TWI302149B - Substituted acid derivatives useful as antiodiabetic and antiobesity agents and method - Google Patents

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TWI302149B
TWI302149B TW094102034A TW94102034A TWI302149B TW I302149 B TWI302149 B TW I302149B TW 094102034 A TW094102034 A TW 094102034A TW 94102034 A TW94102034 A TW 94102034A TW I302149 B TWI302149 B TW I302149B
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Description

1302149 (1) 九、發明說明 本申請案主張美國暫時申請案第 60/ 1 5 5,400號（ 1 999年9月22日申請）的優先權。 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎之經取代酸衍生物，其可調節血糖 量、甘油三酯量、胰島素量以及非酯化的脂肪酸量（ φ NEFA)，因此，尤其可用於治療糖尿病及肥胖症；本發 明亦關於單獨使用該經取代之酸衍生物或使用該衍生物與 其他抗糖尿病劑及/或降血脂劑的組合來治療糖尿病（尤 指第2型糖尿病），以及高血糖症、胰島素過多症、血脂 肪過多症、肥胖症、動脈硬化以及相關疾病的方法。 【先前技術】 WO 97/3 1 907提出一種對PPAR-γ具有激動劑活性之 • 經取代4-羥基-苯基烷羧酸衍生物，可用於治療或預防高 血糖症、血脂質代謝障礙、第Π型糖尿病、第I型糖尿 病、血甘油三酯過多症、X徵候群、胰島素抗性、心臟衰 竭、糖尿病性血脂質代謝障礙、血脂肪過多症、血膽固 醇過高症、高血壓、肥胖症、厭食性貪食症（anorexia bulimia)、神經性厭食症、及心血管疾病。WO 99/4623 2 ； 揭示羧酸衍生物，可用作降血糖劑、降血脂劑、與代謝障 _ 礙有關之疾病（糖尿病、肥胖症、X徵候群、血膽固醇過 高症、血脂蛋白過高症等）、血脂肪過多症、動脈硬化、 -5 - 1302149 (2) 高血壓、循環疾病、過度飮食、冠狀心臟病等之預防劑及 /或治療劑、HDL膽固醇提升劑、LDL膽固醇及/或 VLDL膽固醇降低劑、以及用於減輕疾病或X徵候群風險 因素的藥劑。 【發明內容】
本發明係提供具有結構式I之經取代的酸衍生物
式中，X爲1、2、3或4;m爲1或2;n爲1或2; Q爲C或N ; A爲Ο或S ; Z爲0或一鍵； R1爲Η或烷基； X爲CH或Ν ; R2爲Η、院基、院氧基、鹵素、胺基或經取代的胺基 R2a、R2b及R2e係相同或互異且係選自Η、烷基、烷 氧基、鹵素、胺基或經取代的胺基； R3爲Η、烷基、芳烷基、芳氧羰基、烷氧羰基、炔氧 羰基、烯氧羰基、芳羰基、烷羰基、芳基、雜芳基、院基 (鹵基）芳氧羰基、烷氧基（鹵基）芳氧羰基、環院其芳 -6 - 1302149 (3) 氧羰基、環烷氧基芳氧羰基、環雜烷基 基-雜芳基烷基、烷羰基胺基、芳羰基 胺基、院氧線基胺基、芳氧基幾基胺基 基、雜芳基-雜芳羰基、烷磺醯基 '烯 基、環雜烷基氧基羰基、雜芳基烷基、 胺羰基、烷胺基羰基、芳胺基羰基 '雜 基雜芳基烷基、羥烷基、烷氧基、烷氧 Φ基烷氧基羰基、烷基芳氧羰基、芳基雜 基芳基烷基、芳氧基芳基烷基、炔氧基 氧羰基、烷氧羰基芳氧羰基、芳氧基芳 醯基芳羰基、芳硫基芳羰基、烷氧羰基 氧羰基、雜芳氧基芳基烷基、芳氧基芳 烷氧羰基、芳基烯氧羰基、芳基烷羰基 、芳基院基礦釀基、方硫鑛基、方基儲 磺醯基、芳基磺醯基、烷氧基芳基烷基 # 、芳基雜芳基烷基、烷氧基芳基羰基、 、雜芳基烷氧基芳基烷基、芳基芳基烷 烷基、芳基烷氧基芳基烷基、芳羰基芳 基芳基烷基、芳基烷氧羰基雜芳基烷基 、芳羰基雜芳基烷基、雜芳氧基芳基烷 基烷基、芳胺基芳基烷基或胺羰基芳基 Y爲C02R4 (其中R4爲Η或烷基 是Υ爲C-鍵聯的1-四唑、結構式Ρ ( 示的次膦酸（其中R4a爲Η或前藥酯 、雜芳羰基、雜芳 胺基、雜芳基羰基 、雜芳氧基羰基胺 磺醯基、雜芳氧羰 胺羰基、經取代的 芳基烯基、環雜烷 基芳氧基羰基、芳 芳基烷基、芳基烷 羰基、鹵烷氧基芳 氧羰基、芳基亞磺 芳氧羰基、芳基烯 羰基、芳氧基芳基 、方氧基院氧鑛基 基磺醯基、雜芳基 、雜方基院氧鑛基 芳氧基雜芳基烷基 基、方基燒基方基 基烷基、烷基芳氧 、雜芳基芳基烷基 基、芳基烯基雜芳 专基院基 ； ，或是前藥酯）或 〇 ) ( OR4a ) R5 所 1 R5爲烷基或芳基 -7 - 1302149 (4) )或是結構式p ( ο) ( 0R4a) 2所示的膦酸（其中R4a爲 Η或前藥酯）； (CH2 ) x、( CH2 ) n 及（CH2 ) m 可任意經 1、2 或 3 個取代基所取代； 包括其所有的立體異構物、前藥酯、以及藥學上可接 受之鹽類； 但先決條件爲： ，當X爲CH，A爲0，Q爲C，Z爲Ο且Y爲C02R4 時，R3不爲Η或是不爲在正鏈上含有1至5個碳的烷基 因此，本發明之式I化合物具有下列結構 la
較佳的式I化合物具有下列結構 ΙΑ 1302149
更佳的式I化合物具有下列結構
IB
在前述化合物中，最佳的是，R2a爲烷氧基，崔 較佳；Z爲一鍵，但以0爲更佳；（ch2 ) x爲ch2、 (ch2 ) 2、（ ch2 ) 3 或-c ( ch3 ) 2- ; ( ch2 ) m M 或-CH ( Ra )-(其中Ra爲烷基，諸如，甲基，或I ，諸如，-ch2-ch = ch2 或- ch2-c(ch3) =ch2)；
(CH2 ) n爲CH2 ; R1爲低級烷基、以- CH3較佳；R ;R2a爲Η ; R4爲CH ;且R3爲芳基烷氧羰基、芳 基烷基、芳氧基芳基烷基、芳烷基、芳氧羰基、鹵 羰基、院氧基芳氧锻基、院基芳氧羰基、芳氧基芳 、雜芳氧基芳基烷基、雜芳氧羰基、芳氧基芳羰基、 -9- 以Η CH2 烯基 爲Η 雜芳 芳氧 羰基 芳基 1302149 (6) 烯氧羰基、環烷基芳氧羰基、芳烷基芳羰基、雜芳基-雜 芳烷基、環烷氧基芳氧羰基、雜芳基-雜芳羰基、烷氧基 芳氧羰基、芳烷基磺醯基、芳烯基磺醯基、烷氧基芳烷基 、芳硫羰基、環雜烷基烷氧羰基、環雜烷氧羰基或多鹵烷 基芳氧羰基，其中，前述之較佳基團可任意經取代。 本發明之較佳化合物包括下列化合物：
Ph
Ph
CH3
-10- 1302149 (7)
Ph Ph
-11 - 1302149
-12- 1302149 (9)
Ph
Br
-13- 1302149 (10)
ch3
Ph
-14- 1302149 (11)
-15- 1302149 (12)
-16- 1302149(13)
〇ch3
ο Ph—^ N
co2h
OCH3 -17- 1302149 (14)
-18- 1302149 (15)
ch3
co2h
co2h
-19- 1302149(16)
LA29 NP
CHq ch3
ph~CC3
co2h
ph~iC3
QH3 N 八 C02H 0^0 och3 QH3
-20- 1302149 (17) 此外’本發明還提供治療糖尿病（尤指第2型糖尿病 )以及相關疾病（諸如，胰島素抗性、高血糖症、胰島素 過多症、高血脂肪酸或甘油、血脂肪過多症、肥胖症、血 甘油三酯過多症以及動脈硬化）的方法，其中，係將治療 有效量之具有結構式I的化合物投予需要治療的人類患者 〇 再者’本發明還提供治療下列疾病的方法：早期惡性 鲁損害（諸如，發生在胸部的乳管癌以及發生在胸部的小葉 癌）、惡性前損害（諸如，胸部的纖維腺瘤以及前列腺上 皮內贅瘤形成（PIN ))、脂肉瘤以及各種其他上皮瘤（ 包括胸部、前列腺、結腸、卵巢、胃及肺）、腸過敏徵候 簇、克隆氏病、胃炎（gastric ulceritis)、以及骨質疏鬆 症及增生性疾病（諸如，牛皮癬），其中，係將治療有效 量之具有結構式I的化合物投予需要治療的人類患者。 此外，本發明亦提供治療糖尿病以及前文及下文所定 • 義的相關疾病的方法，其中，係將治療有效量之具有結構 式I的化合物以及另一種抗糖尿病劑及/或降血脂劑投予 需要治療的人類患者。 在前述的本發明方法中，所使用之結構式I化合物與 抗糖尿病劑的重量比（取決於藥物的作用模式）係在約 0.01 : 1至約1 0 0 : 1的範圍內，以約〇 · 5 : 1至約1 〇 : 1 較佳。 【實施方式】 -21 - 1302149 (18) 本發明之式I化合物可依照下列的通用合成流程’還 有相關已發表文獻中之被習於此藝之士所採用的程序製備 得。此等反應之範例試劑及程序出現在下文及實施例中。 在下列流程中的保護及去保護反應可藉由技藝上普遍已知 的程序來進行（參見，例如，Greene，T. W. and Wuts，P. G. Μ·， Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition，1 999〔 Wiley〕）。 Φ 流程l說明本發明所述之胺基酸類的通用合成法。醇 II(R5(CH2)xOH)(其中最佳者爲 2-苯基-5-甲基-鳄 唑-4-乙醇）在光信反應（Mitsunobu reaction)條件下（ 例如，Mitsunobu，0·，Synthesis，1981，1)，與經基芳基-或雜芳基-醛ΠΙ (以3-或4-羥苯甲醛較佳）偶合。然後， 使用文獻上已知的程序（例如，Abdel-Magid et al，J. Org· Chem· 1996，61，3849)，以 α-胺基酯氫氯酸鹽 V， 對結果所得到的醛IV進行還原性反應。流程1中的pG #係示較佳的羧酸保護基團，諸如，甲基或第三丁基酯。接 著’使用文獻上已知的方法（例如，Abdel-Magid e al，J. Org· Chem. 1 996，61，3 849 )，用 R3a—W，對所得到的 第一胺基-酯VI進行第二次還原性胺化。最後，在文獻上 已知的標準條件下（Greene )，使用鹼性條件（對甲酯而 言）或酸性條件（對第三丁酯而言），對羧酸酯進行去保 護，然後，可得到所要的胺基酸產物ID。 另一可得到醛IV的途徑示於流程IA中。該醇 π ( RMCDxOH)(其中以2-〔2-苯基-5-甲基-卩等哩_4-基 -22- 1302149 (19) 〕-乙醇最佳）係受到甲烷磺醯氯的處理，而產生對應的 甲烷磺酸酯vm。然後，在標準的鹼性條件下，令該甲烷磺
酸酯化合物與羥芳基或羥雜芳基醛III反應，而得到醛IV 〇 另一個可得到胺基酸IF的途徑係示於流程2中。在 標準的條件下（若保護基（PG )爲甲基，則爲鹼性條件 ;若P G爲第三丁基，則爲酸性條件），對該第二胺基-酯 • VI進行去保護，而得到對應的胺基酸IE。在與流程1所 述者類似的條件下，用R3 a醛進行還原性胺化，可得到所 要的第三胺基酸產物IF。 另外’如流程3所示者，在技藝上已知的標準條件下 ’用院化劑IX(帶有適當的離去基（LG)，諸如，鹵基 、甲烷磺酸基或甲苯磺酸基），將第二胺基-酯v I烷化， 接著，進行羧酸酯X的標準去保護反應以得到胺基酸類 化合物IF，如此亦可製得第三胺基酸類化合物ip。 β 如流程4所示，該第三胺基酸IF亦可先透過以適當 之胺酯氫氯酸鹽V對R3 a醛XI所進行的還原性胺化，而 被組合起來。然後，令因此所得到的第二胺-酯χΠ與適 當的烷基、芳基或雜芳基醛IV (如流程1中者）進行還原 性胺化反應，接著進行羧酸酯的去保護，而得到所要的胺 基酸類似物IF。 對於進一步被取代的胺基酸化合物而言，通用的合成 途徑示於流程5。在標準的條件下，用芳基或雜芳基醛 XIv，對適當的胺X瓜進行還原胺化，產生對應的第二胺 -23- 1302149 (20) XV，其接著與鹵化物-酯XVI (例如，溴乙酸第三丁酯） 反應，而得到對應的α -胺基酯χνιι。然後，該胺-酯 XVIII在標準的條件下進行去保護，而得到所要的胺基酸 類似物IF。 流程5內的合成途徑亦提供了對應胺基膦酸XV之合 成的通用流程，如流程5 a所示。該第二胺XV係與經適 當取代的鹵化物-膦酸酯XVIA反應，而產生對應的胺基 φ膦酸酯XVIIA，該化合物接著在標準的條件下（Greene & Wuts)進行去保護，而產生胺基膦酸IFA。流程5b例示 胺基次膦酸類化合物IFB的合成，同樣地，其涉及經適當 保護之鹵化物-次膦酸酯XVIB與第二胺XV的反應。對所
得到的胺基次膦酸酯進行去保護反應，可得到次膦酸IFB 〇 流程5所示程序的替代程序示於流程6。羥芳基或雜 芳基胺XVIII在氮上經選擇性地保護而產生經保護的胺 • XIX。然後，較佳的 R5 ( CH2 ) nOH在光信條件（ Mitsunobu conditions)下，與XIX反應而得到對應的醚 ，接著對胺進行去保護，可得到自由的胺XX。然後，用 標準的活化基團（2，4 -二硝基苯磺醯胺；T. Fukuyama et al，Tetrahedron Lett· 1997，38，5831)，將該自由的胺活 化，然後，如流程5所示地，令其與α -鹵基酯XVI反應 。在文獻上已發表的條件下（T. Fukuyama et al5 Tetrahedron Lett.，1 99 7，38，5 8 3 1 )，對該 2，4-二硝基苯 磺醯胺XXI進行去保護，而得到第二α -胺基-酯XXII， -24- 1302149 (21) 其接著與R3a醛XI進行還原性胺化反應，在對酯X進行 去保護反應後’可得到所要的類似物IF。 流程7記載胺基酸類似物IG的另一通用合成途徑。 令羥芳基或雜芳基醛111在一般的還原性胺化條件下，與 適當的胺-酯氫氯酸鹽V進行反應。藉由與R3 a醛VII所 進行之第二還原性胺化反應，將前述步驟所得到的第二 胺-酯XXIII官能化，而得到對應的羥基第三胺-酯χχιν φ 。此化合物可與較佳的醇II ( R5 ( CH2 ) ηΟΗ )進行光信 反應，在對酯XXV進行去保護反應後，可得到所要的類 似物IG。 流程8說明經二芳基及經芳基-雜芳基-所取代之胺基 酸類似物ΙΗ的通用合成法。該第二胺-酯χχπ係在標準 的條件下，與經適當取代之甲醯基苯基_酸XXVI進行還 原性胺化反應，而得到對應的第三胺-酯醐酸XXVII。然 後，該芳基醐酸XXVII可與芳基-或雜芳基鹵化物XXVIII (尤ί日漠化物）進订鈴木偶合反應（Susuki coupling)( 例如’如 Gibson，S· E·，Transition Metals in Organic Synthesis，A Practical Approach，pp. 47-50，1 997 所述的 條件），而得到適當之交叉-偶合的二芳基產物X X I x。對
該胺-酯XXIX進行去保護，產生所要的胺基酸類似物IH 〇 流程9係記述經二芳基及芳基-雜芳基醚所取代之胺 基酸類似物IJ的通用合成方法。流程8中所述及的第三 胺-酯_酸XXVII可在文獻上已知的條件下（d. A. Evans -25- 1302149 (22) et al，TeUahedron Lett·，1 99 8，39，2 93 7 )，與經適當取代 的的酚化合物XXX偶合，而得到適當之二芳基或芳基-雜 芳基醚XXXI，其在去保護後，形成所要的胺基酸類似物 IJ 〇 另外，如流程1 〇所示者，第二胺-酯X X11可與經適 當取代之羥芳基或羥雜芳基醛XXXII進行還原性胺化& 應，而得到對應的酚-第三胺-酯XXXIII。然後，該酣 φ XXXIII可在文獻上已知的條件下（D· A· Evans et al， Tetrahedron Lett·，1 998，39，293 7 )，與適當之芳基或雜 芳基醐酸XXVII偶合，而得到對應的二芳基或芳基雜芳 基醚-胺基酯X X XI。然後，在對該胺-酯X X XI進行去保 護後，可得到所要的類似物IJ。 流程1 1例示胺甲酸酯-酸類似物IK：的合成。第二胺_ 酯XXII可在文獻上已知的標準條件下（以在CH2Cl2或 CHCh中及諸如EtsN之鹼存在下爲最佳），與適當之氯 •甲酸酯xxxv反應，而得到對應的胺甲酸酯-酯類。然後 ’在對該胺甲酸酯-酯進行去保護後，可得到所要的類似 物IK。另一可行的方式令第二胺-酯XXII與光氣反應， 而得到對應的胺甲醯氯XXXVI。該胺甲醯氯巾帛物 ΧΧΧΛΠ可與Rh-〇H(XXXVII)(以經取代的酚最佳）反 應’而在去保護後’得到對應的胺甲酸酯-酸類化合物j κ 〇 流程1 2例示芳基胺甲酸酯-酸類似物Ικ的進一步官 能化。該第二胺-酯XXII係與芳基氯甲酸醇χχχνπι (含 -26- 1302149 (23) 有經保護的羥基）反應，而產生XXXIX。然後，在酯官 能存在下，對該羥基進行選擇性的去保護，而得到XL， 接著與適當的R6-LG ( XLI )(其中 LG爲鹵基、甲磺醯 基或甲苯磺醯基，且R6以CHF2-或CH3CH2爲最佳）在鹼 存在下，進行烷基化。然後，對該酯進行去保護，可得到 所要的胺甲酸酯-酸類似物IL。 如流程1 3所示者，可在標準的肽偶合條件下，用經 修取代的芳基或脂族羧酸XLII，將該第二胺-酯XXIIA官能 化。該醯胺鍵形成反應係在技藝上已知的標準肽偶合程序 下進行。最佳的是，該反應在溶劑中（諸如，DMF ) 、0 °(：至室溫下，使用1-乙基-3- (3-二甲基胺基丙基）碳化 二亞胺（EDAC或 EDCI或 WSC) 、1-羥基苯并三唑（ HOBT)或1-羥基-7-氮雜苯并三唑（HOAT )及鹼（例如 ，亨尼氏鹼（Hun ig’s base，二異丙基乙基胺）、N-甲基 嗎福啉或三乙胺）來進行。然後，對該醯胺-酯進行去保 ®護，可得到所要的醯胺-酸類似物IM。 該第二胺-酯XXIIA亦可與脂族或芳基異氰酸酯 X L111反應，而得到對應的脲·酯類。如流程1 4所示者， 對該脲-酯進行去保護，可得到所要的脲-酸類似物。另外 之可替代的方式是，如流程1 5所示者，流程1 1所述的胺 甲醯氯中間物XXXVI可在適當之三級胺（例如，Et3N ) 存在下，與適當之脂族或芳基胺X LIV反應，而在對酯進 行去保護後，得到經三-或經四-取代的脲-酸類似物1〇或 IP 〇 -27- 1302149 (24) 如流程16所示者，該第二胺-酯XXIIA亦可在文獻上 已知的標準條件下〔以在鹼（諸如，吡啶）存在下、僅使 用鹼或使用氯仿共溶劑爲最佳條件〕，與適當的磺醯氯 XLVI反應，在去保護後，可得到對應的磺醯胺-酸IQ。 如流程1 7所示，可用四唑來取代此等類似物的羧酸 官能基。在標準的肽偶合條件下，酸類似物IK可與胺（ 含有適當的四唑保護基團）XLVII (以3-胺基丙腈較佳） 鲁偶合。然後，令結果所得到的第二醯胺XLVIII在標準的 條下，與三甲基矽烷基疊氮化合物（TMSN3 )進行光信反 應，而形成經保護的四唑XLIX。氰乙基的去保護宜在鹼 存在下進行，如此可產生所要的自由四唑類似物IR。 流程1 8記述醯肼-酸類似物IS的通用合成法。在鹼 存在下，經取代的芳基羧酸1與甲烷磺醯氯反應；然後， 所得到的中間物與經保護的肼-酯 V A反應，而得到對應 之醯化肼 la (參照：Synthesis，1 9 8 9，745-747 )。在還 ®原性胺化條件下，該醯基肼1 a與經適當取代的芳基醛偶 合，而產生對應之經保護的醯肼酯 3 (參照：Can. J. Chem·，1998，76，1180-1187)。然後，對該酯 3 進行去 保護，可得到肼-酸類似物IS。 醯肼·酸IS之另一合成途徑示於流程1 9。在標準的條 件下（例如，NaBH4 )，將芳基醛還原爲對應的醇。然後 ，使用標準的條件（例如·，Ph3/CBr4或PBr3 )，將該醇 轉化爲對應的溴化物4。接著，令該溴化物4與肼-酯1 a 反應（參照：Tetrahedron Lett.，1 993，34，20 7-2 1 0 ) ’ -28 - 1302149 (25) 可得到經保護的醯肼-酯3，然後，該化合物進行去保護 ，可得到醯肼-酸類似物IS。 α -烷基苄基胺基酸及胺甲酸酯-酸類似物IT及IU的 各種不同製備途徑例示於下文的合成流程中。在流程20 中，經適當取代的芳基醛IV在標準的條件下’與適當的 有機基金屬試劑（例如，格里納試劑Rl()MgBr )反應，而 得到對應的二級醇，然後，在標準的條件下（例如，以（ Φ COC1 ) 2/DMSO/Et3N所進行的Swern氧化反應，或是使 用氯甲酸紕錠），將該醇氧化爲對應的酮5。用經適當取 代的胺基-酯6，對酮5進行還原性胺化反應，可得到對 應的α ·烷基苄基胺基-酯7。在該胺基酯6中，-(-CR11 )n-基團並不一定代表二個重複的單元。 用經適當取代的芳基或雜芳基氯甲酸酯XXXV將胺 基·酯7醯化，然後進行去保護，可得到消旋的胺甲酸酯-酸類似物IT。用芳基醛VII對烷基苄基胺基-酯7進行還 ® 原性胺化，接著進行去保護，可得到消旋的胺基-酸類似 物IU。 另外，如流程21所示，芳基-酮5的不對稱還原反應 (例如，使用柯瑞（Corey )吡咯并氧氮硼雜環戊烯類化 合物（oxazaborolidine)還原途徑；參見·· E. J. Corey & C · Helal,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1998，37，198 6- 2 0 1 2 )，可提供所要的各個鏡像異構醇8 (雖然在流程中 僅列出一個鏡像異構物）。於與光信反應類似的反應中， 用豐氮化物處理不對稱醇8 (參見：A . S . T h 〇 m p s ο n e t. - 29- 1302149 (26) al·，J. Org. C h e m. 1993，58，5886-5888)，可得到對應 的掌性疊氮化物（帶有與起始醇逆轉的立體化學）。然後 ’藉由標準的還原方法（例如，氫化或Ph3p/THF/H2〇 ) ，將該疊氮化物轉化爲胺9。用酯XVI (含有適當的離去 基）處理該掌性胺9，可得到第二胺基-酯1 0。用芳基或 雜芳基氯甲酸酯XXXV將胺基-酯1 〇醯化，接著進行去保 護，可得到掌性的胺甲酸酯-酸類似物ITa (取決於8的立 馨體化學，其亦可爲鏡像異構物）。用芳基醛V11，對烷基 胺基-酯1 〇進行還原性胺化，然後，進行去保護，可得到 掌性的胺基-酸類似物IUa (取決於8的立體化學，其亦 可爲鏡像異構物）。 可替換流程2 1的方法示於流程2 2。令經適當保護的 伸氧基芳基酮1 1進行不對稱還原反應，而得到掌性的醇 1 2。經由與流程2 1所示者相同的順序（經由不.對稱的疊 氮化物），將該醇轉化爲掌性的胺1 3。用酯XVIA ( LG = ®鹵素或甲烷磺醯基）處理該掌性的胺，可得到對應的第二 肢基-酯14。用芳基或雜芳基氯甲酸酯-酯XXXV將14醯 化，可得到對應的胺甲酸酯-酯1 5。用鹵化物或甲烷磺酸 酯V111將酸1 5院基化，在去保護後’可得到胺甲酸-酸 類似物ITa。經由類似的程序（包含第二胺基-酯14與芳 基或雜芳基醛VII的還原性胺化，然後進行選擇性去保護 ，與VIII進行烷化以及最後的去保護反應），可得到胺 基酸類似物IUa。 取決於所採用之還原劑的掌性，不論是ITa或IUa的 -30- (27) 1302149 (R)-或（s)-鏡像異構物皆可在流程21及22中合成得 〇 第四個合成程序示於流程2 3。經取代的醛I v與胺 基-酯氫氯酸鹽6稠合，而得到對應的亞胺1 6，然後，在 原地，在銦金屬存在下，用經適當取代的烯丙基鹵1 7處 理該亞胺（參考文獻：Loh，T.-P.，et al.，tetrahedr〇n Lett·，1 997，38 ’ 8 65 -86 8 )，可得到α -烯丙基苄基胺 •基-酯1 8。用芳基或雜芳基氯甲酸酯-酸類似物χχχν將 胺1 8醯化，在去保護後，可得到胺甲酸酯-酸類似物I ν 。用芳基或雜芳基醛VII，對烷基胺基-酯18進行還原性 胺化，在去保護後，可得到胺基-酸類似物IW。 流程24示所要之中間物2-芳基-5-甲基-噚唑-4-基甲 基氯 21 的製備（依照 Malamas，M. S·，et al.，J. Med. Chem·，1 996，39，23 7-2.45所記載的通用程序）。在酸 性條件下，經取代的芳基醛1 9與丁烷-2，3-二酮單肟稠 Φ合，而得到對應的鸣唑N -氧化物2 0。以伴隨的氯化反應 ，將該哼唑N -氧化物2 0去氧化，可得到所要的氯甲基芳 基-Df唑2 1。在鹼性條件下，將氯甲基噚唑2 1水解，可 得到對應的鸣唑-甲醇2 2。將該醇2 2氧化爲對應的醛， 接著在將其轉化爲對應的二溴基烯23 (例如，ph3P/CBr4 )。將該二溴化物2 3轉化爲對應的炔基-鋰物種（使用有 機基鋰試劑，諸如，正丁基鋰），其可在反應原地與適當 的親電子物質（諸如，甲醛）反應，而產生對應的乙炔基 醇（參照：Corey，E. J·，et al·，Tetrahedron Lett. 1972， -31 - 1302149 (28) 3769，或 Gangakhedkar, K. Κ. 5 Synth. Commun. 1996，2 6 ’ 1 8 8 7- 1 896 )。然後，可將該醇轉化爲對應的甲烷磺酸 酯24，並用適當的酚25予以烷化，可得到類似物lx。進 一步的立體選擇性還原反應（例如，H2/林達拉觸媒（ Lindlar’s catalyst))，可提供E-或Z-烯基類似物IY。 流程25記述胺基-苯并哼唑類似物ΙΖ的通用合成法 (通用參考資料：Sato，Υ·，et al，J. Med. Chem. 1998， 鲁41，3 0 1 5 -3 02 1 )。在鹼存在下，經適當取代的鄰胺基酚 26與CS2反應，而得到對應的氫硫基-苯并鸣唑27。用適 當的氯化劑（例如，PC15 )處理該硫醇27，可得到關鍵 的中間物氯苯并噚唑2 8，其與第二胺基-酯VI，在去保護 後，可得到胺基苯并鸣唑-酸類似物IZ。 依照流程26所略述的通用合成途徑（參照·· Collins， J.L.，etal.，J. Med· Chem. 1998，41，5037)，合成噻唑 類似物IZa。在適當的鹼存在下（例如，吡啶或三乙胺） Φ ，令第二胺基-酯XXIII與芳基或雜芳基氯甲酸酯XXXV 反應，可得到對應的羥芳基胺甲酸酯-酯29。然後，在適 當的鹼存在下（例如，K2C03 )，令該羥芳基酯29與經 適當取代的α -溴基乙烯基酮29a反應（就S3 = CH3而言， 例如，Weyerstahl，P.，et. al，Flavour Fragr. J.，1998，13 ，177 或 Sokolov，N. A·，et a 1., Zh. Oi'g. Khim.，1980， 16，2 8 1 -2 83 )，可得到對應的麥可反應加成物（Michael r e a c t i ο 11 a d d u c t ) ，α -溴基酮胺甲酸酯-酯3 0。然後，令 該α -溴基酮30與經適當取代的芳基醯胺31 ( Α = 0)或芳 -32- 1302149 (29) 基硫醯胺（A = S )進行稠合反應，可得到對應的嘴13坐（由 醯胺製得）或是噻唑（由硫醯胺製得）（參見：Malamas， Μ· S·，et al，J. Med. Chem.，1996，39 ’ 237-245)。最後 ，進行酯31的去保護，可得到經取代的噚唑及噻唑胺甲 酸酯-酸類似物IZa。 在下文之供製備該胺甲酸酯-酸類似物的流程中，該 對應的胺基酸類似物亦可藉由在還原性胺化反應中（如流 φ程2 0中以中間胺7所進行者），用醛取代氯甲酸酯而製 得。 流程27記述酸類化合物IZb及IZc的通用合成法。 使用文獻上已知的程序
Org. Chem. 1996，61，3849)，令經鹵基取代的芳基酉签 2 1 (以碘化物或溴化物較佳）與α -胺基酸酯氫氯酸鹽V 進行還原性胺化反應。然後，令結果所得到的第二胺基-酯3 3與適當的鹼（例如，吡啶或三乙胺）反應，而得到 Φ對應的鹵基-芳基胺甲酸酯-酯34。接著，在索諾加西拉偶 合反應（Sonogashira coupling reaction)中，於銷觸媒（ 例如，（Ph3P ) 2PdCl2 )及銅（I )鹽（例如，CuI )存在 下(參見:Organocopper Reagents, a Practical Approach, R. J. K. Taylor, E d. ? Chapter 10 ， pp 2 1 7-23 6 ，
Campbell，I. B·, Oxford University Press，1994)，令芳 基鹵3 4與適當之經芳基或雜芳基取代的炔類化合物3 5 ( 較佳的炔類化合物爲5-苯基-2-甲基-噚唑-4-基-甲基乙炔 )反應，可得到關鍵的中間物，芳基炔胺甲酸酯3 6。 -33- 1302149 (30) 將該芳基炔酯3 6去保護，可得到對應的芳基炔-酸類 似物IZb。藉由標準的方法（例如，氫化反應，參見：Μ. Hudlicky, Reductions in Organic Chemistry, 2nd Edition » ACS，1 99 6，Chapter 1 )，可將36的炔原子團部分還原 ，而得到對應之完全飽和的烷基芳基胺甲酸酯，其在去保 護後，可得到烷基芳基胺甲酸酯-酸類似物IZc。 可藉由標準的方法（例如，林達拉觸媒（Lindlar’s catalyst ；參見·· Preparation of Alkenes， A Practical
Approach, J. J. Williams, Ed., Chapter 6 5 pp 117-136 »
Oxford University Press，1996)，對該炔醋 36 進行立體 選擇性還原反應，而得到對應的順式-烯基芳基胺甲酸酯-酯，其在去保護後，可產生Z-烯基芳基胺甲酸類似物IZd (流程28)。另外，亦可將該順序逆轉，亦即先進行將 炔酯3 6去保護爲炔酸的步驟，接著將該炔原子團部分立 體選擇性地還原，而得到Z-烯-酸類似物IZd。 對應的反式-烯基芳基胺甲酸IZe可依照流程29的通 用途徑合成得。在標準的條件下（參見：Boden，C. D. J. e t al.，J. Chem· Soc. Perkin Trans. I，1996，2417;或
Lu，W. e t. al·，Tetrahedron Lett. 1998，39，9521)，將 芳基-或雜芳基-炔35(較佳的原子團部分再次爲5-苯基-2_甲基-鳄唑-4-基-甲基乙炔）鹵化，可得到對應之鹵基· 炔，然後，將其轉化爲對應的反式-烯基錫烷3 7 (參見： Bode η，C · D· J·，J. Chem. Soc·，Perkin Trans. I，1996， 2417 )。然後，在標準的思迪爾偶合（Sti lie coupling ) -34- 1302149 (31) 條件下（參見：Farina，V. et. al.，”The Stille Reacti〇n，， Organic Reactions，1997，50，1)，令該經芳基-或雜芳 基-取代的反式-烯基錫烷37與鹵基-芳基胺甲酸酯34偶 合，可得到對應的反式-烯基芳基胺甲酸酯3 8。然後，在 標準的條件下，對該胺甲酸酯進行去保護，可得到所要的 反式-烯基芳基胺甲酸酯-酸類似物IZe。 對應的環丙基類似物IZf及IZg係依流程30合成得 •的。就順式-或（Z-)環丙基類似物而言，對中間物炔基 酯36的炔基部分進行立體選擇性還原（H2/林達拉觸媒） (如類似物IZd )，接著，在標準條件下（Zhao，Y·，et al，J. Org. Chem· 1 995，60，523 6-5242 )，進行環丙烷化 ，最後進行去保護，可得到順式-環丙基胺甲酸酯-酸類似 物IZf。就反式環丙基類似物IF而言’則對中間物3 8之 E-烯部分進行類似的環丙烷化，在去保護後，可得到反 式-環丙基胺甲酸酯-酸類似物1Zg。 -35- 1302149 (32)
C!H.H2N V Re還原性胺化
*f)"co2PG
VII 還原性胺化 R3a =任何的R3基團，除了 Η及Ci-G烷基之外 2}去保護
在此反應流程及下面的反應流程中··
-36- 3 1302149 (33) 供製備醛IV之另一流程ΙΑ
CH3S02CI/Et3N
0’S、CH
°,wP
X VIII
驗 R2 R5
X IV
流程1A -37- 1302149 (34)
VIII 還原性胺化 (y = 1 to 3)
(R3a可爲f基團，諸如烷基， 芳基或雜芳基 ）
Set流程2
流程3 -38- 1302149 (35)
還原性胺化 cih.h2n
n V
-(}co2PG
R3a
流程4
3c LG〇〇〇2PG η XVI ^ 2J.烷化 其中R;h =烷基，芳基或雜芳基 其中R’ = Η，烷基，芳基或雜芳基
還原性胺化
流程5 -39- 1302149 (36)
還原性胺化
3)去保護 XV1IA -：
流程5 a -40- 1302149 (37)
XV
LGferG XVIB R3d=烷基，芳基 雜芳基
XVI旧 .PG 3d
去保護
-41 - 1302149 (38)
去保護 2) R5^H〇H II Mitsunobu Reaction
胺的去保護
XXII
7) R3a《CHT+CHO XI 還原性胺化
流程6 -42- 1302149 (39)
HO
CIH.H2N
n V 還原性胺化
*0"co2PG
流程7
-43- 1302149 (40)
(S^H，院基，鹵基，垸氧基，院硫基，焼胺基，j芦氧基，芳基·雜芳基， 烷氧羰基，烷胺羰- S2= H，烷基，齊暮烷氧基，烷硫基，烷胺塞/芳氧_基，芳基，雜芳基，· 烷氧羰基，烷胺羰基 流程8
-44 - 1302149 (41)
x
XXXI
-45- 1302149 (42)
XXII XXXVI
流程11 -46 - 1302149 (43)
XL 流程12
-47- 1302149 (44)
1) R3a-C02H 肽偶合 (XLII) 2>去保護
流程13
流程 14
流程15 -48- 1302149 (45)
Sc]流程16
-49- 1302149 (46)
還原性胺化 3
去保誤 3 -
IS 流程18
-50- 1302149 (47)
-51 - 1302149 (48) R2
X IV R10-MgBr 1) (R10=烷基) (4a) 2) 氧化
流程20 -52- 1302149 (49)
2)光信反應 TMSN3 or NaN3 3>將疊氮還原爲胺
LG^cozPG (χν丨a) 驗 1) R3a-ococi (XXXV) 2)去保護
认娜， X R3a ITa 還原性 2)去保言
.流程21 -53- 1302149 (50)
1)光信fe應 TMSN3 或 NaN3 2)將®氮還爲胺
1) R3a-OCOC! (XXXV) - 幻將PG1去保護
3) 1) R3a-CHO (VII) 還原性胺化〕 2) 將PG1去保ΙΪ r5^)〇 oso2ch3 以⑴)
X R2 R10 就 IUa 4)去保言隻 流程22 -54- 1302149 (51)
亞胺形成
R5B
(s3 = alkyl) (17) 烟金15 R5^)〇^
2>去保護 18 1) R3a-ococi (XXXV) R5 1) R3a-CHO (VII) 還原性胺化 R5 2)去保護 流程23 -55 - 1302149 (52)
1) n-BuLi/ 甲醛 2) CH3S02a/鹼
25 2) R3a 〇
2h
R^a 還原爲 E或Z烯
1Y 流程24 -56- 1302149 (53)
流程2 5
-57- 1302149 (54)
p3a R3a-〇x Rb C02PG // Cl (XXXV) r2 〇=( /\C02PG o 鹼 25
S
Br (29) (S3 =院ffi) 驗. (麥可加喊反應I) R3aBicPG S3^^0 人 XOm
Br 30 s2
A 1) nh2 (31) R^a 2)去保
流程26 -58- 1302149 (55)
32 (Hal = 1或 Br)
-59- 1302149 (56) R3a •ο
1)立體選擇性還原 R3a
Scl·流程28
R:a
35 鹵％反應, 2)以BulSnH進行之 立體選擇性氫ϋοη 化錫院化ηΗ
Hal
co2PG η (34} (Hal = Br 或 I) 思迪爾偶合(Sti lie Coupling)
流程29 -60- 1302149 (57)
R^a 、J〇 υ立體選擇性還原
R2 0K /\c〇2PG ㈣ 1〉環丙烷化 2)去保護· •0
38 流程3 0
-61 - 1302149 (58) 除非另有說明，「低級烷基」或「烷基（alkyl或alk )」不論是單獨使用或爲其他基團的一部份時’皆包括在 正鏈上含有1至20個碳的直鏈及分支鏈烴’以1至10個 碳較佳，更佳者爲1至8個碳，且彼等在正鏈上可任意含 有一個氧或氮，諸如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基 、第三丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2,2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十 餐一基、十二基、彼等之各種分支鏈異構物等等，還包括含 有1至4個諸如下列之取代基的基團：鹵基，例如，F、 Br、C1或I或是CF3;烷氧基；芳基；芳氧基；芳基（芳 基）或二芳基；芳基烷基；芳基烷氧基；烯基；環烷基； 環烷基烷基；環烷基烷氧基；胺基；羥基；羥烷基；醯基 ;雜芳基；雜芳氧基；環雜烷基；芳基雜芳基；芳基烷氧 羰基；雜芳基烷基；烷基醯胺基；烷醯基胺基；芳羰基胺 基；硝基；氰基；氫硫基；鹵烷基；三鹵烷基以及/或烷 •硫基及/或任一 R3基團。 除非另有說明，「環烷基」不論是單獨使用或爲其他 基團的一部份時，皆包括含有1至3個環之飽和或部分不 飽和的（含有1或2個雙鍵）環狀烴基，包含單環烷基、 二環烷基及三環烷基，總共含有3至20個形成環的碳（ 以3至1 〇個較佳）且彼等可稠合爲1或2個芳族環（如 芳基部分所述者），如此之基團包括··環丙基、環丁基、 環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基及環十二基、 環己烯基、 -62- (59) 1302149 仏，44，CO ' △, 任一彼等基團可任意經1至4個諸如下列的取代基所取代 :鹵素、烷基、烷氧基、羥基、芳基、芳氧基、芳烷基、 環烷基、烷基醯胺基、烷醯基胺基、酮基、醯基、芳羰基 胺基、胺基、硝基、氰基、氫硫基及/或烷硫基及/或烷基 的任一取代基。 本文所用的「環烯基」不論是單獨使用或爲其他基團 的一部份時，皆係指含有3至12個碳（以5至1 0個較佳 )及1或2個雙鍵的環狀烴類。環烯基之例子包括有：環 戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基、環己二烯基以 及環庚二烯基，彼等可任意經環烷基部分所定義之取代基 所取代。 本文中所用的「伸環烷基」係指包含有二個自由鍵的 「環烷基」，因而爲諸如下列的鍵聯基團： ν,-ο-等等’ 且可如「環烷基」部分所述地經任意取代。 本文所用的「烷醯基」不論是單獨使用或爲其他基團 的一部份時，皆係指與羰基鍵聯的烷基。 除非另有說明，「低級烯基」或「烯基」不論是單獨 使用或爲其他基團的一部份時’皆係指在正鏈上含有2至 -63- (60) 1302149 20個碳（以2至12個較佳，更佳爲2至8個）、在正鏈 上包括1至6個雙鍵且在正鏈上可任意包括有氧或氮的直 鏈或分支鏈原子團，諸如，乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基 、2 -丁嫌基、4-戊嫌基、3 -戊嫌基、2 -己燒基、3 -己燃基 、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基 、4-癸烯基、3-十一烯基、4-十二烯基、4,8，12-十四碳三 烯基，彼等還可任意經1至4個下列取代基所取代：亦即 φ ，鹵素、鹵烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳 烷基、環烷基、胺基、羥基、雜芳基、環雜烷基、烷醯基 胺基、烷基醯胺基、芳羰基胺基、硝基、氰基、氫硫基、 烷硫基及/或本文所述之烷基的任何取代基。 除非另有說明，「低級炔基」或「炔基」不論是單獨 使用或爲其他基團的一部份時，皆係指在正鏈上含有2至 20個碳（以2至12個較佳，更佳爲2至8個）、在正鏈 上包括1個叁鍵且在正鏈上可任意包括有氧或氮的直鏈或 #分支鏈原子團，諸如，2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、 4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、 3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、 3-十一碳炔基、4·十二碳炔基等等，彼等還可任意經1至 4個下列取代基所取代：亦即，鹵素、鹵烷基、烷基、烷 氧基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、胺基、羥基 、雜芳基、環雜烷基、烷醯基胺基、烷基醯胺基、芳羰基 胺基、硝基、氰基、氫硫基、烷硫基及/或本文所述之烷 基的任何取代基。 -64 - (61) 1302149 「芳烯基」及「芳炔基」不論是單獨使用或爲 團的一部份時，皆係指具有芳基取代基之如前文所 基及炔基。 當前文所定義之院基在二個不同的碳原子上有 他基團鍵聯的單鍵時，彼等被命名爲「伸烷基」且 烷基」部分所定義地任意被取代。 當前文所定義之嫌基及前文所定義的炔基分別 φ不同的碳上有供與其他基團鍵聯的單鍵時，彼等分 名爲「伸細基」及「伸炔基」，且可如前文之「嫌 「炔基」部分所定義地任意被取代。 (CH2 ) x、（ CH2 ) m、（ ch2 ) n 或（CH2 ) y 前文所定義之伸烷基、烯丙基、伸烯基或伸炔基， 在正鏈上任意包含有氧或氮，彼等還可任意包括1 3個取代基，彼等取代基包括有：烷基、烯基、鹵 基、羥基、烷氧基、胺基、硫烷基、酮基、C3-C6 # 、烷羰胺基或烷羰氧基；該烷基取代基可爲具有1 碳原子的伸烷基原子團，該1至4個碳原子可連 CH2) x或（CH2 ) m或（CH2 ) n基團的1或2個碳 ，而形成一環烷基基團。 (CH2 ) x、（ CH2 ) m、（ ch2 ) n、( ch2 ) y 基、伸烯基及伸炔基包括： 其他基 述的烯 供與其 可如^ 在二個 別被命 基」及 包括如 彼等各 、2或 素、氰 環烷基 至4個 接至（ 原子上 、伸烷 -65 - 1302149(62) •CH=CH—CH^ 叫一Cl^—Ci -(CH2)2— f -CH,CH=CH- -CEC-CI^- ο -(CH2)3- -ch2c=cch2- ch3 -C=CH—CH2- (ch2),
I -(ch2) 2—c—0^0¾—— ch3 CH. I -CH· 3 c2hs -CH—
c3h7 -CH -CH- -CH=CH2 CH- I -CH- -^=0¾ ch3 CHq CH^\3/ 3 一c一 CH2-CH2—c— CH, / -CH2- -CH=C=CH- -CILj—C=C- -CI^- CH-^( CH- -Ci^CH CH. 3 -CH2CHCH2- c2h5 -chch2 CH, -chch2 c2h5 3 -chchch2-
CH ch3 (ch2)5-
F I -(CH2)2—C-CHj-F 3
Cl -(:¾ 一 CH—CH2——t -(CH2)2-CH- CH, ch3 ch3 -CHj—CH—C— CH, CH, CH2—CH- -CH-CH2- ch3 ch3 -(:¾ 一 CH-CH2—CH- ch3 ch3 OCH,
-CH—CW -ch2och2- -och2ch2-
*NHCH^CH 2ch2—f —(CH2)3—cf2 —馨 CHq I 3 or -y-cw CH, -66- (63) 1302149 本文所用的「鹵素」或「鹵基」不論是單獨使用或爲 其他基團的一部份時，皆係指氯、溴、氟以及碘’還有 cf3，以氯或氟較佳。 「金屬離子」係指鹼金屬離子，諸如，鈉、鉀或鋰； 以及鹼土金屬離子，諸如，鎂及鈣，還有鋅及鋁。 除非另有說明，本文所用的「芳基」一詞不論是單獨 使用或爲其他基團的一部份時，皆係指在環的部分含有6 鲁至10個碳的單環及雙環芳族基團（諸如’苯基.或萘基， 包括1-萘基及2-萘基），彼等可任意包括一或三個與碳 環或雜碳環（諸如，芳基、環烷基、雜芳基或環雜烷基） 稠合的額外環，例如，
彼等基團還可任意透過有效的碳，經1、2或3個選 自下列的取代基所取代··氫、鹵基、鹵烷基、烷基、鹵烷 基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、 炔基、環烷基-烷基、環雜烷基、環雜烷基烷基、芳基、 雜芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、 烷氧羰基、芳羰基、芳烯基、胺羰基芳基、芳硫基、芳基 -67- (64) 1302149 亞磺醯基、芳基偶氮基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳 基雜芳基、雜芳氧基、羥基、硝基、氰基、胺基、經取代 的胺基（其包括1或2個下列之取代基：烷基、芳基或在 前述定義中所提到的任何其他芳基原子團）、氫硫基、烷 硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳硫烷基、烷氧基芳硫基、烷 羰基、烷氧羰基、胺羰基、烷基羰氧基、芳基羰氧.基、烷 基羰基胺基、芳基羰基胺基、芳基亞磺醯基、芳基亞磺醯 馨基烷基、芳基磺醯基胺基或芳基磺醯胺基羰基及/或在本 文中列爲烷基之取代基中的任一者。 除非另有說明，本文所用的「低級烷氧基」、「烷氧 基」、「芳氧基」或「芳院氧基」等詞不論是單獨使用或 爲其他基團的一部份時，皆包括與氧鍵聯之任一前文所定 義之烷基、芳烷基或芳基基團。 除非另有說明，本文所用的「經取代的胺基」一詞不 論是單獨使用或爲其他基團的一部份時，皆係指經一或二 ®個相同或互異之取代基所取代的胺基，彼等取代基諸如有 ，烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環雜烷基 、ί哀雜院基院基、環院基、環院基垸基、鹵院基、經院基 、烷氧基烷基或硫烷基。此等取代基可進一步經羧酸及/ 或前文中列爲烷基之取代基中的任一者所取代。此外，該 胺基取代基可與彼等所連接的氮原子一同形成1 -吡咯啶 基、1 -六氫吡啶基、；1 -氮雜箪、4 -嗎福啉基、4 -硫雜嗎福 啉基、1_六氫吡畊基、4_烷基-1-六氫吡哄基、4_芳烷基_ 1 -六氫吼畊基、4 -二芳基院基-1 -六氫吡哄基、1 _吼略υ定基 -68- (65) 1302149 、：I-六氫吡啶基、或b氮雜箪基、彼等可任意經烷基、烷 氧基、烷硫基、鹵基、三氟甲基或羥基所取代。 除非另有說明，本文所用的「低級烷胺基」、「烷胺 基」、「芳胺基」或「芳烷基胺基」等詞不論是單獨使用 或爲其他基團的一部份時，皆係指與氮原子鍵聯之任何前 述烷基、芳基或芳烷基基團。 除非另有說明’本文所用的「醯基」一詞不論是單獨 馨使用或爲其他基團的一部份時，皆係指與羰基（c = o )鍵 聯的有機原子團；醯基的例子包括與羰基鍵聯的任何R3 基團，諸如，烷醯基、烯醯基、芳醯基、芳烷醯基、雜芳 醯基、環烷醯基、環雜烷醯基等等。 除非另有說明，本文所用的「環雜烷基」一詞不論是 單獨使用或爲其他基團的一部份時，皆係指5 -、6 -或7 -員之飽和或部分不飽和環，彼等包含有1或2個經由碳原 子或雜原子鍵聯（視需要，可透過鍵聯子（CH2 ) p ’其中 I P爲1、2或3)的雜原子（諸如’氧及/或硫）’彼等基 團可爲諸如， -69- 1302149 (66)
cy. cy. ό 等等。前述基團可包括1至4個取代基，諸如，垸基、鹵 基、酮基及/或在本文中列爲院基或芳基之取代基中的任 一者。此外，任何環雜烷基環皆可與環烷基、芳基、雜芳 基或環雜烷基環稠合。 除非另有說明，本文所用的「雜芳基」一詞不論是單 獨使用或爲其他基團的一部份時，皆係指含有1、2、3或 H 4個雜原子（諸如，氮、氧或硫）的5 -或6 -員芳族環，且 如是之環可稠合至芳基、環烷基、雜芳基或環雜烷基環上 (例如，苯并硫苯基、吲哚基），且包括可能的Ν-氧化 物。該雜芳基可任意包括1至4個取代基，諸如，前文中 列爲烷基或芳基之取代基者。雜芳基的例子包括有下列基 團： -70- 1302149 (67)
LCr、cm<
等等。 本文所用的「環雜烷基烷基」一詞不論是單獨使用或 爲其他基團的一部份時，皆係指透過C原子或雜原子與（ CH2 ) p鏈鍵聯之前文所定義的環雜烷基。 本文所用的「雜芳基院基」一詞不論是單獨使用或爲 其他基團的一部份時，皆係指透過C原子或雜原子與前述 (ch2 ) p鏈、伸烷基或伸烯基鍵聯之前文所定義的雜芳 基。 本文所用的「多鹵基烷基」一詞係指含有2至9個（ 以2至5個較佳）鹵基取代基（諸如，？或cl)之前文所 定義的「烷基」，諸如，cf3ch2o、cf3o或cf3cf2ch2o ο 本文所用的「前藥酯類」包括技藝上已知之磷酸及羧 酸類前藥酯類，諸如，甲酯、乙酯、苄酯等等。R4之其 他前藥酯類例子包括下列基團：（1 -烷醯氧基）烷基，諸 -71 - 1302149 (68) 如，
RaO
或
式中，Ra、Rb及Re爲Η、烷基、芳基或芳基-烷基 然而，RaO不可爲ΗΟ。如是前藥酯類R4包括： CH3C〇2CH2——看 CH3C02CH2— CH (CH3)2 t—c4h9co2ch2- 或
CjHsOCOCI^-
式中，Ra可爲H、烷基（諸如，甲基或第三丁基）、 芳烷基（諸如，苄基）或芳基（諸如，苯基）；Rd爲Η、 烷基、鹵素或烷氧基，Re爲烷基、芳基、芳烷基或烷氧 基，且ηι爲〇、1或2。 當結構式I之化合物係呈酸形式時，其可形成藥學上 可接受的鹽類，諸如，鹼金屬鹽類（例如，鋰、鈉或鉀鹽 )、鹼土金屬鹽類（例如，鈣或鎂鹽），還有鋅或鋁及其 -72- 1302149 (69) 他IW離子（δ者如’錢、膽驗、二乙醇胺、賴胺酸（d )、乙一肢、第二丁胺、第三辛胺、三·（經甲基） 甲烷（TRIS) 、N -甲基葡萄糖胺（NMG)、三乙醇 脫氫松香基胺）的鹽類。 不論係呈混合物的形式、純的形式或實質上純的 ’本發明之所有立體異構物皆係在預期之中的。本發 化合物可在任何的碳原子上（包括任何的取代基或任 • R取代基）有不對稱中心。因此，式I化合物可以鏡 構物或非鏡像異構物形式或彼等之混合物的形式存在 備方法可使用消旋物、鏡像異構物或非鏡像異構物爲 物。在製備非鏡像異構或鏡像異構產物時，可藉由習 方法’例如，層析法或分晶法，予以單離。 視需要，結構式I的化合物可與一或多種降血脂 /或一或多種其他種類的治療劑倂用，該其他的治療 括：抗糖尿病劑、抗肥胖劑、抗高血壓劑、血小板聚 Φ制劑及/或抗骨質疏鬆劑，彼等可以在同一劑型中的 或以個別的口服劑型形式經口投藥或是經由注射投藥 可任意與本發明之式I化合物倂用的降血脂劑可 1、2、3或多種MTP抑制劑、HMG CoA環原酶抑制 鯊烯合成酶抑制劑、纖維酸衍生物（fibric derivatives) 、ACAT抑制劑、脂肪氧合酶抑制劑、 醇吸收抑制劑、迴腸Na +/膽汁酸共同運載物抑制 LDL受體活性之向上調節劑（upregulator)、膽汁酸 劑、以及/或菸鹼酸及其衍生物。 或L 胺基 胺及 形式 明之 何的 像異 。製 起始 用的 劑及 劑包 集抑 形式 〇 包括 劑、 acid 膽固 劑、 隔離 -73- 1302149 (70) 用於本文的MTP抑制劑包括揭示於下列專利及申請 案的MTP抑制劑：美國專利第5,5 95,8 72號、美國專利第 5,7 3 9，135號、美國專利第 5,7 1 2,279號、美國專利第 5,760,246號、美國專利第 5,827,8 7 5號、美國專利第 5，8 8 5,9 8 3號及美國專利申請案第09/ 1 75,1 8 0號（1 998年 10月20日申請，現爲美國專利第5,962,440號）。較佳 者爲前述各專利及申請案所揭示之各個較佳的MTP抑制 _劑。 前述美國專利及申請案全部倂於本文爲參考。 用於本發明之最佳 MTP抑制劑包括美國專利第 5,73 9，135號、美國專利第 5,7 1 2,279號及美國專利第 5,760,246號所列出的較佳MTP抑制劑。 最佳的MTP抑制劑爲9-〔 4-〔 4-〔 〔 2- ( 2，2，2-三 氟乙氧基）苄醯基〕胺基〕-1-六氫吡啶基〕丁基〕-N-( 2，2，2-三氟乙基）-9H-荞-9-甲醯胺
該降血脂劑可爲HMG CoA還原酶抑制劑，包括（但 不限於下文所述者）··美凡斯達定（mevastatin )及相關 的化合物（如美國專利第3，9 8 3，1 4 0號所揭示者）、洛伐 -74- 1302149 (71) 斯達定（1 Ο V a s t a t i η )〔美維諾林（m e v i η ο 1 i n )〕及相關 的化合物（如美國專利第4,231，938號所揭示者）、普拉 凡斯達定（pravastatin )及相關化合物（如美國專利第 3,346,227號所指示者）、賽凡斯達定（simvastatin)及 相關的化合物（如美國專利第4,448,784號及第4,450,1 7 1 號所指示者）。其他可用於本發明之HMG CoA還原酶抑 制劑包括（但不限於下文所述者）：彿盧凡斯達定（ φ fluvastatin)(揭示於美國專利第 5，3 5 4，7 7 2號）、瑟利 凡斯達定（cerivastatin)(揭於美國專利第5,006,5 3 0號及 第5，1 7 7,0 8 0號）、阿陀凡斯達定（atorvastatin)(揭示 於美國專利第 4,681，8 9 3 號、第 5,273,995 號、第 5,3 8 5,929 號及 5,6 8 6，104 號）、依它伐斯達定 （ itavastatin ) 、N i s s an/三共的尼斯伐斯達定（n i s v a s t a t i η )(NK-104 ))(揭示於美國專利第 5,0 1 1,93 0號）、 Shionogi-Astra/Zeneca 維沙斯達定（v i s a s t at i η ) ( ZD- Φ 4522 )(揭示於美國專利第5,260,440號）以及美國專利 第5,75 3,675號所揭示的相關斯達定（statin )化合物、甲 經戊酸內酯（m e v a 1 ο η ο 1 a c t ο n e )衍生物的吼唑類似物（如 美國專利第4,6 13,610號所指示者）、甲羥戊酸內酯衍生 物的茚類似物（如P C T申請案W 0 8 6 / 0 3 4 8所揭示者）、 6 -〔 2 -(經取代的吡咯-1 -基烷基〕哌喃-2 -酮及其衍生 物（如美國專利第4,647,5 76號所指示者、Searle’s SC-45 3 5 5 ( 3 - 經取 代的戊 二酸衍 生物） 二氯乙 酸酯、 甲羥戊 酸內酯之咪唑類似物（如PCT申請案WO 8 6/0 7 0 5 4所揭 - 75- 1302149 (72) 示者）、3-羧基-2-羥基丙烷膦酸衍生物（如法國專利第 2,5 9 6,3 93號所指示者、2,3-二取代的吡略、呋喃及噻吩衍 生物（如歐洲專利申請案第022 1 025號所揭示者）、甲羥 戊酸內酯的萘基類似物（如美國專利第4,686/23 7號所指 示者）、八氫萘化合物（如美國專利第4,499,289號所指 示者）、美維諾林（mevinolin )〔洛伐斯達定（ lovastatin )〕的酮基類似物（如歐洲專利申請案第 φ 0，142，146 A2號所指示者），以及美國專利第5,506,2 1 9 及5，69 1，3 22號所揭示的喹啉及吡啶衍生物。 此外，適用於本發明之可用於抑制HMG CoA還原酶 的一元膦酸化合物係揭示於GB 2205 8 3 7。 適用於本發明之鯊烯合成酶抑制劑包括（但不限於下 文所述者）揭示於美國專利第5,7 1 2,3 96號之α -膦酸基磺 酸酯類、Billei·等人於 J. Med. Chem·，1 9 8 8, Vol. 31，No. 10，ρρ· 1 8 69- 1 8 7 1所揭示者（包括類異戊二烯（膦基甲 #基）膦酸酯），還有其他已知的鯊烯合成酶抑制劑，例如 美國專利第4,871，721號第4,924,024號以及Biller, S. A.，Neuensch wander, K·，Ponpipom, Μ. Μ·及 Poulter，C. D.等人於 Current Pharmaceutical Design，2，1-40 ( 1996 )所揭示者。 此外，其他適用於本發明之鯊烯合成酶抑制劑包括： 類S5焦磷酸酯（由P. Ortiz de Montellano等人揭示於J. M e d . C h e m . 1 9 7 7，2 0，2 4 3 - 2 4 9 )，二磷酸法呢酯類似物 A及焦磷酸前鯊烯酯（PSQ-PP )類似物（如 Corey及 -76- 1302149 (73)
Volante 揭示於 J. Am. Chem. Sco.，1976，98，1292-12935者），一元膦基膦酸酯類（McClard, R.W.等人揭示 於J.A.C.S.，1 98 7，109，5 5 44者），以及環丙烷類（發 表於 Capson，T.L·，PhD 論文，June，1 9 8 7，Dept. Med. Chem. U of Utah，Abstract，Table of Contents，pp 1 6，1 7 ，40-43，48-51，Summary ) 〇 其他適用於本發明之降血脂劑包括（但不僅限於下文 •所述者）：纖維酸（fibric acid )衍生物，例如，芬諾非 伯立酸酯（fenofibrate )、真姆費玻若吉（gemfibrozil ) 、氯苯丁酯（clofibrate )、貝查非伯立酸酯 （ beznafibrate) 、環丙非伯立酸酯（ciprofibrate)、克黎 諾非伯立酸酯（clinofibrate)等等，普羅布醇（probucol )及相關化合物（如美國專利第3,674,83 6號所指示者） ，以普羅布醇及真姆費玻若吉較佳；膽汁酸隔離劑，諸如 ，消膽胺（cholestyramine) 、口雷思替醇（colestipol) 及 D E A E - S e p h a d e X ( S e c h ο 1 e X ®，Ρ ο 1 i d e X i d e ® )，還有 氯苯丁酯、立玻思它必（lipostabil，Rhone-Poulenc )、 Eisai E-5 05 0 ( —種N-經取代的乙醇胺衍生物）、英曼衣 細爾 （imanixil，HOE-402 )、四氫立普斯達定 （ tetrahydrolipstatin，THL)、衣思替格曼斯坦尼耳磷醯基 膽汁素（istigmastanylphosphorylcholine，SPC，Roche ) 、胺基環糊精（Tanabe Seiyoku) 、Ajinomoto AJ-814 ( 葜衍生物）、美立那醯胺（melinamide )(住友）、 Sa 11 doz 58-053、American Cyan amid C1-277，082 及 CL- -77- 1302149 (74) 2 8 3，5 46 (二取代的脲衍生物）、菸鹼酸（、阿細匹謀克 司（acipimox )、阿細佛喃（acifran )、新黴素、對胺基 水楊酸、阿司匹靈、聚（二烯丙基甲基胺）衍生物（諸如 ，美國專利第4,75 9,923號所指示者）、四級胺聚（氯化 二烯丙基甲基銨）及紫羅烯（諸如，美國專利第 4，024,0 09號所指示者），以及其他已知的降血膽固醇劑
該降血脂劑可爲AC AT抑制劑，諸如下列文獻所揭示 者：Drugs of the Future，24，9-15 ( 1999)，阿凡夕密 貝（Avasimibe) ； 、'The A C A T inhibitor, Cl-1 01 1 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters 〃 ，Nicolosi et al，Atherosclerosis (Shannon, Ire 1). ( 1 9 9 8 ) ，13 7 ( 1 ) ，7 7- 8 5 ; The pharmacological profile of FCE 27677: a novel A C A T inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of
ApoB 1 00-containing lipoprotein 〃 ， Ghiselli， Giancarlo,
Cardiovasc. Drug Rev. ( 1998) ，16(1) ，16-30; 、、RP 7 3 1 6 3 : a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor" ，Smith，C·，et a. Bioorg· Med. Chem. Lett. ( 1 996 ) ， 6 ( 1 ) ， 47-50 ； 、、ACAT inhibitor: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-antherosclerotic activities in experimental animals 〃 ，
Krause et al5 Editor(s): CRC，Boca Raton，Fla·; ACAT -78- 1302149 (75) inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents 〃 ，
Sliskovic e t al，Curr. Med. C h e m. ( 1 994 ) ，1 ( 3)， 2 0 4-25 ； Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase(ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble A C A T inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-Co A :cholesterol acyltransferase (AC AT). 7. Development of a series of • substituted N_phenyl-N’-[(l-(phenylcyclopentyl) methyl) ureas with enhanced hypocholesterolemic activity 〃 ， Stout e t al，Chemtracts: Org. Chem. ( 1995) ，8 ( 6)， 或 3 5 9-62TS-962 ( Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) o 該降血脂劑可爲迴腸Na + /膽汁酸共同運載物抑制劑 ，諸如，Drugs of the Future，24，425 -43 0 ( 1 999 )中戶斤 揭示者。 較佳的降血脂劑爲普拉凡斯達定（pravastatin )、洛 伐斯達定（lovastatin)、賽凡斯達定（simvastatin)、阿 陀凡斯達定（atorvastatin)、彿盧凡斯達定（fluvastatin )及瑟利凡斯達定（cerivastatin )。 前述所有美國專利皆倂於本文爲參考。所採用的用量 及劑量將如Physician’s Desk Reference及/或前述專利所 指示的。 在使用時，本發明之式I化合物相對於降血脂劑（若 有存在）的重量比係在約5 0 0 : 1至約1 : 5 0 0的範圍內， 以在約1 0 0 : 1至約1 : 1 0 0的範圍內較佳。 -79- 1302149 (76) 投藥的劑量必須視病人的年齡、體重及狀況，還有投 藥的途徑、劑型及服藥法以及所要的結果，小心地調整。 降血脂劑的劑量及處方調配係依前述各專利及專利申 請案所述者。 至於其他的降血脂劑，則其劑量及處方的調配係依最 新版本的 Physicians’ Desk Reference。 就經口投藥而言，所使用之MTP抑制劑的量在約 鲁O.Olmg至約500mg的範圍內（以在約O.lmg至約lOOmg 較佳），每天1至4次，可得令人滿意的結果。 較佳的口服劑型（諸如，片劑或囊劑）含有約1至約 5〇〇mg (宜爲約2至約400mg，更佳爲約5至約250mg ) 的MTP抑制劑，每天投服1至4次。 就經口投藥而言，使用HMG CoA還原酶抑制劑（例 如，普拉凡思它亭（pravastatin)、羅凡思它亭（ lov astatin )、賽凡思它亭（simvastatin)、阿陀凡思它亭 ( atorvastatin )、彿盧凡思它亭（fluvastatin)或瑟利凡 思它亭（cerivastatin))，以 Physician’s Desk Reference 所記載的劑量，諸如，在約1至2 0 0 0 m g範圍內的量（以 約4至約2〇〇mg較佳），可得令人滿意的結果。 鯊烯合成酶抑制劑的劑量係在約l〇mg至約2000mg 的範圍內，宜爲約25mg至約200mg。 較佳的口服劑型（諸如，片劑或囊劑）含有約〇 · 1至 約1 OOmg的HMG CoA還原酶抑制劑，以約0.5至約80mg 較佳，更佳爲約1至約4 0 m g。 - 80- 1302149 (77) 較佳的口服劑型（諸如，片劑或囊劑）含有約10至 約5 OOmg的鯊烯合成酶抑制劑，以約25至約20 Omg較佳 該降血脂劑亦可爲脂肪氧合酶抑制劑，包括1 5-脂肪 氧合酶（1 5-LO )抑制劑，諸如，苯并咪唑衍生物（如 WO 97/12615所揭示者）、如WO 9 7/12613所揭示之15-LO抑制劑、異噻唑酮類化合物（如WO 96/3 8 1 44所揭示 φ 者）以及在下列文獻中所揭示的15-LO抑制劑：Sendobry et a 1 VN Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 1 5-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties 〃 ， Brit. J.
Pharmacology ( 1 997 ) ， 120 ， 1 1 99- 1 206 ，以及
Cornicelli et al， vv 15-Lipoxygenase and its Inhibition: A
Novel Therapeutic Target for Vascular Disease 〃 ，Current
Pharmaceutical Design，1 999，5，11-20 ° 式I化合物及降血脂劑可以在同一口服劑型中的形式 倂用，或是以各在不同的劑型中但同時服用的形式倂用。 前文所述及的組成物可以每天1至4次之單一或攤分 劑量’以前文所述的劑量形式投藥。較適當的是，開始時 ，投予病患低劑量的倂合物（c 〇 m b i n a t i ο η )且逐漸增加 至高劑量的倂合物。 較佳的降血脂劑爲普拉凡斯達定（pravastatin )、賽 凡斯達定（simvastatin)、洛伐斯達定（lovastatin)、阿 陀凡斯達定（atorvastatin)、彿盧凡斯達定（fluvastatin -81 - 1302149 (78) )或瑟利凡斯達定（ceri vastatin )，還有蘇鹼酸及/或巧 樂斯達吉（cholestagel)。 可任意與式I化合物倂用的抗糖尿病劑爲1、2、3或 多種抗糖尿病劑或抗高血糖劑，包括胰島素促泌素或胰島 素激化劑，彼等可包括：縮二胍、磺醯脲、配糖酶抑制劑 、PPAR 7作用劑，諸如，噻唑啶二酮、aP2抑制劑、 PPAR a / r二元作用劑、以/或美格立提尼得（ φ meglitinides )，還有胰島素，以及/或類胰增血糖素的肽-1 ( GLP-1 )。 抗糖尿病劑可爲口服的抗高血糖劑，以縮二胍類較佳 ，諸如.，二甲雙胍或苯乙雙胍或彼等之鹽類，較佳爲二甲 雙胍的氫氯酸鹽。 當該抗糖尿病劑係縮二胍時，所使用結構式I化合物 相對於縮二胍的重量比係在約〇 · 0 1 : 1至約1 0 : 1的範圍 內，以約ο · ο 1 : 1至約5 : 1較佳。
該抗糖尿病劑亦宜爲磺醯脲，諸如，格里布利得（ glyburide)(亦稱爲優降糖〔glibenelamide〕）、格立美 匹利得（glimepiride)(揭示於美國專利第4,3 79,7 8 5號 )、格立匹再得（glipizide )、格立克拉再得（gliclazide )或氯磺丙脲，其他作用於Θ -細胞之 ATP依存性道（ A TP-dependent channel )上的已知磺醯脲或其他抗糖尿病 劑，以格里布利得（glyburide )較佳，彼等可以同一或各 別的口服劑型來投藥。 所使用之結構式I化合物相對於磺醯脲的重量比係在 -82- 1302149 (79) 約〇·〇1 : 1至約100 ·· 1的範圍內，以約0·02 : 1至約5 : 1較佳。 口服的抗糖尿病劑亦可爲配糖酶，諸如，阿卡玻思（ acarbose，揭示於美國專利第 4,904,769號）或米格立投 (miglitol，揭示於美國專利第4,639,436號），彼等可以 同一或各別的口服劑型來投藥。 所使用之結構式I化合物相對於配糖酶抑制劑的重量 φ比係在約0.01 : 1至約100 : 1的範圍內，以約〇·〇5 : 1 至約10 : 1較佳。 結構式I化合物可與PPAR，r作用劑〔諸如，噻唑 啶二酮口服抗糖尿病劑或其他胰島素激化劑（其在 NIDDM病人體中呈現胰島素敏感性）〕倂甩，諸如，措 格立它容（troglitazone) (Warner-Labert 的 Rezulin ® ，揭示於美國專利第4，572，912號）、羅西格立它容（ rosiglitazone ) (SKB)、皮歐格立它容（pioglitazone) φ ( Takeda) 、Mitsubishi 的 MCC-5 5 5 (揭示於美國專利第 5，594，016 號）、Glaxo-Welcome 的 GL-262570、因格 立它容（englitazone) (CP-68722，Pfizer)或達格立它 容（darglitazone ) ( CP- 863 25 » Pfizer )。依沙格立它容 (isaglitazone ) ( MIT/J& J) ^ JTT-501 ( JPNT/P& U) 、L- 895 645 ( Merck ) 、R- 1 1 9702 ( S any ko/WL ) 、NN- 2344 ( Dr. Reddy/NN )，或 YM-440(山之內製藥），以 羅西格立它容（rosiglitazone)及皮歐格立它容（ pioglitazone)較佳。 -83- 1302149 (80) 所使用之結構式I化合物相對於噻唑啶二酮的重量比 係在約〇·〇1 : 1至約100 : 1的範圍內，以約0·05 ·· 1至 約1 0 : 1較佳。 量少於約1 5 Omg之磺醯脲及噻唑啶二酮（口服抗糖 尿病劑）可與結構式I化合物一同倂入單一片劑中。 結構式I化合物亦可與抗高血糖藥劑（諸如，胰島素 )倂用或與類胰增血糖素肽-1 ( GLP-1 )〔諸如，GLP-1 φ (1-36)醯胺、GLP-1 ( 7-36)醯胺、GLP-1 ( 7-37)(如 Habener之美國專利第5，614，492號所揭示者，其內容 倂於本發明作爲參考），還有AC2993 ( Amylin) &LY-3 1 5 9 02 ( Lilly )〕倂用，如是之倂合物合可經由注射、鼻 內、吸入法或是藉由經皮或經頰的裝置來投藥。 在有被採用的情況下，二甲雙胍、磺醯脲〔諸如，格 里布利得（glyburide)、格立美匹利得（glimepiride)、 格立匹再得（glipizide)、氯磺丙脲及格立克拉再得（ 肇gliclazide )〕以及配糖酶抑制劑〔阿卡玻思（acarb〇se ) 或米格立投（miglitol )或胰島素〕（注射、經肺部、經 頼或口服）可以則述的處方形式及依Physician’s Desk Reference所記載的用量及配藥方式使用。 在有被採用的情況下’二甲雙胍或其鹽類用量係在每 天約5 0 0至約2 0 0 0 m g的範圍內，以單次量或攤分劑量， 每天投用1至4次。 在有被採用的情況下’該噻唑啶二酮抗糖尿病劑的用 量係在每天約〇·〇1至約2000mg的範圍內，以單次量或攤 - 84- 1302149 (81) 分劑量，每天投用1至4次。 在有被採用的條件下，胰島素的處方形式、用量及配 藥方式係依Physician’s Desk Reference所記載者。 在有被採用的情況下，GLP-1可以口頰處方形式、經 鼻投藥形式或非經腸的形式（如美國專利第5,3 46,70 1 ( TheraTech) 、5，614，492 及 5，631，224 號所述者， 彼等倂於本發明作爲參考）來投藥。 φ 該抗糖尿病劑亦可爲PPAR a / r二元作用劑，諸如 ，AR-H039242 ( Astra/Zeneca ) 、GW-409544 ( Glaxo-
Wellcome ) 、KRP297 (Kyorin Merck)，還有揭示於下 列文獻者： Murkami et al， '、A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation 一 Activated Receptor Alpha (PPAR Alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats〃 ，Diabetes 47 φ ， 1841-1847(1998)。 該抗糖尿病劑可爲SGLT2抑制劑，諸如，美國專利 暫時申請案第60/158，773號（ 1999年10月12日申請， 代理人案號LA49 )所揭示者，所採用的劑量如其中所列 者。較佳的化合物爲前述申請案中被列爲較佳者的化合物 〇 該抗糖尿病劑可爲aP2抑制劑，諸如，美國專利申請 案第09/3 9 1，0 5 3號（1 999年9月7日申請）以及美國專 利暫時申請案第60/ 1 2 7，74 5號（1 99 9年4月5日申請， -85- 1302149 (82) 代理人案號LA2 7 * )所揭示者，所採用的劑量如其中所 列者。較佳的化合物爲前述申請案中被列爲較佳者的化合 物。 該抗糖尿病劑可爲DP4抑制劑，諸如，下列文獻中 所揭示者：美國專利暫時申請案第60/ 1 8 8，5 5 5號（2000 年3月10日申請，代理人案號LA50) 、WO 99/38501、
WO 99/46272、WΟ 99/67279 ( PROBIODRUG ) 、WO • 99/67278 ( PROBIODRUG ) 、 W Ο 9 9/6 1 43 1 ( PROBIODRUG ) ； NVP-DPP728A ( 1- [ 〔 〔 2-〔 5-氰基吡 B定-2-基〕胺基〕乙基〕胺基〕乙醯基）_2_氰基- (S)-卩比 咯啶）（Novartis )(較佳）（揭示於 Hughes et al， Biochemistry ， 38 ( 36) ， 11597-11603 ， 1999) ； TSL- 225 (色胺醯基-1，2, 3，4-四氫-異喹啉基-3-羧酸，揭示 於：Yamada et al5 Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 ( 1998) 1537-1540) ; 2 -氰基 D比咯卩定化合物（2-cyanopyrrolidides 拳）及 4 _氰基吼略卩定化合物（揭示於：A s h w o r t h e t a 1， Bioorg. & Med. Chem . L e tt., V ο 1 · 6，N o · 2 2，p p 1 1 6 3 及 2745 -2748 ( 1 996 ))，所採用的劑量如前述參考資料所 列者。 可任意與本發明之式I化合物倂用的美格立提尼得（ meglitinide)可爲瑞帕格立尼得（repaglinide)(Prand.in ® ，Novartis)、那它格立尼得（nataglinide) ( Starlix ® ，Noartis)或 KAD1229 (PF/Kissei)，以瑞帕格立尼得 較佳。 -86- 1302149 (83) 所使用之結構式I化合物相對於美格立提尼得（ meglitinide ) 、PPAR r 作用劑、PPAR “/厂二元作用 劑、aP2抑制劑、DP4抑制劑或SGLT2抑制劑的重量比係 在約0.01 : 1至約100 : 1的範圍內，以約0.05至約10 : 1較佳。 可任意與結構式I之化合物倂用的其他種類治療劑可 爲1、2、3或多種抗肥胖劑，包括$ 3腎上腺素能的作用 φ劑、脂肪酶抑制劑、5-羥色胺（以及多巴胺）再攝取抑制 劑、aP2抑制劑、甲狀腺受體作用劑及/或食慾降低劑。 可任意與式I化合物倂用的Θ 3腎上腺素能的作用劑 可爲 AJ9677 ( Takeda/Dainippon ) 、L750355 ( Merck)或 CP3 3 1 64 8 ( Pfizer )或是其他已知的冷3腎上腺素能的作 用劑，如美國專利第5,541，204號、第5,770,6 1 5號、第 5,491，134 號、第 5,776,98 3 號及第 5,48 8,064 號，以 AJ9677、L75 03 5 5 及 CP3 3 1 648 較佳。
可任意與式I化合物倂用的脂肪酶抑制劑可爲歐力司 特（orlistat)或 ATL-962 (Alizyme)，以歐力司特較佳 可任意與式I化合物倂用的5-羥色胺（以及多巴胺） 再攝取抑制劑可爲希布特拉明（sibutramine)、投皮拉梅 特(topiramate ) ( Johnson & Johnson )或阿索金( axokine) (Regeneron)，以希布特拉明以及投皮拉梅特 較佳。 可任意與式I化合物倂用的甲狀腺受體抑制劑可爲下 -87- 1302149 (84) 列參考資料所揭示的甲狀腺受體配體：w Ο 9 7 / 2 1 9 9 3 ( U . Cal SF) 、WO 99/003 5 3 ( KaroBio) 、GB 9 8/2 8442 5 ( KaroBio)以及美國專利暫時申請案第，60/ 183，223 (2〇〇〇 年2月17日申請）；以KaroBio申請案以及前述美國專 利暫日寸申請案的化合物較佳。 可任意與式I化合物倂用的食慾降低劑可爲地塞費它 明（dexamphetamine)、斐特明（phentermine )、苯基丙 馨醇胺或氯苯咪吲哚（mazindol )，以地塞費它明較佳。 前文所述的各種抗肥胖劑可以與式I化合物在同一劑 型的形式或是在不同之劑型內的形式，依技藝上普遍已知 的或PDR所載的劑量及服用法來投藥。 可與式I化合物倂用的抗高血壓劑包括：ACE抑制劑 、血管收縮素II受體拮抗劑、NEP/ACE抑制劑、還有鈣 道阻斷劑、Θ -腎上腺素能的阻斷劑以及其他種類的抗高 血壓劑（包括利尿劑）。 # 可用於本發明之血管收縮素轉化酶抑制劑包括：含有 氫硫基原子團者，諸如，經取代的脯胺酸衍生物（例如， 前述美國專利第4,046,8 89號（頒予Ondetti等人）所揭 示的任何化合物），以喀普特普里（captopril )較佳，亦 即，1-〔 （ 2S ) -3-氫硫基-2-甲基丙醯基〕-L_脯胺酸，以 及經取代之脯胺酸的氫硫基醯基衍生物（例如，美國專利 第4,3 1 6,906號所揭示的任何化合物，以若芬諾普里（ ζ 〇 f e η 〇 p r i 1 )較佳。 可用於本發明之含氫硫基的 A C E抑制劑的其他例子 -88- 1302149 (85) 包括：揭示於 Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1〇 : 131 ( 1 98 3 )的芮迪亞普里（rentiapril )(費迪亞普里（ fentiapril) ，Santen);以及琵逢普里（piv〇Pril)及 YS980 。 可用於本發明之血管收縮素轉化酶抑制劑的其他例子 包括有：揭示於前述美國專利第4,3 74,829號中的任何化 合物，以N-(l-乙氧羰基-3-苯基丙基）-L-丙氨醯基-L-φ腩胺酸（亦即，衣那拉普里（enalapril ))較佳；揭示於 美國專利第4,452,790號之任何經膦醯基所取代之胺基或 亞胺基酸或鹽類，以（S ) -1-〔 6-胺基-2-〔〔羥基-(4-苯基丁基）一元膦酸基〕氧基〕-1-酮基己基〕脯胺酸 (或瑟若那普里（ceronapril))較佳；揭示於前述美國 專利第4，1 6 8,427之一元膦酸基烷醯基所取代的脯胺酸， 以佛西諾普里（fosinopril )較佳；揭示於美國專利第 4,3 3 7,20 1號之任何經一元膦酸基烷醯基所取代的脯胺酸 # ;以及前述美國專利第4,43 2,97 1號所揭示之膦醯胺化合 物(phosphonamidates) 〇 可用於本發明之 ACE抑制劑的其他例子包括有： Beecham的BRL 3 6,3 78 (如歐洲專利申請案第80822號及 第60668號所揭示者）；Chugai的MC- 83 8 (揭示於C.A. 102 ·· 725 8 8 v 以及 Jap. J. Pharmacol. 40 : 3 73 ( 1 986 ) ;Ciba-Geigy 的 CGS 14824 ( 3-( 〔1-乙氧羰基-3-苯基- (1S)-丙基〕胺基）-2，3，4，5-四氫-2-酮基-1-(3S )·苯并氮雜箪-1-乙酸 HC1)(揭示於英國專利第 -89- 1302149 (86) 2103614 號）以及 CGS 16,617(3(S) -〔 〔 （IS) -5-胺 基-1-羧酸戊基〕胺基〕-2,3,4,5-四氫-2-酮基-11^1-苯并氮 雜箪-1-乙酸醇）（揭示於美國專利第4,473,575號）；塞 它普里 （cetapril )(阿拉塞普里 （alacepril )， Dainippon )(揭示方令 Eur. Therap. Res. 39: 671 ( 1 9 8 6 ) ;拉密普里（ramipril ) ( Hoechst )(揭示於歐洲專利第 79-022 號以及 Curr. Ther. Res. 40 : 74 ( 1 986 ); Ru
4 4 5 7 0 ( Hoechst )(揭示方令 Arzneimittelforschung 34: 1 2 5 4 ( 1 9 8 5 ));夕拉薩普里（cilazapril ) ( Hoffman-
LaRoche )(揭示方令 J. Cardiovasc. Pharmacol. 9 · 39 (
1 98 7 ) ； R 3 1 -220 1 ( Hoffman-LaRoche )(揭示於 FEBS
Lett. 165 · 201 ( 1984));立西諾普里（lisinopril )( Merck );印達拉普里 （indalapril)〔德拉普里 （ delapril )〕（揭示於美國專利第4,3 8 5,05 1號）；印多拉 普里（indolapril) (Schering)(揭示於 J· Cardiovasc· Pharmacol. 5 643,65 5 ( 1 9 83 ));司拜拉普里（ spirapril ) ( Schering ) (揭示方令 Acta. Pharmacolo.
Toxicol. 5 9 ( S upp. 5) · 173 ( 1986))；沛印多普里( perindopril)(Servier)(揭示於 Eur. J. Clin. Pharmacol. 3 1 ·· 5 1 9 ( 1 98 7 ));奎那普里（quinapril ) ( Warner-
Lambert )(揭示於美國專利第 4,344,949號）以及 Cl 925(Warner- Lambert) ( (3S-[2[R(*)R(*)]] 3R(*) 〕-2-〔2-〔〔 1-(乙氧羰基）-3-苯基丙基〕胺基 〕-1-酮基丙基〕-1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-3-異喹 -90- 1302149 (87) 啉甲酸 HC1)(揭不於 Pharmacologist 26·· 243，266 ( 1984) ) ; WY-44221 (Wyeth)(揭示於 J· Med· Che m· 26-394 ( 1983))。 較佳的 ACE抑制劑爲喀普特普里（captopril )、佛 西諾普里（fosinopril)、衣那拉普里（enalapril)、立西 諾普里（lisinopril)、奎那普里（qUinapril)、本那兹普 里（benazepril)、奮迪亞普里（fentiapril)、拉密普里 • ( ramipril )以及摩埃西普里（moexipril )。 NEP/ACE抑制劑亦可用於本發明，因爲彼等具有中 性肽鏈內切酶（NEP )抑制活性及血管收縮素轉化酶（ ACE )抑制活性。適用於本發明之NEP/ACE抑制劑的例 子包括彼等揭示於下列參考資料者：美國專利第 5,362,727 號、第 5,366,973 號、第 5,225,401 號、第 4,722,8 1 0 號、第 5,223,5 1 6 號、第 4,749,688 號、美國專 利第5,552,397號、美國專利第5,504,080號、美國專利 馨第5，6 1 2，3 5 9號、美國專利第5，5 2 5，7 2 3號、歐洲專利申 請案第〇699,444號、第048 1，522號、第〇5 99,444號、第 05 95,6 1 0號、歐洲專利申請案第 05 3 43 63 A2號、第 5 3 4，3 9 6號及第 5 3 4，4 9 2號以及歐洲專利申請案第 0629627A2 號。 較佳的NEP/ACE抑制劑及劑量爲前述專利/申請案中 列爲較佳者（彼等美國專利倂於本案爲參考），最佳者爲 歐馬帕翠拉（omapatrilat) 、BMS 189，921 ( 〔S_(R* ，R*) 〕·六氫- 6-〔 （2-氫硫基-1-酮基-3-苯基丙基）胺基 -91 - 1302149 (88) 〕-2,2-二甲基-7-酮基-1H-氮雜箪-1-乙酸（gemopatrilat) )以及 CGS 3 0440 〇
適用於本發明之血管收縮素Π受體拮抗劑（在本文 中亦稱爲血管收縮素II拮抗劑或All拮抗劑）包括（但 不限於下文所舉出者）：衣爾貝沙坦（irbesartan )、羅 沙坦（1 〇 s a r t a η )、凡爾沙坦（v a 1 s a r t a η )、加德沙坦（ candesartan )、特爾密沙坦（telmisartan)、它受沙坦（ tasosartan)或艾普若沙坦（eprosartan)，以衣爾貝沙坦 (irbesartan)、羅沙坦 （losartan) 或凡爾紗坦 （ valsartan )較佳。 較佳的口服劑型（諸如，片劑或囊劑）含有在約0.1 至約5 00mg (宜爲約5至約200mg，更佳爲約10至約 1 50mg ))範圍內ACE抑制劑或All拮抗劑。 就非經腸投藥而言，ACE抑制劑、血管收縮素II拮 抗劑或NEP/ACE抑制劑的用量係在約 〇.〇〇5mg/kg至約 • 10mg/kg的範圍內（宜爲約〇.〇lmg/kg至約lmg/kg)。 當藥劑係以經由靜脈內的方式投要時，其將被調配於 習用的賦形劑中，諸如，蒸餾水、鹽水、林格溶液（ Ringer’s solution)或其他習用的載體。 本文所揭示的ACE抑制劑及All拮抗劑，還有其他 抗高血壓劑的較佳劑量將列於最新版的Physician’s Desk Reference ( PDR )。 適用於本發明之較佳抗高血壓劑的其他例子包括：歐 馬帕翠拉（omapatrilat ) ( Vanlev ® )、安洛得平苯磺酸 - 92- 1302149 (89) 鹽（Norvasc ⑧）、鹽酸普拉若辛（prazosin HC1)( Minipress ®)、異博停（verapamil)、硝苯 11 比卩定（ nifedipine )、萘羥心安（nadο 1 ο 1 )、代提亞任（ diltiazem )、費洛代平（felodipine)、尼索代平（ nisoldipine)、艾司拉代平（isradipine)、尼卡爾代平（ nicardipine )、氨醯心安（a t e η ο 1 ο 1 )、卡爾維代羅（ carvediol)、心得怡（sotalol)、特拉若辛（tetrazosin •)、多紗若辛（doxazosin)、心得安（propanolol)以及 鹽酸可樂寧（clonidineHCl) (Catapres ®)。 可與式I化合物併用的利尿劑包括：雙氫氯噻嗪、陀 拉瑟咪得（torasemide)、利尿擴胺（furosemide)、安 體舒通（spironolactono)、以及 D 引達醯胺（indap amide) ο 可與本發明之式I化合物倂用的破壞血小板劑包括： 阿斯匹靈、克羅匹豆葛瑞（clopidogrel )、提克羅皮丁（ • ticlopidine)、潘生丁（dipyridamole)、阿貝西辛嗎（ abciximab )、提諾斐班（tirofiban )、艾提斐巴提得（ eptifibatide )、安那葛瑞里得（anagrelide )以及依費措 班（ifetroban )，以克羅匹豆葛瑞及阿斯匹靈較佳。 該破壞血小板劑的用量記載於PDR。依費措班的用量 如美國專利第5，1 0 0，8 8 9號所述者。 適於與本發明之式I化合物倂用的抗骨質疏鬆劑包括 :甲狀腺激素或雙膦酸酯類化合物，諸如，MK-2 1 7 (阿 連卓那特（a 1 e n d r ο n a t e ) ) ( F 〇 s a m a X ® )。所採用的劑 -93- 1302149 (90) 量列於PDR。 在實施本發明的方法時，將使用藥學組成物，其含有 結構式I化合物連同或不連同另一種治療劑，以及藥用賦 形劑或稀釋劑。可採用習知的固態或液態賦形劑或稀釋劑 以及所欲採用之投藥途徑所適用種類的藥用添加劑，來調 製該藥學組成物。如是之混合物可藉由口服途徑，例如， 以片劑、囊劑、粒劑或粉劑的形式，或是以可注射製劑的 φ形式，由非經腸途徑，投予哺乳動物，包括人類、猴子、 狗等等。成人的劑量宜爲每天50至2蝇砭砭砥@mg，其 可以單次量或攤分劑量的形式，每天投藥1至4次。 用於口服的典型囊劑含有結構式I化合物（ 250mg) 、乳糖（75mg )及硬脂酸鎂（15mg )。此混合物係通過 60篩目的篩子且裝塡於1號的明膠囊內。 典型的注射用製劑係藉由在無菌的情況下，將25 Omg 之結構式I化合物裝入管形瓶中、於無菌下凍結乾燥並密 •封，而製得。在使用時，係將管形瓶的內容物與2mL之 生理食鹽水混合，而製得注射用的製劑。 下文的實施例代表本發明的較佳體系。 實施例中使用了下列縮寫：
Ph =苯基 Bn =节基 t-Bu =第三丁基 Me=甲基 E t=乙基 -94- 1302149 (91)
TMS =三甲基矽烷基 TMSN3 =三甲基矽烷基疊氮化物 TBS =第三丁基二甲基矽烷基 FMOC =莽基 Boc =第三丁氧類基 Cbz = I^氧鑛基 THF =四氫呋喃 Et20 =乙醚 Hex =己院 EtoAc =乙酸乙酯 DMF =二甲基甲醯胺 MeOH=甲醇 EtOH=乙醇 i-PrOH =異丙醇 DMSO =二甲亞硕 DME=1 , 2-二甲氧基乙烷 DCE=1 , 2 -二氯乙烷 HMPA =六甲基磷酸三醯胺 HOAc或AcOH=乙酸 TFA =三氟乙酸 i-Pr2NEt =二異丙基乙胺 Et3N =三乙胺 NMM = N-甲基嗎福啉 DMAP = 4-二甲基胺基吡啶 -95- 1302149 (92)
NaBH4 =硼氫化鈉
NaBH ( OAc ) 3 =三乙醯氧基硼氫化鈉 DIBALH =氫化二異丁基鋁
LiAlH4 =氫化鋁鋰 n-BuLi =正丁基鋰
Pd/C =載於碳上的鈀
Pt02 =氧化鉑
KOH =氫氧化鉀
NaOH =氫氧化鈉
LiOH =氫氧化鋰 K2C03 =碳酸鉀
NaHC03 =碳酸氫鈉 DBU=1 , 8-二氮雜雙環〔5·4·0〕十一碳-7-烯 EDC (或 EDC · Η20)或 EDCI (或 EDCI · HC1)或 £〇八0 = 3-乙基-3’-(二甲基胺基）丙基-碳化二亞胺氫氯酸 鹽（或1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺氫氯 酸鹽） HOBT或Η0ΒΤ·Η20=1_羥基苯并三唑水合物 110人丁=1_羥基-7-氮雜苯并三唑 ΒΟΡ試劑=六氟磷酸苯幷三唑-1-基氧基-三（二甲基 胺基）鱗
NaN ( TMS ) 2 =雙（三甲基矽烷基）醯胺鈉 Ph3P =三苯基膦
Pd ( OAc ) 2 =乙酸钯 -96- 1302149 (93)
(Ph3P) 4Pd° =肆（三苯基膦）鈀 DEAD =偶氮二甲酸二乙酯 DIAD =偶氮二甲酸二異丙酯 Cbz-Cl =氯甲酸苄酯 CAN:硝酸銨高鈽 SAX =強陰離子交換劑 SCX，陽離子交換劑 Ar =氬氣 N2 =氮氣 Min =分鐘 Horhr =小時 L =公升 ML =毫升 // L =微升 g =公克 Mg =毫克 Mol =莫耳 Mmol =毫克分子量 Meq =毫當量 RT =室溫 Satorsat’d =飽和 a q ·=含水的 TLC =薄層層析法 HPLC:® 1'生肯g令夜净目jf丰斤ί去 -97- (94) (94)1302149 LC/MS =高性能液相層析法/質譜 MS 或 MassSpec =質譜 N M R =核磁共振 NMR光譜數據：s =單峰；d =雙重峰；m =多重峰；br = 寬幅；t =三重峰 Mp =熔點 實施例1
將D E A D ( 3.2 g，1 5 · 0 m m ο 1 )逐滴地添加至由4 -羥基 苄醛（1.70g，12.3 mmol) 、5-苯基-2 -甲基-噚唑-4-乙醇 (Maybridge 2.50g，14.0mrn〇l )及 Ph3P ( 4.20 » gl 6.0mmol )於無水THF ( 30ml )所形成之0°C溶液中。 在〇 °C下，將該溶液攪拌0 ·5小時，然後令其溫熱至室溫 並予以攪拌一整夜。在真空下’將該橙-紅色溶液濃縮並 對所得到的殘留物進行層析（5 : 1至5 ·· 2之己烷··乙酸 乙酯的梯式梯度），可得到呈澄淸、微帶黃色之黏稠油狀 物的A部分化合物（2.4 7 g，6 5 % ) ° -98- (95) 1302149 A 1 ·供製備A部分之醛化合物之另一可供選用的程序
Ph
CH3
將一整份的甲烷磺醯氯（12.40g，〇.l〇8mol )添加至 由 5-苯基-2-甲基-噚唑-4-乙醇（20.00，〇.〇98mol )於二 氯甲烷（100ml )所形成的-5 °C溶液中。在冷卻至-5 °C後 ，在30分鐘期間，緩慢地添加Et3N ( 1 l.lg，0.1 l〇m〇l ) (內部溫度< 3 °C )。讓該反應液溫熱至室溫並予以攪拌 一小時（以分析HPLC來追蹤反應），此時，起始物皆已 消耗掉。用含水的H C 1來淸洗反應液（2 X 5 0 m 1 3 N溶液 )。用二氯甲烷（50ml )淸洗合倂的水層。連續先後用飽 和的碳酸氫鈉水溶液及鹽水（各5 0 m 1 )淸洗合倂的有機 暴層，予以乾燥（硫酸鈉）並予以濃縮至〜3 0ml的體積。 添加甲基第三丁基醚（120ml)並攪拌該混合物，會有白 色固體形成。將該混合物冷卻至-2 0 °C，以使結晶完全。 過濾出產物並予以真空乾燥，可得到呈白色固體的甲烷磺 酸酯產物。在真空下，將母液濃縮並令其自第三丁醚/庚 烷再結晶析出，可得到第二批的甲烷磺酸酯產物（3.3 g， 12% ;總產率=97% )。 -99 - 1302149 (96)
Ph
CH3
在l〇〇°C下，將前述甲烷磺酸酯（13.6g，0 、4 -羥基苄醛（7.09g，0.058mol)及 K2C03 0.072mol)於DMF ( 110ml)所形成的混合物加 (分析HPLC證實反應已完全）。令該混合物冷 ，然後，將其倒入冰-水（ 400ml)中並攪拌30 濾出固體產物，用冰水（3 X 2 5 m 1 )予以淸洗並 5 0 °C _ 6 0 °C下，予以乾燥一整夜。令所得到的粗 MTBE-己烷結晶析出，可得到呈白色固體之醛化 部分的化合物）（12.2g，82% ;二次的收穫）。 .0 4 8 m ο 1 ) (9.95g ， 熱2小時 •卻至室溫 分鐘。過 在真空、 製產物自 合物（A 1
將 NaBH ( OAc) 3 ( 5 6 m g ； 0.26m mol)添 ^ 爷基甘胺酸乙酯（43mg; 0.22mol)及 A1部分 (52mg; 0.17m mol)於 DCE( 10ml)所形成的 將該反應混合物激烈地攪拌一整夜（共1 2小時
飽和的碳酸氫鈉水溶液（1 0ml )，並用乙酸Z 1 0ml )萃取該混合物。用鹽水淸洗合倂的有機萃 _ 100- ]至由N-的化合物 溶液中。 )。添加 ，酯（3 X 出物，予 1302149 (97) 以乾燥（硫酸鈉）、真空中濃縮並進行層析，可得到呈淡 黃色油狀物的B部分化合物（4 5 m g ; 5 5 % )，還有回收 到的起始物（14mS ; 27% ) 〇 C.
將含水的氫氧化鈉（3ml的1 Μ溶液）添加至由B部 分化合物（45mg )於甲醇（2ml )所形成的溶液中。將該 溶液攪拌一整夜（14小時），然後，用過量的含水HC1 ( 1M溶液）予以酸化至pH5。用乙酸乙酯（2x10ml)萃取 該混合物；用鹽水淸洗合倂的有機萃出物，予以乾燥（硫 酸鈉）並在真空中進行濃縮，可得到所要的酸，其還沾染 有起始物。將該混合物溶於甲醇（2mL )及含水的氫氧化 φ 鈉（3.0ml之1M溶液）中並將所得到的溶液回流1.5小 時。如前所述地，對酸性的萃出物進行一般處理，可得到 呈無色固體的所要標題化合物（28mg ; 71 % ) 。〔 M + Η 〕+ =457.2 ° 實施例2 -101 - 1302149 (98)
將 Et3N 及 NaBH ( OAc) 3 ( 156mg ; 0.74mmol)添加 至由實施例1之A部分的化合物（147mg ; 0.479mmol ) 及甘胺酸乙酯氫氯酸鹽（73mg ; 0.52mmol )於DCE ( 2ml )所形成的溶液中，並在室溫下，將該反應液攪拌一整夜 。進行快速層析（7 : 3至2 : 3己烷：乙酸乙酯的梯式梯 度）後，可得到3 5 m g ( 21 % )二苄基甘胺酸酯（實施例 2之A部分的化合物）。此外，可得到1 2 7 m g ( 6 7 % )之 φ單苄基甘胺酸酯（實施例3之A部分的化合物）。 B.
co2h 將實施例之A部分的化合物（35mg ; 0·05 lmmol )於 甲醇（2ml )及含水的氫氧化鈉（3mL的1M溶液）所形 成的溶液回流加熱12小時。用含水的1M HC1及含水的 -102- 1302149 (99) 1M氫氧化鈉，將該溶液調至pH5，然後，用乙酸乙酯（ 3 X )予以萃取。用鹽水淸洗合倂的有機萃出物，予以乾燥 (硫酸鈉）並在真空下進行濃縮，可得到呈無色固體之標 題化合物（13mg) 。〔M+H〕+ =658.2。
將 Et3N 及 NaBH ( OAc) 3 ( 156mg ; 0.74mmol)添加 至由實施例1之部分的化合物（147mg ; 0.479mmol )及 •甘胺酸乙酯氫氯酸鹽（73 mg ; mmol )於DCE所形成的溶 液中。進行快速層析（7 : 3至2 ·· 3己烷：乙酸乙酯的梯 式梯度）後，可得到127mg ( 67% )之標題化合物。此外 ，還得到3 5 m g ( 2 1 % )二苄基甘胺酸酯（實施例2之A 部分的化合物），此乃副產物。
-103- 1302149 (100) 將 A部分的化合物（72mg; 〇.18mmol)於含水的氫 氧化鈉（2mL之1M溶液）及甲醇（2mL )所形成的溶液 回流3小時。用含水的1M HC1，將該反應液調爲PH5， 並濾除固體。用乙酸乙酯（3x )萃取濾液。用鹽水淸洗合 倂的有機萃出物，予以乾燥（硫酸鈉）並在真空中予以濃 縮，可得到無色固體，用製備HPLC (使用YMC S5 ODS 20mmxl00mm層柱，採用流速爲20ml/分鐘之70%A: 30 φ 至100%B的連續梯度10分鐘，其中，A = 90 : 10 ··
0.1H2O : MeOH : TFA，B = 90 : 10 : O.lMeOH : H20 : TFA )，純化該無色固體，可得到呈無色固體的標題化合物（ 1 Omg ； 15%) 。 〔 M + Η〕+ =367.2。 實施例4
P^-〇iXQ0 ch3 2h 在〇°C下，將如下式所示之胺基第三丁酯（0.040g ; 0.095mmol )(如實施例7之C部分所述者製得，但用於 還原性胺化反應中的醛爲實施例1之A部分的化合物， 而非實施例7之A部分的化合物）
rc〇2 伽 -104- 1302149 (101) 及炔丙基溴（0.014g，0.120mm ol)及 DBU( 0.5ml; 2 · 9 6 m m o 1 )於D C E ( 1 m 1 )所形成的溶液攪拌5小時。此 時，TLC顯示反應已完全。添加乙酸乙酯（10mi )並用水 淸洗有機相，並在真空下濃縮。將殘留的油狀物溶於二氯 甲烷/TFA ( 1 : 1，lmL )中並在室溫下，予以攪拌5小時 ，然後，在真空下濃縮。用製備 HPLC ( YMC S5 ODS 30mmx 2 5 0mm 逆相層柱，10 分鐘之 70: 3 0A: B 至 100% • B 的連續梯度，A = 90: 10: 0.1H2O: MeOH: TFA，B = 90 :10 : 0.1 Me OH : H20 : TFA )，純化所得到的殘留物， 可得到呈油狀物之標題化合物（34mg，92 % )。由 LC/MS〔電噴霧（electrospray )〕得到標題化合物的正確 〔M + Η〕+ =405.2。 實施例5
於密封的試管中，將 2-氯基苯并鳄唑（20mg ; 0.131mmol )、如下式所示的第二胺-甲酯（5 2mg ; 0.146mmol )(如實施例3之A部分所述者製得，但用甘 胺酸甲酯HC1取代甘胺酸乙酯HC1，並用實施例7之A 部分的醛） -105- 1302149 (102)
co2ch3 以及過量之Et3N(〇.5ml)於THF(2.0ml)所形成的 溶液加熱至l〇〇°C，用LC/MS來追蹤反應。在4天後，起 始胺皆已消耗掉。將該反應液冷卻至室溫並將含水的 LiOH(0.5mL之1M溶液）添加至該溶液中。在室溫下， 將該溶液攪拌5小時，在攪拌5小時後，水解反應即完成 。在真空下，將該混合物濃縮，可得到呈油狀物的粗製酸 ，用製備HPLC ( 70 : 3 0A : B至100% B之30分鐘連續 梯度，其中，A = 9〇: 10: 0·1Η2Ο: MeOH: TFA，Β = 90: 10 : O.lMeOH : H2〇 : TFA ;流速=25ml/分鐘；ymC S5 ODS 3 0 x 2 5 0mm逆相層柱），純化該油狀物，自（ MeOH/H20 )凍結乾燥後，可得到呈固體的標題化合物（
5 2mg 82% ) 。 〔 M + Η〕 =484.2 ° 實施例6
依與實施例類似的方式，使用下式所示之對應的第二 胺-甲基酯，製得標題化合物（13mg ; 21% ) -106- 1302149 (103)
Ph
co2ch3 CH3
(此化合物係如實施例3之部分所述地製得，但用甘 胺酸甲基酯HC1取代甘胺酸乙基酯）。實施例6 : 〔 Μ + Η〕+ =484.2。
A.
^^O^CHO ch3 在 10 分鐘期間，將 DEAD(4.27ml; 27.1mmol)逐 滴地添加至由3-羥基苄醛（3.00 ; 24.6mmol ) 、2-苯基- 5-甲基-噚唑-4-乙醇（5.00; 24.6 mmol)及 Ph3P( 7.10; 27· lmmol )於無水THF ( 75ml )所形成之0°C溶液中。令 所得到的棕-橙色溶液溫熱至室溫，並在室溫下，予以攪 拌2 4小時。在真空下，將該溶液濃縮並對其進行層析（ Si〇2 ;梯式梯度：100%己烷至己烷··乙酸乙酯3 : 1 )， -107- 1302149 (104) 可得到呈淡黃色黏稠油狀物之A部分化合物（4 · 01 g I 5 3 % )。 A 1.供製備A部分之醛的另一可選用的程序
將K2C〇3 ( 10.3g )添加至由3-羥基苄醛（9.1g ; 0.074mmol )於CH3CN ( 206ml )所形成的溶液中。在油 浴中，將該混合物加熱至90°C並在90 °C下，予以攪拌18 小時（分析HPLC證實，在此時點，反應已完全）。將該 反應液冷卻至室溫，然後，用乙酸乙酯（5 00ml )予以稀 釋，用水、含水的氫氧化鈉（2 X 1 00ml之1 Μ溶液）及鹽 水予以淸洗。將有機相乾燥（硫酸鎂）並在真空下濃縮。 ϋ對殘留的油狀物進行層析（Si02 ;己烷：乙酸乙酯9 : 1 至4 : 1 )，可得到呈黏稠、澄淸、淡黃色油狀物之A部 分的醛（12.7g ; 67% )。 B.
在室溫下，將A1部分的化合物（4.00g ; 13.0mmol)
、甘胺酸第三丁酯氫氯酸鹽（2.40g ; 14.3mmol )及Et3N -108- 1302149 (105) (2.18ml; 15.7mmol)於甲醇（30mL)所形成的溶液攪 拌6小時，然後，予以冷卻至0°C。在0°C下，於〜1 5分 鐘期間，將 NaBH4 ( 5 94mg ; 15.7mmol )於甲醇（10ml ) 所形成的溶液逐份地添加至該粗製亞胺的溶液中。在〇 °C 下，將該溶液攪拌3小時，然後，在室溫下攪拌3小時， 接著，在未加熱去除甲醇的情況下，於真空中進行濃縮。 令所得到的殘留物分溶於飽和的含水氯化鈉及乙酸乙酯中 φ (各5 0ml )。用乙酸乙酯（2x 5 0ml )萃取水層。將合倂 的有機萃出物乾燥（硫酸鈉）並在真空中濃縮，可得到一 黃色油狀物，在Si02上對其進行層析（梯式梯度：4 : 1 至2 : 3之己烷：乙酸乙酯），可得到呈黏稠、淡黃色固 體之B部分化合物（4.82g ; 88% )。 C.
CH3 C02tBu 依序先後將 NaBH(OAc) 3 ( 0.300g; 1.42mmol)及 HOAc ( 25 /z L )添加至由 B部分化合物（0.400g ; 0.95mmol )及 4 -苯氧基苄醛（0 · 2 1 6 g ; 1.09mmol )於 DCE ( 5 ml )所形成的溶液中。在室溫下，將該反應液攪 拌24小時。分析HPLC證實仍有10%之未反應的起始胺 存在。添加另外一份的醛（30mg )及 NaBH ( OAc ) 3 ( 6 〇mg)並在室溫下，將該反應液再攪拌18小時，在此之 -109- 1302149 (106) 後’反應即已完全。令該溶液分溶於含水的碳酸氫鈉（ 5 0ml之10%溶液）及乙酸乙酯（5〇ml )。用乙酸乙酯（2 x25ml)萃取水層。用含水的碳酸氫鈉（2x15ml之10% 溶液）淸洗合倂的有萃出物，予以乾燥（硫酸鈉），並在 真空下濃縮，可得到呈澄淸、無色油狀物之C部分的化合 物。
將c部分的化合物溶於CHC13 ( 2ml)及TFA ( 1.5ml )中並在室溫下，將該溶液攪拌24小時。在真空下，將 該溶液濃縮並用製備HPLC(YMC S5 ODS 20x280mm層 柱；4 0 : 6 0溶劑A : B至1 0 0 %溶劑B的連續梯度；其中 φ ，溶齊!I A = 90 ： 10: 0.1H20 : MeOH : TFA ;溶劑 B = 90 : 10 : O.lMeOH : H20 : TFA )，將所得到的殘留物純化。 令純化的產物自MeOH/H20凍結乾燥，可得到呈TFA鹽 形式的標準胺基酸（312mg ; 48% (二步驟））（雜白色 的凍結乾燥物）。〔M + Η〕+ (電噴霧）=549.3。 實施例8 -110- 1302149 (107) co2h
在室溫下，將下式所示之胺基-酯（39mg ; 0.092mmol )、
rc〇2tBu (如實施例4所述者製得） 2-萘醛（29 mg; 0.185 mmol)以及 NaBH(OAc) 3( 100mg ; 0.472mmol)於DCE ( 1.5ml)所形成的混合物攪 拌16小時。然後，將TFA ( 1 .0ml )添加至該混合物中， 在室溫下，將該混合物再攪拌1 2小時。於真空中去除揮 發物。用甲醇（1.5ml )稀釋結果所得到的殘留物，予以 過濾並用製備HPLC (YMC S5 ODS 30mmx250mm層柱； 3〇分鐘之由1〇〇%Α至100%B的連續梯度，25ml/分鐘； 溶液 A = 90: 1〇: 〇·1Η20: MeOH: TFA，B = 90 ： 1 〇 : O.lMeOH : h2〇 : TFA )，進行純化，可得到呈澄淸、黏 稠油狀物的所要標題產物（3 9 m g ; 6 8 % ) 。 〔 M + Η〕+ = 5 07.3 〇 實施例9 -111 - 1302149 (108)
在室溫下，將下式所示之胺基酸-第三丁酯（1 · 8 g 4 · 2 7 mm ο 1 )、
(如實施例7之B部分所述者製得） 以及TFA ( 20ml )於二氯甲烷（40ml )所形成的溶 φ攪拌一整夜。在真空下，將該溶液濃縮，並將所得到的 留物溶於二氯甲烷，用過量的二氯甲烷，通過固體的碳 氫鈉進行稀釋，以去除過多的TFA。在真空中，濃縮合 的爐液’可得到所要的胺基酸A部分化合物（1 · 4 8 g ; % )。〔 M+ Η〕十=45 7.2。 液 殘 酸 併 95 -112- 1302149 (109) B.
ch3 co2h
採用下列的範例流程，可製得呈溶液相庫程（ solution library run)之一部分的標題化合物： 將（4-氯-苯氧基）-3-苄醛（86mg; 0.3 7mmol )、 N a Β Η ( 0 A c ) 3 ( 7 9 m g ; 0 · 3 7 m m ο 1 )及 HOAc ( 0.1ml)添 加至A部分之胺基酸化合物（27mg; 0.074mmol)於2ml 二氯甲烷所形成的溶液。在室溫下，將該反應液攪拌1 5 小時。 藉由下列程序，使用 Varian SAX濾筒（cartridge) (在6 m 1的層柱中有3的吸著劑，0 · 3 m e q / g )，經由固相 萃取，將產物純化： 1)用甲醇（l〇ml)及二氯甲烷（20ml)，調整層柱 2 )將反應混合物裝入SAX層柱。 3 )用二氯甲烷（10ml )漂洗層柱。 4 )用1 % T F A (於甲醇中，3 m 1 )漂洗層柱。 5 )用1% TFA (於甲醇中，20ml)洗提產物。 使用Speed Vac，將產物溶液（得自步驟5的合倂級 份）濃縮16小時，可得到呈固體的粗製產物（25mg ; 49 % )。逆相 HPLC 分析（YMC S5 ODS 4.6x33 mm 層柱， -113- 1302149 (110) 由10〇% A至100% B之進行2分鐘的連續梯度，流速·· 5ml/分鐘，溶劑 A=10% 甲醇 /90%H20/0.2%H3P〇4;溶劑 B = 90%甲醇/10%Η2Ο/0·2%Η3ΡΟ4)顯示產物的純度爲92 %。此外，由LC/MS (電噴霧）可得到標題化合物的正確 分子離子〔（Μ+ Η) + =5 8 3〕。 實施例1〇
(採用雜環醛類化合物的程序）
採用下列的範例流程，可製得呈溶液相庫程（ solution library run)之一部分的標題化合物：
在室溫下，將下式所示之胺基酸（14mg ; 0.03 8mmol
(如實施例9之A部分所述者製得） 5- ( 4-氯苯基）-2-呋喃甲醛（1 6mg ; 0.076mmol )及
NaBH ( OAc) 3 ( 7 2 m g ； 0.3 4 m m 0 1 )於 D C E ( 1 . 5 m 1 )所 形成的混合物攪拌1 6小時。然後，將T F A ( 1 . 0 m 1 )添加 -114- 1302149 (111) 至該混合物中，在室溫下，再攪拌1 2小時。於真空中去 除揮發性物質。用甲醇（1 .5 ml )稀釋所得到的殘留物， 予以過濾並用製備HPLC ( YMC S5 ODS 30mm x 2 5 0mm層 柱；在25ml/分鐘流速下，由100% A至100% B的連續梯 度；溶劑 A = 90 : 10 : 0.1H2O : MeOH : TFA ;溶劑 b = 90 :1 0 : 0.1 MeOH : H20 : TFA )，進行純化，可得到呈澄 淸、黏稠油狀物的所要標題化合物（39mg ; 68% )。
實施例10A
如下所述地，使用另一種純化程序來替代製備 ® HPLC ： 藉由下列程序，使用 Varian SAX濾筒（United Chemicals;在 6ml的層柱中有 3的吸著劑，0.3meq/g) ’經由固相萃取法，將粗製的還原性胺化產物純化： 1 )用甲醇（10ml )及二氯甲烷（20ml )，調整層柱 〇 2 )將反應混合物（經2ml二氯甲烷稀釋）裝入 SAX層柱。 3 )用二氯甲烷（8mi )漂洗層柱。 -115- 1302149 (112) 4)用1% TFA (於甲醇中，20ml)洗提產物。 使用Speed Vac，在真空下，將含有產物的級份濃縮 1 6小時，可得到粗製產物。將其溶於二氯甲烷：甲醇（ 95 : 5 )並裝塡至矽膠濾筒（1.5Si〇2)，用二氯甲烷：甲 醇（95 : 5 ; 8ml )洗提產物。使用S p e e d V a c，在真空中 ，將含有產物的級份濃縮，可得到所要的標題產物。 逆相 HPLC 分析（YMC S5 ODS 4.6x33mm 層柱，由 φ 100% A至100% B之進行2分鐘的連續梯度，流速：5ml/ 分鐘，溶劑 A=1 0 %甲醇/90 % Η20/〇·2 % H3P04 ;溶劑 B = 90%甲醇/10%Η20/0·2%Η3Ρ〇4)顯示產物的純度爲 92 %。此外，由LC/MS (電噴霧）可得到標題化合物的正確 分子離子〔（Μ+ Η) + =5 8 3〕。 實施例1 1
將7滴Η Ο A c添加至由下式所示之胺基-第三丁酯（ 0.3 3 9 g，0.8 0 m m 〇 1 ) -116- 1302149 (113)
Ph
CH3 COjt-Bu (如實施例7之B部分所述者製得） 4-羥基苄醛（〇.127g; l.〇3mmol)及 NaBH(OAc) 3 (0.5 10g，2.4mmol )所形成的混合物中。在室溫下，將 該反應物攪拌1 6小時。用乙酸乙酯稀釋該混合物，然後 用含水的碳酸氫鈉予以淸洗。將有機相乾燥（硫酸鎂）並 在真空下濃縮。對粗製的產物進行層析（Si02 ;己烷/乙 酸乙酯3 : 1至1 : 4 )，可得到4-羥苄基胺基酯標題化合 物（0.381g，90%) ° B.
採用下列的範例流程，可製得呈溶液相庫程（ solution library run)之一部分的標題化合物。 在室溫下，將3-氟苯基_酸（12mg; 0.086mm〇l)及 4A分子篩（事先在400 °C下乾燥一整夜）添加至由A部 分之酚化合物（30mg ; 0.05 7mmol )於二氯甲烷（iml ) 所形成的溶液中。攪拌5分鐘後，將Cu ( 0 Ac) 2 ( 1當 量）、Et3N ( 5當量）及吡啶（5當量）添加至該混合物 - 117- (114) 1302149 中。將試管蓋上蓋子並讓空氣通過反應物。在室溫下，將 該反應物攪拌60小時並藉由分析HPLC及LC/MS確定反 應已完成。（若在此時點，反應尙未完全，則添加額外的 酉朋酸（1 · 5當量），以形成額外的所要產物）。過濾反應 混合物並在真空下濃縮。 藉由下列程序，使用 United Technology SCX層柱 (在6ml的層柱中有2吸著劑），經由固相萃取法，對產 •物進行純化。 1 )用甲醇（l〇ml )及二氯甲烷（10ml )調整層柱。 2 )將濃縮後的殘留物溶於最少體積的甲醇中並將其 裝塡入該SCX層柱中。 3 )依序連續用二氯甲烷（20ml )、二氯甲烷/甲醇（ 20%甲醇，20ml)及甲醇（20ml)淸洗濾筒。 4 )用在甲醇中的1 .5N NH3溶液洗提產物。 在真空中’將含有產物的級份濃縮，可得到所要的第 擊三丁基酯。（就某些不完全的反應而言，需要對粗製物進 行層析’以得到所要求純度的酯）。用3 0 %之T F A在二 氯甲烷中所形成的溶液處理該第三丁基酯一整夜。去除揮 發性物並將殘留物溶於二氯甲烷（lml )，使用Speed
Vac ’在真空中進行濃縮，可得到所要的標題產物（3〇mg ;77% )。逆相HPLC分析顯示產物的純度爲9〇%。此 外’由LC/MS可得到標題化合物的正確分子離子〔（M + Η)十=567〕。 -118- 1302149 (115) 實施例1 2
31mm ο 1 )及 下式所示之
NaBH ( OAc) 3 ( 165mg ; 0.78mmol)添力口至 第二胺-第三 丁基酯（llOmg ; 0.26mmol )
Ph
CH3
C02t-Bu (如實施例7之B部分所述者製得） 於1，2-二氯乙烷（4ml )所形成的溶液 下，將該混合物攪拌3小時。分析HPLC及 在此時點，反應已完全。於真空中去除揮發性 留物進行層析（Si02 ;由3 : 1至1 : 1己烷： 梯式梯度），可得到呈白色泡沫狀物的標 1 3 3 m g ； 9 1%)。 中。在室溫 LC/MS顯示 :物質並對殘 乙酸乙酯的 題化合物（ -119- 1302149 (116) B.
ch3 採用下列的範例流程，可製得呈溶液相庫程（ solution library run)之一部分的標題化合物。 將間-甲苯酚（23mg; 0.22mmol)及 4A分子篩（ 1 5 Omg ;於40 0 °C下預先乾燥一整夜）添加至A部分之醐 酸化合物（4 0 m g ; 0 ·0 7 2 m m 01 )於二氯甲院（1 m 1 )所形 成的溶液中。攪拌5分鐘後，將Cu ( OAc ) 2 ( 1當量） 、Et3N ( 5當量）及吡啶（5當量）添加至該混合物中。 將試管蓋上蓋子並讓空氣通過反應物。在室溫下，將該反 應物攪拌24小時。令該反應混合物過濾通過矽藻土濾墊 並在真空下予以濃縮。 藉由下列程序，使用United Technology SCX層柱（ 在6ml的層柱中有2吸著劑），經由固相萃取法，對產物 進行純化。 1 )用甲醇（l〇ml )及二氯甲烷（l〇ml )調整層柱。 2 )將濃縮後的殘留物溶於最少體積的甲醇中並將其 裝塡入該SCX層柱中。 3 )依序連續用二氯甲烷（20ml )、二氯甲烷/甲醇（ 20%甲醇，20ml )及甲醇（20ml )淸洗濾筒。 4 )用在甲醇中的0.5N NH3溶液洗提產物。 -120- (117) 1302149 5 )在真空中，將含有產物的級份濃縮。 6 )將殘留物溶於最少量的二氯甲烷中並將其裝塡入 矽膠濾筒（2ml)。 7 )用己烷··乙酸乙酯（3 : 1 ; 20ml )洗提該濾筒。 8 )收集含有產物的級份並於真空中進行濃縮，可得 到純化的第三丁基酯。 用1 : 1 TFA在二氯甲烷中所形成的溶液處理該第三 # 丁基酯一整夜。去除揮發性物並將殘留物溶於二氯甲烷（ lml )，使用Speed Vac，在真空中進行濃縮，可得到所 要的標題產物（25mg;48%)。逆相HPLC分析顯示產物 的純度爲91 %。此外，由LC/MS可得到標題化合物的正 確分子離子〔（M+H)+ =5 6 3.2〕。 實施例1 3
採用下列的範例流程，可製得呈溶液相庫程（ solution library run )之一部分的標題化合物。 依序將（Ph3P ) 4Pd ( 5mg ; 〇·〇5莫耳當量）及下式 所示之實施例12的A部分画酸（50mg ; 0.09mmol ) (118) 1302149
Ph .〇jX' ch3 C02t-Bu B(OH)2
添加至3-溴基吡啶（32mg ; 0.2mmol )於DME ( lml )所形成的溶液中。最後，添加含水的碳酸鈉（1 9mg， 於0.3ml之水中）並在85 °C的油浴中，將該混合物加熱5 小時；LC/MS顯示在此時點，反應已完全。
將反應混合物過濾並在矽膠層柱（2ml )上，對濾液 進行層析（乙酸乙酯）。在真空中，濃縮含有產物的級份 並於另一矽膠層柱（2ml )，對殘留物進行層析（己烷、 己烷··乙酸乙酯3 : 1及乙酸乙酯的階段式梯度）。在真 空中，將含有產物的級份濃縮並通過S CX ( 2 )濾筒，來 洗提殘留物（二氯甲烷及甲醇各20ml ;然後，用在甲醇 中的2 Μ氨來洗提產物）。在真空中，將含有產物的級份 濃縮，可得到所要的二芳基胺第三丁基酯產物。用二氯甲 烷/TFA ( 7 : 3 ; lml )溶液，處理該產物一整夜（14小時 )。去除揮發性物質，可得到呈油狀物的標題化合物（ 39mg;67%)。〔m+H〕+ =534.3。 實施例14至124 依照前述任一程序，可製得下列本發明的化合物： -122- 1302149(119) 表 1 Ph
實施例編號 R3 [H+H] + 14 457.3 15 471.3 16 K^Q 485.3 17 nD^oc:: 617.2 18 nc^O 549.3 19 533.3 20 Cl 557.3 21 617.3 22 ^"α〇π3 562.7 23 ^"a〇c. 579.3 -123- 1302149(120)
實施例編號 ) R3 [Η+Η] + ι/ 559.4 25 615.3 26 503.4 27 563.4 28 596.3 29 0 555.3 30 V 4 73·4 31 αχ 4 7 5.4 32 00 Φ α 599.3 -124- 1302149 (121)
實施例編號 R3 [M+H] + 33 och3 517.4 34 ί)0 507.1 35 ^00 507.1 36 Η 496.1 3Ί 557.1 38 r^yp f3c 591.2 39 ^ύ^Ν〇2 568.2 40 ^γΦ3 α 625.2 41 CF3 r^yu 591.2 42 / r^CrQ o2n 568.2 h3c」 ch3 622.3 -125- 1302149(122)
實施例編號 R3 [M+H] + 44 rxy^Br 601.2 45 557.2 46 rxV? 519.2 47 CkY^Y^CF3 675.2 48 rxyp^cl C! 519.2 4 ch3 600.3 50 ch3 .^Y〇 0 564.2 51 545.3 52 h3c 了 ch3 625.2 53 563.3 -126- 1302149 (123)
實施例編號 R3 [H+H] + 54 ch3 0 Cl 632.3 55 556.3 1 56 563.3 57 N〇2 593.2 58 ch3 562.2 59 Cl 582.2 60 〇〇〇 582.2 61 ^CCP 593.2 62 593.2 63 r^rO h3c 571.2 64 .ch3 611.2 -127- 1302149 (124)
實施例編號 R3 [H4-H] + 65 ^〇xCH3 537.3 66 φο och3 537.3 67 o2n 636.2
表2 Ph
實施例編號 R3 [H+H] + 68 534.2 69 547.2 70 4 65.4 71 0¾ 533.3 72 OH 4 7 3.3 -128- 1302149(125)
實施例編號 R3 [M+H] + 73 "όο 507.3 74 Cl 587.4 75 0CH3 517.3 76 54 9.3 77 ^α〇Χ) 549.3 78 583.2 Ί9 η〇Ύ Cl 617.2 80 ηα°χχ. 563.2 η〇^ 559.2 82 nay 615.2 83 Cl 0 0^0 629.1 84 ησ\Χ^ 605.3 85 563.2 -129- (126)1302149
實施例編號 R3 [Μ+Η] + 86 596.2 87 549.3 88 0>〇ΧΧ〇〇Ηί 635.3 89 αχχτ 639.2 90 αχχτ - 583.2 91 563.2 92 635.3 93 αχχ) 583.2 94 η(ΧΧΓ3 617.2 95 ^〇Λα 617.1 96 567.2 97 555.1 98 ηαχτ"3 595.3 -130- 1302149(127)
實施例編號 R3 [M+H] + 99 6 555.2 100 617.2 101 594.2 102 Η 548.2 103 ^〇L 523.3 104 534.4 105 576.2 106 α 601.1 107 och3 563.2 108 F 609.2 109 XF 551.2 110 523.2 111 ^-0-0 539.2 1302149(128)
實施例編號 R3 [Η+Η] + 112 och3 579.3 113 NO 2 594.4 114 ^〇JO ch3 563.3 115 Cl 583.2 116 H^XXO I 57 9.3 117 "»〇Χ) 583.2 118 594.3 119 594.3 120 ^χα00Η3 537.3 121 〇ch3 537.3 122 535.2 123 535.2 124 "HO H 496.1 -132- 1302149 (129) 實施例1 2 5 A.
在室溫下’將實施例7之A部分的醛化合 ;0.20mmol)及（S) - α-甲基苄胺（30mg; 0· 於甲醇（1 ml )所形成的溶液攪拌6小時。將該 至 〇 °C並逐份地添加事先已製好之 NaBH4 〇.24mmol )於甲醇（〇.5ml )所形成的溶液。在 將該反應液攪拌一整夜，在未加熱的情況下，於 行濃縮。令所得到的殘留物分溶於含水的碳酸氫 乙酯（各5ml)。用乙酸乙酯（2x5ml)萃取水 倂的有機萃出物乾燥（硫酸鈉）並在真空中進行 得到呈橙黃色油狀物的標題化合物（8 1 mg，粗製 B. 物（6 0 m g 24mmol ) 溶液冷卻 (9 m g， 室溫下， 真空中進 鈉及乙酸 層。將合 濃縮，可 )°
在室溫下，將 A部分的化合物（7 0 m g ; 0. -133-
1302149 (130) 、溴基乙酸第三丁酯（66mg; 0.34mmol DMF ( 〇.5ml )所形成的溶液攪拌2天。 既已完成且完全。令粗製的反應混合物分 及乙酸乙酯（20ml )中。用乙醚（2 X 1 0 將合倂的有機萃出物乾燥（硫酸鎂）並於 得到粗製的胺基-第三丁基酯。 在室溫下，將該粗製產物置於1 : 1 φ的溶液（2ml )攪拌1 8小時。然後，在真 ，並利用逆相HPLC (如實施例10者） 該純化的物質自Me0H-H20凍結乾燥，司 燥物之標題化合物（71 mg ; 7 1 % )。〔 實施例126 藉由與實施例1 2 5相同的程序來製備 用在A部分之化合物的合成中’用（R) 取代（S ) - α -甲基苄肢。所得到之標題 爲 67% (66mg)。〔Μ+Η〕 -471.2。 實施例1 2 7 )及 iPr2NEt 於 LC/MS顯示反應 溶於水（3 0 m 1 ) m 1 )萃取水層； ‘真空中濃縮，可 之 CHC13 及 TFA :空中濃縮該溶液 ，進行純化。令 '得呈白色凍結乾 Μ + Η〕+=47 1.2 標題化合物’但 _ α -甲墓苄胺來 化合物的總產率 -134- 1302149 (131)
Ph
在室溫下，將實施例7之A部分的化合物（3 Omg， 0.098mmol ) 、D-丙氨酸第三丁酯氫氯酸鹽（2 3 m g ; 0.127mmol ) 、Et3N ( 5 滴）及 4A 分子篩於甲醇（2ml ) φ所形成的混合物攪拌 4小時。添力口 NaBH4 ( 12mg ； 0.0294mmol)並在室溫下，將該反應物攪拌30分鐘。然 後，在真空中，將該反應混合物濃縮，用二氯甲烷（2ml )予以稀釋並令其過濾通過棉。將TFA ( lml )添加製濾 液並在室溫下，將該反應物攪拌一整夜。在真空中，將該 反應混合物濃縮，用乙酸乙酯予以稀釋，用飽和的碳酸氫 鈉水溶液予以淸洗數次，然後，用鹽水予以淸洗。將有機 相乾燥（硫酸鎂）並在真空中進行濃縮。利用製備HPLC • (YMC ODS 30mmx250mm 逆相層柱；流速=25mL/分鐘； 由50: 50A: B至100%B之30分鐘的連續梯度，其中’ A = 90 ： 10 ： 0.1 H2〇 : Me OH ： TFA，B = 90 ： 1 〇 : 〇」
MeOH : H20 ·· TFA )，對所得到的殘留物進行純化，可得 到呈白色凍結乾燥物的標題化合物（7.8mg ; 21 % )。〔 M + Η〕+ = 3 8 1 · 1。 實施例1 2 8 -135- 1302149 (132)
使用與貫施例1 2 5相同的程序，但用d -苯基丙氨酸 第三丁酯氫氯酸鹽取代D-丙氨酸第三丁酯氫氯酸鹽，可 合成得標題化合物（總產率20% ) 。〔 M + Η〕+ =457.2 實施例1 2 9
在室溫下，將實施例7之Α部分的化合物（40mg ; 0.13mmol ) 、D -丙氨酸第三丁酯氫氯酸鹽（3 1 m g ; 0.17mmol) 、Et3N(6滴）及4A分子篩於甲醇（2ml)所 形成的混合物攪拌4小時。添加NaBH4 ( 15mg ; 3當量） 並在室溫下，將該混合物攪拌3 0分鐘，然後在真空中濃 縮。將所得到的殘留物溶於二氯甲烷（2ml )並過濾。將 濾液置於試管中並添加4 -苯氧基子醒（7 7 m g ; 3 · 9 m m ο 1 ) 及 NaBHU (OAc) 3 (138mg; 0.65mmol)。在室溫下，將 該反應物攪拌18小時。在Si02上，對該反應混合物進行 -136- 1302149 (133) 層析（使用己烷/乙酸乙酯9 : 1至4 : 1 )，可得到純的第 三丁酯。將該物質溶於二氯甲烷（2ml )並緩慢地將TFA (1 ml )添加於其中。在室溫下，將該溶液攪拌一整夜， 然後，在真空中進行濃縮。將所得到的殘留物溶於二氯甲 烷中並過濾通過固態的碳化氫鈉，以去除剩餘的TFA。用 二氯甲烷進一步稀釋該溶液，用1 Μ硫酸氫鈉水溶液及鹽 水予以淸洗，予以乾燥（硫酸鎂）、過濾及真空濃縮，可 _ 得到標題化合物（9.1mg ; 12% ) 。〔 M+ Η〕+ =5 63.2。 實施例1 3 0
使用與實施例127所述者相同的程序，但用D-苯基 丙氨酸第三丁酯氫氯酸鹽來取代D_丙氨酸第三丁酯氫氯 酸鹽，可合成得標題化合物（總產率1 3 % ) 。 〔 M + Η〕 + =63 9.2 ° 實施例1 3 1至1 3 5 此系列中的其他類似物可藉由類似的程序製得，茲列 於下表中： -137- 1302149 (134)
實施例編號 R3c [M+H] + 131 (S)-CH3 563.2 132 n〇 639.3 (S) 133 h3c 人 ch3 (R) 591.4 134 V^OH 579.3 (R) 135 635.4 (R) -138- 1302149 (135) 實施例136
Ph
^^JX^c〇2H ch3
將下式所示之第二胺乙酯（72mg; 0.l83mmol)
N 八 C02Et ch3 (如實施例3之A部分所述者製得）
於甲醇（2ml )及含水之氫氧化鈉（2ml之1M、溶、液） 所形成的溶液加熱回流1 2小時。將該溶液的ρ η調到5 ( 用含水的1Μ氫氧化鈉及1Μ HC1)，此時，會有無色固 體沉澱析出。將固體過濾出並用乙酸乙酯（3χ )萃取據、、液 ;將合倂的有機萃出物乾燥（硫酸鈉）並在真空中進行濃 縮，可得到呈無色固體之粗製的標題胺基酸（97mg)。 -139- 1302149 (136) B. cT"〇 ch3 Si^l
先後將K2C03 ( 22mg; 〇.16mmol)及氯甲酸苄酯（ 15mg ; 0.09mmol )添加至A部分之胺基酸（1 5 m g ; _ 0.04mmol )於二噚烷·· H2〇 ( 1 : 1 ; 8ml )所形成的溶液 。將該反應液攪拌一整夜，然後，在真空中濃縮並用過量 的含水1 Μ H C1予以酸化。用乙酸乙酯（3 x )予以萃取， 用鹽水淸洗合倂的有機萃出物，予以乾燥（硫酸鈉）並在 真空中濃縮，可得到呈無色固體的標題化合物（1 3 mg ; 63% ) 。 〔 M + Η〕+ =501 ·3。
先後將 CbzCl(28Ml; 0.20mmol)及 Et3N(54//L; 0.39mmol)添加至下式所示之胺基-第三丁基酯（75mg; 0.1 8 m m ο 1 ) -140- 1302149 (137)
(如實施例7之B部分所述者） 於二氯甲烷（1 ml )所形成之〇 t溶液中。令該反應 液溫熱至室溫，然後，在室溫下，將其攪拌一整夜（1 8 $小時）。添加含水的碳酸氫鈉（2ml之10%溶液）並用乙 酸乙酯（2 X 2 ml )萃取水層。將合倂的有機萃出物乾燥（ 硫酸鈉）並在真空中濃縮。將粗製的胺甲酸酯-酯溶於氯 仿（3ml)及TFA ( lml) •，在室溫下，將該溶液攪拌2 4 小時，然後，在真空中濃縮。用逆相製備HPLC ( C-18層 柱；1 4分鐘期間之由1 : 1 a : B至1 0 0 % B的連續梯度； 滯留時間：4分鐘；流速=2 0 ml/分鐘；溶劑A = 90 : 10 ： 0.1 H20 : MeOH : TFA ;溶液 B = 90 : 10 : 0.1 MeOH : H20 φ : TFA ) ’對粗製的胺甲酸酯-酸進行純化。令產物自 MeOH/H^O凍結乾燥，可得到呈白色凍結乾燥物的標題化 合物。〔M+H〕+ =501.3。 實施例1 3 8
-141 - 1302149 (138) Α·所要的氯甲酸芳基酯（其無法自市面購得）係根據 下列通用程序製備而得，該程序係例示氯甲酸2 _甲氧基 苯酯的合成。 在壓力管中、8(TC下，將 2 -甲氧基苯酚（2g; l6.1mmol ) 、N, N -二甲基苯胺（1.95g; 16.1mmol)、 光氣（8.34ml之在甲苯中的 1 .93M溶液，1 6. lmmol )及 催化量之DMF於氯基苯（5ml )所形成的溶液攪拌2小時 φ 。分離出有機層並在真空中乾燥。將殘留物蒸餾（Buchi Kugelrohr ； bp= 1 1 5 °C，1 OmmHg )，可得到呈澄淸油狀物 的氯甲酸2 -甲氧基苯酯（i.5g;50%)。 B.
och3
在室溫下 將下式所示之胺基-第三丁基酯（20mg， 0.0 5 mmo 1 )、
(如實施例7之B部分所述者製得） 氯甲酸2-甲氧基苯酯（8mg; 0.05mmol;如前所述者 製得）及聚乙燒基D比U定（A1 d r i c h ; 1 6 m g ; 0 · 3 m m ο 1 )於二 氯甲烷（1 ml )所形成的溶液攪拌3 0分鐘。添加胺樹脂 • 142- 1302149 (139) WA2 1J ( Supelco ; 2〇〇mg )並在室溫下，將該混合 3 0分鐘’以去除未反應的氯甲酸酯。將過濾反應 並在真空中濃縮，可得到所要的胺甲酸2 -甲氧基清 〇 用TFA於二氯甲烷所形成之30%溶液（5ml ) 酯類一整夜。於真空中去除揮發性物質，可得到粗 依照下列範例程序，藉由固相萃取法，使用陰離子 柱（CHQAX13M6 層柱；United Technologies ;在 柱中有3 g吸著劑），對該物質進行純化。 1 )用甲醇（10ml)及二氯甲烷（l〇ml)調整層 2 )將粗製的酸溶於最少體積的二氯甲烷並將 至SAX層柱中。 3)用二氯甲烷（l〇ml)、二氯甲烷/甲醇（1〇1 :1 CH2C12 : MeOH 溶液）。 4 )用二氯甲烷/甲醇（10ml之4 : 1 CH2C12 : φ溶液）來洗提產物。 在真空中，於Speed Vac上，將含有產物的級 ，可得到呈油狀物的標題化合物。分析逆相HPLC 條件）顯示產物的純度爲90%。此外，由LC/MS 所要標題化合物的正確分子離子〔（M+ H) + =517, 實施例1 3 9 物攪拌 混合物 ε酯-酯 處理該 製酸。 交換層 6ml層 r柱。 其裝塡 nl之4 MeOH 份濃縮 (標準 可得到 .3〕 ° -143- 1302149
(140) A.
將光氣（〇.21ml之於甲苯中的 1.93M溶液； 0.40mmol)逐滴地添加至下式所示之胺基·第二丁基醋（ 100mg，0.24mmol)
Ph
CH3
C02t-Bu (如實施例7之B部分所述者製得） 及 Et3N ( 3 0.3mg ; 0.3 0mmol )於 3 ml 二氯甲烷所形 成之-5 °C溶液中。在室溫下，將該反應混合物攪拌2小時 。於真空中將該混合物濃縮，可得到粗製的產物，對該產 物進行層析（S i 02 ;己烷/乙酸乙酯1:5)，可得到標題 化合物（0.105g，91%)。 -144- 1302149 (141) B.
採用下列的範例流程，可製得呈溶液相庫程（ solution library run)之一部分的標題化合物。 在 80 °C下，將 A部分的胺甲醯氯（2〇mg ; 0.045mmol ) 、3，5 -二氯苯酣（16mg ; 0.07mmol)及口比 啶（0.5ml )所形成的混合物攪拌16小時。於真空中去除 吡啶並依照下列程序，藉由固相萃取法，使用 CHQΑΧ 1 濾筒（在6ml層柱中有2g吸著劑，〇.3mg/g )，對殘留物 進行純化。 1)用甲醇（l〇ml)及二氯甲院（20ml)調整層柱。 2 )將在二氯甲烷中的反應混合物裝塡至SAX層柱中 〇 3 )用二氯甲烷（l〇ml )來洗提產物。 在真空中’使用Speed Vac，將含有產物的級份濃縮 1 6小時，以得到純的芳基胺甲酸酯-第三丁基酯，用在二 氯甲烷中的30%TFA予以處理一整夜。藉由使用 Speed Vacl 16小時來去除揮發性物質，可得到粗製的酸 最終產物。依照下列程序，藉由固相萃取法，使用Varian SAX濾筒（在6ml層柱中有2g吸著劑，0.3meq/g)，先 將該產物純化。 -145- 1302149 (142) 1 )用甲醇（l〇ml )及二氯甲烷（20ml )調整層柱。 2 )將在二氯甲烷中的反應混合物裝塡至SAX層柱中 〇 3 )用二氯甲烷（10ml)漂洗層柱。 4 )用在二氯甲烷中的1 〇%甲醇漂洗層柱。 5)用在二氯甲烷中的2% TFA來洗提產物。 使用Speed Vac，在真空中，將含有產物的級份濃縮 φ 16小時，可得到呈固體的純化產物（20mg ; 80% )。逆 相HPLC分析（YMC S5 ODS 4.6x33mm層柱；在2分鐘 期間之由50%A至100%B的連續梯度，流速=5ml/分鐘 ;溶劑 A=10%MeOH/90%H20/0.2%H3P04;溶劑 B = 90% MeOH/10%H2〇/0.2%H3PO4)顯示產物的純度爲96%。此 外，由LC/MS (電噴霧）可得到所要標題化合物的正確分 子離子〔（M+H) +=5 5 5.2〕。 #實施例140
氯甲酸卞酯係根據下列通用程序製備而得，該程序係 例示氯甲酸間-甲氧基苄酯的合成。 -146- 1302149 (143) A. 〇Λ
och3 在0 °C下，將光氣（3.8ml之在甲苯中的1 ·93Μ溶液 ;7.3mm〇l )逐滴地添加至 3 -甲氧基苄基醇（2 · 0 g ; 7.24mmol) 、N，N -二甲基苯胺（ 0.877g; 7.24mmol)於 無水乙醚（5 ml )所形成的溶液中。在0 °C下，將該反應 混合物攪拌2小時，然後，過濾出固體。在室溫、真空下 ，將濾液濃縮。粗製的氯甲酸酯自無水的乙醚（2 x2ml ) 汽提出來並在未進一步純化的情形下，直接用於下一個反 應。因此，使用此一標準程序，亦可製得其他氯甲酸酯。 B.
採用下列的標準流程，可製得呈溶液相庫程（ solution library run)之一部分的標題化合物。 將A部分的化合物（1 Omg ; 0.05mmol )及iPr2NEt ( 19.4mg ; 0.15mmol)添加至由下式所示之實施例3的胺基 酸（三氟乙酸鹽）（25mg ; 0.05mm〇1 ) -147- 1302149 (144)
P^〇J〇rrc〇2H ch3 於二氯甲I完（1 m丨）所形成的懸浮液中。於室溫下攪 拌3 0分鐘後’在真空中濃縮該反應混合物。 依照下列程序，藉由固相萃取法，使用 V a r i a η CHQAX13M6(陰離子交換）層柱（在6ml層柱中有3g吸 ®著劑），將該產物純化。 1 )用甲醇（10ml )及二氯甲烷（l〇ml )調整層柱。 2) 將殘留物溶於最少量的二氯甲烷並將其裝塡於 SAX層柱中。 3) 依序用二氯甲烷（l〇ml) 、20%甲醇/二氯甲烷（ 10ml)淸洗濾筒。 4 )用20%甲醇/二氯甲烷溶液（10ml )洗提產物。 0 使用 Speed Vac，在真空中濃縮含有產物的級份，可 得到標題化合物。逆相HPLC分析（使用標準的條件）顯 示產物的純度爲90%。此外，由LC/MS (電噴霧）可得 到所要標題化合物的正確分子離子〔（M+ H) + =531·3〕 實施例1 4 1 -148- (145) 1302149
〇人α
2.0g )' 催化 時。 以濃 製產 B. 於壓力管中，在 80°C下，將 4-(苄氧 ；9.99mmol) 、N，N -二甲基苯胺（1 · 2 1 g 光氣（5.2ml之在甲苯中的1.95M溶液； 量的DMF於氯基苯（5ml )所形成的溶液 令該混合物冷卻至室溫。分離出上淸液並 縮，可得到呈晶體之粗製的氯甲酸芳基酉 物）。 基）苯酚（ ;9 · 9 9 mm ο 1 1 0 m m ο 1 )及 加熱2.5小 在真空中予 旨（2g之粗
將下式所示之胺基-第三丁基酯（280mg ;0.6 6 m m ο 1
ch3 Η
C02t-Bu -149- (146) 1302149 (如實施例7之B部分所述者製得） 於二氯甲烷（5ml )所形成的溶液添加至由A部分之 氯甲酸酯（184mg; 0.70 mmol)於二氯甲烷（5ml)及聚 乙綠基卩比陡（A1 d r i c h ; 3 1 5 m g ; 1 m m ο 1 )所形成的混合物 中。在室溫下，將該反應液攪拌1 5分鐘。將與樹脂結合 的胺（WA21J，Supelco ; 150mg )添加至該混合物中。將 該反應混合物再攪拌1 5分鐘。過濾出該與樹脂結合的胺 φ 及聚乙烯基吡啶，並在真空中濃縮濾液，可得到粗製的產 物。對該粗製的產物進行層析（Si02 ;己烷/乙酸乙酯1 : 4 )，可得到標題化合物（〇.30g，70% )。 C.
於只2氣氛下（汽球），在20mg之10% Pd/C存在 下，將B部分之化合物（75mg; 0.42mmol)於20ml甲醇 所形成的溶液氫化24小時。濾除該鈀觸媒並在真空中濃 縮濾液，可得到粗製之標題第三丁基酯（240m g，90% ) ，其未經進一步純化而直接用於下一個步驟。 D.
-150- 1302149 (147) 在壓力試管中，將C部分之苯酚-第三丁基酯（5 Omg ；0.089m mol)、催化用的 BiMNBr(1.5mg; 0.0047 mmol )、含水的NaOH ( 0.7ml之1M溶液）及異丙醇（2m 1 ) 所形成的溶液冷卻至-5(TC。將氟利昂氣體（Freonas )通 入該溶液1分鐘。將試管密封並在80 °C下加熱1 2小時。 用乙酸乙酯（3x 1 0ml )萃取該混合物。用鹽水淸洗合倂 的有機萃出物，予以乾燥（硫酸鈉）並在真空中進行濃縮 φ ，可得到一油狀物，然後，用3 0 %之TF A於二氯甲烷所 形成的溶液予以處理一整夜。於真空下去除揮發性物質並 用製備HPLC(YMC S5 ODS 30x250mm逆相層柱；30分 鐘之由7 0: 30A: B至100%B的連續梯度，其中，a = 90 :10: 0.1 Η 2 〇 · MeOH: TFA’ Β = 9〇: 1〇: 〇i M e Ο Η · Η2〇 ： TFA )，將殘留物純化，可得到所要的標題化合物 (14mg;28%)。逆相HPLC顯不該產物的純度爲97% 。此外，由LC/MS (電噴霧）可得到所要化合物的正確分 Φ 子離子〔（M+ Η ) + =5 5 3.1〕。 實施例1 4 2 依照實施例1 4 1的程序，可製備得類似的化合物〔 M + H) + =5 5 3.2〕：
-151 - (148) 1302149 使用與前文所述者相同的TFA/CHC13程序，將實施 例1 4 1之B及C部分的中間物去保護並以一般的方式， 進行純化，可得到下列類似物： 實施例143實施例144
實施例 143 : 〔 M+ Η〕+ =5 93.4 實施例 1 4 4 : 〔 Μ + Η〕+ = 5 0 3 · 1 實施例1 4 5至3 0 5 下列表4及表5中所列的化合物係依照前述 乃法中的 任一者合成得的： 表4
-152- (149)1302149 ο
實施例編號 R3d [Μ+ΗΓ 146 ) Vc F 539.3 ηα°Ί〇 59'5：1 449.3 V7 501.3 vT7、 517.2 151 N〇2 532.2 152 589.3 153 ^αΝ. 546.3 154 A 532.2 155 . ) 丨 O、。j0 579.2 X/ 0 593.2 ^XXjO 593.3 bXj 579.2 -153- (150)1302149
實施例編號/ R3d [M+H]* -9________ 579.2 5312 丨^0 527.2 > 一 525.2 163 515.2 164 广X) 529.2 ^X) 527.2 166 vF ch3 519.3 167 X^^och3 X7 517.3 168 乂^^0CH3 Ooc, 547.3 169 J 人^^〇CH3 9〇ch3 och3 577.3 / i^xy0CH2 531.3 V 531.3 172 no：} 5453 -154- (151)1302149
實施例編號 R3d [Μ+ΗΓ 173 531.3 174 571.2 567.3 176 ^〇cH3 547.3 177 ’XV- 545.3 178 ch3 579.2 179 591.2 180 Vc， ch3 535.2 181 ^χχ 505.2 182 • "αα 521.1 183 566 + 588 184 ocf3 571.1 -155- (152) 1302149 (152)
實施例編號 R3d [M+H]+ 185 505.2 186 C! 521.1 187 Br 566 + 588 188 VCHa 0 545.2 189 0 529.1 190 529.1 (TCH2 191 543.1 192 % 571.2 193 • ’X? OH 503.3 194 . ch3 501.3 -156- (153) (153)
1302149 實施例編號 [M+H】. 195 _J N^vCH3 ^ch3 f CH3 529.4 οή3 531.3 197 ^^och3 561.3 198 - > ...... 555.3 513.3 200 Η^ν ch3 557.4 201 % h3c^J 543.3 202 丨XV 571.4 203 / \7 0 572.3 204 丨ΌΟ 541.3 205 'T3 543.4 -157- (154) 1302149 (154)
簀施例編號 R3d [Μ+ΗΓ 206 h3c 人 ch3 529.4 207 Vo, ch3 515.3 208 々CH3 ch3 515.3 209 、h3 515.3 210 543.3 211 丨XV3 ch3 529.4 212 丨XXX) 577.3 213 ^XX.CH3 515.3 214 529.3 215 / 丨ΌΟ 527.3 \!7 531.3 217 丨 xxr- 557.3 -158- (155)1302149 實施例編號 R3d [Μ+ΗΓ 218 丨xc 573.1 219 F 519.2 220 CI 535.2 22] ηρ OCF3 585.2 222 519.2 223 535.2 224 585.2 225 och3 5612 表5
實施例編號 R3d [Μ+ΗΓ 226 545.2 Vch3 0 ' -159- (156) 1302149 (156)
實施例編號 R3d [Μ+ΗΓ 227 ηαΌ 593.1 .1，.— 449.2 229 501.2 ^och3 517.2 231 N〇2 532.2 232 丨Ό 487.3 233 546.3 234 ^αΝ〇2 532.2 235 579.2 236 0 593.2 237 593.3 238 ^α°Ό 579.2 239 ?Χ) 579.2 240 '〜"Ο 531.2 -160- (157)1302149
實施例編號 R3d [M+H]+ Λ2/ 527.2 r/ > — 525.2 243 515.2 244 529.2 245 / Γ / y 527.2 246 och3 517.3 247 517.3 248 O〇ch3 547.3 249 X?〇ch3 och3 577.3 250 543.1 cr ch3 251 ηχΗ3 531.3 252 545.3 253 531.3 -161 - (158) 1302149 實施例編號 R3d [Μ+ΗΓ 254 571.2 255 567.3 256 资H3 547.3 257 0 545.3 258 "Cl? 593.4 259 503.2 260 ch3 579.2 261 /aF 505.2 262 521.1 263 566/567 -162 - (159) (159)
1302149 實施例編號 [M+H]+ 264 ocf3 571.1 265 505.2 266 C! 521.1 267 Br 566/567.0 268 丨v F 523.3 · 269 ch3 501.3 270 C! 539.2 271 ch3 529.3 272 N^VCH3 V^Cl ch3 549J2 273 / F 523.2 Ki 5)3.3 -163- (160) (160)
1302149 實施例編號 [Μ+ΗΓ 215 丨XV ch3 519.2 276 _/ Vc F 539.2 Ο7 Vsc ch3 547.3 ^χχ 552.3 279 如. 541.3 280 丨xr° 563.3 281 CF3 555.3 282 ^T3 543.3 283 .Y h3c 人 ch3 529.3 284 ch3 515.3 285 ^CH3 ch3 515.3 -164- (161)1302149
實施例編號 R3d [M+H]+ 286 url3 515.3 " 287 Vc ch3 535.2 288 ch3 529.2 289 丨ΌυΟ 577.3 290 丨 Ό^η3 515.2 291 丨 o^CH3 529.2 292 丨X〇 527.3 293 丨xo 537.3 294 K|^j^0vCH3 531.3 295 _ V a 555.2 296 丨Όμ 571.3 297 丨XC 5732 -165- (162) (162)
1302149 實施例編號 R3d [M+Hf 298 ch3 531.3 299 F 519.3 300 C1 535.2 301 np . ocf3 585.2 302 naF 519.2 303 535.2 304 585^ 305 ^\^^〇ch3 och3 561.2 實施例1 4 9
將氯甲酸4-甲基苯酯（0.79ml ; 5. 52 mmol )及聚乙烯 -166- (163) 1302149 基吡啶（Aldrich; 1.74g; 16.5mmol)添加至下式之第二 胺·酯（2.1g; 5.52mmol)
Ph
CH3 ο och3 於二氯甲烷（1 0ml )所形成的溶液中。在室溫下，將 該混合物攪拌15分鐘；TLC顯示在此時點，起始物已被 ® 消耗掉。過濾該溶液並在真空中濃縮，對殘留物進行層析 (Si02 ;己烷：乙酸乙酯4 : 1 )，可得到純的胺甲酸酯-酯（2g)。將該物質溶於由THF ( 10ml) 、MeOH ( 1ml) 及含水Li OH ( 8 ml之1M溶液）所形成的混合物中。在室 溫下，將該溶液攪拌一整夜，然後，用過量的含水1Μ HC1，予以酸化至ρΗ3。用乙酸乙酯（2 X 50ml )萃取該溶 液。用水（2 X 50ml )及鹽水（50ml )淸洗合倂的有機萃 出物，予以乾燥（硫酸鈉），並於真空中濃縮，可得到呈 ^ 白色固體的標題化合物（1.75g ; 63 % ) 。 〔 M + Η〕+ = 50 1.2° 〔Μ+Η〕+ =501.2; !H NMR(400MHz; CD Cl3): δ 7.93-7.99 (m，2H) ，7.38 = 7.43 (m，3H) ，7.23 (q ，1H，J = 8Hz ) ，7.02-7. 1 2 ( m，3H ) ，6·98-7·02 ( m， 2H ) ，6.82-6.89(m，2H) ，4.71(s，lH) ，4.64(s， 1H ) ，4.25(t，2H，J = 7Hz) ，4.07(s，2H) ? 2.90- 2.98( m，2H) ,2.37(s，3H) ，2.29(s，3H)。 -167- 1302149 (164) 實施例2 3 0
依序將吡D定（〇.8ml; 9.9mmol)及氯甲酸4 -甲氧基苯 酯（1.3ml; 8·7χηηιο1)添加至下式所示之第二胺（3.0g; 7.9 m m ο 1 )
Ph
c〇2〇H3 ch3 於二氯甲烷（45ml )所形成的0°c溶液中。在〇°C下 ，將該反應液攪拌3小時，在此時點，起始物已被消耗掉 (經分析HPLC證實）。用含水的HC1 ( 2x 25ml之1M φ 溶液）、鹽水（2x )淸洗反應溶液，予以乾燥（硫酸鈉） 並於真空中濃縮。對粗製的產物進行層析（Si 02 ;由4 : 1至3 : 7己烷：乙酸乙酯的梯式梯度），可得到所要的 胺甲酸酯·酯（4.2g ; 100% )。將該酯溶於THF : MeOH :H2〇 ( 5 0ml 之 3 ·· 1 : 1 溶液）並添力口 LiOH · H20 ( 0.5g ;11.9mmol)。在室溫下，將該溶液攪拌一整夜。ΗPLC 顯示還有起始物存在。添加更多的 LiOH · H20 ( 0.2g ; 4.8mmol )並將該混合物短暫地加熱，以溶解LiOH，然後 ，在室溫下攪拌4小時。在此時點，反應已完全，用過量 -168- (165) 1302149 的1M HC1，將該混合物酸化至pH3，然後，在真空中去 除有機溶劑。用乙酸乙酯（3 X 5 0 m 1 )萃取殘留的水相。 連續先後用水及鹽水（各5 0ml )淸洗合倂的有機萃出物 ，予以過濾並在真空中濃縮，可得到呈白色固體的標題化 合物（3.07g ; 75% )。 [M+H] +=517.2； JH NMR ( 400MHz ； CDC13): (5 7.96-7.98 ( m，2H )，7.4-7.45 ( m，3H )，7.2-7.3 ( m，2H) ，7·0-7· 1 ( m，2H ) ，6 · 8 - 7 · 0 ( m，4 Η ) ，4·65 (s，1H) ，4.55 ( s，1H) ，4 · 2 0 - 4 · 2 4 ( m，2 H ) ，4.02 (s，2H) ，3.7 7(s，3H) ，3.00(s，2H) ，2.38(s， 3H )。 下歹丨J 之實施例（167、187、216、229、247 及 263 ) 皆係依照實施例149及23 0所述的方法合成得者。 實施例1 6 7
]Η NMR ( DMSO-d6 ; 500MHz ) ： 5 2·37 ( s，3H ) ，2·94(ηι，2Η) ，3.37(2s，3H) ，4.06(d'，J = 4.8Hz ，2H ) ，4.25 ( t，J = 7.2Hz，2H ) ，4.66 ( 2s，2H)，
6.71 ( m ^ 3H ) ，6.85 (m，2H ) ，7.06 (d，J=16Hz，1 H )，7 · 2 2 ( m，2 H ) ，7.3 9 ( m，3 H ) ，7 · 9 6 ( m，2 H )。 -169- (166) 1302149 實施例1 8 7
1H NMR(DMSO-d6; 500MHz ) ·· δ 2.36(s， ，2·93 ( t，J = 6.6Hz，2H ) ，4.02 ( 2s ^ 2H ) ，4.2 1 J = 6.6Hz，2H) ，4.55(2s，2H) ，6.94(m，3H) (m，8H ) ，7.90 ( m，2H )。 實施例2 1 6 3H ) (t， ，7.48
NMR(CDC13; 400MHz) ： δ 1.3-1.4 (m， ，2.39 ( s，3H) ，2.9-3.05 ( m，2H ) ，3.9-4.05 2H ) ，4.06 ( brs，2H ) ，4 · 2 5 ( t，J = 7 · 0 Η z，2H ) (dd，J= 1 1.4，8.8Hz，2H ) ，6.99 ( dd，J=1 5.8， ，2H ) ，7.18 ( dd，J = 8.4，2·6Ηζ，2H ) ，7.38-7.: ，5H ) ，7.99 ( brd，J = 7.9Hz，2H )。 實施例2 2 9 3H ) (m， ，6.85 8.8Hz 50 ( m -170» (167) 1302149
】HNMR(CDC13; 400MHz) ： 5 2.30(二個峰，3H
)，2.38(二個峰，3H) ，3.03(dd，J = 5.7，5.7Hz;2H )，3.99(s，2H) ，4.21 (dd，J = 6.1，6.1Hz; 2H)，
4.63(二個峰，2H) ，6.82-6.87 (m，2H) ，6.96-7.01( m，2H) ，7.09-7.14 (m，2H) ，7.18-7.20 (m，2H)， 7.43 -7.45 ( m，3H) ，7.96-7.98 ( m，2H)。 實施例247
1 H NMR ( DMSO-d6 ； 5 00MHz ) ： 5 2.36 ( s，3H ) ，2.93 ( t，J = 6.6Hz，2H ) ，3.74 ( s，3H ) ，3.96 ( 2s， 2H ) ，4.20 ( t，J = 6.6Hz，2H ) ’ 4.55 ( 2s，2H ) ，6.65 (m，2H) ，6.94(m，3H) ，7.27(m，3H) ^ 7.48 ( m ，3H ) ，7.91 ( d，J = 6· 1Hz，2H )。 實施例2 6 3 (168) 1302149
]H NMR(CDC13; 400MHz) ： ό 2.42 (2s，3H ；旋 光異構物）；3.0-3.5 (m，2H) ，3.99(brs，2H)， 4.15-4.25 ( m，2H) ，4·57 ( AB 二重，J = 38.2Hz，2H)
，6.85 ( dd，J=11.4，8.8Hz，2 H ) ，6.99 ( dd，J=15.8， 8·8Ηζ，2H ) ，7.18 ( dd，J = 8.4，2·6Ηζ，2H ) ，7.38- 7.50 ( m，5 H ) ，7 · 9 9 ( b r d，J = 7 · 9 H z，2 H )。 實施例306
°x°xy0jCH2 於壓力試管內、80 °C下，將間苯二酚單乙酸酯（2g ; 13.14 m mol) 、N，N -二甲基苯胺（1.6g; 13.14 mmol)、 光氣（6.8ml之1 ·95Μ甲苯溶液；1 3· 1 mmol )及催化用量 之D M F於氯基苯（5 m 1 )所形成的溶液加熱2.5小時，然 後，令其冷卻至室溫。分離出上淸液並在真空中濃縮。藉 -172- (169) 1302149 由在真空中所進行的蒸餾（1 40- 1 5 0 °C，1.0mmHg )，將 殘留物純化，可得到呈澄淸油狀物的標題化合物（2 ; 7 ；1 % )。
將下式所示之胺基-第三丁基酯（100mg ; (^23 7πιηΐ()1
(如實施例7之B部分所述者製得） 於二氯甲烷（2ml )所形成的溶液添加至a部分之氯 甲酸酯（50mg; 0.237mmol)及聚乙烯基吡聢（pVp)( 75mg ； 〇.70mmol )所形成的混合物中。 在室溫下’將該反應液擾持1 5分鐘。將跑樹脂結合 的胺（WA2 1J，Supelco ; 150mg )添加至該混合物中。將 該反應混合物再攪拌1 5分鐘。過濾去除與樹脂結合的胺 及PVP ’並在真空中將濾液濃縮，可得到粗製的產物。對 該粗製的產物進行層析（S i 02 ;己烷/乙酸乙酯1 : 4 )， 可得到標題化合物（0 . 1 g ; 7 0 % )。 (170) 1302149 c.
在壓力試管中，將B部分之苯酚-第 (60mg ； O.lOmmol) 、BuNBr ( 0.3 2mg， 含水NaOH(〇.5ml之1Μ溶液）及異丙酉 的溶液冷卻至-5 0 °C。將氟利昂（F r e ο n a s 分鐘。將試管密封並在8 0 °C下加熱1 2小 (3 X 1 Oml )萃取該混合物。用鹽水淸洗 物，予以乾燥（硫酸鈉）並在真空中濃縮 物之粗製的二氟甲氧基第三丁基酯。然 TFA於二氯甲烷的溶液處理該粗製的酯一 去除揮發性物質並用製備逆相HPLC (條 者，但所使用的連續梯度係由A : B 70 : ，將殘留物純化，可得到二個產物，一爲 甲氧基醚-酸（13 mg; 23%)，另一爲下3 (32mg ； 63% )。逆相HPLC (採用標準 的純度> 92%。此外’由LC/MS (電噴霧 合物的正確分子離子分別爲〔（M+H) + 三丁基酯化合物 O.OOlmmol )、 p ( 1 m 1 )所形成 )通入該溶液1 時。用乙酸乙酯 合倂的有機萃出 ，可得到呈油狀 後，用 3 0 %之 整夜。於真空中 件如實施例127 30 至 1 00% B ) 所要的標題二氟 匕所示之苯酚-酸 條件）顯示產物 )可得到二種化 = 5 5 3.2 及 5 03.2 -174- (171) 1302149
OH 實施例3 0 7及3 0 8 依照前述實施例3 06之一般程序，製得下列化合物：
Ph Ph
實施例 3 0 7 : 〔 M + Η〕+ = 5 5 3.2 實施例 308: 〔M+H〕+ =503.2 實施例309
將下式所示之胺基·第三丁基酯（20mg ; 0.0 5 3 mmol -175- (172) 1302149
(如實施例7之B部分所述者製得） 於二氯甲烷（1 ml )所形成的溶液添加至氯基硫逐甲 酸苯酯（llmg，0.063mmol )及三乙胺（6.5mg， φ 0.063mmol)的混合物中。在室溫下，將該反應液攪拌15 分鐘並在真空中，將該混合物濃縮，可得到粗製的硫逐胺 甲酸第三丁酯。將此物質溶於含水的LiOH ( 0.50ml之 1·〇Μ溶液）及THF(2ml)中並在室溫下，予以攪拌5小 時。在真空中，將該溶液濃縮，可得到呈油狀物的粗製酸 。用製備HPLC來純化該粗製的產物，可得到所要的標題 化合物（l〇mg; 38%) 。〔M+H〕+ =503.2。 φ 實施例3 1 0 對應的1，4系列硫代胺甲酸酯係依照與實施例3 0 9 所述者相同的方式製得。
〔M+H〕+ = 503.2。 176 - 1302149 (173) 實施例3 1 1
先將一整份的 BOP 試劑（ 3 72mg; 0.84nimol，1·15 當量）一次加入下式所示之胺-第三丁基酯（3 06mg，
0 · 7 3 mm ο 1 )
Ph
C〇2t-Bu
o^oXX CH3 (如實施例7的B部分所述者製得） 及對苯氧基苯甲酸（ 220mg; 1.02mmol; 1·4當量） 於CH3CN ( 2 0ml )所形成的混合物中，然後，逐滴地添 • 力|]iPΓ2NEt(0·5ml;2.9mmol;3·9當量）。在室溫下，將 該反應液攪拌一整夜，然後，在真空中去除揮發物質。將 殘留物溶於乙酸乙酯並用含水的IN HC1予以淸洗。用乙 酸乙酯（2x )萃取水層並用水、飽和的碳酸氫鈉及鹽水清 洗合倂的有機萃出物，並在真空中進行濃縮，可得到所要 的產物。所得到的粗製醯胺-酯未進一步純化，即用於下 一個步驟。 在室溫下，將該粗製的醯胺-酯於40%TFA·二氯甲烷 (2 5ml )所形成的溶液攪拌5小時。於真空中去除揮發性 -177- (174) 1302149
物質並用製備HPLC(YMC S5 ODS 30mmx250mnx逆相層 柱；流速=25ml/分鐘；30分鐘連續梯度，由70: 3 0A: B 至 100%B;溶劑 A = 90: 10:0.1 H20: MeOH: TFA，溶 劑 B = 90 : 10 ·· 0·1 MeOH : H20 : TFA )，將該粗製的酸純 化，可得到呈白色固體的標題化合物（2 3 8mg ;二步驟的 的產率：58% )。分析逆相HPLC :保留時間= 7.53分鐘 。（連續梯度溶劑系統：由50% A : 50% B至〇% A : 100 % B ( A = 90 % H2〇/l〇 % MeOH/O.2 % H3P〇4 » B = 90 % MeOH/10% H2O/O.2% H3PO4) ，8 分鐘；在 220nm 偵測； YMCS3ODS4.6x50mm 層柱）。〔M+H〕+ =563.3。
實施例3 1 1 A
(可替用的合成程序） 將 EDCI(20mg; O.lOmmol)添加至下式所示之第二 胺第三 丁基酯（35mg，0.083mmol)、
Ph
CH3 C〇2t.Bu (如實施例7之B部分所述者製得） -178- 1302149 (175) 4 -苯氧基苯甲酸（30mg; 0.14mmol)及 ，0.22mmol)於 THF/DMF ( lml/0.05ml) 中，並在室溫下，將該混合物攪拌一整夜。 釋該反應液，用含水的IN HC1、水、飽和 鈉及鹽水予以淸洗，予以乾燥（硫酸鈉）並 。將粗製的醯胺-第三丁基酯溶於TFA/二氯 1 : 1溶液）。將結果所得到的粉紅色溶液 φ 然後，在真空中濃縮，可得到呈暗棕色的半 用製備 HPLC(YMC S5 ODS 20 x 1 0 0mm Μ 連續梯度，由60:40Α:Β至100%Β;溶I 0.1 H20: MeOH: TFA;溶劑 B = 90: 10: 0. :TFA ;流速=20ml/分鐘），將該粗製的產 到標題化合物（32mg，69%) 。〔M+H〕+ HOAT ( 30mg 听形成的溶液 用乙酸乙酯稀 的含水碳酸氫 於真空中濃縮 甲院（5ml之 攪拌一整夜， 1製酸-醯胺。 ft，10分鐘之 !l A = 90 ： 10 : 1 MeOH ： H2〇 物純化，可得 = 5 63.3 〇 實施例3 1 2
1)將 2·萘殘酸（25mg; 0.15mmol; 2· 至下式所示之第二胺-第三丁基酯（25 mg ; 0 5當量）添加 .0 6 mm ο 1 ) -179- (176)1302149
ch3 0〇2ί*Βιι (如實施例7之B部分所述者製得） 於THF ( 0.5ml )所形成的溶液中。 2)添加 HOAT(48mg; 0.35mmol; 5.8 當量）。 3 )添加 DMF ( 50 // L )。 4)添力口 EDCI(20mg; O.lmmol; 1.8 毫當量）。 5 )在室溫下，將反應容器搖動24小時。 6 )用甲醇（2ml )稀釋反應液並予以過濾。 7 )利用製備 HPLC (YMC S5 ODS 20x100 mm 層柱； 流速=2 5 ml/分鐘；1 0分鐘的連續梯度，由70 ·· 3 0A ·· B至 100 % B ；溶劑 A = 90: 10: 0.1 H20: MeOH: TFA;溶液 B = 90 ： 10: 0·1 MeOH: H20: TFA)，對該醯胺-第三丁 酯進行純化。 8 )用TFA於二氯甲烷所形成的溶液（〇.5ml之1 : 1 溶液），將含有純化之醯胺-酯的級份處理一整夜。在真 空中（S p e e d V a c )，將該反應液濃縮，可得到標題化合 物（8mg ; 25% )。逆相分析HPLC顯示產物的純度> 88 % ;由LC/MS (電噴霧）可得到標題化合物的正確（Μ + Η ) +=521.2。 實施例3 1 3 -180- (177) 1302149
將下式所示之胺基-酯（20mg; 0.0474mmol)、
Ph
CH3 0〇2^"Βίΐ (如實施例7的B部分所述者製得） 噻吩-2-羧酸（9.1mg ; 0.71mmol) 、EDCI ( 26mg ; 1.4mmol )及DMAP (催化用量）的混合物溶於二氯甲烷 (2ml )並在室溫下，予以攪拌一整夜。依序先後用含水 的IN HC1 ( 2ml )及飽和的含水碳酸氫鈉（2ml )來淸洗 該反應溶液。然後，將0.5無水硫酸鈉及0.2 WA2U與胺 φ 結合的樹脂（Supelco )添加至有機相中。將該混合物搖 動0.5小時並過濾出固體。將TFA ( 2.0ml )添加至濾液 中並在室溫下，將該溶液攪拌一整夜。使用Speed Vac， 在真空中濃縮該反應溶液1 6小時，可得到呈黃色油狀物 的標題化合物。逆相分析HPLC (YMC S5 〇DS 4.6x33mm 層柱，2分鐘的連續梯度，由1 0 0 % A至1 0 0 % B，流速 二5ml/分鐘，溶液 A = 10% MeOH/90% H2O/0.2% H3P04 :溶液 B = 90% MeOH/1 0 % Η2Ο/0·2% H3P04)顯示產 物的純度爲92.7%。此外，由LC/MS (電噴霧）可得到 -181 - (178) 1302149 標題化合物的正確分子離子〔（M+H) +=477.2〕。 實施例3 1 4 使用與胺結合之樹脂來製備醯胺-酸產物的另一個純 化途徑例示於下列的合成：
och3
先後將 BOP 試劑（31mg ; 0.071mniol )於 CH3CN ( 0.5ml )所形成的溶液以及CH3CN ( 0.5ml )中的DIEA添 加至下式所示之胺基-酯（20mg; 〇.〇474mmol)、 Ph
(如實施例7的B部分所述者製得） 以及3，5·二甲氧基苯甲酸（13mg; 0.071 mmol)於 無水CH3CN ( 0.5ml )所形成的混合物中。在室溫下，將 該反應液搖動一整夜。使用 Speed Vac，在真空中移除揮 發性物質，並添加二氯甲烷（2ml )。依序先後用含水的 IN HC1 ( 2ml )及飽和的含水碳酸氫鈉（2ml )淸洗該溶 液。將〇 . 5 g之無水硫酸鈉及0 · 2 g之W A 2 1 J與胺結合的樹 脂（S u p e 1 c 〇 )添加至有機相中。將該混合物搖動〇 · 5小 -182- (179) 1302149 時並過濾出固體。將TFA ( 2ml )添加至濾液中並在室溫 下，將所得到的溶液攪拌一整夜。使用Speed Vac，於真 空中，將該反應溶液濃縮1 6小時，可得到呈黃色膠體的 最終產物。逆相分析HPLC(YMC S5 ODS 4.6x33mm層 柱，2分鐘的連續梯度，由1 0 0 % A至1 0 0 % B ’流速 = 5ml/分鐘，溶劑 A=10% MeOH/90% Η2〇/〇·2% Η3150/ ;溶劑 B = 90% MeOH/1 0 % H2O/0.2% H3P〇4)顯示產 φ 物的純度爲90%。此外，由LC/MS (電噴霧）可得到標 題化合物的正確分子離子〔（M+H) + =531.3〕 實施例3 1 5至3 9 1 依照前述程序中的任一者，可製得下列表6及7所歹1J 的本發明化合物。
-183- (180) 1302149 表6 :(醯胺一酸類）
實施例編號 R3e [H+H]^ 315 521.2 316 507.3 317 563.1 318 "1〇J〇 •561.2 319 ch3 499.3 320 559.2 321 491.1 322 〜yN02 522.2 323 ch3 491.2 324 543.3 -184- (181) 1302149 (181)
實施例編號 R3e 325 ch3 515.3 326 Cl 535.3 327 ch3 499.3 328 485.3 329 F 503.3 330 "asc, 517.3 331 ch3 513.3 332 "OaH;3 527.3 333 节a ch3 519.3 334 VC och3 515.3 335 〇J 515.3 336 "〇X3 529.3 -185- (182) 1302149 (182)
實施例編號 . R3e [Μ+ΗΓ 337 P 477.2 338 471.2 339 501.3 340 "XX 489.2 341 α 539.2 342 Χ^〇〜ch3 529.3 343 515.3 344 ch3 485.3 345 ^a〇CH3 501.3 346 Cl 505.2 347 "XX 505.2 348 ’XX^ch3 527.3 349 Va a 539.2 -186- (183) 1302149 (183)
實施例編號 R3e [M+H] + 350 ’χρ 489.3 351 Cl 523.2 352 CX^CH3 515.3 353 511.2 354 Λ^η3 523.1 355 499.2 356 ηφ 503.2 357 n^F F 521.2 358 飞。 529.2 359 529.2 360 N〇2 530.2 361 530.2 -187- (184)1302149 表7 :(醯胺一酸類）
實施例編號. 〇 R3 -_ 362 一 499.2 363 547.2 364 563.2 365 561.1 366 0 595.1 367 rrCH3 593.1 368 595.1 369 'X) α 597.1 -188- (185)1302149
實施例編號 R3 [H+H] + 370 ?X) 563.1 371 547.2 372 563.1 373 co ό 577.2 374 561.2 375 ^χχο 561.2 376 ◊ 536.2 377 ^a0j〇 577.2 378 n〇r〇 577.2 379 615.3 380 ch3 499.3 -189 - (186)1302149
實施例編號 R3 [M+H] + 381 ch3 519.3 382 F 507.3 383 ^C1 Cl 539.2 384 Cl 505.2 385 505.2 386 Cl 522.7 387 ’Ό^η3 ch3 513.3 388 ?«3 527.3 M^ch3 389 Ά。〜ch3 529.3 390 527.3 391 ySCH3 523.1 -190- (187)1302149 實施例3 9 2
A.
h^H〇x°2Et
將 iPr2NEt ( 0.1ml ; 〇 ,S7mm〇l )及 DMAP ( 14mg ; O.lSmmol)添加至由下式所卞 、之胺（47mg; 0.12mmol)
CH3
KT^C02Et H
(如貫施例3的A部分所述者製得） 於二氯甲烷（5ml )所形成的溶液中，接著，添加異 氰酸苄酯（24mg ; 0.18mmol )。將該反應液攪拌14小時 ，然後，藉由以二氯甲烷（Uml )所進行的洗提，令其通 過SCX濾筒〔該3的SCX事先依序經過甲醇（ΙΟπιΙ )及 二氯甲烷（5 ml )的淸洗〕。在真空中濃縮濾液’可得到 粗製之A部分的脲化合物（53mg ; 84% )，其純度足夠 ，使其可直接用於下一個步驟，而無須進一步純化。 -191 - (188) 1302149
在室溫下，將該粗製之A部分的脲-乙基酯（53mg) 及 LiOH · H20 ( 12mg )於 THF : MeOH ： H2〇 ( 3 ： 1 ： 1 ； 5ml )所形成的溶液攪拌2天。用含水的1M HC1，將該溶 液酸化至pH3，於真空中進行濃縮，並用製備HPLC ( YMC S5 ODS 20mmxl00mm層柱；10分鐘的連續梯度， 由 70%A: 30% B至 100%B，流速= 20ml/分鐘，其中， A = 90 ： 10 ： 0.1 H2〇 ·· MeOH ： TFA ， B = 90 ： 10 ： 0.1
MeOH : H20 : TFA )，進行純化，可得到呈雜白色固體的 標題化合物（12mg;24%) 。〔M+H〕+ =500.2。 實施例393 -192 - (189) 1302149
co2h
Ph-^
C02CH3 一次將一整份的異氰酸 4-甲氧基苯酯（0.2 Og ; 1.32mmol)添加至下式所示的胺（0.25g，0.66mmol)
CO2CH3
(如實施例6所述者製得） 於二氯甲烷（5ml )所形成的溶液中，並在室溫下， 將結果所得到的溶液攪拌1小時。然後，在真空中濃縮該 反應混合物，可得到一油狀物，對其進行層析（Si 02 ; 1.5%MeOH/CH2Cl2)，可得到呈無色油狀物的標題化合 物（0.34g;97%) 〇 -193- 1302149 (190) B.
在25°C下，將A部分之化合物（0.14g ; 0.26mmol) 及 LiOH ( 0· 1 g ; 4.3mmol )於 H20/THF ( 5ml 之 40 : 60 溶液）所形成的溶液攪拌12小時。用HO Ac酸化該反應 混合物並用乙酸乙酯（2x )予以萃取。將合倂的有機萃出 物乾燥（硫酸鎂）並在真空中乾燥，可得到呈無色油狀物 的標題化合物（〇·12; 90%) 。〔M+H〕=516。 NMR ( CD3OD ; ά ) : 7·94 ( m，2H ) ，7.45 ( m ，3H) ，7.23 (m，3H) ，6.80(m，2H) ，6.80(m， 3H ) ，4.58 ( s，2H ) ，4.23 ( t，J = 7.9Hz，2H ) ，3.81 (s，2H ) ，3.73 ( s，3H ) ，2.98 ( t，J = 7.9Hz，2H )， 2.36 ( s，3H )。 實施例394 -194- (191)1302149
A.
在25 °C下，將下式所示之前述胺甲醯氯（實施例139 之A部分的化合物；〇· 1 5g ; 0.34mmol )、
N-甲基-對甲氧基苯胺（〇.14g ; l.Ommol )及 K2C03 (0.1 5 g ; 1 · 1 m m ο 1 )於5 m 1丙酮所形成的溶液攪拌1 2小 時。將該反應混合物濃縮，可得到油狀的殘留物，對其進 行層析（Si02 ; 1.5% MeOH/二氯甲烷），可得到呈無色 油狀物的標題化合物（〇.12g ; 65% )。 - 195- 1302149 (192) B.
在室溫下，將A部分的化合物（〇.12g，0.22mmol ) 及 LiOH ( 0.050g ; 2.1mmol )於 H20/THF ( 5ml 之 40 : 60 溶液）所形成的溶液攪拌1 2小時。於真空中濃縮該反應 混合物，可得到油狀殘留物，用製備 HPLC ( YMC S5 ◦ DS 3 0 x 2 5 0mm層柱；流速=25ml/分鐘；30分鐘的連續 梯度，由 A: B = 5: 50 至 100%B;溶劑 A = 90: 1〇 : 〇.1 H20 : MeOH ： TFA ；溶齊[ί Β = 90 ： 10 : 0.1 MeOH ： H20 : TFA )，將該殘留物純化，可得到呈無色油狀物的標題化 合物（59mg; 50%) 。〔M+H〕+ =530.3。 NMR ( CDC13 ) : 7.99 ( d，6·2Ηζ，2H ) ，7.45 ( m， 3H ) ，7·24 ( m，3Η ) ，6·82 ( d，6·2Ηζ，2Η) ，6.79( m，1Η) ，6.63(m，1H) ，6.55(s，1H) 5 4.24 ( s » 2H ) ，4.16(t，7.8Hz，2H) ，3.72(s，3H) ，3.16(s ，2H) ，3.02(t，7.8Hz，2H) ，2.40(s，3H) 〇 實施例3 9 5 - 4 1 0 利用前述任一程序，可合成得表8及9所列的類似物 -196- (193) 1302149
實施例編號 R3f [Μ+Η] + 395 0 ^— 、i 562.3 396 V， och3 546.3 397 Η，κςχα α 554.2 398 HK>^ySCH2 532.3 399 hI0lf 522.3 400 Τ ?CH3 Ηχχ och3 546.3 401 T ?CH3 ΗΚό 516.3 -197- (194) (194)
1302149 表9 :(脲一酸類）
Ph 實施例編號 R3f [Μ+Η] + 402 J 562.3 403 HN^x°CH3 och3 546.3 404 H，^XC， Cl 554.2 405 532.3 406 T f h^if 522.3 407 丁 ？ch3 hXl〇CH3 546.3 408 hI〇 OCRs 516.3 409 T pCH3 516.3 -198- 1302149 (195) 實施例4 1 0
solution
使用下列程序’可製得呈溶液相庫程 phase library run)的標題化合物： A.
將下式所示之胺基-第三丁基酯（20mg; 0.05mmol)
(如實施例8所述者製得） 於吡啶（〇.6mL )所形成的溶液添加至1-萘基磺醯氯 (26.8mg ; 0.12mmol)及 DMAP ( 2mg ; 0.016nimol)於 吡啶（2ml )所形成的混合物中。在室溫下，將該反應液 攪拌2 0小時。將與樹脂結合的胺（w A 2 1 J，S u p e 1 c 〇 ; 5-8mmol/gloading ; 150mg )添加至該混合物中。將反應 -199- (196) 1302149 混合物再攪拌4小時。濾出樹脂並在真空中濃縮濾液，可 得到粗製的產物，藉由下列程序，對該產物進行層析（ CUSIL12M6 層柱；United technology;在 6ml 層柱內有 2 吸著劑）。 1 )用己院（2 0 m 1 )調整層柱。 2 )將該殘留物溶於最少量的乙酸乙酯並將其裝塡至 矽膠層柱內。 3 )用己烷/乙酸乙酯（3 : 1 )、己烷/乙酸乙酯（1 : 1 )洗提濾筒。收集所要的級份（由TLC來鑑定）並予以 濃縮，可得到呈黏稠油狀物的標題化合物，其在未進一步 純化的情況下，直接用於下一個步驟。 B.
依序將Et3N ( 0.3ml之在二氯甲烷中的1 Μ溶液）及 TMSI ( 0.3ml之在二氯甲烷中的1Μ溶液）添加至Α部分 之化合物於二氯甲烷所形成的溶液。在室溫下，將該反應 混合物攪拌1 2小時，然後，在真空中予以濃縮，可得到 粗製的產物。利用固相萃取法，使用C H QAX 1 2 Μ 6層柱（ U n i t e d t e c h η ο 1 〇 g y ;在6 m 1的層柱中有2吸著劑），經由 下列程序，對該產物進行純化。 1 )用二氯甲烷（25ml )調整層柱。 -200- (197) 1302149 2 )將該殘留物溶於最少體積的二氯甲： 塡於SAX層柱中。 3)依序用二氯甲烷（25ml)、二氯甲 甲醇，1 5 m 1 )、二氯甲烷/甲醇5 〇 %甲醇， (20ml )淸洗該濾筒。 4 )用1% TFA於甲醇中所形成的溶液 該產物。 收集含有最終產物的級份並使用Speed 中進行濃縮，可得到B M S - 3 2 9 0 7 5 ( 1 6 m g ; 分析HPLC顯示產物的純度爲90%。此外 電噴霧）可得到標題化合物的正確分子離子 = 5 5 7.1 ] 〇 院中並將其裝 烷/甲醇（5% 1 5ml )、甲醇 (20ml )洗提 Vac，在真空 62% )。逆相 ，由 LC/MS ( 〔（M + Η ) + 實施例4 4 1
A·
CI (x =鹵素、烷基、cf3、cf3o等等） 的苄基磺醯氯 下列通用程序係用於製備必要之經取代 化合物： -201 - (198) 1302149 將Cl2氣體通入由4 -集；基硫醇（l.Og; Lancaster) 於冰乙酸（1 〇 〇 m 1 )及η 2 Ο ( 5 · 0 m 1 )所形成的溶液中1小 時。然後，將該反應混合物倒入冰-水中並立刻用二氯甲 烷（2 0 0 m 1 )予以萃取；依序用 η 2 Ο ( 2 0 0 m L )、含水的 飽和碳酸氫鈉（2 X 1 〇 〇 m 1 )及鹽水（2 0 0 m 1 )小心地淸洗 有機相。將有機相乾燥（硫酸鎂）並在真空中濃縮，可得 到呈無色固體的4-氟苄基磺醯氯（i.3g; 89%)。
將4 -氟苄基磺醯氯（68mg; 〇.33mmol; 5當量）添 加至下式所示之第二胺-甲基酯（25mg; 0.066mmol)
CO2CH3 (如實施例6所述者製得） 於吡啶（0.8ml )所形成的溶液中。將該混合物加熱 至75°C，在75°C下攪拌一整夜，然後，在真空中濃縮。 在 H2〇/MeOH/THF 中，用含水的 LiOH ( 1.0ml 之 0.3M 溶 液）處理所得到的黑色殘留物1 8小時，然後，在真空中 進行濃縮。用1 .0M之含水HC1將殘留物酸化至pH=l-2， -202- (199) 1302149 並用乙酸乙酯（2x )予以萃取’予以尊 真空中濃縮，可得到粗製的產物。用8 ODS 20mmx250mm逆相層柱；15分鐘 :4 0 A ·· B 至 1 0 0 % B，停留時間=1 〇 f 10 ： 0.1 H20 : MeOH : TFA，Β = 90 ·· 1 :TFA ;流速=25ml/分鐘），進行純# 體的標題化合物（12mg ; 34% ) 。〔 Ϊ g燥（硫酸鈉）並在 U蒲 HPLC ( YMC S5 :之連續梯度，由60 ‘鐘，其中，A = 9 0 : 0： 0.1 MeOH· H2O :，可得到呈白色固 /[+ Η ] + ( LC/MS )
= 5 3 9.1。 實施例4 1 2至4 5 6 0及1 1所列的類似 利用前述任一程序，可合成得表 物0
-203 - (200) 1302149 表1 0 :(磺醯胺一酸類）
實施例編號 R3g [M+H]^ ’^0 507.3 Οαα 575.2 ^aF 525.2 521.2 533.2 All/ </ ^cf3 513.2 :才3 535.3 419 , \/ ，XX 575.2 4 2Q// . CK0^a 581.1 421 590.3 'd np cf3 589..2 -204 - (201) 1302149 (201)
實施例編號 R3^ [H+H] + 423/ ，卜9 ch3 535.3 v/ 539.1 425/ \/ / "αα 541.2 (/ C! 589.0 427 ， 573.2 ^XX, 555.2 429 Cl 555.3 430 ly 589.2 431 - Γ3 ηό 535.3 \3X 605.3 577.4 -205 - (202) 1302149 表1 1 :(磺醯胺一酸類）
實施例編號 R3g [M+H] + 434 549.4 435 / 1/ ’XO 557.3 506.3 CH3 549.3 h3c^^ch3 438 V 541.2 y 521.3 4(/ ^J〇 533.3 4 41 / 535.4 \少2 "tx 575.3 ^€00 678.3 N〇2 - 206- (203) 1302149 (203)
實施例編號 R3g [M+H] + "Xcp 597.4 cf3 589.2 446 V np ch3 535.3 447 丨/ 539.1 Cyp 539.1 \j49 ^c, Cl 589.0 573.2 555.2 Cl πΐ 555.3 南/ Cl πχ 589.2 4 5,4 CH3 535.3 455 、〆’ 605.3 456 5*77.4 -207 - 1302149 (204) 實施例457
將DEAD ( 0.2ml ; 1 .95 mmol )逐滴地添加至 2-羥基 吡啶-5-羧酸甲酯（〇.2g ; 1.3mmol ) 、2- (5-甲基-2-苯基 口琴唑-4-基）乙醇（0.32g; 1.56mmol)及 Ph3P(0.38g， 1.5 6mmol)於二氯甲烷（10ml)所形成之〇°C溶液中，並 在2 5 °C下，將該反應液攪拌1 2小時。在真空中濃縮該溶 液，並在Si02上進行層析（4 : 1己烷：乙酸乙酯），可 得到呈油狀物的標題化合物（〇·28，63% )。
ch3 將DIB ALH ( 2.0ml之在二氯甲烷中的1M溶液）添 加至A部分之化合物（0.28g ; 0.82mmol )於THF ( 10ml )所形成之-7 8 °C溶液中，並在-7 8 t下，將該反應液攪拌 4小時。整份反應液之一部分的TLC顯示對應的醛及醇同 -208 - (205) (205)
1302149 時存在。將該反應液溫熱至25 °C並在室溫下攪拌1小 ，之後，TLC觀察到僅有醇存在。用水驟熄該反應液並 乙酸乙酯予以稀釋。用鹽水淸洗有機層，予以乾燥（硫 鎂）並在真空中濃縮，可得到呈油狀物的標題化合物。 粗製物質並爲進一步純化，而直接用於下一個反應。 C.
Ph ch3 將 B部分之化合物的溶液（在 5ml二氯甲烷中 〇.42g之粗製的物質）逐滴地添加至草醯氯（0.22ml 2.6mmol)及 DMSO( 0.37ml; 5.2mmol)於二氯甲院 1 5 m 1 )所形成的-7 8 °C溶液中。在-7 8 °C下，將該反應混 物攪拌2小時，然後，逐滴地添加Et3N ( lml )。在-• °C下，將該反應混合物再多攪拌0.5小時，然後，將其 熱至25°C。用乙酸乙酯（200ml )稀釋該反應混合物並 序先後用含水的碳酸氫鈉及鹽水予以淸洗。將有機層乾 (硫酸鎂），然後，在真空中濃縮，可得到呈油狀物的 題化合物（〇.4〇g ; 95% )，其未進一步純化，而直接 於下一個步驟。 時 用 酸 此 有 ( 合 7 8 溫 依 燥 標 用 -209- (206) 1302149 D.
在25°C下，將C部分之化合物（<0.82mm〇l)、甘 胺酸甲酯氫氯酸鹽（〇·5 ; 4.0mmol) 、NaBH ( OAc) 3 ( 0.85 ; 4.0mmol )及DCE ( l〇ml )所形成的混合物攪拌12 小時。然後，用乙酸乙酯（5 〇ml )稀釋該反應混合物並依 序用含水的碳酸氫鈉及鹽水予以淸洗。將有機層乾燥（硫 酸鎂），然後，在真空中濃縮，可得到呈油狀物的標題化 合物（0.3 1g ; 82% )(分析逆相HP LC顯示其純度> 95 % )，未進一步純化，而直接用於下一個步驟。 E.
在25 °C下，將D部分的化合物（〇.〇5 0g ; 0.1 3 mmol )、4 -苯氧基苄醒（ 0.048g; 0.26mmol) 、NaBH(OAc) 3 ( 〇.〇82g ； 0.3 9mmol )於 DCE ( 10ml )所形成的混合物 攪拌1 2小時。用乙酸乙酯（5 0 m 1 )稀釋該反應混合物並 依序先後用含水的碳酸氫鈉及鹽水予以淸洗。將有機層乾 燥（硫酸鎂），然後，在真空中濃縮，可得到呈油狀殘留 -210- (207) 1302149 物的第三胺基甲酯。將LiOH(0.050)及H20/THF ( 2ml 之6 0 / 4 0溶液）添加至該殘留物中並在室溫下，將該反應 物攪拌12小時。在進行製備HPLC ( YMC S5 ODS 30 X 250mm層柱，30分鐘之連續梯度；流速= 25ml /分鐘’由 30: 70A: B 至 100%B; A = 90: 10: 0.1 H20: MeOH: CF3CO2H ； B = 90 ： 10 : 0.1 Me OH ： H20 : CF3CO2H )之後 ，可得到呈TF A鹽的標題化合物（0.0 2 1 g ; 3 0 % )。
lU NMR ( CDCh ) 5 : 8·18 ( s，1H) ，7.94 ( d， 6·6Ηζ，2H ) ，7.86 (d，8·8Ηζ，1 H ) ，7.45(m，3H ) ，7.3 4 (m，3H) ，7.14(t，7.4Hz，lH) ，7.02-6.92 ( m，5H) ，6.81(t，8.8Hz，lH) ，4.51(m，6H) ，3·5 9 (s，2H ) ，3.06 ( t，6·2Ηζ，2H )。 實施例458
A.
HO
CO2CH3 將2-羥基吡啶-6-羧酸（1 .30，9.4mmol )、濃縮的硫 酸（0 · 5 ml )及甲醇（2 0ml )的混合物回流加熱1 2小時。 -211 - (208) 1302149 在該時點，分析HPLC顯示反應已完全。在真空中濃縮反 應混合物，可得到一淡黃色油狀物，用乙酸乙酯予以稀釋 並用含水的碳酸氫鈉予以淸洗。將有機層乾燥（硫酸鎂） 並在真空中濃縮，可得到呈固體的標題化合物（0.43 g， 30% )。 B.
Ph
co2ch3 ch3 將DEAD(0.66ml; 4.2mmol)添加至 A部分之化合 物（0.43g ; 2.8m mol) 、2- ( 5 -甲基-2 -苯基噚唑-4 -基） 乙酉早（0.68g ’ 3.3mmol)及 PI13P ( l.Og，4.07mmol)於 THF ( 1 0ml )所形成的溶液中，並在室溫下，將該反應液 攪拌〗2小時。在真空中濃縮該溶液並對殘留物進行層析 φ ( Si〇2 ; 20%丙酮/己烷），可得到呈油狀物的標題化合 物（0.92g;97%)° C.
Ph
OH CH3 在- 7 8°C下，將LiAlH4 ( 5ml之在THF中的1 ·〇Μ溶 液；5 m m ο 1 )逐滴地添加至 B部分的化合物（〇 . 9 2 g， -212- (209) 1302149 2.7mmol)於THF(50ml)所形成的溶液中並令如此所得 到的反應液在2小時期間溫熱至〇 °C。藉由添加幾片冰至 混合物，將反應驟熄。令反應混合物分溶於乙酸乙酯（ 2 0 0ml )及鹽水（50ml )中。將有機相乾燥（硫酸鎂）並 在真空中濃縮，可得到一油狀物（〇·92 g ; 95% )，其未 進一步純化，而直接用於下一個反應。 D.
ch3 在- 78t：下，將 C部分之化合物（0.92g; >2.7mmol )於二氯甲烷（1 0ml )所形成的溶液逐滴地添加至草醯氯 (0.47ml，5.4mmol)及 DMSO ( 0.36ml，l〇.8mmol)於 二氯甲烷（1 5ml )所形成的溶液。將該反應混合物攪拌2 小時，然後，逐滴地添加Et3N ( lml )。在-78°C下，將 該反應混合物再攪拌0.5小時，然後，令其緩慢地溫熱至 25 °C。然後，用乙酸乙酯（200ml )稀釋反應混合物並依 序先後用含水的碳酸氫鈉及鹽水予以淸洗。將有機層乾燥 (硫酸鎂），然後，在真空中濃縮，可得到呈油狀物的標 題化合物（0.90g ; 4 NMR顯示純度> 90% )。此物直接 用於下一個步驟，未進一步純化。 -213- (210) 1302149 Ε·
—次將一整份的 NaBH ( OAc ) 3 ( 1.7g，8.1mmol ) 添加至D部分之化合物（0 · 9 0 g ; 2.7 mm o 1 )、甘胺酸甲酯 ^ 氫氯酸鹽（1.7g; 13.5mmol)於 1，2 -二氯乙院（10ml) 所形成的溶液中。在2 5 °C下，將所得到的溶液攪拌1 2小 時。在真空中，將反應混合物濃縮，可得到一油狀物，對 其進行層析（Si02 ; 30%丙酮（於己烷中）），可得到呈 無色油狀物的標題化合物（〇.86g ; 83% )。
在室溫下，將E部分的化合物（〇.〇40g，O.lmmol ) 、4·•苯氧基子醒（〇.〇30g，〇.15mmol)及 NaBH(OAc) 3 (0.060 g，0· 3 mmol )於DCE ( 10ml )所形成的溶液攪拌 1 2小時。在真空中，將反應混合物濃縮並對油狀殘留物 進行層析（Si02; 30%之在己烷中的丙酮）’可得到呈無 色油狀物之胺基-酯標題化合物（56mg ; > 95% )。 -214- (211)1302149 G.
Ph
CH3
co2h νί
在室溫下，將F部分的化合物（56mg; O.lmmol)及 LiOH ( 0.050g ； 0.21mmol)於 H20/THF ( 2ml 之 6 : 4 溶 液）所形成的溶液攪拌12小時。在真空中，將反應混合 物濃縮，可得到一白色固體，將其溶於甲醇中並用製備 HPLC ( YMC S5 ODS 30x250mm層柱；30分鐘期間的連 續梯度；流速=25ml/分鐘，由 30: 70A: B至 100%B; A = 90 ： 10 ： 0.1 H2〇 : Me OH ： TFA ； B = 90 : 10 : 〇·1
MeOH : H20 : TFA )，予以純化。可得到呈TFA鹽的標 題化合物（41mg ; 72% )。 JH NMR ( MeOH-D4 ) : 7.90 ( m，2H) ，7·71 ( t ’ 8.4Hz，1 H ) ，7.5 1 (d，8·7Ηζ，2H ) ，7.44 (m，3H) ，7.36 ( t，8·7Ηζ，2H ) ，7 · 1 7 ( t，8.4 H z，1 H ) ，6.96 (m，5H) ，6 · 8 2 ( d，8 · 4 H z，1 H ) ，4 · 6 2 ( t，6.2 H z ’ 2H ) ，4.56(s，2H) ，4.50(s，2H) ，4.17(s，2H) ，3.00(t，6.2Hz， 2H) ，2.36(s，3H) 0 C34H31N3O5 = 550.23 (M+H+) (1^<：/]\/18(電噴霧））。 實施例459 -215- (212)1302149 k^co2h A. ch3
將 DEAD (0.83ml，5.25mmol)添加至 苯基噚唑-4-基）乙醇（1 .07g，5.25 mmol ) ，5.25mmol ) 及 N-Boc-4-經苯基乙基 5.25mmol)於 THF(36ml)所形成的 0°C 溶 應液溫熱至室溫並予以攪拌1 5小時。於真 混合物濃縮，並對殘留物進行層析（S i 0 2 ; 9 5 : 5至4 : 1己烷：乙酸乙酯），可得到 1.43g » 65% )。 2- ( 5-甲基-2-、Ph3P ( 1.38g 胺（1.24g ， 液中。令該反 空中，將反應 梯式梯度，由 標題化合物（
在室溫下，將A部分的化合物（1 · 0 1 及 T F A ( 8 m 1 )於二氯甲烷（3 0 m 1 )所形 I，2.3 7 m m ο 1 ) 成的溶液攪拌 >216- 1302149 (213) 4.5小時。在真空中濃縮該溶液，並將所得到的殘留物溶 於二氯甲烷中並令其過濾通過固體的K2C03濾墊。在真 空中濃縮該濾液，可得到對應的粗製胺。將吡啶（ 〇.3 8 3 ml; 4.74mmol)及 2，4 -二硝基苯磺醯氯（0.8 5 g ; 3.19mmol)添加至該粗製的胺於THF( 11.9ml)所形成的 溶液中，並在室溫下，將該溶液攪拌1 5小時。由於在此 時點任有部分起始物存在，因此，再多加入磺醯氯（ | 〇.32g，1.2mmol)。再過了 4小時後，HPLC顯示所有的 起始物皆已被消耗掉。用乙醚稀釋反應混合物，用1N含 水HC1、飽和的含水碳酸氫鈉以及鹽水予以淸洗，予以乾 燥（硫酸鎂）並在真空中乾燥，可得到粗製的2，4-二硝 基苯磺醯胺
將K2C03 (過量）及溴基乙酸第三丁酯（7.1 lmmol ) 添加至粗製2，4_二硝基苯磺醯胺於CH3CN(3ml)所形 成之溶液中。在室溫下，將該反應液攪拌一整夜。Η P L C 分析顯示產物與起始物的比爲2/1。將更多的DMF ( 3ml )、K2C03及溴基乙酸第三丁酯添加至反應混合物中。反 應在2小時內完成。用乙醚稀釋反應混合物，用1 N含水 H C 1、飽和的碳酸氫鈉及鹽水予以淸洗，予以乾燥（硫酸 鎂）並在真空中濃縮，可得到粗製的第三丁酯。對該粗製 -217 - (214) 1302149 物進行層析（Si〇2 ;己烷/乙酸乙酯；由9 : ；t至2 : 1的 梯式梯度），可得到標題化合物（0.6 3 3 g，總產率4 2 % )
將 Et3N ( 0.208ml，1 · 4 9mmo 1 )及氫硫基乙酸（ 0.090ml，1.29mmol)添加至 B部分的化合物（〇.663g， 0.99 5mm 〇1 )於THF ( 2.5ml )所形成的溶液中。在室溫下 ，將該反應液攪拌一整夜。然後，用乙醚稀釋該反應液， 用1 N含水的HC1、飽和的碳酸氫鈉及鹽水予以淸洗，予 以乾燥（硫酸鎂）並在真空中濃縮。對殘留物進行層析（ Si02 ;己烷/乙酸乙酯；由9 ·· 1至2 : 1的梯式梯度）， 9 可得到標題化合物（0 · 2 6 5 g，6 1 % )。
將 4-苯氧基苄醛（〇.l〇3mmol)及 NaBH(OAc) 3( 0.0 3 6 5 g 5 0.172 mmol)添加至C部分的化合物（0.015g， -218- (215) 1302149 0 · 0 3 4 4 m m ο 1 )於D C E ( 1 m 1 )所形成的溶液。在室溫下， 將該反應液攪拌1 5小時。令該反應混合物過濾通過棉花 濾墊，以得到澄淸的溶液，用二氯甲烷予以稀釋、用飽和 的含水碳酸氫鈉及鹽水予以淸洗、予以乾燥（硫酸鎂）並 在真空中濃縮。用製備 HPLC(YMC S5 ODS 30x250mm 層柱；流速=251111/分鐘，25分鐘之由20%8至100%8的 梯度，保持在100% B15分鐘，保留時間=29.1分鐘）， φ 將粗製的產物純化，可得到該第三丁基酯。將此物質的溶 液溶於二氯甲烷（1.3ml )並緩慢地添加TFA ( 0.5ml )。 在室溫下，將該反應液攪拌一整夜，然後，在真空中濃縮 。然後，將所得到的殘留物溶於二氯甲烷中，用水、飽和 的含水碳酸氫鈉及鹽水予以淸水，予以乾燥（硫酸鎂）並 在真空中予以濃縮，可得到標題化合物（0.01 2g，61 % ) 。由 LC/MS 得到正確的〔M + Η〕+ =5 63.3。 藉由與實施例4 5 9之D部分所述者相同的還原性胺 φ 化程序，使用實施例4 5 9之C部分的化合物以及不同的芳 族醛類，可合成得其類似物（如下文的表所示）。此外， 胺甲酸酯-酸類化合物，諸如，實施例4 6 i的化合物，亦 可藉由前文所述之供合成實施例1 3 6化合物的通用方法合 成得。 -219- (216)1302149
co2h ch3 實施例編號 R3 [H+H] + 4 60 571.3 4 61 0 515.3 4 62 471.3
-220 - 1302149 (217) 實施例463 A.
將 HOAT ( 68mg，0.49mmol ) 、EDAC ( 94mg > 0.49mmol)及 2-氰基乙基胺（34mg，〇.49mmol)添加至 實施例 23 0 之酸（240mg ; 0.47mmol )於 DM ( 2.0ml )所 形成的溶液中。在室溫下，將該溶液攪拌1 8小時，此時 ，藉由 對反應液所進行的分析顯示仍然有起始物 存在。添加額外的 2 -氰基乙基胺（34mg; 0.49mmol)並 在室溫下，將該反應混合物攪拌4 8小時。於真空中去除 揮發性物質並將殘留物溶於二氯甲烷（40ml )，並依序先 後用水（2 x30ml )及鹽水（30ml )予以淸洗。將有機相 乾燥（硫酸鎂）並在真空中予以濃縮。將所得到的白色殘 留物溶於最少量的二氯甲烷（3ml )中並藉由小心地添加 乙酸乙酯，而進行沉澱作用，可得到呈白色固體之標題化 合物的醯胺產物（1 84mg ; 70% )。 -221 - (218)1302149 Β·
依序先後將 Ph3P ( 83mg ; 0.32mmol) 、DEAD ( 100 # L，〇.64mmol)及 TMSN3 ( 85// L，0.64mmol)添加至 A部分之化合物（180mg; 〇.32mmol)於二氯甲烷（1.5ml )所形成的0 °C溶液中。在室溫下，將該反應混合物攪拌 24小時。LC-MS分析顯示仍有顯著量的起始物存在。接 著，在真空中將反應混合物濃縮至原來體積的2/3並添加 另外的Ph3P、DEAD及TMSN3 (各爲1當量）。在室溫 下，將反應混合物再多攪拌24小時，然後，用乙酸乙酯 (4 0ml )予以稀釋。令該溶液受 5%之 CAN水溶液（ 10ml)處理並攪拌15分鐘。用水（30ml)及鹽水（30ml )淸洗反應溶液，予以乾燥（硫酸鎂）並在真空中濃縮。 對所得到的殘留物進行層析（S丨0 2 ;乙醚：二氯甲烷3 : 7 )，可得到呈白色固體的標題化合物（1 0 0 m g ; 5 3 % ) 222 - (219) 1302149 C.
Ph
將氫氧化鈉水溶液（0 · 6 m 1之1 · 0 M溶液；3 · 5當量） % 添加至B部分的化合物（lOOmg ; 0.17mmol)於THF/1， 4 -二鸣烷（6 : 1 ; 1 · 4 m 1 )所形成的溶液中。在室溫下’ 將該混合物攪拌14小時，然後，用1.0M之H3P〇4水溶 液予以酸化至〜pH2。添加乙酸乙酯（30ml )，然後’用 水（15ml )及鹽水（15ml )淸洗有機相，予以乾燥（硫酸 鎂）並在真空中濃縮。對所得到的殘留物進行層析（S i 〇2 ;4% MeOH/二氯甲烷），可得到呈白色泡沫狀物之標題 四唑化合物（3 5mg ; 3 8 % )。由 LC/MS (電噴霧）得到 正確的分子離子：〔M+H〕+ =541.3。 實施例464 -223 (220) 1302149
在室溫下，將2-羥基苄醛（5 00mg ; 4.09mmol )、甘 胺酸甲酯氫氯酸鹽（ 544mg，4.09mmo1)及 Et3N( 495mg ，4.9mmol )於無水甲醇（5ml )所形成的混合物攪拌3小 時。然後，將NaBH4 ( 155mg，4.09mmol)分成三份添力口 於其中。在室溫下，將該反應液再多攪拌3 0分鐘。添加 飽和的含水碳酸鈉（Irnl )以破壞剩餘的NaBH4，然後， 添加含水的HC1 ( 10ml之1N溶液）。用乙酸乙酯（3 X 2 0ml )淸洗水相，然後，小心地用1N之含水氫氧化鈉予 以鹼化至P Η = 7 - 8。然後，用乙酸乙酯（3 X 2 0 m 1 )萃取水 相。在真空中濃縮橙-紅色的溶液’可得到呈黃色黏稠油 狀物的標題化合物。 B. och3
- 224 - (221) 1302149 將A部分的化合物（38mg，0.195mmol)、氯甲酸4-甲氧基苯酯及吡啶（39mg，5mmol)溶於0.1ml的二氯甲 烷中，歷時5分鐘。用含水的HC1 ( 2 x2ml之1N溶液） 淸洗該反應混合物。用鹽水淸洗有機相，予以乾燥（硫酸 鈉）、在真空中濃縮並進行層析（Si02 ;己烷：乙酸乙酯 = 7:3) ’可得到呈淡黃色油狀物的標題化合物（40mg ; 59% )。 C.
將DEAD(26mg，0.151mmol)逐滴地添加至B部分 的化合物（40mg，0.116 mmol) 、2-〔2 -苯基-5-甲氧基-口雩唑·4·基〕-乙醇（Maybridge; 24mg，〇.116mmol)及 Ph3P ( 40mg，0.151mmol)於無水 THF ( 3ml)所形成的 溶液中。在室溫下，將該溶液攪拌一整夜。在真空中濃縮 該橙-紅色溶液並用製備HPLC (由50% A ·· 50% B至100 %B 的 10 分鐘連續梯度；A = 90% H2〇 : 1〇% MeOH + 0.1% TFA ; B = 90% MeOH/1 0 % H2〇 + 〇· 1 % TFA ; YMC SH-343-5 ODS 20xl00mm(5//m)層柱）’將殘留 物純化，可得到呈黃色黏稠油狀物的標題化合物（3 0mg - 225 - ，47% ) ° 1302149 (222) D.
將C部分的化合物溶於甲醇（3ml)及水（0.3ml)中 。將Li〇H(3mg)添加至該溶液中並在室溫下，將該反 ® 應液攪拌3小時。於真空中去除揮發性物質並用1N之含 水HC1予以酸化至pH=〜3-4。用乙酸乙酯（3 X 1 0ml )萃 取水相。用鹽水淸洗合倂的有機萃出物，予以乾燥（硫酸 鈉）並在真空中濃縮，可得到呈白色固體的標題化合物（ 18mg ; 64% )。由 LC/MS (電噴霧）得到正確的分子離 子（〔（M+H)+=5 16〕。 NMR ( 5 ) : 2·27·2·32 ( m，3H ) ^ 2.96-2.98 ( m
，2H ) ，3.6 5 -3.69 ( d，3H ) ，4 · 0 6 - 4 · 2 0 ( m，4 Η )， 4.5 5 - 4 · 6 3 ( d，2 Η ) ，6 · 7 4 - 6 · 9 3 ( m，4 Η ) ，7 · 1 9 - 7.3 5 ( m，2H) ，7.88，7.90( ni，2H) 0 實施例465 -226 - (223)1302149
ph-^1 A.
在室溫下，將-丙氨酸甲酯氫氯酸鹽（51mg; 〇.363mmol ) 、Et3N ( 50// L，0.363mmol)及下式所不之 醒（1 0 0 m g ; 0 · 3 3 m m ο 1 )
CHO
於甲醇（1 ml )所形成的混合物攪拌3小時。然後， 添加NaBH4 ( 1 4mg ; 〇.3 63 mmol )並在室溫下，將該.反應 液再多攪拌1小時。於真空中去除揮發性物質並令所得到 的殘留物分溶於飽和的含水碳酸鈉及乙酸乙酯（各20ml )。在真空中濃縮有機相，可得到呈黃色油狀物的A部 分之化合物，其未進一步純化，而直接用於下一個步驟。 B.
(224) 1302149 將氯甲酸3-氯苯酯（14mg ; 0.070mmol )添加至A部 分之化合物（2 0 m g ; 0 · 0 5 0 m m ο 1 )及D比B定（〇 · 5 0 m 1 )於二 氯甲烷（2ml )所形成的溶液中。在室溫下，將該反應液 攪拌2小時，然後，在真空中去除揮發性物質。利用製備 HPLC ( YMC S5 ODS 20x75mm 逆相層柱；由 50: 50A: B至 1 00% B的連續梯度；其中，A = 90 : 1 0 : 0· 1 H20 : MeOH: TFA，B = 90: 10: 0.1 MeOH: H20: TFA)，將殘 φ 留物純化，可得到Β部分的化合物。 C.
在室溫下，將Β部分的化合物及LiOH · H20 ( 5mg) 於THF : H20 ( 4 : 1 )所形成的溶液攪拌1小時。用含水 的H C1將該反溶液酸化至pH3，然後，用乙酸乙酯予以萃 取。在真空中，將合倂的有機萃出物濃縮，可得到呈白色 固體的標題化合物（5mg ; 18% ) 。〔 M + Η〕+ =5 3 5.2 ; 5 3 7.2。 實施例466 - 228 - (225) 1302149
使用與實施例4 6 5相同的順序，但使用下式所示之醛
CHO 可合成得標題化合物。〔Μ+Η〕+=535·2;537·2。 依照前述程序，可製得實施例467至472的化合物。 實施例467至469 -229 - (226) 1302149
實施例編號 R3 [Μ+ΗΓ 467 Vo 501.3 • 468 563.3 469 ^γ〇^0 0 515.3 實施例4 7 0至4 7 2 CH3 • 實施例編號 R3 [Μ+ΗΓ 4 70 Υτ〇 501.3 4 71 563.3 472 〜。^Ο ο 515.3 -230 - 1302149 (227) 實施例473
Ph—(、
sC〇2H ；^v A. OAc 6, 在二氯甲院（20ml)中，將3 -碗基本酌（2.〇g， 9.1 mmol )、乙酸酐（4 · 6 g ; 4 5 . 5 mm ο 1 )及卩比卩定（3 · 6 g ; 4 5.5mmol )的混合物攪拌3小時。用飽和的含水NH4C1 ( 3 X 1 00ml )淸洗反應混合物，予以乾燥（硫酸鎂）並在真 空中濃縮，可得到呈黃色油狀物的A部分之化合物（ 2.30g ； 91% ) ° B.
OH
SiMe3 在室溫下，將A部分之化合物（l.OOg ; 4.0mmol )、 三甲基石夕院基乙炔（ 780m g; 8mmol) 、Cul ( 15mg; 0.0 8 m m o 1 )及（Ph3P ) 2Pd2Cl2 ( 28 mg ； 0.04 mmol )於二 乙胺（1 0mI )所形成的混合物攪拌3小時。於真空中去除 揮發性物質並對殘留物進行層析（Si 02 ;己烷：乙酸乙酯 -231 - (228) 1302149 4:1)，可得到粗製的B部分化合物，其未經進一步純化 ，即直接用於下一個步驟。 C. OAc
將吡啶（3ml ; 37mmol )及乙酸酐（4ml ; 42mmol ) 添加至粗製的B部分化合物於二氯甲烷（2ml )所形成的 溶液中。在室溫下，將該反應液攪拌2小時，然後，令其 分溶於飽和的含水NH4C1 ( 30ml )及二氯甲烷。用另外之 飽和的含水氯化銨（30ml )及水（l〇〇ml )予以淸洗，進 行乾燥（硫酸鈉）並在真空中濃縮，可得到C部分之化合 物’其未進一步純化，即直接用於下一個步驟。 D.
OAc 在室溫下，將粗製之C部分的化合物及Bu4NF ( 1 · 1 g ;1 2mmol )於THF ( 1 0ml )所形成的溶液攪拌1 .7小時， 之後’所有的起始物皆已消耗掉。用水淸洗該反應溶液，· 添加Cel ite ®並在真空中去除揮發性物質。對該固體進行 層析（S i Ο2 ;己院：乙酸乙酯9 ·· 1 )，可得到D部分的 -232 - (229) 1302149 化合物（400mg;三步驟的產率：63%)。 E. OAc
0U 在H2氣氛下，將D部分之化合物（400mg; 2.5mmol )及 Pd/CaC03/Pb 觸媒（40mg; Aldrich)於甲醇（20ml )所形成的混合物攪拌3 0分鐘。令該混合物過濾通過 Celite ®真空中濃縮濾液。對殘留物進行層（Si02 ;己烷 :乙酸乙酯95 : 5 )，可得到呈無色油狀物的E部分化合 物（310mg ; 11% )。 F. OAc 依序先後將純的二乙基鋅（491 // L ; 4.8mmol ; Aldrich)及 ICH2C1 ( 700// L; 9·6ηιηιο1)逐滴地添加至 E 部分之化合物（3 1 0 m g ; 1 . 9 m m 01 )於D C E ( 1 0 m 1 )所形 成的0 °C溶液中。令該反應混合物溫熱至室溫’然後在室 溫下攪拌3小時，之後，令其分溶於飽和之含水N Η4 C1 及乙酸乙酯（各50ml )中。用飽和的含水NH4C1及水（ 各5 0ml )淸洗有機相並在真空中濃縮。對殘留物進行層 析（Si02 ;己烷：乙酸乙酯9:1)，可得到呈無色油狀 -233 - (230) 1302149 物之F部分的化合物（2 3 0 m g ; 6 9 % )。 G .
OH
在室溫下，將F部分之化合物（100mg; 0.57mmol) 及K2C03 ( 1 57mg ; l.lmmol )於甲醇（5ml )所形成的混 合物攪拌一整夜（無反應發生）。添加LiOH(l.lml之 1M溶液；l.lmmol)並在室溫下，將該溶液攪拌一整夜。 於真空中去除揮發性物質並令殘留物分溶於含水的1 Μ HC1及乙酸乙酯中。在真空中濃縮有機相並對殘留物進行 層析（S i Ο 2 ;己烷：乙酸乙酯4 : 1 )，可得到呈黃色油 狀物之G部分的化合物（7 0 m g ; 9 2 % )。 Η.
將第三丁氧紳（5mg; 0.05mmol)添加至G部分之化 合物（6 m g ; 〇 · 〇 4 5 m m ο 1 )於 D M F ( 0 · 2 m 1 )所形成的溶液 中。在室溫下，將該反應液攪拌2分鐘，然後，添加下式 所不之胺甲醢氯（2 0 m g ; 0 · 0 4 5 m m ο 1 )， -234 - (231) 1302149
卟一<、I
C〇2CH3 並在室溫下，將該反應液再多攪拌1 5分鐘。然後， 在真空中去除揮發性物質並對殘留物進行層析（Si02 ;己 烷：乙酸乙酯7 : 3 )，可得到呈黃色油狀物之Η部分的 化合物（1 1 m g ; 4 5 % )。
在室溫下，將Η部分之化合物及Li OH · H20於甲醇/ 水（l〇ml之9 : 1混合物）所形成的溶液攪拌一整夜β然 後，用含水的HC1將該溶液酸化至pH〜3並用乙酸乙酯 ^ 予以萃取。在真空中濃縮有機萃出物並用製備HPLC進行 純化，可得到呈雜白色凍結乾燥物之標題化合物（1 0 ·1 m g ；95% ) 〇 〔 Μ+ Η〕+ =5 27.3。 實施例474 -235- (232) 1302149
在室溫下，將3-苄氧基苄醛（2.0〇g ; i.〇mm〇i )、溴 基乙酸乙酯（1.67; l.Ommol)及 CsC03 ( 3.25g; 1 · 0 m m ο 1 )於D M F ( 2 0 m 1 )所形成的混合物攪拌8小時。 令該反應混合物分溶於水（3 00ml )及乙酸乙酯（l〇〇ml ) 中。用乙酸乙酯（2 x 1 0 0ml )萃取水相。用鹽水淸洗合倂 的有機萃出物，予以乾燥（硫酸納）並在真空中濃縮。對 殘留物進行層析（Si〇2; 85: 15己院：乙酸乙酯），可 得到呈無色油狀物的A部分之化合物（3.48g; >1〇〇%)
在氬氣氛下’ #
LiAlH4 ( 36ml 之在 THF 中的 -236-
0.5M (233) 1302149 溶液；1 7.8mmol )逐滴地添加至A部分之化合物（3 4g ; 1 1 ·9πιηιο1 )於無水THF ( 50ml )所形成的溶液中。在室溫 下’將該反應液攪拌1小時。藉由緩慢地添加飽和的含水 NH4C1 ( 1ml )，將反應液驟熄。在真空中去除揮發性物 質並令殘留物分溶於乙酸乙酯（100ml )及1M之含水 H C1中。將有機相乾燥（硫酸鈉）並在真空中濃縮，可得 到呈白色固體之Β部分的化合物（2.4g; 98%)。 C. 〇，、0L,
Br 將CBr4(4.80g; 14.7mmol)添加至B部分之化合物 (2.4g; 9.8mmol)及 Ph3P(3.1g; 14.7mmol)於二氯甲 烷所形成的溶液中。在室溫下，將該反應液攪拌一整夜’ φ 然後，在真空中進行濃縮。對殘留物進行層析（Si〇2 ; 95 :5己烷：乙酸乙酯），可得到呈白色固體的C部分之化 合物（2.8g;93%)。 D.
在105T：下，將C部分之化合物（310mg ; KOmmol) - 237 - (234) 1302149 及第三丁氧鉀（113mg; 2.0mmol )於甲苯（20ml )所形 成的混合物加熱20分鐘。添加另外的KOtBu ( 56mg ; l.Ommol)並在105°C下，將該反應液再多攪拌分鐘。 將該混合物冷卻至室溫並令其分溶於水（l〇〇〇ml)及乙酸 乙酯（100ml )。用水（2 X 1 00ml )淸洗有機相，予以乾 燥（硫酸鈉）並在真空中濃縮。以另外的C部分化合物（ 500mg ； 1.63mmol)及 KOtBu (182mg; 16mmol)重覆反 φ 應。對合倂的粗製反應產物進行層析（Si02 ;己烷），可 得到呈無色油狀物之D部分的化合物（590mg ; 89% )。 E.
將純的二乙基鋅（1 · 6 m 1 ; 1 6 m m 0 1 )逐滴地添加至D 部分之化合物（1·4§; 62mmo1)於DCE ( 100ml)所形成 的 o°c溶液中，接著添力Q ICH2C1(5-46g; 31mmo1)。令 該反應混合物溫熱至室溫並在室溫下攪拌一整夜’然後’ 用1Μ含水的HC1予以淸洗。將有機相乾燥（硫酸鈉）並 在真空中濃縮。對所得到的粗製殘留物進行層析二次（ s i Ο 2 ;己院），可得到E部分的化合物（5 1 0 m g ; 3 0 % ) ，還有回收到的D部分之化合物（起始物，2 5 0 m g ; 1 8 % -238- 1302149 (235) F.
將Na( 500mg; 2.2mmol)添加至E部分之 510mg; 2.2mmol)於液態 NH3( 30ml)所形成 液。在-7 8 °C下，將該深藍色溶液攪拌4小時， 其以一整夜的時間，溫熱至室溫。令剩餘的固體 溶於1M含水HC1及乙酸乙酯（各50ml)中。 乾燥（硫酸鈉）並在真空中進行濃縮。對粗製的 層析（Si02 ; 9 : 1己烷：乙酸乙酯），可得到 狀物之F部分的化合物（240mg ; 75% )。 G. .化合物（ 的-7 8 °C溶 然後，令 丨殘留物分 將有機相 f產物進行 呈黃色油 Y r\
下列胺甲 依序先後將 KOtBu(112mg; l.Ommol)及 酿氯（44mg; l.Ommol)
(如實施例5機1 3 9所述者製得） -239- (236) 1302149 於D M F ( 0 · 5 ml )所形成的溶液添加至F部分之化合 物（1 5 0 m g ; 1 · 0 m m ο 1 )於D M F ( 1 0 m 1 )所形成的溶液中 。在室溫下，將該反應液攪拌1 5分鐘，之後，分析 HP LC顯示所有的起始物皆已消耗掉。令該混合物分溶於 水及乙酸乙酯（各l〇〇ml )中。用水（2 X 1 00ml )淸洗有 機相，予以乾燥（硫酸鈉）並在真空中濃縮。對所得到的 粗製產物進行層析（Si02 ; 9 : 1己烷：乙酸乙酯），可 φ 得到呈黃色油狀物之不純的G部分化合物。 H.
Y
在室溫下，將G部分之化合物（ 556mg; 1.0 mmol) _ 及 LiOH· H2〇(116mg; 2.8mmol)於 l〇: 1 甲醇：水（ 1 0ml )所形成的溶液攪拌2小時。於真空中去除揮發性物 質並用含水的1M HC1將殘留物酸化至PH2，然後，用乙 酸乙酯（3 X 4 0 ml )予以萃取。將合倂的有機萃出物乾燥 (硫酸鈉）並在真空中濃縮。用製備 HPLC ( YMC S5 ODS 50 x 2 5 0mm層柱；流速=25ml/分鐘；20分鐘之由70 :30B: A至100%B的連續梯度，其中 A = 90: 10: 0」 H2〇 · MeOH ： TFA，B = 90: 10: 0. 1 Me〇H: H20: TFA) ，對粗製的產物進行純化，可得到呈無色油狀物的標題化 -240 - (237) 1302149 合物（120mg;二步驟共30%)。 實施例475
由實施例474之F部分的化合物（150mg; l.Ommol )及下列胺甲醯氯（4 4 〇 ni g ; 1 · 〇 m m ο 1 )爲起始物，
co2ch3 (如實施例6及1 3 9所述者製得）
然後，依照與實施例 474相同的方式，進行 Li 0Η/Η20水解，可合成得標題化合物。該標題化合物保 以無色油狀物的形式被單離及純化出來（340mg ;二步驟 共 92%) 〇 〔Μ+Η〕+ =543·3〇 實施例476至494的化合物係依照前述之程序製得。 實施例476至484 -241 - (238) 1302149
實施例編號 R3h [M+Hf 476 519.1 477 V. α 535.1 478 Br 579.1; 581.0 479 · F 535.3 480 Cl 551.3 481 Br 595.3; 597.3 482 ^CH3 529.3 483 / 527.3 \/ 543.4 實施例4 8 5至494 -242- (239)1302149
實施例編號 R3b [Μ+ΗΓ 485 F 519.1 486 Cl 535.1 487 Br 579.1; 581.0 488 F 535.3 489 ^P^och3 Cl 551.3 490 Br 595.2; 597.2 491 k/CH3 529.3 492 527.3 493 A 527.3 -243 - (240) 1302149 實施例編號 / R3b [M+Hf 543.3 實施例492
實施例492的化合物係依照前文所述的程序合成得。 1 H NMR ( CDCI3 ; 4 0 0 Μ Η z ) ; 5 0.68 ( t 9 J = 4.4 Η z
;2H ) ，0.94 ( t，J = 4.4Hz，2H ) ，1.87 ( m，1 H )， 2.42 ( s ^ 3H ) ，3·06 ( s，2H ) ，4.02 ( t，J = 5.2Hz，2H )，4.22(t，J = 5.2Hz，2H) ,4.60(二峰，2H) ，6.84 - 6.89 ( m，4H) ，7 · 1 5 - 7 · 2 6 ( m，4 H ) ，7 · 4 0 - 7 · 4 7 ( m，
3Η)，7·98-8·00(ηι，2Η)。 供合成前述胺甲酸酯·酸類似物之所需的（無法自市 面購得的）酚類及氯甲酸酯係如下所述者製備得： 氯甲酸3-氟-4-甲基-苯酯 -244 - (241) 1302149
ch3 φ 在60°C下，將5-甲氧基-2-甲基苯胺（、0g; )、HCl(7.6ml 之 12M 溶液；9lmm〇l)及水（11 形成的混合物加熱1 5分鐘，直至完全溶解爲止。 液冷卻至（TC並逐滴添加NaN02的水溶液（2.5g ; )(內部溫度< 7 °C )。在〇 °C下，將該反應液攪判 鐘並小心地添加HBF4的0°C溶液（5.3ml之48% 40mmol )。在0 °C下，將反應液攪拌2 0分鐘，並 所產生的棕色固體，用冰水（3 X 1 〇ml )及水（2 X # 予以淸洗。在高真空下，將該固體乾燥2 0小時， 予以加熱（加熱槍（heatgun ))，直至BF3 (白煙 出停止爲止。令結果所產生的棕色固體分溶於乙酸 水中。將有機相乾燥（硫酸鈉）、於真空中濃縮 K U g e 11· 〇 h r進行蒸餾，可得到呈白色油狀物之3 -氟 苯甲醚。 3 6mmο 1 ml )所 將反應 3 6 m m ο 1 > 2〇分 溶液； 過濾出 10ml) 然後， )的釋 乙酯及 並利用 -4-甲基 -245 - (242)1302149 B.
OH <x ch3 將BBr3( 10ml; 12m mol)逐滴地添加至3-氟-4·甲基 苯甲醚（1.62g; 11.6mmol)於二氯甲烷（l〇ml)所形成 的-7 0 °C溶液中。在-7 〇 °C下，將該反應混合物攪拌1 0分 ® 鐘，然後，令其溫熱至〇°C並在〇°C下攬拌2小時。令該 反應液溫熱至室溫並在真空中濃縮，令所得到的殘留物分 溶於水及乙酸乙酯中。用水淸洗有機相，予以乾燥（硫酸 鈉）並在真空中濃縮，可得到呈油狀物的3-氟-4-甲基苯 酚（l.lg ; 75% )。 C.
Λα 〇
ch3 在室溫下，於密封的試管中，將3 -氟-4 -甲基苯酚（ l.lg; 8.7m mol)、光氣（5.9ml 之 1.93M 甲苯溶液； 8.7mmol ) 、DMF(10//L)及 N，N -二甲基苯胺（1.2 7g ;8.7mmol )於氯基苯（l〇ml )所形成的溶液攪拌2小時 ，然後，再在80°C下攪拌2小時。將該反應液冷卻至室 溫，在室溫下攪拌1小時，然後，在真空中濃縮。利用 -246- (243) 1302149
Kugelrohr，對殘留物進行蒸餾，可得到呈澄淸油狀物的 氯甲酸3-氟-4-甲基苯酯（ 800mg;49%)。 氯甲酸3-氯-4-甲基苯酯
〇
ch3 採用與前述相同的途徑（BBr3所媒介的甲基醚裂解 ，接著以光氣進行處理），由3-氯·4_甲基苯甲醚（l.〇g )，可合成得氯甲酸3-氯-4-甲基苯酯（600mg ;二步驟之 總產率4 5 % )。 氯甲酸3 -溴基-4-甲基苯酯
ch3 將N aN Ο 2的水溶液（1 · 9 3 g ; 2 8 m m 0 1，於7.5 m 1水中 )逐滴地添加至3 -溴基甲基苯胺（5g; 27mmo1)及硫 酸（5.5ml之16M溶液）於水（7.5ml )所形成的0°C溶液 中。在0 °C下，將該反應液攪拌3 0分鐘’然後，在5 0 °c 下加熱2小時，接著令其冷卻至室溫並用乙酸乙醋（2 x ) -247 - (244) 1302149 予以萃取。用水淸洗合倂的有機萃出物，予以乾燥（硫酸 鈉）並在真空中濃縮，可得到呈油狀物之3-溴基_4_甲基 本酌（1.72g，34%)。採用與前述氯甲酸3 -截-4 -甲基苯 酯之製備所用者相同的程序（光氣/二甲基苯胺/熱），將 該苯酚轉化爲氯甲酸3-溴基-4 _甲基苯醋。 分別以2-甲氧基苯酚（2g)及3-甲氧基苯酚（2g) 爲起始物，依照氯甲酸3 -氟-4 -甲基苯酯之製備所用者相 # 同的程序（光氣/二甲基苯胺/熱），合成得氯甲酸甲氧 基苯酯（1.5g)及氯甲酸3_甲氧基苯酯。 3 -氯-4-甲氧基苯酚
OH
OCH3 將 NaN02 ( 〇.5g ; 7.6mm〇1 )於水（1 〇ml )所形成的 φ 溶液非常緩慢地添加至3 -氯-4-甲氧基苯胺（1 .0g ; 6.4mmol )於1 : 1水··濃硫酸（i 〇 〇m〗）所形成的〇溶 液中。有濃厚的黃色煙放出，然後，將該黑色溶液加熱回 流3 0分鐘。用乙酸乙酯（4 X 5 0 m 1 )萃取該混合物並在真 空中濃縮合倂的萃出物。對殘留物進行層析（si〇2 ; 4 : 1 己；I：元·乙酸乙酯），可得到呈黃色油狀物的3 _氯-4 _甲氧 基苯酸（30〇mg; 30%)。 3 -氟-4 -甲氧基苯酉分 - 248 - (245)1302149
OH OCH3 在室溫下，將3’-氟- 4’-甲氧基苯乙酮（10g;59mmol )及間-氯基過苯甲酸（50%純度；30g; 89mmol)於二氯 甲烷（3 0 0ml )所形成的溶液攪拌一整夜。用飽和的含水 Na2C03淸洗該溶液，然後，過爐通過si〇2濾墊（以二氯 甲烷爲洗提劑），最後，進行層析（Si02 ;己烷：乙酸乙 酯4 : 1 )，可得到粗製的產物（乙酸3，-氟-4，-甲氧基苯 酯；63g)。在室溫下，將該粗製物及LiOH.H2〇(5g; 120mmol )於甲醇：水（100ml之9 :混合物）所形成的 溶液攪拌一整夜。於真空去除揮發性物質，並令殘留物分 溶於過量的1M HC1水溶液及乙酸乙酯中（水層pH〜3 ) 。用乙酸乙酯（2 X )萃取水層。將合倂的有機萃出物乾燥 (硫酸鈉）並在真空中濃縮，可得到呈油狀物之3 ·氟-4 ·* 甲氧基苯酚（6.1g ; 72% )。 以3 -溴基-4 -甲氧基苄醛爲起始物，採用絲毫不差的 相同順序，合成得3-溴基_4_甲氧基苯酚（4.3 9g ;二步驟 47% )。 3-丙基苯酚 -249 - (246) 1302149 A.
在室溫下，將3-碘基苯甲醚（2g; 8.5mmol)、三甲 • 基矽烷基乙炔（1.67g ; 1 7mmol ) 、Cul ( 32mg ; 〇.17m mol)及（Ph3P) 2PdCl2(59mg; 0.0 85 mmol)於二 乙胺（1 0ml )所形成的混合物攪拌1小時。在真空中去除 揮發性物質，並令殘留物分溶於乙酸乙酯及鹽水。用鹽水 (2 X 1 0 m 1 )淸洗有機相，然後，過濾通過S i Ο 2濾墊。於 真空中去除揮發性物質，可得到呈淡黃色油狀物的粗製產 物（3 -三甲基矽烷基乙炔基苯甲醚）。在室溫下，將該粗 製產物及氟化四丁基銨（6.6g; 26mmol)於THF ( 10ml) • 所形成的溶液攪拌1 5分鐘。於真空中去除揮發性物質並 對殘留物進行層析（Si〇2 ; 9 : 1己烷：乙酸乙酯），可 得到呈黃色油狀物之A部分化合物（l.〇g ; 89% )。 B. och3
ch3 將正丁基鋰（4.5ml之2·0Μ己烷溶液）逐滴地添加 至Α部分之化合物（1 .〇g ; 7.6mmol )於無水thF ( 5ml ) -250 - 1302149 (247) 所形成的0 °c溶液中。在〇 °c下，將所產生的黃色溶液攪 拌30分鐘。然後，添加甲基碘（1.6g; 11.4mmol)並令 該反應液溫熱至室溫，在室溫下攪拌3 0分鐘。於真空中 去除揮發性物質並令殘留物分溶於IN HC1水溶液及乙酸 乙酯中。用乙酸乙酯（3x20ml)萃取水相，將合倂的有 機萃出物乾燥（硫酸鎂）並在真空中濃縮，可得到呈黃色 油狀物之B部分的化合物（l.Og，92% )。 i c· 〇ch3 (5^ch3 在氫氣氛下，將B部分之化合物（1 · 0 g )於甲醇（ 5ml )所形成的溶液與1 〇% Pd/C ( 1 Omg ) —同攪拌一整夜 。過濾通過Celite ®濾墊，去除觸媒，並在真空中濃縮濾 液’可得到呈黃色油狀物的C部分化合物（1 . 〇 g ; 1 0 〇 % )° D. ch3 將BBr3 ( 4.8ml之於二氯甲烷中的1M溶液）添加至 C部分之化合物（1 · 〇 g ; 6 · 6 m m ο 1 )於二氯甲院（1 〇 m 1 ) 所形成之-7 8 °C的溶液中。令該反應液溫熱至室溫並在室 >251 - 1302149 (248) 溫下攪拌3小時，之後，小心地將其分溶於含水的1 M H Cl及二氯甲烷中。用含水的氯化銨淸洗有機相，予以乾 燥（硫酸鎂）並在真空中濃縮，可得到呈黃色油狀物之 3 -丙基苯酚（9 0 0 m g ; 1 0 0 % )。 實施例4 9 5
在8 0°C下，將苯甲酸（1.22g ; lOmmol )、甲磺醯氯 (1 . 1 5 g ； lOmmol) 、K2C03 ( 5.52g ； 40mmol)及氯化千 基三乙基銨（〇.23g; lmmol)於甲苯所形成的混合物攪拌 2小時。然後，添加乙基肼乙酸酯氫氯酸鹽（1.55g ; lOmmol)並將該反應液再攪拌30分鐘，然後，令其冷卻至 室溫。濾出固體並在真空中將濾液濃縮。對殘留物進行層 析（Si02 ;由3 : 1至1 : 1己烷：乙酸乙酯的梯式梯度） ，可得到呈白色固體的A部分化合物（3 50mg ; 1 6% )。 -252 - 1302149 (249) B .
將 NaBH ( OAc ) 3 ( 30mg ; 分之化合物（49mg; 0.22mmol 50mg; 0.10m mol) 4 2 m m o 1 ) 以及下式 贫加至A部 所示之醛（
CHO
於DCE ( 3ml )所形成的0°C溶液中。令 熱至室溫並在室溫下攪拌2小時，然後，在 1 8小時。令該混合物冷卻至室溫並在真空中 備 HPLC(YMC S5 ODS 30x250mm 層柱；淸 鐘；20分鐘的連續梯度，由70 : 3 OB : A至 中，溶齊ϋ A = 90: 10: 0.1 H20: MeOH: TFA :1 0 : 0· 1 MeOH : H20 : TFA )，對殘留物進 得到B部分的化合物。 C. 該反應液溫 60°C下攪拌 濃縮。用製 [速=2 5 m 1 / 分 1 〇〇% B，其 ，溶齊U B = 9 0 行純化，可
-253 - (250) 1302149 在室溫下，將B部分之化合物於THF ( lml)及含水 的LiOH(〇.3ml之1M溶液；0.3mmol)所形成的溶液擾 拌3小時，然後，用1M H C1水溶液予以酸化至pH〜3。 用乙酸乙酯（2x )萃取水相；在真空中濃縮合倂的有機萃 出物。利用製備HPLC ( YMC S5 ODS 3 0 x 2 5 0mm層柱； 流速=25mL /分鐘；22分鐘的連續梯度，由7〇: 3〇b: a 至 1〇〇%Β，其中，溶劑 A = 90: 10： 0.1 H2〇： MeOH： TFA ’ 溶劑 B = 9 0 : 10:0.1 M e Ο Η : Η 2 Ο : T F A )，對殘留 物進行純化，可得到呈白色固體的標題化合物（2 6 m g ; 二步驟的總產率 3 3 % ) 。〔 Μ + Η〕+ =4 8 6.3。
實施例49 6 //一
將NaBH4 ( 24mg ; 0.6 5mmol )逐份地添加至下式所 不的 fe(200mg;0.65mmol)
於甲醇（2 m 1 )所形成的〇 °C溶液中，之後，令該反 -254 - (251) 1302149 應液溫熱至室溫並在室溫下攪拌1小時。於 發性物質並令殘留物分溶於水及乙酸乙酯中 燥（硫酸鈉）並在真空中濃縮，可得到呈油 。在室溫下，將該醇於二氯甲烷（2ml )及 在二氯甲烷中的1 Μ溶液）所形成的溶液攪 於真空中去除揮發性物質並令殘留物分溶於 酸氫鈉及乙酸乙酯中。用水淸洗有機相，予 φ 鈉）並在真空中濃縮，可得到呈油狀物的-物（1 50mg ; 62% ) 〇 B. 真空中去除揮 。將有機相乾 狀物的中間醇 P B r 3 ( 1 m 1 之 拌3 0分鐘。 含水的飽和碳 以乾燥（硫酸 ~部分的化合
在室溫下，將 A部分之化合物（42mg 、實施例5 00之A部分的化合物（25mg， K2C03 ( 100mg，0.71mmol)於 D MF ( 1ml 液攪拌3天。令該反應混合物分溶於乙酸乙 水（2 X )淸洗有機相並在真空中濃縮。將殘 於THF(lml)中並添加含水的LiOH(〇.3n )。在室溫下，將該反應液攪拌3天，然 1 Μ H C 1予以酸化至ρ Η〜3。用乙酸乙酯（ ;在真空中濃縮合倂的有機萃出物。用製備 S 5 0 D S 3 0 X 2 5 0 m m 層柱；流速=2 5 m 1 / 分鐘 ；0.1 1 m m ο 1 ) 0.11m mol)及 )所形成的溶 酯及水中。用 留的油狀物溶 11之1 Μ溶液 後，用含水的 2χ )萃取水相 HPLC ( YMC ;2 0分鐘的連 -255- (252) 1302149
續梯度，由70 : 3 0B : A至100% B，其中，溶劑A = 90 : 10 ： 0.1 H20 : MeOH : TFA，溶劑 B = 90 : 10 ： 0.1 MeOH :H20 : TFA )，將殘留物純化，可得到呈白色固體之標 題化合物（15mg ;二步驟的產率27% )。 實施例4 9 7
A.
將 3 -羥基苯乙酮（ 650mg;4.78mmol) 、K2C03(
660mg; 4.78mmol)及下式所示之 2-苯基-5-甲基-4-噚唑- 乙醇甲磺酸酯（1.12g ; 3.98mmol)
〇S〇2CH3 於MeCN ( 4 0ml )所形成的混合物回流一整夜。於真 空中去除揮發性物質，並令殘留物分溶於乙酸乙酯（ 1 0 0 m 1 )及 K 0 Μ之含水氫氧化鈉（8 0 m 1 )中。用鹽水（ 1 00ml )淸洗有機相，予以乾燥（硫酸鎂）並在真空中濃 縮。對殘留物進行層析（Si02 ;己烷：乙酸乙酯3 : 1 ) - 256 - (253) 1302149 ；67% ) 可得到呈黃色固體之A部分的化合物（8 5 0 g B.
依序先後將甘胺酸甲酯氫氯酸鹽（3 3 3 mg， )' Et3N ( 5 54 // L » 4.0mmol) 、NaBH ( OAc) ;3.7mmol)及乙酸（152// L，2.65mmol)添加兰 之化合物（8 5 0mg ; 2.65mmol )於 DCE ( 15ml) 溶液中。在室溫下，將該反應混合物攪拌6天， 其分溶於含水的1 Μ氫氧化鈉及二氯甲烷中。用 相，然後，在真空中濃縮。令殘留物分溶於乙 1 Μ含水H C1中。用鹽水淸洗有機相，予以乾燥 )並在真空中濃縮’可得到回收的起始物（Α部 物）。用過量的固體氫氧化鈉，將含水之HC1相 至10。用乙酸乙酯（60ml )萃取該水相。用鹽 )淸洗有機相’予以乾燥（硫酸鎂）並在真空中 得到呈油狀物之粗製B部分的化合物（400mg ; 其未進一步純化，即用於下一個步驟。 C. 2 · 6 5 m m ο 1 3 ( 7 8 6mg g A部分 所形成的 然後，令 水淸洗水 酸乙酯及 (硫酸鎂 分的化合 的pH調 水(60ml 濃縮，可 39% )， -257 - (254) 1302149
Ph—^
C〇2CH3 CH3 將氯甲酸 4 -甲苯酯（14//L; 0.089mmol)及 DMAP (10mg)添力D至B部分的化合物（29mg; 0.074mmol)於 吡啶（1 · 〇ml )所形成的溶液中。在6 1 °C下，將該溶液加 熱2小時，然後，將其冷卻至室溫並在真空中濃縮，可得 到呈漿狀物之C部分的化合物（3 6mg )。 D.
在室溫下，將粗製的 C部分化合物（36mg ; 0.68mmol )及 LiOH · H2〇 ( 12mg ； 0.2 8 mmol )於 THF : Me OH : H20 ( lmL之1 : 1 : 1溶液）所形成的溶液攪拌2 小時。在真空中去除揮發性物質並用含水的1 M HC1，將 殘留物酸化至ρΗ2，然後，用乙酸乙酯（3 X 40ml )予以 萃取。將合倂的有機萃出物乾燥（硫酸鈉）並在真空中濃 縮。利用製備HPLC ( YMC S5 ODS 5 0 x 2 5 0mm層柱；流 速=25 nil/分鐘；20分鐘的連續梯度，由 70 : 3 OB : A至 # -258- (255) 1302149 Η 20 : MeOH: TFA，Β = 9〇 將粗製的產物純化，可 ;二步驟的產率72 1 00% B，其中，A = 90 : 10: 0.1 :10:0.1 MeOH : H20 : TFA ) 得到呈白色固體的標題化合物 % ) 。 〔M+H〕+=5 15.3。 實施例4 9 8
A.
1氣基苯基）乙胺（1 !.9g ，79mmol)、漠基乙酸甲醋（11.5g; 75_〇ι)及 Et3N( 16ml; 90mm〇1)於THF( 156ml)所形成的溶液攪梓ι5 小時。令該反應液分溶於乙酸乙酯及水中。用鹽水淸洗有 機相，予以乾燥（硫酸鎂）並在真空中濃縮，可得到粗製 的A部分化合物，其未進一步純化，即直接用於下一個 步驟。 -259- (256) 1302149 Β·
緩慢地將 Β Β r 3 ( 1 2.0 m 1 ; 1 2 7 m m ο 1 )逐滴添加至粗製 的A部分化合物於二氯甲烷（198ml·)所形成的〇t：溶液 中。在0 °C下，將該反應液攪拌3小時，然後，小心地將 其倒入飽和的含水NH4C1及乙酸乙酯的〇。(：混合物中。藉 由緩慢地添加固體碳酸氫鈉，將水相中和，然後，用乙酸 乙酯（2x )予以萃取。用鹽水淸洗合倂的有機萃出物，予 以乾燥（硫酸鎂）並在真空中濃縮，可得到B部分的化合 物（7.29g;二步驟 44%)。 C.
依序先後將碳酸氫鈉（3.2g ; 38mm〇l )及氯甲酸4-甲氧基苯酯（3.92 ml; 26.4mmol)添加至B部分之化合物 (6.13g ; 29.3mm〇l )於二鳄烷：水（98ml 之 1 : 1 溶液 )所形成的溶液中。在室溫下，將該反應液攪拌2小時， 然後’令其分溶於乙酸乙酯及水中。用鹽水淸洗有機相， 予以乾燥（硫酸鎂）並在真空中濃縮，可得到粗製的C部 - 260 - (257) 1302149 分之化合物（10.0g; 95%)。
• 依序先後將K：2C03 (2.43g; 17.6mmol)及下式所示 之甲磺酸酯（4.93g; 17.6mmol)
〇S〇2CH3 添加至c部分之化合物於MeCN ( 59ml )所形成的溶 液中。在90 °C下，將該反應液加熱20小時，然後予以冷 卻至室溫。令該混合物分溶於乙酸乙酯及水中。用鹽水清 # 洗有機相，予以乾燥（硫酸鎂）並在真空中濃縮。對殘留 物進行層析（si〇2 ;梯式梯度，由8 : 1至1 : 1己烷：乙 酸乙酯），可得到〇部分的化合物（3 · 4 g ; 3 6 % )。 E. gH3
-261 - (258) 1302149 將 LiOH· H2O( 0.525g; 125mmol)添加至 D 部分之 化合物（3.46g.25mmol)於 THF : H20 ( 31ml 之 2 : 1 溶 液）所形成的溶液中。在室溫下，將該反應液攪拌一整夜 (14小時）。添加乙酸乙酯並用IN HC1溶液，將該溶液 酸化至pH〜2。用鹽水淸洗有機相，予以乾燥（硫酸鎂） 並在真空中濃縮。利用製備HPLC ( YMC S5 ODS 30 X 250mm層柱；流速=25ml/分鐘；22分鐘的連續梯度，由 φ 70: 30B: A 至 100%B，其中溶劑 A = 90: 10: 0·1 H20: MeOH ： TFA，溶劑 B = 90 : 10 : 0.1 MeOH : H20 : TFA ； 保留時間=17.8分鐘），將殘留物純化，可得到呈白色固 體的標題化合物（2.1g;產率63%) 。〔M+H〕+ =531.3 ；1H NMR ( DMSO-d6 ; 400MHz ) : 5 1·50 ( 2d，J = 6.6Hz ；3H ) ，2·37 ( s，3H ) ，2.94 ( t，J = 7.0Hz，2H )，
3.74 (s，3H) ，3.81(m，2H) ，4.21(t，J = 6.2Hz，2H )，5.36(m，lH) ，6.93(m，6H) ，7.28(m，2H)，
7.50 ( m，3H ) ，7.91 ( m，2H )。 實施例499
使用實施例498中所述者相同的順序，但用（R )-4- -262 - (259) 1302149
，合成得標題 1.50 ( 2d， J = 6.6Hz，2H J = 6.6 H z 甲氧基-α -甲基苄基胺取代該（s)異構物 化合物。〔Μ+Η〕+=53ι·3. ]H NMR ( DMSO-d, ； 4〇OMHz) ： δ J = 7.0Hz ； 3H) ，2.37 ( s , 3H) ，2.94 ( t 7 4 ( s ’ 3 H ) ’ 3 · 8 4 ( m，2 H )，4 · 2 1
，2H 2H ) ’ 5.35 ( m，1H )，6 93 ( m，6H ) 7 · 5 0 ( m ’ 3 H ) ，7 · 9 】（m，2 H )。 7.29 ( m 5 實施例5 0 0
在氬氣氛中，將4-羥苯基丁基酮（2.5〇g; 14.0mmQl )、2 -苯基-甲基_ π等唑_4 -乙醇甲磺酸酯（3 3〇g ; 1 1.7mmol )及 K2C〇3 ( 1.94g ; 14.0mmol )於乙腈（5〇ml )所形成的混合物回流1 8小時。於真空中去除揮發物質 並令殘留物分溶於水及乙酸乙酯中。用乙酸乙酯萃取水相 。用含水的1 Μ氫氧化鈉及水淸洗合倂的有萃出物，予以 乾燥（硫酸鎂）並在真空中乾無。對殘留物進行層析（ - 263 - 一 (260) 1302149 以〇2 ;梯式梯度，由3 : 1至9 ·· 1己烷：乙酸乙酯），可 得到呈白色固體的A部分化合物（3.42g ; 80% )。 B.
在室溫下，將A部分之化合物（3.42g ; 9.42mmol ) 、甘胺酸甲酯氫氯酸鹽（1.18g ; 9.42mmol ) 、Et3N ( 1.97ml ； 1 4.1 mm ο 1 ) 、NaBH ( OAc) 3 ( 2.80g ; 13.2mmol )及 HOAc ( 0.54ml ; 9.42mmol)於 DCE ( 20ml)所形成 的混合物攪拌6天。在該時點，反應並未完全，但卻未有 進一步的進展。用飽和的含水碳酸氫鈉（6ml )驟熄該反 應液，然後，在真空中濃縮。令殘留物分溶於飽和的含水 碳化氫鈉及乙酸乙酯中。用飽和的含水碳酸氫鈉及水淸洗 有機相，然後，用1Μ含水的HC1予以萃取（有機相內殘 存的未反應起始物）。用氫氧化鈉鹼化水相，然後，用乙 酸乙酯予以萃取。用水及鹽水淸洗有機相，予以乾燥（硫 酸鎂）並在真空中濃縮，可得到呈油狀物的Β部分化合物 (365mg; 9 % )。 C. -264- (261) 1302149
將氯甲酸4-甲氧基苯酯（40//L)及DMAP(5mg) 添加至C部分之化合物（50mg ; 0.1 1 mmol )於吡啶（lml )所形成的溶液中。在6 0 °C下，將該反應混合物加熱6 小時，然後，令其冷卻至室溫並在真空中去除揮發性物質 。將殘留物溶於THF/Me0H/H20 ( lml之2 ·· 2 : 1混合物 )並添加LiOH ( 3 0mg)。在室溫下，將該反應液攪拌18 小時，然後，用含水的1M H C1予以酸化至pH〜2。用乙 酸乙酯（30ml )萃取該混合物，用水及鹽水（各15ml) 予以淸洗，予以乾燥（硫酸鎂）並在真空中濃縮，可得到 粗製的產物。用製備HPLC ( YMC S5 ODS 3 0 X 2 5 0mm層 柱；在30分鐘期間之連續梯度’由60 : 40A : B至100% B )，將該粗製物純化，在自甲醇/水凍結乾燥後，可得到 呈白色固體的標題化合物（52mg; 79%) 。 〔m+H〕+ = 5 73.3。 實施例5 0 1 - 265 - (262) 1302149
在室溫下，攪拌甘胺酸甲酯氫氯酸鹽（245mg ; 1.95mmol) 、Et3N(271//L; 1.95mmol)及下式所示之 酉签（ 400mg; 1 . 3 mmο 1 )
CHO 及無水硫酸（200mg )於THF ( 4ml )所形成的混合 物一整夜，然後，予以過濾。在真空中濃縮濾液，可得到 A部分的化合物，其未進一步純化，即直接用於下一個步 驟。 B.
在（TC下，將銦金屬（44 8 mg ; 3.9mm 〇1 )及烯丙基溴 -266 - (263) 1302149 (3 3 4 // L ； 3.9mm〇l )於無水DMF ( 2m 1 )所形成混合物 攪拌50分鐘。將前述之A部分的粗製化合物於無水DMF (2ml )所形成的溶液添力卩至該混合物中，並在室溫下， 將該反應液激烈攪拌3小時。分析HPLC/MS顯示在此時 點，反應已完成。令該反應液分溶於飽和的含水NH4C1 及乙酸乙酯中。用水（有乳液形成）及鹽水淸洗有機相， 予以乾燥（硫酸鎂）並在真空中濃縮，可得到B部分的化 φ 合物（3 00mg ;二步驟55% )。此物質未經進一步純化即 用於下一個步驟。
將氯甲酸4-甲氧基苯酯（53//L; 0.36 mmol)逐滴地 添加至B部分之化合物（150mg; 0.36mmol)及Et3N(51 # L ; 0.3 6mmol )於二氯甲烷（4ml )所形成的〇°C溶液中 。令該反應液溫熱至室溫並在室溫下攪拌1小時，然後， 在真空中濃縮。對殘留物進行層析（Si02 ;己烷：乙酸乙 酯2 : 1 )，可得到呈油狀物的C部分之化合物（2 0 0 m g ; 98% )。 D. -267 - (264) 1302149
在室溫下，將C部分之化合物（lOOmg，0.18mmol ) 及 LiOH· H2O(30mg; 0.72mmol)於 THF ： MeOH ： H2〇 (1 ml之1 : 1 : 1溶液）所形成的溶液攪拌2小時。然後 ，用含水的IN HC1，將該反應混合物酸化至pH〜2。用 乙酸乙酯（2x )萃取水相，將合倂的有機萃出物乾燥（硫 酸鈉），在真空中濃縮並自二噚烷凍結乾燥，可得到呈白 色固體的標題化合物（80mg ; 82 % ) 。 〔 M + Η〕+ = 5 5 7.2 〇 實施例502
A.
-268 - (265) 1302149 在H2氣氛、室溫下，將實施例5 01之 (1 OOmg ； 0 · 1 8 m m ο 1 )於甲醇（1 〇 m 1 )所形 Pd/C ( 5 0mg)的溶液攪拌2小時。然後，] ，濾除觸媒。在真空中將濾液濃縮，可得到 部分化合物（l〇〇mg ; 100% )。 B.
C部分化合物 成之含有1 Q % 吏用 Celite ® 呈油狀物的A
依照實施例5 0 1之由實施例5 0 1之C 實施例5 0 1化合物所用者相同的方式，由 物合成得標題化合物（87mg ; 90% ;白色 物）。 實施例503 分化合物合成 A部分之化合 固體凍結乾燥
- 269- 1302149 (266) 依序先後將 Et3N ( 50M 1 ; 0.36mmol ) (2 0 // L ； 0.26mmol)添加至 5 -甲基-2-苯_ 醇（50mg; 0.23mmol)於二氯甲院（3ml) 中。在室溫下，將該反應液攪拌2小時’然 於二氯甲烷及含水的1 Μ H C1中。用鹽水淸 以乾燥（硫酸鈉）並在真空中濃縮’可得到 的Α部分化合物（6 8 m g ; 1 0 0 % )。此物質 > 化，即直接用於下一個步驟。 B. 及甲烷擴醯氯 ;-噻唑-4 -基乙 所形成的溶液 後，令其分溶 洗有機相，予 呈無色油狀物 未經進一步純 CH3
在60°C下，將下式所示之酚（18m§ ; 0 • 0 4 8 m m ο 1 )
(使用與實施例4 8 9所述之C部分化合 的程序製得，但用溴基乙酸乙酯取代溴基乙 及 K2CO3(30mg; 0.22mol)於 MeCN 的混合物加熱一整夜，然後，令其冷卻至室 於乙酸乙酯及過量的含水1M HC1中。用乙 物的合成相同 酸甲酯） (2 m 1 )所形成 溫並令其分溶 酸乙酯（2x) - 270 - 1302149 (267) 萃取水相；將合倂的有機萃出物乾燥（硫酸鈉）並在真空 中濃縮。用製備HPLC (如實施例4 8 9所述者），將殘留 物純化，可得到B部分的化合物（1 2mg ; 43 % )。 C.
在室溫下，將B部分之化合物（12mg; 0.02mmol) 及 LiOH · H20 ( l〇mg ; 〇.24mmol)於 THF ( 2ml)及水（ lml )所形成的溶液攪拌4小時。用過量的含水1M HC1， 將反應混合物酸化並用乙酸乙酯（3x )予以萃取。將合倂 的有機萃出物乾燥（硫酸鈉）並在真空中濃縮；用製備 HPLC (與實施例49 8所述者），將殘留物純化，可得到 φ 呈無色油狀物的標題化合物（3mg ; 26% ) 。〔 M + Η〕+ = 547.2 ° 實施例504
標題化合物係依照與實施例5 03所用者完全相同的方 -271 - (268) 1302149 構物 式製備而得，但在烷基化步驟，使用〔S〕-鏡像 H3
〔M + Η〕+ =547.2。
實施例5 0 5
A.
依序先後將 Et3N(198//L; 1.43mmol)及 酸基疊氮化物（ 3 07 /iL; 1.43mmol)添加至 1-基苯基）-1-環丙院-竣酸（ 250mg; 1.3mmol)於 8ml )所形成的溶液中。在室溫下，將該反應液3 鐘，然後予以加熱至8 0 °C三小時。於真空中去 物質，並令殘留物分溶於乙酸乙酯及水中。將有 (硫酸鈉）並在真空濃縮，可得到粗製的產物（ 應的異氰酸酯）。將該物質溶於含水的8 Μ H C1 中，在室溫下，予以攪拌5分鐘，然後，予以加 二苯基磷 (4-甲氧 二哼烷（ I拌5分 除揮發性 機相乾燥 推測爲對 (1.8ml) 熱至100 -272 - (269) 1302149 °C 一小時。在冷卻至室溫後，添加乙醚，並用過量的固體 氫氧化鈉，將該溶液小心地鹼化。用乙醚（3 X 1 5 ml )萃 取水相，予以乾燥（硫酸鎂）並在真空中濃縮，可得到呈 油狀物的化合物A ( 100mg ; 47% )。該物質未經進一步 純化，即用於下一個步驟。 B.
在室溫下，將A部分之化合物（l〇〇mg; 0.61mmol) 、溴基乙酸甲酯（l〇3mg; 0.67mmol)及 Et3N(102//L; 0.7 3 mmol)於THF所形成的溶液攪拌16小時。令該反應 混合物分溶於乙酸乙酯及水中。用鹽水淸洗有機相，予以 乾燥（硫酸鎂），並在真空中濃縮。對殘留物進行層析（ S i 02 ;二氯甲烷：甲醇9 : 1 )，可得到呈油狀物之B部 分化合物（9 0 m g ; 6 2 % )。 C.
八 C〇2CH3 將純的BBr3 ( 82 " L ; 0.87mniol )緩慢地添加至B部 分之化合物（9 0 m g ; 0 · 3 8 m m ο 1 )於二氯甲烷（1 2 · 7 m 1 )所 -273 - (270) 1302149 形成的〇 °c溶液中。在0 °c下’將該反應液: 然後，令其分溶於冰冷的飽和含水NH4C1 。將有機相丟棄並藉由碳酸氫鈉的添加，將 後，用乙酸乙酯（2 X )予以萃取。用鹽水淸 萃出物，予以乾燥（硫酸鎂）並在真空中濃 部分的化合物（5 0 m g ; 5 9 % )。 D.
拌3小時， 乙酸乙酯中 層中和，然 ,合倂的有機 ，可得到C
在室溫下，將C部分之化合物（50mg ; 、氯甲酸4 -甲氧基苯酯（33mg; 0.22mol) J 25mg ； 0.29mmol )於 1 ·· 1 含水二 Df 烷（7·5ιτ 混合物攪拌2小時。令反應混合物分溶於乙| 。用鹽水淸洗有機相’予以乾燥（硫酸鎂）立 縮，可得到D部分的化合物（45mg ; 52% ) E. 0.2 2 m m ο 1 ) •碳酸氫鈉（ 1 )所形成的 ί乙酯及水中 :在真空中濃
-274 - (271) 1302149 在9〇°C下，將D部分之化合物（45mg ; 〇.12mmol ) 、K2CO3(30mg; 0.22mol)及下式所示之甲烷磺酸酯（ 33mg; 0.1 2mmol )
oso2ch3 於MeCN ( 4ml )所形成的混合物加熱20小時。將該 反應液冷卻至室溫並令其分溶於乙酸乙酯及水中。用乙酸 乙酯（2x )萃取水相；將合倂的有機萃出物乾燥（硫酸鎂 )並在真空中濃縮。對殘留物進行層析（Si02 ;由9 : 1 至1 : 1己烷：乙酸乙酯的梯式梯度），可得到E部分的 化合物（42mg; 65%)。 F.
och3 在室溫下，將E部分之化合物（42mg; 0.08mmol) 及 LiOH · H2O ( 6mg ; 0. 1 5 m m ο 1 )於 2 : 1THF : H2O ( 3.8ml )所形成的溶液攪拌一整夜。用過量含水1M HC1， 將反應混合物酸化至pH〜2，並用乙酸乙酯（2x )予以萃 取。將合倂的有機萃出物乾燥（硫酸鈉）並在真空中濃縮 ;用製備HPLC (與實施例4 9 8所述者相同），將殘留物 -275 - 1302149 (272) 純化，可得到呈無色油狀物之標題化合物（2 8 m g ; 6 8 % )。〔M + Η〕+ =543.2。 依照前述程序，可製得實施例5 06至5 1 8的化合物。
實施例編號 Ra [M+H1 ♦ 506 (±)-Me 515.3 507 ft (±) n-Bu 557.4
-276- (273) 1302149
Ra
〇ch3 。實施例編號 R* [M+H]" 508 (±) Me 531.3 505 (±) Et 545.1 510 (±) i-Bu 573.3 511 (土） CH3 571.3 實施例506
ch3 5 1.47 及 1.54 ( 2d 2.37 ( s，3H )， 1 H NMR ( DMSO-d6 ; 400MHz ) J = 7.5Hz，3H ) ，2.29 ( s，3H ) 2.93 ( t，J = 6.6Hz，2H ) ’ 3.8 1 ( 2d，J=18Hz，2H )，
4.2 1 (t，J = 6.6Hz，2H ) ，5.3 (ni，1 H ) ’ 6.94(m，4H )，7.18(d，J = 8.4Hz，2H) ，7.31(m，2H) 5 7.4 9 ( m ，2H )。 -277 - (274)1302149 實施例5 0 8
1 H NMR ( DMSO-d6 ; 400MHz ) : ό 1.4 7 及 1 · 5 4 ( 2 d ，J = 7.5Hz，3 H ) ’ 2.37 ( s，3 H ) ，2.94 ( t ’ J = 6.6Hz ’ 2H ) ，3.74 ( s，3 H ) ，3.81 ( m，2H) ，4.21 ( t， J = 6.6Hz，2H) ，5.36 ( m，1H) ，6.94 ( m，4H) 5 7.29 (m，2H) ，7.49(m，3H) ，7.91(m，2H)。
實施例編號 Structure [Μ+ΗΓ 512 CHa C02H (±) 531.3 . 實施例5 1 3至5 1 8的合成包含使用實施例5 4 1之B部 分的化合物作爲烷化劑。 -278 - (275)1302149
:實施例編號 Structure [Μ+ΗΓ 513 (S) 517.2 514 fH3 八 CO^H A l 517.2 515 人 φ CHa 501.2 516 人 ^丨 CH3 . 501.2 . 517 jj^V^N^COjH Ό\ 八 φ OCH, 517.2 518 fH, jf^V^N^COjH 〜 φ 〇〇+, 517.2 -279 - (276) 1302149
在室溫下，將α -胺基異丁酸甲酯氫氯酸鹽（ 0.7mmο 1 ) 、Et3N ( 1 4 6 从 L，1 1 1 mmo 1 ) 、NaBH (2 2 2mg ； llmmol)及下式所示的醛（215mg; 於DCE ( 5ml )所形成的混合物攪拌21小 下有一些起始物，因此，在5 5 °C下，將反應液力[ 時（未有進一步反應）。添加飽和的含水碳酸氫 真空中去除揮發性物質。將殘留物分溶於水及乙 。用乙酸乙酯（2x )萃取水相。用鹽水淸洗合倂 出物並用含水的1M HC1予以萃取。用固體氫氧 水相鹼化，並用乙酸乙酯（2x )予以萃取。將有 乾燥（硫酸鈉）並在真空中濃縮，可得到粗製的 化合物（1 7 4 m g ; 6 1 % )。 1 0 8 m g ; (OAc ) 3 0.7 mm ο 1 時。還剩 ]熱4小 鈉，並在 酸乙酯中 的有機萃 化鈉，將 機萃出物 Α部分 - 280- 1302149 (277) B.
在室溫下，將A部分之化合物（120mg; 0.29mmol) 及含水的 LiOH(2.0ml;於 1: 1: 1 THF: MeOH ： H2〇 之混合物中的〇·3Μ溶液）所形成的溶液攪拌一整夜。用 Φ 含水的1Μ HC1，將該反應液酸化至ΡΗ〜2，然後，在真 空中濃縮，並用製備HPLC(YMC S5 〇DS 30x250mm層 柱；流速=2 5 ml/分鐘；30分鐘的連續梯度，由40 : 60B : Ag 100%B，其中，A = 90: 10: 0.1 H20: MeOH: TFA， 溶劑 B = 90: 10: 0·1 MeOH: H20: TFA)，進行純化，可 得到呈漿狀物之B部分化合物（60mg ; 53% )。 C.
OCH, 在6 0 °C下，將B部分之化合物（2 5 m g ; 0 · 0 6 m m ο 1 ) 、氯甲酸4-甲氧基苯酯（20 // L )於吡啶（lml )所形成 的溶液加熱6小時。於真空中去除揮發性物質’並令殘留 物分溶於乙酸乙酯（2ml )及含水的HC1 ( lml )中。 在真空中濃縮有機相’並用製備S5 〇DS 30 -281 - (278) (278)
1302149 x 2 5 0mm層柱；流速=2 5 m 1 /分鐘；2 0分鐘的連3 由 40: 60B: A 至 100%B，其中 A = 90: 10: 0. MeOH: TFA，溶劑 B = 90: 10: 0.1 Me Ο Η ： Η2〇 ，將殘留物純化，可得到呈白色泡沬狀物的標題' 4mg ； 12% ) 。〔M+H〕+ =545.3。 依照前文所述的程序，製得下列實施例520 : 化合物。 實施例520至535 梯度， H20 : TFA ) 合物（ 5 3 5的
- 282 - (279) 1302149
實施例編號 Structure [Μ+ΗΓ 520 Φ OCHj 543.4 521 ^cxa!c〇jH Φ CHa 527.3 522 ^Xl〇J〇rjf- Φ OCHj 531.2 523 515.2 524 Φ och5 531.2· 525 ^OC^〇Xc〇3H Φ CH3 515.2 -283 - (280) 1302149 實施例編號· Structure [M+H]" 526 nC0J〇X:〇aH 515.2 .
co2h 實施例編號 Structure [M+H] * 527 och3 Φ ph-<0T 3 jQl Ta COjH 543.3 528 Φ jCCtI co2h 527.3 529 och3 Φ 0«^cm3 /=¾¾. P“N3〇V〇J^ COaH 545.3 -284 - (281)1302149
實施例編號 Structure [Μ+ΗΓ 530 ocm3 φ · 〇^:：〇〇〇;卿 CW3 531.2 531 φ €KCX〇；c。， ch3 515.2 532 r〇 Q^：〇CCt;c。， ch3 515.2 533 OCHs Φ mcxoc卿 CHa 531.2 534 mODXco, 515.2 535 mxXOX印 έ«3 515.2 - 285 - (282)1302149 實施例5 3 6
CH3 A. h3co2so^V o OEt 將甲烷磺醯氯（2.67ml ; 35mmol )添加至（R )-(-)-乳酸酯（3_0g; 29mmol)及 Et3N ( 4.8ml ; 35mmol) 於二氯甲烷（60ml )所形成的〇°C溶液中。在〇°C下，將 該混合物攪拌1小時，然後，令其分溶於二氯甲烷及1 M 含水的H C1 (各1 0 0 m 1 )中。用水及鹽水淸洗有機相，予 以乾燥（硫酸鎂）並在未加熱的情況下，於真空中濃縮’ 可得到呈油狀物的A部分化合物（4 · 5 g ; 8 6 % )，其未經 φ 進一步純化，即用於下一個步驟。 B. h3co ch3 ch3
C02CH2CH3 在7 0 °c下，將A部分之化合物（1 · 4 2 g ; 6 . Ommol ) 、（R) ·4 -甲氧基甲基节胺（ 300m g; 2.0m mol)及 K 2 C 〇 3 ( 8 2 8 m g ； 6.0 m m 0 1 )於 M e C N ( 2 0 m 1 )所形成的混 •286 - (283) 1302149 合物加熱1 7小時（仍剩下有一些胺起始物） 冷卻至室溫，進行過濾並在真空中去除揮發性 留物分溶於乙酸乙酯及水中。用鹽水淸洗有機 燥（硫酸鎂）並在真空中濃縮。對殘留物進行 ;由99 : ；1至97 : 3氯仿：甲醇的梯式梯度） 油狀物的B部分化合物（3 3 0 m g ; 7 0 % )。 。將反應液 物質。令殘 相，予以乾 層析（Si02 ，可得到呈
緩慢地將BBr3 ( 3.0ml，於二氯甲烷中的 30mmol )逐滴地添加至 B部分之化合物 1.39mmol )於二氯甲烷（3ml )所形成的 〇 °C 10 °C，將該反應液攪拌3小時，然後，藉由小 和的含水NH4C1及二氯甲烷，將反應液驟熄 地添加固體碳酸氫鈉，將分離出來的水相中和 乙酸乙酯（2x )予以萃取。用鹽水淸洗合倂的 ，予以乾燥（硫酸鎂）並在真空中濃縮，可得 部分化合物（150mg ; 48% )，其未經進一步 接用於下一個步驟。 D. 1 Μ溶液； (330mg ； 溶液中。在 心地添加飽 。藉由緩慢 ，然後，用 有機萃出物 到粗製的 C 純化，即直 287 - (284) 1302149
依序先後將碳酸氫鈉（ 500mg; 5.95mmol) 4 -甲氧基苯醋（ 300//L; 2.0mmol)緩慢地添加i 之化合物（3 00mg ; 1 .35mmol )於二喟烷：水（ :1溶液）所形成的溶液中。在室溫下，將該反 1小時，然後，令其分溶於乙酸乙酯及水中。用 有機相，予以乾燥（硫酸鎂）並在真空中濃縮， 粗製殘留物，對其進行層析（Si02 ;由3 : 1至 :乙酸乙酯的梯式梯度），可得到 D部分的 3 3 Omg ； 66 % )。 及氯甲酸 g C部分 6ml 之 1 應液攪拌 鹽水淸洗 可得到一 1 : 1己烷 化合物（
och3 依序先後將 K2C〇3 ( 165mg ; 1.2mmol )及 下式所示 的甲烷磺酸酯 3 3 7 m g ; 1.2 m m ο 1 )
OSO2CH3 -288 - (285) 1302149 添加至 D部分之化合物（ 330mg; 0.88mmol MeCN ( 2 0ml )所形成的溶液中。在95 °C下，將該反 合物加熱1 6小時，然後，予以冷卻至室溫並過濾。 空中濃縮濾液並令其分溶於乙酸乙酯及水中。用鹽水 有機相，予以乾燥（硫酸鎂）並在真空中濃縮。對殘 進行層析（Si02 ; 3 : 1己烷··乙酸乙酯），可得到 分的化合物（3 5 0mg ; 71% )。 F. )於 應混 在真 淸洗 留物 E部
將 LiOH· H20 (52mg; 1.2mmol)添加至 E 部分 合物（ 350mg; 0.62mmol)於 THF: H2〇(15ml 之 Φ 溶液）所形成的溶液中。在室溫下，將該反應液攪拌 夜（14小時），然後，添加乙酸乙酯並用IN HC1溶 將該溶液酸化至p Η〜2。用鹽水淸洗有機相，予以乾 硫酸鎂）並在真空中濃縮。用製備HPLC ( YMC S5 30 x250mm);流速=25ml /分鐘；20分鐘的連續梯度 50: 50B: A 至 100%B，其中，溶劑 A = 90: 10: 〇·1 ：MeOH: TFA，溶劑 B = 90: 10: 0.1 MeOH ： H2〇 : )，將殘留物純化，並且自二鳄烷凍結乾燥’可得到 色固體的標題化合物（2 0 8 mg ;產率61 % ) 。〔 M + 之化 2 ·· 1 一整 液， 燥（ ODS ，由 h2o TFA 呈白 H] 4 -289 - 1302149 (286) = 5 4 5·3ο 實施例5 3 7至5 3 9 依照前文所述的程序，製得實施例5 3 7至5 3 9的化合
物0 :實施例編號 Structure [Μ+ΗΓ 537 Φ och3 545.3 538 -AX^〇iXX〇c〇sH -φ och9 545.3 539 Φ OCH3 545.3 實施例5 4 0 - 290- (287) 1302149
將DEAD ( 6.0ml ; 36.9mmol)逐滴地添力卩至 5 -甲基-2-苯基-曙唑·4-基乙醇（5.0g; 24.6 m mol)、丙酮氰醇（ 3.35ml ; 36.9mmol)及 Ph3P ( 7.5g ; 29.5mmol)於 THF ( 6 0ml )所形成的0°C溶液中。在完成添加後，將該反應混 合物溫熱至室溫並在室溫下攪拌一整夜。於真空去除揮發 性物質，並對殘留物進行層析（S i 02 ;己烷：乙酸乙酯2 :1 )，可得到呈油狀物的A部分化合物（4.5 g ; 8 6 % ) B. Μ Ph_f Ο
co2ch2ch3 將a部分之化合物（4.5g ; 21 .2mmol )及硫酸（濃縮 的；20mL )於乙醇（l〇〇ml )所形成的溶液加熱回流一整 夜。在真空中，將該溶液濃縮至其原體積的1 /3，然後’ 小心地添加乙酸乙酯（1 5 0 m 1 )及水（1 0 0 m 1 )。用飽和的 含水碳酸氫鈉（2 X 1 0 0 m 1 )及鹽水（1 5 0 m 1 )淸洗有機相’ -291 - 1302149 (288) 予以乾燥（硫酸鎂）並在真空中濃縮，可得到一粗製的油 狀物。對該物質進行層析（Si〇2 ;己烷：乙酸乙酯2 : 1 )，可得到呈晶狀固體之B部分的化合物（2.1 g ; 3 8 % ) C.
在氮氣氛下，將LiA1H4(16ml之於THF中的ΙΟΜ 溶液；1 6mmol )逐滴添加至 B部分之化合物（2 · 1 g ; 8.1mmol )於 THF ( 6ml )所形成的- 78t：溶液中。令該混 合物溫熱至〇 °C並在〇 °C下，予以攪拌3 0分鐘，之後’經 TLC:(己烷：乙酸乙酯1 : 1測定的結果，該反應已完全 。依序先後添加含水的HC1 ( 1.0ml之1M溶液）及飽和 的含水酒石酸鉀鈉（1 〇ml )，並在室溫下，將該混合物攪 φ 拌30分鐘。用乙酸乙酯（100ml )萃取該混合物，用水及 鹽水予以淸洗，進行乾燥（硫酸鈉）並在真空中乾燥，可 得到呈白色固體的粗製C部分化合物（1 · 7 8 g ; 9 7 % )， 其未經進一步純化，即直接用於下一個步驟。 D. p
〇s〇2CH3 將甲烷磺醯氯（2 8 6 # L ; 3 · 7 1 m m ο 1 )添加至C部分 -292 - (289) 1302149 之化合物（670mg ; 3.09mmol)及 Et3N ( 516μ L ; 3 · 7 1 m m ο 1 )於二氯甲烷（4 m 1 )所形成的溶液中。在室溫 下，將該反應混合物攪拌30分鐘，TLC (己烷：乙酸乙 酯2 : 1 )證實反應在該時點已完成。令該混合物分溶於 二氯甲院（60ml)及水（40ml)中。用鹽水（40ml)淸洗 有機相，進行乾燥（硫酸鎂）並在真空中濃縮，可得到D 部分的化合物（910mg ; 100% )，其未經進一步純化， ^ 即直接用於下一個步驟。 E.
於油浴中，將D部分之化合物（3 8 0mg ; 1.29mmol ) 、4-羥基苄醛（188mg; 1.55mmol)及 K2C03(2 14mg; 1.5 5mmol )於MeCN ( 1 2m 1 )所形成的混合物回流 1 7小 時。HPLC/MS證實在該時點，所有起始的D部分化合物 皆已消耗掉（但有存在有效量的水解副產物，C部分的化 合物）。將該反應液冷卻至室溫並濾除固體沉澱。在真空 中濃縮濾液並令其分溶於乙酸乙酯（60ml)及水（40ml) 中。用鹽水（40ml )淸洗有機相，進行乾燥（硫酸鎂）並 在真空中濃縮，可得到粗製的產物。對該物質進行層析（ S i Ο 2 ;由4 : 1至1 : 2己烷：乙酸乙酯的梯式梯度），可
得到呈油狀物的E部分化合物（1 5 Omg ; 3 6 % )，還有C 部分的化合物（】.〇〇nig ; 36% )。 -293 - 1302149 (290)
在室溫下，將E部分之化a 仏 丨L Q物（1 50mg ; 、甘胺酸甲醋氯氯酸鹽（75mg; 〇6〇mm〇1) # L ; 〇.60mmol )於甲醇（5ml )所形成的混 小時，然後，小心地逐份添加NaBH4 ( 5〇mi 下，將該反應混合物擾ί半一整夜，然後，在真 發性物質。令殘留物分溶於乙酸乙酯及水中。 有機相’進行乾燥（硫酸鈉）並在真空中濃縮 油狀物的F部分化合物（1 8 0 m g ; 9 7 % )。 G. 0.5 Ommol ) 及 Et3N ( 84 合物攪拌6 ?)。在室溫 ;空中去除揮 用鹽水淸洗 ί，可得到呈
在室溫下，將F部分之化合物（23mg ;( 、Et3N(10/iL; 0.66mmol)及氯甲酸 4 -甲 3 ;0 · 0 6 6 m m ο 1 )於二氯甲烷（1瓜1 )所形成的渭 小時。在真空中去除揮發性物質並將劳 THF/Me0H/H20 的溶液（ι nl 1 之 2 : 2 : 1 混合 加 LiOH · H20 ( I4mg ; ) ’ 並在室 .294- .0 6 0 m m ο 1 ) :酯（1 0 // L 合物攪拌2 :留物溶於 物）中；添 溫下，將該 1302149 (291) 反應液攪拌2小時。在真空中去除揮發性物質，並令殘留 物分溶於含水的1M HC1及乙酸乙酯中。在真空中濃縮有 機萃出物並用製備HPLC(YMC ODS S5 30x250mm層柱 ，25分鐘的連續梯度，由40%B: 60%A至100%B，保 持在1〇〇%Β 15分鐘，其中，溶劑a = 90: 10: 0.1 H20: MeOH: TFA’ 溶劑 B = 90: l〇: 〇·ι MeOH： H2〇: TFA； 流速=25ml/分鐘）’可得到呈白色固體的標題化合物（ _ 13mg;二步驟 45%) 。〔M+H〕+ =515.3。 實施例541
將一整份 2，3-丁二酮單肟（25.0g，234mm〇l) —次 加入苄醛（23.8g，234mol)於乙酸乙酯（150ml;事先已 被H C 1氣體所飽和）所形成的溶液中，在室溫下，將結果 所得到的溶液攪拌1 2小時。分析HPLC顯示所有的起始 物皆已消耗掉。在真空中濃縮反應混合物，可得到呈白色 固體的Α部分化合物，其未經進一步純化，即用於下一 個步驟。 -295- (292) 1302149 B. 將P0C13 ( 3 0ml ; 3 20mmol )逐滴地添加至A部分之 化合物於CHC13 ( 200ml )所形成的溶液中。在50°C下， 將該反應液攪拌1 2小時，然後，在真空中予以濃縮。令 Φ 所得到的棕色殘留物分溶於乙酸乙酯（3 00ml )及1N含 水氫氧北鈉中。用鹽水淸洗有機相，進行乾燥（硫酸鎂） 並在真空中濃縮。對殘留物進行層析（Si02 ; Et20)，可 得到呈淡棕色固體的B部分化合物（4 1 · 5 g ; 8 6 % )(分 析HPLC及1H NMR分析顯示其純度> 95% )。 C.
在室溫下，將4-羥基苄醛（20g，160mmol )、甘胺 酸甲酯氫氯酸鹽（22g，180mmol )及 Et3N ( 25ml， 1 8 Ommol)於甲醇（200ml)所形成之溶液攪拌12小時。 將該反應混合物冷卻至〇°C並逐份地添加NaBH4(9.〇g; 240mmol )，同時將反應溫度維持在 < 室溫。將該反應混 合物攪拌5小時，然後，在真空中濃縮，可得到粗製的C 部分化合物，其未經進一步純化，即用於下一個步驟。 -296 - 1302149 (293) D.
將碳酸氫鈉（20g，240mmol，一整份一次加入） _ 氯甲酸4 -甲苯酯（1 5ml ; 1 50mmol ;逐滴添加）添加至 製的 C部分化合物於乙醚（ 3 00ml)及水（ 200ml)所 成之溶液中。在室溫下，將該二相的反應混合物攪拌 小時。然後，用乙醚（2 X 2 00ml )萃取水相。用鹽水 X 5 0ml )淸洗合倂的有機萃出物，予以乾燥（硫酸鎂） 在真空中濃縮。對殘留物進行層析（Si02 ;由3 : 1至 :1己烷：乙酸乙酯的梯式梯度），可得到呈油狀物之 部分的化合物（40.8g，二步驟76% )。 _ E.
及 粗 形 12 ：2 並 1 D
在80°C下，將B部分之化合物（14.5g，7.0mmol ) C 部分之化合物（21.6g，67mmol)及 K2C03 ( 18.4g 1 3 4mmol )於CH3CN ( 1 50ml )所形成的溶液攪拌12小 。將該反應液冷卻至室溫並在真空中去除揮發性物。令 時 所 -297- 1302149 (294) 得到的棕色油狀殘留物分溶於乙酸乙酯（2 5 0 m 1 )及鹽水 (100ml)中。用乙酸乙酯（3x100ml)萃取水層。將合 倂的有機萃出物乾燥（硫酸鎂）並在真空中濃縮。對殘留 物進行層析（S i 0 2 ;由3 : 1至1 : 1己烷：乙酸乙酯之梯 式梯度），可得到呈無色油狀物的D部分化合物（23.6g ;71% )。
在室溫下，將D部分之化合物（23.6g; 47.4mmol) 及 LiOH· H2〇(4.0g，95mmol)於 THF ( 200ml)及水（ 12 0ml )所形成的溶液攪拌4小時。然後，用含水的IN HC1，將反應混合物酸化至pH〜2。用乙酸乙酯（3 X 200ml )萃取水相。將合倂的有機萃出物乾燥（硫酸鎂） 並在真空中濃縮，可得到一油狀殘留物’令其自乙酸乙酯 再結晶析出，可得到呈白色固體的標題化合物（19.4g ; 84% ) [ M + H ) + =487.23 ； 】HNMR(CD3OD; 400MHz) ••占 2.32 (s，3H)， 2.46 (s，3H) ，3.99&4.04(2s，2H) » 4.47& 4.54 (2s
，2H) ，5.01 & 5.00 ( 2s，2H ) ，6 · 9 9 ( d ’ J = 8 · 4 H z，2 H )，7.05(m，2H) ，7.17(d，J = 8.4Hz，2H) ，7.31(m ，2 H ) ; 7 · 4 9 ( m，3 H ) ，8 · 0 1 ( m，2 H )； -298 - (295) 1302149 lH NMR ( CDCI3 ； 400MHz) ： (5 2.31 (s，3 H)， 2.44 ( s，3H ) ，4.00 ( s，2H ) ，4.55 ( 2s，2H ) ，5·0〇 (2s，2H) ，6.99(m，4H) ，7.13(m，2H) ^ 7.21 ( d ，J:8.8Hz，2H ) ，7.3 1 ( m，2H ) ，7.44 ( s，3H )， 8 ·0 1 ( s，2H )。 實施例542
Ph4 j
ch3
A.
Ph^NX
CHO CH3 在90°C下，將2-苯基-5-甲基-Df唑-4-乙酸（47〇mg; 2.17mmol ； Maybridge ) 、〇比11定 N-氧化物（83〇mg ; 8.74mmol)及乙酸酐（ 350mg; 3.57mmol)於甲苯（i〇mi )所形成之混合物加熱12小時，然後，在真空中濃縮。 令殘留物分溶於乙酸乙酯及1M含水HC1中。用飽和的含 水碳酸氫鈉、鹽水淸洗有機相，予以乾燥（硫酸鈉）並在 真空中濃縮，可得到一深棕色油狀物。對該物質進行層析 (S i 02 ; 4 : 1己烷：乙酸乙酯），可得到呈油狀物之 A 部分的化合物（143mg; 35%)。 -299- 4¾ (296) 1302149 B. 將 CBr4 ( 2.13g ; 6.4mmol )於二氯甲烷（20ml )所 形成的溶液逐滴地添加至A部分之化合物（600mg ; 3.21mmol)及 Ph3P(3.37g; 12.9mmol)於二氯甲烷（ φ 50ml )所形成之〇°C溶液中。在〇°C下，將該溶液攪拌2 小時，然後，令其溫熱至室溫並在室溫下，攪拌一整夜。 於真空中去除揮發性物質並對殘留物進行層析（8 5 : 1 5 己烷：乙酸乙酯），可得到呈淡黃色固體的B部分化合物 (1 . 0 8 g ； 9 8%) 0 C.
Ph^Njf^^0H 0 入 ch3 在25分鐘期間，將正丁基鋰（4.2ml之於己烷中的 1 · 6 Μ溶液；6 · 7 2 m m ο 1 )逐滴地添加至B部分之化合物（ 1.12g ; 3.26mmol)於 THF ( 6 0ml)所形成之-7 8°C 的溶液 中，同時將內部溫度維持在t71 °C。在- 78°C下，將該反 應液攪拌1小時’然後，令其緩慢地溫熱至〇°C。然後， —次蔣全部的三聚甲醛（3 0 5 g )添加於該反應液中並在0 °C下，予以攪拌3小時，然後，用飽和的含水NH4C1予 以驟熄。用乙酸乙酯（2x )萃取水相；用鹽水淸洗合倂的 -300 - (297) 1302149 有機萃出物，予以乾燥（硫酸鈉）並在真空中濃縮，可得 到一深色油狀物。對該物質進行層析（si〇2 ; 3 : 2己烷 :乙酸乙酯），可得到呈黃色固體的 C部分化合物（ 466mg; 67%)° D.
Ph^NY^^〇S02CH3 〇 人 ch3
將甲烷磺醯氯（190 // L ; 2.45mmol )逐滴地添加至C 部分的化合物（ 466mg; 2.19mmol)及 Et3N於二氯甲垸 所形成之〇 °C溶液中，並在〇 °C下，將該反應液攪拌1小 時。然後，令該混合物分溶於二氯甲烷及冷的1 Μ含水 HC1中。用鹽水淸洗有機相，予以乾燥（硫酸鈉）並在真 空中濃縮。對粗製的產物進行層析（Si02 ; 3 : 2己烷： 乙酸乙酯），可得到呈雜白色的D部分化合物（5 3 3 mg ; 84% ) 〇 E.
在 7〇°C下，將 D部分之化合物（198mg ; 0.68mmol )、4·羥基苄醛（96mg ; 〇.7 9mmol )及 K2C03 ( 14 1mg ; 1 ·02ιηηι〇1 )於CH3CN ( 13ml )所形成之混合物加熱3小 •301 - 1302149 (298) 時，然後，在室溫下攪拌一整夜。於真空中去除揮發性物 質，並令殘留物分溶於乙酸乙酯及1 M含水氫氧化鈉中。 用鹽水淸洗有機相，予以乾燥（硫酸鈉）並在真空中濃縮 ，可得到呈黃色油狀物之粗製E部分化（190mg ; 88% ) ，其未經進一步純化，即直接用於下一個步驟。 F.
在室溫下，將E部分的化合物（123mg ; 0.39mmol ) 、甘胺酸甲酯氫氯酸鹽（248mg ; 1.98mmol )及 Et3N ( 600 // L ; 4.3 mmol )於DCE ( 1 5ml )所形成之混合物攪拌 15分鐘，然後，一次將全部的NaBH(OAc) 3H(262mg ;1.2mmol)添加於其中。在室溫下，將該反應液攪拌16 小時，之後，添加另外一份NaBH ( OAc) 3H ( 200mg ; 0.94mmol )。持續攪拌 3小時，之後，再添加更多的 NaBH(OAc) 3H(200mg; 0.94mmol)。在室溫下，將該 反應液攪拌48小時，之後，所有E部分之化合物皆已消 耗掉。令反應混合物分溶於二氯甲烷及含水碳酸氫鈉中。 用二氯甲烷（2 X )萃取水相。用鹽水淸洗合倂的有機萃出 物，予以乾燥（硫酸鈉）並在真空中濃縮。對粗製的產物 進行層析（Si 02 ;由1 : 1至2 : 3己烷：乙酸乙酯的梯式 梯度），可得到呈無色油狀物的F部分化合物（1 20mg ; 7 9 % )，其在靜置後固化。 - 302 - (299) 1302149 G.
將氯甲酸4-甲氧基苯酯（105//L; 0.71mmol)添加 至F部分之化合物（180mg; 0.46mmol)及D比Π定（1〇〇#l ;1.24mmol)於二氯甲烷（l〇ml)所形成之溶液中。在室 溫下，將該反應液攪拌3 · 5小時，然後，令其分溶於含水 碳酸氫鈉及乙酸乙酯中。用乙酸乙酯（2x)萃取水相。用 鹽水淸洗合倂的有機萃出物，予以乾燥（硫酸鈉）並在真 空中濃縮。對粗製的產物進行層析（Si02 ;己烷：乙酸乙 酯3 : 2 )，可得到呈無色油狀物的G部分化合物（232mg ;93% )。
將LiOH · H20 ( 1 Jmmol )添加至G部分之化合物（ 232nig ; 0.43mmol )於 THF ·· H20 ( 12ml 之 5 : 1 混合物 )所形成之溶液中。在室溫下，將該溶液攪拌一整夜，然 後，用含水的1M HC1予以酸化並用乙酸乙酯（2x )予以 萃取。用鹽水淸洗合倂的有機萃出物，予以乾燥（硫酸鈉 - 303 - (300) (300)
1302149 )並在真空中濃縮。利用製備hplc ( 75mm層柱，流速=25ml /分鐘；由70· 的連續梯度，其中，溶劑A = 9 0 : 1 0 : TFA，溶劑 B = 90: 10:0.1 MeOH ： H2 製的產物純化，可得到呈白色固體的考 ；71% ) 。 〔 M+ Η〕+ =527.2。 實施例543 YMC S5 ODS 30 X 30B : A 至 1 00% B 0.1 H20 : MeOH : 〇 · TFA)，將該粗 雲題化合物（1 60mg
0^CH3 PHC〇2CH3 Α. 將 5-甲基-2-苯基鸣唑-4-基乙酸（ 濃HC1 ( 2ml )於甲醇（60ml )所形成 整夜。於真空中去除揮發物質；令殘留 乙酯中。用鹽水淸洗有機相，予以乾燥 空中濃縮，可得到呈無色油狀物之粗| 4.00g ； 94% )，其未經進一步純化， 步驟。 4.0 g ； 18m mol)及 之溶液加熱回流一 物分溶於水及乙酸 (硫酸鎂）並在真 ^ A部分化合物（ 即直接用於下一個 - 304- (301)1302149 Β·
:o、/CH3 Ph-<N N OO2CH3 依序先後將A部分之化合物（2.3g ; l〇mm〇l )於 THF ( 6ml)所形成之溶液及 HMPA ( 500// L ; 2.9mmol) • 逐滴地添加至LDA(15.0ml之於庚烷/ THF中的2.0M溶 液；30mmol ; Aldrich )的-7 8。(：溶液中。在-7 8 °C 下，將 該溶液攪拌3 0分鐘’然後，逐滴地添加甲基(〗.8 7 m } ;30mmol)。在-7 8 °C下，將該溶液攪拌1小時，然後， 令其溫熱至0 °C，並在〇。(：下攪拌i小時。令該反應混合 物分溶於飽和的含水NH4C1及乙酸乙酯中。用乙酸乙酯 (2 X 5 0ml )萃取水相。將合倂的有機萃出物乾燥（硫酸 錶）並在真空中濃縮，可得到呈無色油狀物之B部分化合 φ 物（1 .9〇g ; 78% )，其未經進一步純化，即用於下一個 步驟。 C.
Ph—i ,CH3 N一CO2CH3 h3c ch3 依序先後將B部分之化合物（1 . 8 g ; 7 · 3 m m ο 1 )於 THF ( 5ml )所形成之溶液及 HMP ( 5 00 # L ; 2.9mmol ) 逐滴地添加至L D A ( 7 · 〇 m 1之於庚烷/ T H F中的2.0 M溶液 -305- (302) 1302149 ;14mmol; Aldrich)的-78°C 溶液中。在-78°C 下，將該 溶液攪拌1小時，然後，令其溫熱至〇 °C，並在0 °C下攪 拌1小時。然後，令反應溶液分溶於飽和的含水NH4C1 及乙酸乙酯中。用乙酸乙酯（2 X 50ml )萃取水相。將合 倂的有機萃出物乾燥（硫酸鎂）並在真空中濃縮。將該粗 製產物與由另一個反應（以6 70mg之B部分化合物爲起 始物）所得到產物合倂，並進行層析（Si02 ; 9 ·· 1己烷 :乙），可得到呈無色油狀物之C部分化合物（2.60g ; 95% ) 〇 D. CH3 卟 一<、
OH H3C ch3 在氮氣氛下，將LiAlH4(1.0ml之在THF中的 1·〇Μ 溶液）的溶液逐滴地添加至 C部分之化合物（1.2g ; 4· 63 mmol )於 THF ( 3 ml )所形成的-7 8 °C溶液中。在一 7 8 °C下，將反應液攪拌1小時，然後，令其溫熱至〇°C並在 〇°C下攪拌3 0分鐘。藉由小心地先後添加1 Μ含水的酒石 酸鈉鉀及水，反應驟熄。用乙酸乙酯萃取水相。用水淸洗 合倂的有機萃出物，予以乾燥（硫酸鎂）並在真空中濃縮 ，可得到呈油狀物的D部分化合物（1 · 0 1 g ; 94 % ) ’其 未經進一步純化，即直接用於下一個步驟。 - 306 - 1302149 (303) E. 丨、^ch3 cho h3c ch3
Vo^
在5分鐘期間，將DEAD (720//L; mmol)分成二份 添加至 D部分之化合物（ 700mg; 3.0mmol) 、Ph3P( 1.2g; 4.6mmol)及 4-經基苄醛（ 406mg; 3.3mmol)於 THF ( 10ml )所形成之80°C溶液中。在80°C下，將該溶 液攪拌1小時（仍剩下有起始物），然後，於真空中濃縮 。對殘留物進行層析（si〇2 ;由9 : 1至5 : 1己烷：乙酸 乙酯之梯式梯度）’可得到E部分化合物（1 6 0 m g ; 1 6 %
在室溫下，將E部分之化合物（ 250mg; 0.75mmo1) 、甘胺酸甲酯氫氯酸鹽i·131111110〗）及 ΕΪ3Ν( 157 // L ; 1.1 3 mmol )於甲醇（30ml )所形成之溶液攪拌 一整夜。小心地添加過量的固體NaB Η* ;在室溫下，將該 反應液攪拌1小時’然後’在真空中濃縮。令殘留物分溶 於水及乙酸乙酯中。用鹽水淸洗有機相’予以乾燥（硫酸 鎂）並在真空中濃縮’可得到粗製的F部分化合物（ -307- (304) 1302149 下一個 3 OOmg ； 9 8%) ’其未經進一步純化’即直接用 步驟。 G.
將氯甲酸4-甲氧基苯酯（55 // 1 ; 0.37mmol ) 部分之化合物（1 5 0 raS ; 0 · 3 7 m m 0 1 )及 E13N ( 0.37mmol於CH2Cl2(5ml)所形成之0°C溶液中。 應液溫暖至室溫並於室溫下攪拌2小時。於抽真空 揮發物，並以層析法（Si02 ; 5 : 1己烷：EtOAc ) 留物，而得G部分之化合物（1 3 0 mg ; 6 3 % ) Η. 加入F 5 // 1 ； 令該反 中移除 純化餘
在室溫下’將G部分之化合物（130mg)及 H2〇 ( 39mg )於 H2〇/THF/MeOH ( 2nil 之 1:2:2 )所形成的溶液攪拌2小時。在真空中去除揮發值 用1·〇Μ含水HC1，將殘留物酸化，然後，用乙酸 以萃取。將有機相乾燥（硫酸鈉）並在真空中濃縮
LiOH · 混合物 物質並 乙酯予 ，可得 - 308 - 1302149 (305) 到一殘留物，用製備HPLC(YMC S5 ODS逆相C18 x 2 5 0mm層柱；流速=25ml/分鐘；20分鐘之由50%^ 至100% B的連續梯度，其中，溶劑A = 90 : 10 : 0.1 ：MeOH: TFA，溶劑 B = 90: 10: 0.1 MeOH: H20: )，將該殘留物純化，然後，令其自二噚烷凍結乾燥 得到呈白色凍結乾燥物之標題化合物（58mg ; 46% 〔M+ Η〕+ =545.4。 實施例544 ，30 、：Β Η2〇 TFA ，可 )°
，但 之Ε 依照與實施例543類似的方式來製備標題化合物 是，用3-羥基苄醛來取代4-羥基苄醛（在實施例543 部分化合物的製備中所用者）。〔Μ+ Η〕+ =545.4。 實施例5 4 5 - 309 - (306) 1302149
Ph
在H2氣氛、〇 °c下，將下式所示之乙块 3 8 m g ； 0.065mmol )、 化合物（
(依照與實施例542之G部分化合物完$ 式合成得，但使用甘胺酸第三丁酯氫氯酸鹽以取 甲酯氫氯酸鹽） 喹啉（80mg; 0.62mmol)及林達拉觸媒 Pd/CaCOs ； Aldrich )於甲醇（8ml )所形成之名 分鐘。然後，添加另外一份林達拉觸媒（8mg ; ；Aldrich)，並持續在H2氣氛、0°C下攪拌25 後，反應就完成了。將該混合物過濾並在真空中 相似的方 代甘胺酸 (8 m g ； ^攪拌 2 0 Pd/CaCOs 分鐘，之 濃縮濾液 -310- 1302149 (307) 。用製備 HPLC(YMC S5 ODS 20x100mm 層柱; =2 0ml/分鐘；20分鐘的連續梯度，由80 : 20B : A至 %B，其中，A = 90: 10:0.1 H2〇: MeOH: TFA，B = 10 : 0·1 MeOH : H20 : TFA )，將殘留物純化，可得 無色油狀物的A部分化合物（22mg ; 56% )。 B. 流速 1 00 90 : 到呈
Ph
將 TFA( 0.25ml)逐滴地添加至 A部分之化合 3mg; 〇.〇〇5mmol)於二氯甲烷（0.5ml)所形成的溶 ，並在室溫下，將該反應液攪拌2小時。於真空中去 發性物質；將所得到的殘留物溶於CD Cl3中，令其過 過棉花濾墊並在真空中濃縮，可得到呈無色油狀物的 化合物（1.5 mg; 55%) 。〔M+Na〕+ =551.0。 依照前文所述之程序’可製得實施例5 4 6至5 5 6 合物。 實施例546至566 物（ 液中 除揮 濾通 標題 的化 -311 - (308)1302149
-312- (309) 1302149 .實施例編號 Structure [Μ+ΗΓ 551 CH> φ ch3 515.2
實施例編號. Structure [Μ+ΗΓ 552 och3 ρηζΓ 531.3 553 CHa /。夕 ρμ^0ΧΧΧ^η 0 八 ch3 487.3 554 och3 ^ 0 φ n-^0XXJnLco3h c 503.3 555 0φ3 527.2 -313- (310) 1302149
實施例555
φ 在7〇 C下’將下式所示之甲烷磺酸酯（124mg ; 0 · 4 3 m m ο 1 )、
oso2ch3 3-經基苄醛（62mg; 〇.51rnrn〇l)及 K2C03 ( 94mg; 0.68mmol )於CH3CN ( l〇ml )所形成之混合物加熱μ小 時。將該反應液冷卻至室溫，添加乙酸乙酯，並用含水的 1 M HC1及鹽水淸洗該混合物。將有機相乾燥（硫酸鈉） 並在真空中濃縮。對殘留物進行層析（S i Ο 2 ;己烷：乙酸 -314- 1302149 (311) 乙酯4:1) 71mg ； 52% ) B. 可得_ 复無色油狀物的 A部分化合物（
= 3 18.2。
將NaBH(OAc) 3(15〇^)添加至a部分之化合物 (71mg ； 0.22mmol)、甘胺酸· H c ! ( ! 4 〇 m g ; 1 · !】m m 〇 】 )及 Et3N ( 0.3ml，2.i6mm〇1 )於二氯乙烷（1〇ml )所形 成的混合物中。在室溫下攪拌1 6小時後（反應未完成） ’添加更多的NaBH ( 〇 Ac ) 3 ( 1 5 Omg )。再過3小時後 ，添加最後一份的 NaBH ( OAc ) 3 ( 150mg ;總共 2.12mmol )，並在室溫下，將該反應液攪拌4 8小時。在 此時點，反應已完成；添加飽和的含水碳酸氫鈉並用二氯 甲烷（2 X )萃取水相。用鹽水淸洗合倂的有機萃出物，予 以乾燥（硫酸鈉）並在真空中濃縮。對殘留物進行層析（ Si02 ;己烷··乙酸乙酯=4 : 6 )，可得到呈無色油狀物之 B部分的化合物（8 1 m g ; 9 3 % )。 C.
-315- (312) (312)
1302149 依序先後將〇比H定（1 ο // L ; 0 · 1 2 m m ο 1 )及氯甲酸 氧基苯醋（10// L; 0.067 mmol)(各在0.1ml的二氯 中）添加至B部分之化合物（l〇mg; 0.026mmol)於 甲烷（2ml )所形成之溶液中。在室溫下，將該反應 拌1 6小時，然後，令其分溶於含水的1 n H C1及乙酸 中。用鹽水淸洗有機相，予以乾燥（硫酸鈉）並在真 濃縮。用製備 HPLC (YMC S5 ODS 30x75mm 層柱， = 20ml/分鐘；由70: 30A: B至100%B之連續梯度 中溶劑 A = 90: 10: 0.1 H20: MeOH: TFA，溶劑 B = 1 0 : 0· 1 MeOH : H20 : TFA )，將殘留物純化，可得 部分之化合物（9mg;65%)。 D.
4-甲 甲烷 二氯 液攪 乙酯 空中 流速 ，其 90 ： 到C
將 LiOH(6mg; 0.14mmol)添加至 C部分之化 (9mg ; 0.017mm〇l )於 2 : 1 TH F : Η2 Ο ( 3 m 1 )所形 溶液中。在室溫下，將該溶液攪拌4小時，然後，用 的1 Μ H C1 (含水）予以酸化。用乙酸乙酯（2 χ 5 m: 取該溶液。用鹽水淸洗合倂的有機萃出物，予以乾燥 酸鈉）並在真空中濃縮。用製備HP LC (使用與前述 的條件）’將粗製的產物純化，可得到呈無色薄膜狀 合物 成之 過里 )萃 (硫 相同 的標 -316- (313) 1302149 2 〇 題化合物（6mg;68%) 。〔M+H〕+ =527. 實施例5 5 6
例555之Β部 4-甲酯進行 LiOH水解反 後，57% ) 〇 使用與實施例5 5 5相同的程序，由實施 分的化合物，合成得標題化合物。用氯甲酉 醯化（在HPLC純化後，67% )，接著進行 應，即得到標題化合物（5mg ; HPLC純化 〔M + Η〕+ =5 1 1.4。 實施例5 5 7
-317- (314) 1302149 令2 -胺基-5-甲苯酉分（5.0g; 40mmol)及ΚΟΗι ;57mmol)溶液於乙醇（50ml)及 CS2(40ml)中 E 小時，然後，於真空中濃縮該反應混合物。令殘留物 於含水1M HC1( 100ml)及乙酸乙酯（200ml)中。 (2 X 1 00ml )淸洗有機相，予以乾燥（硫酸鎂）並右 中乾燥，可得到呈白色粉末的A部分化合物（4 · 0 g ; )° B. 3.2g 流8 分溶 用水 真空 60%
將A部分之化合物（3.2g; 19mmol)及PC15( ;19mmol )於甲苯（150ml )所形成的溶液加熱回流 時。依序先後用水及含水的碳酸氫鈉淸洗反應混合彩 後，予以乾燥（硫酸鈉）並在真空中濃縮，可得到呈 油狀物的B部分化合物（4· 0g )。此物質未經進一与 ，即直接用於下一個步驟。 C. 3.75g 2小 丨，然 粗製 •純化
-318- 1302149 (315) 於密封試管中，在100°C下，將1，3-苄基甘胺酸胺 基酯（150mg; 0.39mmol) 、B 部分之化合物（100mg; 〇.59mmol)及三乙胺（0.2ml; 1.98mm〇1)於 THF( 5ml) 所形成的溶液加熱4天。LC/MS顯示在該時點所有的起始 物皆已消耗掉。添加Li OH ( 0.5ml之1M溶液），並在室 溫下，將該溶液攪拌5小時。在真空中，將該混合物濃縮 ，可得一油狀物，用製備HPLC (如實施例495者），對 > 該油狀物進行純化，可得到呈固體的標題化合物（72mg ;37% )。 實施例5 5 8
於密封試管中，在l〇〇°C下，將1，4-苄基甘胺酸胺 基酯（50mg ; 0.13mmol )、實施例5 5 7之B部分化合物 (100mg; 0_59mmol)及三乙胺（0.2ml; 1.98mmol)於 THF ( 5ml )所形成的溶液加熱4天。LC/MS顯示在該時 點所有的起始物皆已消耗掉。添加Li OH ( 0.5 ml之1M溶 液），並在室溫下，將該溶液攪拌5小時。在真空中，將 該混合物濃縮，可得到一油狀物，用製備HPLC (如實施 例495者），對該油狀物進行純化，可得到呈固體的標題 化合物（2 6 m g ; 4 0 % )。 -319- (316) 1302149 實施例5 5 9
h3C〇^^x!^0jCCCc〇2H φ och3 A. " "~ o o V^〇ch3
Br 將 Br2(5.6g; 35mmol)於 CHCl3(l〇ml)所形成的 ί谷液逐滴地添加至丙釀基乙酸甲醋（4.6g，35mmol)於 C H C 13 ( 1 0 m 1 )所形成之溶液中，並在〇 °c下，將所得到 的混合物攪拌〇 · 5小時。令該反應液溫熱至室溫，然後， 將空氣通入該混合物1小時。然後，於真空中去除揮發性 物質，可得到一油狀殘留物，令其分溶於乙酸乙酯（ l〇〇ml )及飽和的含水碳酸氫鈉中。用鹽水淸洗有機相， ® 予以乾燥（硫酸鎂）並在真空中濃縮，可得到呈油狀物之 粗製的A部分化合物（7.4g，產率> 95% ;純度> 90% ) ，其未經進一步純化，即直接用於下一個步驟。 B. ^^XHc3〇2〇H3 在100°C下，將A部分之化合物（158，7.2mmol ) 及4-甲氧基苄醯胺（l.Og，6.6mmol )的混合物加熱2/5 -320- (317) 1302149 小時。對該反應混合物進行層析（Si〇2 ; 5%丙酮/二氯甲 烷），可得到B部分之化合物（0.57g，33% )。
在10分鐘期間，將LiAlH4 ( 2.5ml之於THF中的1M φ 溶液）逐滴地添加至B部分之酯（0.57g，2.3mmol )於 THF ( 1 〇ml )所形成的溶液中，並在室溫下，將該反應液 攪拌0 · 5小時。藉由添加幾滴水，將反應液驟熄，然後， 令其分溶於乙酸乙酯（50ml)及鹽水（10ml)中。將有機 相乾燥（硫酸鎂）並在真空中濃縮，可得到呈油狀物之C 部分的化合物（0 · 5 2 g，> 9 5 % )，其未經進一步純化， 即直接用於下一個步驟。
在室溫下，將 C部分化合物（0.52g，2.3mmol)、 CH3SO2CI ( 〇.25ml，3.3mmol)及 Et3N ( 0.5ml，3.6mmol )於二氯甲烷（；! 0inl )所形成之混合物攪拌丨2小時。於 真空中去除揮發性物，並對殘留物進行層析（S i 02 ; 4 % 丙_ /二氯甲烷），可得到呈無色油狀物之D部分化合物 (〇 · 6 1 g，二步驟 8 5 % )。 -321 - 1302149 (318) E.
依序先後將碳酸氫鈉（2.5g ; 30mmol ;以一整份一次 添加）及氯甲酸甲氧基苯酯（2.0ml ; 14mmol ;逐滴添加 )添加至粗製之實施例541的C部分化合物（使用4·羥 基苄醛〔2.0g ; 16mmol〕及甘胺酸甲酯氫氯酸鹽〔2.3g ; 18mmol〕合成得）於二曙烷：Η2 Ο ( 1 0 0ml之 1 : 1混合 物）所形成的混合物中。在室溫下，將該反應液攪拌12 小時，然後，用乙酸乙酯（4x 1 50ml )予以萃取。將合倂 的有機萃出物乾燥（硫酸鎂）並在真空中濃縮。對殘留物 進行層析（Si02 ; 3%丙酮/二氯甲烷），可得到呈無色油 狀物之E部分的化合物（2.4g ; 44% )。 F. h3co
och3 在8 0°c下，將E部分之化合物（86mg ; 0.25mmol ) 、D 部分之化合物（60mg ; 0.20mmol )及 K2C03 ( 5 0mg ，3.7 m in ο 1 )於D M F ( 3 m 1 )所形成之混合物加熱1 2小時 - 322 - (319) 1302149 。將該反應液冷卻至室溫並予以過濾。在真空中去除揮發 性物質並對殘留物進行層析（Si 〇2 ; 7 : 3己院：乙酸乙 酯），可得到呈無色油狀物之標題化合物（4 1 mg ; 3 6 % G.
在室溫下’將F部分之化合物（41mg; 〇.〇71mmol) 及 LiOH· H2O(34mg; 0.8mmol)於 THF-H20(2ml 之 2 :1混合物）所形成的溶液攪拌2小時。用1Μ之含水 H C1，將該反應混合物酸化至ρ Η〜2，然後，用乙酸乙酯 予以萃取。在真空中，將合倂的有機萃出物濃縮，並用製 備 HPLC ( YMC S 5 ODS 30x250mm 層柱；流速= 25ml /分 鐘；30分鐘之連續梯度，由50%A:50%至1〇〇%Β，其 中，溶劑 A = 90: 10: 0.1 H20: MeOH: TFA，且溶劑 B = 90 ： 10: 〇·1 MeOH: H20: TFA)，將殘留物純化，可 得到呈無色油狀物之標題化合物（1 7 m g ; 4 0 % ) 。〔 Μ + Η〕+ =5 47.2 3。 實施例5 6 0 - 323 - (320) 1302149
在 70 °C下，將下式所示之甲烷磺酸酯（18mg ; 0.061mmol )、 〇 入 ch3 下式所示之酯（50mg; 0.13mmol)
〔記載於實施例5 03之B部分化合物的合成中〕 K2C03 ( 17mg; 〇.34mmol)於 CH3CN ( 1ml)所形成 之混合物加熱24小時。添加另外的K2C03 ( 3 0mg )及 C Η 3 C N ( 1 m 1 )，並在7 5 °C下，將該混合物再攪拌4 8小 - 324 - (321) 1302149 時。將該反應液冷卻至室溫，添加乙酸乙酯，並用1 Μ氫 氧化鈉及鹽水淸洗該混合物。將有機相乾燥（硫酸鈉）並 在真空中濃縮，可得到粗製的產物。用製備HPLC ( YMC S5 ODS 5 0x75mm 層柱；由 70: 30B: A 至 100%B 的連 續梯度，其中，A = 90: 10 ： 0.1 H20: MeOH: TFA，B = 90 :10 : 0·1 MeOH : H20 : TFA )，將該粗製的產物純化， 可得到呈無色油狀物之A部分化合物（1 3 m g ; 3 5 % )。
將 LiOH ( 8mg ; 0· 1 9mmol )添加至 A部分之化合物 (12mg ; 0.021mmol )於 2 : 1 THF : Η2 Ο ( 1 .5 ml )所形 Φ 成之溶液中。在室溫下，將該溶液攪拌24小時’然後’ 用過量的1Μ HC1 (含水），予以酸化。用乙酸乙酯（2χ 5 ml )萃取該溶液。用鹽水淸洗合倂的有機萃出物’予以 乾燥（硫酸鈉）並在真空中濃縮。用製備HPLC (採用與 前述相同的條件），將粗製的產物純化，可得到呈無色薄 膜的標題化合物（6.4mg ) 。〔 M + Η〕+ = 541 ·3。 實施例5 6 1 - 325- (322)1302149 ?h3
在 7 0 °C下，將下式所示之甲烷磺酸 0.061mmol )、 (1 8 m g ；
Ph^°Y^^〇S02CH3 N 入 ch3 下式所示之酌化合物（50mg; 0.13mmol)
och3 K2CO3 ( 17mg ; 0.34mmol)方令 CH3CN ( 1 之混合物加熱24小時。添加另外的K2C03 CH3CN ( lml )並在75°C下，將該混合物再多 時。將該反應液冷卻至室溫，添加乙酸乙酯’ ml )所形成 (3 Omg )及 攪拌4 8小 並用含水的 - 326 - (323) 1302149
1 Μ氫氧化鈉及鹽水淸洗該混合物。將有機相乾燥（硫酸 鈉）並在真空中濃縮，可得到粗製的產物。用製備HP LC (YMC S5 ODS 50x75mm 層柱；由 70: 30B: A 至 100% B 之連續梯度，其中，a = 9〇: 10: 0.1 H2〇： MeOH: TFA ，B = 90 : 10 : 〇·1 MeOH : h20 : TFA )，將該粗製產物純 化’可侍到呈無色油狀物之A部分化合物（1 3 m g ; 3 5 %
將LiOH(8mg; O.i9mm〇i)添加至 a部分之化合物 (12mg ; 〇.〇21mmol)於 2 : 1 THF : H20 ( 1.5ml)所形 # 成之溶液中。在室溫下，將該溶液攪拌24小時，然後， 用過量的1 M HC1 (含水），予以酸化。用乙酸乙酯（2 χ 5 ml )萃取該溶液。用鹽水淸洗合倂的有機萃出物，予以 乾燥（硫酸鈉）並在真空中濃縮。用製備HPLC (採用與 前述相同的條件），將該粗製產物純化，可得到標題化合 物。〔Μ+Η〕+=541·3〇 實施例5 6 2 - 327 - (324) UUZlH-y
趣笮醛（l.Og ; 4 ^ * 5.17mmol) ^
在室溫下，將 酸甲酯氫氯酸鹽（ 4.95mmol)於甲酉享 該混合物冷卻至 4, °*6s (1 5jni ) 所形成之溶 放逐份地添加 6-Ommol)於甲醇所形成之溶液中。於 室溫並在室溫下’攪拌〜整夜。於真空 揮發性物質，並所得到的殘留物分溶 酸乙酯中。用乙酸乙酯（3 X )萃取水相。
出物乾燥（硫酸鈉）並在真空中濃縮， A部分化合物。該物質未經進一步純化， 個步驟。 31mmol)及甘胺 Et3N ( 0.50g ； 攪拌4小時。將 NaBH4(23 0mg ； 該混合物溫熱至 (未加熱）去除 水碳酸氫鈉及乙 將合倂的有機萃 得到呈油狀物之 即直接用於下一 B.
將氯甲酸4 -甲氧基苯醋（0.93g; 5 -328- • 0 0 m m ο 1 )於二氯 1302149 (325) 甲烷所形成之溶液添加至粗製的 A部分化合物及Et3N( 〇 . 8 0 g ; 8.0 0 m m ο 1 )於二氯甲院所形成的溶液中。在室溫 下，將該反應攪拌一整夜，然後’令其分溶於飽和的含水 碳酸氫鈉及乙酸乙酯中。用乙酸乙酯（2x )萃取水相；將 合倂的有機萃出物乾燥（硫酸鈉）並在真空中濃縮，可得 到一殘留物，對其進行層析（Si02 ;己烷：乙酸乙酯3 : 1 )，可得到呈油狀物之B部分的化合物（1 · 2 g ; 6 1 % ) C.
將苄醯氯（3.73g ; 26.5mmol )逐滴地添加至DL-炔 丙基甘胺酸（3.0g ; 26.5mmol )於吡啶（20ml ; 247mm 〇1 )所形成之〇 °C溶液中。令該溶液溫熱至室溫並在室溫下 攪拌1小時。添加乙酸酐（l〇ml )並在90°C下，將該混 合物攪拌2小時。用水（35ml )稀釋該反應混合物並用乙 酸乙酯（3x )予以萃取；先後用含水的IN HC1、水、含 水的碳酸氫鈉及水淸洗合倂的有機萃出物。將有機相乾燥 (硫酸鈉）並在真空中予以濃縮。對粗製的產物進行層析 (Si02 ;由5 : 1至3 : 1己烷：乙酸乙酯的梯式梯度）， 可得到呈橙色固體之C部分的化合物（1 . 0g ; 1 7 % )。 - 329- (326)1302149 D.
在密封試管中、40°C下，將C部分之化合物（l.Og ; 4.65mmol )、三氟乙酸酐（3 m 1 )及TF A ( 3 ml )的溶液 加熱8小時。於真空中去除揮發性物質’並令殘留物溶於 乙酸乙酯（50ml )。反覆地用飽和的含水碳酸氫鈉淸洗該 溶液（直至所有的酸皆自有機相移除爲止），然後’用鹽 水淸洗，予以乾燥（硫酸鈉）並在真空中濃縮。對殘留物 進行層析（Si〇2 ; 6 : 1己烷：乙酸乙酯），可得到呈油 狀物的 D部分化合物（800mg ; 87 % ;純度> 98 % ( HPLC ))。 E.
在氮氣氛中、室溫下，將D部分之化合物（l〇〇mg ; 0.507mmol ) 、：B 部分之化合物（2 5 4 m g ; 0 · 5 5 8 mm ο 1 )、
Cul ( 2m g ; 0.01m mol )及（Ph3P ) 2PdCl2 ( 4mg ； 0.005mmol )於二乙胺所形成之混合物攪拌3小時。在該 時點，HP LC/MS顯示所有的起始物皆已消耗掉且相對於 - 330- 1302149 (327) 產物的峰已出現。將該反應混合物過濾、並在真空中濃縮濾 液。對殘留物進行層析（S i0 2 ;由5 : 1至2 : 1己院：乙 酸乙酯的梯式梯度）’可得到呈油狀物的E部分化合物（ 200mg; 75%) ° F.
在45°C下，將E部分之化合物（20mg; 0.038mol) 於乙酸/濃H Cl ( lml之10 : 1溶液）所形成之溶液攪拌一 整夜。在真空中去除揮發性物質，並利用製備 HPLC ( YMC S5 ODS 逆相層柱；3 0 x 25 0mm;流速=25ml/分鐘； 30分鐘的連續梯度，由50:50A:B至100%B;其中， 溶劑 A = 9 0 : 10:0.1 H20 : MeOH ·· TFA，溶劑 Β = 90 ·· 10 ：0.1 MeOH ： H20 ： TFA )，將所得到的殘留物純化，可 得到呈凍結乾燥物的標題化合物（6.8mg ; 35% ) 。〔 Μ + Η〕+ =511.2〇 實施例5 6 3 -331 - .(328) 1302149
在H2氣氛中、室溫、10%Pd/C觸媒（lOmg)存在下 ，將實施例5 62之E部分化合物（38mg ; 0.072mmol )
於甲醇（5 ml )所形成的溶液攪拌2小時。濾除觸媒 並在真空中將濾液濃縮，可得到呈油狀物之A部分化合 物。 B.
- 332 - 1302149 (329) 在室溫下，將A部分之化合物（35mg ; 〇.〇66mmol ) 於含水之Li OH ( lml之1M溶液）所形成之溶液攪拌2小 時。用過量的含水1M HC1，將該反應液酸化至PH3，並 用乙酸乙酯（2x 5 ml )予以萃取。將合倂的有機萃出物乾 燥（硫酸鈉）並在真空中濃縮。利用製備HPLC ( YMC S5 ODS逆相層柱；30x250mm;流速=25ml/分鐘；30分鐘之 連續梯度，由50:50A:B至100%B，其中，涪劑A = 90 ^ ： 1 0 ： 0.1 H2〇 : MeOH ： TFA，溶齊!1 B = 90 ： 10 ： 0.1
MeOH ： H20 ： TFA )，將殘留物純化，在自二哼烷凍結乾 燥後，可得到呈白色固體之標題化合物（3 1 mg ; 8 7 % ) 。〔M+H〕+=5 15.9。 實施例564
在室溫下，將實施例5 62之E部分的化合物（20mg ；0.038mmol)
- 333- (330) (330)
1302149 及含水 Li OH ( 1ml之 1M溶液；lmmol ) 2ml )所形成之溶液攪拌2小時。用過量的含水 將該反應混合物酸化，並用乙酸乙酯予以過濾° ，將合倂的有機萃出物濃縮。用製備HP LC 0 D S逆相層柱；3 0 X 2 5 0 m m ;流速=2 5 m 1 /分鐘； 續梯度，由5 0 : 5 0A : B至100% B，其中，溶 10 ： 0.1 H20 : MeOH : TFA，溶劑 B = 90 : 10 ： :H20 ·· TFA )，將殘留物純化’可得到呈白¥ 題化合物（9mg; 46%) 。〔M+H〕 =511.2。 實施例5 6 5 於 THF ( 1M HC1， 在真空中 (YMC S5 30分鐘連 齊！I A = 9 0 : 0.1 MeOH i固體的標
在H2氣氛中，將實施例5 62之E部分化 ；0.1 5 m m ο 1 )、 - 334 - (331) 1302149
D奎啉（2//L; 〇.〇lmmol)及林達拉觸媒（7mg; 5% P d / C a C Ο 3 )於甲苯（2 m 1 )所形成之混合物攪拌2小時。 然後，添加更多的林達拉觸媒（20mg)並在H2下，再持 • 續攪拌2小時，之後，HP LC顯示反應已完成。將該反應 混合物過濾（Celite ®並在真空中濃縮濾液。對殘留物進 行層析（Si 02 ;由3 : 1至2 : 1己烷：乙酸乙酯的梯式梯 度），可得到A部分之化合物。
在室溫下，將A部分之化合物及含水LiOH ( lml之 1M溶液；lmmol)於THF所形成的溶液攪拌一整夜。用 過量的含水1M HC1酸化該反應混合物並用乙酸乙酯（2x )予以萃取。在真空中濃縮合倂的有機萃出物。用製備 HPLC (如實施例495者），將所得到的殘留物純化，可 得到呈白色固體之標題化合物（14mg ; 1 8 % ) 。 〔 M + Η 〕+ =513.3。 - 335 - (332) 1302149 實施例5 66 (消旋） A.
至實施 將二乙基鋅（43//L; 0.29mmol)逐滴地添加 例5 6 5之A部分化合物（60mg ; 0.1 lmmol )
於DCE ( 3ml )所形成之〇°C溶液中。在〇°C 該溶液攪拌1 〇分鐘，然後，添加碘基氯基甲烷（ ;0.57mmol)。令該反應液溫熱至室溫並在室溫下 小時，然後，藉由小心地添加含水的H C1 ( 1 m 1之 液），將反應液驟熄。用乙酸乙酯（2x )萃取水相 下，將 244 μ L 攪拌3 1Μ溶 ，將合 -336- (333) 1302149 倂的有機萃出物乾燥（硫酸鈉）並在真空中濃縮。對殘留 物進行層次（Si02 ;由3 : 1至2 : 1己烷：乙酸乙酯梯式 梯度），可得到A部分的化合物，其未經進一步純化， 即用於下一個步驟。 B.
在室溫下，將粗製之 A部分化合物及含水Li OH ( lml之1M溶液；lmmol)於THF所形成之溶液攪拌一整 夜。用過量的含水1M HC1，將該反應混合物酸化，並用 乙酸乙酯予以萃取。在真空中濃縮合倂的有機萃出物。用 製備HPLC (如前述之條件），將殘留物純化，可得到呈 白色固體的標題化合物（7mg ;二步驟1 2% ) 。 〔 M + Η 〕+ =527.2。 實施例567 -337- (334)1302149
A.
Φ 在室溫下，將實施例562之D部分的化合物（300mg ;1 . 5 2 m m ο 1 ) 、
N-溴基琥珀醯亞胺（297mg ; 1.67mmol)及AgN03 ( 28mg; 0.19mmol)於丙酮（2ml)所形成之混合物攪拌30 分鐘。將該混合物過濾並在真空中濃縮濾液。對殘留物進 行層析（Si02 ;己烷：乙酸乙酯5:1)，可得到呈黃色 晶體之A部分的化合物（3 2 0 m g ; 7 6 % )。 B.
SnBu3 Η 在 Ν2 氣氛中，將 Bu3SnH(700//L; 2.5mmol)逐滴 地添加至A部分之化合物（320mg ; 1 ·2ηιηιο1 ) 、Ph3P ( 13 mg; 0.05 mm 〇1)及 S (二亞爷基丙酮）一 i巴（〇)( -338- (335) 1302149 5mg; 0.006mmol)於THF(lml)所形成之溶液中。在室 溫下，將該混合物攪拌2小時，然後，藉由添加含水的 KF ( 7ml之1M溶液），將該混合物驟熄。將該混合物激 烈地攪拌一整夜，然後，用乙酸乙酯（2x )予以萃取。用 水淸洗合倂的有機萃出物，予以乾燥（硫酸鈉），並在真 空中濃縮。對殘留的油狀物進行層析（Si02 ;己烷：乙酸 乙酯3 : 1 )，可得到呈油狀物之B部分的化合物（200mg ;3 5 % )。此外，還得到下式所示之乙烯基化合物（副產 导勿）(lOOmg； 43% ) ’ ch3
Η Η C.
在氮氣氛中、100°c下，將B部分之化合物（l〇〇mg ;0.020mmol)及實施例562之B部分的化合物（l〇〇mg i 0.2 2 m m ο 1 ) - 339 - (336) 1302149
及（Ph3P) 4Pd0 ( 3mg ; 〇.〇〇2mm〇l)於甲 溶液加熱一整夜。於真空中去除揮發性物質並 行層析（S i Ο 2 ;由3 : 1至2 : 1己烷：乙酸乙 φ 度），可得到C部分之化合物。 D. 所形成之 殘留物進 的梯式梯
在室溫下’將粗製之C部分化合物於含水, 1 m 1之1 Μ溶液）及T H F ( 5 m 1 )中所形成之溶济 夜。用過量的含水1 Μ H C1，將該反應液酸化至 用乙酸乙酯（2x 5 ml )予以萃取。將合倂的有榜 燥（硫酸鈉）並在真空中濃縮。用製備HPLC ODS逆相層柱；30x250mm;流速=25ml/分鐘； 連續梯度，由50:50A:B至100%B，其中， :10 : 0.1 H20 : MeOH ： TFA，溶液 B = 90
MeOH ： H20 ： TFA )，將所得到的殘留物純化， 烷凍結乾燥後，可得到呈白色固體之標題化合 匕 LiOH ( :攪拌一整 pH3，並 萃出物乾 (YMC S5 3 0分鐘之 溶液A=90 ：10: 0.1 在自二口等 物（2 3 ni g -340- (337) 1302149 ；20% ) 。 〔M+H〕+ =513.3。 實施例5 6 8至572 依照前文及實施例中所記載的程序，可製得下列化合 物。 實施例編號. Structure [M+H]" 568 och3 511.2 569 och3 φ ^;^αχ〇〇, 515.9 570 och3 ·. CH 0Φ 511.2 571 OCHj 513.2 572 OCH, Φ 513.3
實施例573 -341 - (338) 1302149
基酯（27mg; 0.073mmol)、
5 -甲基-2-苯基-噻唑-4-基乙醇（25mg; O.llmmol; Maybridge)、與樹脂結合的 PI13P ( 27mg ; 0.081mmol) ® 於二氯甲烷（〇.5ml )所形成之混合物中。在室溫下，將 該反應液攪拌6小時，然後，予以過濾。在真空中濃縮濾 液並用製備HPLC(YMC S5 ODS 30x100mm層柱；流速 = 25ml/分鐘，由3 0: 70B: A至100%B之連續梯度，其 中，溶齊!I A = 90: 10: 0.1 H20: MeOH: TFA，溶劑 B = 90 :10 : 〇·1 MeOH : H2〇 : TFA )，將所得到的殘留物純化 ，可得到A部分的化合物。 - 342 - (339)1302149 B.
在室溫下，將A部分之化合物於TFA ( lml)所形成 之溶液攪拌一整夜，然後，在真空中予以濃縮，可得到呈 φ 棕色油狀物的標題化合物（1 lmg ; 26% )(純度94% ( 分析 HPLC) ) 。〔Μ+Η〕+ =517·2。 實施例574
Α.
將DEAD(20//L; 0.13mmol)添加至下式所示之胺 基-醋（31 mg; 0.082mm〇1)、 343- (340) 1302149
5_甲基·2-苯基-噻唑_4·基-乙醇（25mg Maybridge)、與樹脂結合的 ph3p(32mg; 於二氯甲烷（〇.5ml )所形成的混合物中。 ® 該反應液攪拌6小時，然後，予以過濾。在 液，可得到粗製的A部分化合物。 B. ;0.1 1 m m ο 1 ； 0.096mmol ) 在室溫下，將 真空中濃縮濾
在室溫下，將粗製的A部分化合物及 20mg ; 0.48mmol)於 THF : MeOH : H2O ( 1 混合物）所形成之溶液攪拌一整夜。用含水 將該反應液酸化至PH〜4 ’然後，用乙酸乙 萃取。在真空中，將合倂的有機萃出物濃 HPLC ( YMC S5 〇DS 3〇xl 〇〇mm 層柱；流 ;10分鐘之連續梯度，由30:70B:A至 ，溶齊!ί A = 9 0 ： 1〇· 〇·1 Η 2 Ο · MeOH: TFA’ 1 〇 : 0. 1 MeOH : H2O : TFA )，將殘留物純
LiOH · H20 ( ml 之 3 : 1 : 1 的 1 N H C 1， 酯（2χ )予以 縮，並用製備 速= 50ml /分鐘 100% B，其中 溶齊!1 B = 9 0 : 化，可得到呈 -344- (341) 1302149 棕色油狀物之標題化合物（16mg ; 34% )(純度95% ( 分別 HPLC) ) 。 〔M+H〕+ =565.2。 實施例5 7 5
在30分鐘期間，將Et3N(30ml; 210mmol)逐滴地 添力 Π 至 2，4-二漠基-3-丙酮| (Avocado Chemicals，19.6g ’ 8 0mmol )於二氯甲烷（50ηι1 )所形成之溶液中，並將 如此所得到的溶液加熱回流1 2小時。將該反應混合物冷 卻至室溫，然後，將其倒入冰中並用濃H C1，予以酸化。 在真空中濃縮有機相，可得到一油狀物，予以分餾（ b.p. = 42〇C -45〇C ^ 13mmHg )，可得到呈油狀物之A部分 的化合物（6 · 0 g，4 6 % ;帶有〜2 0 %的起始物）。 B. -345 - (342) 1302149
在室溫下，將實施例5 5 9之E部分化合物（0.6 0 g ; 1.7 m m ο 1 ) 、
A 部分之化合物（0.60g，3.7mmol)及 K2C03 ( l.0g ，7.3mmol )於苯（20ml )所形成之混合物攪拌12小時。 在此時點，TLC顯示已有〜50%的起始物消耗掉，且反應 已停止。將該反應混合物過濾並在真空中濃縮濾液。對所 ® 得到的殘留物進行層析（Si〇2 ; 3%丙酮/二氯甲烷），可 得到呈油狀物之B部分化合物（0.41g ; 47% )。 C.
在5 5 C下’將B部分之化合物（4 0 ni g ; 〇 . 〇 8 0 m ηι ο 1 ) -346 - (343) 1302149 及硫基異菸鹼醯胺（50mg ; 003 6mmo1 )於甲苯-乙醇（ 3 m 1之1 : 1混合物）加熱12小時。將該反應液冷卻至室 溫並在真空去除揮發性物質。用製備HPLC ( YMC S5
ODS 30x250mm，30分鐘的連續梯度’由30%B: 70%A 至 100%B，其中，溶劑 A = 90: 10: 0·1 H20: MeOH: TFA，溶劑B = MeOH : H2O : TFA ) ’將所得到粗製產物 純化，可得到呈油狀物之C部分化合物（1 ; 3 9 % ) 0 D.
在室溫下，將C部分之化合物（17mg，0.031mmol) 及 LiOH · H20 ( 40mg ; 1 mmol )於 THF-H2〇 ( 3 ml 之 2 : 1混合物）所形成之溶液攪拌2小時。藉由添加乙酸，將 該反應混合物酸化，然後，令其分溶於水（2ml )及乙酸 乙酯（5ml )中。將有機相乾燥（硫酸鎂）並在真空中濃 縮，可得到呈白色固體的標題化合物（13.7mg ; 81% )。 〔M + Η〕+ =534.2。 實施例5 7 6至5 8 0 依照前文及實施例所記載的程序，可製得下列化合物 - 347 - (344) 1302149
實施例編號 Structure [Μ+ΗΓ 576 Φ och3 551.2; 553.2 577 ^i^0j〇XCOjh h3co 丄 φ och3 547.2 578 ch3 Φ C〇2H 531.2 579 CH, Φ 〇^C0jXt； Cl co2h 535.2; 537.2 580 〇·{〇〇χ卿 c, Φ och3 551.2; 553.2 實施例5 8 1及5 82係依照實施例3 1 3及3 1 4所記載之 通用程序合成得。 - 348- (345) 1302149 實施例編號‘ Structure [Μ+ΗΓ 581 499.2 582 Ph^X^〇Ojic〇2H 499.1
依照前文所述的通用方法（例如，實施例1 3 9 )，使 用4-甲氧基硫苯酚，可合成得實施例5 8 3及5 84。
實施例5 8 4
H NMR(CDC13; 400MHz) ： 52.42(s，3H) -349- (346) 1302149 3.04(brs，2H) ，3.79(s，3H) ，4.03(brs，2H)， 4.25 ( brs，2H) ，4 · 7 0 ( b r s，2 H ) ，6 · 8 - 7 · 0 ( m，5 H ) ，7.15-7.30 (m，1H) ，7.35-7.50 (m，5H) ，7.95-8.05 (m，2H) ，8.95(brs，lH)。
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Claims (1)

1302149
f曰修0正本 …一 11 1 ......_11__丨丨 I _ _ I..痛 申請專利範圍 附件2A: 第94 1 02034號專利申請案 中文申請專利範圍替換本 民國96年12月19日修正 1 . 一種具有以下結構之化合物
其中X爲1、2、3或4;m爲1或2;n爲1或2; Q爲C或N ; A爲Ο或S ; Z爲0或一鍵； R1爲Η或（Cm )烷基； X 爲 CH ; R2爲H、（Ci_6)院基、（Ci-6)院氧基、鹵素、或 胺基； R2a、R2b及R2e爲相同或相異，且係選自 Η、 ( C!_6 )烷基、（匕_6 )烷氧基、鹵素、或胺基； R3爲（C6-1G)芳基（Ci_6)院氧鑛基雜方基（Ci_6) 烷基、（c6-1G)芳基（c2-6)烯基（C6.1G)芳基（Cu) 院基、（C6-10)芳基（Ci_6)院氧鑛基、（Ci-6)院氧基 (C6_1G)芳基（Ch)烷氧羰基、（c6_1())芳氧基（c6_10 1302149 )芳基（Ci_6)院氧鑛基、（C2-6)炔氧羰基、（C3-2O) 環烷基（Cu)烷氧羰基、（C6_1G)芳氧基（Cu)烷氧 羰基、（C6_1G)芳基（c2_6)烯氧羰基、（c6_1G)芳基（ C2_6)炔氧羰基、雜芳基（Cm)烷氧羰基、（Ci_6)烷氧 基（C6_1G)芳基胺羰基、（c6-1())芳基磺醯基、（c6-10) 芳基（Cu)烷基磺醯基、（C6_1G)芳基（c2_6)烯基磺 醯基、（Ci_6)烷基磺醯基、雜芳基磺醯基、（C6_1G)芳 基鐵胺基、（Ci_6)院氧基（C6_1G)方基硫鑛基、（C2-6 )烯基（C6_1G)芳氧羰基、雜芳基（C6_1G)芳氧羰基、（ C 1 - 6 )院硫基（C6-10)方氧鑛基、（C3-20)環院基氧基（ C6_1G)芳氧羰基、或（Cn)烷氧羰基，其中雜芳基爲含 有1或2個選自Ν、Ο及S之雜原子的5員或6員雜環基 Y爲C02R4其中R4爲Η或（Cn)烷基，或者Y爲 C-鍵聯的1-四唑、結構式P(〇)(〇R4a)R5所示之次膦酸（ • 其中R4a爲Η，R5爲（Cu)烷基或（C6_1())芳基）或結 構式P(0)(0R4a)2所示之膦酸（其中R4a爲H); (CH2)X、（CH2)nS(CH2)m各獨立爲伸烷基； 包括其所有立體異構物及藥學上可接受的鹽類。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，具有以下結構 -2- 1302149
3 .如申請專利範圍第1項之化合物，具有以下結構
,co2r4
5.如申請專利範圍第1項之化合物，其中（CH2)X爲 ch3 /ch3 CH2、（CH2)2、（CH2)3、或一-，(CH2)m 爲 CH2 或 1302149 Γ _CH——（其中 Ra 爲（Cb6 )烷基），（CH2)n 爲 CH2，R1 爲 (Cm )院基，R2爲Η，R2a爲Η，而R4爲H。 6.如申請專利範圍第1項之化合物，具有以下結構
7.如申請專利範圍第1項之化合物，具有以下結構
8.如申請專利範圍第1項之化合物，具有以下結構 (S ) I R3 H 〇 八 ^N^C02H °^Ph ch3 其中R3爲 CH3
-4- 1302149
-5- C S ) 1302149
C S ) -6 - 1302149
9. 一種具有以下結構之化合物
其中X爲1、2、3或4;m爲1或2;n爲1或2; R1爲Η或（（^·6 )烷基； R3爲（Cn)烷氧基（C6_1G)芳氧羰基；且 Y爲C-鍵聯的1-四唑； 包括其所有立體異構物及藥學上可接受的鹽類。 1 0.如申請專利範圍第9項之化合物，具有以下結構 1302149
1 1 . 一種具有以下結構之化合物
其中X爲1、2、3或4;m爲1或2;n爲1或2; R1爲Η或（Cn )烷基； R2a、R2b及R2e中一者爲鹵素，其他者爲Η ; R3爲（Cn)烷氧基（C6_1Q)芳氧羰基或（Cu)烷 基（C6-10)方氧鑛基；且 Y爲C02R4其中R4爲Η或（Cu )烷基； 包括其所有立體異構物及藥學上可接受的鹽類。 1 2 .如申請專利範圍第1 1項之化合物，具有以下結 構：
-8 - 1302149
或
1 3 · —種用於治療胰島素抗性、高血糖症、胰島素過 多症、高血脂肪酸或甘油、血脂肪過多症、肥胖症、血甘 油三酯過多症、發炎、X徵候群、糖尿病倂發症、代謝障 礙徵候群、以及動脈硬化之藥學組成物，其包含如申請專 利範圍第1至1 2項中任一項所定義的化合物以及藥學上 可接受之載體。 | 14. 一種供降低血糖量的藥學組成物，其包含治療有 效量之如申請專利範圍第1至1 2項中任一項所定義的化 合物。 1 5 . —種供治療糖尿病的藥學組成物，其包含治療有 效量之如申請專利範圍第1至1 2項中任一項所定義的化 合物。 1 6. —種供治療惡性前疾病、早期惡性疾病、惡性疾 病或發育不良疾病的藥學組成物，其包含治療有效量之如 申請專利範圍第1至1 2項中任一項所定義的化合物。 1 7. —種供治療腸過敏徵候簇、克隆氏病、胃炎（ -9 - 1302149 gastric ulceritis)或骨質疏鬆症、或牛皮癣的藥學組成物 ，其包含治療有效量之如申請專利範圍第1至1 2項中任 一項所定義的化合物。 1 8 .如申請專利範圍第1 6項之藥學組成物，其中該 疾病爲脂肉瘤或上皮瘤。 1 9 ·如申請專利範圍第1 8項之藥學組成物，其中該 上皮瘤係胸部、前列腺、結腸、卵巢、胃或肺的腫瘤。 20.如申請專利範圍第1 6項之藥學組成物，其中該 疾病係胸部的乳管癌、胸部的小葉癌、胸部的纖維腺瘤或 前列腺上內贅瘤形成。
-10-
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