后用二氯甲烷萃取。经硫酸镁干燥有机萃取物并浓缩。残留物经层析(硅胶，甲醇∶氯仿∶氢氧化铵，1∶10∶0-1∶10∶0.05)得到标题化合物的游离碱(475mg，收率64％)：mp59-60℃；MS(CI/NH3)m/z：233(M+H)+；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.21-2.44(m，2H)，3.45(m，1H)，3.73(dd，J＝8.4，15.8Hz，1H)，3.98-4.08(m，2H)，4.28(m，1H)，7.37(d，J＝2.8Hz，1H)，8.01(d，J＝2.8Hz，1H)。将该碱(336mg)在乙醚中制成淤浆并用在乙醚中的饱和HCl处理使其转化为盐酸盐。经从甲醇/乙醚中重结晶得到标题化合物(317mg，收率81％)：mp 181-182℃；MS(CI/NH3)m/z：233(M+H)+；1H NMR(D2O，300MHz)δ2.65-2.74(m，2H)，4.03-4.21(m，2H)，4.44(d，J＝4.4Hz，1H)，4.95(m，1H)，7.79(d，J＝2.9Hz，1H)，8.13(d，J＝2.9Hz，1H)。C9H11N2OCl2·1.0HCl的分析计算值：C，40.10；H，4.11；N，10.39；实测值：C，39.89；H，4.08；N，10.25。
15b.5-氨基-2，3-二氯代吡啶
按照Koch和Schnatterer(Synthesis，1990，499-501)的方法。以维持温度低于≤60℃的速率将碳酸钾(21.4g，0.18mol)的水溶液(300ml)滴加到在12N盐酸中的2-羟基-5-硝基吡啶(70.0g，0.5mol)中。于约50℃搅拌该混合物30分钟，接着冷却至室温，然后于冰浴上进一步冷却。过滤收集黄色固体，用冷水洗涤，于50℃真空干燥，得到3-氯代-2-羟基-5-硝基吡啶(72.4g，83％)，为黄色粉末。于0℃向氧氯化磷(37.4ml，0.4mol)加入喹啉(23.6ml，0.2mol)，接着加入得自上面的3-氯代-2-羟基-5-硝基吡啶(70g，0.4mol)。将该混合物于120℃加热2.5小时，此时该混合物变为深色液体。冷却至100℃后，小心加入水(150ml)，使该混合物冷却至0℃。过滤收集沉淀的固体，用冷水洗涤，于50℃真空干燥，得到2，3-二氯代-5-硝基吡啶(68.6g，89％)。搅拌下向在水(800ml)和乙酸(160ml)的混合液中的2，3-二氯代-5-硝基吡啶(68.5g，0.39mol)中加入金属铁直至原料被耗尽(TLC分析)。过滤该混合物，用乙酸乙酯反复洗涤滤饼。用乙酸乙酯萃取含水滤液，合并有机部分并浓缩。使残留物经层析(硅胶，甲醇/氯仿，0.5∶99.5-1∶99)得到标题化合物(44.5g，70％)，为淡橙色粉末：MS(CI/NH3)m/z：163和165(M+H)+，180和182(M+NH4)+。
15c.5-乙氧基-2，3-二氯代吡啶
于-15℃，将在二甲氧基乙烷(20ml)中的实施例15b的化合物(10.0g，61.3mmol)的溶液加入含有三氟化硼醚合物(11.3ml，91.9mmol)的烧瓶中。然后以维持内温低于-5℃的速率加入亚硝酸叔丁酯(8.7ml，73.5mmol)的二甲氧基乙烷(61ml)的溶液。于5℃搅拌该混合物0.75小时，然后加入戊烷(200ml)。过滤该混合物，用冷的乙酸乙酯洗涤滤饼，然后干燥得到15.0浅橙色固体。在乙酸酐存在下将该物质逐渐加热至70℃，并保持此温度直至气体发生停止，然后再保持半小时。使该混合物冷却至室温，真空浓缩，然后用乙醚稀释。用水洗涤该溶液，然后干燥(硫酸镁)并浓缩。残留物经层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷，1∶9)得到标题化合物(9.2g，73％)，为澄清的黄色油状物：MS(CI/NH3)206和208(M+H+)。
15d.5，6-二氯-3-吡啶醇
用2N氢氧化钾溶液(67ml，133mmol)处理实施例15c的产物(9.15g，44.4mmol)，并搅拌该混合物18小时。用水稀释该混合物并用酸处理至pH为6-7。过滤收集固体沉淀，用水洗涤，然后于50℃干燥得到5。4g(94％)为白色固体的标题化合物：MS(CI/NH3)164，166，168(M+H+)。
实施例16
5-((2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2，3-二氟代吡啶盐酸盐
按照实施例15a的方法，用1-叔-丁氧基羰基-(2R)-氮杂环丁烷甲醇(3mmol)(步骤1d)代替其1-Boc-(2S)-氮杂环丁烷甲醇，制备标题化合物(212mg，收率83％)：mp 166-168℃；[α]25 D9.5(c0.55，MeOH)；MS(CI/NH3)m/z：233，235，237(M+H)+；1H NMR(D2O，300MHz)δ2.65-2.74(m，2H)，4.03-4.20(m，2H)，4.44(d，J＝4.4Hz，1H)，4.91-5.00(m，1H)，7.79(d，J＝2.7Hz，1H)，8.13(d，J＝2.7Hz，1H)；C9H11N2OCl2·1.0HCl的分析计算值：C，40.10；H，4.11；N，10.39；实测值：C，40.01；H，4.02；N，10.33。
实施例17
5-((2S)-氮杂环丁烷基甲氧基)-3-溴代-2-氯代吡啶盐酸盐
于0℃，将三苯膦(2.52g，9.6mmol)加入偶氮二羧酸二乙酯(1.52ml，9.6mmol)的THF(56ml)的溶液中，搅拌该反应混合物半小时。然后加入1-叔-丁氧基羰基-(2S)-氮杂环丁烷甲醇(1.44g，7.7mmol，步骤7c)和5-溴代-6-氯代吡啶-3-醇(1.4g，6.4mmol；根据V.Koch和S.Schnatterer(Synthesis，1990，499-501)的方法由2-羟基-5-硝基吡啶制备)。使该混合物缓慢温热至室温并搅拌过夜。除去溶剂，残留物经层析(硅胶，氯仿/甲醇，100∶1)提供5-溴代-6-氯代-3-(1-叔-丁氧基羰基-2-(S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶：MS(CI/NH3)m/z：377，379(M+H)+。于0℃将TFA加入上面产物(360mg，0.95mmol)的二氯甲烷溶液中，并搅拌该混合物30分钟。真空除去挥发物。残留物用碳酸氢钠中和，然后用二氯甲烷萃取。经硫酸镁干燥并浓缩。残留物经层析(硅胶，二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵10∶1∶0.1)得到标题化合物的游离碱。通过用在醚中的氯化氢处理使所述碱转化为标题化合物(224mg)：mp 168-169℃；[α]25 D-4.81(c0.13，MeOH)；1H NMR(D2O，300MHz)δ2.69(dd，J＝7.0，8.5，2H)，4.06-4.20(m，3H)，4.43(d，J＝4.5，2H)，4.95(m，1H)，7.94(d，J＝3.0，1H)，8.17(d，J＝3.0，1H)；MS(CI/NH3)m/z 277，279(M+H+)。C9H10N2OBrCl·0.9HCl的分析计算值：C，34.83；H，3.54；N，9.03；实测值：C，34.85；H，3.56；N，8.82。
实施例18
5-((2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-3-溴代-2-氟代吡啶盐酸盐
于0℃将三苯膦(1.10g，4.20mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(0.65ml，4.2mmol)的THF(10ml)的溶液搅拌半小时，接着加入含有(R)-氮杂环丁醇(0.6g，3.2mmol，得自以上步骤1d)和5-溴代-6-氯代吡啶-3-醇(0.80g，3.8mmol；如实施例17制备)的THF(5ml)溶液。用24小时使该混合物温热至室温，然后浓缩。用己烷/乙醚的混合物研磨残留物，过滤除去三苯膦氧化物。浓缩滤液，粗产物经层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯，60∶40)提供5-(1-叔-丁氧基羰基-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-3-溴代-2-氯代吡啶，为油状物(1.10g，91％)。然后将得自上面的产物溶于二氯甲烷(30ml)中并于0℃冷却。加入TFA(过量)，用1小时使该混合物温热至室温。浓缩溶液，加入饱和碳酸钠溶液(30ml)，接着用乙醚和二氯甲烷萃取。干燥(硫酸钠)合并的有机萃取物，浓缩得到标题化合物的游离碱(0.83g，100％)。使含有碱(0.34g，1.2mmol)的溶液溶于二氯甲烷(10ml)并冷却至0℃，接着滴加HCl的醚溶液直至混合物变浑浊。除去溶剂，使产物从乙醇/二氯甲烷/乙醚中重结晶，得到为白色固体的标题化合物(0.34g，81％)：mp 175℃；[α]D 237.2(c0.5，MeOH)；1H NMR(D2O，300MHz)δ2.65-2.73(q，2H)，4.03-4.20(m，2H)，4.43(d，J＝4.2Hz，2H)，4.92-4.98(m，1H)，7.93(d，J＝2.7Hz，1H)，8.17(d，J＝2.7 Hz，1H)；MS(CI/NH3)m/z 277(M+H+)。C9H11Cl2BrN2O·0.1H2O的分析计算值：C，34.23；H，3.57；N，8.87；实测值：C，34.26；H，3.36；N，8.68。
实施例19
5-((2S)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氯代吡啶二盐酸盐
根据实施例12a的方法，将950mg(5.1mmol)1-叔丁氧基羰基-2-(S)-氮杂环丁烷甲醇样品(如以上实施例7c制备)和550mg(4.25mmol)2-氯代-5-羟基吡啶(以上实施例1g)加入在20ml THF中的三苯膦和DEAD(各5.1mmol)的溶液中，产生1.09g3-(1-叔丁氧基羰基-(2S)-氮杂环丁烷基甲氧基)-6-氯代吡啶：[α]D 25-67.3(c1.1，CHCl3)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.14(d，J＝3.3Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.8，3.3Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，1H)，4.47-4.42(m，1H)，4.36(dd，J＝11.0，4.4Hz，1H)，4.20(dd，J＝11.0，3.3Hz，1H)，3.77(t，J＝7.7Hz，2H)，2.36-2.29(m，1H)，2.19-2.12(m，1H)，1.36(s，9H)；MS(CI/NH3)m/z：299/301(M+H)+。于室温下，将部分该物质(1.02G)与10ml4.5N盐酸一起搅拌30分钟。除去溶剂，使产物从甲醇/乙醚中重结晶得到340mg标题化合物：mp113-115℃；1H NMR(D2O，300MHz)δ8.15(d，J＝3.0Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.9，3.0Hz，1H)，7.47(d，J＝8.9Hz，1H)，4.98-4.89(m，1H)，4.42(d，J＝4.4Hz，2H)，4.19-4.02(m，2H)，2.68(q，J＝8.5Hz，2H)；MS(CI/NH3)m/z：299/301(M+H)+。C9H13N2OCl3的分析计算值：C，39.80；H，4.82；N，10.32；实测值：C，40.12；H，4.84；N，10.35。
实施例20
5-((2S)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-甲基吡啶二盐酸盐
在实施例15a的条件下，使得自实施例7c的化合物(0.232g，1.24mmol)的冰冷溶液与5-羟基-2-甲基吡啶(Aldrich，0.142g，1.30mmol)反应，经硅胶纯化(乙酸乙酯/己烷2∶1)得到2-甲基-5-(1-叔丁氧基羰基-(2S)-氮杂环丁烷甲氧基)吡啶(0.123g，36％)。MS(CI/NH3)m/z：279(M+H)+；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.22(d，J＝2.6Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.5，3.0Hz，1H)，7.08(d，J＝8.5Hz，1H)，4.50(m，1H)，4.29(m，1H)，4.13(dd，J＝9.9，2.9Hz，1H)，3.89(t，J＝7.75Hz，2H)，2.51(s，3H)，2.37-2.28(m，2H)，1.41(m，9H)。用饱和乙醇化的HCl(5ml)处理该物质(0.12g，0.44mmol)1 8小时。真空除去挥发物，用乙醚洗涤该固体，蒸发至干燥并经重结晶(乙醇/乙醚)得到为白色固体的标题化合物(0.074g，63％)：mp 141-144℃；[α]D 24-7.89(c0.19，MeOH)；MS(CI/NH3)m/z 179(M+H+)；1H NMR(D2O，300MHz)δ8.33(d，J＝2.9Hz，1H)，7.89(dd，J＝9.0，2.8Hz，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，1H)，4.97(m，1H)，4.48(d，J＝4.4Hz，2H)，4.21-4.04(m，2H)，2.70(q，J＝8.5Hz，2H)，2.62(s，3H)；C10H16Cl2N2O·0.5H2O的分析计算值：C，44.62；H，6.74；N，10.41；实测值：C，44.55；H，7.02；N，10.50。
实施例21
5-((2S)-氮杂环丁烷基甲氧基)-3-氯代吡啶二盐酸盐
在实施例15a的条件下，使得自实施例7c的化合物(0.242g，1.20mmol)的冰冷溶液与5-氯代-2-羟基吡啶(0.187g，1.40mmol)反应，经层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷2∶1)纯化得到5-((1-叔丁氧基羰基-2-(S)-氮杂环丁烷)甲氧基)-3-氯代吡啶(0.137g，88％)。MS(CI/NH3)m/z：299(M+H)+；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.25(d，J＝1.38Hz，1H)，8.21(br.s，1H)，7.29(t，J＝2.2Hz，1H)，4.52(m，1H)，4.34(m，1H)，4.13(dd，J＝10.3，2.9Hz，1H)，3.91-3.86(m，2H)，2.51(s，3H)，2.38-2.29(m，2H)，1.43(s，9H)。用饱和乙醇化的HCl(5ml)处理部分该物质(0.13g，0.44mmol)16小时。真空除去挥发物，从乙醇/乙醚中重结晶该固体得到为白色固体的标题化合物(0.094g，80％)：mp 156-157℃；[α]D 23-3.23°(c0.16，MeOH)；MS(CI/NH3)199(M+H+)，216(M+NH4)+。1H NMR(D2O，300MHz)δ8.41(d，J＝5.1Hz，1H)，8.39(d，J＝4.4Hz，1H)，7.94(t，J＝2.1Hz，1H)，4.97(m，1H)，4.50(d，J＝4.0Hz，2H)，4.20-4.03(m，2H)，2.69(q，J＝8.45Hz，2H)；C9H13Cl3N2O·0.5H2O的分析计算值：C，38.53；H，5.03；N，9.98；实测值：C，38.51；H，5.16；N，9.96。
实施例22
5-乙烯基-3-((2S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶二盐酸盐
将在甲苯(30ml)中的5-溴代-3-(2-(1-叔丁氧基羰基-2-(S)-氮杂环丁烷甲氧基)吡啶(1.37g，3.99mmol，以上步骤12a)与乙烯基三丁基锡(1.44ml，4.79mmol)、四(三苯膦)钯(O)(140mg，0200mmol)混合。于100℃搅拌该混合物过夜，冷却至室温，然后真空除去挥发物。层析纯化(硅胶，己烷∶乙酸乙酯5∶1-1∶1)得到乙烯基取代的吡啶，为油状物(1.06g，92％)：MS(CI/NH3)m/z 291(M+H+)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.40(s，9H)，2.30-2.42(m，2H)，3.87(t，J＝7.72Hz，2H)，4.11(dd，J＝2.94，9.92Hz，1H)，4.35(m，1H)，4.53(m，1H)，5.80(d，J＝12.67Hz，1H)，5.83(d，J＝19.33Hz，1H)，6.68(dd，J＝12.67，19.33Hz，1H)，7.29(t，J＝2.67Hz，1H)，8.24(d，J＝3.30，1H)。于0℃使部分该物质(191mg，0.66mmol)溶于二氯甲烷(2ml)中，加入TFA(1.8ml)。搅拌30分钟后，用15％氢氧化钠水溶液碱化该溶液并用二氯甲烷萃取。经硫酸镁干燥合并的有机萃取物并浓缩。层析纯化(硅胶，二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵10∶0.4-10∶1∶0.3)得到标题化合物的游离胺，为油状物(101mg，81％)L：MS(CI/NH3)m/z191(M+H+)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.44-2.56(m，2H)，3.72(m，1H)，3.88(m，1H)，4.16(m，2H)，4.54(m，1H)，5.40(d，J＝11.03Hz，1H)；5.82(d，J＝17.65Hz，1H)，6.66(dd，J＝11.0，17.65Hz，1H)，7.26(m，1H)，8.18(d，J＝3.33Hz，1H)，8.22(d，J＝1.67Hz，1H)。将该胺在乙醚中制成淤浆并滴加在乙醚中的1.0MHCl溶液。除去挥发物，经从甲醇/乙醚中重结晶得到标题化合物，为黄色吸湿粉末：mp 88-90℃；[α]D 23+2.58°(c0.62，MeOH)；MS(CI/NH3)m/z：191(M+H)+；1H NMR(D2O，300MHz)δ2.64-2.76(m，2H)，4.044.20(m，2H)，4.49(d，J＝4.1Hz，2H)，4.96(m，1H)，5.58(d，J＝11.0Hz，1H)，6.04(d，J＝17.7Hz，1H)，6.83(dd，J＝11.0Hz，J＝17.7Hz，1H)，7.85(t，J＝1.9Hz，1H)，8.33(d，J＝14.3，1H)；C11H14N2O·1.8HCl的分析计算值：C，51.64；H，6.22；N，10.95；实测值：C，51.59；H，5.92；N，10.75。
实施例23
5-乙基-3-((2S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶二盐酸盐
将在甲苯(30ml)中的5-(N-叔丁氧基羰基-(2S)-氮杂环丁烷甲氧基)-3-溴代吡啶(1.37g，3.99mmol，以上步骤12a)与乙烯基三丁基锡(1.44ml，4.79mmol)、四(三苯膦)钯(O)(140mg，0.20mmol)混合。于100℃搅拌该反应混合物16小时。减压除去溶剂，生成的残留物经层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯5∶1-1∶1)得到3-乙烯基-5-(N-叔丁氧基羰基-(S)-氮杂环丁烷-2-甲氧基吡啶，为油状物(1.06g，92％)：MS(CI/NH3)m/z 291(M+H+)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.40(s，9H)，2.30-2.42(m，2H)，3.87(t，J＝7.7Hz，2H)，4.11(dd，J＝2.9，9.9Hz，1H)，4.35(m，1H)，4.53(m，1H)，5.80(d，J＝12.7Hz，1H)，5.83(d，J＝19.3Hz，1H)，6.68(dd，J＝12.6，19.3Hz，1H)，7.29(t，J＝2.7Hz，1H)，8.24(d，J＝3.3Hz，1H)。于室温下将在碳上的5％Pt(54mg，Aldrich)和3-乙烯基-5-(1-叔丁氧基羰基-(2S)-氮杂环丁烷甲氧基吡啶(540mg，1.87mmol)在甲醇(10ml)的悬浮液置于氢气下16小时。过滤除去催化剂并浓缩溶剂，得到3-乙基-5-(N-叔丁氧基羰基-(2S)-氮杂环丁烷-2-甲氧基吡啶，为油状物(480mg，88％)：MS(CI/NH3)m/z 293(M+H+)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.25(t，J＝8.3Hz，3H)，1.42(s，9H)，2.20-2.40(m，2H)，2.64(q，J＝8.3Hz，2H)，3.88(t，J＝8.3Hz，2H)，4.12(dd J＝3.3，8.0Hz，1H)，4.32(m，1H)，4.51(m，1H)，7.08(t，J＝3.3Hz，1H)，8.08(d，J＝1.7Hz，1H)，8.16(d，J＝2.3Hz，1H)。于0℃向得自上面的产物(479mg，1.64mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液加入TFA(5.5ml)。30分钟后，用15％氢氧化钠水溶液碱化该溶液并用二氯甲烷(3X)萃取。经硫酸镁干燥有机萃取物，过滤并浓缩。经层析(硅胶，二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵10∶0.4∶0-10∶1∶0.3)纯化得到标题化合物的游离碱，为油状物(228mg，72％)：MS(CI/NH3)m/z 193(M+H+)；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.24(t，J＝8.3Hz，3H)，2.20-2.48(m，2H)，2.62(q，J＝8.3Hz，2H)，3.46-3.54(m，2H)，3.64(q，J＝8.7Hz，1H)，4.06(t，J＝5.7Hz，2H)，7.16(t，J＝2.7Hz，1H)，8.07(d，J＝1.7Hz，1H)，8.13(d，J＝3.3Hz，1H)。将该游离胺溶于乙醚中，小心滴加在乙醚中的HCl。然后除去溶剂，从甲醇/乙醚中重结晶该盐得到标题化合物，为白色吸湿固体：[α]D 25+3.85°(c3.64，MeOH)；MS(CI/NH3)m/z：193(M+H)+；1HNMR(D2O，300MHz)δ1.23(t，J＝7.8Hz，3H)，3.84-3.90(m，3H)，4.37(dd，J＝3.4，11.2Hz，2H)，4.54(dd，J＝7.5，11.2Hz，1H)，4.64-4.60(m，2H)，4.92(m，1H)，7.62(s，1H)，8.26(s，1H)；C11H16N2O·1.8HCl的分析计算值：C，51.23；H，6.96；N，10.86；实测值：C，51.03；H，6.70；N，10.96。
实施例24
5-丙基-3-((2S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶盐酸盐
于0℃，向在THF(30ml)中的5-(N-叔丁氧基羰基-(2S)-氮杂环丁烷基甲氧基)-3-溴代吡啶(1.50g，4.37mmol，以上实施例12a)的溶液中加入[1，3-双(二苯膦酰基)-丙烷]镍(II)(14.0mg)，接着加入丙基氯化镁(5.50ml，2M乙醚溶液中，Aldrich)。使该混合物回流3小时，冷却至室温，用饱和氯化铵水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取所需产物。经硫酸镁干燥有机相，过滤并浓缩。残留物经层析(硅胶；己烷/乙酸乙酯，10∶1-1∶1)得到5-丙基-3-(N-叔丁氧基羰基)-(2S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶，为油状物(292mg，22％)：MS(CI/NH3)m/z 307(M+H+)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.95(t，J＝8.3Hz，3H)，1.42(s，4.5H)，1.46(s，4.5H)，1.60-1.70(m，2H)，2.22-2.40(m，2H)，2.56(t，J＝8.3Hz，2H)，3.70-3.80(m，2H)，3.90(m，1H)，4.13(m，1H)，4.51(m，1H)，7.04(s，1H)，8.06(s，1H)，8.18(d，J＝3.3Hz，1H)。将TFA(3ml)加入5-丙基-3-(N-叔丁氧基羰基)-(2S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶(290mg，0.950mmol)的二氯甲烷(3ml)的0℃溶液中。搅拌30分钟后，用15％氢氧化钠水溶液碱化反应混合物，用二氯甲烷(3X)萃取。经硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并浓缩。层析(硅胶；乙酸乙酯/甲醇，10∶0.5)纯化得到标题化合物的游离碱，为油状物(103mg，53％)：MS(CI/NH3)m/z 207(M+H+)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.94(t，J＝8.3Hz，3H)，1.58-1.70(m，2H)，2.30-2.48(m，2H)，2.55(t，J＝8.3Hz，2H)，3.57(m，1H)，3.76(q，J＝8.3Hz，1H)，4.04-4.10(m，2H)，4.39(m，1H)，7.03(t，J＝3.0Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.14(d，J＝3.3Hz，1H)。将游离碱溶于乙醚中并小心滴加在乙醚中的饱和HCl。除去溶剂，使生成的固体从甲醇/乙醚中重结晶得到标题化合物，为黄色的易吸湿固体：mp 79-80℃；MS(CI/NH3)m/z：207(M+H)+。1HNMR(D2O，300MHz)δ1.01(t，J＝3.05Hz，3H)，1.68-1.80(m，2H)，2.62-2.78(m，2H)，2.80(t，J＝7.1Hz，2H)，4.04-4.21(m，3H)，4.44-4.60(m，2H)，7.40(s，1H)，8.04(s，1H)，8.14(s，1H)。C12H18N2O·2HCl·H2O的分析计算值：C，48.49；H，7.46；N，9.43；实测值：C，48.35；H，7.23；N，9.48。
实施例25
2-氯代-3-甲基-5-(2-(S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶柠檬酸盐
25a.2-氯代-3-甲基-5-(2-(S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶柠檬酸盐
于0℃，向三苯膦(0.55g，2.09mmol)和(S)-(1-叔丁氧基羰基-2-氮杂环丁烷基甲醇(0.39g，2.09mmol，实施例7c)的THF(5ml)溶液加入2-氯代-3-甲基-5-羟基吡啶(0.20g，1.39mmol，下面步骤25b)。将该混合物温热至室温，然后滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.33ml，2.09mmol)，搅拌该混合物16小时。真空除去溶剂，残留物用己烷稀释，并用超声处理30分钟。过滤分离生成的沉淀并用己烷洗涤。真空除去己烷，残留物经层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯，1∶1)得到含有三苯膦氧化物的产物。
于0℃，向得自上面产物的二氯甲烷(6ml)溶液加入三氟乙酸(6ml)。于0℃搅拌该混合物40分钟，然后温热至室温并再搅拌30分钟。然后加入饱和碳酸钾，用二氯甲烷萃取该混合物。然后经硫酸镁干燥有机层并浓缩。残留物经层析(硅胶，1％氢氧化铵/10％甲醇/乙酸乙酯)得到0.12g(27％)2-氯代-3-甲基-5-(2S)-吡咯烷基甲氧基)吡啶，为淡黄色油状物：MS(CI/NH3)m/z 213(M+H+)；1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ2.34(s，3H)，2.34-2.55(m，2H)，3.64(m，1H)，3.84(q，J＝9Hz，1H)，4.03-4.98(m，2H)，4.45(m，1H)，7.16(d，J＝3.0Hz，1H)，7.93(d，J＝3.0，1H)。
将上面的产物溶于乙醇中，用在乙醇中的柠檬酸(108mg)处理。真空除去溶剂。用乙醚研磨生成的盐，真空干燥得到白色粉末：mp125-127℃；[α]D 25-4.2(c1.0，MeOH)；MS(CI/NH3)m/z 213(M+H+)；1HNMR(D2O，300MHz)δ2.27(d，J＝10.5Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.41-2.91(m，8H)，4.0-4.21(m，2H)，4.40(d，J＝5Hz，1H)，4.93(m，1H)，7.48(d，J＝3.1Hz，1H)，7.97(d，J＝3.0，1H)。C10H13N2OCl·1.2C6H8O7·H2O的分析计算值：C，44.79；H，5.38；N，6.07；实测值：C，44.85；H，5.29；N，5.91。
25b.2-氯代-3-甲基-5-羟基吡啶
将2-氯代-3-甲基-5-硝基吡啶(3.2g，18.5mmol；Maybridge ChemicalCo.)溶于机械搅拌的水/HOAc(60ml，5∶1)溶液中。用5小时加入铁粉，维持温度在40℃以下，并搅拌直至原料耗尽。过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤滤饼。用乙酸乙酯萃取含水滤液，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤合并的有机部分，干燥(硫酸镁)并浓缩。残留物经层析(硅胶，氯仿/甲醇，98∶2)得到5-氨基-2-氯代-3-甲基吡啶，为橙色油状物(2.34g，89％)：MS(CI/NH3)m/z 143(M+H+)；NMR(DMSO-d6，300 MHz)δ2.17(s，3H)，5.40(brs，2H)，6.90(d，J＝2.2Hz，1H)，7.54(d，J＝2.2Hz，1H)。
于-14℃，向三氟化硼乙醚合物(5.8ml，47.5mol)的DME(18ml)溶液滴加在DME(60ml)的5-氨基-2-氯代-3-甲基吡啶(4.5g，31.7mol)的溶液。搅拌该混合物15分钟，然后滴加亚硝酸叔丁酯(4.5ml，38mmol)的DME(60ml)溶液。于0℃搅拌该混合物1小时，然后加入戊烷(100ml)产生固体。过滤收集固体，干燥得到标题化合物(6.9g)：1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ2.58(s，3H)，8.86(d，J＝2.1Hz，1H)，9.41(d，J＝2.4Hz，1H)。
将上述固体(2.49g)的乙酸酐(20ml)溶液于70℃加热4小时。减压蒸发溶剂，加入水(200ml)。用碳酸钾将该溶液调至pH9，接着用乙酸乙酯萃取。然后用水和盐水洗涤有机层，干躁(硫酸镁)并浓缩。残留物经层析(硅胶∶己烷/乙酸乙酯，50∶50)得到5-乙酰氧基-2-氯代-3-甲基吡啶为油状物(1.45g，76％)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.32(s，3H)，2.39(s，3H)，7.37(dd，J＝1.5，1.5Hz，1H)，8.06(d，J＝2.7，1H)；MS(CI/NH3)m/z 186(M+H)+，203(M+NH4)+。
用2N氢氧化钾水溶液水解上获得的乙酸酯(1.25g，6.7mmol)。用乙酸将该溶液调至pH 6.0，接着用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，干燥(硫酸镁)，并浓缩。残留物经层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯，50∶50)得到标题化合物，为油状物(1.2g，100％)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.36(s，3H)，7.19(，J＝3.0Hz，1H)，7.83(d，J＝3.0H，1H)；MS(CI/NH3)144(M+H)+，146(M+3H)+，161(M+H+NH4)+，163(M+H+NH4)+。
实施例26
2-氯代-3-乙烯基-5-((2S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶盐酸盐
向在甲苯(30ml)中的得自以上实施例1 7的5-溴代-6-氯代-3-(1-叔丁氧基羰基-2-(S)-氮杂环丁烷甲氧基)吡啶(1.00g，2.65mmol)中加入四(三苯膦)钯(0)(93mg，0.081mmol)和乙烯基三丁基锡(0.93ml，3.18mmol)。于95℃加热该混合物过夜，然后真空除去挥发物，残留物经层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇100∶2)得到2-氯代-3-乙烯基-5-(1-叔丁氧基羰基-(2S)-氮杂环丁烷甲氧基)吡啶，为油状物(720mg，84％)：1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.42(s，9H)，2.33(m，2H)，3.89(t，J＝8.5Hz，2H)，4.14(m，1H)，4.36(m，1H)，4.52(m，1H)，5.50(d，J＝10.9Hz，1H)，5.80(d，J＝17Hz，1H)，6.98(dd，J＝17.6Hz，J＝11.2Hz，1H)，7.44(d，J＝2.7Hz，1H)，8.02(d，J＝2.7Hz，1H)。MS(CI/NH3)m/z 325(M+H)+；用在二氯甲烷中的TFA处理产物，经萃取后处理，得到标题化合物的游离碱。通过用在乙醚中的HCl处理使该游离胺转化为盐酸盐，得到标题化合物，为淡黄色吸湿固体：mp 121℃(dec)；MS(CI/NH3)m/z：225(M+H+)，242(M+NH4 +)。C11H13ClN2O·1.1HCl的分析计算值：C，49.90；H，5.37；N，10.58；实测值：C，49.84；H，5.25；N，10.27。
实施例27
2-氯代-3-乙基-5-((2S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶盐酸盐
在氢气(气囊)下，将在碳上的5％Pt和2-氯代-3-乙烯基-5-(1-叔丁氧基羰基-(2S)-氮杂环丁烷甲氧基)吡啶(上面实施例26，440mg，1.36mmol)在甲醇(10ml)中的悬浮液搅拌过夜。过滤该混合物并浓缩滤液得到2-氯代-3-乙基-5-(1-叔丁氧基羰基-(2S)-氮杂环丁烷甲氧基)吡啶，为无色油状物(219mg，51％)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.25(t，J＝7.5Hz，3H)，1.42(s，9H)，2.32(m，2H)，2.71(q，J＝7.5Hz，2H)，3.89(t，J＝7.8Hz，2H)，4.12(dd，J＝3.0，9.8Hz，1H)，4.30(m，1H)，4.50(m，1H)，7.16(d，J＝3.1Hz，1H)，7.94(d，J＝3.0Hz，1H)；MS(CI/NH3)m/z 327(M+H)+。于0℃，向得自上面产物(216mg，0.66mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液加入三氟乙酸(1.8ml)。使该溶液温热至室温。然后用10％氢氧化钠水溶液调节至pH 11，用二氯甲烷萃取。然后经硫酸镁干燥有机萃取物并浓缩。残留物经层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇，100∶3-100∶15)得到油状的标题化合物的游离碱(60mg，40％)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.22(m，3H)2.38(m，2H)，2.71(q，J＝7.5Hz，2H)3.57(m，1H)，3.80(m，1H)，4.08(m，2H)，4.38(m，1H)，7.15(d，J＝2.4Hz，1H)，7.92(d，J＝3.0Hz，1H)；MS(CI/NH3)m/z 227(M+H)+；将所述游离碱溶于THF中，用在乙醚中的1M HCl处理得到盐酸盐，经乙醚研磨并真空干燥得到标题化合物，为白色固体：mp 102-104℃；[α]D 23-9.68(c0.62，MeOH)；1H NMR(D2O，300MHz)δ1.24(t，J＝7.5Hz，3H)，2.71(m，4H)，4.11(m，2H)，4.42(d，J＝4Hz，2H)，4.95(m，1H)，7.51(d，J＝3Hz，1H)，8.00(d，J＝3Hz 1H)。C11H15N2OCl·1.1HCl的分析计算值：C，49.52；H，6.08；N，10.50；实测值：C，49.63；H，5.89；N，10.20。
实施例28
2-氯代-3-乙基-5-((2S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶盐酸盐
将在甲苯(10ml)中的2-氯代-3-溴代-5-(1-叔丁氧基羰基-(2S)-氮杂环丁烷甲氧基)吡啶(1.20g，3.18mmol，得自上面实施例17)与乙烯基三丁基锡(1.98ml，6.36mmol)、四(三苯膦)钯(O)(305mg)混合。于100℃搅拌该反应混合物16小时。真空除去溶剂，使生成的残留物层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯5∶1)得到2-氯代-3-(3-丙烯基)-5-(1-叔丁氧基羰基-(S)-氮杂环丁烷基-2-甲氧基)吡啶，为油状物(947mg，88％)：MS(CI/NH3)m/z339(M+H)+；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.40(s，9H)，2.20-2.40(m，2H)，3.45(d，J＝6.60Hz，2H)，3.89(t，J＝7.72Hz，2H)，4.11(dd，J＝2.94，9.92Hz，1H)，4.30(m，1H)，4.51(m，1H)，5.10-5.20(m，2H)，5.93(m，1H)，7.17(d，J＝2.94Hz，1H)，7.98(d，J＝3.31Hz，1H)。使以上产物(945mg，2.79mmol)和在碳上的5％Pt(500mg)的甲醇(10ml)的悬浮液于氢气下搅拌16小时。过滤除去催化剂并真空除去溶剂，得到所需产物(770mg，81％)，为油状物：MS(CI/NH3)m/z 341(M+H+)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.99(t，J＝7.5Hz，3H)，1.42(s，9H)，1.60-1.74(m，2H)，2.20-2.40(m，2H)，2.65(t，J＝7.5Hz，2H)，3.89(t，J＝7.5Hz，2H)，4.11(dd J＝3.1，9.8Hz，1H)，4.32(m，1H)，4.50(m，1H)，7.14(d，J＝2.7Hz，1H)，7.95(d，J＝3.1Hz，1H)。将得自上面的产物(759mg，2.22mmol)溶于二氯甲烷(4ml)中，于0℃加入THF(3ml)。搅拌30分钟后，使反应混合物中缓慢温热至室温。用15％氢氧化钠水溶液碱化反应混合物，并用二氯甲烷萃取。经硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并浓缩。粗品产经层析(硅胶，二氯甲烷∶甲醇，10∶0.4-10∶1∶0.3二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)得到标题化合物的游离碱，为油状物(193mg，50％)：MS(CI/NH3)m/z 241(M+H+)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.98(t，J＝7.35Hz，3H)1.58-1.70(m，2H)，2.60-2.70(m，4H)，3.96-4.10(m，2H)，4.24-4.32(m，2H)，4.79(m，1H)，7.16(d，J＝3.4Hz，1H)，7.91(d，J＝2.9Hz，1H)。将得自上面的游离碱溶于乙醚中，并小心滴加在乙醚中的HCl。然后除去溶剂，使产物从甲醇/乙醚中重结晶得到白色吸湿的固体：mp 148-150℃；[α]D-8.54(c2.67，MeOH)；MS(CI/NH3)m/z：241(M+H)+；1H NMR(D2O，300MHz)δ0.95(t，J＝7.1Hz，3H)1.60-1.74(m，2H)，2.71(t，J＝8.1Hz，4H)，4.04-4.22(m，2H)，4.41(d，J＝4.1Hz，2H)，4.97(m，1H)，7.48(d，J＝3.1Hz，1H)，8.00(d，J＝3.1Hz，1H)；C12H17N2OCl·1.6HCl·0.1H2O的分析计算值：C，47.90；H，6.30；N，9.31；实测值：C，47.97；H，5.91；N，9.14。
实施例29
3-丁基-2-氯代-5-((2S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶盐酸盐
将Pd(OAc)2(67mg，Aldrich)和三-邻甲苯膦(335mg，Aldrich)加入在甲苯(10ml)中的2-氯代-3-溴代-5-(1-叔丁氧基羰基-(2S)-氮杂环丁烷甲氧基)-吡啶(1.00g，2.70mmol，得自上面步骤17)中。用20分钟向混合物中鼓入丁烯。于100℃在密封管中搅拌该反应混合物16小时，冷却至室温，然后减压除去挥发性成分。残留物经层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯5∶1-2∶1)得到油状物(715mg，76％)：MS(CI/NH3)m/z 353(M+H+)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.13(t，J＝7.4Hz，3H)，1.42(s，9H)，2.20-2.50(m，4H)，3.89(t，J＝7.7Hz，2H)，4.09(m，1H)，4.28(m，1H)，5.00(m，1H)，5.54(m，1H)，7.1(d，J＝2.9Hz，1H)，7.96(d，J＝3.0Hz，1H)。使得自以上的2-氯代-3-丁烯基吡啶(420mg，1.19mmol)和在炭(40mg)上的5％Pt的甲醇(10ml)的悬浮液置于氢气(气囊)下16小时。过滤除去催化剂并真空除去溶剂，得到所需产物(310mg，74％)：MS(CI/NH3)m/z 355(M+H+)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.96(t，J＝7.5Hz，3H)，1.42(s，9H)，1.56-1.60(m，4H)，2.22-2.40(m，2H)，2.67(t，J＝7.8Hz，2H)，3.84-3.94(m，2H)，4.12(m，1H)，4.32(m，1H)，4.50(m，1H)，7.14(d，J＝7.1Hz，1H)，7.94(t，J＝7.1Hz，1H)。于0℃将得自上面的产物(310mg，0.87mmol)溶于二氯甲烷(2ml)中，加入TFA(1.2ml)。搅拌30分钟后，用15％氢氧化钠水溶液碱化反应混合物，并用二氯甲烷萃取。经硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并浓缩。粗品产物经层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵，10∶0.4∶0-10∶1∶0.3)，得到标题化合物的游离碱，为油状物(165mg，75％)：MS(CI/NH3)m/z 255(M+H+)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.95(t，J＝7.1Hz，3H)，1.32-1.44(m，2H)，2.54-2.66(m，4H)，2.38-2.56(m，2H)，2.67(t，J＝7.8Hz，2H)，3.67(m，1H)，3.86(m，1H)，4.04-4.20(m，2H)，4.49(m，1H)，7.15(d，J＝3.1Hz，1H)，7.91(d，J＝2.7Hz，1H)。将得自上面的游离碱溶于乙醚中，并小心滴加在乙醚中的HCl。除去溶剂，使生成的盐从甲醇/乙醚中重结晶得到标题化合物，为白色固体：mp88-90℃；[α]D-8.00(c1.92，MeOH)；MS(CI/NH3)m/z：255，(M+H)+；1HNMR(D2O，300MHz)δ0.93(t，J＝7.3Hz，3H)1.35-1.42(m，2H)，1.58-1.68(m，2H)，2.60-2.78(m，4H)，4.02-4.22(m，2H)，4.41(d，J＝4.1Hz，2H)，4.97(m，1H)，7.50(s，1H)，8.00(d，J＝2.6Hz，1H)；C13H19N2OCl·1.5HCl·0.1H2O的分析计算值：C，50.17；H，6.70；N，9.00；实测值：C，50.27；H，6.95；N，8.89。
实施例30
2-氯代-3-乙炔基-5-((2S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶盐酸盐
将2-氯代-3-溴代-5-(1-叔丁氧基羰基-(2S)-氮杂环丁烷甲氧基)吡啶(1.00g，2.65mmol，得自上面步骤17)与在甲苯(20ml)中的三甲基硅烷基乙炔(0.45ml，3.18mmol)、四(三苯膦)钯(0)(305mg)、碘化铜(I)(50mg)和三乙胺(1ml)混合。于100℃搅拌该反应混合物16小时。除去溶剂，残留物经层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯5∶1-2∶1)得到三甲基硅烷基乙炔基-取代的吡啶，为油状物(770mg，74％)：MS(CI/NH3)m/z 395(M+H+)；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.43(s，9H)，2.20-2.40(m，2H)，3.80-3.92(m，2H)，4.12(m，1H)，4.32(m，1H)，4.49(m，1H)，7.38(d，J＝3.1Hz，1H)，8.05(d，J＝3.0Hz，1H)。将固体碳酸钾(293mg，2.12mmol)加入得自上面的产物(760mg，1.93mmol)的甲醇(20ml)溶液中。于室温下搅拌反应混合物2小时，然后用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。经硫酸镁干燥有机层并浓缩得到乙炔基取代的吡啶(610mg，98％)：MS(CI/NH3)m/z 323(M+H+)；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.42(s，9H)，2.20-2.40(m，2H)，3.46(s，1H)，3.84-3.92(m，2H)，4.07(m，1H)，4.33(m，1H)，4.52(m，1H)，7.41(d，J＝2.9Hz，1H)，8.08(d，J＝2.9Hz，1H)。于0℃，将得自上面的产物(605mg，1.88mmol)溶于二氯甲烷(2ml)中，并加入THF(2ml)。搅拌30分钟后，使反应混合物中缓慢温热至室温。然后用15％氢氧化钠水溶液碱化该混合物，并用二氯甲烷萃取。经硫酸镁干燥合并的有机萃取物并浓缩。粗产物经层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵，10∶0.4∶0-10∶1∶0.3)得到标题化合物的游离碱，为油状物(265mg，64％)：MS(CI/NH3)m/z 223(M+H+)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.20-2.40(m，2H)，3.45(m，1H)，3.74(m，1H)，3.98-4.06(m，2H)，4.25(m，1H)，7.38(d，J＝2.9Hz，1H)，8.08(d，J＝3.0Hz，1H)。将得自上面的游离碱溶于乙醚(2ml)中，并小心滴加在乙醚中的HCl。除去溶剂，使产物从甲醇/乙醚中重结晶得到棕色吸湿的固体：mp 90℃(分解)；MS(CI/NH3)m/z：223(M+H)+；1H NMR(D2O，300MHz)δ2.71(q，J＝8.2Hz，2H)，4.04-4.22(m，2H)，4.44(d，J＝4.1Hz，4H)，4.92-5.00(m，1H)，7.77(d，J＝3.5Hz，1H)，8.19(d，J＝3.1Hz，1H)；C11H11N2OCl·1.1HCl·0.5H2O的分析计算值：C，48.60；H，4.63；N，10.30；实测值：C，48.70；H，4.81；N，10.01。
实施例31
5-((2S)-氮杂环丁烷基甲氧基)-3-溴代-2-氟代吡啶二苯甲酸盐
31a.5-((2S)-氮杂环丁烷基甲氧基)-3-溴代-2-氟代吡啶二苯甲酸盐
于0℃将三苯膦(1.19g，4.4mmol)加入偶氮二羧酸二乙酯(0.7ml，4.4mmol)的THF(25ml)的溶液中，搅拌该反应混合物半小时。然后加入1-叔-丁氧基羰基-(2S)-氮杂环丁烷甲醇(0.85g，4.5mmol，实施例7c)和5-溴代-6-氟代吡啶-3-醇(0.75g，4.0mmol；步骤31d)。使该混合物缓慢温热至室温并搅拌过夜。除去溶剂，残留物经层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯，5∶1)提供5-溴代-6-氟代-3-(1-叔-丁氧基羰基-(2S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶(1.02g，72.3％)：MS(CI/NH3)m/z：362，379(M+H)+，(M+NH4+)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.82(m，1H)，7.60(dd，J＝3.1，7.1Hz，1H)，4.51(m，1H)，4.35(m，1H)；4.11(dd，J＝3.1，10.2Hz，1H)，3.88(m，2H)，2.33(m，2H)，1.45(s，9H)。于0℃将TFA(2ml)加入得自上面产物(0.70g，1.9mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中。30分钟后，真空除去挥发性成分，残留物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用二氯甲烷萃取。经硫酸镁干燥并浓缩有机萃取物。残留物经层析(硅胶，二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵10∶1∶0.1)，得到标题化合物的游离碱282mg(56％)。通过用在醚中的苯甲酸处理使所述碱转化为盐，得到标题化合物(207mg，)：MS(CI/NH3)m/z：261，278(M+H)+，(M+NH4+)；1H NMR(D2O，300MHz)δ2.69(dd，J＝7.0，8.5，2H)，4.11(m，1H)，4.40(d，J＝4.4，2H)，4.63(m，1H)，4.95(m，1H)，7.53(m，8H)，7.93(m，7H)；C9H10N2OBrF·2C6H5COOH的分析计算值：C，54.67；H，4.39；N，5.54；实测值：C，54.45；H，4.25；N，5.58。
31b.3-溴代-2-(4-硝基苯偶氮基)-5-羟基吡啶
将得自实施例12b的5-溴代-5-吡啶醇(8.7g，0.050mmol)和氢氧化钾(1.1g，19.6mmol)溶于水(200ml)中。加入如J.Org.Chem.，44：1572-15783(1979)所述制备的对-硝基苯四氟硼酸重氮盐(11.8g，0.50mol)的悬浮液。搅拌该反应物1小时，用乙酸(50ml)稀释并过滤。使粗产物风干，然后经层析(硅胶，氯仿/甲醇，95∶5-90∶10)提供标题化合物(5.45g，收率34％)：MS(CI/NH3)m/z：323，325(M+H)+；NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.48-8.43(m，2H)，8.21(d，J＝2.4Hz，1H)，8.09-8.06(m，2H)，7.72(d，J＝2.4Hz，1H)。
31c.2-氨基-3-溴代-5-羟基吡啶
将得自以上31b的化合物(5.0g，15.8mmol)和氯化锡(25g，111mmol)悬浮于浓盐酸和乙醇(150ml)中，于回流下使该混合物加热1小时。使该混合物冷却至0℃，然后过滤。用碳酸氢钠(180g)中和滤液并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机萃取物，干燥(硫酸镁)并浓缩。残留物经层析(硅胶，氯仿/甲醇/氢氧化铵，95∶5∶0.5-90∶10∶1)提供标题化合物(3.3g，收率34％)：MS(CI/NH3)m/z：189，191(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.57(d，J＝2.6Hz，1H)，7.43(d，J＝2.6Hz，1H)。
31d.3-溴代-2-氟代-5-羟基吡啶
将得自31c的化合物(3.0g，15.9mmol)溶于HF·吡啶(50ml)中，使该溶液冷却至0℃并在氮气下搅拌，用20分钟分次加入亚硝酸钠(1.09g，15.8mmol)。将该混合物加热至50℃1小时，冷却至0℃，用20％氢氧化钠水溶液碱化。用二氯甲烷(5×100ml)洗涤水相，用盐酸中和，用乙酸乙酯(5×100ml)萃取。干燥(硫酸镁)有机萃取物，过滤并真空浓缩。得到为褐色固体的标题化合物：MS(CI/NH3)m/z：192，194(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.38(d，J＝2.6Hz，1H)，9.20(d，J＝2.6Hz，1H)。
实施例32
5-((2S)-氮杂环丁烷基甲氧基)-3-甲基-2-氟代吡啶苯甲酸盐
32a.5-((2S)-氮杂环丁烷基甲氧基)-3-甲基-2-氟代吡啶苯甲酸盐
按照实施例6的方法，用2-氟代-5-羟基-3-甲基吡啶(下面实施例32e)和(S)-1-苄氧基羰基-2-氮杂环丁烷甲醇(以上实施例7c)代替3-羟基吡啶和(R)-1-苄氧基羰基-2-氮杂环丁烷甲醇，分别得到6-氟代-5-甲基-3-(1-苄氧基羰基-(2S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶(收率60％)：MS(CI/NH3)m/z：331(M+H)+，348(M+NH4 +)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.63(br s，1H)，7.29(m，5H)，7.18(br s，1H)，5.05(m，2H)，4.59(m，1H)；4.3(br s，1H)，4.09(m，1H)，3.99(m，1H)，2.26-2.05(m，2H)，2.05(s，3H)。通过氢解(10％Pd/C，甲醇，一个氢气大气压)除去上面产物的苄氧基羰基基团，通过用在乙醚中用苯甲酸处理游离胺制备所述盐得到标题化合物，为灰白色固体(53％)：mp 104-108℃；[α]D-5.55(c0.55，MeOH)；1H NMR(DMSO)δ7.90(m，2H)，7.70(s，1H)，7.51-7.48(m，2H)，7.42-7.39(t，J＝7.2，2H)，4.27(m，1H)，4.17(dd，J＝7.3，10.4Hz，2H)，4.08(dd，J＝4.9，10.4Hz，1H)，3.79(m，1H)，3.47(m，1H)，2.35(m，1H)，2.19(s，3H)，2.16(m，1H)；MS(CI/NH3)m/z：197(M+H)，214(M+NH4)+；C10H13N2OF·C7H6O2的分析计算值：C，64.14；H，6.02；N，8.80；实测值：C，63.90；H，6.10；N，8.70。
32b.2-氟代-3-甲基-5-硝基吡啶
将2-氯代-3-甲基-5-硝基吡啶(15.0g，86.9mmol；得自MaybridgeChemical Co.)、KF(12g，258mmol)和四苯基溴化鏻(20g，47.7mmol)在200ml乙腈中混合并回流加热4天。用乙醚(500ml)稀释该混合物，过滤并浓缩该溶液。残留物经热己烷研磨，然后浓缩合并的己烷溶液得到8.4g(60％)标题化合物：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.95(dd，J＝1.6Hz，1H)，8.43(m，1H)，2.42(s，1H)；MS(CI/NH3)m/z：157(M+H)+。
32c.3-氨基-6-氟代-5-甲基吡啶
将2-氟代-3-甲基-5-硝基吡啶(得自步骤32b)与100mg 5％Pd/C的乙醇(100ml)混合，并在氢气中搅拌该混合物16小时。过滤并浓缩该混合物。粗产物经层析(硅胶，氯仿/甲醇，99∶1：-94∶6)得到5.2g(78％)标题化合物：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.26(t，J＝2.7Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.1Hz，1H)，5.11(br，s，2H)，2.10(s，3H)；MS(CI/NH3)m/z：127(M+H)+；144(M+NH4)+。
32d.3-乙酰氧基-6-氟代-5-甲基吡啶
于-15℃，氮气下，将溶于DME(30ml)中的步骤32c的产物(5.1g，40mmol)加入三氟化硼醚合物(10ml，81mmol)中。以维持温度低于0℃的速率加入亚硝酸叔丁酯(5.5ml，46mmol，Aldrich)。再加入DME(25ml)。于-10℃放置10分钟后，该反应物温热至5℃，并搅拌30分钟。将戊烷(400ml)加入到反应混合物中，并通过抽滤收集生成的固体，用冷乙醚洗涤，风干，溶于100ml乙酸酐。将该溶液加热至70±5℃1小时。真空除去溶剂，将残留物悬浮于饱和碳酸钠水溶液(200ml)中并用乙醚萃取。干燥(硫酸镁)醚溶液并浓缩。粗产物经层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯，9∶1-7∶3)得到标题化合物(3.62g，53％)：MS m/z：170(M+H)+，187(M+NH4)+；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.8(m，1H)，7.34(m，1H)，2.32(s，3H)，2.29(s，3H)；
32e.2-氟代-5-羟基-3-甲基吡啶
将步骤32d的产物(3.6g，21.3mmol)溶于20％氢氧化钠水溶液(25ml)中。原料耗尽后，加入盐酸中和该溶液。用乙酸乙酯萃取含水混合物。干燥(硫酸镁)有机萃取物，蒸发溶剂。粗产物经已烷研磨得到2.35g(87％)标题化合物：MS(CI/NH3)m/z：128(M+H)+，145(M+NH4)+；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.61(t，J＝2.2，1H)，7.17(m，1H)，2.25(s，3H)。
实施例33
5-((2S)-氮杂环丁烷基甲氧基)-3-氯代-2-氟代吡啶对甲苯磺酸盐
33a.5-((2S)-氮杂环丁烷基甲氧基)-3-氯代-2-氟代吡啶对甲苯磺酸盐
按照实施例10的方法，用3-氯代-氟代-5-羟基吡啶(3.0ml)代替3-氟代-5-羟基吡啶，制备5-(1-叔丁氧基羰基-(2S)-氮杂环丁烷基甲氧基)-3-氯代-2-氟代吡啶(668mg，70％)，为无色油状物：[α]D-56.5(c2.7，二氯甲烷)；1H NMR(CDCl3)δ1.43(s，9H)，2.24-2.40(m，2H)，3.84-3.91(m，2H)，4.12(dd，J＝2.7，11.2Hz，1H)，4.36(m，1H)，4.50(m，1H)；7.46(dd，J＝3.1，7.5Hz，1H)，7.78(dd，J＝2.0，2.7Hz，1H)；MS(CI/NH3)m/z：317，319(M+H)+。于0℃搅拌上面化合物(780mg，2.46mmol)在1∶1二氯甲烷/TFA中的溶液。30分钟后浓缩反应溶液，用二氯甲烷稀释残留物，用饱和碳酸钾洗涤。干燥(硫酸钠)有机萃取物并浓缩。层析(硅胶，90∶10∶1-90∶10∶1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)提供407mg(76％)标题化合物的游离碱：MS(CI/NH3)m/z：217，219(M+H)+。将游离胺(387mg，1.79mmol)溶于甲醇(5ml)中，并加入对甲苯磺酸一水合物(340mg，1.79mmol)。浓缩溶液，固体从甲醇/己烷中重结晶得到白色固体的标题化合物：mp 99℃；1H NMR(D2O)δ2.40(s，3H)，2.69(q，J＝8.5Hz，2H)，4.05-4.18(m，2H)，4.41(d，J＝4.3Hz，2H)，4.94(m，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，7.69(d，J＝8.0Hz，2H)，7.82(dd，J＝3.1，7.31Hz，1H)，7.87(m，1H)；MS(CI/NH3)m/z：217，219(M+H)+，234，236(M+NH4)+；C9H10N2OFCl·C7H8O3的分析计算值：C，49.42；H，4.67；N，7.20；实测值：C，49.14；H，4.56；N，6.98。
33b.2-氯代-2-(4-硝基苯偶氮基)-5-羟基吡啶
于0℃，向5-氯代-3-吡啶醇(20.0g，0.154mmol，Aldrich)和氢氧化钾(13.0g，0.232mmol)的水(300ml)溶液加入对-硝基苯四氟硼酸重氮盐(36.6g，0.154mmol，Aldrich)。1小时后，加入50ml冰醋酸，过滤鲜红色沉淀并风干。层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇，95∶5-90∶10)提供标题化合物，为鲜红色固体(28.8g，67％)：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.14(d，J＝2.4Hz，1H)，7.89(d，J＝2.4Hz，1H)，8.00(m，2H)，8.39(m，2H)；MS(CI/NH3)m/z：279，281(M+H)+；
33c.2-氨基-3-氯代-5-羟基吡啶
于0℃，将硼氢化钾(12.0g，221mmol，氮气发生)分次加入步骤33b的重氮基化合物(8.82g，31.7mmol)和氯化铜(I)(9.40g，95.0mmol，Aldrich)在甲醇(150ml)的悬浮液中。使深色的混合物温热至室温，搅拌1小时，然后过滤并浓缩。使残留物溶于冰醋酸(75ml)中，并加入30％氢溴酸/HOAC(75ml)。过滤该混合物(HOAc洗涤)，浓缩滤液提供8.64g(89％)未纯化的标题化合物，为二氢溴酸盐：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ5.40(br s，1H)，7.16(d，J＝2.6Hz，1H)，7.56(d，J＝2.2Hz，1H)，8.25(br s，2H)；MS(CI/NH3)m/z：145，147(M+H)+。
33d.3-氯代-2-氟代-5-羟基吡啶
向溶于HF·吡啶(100g，Aldrich)的得自33c的化合物(11.8g，38.4mmol)的0℃溶液分次加入亚硝酸钠(2.92g，42.3mmol)。将该反应混合物加热至50℃1小时，然后冷却至0℃，用20％氢氧化钠水溶液碱化。用EtOAc洗涤水相，用1N盐酸水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。干燥(硫酸镁)后一萃取物，过滤并真空浓缩。层析纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯，50∶50)提供1.49g(25％)为褐色固体的标题化合物：1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.54(m，1H)，7.67(m，1H)，10.44(s，1H)；MS(CI/NH3)m/z：148，150(M+H)+；
实施例34
5-溴代-6-甲基-3-[(2S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶二盐酸盐
34a.5-溴代-6-甲基-3-((2S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶二盐酸盐
将三苯膦(6.3g，24mmol)溶于THF(100ml)中，冷却至0℃并用DEAD(3.8ml，24mmol)处理15分钟。然后加入5-溴代-6-甲基-3-吡啶醇(3g，16mmol，见下面实施例34e)和1-叔丁氧基羰基-(2S)-氮杂环丁烷甲醇(3.4g，18mmol，得自步骤7c)，允许该混合物缓慢温热至室温。3天后，蒸发溶剂，残留物经层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯，4∶1)提供为油状的标题化合物，污染有衍生自DEAD的肼副产物：MS(CI/NH3)m/z：357(M+H)+，279。将得自上面的产物(0.40g，1.12mmol)溶于二氯甲烷(4ml)中，于0℃用TFA(2ml)处理1小时。浓缩溶液，残留物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机萃取物，干燥(硫酸镁)。蒸发溶剂提供0.25g(76％)中性产物，使其溶于乙醚中，并用在乙醚中的1N HCl处理。收集生成的固体并用新鲜乙醚洗涤，提供151mg(41％)的标题化合物：mp 153-155℃；[α]D-7.4(c0.54，MeOH)；1H NMR(CD3OD)δ2.63-2.76(m，2H)，2.78(s，3H)，4.04-4.18(m，2H)，4.50-4.63(m，2H)，4.88-4.96(m，1H)，8.50(d，J＝2Hz，1H)，8.10(d，J＝2Hz，1H)；MS(CI/NH3)m/z：257(M+H)+，274(M+NH4)+；C10H13N2OBr·2HCl的分析计算值：C，36.39；H，4.58；N，8.49；实测值：C，36.31；H，4.66；N，8.41。
34b.3-溴代-2-甲基-5-硝基吡啶
于室温下，用氢化钠(80％在矿物油中，3.5g，0.116mol)处理丙二酸二乙酯(17.6ml，0.116mol)的乙醚(250ml)溶液，搅拌反应混合物1小时。然后用5分钟分次加入3-溴代-2-氯代-5-硝基吡啶(25g，105mmol)(根据V.Koch和S.Schnatterer，Synthesis，1990，499-501的方法由2-羟基-5-硝基吡啶制备)。搅拌该混合物1小时后，蒸发溶剂，使残留物于100℃加热1小时。该混合物冷却后，加入12N硫酸，于回流加热该混合物16小时。使混合物冷却至室温，然后进一步冷却同时用50％氢氧化钠处理产生碱性pH。用氯仿(3X)萃取生成的溶液，用水洗涤有机萃取物，干燥(硫酸镁)并蒸发得17.1g标题化合物，为红色油状物：1HNMR(CDCl3，300MHz)δ2.81(s，3H)，8.61(d，J＝2Hz，1H)，9.26(d，J＝2Hz，1H)。
34c.5-氨基-3-溴代-2-甲基吡啶
将上面实施例34b的化合物(17.1g，78.8mmol)溶于HOAc(50ml)和水(150ml)，用2小时分次加入铁粉(13.3g，236mmol)进行处理，过滤该混合物，用乙酸乙酯洗涤滤饼。分离各层，用乙酸乙酯萃取水相。用1M碳酸氢钠和水洗涤合并的有机部分，然后干燥(硫酸镁)并浓缩得到12.65g(65％)标题化合物：MS(CI/NH3)m/z 187(M+H+)，204(M+NH4)+。
34d.5-乙酰氧基-3-溴代-2-甲基吡啶
按照实施例1f的方法，用亚硝酸叔丁酯和BF3·OEt2处理实施例34c的化合物(12.6g，67mmol)，接着用乙酸酐处理。粗产物经层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯，4∶1)得到标题化合物(12.0g，58％)：MS(CI/NH3)m/z：230(M+H)+。
34e.3-溴代-5-羟基-2-甲基吡啶
于0℃，用15％氢氧化钠水溶液(75ml)搅拌实施例34d的产物，使混合物温热至室温。1小时后，冷却下用6N盐酸水溶液酸化该混合物，用乙酸乙酯萃取生成的悬浮液。用水洗涤乙酸乙酯层，干燥(硫酸镁)并浓缩提供7.0g(95％)标题化合物，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.59(s，3H)，7.46(d，J＝2Hz，1H)，8.10(d，J＝2Hz，1H)。MS(CI/NH3)m/z：188(M+H)+，207(M+NH4)+。
实施例35
6-甲基-5-乙烯基-3-((2S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶盐酸盐
于90℃，用在甲苯(30ml)中的乙烯基三丁基锡(1.62ml，5.56mmol)和四(三苯膦)钯(O)(0.29g，0.25mmol)处理5-溴代-6-甲基-3-(1-叔丁氧基羰基-(2S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶(0.95g，2.7mmol，上述步骤34a)过夜。使反应物冷却至室温，经硅胶层析，用2∶1己烷-乙酸乙酯洗脱得到6-甲基-5-乙烯基-3-(1-叔丁氧基羰基-(2S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶(0.49g，60％)：MS(CI/NH3)m/z：305(M+H+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.42(s，9H)，2.22-2.38(m，2H)，2.52(s，3H)，3.91(t，J＝2，6Hz，1H)，4.13(dd，J＝3，10Hz，1H)，4.30-4.36(m，1H)，4.49-4.55(m，1H)，5.40(dd，J＝1，11Hz，1H)，5.64(dd，J＝1，17Hz，1H)，6.84(dd，J＝11，17Hz，1H)，7.32(d，J＝3Hz，1H)，8.13(d，J＝3Hz，1H)。于0℃，用8ml1∶1TFA-二氯甲烷处理上面的产物(0.47g，1.53mmol)2小时。真空除去挥发物，残留物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用二氯甲烷萃取。用水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，提供产物(277mg，收率89％)。将一半样品溶于乙醚中并用在乙醚中的1MHCl处理提供85mg灰白色固体的标题化合物：mp 154-155℃；[α]D-8.9(c 0.45，MeOH)；1H NMR(CD3OD)δ2.63-2.77(m，2H)，2.74(s，3H)，4.08-4.16(m，2H)，4.52-4.64(m，2H)，4.85-4.95(m，1H)，5.80(d，J＝11Hz，1H)，6.15(d，J＝17Hz，1H)；7.02(dd，J＝11，17Hz，1H)，8.36(d，J＝2Hz，1H)，8.48(d，J＝2Hz，1H)；MS(CI/NH3)m/z：205(M+H)+；C12H16N2O·2.1HCl的分析计算值：C，51.32；H，6.50；N，9.97；实测值：C，51.60；H，6.21；N，9.82。
实施例36
6-乙基-6-甲基-3-((2S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶盐酸盐
使6-甲基-5-乙烯基-3-(1-叔丁氧基羰基-(2S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶(0.26g，0.86mmol，得自以上实施例35)溶于甲醇(15ml)中，用10％Pd/C(50mg)和一个大气压氢气处理。1天后，除去催化剂，蒸发溶剂，残留物经层析(硅胶，己烷-乙酸乙酯，1∶1)得到5-乙基-6-甲基-3-(1-叔丁氧基羰基-2-(S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶(0.12g，45％)。MS(CI/NH3)m/z：307(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.23(t，J＝7Hz，3H)，1.42(s，9H)，2.23-2.38(m，2H)，2.47(s，3H)，2.60(q，J＝7Hz，2H)，3.86-3.93(m，2H)，4.12(dd，J＝3，9Hz，1H)，4.29(dd，J＝5.10Hz，1H)，4.43-4.53(m，1H)，7.04(d，J＝3Hz，1H)，8.05(d，J＝3Hz，1H)。于0℃用10ml1∶1TFA-二氯甲烷处理上面的产物(0.26g，0.85mmol)1小时。残留物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用氯仿萃取。用水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，蒸发提供标题化合物的游离碱(132mg，75％)。将其溶于乙醚中并用在乙醚中的1M HCl处理，过滤收集生成的盐提供标题化合物(52mg，25％)。蒸发母液进一步提供73mg标题化合物：mp150-153℃；[α]D-7.6(c0.62，MeOH)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.34(t，J＝7Hz，3H)，2.63-2.76(m，2H)，2.72(s，3H)，4.04-4.19(m，2H)，4.49-4.63(m，2H)，4.88-4.97(m，1H)，8.14(d，J＝2Hz，1H)；8.40(d，J＝2Hz，1H)；MS(CI/NH3)m/z：207(M+H)+；C12H18N2O·2HCl·0.1H2O的分析计算值：C，51.29；H，7.25；N，9.97；实测值：C，51.21；H，7.14；N，9.77。
实施例37-53
具有X和Y如表5定义的式(I)的R-对映体可以各自根据表5中制备相应的(S)-对映体的方法制备，使用相应的N-保护的(R)-2-氮杂环丁烷甲醇作为原料以代替N-保护的(S)-2-氮杂环丁烷甲醇。
    Ex.     X     Y 采用实施例：的方法
    37     Me     H         20
    38     H     Cl         21
    39     H     Br         12
    40     H     Et         23
    41     H     n-Pr         24
    42     H   乙烯基         22
    43     Cl     Me         25
    44     Cl     Et         27
    45     Cl     n-Pr         28
    46     Cl     n-Bu         29
    47     Cl   乙烯基         26
    48     Cl   乙炔基         30
    49     F     Br         31
    50     F     Me         32
    51     Me     Br         34
    52     Me     Et     35
    53     Me     乙烯基     35
实施例54
5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(N-BOC-L-丙氨酰基)药物前体
向5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶(得自实施例8，102mg，0.60mmol)的THF(20ml)溶液加入N-BOC-L-丙氨酸(106mg，1.0eq)、1-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(107mg，1.0eq)和4-(二甲基氨基)吡啶(68mg，1.0eq)，于20-25℃搅拌生成的混合物约2小时。真空除去挥发物，残留物经层析纯化，用10％甲醇/二氯甲烷洗脱。获得为黄色油状产物(155mg，73％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(m，1H)，7.37(ddd，J＝3，7，10Hz，1H)，6.84(dd，J＝3，9Hz，1H)，5.0-52(m，1H)，4.0-4.7(br m，5H)，3.49(d，J＝6Hz，1H)，2.47(m，2H)，1.41(s，9H)，1.29(d，J＝7Hz，3H)：MS(CI/NH3)m/e：354，298，254；[α]D 20-49.78°(c＝0.10，二氯甲烷)；C17H24N3O4F·0.55H2O的分析计算值：C，56.20；H，6.96；N，11.57；实测值：C，56.23；H，7.03；N，11.26。
实施例55
5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(N-乙酰基-L-苯丙氨酰基)药物前体
按照实施例54的方法制备标题化合物，但用N-乙酰基-L-苯丙氨酸代替其N-BOC-L-丙氨酸。得到为无色油状产物，收率56％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.81(m，1H)，7.1-7.4(m，6H)，6.84(m，1H)，6.12(m，1H)，4.4-5.0(m，2H)，3.5-4.2(m，3H)，2.97(m，3H)；2.0-2.2(m，2H)，1.96(s，3H)；MS(CI/NH3)m/e：372；[α]D 20-46.21°(c＝0.20，二氯甲烷)；C20H22N3O3F的分析计算值：C，64.68；H，5.97；N，11.31；实测值：C，64.44；H，5.99；N，11.06。
实施例56
5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(N-乙酰基-L-丙氨酰基)药物前体
按照实施例54的方法制备标题化合物，但用N-乙酰基-L-丙氨酸代替其N-BOC-L-丙氨酸。得到为无色油状产物，收率78％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(m，1H)，7.37(m，1H)，6.86m(1)，6.2(m，1H)，4.4-4.8(m，3H)，3.9-4.4(m，3H)；2.48(m，2H)，1.96(s，3H)，1.30(d，J＝7Hz，3H)；MS(CI/NH3)m/e 296，183；[α]D 20-86.72°(c0.15，二氯甲烷)；C14H18N3O3F·0.4H2O的分析计算值：C，56.58；H，6.26；N，13.89；实测值：C，55.66；H，6.38；N，13.93。
实施例57
5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(N-BOC-L-苯丙氨酰基)药物前体
按照实施例54的方法制备标题化合物，但用N-BOC-L-苯丙氨酸代替其N-BOC-L-丙氨酸。得到为淡色油状产物，收率98％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.83(m，1H)，7.30(m，5H)，7.1 5(m，1H)，6.83(dd，J＝3，5Hz，1H)，5.18(m，1H)，4.46(m，2H)，4.25(m，1H)，3.6-4.2(m，2H)，2.96(m，3H)；2.13(m，2H)，1.41(s，9H)；MS(CL/NH3)m/e：430，330；[α]D 2036.72°(c＝0.15，二氯甲烷)；C23H28N3O4F·0.1H2O的分析计算值：C，64.05；H，6.59；N，9.74；实测值：C，64.03；H，6.28；N，9.73。
实施例58
5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(一甲基邻苯二甲酰基)药物前体
按照实施例54的方法制备标题化合物，但用一甲基邻苯二甲酸酯代替其N-BOC-L-丙氨酸。得到为无色油状产物，收率99％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.96(m，2H)，7.52(m，3H)，7.22(m，1H)，6.87(m，1H)，4.1-4.9(m，3H)，3.91(m，3H)；3.78(m，2H)，2.44(s，2H)；MS(DCI/NH3)m/e 345；[α]D 20-18.21°(c＝0.20，二氯甲烷)；C18H17N3O4F·0.55H2O的分析计算值：C，61.03；H，5.15；N，7.91；实测值：C，61.09；H，5.12；N，7.90。
实施例59
5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(N-乙酰基-D-苯丙氨酰基)药物前体
按照实施例54的方法制备标题化合物，但用N-乙酰基-D-苯丙氨酸代替其N-BOC-L-丙氨酸。得到为白色泡沫物的产物，收率97％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.82(m，1H)，7.2-7.5(m，6H)，6.87(m，1H)，6.27(m，1H)，4.6-5.0(m，2H)，3.8-4.2(m，3H)，3.54(m，1H)；2.9-3.1(m，2H)，2.01(s，3H)；1.8-2.4(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/e：372；[α]D 20+56.67°(c＝0.15，二氯甲烷)；C20H22N3O3F·0.45H2O的分析计算值：C，63.30；H，6.08；N，11.07；实测值：C，63.29；H，5.93；N，11.09。
实施例60
5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(N-乙酰基-D-丙氨酰基)药物前体
按照实施例54的方法制备标题化合物，但用N-乙酰基-D-丙氨酸代替其N-BOC-L-丙氨酸。得到为淡黄色油状产物，收率86％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(m，1H)，7.36(m，1H)，6.85(m，1H)，6.26(m，1H)，4.71(m，1H)，4.1-4.6(m，5H)；2.47(m，2H)，1.98(s，3H)，1.22(d，J＝7Hz，3H)；MS(DCI/NH3)m/e 296；[α]D 20+95.67°(c＝0.30，二氯甲烷)；C14H18N3O3F·0.40H2O的分析计算值：C，55.58；H，6.26；N，13.89；实测值：C，55.57；H，6.30；N，13.80。
实施例61
5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(4-(二乙基氨基甲基)苯甲酰基)药物前体
按照实施例54的方法制备标题化合物，但用4-(二甲基氨基甲基)苯甲酸代替其N-BOC-L-丙氨酸。得到为淡黄色油状产物，收率59％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.90(m，1H)，7.54(m，2H)，7.38(m，4H)，6.83(m，1H)，4.88(m，1H)，4.1-4.6(m，3H)；3.60(br s，2H)，2.50(m，6H)，1.03(d，J＝7Hz，6H)；MS(DCI/NH3)m/e 372；[α]D 20+97.00°(c＝0.60，二氯甲烷)；C21H26N3O2F·0.3H2O的分析计算值：C，66.93；H，7.11；N，11.15；实测值：C，66.99；H，7.13；N，11.17。
实施例62
5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-9(N-BOC-D-苯丙氨酰基)药物前体
按照实施例54的方法制备标题化合物，但用N-BOC-D-苯丙氨酸代替其N-BOC-L-丙氨酸。得到为无色油状产物，收率79％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.82(m，1H)，7.31(m3)，7.19(m，3H)，6.87(m，1H)，5.52(m，1H)，4.62(m，1H)，3.7-4.4(m，4H)；3.53(m，1H)；2.95(m，2H)，1.8-2.4(m，2H)；1.37&1.44(s，9H)；MS(DCI/NH3)m/e：430，274，330；[α]D 20+33.20°(c＝0.20，二氯甲烷)；C23H28N3O4F·0.65H2O的分析计算值：C，62.61；H，6.69；N，9.52；实测值：C，62.64；H，6.66；N，9.36。
实施例63
5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(N-BOC-D-丙氨酰基)药物前体
按照实施例54的方法制备标题化合物，但用N-BOC-D-丙氨酸代替其N-BOC-L-丙氨酸。得到为无色油状产物，收率99％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.87(m，1H)，7.36(ddd，J＝3，6，9Hz，1H)，6.85(dd，J＝3，9Hz，1H)，5.20(m，1H)，4.72(m，1H)，4.53(m，1H)；4.1-4.3(m，4H)；2.46(m，2H)，1.43(s，9H)；1.20(d，J＝7Hz，3H)；MS(DCI/NH3)m/e：354，298，254；[α]D 20+79.20°(c＝0.52，二氯甲烷)；C17H24N3O4F·0.25H2O的分析计算值：C，57.05；H，6.90；N，11.74；实测值：C，57.09；H，6.91；N，11.58。
实施例64
5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(2-氧代-四氢呋喃-4-(S)-甲酰基(carboxoyl))药物前体
按照实施例54的方法制备标题化合物，但用S-4-羧基丁内酯代替其N-BOC-L-丙氨酸。得到为无色油状产物，收率65％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(m，1H)，7.37(m，1H)，6.86(m，1H)，4.7-5.1(m，2H)，4.0-4.6(m，4H)；2.43(m，6)；MS(CI/NH3)m/e 295，199，174，123；[α]D 20+94.0°(c＝0.30，二氯甲烷)；C14H15N2O4F·0.4H2O的分析计算值：C，55.77；H，5.28；N，9.24；实测值：C，55.88；H，5.39；N，9.28。
实施例65
5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(2-氧代-四氢呋喃-4-(R)-甲酰基)药物前体
按照实施例54的方法制备标题化合物，但用R-4-羧基丁内酯代替其N-BOC-L-丙氨酸。得到为淡黄色油状产物，收率63％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.88(m，1H)，7.37(m，1H)，6.86(m，1H)，4.86(m，1H)，4.76(m，1H)；4.60(m，1H)，4.32(t，J＝8Hz，2H)，4.11(m，1H)，2.50(m，6H)；MS(DCI/NH3)m/e 295；[α]D 20+77.50°(c＝0.16，二氯甲烷)；C14H15N2O4F·0.4H2O的分析计算值：C，55.77；H，5.28；N，9.29；实测值：C，55.82；H，5.34；N，9.21。
实施例66
5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(2-(羟甲基)苯甲酰基)药物前体
按照实施例54的方法制备标题化合物，但用2-羟甲基苯甲酸代替其N-BOC-L-丙氨酸。得到为淡色油状产物，收率44％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.94(m，1)，7.37(m，5H)，6.87(m，1H)，4.90(m，1H)，4.71(m，1H)；4.60(br d，J＝11Hz，1H)，4.43(br d，J＝11Hz，1H)，4.18(m，2H)，3.99(m1)，2.50(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/e 317，200，183，169，152；[α]D 20-12.18°(c＝0.12，二氯甲烷)；C17H17N2O3F·0.1H2O的分析计算值：C，64.18；H，5.45；N，8.81；实测值：C，64.24；H，5.39；N，8.73。
实施例67
5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(L-苯丙氨酰基)药物前体
将BF3·Et2O(103mg，1.0eq)加入5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(N-BOC-L-苯丙氨酰基)药物前体(得自实施例57，310mg，0.70mmol)的二氯甲烷(20mg)的溶液中。于室温下搅拌该溶液1小时，然后用5％碳酸氢钠淬灭并萃取到二氯甲烷(100ml)中，经硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，残留物经层析纯化，用10％甲醇/二氯甲烷洗脱。获得无色油状的产物，收率53％：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.84(m，1H)，7.26(m，6H)，6.84(dd，J＝3，9Hz，1H)，4.53(m，1H)，4.46(dd，J＝5，10Hz，1H)，4.16(dd，J＝3，10Hz，1H)，3.93(q，J＝8Hz，1H)，3.42(m，1H)，3.14(m，1H)，2.91(dd，J＝8，13Hz，1H)，2.82(dd，J＝7，13Hz，1H)，2.23(m，1H)，2.09(m，1H)：MS(DCI/NH3)m/e：330，120；[α]D 20-52.71 °(c＝0.30，二氯甲烷)；C18H20N3O2F·0.5H2O的分析计算值：C，63.86；H，6.26；N，12.42；实测值：C，63.77；H，6.08；N，12.40。
实施例68
5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(L-丙氨酰基)药物前体
按照实施例67的方法，通过使5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(N-BOC-L-丙氨酰基)药物前体(得自实施例54)去保护获得该化合物。获得无色油状的产物，收率26％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.87(m，1H)，7.37(m，1H)，6.96(dd，J＝3，9Hz，1H)，4.69(m，1H)，4.55(m，1H)，4.20(m，2H)，4.06(m，1H)，3.38(q，J＝7Hz，1H)，2.47(m，2H)，1.23(d，J＝7Hz，3H)：MS(DCI/NH3)m/e：254；[α]D 20-31.62°(c＝0.05，二氯甲烷)；C12H16N3O2F·1.15H2O的分析计算值：C，52.60；H，6.73；N，15.34；实测值：C，52.58；H，6.56；N，15.27。
实施例69
5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(D-苯丙氨酰基)药物前体
按照实施例67的方法，通过使5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(N-BOC-D-苯丙氨酰基)药物前体(得自实施例62)去保护获得该化合物。获得无色油状的产物，收率53％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.84(m，1H)，7.35(m，1H)，7.22(m，5H)，6.87(m，1H)，4.67(m，1H)，4.31(m，1H)，4.10(m，2H)，3.6-4.0(m，2H)，2.88(m，2H)，2.40(m，1H)，2.24(m，1H)：MS(DCI/NH3)m/e 330；[α]D 20+20.75°(c＝0.27，二氯甲烷)；C18H20N3O2F·0.5H2O的分析计算值：C，63.89；H，6.26；N，12.42；实测值：C，63.92；H，6.06；N，12.48。
实施例70
5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(D-丙氨酰基)药物前体
按照实施例67的方法，通过使5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(N-BOC-D-丙氨酰基)药物前体(得自实施例63)去保护获得该化合物。获得无色油状的产物，用在乙醇中的1eq对甲苯磺酸处理该油状物形成为无色半固体的对甲苯磺酸盐(17％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.90m(1)，7.70(d，J＝8Hz，2H)，7.59(m，1H)，7.23(d，J＝8Hz，2H)，7.00(dd，J＝3，9Hz，1H)，4.76(m，1H)，4.55(m，1H)，4.39(m，1H)，4.21(m，2H)，4.02(m，1H)，2.52(m，2H)，2.37(s，3H)，1.34(d，J＝7Hz，3H)：MS(DCI/NH3)m/e：254，183，141；[α]D 20+11.10°(c＝0.05，二氯甲烷)；C12H16N3O2F·C7H8O3S的分析计算值：C，52.42；H，5.57；N，7.64；实测值：C，53.31；H，5.77；N，7.34。
实施例71
5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(N-琥珀酰亚氨基甲基)药物前体
将5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶对甲苯磺酸盐(得自实施例8，150mg，0.42mmol)与琥珀酰亚胺(47mg，1.1eq)和碳酸钾(88mg，1.5eq)混合。加入乙醇(20ml)，接着加入福尔马林水溶液(36％，110mg，3.2eq)。将该混合物于40-45℃搅拌2-3小时，然后冷却至25℃并浓缩至白色固体。经硅胶层析纯化，用1％甲醇/乙酸乙酯洗脱，获得无色油状的标题化合物(70mg，59％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(m，1H)，7.41(ddd，J＝3，6，9Hz，1H)，6.85(dd，J＝3，9Hz，1H)，4.34(AB四重峰，J＝13Hz，2H)，4.02(m，2H)，3.76(m，1H)，3.43(dt，J＝3，8Hz，1H)，3.24(m，1H)，2.76(s，4H)，2.11(m，1H)，2.02(m，1H)：MS(DCI/NH3)m/e：294((M+1))，183；C14H16N3O3F·0.5H2O的分析计算值：C，55.62；H，5.67；N，13.90；实测值：C，55.76；H，5.61；N，13.92。
实施例72
5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(N-苯邻二甲酰亚氨基甲基)药物前体
按照实施例71的方法，使5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶对甲苯磺酸盐(得自实施例8)与苯邻二甲酰亚胺混合得到标题化合物：m.p.97-100℃；1H NMR(300MHz，CDCL3)δ7.88(m，1H)，7.76(m，3H)，7.33(ddd，J＝3，6，9Hz，1H)，6.82(dd，J＝3，9Hz，1H)，4.54(s，2H)，4.05(m，2H)，3.82(m，1H)，3.45(m，1H)，3.28(q，J＝8Hz，1H)，2.13(m，1H)，2.00(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/e：342(M+1)，183；C18H16N3O3F·0.50H2O的分析计算值：C，61.70；H，4.89；N，11.99；实测值：C，61.68；H，4.93；N，11.87。
实施例73
5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(N-(2-羟基苯甲酰基)氨基甲基)药物前体
按照实施例71的方法，使5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶对甲苯磺酸盐(得自实施例8)与水杨酰胺混合得到标题化合物：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(dd，J＝2，3Hz，1H)，7.40(t，J＝8Hz，1H)，7.28(m，2H)，6.99(d，J＝8Hz，1H)，6.78(m，3H)，4.39(dd，J＝6，12Hz，1H)，4.24(dd，J＝5，12Hz，1H)，4.05(m，2H)，3.80(m，1H)，3.45(q，J＝6Hz，1H)，3.27(q，J＝8Hz，1H)，2.12(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/e：332((M+1))，183，155，138；C17H18N3O3F·0.50H2O的分析计算值：C，59.99；H，5.62；N，12.34；实测值：C，59.78；H，5.67；N，12.06。
实施例74
5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(2，5-二氢-2-氧代-呋喃-4-基)药物前体
将5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶对甲苯磺酸盐(得自实施例8，200mg，0.56mmol)与特窗酸(84mg，1.5eq)和碳酸钾(77mg，1eq)及无水乙醇的混合物于40-45℃在密封试管中加热2-3小时。过滤该混合物，真空浓缩滤液。产物经硅胶层析纯化，用2％甲醇/二氯甲烷洗脱，提供标题化合物(86mg，56％)：m.p.93℃(乙酸乙酯/乙醚)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(dd，J＝2，3Hz，1H)，7.36(ddd，J＝3，6，9Hz，1H)，6.90(dd，J＝3，9Hz，1H)，4.67(m，4H)，4.1 8(m，2H)，4.08.dt(5，J＝9Hz，1H)，3.95(m，1H)，2.68(m，1H)，2.39(m，1H)；MS(APCI)m/e265((M+1))；C13H16N2O3F的分析计算值：C，59.08；H，4.95；N，10.60；实测值：C，58.90；H，4.88；N，10.52。
实施例75
5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(5，5-二甲基-3-氧代己烯基)药物前体
根据实施例74的方法，通过与5，5-二甲基-1，3-环己烷二酮的反应，从5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶对甲苯磺酸盐(得自实施例8)制备标题化合物，收率65％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(dd，J＝2，3Hz，1H)，7.35(ddd，J＝3，6，9Hz，1H)，6.87(dd，J＝3，9Hz，1H)，5.02(m，1H)，4.62(m，1H)，4.29(m，H)，4.15(m，1H)，4.05(m，1H)，3.91(m，1H)，2.59(m，1H)，2.37(m，1H)，2.14(br s，2H)，2.09(m，2H)，1.05(s，3H)，1.03(s，3H)；MS(DCI/NH3)m/e 305((M+1))；C17H21N2O2F·0.75H2O的分析计算值：C，64.23；H，7.13；N，8.81；实测值：C，63.89；H，7.03；N，8.73。
实施例76
5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(3-氧代环己烯基)药物前体
根据实施例74的方法，通过与5，5-二甲基-1，3-环己烷二酮的反应，从5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶对甲苯磺酸盐(得自实施例8)制备标题化合物，收率77％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.84(dd，J＝2，3Hz，1H)，7.35(ddd，J＝3，6，9Hz，1H)，6.87(dd，J＝3，9Hz，1H)，5.01(m，1H)，4.61(m，1H)，4.26(m，1H)，4.13(m，1H)，4.04(m，1H)，3.92(m，1 H)，2.58(m，1H)，2.37(m，1H)，2.27(m，4H)，1.94(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/e 277((M+1))；C15H17N2O2F·0.75H2O的分析计算值：C，62.16；H，6.43；N，9.66；实测值：C，62.15；H，6.30；N，9.67。
实施例77
5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(2，2-二(乙氧基羰基)乙烯基)药物前体
根据实施例74的方法，通过与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯的反应并加热20小时，从5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶对甲苯磺酸盐(得自实施例8)制备标题化合物，收率81％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(m，1H)，7.67(br s，1H)，7.36(ddd，J＝3，6，9Hz，1H)，6.87(dd，J＝3，9Hz，1H)，4.79(m，1H)，4.29(m，H)，4.17(m，6H)，4.02(m，1H)，2.58(m，1H)，2.26(m，1H)，1.30(t，J＝7Hz，3H)，1.26(t，J＝7Hz，3H)；MS(DCI/NH3)m/e 353(M+1)；C17H21N2O5F的分析计算值：C，57.94；H，6.00；N，7.95；实测值：C，57.63；H，6.05；N，7.77。
实施例78
5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(乙氧基羰基)药物前体
向5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶对甲苯磺酸盐(得自实施例8，0.2g，0.56mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液和10ml碳酸氢钠溶液中加入氯代甲酸乙酯(0.064g，0.59mmol)。于室温下搅拌反应混合物2小时。分离有机层，干燥(硫酸镁)并蒸发。残留物经硅胶层析，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到0.09g(63％)标题化合物：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.87(m，1H)，7.28(ddd，J＝3，6，9Hz，1H)，6.86(dd，J＝3，9Hz，1H)，4.59(m，1H)，4.26(m，1H)，4.14(m，1H)，4.10(q，J＝7Hz，2H)，3.96(t，J＝3，8Hz，1H)，2.38(m，2H)，1.22(t，J＝7Hz，3H)；MS(DCI/NH3)m/e：255；C12H15N2O3F·0.5H2O的分析计算值：C，56.69；H，5.95；N，11.02；实测值：C，56.40；H，5.78；N，10.92。
实施例79
5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(苯氧基羰基)药物前体
按照实施例78的方法，由5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶对甲苯磺酸盐(得自实施例8)制备标题化合物，但用氯代甲酸苯酯代替其氯代甲酸乙酯，收率83％：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.90(dd，J＝2，3Hz，1H)，7.35(m，3H)，7.18(m，1H)，7.06(br d，J＝8Hz，2H)，6.86(dd，J＝3，9Hz，1H)，4.73(m，1H)，4.46(dd，J＝4，10Hz，1H)，4.12(m，3H)，2.48(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/e：303；C16H15N2O3F的分析计算值：C，63.57；H，5.00；N，9.27；实测值：C，63.82；H，4.86；N，8.99。
实施例80
5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(4-硝基苯氧基羰基)药物前体
按照实施例78的方法，由5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶对甲苯磺酸盐(得自实施例8)制备标题化合物，但用4-硝基苯基氯代甲酸酯代替其氯代甲酸乙酯，收率82％：m.p.68-70℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.22(m，2H)，7.91(m，1H)，7.39(ddd，J＝3，6，9Hz，1H)，7.27(m，2H)，6.88(dd，J＝3，9Hz，1H)，4.76(m，1H)，4.47(m，1H)，4.19(m，3H)，2.52(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/e：348；[α]D 2011.18°(c＝0.004，二氯甲烷)；C16H14N3O5F的分析计算值：C，55.33；H，4.06；N，12.10；实测值：C，54.95；H，4.00；N，11.96。
实施例81
5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(4-甲氧基苯氧基羰基)药物前体
按照实施例78的方法，由5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶对甲苯磺酸盐(得自实施例8)制备标题化合物，但用4-甲氧基苯基氯代甲酸酯代替其氯代甲酸乙酯，收率65％：m.p.60-61℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.90(m，1H)，7.40(ddd，J＝3，6，9Hz，1H)，6.97(br d，J＝9Hz，2H)，6.86(m，3H)，4.72(m，1H)，4.46(dd，J＝4，10Hz，1H)，4.15(m，3H)，3.77(s，3H)，2.48(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/e：333；[α]D 209.11°(c＝.0047，二氯甲烷)；C17H17N2O4F的分析计算值：C，61.44；H，5.16；N，8.43；实测值：C，61.39；H，5.11；N，8.22。
实施例82
5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(4-甲氧基羰基)苯氧基羰基)药物前体
按照实施例78的方法，由5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶对甲苯磺酸盐(得自实施例8)制备标题化合物，但用4-(甲氧基羰基)苯基氯代甲酸酯代替其氯代甲酸乙酯，收率84％：mp 90-92℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.13(m，2H)，7.9(m，1H)，7.4(m，1H)，7.15(d，2H)，6.88(dd，1H)，4.73(m，1H)，4.48(m，1H)，4.1 8(m，3H)，3.9(s，3H)，2.5(m，2H)；MS(CI/NH3)m/e：361(M+1)，378(M+NH4)。
实施例83
5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(4-甲氧基苯氧基羰基)药物前体
按照实施例78的方法，由5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶对甲苯磺酸盐(得自实施例8)制备标题化合物，但用4-甲基苯基氯代甲酸酯代替其氯代甲酸乙酯，收率96％：mp 68-70℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.9(m，1H)，7.4(m，1H)，7.12(d，2H)，6.93(d，2H)，6.86(dd ，1H)，4.71(m，1H)，4.45(m，1H)，4.13(m，3H)，2.47(m，2H)，2.3(s，3H)；MS(CI/NH3)m/e：317(M+1)，334(M+NH4)。
实施例84
5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(4-氟代苯氧基羰基)药物前体
按照实施例78的方法，由5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶对甲苯磺酸盐(得自实施例8)制备标题化合物，但用4-氟代苯基氯代甲酸酯代替其氯代甲酸乙酯，收率72％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.9(m，1H)，7.4(m，1H)，7.2(d，4H)，6.88(dd，1H)，4.73(m，1H)，4.48(m，1H)，4.18(m，3H)，2.5(m，2H)；MS(CI/NH3)m/e：321(M+1)，338(M+NH4)。
实施例85
5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(4-氯代苯氧基羰基)药物前体
按照实施例78的方法，由5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶对甲苯磺酸盐(得自实施例8)制备标题化合物，但用4-氯代苯基氯代甲酸酯代替其氯代甲酸乙酯，收率85％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.9(m，1H)，7.4(m，1H)，7.3(m，2H)，7.02(m，2H)，6.87(dd，1H)，4.73(m，1H)，4.47(m，1H)，4.17(m，3H)，2.5(m，2H)；MS(CI/NH3)m/e：337(M+1)，354(M+NH4)。
实施例86
5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(2，6-二甲基苯氧基羰基)药物前体
按照实施例78的方法，由5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶对甲苯磺酸盐(得自实施例8)制备标题化合物，但用2，6-二甲基苯基氯代甲酸酯代替其氯代甲酸乙酯，收率43％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.9(m，1H)，7.4(m，1H)，7.03(s，3H)，6.88(dd，1H)，4.73(m，1H)，4.5(m，1H)，4.18(m，3H)，2.5(m，2H)，2.15(bs，6H)；MS(CI/NH3)m/e：331(M+1)，348(M+NH4)。
实施例87
5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(2-甲基苯氧基羰基)药物前体
按照实施例78的方法，由5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶对甲苯磺酸盐(得自实施例8)以定量产率制备标题化合物，为无色油状物，但用2-甲基苯基氯代甲酸酯代替其氯代甲酸乙酯：1H NMR(CDCl3)δ8.13(m，2H)，7.9(m，1H)，7.4(m，1H)，7.15(d，2H)，6.88(dd，1H)，4.73(m，1H)，4.5(m，1H)，4.18(m，3H)，2.5(m，2H)，2.15(s，3H)；MS(CI/NH3)m/e：317(M+1)，334(M+NH4)。
实施例88
5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(1-乙酰氧基-1-甲基)乙氧基羰基)药物前体
88a.对-硝基苯基碳酸异丙烯酯
将氯代甲酸异丙酯(5.0g，41.5mmol)加入对-硝基苯酚(6.3g，45.6mmol)在氯仿(100ml)的冰冷的悬浮液中。用20分钟向该搅拌的反应混合物滴加吡啶(3.32g，41.5mmol)。于冰浴温度搅拌15分钟后，使反应混合物升温并在室温下搅拌16小时。用水、1N盐酸、1％氢氧化钠的冰冷水溶液、水和盐水洗涤反应混合物。干燥(硫酸镁)有机层并蒸发溶剂。接着使固体残留物从己烷中结晶提供标题化合物(7.8g，收率84％)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.05(s，3H)，4.82(t，1H，J＝1.0Hz)，4.96(d，1H，J＝1.0Hz)，7.40-7.46(m，2H)，8.27-8.32(m，2H)。
88b.2-氯代-2-丙基对-硝基苯基碳酸酯
将得自步骤88a的碳酸异丙烯酯(7.5g，33.6mmol)溶于乙醚(100ml)和氯仿(100ml)的混合液中。使该混合物冷却至0℃，然后鼓入氯化氢气体。于室温下静置16小时后，向该混合物鼓入氮气以除去过量的HCl，蒸发溶剂得到标题化合物(8.0g，92％)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.11(s，6H)，7.39-7.44(m，2H)，8.27-8.32(m，2H)。
88c.2-乙酰氧基-2-丙基对-硝基苯基碳酸酯
将2-氯代-2-丙基对-硝基苯基碳酸酯(8.0g，30.8mmol)和醋酸汞(11.0g，34.6mmol)在二氯甲烷(400ml)中的混合物于室温下搅拌72小时。用含有几滴碳酸氢钠溶液的盐水洗涤反应混合物，然后碳酸氢钠溶液洗涤。干燥(硫酸镁)有机层并蒸发得到油状物(5.4g，62％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.93(s，6H)，2.10(s，3H)，7.37-7.42(m，2H)，8.26-8.31(m，2H)。
88d.5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(1-乙酰氧基-1-甲基)乙氧基羰基)药物前体
将3-(2-(R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-6-氟代-吡啶(得自实施例8，0.30g，1.65mmol)和得自步骤88c的2-乙酰氧基-2-丙基对-硝基苯基碳酸酯(0.49g，1.73mmol)的二甲基甲酰胺(6ml)溶液于室温下搅拌24小时。用水(25ml)稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。用水、1％氢氧化钠的冰冷水溶液、1N盐酸、水和盐水洗涤有机层，然后干燥(硫酸镁)并浓缩。残留物经层析得到淡黄色油状物(0.175g，33％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.40(m，1H)，6.86(dd，J＝3.7，8.8Hz，1H)，4.57(m，1H)，4.34(m，1H)，4.14(m，3H)，3.95(t，J＝7.5Hz，2H)，2.34-2.44(m，2H)，2.01(s，3H)，1.98(s，3H)，1.79(s，3H)；MS(DC/NH3)m/e：327((M+1))；[α]D 20+74.5°(c＝0.2，甲醇)；C15H19N2O5F的分析计算值：C，54.81；H，5.60；N，8.26；实测值：C，55.21；H，5.87；N，8.58。
实施例89
5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-((5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊-4-烯-4-基)甲氧基羰基)药物前体
将在DMF(2ml)中的5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基-2-氟代吡啶样品(得自实施例8(0.13g，0.7mmol))和(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊-4-烯-4-基)甲基对-硝基苯基碳酸酯(根据J.Alexander等，J.Med.Chem.1996，39，480-486制备)0.21g，0.73mmol)在室温下搅拌16小时。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。用水、1N盐酸、2％碳酸钠和盐水洗涤有机层。经硫酸镁干燥并蒸发。使残留物经硅胶层析，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到0.17g(72％)产物：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(m，1H)，7.36(ddd，J＝3，6，9Hz，1H)，6.87(dd，J＝3，9Hz，1H)，4.80(m，2H)，4.61(m，1H)，4.36(m，1H)，4.11(dd J＝3，10Hz，1H)，3.99(m，2H)，2.42(m，2H)，2.15(s，3H)；MS(DCI/NH3)m/e：339，183；[α]D20+6.43°(C＝0.0042，CH2Cl2)，C15H15N2O6F的分析计算值：C，53.26；H，4.47；N，8.28；实测值：C，53.52；H，4.58；N，8.15。
实施例90
5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-((5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊-4-烯-4-基)甲氧基羰基)药物前体
按照实施例450的方法，由5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶(得自实施例8)制备标题化合物，但用(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基甲基对-硝基苯基碳酸酯(J.Alexander等，J.Med.Chem.1996，39，480-486)代替其(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊-4-烯-4-基)甲基对-硝基苯基碳酸酯，收率61％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(m，1H)，7.59(m，2H)，7.44(m，3H)，7.35(m，1H)，6.84(dd J＝3，9Hz，1H)，5.09(m，2H)，4.63(m，1H)，4.37(m，1H)，4.11(dd J＝3，10Hz，1H)，4.03(m，2H)，2.44(m，2H)；MS(CI/NH3)m/e：401，194；[α]D 20+3.07°(c＝0.0035，二氯甲烷)；C20H17N2O6F的分析计算值：C，60.00；H，4.28；N，7.00；实测值：C，59.81；H，4.30；N，6.98。
实施例91
5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-((吡咯烷-1-基)羰基)药物前体
将在甲苯(10ml)中的5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基-2-氟代吡啶(得自实施例8，0.09g，0.49mmol)和吡咯烷碳酰氯(0.073g，0.54mmol)的溶液回流5小时。蒸发反应混合物，并在二氯甲烷/水中分配。干燥(硫酸镁)有机层并浓缩。残留物经硅胶层析，用乙酸乙酯洗脱，得到0.07g(51％)产物：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(m，1H)，7.38(m，1H)，6.85(m，1H)，4.5-4.8(m，2H)，3.8-4.2(m，3H)，3.33(m，4H)，2.36(m，2H)，1.84(m，4H)；MS(DCI/NH3)m/e：280，169；[α]D 20+6.57°(c＝0.0026，二氯甲烷)；C14H18N3O2F·0.75H2O的分析计算值：C，57.42；H，6.71；N，14.35；实测值：C，57.51；H，6.43；N，14.36。
实施例92
5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-((吡咯烷-1-基)羰基)药物前体
按照实施例91的方法，由5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶(得自实施例8)制备标题化合物，但用二乙基氨基甲酰氯代替其吡咯烷碳酰氯，收率46％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.87(m，1H)，7.39(ddd，J＝3，6，9Hz，1H)，6.82(dd，J＝3，9Hz，1H)，4.72(m，1H)，4.20(ddJ＝5，10Hz，1H)，4.10(dd，J＝3，10Hz，1H)，3.96(m，1H)，3.84(m，1H)，3.18(m，4H)，2.33(m，2H)，1.09(t，J＝7Hz，6H)；MS(DCI/NH3)m/e：282；[α]D 20+2.66°(c＝0.005，二氯甲烷)；C14H20N3O2F的分析计算值：C，59.77；H，7.17；N，14.94；实测值：C，59.65；H，7.04；N，14.90。
实施例93
5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(乙酰基)药物前体
在氮气下，将5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基-2-氟代吡啶(得自实施例8，162mg，0.89mmol)、乙酸酐(0.12ml，1.26mmol)、TEA(0.2ml，1.47mmol)和二氯甲烷(30ml)混合并搅拌1 6小时。用饱和碳酸钠水溶液(30ml)、盐水(2×30ml)萃取该溶液并干燥(硫酸镁)。真空蒸发溶剂，粗产物经层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯9∶1-7∶3)得到160mg(80％)标题化合物：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.74(s，3H)，2.16(m，H)，2.40(m，1H)，3.86(br s，2H)，4.25(dd J＝3.5，10.5，1H)，4.36(d，J＝4.5，10.5，1H)，4.58(br s，1H)，7.01(dd，J＝3.5，8.5，1H)，7.57(m，1H)，7.90(m，1H)；MS(CI/NH3)m/e：225(M+H)+242(M+NH4)+；[α]D+91.7°(c1，MeOH)；C11H13FN2O2·0.2C4H8O2的分析计算值：C，58.6；H，6.08；N，11.58；实测值：C，58.27；H，6.04；N，11.63。
实施例94
5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(叔丁氧基羰基)药物前体
于室温下，将5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基-2-氟代吡啶(得自实施例8，0.12g，0.7mmol)、二碳酸二叔丁酯(0.23g，1mmol)和DMAP(0.13ml，1mmol)的二氯甲烷(10ml)搅拌16小时。蒸发该混合物，残留物经硅胶层析，用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脱，得到0.14g(71％)产物：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.87(m，1H)，7.38(ddd，J＝3，6，9Hz，1H)，6.85(dd，J＝3，9Hz，1H)，4.50(m，1H)，4.31(m，1H)，4.12(dd J＝3，10Hz，1H)，3.89(t，J＝8Hz，2H)，2.33(m，2H)，1.42(s，9H)；MS(DCI/NH3)m/e：283，227；C14H19N2O3F的分析计算值：C，59.56；H，6.78；N，9.92；实测值：C，59.34；H，6.65；N，9.88。
实施例95
1-(3-硫代丙酰基)5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的亚硫酸氢盐药物前体
于-78℃及搅拌下，向3，3’-二硫代二丙酸(100mg，0.48mmol)和三乙胺(53mg，0.53mmol)的THF(1.0ml)的溶液滴加氯代甲酸异丁酯(68mg，0.51mmol)。于-78℃搅拌1小时后，将5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基-2-氟代吡啶(得自实施例8，175mg，0.96mmol)加入到反应混合物中。使生成的溶液温热至25℃并搅拌3小时。所有的原料耗尽后，真空蒸发有机溶剂。残留物经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱，得到标题化合物(102mg，21％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.32-2.65(m，8H)，2.79-2.97(m，4H)，3.89-4.27(m，6H)，4.50(dd J＝4.4Hz，9.8H，2H)，4.61-4.83(m，1H)，6.85(dd，J＝3.8Hz，8.2H，2H)，7.37(m，2H)，7.87(m，2H)；MS(CI/NH3)m/e：539(M+1)；[α]D 20+101°(c＝0.10，MeOH)；C24H28N4O2F2S2·0.5CHCl3的分析计算值：C，51.96；H，5.07；N，9.89；实测值：C，52.13；H，5.40；N，10.25。
实施例96
5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(S-(苯基甲基)半胱氨酰基)(cysteinoyl)药物前体
于-78℃及搅拌下，向S-苄基-N-Cbz-(L)-半胱氨酸和三乙胺的THF溶液滴加氯代甲酸异丁酯。于-78℃搅拌1小时后，将5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基-2-氟代吡啶(得自实施例8，175mg，0.96mmol)加入到反应混合物中。使生成的溶液温热至25℃并搅拌3小时。所有的原料耗尽后，真空蒸发有机溶剂。残留物经N-去保护及硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱，得到标题化合物：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.16-7.40(m，6H)，7.86(m，1H)，6.84(m，1H)，4.66(m，1H)，4.51(m，1H)，4.04-4.22(m，2H)，3.96(m，1H)，3.75(s，2H)，3.38(m，1H)，2.74(m，1H)，2.58(m，1H)，2.34-2.48(m，2H)，1.63-2.04(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/e：376(M+H)+；[α]D 20+110°(c＝0.05，MeOH)；C19H22N3O2FS·0.1H2O的分析计算值：C，60.49；H，5.93；N，11.14；实测值：C，60.11；H，6.01；N，10.80。
实施例97
2-氯代-3-(2-(R)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶对甲苯磺酸盐
97a.2-氯代-3-(1-Boc-2-(R)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶
采用实施例10c和10d的方法，但用Boc-(R)-羟甲基氮杂环丁烷代替用于步骤10c的Boc-(S)-羟甲基氮杂环丁烷，用2-氯代-3-羟基吡啶代替用于步骤10d的3-氯代-5-羟基吡啶。得到为油状的标题化合物(535mg，93％)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.40(s，9H)，2.40(m，2H)，3.90-4.00(m，2H)，4.16(m，1H)，4.55(m，2H)，7.20(m，1H)，7.35(m，1H)；8.00(m，1H)；MS(CI/NH3)m/e：299(M+1)+。
97b.2-氯代-3-(2-(R)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶对甲苯磺酸盐
根据实施例407b的方法处理实施例459a的产物。残留物经层析(硅胶，氯仿/甲醇，95∶5-90∶10)，得到标题化合物的游离碱，为白色固体，通过用在乙醇中的对甲苯磺酸处理使其转化为盐得到标题化合物(398mg)。mp 102-104℃；[α]25 D＝+5.78°(c＝0.74，MeOH)；1H NMR(DMSO，300MHz)δ2.28(s，3H)，2.52(m，2H)，2.62(m，1H)，3.98(m，2H)，4.42(d，J＝3Hz，2H)，4.78(br，1H)，7.18(d，J＝9Hz，2H)，7.45(d，J＝6Hz，，1H)，7.52(d，J＝9Hz，2H)，7.64(dd，J＝3，9Hz，1H)，8.05(dd，J＝3，6Hz，1H)，8.90(br，1H)；MS(APCI)m/z：199(M+H)+，231(M+H+MeOH)+。C9H11ClN2O·1.2TsOH·0.5H2O的分析计算值：C，50.45；H，5.25；N，6.76；实测值：C，50.30；H，5.15；N，6.56。
实施例98
6-氟代-3-(1-甲基-2-(R)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶对甲苯磺酸盐
98a.1-Cbz-2-(R)-氮杂环丁烷基甲基-对甲苯磺酸盐
于0℃，向1-Cbz-2-(R)-氮杂环丁烷基甲醇(30.76g，218.8mmol)的二氯甲烷(75ml)溶液加入三乙胺(25.2ml，179mmol)和对甲苯磺酰氯(34.46g，181mmol)。搅拌该混合物16小时，过滤，然后用2N氢氧化钠(50ml)、2N盐酸(50ml)、盐水洗涤滤液，干燥(硫酸镁)。真空蒸发溶剂，粗产物经层析(硅胶；己烷/乙酸乙酯，9∶1-6∶4)得到44.1g(78.8％)的标题化合物：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.21-2.43(m，3H)，2.45(s，3H)，3.84-3.92(m，2H)，4.13(m，1H)，4.36(m，1H)，4.58(m，1H)，5.0(br.s 2H)，7.26-7.27(m，7H)。MS(CI/NH3)m/e：376(M+H)+393(M+NH4)+。C19H21NO5S的分析计算值：C，60.78；H，5.64；N，3.73；实测值：C，60.40；H，5.82；N，3.75。[α]D＝+53.75(c1.0，CHCl3)。
98b.6-氟代-3-(1-Cbz-2-(R)-氮杂环丁烷基甲氧基吡啶
采用实施例10d的方法，但用步骤98a的产物代替用于叔丁氧基羰基-(S)-甲苯磺酰氧甲基氮杂环丁烷和用得自实施例8的2-氟代-5-羟基吡啶代替3-氟代-5-羟基吡啶。得到无色油状的产物：1H NMR(dmso-d6，300MHz)δ2.21(m，1H)，2.38(m，1H)，3.87(t，J＝7Hz，2H)，4.19(dd，J＝4，11Hz，1H)，4.34(dd，J＝4，11Hz，1H)，4.54(m，1H)，5.01(m，2H)，6.97(dd，J＝3，9Hz，1H)，7.28(m，5H)，7.50(m，1H)，7.85(m，1H)。MS(CI/NH3)m/e：317(M+H)+ C17H17FNO3的分析计算值：C，64.55；H，5.42；N，8.86；实测值：C，64.57；H，5.44；N，8.83。[α]D+74.6°(c1.1，CHCl3)。
98c.6-氟代-3-(1-甲基-2-(R)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶对甲苯磺酸盐
将得自实施例98b的6-氟代-3-(1-Cbz-2-(R)-氮杂环丁烷基甲氧基吡啶(1g，3.16mmol)与10％Pd-C(50mg)和仲甲醛(1g)在乙醇(10ml)中混合，在氢气(1atm)下搅拌该混合物16小时。过滤该混合物并浓缩。将残留物溶解于乙酸乙酯中，用对甲苯磺酸处理，使生成的盐从乙酸乙酯-醚中结晶提供标题化合物(813mg，74％)：m.p.121-125℃；1HNMR(500MHz，D2O)δ7.91(m，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.66(m，1H)，7.37(d，J＝7.9Hz，2H)，7.10(dd，J＝2.7，8.6Hz，1H)，4.86(m，1H)，4.45(dd，J＝2.4，11.6Hz，1H)，4.37(dd，J＝5.5，11.6Hz，1H)，4.27(m，1H)，4.00(q，J＝10.2Hz，1H)，2.99(s，3H)，2.67(m，1H)，2.62(m，1H)，2.40(s，3H)；19F NMR(471MHz，D2O)δ-78.38；MS(CI/NH3)m/e 197(M+H)+；C17H21N2O4FS的分析计算值：C，55.42；H，5.75；N，7.60；实测值：C，55.07；H，5.79；N，7.40。
实施例99
6-氟代-3-(1-乙基-2-(R)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶对甲苯磺酸盐
根据实施例98c的方法，但用原料乙醛代替仲甲醛，制备标题化合物，收率27％：m.p.106-109℃；1H NMR(500MHz，D2O)δ7.91(m，1H)，7.69(d J＝8.0Hz，2H)，7.66(m，1H)，7.37(d，J＝7.9Hz，2H)，7.11(dd，J＝2.8，8.4Hz，1H)，4.82(m，1H)，4.43(m，2H)，4.23(m，1H)，3.98(q，J＝9.7Hz，1H)，3.42(m，1H)，3.30(m，1H)，2.64(m，2H)，2.40(s，3H)，1.24(t，J＝7.3Hz，3H)；19F NMR(471MHz，D2O)δ-78.38；MS(CI/NH3)m/e 211(M+H)+；C18H23N2O4FS的分析计算值：C，56.53；H，6.06；N，7.32；实测值：C，56.28；H，5.97；N，7.20。
实施例100
6-氟代-3-(1-丙基-2-(R)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶对甲苯磺酸盐
根据实施例98c的方法，但用原料丙醛代替仲甲醛，制备标题化合物，收率40％：m.p.93-95℃；1H NMR(500MHz，D2O)δ7.92(m，1H)，7.70(d，J＝8.5Hz，2H)，7.66(m，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，7.11(dd，J＝2.5，9.2Hz，1H)，4.84(m，1H)，4.44(m，2H)，4.23(m，1H)，4.01(m，1H)，3.34(m，1H)，3.20(m，1H)，2.63(q，J＝8.5Hz，2H)，2.40(s，3H)，1.66(m，2H)，0.96(t，J＝7.8Hz，3H)；19F NMR(471MHz，D2O)δ-78.35；MS(CI/NH3)m/e 225(M+H)+；C19H25N2O4FS的分析计算值：C，57.56；H，6.36；N，7.07；实测值：C，57.37；H，6.13；N，6.82。
实施例101
6-氟代-3-(1-(1-甲基乙基)-2-(R)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶对甲苯磺酸盐
根据实施例98c的方法，但用原料丙酮代替仲甲醛，制备标题化合物，收率22％：m.p.93-95℃；1H NMR(500MHz，D2O)δ7.88(m，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，2H)，7.64(m，1H)，7.35(d，J＝7.9Hz，2H)，7.09(dd，J＝2.6，8.5Hz，1H)，4.85(m，1H)，4.39(m，2H)，4.14(m，1H)，4.02(q，J＝9.5Hz，1H)，3.58(七重峰.，J＝6.7Hz，1H)，2.58(m，2H)，2.38(s，3H)，1.31(d，J＝6.7Hz，3H)，1.25(d，J＝6.7Hz，3H)；19F NMR(471MHz，D2O)δ-78.42；MS(CI/NH3)m/e 225(M+H)+；C19H25N2O4FS·0.1CH3OH的分析计算值：C，57.19；H，6.29；N，6.77；实测值：C，56.98；H，6.38；N，6.94。
实施例102
6-氟代-3-(1-丁基)-2-(R)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶对甲苯磺酸盐
根据实施例98c的方法，但用原料丁醛代替仲甲醛，制备标题化合物，收率83％：m.p.93-97℃；1H NMR(500MHz，D2O)δ7.91(m，1H)，7.69(d，J＝8.1Hz，2H)，7.65(m，1H)，7.37(d，J＝8.5Hz，2H)，7.10(dd，J＝3，9Hz，1H)，4.81(m，1H)，4.42(br，2H)，4.23(m，1H)，4.00(m，1H)，3.35(m，1H)，3.25(m，1H)，2.62(m，2H)，2.40(s，3H)，1.61(m，2H)，1.37(m，2H)，0.91(t，J＝7.3Hz，3H)；19F NMR(471MHz，D2O)δ-78.32；MS(CI/NH3)m/e 239(M+H)+；C20H27N2O4FS的分析计算值：C，58.52；H，6.63；N，6.82；实测值：C，58.23；H，6.68；N，6.72。
实施例103
6-氟代-3-(1-(2-甲基丙基)-2-(R)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶对甲苯磺酸盐
根据实施例98c的方法，但用原料异丁醛代替仲甲醛，制备标题化合物，收率43％：m.p.103-104℃；1H NMR(500MHz，D2O)δ7.91(br，1H)，7.69(d，J＝8.6Hz，2H)，7.66(m，1H)，7.37(d，J＝7.9Hz，2H)，7.11(dd，J＝3，9Hz，1H)，4.86(m，1H)，4.44(br，2H)，4.26(m，1H)，4.04(m，1H)，3.30(m，1H)，3.07(dd，J＝9.2，12.8Hz，1H)，2.62(m，2H)，2.40(s，3H)，2.04(m，1H)，0.98(d，J＝7.3Hz，3H)，0.96(d，J＝7.3Hz，3H)；19FNMR(471MHz，D2O)δ-78.3；MS(DCI/NH3)m/e 239(M+H)+；C20H27N2O4FS的分析计算值：C，58.52；H，6.63；N，6.82；实测值：C，58.36；H，6.58；N，6.77。
实施例104
6-氟代-3-(1-戊基)-2-(R)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶对甲苯磺酸盐
根据实施例472c的方法，但用原料戊醛代替仲甲醛，制备标题化合物，收率64％：m.p.77-79℃；1H NMR(500MHz，D2O)δ7.90(br，1H)，7.69(d，J＝7.9Hz，2H)，7.65(m，1H)，7.37(d，J＝8.6Hz，2H)，7.11(dd，J＝2，6，8.5Hz，1H)，4.82(m，1H)，4.42(br s，2H)，4.23(m，1H)，4.01(m，1H)，3.35(m，1H)，3.23(m，1H)，2.62(q，J＝8.5Hz，2H)，2.40(s，3H)，1.62(m，2H)，1.31(m，4H)，0.86(m，3H)；19F NMR(471MHz，D2O)δ-78.3；MS(CI/NH3)m/e 253(M+H)+；C21H29N2O4FS的分析计算值：C，59.41；H，6.89；N，6.60；实测值：C，59.25；H，6.81；N，6.48。
实施例105
6-氟代-3-(1-甲基-2-(S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶对甲苯磺酸盐
105a.6-氟代-3-(1-Cbz-2-(S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶
按照实施例98的方法，但用1-Cbz-2-(S)-氮杂环丁烷甲醇代替其1-Cbz-2-(R)-氮杂环丁烷基甲醇。获得澄清油状的产物：1H NMR(dmso-d6，300MHz)δ2.21(m，1H)，2.38(m，1H)，3.87(t，J＝7Hz，2H)，4.19(dd， J＝4，11Hz，1H)，4.34(dd，J＝4，11Hz，1H)，4.54(m，1H)，5.01(m，2H)，6.97(dd，J＝3，9Hz，1H)，7.28(m，5H)，7.50(m，1H)，7.85(m，1H)；MS(CI/NH3)m/e 317(M+H)+；C17H17FNO3的分析计算值：C，64.55；H，5.42；N，8.86；实测值：C，64.37；H，5.30；N，8.83。[α]D-74.7(c1.0，氯仿)。
105b.6-氟代-3-(1-甲基-2-(S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶对甲苯磺酸盐
按照实施例98c的方法制备标题化合物，但用6-氟代-3-(1-Cbz-2-(S)-氮杂环丁烷基)吡啶代替其R对映体。获得为白色固体的产物：m.p.124-126℃；[α]D＝+15.93(c0.5，MeOH)。1H NMR(300MHz，D2O)δ7.92(s，1H)，7.68(m，3H)，7.38(d，2H，J＝8.0Hz)，7.11(dd，1H，J＝2.5，8.5 Hz)，4.8(br s，1H)，4.45(m，2H)，4.27(br s，1H)，4.02(br s，1H)，2.99(s，3H)，2.68(m，2H)，2.40(s，3H)；MS(CI/NH3)m/z 197(M+H)+；C10H13FN2O·TsOH的分析计算值：C，55.42；H，5.75；N，7.60；实测值：C，55.33；H，5.74；N，7.59。
实施例106
6-氟代-3-(1-乙基)-2-(S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶对甲苯磺酸盐
根据实施例105b的方法制备标题化合物，但用原料乙醛代替其中的仲甲醛，获得为白色固体的产物，收率47％：m.p.101-103℃；1HNMR(500MHz，D2O)δ7.91(m，1H)，7.69(d J＝8Hz，2H)，7.66(m，1H)，7.37(d，J＝8Hz，2H)，7.11(dd，J＝9.2Hz，1H)，4.80(m，1H)，4.44(m，2H)，4.23(m，1H)，3.98(m，1H)，3.42(1)，3.30(dq，J＝12，7Hz，1H)，2.63(br q，J＝8Hz，2H)，2.40(s，3H)，1.24(t，J＝7Hz，3H)；19F NMR(471MHz，D2O)δ-78.36；MS(CI/NH3)m/e 211(M+H)+；C18H23N2O4FS的分析计算值：C，56.53；H，6.06；N，7.32；实测值：C，56.54；H，6.05；N，7.26。
实施例107
6-氟代-3-(1-丙基)-2-(S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶对甲苯磺酸盐
根据实施例105b的方法制备标题化合物，但用丙醛代替其仲甲醛，获得为白色固体的产物，收率74％：m.p.95-104℃；1H NMR(500MHz，D2O)δ7.90(m，1H)，7.68(d，J＝8Hz，2H)，7.65(m，1H)，7.36(d，J＝8Hz，2H)，7.10(dd，J＝9，2Hz，1H)，4.81(m，1H)，4.41(m，2H)，4.23(m，1H)，4.00(q，J＝10Hz，1H)，3.34(m，1H)，3.20(m，1H)，2.62(m，2H)，2.39(s，3H)，1.65(m，2H)，0.95(t，J＝7Hz，3H)；19F NMR(471MHz，D2O)δ-78.34；MS(CI/NH3)m/e 225(M+1)+；C19H25N2O4FS的分析计算值：C，57.56；H，6.36；N，7.07；实测值：C，57.51；H，6.27；N，6.90。
实施例108
6-氟代-3-(1-丁基)-2-(S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶对甲苯磺酸盐
根据实施例105b的方法制备标题化合物，但用丁醛代替其仲甲醛，获得为白色固体的产物，收率82％：m.p.88-93℃；1H NMR(500MHz，D2O)δ7.90(m，1H)，7.69(d，J＝8 Hz，2H)，7.65(m，1H)，7.37(d，J＝8Hz，2H)，7.10(dd，J＝9，2Hz，1H)，4.81(m，1H)，4.42(m，2H)，4.22(m，1H)，4.00(q，J＝9Hz，1H)，3.37(m，1H)，3.25(m，1H)，2.62(m，2H)，2.40(s，3H)，1.61(m，2H)，1.37(hex，J＝7Hz，2H)，0.91(t，J＝7Hz，3H)；19FNMR(471MHz，D2O)δ-78.31；MS(CI/NH3)m/e 239(M+H)+；C20H27N2O4FS的分析计算值：C，58.52；H，6.63；N，6.82；实测值：C，58.28；H，6.64；N，6.60。
实施例109
6-氟代-3-(1-(2-甲基丙基)-2-(S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶对甲苯磺酸盐
根据实施例105b的方法制备标题化合物，但用异丁醛代替仲甲醛，获得为白色固体的产物，收率83％：m.p.104-106℃；1H NMR(500MHz，D2O)δ7.91(m，1H)，7.70(d，J＝8Hz，2H)，7.66(m，1H)，7.37(d，J＝8Hz，2H)，7.11(dd，J＝9，2Hz，1H)，4.86(m，1H)，4.45(m，2H)，4.25(m，1H)，4.05(m，1H)，3.29(m，1H)，3.07(dd，J＝13，9Hz，1H)，2.62(m，2H)，2.40(s，3H)，2.05(m，1H)，0.97(t，J＝7Hz，6H)；19F NMR(471MHz，D2O)δ-78.29；MS(CI/NH3)m/e 239(M+H)+；C20H27N2O4FS的分析计算值：C，58.52；H，6.63；N，6.82；实测值：C，58.36；H，6.68；N，6.73。
实施例110
6-氟代-3-(1-戊基-2-(S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶对甲苯磺酸盐
根据实施例105b的方法制备标题化合物，但用戊醛代替仲甲醛，获得为白色固体的产物，收率49％：m.p.71-73℃；1H NMR(500MHz，D2O)δ7.91(m，1H)，7.69(d，J＝8Hz，2H)，7.66(m，1H)，7.37(d，J＝8Hz，2H)，7.11(m，1H)，4.82(m，1H)，4.43(m，2H)，4.23(m，1H)，3.99(m，1H)，3.36(m，1H)，3.24(m，1H)，2.62(m，2H)，2.40(s，3)，1.63(m，2H)，1.32(m，4H)，0.87(m，3)；19F NMR(471MHz，D2O)δ-78.31；MS(DCI/NH3)m/e253((M+H)+)；C21H29N2O4FS的分析计算值：C，59.41；H，6.89；N，6.60；实测值：C，59.13；H，6.86；N，6.53。
实施例111
6-氟代-3-(1-(1，1-二甲基丙基)-2-(R)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶对甲苯磺酸盐
111a.5-[1-(1，1-二甲基-2-丙炔基)-(2S)-氮杂环丁烷基甲氧基]-2-氟代-吡啶
于室温下，向5-((2S)-氮杂环丁烷基甲氧基]-2-氟代吡啶(530mg，2.91mmol)和3-氯代-3-甲基-1-丁炔(0.654ml，5.82mmol)的THF(6ml)溶液中加入催化量的碘化铜(I)(14mg，0.15mmol)，引起沉淀形成。搅拌该混合物1小时，用乙醚稀释，用1N盐酸水溶液洗涤。分离各层，用15％氢氧化钠水溶液(PH＝12)碱化水相并用二氯甲烷萃取。经硫酸钠干燥二氯甲烷萃取物并浓缩。经层析(硅胶，98∶2二氯甲烷/甲醇)纯化得到290mg(40％)标题化合物，为淡黄色油状物：[α]D 23-93.8(c1.03，二氯甲烷)；1H NMR(CDCl3，)δ1.21(s，3H)，1.29(s，3H)，2.02(m，1H)，2.14(m，1H)，2.39(s，1H)，3.23-3.29(m，2H)，3.90-4.06(m，3H)，3.90-4.06(m，3H)，6.85(dd，J＝1.7，8.8Hz，1H)，7.32(m，1H)，7.82(dd，J＝1.7，3.1Hz，1H)；MS(CI/NH3)m/z：249(M+H+)。
111b.5-[1-(1，1-二甲基-2-丙炔基)-(2S)-氮杂环丁烷基甲氧基]-2-氟代-吡啶对甲苯磺酸盐
向得自以上步骤111a的5-[1-(1，1-二甲基-2-丙炔基)-(2S)-氮杂环丁烷基甲氧基]-2-氟代吡啶(58mg，0.23mmol)的乙醇(3ml)溶液加入对甲苯磺酸·一水合物(44mg，0.23mml)。搅拌该溶液1小时，然后真空蒸发溶剂。用乙醚研磨固体，然后真空干燥，得到93mg(95％)标题化合物，为白色固体：mp 155-157℃；1H NMR(D2O)δ1.55(s，3H)，1.62(s，3H)，2.40(s，3H)，2.55(m，2H)，3.26(s，1H)，4.06(m，1H)，4.21(m，1H)，4.42(d，J＝4.0Hz，2H)，5.05(m，1H)，7.10(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)，7.38(d，J＝8.1Hz，2H)，7.67(m，1H)，7.70(d，J＝8.5Hz，2H)，7.91(m，1H)；MS(CI/NH3)m/z：249(M+H+)。C14H17FN2O·C7H8O3S的分析计算值：C，59.98；H，5.99；N，6.66；实测值：C，59.78；H，5.91；N，6.52。
111c.5-[1-(1，1-二甲基丙基)-(2S)-氮杂环丁烷基甲氧基]-2-氟代吡啶
在氢气(气囊)下，将得自以上步骤111b的5-[1-(1，1-二甲基-2-丙炔基)-(2S)-氮杂环丁烷基甲氧基]-2-氟代吡啶(210mg，0.846mmol)和10％的活性炭(20mg)上的钯的甲醇(10ml)悬浮液搅拌18小时。通过硅藻土垫过滤除去催化剂(二氯甲烷洗涤)，浓缩有机溶液得到206mg黄色油状物。经层析(硅胶，90∶10二氯甲烷/甲醇)纯化得到190mg(89％)标题化合物，为无色油状物：[α]D 23-40.9(c1.13，二氯甲烷)；1H NMR(CDCl3)δ0.84(t，J＝7.1Hz，3H)，0.92(s，3H)，0.94(s，3H)，1.30(q，J＝7.1Hz，2H)，1.95(m，1H)，2.07(m，1H)，3.10-3.35(m，2H)，3.82(m，1H)，3.92-4.05(m，2H)，6.84(m，1H)，7.31(m，1H)，7.81(dd，J＝2.4，2.9Hz，1H)；MS(CI/NH3)m/z：253(M+H+)。
111d.5-[1-(1，1-二甲基丙基)-2-(S)-氮杂环丁烷基甲氧基]-2-氟代吡啶对甲苯磺酸盐
将得自以上步骤111c的游离胺(84mg，0.33mmol)溶于乙醇(3ml)中，加入对甲苯磺酸·一水合物(63mg，0.33mmol)。搅拌该溶液2小时，然后真空除去挥发物。用乙醚研磨固体，然后高真空下干燥，得到145mg(95％)标题化合物，为白色固体：mp 84-86℃；1H NMR(D2O)δ0.95(t，J＝7.3Hz，3H)，1.31(s，3H)，1.37(s，3H)，1.68(m，2H)，2.40(s，3H)，2.54(t，J＝8.6Hz，1H)，4.02(m，1H)，4.15(m，1H)，4.43(m，2H)，4.97(m，1H)，7.11(dd，J＝2.4，9.2Hz，1H)，7.38(d，J＝7.9Hz，2H)，7.67(m，1H)，7.70(d，J＝8.6Hz，2H)，7.91(dd，J＝1.2，3.1Hz，1H)；MS(CI/NH3)m/z：253(M+H+)。C14H17FN2O·1.2C7H8O3S的分析计算值：C，58.62；H，6.72；N，6.10；实测值：C，58.62；H，6.81；N，6.45。
实施例112
6-氟代-3-(1-(1，1-二甲基丙基)-2-(R)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶对甲苯磺酸盐
按照实施例111a和b的方法，但用5-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶代替其5-(2S)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶，制备5-[1-(1，1-二甲基-2-丙炔基)-(2S)-氮杂环丁烷基甲氧基]-2-氟代吡啶，收率21％。按照实施例111c和d的方法，但用对映体原料5-[1-(1，1-二甲基-2-丙炔基)-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基]-2-氟代吡啶代替其5-[1-(1，1-二甲基-2-丙炔基)-(2S)-氮杂环丁烷基甲氧基]-2-氟代吡啶，制备为白色固体的标题化合物：mp 67-70℃；1H NMR(D2O)δ0.95(t，J＝7.3Hz，3H)，1.31(s，3H)，1.37(s，3H)，1.67(m，2H)，2.40(s，3H)，2.54(t，J＝8.5Hz，1H)，4.02(m，1H)，4.15(m，1H)，4.43(m，2H)，4.96(m，1H)，7.11(dd，J＝3.0，9.2Hz，1H)，7.38(d，J＝8.5Hz，2H)，7.67(m，1H)，7.70(d，J＝7.9Hz，2H)，7.92(dd，J＝1.8，3.1Hz，1H)；MS(CI/NH3)m/z：253(M+H+)。C14H17FN2O·C7H8O3S·0.8H2O的分析计算值：C，57.46；H，7.03；N，6.38；实测值：C，57.46; H，6.95；N，6.27。
实施例113
6-二氟代甲基-3-((1-甲基-2-(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基)吡啶柠檬酸盐
113a.6-羟基甲基-3-((1-叔丁氧基羰基-2-(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基)吡啶
根据实施例2a的方法，使(S)-1-叔丁氧基羰基-2-氮杂环丁烷甲醇的样品(1.64g，8.18mml)和1.05g(6.29mmol)的6-乙酰氧基甲基-3-羟基吡啶(如Deady和Dayhe，Aust.J.Chem.，2565：36(1983)所述制备)与三苯膦(540mg，2.06mmol)和DEAD(0.33ml，2.06mmol)的THF(25ml)溶液反应。在室温下，将在含有氢氧化钾(450mg)的甲醇(4ml)中的产物搅拌4小时，然后中和并浓缩。残留物经层析(硅胶，1∶1乙酸乙酯∶已烷)纯化，得到标题化合物(240mg，两步41％)。MS(DCI/NH3)m/e：295(M+H)+；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.42(s，9H)，2.24-2.48(m，2H)，3.84-3.96(m，2H)，4.18(dd，J＝2.6，11Hz，1H)，4.40(m，1H)，4.53(m，1H)，4.82(s，2H)，7.36(d，J＝8.5Hz，1H)，7.51(m，1H)，8.31(d，J＝3.0Hz，1H)。
113b.6-二氟代甲基-3-((1-叔丁氧基羰基-2-(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基)吡啶
向在磷酸(3ml)中的以上步骤113a的化合物(127mg，0.43mmol)样品中加入二环己基碳二亚胺(310mg，1.5mml)，并于25℃搅拌该溶液2小时。过滤固体，滤液用饱和碳酸氢钠洗涤。干燥(硫酸镁)有机层，过滤，除去溶剂。残留物(110mg)无需进一步纯化而直接用于下一步反应。MS(DCI/NH3)m/e：293(M+H)+；向该粗品产物(110mg，0.38mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入三乙胺(0.1ml)，将该溶液冷至-780℃。向该溶液中加入DAST(42μl，0.39mmol)，然后于-78-0℃搅拌该溶液1.5小时。使反应混合物温热至室温，通过加入饱和碳酸氢钠淬灭该反应。用氯仿萃取该混合物，除去溶剂，残留物经层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷，1∶1)得到标题化合物(52mg，44％)：MS(DCI/NH3)m/e：315(M+H)+；1HNMR(CDCl3 300MHz)δ1.55(s，9H)，2.34(s，3H)，2.11-2.44(m，2H)，3.90(t，J＝7.8Hz，2H)，4.17(dd，J＝2.9，10Hz，1H)，4.36(m，1H)，4.53(m，1H)，6.62(t，J＝55.5Hz，1H)，7.36(dd，J＝2.5，8.6Hz)，7.57(d，J＝8.5Hz，1H)，8.36(d，J＝3.0H，1H)。
113c.6-二氟代甲基-3-((1-甲基-2-(S)-氮杂环丁烷基)甲氧基)吡啶柠檬酸盐
用在二氯甲烷(3ml)中的对甲苯磺酸(64.6mg，0.34mmol)处理得自以上步骤113b的化合物。使生成的化合物回流6小时。减压除去溶剂。残留物用乙醚研磨数次得到极易吸湿的白色固体(102mg)。MS(CI/NH3)m/e：215(M+H)+，232(M+NH4)+；1H NMR(CDCl3 300MHz)δ2.38(s，3H)，2.69(q，J＝8.5Hz，2H)，4.03-4.11(m，2H)，4.45(d，J＝4.4Hz，2H)，4.96(m，1H)，6.79(t，J＝55.5Hz，1H)，7.35(d，J＝7.5Hz，2H)，7.60(dd，J＝2.7，8.5Hz，1H)，7.68(d，J＝8.2Hz，2H)，7.72(d，J＝8.8Hz，1H)，8.39(d，J＝3.0Hz，1H)。C10H12F2N2O·2.5C7H8SO3·2H2O的分析计算值：C，48.52；H，5.33；N，4.12；实测值：C，48.46；H，5.27；N，4.10。[α]D 25＝1°(c0.28，甲醇)。
实施例114
3-(2-(R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-5-氯代吡啶对甲苯磺酸盐
114a.3-(1-叔丁氧基羰基-2-(R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-5-氯代吡啶对甲苯磺酸盐
于室温下，将氢氧化钾(0.2g，3.8mmol)加入到5-氯代-3-羟基吡啶(0.3g，2.6mmol)的DMF溶液中。然后加入1-叔丁氧基羰基-2-(R)-氮杂环丁烷甲基对甲苯磺酸盐(0.8g，2.4mmol，得自实施例10d)，于80℃搅拌反应混合物16小时。通过用在乙酸乙酯中的水/盐水(1∶1)洗涤除去DMF。干燥有机层，浓缩并经层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯，5∶1-1∶1)得到油状物(0.6g，87％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.43(s，9H)，2.21-2.40(m，2H)，3.89(t，2H，J＝8Hz)，4.12(m，1H)，4.36(m，1H)，4.52(m，1H)，7.29(m，1H)，8.20(d，1H，J＝2Hz)，8.25(d，1H，J＝3Hz)；MS(CI/NH3)m/z：299(M+H)+；
114b.3-(2-(R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-5-氯代吡啶对甲苯磺酸盐
于0℃，向在二氯甲烷(4ml)中的3-(1-叔丁氧基羰基2-(R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-5-氯代吡啶(0.6g，2.1mmol)溶液加入TFA(3ml)。于0℃-25℃搅拌反应混合物。30分钟后，用15％氢氧化钠碱化之并用二氯甲烷萃取。经硫酸镁干燥有机层，浓缩并层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇，10∶0.4-10∶1)得到油状物(0.4g，93％)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.44-2.64(m，2H)，3.80(m，1H)，3.98(m，1H)，4.08(m，1H)，4.24(m，1H)，4.61(m，1H)，7.26(m，1H)，8.23(m，1H)；MS(CI/NH3)m/z：199(M+H+)。用TsOH使所述游离碱转化为盐，白色固体：mp100-102℃；1H NMR(D2O，300MHz)δ2.38(s，3H)，2.60-2.78(m，2H)，4.00-4.20(m，2H)，4.39-4.43(m，2H)，4.98(m，1H)，7.36(d，2H，J＝8Hz)，7.60(m，1H)，7.67(d，2H，J＝8Hz)，8.20-8.24(m，2H)；MS(CI/NH3)m/z：199(M+H)+。C9H11ClN2O·TsOH·0.5H2O的分析计算值：C，50.59；H，5.31；N，7.37；实测值：C，50.91；H，5.02；N，7.00。[α]D 25 9.3°(c0.4，甲醇)。
实施例115
6-甲基-3-(2-(R)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶
根据实施例17的方法制备标题化合物，但用1-叔丁氧基羰基-2-(R)-氮杂环丁烷甲醇代替其中的(S)对映体，并用6-甲基-3-吡啶醇代替3-溴代-2-氯代-5-羟基吡啶。去保护并转化为如实施例17a的盐酸盐后，获得白色固体：mp 134-136℃；1H NMR(D2O 300MHz)δ2.48(s，3H)，2.69(m，2H)，4.12(m，2H)，4.41(d，J＝4Hz，2H)，4.95(七重峰，J＝4Hz，1H)，7.32(d，J＝9Hz，1H)，7.47(dd，J＝3，9Hz，1H)，8.20(d，J＝3Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/e：179(M+H)+；C10H14N2O·HCl·H2O的分析计算值：C，54.13；H，7.18；N，12.67；实测值：C，53.85；H，6.98；N，12.38。
实施例116
2，6-二氟-3-(2-(S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶对甲苯磺酸盐
116a.3-羟基-2，6-二氟吡啶
将2M LDA的庚烷/THF/ethylbenene溶液(38ml，76mmol)加入2，6-二氟吡啶(6.7ml，73.8mmol)的THF(100ml，冷却至-78℃)溶液。于-78℃搅拌该混合物1小时，加入硼酸三甲酯(6.8ml，89.7mmol)。搅拌该混合物1小时，使其温热至20℃，然后用HOAc(10ml)淬灭该反应。用20％氢氧化钠水溶液(20ml)碱化该溶液，加入过氧化氢(50％，200ml)，搅拌该混合物16小时。通过加入盐酸(2M，aq)中和该混合物，用乙酸乙酯萃取。干燥(硫酸镁)合并的乙酸乙酯萃取物。真空蒸发溶剂，粗产物经层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯9∶1-6∶4)得到2.7g(28％)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ6.75(dd，J＝3.0，5.5Hz，1H)，7.48(m，1H)。MS(DCI/NH3)m/e：149(M+NH4)+。
116b.2，6-二氟-3-(1-Cbz-2-(S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶
将得自实施例116a的2，6-二氟-3-羟基吡啶(2g，15.26mmol)、1-Cbz-2-(S)-氮杂环丁烷基甲基对甲苯磺酸酯(5.73g，15.26mmol，在实施例105中制备)和氢氧化钾(1.4g，24.9mmol)在DMF(15ml)中混合，于90℃加热1小时，冷却至20℃并倾入盐水(100ml)中。用乙醚萃取得到的混合物。用50％盐水洗涤合并的乙醚萃取物并干燥(硫酸镁)。真空蒸发溶剂，粗产物经层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯95∶5-6∶4)得到1.75g(34％)标题化合物：1H NMR(DMSO-d6，120℃300MHz)δ2.22(m，1H)，2.42(m，1H)，3.85-3.90(m，2H)，4.23(m，1H)，4.40(m，1H)，4.54(m，1H)，5.01(s，1H)，6.93(dd，J＝3.0，5.5Hz，1H)，7.29(m，5H)，7.77(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/e：335(M+H)+，352(M+NH4)+。C17H16F2N2O3的分析计算值：C，61.07；H，54.82；N，8.38；实测值：C，61.10；H，4.84；N，7.90
116c.2，6-二氟-3-(2-(S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶对甲苯磺酸盐
将得自实施例116b的2，6-二氟-3-(1-Cbz-2-(S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶(640mg，1.9mmol)与在炭(50mg)上的10％Pd及对甲苯磺酸一水合物(1.1g，5.7mmol)在30ml乙醇中混合，在氢气下搅拌该该混合物16小时。浓缩该混合物，用乙醚研磨，然后从乙酸乙酯/乙醚中重结晶，得到231mg(32.4％)标题化合物：mp 140-143℃；1H NMR(D2O 300MHz)δ2.40(s，3H)，2.69(m，2H)，4.12(m，2H)，4.46(d，J＝4.5，2H)，4.94(m，1H)，7.01(m，1H)，7.38(d，J＝8.0，2H)，7.70(d，J＝8.0，2H)，7.81(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/e：201(M+H)+，218(M+NH4)+。C9H10F2N2O·C7H8O3S的分析计算值：C，51.61；H，4.87；N，7.52；实测值：C，51.37；H，4.89；N，7.40。[α]D-1.44°(c1 MeOH)。
实施例117
2-氟-6-甲基-3-(2-(S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶对甲苯磺酸盐
117a.3-羟基-6-甲基-2-硝基吡啶
将5-羟基-6-甲基吡啶(23.6g，216mmol)溶于浓硫酸(50ml)中并冷却至0℃。用1小时加入发烟硝酸(50ml)。于室温下搅拌该溶液1小时，倾入冰(400g)中，并过滤。将固体溶解于乙酸乙酯中，用盐水(100ml)洗涤。干燥(硫酸镁)有机萃取物，蒸发溶剂得到12.1g(36.3％)标题化合物。mp 102-105℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.44(s，3H)，7.52(d，J＝8.5，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H)；MS(ESI-Q1 MS)m/e：153(M-H)+。C6H6N2O3的分析计算值：C，46.76；H，3.92；N，18.18；实测值：C，46.65；H，3.98；N，18.10。
117b.2-氨基-3-羟基-6-甲基吡啶
将得自实施例117a的3-羟基-6-甲基-2-硝基吡啶(10.5g，68mmol)与在乙醇(100ml)中的10％Pd/C(100mg)混合，在氢气下搅拌该该混合物16小时。过滤该混合物并浓缩，得到8.40g(99％)标题化合物：mp141-145℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.14(s，3H)，6.22(d，J＝7.5Hz，1H)，6.71(d，J＝7.5Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/e：125(M+H)+，142(M+NH4)+。
117c.2-氟代-3-羟基-6-甲基吡啶
将得自实施例117b的2-氨基-3-羟基-6-甲基吡啶(8.35g，67.25mmol)溶于HF水溶液(48％100ml)中，冷却至-5℃。以维持温度低于0℃的速率加入亚硝酸钠(5.2g，75.4mmol)。加入完毕后，将该溶液加热至30℃。30分钟后，使溶液冷却至0℃，通过加入氢氧化钠(20％aq)中和该溶液。用乙酸乙酯萃取含水混合物。干燥(硫酸镁)有机萃取物，蒸发溶剂，粗产物经层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯1∶1)得到4.68g(54.7％)标题化合物：mp 133-135℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.29(s，3H)，6.98(d，J＝8Hz，1H)，7.26(dd，J＝8Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/e 128(M+H)+，145(M+NH4)+。C6H6FNO的分析计算值：C，56.69；H，4.76；N，11.02；实测值：C，56.72；H，4.73；N，11.03。
117d.2-氟-6-甲基-3-(1-Cbz-2-(S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶
将得自实施例117c的2-氟代-3-羟基-6-甲基吡啶(1g，7.87mmol)、1-Cbz-2-(S)-氮杂环丁烷基甲基对甲苯磺酸酯(2.37g，7.5mmol，如实施例105制备)和氢氧化钾(0.66g，11.76mmol)在DMF(25ml)中混合，并于90℃加热1小时，冷却至20℃并倾入盐水(100ml)中。用乙醚萃取得到的混合物。用50％盐水洗涤合并的乙醚萃取物并干燥(硫酸镁)。真空蒸发溶剂，粗产物经层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯3∶1)得到1.31g(53％)标题化合物：1H NMR(DMSO-d6，120℃300MHz)δ2.26(m，1H)，2.33(s，3H)，2.48(m，1H)，3.82-3.88(m，2H)，4.19(q，J＝3，1H)，4.35(q，J＝4.5，1H)，4.53(m，1H)，5.01(s，2H)，7.01(d，J＝8，1H)，7.28(m，5H)，7.43(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/e：331(M+H)+，348(M+NH4)+。C18H18FN2O3的分析计算值：C，65.44；H，5.8；N，8.48；实测值：C，65.04；H，5.86；N，7.90。[α]D-70.38(c 1，MeOH)。
117e.2-氟-6-甲基-3-(2-(S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶对甲苯磺酸盐
将得自实施例117d的2-氟-6-甲基-3-(1-Cbz-2-(S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶(714mg，2.16mmol)与10％Pd/C(50mg)及对甲苯磺酸一水合物(830mg，4.36mmol)在30ml乙醇中混合，在氢气下搅拌该该混合物16小时。过滤该混合物，浓缩，残留物经乙醚研磨，从乙酸乙酯/乙醚中重结晶产物，得到480mg(60％)标题化合物：mp 141-143℃；1HNMR(D2O 300MHz)δ2.40(s，6H)，2.65-2.71(m，2H)，4.07-4.16(m，2H)，4.43(d，J＝4.5，2H)，4.81-95(m，1H)，7.16(d，J＝8.0，1H)，7.73(d，J＝8.0，2H)，7.55(d，J＝8.0，2.5，2H)，7.70(d，J＝8.0，2H)。MS(DCI/NH3)m/e：197(M+H)+214(M+NH4)+。C10H13FN2O·C7H8O3S的分析计算值：C，55.42；H，5.75；N，7.60；实测值：C，55.27；H，5.69；N，7.44。[α]D-3.2(c1 MeOH)。
实施例118
2-氟-6-甲基-3-(2-(R)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶对甲苯磺酸盐
118a.2-氟-6-甲基3-(1-Cbz-2-(R)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶
将得自实施例117c的2-氟代-3-羟基6-甲基吡啶(0.5g，3.47mmol)、得自实施例98a的1-Cbz-2-(R)-氮杂环丁烷基甲基对甲苯磺酸酯(1.1g，3.9mmol)和氢氧化钾(0.3g，5.33mmol)在DMF(5ml)中混合并于80℃加热2小时，冷却至室温并倾入饱和氯化铵(100ml)中。用乙醚萃取得到的混合物，用50％盐水洗涤合并的乙醚萃取物并干燥(硫酸镁)。真空蒸发溶剂，粗产物经层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯9∶1-7∶3)得到592mg(51.7％)标题化合物：1H NMR(DMSO-d6，120℃300MHz)δ2.22(m，1H)，2.33(s，3H)，2.41(m，1H)，3.83-3.88(m，2H)，4.19(q，J＝3，1H)，4.35(q，J＝5，1H)，4.53(m，1H)，5.01(s，2H)，7.01(d，J＝8，1H)，7.28(m，5H)，7.43(m，1H)；MS(CI/NH3)m/e：331(M+H)+，348(M+NH4)+。C18H19FN2O3的分析计算值：C，65.44；H，5.8；N，8.48；实测值：C，65.19；H，5.95；N，8.69。[α]D+68.15°(c1，MeOH)。
118b.2-氟代-6-甲基-3-(2-(R)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶对甲苯磺酸盐
将得自实施例118a的2-氟代-6-甲基-3-(1-Cbz-2-(R)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶(500mg，1.51mmol)与在30ml乙醇中的10％Pd/C(50mg)及对甲苯磺酸一水合物(600mg，3.15mmol)混合，在氢气下搅拌该混合物1 6小时。过滤该混合物，浓缩，残留物经乙醚研磨，从乙酸乙酯/乙醚中重结晶产物，得到270mg(50％)标题化合物：mp 158-160℃；1HNMR(D2O 300MHz)δ2.40(s，6H)，2.65-2.70(m，2H)，4.07-4.18(m，2H)，4.42(d，J＝4.5，2H)，4.91-95(m，1H)，7.15(d，J＝8.0，1H)，7.73(d，J＝8.0，2H)，7.55(d，J＝8.0，2.0，2H)，7.69(d，J＝8.5，2H)。MS(DCI/NH3)m/e：197(M+H)+214(M+NH4)+。C10H13FN2O·C7H8O3S·0.4H2O的分析计算值：C，54.36；H，5.85；N，7.46；实测值：C，54.48；H，5.81；N，7.28。[α]D+2.05(c1 MeOH)。
实施例119
6-甲氧基-3-(2-(R)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶
119a.5-乙酰氧基-2-甲氧基吡啶
在氮气下，将溶于100ml二甲氧基乙烷中的24g(193mmol，Aldrich)5-氨基-2-甲氧基吡啶加入47.6ml三氟化硼醚合物的冷却至-10℃的溶液中。以维持温度低于0℃的速率加入亚硝酸叔丁酯(20.2ml，193mmol，Aldrich)。于-10℃放置1小时后，将戊烷(400ml)加入到反应混合物申，弃去戊烷溶液，残留物用冷乙醚洗涤，并溶于200ml乙酸酐中，将生成的溶液加热至100℃±5℃1小时。真空除去溶剂，将残留物悬浮于饱和碳酸钠水溶液(200ml)中并用乙醚(3×200ml)萃取。干燥(硫酸镁)醚溶液，真空除去溶剂，残留物经硅胶层析，用95∶5-80∶20己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到7.3g(20.7％)标题化合物：MS(CI/NH3)m/e：168(M+H)+，185(M+NH4+)+；1H NMR(CDCl3 300MHz)δ2.30(s，3H)，3.92(s，3H)，6.75(d，J＝9.0Hz 1H)，7.35(dd，J＝2.5，9.0，1H)7.95(d，J＝3.0Hz 1H)。C8H9NO3的分析计算值：C，57.48；H，5.43；N，8.38；实测值：C，57.46；H，5.40；N，7.99。
119b.2-甲氧基-5-羟基吡啶
于0℃将实施例119a的产物(6.8g，40.7mmol)溶于20％氢氧化钠水溶液(50ml)中，使该溶液温热至室温并搅拌3小时。通过加入盐酸中和该溶液，用乙酸乙酯萃取含水混合物，用水和盐水洗涤有机萃取物，然后干燥(硫酸镁)，蒸发溶剂得到5.05g(99％)。从乙酸乙酯/乙醚中重结晶产物，得到3.6g(70.6％)标题化合物：mp 80-82℃；MS m/e：126(M+H)+143(M+NH4)+。1H NMR(CDCl3 300MHz)δ3.88(s，3H)，6.69(d，1H，J＝9.0Hz)，7.23(dd，1H，J＝3.0，9.01H)，7.88(d，1H，J＝3.0Hz)。C6H7NO的分析计算值：C，57.59；H，5.64；N，11.19；实测值：C，57.55；H，5.62；N，11.13。
119c.6-甲氧基-3-(1-Cbz-2-(R)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶
将得自实施例119b的3-羟基-6-甲氧基吡啶(514mg，4.1mmol)、得自实施例98a的1-Cbz-2-(R)-氮杂环丁烷甲基对甲苯磺酸酯(1.2g，3.26mmol)和氢氧化钾(355mg，6mmol)在DMF(10ml)中混合，并于80℃加热3小时，冷却至室温并倾入碳酸钠(100ml)中。用乙醚萃取得到的混合物，用50％盐水洗涤合并的乙醚萃取物并干燥(硫酸镁)。真空蒸发溶剂，粗产物经层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯9∶1-7∶3)得到672mg(67.2％)标题化合物：1H NMR(DMSO-d6，120℃300MHz)δ2.20(m，1H)，2.37(m，1H)，2.82(s，3H)，3.82-3.88(m，2H)，4.13(m，1H)，4.27(m，1H)，4.52(m，1H)，5.02(s，1H)，6.67(d，J＝11，1H)，7.26-7.32(m，6H)，7.83(d，J＝3，1H)。MS(DCI/NH3)m/e：331(M+H)+，348(M+NH4)+。C18H20N2O4的分析计算值：C，65.84；H，6.14；N，8.53；实测值：C，65.98；H，6.23；N，8.51。
119d.6-甲氧基-3-(2-(R)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶
将得自实施例119c的6-甲氧基-3-(1-Cbz-2-(R)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶(300mg，0.91mmol)与在30ml乙醇中的10％Pd/C(50mg)混合，在氢气下搅拌该该混合物16小时。过滤该混合物并浓缩。通过用在乙酸乙酯中的对甲苯磺酸处理使粗品游离碱转化为盐。浓缩该混合物，残留物经乙醚研磨，从乙酸乙酯/醚中重结晶产物，得到167mg(33.9％)标题化合物：mp 139-142℃；1H NMR(D2O 300MHz)δ2.39(s，6H)，2.60-2.70(m，2H)，2.98(s，3H)，4.04-4.15(m，2H)，4.36(d，J＝4.5，2H)，4.95(m，1H)，7.08(d，J＝9.0，1H)，7.36(d，J＝8.0，2H)，7.68(d，J＝8.0，4H)，7.75(dd，J＝3.5，9.5，1H)，7.91(d，J＝3.0，1H)；MS(DCI/NH3)m/e：195(M+H)+。C10H14N2O2·2C7H8O3S的分析计算值：C，53.52；H，5.61；N，5.20；实测值：C，53.24；H，5.68；N，5.07。[α]D+3.55(c1，MeOH)。
实施例120
5-乙氧基-3-(2-(S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶对甲苯磺酸盐
120a.3-苄氧基-5-溴代吡啶
将在800mlDMF中的氢化钠(60％在矿物油中)(40.9g，1.03mol)冷却至0℃，缓慢加入苄醇(105ml，1.02mol)。于20℃搅拌反应混合物1小时，然后加入3，5-二溴代吡啶(200.4g，846mm0l)并搅拌该混合物16小时。用饱和氯化铵(500ml)淬灭该混合物，用400ml水稀释，用乙醚萃取。用50％盐水洗涤合并的乙醚萃取物并干燥(硫酸镁)。真空蒸发溶剂，从乙醚中重结晶粗产物得到161g(72％)标题化合物：mp 63-68℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ5.1(s，1H)，7.35-7.50(m，6H)，8.27-8.37(m，2H)；MS(CI/NH3)m/z：264，266(M+H)+。
120b.3-氨基-5-苄氧基吡啶
将所述步骤120a的产物(41.3g，156mmol)、溴化铜(I)(22.43g，156mmol)、甲醇(275ml)及液氨(50ml)在不锈钢反应器中混合并加热至130℃24小时。允许该混合物冷却至室温，然后浓缩。将残留物悬浮于300ml饱和碳酸钠水溶液中并用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤合并的二氯甲烷溶液，干燥(硫酸镁)，并浓缩。粗产物经层析(硅胶；己烷/乙酸乙酯，9∶1-7∶3)得到标题化合物(15.6g，50％)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ5.10(s，2H)，7.30-7.45(m，6H)，8.20-8.30(m，2H)；MS(CI/NH3)m/z：201(M+H)+。
120c.3-乙酰氧基-5-苄氧基吡啶
在氮气下，将溶于DMF(100ml)中的步骤120b的产物(10g，50mmol)加入三氟化硼醚合物(9.3ml，75mmol)的冷却至-15℃的溶液中以维持温度低于-5℃的速率加入亚硝酸叔丁酯(7.8ml，65mmol)。于-10℃放置10分钟后将该反应物温热至5℃，并搅拌30分钟。将戊烷(200ml)加入到反应混合物中，并通过抽滤收集固体，用冷乙醚洗涤，并溶于乙酸酐(150ml)中。将生成的溶液加热至70℃直至氮气发生停止。真空除去溶剂，将残留物悬浮于饱和碳酸钠水溶液(150ml)中并用乙醚萃取。干燥(硫酸钠)醚萃取物并浓缩。粗产物经层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯，6∶1)得到2.0g标题化合物：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.35(s，3H)，5.15(s，2H)，7.15(t，1H，J＝3Hz)，7.35-7.42(m，5H)，8.15(d，1H，J＝3Hz)，8.30(d，1H，J＝3Hz)；MS(CI/NH3)m/z：244(M+H)+，261(M+NH4)+
120d.3-苄氧基-5-羟基吡啶
将步骤120c的产物(2g，8.4mmol)溶于甲醇(15ml)中，加入碳酸钾(600mg，4.34mmol)。在所有原料消耗尽时，通过加入1N盐酸中和该溶液。用乙醚萃取该混合物，干燥(硫酸钠)有机萃取物并浓缩。粗产物经己烷研磨提供为白色固体的标题化合物(1.3g，82％)：1H NMR(DMSO，300MHz)δ5.15(s，2H)，6.80(t，1H，J＝3Hz)，7.35-7.42(m，5H)，7.75(d，1H，J＝3Hz)，7.85(d，1H，J＝3Hz)，9.95(br s，1H)；MS(CI/NH3)m/z：202(M+H)+，219(M+NH4)+。
120e.5-苄氧基-3-(1-Boc-2-(S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶
将1-Boc-2-(S)-氮杂环丁烷基甲醇(36.5g，0.195mol)溶于195ml二氯甲烷中，接着加入三乙胺(36.5ml，0.255mol)和对甲苯磺酰氯(48.5g，0.254mol)。于室温下搅拌生成的混合物16小时。快速加入10％氢氧化钠溶液，搅拌混合物1小时。分离相后，用另外的二氯甲烷萃取水相，合并有机相，然后用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。干燥(硫酸镁)生成的溶液，过滤，并真空浓缩得到63.1g的Boc-(S)-甲苯磺酰基氧基甲基氮杂环丁烷(94.8％)。
接着用研磨的氢氧化钾(154mg，2.74mmol)处理3-苄氧基-5-羟基吡啶(350mg，1.74mmol，来自步骤120d)的DMF(20ml)的溶液并于80℃搅拌30分钟。将溶解于DMF(5ml)中的Boc-(S)-甲苯磺酰基氧基甲基氮杂环丁烷(585mg，1.74mmol)快速加入该混合物中，并于80℃搅拌该混合物16小时。真空浓缩该混合物以除去DMF，用水稀释残留物，用EtOAc萃取。合并有机萃取物，干燥(硫酸钠)，过滤，并真空浓缩得到800mg粗产物。该物质经层析(硅胶，己烷/EtOAc，10∶1)纯化得到标题化合物(575mg，90％)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.40(s，9H)，2.26-2.30(m，2H)，3.90-2.94(m，2H)，4.16(m，1H)，4.35(m，1H)，4.54(m，1H)，5.10(s，2H)，6.95(s，1H)，7.40-7.46(m，5H)，8.20(br s，2H)。MS(CI/NH3)m/z：371(M+H)+；
120f.5-羟基-3-(1-Boc-2-(S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶
在10％Pd/C(200mg)存在下，在氢气中搅拌在甲醇(25ml)中的实施例120e的产物(5.0g，13.51mmol)4小时，过滤并浓缩该混合物得到3.4g(92％)标题化合物，为无色油状物：1H NMR(CDCl3.，300Hz)δ1.40(s，9H)，2.30(m，2H)，3.90(t，J＝9Hz，2H)，4.10(m，1H)，4.30(m，1H)，4.50(m，1H)，6.85(m，1H)，7.85(m，1H)，7.95(m，1H)。MS(CI/NH3)281(M+H)+。
120g.5-乙氧基-3-(1-Boc-2-(S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶
用研磨的氢氧化钾(170mg，1.7mmol，)处理5-羟基-3-(1-Boc-2-(S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶(500mg，1.78mmol，得自步骤120f)的甲基甲酰胺(15ml)的溶液，并于室温下搅拌30分钟。将对甲苯磺酸乙酯(430mg，2.14mmol)快速加入该混合物中，随后于80℃搅拌生成物过夜。浓缩该混合物以除去二甲基甲酰胺，用水稀释残留物，用EtOAc萃取。合并有机萃取物，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩得到1.0g未纯化的产物。该物质经快速层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯，1∶1)纯化得到537mg(98％)标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.40(s，9H)，1.42(t，J＝6Hz，1H)，2.30(m，2H)，3.92(t，J＝9Hz，2H)，4.05(q，J＝6Hz，2H)，4.16(m，1H)，4.30(m，1H)，4.54(m，1H)，6.80(m，1H)，7.95(m，2H)；MS(CI/NH3)m/e：309(M+H)+。
120h.5-乙氧基-3-(2-(S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶
于0℃，向得自步骤120g的5-乙氧基-3-(2-(1-Boc-2-(S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶(540mg，1.75mmol)加入在二氯甲烷(15ml)中的三氟乙酸(1.5ml)。搅拌该溶液2小时，使之温热至室温，然后用10％氢氧化钠调节至pH11，用二氯甲烷萃取。然后经硫酸镁干燥有机萃取物并浓缩。残留物经层析(硅胶，氯仿/甲醇，95∶5)得到标题化合物的游离碱(300mg，82％)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.42(t，J＝6Hz，3H)，2.18(m，2H)，2.95(m，1H)3.58(m，2H)，4.02(m，2H)，4.15(q，J＝6Hz，2H)，6.75(t，J＝3Hz，1H)，7.95(t，J＝3Hz，2H)。MS(CI/NH3)m/e 209(M+H)+。
120i.5-乙氧基-3-(2-(S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶对甲苯磺酸盐
通过用在乙醇中的对甲苯磺酸处理使得自步骤120h的化合物(100mg，0.484mmol)转化为盐，得到标题化合物(125mg)：mp 105℃(分解)；[α]25 D＝-6.8°(c＝0.47，MeOH)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.40(t，J＝6Hz，3H)，2.35(s，3H)，2.50(m，2H)，3.95(q，J＝6Hz，2H)，4.15(m，2H)，4.38(d，J＝3Hz，2H)，4.98(br，1H)，6.95(t，J＝3Hz，1H)，7.10(d，J＝6Hz，2H)，7.65(d，J＝6Hz，2H)，7.90(d，J＝3Hz，1H)，8.02(d，J＝3Hz，1H)；MS(CI/NH3)m/z：209(M+H)+。C11H16N2O2·1.2TsOH·0.8H2O的分析计算值：C，54.28；H，6.39；N，6.53；实测值：C，54.60；H，6.29；N，6.20。
实施例121
2-氯代-3-(2-(S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶盐酸盐
121a.2-氯代-3-(1-Boc-2-(S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶
于0℃，将偶氮二羧酸二乙酯(1.04ml，6.6mmol)溶液加入三苯膦(1.73g，6.6mmol)的THF(26ml)的溶液中，搅拌反应混合物15分钟。然后加入1-BOC-2-(S)-氮杂环丁烷甲醇(1.03g，5.5mmol)和2-氯代-3-吡啶醇(785mg，6.0mmol，Aldrich Chemical Co.)。使反应混合物缓慢温热至室温并搅拌过夜。除去溶剂，使残留物溶于乙酸乙酯中。用饱和碳酸钾水溶液和盐水洗涤该溶液，经硫酸镁干燥并浓缩。残留物经硅胶柱层析，用乙酸乙酯∶己烷(1∶4-1∶1)洗脱，得到标题化合物(611mg)。MS(DCI/NH3)m/z 299(M+H)+。
121b.2-氯代-3-(2-(S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶盐酸盐
于0℃向得自步骤121a的2-氯代-3-(1-BOC-2-(S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶(469mg，1.66mmol)溶液加入在二氯甲烷(5ml)中的TFA(5ml)，搅拌反应混合物30分钟。然后真空去除挥发性组分。用饱和碳酸钾水溶液处理残留物，然后用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥并浓缩。残留物经硅胶柱层析，用氯仿∶甲醇∶氢氧化铵(10∶1∶0-10∶1∶0.5)洗脱，得到标题化合物的游离碱(217mg)。使所述碱(156mg)溶于二氯甲烷(3ml)中，然后通过用在醚中的饱和HCl处理使所述碱转化为盐得到标题化合物(142mg)。mp 155-156℃；MS(DCI/NH3)m/z：199，201(M+H)+，216(M+NH4)+。1H NMR(D2O，300MHz)δ2.7-2.79(m，2H)，4.13-4.24(m，2H)，4.44-4.58(m，2H)，4.98(m，1H)，7.45(dd，J＝4.8，8.1Hz，1H)，7.59(dd，J＝1.5，8.2Hz，1H)，8.03(dd，J＝1.4，4.5Hz，1H)。C9H11N2OCl·1.0HCl的分析计算值：C，45.98；H，5.14；N，11.91；实测值：C，45.76；H，5.09；N，11.64。
实施例122
2-氨基-3-(2(S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶盐酸盐
122a.2-氟代-3-羟基吡啶
将2-氟代-3-羟基吡啶(8.25g，75mmol；来自Aldrich)溶于HF·吡啶(100g，Aldrich)中，冷却至0℃。用30分钟加入亚硝酸钠(5.4g，78mmol)。将该溶液搅拌30分钟，然后于0℃缓慢倾入300ml 25％氢氧化钠中。过滤该含水混合物，用二氯甲烷(6×75ml)萃取。用20％氢氧化钠水溶液将所述水溶液调至pH 6，用乙酸乙酯(6×100ml)萃取，然后经硫酸镁干燥合并的乙酸乙酯萃取物并浓缩。残留物经层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯(9∶1-6∶4)得到3.93g标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.75(m，1H)，7.37(m，1H)，7.11(m，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 114(M+H)+，131(M+NH4)+。
122b.2-氟代-3-(1-Cbz-2-(S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶
按照实施例17a的方法，但用2-氟代-3-羟基吡啶和1-Cbz-2-(S)-氮杂环丁烷甲醇分别代替5-溴代-9-氯代吡啶-3-醇和1-BOC-2-(S)-氮杂环丁烷基甲醇。收率56％。1H NMR(DMSO-d6，130℃，300MHz)δ7.72(m，1H)，7.55(m，1H)，7.30-7.20(m，5H)，7.17(m，1H)，5.01(s，1H)，4.56(m，1H)，4.41(dd，J＝11.11，1H)，4.5(dd，J＝10.68，1H)，3.90-3.85(t，J＝7.26，2H)，2.42(m，1H)，2.25(m，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 334(M+H)+，317(M+NH4)+。
122c.2-氟代-3-(2-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶盐酸盐
将2-氟代-3-(1-Cbz-2-(S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶(步骤122b，1.1g，34.8mmol)与100mg5％Pd/C的乙醇(25ml)混合，并在氢气中搅拌该混合物16小时。过滤并浓缩该混合物。粗产物经层析(硅胶，氯仿，99∶1∶-94∶6)得到480g(76％)标题化合物的游离碱。通过用在醚中的1MHCl处理使所述碱转化为盐。使该盐从EtOH/Et2O中重结晶3次得到150mg标题化合物1H NMR(D2O，300MHz)δ7.81(m，1H)，7.67(m，1H)，7.35(m，1H)，4.97(m，1H)，4.5-4.48(t，J＝2.04Hz，2H)，4.21-4.06(m，2H)，2.75-2.66(tt，J＝6.95Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z：183(M+H)+；200(M+NH4)+。C9H11N2OF·HCl·0.3H2O的分析计算值：C，48.24；H，5.67；N，12.50；实测值：C，84.30；H，5.56；N，12.15。
实施例123
6-氰基-3-(2(S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶盐酸盐
123a.3-氨基-6-溴代吡啶
将2-溴代-5-硝基吡啶(30.75g，151.5mmol)、水(250ml)和乙酸(110ml)的混合物加热至45℃。以维持温度低于53℃的速率加入铁粉(24.5g，439mmol)，然后于48℃±5℃搅拌该混合物1小时。冷却该混合物至室温，并通过硅藻土助滤剂过滤，用乙酸乙酯洗涤。分离各层并用乙酸乙酯萃取水相，用饱和碳酸钠和盐水洗涤合并的有机部分，经硫酸镁干燥，真空除去溶剂。残留物经层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯，100∶0-50∶50)得到20.4g标题化合物：MS(CI/NH3)m/z 173(M+H)+，190(M+NH4)+；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.86-6.90(dd，1H，J＝8.5，2.4Hz)，7.21-7.23(d，1H，J＝8.2Hz)，7.85-7.86(d，1H，J＝3Hz)。
123b.3-乙酰氧基-6-溴代吡啶
在氮气下，将溶于35ml二甲氧基乙烷中的18g(104mmol)3-氨基-6-溴代吡啶(得自以上步骤123a)加入25.6ml冷却至-15℃的三氟化硼醚合物(208mmol，Aldrich)中。然后以维持温度低于0℃的速率加入亚硝酸叔丁酯(14.7ml，125mmol，Aldrich)。然后加入二甲氧基乙烷(65ml)和二氯甲烷(60ml)以助搅拌。于-10℃放置10分钟后，将该反应物温热至5℃，并搅拌30分钟。将戊烷(400ml)加入到反应混合物中，并通过抽滤收集固体，用冷乙醚洗涤，风干，并溶于125ml乙酸酐中。将生成的溶液加热至100℃±5℃1小时。真空除去溶剂，将残留物悬浮于饱和碳酸钠水溶液中并用乙醚萃取。经硫酸镁干燥醚萃取物，真空去除溶剂。粗产物经硅胶层析，用100∶0-60∶40己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到13.6g标题化合物：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.20(m，1H)，7.51(d，J＝8.5Hz，1H)，7.38(dd，J＝2.9，7.5Hz，1H)，2.35(s，3H)。MS(CI/NH3)m/e：216(M+H)+，233(M+NH4)+
123c.2-溴代-5-羟基吡啶
于0℃，将步骤123b的产物(12.8g，60mmol)溶于15％氢氧化钠水溶液(50ml)中，使该溶液温热至室温并搅拌60分钟。在所有原料消耗尽后，通过加入1N盐酸中和该溶液。用乙酸乙酯萃取该混合物。用水和盐水洗涤有机萃取物，然后干燥(硫酸镁)，蒸发溶剂得到9.8g标题化合物：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.12-7.16(dd，1H，J＝3.2Hz)，7.36-7.39(d，1H，J＝8.5Hz)，8.04-8.05(d，1H，J＝2.4Hz)。MS  m/e：174(M+H)+。
123d.6-溴代-3-(1-BOC-2-(S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶
采用实施例17a所述方法，将实施例123c产物偶合到1-BOC-2-(S)-氮杂环丁烷基甲醇上。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.42(s，9H)，2.20-2.43(m，2H)，4.88(t，J＝8.0Hz，2H)，4.17(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，4.30-4.39(m，1H)，4.43-4.58(m，1H)，7.42(t，J＝2.0Hz，1H)，8.25-8.32(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/e：343(M+H)+，360(M+NH4)+。
123e.6-氰基-3-(1-BOC-2-(S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶
将氰酸锌(0.295g，2.50mmol)和四(三苯膦)钯(O)(0.249g，0.20mmol)加入在脱气DMF(10ml)中的实施例123d的产物(1.22g，3.60mmol)中，并于80℃加热5小时。使该混合物冷却至室温，倾入饱和碳酸氢钠中。用乙酸乙酯(400ml)萃取水层，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。粗产物经层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷1/1)得到无色油状物(0.784g，75％)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.42(s，9H)，2.22-2.42(m，2H)，3.82-3.87(m，2H)，3.18(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，4.38-4.45(m，1H)，4.48-4.60(m，1H)，7.32-7.58(m，1H)，7.62(d，J＝11.5Hz，1H)，8.42(d，J＝4.0Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/e：290(M+H)+，307(M+NH4)+。
123f.6-氰基-3-(2(S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶盐酸盐
根据实施例17b所述方法，将实施例123e产物去保护并转化为所述盐酸盐：1H NMR(CDCl3)δ2.66-2.74(m，2H)，4.02-4.19(m，2H)，4.50(d，2H，J＝4.4Hz)，4.84-4.99(m，1H)，7.63(dd，1H，J＝3.0，11.5Hz)，7.97(d，1H，J＝8.8Hz)，8.48(d，1H，J＝3.0Hz)。MS(CI/NH3)m/z：190.00(M+H)+，207.00(M+NH4)+。C10H11N3O·1.0HCl·0.1Et2O·0.1H2O的分析计算值：C，53.18；H，5.66；N，17.89；实测值：C，53.07；H，5.46；N，17.87。
实施例124
3-(2-(R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-5-溴代-6-甲基吡啶对甲苯磺酸盐
124a.5-溴代-6-甲基-3-(1-BOC-2-(R)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶
将5-溴代-3-羟基-6-甲基吡啶(1.10g，5.85mmol)和氢氧化钾(0.52g，9.28mmol)在DMF(20ml)中的化合物于80℃加热1小时，加入1-BOC-2-(R)-甲磺酰基氧基甲基氮杂环丁烷(2.0g，5.86mmol)的DMF(10ml)溶液。将反应混合物于80℃加热过夜。冷却至室温后，用乙酸乙酯(150ml)稀释棕色的溶液，用蒸馏水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空浓缩。粗产物经层析(硅胶，1∶1乙酸乙酯∶己烷)得到无色油状物(1.18g，56％)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.43(s，9H)，2.30(m，2H)，2.59(s，3H)，3.88(t，2H，J＝7.5Hz)，4.10(dd，1H，J＝7.2Hz)，4.29(m，1H)，4.50(m，1H)，7.44(d，1H，J＝2.7Hz)，8.18(d，1H，J＝2.7Hz)；MS(DCI/NH3)m/z：357(M)+。
124b.3-(2-(R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-5-溴代-6-甲基吡啶
用冰浴将得自步骤124a化合物(0.5g，1.40mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液冷却至0℃，通过滴液漏斗滴加三氟乙酸(3ml)。于0℃搅拌反应混合物中2小时。真空浓缩该混合物，使生成的残留物溶解于乙酸乙酯(40ml)中，并用1M碳酸钾洗涤。合并碱性水洗液，用盐水饱和，用乙酸乙酯回提数次以回收所需产物。干燥(硫酸钠)合并的有机萃取物并真空浓缩。粗产物经层析(硅胶，80∶19∶1氯仿∶甲醇∶氢氧化铵)得到无色油状物(0.33g，92％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.30(m，3H)，2.57(s，3H)，3.48(m，1H)，3.71(q，1H，J＝8.0Hz)，4.01(m，2H)，4.28(m，1H)，7.41(d，1H，J＝2，7Hz)，8.15(d，1H，J＝2.7Hz)；MS(DCI/NH3)m/z：257(M)+。
124c.3-(2-(R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-5-溴代-6-甲基吡啶对甲苯磺酸盐
将得自实施例124b的5-溴代-6-甲基-3-(2-(R)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶(0.32g，1.24mmol)的乙醇(5ml)溶液加入对甲苯磺酸一水合物(0.23g，1.21mmol)。于室温下搅拌反应混合物半小时并真空浓缩。使残留物溶于甲醇(2ml)中，用乙醚研磨，过滤收集沉淀，干燥得到白色固体(0.48g，91％)：mp 142-144℃；[α]D 23+5.2(c0.5，MeOH)；1H NMR(D2O 300MHz)δ2.39(s，3H)，2.55(s，3H)，2.67(q，2H，J＝8.5Hz)，4.09(m，2H)，4.37(d，2H，J＝4.4Hz)，4.92(m，1H)，7.35(d，2H，J＝7.7Hz)，7.68(d，2H，J＝8.5Hz)，7.75(d，1H，J＝2.8Hz)，8.16(d，1H，J＝2.7Hz)。MS(DCI/NH3)m/z：257(M)+。C10H13BrN2O·TsOH的分析计算值：C，47.56；H，4.93；N，5.62；实测值：C，47.42；H，5.13；N，6.59。
实施例125
5-溴代-6-氟代-3-(2-(R)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶
根据实施例31中详述的方法制备标题化合物的游离碱，但用对映体物质1-叔丁氧基羰基-2-(2R)-氮杂环丁烷甲醇代替其1-叔丁氧基羰基-2-(2S)-氮杂环丁烷甲醇。通过将等价的对甲苯磺酸一水合物加入到5-((2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-3-溴代-2-氯代吡啶中来制备对甲苯磺酸盐。真空除去挥发物。残留物经乙醚研磨，然后真空下干燥，得到标题化合物，为白色固体：mp 238-240℃；[α]D 218.4(c0.5，MeOH)；1HNMR(DMSO-d6)δ2.29(s，3H)，2.39(m，1H)，2.52(m，1H)，3.93(m，2H)，4.36(m，1H)，4.43(m，1H)，4.73(m，1H)，7.11(d，2H，J＝7.9Hz)，7.48(d，2H，J＝7.9Hz)，8.00(m，1H)，8.08(dd，1H，J＝2.4，4.9Hz)，8.85(br s，2H)；MS(DCI/NH3)m/z：261，263(M+H)+。C9H10BrFN2O·1.7TsOH·0.5H2O的分析计算值：C，44.17；H，4.44；N，5.10；实测值：C，44.07；H，4.08；N，4.70。
实施例126
5-乙基-6-氟代-3-(2-(S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶
126a.3-溴代-2-氟代-5-硝基吡啶
将3-溴代-2-氯代-5-硝基吡啶(119g，0.500mol，根据V.Koch和S.Schnatterer，Synthesis，1990，497-498的方法制备)、氟化钾(79.5g，1.37mol)和四苯基溴化鏻(109g，0.260mol)在乙腈(1.5L)中混合，于回流下加热4天，直至GLC显示3-溴代-2-氯代-5-硝基吡啶消耗完全。真空将该混合物体积减少至750ml，用2L乙醚稀释残留物液体。过滤该混合物并浓缩滤液。用热己烷研磨残留物，浓缩合并的己烷萃取物得到62.8g(54％)标题化合物：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.14(m，2H)。
126b.5-氨基-3-溴代-6-氟代吡啶
向得自上面步骤126a的3-溴代-2-氟代-5硝基吡啶(5.0g，23mmol，)的甲醇(100ml)加入氯化锡(II)二水合物。使该混合物回流加热3小时。然后冷却至室温，真空浓缩。残留物用饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯稀释而形成乳化液，过滤。将滤液倾入分液漏斗中，分离各层。用乙酸乙酯萃取水相。用盐水洗涤有合并的机萃取物，干燥(硫酸镁)并浓缩。层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯，70∶30)纯化提供3.61g(83％)标题化合物，为黄色固体：mp 91-92℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.15(dd，J＝2.5，7.5Hz，1H)，(dd，J＝2.0，2.5Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z：191，193(M+H)+，208，210(M+NH4)+。
126c.5-氨基-2-氟代-3-乙烯基吡啶
向得自以上步骤126b的5-氨基-2-氟代-3-溴代吡啶(3.25g，170mmol)的甲苯(20ml)的搅拌溶液加入三丁基(乙烯基)锡(Aldrich，7.64g，20.4mmol)、接着加入四(三苯膦)钯(O)(Aldrich，0.63g，1.7mmol)。于100℃搅拌该反应混合物24小时。真空除去溶剂，残留物经柱层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷4∶6)纯化得到所需产物，为米色固体(2.30g，98％)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.61(br s，2H)，5.44(d，J＝11.5Hz，1H)，5.83(d，J＝17.5Hz，1H)，6.66(m，1H)，7.18(dd，J＝3.0，5.0Hz，1H)，7.52(m，1H)；MS(CI/NH3)m/z 139(M+H+)，156(M+NH4)+
126d.5-氨基-3-乙基-2-氟代吡啶
将得自以上步骤126c的5-氨基-2-氟代-3-乙烯基吡啶(2.30g，16.6mmol)的甲醇(50ml)溶液加入到10％的活性炭钯(Aldrich，0.1g)的甲醇(75ml)悬浮液中。将该混合物置于氢气(气囊)下48小时。过滤除去催化剂，蒸发溶剂得到标题化合物，为米色固体(2.31g，99％)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.22(t，J＝7.5Hz，3H)，2.58(q，J＝7.5Hz，2H)，6.96(dd，J＝3.0，5.1Hz，1H)，7.45(m，1H)；MS(CI/NH3)m/z：141(M+H)+，158(M+NH4)+。
126e.5-乙酰氧基-3-乙基-2-氟代吡啶
于-10℃，将三氟化硼醚合物(Aldrich，4.23ml，34.5mmol)缓慢加入在3∶1二甲氧基乙烷∶二氯甲烷(50ml)中的得自以上步骤126d的5-氨基-3-乙基-2-氟代吡啶(2.30g，16.4mmol)的搅拌溶液中。用15分钟加入亚硝酸叔丁酯(Aldrich，2.34ml，19.7mmol)溶液，同时维持反应温度在-5℃以下。使反应混合物温热至0℃，并搅拌30分钟。加入戊烷(500ml)并通过过滤收集固体四氟硼酸重氮盐。将重氮盐溶于乙酸酐(40ml)中，于95℃加热2小时(于80℃时观察到有氮气发生)。蒸发溶剂，将残留物溶于乙醚(250ml)中，并用饱和碳酸氢钠水溶液(2×150ml)洗涤。用乙醚(2×150ml)萃取合并的水相。用盐水(50ml)洗涤合并的有机相，干燥(硫酸镁)并浓缩，粗产物经柱层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷，4∶6)纯化得到黄色油状物的标题化合物(2.22g，74％)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.26(t，J＝7.5Hz，3H)，2.32(s，3H)，2.67(q，J＝7.0Hz，2H)，7.35(dd，J＝2.5，8.0Hz，1H)，7.84(m，1H)；MS(CI/NH3)m/z：184，(M+H)+；201(M+NH4)+。
126f.3-乙基-2-氟代-5-羟基吡啶
向得自步骤126e的5-乙酰氧基-3-乙基-2-氟代吡啶(2.22g，12.1mmol)的甲醇(50ml)的搅拌溶液加入碳酸钾(0.84g，6.10mmol)。于室温下搅拌反应混合物24小时。蒸发溶剂，用乙醚(100ml)和水(100ml)稀释残留物。分离各相，通过加入1N盐酸水溶液中和该水相(pH7)，用乙醚(2×100ml)萃取。用盐水(50ml)洗涤合并的醚萃取物，干燥(硫酸钠)，并蒸发溶剂。粗产物经柱层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷，4∶6)纯化得到为灰白色固体的所需物质(1.18g，69％)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.24(t，J＝7.5Hz，3H)，2.67(q，J＝7.5Hz，2H)，7.24(dd，J＝2.0，5.0Hz，1H)，7.62(m，1H)；MS(CI/NH3)m/z：142，(M+H)+；159(M+NH4)+。
126g.5-(1-叔丁氧基-(2S)-氮杂环丁烷基甲氧基)-3-乙基-2-氟代吡啶
将粉末状的氢氧化钾(JT Baker，0.34g，6.1mmol)加入到得自实施例126f的3-乙基-2-氟代-5-羟基吡啶(0.53g，3.8mmol)的DMF(10ml)溶液中，于室温下搅拌反应混合物1.5小时直至氢氧化钾溶解。加入得自实施例10c的(S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-对甲苯磺酰基氧基甲基)氮杂环丁烷(1.28g，3.8mmol)，于80℃搅拌反应混合物18小时。冷却至室温后，用水(50ml)稀释该溶液，并用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。用盐水(25ml)洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸镁)，并真空除去溶剂。粗产物经柱层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷，3∶7)纯化得到标题化合物，为黄色油状物(0.93g，79％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.23(t，J＝7.7Hz，3H)，1.42(s，9H)，2.33(m，2H)，2.62(q，J＝7.7Hz，2H)，3.90(m，2H)，4.11(dd，J＝3.0，7.0Hz，2H)，4.29(m，1H)，4.51(m，1H)，7.25(m，1H)，7.68(m，1H)；MS(CI/NH3)m/z：311(M+H)+，328(M+NH4)+。
126h.5-((2S)-氮杂环丁烷基甲氧基)-3-乙基-2-氟代吡啶对甲苯磺酸盐
将得自上面步骤126g的偶合产物(0.93g，3.0mmol)的溶液溶于无水二氯甲烷(10ml)中，冷却至0℃。加入三氟乙酸(Aldrich，10ml)。于0℃搅拌该溶液1小时。小心地将该反应混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)中，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。用盐水(25ml)洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸镁)，并蒸发溶剂。粗产物经柱层析(硅胶，甲醇/二氯甲烷，1∶9，然后氯仿/甲醇/NH4OH，80∶20∶1)纯化得到标题化合物的游离碱，为黄色油状物(0.22g，35％)。将该油状物溶于乙醇中，冷却至0℃，加入对甲苯磺酸一水合物(Aldrich，0.20g，1.0mmol)。于0℃搅拌30分钟后，蒸发溶剂，残留物经乙醚研磨得到灰白色固体(0.27g，24％自游离胺中分离)：mp 106-108℃；[α]D 21-20.4(c0.6，二氯甲烷)游离碱；1H NMR(DMSO-d6)δ1.18(t，3H，J＝7.5Hz)，2.28(s，3H)，2.39(m，1H)，2.50(m，1H)，2.61(q，2H，J＝7Hz)，3.85(m，1H)，3.95(m，1H)，4.37(m，2H)，4.70(m，1H)，7.10(d，2H，J＝7.5Hz)，7.47(d，2H，J＝7.5Hz)，7.54(dd，1H，J＝3.5Hz)，7.78(m，1H)，8.83(br s，2H)；MS(CI/NH3)m/z：211(M+H)+，228(M+NH4)+。C11H15FN2O·1.5TsOH的分析计算值：C，55.11；H，5.81；N，6.24；实测值：C，54.94；H，5.86；N，6.23。
实施例127
2-氯代-3-甲基-5-(2-(R)一氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶柠檬酸盐
按照实施例25步骤a和b的方法，但用(R)-1-叔丁氧基羰基-2-氮杂环丁烷甲醇代替其(S)-1-叔丁氧基羰基-2-氮杂环丁烷甲醇，制备标题化合物：mp 104-106℃；[α]D 25+10.3°(c0.3，MeOH)；MS(DCI/NH3)m/z：213(M+H)+。1H NMR(D2O300MHz)δ2.27(d，J＝10.5Hz，1H)，2.37(s，3H)，2.41-2.91(m，8H)，4.08-4.13(m，2H)，4.40(d，J＝4Hz，1H)，4.93(m，1H)，7.49(d，J＝3.1Hz，1H)，7.97(d，J＝3.0Hz，1H)；C10H13N2OCl·C6H8O7的分析计算值：C，47.45；H，5.19；N，6.92；实测值：C，47.16；H，5.48；N，7.08。
实施例128
5-(2-(R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-溴代-吡啶对甲苯磺酸盐
128a.5-氨基-2-溴代吡啶
将2-溴代-5-硝基吡啶(A1drich，30.75g，151.5mmol)、水(250ml)和乙酸(110ml)的混合物加热至45℃。以维持温度低于53℃的速率加入铁粉(24.5g，439mmol)，然后于48℃±5℃搅拌该混合物。冷却该混合物至室温，并通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，用乙酸乙酯萃取含水混合物，用饱和碳酸钠和盐水洗涤合并的有机部分，经硫酸镁干燥，真空除去溶剂。残留物经硅胶层析，用100∶0-50∶50己烷/乙酸乙酯洗脱，得到20.4g标题化合物：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.88(dd，1H，J＝8.5，2.4Hz)，7.22(d，1H，J＝8.2Hz)，7.85(d，1H，J＝3Hz)；MS(CI/NH3)m/z 173(M+H)+，190(M+NH4)+；
128b.5-乙酰氧基-2-溴代吡啶
在氮气下，将溶于35mlDME中的18g(104mmol)5-氨基-2-溴代吡啶(得自以上步骤128a)加入25.6ml冷却至-15℃的三氟化硼醚合物(208mmol，Aldrich)中。然后以维持温度低于0℃的速率加入亚硝酸叔丁酯(14.7ml，125mmol，Aldrich)。然后加入DME(65ml)和二氯甲烷(60ml)。于-10℃放置10分钟后将该反应物温热至5℃，并搅拌30分钟。将戊烷(400ml)加入到反应混合物中，并通过抽滤收集固体，用冷乙醚洗涤，风干，并溶于125ml乙酸酐中，将生成的溶液加热至100℃±5℃1小时。真空除去溶剂，将残留物悬浮于饱和碳酸钠水溶液中并用乙醚萃取。经硫酸镁干燥醚溶液，真空蒸发溶剂，残留物经硅胶层析，用100∶0-60∶40己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到13.6g标题化合物：1HNMR(CDCl3，300MHz)δ2.35(s，3H)，7.37(dd，1H)，7.51(d，1H)，8.19-8.21(d，1H)。MS m/z：216(M+H)+，233(M+NH4)+
128c.2-溴代-5-羟基吡啶
于0℃，将步骤128b的产物(12.8g，60mmol)溶于15％氢氧化钠水溶液(50ml)中，使该溶液温热至室温并搅拌60分钟。在所有原料消耗尽后，通过加入1N盐酸中和该溶液。用乙酸乙酯(3×200ml)萃取含水混合物。用盐水(4×50ml)、水(2×50ml)洗涤有机萃取物，干燥(硫酸镁)，蒸发溶剂得到9.8g标题化合物：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.14(dd，1H，J＝3.2Hz)，7.37(d，1H，J＝8.5Hz)，8.04(d，1H，J＝2.4Hz)。MS(CI/NH3)m/z：174(M+H)+。
128d.5-(2-(1-Boc-(R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-溴代吡啶
在实施例1的条件下，使得自上面步骤128c的2-溴代-5-羟基吡啶(0.130g，0.75mmol)与得自实施例1的Boc-(R)-(甲苯磺酰基氧基甲基)氮杂环丁烷(0.255g，0.75mmol)反应，得到无色油状物(0.208g，收率81.3％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.41(s，9H)，2.20-2.42(m，2H，因溶剂而模糊)，3.88(t，2H，J＝7.5Hz)，4.11(dd，1H，J＝2.9，10.0Hz)，4.32(m，1H)，4.50(m，1H)，7.16(dd，1H，J＝3.2，8.7Hz)，7.37(d，1H，J＝8.8Hz)，8.11(d，1H，J＝3.8Hz)，；MS(CI/NH3)；m/z 343(M+H)+，360(M+NH4)+；
128e.5-(2-(R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-溴代吡啶对甲苯磺酸盐
将得自步骤128d的产物(0.17g，0.52mmol)溶于二氯甲烷(5.6ml)中，冷却至0℃。然后加入三氟乙酸(1.4ml)，于0℃搅拌该混合物2小时。减压除去溶剂，使残留物溶于盐水(25ml)，用氯仿/异丙醇3∶1的混合物(3×20ml)萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经硫酸钠干燥并浓缩得到无色油状物的游离碱(0.127g，收率100％)。将该游离碱(0.123g，0.506mmol)溶于乙醇(10ml)中，冷却至0℃，用对甲苯磺酸(0.096g，0.505mmol)处理。于0℃搅拌30分钟后，除去乙醇得到为白色固体的标题化合物(0.209g，收率100％)：mp 174-176℃；[α]D 25+5.2(c0.9，甲醇)；1H NMR(DMSO，300MHz)δ2.29(s，3H)，2.34-2.59(m，2H)，3.82-4.04(m，2H)，4.29-4.46(m，2H)，4.74(m，1H)，7.11(d，2H，J＝8.1Hz)，7.42-7.51(m，3H)，7.61(d，1H，J＝8.9Hz)，8.19(d，1H，J＝3.4Hz)，8.79-8.96(bs，1H)；MS(CI/NH3)m/z：243(M+H)+，260(M+NH4)+。C9H11BrN2O·TsOH的分析计算值：C，46.27；H，4.61；N，6.75；实测值：C，46.65；H，4.63；N，6.37。
实施例129
5-((2R)--氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代-3-乙烯基吡啶对甲苯磺酸盐
129a.5-(1-Boc-2-(R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-3-乙烯基-2-氟代吡啶
按照下面实施例131的方法，但用得自实施例1的对映体(R)-1-叔丁氧基羰基-2-对甲苯磺酰基氧基甲基)氮杂环丁烷代替其(S)-1-叔丁氧基羰基-2-对甲苯磺酰基氧基甲基)氮杂环丁烷，制备为澄清油状物的标题化合物，收率76％：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.42(s，9H)，2.24-2.42(m，2H)，3.92(m，1H)，4.13(dd，J＝3.0，7.0Hz，2H)，4.35(m，1H)，4.54(m，1H)，5.49(d，J＝11.0Hz，1H)，5.89(d，J＝18.0Hz，1H)，6.75(m，1H)，7.47(dd，J＝2.7，5.1Hz，1H)，7.76(m，1H)；MS(CI/NH3)；m/z309(M+H)+，326(M+NH4)+。
129b.5-(2-(R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-3-乙烯基-2-氟代吡啶对甲苯磺酸盐
于0℃，向得自上面步骤129a的产物(0.21g，0.7mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液加入三氟乙酸(10ml)。于0℃搅拌1小时后，真空除去挥发物成分。残留物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯(3X)萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经硫酸镁干燥并浓缩。残留物经柱层析(硅胶，甲醇/二氯甲烷，1∶9，然后氯仿/甲醇/氢氧化铵，80∶20∶1)得到所需物质，为黄色油状物(0.10g，68％)。将该油状物溶于乙醇中，冷却至0℃，加入对甲苯磺酸一水合物(0.09g，0.5mmol)。于0℃搅拌30分钟后，蒸发溶剂，固体经乙醚研磨得到为淡黄色固体的标题化合物(0.05g，20％自游离胺中分离)：mp 84-85℃；[α]D 23+12.6(c0.5，MeOH)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.28(s，3H)，2.40(m，1H)，2.51(m，1H)，3.86-4.02(br m，2H)，4.38(m，2H)，4.74(m，1H)，5.60(d，J＝11.0Hz，1H)，6.09(d，J＝17.5Hz，1H)，6.75(m，1H)，7.11(d，J＝8.0Hz，2H)，7.48(d，J＝8.0Hz，2H)，7.86(m，2H)，8.85(br s，2H)；MS(CI/NH3)m/z：209(M+H)+，226(M+NH4)+。C11H13FN2O·TsOH·0.3H2O的分析计算值：C，56.03；H，5.64；N，7.26；实测值：C，55.87；H，5.43；N，7.20。
实施例130
3-(2-(S)-氮杂环丁烷基甲氧基)-5-(3-丙烯基)-吡啶盐酸盐
130a.3-(1-Boc-2-(S)-氮杂环丁烷基甲氧基)-5-(3-丙烯基)-吡啶
将四(三苯膦)钯(O)(100mg)、烯丙基三丁基锡(1.72ml，5.54mmol)加入3-(1-Boc-2-(S)-氮杂环丁烷基甲氧基)-5-溴代吡啶(0.95g，2.77mol，得自实施例12步骤a)中。搅拌并回流该混合物两天。蒸发溶剂，残留物经层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯5∶1-1∶1)得到油状物(250mg，30％)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.42(s，9H)，2.22-2.42(m，2H)，3.37(d，2H，J＝7.0Hz)，3.87-3.92(m，2H)，4.16(m，1H)，4.30(m，1H)，4.50(m，1H)，5.07-5.17(m，2H)，5.9(m，1H)，7.07(m，1H)，8.08(m，1H)，8.19(d，1H，J＝3.0Hz)。MS(CI/NH3)m/z 305(M+H)+。
130b.3-(2-(S)-氮杂环丁烷基甲氧基)-5-(3-丙烯基)-吡啶
将得自以上步骤130a的产物(250mg，0.82mmol)的CH2Cl2(2ml)液冷却至0℃，然后小心加入TFA(1.1ml)。于0℃搅拌反应混合物40分钟。使该混合物温热至室温并搅拌30分钟。用1％氢氧化钠水溶液中和后，用二氯甲烷(3X)萃取反应混合物。经硫酸镁干燥合并的有机层，浓缩并层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵，10∶0.3∶0-10∶1∶0.03)得到淡黄色油状物(365mg，69％)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.28(m，1H)，2.42(m，1H)，3.37(d，2H，J＝6.5Hz)，3.52(m，1H)，3.76(m，1H)，4.04(m，2H)，4.30(m，1H)，5.06-5.16(m，2H)，5.94(m，1H)，7.04(m，1H)，8.08(d，1H，J＝2.0Hz)，8.18(d，1H，J＝3.0Hz)；MS(CI/NH3)m/z：239(M+H+)。
130c.3-(2-(S)-氮杂环丁烷基甲氧基)-5-(3-丙烯基)-吡啶盐酸盐
将氯化氢(1.0M在乙醚中)小心地加入以上步骤130b的产物中，得到标题化合物：1H NMR(D2O)δ2.70(q，2H，J＝8.5Hz)，3.49(d，2H，J＝6.5Hz)，4.02-4.20(m，2H)，4.44(d，2H，J＝4.5Hz)，4.95(m，1H)，5.12-5.20(m，2H)，6.05(m，1H)，7.53(s，1H)，8.15(s，1H)，8.24(d，1H，J＝2.0Hz)；MS(CI/NH3)m/z：205(M+H)+。C12H16N2O·2HCl·0.2H2O的分析计算值：C，54.14；H，6.82；N，10.52；实测值：C，54.30；H，6.82；N，10.49。；[α]25 D-3.5(c0.63，MeOH)。
实施例131
5-(2-(S)-氮杂环丁烷基甲氧基)-3-乙烯基-2-氟代吡啶对甲苯磺酸盐
131a.3-溴代-2-氟代-5-硝基吡啶
将3-溴代-2-氯代-5-硝基吡啶(119g，0.500mol，根据V.Koch和S.Schnatterer，Synthesis，1990，497-498的方法制备)、氟化钾(79.5g，1.37mol)和四苯基溴化鏻(109g，0.260mol)在乙腈(1.5L)中混合，于回流下加热4天，直至GLC显示3-溴代-氯代-5-硝基吡啶消耗完全。真空将该混合物体积减少至750ml，然后用2L乙醚稀释。过滤该混合物并浓缩滤液。用热己烷(2×1L，然后2×0.5L)研磨残留物，浓缩合并的己烷萃取物得到62.8g(54％)标题化合物：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.14(m，2H)。
131b.5-氨基-3-溴代-6-氟代吡啶
向得自上面步骤131a的3-溴代-2-氟代-5硝基吡啶(5.0g，23mmol，)的甲醇(100ml)加入氯化锡(II)二水合物。使该混合物回流加热3小时。然后冷却至室温，真空浓缩。残留物用饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯稀释而形成乳化液，过滤。将滤液倾入分液漏斗中，分离各层。用乙酸乙酯(2X)萃取水相。用盐水洗涤有合并的机萃取物，干燥(硫酸镁)并浓缩。层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯，70∶30)纯化提供3.61g(83％)标题化合物，为黄色固体：mp 91-92℃；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.15(dd，J＝2.5，7.5Hz，1H)，(dd，J＝2.0，2.5Hz，1H)。MS(CI/NH3)m/z：191，193(M+H)+，208，210(M+NH4)+。
131c.5-氨基-3-乙烯基-2-氟代吡啶
向得自以上步骤131b的5-氨基-3-溴代-2-氟代吡啶(3.25g，17.0mmol)的甲苯(20ml)的搅拌溶液加入三丁基(乙烯基)锡(7.64g，20.4mmol)、接着加入四(三苯膦)钯(0)(Aldrich，0.63g，1.7mmol)。于100℃搅拌该反应混合物24小时。真空除去溶剂，残留物经柱层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷4∶6)纯化得到标题化合物，为米色固体(2.30g，98％)：1HNMR(CDCl3，300MHz)δ3.61(br s，2H)，5.44(d，J＝11.5Hz，1H)，5.83(d，J＝17.5Hz，1H)，6.66(m，1H)，7.18(dd，J＝3.0，5.0Hz，1H)，7.52(m，1H)；MS(CI/NH3)m/z 139(M+H+)，156(M+NH4)+
131d.5-乙酰氧基-3-乙烯基-2-氟代吡啶
于-10℃，将三氟化硼醚合物(Aldrich，5.60ml，45.6mmol)缓慢加入在3∶1二甲氧基乙烷∶二氯甲烷(50ml)中的得自以上步骤131c的产物(3.00g，21.7mmol)的溶液中，用15分钟加入亚硝酸叔丁酯(Aldrich，3.10ml，26.0mmol)溶液，同时维持反应温度在-5℃以下。使反应混合物温热至0℃，并搅拌30分钟。加入戊烷(500ml)并通过过滤收集固体四氟硼酸重氮盐。将重氮盐溶于乙酸酐(40ml)中，于95℃加热2小时(于约85℃时观察到有氮气发生)。冷却至室温后，真空浓缩深色的混合物。残留物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用乙醚(3×150ml)萃取。用盐水(50ml)洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸镁)，并浓缩，粗产物经柱层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷，40∶60)纯化得到黄色油状物的标题化合物(1.51g，40％)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.35(s，3H)，5.54(d，J＝11.0Hz，1H)，5.90(d，J＝18.0Hz，2H)，6.75(m，1H)，7.66(dd，J＝2.0，5.0Hz，1H)；MS(CI/NH3)m/z：182，(M+H)+；199(M+NH4)+。
131 e.3-乙烯基-2-氟代-5-羟基吡啶
向得自以上步骤131d的产物(1.40g，7.70mmol)的甲醇(50ml)的搅拌溶液加入碳酸钾(0.53g，3.8mmol)。于室温下搅拌反应混合物24小时。蒸发溶剂，用乙醚(100ml)和水(100ml)稀释残留物。分离各相，通过加入1N盐酸水溶液中和(pH≈7)该水相，用乙醚(2×100ml)萃取。用盐水(50ml)洗涤合并的醚萃取物，干燥(硫酸镁)，并浓缩。粗产物经柱层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷，40∶60)纯化得到为灰白色固体的标题化合物(0.81g，76％)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ5.50(d，J＝11.0Hz，1H)，5.87(d，J＝17.5Hz，1H)，6.75(m，1H)，7.72(dd，J＝3.0，5.0Hz，1H)，7.69(m，1H)；MS(CI/NH3)m/z：140，(M+H)+；157(M+NH4)+。
131f.5-(1-Boc-(2S)-氮杂环丁烷基甲氧基)-3-乙烯基-2-氟代吡啶
将粉末状的氢氧化钾(0.36g，6.5mmol)加入到得自以上步骤131e的产物(0.60g，4.3mmol)的DMF(10ml)溶液中，于室温下搅拌反应混合物1.5小时直至氢氧化钾溶解。加入1-Boc-2-(S)-氮杂环丁烷甲基-对甲苯磺酸酯(1.96g，4.3mmol，得自实施例10)，于80℃搅拌反应混合物18小时。用水(50ml)稀释反应混合物中并用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。用盐水(25ml)洗涤合并的有机萃取物，并真空除去溶剂。粗产物经柱层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇，98∶2)纯化得到所需物质，为黄色油状物(1.44g，＞100％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.42(s，9H)，2.45(m，2H)，3.90(m，1H)，4.13(dd，J＝3.0，7.5Hz，2H)，4.35(m，1H)，4.54(m，1H)，5.49(d，J＝11.0Hz，1H)，5.89(d，J＝17.5Hz，1H)，6.74(m，1H)，7.47(m，1H)，7.76(m，1H)；MS(CI/NH3)m/z：309(M+H)+，326(M+NH4)+。
131g.5-(2-(S)-氮杂环丁烷基甲氧基)-3-乙烯基-2-氟代吡啶对甲苯磺酸盐
于0℃将三氟乙酸(10ml)加入得自上面步骤1131f的偶合产物(1.44g，4.70mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。于0℃搅拌1小时，真空除去挥发性成分。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释残留物，用乙酸乙酯(3X)萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸镁)，并浓缩。残留物经柱层析(硅胶，甲醇/二氯甲烷，1∶9，然后氯仿/甲醇/NH4OH，80∶20∶1)纯化得到所需物质，为黄色油状物(0.37g，41％)：[α]D 25-2.8(c0.4，MeOH)。将该油状物溶于乙醇中，冷却至0℃，加入对甲苯磺酸一水合物(0.34g，1.8mmol)。于0℃搅拌30分钟后，蒸发溶剂，固体经乙醚研磨得到为白色固体的标题化合物(0.30g，48％自游离胺中分离)：mp 251-253℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.29(s，3H)，2.38(m，1H)，2.43(m，1H)，3.86-4.02(m，2H)，4.40(m，2H)，4.74(m，1H)，5.60(d，J＝11.0Hz，1H)，6.09(d，J＝16.5Hz，1H)，6.74(m，1H)，7.11(d，1H，J＝8.5Hz)，7.48(d，J＝8.0Hz，2H)，7.87(m，2H)，8.86(br s，2H)；MS(CI/NH3)m/z：209(M+H)+，226(M+NH4)+。C11H13FN2O·1.3TsOH的分析计算值：C，55.87；H，5.46；N，6.48；实测值：C，56.23；H，5.68；N，6.28。
实施例132
5-硝基-3-(2-(S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶盐酸盐
132a.3-苄氧基-5-溴代吡啶
将在800mlDMF中的氢化钠(60％在矿物油中)(40.9g，1.0225mol)冷却至0℃，缓慢加入苄醇(105ml，1.014mol)。于20℃搅拌反应混合物1小时，然后加入3，5-二溴代吡啶(200.4g，846mmol)并搅拌该混合物16小时。用饱和氯化铵(500ml)淬灭该混合物，用400ml水稀释，用乙醚(5×300ml)萃取。用50％盐水洗涤合并的乙醚萃取物并干燥(硫酸镁)。真空蒸发溶剂，粗产物从乙醚中重结晶粗产物得到161g(72％)标题化合物：mp 63-68℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.37-8.27(m，2H)，7.5-7.35(m，6H)，5.1(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z：264，266(M+H)+。
132b.3-氨基-5-苄氧基吡啶
将步骤132a的产物(41.3g，156mmol)、溴化铜(I)(22.43g，156mmol)、甲醇(275ml)，及液氨(50ml)在不锈钢反应器中混合并加热至130℃24小时。允许该混合物冷却至室温，然后浓缩。将残留物悬浮于300ml饱和碳酸钠水溶液中并用二氯甲烷(4×500ml)萃取。用盐水洗涤合并的二氯甲烷溶液，干燥(硫酸镁)，并浓缩。粗产物经层析(硅胶；己烷/乙酸乙酯，9∶1-7∶3)得到15.6g(50％)标题化合物：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.21-8.29(m，2H)，7.44-1.26(m，6H)，5.10(s，2H)；MS(DCI/NH3)m/z：201(M+H)+。
132c.3-氨基-5-羟基吡啶
在5％Pd/C(100mg)存在下，在氢气中搅拌在甲醇(25ml)中的实施例132b的产物(15.47g，77.25mmol)48小时，过滤并浓缩该混合物，然后使粗产物经层析(硅胶，氯仿/甲醇，9∶1)得到4.5g(53％)标题化合物：MS(DCI/NH3)m/z：111(M+H)+；128(M+NH4)+。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.4(d，J＝3Hz，1H)，7.3(d，J＝2.5Hz，1H)，6.33(dd，J＝2.6Hz，1H)。
132d.3-羟基-5-硝基吡啶
将过硫酸钾(56.8g，210mmol)研磨加入31.5ml浓硫酸中，将该溶液加入实施例132c的产物(2.75g，25mmol)的浓硫酸(27ml)的溶液中。使该混合物静置72小时，然后倾入冰上，用浓氢氧化铵调至pH 6。用乙酸乙酯(4×100ml)萃取该溶液，然后干燥(硫酸钠)乙酸乙酯萃取物并浓缩。粗产物经层析(硅胶，氯仿/甲醇，99∶1-9∶1)得到1.65g(47％)标题化合物：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.81(d，J＝3Hz，1H)，8.51(d，H＝3Hz，1H)，7.82(dd，J＝2.5Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z：141(M+H)+；158(M+NH4)+。
132e.5-硝基-3-(1-Boc-2-(S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶
根据实施例17a的方法，使1-Boc-2-(S)-氮杂环丁烷基甲醇(868mg，4.64mol)与得自实施例132d的3-羟基-5-硝基吡啶(500mg，3.57mmol)偶合。除去溶剂，残留物经层析(硅胶；己烷/乙酸乙酯，5∶1)得到标题化合物(800mg，73％)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.45(s，9H)，2.56(m，2H)，4.52(m，4H)，4.82(m，1H)，8.25(t，J＝3Hz，1H)，8.65(d，J＝3Hz，1H)，9.05(d，J＝3Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z：310(M+H)+。
132f.5-硝基-3-(2-(S)-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶盐酸盐
于0℃将HCl/乙醚加入在二氯甲烷中的实施例132e的产物(800mg，2.58mmol)中，搅拌该溶液1小时。蒸发溶剂，使残留物从乙醇/乙醚中重结晶得到标题化合物(750mg)：mp 162-164℃(分解)；1HNMR(D2O 300MHz)δ2.45(m，2H)，4.62(m，4H)，4.96(m，1H)，8.26(t，J＝3Hz，1H)，8.75(d，J＝3Hz，1H)，9.25(d，J＝3Hz，1H)；MS(APCI)m/z：210(M+H)+。C9H12ClN3O3·0.30HCl的分析计算值：C，42.13；H，4.83；N，16.38；实测值：C，42.28；H，4.87；N，16.24。
在此引用的以上列出的实施例以及在具有各种变量的式(I)范围内的实施例的化合物用于预防或治疗疼痛，除本文所指明的某些疼痛外。所述化合物也用于治疗神经元细胞的死亡及用于治疗炎症。申请人也对以前没有要求保护或公开的那些(S)化合物和(R)化合物提出了权利要求。

Claims (36)

1.式IA化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或控制哺乳动物包括人的疼痛的药物中的用途其中Z、Y、X和2-氮杂环丁烷的立体化学结构分别选自：
H、H、 Me(S)；
H、H、 Me(R)；
H、H、CN(S)；
H、H、Cl(S)；
H、H、Cl(R)；
H、H、Br(R)；
H、H、F(S)；
H、H、F(R)；
H、H、CHF2(S)；
H、H、OMe(R)；
H、 Me、Cl(S)；
H、 Me、Cl(R)；
H、 Et、F(S)；
H、 乙烯基、Cl(S)；
H、 乙烯基、Cl(R)；
H、 乙烯基、F(S)；
H、 乙烯基、F(R)；
H、 乙炔基、Cl(S)；
H、 乙炔基、Cl(R)；
H、Cl、Cl(S)；
H、Cl、Cl(R)；
H、Cl、F(S)；
H、Br、 Me(S)；
H、Br、 Me(R)；
H、Br、Cl(S)；
H、Br、Cl(R)；
H、Br、F(S)；
H、Br、F(R)；
H、 Me、H(R)；
H、n-Pr、H(S)；
H、 乙烯基、H(S)；
H、 乙烯基、H(R)；
H、 3-丙烯基、H(S)；
H、Cl、H(R)；
H、F、H(S)；
H、NO2、H(S)；
H、 OEt、H(S)；
Cl、H、H(S)；
Cl、H、H(R)；
F、H、H(S)；
F、H、F(S)；
F、H、 Me(S)；及
F、H、 Me(R)。
2.权利要求1的用途，其中所述化合物选自(S)对映体。
3.权利要求1的用途，其中所述化合物选自(R)对映体。
4.权利要求1的用途，其中Z是H，Y是H和X选自氯和氟。
5.权利要求4的用途，其中所述化合物为5-((2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氯代吡啶或其药学上可接受的盐。
6.权利要求4的用途，其中所述化合物为5-((2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶或其药学上可接受的盐。
7.式IA化合物或其药学上可接受的盐：其中Z、Y、X和2-氮杂环丁烷的立体化学结构分别选自：
H、H、 Me(S)；
H、H、 Me(R)；
H、H、CN(S)；
H、H、Cl(S)；
H、H、Cl(R)；
H、H、Br(R)；
H、H、F(S)；
H、H、F(R)；
H、H、CHF2(S)；
H、H、 OMe(R)；
H、 Me、Cl(S)；
H、 Me、Cl(R)；
H、 Et、F(S)；
H、 乙烯基、Cl(S)；
H、 乙烯基、Cl(R)；
H、 乙烯基、F(S)；
H、 乙烯基、F(R)；
H、 乙炔基、Cl(S)；
H、 乙炔基、Cl(R)；
H、Cl、Cl(S)；
H、Cl、Cl(R)；
H、Cl、F(S)；
H、Br、 Me(S)；
H、Br、 Me(R)；
H、Br、Cl(S)；
H、Br、Cl(R)；
H、Br、F(S)；
H、Br、F(R)；
H、 Me、H(R)；
H、n-Pr、H(S)；
H、 乙烯基、H(S)；
H、 乙烯基、H(R)；
H、 3-丙烯基、H(S)；
H、Cl、H(R)；
H、F、H(S)；
H、NO2、H(S)；
H、 OEt、H(S)；
Cl、H、H(S)；
Cl、H、H(R)；
F、H、H(S)；
F、H、F(S)；
F、H、 Me(S)；及
F、H、 Me(R)。
8.权利要求7的化合物，其中药学上可接受的盐选自对甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐，柠檬酸盐或富马酸盐。
9.权利要求7的化合物，其中药学上可接受的盐为甲苯磺酸盐。
10.权利要求7的化合物，其中X是氯，Z是H和Y选自H、氯、溴和甲基。
11.权利要求10的化合物，其中2-氮杂环丁烷的立体化学是(R)。
12.权利要求11的化合物，其中Y是H。
13.权利要求7的化合物，其中X是氟，Z是H和Y选自H、乙烯基、溴和甲基。
14.权利要求13的化合物，其中2-氮杂环丁烷的立体化学是(R)。
15.权利要求14的化合物，其中Y是H。
16.含有权利要求7的化合物和药学上可接受的赋形剂的药用组合物。
17.权利要求7的化合物在制备用于抑制神经元细胞死亡的药物中的用途。
18.权利要求7的化合物在制备用于治疗或预防炎症的药物中的用途。
19.权利要求7的化合物和鸦片类或NSAID镇痛剂在制备用于治疗或控制疼痛的药物中的用途。
20.权利要求19的用途，其中所述化合物定义为Z是H，Y是H，及X选自氯和氟的(R)对映体，且其中所述鸦片类为吗啡。
21.权利要求20的用途，其中所述化合物增强吗啡的镇痛效果。
22.生产权利要求7的化合物的方法，其包括
(a)在碱的存在下，在惰性溶剂中使具有式1’的氮杂环丁烷其中P是氮保护基团，L是选自甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和三氟甲磺酸酯的阴离子离去基团，与具有下式2的多取代的吡啶基化合物反应
Figure C9718162800071
；和
(b)除去P。
23.权利要求22的方法，其中通过对甲苯磺酸除去P直接形成对甲苯磺酸盐。
24.权利要求22的方法，其中2-氮杂环丁烷的立体化学是(R)。
25.权利要求22的方法，其中2-氮杂环丁烷的立体化学是(S)。
26.权利要求22的方法，其另外包括将酸加入去保护产物中以形成药学上可接受的盐。
27.权利要求22的方法，其中氮杂环丁烷通过下述方法制备，其包括
(a)在叔胺碱存在下，使D-天冬氨酸或相应的酯O-R’，其中R’选自C1-C6烷基、苄基和取代的苄基，与选自三甲基硅烷基氯或叔丁基二甲基硅烷基三氟甲磺酸酯的三烷基硅烷基化试剂反应；
(b)用RMgX处理步骤(a)的产物，其中R为空间位阻大的C3-C6烷基；及X是氯、溴或碘；
(c)裂解硅烷基部分形成式7’化合物其中R’在此选自H、C1-C6烷基、苄基和取代的苄基，其中取代基选自常用的芳族取代基；
(d)用选自二异丁基氢化铝、氢化铝锂、一-或二卤代氢化铝、AlH3的还原剂或三氯化铝和氢化铝锂的混合物还原式7’化合物，或用选自NaBH4、LiBH4或CaBH4的还原剂还原，接着用氢化铝还原剂处理；
(e)用氮保护基团P保护氮杂环丁烷氮以形成下式化合物，
28.权利要求22的方法，其中氮杂环丁烷通过下述方法制备，其包括
(a)在叔胺碱存在下，使L-天冬氨酸或相应的酯O-R’，其中R’选自C1-C6烷基、苄基和取代的苄基，与选自三甲基硅烷基氯或叔丁基二甲基硅烷基三氟甲磺酸酯的三烷基硅烷基化试剂反应；
(b)用RMgX处理步骤(a)的产物，其中R为空间位阻大的C3-C6烷基；及X是氯、溴或碘；
(c)裂解硅烷基部分形成式7”化合物
Figure C9718162800082
其中R’在此选自H、C1-C6烷基、苄基和取代的苄基，其中取代基选自常用的芳族取代基；
(d)用选自二异丁基氢化铝、氢化铝锂、一-或二卤代氢化铝、AlH3的还原剂或三氯化铝和氢化铝锂的混合物还原式7”化合物，或用选自NaBH4、LiBH4或CaBH4的还原剂还原，接着用氢化铝还原剂处理；
(e)用氮保护基团P保护氮杂环丁烷氮以形成下式化合物，
29.权利要求22的方法，其中氮杂环丁烷通过下述方法制备，其包括
(a)在叔胺碱存在下，使D-天冬氨酸或相应的酯O-R’，其中R’选自C1-C6烷基、苄基和取代的苄基，与选自三甲基硅烷基氯或叔丁基二甲基硅烷基三氟甲磺酸酯的三烷基硅烷基化试剂反应；
(b)用RMgX处理步骤(a)的产物，其中R为空间位阻大的C3-C6烷基；及X是氯、溴或碘；
(c)裂解硅烷基部分形成式7’化合物其中R’此时选自H、C1-C6烷基、苄基和取代的苄基，其中取代基选自常用的芳族取代基；
(d)通过形成相应的硫代内酰胺，接着通过还原性脱硫化反应还原式7’化合物；
(e)用氮保护基团P保护氮杂环丁烷氮以形成下式化合物，
Figure C9718162800101
30.权利要求22的方法，其中氮杂环丁烷通过下述方法制备，其包括
(a)在叔胺碱存在下，使L-天冬氨酸或相应的酯O-R’，其中R’选自C1-C6烷基、苄基和取代的苄基，与选自三甲基硅烷基氯或叔丁基二甲基硅烷基三氟甲磺酸酯的三烷基硅烷基化试剂反应；
(b)用RMgX处理步骤(a)的产物，其中R为空间位阻大的C3-C6烷基；及X是氯、溴或碘；
(c)裂解硅烷基部分形成式7”化合物其中R’此时选自H、C1-C6烷基、苄基和取代的苄基，其中取代基选自常用的芳族取代基；
(d)通过形成相应的硫代内酰胺，接着通过还原性脱硫化反应还原式7”化合物；
(e)用氮保护基团P保护氮杂环丁烷氮以形成下式化合物，
Figure C9718162800103
31.式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于控制哺乳动物包括人的疼痛的药物中的用途
Figure C9718162800111
其中Z、Y、X和2-氮杂环丁烷的立体化学结构分别选自：
H、H、 Me(S)；
H、H、 Me(R)；
H、H、CN(S)；
H、H、Cl(S)；
H、H、Cl(R)；
H、H、Br(R)；
H、H、F(S)；
H、H、F(R)；
H、H、CHF2(S)；
H、H、 OMe(R)；
H、 Me、Cl(S)；
H、 Me、Cl(R)；
H、 Et、F(S)；
H、 乙烯基、Cl(S)；
H、 乙烯基、Cl(R)；
H、 乙烯基、F(S)；
H、 乙烯基、F(R)；
H、 乙炔基、Cl(S)；
H、 乙炔基、Cl(R)；
H、Cl、Cl(S)；
H、Cl、Cl(R)；
H、Cl、F(S)；
H、Br、 Me(S)；
H、Br、 Me(R)；
H、Br、Cl(S)；
H、Br、Cl(R)；
H、Br、F(S)；
H、Br、F(R)；
H、 Me、H(R)；
H、n-Pr、H(S)；
H、 乙烯基、H(S)；
H、 乙烯基、H(R)；
H、 3-丙烯基、H(S)；
H、Cl、H(R)；
H、F、H(S)；
H、NO2、H(S)；
H、 OEt、H(S)；
Cl、H、H(S)；
Cl、H、H(R)；
F、H、H(S)；
F、H、F(S)；
F、H、 Me(S)；和
F、H、 Me(R)；及其中R与氮杂环丁烷氮一起形成选自下列的部分：叔胺；酰胺；氨基甲酸酯；脲；烯胺；及酰氨基甲胺，或者R选自甲基、乙基、异丙基、正丙基、异丁基、叔丁基、叔戊基、正戊基、正丁基、环己基甲基、3-甲基-1丁炔-3-基、任选的N-保护的-Ala、任选的N-保护的-Phe、邻苯二甲酰基甲酯、4-二乙基氨基苯甲酰基、2-羟基甲基苯甲酰基、乙酰基、叔丁氧基羰基、乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、4-甲氧基苯氧基羰基、4-羰基甲氧基苯氧基羰基、4-甲基苯氧基羰基、4-氟代苯氧基羰基、4-氯代苯氧基羰基、2，6-二甲基苯氧基羰基、1-乙酰氧基-1-甲基-乙氧基羰基、苄氧基羰基、吡咯烷-1-基羰基、其中R’是H或Me，
Figure C9718162800133
其中两个氮杂环丁烷连接，N-琥珀酰亚氨基甲基和N-邻苯二甲亚酰氨基甲基。
32.权利要求31的方法，其中R与氮杂环丁烷氮一起形成选自下列的部分：
叔胺；
酰胺；
氨基甲酸酯；
脲；
烯胺；及
酰氨基甲胺。
33.权利要求31的方法，其中R选自：甲基、乙基、异丙基、正丙基、异丁基、叔丁基、叔戊基、正戊基、正丁基、环己基甲基、3-甲基-1丁炔-3-基、任选的N-保护的-Ala、任选的N-保护的-Phe、邻苯二甲酰基甲酯、4-二乙基氨基苯甲酰基、2-羟基甲基苯甲酰基、乙酰基、叔丁氧基羰基、乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、4-甲氧基苯氧基羰基、4-羰基甲氧基苯氧基羰基、4-甲基苯氧基羰基、4-氟代苯氧基羰基、4-氯代苯氧基羰基、2，6-二甲基苯氧基羰基、1-乙酰氧基-1-甲基-乙氧基羰基、苄氧基羰基、吡咯烷-1-基羰基、
Figure C9718162800142
其中R’是H或Me，
Figure C9718162800143
Figure C9718162800144
其中两个氮杂环丁烷连接，N-琥珀酰亚氨基甲基和N-邻苯二甲亚酰氨基甲基。
34.式I的化合物或其药学上可接受的盐
Figure C9718162800151
其中Z、Y、X和2-氮杂环丁烷的立体化学结构分别选自：
H、H、 Me(S)；
H、H、 Me(R)；
H、H、CN(S)；
H、H、Cl(S)；
H、H、Cl(R)；
H、H、Br(R)；
H、H、F(S)；
H、H、F(R)；
H、H、CHF2(S)；
H、H、 OMe(R)；
H、 Me、Cl(S)；
H、 Me、Cl(R)；
H、 Et、F(S)；
H、 乙烯基、Cl(S)；
H、 乙烯基、Cl(R)；
H、 乙烯基、F(S)；
H、 乙烯基、F(R)；
H、 乙炔基、Cl(S)；
H、 乙炔基、Cl(R)；
H、Cl、Cl(S)；
H、Cl、Cl(R)；
H、Clo、F(S)；
H、Br、 Me(S)；
H、Br、 Me(R)；
H、Br、Cl(S)；
H、Br、Cl(R)；
H、Br、F(S)；
H、Br、F(R)；
H、 Me、H(R)；
H、n-Pr、H(S)；
H、 乙烯基、H(S)；
H、 乙烯基、H(R)；
H、 3-丙烯基、H(S)；
H、Cl、H(R)；
H、F、H(S)；
H、NO2、H(S)；
H、 OEt、H(S)；
Cl、H、H(S)；
Cl、H、H(R)；
F、H、H(S)；
F、H、F(S)；
F、H、 Me(S)；和
F、H、 Me(R)；及其中R与氮杂环丁烷氮一起形成选自下列的部分：叔胺；酰胺；氨基甲酸酯；脲；烯胺；及酰氨基甲胺，或者R选自甲基、乙基、异丙基、正丙基、异丁基、叔丁基、叔戊基、正戊基、正丁基、环己基甲基、3-甲基-1丁炔-3-基、任选的N-保护的-Ala、任选的N-保护的-Phe、邻苯二甲酰基甲酯、4-二乙基氨基苯甲酰基、2-羟基甲基苯甲酰基、乙酰基、叔丁氧基羰基、乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、4-甲氧基苯氧基羰基、4-羰基甲氧基苯氧基羰基、4-甲基苯氧基羰基、4-氟代苯氧基羰基、4-氯代苯氧基羰基、2，6-二甲基苯氧基羰基、1-乙酰氧基-1-甲基-乙氧基羰基、苄氧基羰基、吡咯烷-1-基羰基、其中R’是H或Me，
Figure C9718162800173
其中两个氮杂环丁烷连接，N-琥珀酰亚氨基甲基和N-邻苯二甲亚酰氨基甲基。
35.权利要求34的化合物，其中R与氮杂环丁烷氮一起形成选自下列的部分：
叔胺；
酰胺；
氨基甲酸酯；
脲；
烯胺；及
酰氨基甲胺。
36.权利要求34的化合物，其中R选自：甲基、乙基、异丙基、正丙基、异丁基、叔丁基、叔戊基、正戊基、正丁基、环己基甲基、3-甲基-1丁炔-3-基、任选的N-保护的-Ala、任选的N-保护的-Phe、邻苯二甲酰基甲酯、4-二乙基氨基苯甲酰基、2-羟基甲基苯甲酰基、乙酰基、
Figure C9718162800181
叔丁氧基羰基、乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、4-甲氧基苯氧基羰基、4-羰基甲氧基苯氧基羰基、4-甲基苯氧基羰基、4-氟代苯氧基羰基、4-氯代苯氧基羰基、2，6-二甲基苯氧基羰基、1-乙酰氧基-1-甲基-乙氧基羰基、苄氧基羰基、吡咯烷-1-基羰基、其中R’是H或Me，
Figure C9718162800183
Figure C9718162800184
其中两个氮杂环丁烷连接，N-琥珀酰亚氨基甲基和N-邻苯二甲亚酰氨基甲基。
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