JP2008517047A - アルツハイマー病の治療用のピペリジン及び関連化合物 - Google Patents

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Abstract

式（Ｉ）の化合物は、Ａβ（１−４２）の産生を阻害し、従って脳内のβ−アミロイドの堆積に付随する疾患の治療又は予防に於いて有用である。

Description

本発明は、人体の治療処置に於いて使用するための化合物に関する。特に、本発明は、脳内のβ−アミドロイドペプチドの堆積に付随する疾患、例えば、アルツハイマー病を治療するために有用な又はこのような疾患に付随する認知症の発症を予防若しくは遅延するために有用な、カルボキシ官能性１，２−二置換ピペリジン及び関連化合物を提供する。
アルツハイマー病（ＡＤ）は、認知症の最も一般的な形である。この診断は、米国精神障害協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）によって刊行された、「精神異常症の診断的及び統計的マニュアル（ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）」、第４版に記載されている。これは、記憶及び一般的認識機能の進行的損失によって臨床的に特徴付けられ、及び病人の皮質及び付随する脳領域に於ける細胞外タンパク性プラークの堆積によって病理学的に特徴付けられる、神経変性異常症である。これらのプラークは、主として、β−アミロイドペプチド（Ａβ）の細線維凝集体を含む。Ａβは、酵素β−セクレターゼ及びγ−セクレターゼを含む別個の細胞内タンパク分解事象によるアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から形成される。γ−セクレターゼによって仲介されるタンパク分解の部位に於ける変異性は、変化する鎖長のＡβ、例えば、Ａβ（１−３８）、Ａβ（１−４０）及びＡβ（１−４２）になる。Ａβ（４−４２）のようなＮ−末端切断は、また、おそらく、β−セクレターゼによって仲介されるタンパク分解の部位に於ける変異性の結果として、脳内に見出される。便宜上、本明細書で使用されるとき、「Ａβ（１−４０）」及び「Ａβ（１−４２）」のような表現は、このようなＮ−末端切断変異体を含める。細胞外媒体の中への分泌の後、Ａβは、ＡＤに於いて重要な神経毒剤であると広く信じられており（Ｇｏｎｇら、ＰＮＡＳ、第１００巻（２００３年）、第１０４１７−２２頁参照）及び最終的に、不溶性の堆積物及びＡＤの病理学的特性である高密度の神経炎性斑になる、初期に可溶性の凝集体を形成する。
脳内のＡβの堆積に付随する他の痴呆状態には、脳アミロイド血管症、アミロイド症を有する遺伝性脳出血、ダッチ−タイプ（Ｄｕｔｃｈ−ｔｙｐｅ）（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発梗塞性認知症、ボクサー痴呆及びダウン症候群が含まれる。
プラーク形成を妨げる種々の方法が、ＡＤの治療的処置として提案された（例えば、Ｈａｒｄｙ及びＳｅｌｋｏｅ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２９７巻（２００２年）、第３５３−６頁参照）。提案された治療の一つのこのような方法は、例えば、β−又はγ−セクレターゼの阻害により、Ａβの産生を阻害又は減少するものである。グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）の阻害、特にＧＳＫ−３αの阻害が、Ａβの産生を阻止することができることも報告された（Ｐｈｉｅｌら、Ｎａｔｕｒｅ、第４２３巻（２００３年）、第４３５−９頁参照）。
他の提案された治療方法には、Ａβの凝集を阻止する化合物を投薬すること及びＡβに選択的に結合する抗体を投薬することが含まれる。
他の提案された治療は、γ−セクレターゼの作用を、Ａβ（１−４２）の産生を選択的に減少するように調節するものである。これは、自己凝集及びプラーク形成のための減少した傾向を有し、従って脳から一層容易に取り除かれ及び／又は一層低い神経毒性であると信じられる、Ａβのより短い鎖のアイソフォームの優先的分泌になる。この効果を示す化合物には、或る種の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）及びこれらのアナローグが含まれる（ＷＯ０１／７８７２１及びＵＳ２００２／０１２８３１９並びにＷｅｇｇｅｎら、Ｎａｔｕｒｅ、第４１４巻（２００１年）、第２１２−１６頁；Ｍｏｒｉｈａｒａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、第８３巻（２００２年）、第１００９−１２頁及びＴａｋａｈａｓｈｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、第２７８巻（２００３年）、第１８６４４−７０頁参照）。ＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲδの活性を調節する化合物も、Ａβ（１−４２）を下げる効果を有すると報告された（ＷＯ０２／１００８３６）。酸化窒素を放出することができるＮＳＡＩＤ誘導体は、動物モデルに於いて、改良された抗神経炎症効果を示し及び／又は大脳内Ａβ堆積を減少すると報告された（ＷＯ０２／０９２０７２；Ｊａｎｔｚｅｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、第２２巻（２００２年）、第２２６−５４頁）。ＵＳ２００２／００１５９４１には、容量カルシウム進入活性を高める薬物がＡβ（１−４２）を下げることができることが教示されている。
或る種のカルボキシ官能性１，２−二置換ピペリジン及び関連化合物が、Ａβ（１−４２）の産生を選択的に阻害する望ましい特性を有することが見出された。
本発明に従って、式Ｉ：
Figure 2008517047
 ［式中、ｐは０又は１であり、
ｑは０、１、２又は３であり、
Ｖは、結合又は炭素原子（この残りの原子価は、Ｈ、Ｒ２若しくはＸ−Ｚへの又はこれらの任意の組合せへの結合によって満たされている）を表し、
Ｗは、窒素原子又は炭素原子（この残りの原子価は、Ｈ、Ｒ２若しくはＸ−Ｚへの又はこれらの任意の組合せへの結合によって満たされている）を表し、但し、Ｗが窒素原子を表すとき、Ｖは炭素原子を表し、及び部分Ｘ−ＺはＷに結合しており、
Ｘは、結合又はＣ（Ｒ１）２若しくはＣＨ２Ｃ（Ｒ１）２を表し、但し、ＷがＮを表すとき、Ｘは結合を表さず、
Ｙは、結合又はＣＨ２若しくはＣＨ２ＣＨ２を表し、
Ｚは、ＣＯ２Ｈ又はテトラゾール環を表し、
Ａは、場合により、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル、ＯＲ６、ＳＲ６、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ６、ＯＣＯＲ６及びＣＯＲ６から選択された５個以下の置換基を有する、５から２５個の炭素原子の炭化水素基を表し、
それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ若しくは６個以下の炭素原子の非芳香族炭化水素基を表し又は２個のＲ１基は、一緒になってＣ３−６脂環式基を表し、
Ｒ２は、６個以下の炭素原子の非芳香族炭化水素基を表し、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、Ｈを表し又はＶ及びＷがそれぞれ炭素原子を表すとき、Ｒ３及びＲ４は、一緒にＣＨ２ＣＨ２橋を表すことができ、
それぞれのＲ５は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ６、ＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＯＣＯＲ６又はＣＯＲ６を表し、
Ｒ６は、７個以下の炭素原子の炭化水素基（該炭化水素基は、場合により、３個以下のハロゲン原子によって置換されている）を表す］
の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩が提供される。
特定の実施形態に於いて、この化合物は、式ＩＡ：
Figure 2008517047
 ［式中、部分−（Ｘ）ｎ−ＣＯ２Ｈは、ピペリジン環の３位、４位又は５位に結合しており、
ｎは０又は１であり、
ｐは０又は１であり、
ｑは０、１、２又は３であり、
Ａは、場合により、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ６、ＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＯＣＯＲ６又はＣＯＲ６から選択された３個以下の置換基を有する、５から２０個の炭素原子の炭化水素基を表し、
Ｘは、Ｃ（Ｒ１）２又はＣＨ２Ｃ（Ｒ１）２を表し、
Ｙは、結合又はＣＨ２若しくはＣＨ２ＣＨ２を表し、
それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ若しくは６個以下の炭素原子の非芳香族炭化水素基を表し又は２個のＲ１は、一緒になってＣ３−６脂環式基を表し、
Ｒ２は、６個以下の炭素原子の非芳香族炭化水素基を表し、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれＨを表し又は一緒になってＣＨ２ＣＨ２橋を表し、
それぞれのＲ５は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ６、ＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＯＣＯＲ６又はＣＯＲ６を表し、
Ｒ６は、７個以下の炭素原子の炭化水素基（該炭化水素基は、場合により、３個以下のハロゲン原子によって置換されている）を表す］
又はこれらの医薬的に許容される塩により表される。
ある可変要素が式Ｉ中に２回以上発生するとき、何れか特定の部位で該可変要素が発生する頻度は、何れか他の部位で発生する頻度には影響されない。
本明細書で使用されるとき、語句「炭化水素基」は、炭素原子及び水素原子だけからなる基を指す。このような基は、単独で又は炭素原子の記載された最大数と一致する任意の組合せで、線状、分枝状又は環式構造を含有していてよく、及び他に示されていない限り、炭素原子の記載された最大数が許すならば、芳香族であることを含めて飽和でも不飽和であってもよい。
本明細書で使用されるとき、語句「Ｃ１−ｘアルキル」（式中、ｘは２以上の整数である）は、直鎖及び分枝鎖アルキル基（但し、構成炭素原子の数は、１からｘの範囲内である）を指す。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルである。誘導された語句、例えば、「Ｃ２−６アルケニル」、「ヒドロキシＣ１−６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１−６アルキル」、「Ｃ２−６アルキニル」及び「Ｃ１−６アルコキシ」は、類似の方法で解釈されるべきである。
語句「ペルフルオロＣ１−４アルキル」は、全ての水素原子がフッ素原子によって置換されている、４個以下の炭素原子の線状又は分枝状アルキル基を指す。
語句「Ｃ３−６脂環式」は、３から６個の環炭素原子を含有する環式の非芳香族炭化水素基を指す。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。
本明細書で使用されるとき、用語「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれ、このうち、他に示されない限り、フッ素及び塩素が好ましい。
医薬に使用するために、式Ｉの化合物は、医薬的に許容される塩の形であってよい。しかしながら、他の塩が、式Ｉの化合物又はこれらの医薬的に許容される塩の製造に於いて有用であろう。本発明の化合物の適切な医薬的に許容される塩には、例えば、本発明に従った化合物の溶液と、医薬的に許容される酸、例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸の溶液と混合することによって生成することができる酸付加塩が含まれる。代わりに、カルボン酸基を適切な塩基で中和することによって、医薬的に許容される塩を生成することができる。このようにして生成される医薬的に許容される塩の例には、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩又はカリウム塩、アンモニウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩並びに適切な有機塩基で生成される塩、例えばアミン塩（ピリジニウム塩を含む）及び第四級アンモニウム塩が含まれる。
式Ｉによって包含される全ての異性体形、即ち光学異性体及び幾何異性体の両方が、単独で又は全ての比率での混合物として、本発明の範囲内に入ることが理解されるべきである。従って、部分：
Figure 2008517047
 は、Ｖ−Ｗによって完結される環に関して、シス−又はトランス−立体配置であってよい。更に、シス−又はトランス−立体配置にある与えられた化合物は、２個のエナンチオマー形を有し、これらの両方は、単一のホモキラル化合物として又は全ての比率でのラセミ混合物として、本発明の範囲内である。如何なる疑念も回避するために、本明細書で使用されるとき、（Ａ）及び（Ｂ）：
Figure 2008517047
 のような構造式が、他の方法で明示的に記載されていない限り、これらの絶対的立体配置ではなくて、星印でマークを付けた炭素原子の相対的立体配置の明示であると解されるものとする。
式Ｉに於いて、Ｗが窒素原子を表すとき、Ｖは結合であり得ず、及び部分Ｘ−ＺはＷに結合していなくてはならないという条件で、Ｖは結合又は炭素原子を表し、Ｗは窒素原子又は炭素原子を表す。従って、式Ｉは、Ｖ及びＷがとる基に依存して、ピロリジン、ピペリジン及びピペラジン誘導体を包含する。好ましい実施形態に於いて、Ｖは炭素原子を表し、従ってピペリジン又はピペラジン環を形成する。最も好ましくは、Ｖ及びＷは共に炭素原子を表し、従ってピペリジン環を形成する。Ｖ及びＷの一方又は両方が炭素原子を表すとき、該炭素原子（群）の残りの原子価は、Ｈ、Ｒ２若しくはＸ−Ｚへの又はこれらの任意の組合せへの結合によって満たされている。
部分Ｘ−Ｚは、Ｖ及びＷによって表される環位置を含む、任意の利用可能な環位置で結合されていてよいが、Ｗが窒素原子を表すとき、Ｘ−ＺはＷに結合されていなくてはならない。好ましくは、Ｘ−Ｚは、Ａに結合されている窒素原子に隣接する位置の何れにも結合されていない。従って、好ましいピペリジン環の場合に、Ｘ−Ｚは、典型的に、３位、４位又は５位に、最も好ましくは４位に結合されている。疑念を回避するために、ピペリジンの窒素原子は、１位に位置するものとし、Ｙ及びＲ４に結合されている炭素原子は２位に位置するものとする。
Ｚは、ＣＯ２Ｈ又はテトラゾール環を表し、特に、Ｚは、ＣＯ２Ｈ又は１，２，３，４−テトラゾール−５−イルを表すが、好ましくはＣＯ２Ｈを表す。
基Ｘは、結合、Ｃ（Ｒ１）２又はＣＨ２Ｃ（Ｒ１）２を表し、ここで、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ若しくは６個以下の炭素原子の非芳香族炭化水素基を表し又は２個のＲ１は、Ｃ３−６脂環式基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンテニル又はシクロペンチル）を形成する。好ましくは、一方のＲ１はＨであり、他方は、Ｈ又はＣ１−６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル又はブチルである。Ｗが窒素原子を表すとき、Ｘは結合では有り得ないという条件で、Ｘがとる特定の基には、結合、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ２、シクロペンタン−１，１−ジイル及びシクロペント−３−エン−１，１−ジイルが含まれる。好ましくは、Ｘは、結合又はＣＨ２を表し、最も好ましくはＸはＣＨ２を表す。
Ｙは、結合、ＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２、好ましくは結合又はＣＨ２、最も好ましくは結合を表す。
（存在するとき）基Ｒ２は、Ｖ又はＷによって表される炭素原子を含み、及び部分Ｘ−Ｚが結合している炭素原子を含む、環上の任意の利用可能な位置で結合されていてよい。一つの特定の実施形態に於いて、ｐは０であり、Ｒ２は存在しない。他の特定の実施形態に於いて、ｐは１であり、Ｖ及びＷはピペリジン環を完結し、Ｒ２及び部分Ｘ−Ｚは、共に、この４位で結合されている。他の特定の実施形態に於いて、ｐは１であり、Ｖ及びＷはピペリジン環を完結し、Ｒ２は３位で結合され、及び部分Ｘ−Ｚは４位で結合されている。他の特定の実施形態に於いて、ｐは１であり、Ｒ３はＨであり、Ｖ及びＷはピペリジン環を完結し、Ｒ２は６位で結合され、及び部分Ｘ−Ｚは４位で結合されている。Ｒ２がとる典型的な基には、Ｃ１−６アルキル、例えば、メチル、エチル又はｎ−プロピル及びＣ２−６アルケニル、例えば、アリルが含まれる。
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、Ｈを表し又はＶ及びＷがそれぞれ炭素原子を表すとき、Ｒ３及びＲ４は、一緒に−ＣＨ２ＣＨ２−を表し、これによって架橋された二環式構造を完結することができる。Ｒ３及びＲ４が、一緒に−ＣＨ２ＣＨ２−を表すとき、ｐは好ましくは０であり、Ｙは好ましくは結合である。
式Ｉに於いて、ｑは、好ましくは１又は２、最も好ましくは１である。それぞれのＲ５は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ６、ＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＯＣＯＲ６又はＣＯＲ６を表し、ここでＲ６は、７個以下の炭素原子の炭化水素基（これは、場合により、３個以下のハロゲン原子によって置換されている）を表す。最も適切には、Ｒ５は、ハロゲン（特にＦ）、Ｒ６又はＯＲ６を表し、Ｒ６は、０から３個のフッ素置換基を有するＣ１−６アルキル又はＣ２−６アルケニルを表す。１個のＲ５が存在するとき、これは（必須ではないが）非常に適切には４位に結合されている。（Ｒ５）ｑがとる典型的な基には、２−ＣＦ３、３−ＣＦ３、４−ＣＦ３、２，４−ジ（ＣＦ３）、２−Ｆ−４−ＣＦ３、４−ＯＣＦ３、４−アリル、４−ｎ−プロピル、４−イソプロピル及び４−ｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。好ましい実施形態に於いて、（Ｒ５）ｑは４−ＣＦ３を表す。
基Ａは、場合により、５個以下（好ましくは３個以下）の、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル、ＯＲ６、ＳＲ６、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ６、ＯＣＯＲ６及びＣＯＲ６（式中、Ｒ６は前記定義された通りである）から選択された置換基を有する、５から２５個の炭素原子、好ましくは５から２０個の炭素原子の炭化水素基である。適切な置換基の例には、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル（例えば、ＣＦ３又はＣ２Ｆ５）、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、ＣＯＣ１−４アルキル及びＣＯＣ６Ｈ５が含まれる。典型的に、１個以下のＮ３、ＯＣ１−４アルキル、ＣＯＣ１−４アルキル又はＣＯＣ６Ｈ５置換基が存在する。一つの実施形態に於いて、Ａは、アセチレン性三重結合を含み、置換されておらず、その例は４，４−ジメチルペント−２−イニルである。好ましい実施形態に於いて、Ａは、少なくとも１個の炭素環式環を含む。該環又は環群は、５から２５個の範囲内である炭素原子の合計数に一致して、これに結合された１個又はそれ以上の非環式炭化水素基を有していてよい。この実施形態の一例に於いて、該炭素環式環又は環群は５員又は６員環であり、Ａが有する任意の置換基がこれに結合されている。非常に適切には、このような環は、直接結合により又は１炭素若しくは２炭素スペーシング基（ｓｐａｃｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）を介して、最も好ましくは結合又は１炭素スペーシング基により、ピペリジン環の１位に結合されている。
従って、好ましい実施形態に於いて、Ａは、
Ａ’−（ＣＨＲ７）ｍ−
（式中、ｍは０又は１であり、
Ｒ７は、Ｈ又は１０個以下の炭素原子の炭化水素基であり、及びＡ’は、炭素原子の合計数が５から２５の範囲内であるような、場合により１個又はそれ以上のこれに結合された非環式炭化水素基を有する、３から１２員の炭素環式環系を表し、
Ａ’及びＲ７は、場合により及び独立して、組み合わせた合計で最大５個以下の、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル、ＯＲ６、ＳＲ６、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ６、ＯＣＯＲ６及びＣＯＲ６（式中、Ｒ６は前記定義された通りである）から選択された１種又は２種以上の追加の置換基を有する）
として表すことができる。
典型的に、置換基の合計数が４以上であるとき、置換基の少なくとも１個はハロゲンである。最も好ましくは、置換基の合計数は３以下である。Ｒ７上に１種又は２種以上の置換基が存在するとき、該１種又は２種以上の置換基は、好ましくは、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン及びＣ１−４ペルフルオロアルキルから選択される。
特定の実施形態に於いて、Ｒ７はＨ又は６個以下の炭素原子の非芳香族炭化水素基であり、及びＡ’は、場合により、３個以下の、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ６、ＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＯＣＯＲ６及びＣＯＲ６（式中、Ｒ６は、場合により３個以下のハロゲン原子によって置換されている、７個以下の炭素原子の炭化水素基を表す）から選択された置換基を有する、５から１０員の炭素環式環系を表す。
Ｒ７がとる典型的な基には、Ｈ；Ｃ１−１０アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、イソアミル及び３，３−ジメチルブチル；置換されたＣ１−６アルキル、例えば、３，３，３−トリフルオロプロピル、１−エトキシエチル、ｔ−ブトキシメチル及び３−メトキシプロピル；Ｃ２−１０アルケニル、例えば、アリル、３−メチルブテン−１−イル及びブト−３−エン−１−イル；Ｃ２−１０アルキニル、例えば、プロピニル及び３−メチルブト−３−エン−１−イニル；Ｃ３−６シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、例えば、シクロプロピルメチル；場合により置換されたフェニルＣ１−４アルキル、例えば、ベンジル、２−フェニルエチル、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル及び２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル；場合により置換されたフェニルＣ２−６アルキニル、例えば、フェニルエチニル並びに場合により置換されたフェニル、例えば、４−トリフルオロメチルフェニルが含まれる。
特定の実施形態に於いて、Ｒ７はＨである。別の実施形態に於いて、Ｒ７はＣ１−６アルキルである。
Ａ’によって表される環システムは、完全に飽和されていてよく（例えば、シクロプロパン、シクロペンタン若しくはシクロヘキサン）、部分的に飽和されていなくてよく（例えば、シクロヘキセン若しくはテトラヒドロナフタレン）又は芳香族であってよい（例えば、ベンゼン、ビフェニル又はナフタレン）。特定の実施形態に於いて、Ａ’は芳香族環系を表し、最も好ましい実施形態に於いて、Ａ’は、場合により、これに結合された、２個以下の、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル）及びＣ２−６アルケニル（例えば、アリル又はビニル）から選択された非環式炭化水素基を有し、場合により、３個以下の前記定義された通りの別の置換基、しかし好ましくは２個以下のこのような置換基を有するフェニルを表す。好ましい置換基には、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル、ＯＲ６、ＳＲ６及びＣＯＲ６が含まれる。これに関連して、Ｒ６は、非常に適切には、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル）、フッ素化Ｃ１−４アルキル（例えば、ＣＨＦ２又はＣＦ３）又はフェニルである。Ａ’によって表される場合により置換されたフェニル基の例には、フェニル、ビニルフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、イソプロピルフェニル、ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ペンタフルオロエチルフェニル、シアノフェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、トリフルオロメチルチオフェニル、ベンゾイルフェニル、ビフェニル、４’−トリフルオロメチルビフェニル、ビス（トリフルオロメチル）フェニル、ジクロロフェニル、ジメチルフェニル、２−アジド−４−ヨードフェニル、５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル、５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、５−プロピル−２−（トリフルオロメチル）フェニル及び２−プロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニルが含まれる。（他に記載されていない限り、全ての可能性のある位置異性体が、上記のリストに含まれる）。
本発明に従った化合物の第一サブセットは、式ＩＩ：
Figure 2008517047
 （式中、ｍ、ｐ、Ａ’、Ｘ、Ｙ、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、前記と同じ定義及び好ましい基を有する）
の化合物及びこれらの医薬的に許容される塩からなる。
このサブセットの特定の実施形態に於いて、Ｒ７は、Ｈ又は６個以下の炭素原子の非芳香族炭化水素基であり、及びＡ’は、場合により、３個以下の、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ６、ＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＯＣＯＲ６又はＣＯＲ６から選択された置換基を有する５から１０員の炭素環式環システムを表す。
本発明に従った化合物の第二サブセットは、式ＩＩＩ：
Figure 2008517047
 （式中、ｍ、Ａ’、Ｘ、Ｙ、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、前記と同じ定義及び好ましい基を有する）
の化合物及びこれらの医薬的に許容される塩からなる。
このサブセットの特定の実施形態に於いて、Ｒ７は、Ｈ又は６個以下の炭素原子の非芳香族炭化水素基であり、及びＡ’は、場合により、３個以下の、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ６、ＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＯＣＯＲ６又はＣＯＲ６から選択された置換基を有する５から１０員の炭素環式環系を表す。
このサブセット内で、Ｙは好ましくは結合である。
本発明に従った化合物の第三サブセットは、式ＩＶ：
Figure 2008517047
 （式中、Ｒａは、Ｈ、ハロゲン又はＣＦ３を表し、
Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルル及び場合によりハロゲン又はＣ１−４ペルフルオロアルキルによって置換されているフェニルから選択され、但し、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、一緒に８個以下の炭素原子を含有し、
Ｒ７ａは、場合により、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル置換基又は２個以下のハロゲン置換基を有する１０個以下の炭素原子の炭化水素基を表す）
の化合物及びこれらの医薬的に許容される塩からなる。
ピペリジン環の２位に結合された置換されたフェニル基及び４位に結合されたＣＨ２ＣＯ２Ｈ基は、（必須ではないが）有利には、ピペリジン環に対してシス−立体配置にある。
特定の実施形態に於いて、ＲａはＨを表す。
好ましくは、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの少なくとも１個はＨであり、特定の実施形態に於いて、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの２個はＨを表す。この実施形態に於いて、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの残りの１個は、（必須ではないが）適切には４−位に結合されている。典型的に、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの１個以下はＮ３を表し、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの１個以下は、場合により置換されたフェニルを表すことができる。
Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄによって完結された場合により置換されたフェニル基の例には、フェニル、ビニルフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、イソプロピルフェニル、ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ペンタフルオロエチルフェニル、シアノフェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、トリフルオロメチルチオフェニル、ビフェニル、４’−トリフルオロメチルビフェニル、ビス（トリフルオロメチル）フェニル、ジクロロフェニル、ジメチルフェニル、５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル、５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、５−プロピル−２−（トリフルオロメチル）フェニル及び２−プロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニルが含まれる。（他に記載されていない限り、全ての可能性のある位置異性体が、上記のリストに含まれる）。特に好ましい実施形態に於いて、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、４−トリフルオロメチルフェニル基を形成する。
Ｒ７ａは、好ましくは置換されていないか又はＣ１−４ペルフルオロアルキル置換基、例えばＣＦ３を有する。Ｒ７ａについての典型的なアイデンティティーには、Ｃ１−１０アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、イソアミル又は３，３−ジメチルブチル；置換されたＣ１−６アルキル、例えば、３，３，３−トリフルオロプロピル；Ｃ２−１０アルケニル、例えば、アリル、３−メチルブテン−１−イル又はブト−３−エン−１−イル；Ｃ２−１０アルキニル、例えば、プロピニル又は３−メチルブト−３−エン−１−イニル；Ｃ３−６シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、例えば、シクロプロピルメチル；場合により置換されたフェニルＣ１−４アルキル、例えば、ベンジル、２−フェニルエチル、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル又は２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル；場合により置換されたフェニルＣ２−６アルキニル、例えば、フェニルエチニル並びに場合により置換されたフェニル、例えば、４−トリフルオロメチルフェニルが含まれる。好ましい実施形態に於いて、Ｒ７ａは、６個以下の炭素原子の分枝鎖アルキル基、例えば、イソペンチル（即ち、３−メチルブチル）、６個以下の炭素原子の分枝鎖アルケニル基、例えば、３−メチルブテン−１−イル又は６個以下の炭素原子の分枝鎖アルキニル基、例えば、３−メチルブト−３−エン−１−イニルを表す。
式ＩＶに従った化合物の特定の例には、可変要素が下記の通りであるものが含まれる。
Figure 2008517047
Figure 2008517047
本発明に従ったこれらの及びその他の化合物の合成は、本明細書の実施例部分に記載されている。
ＺがＣＯ２Ｈである式Ｉの化合物は、典型的に、対応するエステル（１）：
Figure 2008517047
 （式中、Ｒは、Ｃ１−６アルキル、例えば、メチル又はエチルを表し、ｐ、ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、前記と同じ基を意味する）
の加水分解により、例えば、水性ＴＨＦ中でＬｉＯＨと共に還流させることにより得られる。
Ｚが１Ｈ−テトラゾール−５−イルを表す対応する化合物は、エステル（１）を対応するニトリルに転化し、続いて還流するトルエン中で、トリブチルスズオキシドの存在下で、アジドトリメチルシランにより処理することによって得ることができる。ニトリルへの転化は、トリメチルアルミニウムをトルエン中の塩化アンモニウムの懸濁液に添加し、次いで、エステル（１）を添加し、この混合物を還流させ、固体酒石酸ナトリウムカリウムで処理することによって実施することができる。
化合物（１）は、化合物（２）とＡ−Ｌ：
Figure 2008517047
 （上記の式に於いて、Ｌは、離脱基、例えば、ハロゲン化物（特に、臭化物又はヨウ化物）、トシラート、メシラート又はトリフラートであり、Ｒ、ｐ、ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、前記と同じ基を意味する）
との反応によって得ることができる。基Ａの結合点が芳香族環の一部を形成するとき、Ｌは、好ましくは、Ｂｒ又はＩであり、この反応は、ＴＨＦ中で、強塩基、例えば、カリウムｔ−ブトキシド、Ｐｄ（０）触媒、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）及び追加の配位子、例えば、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリプロピル−１，１’−ビフェニルの存在下で、マイクロ波加熱しながら適切に実施される。基Ａの結合点がｓｐ３炭素原子であるとき、通常のアルキル化条件、例えば、ＤＭＦ中で、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で加熱することを使用することができる。
代わりに、化合物（２）を、アルデヒド又はケトン官能基を含有する基Ａの前駆体との還元的アルキル化に付すことができる。この経路は、Ａが、形Ａ’−ＣＨ（Ｒ７）−（式中、Ａ’及びＲ７は、前記と同じ意味を有する）を取るとき、特に有用である。このような場合に、化合物（２）を、トルエン中で、酸触媒の存在下で、水を共沸的に除去しながら、Ａ’−ＣＯ−Ｒ７と共に還流させ、及び得られる付加物を、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムを使用して還元することができる。Ｒ７がアルキン−１−イル基であるとき有用である、この経路の変形に於いて、化合物（２）を、臭化金（ＩＩＩ）の存在下で、例えば、水中で７０℃でマイクロ波加熱により、Ａ’−ＣＨＯ及びＲ７−Ｈと反応させる。
他の変形に於いて、化合物（２）、Ａ’−ＣＨＯ及びベンゾトリアゾールを、水を共沸的に除去しながら、トルエン中で還流させ、得られる付加物を、Ｒ７−Ｚｎ−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌはハロゲン化物（好ましくは、塩化物）を表し、及びＡ’及びＲ７は、前記と同じ意味を有する）と反応させる。この反応は、無水の非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロメタン中で、低下した温度、例えば、１０℃以下で適切に実施される。
式中、Ｖ及びＷが共に炭素原子であり、Ｒ３及びＲ４がＨであるピペリジン（２）は、対応するピリジン（３）：
Figure 2008517047
 （式中、Ｒ、ｐ、ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２及びＲ５は、前記と同じ基を意味する）
の、例えば、メタノール性ＨＣｌ中でＰｔＯ２触媒上での水素化によって得ることができる。
式中、Ｘが結合であり、Ｙが結合であるピリジン（３）は、クロロピリジン（４ａ）とアリールボロン酸（５ａ）：
Figure 2008517047
 （式中、Ｒ、ｐ、ｑ、Ｒ２及びＲ５は、前記と同じ基を意味する）
とのカップリングによって得ることができる。この反応は、標準的Ｓｕｚｕｋｉカップリング条件下で、例えば、水性ジメトキシエタン中で、炭酸ナトリウム及びＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在下で起こる。
式中、Ｘが結合であり、ＹがＣＨ２であるピリジン（３）は、クロロピリジン（４ａ）とベンジル亜鉛誘導体（５ｂ）とのカップリングによって得ることができる。この反応は、０℃から周囲温度で、ＴＨＦ中でニッケル触媒、例えば、（Ｐｈ３Ｐ）２ＮｉＣｌ２の存在下で、実施することができる。
式中、Ｘが結合であり、ＹがＣＨ２ＣＨ２であるピリジン（３）は、クロロピリジン（４ａ）とアルキン（５ｃ）とのカップリング、続く水素化によって得ることができる。このカップリングは、例えば、ジオキサンとトリエチルアミンとの混合物中で、ＣｕＩ及びＰｄ（０）触媒、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４の存在下で、マイクロ波加熱しながら実施することができる。水素化は、ピリジン（３）のピペリジン（２）への転化と同様の条件下で起こり、実際に、好ましくはこの方法と組み合わせられる。
式中、ＸがＣＨ２であるピリジン（３）は、クロロピリジン（４ｂ）と前記のような（５ａ）、（５ｂ）又は（５ｃ）とを作用させ、次いでこの生成物を、強塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミドの存在下で、ＣＯ（ＯＲ）２（式中、Ｒは、前記と同じ意味を有する）によって処理することによって得ることができる。代わりに、クロロピリジン（４ｂ）を、（５ａ）、（５ｂ）又は（５ｃ）と反応させる前に、ＣＯ（ＯＲ）２によって処理することができる。
式中、Ｖ及びＷが共に炭素原子であり、Ｒ３及びＲ４がＨであり、Ｘが結合であり、ｐが１であり、Ｒ２が、ＣＯ２Ｒと同じ環位置で結合している式（２）のピペリジンは、Ｒ２−Ｌ（式中、Ｌは前記と同じ意味を有する）を有する、ｐが０である対応する化合物のアルキル化によって得ることができる。この反応は、ＴＨＦ溶液中で、強塩基、例えば、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＨＭＤＳ）の存在下で実施することができる。この手順の間に、ピペリジン環の１位を、例えば、ＢＯＣ誘導体によって保護することが好ましい。
式中、Ｖ及びＷが共に炭素原子であり、Ｒ３及びＲ４がＨであり、ｐが０であり、ＸがＣＨ２であり、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ基が４位に結合しているエステル（１）への代替の経路には、ピペリドン（６）を（ＲＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＨ２ＣＯ２Ｒと縮合させ、続いて得られるオレフィン（７）：
Figure 2008517047
 （式中、Ｒ、Ａ、Ｙ、ｑ及びＲ５は、前記と同じ基を意味する）
を水素化することが含まれる。この縮合は、ＴＨＦ中で、ＮａＨの存在下で起こり、一方、水素化は、Ｐｄ／Ｃ触媒上でエタノール中で実施することができる。ｎが０である式（１）の対応するエステルは、ケトン（６）をＫＨＭＤＳ及びＴｆ２ＮＰｈで、次いでＰｄ（ＩＩ）触媒の存在下でＣＯ及びＲＯＨで処理し、続いて得られるテトラヒドロピリジン誘導体を水素化することによって得ることができる。
ケトン（６）は、ジヒドロピリドン（８）：
Figure 2008517047
 （式中、Ａ、Ｙ、Ｌ、ｑ及びＲ５は、前記と同じ基を意味する）
の還元によって得ることができる。この還元は、ボロハイドライド（ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）還元剤、例えば、Ｌ−セレクトライド（Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）を使用して、ＴＨＦ中で−７８℃で実施することができる。
化合物（８）は、トランス−１−メトキシ−３−（トリメチルシリルオキシ）−１，３−ブタジエンと、Ａ−ＮＨ２及びアルデヒド（９）：
Figure 2008517047
 （式中、Ａ、Ｙ、ｑ及びＲ５は、前記と同じ基を意味する）
の縮合から形成されるイミンとの間のディールス−アルダー反応によって得ることができる。この環式付加（ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ）は、アセトニトリル中で周囲温度でＩｎ（ＩＩＩ）トリフラートの存在下で実施することができ、続いて重炭酸塩水溶液でクエンチすることができる。
代わりに、ピペリドン（６）は、前記のイミンをトリメチル［（１−メチレンプロプ−２−エン−１−イル）オキシ］シランと（例えば、ジクロロメタン中で周囲温度で不活性雰囲気下で）反応させ、次いでテトラブチルアンモニウムフルオリドを添加することによるワン−ポットプロセスで得ることができる。
式中、Ｖ及びＷが共に炭素原子であり、Ｒ３及びＲ４がＨであり、ｐが０であり、ＸがＣＨ２であり、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ基が４位に結合しているピペリジン（２）への代替経路には、ジヒドロピリドン（１０）：
Figure 2008517047
 （式中、Ｙ、ｑ及びＲ５は、前記と同じ基を意味する）
を、ジヒドロピリドン（８）について前記した方法で処理し、続いてベンジルオキシカルボニル保護基を（例えば、酸による処理によって）除去することが含まれる。化合物（１０）は、４−メトキシピリジンとクロロギ酸ベンジル及び有機金属誘導体（１１）（式中、Ｍ１は、Ｌｉ又はＭｇハロゲン化物であり、Ｙ、ｑ及びＲ５は、前記と同じ基を意味する）とのワン−ポット反応によって得ることができる。この反応は、低下した温度（例えば、−２５℃）でＴＨＦのような溶媒中で起こる。
ジヒドロピリドン（８）又は（１０）を含む上記の経路に於いて、Ｙは好ましくは結合である。
ジヒドロピリドン（８）又は（１０）を含む上記の経路は、Ｒ２−Ｌ（式中、Ｒ２及びＬは前記と同じ基を意味する）による化合物（８）及び（１０）のアルキル化により、ピペリジン環の３位にＲ２を有する生成物を与えるために適合させることができる。該アルキル化は、一般的な条件（例えば、ＴＨＦ中でリチウムジイソプロピルアミドの存在下で）下で起こる。
代わりに、前記の経路は、化合物（８）又は（１０）の、ＣｕＩの存在下でのＲ２−Ｍｇ−ハロゲン化物（式中、Ｒ２は前記と同じ基を意味する）による処理により、ピペリジン環の６位にＲ２基を有する生成物を与えるために適合させることができる。この反応は、ＴＨＦ中で低下した温度（例えば、−７８℃から−１０℃）で実施することができる。
別の代替に於いて、前記の経路は、Ｌ−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ（式中、Ｌ及びＲは前記と同じ基を意味する）による化合物（８）又は（１０）のアルキル化、続くケト基のＣＨ２への還元による、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ基がピペリジン環の３−位に結合した生成物を与えるために適合させることができる。該アルキル化は、一般的な条件下で起こり、ケト基の還元は、１，２−エタンジチオールで処理してジチオケタールを生成し、続いてラネーニッケルによって処理することにより、容易に実施される。
式中、Ｖ及びＷが共に炭素原子であり、Ｒ３及びＲ４が共にＨであり、Ｘが結合であり、ｐが０であり、ＣＯ２Ｒが５位に結合している式（１）のピペリジンへの代替経路には、ジエン（１２）：
Figure 2008517047
 （式中、Ｒ、Ａ、Ｙ、ｑ及びＲ５は、前記と同じ基を意味する）
の環化、続く、得られる１，２，３，６−テトラヒドロピリジン誘導体の還元が含まれる。この環化はＲｕ触媒の存在下で起こり、及びこの還元はメタノール中でのＭｇによる処理によって実施することができる。ジエン（１２）は、第二級アミン（１３）の、適切なブロモメタクリル酸エステルによるアルキル化によって得ることができ、及びアミン（１３）：
Figure 2008517047
 （式中、Ａ、Ｙ、ｑ及びＲ５は、前記と同じ基を意味する）
は、アルデヒド（９）のＡ−ＮＨ２との縮合及びこの生成物の、アリルトリブチルスタンナンによる処理によって得ることができる。
式中、Ｖ及びＷが共に炭素原子であり、ｐが０であり、Ｒ３及びＲ４が共にＨであり、Ｘが結合であり、ＣＯ２Ｒが４位に結合している式（１）のピペリジンへの他の経路には、ビスエステル（１４）：
Figure 2008517047
 （式中、Ｒ、Ａ、Ｙ、ｑ及びＲ５は、前記と同じ基を意味する）
のモノ脱カルボキシル化が含まれる。この反応は、ＤＭＳＯ中で塩化ナトリウムと共に、約１６０℃で加熱することによって実施することができる。続いて、この生成物をメタノール中でナトリウムメトキシドと共に還流させることによって、４−位でのエピマー化及びトランス異性体を犠牲にしてシス異性体の富化が起こる。ビスエステル（１４）は、アミンＡ−ＮＨ２とジケトン（１５）：
Figure 2008517047
 （式中、Ｒ、Ａ、Ｙ、ｑ及びＲ５は、前記と同じ基を意味する）
との反応、続くワン−ポット手順でのシアノホウ水素化ナトリウムによる還元から得ることができる。第一工程は、ジメトキシエタン中で、第三級アミン及びＴｉＣｌ４の存在下で、−７８℃で周囲までの加温を伴って実施することができる。第二工程は、室温で、シアノホウ水素化ナトリウムのメタノール性溶液を反応混合物に添加することによって実施することができる。ジケトン（１５）は、適切なアリルマロン酸ジアルキルエステルを式（１６）：
Figure 2008517047
 （式中、Ｌ、Ｒ、Ｙ、ｑ及びＲ５は、前記と同じ基を意味する）
の化合物によってアルキル化し、続いてアリル基をオゾン分解することによって得ることができる。このアルキル化は、ＤＭＦ中で、ＮａＨの存在下で（例えば、周囲温度で）実施することができる。このオゾン分解は、オゾン富化酸素を、基体のジクロロメタン溶液中に−７８℃で通過させ、硫化ジメチルを添加し、次いで周囲温度で一晩攪拌することによって実施することができる。
式中、Ｒ３及びＲ４が−ＣＨ２ＣＨ２−橋を形成し、Ｙが結合である式（２）のピペリジンは、二環式ケトン（１４）：
Figure 2008517047
 （式中、ｑ及びＲ５は、前記と同じ基を意味する）
の、ケトン（６）のエステル（１）への転化について前記した方法による処理、続く水素化による保護基４−メトキシベンジルの除去によって得ることができる。
二環式ケトン（１７）は、４−メトキシベンジルアミンをアセトンジカルボン酸と反応させ、次いで、生成物をその場でケトアルデヒド（１８）：
Figure 2008517047
 （式中、Ｒ５及びｑは、前記と同じ基を意味する）
による処理によって得ることができる。
式中、Ｖが炭素原子であり、Ｗが窒素原子である式（１）のピペラジンへの好ましい経路には、化合物（１９）：
Figure 2008517047
 の、Ｌ−Ｘ’−ＣＯ２Ｒによるアルキル化が含まれる（上記式中、Ｘ’は、結合以外であるＸであり、及び全ての他の可変要素は前記定義された通りである）。化合物（１９）は、化合物（２０）：
Figure 2008517047
 から、化合物（２）の化合物（１）への転化について前記した方法を使用し、続いて（例えば、メタノール性ＨＣｌでの処理により）トリチル基を除去することによって得ることができる。化合物（２０）は、化合物（５ａ）、（５ｂ）又は（５ｃ）と適切なピラジン誘導体との、ピリジン（３）の合成について前記した方法でのカップリング、続く（化合物（３）の化合物（２）への転化に於けるような）水素化及び標準的方法によるトリチル化によって得ることができる。
式中、Ｖが結合であり、ｐが０であり、ＸがＣＨ２を表す式（１）のピロリジンへの好ましい経路には、（ａ）アルデヒド（９）をｔ−ブチルスルフィンアミドと縮合させ、及び得られるイミンをアリルＭｇＢｒと反応させて、付加物（２１ａ）：
Figure 2008517047
 を得る工程、
（ｂ）（例えば、（２）を（１）に転化させるための前記の方法の何れかによって）Ｎ−アルキル化又はアリール化して、化合物（２１ｂ）を得る工程、
（ｃ）ルテニウム触媒（例えば、チャン（Ｚｈａｎ）Ｉ）の存在下で、ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＯ２Ｒと反応させ、続いてメタノール性ＨＣｌによって処理して、化合物（２２ａ）：
Figure 2008517047
 を得る工程、
（ｄ）（例えば、モレキュラーシーブスを含む還流するベンゼン中で）１−ヒドロキシメチルベンゾトリアゾールと反応させて、化合物（２２ｂ）を得る工程並びに
（ｅ）ＴＨＦ中で−７８℃で、ＳｍＩ２及びｔ−ブタノールによる処理によって環化する工程
が含まれる。
上記の経路の幾つかは、式ＩＶの化合物の合成のために適していることが、容易に明らかであろう。従って、式ＩＶの化合物への一つの好ましい経路に於いて、式（２ａ）のピペリジン、式（２３）のアルデヒド及びベンゾトリアゾールを、トルエン中で、水を共沸的に除去しながら還流させ、及び得られる付加物を、Ｒ７ａ−Ｚｎ−Ｈａｌと反応させる。
Figure 2008517047
 （式中、Ｈａｌはハロゲン化物（好ましくは塩化物）を表し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲ７ａは、前記と同じ意味を有する）。
この反応は、適切には、無水の非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン中で、低下した温度、例えば、１０℃以下で実施される。ピペリジン（２ａ）は、ピリジン（４ｂ）を適切なボロン酸（５ａ）とカップリングし、この生成物を前記のようにして更に処理することによって得ることができる。
式ＩＶの化合物への他の好ましい経路に於いて、式（２ａ）のピペリジン、式（２３）のアルデヒド及び１−アルキンを、臭化金（ＩＩＩ）の存在下で（例えば、約７０℃で）マイクロ波加熱に付して、式ＩＶ（式中、Ｒ７ａは１−アルキニルである）の化合物を得る。所望により、式中、Ｒ７ａがアルキル又はアルケニルである対応する化合物を、アルキニル誘導体の水素化（例えば、酢酸エチル中でＰｄ／Ｃ触媒上で）により得ることができる。
式ＩＶの化合物への第三の経路に於いて、式（１５）（Ｙ＝結合）の適切なジケトンを、式（２４）：
Figure 2008517047
 のアミンと反応させ、続いて、化合物（１４）の調製について前記したようにして、シアノホウ水素化ナトリウムで処理する。この後、（前記したような）モノ脱カルボキシル化及び（下記のような）ホモログ化により、式ＩＶの化合物を得る。
式中、Ｘが結合である式Ｉのカルボン酸は、ホモログ化の標準的方法、例えば、塩化オキサリル、トリメチルシリルジアゾメタン及びアセトニトリル、ＲＯＨ及び安息香酸銀による逐次的処理、次いで得られるエステルの加水分解によって、ＸがＣＨ２である対応する化合物に転化させることができる。ＸがＣＨ２である対応する化合物の同様な処理によって、ＸがＣＨ２ＣＨ２である対応する化合物が得られる。ＸがＣ（Ｒ１）２又はＣＨ２Ｃ（Ｒ１）２であり、少なくとも１個のＲ１がＨ以外である式（１）のエステルは、標準的方法による、式中それぞれのＲ１がＨである対応する化合物のアルキル化によって調製することができる。
同様に、式Ｉに従った与えられた化合物を、有機合成の当業者に公知である結合形成又は開裂の標準的技術の手段によって、式Ｉに従った異なる化合物に転化させることができる。
これらがそれ自体市販されていない場合、前記の反応図式のための出発材料は、市販の材料の簡単な化学的修飾によって得ることができる。
本発明に従った或る種の化合物は、１個又はそれ以上のキラル中心の存在のために又は分子の全体的不斉のために、光学異性体として存在し得る。このような化合物は、ラセミ形で調製することができ又は個々のエナンチオマーは、エナンチオ特異合成若しくは分割によって調製することができる。例えば、この新規な化合物は、標準的技術、例えば、分取ＨＰＬＣ又は光学活性酸、例えば、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／若しくはジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸による塩形成、続く分別結晶化及び遊離塩基の再生によるジアステレオマー対の形成によって、これらの成分エナンチオマーに分割することができる。この新規な化合物は、また、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成、続くクロマトグラフィー分離及びキラル補助剤の除去によって分割することができる。代わりに、式Ｉの化合物の調製に於けるラセミ中間体を、上記の技術によって分割し、所望のエナンチオマーを次の工程に於いて使用することができる。例えば、ラセミピペリジン誘導体（２ａ）を、Ｌ−マンデル酸との塩形成により分割することができる。
上記の合成順序の何れかの間に、関連する分子の何れかの感受性又は反応性基を保護することが、必要であり及び／又は望ましいであろう。これは、一般的な保護技術、例えば、「有機化学に於ける保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、プレナム・プレス社（Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ）、１９７３年刊行及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、「有機合成に於ける保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）、第３版、１９９９年刊行に記載されているものの手段によって達成することができる。この保護基は、当分野で公知の方法を使用して、便利な後の段階で除去することができる。
本発明の化合物は、Ａβの１−４２アイソフォームの形成を選択的に減少するように、アミロイド前駆体タンパク質へのγ−セクレターゼの作用を調節する有用な特性を有しており、従って、Ａβ（１−４２）によって仲介される疾患、特に、脳内のβ−アミドロイドの堆積を含む疾患のための治療の発症に於いて用途を見出す。
本発明の別の態様に従って、脳内のβ−アミドロイドの堆積に付随する疾患の治療又は予防のための医薬の製造のための、前記定義された通りの式Ｉに従った化合物又はこの医薬的に許容される塩の使用が提供される。
脳内のＡβの堆積に付随する疾患は、典型的に、アルツハイマー病（ＡＤ）、脳アミロイド血管症、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多発梗塞性認知症、ボクサー痴呆又はダウン症候群、好ましくはＡＤである。
別の態様に於いて、本発明は、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多発梗塞性認知症、ボクサー痴呆又はダウン症候群に付随する認知症の発症を、治療、予防又は遅延するための医薬の製造に於ける、前記定義された通りの式Ｉの化合物又はこの医薬的に許容される塩の使用を提供する。
本発明は、また、脳内のＡβの堆積に付随する疾患の治療又は予防方法であって、これらが必要である患者に、治療的に有効量の、前記定義された通りの式Ｉの化合物又はこの医薬的に許容される塩を投薬することを含む方法を提供する。
別の態様に於いて、本発明は、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多発梗塞性認知症、ボクサー痴呆又はダウン症候群に付随する認知症の発症を、治療、予防又は遅延する方法であって、これらが必要である患者に、治療的に有効量の、前記定義された通りの式Ｉの化合物又はこの医薬的に許容される塩を投薬することを含む方法を提供する。
式Ｉの化合物は、Ａβ（１−４０）のような、より短い鎖のアイソフォームの産生を著しく低下させることなく、Ａβの（１−４２）アイソフォームの産生を選択的に減少するように、γ−セクレターゼの作用を調節する。これは、より小さい、自己凝縮し及び不溶性堆積物を形成する傾向を有し、脳から一層容易に除去され及び／又はより低い神経毒性であるＡβの分泌になる。従って、本発明の別の態様は、脳内のＡβの蓄積を遅延し、停止し又は予防する方法であって、これらが必要である被検者に、治療的に有効量の、前記定義された通りの式Ｉの化合物又はこの医薬的に許容される塩を投薬することを含む方法を提供する。
式Ｉの化合物は、γ−セクレターゼの活性を抑制するのとは対照的に、該活性を調節するので、上記の治療的利益は、副作用（例えば、γ−セクレターゼによって制御される他のシグナリング経路（例えば、ノッチ（Ｎｏｔｃｈ））の崩壊から生じるかもしれないもの）の危険の減少として得られるであろうと思われる。
本発明の一つの実施形態に於いて、式Ｉの化合物は、ＡＤ、脳アミロイド血管症、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多発梗塞性認知症、ボクサー痴呆又はダウン症候群、好ましくはＡＤに罹っている患者に投薬される。
本発明の代替の実施形態に於いて、式Ｉの化合物は、軽症の認識損傷又は年齢関連認識減退に罹っている患者に投薬される。このような治療の有利な結果は、ＡＤの発症の予防又は遅延である。年齢関連認識減退及び軽症の認識損傷（ＭＣＩ）は、記憶欠落が存在するが、認知症についての他の診断規準が存在しない状態である（Ｓａｎｔａｃｒｕｚ及びＳｗａｇｅｒｔｙ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｆａｍｉｌｙ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ、第６３巻（２００１年）、第７０３−１３頁）。（また、「精神及び行動異常症のＩＣＤ−１０分類（Ｔｈｅ ＩＣＤ−１０ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）」、ジュネーブ：世界保健機関、１９９２年、６４−５も参照）。ここで使用されるとき、「年齢関連認識減退」は、記憶及び学習；注意及び集中；思考；言語並びに視空間機能の少なくとも１個に於ける少なくとも６ヶ月間の減退並びにＭＭＳＥのような標準化された神経心理学的試験での規準よりも低い、１よりも大きい標準偏差の評点を意味する。特に、記憶に於ける進行性減退が存在する。より厳しい条件のＭＣＩに於いて、記憶損傷の程度は、患者の年齢について正常と考えられる範囲の外であるが、ＡＤは存在しない。ＭＣＩ及び軽症ＡＤの鑑別診断は、Ｐｅｔｅｒｓｅｎら、Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．、第５６巻（１９９９年）、第３０３−８頁に記載されている。ＭＣＩの鑑別診断に於ける更なる情報は、Ｋｎｏｐｍａｎら、Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ、第７８巻（２００３年）、第１２９０−１３０８頁によって提供されている。初老の被検者の研究に於いて、Ｔｕｏｋｋｏら（Ａｒｃｈ，Ｎｅｕｒｏｌ．、第６０巻（２００３年）、第５７７−８２頁）は、発病時にＭＣＩを示すものが、３倍増加した、５年以内に認知症を発症する危険性を有していたことを見出した。
Ｇｒｕｎｄｍａｎら（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、第１９巻（２００２年）、第２３−２８頁）は、ＭＣＩ患者に於けるより低い基線海馬体積が、続いて起こるＡＤの予後の指標であることを報告している。同様に、Ａｎｄｒｅａｓｅｎら（Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃａｎｄ．、第１０７巻（２００３年）、第４７−５１頁）は、全タウの高いＣＳＦレベル、ホスホ−タウの高いＣＳＦレベル及びＡβ４２の低下したＣＳＦレベルが、全て、ＭＣＩからＡＤへの進行の増加した危険性と関連していることを報告している。
この実施形態内で、式Ｉの化合物は、記憶機能の損傷を罹っているが、認知症の症状を示さない患者に有利に投薬される。このような記憶機能の障害は、典型的に、全身性又は脳疾患、例えば、下垂体機能不全によって起こされる発作又は代謝異常に起因しない。このような患者は、特に、５５歳以上の人々、特に６０歳以上の人々、好ましくは６５歳以上の人々であろう。このような患者は、これらの年齢のための正常な、成長ホルモン分泌のパターン及びレベルを有するであろう。しかしながら、このような患者は、アルツハイマー病を発症するための１個又はそれ以上の追加の危険因子を有するであろう。このような因子には、疾患の家族歴、疾患に対する遺伝素質、上昇した血清コレステロール、成人発病型真性糖尿病が含まれる。
本発明の特定の実施形態に於いて、式Ｉの化合物は、追加的に、疾患の家族歴、疾患に対する遺伝素質、上昇した血清コレステロール、成人発病型真性糖尿病、上昇した基線海馬体積、全タウの上昇したＣＳＦレベル、ホスホ−タウの上昇したＣＳＦレベル及びＡβ（１−４２）の低下したＣＳＦレベルから選択されたＡＤを発症するための１個又はそれ以上の危険因子を有する、年齢関連の認識減退又はＭＣＩに罹っている患者に投薬される。
遺伝素質（特に、早期発病ＡＤに関する）は、ＡＰＰ、プレセニリン（ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ）−１及びプレセニリン−２遺伝子を含む、多数の遺伝子の１種又は２種以上に於ける点突然変異から生じ得る。また、アポリポタンパク質Ｅ遺伝子のε４アイソフォームのために同型接合性である被検者は、ＡＤを発症する危険性がより大きい。
認識減退又は損傷の患者の程度は、有利には、本発明に従った治療の経過の前、間及び／又は後に規則的間隔で評価され、こうしてそこでの変化、例えば、認識減退の遅延又は停止が検出できる。種々の神経心理学的試験、例えば、年齢及び教育について調節された規準によるミニ−メンタル状態検査（Ｍｉｎｉ−Ｍｅｎｔａｌ Ｓｔａｔｅ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ）（ＭＭＳＥ）が、この目的のために当分野で公知である（Ｆｏｌｓｔｅｉｎら、Ｊ．Ｐｓｙｃｈ．Ｒｅｓ．、第１２巻（１９７５年）、第１９６−１９８頁；Ａｎｔｈｏｎｙら、Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｄ．、第１２巻（１９８２年）、第３９７−４０８頁；Ｃｏｃｋｒｅｌｌら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第２４巻（１９８８年）、第６８９−６９２頁；Ｃｒｕｍら、Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ’ｎ．、第１８巻（１９９３年）、第２３８６−２３９１頁）。ＭＭＳＥは、成人に於ける認識状態の簡単な定量的測定である。これは、認識減退又は損傷についてスクリーニングし、所与の時点での認識減退又は損傷の酷度を推定し、時間の経過に亘って個人の認識変化の経過を追跡し、及び治療に対する個人の応答を記録するために使用することができる。他の適切な試験は、アルツハイマー病アセスメントスケール（ＡＤＡＳ）、特にこの認識要素（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）である（Ｒｏｓｅｎら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、第１４１巻（１９８４年）、第１３５６−６４頁参照）。
式Ｉの化合物は、典型的に、１種又は２種以上の式Ｉの化合物及び医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物の形で使用される。従って、更なる態様に於いて、本発明は、前記定義された通りの式Ｉの化合物又はこの医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供する。好ましくは、これらの組成物は、単位剤形、例えば、経口、非経口、鼻腔内、舌下若しくは直腸投薬のために又は吸入若しくは通気による投薬のために、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口溶液剤若しくは懸濁剤、計量したエーロゾル剤若しくは液体スプレー剤、滴剤、アンプル剤、経皮パッチ剤、自動注入デバイス又は坐剤である。基本的活性成分は、典型的に、薬物担体、例えば、一般的錠剤化成分、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム及びリン酸二カルシウム若しくはゴム、分散剤、懸濁剤又は界面活性剤、例えばソルビタンモノオレエート及びポリエチレングリコール並びに他の薬物希釈剤、例えば水と混合されて、本発明の化合物又はこの医薬的に許容される塩を含有する均一な予備配合組成物を形成する。これらの予備配合組成物が均一であるとは、活性成分が組成物全体に均一に分散されて、組成物が、等しく有効な単位剤形、例えば錠剤、丸剤及びカプセル剤に、容易に更に分割できるようになることを意味する。次いで、この予備配合組成物は、０．１から約５００ｍｇの本発明の活性成分を含有する、上記の種類の単位剤形に更に分割される。典型的な単位剤形には、１から１００ｍｇ、例えば、１、２，５、１０、２５、５０又は１００ｍｇの活性成分が含有されている。この組成物の錠剤又は丸剤は、被覆するか又は他の方法で配合して、持続性作用の利点を与える剤形を提供することができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内側の用量成分及び外側の用量成分からなり、後者が前者の上の外皮の形態であってよい。この二つの成分は、胃内で崩壊に抵抗し、及び内側の成分が十二指腸の中に変化しないままで通過するか又は放出が遅延することを可能にするように機能する腸溶性層によって分離することができる。このような腸溶性層又は皮膜のために、種々の材料を使用することができ、このような材料には、多数のポリマー酸並びにポリマー酸とシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料との混合物が含まれる。
本発明に於いて有用である組成物が経口的に又は注射により投薬するために含有されている液体剤形には、水溶液、液体−又はゲル充填カプセル、適切に香味を付けたシロップ、水性又は油性懸濁液及び食用油、例えば綿実油、ゴマ油、ココナッツ油又はピーナッツ油により香味を付けたエマルジョン並びにエリキシル及び同様の薬物ビヒクルが含まれる。水性懸濁液のための適切な分散剤又は懸濁剤には、合成ゴム及び天然ゴム、例えば、トラガカント、アラビアゴム、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルピロリドン）又はゼラチンが含まれる。
アルツハイマー病を治療又は予防するために、適切な用量レベルは、約０．０１から２５０ｍｇ／体重ｋｇ／日、好ましくは約０．０１から１００ｍｇ／体重ｋｇ／日、更に好ましくは約０．０５から５０ｍｇ／体重ｋｇ／日の活性化合物である。この化合物は、１日当たり１から４回の処方で投薬することができる。しかしながら、或る場合には、この限度外の用量を使用することができる。
式Ｉの化合物は、場合により、ＡＤ又はこの症状の治療又は予防で有用であることが知られている１種又は２種以上の追加の化合物と組み合わせて投薬することができる。従って、このような追加の化合物には、認識増強薬、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）及びガランタミン）、ＮＭＤＡ拮抗薬（例えば、メマンチン（ｍｅｍａｎｔｉｎｅ））又はＰＤＥ４阻害薬（例えば、アリフロ（Ａｒｉｆｌｏ）（登録商標）並びにＷＯ０３／０１８５７９、ＷＯ０１／４６１５１、ＷＯ０２／０７４７２６及びＷＯ０２／０９８８７８に開示されている化合物の種類）が含まれる。このような追加の化合物には、また、コレステロール低下薬、例えば、スタチン（ｓｔａｔｉｎ）、例えば、シムバスタチンが含まれる。このような追加の化合物には、同様に、脳内のＡβの産生又は処理を調節することが知られている化合物（「アミロイド調節剤」）、例えば、Ａβの分泌を阻害する化合物（γ−セクレターゼ阻害薬、β−セクレターゼ阻害薬及びＧＳＫ−３α阻害薬を含む）、Ａβの凝集を阻害する化合物並びにＡβに選択的に結合する抗体が含まれる。このような追加の化合物には、また、ＷＯ２００４／１１０４４３に開示されているような、成長ホルモン分泌促進薬が含まれる。
本発明のこの実施形態に於いて、アミロイド調節剤は、Ａβの分泌を阻害する化合物、例えば、γ−セクレターゼの阻害薬（例えば、ＷＯ０１／５３２５５、ＷＯ０１／６６５６４、ＷＯ０１／７０６７７、ＷＯ０１／９００８４、ＷＯ０１／７７１４４、ＷＯ０２／３０９１２、ＷＯ０２／３６５５５、ＷＯ０２／０８１４３５、ＷＯ０２／０８１４３３、ＷＯ０３／０１８５４３、ＷＯ０３／０９３２５２、ＷＯ０３／０９３２６４、ＷＯ０３／０９３２５１、ＷＯ０３／０９３２５３、ＷＯ０３／０１３５０６、ＷＯ０３／０１３５２７及びＷＯ０３／０ｌ４０７５に開示されているもの）又はβ−セクレターゼ阻害薬（例えば、ＷＯ０３／０３７３２５、ＷＯ０３／０３０８８６、ＷＯ０３／００６０１３、ＷＯ０３／００６０２１、ＷＯ０３／００６４２３、ＷＯ０３／００６４５３、ＷＯ０２／００２１２２、ＷＯ０１／７０６７２、ＷＯ０２／０２５０５、ＷＯ０２／０２５０６、ＷＯ０２／０２５１２、ＷＯ０２／０２５２０、ＷＯ０２／０９８８４９及びＷＯ０２／１００８２０に開示されているもの）であってよく、又はＷＯ９８／２８２６８、ＷＯ０２／４７６７１、ＷＯ９９／６７２２１、ＷＯ０１／３４６３９、ＷＯ０１／３４５７１、ＷＯ００／０７９９５、ＷＯ００／３８６１８、ＷＯ０１／９２２３５、ＷＯ０１／７７０８６、ＷＯ０１／７４７８４、ＷＯ０１／７４７９６、ＷＯ０１／７４７８３、ＷＯ０１／６０８２６、ＷＯ０１／１９７９７、ＷＯ０１／２７１０８、ＷＯ０１／２７０９１、ＷＯ００／５０３９ｌ、ＷＯ０２／０５７２５２、ＵＳ２００２／００２５９５５及びＵＳ２００２／００２２６２１に開示されているものを含み、Ｐｈｉｅｌら、Ｎａｔｕｒｅ、第４２３巻（２００３年）、第４３５−９頁に開示されているようなＧＳＫ−３阻害薬（特にＧＳＫ−３α阻害薬、例えばリチウム）を含む、Ａβの形成若しくは放出を阻害する任意の他の化合物であってよい。
この実施形態内で、アミロイド調節剤は、有利には、γ−セクレターゼ阻害薬であり、これの好ましい例には、式ＸＩ：
Figure 2008517047
 （式中、ｍ、Ｚ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ａｒ１及びＡｒ２は、ＷＯ０３／０１８５４３に定義されている通りである）
の化合物又はこの医薬的に許容される塩が含まれる。
このような化合物は、ＷＯ０３／０１８５４３に記載されているようにして調製することができる。好ましい例には、式ＸＩａ：
Figure 2008517047
 （式中、ｍは０又は１であり、ＸはＣｌ又はＣＦ３であり、Ｙは、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＮＨ２又はＮＨＣ１−６アルキルである）
によって定義されるもの及びこの医薬的に許容される塩が含まれる。特定の例には、ｍが１であり、ＹがＯＨであるもの（又はこのナトリウム塩）及びｍが０であり、Ｙが、ＮＨ２又はＮＨＣ１−６アルキルであるものが含まれる。
本発明の実施形態に於いて使用するためのγ−セクレターゼ阻害薬の他の好ましい種類は、式ＸＩＩ：
Figure 2008517047
 （式中、Ｘ及びＲは、ＷＯ０３／０９３２５２に定義されている通りである）
によって定義されるもの又はこの医薬的に許容される塩が含まれる。
Ｘは、非常に適切には、５−置換−チアゾール−２−イル、５−置換−４−メチルチアゾール−２−イル、５−置換−１−メチルピラゾール−３−イル、１−置換−イミダゾール−４−イル又は１−置換−１，２，４−トリアゾール−３−イルである。好ましくは、Ｒは、場合により置換されたフェニル又はヘテロアリール、例えば、フェニル、モノハロフェニル、ジハロフェニル、トリハロフェニル、シアノフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ピリジル、モノハロピリジル及びトリフルオロメチルピリジル（但し、「ハロ」はフルオロ又はクロロを指す）を表す。Ｒ−Ｘ−の特に好ましいアイデンティティーには、５−（４−フルオロフェニル）−１−メチルピラゾール−３−イル、５−（４−クロロフェニル）−１−メチルピラゾール−３−イル及び１−（４−フルオロフェニル）イミダゾール−４−イルが含まれる。このような化合物は、ＷＯ０３／０９３２５２に開示されている方法によって調製することができる。
γ−セクレターゼ阻害薬の別の好ましい種類には、ＷＯ０３／０９３２６４、ＷＯ０３／０９３２５１、ＷＯ０３／０９３２５３、ＷＯ２００４／０３９３７０、ＷＯ２００４／３９８００及びＷＯ２００４／０３１１３９に開示されているものが含まれる。
代わりに、アミドロイド調節剤は、Ａβの凝集を阻害する化合物であってよい。適切な例には、クリオキノールのようなキレート化剤（Ｇｏｕｒａｓ及びＢｅａｌ、Ｎｅｕｒｏｎ、第３０巻（２００１年）、第６４１−２頁）及びＷＯ９９／１６７４１に開示されている化合物、特にＤＰ−１０９として知られているもの（Ｋａｌｅｎｄａｒｅｖら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ａｎａｌ．、第２４巻（２００１年）、第９６７−７５頁）が含まれる。本発明に於いて使用するために適している他のＡβ凝集の阻害薬には、エイパン（Ａｐａｎ）（商標）（プラエシス社（Ｐｒａｅｃｉｓ））として公知の化合物；ＷＯ００／０６４４２０、ＷＯ０３／０１７９９４、ＷＯ９９／５９５７１及びアルツヘメド（Ａｌｚｈｅｍｅｄ）（商標）（ニューロケム社（Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ））として公知の化合物；ＷＯ００／１４９２８１並びにＰＴＩ−７７７及びＰＴＩ−００７０３（プロテオテク社（ＰｒｏｔｅｏＴｅｃｈ））として知られている組成物；ＷＯ９６／３９８３４、ＷＯ０１／８３４２５、ＷＯ０１／５５０９３、ＷＯ００／７６９８８、ＷＯ００／７６９８７、ＷＯ００／７６９６９、ＷＯ００／７６４８９、ＷＯ９７／２６９１９、ＷＯ９７／１６１９４及びＷＯ９７／１６１９ｌを含む、ＷＯ９６／２８４７１、ＷＯ９８／０８８６８及びＷＯ００／０５２０４８に開示されている化合物が含まれる。
代わりに、アミロイド調節剤は、Ａβに選択的に結合する抗体であってよい。該抗体は、ポリクローナル又はモノクローナルであってよいが、好ましくはモノクローナルであり、及び好ましくはヒト抗体又はヒト化抗体である。好ましくは、この抗体は、ＷＯ０３／０１６４６６、ＷＯ０３／０１６４６７、ＷＯ０３／０１５６９１及びＷＯ０１／６２８０ｌに記載されているように、生物学的液体から可溶性Ａβを隔離することができる。適切な抗体には、ヒト化抗体２６６（ＷＯ０１／６２８０１に記載されている）及びＷＯ０３／０１６４６６に記載されている、この変性されたバージョンが含まれる。
本明細書で使用されるとき、表現「と組み合わせて」は、式Ｉの化合物と追加の化合物との両方の治療的に有効量が被検者に投薬されるが、これが達成される方法に制限を設けないことを必要とする。従って、二つの種は、被検者への同時投薬のための単一剤形で組み合わせることができ又は被検者への同時若しくは逐次投薬のための分離された剤形で提供することができる。逐次投薬は、時間を近づけることができ又は時間を離すことができる。例えば、１種を朝投薬し、他方を夕方投薬することができる。分離された種は、同じ頻度で又は異なった頻度で、例えば、１種を１日に１回、他方を１日に２回以上で投薬することができる。分離された種は、同じ経路で又は異なった経路で、例えば、１種を経口で、他方を非経口で投薬することができるが、可能な場合に、両方の種の経口投薬が好ましい。追加の化合物が抗体であるとき、これは、典型的に、非経口で及び式Ｉの化合物とは分離して投薬されるであろう。
更なる態様に於いて、本発明は、脳内のβ−アミドロイドの堆積に付随する疾患の治療又は予防に於いて使用するための、式Ｉの化合物又はこの医薬的に許容される塩と式ＸＩ（ａ）の化合物又はこの医薬的に許容される塩との組合せを提供する。該使用は、このような治療又は予防が必要である患者への、それぞれの化合物の同時投薬又は分離投薬が含まれる。
更なる態様に於いて、本発明は、医薬的に許容される担体中に、式Ｉの化合物又はこの医薬的に許容される塩及び式ＸＩ（ａ）の化合物又はこの医薬的に許容される塩を含有する医薬組成物を提供する。好ましくは、この医薬組成物は、経口投薬のために適している単位剤形、例えば、錠剤又はカプセル剤である。
Ａβ（１−４２）の産生を選択的に阻害するための式Ｉの化合物の能力を、下記のアッセイを使用して決定した。
細胞ベースのγ−セクレターゼアッセイ
直接γ−セクレターゼ基質ＳＰＡ４ＣＴを過発現するヒトＳＨ−ＳＹ５Ｙ神経芽細胞腫細胞を、酪酸ナトリウム（１０ｍＭ）で、平板培養の４時間前に誘導した。細胞を、９６ウエルプレート内で３５，０００細胞／ウエル／１００μＬ、フェノールレッド非含有ＭＥＭ／１０％ＦＢＳ、５０ｍＭヘペス、１％グルタミン中で平板培養し、３７℃、５％ＣＯ２で２時間インキュベーションした。
試験のための化合物を、Ｍｅ２ＳＯの中に希釈して、１０点用量−応答曲線を得た。典型的に、Ｍｅ２ＳＯ中のこの希釈した化合物１０μＬを、１８２μＬの希釈緩衝液（フェノールレッド非含有ＭＥＭ／１０％ＦＢＳ、５０ｍＭヘペス、１％グルタミン）の中に更に希釈し、それぞれの希釈液１０μＬを、９６ウエルプレート内の細胞に添加した（０．５％の最終Ｍｅ２ＳＯ濃度を得る）。アッセイのウインドウを決定するために、適切なビヒクル及び阻害薬対照を使用した。
３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベーションした後、１０μＬ及び５０μＬの培地を、それぞれＡβ（４０）及びＡβ（４２）ペプチドの検出のために、新しいコスター（Ｃｏｓｔａｒ）丸底９６ウエルプレートの中に移した。４０μＬのオリゲン（Ｏｒｉｇｅｎ）緩衝液（ＰＢＳ、２％のＢＳＡ、０．２％のトゥウィーン（Ｔｗｅｅｎ）２０）を、Ａβ（４０）ウエルに添加し、続いてこのウエルに２５μＬのそれぞれの抗体プレミックスを添加した。
Ａβ（４０）プレミックス：１μｇ／ｍＬのルテニル化した（ｒｕｔｈｅｎｙｌａｔｅｄ）Ｇ２−１０抗体、４μｇ／ｍＬのオリゲン緩衝液中に希釈されたビオチニル化した４Ｇ８抗体
Ａβ（４２）プレミックス：０．５μｇ／ｍＬのルテニル化したＧ２−１１抗体、４μｇ／ｍＬのオリゲン緩衝液中に希釈されたビオチニル化した４Ｇ８抗体
（ビオチニル化した４Ｇ８抗体は、シグネット・パソロジー社（Ｓｉｇｎｅｔ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ Ｌｔｄ．）によって供給された。Ｇ２−１０及びＧ２−１１抗体は、ケミコン社（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ）によって供給された）
このアッセイプレートを、シェーカー上で４℃で一晩インキュベーションした後、オリゲンＭ８アナライザー（イゲン社（Ｉｇｅｎ Ｉｎｃ．））を、メーカーの取扱説明書に従って較正した。２５μＬのストレプトアビジン磁気ビード（ダイナル社（Ｄｙｎａｌ））プレミックス（オリゲン緩衝液中、４００μｇ／ｍＬストレプトアビジンビード／ｍＬ）を、このアッセイプレートに添加し、シェーカー上で１５分間インキュベーションした。１５０μＬのオリゲン緩衝液をそれぞれのウエルに添加し、プレートを、メーカーの取扱説明書に従ってオリゲンＭ８アナライザーで読み取った。
Ａβアッセイのための培地を除去した後、メーカーの取扱説明書に従って、ＭＴＳ（オーエンの試薬）のホルマザンへの生物還元を使用する、比色細胞増殖アッセイ（セルタイター（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ）９６（登録商標）ＡＱアッセイ、プロメガ社（Ｐｒｏｍｅｇａ））により、細胞生存率を、対応する細胞内で測定した。しばらくして、５μＬの１０×ＭＴＳ／ＰＥＳを、残留する５０μＬの培地に添加し、この後インキュベーターに戻した。光学密度を、約４時間後に４９５ｎｍで読み取った。
Ａβ（４０）及びＡβ（４２）の阻害についてのＬＤ５０及びＩＣ５０値を、適切なソフトウエア（例えば、Ｅｘｃｅｌ ｆｉｔ）を使用して、非線形回帰適合分析によって計算した。全シグナル及びバックグラウンドを、対応するＭｅ２ＳＯ及び阻害薬対照により定義した。
下記の実施例に記載した化合物は、全て、Ａβ（１−４０）阻害について対応するＩＣ５０値よりも、少なくとも２倍低い、典型的に少なくとも５倍低い、好ましい場合に少なくとも５０倍低い、Ａβ（１−４２）阻害についてのＩＣ５０値を与えた。
（実施例１及び１ａ）
（±）−シス−｛１−（４−イソプロピルフェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸及び（±）−トランス−｛１−（４−イソプロピルフェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
工程１：（４−イソプロピルフェニル）｛（１Ｅ）−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン｝アミン
Figure 2008517047
４−イソプロピルアニリン（５．５ｍＬ、４０．２ミリモル）を、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）中の４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（５．５ｍＬ、４０．２ミリモル）の激しく攪拌した混合物に、室温で添加した。２時間後に、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加し、この混合物を２０分間攪拌した。相を分離し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、イミン（１１．６ｇ、９９％）をベージュ色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ ６．９），２．９５（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ ６．９），７．１８−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．７１−７．７３（２Ｈ，ｍ），８．００−８．０２（２Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｓ）。
工程２：（±）−１−（４−イソプロピルフェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2008517047
｛［（２Ｅ）−３−メトキシ−１−メチレンプロプ−２−エン−１−イル］オキシ｝（トリメチル）シラン（５ｇ、２９ミリモル）を、乾燥アセトニトリル（７０ｍＬ）中のイミン（工程１、４．８ｇ、１６．５ミリモル）及びトリフルオロメタンスルホン酸インジウム（ＩＩＩ）（５５０ｍｇ、１．０ミリモル）の攪拌した溶液に、室温でＮ２下で添加した。３時間後に、反応物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）によってクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（１×１００ｍＬ）によって更に抽出した。一緒にした抽出液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、２０−４０−６０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶離する、シリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、エノン（３．９８ｇ、６７％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ ６．９），２．７５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ １６．４，２．８，１．１），２．８７（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ ６．９），３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １６．４，７．０），５．２６−５．３２（２Ｈ，ｍ），６．９０−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ７．８，１．１）；Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）３６０（ＭＨ＋）。
工程３：（±）−（１−（４−イソプロピルフェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−オン
Figure 2008517047
Ｌ−セレクトライド（登録商標）（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．７０ｍＬ、２．７０ミリモル）を、乾燥ＴＨＦ（２７ｍＬ）中のエノン（工程２、９５０ｍｇ、２．６４ミリモル）の攪拌した溶液に、Ｎ２下で、内部温度を−７０℃以下に保持するように、ゆっくり添加した。この反応物を−７８℃で９０分間維持し、次いでＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液によってクエンチした。室温にまで加温した後、この混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間に分配させた。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（×２）によって更に抽出した。一緒にした抽出液を、食塩水（×１）によって洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、１０−２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶離する、シリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、ケトン（８２０ｍｇ、８５％）を油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ ６．９），２．５４−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．６１−２．６７（１Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ ６．９），２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １５．５，４．７），３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １５．４，６．１），３．５７−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．７７（１Ｈ，ｍ），５．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ ５．３），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２）；Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）３６２（ＭＨ＋）。
工程４：（±）−エチル｛１−（４−イソプロピルフェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イリデン｝アセタート
Figure 2008517047
ＮａＨ（油中の６０％分散液、３５２ｍｇ、８．８ミリモル）を、乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）中のトリエチルホスホノアセタート（１．７５ｍＬ、８．８ミリモル）の攪拌した溶液に、室温でＮ２下で少しずつ添加した。４５分後に、乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）中のケトン（工程３、８００ｍｇ、２．２ミリモル）を添加した。室温で３時間後に、この反応物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液によってクエンチし、次いでＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間に分配させた。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（×２）によって更に抽出した。一緒にした抽出液を、食塩水（×１）によって洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、１０−２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶離する、シリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、不飽和エステル（８８６ｍｇ、９０％、異性体の混合物）を油として得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）４３２（ＭＨ＋）。
工程５：（±）−エチル｛１−（４−イソプロピルフェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセタート
Figure 2008517047
不飽和エステル（工程４、１４９ｍｇ、０．３５ミリモル）を、エタノール（２５ｍＬ）中に溶解させ、２５ｐｓｉで１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）上で１時間水素化した。触媒を濾過によって除去した。濾液を蒸発させ、残渣を、１０−２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶離する、シリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、飽和エステル（１２２ｍｇ、８０％、異性体の混合物）を油として得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）４３４（ＭＨ＋）。
工程６：
（±）−シス−｛１−（４−イソプロピルフェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸及び（±）−トランス−｛１−（４−イソプロピルフェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（４８ｍｇ、２ミリモル）の溶液を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエステル（工程４、１１３ｍｇ、０．２６ミリモル）の攪拌した溶液に、室温で添加した。１６時間後に、余分のＬｉＯＨ（１０ｍｇ）を添加し、この混合物を７５℃で９０分間加熱した。室温にまで冷却した後、２Ｎ ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間に分配させた。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（×２）によって更に抽出した。一緒にした抽出液を、食塩水（×１）によって洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、
（±）−シス−｛１−（４−イソプロピルフェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸（６４ｍｇ）を無色の固体として得、
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．１１（６Ｈ，ｄ，Ｊ ６．９），１．４４（１Ｈ，ｑ，Ｊ １１．５），１．６４（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ １２．３，３．８），１．９０−２．２０（３Ｈ，ｍ），２．２９−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ ６．９），２．８８−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．５３（１Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｂｒｄ），６．９３−７．００（４Ｈ，ｍ），７．４０−７．４６（４Ｈ，ｍ）；Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）４０６（ＭＨ＋）。
（±）−トランス−｛１−（４−イソプロピルフェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸（２１ｍｇ）を無色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ ６．９），１．４７（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ １１．４，４．１），１．７４−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．４０（３Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ ６．９），３．１６−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ １３．３，３．７），５．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．７），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．７），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３）；Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）４０６（ＭＨ＋）。
（実施例２）
［２Ｒ／Ｓ，（２Ｒ＊，４Ｓ＊）］−２−｛１−（４−イソプロピルフェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝プロパン酸
Figure 2008517047
工程１：［２Ｒ／Ｓ，（２Ｒ＊，４Ｓ＊）］−エチル ２−｛１−（４−イソプロピルフェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝プロパノアート
Figure 2008517047
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．４ｍＬ、０．４ミリモル）を、乾燥ＴＨＦ中の実施例１，工程５からのエステル（シス異性体、１５５ｍｇ、０．３６ミリモル）の攪拌した溶液に、Ｎ２下で−７８℃でゆっくり添加した。３０分後に、ヨウ化メチル（４５μＬ、０．７２ミリモル）を添加した。この反応物をこの温度で３０分間維持し、次いで氷浴に移した。１時間後に、この反応物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液によってクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏの間に分配させた。水性層をＥｔＯＡｃ（×２）によって抽出した。一緒にした抽出液を、食塩水（×１）によって洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶離する、シリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、エステルをジアステレオマーの混合物（１１０ｍｇ、６８％）として油として得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）４４８（ＭＨ＋）。
工程２：［２Ｒ／Ｓ，（２Ｒ＊，４Ｓ＊）］−２−｛１−（４−イソプロピルフェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝プロパン酸
Figure 2008517047
Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（２７ｍｇ、１．１ミリモル）の溶液を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のエステル（工程１、１００ｍｇ、０．２２ミリモル）の攪拌した溶液に、室温で添加した。６０時間後に、余分のＬｉＯＨ（３０ｍｇ）及びジオキサン（１ｍＬ）を添加した。この混合物を１１０℃で１６時間加熱した。室温にまで冷却した後、この混合物を５Ｎ ＨＣｌによって酸性にした。この混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏの間に分配させた。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（×２）によって更に抽出した。一緒にした抽出液を、食塩水（×１）によって洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、酸をジアステレオマーの３：２混合物（９０ｍｇ、９４％）として無色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１２−１．１４（６Ｈ，ｍ），１．２１−１．２６（３Ｈ，ｍ），２．０１−２．２５（３Ｈ，ｍ），２．２６−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．５９（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．８３（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．５１（１Ｈ，ｍ），３．．９１−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．４０（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．５３（４Ｈ，ｍ）；Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）４２０（ＭＨ＋）。
（実施例３）
（±）−シス−｛１−（４−クロロフェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
工程１：４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン
Figure 2008517047
ＤＭＥ（４０ｍＬ）及びＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、４０ｍＬ）中の２−クロロ−４−メチルピリジン（１．９ｍＬ、２１．６ミリモル）及び４−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸（５．０ｇ、２６ミリモル）の混合物を、脱気した（ファイヤストーン（Ｆｉｒｅｓｔｏｎｅ）（登録商標）バルブ×３）。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１５ｇ、１．０ミリモル、５モル％）を添加し、更に脱気した（ファイヤストーン（登録商標）バルブ×３）後、この混合物を還流で１６時間加熱した。反応物を室温にまで冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。この混合物を、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）パッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃによって洗浄した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）によって抽出した。一緒にした抽出液を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）及び食塩水（×１）によって洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶離する、シリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、エステル（３．５ｇ、６８％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４４（３Ｈ，ｓ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．０），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．０）。
工程２：メチル｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−４−イル｝アセタート
Figure 2008517047
ＬＤＡの溶液（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中の２Ｍ、４４ｍＬ、８８ミリモル）を、乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン（１０．５ｇ、４４ミリモル）の攪拌した溶液に、Ｎ２下で、内部温度を＜−７０℃に留めるようにして、滴下により添加した。この温度で１時間後に、炭酸ジメチル（８．９ｍＬ、１０６ミリモル）を添加した。３０分後に、冷却浴を取り除いた。内部温度が−２０℃に達したとき、反応物を−１０℃の冷たい浴に移し、次いで０℃までゆっくり加温した。０℃で１時間後に、この反応物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（半飽和、１００ｍＬ）によってクエンチした。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）によって抽出した。一緒にした抽出液を、食塩水（×１）によって洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、１０−３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶離する、シリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、エステル（９．２ｇ、７１％）を薄黄色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．７２（２Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．４，５．０），７．７２（３Ｈ，ｔ，Ｊ ８．４），８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．０）。
工程３：（±）−メチル｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセタート塩酸塩
Figure 2008517047
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の、メチル｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−４−イル｝アセタート（６．２ｇ、２１ミリモル）、ＰｔＯ２（２００ｍｇ、０．９ミリモル）及びＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、５．８ｍＬ、２３ミリモル）の混合物を、パル（Ｐａｒｒ）（登録商標）装置上で２０ｐｓｉで、５時間水素化した。触媒を濾過によって除去し、濾液を真空中で蒸発させて、所望のピペリジンを白色の固体（７．１ｇ、定量的）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．５８−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．８５（１Ｈ，ｍ），２．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ １４．２），２．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ １４．２），２．２８−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ６．９），３．２４−３．３２（１Ｈ，ｍ），３．５１−３．５７（１Ｈ，ｍ），３．６７（３Ｈ，ｓ），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０．２），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４）。
ＮａＨＣＯ３（水溶液）で処理することによって、遊離塩基を得、ＤＣＭ中に抽出させた。有機抽出液を、乾燥し、濾過し、蒸発させた。
工程４：（±）−メチル｛１−（４−クロロフェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセタート
Figure 2008517047
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、１．１ｍＬ、１．１ミリモル）を、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４５ｍｇ、０．０５ミリモル）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリプロピル−１，１’−ビフェニル（９５ｍｇ、０．２ミリモル）の混合物に、Ｎ２雰囲気下で添加し、この混合物を脱酸素化した（排気及びＮ２充填×３）。メチル｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセタート（遊離塩基、３０１ｍｇ、１．０ミリモル）及び４−ブロモクロロベンゼン（１５６ｍｇ、０．８１ミリモル）を添加し、黒色混合物を還流で２０時間加熱した。冷却した混合物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）パッドに通して濾過した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）によって抽出した。一緒にした抽出液を、食塩水（×１）によって洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、７．５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶離する、シリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、メチルエステル（３６ｍｇ、１１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（１Ｈ，ｍ），１．５０−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ １２．５），１．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ １２．５），１．９９−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．１８−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．７９（１Ｈ，ｍ），３．４３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ １２．５，３．１），３．６０（３Ｈ，ｓ），３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．８，１０．９），６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．７），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．７），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３）。
また、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６ｍｇ、７％）が得られた。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）４５４（ＭＨ＋）。
工程５：（±）−｛１−（４−クロロフェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のメチル｛１−（４−クロロフェニル）−２−［４（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセタート（３４ｍｇ、０．０８ミリモル）の溶液を、ＬｉＯＨ（１９ｍｇ、０．８ミリモル）で処理し、この混合物を室温で２０時間攪拌した。反応物を塩酸（１Ｎ、２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出液を、食塩水（×１）によって洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、７．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離する、シリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、酸を透明なゴム（１５ｍｇ、４５％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．３４−１．４０（１Ｈ，ｍ），１．５４−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．８４−２．１２（３Ｈ，ｍ），２．２４−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ １２．１，２．４），３．４７−３．５４（１Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １１．５，２．７），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），７．４４（４Ｈ，ｓ）。
（実施例４から８）
下記の表中の実施例を、実施例３と類似の方法で調製した。
Figure 2008517047
Figure 2008517047
（実施例９）
（±）−シス−｛２−（４−イソプロピルフェニル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
標題化合物を、実施例３と同じ方法で、実施例３の工程１に於いて４−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸を４−（イソプロピル）フェニルボロン酸で置き換え、実施例７を調製するために使用したカップリング手順を使用して調製した。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）４０６（ＭＨ＋）。
（実施例１０）
（±）−シス−［１，２−ビス（４−イソプロピルフェニル）ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
標題化合物を、実施例３と同じ方法で、４−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸を４−（イソプロピル）フェニルボロン酸で置き換え、実施例７を調製するために使用したカップリング手順を使用して調製した。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）３８０（ＭＨ＋）。
（実施例１１）
（±）−シス−｛１−（４−イソプロピルフェニル）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
工程１：メチル（２−クロロピリジン−４−イル）アセタート
Figure 2008517047
ＬＤＡの溶液（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中の１．８Ｍ、２２３ｍＬ、４０１ミリモル）を、乾燥ＴＨＦ（１Ｌ）中の２−クロロ−４−メチルピリジン（１７．５ｍＬ、２００ミリモル）の攪拌した溶液に、Ｎ２下で、内部温度を＜−７０℃にして、ゆっくり添加した。この温度で１時間後に、炭酸ジメチル（４０ｍＬ、４７５ミリモル）を添加した。３０分後に、反応物を−４０℃の冷たい浴に移し、次いで０℃までゆっくり加温した。０℃で１時間後に、この反応物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２５０ｍＬ）によってクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏの間に分配させた。水性層を、ＥｔＯＡｃ（×２）によって抽出した。一緒にした抽出液を、食塩水（×１）によって洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、１０−２５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶離する、シリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、エステル（２７．８ｇ、７５％）を薄黄色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．６３（２Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ５．１，１．４），７．２８（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．１）。
工程２：メチル｛２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝アセタート
Figure 2008517047
トルエン（１５ｍＬ）中の、メチル（２−クロロピリジン−４−イル）アセタート（１．０ｇ、５．４ミリモル）、４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（１．６７ｇ、８．０ミリモル）及びリン酸カリウム（１．７ｇ、８．０ミリモル）の混合物を、脱気し、排気し、Ｎ２充填（×３）した。ＤＣＭとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（３３０ｍｇ、０．４ミリモル、５モル％）を添加し、続いて更に脱気、排気及びＮ２充填（×３）を行い、この混合物を還流で１６時間加熱した。反応物を室温にまで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。この混合物をセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃによって洗浄し、濾液を蒸発させた。残渣を、１５−２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶離する、シリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、エステル（１．２５ｇ、７５％）を薄色のゴムとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．７０（２Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．５，５．０），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），７．６４（１Ｈ，ｓ），８．００−８．０４（２Ｈ，ｍ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．０）。
工程３：（±）−メチル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセタート塩酸塩
Figure 2008517047
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の、メチル｛２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝アセタート（１．１５ｇ、３．７ミリモル）、ＰｔＯ２（５０ｍｇ、０．２２ミリモル）及びＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｎ、１．０ｍＬ、４．０ミリモル）の混合物を、パル（登録商標）装置上で２０ｐｓｉで、５時間水素化した。触媒を濾過によって除去し、濾液を真空中で蒸発させた。残渣を、Ｅｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃと共に粉砕して、所望のピペリジン塩酸塩を白色の固体（０．６９ｇ、５３％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ：７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ １１．９），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ １２．３），２．８１（１Ｈ，ｓ），２．３９−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｓ），２．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ １４．０），１．８９−１．７５（３Ｈ，ｍ）。
工程４：（±）−｛（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（４−イソプロピルフェニル）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
標題化合物を、メチル ２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセタート（工程３）から、適切な臭化アリールに置き換えて、実施例７と同じ方法でカップリングし、実施例３工程５に於けるようにして加水分解して調製した。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）４２２（ＭＨ＋）。
（実施例１２）
（±）−シス−｛１−（４−イソプロピルフェニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
標題化合物を、実施例３と同じ方法で、４−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸を３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸で置き換え、実施例７を調製するために使用したカップリング手順を使用して調製した。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）４０６（ＭＨ＋）。
（実施例１３）
（±）−（３Ｒ＊，６Ｒ＊）−１−（４−イソプロピルフェニル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸
Figure 2008517047
ａ）（±）−（４−イソプロピルフェニル）｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブト−３−エン−１−イル｝アミン
ランタントリフラート（０．１４１ｇ、０．２４ミリモル、２モル％）及び安息香酸（１．４９ｇ、１２．２ミリモル）を、ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中に溶解し、この懸濁液を窒素下で溶解するまで攪拌した。４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２．１２ｇ、１２．２ミリモル）を添加し、続いて４−イソプロピルアニリン（１．６５ｇ）を添加した。次いで、アリル（トリブチル）スタンナン（４．５４ｍＬ、１４．６ミリモル）を添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、この混合物をＮａＯＨ（２Ｍ、２０ｍＬ）によってクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）の中に抽出した。一緒にした抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去して、粗製ホモアリル性アミン生成物を得た。これを、溶離剤としてヘキサン中１０−３０％エーテルを使用する、シリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、生成物を無色の油（３．６５ｇ、９０％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１６（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．３，６．９），２．４２−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．５６−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．７１−２．７９（１Ｈ，ｑｎ，Ｊ ６．７），４．０７（１Ｈ，ｓ），４．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ４．９，８．１），５．１８（２Ｈ，ｍ），５．６９−５．７７（１Ｈ，ｍ），６．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１）；Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）３３４（ＭＨ＋）。
ｂ）（±）−メチル ２−［（（４−イソプロピルフェニル）｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブト−３−エン−１−イル｝アミノ）メチル］アクリレート
上記ａ）に記載したホモアリル性アミン（３．３３ｇ、０．０１モル）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（２ｍＬ、０．０１５モル）を添加し、この溶液を０℃まで冷却した。メチル ２−（ブロモメチル）アクリレート（１．８ｍＬ、０．０１５モル）を滴下により添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。この溶液を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去して、粗製アミン生成物を得た。これを、溶離剤としてヘキサン中５−２０％エーテルを使用する、シリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、生成物を薄オレンジ色の油（３．８５ｇ、９０％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ ６．９），２．７２−２．８４（３Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ １８．７），４．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ １８．７），５．０３−５．１１（３Ｈ，ｍ），５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．４），５．７５−５．８３（１Ｈ，ｍ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．３），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．７），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１）；Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）４３２（ＭＨ＋）。
ｃ）（±）−メチル １−（４−イソプロピルフェニル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシラート
上記ｂ）に記載したジエン（４．３ｇ、０．０１モル）を、窒素下でＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解した。グラッブス（Ｇｒｕｂｂｓ）ＩＩ触媒［１，３−ビス−（２，４，６−（トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）トリシクロヘキシルホスフィン］ルテニウム（０．１６９ｇ、２モル％）を添加し、この混合物を４時間攪拌した。この混合物を木炭と共に一晩攪拌した。木炭を、セライトに通す濾過によって除去し、溶媒を真空中で除去した。粗製生成物を、溶離剤としてヘキサン中５−２０％エーテルを使用する、シリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、生成物を無色の油（３．６ｇ、９０％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ ６．９），２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ５．８，１９．８），２．８２（１Ｈ，ｑｎ，Ｊ ６．９），２．９２−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．７６（１Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ １７．６），５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．１），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．４，５．５），７．２３（４Ｈ，ｓ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２）；Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）４０４（ＭＨ＋）。
ｄ）（±）−メチル（３Ｒ＊，６Ｒ＊）−１−（４−イソプロピルフェニル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシラート
上記ｃ）に記載したテトラヒドロピリジン（１．０１ｇ。２．５ミリモル）をＭｅＯＨ（無水、５０ｍＬ）中に溶解し、Ｍｇ（０．６ｇ、過剰）を添加した。この混合物を１時間攪拌し、この際に発熱反応が起こった。これを窒素下で一晩攪拌した。この溶液を、冷たいＨＣｌ（１Ｎ）の上に注ぐことによって中和し、次いでＥｔＯＡｃによって抽出した。一緒にした抽出液を、水、食塩水によって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。１Ｈ ＮＭＲによるこの混合物の分析によって、主生成物がシス異性体であることが示された。この粗製生成物を、ＭｅＯＨ（無水、５０ｍＬ）中に溶解し、ナトリウム（０．６ｇ、過剰）を添加した。この溶液を還流下で一晩加熱し、次いで氷の中に冷却した。この溶液を、冷たいＨＣｌ（１Ｎ）の上に注ぐことによって中和し、次いでＥｔＯＡｃによって抽出した。一緒にした抽出液を、水、食塩水によって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、２種のエピマーの混合物を得、これを、溶離剤としてＤＣＭを使用する、シリカ上でのクロマトグラフィーによって分離した。
エピマーａ、シスエステルについての分析：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ ６．９），１．８５−１．９１（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．０，１３．５），３．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ ６．８），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．８），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２）；Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）４０６（ＭＨ＋）。
ｅ）（±）−（３Ｒ＊，６Ｒ＊）−１−（４−イソプロピルフェニル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸
上記ｄ）に記載したシスエステル（２００ｍｇ、０．５ミリモル）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、ＮａＯＨ（０．６ｍＬ、４Ｎ）を添加した。この溶液を６０℃で一晩加熱した。冷却した溶液を蒸発させ、ＨＣｌ（２ｍＬ、２Ｎ）で中和し、ＥｔＯＡｃによって抽出した。一緒にした抽出液を、水、食塩水によって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、無色の油を得た。これを、溶離剤としてヘキサン中５０−７５％ＥｔＯＡｃを使用する、シリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。これを、ヘキサンからの再結晶によって更に精製して、無色の結晶を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１４（６Ｈ，ｄ，Ｊ ６．９），１．９１−２．１３（３Ｈ，ｍ），２．１８−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．８１（１Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｓ），３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．３，１２．７），３．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ３．９，１２．６），４．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ３．２，９．３），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．０），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１）；Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）３９２（ＭＨ＋）。
（実施例１３ａ）
（±）−（３Ｒ＊，６Ｓ＊）−１−（４−イソプロピルフェニル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝酢酸
Figure 2008517047
ａ）（±）−ベンジル｛（３Ｒ＊，６Ｓ＊）−１−（４−イソプロピルフェニル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝アセタート
実施例１３の化合物（１００ｍｇ、０．２５ミリモル）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、塩化オキサリル（０．１２ｍＬ）を添加し、続いて１滴のＤＭＦを添加した。発泡が観察され、ゆっくりした白色の沈殿が３０分間に亘って現れた。この反応物を、ＭｅＯＨ中で反応混合物のアリコートをクエンチすることによってモニターし、これを質量分析法によって分析した。この混合物を蒸発させ、真空中で乾燥した。これを、ＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）及びＴＨＦ（１．５ｍＬ）中に再溶解し、０℃まで冷却した。トリメチルシリルジアゾメタン（０．５ｍＬ、ヘキサン中２Ｍ）を添加し、この混合物を一晩攪拌した。この溶液を蒸発させ、ベンジルアルコール（５５μＬ）及び２，４，６−トリメチルピリジン（２ｍＬ）を添加し、この混合物を、１８０℃に予熱した油浴中で７分間加熱した。この溶液を冷却し、黒色の混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、クエン酸（１０％）、Ｈ２Ｏ、食塩水によって洗浄し、有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。この粗製物質を、溶離剤としてヘキサン中５−１０％エーテルを使用する、シリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、生成物を白色の固体（４０ｍｇ、４０％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１７−１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ ６．９），１．２７−１．３５（１Ｈ，ｍ），１．６９−１．８１（１Ｈ，ｍ），１．９７−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．４６（３Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｑｎ，Ｊ ６．９），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．０，１３．３），３．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ３．７，１３．８），４．８０（１Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６），７．３３−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２）；Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）４９６（ＭＨ＋）。
ｂ）（±）−（３Ｒ＊，６Ｓ＊）−１−（４−イソプロピルフェニル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝酢酸
上記ａ）に記載したベンジルエステル（４０ｍｇ）をＥｔＯＡｃ中に溶解し、炭素上のパラジウム（１０％、１０ｍｇ）を添加した。この混合物を、１ａｔｍのＨ２で２時間水素化した。この混合物を濾過してパラジウムを除去し、溶媒を蒸発させた。この粗製生成物をイソヘキサンから結晶化して、生成物を白色の結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ ６．９），１．３４−１．４１（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．１８（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．２，１５．８），２．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ７．７，１５．８），２．７５−２．８２（１Ｈ，ｑｎ，Ｊ ６．９），２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．７，１３．２），３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ３．５，１３．２），４．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．５），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２）；Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）４０６（ＭＨ＋）。
（実施例１４）
（±）−（３Ｒ＊，６Ｓ＊）−１−（４−イソプロピルフェニル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸
Figure 2008517047
ａ）（±）−メチル（３Ｒ＊，６Ｓ＊）−１−（４−イソプロピルフェニル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシラート
実施例１３（ｄ）に記載したエピマーの粗製混合物を、溶離剤としてＤＣＭを使用する、シリカ上でのクロマトグラフィーによって分離して、異性体ｂ、トランス異性体（６０％）を、無色の油として得た。
エピマーｂ、トランスエステルについての分析：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１４（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．１，６．９），１．６７−１．７７（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．８４−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ １１．３），３．６８（４Ｈ，ｓ），４．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．６），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２）；Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）４０６（ＭＨ＋）。
ｂ）（±）−（３Ｒ＊，６Ｓ＊）−１−（４−イソプロピルフェニル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸
上記ａ）に記載したトランスエステル（２００ｍｇ、０．５ミリモル）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、ＮａＯＨ（０．６ｍＬ、４Ｎ）を添加した。この溶液を６０℃で一晩加熱した。冷却した溶液を蒸発させ、ＨＣｌ（２ｍＬ、２Ｎ）で中和し、ＥｔＯＡｃによって抽出した。一緒にした抽出液を、水、食塩水によって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、無色の油を得た。これを、溶離剤としてヘキサン中５０−７５％ＥｔＯＡｃを使用する、シリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。これを、ヘキサンからの再結晶によって更に精製して、無色の結晶を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１１（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．６，６．９），１．６７−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｓ），２．６９−２．７５（１Ｈ，ｍ），２．８６−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．４），４．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０．０，３．１），６．９５（４Ｈ，ｑ，Ｊ ８．８），７．４３（４Ｈ，ｑ，Ｊ ６．９）；Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）３９２（ＭＨ＋）。
（実施例１４ａ）
（±）−（３Ｒ＊，６Ｒ＊）−１−（４−イソプロピルフェニル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝酢酸
Figure 2008517047
（ａ）（±）−ベンジル｛（３Ｒ＊，６Ｒ＊）−１−（４−イソプロピルフェニル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝アセタート
実施例１４の化合物を、実施例１３ａ（セクションａ）に記載した手順に従って反応させて、ホモログ化したベンジルエステルを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１４（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．８，７．０），１．１９−１．２９（１Ｈ，ｍ），１．６７−１．７３（１Ｈ，ｍ），１．８８−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．２７−２．３３（２Ｈ，ｍ），２．３７−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １０．０，１１．７），２．６９−２．７７（１Ｈ，ｑｎ，Ｊ ６．７），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．０，１１．７），４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．４，９．８），５．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ １．０），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６），７．３４−７．４２（９Ｈ，ｍ）；Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）４９６（ＭＨ＋）。
ｂ）（±）−（３Ｒ＊，６Ｒ＊）−１−（４−イソプロピルフェニル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝酢酸
上記のベンジルエステルを、実施例１３ａ（セクションｂ）に記載した手順に従って水素化して、生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１３（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．１，６．９），１．２３−１．２１（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．９５−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．２８−２．４３（３Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ １１．０），２．７３（１Ｈ，ｑｎ，Ｊ ６．７），３．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １１．６，２．５），４．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １０．６，２．３），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２）；Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）４０６（ＭＨ＋）。
（実施例１５）
（±）−｛（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−１−（４−イソプロピルフェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝酢酸
Figure 2008517047
工程１：３−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン
Figure 2008517047
ＤＭＥ（７５ｍＬ）及びＮａ２ＣＯ３溶液（２Ｍ、７５ｍＬ）中の２−クロロ−３−メチルピリジン（６．３８ｇ、５０ミリモル）及び４−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸（９．５９ｇ、５０ミリモル）の混合物を、１５分間、混合物を通して窒素をバブリングさせることによって脱酸素した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１５５ｇ、１．０ミリモル）を添加し、反応物を更に１０分間脱気した。反応物を還流で１６時間加熱し、次いで室温にまで冷却した。この混合物をＥｔＯＡｃ（×３）によって抽出し、一緒にした抽出液を、食塩水によって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（シリカ、１０−３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、ピリジン（１０．７５ｇ、９１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３６（３Ｈ，ｓ），７．２１−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．６０−７．７２（５Ｈ，ｍ），８．５４−８．５５（１Ｈ，ｍ）。
工程２：メチル｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−イル｝アセタート
Figure 2008517047
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（４．８ｍＬ、３４ミリモル）の溶液を０℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、２１．３ｍＬ、３４ミリモル）を滴下により添加した。０℃で３０分間攪拌した後、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（４．１ｍＬ、３４ミリモル）を添加した。１５分後に、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のピリジン（工程１、４．０３３ｇ、１７ミリモル）の溶液を添加した。この反応物を０℃で１５分間攪拌し、次いで−７８℃まで冷却し、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の炭酸ジメチル（３．４ｍＬ、４０ミリモル）を添加した。この反応物を−５℃まで加温し、１時間攪拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ飽和溶液によってクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（×３）によって抽出し、一緒にした抽出液を、食塩水によって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（シリカ、１０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、エステル（０．６２１ｇ、１２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．６５（２Ｈ，ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ），７．３１−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．６１−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．７１−７．７５（３Ｈ，ｍ），８．６３−８．６４（１Ｈ，ｍ）。
工程３：（±）−｛（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−１−（４−イソプロピルフェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝酢酸
Figure 2008517047
標題化合物を、工程２に於けるピリジンから、実施例３工程３に於ける方法、続いて実施例６５工程４に於ける方法を使用して調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．１５（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．０，６．９），１．７４−１．８６（３Ｈ，ｍ），２．０９−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８，１５．９），２．５８−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ ６．９），３．０２−３．０８（１Ｈ，ｍ），３．４７−３．５３（１Ｈ，ｍ），４．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４．２），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５），７．４１−７．４９（４Ｈ，ｍ）；Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）４０６（ＭＨ＋）。
（実施例１６）
（±）−｛（２Ｒ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−（４−イソプロピルフェニル）−３−プロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
工程１：（±）−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−アリル−１−（４−イソプロピルフェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2008517047
ＬＤＡの溶液（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中の１．８Ｍ、１．２ｍＬ、２．１６ミリモル）を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例１、工程２からのエノン（７５０ｍｇ、２．１ミリモル）の攪拌した溶液に、Ｎ２下で、内部温度が＜−７０℃であるように、ゆっくり添加した。この温度で３０分後に、臭化アリル（３６０μＬ、４．２ミリモル）を添加した。更に３０分後に、反応物を氷浴に移し、この温度で３０分間保持した。この反応物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液によってクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏの間に分配させた。水性層を、ＥｔＯＡｃ（×２）によって抽出した。一緒にした抽出液を、食塩水（×１）によって洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、２０−３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶離する、シリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、ケトン（７１６ｍｇ、８５％）を油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ ６．９），２．３８−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．８４−２．９２（１Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ １７．０），５．１２−５．１６（２Ｈ，ｍ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．７），５．８３−５．９１（１Ｈ，ｍ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ７．７，１．１）。
工程２：（±）−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−アリル−１−（４−イソプロピルフェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−オン
Figure 2008517047
Ｌ−セレクトライド（登録商標）（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．４ｍＬ、１．４ミリモル）を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエノン（工程１、５３８ｍｇ、１．３５ミリモル）の攪拌した溶液に、Ｎ２下で、内部温度を−７０℃以下に保持するように、ゆっくり添加した。この反応物を−７８℃で１時間維持し、次いでＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液によってクエンチした。室温にまで加温した後、この混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏの間に分配させた。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（×２）によって更に抽出した。一緒にした抽出液を、食塩水（×１）によって洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、５−１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶離する、シリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、ケトン（４５８ｍｇ、８５％）を油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ ６．９），２．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７．０），２．５６−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．６７−２．７３（１Ｈ，ｍ），２．７８−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．００（１Ｈ，ｍ），３．４７−３．５３（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．７１（１Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３．３），５．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １７．０，１．３），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．２），５．７５−５．８３（１Ｈ，ｍ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２）。
工程３：（±）−エチル（２Ｅ／Ｚ）−｛（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−アリル−１−（４−イソプロピルフェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イリデン｝アセタート
Figure 2008517047
ＮａＨ（油中の６０％分散液、１１０ｍｇ、２．７５ミリモル）を、乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中のトリエチルホスホノアセタート（０．５５ｍＬ、２．７ミリモル）の攪拌した溶液に、０℃でＮ２下で少しずつ添加した。１時間後に、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中のケトン（工程２、２２３ｍｇ、０．５６ミリモル）を添加した。０℃で３０分後に、この反応物を氷浴から取り出し、室温で２０時間攪拌した。この反応物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液によってクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏの間に分配させた。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（×２）によって更に抽出した。一緒にした抽出液を、食塩水（×１）によって洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、１０−２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶離する、シリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、不飽和エステル（２５１ｍｇ、９５％、異性体の混合物）を油として得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）４７２（ＭＨ＋）。
工程４：（±）−エチル｛（２Ｒ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−（４−イソプロピルフェニル）−３−プロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセタート
Figure 2008517047
不飽和エステル（工程３、２３７ｍｇ、０．５０ミリモル）を、エタノール（２５ｍＬ）中に溶解させ、２５ｐｓｉで１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）上で１時間水素化した。触媒を濾過によって除去した。濾液を蒸発させ、残渣を、２−１０％ジエチルエーテル／イソヘキサンで溶離する、シリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、飽和エステル（１２４ｍｇ、５２％、異性体の混合物）を油として得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）４７６（ＭＨ＋）。
工程５：（±）−｛（２Ｒ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−（４−イソプロピルフェニル）−３−プロピル−２−［４−（トリフルオロメチルフェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３：１、２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（３０ｍｇ、１．２５ミリモル）及びエステル（工程４、１１２ｍｇ、０．２４ミリモル）の混合物を攪拌し、７５℃で１６時間加熱した。室温にまで冷却した後、この混合物を２Ｎ ＨＣｌによって酸性にし、次いでＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏの間に分配させた。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（×２）によって更に抽出した。一緒にした抽出液を、食塩水（×１）によって洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、２−４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離する、シリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、酸（４０ｍｇ、３７％）を無色のフォームとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．７８（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．０），１．０９−１．２０（８Ｈ，ｍ，［ｉｎｃ ｄ，Ｊ ６．９］），１．２５−１．４１（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．７１（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．８６（１Ｈ，ｍ），１．９８（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ ９．４），２．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １５．０，８．７），２．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １５．１，４．１），２．７０−２．７７（１Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ １０．５），３．３９−３．４２（１Ｈ，ｍ），４．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．０），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．０），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１）；Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）４４８（ＭＨ＋）。
（実施例１７）
（±）−（３Ｒ＊，６Ｓ＊）−１−（４−イソプロピルベンジル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸
Figure 2008517047
ａ）６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチン酸
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の、６−クロロニコチン酸（１．５７ｇ、０．０１.モル）、［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（１．９ｇ、０．０１モル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３０ｍｇ、２モル％）、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、５ｍＬ）を、マイクロ波チューブ内に入れ、内容物を、マイクロ波オーブン内で１５０℃で２０分間加熱した。冷却した混合物を、ハイフロ（Ｈｙｆｌｏ）（登録商標）に通して濾過して、無機物質を除去し、ハイフロ（登録商標）をＥｔＯＡｃで洗浄し、一緒にして有機抽出液を、ＮａＯＨ水溶液とＥｔＯＡｃとの間に分散させた。水性抽出液を酸性にし（ＨＣｌ水溶液）、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を食塩水によって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）蒸発させて、生成物（０．８ｇ、３０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ０．８，８．４），８．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），８．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．２，８．２），９．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ０．８，２．１）。
ｂ）（±）−メチル（３Ｒ＊，６Ｓ＊）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシラート
上記のａ）に記載した酸（０．８ｇ）を、ＭｅＯＨ中に溶解した。エーテル性ＨＣｌ（５ｍＬ、１Ｍ）を添加し、続いてＰｔＯ２（６０ｍｇ）を添加し、この混合物を３０ｐｓｉで２時間水素化した。この混合物をハイフロ（登録商標）に通して濾過して、白金を除去し、溶媒を真空中で除去して、生成物を油として得た。この油をＥｔＯＡｃ中に溶解し、ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、有機抽出液を、食塩水によって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）濃縮して、油を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６７−１．８１（４Ｈ，ｍ），２．３１−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ３．５，１２．５），３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ １２．５），３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １０．５，２．８），３．７６（３Ｈ，ｓ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１）；Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）２８８（ＭＨ＋）。
ｃ）（±）−メチル（３Ｒ＊，６Ｓ＊）−１−（４−イソプロピルベンジル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシラート
上記ｂ）に記載したアミン（１００ｍｇ、０．３５ミリモル）、４−イソプロピルベンジルブロミド（０．１４ｇ、０．７ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（０．１ｇ、０．７ミリモル）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解し、この混合物を６０℃で一晩加熱した。冷却した混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）によって抽出した。有機抽出液を、Ｈ２Ｏ、食塩水によって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）蒸発させた。この粗製生成物を、溶離剤としてイソヘキサン中の３−７％ＥｔＯＡｃを使用する、シリカ上で精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ ６．９），１．５７（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ １３．７，４．５），１．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ３．１，１３．８），１．９３−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．１９−２．２７（２Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｓ），２．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ １１．０），２．８７（１Ｈ，ｑｎ，Ｊ ６．９），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １１．１，３．２），３．４２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ １１．７，２．４），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ １１．０），３．７０（３Ｈ，ｓ），７．１３（４Ｈ，ｑ，Ｊ ６．３），７．５２（４Ｈ，ｑ，Ｊ ８．２）。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）４２０（ＭＨ＋）。
ｄ）（±）−（３Ｒ＊，６Ｓ＊）−１−（４−イソプロピルベンジル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸
上記ｃ）に記載したエステルを、実施例１３（セクションｅ）に記載した手順に従って加水分解して、生成物を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ ６．９），１．７９−１．８７（１Ｈ，ｍ），２．１８（２Ｈ，ｓ），２．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ １２．７），２．８９−２．９９（２Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ １２．４），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０．０），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ １３．３），４．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ １３．２），４．３２−４．４１（１Ｈ，ｍ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．０），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．０），７．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ ８．４），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２）；Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）４０６（ＭＨ＋）。
（実施例１８）
（±）−（シス）−１−（４−イソプロピルベンジル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 2008517047
ａ）メチル ２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イソニコチナート
ＰｈＭｅ（５ｍＬ）中の、メチル ２−クロロイソニコチナート（４２７ｍｇ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（４７４ｍｇ）、リン酸カリウム（８００ｍｇ）、１，１−［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０２ｍｇ）を、マイクロ波チューブ内に入れ、内容物を、マイクロ波オーブン内で１５０℃で２０分間加熱した。冷却した混合物を、ハイフロ（登録商標）に通して濾過して、無機物質を除去し、ハイフロ（登録商標）をＥｔＯＡｃで洗浄し、一緒にして有機抽出液を、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃとの間に分散させた。有機抽出液を食塩水によって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。この粗製油を、ヘキサン中の１０−２５％ＥｔＯＡｃを使用する、シリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、生成物を結晶性固体（５６０ｍｇ、８５％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．０１（３Ｈ，ｓ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．４，４．９），８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），８．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ １．１），８．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ０．６，４．８）。
ｂ）（±）−メチル（シス）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−カルボキシラート塩酸塩
メチル ２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イソニコチナート（５ｇ）を、ＭｅＯＨ（１８０ｍＬ）及びジオキサン中のＨＣｌ（４．５ｍＬ、４Ｎ）中に溶解した。この溶液に、酸化白金（５００ｍｇ）を添加し、この混合物を３０ｐｓｉで２時間水素化した。この混合物をハイフロ（登録商標）に通して濾過して、触媒を除去し、溶液を蒸発させ、トルエンと共に共沸させて、生成物を白色の結晶性固体（５ｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９５−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．０９−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ １４．５），２．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ １４．２），２．９５−３．０２（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．７，１２．６），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２）；Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）２８８（ＭＨ＋）。
ｃ）（±）−メチル（シス）−１−（４−イソプロピルベンジル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−カルボキシラート
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、メチル（シス）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−カルボキシラート（０．２２ｇ）、４−イソプロピルベンジルブロミド（２４０ｍｇ）、ＮａＩ（１５ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２８７ｍｇ）を、マイクロ波チューブ内に入れ、内容物を、マイクロ波オーブン内で１５０℃で２０分間加熱した。冷却した混合物を、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃとの間に分散させ、有機抽出液を食塩水によって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。この粗製油を、ヘキサン中の５−８％ＥｔＯＡｃを使用する、シリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、無色の油（２６０ｍｇ、８１％）を得た。これは放置すると結晶化した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ ６．９），１．７１−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ １２．９），１．９７−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．８２−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．０８−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．８，１１．３），３．６６（４Ｈ，ｔ，Ｊ ９．１），７．１４（４Ｈ，ｑ，Ｊ ６．３），７．５８（４Ｈ，ｓ）；Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）４２０（ＭＨ＋）。
ｄ）（±）−（シス）−１−（４−イソプロピルベンジル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−カルボン酸
上記ｃ）に記載したエステル（６７ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（２０ｍｇ）を添加した。この無色の溶液を一晩攪拌した。この溶液を蒸発させ、ＨＣｌ（３ｍＬ、２Ｍ）によって酸性にし、ＥｔＯＡｃによって抽出した。有機抽出液を食塩水によって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）蒸発させて、白色の固体を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ ６．９），１．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０．７），２．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ １２．８），２．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ １４．８），２．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ １４．５），２．８２−２．９６（２Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ １３．０），３．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ １２．９），３．８８−３．９４（１Ｈ，ｍ），４．０６−４．１２（１Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ １１．２），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．９），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２）；Ｍ／Ｚ（ＢＳ＋）４０６（ＭＨ＋）。
（実施例１９）
（±）−（シス）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 2008517047
ａ）（±）−メチル（シス）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−カルボキシラート
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、（±）−メチル（シス）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−カルボキシラート（実施例（１８ｂ）（８８ｍｇ）、２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（１１０ｍｇ）、ＮａＩ（２５ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（１００ｍｇ）を、マイクロ波チューブ内に入れ、内容物を、マイクロ波オーブン内で１５０℃で２０分間加熱した。冷却した混合物を、水とＥｔＯＡｃとの間に分散させ、有機抽出液をチオ硫酸ナトリウム、食塩水によって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。この粗製油を、ヘキサン中の５−８％ＥｔＯＡｃを使用する、シリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、無色の油（９８ｍｇ、６２％）を得た。これは放置すると結晶化した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８１−１．８９（２Ｈ，ｍ），１．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ １３．２），２．０９−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．４９−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．９４−２．９６（１Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ １５．６），３．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．６，１１．３），３．６６（４Ｈ，ｄ，Ｊ １５．６），７．５３−７．５９（５Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），８．１９（１Ｈ，ｓ）；Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５１４（ＭＨ＋）。
ｂ）（±）−（シス）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−カルボン酸
上記ａ）に記載したエステル（９０ｍｇ）をジオキサン（２ｍＬ）中に溶解し、ＮａＯＨ（０．３ｍＬ、４Ｎ）を添加した。この無色の溶液を、室温で一晩攪拌し、還流下で３時間加熱した。冷却した溶液を蒸発させ、ＨＣｌ（３ｍＬ、２Ｍ）によって酸性にし、ＥｔＯＡｃによって抽出した。有機抽出液を食塩水によって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）蒸発させて、白色の固体を得、これをヘキサンから結晶化させた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．７５−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ １２．６），２．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０．６），２．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ １１．２），２．５３−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ３．３，８．６），３．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ １４．７），３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．７，１１．３），３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ １５．７），７．６２（４Ｈ，ｑ，Ｊ ７．１），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），８．２５（１Ｈ，ｓ）；Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５００（ＭＨ＋）。
（実施例２０）
（±）−シス−｛１−ベンジル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
工程１：（±）−シス−メチル｛１−ベンジル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセタート
Figure 2008517047
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、メチル（±）−（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセタート塩酸塩（実施例３、工程３、１５０ｍｇ、０．４５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（６０４ｍｇ、２．２５ミリモル）、ＮａＩ（１３ｍｇ、０．０９ミリモル）及び臭化ベンジル（１００μＬ、０．８４ミリモル）を、マイクロ波内で１５０℃で１５分間攪拌した。暗橙色の反応混合物を、ＮａＨＣＯ３（飽和、１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）によって抽出した。抽出液を、Ｈ２Ｏ（４×１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、橙色のゴム（１８０ｍｇ）を得た。この粗製生成物を、８％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを使用する、シリカ上でのクロマトグラフィーを使用して精製して、薄色のゴム（１２０ｍｇ、０．３１ミリモル、６８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３７−１．２９（２Ｈ，ｍ），１．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ １２．７），１．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．８，１２．９），２．０６−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．２９−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ １３．６），３．０２−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．８，１１．２），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ １３．７），７．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ ６．９），７．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ ４．１），７．５８（４Ｈ，ｓ）。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）３９２（ＭＨ＋）。
工程２：（±）−シス−｛１−ベンジル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
標題化合物を、実施例３、工程５と同じ方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．４３−１．３３（２Ｈ，ｍ），１．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ １２．９），１．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．８，１３．２），１．９９−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．２４−２．１４（３Ｈ，ｍ），２．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ １３．３），３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ３．１，８．５），３．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．６，１１．３），３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ １３．２），７．２９−７．２１（５Ｈ，ｍ），７．６７（４Ｈ，ｓ）；Ｍ／Ｚ３７８（ＭＨ＋）。
（実施例２１から４９）
下記の表中の実施例を、実施例２０と類似の方法で、適切な臭化ベンジル又は臭化アルキルを使用して調製した。
Figure 2008517047
Figure 2008517047
Figure 2008517047
Figure 2008517047
Figure 2008517047
Figure 2008517047
Figure 2008517047
（実施例５０）
（±）−シス−｛１−［５−プロピル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
工程１：（±）−シス−メチル｛１−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセタート
Figure 2008517047
ＤＭＦ（１４ｍＬ）中の、（±）−メチル｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセタート（実施例３、工程３）（１ｇ、２．９６ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（２．０５ｍｇ、１４．８ミリモル）、ＮａＩ（８９ｍｇ、０．５９ミリモル）及び５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（９６０μＬ、５．９２ミリモル）を、８０℃でＮ２下で１６時間攪拌した。暗橙色の反応混合物を、ＮａＨＣＯ３（飽和、１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）によって抽出した。抽出液を、Ｈ２Ｏ（４×２５ｍＬ）、食塩水（２５ｍＬ）によって洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、黄色の油（２．１２ｇ）を得た。この粗製生成物を、５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを使用する、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、透明なゴム（１．３４ｇ、２．７２ミリモル、９２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３−１．３５（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．９０−１．８６（１Ｈ，ｍ），２．１７−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．３３−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．９２−２．８８（１Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．９，１５．５），３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．８，１１．２），３．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ １５．５），３．６５（３Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４），７．８９（１Ｈ，ｓ）；Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）４９４（［ＭＨ］＋）。
工程２：（±）−シス−メチル｛−１−［５−プロピル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセタート及び（±）−シス−メチル｛１−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセタート
Figure 2008517047
二水素ジ−μ−クロロテトラキス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィニト−κＰ）ジパラデート（２−）（ＰＯＰｄ１、３８ｍｇ、０．０４ミリモル）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の、メチル｛１−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセタート（２００ｍｇ、０．４１ミリモル）、ｎプロピルボロン酸（５４ｍｇ、０．６２ミリモル）及び炭酸セシウム（４０１ｍｇ、１．２３ミリモル）の透明な溶液に、空気中で添加した。次いで、この黄色の溶液を、１３０℃でマイクロ波内で２時間攪拌した。暗黄色の溶液を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）によって抽出した。抽出液を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空中で除去して、黄色のゴム（２２１ｍｇ）を得た。この混合物を、５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶離するクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を透明なゴム（９８ｍｇ、４８％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．３），１．４２−１．２４（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．６８（３Ｈ，ｍ），１．８９−１．８５（１Ｈ，ｍ），２．１１−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７．６），２．９３−２．８９（１Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．９，１５．０），３．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．８，１１．２），３．５８（１Ｈ，ｓ），３．６５（４Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．０），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．０），７．５５（４Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ）；Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５０２（ＭＨ＋）。
また、クロマトグラフィーから、メチル｛１−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセタートが、透明なゴム（４６ｍｇ、２４％）として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２−１．３２（２Ｈ，ｍ），１．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．８，９．９），１．８９−１．８５（１Ｈ，ｍ），２．１３−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．９２−２．８８（１Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．９，１５．１），３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．９，１１．２），３．６２（４Ｈ，ｔ，Ｊ ９．８），７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．７），７．５４（６Ｈ，ｔ，Ｊ ６．２），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．７）；Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）４６０（ＭＨ＋）。
工程３：（±）−シス−｛１−［５−プロピル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
標題化合物を、実施例３、工程５について記載したようにして調製した。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）４８８（［ＭＨ＋］）。
（実施例５１）
（±）−シス−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
標題化合物を、実施例５０、工程２の副生物から、実施例３、工程５に記載したようにして調製した。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）４４６（［ＭＨ＋］）。
（実施例５２）
（±）−シス−｛１−［２−プロピル−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［４（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
工程１：（±）−シス−メチル｛１−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセタート
Figure 2008517047
この化合物を、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを使用して、実施例５０、工程１と同様にして調製して、薄黄色の油を得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）４９４（ＭＨ＋）。
工程２：（±）−シス−メチル｛１−［２−プロピル−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセタート
Figure 2008517047
メチル｛１−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセタート（１００ｍｇ、０．２０ミリモル）、ｎ−プロピルボロン酸（２１ｍｇ、０．２４ミリモル）、ＣＴＣ Ｑ−ホス（１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン）（３ｍｇ、０．００４ミリモル）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（１ｍｇ、０．００２ミリモル）及びＫ３ＰＯ４（８５ｍｇ、０．４０ミリモル）を、隔膜を有する密閉したチューブ内で一緒にした。トルエン（１ｍＬ）を添加し、得られた赤色の溶液を、Ｎ２を１０分間バブリングすることによって脱気した。次いで、この反応混合物を１００℃で３時間攪拌した。次いで、この赤色の反応混合物を、直接クロマトグラフィー処理（シリカ、５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）して、薄赤色のゴム（７０ｍｇ）を得た。この粗製生成物を、分取ＨＰＬＣを使用して更に精製して、無色のゴム（４１ｍｇ、０．０７ミリモル、３５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．６５（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．３），１．２２−１．１４（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．２４（１Ｈ，ｍ），１．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ １１．２），１．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ １２．７），２．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ １４．６），２．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．７，１４．４），２．３３−２．１５（４Ｈ，ｍ），２．４９（１Ｈ，ｓ），３．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３．３），３．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ １２．１），３．５６（３Ｈ，ｓ），４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ １３．７），４．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ １３．８），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．０），７．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７．６），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．０），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２）；Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５０２（ＭＨ＋）。
工程３：（±）−シス−｛１−［２−プロピル−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［４（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
標題化合物を、実施例３、工程５について記載したようにして調製した。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）４８８（ＭＨ＋）。
（実施例５３）
（±）−シス−｛１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
 工程１：（±）−シス−メチル｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセタート塩酸塩
Figure 2008517047
この化合物を、実施例３の方法に於いて、連続工程に於いて３−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸で置き換えて調製した。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）３０２（ＭＨ＋）。
工程２：（±）−シス−｛１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
この化合物を、実施例２０の方法で調製して、薄白色の固体を得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５１４（ＭＨ＋）。
（実施例５４から５７）
下記の実施例を、実施例２０に記載したような、２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドとピペリジンとの反応によって調製した。このピペリジンは、実施例３又は実施例１１に記載した経路によって調製した。
Figure 2008517047
（実施例５８）
（±）−シス−３−｛−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝プロパン酸
Figure 2008517047
工程１：（±）−シス−１−｛−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝−３−ジアゾアセトン
Figure 2008517047
塩化オキサリル（６５μＬ、０．７７ミリモル）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（±）−シス−｛１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸（実施例５６）（１５７ｍｇ、０．３０ミリモル）の懸濁液に添加した。ＤＭＦ（５μＬ）を添加し、得られた薄黄色の溶液を、室温でＮ２下で２時間攪拌した。この黄色の溶液を真空中で濃縮し、塩化オキサリルをトルエンとの共沸によって除去して、黄色の固体を得た。これを、０℃まで冷却したＴＨＦ／ＭｅＣＮ（５ｍＬ／５ｍＬ）中に溶解し、ＴＭＳジアゾメタン（０．３ｍＬ、ヘキサン中２Ｍ、０．６０ミリモル）をＮ２下で添加した。この混合物を０℃で５時間、次いで室温で１６時間攪拌した。この黄色溶液を真空中で蒸発させて、薄褐色のゴム（１６４ｍｇ）を得た。この粗製生成物を、クロマトグラフィー（シリカ、１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、透明なゴム（９１ｍｇ、５６％）を得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）４８８（ＭＨ＋）。
工程２：（±）−シス−メチル ３−｛−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝プロパノアート
Figure 2008517047
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の１−｛−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝−３−ジアゾアセトン（９１ｍｇ、０．１７ミリモル）の溶液に、室温でＮ２下で、０．０７ミリモルの安息香酸銀に対して当量である、トリエチルアミン中の安息香酸銀の濾過した溶液（５ｍＬ／０．５ｇ）１６０μＬを添加した。得られた深紫色の溶液を、室温でＮ２下で１時間攪拌し、次いでＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）によって抽出した。有機抽出液を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空中で除去して、透明なゴム（５８ｍｇ）を得た。この粗製生成物を、クロマトグラフィー（シリカ、３％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、透明なゴム（３８ｍｇ、０．０７ミリモル、４１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４０−１．２６（３Ｈ，ｍ），１．６１（２Ｈ，ｑ，Ｊ ６．９），１．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ １２．５），１．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０．３），２．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ １１．０），２．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７．６），２．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ １１．８），３．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ １５．２），３．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ ５．６），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ １５．７），３．６６（３Ｈ，ｓ），７．５７−７．５１（５Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．０），８．２０（１Ｈ，ｓ）；Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５４２（ＭＨ＋）。
工程３：（±）−シス−３−｛−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝プロパン酸
Figure 2008517047
標題化合物を、実施例３、工程５について記載したようにして製造した。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５２８（ＭＨ＋）。
（実施例５９）
（±）−｛（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝酢酸
Figure 2008517047
標題化合物を、実施例１５、工程２に於けるピリジンから、実施例３、工程３に於ける方法、続いて実施例６４、工程５及び６に於ける方法を使用して調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．５９−１．６３（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．９６（３Ｈ，ｍ），２．２２−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．５８（２Ｈ，ｍ），２．９７−２．９９（１Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ １６．３），３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ １６．３），３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３．４），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），８．４０（１Ｈ，ｓ）；Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５１４（ＭＨ＋）。
（実施例６０）
（±）−（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−アリル−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−カルボキシラート
Figure 2008517047
ａ）（±）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ４−メチル ２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン１，４−ジカルボキシラート
実施例１８ｂの化合物（３．２３ｇ）を、ＤＣＭ（７５ｍＬ）中に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３溶液（１００ｍＬ、２Ｎ）を添加した。二炭酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４ｇ）を添加し、この二相混合物を一晩攪拌した。有機層を分離し、乾燥し（食塩水、ＭｇＳＯ４）蒸発させて、無色の油（３．８ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（９Ｈ，ｓ），１．８６−２．００（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．６６−２．７６（１Ｈ，ｍ），３．３４−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．４４（３Ｈ，ｓ），４．０４−４．１０（１Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．０），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２）。
ｂ）（±）−１−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ＊，３Ｒ＊） ４−メチル ４−アリル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン１，４−ジカルボキシラート
ａ）に記載したエステル（０．９ｇ）を、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、この溶液を−７８℃まで冷却した。リチウムヘキサメチルジシラジド（３．５ｍＬ、１Ｍ）を滴下により添加し、この溶液を−３０℃で３０分間攪拌した。この混合物を−７８℃まで冷却し、臭化アリル（０．４ｍＬ）を添加した。この混合物を、室温にまでゆっくり加温しながら、一晩攪拌した。この溶液をクエン酸（１０ｍＬ、２Ｎ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を、食塩水によって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。この粗製油を、ヘキサン中の５−１０％ＥｔＯＡｃを使用する、シリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を主エピマー（３９０ｍｇ、４０％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（１０Ｈ，ｄ，Ｊ １１．９），１．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．４，１４．２），２．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ７．４，１３．５），２．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ １３．６），２．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ７．４，１３．５），２．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ １４．２），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．３１−３．３７（１Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ １２．７），５．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ １２．７），５．３９（１Ｈ，ｓ），５．５６−５．６４（１Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２）。
ｃ）（±）−メチル｛（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−４−アリル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝カルボキシラート
上記ｂ）に記載したＢｏｃ保護されたピペリジン（３９０ｍｇ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）を添加し、この溶液を１時間攪拌した。この溶液を、ＮａＨＣＯ３（水溶液、飽和）で中和し、及び全ての発泡が停止するまで攪拌した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）蒸発させて、薄黄色の油（２６２ｍｇ、８８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １１．９，１３．４），１．８１−１．９６（３Ｈ，ｍ），２．６０−２．６８（２Ｈ，ｍ），３．０１−３．０７（１Ｈ，ｍ），３．０９−３．１３（Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．２，１１．７），５．１３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ １１．３，１７．０），５．６４−５．７２（１Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１）。
ｄ）（±）−メチル｛（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−４−アリル−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−カルボキシラート
ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の、上記ｃ）に記載したアミン（２６０ｍｇ）、２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（４８８ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（２５ｍｇ）、炭酸カリウム（３２７ｍｇ）を、６０℃で一晩加熱した。冷却した混合物を、水とＥｔＯＡｃとの間に分散させ、有機抽出液を、チオ硫酸ナトリウム、食塩水によって洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。この粗製油を、ヘキサン中の５−１０％エーテルを使用する、シリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、生成物を無色の油（４３０ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８２−０．８９（１Ｈ，ｍ），１．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．３，１３．８），１．９４−２．０８（３Ｈ，ｍ），２．２９（１Ｈ，ｓ），２．３２−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．２），２．７４−２．７８（１Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ １５．６），３．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ４．１，１０．６），３．６８（４Ｈ，ｄ，Ｊ １１．６），５．１４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ １７．０，２０．７），５．６１−５．６９（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．６０（５Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），８．１９（１Ｈ，ｓ）。
ｅ）（±）−｛（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−４−アリル−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−カルボン酸
上記ｄ）に記載したエステルを、ＨＣｌのジオキサン溶液（２０ｍＬ、４Ｎ）中に溶解し、この溶液を還流下で１時間加熱した。この混合物を蒸発させ、Ｎａ２ＣＯ３水溶液によってｐＨ＝４にまで中和した。この混合物をＥｔＯＡｃによって抽出し、有機抽出液を、食塩水によって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。この粗製油を、溶離剤としてヘキサン中の１０−５０％ＥｔＯＡｃを使用する、シリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、生成物を白色の固体（２１０ｍｇ、５０％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．８７−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ １１．７），２．６６−２．８０（３Ｈ，ｍ），３．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ １５．４），３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ １５．８），３．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．８，１１．６），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０．１），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ １５．７），５．７３−５．８１（１Ｈ，ｍ），７．６３（４Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），８．２７（１Ｈ，ｓ）。
（実施例６１）
（±）−（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−４−アリル−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
ａ）（±）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−アリル−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセタート
実施例６０の化合物（１６０ｍｇ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、塩化オキサリル（０．１２ｍＬ）を添加し、続いて１滴のＤＭＦを添加した。発泡に続いて、ゆっくりした白色の沈殿が３０分間に亘って現れた。この反応物を、ＭｅＯＨ中で反応混合物のアリコートをクエンチすることによってモニターし、これを質量分析法によって分析した。この混合物を蒸発させ、真空中で乾燥した。この残渣を、アセトニトリル（１．５ｍＬ）及びＴＨＦ（１．５ｍＬ）中に再溶解し、０℃まで冷却した。トリメチルシリルジアゾメタン（０．５ｍＬ、ヘキサン中２Ｍ）を添加し、この混合物を一晩攪拌した。この溶液を蒸発させ、１０ｍｇの安息香酸銀を含有するｔ−ブタノール（３ｍＬ）中に再溶解し、還流下で３０分間加熱した。この溶液を冷却し、蒸発させ、粗製物質を、溶離剤としてヘキサン中５−１０％ＥｔＯＡｃを使用する、シリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、生成物を白色の固体（４０ｍｇ、２２％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．６４−１．７６（３Ｈ，ｍ），１．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ １３．８），２．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ １１．５），２．３５−２．５１（３Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ３．９，９．１），３．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ １５．４），３．６１−３．６７（２Ｈ，ｍ），５．１５−５．１９（２Ｈ，ｍ），５．７９−５．８７（１Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．９），７．５６（３Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１），８．２１（１Ｈ，ｓ）；Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）６１０（ＭＨ＋）。
ｂ）（±）−（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−４−アリル−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
上記ａ）に記載したエステルを、ＤＣＭ（１ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）中に溶解し、この溶液を一晩攪拌した。この溶液を蒸発させ、粗製物質をＤＣＭ中に溶解し、有機抽出液を、水によって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。この粗製物質を、溶離剤としてヘキサン中の１０−５０％ＥｔＯＡｃを使用する、シリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体（２３ｍｇ）を得、これをエーテル−ヘキサンから結晶化させて、白色の結晶を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．６３−１．７３（４Ｈ，ｍ），２．１５（２Ｈ，ｓ），２．３６−２．４４（３Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ３．５，８．９），３．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ １５．７），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ １５．８），３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．７，１１．３），５．０９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ １７．０，２６．６），５．７７−５．８５（１Ｈ，ｍ），７．５０（４Ｈ，ｔ，Ｊ ９．３），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），８．１６（１Ｈ，ｓ）；Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５５４（ＭＨ＋）。
（実施例６２）
（±）−｛（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−［（１Ｒ＊又はＳ＊）−１−フェニルエチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
工程１：（±）−メチル｛（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−［（１Ｒ＊又はＳ＊）−１−フェニルエチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセタート
Figure 2008517047
ＰｈＭｅ（１０ｍＬ）中の、メチル｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセタート、実施例３、工程３、（２２０ｍｇ、０．７３ミリモル）、アセトフェノン（１１６μＬ、１ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン酸（２７ｍｇ、０．１５ミリモル）の溶液を、還流でディーン−シュタルク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）条件下で６０時間、加熱した。冷却した反応物を、真空中で蒸発させた。残渣をＤＣＥ（１０ｍＬ）中に溶解し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（７７３ｍｇ、３．７ミリモル）で処理し、この混合物を室温で１６時間攪拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ３溶液（飽和）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×２）によって抽出した。一緒にした抽出液を、食塩水（×１）によって洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、ＳＣＸイオン交換クロマトグラフィー、続く１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶離する、シリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、エステル（４ｍｇ、１％）を得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）４０６（ＭＨ＋）。
工程２：（±）−｛（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−［（１Ｒ＊又はＳ＊）−１−フェニルエチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
標題化合物を、実施例３、工程５と類似の方式で加水分解することによって調製した。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）３９２（［ＭＨ＋］）。
（実施例６３）
（±）−（（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛（１Ｒ／Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝ピペリジン−４−イル）酢酸
Figure 2008517047
標題化合物を、実施例６２と同様にして調製した。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）４８８（ＭＨ＋）。
（実施例６４）
（±）−｛（１Ｓ＊，３Ｒ／Ｓ，５Ｒ＊）−８−（４−イソプロピルベンジル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝酢酸
Figure 2008517047
工程１：４−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタナール
Figure 2008517047
標題化合物を、文献記載の手順（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９１年、第５６巻、第１８２２頁）の修正により、フェニルマグネシウムクロリドの代わりに、４−トリフルオロメチルフェニルブロミド（２．５２ｍＬ）及びマグネシウム削りくず（０．５２６ｇ）から調製した４−トリフルオロメチルフェニルマグネシウムブロミドを使用して調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６．２），３．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６．２），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１），９．９１（１Ｈ，ｓ）。
工程２：（±）−（１Ｓ＊，５Ｒ＊）−８−（４−メトキシベンジル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン
Figure 2008517047
０℃のＨ２Ｏ（２５ｍＬ）中の、４−メトキシベンジルアミン（５．４２０ｇ、３９ミリモル）及びＮａＯＡｃ・３Ｈ２Ｏ（２９．３２４ｇ、２１５ミリモル）の混合物に、２Ｎ ＨＣｌ（２１．５ｍＬ）を添加し、続いてアセトンジカルボン酸（６．５５９ｇ、４５ミリモル）を添加した。この反応物を、透明な明褐色の溶液が得られるまで攪拌し、次いでＴＨＦ（２５ｍＬ）中のケトアルデヒド（工程１、８．２６７ｇ、３６ミリモル）を添加した。この反応物を０℃で３０分間攪拌し、次いで室温にまで加温し、この後４０℃で３時間加熱した。この反応物を冷却し、ｐＨを、ＮａＨＣＯ３及び４Ｎ ＮａＯＨ溶液を使用して１０に調節した。この混合物をＥｔＯＡｃ（×３）によって抽出し、一緒にした抽出液を、食塩水によって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（シリカ、１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、ケトン（３．８３７ｇ、２７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５９−１．６６（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．２１（４Ｈ，ｍ），２．８１−２．８７（３Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ １３．５），３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ １３．５），３．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．９），３．８１（３Ｈ，ｓ），６．８６−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．６３−７．６９（４Ｈ，ｍ）。
工程３：（±）−エチル（２Ｅ／Ｚ）−｛（１Ｓ＊，５Ｒ＊）−８−（４−メトキシベンジル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン｝アセタート
Figure 2008517047
水素化ナトリウム（油中６０％分散液、１．０４７ｇ、２６ミリモル）を、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のトリエチルホスホノアセタート（５．１ｍＬ、２６ミリモル）の攪拌した溶液に、０℃で窒素下で少しずつ添加した。１時間後に、乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のケトン（工程２、２．００ｇ、５．１ミリモル）の溶液を添加した。この反応物を、還流下で１６時間加熱し、次いでＨ２Ｏによってクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（×３）によって抽出し、一緒にした抽出液を、食塩水によって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（シリカ、５−１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、不飽和エステル（２．１０ｇ、８９％、異性体の混合物）を得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）４６０（ＭＨ＋）。
工程４：（±）−エチル｛（１Ｓ＊，３Ｒ／Ｓ，５Ｒ＊）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アセタート
Figure 2008517047
不飽和エステル（工程３、０．８００ｇ、１．７ミリモル）をエタノール（２０ｍＬ）中に溶解し、４０ｐｓｉで１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）上で４８時間水素化した。触媒を濾過によって除去した。濾液を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中２−５％ ２Ｎアンモニア）によって精製して、アミン（０．３７４ｇ、６３％、異性体の混合物）を得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）３４２（ＭＨ＋）。
工程５：（±）−エチル｛（１Ｓ＊，３Ｒ／Ｓ，５Ｒ＊）−８−（４−イソプロピルベンジル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アセタート
Figure 2008517047
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、工程４からのアミン（９１ｍｇ、０．２７ミリモル）、４−イソプロピルベンジルブロミド（０．１１４ｇ、０．５３ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（０．１８４ｇ、１．３３ミリモル）の混合物を、マイクロ波内で１５０℃で１５分間加熱した。この反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。この混合物をＥｔＯＡｃ（×３）によって抽出し、一緒にした抽出液を、Ｈ２Ｏ（×２）及び食塩水によって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、１０％Ｅｔ２Ｏ／イソヘキサン）によって精製して、エステル（０．１２０ｇ、９５％、異性体の混合物）を得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）４７４（ＭＨ＋）。
工程６：（±）−｛（１Ｓ＊，３Ｒ／Ｓ，５Ｒ＊）−｛８−（４−イソプロピルベンジル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝酢酸
Figure 2008517047
ＴＨＦ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の、工程５からのエステル（１２０ｍｇ、０．２５ミリモル）及びＬｉＯＨ（１２１ｍｇ、５．１ミリモル）を、室温で１６時間攪拌した。この反応物を、２Ｎ ＨＣｌによって酸性にし、次いでＥｔＯＡｃ（×３）によって抽出した。一緒にした抽出液を食塩水によって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して、酸（０．１１１ｇ、９８％、異性体の混合物）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ ６．９），１．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ １４．９），１．６８（１Ｈ，ｍ），１．８６−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．２４−２．４６（５Ｈ，ｍ），２．５６−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ ６．９），３．３５−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．８０（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．７０−７．７８，（４Ｈ，ｍ）。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）４４６（ＭＨ＋）。
（実施例６５）
（±）−｛（１Ｓ＊，３Ｒ＊，５Ｒ＊）−８−（４−イソプロピルフェニル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 2008517047
工程１：（±）−（１Ｒ＊，５Ｓ＊）−８−（４−メトキシベンジル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル トリフルオロメタンスルホナート及び（１Ｒ＊，５Ｓ＊）−８−（４−メトキシベンジル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル トリフルオロメタンスルホナート
Figure 2008517047
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、８．１ｍＬ、８．１ミリモル）を、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のケトン（実施例６４工程２、２．５０９ｇ、６．４ミリモル）の攪拌した溶液に、−７８℃で窒素下で添加した。３時間後に、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（２．９００ｇ、８．１ミリモル）の溶液を添加した。この反応物を室温にまで加温し、１６時間攪拌した。この反応物を真空中で濃縮し、残渣を、クロマトグラフィー（シリカ、５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、ビニルトリフラート（２．８５８ｇ、８５％、異性体の混合物）を得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５２２（ＭＨ＋）。
工程２：（±）−メチル（１Ｒ＊，５Ｓ＊）−８−（４−メトキシベンジル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−カルボキシラート及び（±）−メチル（１Ｒ＊，５Ｓ＊）−８−（４−メトキシベンジル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−カルボキシラート
Figure 2008517047
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、ビニルトリフラート（工程１、２．８５８ｇ、５．５ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．１８２ｇ、０．３２ミリモル）及びトリエチルアミン（１．５３ｍＬ、１１ミリモル）の溶液を、１０分間溶液を通して窒素をバブリングさせることによって脱酸素した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（３７ｍｇ、０．１６ミリモル）を添加し、一酸化炭素を、５分間溶液を通してバブリングさせた。この反応物を、室温で１６時間、一酸化炭素のバルーン下で攪拌した。この反応物を真空中で濃縮した。この混合物を、ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３飽和溶液との間に分配させた。層を分離し、水性層を、ＥｔＯＡｃ（×２）によって更に抽出した。一緒にした抽出液を、Ｈ２Ｏ次いで食塩水によって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、１０％Ｅｔ２Ｏ／イソヘキサン）によって精製して、不飽和エステル（１．５７９ｇ、６７％、異性体の混合物）を得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）４３２（ＭＨ＋）。
工程３：（±）−メチル（１S＊，３Ｒ／Ｓ，５Ｓ＊）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート
Figure 2008517047
不飽和エステル（工程２、１．４７５ｇ、３．４ミリモル）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中に溶解し、４０ｐｓｉで１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）上で２４時間水素化した。触媒を濾過によって除去し、濾液を蒸発させて、アミン（０．９６６ｇ、９０％、異性体の混合物）を得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）３１４（ＭＨ＋）。
工程４：（±）−｛（１Ｓ＊，３Ｒ＊，５Ｒ＊）−８−（４−イソプロピルフェニル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 2008517047
カリウムｔ−ブトキシド溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．２８ｍＬ、１．２ミリモル）中の、工程３からのアミン（０．２００ｇ、０．６ミリモル）、４−イソプロピルブロモベンゼン（０．１２７ｇ、０．６ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２９ｍｇ、０．０３ミリモル）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ジフェニル（５０ｍｇ、０．１３ミリモル）の混合物を、マイクロ波内で１５０℃で１時間加熱した。この反応物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈し、ハイフロ（登録商標）に通して濾過した。この混合物をＥｔＯＡｃによって抽出し、一緒にした抽出液を、Ｈ２Ｏ（×２）次いで食塩水によって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、５−１０％Ｅｔ２Ｏ／イソヘキサン次いで１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、ｔ−ブチルエステル及びメチルエステル並びに標題化合物の混合物を得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）４７４、４３２及び４１８（ＭＨ＋）。
ｔ−ブチルエステルを、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中で３時間攪拌し、次いで蒸発させて、粗製酸を得た。ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のメチルエステル及びＬｉＯＨ（１５ｍｇ、０．６ミリモル）を、６０℃で１６時間攪拌した。この反応物を室温にまで冷却し、次いで、ｔ−ブチルエステルの脱保護から得られた粗製生成物及び上記のアリール化工程で得られた酸と一緒にした。この混合物を、２Ｎ ＨＣｌによって酸性にし、次いでＥｔＯＡｃ（×３）によって抽出した。一緒にした抽出液を、食塩水によって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、酸（０．１０５ｇ、３９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．１２（６Ｈ，ｄ，Ｊ ６．９），１．６２−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．８４−２．０１（３Ｈ，ｍ），２．２５−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．４１−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．６８（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ ６．９），３．０９−３．１５（１Ｈ，ｍ），４．６７−４．６９（１Ｈ，ｍ），６．４６−６．５０（２Ｈ，ｍ），６．８３−６．８７（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．６４（４Ｈ，ｍ）。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）４１８（ＭＨ＋）。
（実施例６６から７１）
下記の実施例を、実施例６４工程４又は実施例６５工程３からのアミンを使用して製造した。これらのアミンを、実施例６４工程５及び６に於ける方法を使用して適切な臭化ベンジルでＮ−ベンジル化し、加水分解したか又は実施例６５工程４に於ける方法を使用してＮ−アリール化し、加水分解した。
Figure 2008517047
Figure 2008517047
（実施例７２）
（±）−｛（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−｛（１Ｒ＊又はＳ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
工程１：（±）−Ｎ−｛（１Ｅ）−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Figure 2008517047
ＤＣＭ（９４ｍＬ）中の、２，５−ビストリフルオロメチルベンズアルデヒド（２１．５ｇ、５１．６ミリモル）、（±）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド（１６．１ｇ、４７ミリモル）及び無水ＣｕＳＯ４（１６．５ｇ、１０３ミリモル）の混合物を、室温で１６時間攪拌し、還流で３日間攪拌した。この微細な懸濁液を、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。抽出液を、水によって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させて、灰白色の固体にし、これをクロマトグラフィー（シリカ、４−１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、スルフィンアミドを白色の結晶性固体（１４．８ｇ、９１％）として得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）３４６（ＭＨ＋）。
工程２：（±）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン−１−アミン
Figure 2008517047
−７８℃のＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＮ−｛（１Ｅ）−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６．７ｇ、１９．４ミリモル）の溶液を、ｎ−プロピルマグネシウムクロリド（ＤＣＭ中２Ｍ、１５ｍＬ、２９ミリモル）で処理した。得られた混合物を、室温にまで１６時間かけて加温した。ＮＨ４Ｃｌ溶液（半飽和、８０ｍＬ）を添加し、この溶液をＤＣＭによって抽出した。抽出液を、食塩水によって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で黄色の油（９ｇ）にまで蒸発させた。この油を、０℃に冷却した乾燥ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中に溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、２４ｍＬ、９５ミリモル）で処理した。この溶液を０℃で９０分間攪拌し、この後、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を、塩基性にし（ＮａＨＣＯ３、飽和）、ＤＣＭで抽出した。抽出液を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させて、黄色の油（６．６ｇ）にし、これをクロマトグラフィー（シリカ、１０−１５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、アミンを薄色の油（５．１ｇ、９４％）として得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）２８６（ＭＨ＋）。
工程３：（±）−｛１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝｛（１Ｅ）−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン｝アミン
Figure 2008517047
１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン−１−アミン（２．９５ｇ、１０．３ミリモル）及び４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（１．８ｇ、１０．３ミリモル）の混合物を、一緒に３０分間かき混ぜた。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）４４２（ＭＨ＋）。
工程４：（±）−｛（２Ｒ＊）−１−｛（１Ｒ＊又はＳ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−オン
Figure 2008517047
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の、｛１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝｛（１Ｅ）−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン｝アミン（５００ｍｇ、１．１ミリモル）及びトリメチル［（１−メチレンプロプ−２−エン−１−イル）オキシ］シラン（４６８ｍｇ、３．３ミリモル）の溶液を、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（２００μＬ、１．１ミリモル）によって処理し、この混合物を室温で３日間攪拌した。テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ、５ｍＬ、５ミリモル）を添加し、この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。抽出液を、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させて、薄色の油（１．１ｇ）にし、これをクロマトグラフィー（シリカ、１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、ケトンを薄色の油（２００ｍｇ、３６％）としてプラス微量のより低いランニング（ｒｕｎｎｉｎｇ）のジアステレオマー（４．５ｍｇ、０．８％）を得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５１２（ＭＨ＋）。
工程５：（±）−エチル（２Ｅ／Ｚ）−｛（２Ｒ＊）−１−｛（１Ｒ＊又はＳ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イリデン｝アセタート
Figure 2008517047
ＮａＨ（６０％、８０ｍｇ、２．０ミリモル）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のトリエチルホスホノアセタート（３９７μＬ、２．０ミリモル）の冷たい（０℃）溶液に、Ｎ２下で少しずつ添加し、この混合物を０℃で３０分間攪拌し、この後、１−｛１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−オン（２００ｍｇ、０．３９ミリモル）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液として添加した。この混合物を０℃で３０分間攪拌し、この後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（半飽和、１０ｍＬ）を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）によって抽出した。抽出液を、食塩水によって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させて、薄色の流動性油（５４３ｍｇ）にし、これをクロマトグラフィー（シリカ、２％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、オレフィンを透明な泡状ゴム（２０５ｍｇ、９１％）として得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５８２（ＭＨ＋）。
工程６：（±）−エチル｛（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−｛（１Ｒ＊又はＳ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセタート
Figure 2008517047
エタノール（１０ｍＬ）中のエチル（２Ｅ）−｛１−｛１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イリデン｝アセタート（１９１ｍｇ、０．３２ミリモル）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２５ｍｇ）で処理し、この混合物を、水素のバルーン下で３０分間水素化した。水素雰囲気を除去し、触媒を濾過によって除去した。濾液を真空中で蒸発させて、透明な油（１６４ｍｇ）にし、これをクロマトグラフィー（シリカ、２５％ＤＣＭ／イソヘキサン）によって精製して、シスピペリジンを透明なゴム（８１ｍｇ、４２％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．７５（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．３），０．８２−１．１０（２Ｈ，ｍ），１．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２），１．２６−１．４２（４Ｈ，ｍ），１．６７−２．０３（４Ｈ，ｍ），２．１５−２．２７（２Ｈ，ｍ），２．６１−２．６５（１Ｈ，ｍ），３．０３−３．０７（１Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．６，１１．２），４．０６−４．１２（３Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），７．７９（１Ｈ，ｓ）；Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５８４（ＭＨ＋）。
工程７：（±）−｛（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−｛（１Ｒ＊又はＳ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
標題化合物を、実施例３、工程５に記載した手順を使用するエステルの加水分解によって調製して、白色の固体を得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５５６（ＭＨ＋）。
（実施例７３）
（±）−｛（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−｛（１Ｓ＊又はＲ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
工程１：（±）−エチル｛（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−｛（１Ｓ＊又はＲ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセタート
Figure 2008517047
標題化合物を、実施例７２と類似の方法で調製した。より大規模（４ミリモル）で８日間、工程４を実施することによって、より低いランニングのジアステレオマーの単離が可能になり、これを工程５及び６によって処理して、エステルを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．３），１．１５−１．２５（６Ｈ，ｍ），１．３３−１．４１（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．９２（３Ｈ，ｍ），２．１２−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ １０．７），３．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ １１．２），３．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．７，１０．８），４．０５−４．１３（２Ｈ，ｍ），４．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．４），７．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ ８．１），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２）。
工程２：（±）−｛（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−｛（１Ｓ＊又はＲ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
標題化合物を、実施例３、工程５に記載した手順を使用してエステル（工程１）を加水分解することによって調製し、白色の固体を得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５５６（ＭＨ＋）。
（実施例７４）
（±）−（２Ｓ／Ｒ）−２−｛（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝ペンタン酸
Figure 2008517047
工程１：（±）−メチル（２Ｓ／Ｒ）−２−｛（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝ペント−４−エノアート
Figure 2008517047
リチウムジイソプロピルアミド（ヘキサン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中１．８Ｍ、０．１８ｍＬ、０．３２ミリモル）を、乾燥ＴＨＦ中の実施例３６の調製からのメチルエステル（シス異性体、１００ｍｇ、０．２１ミリモル）の攪拌した溶液に、Ｎ２下で−７８℃で添加した。この混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで−７８℃まで再冷却し、臭化アリル（３０μＬ、０．３５ミリモル）を添加した。次いで、これを室温にまで加温した。３０分後に、追加のリチウムジイソプロピルアミド（０．１２ｍＬ、０．２２ミリモル）及び臭化アリル（２０μＬ、０．２２ミリモル）を添加し、同じ手順に従った。この反応混合物を、室温で３０分間攪拌し、次いで２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）とエーテルとの間に分配させた。水性層をエーテルによって抽出した。一緒にした抽出液を、食塩水（×１）によって洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、１０％エーテル／イソヘキサンで溶離する、シリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、エステルをエピマーの混合物（１７ｍｇ、１４％）として油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９６−１．２４（５Ｈ，ｍ），２．１３−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．３３−２．２７（３Ｈ，ｍ），２．９２−２．８６（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．２９（２Ｈ，ｍ），３．６６−３．６０（４Ｈ，ｍ），５．０７−４．９９（２Ｈ，ｍ），５．７４−５．６７（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．７２−７．６６（１Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｓ）；Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５６８（ＭＨ＋）。
工程２：（±）−メチル（２Ｓ／Ｒ）−２−｛（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝ペンタノアート
Figure 2008517047
エタノール（１ｍＬ）中の工程１からのアルケン（１７ｍｇ、０．０３ミリモル）の溶液を、水素の雰囲気（約１００ｋＰａ）下で約１８時間、Ｐｄ／Ｃ（約５モル％Ｐｄ）と共に攪拌した。この反応混合物を、セライト（登録商標）フィルター助剤のパッドに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、１５ｍｇ（８８％）の標題化合物を無色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９１−０．８５（３Ｈ，ｍ），１．９４−１．１７（９Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ １２．４），２．２７−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．９１−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．６６−３．６０（４Ｈ，ｍ），７．５８−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），８．１８（１Ｈ，ｓ）；Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５７０（ＭＨ＋）。
工程３：（±）−（２Ｓ／Ｒ）−２−｛（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝ペンタン酸
Figure 2008517047
過剰の濃ＨＣｌを含有する１，４−ジオキサン中の、工程２からのエステル（１５ｍｇ、０．０２６ミリモル）の溶液を、還流まで４時間加熱した。ジオキサンを真空下で除去し、残留する水性層をエーテルによって抽出した。一緒にした有機抽出液を、食塩水によって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。油状残渣を、１０−５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶離する、シリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、５ｍｇ（３３％）の標題化合物を異性体の３：２混合物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９３−０．８６（３Ｈ，ｍ），１．６０−１．２０（４Ｈ，ｍ），１．７０−１．６６（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．１３−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．９４−２．８８（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．３１（２Ｈ，ｍ），３．６６−３．６２（１Ｈ，ｍ），４．２６−４．１８（２Ｈ，ｍ），７．７１−７．４８（６Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｓ）；Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５５６（ＭＨ＋）。
（実施例７５）
（±）−１−｛（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝シクロペント−３−エン−１−カルボン酸
Figure 2008517047
工程１：（±）−メチル １−｛（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝シクロペント−３−エン−１−カルボキシラート
Figure 2008517047
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．４ｍＬ、０．４ミリモル）を、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の実施例３６を調製するために使用したエステル（１００ｍｇ、０．１９ミリモル）の攪拌した溶液に、Ｎ２下で−７８℃でゆっくり添加した。４５分後に、シス−１，４−ジクロロ−２−ブテン（３２μＬ、０．３０ミリモル）を添加した。この反応物を、この温度で３０分間維持し、次いで氷浴に移した。１時間後に、この反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液によってクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏの間に分配させた。水性層をＥｔＯＡｃ（×２）によって抽出した。一緒にした抽出液を、食塩水（×１）によって洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、２−５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶離する、シリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、アルキル化されたが環化していない生成物を、ジアステレオマーの混合物（８３ｍｇ、７１％）として油として得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）６１８、６１６（ＭＨ＋）。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．１３ｍＬ、０．１３ミリモル）を、乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中のこの生成物（７５ｍｇ、０．１２ミリモル）の攪拌した溶液に、Ｎ２下で０℃で添加した。３０分後に、この反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液によってクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏの間に分配させた。水性層をＥｔＯＡｃ（×２）によって抽出した。一緒にした抽出液を、食塩水（×１）によって洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、２−５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶離する、シリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（２８ｍｇ、４０％）を油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３９−１．５０（３Ｈ，ｍ），１．６２−１．６６（１Ｈ，ｍ），１．９２−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．０７−２．１３（１Ｈ，ｍ），２．３９−２．４３（２Ｈ，ｍ），２．８６−２．９２（３Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １５．６，１．８），３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １１．０，２．７），３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ １５．５），３．６９（３Ｈ，ｓ），５．５７（２Ｈ，ｓ），７．５０−７．５８（５Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），８．１６（１Ｈ，ｓ）；Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５８０（ＭＨ＋）。
工程２：（±）−１−｛（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝シクロペント−３−エン−１−カルボン酸
Figure 2008517047
Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１２ｍｇ、０．５ミリモル）の溶液を、ジオキサン（１ｍＬ）中のエステル（工程１、２８ｍｇ、０．０４８ミリモル）の攪拌した溶液に添加した。この混合物を１１０℃で２０時間加熱した。室温にまで冷却した後、この混合物を２Ｎ ＨＣｌによって酸性にし、ジオキサンを真空中で除去した。この混合物をＤＣＭ／Ｈ２Ｏの間に分配させた。層を分離し、水性層をＤＣＭ（×３）によって更に抽出した。一緒にした抽出液を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、２−４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離する、シリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、酸（２０ｍｇ）を得た。この物質を逆相ＨＰＬＣによって更に精製して、標題化合物（１１ｍｇ、４０％）を無色の固体として得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５６６（ＭＨ＋）。
（実施例７６）
（±）−１−｛（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝シクロペンタンカルボン酸
Figure 2008517047
工程１：（±）−メチル １−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−４−イル｝シクロペント−３−エン−１−カルボキシラート
Figure 2008517047
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３．８ｍＬ、３．８ミリモル）を、乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中の実施例３、工程２からのエステル（５０９ｍｇ、１．７ミリモル）の攪拌した溶液に、Ｎ２下で、内部温度が＜−７０℃であるようにゆっくり添加した。３０分後に、シス−１，４−ジクロロ−２−ブテン（２１０μＬ、２．０ミリモル）を添加した。反応物をこの温度で３０分間維持し、次いで氷浴に移した。９０分後に、反応物を冷却浴から取り出し、室温で３０分間攪拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液によってクエンチした。この混合物を、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏの間に分配させた。水性層をＥｔＯＡｃ（×２）によって抽出した。一緒にした抽出液を、食塩水（×１）によって洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、８％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶離する、シリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（２７８ｍｇ、４７％）を油として得、これは放置すると固化した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ １５．２），３．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ １５．３），３．７０（３Ｈ，ｓ），５．７９（２Ｈ，ｓ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ４．４），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１），８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１），８．６３−８．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．１）；Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）３４８（ＭＨ＋）。
工程２：（±）−メチル １−｛（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝シクロペンタンカルボキシラート
Figure 2008517047
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の工程１からのピリジン（２７０ｍｇ、０．７７ミリモル）、酸化白金（ＩＶ）（３０ｍｇ）及びＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｎ、０．２ｍＬ、０．８ミリモル）の混合物を、パル（登録商標）装置上で２０ｐｓｉで、０．５時間水素化した。触媒を濾過によって除去し、濾液を真空中で蒸発させた。残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の１−２％の２Ｍ ＮＨ３で溶離する、シリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１６８ｍｇ、６１％）を油として得た。これから所望のピペリジンを白色の固体（７．１ｇ、定量的）として得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）３４８（ＭＨ＋）。この生成物には、少量の過還元された物質：Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）３６２（ＭＨ＋）が含有されていた。
工程３：（±）−メチル １−｛（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝シクロペンタンカルボキシラート
Figure 2008517047
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、工程２からのアミン（１６０ｍｇ、０．４５ミリモル）、２−（ブロモメチル）−１，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（１６５μＬ、０．９０ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（０．３１０ｇ、２．２ミリモル）の混合物を、マイクロ波内で１５０℃で４５分間加熱した。この反応物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏの間に分配させた。水性層をＥｔＯＡｃ（×２）によって抽出した。一緒にした抽出液を、食塩水（×１）によって洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、２％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶離する、シリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（２０５ｍｇ）を得た。この物質を、ＤＣＭ続いてＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３で溶離する、ＳＣＸカートリッジ上でのイオン交換クロマトグラフィーによって更に精製して、Ｎ−ベンジルピペリジン（１７５ｍｇ、６７％）を油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２−１．６７（９Ｈ，ｍ），１．７２−１．７６（１Ｈ，ｍ），１．８１−１．８５（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．１９（３Ｈ，ｍ），２．８８−２．９３（１Ｈ，ｍ），３．２７−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ １５．０），３．６８（３Ｈ，ｓ），７．５０−７．５８（５Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），８．１６（１Ｈ，ｓ）；Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５８２（ＭＨ＋）。
工程４：（±）−１−｛（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝シクロペンタンカルボン酸
Figure 2008517047
Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ（７０ｍｇ、２．９ミリモル）の溶液を、ジオキサン（２ｍＬ）中の工程３からのエステル（１７０ｍｇ、０．２９ミリモル）の攪拌した溶液に添加した。この混合物を１１０℃で３．５日間加熱した。室温にまで冷却した後、この混合物を２Ｎ ＨＣｌによって酸性にし、ジオキサンを真空中で除去した。この混合物をＤＣＭ／Ｈ２Ｏの間に分配させた。層を分離し、水性層をＤＣＭ（×３）によって更に抽出した。一緒にした抽出液を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、未反応のエステルを回収するためにＤＣＭで、次いで１−２−４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離する、シリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、酸（６３ｍｇ）を得た。この物質を逆相ＨＰＬＣによって更に精製して、標題化合物（２６ｍｇ、１６％）を無色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５１−１．６４（８Ｈ，ｍ），１．６７−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．８６−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．０９−２．１７（３Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ １１．７），３．３１−３．３９（２Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ １５．６），７．５２−７．５８（５Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），８．１７（１Ｈ，ｓ）Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５６８（ＭＨ＋）。
（実施例７７）
（±）−（（２Ｓ＊，４Ｓ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル）酢酸
Figure 2008517047
 工程１：メチル（２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル｝ピリジン−４−イル）アセタート
Figure 2008517047
密閉したマイクロ波バイアル内のＥｔ３Ｎ（５ｍＬ）及びジオキサン（５ｍＬ）中の、メチル（２−クロロピリジン−４−イル）アセタート（１ｇ、５．４ミリモル）、１−エチニル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３．６ｍＬ、２２ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１４１ｍｇ、０．５４ミリモル）、ＣｕＩ（１０５ｍｇ、０．５４ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３１２ｍｇ、０．５４ミリモル）の混合物を、マイクロ波照射下で１５０℃で１５分間加熱した。この反応物を、ＮａＨＣＯ３（半飽和）で処理し、ＥｔＯＡｃ（×２）によって抽出した。抽出液を、食塩水によって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させて、褐色のゴムにし、これをクロマトグラフィー（シリカ、２５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、アセチレン（２９８ｍｇ、１７％）を得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）３２０（ＭＨ＋）。
工程２：メチル（（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−２−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル）アセタート
Figure 2008517047
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の、メチル（２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル｝ピリジン−４−イル）酢酸（２９８ｍｇ、０．９ミリモル）、ＰｔＯ２（２０ｍｇ、０．０９ミリモル）及びＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｎ、０．２５ｍＬ、１．０ミリモル）の混合物を、パル（登録商標）装置上で２０ｐｓｉで、５時間水素化した。触媒を濾過によって除去し、濾液を真空中で蒸発させて、ゴムを得、これを、クロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ（２Ｍ）中の５％ＮＨ３／ＤＣＭ）によって精製して、ピペリジン塩酸塩を薄色のゴム（１９０ｍｇ、５８％）として得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）３３０（ＭＨ＋）。
工程３：（±）−（（２Ｓ＊，４Ｓ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル）酢酸
Figure 2008517047
標題化合物を、実施例２０、工程１に記載したベンジル化及び実施例３、工程５に記載した加水分解を使用して調製して、白色の固体を得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５４２（ＭＨ＋）。
（実施例７８）
（±）−｛（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝酢酸
Figure 2008517047
工程１：（±）−ベンジル ４−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
Figure 2008517047
４−トリフルオロメチルブロモベンゼン（４．２ｍＬ、３０ミリモル）を、乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のマグネシウム削りくず（０．７２９ｇ、３０ミリモル）に少しずつ添加し、２滴の１，２−ジブロモエタンを添加して、反応を開始した。得られた褐色の溶液を、−２５℃まで冷却した。４−メトキシピリジン（３．０ｍＬ、３０ミリモル）を添加し、続いてクロロギ酸ベンジル（４．３ｍＬ、３０ミリモル）を添加した。この反応物を−２０℃で３０分間攪拌し、次いで２Ｎ ＨＣｌによってクエンチした。１０分間攪拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃ（×３）によって抽出した。一緒にした抽出液を、食塩水によって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（シリカ、１０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ジヒドロピリジン（９．３０ｇ、８３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ １６．６），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ７．７，１６．６），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ １２．０），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ １２．０），５．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ６．３），７．２４−７．３７（７Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），８．００（１Ｈ，ｍ）。
工程２：（±）−ベンジル（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
Figure 2008517047
乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の工程１からのジヒドロピリジン（３．００ｇ、８．０ミリモル）を、−７８℃まで冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、９．６ｍＬ、９．６ミリモル）を滴下により添加した。−７８℃で１時間攪拌した後、ブロモ酢酸メチル（２．２ｍＬ、２４ミリモル）を添加した。この反応物を−７８℃で１時間、次いで０℃で１．５時間攪拌した。この反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液によってクエンチした。この混合物を、ＥｔＯＡｃ（×３）によって抽出し、一緒にした抽出液を、食塩水によって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（シリカ、４０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）によって精製して、エステル（２．７４ｇ、７７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．６１−２．６９（２Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ５．０，９．８），３．７４（３Ｈ，ｓ），５．１８−５．２８（２Ｈ，ｍ），５．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５），５．７０（１Ｈ，ｓ），７．１８−７．３３（７Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６）。
工程３：（±）−ベンジル（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 2008517047
乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の工程２からのエノン（１．６５０ｇ、３．７ミリモル）の溶液を、−７８℃まで冷却し、Ｌ−セレクトライド（登録商標）（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４．６ｍＬ、４．６ミリモル）を添加した。この反応物を２分間攪拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ飽和溶液によってクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（×３）によって抽出し、一緒にした抽出液を、食塩水によって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（シリカ、４０−５０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）によって精製して、ケトン（１．４７３ｇ、８９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ４．９，１６．８），２．５７−２．７０（３Ｈ，ｍ），３．４６−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．５８（３Ｈ，ｓ），３．８０−３．８９（１Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ５．２，１４．２），４．９３−４．９８（２Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ １２．１），７．０７（２Ｈ，ｓ），７．２６−７．４１（５Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１）。
工程４：（±）−メチル｛（６Ｓ＊，７Ｒ＊）−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジチア−８−アザスピロ［４．５］デク−６−イル｝アセタート
Figure 2008517047
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の工程３からのケトン（０．７７２ｇ、１．７ミリモル）の溶液を０℃まで冷却し、１，２−エタンジチオール（０．４３ｍＬ、５．１ミリモル）及びＢＦ３・ＯＥｔ２（１．２７ｍＬ、１０ミリモル）を添加した。この反応物を室温で４８時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を、１Ｎ ＮａＯＨ溶液次いで食塩水によって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（シリカ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ジチアン（０．４２０ｇ、６３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０３−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．０６−３．１６（２Ｈ，ｍ），３．２４（３Ｈ，ｓ），３．２５−３．３２（４Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．９），７．４７−７．５８（４Ｈ，ｍ）。
工程５：（±）−メチル｛（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝アセタート
Figure 2008517047
ラネーニッケル（水中のスラリー）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の工程４からのジチアン（０．４１８ｇ、１．１ミリモル）の溶液に、少しずつ添加した。この反応物を還流下で３時間加熱し、次いで冷却した。この反応物をハイフロ（登録商標）に通して濾過し、溶媒を蒸発させた。得られる混合物を、ＤＣＭで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（シリカ、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、ピペリジン（０．１６８ｇ、５２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２１−１．２６（１Ｈ，ｍ），１．６９−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．７２−２．８０（１Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．７），３．５０（３Ｈ，ｓ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２）。
工程６：（±）−メチル｛（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝アセタート
Figure 2008517047
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の、工程５からのアミン（０．１１３ｇ、０．４ミリモル）、２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（０．２３０ｇ、０．８ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（０．１５６ｇ、１．１ミリモル）の混合物を、マイクロ波内で１００℃で２０分間加熱した。この反応物を水（１０ｍＬ）で希釈した。この混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、一緒にした抽出液を、水（×２）及び食塩水によって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（シリカ、１０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）によって精製して、エステル（０．１７０ｇ、８６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１９−１．２６（１Ｈ，ｍ），１．６９−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．９６−１．９９（３Ｈ，ｍ），２．０７−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ １１．５），３．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０．０），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．８，１５．５），３．４７−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．５２（３Ｈ，ｓ），７．５２−７．５８（５Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），８．１５（１Ｈ，ｓ）。
工程７：（±）−｛（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝酢酸
Figure 2008517047
ＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の工程６からのエステル（０．１３７ｇ、０．２６ミリモル）及びＬｉＯＨ（０．１２４ｇ、５．１ミリモル）を、６０℃で１６時間加熱した。この反応物を２Ｎ ＨＣｌによって酸性にし、次いでＥｔＯＡｃ（×３）によって抽出した。一緒にした抽出液を、食塩水によって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、酸（０．１２２ｇ、９２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２６−１．４０（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．７９（２Ｈ，ｍ），１．８８−２．０６（３Ｈ，ｍ），２．１６−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ １１．４），３．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０．０），３．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ １５．８），３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ １５．８），７．６０−７．６６（５Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），８．２１（１Ｈ，ｓ）。
（実施例７９及び７９ａ）
（±）−｛（２Ｓ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−プロピル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸及び（±）−｛（２Ｓ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−プロピル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
工程１：（±）−ベンジル（２Ｓ＊，６Ｒ＊）−４−オキソ−２−プロピル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシラート及び（±）−ベンジル（２Ｒ＊，６Ｒ＊）−４−オキソ−２−プロピル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 2008517047
プロピルマグネシウムクロリド（エーテル中２．０Ｍ、５．０ｍＬ、１０ミリモル）を、乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のヨウ化銅（Ｉ）（１．９０５ｇ、１０ミリモル）に、−７８℃で添加した。この反応物を１時間攪拌し、次いで乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の実施例７８工程１からのエノン（１．８７７ｇ、５ミリモル）の溶液を添加した。この反応物を−１０℃まで加温し、１．５時間攪拌した。この反応物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液によってクエンチし、次いでアンモニア水溶液を添加した。１０分間攪拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃ（×３）によって抽出した。一緒にした抽出液を、食塩水によって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（シリカ、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、トランスプロピル化合物（１．１６１ｇ、５５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ ６．９），１．１９−１．３５（２Ｈ，ｍ），１．５１−１．５７（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．８０（１Ｈ，ｍ），２．４２−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ ６．１，１８．３），２．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ １８．０），３．２９−３．３７（１Ｈ，ｍ），４．４４−４．５１（１Ｈ，ｍ），５．０３−５．１６（２Ｈ，ｍ），５．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ６．２），７．２２−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２）。
及び、シスプロピル化合物（０．４７２ｇ、２２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：０．７１（３Ｈ，ｔ，Ｊ ６．７），１．１５−１．４６（４Ｈ，ｍ），２．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．１，１４．４），２．８０−２．９４（３Ｈ，ｍ），４．５７−４．６３（１Ｈ，ｍ），５．００−５．１０（２Ｈ，ｍ），５．５８（１Ｈ，ｓ），７．１３（２Ｈ，ｂｒｓ），７．２９（３Ｈ，ｂｒｓ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２）。
工程２：（±）−エチル｛（２Ｓ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−プロピル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセタート及び（±）−エチル｛（２Ｓ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−２−プロピル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセタート
Figure 2008517047
標題化合物を、実施例６４工程３及び４に於ける手順を使用し、工程１からのトランス化合物を使用して製造した。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）３５８（ＭＨ＋）。
工程３：（±）−エチル｛（２Ｓ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−プロピル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセタート及び（±）−エチル｛（２Ｓ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−プロピル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセタート
Figure 2008517047
アセトン（６ｍＬ）中の、工程２からのアミン（０．２７０ｇ、０．７６ミリモル）、２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（０．９２８ｇ、３．０ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（０．６２６ｇ、４．６ミリモル）の混合物を、還流下で３日間加熱した。この反応物を水で希釈し、溶媒を蒸発させた。この混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、一緒にした抽出液を、食塩水によって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（シリカ、５−６０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（０．２６９ｇ、６１％）を得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５８４（ＭＨ＋）。
工程４：（±）−｛（２Ｓ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−プロピル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸及び（±）−｛（２Ｓ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−プロピル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
標題化合物を、実施例７８工程７に於ける手順を使用して製造し、次いで質量指向（ｍａｓｓ ｄｉｒｅｃｔｅｄ）分取ＨＰＬＣを使用して分離して、（±）−｛（２Ｓ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−プロピル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．３），１．１５−１．３１（１Ｈ，ｍ），１．３１−１．４７（１Ｈ，ｍ），１．５０−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．６７−１．８１（４Ｈ，ｍ），２．２６−２．３４（３Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ １６．７），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ １６．７），４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．５，１１．６），７．５２（４Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），８．２６（１Ｈ，ｓ）。
及び（±）−｛（２Ｓ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−プロピル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２），１．２０−１．６０（６Ｈ，ｍ），１．８３−１．９３（１Ｈ，ｍ），１．９９−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｍ），２．８７−２．９３（１Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ １６．４），４．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ １６．４），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），８．５１（１Ｈ，ｓ）。
（実施例８０）
（±）−｛（２Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−プロピル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
標題化合物を、実施例６４工程３及び４並びに実施例７８工程６及び７に於ける手順を使用し、実施例７９工程１からのシス化合物を使用して製造した。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５５６（ＭＨ＋）。
（実施例８１）
（±）−｛（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
工程１：メチル｛２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリジン−４−イル｝アセタート
Figure 2008517047
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−トリフルオロメチルベンジルブロミド（２．１９９ｇ、９．２ミリモル）の溶液を、乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中の活性化亜鉛（０．７３２ｇ、１１．２ミリモル）に、０℃で添加した。この反応混合物を０℃で４時間攪拌し、次いで、この混合物を、乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の、メチル（２−クロロピリジン−４−イル）アセタート（１．１８８ｇ、６．４ミリモル）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）（０．７８５ｇ、１．２ミリモル）の溶液に添加した。この反応物を、室温にまで加温し、１６時間攪拌した。この反応物を、ＮＨ４Ｃｌ溶液によってクエンチし、次いでこの混合物をＥｔＯＡｃ（×３）によって抽出した。一緒にした抽出液を、食塩水によって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（シリカ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ベンジル化合物（１．４２３ｇ、７２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．５８（２Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．１），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．０），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．１）。
工程２：（±）−メチル｛（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝アセタート
Figure 2008517047
工程１からのピリジンを、実施例３工程３に於ける手順を使用して還元した。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）３１６（ＭＨ＋）。
工程３：（±）−｛（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
標題化合物を、実施例７８工程６及び７に於ける手順を使用して製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．１６（１Ｈ，ｑ，Ｊ １２．１），１．２９（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ ３．７，１２．５），１．５８−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．８６（１Ｈ，ｍ），２．１４−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．２，１３．７），２．７４−２．８４（２Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ４．８，１３．７），３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ １６．１），４．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ １６．１），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．０），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．０），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１），８．１１（１Ｈ，ｓ）。
（実施例８２から８４）
実施例８２及び８３を、実施例６５工程４に於ける手順により、実施例８１工程２からのピペリジン及び適切なブロモベンゼンを使用して製造した。実施例８４を、実施例８１と類似の方法で、４−トリフルオロメチルベンジルブロミド及び活性化亜鉛の代わりに、ベンジル亜鉛ブロミドを使用して製造した。
Figure 2008517047
（実施例８５）
（±）−｛（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−｛（１Ｒ＊）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペント−４−エン−２−イン−１−イル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
工程１：（±）−メチル｛（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−（１Ｒ＊）−｛４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペント−４−エン−２−イン−１−イル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセタート
Figure 2008517047
水（１ｍＬ）中の、実施例３工程３からのピペリジン（０．３０１ｇ、１．０ミリモル）、４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（０．５２２ｇ、３．０ミリモル）、２−メチル−１−ブテン−３−イン（０．２８ｍＬ、３．０ミリモル）及び臭化金（ＩＩＩ）（４４ｍｇ、０．１ミリモル）の混合物を、マイクロ波内で７０℃で１時間加熱した。この粗製反応混合物を、ＳＣＸカートリッジ（ＭｅＯＨ中の２Ｎ ＮＨ３で溶離する）に通して濾過した。溶媒を除去し、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで食塩水によって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（シリカ、５％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）によって精製して、エステル（０．２８１ｇ、５４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ ４．８，１２．２），１．４１（１Ｈ，ｑ，Ｊ １２．２），１．７０（１Ｈ，ｍ），１．９０（１Ｈ，ｍ），２．０２（４Ｈ，ｍ），２．１８−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．５２（２Ｈ，ｍ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．８，１１．３），４．６０（１Ｈ，ｓ），５．３２（１Ｈ，ｓ），５．４１（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．６７（８Ｈ，ｍ）。
工程２：（±）−｛（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−｛（１Ｒ＊）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペント−４−エン−２−イン−１−イル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
工程１からのエステルを、実施例７８工程７に於ける方法を使用して加水分解した。
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ ４．５，１２．０），１．４４（１Ｈ，ｑ，Ｊ １２．０），１．７２（１Ｈ，ｍ），１．９２（１Ｈ，ｍ），２．０２（４Ｈ，ｍ），２．１９−２．３３（２Ｈ，ｍ），２．４１−２．５２（２Ｈ，ｍ），３．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．５，１１．２），４．５９（１Ｈ，ｓ），５．３２（１Ｈ，ｓ），５．４０（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．６６（８Ｈ，ｍ）。
（実施例８６）
（±）−｛（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−｛（１Ｒ＊）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
工程１：（±）−メチル｛（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−｛（１Ｒ＊）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセタート
Figure 2008517047
実施例８５工程１からの不飽和エステル（０．１８５ｇ、０．３ミリモル）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、水素のバルーン下で１０％Ｐｄ／Ｃ（１８ｍｇ）上で１６時間水素化した。触媒を濾過によって除去し、濾液を蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（シリカ、５％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）によって精製して、エステル（０．１０１ｇ、５４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．７８−０．９４（７Ｈ，ｍ），１．１０−１．４９（３Ｈ，ｍ），１．６０−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．８５（３Ｈ，ｍ），１．８６−１．９６（１Ｈ，ｍ），２．１６−２．２６（３Ｈ，ｍ），２．３４−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．６４（１Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｍ），３．６３（３Ｈ，ｓ），３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．７，１０．９），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），７．５１−７．６４（６Ｈ，ｍ）。
工程２：（±）−｛（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−｛（１Ｒ＊）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
工程１からのエステルを、実施例７８工程７に於ける方法を使用して加水分解した。
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．５７−０．７４（１Ｈ，ｍ），０．７５−１．０４（７Ｈ，ｍ），１．１５−１．４９（３Ｈ，ｍ），１．６６−１．９３（５Ｈ，ｍ），２．１７−２．４２（３Ｈ，ｍ），２．６５−２．６８（１Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０．６），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．６），７．５３−７．６５（６Ｈ，ｍ）。
（実施例８７）
（±）−｛（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−｛（１Ｒ＊又は１Ｓ＊）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペント−４−エン−２−イン−１−イル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
標題化合物を、実施例８５と同じ方法で、実施例８１工程２からのピペリジンを使用して調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．０１−１．１９（２Ｈ，ｍ），１．５３−１．７３（３Ｈ，ｍ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．１１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．２，７．２），２．２５−２．３９（２Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．６，１３．３），２．８５−２．８９（１Ｈ，ｍ），３．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ４．０，１３．４），５．３６（１Ｈ，ｍ），５．４１（１Ｈ，ｓ），５．５９（１Ｈ，ｓ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．０），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．０），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２）。
（実施例８８）
（±）−｛（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−２−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
標題化合物を、実施例１１、工程１から３により、（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸を、［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸で置き換え、続いて実施例２０の手順により、臭化ベンジルを２−（ブロモメチル）−１，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンで置き換えて調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ １１．５），１．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ １３．１），１．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ １２．３），２．２２−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｓ），３．２９−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．４），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．０），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ １２．２），８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１）；Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５８２（ＭＨ＋）。
（実施例８９）
（±）−｛（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
工程１：（±）−メチル｛（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセタート
Figure 2008517047
このピペリジンを、実施例１１，工程２及び３と類似の方法で、（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸を、［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸で置き換えて調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（１Ｈ，ｍ），１．２８（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ １２．５，４．２），１．７６−１．８１（１Ｈ，ｍ），１．８９−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．０４−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．８７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ １２．０，２．６），３．２１−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．６７（３Ｈ，ｓ），４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １１．１，２．０），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．２），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．０），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．５）；Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）３２０（ＭＨ＋）。
工程２：（±）−｛（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
標題化合物を、実施例２０に記載したのと同じ方法で、臭化ベンジルを２−（ブロモメチル）−１，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンで置き換えて調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．８９−１．９４（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．１９（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ １２．５），２．２６−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．８７−２．９２（１Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ １５．７），３．６２−３．６８（４Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １１．１，２．６），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０．０），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），７．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７．０），８．１９（１Ｈ，ｓ）；Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５４６（ＭＨ＋）。
（実施例９０）
（±）−（（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛（１Ｓ＊）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペント−４−エン−２−イン−１−イル｝ピペリジン−４−イル）酢酸
Figure 2008517047
標題化合物を、実施例３、工程３からのもの（遊離塩基）の代わりに、実施例８９、工程１からのピペリジンを使用して、実施例８５に記載したようにして調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２５−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．７６（１Ｈ，ｍ），１．９１−２．０３（５Ｈ，ｍ），２．２２−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．４７−２．５２（２Ｈ，ｍ），４．１５−４．２５（１Ｈ，ｂｒｍ），４．６９（１Ｈ，ｓ），５．３５（１Ｈ，ｓ），５．４１（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．８），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），７．９２−８．０２（１Ｈ，ｂｒｓ）；Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５２８（ＭＨ＋）。
（実施例９１）
（±）−｛（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−［（４−ヨードフェニル）メチル］−２−［４（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
標題化合物を、実施例２０に記載したのと同じ方法で、臭化ベンジルを臭化４−ヨードベンジルで置き換えて調製した。
１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＣＤ３ＯＤ）：７．７７−７．８７（６Ｈ，ｍ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１），４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ １２），４．０５−４．１２（１Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ １３），３．４５−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ １２），２．２５−２．３６（３Ｈ，ｍ），２．０７−２．２１（２Ｈ，ｍ），１．８９−２．００（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．７６（１Ｈ，ｍ）。
（実施例９２）
（±）−｛（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−［（２−アジド−４−ヨードフェニル）メチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
工程１：２−アジド−４−ヨード−１−メチルベンゼン
Figure 2008517047
ＨＣｌ（５Ｍ、３０ｍＬ）中の５−ヨード−２−メチルアニリン（７．０ｇ、０．０３Ｍ）の冷たい（０℃）懸濁液を、水（３ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２．２８ｇ、０．０３３ミリモル）の溶液で、２０分間かけて滴下により処理した。この溶液を２０分間攪拌し、この後アジ化ナトリウムを１５分間かけて少しずつ添加した。この混合物を３０分間攪拌し、次いで水の中に注いだ。この混合物をＤＣＭで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３の添加によって、ｐＨを７に調節した。相を分離し、有機層を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（シリカ、５％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン、続いて１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、アジド（５．１ｇ、６４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．１４（３Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．９），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．９），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．３）。
工程２：２−アジド−１−（ブロモメチル）−４−ヨードベンゼン
Figure 2008517047
ベンゼン（４０ｍＬ）中の、工程１からのアジド（９．１ｇ、０．０３５Ｍ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．８ｇ、０．０３９Ｍ）及び１，１−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（０．８５ｇ、３．５ミリモル）の混合物を、還流で一晩加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及び食塩水によって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン）によって精製して、アジドを白色の固体（８ｇ、６７％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．３０（２Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．０），７．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７．０）。
工程３：（±）−｛（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−［（２−アジド−４−ヨードフェニル）メチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
標題化合物を、実施例２０に記載したのと同じ方法で、臭化ベンジルを２−アジド−１−（ブロモメチル）−４−ヨードベンゼンで置き換えて調製した。
１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＣＤ３ＯＤ）：１．２２−１．４２（２Ｈ，ｍ），１．７７（１Ｈ，ｍ），１．８５（１Ｈ，ｍ），１．９３−２．０１（１Ｈ，ｍ），２．１６−２．２６（３Ｈ，ｍ），２．９５−２．９９（１Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），３．３６−３．４０（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．１Ｈｚ），７．６０（４Ｈ，ｓ）。
（実施例９３）
（±）−｛（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−｛２（Ｒ＊／Ｓ＊）−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
工程１：（±）−メチル ２−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ペンタノアート
Figure 2008517047
カリウムｔ−ブトキシド（７．７ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、７．７ミリモル）を、ＴＨＦ中のメチル ２−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセタート（２ｇ、７ミリモル）の溶液に０℃で添加した。得られる黄色の溶液を４０分間攪拌した。ヨウ化ｎ−プロピル（１．７ｇ、１０．５ミリモル）を添加し、この混合物を１時間攪拌した。この混合物を、ＨＣｌ（２Ｍ）の上に注ぎ、ＥｔＯＡｃの中に抽出した。一緒にした有機相を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液、食塩水によって洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、生成物を黄色の油（２ｇ、８７％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．３），１．２３−１．２９（１Ｈ，ｍ），１．３５−１．４３（１Ｈ，ｍ），１．６７−１．８１（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．１７（１Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），４．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．５），７．６２（１Ｈ，ｓ，Ｊ ８．２），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），７．９０（１Ｈ，ｓ）。
工程２：（±）−２−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ペンタン−１−オール
ＤｉＢＡＬ（７．６２ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ、７．６２ミリモル）を、ＴＨＦ中のメチル ２−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ペンタノアート（１ｇ、３．０５ミリモル）の溶液に、−３０℃で添加した。この混合物を４５分間攪拌した。酒石酸カリウムナトリウム（１００ｍＬ、飽和水溶液）を添加し、この混合物を室温で３０分間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃの中に抽出した。一緒にした有機相を、食塩水によって洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、生成物を無色の油として得た。これを、溶離剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）を使用する、シリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、生成物を油（７１０ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．３），１．１０−１．２０（１Ｈ，ｍ），１．２８−１．３６（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．８７（１Ｈ，ｍ），３．３３−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ ５．５），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２）。
工程３：（±）−メチル｛（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−｛２（Ｒ＊／Ｓ＊）−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセタート
トリフリック無水物（ｔｒｉｆｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（１４７μＬ、０．８７ミリモル）を、ＤＣＭ（２．６ｍＬ）中の、工程２の生成物（２００ｍｇ、０．６７ミリモル）及びトリエチルアミン（１２１μＬ、０．８７ミリモル）の溶液に、−１０℃で添加した。この混合物を３０分間攪拌し、次いで氷冷ＨＣｌ（１Ｍ）、食塩水によって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。この物質をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、及び得られる溶液を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の実施例３、工程３の化合物（２４０ｍｇ、０．８ミリモル）の溶液に添加した。この混合物を室温で１８時間、４０℃で６時間攪拌した。この混合物を冷却し、水（２ｍ）を添加した。有機層を分離し、食塩水によって洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、生成物を油として得た。これを、溶離剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）を使用する、シリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、生成物をジアステレオマーの混合物（２００ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７７−０．８３（６Ｈ，ｍ），０．９０−０．９４（２Ｈ，ｍ），０．９８−１．１２（３Ｈ，ｍ），１．１９−１．４２（８Ｈ，ｍ），１．７０−１．８０（３Ｈ，ｍ），１．８８−２．１２（７Ｈ，ｍ），２．１６−２．３０（４Ｈ，ｍ），２．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １０．２，１２．５），２．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ １１．９），３．０３−３．１１（２Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ １１．７），３．３２（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ １１．９，２０．３），３．６３（６Ｈ，ｄ，Ｊ １６．１），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．４），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．９），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．５），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），７．５３−７．５９（３Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５８４（１００％）。
工程４：（±）−｛（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−｛２（Ｒ＊／Ｓ＊）−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
上記の工程３に記載したエステル（２０３ｍｇ、０．０３４８ミリモル）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１４６ｍｇ、３．４８ミリモル）と共に３６時間攪拌した。この混合物をＨＣｌ（２Ｍ当量）で中和し、ＥｔＯＡｃによって抽出した。有機層を分離し、食塩水によって洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、生成物を白色の固体（１５６ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７０（１００％）。
（実施例９４及び９５）
実施例９４及び９５を、実施例８５及び８６に於ける手順によって、実施例７８工程５からのピペリジン及び適切なベンズアルデヒドを使用して製造した。
Figure 2008517047
（実施例９６）
（±）−２−｛（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝ペンタン酸
Figure 2008517047
工程１：（±）−メチル ２−｛（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝ペンタノアート
Figure 2008517047
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．２２ｍＬ、０．３５ミリモル）を、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（０．０５ｍＬ、０．３５ミリモル）の溶液に、０℃で添加した。この反応物を３０分間攪拌し、次いで乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中の実施例７８工程６からのエステル（０．１５３ｇ、０．２９ミリモル）の溶液を添加した。１時間後に、ヨウ化プロピル（０．０３ｍＬ、０．３５ミリモル）を添加した。この反応物を２時間攪拌し、次いで水でクエンチし、この混合物をＥｔＯＡｃ（×３）によって抽出した。一緒にした抽出液を、チオ硫酸ナトリウム溶液、次いで食塩水によって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（シリカ、５％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）によって精製して、エステル（０．１０１ｇ、６１％）を得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５７０（ＭＨ＋）。
工程２：（±）−２−｛（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−１−｛（１Ｒ＊又は１Ｓ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチルペンチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝ペンタン酸
Figure 2008517047
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の工程１からのエステル（０．０９８ｇ、０．１７ミリモル）及びＬｉＯＨ（０．０８２ｇ、３．４ミリモル）の溶液を、６０℃で１６時間加熱した。次いでジオキサン（３ｍＬ）を添加し、反応物を１００℃で１６時間加熱した。この反応混合物を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ６にまで酸性にし、ＥｔＯＡｃによって抽出した。一緒にした抽出液を、食塩水によって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（シリカ、１−２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、酸（０．０７０ｇ、７４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２），０．８６−０．９７（１Ｈ，ｍ），１．２１−１．４７（３Ｈ，ｍ），１．６１−１．８３（５Ｈ，ｍ），２．１７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ ３．０，１１．７），２．２８−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ １１．６），３．３７−３．５７（３Ｈ，ｍ），７．６５（５Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），８．１９（１Ｈ，ｓ）。
（実施例９７）
（±）−｛（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝カルボン酸
Figure 2008517047
工程１：エチル ２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−イルカルボキシラート
Figure 2008517047
トルエン（２００ｍＬ）中の、２−クロロニコチン酸エチル（９．３ｇ、５０ミリモル）、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（１２．４ｇ、６５ミリモル）及びリン酸三カリウム（１４．８ｇ、７０ミリモル）の混合物を、ファイヤストーンバルブの助けで脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリドジクロロメタン錯体（０．８２ｇ、１ミリモル）を添加し、この混合物をもう一度脱気し、次いで窒素下で還流で２３時間攪拌した。冷却して、水（１００ｍＬ）を添加し、及び得られるエマルジョンを濾過し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、粗製生成物を褐色の油（１３．９ｇ）として残した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０７（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．１），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ ７．１），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ４．９，７．９），７．６３−７．７３（４Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．７，７．８），８．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．８，４．８）。
工程２：（±）−｛（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝カルボキシラート
Figure 2008517047
工程１からのエステル（５．０ｇ、約１７ミリモル）、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、５ｍＬ）及び炭素上の水酸化パラジウム（２０％、０．３２ｇ）を、エタノール（９０ｍＬ）中で、５０ｐｓｉの水素の雰囲気下で２０時間振盪させた。この懸濁液を濾過し、酸化白金（０．２９ｇ）を添加し、５０ｐｓｉでの水素化を５時間再開し、この後、懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３（飽和、７５ｍＬ）との間に分配させ、有機層を、水（５０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、黄色の油（４．６９ｇ）を残した。これは、所望の生成物と完全に飽和された物質との約３：１混合物からなっていた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２），１．６７−１．８７（３Ｈ，ｍ），２．１８−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．７７−２．８３（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．００（１Ｈ，ｍ），３．３３−３．３７（１Ｈ，ｍ），３．８４−４．００（３Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３）；Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）３０２（ＭＨ＋）。
工程３：（±）−エチル｛（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝カルボキシラート
Figure 2008517047
炭酸カリウム（０．５５ｇ、４ミリモル）を、乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の前の粗製エステル（１．０ｇ、約３．２５ミリモル）及び２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（０．６ｍＬ、３．２５ミリモル）の溶液に添加し、この混合物を一晩攪拌した。得られる懸濁液を、水（３５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）との間に分配させ、一緒にした有機層を、水（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物をゴム（１．０１ｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２），１．５５−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．８１−１．８９（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．３０（３Ｈ，ｍ），２．９２−３．０２（２Ｈ，ｍ），３．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ １６．０），３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ １６．０），３．８２−３．９６（３Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２）７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），８．３６（１Ｈ，ｓ）。
工程４：（±）−｛（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝カルボン酸
Figure 2008517047
ＭｅＯＨ（９ｍＬ）及びＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、１ｍＬ）中の前の工程からのエステル（２１５ｍｇ、０．４１ミリモル）の溶液を、２４時間攪拌した。更なるＮａＯＨ（４Ｍ、０．２５ｍＬ）を添加し、この混合物を還流で一晩攪拌した。冷却して、揮発物質を減圧下で除去し、水性残渣をクエン酸（１０％）で酸性にした。得られる懸濁液を、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）によって抽出し、一緒にした抽出液を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、残渣を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、粗製生成物を白色のフォーム（１６７ｍｇ）として得た。
これを、分取逆相ＨＰＬＣに付した。
Figure 2008517047
 標題化合物を、ＴＦＡ塩、４０ｍｇ（２０％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．７３−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．１１−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．６５（１Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ４．６），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ １５．６），３．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ １５．４），４．２７（１Ｈ，ｓ），７．６５（４Ｈ，ｑ，Ｊ ８．５），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），８．３４（１Ｈ，ｓ），Ｍ／Ｚ（ＥＳ−）４９８（ＭＨ−）。
（実施例９８）
（±）−｛（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝カルボン酸
Figure 2008517047
前の実施例に記載した分取逆相ＨＰＬＣ精製に於ける更なる溶離によって、代替ジアステレオ異性体、５８ｍｇ（２８％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．６７−１．７９（３Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ １２．４），２．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ １１．０），２．７７−２．８３（１Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ １１．９），３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ １５．７），３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ １５．７），３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０．９），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），８．１８（１Ｈ，ｓ），Ｍ／Ｚ（ＥＳ−）４９８（ＭＨ−）。
（実施例９９）
（±）−｛（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−｛（１Ｒ＊又はＳ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
工程１：（±）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンアミン
塩化メチルマグネシウム（ＰｈＭｅ／ＴＨＦ［３：１］中１．４Ｍ、１５ｍＬ、２１ミリモル）を、乾燥ＤＣＭ（３２ｍＬ）中の（±）−Ｎ−｛（１Ｅ）−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（実施例７２工程１、４．７５ｇ、１３．８ミリモル）の攪拌した溶液に、０℃でＮ２下で添加した。９０分後に、反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液によってクエンチし、次いでＤＣＭ及びＨ２Ｏで希釈した。水性層をＤＣＭ（×２）によって抽出した。一緒にした抽出液を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、スルフィンアミド（５．４ｇ）をワックス状固体として得た。
塩化水素（ジオキサン中４Ｎ、１７ｍＬ、６８ミリモル）を、乾燥ＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）中の上記からのスルフィンアミド（約１３．８ミリモル）の攪拌した溶液に、Ｎ２下で内部温度が＜５℃であるようにして添加した。氷浴中で９０分後に、溶媒を真空中で除去し、残渣を、ＤＣＭとＮａＨＣＯ３飽和水溶液との間に分配させた。水性層をＤＣＭ（×２）によって抽出した。一緒にした抽出液を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ次いでＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３で溶離する、ＳＣＸカートリッジ上でのクロマトグラフィーによって精製して、アミン（２．７ｇ）を薄黄色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．５），４．６５（１Ｈ，ｑ，Ｊ ６．４），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），８．１３（１Ｈ，ｓ）。
工程２：（±）−エチル（２Ｅ／Ｚ）−｛（２Ｓ＊）−１−｛（１Ｒ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イリデン｝アセタート及び（±）−エチル（２Ｅ／Ｚ）−｛（２Ｓ＊）−１−｛（１Ｓ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イリデン｝アセタート
Figure 2008517047
工程１からのアミンを使用して、実施例７２工程３、４及び５の手順によって調製し、クロマトグラフィー（シリカ、２−８％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、アルケン（０．９３ｇ、異性体の混合物）を油として得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５５４（ＭＨ＋）。
工程３：（±）−エチル｛（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−｛（１Ｒ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセタート及び（±）−エチル｛（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−｛（１Ｓ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセタート
Figure 2008517047
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のアルケン（工程２、９３０ｍｇ、１．６８ミリモル）の溶液を、Ｈ２のバルーン下で１０％Ｐｄ／Ｃ（９０ｍｇ）上で２．５時間水素化した。触媒を濾過によって除去し、ＥｔＯＡｃによって洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣を、クロマトグラフィー（シリカ、２−８％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、エステル（６４２ｍｇ、ピペリジンを横切ってシス−ジアステレオマーの混合物）を油として得た。この物質を、逆相分取ＨＰＬＣによって更に精製して、下記のものを得た。
ジアステレオマーＡ：第一溶離−４４２ｍｇ、油。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．１），１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．７），１．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ １２．０），１．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ １２．９），１．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ １２．３），１．９５−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．２７（２Ｈ，ｍ），２．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ １１．７），２．９９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ １１），３．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０．９），４．０８−４．１５（３Ｈ，ｍ），７．２８−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．６），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．０），７．９２（１Ｈ，ｓ）；Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５５６（ＭＨ＋）。
ジアステレオマーＢ：第二溶離−６５ｍｇ、油。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ ５．０），１．２０−１．４０（４Ｈ，ｍ），１．７０−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．２３（２Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ １２．０），３．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．２），３．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ １１），４．０６−４．１３（２Ｈ，ｍ），４．１６−４．２１（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３５（４Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．９），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．７）；Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５５６（ＭＨ＋）。
工程６：（±）−｛（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−｛（１Ｒ＊又はＳ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
水（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ（９２ｍｇ、０．７７ミリモル）の溶液を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエステル（工程５、ジアステレオマーＡ、４２８ｍｇ、０．７７ミリモル）の攪拌した溶液に、室温で添加した。この反応物を攪拌し、６０℃で１６時間加熱した。室温にまで冷却した後、反応物を２Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）によってクエンチした。この混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間に分配させた。水性層をＥｔＯＡｃ（×２）によって抽出した。一緒にした抽出液を、食塩水（×１）によって洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、酸（３９７ｍｇ）を薄黄色の固体として得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５２８（ＭＨ＋）。
（実施例１００）
（±）−｛（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−｛（１Ｓ＊又はＲ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
標題化合物を、実施例９９工程５からのジアステレオマーＢを使用した以外は、実施例９９工程６に記載したようにして調製した。最終生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、酸（３０ｍｇ）を無色の固体として得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５２８（ＭＨ＋）。
（実施例１０１及び１０２）
これらの化合物を、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒドで出発し、ＭｅＭｇＣｌをｎＰｒＭｇＣｌで置き換えた以外は、実施例９９及び１００に記載した一般的手順に従って調製した。シクロ付加によって、ジアステレオマーの約１：１混合物が得られ、これをピペリドン段階（シリカ、４−８％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で分離し、この後の段階を別々に実施した。
Figure 2008517047
（実施例１０３）
（±）−｛（２Ｓ＊，４Ｓ＊）−１−｛（１）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
工程１：（±）−エチル｛（２Ｓ＊，４Ｓ＊）−１−｛（１Ｒ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセタート
Figure 2008517047
この化合物を、実施例７２工程４に於いて記載され、実施例７３を調製するために使用された、より低いランニングのジアステレオ異性体ピペリドンから調製した。ケトンを実施例７２工程５に於けるようにして製造し、実施例７２工程６と同様の水素化の間に、このエステルのトランスジアステレオ異性体が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７８−０．８６（３Ｈ，ｍ），０．９６−１．１２（１Ｈ，ｍ），１．２６（５Ｈ，ｔ，Ｊ ７．１），１．３７−１．４３（１Ｈ，ｍ），１．６８−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．８８（１Ｈ，ｍ），２．００−２．０６（１Ｈ，ｍ）。２．１９−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｓ），２．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ １４．２），２．６５−２．７３（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．３９（１Ｈ，ｓ），４．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ ５．４），７．１４−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．６０−７．６８（４Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），８．２０（１Ｈ，ｓ）。
工程２：（±）−｛（２Ｓ＊，４Ｓ＊）−１−｛（１Ｒ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
標題化合物を、実施例７２工程７と類似の方法で、エステルの加水分解によって得て、エーテルと共に粉砕した後、白色の固体３０ｍｇを得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５５６（ＭＨ＋）。
（実施例１０４）
（±）−｛（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−｛（１Ｒ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチルペンチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
工程１：（±）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチルペンタン−１−アミン
Figure 2008517047
Ｎ−｛（１Ｅ）−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（実施例７２工程１）を使用し、新しく調製した３−メチルブチルマグネシウムブロミドで処理して、実施例７２工程２と同様にして調製した。
工程２：（±）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−Ｎ−｛（１Ｅ）−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチリデン｝ペンタン−１−アミン
Figure 2008517047
実施例７２工程３と同様にして調製した。
工程３：（±）−１−｛１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチルペンチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−オン
Figure 2008517047
この中間体は、実施例７２工程４と同様にして調製した。この反応によって、約２：１比のジアステレオ異性体が得られ、これを、５−１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、続いて５％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶離する、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって分離した。
より高いジアステレオ異性体
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２１（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．９），７．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ １０．９），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），４．５３（１Ｈ，ｓ），４．１３（１Ｈ，ｓ），３．３２（１Ｈ，ｓ），３．０４−２．９４（２Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ １５．２），２．６２−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ １５．０），２．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ １２．８），１．８２−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ ３．２），１．１６−１．０８（１Ｈ，ｍ），０．８３−０．７５（７Ｈ，ｍ）。
より低いジアステレオ異性体
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９９（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），７．６５−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ １２．０），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４．６），４．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ ６．４），３．０８−２．８８（３Ｈ，ｍ），２．６９−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．３３−２．２７（１Ｈ，ｍ），１．９４−１．８６（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．６９（１Ｈ，ｍ），１．４６−１．３６（２Ｈ，ｍ），１．２２−１．１０（１Ｈ，ｍ），０．９６−０．８８（１Ｈ，ｍ），０．８６−０．７８（５Ｈ，ｍ）。
工程４：（±）−｛（２Ｓ＊，４Ｓ＊）−１−｛（１Ｒ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチルペンチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
この化合物は、工程３からのより低いランニングのジアステレオ異性体から、実施例７５工程５からの手順を使用してホモログ化し、実施例７５工程６を使用して還元し、実施例７２工程７と同様にして加水分解して、白色のフォームに仕上げることによって調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），７．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ ９．５），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），４．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．２，８．９），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４），２．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ １０．７），２．２１−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．０２−１．９４（１Ｈ，ｍ），１．８８−１．６６（４Ｈ，ｍ），１．５０−１．３５（２Ｈ，ｍ），１．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ ５．７），１．１８−０．９０（３Ｈ，ｍ），０．８３（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．７，６．６）。
（実施例１０５）
（±）−｛（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−｛（１Ｓ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチルペンチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
工程１：（±）−エチル（Ｅ／Ｚ）−｛１−｛１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチルペンチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イリデン｝エタノアート
Figure 2008517047
この化合物は、実施例１０４工程３からのより高いランニングのジアステレオ異性体を使用して、実施例９９工程４と同様にして、Ｅ及びＺ異性体の混合物として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１７（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ １２．６），７．７７−７．７１（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．４８（８Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ １２．０），５．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ １６．５），４．５１（１Ｈ，ｓ），４．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ ６．５），４．１８−４．１０（４Ｈ，ｍ），３．９０−３．８４（３Ｈ，ｍ），３．１５−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．０５−２．７７（６Ｈ，ｍ），２．５２−２．４４（２Ｈ，ｍ），２．１２−１．９２（３Ｈ，ｍ），１．７６−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．４３−１．３９（２Ｈ，ｍ），１．２９−１．２５（７Ｈ，ｍ），１．１１−０．９７（２Ｈ，ｍ），０．８２−０．７４（１３Ｈ，ｍ）。
工程２：（±）−エチル｛（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−｛１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチルペンチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセタート
Figure 2008517047
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のアルケン（工程１、４７７ｍｇ、０．７８ミリモル）の溶液を、Ｈ２のバルーン下で１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）上で１．２５時間水素化した。触媒を濾過によって除去し、ＥｔＯＨによって洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣を、クロマトグラフィー（シリカ、５０％ＰｈＭｅ／イソヘキサン）によって精製して、エステル（２６４ｍｇ、５５％、ピペリジンを横切ってシス、油として）を得た。また、より低いランニングのトランス異性体（７２ｍｇ、１５％）も得られた。
工程３：（±）−｛（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−｛（１Ｓ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチルペンチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
標題化合物を、実施例９９工程６と同じ方法を使用する、工程２からのより高いランニングのシス異性体の加水分解によって得て、白色の固体を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１７（１Ｈ，ｓ），７．９７−７．８９（２Ｈ，ｍ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．７），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．０），４．５９（１Ｈ，ｓ），４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．３），３．４９（１Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．２），２．２１（２Ｈ，ｓ），２．０７（２Ｈ，ｓ），１．８５（１Ｈ，ｓ），１．５８−１．４８（２Ｈ，ｍ），０．８７−０．７９（８Ｈ，ｍ），０．６１（１Ｈ，ｓ）。
（実施例１０６）
（±）−｛（２Ｓ＊，４Ｓ＊）−１−｛（１Ｓ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチルペンチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
標題化合物を、実施例９９工程６と同じ方法を使用する、実施例１０５工程２からのより低いランニングのトランス異性体の加水分解によって得て、透明なゴムを得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５８４（ＭＨ＋）。
（実施例１０７）
（±）−（（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛（１Ｒ＊）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−イン−１−イル｝ピペリジン−４−イル）酢酸
Figure 2008517047
標題化合物を、２−メチル−１−ブテン−３−インの代わりにトリメチルシリルアセチレンを使用して、実施例８５に於ける手順によって製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２４−１．３４（１Ｈ，ｍ），１．４７（１Ｈ，ｑ，Ｊ １２．１），１．７４（１Ｈ，ｍ），１．８８−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．１），２．４３−２．５３（２Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．３），３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．４，５．５），４．５０（１Ｈ，ｓ），７．６１−７．７６（８Ｈ，ｍ）。
（実施例１０８）
（±）−（（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛（１Ｒ＊）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝ピペリジン−４−イル）酢酸
Figure 2008517047
実施例１０７からのアセチレン（０．５３９ｇ、１．１ミリモル）を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に溶解し、水素のバルーン下で１０％Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）上で１６時間水素化した。触媒を濾過によって除去し、濾液を蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（シリカ、５−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、酸（０．０４２ｇ、８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ０．６１（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．３），０．８３−０．９３（１Ｈ，ｍ），１．１１−１．１９（１Ｈ，ｍ），１．４２（１Ｈ，ｑ，Ｊ １２．０），１．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ １２．７），１．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．２，１２．９），１．９０−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．１４−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ １．８，１１．８），２．７４（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．４７（１Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．２，１０．９），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．０），７．６９（４Ｈ，ｍ）。
（実施例１０９）
｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（１Ｓ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
工程１：ジメチル アリル｛２−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝マロナート
Figure 2008517047
アリルマロン酸ジメチル（２５ｇ、０．１４５モル）を、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中に溶解し、水素化ナトリウム（４．１７ｇ）を少しずつ添加した。全ての発泡が停止したとき、（４−トリフルオロメチル）フェナシルブロミド（４２ｇ、１．１モル）を少しずつ添加し、この混合物を一晩攪拌した。水（１５００ｍＬ）を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃによって抽出した。有機層を分離し、食塩水によって洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、生成物を油として得た。これを、溶離剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１→１：１）を使用する、シリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、生成物（２１ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．５），３．６８（２Ｈ，ｓ），３．７７（６Ｈ，ｓ），５．００−５．０８（２Ｈ，ｍ），５．６２−５．７０（１Ｈ，ｍ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１）。
工程２：ジメチル（２−オキソエチル）｛２−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝マロナート
Figure 2008517047
ジメチル アリル｛２−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝マロナート（２０ｇ、０．０５５モル）をＤＣＭ（１８０ｍＬ）中に溶解し、この溶液を−７８℃まで冷却した。オゾンを含有する酸素を、青色が存続するまで、溶液に通してバブリングさせた。次いで、この混合物を窒素で１０分間パージし、次いで硫化ジメチル（２０ｍＬ、０．２７５モル）を添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。水（５００ｍＬ）を添加し、この混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、食塩水によって洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、生成物を油として得た。これを、溶離剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１→１：１）を使用する、シリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、生成物（４ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．４６（２Ｈ，ｓ），３．７７（７Ｈ，ｓ），３．９３（２Ｈ，ｓ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１），９．７３（１Ｈ，ｓ）。
工程３：ジメチル（２Ｒ）−１−｛（１Ｓ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４，４−ジカルボキシラート及びジメチル（２Ｓ）−１−｛（１Ｓ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４，４−ジカルボキシラート
Figure 2008517047
ジメチル（２−オキソエチル）｛２−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝マロナート（４ｇ、０．０１１モル）、（Ｓ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンタン−１−アミン（Ｔ１６５７ＰＶ、中間体８、αＤ［ｃ＝１、ＣＨＣｌ３］−９°、２．８ｇ、０．０１１モル）及びトリエチルアミン（９ｍＬ、６ミリモル）を、ＤＭＥ（５０ｍＬ）中に溶解し、この溶液を−７８℃まで冷却した。四塩化チタン（２．４ｍＬ、２ミリモル）を滴下により添加し、次いでこの混合物を１０分間攪拌し、この後、室温にした。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のシアノホウ水素化ナトリウム（４ｇ、６ミリモル）をこの混合物に添加し、これを１時間攪拌した。次いで、この混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃと炭酸水素ナトリウムとの間に分散させた。有機層を分離し、食塩水によって洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、生成物である２種のジアステレオマーの混合物をゼラチン状の物質として得た。これを、溶離剤としてトルエンを使用する、シリカ上での中圧クロマトグラフィーによって精製して、生成物、即ち
ジメチル（２Ｒ）−１−｛（１Ｓ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４，４−ジカルボキシラート 異性体ａ（２ｇ）及び
ジメチル（２Ｓ）−１−｛（１Ｓ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４，４−ジカルボキシラート 異性体ｂ（０．７ｇ）を得た。
異性体ａについてのシグナルは下記の通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．６０−０．６８（１Ｈ，ｍ），０．８２（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．６，９．６），０．８８−０．９８（１Ｈ，ｍ），１．３８−１．４２（１Ｈ，ｍ），１．６８−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．２３−２．４５（３Ｈ，ｍ），２．５８−２．６２（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．８，１１．３），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），７．５３−７．６７（６Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７４（１００％）。
異性体ｂについてのシグナルは下記の通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８２−０．８６（６Ｈ，ｍ），０．８９−１．０１（１Ｈ，ｍ），１．２３−１．３１（１Ｈ，ｍ），１．４０−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １１．４，１３．５），１．８５−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．４，１３．３），３．１１−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．８，１１．３），３．５９（３Ｈ，ｓ），３．６４（４Ｈ，ｔ，Ｊ ７．７），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１），７．５３（４Ｈ，ｔ，Ｊ ６．８），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７４（１００％）。
工程４：（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（１Ｓ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−カルボン酸塩酸塩
Figure 2008517047
ジメチル（２Ｓ）−１−｛（１Ｓ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４，４−ジカルボキシラート 異性体ｂ（０．７ｇ、１．２９ミリモル）を、ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中に溶解し、塩化ナトリウム（２２６ｍｇ）を添加した。この混合物を１６０℃で４時間加熱した。冷却した混合物を、食塩水（１００ｍＬ）によって希釈し、ＥｔＯＡｃによって抽出した。有機層を分離し、食塩水によって洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、生成物である２種のジアステレオマーの混合物を油として得た。これを、溶離剤として（ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃ）を使用する、シリカ上での中圧クロマトグラフィーによって精製して、生成物（４５０ｍｇ）を得た。これをＭｅＯＨ中に溶解し、ナトリウムメトキシド（５０ｍｇ）を添加した。この溶液を還流下で２時間加熱し、次いで水酸化ナトリウム（０．６５ｍＬ、４Ｍ）を添加し、この混合物を６０℃で１時間攪拌した。冷却した混合物を真空中で濃縮し、次いでＨＣｌ（１Ｍ、３ｍＬ）で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、食塩水によって洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ０．８１−０．８３（７Ｈ，ｍ），１．０５−１．１８（１Ｈ，ｍ），１．３８−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．７９−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１２（４Ｈ，ｍ），２．１４−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．３６−２．４３（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．９１−３．９９（１Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．８），７．６９（４Ｈ，ｄ，Ｊ ７．６），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０２（１００％）。
工程５：２−ジアゾ−１−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（１Ｓ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝エタノン
Figure 2008517047
酸（４００ｍｇ、０．７９ミリモル）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解し、塩化オキサリル（２ｍＬ、ＤＣＭ中２Ｍ）を添加し、続いて１滴のＤＭＦを添加した。この溶液を３０分間攪拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、アセトニトリル（５ｍＬ、無水）及びＴＨＦ（５ｍＬ、無水）中に再構成した。この溶液を０℃まで冷却した。ＴＭＳジアゾメタン（１．２ｍＬ、ヘキサン中２Ｍ）を添加し、この混合物を一晩攪拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣を、溶離剤としてヘキサン中の２５％酢酸エチルを使用する、シリカ上で精製して、生成物を薄黄色の固体（２００ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８３−０．８７（６Ｈ，ｍ），０．９１−０．９８（１Ｈ，ｍ），１．２４−１．２９（１Ｈ，ｍ），１．４２（１Ｈ，ｑｎ，Ｊ ６．６），１．６１−１．８１（４Ｈ，ｍ），１．８６−１．９４（３Ｈ，ｍ），２．０８−２．１８（１Ｈ，ｍ），３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．９，１１．０），３．２４−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．７），５．１６（１Ｈ，ｓ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．０），７．５０−７．５６（４Ｈ，ｍ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２６（１００％）。
工程６：｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（１Ｓ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
上記の工程５に記載したジアゾケトン（２００ｍｇ、０．３８ミリモル）を、ジオキサン−水（１５ｍＬ、５：１）中に溶解し、安息香酸銀（２０ｍｇ）を添加した。この混合物を、暗所で１時間超音波処理した。この混合物をＨＣｌ（２Ｎ）によって酸性にし、この混合物を酢酸エチルによって抽出した。有機層を分離し、食塩水によって洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、生成物を得た。これを、溶離剤としてＤＣＭ中の１−３％ＭｅＯＨを使用する、シリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、生成物を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ０．７８−０．８７（６Ｈ，ｍ），０．９１−０．９９（１Ｈ，ｍ），１．１６−１．２８（２Ｈ，ｍ），１．３１−１．４６（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．７，１３．０），１．７８−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９２−２．００（２Ｈ，ｍ），２．０９−２．１９（２Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．５，１０．９），３．２６−３．２９（１Ｈ，ｍ），３．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．６），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．０），７．６１（４Ｈ，ｄ，Ｊ ８．０），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１６（１００％）。
（実施例１１０）
（Ｅ／Ｚ）−｛（２Ｓ）−１−｛（１Ｒ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イリデン｝エタン酸
Figure 2008517047
工程１：（１Ｒ）−｛４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−２−［４−（トリフルオロフェニル］ピペリジン−４−オン
Figure 2008517047
この中間体を、実施例７２工程３及び４と同様にして、（１Ｒ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンタン−１−アミン（Ｔ１６５７ＰＶ、中間体８、αＤ［ｃ＝１、ＣＨＣｌ３］＋９°）を置き換えて調製した。この反応によって、約１：１比のジアステレオ異性体が得られ、これを、１０−２５％Ｅｔ２Ｏ／イソヘキサン、続いて５％Ｅｔ２Ｏ／シクロヘキサンで溶離する、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって分離した。
より高いジアステレオ異性体
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ １０．３），７．６０−７．５２（４Ｈ，ｍ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．０），３．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．６），３．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ５．０，９．２），３．４７−３．４３（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．６６（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．４０（３Ｈ，ｍ），２．３５−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．０４−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．５１−１．４３（１Ｈ，ｍ），１．３４−１．２２（１Ｈ，ｍ），１．０３−０．９３（１Ｈ，ｍ），０．８７−０．８３（６Ｈ，ｍ）。
より低いジアステレオ異性体
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），７．５９（４Ｈ，ｔ，Ｊ ８．８），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），４．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ４．５，９．０），３．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ ６．９），２．９９−２．９３（１Ｈ，ｍ），２．８２−２．７６（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．３３（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．５１−１．３７（１Ｈ，ｍ），０．９９−０．８９（１Ｈ，ｍ），０．８３（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ ４．６，６．６），０．７５−０．６７（１Ｈ，ｍ）。
工程２：（Ｅ／Ｚ）−｛（２Ｓ）−１−｛（１Ｒ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イリデン｝エタン酸
Figure 2008517047
工程１からのより低い（ランニングの）ジアステレオ異性体を、実施例９９工程４と同様のホモログ化及び実施例３工程５と同様の加水分解に付して、灰白色の固体を得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５１４（ＭＨ＋）。
（実施例１１１）
｛（２Ｒ，４Ｒ）−１−｛（１Ｒ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
工程１：エチル（２Ｅ／Ｚ）−｛（２Ｒ）−１−｛（１Ｒ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イリデン｝エタノアート
Figure 2008517047
実施例１１０工程１からのより高いジアステレオ異性体を、実施例９９工程４と同様にしてホモログ化して、２％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーの後、標題化合物を、白色のフォームである幾何異性体の１：１混合物として得た。
１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：７．７０−７．６２（４Ｈ，ｍ），７．５５（８Ｈ，ｔ，Ｊ ８．９），７．００（４Ｈ，ｔ，Ｊ ９．２），５．５７（１Ｈ，ｓ），５．４９（１Ｈ，ｓ），４．１６−４．０２（４Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ １２．１），３．７２−３．６４（２Ｈ，ｍ），３．３１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ ３．３，６．８），３．２４−３．１６（２Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ １２．４），２．３８−２．２８（３Ｈ，ｍ），２．２２−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．０２−１．９２（３Ｈ，ｍ），１．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ １２．７），１．５５（５Ｈ，ｓ），１．５１−１．４３（３Ｈ，ｍ），１．３１−１．１７（８Ｈ，ｍ），１．００−０．９４（２Ｈ，ｍ），０．８７−０．８１（１１Ｈ，ｍ）。
工程２：｛（２Ｒ，４Ｒ）−１−｛（１Ｒ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
標題化合物を、実施例１０５工程２に記載して手順を使用して、工程１からのアルケンの水素化によって調製した。５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーによる、この粗製混合物の精製によって、より低いトランスジアステレオ異性体を得た。
１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１），７．５３（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．０，１５．９），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．０），４．１５−４．０５（２Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．６），３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ３．１，１０．５），２．９４−２．８８（１Ｈ，ｍ），２．２８（１Ｈ，ｓ），２．２１−２．１３（３Ｈ，ｍ），２．０４（１Ｈ，ｓ），１．９３−１．６１（５Ｈ，ｍ），１．４８−１．３８（１Ｈ，ｍ），１．２７−１．１９（５Ｈ，ｍ），０．９２−０．８２（７Ｈ，ｍ）。
このエステルを、実施例３工程５に記載した手順を使用して加水分解して、所望の化合物を白色の固体として得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５１６（ＭＨ＋）。
（実施例１１２）
｛（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛（１Ｒ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
実施例１１１工程２からのより高い（ランニングの）シスジアステレオ異性体、
１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），７．５８−７．５０（４Ｈ，ｍ），７．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６．８），４．１１−４．０１（２Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．７），３．１８−３．１０（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．０４（２Ｈ，ｍ），１．９８−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．７４（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ １５．１，２８．７），１．４３−１．１３（８Ｈ，ｍ），０．９６−０．８２（６Ｈ，ｍ）
を、実施例３工程５に記載した手順を使用して加水分解して、所望の化合物を白色の固体として得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５１６（ＭＨ＋）。
（実施例１１３）
｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（１Ｒ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸塩酸塩
Figure 2008517047
実施例１１０工程１からのより低いジアステレオ異性体を、実施例９９工程４に記載した手順を使用してホモログ化し、実施例１０５工程２に記載した手順を使用して水素化して、２種のジアステレオ異性体の形成になり、このジアステレオ異性体を、２％ＴＨＦ／イソヘキサンで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーによって分離した。混合した画分を、０−１−２％ＴＨＦ／イソヘキサンで溶離する再カラム処理に付した。より低いジアステレオ異性体、
［１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：７．６１−７．５３（６Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ ０．０，８．１），４．１７−４．０７（２Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ３．８，７．９），３．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ ５．１），２．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ ９．３），２．５９−２．５３（１Ｈ，ｍ），２．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．６），２．２７−２．１７（２Ｈ，ｍ），１．９９−１．９１（１Ｈ，ｍ），１．８９−１．６７（３Ｈ，ｍ），１．４３（４Ｈ，ｄ，Ｊ ５．３），１．２７−１．１９（４Ｈ，ｍ），０．８７−０．７７（６Ｈ，ｍ）］
を、実施例３工程５に記載した手順を使用して加水分解して、白色の固体塩酸塩を得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５１６（ＭＨ＋）。
（実施例１１４）
｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（１Ｒ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
工程１：（＋）−メチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセタート
Figure 2008517047
（±）−シス メチル ４−（トリフルオロメチル）フェニルピペリジン−４−イル）アセタート（実施例３、工程３［遊離塩基］、３２．６ｇ、０．１０８モル）を、熱イソプロパノール（１００ｍＬ）中に溶解し、この溶液を、熱イソプロパノール（１７０ｍＬ）中のＬ−（＋）−マンデル酸（９ｇ、０．０５４モル）の溶液に添加し、及び得られる溶液を、室温で一晩放置した。白色の結晶性固体を堆積させ（１７．５５ｇ、３６％）、濾過した。母液を蒸発させ、残渣を、炭酸ナトリウム（２Ｍ、１００ｍＬ）で中和し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）によって抽出した。一緒にした抽出液を、食塩水によって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。この抽出物を熱イソプロパノール（１００ｍＬ）中に溶解し、熱イソプロパノール（１７０ｍＬ）中のＤ−（−）−マンデル酸（９ｇ、０．０５４モル）の溶液に添加し、直ちに結晶化が起こり、この混合物を２時間放置した。白色の結晶性固体を濾過によって単離し（２１ｇ、４４％）、酢酸イソプロピル（２５０ｍＬ）から再結晶して、生成物（１９．８ｇ、４０％）を、白色の結晶性物質、ｅｅ＞９９．５％として得た。この物質を、炭酸ナトリウム（２Ｍ、１００ｍＬ）で中和し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）によって抽出した。一緒にした抽出液を、食塩水によって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、遊離塩基：αＤ（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）＋２３°を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ ６．９），２．８８（１Ｈ，ｑｎ，Ｊ ６．９），４．２７（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．２１（４Ｈ，ｍ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２）。
工程２：メチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（１Ｒ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセタート
Figure 2008517047
トルエン（３２０ｍＬ）中の、（＋）−メチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセタート（工程１、１９．４ｇ、６４ミリモル）、４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１１．５ｇ、６６ミリモル）及びベンゾトリアゾール（７．９ｇ、６６ミリモル）の混合物を攪拌し、還流で、Ｎ２下で、ディーン−シュタルクトラップ付きで１８時間加熱した。室温にまで冷却した後、溶媒を真空中で除去して、濃厚な油を得、この油を更に精製することなく使用した。１−ブロモ−３−メチルブタン（２３ｍＬ、１９２ミリモル）を、乾燥Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）中の活性化マグネシウム（４．７ｇ、１９３ミリモル）の攪拌した懸濁液に、Ｎ２下で、内部温度を約３０℃に保持するような速度で添加した。室温で９０分後に、反応物を氷浴中で冷却し、ジエチルエーテル中の塩化亜鉛の溶液（１．０Ｍ、２００ｍＬ）を、内部温度が＜１０℃であるようにして添加した。冷却浴を取り除き、反応物を室温で１時間攪拌し、次いで氷浴中で再冷却した。乾燥ＤＣＭ（６００ｍＬ）中のベンゾトリアゾール付加物（上記から、約６４ミリモル）の溶液を、内部温度が＜１０℃であるようにして、カニューレを経て添加した。この温度で４５分後に、冷却浴を取り除き、この混合物を室温で１８時間攪拌した。反応物を氷浴中で冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（４００ｍＬ）によってクエンチした。この混合物をＤＣＭ及びＨ２Ｏで希釈し、次いでハイフロ（登録商標）に通して濾過した。層を分離し、水性層をＤＣＭ（×３）によって抽出した。一緒にした抽出液を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（シリカ、３−６％Ｅｔ２Ｏ／イソヘキサン）によって精製して、ピペリジン（２１．５ｇ、無色の油、約６重量％のアルデヒドを含有していた）を得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５３０（ＭＨ＋）。
工程３：｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（１Ｒ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１２．６ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のメチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（１Ｒ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセタート（１３．３ｇ、２５．１ミリモル）の攪拌した溶液に、室温でＮ２下で添加した。この混合物を攪拌し、還流下で３時間加熱した。室温にまで冷却した後、ＭｅＯＨを真空中で除去した。残渣をＤＣＭ／Ｈ２Ｏの間に分配させた。水溶液のｐＨを、約ｐＨ７に調節した。水性層をＤＣＭ（×４）によって抽出した。一緒にした抽出液を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、酸（１２．３ｇ）を無色のフォームとして得た。
ＥｔＯＨ（１４０ｍＬ）中のこの酸（１２．３ｇ、２３．９ミリモル）の溶液を、還流下のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のマレイン酸（２．８ｇ、２４．１ミリモル）の攪拌した溶液に添加した。この混合物を還流下で３０分間攪拌し、次いで室温にまで冷却し、この温度で一晩放置した。固体を濾過によって単離して、塩（１２．７ｇ）を無色の固体として得た。この物質をＥｔＯＨ（約４０ｍＬ／ｇ）から再結晶し、次いでＤＣＭ／Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）の間に分配させて、遊離塩基を単離した。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５１６（ＭＨ＋）；αＤ（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）＋４４°。
（実施例１１５）
｛（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛（１Ｓ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
前記実施例１０９工程３からの異性体ａである、ジメチル（２Ｒ）−１−｛（１Ｓ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４，４−ジカルボキシラートを、実施例１０９工程４から６に記載した手順に従って反応させて、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ０．５７−０．６４（１Ｈ，ｍ），０．７８−０．８５（６Ｈ，ｍ），０．８７−０．９７（１Ｈ，ｍ），１．１１−１．１９（１Ｈ，ｍ），１．３８−１．４８（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．８４−２．００（４Ｈ，ｍ），２．１４−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．７２−２．７９（１Ｈ，ｍ），３．４７−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．３，１０．９），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１），７．６６−７．７２（４Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１６（１００％）。［αＤ］＝−４３°ｃ＝１ＭｅＯＨ。
（実施例１１６）
（±）−｛（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−［（１Ｒ＊）−４−メチル−１−フェニルペント−４−エン−２−イン−１−イル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
（±）−メチル｛（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセタート（実施例３、工程３、１５０ｍｇ、０．５ミリモル）、ベンズアルデヒド（１５９ｍｇ、１．５ミリモル）、臭化金（ＩＩＩ）（２２ｍｇ、０．０５ミリモル）及び水（０．５ｍＬ）を、密閉したマイクロ波チューブ内で一緒にした。この混合物を脱気し、Ｎ２雰囲気下に置き、この後、２−メチル−１−ブテン−３−イン（９９ｍｇ、１．５ミリモル）を注射器を経て添加し、続いてマイクロ波照射を使用して７０℃まで２０分間加熱した。この反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸカートリッジの上に載せ、これをＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニアで溶離した。溶出液を６Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．２５ｍＬ）で処理し、還流まで２時間加熱した。揮発物を真空下で除去し、残渣を２Ｍ ＨＣｌとＤＣＭとの間に分配させた。ＤＣＭ層を蒸発させ、残渣を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、２１ｍｇの標題化合物をＴＦＡ塩として得た。
Figure 2008517047
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２１−１．２５（１Ｈ，ｍ），１．４０−１．４６（１Ｈ，ｍ），１．６９−１．７３（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．１７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ ３．４，６．８），４．５６（１Ｈ，ｓ），５．４２（１Ｈ，ｓ），５．４７（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．８），７．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７．４），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．６），７．７６−７．８１（４Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４２（Ｍ＋１）。
（実施例１１７から１４８）
実施例１１７から１４８を、実施例３、工程３の化合物（実施例１１７から１４３のため）又は実施例１１４、工程１の化合物（実施例１４４から８のため）並びに出発材料として適切なアルデヒド及びアルキンを使用して、実施例１１６に記載した手順によって製造した。
Figure 2008517047
Figure 2008517047
Figure 2008517047
Figure 2008517047
Figure 2008517047
Figure 2008517047
Figure 2008517047
Figure 2008517047
（実施例１４９）
｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（１Ｓ）−４−メチル−１−［４−（ペンタフルオロエチル）フェニル］ペント−４−エン−２−イン−１−イル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
工程１：４−（ペンタフルオロエチル）ベンゾニトリル
Figure 2008517047
４−ブロモベンゾニトリル（１０ｇ、５４．９ミリモル）、ペンタフルオロプロピオン酸ナトリウム（２６．５ｇ、０．１４３モル）及びヨウ化銅（Ｉ）（２７．１ｇ、０．１４２モル）を、乾燥ＤＭＦ（１３０ｍＬ）中で１５０℃に４時間加熱した。この反応混合物を、水及びＥｔ２Ｏで希釈し、キーゼルグールフィルター助剤を添加した。この二相混合物を５分間攪拌し、濾過し及び分離した。水性層をＥｔ２Ｏで抽出した。一緒にした有機相を、水及びＮＨ３水溶液によって洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を褐色の油として得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、イソヘキサン中２０−３０％ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物、７．５ｇ（６２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６），１９Ｆ ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−８４．５，−１１６。
工程２：４−（ペンタフルオロエチル）ベンズアルデヒド
Figure 2008517047
 ＤＩＢＡＬ（トルエン中１Ｍ、９ｍＬ、９ミリモル）を、トルエン中の工程１からの生成物の溶液に、−３０℃で添加した。−３０℃で２０分後に、この反応物を、ＫＨＳＯ４飽和水溶液の添加によってクエンチした。標準的水性処理によって粗製生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２５％トルエン）によって精製して、標題化合物、０．８８ｇ（８６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），１０．１１（１Ｈ，ｓ）。
工程３：｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（１Ｓ）−４−メチル−１−［４−（ペンタフルオロエチル）フェニル］ペント−４−エン−２−イン−１−イル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
標題化合物を、実施例１１６に記載したようにして、工程２からのアルデヒド、メチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセタート（実施例１１４、工程１）及び２−メチルブト−１−エン−３−インから調製した。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５６０（ＭＨ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３３（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ ５．２，１３．４），１．４６（１Ｈ，ｑ，Ｊ １１．９），１．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０．６），１．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ １３．４），１．９８−２．０５（４Ｈ，ｍ），２．２３−２．３６（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．５４（２Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．６，１１．１），４．６０（１Ｈ，ｓ），５．３２（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ １．６），５．４（１Ｈ，ｓ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），７．６２（４Ｈ，ｂｒｓ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２）。
（実施例１５０）
｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（１Ｒ）−４−メチル−１−［４−（ペンタフルオロエチル）フェニル］ペンチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
工程１：メチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（１Ｒ）−４−メチル−１−［４−（ペンタフルオロエチル）フェニル］ペンチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセタートトリフルオロアセタート
Figure 2008517047
実施例１４９のメチルエステル（４０５ｍｇ、０．７０６ミリモル）を、パル（登録商標）装置内で、溶媒としてのＭｅＯＨと共にラネーニッケルの存在下で、５０ｐｓｉのＨ２圧力下で４日間水素化した。この反応混合物を、触媒からデカンテーションし、減圧下で濃縮して、粗製生成物、９２ｍｇを得、これを分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。
Figure 2008517047
 標題化合物を、ＴＦＡ塩として得た、２３０ｍｇ、（４７％）。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５８０（ＭＨ＋）。
工程２：｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（１Ｒ）−４−メチル−１−［４−（ペンタフルオロエチル）フェニル］ペンチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
工程１からのエステル（２３０ｍｇ、０．４ミリモル）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中で、６Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．３ｍＬ、１．６ミリモル）の存在下で、１時間還流まで加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭと２Ｍ ＨＣｌとの間に分配させた。ＤＣＭ相を減圧下で濃縮して、標題化合物をＨＣｌ塩として得、これから、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）によって、遊離塩基を単離した、１５０ｍｇ（６６％）。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５６６（ＭＨ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ＋ＴＦＡ−ｄ）：δ０．６２−０．７７（２Ｈ，ｍ），０．８２−０．８５（６Ｈ，ｍ），１．４９（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ ６．２），１．６０（１Ｈ，ｑ，Ｊ １２．９），１．９２（１Ｈ，ｑ，Ｊ １２．４），２．１６−２．３９（８Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ １２．９），３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ １２．４），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ １１．９），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．９２），７．７７−７．８２（４Ｈ，ｍ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．７）。
（実施例１５１から１５５）
下記の化合物を、実施例１５１から１５３のために実施例３工程３からのピペリジン又は実施例１５４から１５５のために実施例１１４工程１からのピペリジン及び適切なベンズアルデヒドを使用して、実施例８５に於ける手順により、次いでＰｄ又はラネーニッケル触媒を使用する水素化、次いで塩基性加水分解によって製造した。
Figure 2008517047
Figure 2008517047
（実施例１５６）
（±）−｛（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−｛（１Ｒ＊）−シクロヘキシル［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
工程１：（±）−メチル｛（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−｛（Ｒ＊）−シクロヘキシル［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセタート
Figure 2008517047
トルエン（５０ｍＬ）中の、ピペリジン（実施例３工程３）（３．０ｇ、１０ミリモル）、４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．３７ｍＬ、１０ミリモル）及びベンゾトリアゾール（１．１９ｇ、１０ミリモル）の溶液を、還流で、ディーン＆シュタルク条件下で３時間加熱した。冷却した反応物を真空中で蒸発させ、残渣をＤＣＭ中に溶解した。シクロヘキシルマグネシウムクロリド（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ、０．５ｍＬ、１．０ミリモル）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のベンゾトリアゾール付加物（１ミリモル）の冷たい（−７８℃）アリコートに添加し、この混合物を室温にまで一晩加温した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ（半飽和）で希釈し、ＤＣＭによって抽出した。抽出液を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させて、黄色のゴムを得、これを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、イソヘキサン中２５−５０％ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を単一のジアステレオ異性体として得た。
１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：７．５９（ＺＨ，ｄ，Ｊ ８．１），７．４５（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．０，２５．８），７．０９（ＺＨ，ｄ，Ｊ ８．０），４．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ９．５），２．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ １０．６），２．２５−２．１１（３Ｈ，ｍ），２．０５−１．９１（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．６７（４Ｈ，ｍ），１．２９−１．１３（４Ｈ，ｍ），１．０６（４Ｈ，ｓ），０．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．５，１２５．９）。
工程２：（±）−｛（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−｛（１Ｒ＊）−シクロヘキシル［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
標題化合物を、実施例３工程５に記載した手順を使用する、工程１からのエステルの加水分解によって調製した。
１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＣＤ３ＯＤ）：７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１），７．５２（４Ｈ，ｔ，Ｊ ６．６），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１），４．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５），３．３９−３．３３（２Ｈ，ｍ），２．９２−２．８８（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．０９（４Ｈ，ｍ），１．９０−１．８８（１Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ９．９），１．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．７，１２．８），１．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ １１．３），１．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １１．２，１１．２），１．４０−１．０８（６Ｈ，ｍ），０．９０−０．８４（２Ｈ，ｍ），０．５４−０．４６（１Ｈ，ｍ）。
（実施例１５７から１５９）
下記の化合物を、適切な商業的グリニャール試薬を使用して、実施例１５６に於ける手順によって製造した。
Figure 2008517047
（実施例１６０）
（±）−（（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛（１Ｒ＊）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブト−３−エン−１−イル｝ピペリジン−４−イル）酢酸
Figure 2008517047
工程１：（±）−メチル（（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛（１Ｒ＊）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブト−３−エン−１−イル｝ピペリジン−４−イル）アセタート
Figure 2008517047
塩化亜鉛（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、１２ｍＬ、１２ミリモル）を、アリルマグネシウムブロミドの冷たい０℃溶液（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、１２ｍＬ、１２ミリモル）に、窒素雰囲気下で、添加の間に温度を０℃以下に維持して、ゆっくり添加した。添加が完結すると、この混合物を室温で１時間攪拌した。白色の懸濁液を０℃まで冷却し、ベンゾトリアゾール付加物（実施例１５６工程１、４．０ミリモル）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液としてゆっくり添加した。冷却を取り除き、この混合物を室温で１６時間攪拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ（半飽和）でＤＣＭで希釈し、この混合物をセライト（登録商標）床に通して濾過した。相を分離し、水性相をＤＣＭによって抽出した。抽出液を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させて、紫色のゴムを得、これを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、イソヘキサン中５０％ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を単一のジアステレオ異性体（１０．８ｇ、５４％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：７．６３−７．５３（６Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），５．５７−５．４５（１Ｈ，ｍ），４．９５−４．８９（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．７６（１Ｈ，ｍ），３．６５（４Ｈ，ｄ，Ｊ １７．３），２．６９−２．５３（３Ｈ，ｍ），２．５０−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．１６（２Ｈ，ｍ），１．９９−１．９１（１Ｈ，ｍ），１．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．９，１２．８），１．６８（１Ｈ，ｓ），１．４１−１．３３（１Ｈ，ｍ），１．２４−１．１４（１Ｈ，ｍ）。
工程２：（±）−（（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛（１Ｒ＊）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブト−３−エン−１−イル｝ピペリジン−４−イル）酢酸
Figure 2008517047
標題化合物を、実施例３工程５に記載した手順を使用する、工程１からのエステルの加水分解によって調製した。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）４８６（ＭＨ＋）。
（実施例１６１から１６６）
下記の化合物を、適切な商業的グリニャール試薬、新たに調製したグリニャール又は商業的亜鉛酸塩を使用して、実施例１６０に於ける手順によって製造した。
Figure 2008517047
Figure 2008517047
Figure 2008517047
（実施例１６７）
（±）−（（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛（１Ｒ＊）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝ピペリジン−４−イル）酢酸
Figure 2008517047
ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）中の（（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛（１Ｒ＊）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペント−４−エン−１−イル｝ピペリジン−４−イル）酢酸（実施例１６３、３８ｍｇ、０．０７６ミリモル）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）上で、Ｈ２のバルーン下で４５分間水素化した。触媒を濾過によって除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を蒸発させて、アルカン（３７ｍｇ）を灰白色のフォームとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ０．７４−０．８２（４Ｈ，ｍ），０．９９−１．２５（４Ｈ，ｍ），１．３６−１．４４（１Ｈ，ｍ），１．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ １２．８），１．８４−１．９８（４Ｈ，ｍ），２．１３−２．２３（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．４９（１Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ １１），３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ３．４，１０．４），３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．５，１１．０），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），７．７０（４Ｈ，ｓ）；Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５０２（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例１６８）
（±）−｛（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−［（１Ｓ＊）−１−（４−ヨードフェニル）−４−メチルペンチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
工程１：（±）−メチル｛（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−［（１Ｓ＊）−１−（４−ヨードフェニル）−４−メチルペンチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセタート
Figure 2008517047
標題化合物を、メチル｛（２Ｒ＊，４Ｒ＊）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセタート、４−ヨードベンズアルデヒド及び１−ブロモ−３−メチルブタンから、実施例１１４、工程２と同様の方法で、６５％収率で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．５８−０．６９（１Ｈ，ｍ），０．８１−０．８３（６Ｈ，ｍ），０．８５−０．９６（１Ｈ，ｍ），１．１３（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ ４．５，１２．８），１．３２（１Ｈ，ｑ，Ｊ １２．４），１．４２（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ ６．６），１．６３（１Ｈ，ｂｒ，ｄ，Ｊ １３．２），１．６９−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．８０（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ ２．９，１２．８），１．８７−１．９８（１Ｈ，ｍ），１．１３−１．２６（２Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ ２．４，１１．９），２．６８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ ３．０，１１．４），３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ４．１２，９．６），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．６，１０．９），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．８），７．５９−７．６３（４Ｈ，ｍ）；Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５８８（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：（±）−｛（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−［（１Ｒ＊）−１−（４−ヨードフェニル）−４−メチルペンチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
工程１からのエステル（５０ｍｇ、０．０８５ミリモル）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中で、室温で３日間攪拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭと２Ｍ ＨＣｌとの間に分配させた。ＤＣＭ層を減圧下で濃縮して、粗製生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物、２８ｍｇ（５７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．５８−０．６６（１Ｈ，ｍ），０．８１−０．８３（６Ｈ，ｍ），０．８６−０．９５（１Ｈ，ｍ），１．１４（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ ３．８，１２．１），１．３４（１Ｈ，ｑ，Ｊ １２．１），１．４２（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ ６．５），１．７４−１．７６（３Ｈ，ｍ），１．８４（１Ｈ，ｂｒ，ｄ，Ｊ １２．７），２．１６−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ ２．２，１２．１），２．６９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ ３．６，１２．１），３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ５．１，９．９），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．５，１０．９），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１），７．５４（２Ｈ，ｂｒ，ｄ，Ｊ ７．４５），７．５９−７．６３（４Ｈ，ｍ）；Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５７４（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例１６９）
（±）−｛（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−［（１Ｒ＊）−４−メチル−１−（４−ビニルフェニル）ペンチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
実施例１６８工程１に記載したエステル（２００ｍｇ、０．３４ミリモル）をＤＭＦ中に溶解し、この溶液を、ファイヤストーンバルブを使用して脱気した。ビニルトリブチルスズ（９９．４μＬ、０．３４ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ）を添加し、この混合物を、マイクロ波照射を使用して、１６０℃で１５分間加熱した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルによって抽出した。有機層を分離し、食塩水によって洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、生成物を得た。これを、溶離剤としてＤＣＭを使用する、シリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、生成物を油（６９ｍｇ）として得た。これをＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解し、水酸化ナトリウムを添加した。この混合物を還流下で２時間加熱した。冷却した混合物を真空中で濃縮し、ＨＣｌ（２Ｍ）とＤＣＭとの間に分配させた。有機層を分離し、食塩水によって洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を、勾配溶離（アセトニトリル：０．１％ＴＦＡ）での逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物画分を真空中で濃縮し、残渣を、ＮａＨＣＯ３（水溶液）で塩基性にし、ＤＣＭによって抽出した。これを真空中で濃縮して、生成物を白色のフォームとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ０．５５−０．６５（１Ｈ，ｍ），０．８０−０．８６（６Ｈ，ｍ），１．１１−１．６１（４Ｈ，ｍ），１．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ １３．０），１．８４−１．９８（４Ｈ，ｍ），２．１２−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ １１．２），２．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ １１．６），３．４９−３．５３（１Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．２），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ １１．５），５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ １７．６），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １１．０，１７．６），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），７．７２（４Ｈ，ｑ，Ｊ ８．７）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７４（１００％）。
（実施例１７０）
（±）−｛（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−［（１Ｒ＊）−１−（４−ベンゾイルフェニル）−４−メチルペンチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
工程１：（±）−メチル｛（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−［（１Ｒ＊）−４−メチル−１−（４−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝フェニル）ペンチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセタート
Figure 2008517047
標題化合物を、（±）−｛（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル）アセタート及び４−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝ベンズアルデヒド（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０００年、第４３巻、第４０８４頁）を使用して、実施例１１４工程２と同様の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．５８−０．６６（１Ｈ，ｍ），０．８２（６Ｈ，ｔ，Ｊ ６．７），０．９０−１．０（１Ｈ，ｍ），１．０５−１．２４（２２Ｈ，ｍ），１．３２（１Ｈ，ｑ，Ｊ １１．８），１．４０−１．４６（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．８４（３Ｈ，ｍ），１．９０−１．９６（１Ｈ，ｍ），２．１４−２．１８（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ １１．４），２．６２−２．６８（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４），４．８２（２Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．０），７．５６−７．６３（４Ｈ，ｍ）；
工程２：（±）−メチル｛（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−［（１Ｒ＊）−１−（４−ホルミルフェニル）−４−メチルペンチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセタート
Figure 2008517047
 テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．１ｍＬ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のシリルエーテル（工程１、６４２ｍｇ、０．９９ミリモル）の攪拌した溶液に、０℃で添加した。５分後に、冷浴を取り除き、この反応物を室温で一晩攪拌した。反応物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、次いでＥｔ２Ｏ（×３）によって抽出した。一緒にした抽出液を、Ｈ２Ｏ（×１）、食塩水（×１）によって洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（シリカ、２０−４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、アルコール（４６３ｍｇ）を無色のフォームとして得た。
酸化マンガン（ＩＶ）（１０５ｍｇ、１．２ミリモル）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のこのアルコール（１１５ｍｇ、０．２３ミリモル）の攪拌した溶液に、室温で添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、次いでＤＣＭで希釈し、ハイフロ（登録商標）に通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。この濾液を蒸発させ、残渣を、クロマトグラフィー（シリカ、１０−１５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、アルデヒド（５４ｍｇ）を無色の油として得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）４９０（ＭＨ＋）。
工程３：（±）−メチル｛（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−［（１Ｒ＊）−１−（４−ベンゾイルフェニル）−４−メチルペンチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセタート
Figure 2008517047
フェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．１ｍＬ）を、乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中のアルデヒド（工程２、４８ｍｇ、０．１ミリモル）の攪拌した溶液に、０℃でＮ２下で添加した。２０分後に、この反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液によってクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏの間に分配させた。水性層をＥｔＯＡｃ（×２）によって抽出した。一緒にした抽出液を、食塩水（×１）によって洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（シリカ、１５−２５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、ベンジルアルコール（５３ｍｇ）を無色の油として得た。
テトラプロピルアンモニウムペルルテナート（約２ｍｇ）を、乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中の、上記からのアルコール（３２ｍｇ、０．０５６ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド及び４Åシーブス（約２００ｍｇ）の攪拌した溶液／懸濁液に、室温で添加した。２０分後に、この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、シリカパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃによって洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣を、クロマトグラフィー（シリカ、５−１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、ケトン（２５ｍｇ）を無色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．６４−０．７２（１Ｈ，ｍ），０．８３（６Ｈ，ｔ，Ｊ ６．７），０．９４−１．０２（１Ｈ，ｍ），１．１２−１．１８（１Ｈ，ｍ），１．３６（１Ｈ，ｑ，Ｊ １２．０），１．４６（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ ６．６），１．６５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ １２．８），１．７９−１．８５（３Ｈ，ｍ），１．９０−２．００（１Ｈ，ｍ），２．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １５．３，７．５），２．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １５．３，６．７），２．４０（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ １０．７），２．７１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ １０），３．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ ６．９），３．６３（３Ｈ，ｓ），３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １１，２．５），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），７．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７．７），７．５６−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２）。
工程４：（±）−｛（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−［（１Ｒ＊）−１−（４−ベンゾイルフェニル）−４−メチルペンチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
水（０．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１０ｍｇ、０．４２ミリモル）の溶液を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のエステル（工程３、４２ｍｇ、０．０７４ミリモル）の攪拌した溶液に、室温で添加した。この反応物を室温で一晩攪拌し、次いで２Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）によってクエンチした。この混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間に分配させた。水性層をＥｔＯＡｃ（×２）によって抽出した。一緒にした抽出液を、食塩水（×１）によって洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（シリカ、２−８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、酸（２２ｍｇ）を無色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ０．６０−０．７０（１Ｈ，ｍ），０．８２−１．０２（７Ｈ，ｍ），１．１４−１．２４（１Ｈ，ｍ），１．３８−１．４９（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．９５（４Ｈ，ｍ），２．１８−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ １１），２．８２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ １１），３．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．８，４．０），３．８７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ １０），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），７．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７．６），７．６４（１Ｈ，Ｊ ７．４），７．７０−７．８０（８Ｈ，ｍ）；Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５５２（ＭＨ＋）。
（実施例１７１）
（±）−｛（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−｛（１Ｒ＊，２Ｚ）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチルペント−２−エン−１−イル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
工程１：（±）−メチル｛（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−｛（１Ｒ＊，２Ｚ）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチルペント−２−エン−１−イル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセタート
Figure 2008517047
エニンを、４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに、２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを使用して、実施例８５工程１に於けるようにして調製した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のこのエニン（２１１ｍｇ、０．３６ミリモル）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）上で、Ｈ２のバルーン下で３０時間水素化した。触媒を濾過によって除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を蒸発させて、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、アルケン（５９ｍｇ）を油として得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５９６（ＭＨ＋）。
工程２：（±）−｛（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−｛（１Ｒ＊，２Ｚ）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチルペント−２−エン−１−イル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
標題化合物を、実施例１７０、工程４に記載したようにして調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ０．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．６），０．７６（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．５），１．２７−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．８２（３Ｈ，ｍ），１．８８−１．９７（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ １１），２．６８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ １０），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．９），５．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ １０．４），５．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ ９．９），７．４８−７．５３（４Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），７．９５（１Ｈ，ｓ）；Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５８２（ＭＨ＋）。
（実施例１７２）
（±）−｛（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−｛（１Ｒ＊，２Ｚ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペント−２−エン−１−イル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
標題化合物を、実施例８５、工程１からのエニン生成物を使用して、実施例１７１と同様の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ０．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．７），０．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．４），１．２５−１．３９（２Ｈ，ｍ），１．５１−１．５７（１Ｈ，ｍ），１．７３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ １２．６），１．８６−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．１６−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．４６−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．６８（１Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １１．３，２．８），４．６１（１Ｈ，ｍ），５．６２−５．７０（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．６６（８Ｈ，ｍ）。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５１４（ＭＨ＋）。
（実施例１７３）
（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−｛（１Ｒ＊）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン
Figure 2008517047
工程１：｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（１Ｒ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセトニトリル
Figure 2008517047
トルエン（５ｍＬ）中の塩化アンモニウム（１０７ｍｇ、２ミリモル）の懸濁液に、トルエン中のトリメチルアルミニウムの溶液（２Ｍ、１．１ｍＬ）を添加し、この混合物を１．５時間攪拌し、この後、トルエン（３．５ｍＬ）中の実施例１１４工程２の生成物（２６８ｍｇ、０．５ミリモル）を添加した。次いでこの混合物を還流で２．５時間攪拌し、冷却し、塩化アンモニウム水溶液（飽和、１５ｍＬ）の添加によってクエンチした。固体の酒石酸ナトリウムカリウムを添加し、この混合物を、全ての沈殿が溶解するまで、激しく攪拌した。層を分離した後、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）によって抽出し、一緒にした有機物を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を無色のゴム（８８ｍｇ、３５％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ０．５７−０．６５（１Ｈ，ｍ），０．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ １１．０），０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ １１．０），０．８９−０．９７（２Ｈ，ｍ），１．２２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ １２．３，４．０），１．４４（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ ７．０），１．４９（１Ｈ，ｑ，Ｊ １１．５），１．７２−１．７９（１Ｈ，ｍ），１．８１−１．９５（４Ｈ，ｍ），２．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ６．４），２．４５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ ２．０，１１．５）２．７４−２．７６（１Ｈ，ｍ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ４．０，９．８），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．０，１０．６），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），７．７２（４Ｈ，ｔ，Ｊ ９．３），Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）４９７（ＭＨ＋）。
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（１Ｒ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン
Figure 2008517047
トルエン（３ｍＬ）中の、前記工程からのニトリル（８５ｍｇ、０．１７ミリモル）、アジドトリメチルシラン（０．０４６ｍＬ、０．３５ミリモル）及びジブチルスズオキシド（５ｍｇ、０．０２ミリモル）の混合物を、還流で１００時間攪拌した。更なるアジド（０．２６ｍＬ、２ミリモル）及びブチルスズオキシド（５０ｍｇ、０．２ミリモル）を添加し、還流での加熱を更に４８時間再開した。冷却して、溶液を蒸発させ、残渣を、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中５−１０％ＭｅＯＨ）に付して、標題化合物を固体（４２ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ０．５６−０．６３（１Ｈ，ｍ），０．８１−０．９１（７Ｈ，ｍ），１．２１（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ ３．２，１１．８），１．４３（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ ６．４），１．４８（１Ｈ，ｑ，Ｊ １１．６），１．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ １２．７），１．７５−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．８４−２．０４（３Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ １１．４），２．７６−２．８６（３Ｈ，ｍ），３．５０−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０．６），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），７．７０（４Ｈ，ｑ，Ｊ ８．４），Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５４０（ＭＨ＋）。
（実施例１７４）
（±）−｛（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−｛（１Ｓ＊，２Ｒ＊又は２Ｓ＊）−２−エトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
工程１：（±）−メチル｛（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−｛（１Ｓ＊，２Ｒ＊又は２Ｓ＊）−２−エトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセタート
Figure 2008517047
フラスコにマグネシウム削りくず（２４０ｍｇ、１０ミリモル）を入れ、攪拌しながら真空下で乾燥した。ＴＨＦ（５ｍＬ）を添加し、続いて１−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロパン（１．０７ｍＬ、１０ミリモル）を添加した。数滴を添加し、続いて手で暖めることによって、発熱反応が開始し、内部温度を約４０℃で維持しながら、残りの臭化物を添加した。添加が完結すると、この混合物を室温で３０分間攪拌した。この混合物を０℃まで冷却し、塩化亜鉛（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、１０ｍＬ、１０ミリモル）を、添加の間に温度を０℃以下に維持しながらゆっくり添加した。添加が完結すると、この混合物を室温で９０分間攪拌した。白色の懸濁液を０℃まで冷却し、ベンゾトリアゾール付加物（実施例１５６工程１、１．０ミリモル）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液としてゆっくり添加した。冷却を取り除き、空気をフラスコの中に入れ、この混合物を室温で１６時間攪拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ（半飽和）によってＤＣＭによって希釈し、この混合物をセライト（登録商標）床に通して濾過した。相を分離し、水性相をＤＣＭによって抽出した。抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させて、黄色のゴム状固体を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、イソヘキサン中５０％ＤＣＭ）によって精製して、２種のジアステレオ異性体として標題化合物を得た。
より高い（ランニングの）ジアステレオ異性体（４８ｍｇ、９％）：
１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：７．６２−７．４７（８Ｈ，ｍ），３．９９−３．９３（１Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．６，１０．９），３．６１（４Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ ６．０），３．３６−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ １１．４），２．７８−２．７２（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．１５（２Ｈ，ｍ），１．９６（１Ｈ，ｓ），１．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．６），１．６７（１Ｈ，ｓ），１．３７−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．１７−１．１１（３Ｈ，ｍ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．４）。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５３２（Ｍ＋Ｈ）。
より低い（ランニングの）ジアステレオ異性体（６９ｍｇ、１３％）：
１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），７．５０（４Ｈ，ｍ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１），４．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ ５．７），４．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ５．９，９．３），３．６６（４Ｈ，ｔ，Ｊ １０．２），３．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ ８．４），３．４４−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ １１．２），２．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ １０．６），２．２４−２．１４（２Ｈ，ｍ），１．９５（１Ｈ，ｓ），１．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ １２．６），１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．０），１．２７−１．１５（２Ｈ，ｍ），０．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ ５．９）。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５３２（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：（±）−｛（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−｛（１Ｓ＊，２Ｒ＊又は２Ｓ＊）−２−エトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
標題化合物を、実施例３工程５について記載した手順を使用して、工程１からのより高いランニングのジアステレオ異性体のエステルの加水分解によって調製した。
１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＣＤ３ＯＤ）：７．６３−７．４７（８Ｈ，ｍ），４．４６（１Ｈ，ｓ），４．２２（１Ｈ，ｓ），４．０７（１Ｈ，ｓ），３．７７−３．６７（２Ｈ，ｍ），３．５９−３．５３（１Ｈ，ｍ），２．３５（４Ｈ，ｓ），２．１７（２Ｈ，ｍ），１．８８（２Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ ６．９），０．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．２）。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５１８（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例１７５）
（±）−｛（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−｛（１Ｓ＊，２Ｓ＊又は２Ｒ＊）−２−エトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
標題化合物を、実施例３工程５について記載した手順を使用して、実施例１７４工程１からのより低いランニングのジアステレオ異性体のエステルの加水分解によって調製した。
１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＣＤ３ＯＤ）：７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．０），７．７７（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．３，１２．７），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．８），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０．９），４．６０−４．５４（１Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ １０．５），３．９３−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．６７−３．６１（２Ｈ，ｍ），２．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．５），２．２１（３Ｈ，ｍ），１．９３−１．８３（１Ｈ，ｍ），１．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ １２．４），１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．０），０．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ ５．９）。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５１８（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例１７６）
（±）−｛（３Ｓ＊，５Ｒ＊）−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル｝酢酸
Figure 2008517047
工程１：２−メチル−Ｎ−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブト−３−エン−１−イル｝プロパン−２−スルフィンアミド
Figure 2008517047
２−メチル−Ｎ−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン｝プロパン−２−スルフィンアミド（４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを使用して、実施例９９工程１に記載した手順に従って調製した）（５ｇ、０．１８モル）を、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、この溶液を−５０℃まで冷却した。アリルマグネシウムブロミド（１０．８ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、０．２２モル）を滴下により添加し、及び得られる溶液を０℃で３０分間攪拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌによってクエンチし、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。有機層を分離し、食塩水によって洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、生成物をジアステレオ異性体の３：２混合物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２：２−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブト−３−エン−１−イル｝プロパン−２−スルフィンアミド
Figure 2008517047
工程１に記載したスルフィンアミド（１ｇ、３ミリモル）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解した。水素化ナトリウム（１８８ｍｇ、４．５ミリモル）を添加し、この混合物を３０分間攪拌した。４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（８８４ｍｇ、３．６ミリモル）を添加し、この混合物を一晩攪拌した。この混合物を水によってクエンチし、酢酸エチルの中に抽出した。有機抽出液を乾燥し（食塩水、ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、イソヘキサン中の１０−３０％酢酸エチルを使用して、シリカ上で精製して、生成物（８８０ｍｇ）を得た。
工程３：メチル（２Ｅ）−５−｛（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペント−２−エノアート
Figure 2008517047
工程２からのアルケン（８００ｍｇ、１．６７ミリモル）を、アクリル酸メチル（１．５ｍＬ）中に溶解し、チャンＩ触媒（１１０ｍｇ）を添加した。この混合物を３０分間攪拌し、ＴＬＣによって、全ての出発物質が反応したことが示された。この混合物を蒸発させ、イソヘキサン中の１０−２５％酢酸エチルを使用する、シリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、生成物（５００ｍｇ）を異性体の混合物として得た。
工程４：メチル（２Ｅ）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペント−２−エノアート
Figure 2008517047
工程３からのスルフィンアミド（４５０ｍｇ、０．８４ミリモル）を、メタノール（３ｍＬ）中に溶解し、この溶液を氷中で冷却した。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、０．５ｍＬ）を添加し、この溶液を３０分間攪拌した。ＮａＨＣＯ３を添加してこの溶液を中和し、メタノールを蒸発によって除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２の中に抽出し、これを、水、食塩水によって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、残渣を、イソヘキサン中の１０−２５％酢酸エチルを使用する、シリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、生成物（５００ｍｇ）を得た。
工程５：メチル｛１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル｝アセタート
Figure 2008517047
工程４からのアミン（４００ｍｇ、０．９ミリモル）をベンゼン中に溶解し、ベンゾトリアゾールメタノール（１３５ｍｇ、０．９ミリモル）を添加し、続いて粉末化したモレキュラーシーブス（４７０ｍｇ）を添加した。これを一晩攪拌し、モレキュラーシーブスを、セライトを通して濾過することによって除去し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解し、無水ｔ−ブタノール（０．１７ｍＬ、０．９ミリモル）を添加した。この溶液を、カニューレを経て、−７８℃に予冷却された二ヨウ化サマリウムの溶液（２７ｍＬ、２．７ミリモル、ＴＨＦ中０．１Ｍ）の上に滴下により添加した。この混合物を一晩攪拌し（−７８℃−０℃）、次いでＫ２ＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルによって抽出した。有機抽出液を、水によって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、イソヘキサン中の３０−５０％ＣＨ２Ｃｌ２を使用して、シリカ上で精製して、異性体ａ（２４５ｍｇ）及び異性体ｂ（１００ｍｇ）を溶離した。
異性体ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４０−１．４４（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．５５（４Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．９，９．８），３．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ １３．８），３．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ ８．２），３．６３（３Ｈ，ｓ），３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ １３．８），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．９），７．５３−７．６０（６Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（４４６，ＭＨ＋，１００％）
工程６：（±）−｛（３Ｓ＊，５Ｒ＊）−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル｝酢酸
Figure 2008517047
工程５からのエステル（２４０ｍｇ、０．５３ミリモル）をメタノール（２ｍＬ）中に溶解し、ＮａＯＨ（０．６７ｍＬ、２．６５ミリモル）を添加した。この混合物を６０℃で２時間加熱し、次いで冷却し、蒸発させ、ＨＣｌ（水溶液）で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２の中に抽出した。有機抽出液をプールし、水、食塩水によって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、溶離剤としてイソヘキサン中の１０−１００％酢酸エチルを使用して、シリカ上で精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４７−１．５３（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．６４（５Ｈ，ｍ），２．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ ５．０），３．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ １３．６），３．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ７．４，９．５），３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ １３．６），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．９），７．５３−７．６１（６Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（４３２，ＭＨ＋，１００％）
（実施例１７７）
（±）−｛（３Ｓ＊，５Ｒ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル｝酢酸
Figure 2008517047
工程１：（±）−メチル｛（３Ｓ＊，５Ｒ＊）−１−ベンジル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル｝アセタート
Figure 2008517047
工程２に於ける臭化ベンジルを使用して、実施例１７６工程１から５に於けるようにして調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７８（ＭＨ＋）。
工程２：（±）−メチル｛（３Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル｝アセタート
Figure 2008517047
工程１からの生成物（１３０ｍｇ）を、メタノール及びＨＣｌ（０．５ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）中に溶解し、Ｐｄ−Ｃ（７０ｍｇ）を添加した。この混合物を、２０ｐｓｉで４時間水素化し、触媒を濾過によって除去し、濾液を蒸発させた。残渣を、重炭酸ナトリウム（水溶液）によって中和し、ＣＨ２Ｃｌ２の中に抽出した。有機層を、水、食塩水によって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中の２−５％メタノールを使用して、シリカ上で精製して、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２８８（ＭＨ＋）。
工程３：（±）−メチル｛（３Ｓ＊，５Ｒ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル｝アセタート
Figure 2008517047
工程２からのアミン（１００ｍｇ、０．３５ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解した。炭酸カリウム（２４０ｍｇ、１．７４ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（１１ｍｇ）及び２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（２１４ｍｇ、０．６９７ミリモル）を添加し、この混合物を１００℃で３時間攪拌した。この混合物を水でクエンチし、酢酸エチルの中に抽出した。有機抽出液を乾燥し（食塩水、ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、イソヘキサン中の５％酢酸エチルを使用して、シリカ上で精製して、生成物（１３５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ベンゼン−ｄ６）：δ１．２６−１．３２（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．３１（３Ｈ，ｍ），２．３７−２．４７（２Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ３．０，９．７），３．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ ８．３），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．５０（１Ｈ，ｓ），３．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ １６．４），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．０），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．０），７．２３−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１），８．１８（１Ｈ，ｓ）。
工程４：（±）−｛（３Ｓ＊，５Ｒ＊）−１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル｝酢酸
上記ｉｖ）に記載したエステル（１３５ｍｇ）をジオキサン（１ｍＬ）中に溶解し、水（１ｍＬ）中のＫＯＨ（１０５ｍｇ）を添加した。この混合物を６０℃で２時間加熱した。冷却した混合物を蒸発させ、次いでＨＣｌ（水溶液）によって中和し、酢酸エチルの中に抽出した。有機抽出液をプールし、水、食塩水によって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）蒸発させて、白色の固体（１１０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５００（ＭＨ＋）。
（実施例１７８）
（±）−｛４−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝酢酸
Figure 2008517047
工程１：２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラジン
ジオキサン（２００ｍＬ）中の、クロロピラジン（１０ｇ、０．０８７モル）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２１ｇ）、パラジウム（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロリド（３．５ｇ、５モル％）及び炭酸ナトリウム（１００ｍＬ、２Ｍ）の混合物を、ファイヤストーンバルブを経て脱気した（×３）。この混合物を還流下で１時間加熱し、真空中で蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水との間に分配させ、次いで有機相を、食塩水によって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。黒色の残渣をシリカの上に乾式担持させ、イソヘキサン中の５−２５％酢酸エチルにより溶離することによって精製した。これによって、生成物が白色の結晶として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．５），８．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ ２．０），９．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．４）。
工程２：（±）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン
工程１からのピラジン（１３ｇ、０．０５８モル）を酢酸（１００ｍＬ）中に溶解し、酢酸パラジウムを添加した。この混合物を、４５ｐｓｉで４時間水素化し、濾過して触媒を除去し、濾液を真空中で濃縮して、生成物を褐色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．９８（６Ｈ，ｓ），２．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ １１．９），３．０３−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．２６−３．３２（３Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．７，１１．２），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２）。
工程３：（±）−メチル｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝アセタート
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の、工程２からのピペラジン（２．１ｇ、９ミリモル）、ブロモ酢酸メチル（１ｍＬ、９ミリモル）及び炭酸カリウム（２．４ｇ、１８ミリモル）の混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物を濾過し、蒸発させ、溶離剤としてイソヘキサン中の２５−５０％酢酸エチルを使用してシリカ上で精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ １０．６），２．３７−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ ９．４），３．１０−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．２６（２Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２）。
工程４：（±）−｛４−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝酢酸
実施例３６の手順に従って、工程３の生成物から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ０．８５−０．９３（１Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ １１．６），３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ １３．１），３．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ １０．６），３．３４（４Ｈ，ｓ），３．５３−３．６５（５Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ １５．５），３．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．８，１１．１），７．７０−７．７６（５Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１），８．１８（１Ｈ，ｓ）。
（実施例１７９）
（±）−｛４−｛４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝酢酸
Figure 2008517047
この化合物を、出発物質として実施例１７８工程３の化合物を使用して、実施例８６に記載した手順に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ０．６５−０．７２（１Ｈ，ｍ），０．８３（７Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．６，９．８），０．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ ５．２），１．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．３），１．３９−１．４７（１Ｈ，ｍ），１．８６−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ １０．２），２．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ １０．６），２．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ １２．０），２．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ １０．８），３．０７−３．２１（４Ｈ，ｍ），３．３５（７Ｈ，ｓ），３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ３．５，１０．２），４．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ ５．３），５．４８（１Ｈ，ｓ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１），７．７３（４Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１７（ＭＨ＋，１００％）。
（実施例１８０）
（±）−｛（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−［（１Ｒ＊）−１−（４−アリルフェニル）−４−メチルペンチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
工程１：（±）−メチル｛（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−［（１Ｒ＊）−１−（４−アリルフェニル）−４−メチルペンチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル）アセタート
実施例１６８工程１のヨウ化物（４００ｍｇ、０．６８ミリモル）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、アリルトリブチルスズ（０．２７ｍＬ）を添加した。この混合物を、ファイヤストーンバルブを使用して脱気し、窒素下に置いた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００ｍｇ）を添加し、この混合物を、８０℃で一晩加熱した。冷却した混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルによって抽出した。有機抽出液を、食塩水によって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、溶離剤としてイソヘキサン中の２０−９０％ＣＨ２Ｃｌ２を使用してシリカ上で精製した。ＭＳＺ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０２（ＭＨ＋，１００％）。
工程２：
工程１からのエステル（１００ｍｇ）を、メタノール（１ｍＬ）中に溶解し、水酸化ナトリウム（０．３ｍＬ、４Ｎ）を添加した。この混合物を６０℃で一晩加熱し、冷却し、蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２とＨＣｌ（０．１Ｎ）との間に分散させた。有機抽出液を、分離し、食塩水によって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、溶離剤としてイソヘキサン中の１０−９５％酢酸エチルを使用してシリカ上で精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ０．５３−０．６０（１Ｈ，ｍ），０．７９−０．８６（７Ｈ，ｍ），１．２０−１．２８（１Ｈ，ｍ），１．３７−１．５３（２Ｈ，ｍ），１．７９−２．０２（５Ｈ，ｍ），２．１２−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ １１．４），３．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ １１．７），３．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ６．７），３．５２−３．５６（１Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０．６），５．０２−５．０８（２Ｈ，ｍ），５．９１−５．９９（１Ｈ，ｍ），７．１７（４Ｈ，ｓ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．８），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８８（ＭＨ＋，１００％）。
（実施例１８１）
（±）−｛（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−［（１Ｒ＊）−４−メチル−１−（４−プロピルフェニル）ペンチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
実施例１８０に記載した酸（４０ｍｇ）を、触媒として木炭上パラジウム（１０％、８ｍｇ）を使用して、大気圧で２時間水素化した。触媒を濾過によって除去し、濾液を蒸発させた。残渣を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２中の０−４％メタノールを使用してシリカ上で精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ０．５４−０．６１（１Ｈ，ｍ），０．７７−０．８５（７Ｈ，ｍ），０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．３），１．２２−１．３０（１Ｈ，ｍ），１．３８−１．５４（２Ｈ，ｍ），１．５９−１．６７（２Ｈ，ｍ），１．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ １２．９），１．９１−２．０３（４Ｈ，ｍ），２．１２−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７．６），２．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ １１．４），３．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ １１．６），３．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．８，１１．３），４．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０．２），７．１６（４Ｈ，ｑ，Ｊ ７．４），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．８），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９０（ＭＨ＋，１００％）。
（実施例１８２）
（±）−（（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−２−（４−ヨードフェニル）−１−｛（１Ｒ＊）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝ピペリジン−４−イル）酢酸
Figure 2008517047
工程１：（±）−シス−メチル｛２−［４−（トリメチルシリル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセタート
Figure 2008517047
この化合物を、出発物質として４−（トリメチルシリル）ベンゼンボロン酸を使用して、実施例３（工程１から３）に記載した手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０６（ＭＨ＋，１００％）。
工程２：（±）−メチル｛（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−｛（１Ｒ＊）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−２−［４−（トリメチルシリル）フェニル］ピペリジン−４−イル）アセタート
Figure 2008517047
実施例１１４工程２に記載した手順に従って、上記工程１に記載した化合物から調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３４（ＭＨ＋，１００％）。
工程３：（±）−メチル（（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−２−（４−ヨードフェニル）−１−｛（１Ｒ＊）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝ピペリジン−４−イル）アセタート
Figure 2008517047
上記工程２に記載したシラン（３２９ｍｇ、０．６ミリモル）を、乾燥メタノール（３ｍＬ）中に、Ｎ２下で０℃で溶解した。テトラフルオロホウ酸銀（２４０ｍｇ、１．２ミリモル）を添加し、続いてヨウ素（３１０ｍｇ、１．２ミリモル）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、チオ硫酸ナトリウムの添加によってクエンチし、酢酸エチル及び水で希釈した。一緒にした有機抽出液を、食塩水によって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、溶離剤としてイソヘキサン中の４−６％エーテルを使用する、シリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、生成物を固体（３１２ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５８８（ＭＨ＋，１００％）。
工程４：（±）−（（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−２−（４−ヨードフェニル）−１−｛（１Ｒ＊）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝ピペリジン−４−イル）酢酸
Figure 2008517047
実施例１８０工程２の手順によって、工程３からのエステルの加水分解によって調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．６３−０．７１（１Ｈ，ｍ），０．８１−０．８６（６Ｈ，ｍ），１．０８−１．２０（１Ｈ，ｍ），１．２４−１．３８（２Ｈ，ｍ），１．４２−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ １２．７），１．７３−１．９１（４Ｈ，ｍ），２．１５−２．３７（３Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ １１．４），３．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ ６．８），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．７），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７４（ＭＨ＋，１００％）。
（実施例１８３）
（±）−（（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−２−（４−アリルフェニル）−１−｛（１Ｒ＊）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝ピペリジン−４−イル）酢酸
Figure 2008517047
実施例１８２（工程３）に記載したヨウ化物を、実施例１８０に記載した手順に従って反応させ、精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ０．５６−０．６３（１Ｈ，ｍ），０．８３（６Ｈ，ｔ，Ｊ ６．７），１．１６−１．２４（１Ｈ，ｍ），１．４０−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ １３．０），１．８８−１．９８（５Ｈ，ｍ），２．１２−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ １１．１），２．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ １１．６），３．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ６．６），３．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．１），３．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．２），５．０５−５．０９（２Ｈ，ｍ），５．９６−６．０４（１Ｈ，ｍ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．９），７．３８−７．４７（４Ｈ，ｍ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８８（ＭＨ＋，１００％）。
（実施例１８４）
（±）−（（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−２−（４−プロピルフェニル）−１−｛（１Ｒ＊）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝ピペリジン−４−イル）酢酸
Figure 2008517047
実施例１８３の化合物を、実施例１８１に記載した手順に従って水素化し、精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ０．５６−０．６４（１Ｈ，ｍ），０．７８．８７（７Ｈ，ｍ），０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．３），１．１７−１．２９（１Ｈ，ｍ），１．４０−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．６３−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ １３．０），１．９０−２．００（４Ｈ，ｍ），２．１３−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．６１−２．６９（３Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ １１．６），３．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．１），３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．６），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．０），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．３），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９０（ＭＨ＋，１００％）。
（実施例１８５）
｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（１Ｒ）−４−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
この化合物を、１−ブロモ−３−メトキシプロパンから誘導されたグリニャール試薬を使用し、実施例１１４工程１のキラルピペリジンで出発して、実施例１６０と同様にして調製した。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５１８（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例１８６）
｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛ビス［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
この化合物を、４−ブロモベンゾトリフルオリドから誘導されたグリニャール試薬を使用し、実施例１１４工程１のキラルピペリジンで出発して、実施例１６０と同様にして調製した。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５９０（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例１８７）
｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−４−メチルペンチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
Figure 2008517047
この化合物を、１−ブロモ−３−メチルブタンから誘導されたグリニャール試薬を使用し、実施例１１４工程１のキラルピペリジンで出発し、４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを４−クロロベンズアルデヒドで置き換えて、実施例１６０と同様にして調製した。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）４８２（Ｍ＋Ｈ）。

Claims (13)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2008517047
     ［式中、ｐは０又は１であり、
    ｑは０、１、２又は３であり、
    Ｖは、結合又は炭素原子（この残りの原子価は、Ｈ、Ｒ２若しくはＸ−Ｚへの又はこれらの任意の組合せへの結合によって満たされている）を表し、
    Ｗは、窒素原子又は炭素原子（この残りの原子価は、Ｈ、Ｒ２若しくはＸ−Ｚへの又はこれらの任意の組合せへの結合によって満たされている）を表し、但し、Ｗが窒素原子を表すとき、Ｖは炭素原子を表し、及び部分Ｘ−ＺはＷに結合しており、
    Ｘは、結合又はＣ（Ｒ１）２若しくはＣＨ２Ｃ（Ｒ１）２を表し、但し、ＷがＮを表すとき、Ｘは結合を表さず、
    Ｙは、結合又はＣＨ２若しくはＣＨ２ＣＨ２を表し、
    Ｚは、ＣＯ２Ｈ又はテトラゾール環を表し、
    Ａは、場合により、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル、ＯＲ６、ＳＲ６、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ６、ＯＣＯＲ６及びＣＯＲ６から選択された５個以下の置換基を有する、５から２５個の炭素原子の炭化水素基を表し、
    それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ若しくは６個以下の炭素原子の非芳香族炭化水素基を表し又は２個のＲ１基は、一緒になってＣ３−６脂環式基を表し、
    Ｒ２は、６個以下の炭素原子の非芳香族炭化水素基を表し、
    Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、Ｈを表し又はＶ及びＷがそれぞれ炭素原子を表すとき、Ｒ３及びＲ４は、一緒になってＣＨ２ＣＨ２橋を表すことができ、
    それぞれのＲ５は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ６、ＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＯＣＯＲ６又はＣＯＲ６を表し、
    Ｒ６は、７個以下の炭素原子の炭化水素基（該炭化水素基は、場合により、３個以下のハロゲン原子によって置換されている）を表す］
    の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩。
  2. Ｖ及びＷが、共に炭素原子を表し、一緒になってピペリジン環を表す、請求項１に記載の化合物。
  3. ｑが１又は２であり、それぞれのＲ５が、独立して、ハロゲン、Ｒ６及びＯＲ６から選択され、Ｒ６が、０から３個のフッ素置換基を有するＣ１−６アルキル、又はＣ２−６アルケニルを表す、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
  4. Ａが、
    Ａ’−（ＣＨＲ７）ｍ−
    （式中、ｍは０又は１であり、
    Ｒ７は、Ｈ又は１０個以下の炭素原子の炭化水素基であり、及びＡ’は、炭素原子の合計数が５から２５の範囲内であるような、場合により１個又はそれ以上のこれに結合された非環式炭化水素基を有する、３から１２員の炭素環式環系を表し、
    Ａ’及びＲ７は、場合により及び独立して、組み合わせた合計で最大５個以下の、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル、ＯＲ６、ＳＲ６、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ６、ＯＣＯＲ６及びＣＯＲ６（式中、Ｒ６は請求項１に於いて定義された通りである）から選択された、１種又は２種以上の追加の置換基を有する）
    を表す、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 式ＩＩ：
    Figure 2008517047
     の請求項４に記載の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩。
  6. 式ＩＩＩ：
    Figure 2008517047
     の請求項４に記載の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩。
  7. 式ＩＶ：
    Figure 2008517047
     （式中、Ｒａは、Ｈ、ハロゲン又はＣＦ３を表し、
    Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル及び場合によりハロゲン又はＣ１−４ペルフルオロアルキルによって置換されているフェニルから選択され、但し、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、一緒に８個以下の炭素原子を含有し、
    Ｒ７ａは、場合により、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル置換基又は２個以下のハロゲン置換基を有する１０個以下の炭素原子の炭化水素基を表す）
    の化合物及びこれらの医薬的に許容される塩。
  8. Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄが、一緒になって、フェニル、ビニルフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、イソプロピルフェニル、ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ペンタフルオロエチルフェニル、シアノフェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、トリフルオロメチルチオフェニル、ビフェニル、４’−トリフルオロメチルビフェニル、ビス（トリフルオロメチル）フェニル、ジクロロフェニル、ジメチルフェニル、５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル、５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、５−プロピル−２−（トリフルオロメチル）フェニル及び２−プロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニルから選択された基を表す、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ７ａが、６個以下の炭素原子の分枝鎖アルキル基又は６個以下の炭素原子の分枝鎖アルケニル基又は６個以下の炭素原子の分枝鎖アルキニル基を表す、請求項７又は請求項８に記載の化合物。
  10. 請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物及び医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物。
  11. 人体の治療処置に使用するための請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 脳内のβ−アミロイドの堆積に付随する疾患の治療又は予防用の薬物の製造のための、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  13. 患者に、治療的に有効量の、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はこれらの医薬的に許容される塩を投薬することを含む、脳内のβ−アミロイド（Ａβ）の堆積に付随する疾患の治療又は予防方法。
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