明 細 書
二環性ィ匕合物及びそれを用いた医薬
技術分野
[0001] 本発明は、糖尿病の予防'治療薬に有効な二環性化合物、その塩及びそれらの溶 媒和物に関する。より具体的には、ペルォキシソーム増殖薬活性化受容体 ハ Ύ コ-スト (PPAR α / γ agonist: Peroxisome proliferator- activated receptor a / y agonist)に関 *5る。
背景技術
[0002] 糖尿病は、虚血性心疾患や脳血管障害などを始めとして急性あるいは慢性の種々 の合併症を発症 '進展させて日常生活に著しい障害をもたらす疾患である。したがつ て、早期発見と厳格な血糖コントロールにより、それらの合併症の発症や進展を阻止 する必要がある。
糖尿病は、血糖をコントロールするインシュリンの産生 ·分泌が障害されて!、る 1型 糖尿病と、インシュリンの産生'分泌は正常範囲から高レベルにあるがインシュリンの 標的臓器や組織にぉ ヽて感受性が低下して ヽる (すなわち、インシュリン抵抗性が高 まっている) 2型糖尿病に分類される。
インシュリンの主要な標的臓器や組織は、筋、脂肪組織および肝であり、筋におい てはグルコースの取り込みやグリコーゲン合成を促進し、脂肪組織にぉ ヽてはダルコ ースの取り込みや利用を促進し、肝においては糖新生を抑制するとともにグリコーゲ ン合成を促進する。また、インシュリンは、上記のような糖代謝をコントロールするばか りではなぐ脂肪組織において脂肪代謝 (脂肪の合成促進や分解抑制)にも関与して いる。
[0003] 近年、インシュリン抵抗性を改善する薬剤として、下記構造のピオグリタゾン( pioglitazone)等のチアゾリジンジオン誘導体 (非特許文献 1)が開発され、 2型糖尿病 患者、特に肥満を伴う 2型糖尿病患者の治療に広く使われて ヽる。
[0004] [化 1]
Pi ogl i tazone
[0005] これらのチアゾリジンジオン誘導体は、ペルォキシソーム増殖薬活性化受容体 γ ( PPAR y )のァゴ-ストであることが明らかにされて!、る(非特許文献 2)。 PPAR yァ ゴニストがインシュリン抵抗性を改善するメカニズムは充分には解明されていないが、 インシュリン抵抗性を惹起する遊離脂肪酸などを産生'分泌する肥大脂肪細胞のァ ポトーシス促進や前駆脂肪細胞から脂肪細胞への分化促進による遊離脂肪酸の取 り込み ·貯蔵促進が有力な説として挙げられている。
[0006] PPAR γァゴニストであるピオグリタゾンは、特に肥満を伴う 2型糖尿病患者に投与 されて高!、治療効果を上げて 、るが、その一方で体重増加や体液貯留がー部の患 者で見られて!/ヽる (非特許文献 3)。前述のように糖尿病は虚血性心疾患や脳血管障 害などの合併症を発症 ·進展させることから、このような体重増加や体液貯留は好ま しいことではない。最近では、 PPAR γァゴ-ストに PPAR αァゴ-スト作用を付カロし た PPAR a / yァゴ-ストの研究が活発であり、動物モデルにぉ 、て PPAR γァゴ 二ストよりも優れた糖尿病治療薬としての性質を示すことが示唆されて 、る。例えば、 db/dbマウスを用いた試験において、 PPAR a / γァゴ-スト KRP— 297がピオグ リタゾンと比較して有意に体重の増加を抑制することが示されている (非特許文献 4) 。また、 PPAR a / yァゴ-スト LY465608が用量依存的に高比重リポタンパク(H DL)を増カロさせるとともに、血漿トリグリセリドを低下させ、虚血性心疾患のリスクを低 減することが示されて 、る (非特許文献 5)。
代表的な PPAR a / yァゴニストとしては、下記の化合物が挙げられる(非特許文 献 6および 7および特許文献 1および 2)。
[0007] [化 2]
[0008] 非特許文献 l:Chem. Pharm. Bull, 39, 1440-1445 (1991)
非特許文献 2: J. Biol. Chem., 270, 12953-12956 (1995)
非特許文献 3: Am. J. Med., 115 (8A), 111S- 115S (2003)
非特許文献 4: Am. J. Physiol, 284, E966-E971 (2003)
非特許文献 5: Diabetes, 51, 1083-1087 (2002)
非特許文献 6:Bioorg. Med. Chem. Lett., 9, 533-538 (1999)
非特許文献 7: Chem. Pharm. Bull, 51, 138-151 (2003)
特許文献 l:WO2001— 021602号公報
特許文献 2:WO2004— 000785号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0009] 本発明の目的は、前記の公知 PPAR a/yァゴ-ストとは化学構造が異なり、優 れた PPAR a/yァゴ-スト作用を有し、医薬品として望ま 、性質を有する化合物 を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0010] そこで本発明者は、種々検討した結果、下記一般式 (I)で表される二環性化合物 力 優れた PPAR a/yァゴニスト作用を示し、糖尿病の予防'治療薬として有用で あることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、一般式 (I)
[0011] [化 3]
[0012] (上記式中、
Qは、水酸基、ハロゲン原子、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、置換もしくは 非置換の低級アルキル基、および置換もしくは非置換のァミノ基の中力 選ばれる 1 または 2個の基で置換されてもよい、ナフタレン環、テトラリン環、インダン環、ベンゾ チォフェン環、ジヒドロベンゾチォフェン環、ベンゾフラン環、ジヒドロべンゾフラン環、 インドール環、インドリン環、ベンゾピラン環、ジヒドロべンゾピラン環、キノリン環また はイソキノリン環を示し、
R1は、ハロゲン原子、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、フエノキシ基、置換も しくは非置換の低級アルキル基、および置換もしくは非置換のァミノ基の中力 選ば れる 1または 2個の基で置換されてもよい、フエ-ル基、ピリジル基、ピリミジ -ル基、 ピリダジニル基、ピラジュル基、チェ-ル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピ ラゾリル基、チアゾリル基、ォキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソォキサゾリル基、ォ キサジァゾリル基またはトリァゾリル基を示し、
R2は、水酸基、ハロゲン原子、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、置換もしくは 非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換のアミノ基、置換もしくは非置換のフ ヱニル基、および置換もしくは非置換のピリジル基の中力 選ばれる 1もしくは 2個の 基で置換されてもよい、フエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジュル基、ピリダ ジニル基、チェニル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリ ル基、ォキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソォキサゾリル基、ォキサジァゾリル基、 チアジアゾリル基、トリァゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリル基、シンノリ ル基、キノキサリル基、フタラジュル基、ナフチリジニル基、インドリル基、ベンゾイミダ ゾリル基、インダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾォキサゾリル基、ベンゾィソチ
ァゾリル基、ベンゾイソォキサゾリル基、もしくはベンゾトリアゾリル基、または、 1もしく は 2個の低級アルキル基で置換されてもよい力ルバモイル基を示し、
X、 Yおよび Zは、各々独立に C、 0、 Sまたは N (ただし、 X、 Yおよび Zの少なくとも いずれか 1つが 0、 Sまたは Nである。)を示し、
R3〜R6は、各々独立に水素原子または低級アルキル基を示し、あるいは R3と ま たは R5と R6は、それらが置換して 、る炭素原子と一緒になつて 3〜6員の飽和環を形 成してもよいことを示し、
R7、 R8および R9は、各々独立に水素原子または低級アルキル基を示し、 nは、 0〜3の整数を示す。 )
で表される化合物、その塩およびそれらの溶媒和物を提供するものである。
[0013] また本発明は、上記一般式 (I)で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物 を有効成分とする医薬を提供するものである。
また本発明は、上記一般式 (I)で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物 および薬学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物を提供するものである。 さらに本発明は、上記一般式 (I)で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和 物の、医薬製造のための使用を提供するものである。
さらにまた、本発明は、上記一般式 (I)で表される化合物、その塩またはそれらの溶 媒和物の有効量を投与することを特徴とするインシュリン抵抗性に起因する疾患の処 置方法を提供するものである。
発明の効果
[0014] 本発明の一般式 (I)で表される化合物は、優れた PPAR a Z yァゴ-スト作用を示 し、糖尿病の予防 ·治療薬として有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0015] 以下に、一般式 (I)における置換基について説明する。
[0016] ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子および沃素原子を意味する。
ノ、ロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子および臭素原子が好ましい。
[0017] 非置換の低級アルキル基とは、炭素数 1〜6の直鎖状、分枝状および環状のアル キル基を意味し、メチル基、ェチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、へキシ
ル基、 1 メチルェチル基、 1, 1ージメチルェチル基、 1 メチルプロピル基、 2—メ チルプロピル基、 1, 1ージメチルプロピル基、 1, 2—ジメチルプロピル基、 2, 2—ジメ チルプロピル基、 1 メチルブチル基、 2 メチルブチル基、 3 メチルブチル基、 1, 1—ジメチルブチル基、 1, 2 ジメチルブチル基、 1, 3 ジメチルブチル基、 2, 2- ジメチルブチル基、 2, 3 ジメチルブチル基、 3, 3 ジメチルブチル基、 1 メチル ペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 4ーメチルペンチル基、 シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロプロ ピルメチル基、シクロブチルメチル基、およびシクロペンチルメチル基を代表例として 挙げることができる。これらの中で、メチル基、ェチル基およびプロピル基が好ましい 置換低級アルキル基とは、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、アルキルアミノ基、ジァ ルキルアミノ基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボ-ル基、力 ルバモイル基、アルキル力ルバモイル基、ジアルキル力ルバモイル基、力ルバモイル アミノ基、アルキル力ルバモイルァミノ基、ジアルキル力ルバモイルァミノ基、アルキル スルホ -ルァミノ基、低級アルコキシカルボ-ルァミノ基、および低級アルカノィルアミ ノ基の中力 選ばれる 1〜3個の基が置換した低級アルキル基を意味し、例えば、トリ フルォロメチル基、ヒドロキシメチル基、 2 ヒドロキシェチル基、 3 ヒドロキシプロピ ル基、 2 フルォロェチル基、 2 クロ口ェチル基、 3 フルォロプロピル基、アミノメ チル基、 2 アミノエチル基、 3 ァミノプロピル基、メチルァミノメチル基、 2—メチル アミノエチル基、 3—メチルァミノプロピル基、ジメチルァミノメチル基、 2 ジメチルァ ミノェチル基、 3 ジメチルァミノプロピル基、メトキシメチル基、 2—メトキシェチル基 、 3—メトキシプロピル基、カルボキシメチル基、 2 カルボキシェチル基、 3 カルボ キシプロピル基、メトキシカルボ-ルメチル基、 2—メトキシカルボ-ルェチル基、 3— メトキシカルボ-ルプロピル基、力ルバモイルメチル基、 2—力ルバモイルェチル基、 3—力ルバモイルプロピル基、メチルカルバモイルメチル基、 2—メチルカルバモイル ェチル基、 3—メチルカルバモイルプロピル基、ェチルカルバモイルメチル基、 2 ェ チルカルバモイルェチル基、 3—ェチルカルバモイルプロピル基、ジメチルカルバモ ィルメチル基、 2 ジメチルカルバモイルェチル基、 3 ジメチルカルバモイルプロピ
ル基、ジェチルカルバモイルメチル基、 2 ジェチルカルバモイルェチル基、 3 ジ ェチルカルバモイルプロピル基、力ルバモイルァミノメチル基、 2—力ルバモイルアミ ノエチル基、 3—力ルバモイルァミノプロピル基、メチルカルバモイルァミノメチル基、 2—メチルカルバモイルアミノエチル基、 3—メチルカルバモイルァミノプロピル基、ェ チルカルバモイルァミノメチル基、 2 ェチルカルバモイルアミノエチル基、 3 ェチ ルカルバモイルァミノプロピル基、ジメチルカルバモイルァミノメチル基、 2—ジメチル 力ルバモイルアミノエチル基、 3—ジメチルカルバモイルァミノプロピル基、ジェチル 力ルバモイルァミノメチル基、 2 ジェチルカルバモイルアミノエチル基、 3 ジェチ ルカルバモイルァミノプロピル基、メチルスルホ -ルァミノメチル基、 2—メチルスルホ -ルアミノエチル基、 3—メチルスルホ -ルァミノプロピル基、メトキシカルボ-ルァミノ メチル基、 2—メトキシカルボ-ルアミノエチル基、 3—メトキシカルボ-ルァミノプロピ ル基、エトキシカルボ-ルァミノメチル基、 2 エトキシカルボ-ルアミノエチル基、 3 エトキシカルボ-ルァミノプロピル基、ァセチルァミノメチル基、 2—ァセチルァミノ ェチル基、および 3—ァセチルァミノプロピル基を代表例として挙げることができる。 中でも、トリフルォロメチル基、ヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 2—フル ォロェチル基、 2—クロ口ェチル基、アミノメチル基、 2—アミノエチル基、メチルァミノ メチル基、 2—メチルアミノエチル基、ジメチルァミノメチル基、 2—ジメチルアミノエチ ル基、メトキシメチル基、 2—メトキシェチル基、カルボキシメチル基、 2—カルボキシ ェチル基、メトキシカルボ-ルメチル基、 2—メトキシカルボ-ルェチル基、カルバモ ィルメチル基、 2—力ルバモイルェチル基、メチルカルバモイルメチル基、 2—メチル 力ルバモイルェチル基、ェチルカルバモイルメチル基、 2—ェチルカルバモイルェチ ル基、ジメチルカルバモイルメチル基、 2—ジメチルカルバモイルェチル基、ジェチ ルカルバモイルメチル基、 2—ジェチルカルバモイルェチル基、力ルバモイルアミノメ チル基、 2—力ルバモイルアミノエチル基、メチルカルバモイルァミノメチル基、 2—メ チルカルバモイルアミノエチル基、ェチルカルバモイルァミノメチル基、 2—ェチルカ ルバモイルアミノエチル基、ジメチルカルバモイルァミノメチル基、 2—ジメチルカルバ モイルアミノエチル基、ジェチルカルバモイルァミノメチル基、 2—ジェチルカルバモ ィルアミノエチル基、メチルスルホ -ルァミノメチル基、 2—メチルスルホ -ルアミノエ
チル基、メトキシカルボ-ルァミノメチル基、 2—メトキシカルボ-ルアミノエチル基、ェ トキシカルボ-ルァミノメチル基、 2—エトキシカルボ-ルアミノエチル基、ァセチルァ ミノメチル基、および 2—ァセチルアミノエチル基が好ましぐトリフルォロメチル基、ヒ ドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 2—フルォロェチル基、アミノメチル基、 2 —アミノエチル基、メチルァミノメチル基、 2—メチルアミノエチル基、ジメチルアミノメ チル基、 2—ジメチルアミノエチル基、メトキシメチル基、 2—メトキシェチル基、力ルバ モイルメチル基、 2—力ルバモイルェチル基、メチルカルバモイルメチル基、 2—メチ ルカルバモイルェチル基、ジメチルカルバモイルメチル基、 2—ジメチルカルバモイ ルェチル基、ジェチルカルバモイルメチル基、力ルバモイルァミノメチル基、メチルカ ルバモイルァミノメチル基、ェチルカルバモイルァミノメチル基、ジメチルカルバモイ ルァミノメチル基、ジェチルカルバモイルァミノメチル基、およびメチルスルホニルアミ ノメチル基がより好ましぐトリフルォロメチル基、ヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェ チル基および 2—フルォロェチル基が特に好まし 、。
[0019] 低級ァルケ-ル基とは、炭素数 2〜6の直鎖状および分枝状のアルケニル基を意 味し、例えば、ビュル基、ァリル基、およびブテニル基を代表例として挙げることがで きる。
[0020] 低級アルコキシ基とは、炭素数 1〜6の直鎖状、分枝状および環状のアルキル基を 有するアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプ 口ポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ペントキシ基、およびシクロペンチルォキシ 基を代表例として挙げることができる。これらの中で、メトキシ基及びエトキシ基が好ま しぐメトキシ基がより好ましい。
[0021] 置換アミノ基とは、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、低級アルコキシカルボ- ルァミノ基、力ルバモイルァミノ基、アルキル力ルバモイルァミノ基、ジアルキル力ルバ モイルァミノ基、アルキルスルホ -ルァミノ基、および低級アルカノィルァミノ基を意味 し、例えば、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、プロピルアミノ基、ブチルァミノ基、ペン チルァミノ基、へキシルァミノ基、 1ーメチルェチルァミノ基、 1, 1ージメチルェチルァ ミノ基、 1—メチルプロピルアミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ジプロピル アミノ基、ジブチルァミノ基、ジペンチルァミノ基、ジへキシルァミノ基、ジ(1 メチル
ェチル)アミノ基、メチルェチルァミノ基、メトキシカルボ-ルァミノ基、エトキシカルボ -ルァミノ基、メチルカルバモイルァミノ基、ェチルカルバモイルァミノ基、ジメチルカ ルバモイルァミノ基、ジェチルカルバモイルァミノ基、メチルスルホ -ルァミノ基、ェチ ルスルホ -ルァミノ基、ァセチルァミノ基、およびプロピオ-ルァミノ基を代表例として 挙げることができる。中でも、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、 1—メチルェチルァミノ 基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ジプロピルアミノ基、メチルェチルァミノ基、 メトキシカルボ-ルァミノ基、エトキシカルボ-ルァミノ基、メチルカルバモイルァミノ基 、ェチルカルバモイルァミノ基、ジメチルカルバモイルァミノ基、ジェチルカルバモイ ルァミノ基、メチルスルホ -ルァミノ基、ェチルスルホ -ルァミノ基、ァセチルァミノ基 が好ましい。
置換フエ-ル基とは、アルキル基、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、アルキルアミノ 基、ジアルキルアミノ基、低級アルコキシ基、フエノキシ基および置換もしくは非置換 のァミノ基の中力も選ばれる 1または 2個の基が置換したものを意味する。モノ置換フ ェ-ル基の具体例としては、メチルフエ-ル基、トリフルォロメチルフエ-ル基、ェチル フエ-ル基、ヒドロキシフヱ-ル基、フルオロフヱ-ル基、クロロフヱ-ル基、ブロモフエ -ル基、ァミノフエ-ル基、メチルァミノフエ-ル基、ェチルァミノフエ-ル基、ジメチル ァミノフエ-ル基、ジェチルァミノフエ-ル基、メトキシフエ-ル基、フエノキシフエ-ル 基、メトキシカルボ-ルァミノフエ-ル基、力ルバモイルァミノフエ-ル基、メチルカル バモイルァミノフエ-ル基、ジメチルカルバモイルァミノフエ-ル基、メチルスルホ -ル ァミノフエ-ル基、およびァセチルァミノフエ-ル基を代表例として挙げることができ、 ジ置換フエ-ル基の具体例としては、フルオローメチルフエ-ル基、クロローメチルフ ェ-ル基、フルォロ一ヒドロキシフエ-ル基、クロ口一ヒドロキシフエ-ル基、ジフルォロ フエ-ル基、ジクロロフエ-ル基、クロ口一フルオロフェ-ル基、ァミノフルオロフェ- ル基、アミノクロロフエ-ル基、フルオローメチルァミノフエ-ル基、クロローメチルアミ ノフエ-ル基、ジメチルアミノーフルオロフェ-ル基、ジメチルアミノークロ口フエ-ル基 、ジェチルアミノーフルオロフェ-ル基、クロロージェチルァミノフエ-ル基、フルォロ ーメトキシフエ-ル基、クロローメトキシフエ-ル基、フルオローメトキシカルボ-ルアミ ノフエ-ル基、クロローメトキシカルボ-ルァミノフエ-ル基、力ルバモイルァミノーフル
オロフェ-ル基、力ルバモイルァミノークロ口フエ-ル基、フルオローメチルカルバモイ ルァミノフエ-ル基、クロローメチルカルバモイルァミノフエ-ル基、ジメチルカルバモ ィルアミノーフルオロフェ-ル基、クロロージメチルカルバモイルァミノフエ-ル基、フ ルオローメチルスルホ -ルァミノフエ-ル基、クロローメチルスルホ -ルァミノフエ-ル 基、ァセチルアミノーフルオロフェ-ル基、およびァセチルアミノークロ口フエ-ル基を 代表例として挙げることができる。モノ置換フエニル基としては、メチルフエ-ル基、トリ フルォロメチルフエ-ル基、メトキシフエ-ル基、フエノキシフエ-ル基、フルオロフェ -ル基、クロ口フエ-ル基、およびブロモフエ-ル基が好ましぐメチルフエ-ル基、トリ フルォロメチルフエ-ル基、メトキシフエ-ル基、フエノキシフエ-ル基、フルオロフェ -ル基およびクロ口フエ-ル基がより好ましい。ジ置換フエ-ル基としては、フルォロ メチルフエ-ル基、クロローメチルフエ-ル基、ジフルオロフヱ-ル基、ジクロロフエ -ル基、クロ口一フルオロフェ-ル基、フルオローメトキシフエ-ル基、およびクロ口一 メトキシフエ-ル基が好ましぐジフルオロフェ-ル基、ジクロロフエ-ル、およびクロ口 フルオロフヱ-ル基がより好ましい。
置換ピリジル基とは、アルキル基、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、アルキルアミノ 基、ジアルキルアミノ基、低級アルコキシ基、フエノキシ基、置換もしくは非置換のアミ ノ基の中力 選ばれる 1または 2個の基が置換したものを意味する。モノ置換ピリジル 基の具体例としては、メチルピリジル基、トリフルォロメチルピリジル基、ェチルピリジ ル基、ヒドロキシピリジル基、フルォロピリジル基、クロ口ピリジル基、ブロモピリジル基 、アミノビリジル基、メチルアミノビリジル基、ェチルアミノビリジル基、ジメチルァミノピリ ジル基、ジェチルァミノピリジル基、メトキシピリジル基、フエノキシピリジル基、メトキシ カルボ-ルァミノピリジル基、力ルバモイルァミノピリジル基、メチルカルバモイルァミノ ピリジル基、ジメチルカルバモイルァミノピリジル基、メチルスルホニルァミノピリジル 基、およびァセチルァミノピリジル基を代表例として挙げることができ、ジ置換ピリジル 基の具体例としては、フルオローメチルピリジル基、クロ口一メチルピリジル基、フルォ 口一ヒドロキシピリジル基、クロ口一ヒドロキシピリジル基、ジフルォロピリジル基、ジクロ 口ピリジル基、クロ口一フルォロピリジル基、ァミノフルォロピリジル基、アミノクロロピリ ジル基、フルオローメチルアミノビリジル基、クロローメチルアミノビリジル基、ジメチル
アミノーフルォロピリジル基、ジメチルアミノークロ口ピリジル基、ジェチルアミノーフル ォロピリジル基、クロロージェチルァミノピリジル基、フルオローメトキシピリジル基、ク ロローメトキシピリジル基、フルオローメトキシカルボ-ルァミノピリジル基、クロローメト キシカルボ-ルァミノピリジル基、力ルバモイルァミノーフルォロピリジル基、カルバモ ィルアミノークロ口ピリジル基、フルオローメチルカルバモイルァミノピリジル基、クロ口 ーメチルカルバモイルァミノピリジル基、ジメチルカルバモイルァミノ フルォロピリジ ル基、クロロージメチルカルバモイルァミノピリジル基、フルオローメチルスルホ -ルァ ミノピリジル基、クロローメチルスルホ -ルァミノピリジル基、ァセチルアミノーフルォロ ピリジル基、およびァセチルアミノークロ口ピリジル基を代表例として挙げることができ る。モノ置換ピリジル基としては、メチルピリジル基、トリフルォロメチルピリジル基、メト キシピリジル基、フエノキシピリジル基、フルォロピリジル基、クロ口ピリジル基、および ブロモピリジル基が好ましぐメチルピリジル基、トリフルォロメチルピリジル基、メトキシ ピリジル基、フエノキシピリジル基、フルォロピリジル基およびクロ口ピリジル基がより好 ましい。ジ置換ピリジル基としては、フルオローメチルピリジル基、クロ口一メチルピリジ ル基、ジフルォロピリジル基、ジクロロピリジル基、クロローフルォロピリジル基、フルォ ローメトキシピリジル基、およびクロローメトキシピリジル基が好ましぐジフルォロピリ ジル基、ジクロロピリジル、およびクロローフルォロピリジル基がより好ましい。
[0024] 以下に、 R1および R2について説明する。
R1は、ハロゲン原子、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、フエノキシ基、置換も しくは非置換の低級アルキル基、および置換もしくは非置換のァミノ基の中力 選ば れる 1または 2個の基で置換されてもよいフエ-ル基が好ましぐ具体的には、フエ- ル基、フルオロフヱ-ル基、クロロフヱ-ル基、ブロモフヱ-ル基、トリフルォロメチル フエ-ル基、メチルフエ-ル基、メトキシフエ-ル基、フエノキシフエ-ル基、およびフ ルォ口一メチルフエ-ル基を好ましい例として挙げることができる。
[0025] R2は、水酸基、ハロゲン原子、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、置換もしくは 非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換のアミノ基、置換もしくは非置換のフ ェニル基、および置換もしくは非置換のピリジル基の中力 選ばれる 1または 2個の基 で置換されてもよい、フエ-ル基、ピリジル基、ピリミジ -ル基、ピラジュル基、ピリダジ
ニル基、チェニル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル 基、ォキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソォキサゾリル基、ォキサジァゾリル基、チ アジアゾリル基、インドリル基、ベンゾイミダゾリル基、インダゾリル基、ベンゾチアゾリ ル基、ベンゾォキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、およびべンゾイソォキサゾリル 基、並びに 1または 2個の低級アルキル基で置換されてもょ ヽカルバモイル基が好ま しい。さら〖こ、水酸基、ハロゲン原子、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、置換も しくは非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換のアミノ基、置換もしくは非置換 のフエ-ル基、および置換もしくは非置換のピリジル基の中力も選ばれる 1または 2個 の基で置換されてもよい、フエ-ル基、ピリジル基、ピリミジ -ル基、ピラジュル基、ピリ ダジニル基、チェニル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾ リル基、ォキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソォキサゾリル基、ォキサジァゾリル基、 チアジアゾリル基、並びに 1または 2個の低級アルキル基で置換されてもよ!、力ルバ モイル基がより好ましい。
具体的には、フエ-ル基、メチルフエ-ル基、メトキシフエ-ル基、フルオロフェ-ル 基、クロロフヱニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジュル基、ピリダジ -ル基、チ ェ-ル基、メチルチェ-ル基、フリル基、メチルフリル基、ピロリル基、メチルピロリル 基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、メチルピラゾリル基、チアゾリル基、メチルチアゾリ ル基、ォキサゾリル基、メチルォキサゾリル基、イソチアゾリル基、メチルイソチアゾリ ル基、ジメチルイソチアゾリル基、イソォキサゾリル基、メチルイソォキサゾリル基、ジメ チルイソォキサゾリル基、ォキサジァゾリル基、ヒドロキシォキサジァゾリル基、メチル ォキサジァゾリル基、チアジアゾリル基、インドリル基、メチルインドリル基、ベンゾイミ ダゾリル基、メチルベンゾイミダゾリル基、インダゾリル基、メチルインダゾリル基、ベン ゾチアゾリル基、ベンゾォキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイソォキサゾ リル基、力ルバモイル基、メチルカルバモイル基、ェチルカルバモイル基、ジメチルカ ルバモイル基、およびジェチルカルバモイル基を好まし 、例として挙げることができ、 フエ-ル基、メチルフエ-ル基、メトキシフエ-ル基、フルオロフヱ-ル基、クロ口フエ- ル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジュル基、ピリダジ -ル基、チェ-ル基、メチ ルチェ二ル基、フリル基、メチルフリル基、ピロリル基、メチルピロリル基、イミダゾリル
基、ピラゾリル基、メチルピラゾリル基、チアゾリル基、メチルチアゾリル基、ォキサゾリ ル基、メチルォキサゾリル基、イソチアゾリル基、メチルイソチアゾリル基、ジメチルイソ チアゾリル基、イソォキサゾリル基、メチルイソォキサゾリル基、ジメチルイソォキサゾリ ル基、ォキサジァゾリル基、ヒドロキシォキサジァゾリル基、メチルォキサジァゾリル基 、チアジアゾリル基、力ルバモイル基、メチルカルバモイル基、ェチルカルバモイル基 、ジメチルカルバモイル基、およびジェチルカルバモイル基をより好ましい例として挙 げることができる。
以下に、 Qについて説明する。
Qとしては、ナフタレン環、ヒドロキシナフタレン環、フルォロナフタレン環、クロロナ フタレン環、ブロモナフタレン環、メトキシナフタレン環、メチルナフタレン環、テトラリン 環、ヒドロキシテトラリン環、フノレォロテトラリン環、クロロテトラリン環、プロモテトラリン 環、メトキシテトラリン環、メチルテトラリン環、インダン環、ヒドロキシインダン環、フル ォロインダン環、クロ口インダン環、ブロモインダン環、メトキシインダン環、メチルイン ダン環、ベンゾチォフェン環、ヒドロキシベンゾチォフェン環、フルォロベンゾチォフエ ン環、クロ口ベンゾチォフェン環、ブロモベンゾチォフェン環、メトキシベンゾチォフエ ン環、メチルベンゾチォフェン環、ジヒドロベンゾチォフェン環、ヒドロキシジヒドロベン ゾチォフェン環、フルォロジヒドロベンゾチォフェン環、クロロジヒドロベンゾチォフェン 環、ブロモジヒドロベンゾチォフェン環、メトキシジヒドロベンゾチォフェン環、メチルジ ヒドロベンゾチォフェン環、ベンゾフラン環、ヒドロキシベンゾフラン環、フルォロベンゾ フラン環、クロ口べンゾフラン環、ブロモベンゾフラン環、メトキシベンゾフラン環、メチ ルベンゾフラン環、ジヒドロべンゾフラン環、ヒドロキシジヒドロべンゾフラン環、フルォ ロジヒドロべンゾフラン環、クロロジヒドロべンゾフラン環、プロモジヒドロべンゾフラン環 キシインドール環、フルォロインドール環、クロ口インドール環、ブロモインドール環、 メトキシインドール環、メチルインドール環、インドリン環、ヒドロキシインドリン環、フル ォロインドリン環、クロ口インドリン環、ブロモインドリン環、メトキシインドリン環、メチノレ インドリン環、ベンゾピラン環、ヒドロキシベンゾピラン環、フルォロベンゾピラン環、ク ロロべンゾピラン環、ブロモベンゾピラン環、メトキシベンゾピラン環、メチルベンゾピラ
ン環、ジヒドロべンゾピラン環、ヒドロキシジヒドロべンゾピラン環、フルォロジヒドロベン ゾピラン環、クロロジヒドロべンゾピラン環、ブロモジヒドロべンゾピラン環、メトキシジヒ ドロべンゾピラン環、メチルジヒドロべンゾピラン環、キノリン環、ヒドロキシキノリン環、 フルォロキノリン環、クロ口キノリン環、ブロモキノリン環、メトキシキノリン環、メチルキノ リン環、イソキノリン環、ヒドロキシイソキノリン環、フノレオ口イソキノリン環、クロ口イソキノ リン環、ブロモイソキノリン環、メトキシイソキノリン環、およびメチルイソキノリン環を具 体例として挙げることができる。
[0028] ナフタレン環、フルォロナフタレン環、クロロナフタレン環、メトキシナフタレン環、メ チルナフタレン環、テトラリン環、フルォロテトラリン環、クロロテトラリン環、メトキシテト ラリン環、メチルテトラリン環、インダン環、フノレオ口インダン環、クロ口インダン環、メト キシインダン環、メチルインダン環、ベンゾチォフェン環、フルォロベンゾチォフェン 環、クロ口ベンゾチォフェン環、メトキシベンゾチォフェン環、メチルベンゾチォフェン 環、ジヒドロベンゾチォフェン環、フルォロジヒドロベンゾチォフェン環、クロロジヒドロ ベンゾチォフェン環、メトキシジヒドロベンゾチォフェン環、メチルジヒドロべンゾチオフ ェン環、ベンゾフラン環、フルォロベンゾフラン環、クロ口べンゾフラン環、メトキシベン ゾフラン環、メチルベンゾフラン環、ジヒドロべンゾフラン環、フルォロジヒドロべンゾフ ベンゾフラン環、インドール環、フルォロインドール環、クロ口インドール環、メトキシィ ンドール環、メチルインドール環、インドリン環、フルォロインドリン環、クロ口インドリン 環、メトキシインドリン環、メチルインドリン環、ベンゾピラン環、フノレオ口べンゾピラン環 、クロ口べンゾピラン環、メトキシベンゾピラン環、メチルベンゾピラン環、ジヒドロベン ゾピラン環、フルォロジヒドロべンゾピラン環、クロロジヒドロべンゾピラン環、メトキシジ ヒドロべンゾピラン環、メチルジヒドロべンゾピラン環、キノリン環、フルォロキノリン環、 クロ口キノリン環、メトキシキノリン環、メチルキノリン環、イソキノリン環、フルォロイソキ ノリン環、クロ口イソキノリン環、メトキシイソキノリン環、およびメチルイソキノリン環を好 まし 、具体例として挙げることができる。
[0029] ナフタレン環、フルォロナフタレン環、クロロナフタレン環、メトキシナフタレン環、メ チルナフタレン環、テトラリン環、メチルテトラリン環、インダン環、メチルインダン環、
ベンゾチォフェン環、メチルベンゾチォフェン環、ジヒドロベンゾチォフェン環、メチル ジヒドロベンゾチォフェン環、ベンゾフラン環、メトキシベンゾフラン環、メチルベンゾフ ラン環、ジヒドロべンゾフラン環、メチルジヒドロべンゾフラン環、インドール環、メチル インドール環、インドリン環、メチルインドリン環、ベンゾピラン環、メチルベンゾピラン 環、ジヒドロべンゾピラン環、メチルジヒドロべンゾピラン環、キノリン環、メチルキノリン 環、イソキノリン環、およびメチルイソキノリン環をより好ましい具体例として挙げること ができ、特に、ナフタレン環、テトラリン環、フルォロナフタレン環、クロロナフタレン環 、メトキシナフタレン環、およびメチルナフタレン環が好ましい。
[0030] 以下に、 R3〜R9および nについて説明する。
R3および R4としては、各々水素原子、メチル基およびェチル基が好ましぐ水素原 子およびメチル基がより好ましぐ水素原子がより好ましい。
R5および R6としては、各々水素原子、メチル基、およびェチル基が好ましぐまた と R6が結合して 、る炭素原子と一緒になつて形成する 3〜6員の飽和環も好ま 、。 R5および R6としては、各々水素原子およびメチル基がより好ましぐさらにメチル基が 好ましぐ R5および R6がともにメチル基である場合が特に好ま 、。
R7としては、水素原子、メチル基、ェチル基、および tert—ブチル基が好ましい。
R8および R9としては、各々水素原子、メチル基、およびェチル基が好ましぐ水素 原子およびメチル基がより好ま 、。
nは、 0〜3の整数である力 0〜2力 S好ましく、 1がより好ましい。
[0031] 一般式 (I)中の X、 Yおよび Zを含む環は、 5員の複素環を意味し、チォフェン環、フ ラン環、ピロール環、イミダゾール環、ピラゾール環、チアゾール環、ォキサゾール環 、イソチアゾール環、イソォキサゾール環、ォキサジァゾール環、およびトリァゾール 環を具体例として挙げることができる。なお、上記の 5員環がチアゾール環、ォキサゾ ール環、イソチアゾール環、イソォキサゾール環、およびトリァゾール環である場合に は、置換基 R9はないものとみなし、 5員環がォキサジァゾール環である場合には と R9はともにないものとみなす。
[0032] 上記の 5員環に置換基 R8および Zまたは R9が置換したものとしては、メチル基また はェチル基 1個が置換したチォフェン環、フラン環、ピロール環、イミダゾール環、ピ
ラゾール環、チアゾール環、ォキサゾール環、イソチアゾール環、イソォキサゾール環
、およびトリァゾール環、メチル基 2個が置換したチォフェン環、フラン環、ピロール環 、イミダゾール環、およびピラゾール環を好ましい例として挙げることができる。それら の中では、メチル基 1個が置換したチォフェン環、フラン環、ピロール環、イミダゾー ル環、ピラゾール環、チアゾール環、ォキサゾール環、イソチアゾール環、イソォキサ ゾール環、およびトリァゾール環がより好ましぐメチル基 1個が置換したピロール環、 ピラゾール環、チアゾール環、およびォキサゾール環が特に好ましい。
[0033] 本発明の一般式 (I)で示される化合物には、立体異性体あるいは不斉炭素原子に 由来する光学異性体が存在することもあるが、これらの立体異性体、光学異性体及 びこれらの混合物の 、ずれも本発明に含まれる。
[0034] 本発明の一般式 (I)で示される化合物の塩としては、医薬的に許容し得る塩であれ ば特に限定されないが、具体的には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、燐 酸塩、硝酸塩および硫酸塩等の鉱酸塩類、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、 2—ヒ ドロキシエタンスルホン酸塩および p—トルエンスルホン酸塩等の有機スルホン酸塩 類、並びに酢酸塩、プロパン酸塩、シユウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸 塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩およびマンデル酸塩等の有 機カルボン酸塩類等を挙げることができる。
[0035] また、一般式 (I)で示される化合物が酸性基を有する場合には、アルカリ金属ィォ ンまたはアルカリ土類金属イオンの塩となってもよい。溶媒和物としては、医薬的に許 容し得るものであれば特に限定されないが、具体的には、水和物、エタノール和物等 を挙げることができる。
[0036] 水に対する溶解度の低い化合物を経口投与した場合には、その溶解度の低さが原 因となって、一般的には消化管力もの吸収率が低くなることが多い。また、消化管か らの吸収率は比較的高い場合であっても、その溶解度の低さが原因となって、投与さ れた動物またはヒトにおいて吸収率に個体差が生じるということがある。この点、本発 明の化合物は、酸性〜中性条件で充分な水溶性を示し、医薬品としての優れた資質 を有する。
[0037] 以下に、本発明中の化合物の代表的な合成方法について説明する。
先ず、 laおよび lb型の化合物 (R2が置換されてもよい、フエ-ル基、ピリジル基、ピリ ミジニル基、ビラジニル基、ピリダジニル基、チェニル基、フリル基、ピロリル基、イミダ ゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ォキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソォキサ ゾリル基、ォキサジァゾリル基、トリァゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリル 基、シンノリル基、キノキサリル基、フタラジュル基、ナフチリジニル基、インドリル基、 ベンゾイミダゾリル基、インダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾォキサゾリル基、 ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイソォキサゾリル基またはべンゾトリアゾリル基を表す 場合)の合成方法について説明する。
[0038] [化 4]
合成法 1一 1
(上記式中、 R 1 R 5〜R 9、 Q、 X、 Y、 Ζおよび ηは、 前記のものを示す。)
[0039] 化合物(3)は、化合物(1)とアルデヒド(2)を還元剤の存在下に反応させることによ り合成することができる。酢酸等の酸の存在下または非存在下に、化合物(1)とアル デヒド (2)からシッフ塩基を生成させた後に還元剤を作用させて化合物(3)を得る。こ の場合、化合物(1)とアルデヒド(2)を溶媒に溶解し、シッフ塩基の生成を確認するこ となく還元剤を作用させることによつても、化合物(3)を合成することができる。通常、 化合物(1)に対してアルデヒド(2)を等モルまたは過剰モルを用いる。還元剤として は水素化ホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素ナトリウム、トリァセトキシ水素化ホウ素 ナトリウム等の水素化金属錯体が挙げられ、化合物(1)に対して通常等モルまたは 過剰モル、好ましくは 3モルから 5モルの還元剤を用いる。反応溶媒としては、メタノ ールゃエタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジクロ
ロメタン、クロ口ホルム等のハロゲン化アルカンを挙げることができる。反応温度は、 -
20°C力も用いる溶媒の沸点まで、好ましくは 0°Cから 50°Cであり、反応時間は 15分 力も 24時間、好ましくは 30分から 10時間程度である。
[0040] 化合物 3から化合物 (la)の合成は、化合物(3)とアルデヒド (4)を還元剤の存在下 に作用させることにより達成される。通常、化合物(3)に対してアルデヒド (4)を等モ ルまたは過剰モルを用いる。還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホ ゥ素ナトリウム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の水素化金属錯体、好ましく はトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが挙げられ、化合物(3)に対して通常等モル または過剰モル、好ましくは 2モルから 3モルの還元剤を用いる。反応溶媒としてはジ クロロメタン、クロ口ホルム等のハロゲン化アルカンが挙げられ、反応温度は 0°Cから 4 0°C、好ましくは 0°Cから 30°Cであり、反応時間は 1時間力 48時間、好ましくは 1時 間から 30時間程度である。
[0041] 化合物 (la)から化合物 (lb)の合成は、エステルの種類によって異なるが、文献記 載の方法 [プロテクティブ ·グループス ·イン ·オーガニック ·シンセシス (Protective Groups in Organic Synthesis)、第 2版、 T. W.グリーン(Τ. W. Green)、 P. G. M.ゥ ッッ(P. G. M. Wuts)著、 John Wiley & Son社(1991年)を参照]またはそれに準ずる 方法に従って行うことができる。酸または塩基を用いる加水分解反応、パラジウム 炭素等の触媒の存在下に行う水素化反応、トリフルォロ酢酸を用いて行う方法が挙 げられる。例えば、塩基を用いる加水分解反応では、水酸化リチウム、水酸化ナトリウ ム等の水酸化金属塩や炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩を化合物 (la)に対し て等モルないし過剰モル作用させることにより行う。溶媒としてはメタノール、エタノー ル等のアルコール類、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、または水、およびそれ らの混合溶媒が挙げられる。反応温度は 0°Cから 100°C、好ましくは 0°Cから 60°Cで ある。反応時間は、エステルの種類によって異なる力 通常 1時間から 72時間、好ま しくは 1時間から 24時間程度である。化合物(la)の R7が tert ブチル基の場合、トリ フルォロ酢酸、塩酸等の酸を作用させる方法により行うことができる。トリフルォロ酢酸 、塩酸は過剰モルを用いる。溶媒としてはジクロロメタン、ジォキサン等の溶媒が挙げ られ、反応温度は 0°C力も用いる溶媒の沸点まで、好ましくは 0°Cから 30°Cであり、反
応時間は 1時間力も 48時間、好ましくは 1時間から 24時間である。
[0042] また、上記合成法 1 1で製造した化合物 (la)は、下記合成法 1 2に示すよう 化合物(5)を経由しても合成することが可能である。
[0043] [化 5]
合成法 1一 2
(l a)
(上記式中、 R R 2、 R 5〜R 9、 Q、 X、 Y、 Zおよび nは、 前記のものを示す。)
[0044] 化合物(5)は、化合物(1)とアルデヒド (4)を還元剤の存在下に反応させることによ り合成することができる。酢酸等の酸の存在下または非存在下に、化合物(1)とアル デヒド (4)からシッフ塩基を生成させた後に還元剤を作用させて化合物(5)を得る。こ の場合、化合物(1)とアルデヒド (4)を溶媒に溶解し、シッフ塩基の生成を確認するこ となく還元剤を作用させることによつても、化合物(5)を合成することができる。通常、 化合物(1)に対してアルデヒド (4)を等モルまたは過剰モルを用いる。還元剤として は水素化ホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素ナトリウム、トリァセトキシ水素化ホウ素 ナトリウム等の水素化金属錯体が挙げられ、化合物(1)に対して通常等モルあるいは 過剰モル、好ましくは 3モルから 5モルの還元剤を用いる。反応溶媒としては、メタノ ールゃエタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジクロ ロメタン、クロ口ホルム等のハロゲン化アルカンを挙げることができる。反応温度は、 - 20°C力も用いる溶媒の沸点まで、好ましくは 0°Cから 50°Cであり、反応時間は 15分 力も 24時間、好ましくは 30分から 10時間程度である。
[0045] 化合物(5)から化合物 (la)の合成は、化合物(5)とアルデヒド (2)を還元剤の存在
下に作用させることにより達成される。通常、化合物(5)に対してアルデヒド(2)を等 モルあるいは過剰モルを用いる。還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、シァノ水素 ィ匕ホウ素ナトリウム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の水素化金属錯体、好ま しくはトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが挙げられ、化合物 6に対して通常等モル あるいは過剰モル、好ましくは 2モルから 3モルの還元剤を用いる。反応溶媒としては ジクロロメタン、クロ口ホルム等のハロゲン化アルカンが挙げられ、反応温度は 0°Cか ら 40°Cまで、好ましくは 0°Cから 30°Cであり、反応時間は 1時間力 48時間、好ましく は 1時間から 30時間程度である。
[0046] 続、て、 Icおよび Id型化合物 (R2が 1または 2個の低級アルキル基で置換されても よ ヽカルバモイル基を表す場合)の合成方法につ!ヽて説明する。
[0047] [化 6]
合成法 2
(上記式中、 R 1 R R Q、 X、 Y、 Ζおよび ηは、 前記のものを示 し、 R 1 0および R 1 1は、 水素原子または低級アルキル基を示す。 )
[0048] 化合物(3)から化合物(7)の合成は、化合物(3)とダリオキシル酸 (6)にトリァセトキ シ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素ナトリウム等 の水素化金属錯体、好ましくはトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを作用させること により行う。通常、化合物(3)に対してダリオキシル酸 (6)を等モルまたは過剰モルを 用いる。水素化金属錯体は化合物(3)に対して通常等モルまたは過剰モル、好まし
くは 2モルから 3モル程度用いる。反応溶媒としてはジクロロメタン、クロ口ホルム等の 不活性溶媒が挙げられ、反応温度は 0°C力 40°Cまで、好ましくは 0°Cから 30°C程 度であり、反応時間は 1時間から 48時間、好ましくは 1時間から 10時間程度である。
[0049] 化合物(7)から化合物 (Ic)の合成は、化合物(7)にァミン(8)を縮合剤の存在下に 作用させて行うことができる。例えば、化合物(7)に対してァミン (8)を等モルないし 過剰モルを不活性溶媒中で— 50°Cな 、し反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは 0°Cから 30°Cにおいて縮合剤の存在下に作用させることにより行われる。反応時間 は 10分力も 48時間、好ましくは 30分から 12時間程度である。縮合剤としては、 N, N ,—ジシクロへキシルカルボジイミド、 1—ェチル 3— (3 ジメチルァミノプロピル)力 ルボジイミド、シァノリン酸ジェチル、ベンゾトリアゾリルォキシートリス [ピロリジノ]—ホ スホ-ゥム へキサフルォロホスフェート、 2—(1H—べンゾトリァゾールー 1 ィル) - 1, 1, 3, 3—テトラメチルゥ口-ゥム テトラフルォロボレート等を挙げることができ、 化合物(7)に対して等モルないし過剰モル、好ましくは 1〜5モルを用いる。不活性 溶媒としては、ジクロロメタン、 N, N—ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸 ェチル等の溶媒、またはそれらの混合物が挙げられる。また、必要によりトリェチルァ ミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N メチルモルホリンや 4ージメチルァミノピリジン 等の塩基の存在下に行うことができる。さらに、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾール、 N— ヒドロキシスクシンイミド、 N -ヒドロキシフタルイミド等の N -ヒドロキシ化合物もしくは 4 ニトロフエノール、 2, 4 ジニトロフエノール、 2, 4, 5 トリクロ口フエノール、ペン タクロロフエノール等のフエノールイ匕合物を反応促進剤として添加することができる。
[0050] 化合物 (Ic)から化合物 (Id)の合成は、合成法 1 1における化合物 (la)から化合 物 (lb)の合成の場合と同様の方法により行うことができる。
[0051] なお、前記合成法 1 1において用いたィ匕合物 (4)の合成法については、下記合 成法 3の通りにして合成することができる。
[0052] [化 7]
合成法 3
(上記式中、 Q、 および R 5〜R 7は、 前記のものを示す。)
[0053] 化合物 (4)の合成は、化合物(9)に対して化合物(10)を塩基の存在下に作用させ て行うことができる。化合物(9)に対して化合物(10)を過剰モルの炭酸セシウム、炭 酸カリウム等の炭酸塩またはトリェチルァミン等の三級アミン類の存在下に作用させ る。溶媒としては N, N ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等の不活性溶媒を用い る。反応温度は、室温力 用いる溶媒の沸点まで、反応時間は 1時間から 3日間、好 ましくは 1時間から 1日程度である。
[0054] 本発明の化合物 (I)を糖尿病の予防'治療薬は、種々の製剤を用いて経口投与さ れる。その製剤に用いられる本発明の化合物 (I)は、遊離体、塩またはそれらの水和 物もしくは溶媒和物の 、ずれでもよ 、。本発明の化合物 (I)を含有する経口用製剤と しては、錠剤、細粒剤、散剤、顆粒剤、およびカプセル剤を挙げることができ、錠剤お よびカプセル剤が好ましい。これらの経口用製剤は、製剤学上許容される添加物を 含み、例えば充填剤類、増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類 、潤滑剤類等を必要に応じて選択して使用することができる。
また、投与量については、一人当たり一日に 0. lmg〜1500mgが好ましぐ特に 1 mg〜500mg力 子ましい。この投与量は、 1日 1回でもよく、 2〜3回に分けてもよい。 実施例
[0055] 以下に実施例を示して本発明を説明する。
[参考例 1]
フラン 2 ィルメチル一( 5 メチル 2 フエニルォキサゾール 4 ィルメチル )ァミン
[0056] [化 8]
[0057] フラン一 2—カルバルデヒド(13. 5g)と 5—メチル 2 フエ-ルォキサゾールー 4 ィルメチルァミン(26. 5g)をクロ口ホルム(150ml)に溶解し 3時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、残渣をメタノール(500ml)に溶解し、氷水冷下、水素化ホウ 素ナトリウム(lOg)を加え、室温にて 3時間攪拌した。酢酸ェチルエステル(500ml) 、水(50ml)を力卩ぇ分液し、酢酸ェチルエステル層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫 酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( 酢酸ェチル)に付すことにより標題ィ匕合物(15. 5g)を油状物質として得た。
[0058] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 65— 1. 75 (1Η, br— s) , 2. 35 (3Η, s) ,
3
3. 69 (2H, s) , 3. 89 (2H, s) , 6. 20— 6. 22 (1H, m) , 6. 30— 6. 32 (1H, m)
, 7. 36- 7. 47 (4H, m) , 7. 97— 8. 01 (2H, m) .
[0059] [参考例 2]
2- (4 ホルミルナフタレン 1 ィルォキシ) 2 メチルプロパン酸 ェチルエス テノレ
[0060] [化 9]
4 ヒドロキシナフタレン一 1 カルバルデヒド(2. Og)をジメチルホルムアミド(30m 1)に溶解し、炭酸セシウム(3. Og)と 2 ブロモ—2—メチルプロパン酸 ェチルエス テル(5ml)をカ卩ぇ 80°Cにて 12時間攪拌した。室温に戻した後、水 (40ml)をカ卩えて 酢酸ェチル(200ml)、で抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムに て乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸ェ
チル:へキサン = 1: 3)に付すことにより標題ィ匕合物(2.4g)を固体として得た。
[0062] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.19 (3Η, t, J = 7. 1Hz), 1.82 (6H, s),
3
4.23 (2H, q, J = 7.1Hz) , 6.70(1H, q, J = 8.1Hz) , 7.55— 7.61 (1H, m) , 7.66-7.73(1H, m), 7.87(1H, q, J = 8.1Hz), 8.38(1H, q, J = 8.3Hz ), 9.29(1H, q, J = 8.3Hz) , 10.22(1H, s) .
[0063] [参考例 3]
2 メチル 2— [4 [ [ ( 5 メチル 2 フエ-ルォキサゾール 4 ィルメチル) ァミノ]メチル]ナフタレン— 1—ィルォキシ]プロピオン酸 ェチルエステル
[0064] [化 10]
[0065] 参考例 2の化合物( 1.15g)と 5 メチル 2 フエ-ルォキサゾール 4 ィルメ チルァミン (0.75g)をクロ口ホルム(50ml)に溶解し、 1時間加熱還流した。放冷後、 減圧下溶媒を留去した。残渣をメタノール (40ml)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム (285mg)を加えて室温で 13時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加え て酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧 下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸ェチル)で精製し て標題化合物(1.46g)を淡黄色油状物質として得た。
[0066] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.24 (3Η, t, J = 7. 1Hz), 1.57—1.62(
3
1H, br-s), 1.70 (6H, s), 2.35 (3H, s), 3.78 (2H, s), 4. 18 (2H, s), 4.2 4 (2H, q, J = 7.1Hz), 6.65(1H, d, J = 7.8Hz), 7.30(1H, d, J = 7.8Hz) , 7.30-7.80 (5H, m), 7.99— 8.03 (2H, m), 8.08— 8.10(1H, m), 8.3 0-8.34 (1H, m).
[0067] [参考例 4]
2- [4 [[カルボキシメチルー(5—メチルー 2 フエ-ルォキサゾールー 4ーィル メチル)ァミノ]メチル]ナフタレンー1ーィルォキシ ]ー2—メチルプロピオン酸 ェチ
ノレエステノレ
[0068] [化 11]
[0069] 参考例 3の化合物(458mg)とグリオキシル酸(150mg)をテトラヒドロフラン(5ml) に溶解し、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(270mg)を加えて、室温で 11時間 攪拌した。水を加えて酢酸ェチルで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下 溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノールージクロロメタン) で精製して標題ィ匕合物(115mg)を油状物質として得た。
[0070] [参考例 5]
(1) 4 ヒドロキシメチル一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1—オール
[0071] [化 12]
[0072] 4一べンジルォキシ 5, 6, 7,テトラヒドロナフタレン 1 カルバルデヒド(2. 06g )のテトラヒドロフラン溶液(50ml)に 10%パラジウム—炭素(0. 24g)を加え、水素雰 囲気下 2時間攪拌した。触媒をろ去した後、ろ液を減圧濃縮し、精製することなく次 反応に用いた。
MSm/z : 177 (M+- l) .
[0073] (2) 2- (4 ヒドロキシメチル一 5, 6, 7,テトラヒドロナフタレン一 1 ィルォキシ) 2 —メチルプロパン酸 tert—ブチル エステル
[0074] [化 13]
[0075] 参考例 2と同様にして、参考例 5— (1)で得たィ匕合物(0. 512g)と 2 ブロモ 2— メチルプロパン酸 tert—ブチル エステル(2ml)力 標題化合物(0. 402g)を無色 油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 42 (9Η, s) , 1. 55 (7Η, s) , 1. 70—1. 8
3
0 (4H, m) , 2. 65- 2. 80 (4H, m) , 4. 55 (2H, s) , 6. 50 (1H, d, J = 8. 5Hz)
, 6. 95 (1H, d, J = 8. 5Hz) .
[0076] (3) 2— (4 ブロモメチル 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1—ィルォキシ)一
2—メチルプロパン酸 tert ブチル エステル
[0077] [化 14]
[0078] 参考例 5— (2)で得た化合物(0. 40g)の塩化メチレン溶液(5ml)に氷水冷却下、 プロモトリメチルシラン (0. 301g)を加え、 1時間攪拌した。反応液に酢酸ェチル、水 を加えて分液した後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し た後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸ェチル:へキサン = 1: 6)に付し、標題化合物(0. 38g)を黄色油状物として得た。
[0079] [実施例 1]
(1) 2— [4 [ [フラン 2—ィルメチルー(5—メチルー 2 フエ-ルォキサゾール —4—ィルメチル)]ァミノ]メチル]ナフタレン— 1—ィルォキシ]—2—メチルプロパン
酸 ェチノレエステノレ
[0080] [化 15]
[0081] 参考例 1の化合物(135mg)と参考例 2の化合物(144mg)をジクロロメタン(5ml) に溶解し、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(215mg)を加え室温にて 3時間攪拌 した。水(10ml)をカ卩えて酢酸ェチル(50ml)で抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無 水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー(酢酸ェチル:へキサン = 1: 3)に付すことにより標題ィ匕合物(215mg)を 油状物質として得た。
[0082] 1H—NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.19 (3Η, t, J = 7. 1Hz), 1.80 (6H, s),
3
1.99 (3H, s), 3.70 (2H, s), 3.97 (2H, s), 4.20 (2H, s), 4.23 (2H, q, J =7. 1Hz), 6.35-6.90 (4H, m), 7.35— 7.61 (6H, m), 7.66— 7.73(1H , m), 7.87(1H, q, J = 8.1Hz) , 8.38(1H, q, J = 8.3Hz) , 9.29(1H, q, J = 8.3Hz).
[0083] (2) 2— [4 [[フラン 2—ィルメチルー(5—メチルー 2 フエ-ルォキサゾール —4—ィルメチル)]ァミノ]メチル]ナフタレン— 1—ィルォキシ]—2—メチルプロパン 酸
[0084] [化 16]
実施例 1— (1)の化合物(215mg)をテトラヒドロフラン(3ml)に溶解し、 1規定水酸 化ナトリウム水溶液(3ml)、メタノール(3ml)を加え、 5時間攪拌した。 1規定塩酸水
溶液(3ml)をカ卩ぇ中和した後、酢酸ェチル(50ml)にて抽出し、無水硫酸ナトリウム にて乾燥した。減圧下濃縮し、標題化合物(134. Omg)を油状物質として得た。
[0086] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.70 (6Η, s), 1.99 (3Η, s), 3.70— 3.7
3
2(3H, m), 3.97 (2H, s), 4.20 (2H, s), 6.35— 6.42 (2H, m), 6.89(1H, d, J = 7.8Hz), 7.30-7.47 (6H, m), 7.55(1H, d, J = 8.1Hz), 7.97— 8. 03 (3H, m), 8.25— 8.28 (1H, m) .
[0087] [実施例 2]
(1)2-メチル 2— [4— [( 5 メチル 2 フエ-ルォキサゾール 4 ィルメチ ル)チアゾール— 2—ィルメチルァミノ]メチル]ナフタレン— 1—ィルォキシ]プロパン 酸 ェチルエステル
[0088] [化 17]
[0089] 参考例 3の化合物(222mg)と 2 ホルミルチアゾール(56mg)をジクロロメタン(5 ml)に溶解し、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(276mg)をカ卩えて、室温で 4時 間攪拌した。水を加えて酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下 溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸ェチル:へキサン = 1: 3)で精製して標題ィ匕合物(191mg)を油状物質として得た。
[0090] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.18 (3Η, t, J = 7. 1Hz), 1.71 (6H, s),
3
2.22 (3H, s), 3.72 (2H, s), 4.09 (2H, s), 4.15 (2H, s), 4.22 (2H, q, J =7. 1Hz), 6.63(1H, d, J = 8.3Hz), 7.22(1H, d, J = 3.4Hz), 7.37— 7. 50 (6H, m), 7.65 (1H, d, J = 3.4Hz), 8.00— 8.05 (2H, m), 8.22— 8.30 (2H, m) .
[0091] (2)2-メチル 2— [4 [( 5 メチル 2 フエ-ルォキサゾール 4 ィルメチ ル)チアゾール— 2—ィルメチルァミノ]メチル]ナフタレン— 1—ィルォキシ]プロパン 酸
[0092] [化 18]
[0093] 実施例 1— (2)と同様にして、実施例 2— (1)の化合物(191mg)から合成し、標題 化合物(147mg)を無色固体として得た。
[0094] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.45— 1.47 (7Η, brs), 2.15 (3Η, s), 3
3
.63 (2H, s), 3.94 (2H, s), 4.00 (2H, s), 6.63(1H, d, J = 7.8Hz), 7.06 (1H, d, J = 3.4Hz), 7.12(1H, d, J = 8.1Hz), 7.26— 7.32(1H, m), 7.3 5-7.45 (4H, m), 7.56(1H, d, J = 3.4Hz), 7.98— 8.02 (2H, m), 8.11( 1H, d, J = 8.3Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.3Hz) .
[0095] [実施例 3]
(1)2-メチル一 2— [4一 [ [メチルカルバモイルメチル一 ( 5 メチル一 2 フエニル ォキサゾールー 4 ィルメチル)ァミノ]メチル]ナフタレン 1 ィルォキシ]プロピオ ン酸 ェチルエステル
[0096] [化 19]
[0097] 参考例 4の化合物(115mg)をジクロロメタン(3ml)に溶解し、メチルァミン(2Mテト ラヒドロフラン溶液、 0.6ml)、 1ーェチルー 3—(3 ジメチルァミノプロピル)カルボ ジイミド 塩酸塩(210mg)と 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール(12mg)をカ卩えて、室温 で 10時間攪拌した。酢酸ェチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー (メタノール:ジクロロメタン = 1: 10)で精製して標題化合物(81mg)を油状 物質として得た。
[0098] 1H—NMR (400MHz, CDCl ) δ :1.20 (3Η, t, J = 7. 1Hz), 1.72 (6H, s),
3
2.39 (3H, s), 2.49 (3H, s), 3.19 (2H, s), 3.65 (2H, s), 4.00 (2H, s), 4 .24 (2H, q, J = 7.1Hz) , 6.58(1H, d, J = 7.8Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.8Hz ), 7.35-7.52 (6H, m), 8.03— 8.13 (3H, m), 8.26— 8.31 (1H, m) .
[0099] (2) 2—メチルー 2— [4 [[メチルカルバモイルメチルー(5—メチルー 2 フエ-ル ォキサゾールー 4 ィルメチル)ァミノ]メチル]ナフタレン 1 ィルォキシ]プロピオ ン酸
[0100] [化 20]
[0101] 実施例 1— (2)と同様にして、実施例 3— (1)の化合物(81mg)から合成し、標題ィ匕 合物(62mg)を無色固体として得た。
[0102] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :1.83(6Η, s), 2.28— 2.34 (3Η, br— s), 2.
3
29 (3H, s), 3.20-3.35 (2H, br— s), 3.67— 3.81 (2H, br— s), 3.90 —4.07 (2H, br-s), 6.67— 6.74 (1H, m), 7.15— 7.20(1H, m), 7.38 -7.51 (7H, m), 8.00— 8. 10 (3H, m), 8.25— 8.31 (1H, m).
[0103] [実施例 4]
(1) 2— [4 [[フラン 2—ィルメチルー(5—メチルー 2 フエ-ルォキサゾール —4—ィルメチル)ァミノ]メチル ]—5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1—ィルォキ シ Ί 2—メチルプロパン酸 tert ブチル エステル
[0104] [化 21]
[0105] 参考例 5— (3)で得た化合物(0.38g)、参考例 1で得た化合物(0.27g)の N, N —ジメチルホルムアミド溶液(lml)に炭酸カリウム (0.33g)を加え、 3時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル、水を加えて分液した後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾 燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( 酢酸ェチル:へキサン = 1: 3)に付すことにより標題ィ匕合物(0.55g)を淡黄色油状 物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.45 (9Η, s), 1.52 (6Η, s), 1.65— 1.7
3
5(4H, m), 2.30 (3H, s), 2.60— 2.70 (4H, m), 3.55— 3.56 (4H, m), 3. 70 (2H, s), 6.20(1H, s), 6.32(1H, s), 6.48 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.05 ( 1H, d, J = 8.3Hz), 7.35— 7.45 (4H, m), 7.98 (1H, d, J = 8.5Hz) .
MSm/z:571(M+H)+.
(2) 2— [4— [[フランー2—ィルメチルー(5—メチルー 2—フエ-ルォキサゾールー 4—ィルメチル)ァミノ]メチル ]—5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1—ィルォキシ ]一 2—メチルプロパン酸
[0106] [化 22]
実施例 4— (1)で得たィ匕合物(0.55g)の塩化メチレン溶液(lml)に 4規定塩酸— ジォキサン溶液(lml)を加えて 4日間攪拌した。反応液を減圧濃縮乾固することによ
り標題化合物の塩酸塩 (0. 52g)を無色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1. 62 (6Η, s), 1. 65— 1. 75 (4Η, m), 2.
3
30-2. 70 (8H, m), 4. 00—4. 86 (6H, m), 6. 70(1H, d, J=8. 3Hz), 7. 05 (1H, s), 7. 45-7. 55 (4H, m), 7. 65— 7. 75(1H, d, J = 8. 5Hz), 7. 95— 8 . 05 (3H, m).
MSm/z:515(M+H)+.
[0108] [試験例 1]
GAL4— hPPAR トランスァクチべーシヨンアツセィ
(a)プラスミド
GAL4 DNA結合領域 PPARリガンド結合領域の融合蛋白発現プラスミド pFA -hPPAR a /GAL4および pFA— hPPAR y /GAL4は、それぞれ hPPAR aお よび hPPARyの LBD cDNAを、 CMVプロモーター下に酵母の GAL4 DNA結 合領域(GAL4 DBD)を持つ市販の発現ベクター(pFA trans -Activator pla smids, STRATAGENE社)に組み込むことで得た。レポーター蛋白発現プラスミド は、分泌型アルカリフォスファターゼ(SEAP)の cDNA上流に GAL4応答領域(GA L4 UAS)を持つ市販のプラスミド(pFR— SEAP, STRATAGENE社)を使用し た。
[0109] (b)細胞培養およびトランスァクチべーシヨンアツセィ
10%ゥシ胎仔血清(Hyclone社)、 100単位 ZmLペニシリン Gおよび lOOmgZm L硫酸ストレプトマイシンを含む高グルコースのダルベッコの調整イーグル培地(DM EM)に HEK293T細胞を懸濁し、 24ゥエル細胞培養プレートに 8 X 104個 Zゥェル の密度で播種した。 5%COの加湿雰囲気下に 37°Cで 24時間培養後、製造業者の
2
説明に従ってリポフエクトァミン(Lipofectamine, Invitrogen社)およびプラス試薬 ( Plus Reagent, Invitrogen社)を用いて無血清条件下でトランスフエクシヨンを行つ た。すなわち、リポフエクトァミン 0.48 μ L、 pFA—PPAR/GAL4発現プラスミド 0. 030 μ g、 pFR-SEAPO. 13 μ gを含む 225 μ Lのトランスフエクシヨン用培地 (OPT I— MEM, Invitrogen社)中、 5%CO雰囲気下に 37°Cで、細胞を 5時間インキュべ
2
ートした。次に、 10%ゥシ胎仔血清、 100単位 ZmLペニシリン Gおよび lOOmgZm
L硫酸ストレプトマイシンおよび指定の 2倍濃度の被験化合物を含む新鮮な高ダルコ ース DMEMを等容量添加し、細胞を約 48時間インキュベートした。化合物を DMS O中で可溶ィ匕したことから、同等濃度の DMSOとともに対照細胞のインキュベーショ ンを行った。なお、最終 DMSO濃度は 0. 1%以下であり、その濃度はトランスァクチ ベーシヨン活性には影響しないことが明らかになつている。インキュベーション終了後 、培養上清を回収し、キット(Reporter assay kit— SEAP, TOYOBO社)を用い て製造業者の説明に従って SEAP活性を測定した。すなわち、培養上清 5 Lに等 量の内在性アルカリフォスファターゼ阻害液をカ卩えて 37°Cで 30分間インキュベートし 、次に化学発光基質(Lumiphos PLUS, Lumigen)を 100 L添カ卩して 37°Cで 1 5分間インキュベートした後、発光をマルチラベルカウンター(ARVOsx, PerkinEl mer)を用いて測定した。上記操作により得られた値と被験化合物の濃度との関係を プロットし、 EC 値を求めた。
50
[0110] <試験結果 >
下表に示すように、本発明の化合物は、強力な GAL4— hPPAR トランスァクチべ ーシヨン活性を示した。
[0111] [表 1] 表 1
[0112] [試験例 2]溶解度の測定
<測定法 >
被検化合物 lmgを試験管に秤量し、 日本薬局方崩壊試験法第 1液 (人工胃液, p HI. 2 :以下、 日局 1液)及び日本薬局方崩壊試験法第 2液 (人工腸液, pH6. 8 :以 下、 日局 2液)の lmLを加えて、振盪後、室温で 12時間以上静置した。静置後の試 料を 0. 45 μ mメンブランフィルターで濾過して、濾液を DMSO—精製水の混液(1: 1)で適宜希釈して溶解度測定溶液とした。
別途、被検化合物 lmgを 20mLのメスフラスコに取り、 DMSO—精製水の混液(1: 1)を加えて溶解し、 50 /z gZmL標準溶液を調製し、この標準溶液を数段階に希釈 した溶液を用いて検量線を作成した。
日局 1液及び日局 2液における上記の溶解度測定溶液を HPLCで分析し、上記の 検量線を用いて被検化合物の溶解度を算出した。
[0113] HPLCの測定条件は、以下の通り。
Alliance分析用 HPLCシステム(Waters, USA);送液ポンプ: 2795セパレーショ ンモジュール; UV検出器: 2996フォトダイオードアレイ検出器;カラム: ODS系 C18 カラム(3. 5 πι、 3. OmmID X 30mm);カラム温度: 60°C ;移動相 A : pH4. 5、 10 mM酢酸塩緩衝液;移動相 B : 50%酢酸—ァセトニトリル混液(1: 999);グラジェント 条件:移動相 AZB比で 95Z5〜: LOZ90;流速: 1. 5mL/min;試料温度: 25°C; 注入量: 5 μ L;検出波長: 220〜420nmの範囲の極大吸収波長。
[0114] <測定結果 >
下表に示すように、本発明の化合物は、日局 1液および日局 2液に良好な溶解性を 示した。
[0115] [表 2] 表 2
[0116] 本発明を詳細にまた特定の実施態様を参照して説明したが、本発明の精神と範囲 を逸脱することなく様々な変更や修正を加えることができることは当業者にとって明ら かである。
本出願は、 2004年 3月 30日出願の日本特許出願 (特願 2004— 99200号)に基 づくものであり、その内容はここに参照として取り込まれる。
産業上の利用可能性
[0117] 本発明の化合物、その塩およびそれらの溶媒和物は、優れた PPAR a / yァゴ-
スト作用を有し、糖尿病の予防 ·治療薬として有用である。