CN101044115A - 治疗阿尔茨海默病的哌啶及相关化合物 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物选择性抑制Aβ(1－42)的产生，因此可用于治疗或预防与脑内β－淀粉样蛋白沉积有关的疾病。

Description

治疗阿尔茨海默病的哌啶及相关化合物
本发明涉及用于治疗性治疗人体的化合物。具体地说，它提供羧基官能团1，2-二取代的哌啶及相关化合物，用于治疗与脑内β-淀粉样蛋白肽沉积有关的疾病(例如阿尔茨海默病)，或预防或延缓与这种疾病有关的痴呆的发病。
阿尔茨海默病(AD)是最常见的痴呆类型。其诊断描述于美国精神病学协会出版的第4版《精神病的诊断与统计手册》(DSM-IV)中。它是一种神经退行性病变，临床特征是记忆和一般认知功能的进行性丧失，病理学特征是皮质和相关的受累脑区内细胞外蛋白斑的沉积。这些斑主要包含β-淀粉样蛋白肽(Aβ)的纤维状聚集物。Aβ由淀粉样前蛋白(APP)通过单独的细胞内蛋白水解事件形成，其中涉及β-分泌酶和γ-分泌酶。由γ-分泌酶介导的蛋白水解部位的变化生成各种链长的Aβ，例如Aβ(1-38)、Aβ(1-40)和Aβ(1-42)。在脑内还发现N-末端截头例如Aβ(4-42)，可能是由β-分泌酶介导的蛋白水解位点变化的结果。为方便起见，本文使用的例如“Aβ(1-40)”和“Aβ(1-42)”的表达包括这种N-末端截短的变体。分泌入细胞外介质后，Aβ形成最初可溶的聚集物，相信这些聚合物是AD中的关键神经毒性物质(参见Gong等，PNAS，100(2003)，10417-22)，并最终导致不溶性沉积物和高密度神经斑，这是AD的病理学特征。
其它与脑内Aβ沉积有关的痴呆性疾病包括大脑淀粉样血管病、伴淀粉样变的遗传性脑出血、Dutch型(HCHWA-D)、多发性脑梗死性痴呆、拳击员痴呆和唐氏综合征。
业已提出将各种对成斑过程的干预作为对AD的治疗性疗法(参见例如Hardy和Selkoe，Science，297(2002)，353-6)。业已提出的一种这种治疗方法是例如通过抑制β-或γ-分泌酶阻断或减弱Aβ的产生。也已报道抑制糖原合成酶激酶-3(GSK-3)、特别是抑制GSK-3α可阻断Aβ的产生(参见Phiel等，Nature，423(2003)，435-9)。
其它提出的治疗方法包括给予阻断Aβ聚集的化合物，和给予选择性与Aβ结合的抗体。
另一种提出的疗法是调整γ-分泌酶的活性，以便选择性减弱Aβ(1-42)的产生。这导致优先分泌短链同种型Aβ，相信该同种型自聚集和成斑的倾向降低，因此更容易从脑内清除，和/或神经毒性更小。表现这种作用的化合物包括某些非甾体抗炎药(NSAID)和它们的同型物(参见WO 01/78721和US 2002/0128319和Weggen等，Nature，414(2001)212-16；Morihara等，J.Neurochem.，83(2002)，1009-12；和Takahashi等，J.Biol.Chem.，278(2003)，18644-70)。也报道调整PPARα和/或PPARδ活性的化合物具有降低Aβ(1-42)的作用(WO02/100836)。也已报道能够释放一氧化氮的NSAID衍生物在动物模型中表现改良的抗神经炎症作用和/或减少大脑内Aβ沉积(WO02/092072；Jantzen等，J.Neuroscience，22(2002)，226-54)。US2002/0015941指出增强钙进入活性能力的药物可降低Aβ(1-42)。
现已发现某些羧基官能团1，2-二取代的哌啶及相关化合物具有所需的选择性抑制Aβ(1-42)产生的特性。
根据本发明，提供式I化合物或其药物可接受盐：
Figure A20058003549700071
其中：
p为0或1；
q为0、1、2或3；
V代表键或碳原子，所述碳原子的剩余化合价通过与H、R2或X-Z或其任何组合结合来满足；
W代表氮原子或碳原子，所示碳原子的剩余化合价通过与H、R2或X-Z或其任何组合结合来满足，前提是当W代表氮原子时，V代表碳原子且X-Z部分与W连接；
X代表键或C(R1)2或CH2C(R1)2，前提是当W代表N时，X不代表键；
Y代表键或CH2或CH2CH2；
Z代表CO2H或四唑环；
A代表5-25个碳原子的烃基，任选含有至多5个选自以下的取代基：卤素、CN、N3、NO2、C1-4全氟烷基、OR6、SR6、OH、CO2R6、OCOR6和COR6；
每个R1独立代表H或至多6个碳原子的非芳族烃基；或两个R1基合成C3-6脂环基；
R2代表至多6个碳原子的非芳族烃基；
R3和R4各自代表H，或当V和W各自代表碳原子时，R3和R4可一起代表CH2CH2桥；
每个R5独立代表卤素、CN、NO2、R6、OR6、CO2R6、OCOR6或COR6；
R6代表被至多3个卤素原子任选取代的至多7个碳原子的烃基。
在一个具体实施方案中，所述化合物是式IA化合物：
Figure A20058003549700091
或其药物可接受盐；其中：
-(X)n-CO2H部分与哌啶环的3-、4-或5-位连接；
n为0或1；
p为0或1；
q为0、1、2或3；
A代表5-20个碳原子的烃基，任选含有至多3个选自以下的取代基：卤素、CN、NO2、R6、OR6、CO2R6、OCOR6或COR6；
X代表C(R1)2或CH2C(R1)2；
Y代表键或CH2或CH2CH2；
每个R1独立代表H或至多6个碳原子的非芳族烃基；或两个R1基合成C3-6脂环基；
R2代表至多6个碳原子的非芳族烃基；
R3和R4各自代表H或一起代表CH2CH2桥；
每个R5独立代表卤素、CN、NO2、R6、OR6、CO2R6、OCOR6或COR6；
R6代表被至多3个卤素原子任选取代的至多7个碳原子的烃基。
当一个变量不止一次出现在式I中时，所述变量在任何具体出现时采用的定义独立于在任何其它处出现时采用的定义。
本文使用的表达法“烃基”是指只由碳和氢原子组成的基团。这种基团可包括单独或任何组合的直链、支链或环状结构，与标明的最大数目碳原子一致，除非另有说明，否则可为饱和或不饱和，当碳原子的最大标明数目允许时可包括芳族结构。
本文使用的表达法“C1-x烷基”(其中x为大于1的整数)是指直链和支链的烷基，其中组成碳原子的数目在1-x的范围内。具体烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。衍生的表达法例如“C2-6烯基”、“羟基C1-6烷基“、“杂芳基C1-6烷基”、“C2-6炔基”和“C1-6烷氧基”也用类似方式解释。
表达法“全氟C1-4烷基”是指至多4个碳原子的直链或支链烷基，其中全部氢原子都被氟原子取代。
表达法“C3-6脂环”是指含3-6个环碳原子的环状非芳族烃基。实例包括环丙基、环丁基、环戊烯基、环戊基和环己基。
本文使用的术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘，其中除非另有说明，否则优选氟和氯。
用作药物时，可使用药物可接受盐形式的式I化合物。然而，其它盐可用于制备式I化合物或它们药物可接受盐。合适的本发明化合物药物可接受盐包括酸加成盐，例如该盐可通过使本发明的化合物溶液与药物可接受的酸(例如盐酸、硫酸、甲磺酸、苯磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸)溶液混合形成。或者，药物可接受盐可通过用合适的碱中和羧酸基团形成。由此形成的药物可接受盐的实例包括碱金属盐(例如钠盐或钾盐)；碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)；和用合适的有机碱形成的盐，例如胺盐(包括吡啶_盐)和季铵盐。
应理解，单独存在或以任何比例混合的式I包括的全部异构形式(旋光和几何的)都落在本发明范围之内。因此部分：
Figure A20058003549700101
和-X-Z就V-W合成的环而言可采用顺式-或反式-构型。而且，无论作为单一同手性化合物或任何比例的外消旋混合物，顺式-或反式-构型的指定化合物都具有两种对映体形式，两者都在本发明范围之内。为避免任何混淆，除非另有说明，否则本文使用的结构式例如(A)和(B)：
Figure A20058003549700111
应当用于确定标有星号的碳原子的相对构型而不是它们的绝对构型。
在式I中，V代表键或碳原子，W代表氮原子或碳原子，前提是当W代表氮原子时，V不能是键且X-Z部分必须与W连接。因此式I包括吡咯烷、哌啶和哌嗪衍生物，取决于V和W的定义。在优选实施方案中，V代表碳原子并由此合成哌啶或哌嗪环。最优选V和W都代表碳原子并由此合成哌啶环。当V和W其中之一或两者都代表碳原子时，所述碳原子的剩余化合价通过与H、R2或X-Z或其任何组合连接来满足。
X-Z部分可在任何有效环位上连接，包括V和W代表的环位置，但当W代表氮原子时，X-Z必须与W连接。优选X-Z不在与A结合的氮原子邻近的位置上连接。因此，在优选的哌啶环中，X-Z通常在3-、4-或5-位、最优选在4-位连接。为避免混淆，应将哌啶环的氮原子视为1-位，与Y和R4结合的碳原子为2-位。
Z代表CO2H或四唑环，具体地说Z代表CO2H或1，2，3，4-四唑-5-基，但优选代表CO2H。
基团X代表键、C(R1)2或CH2C(R1)2，其中每个R1独立代表H或至多6个碳原子的非芳族烃基；或两个R1基合成C3-6脂环基(例如环丙基、环丁基、环戊烯基或环戊基)。优选一个R1基是H且另一个是H或C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基或丁基)。X的具体定义包括键、CH2、CH(CH3)、CH2CH2、环戊烷-1，1-二基和环戊-3-烯-1，1-二基，前提是当W代表氮原子时，X不是键。优选X代表键或CH2，最优选X代表CH2。
Y代表键、CH2或CH2CH2，优选键或CH2，最优选为键。
基团R2(当存在时)可在环上任何有效位置连接，包括V或W代表的碳原子和X-Z部分连接的碳原子。在一个具体实施方案中，p为0且R2不存在。在另一个具体实施方案中，p为1，V与W合成哌啶环且R2和X-Z部分都在其4-位连接。在另一个具体实施方案中，p为1，V与W合成哌啶环，R2在3-位连接且X-Z部分在4-位连接。在另一个具体实施方案中，p为1，R3为H，V与W合成哌啶环，R2在6-位连接且部分X-Z在4-位连接。代表性R2包括C1-6烷基(例如甲基、乙基或正丙基)和C2-6烯基(例如烯丙基)。
R3和R4各自代表H，或当V和W各自代表碳原子时，R3和R4可一起代表-CH2CH2-，从而合成桥连的二环结构。当R3和R4一起代表-CH2CH2-时，p优选为0且Y优选为键。
在式I中，q优选为1或2，最优选1。每个R5独立代表卤素、CN、NO2、R6、OR6、CO2R6、OCOR6或COR6，其中R6代表被至多3个卤素原子任选取代的至多7个碳原子的烃基。最合适地，R5代表卤素(特别是F)，R6或OR6和R6代表含有0-3个氟取代基的C1-6烷基或C2-6烯基。当存在一个R5时，它非常适合(但非必须)在4-位连接。代表性(R5)q包括2-CF3、3-CF3、4-CF3、2，4-二(CF3)、2-F-4-CF3、4-OCF3、4-烯丙基、4-正丙基、4-异丙基和4-叔丁基。在优选实施方案中，(R5)q代表4-CF3。
基团A是5-25个碳原子、优选5-20个碳原子的烃基，任选含有至多5(优选至多3)个选自以下的取代基：卤素、CN、N3、NO2、C1-4全氟烷基、OR6、SR6、OH、CO2R6、OCOR6和COR6；其中R6定义同前。合适的取代基实例包括卤素、CN、N3、C1-4全氟烷基(例如CF3或C2F5)、OCF3、SCF3、OH、OC1-4烷基、COC1-4烷基和COC6H5。通常，存在不超过一个N3、OC1-4烷基、COC1-4烷基或COC6H5取代基。在一个实施方案中，A含有炔的三键且未被取代，该实例称为4，4-二甲基戊-2-炔基。在优选实施方案中，A含有至少一个碳环。所述一个或多个环可有一个或多个非环状烃基连接其上，碳原子总数在5-25的范围内。在该实施方案的实例中，所述碳环是5-或6-元环且由A包含的任选取代基与其连接。这样的环非常适合通过直键或通过一碳或二碳间隔基团(最优选通过键或一碳间隔基团)与哌啶环的1-位连接。
因此，在优选实施方案中，A可表示为：
                 A′-(CHR7)m-
其中m为0或1；
R7为H或至多10个碳原子的烃基，A′代表任选具有一个或多个非环状烃基连接其上的3-12元碳环系统，使得碳原子总数在5-25的范围内；
A′和R7任选且独立另外含有一个或多个(合计最多5个)选自以下的取代基：卤素、CN、N3、NO2、C1-4全氟烷基、OR6、SR6、OH、CO2R6、OCOR6和COR6；其中R6定义同前。
通常，当取代基总数大于3时，至少一个取代基是卤素。最优选取代基总数不大于3。当一个或多个取代基出现在R7上时，所述一个或多个取代基优选选自C1-4烷氧基、卤素和C1-4全氟烷基。
在具体实施方案中，R7为H或至多6个碳原子的非芳族烃基；A′代表5-10元碳环系统，任选含有至多3个选自以下的取代基：卤素、CN、NO2、R6、OR6、CO2R6、OCOR6和COR6，其中R6代表被至多3个卤素原子任选取代的至多7个碳原子的烃基。
代表性R7包括H；C1-10烷基例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、异戊基和3，3-二甲基丁基；取代的C1-6烷基例如3，3，3-三氟丙基、1-乙氧基乙基、叔丁氧基甲基和3-甲氧基丙基；C2-10烯基例如烯丙基、3-甲基丁烯-1-基和丁-3-烯-1-基；C2-10炔基例如丙炔基和3-甲基丁-3-烯-1-炔基；C3-6环烷基例如环丙基、环戊基和环己基；C3-6环烷基C1-4烷基例如环丙基甲基；任选取代的苯基C1-4烷基例如苄基、2-苯基乙基、2-(4-三氟甲基苯基)乙基和2-(3，4-二氟苯基)乙基；任选取代的苯基C2-6炔基例如苯基乙炔基；和任选取代的苯基例如4-三氟甲基苯基。
在具体实施方案中R7为H。在又一实施方案中，R7为C1-6烷基。
A′代表的环系统可以是完全饱和的(例如环丙烷、环戊烷或环己烷)、部分饱和的(例如环己烯或四氢萘)或芳族的(例如苯、联苯基或萘)。在具体实施方案中，A′代表芳环系统，在最优选的实施方案中A′代表任选具有至多2个非环状烃基连接其上的苯基，所述烃基选自C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基)和C2-6烯基(例如烯丙基或乙烯基)，所述苯基任选再含有至多3个如前定义的取代基，但优选不超过2个这样的取代基。优选的取代基包括卤素、CN、N3、C1-4全氟烷基、OR6、SR6和COR6。在本文中R6非常适合为C1-4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基)、氟化的C1-4烷基(例如CHF2或CF3)或苯基。A′代表的任选取代的苯基的实例包括苯基、乙烯基苯基、氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基、碘代苯基、异丙基苯基、叔丁基苯基、三氟甲基苯基、五氟乙基苯基、氰基苯基、甲氧基苯基、三氟甲氧基苯基、二氟甲氧基苯基、三氟甲硫基苯基、苯甲酰基苯基、联苯基、4′-三氟甲基联苯基、二(三氟甲基)苯基、二氯苯基、二甲基苯基、2-叠氮基-4-碘苯基、5-氟-2-(三氟甲基)苯基、5-氯-2-(三氟甲基)苯基、2-氯-5-(三氟甲基)苯基、5-丙基-2-(三氟甲基)苯基和2-丙基-5-(三氟甲基)苯基。(除非另有说明，否则所有可能的位置异构体都包括在上述名单内)。
本发明化合物的第一子集由式II化合物和其药物可接受盐组成：
Figure A20058003549700151
其中m、p、A′、X、Y、R5、R6和R7的定义和优选实例同前。
在该子集的具体实施方案中，R7为H或至多6个碳原子的非芳族烃基；A′代表任选含有至多3个选自以下的取代基的5-10元碳环系统：卤素、CN、NO2、R6、OR6、CO2R6、OCOR6或COR6。
本发明化合物的第二子集由式III化合物和其药物可接受盐组成：
Figure A20058003549700152
其中m、A′、X、Y、R5、R6和R7的定义和优选实例同前。
在该子集的具体实施方案中，R7为H或至多6个碳原子的非芳族烃基；A′代表任选含有至多3个选自以下的取代基的5-10元碳环系统：卤素、CN、NO2、R6、OR6、CO2R6、OCOR6或COR6。
在该子集中，Y优选为键。
本发明化合物的第三子集由式IV化合物和其药物可接受盐组成：
Figure A20058003549700161
其中：
Ra代表H、卤素或CF3；
Rb、Rc和Rd独立选自H、卤素、CN、N3、C1-4全氟烷基、C1-4烷氧基、OCF3、SCF3、C1-4烷基、C2-4烯基和苯基，其任选被卤素或C1-4全氟烷基取代，前提是Rb、Rc和Rd一起包含不超过8个碳原子；
R7a代表任选含有C1-4全氟烷基取代基或至多2个卤素取代基的至多10个碳原子的烃基。
就哌啶环而言，与哌啶环的2-位连接的取代的苯基和在4-位连接的CH2CO2H基团优选(但非必须)处于顺式-构型。
在具体实施方案中，Ra代表H。
优选Rb、Rc和Rd中至少一个为H，在具体实施方案中Rb、Rc和Rd其中两个代表H。在该实施方案中，Rb、Rc和Rd剩余的一个适合(但非必须)与4-位连接。通常，Rb、Rc和Rd中不超过一个代表N3，且Rb、Rc和Rd中不超过一个可代表任选取代的苯基。
由Rb、Rc和Rd合成的任选取代的苯基实例包括苯基、乙烯基苯基、氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基、碘代苯基、异丙基苯基、叔丁基苯基、三氟甲基苯基、五氟乙基苯基、氰基苯基、甲氧基苯基、三氟甲氧基苯基、二氟甲氧基苯基、三氟甲硫基苯基、联苯基、4′-三氟甲基联苯基、二(三氟甲基)苯基、二氯苯基、二甲基苯基、5-氟-2-(三氟甲基)苯基、5-氯-2-(三氟甲基)苯基、2-氯-5-(三氟甲基)苯基、5-丙基-2-(三氟甲基)苯基和2-丙基-5-(三氟甲基)苯基。(除非另有说明，否则所有可能的位置异构体都包括在上述名单内)。在具体的优选实施方案中，Rb、Rc和Rd合成4-三氟甲基苯基。
R7a优选未被取代或含有C1-4全氟烷基取代基(例如CF3)。代表性R7a包括C1-10烷基例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、异戊基或3，3-二甲基丁基；取代的C1-6烷基例如3，3，3-三氟丙基；C2-10烯基例如烯丙基、3-甲基丁烯-1-基或丁-3-烯-1-基；C2-10炔基例如丙炔基或3-甲基丁-3-烯-1-炔基；C3-6环烷基例如环丙基、环戊基或环己基；C3-6环烷基C1-4烷基例如环丙基甲基；任选取代的苯基C1-4烷基例如苄基、2-苯基乙基、2-(4-三氟甲基苯基)乙基或2-(3，4-二氟苯基)乙基；任选取代的苯基C2-6炔基例如苯基乙炔基；和任选取代的苯基例如4-三氟甲基苯基。在优选实施方案中，R7a代表至多6个碳原子的支链烷基(例如异戊基即3-甲基丁基)、至多6个碳原子的支链烯基(例如3-甲基丁烯-1-基)或至多6个碳原子的支链炔基(例如3-甲基丁-3-烯-1-炔基)。
式IV化合物的具体实例包括其中变量如下的化合物：
Ra  Rb/Rc/Rd R7a
H  H，H，H 甲基
H  4-CF3 正丙基
H  2，5-二(CF3) 正丙基
H  4-CF3 3-甲基丁-3-烯-1-炔基
H  4-CF3 3-甲基丁基
H  4-CF3 3-甲基丁-3-烯-1-炔基
H  4-叔丁基 正丙基
H  2，5-二(CF3) 甲基
H  2，5-二(CF3) 3-甲基丁基
H  4-CF3 乙炔基
H  4-CF3 乙基
H  2-CF3  3-甲基丁-3-烯-1-炔基
H  4-OCF3  3-甲基丁-3-烯-1-炔基
H  3-CF3  3-甲基丁-3-烯-1-炔基
H  4-OCH3  3-甲基丁-3-烯-1-炔基
H  H，H，H  3-甲基丁-3-烯-1-炔基
H  4-F  3-甲基丁-3-烯-1-炔基
H  3，4-二氯 3-甲基丁-3-烯-1-炔基
H  4-甲基 3-甲基丁-3-烯-1-炔基
H  4-OCHF2  3-甲基丁-3-烯-1-炔基
H  4-F-2-CF3  3-甲基丁-3-烯-1-炔基
H  4-氯 3-甲基丁-3-烯-1-炔基
H  2-氯 3-甲基丁-3-烯-1-炔基
H  3-氯 3-甲基丁-3-烯-1-炔基
H  2，4-二氯 3-甲基丁-3-烯-1-炔基
H  3，5-二氯 3-甲基丁-3-烯-1-炔基
H  4-溴 3-甲基丁-3-烯-1-炔基
H  2-F-5-CF3  3-甲基丁-3-烯-1-炔基
H  2-CF3-5-F  3-甲基丁-3-烯-1-炔基
H  2-F-3-Cl-6-CF3  3-甲基丁-3-烯-1-炔基
H  4-SCF3  3-甲基丁-3-烯-1-炔基
H  2-F-4-CF3  3-甲基丁-3-烯-1-炔基
H  4-CF3 苯基乙炔基
H  4-碘 3-甲基丁-3-烯-1-炔基
H  4-C2F5  3-甲基丁-3-烯-1-炔基
H  4-CN  3-甲基丁-3-烯-1-炔基
H  4-苯基 3-甲基丁-3-烯-1-炔基
H  4-(4′-CF3-苯基) 3-甲基丁-3-烯-1-炔基
H  H，H，H  3-甲基丁基
H  4-F-2-CF3  3-甲基丁基
H  4-OCF3  3-甲基丁基
H  4-C2F5  3-甲基丁基
H  4-叔丁基  3-甲基丁基
H  4-CF3  环己基
H  4-CF3  正戊基
H  4-CF3  环丙基
H  4-CF3  2-苯基乙基
H  4-CF3  烯丙基
H  4-CF3  4-甲基戊基
H  4-CF3  丁-3-烯-1-基
H  4-CF3  3，3-二甲基丁基
H  4-CF3  2-甲基丙基
H  4-CF3  正丁基
H  4-CF3  3，3，3-三氟丙基
H  4-碘  3-甲基丁基
H  4-乙烯基  3-甲基丁基
H  2，5-二(CF3)  3-甲基丁烯-1-基
H  4-CF3  3-甲基丁烯-1-基
H  4-Cl  3-甲基丁基
H  4-烯丙基  3-甲基丁基
H  4-正丙基  3-甲基丁基
H  4-CF3  4-CF3Ph
这些及其它本发明化合物的合成在附加的实施例部分中描述。
其中Z为CO2H的式I化合物通常通过将对应的酯(1)水解(例如通过与LiOH在含水THF中回流)获得：
Figure A20058003549700201
其中R代表C1-6烷基例如甲基或乙基，p、q、V、W、X、Y、A、R2、R3、R4和R5的含义同前。
可通过将酯(1)转化为对应的腈，接着在氧化三丁锡的存在下在回流的甲苯中用叠氮三甲基甲硅烷处理，得到其中Z代表1H-四唑-5-基的对应化合物。可通过将三甲基铝加入氯化铵在甲苯中的混悬液内，然后加入酯(1)，回流混合物，用固体酒石酸钾钠处理转化为腈。
可用A-L与化合物(2)反应得到化合物(1)：
Figure A20058003549700202
其中L为离去基团例如卤化物(特别是溴化物或碘化物)、甲苯磺酸根、甲磺酸根或三氟甲磺酸根，R、p、q、V、W、X、Y、A、R2、R3、R4和R5的含义同前。当基团A的连接点形成芳环部分时，L优选Br或I，反应适合有强碱例如叔丁醇钾存在，在Pd(0)催化剂(例如三(二亚苄基丙酮)合二钯(0))和另外的配基(例如2-二环己基膦-2′，4′，6′-三丙基-1，1′-联苯)在THF中微波加热进行。当基团A的连接点是sp3碳原子时，可用正常的烷基化条件，例如在碱(例如碳酸钾)的存在下在DMF溶液中加热。
或者，可用含有醛或酮官能度的基团A的前体使化合物(2)还原性烷基化。这种途径特别用于A采用A′-CH(R7)-形式时，其中A′和R7的含义同前。在这种情况下，化合物(2)可在酸催化剂存在下与A′-CO-R7在甲苯中回流，共沸除去水，所得加合物用三乙酰氧基硼氢化钠还原。当R7为炔-1-基时可改变这种途径，在溴化金(III)存在下使化合物(2)与A′-CHO和R7-H反应，例如通过在水中用70℃微波加热。
另一种改变是，使化合物(2)、A′-CHO和苯并三唑在甲苯中回流共沸除去水，所得加合物与R7-Zn-Hal反应，其中Hal代表卤化物(优选氯化物)，A′和R7的含义同前。反应适合在降低的温度(例如低于10℃)下在无水疏质子溶剂例如二氯甲烷中进行。
可通过将对应的吡啶(3)氢化(例如在甲醇化HCl中经过PtO2催化剂)，得到其中V和W都是碳原子且R3和R4都是H的哌啶(2)：
Figure A20058003549700211
其中R、p、q、X、Y、R2和R5的含义同前。
可通过使氯代吡啶(4a)与芳基硼酸(5a)偶联得到其中X为键且Y为键的吡啶(3)：
Figure A20058003549700221
其中R、p、q、R2和R5的含义同前。反应在标准Suzuki偶联条件下进行，例如在碳酸钠和Pd(PPh3)4存在下在含水二甲氧基乙烷中进行。
可通过使氯代吡啶(4a)与苄锌衍生物(5b)偶联得到其中X为键且Y为CH2的吡啶(3)。反应可在镍催化剂(例如(Ph3P)2NiCl2)存在下在THF中在0℃至环境温度下进行。
可通过使氯代吡啶(4a)与炔烃(5c)偶联、接着氢化，得到其中X为键且Y为CH2CH2的吡啶(3)。偶联反应可在CuI和Pd(0)催化剂(例如Pd(Ph3)4)存在下进行，例如在二氧六环和三乙胺的混合物中微波加热。在类似条件下发生氢化将吡啶(3)转化为哌啶(2)，事实上优选与该过程合并。
可如上所述用(5a)、(5b)或(5c)处理氯代吡啶(4b)，接着在强碱(例如二异丙氨基锂)存在下用CO(OR)2处理所得产物，得到其中X为CH2的吡啶(3)，其中R的含义同前。或者，可在氯代吡啶(4b)与(5a)、(5b)或(5c)反应之前先用CO(OR)2处理。
可通过使对应的化合物(其中p为0)与R2-L(其中L的含义同前)烷基化，得到式(2)的哌啶，其中V和W都是碳原子且R3和R4都是H，X为键，p为1且R2与CO2R基团连接于同一环位。反应可在强碱例如六甲基二硅叠氮化锂(HMDS)存在下在THF溶液中进行。在此过程中，优选将哌啶环的1-位保护为例如BOC衍生物。
获得酯(1)(其中V和W都是碳原子，R3和R4为H，p为0，X为CH2，CH2CO2R基团在4-位连接)的备选途径包括使哌啶酮(6)与(RO)2P(O)CH2CO2R缩合，接着将所得烯烃(7)氢化：
其中R、A、Y、q和R5的含义同前。缩合在NaH存在下在THF中进行，而氢化可用Pd/C催化剂在乙醇中进行。可用KHMDS和Tf2NPh处理酮(6)，然后在Pd(II)催化剂存在下用CO和ROH处理，接着将所得四氢吡啶衍生物氢化得到式(1)的对应酯(其中n为0)。
酮(6)可通过还原二氢吡啶酮(8)获得：
Figure A20058003549700232
其中A、Y、L、q和R5的含义同前。还原可在-78℃在THF中用硼氢化物还原剂(例如L-Selectride)完成。
化合物(8)可通过反式-1-甲氧基-3-(三甲基甲硅烷氧基)-1，3-丁二烯与亚胺之间的Diels-Alder反应获得，所述亚胺由A-NH2与醛(9)缩合形成：
Figure A20058003549700233
其中A、Y、q和R5的含义同前。环加成作用可在三氟甲磺酸铟(III)存在下在环境温度在乙腈中完成，接着用碳酸氢钠水溶液猝灭。
或者，可通过上述亚胺与三甲基[(1-亚甲基丙-2-烯-1-基)氧基]甲硅烷反应，然后加入氟化四丁铵的一锅法工艺(例如在惰性气氛和环境温度下在二氯甲烷中)，得到哌啶酮(6)。
获得哌啶(2)(其中V和W都是碳原子，R3和R4是H，p为0，X为CH2，CH2CO2R基团与4-位连接)的备选途径包括按照上文用于二氢吡啶(8)的方法处理二氢吡啶酮(10)：
Figure A20058003549700241
其中Y、q和R5的含义同前，接着除去苄氧基羰基保护基(例如用酸处理)。可通过4-甲氧基吡啶与氯甲酸苄酯和有机金属衍生物(11)(其中M1为Li或Mg-卤化物，Y、q和R5的含义同前)的一锅反应得到化合物(10)。反应在降低的温度(例如-25℃)在例如THF的溶剂中进行。
在上述涉及二氢吡啶(8)或(10)的途径中，Y优选为键。
可通过用R2-L(R2和L的含义同前)使化合物(8)或(10)烷基化，将上述涉及二氢吡啶(8)或(10)的途径用于提供在哌啶环的3-位上具有R2的产物。所述烷基化在常规条件(例如在二异丙氨基锂存在下在THF中)下完成。
或者，可通过在CuI存在下用R2-Mg-卤化物(其中R2的含义同前)处理化合物(8)或(10)，将上述途径用于提供在哌啶环的6-位上具有R2基团的产物。反应可在降低的温度(例如-78℃至-10℃)下在THF中进行。
在又一备选方法中，可通过用L-CH2CO2R(L和R的含义同前)使化合物(8)或(10)烷基化，接着将酮基还原为CH2，将上述途径用于提供其中-CH2CO2R基团连接在哌啶环的3-位的产物。烷基化在常规条件下完成，通过用1，2-乙二硫醇处理形成二硫酮缩醇、接着用阮内镍处理很容易完成酮基的还原。
获得式(1)哌啶(其中V和W都是碳原子，R3和R4都是H，X为键，p为0，CO2R与5-位连接)的备选途径包括使二烯(12)环化，然后还原所得1，2，3，6-四氢吡啶衍生物：
Figure A20058003549700251
其中R、A、Y、q和R5的含义同前。环化在Ru催化剂存在下完成，还原反应可用Mg在甲醇中处理完成。可通过用适当的溴甲基丙烯酸酯使仲胺(13)烷基化获得二烯(12)，可通过醛(9)与A-NH2缩合并用烯丙基三丁基氢化锡处理所得产物获得胺(13)：
Figure A20058003549700252
其中A、Y、q和R5的定义同前。
另一种获得式(1)哌啶(其中V和W都是碳原子，p为0，R3和R4都是H，X为键且CO2R在4-位连接)的途径包括二酯(14)的单脱羧反应：
Figure A20058003549700261
其中R、A、Y、q和R5的含义同前。可与氯化钠在DMSO中在约160℃加热进行反应。所得产物接着与甲醇钠在甲醇中回流使4-位差向异构化，顺式异构体增加和反式异构体消耗。二酯(14)可用胺A-NH2与二酮(15)反应：
Figure A20058003549700262
接着用氰基硼氢化钠还原在一锅法中获得，其中R、A、Y、q和R5的含义同前。第一步可在叔胺和TiCl4存在下在二甲氧基乙烷中进行，从-78℃加热至环境温度。第二步可在室温下将氰基硼氢化钠的甲醇溶液加入反应混合物内。二酮(15)可通过用式(16)化合物烷基化适当的烯丙基丙二酸二烷基酯(其中L、R、Y、q和R5的含义同前)：
接着臭氧分解烯丙基获得。烷基化可在NaH存在下在DMF中完成(例如在环境温度)。臭氧分解可通过在-78℃使富臭氧的氧气通过底物的二氯甲烷溶液，加入二甲基硫醚，然后在环境温度搅拌过夜完成。
式(2)的哌啶(其中R3和R4合成-CH2CH2-桥且Y为键)可通过处理二环酮(14)获得：
其中q和R5的含义同前，通过上述将酮(6)转化为酯(1)的方法，接着氢化除去保护基4-甲氧基苄基。
二环酮(17)可用丙酮二甲酸与4-甲氧基苄胺反应，产物接着用酮醛(18)原位处理获得：
Figure A20058003549700272
其中R5和q的含义同前。
获得式(1)哌嗪(其中V为碳原子且W为氮原子)的优选途径包括用L-X′-CO2R使化合物(19)烷基化：
其中X′为键以外的X，所有其它变量的定义同前。化合物(19)可由化合物(20)获得：
Figure A20058003549700281
其用上述将化合物(2)转化为化合物(1)的方法，然后除去三苯甲基(例如用甲醇化的HCl处理)。化合物(20)可按照上述合成吡啶(3)的方法，通过化合物(5a)、(5b)或(5c)与适当吡嗪衍生物的偶联，接着用标准方法氢化(如化合物(3)向化合物(2)的转化)和三苯甲基化获得。
获得式(1)的吡咯烷(其中V为键，p为0且X代表CH2)的优选途径包括以下步骤：(a)醛(9)与叔丁基亚硫酰胺缩合，所得亚胺与烯丙基溴化镁反应得到加合物(21a)：
Figure A20058003549700282
(b)N-烷基化或芳基化得到化合物(21b)(例如用上述将(2)转化为(1)的任何方法)；
(c)在钌催化剂(例如Zhan I)存在下与CH2＝CH-CO2R反应，接着用甲醇化的HCl处理，得到化合物(22a)：
Figure A20058003549700283
(d)与1-羟甲基苯并三唑反应(例如用分子筛在回流的苯中)得到化合物(22b)；和
(e)在-78℃用SmI2和叔丁醇在THF中环化。
显然上述几种途径都适用于合成式IV的化合物。因此，在获得式IV化合物的一种优选途径中，使式(2a)哌啶、式(23)醛和苯并三唑在甲苯中回流共沸除去水，所得加合物与R7a-Zn-Hal反应，
Figure A20058003549700291
其中Hal代表卤化物(优选氯化物)，Ra、Rb、Rc、Rd和R7a的含义同前。反应适合在降低的温度(例如低于10℃)下在无水疏质子溶剂(例如二氯甲烷)中进行。哌啶(2a)可通过将吡啶(4b)与适当的硼酸(5a)偶联、所得产物用上述方法进一步处理获得。
在获得式IV化合物的另一种优选途径中，在溴化金(III)存在下用微波加热式(2a)哌啶、式(23)醛和1-炔烃(例如在约70℃)，得到式IV的化合物(其中R7a为1-炔基)。如果需要，可通过炔基衍生物的氢化获得对应的化合物(其中R7a为烷基或烯基)(例如用Pd/C催化剂在乙酸乙酯中进行)。
在获得式IV化合物的第三种途径中，用式(15)的适当二酮(Y为键)与式(24)的胺反应：
接着如上所述用制备化合物(14)的方法用氰基硼氢化钠处理。其后，单脱羧(如上所述)和同系化(如下所述)得到式IV的化合物。
可通过标准同系化方法将式I的羧酸(其中X为键)转化为对应的化合物(其中X为CH2)，例如用以下试剂连续处理：草酰氯；三甲基甲硅烷基重氮甲烷和乙腈；ROH和苯甲酸银；然后水解所得酯。类似地处理其中X为CH2的对应化合物得到其中X为CH2CH2的化合物。可用标准方法使对应的化合物(其中每个R1都是H)烷基化，制备式(1)的酯，其中X为C(R1)2或CH2C(R1)2，至少一个R1不是H。
类似地，可通过有机合成领域技术人员已知的成键或裂解的标准方法，将指定的式I化合物转化为不同的式I化合物。
当用于上述合成方案的原料本身不能市售获得时，可通过将市售获得的原料进行直接化学修饰获得。
由于存在一个或多个手性中心或因为分子的总体不对称性，某些本发明化合物可存在旋光异构体。可制备外消旋形式的这种化合物，或可通过对映特异性合成或通过拆分制备各对映体。可以例如通过标准方法(例如制备型HPLC)将新的化合物拆分为它们的成分对映体，或通过与旋光活性酸(例如二对甲苯酰基-D-酒石酸和/或二对甲苯酰基-L-酒石酸)的成盐作用形成非对映异构体配对，然后分步结晶再产生游离碱。也可通过形成非对映异构体的酯或酰胺，然后色谱分离和除去手性助剂拆分新的化合物。或者，可用上述方法拆分制备式I化合物时的外消旋中间体，所需对映体用于后续步骤。例如，可通过与L-扁桃酸的成盐作用拆分外消旋哌啶衍生物(2a)。
在上述任何合成方法中，可能必须和/或需要保护任何相关分子上的敏感或反应基团。这可通过常规保护基团的方法实现，例如描述于以下的方法：Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie编辑，Plenum Press，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，第3版，1999。可在适当的后续阶段用本领域已知的方法除去保护基。
本发明化合物具有调整γ-分泌酶对淀粉样前蛋白的作用的有利特性，可选择性减少1-42同种型Aβ的形成，因此用于研制对Aβ(1-42)介导疾病、特别是涉及脑内β-淀粉样蛋白沉积的疾病的疗法。
根据本发明又一方面，提供上述式I的化合物或其药物可接受盐在制备药物中的用途，该药物用于治疗或预防与脑内β-淀粉样蛋白沉积有关的疾病。
与脑内Aβ沉积有关的疾病通常是阿尔茨海默病(AD)、大脑淀粉样血管病、HCHWA-D、多发性脑梗死性痴呆、拳击员痴呆或唐氏综合征，优选AD。
在又一方面，本发明提供上述式I化合物或其药物可接受盐在制备药物中的用途，该药物用于治疗、预防或延缓与阿尔茨海默病、大脑淀粉样血管病、HCHWA-D、多发性脑梗死性痴呆、拳击员痴呆或唐氏综合征有关的痴呆发病。
本发明还提供治疗或预防与脑内Aβ沉积有关的疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的上述式I化合物或其药物可接受盐。
在又一方面，本发明提供治疗、预防或延缓与阿尔茨海默病、大脑淀粉样血管病、HCHWA-D、多发性脑梗死性痴呆、拳击员痴呆或唐氏综合征有关的痴呆发病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的上述式I化合物或其药物可接受盐。
式I化合物调整γ-分泌酶的作用，以致选择性减弱(1-42)同种型Aβ的产生，而不明显降低较短链同种型例如Aβ(1-40)的产生。这导致自聚集和形成不溶性沉积物倾向性降低的Aβ的分泌，其更容易从脑内清除和/或神经毒性更小。因此，本发明又一方面提供延缓、阻止或预防脑内Aβ聚集的方法，所述方法包括给予有需要的主体治疗有效量的上述式I化合物或其药物可接受盐。
因为式I化合物调整γ-分泌酶的活性(并非抑制所述活性)，所以相信将获得上述治疗利益，同时副作用(例如由于阻断由γ-分泌酶控制的其它信号途径(例如Notch)可能产生的副作用)的危险降低。
在本发明的一个实施方案中，将式I化合物给予患AD、大脑淀粉样血管病、HCHWA-D、多发性脑梗死性痴呆、拳击员痴呆或唐氏综合征(优选AD)的患者。
在本发明的备选实施方案中，将式I化合物给予患轻度认知缺损或年龄相关性认知减退的患者。这种治疗的良好效果是预防或延缓AD发病。年龄相关性认知减退和轻度认知缺损(MCI)是其中出现记忆缺失、但不存在其它痴呆诊断标准的疾病(Santacruz和Swagerty，American Family Physician，63(2001)，703-13)。(参见“The ICD-10Classification of Mental and Behavioural Disorders”，Geneva：WorldHealth Organisation，1992，64-5)。本文使用的“年龄相关性认知减退”是指以下至少一项出现减退至少6个月：记忆和学习；注意力和集中力；思考力；语言；视觉空间功能和标准化的神经心理学测试(例如MMSE)分数低于正常超过一个标准差。具体地说，记忆力可能进行性减退。在更严重MCI的情况下，记忆缺损的程度在该患者年龄段视为正常的范围之外，但不出现AD。MCI与轻度AD的鉴别诊断描述于Petersen等，Arch.Neurol，56(1999)，303-8。MCI鉴别诊断的更多资料由Knopman等提供，Mayo Clinic Proceedings，78(2003)，1290-1308。在对老年患者的研究中，Tuokko等(Arch，Neurol，60(2003)577-82)发现在开始表现MCI的患者中5年内痴呆发病的危险性增加3倍。
Grundman等(J.MoI Neurosci.，19(2002)，23-28)报道MCI患者中海马体积基线较低是并发AD的预后指标。类似地，Andreasen等(ActaNeurol.Scand，107(2003)47-51)报道总tau的高CSF水平、磷酸-tau的高CSF水平和Aβ42的低CSF水平全部与从MCI进展为AD的危险性增加有关。
在该实施方案中，有利地将式I化合物给予患记忆功能缺损但不表现痴呆症状的患者。这种记忆功能缺损通常不是由全身性或大脑疾病(例如中风)或脑下垂体机能障碍引起的代谢性疾病所致。这类患者具体可能是55岁以上的人，特别是60岁以上的人，优选65岁以上的人。这类患者的生长激素分泌可具有相对他们年龄而言正常的模式和水平。然而，这类患者可能具有另外一种或多种发生阿尔茨海默病的危险因素。这种因素包括该病的家族史；该病的遗传倾向；提高的血清胆固醇；和成年发病的糖尿病。
在本发明的具体实施方案中，将式I化合物给予患年龄相关性认知减退或MCI的患者，所述患者另外具有一种或多种选自以下的发生AD的危险因素：该病的家族史；该病的遗传倾向；提高的血清胆固醇；成人发病的糖尿病；提高的基线海马体积；提高的总tau CSF水平；提高的磷-tau CSF水平；和降低的Aβ(1-42)CSF水平。
遗传倾向(特别倾向早发AD)可来源于一个或多个某些基因的点突变，包括APP、早老因子-1和早老因子-2基因。而且，载脂蛋白E基因的ε4同种型纯合子的患者发生AD的危险更高。
有利地在本发明的治疗过程之前、进行期间和/或之后定期评估患者的认知减退或缺损度，以便检测其中的改变，例如认知减退的减缓或停止。本领域已知用于这种目的的各种神经心理测试，例如对年龄和教育校正的标准Mini-Mental State Examination(MMSE)(Folstein等，J.Psych.Res.，12(1975)，196-198，Anthony等，Psychological Med.，12(1982)，397-408；Cockrell等，Psychopharmacology，24(1988)，689-692；Cmm等，J.Am.Med.Assoc′n.18(1993)，2386-2391)。MMSE是对成人认知状态的简单定量测定。它可用于筛选认知减退或缺损，在指定时间点评估认知减退或缺损的严重性，跟踪个体患者认知随时间改变的过程，证明个体对治疗的反应。另一项合适的测试是Alzheimer Disease Assessment Scale(ADAS)，特别是其认知部分(ADAS-cog)(参见Rosen等，Am.J.Psychiatry，141(1984)，1356-64)。
式I化合物通常以药物组合物形式使用，所述组合物包含一种或多种式I化合物和药物可接受的载体。因此，本发明又一方面提供一种药物组合物，所述组合物包含上述式I化合物或其药物可接受盐和药物可接受的载体。优选这些组合物采用单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊、粉剂、粒剂、无菌注射液或混悬液、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、针剂、透皮贴剂、自动注射装置或栓剂；用于口服、胃肠外、鼻内、舌下或直肠给药，或通过吸入或吹入给药。主要活性成分通常与药用载体混合，例如常用压片成分(例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁和磷酸二钙或树胶)、分散剂、悬浮剂或表面活性剂(例如脱水山梨醇单油酸酯和聚乙二醇)，及其它药用稀释剂(例如水)，以形成均匀预配制的组合物，所述组合物包含本发明化合物或其药物可接受盐。当提到这些预配制组合物是均匀的时，是指活性成分均匀地分散在组合物各处，以便组合物可很容易再分成同等有效的单位剂型(例如片剂、丸剂和胶囊)。然后这种预配制组合物再分成上述类型单位剂型，所述单位剂型包含0.1至约500mg本发明的活性成分。代表性单位剂型包含1-100mg，例如1、2、5、10、25、50或100mg活性成分。可将片剂或丸剂组合物包衣或另外混合，得到发挥延长作用优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内剂量和外剂量成分，后者采用包封前者的形式。可用肠溶层分隔两种成分，所述肠溶层可耐受胃内崩解并允许内成分完整进入十二指肠或延迟释放。各种材料都可用于这样的肠溶层或包衣，这种材料包括多种聚合酸及聚合酸与虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素等物质的混合物。
其中可加入用于本发明的组合物的、用于口服或注射给药的液体形式包括水溶液、液体或凝胶填充的胶囊、口味适合的糖浆剂、水或油混悬液和用食用油(例如棉子油、麻油、椰子油或花生油)调味的乳剂，以及酏剂和类似的药用介质。用于水混悬液的合适分散剂或悬浮剂包括合成和天然树胶例如黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚(乙二醇)、聚(乙烯吡咯烷酮)或明胶。
治疗或预防阿尔茨海默病时，活性化合物的合适剂量水平为每天约0.01-250mg/kg，优选每天约0.01-100mg/kg，更优选每天约0.05-50mg/kg体重。化合物的给药方案可以是每天1-4次。然而在有些情况下可使用这些范围之外的剂量。
式I化合物可任选与另外一种或多种已知用于治疗或预防AD或其症状的化合物联合给药。因此这样的其它化合物包括认知增强药例如乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐和加兰他敏)、NMDA拮抗剂(例如美金刚)或PDE4抑制剂(例如ArifloTM及公开于WO03/018579、WO 01/46151、WO 02/074726和WO 02/098878的化合物种类)。这样的其它化合物也包括降胆固醇药例如他汀类药物(例如辛伐他汀)。这样的其它化合物同样包括已知可改变脑内Aβ的产生或加工的化合物(“淀粉样蛋白调节剂”)，例如抑制Aβ分泌的化合物(包括γ-分泌酶抑制剂、β-分泌酶抑制剂和GSK-3α抑制剂)、抑制Aβ聚集的化合物以及选择性与Aβ结合的抗体。这样的其它化合物也包括如WO 2004/110443中公开的生长激素促分泌剂。
在本发明的这个实施方案中，淀粉样蛋白调节剂可以是抑制Aβ分泌的化合物，例如γ-分泌酶抑制剂(例如公开于WO 01/53255、WO01/66564、WO 01/70677、WO 01/90084、WO 01/77144、WO 02/30912、WO 02/36555、WO 02/081435、WO 02/081433、WO 03/018543、WO03/093252、WO 03/093264、WO 03/093251、WO 03/093253、WO03/013506、WO 03/013527和WO 03/014075的化合物)或β-分泌酶抑制剂(例如公开于WO 03/037325、WO 03/030886、WO 03/006013、WO 03/006021、WO 03/006423、WO 03/006453、WO 02/002122、WO01/70672、WO 02/02505、WO 02/02506、WO 02/02512、WO 02/02520、WO 02/098849和WO 02/100820的化合物)，或抑制Aβ形成或释放的任何其它化合物，包括公开于WO 98/28268、WO 02/47671、WO99/67221、WO 01/34639、WO 01/34571、WO 00/07995、WO 00/38618、WO 01/92235、WO 01/77086、WO 01/74784、WO 01/74796、WO01/74783、WO 01/60826、WO 01/19797、WO 01/27108、WO 01/27091、WO 00/50391、WO 02/057252、US 2002/0025955和US2002/0022621的化合物，也包括GSK-3抑制剂、特别是GSK-3α抑制剂，例如锂(公开于Phiel等，Nature，423(2003)，435-9)。
在该实施方案中，淀粉样蛋白调节剂优选是γ-分泌酶抑制剂，其优选实例包括式XI的化合物或其药物可接受盐：
Figure A20058003549700361
其中m、Z、R1b、R1c、Ar1和Ar2同WO 03/018543中定义。
这样的化合物可按照WO 03/018543所述制备。优选实例包括式XIa定义的化合物：
和其药物可接受盐，其中m为0或1，X为Cl或CF3，且Y为OH、OC1-6烷基、NH2或NHC1-6烷基。具体实例包括其中m为1且Y为OH的化合物(或其钠盐)，和其中m为0且Y为NH2或NHC1-6烷基的化合物。
用于本发明该实施方案的另一类优选γ-分泌酶抑制剂是式XII定义的化合物或其药物可接受盐：
Figure A20058003549700371
其中X和R同WO 03/093252中定义。
X非常适合为5-取代的-噻唑-2-基、5-取代的-4-甲基噻唑-2-基、5-取代的-1-甲基吡唑-3-基、1-取代的-咪唑-4-基或1-取代的-1，2，4-三唑-3-基。优选R代表任选取代的苯基或杂芳基，例如苯基、单卤代苯基、二卤代苯基、三卤代苯基、氰基苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、三氟甲基苯基、三氟甲氧基苯基、吡啶基、单卤代吡啶基和三氟甲基吡啶基，其中“卤代”是指氟代或氯代。具体优选的R-X-包括5-(4-氟苯基)-1-甲基吡唑-3-基、5-(4-氯苯基)-1-甲基吡唑-3-基和1-(4-氟苯基)咪唑-4-基。这种化合物可用WO 03/093252中公开的方法制备。
更多优选种类的γ-分泌酶抑制剂包括公开于WO 03/093264、WO03/093251、WO 03/093253、WO 2004/039370、WO 2004/39800和WO2004/031139的化合物。
或者，淀粉样蛋白调节剂可以是抑制Aβ聚集的化合物。合适的实例包括螯合剂例如氯碘羟喹(Gouras和Beal，Neuron，30(2001)，641-2)和公开于WO 99/16741的化合物，特别是称为DP-109的化合物(Kalendarev等，J.Pharm.Biomed.Anal，24(2001)，967-75)。其它适合用于本发明的Aβ聚集抑制剂包括公开于WO 96/28471、WO 98/08868和WO 00/052048的化合物，包括称为ApanTM(Praecis)的化合物；WO00/064420、WO 03/017994、WO 99/59571中公开和称为AlzhemedTM(Neurochem)的化合物；WO 00/149281中公开和称为PTI-777和PTI-00703(ProteoTech)的化合物；WO 96/39834、WO 01/83425、WO01/55093、WO 00/76988、WO 00/76987、WO 00/76969、WO 00/76489、WO 97/26919、WO 97/16194和WO 97/16191公开的化合物。
或者，淀粉样蛋白调节剂可以是选择性与Aβ结合的抗体。所述抗体可以是多克隆或单克隆的，但优选单克隆，且优选人或人源化的。优选抗体能够使可溶性Aβ与生物学液体分离，如WO 03/016466、WO 03/016467、WO 03/015691和WO 01/62801中所述。合适的抗体包括人源化抗体266(描述于WO 01/62801)及其描述于WO 03/016466的改良变型。
本文使用的表达法“联合”要求将治疗有效量的式I化合物和其它化合物给予患者，但对于其实施方式无限制。因此，两种药物可组合在单一剂型中同时给予患者，或可提供在单独剂型中同时或依次给予患者。依次给药可以是时间接近或时间远离的，例如一种药物在早晨给药而另一种在晚间给药。各种单独的药物可以相同频率或不同频率给药，例如一种药物每天一次而另一种每天两次或以上。各种单独的药物可以相同途径或不同途径给药，例如如果可能，一种药物口服而另一种胃肠外给药，但优选两种药物都口服给药。当其它化合物是抗体时，它通常将胃肠外给药并与式I化合物分离。
在又一方面，本发明提供式I化合物或其药物可接受盐与式XI(a)化合物或其药物可接受盐的组合，用于治疗或预防与脑内β-淀粉样蛋白沉积有关的疾病。所述使用可包括同时或单独将各化合物给予需要这种治疗或预防的患者。
在又一方面，本发明提供一种药物组合物，所述组合物在药物可接受的载体中包含式I化合物或其药物可接受盐和式XI(a)化合物或其药物可接受盐。优选该药物组合物采用适合口服给药的单位剂型，例如片剂或胶囊。
                   实施例
式I化合物选择性抑制Aβ(1-42)产生的能力用以下测定法确定：
基于细胞的γ-分泌酶测定
在平板培养前4小时用丁酸钠(10mM)诱导过度表达直接γ-分泌酶底物SPA4CT的人SH-SY5Y成神经瘤细胞。将细胞以35,000个细胞/孔/100μl放在96孔板中的无酚红MEM/10％FBS、50mMHEPES、1％谷氨酰胺中，在37℃和5％CO2培养2小时。
将测试化合物稀释在Me2SO中得到10点剂量-效应曲线。通常将10μl稀释在Me2SO中的这些化合物再稀释在182μl稀释缓冲液(无酚红MEM/10％FBS，50mM HEPES，1％谷氨酰胺)中，将10μl各稀释液加入96孔板中的细胞内(得到Me2SO终浓度为0.5％)。用适当的介质和抑制剂对照确定测定窗。
在37℃和5％CO2中培养过夜后，将10μl和50μl培养基转移入新的Costar圆底96孔板内以分别测定Aβ(40)和Aβ(42)肽。将40μlOrigen缓冲液(PBS，2％BSA，0.2％Tween-20)加入Aβ(40)孔内，接着将25μl各种抗体预混合物加入各孔：
Aβ(40)预混合物：稀释在Origen缓冲液中的1μg/ml钌化G2-10抗体、4μg/ml生物素化4G8抗体
Aβ(42)预混合物：稀释在Origen缓冲液中的0.5μg/ml钌化G2-11抗体、4μg/ml生物素化4G8抗体
(生物素化4G8抗体由Signet Pathology Ltd提供；G2-10和G2-11抗体由Chemicon提供)
在4℃将测定板振荡培养过夜后，根据制造商说明书校正OrigenM8 Analyser(Igen Inc.)。将25μl抗生蛋白链菌素磁珠(Dynal)预混合物(400μg/ml抗生蛋白链菌素磁珠/ml Origen缓冲液)加入测定板并振荡培养15分钟。将150μl Origen缓冲液加入各孔，根据制造商说明书在Origen M8 Analyser上对平板读数。
根据制造商说明书利用MTS(Owen试剂)向甲_的生物还原作用，通过比色细胞增殖测定法(CellTiter 96TM AQ试验，Promega)在除去Aβ测定的培养基后在对应细胞中测定细胞活力。简单地说，在放回培养箱之前将5μl的10×MTS/PES加入剩余的50μl培养基内。～4小时后在495nm处读取光密度。
用适当软件(例如Excel fit)通过非线性回归拟合分析计算Aβ(40)和Aβ(42)抑制的LD50和IC50值。用对应的Me2SO和抑制剂对照限定总信号和背景。
对应的Aβ(1-40)抑制的IC50值是以下实施例中全都所列化合物具有的Aβ(1-42)抑制的IC50值的至少2倍，通常为至少5倍，在优选情况下为至少50倍。
实施例1和1a
(±)-顺式-{1-(4-异丙基苯基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸和(±)-反式-{1-(4-异丙基苯基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549700401
步骤1：(4-异丙基苯基){(1E)-[4-(三氟甲基)苯基]亚甲基}胺
Figure A20058003549700402
在室温将4-异丙基苯胺(5.5ml，40.2mmol)加入4-(三氟甲基)苯甲醛(5.5ml，40.2mmol)在H2O(60ml)中的剧烈搅拌混合物内。2小时后，加入DCM(100ml)并将混合物搅拌20分钟。分离各相，将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发得到亚胺(11.6g，99％)，为米色固体。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ：1.28(6H，d，J 6.9)，2.95(1H，七重峰，J 6.9)，7.18-7.21(2H，m)，7.25-7.29(2H，m)，7.71-7.73(2H，m)，8.00-8.02(2H，m)，8.52(1H，s)。
步骤2：(±)-1-(4-异丙基苯基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-2，3-二氢吡啶-4(1H)-酮
Figure A20058003549700411
在室温和氮气下将{[(2E)-3-甲氧基-1-亚甲基丙-2-烯-1-基]氧基}(三甲基)甲硅烷(5g，29mmol)加入亚胺(步骤1，4.8g，16.5mmol)和三氟甲磺酸铟(III)(550mg，1.0mmol)在无水乙腈(70ml)中的搅拌溶液内。3小时后将反应物用饱和NaHCO3水溶液(50ml)猝灭，然后用EtOAc(100ml)稀释。分离各层，用EtOAc再提取水层(1×100ml)。将合并的提取液干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。残留物在二氧化硅上色谱纯化，用20-40-60％EtOAc/异己烷洗脱得到烯酮(3.98g，67％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.21(6H，d，J 6.9)，2.75(1H，ddd，J 16.4，2.8，1.1)，2.87(1H，七重峰，J 6.9)，3.33(1H，dd，J 16.4，7.0)，5.26-5.32(2H，m)，6.90-6.94(2H，m)，7.15-7.18(2H，m)，7.40(2H，d，J 8.4)，7.59(2H，d，J 8.2)，7.67(1H，dd，J 7.8，1.1)；M/Z(ES+)360(MH+)。
步骤3：(±)-(1-(4-异丙基苯基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-酮
Figure A20058003549700412
在氮气下将L-Selectride_(1.0M在THF中，2.70ml，2.70mmol)缓慢加入烯酮(步骤2，950mg，2.64mmol)在无水THF(27ml)中的搅拌溶液内，以便内部温度维持低于-70℃。反应物保持在-78℃ 90分钟，然后用饱和NH4Cl水溶液猝灭。温热至室温后，使混合物在EtOAc与H2O之间分配。分离各层，用EtOAc再提取水层2次。将合并的提取液用盐水洗涤1次，干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。残留物在二氧化硅上色谱纯化，用10-20％EtOAc/异己烷洗脱得到酮(820mg，85％)，为油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.21(6H，d，J 6.9)，2.54-2.59(1H，m)，2.61-2.67(1H，m)，2.83(1H，七重峰，J 6.9)，2.92(1H，dd，J15.5，4.7)，3.00(1H，dd，J 15.4，6.1)，3.57-3.62(1H，m)，3.72-3.77(1H，m)，5.12(1H，t，J 5.3)，6.80(2H，d，J 8.6)，7.11(2H，d，J 8.6)，7.43(2H，d，J 8.2)，7.56(2H，d，J 8.2)；M/Z(ES+)362(MH+)。
步骤4：(±)-{1-(4-异丙基苯基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-亚基}乙酸乙酯
Figure A20058003549700421
在室温和氮气下将NaH(60％油分散液，352mg，8.8mmol)分批加入磷乙酸三乙酯(1.75ml，8.8mmol)在无水DMF(8ml)中的搅拌溶液内。45分钟后加入酮(步骤3，800mg，2.2mmol)在无水DMF(8ml)中的溶液。在室温3小时后，将反应物用饱和NH4Cl水溶液猝灭，然后在EtOAc与H2O之间分配。分离各层，用EtOAc再提取水层2次。将合并的提取液用盐水洗涤1次，干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。残留物在二氧化硅上色谱纯化，用10-20％EtOAc/异己烷洗脱得到不饱和酯(886mg，90％，异构体混合物)，为油状物。M/Z(ES+)432(MHT)。
步骤5：(±)-{1-(4-异丙基苯基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸乙酯
Figure A20058003549700431
将不饱和酯(步骤4，149mg，0.35mmol)用乙醇(25ml)吸收并经10％Pd/C(20mg)以25psi氢化1小时。过滤除去催化剂。蒸发滤液，残留物在二氧化硅上色谱纯化，用10-20％EtOAc/异己烷洗脱得到饱和酯(122mg，80％，异构体混合物)，为油状物。M/Z(ES+)434(MH+)。
步骤6：
(±)-顺式-{1-(4-异丙基苯基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸和(±)-反式-{1-(4-异丙基苯基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549700432
在室温下将LiOH(48mg，2mmol)在H2O(0.5ml)中的溶液加入酯(步骤4，113mg，0.26mmol)在THF(2ml)中的搅拌溶液内。16小时后加入额外部分的LiOH(10mg)并在75℃将混合物加热90分钟。冷却至室温后加入2N HCl(1.5ml)。使混合物在EtOAc与H2O之间分配。分离各层，用EtOAc再提取水层2次。将合并的提取液用盐水洗涤1次，干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。残留物用反相HPLC纯化得到：
(±)-顺式-{1-(4-异丙基苯基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸(64mg)，为无色固体。1H NMR(360MHz，CD3OD)δ：1.11(6H，d，J 6.9)，1.44(1H，q，J 11.5)，1.64(1H，qd，J 12.3，3.8)，1.90-2.20(3H，m)，2.29-2.31(2H，m)，2.73(1H，七重峰，J 6.9)，2.88-2.98(1H，m)，3.48-3.53(1H，m)，4.23(1H，brd)，6.93-7.00(4H，m)，7.40-7.46(4H，m)；M/Z(ES+)406(MH+)。
(±)-反式-{1-(4-异丙基苯基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸(21mg)，为无色固体。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ：1.20(6H，d，J 6.9)，1.47(1H，qd，J 11.4，4.1)，1.74-1.84(2H，m)，1.95-2.08(1H，m)，2.30-2.40(3H，m)，2.81(1H，七重峰，J 6.9)，3.16-3.24(1H，m)，3.72(1H，dt，J 13.3，3.7)，5.10(1H，brs)，6.80(2H，d，J 8.7)，7.08(2H，d，J 8.7)，7.45(2H，d，J8.3)，7.56(2H，d，J 8.3)；M/Z(ES+)406(MH+)。
实施例2
[2R/S，(2R*，4S*)]-2-{1-(4-异丙基苯基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}丙酸
Figure A20058003549700441
步骤1：[2R/S，(2R*，4S*)]-2-{1-(4-异丙基苯基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}丙酸乙酯
Figure A20058003549700451
在-78℃和氮气下将二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.0M在THF中，0.4ml，0.4mmol)缓慢加入实施例1步骤5的酯(顺式异构体，155mg，0.36mmol)在无水THF中的搅拌溶液内。30分钟后加入碘甲烷(45μl，0.72mmol)。将反应物保持在该温度30分钟，然后转移至冰浴中。1小时后将反应物用饱和NaHCO3水溶液猝灭然后在EtOAc/H2O之间分配。用EtOAc提取水层2次。将合并的提取液用盐水洗涤1次，干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。残留物在二氧化硅上色谱纯化，用5％EtOAc/异己烷洗脱得到酯的非对映异构体混合物(110mg，68％)，为油状物。M/Z(ES+)448(MH+)。
步骤2：[2R/S，(2R*，4S*)]-2-{1-(4-异丙基苯基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}丙酸
Figure A20058003549700452
在室温下将LiOH(27mg，1.1mmol)在H2O(0.5ml)中的溶液加入酯(步骤1，100mg，0.22mmol)在THF(1ml)中的搅拌溶液内。60小时后加入额外部分的LiOH(30mg)和二氧六环(1ml)。在110℃将混合物加热16小时。将混合物冷却至室温后用5N HCl酸化。使混合物在EtOAc/H2O之间分配。分离各层，用EtOAc再提取水层2次。将合并的提取液用盐水洗涤1次，干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。残留物用反相HPLC纯化得到酸的非对映异构体的3∶2混合物(90mg，94％)，为无色固体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.12-1.14(6H，m)，1.21-1.26(3H，m)，2.01-2.25(3H，m)，2.26-2.40(1H，m)，2.50-2.59(2H，m)，2.78-2.83(1H，m)，3.48-3.51(1H，m)，3..91-3.95(1H，m)，4.35-4.40(1H，m)，7.12-7.14(2H，m)，7.24-7.26(2H，m)，7.42-7.53(4H，m)；M/Z(ES+)420(MH+).
实施例3
(±)-顺式-{1-(4-氯苯基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549700461
步骤1：4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶
Figure A20058003549700462
使2-氯-4-甲基吡啶(1.9ml，21.6mmol)和4-(三氟甲基)苯硼酸(5.0g，26mmol)在DME(40ml)和Na2CO3水溶液(2M，40ml)中的混合物脱气(Firestone_阀×3)。加入四(三苯基膦)合钯(0)(1.15g，1.0mmol，5mol％)然后再脱气(Firestone_阀×3)，使混合物回流加热16小时。用H2O(100ml)和EtOAc(150ml)稀释反应物使其冷却至室温。将混合物用Celite_垫过滤，用EtOAc洗涤。分离各相，用EtOAc(200ml)提取水层。将合并的提取液用H2O(100ml)和盐水洗涤1次，然后干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。残留物在二氧化硅上色谱纯化，用10％EtOAc/异己烷洗脱得到酯(3.5g，68％)，为白色固体。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ：2.44(3H，s)，7.13(2H，d，J 5.0)，7.58(1H，s)，7.72(2H，d，J8.2)，8.09(2H，d，J 8.2)，8.57(1H，d，J 5.0)。
步骤2：{2-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-4-基}乙酸甲酯
Figure A20058003549700471
在氮气下将LDA溶液(2M在THF/庚烷/乙基苯中，44ml，88mmol)滴加入4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶(10.5g，44mmol)在无水THF(300ml)中的搅拌溶液内，以便内部温度保持＜-70℃。在该温度1小时后加入碳酸二甲酯(8.9ml，106mmol)。30分钟后撤除冷却浴。当内部温度已达到-20℃时将反应物转移至-10℃的冷水浴中，然后让其缓慢温热至0℃。在0℃ 1小时后用含水NH4Cl(半饱和的，100ml)猝灭反应物。真空浓缩反应混合物。残留物用H2O(200ml)稀释并用EtOAc提取(2×200ml)。将合并的提取液用盐水洗涤1次，然后干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。残留物在二氧化硅上色谱纯化，用10-30％EtOAc/异己烷洗脱得到酯(9.2g，71％)，为淡黄色液体。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ：3.72(2H，s)，3.75(3H，s)，7.24(1H，dd，J 1.4，5.0)，7.72(3H，t，J 8.4)，8.11(2H，d，J 8.2)，8.68(1H，d，J 5.0)。
步骤3：盐酸(±)-{2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸甲酯
Figure A20058003549700472
在Parr_装置上以20psi将{2-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-4-基}乙酸甲酯(6.2g，21mmol)、PtO2(200mg，0.9mmol)和HCl溶液(4N在二氧六环中，5.8ml，23mmol)在MeOH(100ml)中的混合物氢化5小时。过滤除去催化剂，真空蒸发滤液得到所需哌啶(7.1g，quant)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：1.58-1.72(1H，m)，1.75-1.85(1H，m)，2.08(1H，d，J 14.2)，2.19(1H，t，J 14.2)，2.28-2.38(1H，m)，2.45(2H，d，J 6.9)，3.24-3.32(1H，m)，3.51-3.57(1H，m)，3.67(3H，s)，4.46(1H，d，J 10.2)，7.72(2H，d，J 8.3)，7.79(2H，d， J 8.4).
通过用NaHCO3(aq)处理并用DCM提取获得游离碱。将有机提取液干燥、过滤并蒸发。
步骤4：(±)-{1-(4-氯苯基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基)乙酸甲酯
将叔丁醇钾(1M在THF中，1.1ml，1.1mmol)加入三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(45mg，0.05mmol)和2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三丙基-1，1′-联苯(95mg，0.2mmol)的混合物中，在氮气气氛下使混合物脱氧(抽真空并用氮气填充3次)。加入{2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸甲酯(游离碱，301mg，1.0mmol)和4-溴氯苯(1 56mg，0.81mmol)，将黑色混合物回流加热20小时。将冷却的混合物用H2O(20ml)和EtOAc(20ml)稀释并用Celite_垫过滤。分离各相，用EtOAc(30ml)提取水相。将合并的提取液用盐水洗涤1次，然后干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。残留物在二氧化硅上色谱纯化，用7.5％EtOAc/异己烷洗脱得到甲酯(36mg，11％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.29(1H，m)，1.50-1.58(1H，m)，1.81(1H，d，J 12.5)，1.91(1H，d，J 12.5)，1.99-2.08(1H，m)，2.18-2.26(2H，m)，2.71-2.79(1H，m)，3.43(1H，dt，J 12.5，3.1)，3.60(3H，s)，3.98(1H，dd，J 2.8，10.9)，6.77(2H，d，J 8.7)，6.98(2H，d，J 8.7)，7.27(2H，d，J 8.2)，7.35(2H，d，J 8.3).Also obtained was tbe tert-butyl ester(26mg，7％).M/Z(ES+)454(MH+).
还得到叔丁酯(26mg，7％)。M/Z(ES+)454(MH+)。
步骤5：(±)-{1-(4-氯苯基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549700491
将{1-(4-氯苯基)-2-[4(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸甲酯(34mg，0.08mmol)在THF(2ml)和H2O(2ml)中的溶液用LiOH(19mg，0.8mmol)处理，在室温将混合物搅拌20小时。将反应物用盐酸(1N，20ml)稀释并用EtOAc提取(2×20ml)。将合并的提取液用盐水洗涤1次，然后干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。残留物在二氧化硅上色谱纯化，用7.5％MeOH/DCM洗脱得到酸(15mg，45％)，为澄清胶状物。
P38图51
实施例4-8
按照实施例3的类似方法制备下表中的实施例：
Figure A20058003549700501
·*在微波照射下150℃加热与2当量丁醇盐反应1小时。
Figure A20058003549700502
在微波照射下150℃加热与1当量丁醇盐反应1小时。
实施例9
(±)-顺式-{2-(4-异丙基苯基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
标题化合物用实施例3的相同方法制备，在步骤2用4-(异丙基)苯基硼酸代替4-(三氟甲基)苯硼酸，并使用制备实施例7的偶联方法。M/Z(ES+)406(MH+)。
实施例10
(±)-顺式-[1，2-二(4-异丙基苯基)哌啶-4-基]乙酸
Figure A20058003549700512
标题化合物用实施例3的相同方法制备，用4-(异丙基)苯基硼酸代替4-(三氟甲基)苯硼酸，并使用制备实施例7的偶联方法。M/Z(ES+)380(MH+)。
实施例11
(±)-顺式-{1-(4-异丙基苯基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549700521
步骤1：(2-氯吡啶-4-基)乙酸甲酯
Figure A20058003549700522
在氮气下将LDA溶液(1.8M在THF/庚烷/乙基苯中，223ml，401mmol)缓慢加入2-氯-4-甲基吡啶(17.5ml，200mmol)在无水THF(1L)中的搅拌溶液内，以便内部温度＜-70℃。在该温度1小时后，加入碳酸二甲酯(40ml，475mmol)。30分钟后将反应物转移至-40℃冷水浴中，然后让其缓慢温热至0℃。在0℃ 1小时后，将反应物用饱和含水NH4Cl(250ml)猝灭。使混合物在EtOAc/H2O之间分配。将水层用EtOAc提取2次。将合并的提取液用盐水洗涤1次，然后干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。残留物在二氧化硅上色谱纯化，用10-25％EtOAc/异己烷洗脱得到酯(27.8g，75％)，为淡黄色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.63(2H，s)，3.73(3H，s)，7.17(1H，dd，J 5.1，1.4)，7.28(1H，s)，8.34(1H，d，J 5.1)。
步骤2：{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-4-基}乙酸甲酯
将(2-氯吡啶-4-基)乙酸甲酯(1.0g，5.4mmol)、4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(1.67g，8.0mmol)和磷酸钾(1.7g，8.0mmol)在甲苯(15ml)中的混合物脱气、抽真空和填充氮气3次。加入与DCM以1∶1络合的二氯化[1，1′-二(二苯基膦)二茂铁]合钯(II)(330mg，0.4mmol，5mol％)，接着再脱气、抽真空和填充氮气3次，将混合物回流加热16小时。将反应物冷却至室温并用100ml EtOAc稀释。使混合物通过Celite_垫过滤，用EtOAc洗涤并蒸发滤液。残留物在二氧化硅上色谱纯化，用15-20％EtOAc/异己烷洗脱得到酯(1.25g，75％)，为苍白色胶状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.70(2H，s)，3.74(3H，s)，7.20(1H，dd，J 1.5，5.0)，7.31(2H，d，J 8.8)，7.64(1H，s)，8.00-8.04(2H，m)，8.64(1H，d，J 5.0).
步骤3：盐酸(±)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}乙酸甲酯
Figure A20058003549700531
在Parr_装置上以20psi将{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-4-基}乙酸甲酯(1.15g，3.7mmol)、PtO2(50mg，0.22mmol)和HCl溶液(4N在二氧六环中，1.0ml，4.0mmol)在MeOH(50ml)中的混合物氢化5小时。过滤除去催化剂并真空蒸发滤液。残留物与Et2O/EtOAC研磨得到所需哌啶盐酸盐(0.69g，53％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ：7.65(2H，d，J 8.6)，7.20(2H，d，J 8.2)，3.97(1H，d，J 11.9)，3.67(3H，s)，3.04(1H，d，J 12.3)，2.81(1H，s)，2.39-2.29(2H，m)，2.15(1H，s)，2.05(1H，d，J 14.0)，1.89-1.75(3H，m).
步骤4：(±)-{(2R*，4S*)-1-(4-异丙基苯基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549700541
按照实施例7的相同方法偶联，用适当的芳基溴化物取代，如实施例3步骤5水解，由2-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}乙酸甲酯(步骤3)制备标题化合物。M/Z(ES+)422(MH+)。
实施例12
(±)-顺式-{1-(4-异丙基苯基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549700542
按照实施例3的相同方法，用3-(三氟甲基)苯基硼酸代替4-(三氟甲基)苯硼酸，并按照用于制备实施例7的偶联方法，制备标题化合物。M/Z(ES+)406(MH+)。
实施例13
(±)-(3R*，6R*)-1-(4-异丙基苯基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸
a)(±)-(4-异丙基苯基){1-[4-(三氟甲基)苯基]丁-3-烯-1-基}胺
使三氟甲磺酸镧(0.141g，0.24mmol，2 mol％)和苯甲酸(1.49g，12.2mmol)溶于CH3CN(20ml)中，在氮气下搅拌混悬液直至溶解。先后加入4-(三氟甲基)苯甲醛(2.12g，12.2mmol)和4-异丙基苯胺(1.65g)。然后加入烯丙基(三丁基)氢化锡(4.54ml，14.6mmol)，在室温将混合物搅拌过夜。然后将混合物用NaOH(2M，20ml)猝灭并用DCM提取(3×100ml)。将合并的提取液干燥(MgSO4)，真空除去溶剂得到粗产物高烯丙胺。粗产物在二氧化硅上色谱纯化，用10-30％醚/己烷洗脱得到产物(3.65g，90％)，为无色油状物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.16(6H，dd，J 1.3，6.9)，2.42-2.48(1H，m)，2.56-2.62(1H，m)，2.71-2.79(1H，qn，J 6.7)，4.07(1H，s)，4.38(1H，dd，J 4.9，8.1)，5.18(2H，m)，5.69-5.77(1H，m)，6.40(2H，d，J 8.4)，6.95(2H，d，J 8.5)，7.49(2H，d，J 8.1)，7.57(2H，d，J 8.1)；M/Z(ES+)334(MH+).
b)(±)-2-[((4-异丙基苯基){1-[4-(三氟甲基)苯基]丁-3-烯-1-基}氨基)甲基]丙烯酸甲酯
使上文a)描述的高烯丙胺(3.33g，0.01mol)溶于DCM(30ml)并加入Et3N(2ml，0.015mol)，将溶液冷却至0℃。滴加2-(溴甲基)丙烯酸甲酯(1.8ml，0.015mol)，在室温将混合物搅拌过夜。将溶液用水洗涤、干燥(MgSO4)并真空除去溶剂，得到粗产物胺。粗产物在二氧化硅上色谱纯化，用5-20％醚/己烷洗脱得到产物(3.85g，90％)，为淡橙色油状物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.21(6H，d，J 6.9)，2.72-2.84(3H，m)，3.74(3H，s)，3.96(1H，d，J 18.7)，4.05(1H，d，J 18.7)，5.03-5.11(3H，m)，5.60(1H，d，J1.4)，5.75-5.83(1H，m)，6.16(1H，d，J 1.3)，6.69(2H，d，J 8.7)，7.06(2H，d，J 8.6)，7.39(2H，d，J 8.1)，7.54(2H，d，J 8.1)；M/Z(ES+)432(MH+).
c)(±)-1-(4-异丙基苯基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯
在氮气下使上文b)描述的二烯(4.3g，0.01mol)溶于DCM(30ml)中。加入Grubbs II催化剂[1，3-二-(2，4，6-(三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基)二氯代(苯基亚甲基)-三环己基膦]合钌(0.169g，2mol％)，并将混合物搅拌4小时。使混合物与木炭搅拌过夜。用Celite过滤除去木炭并真空除去溶剂。粗产物在二氧化硅上色谱纯化，用5-20％醚/己烷洗脱得到产物(3.6g，90％)，为无色油状物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.21(6H，d，J 6.9)，2.76(1H，dd，J 5.8，19.8)，2.82(1H，qn，J 6.9)，2.92-2.98(1H，m)，3.76(3H，s)，3.76(1H，m)，4.08(1H，d，J 17.6)，5.11(1H，d，J 5.1)，6.84(2H，d，J 8.6)，7.11(2H，d，J 8.6)，7.15(1H，dd，J 2.4，5.5)，7.23(4H，s)，7.48(2H，d，J 8.2)；M/Z(ES+)404(MH+).
d)(±)-(3R*，6R*)-1-(4-异丙基苯基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯
使上文c)描述的四氢吡啶(1.01g，2.5mmol)溶于MeOH(无水，50ml)中并加入Mg(0.6g，过量)。将混合物搅拌1小时从而进行放热反应。在氮气下搅拌过夜。将溶液倾至冷HCl(1N)上中和，然后用EtOAc提取。将合并的提取液用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)和真空浓缩。混合物用1H NMR分析显示主要产物是顺式异构体。使粗产物溶于MeOH(无水，50ml)并加入钠(0.6g，过量)。将该溶液回流加热过夜然后在冰中冷却。将溶液倾至冷HCl(1N)上中和然后用EtOAc提取。将合并的提取液用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到两种差向异构体的混合物，用DCM作为洗脱剂在二氧化硅上色谱分离这两种差向异构体。对顺式酯、差向异构体a的分析：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.19(6H，d，J 6.9)，1.85-1.91(2H，m)，1.97-2.04(1H，m)，2.15-2.21(1H，m)，2.74-2.82(2H，m)，3.42(1H，dd，J 9.0，13.5)，3.67(1H，t，J 6.8)，3.73(3H，s)，4.76(1H，t，J 4.8)，6.83(2H，d，J 8.6)，7.06(2H，d，J 8.5)，7.41(2H，d，J 8.1)，7.52(2H，d，J8.2)；M/Z(ES+)406(MH+).
e)(±)-(3R*，6R*)-1-(4-异丙基苯基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸
使上文d)描述的顺式酯(200mg，0.5mmol)溶于MeOH(2ml)并加入NaOH(0.6ml，4N)。在60℃将溶液加热过夜。将冷却的溶液蒸发，用HCl(2ml，2N)中和，用EtOAc提取。将合并的提取液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩得到无色油状物。该油状物以50-75％EtOAc/己烷为洗脱剂在二氧化硅上色谱纯化。它再从己烷中重结晶纯化得到无色晶体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.14(6H，d，J6.9)，1.91-2.13(3H，m)，2.18-2.20(1H，m)，2.73-2.81(1H，m)，2.90(1H，s)，3.29(1H，dd，J 2.3，12.7)，3.53(1H，dd，J 3.9，12.6)，4.30(1H，dd，J 3.2，9.3)，6.92(2H，d，J 8.4)，7.03(2H，d，J 8.4)，7.31(2H，d，J8.0)，7.45(2H，d，J 8.1)；M/Z(ES+)392(MH+).
实施例13a
(±)-(3R*，6S*)-1-(4-异丙基苯基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}乙酸
Figure A20058003549700571
a)(±)-{(3R*，6S*)-1-(4-异丙基苯基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}乙酸苄酯
使实施例13的化合物(100mg，0.25mmol)溶于DCM(2ml)，先后加入草酰氯(0.12ml)和1滴DMF。观察到起泡，30分钟内缓慢出现白色沉淀物。通过在MeOH中猝灭等分部分反应混合物监测反应，用质谱分析。将混合物蒸发并真空干燥。使其再溶于CH3CN(1.5ml)和THF(1.5ml)并冷却至0℃。加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(0.5ml，2M在己烷中)，将混合物搅拌过夜。将溶液蒸发，加入苄醇(55μl)和2，4，6-三甲基吡啶(2ml)，将混合物在预热至180℃的油浴中加热7分钟。冷却溶液，将黑色混合物用EtOAc稀释并用柠檬酸(10％)、H2O和盐水洗涤，将有机提取液干燥(MgSO4)并蒸发。粗产物用5-10％醚/己烷为洗脱剂在二氧化硅上色谱纯化，得到产物(40mg，40％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.17-1.23(6H，d，J 6.9)，1.27-1.35(1H，m)，1.69-1.81(1H，m)，1.97-2.05(1H，m)，2.12-2.19(1H，m)，2.28-2.46(3H，m)，2.79(1H，qn，J 6.9)，2.90(1H，dd，J 9.0，13.3)，3.59(1H，dd，J 3.7，13.8)，4.80(1H，s)，5.15(2H，s)，6.77(2H，d，J 8.6)，7.01(2H，d，J 8.6)，7.33-7.37(5H，m)，7.40(2H，d，J 8.2)，7.51(2H，d，J 8.2)；M/Z(ES+)496(MH+).
b)(±)-(3R*，6S*)-1-(4-异丙基苯基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}乙酸
使上文a)描述的苄酯(40mg)溶于EtOAc并加入Pd/C(10％，10mg)。在1atm氢气下将混合物氢化2小时。过滤混合物除去钯并蒸发溶剂。粗产物从异己烷中结晶得到产物，为白色晶体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.19(6H，d，J 6.9)，1.34-1.41(1H，m)，1.78-1.82(1H，m)，1.98-2.05(1H，m)，2.12-2.18(1H，m)，2.30-2.32(1H，m)，2.39(1H，dd，J 6.2，15.8)，2.48(1H，dd，J 7.7，15.8)，2.75-2.82(1H，qn，J 6.9)，2.96(1H，dd，J 8.7，13.2)，3.60(1H，dd，J 3.5，13.2)，4.77(1H，t，J 4.5)，6.83(2H，d，J 8.6)，7.05(2H，d，J 8.5)，7.42(2H，d，J 8.2)，7.53(2H，d，J 8.2)；M/Z(ES+)406(MH+).
实施例14
(±)-(3R*，6S*)-1-(4-异丙基苯基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸
Figure A20058003549700581
a)(±)-(3R*，6S*)-1-(4-异丙基苯基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯
用DCM为洗脱剂在二氧化硅上色谱分离实施例13(d)描述的差向异构体粗混合物，得到异构体b，反式异构体(60％)，为无色油状物。
对反式酯、差向异构体b的分析：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.14(6H，dd，J 2.1，6.9)，1.67-1.77(2H，m)，2.00-2.12(2H，m)，2.70-2.78(1H，m)，2.84-2.90(1H，m)，3.01(1H，t，J 11.3)，3.68(4H，s)，4.11(1H，t，J 4.6)，6.85(2H，d，J 8.5)，6.97(2H，d，J 8.4)，7.36(2H，d，J 8.2)，7.42(2H，d，J 8.2)；M/Z(ES+)406(MH+).
b)(±)-(3R*，6S*)-1-(4-异丙基苯基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸
使上文a)描述的反式酯(200mg，0.5mmol)溶于MeOH(2ml)并加入NaOH(0.6ml，4N)。在60℃将溶液加热过夜。将冷却的溶液蒸发，用HCl(2ml，2N)中和，用EtOAc提取。将合并的提取液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到无色油状物。该油状物用50-75％EtOAc/己烷为洗脱剂在二氧化硅上色谱纯化。再从己烷中重结晶纯化得到无色晶体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.11(6H，dd，J1.6，6.9)，1.67-1.75(2H，m)，1.98-2.02(1H，m)，2.15(1H，s)，2.69-2.75(1H，m)，2.86-2.90(2H，m)，3.63(1H，d，J 9.4)，4.13(1H，d，J 10.0，3.1)，6.95(4H，q，J 8.8)，7.43(4H，q，J 6.9)；M/Z(ES+)392(MH+).
实施例14a
(±)-{(3R*，6R*)-1-(4-异丙基苯基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}乙酸
(a)(±)-{(3R*，6R*)-1-(4-异丙基苯基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}乙酸苄酯
实施例14的化合物按照实施例13a(a部分)描述的方法反应得到同系化的苄酯：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.14(6H，dd，J 1.8，7.0)，1.19-1.29(1H，m)，1.67-1.73(1H，m)，1.88-1.98(2H，m)，2.27-2.33(2H，m)，2.37-2.43(1H，m)，2.56(1H，dd，J 10.0，11.7)，2.69-2.77(1H，qn，J 6.7)，3.50(1H，dd，J 2.0，11.7)，4.04(1H，dd，J 2.4，9.8)，5.14(2H，d，J1.0)，6.79(2H，d，J 8.6)，6.94(2H，d，J 8.6)，7.34-7.42(9H， m)；M/Z(ES+)496(MH+).
b)(±)-(3R*，6R*)-1-(4-异丙基苯基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}乙酸
上文描述的苄酯按照实施例13a(b部分)描述的方法氢化得到产物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.13(6H，dd，J 2.1，6.9)，1.23-1.21(1H，m)，1.66-1.75(1H，m)，1.95-1.99(2H，m)，2.28-2.43(3H，m)，2.59(1H，t，J 11.0)，2.73(1H，qn，J 6.7)，3.53(1H，dd，J 11.6，2.5)，4.06(1H，dd，J 10.6，2.3)，6.84(2H，d，J 8.5)，6.96(2H，d，J 8.4)，7.36(2H，d，J 8.2)，7.41(2H，d，J 8.2)；M/Z(ES+)406(MH+).
实施例15
(±)-{(2R*，3R*)-1-(4-异丙基苯基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}乙酸
Figure A20058003549700601
步骤1：3-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶
Figure A20058003549700602
鼓泡氮气通过2-氯-3-甲基吡啶(6.38g，50mmol)和4-(三氟甲基)苯硼酸(9.59g，50mmol)在DME(75ml)和Na2CO3溶液(2M，75ml)中的混合物使其脱氧15分钟。加入四(三苯基膦)合钯(0)(1.155g，1.0mmol)并使反应物再脱气10分钟。将反应物回流加热16小时然后冷却至室温。用EtOAc提取混合物3次，将合并的提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。残留物色谱纯化(二氧化硅，10-30％EtOAc/异己烷)得到吡啶(10.75g，91％)。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ：2.36(3H，s)，7.21-7.26(1H，m)，7.60-7.72(5H，m)，8.54-8.55(1H，m)。
步骤2：{2-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-基}乙酸甲酯
Figure A20058003549700611
将二异丙胺(4.8ml，34mmol)在无水THF(20ml)中的溶液冷却至0℃并滴加正丁基锂(1.6M在己烷中，21.3ml，34mmol)。在0℃搅拌30分钟后，加入1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(4.1ml，34mmol)。15分钟后加入吡啶(步骤1，4.033g，17mmol)在无水THF(10ml)中的溶液。在0℃将反应物搅拌15分钟然后冷却至-78℃，加入无水THF(10ml)中的碳酸二甲酯(3.4ml，40mmol)。让反应物温热至-5℃并搅拌1小时，然后用饱和NH4Cl溶液猝灭。用EtOAc提取混合物3次，将合并的提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。残留物色谱纯化(二氧化硅，10-30％EtOAc/己烷)得到酯(0.621g，12％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：3.65(2H，s)，3.67(3H，s)，7.31-7.34(1H，m)，7.61-7.62(2H，m)，7.71-7.75(3H，m)，8.63-8.64(1H，m)。
步骤3：(±)-{(2R*，3R*)-1-(4-异丙基苯基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}乙酸
Figure A20058003549700612
通过实施例3步骤3的方法，接着用实施例65步骤4的方法，由步骤2的吡啶制备标题化合物。
1H NMR(360MHz，CD3OD)δ：1.15(6H，dd，J 2.0，6.9)，1.74-1.86(3H，m)，2.09-2.18(2H，m)，2.36(1H，dd，J 8.8，15.9)，2.58-2.63(1H，m)，2.75(1H，septet，J6.9)，3.02-3.08(1H，m)，3.47-3.53(1H，m)，4.81(1H，d，J 4.2)，6.88(2H，d，J 8.5)，7.00(2H，d，J 8.5)，7.41-7.49(4H，m)；M/Z(ES+)406(MH+).
实施例16
(±)-{(2R*，3R*，4R*)-1-(4-异丙基苯基)-3-丙基-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
步骤1：(±)-(2R*，3S*)-3-烯丙基-1-(4-异丙基苯基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-2，3-二氢吡啶-4(1H)-酮
Figure A20058003549700622
在氮气下将LDA溶液(1.8M在THF/庚烷/乙基苯中，1.2ml，2.16mmol)缓慢加入实施例1步骤2的烯酮(750mg，2.1mmol)在无水THF(10ml)中的搅拌溶液内，以便内部温度＜-70℃。在该温度30分钟后加入烯丙基溴(360μl，4.2mmol)。再经过30分钟后，将反应物转移至冰浴并保持在该温度30分钟。将反应物用饱和含水NH4Cl猝灭，然后在EtOAc/H2O之间分配。用EtOAc提取水层2次。将合并的提取液用盐水洗涤1次，干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。残留物在二氧化硅上色谱纯化，用20-30％ EtOAc/异己烷洗脱得到酮(716mg，85％)，为油状物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.22(6H，d，J 6.9)，2.38-2.45(1H，m)，2.58-2.62(2H，m)，2.84-2.92(1H，m)，5.02(1H，d，J 17.0)，5.12-5.16(2H，m)，5.22(1H，d，J 7.7)，5.83-5.91(1H，m)，6.94(2H，d，J 8.6)，7.18(2H，d，J 8.5)，7.37(2H，d，J 8.2)，7.57(2H，d，J 8.2)，7.66(1H，dd，J 7.7，1.1).
步骤2：(±)-(2R*，3S*)-3-烯丙基-1-(4-异丙基苯基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-酮
Figure A20058003549700631
在氮气下将L-Selectride_(1.0M在THF中，1.4ml，1.4mmol)缓慢加入烯酮(步骤1，538mg，1.35mmol)在无水THF(10ml)中的搅拌溶液内，保持内部温度低于-70℃。反应物保持在-78℃ 1小时，然后用饱和NH4Cl水溶液猝灭。温热至室温后使混合物在EtOAc/H2O之间分配。分离各层，用EtOAc再提取水层2次。将合并的提取液用盐水洗涤1次，干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。残留物在二氧化硅上色谱纯化，用5-10％EtOAc/异己烷洗脱得到酮(458mg，85％)，为油状物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.21(6H，d，J 6.9)，2.48(2H，t，J 7.0)，2.56-2.62(1H，m)，2.67-2.73(1H，m)，2.78-2.85(1H，m)，2.98-3.00(1H，m)，3.47-3.53(1H，m)，3.65-3.71(1H，m)，4.95(1H，d，J 3.3)，5.03(1H，dd，J 17.0，1.3)，5.10(1H，d，J 9.2)，5.75-5.83(1H，m)，6.76(2H，d，J 8.6)，7.09(2H，d，J 8.5)，7.29(2H，d，J 8.1)，7.51(2H，d，J 8.2).
步骤3：(±)-(2E/Z)-{(2R*，3R*)-3-烯丙基-1-(4-异丙基苯基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-亚基}乙酸乙酯
Figure A20058003549700641
在0℃和氮气下将NaH(60％油分散液，110mg，2.75mmol)分批加入磷乙酸三乙酯(0.55ml，2.7mmol)在无水THF(3ml)中的搅拌溶液内。1小时后加入酮(步骤2，223mg，0.56mmol)在无水THF(2ml)中的溶液。在0℃ 30分钟后将反应物从冰浴中撤出，在室温搅拌20小时。将反应物用饱和NH4Cl水溶液猝灭，然后在EtOAc/H2O之间分配。分离各层，用EtOAc再提取水层2次。将合并的提取液用盐水洗涤1次，干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。残留物在二氧化硅上色谱纯化，用10-20％EtOAc/异己烷洗脱得到不饱和酯(251mg，95％，异构体混合物)，为油状物。M/Z(ES+)472(MH+)。
步骤4：(±)-{(2R*，3R*，4R*)-1-(4-异丙基苯基)-3-丙基-2-[4-(三氟甲基苯基]哌啶-4-基}乙酸乙酯
Figure A20058003549700642
将不饱和酯(步骤3，237mg，0.50mmol)用乙醇(25ml)吸收并经10％Pd/C(40mg)以25psi氢化1小时。过滤除去催化剂。蒸发滤液，残留物在二氧化硅上色谱纯化，用2-10％乙醚/异己烷洗脱得到饱和酯(124mg，52％，异构体混合物)，为油状物。M/Z(ES+)476(MH+)。
步骤5：(±)-{(2R*，3R*，4R*)-1-(4-异丙基苯基)-3-丙基-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549700651
将LiOH(30mg，1.25mmol)和酯(步骤4，112mg，0.24mmol)在THF/H2O(3∶1，2ml)中的混合物搅拌并在75℃加热16小时。冷却至室温后将混合物用2N HCl酸化，然后在EtOAc/H2O之间分配。分离各层，用EtOAc再提取水层2次。将合并的提取液用盐水洗涤1次，干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。残留物在二氧化硅上色谱纯化，用2-4％MeOH/DCM洗脱得到酸(40mg，37％)，为无色泡沫。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：0.78(3H，t，J 7.0)，1.09-1.20(8H，m，[inc d，J 6.9])，1.25-1.41(2H，m)，1.65-1.71(1H，m)，1.82-1.86(1H，m)，1.98(2H，brd，J 9.4)，2.12(1H，dd，J 15.0，8.7)，2.47(1H，dd，J 15.1，4.1)，2.70-2.77(1H，m)，3.10(1H，t，J 10.5)，3.39-3.42(1H，m)，4.16(1H，d，J 7.0)，6.74(2H，d，J 8.3)，6.96(2H，d，J 8.5)，7.34(2H，d，J 8.0)，7.43(2H，d，J 8.1)；M/Z(ES+)448(MH+).
实施例17
(±)-(3R*，6S*)-1-(4-异丙基苄基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸
Figure A20058003549700652
a)6-[4-(三氟甲基)苯基]烟酸
将THF(15ml)中的6-氯烟酸(1.57g，0.01mmol)、[4-(三氟甲基)苯基]硼酸(1.9g，0.01mol)、四(三苯基膦)合钯(0)(230mg，2mol％)、Na2CO3(2M，5ml)放在微波管内，将内容物在150℃微波炉中加热20分钟。将冷却的混合物用Hyflo_过滤以除去无机物，用EtOAc洗涤Hyflo_，将合并的有机提取液分散在含水NaOH与EtOAc之间。将水提取液酸化(含水HCl)并用EtOAc提取；将有机提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发得到产物(0.8g，30％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.85(2H，d，J 8.2)，8.10(1H，dd，J 0.8，8.4)，8.31(2H，d，J 8.2)，8.49(1H，dd，J 2.2，8.2)，9.26(1H，dd，J 0.8，2.1).
b)(±)-(3R*，6S*)-6-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯
使上文a)描述的酸(0.8g)溶于MeOH中。先后加入含醚HCl(5ml，1M)和PtO2(60mg)，以30psi将混合物氢化2小时。用Hyflo_过滤混合物以除去铂，真空除去溶剂得到油状产物。使油状物溶于EtOAc并用NaHCO3碱化；将有机提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得到油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.67-1.81(4H，m)，2.31-2.35(1H，m)，2.59(1H，br s)，2.98(1H，dd，J 3.5，12.5)，3.61(1H，d，J 12.5)，3.70(1H，dd，J 10.5，2.8)，3.76(3H，s)，7.47(2H，d，J 8.1)，7.56(2H，d，J 8.1)；M/Z(ES+)288(MH+).
c)(±)-(3R*，6S*)-1-(4-异丙基苄基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯
使上文b)描述的胺(100mg，0.35mmol)、4-异丙基苄基溴(0.14g，0.7mmol)和K2CO3(0.1g，0.7mmol)溶于DMF(1ml)，在60℃将混合物加热过夜。将冷却的混合物用H2O(20ml)稀释并用EtOAc提取(3×5ml)。将有机提取液用H2O和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。用3-7％EtOAc/异己烷为洗脱剂在二氧化硅上纯化粗产物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.24(6H，d，J 6.9)，1.57(1H，tt，J 13.7，4.5)，1.69(1H，dd，J 3.1，13.8)，1.93-2.03(1H，m)，2.19-2.27(2H，m)，2.63(1H，s)，2.82(1H，d，J 11.0)，2.87(1H，qn，J 6.9)，3.24(1H，dd，J 11.1，3.2)，3.42(1H，dt，J 11.7，2.4)，3.63(1H，d，J11.0)，3.70(3H，s)，7.13(4H，q，J 6.3)，7.52(4H，q，J 8.2).M/Z(ES+)420(MH+).
d)(±)-(3R*，6S*)-1-(4-异丙基苄基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸
上文c)描述的酯用实施例13(e部分)描述的方法水解得到产物，为白色固体。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ：1.23(6H，d，J 6.9)，1.79-1.87(1H，m)，2.18(2H，s)，2.33(1H，d，J 12.7)，2.89-2.99(2H，m)，3.16(1H，t，J 12.4)，3.68(1H，d，J 10.0)，3.94(1H，d，J 13.3)，4.11(1H，d，J 13.2)，4.32-4.41(1H，m)，7.21(2H，d，J 8.0)，7.29(2H，d，J 8.0)，7.81(2H，t，J 8.4)，7.87(2H，d，J 8.2)；M/Z(ES+)406(MH+).
实施例18
(±)-(顺式)-1-(4-异丙基苄基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-甲酸
a)2-[4-(三氟甲基)苯基]异烟酸甲酯
将2-氯异烟酸甲酯(427mg)、4-(三氟甲基)苯基硼酸(474mg)、磷酸钾(800mg)、二氯化1，1-[二(二苯基膦)二茂铁]合钯(II)(102mg)和PhMe(5ml)放在微波管内，在微波炉中用150℃将内容物加热20分钟。将冷却的混合物用Hyflo_过滤以除去无机物，用EtOAc洗涤Hyflo_，将合并的有机提取液分散在H2O与EtOAc之间。将有机提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。粗制的油状物在二氧化硅上色谱纯化，用10-25％EtOAc/己烷洗脱得到产物(560mg，85％)，为结晶的固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.01(3H，s)，7.76(2H，d，J 8.3)，7.84(1H，dd，J 1.4，4.9)，8.18(2H，d，J 8.2)，8.33(1H，t，J 1.1)，8.87(1H，dd，J 0.6，4.8)。
b)盐酸(±)-(顺式)-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-甲酸甲酯
使2-[4-(三氟甲基)苯基]异烟酸甲酯(5g)溶于MeOH(180ml)和二氧六环中的HCl(4.5ml，4N)内。向该溶液内加入氧化铂(500mg)，将混合物以30psi氢化2小时。用Hyflo_过滤混合物以除去催化剂，将溶液蒸发并与甲苯共沸得到产物(5g)，为白色结晶的固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.95-2.03(1H，m)，2.09-2.17(1H，m)，2.33(1H，d，J 14.5)，2.44(1H，d，J 14.2)，2.95-3.02(1H，m)，3.35-3.39(1H，m)，3.60-3.64(1H，m)，3.75(3H，s)，4.51(1H，dd，J 2.7，12.6)，7.74(2H，d，J 8.2)，7.83(2H，d，J 8.2)；M/Z(ES+)288(MH+).
c)(±)-(顺式)-1-(4-异丙基苄基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-甲酸甲酯
将DMF(2ml)中的(顺式)-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-甲酸甲酯(0.22g)、4-异丙基苄基溴(240mg)、NaI(15mg)、K2CO3(287mg)放在微波管内，在150℃微波炉内将内容物加热20分钟。使冷却的混合物分散在H2O与EtOAc之间，将有机提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。粗制的油状物用5-8％EtOAc/己烷在二氧化硅上色谱纯化，得到静置结晶的无色油状物(260mg，81％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.23(6H，d，J 6.9)，1.71-1.81(2H，m)，1.92(1H，d，J 12.9)，1.97-2.04(2H，m)，2.44-2.50(1H，m)，2.82-2.90(2H，m)，3.08-3.10(1H，m)，3.25(1H，dd，J 2.8，11.3)，3.66(4H，t，J 9.1)，7.14(4H，q，J 6.3)，7.58(4H，s)；M/Z(ES+)420(MH+).
d)(±)-(顺式)-1-(4-异丙基苄基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-甲酸
使上文c)描述的酯(67mg)溶于THF(2ml)中，加入H2O(2ml)中的LiOH(20mg)。将无色溶液搅拌过夜。将溶液蒸发并用HCl(3ml，2M)酸化，用EtOAc提取。将有机提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到白色固体。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ：1.23(6H，d，J 6.9)，1.98(1H，d，J10.7)，2.21(1H，t，J 12.8)，2.28(1H，d，J 14.8)，2.36(1H，d，J 14.5)，2.82-2.96(2H，m)，3.16(1H，t，J13.0)，3.57(1H，d，J 12.9)，3.88-3.94(1H，m)，4.06-4.12(1H，m)，4.48(1H，d，J 11.2)，7.20(2H，d，J 8.1)，7.30(2H，d，J 8.1)，7.81(2H，d，J 7.9)，7.88(2H，d，J 8.2)；M/Z(ES+)406(MH+).
实施例19
(±)-(顺式)-1-[2，5-二(三氟甲基)苄基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-甲酸
a)(±)-(顺式)-1-[2，5-二(三氟甲基)苄基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-甲酸甲酯
将DMF(3ml)中的(±)-(顺式)-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-甲酸甲酯(实施例(18b))(88mg)、2，5-二(三氟甲基)苄基溴(110mg)、NaI(25mg)和K2CO3(100mg)放在微波管内，在150℃将微波炉内容物加热20分钟。使冷却的混合物分散在水与EtOAc之间，将有机提取液用硫代硫酸钠、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。用5-8％EtOAc/己烷在二氧化硅上色谱纯化粗制的油状物，得到静置结晶的无色油状物(98mg，62％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：1.81-1.89(2H，m)，1.97(1H，d，J 13.2)，2.09-2.17(2H，m)，2.49-2.56(1H，m)，2.94-2.96(1H，m)，3.34(1H，d，J 15.6)，3.40(1H，dd，J 2.6，11.3)，3.66(4H，d，J 15.6)，7.53-7.59(5H，m)，7.68(1H，d，J 8.2)，8.19(1H，s)；M/Z(ES+)514(MH+).
b)(±)-(顺式)-1-[2，5-二(三氟甲基)苄基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-甲酸
使上文a)描述的酯(90mg)溶于二氧六环(2ml)并加入NaOH(0.3ml，4N)。在室温将无色溶液搅拌过夜并回流加热3小时。将冷却的溶液蒸发，用HCl(3ml，2M)酸化，用EtOAc提取。将有机提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到从己烷中结晶的白色固体。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ：1.75-1.87(2H，m)，1.99(1H，d，J 12.6)，2.07(1H，d，J 10.6)，2.24(1H，t，J 11.2)，2.53-2.59(1H，m)，2.94(1H，dd，J 3.3，8.6)，3.39(1H，d，J 14.7)，3.51(1H，dd，J 2.7，11.3)，3.67(1H，d，J 15.7)，7.62(4H，q，J 7.1)，7.69(1H，d，J 8.3)，7.79(1H，d，J 8.2)，8.25(1H，s)；M/Z(ES+)500(MH+).
实施例20
(±)-顺式-{1-苄基-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549700701
步骤1：(±)-顺式-{1-苄基-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸甲酯
Figure A20058003549700702
在150℃微波中将盐酸(±)-(2R*，4S*)-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸甲酯(实施例3，步骤3，150mg，0.45mmol)、K2CO3(604mg，2.25mmol)、NaI(13mg，0.09mmol)和苄基溴(100μl，0.84mmol)在DMF(2ml)中的澄清溶液搅拌15分钟。将暗橙色反应混合物用NaHCO3(sat，10ml)稀释，用EtOAc提取(2×20ml)。将提取液用H2O(4×10ml)、盐水(10ml)洗涤并干燥(MgSO4)，得到橙色胶状物(180mg)。用8％EtOAc/异己烷在二氧化硅上色谱纯化粗产物，得到苍白色胶状物(120mg，0.31mmol，68％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.37-1.29(2H，m)，1.69(1H，d，J 12.7)，1.84(1H，dd，J 2.8，12.9)，2.06-1.98(2H，m)，2.29-2.17(2H，m)，2.84(1H，d，J 13.6)，3.02-2.98(1H，m)，3.27(1H，dd，J 2.8，11.2)，3.64(3H，s)，3.70(1H，d，J 13.7)，7.23(3H，t，J6.9)，7.29(2H，t，J 4.1)，7.58(4H，s).M/Z(ES+)392(MH+).
步骤2：(±)-顺式-{1-苄基-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549700711
标题化合物用实施例3步骤5的相同方法制备。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：1.43-1.33(2H，m)，1.77(1H，d，J 12.9)，1.88(1H，dd，J 2.8，13.2)，1.99-1.95(1H，m)，2.24-2.14(3H，m)，2.96(1H，d，J 13.3)，3.03(1H，dd，J 3.1，8.5)，3.43(1H，dd，J 2.6，11.3)，3.69(1H，d，J13.2)，7.29-7.21(5H，m)，7.67(4H，s)；M/Z 378(MH+).
实施例21-49
用适当的苄基溴或烷基溴，按照实施例20的类似方法制备下表中的实施例。
Figure A20058003549700712
Figure A20058003549700721
Figure A20058003549700731
Figure A20058003549700741
Figure A20058003549700751
Figure A20058003549700761
Figure A20058003549700771
实施例50
(±)-顺式-{1-[5-丙基-2-(三氟甲基)苄基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549700781
步骤1：(±)-顺式-{1-[5-氯-2-(三氟甲基)苄基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸甲酯
Figure A20058003549700782
在80℃和氮气下将(±)-{2-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-4-基}乙酸甲酯(实施例3，步骤3)(1g，2.96mmol)、K2CO3(2.05mg，14.8mmol)、NaI(89mg，0.59mmol)和5-氯-2-(三氟甲基)苄基溴(960μl，5.92mmol)在DMF(14ml)中的溶液搅拌16小时。将暗橙色反应混合物用NaHCO3(sat，150ml)稀释，用EtOAc提取(2×100ml)。将提取液用H2O(4×25ml)、盐水(25ml)洗涤并干燥(MgSO4)，得到黄色油状物(2.12g)。用5％EtOAc/异己烷在二氧化硅上柱色谱纯化粗产物，得到澄清的胶状物(1.34g，2.72mmol，92％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.43-1.35(2H，m)，1.76-1.72(1H，m)，1.90-1.86(1H，m)，2.17-1.99(2H，m)，2.33-2.21(2H，m)，2.92-2.88(1H，m)，3.24(1H，dd，J 1.9，15.5)，3.38(1H，dd，J 2.8，11.2)，3.57(1H，d，J 15.5)，3.65(3H，s)，7.27(1H，d，J 8.4)，7.48(1H，d，J 8.4)，7.52(2H，d，J 8.2)，7.57(2H，d，J 8.4)，7.89(1H，s)；M/Z(ES+)494([MH]+).
步骤2：(±)-顺式-{-1-[5-丙基-2-(三氟甲基)苄基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸甲酯
和(±)-顺式-{1-[2-(三氟甲基)苄基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸甲酯
Figure A20058003549700791
在空气中将二氢二-μ-氯四(二叔丁基磷酸亚基-κP)合二钯(2-)(POPdl，38mg，0.04mmol)加入{1-[5-氯-2-(三氟甲基)苄基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸甲酯(200mg，0.41mmol)、正丙基硼酸(54mg，0.62mmol)和碳酸铯(401mg，1.23mmol)在THF(3ml)中的澄清溶液内。然后在130℃微波中将黄色溶液搅拌2小时。将暗黄色溶液用H2O(20ml)稀释并用EtOAc提取(2×20ml)。将提取液用H2O(20ml)、盐水(10ml)洗涤并干燥(MgSO4)。真空除去溶剂得到黄色胶状物(221mg)。混合物用5％EtOAc/异己烷洗脱通过色谱纯化得到澄清胶状标题化合物(98mg，48％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.98(3H，t，J 7.3)，1.42-1.24(2H，m)，1.72-1.68(3H，m)，1.89-1.85(1H，m)，2.11-1.97(2H，m)，2.31-2.21(2H，m)，2.66(2H，t，J 7.6)，2.93-2.89(1H，m)，3.21(1H，dd，J 1.9，15.0)，3.36(1H，dd，J 2.8，11.2)，3.58(1H，s)，3.65(4H，s)，7.08(1H，d，J 8.0)，7.45(1H，d，J 8.0)，7.55(4H，s)，7.68(1H，s)；M/Z(ES+)502(MH+).
色谱还获得澄清胶状的{1-[2-(三氟甲基)苄基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸甲酯(46mg，24％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.42-1.32(2H，m)，1.71(1H，dd，J 2.8，9.9)，1.89-1.85(1H，m)，2.13-1.97(2H，m)，2.31-2.19(2H，m)，2.92-2.88(1H，m)，3.25(1H，dd，J 1.9，15.1)，3.38(1H，dd，J 2.9，11.2)，3.62(4H，t，J 9.8)，7.29(1H，t，J7.7)，7.54(6H，t，J 6.2)，7.91(1H，d，J 7.7)；M/Z(ES+)460(MH+).
步骤3：(±)-顺式-{1-[5-丙基-2-(三氟甲基)苄基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549700801
标题化合物按实施例3步骤5所述制备。M/Z(ES+)488([MH]+)。
实施例51
(±)-顺式-{1-[2-(三氟甲基)苄基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549700802
标题化合物按照实施例3步骤5所述用实施例50步骤2的副产物制备。M/Z(ES+)446([MH]+)。
实施例52
(±)-顺式-{1-[2-丙基-5-(三氟甲基)苄基]-2-[4(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549700803
步骤1：(±)-顺式-{1-[2-氯-5-(三氟甲基)苄基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸甲酯
Figure A20058003549700811
按照实施例50步骤1的类似方法，用2-氯-5-(三氟甲基)苄基溴制备本化合物，得到淡黄色油状物。M/Z(ES+)494(MH+)。
步骤2：(±)-顺式-{1-[2-丙基-5-(三氟甲基)苄基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸甲酯
Figure A20058003549700812
将{1-[2-氯-5-(三氟甲基)苄基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸甲酯(100mg，0.20mmol)、正丙基硼酸(21mg，0.24mmol)、CTC Q-Phos(1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二叔丁基膦)二茂铁)(3mg，0.004mmol)、Pd(dba)2(1mg，0.002mmol)和K3PO4(85mg，0.40mmole)合并在配有隔膜的密封管内。加入甲苯(1ml)，所得红色溶液用鼓泡氮气脱气10分钟。然后在100℃将反应混合物搅拌3小时。接着红色反应混合物直接色谱(二氧化硅，5％EtOAc/异己烷)，得到淡红色胶状物(70mg)。粗产物再用制备型HPLC纯化得到无色胶状物(41mg，0.07mmol，35％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：0.65(3H，t，J 7.3)，1.22-1.14(2H，m)，1.30-1.24(1H，m)，1.54(1H，d，J 11.2)，1.89(1H，d，J 12.7)，2.01(1H，d，J 14.6)，2.11(1H，dd，J 2.7，14.4)，2.33-2.15(4H，m)，2.49(1H，s)，3.25(1H，d，J 3.3)，3.47(1H，d，J 12.1)，3.56(3H，s)，4.01(1H，d，J 13.7)，4.11(1H，d，J 13.8)，7.37(1H，d，J 8.0)，7.56(2H，t，J 7.6)，7.72(2H，d，J 8.0)，7.80(2H，d，J 8.2)；M/Z(ES+)502(MH+).
步骤3：(±)-顺式-{1-[2-丙基-5-(三氟甲基)苄基]-2-[4(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549700821
标题化合物按实施例3步骤5所述制备。M/Z(ES+)488(MH+)。
实施例53
(±)-顺式-{1-[2，5-二(三氟甲基)苄基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549700822
步骤1：
盐酸(±)-顺式-{2-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸甲酯
Figure A20058003549700823
本化合物按照实施例3的方法制备，按顺序取代3-(三氟甲基)苯硼酸。M/Z(ES+)302(MH+)。
步骤2：(±)-顺式-{1-[2，5-二(三氟甲基)苄基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549700831
用实施例20的方法制备该化合物，得到淡白色固体。M/Z(ES+)514(MH+)。
实施例54-57
以下实施例按照实施例20所述通过2，4-二(三氟甲基)苄基溴与哌啶反应制备。所述哌啶可通过实施例3或实施例11描述的途径制备。
Figure A20058003549700832
Figure A20058003549700841
实施例58
(±)-顺式-3-{-1-[2，5-二(三氟甲基)苄基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}丙酸
Figure A20058003549700842
步骤1：(±)-顺式-1-{-1-[2，5-二(三氟甲基)苄基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}-3-重氮丙酮
Figure A20058003549700843
将草酰氯(65μl，0.77mmol)加入(±)-顺式-{1-[2，5-二(三氟甲基)苄基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸(实施例56)(157mg，0.30mmol)在DCM(10ml)中的混悬液内。加入DMF(5μl)，在室温和氮气下将所得淡黄色溶液搅拌2小时。将黄色溶液真空浓缩并与甲苯共沸除去草酰氯，得到黄色固体。使该固体溶于冷却至0℃的THF/MeCN(5ml/5ml)，在氮气下加入TMS重氮甲烷(0.3ml，2M在己烷中，0.60mmol)。在0℃将混合物搅拌5小时然后在室温搅拌16小时。将黄色溶液真空蒸发得到淡褐色胶状物(164mg)。粗产物色谱纯化(二氧化硅，10％EtOAc/异己烷)得到澄清胶状物(91mg，56％)。M/Z(ES+)488(MH+)。
步骤2：(±)-顺式-3-{-1-[2，5-二(三氟甲基)苄基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}丙酸甲酯
Figure A20058003549700851
在室温和氮气下向1-{-1-[2，5-二(三氟甲基)苄基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}-3-重氮丙酮(91mg，0.17mmol)在MeOH(2ml)中的溶液内加入过滤后的160μl苯甲酸银的三乙胺溶液(0.5g/5ml)(相当于0.07mmol苯甲酸银)。在室温和氮气下将所得深紫色溶液搅拌1小时，然后用NaHCO3(20ml)猝灭并用EtOAc提取(2×20ml)。将有机提取液用H2O(20ml)、盐水(20ml)洗涤并干燥(MgSO4)。真空除去溶剂得到澄清胶状物(58mg)。粗产物色谱纯化(二氧化硅，3％EtOAc/异己烷)得到澄清胶状物(38mg，0.07mmol，41％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.40-1.26(3H，m)，1.61(2H，q，J 6.9)，1.71(1H，d，J 12.5)，1.84(1H，d，J 10.3)，2.10(1H，t，J 11.0)，2.33(2H，t，J 7.6)，2.88(1H，d，J 11.8)，3.31(1H，d，J 15.2)，3.36(1H，t，J 5.6)，3.63(1H，d，J 15.7)，3.66(3H，s)，7.57-7.51(5H，m)，7.67(1H，d，J 8.0)，8.20(1H，s)；M/Z(ES+)542(MH+).
步骤3：(±)-顺式-3-{-1-[2，5-二(三氟甲基)苄基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}丙酸
Figure A20058003549700861
按照实施例3步骤5所述的方法制备标题化合物。M/Z(ES+)528(MH+)。
实施例59
(±)-{(2R*，3R*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苄基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}乙酸
Figure A20058003549700862
通过实施例3步骤3的方法然后用实施例64步骤5和6的方法，用实施例15步骤2的吡啶制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ：1.59-1.63(1H，m)，1.80-1.96(3H，m)，2.22-2.31(2H，m)，2.45-2.58(2H，m)，2.97-2.99(1H，m)，3.38(1H，d，J16.3)，3.85(1H，d，J 16.3)，3.91(1H，d，J 3.4)，7.52(2H，d，J 8.2)，7.64(2H，d，J 8.2)，7.77(1H，d，J 8.2)，7.87(1H，d，J 8.2)，8.40(1H，s)；M/Z(ES+)514(MH+).
实施例60
(±)-(2S*，4R*)-4-烯丙基-1-[2，5-二(三氟甲基)苄基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-甲酸
Figure A20058003549700871
a)(±)-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯
使实施例18b的化合物(3.23g)溶于DCM(75ml)并加入Na2CO3溶液(100ml，2N)。加入二碳酸叔丁酯(2.4g)并将两相混合物搅拌过夜。将有机层分离、干燥(盐水，MgSO4)和蒸发得到无色油状物(3.8g)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：1.33(9H，s)，1.86-2.00(2H，m)，2.20-2.34(2H，m)，2.66-2.76(1H，m)，3.34-3.42(1H，m)，3.44(3H，s)，4.04-4.10(1H，m)，5.06(1H，t，J 7.0)，7.30(2H，d，J 8.4)，7.56(2H，d，J 8.2).
b)(±)-1-(2S*，3R*)4-烯丙基-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1，4-二甲酸叔丁酯4-甲酯
使a)描述的酯(0.9g)溶于无水THF(30ml)并将溶液冷却至-78℃。滴加六甲基二硅叠氮锂(3.5ml，1M)并在-30℃将溶液搅拌30分钟。使混合物再冷却至-78℃并加入烯丙基溴(0.4ml)。将混合物搅拌过夜缓慢温热至室温。该溶液用柠檬酸(10ml，2N)猝灭并用EtOAc提取。将有机提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。粗制的油状物用5-10％EtOAc/己烷在二氧化硅上色谱纯化，得到主要差向异构体的所需产物(390mg，40％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.38(10H，d，J 11.9)，1.98(1H，dd，J 6.4，14.2)，2.12(1H，dd，J 7.4，13.5)，2.18(1H，d，J 13.6)，2.40(1H，dd，J 7.4，13.5)，2.67(1H，d，J 14.2)，3.03(3H，s)，3.31-3.37(1H，m)，4.12(1H，t，J 12.7)，5.04(2H，t，J 12.7)，5.39(1H，s)，5.56-5.64(1H，m)，7.55(2H，d，J 8.2).
c)(±)-{(2S*，3R*)-4-烯丙基-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}甲酸甲酯
使Boc保护的上文b)描述的哌啶(390mg)溶于DCM(3ml)，加入三氟乙酸(0.6ml)，将溶液搅拌1小时。用NaHCO3饱和水溶液中和该溶液并搅拌直至全部泡腾现象停止。将有机层分离、干燥(MgSO4)并蒸发，得到淡黄色油状物(262mg，88％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.73(1H，dd，J 11.9，13.4)，1.81-1.96(3H，m)，2.60-2.68(2H，m)，3.01-3.07(1H，m)，3.09-3.13(H，m)，3.66(3H，s)，3.91(1H，dd，J 2.2，11.7)，5.13(2H，dd，J 11.3，17.0)，5.64-5.72(1H，m)，7.47(2H，d，J 8.1)，7.57(2H，d，J 8.1).
d)(±)-{(2S*，3R*)-4-烯丙基-1-[2，5-二(三氟甲基)苄基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-甲酸甲酯
在60℃将上文c)描述的胺(260mg)、2，5-二(三氟甲基)苄基溴(488mg)、碘化钠(25mg)、碳酸钾(327mg)在二甲基甲酰胺(2ml)中加热过夜。使冷却的混合物分散在水与EtOAc之间，将有机提取液用硫代硫酸钠和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并蒸发。粗制的油状物用5-10％醚/己烷在二氧化硅上色谱纯化，得到产物(430mg)，为无色油状物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：0.82-0.89(1H，m)，1.83(1H，dd，J 2.3，13.8)，1.94-2.08(3H，m)，2.29(1H，s)，2.32-2.38(1H，m)，2.63(2H，d，J 7.2)，2.74-2.78(1H，m)，3.38(1H，d，J 15.6)，3.61(1H，dd，J4.1，10.6)，3.68(4H，d，J 11.6)，5.14(2H，dd，J 17.0，20.7)，5.61-5.69(1H，m)，7.52-7.60(5H，m)，7.69(1H，d，J 8.2)，8.19(1H，s).
e)(±)-{(2S*，3R*)-4-烯丙基-1-[2，5-二(三氟甲基)苄基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-甲酸
使上文d)描述的酯溶于HCl的二氧六环溶液(20ml，4N)中，将溶液回流加热1小时。将混合物蒸发并用含水Na2CO3中和至pH＝4。用EtOAc提取该混合物；将有机体提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。粗制的油状物用10-50％EtOAc/己烷为洗脱剂在二氧化硅上色谱纯化，得到产物(210mg，50％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ：1.87-1.95(2H，m)，2.01-2.09(2H，m)，2.50(1H，t，J 11.7)，2.66-2.80(3H，m)，3.49(1H，d，J 15.4)，3.71(1H，d，J 15.8)，3.77(1H，dd，J 2.8，11.6)，5.14(1H，d，J 10.1)，5.24(1H，d，J 15.7)，5.73-5.81(1H，m)，7.63(4H，s)，7.72(1H，d，J 8.1)，7.82(1H，d，J 8.2)，8.27(1H，s).
实施例61
(±)-(2S*，3R*)-4-烯丙基-1-[2，5-二(三氟甲基)苄基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549700891
a)(±)-4-烯丙基-1-[2，5-二(三氟甲基)苄基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸叔丁酯
使实施例60的化合物(160mg)溶于DCM(2ml)中，先后加入草酰氯(0.12ml)和1滴DMF。在30分钟内伴随泡腾现象缓慢出现白色沉淀物。通过在MeOH中猝灭等分部分反应混合物，用质谱分析监测反应。将混合物蒸发并真空干燥。使残留物再溶于乙腈(1.5ml)和THF(1.5ml)并冷却至0℃。加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(0.5ml，2M在己烷中)并将混合物搅拌过夜。将溶液蒸发，再溶于含10mg苯甲酸银的叔丁醇(3ml)内，回流加热30分钟。将溶液冷却并蒸发，粗产物用5-10％EtOAc/己烷为洗脱剂在二氧化硅上色谱纯化，得到产物(40mg，22％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.44(9H，s)，1.64-1.76(3H，m)，1.81(1H，d，J 13.8)，2.15(2H，q，J 11.5)，2.35-2.51(3H，m)，2.69(1H，dd，J 3.9，9.1)，3.38(1H，d，J 15.4)，3.61-3.67(2H，m)，5.15-5.19(2H，m)，5.79-5.87(1H，m)，7.50(2H，d，J 7.9)，7.56(3H，d，J 8.4)，7.68(1H，d，J 8.1)，8.21(1H，s)；M/Z(ES+)610(MH+).
b)(±)-(2S*，3R*)-4-烯丙基-1-[2，5-二(三氟甲基)苄基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
使上文a)描述的酯溶于DCM(1ml)和三氟乙酸(0.3ml)中并将溶液搅拌过夜。将溶液蒸发并使粗产物溶于DCM中，将有机提取液用水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。粗产物用10-50％EtOAc/己烷为洗脱剂在二氧化硅上色谱纯化，得到白色固体产物(23mg)，将其从醚-己烷中结晶得到白色晶体。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ：1.63-1.73(4H，m)，2.15(2H，s)，2.36-2.44(3H，m)，2.60(1H，dd，J 3.5，8.9)，3.35(1H，d，J 15.7)，3.59(1H，d，J 15.8)，3.66(1H，dd，J 2.7，11.3)，5.09(2H，dd，J 17.0，26.6)，5.77-5.85(1H，m)，7.50(4H，t，J 9.3)，7.59(1H，d，J 8.2)，7.70(1H，d，J 8.2)，8.16(1H，s)；M/Z(ES+)554(MH+).
实施例62
(±)-{(2R*，4S*)-1-[(1R*或S*)-1-苯基乙基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549700901
步骤1：(±)-{(2R*，4S*)-1-[(1R*或S*)-1-苯基乙基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸甲酯
Figure A20058003549700902
在Dean-Stark条件下将实施例3步骤3的{2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸甲酯(220mg，0.73mmol)、苯乙酮(116μl，1mmol)和对甲苯磺酸(27mg，0.15mmol)在PhMe(10ml)中的溶液回流加热60小时。将冷却的反应物真空蒸发。使残留物溶于用三乙酰氧基硼氢化钠(773mg，3.7mmol)处理的DCE(10ml)内，在室温将混合物搅拌16小时。真空浓缩混合物，将残留物用NaHCO3溶液(sat)稀释并用EtOAc提取2次。将合并的提取液用盐水洗涤1次，然后干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。残留物用SCX离子交换色谱接着在二氧化硅上色谱纯化，用10％EtOAc/异己烷洗脱得到酯(4mg，1％)。M/Z(ES+)406(MH+)。
步骤2：(±)-{(2R*，4S*)-1-[(1R*或S*)-1-苯基乙基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549700911
按照实施例3步骤5的类似方法水解制备标题化合物。M/Z(ES+)392([MH]+)。
实施例63
(±)-((2R*，4S*)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1-{(1R/S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]丁基}哌啶-4-基)乙酸
按实施例62的类似方法制备标题化合物。M/Z(ES+)488(MH+)。
实施例64
(±)-{(1S*，3R/S，5R*)-8-(4-异丙基苄基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}乙酸
Figure A20058003549700921
步骤1：4-氧代-4-[4-(三氟甲基)苯基]丁醛
Figure A20058003549700922
通过修改的文献方法(J.Org.Chem.，1991，56，1822)，用溴化4-三氟甲基苯基镁(用4-三氟甲基苯基溴(2.52ml)和镁屑(0.526g)制备)代替氯化苯基镁制备标题化合物。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ：2.98(2H，t，J 6.2)，3.34(2H，t，J 6.2)，7.75(2H，d，J 8.1)，8.09(2H，d，J 8.1)，9.91(1H，s)。
步骤2：(±)-(1S*，5R*)-8-(4-甲氧基苄基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-酮
Figure A20058003549700923
在0℃将2N HCl(21.5ml)和丙酮二甲酸(6.559g，45mmol)先后加入4-甲氧基苄胺(5.420g，39mmol)和NaOAc.3H2O(29.324g，215mmol)在H2O(25ml)中的混合物内。搅拌反应物直至获得澄清的淡褐色溶液，然后加入THF(25ml)中的酮醛(步骤1，8.267g，36mmol)。在0℃将反应物搅拌30分钟，接着让其温热至室温后在40℃加热3小时。让反应物冷却，用NaHCO3和4N NaOH溶液将pH调节至10。用EtOAc提取混合物3次，将合并的提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。残留物色谱纯化(二氧化硅，10％EtOAc/异己烷)得到酮(3.837g，27％)。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ：1.59-1.66(1H，m)，2.02-2.21(4H，m)，2.81-2.87(3H，m)，3.48(1H，d，J 13.5)，3.55(1H，d，J13.5)，3.65(1H，t，J 4.9)，3.81(3H，s)，6.86-6.90(2H，m)，7.26-7.29(2H，m)，7.63-7.69(4H，m).
步骤3：(±)-(2E/Z)-{(1S*，5R*)-8-(4-甲氧基苄基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-亚基}乙酸乙酯
Figure A20058003549700931
在0℃和氮气下将氢化钠(60％油分散液，1.047g，26mmol)分批加入磷乙酸三乙酯(5.1ml，26mmol)在无水THF(20ml)中的搅拌溶液内。1小时后加入酮(步骤2，2.00g，5.1mmol)在无水THF(40ml)中的溶液。将反应物回流加热16小时然后用H2O猝灭。用EtOAc提取混合物3次，将合并的提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。残留物色谱纯化(二氧化硅，5-10％EtOAc/异己烷)得到不饱和酯(2.10g，89％，异构体混合物)。M/Z(ES+)460(MH+)。
步骤4：(±)-{(1S*，3R/S，5R*)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}乙酸乙酯
Figure A20058003549700932
将不饱和酯(步骤3，0.800g，1.7mmol)用乙醇(20ml)吸收并经10％Pd/C(100mg)以40psi氢化48小时。过滤除去催化剂。蒸发滤液，残留物色谱纯化(二氧化硅，2-5％2N氨水在MeOH/CM中)，得到胺(0.374g，63％，异构体混合物)。M/Z(ES+)342(MH+)。
步骤5：(±)-{(1S*，3R/S，5R*)-8-(4-异丙基苄基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}乙酸乙酯
Figure A20058003549700941
在150℃微波下将步骤4的胺(91mg，0.27mmol)、4-异丙基苄基溴(0.114g，0.53mmol)和K2CO3(0.184g，1.33mmol)在DMF(2ml)中加热15分钟。用H2O(10ml)稀释反应物。用EtOAc提取混合物3次，将合并的提取液用H2O(×2)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。残留物色谱纯化(二氧化硅，10％Et2O/异己烷)得到酯(0.120g，95％，异构体混合物)。M/Z(ES+)474(MH+)。
步骤6：(±)-{(1S*，3R/S，5R*)-{8-(4-异丙基苄基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}乙酸
Figure A20058003549700942
在室温下将步骤5的酯(120mg，0.25mmol)和LiOH(121mg，5.1mmol)在THF(3ml)和H2O(3ml)中搅拌16小时。将反应物用2N HCl酸化接着用EtOAc提取3次。将合并的提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。残留物色谱纯化(二氧化硅，5％EtOAc/DCM)得到酸(0.111g，98％，异构体混合物)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ：1.23(6H，d，J 6.9)，1.43(1H，d，J 14.9)，1.68(1H，m)，1.86-1.99(2H，m)，2.24-2.46(5H，m)，2.56-2.62(2H，m)，2.89(1H，septet，J 6.9)，3.35-3.40(1H，m)，3.55-3.80(2H，m)，7.20-7.30(4H，m)，7.70-7.78，(4H，m).M/Z(ES+)446(MH+).
实施例65
(±)-{(1S*，3R*，5R*)-8-(4-异丙基苯基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸
步骤1：三氟甲磺酸(±)-(1R*，5S*)-8-(4-甲氧基苄基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-3-酯和三氟甲磺酸(1R*，5S*)-8-(4-甲氧基苄基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-3-酯
Figure A20058003549700952
在-78℃和氮气下将二(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1.0M在THF中，8.1ml，8.1mmol)滴加入酮(实施例64步骤2，2.509g，6.4mmol)在无水THF(20ml)中的搅拌溶液内。3小时后加入N-苯基三氟甲磺酰亚胺(2.900g，8.1mmol)在无水THF(10ml)中的溶液。让反应物温热至室温并搅拌16小时。真空浓缩反应物，残留物色谱纯化(二氧化硅，5％EtOAc/异己烷)得到三氟甲磺酸乙烯酯(2.858g，85％，异构体混合物)。M/Z(ES+)522(MH+)。
步骤2：(±)-(1R*，5S*)-8-(4-甲氧基苄基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-3-甲酸甲酯和(±)-(1R*，5S*)-8-(4-甲氧基苄基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-3-甲酸甲酯
Figure A20058003549700961
用鼓泡氮气通过三氟甲磺酸乙烯酯(步骤1，2.858g，5.5mmol)、1，1′-二(二苯膦)二茂铁(0.182g，0.32mmol)和三乙胺(1.53ml，11mmol)在MeOH(10ml)和无水DMF(5ml)中的溶液10分钟使该溶液脱气。加入乙酸钯(II)(37mg，0.16mmol)，使一氧化碳通过溶液鼓泡5分钟。在一氧化碳气囊下在室温将反应物搅拌16小时。真空浓缩反应物。使混合物在EtOAc与饱和NaHCO3溶液之间分配。分离各层，用EtOAc再提取水层2次。将合并的提取液用H2O和盐水先后洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。残留物色谱纯化(二氧化硅，10％Et2O/异己烷)得到不饱和酯(1.579g，67％，异构体混合物)。M/Z(ES+)432(MH+)。
步骤3：(±)-(1S*，3R/S，5R*)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸甲酯
Figure A20058003549700962
将不饱和酯(步骤2，1.475g，3.4mmol)用MeOH(40ml)吸收并经10％Pd/C(150mg)以40psi氢化24小时。过滤除去催化剂，蒸发滤液得到胺(0.966g，90％，异构体混合物)。M/Z(ES+)314(MH+)。
步骤4：(±)-{(1S*，3R*，5R*)-8-(4-异丙基苯基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸
Figure A20058003549700971
在150℃微波下将步骤3的胺(0.200g，0.6mmol)、4-异丙基溴苯(0.127g，0.6mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(29mg，0.03mmol)和2-二环己基膦-2′-(N，N-二甲氨基)联苯(50mg，0.13mmol)在叔丁醇钾溶液(1.0M在THF中，1.28ml，1.2mmol)中的混合物加热1小时。将反应物用H2O和EtOAc稀释并用Hyflo_过滤。用EtOAc提取混合物，将合并的提取液用H2O(2×)、盐水洗涤，干燥、过滤并蒸发。残留物色谱纯化(二氧化硅，5-10％Et2O/异己烷接着10％MeOH/DCM)得到叔丁酯和甲酯以及标题化合物的混合物。M/Z(ES+)474、432和418(MH+)。
使叔丁酯在三氟乙酸(2ml)中搅拌3小时，然后蒸发得到粗制的酸。在60℃将甲酯和LiOH(15mg，0.6mmol)在THF(2ml)和H2O(2ml)中搅拌16小时。让反应物冷却至室温，然后与叔丁酯脱保护获得的粗产物和以上步骤芳基化获得的酸合并。将混合物用2N HCl酸化，然后用EtOAc提取3次。将合并的提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。残留物色谱纯化(二氧化硅，1％MeOH/DCM)得到酸(0.105g，39％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：1.12(6H，d，J 6.9)，1.62-1.67(1H，m)，1.84-2.01(3H，m)，2.25-2.32(2H，m)，2.41-2.51(2H，m)，2.68(1H，septet，J 6.9)，3.09-3.15(1H，m)，4.67-4.69(1H，m)，6.46-6.50(2H，m)，6.83-6.87(2H，m)，7.58-7.64(4H，m).M/Z(ES+)418(MH+).
实施例66-71
以下实施例用实施例64步骤4或实施例65步骤3的胺制备。通过实施例64步骤5的方法，用适当的苄基溴化物将这些胺N-苄基化和水解，或通过实施例65步骤4的方法将这些胺N-芳基化和水解。
Figure A20058003549700981
Figure A20058003549700991
实施例72
(±)-{(2R*，4S*)-1-{(1R*或S*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苯基]丁基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
步骤1：(±)-N-{(1E)-[2，5-二(三氟甲基)苯基]亚甲基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure A20058003549700993
将2，5-二三氟甲基苯甲醛(21.5g，51.6mmol)、(±)-叔丁基亚磺酰胺(16.1g，47mmol)和无水CuSO4(16.5g，103mmol)在DCM(94ml)中的混合物在室温搅拌16小时，回流搅拌3天。将精制的混悬液用水稀释并用DCM提取。将提取液用水洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发为灰白色固体，将其色谱纯化(二氧化硅，4-10％EtOAc/异己烷)得到亚磺酰胺(14.8g，91％)，为白色结晶固体。M/Z(ES+)346(MH+)。
步骤2：(±)-1-[2，5-二(三氟甲基)苯基]丁-1-胺
Figure A20058003549701001
用氯化正丙基镁(2M在DCM中，15ml，29mmol)处理N-{(1E)-[2，5-二(三氟甲基)苯基]亚甲基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(6.7g，19.4mmol)在DCM(50ml)中的-78℃溶液。16小时内让所得混合物温热至室温。加入NH4Cl溶液(半饱和，80ml)并用DCM提取溶液。将提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发得到黄色油状物(9g)。使油状物溶于冷却至0℃的无水MeOH(200ml)并用HCl(4N在二氧六环中，24ml，95mmol)处理。在0℃将溶液搅拌90分钟，然后真空蒸发溶剂。将残留物碱化(NaHCO3，饱和)并用DCM提取。将提取液干燥(MgSO4)和真空蒸发，得到黄色油状物(6.6g)，该油状物色谱纯化(二氧化硅，10-150％EtOAc/异己烷)得到胺(5.1g，94％)，为苍白色油状物。M/Z(ES+)286(MH+)。
步骤3：(±)-{1-[2，5-二(三氟甲基)苯基]丁基}{(1E)-[4-(三氟甲基)苯基]亚甲基}胺
Figure A20058003549701002
使1-[2，5-二(三氟甲基)苯基]丁-1-胺(2.95g，10.3mmol)和4-三氟甲基苯甲醛(1.8g，10.3mmol)一起旋涡搅拌30分钟。M/Z(ES+)442(MH+)。
步骤4：(±)-(2R*)-1-{(1R*或S*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苯基]丁基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-酮
用三氟甲磺酸三甲基硅酯(200μl，1.1mmol)处理{1-[2，5-二(三氟甲基)苯基]丁基}{(1E)-[4-(三氟甲基)苯基]亚甲基}胺(500mg，1.1mmol)和三甲基[(1-亚甲基丙-2-烯-1-基)氧基]硅烷(468mg，3.3mmol)在DCM(4ml)中的溶液，在室温将混合物搅拌3天。加入氟化四丁铵(1M在THF中，5ml，5mmol)，将混合物用水稀释并用EtOAc提取2次。将提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发得到苍白色油状物(1.1g)，该油状物色谱纯化(二氧化硅，10％EtOAc/异己烷)得到苍白色油状的酮(200mg，36％)以及痕量位置较低的非对映异构体(4.5mg，0.8％)。M/Z(ES+)512(MH+)。
步骤5：(±)-(2E/Z)-{(2R*)-1-{(1R*或S*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苯基]丁基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-亚基}乙酸乙酯
Figure A20058003549701012
在氮气下将NaH(60％，80mg，2.0mmol)分批加入磷乙酸三乙酯(397μl，2.0mmol)在THF(10ml)中的冷溶液(0℃)内，在0℃将混合物搅拌30分钟，然后加入1-{1-[2，5-二(三氟甲基)苯基]丁基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-酮(200mg，0.39mmol)在THF(5ml)中的溶液。在0℃将混合物搅拌30分钟，然后加入NH4Cl溶液(半饱和，10ml)，用EtOAc提取混合物(2×40ml)。将提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发，得到苍白色流动的油状物(543mg)，该油状物色谱纯化(二氧化硅，2％EtOAc/异己烷)得到烯烃(205mg，91％)，为澄清的泡沫状胶。M/Z(ES+)582(MH+)。
步骤6：(±)-{(2R*，4S*)-1-{(1R*或S*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苯基]丁基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸乙酯
Figure A20058003549701021
将(2E)-{1-{1-[2，5-二(三氟甲基)苯基]丁基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-亚基}乙酸乙酯(191mg，0.32mmol)在乙醇(10ml)中的溶液用Pd/C(10％，25mg)处理，在氢气气囊下将混合物氢化30分钟。撤除氢气气氛，过滤除去催化剂。将滤液真空蒸发为澄清油状物(164mg)，该油状物色谱纯化(二氧化硅，25％DCM/异己烷)得到顺式哌啶(81mg，42％)，为澄清胶状物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：0.75(3H，t，J 7.3)，0.82-1.10(2H，m)，1.22(2H，t，J 7.2)，1.26-1.42(4H，m)，1.67-2.03(4H，m)，2.15-2.27(2H，m)，2.61-2.65(1H，m)，3.03-3.07(1H，m)，3.73(1H，dd，J 2.6，11.2)，4.06-4.12(3H，m)，7.36(2H，d，J 8.1)，7.48(2H，d，J 8.2)，7.55(1H，d，J 8.2)，7.67(1H，d，J 8.3)，7.79(1H，s)；M/Z(ES+)584(MH+).
步骤7：(±)-{(2R*，4S*)-1-{(1R*或S*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苯基]丁基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549701031
用实施例3步骤5描述的方法将酯水解制备标题化合物，得到白色固体。M/Z(ES+)556(MH+)。
实施例73
(±)-{(2R*，4S*)-1-{(1S*或R*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苯基]丁基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
步骤1：(±)-{(2R*，4S*)-1-{(1S*或R*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苯基]丁基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸乙酯
Figure A20058003549701033
标题化合物用实施例72的类似方法制备。将步骤4更大规模地(4mmol)实施8天，让位置较低的非对映异构体离析，用步骤5和6处理该非对映异构体得到酯。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：0.86(3H，t，J 7.3)，1.15-1.25(6H，m)，1.33-1.41(1H，m)，1.66-1.72(2H，m)，1.82-1.92(3H，m)，2.12-2.22(2H，m)，2.73(1H，t，J10.7)，3.34(1H，d，J 11.2)，3.52(1H，dd，J 2.7，10.8)，4.05-4.13(2H，m)，4.22(1H，t，J 7.4)，7.16(2H，t，J8.1)，7.34(2H，d，J 8.1)，7.39(1H，s)，7.48(1H，d，J 8.2)，7.66(1H，d，J 8.2).
步骤2：(±)-{(2R*，4S*)-1-{(1S*或R*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苯基]丁基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549701041
用实施例3步骤5描述的方法将酯(步骤1)水解制备标题化合物，得到白色固体。M/Z(ES+)556(MH+)。
实施例74
(±)-(2S/R)-2-{(2R*，4S*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苄基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}戊酸
Figure A20058003549701042
步骤1：(±)-(2S/R)-2-{(2R*，4S*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苄基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}戊-4-烯酸甲酯
Figure A20058003549701051
在-78℃和氮气下将二异丙氨基锂(1.8M在己烷/THF/乙基苯中，0.18ml，0.32mmol)缓慢加入实施例36制备的甲酯(顺式异构体，100mg，0.21mmol)在无水THF中的搅拌溶液内。在0℃将该混合物搅拌30分钟，然后再冷却至-78℃，加入烯丙基溴(30μl，0.35mmol)。然后让其温热至室温。30分钟后按照相同方法加入另外的二异丙氨基锂(0.12ml，0.22mmol)和烯丙基溴(20μl，0.22mmol)。在室温将反应混合物搅拌30分钟，然后在2M HCl(aq)与醚之间分配。用醚提取水层。将合并的提取液用盐水洗涤1次，干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。残留物在二氧化硅上色谱纯化，用10％醚/异己烷洗脱得到酯，为差向异构体混合物(17mg，14％)，为油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.96-1.24(5H，m)，2.13-2.07(1H，m)，2.33-2.27(3H，m)，2.92-2.86(1H，m)，3.37-3.29(2H，m)，3.66-3.60(4H，m)，5.07-4.99(2H，m)，5.74-5.67(1H，m)，7.58-7.50(5H，m)，7.72-7.66(1H，m)，8.17(1H，s)；M/Z(ES+)568(MH+).
步骤2：(±)-(2S/R)-2-{(2R*，4S*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苄基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}戊酸甲酯
Figure A20058003549701052
在氢气气氛(约100kPa)下将步骤1的烯烃(17mg，0.03mtnol)的乙醇溶液(1ml)与Pd/C(约5mol％Pd)搅拌约18小时。将反应混合物用Celite_助滤剂的垫过滤，将滤液真空浓缩得到15mg(88％)标题化合物，为无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.91-0.85(3H，m)，1.94-1.17(9H，m)，2.10(1H，t，J 12.4)，2.27-2.19(1H，m)，2.91-2.85(1H，m)，3.36-3.28(2H，m)，3.66-3.60(4H，m)，7.58-7.50(5H，m)，7.67(1H，d，J 8.2)，8.18(1H，s)；M/Z(ES+)570(MH+).
步骤3：(±)-(2S/R)-2-{(2R*，4S*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苄基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}戊酸
Figure A20058003549701061
将步骤2的酯(15mg，0.026mmol)在含过量浓盐酸的1，4-二氧六环中的溶液回流加热4小时。真空除去二氧六环，残留的水层用醚提取。将合并的有机提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。用10-50％EtOAc/异己烷洗脱，在二氧化硅上色谱纯化油状残留物，得到5mg(33％)标题化合物，为3∶2异构体混合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：0.93-0.86(3H，m)，1.60-1.20(4H，m)，1.70-1.66(1H，m)，1.83-1.80(2H，m)，2.13-2.10(1H，m)，2.29-2.22(1H，m)，2.94-2.88(1H，m)，3.38-3.31(2H，m)，3.66-3.62(1H，m)，4.26-4.18(2H，m)，7.71-7.48(6H，m)，8.18(1H，s)；M/Z(ES+)556(MH+).
实施例75
(±)-1-{(2R*，4S*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苄基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}环戊-3-烯-1-甲酸
Figure A20058003549701071
步骤1：(±)-1-{(2R*，4S*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苄基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}环戊-3-烯-1-甲酸甲酯
Figure A20058003549701072
在-78℃和氮气下将二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.0M在THF中，0.4ml，0.4mmol)缓慢加入用于制备实施例36的酯(100mg，0.19mmol)在无水THF(2ml)中的搅拌溶液内。45分钟后加入顺式-1，4-二氯-2-丁烯(32μl，0.30mmol)。反应物保持在该温度30分钟，然后转移至冰浴。1小时后将反应物用饱和含水NH4Cl猝灭，然后分配在EtOAc/H2O之间。用EtOAc提取水层2次。将合并的提取液用盐水洗涤1次，干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。残留物在二氧化硅上色谱纯化，用2-5％EtOAc/异己烷洗脱，得到烷基化但未环化的产物(83mg，71％)，为非对映异构体混合物，为油状物。M/Z(ES+)618，616(MH+)。在0℃和氮气下将叔丁醇钾(1.0M在THF中，0.13ml，0.13mmol)加入该产物(75mg，0.12mmol)在无水THF(1ml)中的搅拌溶液内。30分钟后将反应物用饱和含水NH4Cl猝灭，然后分配在EtOAc/H2O之间。用EtOAc提取水层2次。将合并的提取液用盐水洗涤1次，干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。残留物在二氧化硅上色谱纯化，用2-5％EtOAc/异己烷洗脱得到标题化合物(28mg，40％)，为油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.39-1.50(3H，m)，1.62-1.66(1H，m)，1.92-2.02(1H，m)，2.07-2.13(1H，m)，2.39-2.43(2H，m)，2.86-2.92(3H，m)，3.29(1H，dd，J 15.6，1.8)，3.35(1H，dd，J 11.0，2.7)，3.66(1H，d，J 15.5)，3.69(3H，s)，5.57(2H，s)，7.50-7.58(5H，m)，7.67(1H，d，J 8.2)，8.16(1H，s)；M/Z(ES+)580(MH+).
步骤2：(±)-1-{(2R*，4S*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苄基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}环戊-3-烯-1-甲酸
将LiOH(12mg，0.5mmol)在H2O(0.5ml)中的溶液加入酯(步骤2，28mg，0.048mmol)在二氧六环(1ml)中的搅拌溶液内。在110℃将混合物加热20小时。冷却至室温后用2N HCl酸化混合物，真空除去二氧六环。使混合物分配在DCM/H2O之间。分离各层，用DCM再提取水层3次。将合并的提取液干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。残留物在二氧化硅上色谱纯化，用2-4％MeOH/DCM洗脱得到酸(20mg)。该物质再用反相HPLC纯化得到标题化合物(11mg，40％)，为无色固体。M/Z(ES+)566(MH+)。
实施例76
(±)-1-{(2R*，4S*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苄基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}环戊烷甲酸
Figure A20058003549701091
步骤1：(±)-1-{2-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-4-基)环戊-3-烯-1-甲酸甲酯
Figure A20058003549701092
在氮气下将二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.0M在THF中，3.8ml，3.8mmol)缓慢加入实施例3步骤2的酯(509mg，1.7mmol)在无水THF(8ml)中的搅拌溶液内，以便内部温度＜-70℃。30分钟后加入顺式-1，4-二氯-2-丁烯(210μl，2.0mmol)。反应物保持在该温度30分钟，然后转移至冰浴中。90分钟后将反应物撤离冷却浴，在室温搅拌30分钟，然后用饱和含水NH4Cl猝灭。使混合物分配在EtOAc/H2O之间。用EtOAc提取水层2次。将合并的提取液用盐水洗涤1次，干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。残留物在二氧化硅上色谱纯化，用8％EtOAc/异己烷洗脱得到标题化合物(278mg，47％)，为静置固化的油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.81(2H，d，J 15.2)，3.44(2H，d，J 15.3)，3.70(3H，s)，5.79(2H，s)，7.22(2H，d，J 4.4)，7.66(1H，s)，7.73(2H，d，J 8.1)，8.08(2H，d，J 8.1)，8.63-8.67(2H，d，J 5.1)；M/Z(ES+)348(MH+).
步骤2：(±)-1-{(2R*，4S*)-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}环戊烷甲酸甲酯
Figure A20058003549701101
在Parr_装置上以20psi将步骤1的吡啶(270mg，0.77mmol)、氧化铂(IV)(30mg)和HCl溶液(4N在二氧六环中，0.2ml，0.8mmol)在MeOH(15ml)中的混合物氢化0.5小时。过滤除去催化剂并真空蒸发滤液。残留物在二氧化硅上色谱纯化，用1-2％2M NH3/MeOH/DCM洗脱得到标题化合物(168mg，61％)，为油状物。得到所需哌啶(7.1g，定量)，为白色固体。M/Z(ES+)348(MH+)。产物被少量过度还原的物质污染：M/Z(ES+)362(MH+)。
步骤3：(±)-1-{(2R*，4S*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苄基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}环戊烷甲酸甲酯
Figure A20058003549701102
在150℃微波下将步骤2的胺(160mg，0.45mmol)、2-(溴甲基)-1，4-二(三氟甲基)苯(165μl，0.90mmol)和K2CO3(0.310g，2.2mmol)在DMF(2ml)中的混合物加热45分钟。使反应物分配在EtOAc/H2O之间。用EtOAc提取水层2次。将合并的提取液用盐水洗涤1次，干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。残留物在二氧化硅上色谱纯化，用2％EtOAc/异己烷洗脱得到标题化合物(205mg)。该物质在SCX筒上再用离子交换色谱纯化，先后用DCM和2M NH3/MeOH洗脱得到N-苄基哌啶(175mg，67％)，为油状物。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ：1.42-1.67(9H，m)，1.72-1.76(1H，m)，1.81-1.85(1H，m)，2.05-2.19(3H，m)，2.88-2.93(1H，m)，3.27-3.36(2H，m)，3.62(1H，d，J15.0)，3.68(3H，s)，7.50-7.58(5H，m)，7.67(1H，d，J 8.2)，8.16(1H，s)；M/Z(ES+)582(MH+).
步骤4：(±)-1-{(2R*，4S*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苄基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}环戊烷甲酸
Figure A20058003549701111
将LiOH(70mg，2.9mmol)在H2O(1ml)中的溶液加入步骤3的酯(170mg，0.29mmol)在二氧六环(2ml)中的搅拌溶液内。在110℃将混合物加热3.5天。冷却至室温后用2N HCl酸化混合物，真空除去二氧六环。使混合物分配在DCM/H2O之间。分离各层，用DCM再提取水层3次。将合并的提取液干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。残留物在二氧化硅上色谱纯化，用DCM洗脱以回收未反应的酯，然后用1-2-4％MeOH/DCM洗脱得到酸(63mg)。该物质再用反相HPLC纯化得到标题化合物(26mg，16％)，为无色固体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.51-1.64(8H，m)，1.67-1.70(1H，m)，1.80-1.82(1H，m)，1.86-1.93(1H，m)，2.09-2.17(3H，m)，2.94(1H，d，J 11.7)，3.31-3.39(2H，m)，3.64(1H，d，J 15.6)，7.52-7.58(5H，m)，7.68(1H，d，J 8.3)，8.17(1H，s)M/Z(ES+)568(MH+).
实施例77
(±)-((2S*，4S*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苄基]-2-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}哌啶-4-基)乙酸
Figure A20058003549701121
步骤1：(2-{[4-(三氟甲基)苯基]乙炔基}吡啶-4-基)乙酸甲酯
Figure A20058003549701122
在150℃微波照射下，将密封微波管内的(2-氯吡啶-4-基)乙酸甲酯(1g，5.4mmol)、1-乙炔基-4-(三氟甲基)苯(3.6ml，22mmol)、三苯膦(141mg，0.54mmol)、CuI(105mg，0.54mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(312mg，0.54mmol)在Et3N(5ml)和二氧六环(5ml)中的混合物加热15分钟。将反应物用NaHCO3(半饱和)处理，用EtOAc提取2次。将提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发得到褐色胶，该胶用色谱纯化(二氧化硅，25％EtOAc/异己烷)得到乙炔(298mg，17％)。M/Z(ES+)320(MH+)。
步骤2：(±)-((2S*，4R*)-2-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}哌啶-4-基)乙酸甲酯
Figure A20058003549701123
在Parr_装置上以20psi将(2-{[4-(三氟甲基)苯基]乙炔基}吡啶-4-基)乙酸甲酯(298mg，0.9mmol)、PtO2(20mg，0.09mmol)和HCl溶液(4N在二氧六环中，0.25ml，1.0mmol)在MeOH(30ml)中的混合物氢化5小时。过滤除去催化剂并真空蒸发滤液得到胶，该胶用色谱纯化(二氧化硅，5％NH3/MeOH(2M)/DCM)得到盐酸哌啶(190mg，58％)，为苍白色胶状物。M/Z(ES+)330(MH+)。
步骤3：(±)-((2S*，4S*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苄基]-2-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}哌啶-4-基)乙酸
用实施例20步骤1描述的苄基化和实施例3步骤5描述的水解制备标题化合物，得到白色固体。M/Z(ES+)542(MH+)。
实施例78
(±)-{(2R*，3S*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苄基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}乙酸
Figure A20058003549701132
步骤1：(±)-4-氧代-2-[4-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯
Figure A20058003549701133
将4-三氟甲基溴苯(4.2ml，30mmol)分批加入无水THF(30ml)中的镁屑(0.729g，30mmol)内，加入几滴1，2-二溴乙烷启动反应。所得褐色溶液冷却至-25℃。先后加入4-甲氧基吡啶(3.0ml，30mmol)和氯甲酸苄酯(4.3ml，30mmol)。在-20℃将反应物搅拌30分钟，然后用2NHCl猝灭。将混合物搅拌10分钟后用EtOAc提取3次。将合并的提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。残留物用色谱纯化(二氧化硅，10-40％EtOAc/己烷)得到二氢吡啶(9.30g，83％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.77(1H，d，J 16.6)，3.18(1H，dd，J 7.7，16.6)，5.20(1H，d，J 12.0)，5.27(1H，d，J 12.0)，5.42(1H，d，J 8.3)，5.77(1H，d，J 6.3)，7.24-7.37(7H，m)，7.54(2H，d，J 8.2)，8.00(1H，m).
步骤2：(±)-(2R*，3S*)-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-氧代-2-[4-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯
Figure A20058003549701141
将步骤1的二氢吡啶(3.00g，8.0mmol)在无水THF(80ml)中的溶液冷却至-78℃，滴加二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.0M在THF中，9.6ml，9.6mmol)。在-78℃搅拌1小时后，加入溴乙酸甲酯(2.2ml，24mmol)。在-78℃将反应物搅拌1小时然后在0℃搅拌1.5小时。将反应物用饱和NH4Cl溶液猝灭。用EtOAc提取混合物3次，将合并的提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。残留物用色谱纯化(二氧化硅，40％Et2O/己烷)得到酯(2.74g，77％)。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ：2.61-2.69(2H，m)，3.15(1H，dd，J 5.0，9.8)，3.74(3H，s)，5.18-5.28(2H，m)，5.39(1H，d，J 8.5)，5.70(1H，s)，7.18-7.33(7H，m)，7.54(2H，d，J 8.3)，8.08(1H，d，J8.6).
步骤3：(±)-(2R*，3S*)-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-氧代-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-甲酸苄酯
Figure A20058003549701151
将步骤2的烯酮(1.650g，3.7mmol)在无水THF(40ml)中的溶液冷却至-78℃并加入L-selectride_(1.0M在THF中，4.6ml，4.6mmol)。将反应物搅拌2分钟然后用饱和NH4Cl溶液猝灭。用EtOAc提取混合物3次，将合并的提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。残留物用色谱纯化(二氧化硅，40-50％Et2O/己烷)得到酮(1.473g，89％)。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ：2.24(1H，dd，J 4.9，16.8)，2.57-2.70(3H，m)，3.46-3.52(1H，m)，3.58(3H，s)，3.80-3.89(1H，m)，4.57(1H，dd，J 5.2，14.2)，4.93-4.98(2H，m)，5.10(1H，d，J 12.1)，7.07(2H，s)，7.26-7.41(5H，m)，7.57(2H，d，J 8.1).
步骤4：(±)-{(6S*，7R*)-7-[4-(三氟甲基)苯基]-1，4-二硫杂-8-氮杂螺[4.5]癸-6-基}乙酸甲酯
Figure A20058003549701152
将步骤3的酮(0.772g，1.7mmol)在DCM(20ml)中的溶液冷却至0℃并加入1，2-乙二硫醇(0.43ml，5.1mmol)和BF3.OEt2(1.27ml，10mmol)。在室温将反应物搅拌48小时然后用EtOAc稀释。将混合物先后用1N NaOH溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。残留物用色谱纯化(二氧化硅，30％EtOAc/己烷)得到二噻烷(0.420g，63％)。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ：2.03-2.11(1H，m)，2.20-2.26(1H，m)，2.35-2.43(1H，m)，2.73-2.83(2H，m)，3.06-3.16(2H，m)，3.24(3H，s)，3.25-3.32(4H，m)，3.50(1H，d，J 9.9)，7.47-7.58(4H，m).
步骤5：(±)-{(2R*，3S*)-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}乙酸甲酯
Figure A20058003549701161
将阮内镍(水中的浆)分批加入步骤4的二噻烷(0.418g，1.1mmol)在MeOH(20ml)中的溶液内。将反应物回流加热3小时然后让其冷却。用Hyflo_过滤反应物并蒸发溶剂。所得混合物用DCM提取，干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。残留物用色谱纯化(二氧化硅，2％MeOH/DCM)得到哌啶(0.168g，52％)。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ：1.21-1.26(1H，m)，1.69-1.75(2H，m)，1.90-2.10(4H，m)，2.72-2.80(1H，m)，3.16(1H，m)，3.36(1H，d，J 9.7)，3.50(3H，s)，7.48(2H，d，J 8.1)，7.57(2H，d，J 8.2).
步骤6：(±)-{(2R*，3S*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苄基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}乙酸甲酯
Figure A20058003549701162
在100℃微波下将步骤5的胺(0.113g，0.4mmol)、2，5-二(三氟甲基)苄基溴(0.230g，0.8mmol)和K2CO3(0.156g，1.1mmol)在DMF(6ml)中的混合物加热20分钟。将反应物用水(10ml)稀释。用EtOAc提取混合物3次，将合并的提取液用水(×2)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。残留物用色谱纯化(二氧化硅，10％Et2O/己烷)，得到酯(0.170g，86％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.19-1.26(1H，m)，1.69-1.74(2H，m)，1.96-1.99(3H，m)，2.07-2.17(1H，m)，2.20-2.30(1H，m)，2.84(1H，d，J 11.5)，3.11(1H，d，J 10.0)，3.32(1H，dd，J 1.8，15.5)，3.47-3.52(1H，m)，3.52(3H，s)，7.52-7.58(5H，m)，7.65(1H，d，J 8.2)，8.15(1H，s).
步骤7：(±)-{(2R*，3S*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苄基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}乙酸
Figure A20058003549701171
在60℃将THF(3ml)和水(3ml)中的步骤6的酯(0.137g，0.26mmol)和LiOH(0.124g，5.1mmol)加热16小时。将反应物用2N HCl酸化然后用EtOAc提取3次。将合并的提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。残留物用色谱纯化(二氧化硅，5％MeOH/DCM)得到酸(0.122g，92％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：1.26-1.40(1H，m)，1.72-1.79(2H，m)，1.88-2.06(3H，m)，2.16-2.28(2H，m)，2.85(1H，d，J 11.4)，3.22(1H，d，J 10.0)，3.37(1H，d，J 15.8)，3.55(1H，d，J 15.8)，7.60-7.66(5H，m)，7.76(1H，d，J 8.2)，8.21(1H，s).
实施例79和79a
(±)-{(2S*，4S*，6R*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苄基]-2-丙基-6-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸和(±)-{(2S*，4R*，6R*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苄基]-2-丙基-6-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549701172
步骤1：(±)-(2S*，6R*)-4-氧代-2-丙基-6-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-甲酸苄酯和(2R*，6R*)-4-氧代-2-丙基-6-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-甲酸苄酯
Figure A20058003549701181
在-78℃将氯化丙基镁(2.0M在醚中，5.0ml，10mmol)加入无水THF(40ml)中的碘化铜(I)(1.905g，10mmol)内。将反应物搅拌1小时，然后加入实施例78步骤1的烯酮(1.877g，5mmol)在无水THF(60ml)中的溶液。让反应物温热至-10℃并搅拌1.5小时。将反应物用饱和NH4Cl溶液猝灭然后加入氨水溶液。将混合物搅拌10分钟后用EtOAc提取3次。将合并的提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。残留物用色谱纯化(二氧化硅，15％EtOAc/己烷)得到反式丙基化合物(1.161g，55％)：
1H NMR(360MHz，d6-DMSO)δ：0.86(3H，t，J 6.9)，1.19-1.35(2H，m)，1.51-1.57(1H，m)，1.76-1.80(1H，m)，2.42-2.51(1H，m)，2.56(1H，dt，J 6.1，18.3)，2.78(1H，d，J 18.0)，3.29-3.37(1H，m)，4.44-4.51(1H，m)，5.03-5.16(2H，m)，5.55(1H，d，J 6.2)，7.22-7.32(5H，m)，7.49(2H，d，J 8.1)，7.66(2H，d，J8.2).
和顺式丙基化合物(0.472g，22％)：
1H NMR(360MHz，d6-DMSO)δ：0.71(3H，t，J 6.7)，1.15-1.46(4H，m)，2.31(1H，dd，J 2.1，14.4)，2.80-2.94(3H，m)，4.57-4.63(1H，m)，5.00-5.10(2H，m)，5.58(1H，s)，7.13(2H，brs)，7.29(3H，brs)，7.49(2H，d，J 8.1)，7.69(2H，d，J 8.2).
步骤2：(±)-{(2S*，4S*，6R*)-2-丙基-6-[4-三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸乙酯和(±)-{(2S*，4R*，6R*)-2-丙基-6-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸乙酯
Figure A20058003549701182
标题化合物用步骤1的反式化合物按照实施例64步骤3的方法制备。M/Z(ES+)358(MH+)。
步骤3：(±)-{(2S*，4S*，6R*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苄基]-2-丙基-6-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸乙酯和(±)-{(2S*，4R*，6R*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苄基]-2-丙基-6-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸乙酯
Figure A20058003549701191
将步骤2的胺(0.270g，0.76mmol)、2，5-二(三氟甲基)苄基溴(0.928g，3.0mmol)和K2CO3(0.626g，4.6mmol)在丙酮(6ml)中的混合物回流加热3天。将反应物用水稀释并蒸发溶剂。用EtOAc提取混合物3次，将合并的提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。残留物用色谱纯化(二氧化硅，5-60％Et2O/己烷)得到标题化合物(0.269g，61％)。M/Z(ES+)584(MH+)。
步骤4：(±)-{(2S*，4S*，6R*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苄基]-2-丙基-6-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸和(±)-{(2S*，4R*，6R*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苄基]-2-丙基-6-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549701192
用实施例78步骤7的方法制备标题化合物，然后用质谱引导的制备型HPLC分离，得到(±)-{(2S*，4S*，6R*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苄基]-2-丙基-6-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：0.90(3H，t，J 7.3)，1.15-1.31(1H，m)，1.31-1.47(1H，m)，1.50-1.60(2H，m)，1.67-1.81(4H，m)，2.26-2.34(3H，m)，2.80(1H，m)，3.65(1H，d，J 16.7)，3.76(1H，d，J 16.7)，4.13(1H，dd，J 2.5，11.6)，7.52(4H，m)，7.63(1H，d，J8.2)，7.73(1H，d，J 8.2)，8.26(1H，s).
和(±)-{(2S*，4R*，6R*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苄基]-2-丙基-6-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸。
NMR(400MHz，CD3OD)δ：0.85(3H，t，J 7.2)，1.20-1.60(6H，m)，1.83-1.93(1H，m)，1.99-2.07(1H，m)，2.27(3H，m)，2.87-2.93(1H，m)，3.88(1H，m)，4.10(1H，d，J 16.4)，4.18(1H，d，J 16.4)，7.64(2H，d，J 8.3)，7.71(1H，d，J 8.2)，7.81(2H，d，J 8.3)，7.87(1H，d，J 8.2)，8.51(1H，s).
实施例80
(±)-{(2R*，4S*，6R*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苄基]-2-丙基-6-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549701201
用实施例79步骤1的顺式化合物，按照实施例64步骤3和4以及实施例78步骤6和7的方法制备标题化合物。M/Z(ES+)556(MH+)。
实施例81
(±)-{(2R*，4S*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苄基]-2-[4-(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549701211
步骤1：{2-[4-(三氟甲基)苄基]吡啶-4-基}乙酸甲酯
在0℃将4-三氟甲基苄基溴(2.199g，9.2mmol)在无水THF(10ml)中的溶液加入无水THF(4ml)中的活性锌(0.732g，11.2mmol)内。在0℃将反应物搅拌4小时，然后将混合物加入(2-氯吡啶-4-基)乙酸甲酯(1.188g，6.4mmol)和二氯代二(三苯基膦)合镍(II)(0.785g，1.2mmol)在无水THF(80ml)中的溶液内。让反应物温热至室温并搅拌16小时。将反应物用NH4Cl溶液猝灭，然后用EtOAc提取混合物3次。将合并的提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。残留物用色谱纯化(二氧化硅，30％EtOAc/己烷)得到苄基化合物(1.423g，72％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：3.58(2H，s)，3.70(3H，s)，4.19(2H，s)，7.06(1H，s)，7.08(1H，d，J 5.1)，7.38(2H，d，J 8.0)，7.55(2H，d，J 8.1)，8.50(1H，d，J 5.1).
步骤2：(±)-{(2R*，4S*)-2-[4-(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}乙酸甲酯
Figure A20058003549701213
将步骤1的吡啶用实施例3步骤3的方法还原。M/Z(ES+)316(MH+)。
步骤3：(±)-{(2R*，4S*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苄基]-2-[4-(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549701221
用实施例78步骤6和7的方法制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ：1.16(1H，q，J 12.1)，1.29(1H，dq，J 3.7，12.5)，1.58-1.68(2H，m)，1.78-1.86(1H，m)，2.14-2.22(2H，m)，2.31-2.35(1H，m)，2.65(1H，dd，J 8.2，13.7)，2.74-2.84(2H，m)，3.09(1H，dd，J 4.8，13.7)，3.62(1H，d，J 16.1)，4.37(1H，d，J 16.1)，7.36(2H，d，J 8.0)，7.52(2H，d，J 8.0)，7.69(1H，d，J 8.1)，7.85(1H，d，J 8.1)，8.11(1H，s).
实施例82-84
实施例82和83用实施例81步骤2的哌啶和适当的溴苯通过实施例65步骤4的方法制备。实施例84用苄基溴化锌代替4-三氟甲基苄基溴和活性锌按照实施例81的类似方法制备。
Figure A20058003549701222
Figure A20058003549701231
实施例85
(±)-{(2S*，4R*)-1-{(1R*)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊-4-烯-2-炔-1-基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549701232
步骤1：(±)-{(2S*，4R*)-1-(1R*)-{4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊-4-烯-2-炔-1-基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸甲酯
Figure A20058003549701233
在70℃微波中将实施例3步骤3的哌啶(0.301g，1.0mmol)、4-三氟甲基苯甲醛(0.522g，3.0mmol)、2-甲基-1-丁烯-3-炔(0.28ml，3.0mmol)和溴化金(III)(44mg，0.1mmol)在水(1ml)中的混合物加热1小时。用SCX筒过滤粗制的反应混合物(用2N NH3/MeOH洗脱)。除去溶剂，将混合物用EtOAc稀释，然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。残留物用色谱纯化(二氧化硅，5％Et2O/己烷)得到酯(0.281g，54％)。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ：1.29(1H，dq，J 4.8，12.2)，1.41(1H，q，J 12.2)，1.70(1H，m)，1.90(1H，m)，2.02(4H，m)，2.18-2.32(2H，m)，2.42-2.52(2H，m)，3.64(3H，s)，3.71(1H，dd，J 2.8，11.3)，4.60(1H，s)，5.32(1H，s)，5.41(1H，s)，7.55-7.67(8H，m).
步骤2：(±)-{(2S*，4R*)-1-{(1R*)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊-4-烯-2-炔-1-基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
将步骤1的酯用实施例78步骤7的方法水解。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ：1.29(1H，dq，J 4.5，12.0)，1.44(1H，q，J 12.0)，1.72(1H，m)，1.92(1H，m)，2.02(4H，m)，2.19-2.33(2H，m)，2.41-2.52(2H，m)，3.67(1H，dd，J 2.5，11.2)，4.59(1H，s)，5.32(1H，s)，5.40(1H，s)，7.55-7.66(8H，m).
实施例86
(±)-{(2S*，4R*)-1-{(1R*)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
步骤1：(±)-{(2S*，4R*)-1-{(1R*)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸甲酯
将实施例85步骤1的不饱和酯(0.185g，0.3mmol)用MeOH(5ml)吸收并经10％Pd/C(18mg)在氢气气囊下氢化16小时。过滤除去催化剂并蒸发滤液。残留物用色谱纯化(二氧化硅，5％Et2O/己烷)得到酯(0.101g，54％)。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ：0.78-0.94(7H，m)，1.10-1.49(3H，m)，1.60-1.67(1H，m)，1.77-1.85(3H，m)，1.86-1.96(1H，m)，2.16-2.26(3H，m)，2.34-2.40(1H，m)，2.64(1H，m)，3.45(1H，m)，3.63(3H，s)，3.74(1H，dd，J 2.7，10.9)，7.36(2H，d，J 8.2)，7.51-7.64(6H，m).
步骤2：(±)-{(2S*，4R*)-1-{(1R*)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549701253
将步骤1的酯用实施例78步骤7的方法水解。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ：0.57-0.74(1H，m)，0.75-1.04(7H，m)，1.15-1.49(3H，m)，1.66-1.93(5H，m)，2.17-2.42(3H，m)，2.65-2.68(1H，m)，3.45(1H，m)，3.73(1H，d，J 10.6)，7.35(2H，d，J 7.6)，7.53-7.65(6H，m).
实施例87
(±)-{(2R*，4S*)-1-{(1R*或1S*)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊-4-烯-2-炔-1-基}-2-[4-(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549701261
用实施例81步骤2的哌啶按照实施例85的相同方法制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.01-1.19(2H，m)，1.53-1.73(3H，m)，2.02(3H，s)，2.11(2H，dd，J 2.2，7.2)，2.25-2.39(2H，m)，2.70(1H，dd，J 8.6，13.3)，2.85-2.89(1H，m)，3.44(1H，dd，J 4.0，13.4)，5.36(1H，m)，5.41(1H，s)，5.59(1H，s)，7.46(2H，d，J 8.0)，7.60(2H，d，J 8.0)，7.67(2H，d，J 8.3)，7.80(2H，d，J 8.2).
实施例88
(±)-{(2S*，4R*)-2-[2，4-二(三氟甲基)苯基]-1-{[2，5-二(三氟甲基)苯基]甲基}哌啶-4-基)乙酸
通过实施例11步骤1-3用[[2，4-二(三氟甲基)苯基]硼酸代替(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸，接着通过实施例20的方法用2-(溴甲基)-1，4-二(三氟甲基)苯代替苄基溴，制备标题化合物。
1H NMR(360MHz，CD3OD)：δ1.50(2H，d，J 11.5)，1.85(1H，d，J 13.1)，1.97(2H，d，J 12.3)，2.22-2.34(2H，m)，2.97(1H，s)，3.29-3.35(1H，m)，3.48-3.52(2H，m)，3.91(1H，s)，7.71(1H，d，J 7.4)，7.81(1H，d，J 8.0)，7.92(2H，d，J 12.2)，8.20(2H，d，J 8.1)；M/Z(ES+)582(MH+).
实施例89
(±)-{(2S*，4R*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苄基]-2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549701271
步骤1：(±)-{(2S*，4R*)-2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸甲酯
Figure A20058003549701272
用[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]硼酸代替(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸，通过实施例11步骤2和3的类似方法制备哌啶。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.19(1H，m)，1.28(1H，qd，J 12.5，4.2)，1.76-1.81(1H，m)，1.89-1.93(1H，m)，2.04-2.15(1H，m)，2.25-2.35(2H，m)，2.87(1H，td，J 12.0，2.6)，3.21-3.26(1H，m)，3.67(3H，s)，4.05(1H，dd，J 11.1，2.0)，7.28(1H，d，J 9.2)，7.39(1H，d，J 8.0)，7.65(1H，t，J 7.5)；M/Z(ES+)320(MH+).
步骤2：(±)-{(2S*，4R*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苄基]-2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549701281
用2-(溴甲基)-1，4-二(三氟甲基)苯代替苄基溴，通过实施例20描述的相同方法制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.35(2H，m)，1.73-1.78(1H，m)，1.89-1.94(1H，m)，2.00-2.10(1H，m)，2.19(1H，br t，J 12.5)，2.26-2.30(2H，m)，2.87-2.92(1H，m)，3.39(1H，br d，J 15.7)，3.62-3.68(4H，m)，3.83(1H，dd，J 11.1，2.6)，7.29(1H，d，J 10.0)，7.36(1H，d，J 8.2)，7.56(1H，d，J 8.2)，7.68(2H，t，J 7.0)，8.19(1H，s)；M/Z(ES+)546(MH+).
实施例90
(±)-((2S*，4R*)-2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1-{(1S*)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊-4-烯-2-炔-1-基}哌啶-4-基)乙酸
用实施例89步骤1的哌啶代替实施例3步骤3的哌啶(游离碱)，按照实施例85所述制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.25-1.45(2H，m)，1.72-1.76(1H，m)，1.91-2.03(5H，m)，2.22-2.28(2H，m)，2.47-2.52(2H，m)，4.15-4.25(1H，brm)，4.69(1H，s)，5.35(1H，s)，5.41(1H，s)，7.48(1H，d，J 10)，7.58(1H，d，J 7.8)，7.64(2H，d，J 8.3)，7.75(2H，d，J 8.2)，7.92-8.02(1H，brs)；M/Z(ES+)528(MH+).
实施例91
(±)-{(2S*，4R*)-1-[(4-碘苯基)甲基]-2-[4(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549701291
用4-碘-苄基溴代替苄基溴，通过实施例20描述的相同方法制备标题化合物。
1H NMRδ(ppm)(CD3OD)：7.77-7.87(6H，m)，7.08(2H，d，J 8.1)，4.52(1H，d，J 12)，4.05-4.12(1H，m)，3.94(1H，d，J 13)，3.45-3.52(1H，m)，3.19(1H，t，J 12)，2.25-2.36(3H，m)，2.07-2.21(2H，m)，1.89-2.00(1H，m)，1.66-1.76(1H，m).
实施例92
(±)-{(2S*，4R*)-1-[(2-叠氮基-4-碘苯基)甲基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549701292
步骤1：2-叠氮基-4-碘-1-甲基苯
Figure A20058003549701293
20分钟内向5-碘-2-甲基苯胺(7.0g，0.03M)在HCl(5M，30ml)中的冷(0℃)混悬液内滴加亚硝酸钠(2.28g，0.033mmol)的水溶液(3ml)。将溶液搅拌20分钟，接着用15分钟分批加入叠氮化钠。将混合物搅拌30分钟然后倾入水内。将混合物用DCM稀释，加入Na2CO3将pH调节为7。分离各相，将有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩。残留物用色谱纯化(二氧化硅，5％Et2O/己烷接着10％EtOAc/己烷)得到叠氮化物(5.1g，64％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.14(3H，s)，6.88(1H，d，J 7.9)，7.35(1H，d，J 7.9)，7.39(1H，d，J 1.3)。
步骤2：2-叠氮基-1-(溴甲基)-4-碘苯
Figure A20058003549701301
将步骤1的叠氮化物(9.1g，0.035M)、N-溴琥珀酰亚胺(6.8g，0.039M)和1，1-偶氮二(环己腈)(0.85g，3.5mmol)在苯(40ml)中的混合物回流加热过夜。真空蒸发溶剂，将残留物用EtOAc稀释(100ml)并用水(50ml)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。残留物用色谱纯化(二氧化硅，己烷)得到叠氮化物(8g，67％)，为白色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ4.30(2H，s)，6.98(1H，d，J 8.0)，7.35(2H，t，J 7.0)。
步骤3：(±)-{(2S*，4R*)-1-[(2-叠氮基-4-碘苯基)甲基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549701302
用2-叠氮基-1-(溴甲基)-4-碘苯代替苄基溴，通过实施例20描述的相同方法制备标题化合物。
1H NMRδ(ppm)(CD3OD)：1.22-1.42(2H，m)，1.77(1H，m)，1.85(1H，m)，1.93-2.01(1H，m)，2.16-2.26(3H，m)，2.95-2.99(1H，m)，3.06(1H，d，J＝14.3Hz)，3.36-3.40(2H，m)，7.19(1H，d，J＝8.1Hz)，7.40(1H，d，J＝1.6Hz)，7.47(1H，dd，J＝1.6，8.1Hz)，7.60(4H，s).
实施例93
(±)-{(2R*，4S*)-1-{2(R*/S*)-[2，5-二(三氟甲基)苯基]戊基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549701311
步骤1：(±)-2-[2，5-二(三氟甲基)苯基]戊酸甲酯
Figure A20058003549701312
在0℃将叔丁醇钾(7.7ml，1M在THF中，7.7mmol)加入2-[2，5-二(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯(2g，7mmol)在THF中的溶液内。将所得黄色溶液搅拌40分钟。加入正丙基碘(1.7g，10.5mmol)，将混合物搅拌1小时。将混合物倾至HCl(2M)之上并用EtOAc提取。将合并的有机相用Na2S2O3溶液、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并真空浓缩得到产物(2g，87％)，为黄色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.92(3H，t，J 7.3)，1.23-1.29(1H，m)，1.35-1.43(1H，m)，1.67-1.81(1H，m)，2.05-2.17(1H，m)，3.69(3H，s)，4.10(1H，t，J 7.5)，7.62(1H，s，J 8.2)，7.78(1H，d，J8.2)，7.90(1H，s).
步骤2：(±)-2-[2，5-二(三氟甲基)苯基]戊-1-醇
在-30℃将DiBAL(7.62ml，1M在DCM中，7.62mmol)加入2-[2，5-二(三氟甲基)苯基]戊酸甲酯(1g，3.05mmol)在THF中的溶液内。将混合物搅拌45分钟。加入酒石酸钠钾(100ml，饱和水溶液)，在室温将混合物搅拌30分钟，然后用EtOAc提取。将合并的有机相用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并真空浓缩得到无色油状的产物。该产物用己烷/EtOAc(9∶1)作为洗脱剂在二氧化硅上色谱纯化得到产物(710mg)，为油状物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ0.89(3H，t，J 7.3)，1.10-1.20(1H，m)，1.28-1.36(1H，m)，1.60-1.68(1H，m)，1.80-1.87(1H，m)，3.33-3.39(1H，m)，3.79(2H，t，J 5.5)，7.59(1H，d，J 8.3)，7.74(1H，s)，7.79(1H，d，J 8.2).
步骤3：(±)-{(2R*，4S*)-1-{2(R*/S*)-[-[2，5-二(三氟甲基)苯基]戊基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸甲酯
在-10℃将三氟甲磺酸酐(147uL，0.87mmol)加入步骤2的产物(200mg，0.67mmol)和三乙胺(121uL，0.87mmol)在DCM(2.6ml)中的溶液内。将混合物搅拌30分钟，然后用冰冻HCl(1M)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。使该物质溶于DCM(2ml)中，将所得溶液加入实施例3步骤3的化合物(240mg，0.8mmol)在DCM(2ml)中的溶液内。在室温将该混合物搅拌18小时并在40℃搅拌6小时。冷却混合物，加入水(2m)。将有机层分离并用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并真空浓缩得到油状产物。该产物用己烷/EtOAc(9∶1)作为洗脱剂在二氧化硅上色谱纯化，得到为非对映异构体混合物的产物(200mg)：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ0.77-0.83(6H，m)，0.90-0.94(2H，m)，0.98-1.12(3H，m)，1.19-1.42(8H，m)，1.70-1.80(3H，m)，1.88-2.12(7H，m)，2.16-2.30(4H，m)，2.40(1H，dd，J 10.2，12.5)，2.64(1H，t，J 11.9)，3.03-3.11(2H，m)，3.20(1H，d，J 11.7)，3.32(3H，dd，J 11.9，20.3)，3.63(6H，d，J 16.1)，6.94(2H，d，J 7.4)，7.07(1H，s)，7.18(1H，s)，7.34(2H，d，J7.9)，7.41(2H，d，J 7.5)，7.48(1H，d，J 8.3)，7.53-7.59(3H，m)，7.70(1H，d，J 8.2)，7.78(1H，d，J 8.2).
MS(ES+)m/z 584(100％).
步骤4：(±)-{(2R*，4S*)-1-{2(R*/S*)-[-[2，5-二(三氟甲基)苯基]戊基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
将上文步骤3描述的酯(203mg，0.0348mmol)与LiOH(146mg，3.48mmol)在THF(1ml)和水(1ml)中搅拌36小时。将混合物用HCl(2Maq.)中和并用EtOAc提取。将有机层分离，用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到白色固体产物(156mg)：MS(ES+)m/z 570(100％)。
实施例94和95
用实施例78步骤5的哌啶和适当的苯甲醛，通过实施例85和86的方法制备实施例94和95。
Figure A20058003549701331
实施例96
(±)-2-{(2R*，3S*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苄基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}戊酸
Figure A20058003549701332
步骤1：(±)-2-{(2R*，3S*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苄基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}戊酸甲酯
Figure A20058003549701341
在0℃将n-BuLi(1.6M在己烷中，0.22ml，0.35mmol)加入二异丙胺(0.05ml，0.35mmol)在无水THF(2ml)中的溶液内。将反应物搅拌30分钟，然后加入实施例78步骤6的酯(0.153g，0.29mmol)在无水THF(4ml)的溶液。1小时后加入丙基碘(0.03ml，0.35mmol)。将反应物搅拌2小时然后用水猝灭，用EtOAc提取混合物3次。将合并的提取液先后用硫代硫酸钠溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。残留物用色谱纯化(二氧化硅，5％Et2O/己烷)得到酯(0.101g，61％)。M/Z(ES+)570(MH+)。
步骤2：(±)-2-{(2R*，3S*)-1-{(1R*或1S*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苯基]-4-甲基戊基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}戊酸
Figure A20058003549701342
在60℃将步骤1的酯(0.098g，0.17mmol)和LiOH(0.082g，3.4mmol)在THF(3ml)和水(3ml)中的溶液加热16小时。然后加入二氧六环(3ml)，在100℃将反应物加热16小时。将反应混合物用2N HCl酸化至pH为6并用EtOAc提取。将合并的提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。残留物用色谱纯化(二氧化硅，1-2％MeOH/DCM)得到酸(0.070g，74％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ0.84(3H，t，J 7.2)，0.86-0.97(1H，m)，1.21-1.47(3H，m)，1.61-1.83(5H，m)，2.17(1H，dt，J 3.0，11.7)，2.28-2.34(1H，m)，2.83(1H，d，J 11.6)，3.37-3.57(3H，m)，7.65(5H，m)，7.75(1H，d，J8.2)，8.19(1H，s).
实施例97
(±)-{(2R*，3S*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苄基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}甲酸
Figure A20058003549701351
步骤1：2-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-基甲酸乙酯
Figure A20058003549701352
借助Firestone阀使2-氯烟酸乙酯(9.3g，50mmol)、4-三氟甲基苯基硼酸(12.4g，65mmol)和磷酸三钾(14.8g，70mmol)在甲苯(200ml)中的混合物脱气。加入氯化[1，1′-二(二苯基膦)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷络合物(0.82g，1mmol)，将混合物再次脱气然后在氮气下回流搅拌23小时。冷却后，加入水(100ml)并过滤所得乳状液，将有机层干燥(MgSO4)、过滤并蒸发得到产物(13.9g)，为褐色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.07(3H，t，J 7.1)，4.17(2H，q，J 7.1)，7.41(1H，dd，J 4.9，7.9)，7.63-7.73(4H，m)，8.19(1H，dd，J 1.7，7.8)，8.80(1H，dd，J 1.8，4.8).
步骤2：(±)-{(2R*，3S*)-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}甲酸酯
Figure A20058003549701353
在50psi氢气气氛下使步骤1的酯(5.0g，约17mmol)、二氧六环中的HCl(4M；5ml)和PdOH/C(20％；0.32g)在乙醇(90ml)中振荡20小时。将混悬液过滤，加入氧化铂(0.29g)，在50psi再氢化5小时，其后过滤混悬液并蒸发滤液。使残留物在EtOAc(90ml)与NaHCO3(饱和；75ml)之间分配，将有机层用水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并蒸发得到黄色油状物(4.69g)，它由所需产物与完全饱和材料约3∶1的混合物组成。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.97(3H，t，J 7.2)，1.67-1.87(3H，m)，2.18-2.22(1H，m)，2.77-2.83(1H，m)，2.98-3.00(1H，m)，3.33-3.37(1H，m)，3.84-4.00(3H，m)，7.44(2H，d，J 8.4)，7.56(2H，d，J 8.3)；M/Z(ES+)302(MH+).
步骤3：(±)-{(2R*，3S*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苄基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}甲酸乙酯
Figure A20058003549701361
将碳酸钾(0.55g，4mmol)加入上文粗产物酯(1.0g，约3.25mmol)和2，5-二(三氟甲基)苄基溴(0.6ml，3.25mmol)在无水DMF(15ml)中的溶液内，将混合物搅拌过夜。使所得混悬液分配在水(35ml)与EtOAc(3×15ml)之间，将合并的有机层用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。残留物用色谱纯化(二氧化硅，10％EtOAc/己烷)得到胶状标题化合物(1.01g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.01(3H，t，J 7.2)，1.55-1.64(1H，m)，1.81-1.89(1H，m)，2.06-2.30(3H，m)，2.92-3.02(2H，m)，3.47(1H，d，J 16.0)，3.73(1H，d，J16.0)，3.82-3.96(3H，m)，7.48(2H，d，J 8.2)，7.55(2H，d，J 8.2)，7.61(1H，d，J 8.2)7.72(1H，d，J 8.2)，8.36(1H，s).
步骤4：(±)-{(2R*，3S*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苄基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}甲酸
Figure A20058003549701371
将上一步骤的酯(215mg，0.41mmol)在MeOH(9ml)和含水NaOH(1M，1ml)中的溶液搅拌24小时。加入更多NaOH(4M，0.25ml)并将混合物回流搅拌过夜。冷却后，减压除去挥发物，含水残留物用柠檬酸(10％)酸化。所得混悬液用EtOAc提取(2×10ml)，将合并的提取液干燥(MgSO4)、过滤并蒸发，残留物用色谱纯化(二氧化硅，15％EtOAc/己烷)得到产物(167mg)，为白色泡沫状物。
对该产物进行制备型反相HPLC。
柱           柱大小        调节剂％      溶剂    流动相    流速     检测
Supelcosil   (100×21.2)   60-40％       MeCN    0.1％含   15ml/    UV
ABZ+PLUS     mm                                  水TFA     min      230nm
获得TFA盐形式的标题化合物40mg(20％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.73-1.75(1H，m)，1.96-2.03(2H，m)，2.11-2.19(2H，m)，2.56-2.65(1H，m)，3.09(2H，d，J 4.6)，3.75(1H，d，J15.6)，3.93(1H，d，J 15.4)，4.27(1H，s)，7.65(4H，q，J 8.5)，7.80(1H，d，J 8.3)，7.89(1H，d，J 8.2)，8.34(1H，s)，M/Z(ES-)498(MH-).
实施例98
(±)-{(2R*，3R*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苄基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}甲酸
Figure A20058003549701372
用上一实施例描述的制备型反相HPLC再洗脱，得到备选非对映异构体58mg(28％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.67-1.79(3H，m)，2.13(1H，d，J 12.4)，2.25(1H，t，J 11.0)，2.77-2.83(1H，m)，2.88(1H，d，J 11.9)，3.42(1H，d，J 15.7)，3.61(1H，d，J 15.7)，3.64(1H，d，J 10.9)，7.58(2H，d，J 8.2)，7.64(2H，d，J 8.2)，7.68(1H，d，J 8.2)，7.78(1H，d，J 8.2)，8.18(1H，s)，M/Z(ES-)498(MH-).
实施例99
(±)-{(2S*，4R*)-1-{(1R*或S*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549701381
步骤1：(±)-1-[2，5-二(三氟甲基)苯基]乙胺
在0℃和氮气下将氯化甲基镁(1.4M在PhMe/THF[3∶1]中，15ml，21mmol)加入(±)-N-{(1E)-[2，5-二(三氟甲基)苯基]亚甲基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(实施例72步骤1，4.75g，13.8mmol)在无水DCM(32ml)中的搅拌溶液内。90分钟后将反应物用饱和含水NH4Cl猝灭，然后用DCM和H2O稀释。用DCM提取水层2次。将合并的提取液干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发得到亚磺酰胺(5.4g)，为蜡状固体。
在氮气下将盐酸(4N在二氧六环中，17ml，68mmol)加入上文的亚磺酰胺(～13.8mmol)在无水MeOH(140ml)中的搅拌溶液内，使内部温度＜5℃。在冰浴中90分钟后真空除去溶剂，使残留物分配在DCM与饱和NaHCO3水溶液之间。用DCM提取水层2次。将合并的提取液干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。残留物用SCX筒色谱纯化，先后用DCM和2M NH3/MeOH洗脱得到胺(2.7g)，为淡黄色液体。
1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ1.40(3H，d，J 6.5)，4.65(1H，q，J 6.4)，7.59(1H，d，J 8.3)，7.73(1H，d，J 8.2)，8.13(1H，s).
步骤2：(±)-(2E/Z)-{(2S*)-1-{(1R*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-亚基}乙酸乙酯和(±)-(2E/Z)-{(2S*)-1-{(1S*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-亚基}乙酸乙酯
Figure A20058003549701391
用步骤1的胺通过实施例72步骤3、4和5的方法制备，用色谱纯化(二氧化硅，2-8％ EtOAc/异己烷)得到烯烃(0.93g，异构体混合物)，为油状物。M/Z(ES+)554(MH+)。
步骤3：(±)-{(2S*，4R*)-1-{(1R*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸乙酯和(±)-{(2S*，4R*)-1-{(1S*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸乙酯
Figure A20058003549701392
在氢气气囊下经10％Pd/C(90mg)使烯烃(步骤2，930mg，1.68mmol)在EtOH(10ml)中的溶液氢化2.5小时。将催化剂过滤除去-用EtOAc洗涤。蒸发滤液，残留物用色谱纯化(二氧化硅，2-8％EtOAc/异己烷)得到酯(642mg，顺式哌啶-非对映异构体混合物)，为油状物。该物质再用反相制备型HPLC纯化得到：
第一种洗脱的油状非对映异构体A：442mg。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.23(3H，t，J 7.1)，1.28(3H，d，J6.7)，1.38(2H，q，J 12.0)，1.76(1H，d，J 12.9)，1.83(1H，d，J 12.3)，1.95-2.05(1H，m)，2.17-2.27(2H，m)，2.51(1H，t，J 11.7)，2.99(1H，brd，J 11)，3.53(1H，d，J 10.9)，4.08-4.15(3H，m)，7.28-7.30(2H，m)，7.37(2H，d，J 7.6)，7.49(1H，d，J 8.1)，7.56(1H，d，J 8.0)，7.92(1H，s)；M/Z(ES+)556(MH+).
第二种洗脱的油状非对映异构体B：65mg。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.12(3H，d，J 5.0)，1.20-1.40(4H，m)，1.70-1.75(2H，m)，1.85-1.93(1H，m)，2.13-2.23(2H，m)，2.53(1H，t，J 12.0)，3.05(1H，d，J9.2)，3.57(1H，d，J 11)，4.06-4.13(2H，m)，4.16-4.21(1H，m)，7.25-7.35(4H，m)，7.45(1H，d，J 7.9)，7.50(1H，s)，7.66(1H，d，J 7.7)；M/Z(ES+)556(MH+).
步骤6：(±)-(2S*，4R*)-1-{(1R*或S*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
在室温将LiOH(92mg，0.77mmol)在水(1ml)中的溶液加入酯(步骤5，非对映异构体A，428mg，0.77mmol)在THF(2ml)中的搅拌溶液内。将反应物搅拌并在60℃加热16小时。将反应物冷却至室温后用2N HCl(1ml)猝灭。使混合物分配在EtOAc与H2O之间。用EtOAc提取水层2次。将合并的提取液用盐水洗涤1次，干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发得到酸(397mg)，为淡黄色固体。M/Z(ES+)528(MH+)。
实施例100
(±)-{(2S*，4R*)-1-{(1S*或R*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549701411
用实施例99步骤5的非对映异构体B，按照实施例99步骤6所述制备标题化合物。将终产物用反相HPLC纯化得到酸(30mg)，为无色固体。M/Z(ES+)528(MH+)。
实施例101和102
用4-叔丁基苯甲醛开始并用nPrMgCl代替MeMgCl，按照实施例99和100描述的通用方法制备这些化合物。环加成作用得到～1∶1非对映异构体混合物，将其在哌啶酮期分离(二氧化硅，4-8％EtOAc/异己烷)，在后续步骤中单独实施。
实施例103
(±)-{(2S*，4S*)-1-{(1)-1-[2，5-二(三氟甲基)苯基]丁基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549701421
步骤1：(±)-{(2S*，4S*)-1-{(1R*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苯基]丁基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸乙酯
Figure A20058003549701422
该化合物用实施例72步骤4描述且用于制备实施例73的位置较低的非对映异构体哌啶酮制备。该酮按照实施例72步骤5反应，用实施例72步骤6的类似方法氢化，得到酯的反式非对映异构体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.78-0.86(3H，m)，0.96-1.12(1H，m)，1.26(5H，t，J 7.1)，1.37-1.43(1H，m)，1.68-1.72(2H，m)，1.80-1.88(1H，m)，2.00-2.06(1H，m)，2.19-2.29(2H，m)，2.35(1H，s)，2.45(1H，d，J 14.2)，2.65-2.73(1H，m)，4.10-4.18(2H，m)，4.39(1H，s)，4.57(1H，t，J 5.4)，7.14-7.18(1H，m)，7.23(1H，s)，7.60-7.68(4H，m)，7.76(1H，d，J 8.3)，8.20(1H，s).
步骤2：(±)-{(2S*，4S*)-1-{(1R*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苯基]丁基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
按照实施例72步骤7的类似方法将酯水解得到30mg标题化合物，用醚研磨后得到白色固体。M/Z(ES+)556(MH+)。
实施例104
(±)-{(2S*，4R*)-1-{(1R*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苯基]-4-甲基戊基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549701431
步骤1：(±)-1-[2，5-二(三氟甲基)苯基]-4-甲基戊-1-胺
用N-{(1E)-[2，5-二(三氟甲基)苯基]亚甲基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(实施例72步骤1)，并用新鲜制备的溴化3-甲基丁基镁处理，以实施例72步骤2的类似方法制备。
步骤2：(±)-1-[2，5-二(三氟甲基)苯基]-4-甲基-N-{(1E)-[4-(三氟甲基)苯基]亚甲基}戊-1-胺
Figure A20058003549701433
按照实施例72步骤3的类似方法制备。
步骤3：(±)-1-{1-[2，5-二(三氟甲基)苯基]-4-甲基戊基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-酮
Figure A20058003549701441
按照实施例72步骤4的类似方法制备中间体。该反应得到比例约为2∶1的非对映异构体，先后用5-10％EtOAc/异己烷和5％EtOAc/环己烷洗脱，在二氧化硅上色谱分离。
较高的非对映异构体：
1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ8.21(1H，s)，7.80(1H，d，J 8.2)，7.65(1H，d，J 7.9)，7.49(2H，t，J 10.9)，7.30(2H，d，J 8.2)，4.53(1H，s)，4.13(1H，s)，3.32(1H，s)，3.04-2.94(2H，m)，2.74(1H，d，J 15.2)，2.62-2.54(1H，m)，2.28(1H，d，J 15.0)，2.05(1H，t，J 12.8)，1.82-1.74(1H，m)，1.43(1H，t，J 3.2)，1.16-1.08(1H，m)，0.83-0.75(7H，m).
较低的非对映异构体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.99(1H，s)，7.80(1H，d，J 8.3)，7.65-7.55(3H，m)，7.47(2H，t，J 12.0)，4.62(1H，d，J4.6)，4.46(1H，t，J 6.4)，3.08-2.88(3H，m)，2.69-2.55(2H，m)，2.33-2.27(1H，m)，1.94-1.86(1H，m)，1.77-1.69(1H，m)，1.46-1.36(2H，m)，1.22-1.10(1H，m)，0.96-0.88(1H，m)，0.86-0.78(5H，m).
步骤4：(±)-{(2S*，4S*)-1-{(1R*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苯基]-4-甲基戊基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549701442
按照实施例75步骤5的方法同系化，按照实施例75步骤6还原并按照实施例72步骤7的类似方法水解，由步骤3的位置较低的非对映异构体制备化合物，得到白色泡沫状物。
1H NMR(360MHz，CD3OD)：δ7.79(1H，d，J 8.2)，7.60(1H，d，J 8.3)，7.38(3H，t，J 9.5)，7.25(2H，d，J 8.2)，4.19(1H，dd，J 6.2，8.9)，3.60(1H，d，J 8.4)，2.76(1H，t，J10.7)，2.21-2.13(2H，m)，2.02-1.94(1H，m)，1.88-1.66(4H，m)，1.50-1.35(2H，m)，1.23(1H，t，J 5.7)，1.18-0.90(3H，m)，0.83(6H，dd，J 2.7，6.6).
实施例105
(±)-{(2S*，4R*)-1-{(1S*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苯基]-4-甲基戊基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549701451
步骤1：(±)-(E/Z)-{1-{1-[2，5-二(三氟甲基)苯基]-4-甲基戊基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-亚基}乙酸乙酯
Figure A20058003549701452
用实施例104步骤3的位置较高的非对映异构体，按照实施例99步骤4的类似方法制备化合物，为E和Z异构体的混合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.17(1H，s)，7.97(1H，d，J 12.6)，7.77-7.71(2H，m)，7.60-7.48(8H，m)，7.35(2H，t，J 12.0)，5.69(2H，d，J 16.5)，4.51(1H，s)，4.35(1H，t，J 6.5)，4.18-4.10(4H，m)，3.90-3.84(3H，m)，3.15-3.07(2H，m)，3.05-2.77(6H，m)，2.52-2.44(2H，m)，2.12-1.92(3H，m)，1.76-1.70(2H，m)，1.43-1.39(2H，m)，1.29-1.25(7H，m)，1.11-0.97(2H，m)，0.82-0.74(13H，m).
步骤2：(±)-{(2S*，4R*)-1-{1-[2，5-二(三氟甲基)苯基]-4-甲基戊基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸乙酯
在氢气气囊下经10％Pd/C(40mg)使烯烃(步骤1，477mg，0.78mmol)在EtOH(20ml)中的溶液氢化1.25小时。过滤除去催化剂-用EtOH洗涤。蒸发滤液，残留物用色谱纯化(二氧化硅，50％PhMe/异己烷)得到酯(264mg，55％，顺式哌啶，为油状物)。还获得位置较低的反式异构体(72mg，15％)。
步骤3：(±)-{(2S*，4R*)-1-{(1S*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苯基]-4-甲基戊基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
用实施例99步骤6的相同方法，通过步骤2的位置较高的顺式异构体的水解得到标题化合物，为白色固体。
1H NMR(360MHz，CD3OD)：δ8.17(1H，s)，7.97-7.89(2H，m)，7.75(2H，d，J 7.7)，7.66(2H，d，J 8.0)，4.59(1H，s)，4.28(1H，d，J 7.3)，3.49(1H，s)，2.31(3H，d，J 6.2)，2.21(2H，s)，2.07(2H，s)，1.85(1H，s)，1.58-1.48(2H，m)，0.87-0.79(8H，m)，0.61(1H，s).
实施例106
(±)-{(2S*，4S*)-1-{(1S*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苯基]-4-甲基戊基}-2-4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549701471
按照实施例99步骤6的相同方法将实施例105步骤2的位置较低的反式异构体水解，获得标题化合物，为澄清胶。M/Z(ES+)584(MH+)。
实施107
(±)-((2S*，4R*)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1-{(1R*)-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-炔-1-基}哌啶-4-基)乙酸
Figure A20058003549701472
用三甲基甲硅烷基乙炔代替2-甲基-1-丁-3-炔，按照实施例85的方法制备标题化合物。
1H NMR(360MHz，CD3OD)：δ1.24-1.34(1H，m)，1.47(1H，q，J 12.1)，1.74(1H，m)，1.88-1.96(2H，m)，2.23(2H，d，J 7.1)，2.43-2.53(2H，m)，3.12(1H，d，J 2.3)，3.74(1H，dd，J 2.4，5.5)，4.50(1H，s)，7.61-7.76(8H，m).
实施例108
(±)-((2S*，4R*)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1-{(1R*)-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙基}哌啶-4-基)乙酸
将实施例107的乙炔(0.539g，1.1mmol)用EtOAc(30ml)吸收并在氢气气囊下经10％Pd/C(120mg)氢化16小时。过滤除去催化剂并蒸发滤液。残留物用色谱纯化(二氧化硅，5-10％MeOH/DCM)得到酸(0.042g，8％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ0.61(3H，t，J 7.3)，0.83-0.93(1H，m)，1.11-1.19(1H，m)，1.42(1H，q，J 12.0)，1.71(1H，d，J 12.7)，1.85(1H，dd，J 1.2，12.9)，1.90-1.97(2H，m)，2.14-2.22(2H，m)，2.47(1H，dt，J 1.8，11.8)，2.74(1H，m)，3.41-3.47(1H，m)，3.85(1H，dd，J 2.2，10.9)，7.47(2H，d，J 8.1)，7.60(2H，d，J 8.0)，7.69(4H，m).
实施例109
{(2S，4R)-1-{(1S)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549701482
步骤1：烯丙基{2-氧代-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}丙二酸二甲酯
Figure A20058003549701483
使烯丙基丙二酸二甲酯(25g，0.145mol)溶于DMF(200ml)并分批加入氢化钠(4.17g)。当全部泡腾现象都停止时分批加入(4-三氟甲基)苯甲酰甲基溴(42g，1.1mol)，将混合物搅拌过夜。加入水(1500ml)，用EtOAc提取混合物。将有机层分离并用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到油状产物。该油状物用己烷/EtOAc(9∶1至1∶1)作为洗脱剂在二氧化硅上色谱纯化得到产物(21g)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.88(2H，d，J 7.5)，3.68(2H，s)，3.77(6H，s)，5.00-5.08(2H，m)，5.62-5.70(1H，m)，7.73(2H，d，J 8.2)，8.06(2H，d，J 8.1).
步骤2：(2-氧代乙基){2-氧代-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}丙二酸二甲酯
Figure A20058003549701491
使烯丙基{2-氧代-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}丙二酸二甲酯(20g，0.055mol)溶于DCM(180ml)并将溶液冷却至-78℃。使含臭氧的氧气在溶液中鼓泡直至蓝色持续存在。对混合物释放氮气10分钟，然后加入二甲基硫醚(20ml，0.275mol)，在室温将混合物搅拌过夜。加入水(500ml)并用DCM提取混合物。将有机层分离并用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并真空浓缩得到油状产物。该油状物用己烷/EtOAc(9∶1至1∶1)作为洗脱剂在二氧化硅上色谱纯化得到产物(4g)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.46(2H，s)，3.77(7H，s)，3.93(2H，s)，7.74(2H，d，J 8.2)，8.06(2H，d，J 8.1)，9.73(1H，s).
步骤3：(2R)-1-{(1S)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4，4-二甲酸二甲酯和
(2S)-1-{(1S)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4，4-二甲酸二甲酯
Figure A20058003549701501
使(2-氧代乙基){2-氧代-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}丙二酸二甲酯(4g，0.011mol)、(S)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊-1-胺(T1657PV，中间体8，αD[c＝1，CHCl3]-9°，2.8g，0.011mol)和三乙胺(9ml，6mmol)溶于DME(50ml)并将溶液冷却至-78℃。滴加四氯化钛(2.4ml，2mmol)，接着让混合物搅拌10分钟后达到室温。将MeOH(20ml)中的氰基硼氢化钠(4g，6mmol)加入混合物后搅拌1小时。然后用Celite过滤混合物，真空浓缩滤液。使残留物分散在EtOAc与碳酸氢钠之间。将有机层分离并用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到2种非对映异构体混合物的产物，为凝胶状物质。该物质在二氧化硅上用甲苯作为洗脱剂中压色谱纯化，得到产物：
(2R)-1-{(1S)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4，4-二甲酸二甲酯异构体a(2g)和
(2S)-1-{(1S)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4，4-二甲酸二甲酯异构体b(0.7g)。
异构体a的信号如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.60-0.68(1H，m)，0.82(6H，dd，J 6.6，9.6)，0.88-0.98(1H，m)，1.38-1.42(1H，m)，1.68-1.80(2H，m)，1.86-1.96(2H，m)，2.23-2.45(3H，m)，2.58-2.62(1H，m)，3.44-3.48(1H，m)，3.66(3H，s)，3.83(3H，s)，3.91(1H，dd，J 2.8，11.3)，7.35(2H，d，J 8.2)，7.53-7.67(6H，m).MS(ES+)m/z574(100％).
异构体b的信号如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.82-0.86(6H，m)，0.89-1.01(1H，m)，1.23-1.31(1H，m)，1.40-1.50(1H，m)，1.62-1.70(1H，m)，1.77(1H，dd，J 11.4，13.5)，1.85-1.93(2H，m)，2.04-2.16(1H，m)，2.28-2.32(1H，m)，2.39(1H，dd，J 2.4，13.3)，3.11-3.15(1H，m)，3.28(1H，dd，J 2.8，11.3)，3.59(3H，s)，3.64(4H，t，J7.7)，6.98(2H，d，J 8.1)，7.53(4H，t，J 6.8)，7.67(2H，d，J 8.2).MS(ES+)m/z 574(100％).
步骤4：盐酸(2S，4R)-1-{(1S)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-甲酸
Figure A20058003549701511
使(2S)-1-{(1S)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4，4-二甲酸二甲酯异构体b(0.7g，1.29mmol)溶于DMSO(6ml)并加入氯化钠(226mg)。在160℃将混合物加热4小时。将冷却的混合物用盐水(100ml)稀释并用EtOAc提取。将有机层分离并用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到2种非对映异构体混合物的产物，为油状物。该油状物在二氧化硅上用5％EtOAc/己烷作为洗脱剂中压色谱纯化，得到产物(450mg)。使该混合物溶于MeOH并加入甲醇钠(50mg)。将该溶液回流加热2小时，然后加入氢氧化钠(0.65ml，4M)，在60℃将混合物搅拌1小时。将冷却的混合物真空浓缩，然后用HCl(1M，3ml)中和并用DCM提取。将有机层分离并用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并真空浓缩得到产物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ0.81-0.83(7H，m)，1.05-1.18(1H，m)，1.38-1.48(1H，m)，1.79-1.91(2H，m)，2.00-2.12(4H，m)，2.14-2.20(1H，m)，2.36-2.43(1H，m)，3.50-3.67(1H，m)，3.91-3.99(1H，m)，7.26(2H，d，J 7.8)，7.69(4H，d，J 7.6)，7.81(2H，d，J 8.1).MS(ES+)m/z 502(100％).
步骤5：2-重氮基-1-{(2S，4R)-1-{(1S)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酮
Figure A20058003549701521
使酸(400mg，0.79mmol)溶于DCM(3ml)并先后加入草酰氯(2ml，2M在DCM中)和1滴DMF。将溶液搅拌30分钟。将所得混合物真空浓缩并重新溶解配制在乙腈(5ml，无水)和THF(5ml，无水)中。将溶液冷却至0℃。加入TMS重氮甲烷(1.2ml，2M在己烷中)，将混合物搅拌过夜。真空浓缩混合物，残留物用25％乙酸乙酯/己烷为洗脱剂在二氧化硅上色谱纯化得到产物(200mg)，为淡黄色固体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ0.83-0.87(6H，m)，0.91-0.98(1H，m)，1.24-1.29(1H，m)，1.42(1H，qn，J 6.6)，1.61-1.81(4H，m)，1.86-1.94(3H，m)，2.08-2.18(1H，m)，3.11(1H，dd，J 2.9，11.0)，3.24-3.28(1H，m)，3.66(1H，t，J 7.7)，5.16(1H，s)，7.03(2H，d，J 8.0)，7.50-7.56(4H，m)，7.67(2H，d，J 8.2).MS(ES+)m/z 526(100％).
步骤6：{(2S，4R)-1-{(1S)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549701522
使上文步骤5描述的重氮酮(200mg，0.38mmol)溶于二氧六环-水(15ml，5∶1)并加入苯甲酸银(20mg)。在黑暗中对混合物声处理1小时。将混合物用HCl(2N)酸化并用乙酸乙酯提取。将有机层分离并用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并真空浓缩得到产物。该产物用1-3％MeOH/DCM为洗脱剂在二氧化硅上色谱纯化得到产物，为白色固体。
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ0.78-0.87(6H，m)，0.91-0.99(1H，m)，1.16-1.28(2H，m)，1.31-1.46(2H，m)，1.60-1.65(1H，m)，1.73(1H，dd，J 2.7，13.0)，1.78-1.85(2H，m)，1.92-2.00(2H，m)，2.09-2.19(2H，m)，3.17(1H，dd，J 2.5，10.9)，3.26-3.29(1H，m)，3.67(1H，t，J 7.6)，7.16(2H，d，J 8.0)，7.61(4H，d，J 8.0)，7.71(2H，d，J 8.2).MS(ES+)m/z 516(100％).
实施例110
(E/Z)-{(2S)-1-{(1R)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-亚基}乙酸
Figure A20058003549701531
步骤1：(1R)-{4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}-2-[4-(三氟苯基]哌啶-4-酮
Figure A20058003549701532
用(1R)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊-1-胺(T1657PV，中间体8，αD[c＝1，CHCl3]+9°)，按照实施例72步骤3和4的类似方法制备中间体。反应得到比例约为1∶1的非对映异构体，它们先后用10-25％Et2O/异己烷和5％Et2O/c己烷洗脱，在二氧化硅上柱色谱分离。
较高的非对映异构体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.69(2H，t，J 10.3)，7.60-7.52(4H，m)，7.07(2H，d，J 8.0)，3.75(1H，t，J 7.6)，3.57(1H，dd，J 5.0，9.2)，3.47-3.43(1H，m)，2.74-2.66(1H，m)，2.50-2.40(3H，m)，2.35-2.29(1H，m)，2.04-1.92(1H，m)，1.84-1.72(1H，m)，1.51-1.43(1H，m)，1.34-1.22(1H，m)，1.03-0.93(1H，m)，0.87-0.83(6H，m).
较低的非对映异构体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.68(2H，d，J 8.2)，7.59(4H，t，J 8.8)，7.44(2H，d，J 8.2)，4.10(1H，dd，J 4.5，9.0)，3.64(1H，t，J 6.9)，2.99-2.93(1H，m)，2.82-2.76(1H，m)，2.70-2.56(2H，m)，2.45-2.33(2H，m)，1.86-1.74(2H，m)，1.51-1.37(1H，m)，0.99-0.89(1H，m)，0.83(6H，dd，J 4.6，6.6)，0.75-0.67(1H，m).
步骤2：(E/Z)-{(2S)-1-{(1R)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-亚基}乙酸
Figure A20058003549701541
使步骤1的位置较低的非对映异构体按照实施例99步骤4的类似方法同系化，并按照实施例3步骤5的类似方法水解，得到灰白色固体。M/Z(ES+)514(MH+)。
实施例111
{(2R，4R)-1-{(1R)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549701542
步骤1：(2E/Z)-{(2R)-1-{(1R)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-亚基}乙酸乙酯
Figure A20058003549701551
在二氧化硅上用2％EtOAc/异己烷洗脱的色谱后，使实施例110步骤1的较高非对映异构体按照实施例99步骤4的类似方法同系化，得到白色泡沫状标题化合物，为几何异构体的1∶1混合物。
1H NMRδ(ppm)(CDCl3)：7.70-7.62(4H，m)，7.55(8H，t，J8.9)，7.00(4H，t，J 9.2)，5.57(1H，s)，5.49(1H，s)，4.16-4.02(4H，m)，3.78(2H，t，J 12.1)，3.72-3.64(2H，m)，3.31(2H，dd，J 3.3，6.8)，3.24-3.16(2H，m)，2.50(1H，d，J 12.4)，2.38-2.28(3H，m)，2.22-2.08(2H，m)，2.02-1.92(3H，m)，1.74(2H，t，J 12.7)，1.55(5H，s)，1.51-1.43(3H，m)，1.31-1.17(8H，m)，1.00-0.94(2H，m)，0.87-0.81(11H，m).
步骤2：{(2R，4R)-1-{(1R)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549701552
用实施例105步骤2描述的方法将步骤1的烯烃氢化，制备标题化合物。将粗制的混合物用5％EtOAc/异己烷洗脱在二氧化硅上色谱纯化，得到较低的反式非对映异构体。
1H NMRδ(ppm)(CDCl3)：7.64(2H，d，J8.1)，7.53(4H，dd，J 8.0，15.9)，7.07(2H，d，J 8.0)，4.15-4.05(2H，m)，3.66(1H，t，J 7.6)，3.38(1H，dd，J3.1，10.5)，2.94-2.88(1H，m)，2.28(1H，s)，2.21-2.13(3H，m)，2.04(1H，s)，1.93-1.61(5H，m)，1.48-1.38(1H，m)，1.27-1.19(5H，m)，0.92-0.82(7H，m).
用实施例3步骤5描述的方法将该酯水解得到所需化合物，为白色固体。M/Z(ES+)516(MH+)。
实施例112
{(2R，4S)-1-{(1R)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549701561
用实施例3步骤5描述的方法将实施例111步骤2的位置较高的顺式非对映异构体水解，得到所需化合物，为白色固体：
1H NMRδ(ppm)(CDCl3)：7.65(2H，d，J 8.3)，7.58-7.50(4H，m)，7.02(2H，t，J 6.8)，4.11-4.01(2H，m)，3.65(1H，t，J 7.7)，3.18-3.10(2H，m)，2.20-2.04(2H，m)，1.98-1.84(2H，m)，1.74(4H，dd，J 15.1，28.7)，1.43-1.13(8H，m)，0.96-0.82(6H，m)，
M/Z(ES+)516(MH+)。
实施例113
盐酸{(2S，4S)-1-{(1R)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549701571
将实施例110步骤1的较低非对映异构体用实施例99步骤4描述的方法同系化，并用实施例105步骤2描述的方法氢化，形成2种非对映异构体，将其在二氧化硅上用2％THF/异己烷洗脱色谱分离，混合部分再用0-1-2％THF/异己烷柱洗脱。将较低的非对映异构体用实施例3步骤5描述的方法水解，得到白色固体盐酸盐：
[1H NMRδ(ppm)(CDCl3)：7.61-7.53(6H，m)，7.38(2H，dd，J 0.0，8.1)，4.17-4.07(2H，m)，3.85(1H，dd，J 3.8，7.9)，3.67(1H，t，J 5.1)，2.76(1H，t，J 9.3)，2.59-2.53(1H，m)，2.42(2H，d，J 7.6)，2.27-2.17(2H，m)，1.99-1.91(1H，m)，1.89-1.67(3H，m)，1.43(4H，d，J 5.3)，1.27-1.19(4H，m)，0.87-0.77(6H，m)]
M/Z(ES+)516(MH+)。
实施例114
{(2S，4R)-1-{(1R)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549701572
步骤1：(+)-{(2S，4R)-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸甲酯
Figure A20058003549701581
使(±)-顺式-4-(三氟甲基)苯基哌啶-4-基)乙酸甲酯(实施例3，步骤3[游离碱]，32.6g，0.108mol)溶于热异丙醇(100ml)，将溶液加入L-(+)-扁桃酸(9g，0.054mol)在热异丙醇(170ml)中的溶液内，让所得溶液在室温静置过夜。将沉积的白色结晶固体(17.55g，36％)过滤。蒸发母液，将残留物用碳酸钠(2M，100ml)中和并用二氯甲烷提取(3×100ml)。将合并的提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。使提取液溶于热异丙醇(100ml)并加入D-(-)-扁桃酸(9g，0.054mol)在热异丙醇(170ml)中的溶液内；立即出现结晶，让混合物静置2小时。将白色结晶固体(21g，44％)过滤分离，用乙酸异丙酯(250ml)再结晶得到产物(19.8g，40％)，为白色结晶物质，ee＞99.5％。将该物质用碳酸钠中和(2M，100ml)并用二氯甲烷提取(3×100ml)。将合并的提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并蒸发得到游离碱：αD(c＝1，MeOH)+23°；
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ：1.23(6H，d，J 6.9)，2.88(1H，qn，J 6.9)，4.27(2H，s)，7.15-7.21(4H，m)，7.71(2H，d，J 8.2)，8.10(2H，d，J 8.2).
步骤2：{(2S，4R)-1-{(1R)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸甲酯
Figure A20058003549701582
在氮气下用Dean-Stark分水器将(+)-{(2S，4R)-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸甲酯(步骤1，19.4g，64mmol)、4-(三氟甲基)苯甲醛(11.5g，66mmol)和苯并三唑(7.9g，66mmol)在甲苯(320ml)中的混合物搅拌并回流加热18小时。冷却至室温后真空除去溶剂，得到不需进一步纯化即可使用的粘稠油状物。在氮气下将1-溴-3-甲基丁烷(23ml，192mmol)加入活性镁(4.7g，193mmol)在无水Et2O(200ml)中的搅拌混悬液内，添加率足以保持内部温度为～30℃。在室温90分钟后使反应物在冰浴中冷却，加入氯化锌的乙醚溶液(1.0M，200ml)，以便内部温度＜10℃。撤除冷却浴，在室温将反应物搅拌1小时，然后再用冰浴冷却。通过套管加入苯并三唑加合物(来自上一步骤，～64mmol)在无水DCM(600ml)中的溶液，以便内部温度＜10℃。在该温度45分钟后，撤除冷却浴，在室温将混合物搅拌18小时。将反应物用冰浴冷却并用饱和含水NH4Cl(400ml)猝灭。将混合物用DCM和H2O稀释，然后用Hyflo_过滤。分离各层，用DCM提取水层3次。将合并的提取液干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。残留物用色谱纯化(二氧化硅，3-6％Et2O/异己烷)得到哌啶(21.5g，无色油状物，含～6％重量的醛)。M/Z(ES+)530(MH+)。
步骤3：{(2S，4R)-1-{(1R)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549701591
在室温和氮气下将4N含水氢氧化钠(12.6ml)加入{(2S，4R)-1-{(1R)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸甲酯(13.3g，25.1mmol)在MeOH(100ml)中的搅拌溶液内。将混合物搅拌并回流加热3小时。冷却至室温后真空除去MeOH。使残留物分配在DCM/H2O之间。将水层的pH调节至～pH7。用DCM提取水层4次。将合并的提取液干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发得到酸(12.3g)，为无色泡沫状物。
将酸(12.3g，23.9mmol)在EtOH(140ml)中的溶液加入马来酸(2.8g，24.1mmol)在EtOH(100ml)中的回流搅拌溶液内。将混合物回流搅拌30分钟，然后让其冷却至室温并保持在该温度过夜。将固体过滤离析得到盐(12.7g)，为无色固体。使该物质从EtOH(～40ml/g)中再结晶，然后分配在DCM/Na2CO3(aq)之间得到游离碱。M/Z(ES+)516(MH+)；αD(c＝1，MeOH)+44°。
实施例115
{(2R，4S)-1-{(1S)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549701601
将上文实施例109步骤3的异构体a，(2R)-1-{(1S)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4，4-二甲酸二甲酯按照实施例109步骤4-6描述的方法反应，得到标题化合物。
1HNMR(500MHz，CD3OD)：δ0.57-0.64(1H，m)，0.78-0.85(6H，m)，0.87-0.97(1H，m)，1.11-1.19(1H，m)，1.38-1.48(2H，m)，1.68-1.74(1H，m)，1.84-2.00(4H，m)，2.14-2.22(2H，m)，2.45-2.51(1H，m)，2.72-2.79(1H，m)，3.47-3.55(1H，m)，3.86(1H，dd，J 2.3，10.9)，7.48(2H，d，J 8.1)，7.60(2H，d，J 8.1)，7.66-7.72(4H，m).MS(ES+)m/z 516(100％).[αD]＝-43°c＝1 MeOH.
实施例116
(+)-{(2R*，4S*)-1-[(1R*)-4-甲基-1-苯基戊-4-烯-2-炔-1-基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549701611
将(±)-{(2R*，4S*)-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸甲酯(实施例3步骤3，150mg，0.5mmol)、苯甲醛(159mg，1.5mmol)、溴化金(III)(22mg，0.05mmol)和水(0.5ml)合并在密封微波管内。使混合物脱气并放置在氮气气氛下，然后通过注射器加入2-甲基-1-丁烯-3-炔(99mg，1.5mmol)，接着用微波照射在70℃加热20分钟。将反应混合物用MeOH稀释并装在SCX筒上，对其用MeOH洗涤，然后用2M氨水/MeOH洗脱。将洗脱剂用6M含水NaOH(0.25ml)处理并加热至回流2小时。真空除去挥发物，使残留物分配在2M HCl与DCM之间。将DCM层蒸发，残留物用制备型反相HPLC纯化，得到21mg TFA盐的标题化合物。
柱         柱大小          调节剂％       溶剂      流动相   流速      检测
Gemini     (100×20)mm     60-5％         乙腈      水       50ml/min  MS(ES+)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.21-1.25(1H，m)，1.40-1.46(1H，m)，1.69-1.73(1H，m)，1.84-1.93(2H，m)，2.17(2H，dd，J 3.4，6.8)，4.56(1H，s)，5.42(1H，s)，5.47(1H，s)，7.33(1H，t，J 7.8)，7.39(2H，t，J7.4)，7.49(2H，d，J 7.6)，7.76-7.81(4H，m).m/z(ES+)442(M+1).
实施例117-148
用实施例3步骤3(对于实施例117-143)或实施例114步骤1(对于实施例144-8)的化合物和适当的醛和炔烃为原料，按照实施例116描述的方法制备实施例117-148。
Figure A20058003549701621
Figure A20058003549701631
Figure A20058003549701641
Figure A20058003549701661
Figure A20058003549701671
实施例149
{(2S，4R)-1-{(1S)-4-甲基-1-[4-(五氟乙基)苯基]戊-4-烯-2-炔-1-基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549701682
步骤1：4-(五氟乙基)苄腈
在无水DMF(130ml)中将4-溴苄腈(10g，54.9mmol)、五氟丙酸钠(26.5g，0.143mol)和碘化铜(I)(27.1g，0.142mol)加热至150℃持续4小时。将反应混合物用水和Et2O稀释，加入硅藻土助滤剂。将这种二相混合物搅拌5分钟、过滤并分离。用Et2O提取水相。将合并的有机相用水和氨水洗涤，然后用MgSO4干燥、过滤并减压浓缩，得到褐色油状粗产物。将其用快速色谱纯化(硅胶，20-30％DCM/异己烷)得到标题化合物7.5g(62％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.75(2H，d，J 8.3)，7.83(2H，d，J 8.6)，19F NMR(470MHz，CDCl3)：δ-84.5，-116.
步骤2：4-(五氟乙基)苯甲醛
Figure A20058003549701691
在-30℃将DIBAL(1M在甲苯中，9ml，9mmol)加入步骤1的产物在甲苯中的溶液内。在-30℃持续20分钟后加入饱和含水KHSO4猝灭反应。标准含水操作得到粗产物，将其快速色谱纯化(硅胶，25％甲苯/己烷)得到标题化合物0.88g(86％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.79(2H，d，J 8.2)，8.02(2H，d，J 8.3)，10.11(1H，s).
步骤3：{(2S，4R)-1-{(1S)-4-甲基-1-[4-(五氟乙基)苯基]戊-4-烯-2-炔-1-基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549701692
用步骤2的醛、{(2S，4R)-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸甲酯(实施例114，步骤1)和2-甲基丁-1-烯-3-炔，按照实施例116所述制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.33(1H，dq，J 5.2，13.4)，1.46(1H，q，J 11.9)，1.75(1H，d，J 10.6)，1.94(1H，d，J 13.4)，1.98-2.05(4H，m)，2.23-2.36(2H，m)，2.43-2.54(2H，m)，3.69(1H，dd，J 2.6，11.1)，4.60(1H，s)，5.32(1H，quintet，J 1.6)，5.4(1H，s)，7.54(2H，d，J 8.2)，7.62(4H，br s)，7.67(2H，d，J 8.2).
实施例150
{(2S，4R)-1-{(1R)-4-甲基-1-[4-(五氟乙基)苯基]戊基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549701701
步骤1：三氟乙酸{(2S，4R)-1-{(1R)-4-甲基-1-[4-(五氟乙基)苯基]戊基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸甲酯
Figure A20058003549701702
在50psi氢气压力下以MeOH为溶剂在阮内镍存在下，在ParrTM装置中将实施例149的甲酯(405mg，0.706mmol)氢化4天。倾析反应混合物分离催化剂，减压浓缩得到92mg粗产物，将其用制备型反相HPLC纯化。
柱          柱大小         调节剂％     溶剂       流动相    流速      检测
Supelcosil  (100×21.2)    60-40％      MeCN       0.1％含   15ml/min  UV
ABZ+PLUS    mm                                     水TFA               230nm
获得标题化合物的TFA盐230mg(47％)。M/Z(ES+)580(MH+)。
步骤2：{(2S，4R)-1-{(1R)-4-甲基-1-[4-(五氟乙基)苯基]戊基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549701711
在6M含水NaOH(0.3ml，1.6mmol)存在下将步骤1的酯(230mg，0.4mmol)在MeOH(1ml)中加热至回流，持续1小时。减压浓缩反应混合物，使残留物分配在DCM与2M HCl之间。将DCM相减压浓缩得到标题化合物的盐酸盐，通过柱色谱使其释放游离碱(硅胶，5％MeOH/DCM)：150mg(66％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD+TFA-d)：δ0.62-0.77(2H，m)，0.82-0.85(6H，m)，1.49(1H，septet，J 6.2)，1.60(1H，q，J12.9)，1.92(1H，q，J 12.4)，2.16-2.39(8H，m)，3.50(1H，t，J 12.9)，3.69(1H，d，J 12.4)，4.06(1H，d，J11.9)，7.55(2H，d，J 7.92)，7.77-7.82(4H，m)，7.96(2H，d，J 7.7).
实施例151-155
用实施例3步骤3(对于实施例151-153)或实施例114步骤1(对于实施例154-155)的哌啶与适当的苯甲醛，按照实施例85的方法反应，然后用Pd或阮内镍催化剂氢化，然后碱性水解制备以下化合物。
Figure A20058003549701712
Figure A20058003549701721
实施例156
(±)-{(2S*，4R*)-1-{(R*)-环己基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
步骤1：(±)-{(2S*，4R*)-1-{(R*)-环己基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸甲酯
Figure A20058003549701732
在Dean & Stark条件下将哌啶(实施例3步骤3)(3.0g，10mmol)、4-(三氟甲基)苯甲醛(1.37ml，10mmol)和苯并三唑(1.19g，10mmol)在甲苯(50ml)中的溶液回流加热3小时。真空蒸发冷却的溶液，使残留物溶于DCM中。将氯化环己基镁(2M在Et2O中，0.5ml，1.0mmol)加入苯并三唑加合物(1mmol)在DCM(5ml)中的冷(-78℃)等分试样内，让混合物温热至室温过夜。将混合物用NH4Cl(半饱和)稀释并用DCM提取。将提取液干燥(MgSO4)并真空蒸发成黄色胶，将其快速色谱纯化(硅胶，25-50％DCM/异己烷)得到标题化合物，为单一非对映异构体。
1H NMRδ(ppm)(CDCl3)：7.59(2H，d，J 8.1)，7.45(4H，dd，J 8.0，25.8)，7.09(2H，d，J8.0)，4.02(1H，d，J 8.3)，3.62(3H，s)，3.29(2H，d，J 9.5)，2.86(1H，t，J 10.6)，2.25-2.11(3H，m)，2.05-1.91(2H，m)，1.81-1.67(4H，m)，1.29-1.13(4H，m)，1.06(4H，s)，0.68(1H，dd，J 6.5，125.9).
步骤2：(±)-{(2S*，4R*)-1-{(R*)-环己基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
按照实施例3步骤5描述的方法将步骤1的酯水解，制备标题化合物。
1H NMRδ(ppm)(CD3OD)：7.64(2H，d，J 8.1)，7.52(4H，t，J 6.6)，7.20(2H，d，J 8.1)，4.05(1H，d，J 8.5)，3.39-3.33(2H，m)，2.92-2.88(1H，m)，2.25-2.09(4H，m)，1.90-1.88(1H，m)，1.81(2H，d，J 9.9)，1.70(1H，dd，J 2.7，12.8)，1.63(1H，d，J 11.3)，1.53(1H，dd，J 11.2，11.2)，1.40-1.08(6H，m)，0.90-0.84(2H，m)，0.54-0.46(1H，m).
实施例157-159
用适当的市售格氏试剂通过实施例156的方法制备以下化合物。
Figure A20058003549701741
实施例160
(±)-((2S*，4R*)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1-{(1R*)-1-[4-(三氟甲基)苯基]丁-3-烯-1-基}哌啶-4-基)乙酸
Figure A20058003549701751
步骤1：(±)-((2S*，4R*)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1-{(1R*)-1-[4-(三氟甲基)苯基]丁-3-烯-1-基}哌啶-4-基)乙酸甲酯
Figure A20058003549701752
在氮气气氛下将氯化锌(1M在Et2O中，12ml，12mmol)缓慢加入溴化烯丙基镁(1M在Et2O中，12ml，12mmol)的0℃冷溶液内，添加时维持温度低于0℃。一旦添加完成即在室温将混合物搅拌1小时。将白色混悬液冷却至0℃，缓慢加入苯并三唑加合物(实施例156步骤1，4.0mmol)在DCM(20ml)中的溶液。撤除冷却浴，在室温将混合物搅拌16小时。将混合物用NH4Cl(半饱和)和DCM稀释，用celite_床过滤混合物。分离各相，用DCM提取水相。将提取液干燥(MgSO4)并真空蒸发成紫色胶状物，将其快速色谱纯化(硅胶，50％DCM/异己烷)，得到标题化合物(10.8g，54％)，为单一非对映异构体。
1H NMRδ(ppm)(CDCl3)：7.63-7.53(6H，m)，7.45(2H，d，J 8.3)，5.57-5.45(1H，m)，4.95-4.89(2H，m)，3.80-3.76(1H，m)，3.65(4H，d，J 17.3)，2.69-2.53(3H，m)，2.50-2.36(1H，m)，2.28-2.16(2H，m)，1.99-1.91(1H，m)，1.85(1H，dd，J 2.9，12.8)，1.68(1H，s)，1.41-1.33(1H，m)，1.24-1.14(1H，m).
步骤2：(±)-((2S*，4R*)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1-{(1R*)-1-[4-(三氟甲基)苯基]丁-3-烯-1-基}哌啶-4-基)乙酸
用实施例3步骤5描述的方法将步骤1的酯水解，制备标题化合物。M/Z(ES+)486(M+H)。
实施例161-166
用适当的市售格氏试剂(新鲜配制的格氏试剂或市售锌酸盐)，按照实施例160的方法制备以下化合物。
Figure A20058003549701771
Figure A20058003549701772
市售锌酸盐；*新鲜格氏试剂； 市售格氏试剂
实施例167
(±)-((2S*，4R*)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1-{(1R*)-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基)哌啶-4-基)乙酸
Figure A20058003549701781
在氢气气囊下经10％Pd/C(5mg)将((2S*，4R*)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1-{(1R*)-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊-4-烯-1-基}哌啶-4-基)乙酸(实施例163，38mg，0.076mmol)在EtOAc(6ml)中的溶液氢化45分钟。过滤除去催化剂-用EtOAc洗涤。将滤液蒸发得到烯烃(37mg)，为灰白色泡沫状物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ0.74-0.82(4H，m)，0.99-1.25(4H，m)，1.36-1.44(1H，m)，1.71(1H，d，J 12.8)，1.84-1.98(4H，m)，2.13-2.23(2H，m)，2.43-2.49(1H，m)，2.73(1H，brd，J 11)，3.54(1H，dd，J 3.4，10.4)，3.84(1H，dd，J2.5，11.0)，7.49(2H，d，J 8.2)，7.59(2H，d，J 8.2)，7.70(4H，s)；M/Z(ES+)502(M+H).
实施例168
(±)-{(2R*，4S*)-1-[(1S*)-1-(4-碘苯基)-4-甲基戊基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549701782
步骤1：(±)-{(2R*，4S*)-1-[(1S*)-1-(4-碘苯基)-4-甲基戊基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸甲酯
Figure A20058003549701791
按照实施例114步骤2的类似方法，用{(2R*，4R*)-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸甲酯、4-碘苯甲醛和1-溴-3-甲基丁烷制备标题化合物，产率为65％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)0.58-0.69(1H，m)，0.81-0.83(6H，m)，0.85-0.96(1H，m)，1.13(1H，dq，J 4.5，12.8)，1.32(1H，q，J 12.4)，1.42(1H，septet，J 6.6)，1.63(1H，br，d，J13.2)，1.69-1.76(2H，m)，1.80(1H，qd，J 2.9，12.8)，1.87-1.98(1H，m)，1.13-1.26(2H，m)，2.33(1H，dt，J2.4，11.9)，2.68(1H，td，J 3.0，11.4)，3.35(1H，dd，J 4.12，9.6)，3.62(3H，s)，3.7(1H，dd，J 2.6，10.9)，6.99(2H，d，J 8.3)，7.54(2H，d，J 7.8)，7.59-7.63(4H，m)；M/Z(ES+)588(M+H).
步骤2：(±)-{(2S*，4R*)-1-[(1R*)-1-(4-碘苯基)-4-甲基戊基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
在室温将步骤1的酯(50mg，0.085mmol)在MeOH(1ml)中搅拌3天。减压浓缩反应混合物，使残留物分配在DCM与2M HCl之间。将DCM层减压浓缩得到粗产物，将其快速色谱纯化(二氧化硅，3％MeOH/DCM)，得到标题化合物28mg(57％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)0.58-0.66(1H，m)，0.81-0.83(6H，m)，0.86-0.95(1H，m)，1.14(1H，dq，J 3.8，12.1)，1.34(1H，q，J 12.1)，1.42(1H，septet，J 6.5)，1.74-1.76(3H，m)，1.84(1H，br，d，J 12.7)，2.16-2.29(2H，m)，2.33(1H，dt，J 2.2，12.1)，2.69(1H，td，J 3.6，12.1)，335(1H，dd，J 5.1，9.9)，3.72(1H，dd，J 2.5，10.9)，6.98(2H，d，J 8.1)，7.54(2H，br，d，J 7.45)，7.59-7.63(4H，m)；M/Z(ES+)574(M+H).
实施例169
(±)-{(2S*，4R*)-1-[(1R*)-4-甲基-1-(4-乙烯基苯基)戊基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549701801
使实施例168步骤1描述的酯(200mg，0.34mmol)溶于DMF中，用Firestone阀使溶液脱气。加入乙烯基三丁锡(99.4μL，0.34mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(20mg)，在160℃用微波照射将混合物加热15分钟。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯提取。将有机层分离并用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到产物。该产物用DCM为洗脱剂在二氧化硅上色谱纯化得到油状物(69mg)。使其溶于MeOH(1ml)并加入氢氧化钠。将混合物回流加热2小时。将冷却的混合物真空浓缩，分配在HCl(2M)与DCM之间。将有机层分离并用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并真空浓缩。残留物用梯度洗脱(乙腈：0.1％TFA)通过反相HPLC纯化。将产物级分真空浓缩，将残留物用NaHCO3(aq.)碱化并用DCM提取。将其真空浓缩得到白色泡沫状产物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ0.55-0.65(1H，m)，0.80-0.86(6H，m)，1.11-1.61(4H，m)，1.77(1H，d，J 13.0)，1.84-1.98(4H，m)，2.12-2.22(2H，m)，2.62(1H，t，J 11.2)，2.99(1H，d，J 11.6)，3.49-3.53(1H，m)，4.00(1H，d，J 9.2)，5.21(1H，d，J 11.5)，5.77(1H，d，J 17.6)，6.72(1H，dd，J11.0，17.6)，7.22(2H，d，J 8.2)，7.40(2H，d，J 8.2)，7.72(4H，q，J 8.7).MS(ES+)m/z 474(100％).
实施例170
(±)-{(2S*，4R*)-1-[(1R*)-1-(4-苯甲酰苯基)-4-甲基戊基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549701811
步骤1：(±)-{(2S*，4R*)-1-[(1R*)-4-甲基-1-(4-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}苯基)戊基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸甲酯
Figure A20058003549701812
用(±)-{(2R*，4R*)-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸酯和4-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}苯甲醛(J.Med.Chem，2000，43，4084)，按照实施例114步骤2的类似方法制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)0.58-0.66(1H，m)，0.82(6H，t，J6.7)，0.90-1.0(1H，m)，1.05-1.24(22H，m)，1.32(1H，q，J 11.8)，1.40-1.46(1H，m)，1.60-1.65(1H，m)，1.74-1.84(3H，m)，1.90-1.96(1H，m)，2.14-2.18(1H，m)，2.20-2.25(1H，m)，2.34(1H，t，J 11.4)，2.62-2.68(1H，m)，3.40-3.44(1H，m)，3.62(3H，s)，3.71(1H，d，J 8.4)，4.82(2H，m)，7.20(2H，d，J 8.1)，7.27(2H，d，J 8.0)，7.56-7.63(4H，m)；
步骤2：(±)-{(2S*，4R*)-1-[(1R*)-1-(4-甲酰苯基)-4-甲基戊基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸甲酯
Figure A20058003549701821
在0℃将氯化四丁铵(1.0M在THF中，1.1ml)加入甲硅烷醚(步骤1，642mg，0.99mmol)在THF(1ml)中的搅拌溶液内。5分钟后撤除冷水浴，在室温将反应物搅拌过夜。将反应物用饱和含水NaHCO3猝灭，然后用Et2O提取3次。将合并的提取液用H2O(×1)、盐水(×1)洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。残留物用色谱纯化(二氧化硅，20-40％EtOAc/异己烷)得到醇(463mg)，为无色泡沫状物。
在室温将氧化锰(IV)(105mg，1.2mmol)加入该醇(115mg，0.23mmol)在THF(1ml)中的搅拌溶液内。在室温将混合物搅拌过夜，然后用DCM稀释并用Hyflo_过滤-用DCM洗涤。蒸发滤液，残留物用色谱纯化(二氧化硅，10-15％EtOAc/异己烷)得到醛(54mg)，为无色油状物。M/Z(ES+)490(MH+)。
步骤3：(±)-{(2S*，4R*)-1-[(1R*)-1-(4-苯甲酰基苯基)-4-甲基戊基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸甲酯
Figure A20058003549701822
在0℃和氮气下将溴化苯基镁(1.0M在THF中，0.1ml)加入醛(步骤2，48mg，0.1mmol)在无水DCM(1ml)中的搅拌溶液内。20分钟后将反应物用饱和含水NH4Cl猝灭，然后分配在EtOAc/H2O之间。用EtOAc提取水层2次。将合并的提取液用盐水洗涤1次，干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。残留物用色谱纯化(二氧化硅，15-25％EtOAc/异己烷)得到苄醇(53mg)，为无色油状物。
在室温将过钌酸四丙铵(～2mg)加入上文的醇(32mg，0.056mmol)、N-甲基吗啉N-氧化物和4_筛网(～200mg)在无水DCM(1ml)中的搅拌溶液/混悬液内。20分钟后，将反应物用EtOAc稀释并用二氧化硅垫过滤-用EtOAc洗涤。蒸发滤液，残留物用色谱纯化(二氧化硅，5-10％EtOAc/异己烷)得到酮(25mg)，为无色油状物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)0.64-0.72(1H，m)，0.83(6H，t，J 6.7)，0.94-1.02(1H，m)，1.12-1.18(1H，m)，1.36(1H，q，J 12.0)，1.46(1H，sept，J 6.6)，1.65(1H，brd，J 12.8)，1.79-1.85(3H，m)，1.90-2.00(1H，m)，2.17(1H，dd，J 15.3，7.5)，2.25(1H，dd，J 15.3，6.7)，2.40(1H，brt，J 10.7)，2.71(1H，brd，J 10)，3.48(1H，t，J 6.9)，3.63(3H，s)，3.75(1H，dd，J 11，2.5)，7.37(2H，d，J 8.2)，7.48(2H，t，J 7.7)，7.56-7.60(3H，m)，7.64(2H，d，J8.2)，7.74(2H，d，J 8.2)，7.80(2H，d，J 8.2).
步骤4：(±)-{(2S*，4R*)-1-[(1R*)-1-(4-苯甲酰苯基)-4-甲基戊基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
在室温将LiOH(10mg，0.42mmol)的水溶液(0.5ml)加入酯(步骤3，42mg，0.074mmol)在THF(1ml)中的搅拌溶液内。在室温将反应物搅拌过夜，然后用2N HCl(1ml)猝灭。使混合物分配在EtOAc与H2O之间。用EtOAc提取水层2次。将合并的提取液用盐水洗涤1次，干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。残留物用色谱纯化(二氧化硅，2-8％MeOH/DCM)得到酸(22mg)，为无色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ0.60-0.70(1H，m)，0.82-1.02(7H，m)，1.14-1.24(1H，m)，1.38-1.49(2H，m)，1.72-1.75(1H，m)，1.84-1.95(4H，m)，2.18-2.20(2H，m)，2.52(1H，brt，J 11)，2.82(1H，brd，J 11)，3.53(1H，dd，J 9.8，4.0)，3.87(1H，brd，J 10)，7.45(2H，d，J 8.2)，7.52(2H，t，J 7.6)，7.64(1H，J7.4)，7.70-7.80(8H，m)；M/Z(ES+)552(MH+).
实施例171
(±)-{(2S*，4R*)-1-{(1R*，2Z)-1-[2，5-二(三氟甲基)苯基]-4-甲基戊-2-烯-1-基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549701841
步骤1：(±)-{(2S*，4R*)-1-{(1R*，2Z)-1-[2，5-二(三氟甲基)苯基]-4-甲基戊-2-烯-1-基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸甲酯
Figure A20058003549701842
用2，5-二(三氟甲基)苯甲醛代替4-(三氟甲基)苯甲醛，按照实施例85步骤1制备烯炔。在氢气气囊下经10％Pd/C(50mg)使该烯炔(211mg，0.36mmol)在EtOAc(10ml)中的溶液氢化30小时。将催化剂过滤除去-用EtOAc洗涤。蒸发滤液，残留物用反相制备型HPLC纯化得到烯烃(59mg)，为油状物。M/Z(ES+)596(MH+)。
步骤2：(±)-{(2S*，4R*)-1-{(1R*，2Z)-1-[2，5-二(三氟甲基)苯基]-4-甲基戊-2-烯-1-基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549701851
按照实施例170步骤4所述制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ0.49(3H，d，J 6.6)，0.76(3H，d，J 6.5)，1.27-1.45(2H，m)，1.73-1.82(3H，m)，1.88-1.97(1H，m)，2.15-2.24(2H，m)，2.59(1H，brt，J 11)，2.68(1H，brd，J 10)，3.68(1H，d，J 10)，4.91(1H，d，J 8.9)，5.47(1H，t，J 10.4)，5.81(1H，t，J 9.9)，7.48-7.53(4H，m)，7.70(1H，d，J 8.2)，7.81(1H，d，J 8.3)，7.95(1H，s)；M/Z(ES+)582(MH+).
实施例172
(±)-{(2S*，4R*)-1-{(1R*，2Z)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊-2-烯-1-基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549701852
用实施例85步骤1的烯炔按照实施例171的类似方法制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ0.59(3H，d，J 6.7)，0.78(3H，d，J 6.4)，1.25-1.39(2H，m)，1.51-1.57(1H，m)，1.73(1H，brd，J 12.6)，1.86-1.96(2H，m)，2.16-2.26(2H，m)，2.46-2.52(1H，m)，2.64-2.68(1H，m)，3.68(1H，dd，J 11.3，2.8)，4.61(1H，m)，5.62-5.70(2H，m)，7.60-7.66(8H，m).M/Z(ES+)514(MH+).
实施例173
(2S*，4R*)-1-{(1R*)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}-4-(1H-四唑-5-基甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶
Figure A20058003549701861
步骤1：{(2S，4R)-1-{(1R)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙腈
Figure A20058003549701862
将氯化铵(107mg，2mmol)在甲苯(5ml)中的混悬液加入三甲基铝的甲苯溶液(2M，1.1ml)内，将混合物搅拌1.5小时，然后加入甲苯(3.5ml)中实施例114步骤2的产物(268mg，0.5mmol)。然后将混合物回流搅拌2.5小时，冷却并加入含水氯化铵(饱和，15ml)猝灭。加入固体酒石酸钾钠，剧烈搅拌混合物直至全部沉淀物都已溶解。各层分离后，将水层用EtOAc提取(2×10ml)，将合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。残留物用色谱纯化(二氧化硅，15％EtOAc/己烷)得到无色胶状标题化合物(88mg，35％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ0.57-0.65(1H，m)，0.82(3H，d，J 11.0)，0.84(3H，d，J 11.0)，0.89-0.97(2H，m)，1.22(1H，dq，J 12.3，4.0)，1.44(1H，septet，J 7.0)，1.49(1H，q，J 11.5)，1.72-1.79(1H，m)，1.81-1.95(4H，m)，2.39(2H，d，J 6.4)，2.45(1H，dt，J 2.0，11.5)2.74-2.76(1H，m)，3.49(1H，dd，J 4.0，9.8)，3.83(1H，dd，J 2.0，10.6)，7.46(2H，d，J 8.1)，7.60(2H，d，J 8.2)，7.72(4H，t，J 9.3)，M/Z(ES+)497(MH+).
步骤2：(2S，4R)-1-{(1R)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}-4-(1H-四唑-5-基甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶
Figure A20058003549701871
将上一步骤的腈(85mg，0.17mmol)、叠氮三甲基甲硅烷(0.046ml，0.35mmol)和氧化二丁锡(5mg，0.02mmol)在甲苯(3ml)中的混合物回流搅拌100小时。加入更多叠氮化物(0.26ml，2mmol)和氧化丁锡(50mg，0.2mmol)，再回流加热48小时。冷却后溶液蒸发，将残留物色谱纯化(二氧化硅，5-10％MeOH/二氯甲烷)得到标题化合物(42mg)固体。
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ0.56-0.63(1H，m)，0.81-0.91(7H，m)，1.21(1H，dq，J 3.2，11.8)，1.43(1H，septet，J6.4)，1.48(1H，q，J 11.6)，1.64(1H，d，J 12.7)，1.75-1.82(1H，m)，1.84-2.04(3H，m)，2.50(1H，t，J 11.4)，2.76-2.86(3H，m)，3.50-3.55(1H，m)，3.89(1H，d，J 10.6)，7.45(2H，d，J 8.1)，7.61(2H，d，J 8.2)，7.70(4H，q，J 8.4)，M/Z(ES+)540(MH+).
实施例174
(±)-{(2S*，4R*)-1-{(1S*，2R*或2S*)-2-乙氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549701872
步骤1：(±)-{(2S*，4R*)-1-{(1S*，2R*或2S*)-2-乙氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸甲酯
Figure A20058003549701881
将镁屑(240mg，10mmol)装在烧瓶内并搅拌真空干燥。先后加入THF(5ml)和1-溴-3，3，3-三氟丙烷(1.07ml，10mmol)。加入几滴后用手温热使放热反应启动，加入剩余溴化物，同时保持内部温度在～40℃。一旦添加完成即在室温将混合物搅拌30分钟。将混合物冷却至0℃，缓慢加入氯化锌(1M在Et2O中，10ml，10mmol)，添加时保持温度低于0℃。一旦添加完成即在室温将混合物搅拌90分钟。将白色混悬液冷却至0℃，缓慢加入苯并三唑加合物(实施例156步骤1，1.0mmol)在DCM(5ml)中的溶液。撤除冷却浴，让空气进入烧瓶内，在室温将混合物搅拌16小时。将混合物用NH4Cl(半饱和)和DCM稀释，用Celite_床过滤混合物。分离各相，用DCM提取水相。将提取液干燥(MgSO4)并真空蒸发得到黄色胶状固体，将其快速色谱纯化(硅胶，50％DCM/异己烷)得到标题化合物，为2种非对映异构体。
位置较高的非对映异构体(48mg，9％)：
1H NMRδ(ppm)(CDCl3)：7.62-7.47(8H，m)，3.99-3.93(1H，m)，3.87(1H，dd，J 2.6，10.9)，3.61(4H，m)，3.50(1H，t，J 6.0)，3.36-3.28(1H，m)，3.07(1H，t，J11.4)，2.78-2.72(1H，m)，2.25-2.15(2H，m)，1.96(1H，s)，1.80(1H，d，J 9.6)，1.67(1H，s)，1.37-1.25(2H，m)，1.17-1.11(3H，m)，1.00(3H，d，J 6.4).M/Z(ES+)532(M+H).
位置较低的非对映异构体(69mg，13％)：
1H NMRδ(ppm)(CDCl3)：7.62(2H，d，J 8.2)，7.50(4H，m)，7.16(2H，d，J 8.1)，4.40(1H，t，J 5.7)，4.14(1H，dd，J 5.9，9.3)，3.66(4H，t，J 10.2)，3.50(1H，t，J8.4)，3.44-3.38(1H，m)，3.16(1H，d，J 11.2)，2.73(1H，t，J 10.6)，2.24-2.14(2H，m)，1.95(1H，s)，1.72(2H，t，J 12.6)，1.35(3H，t，J 7.0)，1.27-1.15(2H，m)，0.78(3H，d，J 5.9).M/Z(ES+)532(M+H).
步骤2：(±)-{(2S*，4R*)-1-{(1S*，2R*或2S*)-2-乙氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549701891
用实施例3步骤5描述的方法将步骤1的位置较高的非对映异构体的酯水解，制备标题化合物。
1H NMRδ(ppm)(CD3OD)：7.63-7.47(8H，m)，4.46(1H，s)，4.22(1H，s)，4.07(1H，s)，3.77-3.67(2H，m)，3.59-3.53(1H，m)，2.35(4H，s)，2.17(2H，m)，1.88(2H，m)，1.33(3H，t，J 6.9)，0.77(3H，d，J 6.2).M/Z(ES+)518(M+H).
实施例175
(±)-{(2S*，4R*)-1-{(1S*，2S*或2R*)-2-乙氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549701892
用实施例3步骤5描述的方法将实施例174步骤1的位置较低的非对映异构体的酯水解，制备标题化合物。
1H NMRδ(ppm)(CD3OD)：7.95(2H，d，J 8.0)，7.77(4H，dd，J 8.3，12.7)，7.35(2H，d，J 7.8)，5.28(1H，d，J 10.9)，4.60-4.54(1H，m)，4.11(2H，d，J 10.5)，3.93-3.85(1H，m)，3.67-3.61(2H，m)，2.35(2H，d，J 5.5)，2.21(3H，m)，1.93-1.83(1H，m)，1.72(1H，t，J 12.4)，1.49(3H，t，J 7.0)，0.82(3H，d，J 5.9).M/Z(ES+)518(M+H).
实施例176
(±)-{(3S*，5R*)-1-[4-(三氟甲基)苄基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-3-基}乙酸
Figure A20058003549701901
步骤1：2-甲基-N-{1-[4-(三氟甲基)苯基]丁-3-烯-1-基}丙烷-2-亚磺酰胺
Figure A20058003549701902
使2-甲基-N-{[4-(三氟甲基)苯基]亚甲基}丙烷-2-亚磺酰胺(用4-(三氟甲基)苯甲醛按照实施例99步骤1描述的方法制备)(5g，0.18mol)溶于CH2Cl2并将溶液冷却至-50℃。滴加溴化烯丙基镁(10.8mL，2M在THF中，0.22mol)，在0℃将所得溶液搅拌30分钟。将混合物用NH4Cl猝灭，用水稀释，用CH2Cl2提取。将有机层分离并用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并真空浓缩得到产物，为非对映异构体的3∶2混合物。MS(ES+)m/z 320(M+H+)。
步骤2：2-甲基-N-[4-(三氟甲基)苄基]-N-{1-[4-(三氟甲基)苯基]丁-3-烯-1-基}丙烷-2-亚磺酰胺
Figure A20058003549701903
使步骤1描述的亚磺酰胺(1g，3mmol)溶于DMF(3mL)中。加入氢化钠(188mg，4.5mmol)，将混合物搅拌30分钟。加入4-(三氟甲基)苄基溴(884mg，3.6mmol)，将混合物搅拌过夜。将混合物用水猝灭并提取入乙酸乙酯内。将有机提取物干燥(盐水，MgSO4)并蒸发。用10-30％乙酸乙酯/异己烷在二氧化硅上纯化残留物，得到产物(880mg)。
步骤3：(2E)-5-{(叔丁基亚磺酰基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]戊-2-烯酸甲酯
Figure A20058003549701911
使步骤2的烯烃(800mg，1.67mmol)溶于丙烯酸甲酯(1.5mL)并加入Zhan I催化剂(110mg)。将该混合物搅拌30分钟，TLC提示全部原料都已反应。将混合物蒸发并用10-25％乙酸乙酯/异己烷在二氧化硅上色谱纯化得到产物(500mg)，为异构体混合物：
步骤4：(2E)-5-{[4-(三氟甲基)苄基]氨基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]戊-2-烯酸甲酯
Figure A20058003549701912
使步骤3的亚磺酰胺(450mg，0.84mmol)溶于甲醇(3mL)并在冰中冷却溶液。加入HCl(4M在二氧六环中，0.5mL)，将溶液搅拌30分钟。加入NaHCO3中和溶液并蒸发除去甲醇。使残留物提取入CH2Cl2内；将其用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，残留物用10-25％乙酸乙酯/异己烷在二氧化硅上色谱纯化，得到产物(500mg)。
步骤5：{1-[4-(三氟甲基)苄基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-3-基}乙酸甲酯
使步骤4的胺(400mg，0.9mmol)溶于苯中，先后加入苯并三唑甲醇(135mg，0.9mmol)和粉状分子筛(470mg)。将其搅拌过夜，用Celite过滤除去分子筛，真空浓缩滤液。使残留物溶于THF(25mL)并加入无水叔丁醇(0.17mL，0.9mmol)。通过套管将该溶液滴加至预冷至-78℃的二碘化钐溶液(27mL，2.7mmol，0.1M在THF中)上。将混合物搅拌(-78℃-0℃)过夜，然后用含水K2CO3猝灭，用乙酸乙酯提取。将有机提取液用水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将残留物在二氧化硅上纯化，用30-50％CH2Cl2/异己烷洗脱，得到异构体a(245mg)和异构体b(100mg)。
异构体a：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.40-1.44(1H，m)，2.45-2.55(4H，m)，2.63(1H，m)，2.84(1H，dd，J 2.9，9.8)，3.18(1H，d，J 13.8)，3.57(1H，t，J 8.2)，3.63(3H，s)，3.80(1H，d，J 13.8)，7.38(2H，d，J7.9)，7.53-7.60(6H，m).MS(ES+)m/z(446，MH+，100％)
步骤6：(±)-{(3S*，5R*)-1-[4-(三氟甲基)苄基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-3-基}乙酸
使步骤5的酯(240mg，0.53mmol)溶于甲醇(2mL)并加入NaOH(0.67mL，2.65mmol)。在60℃将混合物加热2小时，然后冷却、蒸发、用HCl(aq.)中和并用CH2Cl2提取。将有机提取液合并，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。用10-100％乙酸乙酯/异己烷为洗脱剂将残留物在二氧化硅上纯化。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.47-1.53(1H，m)，2.50-2.64(5H，m)，2.87(1H，t，J 5.0)，3.18(1H，d，J13.6)，3.57(1H，dd，J 7.4，9.5)，3.81(1H，d，J 13.6)，7.36(2H，d，J 7.9)，7.53-7.61(6H，m).MS(ES+)m/z(432，MH+，100％)
实施例177
(±)-{(3S*，5R*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苄基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-3-基}乙酸
Figure A20058003549701931
步骤1：(±)-{(3S*，5R*)-1-苄基-5-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-3-基}乙酸甲酯
Figure A20058003549701932
用步骤2的苄基溴按照实施例176步骤1-5制备。MS(ES+)m/z378(MH+)。
步骤2：(±)-{(3S*，5R*)-5-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-3-基}乙酸甲酯
使步骤1的产物(130mg)溶于甲醇和HCl(0.5mL，4M在二氧六环中)并加入Pd-C(70mg)。以20psi将该混合物氢化4小时；过滤除去催化剂，蒸发滤液。将残留物用碳酸氢钠(aq.)中和并用CH2Cl2提取。将有机层用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。用2-5％甲醇/CH2Cl2将残留物在二氧化硅上纯化得到产物。MS(ES+)m/z 288(MH+)。
步骤3：(±)-{(3S*，5R*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苄基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-3-基}乙酸甲酯
使步骤2的胺(100mg，0.35mmol)溶于DMF(1mL)中。加入碳酸钾(240mg，1.74mmol)、碘化钠(11mg)和2，5-二(三氟甲基)苄基溴(214mg，0.697mmol)，在100℃将混合物搅拌3小时。将混合物用水猝灭并用乙酸乙酯提取。将有机提取液干燥(盐水，MgSO4)和蒸发。用5％乙酸乙酯/异己烷将残留物在二氧化硅上纯化，得到产物(135mg)。
1H NMR(500MHz，benzene-d6)：δ1.26-1.32(1H，m)，2.11-2.31(3H，m)，2.37-2.47(2H，m)，2.78(1H，dd，J 3.0，9.7)，3.14(1H，t，J 8.3)，3.43(3H，s)，3.50(1H，s)，3.61(1H，t，J 16.4)，7.11(1H，d，J 8.0)，7.19(2H，d，J 8.0)，7.23-7.26(1H，m)，7.40(2H，d，J 8.1)，8.18(1H，s).
步骤4：(+)-{(3S*，5R*)-1-[2，5-二(三氟甲基)苄基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-3-基}乙酸
使上文iv)描述的酯(135mg)溶于二氧六环(1mL)中，加入水(1mL)中的KOH(105mg)。在60℃将混合物加热2小时。将冷却的混合物蒸发，然后用HCl(aq.)中和并用乙酸乙酯提取。将有机提取液合并，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发得到白色固体(110mg)。MS(ES+)m/z 500(MH+)。
实施例178
(±)-{4-[2，5-二(三氟甲基)苄基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}乙酸
Figure A20058003549701951
步骤1：2-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪
用Firestone阀使氯代吡嗪(10，0.087mol)、4-(三氟甲基)苯基硼酸(21g)、二氯化(二苯基膦)二茂铁合钯(3.5g，5mol％)和碳酸钠(100mL，2M)在二氧六环(200mL)中的混合物脱气3次。将混合物回流加热1小时，真空蒸发，使残留物在乙酸乙酯与水之间分配，然后将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将黑色残留物干装在二氧化硅上，用5-25％乙酸乙酯/异己烷洗脱纯化。得到产物的白色晶体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.78(2H，d，J 8.2)，8.15(2H，d，J 8.2)，8.59(1H，d，J 2.5)，8.68(1H，t，J2.0)，9.08(1H，d，J 1.4).
步骤2：(±)-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪
使步骤1的吡嗪(13g，0.058mol)溶于乙酸(100mL)并加入乙酸钯。以45psi使该混合物氢化4小时，然后过滤以除去催化剂，将滤液真空浓缩得到褐色固体产物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.98(6H，s)，2.93(1H，t，J 11.9)，3.03-3.15(2H，m)，3.26-3.32(3H，m)，4.09(1H，dd，J 2.7，11.2)，7.65(2H，d，J 8.3)，7.72(2H，d，J 8.2).
步骤3：(±)-{3-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}乙酸甲酯
在室温将步骤2的哌嗪(2.1g，9mmol)、溴乙酸甲酯(1mL，9mmol)和碳酸钾(2.4g，18mmol)在乙腈(30mL)中的混合物搅拌过夜。将混合物过滤、蒸发，用25-50％乙酸乙酯/异己烷作为洗脱剂在二氧化硅上纯化。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.22(1H，t，J 10.6)，2.37-2.43(1H，m)，2.93(2H，t，J 9.4)，3.10-3.17(2H，m)，3.26(2H，s)，3.72(3H，s)，7.52(2H，d，J 8.1)，7.58(2H，d，J 8.2).
步骤4：(±)-{4-[2，5-二(三氟甲基)苄基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}乙酸
按照实施例36的方法用步骤3的产物制备。
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ0.85-0.93(1H，m)，2.72(1H，t，J 11.6)，3.03(1H，d，J 13.1)，3.24(2H，t，J10.6)，3.34(4H，s)，3.53-3.65(5H，m)，3.76(1H，d，J 15.5)，3.99(1H，dd，J 2.8，11.1)，7.70-7.76(5H，m)，7.86(1H，d，J 8.1)，8.18(1H，s).
实施例179
(±)-{4-{4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}-3-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}乙酸
Figure A20058003549701961
用实施例178步骤3的化合物为原料，按照实施例86描述的方法制备本化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ0.65-0.72(1H，m)，0.83(7H，dd，J 6.6，9.8)，0.94(1H，t，J 5.2)，1.30(1H，t，J 7.3)，1.39-1.47(1H，m)，1.86-1.98(2H，m)，2.32(1H，t，J 10.2)，2.43(1H，t，J 10.6)，2.64(1H，d，J12.0)，2.79(1H，t，J 10.8)，3.07-3.21(4H，m)，3.35(7H，s)，3.54(1H，dd，J 3.5，10.2)，4.10(1H，t，J 5.3)，5.48(1H，s)，7.46(2H，d，J 8.1)，7.61(2H，d，J 8.1)，7.73(4H，s).MS(ES+)m/z 517(MH+，100％).
实施例180
(±)-{(2S*，4R*)-1-[(1R*)-1-(4-烯丙基苯基)-4-甲基戊基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549701971
步骤1：(±)-{(2S*，4R*)-1-[(1R*)-1-(4-烯丙基苯基)-4-甲基戊基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸甲酯
使实施例168步骤1的碘化物(400mg，0.68mmol)溶于DMF(2mL)并加入烯丙基三丁锡(0.27mL)。用Firestone阀使混合物脱气并置于氮气下。加入四(三苯基膦)合钯(0)(100mg)，在80℃将混合物加热过夜。将冷却的混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯提取。将有机提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。用20-90％CH2Cl2/异己烷作为洗脱剂在二氧化硅上纯化残留物。MS(ES+)m/z 502(MH+，100％)。
步骤2：
使步骤1的酯(100mg)溶于甲醇(1mL)并加入氢氧化钠(0.3mL，4N)。在60℃将混合物加热过夜、冷却、蒸发，使残留物分散在CH2Cl2与HCl(0.1N)之间。将有机提取液分离并用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。用10-95％乙酸乙酯/异己烷作为洗脱剂在二氧化硅上纯化残留物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ0.53-0.60(1H，m)，0.79-0.86(7H，m)，1.20-1.28(1H，m)，1.37-1.53(2H，m)，1.79-2.02(5H，m)，2.12-2.20(2H，m)，2.69(1H，t，J 11.4)，3.07(1H，d，J 11.7)，3.37(2H，d，J 6.7)，3.52-3.56(1H，m)，4.08(1H，d，J 10.6)，5.02-5.08(2H，m)，5.91-5.99(1H，m)，7.17(4H，s)，7.70(2H，d，J7.8)，7.76(2H，d，J 8.2).
MS(ES+)m/z 488(MH+，100％).
实施例181
(±)-{(2S*，4R*)-1-[(1R*)-4-甲基-1-(4-丙基苯基)戊基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549701981
在大气压下用Pd/C(10％，8mg)为催化剂使实施例180描述的酸(40mg)氢化2小时。过滤除去催化剂，蒸发滤液。用0-4％甲醇/CH2Cl2作为洗脱剂在二氧化硅上纯化残留物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ0.54-0.61(1H，m)，0.77-0.85(7H，m)，0.93(3H，t，J 7.3)，1.22-1.30(1H，m)，1.38-1.54(2H，m)，1.59-1.67(2H，m)，1.83(1H，d，J 12.9)，1.91-2.03(4H，m)，2.12-2.20(2H，m)，2.57(2H，t，J 7.6)，2.74(1H，t，J 11.4)，3.13(1H，d，J 11.6)，3.57(1H，dd，J 2.8，11.3)，4.13(1H，d，J10.2)，7.16(4H，q，J 7.4)，7.71(2H，d，J 7.8)，7.77(2H，d，J 8.1).
MS(ES+)m/z 490(MH+，100％).
实施例182
(±)-((2S*，4R*)-2-(4-碘苯基)-1-{(1R*)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}哌啶-4-基)乙酸
Figure A20058003549701991
步骤1：(±)-顺式-{2-[4-(三甲基甲硅烷基)苯基]哌啶-4-基}乙酸甲酯
Figure A20058003549701992
用4-(三甲基甲硅烷基)苯硼酸为原料按照实施例3(步骤1-3)描述的方法制备本化合物。MS(ES+)m/z 306(MH*，100％)。
步骤2：(±)-{(2S*，4R*)-1-{(1R*)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}-2-[4-(三甲基甲硅烷基)苯基]哌啶-4-基}乙酸甲酯
Figure A20058003549701993
按照实施例114步骤2描述的方法用以上步骤2描述的化合物制备。MS(ES+)m/z 534(MH+，100％)。
步骤3：(±)-((2S*，4R*)-2-(4-碘苯基)-1-{(1R*)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}哌啶-4-基)乙酸甲酯
Figure A20058003549702001
在0℃和氮气下使上文步骤2描述的硅烷(329mg，0.6mmol)溶于无水甲醇(3mL)中。先后加入四氟硼酸银(240mg，1.2mmol)和碘(310mg，1.2mmol)。在室温将该混合物搅拌过夜，加入硫代硫酸钠猝灭，用乙酸乙酯和水稀释。将合并的有机提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。用4-6％醚/异己烷为洗脱剂将残留物色谱纯化，得到固体产物(312mg)。MS(ES+)m/z 588(MH+，100％)。
步骤4：(±)-((2S*，4R*)-2-(4-碘苯基)-1-{(1R*)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}哌啶-4-基)乙酸
Figure A20058003549702002
通过实施例180步骤2的方法将步骤3的酯水解制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.63-0.71(1H，m)，0.81-0.86(6H，m)，1.08-1.20(1H，m)，1.24-1.38(2H，m)，1.42-1.50(1H，m)，1.65(1H，d，J 12.7)，1.73-1.91(4H，m)，2.15-2.37(3H，m)，2.63(1H，d，J 11.4)，3.49(1H，t，J 6.8)，3.60(1H，d，J 8.6)，7.19(2H，d，J 7.7)，7.34(2H，d，J 8.1)，7.53(2H，d，J 8.2)，7.70(2H，d，J 8.2).
MS(ES+)m/z 574(MH+，100％).
实施例183
(±)-((2S*，4R*)-2-(4-烯丙基苯基)-1-{(1R*)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}哌啶-4-基)乙酸
Figure A20058003549702011
实施例182(步骤3)描述的碘化物根据实施例180描述的方法反应和纯化，得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ0.56-0.63(1H，m)，0.83(6H，t，J 6.7)，1.16-1.24(1H，m)，1.40-1.55(2H，m)，1.77(1H，d，J 13.0)，1.88-1.98(5H，m)，2.12-2.19(2H，m)，2.64(1H，t，J 11.1)，2.90(1H，d，J 11.6)，3.42(2H，d，J 6.6)，3.67(1H，t，J 7.1)，3.90(1H，d，J 9.2)，5.05-5.09(2H，m)，5.96-6.04(1H，m)，7.27(2H，d，J 7.9)，7.38-7.47(4H，m)，7.62(2H，d，J 8.1).
MS(ES+)m/z 488(MH+，100％).
实施例184
(±)-((2S*，4R*)-2-(4-丙基苯基)-1-{(1R*)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}哌啶-4-基)乙酸
Figure A20058003549702012
实施例183的化合物根据实施例181描述的方法氢化和纯化，得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ0.56-0.64(1H，m)，0.78.87(7H，m)，0.94(3H，t，J 7.3)，1.17-1.29(1H，m)，1.40-1.56(2H，m)，1.63-1.71(2H，m)，1.79(1H，d，J 13.0)，1.90-2.00(4H，m)，2.13-2.20(2H，m)，2.61-2.69(3H，m)，2.93(1H，d，J 11.6)，3.69(1H，t，J 7.1)，3.92(1H，d，J 9.6)，7.27(2H，d，J 8.0)，7.39(2H，d，J 7.3)，7.45(2H，d，J 8.1)，7.63(2H，d，J 8.1).MS(ES+)m/z 490(MH+，100％).
实施例185
{(2S，4R)-1-{(1R)-4-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]丁基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549702021
从实施例114步骤1的手性哌啶开始，用衍生自1-溴-3-甲氧基丙烷的格氏试剂按照实施例160的类似方法制备本化合物。M/Z(ES+)518(M+H)。
实施例186
{(2S，4R)-1-{二[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549702022
从实施例114步骤1的手性哌啶开始，用衍生自4-溴三氟甲苯的格氏试剂按照实施例160的类似方法制备本化合物。M/Z(ES+)590(M+H)。
实施例187
{(2S，4R)-1-[(1R)-1-(4-氯苯基)-4-甲基戊基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙酸
Figure A20058003549702031
从实施例114步骤1的手性哌啶开始，用4-氯苯甲醛代替4-(三氟甲基)苯甲醛，用衍生自1-溴-3-甲基丁烷的格氏试剂按照实施例160的类似方法制备本化合物。M/Z(ES+)482(M+H)。

Claims (13)

1.一种式I化合物：
Figure A2005800354970002C1
或其药物可接受盐；其中：
p为0或1；
q为0、1、2或3；
V代表键或碳原子，所述碳原子的剩余化合价通过与H、R2或X-Z或其任何组合结合来满足；
W代表氮原子或碳原子，所述碳原子的剩余化合价通过与H、R2或X-Z或其任何组合结合来满足，前提是当W代表氮原子时，V代表碳原子且X-Z部分与W连接；
X代表键或C(R1)2或CH2C(R1)2，前提是当W代表N时，X不代表键；
Y代表键或CH2或CH2CH2；
Z代表CO2H或四唑环；
A代表5-25个碳原子的烃基，任选含有至多5个选自以下的取代基：卤素、CN、N3、NO2、C1-4全氟烷基、OR6、SR6、OH、CO2R6、OCOR6和COR6；
每个R1独立代表H或至多6个碳原子的非芳族烃基；或两个R1基合成C3-6脂环基；
R2代表至多6个碳原子的非芳族烃基；
R3和R4各自代表H，或当V和W各自代表碳原子时，R3和R4可一起代表CH2CH2桥；
每个R5独立代表卤素、CN、NO2、R6、OR6、CO2R6、OCOR6或COR6；和
R6代表被至多3个卤素原子任选取代的至多7个碳原子的烃基。
2.权利要求1的化合物，其中V和W都代表碳原子并由此合成哌啶环。
3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中q为1或2，每个R5独立选自卤素、R6和OR6，且R6代表含有0-3个氟取代基的C1-6烷基或C2-6烯基。
4.上述权利要求中任一项的化合物，其中A代表：
                    A′-(CHR7)m-
其中m为0或1；
R7为H或至多10个碳原子的烃基，且A′代表3-12元碳环系统，所述碳环系统任选具有一个或多个非环状烃基连接其上，使得碳原子总数在5-25的范围内；
A′和R7任选且独立含有一个或多个另外选自以下的取代基：卤素、CN、N3、NO2、C1-4全氟烷基、OR6、SR6、OH、CO2R6、OCOR6和COR6，所述取代基合计最多为5个；其中R6同权利要求1中定义。
5.权利要求4的式II化合物：
或其药物可接受盐。
6.权利要求4的式III化合物：
Figure A2005800354970004C2
或其药物可接受盐。
7.权利要求4的式IV化合物：
Figure A2005800354970004C3
或其药物可接受盐；其中：
Ra代表H、卤素或CF3；
Rb、Rc和Rd独立选自H、卤素、CN、N3、C1-4全氟烷基、C1-4烷氧基、OCF3、SCF3、C1-4烷基、C2-4烯基和苯基，其任选被卤素或C1-4全氟烷基取代，前提是Rb、Rc和Rd一起包含不超过8个碳原子；且R7a代表至多10个碳原子的烃基，所述烃基任选含有C1-4全氟烷基取代基或至多2个卤素取代基。
8.权利要求7的化合物，其中Rb、Rc和Rd合成选自以下的基团：苯基、乙烯基苯基、氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基、碘代苯基、异丙基苯基、叔丁基苯基、三氟甲基苯基、五氟乙基苯基、氰基苯基、甲氧基苯基、三氟甲氧基苯基、二氟甲氧基苯基、三氟甲硫基苯基、联苯基、4′-三氟甲基联苯基、二(三氟甲基)苯基、二氯苯基、二甲基苯基、5-氟-2-(三氟甲基)苯基、5-氯-2-(三氟甲基)苯基、2-氯-5-(三氟甲基)苯基、5-丙基-2-(三氟甲基)苯基和2-丙基-5-(三氟甲基)苯基。
9.权利要求7或8的化合物，其中R7a代表至多6个碳原子的支链烷基，或至多6个碳原子的支链烯基，或至多6个碳原子的支链炔基。
10.一种药物组合物，所述组合物包含上述权利要求中任一项的化合物和药物可接受的载体。
11.权利要求1-9中任一项的化合物，所述化合物用于治疗性治疗人体。
12.权利要求1-9中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防与脑内β-淀粉样蛋白沉积有关的疾病。
13.一种治疗或预防与脑内Aβ沉积有关的疾病的方法，所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的权利要求1定义的式I化合物或其药物可接受盐。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102112440A (zh) * 2008-05-30 2011-06-29 武田药品工业株式会社 杂环化合物
CN113549007A (zh) * 2021-07-23 2021-10-26 清华大学 一种哌啶乙酸酯类化合物的制备方法

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0606015D0 (en) 2006-03-28 2006-05-03 Merck Sharp & Dohme therapeutic agents
GB0606985D0 (en) 2006-04-07 2006-05-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO2007125364A1 (en) * 2006-04-26 2007-11-08 Merck Sharp & Dohme Limited Piperidines and related compounds for treatment of alzheimer’s disease
WO2008030391A2 (en) * 2006-09-07 2008-03-13 Merck & Co., Inc. Difluorinated piperidines for treatment of alzheimer's disease and related conditions
WO2008085301A1 (en) * 2006-12-20 2008-07-17 Merck & Co., Inc. Silylated piperidine derivatives
WO2008099210A2 (en) 2007-02-12 2008-08-21 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives for treatment of ad and related conditions
US8217064B2 (en) 2007-12-20 2012-07-10 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Tetrasubstituted benzenes
EP2378879A4 (en) 2008-12-16 2012-06-06 Merck Sharp & Dohme TRIAZONE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF MORBUS ALZHEIMER
EP2416795B1 (en) * 2009-04-09 2015-06-03 Cognition Therapeutics, Inc. Inhibitors of cognitive decline
WO2010138901A1 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 Biogen Idec Ma Inc Carboxylic acid-containing compounds, derivatives thereof, and related methods of use
CN103003247B (zh) 2010-07-21 2015-06-10 拜耳知识产权有限责任公司 4-(4-卤代烷基-3-硫代苯甲酰基)吡唑及其作为除草剂的用途
KR101911761B1 (ko) 2010-07-21 2018-10-25 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 (4-할로겐알킬-3-티오벤조일)사이클로헥산디온 및 제초제로서의 그의 용도
ES2602794T3 (es) 2011-03-31 2017-02-22 Pfizer Inc Piridinonas bicíclicas novedosas
UA110688C2 (uk) 2012-09-21 2016-01-25 Пфайзер Інк. Біциклічні піридинони
EP3126361B1 (en) 2014-04-01 2019-11-06 Pfizer Inc Chromene and 1,1a,2,7b-tetrahydrocyclopropa[c]chromene pyridopyrazinediones as gamma-secretase modulators
JP6713982B2 (ja) 2014-07-24 2020-06-24 ファイザー・インク ピラゾロピリミジン化合物
MX2017001565A (es) 2014-08-06 2017-04-27 Pfizer Compuestos de imidazopiridazina.
BR112017015693A2 (pt) 2015-02-03 2018-03-20 Pfizer ciclopropabenzofuranil piridopirazinadionas
KR20180004817A (ko) 2015-06-17 2018-01-12 화이자 인코포레이티드 삼환형 화합물 및 포스포다이에스터라제 억제제로서 이의 용도
RU2719599C2 (ru) 2016-02-23 2020-04-21 Пфайзер Инк. Соединения 6, 7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида
CN109641898B (zh) 2016-07-01 2022-04-08 辉瑞公司 用于治疗神经和神经退行性疾病的5,7-二氢-吡咯并-吡啶衍生物
WO2018118670A1 (en) * 2016-12-20 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
MX2019015371A (es) 2017-06-22 2020-07-20 Pfizer Derivados de dihidro-pirrolo-piridina.
US10603313B2 (en) * 2017-07-31 2020-03-31 Chiromics, LLC Allosteric modulators of the mu opioid receptor
WO2019183636A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Pfizer Inc. Piperazine azaspiro derivaves
US20230416202A1 (en) * 2020-11-19 2023-12-28 Telo Therapeutics, Inc. Small Molecule Compounds and Compositions
KR20230140541A (ko) * 2022-03-28 2023-10-06 주식회사 비엔에이치리서치 약물의 전기생리학적 스크리닝 방법

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3250771A (en) * 1962-12-17 1966-05-10 Geigy Chem Corp 5-monocarbocyclic aryl-n-lower alkyl-2-pyrrolidine carboxylic acid, esters, amides and derivatives thereof
US4022792A (en) * 1974-12-16 1977-05-10 Sterling Drug Inc. Methylidenepiperidines
UA41251C2 (uk) * 1990-01-04 2001-09-17 Пфайзер, Інк. Гідровані азотвмісні гетероциклічні сполуки, похідні піперидину, фармацевтична композиція та спосіб пригнічення активності речовини р в організмі
WO2002046156A2 (en) * 2000-12-06 2002-06-13 Sepracor, Inc. 4,4-disubstituted piperidines for use as dopamine, serotonin and norepinephrine ligands
CA2447884A1 (en) * 2001-05-25 2002-12-05 Schering Corporation Use of azetidinone substituted derivatives in the treatment of alzheimer's disease
GB0120347D0 (en) * 2001-08-21 2001-10-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
TW200302717A (en) * 2002-02-06 2003-08-16 Schering Corp Novel gamma secretase inhibitors

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102112440A (zh) * 2008-05-30 2011-06-29 武田药品工业株式会社 杂环化合物
CN113549007A (zh) * 2021-07-23 2021-10-26 清华大学 一种哌啶乙酸酯类化合物的制备方法

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