JP2003509503A - 抗糖尿病剤および抗肥満剤として有用な置換酸誘導体および方法 - Google Patents

抗糖尿病剤および抗肥満剤として有用な置換酸誘導体および方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式： 【化１】 ［式中、ＱはＣまたはＮ；ＡはＯまたはＳ；ＺはＯまたは結合；ＸはＣＨまたはＮ；およびＲ１，Ｒ２，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ３，Ｙ，ｘ，ｍおよびｎは明細書の記載と同意義である］で示される化合物を提供する。該化合物は、抗糖尿病剤、脂血低下剤および抗肥満剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、血液のグルコース量、トリグリセリド量、インスリン量および非エ
ステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）量を調節し、このため特に糖尿病や肥満症の処置に
用いる、新規な置換酸誘導体；並びにかかる置換酸誘導体単独またはこれと他の
抗糖尿病剤および／または脂血低下剤と組合せて用い、糖尿病、特にタイプ２糖
尿病、および高血糖症、高インスリン血症、高脂質血症、肥満症、アテローム硬
化症および関連疾患を処置する方法に関する。
【０００２】 （発明の説明） 本発明によれば、下記式Ｉで示される置換酸誘導体が提供され、それらの全て
の立体異性体、プロドラッグエステル、および医薬的に許容しうる塩も包含され
る。
【化１０３】
【０００３】 ［式中、ｘは１、２、３または４；ｍは１または２；ｎは１または２； ＱはＣまたはＮ； ＡはＯまたはＳ； ＺはＯまたは結合； Ｒ１はＨまたはアルキル； ＸはＣＨまたはＮ； Ｒ２はＨ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノまたは置換アミノ； Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは同一もしくは異なって、Ｈ、アルキル、アルコ
キシ、ハロゲン、アミノまたは置換アミノから選ばれ； Ｒ３はＨ、アルキル、アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、アルキ
ルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニ
ル、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ア
ルキル（ハロ）アリールオキシカルボニル、アルキルオキシ（ハロ）アリールオ
キシカルボニル、シクロアルキルアリールオキシカルボニル、シクロアルキルオ
キシアリールオキシカルボニル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールカルボ
ニル、ヘテロアリール−ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニルアミノ、
アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルコキシカル
ボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボ
ニルアミノ、ヘテロアリール−ヘテロアリールカルボニル、アルキルスルホニル
、アルケニルスルホニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロヘテロアル
キルオキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニル、置換アミ
ノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロ
アリールアルケニル、シクロヘテロアルキルヘテロアリールアルキル、ヒドロキ
シアルキル、アルコキシ、アルコキシアリールオキシカルボニル、アリールアル
キルオキシカルボニル、アルキルアリールオキシカルボニル、アリールヘテロア
リールアルキル、アリールアルキルアリールアルキル、アリールオキシアリール
アルキル、アルキニルオキシカルボニル、ハロアルコキシアリールオキシカルボ
ニル、アルコキシカルボニルアリールオキシカルボニル、アリールオキシアリー
ルオキシカルボニル、アリールスルフィニルアリールカルボニル、アリールチオ
アリールカルボニル、アルコキシカルボニルアリールオキシカルボニル、アリー
ルアルケニルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシアリールアルキル、アリ
ールオキシアリールカルボニル、アリールオキシアリールアルキルオキシカルボ
ニル、アリールアルケニルオキシカルボニル、アリールアルキルカルボニル、ア
リールオキシアルキルオキシカルボニル、アリールアルキルスルホニル、アリー
ルチオカルボニル、アリールアルケニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル
、アリールスルホニル、アルコキシアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキ
シカルボニル、アリールヘテロアリールアルキル、アルコキシアリールカルボニ
ル、アリールオキシヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシア
リールアルキル、アリールアリールアルキル、アリールアルケニルアリールアル
キル、アリールアルコキシアリールアルキル、アリールカルボニルアリールアル
キル、アルキルアリールオキシアリールアルキル、アリールアルコキシカルボニ
ルヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアリールアルキル、アリールカルボ
ニルヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアリールアルキル、アリー
ルアルケニルヘテロアリールアルキル、アリールアミノアリールアルキルまたは
アミノカルボニルアリールアリールアルキル；
【０００４】 ＹはＣＯ２Ｒ４（ここで、Ｒ４はＨもしくはアルキル、またはプロドラッグエ
ステル）、あるいはＹはＣ−結合１−テトラゾール、式：Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４ａ）
Ｒ５（ここで、Ｒ４ａはＨまたはプロドラッグエステル、Ｒ５はアルキルまたは
アリール）のホスフィン酸または式：Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４ａ）２（ここで、Ｒ４ａ はＨまたはプロドラッグエステル）のホスホン酸であり、（ＣＨ２）ｘ、（ＣＨ ２ ）ｎおよび（ＣＨ２）ｍは必要に応じて１、２または３つの置換基で置換され
てよく、 但し、ＸがＣＨ、ＡがＯ、ＱがＣ、ＺがＯおよびＹがＣＯ２Ｒ４である場合、
Ｒ３はＨまたはノルマル鎖の炭素数１〜５のアルキル以外である］
【０００５】 すなわち、式Ｉの本発明化合物は、式：
【化１０４】 の構造を有しうる。
【０００６】 式Ｉの本発明化合物にあって、式：
【化１０５】 の化合物が好ましい。
【０００７】 式Ｉの本発明化合物にあって、式：
【化１０６】 の化合物がより好ましい。
【０００８】 上記化合物において、Ｒ２ａはアルコキシ、より好ましくはＨ；Ｚは結合、よ
り好ましくはＯ；（ＣＨ２）ｘはＣＨ２、（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）３または
【化１０７】 ；（ＣＨ２）ｍはＣＨ２または
【化１０８】 （ここで、Ｒａはメチルなどのアルキル、または−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２もしく
は
【化１０９】 などのアルケニル）；（ＣＨ２）ｎはＣＨ２；Ｒ１は低級アルキル、好ましくは
−ＣＨ３；Ｒ２はＨ；Ｒ２ａはＨ；Ｒ４はＨ；ＸはＣＨ；および
【０００９】 Ｒ３は必要に応じて置換されてよい、アリールアルキルオキシカルボニル、ア
リールヘテロアリールアルキル、アリールオキシアリールアルキル、アリールア
ルキル、アリールオキシカルボニル、ハロアリール−オキシカルボニル、アルコ
キシアリールオキシカルボニル、アルキルアリールオキシカルボニル、アリール
オキシアリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシアリールアルキル、ヘ
テロアリールオキシカルボニル、アリールオキシアリールカルボニル、アリール
アルケニルオキシカルボニル、シクロアルキルアリールオキシカルボニル、アリ
ールアルキルアリールカルボニル、ヘテロアリール−ヘテロアリールアルキル、
シクロアルキルオキシアリールオキシカルボニル、ヘテロアリール−ヘテロアリ
ールカルボニル、アルキルオキシアリールオキシカルボニル、アリールアルキル
スルホニル、アリールアルケニルスルホニル、アルコキシアリールアルキル、ア
リールチオカルボニル、シクロヘテロアルキルアルキルオキシカルボニル、シク
ロヘテロアルキルオキシカルボニルまたはポリハロアルキルアリールオキシカル
ボニル である場合が最も好ましい。
【００１０】 本発明の好ましい化合物としては、下式のものが包含される。
【化１１０】
【００１１】
【化１１１】
【００１２】
【化１１２】
【００１３】
【化１１３】
【００１４】
【化１１４】
【００１５】
【化１１５】
【００１６】
【化１１６】
【００１７】
【化１１７】
【００１８】
【化１１８】
【００１９】
【化１１９】
【００２０】
【化１２０】
【００２１】 さらに本発明によれば、糖尿病、特にタイプ２糖尿病、および関連疾患、たと
えばインスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、脂肪酸もしくはグリセロ
ールの高血中濃度、高脂質血症、肥満症、高トリグリセリド血症およびアテロー
ム硬化症を処置する方法が提供され、該方法において、かかる処置を必要とする
ヒト患者に対し、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する。
【００２２】 加えて、本発明によれば、早期悪性病変（たとえば乳房の腺管癌および乳房の
小葉癌）、前悪性病変（たとえば乳房の線維腺腫および前立腺上皮内癌（ＰＩＮ
））、脂肪肉腫および各種他の上皮腫瘍（乳房、前立腺、結腸、卵巣、胃および
肺を含む）、刺激反応性腸症候群、クローン病、胃潰瘍、および骨粗しょう症お
よび増殖疾患、たとえば乾癬を処置する方法も提供され、該方法において、かか
る処置を必要とするヒト患者に対し、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する。
【００２３】 さらに加えて、本発明によれば、上述のおよび後記糖尿病および関連疾患の処
置法において、かかる処置を必要とするヒト患者に対し、治療上有効量の、式Ｉ
の化合物と他種の抗糖尿病剤および／または脂血症低下剤の組合せを投与する方
法も提供される。
【００２４】 本発明の上記方法において、式Ｉの化合物と抗糖尿病剤の重量比は、そのオペ
レーションモードに応じて、約０．０１：１〜１００：１、好ましくは約０．５
：１〜１０：１の範囲内で採用される。
【００２５】 （発明の詳細な説明） 本発明の化合物Ｉは、以下に示す一般的合成反応式、並びに当業者が用いる関
連出版文献手順に従って製造することができる。これらの反応に必要な試薬や手
順の具体例については、以下の説明および実施例から明らかである。以下の反応
式での保護および脱保護は、当該分野で概して公知の手順により実施しうる［た
とえばＧreene Ｔ．ＷおよびＷuts Ｐ．Ｇ．Ｍ．の「Ｐrotecting Ｇroups
in Ｏrganic Ｓynthesis」（３版、１９９９年、Ｗiley）参照］。
【００２６】 反応式１は、本発明記載のアミノ酸化合物の一般合成を示す。アルコールＩＩ
（Ｒ５（ＣＨ２）ｘＯＨ）（この中で、最も好ましいのは２−フェニル−５−メ
チル−オキサゾール−４−エタノールである）を、標準ミツノブ反応条件下、ヒ
ドロキシアリール−またはヘテロアリール−アルデヒドＩＩＩ（好ましくは３−
または４−ヒドロキシベンズアルデヒド）とカップリング反応させる［たとえば
ミツノブＯ．の「Ｓynthesis」（１、１９８１年）参照］。次いで、得られるア
ルデヒドＩＶをα−アミノエステル塩酸塩Ｖと共に、文献公知の手順を用いる還
元性アミノ化に付す［たとえばＡbdel−Ｍagidらの「Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．」（６
１、３８４９、１９９６年）参照］。
【００２７】 反応式１中のＰＧは、好ましいカルボン酸保護基、たとえばメチルまたはｔ−
ブチルエステルを示す。次いで、得られる第二アミノ−エステルＶＩをＲ３ａア
ルデヒドＶＩＩと共に、文献公知の方法を用いる第二還元性アミノ化に付す［た
とえばＡbdel−Ｍagidらの「Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．」（６１、３８４９、１９９６
年）参照］。次に、文献（Ｇreene）公知の標準条件下、塩基性条件（メチルエ
ステルの場合）または酸性条件（ｔ−ブチルエステルの場合）を用い、カルボン
酸エステルの最終脱保護を行ない、所望のアミノ酸生成物ＩＤを得る。
【００２８】 アルデヒドＩＶへの別法が反応式１Ａに示される。アルコールＩＩ（Ｒ５（Ｃ
Ｈ２）ｘＯＨ）（この中で、最も好ましいのは２−［２−フェニル−５−メチル
−オキサゾール−４−イル］−エタノールである）を、メタンスルホニルクロリ
ドで処理して、対応メシレートＶＩＩＩを得る。次いで、メシレートを標準塩基
性条件下、ヒドロキシアリールまたはヒドロキシヘテロアリールアルデヒドＩＩ
Ｉでアルキル化して、アルデヒドＩＶを得る。
【００２９】 アミノ酸ＩＦへの別法が反応式２で示される。第二アミノ−エステルＶＩを、
標準条件（保護基（ＰＧ）がメチルのときは塩基性条件；ＰＧがｔ−ブチルのと
きは酸性条件）下で脱保護して、対応アミノ酸ＩＥを得る。反応式１の記載に類
する条件下、Ｒ３ａアルデヒドで還元性アミノ化を行って、所望の第三アミノ酸
生成物ＩＦを得る。
【００３０】 別法として、反応式３に示されるように、当該分野で公知の標準条件下、アル
キル化剤ＩＸを用い（ハライド、メシレートまたはトシレートなどの適当な脱離
可能基（ＬＧ）を用い）、第二アミノ−エステルＶＩのアルキル化を行った後、
再びカルボン酸エステルＸの標準脱保護を行なうことによっても、第三アミノ酸
ＩＦを得ることができる。
【００３１】 反応式４に示されるように、最初にＲ３ａアルデヒドＸＩを適当なアミンエス
テル塩酸塩Ｖによる還元性アミノ化に付し、これを介して第三アミノ酸ＩＦを合
成することもできる。すなわち、得られる第二アミン−エステルＸＩＩを、適当
なアルキル、アリールまたはヘテロアリールアルデヒドＩＶ（反応式１と同様）
による還元性アミノ化に付した後、カルボン酸エステルの脱保護を行い、所望の
アミノ酸類縁体ＩＦを得る。
【００３２】 他の置換アミノ酸の場合の、一般合成反応を反応式５に示す。アリールまたは
ヘテロアリールアルデヒドＸＩＶを標準条件下、適当なアミンＸＩＩＩで還元性
アミノ化に付し、対応第二アミンＸＶを得、次いでこれをハライド−エステルＸ
ＶＩ（たとえばｔ−ブチルブロモアセテート）と反応させて、対応α−アミノエ
ステルＸＶＩＩを得る。このアミン−エステルＸＶＩＩを標準条件下、脱保護し
て所望のアミノ酸類縁体ＩＦを得る。
【００３３】 また反応式５の合成法は、反応式５ａに示されるように、対応するアミノホス
ホン酸ＩＦＡの合成の場合の一般反応を提供する。第二アミンＸＶを、適切に保
護したハライド−ホスホネートＸＶＩＡと反応させて、対応アミノホスホネート
エステルＸＶＩＩＡを得、次いでこれを標準条件下（Ｇreene＆Ｗuts）で脱保護
して、アミノホスホン酸ＩＦＡを得る。反応式５ｂは、アミノホスフィン酸ＩＦ
Ｂの合成を示し、これも、適切に保護したハライド−ホスフィネートエステルＸ
ＶＩＢと第二アミンＸＶの反応を必要とする。次いで、得られるアミノホスフィ
ネートエステルの脱保護により、ホスフィン酸ＩＦＢを得る。
【００３４】 反応式５の反応工程に代わるものが、反応式６に示される。ヒドロキシアリー
ルまたはヘテロアリールアミンＸＶＩＩＩの窒素を選択的に保護して、保護アミ
ンＸＩＸを得る。次いで該保護アミンＸＩＸをミツノブ条件下、好ましいＲ５（
ＣＨ２）ｎＯＨ（ＩＩ）と反応させて、対応エーテルを得た後、アミンの脱保護
で遊離アミンＸＸを形成する。
【００３５】 次いで遊離アミンＸＸを、標準の活性化基（２，４−ジニトロベンゼンスルホ
ンアミド；Ｔ．フクヤマらの「Ｔetrahedron Ｌett．」（３８、５８３１、１
９９７年））で活性化し、次いで反応式５と同様にα−ハロエステルＸＶＩで処
理する。２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミドＸＸＩを文献記載条件下（Ｔ
．フクヤマらの「Ｔetrahedron Ｌett．」（３８、５８３１、１９９７年））
、脱保護して第二α−アミノ−エステルＸＸＩＩを得、次いでＲ３ａアルデヒド
ＸＩによる還元性アミン化に付した後、エステルＸを脱保護して、所望の類縁体
ＩＦを得る。
【００３６】 反応式７は、アミノ酸類縁体ＩＧへの他の一般合成法を記載する。ヒドロキシ
アリールまたはヘテロアリールアルデヒドＩＩＩを、適当なアミン−エステル塩
酸塩Ｖによる通常の還元性アミノ化条件に付す。得られる第二アミン−エステル
ＸＸＩＩＩに、この場合、Ｒ３ａアルデヒドＶＩＩによる第二還元性アミノ化で
官能基を付加して、対応するヒドロキシ第三アミン−エステルＸＸＩＶを得る。
次にこれを、好ましいアルコールＩＩ（Ｒ５（ＣＨ２）ｎＯＨ）とのミツノブ反
応に付した後、エステルＸＸＶの脱保護を行ない、所望の類縁体ＩＧを得ること
ができる。
【００３７】 反応式８は、ジアリールおよびアリール−ヘテロアリール−置換アミノ酸類縁
体ＩＨの一般合成を記載する。第二アミン−エステルＸＸＩＩを標準条件下、適
当に置換したホルミルフェニルボロン酸ＸＸＶＩによる還元性アミノ化に付して
、対応する第三アミン−エステルボロン酸ＸＸＶＩＩを得る。次いでアリールボ
ロン酸ＸＸＶＩＩを、アリールまたはヘテロアリールハライドＸＸＶＩＩＩ（特
にブロミド）によるスズキカップリング（たとえばＧibson Ｓ．Ｅ．の「Ｔran
sition Ｍetals in Ｏrganic Ｓynthesis，Ａ Ｐractical Ａpproach」（
４７−５０頁、１９９７年）に記載の条件）に付して、適当なクロス−カップリ
ングジアリール生成物ＸＸＩＸを得ることができる。このアミン−エステルＸＸ
ＩＸの脱保護により、所望のアミノ酸類縁体ＩＨが生成する。
【００３８】 反応式９は、ジアリールおよびアリール−ヘテロアリールエーテル−置換アミ
ノ酸類縁体ＩＪの一般合成を記載する。反応式８に記載の第三アミン−エステル
ボロン酸ＸＸＶＩＩを、文献記載条件下（Ｄ．Ａ．Ｅvans（エバンス）らの「Ｔ
etrahedron Ｌett．」（３９、２９３７、１９９８年））、適当に置換したフ
ェノール化合物ＸＸＸとカップリング反応させて、適当なジアリールまたはアリ
ール−ヘテロアリールエーテルＸＸＸＩを得ることができ、これを脱保護して、
所望のアミノ酸類縁体ＩＪを得る。
【００３９】 別法として、反応式１０に示されるように、第二アミン−エステルＸＸＩＩを
適当に置換したヒドロキシアリールまたはヒドロキシヘテロアリールアルデヒド
ＸＸＸＩＩによる還元性アミノ化に付して、対応するフェノール−第三アミン−
エステルＸＸＸＩＩＩを得る。次いでこのフェノール化合物ＸＸＸＩＩＩを、文
献記載条件下（Ｄ．Ａ．Ｅvansらの「Ｔetrahedron Ｌett．」（３９、２９３
７、１９９８年））、適当なアリールまたはヘテロアリールボロン酸ＸＸＸＩＶ
とのカップリング反応に付して、対応するジアリールまたはアリールヘテロアリ
ールエーテル−アミノエステルＸＸＸＩを得ることができる。次いで、このアミ
ン−エステルＸＸＸＩの脱保護で、所望の類縁体ＩＪを得る。
【００４０】 反応式１１は、カルバメート−酸類縁体ＩＫの合成を示す。第二アミン−エス
テルＸＸＩＩを文献記載の標準条件下（最適にはＣＨ２Ｃｌ２またはＣＨＣｌ３ 中、Ｅｔ３Ｎなどの塩基の存在下）、適当なクロロホルメート化合物ＸＸＸＶと
反応させて、対応カルバメート−エステルを得ることができる。次いでこのカル
バメート−エステルの脱保護後に、必要類縁体ＩＫが得られる。
【００４１】 別法として、第二アミン−エステルＸＸＩＩをホスゲンと反応させて、対応す
るカルバミルクロリドＸＸＸＶＩを生成しうる。このカルバミルクロリド中間体
ＸＸＸＶＩをＲ３ａ−ＯＨ（ＸＸＸＶＩＩ）（最適には置換フェノール化合物）
と反応させて、脱保護後に対応するカルバメート−酸ＩＫを得ることができる。
【００４２】 反応式１２は、アリールカルバメート−酸類縁体ＩＫの他の官能基付加（func
tionalization）を示す。第二アミン−エステルＸＸＩＩをアリールクロロホル
メートＸＸＸＶＩＩＩ（保護されたヒドロキシル基を含有）と反応させて、化合
物ＸＸＸＩＸを形成する。次いでエステル官能基の存在下でヒドロキシル基を選
択的に保護して、化合物ＸＬを得、これを塩基の存在下、適当なＲ６−ＬＧ（Ｘ
ＬＩ）（ここで、ＬＧはハライド、メシレートまたはトシレート、およびＲ６は
最も好ましくはＣＨＦ２−またはＣＨ３ＣＨ２−である）でアルキル化する。次
いでエステルの脱保護により、所望のカルバメート−酸類縁体ＩＬを得る。
【００４３】 反応式１３に示されるように、第二アミン−エステルＸＸＩＩＡを標準ペプチ
ドカップリング条件下、置換アリールまたは脂肪族カルボン酸ＸＬＩＩで官能基
付加する。当該分野で公知の標準ペプチドカップリング操作で、アミド結合形成
反応を行なう。最適には、該反応は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド（ＥＤＡＣまたはＥＤＣＩまたはＷＳＣ）、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）または１−ヒドロキシ−７−アザベンゾト
リアゾール（ＨＯＡＴ）および塩基、たとえばＨunig塩基（ジイソプロピルエチ
ルアミン）、Ｎ−メチルモルホリンまたはトリエチルアミンを用い、ＤＭＦなど
の溶媒中、０℃〜ＲＴで行なう。次いでアミドエステルの脱保護により、所望の
アミド−酸類縁体ＩＭを得る。
【００４４】 また第二アミン−エステルＸＸＩＩＡを、脂肪族またはアリールイソシアネー
トＸＬＩＩＩと反応させて、対応する尿素−エステルを得ることができる。反応
式１４に示されるように、尿素−エステルの脱保護により、所望の尿素−酸類縁
体ＩＮを得る。別法として、反応式１５に示されるように、反応式１１に記載の
カルバミルクロリド中間体ＸＸＸＶＩを、第三アミン（たとえばＥｔ３Ｎ）の存
在下、適当な脂肪族またはアリールアミンＸＬＩＶと反応させて、エステルの脱
保護後に、トリまたはテトラ置換尿素−酸類縁体ＩＯ〜ＩＰを得ることができる
。
【００４５】 また反応式１６に示されるように、第二アミン−エステルＸＸＩＩＡを、文献
記載標準条件下（最適にはピリジンなどの塩基の存在下、または補助溶剤として
クロロホルムを用い）、適当なスルホニルクロリド化合物ＸＬＶＩと反応させた
後、脱保護を行なって、対応スルホンアミド−酸化合物ＩＱを得ることができる
。
【００４６】 これら類縁体のカルボン酸官能基のテトラゾールによる置換は、反応式１７に
示されるように行なうことができる。酸類縁体ＩＫを標準ペプチドカップリング
条件下、アミン（適当なテトラゾール保護基を含有）ＸＬＶＩＩ（好ましくは３
−アミノプロピオニトリル）とカップリング反応させる。次いで得られる第二ア
ミドＸＬＶＩＩＩを標準条件下、トリメチルシリルアジド（ＴＭＳＮ３）と共に
、ミツノブ反応に付して、保護テトラゾールＸＬＩＸを形成する。シアノエチル
基の脱保護を好ましくは塩基の存在下で行って、所望の遊離テトラゾール類縁体
ＩＲを生成する。
【００４７】 反応式１８は、ヒドラジド−酸類縁体ＩＳの一般合成を記載する。置換アリー
ルカルボン酸１を塩基の存在下、メタンスルホニルクロリドで処理し；次いで中
間体を、保護ヒドラジン−エステルＶＡと反応させて、対応するアシル化ヒドラ
ジン１ａを得る（「Ｓynthesis」（７４５−７４７、１９８９年）参照）。アシ
ルヒドラジン１ａを還元性アミノ化条件下、適当に置換したアリールアルデヒド
ＩＶとカップリング反応させて、対応する保護ヒドラジドエステル３を得る（「
Ｃan．Ｊ．Ｃhem．」（７６、１１８０−１１８７、１９９８年）参照）。次い
でエステル３の脱保護により、ヒドラジン−酸類縁体ＩＳを得る。
【００４８】 ヒドラジド−酸ＩＳへの別の合成アプローチが、反応式１９に示される。アリ
ールアルデヒドＩＶを標準条件下（たとえばＮａＢＨ４）、対応アルコールに還
元することができる。次いでこのアルコールを、標準条件（たとえばＰｈ３Ｐ／
ＣＢｒ４またはＰＢｒ３）の使用で対応するブロミド４に変換する。次いでブロ
ミド４をヒドラジン−エステル１ａと反応させて（「Ｔetrahedron Ｌett．」
（３４、２０７−２１０、１９９３年）参照）、保護ヒドラジド−エステル３を
得、次いで脱保護して、ヒドラジド−酸類縁体ＩＳを得る。
【００４９】 α−アルキルベンジルアミノ酸およびカルバメート−酸類縁体ＩＴおよびＩＵ
の製造への異なるアプローチが、下記の合成反応式に例示される。反応式２０に
おいて、適当に置換したアリールアルデヒドＩＶを標準条件下、適当な有機金属
試薬（たとえばグリニャール試薬Ｒ１０ＭｇＢｒ）で処理して、対応する第二ア
ルコールを得、次いで標準条件下（たとえば（ＣＯＣｌ）２／ＤＭＳＯ／Ｅｔ３ ＮによるＳwern酸化またはピリジニウム・クロロクロメートを使用）で酸化して
、対応するケトン５を得る。
【００５０】 ケトン５を、適当に置換したアミノ−エステル６で還元性アミノ化して、対応
するα−アルキルベンジルアミノ−エステル７を得る。アミノエステル６におい
て、基：
【化１２１】 は、必らずしも２つの繰返し単位を意味しないことが理解されよう。 アミノ−エステル７を適当に置換したアリールまたはヘテロアリールクロロホ
ルメートＸＸＸＶでアシル化した後、脱保護を行って、ラセミ体のカルバメート
−酸類縁体ＩＴを得る。アルキルベンジルアミノ−エステル７を、アリールアル
デヒドＶＩＩで還元性アミノ化した後、脱保護を行って、ラセミ体のアミノ−酸
類縁体ＩＵを得る。
【００５１】 別法として、反応式２１に示されるように、アリール−ケトン５の不斉還元（
asymmetric reduction）［たとえばＣoreyのオキサザボロリジン（oxazaboroli
dine）還元プロトコルを使用；Ｅ．Ｊ．Ｃorey＆Ｃ．Ｈelalの「Ａngew．Ｃhem
．Ｉnt．Ｅｄ．Ｅngl．」（３７、１９８６−２０１２、１９９８年）参照］を
行って、それぞれ所望のエナンチオマーアルコール８を得る（但し、反応式には
たった１つのエナンチオマーのみを表示）。キラルアルコール８を、ミツノブ様
反応にてアジドで処理して［Ａ．Ｓ．Ｔhompsonらの「Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．」（５
８、５８８６−５８８８、１９９３年）参照］、対応するキラルアジドを得る（
出発アルコールから逆転立体化学を用いて）。
【００５２】 次いでアジドを、標準還元法（たとえば水素添加またはＰｈ３Ｐ／ＴＨＦ／Ｈ ２ Ｏ）で、アミン９に変換する。キラルアミン９をエステルＸＶＩＡ（適当な脱
離可能基を含有）で処理して、第二アミノ−エステル１０を得る。アミノ−エス
テル１０をアリールまたはヘテロアリールクロロホルメートＸＸＸＶでアシル化
した後、脱保護を行なって、キラルカルバメート−酸類縁体ＩＴａ（これは８の
立体化学に応じていずれのエナンチオマーであってもよい）を得る。アルキルア
ミノ−エステル１０をアリールアルデヒドＶＩＩで還元性アミノ化した後、脱保
護を行って、キラルアミノ−酸類縁体ＩＵａ（これは８の立体化学に応じていず
れのエナンチオマーであってもよい）を得る。
【００５３】 反応式２１に代わるものが、反応式２２に示される。適当に保護したオキシア
リールケトン１１を不斉還元に付して、キラルアルコール１２を得る。これを反
応式２１と同じ反応工程で（キラルアジド経由）、キラルアミン１３に変換する
。キラルアミン１３をエステルＸＶＩＡ（ＬＧ＝ハロゲンまたはメシレート）で
処理して、対応する第二アミノ−エステル１４を得る。化合物１４をアリールま
たはヘテロアリールクロロホルメートＸＸＸＶでアシル化して、対応カルバメー
ト−エステルを得る。
【００５４】 選択的脱保護により、遊離フェノールカルバメート−エステル１５を得る。こ
のフェノール化合物１５をハライドまたはメシレートＶＩＩＩでアルキル化した
後、脱保護を行って、カルバメート−酸類縁体ＩＴａを得る。類する反応工程（
第二アミノ−エステル１４のアリールまたはヘテロアリールアルデヒドＶＩＩに
よる還元性アミノ化、次いで選択的脱保護、化合物ＶＩＩＩによるアルキル化、
最後に脱保護）を行って、アミノ酸類縁体ＩＵａを得る。反応式２１および２２
で、用いる還元剤のキラリティに応じて、化合物ＩＴａまたはＩＵａの（Ｒ）−
または（Ｓ）−エナンチオマーのいずれも合成しうることが理解されよう。
【００５５】 ４番目の合成工程が、反応式２３に示されている。置換アルデヒドＩＶをアミ
ノ−エステル塩酸塩６と縮合させて、対応イミン１６を得、次いでこれをインジ
ウム金属の存在下、適当に置換したアリルハライド１７で処理して［Ｌoh Ｔ．
Ｐ．らの「Ｔetrahedron Ｌett．」（３８、８６５−８６８、１９９７年）参
照］、α−アリルベンジルアミノ−エステル１８を得る。このアミン１８をアリ
ールまたはヘテロアリールクロロホルメートＸＸＸＶでアシル化した後、脱保護
を行って、カルバメート−酸類縁体Ｉｖを得る。アルキルアミノ−エステル１８
をアリールまたはヘテロアリールアルデヒドＶＩＩで還元性アミノ化した後、脱
保護を行って、アミノ−酸類縁体Ｉｗを得る。
【００５６】 反応式２４は、必要な中間体の、２−アリール−５−メチル−オキサゾール−
４−イルメチルクロリド２１の製造を示す（Ｍ．Ｓ．らの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．
」（３９、２３７−２４５、１９９６年）に記載の一般手順を行なう）。置換ア
リールアルデヒド１９を酸性条件下、ブタン−２，３−ジオン・モノ−オキシム
と縮合させて、対応するオキサゾール・Ｎ−オキシド２０を得る。オキサゾール
・Ｎ−オキシド２０の同時クロロ化による脱酸素により、所望のクロロメチルア
リール−オキサゾール化合物２１を得る。
【００５７】 クロロメチルオキサゾール化合物２１を塩基性条件下で加水分解して、対応す
るオキサゾール−メタノール２２を得る。アルコール２２を酸化して対応アルデ
ヒドとした後、対応するジブロモアルケン２３に変換する（たとえばＰｈ３Ｐ／
ＣＢｒ４）。このジブロミド２３を対応するアルキニル−リチウム種に変換し（
ｎ−ＢｕＬｉなどの有機リチウム試薬を使用）、これを適当な求電子体、たとえ
ばホルムアルデヒドと反応させて、対応するアセチレン系アルコールを得ること
ができる［Ｃorey Ｅ．Ｊ．の「Ｔetrahedron Ｌett．」（３７６９、１９７
２年）またはＧangakhedkar Ｋ．Ｋ．の「Ｓynth．Ｃommun．」（２６、１８８
７−１８９６、１９９６年）参照］。
【００５８】 次いでこのアルコールを対応メシレート２４に変換し、適当なフェノール化合
物２５でアルキル化して、類縁体ＩＸを得る。さらに立体選択的還元を行って（
たとえばＨ２／Ｌindlar触媒）、ＥまたはＺ−アルケニル類縁体ＩＹを得る。
【００５９】 反応式２５は、アミノ−ベンゾキサゾール類縁体ＩＺの一般合成を記載する［
サトウＹ．らの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」（４１、３０１５−３０２１、１９９８
年）参照］。適当に置換したオルト−アミノフェノール２６を塩基の存在下、Ｃ
Ｓ２で処理して、対応メルカプト−ベンゾキサゾール２７を得る。このチオール
２７を適当なクロロ化剤（たとえばＰＣｌ５）で処理して、基本中間体クロロベ
ンゾキサゾール２８を得、これを第二アミノ−エステルＶＩと反応させ、脱保護
後に、アミノベンゾキサゾール−酸類縁体ＩＺを得る。
【００６０】 反応式２６に概要される一般合成法に従って、チアゾール類縁体ＩＺａを合成
する［Ｃollins Ｊ．Ｌ．らの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」（４１、５０３７、１９
９８年）参照］。第二アミノ−エステルＸＸＩＩＩを適当な塩基（たとえばピリ
ジンまたはトリエチルアミン）の存在下、アリールまたはヘテロアリールクロロ
ホルメートＸＸＸＶと反応させて、対応するヒドロキシアリールカルバメート−
エステル２９を得る。
【００６１】 次いでヒドロキシアリールエステル２９を適当な塩基（たとえばＫ２ＣＯ３）
の存在下、適当に置換したα−ブロモビニルケトン２９ａと反応させて［Ｓ３＝
ＣＨ３の場合、たとえばＷeyerstahl Ｐ．らの「Ｆlavour Ｆragr．Ｊ．」（
１３、１７７、１９９８年）またはＳokolov Ｎ．Ａ．らの「Ｚｈ．Ｏrg．Ｋhi
m．」（１６、２８１−２８３、１９８０年）参照］、対応するミカエル反応付
加物の、α−ブロモケトンカルバメート−エステル３０を得る。
【００６２】 次いでα−ブロモケトン３０を、適当に置換したアリールアミド３１（Ａ＝Ｏ
）またはアリールチオアミド３１（Ａ＝Ｓ）による縮合反応に付して、対応する
オキサゾール（アミドから）またはチアゾール（チオアミドから）を得る［Ｍal
amas Ｍ．Ｓ．らの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」（３９、２３７−２４５、１９９６
年）参照］。最後に、エステル３１の脱保護により、置換オキサゾールおよびチ
アゾールカルバメート酸類縁体ＩＺａを得る。
【００６３】 以下に示す反応式において、カルバメート−酸類縁体を製造する場合、還元性
アミノ化反応でクロロホルメート反応体をアルデヒドと交換することによって（
反応式２０と同様、中間体アミン７と共に）、対応するアミノ酸類縁体を製造し
うることが理解されよう。
【００６４】 反応式２７は、酸ＩＺｂおよびＩＺｃの一般合成を記載する。ハロ−置換アリ
ールアルデヒド３２（好ましくはヨージドまたはブロミド）を、文献公知の手順
で［たとえばＡbdel−Ｍagidらの「Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．」（６１、３８４９、１
９９６年）］、α−アミノ酸エステル塩酸塩Ｖによる還元性アミノ化に付す。次
いで得られる第二アミノ−エステル３３を、適当な塩基（たとえばピリジンまた
はトリエチルアミン）の存在下、アリールまたはヘテロアリールクロロホルメー
トＸＸＸＶと反応させて、対応するハロ−アリールカルバメート−エステル３４
を得る。
【００６５】 次いでこのアリールハライド３４を、ソノガシラ・カップリング反応において
［Ｒ．Ｊ．Ｋ．Ｔaylorの「Ｅｄ．，Ｃhapter１０」（２１７−２３６頁、Ｃamp
bell、Ｉ．Ｂ．Ｏxford Ｕniversity Ｐress、１９９４年），“有機銅試薬，
実用アプローチ”参照］、適当なパラジウム触媒（たとえば（Ｐｈ３Ｐ）２Ｐｄ
Ｃｌ２）および銅（Ｉ）塩（たとえばＣｕＩ）の存在下、適当なアリールまたは
ヘテロアリール−置換アセチレン３５（好ましいアセチレン化合物は、５−フェ
ニル−２−メチル−オキサゾール−４−イル−メチルアセチレンである）と反応
させて、基本中間体のアリールアセチレンカルバメートエステル３６を得る。
【００６６】 アリールアセチレンエステル３６を脱保護して、対応するアリールアセチレン
酸類縁体ＩＺｂを得る。化合物３６のアセチレン成分を、標準法（たとえば水素
添加、Ｍ．Ｈudlickyの「Ｒeductions in Ｏrganic Ｃhemistry」（２版、Ａ
ＣＳ、１９９６年、Ｃhapter１）参照）で還元して、対応する完全飽和アルキル
アリール・カルバメートエステルを得、次いでこれを脱保護して、アルキルアリ
ール・カルバメート酸類縁体ＩＺｃを得ることができる。
【００６７】 アセチレンエステル３６の標準法［たとえばＬindlar触媒使用；Ｊ．Ｊ．Ｗil
liamsの「Ｅｄ．，Ｃhapter６」（１１７−１３６頁、Ｏxford Ｕniversity
Ｐress、１９９６年），“アルケンの製造、実用アプローチ”参照］による立体
選択的還元を行って、対応するシス−アルケニル・アリールカルバメート−エス
テルを得ることができ、次いでこれを脱保護して、Ｚ−アルケニル・アリールカ
ルバメート酸類縁体ＩＺｄを得る（反応式２８）。別法として、この反応工程を
逆転させ、すなわち、最初の工程がアセチレン系エステル３６のアセチレン系酸
への脱保護であって、その後アセチレン成分の立体選択的還元を行って、Ｚ−ア
ルケン−酸類縁体ＩＺｄを得ることができる。
【００６８】 反応式２９において一般法に従い、対応するトランス−アルケニル・アリール
カルバメート酸ＩＺｅを合成しうる。アリール−またはヘテロアリール−アセチ
レン３５（好ましい成分は５−フェニル−２−メチルオキサゾール−４−イル−
メチルアセチレン）を、標準条件下で［Ｂoden Ｃ．Ｄ．Ｊ．らの「Ｊ．Ｃhem
．Ｓoc．Ｐerkin Ｔrans．」（Ｉ、２４１７、１９９６年）；またはＬｕ Ｗ
．らの「Ｔetrahedron Ｌett．」（３９、９５２１、１９９８年）参照］、ハ
ロゲン化して対応するハロ−アセチレンを得、次いでこれを対応するトランス−
アルケニル・スタンナン（stannane）３７に変換する［Ｂoden Ｃ．Ｄ．Ｊ．の
「Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．Ｐerkin Ｔrans．」（Ｉ、２４１７、１９９６年）参照］
。
【００６９】 次いでこのアリール−またはヘテロアリール−置換トランス−アルケニル・ス
タンナン３７を、標準Ｓtilleカップリング条件下［Ｆarina Ｖ．らの「Ｏrgan
ic Ｒeactions」（５０、１、１９９７年），“Ｓtille反応”参照］、ハロ−
アリール・カルバメートエステル３４とカップリング反応させて、対応するトラ
ンス−アルケニル・アリールカルバメートエステル３８を得る。次いでこのカル
バメート−エステルを、標準条件下で脱保護して、所望のトランス−アルケニル
・アリールカルバメート酸類縁体ＩＺｅを得る。
【００７０】 反応式３０に従って、対応するシクロプロピル類縁体ＩＺｆおよびＩＺｇを合
成する。シス−または（Ｚ−）シクロプロピル類縁体の場合、中間体のアルキニ
ルエステル３６のアルキニル成分の立体選択的還元（Ｈ２／Ｌindlar触媒）を行
った後（類縁体ＩＺｄの場合も同様）、標準条件下のシクロプロパン化［Ｚhao
Ｙ．らの「Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．」（６０、５２３６−５２４２、１９９５年）
］および最後に脱保護を行って、シス−シクロプロピル・カルバメート−酸類縁
体ＩＺｆを得る。トランス−シクロプロピル類縁体ＩＦの場合、中間体３８のＥ
−アルケン成分の類するシクロプロパン化を行った後、脱保護によって、トラン
ス−シクロプロピル・カルバメート−酸類縁体ＩＺｇを得る。
【００７１】 反応式１：
【化１２２】 Ｒ３ａ＝ＨおよびＣ１−Ｃ５アルキル以外のＲ３基のいずれか
【００７２】 この反応式および下記の反応式において、
【化１２３】 反応式１Ａ： アルデヒドＩＶ製造の別の反応式１Ａ
【化１２４】
【００７３】 反応式２：
【化１２５】 Ｒ３ａはＲ３基、たとえばアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって
よい。
【００７４】 反応式３：
【化１２６】 ＬＧ＝脱離可能基、たとえばハライド、トシレート等
【００７５】 反応式４：
【化１２７】
【００７６】 反応式：５
【化１２８】 Ｒ３ｂ＝アルキル、アリールまたはヘテロアリールの場合 Ｒ３ｃ＝Ｈ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールの場合
【００７７】 反応式５ａ：
【化１２９】 Ｒ３ｂ＝アルキル、アリールまたはヘテロアリールの場合 Ｒ３ｃ＝Ｈ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールの場合
【００７８】 反応式５ｂ：
【化１３０】 Ｒ３ｄ＝アルキル、アリールまたはヘテロアリール
【００７９】 反応式６：
【化１３１】
【００８０】 反応式７：
【化１３２】
【００８１】 反応式８：
【化１３３】 Ｓ１＝Ｈ、アルキル、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ア
リールオキシ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシカルボニル、アルキルア
ミノカルボニル、 Ｓ２＝Ｈ、アルキル、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ア
リールオキシ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシカルボニル、アルキルア
ミノカルボニル
【００８２】 反応式９：
【化１３４】
【００８３】 反応式１０：
【化１３５】
【００８４】 反応式１１：
【化１３６】
【００８５】 反応式１２：
【化１３７】
【００８６】 反応式１３：
【化１３８】 反応式１４：
【化１３９】
【００８７】 反応式１５：
【化１４０】
【００８８】 反応式１６：
【化１４１】 反応式１７：
【化１４２】
【００８９】 反応式１８：
【化１４３】
【００９０】 反応式１９：
【化１４４】
【００９１】 反応式２０：
【化１４５】
【００９２】 反応式２１：
【化１４６】
【００９３】 反応式２２：
【化１４７】
【００９４】 反応式２３：
【化１４８】
【００９５】 反応式２４：
【化１４９】
【００９６】 反応式２５：
【化１５０】
【００９７】 反応式２６：
【化１５１】
【００９８】 反応式２７：
【化１５２】
【００９９】 反応式２８：
【化１５３】
【０１００】 反応式２９：
【化１５４】
【０１０１】 反応式３０：
【化１５５】
【０１０２】 他に特別な指示がない限り、本明細書で単独または他の基の一部として用いる
語句“低級アルキル”、“アルキル”または“alk”としては、ノルマル鎖の炭
素数１〜２０、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜８の直鎖および分枝鎖
炭化水素の両方が包含され、かつ必要に応じてノルマル鎖に酸素または窒素を含
有してもよく、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ
−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４
−ジメチルペンチル、オクチル、２,２,４−トリメチルペンチル、ノニル、デシ
ル、ウンデシル、ドデシル、これらの各種分枝鎖異性体等、並びにかかる基の１
〜４個の置換基、たとえばＦ、Ｂr、ＣlもしくはＩまたはＣＦ３などのハロ、ア
ルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール（アリール）もしくはジアリー
ル、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル
、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキ
シ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シ
クロヘテロアルキル、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル
、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキ
ル、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリール
カルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキ
ルおよび／またはアルキルチオおよび／またはＲ３基のいずれかを有するものが
挙げられる。
【０１０３】 他に特別な指示がない限り、本明細書で単独または他の基の一部として用いる
語句“シクロアルキル”としては、モノ環式アルキル、ジ環式アルキルおよびト
リ環式アルキルを含む１〜３つの環を含有し、これらの環を形成する総数３〜２
０の炭素を有し、好ましくは１つの環を形成する３〜１０の炭素を有する飽和ま
たは部分不飽和（１または２つの二重結合を含有）の環式炭化水素基が包含され
、かつアリールの場合の記載と同様に、１または２つの芳香族環に縮合してもよ
く、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシル、シク
ロヘキセニル、
【化１５６】 が挙げられ、これらの基のいずれも、必要に応じて１〜４個の置換基、たとえば
ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、ア
リールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキ
ソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオールお
よび／またはアルキルチオおよび／またはアルキルの場合の置換基のいずれかで
置換されてよい。
【０１０４】 本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“シクロアルケニル”と
は、３〜１２の炭素、好ましくは５〜１０の炭素および１または２つの二重結合
を有する環式炭化水素を指称する。シクロアルケニル基の具体例としては、シク
ロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シク
ロヘキサジエニル、およびシクロヘプタジエニルが挙げられ、これらは必要に応
じてシクロアルキルの場合と同様に置換されてよい。
【０１０５】 本明細書で用いる語句“シクロアルキレン”とは、自由な結合手を有する“シ
クロアルキル”基を指称し、すなわち結合基、たとえば
【化１５７】 等であって、必要に応じて“シクロアルキル”の場合と同様に置換されてよい。
【０１０６】 他に特別な指示がない限り、本明細書でそれ自体または他の基の一部として用
いる語句“低級アルケニル”または“アルケニル”とは、ノルマル鎖の炭素数２
〜２０、好ましくは２〜１２、より好ましくは２〜８で、ノルマル鎖に１〜６つ
の二重結合を有する直鎖または分枝鎖基を指称し、かつ必要に応じてノルマル鎖
に酸素または窒素を含有してもよく、たとえばビニル、２−プロペニル、３−ブ
テニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３
−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−オクテ
ニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデセニル、４,
８,１２−テトラデカトリエニル等が挙げられ、これらは必要に応じて１〜４個
の置換基、たとえばハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニ
ル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒド
ロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキ
ルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチ
オおよび／または上記アルキルの場合の置換基のいずれかで置換されてよい。
【０１０７】 他に特別な指示がない限り、本明細書でそれ自体または他の基の一部として用
いる語句“低級アルキニル”または“アルキニル”とは、ノルマル鎖の炭素数２
〜２０、好ましくは２〜１２、より好ましくは２〜８で、ノルマル鎖に１つの三
重結合を有する直鎖または分枝鎖基を指称し、かつ必要に応じてノルマル鎖に酸
素または窒素を含有してもよく、たとえば２−プロピニル、３−ブチニル、２−
ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル
、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、３−オクチニル、３−ノ
ニニル、４−デシニル、３−ウンデシニル、４−ドデシニル等が挙げられ、これ
らは必要に応じて１〜４個の置換基、たとえばハロゲン、ハロアルキル、アルキ
ル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シク
ロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシ、ア
ルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シア
ノ、チオールおよび／またはアルキルチオおよび／または上記アルキルの場合の
置換基のいずれかで置換されてよい。
【０１０８】 単独または他の基の一部として用いる語句“アリールアルケニル”または“ア
リールアルキニル”とは、アリール置換基を有する上記アルケニルおよびアルキ
ニル基を指称する。 上記アルキル基が２つの異なる炭素原子にて他の基に結合する単結合を有する
場合、それは“アルキレン”基と称せられ、かつ必要に応じて上記“アルキル”
の場合と同様に置換されてよい。
【０１０９】 上記アルケニル基および上記アルキニル基がそれぞれ、２つの異なる炭素原子
にて結合のための単結合を有する場合、それらはそれぞれ、“アルケニレン基”
および“アルキニレン基”と称せられ、かつ必要に応じて上記“アルケニル”お
よび“アルキニル”の場合と同様に置換されてよい。
【０１１０】 (ＣＨ２)ｘ、(ＣＨ２)ｍ、(ＣＨ２)ｎまたは(ＣＨ２)ｙは、本明細書記載のア
ルキレン、アレニル、アルケニレンまたはアルキニレンを包含し、これらはそれ
ぞれ、必要に応じてノルマル鎖に酸素または窒素を含有してよく、また必要に応
じて１、２または３個の置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、ア
ルキル、アルケニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チ
オアルキル、ケト、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アルキルカルボニルアミノまた
はアルキルカルボニルオキシが挙げられ；アルキル置換基は、(ＣＨ２)ｘまたは
(ＣＨ２)ｍまたは(ＣＨ２)ｎ基中の１または２の炭素に結合して、シクロアルキ
ル基を形成しうる炭素数１〜４のアルキレン成分であってもよい。
【０１１１】 (ＣＨ２)ｘ、(ＣＨ２)ｍ、(ＣＨ２)ｎ、(ＣＨ２)ｙ、アルキレン、アルケニレ
ンおよびアルキニレンの具体例としては、
【化１５８】
【化１５９】 が挙げられる。
【０１１２】 本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“ハロゲン”または“ハ
ロ”とは、塩素、臭素、弗素および沃素並びにＣＦ３を指称し、塩素または弗素
が好ましい。 語句“金属イオン”とは、ナトリウム、カリウムまたはリチウムなどのアルカ
リ金属イオンやマグネシウムおよびカルシウムなどのアルカリ土類金属イオン、
並びに亜鉛およびアルミニウムを指称する。
【０１１３】 他に特別な指示がない限り、本明細書で単独または他の基の一部として用いる
語句“アリール”とは、環部の炭素数６〜１０のモノ環式およびジ環式芳香族基
（たとえばフェニル、または１−ナフチルおよび２−ナフチルを含むナフチル）
を指称し、かつ必要に応じて炭素環式環またはヘテロ環式環に縮合する１〜３つ
の追加の環（たとえばアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは
【化１６０】
【化１６１】 などのシクロヘテロアルキル環）を有してよく、また必要に応じて有効炭素原子
を介して、１、２または３個の基で置換されてよく、かかる置換基としては、水
素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキ
シ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シ
クロアルキル−アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキ
ル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリール
オキシアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールカルボ
ニル、アリールアルケニル、アミノカルボニルアリール、アリールチオ、アリー
ルスルフイニル、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアル
ケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、
ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ［ここで、アミノは１または２個の置換基
（アルキル、アリールまたは定義で述べた他のアリール化合物のいずれかである
）を有する］、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、
アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリー
ルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコ
キシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカル
ボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリー
ルスルフイニル、アリールスルフイニルアルキル、アリールスルホニルアミノま
たはアリールスルホンアミノカルボニルおよび／または上記アルキルの場合の置
換基のいずれかから選ばれる。
【０１１４】 他に特別な指示がない限り、本明細書で単独または他の基の一部として用いる
語句“低級アルコキシ”、“アルコキシ”、“アリールオキシ”または“アラル
コキシ”としては、上記アルキル、アラルキルまたはアリール基が酸素原子に結
合したものを包含する。 他に特別な指示がない限り、本明細書で単独または他の基の一部として用いる
語句“置換アミノ”とは、１または２個の置換基で置換されたアミノを指称し、
かかる置換基としては同一または異なって、たとえばアルキル、アリール、アリ
ールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキ
ル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル
、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはチオアルキル
であってよい。
【０１１５】 これらの置換基はさらに、カルボン酸および／または上記アルキルの場合の置
換基のいずれかで置換されてもよい。加えて、アミノ置換基は、それらが結合す
る窒素原子と共に合して、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−アゼピニ
ル、４−モルホリニル、４−チアモルホリニル、１−ピペラジニル、４−アルキ
ル−１−ピペラジニル、４−アリールアルキル−１−ピペラジニル、４−ジアリ
ールアルキル−１−ピペラニジニル、または必要に応じてアルキル、アルコキシ
、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシで置換されてよい
１−ピロリジニル、１−ピペリジニルもしくは１−アゼピニルを形成してもよい
。
【０１１６】 他に特別な指示がない限り、本明細書で単独または他の基の一部として用いる
語句“低級アルキルチオ”、“アルキルチオ”、“アリールチオ”または“アラ
ルキルチオ”としては、上記アルキル、アラルキルまたはアリール基が硫黄原子
に結合したものが包含される。 他に特別な指示がない限り、本明細書で単独または他の基の一部として用いる
語句“低級アルキルアミノ”、“アルキルアミノ”、“アリールアミノ”または
“アリールアルキルアミノ”としては、上記アルキル、アリールまたはアリール
アルキル基が窒素原子に結合したものが包含される。
【０１１７】 他に特別な指示がない限り、本明細書でそれ自体または他の基の一部として用
いられる語句“アシル”とは、有機基がカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基に結合したもの
を指称し；アシル基の具体例としては、Ｒ３基のいずれかがカルボニルに結合し
たもの、たとえばアルカノイル、アルケノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘ
テロアロイル、シクロアルカノイル、シクロヘテロアルカノイル等が挙げられる
。
【０１１８】 他に特別な指示がない限り、本明細書で単独または他の基の一部として用いる
語句“シクロヘテロアルキル”とは、１〜２のヘテロ原子（たとえば窒素、酸素
および／または硫黄）を有し、可能ならば、必要に応じて結合基(ＣＨ２)p （こ
こで、ｐは１、２または３）を介して炭素原子またはヘテロ原子によって結合す
る、５、６または７員飽和もしくは部分不飽和環を指称し、たとえば
【化１６２】 等が挙げられる。これらの基は、１〜４個の置換基、たとえばアルキル、ハロ、
オキソおよび／または上記アルキルあるいはアリールの場合の置換基のいずれか
を含有してもよい。さらに、シクロヘテロアルキル環はいずれも、シクロアルキ
ル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環に縮合しうる。
【０１１９】 他に特別な指示がない限り、本明細書で単独または他の基の一部として用いる
語句“ヘテロアリール”とは、１、２、３または４つのヘテロ原子、たとえば窒
素、酸素または硫黄を有する５または６員芳香族環、および該環がアリール、シ
クロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環（たとえばベンゾ
チオフェニル、インドリル）に縮合したものを指称し、かつ可能なＮ−オキシド
体も含まれる。
【０１２０】 ヘテロアリール基は必要に応じて、１〜４個の置換基、たとえば上記アルキル
またはアリールの場合の置換基のいずれかを含有してもよい。ヘテロアリール基
の具体例としては、
【化１６３】
【化１６４】 等が挙げられる。
【０１２１】 本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“シクロヘテロアルキル
アルキル”とは、上記シクロヘテロアルキル基がＣ原子またはヘテロ原子を介し
て(ＣＨ２)p 鎖に結合したものを指称する。 本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“ヘテロアリールアルキ
ル”または“ヘテロアリールアルケニル”とは、上記ヘテロアリール基がＣ原子
またはヘテロ原子を介して、上記の−(ＣＨ２)p−鎖、アルキレンまたはアルケ
ニレンに結合したものを指称する。
【０１２２】 本明細書で用いる語句“ポリハロアルキル”とは、２〜９個、好ましくは２〜
５個のハロ置換基、たとえばＦまたはＣl、好ましくはＦを有する上記“アルキ
ル”基を指称し、たとえばＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３またはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２が挙
げられる。 本明細書で用いる語句“ポリハロアルキルオキシ”とは、２〜９個、好ましく
は２〜５個のハロ置換基、たとえばＦまたはＣl、好ましくはＦを有する上記“
アルコキシ”または“アルキルオキシ”を指称し、たとえばＣＦ３ＣＨ２Ｏ、Ｃ
Ｆ３ＯまたはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２Ｏが挙げられる。
【０１２３】 本明細書で用いる語句“プロドラッグエステル”としては、メチル、エチル、
ベンジルなどのカルボン酸およびリン酸エステルの分野で公知のプロドラッグエ
ステルが包含される。Ｒ４の他のプロドラッグエステルの具体例としては、
【化１６５】 （式中、Ｒａ，ＲｂおよびＲｃはＨ、アルキル、アリールまたはアリール−アル
キルで、但し、ＲａＯはＨＯではない） などの（１−アルカノイルオキシ）アルキルが挙げられる。
【０１２４】 かかるプロドラッグエステルＲ４の具体例としては、
【化１６６】 が挙げられる。
【０１２５】 適当なプロドラッグエステルＲ４の他の具体例としては、
【化１６７】 が挙げられ、ここで、ＲａはＨ、アルキル（たとえばメチルまたはｔ−ブチル）
、アリールアルキル（たとえばベンジル）またはアリール（たとえばフェニル）
であってよく；ＲｄはＨ、アルキル、ハロゲンまたはアルコキシ；Ｒｅはアルキ
ル、アリール、アリールアルキルまたはアルコキシル；およびｎ１は０、１また
は２である。
【０１２６】 式Ｉの化合物が酸形状にある場合、該化合物は、医薬的に許容し得る塩を形成
することができ、かかる塩としては、たとえばリチウム、ナトリウムまたはカリ
ウムなどのアルカリ金属塩；カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリ土類
金属塩；並びに亜鉛またはアルミニウムの塩および他のカチオン、たとえばアン
モニウム、コリン、ジエタノールアミン、リシン（ＤまたはＬ）、エチレンジア
ミン、ｔ−ブチルアミン、ｔ−オクチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）ア
ミノメタン（ＴＲＩＳ）、Ｎ−メチルグルコサミン（ＮＭＧ）、トリエタノール
アミンおよびデヒドロアビエチルアミンの塩が挙げられる。
【０１２７】 本発明化合物の全ての立体異性体が、混合物または純粋もしくは実質的に純粋
な形状で意図される。本発明化合物は、いずれか１つを含む炭素原子またはＲ置
換基のいずれかに不斉中心を有することができる。従って、式Ｉの化合物は、エ
ナンチオマーもしくはジアステレオマー形状またはこれらの混合物で存在しうる
。
【０１２８】 製造法の出発物質として、ラセミ化合物、エナンチオマーまたはジアステレオ
マーを利用できる。ジアステレオマーもしくはエナンチオマー生成物を製造する
場合、これらを通常の方法、たとえばクロマトグラフィーまたは分別結晶法で分
離することができる。
【０１２９】 式Ｉの化合物は、所望ならば、脂血症低下剤もしくは脂質低下剤の１種以上お
よび／または他種の治療剤（抗糖尿病剤、抗肥満症剤、抗高血圧剤、血小板凝集
抑制剤、および／または抗骨粗しょう症剤を含む）の１種以上と組合せて使用で
き、これらを同一の投与製剤、別々の経口投与製剤または注射で投与することが
できる。
【０１３０】 式Ｉの本発明化合物と必要に応じて組合せて使用しうる脂血症低下剤もしくは
脂質低下剤としては、ＭＴＰ抑制剤、ＨＭＧ ＣoＡレダクターゼ抑制剤、スク
アレンシンセターゼ抑制剤、フィブリン酸誘導体、ＡＣＡＴ抑制剤、リポキシゲ
ナーゼ抑制剤、コレステロール吸収抑制剤、回腸Ｎa＋／胆汁酸共輸送インヒビ
ター、ＬＤＬレセプタ活性のアップレギュレーター、胆汁酸金属イオン封鎖剤、
および／またはニコチン酸およびその誘導体の１、２、３種もしくはそれ以上が
包含される。
【０１３１】 本発明で用いるＭＴＰ抑制剤としては、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.５５９５８７２、Ｕ.
Ｓ.特許Ｎo.５７３９１３５、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo. ５７１２２７９、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.
５７６０２４６、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.５８２７８７５、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.５８８５９８
３、およびＵ.Ｓ.特許出願Ｎo.０９／１７５１８０（１９９８年１０月２０日出
願）（現Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.５９６２４４０）に開示のＭＴＰ抑制剤が挙げられる。
上記特許および出願のそれぞれに開示の好適とされるＭＴＰ抑制剤が好ましい。
【０１３２】 上記Ｕ.Ｓ.特許および出願の全てを、参考までに本明細書に導入する。 本発明に従って使用されうる最も好ましいＭＴＰ抑制剤としては、上記Ｕ.Ｓ.
特許Ｎo.５７３９１３５、５７１２２７９および５７６０２４６に記載の好まし
いＭＴＰ抑制剤である。
【０１３３】 最も好ましいＭＴＰ抑制剤は、式：
【化１６８】 の９−［４−［４−［［２−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ベンゾイル］
アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル
）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミドである。
【０１３４】 脂血症低下剤としてはＨＭＧ ＣoＡレダクターゼ抑制剤であってよく、たと
えば、これらに限定されるものでないが、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.３９８３１４０に開示
のメバスタチンおよび関連化合物、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.４２３１９３８に開示のロバ
スタチン（メビノリン）および関連化合物、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.４３４６２２７に開
示のプラバスタチンおよび関連化合物、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.４４４８７８４および４
４５０１７１に開示のシンバスタチンおよび関連化合物が挙げられる。
【０１３５】 本発明で使用しうる他のＨＭＧ ＣoＡレダクターゼ抑制剤としては、これら
に限定されるものでないが、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.５３５４７７２に開示のフルバスタ
チン、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.５００６５３０および５１７７０８０に開示のセリバスタ
チン、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.４６８１８９３、５２７３９９５、５３８５９２９および
５６８６１０４に開示のアトルバスタチン、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.５０１１９３０に開
示のイタバスタチン（ニッサン／サンキョウのニスバスタチン（ＮＫ−１０４）
）、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.５２６０４４０に開示のシオノギ−Ａstra／ゼネカ（Ｚenec
a）ビサスタチン（ＺＤ−４５２２）およびＵ.Ｓ.特許Ｎo.５７５３６７５に開
示の関連スタチン化合物、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.４６１３６１０に開示のメバロノラク
トン誘導体のピラゾール類縁体、ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０３４８８に開示のメバ
ロノラクトン誘導体のインデン類縁体、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.４６４７５７６に開示の
６−［２−（置換−ピロール−１−イル）−アルキル］ピラン−２−オンおよび
その誘導体、ＳearleのＳＣ−４５３５５（３−置換ペンタンジ酸誘導体）ジク
ロロアセテート、ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０７０５４に開示のメバロノラクトンの
イミダゾール類縁体、フランス特許Ｎo.２５９６３９３に開示の３−カルボキシ
−２−ヒドロキシ−プロパン−ホスホン酸誘導体、ヨーロッパ特許出願Ｎo.０２
２１０２５に開示の２,３−ジ置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体、
Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.４６８６２３７に開示のメバロノラクトンのナフチル類縁体、Ｕ
.Ｓ.特許Ｎo.４４９９２８９に開示の如くオクタヒドロナフタレン化合物、ヨー
ロッパ特許出願Ｎo.０１４２１４６Ａ２に開示のメビノリン（ロバスタチン）の
ケト類縁体、およびＵ.Ｓ.特許Ｎo.５５０６２１９および５６９１３２２に開示
のキノリンおよびピリジン誘導体が挙げられる。
【０１３６】 さらに、本発明での使用に好適な、ＨＭＧ ＣoＡレゼクターゼの抑制に有用
なホスフィン酸化合物が、ＧＢ２２０５８３７に開示されている。 本発明での使用に好適なスクアレンシンセターゼ抑制剤としては、これらに限
定されるものでないが、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.５７１２３９６に開示のα−ホスホノス
ルホネート化合物、Ｂillerらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」（Ｖol．３１、Ｎo．１
０、１８６９−１８７１頁、１９８８年）に開示の、イソプレノイド（ホスフィ
ニルメチル）ホスホネート化合物を含むもの、並びにＵ.Ｓ.特許Ｎo.４８７１７
２１および４９２４０２４およびＢiller Ｓ.Ａ.、Ｎeuenschwander Ｋ.、Ｐo
npipom Ｍ.Ｍ．およびＰoulter Ｃ.Ｄ．の「Ｃurrent Ｐharmaceutical Ｄe
sign」（２、１−４０、１９９６年）に開示されるような他の公知のスクアレン
シンセターゼ抑制剤が挙げられる。
【０１３７】 さらに、本発明での使用に好適な他のスクアレンシンセターゼ抑制剤としては
、Ｐ．Ｏrtiz de Ｍontellano らの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」（２０、２４３−
２４９、１９７７年）に開示のテルペノイド・ピロホスフェート化合物、Ｃorey
およびＶolante の「Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc．」（９８、１２９１−１２９３
、１９７６年）に開示のファルネシル・ジホスフェート類縁体Ａおよびプレスク
アレン・ピロホスフェート（ＰＳＱ−ＰＰ）類縁体、ＭcＣlard Ｒ.Ｗ．らの「
Ｊ.Ａ.Ｃ.Ｓ.」（１０９、５５４４、１９８７年）に報告のホスフィニルホスホ
ネート化合物、およびＣapson Ｔ.Ｌ．のＰhＤ論文「Ｄept．Ｍed．Ｃhem．」
（Ｕ of Ｕtah、Ａbstract、テーブル・オブ・コンテンツ、１６、１７、４０
−４３、４８−５１頁、サマリー、１９８７年６月）に報告のシクロプロパン化
合物が挙げられる。
【０１３８】 本発明での使用に好適な他の脂血症低下剤としては、これらに限定されるもの
でないが、フィブリン酸誘導体、たとえばフェノフィブレート（fenofibrate）
、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレー
ト、クリノフィブレート等、プロブコール、およびＵ.Ｓ.特許Ｎo.３６７４８３
６に開示の関連化合物（プロブコールおよびゲムフィブロジルが好ましい）、胆
汁酸金属イオン封鎖剤、たとえばコレスチラミン（cholestyramine）、コレスチ
ポール（coletipol）およびＤＥＡＥ−Ｓephadex（Ｓecholex（登録商標）、Ｐo
licexide（登録商標））およびコレスタゲル（cholestagel）（Ｓankyo／Ｇelte
x）、並びにリポスタビル（lipostabil）（Ｒhone−Ｐoulenc）、Ｅisai Ｅ−
５０５０（Ｎ−置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル（imanixil）（Ｈ
ＯＥ−４０２）、テトラヒドロリプスタチン（ＴＨＬ）、イスチグマスタニル（
istigmastanyl）ホスホリルコリン（ＳＰＣ、Ｒoche）、アミノシクロデキスト
リン（田辺製薬）、アジノモトＡＪ−８１４（アズレン誘導体）、メリナミド（
melinamide）（住友）、Ｓandoz５８−０３５、アメリカン・シアナミドＣＬ−
２７７０８２およびＣＬ−２８３５４６（ジ置換尿素誘導体）、ニコチン酸（ni
acin）、アシピモクス（acipimox）、アシフラン（acifran）、ネオマイシン、
ｐ−アミノサリチル酸、アスピリン、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.４７５９９２３に開示の如
くポリ（ジアリルメチルアミン）誘導体、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo. ４０２７００９に開
示の如く第四級アミンポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロリド）およびイ
オネン化合物（ionenes）、および他の公知の血清コレステロール低下剤が挙げ
られる。
【０１３９】 脂血症低下剤としては、「Ｄrugs of the Ｆuture」（２４、９−１５、１
９９９年）（Ａvasimibe）；Ｎicolosiらの「Ａtheros Ｃlerosis」（１３７（
１）、７７−８５、１９９８年、Ｓhannon Ｉrel），“ＡＣＡＴ抑制剤 Ｃl−
１０１１はハムスターの大動脈脂肪線条領域の予防および緩解に有効である”；
Ｇhiselli Ｇiancarloの「Ｃardiovasc．Ｄrug Ｒev．」（１６（１）、１６
−３０、１９９８年），“ＦＣＥ２７６７７の薬理学的プロフィール：ＡpoＢ１
００含有リポプロティンの肝分泌の選択的抑制によって仲介される効力のある脂
血症低下活性を有する新規なＡＣＡＴ抑制剤”；Ｓmith Ｃ．らの「Ｂioorg．
Ｍed．Ｃhem．Ｌett．」（６（１）、４７−５０、１９９６年），“ＲＰ７３１
６３：生理学的利用性のアルキルスルフィニル−ジフェニルイミダゾールＡＣＡ
Ｔ抑制剤”；Ｋrauseらの「Ｉnflammation：Ｍediators Ｐathways」（１７３
−１９８、１９９５年、Ｒuffolo Ｒobert Ｒ.，Ｊr．、Ｈollinger Ｍannfr
ed Ａ．編、フロリダ州Ｂoca ＲatonのＣＲＣ出版），“ＡＣＡＴ抑制剤：実
験動物における脂血症低下および抗アテローム硬化症活性の生理学的メカニズム
”；Ｓliskovicらの「Ｃurr．Ｍed．Ｃhem．」（１（３）、２０４−２２５、１
９９４年），“ＡＣＡＴ抑制剤：可能性のある抗アテローム硬化剤”；Ｓtoutら
の「Ｃhemtracts：Ｏrg．Ｃhem．」（８（６）、３５９−３６２、１９９５年）
，“アシル−ＣoＡの抑制剤：コレステロール血症低下剤としてのコレステロー
ルＯ−アシルトランスフエラーゼ（ＡＣＡＴ）６．脂質調節活性を有する最初の
水溶性ＡＣＡＴ抑制剤 アシル−ＣoＡの抑制剤：コレステロール アシルトラ
ンスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）７．コレステロール血症低下活性を高めた一連の置
換Ｎ−フェニル−Ｎ'−［（１−フェニルシクロペンチル）メチル］尿素化合物
の開発”に開示されるようなＡＣＡＴ抑制剤、あるいはＴＳ−９６２（大正製薬
）であってよい。
【０１４０】 脂血症低下剤は、ＭＤ−７００（大正製薬）やＬＹ２９５４２７（イーライ・
リリィー）などの、ＬＤ２レセプタ活性のアップレギュレーターであってよい。 脂血症低下剤は、コレステロール吸収抑制剤、好ましくはＳchering−Ｐlough
のＳＣＨ４８４６１並びに「Ａtherosclerosis」（１１５、４５−６３、１９９
５年）および「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」（４１、９７３、１９９８年）に開示のも
のであってよい。 脂血症低下剤は、「Ｄrugs of the Ｆuture」（２４、４２５−４３０、１
９９９年）に開示の如く回腸Ｎa＋／胆汁酸共輸送インヒビターであってよい。 好ましい脂血症低下剤は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、
アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、イタバスタチンおよびビ
サスタチンである。
【０１４１】 上述のＵ.Ｓ.特許を参考までに本明細書に導入する。使用量および調剤は、フ
ィジシャンズ・デスク・リファレンス（the Ｐhysician's Ｄesk Ｒeference
）および／または上記特許に表示のものに準じる。 式Ｉの本発明化合物と脂血症低下剤の重量比は、約５００：１〜１：５００、
好ましくは約１００：１〜１：１００の範囲内で選定される。
【０１４２】 投与量は、患者の年令、体重および症状、並びに投与の型式、投与剤形、生活
規制および所望結果に応じて注意深く調整しなければならない。 脂血症低下剤用の調剤および配合については、上述の各種特許や出願の開示に
準ずる。 適用できる場合に使用される他の脂血症低下剤の調剤や配合については、フィ
ジシャンズ・デスク・リファレンスの最新版に記載される。
【０１４３】 経口投与の場合、ＭＴＰ抑制剤を約０.０１〜５００mg、好ましくは約０.１〜
１００mgの範囲内の量で、１日１回または２〜４回に分けて用いることにより、
満足な結果を得ることができる。 好ましい経口投与剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤は、ＭＴＰ抑制剤を約
１〜５００mg、好ましくは約２〜４００mg、より好ましくは約５〜２５０mgの量
で、１日１回または２〜４回に分けて含有する。
【０１４４】 経口投与の場合、ＨＭＧ ＣoＡレダクターゼ抑制剤、たとえばプラバスタチ
ン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンまたは
セリバスタチンをフィジシャンズ・デスク・リファレンスに示される如く使用剤
形にて、たとえば約１〜２０００mg、好ましくは約４〜２００mgの範囲内の量で
用いることにより、満足な結果を得ることができる。
【０１４５】 スクアレンシンセターゼ抑制剤は、約１０〜２０００mg、好ましくは約２５〜
２００mgの範囲内の量の剤形で使用しうる。 好ましい経口投与剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤は、ＨＭＧ ＣoＡレ
ダクターゼ抑制剤を約０.１〜１００mg、好ましくは約０.５〜８０mg、より好ま
しくは約１〜４０mgの量で含有する。
【０１４６】 好ましい経口投与剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤は、スクアレンシンセ
ターゼ抑制剤を約１０〜５００mg、好ましくは約２５〜２００mgの量で含有する
。 また脂血症低下剤は、１５−リポキシゲナーゼ（１５−ＬＯ）抑制剤を含むリ
ポキシゲナーゼ抑制剤、たとえばＷＯ９７／１２６１５に開示のベンズイミダゾ
ール誘導体、ＷＯ９７／１２６１３に開示の１５−ＬＯ抑制剤、ＷＯ９６／３８
１４４に開示のイソチアゾロン化合物、およびＳendobryらの「Ｂrit．Ｊ．Ｐha
rmacology」（１２０、１１９９−１２０６、１９９７年），“重大な抗酸化薬
特性がない高選択性１５−リポキシゲナーゼ抑制剤による、ウサギのダイエット
誘発アテローム硬化症の減衰作用”やＣornicelliらの「Ｃurrent Ｐharmaceut
ical Ｄesign」（５、１１−２０、１９９９年），“１５−リポキシゲナーゼ
とその抑制：血管病の新しい治療ターゲット”に開示の１５−ＬＯ抑制剤であっ
てよい。
【０１４７】 式Ｉの化合物と脂血症低下剤は、共に合せて同一の経口投与剤形にて、あるい
は別々の経口投与剤形で同時に使用されてよい。 上述の組成物（製剤）は、上記の投与剤形にて１日１回または２〜４回の分割
投与されてよい。患者への投与は、最初は低用量コンビネーションで、そして徐
々に高用量コンビネーションに増やすことが望まれる。
【０１４８】 好ましい脂血症低下剤は、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、
アトルバスタチン、フルバスタチンもしくはセリバスタチン並びにニアシン（ni
acin）（ニコチン酸）および／またはコレスタゲル（cholestagel）である。 必要に応じて式Ｉの化合物と組合せて使用しうる抗糖尿病剤は、インスリン分
泌促進薬あるいはインスリン感作物質を含む抗糖尿病剤または抗高血糖症剤の１
、２、３種またはそれ以上であってよく、たとえばビグアニド化合物、スルホニ
ル尿素化合物、グルコシダーゼ抑制剤、ＰＰＡＲ γアゴニスト（作用薬）、た
とえばチアゾリジンジオン化合物、ａＰ２抑制剤、ＰＰＡＲ α／γ二元作用薬
、ジペプチジル・ペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）抑制剤、ＳＧＬＴ２抑制剤、およ
び／またはメグリチニド化合物（meglitinides）、並びにインスリン、および／
またはグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）が挙げられる。
【０１４９】 抗糖尿病剤は、経口用の抗高血糖症剤であってよく、好ましくはビグアニド、
たとえばメトホルミンもしくはフェンホルミンまたはそれらの塩、好ましくは塩
酸メトホルミンが挙げられる。 抗糖尿病剤がビグアニドの場合、式Ｉの化合物とビグアニドの重量比は約０．
００１：１〜１０：１、好ましくは約０．０１：１〜５：１の範囲内で選定され
る。
【０１５０】 また抗糖尿病剤は、好ましくはスルホニル尿素化合物、たとえばグルブリド（
グリベンクラミド（glibenclamide）としても公知）、グリメピリド（glimepiri
de）（Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４３７９７８５に開示）、グリピジド、グリクラジド
（gliclazide）もしくはクロルプロパミド、β−細胞のＡＴＰ−依存チャネルに
作用する他の公知のスルホニル尿素化合物もしくは抗高血糖症剤であってもよく
、グリブリドやグリピジドが好ましく、これらの抗糖尿病剤は同一のまたは別々
の経口投与剤形で投与されてよい。
【０１５１】 式Ｉの化合物とスルホニル尿素化合物の重量比は、約０．０１：１〜１００：
１、好ましくは約０．０２：１〜５：１の範囲で選定される。 また経口用の抗糖尿病剤は、グルコシダーゼ抑制剤、たとえばアカーボース（
acarbose）（Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４９０４７６９に開示）またはミグリトール（
miglitol）（Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４６３９４３６に開示）であってもよく、これ
らは同一のまたは別々の経口投与剤形で投与されてよい。
【０１５２】 式Ｉの化合物とグルコシダーゼ抑制剤の重量比は、約０．０１：１〜１００：
１、好ましくは約０．０５：１〜１０：１の範囲内で選定される。 式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲγアゴニスト、たとえばチアゾリジンジオン経口用
抗糖尿病剤または他のインスリン感作物質（ＮＩＤＤＭ患者においてインスリン
感受性効果を有する）、たとえばトログリタゾン(troglitazone（Ｗarner−Ｌam
bert's Ｒezulin（登録商標）、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４５７２９１２に開示）、
ロシグリタゾン（rosiglitazone）（ＳＫＢ）、ピオグリタゾン（pioglitazone
）（武田）、三菱のＭＣＣ−５５５（Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５５９４０１６に開示
）、Ｇlaxo−Ｗelcomes’ＧＬ−２６２５７０、エングリタゾン（englitazone）
（ＣＰ−６８７２２、Ｐfizer）もしくはダアーグリタゾン（darglitazone）（
ＣＰ−８６３２５、Ｐfizer）、イサグリタゾン(isaglitazone)（ＭＩＴ／Ｊ＆
Ｊ）、ＪＴＴ−５０１（ＪＰＮＴ／Ｐ＆Ｕ）、Ｌ−８９５６４５（Ｍerck）、Ｒ
−１１９７０２（三共／ＷＬ）、ＮＮ−２３４４（Ｄｒ．Ｒeddy／ＮＮ）、また
はＹＭ−４４０（山之内）、好ましくはロシグリタゾンおよびピオグリタゾンと
組合せて使用することもできる。
【０１５３】 式Ｉの化合物とチアゾリジンジオンの重量比は、約０．０１：１〜１００：１
、好ましくは約０．０５：１〜１０：１の範囲内で選定される。 スルホニル尿素およびチアゾリジンジオン化合物は、約１５０ｍｇの経口用抗
糖尿病剤より少ない量で、式Ｉの化合物を有する単一の錠剤の中に組込むことが
できる。
【０１５４】 また式Ｉの化合物は、抗高血糖症剤、たとえばインスリンまたはグルカゴン様
ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、たとえばＧＬＰ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ
−１（７−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３７）（ＨabenerのＵ．Ｓ．特許Ｎ
ｏ．５６１４４９２に開示）並びにＡＣ２９９３（Ａmylin）およびＬＹ−３１
５９０２（Ｌilly）と組合せて使用することができ、これらは、注射、鼻腔内、
吸入もしくは経皮またはバッカル器具を介して投与されてよい。
【０１５５】 存在する場合の、メトホルミン、スルホニル尿素化合物、たとえばグリブリド
、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミドおよびグリクラジ
ドおよびグルコシダーゼ抑制剤アカーボースもしくはミグリトールまたはインス
リン（注射可、肺、バッカル、または経口）は、上述の配合にて、かつフィジシ
ャンズ・デスク・リファレンス（ＰＤＲ）の開示の量および投与法で使用されて
よい。
【０１５６】 存在する場合の、メトホルミンまたはその塩は、１日当り約５００〜２０００
ｍｇの範囲内の量で使用されてよく、かつ１日当り１回または２〜４回の分割用
量で投与されうる。 存在する場合の、チアゾリジンジオン抗糖尿病剤は、約０．０１〜２０００ｍ
ｇ／日の範囲内の量で使用されてよく、かつ１日当り１回または２〜４回の分割
用量で投与されうる。
【０１５７】 存在する場合のインスリンは、フィジシャンズ・デスク・リファレンスに開示
の配合、量および投与法で使用されてよい。 存在する場合のＧＬＰ−１ペプチド化合物は、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５３４６７
０１（ＴheraＴech）、５６１４４９２および５６３１２２４に記載の、経口バ
ッカル配合、鼻腔投与または非経口投与で投与されてよい。
【０１５８】 また抗糖尿病剤は、ＰＰＡＲ α／γ二元作用薬、たとえばＡＲ−ＨＯ３９２
４２（Ａstra／Ｚeneca）、ＧＷ−４０９５４４（Ｇlaxo／Ｗellcome）、ＫＲＰ
２９７（Ｋyorin Ｍerck）並びにムラカミらの「Ｄiabetes」（４７、１８４１
−１８４７、１９９８年），“新しいインスリン感作物質はペルオキシソーム増
殖のコリガンドとして作用する−活性化レセプタアルファ（ＰＰＡＲアルファ）
およびＰＰＡＲガンマ ズッカー・ファッティ・ラット（Ｚucker Ｆatty Ｒa
ts）の肝臓の異常な脂質代謝に対するＰＰＡＲアルファ活性化の効果”に開示の
ものであってもよい。
【０１５９】 抗糖尿病剤は、Ｕ．Ｓ．仮出願Ｎｏ．６０／１５８７７３（１９９９年１０月
１２日出願）（代理人ファイルＬＡ４９）に開示されるようなＳＧＬＴ２抑制剤
であってよい（該出願に記載の用量を使用）。上記の出願で好ましいと指示され
た化合物が好ましい。
【０１６０】 抗糖尿病剤は、Ｕ．Ｓ．特許出願Ｎｏ．０９／３９１０５３（１９９９年９月
７日出願）およびＵ．Ｓ．仮出願Ｎｏ．６０／１２７７４５（１９９９年４月５
日出願）（代理人ファイルＬＡ２７＊）に開示されるようなａＰ２抑制剤であっ
てよい（これらの出願に記載の用量を使用）。上記の出願で好ましいと指示され
た化合物が好ましい。
【０１６１】 抗糖尿病剤は、Ｕ．Ｓ．仮出願Ｎｏ．６０／１８８５５５（２０００年３月１
０日出願）（代理人ファイルＬＡ５０）、ＷＯ９９／３８５０１、ＷＯ９９／４
６２７２、ＷＯ９９／６７２７９（ＰＲＯＢＩＯＤＲＵＧ）、ＷＯ９９／６７２
７８（ＰＲＯＢＩＯＤＲＵＧ）、ＷＯ９９／６１４３１（ＰＲＯＢＩＯＤＲＵＧ
）に開示されるようなＤＰ４抑制剤、Ｈughesらの「Ｂiochemistry」（３８（３
６）、１１５９７−１１６０３、１９９９年）に開示のＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ
（１−［［［２−［（5−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル］アミノ
］アセチル］−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン）（Novartis）（好ましい）、
ヤマダらの「Ｂioorg．＆ Ｍed．Ｃhem．Ｌett．」（８、１５３７−１５４０
、１９９８年）に開示のＴＳＬ−２２５（トリプトフィル−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸）、Ａshworthらの「Ｂioorg．＆
Ｍed．Ｃhem．Ｌett．」（Ｖol．６、Ｎｏ．２２、１１６３−１１６６頁および
２７４５−２７４８頁、１９９６年）に開示の２−シアノピロリジド化合物およ
び４−シアノピロリジド化合物であってよい（上記参考文献に記載の用量を使用
）。
【０１６２】 必要に応じて式Ｉの本発明化合物と組合せて使用しうるメグリチニドは、レパ
グリニド（repaglinide）、ナテグリニド（nateglinide）（Ｎovartis）または
ＫＡＤ１２２９（ＰＦ／Ｋissei）であってよく、レパグリニドが好ましい。 式Ｉの化合物と、メグリチニド、ＰＰＡＲ γ作用薬、ＰＰＡＲ α／γ二元
作用薬、ａＰ２抑制剤、ＤＰ４抑制剤またはＳＧＬＴ２抑制剤の重量比は、約０
．０１：１〜１００：１、好ましくは約０．０５：１〜１０：１の範囲内で選定
される。
【０１６３】 必要に応じて式Ｉの化合物と共に使用しうる他種の治療剤としては、ベータ３
アドレナリン様作用薬を含む抗肥満症剤、リパーゼ抑制剤、セロトニン（および
ドパミン）再摂取抑制剤、ａＰ２抑制剤、チロイドレセプタ作用薬および／また
は食欲抑制薬の１、２、３種もしくはそれ以上であってよい。
【０１６４】 必要に応じて式Ｉの化合物と組合せて使用しうるベータ３アドレナリン様作用
薬は、ＡＪ９６７７（武田／大日本）、Ｌ７５０３５５（Ｍerck）、またはＣＰ
３３１６４８（Ｐfizer）もしくはＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５５４１２０４、５７７
０６１５、５４９１１３４、５７７６９８３および５４８８０６４に開示の他の
公知のベータ３作用薬であってよく、ＡＪ９６７７、Ｌ７５０３５５およびＣＰ
３３１６４８が好ましい。 必要に応じて式Ｉの化合物と組合せて使用しうるリパーゼ抑制剤は、オルリス
タット（orlistat）またはＡＴＬ−９６２（Ａlizyme）であってよく、オルリス
タットが好ましい。
【０１６５】 必要に応じて式Ｉの化合物と組合せて使用しうるセロトニン（およびドパミン
）再摂取抑制剤は、シブトラミン（sibutramine）、トピラメート（topiramate
）（Ｊohnson ＆ Ｊohnson）またはアキソキン（axokine）（Ｒegeneron）で
あってよく、シブトラミンおよびトピラメートが好ましい。 必要に応じて式Ｉの化合物と組合せて使用しうるチロイドレセプタ作用薬は、
ＷＯ９７／２１９９３（Ｖ．Ｃal ＳＦ）、ＷＯ９９／００３５３（ＫaroＢio
）、ＧＢ９８／２８４４２５（ＫaroＢio）およびＵ．Ｓ．仮出願Ｎｏ．６０／
１８３２２３（２０００年２月１７日出願）に開示のチロイドレセプタ・リガン
ドであってよく、上記ＫaroＢio出願およびＵ．Ｓ．仮出願の化合物が好ましい
。
【０１６６】 必要に応じて式Ｉの化合物と組合せて使用しうる食欲抑制薬は、デキサンフェ
タミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマチンドールであ
ってよく、デキサンフェタミンが好ましい。 上述の種々の抗肥満症剤は、式Ｉの化合物と共に同一の投与剤形に、または異
なる投与剤形にて、当該分野またはＰＯＲで広く知られている用量および生活規
制で使用されてよい。
【０１６７】 式Ｉの本発明化合物と組合せて使用しうる抗高血圧剤としては、ＡＣＥ抑制剤
、アンギオテンシンＩＩレセプタ拮抗剤、ＮＥＰ／ＡＣＥ抑制剤、並びにカルシ
ウムチャネル遮断薬、β−アドレナリン作用遮断薬および利尿薬を含む他種の抗
高血圧剤が包含される。
【０１６８】 本発明で使用しうるアンギオテンシン変換酵素抑制剤としては、たとえばオン
デッティらのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４０４６８８９に開示されるような、メルカプ
ト（−Ｓ−）成分含有の化合物が挙げられ、カプトプリル、すなわち、１−［（
２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−プロリンが好ましく
、またたとえばＵ．Ｓ特許Ｎｏ．４３１６９０６に開示されるような置換プロリ
ン化合物のメルカプトアシル誘導体が挙げられ、ゾフェノプリルが好ましい。
【０１６９】 本発明で使用しうるメルカプト含有ＡＣＥ抑制剤の他の具体例としては、「Ｃ
lin．Ｅxp．Ｐharmacol．Ｐhysiol．」（１０：１３１、１９８３年）に開示の
レンチアプリル（フェンチアプリル、参天）、並びにピボプリルやＹＳ９８０が
挙げられる。 本発明で使用しうるアンギオテンシン変換酵素抑制剤の他の具体例としては、
上記Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４３７４８２９に開示のいずれか［Ｎ−（１−エトキシ
カルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン、すなわち
、エナラプリルが好ましい］；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４４５２７９０に開示のホス
ホネート置換アミノもしくはイミノ酸またはその塩のいずれか［（Ｓ）−１−［
６−アミノ−２−［［ヒドロキシ−（４−フェニルブチル）ホスフィニル］オキ
シ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリンまたは（セロナプリル）が好ましい
］；上記Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４１６８２６７に開示のホスフィニルアルカノイル
プロリン化合物［ホシノプリルが好ましい］；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４３３７２０
１に開示のホスフィニルアルカノイル置換プロリン化合物およびＵ．Ｓ．特許Ｎ
ｏ．４４３２９７１に開示のホスホンアミデート化合物のいずれかが挙げられる
。
【０１７０】 本発明で使用しうるＡＣＥ抑制剤の他の具体例としては、ヨーロッパ特許出願
Ｎｏ．８０８２２および６０６６８に開示のＢeechamのＢＲＬ３６３７８；Ｃ．
Ａ．１０２：７２５８８ｖおよびＪap．Ｊ．Ｐharmacol．４０：３７３（１９８
６年）に開示のＣhugaiのＭＣ−８３８；Ｃiba−Ｇeigyの、Ｕ．Ｋ．特許Ｎｏ．
２１０３６１４に開示のＣＧＳ１４８２４［３−（［１−エトキシカルボニル−
３−フェニル−（１Ｓ）−プロピル］アミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ
−２−オキソ−１−（３Ｓ）−ベンズアゼピン−１酢酸ＨＣｌ］およびＵ．Ｓ．
特許Ｎｏ．４４７３５７５に開示のＣＧＳ１６６１７［３（Ｓ）−［［（１Ｓ）
−５−アミノ−１−カルボキシペンチル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−エタン酸］；Ｅur．Ｔhera
p．Ｒes．３９：６７１（１９８６年）、４０：５４３（１９８６年）に開示の
セタプリル（アラセプリル、大日本）；ヨーロッパ特許Ｎｏ．７９−０２２およ
びＣurr．Ｔher．Ｒes．４０：７４（１９８６年）に開示のラミプリル（Ｈoech
sst）；Ａrzneimittelforschung ３４：１２５４（１９８５年）に開示のＲｕ
４４５７０（Ｈoechst）；Ｊ．Ｃardiovasc．Ｐharmacol．９：３９（１９８７
年）に開示のシラザプリル（Ｈoffman−ＬａＲoche）；ＦＥＢＳ Ｌett．１６
５：２０１（１９８４年）に開示のＲ３１−２２０１（Ｈoffman−ＬａＲoche）
；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４３８５０５１に開示のリシノプリル（Ｍerck）、インダ
ラプリル（デラプリル）；Ｊ．Ｃardiovasc．Ｐharmacol．５：６４３、６５５
（１９８３年）に開示のインドラプリル（Ｓchering）；Ａcta．Ｐharmacol．Ｔ
oxicol．５９（Ｓupp．５）：１７３（１９８６年）に開示のスピラプリル（Ｓc
hering）；Ｅur．Ｊ．Ｃlin．Ｐharmacol．３１．５１９（１９８７年）に開示
のペリンドプリル（Ｓervier）；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４３４４９４９に開示のキ
ナプリル（Ｗarner−Ｌambert）およびＰharmacologist ２６：２４３、２６６
（１９８４年）に開示のＣＩ９２５（Ｗarner−Ｌambert）（［３Ｓ−［２−（
Ｒ）（＊）Ｒ（＊）］］３Ｒ（＊）］−２−［２−［［１−（エトキシカルボニ
ル）−３−フェニルプロピル］アミノ］−１−オキソプロピル］−１，２，３，
４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−イソキノリンカルボン酸ＨＣｌ）
；Ｊ．Ｍed．Ｃhem．２６：３９４（１９８３年）に開示のＷＹ−４４２２１（
Ｗyeth）が挙げられる。
【０１７１】 好ましいＡＣＥ抑制剤は、カプトプリル、ホシノプリル、エナラプリル、リシ
ノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、フェンチアプリル、ラミプリルおよびモ
エキシプリル（moexipril）である。 また本発明において、ＮＥＰ／ＡＣＥ抑制剤も使用することができ、ここで、
該抑制剤は中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）抑制活性とアンギオテンシン変換
酵素（ＡＣＥ）抑制活性を有する。本発明での使用に好適なＮＥＰ／ＡＣＥ抑制
剤の具体例としては、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５３６２７２７、５３６６９７３、５
２２５４０１、４７２２８１０、５２２３５１６、４７４９６８８、５５５２３
９７、５５０４０８０、５６１２３５９、５５２５７２３、ヨーロッパ特許出願
０５９９４４４、０４８１５２２、０５９９４４４、０５９５６１０、０５３４
３６３Ａ２、５３４３９６、５３４４９２、０６２９６２７Ａ２に開示のものが
挙げられる。
【０１７２】 上記特許／出願で好ましいと指定されたＮＥＰ／ＡＣＥ抑制剤およびその用量
が好ましく、最も好ましいのは、オマパトリラット（omapatrilat）、ＢＭＳ１
８９９２１（［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−ヘキサヒドロ−６−［（２−メルカプト
）−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−２，２−ジメチル−７−オ
キソ−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸（ゲモパトリラット（gemopatrilat））および
ＣＧＳ３０４４０である。
【０１７３】 本発明での使用に好適なアンギオテンシンＩＩレセプタ拮抗剤（アンギオテン
シンＩＩ拮抗剤またはＡＩＩ拮抗剤と称することもある）としては、これらに限
定されるものでないが、アーベサータン（irbesartan）、ロサータン、バルサー
タン、カンデサータン（candesartan）、テルミサータン、タソサータンまたは
エプロサータンが挙げられ、アーベサータン、ロサータンまたはバルサータンが
好ましい。 好ましい経口投与剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤は、ＡＣＥ抑制剤また
はＡＩＩ拮抗剤を約０．１〜５００ｍｇ、好ましくは約５〜２００ｍｇ、より好
ましくは約１０〜１５０ｍｇの範囲内の量で含有する。
【０１７４】 非経口投与の場合、ＡＣＥ抑制剤、アンギオテンシンＩＩ拮抗剤またはＮＥＰ
／ＡＣＥ抑制剤は、約０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１〜１
ｍｇ／ｋｇの範囲内の量で使用される。 薬物を静脈内に投与すべき場合、薬物は通常のビヒクル、たとえば蒸留水、、
食塩水、リンゲル液または他の慣用担体に配合される。
【０１７５】 本明細書に開示のＡＣＥ抑制剤およびＡＩＩ拮抗剤並びに他の抗高血圧剤の好
ましい用量は、最新版のフィジシャンズ・デスク・リファレンス（ＰＤＲ）に記
載されることが理解されよう。 本発明での使用に好適な、好ましい抗高血圧剤の他の具体例としては、オマパ
トリラット（Ｖanlev（登録商標））、アンロジピン・ベシレート（amlodipine
besylate）（Ｎorvasc（登録商標））、塩酸プラゾシン（Ｍinipress（登録商
標））、ベラパミル、ニフェジピン、ナドロール、ジルチアゼム、フェロジピン
、ニソルジピン（nisoldipine）、イスラジピン（isradipine）、ニカルジピン
（nicardipine）、アテノロール、カルベジロール（carvedilol）、ソタロール
、テラゾシン、ドキサゾシン、プロプラノロール、および塩酸クロニジン（Ｃat
apres（登録商標））が挙げられる。
【０１７６】 式Ｉの化合物と組合せて使用しうる利尿薬としては、ヒドロクロロチアジド、
トラセミド（torasemide）、フロセミド、スピロノラクトノおよびインダパミド
が挙げられる。 式Ｉの本発明化合物と組合せて使用しうる抗血小板物質としては、アスピリン
、クロピドグレル（clopidogrel）、チクロピジン（ticlopidine）、ジピリダモ
ール、アブシキシマブ（abciximab）、チロフィバン（tirofiban）、イプチフィ
バチド（eptifibatide）、アナグレリド（anagrelide）およびイフェトロバン（
ifetroban）が挙げられ、クロピドグレルおよびアスピリンが好ましい。
【０１７７】 抗血小板物質薬は、ＰＤＲに示される量で使用されてよい。イフェトロバンは
、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５１００８８９に記載の量で使用しうる。 式Ｉの本発明化合物と組合せて、本発明での使用に好適な抗骨粗しょう症剤と
しては、副甲状腺ホルモンまたはビスホスホネート化合物、たとえばＭＫ−２１
７（アレンドロネート（alendronate））（Ｆosamax（登録商標））が挙げられ
る。使用量は、ＰＤＲの記載に準ずる。
【０１７８】 本発明の方法を実施するに際し、医薬用ビヒクルまたは希釈剤と共に式Ｉの化
合物を含有し、他の治療剤を有しまたは有さない医薬組成物が用いられる。医薬
組成物の処方配合は、通常の固体または液体ビヒクルもしくは希釈剤と、所定の
投与型式に適する種類の医薬用添加成分を用いて行なうことができる。これらの
配合物は、ヒト、サル、イヌ等を含む哺乳類に対して、経口ルートで、たとえば
錠剤、カプセル剤、顆粒または粉剤の形状で投与することができ、あるいは注射
用製剤の形状で非経口ルートによって投与することができる。成人の場合の用量
は、５０〜２０００ｍｇ／日が好ましく、１日当り１回用量でまたは２〜４回の
個々の分割用量で投与することが好ましい。
【０１７９】 経口投与用の典型的なカプセル剤は、式Ｉの化合物（２５０ｍｇ）、ラクトー
ス（７５ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）を含有する。混合
物を６０メツシュ篩に通し、Ｎｏ．１ゼラチンカプセルに充填する。 典型的な注射用製剤は、式Ｉの化合物２５０ｍｇをバイアルの中に無菌状態で
入れ、次いで無菌状態で凍結乾燥およびシールを行なうことによって製せられる
。使用に際し、バイアルの内容物を２ｍＬの生理的食塩水と混合して、注射用製
剤を作成する。
【０１８０】 次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。なお、実施例において
は、以下に示す略語を用いる。 Ｐｈ＝フェニル Ｂｎ＝ベンジル ｔ−Ｂｕ＝ターシャリブチル Ｍｅ＝メチル Ｅｔ＝エチル ＴＭＳ＝トリメチルシリル ＴＭＳＮ３＝トリメチルシリルアジド ＴＢＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル ＦＭＯＣ＝フルオレニルメトキシカルボニル Ｂｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボニル Ｃｂｚ＝カルボベンジルオキシまたはカルボベンゾキシまたはベンジルオキシ
カルボニル ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル ｈｅｘ＝ヘキサン
【０１８１】 ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド ＭｅＯＨ＝メタノール ＥｔＯＨ＝エタノール ｉ−ＰｒＯＨ＝イソプロパノール ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルリン酸トリアミド ＨＯＡｃまたはＡｃＯＨ＝酢酸 ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸 ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ＝ジイソプロピルエチルアミン
【０１８２】 Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン ＮａＢＨ４＝ホウ水素化ナトリウム ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３＝トリアセトキシホウ水素化ナトリウム ＤＩＢＡＬＨ＝水素化ジイソブチル・アルミニウム ＬｉＡｌＨ４＝水素化リチウム・アルミニウム ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム／炭素 ＰｔＯ２＝酸化プラチナ ＫＯＨ＝水酸化カリウム ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
【０１８３】 ＥＤＣ（またはＥＤＣ・ＨＣｌ）またはＥＤＣＩ（またはＥＤＣＩ・ＨＣｌ）
またはＥＤＡＣ＝３−エチル−３’−（ジメチルアミノ）プロピル−カルボジイ
ミド塩酸塩（または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩） ＨＯＢＴまたはＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 ＨＯＡＴ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール ＢＯＰ試薬＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ
）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート ＮａＮ（ＴＭＳ）２＝ヘキサメチルジシラジド・ナトリウムまたはビス（トリ
メチルシリル）アミド・ナトリウム Ｐｈ３Ｐ＝トリフェニルホスフィン Ｐｄ（ＯＡｃ）２＝酢酸パラジウム （Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ＝テトラキス・トリフェニルホスフィン・パラジウム ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレート ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート Ｃｂｚ−Ｃｌ＝ベンジルクロロホルメート ＣＡＮ＝硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム
【０１８４】 ＳＡＸ＝強アニオン交換体 ＳＣＸ＝強カチオン交換体 Ａｒ＝アルゴン Ｎ２＝窒素 ｍｉｎ＝分 ｈまたはｈｒ＝時間 Ｌ＝リットル ｍＬ＝ミリリットル μＬ＝ミクロリットル ｇ＝グラム ｍｇ＝ミリグラム ｍｏｌ＝モル ｍｍｏｌ＝ミリモル ｍｅｑ＝ミリ当量 ＲＴ＝室温 ｓａｔまたはｓａｔ’ｄ＝飽和 ａｑ．＝水性 ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー ＬＣ／ＭＳ＝高性能液体クロマトグラフィー／マススペクトロメトリー ＭＳまたはＭａｓｓ Ｓｐｅｃ＝マススペクトロメトリー ＮＭＲ＝核磁気共鳴 ＮＭＲスペクトルデータ：ｓ＝一重状態、ｄ＝二重状態、ｍ＝多重状態、ｂｒ
＝ブロード、ｔ＝三重状態 ｍｐ＝融点
【０１８５】 実施例１
【化１６９】 Ａ．
【化１７０】 乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．７０ｇ、
１２．３ミリモル）、５−フェニル−２−メチル−オキサゾール−４−エタノー
ル（Ｍaybridge ; ２．５０ｇ、１４．０ミリモル）およびＰｈ３Ｐ（４．２０
ｇ、１６．０ミリモル）の０℃溶液に、ＤＥＡＤ（３．２０ｇ、１５．０ミリモ
ル）を滴下する。溶液を０℃で０．５ｈ攪拌し、次いでＲＴに加温せしめ、一夜
攪拌する。オレンジ−赤色溶液を減圧濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ｈｅ
ｘ／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜５：２の段階的勾配）に付して、上記Ａ化合物（２．
４７ｇ、６５％）を透明でやや黄色粘稠油状物で得る。
【０１８６】 Ａ１．上記Ａアルデヒド製造の別法 （１）
【化１７１】 ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の５−フェニル−２−メチル−オキサゾール−
４−エタノール（２０．００ｇ、０．０９８モル）の−５℃溶液に、メタンスル
ホニルクロリド（１２．４０ｇ、０．１０８モル）を一度に加える（発熱反応）
。−５℃に再冷却後、Ｅｔ３Ｎ（１１．１ｇ、０．１１０モル）を３０分にわた
りゆっくり加える（内部温度＜３℃）。反応液をＲＴに加温せしめ、１ｈ攪拌し
（分析ＨＰＬＣにより反応を監視）、この時点で、出発物質は消失する。反応液
を水性ＨＣｌ（３Ｎ溶液、５０ｍＬ×３）で洗う。コンバインした水性層をＣＨ ２ Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出する。
【０１８７】 コンバインした有機抽出物を、satd．ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水（各５０
ｍＬ）で連続的に洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、〜３０ｍＬ容量まで濃縮する
。メチルｔ−ブチルエーテル（１２０ｍＬ）を加え、混合物を攪拌すると、白色
固体が形成する。完全結晶のため、混合物を−２０℃に冷却する。生成物を濾別
し、減圧乾燥して、生成物メシレート（２３．３ｇ、８５％）を白色固体で得る
。母液を減圧濃縮し、メチルｔ−ブチルエーテル／ヘプタンより再結晶して、第
二収得の生成物メシレートを得る（３．３ｇ、１２％、トータル収率＝９７％）
。
【０１８８】 （２）
【化１７２】 ＤＭＦ（１１０ｍＬ）中の上記メシレート（１３．６ｇ、０．０４８モル）、
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（７．０９ｇ、０．０５８モル）およびＫ２Ｃ
Ｏ３（９．９５ｇ、０．０７２モル）の混合物を、１００℃で２ｈ加熱する（分
析ＨＰＬＣにより、反応完了）。混合物をＲＴに冷却せしめ、次いで氷水（４０
０ｍＬ）に注ぎ、３０分間攪拌する。固体生成物を濾別し、冷水（２５ｍＬ×３
）で洗い、５０〜６０℃で一夜減圧乾燥する。粗生成物をＭＴＢＥ／ヘキサンよ
り結晶化して、アルデヒド（上記Ａ１化合物）（１２．２ｇ、８２％、２収得）
を白色固体で得る。
【０１８９】 Ｂ．
【化１７３】 ＤＣＥ（１０ｍＬ）中のＮ−ベンジルグリシン・エチルエステル（４３ｍｇ、
０．２２ミリモル）および上記Ａ１化合物（５２ｍｇ、０．１７ミリモル）の溶
液に、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３（５６ｍｇ、０．２６ミリモル）を加える。反応混合
物を一夜（１２時間）激しく攪拌する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を
加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出する。コンバインした有機抽
出物を塩水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮し、クロマトグラフィー
（hex／ＥｔＯＡｃ＝４：１）に付して、回収した出発物質（１４ｍｇ、２７％
）以外に、上記Ｂ化合物（４５ｍｇ、５５％）を淡黄色油状物で得る。
【０１９０】 Ｃ．
【化１７４】 ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の上記Ｂ化合物（４５ｍｇ）の溶液に、水性ＮａＯＨ（
１Ｍ溶液、３ｍＬ）を加える。溶液を一夜（１４ｈ）攪拌し、次いで過剰の水性
ＨＣｌ（１Ｍ溶液）でｐＨ５に酸性化する。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２
）で抽出し、コンバインした有機抽出物を塩水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し
、減圧濃縮して、なお出発物質が混在する所定の酸を得る。この混合物をＭｅＯ
Ｈ（２ｍＬ）および水性ＮａＯＨ（１Ｍ溶液、３．０ｍＬ）に溶解し、得られる
溶液を１．５ｈ再還流する。上記の酸性抽出ワークアップ（workup）を行ない、
所望の標記化合物を無色固体で得る（２８ｍｇ、７１％）。［Ｍ＋Ｈ]＋＝４５
７．２
【０１９１】 実施例２
【化１７５】 Ａ．
【化１７６】 ＤＣＥ（２ｍＬ）中の実施例１／Ａ化合物（１４７ｍｇ、０．４７９ミリモル
）およびグリシン・エチルエステル塩酸塩（７３ｍｇ、０．５２ミリモル）の溶
液に、Ｅｔ３ＮおよびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３（１５６ｍｇ、０．７４ミリモル）を
加え、反応液をＲＴで一夜攪拌する。フラッシュクロマトグラフィー（hex／Ｅ
ｔＯＡｃ＝７：３〜２：３の段階的勾配）を行なって、３５ｍｇ（２１％）のジ
ベンジルグリシンエステル（実施例２／Ａ化合物）を得る。さらに、１２７ｍｇ
（６７％）のモノベンジルグリシンエステル（実施例３／Ａ化合物）を得る。
【０１９２】 Ｂ．
【化１７７】 ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および水性ＮａＯＨ（１Ｍ溶液、３ｍＬ）中の実施例１／
Ａ化合物（３５ｍｇ、０．０５１ミリモル）の溶液を、１２ｈ加熱還流する。水
性１Ｍ−ＨＣｌと水性１Ｍ−ＮａＯＨを用いて、溶液をｐＨ５に調整し、次いで
ＥｔＯＡｃで抽出する（３回）。コンバインした有機抽出物を塩水で洗い、乾燥
（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮して標記化合物（１３ｍｇ）を無色固体で得る。
［Ｍ＋Ｈ]＋＝６５８．２
【０１９３】 実施例３
【化１７８】 Ａ．
【化１７９】 実施例１／Ａ化合物（１４７ｍｇ、０．４７９ミリモル）およびグリシン・エチ
ルエステル塩酸塩（７３ｍｇ）のＤＣＥ溶液に、Ｅｔ３ＮおよびＮａＢＨ(ＯＡ
ｃ)３（１５６ｍｇ、０．７４ミリモル）を加える。フラッシュクロマトグラフ
ィー（hex／ＥｔＯＡｃ＝７：３〜２：３の段階的勾配）を行なって、１２７ｍ
ｇ（６７％）の標記化合物を得る。さらに、副生物として、３５ｍｇ（２１％）
のビス−ベンジルグリシンエステル（実施例２／Ａ化合物）を得る。
【０１９４】 Ｂ．
【化１８０】 水性ＮａＯＨ（１Ｍ溶液、２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の上記Ａ化合
物（７２ｍｇ、０．１８ミリモル）の溶液を、３ｈ還流する。反応液を水性１Ｍ
−ＨＣｌでｐＨ５に調整し、固体を濾去する。濾液をＥｔＯＡｃで抽出する（３
回）。コンバインした有機抽出物を塩水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧
濃縮して無色固体を得、これを分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ２０ｍｍ×
１００ｍｍカラムを利用、７０％Ａ／３０％Ｂ〜１００％Ｂの連続勾配で１０分
間、流速２０ｍＬ／分、ここで、Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：
０．１）、Ｂ＝ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）］で精製して
、標記化合物（１０ｍｇ、１５％）を無色固体で得る。［Ｍ＋Ｈ]＋＝３６７．
２
【０１９５】 実施例４
【化１８１】 ＤＣＥ（１ｍＬ）中の式：
【化１８２】 のアミノ・ｔ−ブチルエステル（０．０４０ｇ、０．０９５ミリモル）（実施例
７／Ｃの記載において、還元性アミノ化に用いるアルデヒドが、実施例７／Ａの
代わりに実施例１／Ａのものである以外は、同様にして製造）およびプロパルジ
ルブロミド（０．０１４ｇ、０．１２０ミリモル）およびＤＢＵ（０．５ｍＬ、
２．９６ミリモル）の溶液を、０℃で５ｈ攪拌する。
【０１９６】 ＴＬＣにより、この時点で反応の終了が認められる。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）
を加え、有機相をＨ２Ｏで洗い、減圧濃縮する。残留油状物をＣＨ２Ｃｌ２／Ｔ
ＦＡ（１：１、１ｍＬ）に溶解し、ＲＴで５ｈ攪拌し、次いで減圧濃縮する。残
渣を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ３０ｍｍ×２５０ｍｍ逆相カラム；流
速＝２５ｍＬ／分；Ａ／Ｂ（７０：３０）〜１００Ｂの３０分連続勾配、ここで
、Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）およびＢ＝ＭｅＯＨ／
Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）］で精製して、標記化合物（３４ｍｇ、
９２％）を油状物で得る。ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）により、標記化合
物の正確な［Ｍ＋Ｈ]＋＝４０５．２を得る。
【０１９７】 実施例５
【化１８３】 ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の２−クロロベンゾキサゾール（２０ｍｇ、０．１３
１ミリモル）、式：
【化１８４】 の第二アミン−メチルエステル（５２ｍｇ、０．１４６ミリモル）（グリシン・
エチルエステルＨＣｌをグリシン・メチルエステルＨＣｌと交換し、実施例７／
Ａアルデヒドを用いる以外は、実施例３／Ａの記載に準じて製造）、および過剰
のＥｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）の溶液を、シールチューブにて１００℃に加熱し、Ｌ
Ｃ／ＭＳで反応を監視する。
【０１９８】 ４日後に出発アミンが消失する。反応液をＲＴに冷却し、該溶液に水性ＬｉＯ
Ｈ（１Ｍ溶液、０．５０ｍＬ）を加える。溶液をＲＴで５ｈ攪拌した後、加水分
解が完了する。混合物を減圧濃縮して、粗酸を油状物で得、これを分取ＨＰＬＣ
［Ａ／Ｂ（７０：３０）〜１００％Ｂの３０分連続勾配、ここで、Ａ＝Ｈ２Ｏ／
ＭｅＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）およびＢ＝ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ
（９０：１０：０．１）；流速＝２５ｍＬ／分；ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ３０×２
５０ｍｍ逆相カラム］で精製して、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏからの凍結乾燥後に、標記
化合物（５２ｍｇ、８２％）を固体で得る。［Ｍ＋Ｈ]＋＝４８４．２
【０１９９】 実施例６
【化１８５】 式：
【化１８６】 の対応第二アミン−メチルエステル（この化合物は、グリシン・エチルエステル
ＨＣｌをグリシン・メチルエステルＨＣｌと交換する以外は、実施例３／Ａの記
載に準じ製造）を用い、実施例５と同様にして、標記化合物（１３ｍｇ、２１％
）を製造する。実施例６：［Ｍ＋Ｈ]＋＝４８４．２
【０２００】 実施例７
【化１８７】 Ａ．
【化１８８】 乾燥ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の３−ヒドロキシベンズアルデヒド（３．００ｇ、
２４．６ミリモル）、２−フェニル−５−メチル−オキサゾール−４−エタノー
ル（５．００ｇ、２４．６ミリモル）およびＰｈ３Ｐ（７．１０ｇ、２７．１ミ
リモル）の０℃溶液に、ＤＥＡＤ（４．２７ｍＬ、２７．１ミリモル）を１０分
にわたって滴下する。褐色−オレンジ色溶液をＲＴに加温せしめ、ＲＴで２４ｈ
攪拌する。溶液を減圧濃縮し、クロマトグラフィー［ＳｉＯ２；１００％ hex〜
hex／ＥｔＯＡｃ（３：１）の段階的勾配］に付して、上記Ａ化合物を淡黄色粘
稠油状物で得る（４．０１ｇ、５３％）。
【０２０１】 Ａ．１．上記Ａアルデヒド製造の別法
【化１８９】 ＣＨ３ＣＮ（２０６ｍＬ）中の３−ヒドロキシベンズアルデヒド（９．１ｇ、
０．０７４ミリモル）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０．３ｇ）を加える。混合物を
油浴中９０℃に加熱し、９０℃で１８ｈ攪拌する（この時点で分析ＨＰＬＣによ
り反応終了）。反応液をＲＴに冷却し、次いでＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈
し、Ｈ２Ｏ、水性ＮａＯＨ（１Ｍ溶液、１００ｍＬ×２）および塩水で洗う。有
機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮する。残留油状物をクロマトグラフィー
［ＳｉＯ２；hex／ＥｔＯＡｃ＝９：１〜４：１］に付して、上記Ａアルデヒド
（１２．７ｇ、６７％）を粘稠透明淡黄色油状物で得る。
【０２０２】 Ｂ．
【化１９０】 ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の上記Ａ１化合物（４．００ｇ、１３．０ミリモル ）、グリシン・ｔ−ブチルエステル塩酸塩（２．４０ｇ、１４．３ミリモル）お
よびＥｔ３Ｎ（２．１８ｍＬ、１５．７ミリモル）の溶液を、ＲＴで６ｈ攪拌し
、次いで０℃に冷却する。該粗イミンの溶液に、０℃にてＭｅＯＨ（１０ｍＬ）
中のＮａＢＨ４（５９４ｍｇ、１５．７ミリモル）の溶液を〜１５分にわたって
滴下する。溶液を０℃で３ｈ、次いでＲＴで３ｈ攪拌し、次いで加熱せずに減圧
濃縮して、ＭｅＯＨを除去する。残渣を飽和水性ＨＣｌおよびＥｔＯＡｃ（各５
０ｍＬ）間に分配する。水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出する。コン
バインした有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮して黄色油状物を得
、これをＳｉＯ２にてクロマトグラフィー（hex／ＥｔＯＡｃ＝４：１〜２：３
の段階的勾配）に付して、上記Ｂ化合物を粘稠淡黄色油状物で得る（４．８２ｇ
、８８％）。
【０２０３】 Ｃ．
【化１９１】 ＤＣＥ（５ｍＬ）中の上記Ｂ化合物（０．４００ｇ、０．９５ミリモル）およ
び４−フェノキシベンズアルデヒド（０．２１６ｇ、１．０９ミリモル）の溶液
に、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３（０．３００ｇ、１．４２ミリモル）、次いでＨＯＡｃ
（２５μＬ）を加える。反応液をＲＴで２４ｈ攪拌する。分析ＨＰＬＣにより、
１０％の未反応出発物質がなお存在する。別途アルデヒド（３０ｍｇ）とＮａＢ
Ｈ(ＯＡｃ)３（６０ｍｇ）を加え、反応液をＲＴでさらに１８ｈ攪拌した後、反
応が終了する。溶液を水性ＮａＨＣＯ３（１０％溶液、５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ
（５０ｍＬ）間に分配する。水性層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×２）で抽出する。
コンバインした有機抽出物を水性ＮａＨＣＯ３（１０％溶液、１５ｍＬ×２）で
洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮して上記Ｃ化合物（５２１ｍｇ、粗物
質）を透明無色油状物で得る。
【０２０４】 Ｄ．
【化１９２】 上記Ｃ化合物をＣＨＣｌ３（２ｍＬ）およびＴＦＡ（１．５ｍＬ）に溶解し、
溶液をＲＴで２４ｈ攪拌する。溶液を減圧濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ
Ｓ５ ＯＤＳ２０×２５０ｍｍカラム；Ａ／Ｂ（４０：６０）溶剤〜１００％
溶剤Ｂの連続勾配、ここで、溶剤Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：
０．１）および溶剤Ｂ＝ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）］で
精製する。精製物をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥して、標記アミノ酸（３１２
ｍｇ、２ステップにわたり４８％）をそのＴＦＡ塩で得る（オフホワイト凍結乾
燥物）。［Ｍ＋Ｈ]＋（エレクトロスプレー）＝５４９．３
【０２０５】 実施例８
【化１９３】 ＤＣＥ（１．５ｍＬ）中の式：
【化１９４】 のアミノ−エステル（３９ｍｇ、０．０９２ミリモル）（実施例４の記載に準じ
製造）、２−ナフトアルデヒド（２９ｍｇ、０．１８５ミリモル）およびＮａＢ
Ｈ（ＯＡｃ)３（１００ｍｇ、０．４７２ミリモル）の混合物を、ＲＴで１６ｈ
攪拌する。次いで混合物を、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加え、ＲＴでさらに１２ｈ
攪拌する。揮発分を減圧除去する。得られる残渣をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）で希
釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ３０ｍｍ×２５０ｍｍカラ
ム；１００％Ａ〜１００％Ｂの流速２５ｍＬ／分の連続３０分勾配、ここで、溶
剤Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）および溶剤Ｂ＝ＭｅＯ
Ｈ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）］で精製して、所望の標記化合物（
３９ｍｇ、６８％）を透明粘稠油状物で得る。［Ｍ＋Ｈ]＋＝５０７．３
【０２０６】 実施例９
【化１９５】 Ａ．
【化１９６】 ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の式：
【化１９７】 のアミノ酸ｔ−ブチルエステル（１．８ｇ、４．２７ミリモル）（実施例７／Ｂ
の記載に準じ製造）およびＴＦＡ（２０ｍＬ）の溶液を、ＲＴで一夜攪拌する。
溶液を減圧濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＮａＨＣＯ３固体を介して、
過剰ＣＨ２Ｃｌ２で溶離する（過剰のＴＦＡを除去）。コンバインした濾液を減
圧濃縮して、所望アミノ酸の上記Ａ化合物を得る（１．４８ｇ、９５％）。［Ｍ
＋Ｈ]＋＝４５７．２
【０２０７】 Ｂ．
【化１９８】 以下に示す例示的操作を用い、溶液相ライブラリー・ラン（library run）の
一部として、標記化合物を製造する。 ２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の上記Ａアミノ酸化合物（２７ｍｇ、０．０７４ミリ
モル）の溶液に、（４−クロロフェノキシ）−３−ベンズアルデヒド（８６ｍｇ
、０．３７ミリモル）、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３（７９ｍｇ、０．３７ミリモル）お
よびＨＯＡｃ（０．１ｍＬ）を加える。反応液をＲＴで１５ｈ攪拌する。
【０２０８】 生成物を、Ｖarian ＳＡＸカートリッジ（６ｍＬカラム中３ｇの収着剤、０
．３ｍｅｑ／ｇ）を用いる固相抽出により、下記概要の手順で精製する。 １）カラムをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で状態調
整する ２）反応混合物をＳＡＸカラムに加える ３）カラムをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）でリンスする ４）カラムを１％ＴＦＡ／ＭｅＯＨ（３ｍＬ）でリンスする ５）生成物を１％ＴＦＡ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で溶離する
【０２０９】 生成物溶液（ステップ５からのコンバインした画分）を、Ｓpeed Ｖacを用い
て１６ｈ濃縮して、粗生成物（２５ｍｇ、４９％）を固体で得る。逆相ＨＰＬＣ
分析［ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×３３ｍｍカラム、１００％Ａ〜１００％Ｂ
の連続勾配、２分、流速５ｍＬ／分、ここで、溶剤Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％
Ｈ２Ｏ／０．２％Ｈ３ＰＯ４、溶剤Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０．２
％Ｈ３ＰＯ４］により、生成物純度＝９２％が認められる。さらに、ＬＣ／ＭＳ
（エレクトロスプレー）により、標記化合物の正確な分子イオン［（Ｍ＋Ｈ)＋
＝５８３］を得る。
【０２１０】 実施例１０（複素環式アルデヒドを用いる手順）
【化１９９】 以下に示す例示的操作を用い、溶液相ライブラリー・ランの一部として、標記
化合物を製造する。 ＤＣＥ（１．５ｍＬ）中の式：
【化２００】 のアミノ酸（１４ｍｇ、０．０３８ミリモル）（実施例９／Ａの記載に準じ製造
）、５−（４−クロロフェニル）−２−フルフラル（１６ｍｇ、０．０７６ミリ
モル）およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３（７２ｍｇ、０．３４ミリモル）の混合物を、
ＲＴで１６ｈ攪拌する。
【０２１１】 次いで混合物にＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加え、ＲＴでさらに１２ｈ攪拌する。
揮発分を減圧除去する。得られる残渣をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）で希釈し、濾過
し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ S５ ＯＤＳ３０ｍｍ×２５０ｍｍカラム；１００
％Ａ〜１００％Ｂの流速２５ｍＬ／分の連続３０分勾配、ここで、溶剤Ａ＝Ｈ２ Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）、Ｂ＝ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ
（９０：１０：０．１）］で精製して、所望の標記生成物（３９ｍｇ、６８％）
を透明粘稠油状物で得る。
【０２１２】 実施例１０Ａ
【化２０１】 分取ＨＰＬＣに対する別の精製手順を以下の通りに用いた。 粗還元性アミノ化生成物を、ＳＡＸカートリッジ（Ｕnited Ｃhemicals ; ６
ｍＬカラム中３ｇの収着剤、０．３ｍｅｑ／ｇ）を用いる固相抽出により、下記
概要の手順で精製する。 １）カラムをＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＣＨ２ＣＬ２（５ｍＬ）で状態調整す
る ２）反応混合物（２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈）をＳＡＸカラムに加える ３）カラムをＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）でリンスする ４）生成物を１％ＴＦＡ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で溶離する
【０２１３】 生成物含有画分を、Ｓpeed Ｖacを用いて１６ｈ減圧濃縮して、粗生成物を得
る。これをＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５）に溶解し、シリカゲルカートリ
ッジ（ＳｉＯ２１．５ｇ）に加え、生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５
、８ｍＬ）で溶離する。生成物含有画分を、Ｓpeed Ｖacを用いて減圧濃縮し、
所望の標記化合物を得る。 逆相ＨＰＬＣ分析［ＹＭＣ S５ ＯＤＳ４．６×３３ｍｍカラム、１００％
Ａ〜１００％Ｂの２分連続勾配、流速＝５ｍＬ／分、ここで、溶剤Ａ＝１０％Ｍ
ｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０．２％Ｈ３ＰＯ４、溶剤Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％
Ｈ２Ｏ／０．２％Ｈ３ＰＯ４］により、生成物純度９２％が認められる。さらに
、ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）により、標記化合物の正確な分子イオン［
（Ｍ＋Ｈ)＋＝５８３］を得る。
【０２１４】 実施例１１
【化２０２】 Ａ．
【化２０３】 式：
【化２０４】 のアミノ−ｔ−ブチルエステル（０．３３９ｇ、０．８０ミリモル）（実施例７
／Ｂの記載に準じ製造）、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．１２７ｇ、１
．０３ミリモル）およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３（０．５１０ｇ、２．４ミリモル）
の混合物に、７滴のＨＯＡｃを加える。
【０２１５】 反応液をＲＴで１６ｈ攪拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水性ＮａＨＣ
Ｏ３で洗う。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮する。粗生成物をクロマ
トグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：４）に付して、
４−ヒドロキシベンジルアミノエステルの標記化合物（０．３８１ｇ、９０％）
を得る。
【０２１６】 Ｂ．
【化２０５】 以下に示す例示的操作を用い、溶液相ライブラリー・ランの一部として、標記
化合物を製造する。 ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の上記Ａフェノール化合物（３０ｍｇ、０．０５７
ミリモル）の溶液に、ＲＴで３−フルオロフェニルボロン酸（１２ｍｇ、０．０
８６ミリモル）および４Åモレキュラーシーブス（４００℃で一夜予備乾燥）を
加える。５分の攪拌後、混合物にＣｕ(ＯＡｃ)２（１当量）、Ｅｔ３Ｎ（５当量
）およびピリジン（５当量）を加える。バイアルにフタをし、空気を反応液の中
に通す。反応液をＲＴで６０ｈ攪拌し、分析ＨＰＬＣおよびＬＣ／ＭＳにより反
応終了。（この後に反応が終了していない場合は、追加の所望生成物を形成する
ために、別途ボロン酸（１．５当量）を加える）。反応混合物を濾過し、減圧濃
縮する。
【０２１７】 生成物を、Ｕnited Ｔechnology ＳＣＸカラム（６ｍＬカラム中２ｇの収着
剤）を用いる固相抽出により、下記概要の手順で精製する。 １）カラムをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で状態調
整する ２）残渣を最小容量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＳＣＸカラムに加える ３）カートリッジをＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２
０％ＭｅＯＨ、２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で連続して洗う ４）生成物を０．５Ｎ−ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液で溶離する
【０２１８】 生成物含有画分を減圧濃縮して、所望のｔ−ブチルエステルを得る。（不完全
反応には、必要純度のエステルを得るのに、粗物質のクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ２上）が必要である）。ｔ−ブチルエステルを３０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２溶
液で一夜処理する。揮発分を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に再溶解し
、Ｓpeed Ｖacで減圧濃縮して、所望の標記生成物（３０ｍｇ、７７％）を得る
。逆相ＨＰＬＣ分析により、生成物純度９０％が認められる。さらにＬＣ／ＭＳ
により、所望標記化合物の正確な分子イオン［（Ｍ＋Ｈ)＋＝５６７］を得る。
【０２１９】 実施例１２
【化２０６】 Ａ．
【化２０７】 １，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中の式：
【化２０８】 の第二アミン−ｔ−ブチルエステル（１１０ｍｇ、０．２６ミリモル）（実施例
７／Ｂの記載に準じ製造）の溶液に、４−ホルミルフェニルボロン酸（４７ｍｇ
、０．３１ミリモル）およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３（１６５ｍｇ、０．７８ミリモ
ル）を連続して加える。混合物をＲＴで３ｈ攪拌する。分析ＨＰＬＣおよびＬＣ
／ＭＳにより、この時点で反応の終了が認められる。揮発分を減圧除去し、残渣
をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：１の段
階的勾配）に付して、標記化合物（１３３ｍｇ、９１％）を白色泡状物で得る。
【０２２０】 Ｂ．
【化２０９】 以下に示す操作を用い、溶液相ライブラリー・ランの一部として、標記化合物
を製造する。 ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の上記Ａボロン酸化合物（４０ｍｇ、０．０７２ミ
リモル）の溶液に、ｍ−クレゾール（２３ｍｇ、０．２２ミリモル）および４Å
モレキュラーシーブス（１５０ｍｇ；４００℃で一夜予備乾燥）を加える。５分
の攪拌後、混合物にＣｕ(ＯＡｃ)２（１当量）、Ｅｔ３Ｎ（５当量）およびピリ
ジン（５当量）を加える。バイアルにフタをし、空気を反応液の中に通し、ＲＴ
で２４ｈ攪拌する。反応混合物をセライト（Celite）パッドで濾過し、減圧濃縮
する。
【０２２１】 生成物を、Ｕnited Ｔechnology ＳＣＸカラム（６ｍＬカラム中２ｇの収着
剤）を用いる固相抽出により、下記概要の手順で精製する。 １）カラムをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で状態調
整する ２）残渣を最小容量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＳＣＸカラムに加える ３）カートリッジをＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で
連続して洗う ４）生成物を０．５Ｎ−ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液で溶離する ５）生成物含有画分を減圧濃縮する ６）残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、シリカゲルカートリッジ（２ｍＬ
）に加える ７）カートリッジをヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１、２０ｍＬ）で溶離する ８）生成物含有画分を集め、減圧濃縮して、精製したｔ−ブチルエステルを得
る
【０２２２】 ｔ−ブチルエステルを、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）溶液で一夜処理する
。揮発分を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に再溶解し、Ｓpeed Ｖacで
減圧濃縮して、所望の標記生成物（２５ｍｇ、４８％）をやや黄色がかった油状
物で得る。逆相ＨＰＬＣ分析により、生成物純度９１％が認められる。さらにＬ
Ｃ／ＭＳにより、所望化合物の正確な分子イオン［（Ｍ＋Ｈ)＋＝５６３．２］
を得る。
【０２２３】 実施例１３
【化２１０】 以下に示す例示的操作を用い、溶液相ライブラリー・ランの一部として、標記
化合物を製造する。 ＤＭＥ（１ｍＬ）中の３−ブロモピリジン（３２ｍｇ、０．２ミリモル）の溶
液に、（Ｐｈ３Ｐ)４Ｐｄ（５ｍｇ、０．０５モル当量）および 式：
【化２１１】 の実施例１２／Ａボロン酸（５０ｍｇ、０．０９ミリモル）を連続して加える。 最後に、水性Ｎａ２ＣＯ３（０．３ｍＬのＨ２Ｏ中、１９ｍｇ）を加え、混合
物を８５℃の油浴中５ｈ加熱し、ＬＣ／ＭＳによって、この時点で反応の終了が
認められる。
【０２２４】 反応混合物を濾過し、濾液をシリカゲルカートリッジ（２ｍＬ、ＥｔＯＡｃ）
にてクロマトグラフィーに付す。生成物含有画分を減圧濃縮し、残渣を他のシリ
カゲルカートリッジにて、クロマトグラフィー（２ｍＬ、ヘキサン、hex／Ｅｔ
ＯＡｃ（３：１）およびＥｔＯＡｃの段階的勾配）に付す。生成物含有画分を減
圧濃縮し、残渣をＳＣＸ（２ｇ）カートリッジにて溶離する（ＣＨ２Ｃｌ２とＭ
ｅＯＨそれぞれ２０ｍＬ、次いで生成物を２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨで溶離する
）。生成物含有画分を減圧濃縮して、所望のビアリールアミン−ｔ−ブチルエス
テル生成物を得る。これをＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（７：３、１ｍＬ）の溶液で一
夜（１４ｈ）処理する。揮発分を除去して、標記化合物を油状物で得る（３９ｍ
ｇ、６７％）。［Ｍ＋Ｈ]＋＝５３４．３
【０２２５】 実施例１１４〜１２４ 上述の手順の１つを用い、以下に示す式および実施例（Ｅxample）Ｎo．の本
発明化合物を製造する。
【化２１２】
【０２２６】
【化２１３】
【０２２７】
【化２１４】
【０２２８】
【化２１５】
【０２２９】
【化２１６】
【０２３０】
【化２１７】
【０２３１】
【化２１８】
【０２３２】
【化２１９】
【化２２０】
【０２３３】
【化２２１】
【０２３４】
【化２２２】
【０２３５】
【化２２３】
【０２３６】
【化２２４】
【０２３７】 実施例１２５
【化２２５】 Ａ．
【化２２６】 ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の実施例７／Ａアルデヒド（６０ｍｇ、０．２０ミリモ
ル）および（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン（３０ｍｇ、０．２４ミリモル）
の溶液を、ＲＴで６ｈ攪拌する。溶液を０℃に冷却し、予め形成したＮａＢＨ４ （９ｍｇ、０．２４ミリモル）／ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）の溶液を滴下する。反
応液をＲＴで一夜攪拌し、次いで加熱せずに減圧濃縮する。残渣を水性ＮａＨＣ
Ｏ３とＥｔＯＡｃ（各５ｍＬ）間に分配する。水性層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２
）で抽出する。コンバインした有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮
して標記化合物をオレンジ−黄色油状物で得る（粗８１ｍｇ）。
【０２３８】 Ｂ．
【化２２７】 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の上記Ａ化合物（７０ｍｇ、０．１７ミリモル）、ｔ
−ブチルブロモアセテート（６６ｍｇ、０．３４ミリモル）およびｉＰｒ２ＮＥ
ｔの溶液を、ＲＴで２日間攪拌する。ＬＣ／ＭＳにより、反応の終了とクリーン
が認められる。
【０２３９】 粗反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）間に分配する。
水性層をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ×２）で抽出し、コンバインした有機抽出物を乾燥
（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して、粗アミノ−ｔ−ブチルエステルを得る。 この粗生成物をＣＨＣｌ３／ＴＦＡ（１：１）の溶液（２ｍＬ）中、ＲＴで１
８ｈ攪拌する。次いで溶液を減圧濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣで精製する（実施例
１０と同様）。精製物質をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏより凍結乾燥して、標記化合物（７
１ｍｇ、７１％）を白色凍結乾燥物で得る。［Ｍ＋Ｈ]＋＝４７１．２
【０２４０】 実施例１２６
【化２２８】 実施例１２５のＡ化合物の合成において、（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン
を（Ｒ）−α−メチルベンジルアミンと交換する以外は、実施例１２５の記載と
同様な操作を行なって、標記化合物を合成する。標記化合物は全収率６７％（６
６ｍｇ）で得られる。［Ｍ＋Ｈ]＋＝４７１．２
【０２４１】 実施例１２７
【化２２９】 ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の実施例７／Ａ化合物（３０ｍｇ、０．０９８ミリモル
）、Ｄ−アラニン・ｔ−ブチルエステル塩酸塩（２３ｍｇ、０．１２７ミリモル
）Ｅｔ３Ｎ（５滴）および４Åモレキュラーシーブスの混合物を、ＲＴで４ｈ攪
拌する。ＮａＢＨ４（１２ｍｇ、０．０２９４ミリモル）を加え、反応液をＲＴ
で３０分間攪拌する。次いで反応混合物を減圧濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）
で希釈し、綿で濾過する。
【０２４２】 濾液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、反応液をＲＴで一夜攪拌する。反応混合物を
減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で数回、次いで塩水で
洗う。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｙ
ＭＣ ＯＤＳ３０ｍｍ×２５０ｍｍ逆相カラム；流速＝２５ｍＬ／分、Ａ／Ｂ（
５０：５０）〜１００％Ｂの３０分連続勾配、ここで、Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／
ＴＦＡ（９０：１０：０．１）およびＢ＝ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１
０：０．１）］で精製して、標記化合物（７．８ｍｇ、２１％）を白色凍結乾燥
物で得る。［Ｍ＋Ｈ]＋＝３８１．１
【０２４３】 実施例１２８
【化２３０】 Ｄ−アラニン・ｔ−ブチルエステル塩酸塩の代わりにＤ−フェニルアラニン・
ｔ−ブチルエステル塩酸塩を用いる以外は、実施例１２５の記載と同様な操作を
行って、標記化合物（全収率２０％）を合成する。［Ｍ＋Ｈ]＋＝４５７．２
【０２４４】 実施例１２９
【化２３１】 ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の実施例７／Ａ化合物（４０ｍｇ、０．１３ミリモル）
、Ｄ−アラニン・ｔ−ブチルエステル塩酸塩（３１ｍｇ、０．１７ミリモル）、
Ｅｔ３Ｎ（６滴）および４Åモレキュラーシーブスの混合物を、ＲＴで４ｈ攪拌
する。ＮａＢＨ４（１５ｍｇ、３当量）を加え、混合物をＲＴで３０分間攪拌し
、次いで減圧濃縮する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、濾過する。バ
イアル中の濾過に、４−フェノキシベンズアルデヒド（７７ｍｇ、０．３９ミリ
モル）およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３（１３８ｍｇ、０．６５ミリモル）を加える。
【０２４５】 反応液をＲＴで１８ｈ攪拌する。反応混合物をＳｉＯ２にて、ヘキサン／Ｅｔ
ＯＡｃ（９：１〜４：１）を用いるクロマトグラフィーに付して、純粋なｔ−ブ
チルエステルを得る。この物質をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１
ｍＬ）をゆっくりと加える。溶液をＲＴで一夜攪拌し、次いで減圧濃縮する。残
渣をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、ＮａＨＣＯ３固体で濾過して、残留ＴＦＡを除去
する。この溶液をさらにＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｍａｑ−ＮａＨＳＯ４および
塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮して標記化合物（９．１
ｍｇ、１２％）を得る。［Ｍ＋Ｈ]＋＝５６３．２
【０２４６】 実施例１３０
【化２３２】 Ｄ−アラニン・ｔ−ブチルエステル塩酸塩の代わりにＤ−フェニル−アラニン
・ｔ−ブチルエステル塩酸塩を用いる以外は、実施例１２７の記載と同様な操作
を行なって、標記化合物（全収率１３％）を合成する。［Ｍ＋Ｈ]＋＝６３９．
２
【０２４７】 実施例１３１〜１３５ 類似の手順により、このシリーズの他の類縁体化合物を製造し、これらを下記
の式および実施例（Ｅxample）Ｎo．で示す。
【化２３３】
【０２４８】
【化２３４】
【０２４９】 実施例１３６
【化２３５】 Ａ．
【化２３６】 ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および水性ＮａＯＨ（１Ｍ溶液、２ｍＬ）中の式：
【化２３７】 の第二アミン・エチルエステル（７２ｍｇ、０．１８３ミリモル）（実施例３／
Ａの記載に準じ製造）の溶液を、１２ｈ加熱還流する。溶液のｐＨを５に調整す
ると（水性１Ｍ−ＮａＯＨおよび１Ｍ−ＨＣｌを使用）、無色固体が析出する。
これを濾去し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、コンバインした有機抽出物
を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮して、粗標記アミノ酸を無色固体で得る（
９７ｍｇ）。
【０２５０】 Ｂ．
【化２３８】 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１：１、８ｍＬ）中の上記Ａアミノ酸（１５ｍｇ、０．
０４ミリモル）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２２ｍｇ、０．１６ミリモル）、次いで
ベンジルクロロホルメート（１５ｍｇ、０．０９ミリモル）を加える。反応液を
一夜攪拌し、次いで減圧濃縮し、過剰の水性１Ｍ−ＨＣｌで酸性化する。これを
ＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、コンバインした有機抽出物を塩水で洗い、乾燥（
Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮して標記化合物（１３ｍｇ、６３％）を無色固体で
得る。［Ｍ＋Ｈ]＋＝５０１．３
【０２５１】 実施例１３７
【化２３９】 ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の式：
【化２４０】 のアミノ−ｔ−ブチルエステル（７５ｍｇ、０．１８ミリモル）（実施例７／Ｂ
の記載に準じ製造）の０℃溶液に、ＣｂｚＣｌ（２８μＬ、０．２０ミリモル）
、次いでＥｔ３Ｎ（５４μＬ、０．３９ミリモル）を加える。
【０２５２】 反応液をＲＴに加温せしめ、次いでＲＴで一夜（１８ｈ）攪拌する。水性Ｎａ
ＨＣＯ３（１０％溶液、２ｍＬ）を加え、水性層をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ×２）で
抽出する。コンバインした有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮する
。粗カルバメート−エステルをＣＨＣｌ３（３ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）に
溶解し、溶液をＲＴで２４ｈ攪拌し、次いで減圧濃縮する。粗カルバメート−酸
をＣ−１８カラムにて、逆相分取ＨＰＬＣ［１４分にわたる連続勾配；４分保持
時間；流速＝２０ｍＬ／分、Ａ／Ｂ（１：１）〜１００％Ｂ、ここで、溶剤Ａ＝
Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）、溶剤Ｂ＝ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ
／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）］で精製する。生成物をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから
凍結乾燥して、標記化合物を白色凍結乾燥物で得る。［Ｍ＋Ｈ]＋＝５０１．３
【０２５３】 実施例１３８
【化２４１】 Ａ．２−メトキシフェニルクロロホルメートの合成によって例示される、以下
に示す一般操作に従って、必要なアリールクロロホルメート化合物を製造する（
商業上入手できない場合）。 クロロベンゼン（５ｍＬ）中の２−メトキシフェノール（２ｇ、１６．１ミリ
モル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．９５ｇ、１６．１ミリモル）、ホスゲ
ン（１．９３Ｍトルエン溶液８．３４ｍＬ、１６．１ミリモル）および触媒量の
ＤＭＦの溶液を、圧力チューブ中８０℃にて２ｈ攪拌する。有機層を分離し、減
圧濃縮する。残渣を蒸留して（Ｂuchi Ｋugelrohr ; ｂｐ＝１１５℃、１０ｍ
ｍＨｇ）、２−メトキシフェニルクロロホルメート（１．５ｇ、５０％）を透明
油状物で得る。
【０２５４】 Ｂ．
【化２４２】 ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の式：
【化２４３】 のアミノ−ｔ−ブチルエステル（２０ｍｇ、０．０５ミリモル）（実施例７／Ｂ
の記載に準じ製造）、２−メトキシフェニルクロロホルメート（８ｍｇ、０．０
５ミリモル、上記製造）およびポリビニルピリジン（Ａldrich ；１６ｍｇ、０
．３ミリモル）の溶液を、ＲＴで３０分間攪拌する。アミン樹脂ＷＡ２１Ｊ（Ｓ
upelco ; ２００ｍｇ）を加え、未反応のクロロホルメートを除去するため、混
合物をＲＴで３０分間攪拌する。反応混合物を濾過し、減圧濃縮して所望の２−
メトキシフェニル・カルバメート−エステルを得る。
【０２５５】 エステルを３０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２の溶液（５ｍＬ）で一夜処理する。揮
発分を減圧除去して、粗酸を得る。この物質を、アニオン交換カラム（ＣＨＱＡ
Ｘ １３Ｍ６カラム；Ｕnited Ｔechnologies ；６ｍＬカラム中３ｇの収着剤
）を用いる固相抽出により、下記概要の例示的手順で精製する。 １）カラムをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で状態調
整する ２）粗酸を最小容量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＳＡＸカラムに加える ３）カートリッジをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝４：１の溶液１０ｍＬ）で洗う ４）生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝４：１の溶
液１０ｍＬ）で溶離する
【０２５６】 生成物含有画分をＳpeed Ｖacにて減圧濃縮し、標記化合物を油状物で得る。
分析逆相ＨＰＬＣ（標準条件）により、生成物の純度９０％が認められる。さら
に、ＬＣ／ＭＳにより、所望標記化合物の正確な分子イオン［（Ｍ＋Ｈ)＋＝５
１７．３］を得る。
【０２５７】 実施例１３９
【化２４４】 Ａ．
【化２４５】 ３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の式：
【化２４６】 のアミノ−ｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２４ミリモル）（実施例７／
Ｂの記載に準じ製造）およびＥｔ３Ｎ（３０．３ｍｇ、０．３０ミリモル）の溶
液に−５℃にて、ホスゲン（１．９３Ｍトルエン溶液、０．２１ｍＬ、０．４０
ミリモル）を滴下する。反応混合物をＲＴで２ｈ攪拌する。混合物を減圧濃縮し
て、粗生成物を得、これをクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡ
ｃ＝１：５）に付して、標記化合物（０．１０５ｇ、９１％）を得る。
【０２５８】 Ｂ．
【化２４７】 以下に示す例示的操作を用い、溶液相ライブラリー・ランの一部として、標記
化合物を製造する。
【０２５９】 上記Ａカルバモイルクロリド（２０ｍｇ、０．０４５ミリモル）、３，５−ジ
クロロフェノール（１６ｍｇ、０．０７ミリモル）およびピリジン（０．５ｍＬ
）の混合物を、８０℃で１６ｈ攪拌する。ピリジンを減圧除去し、残渣を、ＣＨ
ＱＡＸ１カートリッジ（６ｍＬカラム中２ｇの収着剤、０．３ｍｇ／ｇ）を用い
る固相抽出により、下記概要の手順で精製する。 １）カラムをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で状態調
整する ２）反応混合物／ＣＨ２Ｃｌ２を、ＳＡＸカラムに加える ３）生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で溶離する
【０２６０】 生成物含有画分をＳpeed Ｖacにて、１６ｈにわたって減圧濃縮して、純粋な
アリール・カルバメート−ｔ−ブチルエステルを得、これを３０％ＴＦＡ／ＣＨ ２ Ｃｌ２の溶液で一夜処理する。揮発分をＳpeed Ｖacにて１６ｈ除去して、粗
酸の最終生成物を得る。生成物を最初に、Ｖarian ＳＡＸカートリッジ（６ｍ
Ｌカラム中２ｇの収着剤、０．３ｍｅｑ／ｇ）を用いる固相抽出により、下記概
要の手順で精製する。 １）カラムをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で状態調
整する ２）反応混合物／ＣＨ２Ｃｌ２を、ＳＡＸカラムに加える ３）カラムをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）でリンスする ４）カラムを１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）でリンスする ５）生成物を２％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で溶離する
【０２６１】 生成物含有画分をＳpeed Ｖacにて１６ｈ減圧濃縮して、精製生成物（２０ｍ
ｇ、８０％）を固体で得る。逆相ＨＰＬＣ分析により［ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４
．６×３３ｍｍカラム、５０％Ａ〜１００％Ｂの２分連続勾配、流速＝５ｍＬ／
分、ここで、溶剤Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０．２％Ｈ３ＰＯ４、溶
剤Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０．２％Ｈ３ＰＯ４］、生成物純度９６
％が認められる。さらに、ＬＣ／ＭＳにより、標記化合物の正確な分子イオン［
（Ｍ＋Ｈ)＋＝５５５．２］（エレクトロスプレー）を得る。
【０２６２】 実施例１４０
【化２４８】 ｍ−メトキシベンジル・クロロホルメートで例示される、以下に示す一般操作
によって、ベンジルクロロホルメート化合物を合成する。 Ａ．
【化２４９】 無水エーテル（５ｍＬ）中の３−メトキシベンジルアルコール（２．０ｇ、７
．２４ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．８７７ｇ、７．２４ミリモ
ル）の溶液に、０℃でホスゲン（１．９３Ｍトルエン溶液３．８ｍＬ、７．３ミ
リモル）を滴下する。反応混合物を０℃で２ｈ攪拌した後、固体を濾去する。濾
液をＲＴで減圧濃縮する。粗クロロホルメートを無水Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ×２）よ
りストリッピングし、それ以上精製せずに次反応に用いる。その後、この標準操
作を用いて、他のクロロホルメート化合物も製造した。
【０２６３】 Ｂ．
【化２５０】 以下に示す標準操作を用いて行なう溶液相ライブラリーの一部として、標記化
合物を製造する。 ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の式：
【化２５１】 の実施例３アミノ酸（トリフルオロ酢酸塩）（２５ｍｇ、０．０５ミリモル）の
懸濁液に、上記Ａ化合物（１０ｍｇ、０．０５ミリモル）およびｉＰｒ２ＮＥｔ
（１９．４ｍｇ、０．１５ミリモル）を加える。ＲＴで３０分の攪拌後、反応混
合物を減圧濃縮する。
【０２６４】 生成物を、Ｖarian ＣＨＱＡＸ １３Ｍ６（アニオン交換）カラム（６ｍＬ
カラム中３ｇの収着剤）を用いる固相抽出により、下記概要の手順で精製する。 １）カラムをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で状態調
整する ２）残渣を最小容量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＳＡＸカラムに加える ３）カートリッジをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ ２ （１０ｍＬ）で連続して洗う ４）生成物を２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の溶液（１０ｍＬ）で溶離する 生成物含有画分をＳpeed Ｖacにて減圧濃縮して、標記化合物を得る。標準条
件を用いる逆相ＨＰＬＣ分析により、生成物純度９０％が認められる。さらに、
ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）により、所望の標記化合物の正確な分子イオ
ン［（Ｍ＋Ｈ)＋＝５３１．３］を得る。
【０２６５】 実施例１４１
【化２５２】 Ａ．
【化２５３】 クロロベンゼン（５ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）フェノール（２．０ｇ
、９．９９ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．２１ｇ、９．９９ミリ
モル）、ホスゲン（１．９５Ｍトルエン溶液５．２ｍＬ、１０ミリモル）および
触媒量のＤＭＦの溶液を、圧力チューブ中８０℃で２．５ｈ加熱する。混合物を
ＲＴに冷却せしめる。上層透明溶液を分離し、減圧濃縮して、粗標記アリールク
ロロホルメートを結晶で得る（２ｇ粗生成物）。
【０２６６】 Ｂ．
【化２５４】 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびポリビニルピリジン（Aldrich；３１５ｍｇ、
１ミリモル）中の上記Ａクロロホルメート（１８４ｍｇ、０．７０ミリモル）の
混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の式：
【化２５５】 のアミノ−ｔ−ブチルエステル（２８０ｍｇ、０．６６ミリモル）（実施例７／
Ｂの記載に準じ製造）の溶液を加える。反応液をＲＴで１５分間撹拌する。混合
物に、樹脂−結合アミン（ＷＡ２１Ｊ、Supelco；１５０ｍｇ）を加える。反応
混合物をさらに１５分間撹拌する。樹脂−結合アミンとポリビニルピリジンを濾
去し、濾液を減圧濃縮して、粗生成物を得る。粗生成物をクロマトグラフィー（
ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：４）に付して、標記化合物（０．３０ｇ
、７０％）を得る。
【０２６７】 Ｃ．
【化２５６】 ２０ｍＬのＭｅＯＨ中の上記Ｂ化合物（７５ｍｇ、０．４２ミリモル）の溶液
を、Ｈ２雰囲気中（バルーン）２０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で２４ｈ水素
添加する。パラジウム触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮して、粗標記ｔ−ブチルエ
ステル（２４０ｍｇ、９０％）を得、これをそれ以上精製せずに次工程に用いる
。
【０２６８】 Ｄ．
【化２５７】 圧力チューブ中の上記Ｃフェノール−ｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．０
８９ミリモル）、触媒Ｂｕ４ＮＢｒ（１．５ｍｇ、０．００４７ミリモル）、水
性ＮａＯＨ（１Ｍ溶液０．７ｍｌ）およびイソプロパノール（２ｍＬ）の溶液を
、−５０℃に冷却する。溶液にフレオンガスを１分間吹き込む。チューブをシー
ルし、８０℃に１２ｈ加熱する。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ×３）で抽出す
る。
【０２６９】 コンバインした有機抽出物を塩水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮
して油状物を得、次いでこれを３０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２の溶液で一夜処理す
る。揮発分を減圧除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ Ｓ５ＯＤＳ３０×２５
０ｍｍ逆相カラム；Ａ／Ｂ（７０：３０）〜１００％Ｂの３０分連続勾配、ここ
で、Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）およびＢ＝ＭｅＯＨ
／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）］で精製して、所望の標記生成物（１
４ｍｇ、２８％）を得る。逆相ＨＰＬＣ分析により、生成物純度９７％が認めら
れる。さらに、ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）により、所望化合物の正確な
分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５３．１］を得る。
【０２７０】 実施例１４２ 実施例１４１の操作を行って、類似の化合物を製造する。［（Ｍ＋Ｈ）＋＝５
５３．２］
【化２５８】 上記と同じＴＦＡ／ＣＨＣｌ３操作を用いて、実施例１４１／ＢおよびＣ化合
物に対応する中間体を脱保護し、常法により精製して、以下に示す類縁体を得る
。
【０２７１】 実施例１４３
【化２５９】 実施例１４４
【化２６０】 実施例１４３：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９３．４ 実施例１４４：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．１
【０２７２】 実施例１４５〜３０５ 上述の方法の１つに従って、下記の式および実施例（Ｅxample）Ｎｏ．で示す
カルバメート−酸類縁体を合成する。
【化２６１】
【化２６２】
【０２７３】
【化２６３】
【０２７４】
【化２６４】
【０２７５】
【化２６５】
【０２７６】
【化２６６】
【０２７７】
【化２６７】
【０２７８】
【化２６８】
【０２７９】
【化２６９】
【０２８０】
【化２７０】
【化２７１】
【０２８１】
【化２７２】
【０２８２】
【化２７３】
【０２８３】
【化２７４】
【０２８４】
【化２７５】
【０２８５】
【化２７６】
【０２８６】
【化２７７】
【０２８７】
【化２７８】
【０２８８】 実施例１４９
【化２７９】 ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の式：
【化２８０】 の第二アミン−エステル（２．１ｇ、５．５２ミリモル）の溶液に、４−メチル
フェニル・クロロホルメート（０．７９ｍＬ、５．５２ミリモル）およびポリビ
ニルピリジン（Ａldrich；１．７４ｇ、１６．５ミリモル）を加える。
【０２８９】 混合物をＲＴで１５分間撹拌し、この時点でＴＬＣにより、出発物質の消失が
認められる。溶液を濾過し、減圧濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ；ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝４：１）に付し、純粋なカルバメート−エステル（２ｇ
）を得る。これを、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水性ＬｉＯ
Ｈ（１Ｍ溶液８ｍＬ）の混合物に溶解する。溶液をＲＴで一夜撹拌し、次いで過
剰の水性１Ｍ−ＨＣｌでｐＨ３に酸性化する。溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２
）で抽出する。
【０２９０】 コンバインした有機抽出物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ×２）および塩水（５０ｍＬ）
で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮して標記化合物を白色固体で得る（
１．７５ｇ、６３％）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．２ １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９３−７．９９（ｍ、２
Ｈ）、７．３８−７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．２３（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、
７．０２−７．１２（ｍ、３Ｈ）、６．９８−７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．８２
−６．８９（ｍ、２Ｈ）、４．７１（ｓ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、１Ｈ）、４．
２５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）、２．９０−２．９８（
ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）
【０２９１】 実施例２３０
【化２８１】 ＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍＬ）中の式：
【化２８２】 の第二アミン（３．０ｇ、７．９ミリモル）の０℃溶液に、ピリジン（０．８ｍ
Ｌ、９．９ミリモル）および４−メトキシフェニル・クロロホルメート（１．３
ｍＬ、８．７ミリモル）を連続して加える。反応液を０℃で３ｈ撹拌し、この時
点で出発物質は消失する（分析ＨＰＬＣによる）。反応溶液を水性ＨＣｌ（１Ｍ
溶液、２５ｍｌ×２）、塩水（２回）で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃
縮する。
【０２９２】 粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝４：１〜３
：７の段階的勾配）に付して、所望のカルバメート−エステル（４．２ｇ、１０
０％）を得る。エステルをＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：１：１溶液、５０ｍ
Ｌ）に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．５ｇ、１１．９ミリモル）を加える。溶
液をＲＴで一夜撹拌する。ＨＰＬＣによると、出発物質はなお存在する。さらに
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．２ｇ、４．８ミリモル）を加え、混合物を少し加熱して
、ＬｉＯＨを溶解せしめ、次いでＲＴで４ｈ撹拌する。この時点で反応が終了し
、過剰の１Ｍ−ＨＣｌで混合物をｐＨ３に酸性化し、次いで有機溶媒を減圧除去
する。残留水性相をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×３）で抽出する。
【０２９３】 コンバインした有機抽出物をＨ２Ｏおよび塩水（各５０ｍＬ）で連続的に洗い
、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮して、標記化合物を無色固体で得
る（３．０７ｇ、７５％）。（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１７．２ １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９６−７．９８（ｍ、２
Ｈ）、７．４−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．２−７．３（ｍ、２Ｈ）、７．０−
７．１（ｍ、２Ｈ）、６．８−７．０（ｍ、４Ｈ）、４．６５（ｓ、１Ｈ）、４
．５５（ｓ、１Ｈ）、４．２０−４．２４（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）
、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｓ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ） 以下に示す実施例１６７、１８７、２１６、２２９、２４７および２６３化合
物は全て、実施例１４９および２３０の場合の記載方法に従って合成する。
【０２９４】 実施例１６７
【化２８３】 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）：δ２．３７（ｓ、３Ｈ）、
２．９４（ｍ、２Ｈ）、３．７３（２ｓ、３Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈ
ｚ、２Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．６６（２ｓ、２Ｈ）
、６．７１（ｍ、３Ｈ）、６．８５（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ
、１Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．９６（ｍ、２Ｈ
）
【０２９５】 実施例１８７
【化２８４】 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）：δ２．３６（ｓ、３Ｈ）、
２．９３（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（２ｓ、２Ｈ）、４．２１（
ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．５５（２ｓ、２Ｈ）、６．９４（ｍ、３Ｈ）
、７．４８（ｍ、８Ｈ）、７．９０（ｍ、２Ｈ）
【０２９６】 実施例２１６
【化２８５】 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１．３−１．４（ｍ、３Ｈ）
、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．９−３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．９−４．０５（
ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２
Ｈ）、６．８５（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｄｄ、
Ｊ＝１５．８、８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．６Ｈｚ
、２Ｈ）、７．３８−７．５０（ｍ、５Ｈ）、７．９９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．９
Ｈｚ、２Ｈ）
【０２９７】 実施例２２９
【化２８６】 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ２．３０（２ピーク、３Ｈ）
、２．３８（２ピーク、３Ｈ）、３．０３（ｄｄ、Ｊ＝５．７、５．７Ｈｚ、２
Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｄｄ、Ｊ＝６．１、６．１Ｈｚ、２Ｈ
）、４．６３（２ピーク、２Ｈ）、６．８２−６．８７（ｍ、２Ｈ）、６．９６
−７．０１（ｍ、２Ｈ）、７．０９−７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．２
０（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．９６−７．９８（ｍ、
２Ｈ）
【０２９８】 実施例２４７
【化２８７】 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）：δ２．３６（ｓ、３Ｈ）、
２．９３（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．９６（２
ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．５５（２ｓ、２Ｈ）
、６．６５（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．
４８（ｍ、３Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）
【０２９９】 実施例２６３
【化２８８】 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ２．４２（２ｓ、３Ｈ、rota
mers）、３．０−３．５（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）４．１５−
４．２５（ｍ、２Ｈ）４．５７（ＡＢ 二重状態、Ｊ＝３８．２Ｈｚ、２Ｈ）、
６．８５（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝１
５．８、８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．６Ｈｚ、２Ｈ
）、７．３８−７．５０（ｍ、５Ｈ）、７．９９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、
２Ｈ）
【０３００】 実施例３０６
【化２８９】 Ａ．
【化２９０】 クロロベンゼン（５ｍＬ）中のレソルシノール・モノアセテート（２ｇ、１３
．１４ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．６ｇ、１３．１４ミリモル
）、ホスゲン（１．９５Ｍトルエン溶液、６．８ｍＬ、１３．１ミリモル）およ
び触媒量のＤＭＦの溶液を、圧力チューブ中８０℃で２．５ｈ加熱し、次いでＲ
Ｔに冷却せしめる。透明上層溶液を分離し、減圧濃縮する。残渣を減圧蒸留にて
（１４０〜１５０℃、１．０ｍｍＨｇ）精製し、標記化合物を透明油状物で得る
（２ｇ、７１％）。
【０３０１】 Ｂ．
【化２９１】 上記Ａクロロホルメート（５０ｍｇ、０．２３７ミリモル）およびポリビニル
ピリジン（ＰＶＰ）（７５ｍｇ、０．７０ミリモル）の混合物に、式：
【化２９２】 のアミノ−ｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２３７ミリモル）（実施例７
／Ｂの記載に準じ製造）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２ｍＬ）を加える。 反応液をＲＴで１５分間撹拌する。混合物に樹脂−結合アミン（ＷＡ２１Ｊ、
Ｓupelco、１５０ｍｇ）を加える。反応混合物を１５分間撹拌する。樹脂−結合
アミンとＰＶＰを濾去し、濾液を減圧濃縮して、粗生成物を得る。粗生成物をク
ロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：４）に付して、標記
化合物（０．１ｇ、７０％）を得る。
【０３０２】 Ｃ．
【化２９３】 上記Ｂフェノール−ｔ−ブチルエステル化合物（６０ｍｇ、０．１０ミリモル
）、Ｂｕ４ＮＢｒ（０．３２ｍｇ、０．００１ミリモル）、水性ＮａＯＨ（１Ｍ
溶液、０．５ｍＬ、０．５ミリモル）およびイソプロパノール（１ｍＬ）の溶液
を圧力チューブ中、−５０℃に冷却する。該溶液にフレオンガスを１分間吹き込
む。
【０３０３】 チューブをシールし、８０℃に１２ｈ加熱する。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍ
Ｌ×３）で抽出する。コンバインした有機抽出物を塩水で洗い、乾燥（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）し、減圧濃縮して粗ジフルオロメトキシエーテル−ｔ−ブチルエステルを
油状物で得る。次いで粗エステルを、３０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液で一夜処
理する。揮発分を減圧除去し、残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ａ／Ｂ（７０：３０）
〜１００％Ｂの連続勾配を用いる以外は、実施例１２７と同様）にて精製し、２
つの生成物：所望の標記ジフルオロメトキシエーテル−酸（１３ｍｇ、２３％）
と下記式のフェノール−酸（３２ｍｇ、６３％）を得る。
【０３０４】 標準状態を用いる逆相ＨＰＬＣ分析により、生成物純度＞９２％が認められる
。さらにＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）により、２つの化合物のそれぞれ正
確な分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５３．２および５０３．２］を得る。
【化２９４】
【０３０５】 実施例３０７および３０８ 上記実施例３０６の一般手順を用い、以下に示す化合物を製造する。
【化２９５】 実施例３０７：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５３．２ 実施例３０８：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．２
【０３０６】 実施例３０９
【化２９６】 フェニルクロロチオノホルメート（１１ｍｇ、０．０６３ミリモル）およびト
リエチルアミン（６．５ｍｇ、０．０６３ミリモル）の混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２ （１ｍＬ）中の式：
【化２９７】 のアミノ−ｔ−ブチルエステル（２０ｍｇ、０．０５３ミリモル）（実施例７／
Ｂの記載に準じ製造）の溶液を加える。
【０３０７】 反応液をＲＴで１５分間撹拌し、混合物を減圧濃縮して粗チオノカルバメート
・ｔ−ブチルエステルを得る。この物質を水性ＬｉＯＨ（１．０Ｍ溶液、０．５
０ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＲＴで５ｈ撹拌する。溶液を減圧濃
縮して、粗酸を油状物で得る。粗生成物を分取ＨＰＬＣにて精製し、所望の標記
生成物を得る（１０ｍｇ、３８％）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．２
【０３０８】 実施例３１０ 実施例３０９の場合の記載と同様にして、１，４シリーズの対応するチオカル
バメートを製造する。
【化２９８】 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．２
【０３０９】 実施例３１１
【化２９９】 ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の式：
【化３００】 のアミン−ｔ−ブチルエステル（３０６ｍｇ、０．７３ミリモル）（実施例７／
Ｂの記載に準じ製造）およびｐ−フェノキシ安息香酸（２２０ｍｇ、１．０２ミ
リモル、１．４当量）の混合物に、ＢＯＰ試薬（３７２ｍｇ、０．８４ミリモル
、１．１５当量）を一度に加えた後、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．５ｍＬ、２．９ミリ
モル、３．９当量）を滴下する。
【０３１０】 反応液をＲＴで一夜撹拌した後、揮発分を減圧除去する。残渣をＥｔＯＡｃに
溶解し、水性１Ｎ−ＨＣｌで洗う。水性層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、コン
バインした有機抽出物をＨ２Ｏ、飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗い、乾燥
（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮して所望生成物を得る。得られる粗アミド−エス
テルを、それ以上精製せずに次工程に用いる。
【０３１１】 粗アミドエステル／４０％ＴＦＡ−ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）の溶液を、ＲＴ
で５ｈ撹拌する。揮発分を減圧除去し、粗酸を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ Ｓ５ Ｏ
ＤＳ３０ｍｍ×２５０ｍｍ逆相カラム；流速＝２５ｍＬ／分；Ａ／Ｂ（７０：３
０）〜１００％Ｂの３０分連続勾配、ここで、溶剤Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦ
Ａ（９０：１０：０．１）、溶剤Ｂ＝ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：
０．１）］で精製して、標記化合物（２３８ｍｇ、２ステップにわたり収率５８
％）を白色固体で得る。分析逆相ＨＰＬＣ：保持時間＝７．５３分。（連続勾配
溶剤システム：５０％Ａ／５０％Ｂ〜０％Ａ／１００％Ｂ（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／
１０％ＭｅＯＨ／０．２％Ｈ３ＰＯ４；Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０
．２％Ｈ３ＰＯ４）８分；２２０ｎｍで検出；ＹＭＣ Ｓ３ ＯＤＳ４．６×５
０ｍｍカラム）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３．３
【０３１２】 実施例３１１Ａ
【化３０１】 （他の合成手順） ＴＨＦ／ＤＭＦ（１ｍＬ／０．０５ｍＬ）中の式：
【化３０２】 の第二アミン・ｔ−ブチルエステル（３５ｍｇ、０．０８３ミリモル）（実施例
７／Ｂの記載に準じ製造）、４−フェノキシ安息香酸（３０ｍｇ、０．１４ミリ
モル）およびＨＯＡＴ（３０ｍｇ、０．２２ミリモル）の溶液に、ＥＤＣＩ（２
０ｍｇ、０．１０ミリモル）を加え、混合物をＲＴで一夜撹拌する。
【０３１３】 反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、水性１Ｎ−ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、飽和水性ＮａＨＣ
Ｏ３および塩水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮する。粗アミド−ｔ
−ブチルエステルを、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１溶液、５ｍＬ）に溶解する
。得られるピンク色溶液を一夜撹拌し、減圧濃縮して粗酸−アミドを暗褐色油状
物で得る。粗生成物を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ２０×１００ｍｍカ
ラム、Ａ／Ｂ（６０：４０）〜１００％Ｂの１０分連続勾配、ここで、溶剤Ａ＝
Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）、溶剤Ｂ＝ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ
／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）；流速＝２０ｍＬ／分］で精製して、標記化合
物（３２ｍｇ、６９％）を得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３．３
【０３１４】 実施例３１２
【化３０３】 １）ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の式：
【化３０４】 の第二アミン−ｔ−ブチルエステル（２５ｍｇ、０．０６ミリモル）（実施例７
／Ｂの記載に準じ製造）の溶液に、２−ナフタレンカルボン酸（２５ｍｇ、０．
１５ミリモル、２．５当量）を加える。 ２）ＨＯＡＴ（４８ｍｇ、０．３５ミリモル、５．８当量）を加える。
【０３１５】 ３）ＤＭＦ（５０μＬ）を加える。 ４）ＥＤＣＩ（２０ｍｇ、０．１ミリモル、１．８ｍ当量）を加える。 ５）反応容器をＲＴで２４ｈ振とうする。 ６）反応液をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、濾過する。 ７）アミド−ｔ−ブチルエステルを分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ２０
×１００ｍｍカラム；流速＝２５ｍＬ／分；Ａ／Ｂ（７０：３０）〜１００％Ｂ
の１０分連続勾配、ここで、溶剤Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：
０．１）、溶剤Ｂ＝ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）］で精製
する。
【０３１６】 ８）精製したアミド−エステル含有の画分を、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１
溶液、０．５ｍＬ）の溶液で一夜処理する。反応液を減圧濃縮して（Ｓpeed Ｖ
ac）、標記化合物（８ｍｇ、２５％）を得る。逆相分析ＨＰＬＣにより、生成物
純度＞８８％が認められ；ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー検出）により、標記
化合物の正確な分子イオン（［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２１．２）を得る。
【０３１７】 実施例３１３
【化３０５】 式：
【化３０６】 のアミノ−エステル（２０ｍｇ、０．０４７４ミリモル）（実施例７／Ｂの記載
に準じ製造）、チオフェン−２−カルボン酸（９．１ｍｇ、０．７１ミリモル）
、ＥＤＣＩ（２６ｍｇ、１．４ミリモル）およびＤＭＡＰ（触媒量）の混合物を
、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、ＲＴで一夜撹拌する。
【０３１８】 反応溶液を水性１Ｎ−ＨＣｌ（２ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ
）で連続的に洗う。次いで有機相に、無水Ｎａ２ＳＯ４０．５ｇおよびＷＡ２１
Ｊアミン−結合樹脂（Ｓupelco）０．２ｇを加える。混合物を０．５ｈ振とうし
、固体を濾去する。濾液にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加え、溶液をＲＴで一夜振と
うする。反応溶液をＳpeed Ｖacで減圧濃縮して、標記化合物を黄色油状物で得
る。
【０３１９】 逆相分析ＨＰＬＣ［ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×３３ｍｍカラム、１００％
Ａ〜１００％Ｂの２分連続勾配、流速＝５ｍＬ／分、溶剤Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／
９０％Ｈ２Ｏ／０．２％Ｈ３ＰＯ４、溶剤Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／
０．２％Ｈ３ＰＯ４］により、生成物純度９２．７％が認められる。さらにＬＣ
／ＭＳ（エレクトロスプレー）により、所望標記化合物の正確な分子イオン［（
Ｍ＋Ｈ）＋＝４７７．２］を得る。
【０３２０】 実施例３１４ 以下の合成によって、アミド−酸生成物に対しアミン−結合樹脂を用いる他の
精製プロトコル（protocol）を例示する。
【化３０７】
【０３２１】 無水ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）中の式：
【化３０８】 のアミノ−エステル（２０ｍｇ、０．０４７４ミリモル）（実施例７／Ｂの記載
に準じ製造）および３，５−ジメトキシ安息香酸（１３ｍｇ、０．０７１ミリモ
ル）の混合物に、ＢＯＰ試薬（３１ｍｇ、０．０７１ミリモル）／ＣＨ３ＣＮ（
０．５ｍＬ）の溶液、次いでＤＩＥＡ（４１μＬ、０．２３ミリモル）／ＣＨ３ ＣＮ（０．５ｍＬ）の溶液を加える。反応液をＲＴで一夜振とうする。揮発分を
Ｓpeed Ｖacで減圧除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を加える。
【０３２２】 溶液を水性１Ｎ−ＨＣｌ（２ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）で
連続的に洗う。有機相に０．５ｇの無水Ｎａ２ＳＯ４および０．２ｇのＷＡ２１
Ｊアミン−結合樹脂（Ｓupelco）を加える。混合物を０．５ｈ振とうし、固体を
濾去する。濾液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、溶液をＲＴで一夜振とうする。
【０３２３】 反応溶液をＳpeed Ｖacで１６ｈ減圧濃縮して、最終生成物を黄色ゴム状物で
得る。逆相分析ＨＰＬＣ［ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×３３ｍｍカラム、１０
０％Ａ〜１００％Ｂの２分連続勾配、流速＝５ｍＬ／分、溶剤Ａ＝１０％ＭｅＯ
Ｈ／９０％Ｈ２Ｏ／０．２％Ｈ３ＰＯ４、溶剤Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２ Ｏ／０．２％Ｈ３ＰＯ４］により、生成物純度９０％が認められる。さらにＬＣ
／ＭＳ（エレクトロスプレー）により、標記化合物の正確な分子イオン［（Ｍ＋
Ｈ）＋＝５３１．３］を得る。
【０３２４】 実施例３１５〜３９１ 上述の手順の１つを用い、下記の式および実施例（Ｅxample）Ｎｏ．の本発明
化合物を製造する。
【化３０９】 （アミド−酸）
【０３２５】
【化３１０】
【０３２６】
【化３１１】
【０３２７】
【化３１２】
【０３２８】
【化３１３】
【０３２９】
【化３１４】 （アミド−酸）
【化３１５】
【０３３０】
【化３１６】
【０３３１】
【化３１７】
【０３３２】 実施例３９２
【化３１８】 Ａ．
【化３１９】 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の式：
【化３２０】 のアミン（４７ｍｇ、０．１２ミリモル）（実施例３／Ａの記載に準じ製造）の
溶液に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．１ｍＬ、０．５７ミリモル）およびＤＭＡＰ（１
４ｍｇ、０．１２ミリモル）を加えた後、ベンジルイソシアネート（２４ｍｇ、
０．１８ミリモル）を加える。
【０３３３】 反応液を１４ｈ撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で溶離する、ＳＣＸ
カートリッジ［３ｇのＳＣＸカートリッジを予め、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で連続して洗っておく］に通す。濾液を減圧濃縮して、
上記Ａの粗尿素化合物（５３ｍｇ、８４％）を得、これは十分に純粋で、それ以
上精製することなく次工程に使用することができる。
【０３３４】 Ｂ．
【化３２１】 ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：１：１、５ｍＬ）中の上記Ａ粗尿素−エチル
エステル（５３ｍｇ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２ｍｇ）の溶液を、ＲＴで２
日間撹拌する。溶液を水性１Ｍ−ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、減圧濃縮し、分取
ＨＰＬＣ［ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ２０ｍｍ×１００ｍｍカラムを使用；７０％Ａ
／３０％Ｂ〜１００％Ｂの１０分連続勾配、流速＝２０ｍＬ／分、ここで、Ａ＝
Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）、Ｂ＝ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／Ｔ
ＦＡ（９０：１０：０．１）］で精製して、標記化合物（１２ｍｇ、２４％）を
オフホワイト固体で得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００．２
【０３３５】 実施例３９３
【化３２２】 Ａ．
【化３２３】
【０３３６】 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の式：
【化３２４】 のアミン（０．２５ｇ、０．６６ミリモル）（実施例６の記載に準じ製造）の溶
液に、４−メトキシフェニルイソシアネート（０．２０ｇ、１．３２ミリモル）
を一度に加え、得られる溶液をＲＴで１ｈ撹拌する。次いで反応混合物を減圧濃
縮して油状物を得、これをクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；１．５％ＭｅＯＨ／
ＣＨ２Ｃｌ２）に付して、標記化合物（０．３４ｇ、９７％）を無色油状物で得
る。
【０３３７】 Ｂ．
【化３２５】 Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ（４０：６０溶液、５ｍＬ）中の上記Ａ化合物（０．１４ｇ、
０．２６ミリモル）およびＬｉＯＨ（０．１ｇ、４．３ミリモル）の溶液を、２
５℃で１２ｈ撹拌する。反応混合物をＨＯＡｃで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出す
る（２回）。
【０３３８】 コンバインした有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して標記化合物
（０．１２ｇ、９０％）を無色油状物で得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１６ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９４（ｍ、２Ｈ）、７，４５（ｍ、３Ｈ
）、７．２３（ｍ、３Ｈ）、６．８０（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｍ、３Ｈ）、４
．５８（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、
２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．
３６（ｓ、３Ｈ）
【０３３９】 実施例３９４
【化３２６】 Ａ．
【化３２７】 ５ｍＬのアセトン中の前記式：
【化３２８】 のカルバモイルクロリド（実施例１３９／Ａ化合物；０．１５ｇ、０．３４ミリ
モル）、Ｎ−メチル−ｐ−アニシジン（０．１４ｇ、１．０ミリモル）およびＫ ２ ＣＯ３（０．１５ｇ、１．１ミリモル）の溶液を、２５℃で１２ｈ撹拌する。
反応混合物を減圧濃縮して油状残渣を得、これをクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ；１．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して、標記化合物（０．１２ｇ、６５
％）を無色油状物で得る。
【０３４０】 Ｂ．
【化３２９】 Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ（４０：６０溶液、５ｍＬ）中の上記Ａ化合物（０．１２ｇ、
０．２２ミリモル）およびＬｉＯＨ（０．０５０ｇ、２．１ミリモル）の溶液を
、ＲＴで１２ｈ撹拌する。反応混合物を減圧濃縮して、油状残渣を得、これを分
取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ３０×２５０ｍｍカラム；流速＝２５ｍＬ／
分、Ａ／Ｂ（５０：５０）〜１００％Ｂの３０分連続勾配、溶剤Ａ＝Ｈ２Ｏ／Ｍ
ｅＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）、溶剤Ｂ＝ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（
９０：１０：０．１）］で精製して、標記化合物（５９ｍｇ、５０％）を無色油
状物で得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３０．３ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．９９（ｄ、６．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、
３Ｈ）、７．２４（ｍ、３Ｈ）、６．８２（ｄ、６．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９
（ｍ、１Ｈ）、６．６３（ｍ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、４．２４（ｓ、
２Ｈ）、４．１６（ｔ、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．５９
（ｓ、２Ｈ）、３．１６（ｓ、２Ｈ）、３．０２（ｔ、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２
．４０（ｓ、３Ｈ）
【０３４１】 実施例３９５〜４１０ 上述の手順の１つを用い、下記の式および実施例（Ｅxample）Ｎｏ．で示され
る類縁体を合成する。
【化３３０】 （尿素−酸）
【０３４２】
【化３３１】
【０３４３】
【化３３２】
【０３４４】
【化３３３】 （尿素−酸）
【化３３４】
【０３４５】
【化３３５】
【０３４６】 実施例４１０
【化３３６】 以下に示す手順を用い、溶液相ライブラリー・ランの一部として、標記化合物
を製造する。
【０３４７】 Ａ．
【化３３７】 ピリジン（２ｍＬ）中の１−ナフチルスルホニルクロリド（２６．８ｍｇ、０
．１２ミリモル）およびＤＭＡＰ（２ｍｇ、０．０１６ミリモル）の混合物に、
ピリジン（０．６ｍＬ）中の式：
【化３３８】 のアミノ−ｔ−ブチルエステル（２０ｍｇ、０．０５ミリモル）（実施例８の
記載に準じ製造）の溶液を加える。反応液をＲＴで２０ｈ撹拌する。混合物に、
樹脂−結合アミン（ＷＡ２１Ｊ、Ｓupelco；５．８ミリモル／ｇ添加、１５０ｍ
ｇ）を加える。
【０３４８】 反応液をさらに４ｈ撹拌する。樹脂を濾去し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を
得、これを下記概要の手順で、クロマトグラフィー（ＣＵＳＩＬ１２Ｍ６カラム
；Ｕnited technology；６ｍＬカラム中２ｇの収着剤）に付す。 １）カラムをヘキサン（２０ｍＬ）で状態調整する。 ２）残渣を最小容量のＥｔＯＡｃに溶解し、シリカゲルカラムに加える。 ３）カートリッジをｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（３：１）、ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１
：１）で溶離する。所望画分（ＴＬＣで同定）を集め、濃縮して標記化合物を粘
稠油状物で得、これをそれ以上精製せずに次工程に用いる。
【０３４９】 Ｂ．
【化３３９】 上記Ａ化合物／ＣＨ２Ｃｌ２の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１Ｍ−ＣＨ２Ｃｌ２溶液、
０．３ｍＬ）およびＴＭＳＩ（１Ｍ−ＣＨ２Ｃｌ２溶液、０．３ｍＬ）を連続し
て加える。反応混合物をＲＴで１２ｈ撹拌し、次いで減圧濃縮して粗生成物を得
る。
【０３５０】 生成物を、ＣＨＱＡＸ１２Ｍ６カラム（Ｕnited technology；６ｍＬカラム
中２ｇの収着剤）を用いる固相抽出により、下記概要の手順で精製する。 １）カラムをＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で状態調整する ２）残渣を最小容量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＳＡＸカラムに加える ３）カートリッジをＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５
％ＭｅＯＨ、１５ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５０％ＭｅＯＨ、１５ｍＬ
）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で連続して洗う ４）生成物を１％ＴＦＡ／ＭｅＯＨの溶液（２０ｍＬ）で溶離する
【０３５１】 最終生成物含有の画分を集め、Ｓpeed Ｖacで減圧濃縮して、ＢＭＳ−３２９
０７５（１６ｍｇ、６２％）を得る。逆相分析ＨＰＬＣにより、生成物純度９０
％が認められる。さらに、ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）により、所望化合
物の正確な分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５７．１］を得る。
【０３５２】 実施例４１１
【化３４０】 Ａ．
【化３４１】 （Ｘ＝ハロゲン、アルキル、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ等）
【０３５３】 必要な置換ベンジルスルホニルクロリドの製造のために、以下に示す一般手順
を用いた。 氷酢酸（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）中の４−フルオロベンジル
メルカプタン（１．０ｇ、Ｌancaster）の０℃溶液に、Ｃｌ２ガスを１ｈ吹き込
む。次いで反応混合物を氷−Ｈ２Ｏに注ぎ、直ちにＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）
で抽出し、有機相をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）、水性飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ
×２）、最後に塩水（２００ｍＬ）で連続的に用心して洗う。有機相を乾燥（Ｍ
ｇＳＯ４）し、減圧濃縮して４−フルオロベンジルスルホニルクロリドを無色固
体で得る（１．３ｇ、８９％）。
【０３５４】 Ｂ．
【化３４２】 ピリジン（０．８ｍＬ）中の式：
【化３４３】 の第二アミン・メチルエステル（２５ｍｇ、０．０６６ミリモル）（実施例６の
記載に準じ製造）の溶液に、４−フルオロベンジルスルホニルクロリド（６８ｍ
ｇ、０．３３ミリモル、５当量）を加える。混合物を７５℃に加熱し、７５℃で
一夜撹拌し、次いで減圧濃縮する。
【０３５５】 黒色残渣を、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ中の水性ＬｉＯＨ（０．３Ｍ溶液１．
０ｍＬ）で１８ｈ処理し、次いで減圧濃縮する。残渣を１．０Ｍ水性ＨＣｌでｐ
Ｈ＝１〜２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し
、減圧濃縮して粗生成物を得る。分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ２０ｍｍ
×２５０ｍｍ逆相カラム；Ａ／Ｂ（６０：４０）〜１００％Ｂの１５分連続勾配
、１０分保持時間、ここで、Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０．
１）、Ｂ＝ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）］で精製を行い、
標記化合物（１２ｍｇ、３４％）を白色固体で得る。［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ／ＭＳ
）＝５３９．１
【０３５６】 実施例４１２〜４５６ 上述の手順の１つを用い、下記式および実施例（Ｅxample）Ｎｏ．で示される
類縁体を合成する。
【化３４４】 （スルホンアミド−酸）
【０３５７】
【化３４５】
【０３５８】
【化３４６】
【０３５９】
【化３４７】 （スルホンアミド−酸）
【化３４８】
【０３６０】
【化３４９】
【０３６１】 実施例４５７
【化３５０】 Ａ．
【化３５１】 ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のメチル・２−ヒドロキシピリジン−５−カルボ
キシレート（０．２ｇ、１．３ミリモル）、２−（５−メチル−２−フェニルオ
キサゾール−４−イル）エタノール（０．３２ｇ、１．５６ミリモル）およびＰ
ｈ３Ｐ（０．３８ｇ、１．５６ミリモル）の０℃溶液に、ＤＥＡＤ（０．２ｍＬ
、１．９５ミリモル）を滴下し、反応液を２５℃で１２ｈ撹拌する。溶液を減圧
濃縮し、ＳｉＯ２にてクロマトグラフィー（ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝４：１）に付
して、標記化合物（０．２８ｇ、６３％）を油状物で得る。
【０３６２】 Ｂ．
【化３５２】 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の上記Ａ化合物（０．２８ｇ、０．８２ミリモル）の−
７８℃溶液に、ＤＩＢＡＬＨ（１Ｍ−ＣＨ２Ｃｌ２溶液、２．０ｍＬ、１．９５
ミリモル）を加え、反応液を−７８℃で４ｈ撹拌する。反応液のアリコートのＴ
ＬＣにより、対応するアルデヒドおよびアルコール両方の存在が認められる。反
応液を２５℃に加温し、ＲＴで１ｈ撹拌した後、ＴＬＣによるとアルコールのみ
が見られる。水で反応を抑え、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を塩水で洗い、乾
燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して、標記化合物を油状物で得る。この粗物質を
それ以上精製せずに、次反応に用いる。
【０３６３】 Ｃ．
【化３５３】 ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．２２ｍＬ、２．６ミリモ
ル）およびＤＭＳＯ（０．３７ｍＬ、５．２ミリモル）の−７８℃溶液に、上記
Ｂ化合物（５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中０．４２ｇの粗物質）の溶液を滴下する。反
応混合物を−７８℃で２ｈ撹拌し、次いでＥｔ３Ｎ（１ｍＬ）を滴下する。反応
混合物をさらに−７８℃で０．５ｈ撹拌し、次いで２５℃までゆっくりと加温す
る。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水性ＮａＨＣＯ３および
塩水で連続して洗う。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、次いで減圧濃縮して、標
記化合物（０．４０ｇ、９５％）を油状物で得、これをそれ以上精製せずに次工
程に用いる。
【０３６４】 Ｄ．
【化３５４】 上記Ｃ化合物（＜０．８２ミリモル）、グリシン・メチルエステル塩酸塩（０
．５ｇ、４．０ミリモル）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．８５ｇ、４．０ミリモ
ル）およびＤＣＥ（１０ｍＬ）の混合物を、２５℃で１２ｈ撹拌する。次いで反
応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水性ＮａＨＣＯ３および塩水で連
続して洗う。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、次いで減圧濃縮して、標記化合物
（０．３１ｇ、８２％）を油状物で得（分析逆相ＨＰＬＣにより、純度＞９５％
）、これをそれ以上精製せずに次工程に用いる。
【０３６５】 Ｅ．
【化３５５】 ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の上記Ｄ化合物（０．０５０ｇ、０．１３ミリモル）、
４−フェノキシベンズアルデヒド（０．０４８ｇ、０．２６ミリモル）、ＮａＢ
Ｈ（ＯＡｃ）３（０．０８２ｇ、０．３９ミリモル）の混合物を、２５℃で１２
ｈ撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水性ＮａＨＣＯ３ および塩水で連続して洗う。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、次いで減圧濃縮し
て、ターシャリアミノメチルエステルを油状残渣で得る。
【０３６６】 この残渣に、ＬｉＯＨ（０．０５０ｇ）およびＨ２Ｏ／ＴＨＦ（６０：４０溶
液、２ｍＬ）を加え、反応液をＲＴで１２ｈ撹拌する。分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ
Ｓ５ ＯＤＳ３０×２５０ｍｍカラム；Ａ／Ｂ（３０：７０）〜１００％Ｂの３
０分連続勾配、流速＝２５ｍＬ／分、Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＣＦ３ＣＯＯＨ（
９０：１０：０．１）、Ｂ＝ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＣＦ３ＣＯＯＨ（９０：１０：
０．１）］を行って、標記化合物（０．０２１ｇ、３０％）をＴＦＡ塩で得る。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、６．
６Ｈｚ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、３Ｈ）、
７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．１４（ｔ、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２−６．９
２（ｍ、５Ｈ）、６．８１（ｔ、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｍ、６Ｈ）、
３．５９（ｓ、２Ｈ）、３．０６（ｔ、６．２Ｈｚ、２Ｈ）
【０３６７】 実施例４５８
【化３５６】 Ａ．
【化３５７】 ２−ヒドロキシピリジン−６−カルボン酸（１．３０ｇ、９．４ミリモル）、
濃Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の混合物を、１２ｈ加
熱還流する。この時点で分析ＨＰＬＣにより、反応が終了する。反応混合物を減
圧濃縮して明黄色油状物を得、これをＥｔＯＡｃで希釈し、水性ＮａＨＣＯ３で
洗う。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して、標記化合物を固体で得る
（０．４３ｇ、３０％）。
【０３６８】 Ｂ．
【化３５８】 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の上記Ａ化合物（０．４３ｇ、２．８ミリモル）、２−
（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エタノール（０．６８ｇ
、３．３ミリモル）およびＰｈ３Ｐ（１．０ｇ、４．０７ミリモル）の溶液に、
ＤＥＡＤ（０．６６ｍＬ、４．２ミリモル）を加え、反応液をＲＴで１２ｈ撹拌
する。溶液を減圧濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；２０％アセト
ン／ヘキサン）に付して、標記化合物を油状物で得る（０．９２ｇ、９７％）。
【０３６９】 Ｃ．
【化３５９】 ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の上記Ｂ化合物（０．９２ｇ、２．７ミリモル）の溶液
に、−７８℃にてＬｉＡｌＨ４（１．０Ｍ−ＴＨＦ溶液、５ｍＬ）を滴下し、得
られる反応液を２ｈにわたり０℃まで加温せしめる。次いで混合物に、２・３片
の氷を入れて反応を抑える。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と塩水（５
０ｍＬ）間に分配する。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して油状物（
０．９２ｇ、９５％）を得、これをそれ以上精製せずに次反応に用いる。
【０３７０】 Ｄ．
【化３６０】 ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．４７ｍＬ、５．４ミリモ
ル）およびＤＭＳＯ（０．３６ｍＬ、１０．８ミリモル）の溶液に、−７８℃に
てＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の上記Ｃ化合物（０．９２ｇ、＞２．７ミリモル
）の溶液を滴下する。反応混合物を２ｈ撹拌し、次いでＥｔ３Ｎ（１ｍＬ）を滴
下する。反応混合物をさらに−７８℃で０．５ｈ撹拌し、次いでゆっくりと２５
℃まで加温する。次に反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水性Ｎ
ａＨＣＯ３と塩水で連続して洗う。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、次いで減圧
濃縮して標記化合物（０．９０ｇ、１Ｈ−ＮＭＲ分析により純度＞９０％）を油
状物で得る。この物資をそれ以上精製せずに次工程に用いる。
【０３７１】 Ｅ．
【化３６１】 １，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の上記Ｄ化合物（０．９０ｇ、２．７
ミリモル）、グリシン・メチルエステル塩酸塩（１．７ｇ、１３．５ミリモル）
の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．７ｇ、８．１ミリモル）を一度に加える
。得られる溶液を２５℃で１２ｈ撹拌する。反応混合物を減圧濃縮して油状物を
得、これをクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；３０％アセトン／ヘキサン）に付し
て、標記化合物（０．８６ｇ、８３％）を無色油状物で得る。
【０３７２】 Ｆ．
【化３６２】 ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の上記Ｅ化合物（０．０４０ｇ、０．１ミリモル）、４
−フェノキシベンズアルデヒド（０．０３０ｇ、０．１５ミリモル）およびＮａ
ＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０６０ｇ、０．３ミリモル）の溶液を、ＲＴで１２ｈ撹
拌する。反応混合物を減圧濃縮し、油状残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；
３０％アセトン／ヘキサン）に付して、アミノ−エステル標記化合物（５６ｍｇ
、＞９５％）を無色油状物で得る。
【０３７３】 Ｇ．
【化３６３】 Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ（６：４溶液、２ｍＬ）中の上記Ｆ化合物（５６ｍｇ、０．１
ミリモル）およびＬｉＯＨ（０．０５０ｇ、０．２１ミリモル）の溶液を、ＲＴ
で１２ｈ撹拌する。反応混合物を減圧濃縮して白色固体を得、これをＭｅＯＨに
溶解し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ３０×２５０ｍｍカラム；Ａ／Ｂ
（３０：７０）〜１００％Ｂの３０分連続勾配、流速＝２５ｍＬ／分、Ａ＝Ｈ２ Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）、Ｂ＝ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ
（９０：１０：０．１）］で精製する。標記化合物（４１ｍｇ、７２％）をＴＦ
Ａ塩で得る。
【０３７４】 １Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−Ｄ４）：７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｔ、８
．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｍ、３Ｈ）
、７．３６（ｔ、８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６
．９６（ｍ、５Ｈ）、６．８２（ｄ、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｔ、６．
２Ｈｚ、２Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、４．１７（ｓ
、２Ｈ）、３．００（ｔ、６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ） ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）によるＣ３４Ｈ３１Ｎ３Ｏ５＝５５０．２
３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３７５】 実施例４５９
【化３６４】 Ａ．
【化３６５】 ＴＨＦ（３６ｍＬ）中の２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−
イル）エタノール（１．０７ｇ、５．２５ミリモル）、Ｐｈ３Ｐ（１．３８ｇ、
５．２５ミリモル）およびＮ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシフェニルエチルアミン（
１．２４ｇ、５．２５ミリモル）の０℃溶液に、ＤＥＡＤ（０．８３ｍＬ、５．
２５ミリモル）を加える。反応液をＲＴに加温せしめ、１５ｈ撹拌する。反応混
合物を減圧濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ
＝９５：５〜４：１の段階的勾配）に付して、標記化合物（１．４３ｇ、６５％
）を得る。
【０３７６】 Ｂ．
【化３６６】 ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の上記Ａ化合物（１．０１ｇ、２．３７ミリモル
）およびＴＦＡ（８ｍＬ）の溶液を、ＲＴで４．５ｈ撹拌する。溶液を減圧濃縮
し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｋ２ＣＯ３固体のパッドで濾過する。濾液を
減圧濃縮して、対応する粗アミンを得る。該粗アミン／ＴＨＦ（１１．９ｍＬ）
の溶液に、ピリジン（０．３８３ｍＬ、４．７４ミリモル）および２，４−ジニ
トロベンゼンスルホニルクロリド（０．８５ｇ、３．１９ミリモル）を加え、溶
液をＲＴで１５ｈ撹拌する。
【０３７７】 この時点で幾らかの出発物質がなお残存しているので、さらに上記スルホニル
クロリド（０．３２ｇ、１．２ミリモル）を加える。さらに４ｈ後、ＨＰＬＣ分
析により、全ての出発物質の消失が認められる。反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し
、１Ｎ水性ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４ ）し、濾過し、減圧濃縮して式：
【化３６７】 の粗２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミドを得る。
【０３７８】 ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の粗２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミドの溶液
に、Ｋ２ＣＯ３（過剰）およびｔ−ブチルブロモアセテート（７．１１ミリモル
）を加える。反応液をＲＴで一夜撹拌する。ＨＰＬＣ分析により、生成物と出発
物質の比が２／１であることがわかる。さらに反応混合物にＤＭＦ（３ｍＬ）、
Ｋ２ＣＯ３およびｔ−ブチルブロモアセテートを加える。反応は２ｈで終了する
。反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、１Ｎ水性ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および塩
水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して粗ｔ−ブチルエステルを得る。
この粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１〜
２：１の段階的勾配）に付して、標記化合物（０．６６３ｇ、全収率４２％）を
得る。
【０３７９】 Ｃ．
【化３６８】 ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の上記Ｂ化合物（０．６６３ｇ、０．９９５ミリモル
）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２０８ｍＬ、１．４９ミリモル）およびメルカプト
酢酸（０．０９０ｍＬ、１．２９ミリモル）を加える。反応液をＲＴで一夜撹拌
する。次いで反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、１Ｎ水性ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ ３ および塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮する。残渣をクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１〜２：１の段階的勾配）に
付して、標記化合物（０．２６５ｇ、６１％）を得る。
【０３８０】 Ｄ．
【化３６９】 ＤＣＥ（１ｍＬ）中の上記Ｃ化合物（０．０１５ｇ、０．０３４４ミリモル）
の溶液に、４−フェノキシベンズアルデヒド（０．１０３ミリモル）およびＮａ
ＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０３６５ｇ、０．１７２ミリモル）を加える。反応液を
ＲＴで１５ｈ撹拌する。反応混合物を綿栓で濾過して、透明溶液を得、これをＣ
Ｈ２Ｃｌ２で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ ４ ）し、減圧濃縮する。
【０３８１】 粗生成物を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ３０×２５０ｍｍカラム；流
速＝２５ｍＬ／分、２０％Ｂ〜１００％Ｂの２５分勾配、１５分の１００％Ｂ保
持、保持時間＝２９．１分］で精製して、ｔ−ブチルエステルを得る。この物質
の溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１．３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）をゆっく
り加える。反応液をＲＴで一夜撹拌し、次いで減圧濃縮する。残渣をＣＨ２Ｃｌ ２ に溶解し、Ｈ２Ｏ、飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ ４ ）し、減圧濃縮して標記化合物（０．０１２ｇ、６１％）を得る。ＬＣ／ＭＳ
により、正確な［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３．３を得る。
【０３８２】 実施例４５９／Ｃ化合物と種々の芳香族アルデヒドを用い、実施例４５９／Ｄ
の記載と同じ還元性アミノ化操作によって、下記式および実施例（Ｅxample）Ｎ
ｏ．で示される他の類縁体を合成する。加えて、実施例１３６化合物の合成で前
記した一般法を用いて、実施例４６１化合物などのカルバメート−酸も合成した
。
【０３８３】
【化３７０】
【化３７１】
【０３８４】 実施例４６３
【化３７２】 Ａ．
【化３７３】 ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の実施例２３０酸（２４０ｍｇ、０．４７ミリモル）
の溶液に、ＨＯＡＴ（６８ｍｇ、０．４９ミリモル）、ＥＤＡＣ（９４ｍｇ、０
．４９ミリモル）および２−シアノエチルアミン（３４ｍｇ、０．４９ミリモル
）を加える。溶液をＲＴで１８ｈ撹拌し、次いでＬＣ−ＭＳによる反応液の分析
から、なお出発物質の存在が認められる。
【０３８５】 別途２−シアノエチルアミン（３４ｍｇ、０．４９ミリモル）を加え、反応混
合物をＲＴで４８ｈ撹拌する。揮発分を減圧除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４０
ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ×２）および塩水（３０ｍＬ）で連続して洗う。
有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮する。得られる白色残渣を最小量のＣ
Ｈ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃを用心して加え沈殿を行って、アミ
ド生成物の標記化合物（１８４ｍｇ、７０％）を白色固体で得る。
【０３８６】 Ｂ．
【化３７４】 ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の上記Ａ化合物（１８０ｍｇ、０．３２ミリモ
ル）の０℃溶液に、Ｐｈ３Ｐ（８３ｍｇ、０．３２ミリモル）、ＤＥＡＤ（１０
０μＬ、０．６４ミリモル）およびＴＭＳＮ３（８５μＬ、０．６４ミリモル）
を連続して加える。
【０３８７】 反応混合物をＲＴで２４ｈ撹拌する。ＬＣ−ＭＳ分析により、かなりの量の出
発物質がなお残存しているのが認められる。次いで反応混合物を元の容量の２／
３まで減圧濃縮し、さらにＰｈ３Ｐ、ＤＥＡＤおよびＴＭＳＮ３（各試薬共１当
量）を加える。反応混合物をＲＴで２４ｈ撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ
）で希釈する。溶液を５％ＣＡＮ水溶液（１０ｍＬ）で処理し、１５分間撹拌す
る。反応溶液を水（３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ ４ ）し、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；エーテル／ＣＨ ２ Ｃｌ２＝３：７）に付して、標記化合物（１００ｍｇ、５３％）を白色固体で
得る。
【０３８８】 Ｃ．
【化３７５】 ＴＨＦ／１，４−ジオキサン（６：１、１．４ｍＬ）中の上記Ｂ化合物（１０
０ｍｇ、０．１７ミリモル）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ溶液、０．６
ｍＬ、３．５当量）を加える。混合物をＲＴで１４ｈ撹拌し、次いで１．０Ｍ−
Ｈ３ＰＯ４水溶液でｐＨ〜２に酸性化する。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、有
機相を水（１５ｍＬ）および塩水（１５ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、
減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ
ｌ２）に付して、標記テトラゾール（３５ｍｇ、３８％）を白色泡状物で得る。
ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）により、正確な分子イオン：［Ｍ＋Ｈ］＋＝
５４１．３を得る。
【０３８９】 実施例４６４
【化３７６】 Ａ．
【化３７７】 乾燥ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２−ヒドロキシベンズアルデヒド（５００ｍｇ、
４．０９ミリモル）、グリシン・メチルエステル塩酸塩（５４４ｍｇ、４．０９
ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（４９５ｍｇ、４．９ミリモル）の混合物を、ＲＴで
３ｈ撹拌する。次いでＮａＢＨ４（１５５ｍｇ、４．０９ミリモル）を３回に分
けて加える。反応液をさらにＲＴで３０分間撹拌する。飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（
１ｍＬ）を加えて、残っているＮａＢＨ４を消失させ、次いで水性ＨＣｌ（１Ｎ
溶液、１０ｍＬ）を加える。水性相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で洗い、次い
で１Ｎ水性ＮａＯＨで注意深く＜ｐＨ＝７〜８に塩基性化する。次に水性相をＥ
ｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出する。オレンジ−赤色溶液を減圧濃縮して、標
記化合物を黄色粘稠油状物で得る。
【０３９０】 Ｂ．
【化３７８】 上記Ａ化合物（３８ｍｇ、０．１９５ミリモル）、４−メトキシフェニル・ク
ロロホルメートおよびピリジン（３９ｍｇ、５ミリモル）を、０．１ｍＬのＣＨ ２ Ｃｌ２に５分間溶解する。次いで反応混合物を水性ＨＣｌ（１Ｎ溶液、２ｍＬ
×２）で洗う。有機相を塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮し、クロ
マトグラフィー（ＳｉＯ２；ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝７：３）に付して、標記化合
物（４０ｍｇ、５９％）を淡黄色油状物で得る。
【０３９１】 Ｃ．
【化３７９】 乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中の上記Ｂ化合物（４０ｍｇ、０．１１６ミリモル）、
２−［２−フェニル−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エタノール（Ｍ
aybridge；２４ｍｇ、０．１１６ミリモル）およびＰｈ３Ｐ（４０ｍｇ、０．１
５１ミリモル）の溶液に、ＤＥＡＤ（２６ｍｇ、０．１５１ミリモル）を滴下す
る。溶液をＲＴで一夜撹拌する。オレンジ−赤色溶液を減圧濃縮し、残渣を分取
ＨＰＬＣ（５０％Ａ／５０％Ｂ〜１００％Ｂの１０分連続勾配、Ａ＝９０％Ｈ２ Ｏ／１０％ＭｅＯＨ＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ＋０
．１％ＴＦＡ、ＹＭＣ ＳＨ−３４３−５ＯＤＳ２０×１００ｍｍ（５μｍ）カ
ラム］で精製して。標記化合物（３０ｍｇ、４７％）を黄色粘稠油状物で得る。
【０３９２】 Ｄ.
【化３８０】 上記Ｃ化合物をＭeＯＨ(３mL)およびＨ２Ｏ(０.３mL)に溶解する。この溶液に
ＬiＯＨ(３mg)を加え、反応液をＲＴで３ｈ撹拌する。揮発分を減圧除去し、溶
液を１Ｎ水性ＨＣlでpＨ＝〜３−４に酸性化する。水性相をＥtＯＡc(１０mL×
３)で抽出する。
【０３９３】 コンバインした有機抽出物を塩水で洗い、乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、減圧濃縮
して標記化合物を白色固体で得る(１８mg，６４％)。ＬＣ／ＭＳ（エレクトロス
プレー）により、正確な分子イオン［(Ｍ＋Ｈ)＋＝５１６］を得る。 １Ｈ−ＮＨＲ（δ）：２.２７−２.３２（ｍ、３Ｈ）、２.９６−２.９８（ｍ
、２Ｈ）、３.６５−３.６９（ｄ、３Ｈ）、４.０６−４.２０（ｍ、４Ｈ）、４
.５５−４.６３（ｄ、２Ｈ）、６.７４−６.９３（ｍ、４Ｈ）、７.１９−７.３
５（ｍ、２Ｈ）、７.８８−７.９０（ｍ、２Ｈ）
【０３９４】 実施例４６５
【化３８１】 Ａ.
【化３８２】 ＭeＯＨ（１mL）中のβ−アラニン・メチルエステル塩酸塩（５１mg、０.３６
３ミリモル）、Ｅt３Ｎ（５０μL、０.３６３ミリモル）および式：
【化３８３】 のアルデヒド（１００mg、０.３３ミリモル）の混合物を、ＲＴで３ｈ撹拌する
。次いでＮaＢＨ４（１４mg、０.３６３ミリモル）を加え、反応液をＲＴで１ｈ
撹拌する。揮発分を減圧除去し、残渣を飽和水性Ｎa２ＣＯ３とＥtＯＡc（共に
２０mL）間に分配する。有機相を減圧濃縮して、標記Ａ化合物を黄色油状物で得
、これをそれ以上精製せずに、次工程に用いる。
【０３９５】 Ｂ.
【化３８４】 ＣＨ２Ｃl２（２mL）中の上記Ａ化合物（２０mg、０.０５０ミリモル）および
ピリジン（０.５０mL）の溶液に、３−クロロフェニル・クロロホルメート（１
４mg、０.０７０ミリモル）を加える。反応液をＲＴで２ｈ撹拌し、次いで揮発
分を減圧除去する。残渣を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ２０×７５mm
逆相カラム；Ａ／Ｂ（５０：５０）〜１００％Ｂの連続勾配、ここで、Ａ＝Ｈ２ Ｏ／ＭeＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）、Ｂ＝ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（
９０：１０：０.１）］で精製して、上記Ｂ化合物を得る。
【０３９６】 Ｃ.
【化３８５】 ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１）中の上記Ｂ化合物およびＬiＯＨ・Ｈ２Ｏ（５mg）
の溶液を、ＲＴで１ｈ撹拌する。反応溶液を水性ＨＣlでpＨ３に酸性化し、次い
でＥtＯＡcで抽出する。コンバインした有機抽出物を減圧濃縮して、標記化合物
（５mg、１８％）を白色固体で得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５.２、５３７.２
【０３９７】 実施例４６６
【化３８６】 式：
【化３８７】 のアルデヒドを用いる以外は、実施例４６５と同様な操作を用いて、標記化合物
を合成する。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５.２、５３７.２
【０３９８】 上述の操作を用い、下記式および実施例（Ｅxample）Ｎo.で示される化合物を
製造する。 実施例４６７〜４６９
【化３８８】
【０３９９】
【化３８９】
【０４００】 実施例４７０〜４７２
【化３９０】
【化３９１】
【０４０１】 実施例４７３
【化３９２】 Ａ.
【化３９３】 ３−ヨードフェノール（２.０g、９.１ミリモル）、無水酢酸（４.６g、４５.
５ミリモル）およびピリジン（３.６g、４５.５ミリモル）の混合物を、ＣＨ２
Ｃl２（２０mL）中３ｈ撹拌する。得られる混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃl（１００
mL×３）で洗い、乾燥（ＭgＳＯ４）し、減圧濃縮して上記Ａ化合物（２.３０g
、９７％）を黄色油状物で得る。
【０４０２】 Ｂ.
【化３９４】 ジエチルアミン（１０mL）中の上記Ａ化合物（１.００g、４.０ミリモル）、
トリメチルシリルアセチレン（７８０mg、８ミリモル）、ＣuＩ（１５mg、０.０
８ミリモル）および(Ｐh３Ｐ)２Ｐd２Ｃl２（２８mg、０.０４ミリモル）の混合
物を、ＲＴで３ｈ撹拌する。揮発分を減圧除去し、残渣をクロマトグラフィー（
ＳiＯ２、ヘキサン／ＥtＯＡc＝４：１）に付して、粗上記Ｂ化合物を得、これ
をそれ以上精製せずに次工程に用いる。
【０４０３】 Ｃ.
【化３９５】 ＣＨ２Ｃl２（２mL）中の粗上記Ｂ化合物の溶液に、ピリジン（３mL、３７ミ
リモル）および無水酢酸（４mL、４２ミリモル）を加える。反応液をＲＴで２ｈ
撹拌し、次いで飽和水性ＮＨ４Ｃl（３０mL）とＣＨ２Ｃl２間に分配する。有機
相をさらに飽和水性ＮＨ４Ｃl（３０mL）およびＨ２Ｏ（１００mL）で洗い、乾
燥（Ｎa２ＳＯ４）し、減圧濃縮して上記Ｃ化合物を得、これをそれ以上精製せ
ずに次工程を用いる。
【０４０４】 Ｄ.
【化３９６】 ＴＨＦ（１０mL）中の粗上記Ｃ化合物およびＢu４ＮＦ（１.１g、１２ミリモ
ル）の溶液を、ＲＴで１.７ｈ撹拌した後、全ての出発物質が消失する。反応溶
液をＨ２Ｏで洗い、セライトを加え、揮発分を減圧除去する。固体をクロマトグ
ラフィー（ＳiＯ２、ヘキサン／ＥtＯＡc＝９：１）に付して、上記Ｄ化合物（
４００mg、３ステップにわたり６３％）を得る。
【０４０５】 Ｅ．
【化３９７】 ＭeＯＨ（２０mL）中の上記Ｄ化合物（４００mg、２.５ミリモル）およびＰd
／ＣaＣＯ３／Ｐd触媒（４０mg、Ａldrich）の混合物を、Ｈ２雰囲気下で３０分
間撹拌する。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をクロマト
グラフィー（ＳiＯ２、ヘキサン／ＥtＯＡc＝９５：５）に付して、上記Ｅ化合
物（３１０mg、７７％）を無色油状物で得る。
【０４０６】 Ｆ.
【化３９８】 ＤＣＥ（１０mL）中の上記Ｅ化合物（３１０mg、１.９ミリモル）の０℃溶液
に、ジエチル亜鉛（４９１μL、４.８ミリモル、Ａldrich）およびＩＣＨ２Ｃl
（７００μL、９.６ミリモル）を連続して滴下する。反応混合物をＲＴに加温し
、ＲＴで３ｈ撹拌した後、飽和水性ＮＨ４ＣlとＥtＯＡc（各５０mL）間に分配
する。有機相を飽和水性ＮＨ４ＣlおよびＨ２Ｏ（各５０mL）で洗い、減圧濃縮
する。残渣をクロマトグラフィー（ＳiＯ２、ヘキサン／ＥtＯＡc＝９：１）に
付して、上記Ｆ化合物（２３０mg、６９％）を無色油状物で得る。
【０４０７】 Ｇ.
【化３９９】 ＭeＯＨ（５mL）中の上記Ｆ化合物（１００mg、０.５７ミリモル）およびＫ２ ＣＯ３（１５７mg、１.１ミリモル）の混合物を、ＲＴで一夜撹拌する（非反応
）。水性ＬiＯＨ（１Ｍ溶液、１.１mL、１.１ミリモル）を加え、溶液をＲＴで
一夜撹拌する。揮発分を減圧除去し、残渣を水性１Ｍ−ＨＣlとＥtＯＡc間に分
配する。有機相を減圧濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳiＯ２；ヘキサン
／ＥtＯＡc＝４：１）に付して、上記Ｇ化合物（７０mg、９２％）を黄色油状物
で得る。
【０４０８】 Ｈ.
【化４００】 ＤＭＦ（０.２mL）中の上記Ｇ化合物（６mg、０.０４５ミリモル）の溶液に、
カリウム・ｔ−ブトキシド（５mg、０.０５ミリモル）を加える。反応液をＲＴ
で２分間撹拌した後、式：
【化４０１】 のカルバモイルクロリド（２０mg、０.０４５ミリモル）を加え、反応液をＲＴ
で１５分間撹拌する。次いで揮発分を減圧除去し、残渣をクロマトグラフィー（
ＳiＯ２；ヘキサン／ＥtＯＡc＝７：３）に付して、上記Ｈ化合物（１１mg、４
５％）を黄色油状物で得る。
【０４０９】 Ｉ.
【化４０２】 ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ（９：１混合物、１０mL）中の上記Ｈ化合物およびＬiＯＨ・
Ｈ２Ｏの溶液を、ＲＴで一夜撹拌する。次いで溶液を水性ＨＣlでpＨ〜３に酸性
化し、ＥtＯＡcで抽出する。コンバインした有機抽出物を減圧濃縮し、分取ＨＰ
ＬＣで精製して、標記化合物（１０.１mg、９５％）をオフホワイト凍結乾燥物
で得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７.３
【０４１０】 実施例４７４
【化４０３】 Ａ．
【化４０４】 ＤＭＦ（２０mL）中の３−ベンジルオキシベンズアルデヒド（２.００g、１.
０ミリモル）、エチル・ブロモアセテート（１.６７g、１.０ミリモル）および
Ｃs２ＣＯ３（３.２５g、１.０ミリモル）の混合物を、ＲＴで８ｈ撹拌する。反
応混合物をＨ２Ｏ（３００mL）とＥtＯＡc（１００mL）間に分配する。水性相を
ＥtＯＡc（１００mL×２）で抽出する。コンバインした有機抽出物を塩水で洗い
、乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＳiＯ２ ；hex／ＥtＯＡc＝８５：１５）に付して、上記Ａ化合物（３.４８g、＞１００
％）を無色油状物で得る。
【０４１１】 Ｂ.
【化４０５】 乾燥ＴＨＦ（５０mL）中の上記Ａ化合物（３.４g、１１.９ミリモル）の溶液
にＡr下、ＬiＡlＨ４（０.５Ｍ−ＴＨＦ溶液、３６mL、１７.８ミリモル）を滴
下する。反応液をＲＴで１ｈ撹拌する。飽和水性ＮＨ４Ｃl（１mL）をゆっくり
加えて、反応を抑える。揮発分を減圧除去し、残渣をＥtＯＡc（１００mL）と１
Ｍ水性ＨＣl間に分配する。有機相を乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、減圧濃縮して上記
Ｂ化合物（２.４g、９８％）を白色固体で得る。
【０４１２】 Ｃ.
【化４０６】 ＣＨ２Ｃl２中の上記Ｂ化合物（２.４g、９.８ミリモル）およびＰh３Ｐ（３.
１g、１４.７ミリモル）の溶液に、Ｃ Ｂr４（４.８０g、１４.７ミリモル）を
加える。反応液をＲＴで一夜撹拌し、次いで減圧濃縮する。残渣をクロマトグラ
フィー（ＳiＯ２；hex／ＥtＯＡc＝９５：５）に付して、上記Ｃ化合物（２.８g
、９３％）を白色固体で得る。
【０４１３】 Ｄ.
【化４０７】 トルエン（２０mL）中の上記Ｃ化合物（３１０mg、１.０ミリモル）およびカ
リウム・ｔ−ブトキシド（１１３mg、２.０ミリモル）の混合物を、１０５℃で
２０分間加熱する。さらにＫＯtＢu（５６mg、１.０ミリモル）を加え、反応液
をさらに１０５℃で１０分間加熱する。混合物をＲＴに冷却し、Ｈ２Ｏ（１００
mL）とＥtＯＡc（１００mL）間に分配する。有機相をＨ２Ｏ（１００mL×２）で
洗い、乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、減圧濃縮する。別途上記Ｃ化合物（５００mg、
１.６３ミリモル）とＫＯtＢu（１８２mg、１６ミリモル）を用いて、反応を繰
返す。コンバインした粗反応生成物をクロマトグラフィー（ＳiＯ２；ヘキサン
）に付して、上記Ｄ化合物（５９０mg、８９％）を無色油状物で得る。
【０４１４】 Ｅ.
【化４０８】 ＤＣＥ（１００mL）中の上記Ｄ化合物（１.４g、６２ミリモル）の０℃溶液に
、ジエチル亜鉛（１.６mL、１６ミリモル）を滴下した後、ＩＣＨ２Ｃl（５.４
６g、３１ミリモル）を加える。反応混合物をＲＴに加温せしめ、ＲＴで一夜撹
拌し、次いで１Ｍ水性ＨＣlで洗う。有機相を乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、減圧濃縮
する。粗残渣をクロマトグラフィー（ＳiＯ２；ヘキサン）に２回付して、回収
した出発物質の上記Ｄ化合物（２５０mg、１８％）に加えて、上記Ｅ化合物（５
１０mg、３０％）を得る。
【０４１５】 Ｆ.
【化４０９】 液体ＮＨ３（３０mL）中の上記Ｅ化合物（５１０mg、２.２ミリモル）の−７
８℃溶液に、Ｎa（５００mg、２２ミリモル）を加える。暗ブルー色溶液を−７
８℃で４ｈ撹拌し、次いでＲＴまで一夜加温せしめる。残った固体残渣を１Ｍ水
性ＨＣlとＥtＯＡc（各５０mL）間に分配する。有機相を乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し
、減圧濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳiＯ２；ヘキサン／ＥtＯＡ
c＝９：１）に付して、上記Ｆ化合物（２４０mg、７５％）を黄色油状物で得る
。
【０４１６】 Ｇ.
【化４１０】 ＤＭＦ（１０mL）中の上記Ｆ化合物（１５０mg、１.０ミリモル）の溶液に、
ＫＯtＢu（１１２mg、１.０ミリモル）と、ＤＭＦ（０.５mL）中の式：
【化４１１】 のカルバモイルクロリド（４４mg、１.０ミリモル）（実施例５および１３９の
記載に準じ製造）の溶液を連続して加える。反応液をＲＴで１５分間撹拌した後
、分析ＨＰＬＣによって全ての出発物質の消失が認められる。混合物をＨ２Ｏと
ＥtＯＡc（各１００mL）間に分配する。有機相をＨ２Ｏ（１００mL×２）で洗い
、乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、減圧濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー（Ｓi
Ｏ２；ヘキサン／ＥtＯＡc＝９：１）に付して、不純な上記Ｇ化合物を黄色油状
物で得る。
【０４１７】 Ｈ.
【化４１２】 ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０：１、１０mL）中の上記Ｇ化合物（５５６mg、１.０ミ
リモル）およびＬiＯＨ・Ｈ２Ｏ（１１６mg、２.８ミリモル）の溶液を、ＲＴで
２ｈ撹拌する。揮発分を減圧除去し、残渣を水性１Ｍ−ＨＣlでpＨ２に酸性化し
、次いでＥtＯＡc（４０mL×３）で抽出する。コンバインした有機抽出物を乾燥
（Ｎa２ＳＯ４）し、減圧濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ Ｓ５ Ｏ
ＤＳ ５０×２５０mmカラム；流速＝２５mL／分、Ｂ／Ａ（７０：３０）〜１０
０％Ｂの２０分連続勾配、ここで、Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭeＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０
：０.１）、Ｂ＝ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）］で精製して
、標記化合物（１２０mg、２ステップにわたり３０％）を無色油状物で得る。［
Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３.２
【０４１８】 実施例４７５
【化４１３】 実施例４７４／Ｆ化合物と、式：
【化４１４】 のカルバモイルクロリド（４４０mg、１.０ミリモル）（実施例６および１３９
の記載に準じ製造）から、次いで実施例４７４と同様にＬiＯＨ／Ｈ２Ｏ加水分
解を行って、標記化合物を合成する。標記化合物を単離し、精製して無色油状物
とする（３４０mg、２ステップにわたり９２％）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３.３
【０４１９】 上述の操作を用いて、下記式および実施例（Ｅxample）Ｎo.で示される化合物
を製造する。 実施例４７６〜４８４
【化４１５】
【０４２０】
【化４１６】
【０４２１】 実施例４８５〜４９４
【化４１７】
【０４２２】
【化４１８】
【０４２３】
【化４１９】
【０４２４】 実施例４９２
【化４２０】 前記の手順に従って、実施例４９２化合物を合成する。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl３、４００ＭＨz）：δ０.６８（ｔ、Ｊ＝４.４Ｈz、
２Ｈ）、０.９４（ｔ、Ｊ＝４.４Ｈz、２Ｈ）、１.８７（ｍ、１Ｈ）、２.４２
（ｓ、３Ｈ）、３.０６（ｓ、２Ｈ）、４.０２（ｔ、Ｊ＝５.２Ｈz、２Ｈ）、４
.２２（ｔ、Ｊ＝５.２Ｈz、２Ｈ）、４.６０（２ピーク、２Ｈ）、６.８４−６.
８９（ｍ、４Ｈ）、７.１５−７.２６（ｍ、４Ｈ）、７.４０−７.４７（ｍ、３
Ｈ）、７.９８−８.００（ｍ、２Ｈ）
【０４２５】 上記カルバメート−酸類縁体の合成に対し必要な（商業上入手不可）フェノー
ル化合物およびクロロホルメート化合物は、以下の手順に従って製造した。 ３−フルオロ−４−メチル−フェニル・クロロホルメート：
【化４２１】
【０４２６】 Ａ.
【化４２２】 ５−メトキシ−２−メチルアニリン（５.０g、３６ミリモル）、ＨＣl（１２
Ｍ溶液、７.６mL、９１ミリモル）およびＨ２Ｏ（１１mL）の混合物を、６０℃
にて完全な溶解が起こるまで１５分間加熱する。反応液を０℃に冷却し、ＮaＮ
Ｏ２（２.５g、３６ミリモル）の水溶液を滴下する（内部温度＜７℃）。反応液
を０℃で３０分間撹拌し、ＨＢＦ４の０℃溶液（４８％溶液、５.３mL、４０ミ
リモル）を用心して加える。反応液を０℃で２０分間撹拌し、得られる褐色固体
を濾別し、氷水（１０mL×３）およびＨ２Ｏ（１０mL×２）で洗う。固体を高減
圧下で２０ｈ乾燥し、次いでＢＦ３の発生（白煙）がなくなるまで加熱（ヒート
ガン）する。得られる褐色油状物をＥtＯＡcとＨ２Ｏ間に分配する。有機相を乾
燥（Ｎa２ＳＯ４）し、減圧濃縮し、Ｋugelrohr で蒸留して、３−フルオロ−４
−メチルアニソール（１.６g、３１％）を無色油状物で得る。
【０４２７】 Ｂ.
【化４２３】 ＣＨ２Ｃl２（１０mL）中の３−フルオロ−４−メチルアニソール（１.６２g
、１１.６ミリモル）の−７０℃溶液に、Ｂ Ｂr３（１０mL、１２ミリモル）を
滴下する。反応混合物を−７０℃で１０分間撹拌し、次いで０℃に加温し、０℃
で２ｈ撹拌する。反応液をＲＴに加温し、減圧濃縮し、残渣をＨ２ＯとＥtＯＡc
間に分配する。有機相をＨ２Ｏで洗い、乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、減圧濃縮して
３−フルオロ−４−メチルフェノール（１.１g、７５％）を油状物で得る。
【０４２８】 Ｃ.
【化４２４】 シールしたチューブのクロロベンゼン（１０mL）中の３−フルオロ−４−メチ
ルフェノール（１.１g、８.７ミリモル）、ホスゲン（１.９３Ｍトルエン溶液、
５.９mL、８.７ミリモル）、ＤＭＦ（１０μL）およびＮ,Ｎ−ジメチルアニリン
（１.２７g、８.７ミリモル）の溶液を、ＲＴで２ｈ撹拌し、次いで８０℃で２
ｈ撹拌する。反応液をＲＴに冷却し、ＲＴで１ｈ撹拌し、次いで減圧濃縮する。
残渣をＫugelrohr で蒸留して、３−フルオロ−４−メチルフェニル・クロロホ
ルメート（８００mg、４９％）を透明油状物で得る。
【０４２９】 ３−クロロ−４−メチル−フェニル・クロロホルメート：
【化４２５】 ３−クロロ−４−メチルアニソール（１.０g）から、上記と同じ方法を用いて
（Ｂ Ｂr３−仲介メチルエーテル開裂、次いでホスゲンによる処理）、３−クロ
ロ−４−メチルフェニル・クロロホルメート（６００mg、２ステップの全収率４
５％）を合成する。
【０４３０】 ３−ブロモ−４−メチル−フェニル・クロロホルメート：
【化４２６】
【０４３１】 Ｈ２Ｏ（７.５mL）中の３−ブロモ−４−メチルアニリン（５g、２７ミリモル
）およびＨ２ＳＯ４（１６Ｍ溶液、５.５mL）の０℃混合物に、水性ＮaＮＯ２（
１.９３g、７.５mLのＨ２Ｏ中、２８ミリモル）の溶液を滴下する。反応液を０
℃で３０分間撹拌し、次いで５０℃で２ｈ加熱し、ＲＴに冷却し、ＥtＯＡc（２
回）で抽出する。コンバインした有機抽出物をＨ２Ｏで洗い、乾燥（Ｎa２ＳＯ
４）し、減圧濃縮して３−ブロモ−４−メチルフェノール（１.７２g、３４％）
を油状物で得る。このフェノール化合物を、上記３−フルオロ−４−メチルフェ
ニル・クロロホルメートの場合と同じ操作（ホスゲン／ジメチルアニリン／ヒー
ト）を用いて、３−ブロモ−４−メチルフェニル・クロロホルメート（１.９g、
８２％）に変換する。
【０４３２】 ３−フルオロ−４−メチルフェニル・クロロホルメートの場合と同様な方法で
（ホスゲン／ジメチルアニリン／ヒート）、２−メトキシフェノール（２g）お
よび３−メトキシフェノール（２g）からそれぞれ、２−メトキシフェニル・ク
ロロホルメート（１.５g）および３−メトキシフェニル・クロロホルメート（１
.５g）を共に合成する。
【０４３３】 ３−クロロ−４−メトキシフェノール：
【化４２７】 Ｈ２Ｏ／濃Ｈ２ＳＯ４（１：１、１００mL）中の３−クロロ−４−メトキシ
アニリン（１.０g、６.４ミリモル）の０℃溶液に、Ｈ２Ｏ（１０mL）中のＮaＮ
Ｏ２（０.５g、７.６ミリモル）の溶液を極めてゆっくりと加える。深い黄色の
煙が発生し、次いで黒色の溶液を３０分間加熱還流する。混合物をＥtＯＡc（５
０mL×４）で抽出し、コンバインした抽出物を減圧濃縮する。残渣をクロマトグ
ラフィー（ＳiＯ２；hex／ＥtＯＡc＝４：１）に付して、３−クロロ−４−メト
キシフェノール（３００mg、３０％）を黄色油状物で得る。
【０４３４】 ３−フルオロ−４−メトキシ−フェノール：
【化４２８】 ＣＨ２Ｃl２（３００mL）中の３'−フルオロ−４'−メトキシアセトフェノン
（１０g、５９ミリモル）およびｍ−クロロ過安息香酸（純度５０％；３０g、８
９ミリモル）の溶液を、ＲＴで一夜撹拌する。溶液を飽和水性Ｎa２ＣＯ３で洗
い、ＳiＯ２のパッドで濾過し（溶離剤としてＣＨ２Ｃl２）、最後にクロマトグ
ラフィー（ＳiＯ２；hex／ＥtＯＡc＝４：１）に付して、粗生成物（３'−フル
オロ−４'−メトキシフェニルアセテート；６３g）を得る。
【０４３５】 ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ（９：１混合物、１００mL）中の上記粗物質およびＬiＯＨ・
Ｈ２Ｏ（５g、１２０ミリモル）の溶液を、ＲＴで一夜撹拌する。揮発分を減圧
除去し、残渣を過剰の水性１Ｍ−ＨＣlとＥtＯＡc間に分配する（水性層 pＨ〜
３）。水性相をＥtＯＡcで２回抽出する。コンバインした有機抽出物を乾燥（Ｎ
a２ＳＯ４）し、減圧濃縮して３−フルオロ−４−メトキシフェノール（６.１g
、７２％）を油状物で得る。 ３−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒドから出発し、正確な類似操作を用
いて３−ブロモ−４−メトキシフェノール（４.３９g、２ステップで４７％）を
合成する。
【０４３６】 ３−プロピルフェノール：
【化４２９】 Ａ.
【化４３０】 ジエチルアミン（１０mL）中の３−ヨードアニソール（２g、８.５ミリモル）
、トリメチルシリルアセチレン（１.６７g、１７ミリモル）、ＣuＩ（３２mg、
０.１７ミリモル）および(Ｐh３Ｐ)２ＰdＣl２（５９mg、０.０８５ミリモル）
の混合物を、ＲＴで１ｈ撹拌する。揮発分を減圧除去し、残渣をＥtＯＡcと塩水
間に分配する。有機相を塩水（１０mL×２）で洗い、次いでＳiＯ２パッドで濾
過する。揮発分を減圧除去して、粗生成物（３−トリメチルシリルエチニル・ア
ニソール）を明黄色油状物で得る。この粗生成物とテトラブチルアンモニウムフ
ルオライド（６.６g、２６ミリモル）のＴＨＦ（１０mL）溶液を、ＲＴで１５分
間撹拌する。揮発分を減圧除去し、残渣をクロマトグラフィー（ＳiＯ２；hex／
ＥtＯＡc＝９：１）に付して、上記Ａ化合物（１.０g、８９％）を黄色油状物で
得る。
【０４３７】 Ｂ.
【化４３１】 無水ＴＨＦ（５mL）中の上記Ａ化合物（１.０g、７.６ミリモル）の０℃溶液
に、ｎ−ＢuＬi（２.０Ｍヘキサン溶液、４.５mL、９.１ミリモル）を滴下する
。得られる黄色溶液を０℃で３０分間撹拌する。次いで沃化メチル（１.６g、１
１.４ミリモル）を加え、反応液をＲＴに加温し、ＲＴで３０分間撹拌する。揮
発分を減圧除去し、残渣を水性１Ｎ−ＨＣlとＥtＯＡc間に分配する。水性相を
ＥtＯＡc（２０mL×３）で抽出し、コンバインした有機抽出物を乾燥（ＭgＳＯ
４）し、減圧濃縮して上記Ｂ化合物（１.０g、９２％）を黄色油状物で得る。
【０４３８】 Ｃ.
【化４３２】 上記Ｂ化合物（１.０g）／ＭeＯＨ（５mL）の溶液を、Ｈ２雰囲気下１０％Ｐd
／Ｃ（１０mg）上で一夜撹拌する。触媒をセライトパッドで濾去し、濾液を減圧
濃縮して、上記Ｃ化合物（１.０g、１００％）を黄色油状物で得る。
【０４３９】 Ｄ.
【化４３３】 ＣＨ２Ｃl２（１０mL）中の上記Ｃ化合物（１.０g、６.６ミリモル）の−７８
℃溶液に、Ｂ Ｂr３（１Ｍ−ＣＨ２Ｃl２溶液、４.８mL）を加える。反応液をＲ
Ｔに加温し、ＲＴで３ｈ撹拌した後、これを水性１Ｍ−ＨＣlとＣＨ２Ｃl２間に
用心して分配する。有機相を水性ＮＨ４Ｃlで洗い、乾燥（ＭgＳＯ４）し、減圧
濃縮して３−プロピルフェノール（９００mg、１００％）を黄色油状物で得る。
【０４４０】 実施例４９５
【化４３４】 Ａ.
【化４３５】 トルエン中の安息香酸（１.２２g、１０ミリモル）、メタンスルホニルクロリ
ド（１.１５g、１０ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（５.５２g、４０ミリモル）および
ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（０.２３g、１ミリモル）の混合物を
、８０℃で２ｈ撹拌する。次いでエチルヒドラジン・アセテート塩酸塩（１.５
５g、１０ミリモル）を加え、反応液をさらに３０分間撹拌し、次いでＲＴに冷
却する。固体を濾去し、濾液を減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（Ｓi
Ｏ２；ヘキサン／ＥtＯＡc＝３：１〜１：１の段階的勾配）に付して、上記Ａ化
合物（３５０mg、１６％）を白色固体で得る。
【０４４１】 Ｂ.
【化４３６】 ＤＣＥ（３mL）中の上記Ａ化合物（４９mg、０.２２ミリモル）および式：
【化４３７】 のアルデヒド（５０mg、０.１０ミリモル）の０℃溶液に、ＮaＢＨ(ＯＡc)３（
３０mg、０.４２ミリモル）を加える。反応液をＲＴに加温し、ＲＴで２ｈ撹拌
し、次いで６０℃で１８ｈ撹拌する。混合物をＲＴに冷却し、減圧濃縮する。残
渣を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ３０×２５０mmカラム；流速＝２５
mL／分、Ｂ／Ａ（７０：３０）〜１００％Ｂの２０分連続勾配、ここで、溶剤Ａ
＝Ｈ２Ｏ／ＭeＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）、溶剤Ｂ＝ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ
／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）］で精製して、上記Ｂ化合物を得る。
【０４４２】 Ｃ.
【化４３８】 ＴＨＦ（１mL）中の上記Ｂ粗化合物の溶液および水性ＬiＯＨ（１Ｍ溶液、０.
３mL、０.３ミリモル）を、ＲＴで３ｈ撹拌し、次いで水性１Ｍ−ＨＣｌでpＨ〜
３に酸性化する。水性相をＥtＯＡcで２回抽出し、コンバインした有機抽出物を
減圧濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ３０×２５０mmカ
ラム；流速＝２５mL／分、Ｂ／Ａ（７０：３０）〜１００％Ｂの２２分連続勾配
、ここで、溶剤Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭeＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）および溶剤
Ｂ＝ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）］で精製して、標記化合物
（２６mg、２ステップにわたる収率３３％）を白色固体で得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝
４８６.３
【０４４３】 実施例４９６
【化４３９】 Ａ.
【化４４０】 ＭeＯＨ（２mL）中の式：
【化４４１】 のアルデヒド（２００mg、０.６５ミリモル）の０℃溶液に、ＮaＢＨ４（２４mg
、０.６５ミリモル）を滴下した後、反応液をＲＴに加温し、ＲＴで１ｈ撹拌す
る。揮発分を減圧除去し、残渣をＨ２ＯとＥtＯＡc間に分配する。有機相を乾燥
（Ｎa２ＳＯ４）し、減圧濃縮して中間体アルコールを油状物で得る。このアル
コール／ＣＨ２Ｃl２（２mL）の溶液およびＰＢr３（１Ｍ−ＣＨ２Ｃl２溶液、
１mL）を、ＲＴで３０分間撹拌する。揮発分を減圧除去し、残渣を水性飽和Ｎa
ＨＣＯ３とＥtＯＡc間に分配する。有機相をＨ２Ｏで洗い、乾燥（Ｎa２ＳＯ４
）し、減圧濃縮して上記Ａ化合物（１５０mg、６２％）を油状物で得る。
【０４４４】 Ｂ.
【化４４２】 ＤＭＦ（１mL）中の上記Ａ化合物（４２mg、０.１１ミリモル）、実施例５０
０／Ａ化合物（２５mg、０.１１ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１００mg、０.７
１ミリモル）の溶液を、ＲＴで３日間撹拌する。反応混合物をＥtＯＡcとＨ２Ｏ
間に分配する。有機相をＨ２Ｏで２回洗い、減圧濃縮する。残留油状物をＴＨＦ
（１mL）に溶解し、水性ＬiＯＨ（１Ｍ溶液、０.３mL）を加える。反応液をＲＴ
で３ｈ撹拌し、次いで水性１Ｍ−ＨＣlでpＨ〜３に酸性化する。水性相をＥtＯ
Ａcで２回抽出し、コンバインした有機抽出物を減圧濃縮する。残渣を分取ＨＰ
ＬＣ［ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ３０×２５０mmカラム；流速＝２５mL／分、Ｂ／
Ａ（７０：３０）〜１００％Ｂの２０分連続勾配、ここで、溶剤Ａ＝Ｈ２Ｏ／Ｍ
eＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）および溶剤Ｂ＝ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ
（９０：１０：０.１）］で精製して、標記化合物（１５mg、２ステップにわた
る収率２７％）を白色固体で得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６.４
【０４４５】 実施例４９７
【化４４３】 Ａ．
【化４４４】 ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中の３−ヒドロキシアセトフェノン（６５０ｍｇ、４．
７８ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（６６０ｍｇ、４．７８ミリモル）および式：
【化４４５】 の２−フェニル−５−メチル−４−オキサゾール−エタノール・メシレート（１
．１２ｇ、３．９８ミリモル）の混合物を、一夜還流する。揮発分を減圧除去し
、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と１．０Ｍ水性ＮａＯＨ（８０ｍＬ）間に分
配する。有機相を塩水（１００ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮
する。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１）
に付して、上記Ａ化合物（８５０ｇ、６７％）を黄色固体で得る。
【０４４６】 Ｂ．
【化４４６】 ＤＣＥ（１５ｍＬ）中の上記Ａ化合物（８５０ｍｇ、２．６５ミリモル）の溶
液に、グリシン・メチルエステル塩酸塩（３３３ｍｇ、２．６５ミリモル）、Ｅ
ｔ３Ｎ（５５４μＬ、４．０ミリモル）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７８６ｍｇ、
３．７ミリモル）および酢酸（１５２μＬ、２．６５ミリモル）を連続して加え
る。反応混合物をＲＴで６日間撹拌し、次いで１Ｍ−ＮａＯＨとＣＨ２Ｃｌ２間
に分配する。水性相をＨ２Ｏで洗い、減圧濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃと１Ｍ水
性ＨＣｌ間に分配する。有機相を塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮
して、回収した出発物質（上記Ａ化合物）を得る。水性ＨＣｌ相のｐＨを、過剰
のＮａＯＨ固体で１０に調整する。この水性相をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出
する。有機抽出物を塩水（６０ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮
して粗上記Ｂ化合物（４００ｍｇ、３９％）を油状物で得、これをそれ以上精製
せずに次工程に用いる。
【０４４７】 Ｃ．
【化４４７】 ピリジン（１．０ｍＬ）中の上記Ｂ化合物（２９ｍｇ、０．０７４ミリモル）
の溶液に、４−トリルクロロホルメート（１４μＬ、０．０８９ミリモル）およ
びＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を加える。溶液を６１℃で２ｈ加熱し、次いでＲＴに冷
却し、減圧濃縮して粗上記Ｃ化合物（３６ｍｇ）をシロップで得る。
【０４４８】 Ｄ．
【化４４８】 ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１：１溶液、１ｍＬ）中の粗上記Ｃ化合物（
３６ｍｇ、０．６８ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２ｍｇ、０．２８ミ
リモル）の溶液を、ＲＴで２ｈ撹拌する。揮発分を減圧除去し、残渣を水性１Ｍ
−ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出する。
コンバインした有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮する。粗生成物
を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ Ｓ５ＯＤＳ５０×２５０ｍｍカラム；流速＝２５ｍＬ
／分、Ｂ／Ａ（７０：３０）〜１００％Ｂの２０分連続勾配、ここで、Ａ＝Ｈ２ Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）、Ｂ＝ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ
（９０：１０：０．１）］で精製して、標記化合物（２８ｍｇ、２ステップにわ
たり７２％）を白色固体で得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５．３
【０４４９】 実施例４９８
【化４４９】 Ａ．
【化４５０】 ＴＨＦ（１５６ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミ
ン（１１．９ｇ、７９ミリモル）、メチルブロモアセテート（１１．５ｇ、７５
ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（１２．６ｍＬ、９０ミリモル）の溶液を、ＲＴで１
５ｈ撹拌する。反応液をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏ間に分配する。有機相を塩水で洗い
、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して粗上記Ａ化合物を得、これをそれ以上精
製せずに次工程に用いる。
【０４５０】 Ｂ．
【化４５１】 ＣＨ２Ｃｌ２（１９８ｍＬ）中の粗上記Ａ化合物の０℃溶液に、ＢＢｒ３（１
２．０ｍＬ、１２７ミリモル）をゆっくりと滴下する。反応液を０℃で３ｈ撹拌
し、次いで飽和水性ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃの０℃混合物の中に用心して注
ぐ。水性相にＮａＨＣＯ３固体をゆっくり加えて中和し、次いでＥｔＯＡｃで２
回抽出する。コンバインした有機抽出物を塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、
減圧濃縮して上記Ｂ化合物（７．２９ｇ、２ステップにわたり４４％）を得る。
【０４５１】 Ｃ．
【化４５２】 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１：１溶液、９８ｍＬ）中の上記Ｂ化合物（６．１３ｇ
、２９．３ミリモル）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（３．２ｇ、３８ミリモル）およ
び４−メトキシフェニル・クロロホルメート（３．９２ｍＬ、２６．４ミリモル
）を連続して加える。反応液をＲＴで２ｈ撹拌し、次いでＥｔＯＡｃとＨ２Ｏ間
に分配する。有機相を塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して粗上記
Ｃ化合物（１０．０ｇ、９５％）を得る。
【０４５２】 Ｄ．
【化４５３】 ＭｅＣＮ（５９ｍＬ）中の上記Ｃ化合物の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．４３ｇ、
１７．６ミリモル）および式：
【化４５４】 のメシレート（４．９３ｇ、１７．６ミリモル）を連続して加える。反応液を９
０℃で２０ｈ加熱し、次いでＲＴに冷却する。混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏ間に
分配する。有機相を塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮する。残渣を
クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８：１〜３：１〜１：
１の段階的勾配）に付して、上記Ｄ化合物（３．４ｇ、３６％）を得る。
【０４５３】 Ｅ．
【化４５５】 ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２：１溶液、３１ｍＬ）中の上記Ｄ化合物（３．４ｇ、６．
２５ミリモル）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．５２５ｇ、１２５ミリモル）
を加える。反応液をＲＴで一夜（１４ｈ）撹拌する。ＥｔＯＡｃを加え、溶液を
１Ｎ−ＨＣｌ溶液でｐＨ〜２に酸性化する。有機相を塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）し、減圧濃縮する。
【０４５４】 残渣を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ Ｓ５ＯＤＳ３０×２５０ｍｍカラム；流速＝２
５ｍＬ／分、Ｂ／Ａ（７０：３０）〜１００％Ｂの２２分連続勾配、ここで、溶
剤Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）、溶剤Ｂ＝ＭｅＯＨ／
Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）、保持時間＝１７．８分］で精製して、
標記化合物（２．１ｇ、収率６３％）を白色固体で得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１
．３ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）：δ１．５０（２ｄ、Ｊ＝６
．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２
Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝６．
２Ｈｚ、２Ｈ）、５．３６（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｍ、６Ｈ）、７．２８（ｍ
、２Ｈ）、７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．９１（ｍ、２Ｈ）
【０４５５】 実施例４９９
【化４５６】 （Ｒ）−４−メトキシ−α−メチル・ベンジルアミンを（Ｓ）異性体の代わり
に用いる以外は、実施例４９８化合物の場合の記載と同じ操作を用い、標記化合
物の合成を行なう。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１．３ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）：δ１．５０（２ｄ、Ｊ＝７
．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２
Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝６．
６Ｈｚ、２Ｈ）、５．３５（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｍ、６Ｈ）、７．２９（ｍ
、２Ｈ）、７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．９１（ｍ、２Ｈ）
【０４５６】 実施例５００
【化４５７】 Ａ．
【化４５８】 アセトニトリル（５０ｍＬ）中の４−ヒドロキシフェニル・ブチルケトン（２
．５０ｇ、１４．０ミリモル）、２−フェニル・５−メチルオキサゾール−４−
エタノール・メシレート（３．３０ｇ、１１．７ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（
１．９４ｇ、１４．０ミリモル）の混合物を、Ａｒ下１８ｈ還流する。揮発分を
減圧除去し、残渣をＨ２ＯとＥｔＯＡｃ間に分配する。水性相をＥｔＯＡｃで抽
出する。コンバインした有機抽出物を水性１Ｍ−ＮａＯＨおよびＨ２Ｏで洗い、
乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；
ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝３：１〜９：１の段階的勾配）に付して、上記Ａ化合物（
３．４２ｇ、８０％）を白色固体で得る。
【０４５７】 Ｂ．
【化４５９】 ＤＣＥ（２０ｍＬ）中の上記Ａ化合物（３．４２ｇ、９．４２ミリモル）、グ
リシン・メチルエステルＨＣｌ塩（１．１８ｇ、９．４２ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ
（１．９７ｍＬ、１４．１ミリモル）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．８０ｇ、１
３．２ミリモル）およびＨＯＡｃ（０．５４ｍＬ、９．４２ミリモル）の混合物
を、ＲＴで６日間撹拌する。この時点で反応は終了していないが、それ以上は進
行せず、飽和水性ＮａＨＣＯ３（６ｍＬ）で反応を抑え、次いで減圧濃縮する。
残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃ間に分配する。有機相を飽和水性Ｎａ
ＨＣＯ３およびＨ２Ｏで洗い、次いで１Ｍ水性ＨＣｌで抽出する（有機相に未反
応の出発物質が残存する）。水性相をＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出
する。有機相をＨ２Ｏおよび塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して
上記Ｂ化合物（３６５ｍｇ、９％）を油状物で得る。
【０４５８】 Ｃ．
【化４６０】 ピリジン（１ｍＬ）中の上記Ｃ化合物（５０ｍｇ、０．１１ミリモル）の溶液
に、４−メトキシフェニル・クロロホルメート（４０μＬ）およびＤＭＡＰ（５
ｍｇ）を加える。
【０４５９】 反応混合物を６０℃で６ｈ加熱し、次いでＲＴに冷却し、揮発分を減圧除去す
る。残渣をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：２：１混合物、１ｍＬ）に溶解し、
ＬｉＯＨ（３０ｍｇ）を加える。反応液をＲＴで１８ｈ撹拌し、次いで水性１Ｍ
−ＨＣｌでｐＨ〜２に酸性化する。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、
Ｈ２Ｏおよび塩水（各１５ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して
粗生成物を得る。この物質を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ３０×２５０
ｍｍカラム；Ａ／Ｂ（６０：４０）〜１００％Ｂの３０分連続勾配］で精製し、
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏより凍結乾燥して標記化合物（５２ｍｇ、７９％）を白色固体
で得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７３．３
【０４６０】 実施例５０１
【化４６１】 Ａ．
【化４６２】 ＴＨＦ（４ｍＬ）中のグリシン・メチルエステル塩酸塩（２４５ｍｇ、１．９
５ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（２７１μＬ、１．９５ミリモル）、式：
【化４６３】 のアルデヒド（４００ｍｇ、１．３ミリモル）および無水ＭｇＳＯ４（２００ｍ
ｇ）の混合物を、ＲＴで一夜撹拌し、次いで濾過する。濾液を減圧濃縮して、粗
上記Ａ化合物を得、これをそれ以上精製せずに次工程に用いる。
【０４６１】 Ｂ．
【化４６４】 無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中のインジウム金属（４４８ｍｇ、３．９ミリモル）お
よびアリルブロミド（３３４μＬ、３．９ミリモル）の混合物を、０℃で５０分
間撹拌する。この混合物に、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の粗上記Ａ化合物の溶液を
加え、反応液をＲＴで３ｈ激しく撹拌する。分析ＨＰＬＣ／ＭＳにより、この時
点で反応の終了が認められる。反応液を飽和水性ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃ間に分
配する。有機相をＨ２Ｏ（エマルジョン形成）および塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）し、減圧濃縮して粗上記Ｂ化合物（３００ｍｇ、２ステップで５５％）。
この物質をそれ以上精製せずに次工程に用いる。
【０４６２】 Ｃ．
【化４６５】 ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の上記Ｂ化合物（１５０ｍｇ、０．３６ミリモル）
およびＥｔ３Ｎ（５１μＬ、０．３６ミリモル）の０℃溶液に、４−メトキシフ
ェニル・クロロホルメート（５３μＬ、０．３６ミリモル）を滴下する。反応液
をＲＴに加温し、ＲＴで１ｈ撹拌し、次いで減圧濃縮する。残渣をクロマトグラ
フィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１）に付して、上記Ｃ化合物（
２００ｍｇ、９８％）を油状物で得る。
【０４６３】 Ｄ．
【化４６６】 ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１：１溶液、１ｍＬ）中の上記Ｃ化合物（１
００ｍｇ、０．１８ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３０ｍｇ、０．７２ミ
リモル）の溶液を、ＲＴで２ｈ撹拌する。次いで反応混合物を水性１Ｎ−ＨＣｌ
でｐＨ〜２に酸性化する。水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。コンバインした
有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮し、ジオキサンより凍結乾燥し
て、標記化合物（８０ｍｇ、８２％）を白色固体で得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５７
．２
【０４６４】 実施例５０２
【化４６７】 Ａ．
【化４６８】 １０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）存在のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の実施例５０１／
Ｃ化合物（１００ｍｇ、０．１８ミリモル）の溶液を、Ｈ２雰囲気下ＲＴにて２
ｈ撹拌する。次いでセライトパッドで触媒を濾去する。濾液を減圧濃縮して、上
記Ａ化合物（１００ｍｇ、１００％）を油状物で得る。
【０４６５】 Ｂ．
【化４６９】 実施例５０１／Ｃ化合物から実施例５０１化合物を合成する方法と同様に、上
記Ａ化合物から標記化合物（８７ｍｇ、９０％、白色固体凍結乾燥物）を得る。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５９．２
【０４６６】 実施例５０３
【化４７０】 Ａ．
【化４７１】 ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の５−メチル・２−フェニル−チアゾール−４−イ
ル−エタノール（５０ｍｇ、０．２３ミリモル）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５０μＬ
、０．３６ミリモル）およびメタンスルホニルクロリド（２０μＬ、０．２６ミ
リモル）を連続して加える。反応液をＲＴで２ｈ撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２と
水性１Ｍ−ＨＣｌ間に分配する。有機相を塩水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し
、減圧濃縮して上記Ａ化合物（６８ｍｇ、１００％）を無色油状物で得る。この
物質をそれ以上精製せずに次工程に用いる。
【０４６７】 Ｂ．
【化４７２】 ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の式：
【化４７３】 のフェノール化合物（１８ｍｇ、０．０４８ミリモル）（メチルブロモアセテー
トの代わりにエチルブロモアセテートを用いる以外は、実施例４９８／Ｃ化合物
の合成の場合の記載と同様な手順で製造）およびＫ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．２
２モル）の混合物を、６０℃で一夜加熱し、次いでＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃと
過剰の水性１Ｍ−ＨＣｌ間に分配する。水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、コン
バインした有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮する。残渣を分取Ｈ
ＰＬＣ（実施例４９８の場合の記載と同様）で精製して、上記Ｂ化合物（１２ｍ
ｇ、４３％）を得る。
【０４６８】 Ｃ．
【化４７４】 ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の上記Ｂ化合物（１２ｍｇ、０．
０２ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０ｍｇ、０．２４ミリモル）の溶液
を、ＲＴで４ｈ撹拌する。反応混合物を過剰の水性１Ｍ−ＨＣｌで酸性化し、Ｅ
ｔＯＡｃで３回抽出する。コンバインした有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し
、減圧濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（実施例４９８の場合の記載と同様）で精製
して、標記化合物（３ｍｇ、２６％）を無色油状物で得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４
７．２
【０４６９】 実施例５０４
【化４７５】 アルキル化工程に式：
【化４７６】 の［Ｓ］−エナンチオマーを用いる以外は、実施例５０３の場合と正しく同様に
して、標記化合物を製造する。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７．２
【０４７０】 実施例５０５
【化４７７】 Ａ．
【化４７８】 ジオキサン（８ｍＬ）中の１−（４−メトキシフェニル）−１−シクロプロパ
ンカルボン酸（２５０ｍｇ、１．３ミリモル）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１９８μＬ
、１．４３ミリモル）およびジフェニルホスホリル・アジド（３０７μＬ、１．
４３ミリモル）を連続して加える。
【０４７１】 反応液をＲＴで５分間撹拌し、次いで８０℃に３ｈ加熱する。揮発分を減圧除
去し、残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏ間に分配する。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）
し、減圧濃縮して粗生成物（たぶん対応イソシアネート）を得る。この物質を水
性８Ｍ−ＨＣｌ（１．８ｍＬ）に溶解し、ＲＴで５分間撹拌し、次いで１００℃
に１ｈ加熱する。ＲＴに冷却後、Ｅｔ２Ｏを加え、溶液を過剰のＮａＯＨ固体で
用心して塩基性化する。水性相をＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ×３）で抽出し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ４）し、減圧濃縮して化合物Ａ（１００ｍｇ、４７％）を油状物で得る。
この物質をそれ以上精製せずに次工程に用いる。
【０４７２】 Ｂ．
【化４７９】 ＴＨＦ中の上記Ａ化合物（１００ｍｇ、０．６１ミリモル）、メチルブロモア
セテート（１０３ｍｇ、０．６７ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（１０２μＬ、０．
７３ミリモル）の溶液を、ＲＴで１６ｈ撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ ２ Ｏ間に分配する。有機相を塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮する
。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９：１）に
付して、上記Ｂ化合物（９０ｍｇ、６２％）を油状物で得る。
【０４７３】 Ｃ．
【化４８０】 ＣＨ２Ｃｌ２（１２．７ｍＬ）中の上記Ｂ化合物（９０ｍｇ、０．３８ミリモ
ル）の０℃溶液に、ＢＢｒ３（８２μＬ、０．８７ミリモル）をゆっくりと加え
る。反応液を０℃で３ｈ撹拌し、次いで氷冷飽和水性ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃ間
に分配する。有機相を捨て、水性層にＮａＨＣＯ３を加えて中和し、次いでＥｔ
ＯＡｃで２回抽出する。コンバインした有機抽出物を塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）し、減圧濃縮して上記Ｃ化合物（５０ｍｇ、５９％）を得る。
【０４７４】 Ｄ．
【化４８１】 １：１水性ジオキサン（７．５ｍＬ）中の上記Ｃ化合物（５０ｍｇ、０．２２
ミリモル）、４−メトキシフェニル・クロロホルメート（３３ｍｇ、０．２２モ
ル）およびＮａＨＣＯ３（２５ｍｇ、０．２９ミリモル）の混合物を、ＲＴで２
ｈ撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏ間に分配する。有機相を塩水で洗
い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して上記Ｄ化合物（４５ｍｇ、５２％）を
得る。
【０４７５】 Ｅ．
【化４８２】 ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の上記Ｄ化合物（４５ｍｇ、０．１２ミリモル）、Ｋ２ ＣＯ３（３０ｍｇ、０．２２モル）および式：
【化４８３】 のメシレート（３３ｍｇ、０．１２モル）の混合物を、９０℃で２０ｈ加熱する
。反応液をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏ間に分配する。水性相をＥｔＯＡ
ｃで２回抽出し、コンバインした有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮
する。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝９：１〜１
：１の段階的勾配）に付して、上記Ｅ化合物（４２ｍｇ、６５％）を得る。
【０４７６】 Ｆ．
【化４８４】 ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１、３．８ｍＬ）中の上記Ｅ化合物（４２ｍｇ、０．０
８ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６ｍｇ、０．１５ミリモル）の溶液を、
ＲＴで一夜撹拌する。反応混合物を過剰の水性１Ｍ−ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し
、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。コンバインした有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４ ）し、減圧濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（実施例４９８の場合の記載と同様）で
精製して、標記化合物（２８ｍｇ、６８％）を無色油状物で得る。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５４３．２
【０４７７】 上述の手順を用い、下記式および実施例（Ｅxample）Ｎｏ．で示される実施例
５０６〜５１８化合物を製造する。
【化４８５】
【化４８６】
【０４７８】
【化４８７】
【化４８８】
【０４７９】 実施例５０６
【化４８９】 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１．４７および１．５４
（２ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ
）、２．９３（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（２ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、
２Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．３（ｍ、１Ｈ）、６．９
４（ｍ、４Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｍ、２Ｈ
）、７．４９（ｍ、２Ｈ）
【０４８０】 実施例５０８
【化４９０】 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１．４７および１．５４
（２ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ＝
６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｍ、２Ｈ）、４．２１
（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．３６（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｍ、４Ｈ）
、７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．９１（ｍ、２Ｈ）
【０４８１】
【化４９１】
【化４９２】
【０４８２】 実施例５１３〜５１８の合成には、アルキル化剤として実施例５４１／Ｂ化合
物の使用が必要である。
【化４９３】
【０４８３】
【化４９４】
【０４８４】
【化４９５】
【０４８５】 実施例５１９
【化４９６】 Ａ．
【化４９７】 ＤＣＥ（５ｍＬ）中のメチル・α−アミノイソブチレート塩酸塩（１０８ｍｇ
、０．７ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（１４６μＬ、１１１ミリモル）、ＮａＢＨ（Ｏ
Ａｃ）３（２２２ｍｇ、１１ミリモル）および式：
【化４９８】 のアルデヒド（２１５ｍｇ、０．７ミリモル）の混合物を、ＲＴで２１ｈ撹拌す
る。
【０４８６】 幾らかの出発物質が残存し、このため、反応液を５５℃で４ｈ加熱する（それ
以上は反応せず）。飽和水性ＮａＨＣＯ３を加え、揮発分を減圧除去する。残渣
をＨ２ＯとＥｔＯＡｃ間に分配する。水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。コン
バインした有機抽出物を塩水で洗い、水性１Ｍ−ＨＣｌで抽出する。水性相をＮ
ａＯＨ固体で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機抽出物を乾燥（Ｎａ ２ ＳＯ４）し、減圧濃縮して粗上記Ａ化合物（１７４ｍｇ、６１％）を得る。
【０４８７】 Ｂ．
【化４９９】 上記Ａ化合物（１２０ｍｇ、０．２９ミリモル）と水性ＬｉＯＨ（ＴＨＦ／Ｍ
ｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝１：１：１混合物の０．３Ｍ溶液、２．０ｍＬ）の溶液を、Ｒ
Ｔで一夜撹拌する。反応液を水性１Ｍ−ＨＣｌでｐＨ〜２に酸性化し、次いで減
圧濃縮し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ３０×２５０ｍｍカラム；流速
＝２５ｍＬ／分、Ｂ／Ａ（４０：６０）〜１００％Ｂの３０分連続勾配、ここで
、溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）、溶剤Ｂ＝ＭｅＯ
Ｈ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）］で精製して、上記Ｂ化合物（６０
ｍｇ、５３％）をシロップで得る。
【０４８８】 Ｃ．
【化５００】 ピリジン（１ｍＬ）中の上記Ｂ化合物（２５ｍｇ、０．０６ミリモル）、４−
メトキシフェニル・クロロホルメート（２０μＬ）の溶液を、６０℃で６ｈ加熱
する。揮発分を減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）と水性１Ｍ−ＨＣｌ（
１ｍＬ）間に分配する。有機相を減圧濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ Ｓ
５ ＯＤＳ３０×２５０ｍｍカラム；流速＝２５ｍＬ／分、Ｂ／Ａ（４０：６０
）〜１００％Ｂの２０分連続勾配、ここで、溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ
（９０：１０：０．１）、溶剤Ｂ＝ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０
．１）］で精製して、標記化合物（４ｍｇ、１２％）を白色泡状物で得る。［Ｍ
＋Ｈ］＋＝５４５．３
【０４８９】 前記の手順を用い、下記の式および実施例（Ｅxample）Ｎｏ．で示される実施
例５２０〜５３５化合物を製造する。 実施例５２０〜５３５
【化５０１】
【０４９０】
【化５０２】
【０４９１】
【化５０３】
【０４９２】
【化５０４】
【化５０５】
【０４９３】
【化５０６】
【０４９４】 実施例５３６
【化５０７】 Ａ．
【化５０８】 ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の（Ｒ）−（−）−ラクテート（３．０ｇ、２９
ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（４．８ｍＬ、３５ミリモル）の０℃溶液に、メタン
スルホニルクロリド（２．６７ｍＬ、３５ミリモル）を加える。混合物を０℃で
１ｈ攪拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２と１Ｍ水性ＨＣｌ（各１００ｍＬ）間に分配す
る。有機相をＨ２Ｏおよび塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、加熱せずに減圧
濃縮して、上記Ａ化合物を油状物で得（４．５ｇ、８６％）、これをそれ以上精
製せずに次工程に用いる。
【０４９５】 Ｂ．
【化５０９】 ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の上記Ａ化合物（１．４２ｇ、６．０ミリモル）、（
Ｒ）−４−メトキシ−α−メチル・ベンジルアミン（３００ｍｇ、２．０ミリモ
ル）およびＫ２ＣＯ３（８２８ｍｇ、６．０ミリモル）の混合物を、７０℃で１
７ｈ加熱する（幾らかのアミン出発物質がなお残存する）。反応液をＲＴに冷却
し、濾過し、揮発分を減圧除去する。残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏ間に分配する。
有機相を塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮する。残渣をクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝９９：１〜９７：３の段階的勾配
）に付して、上記Ｂ化合物（３３０ｍｇ、７０％）を油状物で得る。
【０４９６】 Ｃ．
【化５１０】 ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の上記Ｂ化合物（３３０ｍｇ、１．３９ミリモル）
の０℃溶液に、ＢＢｒ３（１Ｍ−ＣＨ２Ｃｌ２溶液、３．０ｍＬ、３０ミリモル
）をゆっくりと加える。反応液を１０℃で３ｈ攪拌し、次いで飽和水性ＮＨ４Ｃ
ｌおよびＣＨ２Ｃｌ２を用心して加え、反応を抑える。単離した水性相に、Ｎａ
ＨＣＯ３固体をゆっくり加えて中和し、次いでＥｔＯＡｃで２回抽出する。コン
バインした有機抽出物を塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して粗上
記Ｃ化合物（１５０ｍｇ、４８％）を得、これをそれ以上精製せずに次反応に用
いる。
【０４９７】 Ｄ．
【化５１１】 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１：１溶液、６ｍＬ）中の上記Ｃ化合物（３００ｍｇ、
１．３５ミリモル）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（５００ｍｇ、５．９５ミリモル）
および４−メトキシフェニル・クロロホルメート（３００μＬ、２．０ミリモル
）を連続してゆっくり加える。反応液をＲＴで１ｈ攪拌し、次いでＥｔＯＡｃと
Ｈ２Ｏ間に分配する。有機相を塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮し
て粗残渣を得、これをクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝
３：１〜１：１の段階的勾配）に付して、上記Ｄ化合物（３３０ｍｇ、６６％）
を得る。
【０４９８】 Ｅ．
【化５１２】 ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の上記Ｄ化合物（３３０ｍｇ、０．８８ミリモル）の
溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６５ｍｇ、１．２ミリモル）および式：
【化５１３】 のメシレート（３３７ｍｇ、１．２ミリモル）を連続して加える。反応混合物を
９５℃で１６ｈ加熱し、次いでＲＴに冷却し、濾過する。濾液を減圧濃縮し、次
いでＥｔＯＡｃとＨ２Ｏ間に分配する。有機相を塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４ ）し、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯ
Ａｃ＝３：１）に付して、上記Ｅ化合物（３５０ｍｇ、７１％）を得る。
【０４９９】 Ｆ．
【化５１４】 ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２：１溶液、１５ｍＬ）中の上記Ｅ化合物（３５０ｍｇ、０
．６２ミリモル）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５２ｍｇ、１．２ミリモル）を
加える。反応液をＲＴで一夜（１４ｈ）攪拌し、次いでＥｔＯＡｃを加え、溶液
を１Ｎ−ＨＣｌ溶液でｐＨ〜２に酸性化する。有機相を塩水で洗い、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ４）し、減圧濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ３０
×２５０ｍｍカラム；流速＝２５ｍＬ／分、Ｂ／Ａ（５０：５０）〜１００％Ｂ
の２０分連続勾配、ここで、溶剤Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：
０．１）、溶剤Ｂ＝ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）、保持時
間＝２６分］で精製し、ジオキサンより凍結乾燥して、標記化合物（２０８ｍｇ
、収率６１％）を白色固体で得る。［Ｍ＋Ｈ]＋＝５４５．３
【０５００】 実施例５３７〜５３９ 前記の手順を用い、下記実施例（Example）Ｎo.の化合物を製造する。
【化５１５】
【０５０１】 実施例５４０
【化５１６】 Ａ．
【化５１７】 ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル
エタノール（５．０ｇ、２４．６ミリモル）、アセトン・シアノヒドリン（３．
３５ｍＬ、３６．９ミリモル）およびＰｈ３Ｐ（７．５ｇ、２９．５ミリモル）
の０℃溶液に、ＤＥＡＤ（６．０ｍＬ、３６．９ミリモル）を滴下する。滴下終
了後、反応混合物をＲＴに加温し、ＲＴで一夜攪拌する。揮発分を減圧除去し、
残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１）に付し
て、上記Ａ化合物（４．５ｇ、８６％）を油状物で得る。
【０５０２】 Ｂ．
【化５１８】 ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の上記Ａ化合物（４．５ｇ、２１．２ミリモル）お
よび濃Ｈ２ＳＯ４（２０ｍＬ）の溶液を、一夜加熱還流する。溶液を元の容量の
１／３まで減圧濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ
）を用心して加える。有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ×２）および
塩水（１５０ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して粗油状物を得
る。この物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１
）に付して、上記Ｂ化合物（２．１ｇ、３８％）を結晶固体で得る。
【０５０３】 Ｃ．
【化５１９】 ＴＨＦ（６ｍＬ）中の上記Ｂ化合物（２．１ｇ、８．１ミリモル）の−７８℃
溶液に、Ｎ２雰囲気下ＬｉＡｌＨ４（１．０Ｍ−ＴＨＦ溶液、１６ｍＬ、１６ミ
リモル）を滴下する。混合物を０℃に加温し、０℃で３０分間攪拌した後、ＴＬ
Ｃ（ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により、反応の終了を決定する。水性ＨＣｌ
（１Ｍ溶液、１．０ｍＬ、１ミリモル）および飽和水性酒石酸ナトリウム・カリ
ウム（１０ｍＬ）を連続して加え、混合物をＲＴで３０分間攪拌する。混合物を
ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗い、乾燥（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）し、減圧濃縮して粗上記Ｃ化合物（１．７８ｇ、９７％）を白色固体で得
、これをそれ以上精製せずに次工程に用いる。
【０５０４】 Ｄ．
【化５２０】 ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の上記Ｃ化合物（６７０ｍｇ、３．０９ミリモル）
およびＥｔ３Ｎ（５１６μＬ、３．７１ミリモル）の溶液に、メタンスルホニル
クロリド（２８６μＬ、３．７１ミリモル）を加える。反応混合物をＲＴで３０
分間攪拌し、この時点で、ＴＬＣ（ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって反応
の終了がわかる。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）とＨ２Ｏ（４０ｍＬ）間に
分配する。有機相を塩水（４０ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮
して上記Ｄ化合物（９１０ｍｇ、１００％）を得、これをそれ以上精製せずに次
工程に用いる。
【０５０５】 Ｅ．
【化５２１】 ＭｅＣＮ（１２ｍＬ）中の上記Ｄ化合物（３８０ｍｇ、１．２９ミリモル）、
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１８８ｍｇ、１．５５ミリモル）およびＫ２ ＣＯ３（２１４ｍｇ、１．５５ミリモル）の混合物を、油浴で１７ｈ還流する。
この時点で、ＨＰＬＣ／ＭＳによると、出発上記Ｄ化合物の全てが消失する（し
かし、かなりの量の加水分解副生成の上記Ｃ化合物が存在する）。反応液をＲＴ
に冷却し、固体沈殿物を濾去する。濾液を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）
とＨ２Ｏ（４０ｍＬ）間に分配する。有機相を塩水（４０ｍＬ）で洗い、乾燥（
ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して粗生成物を得る。この物質をクロマトグラフィー
（ＳｉＯ２；ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝４：１〜１：２の段階的勾配）に付して、上
記Ｃ化合物（１００ｍｇ、３６％）に加えて、上記Ｅ化合物（１５０ｍｇ、３６
％）を油状物で得る。
【０５０６】 Ｆ．
【化５２２】 ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の上記Ｅ化合物（１５０ｍｇ、０．５０ミリモル）、グ
リシン・メチルエステル塩酸塩（７５ｍｇ、０．６０ミリモル）およびＥｔ３Ｎ
（８４μＬ、０．６０ミリモル）の混合物を、ＲＴで６ｈ攪拌した後、ＮａＢＨ ４ （５０ｍｇ）を用心して滴下する。反応混合物をＲＴで一夜攪拌した後、揮発
分を減圧除去する。残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏ間に分配する。有機相を塩水で洗
い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮して上記Ｆ化合物（１８０ｍｇ、９７％
）を油状物で得る。
【０５０７】 Ｇ．
【化５２３】 ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の上記Ｆ化合物（２３ｍｇ、０．０６０ミリモル）
、Ｅｔ３Ｎ（１０μＬ、０．６６ミリモル）および４−トリルクロロホルメート
（１０μＬ、０．０６６ミリモル）の混合物を、ＲＴで２ｈ攪拌する。揮発分を
減圧除去し、残渣をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの溶液（２：２：１混合物、１ｍ
Ｌ）に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１４ｍｇ、０．３３ミリモル）を加え、反応
液をＲＴで２ｈ攪拌する。
【０５０８】 揮発分を減圧除去し、残渣を水性１Ｍ−ＨＣｌとＥｔＯＡｃ間に分配する。有
機抽出物を減圧濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＯＤＳ Ｓ５ ３０ｍｍ
×２５０ｍｍカラム；４０％Ｂ／６０％Ａ〜１００％Ｂの２５分連続勾配、１０
０％Ｂで１５分保持、ここで、溶剤Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０
：０．１）および溶剤Ｂ＝ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）、
流速＝２５ｍＬ／分］で精製して、標記化合物を白色固体で得る（１３ｍｇ、２
ステップにわたり４５％）。［Ｍ＋Ｈ]＋＝５１５．３
【０５０９】 実施例５４１
【化５２４】 Ａ．
【化５２５】 ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ、予めＨＣｌガスで飽和にする）中のベンズアルデヒ
ド（２３．８ｇ、２３４ミリモル）の溶液に、２，３−ブタンジオン・モノ−オ
キシム（２５．０ｇ、２３４ミリモル）を一度に加え、得られる溶液をＲＴで１
２ｈ攪拌する。分析ＨＰＬＣによると、出発物質の全てが消失する。反応混合物
を減圧濃縮して、上記Ａ化合物を白色固体で得、これをそれ以上精製せずに、次
工程に用いる。
【０５１０】 Ｂ．
【化５２６】 ＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）中の上記Ａ化合物の溶液に、ＰＯＣｌ３（３０ｍＬ
、３２０ミリモル）を滴下する。反応液を５０℃で１２ｈ攪拌し、次いで減圧濃
縮する。褐色残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と１Ｎ水性ＮａＯＨ間に分配する
。有機相を塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮する。残渣をクロマト
グラフィー（ＳｉＯ２；Ｅｔ２Ｏ）に付して、上記Ｂ化合物（４１．５ｇ、８６
％）を明褐色固体で得る（分析ＨＰＬＣおよび１Ｈ−ＮＭＲ分析により、純度＞
９５％）。
【０５１１】 Ｃ．
【化５２７】 ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２０ｇ、１６
０ミリモル）、グリシン・メチルエステル塩酸塩（２２ｇ、１８０ミリモル）お
よびＥｔ３Ｎ（２５ｍＬ、１８０ミリモル）の溶液を、ＲＴで１２ｈ攪拌する。
反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（９．０ｇ、２４０ミリモル）を滴下し
、その間、反応温度を＜ＲＴに維持する。反応混合物を５ｈ攪拌し、次いで減圧
濃縮して粗上記Ｃ化合物を得、これをそれ以上精製せずに次工程に用いる。
【０５１２】 Ｄ．
【化５２８】 Ｅｔ２Ｏ（３００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２００ｍＬ）中の粗上記Ｃ化合物の溶
液に、ＮａＨＣＯ３（２０ｇ、２４０ミリモル）を一度に加え、かつ４−トリル
クロロホルメート（１５ｍＬ、１５０ミリモル）を滴下する。二相反応混合物を
ＲＴで１２ｈ攪拌する。次いで水性相をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ×２）で抽出する
。コンバインした有機抽出物を塩水（５０ｍＬ×２）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４ ）し、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯ
Ａｃ＝３：１〜１：１の段階的勾配）に付して、上記Ｄ化合物（４０．８ｇ、２
ステップにわたり７６％）を油状物で得る。
【０５１３】 Ｅ．
【化５２９】 ＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）中の上記Ｂ化合物（１４．５ｇ、７０ミリモル）、
上記Ｃ化合物（２１．６ｇ、６７ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１８．４ｇ、１
３４ミリモル）の溶液を、８０℃で１２ｈ攪拌する。反応液をＲＴに冷却し、揮
発分を減圧除去する。褐色油状残渣をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）と塩水（１００
ｍＬ）間に分配する。水性層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出する。コン
バインした有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮する。残渣をクロマト
グラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：１の段階的勾配）
に付して、上記Ｄ化合物（２３．６ｇ、７１％）を無色油状物で得る。
【０５１４】 Ｆ．
【化５３０】 ＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）中の上記Ｄ化合物（２３．
６ｇ、４７．４ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４．０ｇ、９５ミリモル）
の溶液を、ＲＴで４ｈ攪拌する。次いで反応混合物を水性１Ｎ−ＨＣｌでｐＨ〜
２に酸性化する。水性相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出する。
【０５１５】 コンバインした有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して油状残渣を
得、これをＥｔＯＡｃから再結晶して、標記化合物（１９．４ｇ、８４％）を白
色固体で得る。［Ｍ＋Ｈ]＋＝４８７．２３ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．
４６（ｓ、３Ｈ）、３．９９＆４．０４（２ｓ、２Ｈ）、４．４７＆４．５４（
２ｓ、２Ｈ）、５．０１および５．００（２ｓ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８
．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２
Ｈ）、７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｍ、３Ｈ）、８．０１（ｍ、２Ｈ） １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．
４４（ｓ、３Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、４．５５（２ｓ、２Ｈ）、５．００
（２ｓ、２Ｈ）、６．９９（ｍ、４Ｈ）、７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｄ
、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｓ、３Ｈ）、８
．０１（ｓ、２Ｈ）
【０５１６】 実施例５４２
【化５３１】 Ａ．
【化５３２】 トルエン（１０ｍＬ）中の２−フェニル−５−メチル−オキサゾール−４−酢
酸（４７０ｍｇ、２．１７ミリモル、Maybridge）、ピリジン・Ｎ−オキシド（
８３０ｍｇ、８．７４ミリモル）および無水酢酸（３５０ｍｇ、３．５７ミリモ
ル）の混合物を、９０℃で１２ｈ加熱し、次いで減圧濃縮する。次いで残渣をＥ
ｔＯＡｃと１Ｍ水性ＨＣｌ間に分配する。有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３、塩水
で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮して暗褐色油状物を得る。この物質
をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝４：１）に付して、上
記Ａ化合物（１４３ｍｇ、３５％）を油状物で得る。
【０５１７】 Ｂ．
【化５３３】 ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の上記Ａ化合物（６００ｍｇ、３．２１ミリモル
）およびＰｈ３Ｐ（３．３７ｇ、１２．９ミリモル）の０℃溶液に、ＣＢｒ４（
２．１３ｇ、６．４ミリモル）／ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）の溶液を滴下する。
溶液を０℃で２ｈ攪拌し、次いでＲＴに加温し、ＲＴで一夜攪拌する。揮発分を
減圧除去し、残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８５：１５）
に付して、上記Ｂ化合物（１．０８ｇ、９８％）を淡黄色固体で得る。
【０５１８】 Ｃ．
【化５３４】 ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の上記Ｂ化合物（１．１２ｇ、３．２６ミリモル）の−
７８℃溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、４．２ｍＬ、６．
７２ミリモル）を２５分にわたって滴下し、その間、内部温度を＜−７１℃に維
持する。反応液を−７８℃で１ｈ攪拌し、次いで０℃にゆっくりと加温する。次
いでパラホルムアルデヒド（３０５ｇ）を一度に加え、反応液を０℃で３ｈ攪拌
し、次いで飽和水性ＮＨ４Ｃｌで反応を抑える。水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出
し、コンバインした有機抽出物を塩水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃
縮して暗色油状物を得る。この物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ｈｅｘ／
ＥｔＯＡｃ＝３：２）に付して、上記Ｃ化合物（４６６ｍｇ、６７％）を黄色固
体で得る。
【０５１９】 Ｄ．
【化５３５】 ＣＨ２Ｃｌ２中の上記Ｃ化合物（４６６ｍｇ、２．１９ミリモル）およびＥｔ ３ Ｎの０℃溶液に、メタンスルホニルクロリド（１９０μＬ、２．４５ミリモル
）を滴下し、反応液を０℃で１ｈ攪拌する。次いで混合物をＣＨ２Ｃｌ２と冷１
Ｍ水性ＨＣｌ間に分配する。有機相を塩水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減
圧濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝
３：２）付して、上記Ｄ化合物（５３３ｍｇ、８４％）をオフホワイト固体で得
る。
【０５２０】 Ｅ．
【化５３６】 ＣＨ３ＣＮ（１３ｍＬ）中の上記Ｄ化合物（１９８ｍｇ、０．６８ミリモル）
、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（９６ｍｇ、０．７９ミリモル）およびＫ２ ＣＯ３（１４１ｍｇ、１．０２ミリモル）の混合物を、７０℃で３ｈ加熱し、次
いでＲＴで一夜攪拌する。揮発分を減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃと１Ｍ水性Ｎ
ａＯＨ間に分配する。有機相を塩水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮
して粗上記Ｅ化合物（１９０ｍｇ、８８％）を黄色油状物で得、これをそれ以上
精製せずに次工程に用いる。
【０５２１】 Ｆ．
【化５３７】 ＤＣＥ（１５ｍＬ）中の上記Ｅ化合物（１２３ｍｇ、０．３９ミリモル）、グ
リシン・メチルエステル塩酸塩（２４８ｍｇ、１．９８ミリモル）およびＥｔ３ Ｎ（６００μＬ、４．３ミリモル）の混合物を、ＲＴで１５分間攪拌後、ＮａＢ
Ｈ(ＯＡｃ)３Ｈ（２６２ｍｇ、１．２ミリモル）を一度に加える。反応液をＲＴ
で１６ｈ攪拌した後、さらにＮａＢＨ(ＯＡｃ)３Ｈ（２００ｍｇ、０．９４ミリ
モル）を加える。
【０５２２】 攪拌を３ｈ続けた後、さらにＮａＢＨ(ＯＡｃ)３Ｈ（２００ｍｇ、０．９４ミ
リモル）を加える。反応液をＲＴで４８ｈ攪拌した後、上記Ｅ化合物の全てが消
失する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と水性ＮａＨＣＯ３間に分配する。水性相を
ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。コンバインした有機抽出物を塩水で洗い、乾燥（
Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；
ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１：１〜２：３の段階的勾配）に付して、上記Ｆ化合物（
１２０ｍｇ、７９％）を無色油状物で得、これを放置した固化せしめる。
【０５２３】 Ｇ．
【化５３８】 ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の上記Ｆ化合物（１８０ｍｇ、０．４６ミリモル
）およびピリジン（１００μＬ、１．２４ミリモル）の溶液に、４−メトキシフ
ェニル・クロロホルメート（１０５μＬ、０．７１ミリモル）を加える。反応液
をＲＴで３．５ｈ攪拌し、次いで水性ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃ間に分配する。
水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。コンバインした有機抽出物を塩水で洗い、
乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ２；ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝３：２）に付して、上記Ｇ化合物（２３２ｍｇ、９
３％）を無色油状物で得る。
【０５２４】 Ｈ．
【化５３９】 ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５：１混合物、１２ｍＬ）中の上記Ｇ化合物（２３２ｍｇ、
０．４３ミリモル）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．３ミリモル）を加える。
溶液をＲＴで一夜攪拌し、次いで水性１Ｍ−ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで２
回抽出する。コンバインした有機抽出物を塩水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し
、減圧濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ３０×７５
ｍｍカラム；流速＝２０ｍＬ／分、Ｂ／Ａ（７０：３０）〜１００％Ｂの連続勾
配、ここで、溶剤Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）、溶剤
Ｂ＝ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）］で精製して、標記化合
物（１６０ｍｇ、７１％）を白色固体で得る。［Ｍ＋Ｈ]＋＝５２７．２
【０５２５】 実施例５４３
【化５４０】 Ａ．
【化５４１】 ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル
−酢酸（４．０ｇ、１８ミリモル）および濃ＨＣｌ（２ｍＬ）の溶液を、一夜加
熱還流する。揮発分を減圧除去し、残渣をＨ２ＯとＥｔＯＡｃ間に分配する。有
機相を塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧乾燥して粗上記Ａ化合物を、無
色油状物で得（４．００ｇ、９４％）、これをそれ以上精製せずに次工程に用い
る。
【０５２６】 Ｂ．
【化５４２】 ＬＤＡの−７８℃溶液（ヘプタン／ＴＨＦの２．０Ｍ溶液、１５．０ｍＬ、３
０ミリモル、Aldrich）に、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の上記Ａ化合物（２．３ｇ、１
０ミリモル）の溶液とＨＭＰＡ（５００μＬ、２．９ミリモル）を連続して滴下
する。溶液を−７８℃で３０分間攪拌した後、沃化メチル（１．８７ｍＬ、３０
ミリモル）を滴下する。溶液を−７８℃で１ｈ攪拌し、次いで０℃に加温せしめ
、０℃で１ｈ攪拌する。反応溶液を飽和水性ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃ間に分配す
る。水性相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出する。コンバインした有機抽出
物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して粗上記Ｂ化合物（１．９０ｇ、７８％
）を無色油状物で得、これをそれ以上精製せずに次工程に用いる。
【０５２７】 Ｃ．
【化５４３】 ＬＤＡの−７８℃溶液（ヘプタン／ＴＨＦ中２．０Ｍ、７．０ｍＬ、１４ミリ
モル、Aldrich）に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の上記Ｂ化合物（１．８ｇ、７．３ミ
リモル）の溶液と、ＨＭＰＡ（５００μＬ、２．９ミリモル）を連続して滴下す
る。溶液を−７８℃で１ｈ攪拌、次いで沃化メチルの溶液（１ｍＬ、１１ミリモ
ル）を滴下する。溶液を−７８℃で１ｈ攪拌し、次いで０℃に加温せしめ、０℃
で１ｈ攪拌する。次に反応溶液を飽和水性ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃ間に分配する
。水性相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出する。コンバインした有機抽出物
を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮する。粗生成物を、別の反応からの生成物（
６７０ｍｇの上記Ｂ化合物から）とコンバインし、クロマトグラフィー（ＳｉＯ ２ ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１）に付して、上記Ｃ化合物（２．６０ｇ、９
５％）を無色油状物で得る。
【０５２８】 Ｄ．
【化５４４】 ＴＨＦ（３ｍｌ）中の上記Ｃ化合物（１．２ｇ、４．６３ミリモル）の−７８
℃溶液にＮ２雰囲気下、ＬｉＡｌＨ４溶液（１．０Ｍ−ＴＨＦ溶液、１．０ｍＬ
）を滴下する。反応液を−７８℃で１ｈ攪拌し、次いで０℃に加温し、０℃で３
０分間攪拌する。１Ｍ水性酒石酸カリウム・ナトリウム、次いでＨ２Ｏを用心し
て加え、反応を抑える。水性相をＥｔＯＡｃで抽出する。コンバインした有機抽
出物をＨ２Ｏで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して粗上記Ｄ化合物（１
．０１ｇ、９４％）を油状物で得、これをそれ以上精製せずに次工程に用いる。
【０５２９】 Ｅ．
【化５４５】 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の上記Ｄ化合物（７００ｍｇ、３．０ミリモル）、Ｐｈ ３ Ｐ（１．２ｇ、４．６ミリモル）および４−ヒドロキシベンズアルデヒド（４
０６ｍｇ、３．３ミリモル）の８０℃溶液に、ＤＥＡＤ（７２０μＬ）を５分に
わたり２回に分けて加える。溶液を８０℃で１ｈ攪拌し（出発物質がなお残存）
、次いで減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／Ｅｔ
ＯＡｃ＝９：１〜５：１の段階的勾配）に付して、上記Ｅ化合物（１６０ｍｇ、
１６％）を得る。
【０５３０】 Ｆ．
【化５４６】 ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の上記Ｅ化合物（２５０ｍｇ、０．７５ミリモル）、
グリシン・メチルエステル塩酸塩（１４１ｍｇ、１．１３ミリモル）およびＥｔ ３ Ｎ（１５７μＬ、１．１３ミリモル）の溶液を、ＲＴで一夜攪拌する。過剰の
ＮａＢＨ４固体を用心して加え、反応液をＲＴで１ｈ攪拌し、次いで減圧濃縮す
る。残渣をＨ２ＯとＥｔＯＡｃ間に分配する。有機相を塩水で洗い、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ４）し、減圧濃縮して粗上記Ｆ化合物（３００ｍｇ、９８％）を得、これを
それ以上精製せずに次反応に用いる。
【０５３１】 Ｇ．
【化５４７】 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の上記Ｆ化合物（１５０ｍｇ、０．３７ミリモル）
およびＥｔ３Ｎ（５１μＬ、０．３７ミリモル）の０℃溶液に、４−メトキシフ
ェニル・クロロホルメート（５５μＬ、０．３７ミリモル）を加える。反応液を
ＲＴに加温し、ＲＴで２ｈ攪拌する。揮発分を減圧除去し、残渣をクロマトグラ
フィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５：１）に付して、上記Ｇ化合物（
１３０ｍｇ、６３％）を得る。
【０５３２】 Ｈ．
【化５４８】 Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：２：２混合物、２ｍＬ)中の上記Ｇ化合物（
１３０ｍｇ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３９ｍｇ）の溶液を、ＲＴで２ｈ攪拌す
る。揮発分を減圧除去し、残渣を１．０Ｍ水性ＨＣｌで酸性化し、次いでＥｔＯ
Ａｃで抽出する。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮して残渣を得、こ
れを分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ逆相Ｃ１８、３０×２５０ｍｍカラム
；流速＝２５ｍＬ／分、５０％Ａ／Ｂ〜１００％Ｂの２０分連続勾配、ここで、
溶剤Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）、溶剤Ｂ＝ＭｅＯＨ
／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）］で精製し、次いでジオキサンから凍
結乾燥して標記化合物（５８ｍｇ、４６％）を白色凍結乾燥物で得る。［Ｍ＋Ｈ
]＋＝５４５．４
【０５３３】 実施例５４４
【化５４９】 実施例５４３／Ｅ化合物の製造において、４−ヒドロキシベンズアルデヒドの
代わりに３−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いる以外は、実施例５４３に類す
る方法で、標記化合物を製造する。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４５.４
【０５３４】 実施例５４５
【化５５０】 Ａ.
【化５５１】 ＭeＯＨ（８mL）中の式：
【化５５２】 のアセチレン化合物（３８mg、０.０６５ミリモル）（グリシン・メチルエステ
ル塩酸塩の代わりにグリシン・ｔ−ブチルエステル塩酸塩を用い、実施例５４２
／Ｇ化合物と同様にして合成）、キノリン（８０mg、０.６２ミリモル）および
Ｌindlarの触媒（８mg、Ｐd／ＣaＣＯ３、Ａldrich）の混合物を、Ｈ２雰囲気下
０℃にて２０分間撹拌する。
【０５３５】 さらに、Ｌindlarの触媒（８mg、Ｐd／ＣaＣＯ３、Ａldrich）を加え、Ｈ２雰
囲気下０℃で２５分間の撹拌を続けた後、反応が終了する。混合物を濾過し、濾
液を減圧濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ２０×１００
mmカラム；流速＝２０mL／分、Ｂ／Ａ（８０：２０）〜１００％Ｂの２０分連続
勾配、ここで、Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭeＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）、Ｂ＝Ｍe
ＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）］で精製して、上記Ａ化合物（２
２mg、５６％）を無色油状物で得る。
【０５３６】 Ｂ.
【化５５３】 ＣＨ２Ｃl２（０.５mL）中の上記Ａ化合物（３mg、０.００５ミリモル）の溶
液に、ＴＦＡ（０.２５mL）を滴下し、反応液をＲＴで２ｈ撹拌する。揮発分を
減圧除去し、残渣をＣＤＣl３に溶解し、綿栓で濾過し、減圧濃縮して標記化合
物（１.５mg、５５％）を無色油状物で得る。［Ｍ＋Ｎa］＋＝５５１.０
【０５３７】 上記手順を用い、下記式および実施例（Ｅxample）Ｎo.の化合物を製造する。 実施例５４６〜５５６
【化５５４】
【０５３８】
【化５５５】
【０５３９】
【化５５６】
【化５５７】
【０５４０】
【化５５８】
【０５４１】
【化５５９】
【０５４２】 実施例５５５
【化５６０】 Ａ.
【化５６１】 ＣＨ３ＣＮ（１０mL）中の式：
【化５６２】 のメシレート（１２４mg、０.４３ミリモル）、３−ヒドロキシベンズアルデヒ
ド（６２mg、０.５１ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（９４mg、０.６８ミリモル）
の混合物を、７０℃で４８ｈ加熱する。反応液をＲＴに冷却し、ＥtＯＡcを加え
、混合物をaq １Ｍ−ＮaＯＨおよび塩水で洗う。有機相を乾燥（Ｎa２ＳＯ４）
し、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＳiＯ２；hex／ＥtＯＡc＝４：
１）に付して、上記Ａ化合物（７１mg、５２％）を無色油状物で得る。［Ｍ＋Ｈ
］＋＝３１８.２
【０５４３】 Ｂ.
【化５６３】 １,２−ジクロロエタン（１０mL）中の上記Ａ化合物（７１mg、０.２２ミリモ
ル）、グリシンＨＣl（１４０mg、１.１１ミリモル）およびＥt３Ｎ（０.３mL、
２.１６ミリモル）の混合物に、ＮaＢＨ(ＯＡc)３（１５０mg）を加える。ＲＴ
で１６ｈ撹拌後（反応未終了）、さらにＮaＢＨ(ＯＡc)３（１５０mg）を加える
。さらに３ｈ後に、最終のＮaＢＨ(ＯＡc)３の添加（１５０mg、トータル２.１
２ミリモル）を行ない、反応液をＲＴで４８ｈ撹拌する。この時点で反応は終了
し、飽和水性ＮaＨＣＯ３を加え、水性相をＣＨ２Ｃl２で２回抽出する。コンバ
インした有機抽出物を塩水で洗い、乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、減圧濃縮する。残
渣をクロマトグラフィー（ＳiＯ２；hex／ＥtＯＡc＝４：６）に付して、上記Ｂ
化合物（８１mg、９３％）を無色油状物で得る。
【０５４４】 Ｃ.
【化５６４】 ＣＨ２Ｃl２（２mL）中の上記Ｂ化合物（１０mg、０.０２６ミリモル）の溶液
に、ピリジン（１０μL、０.１２ミリモル）および４−メトキシフェニル・クロ
ロホルメート（１０μL、０.０６７ミリモル）（それぞれ０.１mLのＣＨ２Ｃl２ 中）を連続して加える。反応液をＲＴで１６ｈ撹拌し、次いで水性１Ｎ−ＨＣl
とＥtＯＡc間に分配する。有機相を塩水で洗い、乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、減圧
濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ３０×７５mmカラム；
流速＝２０mL／分、Ａ／Ｂ（７０：３０）〜１００％Ｂの連続勾配、ここで、溶
剤Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭeＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）、溶剤Ｂ＝ＭeＯＨ／Ｈ
２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）］で精製して、上記Ｃ化合物（９mg、６５
％）を得る。
【０５４５】 Ｄ.
【化５６５】 ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２：１、３mL）中の上記Ｃ化合物（９mg、０.０１７ミリモ
ル）の溶液に、ＬiＯＨ（６mg、０.１４ミリモル）を加える。溶液をＲＴで４ｈ
撹拌し、次いで過剰の１Ｍ−ＨＣl（aq）で酸性化する。溶液をＥtＯＡc（５mL
×２）で抽出する。コンバインした有機抽出物を塩水で洗い、乾燥（Ｎa２ＳＯ
４）し、減圧濃縮する。粗生成物を上記と同じ条件の分取ＨＰＬＣで精製して、
標記化合物（６mg、６８％）を無色フィルム状で得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７.
２
【０５４６】 実施例５５６
【化５６６】 実施例５５５／Ｂ化合物から、実施例５５５化合物と同じ様にして、標記化合
物を合成する。４−メチルクロロホルメートによるアシル化（ＨＰＬＣ精製後６
７％）、次いでＬiＯＨ加水分解を行って、標記化合物（５mg、ＨＰＬＣ精製後
５７％）を得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１.４
【０５４７】 実施例５５７
【化５６７】 Ａ.
【化５６８】 ２−アミノ−５−クレゾール（５.０g、４０ミリモル）、ＫＯＨ（３.２g、５
７ミリモル）の溶液を、ＥtＯＨ（５０mL）およびＣＳ２（４０mL）中、８ｈ還
流した後、反応混合物を減圧濃縮する。残渣をaq １Ｍ−ＨＣl（１００mL）と
ＥtＯＡc（２００mL）間に分配する。有機相を水（１００mL×２）で洗い、乾燥
（ＭgＳＯ４）し、減圧濃縮して上記Ａ化合物（４.０g、６０％）を白色粉末で
得る。
【０５４８】 Ｂ.
【化５６９】 トルエン（１５０mL）中の上記Ａ化合物（３.２g、１９ミリモル）およびＰＣ
l５（３.７５g、１９ミリモル）の溶液を、２ｈ加熱還流する。反応混合物を水
および水性ＮaＨＣＯ３で連続して洗い、次いで乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、減圧濃
縮して上記Ｂ化合物（４.０g）を粗油状物で得る。この物質をそれ以上精製せず
に、次工程に用いる。
【０５４９】 Ｃ.
【化５７０】 ＴＨＦ（５mL）中の１,３−ベンジルグリシン・アミノエステル（１５０mg、
０.３９ミリモル）、上記Ｂ化合物（１００mg、０.５９ミリモル）およびトリエ
チルアミン（０.２mL、１.９８ミリモル）の溶液を、シールチューブ中１００℃
で４日間加熱する。この時点でＬＣ／ＭＳにより、出発物質全ての消失が認めら
れる。水性ＬiＯＨ（１Ｍ溶液、０.５mL）を加え、溶液をＲＴで５ｈ撹拌する。
混合物を減圧濃縮して、油状物を得、これを分取ＨＰＬＣ（実施例４９５の場合
と同様）で精製して、標記化合物（７２mg、３７％）を固体で得る。
【０５５０】 実施例５５８
【化５７１】 ＴＨＦ（５mL）中の１,４−ベンジルグリシン・アミノエステル（５０mg、０.
１３ミリモル）、実施例５５７／Ｂ化合物（１００mg、０.５９ミリモル）およ
びトリエチルアミン（０.２mL、１.９８ミリモル）の溶液を、シールチューブ中
１００℃で４日間加熱する。この時点でＬＣ／ＭＳにより、出発物質全ての消失
が認められる。水性ＬiＯＨ（１Ｍ溶液、０.５mL）を加え、溶液をＲＴで５ｈ撹
拌する。混合物を減圧濃縮して、油状物を得、これを分取ＨＰＬＣ（実施例４９
５の場合と同様）で精製して、標記化合物（２６mg、４０％）を固体で得る。
【０５５１】 実施例５５９
【化５７２】 Ａ.
【化５７３】 ＣＨＣl３（４０mL）中のメチルプロピオニルアセテート（４.６g、３５ミリ
モル）の溶液に、ＣＨＣl３（１０mL）中のＢr２（５.６g、３５ミリモル）の溶
液を滴下し、得られる混合物を０℃で０.５ｈ撹拌する。反応液をＲＴに加温し
、次いで混合物に空気を１ｈ吹き込む。揮発分を減圧除去して、油状残渣を得、
これをＥtＯＡc（１００mL）と飽和水性ＮaＨＣＯ３間に分配する。有機相を塩
水で洗い、乾燥（ＭgＳＯ４）し、減圧濃縮して粗上記Ａ化合物（７.４g、収率
＞９５％、純度＞９０％）を油状物で得、これをそれ以上精製せずに次反応に用
いる。
【０５５２】 Ｂ.
【化５７４】 上記Ａ化合物（１.５g、７.２ミリモル）および４−メトキシベンズアミド（
１.０g、６.６ミリモル）の混合物を、１００℃で２.５ｈ加熱する。反応混合物
をクロマトグラフィー（ＳiＯ２；５％アセトン／ＣＨ２Ｃl２）に付して、上記
Ｂ化合物（０.５７g、３３％）を得る。
【０５５３】 Ｃ.
【化５７５】 ＴＨＦ（１０mL）中の上記エステル（０.５７g、２.３ミリモル）の溶液に、
ＬiＡＨ４（１Ｍ−ＴＨＦ溶液、２.５mL、２.５ミリモル）を１０分にわたり滴
下し、反応液をＲＴで０.５ｈ撹拌する。数滴の水を加えて反応を抑え、次いで
ＥtＯＡc（５０mL）と塩水（１０mL）間に分配する。有機相を乾燥（ＭgＳＯ４
）し、減圧濃縮して上記Ｃ化合物（０.５２g、＞９５％）を油状物で得、これを
それ以上精製せずに以下の反応に用いる。
【０５５４】 Ｄ.
【化５７６】 ＣＨ２Ｃl２（１０mL）中の上記Ｃ化合物（０.５２g、２.３ミリモル）、ＣＨ ３ ＳＯ２Ｃl（０.２５mL、３.３ミリモル）およびＥt３Ｎ（０.５mL、３.６ミリ
モル）の混合物を、ＲＴで１２ｈ撹拌する。揮発分を減圧除去し、残渣をクロマ
トグラフィー（ＳiＯ２；４％アセトン／ＣＨ２Ｃl２）に付して、上記Ｄ化合物
（０.６１g、２ステップにわたり８５％）を無色油状物で得る。
【０５５５】 Ｅ.
【化５７７】 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１：１混合物、１０mL）中の粗実施例５４１／Ｃ化合物
［４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２.０g、１６ミリモル）およびグリシン・
メチルエステル塩酸塩（２.３g、１８ミリモル）を用いて合成］の混合物に、Ｎ
aＨＣＯ３（２.５g、３０ミリモル；一度に）と４−メトキシフェニル・クロロ
ホルメート（２.０mL、１４ミリモル；滴下）を連続して加える。反応液をＲＴ
で１２ｈ撹拌し、次いでＥtＯＡc（１５０mL×４）で抽出する。コンバインした
有機抽出物を乾燥（ＭgＳＯ４）し、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー
（ＳiＯ２；３％アセトン／ＣＨ２Ｃl２）に付して、上記Ｅ化合物（２.４g、４
４％）を無色油状物で得る。
【０５５６】 Ｆ.
【化５７８】 ＤＭＦ（３mL）中の上記Ｅ化合物（８６mg、０.２５ミリモル）、上記Ｄ化合
物（６０mg、０.２０ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（５０mg、３.７ミリモル）の
混合物を、８０℃で１２ｈ加熱する。反応液をＲＴに冷却し、濾過する。揮発分
を減圧除去し、残渣をクロマトグラフィー（ＳiＯ２；ヘキサン／ＥtＯＡc＝７
：３）に付して、標記化合物（４１mg、３６％）を無色油状物で得る。
【０５５７】 Ｇ.
【化５７９】 ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２：１混合物、２mL）中の上記Ｆ化合物（４１mg、０.０７
１ミリモル）の溶液を、ＲＴで２ｈ撹拌する。反応混合物を１Ｍ水性ＨＣlでpＨ
〜２に酸性化し、次いでＥtＯＡcで抽出する。コンバインした有機抽出物を減圧
濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ３０×２５０mmカラム；
流速＝２５mL／分、５０％Ａ／５０％Ｂ〜１００％Ｂの３０分連続勾配、ここで
、溶剤Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭeＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）、溶剤Ｂ＝ＭeＯＨ
／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）］で精製して、標記化合物（１７mg、
４０％）を無色油状物で得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７.２３
【０５５８】 実施例５６０
【化５８０】 Ａ.
【化５８１】 ＣＨ３ＣＮ（１mL）中の式：
【化５８２】 のメシレート（１８mg、０.０６１ミリモル）、式：
【化５８３】 のエステル［実施例５０３／Ｂ化合物の合成に記載、５０mg、０.１３ミリモル
］、Ｋ２ＣＯ３（１７mg、０.３４ミリモル）の混合物を、７０℃で２４ｈ加熱
する。さらにＫ２ＣＯ３（３０mg）およびＣＨ３ＣＮ（１mL）を加え、混合物を
７５℃で４８ｈ加熱する。
【０５５９】 反応液をＲＴに冷却し、ＥtＯＡcを加え、混合物をaq １Ｍ−ＮaＯＨおよび
塩水で洗う。有機相を乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、減圧濃縮して粗生成物を得る。
これを分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ５０×７５mmカラム；Ｂ／Ａ（７
０：３０）〜１００％Ｂの連続勾配、ここで、Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭeＯＨ／ＴＦＡ（
９０：１０：０.１）、Ｂ＝ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）］
で精製して、上記Ａ化合物（１３mg、３５％）を無色油状物で得る。
【０５６０】 Ｂ.
【化５８４】 ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２：１、１.５mL）中の上記Ａ化合物（１２mg、０.０２１
ミリモル）の溶液に、ＬiＯＨ（８mg、０.１９ミリモル）を加える。溶液をＲＴ
で２４ｈ撹拌し、次いで過剰の１Ｍ−ＨＣl（aq）で酸性化する。溶液をＥtＯＡ
c（５mL×２）で抽出する。コンバインした有機抽出物を塩水で洗い、乾燥（Ｎa ２ ＳＯ４）し、減圧濃縮する。粗生成物を上記と同じ条件の分取ＨＰＬＣで精製
して、標記化合物（６.４mg）を無色フィルム状で得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４１.
３
【０５６１】 実施例５６１
【化５８５】 Ａ.
【化５８６】 ＣＨ３ＣＮ（１mL）中の式：
【化５８７】 のメシレート（１８mg、０.０６１ミリモル）、式：
【化５８８】 のフェノール化合物（５０mg、０.１３ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１７mg、０.３
４ミリモル）の混合物を、７５℃で４８ｈ加熱する。反応液をＲＴに冷却し、Ｅ
tＯＡcを加え、混合物をaq １Ｍ−ＮaＯＨおよび塩水で洗う。有機相を乾燥（
Ｎa２ＳＯ４）し、減圧濃縮して粗生成物を得る。これを分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ
Ｓ５ ＯＤＳ ５０×７５mmカラム；Ｂ／Ａ（７０：３０）〜１００％Ｂの連
続勾配、ここで、Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭeＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）、Ｂ＝Ｍ
eＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）］で精製して、上記Ａ化合物（１
３mg、３５％）を無色油状物で得る。
【０５６２】 Ｂ.
【化５８９】 ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２：１、１.５mL）中の上記Ａ化合物（１２mg、０.０２１ミ
リモル）の溶液に、ＬiＯＨ（８mg、０.１９ミリモル）を加える。溶液をＲＴで
２４ｈ撹拌し、次いで過剰の１Ｍ−ＨＣl（aq）で酸性化する。溶液をＥtＯＡc
（５mL×２）で抽出する。コンバインした有機抽出物を塩水で洗い、乾燥（Ｎa
２ＳＯ４）し、減圧濃縮する。粗生成物を上記同じ条件の分取ＨＰＬＣで精製し
て、標記化合物を得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４１.３
【０５６３】 実施例５６２
【化５９０】 Ａ.
【化５９１】 ＭeＯＨ（１５mL）中の４−ヨードベンズアルデヒド（１.０g、４.３１ミリモ
ル）、グリシン・メチルエステル塩酸塩（０.６５g、５.１７ミリモル）および
Ｅt３Ｎ（０.５０g、４.９５ミリモル）の溶液を、ＲＴで４ｈ撹拌する。混合物
を０℃に冷却し、ＮaＢＨ４（２３０mg、６.０ミリモル）／ＭeＯＨの溶液を滴
下する。混合物をＲＴに加温し、ＲＴで一夜撹拌する。揮発分を減圧除去し（加
熱せず）、残渣をaq ＮＨＣＯ３とＥtＯＡc間に分配する。水性相をＥtＯＡcで
３回抽出する。コンバインした有機抽出物を乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、減圧濃縮
して上記Ａ化合物を油状物で得る。この物質をそれ以上精製せずに次工程に用い
る。
【０５６４】 Ｂ.
【化５９２】 ＣＨ２Ｃl２中の粗上記Ａ化合物およびＥt３Ｎ（０.８０g、８.００ミリモル
）の溶液に、４−メトキシフェニル・クロロホルメート（０.９３g、５.００ミ
リモル）／ＣＨ２Ｃl２の溶液を加える。反応混合物をＲＴで一夜撹拌し、次い
で飽和aq ＮaＨＣＯ３とＥtＯＡc間に分配する。水性相をＥtＯＡcで２回抽出
し、コンバインした有機抽出物を乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、減圧濃縮して残渣を
得、これをクロマトグラフィー（ＳiＯ２；hex／ＥtＯＡc＝３：１）に付して、
上記Ｂ化合物（１.２g、６１％）を油状物で得る。
【０５６５】 Ｃ.
【化５９３】 ピリジン（２０mL、２４７ミリモル）中のＤＬ−プロパルジル・グリシン（３
.０g、２６.５ミリモル）の０℃溶液に、塩化ベンゾイル（３.７３g、２６.５ミ
リモル）を滴下する。溶液をＲＴに加温し、ＲＴで１ｈ撹拌する。無水酢酸（１
０mL）を加え、混合物を９０℃で２ｈ撹拌する。反応混合物をＨ２Ｏ（３５mL）
で希釈し、ＥtＯＡcで３回抽出し、コンバインした有機抽出物を水性１Ｎ−ＨＣ
l、Ｈ２Ｏ、水性ＮaＨＣＯ３、最後に水で洗う。有機相を乾燥（Ｎa２ＳＯ４）
し、減圧濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳiＯ２；hex／ＥtＯＡc＝
５：１〜３：１の段階的勾配）に付して、上記Ｃ化合物（１.０g、１７％）をオ
レンジ色固体で得る。
【０５６６】 Ｄ.
【化５９４】 シールチューブ内の上記Ｃ化合物（１.０g、４.６５ミリモル）、無水トリフ
ルオロ酢酸（３mL）およびＴＦＡ（３mL）の溶液を、４０℃で８ｈ加熱する。揮
発分を減圧除去し、残渣をＥtＯＡc（５０mL）に溶解する。溶液を飽和aq Ｎa
ＨＣＯ３で繰返し洗い（全ての酸が有機相から取除かれるまで）、次いで塩水で
洗い、乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（Ｓi
Ｏ２；hex／ＥtＯＡc＝６：１）に付して、上記Ｄ化合物（８００mg、８７％、
ＨＰＬＣによる純度＞９８％）を油状物で得る。
【０５６７】 Ｅ.
【化５９５】 ジエチルアミン（２mL）中の上記Ｄ化合物（１００mg、０.５０７ミリモル）
、上記Ｂ化合物（２５４mg、０.５５８ミリモル）、ＣuＩ（２mg、０.０１ミリ
モル）および(Ｐh３Ｐ)２ＰdＣl２（４mg、０.００５ミリモル）の混合物を、Ｎ ２ 下 ＲＴで３ｈ撹拌する。この時点でＨＰＬＣ／ＭＳにより、全ての出発物質
が消失し、所望生成物に相当するピークの存在が認められる。反応混合物を濾過
し、濾液を減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＳiＯ２；hex／ＥtＯＡc
＝５：１〜２：１の段階的勾配）に付して、上記Ｅ化合物（２００mg、７５％）
を油状物で得る。
【０５６８】 Ｆ.
【化５９６】 ＨＯＡc／濃ＨＣl（１０：１溶液、１mL）中の上記Ｅ化合物（２０mg、０.０
３８モル）の溶液を、４５℃で一夜撹拌する。揮発分を減圧除去し、残渣を分取
ＨＰＬＣ［ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ逆相カラム；３０×２５０mmカラム；流速＝２
５mL／分、Ａ／Ｂ（５０：５０）〜１００％Ｂの３０分連続勾配、ここで、溶剤
Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭeＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）、溶剤Ｂ＝ＭeＯＨ／Ｈ２
Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）］で精製して、標記化合物（６.８mg、３５％
）を凍結乾燥物で得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１.２
【０５６９】 実施例５６３
【化５９７】 Ａ.
【化５９８】 ＭeＯＨ（５mL）中の式：
【化５９９】 の実施例５６２／Ｅ化合物（３８mg、０.０７２ミリモル）の溶液を、Ｈ２雰囲
気下１０％Ｐd／Ｃ触媒（１０mg）の存在で、ＲＴにて２ｈ撹拌する。触媒を濾
去し、濾液を減圧濃縮して、上記Ａ化合物（３５mg、９２％）を油状物で得る。
【０５７０】 Ｂ.
【化６００】 水性ＬiＯＨ（１Ｍ溶液、１mL）およびＴＨＦ（５mL）中の上記Ａ化合物（３
５mg、０.０６６ミリモル）の溶液を、ＲＴで２ｈ撹拌する。反応液を過剰の水
性１Ｍ−ＨＣlでpＨ３に酸性化し、ＥtＯＡc（５mL×２）で抽出する。コンバイ
ンした有機抽出物を乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、減圧濃縮する。残渣を分取ＨＰＬ
Ｃ［ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ逆相カラム；３０×２５０mmカラム；流速＝２５mL／
分、Ａ／Ｂ（５０：５０）〜１００％Ｂの３０分連続勾配、ここで、溶剤Ａ＝Ｈ ２ Ｏ／ＭeＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）、溶剤Ｂ＝ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ／Ｔ
ＦＡ（９０：１０：０.１）］で精製し、ジオキサンから凍結乾燥後、標記化合
物（３１mg、８７％）を白色固体で得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５.９
【０５７１】 実施例５６４
【化６０１】 ＴＨＦ（２mL）中の式：
【化６０２】 の実施例５６２／Ｅ化合物（２０mg、０.０３８ミリモル）および水性ＬiＯＨ（
１Ｍ溶液、１mL、１ミリモル）の溶液を、ＲＴで２ｈ撹拌する。
【０５７２】 反応混合物を過剰の水性１Ｍ−ＨＣlで酸性化し、ＥtＯＡcで抽出する。コン
バインした有機抽出物を減圧濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ Ｓ５ Ｏ
ＤＳ逆相カラム；３０×２５０mmカラム；流速＝２５mL／分、Ａ／Ｂ（５０：５
０）〜１００％Ｂの３０分連続勾配、ここで、溶剤Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭeＯＨ／ＴＦ
Ａ（９０：１０：０.１）、溶剤Ｂ＝ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０
.１）］で精製して、標記化合物（９mg、４６％）を白色固体で得る。［Ｍ＋Ｈ
］＋＝５１１.２
【０５７３】 実施例５６５
【化６０３】 Ａ.
【化６０４】 トルエン（２mL）中の式：
【化６０５】 の実施例５６２Ｅ化合物（８０mg、０.１５ミリモル）、キノリン（２μL、０.
０１ミリモル）およびＬindlarの触媒（７mg、５％Ｐd／ＣaＣＯ３）の混合物を
、Ｈ２雰囲気下で２ｈ撹拌する。
【０５７４】 さらにＬindlar触媒（２０mg）を加え、Ｈ２下撹拌を２ｈ続けた後、分析ＨＰ
ＬＣによると、反応が終了する。反応混合物を濾過し（セライト、登録商標）、
濾液を減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＳiＯ２；ヘキサン／ＥtＯＡ
c＝３：１〜２：１の段階的勾配）に付して、上記Ａ化合物を得る。
【０５７５】 Ｂ.
【化６０６】 ＴＨＦ中の上記Ａ化合物および水性ＬiＯＨ（１Ｍ溶液、１mL、１ミリモル）
の溶液を、ＲＴで一夜撹拌する。反応混合物を過剰の水性１Ｍ−ＨＣlで酸性化
し、ＥtＯＡcで２回抽出する。コンバインした有機抽出物を減圧濃縮する。残渣
を分取ＨＰＬＣ（実施例４９５の場合と同様）で精製して、標記化合物（１４mg
、１８％）を白色固体で得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３.３
【０５７６】 実施例５６６（ラセミ体）
【化６０７】 Ａ.
【化６０８】 ＤＣＥ（３mL）中の式：
【化６０９】 の実施例５６５／Ａ化合物（６０mg、０.１１ミリモル）の０℃溶液に、ジエチ
ル亜鉛（４３μL、０.２９ミリモル）を滴下する。溶液を０℃で１０分間撹拌し
、次いでヨードクロロメタン（２４４μL、０.５７ミリモル）を加える。反応液
をＲＴに加温し、ＲＴで３ｈ撹拌し、次いで水性ＨＣl（１Ｍ溶液、１mL）を用
心して加え、反応を抑える。水性層をＥtＯＡcで２回抽出し、コンバインした有
機抽出物を乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー
（ＳiＯ２；ヘキサン／ＥtＯＡc＝３：１〜２：１の段階的勾配）に付して、粗
上記Ａ化合物を得、これをそれ以上精製せずに次工程に用いる。
【０５７７】 Ｂ.
【化６１０】 ＴＨＦ中の粗上記Ａ化合物および水性ＬiＯＨ（１Ｍ溶液、１mL、１ミリモル
）の溶液を、ＲＴで一夜撹拌する。反応混合物を過剰の水性１Ｍ−ＨＣlで酸性
化し、ＥtＯＡcで抽出する。コンバインした有機抽出物を減圧濃縮する。残渣を
分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物（７mg、２ステップにわたり１２％）を白
色固体で得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７.２
【０５７８】 実施例５６７
【化６１１】 Ａ.
【化６１２】 アセトン（２mL）中の式：
【化６１３】 の実施例５６２／Ｄ化合物（３００mg、１.５２ミリモル）、Ｎ−ブロモ−スク
シンイミド（２９７mg、１.６７ミリモル）およびＡgＮＯ３（２８mg、０.１９
ミリモル）の混合物を、ＲＴで３０分間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を減圧
濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＳiＯ２；ヘキサン／ＥtＯＡc＝５：１
）に付して、上記Ａ化合物（３２０mg、７６％）を黄色結晶で得る。
【０５７９】 Ｂ.
【化６１４】 ＴＨＦ（１mL）中の上記Ａ化合物（３２０mg、１.２ミリモル）、Ｐh３Ｐ（１
３mg、０.０５ミリモル）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウ
ム（ｏ）（５mg、０.００６ミリモル）の溶液に、Ｎ２雰囲気下Ｂu３ＳnＨ（７
００μL、２.５ミリモル）を滴下する。混合物をＲＴで２ｈ撹拌し、次いで水性
ＫＦ（１Ｍ溶液、７mL）を加えて、反応を抑える。混合物を一夜激しく撹拌し、
次いでＥtＯＡcで２回抽出する。コンバインした有機抽出物をＨ２Ｏで洗い、乾
燥（Ｎa２ＳＯ４）し、減圧濃縮する。残留油状物をクロマトグラフィー（ＳiＯ ２ ；ヘキサン／ＥtＯＡc＝３：１）に付して、上記Ｂ化合物（２００mg、３５％
）を油状物で得る。さらに、副生成物の式：
【化６１５】 のビニル化合物（１００mg、４３％）も得る。
【０５８０】 Ｃ.
【化６１６】 トルエン中の上記Ｂ化合物（１００mg、０.０２０ミリモル）、式：
【化６１７】 の実施例５６２／Ｂ化合物（１００mg、０.２２ミリモル）および(Ｐh３Ｐ)４Ｐ
d（３mg、０.００２ミリモル）の溶液を、Ｎ２雰囲気下１００℃で一夜加熱する
。揮発分を減圧除去し、残渣をクロマトグラフィー（ＳiＯ２；ヘキサン／ＥtＯ
Ａc＝３：１〜２：１の段階的勾配）に付して、上記Ｃ化合物を得る。
【０５８１】 Ｄ.
【化６１８】 粗上記Ｃ化合物（水性ＬiＯＨ（１Ｍ溶液、１mL）中）およびＴＨＦ（５mL）
の溶液を、ＲＴで一夜撹拌する。
【０５８２】 反応液を過剰の水性１Ｍ−ＨＣlでpＨ３に酸性化し、ＥtＯＡc（５mL×２）で
抽出する。コンバインした有機抽出物を乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、減圧濃縮する
。残渣を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ逆相カラム；３０×２５０mmカラ
ム；流速＝２５mL／分、Ａ／Ｂ（５０：５０）〜１００％Ｂの３０分連続勾配、
ここで、溶剤Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭeＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）、溶剤Ｂ＝Ｍ
eＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）］で精製し、ジオキサンから凍結
乾燥後、標記化合物（２３mg、２０％）を白色固体で得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１
３.３
【０５８３】 実施例５６８〜５７２ 上述のおよび実施例記載の手順に従って、下記式および実施例（Ｅxample）Ｎ
o.で示される化合物を製造する。
【化６１９】
【０５８４】 実施例５７３
【化６２０】 Ａ.
【化６２１】 ＣＨ２Ｃl２（０.５mL）中の式：
【化６２２】 のアミノ−エステル（２７mg、０.０７３ミリモル）、５−メチル−２−フェニ
ル−チアゾール−４−イル−エタノール（２５mg、０.１１ミリモル、Ｍaybridg
e）、樹脂−結合Ｐh３Ｐ（２７mg、０.０８１ミリモル）の混合物に、ＤＥＡＤ
（２０μL、０.１３ミリモル）を加える。反応液をＲＴで６ｈ撹拌し、次いで濾
過する。濾液を減圧濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ３０
×１００mmカラム；流速＝５０mL／分、Ｂ／Ａ（３０：７０）〜１００％Ｂの連
続勾配、ここで、溶剤Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭeＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）、溶
剤Ｂ＝ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）］で精製し、上記Ａ化合
物を得る。
【０５８５】 Ｂ.
【化６２３】 ＴＦＡ（１mL）中の上記Ａ化合物の溶液を、ＲＴで一夜撹拌し、次いで減圧濃
縮して標記化合物（１１mg、２６％）を褐色油状物で得る。（分析ＨＰＬＣによ
り純度９４％）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７.２
【０５８６】 実施例５７４
【化６２４】 Ａ.
【化６２５】 ＣＨ２Ｃl２（０.５mL）中の式：
【化６２６】 のアミノ−エステル（３１mg、０.０８２ミリモル）、５−メチル−２−フェニ
ル−チアゾール−４−イル−エタノール（２５mg、０.１１ミリモル、Ｍaybridg
e）、樹脂−結合Ｐh３Ｐ（３２mg、０.０９６ミリモル）の混合物に、ＤＥＡＤ
（２０μL、０.１３ミリモル）を加える。反応液をＲＴで６ｈ撹拌し、次いで濾
過する。濾液を減圧濃縮して、粗上記Ａ化合物を得る。
【０５８７】 Ｂ.
【化６２７】 ＴＨＦ／ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：１：１混合物、１mL）中の粗上記Ａ化合物お
よびＬiＯＨ・Ｈ２Ｏ（２０mg、０.４８ミリモル）の溶液を、ＲＴで一夜撹拌す
る。反応液を水性１Ｎ−ＨＣlでpＨ〜４に酸性化し、次いでＥtＯＡcで２回抽出
する。コンバインした有機抽出物を減圧濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ
Ｓ５ ＯＤＳ ３０×１００mmカラム；流速＝５０mL／分、Ｂ／Ａ（３０：７０
）〜１００％Ｂの１０分連続勾配、ここで、溶剤Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭeＯＨ／ＴＦＡ
（９０：１０：０.１）、溶剤Ｂ＝ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０.
１）］で精製して、標記化合物（１６mg、３４％）を褐色油状物で得る（分析Ｈ
ＰＬＣにより純度９５％）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６５.２
【０５８８】 実施例５７５
【化６２８】 Ａ.
【化６２９】 ＣＨ２Ｃl２（５０mL）中の２,４−ジブロモ−３−ペンタノン（Ａvocado Ｃ
hemicals、１９.６g、８０ミリモル）の溶液に、Ｅt３Ｎ（３０mL、２１０ミリ
モル）を３０分にわたって加え、得られる溶液を１２ｈ加熱還流する。反応混合
物をＲＴに冷却し、次いで氷に注ぎ、濃ＨＣlで酸性化する。有機相を減圧濃縮
して油状物を得、これを分別蒸留して（b.p.＝４２〜４５℃、１３mmＨg）、上
記Ａ化合物（６.０g、４６％、〜２０％の出発物質を含む）を油状物で得る。
【０５８９】 Ｂ.
【化６３０】 ベンゼン（２０mL）中の式：
【化６３１】 の実施例５５９／Ｅ化合物（０. ６０g、１.７ミリモル）、上記Ａ化合物（０.
６０g、３.７ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１.０g、７.３ミリモル）の混合物
を、ＲＴで１２ｈ撹拌する。この時点でＴＬＣにより、〜５０％の出発物質の消
失、および反応の停止が認められる。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮する
。残渣をクロマトグラフィー（ＳiＯ２；３％アセトン／ＣＨ２Ｃl２）に付して
、上記Ｂ化合物（０.４１g、４７％）を油状物で得る。
【０５９０】 Ｃ.
【化６３２】 トルエン／ＥtＯＨ（１：１混合物、３mL）中の上記Ｂ化合物（４０mg、０.０
８０ミリモル）およびチオイソニコチンアミド（５０mg、０.３６ミリモル）の
溶液を、５５℃で１２ｈ加熱する。反応をＲＴに冷却し、揮発分を減圧除去する
。粗生成物を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ３０×２５０mm；３０％Ｂ
／７０％Ａ〜１００％Ｂの３０分連続勾配、ここで、溶剤Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭeＯＨ
／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）、溶剤Ｂ＝ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１
０：０.１）］で精製して、上記Ｃ化合物（１７mg、３９％）を油状物で得る。
【０５９１】 Ｄ.
【化６３３】 ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２：１混合物、３mL）中の上記Ｃ化合物（１７mg、０.０３
１ミリモル）およびＬiＯＨ・Ｈ２Ｏ（４０mg、１ミリモル）の溶液を、ＲＴで
２ｈ撹拌する。反応混合物に酢酸を加えて酸性化し、次いでＨ２Ｏ（２mL）とＥ
tＯＡc（５mL）間に分配する。有機相を乾燥（ＭgＳＯ４）し、減圧濃縮して、
標記化合物（１３.７mg、８１％）を白色固体で得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３４.２
【０５９２】 実施例５７６〜５８０ 前記のおよび実施例記載の手順に従って、下記式および実施例（Ｅxample）Ｎ
o.で示される化合物を製造する。
【化６３４】
【０５９３】 実施例３１３および３１４の場合に記載の一般手順に従って、実施例５８１お
よび５８２化合物を合成する。
【化６３５】
【０５９４】 ４−メトキシチオフェノールを用い、前記の一般方法に従って（たとえば実施
例１３９の場合）、実施例５８３および５８４化合物を合成する。
【化６３６】
【０５９５】 実施例５８４
【化６３７】 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl３、４００ＭＨz）：δ２.４２（ｓ、３Ｈ）、３.０４
（br ｓ、２Ｈ）、３.７９（ｓ、３Ｈ）、４.０３（br ｓ、２Ｈ）、４.２５
（br ｓ、２Ｈ）、４.７０（br ｓ、２Ｈ）、６.８−７.０（ｍ、５Ｈ）、７.
１５−７.３０（ｍ、１Ｈ）、７.３５−７.５０（ｍ、５Ｈ）、７.９５−８.０
５（ｍ、２Ｈ）、８.９５（br ｓ、１Ｈ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/427 Ａ６１Ｋ 31/427 ４Ｃ０８６ 31/433 31/433 31/4439 31/4439 31/506 31/506 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 3/04 3/04 3/06 3/06 3/10 3/10 9/10 9/10 17/06 17/06 19/10 19/10 35/00 35/00 Ｃ０７Ｄ 263/58 Ｃ０７Ｄ 263/58 277/24 277/24 413/12 413/12 413/14 413/14 417/04 417/04 417/12 417/12 495/04 １０１ 495/04 １０１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ Ｅ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ， ＺＷ (72)発明者 プラティック・デバスセイル アメリカ合衆国08536ニュージャージー州 プレインズボロ、ハンターズ・グレン・ド ライブ1012番 (72)発明者 ヨーン・ティ・ジェオン アメリカ合衆国08502ニュージャージー州 ベル・ミード、ウエストミンスター・コー ト28番 (72)発明者 ショーン・チェン アメリカ合衆国08540ニュージャージー州 プリンストン、ヨーク・ドライブ143番 (72)発明者 ジャン・ハオ アメリカ合衆国08502ニュージャージー州 ベル・ミード、レイド・アベニュー７番 Ｆターム(参考） 4C033 AD03 AD17 AD20 4C056 AA01 AB01 AC02 AD01 AD03 AE03 BA08 BA11 BB01 BC01 CA24 CC01 CD01 4C063 AA01 AA03 BB01 BB02 BB07 CC52 CC62 CC67 CC75 CC76 CC81 CC92 DD04 DD06 DD12 DD22 DD25 DD31 DD47 DD52 DD62 DD75 EE01 4C071 AA01 BB01 CC22 DD02 EE13 FF23 GG01 GG05 HH01 JJ04 LL01 4C084 AA19 NA14 ZA422 ZA451 ZA542 ZA701 ZA702 ZA972 ZC331 ZC332 ZC351 ZC352 4C086 AA01 AA03 BC69 BC70 BC82 BC85 CA04 GA02 GA04 GA07 GA08 GA09 GA10 GA12 MA01 MA02 MA03 MA04 NA14 ZA66 ZA68 ZA89 ZA97 ZB26 ZC35

Claims (54)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、ｘは１、２、３または４；ｍは１または２；ｎは１または２； ＱはＣまたはＮ； ＡはＯまたはＳ； ＺはＯまたは結合； Ｒ１はＨまたは低級アルキル； ＸはＣＨまたはＮ； Ｒ２はＨ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノまたは置換アミノ； Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは同一もしくは異なって、Ｈ、アルキル、アルコ
    キシ、ハロゲン、アミノまたは置換アミノから選ばれ； Ｒ３はＨ、アルキル、アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、アルキ
    ルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニ
    ル、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ア
    リキル（ハロ）アリールオキシカルボニル、アルキルオキシ（ハロ）アリールオ
    キシカルボニル、シクロアルキルアリールオキシカルボニル、シクロアルキルオ
    キシアリールオキシカルボニル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールカルボ
    ニル、ヘテロアリール−ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニルアミノ、
    アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルコキシカル
    ボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボ
    ニルアミノ、ヘテロアリール−ヘテロアリールカルボニル、アルキルスルホニル
    、アルケニルスルホニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロヘテロアル
    キルオキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニル、置換アミ
    ノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロ
    リールアルケニル、シクロヘテロアルキルヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ
    アルキル、アルコキシ、アルコキシアリールオキシカルボニル、アリールアルキ
    ルオキシカルボニル、アルキルアリールオキシカルボニル、アリールヘテロアリ
    ールアルキル、アリールアルキルアリールアルキル、アリールオキシアリールア
    ルキル、アルキニルオキシカルボニル、ハロアルコキシアリールオキシカルボニ
    ル、アルコキシカルボニルアリールオキシカルボニル、アリールオキシアリール
    オキシカルボニル、アリールスルフィニルアリールカルボニル、アリールチオア
    リールカルボニル、アルコキシカルボニルアリールオキシカルボニル、アリール
    アルケニルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシアリールアルキル、アリー
    ルオキシアリールカルボニル、アリールオキシアリールアルキルオキシカルボニ
    ル、アリールアルケニルオキシカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリ
    ールオキシアルキルオキシカルボニル、アリールアルキルスルホニル、アリール
    チオカルボニル、アリールアルケニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、
    アリールスルホニル、アルコキシアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ
    カルボニル、アリールヘテロアリールアルキル、アルコキシアリールカルボニル
    、アリールオキシヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシアリ
    ールアルキル、アリールアリールアルキル、アリールアルケニルアリールアルキ
    ル、アルキルアリールオキシアリールアルキル、アリールアルコキシカルボニル
    ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアリールアルキル、アリールカルボニ
    ルヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアリールアルキル、アリール
    アルケニルヘテロアリールアルキル、アリールアミノアリールアルキルまたはア
    ミノカルボニルアリールアリールアルキル； ＹはＣＯ２Ｒ４（ここで、Ｒ４はＨもしくはアルキル、またはプロドラッグエ
    ステル）、あるいはＹはＣ−結合１−テトラゾール、式：Ｐ(Ｏ)(ＯＲ４ａ)Ｒ５ （ここで、Ｒ４ａはＨまたはプロドラッグエステル、Ｒ５はアルキルまたはアリ
    ール）のホスフィン酸または式：Ｐ(Ｏ)(ＯＲ４ａ)２（ここで、Ｒ４ａはＨまた
    はプロドラッグエステル）のホスホン酸 であって、但し、ＸがＣＨ、ＡがＯ、ＱがＣ、ＺがＯおよびＹがＣＯ２Ｒ４であ
    る場合、Ｒ３はＨまたはノルマル鎖の炭素数１〜５のアルキル以外である］ で示される化合物、またはその立体異性体、プロドラッグエステル、もしくは医
    薬的に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】 式： 【化２】 または 【化３】 で示される請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 式： 【化４】 で示される請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 式： 【化５】 で示される請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 （ＣＨ２)ｘがアルキレン、アルケニレン、アレニルまたは
    アルキニレンである請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ＸがＣＨである請求項４に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 ＸがＮである請求項４に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 式： 【化６】 ［式中、Ｒ１はアルキル、Ｒ３ｂはアリールアルキルアミノ、アリールアリー
    ルアミノ、アリールアミノ、アルコキシアリールアミノ、ジアルコキシアリール
    アミノ、ジハロアリールアミノまたはアルキルチオアリールアミノである］ で示される請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 式： 【化７】 で示される請求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ２ａがアルコキシまたはＨ； （ＣＨ２)ｘがＣＨ２、（ＣＨ２)２、（ＣＨ２)３または 【化８】 （ＣＨ２)ｍがＣＨ２または 【化９】 （ここで、Ｒａはアルキルまたはアルケニル）； （ＣＨ２)ｎがＣＨ２； Ｒ１が低級アルキル、好ましくは−ＣＨ３； Ｒ２がＨ； Ｒ２ａがＨ； Ｒ４がＨ； ＸがＣＨ；および Ｒ３が必要に応じて置換されてよい、アリールアルキルオキシカルボニル、ア
    リールヘテロアリールアルキル、アリールオキシアリールアルキル、アリールア
    ルキル、アリールオキシカルボニル、ハロアリール−オキシカルボニル、アルコ
    キシアリールオキシカルボニル、アルキルアリールオキシカルボニル、アリール
    オキシアリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシアリールアルキル、ヘ
    テロアリールオキシカルボニル、アリールオキシアリールカルボニル、アリール
    アルケニルオキシカルボニル、シクロアルキルアリールオキシカルボニル、アリ
    ールアルキルアリールカルボニル、ヘテロアリール−ヘテロアリールアルキル、
    シクロアルキルオキシアリールオキシカルボニル、ヘテロアリール−ヘテロアリ
    ールカルボニル、アルキルオキシアリールオキシカルボニル、アリールアルキル
    スルホニル、アリールアルケニルスルホニル、アルコキシアリールアルキル、ア
    リールチオカルボニル、シクロヘテロアルキルアルキルオキシカルボニル、シク
    ロヘテロアルキルオキシカルボニルまたはポリハロアルキルアリールオキシカル
    ボニル である請求項１に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 ＸがＣＨである請求項５に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 ＸがＮである請求項５に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 ｘが２、ｍが１、およびｎが１である請求項１に記載の化
    合物。
  14. 【請求項１４】 式： 【化１０】 で示される請求項１に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 式： 【化１１】 （ここで、(ＣＨ２)ｎはＣＨ２または 【化１２】 である） で示される請求項１に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 式： 【化１３】 【化１４】 【化１５】 （ここで、Ｒ３＝ 【化１６】 【化１７】 【化１８】 ）， 【化１９】 （ここで、Ｒ３＝ 【化２０】 【化２１】 【化２２】 ）， 【化２３】 （ここで、Ｒ３ｃ＝ 【化２４】 ）， 【化２５】 【化２６】 （ここで、Ｒ３ｄ＝ 【化２７】 【化２８】 【化２９】 ）， 【化３０】 （ここで、Ｒ３ｄ＝ 【化３１】 【化３２】 【化３３】 ）， 【化３４】 【化３５】 （ここで、Ｒ３ｅ＝ 【化３６】 【化３７】 ）， 【化３８】 （ここで、Ｒ３ｅ＝ 【化３９】 【化４０】 ）， 【化４１】 【化４２】 （ここで、Ｒ３ｆ＝ 【化４３】 ）， 【化４４】 （ここで、Ｒ３ｇ＝ 【化４５】 ）， 【化４６】 （ここで、Ｒ３ｇ＝ 【化４７】 ）， 【化４８】 （ここで、Ｒ３＝ 【化４９】 ）， 【化５０】 （ここで、Ｒ３＝ 【化５１】 ）， 【化５２】 （ここで、Ｒ３＝ 【化５３】 ）， 【化５４】 【化５５】 （ここで、Ｒ３ｈ＝ 【化５６】 ）， 【化５７】 （ここで、Ｒ３ｈ＝ 【化５８】 ）， 【化５９】 【化６０】 （ここで、Ｒａ＝（±）−Ｍｅ，（±）ｎ−Ｂｕ）， 【化６１】 （ここで、Ｒａ＝（±）Ｅｔ，（±）ｉ−Ｂｕ， 【化６２】 ）， 【化６３】 【化６４】 【化６５】 【化６６】 【化６７】 【化６８】 【化６９】 【化７０】 で示される請求項１に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 式： 【化７１】 【化７２】 【化７３】 【化７４】 【化７５】 【化７６】 で示される請求項１に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 式： 【化７７】 【化７８】 で示される請求項１に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 式： 【化７９】 で示される請求項１に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 式： 【化８０】 【化８１】 【化８２】 【化８３】 【化８４】 【化８５】 【化８６】 【化８７】 【化８８】 【化８９】 【化９０】 で示される請求項１に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 式： 【化９１】 で示される請求項１に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 式： 【化９２】 で示される請求項１に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 式： 【化９３】 で示される請求項１に記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 式： 【化９４】 で示される請求項１に記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 式： 【化９５】 で示される請求項１に記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 式： 【化９６】 で示される請求項１に記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 式： 【化９７】 で示される請求項１に記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 式： 【化９８】 で示される請求項１に記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 式： 【化９９】 で示される請求項１に記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 式： 【化１００】 で示される請求項１に記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 式： 【化１０１】 で示される請求項１に記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 式： 【化１０２】 で示される請求項１に記載の化合物。
  33. 【請求項３３】 請求項１に記載の化合物およびその医薬的に許容しうる担
    体から成る医薬組成物。
  34. 【請求項３４】 血液グルコース量を低下させる方法であって、かかる処置
    を必要とする患者に対し、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与するこ
    とから成る方法。
  35. 【請求項３５】 糖尿病を処置する方法であって、かかる処置を必要とする
    患者に対し、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することから成る方
    法。
  36. 【請求項３６】 前悪性疾患、早期悪性疾患、悪性疾患または形成異常疾患
    を処置する方法であって、かかる処置を必要とする患者に対し、治療上有効量の
    請求項１に記載の化合物を投与することから成る方法。
  37. 【請求項３７】 請求項１に記載の化合物と、脂質低下剤、抗糖尿病剤、抗
    肥満剤、抗高血圧剤、血小板凝集抑制剤および／または抗骨粗しょう剤とから成
    る医薬組合せ。
  38. 【請求項３８】 請求項１に記載の化合物と抗糖尿病剤とから成る請求項３
    ７に記載の医薬組合せ。
  39. 【請求項３９】 抗糖尿病剤が、ビグアニド、スルホニル尿素、グルコシダ
    ーゼ抑制剤、ＰＰＡＲγ作用剤、ＰＰＡＲ α／γ二元作用剤、ＳＧＬＴ２抑制
    剤、ＤＰ４抑制剤、ａＰ２抑制剤、インスリン感作物質、グルカゴン様ペプチド
    −１（ＧＬＰ−１）、インスリンおよび／またはメグリチニドの１、２、３また
    は４以上である請求項３８に記載の医薬組合せ。
  40. 【請求項４０】 抗糖尿病剤が、メトホルミン、グルブリド、グリメピリド
    、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、アカーボース、
    ミグリトール、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、インスリン
    、Ｇ１−２６２５７０、イサグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、ＮＮ−２３４４、Ｌ
    ８９５６４５、ＹＭ−４４０、Ｒ−１１９７０２、ＡＪ９６７７、レパグリニド
    、ナテグリニド、ＫＡＤ１１２９、ＡＲ−ＨＯ３９２４２、ＧＷ−４０９５４４
    、ＫＲＰ２９７、ＡＣ２９９３、ＬＹ３１５９０２、Ｐ３２／９８および／また
    はＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８Ａの１、２、３または４以上である請求項３９に記載
    の医薬組合せ。
  41. 【請求項４１】 請求項１に記載の化合物と抗糖尿病剤の重量比が、約０．
    ００１〜１００：１の範囲内である請求項３８に記載の医薬組合せ。
  42. 【請求項４２】 抗肥満剤が、ベータ３アドレナリン作用剤、リパーゼ抑制
    剤、セロトニン（およびドパミン）再摂取抑制剤、甲状レセプタ作用剤、ａＰ２
    抑制剤および／または食欲抑制剤である請求項３７に記載の医薬組合せ。
  43. 【請求項４３】 抗肥満剤が、オルリスタット、ＡＴＬ−９６２、ＡＪ９６
    ７７、Ｌ７５０３５５、ＣＰ３３１６４８、シブトラミン、トピラメート、アキ
    ソキン、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンお
    よび／またはマチンドールである請求項４２に記載の医薬組合せ。
  44. 【請求項４４】 脂質低下剤が、ＭＴＰ抑制剤、ＨＭＧ ＣｏＡレダクター
    ゼ抑制剤、スクアレン・シンセターゼ抑制剤、フィブリン酸誘導体、ＬＤＬレセ
    プタ活性の上昇調節剤、リポキシゲナーゼ抑制剤またはＡＣＡＴ抑制剤である請
    求項３７に記載の医薬組合せ。
  45. 【請求項４５】 脂質低下剤が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバス
    タチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン
    、ビサスタチン、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、
    アバシミブ、ＴＳ−９６２、ＭＤ−７００、コレスタゲル、ニコチン酸および／
    またはＬＹ２９５４２７である請求項４４に記載の医薬組合せ。
  46. 【請求項４６】 請求項１に記載の化合物と脂質低下剤の重量比が、約０．
    ００１：１〜１００：１の範囲内である請求項４４に記載の医薬組合せ。
  47. 【請求項４７】 抗高血圧剤が、ＡＣＥ抑制剤、アンギオテンシンIIレセプ
    タ拮抗剤、ＮＥＰ／ＡＣＥ抑制剤、カルシウムチャネル遮断剤および／またはβ
    −アドレナリン作用遮断剤である請求項３７に記載の医薬組合せ。
  48. 【請求項４８】 抗高血圧剤が、カプトプリル、ホシノプリル、エナラプリ
    ル、リシノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、フェンチアプリル、ラミプリル
    またはモエキシプリルであるＡＣＥ抑制剤；オマパトリラト、［Ｓ［（Ｒ＊，Ｒ ＊ ）］−ヘキサヒドロ−６−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプ
    ロピル）アミノ］−２，２−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸
    （ゲモパトリラト）またはＣＧＳ３０４４０であるＮＥＰ／ＡＣＥ抑制剤；イル
    ベサータン、ロサータンまたはバルサータンであるアンギオテンシンIIレセプタ
    拮抗剤；アンロジピン・ベシレート、プラゾシンＨＣｌ、ベラパミル、ニフェジ
    ピン、ナドロール、プロプラノロール、カルベジロール、またはクロニジンＨＣ
    ｌである請求項４７に記載の医薬組合せ。
  49. 【請求項４９】 血小板凝集抑制剤が、アスピリン、クロピドグレル、チク
    ロピジン、ジピリダモールまたはイフェトロバンである請求項３７に記載の医薬
    組合せ。
  50. 【請求項５０】 インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、または
    遊離脂肪酸もしくはグリセロールの高血中濃度、高脂質血症、肥満症、高トリグ
    リセリド血症あるいはアテローム硬化症を処置する方法であって、かかる処置を
    必要とする哺乳動物種に対し、治療上有効量の請求項４３に記載の医薬組合せを
    投与することから成る方法。
  51. 【請求項５１】 刺激反応性腸症候群、クローン病、胃潰瘍もしくは骨粗し
    ょう症、または乾癬を処置する方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物
    種に対し、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することから成る方法
    。
  52. 【請求項５２】 疾患が、脂肪肉腫または上皮腫瘍である請求項３６に記載
    の方法。
  53. 【請求項５３】 上皮腫瘍が、乳房、前立腺、結腸、卵巣、胃または肺の腫
    瘍である請求項５２に記載の方法。
  54. 【請求項５４】 疾患が、乳房の腺管癌、乳房の小葉癌、乳房の線維腺腫、
    または前立腺上皮内癌である請求項３６に記載の方法。
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