JPWO2009145286A1 - 複素環化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、（式中、各記号は、明細書中で定義されるとおりである）で表される化合物またはその塩等に関する。

Description

本発明は、糖尿病、高脂血症等の予防又は治療用薬剤として有用な新規複素環化合物等に関する。
［発明の背景］
レチノール結合タンパク質４（Retinol binding protein 4；以下、「RBP4」と略記する場合がある）は、主に肝臓で産生され、唯一の血中レチノール運搬タンパクであることが知られている。
さらに近年、以下に示すように、RBP4がインスリン抵抗性を惹起する因子であることが示唆されている。
(1) インスリン抵抗性を示すGLUT4欠損マウスの脂肪細胞において、RBP4の発現増大が惹起された。このことから、RBP4がインスリン抵抗性を惹起するアディポサイトカインである可能性が示唆されている(Nature 436,356-362 (2005)（非特許文献１）参照)。
(2) RBP4過剰発現マウスは、高血糖・高インスリン血症を示し、他方、RBP4欠損マウスは、耐糖能・インスリン感受性の亢進を表現形として示す(Nature 436,356-362 (2005)（非特許文献１）参照)。
(3) 高脂肪食下で飼育されたマウスは、血中RBP4値が高く、このことが、インスリン抵抗性の惹起と相関する(Nature 436,356-362 (2005)（非特許文献１）参照)。
(4) ob/obマウス、11β-HSD1過剰発現(脂肪組織特異的)マウス、MC4R欠損マウス、GLUT4欠損(脂肪組織・骨格筋特異的)マウスなどの、糖尿病・肥満病態を示す疾患モデルマウスにおいて、血中RBP4値が高い(Nature 436,356-362 (2005)（非特許文献１）参照)。
(5) ヒトにおいて、血中RBP4濃度とインスリン感受性・糖処理率とが逆相関することが報告されている。また、高インスリン正常血糖グルコースクランプ試験において、血中RBP4濃度の増加に伴いグルコース注入率(glucose infusion rate)が低下する(Cell Metab., 6, 79-87 (2007)（非特許文献２）参照)。
(6) 運動によりインスリン感受性が改善することが知られているが、この改善効果と血中RBP4濃度の低下とが、極めて高い相関を示す(N.Engl.J.Med., 354, 2552-2563 (2006)（非特許文献３）参照)。
(7) WO2005/059564号パンフレット（特許文献１）には、RBP4活性を調節する化合物が、インスリン抵抗性の処置に有用であることが記載されている。
RBP4は、レチノールおよびTTR(transthyretin)と結合し複合体を形成することにより、血中で安定に存在する。RBP4は、TTRと乖離した遊離条件下では、腎臓において比較的速やかに分解・排泄を受ける。レチノール誘導体であるfenretinideは、RBP4とレチノールとの結合を阻害し、結果的に、TTRとの複合体形成を阻害する。fenretinideは、動物に投与した際に血中RBP4の低下を惹起することが知られている(Biochim.Biophys.Acta, 1294, 48-54 (1996)（非特許文献４）参照)。
このような知見から、RBP4とレチノールとの結合を阻害することにより、RBP4とTTRとの複合体形成を阻害する化合物は、血中RBP4濃度の低下をもたらし、その結果、高血糖の是正やインスリン抵抗性の改善を惹起することが期待される。
以上のことから、血中RBP4濃度を低下させる化合物は、糖尿病の予防または治療薬となり得る。
また、近年、ヒトにおいて、血中RBP4値と血中TG(triglyceride)またはLDLコレステロール値が正に相関し、他方、HDLコレステロール値と負に相関するとの結果が報告されており(J.Atheroscler.Thromb., 13, 209-215 (2006)（非特許文献５）, N.Engl.J.Med., 355, 1392-1395 (2006)（非特許文献６）, Diabetes, 56(Supplement 1), A378 (1477-P) (2007)（非特許文献７）参照)、RBP4と脂質代謝との関連性も示唆されている。
このことから、血中のRBP4値（濃度）を低下させる作用（本明細書中、「RBP4低下作用」ともいう）を有する薬剤（本明細書中、「RBP4低下薬」ともいう）は、高脂血症の予防または治療薬となり得る。
以上のように、血中のRBP4値（濃度）を低下させる作用（本明細書中、「RBP4低下作用」ともいう）を有する薬剤（本明細書中、「RBP4低下薬」ともいう）は、生活習慣病（糖尿病、高脂血症など）に広く適用され得る。
本発明化合物に類似した構造を有する化合物としては、以下が知られている。
１）WO03/031984号パンフレット（特許文献２）は、以下の化合物を記載している。
Figure 2009145286
２）Zhongguo Yaoke Daxue Xuebao (1991), 22(6), 330-3（非特許文献８）は、以下の化合物を記載している。
Figure 2009145286
３）STNデータベースには、以下の化合物が登録されている。
Figure 2009145286
４）US2004/116417号公開公報（特許文献３）は、以下の化合物を記載している。
Figure 2009145286
［式中、Ｒ１は、芳香環基（該芳香環基は、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル（環状アルキルを含む）、Ｃ１−４アルキルチオ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシ、置換されていてもよい含窒素複素環基等で置換可能）を示し；Ｒ２は、水素、Ｃ１−３アルキル（エステル化されていてもよいカルボン酸で置換可能）等を示し；Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、またはＣ１−４アルキルを示す。］
５）WO2006/043064号パンフレット（特許文献４）は、以下の化合物を記載している。
Figure 2009145286
６）WO95/33719号パンフレット（特許文献５）は、以下の化合物を記載している。
Figure 2009145286
７）EP200415号公開公報（特許文献６）は、以下の化合物を記載している。
Figure 2009145286
８）特開平02-053780号公報（特許文献７）は、以下の化合物を記載している。
Figure 2009145286
しかしながら、上記化合物がRBP4低下作用を有することは報告されていない。
WO2005/059564号パンフレット WO03/031984号パンフレット US2004/116417号公開公報 WO2006/043064号パンフレット WO95/33719号パンフレット EP200415号公開公報 特開平02-053780号公報
Nature 436,356-362 (2005) Cell Metab., 6, 79-87 (2007) N.Engl.J.Med., 354, 2552-2563 (2006) Biochim.Biophys.Acta, 1294, 48-54 (1996) J.Atheroscler.Thromb., 13, 209-215 (2006) N.Engl.J.Med., 355, 1392-1395 (2006) Diabetes, 56(Supplement 1), A378 (1477-P) (2007) Zhongguo Yaoke Daxue Xuebao (1991), 22(6), 330-3
RBP4低下作用を有し、糖尿病、高脂血症等の予防又は治療用薬剤として有用な化合物を提供することを目的とする。
RBP4 低下作用を有する化合物を鋭意研究した結果、本発明者らは、驚くべきことに下記式(I)で表わされる化合物、その塩またはそのプロドラッグが優れたRBP4低下作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
［１］ 式
Figure 2009145286
［式中、
環Ａは、１個の置換基でさらに置換されていてもよい５員の非芳香族複素環を；
環Ｂは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を；
Ｘは、結合、Ｏ、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、ＣＨ２、(ＣＨ２)２、Ｓ、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、Ｓ(Ｏ)、ＣＨ２Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)ＣＨ２、Ｓ(Ｏ)２、ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２、またはＳ(Ｏ)２ＣＨ２を示す］
で表される化合物
（但し、
{(３Ｓ，５Ｒ)−１−[４−(トリフルオロメチル)ベンジル]−５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−３−イル}酢酸、
{(３Ｓ，５Ｒ)−１−[２，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−３−イル}酢酸、
{４−オキソ−３−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１，３−チアゾリジン−５−イル}酢酸、
{２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−３−イル}酢酸、
{３−[４−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル}酢酸、
{４−オキソ−３−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１，３−オキサゾリジン−５−イル}酢酸、
{３−[２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル}酢酸、および
{５−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}酢酸
を除く）
またはその塩；
［２］ Ｘが、Ｏ、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、ＣＨ２、Ｓ、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２である、上記［１］記載の化合物；
［３］ 環Ｂが、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環である、上記［１］記載の化合物；
［４］ 環Ａが、Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１個の置換基でさらに置換されていてもよい５員の非芳香族複素環である、上記［１］記載の化合物；
［５］ 環Ａが、それぞれ１個のオキソ基でさらに置換されていてもよい、ピロリジン環またはテトラヒドロフラン環である、上記［１］記載の化合物；
［６］ 環Ａが、Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１個の置換基でさらに置換されていてもよい５員の非芳香族複素環であり；
環Ｂが、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；および
Ｘが、Ｏ、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、ＣＨ２、Ｓ、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、Ｓ(Ｏ)、またはＳ(Ｏ)２である、上記［１］記載の化合物；
［７］ 環Ａが、それぞれ１個のオキソ基でさらに置換されていてもよい、ピロリジン環またはテトラヒドロフラン環であり；
環Ｂが、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されたベンゼン環であり；および
Ｘが、結合である、上記［１］記載の化合物；
［８］ 環Ａが、Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１個の置換基でさらに置換されていてもよい５員の非芳香族複素環であり；
環Ｂが、さらに置換されていてもよいベンゼン環であり；および
Ｘが、Ｏ、ＳまたはＣＨ２である、上記［１］記載の化合物；
［９］ ({(３Ｓ)-１-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-３-イル}オキシ)酢酸またはその塩；
［１０］ ({１-[４-クロロ-３-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-３-イル}スルファニル)酢酸またはその塩；
［１１］ ３-{(２Ｒ，５Ｓ)-５-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロフラン-２-イル}プロパン酸またはその塩；
［１２］ 上記［１］記載の化合物のプロドラッグ；
［１３］ 上記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
［１４］ レチノール結合タンパク質４低下薬である、上記［１３］記載の医薬；
［１５］ レチノール結合タンパク質４関連疾患の予防または治療剤である、上記［１３］記載の医薬；
［１６］ 糖尿病の予防または治療剤である、上記［１３］記載の医薬；
［１７］ 上記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるレチノール結合タンパク質４の低下方法；
［１８］ 上記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法；
［１９］ レチノール結合タンパク質４低下薬を製造するための、上記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグの使用；
［２０］ 糖尿病の予防または治療剤を製造するための、上記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグの使用；
等に関する。
また、別の態様として、本発明は、
［２１］ 式
Figure 2009145286
［式中、
環Ａ’は、さらに置換されていてもよい５員の非芳香族複素環を；
環Ｂは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を；
Ｘは、結合、Ｏ、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、ＣＨ２、(ＣＨ２)２、Ｓ、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、Ｓ(Ｏ)、ＣＨ２Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)ＣＨ２、Ｓ(Ｏ)２、ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２、またはＳ(Ｏ)２ＣＨ２を示す］
で表される化合物
（但し、
（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル｝スルファニル）酢酸；
３−｛５−オキソ−２−チオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン−４−イル｝プロパン酸；
（｛２，５−ジオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル｝スルファニル）酢酸；および
（｛２，５−ジオキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル｝スルファニル）酢酸を除く）
またはその塩；
［２２］ 環Ａ’が、Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１個の置換基でさらに置換されていてもよい５員の非芳香族複素環である、上記［２１］記載の化合物；
［２３］ 上記［２１］記載の化合物のプロドラッグ；
［２４］ 上記［２１］記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
［２５］ ＲＢＰ４低下薬である、上記［２４］記載の医薬；
［２６］ 糖尿病の予防または治療剤である、上記［２４］記載の医薬；
等に関する。
［発明の詳細な説明］
以下、式（Ｉ）および式（Ｉ’）中の各記号の定義について詳述する。
本明細書中の「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−３アルキレンジオキシ基」は、特に断りのない限り、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル基」は、特に断りのない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ基」は、特に断りのない限り、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」は、特に断りのない限り、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」は、特に断りのない限り、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、イソペンタノイル、ヘキサノイル等を意味する。
本明細書中の「Ｃ６−１４アリール−カルボニル基」は、特に断りのない限り、ベンゾイル、ナフチルカルボニル、ビフェニルカルボニル等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキルチオ基」は、特に断りのない限り、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、１−エチルプロピルチオ、ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ、１，１−ジメチルブチルチオ、２，２−ジメチルブチルチオ、３，３−ジメチルブチルチオ、２−エチルブチルチオ等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキルスルフィニル基」は、特に断りのない限り、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、イソペンチルスルフィニル、ネオペンチルスルフィニル、１−エチルプロピルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル、イソヘキシルスルフィニル、１，１−ジメチルブチルスルフィニル、２，２−ジメチルブチルスルフィニル、３，３−ジメチルブチルスルフィニル、２−エチルブチルスルフィニル等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」は、特に断りのない限り、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、１−エチルプロピルスルホニル、ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニル、１，１−ジメチルブチルスルホニル、２，２−ジメチルブチルスルホニル、３，３−ジメチルブチルスルホニル、２−エチルブチルスルホニル等を意味する。
環Ａは、１個の置換基でさらに置換されていてもよい５員の非芳香族複素環を示す。
環Ａで示される「１個の置換基でさらに置換されていてもよい５員の非芳香族複素環」の「５員の非芳香族複素環」としては、例えば、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリン、チアゾリジン、チアゾリン、１，１−ジオキシドチアゾリジン、１，１−ジオキシドチアゾリン、イソキサゾリジン、イソキサゾリン、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、１，１−ジオキシドイソチアゾリジン、１，１−ジオキシドイソチアゾリン、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチエニル、１，１−ジオキシドジヒドロチエニル、ジオキソリル、ジオキソラニル等が挙げられる。なかでも、ピロリジン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、１，１−ジオキシドイソチアゾリジンが好ましく、ピロリジン、テトラヒドロフランがより好ましく、ピロリジンが特に好ましい。
環Ａは、環ＢおよびＸ基に加えて、置換可能な位置に１個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、
(1) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
(2)(a) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
(3)(a) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）；
(4)(a) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(d) ハロゲン原子、および
(e) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル）；
(5)(a) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基、
(d) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル）、
(f) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
(g) 芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(6) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
(7)(a) ハロゲン原子、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(c) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基；
(8) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
(9)(a) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル）、
(c) 芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）、
および
(d) 芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
(10) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
(11) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
(12) カルボキシ基；
(13) ヒドロキシ基；
(14)(a) ハロゲン原子、
(b) カルボキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、
(d) １ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(e) Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
(15) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基（例、エテニルオキシ）；
(16) Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
(17) Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
(18) Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）；
(19)(a) ハロゲン原子、および
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基；
(20) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、チオモルホリニルカルボニル、１−オキシドチオモルホリニルカルボニル）；
(21) メルカプト基；
(22)(a) ハロゲン原子、および
(b) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；
(23) Ｃ７−１３アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ）；
(24) Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）；
(25) シアノ基；
(26) ニトロ基；
(27) ハロゲン原子；
(28) Ｃ１−３アルキレンジオキシ基；
(29) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基（例、ピラゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル）；
(30) ホルミル基；
(31)(a) ハロゲン原子、
(b) カルボキシ基、
(c) ヒドロキシ基、
(d) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(f) Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
(32)(a) ハロゲン原子、
(b) カルボキシ基、
(c) ヒドロキシ基、
(d) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e) Ｃ１−６アルコキシ基、
(f) Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(g)(i) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(ii) ヒドロキシ基、
(iii) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(iv) ハロゲン原子、および
(v) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル基（例、エテニル、１−プロペニル）；
(33)(a) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）；
(34) オキソ基；
等が挙げられる。
当該置換基としては、Ｃ１−６アルキル基、オキソ基が好ましく、特にオキソ基が好ましい。
環Ａは、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１個の置換基でさらに置換されていてもよい５員の非芳香族複素環（好ましくは、ピロリジン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、１，１−ジオキシドイソチアゾリジン）であり、より好ましくは、１個のオキソ基でさらに置換されていてもよい５員の非芳香族複素環（好ましくは、ピロリジン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、１，１−ジオキシドイソチアゾリジン）であり、さらに好ましくは、それぞれ１個のオキソ基でさらに置換されていてもよいピロリジンまたはテトラヒドロフランであり、特に好ましくは、環ＢおよびＸ基以外に置換されていないピロリジンである。
環Ａ’は、さらに置換されていてもよい５員の非芳香族複素環を示す。
環Ａ’で示される「さらに置換されていてもよい５員の非芳香族複素環」の「５員の非芳香族複素環」としては、環Ａで示される「１個の置換基でさらに置換されていてもよい５員の非芳香族複素環」の「５員の非芳香族複素環」と同様のものが挙げられる。なかでも、ピロリジン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、１，１−ジオキシドイソチアゾリジンが好ましく、ピロリジン、テトラヒドロフランがより好ましく、ピロリジンが特に好ましい。
環Ａ’は、環ＢおよびＸ基に加えて、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、環Ａで示される「1個の置換基でさらに置換されていてもよい５員の非芳香族複素環」の「５員の非芳香族複素環」が１個有していてもよい「置換基」として例示されたものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
当該置換基としては、Ｃ１−６アルキル基、オキソ基が好ましく、特にオキソ基が好ましい。
環Ａ’は、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１個の置換基でさらに置換されていてもよい５員の非芳香族複素環（好ましくは、ピロリジン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、１，１−ジオキシドイソチアゾリジン）であり、より好ましくは、１個のオキソ基でさらに置換されていてもよい５員の非芳香族複素環（好ましくは、ピロリジン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、１，１−ジオキシドイソチアゾリジン）であり、さらに好ましくは、それぞれ１個のオキソ基でさらに置換されていてもよいピロリジンまたはテトラヒドロフランであり、特に好ましくは、環ＢおよびＸ基以外に置換されていないピロリジンである。
環Ｂは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を示す。
環Ｂは、環Ａおよびトリフルオロメチル基に加えて、置換可能な位置に１ないし４個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、環Ａで示される「１個の置換基でさらに置換されていてもよい５員の非芳香族複素環」の「５員の非芳香族複素環」が１個有していてもよい「置換基」として例示されたもの（但し、オキソ基を除く）が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
当該置換基としては、
(1) ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2) １ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(3) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(4) シアノ基、
(5) (a) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
(6) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基（例、チオモルホリニルカルボニル、１−オキシドチオモルホリニルカルボニル）
等が好ましい。
環Ｂは、好ましくは、
(1) ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2) １ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、トリフルオロメチル）、
(3) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
(4) シアノ基、
(5) (a) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、および
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(6) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基（例、チオモルホリニルカルボニル、１−オキシドチオモルホリニルカルボニル）
から選ばれる１ないし４個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環である。
環Ｂは、より好ましくは、
ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）および１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、トリフルオロメチル）から選ばれる１ないし４個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環である。
また、別の態様として、環Ｂは、より好ましくは、
(1) ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2) １ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、トリフルオロメチル）、および
(3) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環である。
当該態様において、環Ｂは、さらに好ましくは、
(1) ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2) １ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、トリフルオロメチル）、および
(3) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されたベンゼン環である。
当該態様において、環Ｂは、さらにより好ましくは、
(1) ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2) １ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、トリフルオロメチル）、および
(3) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）
から選ばれる１個の置換基でさらに置換されたベンゼン環であり、かつ、該置換基および環Ｂに結合するトリフルオロメチル基が、環Ａが結合する位置を１位として、それぞれ３位および５位に結合するベンゼン環である。
すなわち、環Ｂは、さらにより好ましくは、式：
Figure 2009145286
（式中、ＲＡは、
(1) ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2) １ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、トリフルオロメチル）、または
(3) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）
を示す。）
で表されるベンゼン環である。
環Ｂは、特に好ましくは、式：
Figure 2009145286
（式中、ＲＡは、
(1) ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、または
(2) １ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、トリフルオロメチル）
を示す。）
で表されるベンゼン環である。
Ｘは、結合、Ｏ、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、ＣＨ２、(ＣＨ２)２、Ｓ、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、Ｓ(Ｏ)、ＣＨ２Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)ＣＨ２、Ｓ(Ｏ)２、ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２、またはＳ(Ｏ)２ＣＨ２を示す。
Ｘは、好ましくは、結合、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、Ｓ(Ｏ)、またはＳ(Ｏ)２であり、より好ましくは、Ｏ、ＣＨ２、Ｓである。
また、別の態様として、Ｘは、好ましくは、Ｏ、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、ＣＨ２、Ｓ、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２であり、より好ましくは、Ｏ、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、ＳＣＨ２、Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２である。
また、別の態様として、Ｘは、好ましくは、結合である。
化合物（Ｉ）の好適な例は以下である。
［化合物Ｉ−Ａ］
式：
Figure 2009145286
［式中、
環Ａが、Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１個の置換基でさらに置換されていてもよい５員の非芳香族複素環（好ましくは、ピロリジン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、１，１−ジオキシドイソチアゾリジン）であり；
環Ｂが、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子）および１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、トリフルオロメチル）から選ばれる１ないし４個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；および
Ｘが、Ｏ、ＳまたはＣＨ２である。］
で表される化合物またはその塩。
［化合物Ｉ−Ｂ］
式：
Figure 2009145286
［式中、
環Ａが、Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１個の置換基でさらに置換されていてもよい５員の非芳香族複素環（好ましくは、ピロリジン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、１，１−ジオキシドイソチアゾリジン）であり；
環Ｂが、
(1) ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2) １ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、トリフルオロメチル）、
(3) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
(4) シアノ基、
(5) (a) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、および
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(6) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基（例、チオモルホリニルカルボニル、１−オキシドチオモルホリニルカルボニル）
から選ばれる１ないし４個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；および
Ｘが、結合、Ｏ、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、ＣＨ２、(ＣＨ２)２、Ｓ、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、Ｓ(Ｏ)、ＣＨ２Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)ＣＨ２、Ｓ(Ｏ)２、ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２、またはＳ(Ｏ)２ＣＨ２である。］
で表される化合物（但し、
{４−オキソ−３−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１，３−チアゾリジン−５−イル}酢酸、
{２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−３−イル}酢酸、
{３−[４−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル}酢酸、
{４−オキソ−３−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１，３−オキサゾリジン−５−イル}酢酸、
{３−[２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル}酢酸、および
{５−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}酢酸
を除く）またはその塩。
［化合物Ｉ−Ｃ］
式：
Figure 2009145286
［式中、
環Ａが、Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１個の置換基でさらに置換されていてもよい５員の非芳香族複素環（好ましくは、ピロリジン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、１，１−ジオキシドイソチアゾリジン）であり；
環Ｂが、
（ａ）ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、トリフルオロメチル）、および
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；および
Ｘが、Ｏ、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、ＣＨ２、Ｓ，ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、Ｓ(Ｏ)、またはＳ(Ｏ)２である。］
で表される化合物またはその塩。
［化合物Ｉ−Ｄ］
式：
Figure 2009145286
［式中、
環Ａが、それぞれ１個のオキソ基でさらに置換されていてもよい、ピロリジン環またはテトラヒドロフラン環であり；
環Ｂが、
（ａ）ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、トリフルオロメチル）、および
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されたベンゼン環であり；および
Ｘが、結合である。］
で表される化合物またはその塩。
［化合物Ｉ−Ｅ］
式：
Figure 2009145286
［式中、
環Ａが、Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１個の置換基でさらに置換されていてもよい５員の非芳香族複素環（好ましくは、ピロリジン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、１，１−ジオキシドイソチアゾリジン）であり；
環Ｂが、さらに置換されていてもよいベンゼン環であり；および
Ｘが、Ｏ、ＳまたはＣＨ２である。］
で表される化合物またはその塩。
［化合物Ｉ−Ｆ］
式：
Figure 2009145286
［式中、
環Ａが、それぞれ１個のオキソ基でさらに置換されていてもよい、ピロリジン環またはテトラヒドロフラン環であり；
環Ｂが、式：
Figure 2009145286
（式中、ＲＡは、
(1) ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2) １ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、トリフルオロメチル）、または
(3) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）
を示す。）で表されるベンゼン環であり；および
Ｘが、結合、Ｏ、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、ＣＨ２、(ＣＨ２)２、Ｓ、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、Ｓ(Ｏ)、ＣＨ２Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)ＣＨ２、Ｓ(Ｏ)２、ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２、またはＳ(Ｏ)２ＣＨ２である。]
で表される化合物またはその塩。
［化合物Ｉ−Ｇ］
・({(３Ｓ)-１-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-３-イル}オキシ)酢酸またはその塩。
・({１-[４-クロロ-３-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-３-イル}スルファニル)酢酸またはその塩。
・３-{(２Ｒ，５Ｓ)-５-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロフラン-２-イル}プロパン酸またはその塩。
式（Ｉ）または式（Ｉ’）で表される化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、tert−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
式（Ｉ）または式（Ｉ’）で表される化合物（以下、これらをまとめて化合物（Ｉ）ともいう）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物である。
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、
化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはtert−ブチル化された化合物）；
化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；
化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）
等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例えば、水和物）であっても、無溶媒和物（例えば、無水和物）であってもよい。
また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、3Ｈ、14Ｃ、35Ｓ、125Ｉ）等で標識されていてもよい。
さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。
ここにおいて、薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油が挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖が挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）が挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。
前記医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム）等の経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられる。これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的（例、局所、直腸、静脈投与）に安全に投与できる。
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
本発明化合物の医薬組成物中の含有量は、組成物全体の約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約２ないし８５重量％である。
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等によっても異なるが、例えば、糖尿病の予防または治療薬として、成人（体重約６０ｋｇ）に対し、経口剤として投与する場合、有効成分である本発明化合物として約１ないし１０００ｍｇ、好ましくは約３ないし３００ｍｇ、さらに好ましくは約１０ないし２００ｍｇであって、１日１ないし数回に分けて投与することができる。
経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。
コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、ポリビニルピロリドン等の合成高分子；プルラン等の多糖類が挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子；セラック等の天然物が挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子が挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
本発明化合物は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、癌原性）が低く、副作用も少なく、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット）に対し、各種疾患の予防または治療剤、または診断薬として用いることができる。
本発明化合物は、優れたRBP4（レチノール結合タンパク４）低下作用を有する。従って、本発明化合物は、RBP4の増加が関係する疾患または状態の予防または治療剤として有用である。
具体的には、本発明化合物は、肥満症、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病）、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール血症、食後高脂血症）、高血圧症、心不全、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、糖尿病性心筋症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害］、メタボリックシンドローム（高トリグリセライド（ＴＧ）血症、低ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）血症、高血圧、腹部肥満および耐糖能不全から選ばれる３つ以上を保有する病態）、筋肉減少症等の予防・治療剤として用いることができる。
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
また、糖尿病の判定基準については、１９９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１９９８年にＷＨＯから、新たな判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
また、上記報告によれば、耐糖能不全とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯの報告によれば、該ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）のうち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満である状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）と呼ぶ。
本発明化合物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）およびＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）またはＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）から糖尿病への進展を防止することもできる。
また、本発明化合物は、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、アルツハイマー病、パーキンソン病、不安症、痴呆症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術または外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、腸炎、炎症性腸疾患（炎症性大腸疾患を含む）、潰瘍性大腸炎、胃粘膜損傷（アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む））、小腸粘膜損傷、吸収不良、精巣機能障害、内臓肥満症候群、筋肉減少症、加齢黄斑変性の予防・治療剤としても用いることができる。
さらに、本発明化合物は、上記した各種疾患（例、心筋梗塞等の心血管イベント）の２次予防および進展抑制にも用いられる。
本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減等を目的として、他の糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、抗血栓剤等の薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
なお、糖尿病治療剤としては、例えば、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、テサグリタザール（Tesaglitazar）、ラガグリタザール（Ragaglitazar）、ムラグリタザール（Muraglitazar）、エダグリタゾン(Edaglitazone)、メタグリダセン(Metaglidasen)、ナベグリタザール（Naveglitazar）、AMG-131、THR-0921、TAK-379）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチン（Alogliptin）、ヴィルダグリプチン(Vildagliptin)、シタグリプチン(Sitagliptin)、サクサグリプチン(Saxagliptin)、T-6666、TS-021）、β３アゴニスト（例、AJ-9677）、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、ＳＧＬＵＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例、T-1095）、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498）、アジポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ro-28-1675）、ＧＩＰ（Glucose-dependent insulinotropic peptide）等が挙げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、例えば、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、ＣＴ−１１２）、神経栄養因子およびその増加薬（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、ＷＯ０１／１４３７２に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール）、TAK-583）、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８）、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリン メシレート(ruboxistaurin mesylate)）、ＡＧＥ阻害剤（例、ALT946、ピマゲジン、ピラトキサチン、N-フェナシルチアゾリウム ブロマイド（ALT766）、ALT-711、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ-1（ASK-1）阻害薬等が挙げられる。
高脂血症治療剤としては、例えば、スタチン系化合物（例、セリバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、ラパキスタットアセテート（lapaquistat acetate））、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Avasimibe）、エフルシマイブ（Eflucimibe））、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol)）、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ−oryzanol)）等が挙げられる。
降圧剤としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、1-[[2'-(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸、TAK-491）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、L-27152、AL 0671、NIP-121）、クロニジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば、中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；MCH受容体拮抗薬（例、SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925およびWO01/87834に記載の化合物）；ニューロペプチドY拮抗薬（例、CP-422935）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、SR-141716、SR-147778）；グレリン拮抗薬；11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498））、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット）、β３アゴニスト（例、AJ-9677、AZ40140）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、CNTF（毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、FPL-15849）、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(argatroban)、ダビガトラン（dabigatran））、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）、プラスグレル(prasugrel)、E5555、SHC530348）、FXa阻害薬（例、TAK-442、リバロキサバン（rivaroxaban）、アピキサバン（apixaban）、DU-156、YM150）等が挙げられる。
以下、化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
化合物（Ｉ）は、自体公知の方法、例えば、以下に詳述する方法、あるいはこれに準ずる方法に従って製造することができる。
以下の反応式中の各記号、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、および環Ｃは以下の意味を有する。その他の記号は、特に記載しない限り、前記と同意義を示す。
Ｒ１は、水素原子またはカルボキシル基の保護基を示す。カルボキシル基の保護基の具体例としては、後述するものが挙げられるが、なかでも、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；１ないし５個のハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基などから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ７−２０アラルキル基（例、ベンジル、トリチル）；等が好ましい。
Ｒ２は、アミンの保護基を示す。アミンの保護基の具体例としては、後述するアミノ基の保護基と同様のものが挙げられる。
Ｘ１は、ＯまたはＳを示す。
Ｘ２は、ＣＨ２、ＯまたはＳを示す。
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は、独立して、脱離基を示す。
Ｌ１の好適な具体例としては、ハロゲン原子（好ましくは、塩素、臭素、ヨウ素）、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ基（例、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ）等が挙げられる。
Ｌ２の好適な具体例としては、ジアルキルホスホノ基（好ましくはジメチルホスホノ基、ジエチルホスホノ基）、トリフェニルホスホニウム基等が挙げられる。
Ｌ３の好適な具体例としては、ジヒドロキシボラニル基、ジアルコキシボラニル基（好ましくは４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）、トリアルキルスタンニル基（好ましくは、トリメチルスタンニル基、ｎ−トリブチルスタンニル基）等が挙げられる。
環Ｃは５員の芳香族複素環または不飽和複素環を示す。ここで、５員の芳香族複素環としては、例えば、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール等が挙げられる。また、５員の不飽和複素環としては、環Ａで示される「さらに置換されていてもよい５員の非芳香族複素環」の「５員の非芳香族複素環」として例示したもののうち、環内に少なくとも１つの二重結合を有するものが挙げられる。
環Ｃの具体例としては、フラン、ピロール等が挙げられる。
以下の製造法において、「エーテル系溶媒」、「ハロゲン化炭化水素系溶媒」、「芳香族系溶媒」、「ニトリル系溶媒」、「エステル系溶媒」、「アミド系溶媒」、「ケトン系溶媒」、「スルホキシド系溶媒」、「アルコール系溶媒」、「有機酸系溶媒」は、それぞれ、以下の意味を有する。
「エーテル系溶媒」としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等が挙げられる。
「ハロゲン化炭化水素系溶媒」としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、１，１，２，２−テトラクロロエタン等が挙げられる。
「芳香族系溶媒」としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、メシチレン等が挙げられる。
「ニトリル系溶媒」としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等が挙げられる。
「エステル系溶媒」としては、例えば、酢酸エチル、酢酸メチル等が挙げられる。
「アミド系溶媒」としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等が挙げられる。
「ケトン系溶媒」としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン等が挙げられる。
「スルホキシド系溶媒」としては、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等が挙げられる。
「アルコール系溶媒」としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等が挙げられる。
「有機酸系溶媒」としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等が挙げられる。
なお、以下の製法において、原料化合物は、具体的製法を述べない場合、市販されているものを容易に入手できるか、あるいは、自体公知の方法またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。
また、原料化合物として用いられる化合物は、それぞれ塩として用いてもよい。このような塩としては、例えば、上記式（Ｉ）で表される化合物の塩と同様のものが挙げられる。
（製法Ａ）
本発明の化合物（Ｉ）のうち、下式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物（化合物（Ｉａ）または化合物（Ｉｂ））は、例えば、以下に示す反応式１により製造することができる。
（反応式１）
Figure 2009145286
本製造法では、以下の工程により、化合物（ＩＩａ）から化合物（Ｉａ）または化合物（Ｉｂ）を製造することができる。
工程１Ａ：化合物（ＩＩａ）と化合物（ＩＩＩａ）をアルキル化反応に付すことにより、化合物（ＩＶａ）を得る；
工程２Ａ：化合物（ＩＶａ）のカルボキシル基の保護基であるＲ１を除去することにより、化合物（Ｉａ）を得る；
工程３Ａ：化合物（ＩＩａ）のヒドロキシ基をハロゲン化またはスルホン酸エステル化することにより、化合物（Ｖａ）を得る；
工程４Ａ：化合物（Ｖａ）と化合物（ＶＩａ）をアルキル化反応に付すことにより、化合物（ＶＩＩａ）を得る；
工程２Ｂ：化合物（ＶＩＩａ）のカルボキシル基の保護基であるＲ１を除去することにより、化合物（Ｉｂ）を得る。
以下、各工程を具体的に説明する。
（工程１Ａ）
化合物（ＩＶａ）は、化合物（ＩＩａ）と化合物（ＩＩＩａ）とを、塩基の存在下で反応させることにより製造することができる。
塩基としては、例えば、アミン類（例、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン）；アルカリ金属炭酸塩（例、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）；アルカリ金属りん酸塩（例、りん酸三カリウム、りん酸三ナトリウム）；アルカリ金属酢酸塩（酢酸ナトリウム、酢酸カリウム）；水素化アルカリ金属（例、水素化ナトリウム、水素化カリウム）；水酸化アルカリ金属（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）；アルカリ金属Ｃ１−６アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）等が挙げられる。これらの中でも、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等が好ましい。
塩基の使用量は、化合物（ＩＩａ）１当量に対して、通常、０．１ないし１００当量、好ましくは、１ないし１０当量である。
化合物(ＩＩＩａ)の具体例としては、例えば、ブロモ酢酸メチル、ブロモ酢酸tert-ブチル、クロロ酢酸ナトリウム等が挙げられる。
化合物（ＩＩＩａ）は、市販品を用いることができるか、あるいは自体公知の方法またはそれに準ずる方法により製造することができる。
化合物（ＩＩＩａ）の使用量は、化合物（ＩＩａ）１当量に対して、通常、１ないし１００当量、好ましくは、１ないし５当量である。
本反応は、無溶媒または不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒、芳香族系溶媒、エステル系溶媒、アミド系溶媒、水等が挙げられる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して使用してもよい。これらの中でも、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等が好ましい。
本反応は、必要に応じて、相間移動触媒（例、テトラブチルアンモニウムブロミド、硫酸水素テトラブチルアンモニウム等）を用いてもよい。
相間移動触媒の使用量は、化合物（ＩＩａ）１当量に対して、通常０．０１ないし０．５当量、好ましくは、０．０１当量ないし０．１当量である。
本反応の反応温度は、通常、３０℃ないし２００℃、好ましくは５０℃ないし１２０℃程度である。
本反応の反応時間は、通常、０．５時間ないし２４時間である。
化合物（ＩＩａ）は、自体公知の方法（例えば、ＵＳＰ５６７０６５６；ＷＯ２００６／２１４０１；ＷＯ２００４／１１０９９４）、またはそれに準ずる方法により製造することができる。
（工程２Ａ）
化合物（ＩＶａ）の保護基Ｒ１の除去は、自体公知の方法、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)に記載の方法等に準じて行えばよい。保護基Ｒ１の除去には、例えば、酸、塩基等を使用する方法等が挙げられる。
（工程３Ａ）
化合物（Ｖａ）は、化合物（ＩＩａ）のヒドロキシ基を、ハロゲン化試薬を用いてハロゲン原子に変換することにより製造することができる。
ハロゲン化試薬としては、例えば、塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、四臭化炭素等が挙げられる。
ハロゲン化試薬の使用量は、化合物（ＩＩａ）１当量に対して、通常、１ないし１００当量、好ましくは１ないし１０当量である。
本反応は、通常、不活性溶媒（例、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒等）中もしくは無溶媒下で行われる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。中でも、テトラヒドロフラン、トルエン、四塩化炭素等が好ましい。
本反応の反応温度は、通常、−２０℃ないし２００℃、好ましくは、０℃ないし１００℃である。
本反応の反応時間は、通常、０．５時間ないし２４時間である。
化合物（Ｖａ）は、化合物（ＩＩａ）のヒドロキシ基を、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルクロリド（例、メタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド）、置換基を有していてもよいアリールスルホニルクロリド（例、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド）等を用いて、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ基（例、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ）等に変換することで製造することもできる。
該ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルクロリドまたは置換基を有していてもよいアリールスルホニルクロリドの使用量は、化合物（ＩＩａ）１当量に対して、通常、１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
本反応は、通常、不活性溶媒（例、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、アミド系溶媒等）中もしくは無溶媒下で行われる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。中でも、テトラヒドロフラン、トルエン、四塩化炭素、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が好ましい。
本反応において、必要に応じて塩基を使用してもよい。
塩基としては、例えば、アミン類（例、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン）；アルカリ金属炭酸塩（例、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム）；アルカリ金属りん酸塩（例、りん酸三カリウム、りん酸三ナトリウム）；水素化アルカリ金属（例、水素化ナトリウム、水素化カリウム）；水酸化アルカリ金属（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）等が挙げられる。中でも、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウム、りん酸三カリウム、水素化ナトリウム等が好ましい。
塩基の使用量は、化合物（ＩＩａ）１当量に対して、通常、１ないし１００当量、好ましくは１ないし１０当量である。
本反応の反応温度は、通常、−２０℃ないし２００℃、好ましくは、０℃ないし１００℃である。
本反応の反応時間は、例えば、０．５時間ないし４８時間である。
（工程４Ａ）
化合物（ＶＩＩａ）は、化合物（Ｖａ）と化合物（ＶＩａ）とを，塩基の存在下で反応させることにより製造することができる。
塩基としては、例えば、アミン類（例、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン）；アルカリ金属炭酸塩（例、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）；アルカリ金属りん酸塩（例、りん酸三カリウム、りん酸三ナトリウム）；アルカリ金属酢酸塩（酢酸ナトリウム、酢酸カリウム）；水素化アルカリ金属（例、水素化ナトリウム、水素化カリウム）；水酸化アルカリ金属（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）；アルカリ金属Ｃ１−６アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）等が挙げられる。これらの中でも、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等が好ましい。
塩基の使用量は、化合物（Ｖａ）１当量に対して、通常、１ないし１００当量、好ましくは１ないし１０当量である。
化合物（ＶＩａ）の具体例としては、例えば、チオグリコール酸エチル、グリコール酸エチル等が挙げられる。
化合物（ＶＩａ）は、市販品を用いることができるか、あるいは自体公知の方法またはそれに準ずる方法により製造することができる。
化合物（ＶＩａ）の使用量は、化合物（Ｖａ）１当量に対して、通常、１ないし１０当量、好ましくは、１ないし５当量である。
本反応は、無溶媒または不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒、芳香族系溶媒、エステル系溶媒、アミド系溶媒、水等が挙げられる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して使用してもよい。これらの中でも、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等が好ましい。
本反応は、必要に応じて、相間移動触媒（例、テトラブチルアンモニウムブロミド、硫酸水素テトラブチルアンモニウム等）を用いてもよい。
相間移動触媒の使用量は、化合物（Ｖａ）１当量に対して、通常、０．０１ないし０．５当量、好ましくは、０．０１当量ないし０．１当量である。
本反応の反応温度は、通常、３０℃ないし２００℃、好ましくは５０℃ないし１２０℃程度である。
本反応の反応時間は、通常、０．５時間ないし２４時間である。
（工程２Ｂ）
化合物（Ｉｂ）は、工程２Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＶＩＩａ）より製造することができる。
（製法Ｂ）
本発明の化合物（Ｉ）のうち、下式（Ｉｃ）で表される化合物（化合物（Ｉｃ））は、例えば、以下に示す反応式２により製造することができる。
（反応式２）
Figure 2009145286
本製造法では、以下の工程により、化合物（ＶＩＩＩａ）または化合物（ＸＩＩａ）から化合物（Ｉｃ）を製造することができる。
工程５Ａ：化合物（ＶＩＩＩａ）と化合物（ＩＸａ）をWittig反応またはHorner-Emmons反応に付すことにより、化合物（Ｘａ）を得る；
工程６Ａ：化合物（Ｘａ）の水素添加反応により化合物（ＸＩａ）を得る；
工程５Ｂ：化合物（ＸＩＩａ）と化合物（ＩＸｂ）をWittig反応またはHorner-Emmons反応に付すことにより、化合物（ＸＩＩＩａ）を得る；
工程６Ｂ：化合物（ＸＩＩＩａ）の水素添加反応により化合物（ＸＩａ）を得る；
工程２Ｃ：化合物（ＸＩａ）のカルボキシル基の保護基であるＲ１を除去することにより、化合物（Ｉｃ）を得る。
以下、各工程を具体的に説明する。
（工程５Ａ）
化合物（Ｘａ）は、化合物（ＶＩＩＩａ）と化合物（ＩＸａ）とを、Wittig反応またはHorner-Emmons反応に付することにより、Ｅ体、Ｚ体またはＥ体、Ｚ体混合物として製造することができる。
Wittig反応またはHorner-Emmons反応は、通常、塩基を用いて、自体公知の方法（例えば、J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2895 (1996)、第五版実験化学講座、第１３巻、１１８−１３９頁（２００５）丸善）に従って行われる。
化合物（ＩＸａ）の具体例としては、例えば、アルキルホスホン酸ジエステル（例、ジエチルホスホノ酢酸エチル、ジエチルホスホノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル）またはトリフェニルホスフィンイリド（例、（エトキシカルボニルメチル）トリフェニルホスホニウムブロミド、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド）等である。
化合物（ＩＸａ）は、市販品を用いることができるか、あるいは自体公知の方法またはそれに準ずる方法により製造することができる。
化合物（ＩＸａ）の使用量は、化合物（ＶＩＩＩａ）１当量に対して、通常、０．８ないし１０当量、好ましくは、０．８ないし３当量である。
塩基としては、例えば、アミン類（例、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン）；アルカリ金属炭酸塩（例、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）；アルカリ金属りん酸塩（例、りん酸三カリウム、りん酸三ナトリウム）；アルカリ金属酢酸塩（酢酸ナトリウム、酢酸カリウム）；水素化アルカリ金属（例、水素化ナトリウム、水素化カリウム）；水酸化アルカリ金属（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）；アルカリ金属Ｃ１−６アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）；有機リチウム（例、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ-ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム）；金属アミド（例、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラジド）等が挙げられる。これらの中でも、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウム等が好ましい。
塩基の使用量は、化合物（ＶＩＩＩａ）１当量に対し、１ないし５当量、より好ましくは１ないし２当量である。
本反応は、不活性溶媒（例えば、工程１Ａで例示したもの）中で行われる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して使用してもよい。これらの中でも、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノール等が好ましい。
本反応は、乾燥アルゴン、乾燥窒素等の不活性ガス中で行うことが好ましい。
本反応の反応温度は、通常、−７８℃ないし１５０℃、好ましくは、−７８℃ないし１００℃程度である。
本反応の反応時間は、通常、０．５ないし２４時間である。
化合物（ＶＩＩＩａ）は、自体公知の方法（例えば、Synth. Commun. 16, 1343 (1986); J. Am. Chem. Soc. 99, 7020 (1977); ＷＯ２００５／９２０９９）またはそれに準ずる方法により製造することができる。
（工程６Ａ）
化合物（ＸＩａ）は、化合物（Ｘａ）を、水素添加反応に付すことにより製造することができる。
水素添加反応は、通常、触媒を用い、自体公知の方法（例えば、新実験化学講座、第１５巻、酸化と還元（ＩＩ）、３３３−４４８頁（１９７７）丸善）に従って行われる。
触媒としては、例えば、パラジウム炭素、パラジウム炭素−エチレンジアミン複合体、パラジウム黒、二酸化白金、ラネーニッケル、ラネーコバルト等が挙げられる。これらの中でも、パラジウム炭素、パラジウム炭素−エチレンジアミン複合体、二酸化白金等が好ましい。
触媒の使用量は、化合物（Ｘａ）に対し、通常、５ないし１０００重量％、好ましくは、５ないし３００重量％である。
水素添加反応は、ガス状水素の代わりに、種々の水素源（例、ギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸トリエチルアンモニウム、ホスフィン酸ナトリウム、ヒドラジン）を用いてもよい。
水素源の使用量は、化合物（Ｘａ）１当量に対し、通常、１ないし１０当量、好ましくは、１ないし５当量である。
本反応は、不活性溶媒（例えば、工程１Ａで例示したもの）、有機酸系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して使用してもよい。これらの中でも、メタノール、エタノール、酢酸、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等が好ましい。
本反応は、必要に応じて加圧して行ってもよい。加圧する場合の圧力は、通常、２ないし１０atm、好ましくは、２ないし５atmである。
本反応の反応温度は、通常、−２０℃ないし１００℃、好ましくは、０℃ないし８０℃程度である。
本反応の反応時間は、通常、０．５ないし１００時間、好ましくは、０．５ないし５０時間である。
（工程５Ｂ）
化合物（ＸＩＩＩａ）は、工程５Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＸＩＩａ）と化合物（ＩＸｂ）より製造することができる。
化合物（ＸＩＩａ）は、自体公知の方法（例えば、Bioorg. Med. Chem. 11, 145 (2003); J. Org. Chem. 54, 220 (1989); J. Org. Chem. 49, 2500 (1984)）またはそれに準ずる方法により製造することができる。
化合物（ＩＸｂ）は、市販品（例、２−（エトキシカルボニル）エチルトリフェニルホスホニウム ブロミド）を用いることができる。または、自体公知の方法（例えば、第四版実験化学講座、第１９巻、５７−６１頁（１９９２）丸善）またはそれに準ずる方法により合成することもできる。
（工程６Ｂ）
化合物（ＸＩａ）は、工程６Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＸＩＩＩａ）より製造することもできる。
（工程２Ｃ）
化合物（Ｉｃ）は、工程２Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＸＩａ）より製造することができる。
（製法Ｃ）
本発明の化合物（Ｉ）のうち、下式（Ｉｃ）で表される化合物（化合物（Ｉc））は、例えば、以下に示す反応式３により製造することもできる。
（反応式３）
Figure 2009145286
本製造法では、以下の工程により、化合物（ＸＩＶａ）から化合物（Ｉｃ）を製造することができる。
工程７Ａ：化合物（ＸＩＶａ）とアリールボロン酸誘導体（ＸＶＩ）をアリールカップリング反応に付すことにより、化合物（ＸＶＩＩａ）を得る；
工程５Ｃ：化合物（ＸＶＩＩａ）と化合物（ＩＸａ）をWittig反応またはHorner-Emmons反応に付すことにより、化合物（ＸＶＩＩＩａ）を得る；
工程５Ｄ：化合物（ＸＩＶａ）と化合物（ＩＸａ）をWittig反応またはHorner-Emmons反応に付すことにより、化合物（ＸＶａ）を得る；
工程７Ｂ：化合物（ＸＶａ）とアリールボロン酸誘導体（ＸＶＩ）をアリールカップリング反応に付すことにより、化合物（ＸＶＩＩＩａ）を得る；
工程６Ｃ：化合物（ＸＶＩＩＩａ）の水素添加反応により化合物（ＸＩａ）を得る；
工程２Ｃ：化合物（ＸＩａ）のカルボキシル基の保護基であるＲ１を除去することにより、化合物（Ｉｃ）を得る。
以下、各工程を具体的に説明する。
（工程７Ａ）
化合物（ＸＶＩＩａ）は、化合物（ＸＩＶａ）と化合物（ＸＶＩ）をアリールカップリング反応に付すことにより製造することができる。
化合物（ＸＶＩ）の使用量は、化合物（ＸＩＶａ）１当量に対して、通常、１ないし１０当量、好ましくは、１ないし５当量である。
アリールカップリング反応は、通常、遷移金属触媒を用い、塩基存在下で、自体公知の方法（例えば、第五版実験化学講座、第１８巻、３２７−３５１頁（２００５）丸善；Chem. Rev., 102, 1359 (2002)）に従って行われる。
遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム錯体（例、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ））およびニッケル錯体（例、ジクロロ［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ニッケル（ＩＩ）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ニッケル（０））等が挙げられる。これらの中でも、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）が好ましい。
遷移金属触媒の使用量は、化合物（ＸＩＶａ）１当量に対して、通常、０．００００１ないし５当量、好ましくは、０．０００１ないし１当量である。
本反応は、反応を有利に進めるために、遷移金属触媒に対し、ホスフィン配位子を共存させてもよい。
ホスフィン配位子としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンなどが挙げられる。
ホスフィン配位子の使用量は、遷移金属触媒１当量に対して、通常、１ないし５０当量、好ましくは、２ないし２０当量である。
塩基としては、例えば、工程５Ａで例示したものが挙げられる。中でも、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等が好ましい。
塩基の使用量は、化合物（ＸＩＶａ）１当量に対して、通常、１ないし２０当量、好ましくは、１ないし１０当量である。
本反応は、不活性溶媒（例えば、工程１Ａで例示したもの）中で行われる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して使用してもよい。これらの中でも、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水等が好ましい。
本反応は、アルゴン、窒素等の不活性ガス中で行うことが好ましい。
本反応の反応温度は、通常、１０℃ないし２００℃、好ましくは、５０℃ないし１５０℃程度である。
本反応の反応時間は、通常、０．５ないし１００時間、好ましくは、５ないし８０時間である。
化合物（ＸＩＶａ）は、市販品を用いることができるか、あるいは自体公知の方法（例えば、Can. J. Chem. 68, 1305 (1990)）、またはそれに準ずる方法により製造することができる。
化合物（ＸＶＩ）は、市販品を用いることができるか、あるいは自体公知の方法（例えば、第五版実験化学講座、第１８巻、９５−１０２、１８３−１８８頁（２００５）丸善；ＵＳ２００３/０２２５１０６）またはそれに準ずる方法により製造することができる。
（工程５Ｃ）
化合物（ＸＶＩＩＩａ）は、工程５Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＸＶＩＩａ）と化合物（ＩＸａ）より製造することができる。
（工程５Ｄ）
化合物（ＸＶａ）は、工程５Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＸＩＶａ）と化合物（ＩＸａ）より製造することができる。
（工程７Ｂ）
化合物（ＸＶＩＩＩａ）は、工程７Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＸＶａ）と化合物（ＸＶＩ）より製造することもできる。
（工程６Ｃ）
化合物（ＸＩａ）は、工程６Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＸＶＩＩＩａ）より製造することができる。
（製法Ｄ）
本発明の化合物（Ｉ）のうち、下式（Ｉｄ）で表される化合物（化合物（Ｉｄ）は、例えば、以下に示す反応式４により製造することができる。
（反応式４）
Figure 2009145286
本製造法では、以下の工程により、化合物（ＸＩＸａ）または化合物（ＸＸＶａ）から化合物（Ｉｄ）を製造することができる。
工程５Ｅ：化合物（ＸＩＸａ）と化合物（ＩＸａ）をWittig反応またはHorner-Emmons反応に付すことにより、化合物（ＸＸａ）を得る；
工程６Ｄ：化合物（ＸＸａ）の水素添加反応により、化合物（ＸＸＩａ）を得る；
工程１Ｂ：化合物（ＸＸＶａ）と化合物（ＩＩＩａ）をアルキル化反応に付すことにより、化合物（ＸＸＩａ）を得る；
工程３Ｂ：化合物（ＸＸＶａ）のヒドロキシ基をハロゲン化またはスルホン酸エステル化反応により、化合物（ＸＶＩａ）を得る；
工程４Ｂ：化合物（ＸＶＩａ）と化合物（ＶＩａ）を、アルキル化反応に付することにより、化合物（ＸＸＩａ）を得る；
工程８Ａ：化合物（ＸＸＩａ）のアミン保護基であるＲ２を除去することにより、化合物（ＸＸＩＩａ）を得る；
工程９Ａ：化合物（ＸＸＩＩａ）と化合物（ＸＸＩＩＩａ）をBuchwald反応に付することにより、化合物（ＸＸＩＶａ）を得る；
工程２Ｄ：化合物（ＸＸＩＶａ）のカルボキシル基の保護基であるＲ１を除去することにより、化合物（Ｉｄ）を得る。
以下、各工程を具体的に説明する。
（工程５Ｅ）
化合物（ＸＸａ）は、工程５Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＸＩＸａ）と化合物（ＩＸａ）より製造することができる。
化合物（ＸＩＸａ）は、市販品を用いることができる。また、化合物（ＸＩＸａ）は、自体公知の方法（例えば、ＷＯ２００４／５２５５；ＷＯ２００５／４９６０２）またはそれに準ずる方法により製造することもできる。
（工程６Ｄ）
化合物（ＸＸＩａ）は、工程６Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＸＸａ）より製造することができる。
（工程１Ｂ）
化合物（ＸＸＩａ）は、工程１Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＸＸＶａ）と化合物（ＩＩＩａ）より製造することもできる。
（工程３Ｂ）
化合物（ＸＶＩａ）は、工程３Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＸＸＶａ）より製造することができる。
化合物（ＸＸＶａ）は、市販品を用いることができる。また、化合物（ＸＸＶａ）は、自体公知の方法またはそれに準ずる方法により製造することもできる。
（工程４Ｂ）
化合物（ＸＸＩａ）は、工程４Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＸＶＩａ）と化合物（ＶＩａ）より製造することもできる。
（工程８Ａ）
化合物（ＸＸＩａ）の保護基Ｒ２の除去は、自体公知の方法、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)に記載の方法等に準して行えばよい。保護基Ｒ２の除去には、例えば、酸、塩基等を使用する方法あるいは水素添加等が挙げられる。
（工程９Ａ）
化合物（ＸＸＩＶａ）は、化合物（ＸＸＩＩａ）と化合物（ＸＸＩＩＩａ）をBuchwald反応に付すことにより製造することができる。
化合物（ＸＸＩＩＩａ）の使用量は、化合物（ＸＸＩＩａ）１当量に対して、通常、１ないし１０当量、好ましくは、１ないし５当量である。
Buchwald反応は、通常、遷移金属触媒を用い、塩基存在下で、自体公知の方法（例えば、Org. Synth. 78, 23 (2000); Org. Lett. 5, 2413 (2003)）に従って行われる。
遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム錯体（例、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、等が挙げられる。これらの中でも、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）が好ましい。
遷移金属触媒の使用量は、化合物（ＸＸＩＩａ）１当量に対して、通常、０．００００１ないし５当量、好ましくは、０．０００１ないし１当量である。
本反応は、反応を有利に進めるために、遷移金属触媒に対し、ホスフィン配位子を共存させてもよい。
ホスフィン配位子としては、例えば、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンなどが挙げられる。
ホスフィン配位子の使用量は、遷移金属触媒１当量に対して、通常、１ないし５０当量、好ましくは、２ないし２０当量である。
塩基としては、例えば、アミン類（例、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−メチル−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン）；アルカリ金属炭酸塩（例、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）；アルカリ金属りん酸塩（例、りん酸三カリウム、りん酸三ナトリウム）；アルカリ金属酢酸塩（酢酸ナトリウム、酢酸カリウム）；水素化アルカリ金属（例、水素化ナトリウム、水素化カリウム）；水酸化アルカリ金属（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）；アルカリ金属Ｃ１−６アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）；有機リチウム（例、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム）；金属アミド（例、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラジド）等が挙げられる。これらの中でも、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、りん酸三カリウム、１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−メチル−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン等が好ましい。
塩基の使用量は、化合物（ＸＸＩＩａ）１当量に対して、通常、１ないし２０当量、好ましくは、１ないし１０当量である。
本反応は、不活性溶媒（例えば、工程１Ａで例示したもの）中で行われる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して使用してもよい。これらの中でも、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が好ましい。
本反応は、アルゴン、窒素等の不活性ガス中で行うことが好ましい。
本反応の反応温度は、通常、３０℃ないし２００℃、好ましくは、５０℃ないし１５０℃程度である。
本反応の反応時間は、通常、０．５ないし１００時間、好ましくは、５ないし８０時間である。
化合物（ＸＸＩＩＩａ）は、市販品を用いることができるか、あるいは自体公知の方法またはそれに準ずる方法により製造することができる。
（工程２Ｄ）
化合物（Ｉｄ）は、工程２Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＸＸＩＶａ）より製造することができる。
（製法Ｅ）
本発明の化合物（Ｉ）のうち、下式（Ｉｅ）で表される化合物（化合物（Ｉｅ）は、例えば、以下に示す反応式５により製造することができる。
（反応式５）
Figure 2009145286
本製造法では、以下の工程により、化合物（ＸＸＶＩＩａ）から化合物（Ｉｅ）を製造することができる。
工程１０Ａ：化合物（ＸＸＶＩＩａ）と化合物（ＩＩＩｂ）をアルキル化反応に付すことにより、化合物（ＸＸＶＩＩＩａ）を得る；
工程２Ｅ：化合物（ＸＸＶＩＩＩａ）のカルボキシル基の保護基であるＲ１を除去することにより、化合物（Ｉｅ）を得る。
以下、各工程を具体的に説明する。
（工程１０Ａ）
化合物（ＸＸＶＩＩＩａ）は、化合物（ＸＸＶＩＩａ）と化合物（ＩＩＩｂ）とを反応させることにより、製造することができる。
本反応は、必要に応じて塩基を用いてもよい。
塩基としては、例えば、工程１Ａで例示したものが挙げられる。これらの中でも、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムヘキサメチルジシラジド等が好ましい。
塩基の使用量は、化合物（ＸＸＶＩＩａ）に対して、通常、０．１ないし１００当量、好ましくは、１ないし１０当量である。
化合物（ＩＩＩｂ）の具体例としては、例えば、３−ブロモプロピオン酸メチル、３−クロロプロピオン酸tert-ブチル、３−クロロプロピオン酸メチル等が挙げられる。
化合物（ＩＩＩｂ）は、市販品を用いることができるか、あるいは自体公知の方法またはそれに準ずる方法により製造することができる。
化合物（ＩＩＩｂ）の使用量は、化合物（ＸＸＶＩＩａ）１当量に対して、通常、１ないし１００当量、好ましくは、１ないし５当量である。
本反応は、無溶媒または不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒としては、工程１Ａで例示したものが挙げられる。これらの中でも、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等が好ましい。
本反応は、必要に応じて、相間移動触媒（例、テトラブチルアンモニウムブロミド、硫酸水素テトラブチルアンモニウム等）を用いてもよい。
相間移動触媒の使用量は、化合物（ＸＸＶＩＩａ）１当量に対して、通常０．０１ないし０．５当量、好ましくは、０．０１当量ないし０．１当量である。
本反応の反応温度は、通常、−７８℃ないし２００℃、好ましくは−７８℃ないし１２０℃である。
本反応の反応時間は、通常、０．５時間ないし２４時間である。
化合物（ＸＸＶＩＩａ）は、自体公知の方法（例えば、Tetrahedron Lett. 29, 2525 (1988); ＵＳＰ６，２１１，１９９；Synthesis 11, 1023 (1991)）またはそれに準ずる方法により製造することができる。
（工程２Ｅ）
化合物（Ｉｅ）は、工程２Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＸＸＶＩＩＩａ）より製造することができる。
（製法Ｆ）
本発明の化合物（Ｉ）のうち、下式（Ｉｆ）で表される化合物（化合物（Ｉｆ））および下式（Ｉｇ）で表される化合物（化合物（Ｉｇ））は、例えば、以下に示す反応式６により製造することができる。
（反応式６）
Figure 2009145286
本製造法では、以下の工程により、化合物（ＸＸＩＸａ）から化合物（Ｉｆ）または化合物（Ｉｇ）を製造することができる。
工程１１Ａ：化合物（ＸＸＩＸａ）を酸化反応に付すことにより、化合物（ＸＸＸａ）を得る；
工程１１Ｂ：化合物（ＸＸＩＸａ）を酸化反応に付すことにより、化合物（ＸＸＸＩａ）を得る；
工程２Ｆ：化合物（ＸＸＸａ）のカルボキシル基の保護基であるＲ１を除去することにより、化合物（Ｉｆ）を得る；
工程２Ｇ：化合物（ＸＸＸＩａ）のカルボキシル基の保護基であるＲ１を除去することにより、化合物（Ｉｇ）を得る。
以下、各工程を具体的に説明する。
（工程１１Ａ）
化合物（ＸＸＸａ）は、化合物（ＸＸＩＸａ）を酸化反応に付することにより製造することができる。
酸化反応は、通常、酸化剤を用い、自体公知の方法（例えば、第五版実験化学講座、第１７巻、２０５頁（２００５）丸善）またはそれに準じた方法に従って行うことができる。
酸化剤としては、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、オキソン−過硫酸塩化合物、過酸化ベンゾイル、ビス（トリメチルシリル）ペルオキシド、ジメチルジオキシラン、過酸化水素などが挙げられる。
酸化剤の使用量は、化合物（ＸＸＩＸａ）１当量に対し、通常、約１〜約１０当量、好ましくは、約１〜１．２当量である。
本反応は、例えば、触媒量のチタンテトライソプロポキシド、酒石酸ナトリウム、タングステン酸ナトリウム、フェニルホスホン酸、四級アンモニア塩などの存在下で行うことができる。
該触媒の使用量は、化合物（ＸＸＩＸａ）１当量に対し、通常、０．００１〜０．１当量である。
本反応は、通常、不活性溶媒（例、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エステル系溶媒、ニトリル系溶媒、エーテル系溶媒等）中もしくは無溶媒下で行われる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。中でも、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトニトリル等が好ましい。
本反応の反応温度は、通常、０℃ないし１００℃、好ましくは０℃ないし８０℃程度である。
本反応の反応時間は、例えば、０．５時間ないし１日である。
化合物（ＸＸＩＸａ）は、前述の工程４Ａ、工程９Ａ等に従って製造することができる。
（工程１１Ｂ）
化合物（ＸＸＸＩａ）は、工程１１Ａで例示した方法と同様にして、化合物（ＸＸＩＸａ）の酸化反応により製造することができる。
（工程２Ｆ）
化合物（Ｉｆ）は、工程２Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＸＸＸａ）より製造することができる。
（工程２Ｇ）
化合物（Ｉｇ）は、工程２Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＸＸＸＩａ）より製造することができる。
（製法Ｇ）
本発明の化合物（Ｉ）のうち、下式（Ｉｈ）で表される化合物（化合物（Ｉｈ））は、例えば、以下に示す反応式７により製造することができる。
（反応式７）
Figure 2009145286
本製造法では、以下の工程により、化合物（ＸＸＶＩＩａ）から化合物（Ｉｈ）を製造することができる。
工程１０Ｂ：化合物（ＸＸＶＩＩａ）と化合物（ＩＩＩａ）をアルキル化反応に付すことにより、化合物（ＸＸＸＩＩａ）を得る；
工程２Ｈ：化合物（ＸＸＸＩＩａ）のカルボキシル基の保護基であるＲ１を除去することにより、化合物（Ｉｈ）を得る。
以下、各工程を具体的に説明する。
（工程１０Ｂ）
化合物（ＸＸＸＩＩａ）は、工程１０Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＸＸＶＩＩａ）より製造することができる。
（工程２Ｈ）
化合物（Ｉｈ）は、工程２Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＸＸＸＩＩａ）より製造することができる。
（製法Ｈ）
本発明の化合物（Ｉ）のうち、下式（Ｉｉ）で表される化合物（化合物（Ｉｉ）は、例えば、以下に示す反応式８により製造することができる。
（反応式８）
Figure 2009145286
本製造法では、以下の工程により、化合物（ＸＩＩａ）、化合物（ＸＸＸＶａ）または化合物（ＸＸＸＶＩＩａ）から化合物（Ｉｉ）を製造することができる。
工程５Ｆ：化合物（ＸＩＩａ）と化合物（ＩＸａ）をWittig反応またはHorner-Emmons反応に付すことにより、化合物（ＸＸＸＩＩＩａ）を得る；
工程６Ｅ：化合物（ＸＸＸＩＩＩａ）の水素添加反応により化合物（ＸＸＸＩＶａ）を得る；
工程７Ｃ：化合物（ＸＸＸＶａ）と化合物（ＸＶＩ）をアリールカップリング反応に付すことにより、化合物（ＸＸＸＶＩａ）を得る；
工程６Ｆ：化合物（ＸＸＸＶＩａ）の水素添加反応により化合物（ＸＸＸＩＶａ）を得る；
工程２Ｉ：化合物（ＸＸＸＩＶａ）のカルボキシル基の保護基であるＲ１を除去することにより、化合物（Ｉｉ）を得る；
工程１２Ａ：化合物（ＸＸＸＶＩＩａ）のシアノ基の加水分解により、化合物（Ｉｉ）を得る。
以下、各工程を具体的に説明する。
（工程５Ｆ）
化合物（ＸＸＸＩＩＩａ）は、工程５Ｂで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＸＩＩａ）より製造することができる。
（工程６Ｅ）
化合物（ＸＸＸＩＶａ）は、工程６Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＸＸＸＩＩＩａ）より製造することができる。
（工程７Ｃ）
化合物（ＸＸＸＶＩａ）は、工程７Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＸＸＸＶａ）より製造することができる。
化合物（ＸＸＸＶａ）は、市販品を用いることができる。また、化合物（ＸＸＸＶａ）は、自体公知の方法（例えば、ＵＳ２００７／２４４０９４）またはそれに準ずる方法により製造することもできる。
（工程６Ｆ）
化合物（ＸＸＸＩＶａ）は、工程６Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＸＸＸＶＩａ）より製造することもできる。
（工程２Ｉ）
化合物（Ｉｉ）は、工程２Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＸＸＸＩＶａ）より製造することができる。
（工程１２Ａ）
化合物（ＸＸＸＶＩＩａ）のシアノ基の加水分解は、自体公知の方法（例えば、第四版実験化学講座、第２２巻、１２−１３頁、第五版実験化学講座、第１６巻、１５−１６頁、）等に準じて行えばよい。シアノ基の加水分解には、例えば、酸、塩基等を使用する方法が挙げられる。
化合物（ＸＸＸＶＩＩａ）は、自体公知の方法（例えば、J. Heterocycl. Chem. 22, 129 (1985); ＵＳＰ５１４５８６５）、またはそれに準ずる方法により製造することができる。
（製法Ｉ）
本発明の化合物（Ｉ）のうち、下式（Ｉｊ）で表される化合物（化合物（Ｉｊ）は、例えば、以下に示す反応式９により製造することができる。
（反応式９）
Figure 2009145286
本製造法では、以下の工程により、化合物（ＩＩａ）または化合物（Ｖａ）から化合物（Ｉｊ）を製造することができる。
工程４Ｃ：化合物（ＩＩａ）と化合物（ＩＩＩｂ）をアルキル化反応に付すことにより、化合物（ＸＸＸＶＩＩＩａ）を得る；
工程４Ｄ：化合物（Ｖａ）と化合物（ＶＩｂ）をアルキル化反応に付すことにより、化合物（ＸＸＸＶＩＩＩａ）を得る；
工程２Ｊ：化合物（ＸＸＸＶＩＩＩａ）のカルボキシル基の保護基であるＲ１を除去することにより、化合物（Ｉｊ）を得る。
以下、各工程を具体的に説明する。
（工程４Ｃ）
化合物（ＸＸＸＶＩＩＩａ）は、工程１Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＩＩａ）と化合物（ＩＩＩｂ）より製造することができる。
（工程４Ｄ）
化合物（ＸＸＸＶＩＩＩａ）は、工程４Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（Ｖａ）と化合物（ＶＩｂ）より製造することもできる。
化合物（ＶＩｂ）の具体例としては、例えば、３−メルカプトプロピオン酸エチル、３−ヒドロキシプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
化合物（ＶＩｂ）は、市販品を用いることができるか、あるいは自体公知の方法またはそれに準ずる方法により製造することができる。
（工程２Ｊ）
化合物（Ｉｊ）は、工程２Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＸＸＸＶＩＩＩａ）より製造することができる。
（製法Ｊ）
本発明の化合物（Ｉ）のうち、下式（Ｉｋ）で表される化合物（化合物（Ｉｋ））は、例えば、以下に示す反応式１０により製造することができる。
（反応式１０）
Figure 2009145286
本製造法では、以下の工程により、化合物（ＸＸＸＩＸａ）または化合物（ＸＬＩａ）から化合物（Ｉｋ）を製造することができる。
工程４Ｅ：化合物（ＸＸＸＩＸａ）と化合物（ＩＩＩａ）をアルキル化反応に付すことにより、化合物（ＸＬａ）を得る；
工程４Ｆ：化合物（ＸＬＩａ）と化合物（ＶＩａ）をアルキル化反応に付すことにより、化合物（ＸＬａ）を得る；
工程２Ｋ：化合物（ＸＬａ）のカルボキシル基の保護基であるＲ１を除去することにより、化合物（Ｉｋ）を得る。
以下、各工程を具体的に説明する。
（工程４Ｅ）
化合物（ＸＬａ）は、工程１Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＸＸＸＩＸａ）と化合物（ＩＩＩａ）より製造することができる。
化合物（ＸＸＸＩＸａ）は、自体公知の方法（例えば、Tetrahedron 63, 3049 (2007)； Chem. Pharm. Bull. 47, 1549 (1999)）またはそれに準ずる方法により製造することができる。
（工程４Ｆ）
化合物（ＸＬａ）は、工程４Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＸＬＩａ）と化合物（ＶＩａ）より製造することもできる。
化合物（ＸＬＩａ）は、自体公知の方法（例えば、ＷＯ２００５／６１４７０）またはそれに準ずる方法により製造することができる。
（工程２Ｋ）
化合物（Ｉｋ）は、工程２Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＸＬａ）より製造することができる。
（製法Ｋ）
本発明の化合物（Ｉ）のうち、下式（Ｉｌ）で表される化合物（化合物（Ｉｌ）は、例えば、以下に示す反応式１１により製造することができる。
（反応式１１）
Figure 2009145286
本製造法では、以下の工程により、化合物（ＸＩＩａ）、化合物（ＶＩＩＩａ）または化合物（ＸＬＶａ）から化合物（Ｉｌ）を製造することができる。
工程５Ｇ：化合物（ＸＩＩａ）と化合物（ＩＸｃ）をWittig反応またはHorner-Emmons反応に付すことにより、化合物（ＸＬＩＩａ）を得る；
工程６Ｇ：化合物（ＸＬＩＩａ）の水素添加反応により化合物（ＸＬＩＩＩａ）を得る；
工程５Ｈ：化合物（ＶＩＩＩａ）と化合物（ＩＸｂ）をWittig反応またはHorner-Emmons反応に付すことにより、化合物（ＸＬＩＶａ）を得る；
工程６Ｈ：化合物（ＸＬＩＶａ）の水素添加反応により化合物（ＸＬＩＩＩａ）を得る；
工程５Ｉ：化合物（ＸＬＶａ）と化合物（ＩＸａ）をWittig反応またはHorner-Emmons反応に付すことにより、化合物（ＸＬＶＩａ）を得る；
工程６Ｉ：化合物（ＸＬＶＩａ）の水素添加反応により化合物（ＸＬＩＩＩａ）を得る；
工程２Ｌ：化合物（ＸＬＩＩＩａ）のカルボキシル基の保護基であるＲ１を除去することにより、化合物（Ｉｌ）を得る。
以下、各工程を具体的に説明する。
（工程５Ｇ）
化合物（ＸＬＩＩａ）は、工程５Ｂで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＸＩＩａ）と化合物（ＩＸｃ）より製造することができる。
化合物（ＩＸｃ）の具体例としては、市販の［３−（エトキシカルボニル）プロピル］トリフェニルホスホニウムブロミド等が挙げられる。
化合物（ＩＸｃ）は、市販品を用いることができるか、あるいは自体公知の方法またはそれに準ずる方法により製造することができる。
（工程６Ｇ）
化合物（ＸＬＩＩＩａ）は、工程６Ｂで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＸＬＩＩａ）より製造することができる。
（工程５Ｈ）
化合物（ＸＬＩＶａ）は、工程５Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＶＩＩＩａ）と化合物（ＩＸｂ）より製造することができる。
（工程６Ｈ）
化合物（ＸＬＩＩＩａ）は、工程６Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＸＬＩＶａ）より製造することもできる。
（工程５Ｉ）
化合物（ＸＬＶＩａ）は、工程５Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＸＬＶａ）と化合物（ＩＸａ）より製造することができる。
化合物(ＸＬＶａ)は、自体公知の方法（例えば、Tetrahedron Lett. 38, 603 (1997)；ＷＯ２００３／７６４２４；ＷＯ２００５／８５２３２）またはそれに準ずる方法により製造することが出来る。
（工程６Ｉ）
化合物（ＸＬＩＩＩａ）は、工程６Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＸＬＶＩａ）より製造することもできる。
（工程２Ｌ）
化合物（Ｉｌ）は、工程２Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＸＬＩＩＩａ）より製造することができる。
（製法Ｌ）
本発明の化合物（Ｉ）のうち、下式（Ｉｍ）で表される化合物（化合物（Ｉｍ）は、例えば、以下に示す反応式１２により製造することができる。
（反応式１２）
Figure 2009145286
本製造法では、以下の工程により、化合物（ＸＸＶＩＩａ）から化合物（Ｉｍ）を製造することができる。
工程１０Ｃ：化合物（ＸＸＶＩＩａ）と化合物（ＩＩＩｃ）をアルキル化反応に付すことにより、化合物（ＸＬＶＩＩａ）を得る；
工程２Ｍ：化合物（ＸＬＶＩＩａ）のカルボキシル基の保護基であるＲ１を除去することにより、化合物（Ｉｍ）を得る。
以下、各工程を具体的に説明する。
（工程１０Ｃ）
化合物（ＸＬＶＩＩａ）は、工程１０Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＸＸＶＩＩａ）と化合物（ＩＩＩｃ）より製造することができる。
（工程２Ｍ）
化合物（Ｉｍ）は、工程２Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＸＬＶＩＩａ）より製造することができる。
（製法Ｍ）
本発明の化合物（Ｉ）のうち、下式（Ｉｎ）で表される化合物（化合物（Ｉｎ））および下式（Ｉｏ）で表される化合物（化合物（Ｉｏ））は、例えば、以下に示す反応式１３により製造することができる。
（反応式１３）
Figure 2009145286
本製造法では、以下の工程により、化合物（ＸＬＶＩＩＩａ）から化合物（Ｉｎ）または化合物（Ｉｏ）を製造することができる。
工程１１Ｃ：化合物（ＸＬＶＩＩＩａ）を酸化反応に付すことにより、化合物（ＸＬＩＸａ）を得る；
工程１１Ｄ：化合物（ＸＬＶＩＩＩａ）を酸化反応に付すことにより、化合物（Ｌａ）を得る；
工程２Ｎ：化合物（ＸＬＩＸａ）のカルボキシル基の保護基であるＲ１を除去することにより、化合物（Ｉｎ）を得る；
工程２Ｏ：化合物（Ｌａ）のカルボキシル基の保護基であるＲ１を除去することにより、化合物（Ｉｏ）を得る。
以下、各工程を具体的に説明する。
（工程１１Ｃ）
化合物（ＸＬＩＸａ）は、工程１１Ａで例示した方法と同様にして、化合物（ＸＬＶＩＩＩａ）の酸化反応により製造することができる。
化合物（ＸＬＶＩＩＩａ）は、工程４Ｃ、工程４Ｄなどに従って製造できる。
（工程１１Ｄ）
化合物（Ｌａ）は、工程１１Ａで例示した方法と同様にして、化合物（ＸＬＶＩＩＩａ）の酸化反応により製造することができる。
（工程２Ｎ）
化合物（Ｉｎ）は、工程２Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＸＬＩＸａ）より製造することができる。
（工程２Ｏ）
化合物（Ｉｏ）は、工程２Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（Ｌａ）より製造することができる。
（製法Ｎ）
本発明の化合物（Ｉ）のうち、下式（Ｉｐ）で表される化合物（化合物（Ｉｐ））および下式（Ｉｑ）で表される化合物（化合物（Ｉｑ））は、例えば、以下に示す反応式１４により製造することができる。
（反応式１４）
Figure 2009145286
本製造法では、以下の工程により、化合物（ＬＩａ）から化合物（Ｉｐ）または化合物（Ｉｑ）を製造することができる。
工程１１Ｅ：化合物（ＬＩａ）を酸化反応に付すことにより、化合物（ＬＩＩａ）を得る；
工程１１Ｆ：化合物（ＬＩａ）を酸化反応に付すことにより、化合物（ＬＩＩＩａ）を得る；
工程２Ｐ：化合物（ＬＩＩａ）のカルボキシル基の保護基であるＲ１を除去することにより、化合物（Ｉｐ）を得る；
工程２Ｑ：化合物（ＬＩＩＩａ）のカルボキシル基の保護基であるＲ１を除去することにより、化合物（Ｉｑ）を得る。
以下、各工程を具体的に説明する。
（工程１１Ｅ）
化合物（ＬＩＩａ）は、工程１１Ａで例示した方法と同様にして、化合物（ＬＩａ）の酸化反応により製造することができる。
化合物（ＬＩａ）は、工程４Ｅ、工程４Ｆなどに従って製造できる。
（工程１１Ｆ）
化合物（ＬＩＩＩａ）は、工程１１Ａで例示した方法と同様にして、化合物（ＬＩａ）の酸化反応により製造することができる。
（工程２Ｐ）
化合物（Ｉｐ）は、工程２Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＬＩＩａ）より製造することができる。
（工程２Ｑ）
化合物（Ｉｑ）は、工程２Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＬＩＩＩａ）より製造することができる。
（製法Ｏ）
本発明の化合物（Ｉ）のうち、下式（Ｉｒ）で表される化合物（化合物（Ｉｒ））および下式（Ｉｓ）で表される化合物（化合物（Ｉｓ））は、例えば、以下に示す反応式１５により製造することができる。
（反応式１５）
Figure 2009145286
本製造法では、以下の工程により、化合物（ＸＸＩＩＩ）または化合物（ＬＶ）から化合物（ＩＩｂ）を合成し、化合物（ＩＩｂ）から化合物（Ｉｒ）または化合物（Ｉｓ）を製造することができる。
工程９Ｂ：化合物（ＸＸＩＩＩ）と化合物（ＬＩＶ）をBuchwald反応に付すことより、化合物（ＩＩｂ）を得る；
工程１３Ａ：化合物（ＬＶ）と化合物（ＬＶＩ）を反応させることにより、化合物（ＩＩｂ）を得る；
工程１Ｃ：化合物（ＩＩｂ）と化合物（ＩＩＩａ）をアルキル化反応に付すことにより、化合物（ＩＶｂ）を得る；
工程２Ｒ：化合物（ＩＶｂ）のカルボキシル基の保護基であるＲ１を除去することにより、化合物（Ｉｒ）を得る；
工程３Ｃ：化合物（ＩＩｂ）のヒドロキシ基をハロゲン化またはスルホン酸エステル化することにより、化合物（Ｖｂ）を得る；
工程４Ｇ：化合物（Ｖｂ）と化合物（ＶＩａ）をアルキル化反応に付すことにより、化合物（ＶＩＩｂ）を得る；
工程２Ｓ：化合物（ＶＩＩｂ）のカルボキシル基の保護基であるＲ１を除去することにより、化合物（Ｉｓ）を得る。
以下、各工程を具体的に説明する。
（工程９Ｂ）
化合物（ＩＩｂ）は、工程９Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＸＸＩＩＩ）と化合物（ＬＩＶ）より製造することができる。
化合物（ＸＸＩＩＩ）は、市販品を用いることができるか、あるいは、自体公知の方法またはそれに準ずる方法により合成することができる。
化合物（ＬＩＶ）はラセミ体、光学活性体ともに、市販品を用いることができるか、あるいは自体公知の方法またはそれに準ずる方法により製造することができる。
（工程１３Ａ）
化合物（ＩＩｂ）は、自体公知の方法（例えば、ＥＰ７５７０５１；Org. Lett. 7, 2409 (2005)）で、化合物（ＬＶ）と化合物（ＬＶＩ）より製造することもできる。
化合物（ＬＶ）および化合物（ＬＶＩ）は、それぞれ、市販品を用いることができるか、あるいは、自体公知の方法またはそれに準ずる方法により合成することができる。
（工程１Ｃ）
化合物（ＩＶｂ）は、工程１Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＩＩｂ）と化合物（ＩＩＩａ）より製造することができる。
（工程２Ｒ）
化合物（Ｉｒ）は、工程２Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＩＶｂ）より製造することができる。
（工程３Ｃ）
化合物（Ｖｂ）は、工程３Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＩＩｂ）より製造することができる。
（工程４Ｇ）
化合物（ＶＩＩｂ）は、工程４Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（Ｖｂ）と化合物（ＶＩａ）より製造することができる。
（工程２Ｓ）
化合物（Ｉｓ）は、工程２Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＶＩＩｂ）より製造することができる。
（製法Ｐ）
本発明の化合物（Ｉ）のうち、下式（Ｉｔ）で表される化合物（化合物（Ｉｔ））は、例えば、以下に示す反応式１６により製造することができる。
（反応式１６）
Figure 2009145286
本製造法では、以下の工程により、化合物（ＬＶ）から化合物（Ｉｔ）を製造することができる。
工程１４Ａ：化合物（ＬＶ）と化合物（ＬＶＩＩａ）をアミド化、次いで分子内閉環反応することにより、化合物（Ｖｃ）を得る；
工程４Ｈ：化合物（Ｖｃ）と化合物（ＶＩａ）をアルキル化反応に付すことにより、化合物（ＶＩＩｃ）を得る；
工程２Ｔ：化合物（ＶＩＩｃ）のカルボキシル基の保護基であるＲ１を除去することにより、化合物（Ｉｔ）を得る。
以下、各工程を具体的に説明する。
（工程１４Ａ）
化合物（Ｖｃ）は、自体公知の方法（例えば、ＵＳ２００３／８７９０９）で、化合物（ＬＶ）と化合物（ＬＶＩＩａ）より製造することができる。
化合物（ＬＶＩＩａ）は市販品を用いることができるか、あるいは自体公知の方法またはそれに準ずる方法により製造することができる。
（工程４Ｈ）
化合物（ＶＩＩｃ）は、工程４Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（Ｖｃ）と化合物（ＶＩａ）より製造することができる。
（工程２Ｔ）
化合物（Ｉｔ）は、工程２Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＶＩＩｃ）より製造することができる。
（製法Ｑ）
本発明の化合物（Ｉ）のうち、下式（Ｉｕ）で表される化合物（化合物（Ｉｕ））は、例えば、以下に示す反応式１７により製造することができる。
（反応式１７）
Figure 2009145286
本製造法では、以下の工程により、化合物（ＬＶ）から化合物（Ｉｕ）を製造することができる。
工程１４Ｂ：化合物（ＬＶ）と化合物（ＬＶＩＩｂ）をスルホンアミド化、次いで分子内閉環反応することにより、化合物（ＬＶＩＩＩ）を得る；
工程１５Ａ：化合物（ＬＶＩＩＩ）を、ホルミル化することにより、化合物（ＶＩＩＩｂ）を得る；
工程５Ｊ：化合物（ＶＩＩＩｂ）と化合物（ＩＸａ）をＷｉｔｔｉｇ反応またはＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応に付すことにより、化合物（Ｘｂ）を得る；
工程６Ｊ：化合物（Ｘｂ）の水素添加反応により化合物（ＸＩｂ）を得る。
工程２Ｕ：化合物（ＸＩｂ）のカルボキシル基の保護基であるＲ１を除去することにより、化合物（Ｉｕ）を得る。
以下、各工程を具体的に説明する。
（工程１４Ｂ）
化合物（ＬＶＩＩＩ）は、自体公知の方法（例えば、ＷＯ２００３／１０６４０５）で、化合物（ＬＶ）と化合物（ＬＶＩＩｂ）より製造することができる。
化合物（ＬＶＩＩｂ）は市販品を用いることができるか、あるいは自体公知の方法またはそれに準ずる方法により製造することができる。
（工程１５Ａ）
化合物（ＶＩＩＩｂ）は、化合物（ＬＶＩＩＩ）のホルミル化により製造することができる。
ホルミル化は、自体公知の方法（例えば、Tetrahdron Lett. 24, 1647 (1983)；第五版実験化学講座、第１５巻、７８−８７頁（２００３）丸善）、またはそれに準じた方法に従って、塩基である有機金属試薬を用いて求電子剤であるホルミル化剤と反応させることで行う。
有機金属試薬としては、有機リチウム試薬（ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド）が好ましい。
有機金属試薬の使用量は、化合物（ＬＶＩＩＩ）１当量に対し、通常、１ないし１０当量、好ましくは、１ないし５当量である。
ホルミル化剤の具体例としては、例えば、ホルムアルデヒド、ぎ酸エステル（ぎ酸エチルなど）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−ホルミルピペリジン等が挙げられる。これらは市販品を用いることができるか、あるいは自体公知の方法またはそれに準ずる方法により製造することができる。
ホルミル化剤の使用量は、化合物（ＬＶＩＩＩ）１当量に対して、通常、１ないし１０当量、好ましくは、１ないし３当量である。
本反応は、不活性溶媒（例えば、工程１Ａで例示したもの）中で行われる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して使用してもよい。これらの中でも、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等が好ましい。
本反応は、乾燥アルゴン、乾燥窒素等の不活性ガス中で行うことが好ましい。
本反応の反応温度は、通常、−７８℃ないし８０℃、好ましくは、−７８℃ないし４０℃程度である。
本反応の反応時間は、通常、０．５ないし１６時間である。
（工程５Ｊ）
化合物（Ｘｂ）は、工程５Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＶＩＩＩｂ）と化合物（ＩＸａ）より製造することができる。
（工程６Ｊ）
化合物（ＸＩｂ）は、工程６Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（Ｘｂ）より製造することができる。
（工程２Ｕ）
化合物（Ｉｕ）は、工程２Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＸＩｂ）より製造することができる。
（製法Ｒ）
本発明の化合物（Ｉ）のうち、下式（Ｉｖ）で表される化合物（化合物（Ｉｖ））は、例えば、以下に示す反応式１８により製造することができる。
（反応式１８）
Figure 2009145286
本製造法では、以下の工程により、化合物（ＬＶ）から化合物（Ｉｖ）を製造することができる。
工程１６Ａ：化合物（ＬＶ）と化合物（ＬＩＸ）をウレア化、次いで分子内閉環反応することにより、化合物（ＸＸＶＩｂ）を得る；
工程１０Ｄ：化合物（ＸＸＶＩｂ）と化合物（ＩＩＩｂ）をアルキル化反応に付すことにより、化合物（ＸＸＶＩＩａ）を得る；
工程２Ｖ：化合物（ＸＸＶＩＩａ）のカルボキシル基の保護基であるＲ１を除去することにより、化合物（Ｉｖ）を得る。
以下、各工程を具体的に説明する。
（工程１６Ａ）
化合物（ＸＸＶＩｂ）は、自体公知の方法（例えば、ＷＯ２００４／９５５８）で、化合物（ＬＶ）と化合物（ＬＩＸ）より製造することができる。
化合物（ＬＩＸ）は市販品を用いることができるか、あるいは自体公知の方法またはそれに準ずる方法により製造することができる。
（工程１０Ｄ）
化合物（ＸＸＶＩＩａ）は、工程１０Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＸＸＶＩｂ）と化合物（ＩＩＩｂ）より製造することができる。
（工程２Ｖ）
化合物（Ｉｖ）は、工程２Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＸＸＶＩＩａ）より製造することができる。
（製法Ｓ）
本発明の化合物（Ｉ）のうち、下式（Ｉｗ）で表される化合物（化合物（Ｉｗ））は、例えば、以下に示す反応式１９により製造することができる。
（反応式１９）
Figure 2009145286
本製造法では、以下の工程により、化合物（ＬＶ）から化合物（Ｉｗ）を製造することができる。
工程１７Ａ：化合物（ＬＶ）と化合物（ＬＸ）を反応させ、化合物（ＸＶＩＩｂ）を得る；
工程５Ｋ：化合物（ＸＶＩＩｂ）と化合物（ＩＸａ）をWittig反応またはHorner-Emmons反応に付すことにより、化合物（ＸＶＩＩＩｂ）を得る；
工程６Ｋ：化合物（ＸＶＩＩＩｂ）の水素添加反応により化合物（ＸＩｃ）を得る；
工程２Ｗ：化合物（ＸＩｃ）のカルボキシル基の保護基であるＲ１を除去することにより、化合物（Ｉｗ）を得る。
以下、各工程を具体的に説明する。
（工程１７Ａ）
化合物（ＸＶＩＩｂ）は、自体公知の方法（例えば、J. Med.Chem. 38, 4950 (1995)）で、化合物（ＬＶ）と化合物（ＬＸ）より製造することができる。
化合物（ＬＸ）は市販品を用いることができるか、あるいは自体公知の方法またはそれに準ずる方法により製造することができる。
（工程５Ｋ）
化合物（ＸＶＩＩＩｂ）は、工程５Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＸＶＩＩｂ）と化合物（ＩＸａ）より製造することができる。
（工程６Ｋ）
化合物（ＸＩｃ）は、工程６Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＸＶＩＩＩｂ）より製造することができる。
（工程２Ｗ）
化合物（Ｉｗ）は、工程２Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＸＩｃ）より製造することができる。
（製法Ｔ）
本発明の化合物（Ｉ）のうち、下式（Ｉｘ）で表される化合物（化合物（Ｉｘ））は、例えば、以下に示す反応式２０により製造することができる。
（反応式２０）
Figure 2009145286
本製造法では、以下の工程により、化合物（ＸＩＶｂ）から化合物（Ｉｘ）を製造することができる。
工程５Ｌ：化合物（ＸＩＶｂ）と化合物（ＩＸａ）をWittig反応またはHorner-Emmons反応に付すことにより、化合物（ＸＶｂ）を得る；
工程７Ｄ：化合物（ＸＶｂ）と化合物（ＸＶＩ）をアリールカップリング反応に付すことにより、化合物（ＸＶＩＩＩｃ）を得る；
工程６Ｌ：化合物（ＸＶＩＩＩｃ）の水素添加反応により化合物（ＸＩｄ）を得る；
工程２Ｘ：化合物（ＸＩｄ）のカルボキシル基の保護基であるＲ１を除去することにより、化合物（Ｉｘ）を得る。
以下、各工程を具体的に説明する。
（工程５Ｌ）
化合物（ＸＶｂ）は、工程５Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＸＩＶｂ）と化合物（ＩＸａ）より製造することができる。
化合物（ＸＩＶｂ）は市販品を用いることができるか、あるいは自体公知の方法またはそれに準ずる方法により製造することができる。
（工程７Ｄ）
化合物（ＸＶＩＩＩｃ）は、工程７Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＸＶｂ）と化合物（ＸＶＩ）より製造することができる。
（工程６Ｌ）
化合物（ＸＩｄ）は、工程６Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＸＶＩＩＩｃ）より製造することができる。
（工程２Ｘ）
化合物（Ｉｘ）は、工程２Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＸＩｄ）より製造することができる。
（製法Ｕ）
本発明の化合物（Ｉ）のうち、下式（Ｉｙ）で表される化合物（化合物（Ｉｙ））は、例えば、以下に示す反応式２１により製造することができる。
（反応式２１）
Figure 2009145286
本製造法では、以下の工程により、化合物（ＩＩｂ）から化合物（Ｉｙ）を製造することができる。
工程１８Ａ：化合物（ＩＩｂ）のヒドロキシ基を酸化反応に付することにより、ケトン体（ＸＩＩｂ）を得る；
工程５Ｍ：化合物（ＸＩＩｂ）と化合物（ＩＸａ）をWittig反応またはHorner-Emmons反応に付すことにより、化合物（ＸＸＸＩＩＩｂ）を得る；
工程６Ｍ：化合物（ＸＸＸＩＩＩｂ）の水素添加反応により化合物（ＸＸＸＩＶｂ）を得る；
工程２Ｙ：化合物（ＸＸＸＩＶｂ）のカルボキシル基の保護基であるＲ１を除去することにより、化合物（Ｉｙ）を得る。
以下、各工程を具体的に説明する。
（工程１８Ａ）
化合物（ＸＩＩｂ）は、自体公知の方法（例えば、Bioorg. Med. Chem. 11, 145 (2003)）で、化合物（ＩＩｂ）の酸化反応により製造することができる。
（工程５Ｍ）
化合物（ＸＸＸＩＩＩｂ）は、工程５Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＸＩＩｂ）と化合物（ＩＸａ）より製造することができる。
（工程６Ｍ）
化合物（ＸＸＸＩＶｂ）は、工程６Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＸＸＸＩＩＩｂ）より製造することができる。
（工程２Ｙ）
化合物（Ｉｙ）は、工程２Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＸＸＸＩＶｂ）より製造することができる。
（製法Ｖ）
本発明の化合物（Ｉ）のうち、下式（Ｉｚ）で表される化合物（化合物（Ｉｚ））は、例えば、以下に示す反応式２２により製造することができる。
（反応式２２）
Figure 2009145286
本製造法では、以下の工程により、化合物（ＬＸＩ）から化合物（Ｉｚ）を製造することができる。
工程１９Ａ：化合物（ＬＸＩ）と化合物（ＩＩＩａ）の反応により、化合物（ＬＸＩＩ）を得る；
工程２０Ａ：化合物（ＬＸＩＩ）のシアノ基の還元反応による分子内環化反応により、化合物（ＸＸＶＩｃ）を得る；
工程１０Ｅ：化合物（ＸＸＶＩｃ）と化合物（ＩＩＩａ）をアルキル化反応に付すことにより、化合物（ＸＸＸＩｂ）を得る；
工程２Ｚ：化合物（ＸＸＸＩｂ）のカルボキシル基の保護基であるＲ１を除去することにより、化合物（Ｉｚ）を得る。
以下、各工程を具体的に説明する。
（工程１９Ａ）
化合物（ＬＸＩＩ）は、自体公知の方法（例えば、Tetrahedron 53, 5501 (1997)；ＷＯ２００４／５５０１６）により、化合物（ＬＸＩ）と化合物（ＩＩＩａ）のアルキル化反応により、製造することができる。
化合物（ＬＸＩ）は市販品を用いることができるか、あるいは自体公知の方法またはそれに準ずる方法により製造することができる。
（工程２０Ａ）
化合物（ＸＸＶＩｃ）は、自体公知の方法（例えば、ＵＳＰ６２１１１９９）によりシアノ基を還元することで分子内閉環することにより製造することができる。
（工程１０Ｅ）
化合物（ＸＸＸＩｂ）は、工程１０Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＸＸＶＩｃ）と化合物（ＩＩＩａ）より製造することができる。
（工程２Ｚ）
化合物（Ｉｚ）は、工程２Ａで例示したのと同様の条件および方法で、化合物（ＸＸＸＩｂ）より製造することができる。
上記の各反応で得られた化合物において、分子内の官能基は、自体公知の化学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。ここで、化学反応の例としては、酸化反応、還元反応、アルキル化反応、アシル化反応、ウレア化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アリールカップリング反応、脱保護反応等が挙げられる。
上記製造法において、原料化合物が置換基として、アミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基またはカルボニル基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロパノイル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、ベンゾイル基、Ｃ７−１３アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ７−１３アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、Ｃ７−１３アラルキル基（例、ベンジル、ベンズヒドリル）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、トリ置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−２０アラルキル基（例、ベンジル、トリチル）、フェニル基、トリ置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基等から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよい。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロパノイル）、ベンゾイル基、Ｃ７−１３アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、トリ置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３−ジオキサン）、非環状アセタール（例、ジ−Ｃ１−６アルキルアセタール）等が挙げられる。
また、これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)に記載の方法等に準じて行えばよい。例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド等）等を使用する方法、還元法等が挙げられる。
また、上記の各製造法により得られる本発明化合物は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等によって単離精製することができる。また、上記の各製造法において用いられる各種原料化合物は、前記と同様の公知の手段等によって単離精製することができる。一方、これら原料化合物を単離することなく、そのまま反応混合物として、次の工程の原料として用いてもよい。
本発明化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも本発明化合物として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、本発明化合物に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も本発明化合物に包含される。
ここで、光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。
本発明化合物は、結晶であってもよい。
本発明化合物の結晶（以下、本発明の結晶と略記することがある）は、本発明化合物に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００Ｄ型またはＢｕｃｈｉ、Ｂ−５４５型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ、ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
一般に、融点は、測定機器、測定条件等によって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
本発明の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現）に優れ、医薬として極めて有用である。
以下に、参考例、実施例、試験例および製剤例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
参考例、実施例におけるLC-MS分析は、以下の条件により測定した。
測定機器：ウォーターズ社 LC-MSシステム
HPLC部：アジレント社 HP 1100
MS部：マイクロマス社 ZMD
カラム：CAPCELL PAK C18 UG120, S-3μm, 1.5 x 35 mm （資生堂）
溶媒：Ａ液；0.05％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；0.04％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジェントサイクル：0.00分（Ａ液/Ｂ液＝90/10）、2.00分（Ａ液/Ｂ液＝5/95）、2.75分（Ａ液/Ｂ液＝5/95）、2.76分（Ａ液/Ｂ液＝90/10）、3.60分（Ａ液/Ｂ液＝90/10）
注入量：2 μL、流速：0.5 mL/min、検出法：UV220 nm
MS条件 イオン化法：ESI
参考例１ 1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-オール
3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニルブロミド（21.1 g）、3-ヒドロキシピロリジン（6.53 g）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) （1.47 g）、(±)-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル（1.99 g）およびナトリウム tert-ブトキシド（10.6 g）のトルエン（140 mL）溶液をアルゴンガス雰囲気下、100℃で18時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し,無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル 95：5 〜 70：30）で精製し、表題化合物（13.2 g, 収率61%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.82 (br, 1 H), 2.08 - 2.25 (m, 2 H), 3.30 - 3.34 (m, 1 H), 3.39 - 3.46 (m, 1 H), 3.52 - 3.60 (m, 2 H), 4.64 - 4.68 (m, 1 H), 6.85 (s, 2 H), 7.11 (s, 1 H).
参考例２ エチル ({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}スルファニル)アセタート
参考例１で得られた1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-オール（13.2 g）のピリジン（70 mL）溶液にp-トルエンスルホニルクロリド（9.7 g）を加え、室温で18時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣にチオグリコール酸エチル（6.13 g）、炭酸カリウム（13.0 g）およびN,N-ジメチルホルムアミド（180 mL）を加え、120℃で3時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル100：0 〜 80：20）で精製し、表題化合物（6.83 g, 収率39%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.09 - 2.13 (m, 1 H), 2.44 - 2.50 (m, 1 H), 3.29 - 3.34 (m, 1 H), 3.32 (s, 2 H), 3.37 - 3.45 (m, 1 H), 3.51 - 3.56 (m, 1 H), 3.69 - 3.80 (m, 2 H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.84 (s, 2 H), 7.12 (s, 1 H).
参考例３ メチル({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}スルホニル)アセタート
実施例１で得られた({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}スルファニル)酢酸（500 mg）、ヨウ化メチル（93 μL）および炭酸カリウム（500 mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液を室温で18時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣のジクロロメタン（25 mL）溶液にm-クロロ過安息香酸（642 mg）を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル90：10 〜 80：20）で精製し、表題化合物（400 mg, 収率71%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ： 2.52 - 2.61 (m, 1 H), 2.64 - 2.71 (m, 1 H), 3.48 - 3.56 (m, 1 H), 3.62 - 3.69 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.77 - 3.90 (m, 2 H), 4.07 - 4.08 (m, 2 H), 4.35 - 4.39 (m, 1 H), 6.90 (s, 2 H), 7.20 (s, 1 H).
参考例４ エチル({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソピロリジン-3-イル}スルファニル)アセタート
3,5-ビス(トリフルオロメチル)アニリン（17.0 g）とトリエチルアミン（13.9 mL）のテトラヒドロフラン（500 mL）溶液に2,4-ジブロモブタノイル クロリド（10.0 mL）を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をN,N-ジメチルホルムアミド（400 mL）に溶かし、溶液に水素化ナトリウム（3.2 g）を０℃で加え、室温で3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣にチオグリコール酸エチル（9.13 g）、炭酸カリウム（13.8 g）およびN,N-ジメチルホルムアミド（500 mL）を加え、60℃で3時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル 95：5 〜 80：20）で精製し、表題化合物（19.5 g, 収率64%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ： 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.04 - 2.16 (m, 1 H), 2.63 - 2.70 (m, 1 H), 3.36 - 3.41 (m, 1 H), 3.84 - 4.08 (m, 4 H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.65 (s, 1 H), 8.14 (s, 2 H).
参考例５ エチル({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソピロリジン-3-イル}スルフィニル)アセタート
参考例４で得られたエチル ({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソピロリジン-3-イル}スルファニル)アセタート（3.0 g）とm-クロロ過安息香酸（1.7 g）のジクロロメタン（25 mL）溶液を室温で18時間攪拌した。反応液に亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル 90：10 〜 70：30）で精製し、表題化合物（1.8 g, 収率58%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ： 1.26 - 1.35 (m, 3 H), 2.58 - 2.94 (m, 2 H), 3.88 - 4.79 (m, 7 H), 7.64 - 7.69 (m, 1 H), 8.13 - 8.15 (m, 2 H).
参考例６ エチル({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソピロリジン-3-イル}スルホニル)アセタート
参考例４で得られたエチル ({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソピロリジン-3-イル}スルファニル)アセタート（3.0 g）とm-クロロ過安息香酸（3.48 g）のジクロロメタン（50 mL）溶液を室温で18時間攪拌した。反応液に亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル90：10 〜 80：20）で精製し、表題化合物（1.6 g, 収率50%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.61 - 2.75 (m, 1 H), 2.88 - 2.99 (m, 1 H), 3.95 - 4.19 (m, 3 H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.89 - 5.01 (s, 2 H), 7.71 (s, 1 H), 8.12 (s, 2 H).
参考例７ 1-[3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-オール
1-ブロモ-3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンと3-ヒドロキシピロリジンから、参考例１と同様の方法で、表題化合物（6.2 g, 収率24%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.83 (br, 1 H), 1.93 - 2.01 (m, 1 H), 2.10 - 2.21 (m, 1 H), 3.15 - 3.23 (m, 2 H), 3.51 - 3.63 (m, 2 H), 4.50 (br, 1 H), 6.60 - 6.66 (m, 1 H), 6.76 - 6.79 (m, 1 H), 7.25 - 7.32 (m, 1 H).
参考例８ エチル({1-[3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}スルファニル)アセタート
参考例７で得られた1-[3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-オールから、参考例２と同様の方法で、表題化合物（1.43 g, 収率16%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.90 - 1.97 (m, 1 H), 2.33 - 2.39 (m, 1 H), 3.19 - 3.25 (m, 1 H), 3.28 (s, 2 H), 3.35 - 3.43 (m, 2 H), 3.54 - 3.59 (m, 1 H), 3.65 - 3.70 (m, 1 H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.61 - 6.67 (m, 1 H), 6.74 - 6.77 (m, 1 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H).
参考例９ 1-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-オール
1-ブロモ-2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンと3-ヒドロキシピロリジンから、参考例１と同様の方法で、表題化合物（6.84 g, 収率45%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.78 (br, 1 H), 2.05 - 2.17 (m, 2 H), 3.32 - 3.45 (m, 2 H), 3.69 - 3.77 (m, 2 H), 4.58 - 4.59 (m, 1 H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H).
参考例１０ エチル({1-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}スルファニル)アセタート
参考例９で得られた1-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-オールから、参考例２と同様の方法で、表題化合物（5.81 g, 収率64%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.98 - 2.04 (m, 1 H), 2.35 - 2.42 (m, 1 H), 3.30 (s, 2 H), 3.37 - 3.43 (m, 1 H), 3.50 - 3.65 (m, 3 H), 3.80 - 3.86 (m, 1 H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 1.5 Hz, 1 H).
参考例１１ エチル({1-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}スルホニル)アセタート
参考例１０で得られたエチル ({1-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}スルファニル)アセタートから、参考例６と同様の方法で、表題化合物（1.2 g, 収率74%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.42 - 2.61 (m, 2 H), 3.47 - 3.62 (m, 2 H), 3.82 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.02 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.19 - 4.32 (m, 3 H), 7.10 - 7.13 (m, 1 H), 7.63 - 7.66 (m, 1 H), 7.84 (s, 1 H).
参考例１２ エチル3-(ピロリジン-3-イル)プロパノアート
ジエチルホスホノ酢酸エチル（15.9 g）のテトラヒドロフラン（200 mL）溶液に水素化ナトリウム（60％油性、2.88 g）を室温で加え、30分間撹拌した。この反応液にベンジル 3-ホルミルピロリジン-1-カルボキシラート（15.0 g）を加え4時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をメタノール（500 mL）に溶かし、水酸化パラジウム／炭素（2.0 g）を加えて、水素雰囲気下（3気圧）、40℃で4時間攪拌した。反応溶液を室温に戻し、反応系を窒素で置換後、ろ過し、溶媒を留去して、表題化合物（8.0 g, 収率73%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.45 - 1.57 (m, 1 H), 1.69 - 1.82 (m, 2 H), 2.04 - 2.26 (m, 2 H), 2.31 - 2.36 (m, 2 H), 2.65 - 2.72 (m, 1 H), 3.06 - 3.73 (m, 3 H), 4.12 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.57 (br, 1 H).
参考例１３ エチル3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}プロパノアート
4-ブロモ-1-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンと参考例１２で得られたエチル 3-(ピロリジン-3-イル)プロパノアートから、参考例１と同様の方法で、表題化合物（5.0 g, 収率61%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.53 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.65 - 1.75 (m, 1 H), 1.77 - 1.85 (m, 2 H), 2.14 - 2.24 (m, 1 H), 2.27 - 2.42 (m, 3 H), 2.91 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.23 - 3.46 (m, 3 H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.51 - 6.55 (m, 1 H), 6.73 - 6.74 (m, 1 H), 7.23 - 7.25 (m, 1 H).
参考例１４ エチル3-{1-[2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}プロパノアート
1-ブロモ-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンと参考例１２で得られたエチル 3-(ピロリジン-3-イル)プロパノアートから、参考例１と同様の方法で、表題化合物（895 mg, 収率13%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.57 - 1.64 (m, 1 H), 1.78 - 1.85 (m, 2 H), 2.10 - 2.27 (m, 2 H), 2.35 - 2.40 (m, 2 H), 3.18 - 3.23 (m, 1 H), 3.27 - 3.34 (m, 1 H), 3.37 - 3.43 (m, 1 H), 3.53 - 3.61 (m, 1 H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.02 - 7.06 (m, 1 H), 7.17 - 7.20 (m, 2 H).
参考例１５ tert-ブチル ({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}オキシ)アセタート
水素化ナトリウム（油性60%, 1.34 g）のテトラヒドロフラン（50 mL）懸濁液を氷冷し、これに参考例１で得られた1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-オール（5.0 g）のテトラヒドロフラン（100 mL）溶液を滴下し、30分間撹拌した。この混合物にブロモ酢酸tert-ブチル（0.59 g）を加え、55℃で16時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水（10 mL）を加え酢酸エチル（200 mL）-水（200 mL）で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル 100:0 〜 70:30）により精製し、表題化合物（3.35 g, 収率49%）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.48 (s, 9H), 2.02 - 2.37 (m, 2H), 3.35 - 3.61 (m, 4H), 4.03 (s, 2H), 4.28 - 4.40 (m, 1H), 6.85 (s, 2H), 7.11 (s, 1H).
参考例１６ 1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾリジン-2-オン
3,5-ビス(トリフルオロメチル)アニリン（21.1 g）とトリエチルアミン（13.9 mL）のトルエン（200 mL）溶液に2-クロロエチルイソシアナート（10.0 g）を０℃でゆっくり加え、60℃で4時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド（250 mL）に溶かし、水素化ナトリウム（4.0 ｇ）を０℃でゆっくり加え、室温で３時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮することにより表題化合物を白色固体（7.0 g, 収率26%）として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：3.46 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 3.99 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.45 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 8.19 (s, 2 H).
参考例１７ エチル3-{3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソイミダゾリジン-1-イル}プロパノアート
参考例１６で得られた1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾリジン-2-オン（0.30 g）と3-ブロモプロピオン酸エチル（214 mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液に水素化ナトリウム（60％油性、48 mg）を室温で加え、100℃で16時間撹拌した。反応液に3-ブロモプロピオン酸エチル（100 mg）と水素化ナトリウム（60％油性、15 mg）を追加し、100℃で4時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水（10 mL）を加え、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル 60:40 〜 20:80）により精製し、表題化合物（181 mg, 収率45%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ： 1.27 (t, J = 7.19 Hz, 3 H), 2.64 (t, J = 6.63 Hz, 2 H), 3.52 - 3.72 (m, 4 H), 3.80 - 4.02 (m, 2 H), 4.17 (q, J = 7.19 Hz, 2 H), 7.51 (s, 1 H), 8.04 (s, 2 H).
参考例１８ (3S)-1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-オール
3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニルブロミド（44.0 g）、(S)-3-ヒドロキシピロリジン塩酸塩（17.8 g）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) （5.88 g）、(±)-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル（8.00 g）およびナトリウム tert-ブトキシド（36.0 g）のトルエン（280 mL）溶液をアルゴンガス雰囲気下、16時間撹拌しながら還流させた。室温に冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル 20：1 〜 2：1）で精製し、表題化合物（12.0 g, 収率28%）を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.67 (br, 1H), 2.08 - 2.36 (m, 2 H), 3.28 - 3.38 (m, 1 H), 3.38 - 3.50 (m, 1 H), 3.50 - 3.65 (m, 2 H), 4.55 - 4.81 (m, 1 H), 6.87 (s, 2 H), 7.13 (s, 1 H).
参考例１９ (3R)-1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-オール
3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニルブロミド（22.0 g）、(Ｒ)-3-ヒドロキシピロリジン塩酸塩（9.23 g）、酢酸パラジウム(II) （0.84 g）、(±)-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル（4.68 g）および炭酸セシウム（73.4 g）のトルエン（300 mL）−1,4-ジオキサン（100 mL）混合溶液を、アルゴンガス雰囲気下、80℃で16時間撹拌した。固体をろ過し、ろ液を飽和食塩水と水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル 10：1 〜 3：1）で精製し、表題化合物（13.7 g, 収率61%）を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.74 (br, 1 H), 2.06 - 2.31 (m, 2 H), 3.28 - 3.38 (m, 1 H), 3.39 - 3.50 (m, 1 H), 3.50 - 3.66 (m, 2 H), 4.61 - 4.73 (m, 1 H), 6.87 (s, 2 H), 7.12 (s, 1 H).
参考例２０ 4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-2-カルバルデヒド
3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(8.84 g)、4-ブロモ-2-フルアルデヒド（5.0 g）、2Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（71.4 mL）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（1.65 g）の1,2-ジメトキシエタン（300 mL）溶液を、アルゴンガス雰囲気下、90℃で16時間攪拌した。室温に冷却後、反応液を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル 98：2 〜 90：10）で精製し、表題化合物（7.26 g, 収率82%）を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：7.58 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.93 (s, 2 H), 8.09 (s, 1 H), 9.76 (s, 1 H).
参考例２１ エチル(2E)-3-{4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-2-イル}プロパ-2-エノアート
参考例２０で得られた4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-2-カルバルデヒド（2.70 g）と、ジエチルホスホノ酢酸エチル（2.16 g）のテトラヒドロフラン（50 mL）溶液に、水素化ナトリウム（60％油性、456 mg）を室温で加え、1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水（10 mL）を加え、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮し、淡黄色固体を得た。これをヘキサン-酢酸エチルから再結晶することで表題化合物（2.51 g, 収率76%）を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.34 (t, J = 7.16 Hz, 3 H), 4.27 (q, J = 7.10 Hz, 2 H), 6.42 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 7.46 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.88 (s, 3 H).
参考例２２ エチル3-{4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロフラン-2-イル}プロパノアート
参考例２１で得られたエチル (2E)-3-{4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-2-イル}プロパ-2-エノアート（500 mg）のエタノール（5 mL）と酢酸エチル（10 mL）の混合溶液に、10%パラジウム/炭素（50%含水、50 mg）を加えて、水素雰囲気下（１気圧）、室温で３時間攪拌した。反応系を窒素で置換後、ろ過し、溶媒を留去して、表題化合物（510 mg, 収率 ＞99%）の立体異性体混合物を、無色油状物として得た。
LC-MS ESI(+) m/z: 385 (M+H)+, 保持時間2.68分．
参考例２３ 1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-オール
ブロモ-4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンと3-ヒドロキシピロリジンから、参考例１と同様の方法で、表題化合物（8.56 g, 収率90%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.67 (br, 1 H), 2.02 - 2.29 (m, 2 H), 3.21 - 3.30 (m, 1 H), 3.31 - 3.42 (m, 1 H), 3.44 - 3.58 (m, 2 H), 4.58 - 4.70 (m, 1 H), 6.51 - 6.63 (m, 1 H), 6.77 - 6.82 (m, 1 H), 7.26 - 7.31 (m, 1 H).
参考例２４ 1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル 4-メチルベンゼンスルホナート
参考例２３で得られた1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-オール（3.0 g）のピリジン（20 mL）溶液に、p-トルエンスルホニルクロリド（2.8 g）を加え、室温で16時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル90：10 〜 75：25）で精製し、表題化合物（3.66 g, 収率77%）を白色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：2.10 - 2.38 (m, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 3.28 - 3.61 (m, 4 H), 5.13 - 5.34 (m, 1 H), 6.47 - 6.56 (m, 1 H), 6.66 - 6.71 (m, 1 H), 7.23 - 7.30 (m, 1 H), 7.35 (m, 2 H), 7.79 (m, 2 H).
参考例２５ エチル({1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}スルファニル)アセタート
参考例２４で得られた1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル 4-メチルベンゼンスルホナート（3.65 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（20 mL）溶液にチオグリコール酸エチル（1.26 g）、炭酸カリウム（5.92 g）を加え、120℃で3時間撹拌した。室温に冷却後、反応液を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル95：5 〜 80：20）で精製し、表題化合物（2.95 g, 収率92%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.97 - 2.16 (m, 1 H), 2.35 - 2.51 (m, 1 H), 3.16 - 3.41 (m, 4 H), 3.41 - 3.54 (m, 1 H), 3.62 - 3.76 (m, 2 H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 6.53 - 6.61 (m, 1 H), 6.74 - 6.80 (m, 1 H), 7.23 - 7.34 (m, 1 H).
参考例２６ 1-[2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-オールおよび1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-オール
1-ブロモ-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンと3-ヒドロキシピロリジンから、参考例１と同様の方法で、1-[2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-オールおよび1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-オールの混合物を褐色油状物（8.08 g，収率90%）として得た。これを、これ以上の精製を行うことなく次の反応に用いた。
参考例２７ 1-[2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル 4-メチルベンゼンスルホナートおよび1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル 4-メチルベンゼンスルホナート
参考例２６で得られた1-[2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-オールおよび1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-オールの混合物から、参考例２４と同様の方法によって、1-[2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル 4-メチルベンゼンスルホナートおよび1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル 4-メチルベンゼンスルホナートの混合物を、白色結晶（3.35 g，収率69%）として得た。これを、これ以上の精製を行うことなく次の反応に用いた。
LC-MS ESI(+) m/z: 386 (M+H)+, 保持時間2.74分; 420 (M+H)+, 保持時間2.74分．
参考例２８ エチル({1-[2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}スルファニル)アセタート
参考例２７で得られた1-[2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル 4-メチルベンゼンスルホナートおよび1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル 4-メチルベンゼンスルホナートの混合物から、参考例２５と同様の方法によって、表題化合物（1.08 g，収率61%）を、黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.24 - 1.34 (m, 3 H), 1.89 - 2.04 (m, 1 H), 2.33 - 2.47 (m, 1 H), 3.27 - 3.41 (m, 3 H), 3.42 - 3.55 (m, 2 H), 3.55 - 3.68 (m, 1 H), 3.76 - 3.86 (m, 1 H), 4.15 - 4.25 (m, 2 H), 7.04 - 7.13 (m, 1 H), 7.19 - 7.29 (m, 2 H).
参考例２９ エチル({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}スルファニル)アセタート
参考例２７で得られた1-[2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル 4-メチルベンゼンスルホナートおよび1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル 4-メチルベンゼンスルホナートの混合物から、参考例２５と同様の方法によって、表題化合物（267 mg，収率17%）を、黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.99 - 2.14 (m, 1 H,), 2.36 - 2.52 (m, 1 H), 3.21 - 3.44 (m, 4 H), 3.44 - 3.57 (m, 1 H), 3.61 - 3.79 (m, 2 H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.60 - 6.74 (m, 2 H), 6.87 - 6.97 (m, 1 H), 7.26 - 7.35 (m, 1 H).
参考例３０ 1-[2,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-オール
2,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニルブロミド（4.45 g）、3-ヒドロキシピロリジン（1.2 g）、酢酸パラジウム(II) （0.16 g）、(±)-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル（0.87 g）および炭酸セシウム（13.6 g）のトルエン（74 mL）の溶液をアルゴンガス雰囲気下、80℃で16時間撹拌した。反応液を室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル 90：10 〜 75：25）で精製し、表題化合物（3.79 g, 収率91%）を橙色油状物質として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.72 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 1.95 - 2.10 (m, 1 H), 2.10 - 2.24 (m, 1 H), 3.21 - 3.43 (m, 2 H), 3.60 - 3.78 (m, 2 H), 4.48 - 4.65 (m, 1 H), 7.01 - 7.16 (m, 1 H), 7.16 - 7.23 (m, 1 H), 7.63 - 7.74 (m, 1 H).
参考例３１ エチル(2E)-3-(5-ブロモフラン-2-イル)プロパ-2-エノアート
ジエチルホスホノ酢酸エチル（10.5 g）のN,N−ジメチルホルムアミド溶液（200 mL）に水素化ナトリウム（60%油性、1.87 g）を加え、窒素雰囲気下室温で15分間撹拌した。この溶液に、5-ブロモ-2-フルアルデヒド（7.45 g）のN,N−ジメチルホルムアミド（40 mL）溶液を加え、窒素雰囲気下室温で1時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液（50 mL）で停止させ、反応溶液を酢酸エチル（900 mL）と水（900 mL）で分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、減圧下ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル 90:10 〜 85:15）により精製し、表題化合物（10.0 g, 収率96%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 4.24 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 6.31 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 6.40 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 6.54 (d, J=3.6 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=15.8 Hz, 1 H).
参考例３２ エチル(2E)-3-{5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-2-イル}プロパ-2-エノアート
参考例３１で得られたエチル (2E)-3-(5-ブロモフラン-2-イル)プロパ-2-エノアート（10.0 g）、3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（11.0 g）および2M 炭酸ナトリウム（102 mL）のジメトキシエタン（500 mL）混合物に、アルゴンガス雰囲気下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)（2.00 g）を加え、110℃で9時間、95℃で15時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、濃縮後、酢酸エチル（500 mL）と水（500 mL）で分配した。酢酸エチル層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、減圧下ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル 90:10 〜 85:15）により精製し、表題化合物（13.2 g, 収率85%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.49 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.10 (s, 2 H).
参考例３３ エチル3-{5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロフラン-2-イル}プロパノアート
参考例３２で得られたエチル (2E)-3-{5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-2-イル}プロパ-2-エノアート（13.1 g）と10%パラジウム／炭素（50％含水、3.48 g）のエタノール−テトラヒドロフラン（3:1、320mL）溶液を、水素雰囲気下（1 atm）、室温で2日間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、シリカゲルを用いてろ過した。シリカゲルを酢酸エチル（500 mL）で洗浄し、ろ液と洗浄液をあわせて減圧下溶媒を除去し、表題化合物（13.2 g, 収率99%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：7.78 (s, 3H), 4.96 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.63-2.32 (m, 3H), 2.20-2.09 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.88-1.60 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
参考例３４ 1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルバルデヒド
3,5-ビス（トリフルオロメチル）アニリン（3.58 g）および2,5-ジメトキシ−3-テトラヒドロフランカルバルデヒド（2.50 g）の酢酸（16 mL）溶液を、90℃で30分間撹拌した。反応溶液を室温に冷却後、減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液で分配した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、減圧下ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル 70:30）により精製し、表題化合物（2.44 g, 収率51%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：6.90 (dd, J = 3.1, 1.6 Hz, 1 H), 7.18 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.88 (s, 3 H), 9.91 (s, 1 H).
参考例３５ エチル(2E)-3-{1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-イル}プロパ-2-エノアート
ジエチルホスホノ酢酸エチル（1.77 g）のN,N−ジメチルホルムアミド溶液（35 mL）に水素化ナトリウム（60%油性、0.32 g）を加え、窒素雰囲気下室温で15分間撹拌した。この溶液に、参考例３４で得られた1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルバルデヒド（2.20 g）のN,N−ジメチルホルムアミド（10 mL）溶液を加え、窒素雰囲気下室温で1時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液（10 mL）で停止させ、反応溶液を酢酸エチル（120 mL）と水（120 mL）で分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、減圧下ろ液を濃縮した。得られた固体をヘキサンで破砕し、表題化合物（2.37 g, 収率88%）を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.22 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 6.65 (dd, J = 2.9, 1.4 Hz, 1 H), 7.14 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.34 (t, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 7.75 - 7.85 (m, 3 H).
参考例３６ エチル3-{1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}プロパノアート
参考例３５で得られたエチル (2E)-3-{1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-イル}プロパ-2-エノアート（0.60 g）と10%パラジウム／炭素（50％含水、0.17 g）のエタノール−テトラヒドロフラン（4:1、20 mL）溶液を、水素雰囲気下（1気圧）、室温で16時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル 90:10）により精製し、表題化合物（0.47 g, 収率77%）を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.68 - 1.75 (m, 1 H), 1.78 - 1.87 (m, 2 H), 2.20 - 2.27 (m, 1 H), 2.30 - 2.50 (m, 3 H), 2.98 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 3.23 - 3.63 (m, 3 H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.83 (s, 2 H), 7.09 (s, 1 H).
参考例３７ N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-3-クロロプロパンスルホンアミド
3-クロロプロパンスルホニルクロリド（5.0 g）および3,5-ビス（トリフルオロメチル）アニリン（6.47 g）のピリジン（50 mL）溶液を室温で16時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルと1N塩酸で分配した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、減圧下ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル 95:5 〜 60:40）により精製し、表題化合物（7.20 g, 収率69%）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：2.29 - 2.42 (m, 2 H), 3.37 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.68 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.66 (s, 2 H), 7.69 (s, 1 H).
参考例３８ 2-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]イソチアゾリジン 1,1-ジオキシド
参考例３７で得られたN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-3-クロロプロパンスルホンアミド（7.10）のN,N-ジメチルホルムアミド（100 mL）溶液に、水素化ナトリウム（60%油性、0.84 g）を加え、室温で3時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、溶液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、減圧下ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル 90:10 〜 40:60）により精製し、表題化合物（2.44 g, 収率38%）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：2.62 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.45 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.86 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 7.62 (s, 1 H), 7.64 (s, 2 H).
参考例３９ 2-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]イソチアゾリジン-5-カルバルデヒド 1,1-ジオキシド
参考例３８で得られた2-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]イソチアゾリジン 1,1-ジオキシド（1.77 g）のテトラヒドロフラン（60 mL）溶液をアルゴン雰囲気下、-78℃に冷却し、リチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液（1.1 mol/L、14.5 mL）を滴下した。これを30分間撹拌し、ぎ酸エチル（0.59 g）を加えて、−78℃で1時間、室温で16時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で分配した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、減圧下ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル 90:10 〜 30:70）により精製し、表題化合物（1.63 g, 収率85%）を淡黄色アモルファスとして得た。このものは、これ以上の精製、同定を行わず、次の反応に使用した。
参考例４０ エチル(2E)-3-{2-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-5-イル}プロパ-2-エノアート
ジエチルホスホノ酢酸エチル（1.01 g）のN,N−ジメチルホルムアミド溶液（10 mL）に水素化ナトリウム（60%油性、0.18 g）を加え、窒素雰囲気下室温で15分間撹拌した。この溶液に、参考例３９で得られた2-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]イソチアゾリジン-5-カルバルデヒド1,1-ジオキシド（1.63 g）のN,N−ジメチルホルムアミド（6 mL）溶液を加え、窒素雰囲気下室温で1時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液で停止させ、反応溶液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、減圧下ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル 90:10 〜 40:60）により精製し、得られた黄色固体をヘキサン−酢酸エチルより再結晶化して、表題化合物（0.43 g, 収率22%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.48 - 2.68 (m, 1 H), 2.67 - 2.85 (m, 1 H), 3.79 - 3.92 (m, 2 H), 4.06 - 4.22 (m, 1 H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.23 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 6.90 (dd, J = 15.5, 8.5 Hz, 1 H), 7.65 (s, 3 H).
参考例４１ エチル3-{2-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-5-イル}プロパノアート
参考例４０で得られたエチル (2E)-3-{2-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-5-イル}プロパ-2-エノアート(0.32 g)と20%水酸化パラジウム炭素（50％含水、0.10 g）のエタノール−テトラヒドロフラン（3:1、20 mL）溶液を、水素雰囲気下（4気圧）、50℃で8時間撹拌した。反応溶液をメンブランフィルター（Advantec, 0.5 μm）でろ過し、ろ液を濃縮して、表題化合物（0.29 g, 収率91%）を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.08 - 2.43 (m, 3 H), 2.58 - 2.75 (m, 3 H), 3.44 - 3.65 (m, 1 H), 3.72 - 3.85 (m, 2 H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.61 (s, 1 H), 7.63 (s, 2 H).
参考例４２ 1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-オール
2-(トリフルオロメチル)フェニルブロミドと3-ヒドロキシピロリジンから、参考例１と同様の方法で、表題化合物（3.72 g, 収率67%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.87 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 1.92 - 2.07 (m, 1 H), 2.10 - 2.28 (m, 1 H), 3.04 - 3.31 (m, 2 H), 3.39 - 3.67 (m, 2 H), 4.41 - 4.59 (m, 1 H), 6.96 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.35 - 7.46 (m, 1 H), 7.59 (m, 1 H).
参考例４３ 1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-オール
3-(トリフルオロメチル)フェニルブロミドと3-ヒドロキシピロリジンから、参考例１と同様の方法で、表題化合物（2.67 g, 収率54%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.67 (br. s, 1 H), 2.06 - 2.32 (m, 2 H), 3.24 - 3.33 (m, 1 H), 3.33 - 3.46 (m, 1 H), 3.47 - 3.65 (m, 2 H), 4.52 - 4.70 (m, 1 H), 6.61 - 6.81 (m, 2 H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1 H).
参考例４４ 1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-オール
4-(トリフルオロメチル)フェニルブロミドと3-ヒドロキシピロリジンから、参考例１と同様の方法で、表題化合物（2.71 g, 収率55%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.67 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 2.02 - 2.30 (m, 2 H), 3.25 - 3.34 (m, 1 H), 3.36 - 3.45 (m, 1 H), 3.47 - 3.63 (m, 2 H), 4.64 (br. s, 1 H), 6.55 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 2 H).
参考例４５ エチル3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-3-シアノプロパノアート
3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトニトリル（8.30 g）のテトラヒドロフラン（80 mL）溶液を、アルゴンガス雰囲気下-78℃に冷却し、ナトリウムヘキサメチルジシラザンのテトラヒドロフラン溶液（1.9 M、17.3 mL）を滴下した。滴下終了後、溶液を10℃で１5分間撹拌し、再度-78℃に冷却した。この溶液にブロモ酢酸エチル（5.48 g）を加え、室温で16時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルと水で分配し、酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、減圧下ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル 100 : 0 〜 70 : 30）により精製し、表題化合物（7.50 g, 収率67%）を褐色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.81 - 2.99 (m, 1 H), 3.01 - 3.19 (m, 1 H), 4.19 (q, 2 H), 4.47 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.87 (s, 2 H), 7.90 (s, 1 H).
参考例４６ 4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-2-オン
参考例４５で得られたエチル 3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-3-シアノプロパノアート（7.40 g）およびジクロロコバルト六水和物（10.4 g）のメタノール（300 mL）溶液に、反応溶液が30℃以下を保つように水素化ほう素ナトリウム（12.4 g）を加え、室温で18時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮後、残渣を酢酸エチルと水で分配した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、減圧下ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル 50 : 50 〜 0 : 100）により精製し、表題化合物（2.67 g, 収率41%）を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：2.43 - 2.56 (m, 1 H), 2.75 - 2.89 (m, 1 H), 3.38 - 3.54 (m, 1 H), 3.74 - 3.96 (m, 2 H), 6.23 (br. s, 1 H), 7.71 (s, 2 H), 7.81 (s, 1 H).
参考例４７ メチル{4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソピロリジン-1-イル}アセタート
参考例４６で得られた4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-2-オン（0.70 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（60％油性、0.10 g）を加え、30分間撹拌した。この溶液にブロモ酢酸メチル（0.54 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液を加え、室温で4時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液で停止させ、溶液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、減圧下ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル 90 : 10 〜 50 : 50）により精製し、表題化合物（0.65 g, 収率75%）を淡褐色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：2.48 - 2.67 (m, 1 H), 2.84 - 3.04 (m, 1 H), 3.56 - 3.66 (m, 1 H), 3.72 - 3.83 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.86 - 3.97 (m, 1 H), 3.99 - 4.10 (m, 1 H), 4.21 - 4.37 (m, 1 H), 7.76 (s, 2 H), 7.81 (s, 1 H).
参考例４８ 1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-オン
参考例１で得られた1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-オール（5.0 g）およびトリエチルアミン（16.9 g）のジメチルスルホキシド（50 mL）溶液に、氷冷下ピリジン−三酸化硫黄複合体（7.98 g）を加え、0℃で30分間、その後室温で20時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、減圧下ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル 90 : 10 〜 40 : 60）により精製し、表題化合物（3.51 g, 収率71%）を褐色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：2.82 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 3.80 (t, J = 7.5 Hz, 4 H), 6.98 (s, 2 H), 7.28 (s, 1 H).
参考例４９ エチル(2E/Z)-{1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イリデン}エタノアート
ジエチルホスホノ酢酸エチル（1.24 g）のN,N−ジメチルホルムアミド溶液（15 mL）に水素化ナトリウム（60%油性、0.22 g）を加え、室温、窒素雰囲気下で15分間撹拌した。この溶液に、参考例４８で得られた1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-オン（1.50 g）のN,N−ジメチルホルムアミド（10 mL）溶液を加え、室温、窒素雰囲気下で1時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液（10 mL）で停止させ、反応溶液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、減圧下ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル 90:10 〜 60:40）により精製し、表題化合物（1.13 g, 収率61%、Ｅ体、Ｚ体混合物）を淡黄色油状物として得た。
LC/MS ESI(+) m/z: 386 (M+H)+, 保持時間2.11分； 386 (M+H)+, 保持時間2.29分.
参考例５０ エチル{1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}アセタート
参考例４９で得られたエチル (2E/Z)-{1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イリデン}エタノアート（0.70 g）と10%パラジウム／炭素（50％含水、0.20 g）のエタノール−テトラヒドロフラン（3:1、320 mL）溶液を、水素雰囲気下（1気圧）、室温で16時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、シリカゲルを用いてろ過した。シリカゲルを酢酸エチル（500 mL）で洗浄し、ろ液と洗浄液をあわせて減圧下溶媒を留去し、表題化合物（13.2 g, 収率99%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.67 - 1.90 (m, 1 H), 2.19 - 2.38 (m, 1 H), 2.41 - 2.59 (m, 2 H), 2.68 - 2.88 (m, 1 H), 2.97 - 3.09 (m, 1 H), 3.29 - 3.50 (m, 2 H), 3.55 - 3.68 (m, 1 H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.84 (s, 2 H), 7.10 (s, 1 H).
参考例５１ メチル3-({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}スルファニル)プロパノアート
参考例１で得られた1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-オールと3-メルカプトプロピオン酸メチルから、参考例２と同様の方法により、表題化合物（0.46 g, 収率18%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.98 - 2.17 (m, 1 H), 2.34 - 2.53 (m, 1 H), 2.60 - 2.71 (m, 2 H), 2.84 - 2.95 (m, 2 H), 3.23 - 3.35 (m, 1 H), 3.36 - 3.46 (m, 1 H), 3.47 - 3.64 (m, 2 H), 3.68 - 3.80 (m, 4 H), 6.84 (s, 2 H), 7.13 (s, 1 H).
参考例５２ 1-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-オール
1-ブロモ-4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン（4.6 g）、3-ヒドロキシピロリジン（1.5 g）、酢酸パラジウム(II)（193 mg）、(±)-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル（1.07 g）および炭酸セシウム（16.8 g）のトルエン（90 mL）溶液をアルゴンガス雰囲気下、85℃で16時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル 90：10 〜 65：35）で精製し、表題化合物（3.58 g, 収率84%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.88 - 2.03 (m, 2 H), 2.14 - 2.30 (m, 1 H), 3.00 - 3.17 (m, 2 H), 3.33 - 3.41 (m, 1 H), 3.41 - 3.52 (m, 1 H), 4.48 (br. s, 1 H), 7.08 - 7.23 (m, 2 H), 7.28 - 7.37 (m, 1 H).
参考例５３ 1-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-オール
4-ブロモ-1-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン（10 g）、3-ヒドロキシピロリジン（3.56 g）、酢酸パラジウム(II)（462 mg）、(±)-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル（2.57 g）および炭酸セシウム（26.8 g）のトルエン（220 mL）溶液をアルゴンガス雰囲気下、90℃で16時間撹拌した。室温に冷却後、反応液をセライトでろ過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。ろ液と洗液をあわせ、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル 80：20 〜 25：75）で精製し、表題化合物（5.91 g, 収率58%）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.72 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 2.00 - 2.29 (m, 2 H), 3.25 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 3.33 (td, J = 8.8, 3.6 Hz, 1 H), 3.40 - 3.59 (m, 2 H), 4.63 (br. s, 1 H), 6.54 - 6.70 (m, 2 H), 7.05 (t, J = 9.4 Hz, 1 H).
参考例５４ 1-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-オール
1-ブロモ-2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン（4.6 g）、3-ヒドロキシピロリジン（1.5 g）、酢酸パラジウム(II)（137 mg）、(±)-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル（1.07 g）および炭酸セシウム（16.8 g）のトルエン（90 mL）溶液をアルゴンガス雰囲気下、85℃で16時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル 90：10 〜 65：35）で精製し、表題化合物（2.82 g, 収率66%）を灰色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.63 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 1.96 - 2.22 (m, 2 H), 3.40 - 3.57 (m, 2 H), 3.61 - 3.81 (m, 2 H), 4.51 - 4.66 (m, 1 H), 6.64 (t, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.15 - 7.25 (m, 2 H).
参考例５５ 1-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-オール
2-ブロモ-1-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン（4.6 g）、3-ヒドロキシピロリジン（1.5 g）、酢酸パラジウム(II)（193 mg）、(±)-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル（1.07 g）および炭酸セシウム（16.8 g）のトルエン（90 mL）溶液をアルゴンガス雰囲気下、85℃で16時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル 90：10 〜 65：35）で精製し、表題化合物（2.12 g, 収率49%）を褐色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.67 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 1.96 - 2.23 (m, 2 H), 3.35 - 3.49 (m, 2 H), 3.56 - 3.76 (m, 2 H), 4.49 - 4.65 (m, 1 H), 6.79 - 6.88 (m, 1 H), 6.88 - 6.96 (m, 1 H), 6.97 - 7.10 (m, 1 H).
参考例５６ 1-[2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-オール
2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリン（5.0 g）および1,4-ジブロモブタン-2-オール（6.7 g）を100℃で3時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル 90：10 〜 50：50）で精製し、表題化合物（1.9 g, 収率27%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.70 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 1.94 - 2.24 (m, 2 H), 3.34 - 3.52 (m, 2 H), 3.60 - 3.77 (m, 2 H), 4.58 (br. s, 1 H), 6.83 (m, J=8.3, 8.3 Hz, 1 H), 6.90 (m, J = 7.6, 6.1 Hz, 1 H), 7.04 (t, J = 8.0 Hz, 1 H).
参考例５７ 1-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-オール
1-ブロモ-2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼン（4.45 g）、3-ヒドロキシピロリジン（1.2 g）、酢酸パラジウム(II)（156 mg）、(±)-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル（846 mg）および炭酸セシウム（13.6 g）のトルエン（74 mL）溶液をアルゴンガス雰囲気下、85℃で16時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル 90：10 〜 65：35）で精製し、表題化合物（3.28 g, 収率79%）を褐色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.66 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 1.97 - 2.25 (m, 2 H), 3.24 - 3.54 (m, 2 H), 3.64 - 3.88 (m, 2 H), 4.49 - 4.70 (m, 1 H), 6.94 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H).
参考例５８ N-[3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)アニリン（10 g）のピリジン（50 mL）溶液に無水酢酸（5.6 g）を0℃で加え、反応液を室温で16時間撹拌した。反応液を濃縮し、1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮し、表題化合物（12.9 g, 収率quant.）を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：2.21 (s, 3 H), 7.36 (br. s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H).
参考例５９ N-[3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-メチルアセトアミド
参考例５８で得られたN-[3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド（6.6 g）のDMF（71 mL）溶液に水素化ナトリウム（60%油性, 1.22 g）を0℃で加えた。反応液を室温で10分撹拌した後、ヨウ化メチル（4.98 g）を加え、室温で16時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、濃縮し、水と酢酸エチルで分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮し、表題化合物（6.37 g, 収率92%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.96 (br. s, 3 H), 3.30 (s, 3 H), 7.43 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H).
参考例６０ N-[3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-メチルアセトアミド
参考例５９で得られたN-[3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-メチルアセトアミド（6.37 g）、3-ヒドロキシピロリジン（1.7 g）、酢酸パラジウム(II)（219 mg）、(±)-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル（1.2 g）および炭酸セシウム（19 g）のトルエン（100 mL）溶液をアルゴンガス雰囲気下、85℃で16時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル 34：66 〜 0：100）で精製し、表題化合物（5.02 g, 収率85%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.92 (s, 3 H), 2.01 - 2.31 (m, 3 H), 3.25 (s, 3 H), 3.27 - 3.34 (m, 1 H), 3.34 - 3.46 (m, 1 H), 3.46 - 3.61 (m, 2 H), 4.66 (br. s, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 6.70 - 6.74 (m, 2 H).
参考例６１ 4-{[3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}チオモルホリン
3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸（10 g）、チオモルホリン（5.0 g）、HOBt（7.4 g）およびEDCI（9.26 g）のアセトニトリル（113 mL）溶液を室温で16時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮し、表題化合物（12.3 g, 収率94%）を黄色油状物質として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：2.61 (br. s, 2 H), 2.73 (br. s, 2 H), 3.66 (br. s, 2 H), 4.11 (br. s, 2 H), 7.55 - 7.59 (m, 1 H), 7.69 - 7.72 (m, 1 H), 7.81 - 7.84 (m, 1 H).
参考例６２ 1-[3-(チオモルホリン-4-イルカルボニル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-オール
参考例６１で得られた4-{[3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}チオモルホリン（5.0 g）、3-ヒドロキシピロリジン（1.35 g）、酢酸パラジウム(II)（158.5 mg）、(±)-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル（884 mg）および炭酸セシウム（13.8 g）のトルエン（71 mL）溶液をアルゴンガス雰囲気下、90℃で16時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル 50：50 〜 0：100）で精製し、表題化合物（5.56 g, 収率quant.）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.94 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 2.01 - 2.27 (m, 2 H), 2.57 (br. s, 2 H), 2.73 (br. s, 2 H), 3.22 - 3.33 (m, 1 H), 3.33 - 3.46 (m, 1 H), 3.46 - 3.58 (m, 2 H), 3.66 (br. s, 2 H), 4.01 (br. s, 2 H), 4.57 - 4.72 (m, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 6.84 (s, 1 H).
参考例６３ 4-{[3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}チオモルホリン 1-オキシド
参考例６１で得られた4-{[3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}チオモルホリン（4.5 g）のアセトン（170 mL）溶液にオキソン(登録商標)（7.8 g）の水（170 mL）溶液を0℃で加え、そのまま0℃で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル 60：40 〜 0：100）で精製し、表題化合物（2.99 g, 収率84%）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：2.88 (br. s, 4 H), 3.70 (br. s, 1 H), 4.12 (br. s, 2 H), 4.59 (br. s, 1 H), 7.60 - 7.64 (m, 1 H), 7.73 - 7.77 (m, 1 H), 7.85 - 7.89 (m, 1 H).
参考例６４ 1-{3-[(1-オキシドチオモルホリン-4-イル)カルボニル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピロリジン-3-オール
参考例６３で得られた4-{[3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}チオモルホリン 1-オキシド（2.99 g）、3-ヒドロキシピロリジン（774 mg）、酢酸パラジウム(II)（91 mg）、(±)-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル（504 mg）および炭酸セシウム（7.9 g）のトルエン（40 mL）およびDMF（15 mL）混合溶液をアルゴンガス雰囲気下、80℃で16時間撹拌した。室温に冷却後、反応液を濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール 100：0 〜 80：20）で精製し、表題化合物（2.10 g, 収率69%）を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.87 (d, 1 H), 2.06 - 2.27 (m, 2 H), 2.96 (br. s, 4 H), 3.30 (d, J = 10.6 Hz, 1 H), 3.41 (td, J = 8.7, 3.4 Hz, 1 H), 3.47 - 3.62 (m, 2 H), 3.77 (br. s, 1 H), 4.12 (br. s, 2 H), 4.57 (br. s, 1 H), 4.62 - 4.74 (m, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 6.86 (s, 1 H).
参考例６５ N-[3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メタンスルホンアミド
3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)アニリン（10 g）のピリジン（50 mL）溶液にメタンスルホニルクロリド（5.73 g）を0℃で加え、反応液を室温で16時間撹拌した。反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1M塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮し、表題化合物（13.4 g, 収率quant.）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：3.10 (s, 3 H), 6.71 - 7.05 (m, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.53 - 7.62 (m, 2 H).
参考例６６ N-[3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-メチルメタンスルホンアミド
参考例６５で得られたN-[3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メタンスルホンアミド（6.77 g）のDMF（65 mL）溶液に水素化ナトリウム（60%油性, 1.1 g）を0℃で加えた。反応液を室温で10分撹拌した後、ヨウ化メチル（4.53 g）を加え、室温で16時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、濃縮し、水と酢酸エチルで分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮し、表題化合物（7.19 g, 収率quant.）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：2.90 (s, 3 H), 3.36 (s, 3 H), 7.58 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H).
参考例６７ N-[3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-メチルメタンスルホンアミド
参考例６６で得られたN-[3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-メチルメタンスルホンアミド（7.19 g）、3-ヒドロキシピロリジン（1.71 g）、酢酸パラジウム(II)（221 mg）、(±)-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル（1.23 g）および炭酸セシウム（19.3 g）のトルエン（100 mL）溶液をアルゴンガス雰囲気下、85℃で16時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル 33：67 〜 0：100）で精製し、表題化合物（5.45 g, 収率82%）を褐色アモルファスとして得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.91 (br. s, 1 H), 2.06 - 2.30 (m, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 3.26 - 3.34 (m, 1 H), 3.32 (s, 3 H), 3.34 - 3.62 (m, 3 H), 4.59 - 4.70 (m, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 6.80 (s, 1 H).
参考例６８ 1-[3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-オール
3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)アニリン（5.0 g）および1,4-ジブロモブタン-2-オール（4.83 g）を100℃で3時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル 90：10 〜 50：50）で精製し、表題化合物（5.6 g, 収率22%）を褐色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.66 (br. s, 1 H), 2.08 - 2.27 (m, 2 H), 3.23 - 3.32 (m, 1 H), 3.38 (td, J = 8.8, 3.4 Hz, 1 H), 3.44 - 3.59 (m, 2 H), 4.65 (br. s, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 6.80 (t, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.02 (s, 1 H).
参考例６９ 1-[3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-オール
3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)アニリン（15.0 g）および1,4-ジブロモブタン-2-オール（18.3 g）を100℃で3時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル 90：10 〜 50：50）で精製し、表題化合物（9.57 g, 収率47%）を橙色油状物質として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.64 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 2.06 - 2.27 (m, 2 H), 3.23 - 3.32 (m, 1 H), 3.32 - 3.43 (m, 1 H), 3.46 - 3.59 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 4.55 - 4.69 (m, 1 H), 6.20 (t, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 6.47 (s, 1 H).
参考例７０ 1-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-オール
1-ブロモ-3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン（5.0 g）、3-ヒドロキシピロリジン（1.85 g）、酢酸パラジウム(II)（217 mg）、(±)-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル（1.2 g）および炭酸セシウム（18.8 g）のトルエン（96 mL）溶液をアルゴンガス雰囲気下、85℃で16時間撹拌した。室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル 80：20 〜 10：90）で精製し、表題化合物（4.11 g, 収率80%）を褐色油状物質として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.65 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 2.00 - 2.29 (m, 2 H), 3.19 - 3.32 (m, 1 H), 3.38 (td, J = 8.7, 3.4 Hz, 1 H), 3.45 - 3.60 (m, 2 H), 4.58 - 4.72 (m, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 6.63 - 6.68 (m, 1 H), 6.88 (s, 1 H).
参考例７１ 1-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-オール
1-ブロモ-3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン（10.0 g）、3-ヒドロキシピロリジン（3.58 g）、酢酸パラジウム(II)（461 mg）、(±)-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル（2.56 g）および炭酸セシウム（26.7 g）のトルエン（222 mL）溶液をアルゴンガス雰囲気下、90℃で16時間撹拌した。室温に冷却後、反応液をセライトでろ過した。セライトを酢酸エチルで洗浄し、ろ液と洗液をあわせて水と飽和食塩水で洗浄した。これを無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル 98：2 〜 20：80）で精製し、表題化合物（10.65 g, 収率quant.）を褐色油状物質として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.73 (br. s, 1 H), 2.05 - 2.28 (m, 2 H), 3.27 (d, J = 10.6 Hz, 1 H), 3.38 (td, J = 8.9, 3.4 Hz, 1 H), 3.45 - 3.59 (m, 2 H), 4.55 - 4.70 (m, 1 H), 6.35 (dt, J = 11.7, 2.3 Hz, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 6.60 (d, J=8.7 Hz, 1 H).
参考例７２ (3S)-1-[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-オール
1-ブロモ-4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン（15.0 g）、(3S)-ピロリジン-3-オール（5.0 g）、酢酸パラジウム(II)（561 mg）、(±)-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル（3.11 g）および炭酸セシウム（37.8 g）のトルエン（280 mL）溶液をアルゴンガス雰囲気下、100℃で18時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル 95：5 〜 80：20）で精製し、表題化合物（12.4 g, 収率81%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.92 - 2.04 (m, 2 H), 2.10 - 2.22 (m, 1 H), 3.17 - 3.24 (m, 2 H), 3.50 - 3.61 (m, 2 H), 4.51 (br. s, 1 H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.31 - 7.35 (m, 1 H), 7.54 -7.55 (m, 1 H).
参考例７３ [2-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸および[3-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸
1-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン(6.30 g, 35.8 mmol) のTHF (150 mL) 溶液にn-BuLi (21.0 mL, 2.50 M ヘキサン溶液, 53.7 mmol) を添加し、室温で1時間攪拌した。この溶液を−78 oCに冷却し、トリス(1-メチルエチル) ボラート(8.08 g, 43.0 mmol)を添加して-78 oCで0.5時間攪拌した。反応溶液を室温に戻し16時間攪拌後、１M塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチル（300 mL）で抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、減圧下濃縮して [2-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸と[3-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸の混合物(6.52 g, 収率83%)を得た。
参考例７５ [2-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸
2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(0.99 g, 7.02 mmol)のTHF（25 mL）溶液にn-BuLi (2.80 mL, 2.5 M ヘキサン溶液, 7.02 mmol)を-10℃で加えた。10分間攪拌後、この溶液を-78℃に冷却し、トリス(1-メチルエチル) ボラート（1.58 g,8.4 mmol）を加えさらに5分間攪拌した。この溶液に2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(1.00 g, 5.85 mmol)のTHF（10 mL）溶液を加え、-78℃で2時間攪拌した。反応溶液を室温に昇温後、酢酸を添加して反応を停止し、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加え、析出した固体をろ過し、ろ液を濃縮して表題化合物（3.14 g）を混合物として得た。このものはこれ以上の精製操作を行わず、次の反応に使用した。
参考例７６ エチル(2E)-3-{5-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-2-イル}プロパ-2-エノアート
参考例３１で得られたエチル (2E)-3-(5-ブロモフラン-2-イル)プロパ-2-エノアート（0.64 g, 2.62 mmol）、[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸（0.60 g, 2.88 mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.15 g, 0.13 mmol）および2 M炭酸ナトリウム溶液（6.56 mL, 13.1 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド（30 mL）溶液をアルゴン雰囲気下16時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却後、固体をろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル 100:0 〜 95:5）により精製し、表題化合物（0.62 g, 収率72%）を黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 1.35 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.45 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.72 (s, 1H).
参考例７７ エチル3-{5-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロフラン-2-イル}プロパノアート
参考例７６で得られたエチル (2E)-3-{5-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-2-イル}プロパ-2-エノアート（0.62 g, 1.89 mmol）、水酸化パラジウム（10% on carbon, 30 mg）のメタノール（100 mL）溶液を水素雰囲気下室温で16時間攪拌した。TLCで反応完了を確認後、反応溶液をろ過し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル 95:5）で精製して、表題化合物（0.55 g, 収率88%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.61 - 1.85 (m, 2H), 1.97 - 2.04 (m, 2H), 2.12 - 2.20 (m, 1H), 2.36 - 2.47 (m, 1H), 2.50-2.60 (m, 2H), 4.05 - 4.19 (m, 3H), 4.96 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 3H).
参考例７８ エチル(2E)-3-{5-[3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-2-イル}プロパ-2-エノアート
参考例３１で得られたエチル (2E)-3-(5-ブロモフラン-2-イル)プロパ-2-エノアート（0.61 g, 2.50 mmol）、[3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸（0.50 g, 2.27 mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.26 g, 0.23 mmol）および2 M炭酸ナトリウム溶液（5.68 mL, 11.4 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド（25 mL）溶液をアルゴン雰囲気下16時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却後、固体をろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル 98:2 〜 95:5）により精製し、表題化合物（0.53 g, 収率68%）を黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.45 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H).
参考例７９ エチル3-{5-[3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロフラン-2-イル}プロパノアート
参考例７８で得られたエチル (2E)-3-{5-[3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-2-イル}プロパ-2-エノアート（0.48 g, 1.41 mmol）とパラジウム（10% on carbon, 50 mg）のメタノール（50 mL）溶液を水素雰囲気下室温で16時間攪拌した。TLCで反応完了を確認後、反応溶液をろ過し、減圧下濃縮して、表題化合物（0.49 g, 収率 >99%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.64 - 1.84 (m, 2H), 1.94 - 2.01 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.06 - 2.13 (m, 1H), 2.27 - 2.35 (m, 1H), 2.42 - 2.56 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.03 - 4.07 (m, 1H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.87 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.15 (s, 1H).
参考例８０ エチル(2E)-3-{5-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-2-イル}プロパ-2-エノアート
参考例３１で得られたエチル (2E)-3-(5-ブロモフラン-2-イル)プロパ-2-エノアート（0.61 g, 2.50 mmol）、[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸（0.50 g, 2.27 mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.26 g, 0.23 mmol）および2 M炭酸ナトリウム溶液（5.68 mL, 11.4 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド（25 mL）溶液をアルゴン雰囲気下16時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却後、固体をろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル 98:2 〜 95:5）により精製し、表題化合物（0.46 g, 収率60%）を黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.39 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.65 - 6.68 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
参考例８１ エチル3-{5-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロフラン-2-イル}プロパノアート
参考例８０で得られたエチル (2E)-3-{5-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-2-イル}プロパ-2-エノアート（0.39 g, 1.15 mmol）とパラジウム（10% on carbon, 40 mg）のメタノール（25 mL）溶液を水素雰囲気下室温で16時間攪拌した。TLCで反応完了を確認後、反応溶液をろ過し、減圧下濃縮して、表題化合物（0.40 g, 収率 >99%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.59 - 1.78 (m, 2H), 1.93 - 2.00 (m, 2H), 2.06 - 2.14 (m, 1H), 2.23 - 2.33 (m, 1H), 2.44 - 2.52 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.01 - 4.05 (m, 1H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.80 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
参考例８２ エチル(2E)-3-{5-[2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-2-イル}プロパ-2-エノアート
参考例３１で得られたエチル (2E)-3-(5-ブロモフラン-2-イル)プロパ-2-エノアート（0.65 g, 2.64 mmol）、[2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸（0.50 g, 2.40 mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.28 g, 0.24 mmol）および2 M炭酸ナトリウム溶液（6.00 mL, 12.0 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド（25 mL）溶液をアルゴン雰囲気下16時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却後、固体をろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル 98:2 〜 95:5）により精製し、表題化合物（0.36 g, 収率46%）を黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 8.08 (t, J = 6.9 Hz, 1H).
参考例８３ エチル3-{5-[2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロフラン-2-イル}プロパノアート
参考例８２で得られたエチル (2E)-3-{5-[2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-2-イル}プロパ-2-エノアート（0.36 g, 1.10 mmol）とパラジウム（10% on carbon, 40 mg）のメタノール（25 mL）溶液を水素雰囲気下室温で26時間攪拌した。TLCで反応完了を確認後、反応溶液をろ過し、減圧下濃縮して、表題化合物（0.28 g, 収率76%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.59 - 1.68 (m, 1H), 1.71 - 1.81 (m, 1H), 1.96 - 2.03 (m, 2H), 2.05 - 2.15 (m, 1H), 2.42 - 2.60(m, 3H), 4.02 - 4.11 (m, 1H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.14 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.8Hz, 1H), 7.48 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H).
参考例８４ エチル(2E)-3-{5-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-2-イル}プロパ-2-エノアート
参考例３１で得られたエチル (2E)-3-(5-ブロモフラン-2-イル)プロパ-2-エノアート（1.42 g, 5.79 mmol）、[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸（1.00 g, 5.26 mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.61 g, 0.53 mmol）および2 M炭酸ナトリウム溶液（13.2 mL, 26.4 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド（50 mL）溶液をアルゴン雰囲気下16時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却後、固体をろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル 98:2 〜 95:5）により精製し、表題化合物（0.96 g, 収率59%）を黄色固体として得た。
参考例８５ エチル 3-{5-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロフラン-2-イル}プロパノアート
参考例８４で得られたエチル (2E)-3-{5-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-2-イル}プロパ-2-エノアート（0.36 g, 1.10 mmol）とパラジウム（10% on carbon, 40 mg）のメタノール（25 mL）溶液を水素雰囲気下室温で2時間攪拌した。TLCで反応完了を確認後、反応溶液をろ過し、減圧下濃縮して、表題化合物（0.73 g, 収率75%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.65 - 1.82 (m, 2H), 1.95 - 2.08 (m, 2H), 2.16 - 2.30 (m, 1H), 2.40 - 2.46 (m, 1H), 2.48 - 2.54 (m, 2H), 4.04 - 4.09 (m, 1H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.90 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.58 (m, 4H).
参考例８６ エチル(2E)-3-{5-[2-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-2-イル}プロパ-2-エノアート
参考例３１で得られたエチル (2E)-3-(5-ブロモフラン-2-イル)プロパ-2-エノアート（1.30 g, 5.32 mmol）、参考例７５で得られた[2-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸（3.14 g, 5.85 mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.62 g, 0.53 mmol）および2 M炭酸ナトリウム溶液（13.3 mL, 26.6 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド（50 mL）溶液をアルゴン雰囲気下16時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却後、固体をろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル 98:2）により精製し、表題化合物（0.70 g, 収率39%）を黄色固体として得た。
参考例８７ エチル 3-{5-[2-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロフラン-2-イル}プロパノアート
参考例８６で得られたエチル (2E)-3-{5-[2-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-2-イル}プロパ-2-エノアート（0.70 g, 2.08 mmol）とパラジウム（10% on carbon, 70 mg）のメタノール（50 mL）溶液を水素雰囲気下室温で16時間攪拌した。TLCで反応完了を確認後、反応溶液をろ過し、減圧下濃縮して、表題化合物（0.34 g, 収率48%）を無色油状物として得た。
参考例８８ エチル(2E)-3-{5-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-2-イル}プロパ-2-エノアート
参考例３１で得られたエチル (2E)-3-(5-ブロモフラン-2-イル)プロパ-2-エノアート（0.65 g, 2.64 mmol）、[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸（0.50 g, 2.40 mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.28 g, 0.24 mmol）および2 M炭酸ナトリウム溶液（6.56 mL, 13.1 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド（25 mL）溶液をアルゴン雰囲気下16時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却後、固体をろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル 98:2 〜 95:5）により精製し、表題化合物（0.60 g, 収率76%）を黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.83 - 7.92 (m, 2H).
参考例８９ エチル3-{5-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロフラン-2-イル}プロパノアート
参考例８８で得られたエチル (2E)-3-{5-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-2-イル}プロパ-2-エノアート（0.60 g, 1.83 mmol）とパラジウム（10% on carbon, 60 mg）のメタノール（25 mL）溶液を水素雰囲気下室温で20時間攪拌した。TLCで反応完了を確認後、反応溶液をろ過し、減圧下濃縮して、表題化合物（0.54 g, 収率88%）を無色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:δ 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.62 - 1.71 (m, 3H), 1.97 (q, J = 12.9 Hz, 2H), 2.08 - 2.17 (m, 1H), 2.29 - 2.36 (m, 2H), 4.04 - 4.08 (m, 1H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.87 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.57 (m, 2H).
参考例９０ エチル(2E)-3-{5-[2-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-2-イル}プロパ-2-エノアート
参考例９１ エチル(2E)-3-{5-[3-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-2-イル}プロパ-2-エノアート
参考例３１で得られたエチル (2E)-3-(5-ブロモフラン-2-イル)プロパ-2-エノアート（4.20 g, 17.1 mmol）、参考例７３で得られた [2-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸と [3-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸の混合物（6.52 g, 29.6 mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.60 g, 0.52 mmol）および2 M炭酸ナトリウム溶液（35 mL, 70 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド（100 mL）溶液をアルゴン雰囲気下16時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却後、固体をろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル 98:2 〜 95:5）により精製し、表題化合物をそれぞれ黄色固体として得た。
エチル(2E)-3-{5-[2-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-2-イル}プロパ-2-エノアート（3.08g, 収率53%）：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H).
エチル(2E)-3-{5-[3-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-2-イル}プロパ-2-エノアート（0.32g、収率5.5％）:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.33 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
参考例９２ エチル3-{5-[2-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロフラン-2-イル}プロパノアート
参考例９０で得られたエチル (2E)-3-{5-[2-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-2-イル}プロパ-2-エノアート（0.80g, 2.35 mmol）とパラジウム（10% on carbon, 80 mg）のメタノール（50 mL）溶液を水素雰囲気下室温で5.5時間攪拌した。TLCで反応完了を確認後、反応溶液をろ過し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル 30:1 〜 10:1）で精製して、表題化合物（0.34 g, 収率42%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.64 - 1.79 (m, 2H), 1.96 - 2.04 (m, 2H), 2.07 - 2.17 (m, 1H), 2.35 - 2.42 (m, 1H), 2.45 - 2.54 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.01 - 4.05 (m, 1H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.17 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H).
参考例９３ エチル3-{5-[3-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロフラン-2-イル}プロパノアート
参考例９１で得られたエチル (2E)-3-{5-[3-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-2-イル}プロパ-2-エノアート（0.30 g, 0.88 mmol）とパラジウム（10% on carbon, 120 mg）のメタノール（30 mL）溶液を水素雰囲気下室温で16時間攪拌した。TLCで反応完了を確認後、反応溶液をろ過し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル 30:1 〜 10:1）で精製して、表題化合物（0.17 g, 収率56%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.51 - 1.58 (m, 1H), 1.67 - 1.72 (m, 1H), 1.99 - 2.08 (m, 3H), 2.40 - 2.59 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.98 - 4.02 (m, 1H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.29 - 5.33 (m, 1H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.47 (m, 2H).
参考例９４ 5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-2-カルバルデヒド
5-ブロモフラン-2-カルバルデヒド（2.54 g, 14.5 mmol）、[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸（3.93 g, 15.2 mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.59 g, 0.51 mmol）および2 M 炭酸ナトリウム溶液（36 mL, 72 mmol）のTHF（150 mL）溶液をアルゴン雰囲気下16時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却後、減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルと水で分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、得られた固体をヘキサン中破砕して、表題化合物（4.46 g, 収率 >99%）を淡黄色固体として得た。LC/MS(ESI+)m/z: 309 (M+H)+.
参考例９５ {5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-2-イル}メタノール
参考例９４で得られた5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-2-カルバルデヒド（5.69 g, 18.5 mmol）のエタノール（170 mL）溶液に、水素化ほう素ナトリウム（1.40 g, 36.9 mmol）を加え、室温で1時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルと水で分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル 90:10 〜 50:50）で精製し、表題化合物（5.02 g, 収率87%）を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 1.81 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 4.72 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 6.46 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 8.07 (s, 2 H).
参考例９６ エチル({5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-2-イル}メトキシ)アセタート
参考例９５で得られた{5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-2-イル}メタノール（1.00 g, 3.22 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（30 mL）溶液に、水素化ナトリウム（60%油性, 0.14 g, 3.55 mmol）を加え、室温で15分間攪拌した。この溶液にブロモ酢酸エチル（0.59 g, 3.55 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液を加え、室温で30分間、80℃で5時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（100 mL）にあけ、酢酸エチル（100 mL）で抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル 90:10 〜 30:70）で精製し、表題化合物（0.42 g, 収率33%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 4.16 (s, 2 H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.68 (s, 2 H), 6.52 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 8.07 (s, 2 H).
参考例９７ エチル({5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロフラン-2-イル}メトキシ)アセタート
参考例９６で得られたエチル ({5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-2-イル}メトキシ)アセタート（0.40 g, 1.01 mmol）とパラジウム（10% on carbon, 50%含水, 100 mg）のエタノール（20 mL）溶液を水素雰囲気下室温で16時間攪拌した。TLCで反応完了を確認後、反応溶液をろ過し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル 90:10 〜 40:60）で精製して、表題化合物（0.29 g, 収率72%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.75 - 2.21 (m, 3 H), 2.29 - 2.55 (m, 1 H), 3.65 - 3.85 (m, 2 H), 4.19 (s, 2 H), 4.20 - 4.28 (m, 2 H), 4.29 - 4.43 (m, 1 H), 5.03 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.86 (s, 2 H).
参考例９８ 2-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(クロロメチル)フラン
参考例９５で得られた{5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-2-イル}メタノール（8.26 g, 26.6 mmol）のTHF（130 mL）溶液に、塩化チオニル（4.76 g, 39.9 mmol）を0 ℃で加え、30分間攪拌した。反応液を室温でさらに3時間攪拌し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、濃縮して、表題化合物（8.43 g, 収率96%）を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:4.67 (s, 2H), 6.53 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.07 (s, 2H).
参考例９９ {5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-2-イル}アセトニトリル
参考例９８で得られた2-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(クロロメチル)フラン（8.40 g, 25.6 mmol）、シアン化カリウム（3.33 g, 51.1 mmol）および18-クラウン-6（6.76 g, 25.6 mmol）のアセトニトリル（250 mL）溶液を0 ℃で1時間、室温で8時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル 90:10 〜 30:70）で精製し、得られた黄色固体をヘキサンで洗浄して、表題化合物（3.92 g, 48%）を黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:3.89 (s, 2H), 6.51 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.04 (s, 2H).
参考例１００ {5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-2-イル}酢酸
参考例９９で得られた{5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-2-イル}アセトニトリル（1.90 g, 5.95 mmol）および8M 水酸化ナトリウム溶液（5 mL, 40 mmol）のエタノール（20 mL）溶液を40分間加熱還流した。反応溶液を室温に冷却後、減圧下濃縮し、氷冷下6 M塩酸でpH 2に調節し、酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた暗褐色固体をトルエン-ヘキサンから再結晶し、表題化合物（1.43 g, 71%）を淡褐色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:3.82 (s, 2H), 6.49 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.25 (s, 2H), 12.67 (br. s, 1H).
実施例１ ({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}スルファニル)酢酸
Figure 2009145286
参考例２で得られたエチル ({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}スルファニル)アセタート（6.80 g）と水酸化リチウム一水和物（1.38 g）のテトラヒドロフラン（100 mL）−水（100 mL）溶液を室温で3時間攪拌した。反応液に6N塩酸水溶液を加えてpH 5に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮し、表題化合物（4.27 g, 収率68%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ： 2.05 - 2.17 (m, 1 H), 2.43 - 2.54 (m, 1 H), 3.30 - 3.35 (m, 1 H), 3.37 (s, 2 H), 3.41 - 3.46 (m, 1 H), 3.52 - 3.59 (m, 1 H), 3.70 - 3.81 (m, 2 H), 6.84 (s, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 11.82 (br, 1 H).
実施例２ ({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}スルフィニル)酢酸
Figure 2009145286
実施例１で得られた({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}スルファニル)酢酸（500 mg）とm-クロロ過安息香酸（321 mg）のジクロロメタン（25 mL）溶液を室温で2時間攪拌した。溶媒を留去後、分取HPLC（機器：ギルソン社ハイスループット精製システム; カラム：YMC Combiprep ODS-A, S-5 μm, 50 x 20 mm; 溶媒：A液；0.1% トリフルオロ酢酸含有水、B液；0.1% トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル; グラジエントサイクル： 0.00分（A液 / B液 = 90 / 10）、1.00分（A液 / B液 = 90 / 10）、4.20分（A液 / B液 = 10 / 90）、5.40分（A液 / B液 = 10 / 90）、5.50分（A液 / B液 = 90 / 10）、5.60分（A液 / B液 = 90 / 10）; 流速：25 mL / min; 検出法：UV 220 nm）を用いて精製し、表題化合物（471 mg, 収率90%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ： 2.25 - 2.19 (m, 1 H), 2.40 - 2.48 (m, 1 H), 3.36 - 3.52 (m, 3 H), 3.66 - 3.72 (m, 1 H), 3.78 - 3.82 (m, 2 H), 4.02 - 4.09 (m, 1 H), 7.08 - 7.17 (m, 3 H), 13.24 (br, 1 H).
実施例３ ({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}スルホニル)酢酸
Figure 2009145286
参考例３で得られたメチル ({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}スルホニル)アセタートから、実施例１と同様の方法で、表題化合物（245 mg, 収率66%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ： 2.44 - 2.47 (m, 2 H), 3.46 - 3.56 (s, 2 H), 3.72 - 3.81 (m, 2 H), 4.37 - 4.53 (m, 3 H), 7.10 (s, 2 H), 7.19 (s, 1 H), 13.56 (br, 1 H).
実施例４ ({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソピロリジン-3-イル}スルファニル)酢酸
Figure 2009145286
参考例４で得られたエチル ({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソピロリジン-3-イル}スルファニル)アセタートから、実施例１と同様の方法で、表題化合物（1.0 g, 収率77%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ： 1.97 - 2.06 (m, 1 H), 2.54 - 2.66 (s, 1 H), 3.45 - 3.68 (m, 2 H), 3.95 - 4.05 (m, 3 H), 7.88 (s, 1 H), 8.32 (s, 2 H), 12.69 (br, 1 H).
実施例５ ({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソピロリジン-3-イル}スルフィニル)酢酸
Figure 2009145286
参考例５で得られたエチル ({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソピロリジン-3-イル}スルフィニル)アセタートから、実施例１と同様の方法で、表題化合物（120 mg, 収率41%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ： 2.43 - 2.68 (m, 2 H), 3.67 - 3.72 (m, 1 H), 4.00 - 4.34 (m, 4 H), 7.92 (s, 1 H), 8.34 (s, 2 H), 13.35 (br, 1 H).
実施例６ ({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソピロリジン-3-イル}スルホニル)酢酸
Figure 2009145286
参考例６で得られたエチル ({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソピロリジン-3-イル}スルホニル)アセタートから、実施例１と同様の方法で、表題化合物（520 mg, 収率69%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ： 2.54 - 2.62 (m, 2 H), 4.04 - 4.14 (m, 2 H), 4.44 - 4.49 (m, 1 H), 4.69 - 4.74 (m, 1 H), 4.94 (t, J= 7.8 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 8.33 (s, 2 H), 13.63 (br, 1 H).
実施例７ ({1-[3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}スルファニル)酢酸
Figure 2009145286
参考例８で得られたエチル ({1-[3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}スルファニル)アセタートから、実施例１と同様の方法で、表題化合物（101 mg, 収率31%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ： 1.89 - 2.05 (m, 1 H), 2.35 - 2.43 (m, 1 H), 3.17 - 3.27 (m, 1 H), 3.33 (s, 2 H), 3.38 - 3.44 (m, 2 H), 3.52 - 3.71 (m, 1 H), 6.61 - 6.68 (m, 1 H), 6.74 - 6.77 (m, 1 H), 7.19 - 7.33 (m, 1 H), 9.15 (br, 1 H).
実施例８ ({1-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}スルホニル)酢酸
Figure 2009145286
参考例１１で得られたエチル ({1-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}スルホニル)アセタートから、実施例１と同様の方法で、表題化合物（535 mg, 収率81%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ： 2.45 - 2.62 (m, 2 H), 3.45 - 3.64 (m, 2 H), 3.82 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.15 - 4.03 (m, 2 H), 4.17 - 4.26 (m, 1 H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.28 (br, 1 H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H).
実施例９ ({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}オキシ)酢酸
Figure 2009145286
参考例１５で得られたtert-ブチル ({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}オキシ)アセタート（3.35 g）をトリフルオロ酢酸（6.5 mL）に溶解し、室温で5時間撹拌した。反応液にトルエン（10 mL）を加え、減圧下濃縮した。得られた残渣に水（30 mL）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpH4に調整し、酢酸エチル（30 mL x2）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮して褐色固体を得た。ヘキサン-酢酸エチルから再結晶し、表題化合物（1.85 g, 収率64%）を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ： 2.09 - 2.42 (m, 2H), 3.38 - 3.65 (m, 4H), 4.21 (s, 2H), 4.33 - 4.45 (m, 1H), 6.86 (s, 2H), 7.14 (s, 1H).
実施例１０ ({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}スルファニル)酢酸
Figure 2009145286
実施例１で得られた({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}スルファニル)酢酸（210 mg, ２種類のラセミ体）をキラル分取HPLC（カラム：CHIRALPAK AS(BF001) 50 mm ID×500 mmL；溶媒： ヘキサン/2-プロパノール/ぎ酸=970/30/1(v/v/v)； 流速：80 ml/min； 検出法：UV 220 nm； 温度：25℃）を用いて保持時間の小さい化合物（tR1）を分取し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物（68.5 mg, 収率33%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ： 1.94 - 2.03 (m, 1 H), 2.35 - 2.51 (m, 1 H), 3.30 - 3.53 (m, 5 H), 3.65 - 3.80 (m, 2 H), 7.01 (s, 2 H), 7.12 (s, 1 H), 12.67 (br, 1 H).
実施例１１ ({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}スルファニル)酢酸
Figure 2009145286
実施例１で得られた({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}スルファニル)酢酸（210 mg, ２種類のラセミ体）をキラル分取HPLC（カラム：CHIRALPAK AS(BF001) 50 mm ID×500 mmL; 溶媒： ヘキサン/2-プロパノール/ぎ酸=970/30/1(v/v/v); 流速：80 ml/min; 検出法：UV 220 nm; 温度：25℃）を用いて保持時間の大きい化合物（tR2）を分取し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物（65.6 mg, 収率31%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ： 1.94 - 2.03 (m, 1 H), 2.35 - 2.51 (m, 1 H), 3.30 - 3.53 (m, 5 H), 3.65 - 3.80 (m, 2 H), 7.01 (s, 2 H), 7.12 (s, 1 H), 12.67 (br, 1 H).
実施例１２ ({1-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}スルファニル)酢酸カルシウム
Figure 2009145286
参考例１０で得られたエチル ({1-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}スルファニル)アセタート（1.30 g）と水酸化リチウム一水和物（419 mg）のテトラヒドロフラン−水（1:1, 400 mL）溶液を室温で1時間攪拌した。反応液に1N塩酸水溶液を加えpH 5に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を濃縮し、無色油状物（1.11 g）を得た。無色油状物（1.11 g）をメタノール（50 mL）に溶かし、炭酸水素カリウム（297 mg）の水溶液（10 mL）を加え、室温で1時間攪拌した。溶媒を留去後、残渣をメタノール（50 mL）に溶かし、塩化カルシウム（161 mg）の水溶液（10 mL）を加え、室温で1時間攪拌した。溶媒を留去後、残渣をテトラヒドロフラン（20 mL）に溶解し、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮し表題化合物（1.00 g, 収率86%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.03 - 1.05 (m, 1 H), 1.88 - 1.94 (m, 1 H), 3.17 - 3.80 (m, 6 H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H).
実施例１３ 3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}プロパン酸
Figure 2009145286
参考例１３で得られたエチル 3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}プロパノアートから、実施例１と同様の方法で、表題化合物（2.66 g, 収率60%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ： 1.58 - 1.67 (m, 3 H), 2.10 - 2.12 (m, 1 H), 2.23 - 2.34 (m, 3 H), 2.89 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.19 - 3.46 (m, 3 H), 6.72 - 6.77 (m, 2 H), 7.37 - 7.40 (m, 1 H), 12.08 (s, 1 H).
実施例１４ 3-{1-[2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}プロパン酸
Figure 2009145286
参考例１４で得られたエチル 3-{1-[2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}プロパノアートから、実施例１と同様の方法で、表題化合物（532 mg, 収率66%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.48 - 1.54 (m, 1 H), 1.56 - 1.73 (m, 2 H), 2.01 - 2.23 (m, 2 H), 2.27 - 2.32 (m, 2 H), 3.15 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 3.24 - 3.38 (m, 2 H), 3.48 - 3.56 (m, 1 H), 7.24 - 7.26 (m, 2 H), 7.33 - 7.38 (m, 1 H), 12.07 (s, 1 H).
実施例１５ 3-{3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソイミダゾリジン-1-イル}プロパン酸
Figure 2009145286
参考例１７で得られたエチル 3-{3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソイミダゾリジン-1-イル}プロパノアートから、実施例１と同様の方法で、表題化合物（108 mg, 収率79%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ： 2.61 - 2.78 (m, 2 H), 3.56 - 3.72 (m, 4 H), 3.81 - 3.95 (m, 2 H), 7.52 (s, 1 H), 8.03 (s, 2 H).
実施例１６ ({(3S)-1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}オキシ)酢酸
Figure 2009145286
参考例１８で得られた(3S)-1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-オール（9.60 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（20 mL）溶液を、水素化ナトリウム（60％油性、1.80 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（200 mL）懸濁液に60℃で加えた。30分撹拌後、クロロ酢酸ナトリウム（7.50 g）とテトラブチルアンモニウムブロミド（1.03 g）を加え、60℃で16時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え、濃塩酸でpH 2に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル 1：10）で精製し、ヘキサン−アセトンより再結晶化して、表題化合物（5.82 g, 収率51%）を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ： 2.06 - 2.16 (m, 2 H), 3.33 - 3.54 (m, 4 H), 4.10 (s, 2H), 4.31 - 4.36 (m, 1 H), 7.01 (s, 2 H), 7.11 (s, 1 H), 12.64 (s, 1H). 97.2% ee, [α]D = +5.9°（c=0.54, MeOH, 22℃）.
実施例１７ ({(3R)-1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}オキシ)酢酸
Figure 2009145286
参考例１９で得られた(3R)-1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-オール（7.45 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（20 mL）溶液を、水素化ナトリウム（60％油性、1.50 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（200 mL）の懸濁液に60℃で加えた。30分撹拌後、クロロ酢酸ナトリウム（3.48 g）とテトラブチルアンモニウムブロミド（0.80 g）を加え、60℃にて1時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、冷水にて反応を停止した。反応液を水で希釈し、濃塩酸を加えてpH 2に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、ヘキサン−アセトンより再結晶化して、表題化合物（5.82 g, 収率64%）を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ： 2.07 - 2.16 (m, 2 H), 3.34 - 3.54 (m, 4 H), 4.10 (s, 2H), 4.33 - 4.35 (m, 1 H), 7.01 (s, 2 H), 7.11 (s, 1 H), 12.65 (s, 1H). 99.1% ee, [α]D = -5.9°（c=0.56, MeOH, 22℃）.
実施例１８ ({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}スルフィニル)酢酸
Figure 2009145286
実施例１０で得られた({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}スルファニル)酢酸の光学分割体tR1(AS)（300 mg）のアセトン（10 mL）溶液にオキソン一過硫酸塩化合物（500 mg）の水溶液（5 mL）を0℃で加え、0℃で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を濃縮し、表題化合物（291 mg, 収率93%）を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ： 2.26 - 2.53 (m, 2 H), 3.37 - 3.60 (m, 3 H), 3.61 - 3.92 (m, 3 H), 3.97 - 4.10 (m, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 13.26 (br, 1 H).
実施例１９ ({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}スルフィニル)酢酸
Figure 2009145286
実施例１１で得られた({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}スルファニル)酢酸の光学分割体tR2(AS)（300 mg）のアセトン（10 mL）溶液にオキソン一過硫酸塩化合物（500 mg）の水溶液（5 mL）を0℃で加え、0℃で１時間攪拌した。アセトンを減圧留去し、沈殿をろ取した。沈殿を水とヘキサンで洗浄し、表題化合物（311 mg, 収率99%）を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ： 2.09 - 2.55 (m, 2 H), 3.39 - 3.60 (m, 3 H), 3.60 - 3.90 (m, 3 H), 3.98 - 4.11 (m, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 13.24 (br, 1 H).
実施例２０ ({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}スルホニル)酢酸
Figure 2009145286
実施例３で得られた({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}スルホニル)酢酸（390 mg, ２種類のラセミ体）をキラル分取HPLC（カラム：CHIRALCEL OJ 50 mm ID×500 mmL；溶媒： ヘキサン/エタノール/トリフルオロ酢酸=800/200/1(v/v/v)； 流速：60 ml/min； 検出法：UV 220 nm； 温度：35℃）を用いて保持時間の小さい化合物（tR1）を分取し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物（143.7 mg, 収率37%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ： 2.36 - 2.48 (m, 2 H), 3.40 - 3.61 (m, 2 H), 3.66 - 3.92 (m, 2 H), 4.27 - 4.54 (m, 3 H), 7.11 (s, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 13.60 (br, 1 H).
実施例２１ ({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}スルホニル)酢酸
Figure 2009145286
実施例３で得られた({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}スルホニル)酢酸（390 mg, ２種類のラセミ体）をキラル分取HPLC（カラム：CHIRALCEL OJ 50 mm ID×500 mmL；溶媒： ヘキサン/エタノール/トリフルオロ酢酸=800/200/1(v/v/v)； 流速：60 ml/min； 検出法：UV 220 nm； 温度：35℃）を用いて保持時間の大きい化合物（tR2）を分取し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物（136.6 mg, 収率35%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ： 2.34 - 2.57 (m, 2 H), 3.40 - 3.63 (m, 2 H), 3.67 - 3.89 (m, 2 H), 4.28 - 4.60 (m, 3 H), 7.11 (s, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 13.57 (br, 1 H).
実施例２２ 3-{4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロフラン-2-イル}プロパン酸
Figure 2009145286
参考例２２で得られたエチル 3-{4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロフラン-2-イル}プロパノアートから実施例１と同様の方法で、表題化合物（239 mg, 収率79%）を立体異性体混合物として得た。
LC/MS ESI(+) m/z: 357 (M+H)+, 保持時間2.34分.
実施例２３ ({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}スルフィニル)酢酸
Figure 2009145286
実施例１９で得られた({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}スルフィニル)酢酸（234 mg, ２種類のジアステレオマー混合物）をキラル分取HPLC（カラム：CHIRALPAK AD-H 20 mm ID×250 mmL；溶媒： 二酸化炭素/メタノール/トリフルオロ酢酸=800/200/0.2(v/v/v)； 流速：50 ml/min； 検出法：UV 254 nm； 温度：35℃）を用いて保持時間の小さい化合物（tR1）を分取し、表題化合物（128.4 mg, 収率55%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ： 2.36 - 2.48 (m, 2 H), 3.40 - 3.62 (m, 3 H), 3.63 - 3.75 (m, 2 H), 3.75 - 3.92 (m, 1 H), 4.05 (d, J = 14.7 Hz, 1 H), 7.08 (s, 2 H), 7.18 (s, 1 H).
実施例２４ ({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}スルフィニル)酢酸
Figure 2009145286
実施例１９で得られた({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}スルフィニル)酢酸（234 mg, ２種類のジアステレオマー混合物）をキラル分取HPLC（カラム：CHIRALPAK AD-H 20 mm ID×250 mmL；溶媒：二酸化炭素/メタノール/トリフルオロ酢酸=800/200/0.2(v/v/v)； 流速：50 ml/min； 検出法：UV 254 nm； 温度：35℃）を用いて保持時間の大きい化合物（tR2）を分取し、表題化合物（101.2 mg, 収率43%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.07 - 2.26 (m, 1 H), 2.31 - 2.47 (m, 1 H), 3.37 - 3.58 (m, 2 H), 3.58 - 3.72 (m, 1 H), 3.72 - 3.83 (m, 3 H), 4.03 (d, J = 14.7 Hz, 1 H), 7.14 (s, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 13.25 (br, 1H).
実施例２５ ({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}スルフィニル)酢酸
Figure 2009145286
実施例１８で得られた({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}スルフィニル)酢酸（197 mg, ２種類のジアステレオマー混合物）をキラル分取HPLC（カラム：CHIRALPAK AD-H 20 mm ID×250 mmL；溶媒：二酸化炭素/メタノール/トリフルオロ酢酸=850/150/0.15(v/v/v)； 流速：50 ml/min； 検出法：UV 254 nm； 温度：35℃）を用いて保持時間の小さい化合物（tR1）を分取し、表題化合物（83.5 mg, 収率42%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.08 - 2.25 (m, 1 H), 2.31 - 2.46 (m, 1 H), 3.37 - 3.58 (m, 2 H), 3.58 - 3.72 (m, 1 H), 3.73 - 3.85 (m, 3 H), 4.04 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 7.14 (s, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 13.23 (br, 1 H).
実施例２６ ({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}スルフィニル)酢酸
Figure 2009145286
実施例１８で得られた({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}スルフィニル)酢酸（197 mg, ２種類のジアステレオマー混合物）をキラル分取HPLC（カラム：CHIRALPAK AD-H 20 mm ID×250 mmL；溶媒：二酸化炭素/メタノール/トリフルオロ酢酸=850/150/0.15(v/v/v)； 流速：50 ml/min； 検出法：UV 254 nm； 温度：35℃）を用いて保持時間の大きい化合物（tR2）を分取し、表題化合物（102.9 mg, 収率52%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.30 - 2.47 (m, 2 H), 3.38 - 3.61 (m, 3 H), 3.61 - 3.75 (m, 2 H), 3.75 - 3.90 (m, 1 H), 4.04 (d, J = 14.8 Hz, 1 H), 7.08 (s, 2 H), 7.18 (s, 1 H), 13.24 (br, 1 H).
実施例２７ ({1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}オキシ)酢酸カルシウム
Figure 2009145286
参考例２３で得られた1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-オールから、実施例１７と同様の方法で、黄色油状物（0.42 g）を得た。黄色油状物（0.18 g）をメタノール（5 mL）に溶かし、炭酸水素カリウム（56.9 mg）の水溶液（5 mL）を加え、室温で1時間攪拌した。溶媒を留去後、残渣をメタノール（5 mL）に溶かし、塩化カルシウム（31.5 mg）の水溶液（5 mL）を加え、室温で1時間攪拌した。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチル（20 mL）に溶解し、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮し表題化合物（155 mg, 収率68%）を黄色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.93 - 2.16 (m, 2 H), 3.21 - 3.35 (m, 2 H), 3.35 - 3.46 (m, 2 H), 3.70 (s, 2 H), 4.25 - 4.48 (m, 1 H), 6.69 - 6.82 (m, 2 H), 7.29 - 7.47 (m, 1 H).
実施例２８ ({1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}スルファニル)酢酸
Figure 2009145286
参考例２５で得られたエチル ({1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}スルファニル)アセタートから、実施例１と同様の方法で、表題化合物（2.30 g, 収率89%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：2.00 - 2.17 (m, 1 H), 2.37 - 2.54 (m, 1 H), 3.22 - 3.55 (m, 5 H), 3.63 - 3.78 (m, 2 H), 6.52 - 6.62 (m, 1 H), 6.74 - 6.81 (m, 1 H), 7.27 - 7.32 (m, 1 H).
実施例２９ ({1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}スルフィニル)酢酸
Figure 2009145286
実施例２８で得られた({1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}スルファニル)酢酸から、実施例１８と同様の方法で、表題化合物（32.0 mg, 収率10%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.01 - 2.22 (m, 1 H), 2.22 - 2.45 (m, 1 H), 3.17 - 3.50 (m, 3 H), 3.52 - 3.85 (m, 3 H), 3.94 - 4.10 (m, 1 H), 6.78 - 6.97 (m, 2 H), 7.40 - 7.50 (m, 1 H).
実施例３０ ({1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}スルファニル)酢酸カルシウム
Figure 2009145286
実施例２８で得られた({1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}スルファニル)酢酸（246 mg）をメタノール（10 mL）に溶かし、炭酸水素カリウム（72.4 mg）の水溶液（10 mL）を加え、室温で1時間攪拌した。溶媒を留去後、残渣をメタノール（10 mL）に溶かし、塩化カルシウム（40.1 mg）の水溶液（10 mL）を加え、室温で1時間攪拌した。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチル（20 mL）に溶解し、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮し表題化合物（172 mg, 収率66%）を黄色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.85 - 2.01 (m, 1 H), 2.22 - 2.39 (m, 1 H), 3.08 (s, 2 H), 3.11 - 3.21 (m, 1 H), 3.22 - 3.35 (m, 2 H), 3.59 - 3.72 (m, 2 H), 6.70 - 6.82 (m, 2 H), 7.33 - 7.46 (m, 1 H).
実施例３１ ({1-[2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}スルファニル)酢酸カリウム
Figure 2009145286
参考例２８で得られたエチル ({1-[2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}スルファニル)アセタート（1.02 g）と1N水酸化リチウム水溶液（20 mL）のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液を室温で3時間攪拌した。反応液に1N塩酸水溶液を加えpH 5に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を濃縮し、黄色油状物（893 mg）を得た。黄色油状物（160 mg）をメタノール（5 mL）に溶かし、炭酸水素カリウム（49.5 mg）の水溶液（10 mL）を加え、室温で1時間攪拌した。溶媒を留去後、表題化合物（136 mg，収率68%）を、黄色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.73 - 1.89 (m, 1 H), 2.15 - 2.32 (m, 1 H), 2.97 (s, 2 H), 3.21 - 3.29 (m, 1 H), 3.38 - 3.46 (m, 2 H), 3.47 - 3.58 (m, 1 H), 3.66 - 3.74 (m, 1 H), 7.23 - 7.28 (m, 1 H), 7.28 - 7.32 (m, 1 H), 7.32 - 7.42 (m, 1 H).
実施例３２ ({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}スルファニル)酢酸
Figure 2009145286
参考例２９で得られたエチル ({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}スルファニル)アセタートから、実施例１と同様の方法で、表題化合物（104 mg, 収率54%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：2.01 - 2.15 (m, 1 H), 2.39 - 2.54 (m, 1 H), 3.21 - 3.33 (m, 1 H), 3.33 - 3.45 (m, 1 H), 3.38 (s, 2 H), 3.45 - 3.59 (m, 1 H), 3.61 - 3.83 (m, 2 H), 6.60 - 6.71 (m, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 6.87 - 6.98 (m, 1 H), 7.27 - 7.36 (m, 1 H).
実施例３３ ({1-[2,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}オキシ)酢酸
Figure 2009145286
参考例３０で得られた1-[2,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-オールから、実施例１７と同様の方法で、表題化合物（110 mg, 収率28%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：2.16 - 2.23 (m, 2 H), 3.29 - 3.48 (m, 2 H), 3.58 - 3.76 (m, 2 H), 4.08 - 4.25 (m, 2 H), 4.29 - 4.38 (m, 1 H), 7.07 - 7.15 (m, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.63 - 7.78 (m, 1 H).
実施例３４ 3-{5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロフラン-2-イル}プロパン酸
Figure 2009145286
参考例３３で得られたエチル 3-{5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロフラン-2-イル}プロパノアート（13.4 g）と1M 水酸化リチウム溶液（103 mL）のエタノール（340 mL）溶液を室温で4時間攪拌した。反応液に1N塩酸を加えてpH 3に調整し、減圧下濃縮後、酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた無色固体をヘキサンから再結晶化して、表題化合物（10.56 g, 収率86%, シス体のラセミ体）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.55 - 1.90 (m, 2 H), 1.94 - 2.08 (m, 2 H), 2.08 - 2.24 (m, 1 H), 2.30 - 2.50 (m, 1 H), 2.50 - 2.70 (m, 2 H), 4.02 - 4.19 (m, 1 H), 4.97 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.78 (s, 3 H).
実施例３５ 3-{(2S,5R)-5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロフラン-2-イル}プロパン酸
Figure 2009145286
実施例３４で得られた3-{5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロフラン-2-イル}プロパン酸（25.0 g、cis体のラセミ体）をキラル分取HPLC（カラム：CHIRALPAK AS 50 mm ID×500 mmL；溶媒： ヘキサン/エタノール/酢酸=990/10/1(v/v/v)； 流速：80 ml/min； 検出法：UV 220 nm； 温度：30℃）を用いて保持時間の小さい化合物（tR1）を分取し、ヘキサンから再結晶し、表題化合物（12.25 g, 回収率98%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.55 - 1.90 (m, 2 H), 1.94 - 2.08 (m, 2 H), 2.08 - 2.24 (m, 1 H), 2.30 - 2.50 (m, 1 H), 2.50 - 2.70 (m, 2 H), 4.02 - 4.19 (m, 1 H), 4.97 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.78 (s, 3 H).
実施例３６ 3-{(2R,5S)-5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロフラン-2-イル}プロパン酸
Figure 2009145286
実施例３４で得られた3-{5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロフラン-2-イル}プロパン酸（25.0 g、cis体のラセミ体）をキラル分取HPLC（カラム：CHIRALPAK AS 50 mm ID×500 mmL；溶媒： ヘキサン/エタノール/酢酸=990/10/1(v/v/v)； 流速：80 ml/min； 検出法：UV 220 nm； 温度：30℃）を用いて保持時間の大きい化合物（tR2）を分取し、ヘキサンから再結晶し、表題化合物（12.25 g, 回収率98%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.55 - 1.90 (m, 2 H), 1.94 - 2.08 (m, 2 H), 2.08 - 2.24 (m, 1 H), 2.30 - 2.50 (m, 1 H), 2.50 - 2.70 (m, 2 H), 4.02 - 4.19 (m, 1 H), 4.97 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.78 (s, 3 H).
実施例３７ 3-{1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}プロパン酸
Figure 2009145286
参考例３６で得られたエチル 3-{1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}プロパノアートから、実施例３４と同様の方法で、表題化合物（0.13 g, 収率47%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ： 1.54 - 1.80 (m, 3 H), 1.99 - 2.22 (m, 1 H), 2.20 - 2.41 (m, 3 H), 2.87 - 3.04 (m, 1 H), 3.36 - 3.60 (m, 3 H), 6.98 (s, 2 H), 7.08 (s, 1 H), 12.13 (br. s, 1 H).
実施例３８ 3-{2-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-5-イル}プロパン酸
Figure 2009145286
参考例４１で得られたエチル 3-{2-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-5-イル}プロパノアートから、実施例３４と同様の方法で、表題化合物（0.23 g, 収率92%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ： 1.82 - 2.24 (m, 3 H), 2.43 - 2.53 (m, 2 H), 2.54 - 2.70 (m, 1 H), 3.60 - 3.78 (m, 1 H), 3.82 - 3.96 (m, 2 H), 7.73 (s, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 12.35 (s, 1 H).
実施例３９ ({1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}オキシ)酢酸カルシウム
Figure 2009145286
参考例４２で得られた1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-オールから、実施例１７と同様の方法で、褐色油状物（1.06 g, 60%）を得た。この褐色油状物（0.94 g）から、実施例２７と同様の方法で、表題化合物（0.90 g, 収率90%）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ： 1.78 - 2.11 (m, 2 H), 3.19 (m, 2 H), 3.29 - 3.61 (m, 2 H), 3.72 (s, 2 H), 4.30 (br. s, 1 H), 6.76 - 6.96 (m, 1 H), 6.98 - 7.16 (m, 1 H), 7.32 - 7.49 (m, 1 H), 7.47 - 7.68 (m, 1 H).
実施例４０ ({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}オキシ)酢酸カルシウム
Figure 2009145286
参考例４３で得られた1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-オールから、実施例１７と同様の方法で、褐色油状物（1.15 g, 66%）を得た。この褐色油状物から、実施例２７と同様の方法で、表題化合物（0.90 g, 収率90%）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ： 1.86 - 2.16 (m, 2 H), 3.04 - 3.52 (m, 4 H), 3.73 (s, 2 H), 4.36 (br. s, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 6.75 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.33 (t, J=7.8 Hz, 1 H).
実施例４１ ({1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}オキシ)酢酸
Figure 2009145286
参考例４４で得られた1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-オールから、実施例１７と同様の方法で、表題化合物（1.10 g, 63%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：2.07 - 2.39 (m, 2 H), 3.31 - 3.66 (m, 4 H), 4.19 (s, 2 H), 4.30 - 4.47 (m, 1 H), 6.55 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 2 H).
実施例４２ 3-{1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}プロパン酸
Figure 2009145286
マイクロウェーブ反応容器に、参考例１２で得られたエチル 3-(ピロリジン-3-イル)プロパノアート(0.15 Mジメトキシエタン溶液、800 μL； 120μmol)、1-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.36 Mジメトキシエタン溶液、800 μL； 288 μmol)、ナトリウム tert-ブトキシド (16.9 mg；168 μmol)、（±）-2,2’-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1’-ビナフチル (4.0 mg；6.0 μmol)、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）(2.8 mg; 3.0 μmol)を室温でこの順番に加え、アルゴン封入したのちマイクロウェーブ反応装置で120℃、6分間照射した。反応終了後、反応液に水(2 mL)を加え、酢酸エチル(3 mL)で抽出して有機層を採集した。酢酸エチルを減圧下留去し、残渣をジメチルスルホキシド（1 mL）に溶解して分取HPLCで精製することにより、表題化合物のエチルエステル体を含む高純度分画を得た。溶媒を留去して得られた残渣をエタノール(400 μL)に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液(400 μL：400 μmol)を室温で加え、１６時間攪拌した。１M塩酸(400 μL：400 μmol)で中和したのち、反応液を分取HPLC（機器：ギルソン社ハイスループット精製システム; カラム：Combiprep Hydrosphere C18、19×50ｍｍ（YMC）;溶媒：Ａ液；0.1％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；0.1％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル; グラジェントサイクル：0.00分（Ａ液/Ｂ液＝98/2）、1.00分（Ａ液/Ｂ液＝98/2）、5.20分（Ａ液/Ｂ液＝60/40）、5.40分（Ａ液/Ｂ液＝5/95）、6.40分（Ａ液/Ｂ液＝5/95）、6.50分（Ａ液/Ｂ液＝98/2）、6.60分（Ａ液/Ｂ液＝98/2）; 流速：20 mL/min、検出法：UV220 nm）で精製することにより、表題化合物を得た。
収量：2.0 mg
LC-MS分析：純度 >99.9％
LC/MS ESI(+) m/z: 288 (M+H)+
実施例４３ 3-{1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}プロパン酸
Figure 2009145286
参考例１２で得られたエチル 3-(ピロリジン-3-イル)プロパノアートと1-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンから、実施例４２と同様の方法で、表題化合物を得た。
収量：0.6 mg
LC-MS分析：純度 >99.9％
LC/MS ESI(+) m/z: 288 (M+H)+
実施例４４ 3-{1-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}プロパン酸
Figure 2009145286
参考例１２で得られたエチル 3-(ピロリジン-3-イル)プロパノアートと1-ブロモ-4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンから、実施例４２と同様の方法で、表題化合物を得た。
収量：0.9 mg
LC-MS分析：純度 >99.9％
LC/MS ESI(+) m/z: 306 (M+H)+
実施例４５ 3-{1-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}プロパン酸
Figure 2009145286
参考例１２で得られたエチル 3-(ピロリジン-3-イル)プロパノアートと1-ブロモ-2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンから、実施例４２と同様の方法で、表題化合物を得た。
収量：0.8 mg
LC-MS分析：純度 >99.9％
LC/MS ESI(+) m/z: 306 (M+H)+
実施例４６ 3-{1-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}プロパン酸
Figure 2009145286
参考例１２で得られたエチル 3-(ピロリジン-3-イル)プロパノアートと1-ブロモ-3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンから、実施例４２と同様の方法で、表題化合物を得た。
収量：1.2 mg
LC-MS分析：純度 >99.9％
LC/MS ESI(+) m/z: 306 (M+H)+
実施例４７ 3-{1-[3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}プロパン酸
Figure 2009145286
参考例１２で得られたエチル 3-(ピロリジン-3-イル)プロパノアートと1-ブロモ-3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンから、実施例４２と同様の方法で、表題化合物を得た。
収量：0.7 mg
LC-MS分析：純度 >99.9％
LC/MS ESI(+) m/z: 306 (M+H)+
実施例４８ {4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソピロリジン-1-イル}酢酸
Figure 2009145286
参考例４７で得られたメチル {4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソピロリジン-1-イル}アセタートから、実施例３４と同様の方法で、表題化合物（0.41 g, 79%）を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ： 2.39 - 2.49 (m, 1 H), 2.75 - 2.93 (m, 1 H), 3.43 - 3.57 (m, 1 H), 3.75 - 3.90 (m, 2 H), 3.90 - 4.13 (m, 2 H), 7.98 (s, 1 H), 8.12 (s, 2 H), 12.90 (br. s, 1 H).
実施例４９ {1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}酢酸
Figure 2009145286
参考例５０で得られたエチル {1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}アセタートから、実施例３４と同様の方法で、表題化合物（0.33 g, 74%）を淡紅色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ： 1.57 - 1.81 (m, 1 H), 2.04 - 2.28 (m, 1 H), 2.38 - 2.46 (m, 2 H), 2.54 - 2.74 (m, 1 H), 2.91 - 3.12 (m, 1 H), 3.26 - 3.39 (m, 1 H), 3.39 - 3.51 (m, 1 H), 3.51 - 3.60 (m, 1 H), 6.96 (s, 2 H), 7.10 (s, 1 H), 12.23 (s, 1 H).
実施例５０ 3-({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}スルファニル)プロパン酸
Figure 2009145286
参考例５１で得られたメチル 3-({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}スルファニル)プロパノアートから、実施例３４と同様の方法で、表題化合物（0.32 g, 77%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ： 1.83 - 2.01 (m, 1 H), 2.23 - 2.45 (m, 1 H), 2.56 (t like, 2 H), 2.75 - 2.84 (m, 2 H), 3.17 - 3.30 (m, 1 H), 3.34 - 3.54 (m, 2 H), 3.55 - 3.67 (m, 1 H), 3.73 - 3.84 (m, 1 H), 7.03 (s, 2 H), 7.12 (s, 1 H), 12.30 (s, 1 H).
実施例５１ ({1-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}オキシ)酢酸
Figure 2009145286
参考例５２で得られた1-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-オール（500 mg）のDMF（20 mL）溶液に水素化ナトリウム（60%油性, 120 mg）を60℃で加えた。30分攪拌後、反応液にクロロ酢酸ナトリウム（350 mg）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（97 mg）を加え、60℃でさらに1時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え、濃縮した。残渣をエーテルで希釈し、1M水酸化ナトリウムで抽出した。水層をエーテルで洗浄し、6M塩酸水溶液を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル 80：20 〜 0：100）で精製し、表題化合物（85 mg, 収率14%）を灰白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ： 2.06 - 2.26 (m, 2 H), 3.37 - 3.50 (m, 1 H), 3.50 - 3.66 (m, 2 H), 3.66 - 3.78 (m, 1 H), 4.18 (s, 2 H), 4.28 - 4.38 (m, 1 H), 6.72 - 6.89 (m, 1 H), 6.89 - 6.99 (m, 1 H), 6.99 - 7.11 (m, 1 H).
実施例５２ ({1-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}オキシ)酢酸カリウム
Figure 2009145286
参考例５３で得られた1-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-オール（6.0 g）のTHF（45 mL）溶液を水素化ナトリウム（60%油性, 2.9 g）のTHF（300 mL）懸濁液に60℃で加えた。30分攪拌後、反応液にクロロ酢酸ナトリウム（4.21 g）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（776 mg）を加え、60℃でさらに9時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え、濃縮した。1M塩酸水溶液を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル 90：10 〜 0：100）で精製し、褐色油状物質（6.27 g）を得た。得られた油状物質（4.81 g）をメタノール（100 mL）で希釈し、炭酸水素カリウム（1.65 g）水溶液（100 mL）を加え、濃縮した。残渣をメタノール（100 mL）で希釈し、塩化カルシウム（956 mg）水溶液（100 mL）を加え、濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、ろ過した。ろ液を濃縮し、表題化合物（4.95 g, 収率77%）を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ： 1.93 - 2.16 (m, 2 H), 2.99 - 3.33 (m, 3 H), 3.33 - 3.44 (m, 1 H), 3.76 (s, 2H), 4.22 - 4.42 (m, 1 H), 6.62 (dd, J = 5.7, 3.0 Hz, 1 H), 6.74 (dt, J = 9.0, 3.4 Hz, 1 H), 7.24 (t, J = 10.0 Hz, 1 H).
実施例５３ ({1-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}オキシ)酢酸カリウム
Figure 2009145286
参考例５４で得られた1-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-オール（500 mg）のDMF（20 mL）溶液に水素化ナトリウム（60%油性, 120 mg）を60℃で加えた。30分攪拌後、反応液にクロロ酢酸ナトリウム（351 mg）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（97 mg）を加え、60℃でさらに1時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え、濃縮した。残渣をエーテルで希釈し、1M水酸化ナトリウムで抽出した。水層をエーテルで洗浄し、6M塩酸水溶液を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル 80：20 〜 0：100）で精製し、黄色油状物質（311 mg）を得た。得られた油状物質（310 mg）をメタノール（20 mL）で希釈し、炭酸水素カリウム（101 mg）水溶液（20 mL）を加え、濃縮し、表題化合物（352 mg, 収率51%）を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ： 1.82 - 2.13 (m, 2 H), 3.40 - 3.46 (m, 2 H), 3.49 - 3.81 (m, 4 H), 4.20 - 4.48 (m, 1 H), 6.60 - 6.93 (m, 1 H), 7.20 - 7.53 (m, 2 H).
実施例５４ ({1-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}オキシ)酢酸カルシウム
Figure 2009145286
参考例５５で得られた1-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-オール（500 mg）のDMF（45 mL）溶液に水素化ナトリウム（60%油性, 120 mg）を60℃で加えた。30分攪拌後、反応液にクロロ酢酸ナトリウム（351 mg）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（97 mg）を加え、60℃でさらに1時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え、濃縮した。残渣をエーテルで希釈し、1M水酸化ナトリウムで抽出した。水層をエーテルで洗浄し、6M塩酸水溶液を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル 80：20 〜 0：100）で精製し、黄色油状物質（105 mg）を得た。得られた油状物質（100 mg）をメタノール（10 mL）で希釈し、炭酸水素カリウム（33 mg）水溶液（10 mL）を加え、濃縮した。残渣をメタノール（10 mL）で希釈し、塩化カルシウム（18 mg）水溶液（10 mL）を加え、濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、ろ過した。ろ液を濃縮し、表題化合物（69 mg, 収率11%）を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.81 - 2.11 (m, 2 H), 3.06 - 3.19 (m, 2 H), 3.25 - 3.37 (m, 1 H), 3.37 - 3.50 (m, 1 H), 3.66 (s, 2 H), 4.23 - 4.37 (m, 1 H), 7.00 - 7.31 (m, 1 H), 7.31 - 7.54 (m, 2 H).
実施例５５ ({1-[2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}オキシ)酢酸カリウム
Figure 2009145286
参考例５６で得られた1-[2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-オール（500 mg）のDMF（20 mL）溶液に水素化ナトリウム（60%油性, 120 mg）を60℃で加えた。30分攪拌後、反応液にクロロ酢酸ナトリウム（351 mg）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（97 mg）を加え、60℃でさらに1時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え、濃縮した。残渣をエーテルで希釈し、1M水酸化ナトリウムで抽出した。水層をエーテルで洗浄し、6M塩酸水溶液を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル 80：20 〜 0：100）で精製し、黄色油状物質（130 mg）を得た。得られた油状物質（80 mg）をメタノール（10 mL）で希釈し、炭酸水素カリウム（26 mg）水溶液（10 mL）を加え、濃縮し、表題化合物（100 mg, 収率14%）を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ： 1.80 - 2.08 (m, 2 H), 3.35 - 3.39 (m, 2 H), 3.40 - 3.62 (m, 4 H), 4.24 - 4.38 (m, 1 H), 6.79 - 6.95 (m, 1 H), 6.95 - 7.05 (m, 1 H), 7.06 - 7.23 (m, 1 H).
実施例５６ ({1-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}オキシ)酢酸カルシウム
Figure 2009145286
参考例５７で得られた1-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-オール（500 mg）のDMF（20 mL）溶液に水素化ナトリウム（60%油性, 100 mg）を60℃で加えた。30分攪拌後、反応液にクロロ酢酸ナトリウム（292 mg）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（81 mg）を加え、60 ℃でさらに1時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え、濃縮した。残渣をエーテルで希釈し、1M水酸化ナトリウムで抽出した。水層をエーテルで洗浄し、6M塩酸水溶液を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル 80：20 〜 0：100）で精製し、黄色油状物質（162 mg）を得た。得られた油状物質（160 mg）をメタノール（10 mL）で希釈し、炭酸水素カリウム（45 mg）水溶液（10 mL）を加え、濃縮した。残渣をメタノール（10 mL）で希釈し、塩化カルシウム（25 mg）水溶液（10 mL）を加え、濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、ろ過した。ろ液を濃縮し、表題化合物（188 mg, 収率30%）を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.95 - 2.04 (m, 1 H), 2.04 - 2.17 (m, 1 H), 3.15 - 3.45 (m, 4 H), 3.45 - 3.69 (m, 2 H), 4.34 (br. s, 1 H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H).
実施例５７ ({1-[3-(メチルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}オキシ)酢酸
Figure 2009145286
参考例６０で得られたN-[3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-メチルアセトアミド（1.0 g）のDMF（33 mL）溶液に水素化ナトリウム（60%油性, 198 mg）を60℃で加えた。30分攪拌後、反応液にクロロ酢酸ナトリウム（578 mg）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（160 mg）を加え、60℃でさらに1時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え、濃縮した。残渣をエーテルで希釈し、1M水酸化ナトリウムで抽出した。水層をエーテルで洗浄し、6M塩酸水溶液を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル 80：20 〜 0：100）で精製し、黄色油状物質（17 mg）を得た。得られた油状物質をTHF（1 mL）で希釈し、1M水酸化リチウム水溶液（1 mL）を加え、室温で5時間撹拌した。反応液を1M塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮し、表題化合物（7.7 mg, 収率0.7%）を淡黄色油状物質として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：2.13 - 2.27 (m, 2 H), 2.85 (s, 3 H), 3.31 - 3.62 (m, 5 H), 4.16 (s, 2 H), 4.31 - 4.41 (m, 1 H), 5.87 (s, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 6.22 (s, 1 H).
実施例５８ [(1-{3-[(1-オキシドチオモルホリン-4-イル)カルボニル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピロリジン-3-イル)オキシ]酢酸
Figure 2009145286
参考例６４で得られた1-{3-[(1-オキシドチオモルホリン-4-イル)カルボニル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピロリジン-3-オール（700 mg）のDMF（35 mL）溶液に水素化ナトリウム（60%油性, 112 mg）を60℃で加えた。30分攪拌後、反応液にクロロ酢酸ナトリウム（325 mg）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（90 mg）を加え、60℃でさらに1時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え、濃縮した。残渣をエーテルで希釈し、1M水酸化ナトリウムで抽出した。水層をエーテルで洗浄し、6M塩酸水溶液を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール 90：10 〜 50：50）で精製し、表題化合物（67 mg, 収率8%）を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：2.08 - 2.22 (m, 1 H), 2.22 - 2.37 (m, 1 H), 2.97 (br. s, 4 H), 3.32 - 3.61 (m, 4 H), 3.78 (br. s, 1 H), 4.11 (br. s, 2 H), 4.16 (d, J = 1.9 Hz, 2 H), 4.32 - 4.40 (m, 1 H), 4.56 (br. s, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 6.87 (s, 1 H).
実施例５９ [(1-{3-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピロリジン-3-イル)オキシ]酢酸カルシウム
Figure 2009145286
参考例６７で得られたN-[3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-メチルメタンスルホンアミド（1.0 g）のDMF（30 mL）溶液に水素化ナトリウム（60%油性, 177 mg）を50℃で加えた。30分攪拌後、反応液にクロロ酢酸ナトリウム（516 mg）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（143 mg）を加え、50℃でさらに3時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え、濃縮した。残渣をエーテルで希釈し、1M水酸化ナトリウムで抽出した。水層をエーテルで洗浄し、6M塩酸水溶液を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル 80：20 〜 0：100）で精製した。残渣を分取HPLC（機器：ギルソン社ハイスループット精製システム; カラム：YMC Combiprep ODS-A, S-5 μm, 50 x 20 mm; 溶媒：A液；0.1% トリフルオロ酢酸含有水、B液；0.1% トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル; グラジエントサイクル： 0.00分（A液 / B液 = 90 / 10）、1.00分（A液 / B液 = 90 / 10）、4.20分（A液 / B液 = 10 / 90）、5.40分（A液 / B液 = 10 / 90）、5.50分（A液 / B液 = 90 / 10）、5.60分（A液 / B液 = 90 / 10）; 流速：25 mL / min; 検出法：UV 220 nm）を用いて精製し、黄色油状物質（108 mg）を得た。得られた油状物質（61 mg）をメタノール（5 mL）で希釈し、炭酸水素カリウム（16 mg）水溶液（5 mL）を加え、濃縮した。残渣をメタノール（5 mL）で希釈し、塩化カルシウム（9 mg）水溶液（5 mL）を加え、濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、ろ過した。ろ液を濃縮し、表題化合物（71 mg, 収率6%）を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.99 - 2.15 (m, 2 H), 2.97 (s, 3 H), 3.25 (s, 3 H), 3.27 - 3.37 (m, 3 H), 3.37 - 3.49 (m, 1 H), 3.68 (s, 2 H), 4.33 - 4.43 (m, 1 H), 6.62 - 6.69 (m, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 6.89 (s, 1 H).
実施例６０ ({1-[3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}オキシ)酢酸
Figure 2009145286
参考例６８で得られた1-[3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-オール（500 mg）のDMF（16 mL）溶液に水素化ナトリウム（60%油性, 97 mg）を60℃で加えた。30分攪拌後、反応液にクロロ酢酸ナトリウム（282 mg）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（78 mg）を加え、60℃で1時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え、濃縮した。残渣をエーテルで希釈し、1M水酸化ナトリウムで抽出した。水層をエーテルで洗浄し、6M塩酸水溶液を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル 80：20 〜 0：100）で精製した。残渣を分取HPLC（機器：ギルソン社ハイスループット精製システム; カラム：YMC Combiprep ODS-A, S-5 μm, 50 x 20 mm; 溶媒：A液；0.1% トリフルオロ酢酸含有水、B液；0.1% トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル; グラジエントサイクル： 0.00分（A液 / B液 = 90 / 10）、1.00分（A液 / B液 = 90 / 10）、4.20分（A液 / B液 = 10 / 90）、5.40分（A液 / B液 = 10 / 90）、5.50分（A液 / B液 = 90 / 10）、5.60分（A液 / B液 = 90 / 10）; 流速：25 mL / min; 検出法：UV 220 nm）を用いて精製し、表題化合物（27.6 mg, 収率5%）を黄色油状物質として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：2.08 - 2.33 (m, 2 H), 3.28 - 3.62 (m, 4 H), 4.18 (s, 2 H), 4.32 - 4.45 (m, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 7.03 (s, 1 H).
実施例６１ ({1-[3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}オキシ)酢酸
Figure 2009145286
参考例６９で得られた1-[3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-オール（1.68 g）のDMF（129 mL）溶液に水素化ナトリウム（60%油性, 386 mg）を60℃で加えた。30分攪拌後、反応液にクロロ酢酸ナトリウム（1.12 g）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（311 mg）を加え、60℃で3時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え、濃縮した。残渣をエーテルで希釈し、1M水酸化ナトリウムで抽出した。水層をエーテルで洗浄し、6M塩酸水溶液を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル 50：50 〜 0：100）で精製し、表題化合物（1.86 g, 収率91%）を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ： 2.08 - 2.35 (m, 2 H), 3.32 - 3.59 (m, 4 H), 3.82 (s, 3 H), 4.19 (s, 2 H), 4.32 - 4.41 (m, 1 H), 6.16 - 6.24 (m, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 6.48 (s, 1 H).
実施例６２ ({1-[3-(チオモルホリン-4-イルカルボニル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}オキシ)酢酸
Figure 2009145286
参考例６２で得られた1-[3-(チオモルホリン-4-イルカルボニル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-オール（1.0 g）のDMF（37 mL）溶液に水素化ナトリウム（60%油性, 166 mg）を60℃で加えた。30分攪拌後、反応液にクロロ酢酸ナトリウム（484 mg）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（134 mg）を加え、60℃で2時間撹拌し、80℃でさらに1時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え、濃縮した。1M塩酸水溶液を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル 50：50 〜 0：100）で精製し、表題化合物（519 mg, 収率45%）を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ： 2.08 - 2.39 (m, 2 H), 2.58 (br. s, 2 H), 2.74 (br. s, 2 H), 3.34 - 3.59 (m, 4 H), 3.70 (br. s, 1 H), 4.09 (br. s, 2 H), 4.16 (s, 2 H), 4.30 - 4.41 (m, 1 H), 4.66 (br. s, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 6.84 (s, 1 H).
実施例６３ ({1-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}オキシ)酢酸
Figure 2009145286
参考例７０で得られた1-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-オール（1.0 g）のDMF（38 mL）溶液に水素化ナトリウム（60%油性, 226 mg）を60℃で加えた。30分攪拌後、反応液にクロロ酢酸ナトリウム（657 mg）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（123 mg）を加え、60℃で2時間撹拌し、80℃でさらに2時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え、濃縮した。残渣をエーテルで希釈し、1M水酸化ナトリウムで抽出した。水層をエーテルで洗浄し、6M塩酸水溶液を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル 80：20 〜 0：100）で精製し、表題化合物（77.2 mg, 収率6%）を褐色油状物質として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：2.06 - 2.38 (m, 2 H), 3.26 - 3.64 (m, 4 H), 4.18 (s, 2 H), 4.30 - 4.42 (m, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 6.89 (s, 1 H).
実施例６４ ({1-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}オキシ)酢酸
Figure 2009145286
参考例５３で得られた1-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-オール（3.29 g）のTHF（30 mL）溶液を水素化ナトリウム（60%油性, 1.58 g）のTHF（160 mL）懸濁液に60℃で加えた。30分攪拌後、反応液にクロロ酢酸ナトリウム（2.31 g）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（427 mg）を加え、60℃でさらに2時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え、濃縮した。1M塩酸水溶液を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル 90：10 〜 0：100）で精製し、表題化合物（3.18 g, 収率78%）を灰白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ： 2.08 - 2.33 (m, 2 H), 3.26 - 3.60 (m, 4 H), 4.19 (s, 2 H), 4.32 - 4.43 (m, 1 H), 6.55 - 6.71 (m, 2 H), 7.05 (t, J = 9.4 Hz, 1 H).
実施例６５ ({1-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}オキシ)酢酸
Figure 2009145286
参考例７１で得られた1-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-オール（2.46 g）のTHF（30 mL）溶液を水素化ナトリウム（60%油性, 1.18 g）のTHF（110 mL）懸濁液に60℃で加えた。30分攪拌後、反応液にクロロ酢酸ナトリウム（1.72 g）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（320 mg）を加え、60℃でさらに2時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え、濃縮した。1M塩酸水溶液を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル 80：20 〜 0：100）で精製し、表題化合物（2.83 g, 収率93%）を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ： 2.08 - 2.36 (m, 2 H), 3.33 - 3.60 (m, 4 H), 4.19 (s, 2 H), 4.38 (tt, J = 4.8, 2.4 Hz, 1 H), 6.36 (dt, J = 11.3, 2.3 Hz, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 6.62 (d, J = 8.7 Hz, 1 H).
実施例６６ ({(3S)-1-[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}オキシ)酢酸
Figure 2009145286
参考例７２で得られた(3S)-1-[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-オール（2.66 g）のTHF（23 mL）溶液を水素化ナトリウム（60%油性, 1.2 g）のTHF（120 mL）懸濁液に60℃で加えた。30分攪拌後、反応液にクロロ酢酸ナトリウム（1.75 g）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（323 mg）を加え、60℃でさらに7時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え、濃縮した。1M塩酸水溶液を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル 80：20 〜 0：100）で精製し、表題化合物（1.38 g, 収率43%）を黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ： 2.05 - 2.24 (m, 2 H), 3.18 - 3.40 (m, 2 H), 3.44 - 3.65 (m, 2 H), 4.05 - 4.25 (m, 2 H), 4.27 - 4.37 (m, 1 H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 2.6 Hz, 1 H).
実施例６７ 3-{5-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロフラン-2-イル}プロパン酸
Figure 2009145286
参考例７７で得られたエチル 3-{5-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロフラン-2-イル}プロパノアート（0.55 g, 1.65 mmol）と水酸化リチウム（0.20 g, 8.23 mmol）のエタノール/水（20 mL/5 mL）溶液を室温で4時間攪拌した。反応溶液を1M 塩酸でpH 2に調節し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で分配し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた白色固体をヘキサンから再結晶して表題化合物（0.32 g, 収率63%）を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 1.66 - 1.84 (m, 2H), 1.96 - 2.03 (m, 2H), 2.07 - 2.53 (m, 2H), 2.57 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.04 - 4.13 (m, 1H), 4.91 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.19 - 7.26 (m, 2H), 7.35 (s, 1H).
実施例６８ 3-{5-[3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロフラン-2-イル}プロパン酸
Figure 2009145286
参考例７９で得られたエチル 3-{5-[3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロフラン-2-イル}プロパノアート（0.47 g, 1.36 mmol）と水酸化リチウム（0.17 g, 4.08 mmol）のエタノール/水（20 mL/5 mL）溶液を室温で2時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、酢酸エチルと水で分配し、水層を2M 塩酸でpH 2に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮して表題化合物（0.34 g, 収率79%）を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 1.62 - 1.69 (m, 1H), 1.75 - 1.86 (m, 1H), 1.98 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.07 - 2.17 (m, 1H), 2.31 - 2.38 (m, 1H), 2.53 - 2.61 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.06 - 4.10 (m, 1H), 4.90 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.15 (s, 1H).
実施例６９ 3-{5-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロフラン-2-イル}プロパン酸
Figure 2009145286
参考例８１で得られたエチル 3-{5-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロフラン-2-イル}プロパノアート（0.40 g, 1.16 mmol）と水酸化リチウム（0.15 g, 3.47 mmol）のエタノール/水（20 mL/5 mL）溶液を室温で2時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、酢酸エチルと水で分配し、水層を2M 塩酸でpH 2に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮して表題化合物（0.25 g, 収率88%）を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 1.64 - 1.81 (m, 2H), 1.98 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.11 - 2.17 (m, 1H), 2.24 - 2.33 (m, 1H), 2.51 - 2.59 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.04 - 4.14 (m, 1H), 4.84 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.52 (m, 2H).
実施例７０ 3-{5-[2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロフラン-2-イル}プロパン酸
Figure 2009145286
参考例８３で得られたエチル 3-{5-[2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロフラン-2-イル}プロパノアート（0.55 g, 1.64 mmol）と水酸化リチウム（0.21 g, 4.93 mmol）のエタノール/水（20 mL/5 mL）溶液を室温で2時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、酢酸エチルと水で分配し、水層を2M 塩酸でpH 2に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮して表題化合物（0.40 g, 収率79%）を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 1.61 - 1.68 (m, 1H), 1.70 - 1.82 (m, 1H), 1.98 - 2.05 (m, 2H), 2.09 - 2.18 (m, 1H), 2.40 - 2.55 (m, 1H), 2.57 - 2.68 (m, 2H), 4.04 - 4.11 (m, 1H), 5.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.25 (m, 1H), 7.48 - 7.53 (m, 1H), 7.69 - 7.74 (m, 1H).
実施例７１ 3-{5-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロフラン-2-イル}プロパン酸
Figure 2009145286
参考例８５で得られたエチル 3-{5-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロフラン-2-イル}プロパノアート（0.73 g, 2.33 mmol）と水酸化リチウム（0.29 g, 7.00 mmol）のエタノール/水（20 mL/5 mL）溶液を室温で2時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、酢酸エチルと水で分配し、水層を2M 塩酸でpH 2に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮して表題化合物（0.66 g, 収率98%）を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 1.62 - 1.74 (m, 1H), 1.80 - 1.86 (m, 1H), 1.96 - 2.03 (m, 2H), 2.13 - 2.19 (m, 1H), 2.30 - 2.41 (m, 1H), 2.53 - 2.61 (m, 2H), 4.07 - 4.14 (m, 1H), 4.92 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44-7.54 (m, 3H), 7.58 (s, 1H).
実施例７２ 3-{5-[2-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロフラン-2-イル}プロパン酸
Figure 2009145286
参考例８７で得られたエチル 3-{5-[2-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロフラン-2-イル}プロパノアート（0.34 g, 1.00 mmol）と水酸化リチウム（0.13 g, 3.00 mmol）のエタノール/水（15 mL/4 mL）溶液を室温で2時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、酢酸エチルと水で分配し、水層を2M 塩酸でpH 2に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮して表題化合物（0.29 g, 収率91%）を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 1.64 - 1.81 (m, 2H), 2.02 - 2.09 (m, 2H), 2.16 - 2.24 (m, 1H), 2.50 - 2.70 (m, 3H), 4.10 - 4.15 (m, 1H), 5.29 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.69 - 7.71 (m, 2H), 7.88 - 7.91 (m, 1H).
実施例７３ 3-{5-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロフラン-2-イル}プロパン酸
Figure 2009145286
参考例８９で得られたエチル 3-{5-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロフラン-2-イル}プロパノアート（0.52 g, 1.58 mmol）と水酸化リチウム（0.20 g, 4.76 mmol）のエタノール/水（20 mL/5 mL）溶液を室温で2時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、酢酸エチルと水で分配し、水層を2M 塩酸でpH 2に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮して表題化合物（0.42 g, 収率88%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 1.60 - 1.80 (m, 2H), 1.95 - 2.02 (m, 2H), 2.09 - 2.18 (m, 1H), 2.29 - 2.38 (m, 1H), 2.46 - 2.59 (m, 2H), 4.04 - 4.14 (m, 1H), 4.87 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.18 (m, 1H), 7.50 - 7.56 (m, 2H).
実施例７４ 3-{5-[2-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロフラン-2-イル}プロパン酸
Figure 2009145286
参考例９２で得られたエチル 3-{5-[2-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロフラン-2-イル}プロパノアート（0.34 g, 0.98 mmol）と水酸化リチウム（0.12 g, 2.94 mmol）のエタノール/水（20 mL/5 mL）溶液を室温で2時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、酢酸エチルと水で分配し、水層を2M 塩酸でpH 2に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮して表題化合物（0.42 g, 収率88%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 1.64 - 1.83 (m, 2H), 1.99 - 2.06 (m, 2H), 2.10 - 2.17 (m, 1H), 2.37 - 2.48 (m, 1H), 2.54 - 2.65 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.03 - 4.11 (m, 1H), 5.20 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H).
実施例７５ 3-{5-[3-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロフラン-2-イル}プロパン酸
Figure 2009145286
参考例９３で得られたエチル 3-{5-[3-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロフラン-2-イル}プロパノアート（0.21 g, 0.61 mmol）と水酸化リチウム（76 mg, 1.82 mmol）のエタノール/水（15 mL/5 mL）溶液を室温で2時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、酢酸エチルと水で分配し、水層を2M 塩酸でpH 2に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮して表題化合物（0.19 g, 収率97%）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.52 - 1.60 (m, 1H), 1.66 - 1.77 (m, 1H), 2.02 - 2.11 (m, 3H), 2.41 - 2.53 (m, 1H), 2.56 - 2.65 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.98 - 4.07 (m, 1H), 5.30 - 5.36 (m, 1H), 6.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.49 (m, 2H).
実施例７６ 3-{(2R,5S)-5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロフラン-2-イル}プロパノアート トロメタミン塩
Figure 2009145286
実施例３６で得られた3-{(2R,5S)-5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロフラン-2-イル}プロパノアート（3.00 g, 8.42 mmol）のメタノール（60 mL）溶液に、トロメタミン（1.02 g, 8.42 mmol）の水（5 mL）溶液を加え、室温で2時間攪拌した。溶液を減圧下濃縮し、得られた固体を酢酸エチル/トルエン（10:1, 50 mL）に溶解して、減圧下濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテル中で破砕し、表題化合物（3.79 g, 収率94%）を白色固体として得た。Mp 110 ℃. Anal. Calcd. for C19H25NO6F6: C, 47.80; H, 5.28; N, 2.93. Found: C, 47.61; H, 5.47; N, 2.99.
実施例７７ ({5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロフラン-2-イル}メトキシ)酢酸
Figure 2009145286
参考例９７で得られたエチル ({5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロフラン-2-イル}メトキシ)アセタート（0.28 g, 0.70 mmol）と1M 水酸化リチウム溶液（2.1 mL, 2.1 mmol）のエタノール（10 mL）溶液を室温で3時間攪拌した。反応溶液を1M 塩酸でpH 3に調節し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮して表題化合物（0.23g, 収率88%）を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 1.77 - 2.01 (m, 2 H), 2.08 - 2.22 (m, 1 H), 2.31 - 2.57 (m, 1 H), 3.64 - 3.78 (m, 1 H), 3.78 - 3.89 (m, 1 H), 4.24 (s, 2 H), 4.28 - 4.43 (m, 1 H), 5.04 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.84 (s, 2 H).
実施例７８ {5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロフラン-2-イル}酢酸
Figure 2009145286
参考例１００で得られた{5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-2-イル}酢酸（1.23 g, 3.64 mmol）とパラジウム（10% on carbon, 50%含水, 0.36 g）のエタノール（30 mL）溶液を水素雰囲気下室温で16時間攪拌した。TLCで反応完了を確認後、反応溶液をろ過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル 50:50）で精製し、得られた固体をヘキサンで洗浄して、表題化合物（1.01 g, 収率81%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.60 - 1.85 (m, 2H), 2.05 - 2.25 (m, 1H), 2.34 - 2.48 (m, 1H), 2.53 - 2.63 (m, 2H), 4.30 - 4.48 (m, 1H), 5.04 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.03 (s, 2H), 12.27 (br. s, 1H).
試験例１
本発明化合物が、RBP4と、レチノールおよびTTRとの結合を阻害する作用を、以下に示すRetinol- RBP4-TTR ELISA（ヒト型ELISA）系を用いて評価した。
１Ａ：ヒトRBP4遺伝子及びヒトTTR遺伝子のクローニング
ヒトRBP4遺伝子のクローニングは、ヒトUniversal cDNA(クロンテック,QUICK-Clone cDNA)を鋳型として、以下のプライマーセットを用いたPCR反応により行った。
RBPU:
5’-ATATGGATCCACCATGAAGTGGGTGTGGGCGCTC-3’（配列番号：１）
RBPL:
5’-ATATGCGGCCGCCTACAAAAGGTTTCTTTCTGATCTGC-3’（配列番号：２）
PCR反応を、Pyrobestポリメラーゼ(宝酒造)に添付のプロトコールに従って行った。得られたPCR産物をアガロースゲル(1%)電気泳動に供し、RBP4遺伝子を含む約0.6 kbのDNA断片をゲルから回収した後、制限酵素BamHIおよびNotIを用いて消化した。制限酵素で処理したDNAをアガロースゲル(1%)電気泳動に供し、約0.6 kbのDNA断片を回収し、次いで、制限酵素BamHIおよびNotIを用いて消化したプラスミドpcDNA3.1(+) (インビトロジェン)へライゲーションして、発現プラスミドpcDNA3.1(+)/hRBP4を作製した。このプラスミドに挿入された断片の塩基配列が、目的の配列と一致していることを確認した。
ヒトTTR遺伝子のクローニングは、ヒト小腸 cDNA(クロンテック,QUICK-Clone cDNA)を鋳型として、以下のプライマーセットを用いたPCR反応により行った。
TTRU:
5’-ATATGGATCCACCATGGCTTCTCATCGTCTGCTCC-3’（配列番号：３）
TTRL:
5’-ATATGCGGCCGCTCATTCCTTGGGATTGGTGACGA-3’（配列番号：４）
PCR反応を、Pyrobestポリメラーゼ(宝酒造)に添付のプロトコールに従って行った。得られたPCR産物をアガロースゲル(1%)電気泳動に供し、TTR遺伝子を含む0.5 kbのDNA断片をゲルから回収した後、制限酵素BamHIおよびNotIを用いて消化した。制限酵素処理したDNAをアガロースゲル(1%)電気泳動に供し、約0.5 kbのDNA断片を回収し、次いで、制限酵素BamHIおよびNotIを用いて消化したプラスミドpcDNA3.1(+) (インビトロジェン)へライゲーションして、発現プラスミドpcDNA3.1(+)/hTTRを作製した。このプラスミドに挿入された断片の塩基配列が、目的の配列と一致していることを確認した。
１Ｂ：ヒトRBP4-His発現用プラスミドの構築
上記１Ａで調製した発現プラスミドpcDNA3.1(+)/hRBP4を鋳型として、以下のプライマーセットを用いたPCR反応により、hRBP4遺伝子の3’末端にEcoRIサイトを導入した。
CMVP:
5’-TGGGAGGTCTATATAAGCAGAGCTCG -3’（配列番号：５）
RBPECO:
5’-ATATGAATTCTTCCTTGGGATTGGTGAC -3’（配列番号：６）
PCR反応を、Z-Taqポリメラーゼ(宝酒造)に添付のプロトコールに従って行った。得られたPCR産物をQIAquick PCR purification Kit (キアゲン)を用いて精製した後、制限酵素BamHIおよびEcoRIを用いて消化した。制限酵素処理したDNAをアガロースゲル(1%)電気泳動に供し、得られた約0.6 kbのDNAを回収し、次いで、制限酵素BamHIおよびEcoRIを用いて消化したプラスミドpcDNA3.1(+) (インビトロジェン)へライゲーションして、hRBP4遺伝子の3’末端にEcoRIサイトを導入したpcDNA3.1(+)/hRBP4-Ecoを作製した。
上記１Ａで調製した発現プラスミドpcDNA3.1(+)/ｈTTRを鋳型として、CMVPおよびTTRECOのプライマーセットを用いたPCR反応によりhTTR遺伝子の３’末端にEcoRIサイトを導入した。
TTRECO:
5’-ATATGAATTCCAAAAGGTTTCTTTCTGATC-3’（配列番号：７）
PCR反応を、Z-Taqポリメラーゼ(宝酒造)に添付のプロトコールに従って行った。得られたPCR産物をQIAquick PCR purification Kit (キアゲン)を用いて精製した後、制限酵素BamHIおよびEcoRIを用いて消化した。制限酵素処理したDNAをアガロースゲル(1%)電気泳動に供し、得られた約0.6 kbのDNAを回収し、次いで、制限酵素BamHIおよびEcoRIを用いて消化したプラスミドpcDNA3.1(+) (インビトロジェン)へライゲーションして、hTTR遺伝子の3’末端にEcoRIサイトを導入したpcDNA3.1(+)/ｈTTR-Ecoを作製した。
ヒトTTRのC末端にHisタグを付加したTTR-His発現プラスミドpcDNA3.1(+)/hTTR-Hisは、上記pcDNA3.1(+)/ｈTTR-EcoのEcoRIおよびNotIサイトに下記オリゴDNAをアニーリングすることにより作製した、Hisタグ配列を含む合成遺伝子断片を挿入することにより作製した。
HISENU:
5’-AATTCCATCATCATCATCATCACTAGGC-3’（配列番号：８）
HISENL:
5’-GGCCGCCTAGTGATGATGATGATGATGG-3’（配列番号：９）
HISENU及びHISENLを、各25pmole/μLの濃度でTE緩衝液（50μl）に溶解し、９４℃で５分間加熱した後、室温まで徐冷し、Hisタグ配列を含む合成遺伝子断片を得た。pcDNA3.1(+)/hTTR-Ecoを、EcoRIおよびNotIを用いて消化し、制限酵素処理したDNAをアガロースゲル(1%)電気泳動に供し、得られた約5.9 kbのDNAを回収し、次いで、Hisタグ配列を含む合成遺伝子断片をライゲーションして、ヒトTTRのC末端にHisタグを付加した、TTR-His発現プラスミドpcDNA3.1(+)/hTTR-Hisを作製した。
ヒトRBP4のC末端にHisタグを付加したRBP4-His発現プラスミドpcDNA3.1(+)/hRBP4-Hisを、下記の手順で作製した。
pcDNA3.1(+)/hRBP4-Ecoを、制限酵素EcoRIおよびDraIIIを用いて消化した後、アガロースゲル(1%)電気泳動に供し、得られた約6.0 kbのDNAを回収した。pcDNA3.1(+)/ｈTTR-Hisを、制限酵素EcoRIおよびDraIIIを用いて消化した後、アガロースゲル(1%)電気泳動に供し、得られた約0.6 kbのDNAを回収した。両DNA断片をライゲーションし、ヒトRBP4のC末端にHisタグを付加した、RBP4-His発現プラスミドpcDNA3.1(+)/hRBP4-Hisを作製した。
１Ｃ：ヒトRBP4-Hisの調製
上記１Ｂで調製した発現プラスミドpcDNA3.1(+)/hRBP4-Hisを用いて、FreeStyle293発現システム（インビトロジェン）により、ヒトRBP4-Hisの発現を行った。FreeStyle293発現システムに添付のプロトコールに従い、培養液量600mLでの発現を行い、トランスフェクション後、３日間培養した後に分泌／発現したhRBP4-Hisを含む培養上清を回収した。培養上清を、ビバセル250（分画分子量10K、ビバサイエンス）を用いる濃縮および20mM Tris (pH8)による希釈に繰り返し供し、緩衝液を置換した。この溶液を、20mM Tris緩衝液 (pH8)で平衡化したTOYOPEARL DEAE−650M カラム(1cm ID x 10cm,東ソー)に2.5mL/minの流速で通液し、吸着させた後、0 - 0.35M NaClの濃度勾配溶出によりヒトRBP4-His画分を得た。この画分を、ビバスピン２０（分画分子量10K、ビバサイエンス）を用いて約５mLまで濃縮した。この濃縮液を、TBS(pH7.4)で平衡化したHiLoad 26/60 Superdex 200 pgカラム（2.6cm ID x 60cm,GEヘルスケア）に通液した後、TBS(pH7.4)で溶出した。ヒトRBP4-Hisを含む画分を収集し、ビバスピン２０（分画分子量10K、ビバサイエンス）を用いて約８ｍLまで濃縮した。培養液600ｍLから、約8mgのヒトRBP4-Hisを得た。
１Ｄ：ヒトTTRの調製
上記１Ａで調製した発現プラスミドpcDNA3.1(+)/hTTRを用いて、FreeStyle293発現システム（インビトロジェン）によりヒトTTRの発現を行った。FreeStyle293発現システムに添付のプロトコールに従い、培養液量600mLで発現を行い、トランスフェクション後、３日間培養した後に、分泌／発現したヒトTTRを含む培養上清を回収した。培養上清を、ビバセル250（分画分子量10K、ビバサイエンス）を用いる濃縮および20mM Tris (pH8)による希釈に繰り返し供し、緩衝液を置換した。この溶液を、20mM Tris緩衝液 (pH8)で平衡化したTOYOPEARL DEAE−650M カラム(1cm ID x 10cm,東ソー)に2.5mL/minの流速で通液し、吸着させた後、0 - 0.55 M NaClの濃度勾配溶出によりヒトTTR画分を得た。この画分を、ビバスピン２０（分画分子量10K、ビバサイエンス）を用いる濃縮および20mM Tris (pH8)による希釈に繰り返し供し、緩衝液を置換した。この液を、20mM Tris緩衝液 (pH8)で平衡化したHiLoad Q Sepharose HP カラム(1.6cm ID x 10cm,GEヘルスケア)に1.0mL/minの流速で通液し、吸着させた後に、0 - 0.４ M NaClの濃度勾配溶出によりヒトTTR画分を得た。この画分を、ビバスピン２０（分画分子量10K、ビバサイエンス）を用いて約5mLまで濃縮した。この濃縮液を、PBS(pH7.4)で平衡化したHiLoad 26/60 Superdex 75 pgカラム（2.6cm ID x 60cm,GEヘルスケア）に通液した後、PBS(pH7.4)で溶出した。ヒトTTRを含む画分を収集し、ビバスピン２０（分画分子量10K、ビバサイエンス）を用いて、約5mLまで濃縮した。培養液600ｍLから、約6mgのヒトTTRを得た。
１Ｅ：ヒトTTR-biotinの調製
上記１Ｄで調製したヒトTTRを、Biotinylation Kit (Sulfo-Osu)（同仁化学研究所）を用いて、キットに添付プロトコールに従ってビオチン標識し、ヒトTTR-biotinを調製した。ヒトTTR 5.0mgを、ビバスピン６（分画分子量10K、ビバサイエンス）を用いる濃縮および50mM NaHCO3による希釈に繰り返し供し、緩衝液の置換を行った。この溶液を、ヒトTTR濃度が2.0mg/mLになるように50mM NaHCO3で希釈し、用時調製したBiotin-(AC5)2 Sulfo-Osu水溶液（10mg/mL）9.9 μLを添加し、25℃で2時間反応させた。反応後の溶液をPBS(pH7.4)で平衡化したNAP-25カラム（GEヘルスケア）に通液した後、PBS(pH7.4)で溶出を行い、ヒトTTR-biotinを含む溶出液3.5mLを収集した。
試験例２
Retinol- RBP4-TTR ELISAによる結合アッセイ
この結合アッセイを、レチノールとRBP4とTTRとの結合体を、ストレプトアビジン - ビオチン反応により検出するELISA系（Retinol- RBP4-TTR ELISA）を用いて行った。
ヒトHis-Tag付加RBP4は、上記１Ｃで調製したものを使用した。
ビオチン化ヒトTTRは、上記１Ｅで調製したものを使用した。
ストレプトアビジン20μl（10 μg/ml Streptavidin type II (和光)、10mM Tris-HCl (pH7.5)、10mM NaCl）を、384 well black maxisorp plate (Nunc)に添加し、プレートを、遠心分離(1000rpm、1min)に供した後、4℃で一晩コートした。プレートを、PBST（PBS、0.05% Tween 20）100μl/wellを用いて2回洗浄し、25%ブロックエース（雪印乳業、PBS）100μl/wellでブロッキングした。このプレートを、遠心分離(1000rpm、1min)に供した後、室温で4時間または4℃で一晩、静置した。プレートを、PBST（PBS、0.05% Tween 20）100μl/wellにて2回洗浄し、PBSTにて1000倍希釈したビオチン化ヒトTTR(原液濃度1.3 mg/ml) を、20μl/wellで添加した。このプレートを、遠心分離(1000rpm、1min)に供した後、室温で1.5時間または4℃で一晩静置した。プレートを、PBST 100μl/wellを用いて3回洗浄し、Reaction buffer(50 mM Tris-HCl、150mM NaCl、0.005% Tween 20、1 mM DTT、0.1% BSA)にて4000倍希釈したヒトHis-Tag付加RBP4(原液濃度0.96 mg/ml)を、10μl/wellで添加した。DMSOで化合物の希釈系列（10 mMから8段階、200倍濃度）を作製し、各々1μlを、レチノール0.5μM (Sigma) を含む、Reaction buffer 200μlに加えた。陽性コントロールとして、レチノールを含むReaction buffer 200μlにDMSOを加えたもの、および陰性コントロールとして、レチノールを含まないReaction buffer 200μlにDMSOを加えたものを用いた。このレチノールと化合物との混合溶液を、15μl/wellでプレートに添加した。混合液を、プレートミキサーで撹拌し、遠心分離(1000rpm、1min)に供した後、室温で2時間反応させた。Reaction bufferで希釈した35%ブロックエース液を、10μl/wellで添加し、遠心分離(1000rpm、1min)に供した後、室温で30分間反応させた。PBST 100μl/wellで3回洗浄し、SuperSignal ELISA Femto Maximum Sensitivity Substrate試薬（PIERCE）を30μl/wellで添加し、発光量をプレートリーダー（Wallac）にて測定した。
化合物による結合活性は、100×（試験化合物の値−陰性コントロール値） / （陽性コントロール値−陰性コントロール値）により求めた。結合阻害活性(IC50)は、各化合物濃度における結合活性より、グラフ作成用Prismソフト（GraphPad社）を用いて算出した。結果を以下に示す。
Figure 2009145286
以上の結果から、本発明化合物は、RBP4と、レチノールおよびTTRとの結合を阻害することが明らかとなった。
試験例３
本発明化合物による血中RBP4低下作用を、C57BL/6Jマウスを用いて評価した。
雄性・7〜15週齢のC57BL/6Jマウス(日本チャールズリバー)を個別飼育下で4-6日間、CE-2固形食(日本クレア)を自由摂食条件下にて馴化飼育した後、体重により群分けした(一群あたり5匹)。群分けの翌日、眼窩静脈叢から採血し、血漿を分離した(0時間値)。その後、試験化合物（実施例1、13、15、16、17、27および34）を50 mg/kgの用量(溶媒：0.5%メチルセルロース溶液（10mL/kg）)で経口投与し、化合物を投与した4、7および24時間後に、眼窩静脈叢から採血し血漿を分離した。なお、コントロール対照群には、0.5%メチルセルロース溶液（10mL/kg）を経口投与した。
採取した血漿中のRBP4量をELISA法により測定した。ウサギ抗マウスRBP4ポリクローナル抗体（株式会社ホクドー）を用いて、以下の手順でRBP4を定量した。50 μg/mLの抗体100 μL を96穴ELISAプレートにコートし、4℃で終夜放置した。BlockAce（大日本製薬）でブロッキングを行った後、マウスRBP4またはサンプルを100 μL添加し室温で2時間放置した。PBS-0.5% Tween20で洗浄後、HRP標識抗RBP4抗体（RBP4ポリクローナル抗体（株式会社ホクドー）にHRP（株式会社同仁化学研究所）を標識して作製した）を100 μL添加し、室温で1時間放置した。洗浄後、TMB（Dako Cytomations）を添加し室温で20分放置して発色させ、2N 硫酸で反応を止めた後にA450 nmの吸光度をプレートリーダーで測定した。各個体の初期値からの変化量を、各時点における対照群との相対値（% of initial / Control）として求めた。結果を以下に平均値±標準偏差（ｎ＝５）で示す。
Figure 2009145286
上記化合物はいずれも、単回経口投与により、投与4時間後にはコントロール対照群より低い値を示し、投与7時間後に最も低い値を示した。これらの結果より本発明化合物は、血中ＲＢＰ４低下作用を有することが示された。
試験例４
本発明化合物による血糖低下作用を、Zucker fa/faラットを用いて評価した。
試験例４Ａ
雄性・19週齢のZucker fa/faラット(武田薬品工業) を群飼下で12週齢までCE-2固形食(日本クレア)、それ以降高脂肪食D06110702（エルエスジー社）を自由摂食条件下にて馴化飼育した。19週齢時に体重、血糖値、糖化ヘモグロビン値、血中RBP4値により群分けした(一群あたり6匹)。その後、試験化合物（実施例34）を30 mg/kgの用量(溶媒：0.5%メチルセルロース溶液（5mL/kg）)で2週間、経口投与した。化合物を最後に投与した24時間後に、尾静脈から採血し血漿を分離した。採取した血漿を用いて、(1)RBP4濃度、(2)糖化ヘモグロビン値、および(3)血糖値を測定した。(1)は、試験例３に記載のプロトコールに準拠して定量した。(2)は、東ソー自動グリコヘモグロビン分析計(HLC-723GHbV A1c2.2またはHLC-723G7GHbV A1c2.2)を使用して測定し、(3)は、日立全自動測定器(7070または7080)を使用してそれぞれ測定した。
なお、コントロール対照群には0.5%メチルセルロース溶液（5mL/kg）を経口投与した。その結果、化合物（実施例34）を2週間経口投与(30 mg/kg)することにより、血中RBP4濃度、糖化ヘモグロビン変化量、血糖値の有意な低下を示した。結果を以下に平均値±標準偏差（ｎ＝６）で示す。以下の表において、糖化ヘモグロビン変化量とは、投与後の値から投与前の値を減じたものである。
Figure 2009145286
本発明化合物は、血中RBP4濃度の低下と相関して、有意な糖化ヘモグロビンおよび血糖値の低下を示した。
試験例４Ｂ
雄性・25週齢のZucker fa/faラット(武田薬品工業) を群飼下で12週齢までCE-2固形食(日本クレア)、それ以降高脂肪食D06110702（エルエスジー社）を自由摂食条件下にて馴化飼育した。25週齢時に体重、血糖値、糖化ヘモグロビン値、血中RBP4値により群分けした(一群あたり5匹)。その後、試験化合物（実施例16および17）を10 mg/kgの用量(溶媒：0.5%メチルセルロース溶液（3mL/kg））で2週間、経口投与した。化合物を最後に投与した24時間後に、尾静脈から採血し血漿を分離した。採取した血漿を用いて、(1)RBP4濃度、(2)糖化ヘモグロビン値、および(3)血糖値を測定した。(1)は、試験例３に記載のプロトコールに準拠して定量した。(2)は、東ソー自動グリコヘモグロビン分析計(HLC-723GHbV A1c2.2またはHLC-723G7GHbV A1c2.2)を使用して測定し、(3)は、日立全自動測定器(7070または7080)を使用してそれぞれ測定した。
なお、コントロール対照群には0.5%メチルセルロース溶液（3mL/kg）を経口投与した。結果を以下に平均値±標準偏差（ｎ＝５）で示す。以下の表において、糖化ヘモグロビン変化量とは、投与後の値から投与前の値を減じたものである。
Figure 2009145286
本発明化合物は、血中RBP4濃度の低下と相関して、有意な糖化ヘモグロビンおよび血糖値の低下を示した。
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物 ３０ mg
２）微粉末セルロース １０ mg
３）乳糖 １９ mg
４）ステアリン酸マグネシウム １ mg
計 ６０ mg
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物 ３０ g
２）乳糖 ５０ g
３）トウモロコシデンプン １５ g
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム ４４ g
５）ステアリン酸マグネシウム １ g
１０００錠 計 １４０ g
１）、２）、３）の全量および３０gの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４gの４）および１gの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０mgを含有する錠剤１０００錠を得る。
本発明化合物は、優れたRBP4低下作用を有し、糖尿病、高脂血症等の、RBP4の上昇によって媒介される疾患や状態の予防又は治療用薬剤として有用である。
本出願は、米国で出願された６１／１２９，０３２を基礎としており、それらの内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (20)

  1. 式
    Figure 2009145286
     ［式中、
    環Ａは、１個の置換基でさらに置換されていてもよい５員の非芳香族複素環を；
    環Ｂは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を；
    Ｘは、結合、Ｏ、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、ＣＨ２、(ＣＨ２)２、Ｓ、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、Ｓ(Ｏ)、ＣＨ２Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)ＣＨ２、Ｓ(Ｏ)２、ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２、またはＳ(Ｏ)２ＣＨ２を示す］
    で表される化合物
    （但し、
    {(３Ｓ，５Ｒ)−１−[４−(トリフルオロメチル)ベンジル]−５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−３−イル}酢酸、
    {(３Ｓ，５Ｒ)−１−[２，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−３−イル}酢酸、
    {４−オキソ−３−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１，３−チアゾリジン−５−イル}酢酸、
    {２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−３−イル}酢酸、
    {３−[４−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル}酢酸、
    {４−オキソ−３−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１，３−オキサゾリジン−５−イル}酢酸、
    {３−[２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル}酢酸、および
    {５−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}酢酸
    を除く）
    またはその塩。
  2. Ｘが、Ｏ、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、ＣＨ２、Ｓ、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２である、請求項１記載の化合物。
  3. 環Ｂが、
    （ａ）ハロゲン原子、
    （ｂ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
    （ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
    から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環である、請求項１記載の化合物。
  4. 環Ａが、Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１個の置換基でさらに置換されていてもよい５員の非芳香族複素環である、請求項１記載の化合物。
  5. 環Ａが、それぞれ１個のオキソ基でさらに置換されていてもよい、ピロリジン環またはテトラヒドロフラン環である、請求項１記載の化合物。
  6. 環Ａが、Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１個の置換基でさらに置換されていてもよい５員の非芳香族複素環であり；
    環Ｂが、
    （ａ）ハロゲン原子、
    （ｂ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
    （ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
    から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；および
    Ｘが、Ｏ、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、ＣＨ２、Ｓ、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、Ｓ(Ｏ)、またはＳ(Ｏ)２である、請求項１記載の化合物。
  7. 環Ａが、それぞれ１個のオキソ基でさらに置換されていてもよい、ピロリジン環またはテトラヒドロフラン環であり；
    環Ｂが、
    （ａ）ハロゲン原子、
    （ｂ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
    （ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
    から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されたベンゼン環であり；および
    Ｘが、結合である、請求項１記載の化合物。
  8. 環Ａが、Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１個の置換基でさらに置換されていてもよい５員の非芳香族複素環であり；
    環Ｂが、さらに置換されていてもよいベンゼン環であり；および
    Ｘが、Ｏ、ＳまたはＣＨ２である、請求項１記載の化合物。
  9. ({(３Ｓ)-１-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-３-イル}オキシ)酢酸またはその塩。
  10. ({１-[４-クロロ-３-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-３-イル}スルファニル)酢酸またはその塩。
  11. ３-{(２Ｒ，５Ｓ)-５-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロフラン-２-イル}プロパン酸またはその塩。
  12. 請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
  13. 請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
  14. レチノール結合タンパク質４低下薬である、請求項１３記載の医薬。
  15. レチノール結合タンパク質４関連疾患の予防または治療剤である、請求項１３記載の医薬。
  16. 糖尿病の予防または治療剤である、請求項１３記載の医薬。
  17. 請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるレチノール結合タンパク質４の低下方法。
  18. 請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法。
  19. レチノール結合タンパク質４低下薬を製造するための、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
  20. 糖尿病の予防または治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
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