SK75999A3 - 3-pyridyl enantiomers and their use as analgesics - Google Patents
3-pyridyl enantiomers and their use as analgesics Download PDFInfo
- Publication number
- SK75999A3 SK75999A3 SK759-99A SK75999A SK75999A3 SK 75999 A3 SK75999 A3 SK 75999A3 SK 75999 A SK75999 A SK 75999A SK 75999 A3 SK75999 A3 SK 75999A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- compound
- group
- ethenyl
- azetidine
- mmol
- Prior art date
Links
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 title abstract description 17
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 title abstract description 11
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 396
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 128
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 64
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 59
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 52
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 9
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 297
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 135
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 131
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 131
- -1 azetidinylmethoxy Chemical group 0.000 claims description 92
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 80
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 76
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 57
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 53
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 50
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 49
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 46
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 40
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 28
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 20
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 19
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N D-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 9
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 8
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 8
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- UOWHCAKKYIRMSX-UHFFFAOYSA-N [N].C1CNC1 Chemical compound [N].C1CNC1 UOWHCAKKYIRMSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 7
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 7
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 5
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N diisobutylaluminium hydride Substances CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 claims description 3
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- MKTAGSRKQIGEBH-SSDOTTSWSA-N tebanicline Chemical compound C1=NC(Cl)=CC=C1OC[C@@H]1NCC1 MKTAGSRKQIGEBH-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims 6
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims 4
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 claims 3
- SPRIOUNJHPCKPV-UHFFFAOYSA-N hydridoaluminium Chemical compound [AlH] SPRIOUNJHPCKPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000001539 azetidines Chemical class 0.000 claims 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 claims 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 150000003571 thiolactams Chemical class 0.000 claims 2
- 238000006477 desulfuration reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 238000005978 reductive desulfurization reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 6
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 371
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 202
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 197
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 186
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 181
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 169
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 152
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 103
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 101
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 94
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 84
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 83
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 83
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 239000000047 product Substances 0.000 description 75
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 71
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 67
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 55
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 55
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 50
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 41
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 37
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 30
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 29
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 28
- 230000004044 response Effects 0.000 description 28
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 28
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 27
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 26
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 24
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 22
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 21
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 17
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 17
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 17
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 17
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 16
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 15
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 13
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 13
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 13
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 13
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 13
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 13
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N azetidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 12
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 12
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 12
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 11
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 11
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 11
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 11
- GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinol Chemical compound OC1=CC=CN=C1 GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 10
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 9
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 9
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 9
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 8
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 7
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- XLTANAWLDBYGFU-UHFFFAOYSA-N methyllycaconitine hydrochloride Natural products C1CC(OC)C2(C3C4OC)C5CC(C(C6)OC)C(OC)C5C6(O)C4(O)C2N(CC)CC31COC(=O)C1=CC=CC=C1N1C(=O)CC(C)C1=O XLTANAWLDBYGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N Azetidine-2-carboxylic acid Natural products OC(=O)[C@@H]1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 6
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 6
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 6
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 6
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 6
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 6
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 6
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- TUIDQYRZDZRHPQ-UHFFFAOYSA-N 5-chloropyridin-3-ol Chemical compound OC1=CN=CC(Cl)=C1 TUIDQYRZDZRHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IUFLFKASIHPKNZ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoropyridin-3-ol Chemical compound OC1=CN=CC(F)=C1 IUFLFKASIHPKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XKWSQIMYNVLGBO-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=N1 XKWSQIMYNVLGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DHLUJPLHLZJUBW-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridin-3-ol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=N1 DHLUJPLHLZJUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 5
- 101710195183 Alpha-bungarotoxin Proteins 0.000 description 5
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 5
- FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N D-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 5
- 229930182818 D-methionine Natural products 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 5
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- DRTZAIDVOGUYSP-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC=NC=C1 DRTZAIDVOGUYSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- XIRUXUKRGUFEKC-ZETCQYMHSA-N tert-butyl (2s)-2-(hydroxymethyl)azetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@H]1CO XIRUXUKRGUFEKC-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- LYTCVQQGCSNFJU-LKGYBJPKSA-N α-bungarotoxin Chemical compound C(/[C@H]1O[C@H]2C[C@H]3O[C@@H](CC(=C)C=O)C[C@H](O)[C@]3(C)O[C@@H]2C[C@@H]1O[C@@H]1C2)=C/C[C@]1(C)O[C@H]1[C@@]2(C)O[C@]2(C)CC[C@@H]3O[C@@H]4C[C@]5(C)O[C@@H]6C(C)=CC(=O)O[C@H]6C[C@H]5O[C@H]4C[C@@H](C)[C@H]3O[C@H]2C1 LYTCVQQGCSNFJU-LKGYBJPKSA-N 0.000 description 5
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 4
- VNYBIBSZZDAEOK-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridin-3-ol Chemical compound OC1=CN=CC(Br)=C1 VNYBIBSZZDAEOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KVCOOWROABTXDJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridin-3-ol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)N=C1 KVCOOWROABTXDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HTRLNWYWOKWCLV-UHFFFAOYSA-N 6-fluoropyridin-3-ol Chemical compound OC1=CC=C(F)N=C1 HTRLNWYWOKWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 4
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 4
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 4
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 4
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IMYZQPCYWPFTAG-IQJOONFLSA-N mecamylamine Chemical compound C1C[C@@H]2C(C)(C)[C@@](NC)(C)[C@H]1C2 IMYZQPCYWPFTAG-IQJOONFLSA-N 0.000 description 4
- 229960002525 mecamylamine Drugs 0.000 description 4
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 4
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 4
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N pentanal Chemical compound CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- XIRUXUKRGUFEKC-SSDOTTSWSA-N tert-butyl (2r)-2-(hydroxymethyl)azetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@@H]1CO XIRUXUKRGUFEKC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=C QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 4
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 4
- WURIPAYKVUIDHJ-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](C(O)=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 WURIPAYKVUIDHJ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 3
- MWIXENPCUPDSOS-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanehydrazide Chemical compound NNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MWIXENPCUPDSOS-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSIOIGXJUZTWRI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-methyl-5-nitropyridine Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CN=C1Cl OSIOIGXJUZTWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XRIQUMOZVIWTBI-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-6-methylpyridin-3-ol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(F)=N1 XRIQUMOZVIWTBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- PTTQIUHVDDBART-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-chloro-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=C(Cl)C(Br)=C1 PTTQIUHVDDBART-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUROMMQAFZTGAW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-chloropyridin-3-ol Chemical compound OC1=CN=C(Cl)C(Br)=C1 XUROMMQAFZTGAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATRGNDHQLNNCNW-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-5-methylpyridin-3-ol Chemical compound CC1=CC(O)=CN=C1F ATRGNDHQLNNCNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 3
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- QLTXKCWMEZIHBJ-PJGJYSAQSA-N dizocilpine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C12=CC=CC=C2[C@]2(C)C3=CC=CC=C3C[C@H]1N2 QLTXKCWMEZIHBJ-PJGJYSAQSA-N 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 3
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 3
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUWBMOQXJOJWBF-SNVBAGLBSA-N (2r)-1-phenylmethoxycarbonylazetidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 IUWBMOQXJOJWBF-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- QZFYHBNKZNHLLM-UHFFFAOYSA-N (6-fluoropyridin-3-yl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(F)N=C1 QZFYHBNKZNHLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229930182840 (S)-nicotine Natural products 0.000 description 2
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical compound CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- IUWBMOQXJOJWBF-UHFFFAOYSA-N 1-phenylmethoxycarbonylazetidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 IUWBMOQXJOJWBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- XLPDVAVQKGDHNO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=C(Cl)C(Cl)=C1 XLPDVAVQKGDHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZLUQGXOSXGRIQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenoxy)carbonyloxypropan-2-yl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)OC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MZLUQGXOSXGRIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATCUKMLKLTVQCP-QRPNPIFTSA-N 2-(difluoromethyl)-5-[[(2s)-1-methylazetidin-2-yl]methoxy]pyridine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.CN1CC[C@H]1COC1=CC=C(C(F)F)N=C1 ATCUKMLKLTVQCP-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSIZWXPIZBYFML-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropan-2-yl (4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound CC(C)(Cl)OC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QSIZWXPIZBYFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOZAJNLUAODXSP-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)N=C1 XOZAJNLUAODXSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=CC=N1 MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMTMWFZXOIWTLX-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-yloxypyridine Chemical class C=1C=CC=NC=1OC1=CC=CC=N1 JMTMWFZXOIWTLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOSPMXMEOFGPIM-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromopyridine Chemical compound BrC1=CN=CC(Br)=C1 SOSPMXMEOFGPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMJXNPZDDZZZBV-DDWIOCJRSA-N 3-[[(2r)-azetidin-2-yl]methoxy]-2-fluoro-6-methylpyridine;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.FC1=NC(C)=CC=C1OC[C@@H]1NCC1 YMJXNPZDDZZZBV-DDWIOCJRSA-N 0.000 description 2
- YSHKYZAWTWKQKK-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-phenylmethoxypyridine Chemical compound BrC1=CN=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 YSHKYZAWTWKQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTOXJMNILNYXLE-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-nitro-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC1=NC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl GTOXJMNILNYXLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- GMHPKIGFTDRQBP-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloropyridin-3-ol Chemical compound OC1=CN=C(Cl)C(Cl)=C1 GMHPKIGFTDRQBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IETLNKVWDZYCPN-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-6-fluoropyridin-3-ol Chemical compound OC1=CN=C(F)C(Cl)=C1 IETLNKVWDZYCPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVZMUNKWVZDBOL-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-bromopyridin-3-ol Chemical compound NC1=NC=C(O)C=C1Br BVZMUNKWVZDBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSBISZPNLZFTPG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-methylpyridin-3-amine Chemical compound CC1=CC(N)=CN=C1Cl VSBISZPNLZFTPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGDSWVXJJFIVAH-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-methylpyridin-3-ol Chemical compound CC1=CC(O)=CN=C1Cl UGDSWVXJJFIVAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAJYCQZQLVENRZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)N=C1 QAJYCQZQLVENRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTHMOBMZVVFNBE-UHFFFAOYSA-N 6-fluoropyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=C(F)N=C1 YTHMOBMZVVFNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 208000033242 Blomstrand lethal chondrodysplasia Diseases 0.000 description 2
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- SPFQXCNTSZHKDM-LLVKDONJSA-N benzyl (2r)-2-(hydroxymethyl)azetidine-1-carboxylate Chemical compound OC[C@H]1CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SPFQXCNTSZHKDM-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- VTDVMKXDAGMXQS-UHFFFAOYSA-N benzyl 1-benzhydrylazetidine-2-carboxylate Chemical compound C1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VTDVMKXDAGMXQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003766 chondrodysplasia Blomstrand type Diseases 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 2
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- KJOZJSGOIJQCGA-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound ClCCl.OC(=O)C(F)(F)F KJOZJSGOIJQCGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 230000000574 ganglionic effect Effects 0.000 description 2
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methylpropane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[C-](C)C CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BKNCSPZEGXUNTP-UHFFFAOYSA-N methyl (4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound COC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BKNCSPZEGXUNTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N n-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)N=NC(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 210000000715 neuromuscular junction Anatomy 0.000 description 2
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003367 nicotinic antagonist Substances 0.000 description 2
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 2
- 229940124637 non-opioid analgesic drug Drugs 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- VKJKEPKFPUWCAS-UHFFFAOYSA-M potassium chlorate Chemical compound [K+].[O-]Cl(=O)=O VKJKEPKFPUWCAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- XACWJIQLDLUFSR-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCCC1 XACWJIQLDLUFSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- CZEHTSUDYABBGP-LLVKDONJSA-N tert-butyl (2r)-2-[(5-chloropyridin-3-yl)oxymethyl]azetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@@H]1COC1=CN=CC(Cl)=C1 CZEHTSUDYABBGP-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- LHVQOFDUCFJZCQ-NSHDSACASA-N tert-butyl (2s)-2-[(5-bromopyridin-3-yl)oxymethyl]azetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@H]1COC1=CN=CC(Br)=C1 LHVQOFDUCFJZCQ-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- ZDRJXLFKCUCEJR-AWEZNQCLSA-N tert-butyl (2s)-2-[(5-propylpyridin-3-yl)oxymethyl]azetidine-1-carboxylate Chemical compound CCCC1=CN=CC(OC[C@H]2N(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1 ZDRJXLFKCUCEJR-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- JVPZESYAOTXMTQ-LBPRGKRZSA-N tert-butyl (2s)-2-[(6-chloro-5-ethenylpyridin-3-yl)oxymethyl]azetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@H]1COC1=CN=C(Cl)C(C=C)=C1 JVPZESYAOTXMTQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYFLCWYDZJJMDE-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl) carbonochloridate Chemical group CC1=CC=CC=C1OC(Cl)=O FYFLCWYDZJJMDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- PCZMDMOEFYSSGY-SNVBAGLBSA-N (2r)-1-(4-methylphenyl)sulfonylazetidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1[C@@H](C(O)=O)CC1 PCZMDMOEFYSSGY-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- JWJVSDZKYYXDDN-ZCFIWIBFSA-N (2r)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]azetidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@@H]1C(O)=O JWJVSDZKYYXDDN-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- ZDONYOIFQFPLBP-MRXNPFEDSA-N (2r)-2-(dibenzylamino)butanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN([C@H](CC(=O)O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZDONYOIFQFPLBP-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- ZYJPUMXJBDHSIF-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical group CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZYJPUMXJBDHSIF-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- QVHJQCGUWFKTSE-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- MWIXENPCUPDSOS-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanehydrazide Chemical compound NNC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MWIXENPCUPDSOS-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- ATPNWHGYKFXQNF-INIZCTEOSA-N (2r)-3-benzylsulfanyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)SCC1=CC=CC=C1 ATPNWHGYKFXQNF-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- QVADRSWDTZDDGR-GSVOUGTGSA-N (2r)-5-oxooxolane-2-carboxylic acid Chemical group OC(=O)[C@H]1CCC(=O)O1 QVADRSWDTZDDGR-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical group CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- MSBGPEACXKBQSX-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl) carbonochloridate Chemical group FC1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 MSBGPEACXKBQSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCFSGQKTSBIIHG-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl) carbonochloridate Chemical group COC1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 CCFSGQKTSBIIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAYSDFXTXTZOJU-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) prop-1-en-2-yl carbonate Chemical compound CC(=C)OC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RAYSDFXTXTZOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFXBVDBHNZZEDA-UHFFFAOYSA-N (5-bromo-6-methylpyridin-3-yl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CN=C(C)C(Br)=C1 FFXBVDBHNZZEDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKTBWZBMDDDJRX-UHFFFAOYSA-N (5-hydroxypyridin-2-yl)methyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC=C(O)C=N1 FKTBWZBMDDDJRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMBNONRWJWUNRC-UHFFFAOYSA-N (6-chloro-5-methylpyridin-3-yl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CN=C(Cl)C(C)=C1 WMBNONRWJWUNRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWKLWOGUAXAQGW-UHFFFAOYSA-N (6-chloropyridin-3-yl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(Cl)N=C1 NWKLWOGUAXAQGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABIMUPHVXHSSDD-UHFFFAOYSA-N (6-fluoro-5-methylpyridin-3-yl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CN=C(F)C(C)=C1 ABIMUPHVXHSSDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXYKLQWDTIGNBA-UHFFFAOYSA-N (6-methoxypyridin-3-yl) acetate Chemical compound COC1=CC=C(OC(C)=O)C=N1 IXYKLQWDTIGNBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IADUEWIQBXOCDZ-GSVOUGTGSA-N (R)-azetidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- XULIXFLCVXWHRF-UHFFFAOYSA-N 1,2,2,6,6-pentamethylpiperidine Chemical compound CN1C(C)(C)CCCC1(C)C XULIXFLCVXWHRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZMDMOEFYSSGY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)sulfonylazetidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)=O)CC1 PCZMDMOEFYSSGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMHNFKJHFYCNRW-UHFFFAOYSA-N 2,2-dibromobutanoic acid Chemical compound CCC(Br)(Br)C(O)=O QMHNFKJHFYCNRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HTLONLFPRJFFNV-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoropyridin-3-ol Chemical compound OC1=CC=C(F)N=C1F HTLONLFPRJFFNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBTGBRYMJKYYOE-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoropyridine Chemical compound FC1=CC=CC(F)=N1 MBTGBRYMJKYYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGMNPSAERQZUIM-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)benzoic acid Chemical group OCC1=CC=CC=C1C(O)=O MGMNPSAERQZUIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJRVHFJZHFWCMS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-methylpyridin-3-ol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(N)=N1 WJRVHFJZHFWCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHKFKPWGFUMBAM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-chloropyridin-3-ol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)N=C1Br FHKFKPWGFUMBAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVSKSIGXDODPGC-UHFFFAOYSA-N 2-but-3-enyl-2-chloro-1H-pyridine Chemical compound ClC1(NC=CC=C1)CCC=C YVSKSIGXDODPGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POAOYUHQDCAZBD-UHFFFAOYSA-N 2-butoxyethanol Chemical compound CCCCOCCO POAOYUHQDCAZBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFKHKTLGKNBEPI-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-methyl-5-nitropyridine Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CN=C1F CFKHKTLGKNBEPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPMSKWZJMWWWET-RFVHGSKJSA-N 2-fluoro-5-[[(2r)-1-(2-methylbutan-2-yl)azetidin-2-yl]methoxy]pyridine;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CCC(C)(C)N1CC[C@@H]1COC1=CC=C(F)N=C1 PPMSKWZJMWWWET-RFVHGSKJSA-N 0.000 description 1
- VDDQTYFLFORISR-RFVHGSKJSA-N 2-fluoro-5-[[(2r)-1-(2-methylpropyl)azetidin-2-yl]methoxy]pyridine;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC(C)CN1CC[C@@H]1COC1=CC=C(F)N=C1 VDDQTYFLFORISR-RFVHGSKJSA-N 0.000 description 1
- NFQHQSZZJZNNES-DDWIOCJRSA-N 2-fluoro-5-[[(2r)-1-methylazetidin-2-yl]methoxy]pyridine;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CN1CC[C@@H]1COC1=CC=C(F)N=C1 NFQHQSZZJZNNES-DDWIOCJRSA-N 0.000 description 1
- RSLGQMBEPMQWCK-HNCPQSOCSA-N 2-fluoro-5-[[(2r)-1-propylazetidin-2-yl]methoxy]pyridine;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CCCN1CC[C@@H]1COC1=CC=C(F)N=C1 RSLGQMBEPMQWCK-HNCPQSOCSA-N 0.000 description 1
- PPMSKWZJMWWWET-MERQFXBCSA-N 2-fluoro-5-[[(2s)-1-(2-methylbutan-2-yl)azetidin-2-yl]methoxy]pyridine;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CCC(C)(C)N1CC[C@H]1COC1=CC=C(F)N=C1 PPMSKWZJMWWWET-MERQFXBCSA-N 0.000 description 1
- SUXDQXDXCWTAQZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O SUXDQXDXCWTAQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCCO1 JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADKGQXOAJMAJRS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-nitropyridin-3-ol Chemical compound CC1=NC([N+]([O-])=O)=CC=C1O ADKGQXOAJMAJRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKTYSVGUHHKQDZ-OGFXRTJISA-N 3-[[(2r)-azetidin-2-yl]methoxy]-2-chloropyridine;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.ClC1=NC=CC=C1OC[C@@H]1NCC1 DKTYSVGUHHKQDZ-OGFXRTJISA-N 0.000 description 1
- QKUUMWMFUNVPIB-DDWIOCJRSA-N 3-[[(2r)-azetidin-2-yl]methoxy]-5-chloropyridine;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.ClC1=CN=CC(OC[C@@H]2NCC2)=C1 QKUUMWMFUNVPIB-DDWIOCJRSA-N 0.000 description 1
- GVEVDINKRFDXFP-YCBDHFTFSA-N 3-[[(2r)-azetidin-2-yl]methoxy]pyridine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C([C@@H]1NCC1)OC1=CC=CN=C1 GVEVDINKRFDXFP-YCBDHFTFSA-N 0.000 description 1
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWAOQTGMEGSRLN-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methyl-5-nitropyridine Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)C=C1Br QWAOQTGMEGSRLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHGMHTQDGNVKTA-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-fluoropyridine Chemical compound FC1=NC=CC=C1Cl IHGMHTQDGNVKTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLJGLNCGHUVKQQ-UHFFFAOYSA-N 3-diphenylphosphanylpropyl(diphenyl)phosphane;nickel Chemical compound [Ni].C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BLJGLNCGHUVKQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRNIWIQWCTCH-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-5-phenylmethoxypyridine Chemical compound FC1=CN=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 CETRNIWIQWCTCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZMGQHIBXUAYGS-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-6-methyl-2-nitropyridine Chemical compound CC1=CC=C(O)C([N+]([O-])=O)=N1 WZMGQHIBXUAYGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLILRKBRWXALIE-UHFFFAOYSA-N 3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1 QLILRKBRWXALIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZUJTDYSGISPLP-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-3-yloxypyridine Chemical class C=1C=CN=CC=1OC1=CC=CN=C1 VZUJTDYSGISPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABFSTRGQQNSRNH-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]benzoic acid Chemical compound CN(C)CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ABFSTRGQQNSRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIZWANSOFTWATG-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=N1 BIZWANSOFTWATG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTCHZNJJTQACES-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloropyridin-3-amine Chemical compound NC1=CN=C(Cl)C(Cl)=C1 XTCHZNJJTQACES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRBJBZDMBXKGEC-UHFFFAOYSA-N 5-(azetidin-1-ylmethoxy)-2-chloropyridine Chemical compound C1=NC(Cl)=CC=C1OCN1CCC1 MRBJBZDMBXKGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPDDLYDHSUDWKU-RFVHGSKJSA-N 5-[[(2r)-1-butylazetidin-2-yl]methoxy]-2-fluoropyridine;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CCCCN1CC[C@@H]1COC1=CC=C(F)N=C1 ZPDDLYDHSUDWKU-RFVHGSKJSA-N 0.000 description 1
- IVJFYLASMSIJGB-SECBINFHSA-N 5-[[(2r)-azetidin-2-yl]methoxy]-2-methylpyridine Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1OC[C@@H]1NCC1 IVJFYLASMSIJGB-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- KVZVEQPJRTXNFD-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-[(4-nitrophenyl)diazenyl]pyridin-3-ol Chemical compound BrC1=CC(O)=CN=C1N=NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KVZVEQPJRTXNFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APZDTSYBPUWQHB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-fluoropyridin-3-ol Chemical compound OC1=CN=C(F)C(Br)=C1 APZDTSYBPUWQHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCLLYIVDXZGQSZ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-methylpyridin-3-amine Chemical compound CC1=NC=C(N)C=C1Br UCLLYIVDXZGQSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMNMAKBXPOIUNH-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-methylpyridin-3-ol Chemical compound CC1=NC=C(O)C=C1Br PMNMAKBXPOIUNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUBHMOQVHOODEI-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=N1 YUBHMOQVHOODEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KADQKKYTJHXBSL-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-5-methylpyridin-3-amine Chemical compound CC1=CC(N)=CN=C1F KADQKKYTJHXBSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUVDJIWRSIJEBS-UHFFFAOYSA-N 6-methoxypyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=N1 UUVDJIWRSIJEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- 229940121683 Acetylcholine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010087765 Antipain Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012583 B-27 Supplement Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910014265 BrCl Inorganic materials 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000009660 Cholinergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000988 D-alanyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)C 0.000 description 1
- 125000002436 D-phenylalanyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CC1=CC=CC=C1 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M Glycopyrronium bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003412 L-alanyl group Chemical group [H]N([H])[C@@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 1
- 125000002435 L-phenylalanyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- FNJSWIPFHMKRAT-UHFFFAOYSA-N Monomethyl phthalate Chemical group COC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O FNJSWIPFHMKRAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBQJSKKFNMDLON-SNVBAGLBSA-N N-acetyl-D-phenylalanine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CBQJSKKFNMDLON-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- KTHDTJVBEPMMGL-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-L-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(C)=O KTHDTJVBEPMMGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001138 N-acetyl-L-alanine group Chemical group 0.000 description 1
- CBQJSKKFNMDLON-JTQLQIEISA-N N-acetyl-L-phenylalanine Chemical group CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CBQJSKKFNMDLON-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQVSCVKFLXFVEF-AENDTGMFSA-N N1[C@H](CC1)C(=O)O.CO Chemical compound N1[C@H](CC1)C(=O)O.CO RQVSCVKFLXFVEF-AENDTGMFSA-N 0.000 description 1
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033372 Pain and discomfort Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- GHXJYTSZAQLARJ-CYBMUJFWSA-N S(=O)(=O)(O[C@H]1N(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=C(C)C=C1 Chemical compound S(=O)(=O)(O[C@H]1N(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=C(C)C=C1 GHXJYTSZAQLARJ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N Salicilamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1O SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251733 Tetronarce californica Species 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- FTWWNKCHSPDIQW-BYPYZUCNSA-N [(2s)-azetidin-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1CCN1 FTWWNKCHSPDIQW-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- HXJFFRPHSKLJKK-UHFFFAOYSA-N [N].C(N)(=O)N1CCC1 Chemical class [N].C(N)(=O)N1CCC1 HXJFFRPHSKLJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037374 absorbed through the skin Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- ILLGYRJAYAAAEW-QMMMGPOBSA-N abt-418 Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC(C)=NO1 ILLGYRJAYAAAEW-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMQBBPRAZLACCW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;dichloromethane Chemical compound ClCCl.CC(O)=O ZMQBBPRAZLACCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N antipain Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- FTWWNKCHSPDIQW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-ylmethanol Chemical compound OCC1CCN1 FTWWNKCHSPDIQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGXONJNPJFEOFR-UHFFFAOYSA-N azetidine;methanol Chemical compound OC.C1CNC1 HGXONJNPJFEOFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OOMGRWNPCPICJN-UHFFFAOYSA-N benzyl (2,5-dioxopyrrolidin-3-yl) carbonate Chemical compound C1C(=O)NC(=O)C1OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 OOMGRWNPCPICJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPEUMVNWTQZJMD-QGZVFWFLSA-N benzyl (2R)-2-[(4-methylphenyl)sulfonyloxymethyl]azetidine-1-carboxylate Chemical compound S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)OC[C@@H]1N(CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SPEUMVNWTQZJMD-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- TWJLKBXONDWZBX-OAHLLOKOSA-N benzyl (2r)-2-[(2-fluoro-6-methylpyridin-3-yl)oxymethyl]azetidine-1-carboxylate Chemical compound FC1=NC(C)=CC=C1OC[C@@H]1N(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC1 TWJLKBXONDWZBX-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- UQBKBUYBZBQXKJ-CQSZACIVSA-N benzyl (2r)-2-[(6-fluoropyridin-3-yl)oxymethyl]azetidine-1-carboxylate Chemical compound C1=NC(F)=CC=C1OC[C@@H]1N(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC1 UQBKBUYBZBQXKJ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- WGLLBHSIXLWVFU-SECBINFHSA-N benzyl (2r)-4-oxoazetidine-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@@H]1NC(=O)C1)OCC1=CC=CC=C1 WGLLBHSIXLWVFU-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- PQYSLHIZNBVXBZ-ZDUSSCGKSA-N benzyl (2s)-2-[(2,6-difluoropyridin-3-yl)oxymethyl]azetidine-1-carboxylate Chemical compound FC1=NC(F)=CC=C1OC[C@H]1N(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC1 PQYSLHIZNBVXBZ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- TWJLKBXONDWZBX-HNNXBMFYSA-N benzyl (2s)-2-[(2-fluoro-6-methylpyridin-3-yl)oxymethyl]azetidine-1-carboxylate Chemical compound FC1=NC(C)=CC=C1OC[C@H]1N(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC1 TWJLKBXONDWZBX-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- FRLQPIVXYZFLAQ-HNNXBMFYSA-N benzyl (2s)-2-[(6-fluoro-5-methylpyridin-3-yl)oxymethyl]azetidine-1-carboxylate Chemical compound N1=C(F)C(C)=CC(OC[C@H]2N(CC2)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C1 FRLQPIVXYZFLAQ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- UTZLYIFQYGQUPA-UHFFFAOYSA-N benzyl 2,5-dioxopyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 UTZLYIFQYGQUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWXPTQBXBDFXRU-OAHLLOKOSA-N benzyl 3-[[(2r)-azetidin-2-yl]methoxy]-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1C(OC[C@@H]2NCC2)=CC=CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 IWXPTQBXBDFXRU-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical class [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000009960 carding Methods 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 159000000006 cesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000002561 chemical irritant Substances 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,3-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)C1 HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZBQUMMFUJLOTQC-UHFFFAOYSA-N dichloronickel;3-diphenylphosphaniumylpropyl(diphenyl)phosphanium Chemical compound Cl[Ni]Cl.C=1C=CC=CC=1[PH+](C=1C=CC=CC=1)CCC[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZBQUMMFUJLOTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HMNXRLQSCJJMBT-LURJTMIESA-N diethyl (2s)-2-aminobutanedioate Chemical compound CCOC(=O)C[C@H](N)C(=O)OCC HMNXRLQSCJJMBT-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006264 diethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BADXJIPKFRBFOT-UHFFFAOYSA-N dimedone Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(=O)C1 BADXJIPKFRBFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- LXQXGFPPYLKKSD-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-diethylpropanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LXQXGFPPYLKKSD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- GFMHGFPPCYBUCK-HBUFSDLISA-N dnc012382 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCC)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H]1N(CC(Cl)C1Cl)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1C=1C=NC=CC=1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)C=1C=NC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GFMHGFPPCYBUCK-HBUFSDLISA-N 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 238000005868 electrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTOKYILAJMIKFU-YUZLPWPTSA-N ethyl (2s)-4-bromo-2-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]pentanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CC(C)Br)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 UTOKYILAJMIKFU-YUZLPWPTSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000001917 fluorescence detection Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229940015042 glycopyrrolate Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000005748 halopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002035 hexane extract Substances 0.000 description 1
- 239000002044 hexane fraction Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- RYEXTBOQKFUPOE-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CC[CH2-] RYEXTBOQKFUPOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N mercury sodium Chemical compound [Na].[Hg] MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- LZCOQTDXKCNBEE-IKIFYQGPSA-N methscopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)C)=CC=CC=C1 LZCOQTDXKCNBEE-IKIFYQGPSA-N 0.000 description 1
- PPVBQEZMYRAXPV-UHFFFAOYSA-N methyl 4-carbonochloridoyloxybenzoate Chemical group COC(=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 PPVBQEZMYRAXPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 229960001383 methylscopolamine Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- OFCCYDUUBNUJIB-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylcarbamoyl chloride Chemical group CCN(CC)C(Cl)=O OFCCYDUUBNUJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSPPONOIKZXUBJ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCN(CC)CC VSPPONOIKZXUBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJQMLHKSZKBMMO-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.CCN(CC)CC UJQMLHKSZKBMMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTHDTJVBEPMMGL-GSVOUGTGSA-N n-acetylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)NC(C)=O KTHDTJVBEPMMGL-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- PEQJBOMPGWYIRO-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-3,4-dimethoxyaniline Chemical compound CCNC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 PEQJBOMPGWYIRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075566 naphthalene Drugs 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 108091008700 nociceptors Proteins 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 230000001473 noxious effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical class [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229950009414 pempidine Drugs 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- HSMKTIKKPMTUQH-WBPXWQEISA-L pentolinium tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.C1CCC[N+]1(C)CCCCC[N+]1(C)CCCC1 HSMKTIKKPMTUQH-WBPXWQEISA-L 0.000 description 1
- 229950008637 pentolonium Drugs 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- YRVIKLBSVVNSHF-JTQLQIEISA-N pozanicline Chemical compound CC1=NC=CC=C1OC[C@H]1NCCC1 YRVIKLBSVVNSHF-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- AMMGCGVWJMRTQI-UHFFFAOYSA-N prop-1-en-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(=C)OC(Cl)=O AMMGCGVWJMRTQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLMIQILFBVWGPS-UHFFFAOYSA-N prop-1-en-2-yl hydrogen carbonate Chemical compound CC(=C)OC(O)=O NLMIQILFBVWGPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical compound CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 229960000581 salicylamide Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 210000004116 schwann cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910001023 sodium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- PRWXGRGLHYDWPS-UHFFFAOYSA-L sodium malonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC([O-])=O PRWXGRGLHYDWPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- QLUMLEDLZDMGDW-UHFFFAOYSA-N sodium;1h-naphthalen-1-ide Chemical compound [Na+].[C-]1=CC=CC2=CC=CC=C21 QLUMLEDLZDMGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQULJPVXNYWAG-UHFFFAOYSA-N sodium;phenylmethanolate Chemical compound [Na]OCC1=CC=CC=C1 LFQULJPVXNYWAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 108700024670 spantide Proteins 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000002182 synaptic membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- XFTSTOZKKGXMQV-CQSZACIVSA-N tert-butyl (2r)-2-(benzylsulfonyloxymethyl)azetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@@H]1COS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 XFTSTOZKKGXMQV-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- UCVBLDPGVWBCKG-SNVBAGLBSA-N tert-butyl (2r)-2-[(6-chloropyridin-3-yl)oxymethyl]azetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@@H]1COC1=CC=C(Cl)N=C1 UCVBLDPGVWBCKG-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- QULNGGSZUGCITL-SNVBAGLBSA-N tert-butyl (2r)-2-[(6-fluoropyridin-3-yl)oxymethyl]azetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@@H]1COC1=CC=C(F)N=C1 QULNGGSZUGCITL-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- IFXAZQPIZYEAAE-ZETCQYMHSA-N tert-butyl (2s)-1-(hydroxymethyl)azetidine-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@@H]1CCN1CO IFXAZQPIZYEAAE-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- GGWIDFJKKFDHCP-NSHDSACASA-N tert-butyl (2s)-2-[(5-bromo-6-methylpyridin-3-yl)oxymethyl]azetidine-1-carboxylate Chemical compound C1=C(Br)C(C)=NC=C1OC[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 GGWIDFJKKFDHCP-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- UEOMZNZJGRNZHA-AWEZNQCLSA-N tert-butyl (2s)-2-[(5-ethyl-6-methylpyridin-3-yl)oxymethyl]azetidine-1-carboxylate Chemical compound N1=C(C)C(CC)=CC(OC[C@H]2N(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1 UEOMZNZJGRNZHA-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- YWTOOYWRVNGCSV-NSHDSACASA-N tert-butyl (2s)-2-[(5-fluoropyridin-3-yl)oxymethyl]azetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@H]1COC1=CN=CC(F)=C1 YWTOOYWRVNGCSV-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- JTOWMVURJWKYCL-LBPRGKRZSA-N tert-butyl (2s)-2-[(6-chloro-5-ethylpyridin-3-yl)oxymethyl]azetidine-1-carboxylate Chemical compound N1=C(Cl)C(CC)=CC(OC[C@H]2N(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1 JTOWMVURJWKYCL-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- HEYKCIOFPMUUCY-LBPRGKRZSA-N tert-butyl (2s)-2-[[6-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl]oxymethyl]azetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@H]1COC1=CC=C(CO)N=C1 HEYKCIOFPMUUCY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- YLGRTLMDMVAFNI-UHFFFAOYSA-N tributyl(prop-2-enyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)CC=C YLGRTLMDMVAFNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical class Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CHQOEHPMXSHGCL-UHFFFAOYSA-N trimethaphan Chemical compound C12C[S+]3CCCC3C2N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 CHQOEHPMXSHGCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035742 trimethaphan Drugs 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Táto prihláška je čiastočnou pokračovacou prihláškou doposiaľ prejednávanej US patentovej prihlášky č. 08/763, podanej 10. decembra 1996.
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka určitých (R) a (S)-enantiomérov triedy sub stituovaných 3-pyridyíoxyalkylénazetidin-2-yl zlúčenín majúcich výraznú účin
nosť ako analgetiká. Okrem toho niektoré (R)-enantioméry majú prekvapujúco zlepšený profil toxicity oproti zodpovedajúcim (S)-enantiomérom toho istého druhu. Okrem toho, že majú analgetickú účinnosť, sú zlúčeniny tiež účinné pri prevencii odumierania nervových buniek a sú efektívne pri liečení alebo preven cii zápalov.
Doterajší stav techniky
Vyhľadávanie potentnejších a účinnejších prostriedkov na ovládanie bolesti alebo analgetík pokračuje a stáva sa významným cieľom výskumu medzi lekárskou verejnosťou. Podstatný počet zdravotných ťažkostí a stavov spôsobuje bolesť ako súčasť ťažkosti alebo stavu. Úľava od tejto bolesti je hlavným aspektom zlepšenia či ošetrovania celkovej ťažkosti alebo stavu. Bolesť a jej možné zmiernenie je tiež charakteristickým znakom duševného a telesného stavu individuálneho pacienta. Jeden prostriedok alebo trieda prostriedkov proti bolesti nemusí byť účinná u konkrétneho pacienta alebo skupiny pacientov a to vedie k potrebe nachádzať ďalšie zlúčeniny alebo farmaká, ktoré sú účinnými analgetikami. Dvoma hlavnými triedami analgetík sú opiáty a liečivá neopiátové (Dray A. a Urban L., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 361 253-280, 1996). Opiáty ako morfín pôsobia na opiátové receptory v mozgu tak, že blokujú prenos signálu bolesti v mozgu a mieche (Cherney N. I., Drug, 51: 713-737, 1996). Opiáty ako morfin predstavujú riziko abusu a narkománie. Neopiátové liečivá ako nesteroidné protizápalové prípravky (NSAIDs) typicky, avšak nie výhradne, blokujú produkciu prostaglandínov, aby zabránili senzibilácii nervových zakončení, ktoré sprostredkovávajú signál bolesti do mozgu [Dray a spol , Trends in ľharmacol. ó’c/., 1 5· 190-197, 1994.; Carty T. J. a Marfat A., COX-2 Inhibitors. Potenciál for reducing NSAID side-effects in treating inflammatory diseases v Emerging Drugs. Prospect for Improved Medicines. (vydavatelia: W C. Bowman, J. D. Fitzgerald a J. B. Taylor), Ashley Publications Ltd., Londýn, kapitola 19, str. 391-411], Väčšina bežne predpisovaných alebo normálne predávaných (OTC) NSAIDs je tiež obvykle sprevádzaná nejakým vedľajším účinkom ako vznikom
žalúdočných vredov alebo bolesti žalúdka. Napríklad o NSAID ako je aspirín je tiež známe, že spôsobuje podráždenie a vznik vredov žalúdka a dvanástorníka
WO 94/08922 opisuje zlúčeniny pyridyléteru, ktoré zvyšujú kognitívnu funkciu. US patentové prihlášky 08/474,873 a 08/485,537 opisujú určité substituované zlúčeniny pyridyléteru rovnako ako iné zlúčeniny, ktoré spôsobujú na receptore nikotinického acetylcholínu stimulovanie alebo inhibovanie uvoľnenia neurotransmitérov. WO 96/31475 opisuje určité deriváty 3-substituovaného pyridínu, o ktorých sa uvádza, že sú užitočné pri rôznych ťažkostiach ako modulátory receptorov acetylcholínu. Zatiaľ čo niektoré z týchto referencií nepriamo poukazovali na kontrolu bolesti ako potenciálneho uplatnenia zlúčenín alebo a-
nalógov tam uvedených, prihlasovatelia zistili, že určitá úzka trieda zlúčenín nižšie uvedeného vzorca 1 má prekvapujúci a neočakávaný veľmi silný analgetic ký účinok. Prihlasovatelia tiež zistili, že aktivita na strane receptora nikotinického acetylcholínu (napr. vazba k nemu) nie je nevyhnutne korelovaná s účinnosťou zlúčeniny ako analgetika, pretože niektoré zo zlúčenín, ktoré majú vysokú väzbovú afinitu sú ako analgetiká neúčinné. Prihlasovatelia ďalej zistili, že niektoré (R)-enantioméry v týchto sériách sú zvlášť príťažlivé pre zvýšený profil bezpečnosti v porovnaní s (S)-enantiomérmi. Prihlasovatelia tiež zistili, že patentovou prihláškou nárokované zlúčeniny azetidinyl substituovaného 3pyridylmetylénéteru majú pri ošetrovaní bolesti, rovnako ako pri prevencii odumierania nervových buniek a zápalu, vyššiu účinnosť ako trieda známych zlúčenín bez azetidinylového zvyšku
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka spôsobu kontroly bolesti u cicavcov, vrátane ľudí, spočívajúceho v tom, že sa cicavcovi alebo pacientovi, ktorý také ošetrenie potrebuje, podáva zlúčenina vzorca 1:
I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, kde
R je volené medzi H alebo derivátom prekurzoru liečiva;
Zje volené medzi H, F alebo Cl;
X je volené medzi H, F, Br, Cl, CN, CHF2, OMe, CH2F, alebo Ci.2-alkylom a
Y je volené medzi H, F, Cl, Br, C|.r>-alkylom, vinylom, etinylom, 3-propenylom, NO2 alebo C|.2-alkylom.
V preferovanom uskutočnení má podávaná zlúčenina vzorec IA;
alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, kde
R je volené medzi H alebo derivátom prekurzora liečiva;
Z je volené medzi H, F alebo Cl;
X je volené medzi H, F, Br, Cl, CN, CHF2, OMe, CH2F, alebo C|.2-alkylom a Y je volené medzi H, F, Cl, Br, Ci-6-alkylom, vinylom, etinylom, 3-propenylom, NO2 alebo CI.2-alkylom.
Predložený vynález sa tiež týka spôsobu ošetrovania alebo ovládania bolesti u pacienta, u ktorého je také ošetrenie potrebné, spočívajúceho na podávaní zlúčeniny alebo farmaceutický prijateľnej soli vzorca I, s variantami ako je vyššie uvádzané, pričom zlúčenina je (S)-enantiomérom na chirálnom centre v polohe 2 azetidínového kruhu. Opačne sa vynález týka tiež spôsobu ošetrovania alebo ovládania bolesti u pacienta, u ktorého je také ošetrenie potrebné, spočívajúceho na podávaní zodpovedajúceho (R)-enantioméru, u ktorého X je volené zo skupiny pozostávajúcej z F a Cl; a Y je H, pričom (R)-enantiomérna zlúčenina vzorca II, má zlepšený profil bezpečnosti oproti (S)-enantioméru rovnakého druhu.
Predložený vynález sa tiež týka spôsobu ošetrovania bolesti spočívajúceho na spoločnom podávaní zlúčeniny vzorca I s opiátovým narkotikom ako je morfin, pričom kombinovaný režim účinnejšie pôsobí pri bolesti a má výrazný efekt pre zabraňovanie jej vzniku. Predložený vynález sa týka spôsobu ošetrovania alebo prevencie bolesti u ľudí alebo zvierat, ktorý spočíva na podávaní zlúčeniny vzorca I v dávke okolo 0,2 pmol/kg, i.p. spolu s morfínom v dávke od okolo 2,6 do 21 pmol/kg i.p. pacientovi, ktorý také ošetrenie potrebuje. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť podávané spolu s inými bežnými, bezpečnými a účinnými, bolesť tíšiacimi narkotikami, ktoré sú dobre známe odborníkom so skúsenosťami v oblasti zmierňovania bolesti a také spoločné podávanie je tu zahrnované do rozsahu spôsobov použitia.
Predložený vynález sa tiež týka nových zlúčenín, ktoré sú účinnými modulátormi nikotinických acetylcholinových receptorov a efektívnymi regulátormi bolesti, pričom uvedené zlúčeniny sú volené medzi zlúčeninou IA alebo jej farmaceutický prijateľnou soľou, kde Z, Y, X, resp. stereochémia 2-azetidínu je volená zo skupiny, ktorú tvorí:
H, H, Me (S);
Η, Η, Me (R);
Η, Η, CN (S);
Η, Η, C1 (S);
Η, Η, Cl (R);
Η, Η, Br (R);
Η, Η, F (S);
Η, Η, F (R);
Η, Η, CHF2 (S);
Η, Η, OMe (R);
Η, Me, Cl (S);
H, Me, Cl (R);
H, Et, F (S);
H, etenyl, Cl (S);
H, etenyl, Cl (R);
H, etenyl, F (S);
H, etenyl, F (R);
H, etinyl, Cl (S);
H, etinyl, Cl (R);
H, Cl, Cl (S);
H, Cl, Cl (R);
H, Cl, F (S);
H, Br, Me (S);
H, Br, Me (R);
H, Br, Cl (S);
H, Br, Cl (R);
H, Br, F (S);
H, Br, F (R);
H, Me, H (R);
H, n-Pr, H (S);
H, etenyl, H (S);
H, etenyl, H (R);
H, 3-propenyl, H (S);
H, Cl, Η (R);
Η, F, Η (S);
Η, Ν02, Η (S);
Η, OEt, Η (S);
Cl, Η, Η (S);
Cl, Η, Η (R);
F, Η, Η (S);
F, Η, F (S);
F, Η, Me (S); a
F, H, Me (R).
Preferovanými zlúčeninami sú tie, ktoré sú účinné ako analgetiká, modifikátory odumierania nervových buniek alebo protizápalové liečivá.
Predkladaný vynález sa týka tiež farmaceutických kompozícií obsahujúcich zlúčeninu vzorca I s rôznymi R, X, Y, Z a stereochémiou, ako je hore opísané a farmaceutický prijateľným excipientom alebo riedidlom a tiež foriem dávok takú kompozíciu obsahujúcich. Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy zlúčenín vzorca I, ktorý je ďalej nižšie opísaný, a kľúčových intermediátov v takom spôsobe využívaných.
Predkladaný vynález sa tiež týka derivátov prekurzorov liečiv so vzorcom
I, kde R je volené zo skupiny obsahujúcej alkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, amidometyl, prípadne substituovaný vinyl a karbamyl. Acyl môže ob sahovať rôzne substituenty vrátane prípadne derivatizovaných aminokyselín spojených s dusíkom amidovou väzbou.
Predložený vynález sa týka spôsobu ošetrovania alebo kontroly bolesti, zahrnujúceho podávanie farmaceutický účinného množstva zlúčeniny vzorca I s rôznymi Z, X a Y, ako je vyššie definované, pacientovi, ktorý také ošetrenie potrebuje. Vynález sa tiež týka určitých zlúčenín a farmaceutických kompozícií. Na účely tohto vynálezu sú termíny používané v patentových nárokoch definované nižšie:
Pacient, ktorý také ošetrenie potrebuje je definovaný široko tak, že je mienený ľudský alebo veterinárny zvierací pacient, ktorý potrebuje bolesť utišujúci prostriedok na zmiernenie alebo ovládanie pocitov bolesti spojených so súčasným (akútnym) alebo chronickým zdravotným stavom alebo ťažkosťami.
Farmaceutický prijateľná soľ je definovaná tak, že sú mienené tie soli, ktoré sú v rozsahu bežného lekárskeho úsudku vhodné na použitie pri kontakte s ľudskými a zvieracími tkanivami, bez toho, aby pôsobili toxicky, vyvolávali podráždenie, alergické odozvy a podobne a sú účinné vzhľadom na uvažované použitie ako modulátory bolesti, modulátory odumierania nervových buniek alebo protizápalové prostriedky. Farmaceutický prijateľné soli sú v odbore bežne známe. K tomu viď napríklad S. M. Berge a spol., v J, Pharm. Sci., 66: 1 - 19 (1997). Soli môžu byť pripravované in situ počas finálnej izolácie a čistenia zlúčenín vzorcov 1 - III, alebo oddelene reakciou voľnej bázy s vhodnou organickou kyselinou. Reprezentatívne adičné soli kyselín predstavuje tozylát, benzoát, naftalénsulfonát, hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, bisulfát, acetát, oxalát, valerát, oleát, palmitát, stearát, laurát, borát, benzoát, laktát, fosfát, toluénsulfonát, metánsulfonát, naftalénsulfonát, citrát, malát, fumarát, sukcinát, tartarát, askorbát, glukoheptonát, laktobionát, laurylsulfát a podobné. Preferovanou soľou je tozylát. Vynálezcovia zistili, že tozylát je menej hygroskopický, viac kryštalický, stabilnejší, má vyššiu teplotu topenia a dá sa čistiť ľahšie ako ostat-
né soli. Okrem toho sa tozylát lepšie hodí pre farmaceutické formulácie.
Prekurzor liečiva alebo farmaceutický prijateľný prekurzor liečiva je definovaný tak, že sa mieni zlúčenina, ktorá sa rýchlo in vivo transformuje na materskú zlúčeninu, ako napríklad hydrolýzou v krvi a počas postupu zlúčeniny per se k miestu farmakologického pôsobenia. T Higuchi a V Stella poskytujú podrobnú diskusiu konceptu prekurzora liečiva v Prodrugs as Novel Delivery
Systems. zväzok 14 v A.C.S. Symposium Šerieš, A.C S. (1975) Také prekurzory sú tu zahrnované v rozsahu spôsobu použitia. Príklady prekurzorov liečiv predstavujú farmaceutický prijateľné netoxické deriváty azetidínového dusíka vrátane amidov odvodených od karboxylových kyselín s Ci-C.6-alkylom, u ktorých reťazec alkylu je priamy alebo rozvetvený alebo od aromatických kyselín a ko derivátov kyseliny benzoovej. Tie môžu byť pripravené obvyklými spôsobmi. Amidy môžu byť odvodené tiež od aminokyselín. Iné prekurzory liečiv zahrnujú alkylderiváty a karbamoylderiváty azetidínového dusíka. Špecifické príklady prekurzorových species sú uvedené nižšie.
Vynálezcovia zistili, že prekurzory vzorca I, kde R nie je H, sa budú in vivo štiepiť na zlúčeninu vzorca 1, kde R je H. Ako príklad bolo ukázané, že k metabolickej dealkylácii N-alkylazetidínov dochádza in vivo. Tak analýza vzoriek zvieracej krvi získaných po dobe ôsmich hodín po IP injekcii 1,9 pmol/kg N-metyl zlúčeniny z príkladu 98 ukázala, že k podstatnej dealkylácii na Nanalóg z príkladu 8 dochádza počas 15 minút. Vznikajúce hladiny zlúčeniny z príkladu 8 v plazme sú v rozmedzí poskytnutom efektívnou IP dávkou zlúčeniny a naznačujú, že analgetický efekt jej N-metyl prekurzora je treba pričítať jeho in vivo konverzii na aktívnu N-H formu. Na základe merania plochy pod krivkou je účinnosť konverzie pre N-metylzlúčeninu odhadovaná na 16 %. Podobne IP podávanie N-etyl (príklad 99) alebo N-propyl (príklad 100) analógu krysám vedie k in vivo konverzii na zlúčeninu z príkladu 8 so zlepšenými účinnosťami (54 % pre N-etyl, 30 % pre N-propyl) v porovnaní s N-metyl analógom.
Ďalšie prekurzory, ktoré vykazujú analgetickú účinnosť sú zlúčeniny vzorca I, kde R, Z, Y, X , resp. stereochémia 2-azetidínu sú nasledujúce: metyl, H, Cl, H, (S), metyl, H, H, F, (S), metyl, H, Br, Cl, (S), metyl. H, H, Cl, (R), metyl, H, Br, Cl, (R), metyl, H, 3-propenyl, Cl, (S), metyl. H, metyl, Cl, (S), metyl, H, F, H, (R),
Boe, H, H, Cl, (R), metyl, H, etyl, F, (R), etyl, H, H, Cl, (R), metyl, H, H, CH2F, (S), metyl. H, metyl, Cl, (R), etyl, H, H, metyl, (S), metyl. H, metyl, etyl, (S), metyl. H, Cl, F, (S), cyklohexylmetyl. H, H, F, (R), t-pentyl, H, H, Cl, (R),
3-metylbutin-3-yl, H, H, Cl, (R), etyl. H, H, metyl, (R), metyl, H, metoxy, H, (S), t-butyl, H, H, metyl, (S),
Farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo znamená netoxické, inertné tuhé alebo polotuhé alebo kvapalné plnivo, riedidlo, enkapsulačný materiál alebo pomocné formulačné prostriedky akéhokoľvek typu. Niektoré z príkladov predstavujú cukry ako laktóza, glukóza a sacharóza; škroby ako pšeničný škrob a zemiakový škrob; celulóza a jej deriváty ako sodná soľ karboxymetylcelulózy, etylcelulóza a acetát celulózy; práškový tragant; slad; želatína, mastenec, alginátové gleje; excipienty ako kakaové maslo a vosky pre čapíky alebo iné vosky; oleje ako podzemnicový olej, bavlníkový olej, saflorový olej, sezamový olej, olivový olej, kukuričný olej a sójový olej; glykoly ako propylénglykol, polyoly ako glycerol, sorbitol, manitol a poletylénglykol; estery ako etyl oleát a etyl laurát;
agar; tlmivé činidlá ako hydroxid horečnatý a hydroxid hlinitý; algínová kyselina, voda bez pyrogénov, izotonický fyziologický roztok soli; Ringerova solúcia;
etylalkohol a roztoky fosfátových pufrov, práve tak ako iné netoxické kompatibilné substancie používané pri farmaceutických formuláciách. V kompozícii môžu byť podľa uváženia formulátora prítomné tiež zvlhčovadlá, emulzifikátory a mazivá ako laurylsulfát sodný a magnézium stearát, práve tak ako farbiace prostriedky, uvoľňujúce prostriedky, poťahovacie činidlá, sladidlá, príchute a aromatické činidlá, konzervačné činidlá a antioxidanty. Príklady farmaceutický prijateľných antioxidantov predstavujú vo vode rozpustné antioxidanty ako je askorbová kyselina, hydrochlorid cysteinu, bisulfit sodný, metabisulfit sodný, siričitan sodný a podobné. Použité môžu byť tiež v oleji rozpustné antioxidanty a chelatizačné činidlá kovov.
Terapeuticky účinné množstvo analgetika znamená množstvo zlúčeniny dostačujúcej pri ošetrovaní bolesti na získanie požadovanej terapeutickej odozvy. Znamená tiež množstvo nevyhnutné na inhibíciu odumierania nervových buniek pri stavoch spojených s centrálnou a periférnou neuropatickou bolesťou, ktorá môže zahrnovať, ale neobmedzuje sa len na AIDS, rakovinu, mŕtvicu, Parkinsonovu chorobu, diabetes, osteoartritídu, tkanivové trauma, chirurgický zákrok a postherpetickú neuralgiu alebo na utišovanie, redukciu alebo prevenciu zápalu v danom mieste. Je treba pochopiť, že celková denná dávka alebo užívanie zlúčenín alebo kompozícií podľa predkladaného vynálezu budú určované ošetrujúcim lékarom v rámci posúdenia podľa medicínskych zvyklostí. Špecifická
úroveň terapeuticky účinnej dávky pre každého jednotlivého pacienta bude závisieť od rôznych faktorov vrátane poruchy, ktorá má byť ošetrovaná a závažnosti symptómov bolesti a ťažkostí, aktivity konkrétnej zlúčeniny a konkrétnej kom pozície, ktorá bola použitá, práve tak ako veku, telesnej hmotnosti, celkového zdravia, pohlavia a diéty pacienta, ktorý také ošetrenie potrebuje. Ostatné faktory zahrnujú dobu ošetrenia, spôsob ošetrenia a rýchlosť exkrécie použitej konkrétnej zlúčeniny, dobu trvania ošetrenia, liečiv používaných v kombinácii alebo súčasne s konkrétnou použitou zlúčeninou a podobne. Celková denná dáv ka zlúčenín podľa vynálezu podávaných pacientovi alebo zvieraťu v jednotlivých alebo delených dávkach v rôznych formách alebo spôsoboch ošetrovania, môže byť v rozsahu okolo 0,001 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti denne a najlepšie 0,01 až 10 mg/kg/deň. Toto množstvo sa ovšem môže meniť v závislosti od potencie konkrétnej zlúčeniny alebo liečiva, pričom sa tieto rozmedzia môžu zmeniť tak, že budú pod 0,001 mg/kg/telesnej hmotnosti denne. Jednotkové dávky kompozícií môžu obsahovať také množstvá alebo ich alikvotné podiely, aby dali celkovú dennú dávku.
Termín Ci-Ce-alkyl znamená verzie metylu, etylu, propylu, butylu, pentylu alebo hexylu s priamym alebo rozvetveným reťazcom.
Markushove štruktúry alebo iné premenné ako sú opisované vyššie, alebo v patentových nárokoch, sú očividné a sú podľa štandardnej chemickej nomenklatúry a symboliky. Poloha 2 na azetidinovom kruhu je chirálnym centrom.
II
Termínom zlepšený profil bezpečnosti sa rozumie, že enantioméry vo vynáleze typicky vykazujú nižšiu odozvu v aktivácii periférnych ganglionických nikotinických receptorov acetylcholínu, ktorá, pokiaľ prebieha in vivo, môže byť spojená s nežiaducimi vedľajšími efektami na autonómnych nervových systémoch (napr. kardiovaskulárnych a gastrointestinálnych). Profil bezpečnosti je ďalej podporovaný tabuľkovými údajmi. Okrem toho jeden (R)-enantiomér môže vykazovať 12,8-krát menšiu afinitu ku skeletálnemu svalovému subtypu receptora nikotinického acetylcholínu, ktorá, pokiaľ prebieha m vivo, môže byť spojená s nežiaducimi vedľajšími efektami vzhľadom ku svalovej koordinácii a tonusu.
Termín s efektívnou väzbou na nikotinický acetylcholínový receptor znamená, že zlúčenina má väzbovú afinitu (Ki) pri screeningu in vitro aspoň v mikromólovom ráde (μΜ). Preferovaná je väzbová afinita v nanomol alebo pikomol ráde.
Chrániaca skupina pre dusík 'P' je volená medzi tými všeobecne známymi skupinami chrániacimi dusík, aby umožnili chemickú modifikáciu alebo manipuláciu na inom mieste molekuly. Také skupiny sú napríklad vymedzené v učebnici Stuart Warren Organic Synthesis, The Disconnection Approach. str. 68 -69, (1982) a v množstve bežne známych textov z organickej chémie.
Odstupujúca skupina 'Ľ sa vyberá medzi v odbore bežne známymi od-
stupujúcimi skupinami, ktoré sa ľahko nahradzujú požadovaným nukleofilom za vzniku zlúčenín podľa vynálezu. Charakteristický je tu tozylát, ale pre tento ú čel môže byť použitá akákoľvek anionická odstupujúca skupina. Také skupiny sú definované vo vyššie citovanej referencii na Stuarta Warrena rovnako ako v štandardných organických monografiách.
Ako je vyššie uvedené, zahrnuje predkladaný vynález zlúčeniny podľa vynálezu a farmaceutický prijateľné excipienty alebo riedidlá pre tvorbu farmaceutických kompozícií Kompozície vhodné pre parenterálnu injekciu môžu obsahovať farmaceutický prijateľné sterilné vodné alebo nevodné roztoky, disperzie, suspenzie alebo emulzie a sterilné prášky pre rekonštitúciu na sterilné injekčné roztoky alebo disperzie. Príklady vhodných vodných i nevodných nosičov, riedi12 diel, rozpúšťadiel alebo vehikúl zahrnujú vodu, etanol, polyoly (propylénglykol, polyetylénglykol, glycerol a podobné), ich vhodné zmesi, rastlinné oleje (ako olivový olej) a injektovateľné organické estery ako etyl oleát. Vhodná tekutosť môže byť udržovaná používaním ochranných látok ako lecitínu, zachovávaním požadovanej veľkosti častíc v prípade disperzií a používaním povrchovo aktívnych látok.
Tieto kompozície môžu tiež obsahovať adjuvanty ako činidlá konzervačné, zvlhčovacie, emulzifikačné a dispergačné. Prevencia pôsobenia mikroorganizmov môže byť zaisťovaná rôznymi antibakteriálnymi a antifungálnymi činidlami ako sú parabény, chlórbutanol, fenol, sorbová kyselina a podobné. Môže byť tiež žiaduce zahrnúť izotonické činidlá, napríklad cukry, chlorid sodný i iné soli a podobne. Predĺžená absorpcia injektovateľnej farmaceutickej formy môže byť vyvolaná použitím činidiel predlžujúcich absorpciu, napríklad monostearátom hlinitým a želatínou. Pokiaľ je to nutné, môžu byť tu uvedené prostriedky na ošetrovanie bolesti alebo iných stavov či indikácií podávané intravenózne (IV) počas doby, ktorá je potrebná ku zmierneniu ťažkostí pacienta a v dávkovaní, o ktorom sa na základe obvyklého medicínskeho úsudku zistí, že je pre individuálneho pacienta a stav najlepší.
Pokiaľ je žiaduce a účinnejšie pre distribúciu počas neprerušovanej doby, môžu byť zlúčeniny inkorporované do systémov s pomalým alebo cieleným uvoľňovaním ako sú polymérne matrice, lipozómy a mikroguľôčky. Môžu byť sterilizované napríklad filtráciou baktérie zadržujúcim filtrom, alebo včlenením sterilizačných činidiel vo forme tuhých sterilných kompozícií, ktoré môžu byť bezprostredne pred použitím rozpustené v sterilnej vode alebo v nejakom inom sterilnom injekčnom médiu.
Tuhé formy dávok na perorálne podávanie môžu predstavovať kapsuly, tablety, pilulky, prášky a granuly V takých tuhých formách dávok je aktívna zlúčenina zmiešaná aspoň s jedným obvyklým excipientom (alebo nosičom) ako je citrát sodný alebo dikalcium fosfát a naviac (a) s plnivami alebo nadstavovadlami ako sú škroby, laktóza, sacharóza, glukóza, manitol alebo kyselina kremičitá; (b) so spojivami ako je napríklad karboxymetylcelulóza, algináty, želatí13 na, polyvinylpyrolidón, sacharóza a agátová živica; (c) so zvlhčovadlami ako napríklad s glycerolom; (d) s rozmeľňujúcimi činidlami ako je agar-agar, uhličitan vápenatý, zemiakový alebo tapiokový škrob, algínová kyselina, určité komplexné silikáty a uhličitan sodný; (e) so spomaľovačmi rozpúšťania ako je parafín; (f) s urýchľovačmi absorpcie ako sú kvartérne amóniové zlúčeniny; (g) so zmáčadlami ako je cetylalkohol a glycerol monostearát; (h) s adsorbentami ako je kaolín a bentonit; a mazivami ako je mastenec, stearát vápenatý, stearát horečnatý, tuhé polyetylénglykoly, laurylsulfát sodný alebo ich zmesi. V prípade kapsúl, tabliet a piluliek môžu tuhé formy dávok obsahovať tiež pufrovacie činidlá.
Tuhé formy dávok ako sú tablety, dražé, kapsuly, pilulky a granuly môžu byť zhotovené s poťahovaním a v puzdrách ako je enterické obaľovanie a iné všeobecne známe v odborných kruhoch. Môžu obsahovať ukľudňujúce činidlá a môžu mať tiež také zloženie, že predĺženým spôsobom uvoľňujú aktívnu zlúče ninu v určitej časti črevného traktu. Príklady obaľovacích kompozícií, ktoré je možné používať, sú polymérne substancie a vosky. Aktívne zlúčeniny môžu byť tiež s jedným alebo viacerými vyššie uvedenými excipientami mikroenkapsulované.
Kvapalné formy dávok na perorálne podávanie zahrnujú farmaceutický prijateľné emulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a tinktúry. Okrem aktívnych zlúčenín môžu kvapalné formy dávok na perorálne podávanie obsahovať tiež inertné riedidlá obvykle v odbore používané, ako je voda alebo iné rozpúšťadlá vhodné pre injekcie, solubilizačné činidlá a emulzifikátory ako etylalkohol, izopropylalkohol, etylkarbonát, etylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylénglykol,
1,3-butylénglykol, dimetylformamid, oleje, predovšetkým bavlníkový olej, podzemnicový olej, olej z obilných klíčkov, olivový olej, ricínový olej a sezamový olej, glycerol, tetrahydrofurylalkohol, polyetylénglykoly a sorbitanové estery mastných kyselín alebo zmesi týchto látok a podobne
Vedľa takých inertných riedidel môžu tieto kvapalné formy dávok obsahovať tiež adjuvanty ako zmáčadlá, emulzifikačné a suspendačné činidlá, sladidlá, príchute a parfemačné činidlá. Suspenzie môžu okrem aktívnych zlúčenín obsa- hovať suspendačné činidlá ako etoxylované izostearyl alkoholy, polyoxyetylénestery sorbitolu a sorbitanu, mikrokryštalinickú celulózu, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar a tragant alebo zmesi týchto látok a podobne. Kompozície na rektálne alebo vaginálne podávanie môžu byť tiež formulované so známymi vhodnými nosičmi ako kakaovým maslom alebo voskami pre čapíky alebo inými látkami, ktoré sú tuhé pri obvyklej teplote miestnosti, avšak kvapalné pri telesnej teplote, ktorá dovoľuje uvoľnenie liečiva týmto spôsobom.
Formy dávok pre topické alebo transdermálne podávanie zlúčeniny podľa tohto vynálezu zahrnujú ďalej masti, pasty, krémy, pleťové vody, gély, púdre, roztoky, spreje, inhalačné činidlá alebo transdermálne náplasti. Pokiaľ sa používa transdermálna náplasť, môže byť aktívny komponent za sterilných podmienok zmiešaný s farmaceutický prijateľným nosičom a akýmkoľvek nutným konzervačným prostriedkom, pufrom alebo hnacími látkami, ako je potrebné. Zlúčeniny, ktoré sú kožou rýchlo absorbované môžu vyžadovať formuláciu s činidlami spomaľujúcimi absorpciu alebo s bariérami Uvažujú sa tiež oftalmologické formulácie, očné masti, púdre a roztoky.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť dodávané tiež vo forme lipozómov, o ktorých je známe, že sú odvodené od fosfolipidov, alebo iných lipidových substancií. Lipozómy sú tvorené mono- alebo multilamelárnymi hydratovanými kvapalnými kryštálmi, ktoré sú dispergované vo vodnom prostredí. Môže byť použitý akýkoľvek netoxický, fyziologicky prijateľný a metabolizovateľný lipid, schopný vytvárať lipozómy. Formulácia lipozómu môže tiež obsahovať iné vhodné excipienty ako stabilizátory, konzervačné prísady, excipienty a podobne. Všeobecne je dávaná prednosť fosfolipidom a lecitínu. Metódy tvorenia lipozómov opisuje Prescott, (vydavateľ), v Methods in Celí Biology. zv. XIV, Academic Press, New York, N.Y (1976).
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež podávané spolu s periferálne pôsobiacimi anticholinergickými látkami ako je N-metylskopolamín, Nmetylatropín, propantelín, metantelín, glykopyrolát, trimetaphan, pentolinium, mekamylamin alebo pempidin za predpokladu, že pridané zlúčeniny neovplyvnia u aktívnej ingredience bolesť modulujúce alebo iné cielené účinky. Okrem toho môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu podávané spolu s opiátovými narkotikami alebo bolesť tíšiacimi látkami ako morfínom, pričom prihlasovatelia preukázali, že v relácii k samotnému morfínu dochádza ku zlepšenému účinku tíšenia bolesti, keď sa podávajú malé dávky zlúčenín podľa vynálezu s opiátmi ako je morfín. K tomuto zlepšeniu dochádza pri dávkach zlúčeniny, ktoré sú normálne menej účinné pri ošetrovaní bolesti (napr. i.p. 2 pmol/kg telesnej hmotnosti alebo menej) zvyšujúcim sa množstvom morfínu a môže k nim tiež dochádzať pri vyšších dávkach zlúčenín podľa vynálezu s morfínom. Okrem toho alebo ako alternatíva spoločného podávania s morfínom môže tiež dochádzať ku spoločnému podávaniu s ktorýmkoľvek známym prostriedkom na tíšenie bolesti alebo protizápalo-
vým prostriedkom, pokiaľ neexistujú kontraindikácie alebo obmedzenia pri ošetrovaní alebo tíšení bolesti. Také spoločné podávanie teda zahrnuje kombinácie zlúčenín podľa vynálezu a NSAIDS (vrátane ibuprofénu, (S)-ibuprofénu, solí i buprofénu atď.).
Schéma 1 je príkladom prípravy zlúčenín podľa vynálezu, kde P je chrániaca skupina pre dusík ako Boe, Cbz, arylom substituovaný Cbz, trifluóracetyl, benzénsulfonyl, arylom substituovaný benzénsulfonyl a iné v odbore bežne známe skupiny (viď T.W. Greene a P.G.M. Wuts, Protective Groups in Oranie Synthesis. 2. vydanie, John Wiley & Sons, New York 1991); X je ako je definované vyššie; v Schéme 1 R je Y ako je definované vyššie alebo skupina konver-
tovateľná na Y spôsobom opísaným nižšie, pričom napríklad halogén v polohe Y je nahradený v jednom alebo viac krokoch Ci-Ce-alkylom, vinylom, propinyl alebo etinyl skupinou; * značí chirálne centrum, ktoré môže byť R alebo S v závislosti od východiskového materiálu; a HA je kyselina, ktorá bude ľahko tvoriť farmaceutický prijateľnú soľ s amínom, ako je kyselina toluénsulfónová, kyselina metánsulfónová, kyselina naftalénsulfónová, chlorovodík, benzoová kyselina, citrónová kyselina alebo vínna kyselina.
SCHÉMA 1
-H20 tvorba éteru
1) deprotekcia na N
-->----------->
2) tvorba soli
Reakcia tvorby éteru podľa Schémy 1 môže byť uskutočnená rôznymi spôsobmi, napríklad 1) (a) konverziou hydroxylovej skupiny azetidínového alkoholu na odstupujúcu skupinu pôsobením toluénsulfonylchloridu, metánsulfonylchlo ridu alebo anhydridu trifluórmetánsulfónovej kyseliny alebo podobne v inertnom rozpúšťadle ako THF, v dimetylformamide alebo dichlórmetáne v prítomnosti bázy ako trietylamínu alebo pyridínu alebo podobne; alebo alternatívne uskutočnením reakcie v čistom pyridíne; (b) následným pôsobením pyridinolu štruktúry 2 za dostatočne bázických podmienok, aby došlo k odštiepeniu fenolického protónu u 2, napríklad hydroxidom draselným alebo hydroxidom sodným v DMF pri teplote od okolo 23 °C do okolo 120 °C, ako je potrebné, aby sa ovplyvnila vhodná reakčná rýchlosť; inak môže byť napred vytvorená draselná alebo cézna soľ pôsobením hydroxidu draselného alebo hydroxidu sodného na 2 vo vhodnom rozpúšťadle ako je metanol, ktoré môže byť odparené a nahradené rozpúšťadlom vhodným pre syntetickú reakciu ako je vyššie opísané; (2) reakciu tvorby éteru možno tiež uskutočniť pôsobením reaktantov s fosfínom ako trifenylfosfinom alebo tributylfosfinom a derivátom azodikarboxylátu ako dietyl azodikarboxylátom, di-terc. butyl azodikarboxylátom alebo l,ľ-(azodikarbonyl)dipiperidínom vo vhodnom rozpúšťadle ako THF, benzén alebo toluén alebo podobne pri teplote od okolo 0 °C k okolo 40 °C (Mitsunobuova reakcia: viď Hughes, Organic Reactions. 42. 335. 1992; Abreo a spol., J Med. Chem. 1996, 39. 817).
Jedna z preferovaných syntéz začína ochladením roztoku alkoholu 1 chráneného skupinou Boe, na okolo 5 °C. Pridá sa trietylamín. Potom sa pridáva mezylchlorid takou rýchlosťou, aby sa teplota udržala pod okolo 10 °C. Potom sa roztok mieša asi 15 minút, zahreje na teplotu miestnosti a mieša ďalších 4,5 hod. Na to sa pridá 8 %-ný roztok bikarbonátu sodného. Bol izolovaný mezylovaný alkohol, rozpustený v DMF a podrobený reakcii s hydroxidom sodným a príslušným hydroxypyridínom. Potom bol roztok zahrievaný na cca 80 °C asi 6 hod., za vzniku zlúčeniny 3. Zlúčenina 3 bola izolovaná, rozpustená v etanole a potom zbavená chrániacej skupiny toluénsulfónovou kyselinou 2 hod. zahrievaním pod spätným chladičom za vzniku zodpovedajúcej zlúčeniny 4 vo forme tozylátu.
Presné podmienky deprotekcie na N závisia od povahy chrániacej skupiny P a sú dobre opisované vo vhodných literárnych prameňoch ako je Greene a Wuts {viď citované dielo) alebo v počítačových databázach ako je Synopsys Protecting Groups Database (Synopsys Scientific Systems, LTD., Leeds, UK) Pre P = Boe sa deprotekcia pohodlne uskutoční pôsobením vhodných zmesí (napr. 1:1) trifluóroctovej kyseliny a dichlórmetánu alebo chlorovodíka v éterovom alebo alkoholickom rozpúšťadle na zlúčeninu 3; pre P = Cbz hydrogenolýzou (plynný H2, Pd katalyzátor, v roztoku alkoholu ako metanolu alebo etanolu alebo iného rozpúšťadla ako etylacetátu, v ktorom sa východiskový materiál rozpúšťa) alebo pomocou trimetylsilyl jodidu, tvoreného prípadne m situ postupmi v odbore bežnými, v roztoku halogénuhľovodíkov ako je chloroform; pre P = trifluóracetyl, pôsobením nukleofilu ako je hydroxid kovu, vodný amoniak alebo bórhydrid sodný na 3; pre P = arylsulfonyl, pôsobením sodíka v kvapalnom amoniaku alebo naftalenidu sodného v éterovom rozpúšťadle ako je dimetoxyetán alebo amalgámom sodným v roztoku alkoholu ako je metanol na 3 či elektrolýzou.
Stupeň tvorby soli pozostáva najprv z izolácie voľnej bázy 4, napríklad extrakciou z vodného alkalického roztoku do organického rozpúšťadla, napríklad dietyéteru, dichlórmetánu alebo etylacetátu; vysušenia organického rozpúšťadla vhodným sušiacim prostriedkom, napríklad síranom sodným alebo síranom horečnatým; prípadne odstránením rozpúšťadla a jeho nahradením alternatívnym vhodným rozpúšťadlom ako dietyléterom, etylacetátom alebo etanolom; a pôsobením na roztok kyselinou HA, vybranou zo skupiny farmaceutický prijateľných species uvedených vyššie ako príklady.
V Schéme 2 je uvedená príprava čistého enantioméru (/?)-azetidín alkoholu 1 (R = Cbz) z D-metionínu ako je opísané v Abreo a spol., viď citované dielo. Najprv sa na D-metionín v roztoku hydroxidu sodného pôsobí tozylchloridom a vznikne N-tozyl-D-metionín, ktorý sa podrobí reakcii s Mel spolu s IN hydroxidom sodným za vzniku a-(N-p-tozylamino)-y-butyrolaktónu podľa metódy Sugano a Miyoshi, Ruli. Chem. Soc. Japan, 1973, 46. 669. Ďalšia konverzia na azetidin-2-karboxylovú kyselinu bola uskutočnená postupom podľa Miyoshi a
spol., Chem. Lett. 1973, 5-6. Laktón bol v etanole zreagovaný s plynným HBr za vzniku etylesteru N-tozyl-y-brómnorvalínu. Brómester v roztoku DMF s približne štyrmi ekvivalentami H2O zreagoval s NaOH a vytvorila sa (7?)-N tozylazetidín-2-karboxylová kyselina (môže byť kontaminovaná (Λ')enantiomérom ako bolo zistené 'H-NMR analýzou amidového derivátu s a metylbenzylamínom) (Abreo a spol., viď citované dielo). Reakcia Ntozylazetidin-2-karboxylovej kyseliny so sodíkom v kvapalnom amoniaku poskytuje azetidín-2-karboxylovú kyselinu, ktorá následne reakciou s N(benzyloxykarbonyl)oxysukcínimidom podľa Abreo a spol poskytuje N-Cbzazetidín-2-karboxylovú kyselinu. Kvôli odstráneniu kontaminujúceho (S)enantioméru sa N-Cbz derivát v metanole podrobí pôsobeniu hydrazidu Dtyrozínu, kedy vzniká nerozpustná soľ (/<)-enantioméru, ktorá sa odfiltruje. Op19 tická rotácia následne uvoľnenej voľnej kyseliny je [a]o - +105,4 (c 4,0, CHCI3). Reakcia voľnej kyseliny s bóranom.THF poskytne 1 (R = Cbz). Senantiomér [(ó')-l) môže byť syntetizovaný analogicky z východiskového Lmetionínu. Pokiaľ je to pre obohatenie enantiomérom potrebné, môže byť produkt podrobený optickému štiepeniu pomocou hydrazidu D-tyrozínu v analógii s vyššie opísaným postupom. Ostatné chrániace skupiny, napríklad Boe sú ľahko uplatňované pomocou štandardných metód, napr. reakciou intermediátu alebo azetidín-2-karboxylovej kyseliny zbavenej chrániacej Cbz skupiny s príslušným štandardným reagentom za predpísaných podmienok (Greene a Wuts, viď hore).
D-metionín
SCHÉMA 2 a
*—► (R) -1
P = Boe, Cbz
a. Abreo a spol., J. Med. Chem. 1996, 39. 817.
Alternatívne, v súlade so Schémou 3, môže byť podľa Rodebaugha a
Cromwella, J. Het. Chem., 1969, 6, 43, pripravená racemická azetidín-2karboxylová kyselina 5 z γ-butyrolaktónu. γ-Butyrolaktón zreaguje s brómom a katalytickým množstvom fosforu alebo bromidom fosforitým, následne potom s benzylalkoholom a plynným chlorovodíkom za vzniku benzyl α,γ dibrómbutyrátu. Dibromid sa vo vhodnom rozpúšťadle ako etanole alebo acetonitrile podrobí pôsobeniu jedného ekvivalentu benzhydrylamínu, pričom vznikne benzyl N-difenylmetylazetidín-2-karboxylát. Hydrogenolýza nad paládiovým katalyzátorom, napríklad Pd(OH)2, poskytne racemickú 5. Aby sa získala oddelene (/ť)- alebo (ó’)-N-Cbz-azetidín-2-karboxylová kyselina 6 uskutočni sa štiepenie zodpovedajúceho N-Cbz derivátu podľa Rodebaugha a Cromwella J. Het. Chem., 1969, 6, 993. Reakcia roztoku zlúčeniny 5 vo vodnom alkalickom roztoku s chlórmravenčanom benzylnatým dáva racemickú N-Cbz-azetidín-220 karboxylovú kyselinu. Pôsobenie hydrazidu L-tyrozínu na metanolický roztok racemátu vyvolá precipitáciu R-enantioméru ako nerozpustnej soli, ktorá sa ďalej spracuje ako je opísané v texte sprevádzajúcom Schému 2. Podľa Rodebaugha a Cromwella J. Het. Chem., 1969, 6, 993 sa čistý (.S')-enantiomér získa z rozpustnej frakcie.
SCHÉMA 3
c
(S)-l (R)-l
a. Rodebaugh a Cromwell, ./. Het. Chem. 1969, 6, 435.
b. Rodebaugh a Cromwell, ./. Het. Chem. 1969, 6, 993.
c. Abreo, a spol., J. Med. Chem. 1996, 39, 817.
V súhlase so Schémou 4 môže byť (Ä)-1 pripravený inak novým spôsobom vychádzajúc z (7?)-azetidinónu 7, ktorý sa pripraví z diesteru kyseliny Dasparágovej podľa Baldwina a spoĹ, Tetrahedron 1990, 46. 4733-48. HCl-soľ trietylaminu tvoriaca sa počas desilylácie vhodným spôsobom spotrebováva prebytok RMgX. Tak roztok voľnej bázy dietylesteru kyseliny asparágovej v dietyléteri je podrobený reakcii s trimetylsilylchloridom a trietylamínom, aby sa získal intermediátny N-silylderivát, na ktorý sa pôsobí terc, butylmagnéziumchloridom a tak vznikne 7. Trimetylsilylová skupina pri tomto postupe môže byť zamenená za iné silylové skupiny napr. terc, butyldimetylsilylovú skupinu, ktorú možno odstrániť fluoridovým iónom, ako ukázal Baldwin a spol. Reakcia 7 s vhodným redukčným činidlom, napríklad diizobutylalumíniumhydridom (DIBAL), lítiumalumíniumhydridom, alumíniumhydridom, mono- alebo dihalogénaluminiumhydridom alebo zmesou chloridu hlinitého a lítiumalumíniumhydridu v éterovom rozpúšťadle pri -20 °C až 40 °C spôsobí redukciu i 2-karbobenzyloxy skupiny na hydroxymetyl i karbonylu azetidinónu na metylén. Zámerom tejto novej konverzie je zahrnúť iné estery, napríklad Ci-Ce alkylestery a zahrnúť tiež ako vhodnú postupnú redukciu esterovej skupiny a karbonylu azetidinónu. Je najlepšie, keď je benzylester hydrogenolyzovaný na voľnú kyselinu pred reduk-
ciou karbonylových zoskupení. Napríklad reakcia 7 s bórhydridom sodným v metanole pri teplote miestnosti podľa Salzmanna a spol., (J. Am. Chem. Soc.,
1980, 102, 6163-6165) alebo inak s lítiumbórhydridom alebo kalciumbórhydridom v éteri alebo zmesiach éteru a alkoholu, najlepšie pri nízkej teplote (-20 °C až 10 °C), dáva selektívnu redukciu esterovej skupiny a poskytuje zodpovedajúci azetidín-2-ón-4-metanol (alternatívnu mnohostupňovú cestu k tomuto intermediátu v rade (S)-enantioméru uvádza Tanner a Somfai, Tetrahedron Letí.
1987, 28. 121 1-1214). Nasledujúca redukcia karbonylu azetidinónu vhodným redukčným činidlom, napríklad lítiumalumíniumhydridom, alumíniumhydridom, mono- alebo dihalogénalumíniumhydridom alebo zmesou chloridu hlinitého a lítiumalumíniumhydridu, ako je vyššie opísané, poskytne ako intermediát azetidín-
2-metanol. Je možné predpokladať ďalšie spôsoby redukcie azetidinónového karbonylu, napr. s P2O5 Lawessonovým činidlom nasledovaným redukciou, napríklad v prítomnosti niklu. Ochránenie N v intermediátnom azetidín-2-metanole sa uskutočňuje za štandardných podmienok, napríklad reakciou intermediátneho sekundárneho amínu s di-terc.butyl dikarbonátom za vzniku produktu (P =
Boe). Postup od 7 k (/?)-l bol ukázaný v prípade jednostupňovej redukcie lít iumalu mi niu mhyd ri d o m v éteri pri 0 °C až okolitej teplote, za štandardnej izolácie (viď Fieser a Fieser, Reagents for Organic Synthesis, zväzok 1, str 584) intermediátu sekundárneho amínu nasledovanou ochránením N pomocou Boe prebiehajúcou s vysokým stupňom zachovania chirálnej čistoty (> 98 % ee).
Analogicky k preparácii (7?)-l vychádzajúcej z D-asparágovej kyseliny, môže byť z L-asparágovej kyseliny pripravená (.V)-l.
SCHÉMA 4
a. Baldwin a spol., Tetrahedron 1990, 46. 4733-48
Spôsoby prípravy rôznych 5- a/alebo 6-substituovaných pyridín-2-olov sú tieto:
Pyridín-3-ol (2, X = R = H) je komerčne dostupný (napr. Aldrich).
6-Metylpyridin-3-ol (2, X = Me, R = H) je komerčne dostupný (napr. Aldrich).
5-Chlórpyridin-3-ol (2, X = H, R = Cl) je komerčne dostupný.
5,6-Dichlórpyridin-3-ol (2, X = R = Cl) a 5-bróm-6-chlórpyridin-3-ol (2, X = Cl, R = Br) boli pripravené z komerčne dostupného (Aldrich) 2-hydroxy-5nitropyridínu podľa Kochá a Schnatterera, Xynthesis, 1990, 499-501. Tak pôso benie buď chlorečnanu draselného respektíve brómu na 2-hydroxy-5-nitropyridín poskytuje zodpovedajúce 2-hydroxy-3-halogén-5-nitropyridíny, ktoré pôsobením oxychloridu fosforečného v prítomnosti chinolinu dávajú príslušné 2-chlór-3halogén-5-nitropyridíny. Pôsobením železa alebo cínu v kyslom prostredí dochádza k redukcii nitroskupiny za vzniku 5-amino-2-chlór-3-halogénpyridínov. Diazotácia intermediátu dusitanom sodným za prítomnosti kyseliny fluoroboritej alebo alkylnitritu v prítomnosti bórtrifluoridu poskytuje ako intermediát diazóniovú soľ, ktorá zahrievaním s acetanhydridom dáva 5-acetoxy-2-chlór-323 halogénpyridín 8. Kľúčovým krokom v celej sekvencii je konverzia 3aminoskupiny na 3-hydroxyskupinu za podmienok uvedených v Schéme 5.
SCHÉMA 5
b terc. BuONO
BF3 ^Et2O r
2.Ac2O, °c
R = H, Cl alebo Br
------>- 2 (X=C1, R=H,
Cl alebo Br)
Schéma 5 opisuje diazotáciu 8 alkylnitritom v prítomnosti bórtrifluorid eterátu, pri ktorej ako intermediát vzniká diazóniová soľ, ktorá zahrievaním s acetanhydridom poskytuje 5-acetoxy-2-chlór-3-halogénpyridín 9. Diazóniová soľ ako intermediát môže byť inak pripravená pomocou dusitanu sodného v kyslom prostredí ako je opísané Kochom a Schnattererom v Syiithesis, 1990, 499-501.
Hydrolýza alebo alkoholýza acetoxyskupiny v zlúčenine 9 v stredne alkalickom prostredí vedie ku zlúčenine 2 (X = Cl, R = Br alebo Cl).
6-Chlórpyridin-3-ol (2, X = Cl, R = H) bol pripravený z komerčne do stupného 2-chlór-5-aminopyridínu podľa Effenbergera a spol., Chem. Ber., 1992, 125. 113 1-1 140, reakciou s dusitanom sodným v prítomnosti vodného roztoku kyseliny sírovej s nasledujúcim zahrievaním s vodným roztokom kyseliny sírovej a izoláciou extrakciou alebo radšej modifikovaným postupom podľa podmienok, ktoré sú uvedené v Schéme 5, kde R = H
5-Metyl-6-chlórpyridin-3-ol bol pripravený z komerčne dostupného (Maybridge) 2-chlór-3-metyl-5-nitropyridínu redukciou nitroskupiny (Fe, AcOH) podľa podmienok analogických tým, ktoré sú uvedené v Schéme 5.
SCHÉMA 6
ako v Schéme 5 * 2 (X = F, R = H alebo Me)
a. Clark a Macquarrie, Tet. Lett. 1987, 28, 11 1-114
V súhlase so Schémou 6 (viď hore) 6-fluórpyridin-3-ol (2, X = F, R = H) a 6-fluór-5-metylpyridin-3-ol (2, X = F, R = Me) boli pripravené zo zodpovedajúcich 3-aminozlúčenin 11 za podmienok analogických tým, čo sú v Schéme 5. Zlúčenina 11 bola pripravená katalytickou redukciou zodpovedajúceho derivátu
3-nitropyridínu, ktorý bol pripravený z komerčne dostupného 6-chlórderivátu 10 podľa Čiarka a spol., Tet. Letí., 1987, 28. 111-114. Tak napríklad roztok 10 v acetonitrile bol zahrievaný s fluoridom draselným v prítomnosti tetrafenylamónium bromidu a poskytol 11.
SCHÉMA 7
(X=H, R=Br) (X=H, R=F)
Intermediát 2 (zo Schémy 1) (X = H, R = F alebo Br) bol pripravený ako je uvedené v Schéme 7. Komerčne dostupný 3,5-dibrómpyridín bol podrobený reakcii s aniónom benzylalkoholu, napríklad s benzylátom sodným v DMF pri teplote miestnosti a vznikla monobenzyloxy zlúčenina 12 Debenzylácia zlúčeniny 12 zahrievaním so 48 % brómovodíkom v kyseline octovej poskytuje 2 (X = H, Y = Br). Reakcia metanolického roztoku 12 s kvapalným amoniakom, nasledovaná zahrievaním v oceľovom autokláve pri 120 °C až 150 °C po 16 až 48 hodín v prítomnosti soli medi, napríklad bromidu meďného, poskytuje zlúčeninu
13. Pôsobením alkylnitritu na 13, napríklad terc.butyl-nitritu v prítomnosti bórtrifluorid eterátu v inertnom rozpúšťadle ako metylénchloride, vznikne interme-
diátny diazónium tetrafluoroborát, ktorý bol zahrievaný na 50 °C až 90 °C v acetanhydride alebo najlepšie v inertnom rozpúšťadle ako toluéne a poskytol 3benzyloxy-5-fluórpyridín. Benzyloxyzlúčenina bola pri okolitej teplote miešaná vo vodíkovej atmosfére v prítomnosti paládia ako katalyzátora, napríklad 10 % paládia na uhli, vo vhodnom rozpúšťadle ako je metanol, etanol alebo etylacetát a poskytla 2 (X = H, R = F).
SCHÉMA 8
HF.pyr ‘•SnCh 2NaNO2
(X=F, R=Br)
Intermediát 2 (s X = F, R = Br) bol pripravený ako udáva Schéma 8. Zlúčenina 2 (X = H, R = Br) pripravená ako je opísané v Schéme 7, bola podrobená reakcii s aryl diazóniovou soľou, napríklad komerčne dostupným pnitrofenyldiazónium tetrafluoroborátom za kopulácie na diazotovaný produkt 14. Redukcia diazozlúčeniny napríklad pôsobením chloridu cinatého a kyseliny chlorovodíkovej v etanole poskytuje 2-amino-3-bróm-5-hydroxypyridín ako intermediát, ktorý sa diazotuje a na ktorý sa buď súčasne alebo následne pôsobí fluoridovým iónom, aby sa získala zlúčenina 2 (X = F, R = Br). Napríklad pôsobenie dusitanu sodného v prítomnosti HF.pyridín pri 0 °C až 70 °C na intermediát 2amino-3-bróm-5-hydroxypyridín poskytuje 2 (X = F, R = Br).
SCHÉMA 9
Η2Νχ 1-a | ΓΥ | ako v Schéme 5 __>. 9 |
2 -Fe, AcOH | ^N^'Me 15 | (X=Me, R= Br) |
a. Odashima a spol., BuH. Chem. Soc. Japan, 1993, 66. 797-803
Podľa Schémy 9 bol z 3-bróm-2-chlór-5-nitropyridinu (V. Koch a S.
Schnatterer, Synthesis, 1990, 499-501) pripravený intermediát 2 (X = Me, R =
Br) analogickým postupom, ktorý opísal Odashima a spol. (Bull. Chem. Soc. Ja pan., 1993, 66. 797-803). Východiskový materiál bol podrobený reakcii so sodnou soľou malonanu etylnatého, potom hydrolýze a dekarboxylácii, aby došlo k nahradeniu chlórového substituenta v polohe 2 metylovou skupinou. A tak za hrievanie premiešavanej zmesi 3-bróm-2-chlór-5-nitropyridínu a dietyl malonátu sodného na 100 °C asi 1 hodinu, nasledované varom vzniknutej zmesi v prítomnosti 12 N kyseliny sírovej pod spätným chladičom okolo 16 hodín, poskytlo metylovaný produkt. Redukciou nitroskupiny, napríklad železom alebo cínom v
kyslom prostredí, napríklad v prítomnosti vodného roztoku kyseliny octovej vzniká aminozlúčenina 15, ktorá sa za podmienok analogických uvedeným v
Schéme 5 prevedie na 2 (X = Me, R = Br).
Ďalšie zlúčeniny podľa vynálezu sa pripravujú v súhlase s postupom podľa Schémy 10, kde východiskové materiály 3, ako opisuje Schéma 1, sa pripravia s použitím príslušného pyridinolu 2, získaného ako opisuje postupne Schéma 5 (pre 2, X = Cl, R = Br); Schéma 7 (pre 2, X = H, R = Br); Schéma 8 (pre 2, X = F, R = Br); alebo Schéma 9 (pre 2, X = Me, R = Br). Brómový substituent je potom zamenený cross coupling reakciou katalyzovanou tranzitným kovom, ktorá môže prebiehať za rôznych podmienok v závislosti od povahy Z. Reakcia brómzlúčeniny 3 (R = Br; najlepšie X = H alebo Me) v THF s jedným alebo tro27 ma ekvivalentami metylmagnéziumbromidu v dietyléteri v prítomnosti (dpppjNiCh pri 40 °C až 70 °C poskytuje 16 (Z = Me); keď X = C1 alebo F je tento spôsob menej uspokojivý než iné spôsoby opisované v tejto špecifikácii. Reakcia brómzlúčeniny 3 (R = Br) s prebytkom vinyl-tri-n-butylcinu alebo alyltri-n-butylcínu a katalytickým množstvom tetrakis(trifenylfosfín)paládia v toluéne alebo benzéne pri zahrievaní na 80 °C až 110 °C poskytuje zlúčeniny 16 (Z = vinyl alebo alyl).
SCHÉMA 10
Z = metyl, vinyl, alyl, C4-C6 alkenyl
X = H, F, Cl, Me trimetylsilyletinyl alebo propinyl
Y = etinyl alebo C2-C6 alkyl
X = H, F, Cl, Me
Reakcia brómzlúčeniny 3 (R = Br) v toluéne alebo benzéne s prebytkom trimetylsilyl-acetylénu alebo propinu s katalytickým množstvom tetrakis(trifenylfosfin)paládia v prítomnosti soli medi, napríklad Cu'l, pri zahrievaní na 80 °C až 1 10 °C, prípadne v zatavenej trubici, poskytuje zlúčeniny 16 (Z = trimetylsilyletinyl alebo -propin-1-yl). Reakcia brómzlúčeniny 3 (R = Br) v nitrilovom rozpúšťadle, napríklad acetonitrile alebo propionitrile, s prebytkom C4-C6alk-l-énu v prítomnosti katalytického množstva soli paládia (II), napríklad acetátu paladnatého, triarylfosfínu, napríklad tri-o-tolylfosfínu a bázy, napríklad trietylamínu, za zahrievania, prípadne v zatavenej trubici, na 60 °C až 120 °C,
poskytuje zlúčeniny 16 (Z = C4-Ce-alkenyl). Príprava zlúčenín 17, v ktorých Y = etinyl sa uskutočňuje reakciou zodpovedajúcich zlúčenín 16 ( Z = trimetylsilyletinyl) s prebytkom uhličitanu draselného v metanole pri teplote okolia až 40 °C počas 1 až 24 hodín. Príprava zlúčenín 17, v ktorých Y = C2-Ce-alkyl sa uskutoční miešaním príslušných zlúčenín 16 (Z = vinyl, allyl, propinyl alebo C4-C6alkenyl) v atmosfére dusíka za prítomnosti platinového katalyzátora, napríklad 5 % platiny na uhlí, v rozpúšťadle, ako je metanol, etanol alebo etylacetát. Zlúčeniny 17 alebo zlúčeniny 16 boli premenené na zlúčeniny podľa vynálezu pomocou metód vybraných z tých, ktoré sú opisované v Schéme 1, napríklad pôsobením 11 zmesi kyselina trifluóroctová/metylénchlorid pre deprotekciu na N u 16 alebo 17 (P = Boe).
Ako je vyššie opisované, zlúčeniny podľa vynálezu sa pripravujú postupom, ktorý zahrnuje:
(1) spojenie azetidínu vzorca 1, v ktorom P je ako sa vyššie uvádza, s multisubstituovanou zlúčeninou pyridínu vzorca 2, s R a X je, ako sa vyššie uvádza, tak, že po zreagovaní a deprotekcii vznikne zlúčenina vzorca I, alebo prekurzor zlúčeniny 1, u ktorej Y je zvolené medzi Ci-C6-alkylom, vinyl- alebo etinyl skupinou.
Termínom spojenie sa rozumie vystaviť 1 alebo modifikovanú verziu 1, ktorá je volená zo zlúčenín vzorca ľ,
ľ kde L je odstupujúca skupina predstavovaná toluénsulfonátom, metánsulfonátom alebo trifluórmetánsulfonátom, ktorá sa pripraví reakciou zlúčeniny I s toluénsulfonylchloridom, metánsulfonylchloridom alebo anhydridom kyseliny trifluórmetánsulfónovej v inertnom rozpúšťadle ako THF, dimetylformamide alebo dichlórmetáne v prítomnosti bázy ako trietylaminu alebo pyridínu alebo v čistom pyridíne, pôsobeniu reaktantu zvolenému z multisubstituovanej pyridylovej zlúčeniny 2 alebo jej derivátu za podmienok nevyhnutných na vyvolanie reakcie medzi 1 a 2 vedúcej po deprotekcii k produktu. Preferované reakčné podmienky sú obvykle v roztoku.
Jej derivát, ako je priamo hore špecifikovaný, je vyberaný zo zlúčenín vzorca 2, kde bol odštiepený (odstránený) fenolický protón a uvoľnený nukleofilný anión, alebo je vybraný medzi draselnou alebo céznou soľou deprotonovaného derivátu vzorca 2. Jej derivát je tiež volený z Mitsunobuovho intermediátu, generovaného exponovaním oboch zlúčenín 1 a 2 voči fosfínu ako trifenylfosfinu alebo tributylfosfínu a azodikarboxylátu ako dietyl azodikarboxylátu, di-terc. butyl azodikarboxylátu alebo 1, ľ-(azodikarbonyl)dipiperidínu vo vhodných rozpúšťadlách ako THF, benzéne alebo toluéne pri teplote od okolo 0 do okolo 40 stupňov Celsia.
Predkladaný vynález sa predovšetkým potom týka spôsobov prípravy Renantiomérov, ktoré spočívajú na (a) príprave zlúčeniny vzorca 1 alebo jej derivátu ľ s (Jľ)-stereochémiou v polohe 2 azetidínového kruhu;
(b) príprave zlúčeniny vzorca 2 alebo jej derivátu 2’;
(c) spojení reaktantu vzniknutého v kroku (a) s reaktantom vzniknutým v kroku (b) za vhodných podmienok za vzniku zlúčeniny 3;
(d) odstránení chrániacej skupiny v zlúčenine vzorca 3 za vhodných podmienok za vzniku R-enantioméru.
Alternatívne môžu byť uskutočnené pri použití (SJ-enantioméru v kroku (a) kroky (a1) - (ď) na získanie zlúčeniny vzorca I, ktorá je (S)-enantiomérom v polohe 2 azetidínu.
Vynález sa tiež týka vyššie opísaného spôsobu prípravy obsahujúceho ďalej za (e), alebo (e') v prípade (S)-enantioméru, pridávanie kyseliny HA ku chrániacej skupiny zbavenej zlúčenine z kroku (d) alebo (ď), aby sa získala zlúčenina vzorca 4 alebo jej (S)-enantiomér v prípade (e1).
Biologické protokoly
Zlúčeniny podľa vynálezu boli podrobené in vitro testom voči receptoru nikotinického acetylcholínu, ako sa nižšie opisuje a zistilo sa, že sa efektívne viažu k receptoru. Funkčné in vitro testy boli tiež uskutočnené na stanovenie schopnosti zlúčenín modulovať funkciu receptora nikotinického acetylcholínu z hľadiska prúdenia iónov a neuroprotektívnych činností. Okrem toho boli zlúčeniny podľa vynálezu hodnotené na známych zvieracích modeloch bolesti alebo analgézie, ktoré sa používajú na predikovanie analgetických vlastností u vyšších živočíchov, vrátane ľudí, práve tak ako protizápalových účinkov (Sheen K. a Chung J. M., Brain Res., 610: 62-68, 1993. Relevancia zvieracích neuropatických modelov pre chronickú bolesť u ľudí je opisovaná Selzerom (Neurosciences, 7, 211-220, 1995).
Zistilo sa, že zlúčeniny podľa vynálezu sú prospešné svojou väzbou na receptory nikotinického acetylcholínu a ako efektívne analgetiká. Nižšie opísané testy ukazujú, že zlúčeniny podľa vynálezu sú účinné pri živočíšnych modeloch bolesti. Popri všeobecných analgetických vlastnostiach zlúčenín, niektoré (7?)enantioméry majú vzhľadem k (S)-enantiomérom lepší profil bezpečnosti, čo bolo preukázané dvoma spôsobmi (periferálne vedľajšie efekty súvisiace s aktiváciou autonómnych receptorov podobných gangliovým a periferálne vedľajšie efekty súvisiace s aktiváciou skeletálnych svalom podobných receptorov nikotinického acetylcholinu). Dáta ukazujúce tento zlepšený profil bezpečnosti sú taktiež uvedené nižšie.
Protokoly in vitro
Protokol na určenie väzbových síl ligandov kanálikov receptora nikotinického acetylcholinu
Viazanie [3H]-cytizínu ([3H]-CYT) na neuronálne receptory nikotinického acetylcholinu bolo uskutočnené s použitím surových synaptických membránových preparátov z celého krysieho mozgu (Pabreza a spol., Molecular Pharmacol.} 1990, 39:9). Pred použitím boli premyté membrány uchovávané pri -80 °C Zmrazené alikvoty boli zvoľna rozmrazené a resuspendované v 20 objemoch pufru (obsahujúceho: 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM MgCh, 2 mM CaCb a 50 mM Tris-Cl, pH 7,4, @ 4 °C). Po 15 minútovom centrifugovaní pri 20.000x g boli pelety znovu suspendované v 30 objemoch pufru. Homogenát (obsahujúci 125 - 150 pg proteínu) bol pridaný do trojice skúmaviek obsahujúcich koncentrácie testovanej zlúčeniny a [3H]-CYT (1,25 nM) v konečnom objeme 500 μΐ. Vzorky boli inkubované 60 minút pri 4 °C, potom rýchlo filtrované Whatman
GF/B filtrami predmáčanými v 0,5 % polyetylénimíne s použitím 3 x 4 ml ľadovo chladného pufru. Rádioaktivita filtrov bola zisťovaná v 4 ml Ecolume® (ICN). Nešpecifická väzba bola stanovená v prítomnosti 10 μΜ (-)-nikotínu a hodnoty boli vyjadrené ako percentuálny obsah celkovej väzby. Hodnoty IC50 boli určené prispôsobeným programom RS-1 (BBN) najmenších štvorcov nelineárnej krivky a IC50 hodnoty boli konvertované na Ki hodnoty s použitím Chengovej a Pru soffovej korekcie (Ki = IC50 /(1 + [ligand]/ Kd ligandu). Striedavo boli dáta vy jadrované ako percentuálny obsah celkovej špecifickej väzby. Dáta o väzbe (uvedené v Tabuľke 1) svedčia, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu majú vysokú afinitu k neuronálnemu receptoru nikotinického acetylcholinu.
TABUĽKA 1
Príklad | Enantiomér | x | Y | [3H] CYT Ki (nM) |
6 | R | H | H | 0,04 |
4 | R | Cl | H | 0,05 |
8 | R | F | H | 0,06 |
1 1 | R | H | F | 0,34 |
14 | R | H | Me | 0,18 |
16 | R | Cl | Cl | 0,06 |
18 | R | Cl | Br | 0,02 |
97* | R | H | H | 85 |
1 14 | R | H | Cl | 0,12 |
115 | R | Me | H | 0,07 |
118** | R | Me | H | 4,8 |
119 | R | OMe | H | 0,67 |
124 | R | Me | Br | 0,03 |
125 | R | F | Br | 0,04 |
127 | R | Cl | Me | 0,06 |
128 | R | Br | H | 0,17 |
129 | R | F | etenyl | 0,09 |
7 | S | H | H | 0,04 |
19 | S | Cl | H | 0,04 |
9 | s | F | H | 0,16 |
20 | s | Me | H | 0,06 |
10 | s | H | F | 0,09 |
21 | s | H | Cl | 0,04 |
12 | s | H | Br | 0,26 |
13 | s | H | Me | 0,05 |
23 | s | H | Et | 0,11 |
24 | s | H | n-Pr | 0,05 |
22 | s | H | vinyl | 0,97 |
15 | S | Cl | Cl | 0,02 |
17 | S | Cl | Br | 0,02 |
25 | S | Cl | Me | 0,05 |
27 | S | Cl | Et | 0,04 |
28 | S | Cl | n-Pr | 0,03 |
29 | S | Cl | n-Bu | 0,16 |
26 | S | Cl | vinyl | 0,24 |
30 | S | Cl | etinyl | 0,04 |
3 1 | S | F | Br | 0,03 |
32 | S | F | Me | 0,10 |
*> o | S | F | Cl | 0,04 |
34 | S | Me | Br | 0,02 |
36 | S | Me | Et | 0,04 |
35 | S | Me | vinyl | 0,22 |
113 | S | chf2 | H | 0,17 |
116** | S | F | H | 0,34 |
117** | s | Me | H | 0,17 |
120 | s | H | OEt | 0,04 |
121* | s | H | H | 2,3 |
122** | s | H | H | 0,10 |
123 | s | CN | H | 1,9 |
126 | s | F | Et | 0,07 |
130 | s | H | 3-propenyl | 0,04 |
131 | s | F | etenyl | 0,13 |
132 | s | H | no2 | 0,33 |
* zlúčenina má tiež Cl-substituent v polohe 2 ** zlúčenina má tiež F-substituent v polohe 2
Tkanivové izoláty z Torpédo Californica modelujú vlastnosti receptorov nikotinického acetylcholínu na receptoroch neuromuskulárnych spojení u cicavcov. Z tohto dôvodu bola väzba zlúčenín stanovovaná používaním testov väzby na tuhú fázu, ktoré meria väzbu [125I] a-bungarotoxínu (106 Ci/mmol) na tkanivové izoláty. Jamky mikrotitračnej dosky s 96 jamkami (Immulon Removawells
Strips, Dynatech, Chantilly, VA) boli pokryté 0,5 gg membrán Torpéda (ABS Inc., Wilmigton, DE) v 50 mM NaHCO? pufra, pH 9,6, na 12 hodín pri 4 °C. Potom boli jamky dvakrát premyté fyziologickým roztokom pufrovaným fosfátom (PBS) a zakončenie sa uskutočňovalo I hodinu 5 % albumínom hovädzieho séra (BSA). Potom bol do jamiek na 1 hodinu pridaný [12SI]a-bungarotoxín
(—1,9 nM / 100 μΙ 10 mM fosfátový pufer, pH 7,4 / 0,2 % BSA). Pre kompetitívne experimenty boli do jamiek v trojitom uskutočnení pridané rastúce koncentrácie konkurenta (50 μΙ), nasledované bezprostredne 50 μΐ [l25l abungarotoxínu a inkubované 1 hodinu. Nešpecifická väzba bola určená v prítomnosti 1 μΜ α-bungarotoxínu. Po inkubácii boli jamky päťkrát premyté PBS. Obsah jednotlivých jamiek bol prenesený do fiól a rádioaktivita sa merala gamma počítačom (Model 5000, Beckman, Fullerton, CA).
Dáta v Tabuľke 2 ukazujú, že (Ä)-enantiomér zlúčeniny z príkladu 4 má pozoruhodne 12,8-krát zníženú afinitu (tj. zvýšenú selektivitu) pre nikotinický acetylcholínový receptor neuromuskulárnych spojení, ktorá kontrastuje s jeho ekvivalentnou aktivitou neuronálnych receptorov nikotinického acetylcholínu značených [3H]-cytizínom (Tabuľka 1). Tieto dáta značia, že zlúčenina z príkladu 4 bude bezpečnejšia a menej pravdepodobne bude spôsobovať motorické alebo respiratórne komplikácie než jeho (5’)-enantiomér.
TABUĽKA 2
Príklad | Enantiomér | X | Y | Kí (nm) a-bungarotoxín |
19 | S | Cl | H | 1300 |
4 | R | Cl | H | 16,600 |
Protokol stanovenia schopnosti ligandov receptora nikotinického acetylcholínu aktivovať periferálne ganglionické receptory
Bunky 1MR-32 klonálneho bunkového radu ľudského blastómu (ATCC, Rockville, MD) boli udržované vo vývojovej fáze rastu podľa zavedených procedúr Experimentálnymi bunkami bola pri hustote 500,000 buniek/ml osadená
platňa na kultiváciu kultúry s 24 jamkami. Zakryté bunky sa nechali rozmnožovať najmenej 48 hodín pred tým, než boli cez noc pri 37 °C naložené s 2 μϋΐ / ml 86Rb+ (35 Ci / mmol). Testy výtoku 8CRb+ boli uskutočňované podľa skôr publikovaných protokolov (Lukas R J ,./. Pharmacol. Exp. Ther., 265: 294-304, 1993) s tou výnimkou, že počas naloženia s 86Rb+, vymývania a agonistom indukovaných emanačných krokov bolo použité sérum neobsahujúce Dulbecco's Modified Eagle's Médium. Dáta ukazujú aktiváciu 86Rb+ toku pri koncentrácii ΙμΜ a vyjadrujú odozvu ako percentuálny obsah maximálnej odozvy vyvolanej (5)nikotínom. Dáta sú interpretované tak, že čím je väčšia odozva, tým je silnejšia aktivácia periferálnych gangliotických receptorov, ktorá je ďalej vysvetlená predpokladom, že in vivo dôjde k silnejšiemu prispievaniu nežiaducich účinkov, napríklad na kardiovaskulárne a/alebo gastrointestinálne systémy.
Údaje pre aktiváciu 86Rb+ toku v IMR-32 bunkovom rade pre enantiomérne páry zlúčenín podľa vynálezu sú porovnávané v Tabuľke 3. Dáta ukazujú, že vo veľkej väčšine prípadov (5 zo 6 uvedených) (7?)-enantiomér z každého páru je pre aktiváciu 86Rb+ toku menej potentný ako zodpovedajúci (S)-enantiomér. Preto možno očakávať, že (/?)-enantioméry budú mať menšiu schopnosť vyvolávať nežiaduce účinky na periferálne autonómne receptory nikotinického acetylcholínu, napríklad na kardiovaskulárne alebo gastrointestinálne systémy.
TABUĽKA 3
Príklad č. | Enantiomér | X | Y | IMR-32, % maximálnej nikotínovej odozvy pri kone. 1 μΜ zlúčeniny |
4 | R | C1 | H | 97 |
19 | S | CI | H | 173 |
8 | R | F | H | 46 |
9 | S | F | H | 103 |
16 | R | CI | CI | 85 |
15 | S | CI | CI | 1 17 |
18 | R | Cl | Br | 93 |
17 | S | Cl | Br | 120 |
1 1 | R | H | F | 3 1 |
10 | S | H | F | 28 |
14 | R | H | Me | 15 |
13 | S | H | Me | 27 |
Protokol na určenie účinnosti ligandov receptora nikotinického acetylcholínu ako prostriedkov na prevenciu odumierania neuronálnych buniek v mieche (-)-Nikotin, ABT-418, ABT-089 a príbuzné receptory nikotinického acetylcholínu majú indikatívne vlastnosti pre neuroprotekciu in vitro- a in vivo (Akaike A. a spol., Brain Res., 644:181-187. 1994; Donnelly-Roberts a spol., Brain Res., 729:36-44. 1996; Marin P a spol., Neuroreport, 5:1977-1980, 1994; Martin E. J. a spol. Drug Dev. Res., 3 1: 135-141, 1994; Shimohama S. a spol., Annals New York Academy of Sciences 356-361, 1996).
Účinok zlúčeniny z príkladu 4 pre ochranu proti neurotoxicite u jedného modelu týkajúci sa neuropatickej bolesti a neurodegenerácie miechy, je podrobne opísaný nižšie.
Primárne miechové motoneurónové kultúry zmiešaných veľkých a malých priemerov boli pripravené zo Spragueových-Dawleyových krýs v 13 dni gravidity ako opísal Regan a Choi {J. Nettroscience, 43/585-591, 1991). Bunkami boli pokryté L-lyzínom potiahnuté kultivačné platne s 96 jamkami s hustotou okolo 50.000 buniek na jamku v L15 médiu obsahujúcom 2 % konského séra (HS) / 33 mM glukózy / 2 mM glutamínu / 50 jednotiek/ml penicilín:streptomycín / B27 doplnok / 10 mg/ml NGF. Aby sa z miechových kultúr eliminovali fibroplasty a Schwannove bunky bolo denne 3x po dva dni použité antimitotické živné médium (L 15 plus 10 nM uridínu a 10 mM 5-fluór-2'-exoxyuridínu bez HS).
Kultúry boli udržiavané pri 36 °C / 10 % CO2.
Po 7 dňoch /// vitro (DIV) bolo na bunky po 2 hodiny vopred pôsobené testovanou zlúčeninou zriedenou v médiu L-15 s dodatkom B27 Tento vopred použitý roztok bol vymenený za HBSS (bez horčíka, avšak s 3mM chloridu vá-
penatého) obsahujúceho substanciu P (SP) (30 μΜ) alebo glutamát (Glu) a ďalších 15 minút bol podrobenýý vzájomnému pôsobeniu s testovanou zlúčeninou. Táto zlúčenina/ narušený roztok boli odstránené a na 24 hodín nahradené čistým L-15/B27 médiom. Neuronálne poškodenie bolo stanovené buď 1) meraním úrovní cytozolického enzýmu laktát dehydrogenázy (LDH) uvoľňovanej do média poškodenými bunkami, alebo 2) zafarbením buniek 4 % Trypanovou modrou 5 minút a zistením poškodenia morfologicky svetelnou mikroskopiou. LDH bola kvantifikovaná s použitím analytickej súpravy Cytotox 96 (Promega; Madison, WI) ako bolo opísané skôr (Donnelly-Roberts, viď citácia). Bazálne uvoľnenie LDH bolo typicky medzi 6-9 % LDH uvoľnenej po lýze buniek s 0,8 % Tritonu X-100, zatiaľ čo poškodenie malo za následok dvoj- až trojnásobný vzrast nad bazálnu úroveň. Aby bolo možné porovnávať medzi platňami, boli všetky hod noty normalizované na 30 μΜ SP-indukované maximálne uvoľnenie LDH (prisúdené 100%). Tieto toxické prípady sú sprostredkované receptorom, pretože efekt SP môže byť blokovaný antagonistom SP receptora, spantide 11 (100
μΜ) a Glu-indukovaná toxicita môže byť blokovaná antagonistom NMDA receptora, MK-801 (1 μΜ). Avšak tieto indukované toxicity sú pravdepodobne rozdielne mechanisticky, vzhľadom na to, že MK-801 nemôže zabrániť SPindukovanej toxicite.
Výsledky ukazujú, že zlúčenina z príkladu 4 má potenciál byť účinnejšia proti širšiemu spektru neurotoxických prípadov než antagonisty NMDA receptora. Na rozdiel od MK-801, zlúčenina z príkladu 4 znižuje ako SP- tak Gluindukovanú neurotoxicitu s EC50 pre neuroprotekciu 10 μΜ (Obrázok 1). Avšak
(.V)-enantiomér, zlúčenina z príkladu 19, je desaťkrát menej účinná z hľadiska neuroprotekcie v mieche (ECso ~ 100 mM). Tento neuroprotektívny efekt je blokovaný selektívnymi nikotinickými antagonistami, mekamylamínom (10 μΜ),
metyllykakonitínom (MLA, 10 nM) a a-bungarotoxínom (α-ΒΤΧ, 1 nM), čo ukazuje na mechanizmus neuronálneho nikotinického receptora Tieto výsledky svedčia, že zlúčeniny vzorca I sú účinné pri spôsobe ošetrovania alebo prevencii odumierania neuronálnych buniek u cicavcov, vrátane ľudí a sú užitočné pri ťažkostiach s tým spojených v podmienkach súvisiacich s centrálnou a periferálnou neuropatickou bolesťou, ktorá zahrnuje AIDS, rakovinu, mŕtvicu, Parkinsonovu chorobu, diabetes, osteoartritídu, tkanivové trauma, chirurgické zákroky alebo post-terapeutickú neuralgiu. Predložený vynález teda zahrnuje spôsob ošetrovania neurotoxicity alebo miechovej neurodegenerácie obsahujúci podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny I pacientovi, ktorý také ošetrenie potrebuje. Preferovanou zlúčeninou je R-enantiomér.
Protokoly in vivo
Protokol určenia efektivity ligandov receptorov nikotinického acetylcholínu ako analgetických činidiel na horúcej platni typu adaptovaného pre myš
Separátne skupiny myší (n = 8/skupina) boli použité pre každú skupinu dávok. Všetky liečivá boli podávané intraperitoneálnou cestou. Zvieratá boli nadávkované 30 minút pred testovaním na horúcej platni. Použitá horúca platňa bola horúcou platňou s automatickým monitorom analgézie (model # AHP16AN, Omnitech Elektronics, Inc., Columbus OH). Teplota horúcej platne bola udržovaná na 55 °C a používaná doba vypínania bola 180 sekúnd. Doba latencie až do desiateho vypnutia bola zaznamenaná ako závislá miera. Zvýšenie latencie nad desiate vypnutie vzhľadom ku kontrole, bolo považované ako efekt potlačenia reakcie na bolesť. Tabuľka 4 ukazuje medzi testovanými dávkami minimálne efektívnu dávku (MED), pri ktorej bol pre zlúčeniny podľa vynálezu pozorovaný výrazný efekt potlačenia reakcie na bolesť. Dáta ukazujú, že zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú výrazný efekt potlačenia reakcie na bolesť obvykle pri dávke medzi 0,062 až 62 μπιοΙ/kg intraperitoneálne.
Protokol určenia efektivity ligandov receptorov nikotinického acetylcholínu ako analgetických činidiel pri Chungovoni modeli neuropatickej bolesti
Chungov model neuropatickej bolesti bol uskutočňovaný na krysách (samci Sprague-Dawley) jednostranným podviazaním L5 a L6 nervov, ktoré inervujú zadnú končatinu (Kim a Chung, Pain, 1992, 50. 355-363). Po dostatočnej dobe zotavenia vykázali tieto zvieratá zreteľnú alodynnú (ústup od normálneho nebolestivého stimulu) odozvu na dotykový stimul (t.j. VonFreyove vlasy). Táto odozva sa kvantifikovala určením 50 % prahovej odozvy na rôznu hmotnosť VonFreyových vlasov. Vlasy sa aplikujú na strednú oblasť chodidla zadnej nôžky, ktorá je na rovnakej strane ako podviazanie. Zvieratá boli opakovane testované v priebehu 120 minút. U každého testovaného zvieraťa bola v separátnych dňoch použitá prekrižovacia vzorka po podaní fyziologického roztoku a každej dávky testovanej zlúčeniny. Výrazný vzrast 50 % prahovej odozvy po ošetreni testovanou zlúčeninou vzhľadom k 50 % prahovej odozve po ošetrení fyziologickým roztokom bol považovaný za anti-alodynný efekt.
Anti-alodynný efekt sa vyhodnocuje, aby sa demonštroval silný potenciál na ošetrovanie neuropatickej bolesti. Vybrané zlúčeniny podľa vynálezu boli testované podľa tohto modelu neuropatickej bolesti s výsledkami uvedenými v Tabuľke 4. Tabuľka uvádza medzi testovanými dávkami minimálne efektívnu dávku (MED), pri ktorej vybraté zlúčeniny vykázali výrazný vzrast 50 % prahovej odozvy vzhľadom ku kontrolným subjektom. Dáta ukazujú, že sedem z ôsmich testovaných zlúčenín vykázalo signifikantný efekt aspoň pri jednej z testovaných dávok, a že k zaznamenaným výrazným účinkom dochádzalo v rozsahu dávok 0,19 až 0,62 μπιοΐ/kg intraperitoneálne.
TABUĽKA 4
Príklad | Enantiomér | X | Y | MED model horúcej platne (μπιοΐ/kg i. p.) | MED Chungov model (pmol/kg i. p.) |
6 | R | H | H | NS | |
4 | R | Cl | H | 0,62 | 0,3 |
8 | R | F | H | 1,9 | 0,62 |
11 | R | H | F | NS | |
14 | R | H | Me | 62 | |
16 | R | Cl | Cl | 6,2 | 0,19 |
18 | R | Cl | Br | 0,62 | |
7 | S | H | H | 6,2 | |
19 | S | Cl | H | 0,62 | 0,3 |
9 | S | F | H | 0,62 | |
20 | S | Me | H | 0,62 | |
10 | S | H | F | 6,2 | 0,62 |
21 | S | H | Cl | NS | |
12 | S | H | Br | NS | |
13 | S | H | Me | NS | |
23 | S | H | Et | NS | |
24 | S | H | n-Pr | 62 | |
15 | s | Cl | Cl | 1,9 | NS |
17 | s | Cl | Br | 1,9 | 0,19 |
25 | s | Cl | Me | 0,062 | |
27 | s | Cl | Et | NS | |
28 | s | Cl | n-Pr | NS | |
29 | s | Cl | n-Bu | NS | |
26 | s | Cl | vinyl | 1,9 | |
30 | s | Cl | etinyl | 6,2 | |
31 | s | F | Br | 6,2 | |
32 | s | F | Me | NS | |
34 | s | Me | Br | 0,62 | |
36 | s | Me | Et | NS | |
35 | s | Me | vinyl | NS | |
122** | s | H | H | - | 1,9 |
NS = u testovaných dávok nebol pozorovaný výrazný efekt vzhľadom ku kontrolám s fyziologickým roztokom.
** Zlúčenina má tiež fluórový substituent v polohe 2.
Ako je ukázané v Tabuľke 4 niektoré zo zlúčenín v (S) alebo R) rade nevykazujú v analgetických modeloch aktivitu. Spôsob ošetrovania alebo prevencie bolesti obsahujúci podávanie zlúčeniny vzorca I s X a Y, ako bolo skôr uvedené vyslovene vylučujú tie hore uvedené konkrétne (5) a (R) zlúčeniny, ktoré v modeloch merania bolesti nevykazujú žiadnu aktivitu. Zlúčeniny, ktoré aktivitu vykazujú alebo, ktoré môžu aktivitu vykázať v neskoršie vyvinutých modeloch merania bolesti sú zahrnuté do rozsahu patentových nárokov. Zlúčeniny vzorca l sú tiež účinné ako modifikátory odumierania neuronálnych buniek a/alebo zápalov.
Protokol určenia efektivity ligandov receptorov nikotinického acetylcholínu v interferencii s lokomotorickou aktivitou v prístroji s rotujúcou tyčkou
Motorická koordinácia bola stanovovaná pomocou prístroja s tyčkou so zrýchľujúcou sa rotáciou (Omnitech Electronics, Inc., Columbus, OH). Lokomotorická aktivita bola monitorovaná v rozptýlenom svetle na 41 x 41 cm otvorenom poli, s použitím systému aktivity svetelného lúča (San Diego Instruments, San Diego, CA). Myš bola umiestnená na tyčku s priemerom 3,5 cm, ktorej rýchlosť otáčania vzrastala počas 120 sekúnd z 0 na 40 ot./min. Doba potrebná na to, aby myš spadla z tyčky bola zaznamenaná s maximálnym počtom 120 sekúnd. Dvadsať päť minút po obdržaní intraperitoneálnej injekcie boli myši u-
miestnené na 5 minút do otvoreného poľa. Po vyňatí z otvoreného poľa (t.j. 30 min po injekcii) boli bezprostredne testované na rotujúcej tyčke. Telesná teplota bola stanovená pomocou sondy vloženej 3 cm do rekta približne 35 minút po injekcii (YSI Tele-Thermometer, Yellow Springs Inštrument Co., Inc , Yellow
Springs, OH). Ako pozitívna kontrola bol použitý Diazepam (10,5 pmol/kg intraperitoneálne).
Zlúčenina z príkladu 8 bola testovaná na aktivitu, teplotu a test rotujúcej tyčky a nevykázala na rotujúcej tyčke efekt, dokiaľ nebola dosiahnutá dávka 19. Na rozdiel od toho zlúčenina z príkladu 9 vykázala zhoršenie pri 0,62 pmol/kg v dvoch z troch experimentov. To ukazuje, že (/?)-enantiomér (príklad 8) má menej vedľajších účinkov motorickej koordinácie ako (ó')-enantiomér (príklad 9).
Protokol určenia efektivity ligandov receptorov nikotinického acetylcholínu ako analgetických činidiel pri kombinácii s opiátmi na horúcej platni typu adaptovaného pre myš
V tejto sade experimentov bola neúčinná dávka zlúčeniny z príkladu 4 kombinovaná s podprahovými a účinnými dávkami morfínu. Zlúčeniny boli spolu zmiešané v injekčnej striekačke a intraperitoneálnym spôsobom spolu podané 30 minút pred testovaním na horúcej platni typu adaptovaného pre myš, ako je uvádzané vyššie. Pre každú skupinu dávok boli použité oddelené skupiny zvierat (n = 7-8/skupinu).
Výsledky na obrázku 2 ukazujú, že zlúčenina z príkladu 4 spojená s podprahovými dávkami morfínu môže spôsobiť efektívne vyvolanie aktivity v potla čovaní reakcie na bolesť. Okrem toho, výsledkom kombinovania neefektívnych dávok zlúčeniny z príkladu 4 s efektívnymi dávkami morfínu je zvýšená účinnosť proti reakcii na bolesť.
Celkovo vzaté tieto výsledky svedčia o tom, že kombinovaná terapia objavených zlúčenín spolu s opiátmi môže vyústiť vo výrazne zvýšenú analgetickú účinnosť. Je mysliteľné, že kombinácia týchto ligandov nikotinického acetylcholínu s inými dostupnými analgetikami môže taktiež poskytnúť ďalšie blahodarné účinky.
Protokol určenia efektivity ligandov receptorov nikotinického acetylcholínu ako analgetických činidiel pri Chungovom modeli neuropatickej bolesti v dôsledku opakovaného dávkovania
Zvieratá boli chirugicky preparované ako sa vyššie opisuje pri Chungovom modeli. Na stanovenie každej testovanej zlúčeniny boli vytvorené dve ošetrované skupiny, každá so šiestimi zvieratami Jedna skupina dostávala testovanú zlúčeninu intraperitoneálne dvakrát denne po 5 dní a druhej skupine bol podľa rovnakého rozvrhu injektovaný fyziologický roztok. Odozvy na vonFreyove vlasy boli stanovené ako bolo oboje opísané vyššie pred a po 15 minútach, injekcie prvé dva dni a tiež piaty deň. Soľným fyziologickým roztokom ošetrovanej skupine bola podávaná fyziologická soľanka prvé 4 dni a ráno piateho dňa, ale stimuláciu testovanou zlúčeninou dostala popoludní piateho dňa. Výsledky testovaných zlúčenín ako zlúčeniny z príkladu 4 a pre morfín sú uvedené na obrázkoch 3 a respektíve 4, pričom svetlé stĺpce zobrazujú odozvy pred podaním testovaných zlúčenín a tmavé stĺpce zobrazujú odozvy pätnásť minút po podaní testovanej zlúčeniny.
Výrazné anti-alodynné účinky zlúčeniny z príkladu 4 boli pozorované počas každej testovacej smený a neboli zaznamenané žiadne rozdiely v antialodynných účinkoch tejto stimulácie so zlúčeninou z príkladu 4 medzi krysami, ktoré dostaly b.i.d. injekcie zlúčeniny z príkladu 4 (0,3 pmol/kg intraperitoneálne) a krysami, ktoré predbežne dostali injekcie fyziologickej soľanky. Tento výsledok značí, že anti-alodynný efekt zlúčeniny z príkladu 4 neznižuje nasledujúce opakované dávkovanie. Na rozdiel od toho účinky morfínu (21 pmol/kg) v tomto modeli boli výrazne znížené po opakovanom b.i.d. dávkovaní. Tento výsledok svedčí o tom, že zlúčenina z príkladu 4 je pri uľavovaní chronickej neuropatickej bolesti užitočná viac než morfín.
Protokol určenia efektivity ligandov receptorov nikotinického acetylcholínu
ako analgetických činidiel pri formalínovom modeli zotrvávajúcej bolesti
Test je podľa protokolu uvedeného v literatúre (Tjolsen a spal., Pain,
1992, 5 1. 5-17). 50 μΐ injekcia silného chemického iritantu, formalinu, bola ap likovaná subkutánne do dorzálneho povrchu jednej zo zadných končatín samcov Spragueových- Dawleyových krýs. Stupeň chovania k bolestivej reakcii (napr. mykanie sa, kúsanie, lízanie alebo zdvíhanie nôžky) vykazuje v čase charakteristicky dve fázy, s krátkou iniciačnou periódou nasledujúcou po formalínovej injekcii s trvaním okolo 5 minút a dlhšou fázou odozvy počínajúcou okolo 20 minút po formalínovej injekcii Táto druhá fáza odozvy je maximálna okolo 30 - 50 minút po injekcii a zdá sa, že zahrnuje zápalovú zložku. Chovanie k bolestivej reakcii bola zaznamenávané počas tejto druhej fázy odozvy (30 - 50 minút po formalínovej injekcii) pri priebežnom prezeraní (doba pozorovania každej krysy 15 sekúnd počas každej minúty). Testovaná zlúčenina bola podávaná perorálne skupine siedmich krýs v rôznych dávkach 15 minút pred formalínovou injekciou. Odozvy boli porovnávané s podobnou skupinou, ktorá obdržala soľný fyziologický roztok.
Výsledky na obrázku 5 ukazujú, že zlúčenina z príkladu 4 vyvoláva po orálnej aplikácii pri tomto modeli zotrvávajúcej bolesti výrazné účinky proti reakcii na bolesť a naznačujú, že táto zlúčenina môže byť užitočná ako orálne analgetikum na ošetrovanie akútnej bolesti.
Protokol určenia efektivity ligandov receptorov nikotinického acetylcholínu ako analgetíckých činidiel pri modeli tepelného stimulátora labky (Hotbox)
Na stanovenie na bolesť reagujúcich odoziev na akútny tepelný stimul bol použitý komerčne dostupný tepelný stimulátor končatín (Anesthesiology Research Laboratory, Departement of Anesthesiology, University of California at San Diego, La Jolla, CA). Tento prístroj bol opísaný skôr (Dirig D. M. a Yaksh T. L., Pain, 62:321-328, 1995) a je založený na pôvodnej práci Hargeavesa a spol. (Pain, 32.:77-78, 1998). Krysy boli umiestnené do kójí z plexiskla, ktoré boli umiestnené na sklenený povrch aparátu. Povrch skla bol udržovaný na 30 °C. Tepelný stimul bol vykonaný na spodok zadnej nohy krysy pomocou pohyblivej fokusovanej projekčnej žiarovky. Stimulačný prúd bol udržovaný na 4,8 A. Latenčná doba, dokiaľ zviera nepohlo svoju nohu od stimulu, bola zaznamenávaná automaticky s použitím fotodiódových pohybových senzorov. Pri prebiehajúcich štúdiách bolo používané vypínanie po 20 sekundách, aby sa obmedzilo možné poškodenie tkaniva po expozícii na stimul.
Všetky štúdie začínali aklimatizačnou periódou 20 minút. Po aklimatizačnej perióde bola určená pre každé zviera nameraná základná línia. Po stanovení základnej línie, boli vykonané ošetrenia a merania bola uskutočňované v rôznych časových úsekoch po ošetrení (napr. 15, 30 a 45 minút). Kvôli jasnosti boli po čase údaje zhromaždené pre štatistickú analýzu (pokiaľ nie je uvedené inak).
Zásobné roztoky zlúčenín boli pripravené v absolútnom etanole v koncentrácii 62 μπιοί/πιΐ. Z toho boli získavané s 10 % etanolom roztoky a boli dávkované ako intraperitoneálne injekcie. Zlúčeniny boli testované v rozmedzí dávok od 0,62 do 6,2 gmol/kg.
Na merania bol použitý nasledujúci protokol. V každej sérii bolo použitých šesť zvierat. Pre akékoľvek dané meranie (napr. časový úsek) bola testovaná jedna noha každého zo šiestich zvierat a potom bol proces opakovaný u druhej nohy. Stredné hodnoty pre odozvy boli potom počítané na základe dvoch údajov. Dáta z tohto experimentu sú uvedené v nasledujúcej tabuľke a ukazujú,
že vybrané zlúčeniny vykazujú analgéziu pri dávkach od 0,62 do 6,2 pmol/kg. TABUĽKA
ANALGETICKÝCH DÁVOK VYBRANÝCH ZLÚČENÍN PRI HOTBOX MODELI
Zlúčenina z príkladu číslo | Analgetická dávka (gmol/kg) |
54 | >6,2 |
71 | 0,62 |
72 | 0,62 |
75 | 6,2 |
79 | 0,62 |
80 | 0,62 |
81 | 0,62 |
92 | >6,2 |
95 | >6,2 |
Protokol určenia protizápalových účinkov ligandov receptorov nikotinickélio acetylcholínu
Samci Spragueových-Dawleyových krýs (Charles River, Portage, MI) vážiaci približne 200 g boli 16 hodín podrobení hladovaniu s voľným prístupom k vode. Spragueove-Dawleyove krysy, u ktorých bola uskutočnená adrenalektómia (Charles River, Portage, MI), použité vo vybraných štúdiách, boli taktiež po46 drobené hladovaniu, ale bol im umožnený voľný prístup k soľnému fyziologickému roztoku. Jedného dňa pri experimente boli krysy zvážené a výtlakom vody bol zmeraný objem každej zadnej labky pomocou Buxco pletysmografu. Pri týchto štúdiách boli všetky testované činidlá solubilizované v sterilnom 0,9 %nom soľnom roztoku a aplikované intraperitoneálnou injekciou. V dobe stimulácie bolo podľa metódy Wintera a spol. (Winter C.A., a spol., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1 1 1:554. 1962) do pravej zadnej labky subkutánne injektované 100 μΙ 1 %-ného karagénového roztoku (Sigma) v sterilnom 0,9 %-nom soľnom roztoku. Po dvoch hodinách (pokiaľ nie je poznamenané inak) bol znovu zmeraný objem ľavej a pravej zadnej labky, aby sa určil opuch.
Po injekcii karagénu do chodidiel krysy dochádza v najbližších 2-6 hodinách k akútnej zápalovej reakcii. Labka dramaticky napuchne, ako sa dokáže priamym pletysmografickým meraním objemov labky. Tento vzrast objemu labky senzitivizuje nociceptory (t.j. receptory bolesti) fyzikálnym tlakom na šľachy a nervy a spôsobuje hyperalgéziu (t j. zvýšenú odozvu na škodlivý stimul).
Zlúčenina z príkladu 4 znižuje karagénom indukovaný edém labky s ED30, obnášajúci 0,21 μπιοΐ/kg intraperitoneálne. Okrem toho je zlúčenina z príkladu 4 f
na zníženie edému labky tak účinná ako dexametazón (panel A, obrázok 6). Účinok zlúčeniny z príkladu 4 na edém labky je zabraňovaný antagonistom receptora nikotinického acetylcholínu, mekamylamínom (panel B, obrázok 6). Tieto dáta demonštrujú, že zlúčenina z príkladu 4 je účinná v modeloch, ktoré sa používajú na stanovenie protizápalových účinkov, a že účinky sú sprostredkované receptormi nikotinického acetylcholínu. Ako nasvedčujú horné údaje, zlúčeniny vzorca I, s variantami ako je definované vyššie pri metóde ošetrovania bolesti, okrem toho budú účinné pri obmedzovaní alebo ošetrovaní zápalov.
Tieto údaje tiež naznačujú, že zlúčeniny z tohto vynálezu budú mať tiež protizápalové účinky, a že ďalší úžitok zo znižovania zápalov u týchto ligandov nikotinického acetylcholínu môže prispieť k lepšej úľave od bolesti
Protokol merania kardiovaskulárnych účinkov u psov
Psí samci rasy bígl boli podrobení anestézii fenobarbitalom (35 mg/kg intravenózne) a potom konštantnou intravenóznou infúziou fenobarbitalu (5 mg/kg/h). Zvieratá boli ventilované vzduchom miestnosti pomocou mechanickej respiračnej pumpy. Krvný tlak bol meraný mikromanometrom v katétri s dvoma hrotmi (Millar, Model SPC-770, 7F) vsunutom krčnou tepnou do ľavej srdcovej komory. Pomocou katétra boli do pravej stehennej vény injektované zlúčeniny. Hemodynamické premeny boli samočinne zaznamenávané na zariadení na spracovanie signálov s použitím XYZ časového zapisovača (Modular Instruments, Inc ) Po chirurgickom zákroku bolo ponechaných šesťdesiat minút na dosiahnutie stabilnej základnej línie pre merané premeny. Testované zlúčeniny boli podávané a-
ko intravenózny bolus (10 nmol/kg) a boli porovnávané z hľadiska ich relatívnej schopnosti vyvolať zmeny krvného tlaku a srdcového rytmu počas päťminútovej doby snímania údajov.
TABUĽKA
UDÁVAJÚCA KARDIOVASKULÁRNE ÚČINKY PRÍKLADU 1 OPROTI PRÍKLADU 19
Testovanie | Zlúčenina z príkladu 19 | Zlúčenina z príkladu 1 |
Vzrast diastolického krvného tlaku (mm Hg) | 67,3 ± 3,2 | 23,2 ± 4,6 |
Vzrast srdcového rytmu (pulzy/min) | 26,0 ± 7,8 | 7,8 ± 2,9 |
Zlúčenina z príkladu 1, (7?)-enantiomér 5-(azetidinylmetoxy)-2-chlórpyridín, zvyšuje krvný tlak iba približne na 1/3 hodnoty, ktorú vykazuje zlúčenina z príkladu 19, (SJ-enantiomér 5-(azetidinylmetoxy)-2-chíórpyridín. Okrem toho zlúčenina z príkladu 1 zvyšuje srdcový rytmus psov len na 1/3 toho, čo poskytuje zlúčenina z príkladu 19. Tieto údaje svedčia o tom, že zlúčenina z príkladu 1 vyvoláva menej robustné účinky na kardiovaskulárne parametre ako to robí zlúčenina z príkladu 19, a preto je zlúčeninou bezpečnejšou. To znamená, že (Zť)-izomér je bezpečnejší než (.S’)-izomér.
Konverzia prekurzoru liečiva u psov
Ukázalo sa, že sa prekurzory liečiva vo forme (R = ArCO, Z = Y = H, X = F) po orálnom podaní psom rýchlo menia na účinné liečivo (R = Z= Y = H, X = F). Údaje sú v tabuľke. Pri každom príklade bol pozorovaný vrchol hladiny materskej zlúčeniny (R = H) v plazme počas 0,6 - 0,8 hav úrovniach (Cmax) zodpovedajúcich účinnej dávke materskej látky. Účinnosť konverzie (F) kolíše od 27 % až do 61 %. Žiadna z týchto zlúčenín nebola účinná vo funkčných testoch na účinnosť u nikotinických receptorov (bunková rada KÍ77) in vitro, čo svedčí, že aktivita in vivo pochádza z konverzie na R = H formu.
R | Cmax (ng/ml) | Tnlax (h) | t 1/2 (h) | AUCo-oo (ng.h/ml) | FŤ (%) |
PhCO | 6,31 | 0.6 | 1,8 | 18,89 | 27,3 |
4-NO2C6H4CO | 6,01 | 0,8 | 1.9 | 18,76 | 27,1 |
4-MeOC6H4CO | 7,43 | 0,8 | 2,0 | 26,09 | 37,7 |
4-FC6H4CO | 3,25 | 0.8 | 1,6 | 9,35 | 13,5 |
4-ClC6H4CO | 4,54 | 0,8 | 2,5 | 18,61 | 26,9 |
4-MeC6H4CO | 7,05 | 0,8 | 2,4 | 29,85 | 43,1 |
4-MeO2CC6H4CO | 10,31 | 0,8 | 1,8 | 42,37 | 61,2 |
ŤBiologická užitočnosť zistená z 20 nmol/kg dávky IV (R = H) v separátnej skupine psov
Psi rasy bígl boli pred nadávkovaním podrobení hladovaniu cez noc, ale bol im umožnený voľný prístup k vode. Každý z prekurzorov liečiv bol podaný skupine troch zvierat v dávke 200 nmol/kg. Formulácia bola podávaná orálnym nakrmovaním. Prekurzory boli pripravované ako roztoky 200 nmol/ml (1 ml/kg) v normálnej fyziologickej soľanke Vzorky krvi boli odoberané z krčnej vény každého psa pred nadávkovaním a 0,17, 0,33, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 a 8 hodín po podaní liečiva. Plazma, oddelená od červených krviniek centrifugovaním, bola podrobená najprv derivatizácii a potom HPLC s fluorescenčnou detekciou na kvantifikáciu koncentrácii aktívneho liečiva.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázok 1 ukazuje, že zlúčenina z príkladu 4 ako (Ä)-enantiomér chráni proti SP-indukovanej neurotoxicite u kultúr krysej miechy spôsobom, ktorý je závislý od koncentrácie
Obrázok 2 ukazuje, že pokiaľ bola zlúčenina z príkladu 4 v malej dávke (0,2 μmol/kg intraperitoneálne) podávaná spolu s meniacimi sa dávkami morfínu (0-21 pmol/kg intraperitoneálne) vyvolávala antinociceptívne účinky pri teste na horúcej platni typu adaptovaného pre myš.
Obrázok 3 znázorňuje antialodynný efekt zlúčeniny z príkladu 4 pri Chun/ govom modeli neuropatickej bolesti. Svetlé stĺpce zodpovedajú odozvám pred podaním testovanej zlúčeniny (príklad 4). Tmavé stĺpce predstavujú odozvy 15 minút po podaní testovanej zlúčeniny. Zlúčenina z príkladu 4 je porovnávaná so soľným fyziologickým roztokom.
Obrázok 4 znázorňuje antialodynný efekt morfínu počas a po opakovanom podaní 21 gmol/kg intraperitoneálne, v porovnaní s odozvou nasledujúcou po opakovanom podaní soľného fyziologického roztoku.
Obrázok 5 ukazuje, že zlúčenina z príkladu 4 vyvoláva výrazné antinociceptívne účinky pri formalínovom modeli zotrvávajúcej bolesti v relácii k soľan-
ke (kontrola), a že zvyšovanie dávkovania znižuje nociceptívne odozvy. Rozsah dávkovania v tomto teste bol 0,1 - 0,3 pmol/kg per os (orálne podanie).
Obrázok 6 ukazuje protizápalové účinky zlúčeniny z príkladu 4 pri karagénovom modeli edému labky, pri ktorom sa zlúčenina pri uvedenom dávkovaní preukázala natoľko účinná ako dexametazón (panel A). Obrázok 6 ukazuje tiež, že nikotinický antagonista, mekamylamín zabraňuje tomuto efektu vykázanému v tomto modeli zlúčeninou z príkladu 4.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady ukazujú ako boli konkrétne príklady uskutočnené z ľahko pripravených alebo komerčne dostupných východiskových materiálov. Predchádzajúca diskusia prípravy zlúčenín v rámci tohto vynálezu je taktiež významná s ohľadom na všeobecnú prípravu východiskových reaktantov využitých na prípravu analgetík alebo zlúčenín tu nárokovaných a uvádzaných. Príklady prezentované v tabelárnej forme možno ľahko pripravovať postupmi, ktoré sú tu opísané na prípravu konkrétnych zlúčenín. Tieto príklady nie sú obmedzujúce a je potrebné chápať, že zlúčeniny v rámci rozsahu, ako sa tu uvádza, sú podľa vynálezu rovnako, ako ich využitie.
V tejto časti sú niektoré termíny uvádzané v skratkách. Nižšie sa vedľa týchto skratiek podáva ich vysvetlenie:
Boe, terc.butyloxykarbonyl; Cbz, benzyloxykarbonyl; DMF, N,N-dimetylformamid, MED, minimálne účinná dávka; THF, tetrahydrofurán; TFA, trifluóroctová kyselina; TLC, chromatografia na tenkej vrstve; Ts, tozyl alebo ptoluénsulfonyl; OTs, je tozylát alebo p-toluénsulfonát.
Ako sa v príkladoch nižšie uvádza, boli z hľadiska nomenklatúry, zlúčeniny tejto triedy všeobecne označované ako 3-pyridylétery majúce v polohe 3 py-
ridínového kruhu éterovú funkciu (O), na ktorú sa viaže metylénazetidinylové zoskupenie. Ak je však pyridínový kruh di- alebo multisubstituovaný, môže sa číslovanie pyridínového kruhu zmeniť tým, že napríklad zlúčenina vzorca I je v príklade 4 konkrétne pomenovaná tak, že chlórový substituent je v polohe 2 pyridínového kruhu a éterová väzba v polohe 5. Ten, kdo má obvyklé skúsenosti, môže zlúčeniny ľahko identifikovať.
Príklad 1
5-[(2-J?)-Azetid inylmetoxy ]-2-chlórpy ridín la. 5-|(2-/?)-Azetidinylinetoxy|-2-clilórpyridin
Roztok (7?)-l-terc.butyloxykarbonyl-2-azetidínmetanolu (36,5 g, 0,195 mol) v 195 ml dichlórmetánu bol podrobený pôsobeniu trietylamínu (35,6 ml, 0,255 mol) a potom p-toluénsulfonylchloridu (48,5 g, 0,254 mol). Vzniknutá zmes bola 16 hodín miešaná pri teplote miestnosti. Rýchlo bol pridaný 10 % roztok hydroxidu sodného a zmes bola jednu hodinu miešaná. Po oddelení fáz bola vodná fáza extrahovaná ďalším dichlórmetánom, spojená s organickou fá zou, premytá roztokom NaHCOj a soľným roztokom, vysušená (MgSO4), potom sfiltrovaná a skoncentrovaním vo vákuu poskytla 63,1 g (/?)-]terc.butyloxykarbonyl-2-toluénsulfonyloxymetylazetidínu (94,8%). Hneď potom bol roztok 2-chlór-5-hydroxypyridínu (27 g, 0,185 mol, z kroku lg) v DMF (690
ml) zmiešaný s pevným KOH (17,95 g, 0,295 mol) a miešaný 30 minút pri 80 °C.
K tejto zmesi bol rýchlo pridaný (7?)-1-terc.butyloxykarbonyl-2-toluénsulfo nyloxymetylazetidín (63,1 g) rozpustený v DMF (395 ml) a zmes bola 16 hodín miešaná pri 80 °C. Vo vákuu bol zo zmesi odstránený DMF a vzniknutý zvyšok bol zriedený vodou a extrahovaný trikrát AcOEt. Organické extrakty boli spoje né, vysušené (MgSO4), sfiltrované a skoncentrovaním vo vákuu poskytli 58,5 g surového produktu. Tento materiál bol chromatografovaný (silikagél, 25 % AcOH v hexáne) a získalo sa 43,2 g 5-[l-terc.butyloxykarbonyl-(2-/?)azetidinylmetoxy]-2-chlórpyridín ako číry olej (74 %). K roztoku 5-[I terc.butyloxykarbonyl-(2-7?)-azetidinylmetoxy]-2-chlórpyridínu (30 g, 0,1 mol) v
450 ml dichlórmetánu bolo počas 30 minút pri 0 °C po kvapkách pridaných 225
ml trifiuóroctovej kyseliny. Po dvoch hodinách bola väčšina rozpúšťadla odstránená vo vákuu a zvyšok bol rozpustený v etylacetáte, premytý 1,0 M K.2CO3 a soľným roztokom, vysušený (Na2SO4) a skoncentrovaný vo vákuu za vzniku
19,1 g žltého oleja Flash gélovou chromatografiou na silikagéli (90:10 CHC13 : MeOH, potom 90.10:0,5 CHCI?, . MeOH : NH4OH) sa získalo 16,5 g titulnej zlúčeniny (výťažok 83 %). MS (Cl / NH3) m/z. 199 (M+H)+; Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2,21-2,43 (m, 2H), 3,42-3,50 (m, 'H), 3,69-3,78 (m, ‘H), 3,98-4,07 (m, 2H), 4,25-4,34 (m, ’H), 7,22 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 8,07 (dd, J = 2,0 Hz, *H) lb. Benzyl (/?)-azetidin-2-óii-4-karboxylát
Do banky obsahujúcej dibenzyl (Ä)-asparágovú kyselinu (BACHEM, 6,5 g,
20,6 mol) pod dusíkom bolo pridaných 82 ml dietyléteru. Biela heterogénna zmes bola ochladená na 0 °C, potom bolo pridaných 2,6 ml (2,23 g, 20,6 mmol) chlórtrimetylsilánu a nasledovalo miešanie po 15 minút. Potom bolo injekčnou striekačkou pridaných 2,9 ml (2,08 g, 20,6 mmol) trietylamínu. Vzniknutá biela heterogénna zmes bola 1 hodinu miešaná a potom bola rýchlo pod prúdom dusíka sfiltrovaná skleneným filtračným lievikom s fritou strednej hustoty. Zakalený biely filtrát bol umiestnený do dusíkovej atmosféry a počas 20 minút bol podrobený po kvapkách pôsobeniu 10,3 ml 2 M terc.butylmagnéziumchloridu v dietyléteri. Vzniknutý svetložltý homogénny roztok sa cez noc ponechal ohriať na
teplotu miestnosti a potom bol ochladený na 0 °C. K tomu sa pomaly pridalo 50 ml 2 N HC1, ktorá bola nasýtená NH4C1. Táto zmes s dvoma fázami bola prene sená do deliaceho lievika, vrstvy boli oddelené a vodná fáza bola potom extra hovaná etylacetátom a dichlórmetánom. Organické extrakty boli spojené, pre myté soľným roztokom, vysušené (Na2SC>4) a po skoncentrovaní vo vákuu poskytli 6,65 g žltého oleja, ktorý státím stuhol. Žltá tuhá látka bola rozmeľnená s octanom etylnatým a po filtrácii sa získalo 1,7 g benzyl (7?)-azetidin-2-ón-4karboxylátu ako bielej kryštalickej tuhej látky. Matečné lúhy boli spojené, koncentrované, roztrepané s dietyléterom a po filtrácii poskytli ďalších 3 50 mg titulnej zlúčeniny. Spojený výťažok je 49 %. MS (Cl / NH3) m/z: 206 (M+H)+, 223 (M+NHj) ; ’H NMR (CDC1?„ 300 MHz) δ 3,08 (ddd. J = 2,2, 2,8, 15,1 Hz, ’H), 3,34 (ddd. J = 1,5, 5,9, 15,1 Hz, ’H), 4,22 (dd. J = 2,8, 5,9, Hz, ’H), 5,21 (s, 2H), 6,17 (s, (br), ’H), 7,37 (m, 5H).
lc. (/?)“!-terc.butyloxykarbonyl-2-azetidínmetanol
Do suchej banky s guľatým dnom sa vložilo 410 mg (2 mmol) benzyl (R)azetidin-2-ón-4-karboxylátu a 10 ml suchého tetrahydrofuránu, prepláchlo sa dusíkom a ochladilo na 0 °C. K tomuto číremu homogénnemu roztoku bolo injekčnou striekačkou po kvapkách pridaných 10 ml 1 M L1AIH4 v THF Po 76 hodinách bola reakcia ochladená na 0 °C a pomaly sa pridávalo 400 μΐ destilovanej vody (silný vývoj plynu). Zmes bola miešaná 15 minút a potom bolo pridaných 400 μΐ 15 %-ného NaOH a zmes bola miešaná ďalších 15 minút. Nakoniec bolo pridaných 800 μΙ destilovanej vody, biela heterogénna reakčná zmes sa nechala ohriať na teplotu miestnosti a potom bola sfiltrovaná cez pol palcovú (1,25 cm) vrstvu Celitu a po skoncentrovaní vo vákuu získalo sa 420 mg svetložltého oleja. Časť oleja (310 mg) bola zmiešaná so 4 ml CH2CI2 a podrobená pôsobeniu 460 mg di-terc.butyldikarbonátu (2,1 mmol) Táto kalná, svetložltá
zmes bola 4,5 hodiny miešaná pri teplote miestnosti a potom koncentrovaná vo vákuu za vzniku 632 mg žltého oleja. Flash chromatografia (silikagél s 2:1 až
1.1 zmesou hexán etylacetát) poskytla 167 mg titulnej zlúčeniny (výťažok 61 %). [a]D 20 + 22,3 (c 1,28, CHC13); MS (Cľ / NH3) m/z: 188 (M+H) + ; ’H NMR (CDCIj, 300 MHz) δ 1,45 (s, 9H), 1,94 (m, 'H), 2,15 (m, 'H), 3,68-3,92 (m, 5H), 4,44 (m, ’H).
ld. (/?)-!-terc.butyloxykarbonyl-2-azetidínmetanol
Ako alternatíva k postupom príkladov lb-lc bol (7?)-lterc.butyloxykarbonyl-2-azetidínmetanol pripravený z γ-butyrolaktónu podľa postupu Rodebaugha R. M. a Cromwella N. H. (J. HeterocycUc Chem., 1969 , 435). Pri tomto postupe z literatúry bol γ-butyrolaktón podrobený pôsobeniu brómu a katalytického množstva fosfortribromidu, potom následne benzylalko holu a plynného chlorovodíka, aby poskytol benzyl α,y- dibrómbutyrát v 62 %-
nom výťažku. Tento dibromid pôsobením jedného ekvivalentu benzhydrylamínu a uhličitanu draselného v etanole pri bode varu počas 16 hodín poskytol v 52 % nom výťažku benzyl N-difenylmetylazetidín-2-karboxylát. Hydrogenolýzou v MeOH nad Pd(OH)2 vznikla racemická azetidín-2-karboxylová kyselina vo výťažku 62 %. Podľa postupu Rodebaugha R.M a Cromwella N.H. (J. Heíerocychc Chem., 1969 , 993) bola racemická azetidín-2-karboxylová kyselina konvertovaná na N-Cbz derivát pôsobením chlórmravenčanu benzylnatého vo vodnom NaOH pri 0°-5 °C. Po izolácii v kvantitatívnom výťažku bolo na Cbz-derivát pôsobené jedným ekvivalentom hydrazidu L-tyrozínu a v 77-87 %-nom výťažku sa vylúčila soľ tyrozín hydrazidu a (/í)-azetidín-2-karboxylovej kyseliny (/()-1Cbz-azetidín-2-karboxylová kyselina bola zo soli uvoľnená normálnymi extraktívnymi postupmi Hydrogenolýzou voľnej kyseliny pôsobením plynného vodíka v prítomnosti 10 % Pd/C na metanolický roztok vznikla roztrepaním s metanolom (/?)- azetidin-2-karboxylová kyselina vo výťažku 88 %. Tento produkt zreagoval s di-terc. butyl dikarbonátom v 1.1 zmesi dioxán/voda a v kvantitatívnom výťažku bola získaná (7?)-l-Boc-azetidín-2-karboxylová kyselina. Reakcia THF roztoku (/?)-l-Boc-azetidín-2-karboxylovej kyseliny s komplexom bóranmetylsulfid 16 hodín pri teplote okolia poskytla titulnú zlúčeninu vo výťažku 92 %.
le. (/?)-1-benzyloxykarbonyl-2-azetidínmetanol
Zlúčenina bola pripravená z D-metionínu podľa postupu Sugano a Miyoshi, Bull. Chem. Soc. Japan, 1973, 46, 669. D-metionín (29,84 g, 200 mmol) bol rozpustený vo vode (100 ml) a bol pridaný 1 N NaOH (200 ml, 200 mmol) do vzniku homogénneho roztoku Za chladenia, potrebného na udržovanie teploty na ~20 °C, bol pridávaný p-toluénsulfonyl chlorid (53,4 g, 280 mmol). Počas 2 hodín bol pridávaný v malých dávkach ďalší 1 N NaOH ako bolo potrebné udržovať pH ~9 (celkom cca 280 ml) a potom bola zmes miešaná cez noc pri tep lote okolia. So 4,5 N HC1 bola zmes okyslená na pH 3-4 a uchovávaná pri -20 °C. Nazhromaždilo sa množstvo bielych kryštálov (26,1 g, 43 %). Ďalší podiel
sa vydelil ako olej jantárovej farby, ktorý bol zobratý a po vysušení vo vákuu poskytol 24,8 g (41 %). NMR a MS [m/z 321, (M+NH4)+] oboch podielov bolo konzistentné s čistým N-tozyl-D-metionínom. Spojené podiely N-tozyl-D metionínu (53,5 g, 176 mmol) boli rozpustené v AcOH (53 ml) a 88 %-nej
HCO2H (106 ml), potom bol pridaný metyljodid (20 ml) a zmes bola v tme pone chaná cez noc. Prchavé komponenty boli odparené vo vákuu, zvyšok bol opakovane roztieraný s dietyléterom a vznikol polotuhý zvyšok, ktorý bol rozpustený v 1 N NaOH (180 ml). Roztok bol 3 hodiny udržovaný pri 90 °C, pričom bolo pridávaním 3 N NaOH udržované pH 6-7 Roztok bol okyslený na pH 2-3 pomocou 3 N HCI, biely precipitát bol zhromaždený filtráciou, vysušený a získalo sa g a-(N-p-tozylamino)-y-butyrolaktónu.
Ďalšie podiely sa získali po uchovávaní matečných lúhov pri -20 °C a predstavovali 8,3 g produktu (spojený výťažok 81 %), 1.1. 132-134 °C, MS m/z 273 (M+NH4)\ 291 [M+2(NH4)] + . Podľa postupu Miyoshiho a spol. (Chem.
Leít., 1973, 5-6) bola suspenzia (/?)-a-(N-p-tozylamino)-y-butyrolaktónu (20 g) v EtOH (150 ml) udržovaná na 65 °C a prebublávaná HBr(g). Keď sa zmes zhomogenizovala, pokračovalo sa v pomalom prebublávaní HBr pri 65 °C, aby sa udržalo počas reakcie maximálne nasýtenie. Prchavé komponenty boli odparené a zvyšok bol chromatografovaný (silikagél; 30 % AcOEt / hexán). Získalo sa 17,8 g (cca 65 %) etylesteru (Ä)-N-tozyl-y-brómvalínu ako svetložltý olej. MS: (CÍ/NH3) m/z 301 (M-HBr+NH4)+, 381 (M+NH4)+; [M+2(NH4)]+. K etylesteru
N-tozyl-y-brómvalínu (24,24 g, 66,5 mmol) v DMF (725 ml) bola pridaná H2O (3,64 ml) a potom 60 % NaH (8 g). Zmes bola 20 minút pri 10-20 °C miešaná, potom bola okyslená 1 N HC1, rozpúšťadlá boli odparené a následne bol dvakrát pridaný CH2C12 a odparený. Pridanie 10 % HCI spôsobilo precipitáciu produktu, ktorý bol zhromaždený a rekryštalizovaný so zmesou AcOEt/petroléter. Vzniklo
12,3 g (72 %) (/?)-N-tozylazetidín-2-karboxylovej kyseliny ako biele vločkovité kryštály: 1.1. 144-145 °C; [a]D +146 (c 0,61, CHCI3); MS (CI/NH3) m/z 273 (M+NH4)+. Ďalšie manipulácie boli uskutočnené ako opísal Abreo a spol., ./.
Med. Chem., 1996, 39. 817-825. Analýza optickej čistoty bola uskutočnená konverziou na α-metylbenzylamid a vyhodnotením 'H NMR, ktoré ukázalo zmes enantiomérov cirka 4:1. Z tejto zmesi (1,48 g, 5,8 mmol) bola pripravená kaša v kvapalnom NH3 25 ml) pri -78 °C. Bol pridávaný kovový sodík pokým zotrvávala modrá farba, počas 30 minút a potom bol pridaný pevný chlorid amónny až modré zafarbenie zmizlo. Chladiaci kúpeľ bol zamenený za vodný kúpeľ a amo niak sa nechal odpariť. Zvyšná biela tuhá látka bola opatrne rozpustená v H2O (30 ml) a bola pridaná AcOH na adjustovanie pH zmesi na 7,0. Potom bol pridaný dioxán (30 ml) a N-(benzyloxykarbonyl)sukcínimid (2,1 g, 8,7 mmol) a zmes bola miešaná 2 hodiny. Zmes, ktorá mala dve fázy, bola podelená medzi nasýtený roztok K2CO3 a Et2O a fázy boli oddelené Vodná fáza bola okyslená 12 N HCI a potom extrahovaná CH2C12. Organická fáza bola vysušená (MgSO4), koncentrovaná a po chromatografii (silikagél, CHCl3/MeOH/AcOH, 95:5:0,5) poskytla bezfarebný olej (955 mg, 70 %) MS (CI/NH3) m/z 236 (M+H)+; 'H NMR (CDCIj, 300 MHz) δ 2,47-2,60 (m, 2H), 3,98-4,07 (m, 2H), 4,78-4,87 (m, *H),
5,65 (s, 2H), 7,28-7,40 (m, 5H). Vzniknutá l-(benzyloxy-karbonyl)azetidín-2karboxylová kyselina (932 mg, 3,96 mmol) bola rozpustená v MeOH (20 ml) a zmiešaná s hydrazidom L-tyrozínu (773 mg, 3,96 mmol). Kašovitá zmes bola zahrievaná k bodu varu po 10 minút, ponechaná na ochladenie na teplotu okolia a potom sfiltrovaná. Filtračný koláč bol rozpustený v 6 N HCI a dvakrát extrahovaný AcOEt. Organické frakcie boli spojené, vysušené (MgSO4) a poskytli (R)1 -(benzyloxykarbonyl)azetidín-2-karboxylovú kyselinu ako bezfarebný olej (403 mg, 55 %); [a]o20 +104,7 (c 4,0, CHCI3). (Ä)-l-(benzyloxykarbonyl)azetidín-2 karboxylová kyselina (2,0 g, 8,6 mmol) v THF (35 ml) bola ochladená na 0 °C a
po kvapkách bol pridávaný 1,0 M BH3.THF (12,9 ml, 12,9 mmol). Zmes sa nechala ohriať na teplotu okolia a 2,5 hodiny bola miešaná. Potom bol opatrne pri daný roztok 2 N HCI a heterogénna zmes bola 1 hodinu miešaná. Kašovitá zmes bola extrahovaná CH2CI2, vysušená (MgSO4), koncentrovaná a po chromatografii (silikagél, AcOEt / hexán, 1:1) poskytla titulnú zlúčeninu ako bezfarebný olej (1,46 mg, 77 %): [a]D 20 15,5 (c 1,2, CHCI3). MS (CÍ/NH,) m/z 222 (M+H)+; 'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,93-2,08 (m, ’H), 2,18-2,29 (m, ’H), 3,72-4,01 (m, 4H), 4,47-4,58 (m, ‘H), 5,12 (s, 2H), 7,30-7,41 (m, 5H).
f. 5-Acetoxy-2-chlórpyridín
K roztoku 5-amino-2-chlórpyridínu (40,0 g, 0,311 mol, Aldrich) v 180 ml
3:1 zmesi 1,2-dimetoxyetán/CH2CI2 pri -10 °C bol pomaly pridávaný bórtrifluorid dietyleterát (76,5 ml, 0,662 mol) Potom bol počas 15 minút pomaly pridávaný roztok terc.butyInitritu (44,4 ml, 0,373 mol) v 40 ml 1,2-dimetoxyetánu tak, aby bola reakčná teplota udržovaná pod -5 °C. Zmes bola 10 minút miešaná pri -10 °C, potom ohriata na 0 °C a miešaná ďalších 30 minút Bol pridaný pentán a tuhá látka bola odsatá (premyté studeným pentánom) a tak sa získalo 69,1 g soli ako diazónium tetrafluoroborát Ten bol rozpustený v 350 ml acetanhydridu, zahriaty na 75 °C (vývin dusíka) a miešaný 3 hodiny Prchavé podiely boli odstránené vo vákuu a tmavý zvyšok bol rozpustený dietyléterom a premytý nasýteným vodným roztokom NaHCCh. Vodná fáza bola extrahovaná Et2O. Spojené éterové extrakty boli premyté soľným roztokom, vysušené (MgSO4) a skoncentrované. Čistenie pomocou chromatografie (silikagél, hexán/AcOEt 90:10 až 70:10) poskytlo titulnú zlúčeninu ako bielu tuhú látku (29,4 g, 55 %)’ 1.1. 45 °C; 'H NMR (CDCIj, 300 MHz) δ 2,35 (s, 3Η), 7,35 (d, J = 2,9, 8,5 Hz, ’H), 8,21 (d, J = 2,9 Hz, ’H); MS (CÍ/NH3) m/z : 172, 174 (M+H)+; 189, 191 (M+NH4)+.
lg. 2-ChIór-5-hydroxypyridín
5-Acetoxy-2-chlórpyridín (11,1 g, 64,7 mmol) z príkladu lfbol pri teplote okolia rozpustený v MeOH a bol k nemu pridaný pevný uhličitan draselný (4,47 g, 32,4 mmol). Po dvojhodinovom miešaní boli vo vákuu odstránené prchavé podiely a zvyšok bol zriedený Et2O a H2O. Vodná fáza bola pridaním vodného 1 N HC1 adjustovaná na pH 7. Vrstvy boli rozdelené a vodná fáza bola extrahovaná dvakrát Et2O. Spojené extrakty boli vysušené (MgSO4) a po skoncentrovaní poskytli titulnú zlúčeninu ako bielu tuhú látku (8,03 g, 96 %): 1.1. 155 °C; ’H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7,20-7,28 (m, 2H), 7,88 (m, ’H); MS (CI/NH3) m/z : 130, I 132 (M+H)*; 147, 149 (M+NH4)+.
Príklad 2
5-[(21?)-Azetidiiiylmetyloxy]-2-chlórpyridín p-toluénsulfonát
Banka obsahujúca 5-[(27?)-azetidinylmetyloxy]-2-chlórpyridín z príkladu 1 (750 mg, 3,78 mmol, Aldrich) bola naplnená 15 ml absolútneho etanolu a potom monohydrátom kyseliny p-toluénsulfónovej (718 mg, 3,78 mmol, Aldrich). Zmes bola pri teplote miestnosti miešaná a potom skoncentrovaná vo vákuu. Vzniknutá biela kryštalická látka bola roztrepaná s AcOEt, sfiltrovaná a cez noc umiestnená do vákuovej sušiarne (—16 hodín, cca 15 mm Hg). Titulná zlúčenina bola získaná ako biela kryštalická tuhá látka (1,38 g, 99 %) t t. 158-161 °C;
[a],,2 +5,4° (c 1,05. MeOH). Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,88 (s (br), 2H), 8,19 (d, J = 2,9 Hz, ’H), 7,46-7,58 (m, 4H), 7,11 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 4,73 (m, 'H ), 4,42 (dd, J = 7,0, 1 1,4 Hz, ’H), 4,33 (dd, J = 3,3, 114, Hz, ’H), 3,86-
3,97 (m, 2H), 2,35-2,55 (m, 2H); MS (C1/NH3) m/z 199 (M+H)+; 216 (M+NH4)+.
Príklad 3
5-[(2Ä)-Azetidinylmetyloxy]-2-chlórpyridín benzoát
Banka obsahujúca 5-[(27?)-azetidinylmetyloxy]-2-chlórpyridín z príkladu 1 (780 mg, 3,93 mmol) bola naplnená 16 ml absolútneho etanolu a prepláchnutá dusíkom. K tomuto roztoku bola pridaná benzoová kyselina (480 mg, 3,93
mmol). Po jednej hodine bola zmes skoncentrovaná vo vákuu a poskytla hustý žltý olej. Na tento olej bolo za miešania desať minút pôsobené dietyléterom a to poskytlo biely jemne kryštalický precipitát. Tuhá látka bola odfiltrovaná, pre mytá dietyléterom a cez noc umiestnená do vákuovej sušiarne (~20 °C, cca 15 mmHg). Bola získaná titulná zlúčenina (1,1 g, 88 %): 1.1. 102-104 °C; [a]n20 +5,35 (c 1,03, MeOH). ‘H NMR (CDCI3 , 300 MHz) δ 8,02 (d, J = 2,7 Hz, ’H),
7,92 (m, 2H), 7,33-7,50 (m 5H), 7,10 (m, 2H), 4,64 (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 3,91 (m, 2H), 2,44-2,65 (m, 2H); MS (CI/NH3) m/z 199 (M+H)+; 216 (M+NH4)+.
Príklad 4
5-[(27?)-Azetid inylmetyloxyJ-2-chIórpyridín hydrochlorid
5-[(27?)-Azetidinylmetyloxy]-2-chlórpyridín z príkladu 1 (478 mg, 2,4 mmol) bol roztrepaný v Et2O (100 ml) a pri teplote okolia bol pomaly pridávaný Et2O nasýtený HC1, pokým sa ďalej nevylučovala tuhá látka. Rozpúšťadlo bolo odstránené a žltá tuhá látka bola rekryštalizovaná zo zmesi MeOH/Et2O. Vznikla titulná zlúčenina ako jemný biely prášok (365 mg, 64 %): 1.1. 116-1 17 °C; MS (CT/NHj) m/z 199/201 (M+H) + ; *H NMR (D2O, 300 MHz) δ 2,65-2,76 (m, 2H); 4,03-4,21 (m, 2H), 4,42 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 4,92-5,00 (m, ]H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, ’H), 7,56 (dd, J = 3,0, 8,8 Hz, *H), 8,15 (d, J = 3,0, Hz, ’H). Analýza pre
C9HI2CI2N2O, vypočítané: 45,98 % C, 5,14 % H, 11,91 % N; nájdené: 46,03 % C, 5,06 % H, 11,76 % N. [a]D 20 +8,6 (c 0,52, MeOH).
Príklad 5
5-I(2/?)-Azetidinylmetyloxy]-2-chIórpyridín dihydrochlorid
Do banky obsahujúcej 5-[(27?)-azetidinylmetyloxy]-2-chlórpyridín z príkladu 1 (25,0 mg, 0,126 mmol) v dichlórmetáne bol pri 0 °C pridaný prebytok nasýteného roztoku HCI v dietyléteri. Keď bola adícia skončená, bola biela heterogénna zmes skoncentrovaná vo vákuu. Rekryštalizácia z metanolu a dietyléteru poskytla titulnú zlúčeninu (30,5 g, 89 %) ako bielu hygroskopickú tuhú látku:
1.1. 113-115 °C; [a]D 20 +1 1,8 (c 0,84, MeOH); *H NMR (D2O, 300 MHz) δ 2,65-
2,76 (m, 2H); 4,03-4,21 (m, 2H), 4,42 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 4,95 (m, ’H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 'H), 7,56 (dd, J = 3,0, 8,8 Hz, ’H), 8,15 (d, J = 3,0, Hz, ’H). Analýza pre C9Hi3C13N2O, vypočítané: 37,78 % C, 4,72 % H, 9,79 % N; nájdené-
37,5 % C, 4,70 % H, 9,55 % N.
Príklad 6
(Ä)-3-(2-Azetidinylmetyloxy)pyrid í n dihydrochlorid
Dietyl azodikarboxylát (1,2 ml, 7,9 mmol) bol pri 0 °C pridaný k miešanému roztoku trifenylfosfínu (2,1 g, 7,9 mmol) v THF (60 ml). Po 15 minútach bol pridaný do reakčnej nádoby (7?)-1-benzyloxykarbonyl-2-azetidínmetanol (1,46 g, 6,6 mmol, viď krok le hore) v THF (6,6 ml) a potom 3-hydroxypyridín (690 mg, 7,3 mmol, Aldrich). Po miešaní 18 hodín pri okolitej teplote, bolo odstránené rozpúšťadlo, zvyšok bol rozpustený v CH2C12, premytý nasýteným roztokom K2CO3, vysušený (MgSO4), skoncentrovaný a chromatografovaný (silikagél; AcOEt/hexán 1:2). Bola získaná zmes (2,8 g) (Λ)-1(benzyloxykarbony 1)-3-[(2-azetidinyl mety l)oxy]pyridinu a trifenylfosfínoxidu MS (CI/NH3) m/z 299 (M+H)*. Vzorka tejto zmesi (1,6 g) bola rozpustená v e60 tanole (25 ml) a v atmostére H2 (1 atm) 4 hodiny miešaná v prítomnosti 10 % Pd/C (320 mg). Reakčná zmes bola sfiltrovaná, koncentrovaná a po chromatografii (silikagél, CHCI3 / MeOH / NH4OH, 90:10 až 90:10:0,5) bola získaná voľná báza titulnej zlúčeniny ako jantárovo sfarbený olej (465 mg, celkový výťažok 75 %) [a]D 20 +5,8 (c 1,6, CHC13); MS (CI/NH3) m/z 165 (M+H)+; ’H
NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2,22-2,46 (m, 2H), 3,45-3,51 (m, ’H), 3,73 (dd, J = 7,7, 8,5 Hz, ’H), 4,00-4,10 (m, 2H), 4,26-4,35 (m, Ή), 7,21-7,24 (m, 2H), 8,22 (dd, J = 2,9, 3,0 Hz, ’H), 8,33 (dd, J = 1,5, 2,2 Hz, ’H). (ä)-3-(2Azetidinylmetyloxy)pyridín (450 mg, 2,74 mmol) bol roztrepaný v Et2O (20 ml) a MeOH (~2 ml) a potom bol pri teplote okolia pridaný Et2O nasýtený plynným HCI Rozpúšťadlo bolo odstránené a zvyšná tuhá látka bola rekryštalizovaná z MeOH/Et2O a bola získaná titulná zlúčenina ako rozplývavá biela tuhá látka (206 mg, 31 %): t.t. 138-140 °C; [a]D 20 +9,8 (c 0,5, MeOH); MS (CI/NH3) m/z 165 (M+H)+; 'H NMR (D2O, 300 MHz) δ 2,71 (dd, J = 8,5, 17,3 Hz, 2H); 4,05-
4,21 (m, 2H), 4,57 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,96-5,03 (m, ’H), 7,99 (dd, J = 5,7, 9,0 Hz, ’H), 8,21 (ddd, J = 1,2, 2,8, 9,0 Hz, ’H), 8,46 (d, J = 5,7, Hz, Ή), 8,59 (d, J = 2,8 Hz, ’H). Analýza pre C9Hi2N2O.2HC1.0,2 H2O vypočítané: 44,90 % C, 6,03 % H, 11,64 % N; nájdené: 44,90 % C, 5,98 % H, 11,54 % N.
Príklad 7
(.5)-3-(2-Azetidinylnietyloxy)py rid í n d i hydrochlorid
7a. (Λ’)-3-(2-Azetidinylmetyloxy)pyridín dihydroclilorid
Ľadom chladený roztok l-butyloxykarbonyl-2-(ú')-azetidínmetanolu (2,8 g, 15,0 mmol, krok 7c, viď nižšie) v THF (40 ml) bol miešaný pod dusíkovou atmosférou. K tomu bol pridaný DEAD (3,54 ml, 22,46 mmol), potom trifenylfosfín (4,78 g, 22,5 mmol) a zmes bola miešaná 10 minút. Potom bol do reakcie pridaný 3-hydroxypyridín (2,14 g, 22,5 mmol) v ďalšom THF (40 ml) Po 18 hodinách bol pridaný ďalší 3-hydroxypyridín (0,10 g, 1,05 mmol) a reakcia bola miešaná ďalších 24 hodín. Keď bol spotrebovaný všetok východiskový azetidí61 nalkohol, bola reakčná zmes skoncentrovaná vo vákuu. Surová zmes bola potom okyslená (pH <2) 10 %-ným roztokom hydrogensíranu draselného (80 ml) a premytá etylacetátom (3 x 75 ml). Vodný podiel bol potom alkalizovaný nasýteným roztokom uhličitanu draselného (pH = 10) a produkty boli extrahované etylacetátom (4 x 75 ml). Tieto extrakty boli vysušené (MgSO4), sfiltrované a vo vákuu skoncentrované na červenohnedý olej (1,84 g, výťažok 50 %). Čistenie flash chromatografiou na silikagéli Rf = 0,19 (etylacetát : hexán = 2:1) poskytlo skopulovaný produkt ako svetložltý olej vo výťažku 25 %; MS (Cl/NH3) m/z 265 (M+H)+, 282 (M+NH4)+ ; 'H NMR (CDC13 , 300 MHz) δ 8,36-8,35 (dd, J = 3,7 Hz, J = 0,7 Hz, *H), 8,24-8,22 (dd, J = 4,0 Hz, J = 1,5 Hz, *H), 7,25-
7,22 (m, *H), 4,56-4,48 (m, lH), 4,36-4,31 (dd, J = 10 Hz, J = 4,9 Hz, *H), • 4,17-4,12 (dd, J = 10 Hz, J = 2,9 Hz, *Η), 3,92-3,87 (dd, J = 8,2 Hz, J = 6,8
Hz, 2H), 2,42-2,25 (m, 2H), 1,42 (s, 9H). K ľadom chladenému roztoku vyššie uvedenej zlúčeniny (286 mg, 1,08 mmol) v absolútnom alkohole (4 ml) bol pod dusíkom pridaný roztok etanolu nasýtený chlorovodíkom. Reakčná zmes bola 18 hodín miešaná a postupne sa oteplovala na teplotu miestnosti. Potom bola reakčná zmes skoncentrovaná vo vákuu, produkt bol rozpustený v absolútnom etanolu a vyzrážaný dietyléterom. Po dvoch rekryštalizáciách z etanolu a éteru bola získaná titulná zlúčenina ako biely prášok (174 mg, 87 mmol, výťažok 81 %):
1.1. 135-137 °C; [a]D 20 -5,0 (c 0,4, MeOH); MS (Cl/NH-Q m/z 165 (M+H)+, 182 (M+NH4)‘. 'H NMR (D2O, 300 MHz) δ 8,60-8,59 (d, J = 2,9 Hz, ’H), 8,48-8,46 φ (d, J = 5,8, Hz, ’H), 8,25-8,21 (ddd, J = 9,0 Hz, J = 2,6 Hz, J = 1,1 Hz, *H),
5,05-4,97 (m, ’H), 4,59-4,57 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 4,22-4,05 (m, 2H), 2,77-2,67 (dd, J = 16,9 Hz, J = 8,45, 2H);). Analýza pre C9Hi2N2O 2,7 HCl.0,2 H2O vypočítané: 40,60 % C, 5,71 % H, 10,52 % N; nájdené. 40,75 % C, 5,76 % H, 10,51 % N.
7b. l-Butyloxykarbonyl-2-(5')-azctidínkarboxylová kyselina
K ľadom chladenému roztoku 2-(tS’)-azetidínkarboxylovej kyseliny (10,2 g,
100 mmol, Aldrich) v 300 ml 1:1 zmesi voda/1,4-dioxán bol pridaný diterc butyl dikarbonát (28,5 g, 131 mmol) a potom 4-metylmorfolín (11,7 g, 115 mmol). Reakcia bola ohriata na teplotu miestnosti a miešaná 18 hodín. Reakčná zmes bola potom naliata do ľadom chladeného nasýteného roztoku bikarbonátu sodného (250 ml) a premytá etylacetátom. Potom bola vodná fáza okyslená hydrogensíranom draselným (pH = 1) a produkt bol extrahovaný etylacetátom. Tieto organické extrakty vysušené (NaSO4), sfiltrované a skoncentrované vo vákuu poskytli titulnú zlúčeninu ako bielu polotuhú látku: MS (CI/NH3) m/z 202 (M+H)+, 219 (M+NH4)+. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 10,0 (br s, *H), 4,81-
4,76 (t, J = 15 Hz, 'H), 3,99-3,83 (m, 2H), 2,62-2,38 (m, 2H), 1,48 (s, 9H).
7c. l-Terc.butyloxykarbonyl-(2iS')-azetidínmetanol
K ľadom chladenému roztoku zlúčeniny z kroku 7b (9,39 g, 46,7 mmol) v
THF (100 ml) bol pod dusíkom pridaný komplex bóran.THF (1 M, 210 ml, 4,50 ekviv.). Reakcia bola 48 hodín miešaná a postupne sa ohriala na teplotu miestnosti. Postupne bol potom pridaný 10 %-ný vodný roztok hydrogensulfátu draselného (60 ml) a prchavé komponenty boli potom odparené vo vákuu. Získaná kaša bola extrahovaná AcOEt. Organické extrakty boli premyté nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysušené (MgSO4), sfiltrované a skoncentrované vo vákuu. Bola získaná titulná zlúčenina ako bezfarebný olej (8,4 g, 96 %): MS (CI/NH3) m/z 188 (M+H)+; *H NMR (CDCl,, 300 MHz) δ
4,49-4,40 (ddd, , J = 9,0, Hz, J = 9,0 Hz, J = 3,0, 'H), 3,95-3,68 (m, 4H), 2,23-
2,12 (m, ’H), 1,99-1,87 (m, *H), 1,46 (s, 9H).
Príklad 8
5-[(2/?)-Azetid inylmetyloxy]-2-fluórpyridín dibenzoát
8a. 5-[(2/?)-Azetidinylnietyloxy]-2-fluórpyridín dibenzoát
K roztoku trifenylfosfínu (0,80 g, 3,0 mmol) v THF (20 ml) bol pridaný dietylazodikarbonát (4,7 ml, 3,0 mmol) pri 0 °C a zmes bola miešaná 0,5 hodiny.
Potom boli pridané 1-terc.butyloxykarbonyl-2-(7?)-azetidínmetanol (0,51 g, 2,7 mmol, z príkladu lc viď hore) a 2-fluór-5-hydroxypyridín (0,32 g, 2,8 mmol, viď krok 8e nižšie). Zmes sa nechala pomaly ohriať na teplotu miestnosti a bola cez noc miešaná. Rozpúšťadlo bolo odstránené a zvyšok bol chromatografovaný (silikagél; hexán / AcoEt 9:1 až 7:3). Získalo sa 0,80 g reakčného produktu: MS (CI/NH3) m/z 283 (M+H)+, 300 (M+NH4)+. Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,42 (m, 9H), 3,33 (m, ’H), 3,89 (t, J = 7,31 Hz, 'H), 4,11 (m, ’H), 4,31 (m, ’H ),
4,51 (m, *H), 6,85 (m, ’H), 7,38 (m, Ή), 7,87 (m, ’H). 6-Fluór-3-[l terc.butyloxykarbonyl-2-(R)-azetidinylmetoxy]pyridín (760 mg, 2,70 mmol) zreagoval s TFA (2 ml) v metylénchloride (2 ml) pri 0 °C, roztok bol 30 minút miešaný. Prchavé komponenty boli potom vo vákuu odstránené. Zvyšok bol zalkalizovaný nasýteným vodným roztokom NaHCO3 a extrahovaný metylénchloridom.
Organické extrakty boli vysušené nad MgSO4 a skoncentrované. Zvyšok bol chromatografovaný (silikagél; metylénchlorid : metanol : NH4OH 10 : I : 0,1) a poskytol voľnú bázu titulnej zlúčeniny (240 mg, 49 %). Báza bola pomocou benzoovej kyseliny v éteri konvertovaná na dibenzoát a tak bola získaná titulná zlúčenina (235 mg, 42 %): t t. 76-80 °C; [<x]D 2,9 (c 1, MeOH); MS (CI/NH3) m/z 183 (M+H)+; ’H NMR (D2O, 300 MHz) δ 2,23 (m, ’H), 2,34 (m, ’H), 3,49 (m, ’H), 3,66 (m, ’H), 4,14 (m, ’H), 4,35 (m, ’H), 7,12 (dd, J = 2,44, 8,81 Hz, ’H), 7,45 (m, 4H), 7,56 (m, 2H), 7,63 (m, ’H), 7,93 (m, 3H). Analýza pre C9HhN2OF. 2 C6HsCOOH vypočítané: 64,78 % C, 5,44 % H, 6,57 % N; nájdené: 64,65 % C, 5,48 % H, 6,45 % N.
8b. 2-Fluór-5-nitropyridín
2-Chlór-5-nitropyridín (100 g, 0,656 mol, Aldrich), fluorid draselný (84,1 g, 1,45 mol, Aldrich), tetrafenylfosfónium bromid (95,3 g, 0,227 mol, Aldrich) a acetonitril (1,5 I) boli zmiešané a zahrievané k bodu varu pokým nebol všetok 5-chlór-2-nitropyridín spotrebovaný. Objem zmesi bol znížený na 750 ml, zriedený 2 1 éteru, sfiltrovaný a skoncentrovaný. Vzniknutý zvyšok bol rozotretý v horúcom hexáne, spojené hexánové extrakty boli skoncentrované a poskytli titulnú zlúčeninu (48 g, 54%)· ’H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 7,15 (dd, J = 3,6 Hz, ’H), 8,64 (m, ’H), 9,15 (d, J = 1,6 Hz, ’H).
8c. 3-Amino-6-fluórpyridín
2-Fluór-5-nitropyridín (52,4 g, 368 mmol, z kroku 8b hore) bol spolu s 5 % Pd/C (100 mg, Aldrich) v EtOH (100 ml) miešaný 4 dni v atmostére H2. Surový produkt bol chromatografovaný (silikagél; hexán / AcOEt, 9:1 až 1 : 1) a získalo sa 30,9 g (75 %) titulnej zlúčeniny: ’H NMR (DMSO-cZó, 300 MHz) Ô
6,74 (dd, J = 3,6 Hz, ’H), 7,11 (m, 'H), 7,26 (t, J = 1 Hz, ’H); MS (CI/NH?) m/z 113 (M+H)+, 130 (M+NH4)+.
8d. 3-Acetoxy-6-fluórpyridín
Roztok 3-amino-6-fluórpyridínu (5,0 g, 45 mmol, z kroku 8c hore) v DME (30 ml) bol pridaný k chladenému (-15 °C) roztoku bórtrifluorid eterátu (12,2 ml, 99 mmol). Potom bol pridávaný terc.butylnitrit (6,3 ml, 54 mmol) takou rýchlosťou, aby sa udržovala teplota pod 0 °C. Po 10 minútach pri -10 °C bola reakčná zmes zahriata na 5 ’C a miešaná 30 minút. K reakčnej zmesi bol potom pridaný pentán (150 ml) a vzniknutá tuhá látka bola odsatá, premytá studeným éterom, vysušená na vzduchu a rozpustená v acetanhydride (75 mí). Roztok bol zahrievaný na 105 °C pokým neskončil vývoj dusíka. Rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu a zvyšok bol suspendovaný v nasýtenom vodnom roztoku Na2CO3 (200 ml) a extrahovaný éterom (2 x 150 ml). Spojené organické extrakty boli vysušené (MgSO4) a skoncentrované. Čistením pomocou chromatografie (silikagél; hexán / AcOEt, 9 : 1 až 7 : 3) bola získaná titulná zlúčenina (2,25 g, 33 %): 'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 2,32 (s, 3H), 6,96 (d, J = 3,9 Hz, *H),
7,59 (m, Ή), 8,03 (dd, J = 0,5, 1 Hz, ’H); MS (Cľ/NH3) m/z 156 (M+H)\ 171 (M+NH4)+.
8e. 2-Fluór-5-liydroxypyridín
3-Acetoxy-6-fluórpyridín (2,26 g, 14,6 mmol, z kroku 8d hore) bol rozpustený v 20 %-nom vodnom NaOH (15 ml). Po jednohodinovom miešaní pri teplote okolia bol roztok neutralizovaný prídavkom koncentrovanej HCI. Vodná zmes bola extrahovaná etylacetátom. Spojené organické extrakty boli vysušené (MgSO4) a rozpúšťadlo bolo odparené. Čistením pomocou chromatografie ( silikagél; CHCIj t MeOH, 98 : 2) sa získalo 1,31 g (79 %) titulnej zlúčeniny. MS (CÍ/NH3) m/z 114 (M+H)+, 131 (M+NH4)+; 'H NMR (CDCIj, 300 MHz) δ 6,84 (dd, J = 1,85, 5,14 Hz, ’H), 7,43 (m, 1H), 7,81 (t, J = 2,84 Hz, ’H).
Príklad 9
5-|(2S)-Azetidinylmetyloxy ]-2-ľluórpy ridín dibenzoát
Podľa postupu z príkladu 8, zamenením l-terc.butyloxykarbonyI-2-(/?)azetidínmetanolu za 1-terc.butyloxykarbonyl-2-(ó')-azetidínmetanol bola pripravená titulná zlúčenina: 1.1. 76-80 °C; MS (C1/NH3) m/z 183 (M+H)+; *H NMR (D2O, 300 MHz) δ 2,65 (m, 2H), 4,11 (m, 2H), 4,38 (d, J = 439, 2H), 4,92 (m, 'H), 7,09 (dd, J = 2,83, 9,28 Hz, 'H), 7,50 (m, 4H), 7,56 (m, 2H), 7,63 (m, 'H),
7,92 (m, 4H). Analýza pre C9HnN2OF. 2 C6H5COOH vypočítané: 64,78 % C,
5,44 % H, 6,57 % N; nájdené: 64,55 % C, 5,46 % H, 6,59 % N.
Príklad 10
5-[(2iV)-Azetidinylmetyloxy]-3-fluórpyridín d i hydrochlorid
10a. 5-[(2ó’)-Azetid inylmetyloxy J-3-fl u órpy rid í n d i hydrochlorid
K roztoku 3-fluór-5-hydroxypyridínu (500 mg, 4,43 mmol, ako bol pripravený v kroku lOf nižšie) v dimetylformamide (20 ml) bol pridaný tuhý KOH (400 mg, 7,10 mmol) a bol miešaný pri 80 °C 30 minút K tejto zmesi bol rýchlo pridaný 1-(terc.butyloxykarbony!)-(2iS')-p-toluénsulfonyloxymetylazetidín (1,05 g,
4,39 mmol, ako bol pripravený v kroku 10b nižšie) v dimetylformamide (5 ml) a reakčná zmes bola potom pri 80 °C miešaná 16 hodín. Zmes bola skoncentrovaná, aby sa odstránil dimetylformamid a vzniknutý zvyšok bol zriedený vodou a extrahovaný AcOEt (3 x). Organické extrakty boli spojené, vysušené (MgSO4), sfiltrované a skoncentrované vo vákuu. Tento materiál bol čistený flash chromatografiou (silikagél; hexán / AcOEt, 10 : 1) a poskytol 5-fluór-3-[lterc.butyloxykarbonyl-(25')-azetidinylmetoxy]pyridín (692 mg, 56 %): 'H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 1,40 (s, 9H), 2,30 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 4,16 (m, 'H),
4,40 (m, 'H), 4,54 (m, ’H), 7,05 (m, ’H), 8,20 (m, 2H); MS (C1/NH3) m/z 283 (M+H)+. K vyššie uvedenému 5-fluór-3-[l-Boc-(25)-azetidinylmetoxy]pyridínu (320 mg, 1,14 mmol) bol pri 0 °C pridaný HC1 t Et2O v metylénchloride a roztok bol miešaný 2 hodiny. Rozpúšťadlo bolo odstránené a zvyšok bol skryštalizovaný z EtOH / Et2O za vzniku titulnej zlúčeniny (250 mg); 1.1. 165-167 °C, [a]o25
27,8 (c 0,56, MeOH); ’H NMR (D2O, 300 MHz) δ 2,70 (m, 2H), 4,10 (m, 2H),
4,50 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 5,01 (m, ’H), 7,80 (tt, J = 3 Hz, ’H), 8,42 (dd, J = 3,6 Hz, 2H); MS (Cr/NH3) m/z 183 (M+H)+, 200 (M+NH4)+.
10b. (5)-l-(terc.butyloxykarbonyl)-2-toluénsuIfonyloxymetylazetidín
Roztok (25)-1-terc.butyloxykarbonyl-2-azetidínmetanolu (22,6 g, 0,121 mol) v 40 ml pyridínu bol podrobený reakcii s p-toluénsulfonylchloridom (27,6 g, 0,145 mol). Vzniknutá zmes bola miešaná pri teplote miestnosti 16 hodín, zriedená CH2C12 a postupne premytá 1 N vodným roztokom HC1, nasýteným
vodným roztokom K2CO3 a soľným roztokom. Organická fáza bola vysušená (Na2SO4) a skoncentrovaná. Čistenie chromatografiou (silikagél; hexán / AcOEt, 80 : 20) poskytlo 32,8 g bielej tuhej látky, ktorá rekryštalizovaná zo zmesi
CH2C12 / hexán, poskytla titulnú zlúčeninu ako tenké biele ihličky: 1.1. 59-60 °C; ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,37 (s, 9H), 2,15-3,28 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 3,74-3,81 (m, 2H), 4,13 (dd, J = 3,1, 10,2 Hz, ’H), 4,23-4,34 (m, 2H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 2H); MS (CI/NH3) m/z 242 (M+H) + .
10c. 3-Benzyloxy-5-brómpyridín
NaH (60 % v minerálnom oleji) ( 40,9 g, 1,0225 mol) v 800 ml DMF bol ochladený na 0 °C a pomaly bol pridávaný benzylalkohol (105 ml, 1,014 mol).
Reakčná zmes bola pri 20 °C miešaná 1 hodinu, potom bol pridaný 3,5dibrómpyridín (200,4 g, 846 mmol) a zmes bola miešaná 16 hodín. Reakcia zmesi bola ukončená nasýteným roztokom NH4CI (500 ml), zriedená vodou a extrahovaná Et2O. Spojené Et2O extrakty boli premyté 50 %-ným soľným roztokom a vysušené (MgSO<) Rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu a surový produkt bol rekryštalizovaný z Et2O Bol získaný titulný produkt (161 g, 72 %): 1.1. 63-68 °C; ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,37-8,27 (m, 2H), 7,5-7,35 (m, 6H), 5,1 (s, 6H); MS (CT/NH?) m/z 264, 266 (M+H)+.
lOd. 3-Amino-5-benzyloxypyridín
Produkt z príkladu 10c hore (41,3 g, 156 mmol), bromid med’ný (22,43 g,
156 mmol), MeOH (275 ml) a kvapalný NH3 (50 ml) boli zmiešané do nerezového reaktora a zahrievané na 130 °C 24 hodín. Zmes sa nechala ochladiť na teplotu okolia a potom bola skoncentrovaná. Zvyšok bol suspendovaný v 300 ml nasýteného vodného roztoku Na2CC>3 a extrahovaný CH2CI2. Spojené CH2CI2 roztoky boli premyté soľným roztokom, vysušené (MgSCh) a skoncentrované. Surový produkt bol chromatografovaný (silikagél; hexán / AcOEt, 9 : 1 až 7 : 3) a bola získaná titulná zlúčenina (15,6 g, 50 %): ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ
8,21-8,29 (m, 2H), 7,44-7,26 (m, 6H), 5,1 (s, 2H); MS (Cľ/NH?) m/z 201
(M+H)+.
Oe. 3-Fluór-5-benzyloxypyrídín
K bórtrifluorid eterátu (9,3 ml, 75 mmol) ochladenému na -15 °C, bol pod dusíkom pridaný produkt z príkladu lOd (10 g, 50 mmol) rozpustený v DME (100 ml). Rýchlosťou, ktorou sa udržovala teplota pod -5 °C, bol pridaný terc.butylnitrit (7,8 ml, 65 mmol) Po 10 minútach pri -10 °C bola reakcia zahriata na 5 °C a miešaná 30 minút. Potom bol k reakčnej zmesi pridaný pentán (200 ml), tuhá látka bola odsatá, premytá studeným éterom a potom rozpustená v acetanhydride (150 ml). Vzniknutý roztok bol zahrievaný na 70 °C pokým ne68 prestal vývoj N2. Rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu a zvyšok bol suspendovaný v nasýtenom vodnom roztoku Na2CO3 a extrahovaný dietyléterom. Éterový roztok bol vysušený (Na2SO4) a skoncentrovaný. Surový produkt bol chromatografovaný (silikagél, hexán / AcOEt, 6 : 1) a získali sa 2 g titulnej zlúčeniny: ‘H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 5,17 (s, 2H); 7,04 (tt, J = 3 Hz, ’H), 7,41 (m, 5H), 8,15 (d, J = 3 Hz, ’H), 8,25 (d, J = 3 Hz, ’H); MS (CI/NH3) m/z 204 (M+H)+, 221 (M+NH4)+ lOf. 3-Fluór-5-hydroxypyridín
Produkt z príkladu lOe (2,0 g, 9,85 mmol) v MeOH (50 ml) bol v atmosfére H2 v prítomnosti 10 % Pd/C (50 mg) miešaný 4 hodiny. Zmes bola sfiltro vaná, skoncentrovaná a poskytla 1,1 g (93 %) titulnej zlúčeniny ako bielu tuhú látku: ‘H NMR (300 MHz) δ 7,78 (tt, J = 3 Hz, ’H), 8,38 (d, J = 3 Hz, ’H), 8,56 (d, J = 3 Hz, ’H), 10,72 (b, ’H); MS (CI/NH3) m/z 114 (M+H)+, 131 (M+NH4)+.
Príklad 11
5-f(2/?)-Azetidinylinetyloxy]-3-fluórpyridín dihydrochlorid
Bolo postupované podľa spôsobu z príkladu 10a nahradením l-(terc butyloxykarbonyl)-(25)-p-toluénsulfonyloxymetylazetidínu zodpovedajúcim (Ä) izomérom (príklad lc) a bola získaná voľná amínová zlúčenina (65 %): ‘H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,42 (s, 9H), 2,30 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 4,16 (dd, J = 3 Hz, ’H), 4,38 (m, ’H), 4,58 (m, *H), 7,05 (tt, J = 3 Hz, ’H), 8,20 (dd, J = 3 Hz, 2H); MS (d/NH3) m/z 283 (M+H)+. K vyššie uvedenému 5-[N-Boc-(2/?)azetidinylmetoxy]-3-fluórpyridínu (692 mg, 2,45 mmol) bol pri 0 °C pridaný HCI / Et2O v metylénchloride a roztok bol miešaný 2 hodiny Rozpúšťadlo bolo odstránené a zvyšok bol rekryštalizovaný z EtOH / Et2O za vzniku titulnej zlúčeniny (365 mg). 1.1. 163-165 °C, [a]n25 -30,0 (c 0,51, MeOH), ’H NMR (D2O. 300 MHz) δ 2,72 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,52 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 4,98 (m, ’H),
7,40 (d, J = 12 Hz, *H), 8,42 (b, 2H); MS (Cl/NH,) m/z 183 (M+H)+, 200 (M+NH4)+. Analýza pre C9H12FCIN2O. 0,3 HCI vypočítané: 47,08 % C, 5,40 % H, 12,20 % N; nájdené: 47,25 % C, 4,90 % H, 12,04 % N.
Príklad 12
5-[(2i¥)-Azetidinylmetyloxy]-3-brómpyridín dihydrochlorid
12a. 5-[(2.V)-AzetidinyImetyloxy]-3-brómpyridín dihydrochlorid
Trifenylfosfín (4,01 g, 15,3 mmol) a DEAD (2,43 ml, 15,3 mmol) boli rozpustené v 30 ml THF pri °C a zmes bola miešaná 10 minút. Boli pridané vzorky I-terc.butyloxykarbonyl-2-(5')-azetidínmetanolu (2,86 g, 15,3 mmol, krok 7c vyššie) a 3-bróm-5-hydroxypyridínu (1,51 g, 10,2 mmol, krok 10c vyššie) a zmes bola pri teplote miestnosti miešaná 40 hodín. Vo vákuu boli odstránené prchavé komponenty a zvyšok bol roztrepaný s hexánom. Oddelená hexánová frakcia bola skoncentrovaná a zvyšok bol chromatografovaný (silikagél; hexán/éter, 10 : 1 až 10 : 2). Bol získaný 5-bróm-3-[(l-terc.butyloxykarbonyl(2lV)-azetidinyl)metoxy]pyridín ako bezfarebný olej (1,669 g): *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,42 (s, 9H), 2,31 (m, 2H), 3,89 (m, 2H), 4,12 (m, *H), 4,322 (m, Ή), 4,52 (m, 'H), 7,43 (m, Ή), 8,29 (m, 2H); MS (CI/NH3) m/z 344 (M+H)+. 5Bróin-3-[2-(l-Boc-2-(ó')-azetidinyl)metoxy]pyridín zreagoval so 4 M HCI v dioxáne za vzniku voľnej bázy titulnej zlúčeniny. Tá bola konvertovaná na dihydrochlorid a rekryštalizovaná zo zmesi metanol/éter na titulnú zlúčeninu: 1.1 163165 °C; [a]n25 5,1 (c 0,57, metanol); *H NMR (D2O, 300 MHz) δ 8,36 (d, J =
1,8 Hz, *H), 8,32 (d, J = 2,6 Hz, 'H), 7,84 (dd, J = 1,8, 2,6 Hz, ’H), 4,98-4,90 (m, ’H), 4,43 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 4,20-4,02 (m, 2H), 2,67 (q, J = 8,5 Hz, 2H); MS (CI/NH3) m/z 243/246 (M+H) + , 260/262 (M+NH4)+. Analýza pre
CgHuNjOBrCh vypočítané: 34,21 % C, 4,15 % H, 8,86 % N; nájdené: 34,18 % C, 4,17 % H, 8,89 % N.
12b. 3-Bróm-5-liydroxypyridín
3-Benzyloxy-5-bróm pyridín z príkladu 10c sa varil 16 hodín so 48 % HBr/AcOH. Prebytkom NaHCO? bola reakcia prerušená, zásaditá zmes bola extrahovaná etylacetátom a extrakt bol vysušený nad Na2SO4. Rozpúšťadlo bolo odstránené a zvyšok po chromatografii (silikagél; MeOH/CCI4, 1:10) poskytol titulnú zlúčeninu: 'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,27 (d, J = 1,8 Hz, 'H), 8,23 (d, J = 2,6 Hz, Ή), 7,44 (dd, J = 2,6 Hz, *H); MS (CÍ/NH,) m/z 174, 176 (M+H)+, 191, 193 (M+NH4)+.
Príklad 13
5-Mety 1-3-[(25)-azetidinylmetyloxy]pyridín dihydrochlorid
K roztoku 5-bróm-3-[(l-terc.butyloxykarbonyl-(2«$')-azetidinyl)metoxy]pyridínu (400 mg, 1,20 mmol, viď krok 12a hore) v THF (10 ml) bolo pri 0 °C pridané katalytické množstvo chloridu [l,3-bis(difenylfosfíno)-propán] nikelnatého a potom MeMgBr (0,8 ml z 3,0 M roztoku v THF, Aldrich). Zmes sa varila 3 hodiny, ochladila sa na teplotu okolia a reakčná zmes bola rozložená nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho. Prchavé komponenty boli odparené, zvyšok bol zriedený CH2C12 nasýteným vodným roztokom amónium chloridu. Orga-
nický extrakt bol vysušený nad MgSO4 a skoncentrovaný. Zvyšok bol chromatografovaný (silikagél; CH2Cl2/MeOH, 10 : 0,2 až 10 : 0,5) a poskytol 5-metyl-3[(l-terc.butyloxykarbonyl-(2ó')-azetidinyl)metoxy]pyridín ako olej (177 mg, 53 %): 'H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 1,42 (s, 9H), 2,20-2,40 (m, 2H), 3,90 (t, J =
8,33 Hz, 2H), 4,14 (m, Ή), 4,31 (m, *H), 4,51 (m, *H), 7,04 (s, *H), 8,06 (s, 'H), 8,18 (d, J = 3,33 Hz, ’H); MS (CI/NH3) m/z 279 (M+H)’ K roztoku tohto produktu (170 mg, 0,6 mmol) v CH2CI2 (2 ml) bola pri 0 °C pridaná TFA (1,0 ml). Po tridsať minútovom miešaní bol roztok zalkalizovaný 15 %-ným vodným roztokom NaOH a extrahovaný CH2CI2. Spojené organické extrakty boli vysušené nad MgSO4 a skoncentrované. Surový produkt bol chromatografovaný (silikagél; CH2CI2/MeOH, 10 : 1) a poskytol 5-metyl-3-[azetidinyl-(2.S')-- metyloxyjpyridín ako olej (93 mg, 64 %) *H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 2,28 (m, ’H), 2,36 (m, 3H), 2,39 (m, ’H), 3,43 (m, *H), 3,65 (q, J = 3,33, ’H), 3,984,02 (m, 2H), 4,22 (m, ’H), 7,12 (m, ’H), 8,04 (s, ’H), 8,14 (d, J = 3,33 Hz, ’H); MS (CI/NHj) m/z 179 (M+H)+. Vyššie uvedený produkt bol rozmiešaný v Et2O a po kvapkách bol pridávaný HCI v Et2O. Rozpúšťadlo bolo odstránené, vzniknutá tuhá látka bola rekryštalizovaná z MeOH/Et2O a bola získaná titulná zlúčenina ako svetložltá, veľmi hygroskopická tuhá látka: ’H NMR (D2O, 300 MHz) δ 2,36 (s, 3H), 2,67 (q, J = 8,33 Hz, 2H), 4,04-4,21 (m, 2H), 4,40 (d, J =
3,40 Hz, 2H), 4,90 (m, ’H), 7,40 (s, ’H), 8,04 (s, ’H), 8,14 (s, ’H); MS (C1/NH3) m/z 179 (M+H)+. Analýza pre CioH|4N20.1,5 HCI vypočítané: 51,57 % C, 6,71 % H, 12,03 % N; nájdené: 51,53 % C, 6,86 % H, 12,03 % N.
Príklad 14
5-MetyI-3-[(2Ä)-azetidinylmetyloxy]pyridín hydrochlorid
Podľa príkladu 12a bol pripravený 5-bróm-3-[(l-terc.butyloxykarbonyl(2/?)-azetidinyl)metoxy]pyridín tým spôsobom, že v ňom uvedený 1terc.butyloxykarbonyl-2-(5)-azetidínmetanol bol nahradený 1-terc.butyloxykarbonyl-2-(7?)-azetidínmetanolom (z príkladu 1 d). Podľa postupu z príkladu 13 bola titulná zlúčenina pripravená tak, že v ňom uvedený 5-bróm-3-[(lterc.butyloxykarbonyl-(25)-azetidinyI)metoxy]-pyridín bol nahradený enantiomérnym 5-bróm-3-[(l -terc.butyloxykarbonyl-(2/?)-azetidinyl)metoxy]-pyridínom. Titulná zlúčenina bola pripravená ako biela tuhá látka: [a]D 5,38 (c 0,93, MeOH); ’H NMR (D2O, 300 MHz) δ 2,40 (s, 3H), 2,70 (q, J = 9,30 Hz, 2H), 4,04-
4,20 (m, 2H), 4,42 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 4,95-5,00 (m, ’H), 7,45 (s, ’H), 8,08 (s, ’H), 8,15 (s, ’H); MS (Cf/NH3) m/z 179 (M+H)+, 196 (M+NH4)\ Analýza pre C10H14N20.1,5 HCI vypočítané: 51,57 % C, 6,71 % H, 12,03 % N; nájdené: 51,53 % C, 6,86 % H, 12,03 % N
Príklad 15
5-[(2iV)-Azetidiiiylmetoxy]-2,3-dichlórpyridín hydrochlorid
15a. S-KZá'j-Azetidínylmetoxy j-2,3-dich!órpyridín hydrochlorid
Roztok trifenylfosfínu (2,6 g, 9,94 mmol) a dietyl azodikarboxylátu (1,6 ml, 9,94 mmol) v THF (16 ml) bol pri 0 °C miešaný 15 minút. Potom bol pridaný l-terc.butyloxy-karbonyl-2-(S)-azetidínmetanol (1,55 g, 8,28 mmol, krok 7c vyššie) a 5,6-dichlór-pyridinol (1,5 g, 9,1 mmol). Zmes sa nechala ohriať na teplotu miestnosti a bola miešaná cez noc. Rozpúšťadlo bolo odstránené a zvyšok bol znovu rozpustený v metylénchloride. Roztok bol premytý nasýteným vodným roztokom K2CO3, soľankou, vysušený nad MgSO4 a skoncentrovaný. Zvyšok bol chromatografovaný (silikagél; etylacetát : hexán, 1:5). Bol získaný
5,6-dichlór-3-[l-terc.butyloxy-karbonyl-2-(ó')-azetidinylmetoxy]pyridín (1,08 g): MS (CI/NH3) m/z 333 (M+H)+; ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,42 (s, 9H),
2,22-2,42 (m, 2H), 3,85-3,92 (m, 2H), 4,12 ( dd, J = 2,7, 10,1 Hz, ’H), 4,30-
4,40 (m, ’H), 4,48-4,56 (m, ’H), 7,41 (d, J = 2,8 Hz, *H), 7,97 (d, J = 2,8 Hz, ’H). K roztoku 5,6-dichlór-3-[l-terc butyloxy-karbonyl-2-(S)-azetidinylmeto xyjpyridínu (1,06 g, 3,11 mmol) v CH2CI2 (10 ml) bola pri 0 °C pridaná TFA (10 ml). Roztok sa nechal ohriať na teplotu miestnosti pri miešaní počas 45 minút. Potom boli vo vákuu odstránené prchavé komponenty. Zvyšok bol zmiešaný s nasýteným roztokom K2CO3, a potom extrahovaný metylénchloridom. Organický extrakt bol vysušený nad MgSO4 a skoncentrovaný. Zvyšok bol chromatografo vaný (silikagél; MeOH/CHCl3/NH4OH, 1.10:0,05) a bola získaná voľná báza titulnej zlúčeniny (475 mg, výťažok 64 %): 1.1. 59-60 °C; MS (CF/NH3) m/z 233 (M+H)+; ’H NMR (CDC!3, 300 MHz) δ 2,21-2,44 (m, 2H), 3,45 (m, Ή), 3,73 ( dd, J = 8,4, 15,8 Hz, ’H), 3,98-4,08 (m, 2H), 4,28 (m, ’H), 7,37 (d, J = 2,8 Hz, ’H), 8,01 (d, J = 2,8 Hz, ’H). Báza (336 mg) bola rozmiešaná v éteri a pôsobením éteru nasýteného HC1 konvertovaná na hydrochlorid. Titulná zlúčenina bola získaná rekryštalizáciou zo zmesi nietanol/éter (317 mg, výťažok 81 %) ); 1.1. 181-182 °C; MS (CI/NH,) m/z 233 (M+H)+; ’H NMR (D2O, 300 MHz) δ 2,65-
2,74 (m, 2H), 4,03-4,21 (m, 2H), 4,44 (d, J = 4,4 Hz, ’H), 4,95 (m, ’H), 7,79 (d, J = 2,9 Hz, ’H), 8,13 (d, J = 2,9 Hz, ’H). Analýza pre C9H11N2OCI2.1,0 HCI vypočítané: 40,10 % C, 4,11 % H, 10,39 % N; nájdené: 39,89 % C, 4,08 % H,
10,25 % N.
15b. 5-Amino-2,3-dichlórpyridín
Bolo postupované podľa spôsobu Kochá a Schnatterera, Synthesis, 1990, 499-501. K 2-hydroxy-5-nitropyridinu (70,0 g, 0,5 mol) v 12 N chlorovodíkovej kyseline bol pridávaný po kvapkách roztok chlorečnanu draselného (21,4 g, 0,18 mol) v H2O (300 ml) takou rýchlosťou, aby sa teplota udržovala < 60 °C. Zmes bola miešaná pri cca 50 °C ďalších 30 minút, potom sa nechala schladnúť na teplotu okolia a potom bola znovu ochladená v ľadovom kúpeli. Filtráciou bola oddelená žltá tuhá látka, premytá studenou vodou a pri 50 °C vo vákuu vysušená a poskytla 3-chIór-2-hydroxy-5-nitropyridín (72,4 g, 83 %) ako žltý prášok. K fosforoxychloridu (37,4 ml, 0,4 mol) s teplotou 0 °C bol pridaný chinolín (23,6 ml, 0,2 mol) a potom vyššie uvedený 3-chlór-2-hydroxy-5-nitropyridín (70 g, 0,4 mol). Zmes bola 2,5 h zahrievaná na 120 °C, čo viedlo k vytvoreniu tma vej kvapaliny. Po ochladení na 100 °C bola opatrne pridaná H2O (150 ml) a zmes bola ochladená na 0 °C. Vyzrážaná tuhá látka bola zhromaždená filtráciou, premytá studenou H2O a pri 50 °C vo vákuu vysušená. Tak bol získaný
2,3-dichIór-5-nitropyridín (68,6 g, 89 %). K 2,3-dichlór-5-nitropyridínu (68,5 g, 0,39 mol) v zmesi s H2O (800 ml) a kyselinou octovou (160 ml) boli za miešania pridávané kúsky kovového železa pokým nebol východiskový materiál spotrebo vaný (TLC analýza). Zmes bola sfiltrovaná a filtračný koláč bol opakovane pre mytý AcOEt. Vodný filtrát bol extrahovaný AcOEt, organické frakcie boli spo-
jené a skoncentrované. Zvyšok bol chromatografovaný (silikagél; MeOH CHCI3, 0,5:99,5 až 1:99) a tak bola získaná titulná zlúčenina (44,5 g, 70 %) ako svetlo oranžový prášok: MS (CT/NH3) m/z 163 a 165 (M+H)+, 180 a 182 (M+NH4)+.
15c. 5-Acetoxy-2,3-diclilórpyridín
Do banky obsahujúcej bórtrifluorid eterát (11,3 ml, 91,9 mmol) bol pri
-15 °C prikvapkaný roztok zlúčeniny z príkladu 15b (10,0 g, 61,3 mmol) v dimetoxyetáne (20 ml). Potom bol pridávaný roztok terc, butylnitritu (8,7 ml, 73,5 mmol) v dimetoxyetáne (61 ml) takou rýchlosťou, aby teplota reakčnej zmesi zostávala -5 °C. Zmes bola okolo 5 °C miešaná 0,75 hodiny a potom bol pridaný pentán (200 ml). Zmes bola sfiltrovaná a filtračný koláč bol premytý studeným dietyléterom, potom sa nechal usušiť a tak poskytol 15 g svetlo oranžovej tuhej látky. Tento materiál bol v prítomnosti acetanhydridu postupne zahriaty na 70 °C, pri tejto teplote udržovaný pokým neprestal vývoj plynu a potom ešte ďalšiu 0,5 hodiny. Zmes sa nechala ochladiť na teplotu okolia, bola skoncentrovaná vo vákuu a potom zriedená dietyléterom. Roztok bol premytý vodou, potom bola organická fáza vysušená (MgSO4) a skoncentrovaná. Zvyšok bol chromatografovaný (silikagél; etylacetát:hexán, 1:9) a bola získaná titulná zlúčenina (9,2 g, 73 %) ako číry žltý olej: MS (CT/NH3) m/z 206 a 208 (M+H)+.
lSd. 5,6-Dichlór-3-pyridinol
Produkt z príkladu 15c (9,15 g, 44,4 mol) bol zmiešaný s roztokom 2 N hydroxidu draselného (67 ml, 133 mmol) a zmes bola 18 hodín miešaná. Zmes bola zriedená vodou a okyslená kyselinou octovou na pH 6-7. Precipitát tuhej látky bol odfiltrovaný, premytý vodou a po vysušení pri 50 °C poskytol 5,4 g (94 %) titulnej zlúčeniny ako bielu tuhú látku: MS (CI/NH3) m/z 164, 166, 168 (M+H)+.
Príklad 16
5-|(2Ä)-Azetidinylmetoxy]-2,3-dichlórpyridín hydrochlorid
Titulná zlúčenina (212 mg, výťažok 83 %) bola pripravená podľa postupu v príklade 15a tak, že v ňom uvedený 1-Boc-2-(ó')-azetidínmetanol bol nahradený l-terc.butyloxy-karbonyl-2-(Ä)-azetidínmetanolom (3 mmol) (z kroku Id).
1.1 166-168 °C; [a]n 25 9,5 (c 0,55, MeOH); MS (CI/NH3) m/z 233, 235, 237 (M+H)+, 'H NMR (D2O, 300 MHz) δ 2,65-2,74 (m, 2H), 4,03-4,20 (m, 2H),
4,44 (d, J = 4,4 Hz, Ή), 4,91-5,00 (m, ’H), 7,79 (d, J = 2,7 Hz, Ή), 8,13 (d, J = 2,7 Hz, ’H). Analýza pre C9H11N2OCI2.1,0 HC1 vypočítané. 40,10 % C, 4,11 % H, 10,39 % N; nájdené: 40,01 % C, 4,02 % H, 10,33 % N.
5-[(25)-Azetidinylmetoxy]- 3-bróm-2-chlórpyrídín hydrochlorid
Príklad 17
K roztoku dietyl azodikarboxylátu (1,52 ml, 9,6 mmol) v THF (56 ml) bol pri 0 °C pridaný trifenylfosfín (2,52 g, 9,6 mmol) a reakčná zmes bola 0,5 hodiny miešaná Potom bol pridaný l-terc.butyloxy-karbonyl-2-(,V)-azetidínmetanol (1,44 g, 7,7 mmol, krok 7c) a 5-bróm-6-chlórpyridin-3-ol (1,4 g, 6,4 mmol; pripravený z 2-hydroxy-5-nitropyridínu podľa V. Kochá a S. Schnatterera, Synthe sis, 1990, 499-501). Reakčná zmes sa nechala pomaly ohriať na teplotu miestnosti a bola cez noc miešaná. Rozpúšťadlo bolo odstránené a zvyšok bol chro-
matografovaný (silikagél; chloroform : metanol, 100:1). Bol získaný 5-bróm-6chlór-3-[ 1 -terc.butyloxy-karbonyl-2-(,.S')-azetidinylmetoxy]pyridín: MS (Cl/NHj) m/z 377, 379 (M+H)+. K roztoku tohto produktu (360 mg, 0,95 mmol) v metylénchloride bola pri 0 °C pridaná TFA a zmes bola miešaná 30 minút. Prchavé podiely boli potom vo vákuu odstránené. Zvyšok bol neutralizovaný NaHCO3, potom extrahovaný metylénchloridom, ktorý bol vysušený nad MgSO4 a skoncentrovaný. Zvyšok bol chromatografovaný (silikagél; metylénchlorid : metanol :
NH4OH, 10:1:0,1) a dal voľnú bázu titulnej zlúčeniny. Báza bola prevedená na soľ pôsobením chlorovodíka v éteri a bola získaná titulná zlúčenina (224 mg):
1.1. 168-169 °C; [a]D 25 -4,81 (c 0,13, MeOH); ’H NMR (D2O, 300 MHz) δ 2,69 (dd, J = 7,0, 8,5 Hz, 2H), 4,06-4,20 (m, 3H), 4,43 (d, J = 4,5 Hz, *H), 4,95 (m, φ ’H), 7,94 (d, J = 3,0 Hz, ’H), 8,17 (d, J = 3,0 Hz, ’H); MS (CI/NH3) m/z 277,
279 (M+H)+; Analýza pre C9H(0N2OBrCI.O,9 HC1 vypočítané: 34,83 % C, 3,54 % H, 9,03 % N; nájdené: 34,85 % C, 3,56 % H, 8,82 % N.
Príklad 18
5-|(2Ä)-Azetidinylinetoxy]- 3-bróm-2-chlórpyridín hydrochlorid
Roztok trifenylfosfínu (1,10 g, 4,20 mmol) a dietyl azodikarboxylát (0,65 ml, 4,2 mmol) v THF (10 ml) bol pri 0 °C miešaný 0,5 hodiny. Potom bol pridaný roztok obsahujúci (K)-azetidinol (0,6 g, 3,2 mmol, z kroku ld vyššie) a 576 bróm-6-chlór-pyridín-3-ol (0,80 g, 3,8 mmol, pripravený ako je opísané v príklade 17) v THF (5 ml). Zmes bola po 24 hodín ohrievaná na teplotu miestnosti a potom bola skoncentrovaná. Zvyšok bol roztrepaný so zmesou hexán/Et2O a filtráciou bol odstránený trifenylfosfinoxid. Filtrát bol skoncentrovaný a surový produkt bol chromatografovaný (silikagél; hexán : etylacetát, 60:40). Bol získaný 5-[ 1 -terc.butyloxykarbonyl-(2/ť)-3-bróm-2-chlórpyridín ako olej (1,10 g, 91 %). Vyššie uvedený produkt bol potom rozpustený v CH2CI2 (30 ml) a ochladený na 0 °C. Bol pridaný prebytok TFA a zmes bola ohriata na teplotu miestnosti počas 1 hodiny. Roztok bol potom skoncentrovaný, bol pridaný nasýtený roztok Na2CO3 (30 ml) a bolo extrahované s AcOEt a CH2CI2. Spojené organické ex-
trakty boli vysušené (Na2SO4) a po skoncentrovaní dali voľnú bázu titulnej zlúčeniny (0,83 g, 100 %). Roztok obsahujúci voľnú bázu (0,34 g, 1,2 mmol) v
CH2C12 (10 ml) bol ochladený na 0 °C a potom, pokým sa nezakalil, bol k nemu po kvapkách pridávaný roztok HCI v Et2O. Rozpúšťadlo bolo odstránené a pro dukt bol rekryštalizovaný z EtOH / CH2CI2 / Et2O. Vznikla titulná zlúčenina ako biela tuhá látka (0,34 g, 81 %): 1.1. 175 °C; [α]υ 23 7,2 (c 0,5, MeOH); *H NMR (D2O, 300 MHz) δ 2,65-2,73 (q, 2H), 4,03-4,20 (m, 2H), 4,43 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 4,92-4,98 (m, ’H), 7,93 (d, J = 2,7 Hz, 'H), 8,17 (d, J = 2,7 Hz, ’H); MS (CI/NH3) m/z 277, (M+H)+; Analýza pre CgHnBrCL^O . 0,1 H2O: vypočítané:
34,23 % C, 3,57 % H, 8,87 % N; nájdené: 34,26 % C, 3,36 % H, 8,68 % N.
Príklad 19
5-[(2iy)-Azetidinylmetoxy]-2-chlórpyridín dihydrochlorid
Vzorka 950 mg (5,1 mmol) 1-terc.butyloxy-karbonyl-2-(5)azetidínmetanolu, pripraveného ako v príklade 7c vyššie, a 550 mg (4,25 mmol)
2-chlór-5-hydroxypyridínu (príklad Ig, hore) boli pridané k roztoku trifenylfosfínu a DEAD (každý 5,1 mmol) v 20 ml THF podľa postupu v príklade 12a
Získalo sa 1,09 g 3-[ 1 -terc.butyloxy-karbonyl-(2.S')-azetidínmetoxy]-6chlórpyridínu: [a]n 2S -67,3 (c 1,1, CHC13); 'H NMR (DMSO-í/6, 300 MHz) δ
8,14 (d, J = 3,3 Hz, ’H), 7,48 (dd, J = 8,8, 3,3 Hz, *H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz,
Ή), 4,47-4,42 (m, ’H), 4,36 (dd, J = 11,0, 4,4 Hz, ’H), 4,20 (dd, J = 11,0, 3,3 Hz, ’H), 3,77 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,36-2,29 (m, ’H), 2H), 2,19-2,12 (m, Ή),
1,36 (s, 9H); MS (CT/NH3) m/z 299/301 (M+H)+. Časť tohto materiálu (1,02 g) bola miešaná s 10 ml 4,5 N HCI 30 minút pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo bolo odstránené a zvyšok bol rekryštalizovaný zo zmesi metanol/éter, čo poskytlo 340 mg titulnej zlúčeniny: 1.1. 113-115 °C; ’H NMR (D2O, 300 MHz) δ 8,1 5 (d, J = 3,0 Hz, ’H), 7,57 (dd, J = 8,9, 3,0 Hz, ’H), 7,47 (d, J = 8,9 Hz, ’H), 4,98-4,89 (m, *H), 4,42 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,19-4,02 (m, 2H), 2,68 (q, J = 8,5 Hz, 2H); MS (Cr/NH3) m/z 299/301 (M+H)+. Analýza pre C9HI3N2OC13 vypočítané: 39,80 % C, 4,82 % H, 10,32 % N; nájdené: 40,12 % C, 4,84 % H, 10,35 % N.
Príklad 20
5-[(21S)-Azetidinylmetoxy]-2-metylpyridín dihydrochlorid
Ľadom chladený roztok zlúčeniny z príkladu 7c (0,232 g, 1,24 mmol) bol podrobený reakcii s 5-hydroxy-2-metylpyridínom (0,142 g, 1,30 mmol, Aldrich) za podmienok príkladu 15a a po vyčistení na silikagéli (etylacetát/hexán 2:1) bol získaný 2-metyl-5-[l-terc.butyloxy-karbonyl-(2S)-azetidínmetoxy]pyridín (0,123 g, 36 %): MS (CI/NH3) m/z 279 (M+H)+; ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,22 (d, φ J = 2,6 Hz, ’H), 7,20 (dd, J = 8,5, 3,0 Hz, ’H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, *H), 4,50 (m, ’H), 4,29 (m, Ή), 4,13 (dd, J = 9,9, 2,9 Hz, ’H), 3,89 (t, J = 7,75 Hz, 2H),
2,51 (s, 3H), 2,37-2,28 (m, 2H), 1,41 (s, 9H);. Tento materiál (0,12 g, 0,44 mmol) bol 18 hodín ponechaný s nasýteným etanolickým HCI (5 ml). Vo vákuu boli odstránené prchavé podiely a tuhá látka bola premytá Et2O, odparená do sucha a rekryštalizovaná (EtOH/Et2O), čo poskytlo titulnú zlúčeninu (0,074 g, 63 %) ako bielu tuhú látku: 1.1. 141-144 °C; [a]n 24 -7,89 (c 0,19, MeOH); MS (C1/NH3) m/z 179 (M+H) + ; ’H NMR (D2O, 300 MHz) δ 8,33 (d, J = 2,9 Hz, ’H),
7,89 (dd, J = 9,0, 2,8 Hz, ’H), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, ’H), 4,97 (m, ’H), 4,48 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,21-4,04 (m, 2H), 2,70 (q, J = 8,5 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H). Ana- lýza pre Ci0H16C12N2O . H2O vypočítané: 44,62 % C, 6,74 % H, 10,41 % N; nájdené. 44,55 % C, 7,02 % H, 10,50 % N.
Príklad 21
5-[(2ó')-Azetidinylmetoxy|-3-chIórpyridín dihydrochlorid
Ľadom chladený roztok zlúčeniny z príkladu 7c (0,242 g, 1,20 mmol) bol podrobený reakcii s 3-chlór-5-hydroxypyridínom (0,187 g, 1,40 mmol) za podmienok príkladu 15a a po vyčistení chromatografiou (silikagél, etylacetát/hexán 2:1) bol získaný 5-[l-terc.butyloxy-karbonyl-2-(ó’)-azetidínmetoxy]-3-chlór- py• ridín (0,137 g, 88 %): MS (CT/NH?) m/z 299 (M+H)+; 'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,25 (d, J = 1,38 Hz, *H), 8,21 (br. s, ’H), 7,29 (t, J = 2,2 Hz, ’H), 4,52 (m, ’H), 4,34 (m, Ή), 4,13 (dd, J = 10,3, 2,9 Hz, ’H), 3,91-3,86 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,38-2,29 (m, 2H), 1,43 (s, 9H). Časť tohto materiálu (0,13 g, 0,44 mmol) bola miešaná s nasýteným etanolickým HCI (5 ml) 16 hodín. Prchavé podiely boli odstránené vo vákuu a tuhá látka bola rekryštalizovaná zo zmesi metanol/éter, čo poskytlo titulnú zlúčeninu (0,094 g, 80 %) ako bielu tuhú látku:
1.1. 156-157 °C; [a]D 23 -3,23 (c 0,16, MeOH); MS (CT/NH3) m/z 199 (M+H)+, 216 (M+NH4)+; ’H NMR (D2O, 300 MHz) δ 8,41 (d, J = 5,1 Hz, *H), 8,39 (d, J = 4,4 Hz, ’H), 7,94 (t, J = 2,1 Hz, ’H), 4,97 (m, ’H), 4,50 (d, J = 4,0 Hz, 2H), φ 4,20-4,03 (m, 2H), 2,69 (q, J = 8,45 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H). Analýza pre
C9H|3CI3N2O . 0,5H2O vypočítané: 38,53 % C, 5,03 % H, 9,98 % N; nájdené:
38,51 % C, 5,16 % H, 9,96 % N
Príklad 22
5-Vinyl-3-|(25')-azetidinylmetoxy]pyridín dihydrochlorid
5-Bróm-3-[2-(l-terc.butyloxykarbonyl-2-(.S’)-azetidinyl)metoxy]pyridín (1,37 g, 3,99 mmol, príklad 12a hore) v toluéne (30 ml) bol zmiešaný s vinyltributylcínom (1,44 ml, 4,79 mmol, Aldrich) a tetrakis(trifenylfbsfín)paládiom (140 mg, 0,200 mmol). Zmes bola pri 100 °C cez noc miešaná, ochladená na teplotu okolia a potom boli vo vákuu odstránené prchavé zložky. Vyčistenie chromatografiou (silikagél; hexán/ AcOEt 5:1 až 1:1) poskytlo vinylsubstituovaný pyridín ako olej (1,06 g, 92 %): MS (CI/NH3) m/z 291 (M+H) + ; ’H NMR (CDCh, 300 MHz) δ 1,40 (s, 9H), 2,30-2,42 (m, 2H), 3,87 (t, J = 7,72 Hz, 2H), 4,1 1 (dd, J = 2,94, 9,92 Hz, 'H)> 4,35 (m, ’H), 4,53 (m, ’H), 5,80 (d, J = 12,67 Hz, ’H),
5,83 (d, J = 19,33 Hz, *H), 6,68 (dd, J = 12,67, 19,33 Hz, ’H), 7,29 (t, J = 2,67 Hz, ’H), 8,24 (d, J = 3,30 Hz, ’H). Časť tohto materiálu (191 mg, 0,66 mmol) bola pri 0 °C rozpustená v CH2CI2 (2 ml) a bola pridaná TFA (1,8 ml). Po tridsať minútovom miešaní bol roztok zalkalizovaný 15 %-ným vodným roztokom NaOH a extrahovaný CH2CI2. Spojené organické extrakty boli vysušené nad MgSO4 a skoncentrované. Po vyčistení chromatografíou (silikagél, CH2CI2 / MeOH / NH4OH, 10:0,4 až 10:1:0,3) bola získaná voľná báza titulnej zlúčeniny ako olej (101 mg, 81 %): MS (CÍ/NH3) m/z 191 (M+H)+; ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,40 (s, 9H), 2,44-2,56 (m, 2H), 3,72 (m, ’H), 3,88 (m, ’H), 4,16 (m, 2H), 4,54 (m, lH), 5,40 (d, J = 11,03 Hz, *H), 5,82 (d, J = 17,65 Hz, Ή), 6,66 (dd, J = 11,0, 17,65 Hz, ’H), 7,26 (m, ’H), 8,18 (d, J = 3,33 Hz, ’H), 8,22 (d, J = 1,67 Hz, ’H). Amín bol roztrepaný v Et2O a po kvapkách bol pridaný 1 M roztok HC1 v Et2O. Rozpúšťadlo bolo odstránené a produkt bol rekryštalizovaný zo zmesi MeOH / Et20. Bola získaná titulná zlúčenina ako žltý hygroskopický prášok: 1.1. 88-90 °C; [a]D23 +2,58 (c 0,62, MeOH); MS (CI/NH3) m/z 191 (M+H)+; 'H NMR (D2O, 300 MHz) δ 2,64-2,76 (m, 2H), 4,04-4,20 (m, 2H), 4,49 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 4,96 (m, ’H), 5,58 (d, J = 1 1,0 Hz, ’H), 6,04 (d, J =
17,7 Hz, ’H), 6,83 (dd, J = 11,0, 17,7 Hz, ’H), 7,85 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 14,3 Hz, ’H). Analýza pre C11H14N2O . 1,8 HCI vypočítané: 51,64 % C,
6,22 % H, 10,95 % N; nájdené: 51,59 % C, 5,92 % H, 10,75 % N.
Príklad 23
5-Etyl-3-|(25)-azetidi 11 yImetoxy]pyridín diliy d rodilo rid
5-[N-l-terc.butyloxykarbonyl-(2S)-azetidinylmetoxy]-3-brómpyridín (1,37 g, 3,99 mmol, príklad 12a hore) v toluéne (30 ml) bol zmiešaný s vinyltributylcínom (1,44 ml, 4,79 mmol) a tetrakis(trifenylfosfín)paládiom (140 mg, 0,200 mmol). Reakčná zmes bola pri 100 °C 16 hodín miešaná. Rozpúšťadlo bolo za zníženého tlaku odstránené a zvyšok bol chromatografovaný (silikagél; hexán/
AcOEt 5:1 až 1:1). Bol získaný 3-vinyl-5-[N-terc.butyloxykarbonyl-(,.S’)azetidinyl-2-metoxy]pyridín ako olej (1,06 g, 92 %): MS (CT/NH3) m/z 291 (M+H)+; 'H NMR (CDCb„ 300 MHz) δ 1,40 (s, 9H), 2,30-2,42 (m, 2H), 3,87 (t, J = 7,72 Hz, 2H), 4,11 (dd, J = 2,9, 9,9 Hz, ’H), 4,35 (m, ’H), 4,53 (m, ’H),
5,80 (d, J = 12,7 Hz, ’H), 5,83 (d, J = 19,3 Hz, ’H), 6,68 (dd, J = 12,6, 19,3 Hz, ’H), 7,29 (t, J = 2,7 Hz, ’H), 8,24 (d, J = 3,3 Hz, ’H). Suspenzia 5% Pt na uhlí (54 mg, Aldrich) a 3-vinyl-5-[N-terc.butyloxykarbonyl-(5')-azetidinyl-2metoxyjpyridínu (540 mg, 1,87 mmol) v MeOH (10 ml) bola pri teplote miest- ností 16 hodín podrobená pôsobeniu vodíkovej atmosféry. Po odstránení katalyzátora filtráciou a skoncentrovaní rozpúšťadla bol získaný 3-etyl-5-[Nterc.butyloxykarbonyl-(25)-azetidinyl-2-metoxy]pyridín ako olej (480 mg, 88 %): MS (Cr/NH3) m/z 293 (M+H)+; 'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,25 (t, J =
8,3 Hz, 3H), 1,42 (s, 9H), 2,20-2,40 (m, 2H), 2,64 (q, J = 8,3 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 4,12 (dd, J = 3,3, 8,0 Hz, ’H), 4,32 (m, ’H), 4,51 (m, ’H), 7,08 (t, J = 3,3 Hz, ’H), 8,08 (d, J = 1,7 Hz, Ή), 8,16 (d, J = 2,3 Hz, Ή). K roztoku uvedenej zlúčeniny (479 mg, 1,64 mmol) v CH2CI2 (6 ml) pri 0 °C bola pridaná TFA (5,5 ml). Po 30 minútach bol roztok zalkalizovaný 15 % vodným roztokom NaOH a extrahovaný CH2CI2 (3 x). Organický extrakt bol vysušený nad MgSO4, sfiltrovaný a koncentrovaný. Čistenie pomocou chromatografie (silikagél; CH2CI2 / MeOH / NH4OH, 10:0,4:0 až 10:1:0,3) poskytlo voľnú bázu titulnej zlúčeniny ako olej (228 mg, 72 %): MS (CI/NH3) m/z 193 (M+H); ’H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 1,24 (t, J = 8,3 Hz, 3H), 2,20-2,48 (m, 2H), 2,62 (q, J =
8,3 Hz, 2H), 3,46-3,54 (m, 2H), 3,64 (q, J = 8,7 Hz, ’H), 4,06 (t, J = 5,7, Hz, ’H), 7,16 (t, J = 2,7 Hz, ’H), 8,07 (d, J = 1,7 Hz, ’H), 8,13 (d, J = 3,3 Hz, ’H) Voľný amín bol rozpustený v Et2O a opatrne po kvapkách bol pridávaný roztok HC1 v Et2O. Potom bolo rozpúšťadlo odstránené a soľ bola prekryštalizovaná z MeOH / Et2O. Tak bola získaná titulná zlúčenina ako biela hygroskopická tuhá látka: [a]D 25 +3,85° (c 3,64, MeOH); MS (CI/NH3) m/z 193 (M+H)+; Ή NMR (D2O, 300 MHz) δ 1,23 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 3,84-3,90 (m, 3H), 4,37 (dd, J = 3,4, 1 1,2 Hz, 2H), 4,54 (dd, J = 7,5, 11,2 Hz, ’H), 4,64-4,60 (m, 2H), 4,92 (m, ’H), 7,62 (s, *H), 8,26 (s, ’H). Analýza pre CnHieN2O . 1,8 HC1 vypočítané:
51,23 % C, 6,96 % H, 10,86 % N; nájdené: 51,03 % C, 6,70 % H, 10,96 % N.
Príklad 24
5-Propyl-3-[(2»V)-azetidinylmetoxy]pyridín diliydrochlorid
K roztoku 5-[N-terc.butyloxykarbonyl-(2ó’)-azetidinylmetoxy]-3-brómpyridínu (1,50 g, 4,37 mmol, príklad 12a hore) v THF (30 ml) bol pri 0 °C pridaný komplex [1,3-bis(difenylfosfíno)-propán]nikelnatý (14,0 mg) a potom propylmagnéziumchlorid (5,50 ml 2 M roztoku v dietyléteri, Aldrich). Reakčná zmes sa varila 3 hodiny, ochladila sa na teplotu okolia a potom bola rozložená nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho. Požadovaný produkt bol extrahovaný CH2CI2. Organická fáza bola vysušená nad MgSO4, sfiltrovaná a skoncentrovaná. Zvyšok bol chromatografovaný (silikagél, hexán / AcOEt, 10:1 až 1:1) a bol získaný 5-propyl-3-[N-terc.butyloxykarbonyl-(25)-azetidinylmetoxy]pyridín ako olej (292 mg, 22 %). MS (CI/NH3) m/z 307 (M+H)+; 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,95 (t, J = 8,3 Hz, 3H), 1,42 (s, 5H), 1,46 (s, 4,5 H), 1,60-1,70 (m, 2H), φ 2,20-2,40 (m, 2H), 2,56 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 3,70-3,80 (m, 2H), 3,90 (m, ’H),
4,13 (m, ’H), 4,51 (m, ’H), 7,04 (s, ’H), 8,06 (s, Ή), 8,18 (d, J = 3,3 Hz, ’H). K roztoku 5-propyl-3-[N-terc.butyloxykarbonyl-(25)-azetidinylmetoxy]pyridínu (290 mg, 0,950 mmol) v CH2C12 (3 ml) bola pridaná TFA (3 ml). Po tridsať minútovom miešaní bola reakčná zmes zalkalizovaná 15 %-ným vodným NaOH a extrahovaná CH2CI2 (3 x). Spojené organické extrakty boli vysušené nad MgSO4, sfiltrované a skoncentrované. Po vyčistení chromatografiou (silikagél, CH2CI2 / MeOH, 10:0,5) bola získaná titulná zlúčenina ako olej (103 mg, 53 %): MS (CT/NH3) m/z 207 (M+H)+; ’H NMR (CDCIj, 300 MHz) δ 0,94 (t, J = 8,3 Hz, 3H), 1,58-1,70 (m, 2H), 2,30-2,48 (m, 2H), 2,55 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 3,57 (m, ’H), 3,76 (q, J = 8,3 Hz, ’H), 4,04-4,10 (m, 2H), 4,39 (m, Ή), 7,03 (t, J =
3,0 Hz, ’H), 8,04 (s, ’H), 8,14 (d, J = 3,3 Hz, *H). Voľná báza bola rozpustená v Et2O a opatrne po kvapkách bol pridávaný nasýtený roztok HCI v Et2O. Potom bolo rozpúšťadlo odstránené a vzniknutá tuhá látka bola prekryštalizovaná z MeOH / Et2O. Tak bola získaná titulná zlúčenina ako žltá hygroskopická tuhá látka: 1.1. 79-80 °C; MS (Cľ/NHj) m/z 207 (M+H)+; Ή NMR (D2O, 300 MHz) δ 1,01 (t, J = 3,05 Hz, 3H), 1,68-1,80 (m, 2H), 2,62-2,78 (m, 2H), 2,80 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,04-4,21 (m, 2H), 4,44-4,60 (m, 2H), 7,40 (s, ’H), 8,04 (s, ’H), 8,14 (s, ’H). Analýza pre Ci2HigN2O . 2 HCI . H2O vypočítané- 48,49 % C, 7,46 % H, 9,43 % N; nájdené: 48,35 % C, 7,23 % H, 9,48 % N.
Príklad 25
2-Chlór-3-mety 1-5-[2-(.9)-azetidinylm etoxy jpyridín citrát
25a. 2-Chlór-3-metyl-5-(2-(tV)-azetidinylmetoxyJpyridín citrát
K roztoku trifenylfosfínu (0,55 g, 2,09 mmol) a (S)-lterc.butyloxykarbonyl-2-azetidínmetanoIu (0,39 g, 2,09 mmol, príklad 7c) v THF (5 ml) bol pridaný pri 0 °C 2-chlór-3-metyl-5-hydroxypyridín (0,20 g, 1,39 mmol, krok 25b nižšie). Zmes sa nechala ohriať na teplotu okolia, potom bol po kvapkách pridaný dietylazodikarbonát (0,33 ml, 2,09 mmol) a zmes bola miešaná 16 hodín. Potom bolo vo vákuu odstránené rozpúšťadlo a zvyšok bol zriedený hexánom a bolo naň 30 minút pôsobené ultrazvukom. Vzniknutý precipitát bol oddelený filtráciou a premytý hexánom. Hexán bol vo vákuu odstránený a zvyšok bol chromatografovaný (silikagél, hexán / AcOEt 1.1). Bol získaný produkt kontaminovaný trifenylfosfínoxidom.
K roztoku vyššie uvedeného produktu v metylénchloride (6 ml) bola pri 0 °C pridaná kyselina trifluóroctová (6 ml). Zmes bola 40 minút pri 0 °C miešaná, potom sa nechala ohriať na teplotu miestnosti a bola ďalších 30 minút miešaná Potom bol pridaný nasýtený roztok K2CO5 a zmes bola extrahovaná CH2CI2. Organická vrstva bola potom vysušená (MgSO4) a skoncentrovaná. Zvyšok bol vyčistený (silikagél; 1% NH4OH/ 10 % MeOH/AcOEt) a vznikol 2-chlór-3-metyl83
5-[(2ó’)-azetidinylmetoxy]pyridín ako svetložltý olej: MS (CÍ/NH3) m/z 213 (M+H)+; ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2,34 (s, 3H), 2,34-2,55 (m, 2H), 3,64 (m, ’H), 3,84 (q, J = 9 Hz, ’H), 4,03-4,98 (m, 2H), 4,45 (m, ’H), 7,16 (t. J = 3,0 Hz, ’H), 7,93 (d, J = 3,0 Hz, ’H).
Hore uvedený produkt bol rozpustený v etanole a zmiešaný s kyselinou citrónovou (108 mg) v etanole. Rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu. Vzniknutá soľ bola rozmiešaná s éterom a vo vákuu vysušená za vzniku bieleho prášku: 1.1. 125-127 °C; [a]D 25 -4,2 (c 1,0, MeOH); MS (CÍ/NH3) m/z 213 (M+H) + ; 'H NMR (D2O, 300 MHz) Ô 2,27 (d, J = 10,5 Hz, *H), 2,36 (m, 3H), 2,41-2,91 (m, 8H); 4,0-4,21 (m, 2H), 4,40 (d, J = 5 Hz, ’H), 4,93 (m, ’H), 7,48 (d, J = 3,1 φ Hz, *H), 7,97 (d, J = 3,0 Hz, lH) Analýza pre C,0H13N2OC1 . 1,2 C6H8O7 . H2O vypočítané: 44,79 % C, 5,38 % H, 6,07 % N; nájdené: 44,85 % C, 5,29 % H,
5,91 % N.
25b. 2-Clilór-3-metyl-5-liydroxypyridín
2-Chlór-3-metyl-5-nitropyridín (3,2 g, 18,5 mmol, Maybridge Chemical Co.) bol rozpustený v mechanicky miešanom roztoku H2O/AcOH (60 ml, 5:1). Počas piatich hodín bol pridávaný železný prach tak, aby teplota zostávala pod 40 °C a v miešaní bolo pokračované pokým nebol východiskový materiál spotrebovaný. Reakčná zmes bola sfiltrovaná a filtračný koláč bol premytý AcOEt. Vodný filtrát bol extrahovaný AcOEt a spojené organické frakcie boli premyté nasýteným roztokom NaOH, vysušené (MgSO4) a skoncentrované. Zvyšok bol cliromatografovaný (silikagél; CHCl3/MeOH, 98 2) a vznikol 5-amino-2-chlór-3metylpyridín ako oranžová tuhá látka (2,34 g, 89 %): MS (CI/NH3) m/z 143 (M+H)\ Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,17 (s, 3H), 5,40 (br s, 2H), 6,90 (d, J = 2,2 Hz, ’H), 7,54 (d, 2,2 Hz, ’H).
K roztoku bórtrifluorid dietyléterátu (5,8 ml, 47,5 mmol) v DME (18 ml) pri -14 °C bol po kvapkách pridaný roztok 5-amino-2-chlór-3-metylpyridínu (4,5 g, 31,7 mmol) v DME (60 ml). Zmes bola 15 minút miešaná a potom bol po kvapkách pridaný roztok terc.butylnitritu (4,5 ml, 38 mmol) v DME (60 ml)
Zmes bola miešaná pri 0 °C 1 hodinu a po pridaní pentánu (100 ml) vypadla tuhá látka. Tuhá látka bola odfiltrovaná, vysušená a tak vznikla titulná zlúčenina (6,9 g): ’H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 2,58 (s, 3H), 8,86 (d, J = 2,1 Hz, 'H), 9,41 (d, J = 2,2 Hz, 'H).
Roztok vyššie uvedenej látky bol (2,49 g) v acetanhydride (20 ml) bol 4 hodiny zahrievaný na 70 °C. Potom bolo za zníženého tlaku odparené rozpúšťadlo a bola pridaná voda (200 ml). Tuhým K2CO3 bolo pH roztoku adjustované na 9 a roztok bol extrahovaný AcOEt. Organická vrstva bola potom premytá vodou a soľankou, vysušená (Na2SO4) a skoncentrovaná. Zvyšok bol chromatografovaný (silikagél, hexán/AcOEt, 50:50). 5-Acetoxy-2-chlór-3-metylpyridín bol získaný ako olej (1,45 g, 76 %): 'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 2,32 (s, 3H),
2,39 (s, 3H), 7,37 (dd, J = 1,5, 1,5 Hz, ’H), 8,06 (d, J = 2,7 Hz, ’H); MS (CT/NH?) m/z 186 (M+H)\ 203 (M+NH4)+.
Hore získaný acetát (1,25 g, 6,7 mmol) bol hydrolyzovaný 2 N vodným roztokom hydroxidu draselného. Octovou kyselinou bol roztok adjustovaný na pH 6 a extrahovaný etylacetátom. Organická vrstva bola premytá vodou a soľankou, vysušená (MgSO4) a skoncentrovaná. Zvyšok bol chromatografovaný (silikagél, hexán/AcOEt, 50:50). Titulná zlúčenina bola získaná ako olej (1,2 g, 100 %): ‘H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 2,36 (s, 3H), 7,19 (d, J = 3,0 Hz, *H),
7,89 (d, J = 3,0 Hz, ’H); MS (C1/NH3) m/z 144 (M+H) + , 146 (M+3H)+, 161 φ (M+H+NH4)‘, 163 (M+2H+NH4)+.
Príklad 26
2-Clilór-3-vinyl-5-l(25')-azetidinylmetoxyl|)yľidín hydrochlorid
K 5-bróm-6-chlór-3-[l-terc.butyloxykarbonyl-2-(5')-azetidinyl)metoxy]pyridínu z príkladu 17 hore (1,00 g, 2,65 mmol) v toluéne (30 ml) bolo pridané tetrakis-(trifenylfosfin)paládium (93 mg, 0,081 mmol) a vinyltributylcín (0,93 ml, 3,18 mmol). Zmes bola cez noc zahrievaná na 95 °C a potom boli prchavé komponenty odstránené vo vákuu. Po chromatograii (silikagél, CH^Ch/MeOH,
100:2) bol získaný 2-chlór-3-vinyl-5-[1 -terc.butyloxykarbonyl-(25)-azetidinylmetoxy]pyridín ako olej (720 mg, 84 %): ’H NMR (CDCIj, 300 MHz) δ 1,42 (s, 9H), 2,33 (m, 2H), 3,89 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 4,14 (m, Ή), 4,36 (m, ’H); 4,52 (m, ’H), 5,50 (d, J = 10,2 Hz, Ή), 5,80 (d, J = 17 Hz, ’H), 6,98 (dd, J = 17,6 Hz, J = 11,2 Hz, ’H), 7,44 (d, J = 2,7 Hz, ’H), 8,02 (d, J = 2,7 Hz, ’H); MS (CT/NHj) m/z 325 (M+H)+. Tento produkt bol zmiešaný s TFA v CH2CI2 a po spracovaní extrakciou bola získaná voľná báza titulnej zlúčeniny. Voľný amín bol prevedený na soľ hydrochloridu pôsobením roztoku HC1 v dietyléteri a vznikla titulná zlúčenina ako svetložltá hygroskopická tuhá látka: 1.1. 121 °C (rozklad); MS (CI/NH3) m/z 225 (M+H)+, 242 (M+NH4)+. Analýza pre CuHbCINjO . 1,1 HC1 vypočítané: 49,90 % C, 5,37 % H, 10,58 % N; nájdené: 49,84 % C, 5,25 % H, 10,27 % N.
Príklad 27
2-Ch lór-3-etyl-5-[(25)-azetidiny Im etoxy | pyridín hydrochlorid
Suspenzia 5% Pt na uhlí a 2-chlór-3-vinyl-5-[l-terc.butyloxykarbonyl(25)-azetidinylmetoxy]pyridínu (príklad 26 hore, 440 mg, 1,36 mmol) v MeOH (10 ml) bola cez noc miešaná v atmosfére vodíka (balón). Zmes bola sfiltrovaná a filtrát poskytol po skoncentrovaní 2-chlór-3-etyl-5-[l-terc.butyloxykarbonylφ (25)-azetidinyl-metoxy]pyridín ako bezfarebný olej (219 mg, 51 %): ’H NMR (CDCh, 300 MHz) δ 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,42 (s, 9H), 2,32 (m, 2H), 2,71 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,89 (t, J = 7,85 Hz, 2H), 4,12 (dd, J = 3,0, 9,8 Hz, 1H),
4,30 (m, ’H); 4,50 (m, ’H), 7,16 (d, J = 3,1 Hz, ’H), 7,94 (d, J = 3,0 Hz, 1H); MS (CT/NH?) m/z 327 (M+H)+. K roztoku zlúčeniny uvedenej vyššie (216 mg, 0,66 mmol) v CH2C12 ( 2 ml) bola pri 0 °C pridaná kyselina trifluóroctová (1,8 ml). Roztok sa nechal ohriať na teplotu miestnosti, potom bol adjustovaný vodným 10 %-ným roztokom NaOH na pH 11 a extrahovaný CH2CI2 Organický extrakt bol vysušený MgSO4 a skoncentrovaný. Zvyšok bol chromatografovaný (silikagél; CH2CI2/MeOH, 100:3 až 100'15) a poskytol voľnú bázu titulnej zlúčeniny ako olej (60 mg, 40 %): ’H NMR (CDC1?, 300 MHz) δ 1,22 (m, 3H),
2,38 (m, 2H), 2,71 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,57 (m, IH), 3,80 (m, 1H), 4,08 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 7,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 3,0 Hz, 1H); MS (d/NH3) m/z 227 (M+H)+. Voľná báza bola rozpustená v THF, podrobená reakcii s 1 M HCI v Et2O a poskytla soľ hydrochloridu, ktorá bola rozmiešaná s Et2O a vo vákuu vysušená, čím vznikla titulná zlúčenina ako biela tuhá látka: 1.1. 102-104 °C; [a]D23 - 9,68 (c 0,62, MeOH); ’H NMR (D2O, 300), δ 1,24 (t, J =
7,5 Hz, 3H), 2,71 (m, 4H), 4,11 (m, 2H), 4,42 (d, J = 4 Hz, 2H), 4,95 (m, 1H),
7,51 (d, J = 3 Hz, IH), 8,00 (d, J = 3,0 Hz, 1H). Analýza pre CnHi5N2OCl .1,1 HCI vypočítané: 49,52 C, 6,08 % H, 10,50 % N; nájdené: 49,63 % C, 5,89 % H,
10,20 % N.
•
Príklad 28
2-Chlór-3-propyi-5-[(2£)-azetidinyImetoxy]pyridín hydrochlorid
2-Chlór-3-bróm-5-[ l-terc.butyloxykarbonyl-(2^)-azetidinylmetoxy]pyridín (1,20 g, 3,18 mmol, z príkladu 17 hore) v toluéne (10 ml) bol zmiešaný s alyltributylcínom (1,98 ml, 6,36 mmol) a tetrakis(tnfenylfosfín)paládiom (305 mg). Reakčná zmes bola 16 hodín miešaná pri 100 °C. Vo vákuu bolo odstránené rozpúšťadlo a zvyšok bol chromatografovaný (silikagél, hexán/AcOEt, 5:1). Bol získaný 2-chlór-3-(3-propenyl)-5-[ I -terc.butyloxykarbonyl-(5)-azetidinyl-2-meφ toxyjpyridín ako olej (947 mg, 88 %): MS (CT/NH3) m/z 339 (M+H)+; ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,40 (s, 9H), 2,20-2,40 (m, 2H), 3,45 (d, J = 6,60 Hz, 2H),
3,89 (t, J = 7,72 Hz, 2H), 4,11 (dd, J = 2,94, 9,92 Hz, ’H), 4,30 (m, ’H), 4,51 (m, ’H), 5,10-5,20 (m, 2H), 5,93 (m, lH), 7,17 (d, J = 2,94 Hz, ’H), 7,98 (d, J =
3,3 1 Hz, ’H). Suspenzia tohto produktu (945 mg, 2,79 mmol) a 5 % Pt na uhlí (500 mg) v MeOH (10 ml) bola 16 hodín miešaná v atmosfére vodíka. Katalyzátor bol odfiltrovaný, rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu a požadovaný produkt bol získaný ako olej (770 mg, 81 %) MS (C1/NH3) m/z 341 (M+H)+; ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,60-1,74 (m, 2H), 2,20-2,40 (m, 2H), 2,65 (t, J=7,5 Hz, 3H), 3,89 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,11 (dd, J = 3,1, 9,8 Hz, IH), 4,32 (m, IH); 4,50 (m, IH), 7,14 (d, J = 2,7 Hz, IH),
7,95 (d, J = 3,1 Hz, 1H). Produkt vyššie uvedený (759 mg, 2,22 mmol) bol rozpustený v CH2CI2 (4 ml) a pri 0 °C bola pridaná TFA (3 ml). Po tridsať minútovom miešaní sa zmes nechala pomaly ohriať na teplotu miestnosti. Potom bola zmes zalkalizovaná 15 %-ným vodným roztokom NaOH a extrahovaná CH2CI2. Spojené organické extrakty boli vysušené nad MgSCU, sfiltrované a skoncentrované. Surový produkt bol chromatografovaný (silikagél; CH2C12/MeOH, 10:0,4 až 10:1:0,3 C^CH/MeOH/NFhOH). Bola získaná voľná báza titulnej zlúčeniny ako olej (193 mg, 50 %): MS (CT/NH3) m/z 241 (M+H)+; lH NMR (CDC13, 300
MHz) δ 0,98 (t, J = 7,35 Hz, 3H), 1,58-1,70 (m, 2H), 2,60-2,70 (m, 4H), 3,964,10 (m, 2H), 4,24-4,32 (m, 2H), 4,79 (m, 1H), 7,16 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,91
(d, J = 2,9 Hz, 1H). Voľná báza uvedená vyššie bola rozpustená v Et2O a po kvapkách bol pridaný HC1 v Et20. Rozpúšťadlo bolo odstránené a produkt bol rekryštalizovaný z MeOH/Et2O. Bol získaný ako biela hygroskopická tuhá látka:
1.1. 148-150 °C; [oc]D-8,54 (c 2,67, MeOH); MS (CI/NH3) m/z 241 (M+H)+; ’H
NMR (D2O, 300) , δ 0,95 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,60-1,74 (m, 2H), 2,71 (t, J =
8,1 Hz, 4H), 4,04-4,22 (m, 2H), 4,41 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 4,97 (m, 1H), 7,48 (d, J = 3,1 Hz, ’H), 8,00 (d, J = 3,1 Hz, 1H). Analýza pre C12H17N2OCI . 1,6 HC1 . H2O vypočítané: 47,90 C, 6,30 % H, 9,31 % N; nájdené: 47,97 % C, 5,91 % H, 9,14 % N.
Príklad 29
3-Butyl-2-chlór-5-[(2.£)-azetidinylmetoxy]pyridín hydrochlorid
K 2-chlór-3-bróm-5-[ 1 -terc.butyloxykarbonyl-(2lS')-azetidinylmetoxy]pyridinu (1,00 g, 2,70 mmol, z príkladu 17 hore) v toluéne (10 ml) bol pridaný Pd(OAc)2 (67 mg, Aldrich) a tri-o-tolylfosfín (335 mg, Aldrich). Reakčnou zmesou bol 20 minút prebublávaný 1-butén. Reakčná zmes bola 16 hodín miešaná pri 100 °C v zatavenej trubici, ochladená na teplotu okolia a potom boli vo vákuu odstránené prchavé podiely. Zvyšok bol chromatografovaný (silikagél, hexán/AcOEt, 5:1 ar 2:1). Bol získaný olej (715 mg, 76 %) MS (CT/NH3) m/z 353 (M+H) + ; ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,13 (t, J = 7,4 Hz, 3H),1,42 (s, 9H),
2,20-2,50 (m, 4H), 3,89 (t, J = 7,77 Hz, 2H), 4,09 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 5,54 (m, 1H), 7,14 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 3,30 Hz, *H). Suspenzia 2-chlór-3-butenylpyridínu zhora (420 mg, 1,19 mmol) a 5 % Pt na uhlí (40 mg) v MeOH (10 ml) boli umiestnené na 16 hodín do atmosféry vodíka (balón). Katalyzátor bol odfiltrovaný, rozpúšťadlo odstránené vo vákuu a tak bol získaný požadovaný produkt (310 mg, 74 %): MS (CT/NH?) m/z 355 (M+H) + ; ‘H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H),1,42 (s, 9H), 1,56-1,60 (m, 4H), 2,22-2,40 (m, 2H), 2,67 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,84-3,94 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 4,32 (m, *H), 4,50 (m, 1H), 7,14 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,94 (t, J = 7,1 Hz, 1H). Vyššie uvedený produkt (310 mg, 0,87 mmol) bol rozpuste-
ný v CH2CI2 (2 ml) a pri 0 °C bola pridaná TFA (1,2 ml). Po tridsať minútovom miešaní bola zmes zalkalizovaná 15 %-ným vodným roztokom NaOH a extraho vaná CH2CI2. Spojené organické extrakty boli vysušené nad MgSO4, sfiltrované a skoncentrované. Surový produkt bol chromatografovaný (silikagél;
CH2C12/MeOH/NH4OH, 10:0,4:0 až 10:1:0,3). Bola získaná voľná báza titulnej zlúčeniny ako olej (165 mg, 75 %): MS (ΟΓ/ΝΗβ) m/z 255 (M+H)+; *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,95 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,32-1,44 (m, 2H), 2,54-2,66 (m, 4H), 2,38-2,56 (m, 2H), 2,67 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 4,04-4,20 (m, 2H), 4,49 (m, 1H), 7,15 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,7 Hz, 1H). Voľná báza bola rozpustená v Et2O a po kvapkách bol opatrne pridaný HC1 v Et20. Rozpúšťadlo bolo odstránené a vzniknutá soľ rekryštalizovaná z MeOH/Et2O. Bola získaná titulná zlúčenina ako biela tuhá látka: 1.1. 88-90 °C; [a]o -8,00 (c 1,92, MeOH); MS (CT/NH3) m/z 255 (M+H)+; ’H NMR (D2O, 300 MHz) , δ 0,93 (t, J = 7,3Hz, 3H), 1,35-1,42 (m, 2H), 1,58-1,68 (m, 2H), 2,60-2,78 (m, 4H), 4,02-4,22 (m, 2H), 4,41 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 4,97 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,00 (d, J = 2,6 Hz, 1H). Analýza pre C13H19N2OCI . 1,5 HCI 0,1 H2O vypočítané: 50,17 C, 6,70 % H, 9,00 % N; nájdené: 50,27 % C, 6,95 % H, 8,89 % N.
Príklad 30
2-Clilór-3-etinyl-5-|(2iV)-íizctidiiiylinetoxy]pyridíii hydrochlorid
2-Chlór-3-bróm-5-[ 1-terc. butyloxykarbonyl-(2A')-azetid i nylmetoxy] pyridín (1,00 g, 2,65 mmol, z príkladu 17 hore) bol zmiešaný s trimetysilylacetylénom (0,45 ml, 3,18 mmol), tetrakis(trifenylfosfín)paládiom (305 mg), jodidom meďným (50 mg) a trietylamínom (1 ml) v toluéne (20 ml). Reakčná zmes bola 16 hodín miešaná pri 100 °C. Rozpúšťadlo bolo odstránené a zvyšok bol chromatografovaný (silikagél, hexán/AcOEt, 5:1 až 2:1). Bol získaný trimetylsilyletinyl substituovaný pyridín ako olej (770 mg, 74 %): MS (CT/NH3) m/z 395 (M+H)*; ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,43 (s, 9H), 2,20-2,40 (m, 2H), 3,80-3,92 (m, 2H), 4,12 (m, ’H), 4,32 (m, ‘H), 4,49 (m, ’H), 7,38 (d, J = 3,1 Hz, 'H), 8,05 (d, J = 3,30 Hz, ’H). K tomuto produktu (760 mg, 1,93 mmol) v MeOH (20 ml) bol
pridaný tuhý K2CO3 (293 mg, 2,12 mmol). Reakčná zmes bola 2 hodiny miešaná pri teplote okolia, potom zriedená AcOEt a premytá vodou. Organická vrstva bola vysušená nad MgSO4 a po skoncentrovaní poskytla etinylsubstituovaný pyridín (610 mg, 98 %): MS (CT/NH3) m/z 323 (M+H)+; 'H NMR (CDCI3, 300
(m, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 7,41 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 2,9 Hz, 1H). Vyššie uvedený produkt (605 mg, 1,88 mmol) bol rozpustený v CH2C12 (2 ml) a pri 0 °C bola pridaná TFA (2 ml). Po polhodinovom miešaní sa reakčná zmes nechala pomaly ohriať na teplotu miestnosti. Potom bola zmes zalkalizova ná 15 %-ným vodným roztokom NaOH a extrahovaná CH2C12. Spojené organické extrakty boli vysušené nad MgSO4, sfiltrované a skoncentrované. Surový pro-
dukt bol chromatografovaný (silikagél; CH2CI2/MeOH/NH4OH, 10:0,4:0 až 10.1:0,3). Bola získaná voľná báza titulnej zlúčeniny ako olej (265 mg, 64 %): MS (CT/NH3) m/z 223 (M+H)*; 'H NMR (CDCl·,, 300 MHz) δ 2,20,2,40 (m, 2H),
3,45 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,98-4,06 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 7,38 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 3,0 Hz, 1H). Voľná báza zhora bola rozpustená v Et2O a po kvapkách bol opatrne pridaný HC1 v Et2O. Rozpúšťadlo bolo odstránené a produkt rekryštalizovaný z MeOH/Et2O Bola získaná hnedá hygroskopická tuhá látka:, 1.1. 90 °C (rozklad); MS (Cľ/NH3) m/z 223 (M+H)*; *H NMR (D2O, 300) , δ 2,71 (q, J = 8,2 Hz, 2H), 4,04-4,22 (m, 2H), 4,44 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 4,925,00 (m, 1H), 7,77 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 3,1 Hz, 1H) Analýza pre
ChHuNzOCI . 1,1 HC1 . 0,5 H2O vypočítané: 48,60 C, 4,63 % H, 10,30 % N; nájdené: 48,70 % C, 4,81 % H, 10,01 % N
Príklad 31
5-[(25)-Azetidiny!metoxy]-3-bróm-2-fluórpyridín dibenzoát
31a. 5-[(25)-AzetidinyIinetoxy]-3-bróm-2-fluórpyridín dibenzoát
K roztoku dietyl azodikarboxylátu (0,7 ml, 4,4 mmol) v THF (25 ml) bol
pri 0 °C pridaný trifenylfosfín (1,19 g, 4,4 mmol) a reakčná zmes bola 0,5 hodiny miešaná. Potom bol pridaný l-terc.butyloxykarbonyl-(25')-azetidínmetanol (0,85 g, 4,5 mmol, príklad 7c) a 5-bróm-6-fluórpyridin-3-ol (0,75 g, 4,0 mmol, krok 3ld). Reakčná zmes sa nechala pomaly ohriať na teplotu miestnosti a bola cez noc miešaná. Rozpúšťadlo bolo odstránené a zvyšok bol chromatografovaný (silikagél; hexán etyacetát, 5:1). Bol získaný 5-bróm-6-fluór-3-[lterc.butyloxykarbonyl-(2ó’)-azetidinylmetoxy]pyridín (1,02 g, 72,3 %): MS (CT/NH3) m/z 362, 379 (M+H)+. ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,82 (m, 1H),
7,60 (dd, J = 3,1, 7,1 Hz, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,11 (dd, J = 3,1, 10,2 Hz, 1H), 3,88 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), 1,45 (s, 9H);. K roztoku zhora uvedeného produktu (0,70 g, 1,9 mmol) v metylénchloride (2 ml) bola pri 0 °C pridaná TFA (2ml). Po 30 minútach boli vo vákuu odstránené prchavé podiely. Zvyšok bol zriedený nasýteným vodným roztokom NaHCCh a extrahovaný metylénchloridom. Organický extrakt bol vysušený nad MgSO4 a skoncentrovaný Zvyšok bol chromatografovaný (silikagél, metylénchlorid : metanol : NH4OH, 10:1:0,1) a dal 282 mg (56 %) voľnej bázy titulnej zlúčeniny. Báza bola prevedená na soľ pôsobením benzoovej kyseliny v éteri a bola získaná titulná zlúčenina (207 mg)· MS (CT/NH3) m/z 261 (M+H)+, 278 (M+NH4)\ ’H NMR (D2O, 300 MHz) δ 2,69 (dd, J = 7,0, 8,5 Hz, 2H), 4,1 1 (m, 1H), 4,40 (d, J = 4,4 Hz, ’H),
4,63 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 7,53 (m, 8H), 7,93 (m, 7H); Analýza pre C9H10N2OBrF . 2 CňHsCOOH vypočítané· 54,67 % C, 4,39 % H, 5,54 % N; nájdené: 54,45 % C, 4,25 % H, 5,58 % N.
b. 3-Bróm-2-(4-nitrofenylazo)-5-hydroxypyridín
5-Bróm-3-pyridinol z príkladu 12b (8,7 g, 0,050 mmol) a KOH (1,1 g, 19,6 mmol) bolo rozpustené vo vode (200 ml). Bola pridaná suspenzia pnitrobenzéndiazónium tetrafluoroborátu [11,8 g, 0,50 mmol, pripraveného ako sa opisuje v J. Org. Chem., 44: 1572-1583, (1979)] Reakcia bola 1 hodinu miešaná, zriedená octovou kyselinou (50 ml) a sfiltrovaná. Surový produkt bol na vzduchu vysušený, potom chromatografovaný (silikagél; chloroform/metanol, 95:5 - 90:10 ) a dal titulnú zlúčeninu (5,45 g, výťažok 34 %): MS (CI/NH3) m/z 323, 325 (M+H)+; ]H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,48-8,43 (m, 2H), 8,21 (d,
J = 2,4 Hz, 1H), 8,09-8,06 (m, 2H), 7,72 (d, 2,4 Hz, 1H)
31c. 2-Aniino 3-bróm-5-hydroxypyridín
Zlúčenina z horného príkladu 31b (5,0 g, 15,8 mmol) a chlorid cínatý (25 g, 111 mmol) boli suspendované v koncentrovanom HC1 a etanole (150 ml) a zmes sa 1 hodinu varila. Zmes bola ochladená na 0 °C a potom sfliltrovaná. Filtrát bol neutralizovaný bikarbonátom sodným (180 g) a extrahovaný etylacetátom. Organické extrakty boli premyté soľankou, vysušené (MgSO4) a skoncentrované. Zvyšok bol chromatografovaný (silikagél; chloroform/metanol/NH4OH, 95:5:0,5 - 90:10:1 ) a dal titulnú zlúčeninu (3,3 g, výťažok 34 %): MS (C1/NH3) φ m/z 189, 191 (M+H)+; ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,57 (d, J - 2,6 Hz, 1H), 7,43 (d, 2,6 Hz, 1H).
3Id. 3-Bróin-2-fluór-5-hydroxypyridín
Zlúčenina z 31c (3,0 g, 15,9 mmol) bola rozpustená v HF. pyridíne (50 ml). Roztok bol ochladený na 0 °C a miešaný pod dusíkom. Potom bol počas 20 minút po dávkach pridávaný dusitan sodný (1,09 g, 15,8 mmol). Zmes bola 1 hodinu zahrievaná na 50 °C, ochladená na 0 °C a alkalizovaná 20 %-ným vodným NaOH. Vodná fáza bola premytá metylénchloridom (5 x 100 ml), neutraIizovaná HCI a extrahovaná etylacetátom (5 x 100 ml). Organické extrakty boli vysušené (MgSO4), sfiltrované a skoncentrované vo vákuu. Výťažkom bola titulná zlúčenina ako svetlo hnedá tuhá látka MS (CT/NH3) m/z 192, 194 (M+H)+; 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,38 (d, J = 2,6 Hz, I H), 9,20 (d, 2,6 Hz, 1H)
Príklad 32
5-|(25)-Azetidinylmetoxy]-3-metyl-2-fluórpyridín benzoát
a. 5-|(2A’)-Azetid iny lm etoxy ]-3-mety 1-2-fluórpyrid í n benzoát
Bolo postupované podľa postupu v príklade 6 tak, že bol použitý 2-fluór5-hydroxy-3-metylpyridín (príklad 32e nižšie) a (lV)-l-benzyloxykarbonyl-2azetidínmetanol (príklad 7c hore) namiesto 3-hydroxypyridínu respektíve (7()-1benzyloxykarbonyl-2-azetidínmetanolu, takže sa získal 6-fluór-5-metyl-3-[lbenzyloxykarbonyl-(25)-azetidinylmetoxy]pyridín v 60 %-nom výťažku: MS (CT/NH,) m/z 331 (M+H)+, 348 (M+NH4)+, *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,63 (br s, 1H), 7,29 (m, 5H), 7,18 (br s, 1H), 5,05 (m, 2H), 4,59 (m, 1H), 4,3 (br s, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 2,26-2,05 (m, 2H), 2,05 (s, 3H). Benzyloxykarbonylová skupina bola z tohto produktu odstránená hydrogenolýzou (10 % Pd/C, MeOH, vodík 1 atmosféra) a soľ bola pripravená reakciou voľného amínu s kyselinou benzoovou v Et2O. Titulná zlúčenina vznikla ako šedobiela tuhá látka (53 %). 1.1. 104-108 °C; [ct]D -5,55 (c 0,55, MeOH); *H NMR (DMSO) , δ
7,90 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,51-7,48 (s, 2H), 7,42-7,39 (t, J = 7,2 Hz, 2H),
4,27 (m, 1H), 4,17 (dd, J = 7,3, 10,4 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 4,9, 10,4 Hz, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), MS (C1/NH3) m/z 197 (M+H) + , 214 (M+NH4)+. Analýza pre C10H13N2OF C7H6O2 vypočítané: 64,14 C, 6,02 % H, 8,80 % N; nájdené' 63,90 % C, 6,10 % H, 8,70 % N.
32b. 2-Fliiór-3-metyl-5-iiitropyridíii
2-Chlór-3-metyl-5-nitropyridín (15,0 g, 86,9 mmol; od Maybridge Chemical Co.), KF (12 g, 258 mmol) a tetrafenylfosfóniumbromid (20 g, 47,7 mmol) boli v 200 ml acetonitrilu zmiešané a 4 dni zahrievané k varu. Zmes bola zriedená Et2O (500 ml), sfiltrovaná a skoncentrovaná. Zvyšok bol rozmiešavaný s horúcim hexánom a potom boli spojené hexánové roztoky skoncentrované za vzniku 8,4 g (60 %) titulnej zlúčeniny. lH NMR (DMSO-í/ó, 300 MHz) , δ 8,95 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 8,43 (m, 1H), 2,42 (m, 1H); MS (CI/NH3) m/z 157 (M+H)+,
32c. 3-Amíno-6-fluór-5-metylpyridin
2-Fluór-3-metyI-5-nitropyridín ( z kroku 32b hore) bol zmiešaný s 5%
Pd/C v EtOH (100 ml) a zmes bola v atmosfére vodíka miešaná 16 hodín. Zmes bola sfiltrovaná a skoncentrovaná. Surový produkt bol chromatografovaný (silikagél; chloroform/metanol, 99:1 až 94:6 ) a poskytol 5,2 g (78 %) titulnej zlúčeniny; 'H NMR (DMSO-ó/6, 300 MHz) , δ 7,26 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 8,1 Hz, 1H), 5,11 (br s, 2H), 2,10 (s, 3H); MS (CI/NH3) m/z 127 (M+H)+, 144 (M+NH4)+.
32d. 3-Acetoxy-6-fIuór-5-metylpyridín
Pri -15 °C bol k bórtrifluorid eterátu (10 ml, 81 mmol) pod dusíkom pridaný produkt z kroku 32c (5,1 g, 40 mmol) v DME (30 ml). Takou rýchlosťou, aby teplota bola udržovaná pod 0 °C bol potom pridávaný terc, butylnitrit (5,5 ml, 46 mmol, Aldrich). Potom bol pridaný ďalší DME (25 ml). Po 10-tich minútach pri -10 °C bola reakčná zmes ohriata na 5 °C a miešaná 30 minút. Potom bol k reakčnej zmesi pridaný pentán (400 ml), tuhá látka bola odsatá, premytá chladným éterom, vysušená na vzduchu a rozpustená v 100 ml acetanhydridu.
Vzniknutý roztok bol 1 hodinu zahrievaný na 77 ± 5 °C. Rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu, zvyšok bol suspendovaný v nasýtenom vodnom roztoku
Na2CO3 (200 ml) a extrahovaný etyléterom. Éterový roztok bol vysušený (MgSO4) a skoncentrovaný, Surový produkt bol chromatografovaný (silikagél;
hexán/AcOEt, 9:1 až 7:3 ) a poskytol 3,62 g (53 %) titulnej zlúčeniny: MS (CT/NH,) m/z 170 (M+H)+, 187 (M+NH4)+; Ή NMR (CDC13, 300 MHz), δ 7,8 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
32e. 2-Fluór-5-hydroxy-3-metyIpyridín
Produkt z kroku 32d (3,6 g, 21,3 mmol) bol rozpustený v 20 %-nom vodnom NaOH (25 ml). Po úplnom spotrebovaní východiskového materiálu bol roztok neutralizovaný pridaním HC1. Vodná zmes bola extrahovaná etylacetátom. Organické extrakty boli vysušené (MgSO4) a rozpúšťadlo bolo odparené. Surový produkt bol rozmiešaný s hexánom a tak sa získalo 2,35 g (87 %) titulnej zlúčeniny: MS (CI/NH,) m/z 128 (M+H)+, 145 (M+NH4)+; ’H NMR (CDC13, 300 MHz) , δ 7,61 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,17 (m, 1H), 2,25 (s, 3H).
Príklad 33
5-[(21V)-Azetidinylmetoxy]-3-clilór-2-fluórpyridín tozylát
33a. 5-|(25)-Azetidinylmetoxy]-3-chlór-2-fluórpyridín tozylát
Podľa postupu v príklade 10 bol tam uvedený 3-fluór-5-hydroxypyridín nahradený za 3-chlór-2-fluór-5-hydroxypyridín (3,0 mmol) a tak bol pripravený
-[ 1 -terc.butyloxykarbonyl-(2iV)-azetidinylmetoxy]3-chlór-2-fluórpyridín (668 mg, 70 %) ako bezfarebný olej. [a]r) -56,6 (c 2,7, CH2CI2); ’H NMR (CDCh, 300 MHz) δ 1,43 (s, 9H), 2,24-2,40 (m, 2H), 3,84-3,91 (m, 2H), 4,12 (dd, J = 2,7, 11,2 Hz, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 7,46 (dd, J = 3,1, 7,5 Hz, 1H),
7,78 (dd, J = 2,0, 2,7 Hz, 1H); (MS (CI/NH3) m/z 3 17, 319 (M+H)+. Roztok uvedenej zlúčeniny (780 ml, 2,46 mmol) bol pri 0 °C miešaný v 1:1 roztoku CH2CI2/TFA. Po tridsiatich minútach bol reakčný roztok skoncentrovaný, zvyšok bol zriedený CH2C12 a premytý nasýteným roztokom K2CO3. Organický extrakt bol vysušený (Na2SO4) a skoncentrovaný. Chromatografia (silikagél;
90:10:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH) poskytla 407 mg (76 %) voľnej bázy titulnej zlúčeniny: MS (C1/NH3) m/z 217, 219 (M+H)+ Voľný amin (387 mg, 1,79 mmol) bol rozpustený v MeOH (5 ml) a bol pridaný monohydrát kyseliny ptoluénsulfónovej (340 mg, 1,79 mmol). Roztok bol skoncentrovaný a tuhá látka bola rekryštalizovaná zo zmesi MeOH/hexán. Titulná zlúčenina bola získaná ako biela tuhá látka: 1.1. 99 °C; ’H NMR (D2O, 300 MHz) δ 2,40 (s, 2H), 2,69 (q, J = 8,5 Hz, 2H), 4,05-4,18 (m, 2H), 4,41 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 4,94 (m, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,82 (dd, J = 3,1, 7,31 Hz, 1H),
7,87 (m, 1H); MS (CT/NH3) m/z 217, 219 (M+H)+, 234, 236 (M+NH4)+. Analýza pre C9H10N2OFC1 . C7H8O3S vypočítané: 49,42 C, 4,67 % H, 7,20 % N; nájdené: 49,14 % C, 4,56 % H, 6,98 % N.
33b. 3-Chlór-2-(4-nitrofcnylazo)-5-hydroxypyridín
K roztoku 5-chlór-3-pyridinolu (20,0 g, 0,154 mmol, Aldrich) a KOH (13,0 g, 0,232 mmol) v 300 ml vody pri 0 °C bol pridaný pnitrobenzéndiazónium tetrafluoroborát [36,6 g, 0,154 mmol, Aldrich). Po 1 hodine bolo pridaných 50 ml ľadovej kyseliny octovej, svetlo červený precipitát bol odfitrovaný a vysušený na vzduchu. Chromatografia (silikagél; chloroform/metanol, 95 5 - 90:10 ) poskytla titulnú zlúčeninu ako svetlo červenú tuhú látku (28,8 g, 67 %): *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,00 (m, 2H), 8,39 (m, 2H) MS (Cľ/NH3) m/z 279, 281 (M+H)+.
33c. 2-Ainino-3-cliIór-5-liydroxypyridín
K suspenzii diazo zlúčeniny z kroku 33b (8,82 g, 3 1,7 mmol) a chloridu med’ného (9,40 g, 95,0 mmol, Aldrich) v metanole (150 ml) bol pri 0 °C po častiach pridávaný borohydrid draselný (12,0 g, 221 mmol, vývoj dusíka). Tmavá zmes sa nechala ohriať na teplotu okolia, bola I hodinu miešaná, potom sfiltrovaná a koncentrovaná. Zvyšok bol rozpustený v ľadovej kyseline octovej (75 ml) a pridaná bola 30 %-ná HBr/AcOH (75 ml). Zmes bola sfíltrovaná (premytie AcOH), filtrát bol skoncentrovaný a tak sa získalo 8,64 g (89 %) nevyčistenej titulnej zlúčeniny ako dihydrobromid: ’H NMR (DMSO-dĎ, 300 MHz) δ 5,40 ( br s, 1H), 7,16 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,25 (br s, 2H); MS (CT/NH3) m/z 145, 147 (M+H)+.
33d. 3-ChIór-2-fluór-5-hydroxypyridín
K roztoku zlúčeniny z kroku 33c (1 1,8 g, 38,4 mmol) v HF. pyridíne (100 g, Aldrich) pri 0 °C bol pridaný po dávkach dusitan sodný (2,92 g, 42,3 mmol). Reakčná zmes bola 1 hodinu zahrievaná na 50 °C, potom ochladená na 0 °C a zalkalizovaná 20 %-ným vodným NaOH Vodná fáza bola premytá AcOEt, neutralizovaná 1 N vodným roztokom HCI a extrahovaná etylacetátom. Získané exv trakty boli vysušené (MgSO4), sfiltrované a vo vákuu skoncentrované. Čistenie chromatografiou (silikagél; hexán/AcOEt, 50:50) poskytlo 1,49 g (25 %) titulnej zlúčeniny ako svetlo hnedú tuhú látku: ’H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 7,54 ( m, 1H), 7,67 (m, 1H), 10,44 (s, 1H); MS (CT/NH3) m/z 148, 150 (M+H)+.
Príklad 34
5-Bróni-6-metyl-3-[(2tV)-azetidinylmetoxy]pyridín dihydrochlorid
a. 5-Bróm-6-inetyl-3-[(2.$')-azetidinylmetoxy]pyrid í n dihydrochlorid
Trifenylfosfín (6,3 g, 24 mmol) bol rozpustený v v THF (100 ml), ochladený na 0 °C a podrobený počas 15 minút pôsobeniu DEAD (3,8 ml, 24 mmol). Potom bol pridaný 5-bróm-6-metyl-3-pyridinol (3 g, 16 mmol, viď krok 34e nižšie) a 1 -terc.butyloxykarbonyl-2-(.S')-azetidinmetanol (3,4 g, 18 mmol, krok 7c) a zmes sa pomaly nechala ohriať na teplotu okolia Po 3 dňoch bolo odstránené rozpúšťadlo a zvyšok bol chromatografovaný (silikagél; hexán/AcOEt, 4:1).
Bola získaná titulná zlúčenina ako olej znečistený vedľajším hydrazínovým produktom pochádzajúcim z DEAD: MS (CT/NH3) m/z 357 (M+H)+ Hore uvedený produkt (0,40 g, 1,12 mmol) bol rozpustený v metylénchloride (4 ml) a zreagovaný s TFA (2 ml) pri 0 °C počas I hodiny. Roztok bol skoncentrovaný, zvyšok bol zriedený nasýteným vodným roztokom bikarbonátu a extrahovaný metylénchloridom. Organické extrakty boli premyté vodou a vysušené (MgSO4). Odparenie rozpúšťadla poskytlo 0,25 g (76 %) neutrálneho produktu, ktorý bol rozpustený v éteri a zreagovaný s 1 M HC1 v éteri. Vzniknutá tuhá látka bola zhromaždená, premytá čerstvým éterom v dioxáne a tak sa získalo 151 mg (41 %) titulnej zlúčeniny: 1.1. 1 53-155 °C; [cc]d -7,4 (c 0,54, MeOH); *H NMR (CD30D 300 MHz) δ 2,63-2,76 (m, 2H), 2,78 (s, 3H); 4,04-4,18 (m, 2H), 4,50-4,63 (m, ® 2H), 4,88-4,96 (m, ’H), 8,50 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,10 (m, J = 2 Hz, 1H ); MS (CT/NH3) m/z 257 (M+H)+, 274 (M+NH4)+. Analýza pre CioHi3N2OBr . 2 HC1 vypočítané: 36,39 % C, 4,58 % H, 8,49 % N; nájdené: 36,31 % C, 4,66 % H,
8,41 % N.
34b. 3-Bróm-2-metyl-5-nitropyridín
Roztok dietylmalonátu (17,6 ml, 0,116 mol) v dietyéteri (250 ml) bol pri teplote okolia zmiešaný s hydridom sodným (80% v minerálnom oleji, 3,5 g.
0,116 mol) a zmes bola miešaná 1 hodinu. Potom bol počas 5 minút po dávkach pridávaný 3-bróm-2-chlór-5-nitropyridín (25 g, 105 mmol, pripravený z 2hydroxy-5-nitropyridínu postupom podľa V. Kochá a S. Schnatterera, Synthesis
1990, 499-501). Po 1 hodinovom miešaní bolo odparené rozpúšťadlo a zvyšok bol 1 hodinu zahrievaný na 100 °C. Po ochladení zmesi bola pridaná 12 N H2SO4 a zmes bola asi 16 hodín zahrievaná k varu. Zmes sa nechala schladnúť na teplotu okolia a potom bola ďalej chladená pri reakcii s 50 %-ným NaOH do alkalického pH. Vzniknutý roztok bol extrahovaný CH2CI2 (3 x), organické extrakty boli premyté vodou, vysušené (MgSO4), odparené a poskytli 17,1 g titulnej zlúčeniny ako červený olej: 'H NMR (CDC13 300 MHz) δ 2,81 (m, 3H), 8,61 (d, J =
Hz, 1H), 9,26 (m, J = 2 Hz, 1H ).
34c. 5-Ainino-3-bróm-2-inetylpyridín
Zlúčenina z horného príkladu 34b (17,1 g 78,8 mmol) bola rozpustená v AcOH (50 ml) a vode (150 ml) a počas 2 hodín bol po dávkach pridávaný železný prach (13,3 g, 236 mmol). Zmes bola sfiltrovaná a filtračný koláč bol premytý AcOEt. Vrstvy boli rozdelené a vodná fáza bola extrahovaná AcOEt. Spojené organické frakcie boli premyté 1 M roztokom bikarbonátu sodného, potom vysušené (MgSO4) a skoncentrované. Vzniklo 12,65 g (86 %) titulnej zlúčeniny: MS (CT/NHj) m/z 187 (M+H)+, 204 (M+NH4)+.
34d. 5-Acetoxy-3-bróm-2-metyIpyridín
Zlúčenina z príkladu 34c (12,6 g, 67 mmol) sa nechala reagovať s terc, butylnitritom a BF3 . Et2O a potom s acetanhydridom postupom ako v príklade
If. Surový produkt bol chromatografovaný (silikagél; hexán/AcOEt, 4:1 ) a poskytol titulnú zlúčeninu (12,0 g, 58 %): MS (CI/NH3) m/z 230 (M+H)+.
34e. 3-Bróm-5-hydroxy-2-nietylpyridín
Produkt z príkladu 34d bol pri 0 °C miešaný s 15 %-ným vodným NaOH
(75 ml) a zmes sa nechala ohriať na teplotu okolia. Po 1 hodine bola zmes za chladenia okyslená 6 N vodným HC1 a vzniknutá suspenzia bola extrahovaná
AcOEt. AcOEt bol premytý H2O, vysušený (MgSO4) a skoncentrovaný. Tak sa získalo 7,0 g (95 %) titulnej zlúčeniny: *H NMR (CDC13 300 MHz) δ 2,59 (s, 3H), 7,46 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2 Hz, 1H); MS (Cľ/NHj) m/z 188 (M+H)4, 207 (M+NH4)4.
Príklad 35
6-Mety]-5-vinyl-3-|(2iV)-azetidiiiylnietoxy|pyridín hydrochlorid
5-Bróm-6-metyl-3-[l-terc.butyloxykarbonyl-(2S)-azetidinylmetoxy]pyridín (0,95 g, 2,7 mmol, krok 34a hore) reagoval pri 90 °C cez noc s vinyltributylcínom (1,62 ml, 5,56 mmol) a tetrakis(trifenylfosfín)paládiom (0,29 g, 0,25 mmol) v toluéne (30 ml). Zmes bola ochladená na teplotu okolia a chromatografovaná na silikagéli s eluentom hexán/ AcOEt 2 1. Bol získaný 6-metyl-5-vinyl-3-[ 1terc.butyloxykarbonyl-(2S)-azetidinyl-metoxy]pyridín (0,49 g, 60 %): MS (CT/NH3) m/z 305 (M+H)+; *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,42 (s, 9H), 2,222,38 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 3,91 (dt, J = 2,6 Hz, 2H), 4,13 (dd, J = 3, 10 Hz,
1H), 4,30-4,36 (m, lH), 4,49-4,55 (m, 1H), 5,40 (dd, J = 1, 11 Hz, *H),5,64 (dd, J = 1, 17 Hz, 1H), 6,84 (dd, J - H, 17 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 3, Hz,1H),
8,13 (d, J = 3 Hz, 1H). Hore uvedený produkt (0,47 g, 1,53 mmol) bol pri0 °C hodiny podrobený reakcii s 8 ml 1:1 zmesi TFA-metylénchlorid. Prchavé komponenty boli vo vákuu odparené, zvyšok bol zriedený nasýteným vodným roztokom bikarbonátu sodného a extrahovaný CH2CI2. Spojené organické vrstvy boli premyté vodou, vysušené nad MgSO4 a poskytli produkt (277 mg, výťažok 89 %). Polovica vzorky bola rozpustená v éteri a bol pridaný 1 M roztok HCI v éteri. Získalo sa 85 mg titulnej zlúčeniny ako šedobielej tuhej látky: 1.1. 154-155 °C; [a]u-8,9 (c 0,45, MeOH); *H NMR (CD2OD) δ 2,63-2,77 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 4,08-4,16 (m, 2H), 4,52-4,64 (m, 2H), 4,85-4,95 (m, 1H), 5,80 (d, J = 11 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 17Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 11, 17 Hz, ’H), 8,36 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 2 Hz, *H); MS (CT/NH3) m/z 205 (M+H)+. Analýza pre CI2HI6N2O . 2,1 HCI vypočítané· 51,32 % C, 6,50 % H, 9,97 % N; nájdené:
51,60 % C, 6,21 % H, 9,82 % N.
Príklad 36
5-Ety 1-6-M etyl -3-[(25)-azetidinylnietoxy ] pyridín hydrochlorid
6-Met y 1-5-viny 1-3-[ 1 -terc, bu ty loxykarbonyl-fžA’j-azetidinyl-metoxy] pyridín (0,26 g, 0,86 mmol, príklad 35 hore) bol rozpustený v MeOH (15 ml) a podrobený pôsobeniu 10 % Pd/C (50 mg) a 1 atm plynného vodíka. Po I dni bol katalyzátor odstránený, rozpúšťadlo odparené a zvyšok bol chromatografovaný
100 (silikagél; hexán/ AcOEt 1:1). Bol získaný 5-etyl-6-metyl-3-[Nterc.butyloxykarbonyl-2-(5)-azetidinylmetoxy]-pyridín (0,12 g, 45 %): MS (Cl/NHj) m/z 307 (M+H)+; Ή NMR (300 MHz, CDCIj) δ 1,23 (t, J = 7 Hz, 3H),
1,42 (s, 9H), 2,23-2,38 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,60 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,86-3,93 (m, 2H), 4,12 (dd, J = 3,9 Hz, 1H), 4,29 (dd, J = 5,10 Hz, 1H), 4,43-4,53 (m, 1H), 7,04 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 3Hz, 1H) Uvedená zlúčenina (0,26 g, 0,85 mmol) sa nechala pri 0 °C reagovať 1 hodinu s 10 ml zmesi 1:1 TFAmetylénchlorid. Zvyšok bol zriedený nasýteným roztokom bikarbonátu sodného a extrahovaný do CHCI3. Organická vrstva bola premytá vodou, vysušená nad MgSO4 a po skoncentrovaní poskytla voľnú bázu titulnej zlúčeniny (132 mg, 75
%). Tá bola rozpustená v éteri a a zmiešaná s roztokom 1 N HCI v éteri. Vzniknutá soľ bola odfiltrovaná a tak bola získaná titulná zlúčenina (52 mg, 25 %).
Matečný lúh po odparení poskytol ďalších 73 mg titulnej zlúčeniny. 1.1. 150-153 °C; [cc]d -7,6 (c 0,62, MeOH; ’H NMR (300 MHz, CD2OD,) δ 1,34 (t, J = 7 Hz,
3H), 2,63-2,76 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 4,04-4,19 (m, 2H), 4,49-4,63 (m, 2H), 4,88-4,97 (m, 1H), 8,14 (d, J = 2 Hz, IH), 8,40 (d, J = 2 Hz, 1H). MS (CI/NHj) m/z 207 (M+H)+; Analýza pre C12H18N2O . 2 HCI . 0,1 H2O vypočítané: 51,29 % C, 7,25 % H, 9,97 % N; nájdené: 51,21 % C, 7,14 % H, 9,77 % N.
Príklady 37-53
R-enantioméry vzorca I s X a Y definovanými ako uvádza Tabuľka 5 boli pripravované každý podľa postupu použitého na prípravu zodpovedajúceho (5)enantioméru ako je uvedené v Tabuľke 5 a pri použití zodpovedajúceho Nchráneného (7?)-2-azetidínmetanolu ako východiskového materiálu miesto Nchráneného (5)-2-azetidín metanolu.
Tabuľka 5
Príklad | X | Y | Postup podľa príkladu |
37 | Me | H | 20 |
38 | H | Cl | 21 |
101
39 | H | Br | 12 |
40 | H | Et | 23 |
41 | H | n-Pr | 24 |
42 | H | vinyl | 22 |
43 | Cl | Me | 25 |
44 | Cl | Et | 27 |
45 | Cl | n-Pr | 28 |
46 | Cl | n-Bu | 29 |
47 | Cl | vinyl | 26 |
48 | Cl | etinyl | 30 |
49 | F | Br | 31 |
50 | F | Me | 32 |
51 | Me | Br | 34 |
52 | Me | Et | 36 |
53 | Me | vinyl | 35 |
Príklad 54
I-(N-BOC-L-alanyl) prekurzor 5-[(27?)-azetidinyImetoxy]-2-fluórpyridínu
K roztoku 5-[(2/?)-azetidinylmetoxy]-2-fluórpyridínu (z príkladu 8, 102 mg, 0,60 mmol) v THF (20 ml) bol pridaný N-BOC-L-alanín (106 mg, 1,0 ekvivalentu), 1 -(dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid.HCl (107 mg, 1,0 ekvivalentu) a 4-(dimetylamino)pyridín (68 mg, 1,0 ekvivalentu) a vzniknutá zmes bola približne 2 hodiny miešaná pri 20-25 °C. Prchavé podiely boli vo vákuu odstránené a zvyšok bol čistený chromatografiou na silikagéli, vymývaním 10 % MeOH/CH2C12. (155 mg, 73 %) *H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,85 (m, 1H), 7,37 (ddd, J = 3, 7, 10 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 3,9 Hz, 1H), 5,0-5,2 (m, 1H), 4,0-4,7 (br m, 5H), 3,49 (d, J = 6 Hz, 1H), 2,47 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,29 (d, J = 7 Hz, 3H); MS (CI/NHj) m/e 354, 298, 254; [a]i>2n -49,78° (c=0,10, CH2C12) Analýza pre C17H24N3O4F 0,55 H2O vypočítané: 56,20 % C, 6,96 % H, 11,57 % N, nájdené: 56,23 % C, 7,03 % H, 11,26 % N.
102
Príklad 55 «
l-(N-acetyl-L-fenylalanyl) prekurzor 5-[(2jR)-azetidinylmetoxy]-2fluórpy ridínu
Titulná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 54 s tým rozdielom, že N-BOC-L-alanín v ňom uvedený bol nahradený N-acetyl-Lfenylalanínom. Produkt bol získaný ako bezfarebný olej vo výťažku 56 %: ‘H NMR (300 MHz, CDClj) δ 7,81(m, 1H), 7,1-7,4 (m, 6H), 6,84 (m, 1H), 6,12 (m, 1H), 4,4-5,0 (m, 2H), 3,5-4,2 (m, 3H), 2,97 (m, 3H), 2,0-2,2 (m,2H), 1,96 (s, 3H); MS (CT/NHj) m/e 372; [a]D 20 - 46,21° (c=0,20, CH2C12). Analýza pre C2oH22N303F vypočítané: 64,68 % C, 5,97 % H, 11,31 % N; nájdené: 64,44 % • C, 5,99 % H, 11,06 % N.
Príklad 56 l-(N-acetyl-L-alanyl) prekurzor 5-[(27?)-azetidinyImetoxy]-2-fluórpyridínu
Titulná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 54 s tým rozdielom, že N-BOC-L-alanín v ňom uvedený bol nahradený N-acetyl-L-alanínom. Produkt bol získaný ako bezfarebný olej vo výťažku 78 %: ’H NMR (300 MHz, CDCIj) δ 7,85 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,2 (m, 1H), 4,4-4,8 (m, Q 3H), 3,9-4,4 (m, 3H), 2,48 (m, 2H), 1,96 (s, 3H), 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H); MS (CT/NH3) m/e 296, 183 ; [a]n 20 - 86,72° (c=0,15, CH2C12). Analýza pre C14H18N3O3F . 0,4 H2O vypočítané: 56,58 % C, 6,26 % H, 13,89 % N; nájdené:
55,66 % C, 6,38 % H, 13,93 % N.
Príklad 57
-(N-BOC-L-fenylalanyl) prekurzor 5-[(2/?)-azetidinylmetoxy]-2ΓΙ u órpy rid ín u
103
Titulná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 54 s tým rozdielom, že N-BOC-L-alanín v ňom uvedený bol nahradený N-BOC-Lfenylalanínom. Produkt bol získaný ako svetlý olej vo výťažku 98 %: ’H NMR (300 MHz, CDCh) δ 7,83 (m, 1H), 7,30 (m, 5H), 7,15 (m, 1H), 6,83 (dd, J =
3,5 Hz, 1H), 5,18 (m, 1H), 4,46 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,6-4,2 (m, 2H), 2,96 (m, 3H), 2,13 (s, 2H), 1,41 (s, 9H); MS (CÍ/NH-O m/e 430, 330; [a]D 20 3 6,72° (c=0,15, CH2CI2). Analýza pre C23H28N3O4F . 0,1 H2O vypočítané: 64,05 % C,
6,59 % H, 9,74 % N; nájdené: 64,03 % C, 6,28 % H, 9,73 % N.
Príklad 58 l-(Monometylftalyl) prekurzor 5-[(2Ä)-azetidiuylmetoxy]-2-fluórpyridínu
Titulná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 54 s tým rozdielom, že N-BOC-L-alanín v ňom uvedený bol nahradený monometyl-ftalátom. Produkt bol získaný ako bezfarebný olej vo výťažku 99 %: ’H NMR (300 MHz, CDCh) δ 7,96 (m, 2H), 7,52 (m, 3H), 7,22 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 4,1-4,9 (m, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,78 (m, 2H), 2,44 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/e 345; [a]D 20 18,21° (c=0,15, CH2CI2). Analýza pre C18H17N2O4F . 0,55 H2O vypočítané' 61,03 % C, 5,15 % H, 7,91 % N; nájdené: 61,09 % C, 5,12 % H, 7,90 % N.
Príklad 59 l-(N-Acetyl-D-fenylalanyl) prekurzor 5-[(2/?)-azetidinylmetoxy]-2fl uórpyridín u
Titulná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 54 s tým rozdielom, že N-BOC-L-alanín v ňom uvedený bol nahradený N-acetyl-Dfenylalanínom. Produkt bol získaný ako biela pena vo výťažku 97 %· ’H NMR (300 MHz, CDCI3) Ô 7,82 (m, 1H), 7,2-7,5 (m, 6H), 6,87 (m, 1H), 6,27 (m, 1H),
4,6-5,0 (m, 2H), 3,8-4,2 (m, 3H), 3,54 (m, 1H), 2,9-3,1 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,8-2,4 (s, 2H); MS (DCT/NHj) m/e 372; [ajp20 +56,67° (c=0,15, CH2CI2). Ana-
104 lýza pre C20H22N3O3F . 0,45 H2O vypočítané- 63,30 % C, 6,08 % H, 11,07 % N; nájdené: 63,29 % C, 5,93 % H, 1 1,09 % N.
Príklad 60 l-(N-Acetyi-D-alanyl) prekurzor 5-[(2/?)-azetidinylmetoxy]-2-fluórpyridínu
Titulná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 54 s tým rozdielom, že N-BOC-L-alanín v ňom uvedený bol nahradený N-acetyl-D-alanínom. Produkt bol získaný ako svetložltý olej vo výťažku 86 %: *H NMR (300 MHz, CDClj) Ô 7,86 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,26 (m, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,1-4,6 (m, 5H), 2,47 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,22 (d, J= 7 Hz, 3H); MS (DCT/NH3) m/e 296; [a]D 20 +95,67° (c=0,30, CH2CI2) Analýza pre Ci4HI8N3O3F . 0,40 H2O vypočítané: 55,58 % C, 6,26 % H, 13,89 % N; nájdené: 55,57 % C,
6,30 % H, 13,80 % N
Príklad 61 l-[4-(Dietylaminometyl)benzoyl] prekurzor 5-[(2/?)-azetidinylmetoxy]-2fluó rpy ridín 11
Titulná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 54 s tým rozdielom, že N-BOC-L-alanín v ňom uvedený bol nahradený 4(dimetylaminometyl)benzoovou kyselinou. Produkt bol získaný ako svetložltý olej vo výťažku 59 %: *H NMR (300 MHz, CDCJ3) δ 7,90 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,38 (m, 4H), 6,83 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 4,1-4,6 (m, 3H), 3,60 (br s, 2H), 2,50 (m, 6H), 1,03 (d, J= 7 Hz, 6H); MS (DCT/NH3) m/e 372; [a]n 2° +97,00° (c-0,60, CH2CI2). Analýza pre C21H26N3O2F . 0,3 H2O vypočítané:
66,93 % C, 7,1 1 % H, 1 1,15 % N, nájdené: 66,99 % C, 7,13 % H, 1 1,17 % N.
l-(N-BOC-D-fenylalanyl) prekurzor 5-[(2/?)-azetidinylmetoxy]-2fluórpy ridínu
105
Príklad 62
Titulná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 54 s tým rozdielom, že N-BOC-L-alanín v ňom uvedený bol nahradený N-BOC-Dfenylalanínom. Produkt bol získaný ako bezfarebný olej vo výťažku 79 %: 'H NMR (300 MHz, CDClj) Ô 7,82 (m, IH), 7,31 (m, 3H), 7,19 (m, 3H), 6,87 (m, IH), 5,25 (m, IH), 4,62 (m, IH), 3,7-4,4 (m, 4H), 3,53 (m, IH), 2,95 (m, 2H), 1,8-2,4 (m, 2H), 1,37 & 1,44 (s, 9H); MS (DCI/NH3) m/e 430, 274, 330; [a]D 20 +33,20° (c=0,20, CH2CI2). Analýza pre C23H28N3O4F . 0,65 H2O vypočítané:
62,61 % C, 6,69 % H, 9,52 % N; nájdené: 62,64 % C, 6,66 % H, 9,36 % N.
Príklad 63 l-(N-BOC-D-alanyl) prekurzor 5-[(21?)-azetidinylmetoxy]-2-fluórpyridínu
Titulná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 54 s tým rozdielom, že N-BOC-L-alanín v ňom uvedený bol nahradený N-BOC-D-alanínom. Produkt bol získaný ako bezfarebný olej vo výťažku 99 %: ’H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,87 (m, IH), 7,36 (ddd, J= 3, 6, 9 Hz, IH), 6,85 (dd, J= 3, 9 Hz, 9 IH), 5,20 (m, IH), 4,72 (m, IH), 4,53 (m, IH), 4,1-4,3 (m, 4H), 2,46 (m, 2H),
1,43 (s, 9H), 1,20 (d, J= 7 Hz, 3H); MS (DCT/NH3) m/e 354, 298, 254; [α]Γ)2° +79,20° (c=0,52, CFI2CI2). Analýza pre Ci7H24N3O4F . 0,25 H2O vypočítané. 57,05 % C, 6,90 % H, 11,74 % N; nájdené: 57,09 % C, 6,91 % H, 11,58 % N.
Príklad 64 l-[2-Oxo-tetrahydrofuran-4-(5)-karboxoyl] prekurzor 5-[(27?)- azet id iny 1111 etoxy ]-2-fluórpy ridínu
106
Titulná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 54 s tým rozdielom, že N-BOC-L-alanín v ňom uvedený bol nahradený S-4karboxybutyrolaktónom. Produkt bol získaný ako bezfarebný olej vo výťažku 65 % *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,86 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 6,86 (m, 1H),
4,7-5,1 (m, 2H), 4,0-4,6 (m, 4H), 2,43 (m, 6H); MS (CT/NH3) m/e 295, 199, 174, 123; [a]D 20 + 94,0° (c=0,30, CH2C12). Analýza pre Ci4Hl5N2O4F 0,4 H2O vypočítané: 55,77 % C, 5,28 % H, 9,24 % N; nájdené: 55,88 % C, 5,39 % H,
9,28 % N.
Príklad 65 l-(2-Oxo-tetrahydrofuran-4-(Ä)-karboxoyl] prekurzor 5-[(2/?)azetidinylmetoxy]-2-fluórpyrid in u
Titulná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 54 s tým rozdielom, že N-BOC-L-alanín v ňom uvedený bol nahradený R-4karboxybutyrolaktónom. Produkt bol získaný ako svetložltý olej vo výťažku 63 %: *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,88 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,32 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,11 (m, 1H),
2,50 (m, 6H); MS (DCI/NHj) m/e 295 ; [a]D 20 + 77,50° (c=0,16, CH2CI2). Analýza pre Ci4HI5N2O4F . 0,4 H2O vypočítané: 55,77 % C, 5,28 % H, 9,24 % N; náφ jdené: 55,82 % C, 5,34 % H, 9,21 % N.
Príklad 66 l-[2-(Hydroxymetyl)benzoyl] prekurzor 5-[(27?)-azetidinyImetoxy]-2fluórpy ridín u
Titulná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 54 s tým rozdielom, že N-BOC-L-alanín v ňom uvedený bol nahradený 2hydroxymetylbenzoovou kyselinou. Produkt bol získaný ako svetlý olej vo výťažku 44 %; ‘H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,94 (m, 1H), 7,37 (m, 5H), 6,87 (m,
107
1Η), 4,90 (m, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,60 (br d, J= 11 Hz, 1H), 4,43 (br d, J= 1 1 Hz, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,99 (m, 1H), 2,50 (m, 2H); MS (DC1/NH3) m/e 317, 200, 183, 169, 152; [a]D 20 -12,18° (c=0,12, CH2CI2). Analýza pre Ci7H17N2O3F . 0,1 H2O vypočítané: 64,18 % C, 5,45 % H, 8,81 % N; nájdené: 64,24 % C, 5,39 % H, 8,73 % N.
Príklad 67
I-(L-FenylalanyJ) prekurzor 5-[(2/?)-azetidinylinetoxy |-2-fluórpyridínu
BF3.Et2O (103 mg, 1,0 ekvivalentu) bol pridaný k roztoku 1-(N-BOC-Lfenylalanyl) prekurzora 5-[(2J?)-azetidinylmetoxy]-2-fluórpyridínu (z príkladu 57, 310 mg, 0,70 mmol) v metylénchloride (20 ml). Reakcia bola 1 hodinu miešaná pri teplote miestnosti, potom prerušená 5 %-ným roztokom NaHCO3, extrahovaná do metylénchloridu (100 ml) a vysušená nad MgSCh. Rozpúšťadlo bolo vo vákuu odstránené a zvyšok bol čistený chromatografiou na silikagéli za vymývania 10 % MeOH/CH2CI2. Produkt bol získaný ako bezfarebný olej vo výťažku 53 %: 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,84 (m, 1H), 7,26 (m, 6H), 6,84 (dd, J= 3, 9 Hz, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,46 (dd, J= 5, 10 Hz, 1H), 4,16 (dd, J= 3, 10 Hz, IH), 3,93 (q, J= 3, 10 Hz, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,91 (dd, J=
8,13 Hz, 1H), 2,82 (dd, J= 7,13 Hz, IH), 2,23 (m, 1H) 2,09 (m, 1H); MS φ (Dd/NH3) m/e 330, 120; [a]D 20 - 52,71° (c=0,30, CH2C12). Analýza pre C,8H20N3O2F . 0,5 H2O vypočítané: 63,86 % C, 6,26 % H, 12,42 % N; nájdené: 63,77 % C, 6,08 % H, 12,40 % N.
Príklad 68 l-(L-Alanyl) prekurzor 5-[(2/?)-azetidinylnietoxy 1-2-fluórpyridínu
Táto zlúčenina bola získaná odstránením chrániacej skupiny z 1-(N-BOCL- alanyl) prekurzora 5-[(27?)-azetidinylmetoxy]-2-fluórpyridínu (z príkladu 54) podľa postupu opísaného v príklade 67. Produkt bol získaný ako bezfarebný olej
108 vo výťažku 26%: 'H NMR (300 MHz, CDCh) δ 7,87 (m, 1H), 7,37 (m, 1H),
6,96 (dd, J= 3, 9 Hz, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 4,06 (m, 1H), 3,38 (q, J= 7 Hz, 1H), , 2,47 (m, 2H), 1,23 (d , J= 7 Hz, 3H); MS (DCT/NH3) m/e 254; [a]D 20 -3 1,62° (c=0,05, CH2CI2). Analýza pre Ci2Hi6N3O2F .1,15 H2O vypočítané: 52,60 % C, 6,73 % H, 15,32 % N; nájdené: 52,58 % C,
6,56 % H, 15,27 % N.
Príklad 69 l-(D-Fenylalanyl) prekurzor 5-[(27?)-azetidinylmetoxy]-2-fluórpyridínu
Táto zlúčenina bola získaná odstránením chrániacej skupiny z 1-(N-BOCD- fenylalanyl) prekurzora 5-[(2Ä)-azetidinylmetoxy]-2-fluórpyridínu (z príkladu 62) podľa postupu opísaného v príklade 67. Produkt bol získaný ako bezfarebný olej vo výťažku 53%: *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,84 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,22 (m, 5H), 6,87 (m, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,10 (m, 2H),
3,6-4,0 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,24 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 330; [a]D 20 +20,75° (c=0,27, CH2CI2). Analýza pre Ci8H20N3O2F . 0,5 H2O vypočítané: 63,89 % C, 6,26 % H, 12,42 % N; nájdené. 63,92 % C, 6,06 % H,
12,48 % N.
Príklad 70 l-(D-Alanyl) prekurzor 5-[(2/?)-azetidinylmetoxy]-2-fluórpyridínu
Táto zlúčenina bola získaná odstránením chrániacej skupiny z 1-(N-BOCD- alanyl) prekurzoru 5-[(2/?)-azetidinylmetoxy]-2-fluórpyridínu (z príkladu 63) podľa postupu opísaného v príklade 67. Produkt bol získaný ako bezfarebný olej, ktorý bol podrobený reakcii s jedným ekvivalentom p-toluénsulfónovej kyseliny v etanole za vzniku tozylátu ako bezfarebnej polotuhej látky (17 %): *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,90 (m, 1H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,59 (m, 1H),
7,23 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,00 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,55 (m, 1H),
109
4,39 (m, 1H), 4,21 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 2,52 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,34 (d , J= 7 Hz, 3H); MS (DCI/NH3) m/e 254, 183,141; [<x]D 20 +11,10° (c=0,05, EtOH). Analýza pre C12H16N3O2F . CyHgOjS vypočítané: 52,42% C, 5,75 % H, 7,64 % N; nájdené: 53,31 % C, 5,77 % H, 7,34 % N.
Príklad 71 l-(N-Sukcínimidylmetyl) prekurzor 5-[(2Ä)-azetidinyImetoxy]-2fluórpyridínu
5-[(2J?)-Azetidinylmetoxy]-2-fluórpyridín tozylát (z príkladu 8, 150 mg, 0,42 mmol) bol zmiešaný so sukcínimidom (47 mg, 1,1 ekvivalentu) a K2CO3 (88 mg, 1,5 ekvivalentu). Bol pridaný etanol (20 ml) a potom vodný formalín (36 %, 110 mg, 3,2 ekvivalentu). Zmes bola pri 40°- 45 °C miešaná 2-3 hodiny, potom ochladená na 25 °C a skoncentrovaná na bielu tuhú látku. Tá bola čistená chromatografiou na silikagéli 1 % MeOH/AcOEt a vznikla titulná zlúčenina ako bezfarebný olej (70 mg, 59 %): ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,86 (m, 1H),
7,41 (ddd, J = 3, 6, 9 Hz, 2H), 6,85 (dd , J = 3, 9 1H), 4,34 (AB kvartet, J = 13 Hz, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,76 (m, 1H), 3,43 (dt, J = 3, 8 Hz, 1H), 3,24 (m, 1H),
2,76 (m, 4H), 2,11 (m, 1H), 2,02 (m, 1H); MS (DCT/NH3) m/e 294 (M+l), 183. Analýza pre Ci4Hi6N3O2F . 0,5 H2O vypočítané: 55,62 % C, 5,67 % H, 13,90 % φ N; nájdené: 55,76 % C, 5,61 % H, 13,92 % N.
Príklad 72 l-(N-Ftalimidylnietyl) prekurzor 5-| (2J?)-azetid inyl m etoxy |-2-f hi ó rpy rid í n u
5-[(27?)-Azetidinylmetoxy]-2-fluórpyridin tozylát (z príkladu 8,) bol zmiešaný s ftalimidom a postupom opísaným v príklade 71 poskytol titulnú zlúčeninu: 1.1. 97-100 °C; ’H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,88 (m, 2H), 7,76 (m, 3H),
7,33 (ddd, J = 3, 6, 9 Hz, 1H), 6,82 (dd , J = 3, 9 1H), 4,54 (s, 2H), 4,05 (m,
2H), 3,82 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,28 (q, J = 8 Hz, 1H), 2,13 (m, 1H), 2,00 (m,
110
1Η ); MS (DC1/NH3) m/e 342 (M+1), 183. Analýza pre CISHI6N3O3F . 0,50 H2O vypočítané: 61,70 % C, 4,89 % H, 11,99 % N; nájdené: 61,68 % C, 4,93 % H,
11,87 % N.
Príklad 73 l-[N-(2-Hydroxybenzoyl)aminometyl) prekurzor 5-[(2/?)-azetidinylmetoxy]-
2-fluórpyridínu
5-[(2Ä)-Azetidinylmetoxy]-2-fluórpyridín tozylát (z príkladu 8,) bol zmiešaný so salicylamidom a postupom opísaným v príklade 71 poskytol titulnú zlúčeninu: 1.1. 97-100 °C, ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,80 (dd , J = 2, 3, Hz, 1H), 7,40 (t, J = 8, Hz, 1H), 7,28 (m, 2H), 6,99 ( d, J = 8 Hz, 1H), 6,78 (m, 3H), 4,39 (dd , J = 6, 12 Hz, 1H), 4,24 (dd , J = 5, 12 Hz, 1H), 4,05 (m, 2H),
3,80 (m, IH), 3,45 (q , J = 6 Hz, 1H), 3,27 (q, J = 8 Hz, 1H), 2,12 (m, 2H); MS (DC1/NH3) m/e 332 (M+1), 183, 155, 138. Analýza pre C17H18N3O3F . 0,50 H2O vypočítané: 59,99 % C, 5,62 % H, 12,34 % N; nájdené: 59,78 % C, 5,67 % H, 12,06 % N.
Príklad 74 l-(2,5-Díhydro-2-oxo-furan-4-yl) prekurzor 5-[(2Ä)-azetidinylmetoxy]-2fluórpy ridín u
5-[(2J?)-Azetidinylmetoxy]-2-fluórpyridín tozylát (z príkladu 8, 200 mg, 0,56 mmol), tetrónová kyselina (84 mg, 1,5 ekvivalentu), uhličitan draselný (77 mg, 1 ekvivalent) a absolútny etanol (2 ml) boli v zatavenej trubici zahrievané 23 hodiny na 45-50 °C. Zmes bola sfiltrovaná a filtrát skoncentrovaný vo vákuu Produkt bol čistený chromatografiou na silikagéli vymývaním 2 % MeOH/CH2Cl2 a tak bola získaná titulná zlúčenina (86 mg, 56 %)· 1.1. 93 °C (AcOEt/Et2O); ’H NMR (300 MHz, CDCIj) δ 7,85 (dd , J = 2, 3, Hz, 1H), 7,36 (ddd, J = 3, 6, 9 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 4,67 (m, 3H), 4,18 (m, 2H), 4,08 (dt, J =
5,9 Hz, 1H), 3,95 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,39 (m, 1H); MS (APCT) m/e 265 (M+l). Analýza pre Ci3Hi3N2O3F vypočítané: 59,08 % C, 4,95 % H, 10,60 % N; nájdené: 58,90 % C, 4,88 % H, 10,52 % N.
Príklad 75 l-(5,5-Dimetyl-3-oxocyklohexenyl) prekurzor 5-[(2/?)-azetidinylmetoxy]-2fl uórpyridínu
Titulná zlúčenina bola pripravená z 5-[(27?)-azetidinylmetoxy]-2fluórpyridín tozylátu (z príkladu 8) reakciou s 5,5-dimetyl-l ,3cyklohexándiónom postupom podľa príkladu 74 s výťažkom 65 %. 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,85 (dd , J = 2, 3, Hz, 1H), 7,35 (ddd, J = 3, 6, 9 Hz, 1H),
6,87 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 5,02 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,14 (br s, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,05 (s, 3H), 1,03 (s, 3H) ; MS (DC1/NH3) m/e 305 (M+l). Analýza pre CI7H21N2O2F . 0,75 H2O vypočítané: 64,23 % C, 7,13 % H, 8,81 % N, nájdené: 63,89 % C, 7,03 % H, 8,73 % N.
Príklad 76 l-(3-OxocykloliexenyI) prekurzor 5-[(2/?)-azetidinylmetoxy]-2-fluórpyridínu
Titulná zlúčenina bola pripravená v 77 %-nom výťažku z 5-[(2/?)azetidinyl-metoxy]-2-fluórpyridín tozylátu (z príkladu 8) reakciou s 1,3cyklohexándiónom postupom podľa príkladu 74. ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ
7,84 (dd , J = 2, 3, Hz, 1H), 7,35 (ddd, J = 3, 6, 9 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 5,01 (m, 1H), 4,61 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 4,04 (m, 1H),
3,92 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,27 (m, 4H), 2,09 (m, 2H), 1,94 (m, 2H) ; MS (DCI/NH3 ) m/e 277 (M+l) Analýza pre CisHi7N2O2F . 0,75 H2O vypočítané: 62,16 % C, 6,43 % H, 9,66 % N; nájdené: 62,15 % C, 6,30 % H, 9,67 % N.
112
Príklad 77 l-[2,2-Bís(etoxykarbonyl)etenyl| prekurzor 5-[(2/?)-azetidinylmetoxy[-2fl uórpy rid í n u
Titulná zlúčenina bola pripravená v 81 %-nom výťažku z 5-[(2/?)azetidinyl-metoxy]-2-fluórpyridín tozylátu (z príkladu 8) reakciou s dietyl etoxymetylénmalonátom postupom podľa príkladu 74 a zahrievaním 20 hodín. 'H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,85 (m, 1H), 7,67 (br s, 1H), 7,36 (ddd, J = 3, 6, 9 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,17 (m, 6H), 4,02 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 1,30 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,26 (t, J = 7 Hz, 3H) ; MS (DCT/NH3 ) m/e 353 (M+l) Analýza pre C17H21N2O5F vypočítané: ® 57,94 % C, 6,00 % H, 7,95 % N; nájdené: 57,63 % C, 6,05 % H, 7,77 % N.
Príklad 78
1-(Etoxykarbonyl) prekurzor 5-[(2J?)-azetidinylmetoxy]-2-fluórpyridínu
K roztoku tozylátu 5-[(2/?)-azetidinylmetoxy]-2-fluórpyridínu (z príkladu
8, 0,2 g, 0,56 mmol) v CH2C12 (10 ml) a 10 ml roztoku NaHCO3 bol pridaný chlórmravenčan etylnatý (0,064 g, 0,59 mmol) Reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti 2 hodiny. Organická vrstva bola oddelená, vysušená (MgSO4) a odparená. Zvyšok bol chromatografovaný na silikagéli vymývaním 1:1 zmesou AcOEt/hexán a tak sa získalo 0,09 g (63 %) titulnej zlúčeniny (86 mg, 56 %): 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,87 (m, 1H), 7,28 (ddd, J = 3, 6, 9 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 3, 9 Hz, IH), 4,59 (m, IH), 4,26 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,10 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,96 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,38 (m, IH), 1,22 (t, J = 7 Hz, 3H); MS (DCÍ/NH3 ) m/e 255 (M+l). Analýza pre Ci2Hi5N2O3F vypočítané. 56,69 % C,
5,95 % H, 11,02 % N, nájdené: 56,40 % C, 5,78 % H, 10,92 % N.
Príklad 79
113 l-(Fenoxy karbonyl) prekurzor 5-[(2/?)-azetidinylnietoxy]-2-fluórpyridínu
Titulná zlúčenina bola pripravená v 83 %-noin výťažku z 5-[(2/?)azetidinyl-metoxy]-2-fluórpyridín tozylátu (z príkladu 8) postupom podľa príkladu 78 s tým rozdielom, že v ňom uvedený chlórmravenčan etylnatý bol nahradený fenyl-chlórformiátom. 'H NMR (300 MHz, CDCI3) Ô 7,90 (dd, J = 2, 3 Hz, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,18 (m, 1H), 7,06 (br d, J = 8 Hz, 2H), 6,86 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 4,73 (m, 1H), 4,46 (dd, J = 4, 10 Hz, 1H), 4,12 (m, 3H), 2,48 (m, 2H); MS (DCI/NH3 ) m/e 303 (M+l). Analýza pre C16H15N2O3F vypočítané: 63,57 % C, 5,00 % H, 9,27 % N; nájdené: 63,82 % C, 4,86 % H, 8,99 % N.
Príklad 80 l-(4-Nitrofenoxykarbonyl) prekurzor 5-[(2/?)-azetidinylmetoxy|-2fluórpyrid ínu
Titulná zlúčenina bola pripravená v 82 %-nom výťažku z 5-[(2/Qazetidinyl-metoxy]-2-fluórpyridín tozylátu (z príkladu 8) postupom podľa príkladu 78 s tým rozdielom, že v ňom uvedený chlórmravenčan etylnatý bol nahradený 4-nitrofenyl-chlórformiátom. 1.1. 68-70 °C; ‘H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,22 (m, 2H), 7,91 (m, 1H), 7,39 (ddd, J = 3, 6, 9 Hz, 1H), 7,27 (m, 2H), 6,88 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,19 (m, 3H), 2,52 (m, 2H); MS (DCI/NH3 m/e 348 (M+l). [a]D 20 11,18° (c=0,004, CH2C12). Analýza pre C16H14N3O3F vypočítané: 55,33 % C, 4,06 % H, 12,10 % N; nájdené' 54,95 % C, 4,00 % H, 1 1,96 % N.
Príklad 81
-(4-Metoxy fenoxykarbonyl) prekurzor 5-|(2J?)-azetidinylnietoxy]-2fluórpy ridínu
114
Titulná zlúčenina bola pripravená v 65 %-nom výťažku z 5-[(2J?)azetidinyl-metoxy]-2-fluórpyridín tozylátu (z príkladu 8) postupom podľa príkladu 78 s tým rozdielom, že v ňom uvedený chlórmravenčan etylnatý bol nahradený 4-metoxyfenyl-chlórformiátom: 1.1. 60-61 °C; 'H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,90 (m, 1H), 7,40 (ddd, J = 3, 6, 9 Hz, 1H), 6,97 (br d, J = 9 Hz, 2H), 6,86 (m, 3H), 4,72 (m, 1H), 4,46 (dd, J = 4, 10 Hz, 1 H), 4,15 (m, 3H), 3,77 (s, 3H),
2,48 (m, 2H); MS (DCT/NHj) m/e 333 (M+l). [a]D 20 9,1 1° (c=0,0047, CH2C12). Analýza pre C17H17N2O4F vypočítané: 61,44 % C, 5,16 % H, 8,43 % N; nájdené:
61,39 % C, 5,1 1 % H, 8,22 % N.
Príklad 82 l-[4-(Metoxykarbonyl)fenoxykarbonyl] prekurzor 5-[(27?)azetidinylm etoxy J-2-fluórpyrid ínu
Titulná zlúčenina bola pripravená v 84 %-nom výťažku z 5-[(27?)azetidinyl-metoxy]-2-fluórpyridín tozylátu (z príkladu 8) postupom podľa príkladu 78 s tým rozdielom, že v ňom uvedený chlórmravenčan etylnatý bol nahradený 4-(metoxy-karbonyl)fenyl-chlórformiátom: 1.1. 90-92 °C; *H NMR (300 MHz, CDCh) δ 8,13 (m, 2H), 7,9 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,15 (d, 2H), 6,88 (dd, 1H), 4,73 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,18 (m, 3H), 3,9 (s, 3H), 2,5 (m, 2H); MS φ (CI/NHj) m/e 361 (M+l), 378 (M+NH4).
Príklad 83
1-(4-Metylfenoxykarbonyl) prekurzor 5-[(2/?)-azetidinylinetoxy]-2fluórpyridínu
Titulná zlúčenina bola pripravená v 96 %-nom výťažku z 5-[(2/<)azetidinyl-metoxy]-2-fluórpyridín tozylátu (z príkladu 8) postupom podľa príkladu 78 s tým rozdielom, že v ňom uvedený chlórmravenčan etylnatý bol nahradený 4-metylfenyl-chlórformiátom: t t. 68-70 °C, 'H NMR (300 MHz, CDCI3) δ
115
7,9 (m, 1H), 7,4 (m, 1 H), 7,12 (d, 2H), 6,93 (d , 1H), 6,86 (dd , IH), 4,71 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,13 (m, 3H), 2,47 (m, 2H), 2,3 (s, 3H); MS (CT/NH3) m/e 317 (M+l), 334 (M+NH4).
Príklad 84 l-(4-Fluórfenoxykarbonyl) prekurzor 5-[(27?)-azetidinylmetoxy]-2fluórpy rid í n u
Titulná zlúčenina bola pripravená v 72 %-nom výťažku z 5-[(22?)azetidinyl-metoxy]-2-fluórpyridín tozylátu (z príkladu 8) postupom podľa príkladu 78 s tým rozdielom, že v ňom uvedený chlórmravenčan etylnatý bol nahradený 4-fluórfenyl-chlórformiátom: *H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,9 (m, 1H),
7,4 (m, 1H), 7,2 (d, 4H), 6,88 (dd , IH), 4,73 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,18 (m, 3H), 2,5 (m, 2H); MS (CI/NH3) m/e 321 (M+l), 338 (M+NH4).
Príklad 85 l-(4-Chlórfenoxykarbonyl) prekurzor 5-[(2/?)-azetidinylmetoxy]-2fluórpyridín u
Titulná zlúčenina bola pripravená v 85 %-nom výťažku z 5-[(2/?)azetidinyl-metoxy]-2-fluórpyridín tozylátu (z príkladu 8) postupom podľa príkladu 78 s tým rozdielom, že v ňom uvedený chlórmravenčan etylnatý bol nahradený 4-chlórfenyl-chlórformiátom: ‘H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,9 (m, IH),
7,4 (m, IH), 7,3 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 6,87 (dd , IH), 4,73 (m, IH), 4,47 (m, IH), 4,17 (m, 3H), 2,5 (m, 2H); MS (CÍ/NH3) m/e 337 (M+l), 354 (M+NH4).
Príklad 86
116
1-(2,6-D i metylfenoxy karbonyl) prekurzor 5-|(2/?)-azetidinylmetoxy]-2fluórpyridínu
Titulná zlúčenina bola pripravená v 43 %-nom výťažku z 5-[(2/ť)azetidinyl-metoxy]-2-fiuórpyridín tozylátu (z príkladu 8) postupom podľa príkladu 78 s tým rozdielom, že v ňom uvedený chlórmravenčan etylnatý bol nahradený 2,6-dimetylfenyl-chlórformiátonr ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,9 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,03 (m, 3H), 6,88 (dd , 1H), 4,73 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 4,18 (m, 3H), 2,5 (m, 2H), 2,15 (bs, 6H); MS (CI/NH3) m/e 331 (M+l), 348 (M+NH4).
Príklad 87 l-(2-Metylfenoxykarbonyl) prekurzor 5-[(2/?)-azetidinylmetoxy]-2fl uórpyrid ín u
Titulná zlúčenina bola pripravená ako bezfarebný olej v kvantitatívnom výťažku z 5-[(2Ä)-azetidinylmetoxy]-2-fluórpyridín tozylátu (z príkladu 8) postupom podľa príkladu 78 s tým rozdielom, že v ňom uvedený chlórmravenčan etylnatý bol nahradený 2-metylfenyl-chlórformiátom: ’H NMR (300 MHz,
CDCI3) δ 8,13 (m, 2H), 7,9 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,88 (dd , 1H),
4,73 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 4,18 (m, 3H), 2,5 (m, 2H), 2,15 (s, 3H); MS (Cľ/NH3) m/e 317 (M+l), 334 (M+NH4).
Príklad 88
I -[(I - A cetoxy-1-m etyl)etoxy karbonyl] prekurzor 5-[(2J?)-azetidinylnietoxy |-
2-fl uórpyrid ínu
88a. Izopropenyl p-nitrofenyl karbonát
Izopropenyl chlórformiát (5,0 g, 45,6 mmol) bol pridaný k ľadom chladenej suspenzii p-nitrofenolu (6,3 g, 45,6 mmol) v chloroforme (100 ml). Počas 20
117 minút bol k miešanej reakčnej zmesi po kvapkách pridávaný pyridín (3,32 g,
41,5 mmol). Po pätnásť minútovom miešaní v ľadovom kúpeli sa reakčná zmes nechala ohriať a 16 hodín bola miešaná pri teplote miestnosti. Reakčná zmes bola premytá vodou, IN HCI, ľadovým 1 %-ným vodným roztokom hydroxidu sodného, vodou a soľankou. Organická vrstva bola vysušená (MgSO4) a rozpúšťadlo bolo odparené. Tuhý zvyšok bol potom prekryštalizovaný z hexánu a poskytol titulnú zlúčeninu (7,8 g, výťažok 84 %): *H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 2,05 (s, 3H), 4,82 (t, J = 1,0 Hz, IH), 4,96 (d, J = 2,0 Hz, IH), 7,40-7,46 (m, 2H), 8,27-8,32 (m, 2H).
88b. 2-Chlór-2-propyl p-nitrofenyl karbonát
Izopropenyl karbonát z kroku 88a (7,5 g, 33,6 mmol) bol rozpustený v zmesi etyléteru (100 ml) a chloroformu (100 ml). Zmes bola ochladená na 0 °C a potom prebublaná plynným HCI. Po šestnásť hodinovom státí pri teplote miestnosti bola zmes prefúkaná dusíkom, aby sa odstránil prebytok HCI a po odparení rozpúšťadla bola získaná titulná zlúčenina (8,0 g, 92 %): *H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 2,1 1 (s, 6H), 7,39-7,44 (m, 2H), 8,27-8,32 (m, 2H).
88c. 2-Acetoxy-2-propyl p-nitrofenyl karbonát
Zmes 2-Chíór-2-propyl p-nitrofenyl karbonátu (8,0 g, 30,8 mmol) a octanu ortuťnatého (11,0 g, 34,6 mmol) v dichlórmetáne (400 ml) bola miešaná 72 hodín pri teplote miestnosti Reakčná zmes bola premytá soľankou s niekoľkými kvapkami roztoku bikarbonátu sodného a potom vodným roztokom bikarbonátu sodného Organická vrstva bola vysušená (MgSO4), rozpúšťadlo bolo odparené a bol získaný olej (5,4 g, 62 %).Ή NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1,93 (s, 6H), 2,10 (s, 3H), 7,37-7,42 (m, 2H), 8,26-8,3 1 (m, 2H).
118
88d. l-[(I-Acetoxy-l-metyl)etoxykarbonyl] prekurzor 5-[(2J?)-azetidinylmetoxyl-2-fluórpyridínu
Roztok 5-[(2K)-azetidinylmetoxy]-2-fluórpyridínu ( z príkladu 8, 0,30 g,
1,65 mmol) a 2-acetoxy-2-propyl p-nitrofenyl karbonátu z kroku 88c (0,49 g,
1,73 mmol) v dimetylformamide (6 ml) bol 24 hodín miešaný pri teplote miestnosti. Reakčná zmes bola zriedená vodou (25 ml) a extrahovaná etylacetátom. Organická vrstva bola premytá vodou, ľadovo chladným vodným 1 % hydroxidom sodným, 1 N HC1, vodou a soľankou. Potom bola vysušená (MgSO4) a skoncentrovaná. Zvyšok bol chromatografovaný a poskytol svetložltý olej (0,175 g, 33 %): *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,88 (s, 1 H), 7,40 (m, 1H), 6,86 (dd, J = 3,7, 8,8 Hz, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,14 (m, 3H), 3,95 (t, J =
7,5 Hz, 2H), 2,34-2,44 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,79 (s, 3H); MS (DC/NH3) m/e 327 (M+l); [a]D 20 +74,5° (c=0,2, MeOH). Analýza pre Ci5Hi9N2O5F vypočítané: 54,81 % C, 5,60 % H, 8,26% N; nájdené: 55,21 % C,
5,87 % H, 8,58 % N.
Príklad 89
1-|(5-Metyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-en-4-yl)metoxykarbonyl| prekurzor 5-|(2Ä)-
azetidinylmetoxy]-2-fluórpyrid ínu
Vzorka 5-[(27?)-azetidinylmetoxy]-2-fluórpyridínu ( z príkladu 8, 0,13 g,
0,7 mmol) a (5-metyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-en-4-yl)metyl p-nitrofenyl karbonát (pripravený podľa J. Alexandra a spol., J. Med. Chem. 1996, 39. 480-486) (0,21 g, 0,73 mmol) v DMF (2 ml) boli 16 hodín miešané pri teplote miestnosti. Re akčná zmes bola zriedená vodou a extrahovaná AcOEt. Organická vrstva bola premytá vodou, 1 N HC1, 2 %-ným roztokom uhličitanu sodného a soľankou.
Bola vysušená nad MgSO4 a odparená Zvyšok bol chromatografovaný na silikagéli eluovaním zmesou 30 % AcOEt/hexán a poskytol výťažok 0,17 g (72 %) produktu. 'H NMR (300 MHz, CDCI?) δ 7,86(s, 1H), 7,36 (ddd, J = 3, 6, 9 Hz,
1H), 6,87 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 4,80 (m, 2H), 4,61 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,11 (dd, J = 3, 10 Hz, 1H), 3,99 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,15 (s, 3H); MS (DC1/NH?)
119 m/e 339, 183; [α]ο20 +6,43° (c=0,0042, CH2C12). Analýza pre CisHisN^ôF vypočítané: 53,26 % C, 4,47 % H, 8,28 % N; nájdené: 53,52 % C, 4,58 % H, 8,15 % N.
Príklad 90 l-[(5-Fenyl-2-oxo-l,3-dioxoI-4-en-4-yI)metoxykarbonyl] prekurzor 5-|(2/?)azetidinylni etoxy ]-2-fIuórpyrid í n u
Titulná zlúčenina bola pripravená vo výťažku 61 % z 5-[(2/?)-azetidinylmetoxy]-2-fluórpyridínu ( z príkladu 8) postupom podľa príkladu 89 s tým rozdielom, že (5-metyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-en-4-yl)metyl p-nitrofenyl karbonát tam uvedený, bol zamenený za (5-fenyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-en-4-yl)metyl pnitrofenyl karbonát (pripravený podľa J. Alexandra a spol., J. Med. Chem. 1996, 39, 480-486): 'H NMR (300 MHz, CDCh) δ 7,85 (s, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,44 (m, 3H), 7,35 (m, 1H), 6,84 (dd J = 3, 9 Hz, 1H), 5,09 (m, 2H), 4,63 (m, 1H),
4,37 (m, 1H), 4,11 (dd, J = 3, 10 Hz, 1H), 4,03 (m, 2H), 2,44 (m, 2H); MS (DCl/NHj) m/e 401, 194; [α]ι,20 +3,07° (c=0,0035, CH2C12). Analýza pre C20Hi7N2O6F vypočítané: 60,00 % C, 4,28 % H, 7,00 % N; nájdené: 59,81 % C,
4,30 % H, 6,98 % N.
Príklad 91
- [ (Py rol id i n -1 -y I) ka r bo ny I ] prekurzor 5-[(27?)-azetidinylmetoxy]-2fluórpy ridín u
Roztok 5-[(2J?)-azetidinylmetoxy]-2-fluórpyridínu ( z príkladu 8, 0,09 g, 0,49 mmol) a pyrolidínkarbonylchloridu (0,073 g, 0,54 mmol) v toluéne (10 ml) bol 5 hodín zahrievaný k varu. Reakčná zmes bola odparená a roztrepaná do zmesi CH2C12/H2O. Organická vrstva bola vysušená (MgSO/) a skoncentrovaná Zvyšok bol chromatografovaný na silikagéli eluovaním AcOEt a výťažok bol 0,07 g (51 %): lH NMR (300 MHz, CDCh) δ 7,86 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 6,85
120 (m, 1H ), 4,5-4,8 (m, 2H), 3,8-4,2 (m, 2H), 3,33 (m, 4H), 2,36 (m, 2H), 1,84 (m, 4H); MS (DC/NH?) m/e 280, 169; [α]η 2ϋ +6,57° (c=0,0026, CH2CI2). Analýza pre Ci4H|8N3O2F . 0,75 H2O vypočítané: 57,42 % C, 6,71 % H, 14,35 % N; nájdené: 57,51 % C, 6,43 % H, 14,36 % N.
Príklad 92
1-(N,N-Dietylaminokarbonyl) prekurzor 5-[(27?)-azetidinyImetoxy ]-2fluórpyrid ín u
Titulná zlúčenina bola pripravená vo výťažku 46 % z 5-[(2/?)-azetidinylmetoxy]-2-fluórpyridínu ( z príkladu 8) postupom podľa príkladu 91 s tým rozdielom, že pyrolidínkarbonylchlorid tam uvedený, bol zamenený za dietylkarbamoylchlorid; ’H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,87 (s, 1H), 7,39 (ddd, J = 3, 6, 9 Hz, 1H), 6,82 (dd J = 3, 9 Hz, 1H), m, 1H), 4,72 (m, 1H), 4,20 (dd, J = 5, 10 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 3, 10 Hz, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,18 (m, 4H),
2,33 (m, 2H), 1,09 (t, J = 7 Hz, 6H),; MS (DCI/NH,) m/e 282; [a]D 20 +2,66° (c=0,005, CH2CI2). Analýza pre Ci4H2oN302F vypočítané: 59,77 % C, 7,17 % H,
14,94 % N; nájdené: 59,65 % C, 7,04 % H, 14,90 % N.
φ Príklad 93 l-(Acetyl) prekurzor 5-[(2/?)-azetidinylmetoxy|-2-fluórpyridínu
5-[(27?)-Azetidinylmetoxy]-2-fluórpyridín ( z príkladu 8, 162 mg, 0,89 mmol), acetanhydrid (0,12 ml, 1,26 mmol), TEA (0,2 ml, 1,47 mmol) a CH2CI2 (30 ml) boli pod dusíkom spolu zmiešané a 16 hodín miešané. Roztok bol extrahovaný nasýteným vodným roztokom Na2CO? (30 ml), soľankou (2 x 30 ml) a vysušený (MgSO4). Rozpúšťadlo bolo vo vákuu odparené a surový produkt bol chromatografovaný (silikagél; hexán/AcOEt 9Ί až 7:3). To poskytlo 160 mg (80 %) titulnej zlúčeniny: (DMSO-<ť6, 300 MHz) δ 1,74 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,40 (m, IH), 3,86 (br s 2H), 4,25 (dd, J = 3,5, 10,5 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 4,5, 10,5
121
Hz, *H), 4,58 (br s, 1H), 7,01 (dd, J = 3,5, 8,5 Hz, 1H), 7,57 (m, ’H), 7,90 (m, *H); MS (CT7NH3) m/e 225 (M+H)+, 242 (M+H4)+; [a]D20 +91,7° (c=l, MeOH). Analýza pre CtiHu N2O2 . 0,2 C4HgO2 vypočítané: 58,6 % C, 6,08 % H, 11,58 % N; nájdené: 58,27 % C, 6,04 % H, 11,63 % N.
Príklad 94 l-(terc. Butyloxykarbonyl) prekurzor 5-[(2/?)-azetidinylmetoxy]-2fluórpyridínu
Roztok 5-[(2/?)-azetidinylmetoxy]-2-fluórpyridínu (z príkladu 8, 0,12 g, 0,7 mmol), di-terc.butyl-dikarbonátu (0,23 g, 1 mmol) a DMAP v CH2C12 (10 ml) bol miešaný 16 hodín pri teplote miestnosti. Zmes bola odparená a zvyšok bol chromatografovaný na silikagéli eluovaním 1:1 zmesou AcOEt/hexán a výťažok bol 0,14 g (71 %): *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,87 (m, 1H), 7,38 (ddd, J = 3, 6, 9 Hz, 1H), 6,85 ( dd, J = 3, 9 Hz, 1H), (m, 1H ), 4,50 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,12 ( dd, J = 3, 10 Hz, 1H), 3,89 ( t, J = 8 Hz, 2H), 2,33 (m, 2H), 1,42 (s, 9H); MS (DCľ/NH3) m/e 283, 227. Analýza pre Ci4H19N2O3F vypočítané: 59,56 % C, 6,65 % H, 9,88 % N; nájdené: 59,34 % C, 6,65 % H, 9,88 % N.
φ Príklad 95
Disulfidový dimérny prekurzor l-(3-tiopropionyI) 5-[(2/?)azetidinylmetoxy]-2-fluórpy ridínu
K roztoku 3,3'-ditiopropiónovej kyseliny (100 mg, 0,48 mmol) a trietylaminu (53 mg, 0,53 mmol) v THF (1,0 ml) bol pri -78 °C za miešania po kvapkách pridaný izobutyl chlórformiát (68 mg, 0,51 mmol). Po jednohodinovom miešaní pri -78 °C bol do reakčnej zmesi pridaný 5-[(2/?)-azetidinylmetoxy]-2fluórpyridín (z príkladu 8, 175 mg, 0,96 mmol). Vzniknutý roztok sa nechal ohriať na 25 °C a bol 3 hodiny miešaný. Keď bol všetok východiskový materiál spotrebovaný, bolo vo vákuu odstránené organické rozpúšťadlo. Zvyšok bol
122 čistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli eluovaním 1:1 zmesou octan etylnatý/hexán a poskytol titulnú zlúčeninu (102 mg, 21 %). ’H NMR (300 MHz, CDCIj) Ô 2,32-2,65 (m, 8H), 2,79-2,97 (m, 4H), 3,89-4,27 (m, 6H), 4,50 (dd, J = 4,4, Hz, 9,8H, 2H), 4,61-4,83 (m, ’H), 6,85 (dd, J = 3,8 Hz, 8,2H, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,87 (m, 2H); MS (DCÍ/NH3) m/e 539 (M+l); [a]D 20 +101° (c=0,10, MeOH). Analýza pre C24H28N4O2F2S2 . 0,5 CHCI3 vypočítané: 51,96 % C, 5,07 % H, 9,89 % N; nájdené: 52,13 % C, 5,40 % H, 10,25 % N.
Príklad 96
l-[S-(fenylmetyl)cysteinoyl] prekurzor 5-[(27?)-azetidinylmetoxy]-2fluórpyridínu
K roztoku S-benzyl-N-Cbz-(L)-cysteínu a trietylamínu v THF (1,0 ml) bol pri -78 °C za miešania po kvapkách pridaný izobutyl chlórformiát. Po jednohodinovom miešaní pri -78 °C bol do reakčnej zmesi pridaný 5-[(2/?)azetidinylmetoxy]-2-fluórpyridín (z príkladu 8, 175 mg, 0,96 mmol). Vzniknutý roztok sa nechal ohriať na 25 °C a bol 3 hodiny miešaný. Keď bol všetok východiskový materiál spotrebovaný, bolo vo vákuu odstránené organické rozpúšťadlo. Zvyšok bol zbavený N-chrániacej skupiny, vyčistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli eluovaním 1:1 zmesou octan etylnatý/hexán a poskytol titulnú • zlúčeninu. ’H NMR (300 MHz, CDCIj) δ 7,16-7,40 (m, 6H), 7,86 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 4,66 (m, ’H), 4,51 (m, 1H), 4,04-4,22 (m, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,38 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,34-2,48 (m, 2H), 1,63-2,04 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/e 376 (M + l)+; [a]D20 +1 10° (c=0,05, MeOH). Analýza pre C19H22N3O2FS . 0,1 H2O vypočítané: 60,49 % C, 5,93 % H, 11,14 % N; nájdené: 60,1 1 % C, 6,01 % H, 10,80 % N.
Príklad 97
2-Clilór-3-[2-(7?)-azetidinylmetoxyIpyridín tozylát
123
97a. 2-Chlór-3-[l-Boc-2-(J?)-azetidinylmetoxy]pyridín
Boli využité postupy z príkladov 10c a lOd tak, že v kroku 10c bol Boc(iS’)-hydroxymetylazetidín nahradený Boc-(7?)-hydroxymetylazetidínom a v kroku lOd bol 3-fluór-5-hydroxypyridin nahradený 3-chlór-5-hydroxypyridinom. Titulná zlúčenina bola získaná ako olej (535 mg, 93 %)· 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,40 (s, 9H), 2,40 (m, 2H), 3,90-4,00 (m, 2H), 4,16 (m, 1H), 4,55 (m, 2H),
7,20 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 8,00 (m, 1H ); MS (CI/NH3) m/e 299 (M+l)+
97b. 2-Chlór-3-[2-(2?)-azetidinylmetoxy]pyridín tozylát
Produkt z príkladu 97a (530 mg, 1,78 mmol) bol spracovaný postupom ako v príklade 10b. Zvyšok bol chromatografovaný (silikagél; CHCh/MeOH, 95:5 až 90:10) a poskytol voľnú bázu titulnej zlúčeniny ako bielu tuhú látku, ktorá bola konvertovaná na soľ pôsobením kyseliny p-toluénsulfónovej v etanole za vzniku titulnej zlúčeniny (398 mg): t t. 102-104 °C; [a]p25 +5,78° (c=0,74, MeOH);’H NMR (DMSO, 300 MHz) δ 2,28 (s, 3H), 2,52 (m, 2H), 2,62 (m, 1H),
3,98 (m, 2H), 4,42 (d, J = 3 Hz, 2H), 4,78 (br, 1H), 7,18 (d, J = 9 Hz,2H),
7.45 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,64 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H),8,05 (dd, J = 3, 6 Hz, 1H), 8,90 (br, 1H); MS (APCI) m/z 199 (M+H)+,231 (M+H+MeOH)+. Analýza pre C9HHCIN2O . 1,2 TsOH. 0,5 H2O vypočítané:
50.45 % C, 5,25 % H, 6,76 % N; nájdené: 50,30 % C, 5,15 % H, 6,56 % N
Príklad 98
6-Fluór-3-| 1-metyl-2-(/ŕ)-azetidinylmetoxy ]pyridín tozylát
98a. l-Cbz-2-(J?)-azetidinylmetyl p-toluénsulfonát
K roztoku 1 -Cbz-2-(/?)-azetidinylmetanolu (30,76 g, 218,8 mmol) v metylénchloride (75 ml) bol pri 0 °C pridaný trietylamín (25,2 ml, 179 mmol) a ptoluénsulfonylchlorid (34,46 g, 181 mmol). Zmes bola 16 hodín miešaná a sfil124 trovaná. Filtrát bol potom premytý 2 N roztokom hydroxidu sodného (50 ml), 2 N HC1 (50 ml), soľankou a vysušený (MgSO4). Rozpúšťadlo bolo vo vákuu odparené a surový produkt bol chromatografovaný (silikagél; hexán/AcOEt 91 až 6:4). Získalo sa 44,1 g (78,8 %) titulnej zlúčeniny; ).;*H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 2,21-2,43 (m, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,84-3,92 (m, 2H), 4,13 (m, IH), 4,36 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 5,0 (br s, 2H), 7,26-7,27 (m, 7H); MS (CT/NH3) m/e 376 (M+H)+, 393 (M+NH4)+. Analýza pre C19H21NO5S vypočítané: 60,78 % C, 5,64 % H, 3,73 % N; nájdené: 60,40 % C, 5,82 % H, 3,75 % N. [a]D +53,06° (c=l,0, CHCI3).
98b. 6-FIuór-3-[l-Cbz-2-(/?)-azetidinylmetoxy]pyridín
Bol použitý postup z príkladu lOd tak, že terc.butoxykarbonyl-(ó')toluénsulfonyloxymetylazetidín bol nahradený produktom z kroku 98a a 3-fluór5-hydroxypyridín nahradený 2-fluór-5-hydroxypyridínom z príkladu 8. Produkt bol získaný ako bezfarebný olej: ‘H NMR (DMSO-íZó, 300 MHz) δ 2,21 (m, 1H),
2,38 (m, 1H), 3,87 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,19 (dd, J = 4, 11 Hz, 1H), 4,34 (dd, J = 4, 11 Hz, 1H), 4,54 (m, 1H), 5,01 (m, 2H), 6,97 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 7,28 (m, 5H), 7,50 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), MS (CT/NH3) m/e 317 (M+H)+. Analýza pre Ci7H17FNO3 . vypočítané: 64,55 % C, 5,42 % H, 8,86 % N; nájdené. 64,57 % C,
5,44 % H, 8,83 % N. [a]D+74,6° (c= 1,1, CHC13).
98c. 6-Fluór-3-[l-metyl-2-(7?)-azetidinylmetoxy]pyridín tozylát
6-Fluór-3-[l-Cbz-2-(7?)-azetidinylmetoxy]pyrídín z príkladu 98b (l g, 3,16 mmol) bol v etanole (10 ml) zmiešaný s 10 % Pd-C (50 mg) a paraformaldehydom (1 g) a zmes bola pod vodíkom (1 atm) 16 hodín miešaná Zmes bola sfiltrovaná a skoncentrovaná. Zvyšok bol rozpustený v etylacetáte, zmiešaný s kyselinou p-toluénsulfónovou a vzniknutá soľ bola kryštalizovaná zo zmesi etylacetát-éter. Tak bola získaná titulná zlúčenina (813 mg, 74 %): 1.1. 121-125; 'H NMR (500 MHz, D2O) δ 7,91 (s, 1H), 7,69 (d , J = 8,4 Hz, 2H), 7,66 (m.
125
IH), 7,37 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,10 (dd, J = 2,7, 8,6 Hz, 2H), 4,86 (m, IH) 4,45 (dd, J = 2,4, 11,6 Hz, IH), 4,37 (dd, J = 5,5, 11,6 Hz, IH), 4,27 (m, IH), 4,00 (q, J = 10,2 Hz, IH), 2,99 (s, 3H), 2,67 (m, IH), 2,62 (m, IH), 2,40 (s, 3H); 19F NMR (471 MHz, D2O) δ -78,38; MS (CI/NHj) m/e 197 (M+H)+; J = 7,9 Hz, 2H), Analýza pre C17H21N2O4FS vypočítané: 55,42 % C, 5,75 % H, 7,60 % N; nájdené: 55,07 % C, 5,79 % H, 7,40 % N.
Príklad 99
6-Fluór-3-[l-etyl-2-(jR)-azetidinylmetoxy|pyridín tozylát
Titulná zlúčenina bola pripravená v 27 %-nom výťažku postupom podľa príkladu 98c vychádzajúc z acetaldehydu namiesto paraformaldehydu: 1.1. 106109 °C; 'H NMR (500 MHz, D2O) δ 7,91 (m, IH), 7,69 (d , J = 8,0 Hz, 2H),
7,66 (m, IH), 7,37 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,11 (dd, J = 2,8, 8,4 Hz, IH), 4,82 (m, IH) 4,43 (m, 2H), 4,23 (m, IH), 3,98 (q, J = 9,7 Hz, IH), 3,42 (m, IH), 3,30 (m, IH), 2,64 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,24 (t, J = 7,3 Hz, 3H); 19F NMR (471 MHz, D2O) δ -78,38; MS (CT/NH3) m/e 211 (M+H)+; Analýza pre ClgH23N2O4FS vypočítané: 56,53 % C, 6,06 % H, 7,32 % N; nájdené: 56,28 % C, 5,97 % H,
7,20 % N.
Príklad 100
6-Fluór-3-[ l-propyl-2-(/?)-azetidinylmetoxy]pyridín tozylát
Titulná zlúčenina bola pripravená v 40 %-nom výťažku postupom podľa príkladu 98c vychádzajúc z propanalu namiesto paraformaldehydu: 1.1. 93-95 °C; 'H NMR (500 MHz, D2O) δ 7,92 (m, IH), 7,70 (d , J = 8,5 Hz, 2H), 7,66 (m, IH), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,1 1 (dd, J = 2,5, 9,2 Hz, IH), 4,84 (m, IH) 4,44 (m,, 2H), 4,23 (m, IH), 4,01 (m, IH), 3,34 (m, 1 H), 3,20 (m, IH), 2,63 (q, J =
8,5 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,66 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,8 Hz, 3H); l9F NMR (471 MHz, D2O) δ -78,35; MS ( CI/NH3) m/e 225 (M+H)\ Analýza pre
126
C19H25N2O4FS vypočítané: 57,56 % C, 6,36 % H, 7,07 % N; nájdené: 57,37 %
C, 6,13 % H, 6,82 % N.
Príklad 101
6-Fliiór-3-[l-(l-metyletyl)-2-(Ä)-nzetidinylmetoxy]pyridín tozylát
Titulná zlúčenina bola pripravená v 22 %-nom výťažku postupom podľa príkladu 98c vychádzajúc z acetónu namiesto paraformaldehydu: 1.1. 93-95 °C; *H NMR (500 MHz, D2O) δ 7,88 (m, IH), 7,68 (d , J = 8,4 Hz, 2H), 7,64 (m, IH), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,09 (dd, J = 2,6, 8,5 Hz, IH), 4,85 (m, IH) 4,39 (m, 2H), 4,14 (m, IH), 4,02 (q, J = 9,5 Hz, IH), 3,58 (hept, J = m, IH), 2,58 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,31 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,25 (d, J = 6,7 Hz, 3H); l9F NMR (471 MHz, D2O) δ -78,42; MS ( C1/NH3) m/e 225 (M+H)+. Analýza pre C19H25N2O4FS . 0,1 CH3OH vypočítané: 57,19 % C, 6,29 % H, 6,77 % N; nájdené: 56,98 % C, 6,38% H, 6,94% N.
Príklad 102
6-Fluór-3-[l-butyI-2-(Ä)-azetidinylmetoxy]pyridín tozylát
Titulná zlúčenina bola pripravená v 83 %-nom výťažku postupom podľa príkladu 98c vychádzajúc z butanalu namiesto paraformaldehydu: 1.1. 93-97 °C; ’H NMR (500 MHz, D2O) δ 7,91 (m, IH), 7,69 (d , J = 8,1Hz, 2H), 7,65 (m, IH), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,10 (dd, J = 3, 9 Hz, IH), 4,81 (m, IH) 4,42 (br, 2H), 4,23 (m, IH), 4,00 (m, IH), 3,35 (m, IH), 3,25 (m, IH), 2,62 (m, 2H),
2,40 (s, 3H), 1,61 (m, 2H), 1,37 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H); ’9F NMR (471 MHz, D2O) δ -78,32; MS ( CI/NH3) m/e 239 (M+H)+. Analýza pre C20H27N2O4FS vypočítané: 58,52 % C, 6,63 % H, 6,82 % N; nájdené: 58,23 % C, 6,68% H, 6,72 % N.
Príklad 103
127
6-Fluór-3-[l -(2-metyIpropyl)-2-(/?)-azetidinylmetoxy]pyridín tozylát
Titulná zlúčenina bola pripravená v 43 %-nom výťažku postupom podľa príkladu 98c vychádzajúc z izobutyraldehydu namiesto paraformaldehydu: 1.1. 103-104 °C, Ή NMR (500 MHz, D2O) δ 7,91 (br, 1H), 7,69 (d , J = 8,6 Hz, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,37 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,11 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 4,86 (m, 1H) 4,44 (br, 2H), 4,26 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,07 (dd, J =
9,2, 12,8 Hz, 1H), 2,62 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,04 (m, 1H), 0,98 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 7,3 Hz, 3H); 19F NMR (471 MHz, D2O) δ -78,3; MS (DCI/NHj) m/e 239 (M+H)+. Analýza pre C2oH27N204FS vypočítané: 58,52 % C,
6,63 % H, 6,82 % N; nájdené: 58,36 % C, 6,58% H, 6,77 % N.
Príklad 104
6-FIuór-3-f l-pentyl-2-(J?)-azetidinylmetoxy] pyridín tozylát
Titulná zlúčenina bola pripravená v 43 %-nom výťažku postupom podľa príkladu 98c vychádzajúc z pentanalu namiesto paraformaldehydu: 1.1. 77-79 °C; *H NMR (500 MHz, D2O) δ 7,90 (br, 1H), 7,69 (d , J = 7,9 Hz, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,11 (dd, J = 2,6, 8,5 Hz, 1H), 4,82 (m, 1H) 4,42 (br s, 2H), 4,23 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 2,62 (q, J =
8,5 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,62 (m, 1H), 1,31 (m, 4H), 0,86 (m, 3H); 19F NMR (471 MHz, D2O) δ -78,3; MS (CT/NH3) m/e 253 (M+H)*. Analýza pre C2iH29N2O4FS vypočítané: 59,41 % C, 6,89 % H, 6,60 % N; nájdené: 59,25 % C, 6,81% H, 6,48 % N.
Príklad 105
-FIuóľ-3-J 1 - metyI-2-(.S')-azetidinylmetoxy]pyridín tozylát
105a. 6-FIuór-3-[ 1 -Cbz-2-(1ý)-azetidinylmetoxy]pyridín
128
Bol použitý postup z príkladu 98 s tým rozdielom, že 1-Cbz-2-(J?)azetidinylmetanol bol nahradený l-Cbz-2-(ó')-azetidinylmetanolom. Produkt bol získaný ako číry olej. ‘H NMR (DMSO-de. 300 MHz) δ: 2,21 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 3,87 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,19 (dd, J = 4, 11 Hz, 1H), 4,34 (dd, J = 4, 11 Hz, 1H), 4,54 (m, 1H), 5,01 (m, 2H), 6,97 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 7,28 (m, 5H), 7,50 (m, 1H), 7,85 (m, 1H) ; MS (CT/NH3) m/e 317 (M+H)+. Analýza pre C17HI7FNO3 . vypočítané: 64,55 % C, 5,42 % H, 8,86 % N; nájdené: 64,37 % C, 5,30 % H, 8,83 % N. [cc]d-74,7° (c=l,0, CHC13).
105b. 6-F1 u ór-3-[l-mety l-Z-GS^-azetidinylmetoxy] pyridín tozylát
Titulná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 98c s tým rozdielom, že 6-fluór-3-[l-Cbz-2-(5')-azetidinylmetoxy]pyridínom bol nahradený jeho R enantiomér tam uvedený. Produkt bol získaný ako biela tuhá látka: 1.1. 124-126 °C; [a]D +15,93° (c=0,5, MeOH); 'H NMR (300 MHz, D2O) δ 7,92 (s, 1H), 7,68 (m, 3H), 7,38 (d , J = 8,0 Hz, 2H), 7,1 1 (dd, J = 2,5, 8,5 Hz, 1H), 4,8 (br s, 1H) 4,45 (m, 2H), 4,27 (br s, 1H), 4,02 (br s, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 2,40 (s, 3H). MS (C1/NH3) m/e 197 (M+H)+. Analýza pre C10H13FN2O . TsOH vypočítané: 55,42 % C, 5,75 % H, 7,60 % N; nájdené: 55,33 % C, 5,74% H, 7,59 % N.
Príklad 106
6-Fluór-3-[l-etyl-2-(A’)-azetidinylinetoxy]pyridín tozylát
Titulná zlúčenina bola získaná vo výťažku 47 % postupom podľa príkladu 105b, s tým rozdielom, že tam uvedený paraformaldehyd bol nahradený acetaldehydom. Produkt bol získaný ako biela tuhá látka: 1.1. 101-103 °C; ‘H NMR (500 MHz, D2O) δ 7,91 (m, 1H), 7,69 (d , J = 8 Hz, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,37 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,1 1 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 4,80 (m, 1H) 4,44 (m, 2H), 4,23 (m, IH), 3,98 (m, 1H), 3,42 (I), 3,30 (q, J = 12, 7 Hz, 1H), 2,63 (br q, J = 8 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), Hz, 1,24 (t, J = 7 Hz, 3H); ,9F NMR (471 MHz, D2O)
129 δ -78,36; MS (DCT/NH3) m/e 211 (M+l) + . Analýza pre C|gH23N2O4FS vypočítané: 56,53 % C, 6,06 % H, 7,32 % N; nájdené’ 56,54 % C, 6,05 % H, 7,26 % N.
Príklad 107
6-FIuór-3-[l-propyl-2-(.V)-íizetidinyImetoxy]pyridín tozylát
Titulná zlúčenina bola získaná vo výťažku 74 % postupom podľa príkladu 105b, s tým rozdielom, že tam uvedený paraformaldehyd bol nahradený propanalom. Produkt bol získaný ako biela tuhá látka: 1.1. 95-104 °C; 'H NMR (500 MHz, D2O) δ 7,90 (m, IH), 7,68 (d , J = 8 Hz, 2H), 7,65 (m, IH), 7,36 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,10 (dd, J = 9, 2 Hz, IH), 4,81 (m, IH) 4,41 (m, 2H), 4,23 (m, IH), 4,00 (q, J = 10 Hz, IH), 3,34 (m, IH), 3,20 (m, IH), 2,62 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,65 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7 Hz, 3H); 19F NMR (471 MHz, D2O) δ -78,34; MS (CT/NH3) m/e 225 (M+l) + . Analýza pre Ci9H25N2O4FS vypočítané: 57,56 % C, 6,36 % H, 7,07 % N; nájdené: 57,51 % C, 6,27 % H, 6,90 % N.
Príklad 108
6-Fluór-3-[ l-propyl-2-(Ä’)-azetidinylmetoxy]pyridín tozylát
Titulná zlúčenina bola získaná vo výťažku 82 % postupom podľa príkladu 105b, s tým rozdielom, že tam uvedený paraformaldehyd bol nahradený butanalom. Produkt bol získaný ako biela tuhá látka. 1.1. 88-93 °C; ’H NMR (500
MHz, D2O) Ô 7,90 (m, IH), 7,69 (d , J = 8 Hz, 2H), 7,65 (m, IH), 7,37 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,10 (dd, J = 9, 2 Hz, IH), 4,81 (m, IH) 4,42 (m, 2H), 4,22 (m, IH), 4,00 (q, J = 9 Hz, IH), 3,37 (m, IH), 3,25 (m, IH), 2,62 (m, 2H), 2,40 (s, 3H),
1,61 (m, 2H), 1,37 (hex, J = 7 Hz, 3H), 0,91 (t, J = 7 Hz, 3H), 19F NMR (471 MHz, D2O) δ -78,3 1; MS (CI/NH3) m/e 239 (M+l)*. Analýza pre C2oH27N204FS vypočítané. 58,52 % C, 6,63 % H, 6,82 % N; nájdené. 58,28 % C, 6,64 % H,
6,60 % N
130
Príklad 109
6-FIuór-3-[l-(2-metylpropyl)-2-(ó')-azetidinylmetoxy]pyridín tozylát
Titulná zlúčenina bola pripravená v 83 %-nom výťažku postupom podľa príkladu 105b, s tým rozdielom, že tam uvedený paraformaldehyd bol nahradený izobutyraldehydom Produkt bol získaný ako biela tuhá látka: 1.1. 104-106 °C; Ή NMR (500 MHz, D2O) δ 7,91 (m, 1H), 7,70 (d , J = 8 Hz, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,37 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,11 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 4,86 (m, 1H) 4,45 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,07 (dd, J = 13, 9 Hz, 1H),
2,62 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,05 (m, 1H), 0,97 (d, J = 7 Hz, 6H) ; ’9F NMR (471 MHz, D2O) δ -78,29; MS (DCI/NH3) m/e 239 (M+l)+. Analýza pre C20H27N2O4FS vypočítané: 58,52 % C, 6,63 % H, 6,82 % N; nájdené: 58,36 % C, 6,68% H, 6,73 % N.
Príklad 110
6-Fluór-3-[l-pentyl-2-(.y)-azetidiiiylmetoxy]pyridín tozylát
Titulná zlúčenina bola pripravená v 49 %-nom výťažku postupom podľa príkladu 105b, s tým rozdielom, že tam uvedený paraformaldehyd bol nahradený pentanalom. Produkt bol získaný ako biela tuhá látka: 1.1. 71-73 °C; ’H NMR • (500 MHz, D2O) δ 7,91 (br, 1H), 7,69 (d , J = 8 Hz, 2H), 7,66 (m, IH), 7,37 (d,
J = 8 Hz, 2H), 7,11 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,43 (m, 2H), 4,23 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,63 (m, 2H), 1,32 (m, 4H), 0,87 (m, 3H); 19F NMR (471 MHz, D2O) δ -78,31; MS (DC1/NH3) m/e 253 (M+l)+. Analýza pre C2iH29N2O4FS vypočítané: 59,41 % C, 6,89 % H,
6,60 % N; nájdené: 59,13 % C, 6,86 H, 6,53 % N.
Príklad 1 1 I
6-Fluói*-3-| 1 -(1,1 -dimetyIpropyl)-2-(S)-azetidinyImctoxy]pyridin tozylát
131
111a. 5-[I-(l,l-Dimetyl-2-propinyl)-(25’)-azetidinyImetoxy]-2-fluórpyridín
K roztoku 5-[l-(2iS/-azetidinylmetyloxy]-2-fluórpyridínu (530 mg, 2,91 mmol) a 3-chlór-3-metyl-1-butínu (0,654 ml, 5,82 mmol) v THF (6 ml) bolo pri teplote miestnosti pridané katalytické množstvo chloridu med’ného (14 mg, 0,15 mmol) a výsledkom bola tvorba precipitátu. Zmes bola 1 hodinu miešaná, zriedená Et2O a premytá vodným 1 N HC1. Vrstvy boli oddelené, vodná fáza bola zalkalizovaná 15 %-ným vodným roztokom NaOH (pH = 12) a extrahovaná CH2CI2. CH2CI2 extrakty boli vysušené (Na2SO4) a skoncentrované. Čistenie chromatografiou (silikagél; 98 : 2 CH2CI2 / MeOH) poskytlo 290 mg (40 %) titulnej zlúčeniny ako svetložltý olej: [a]o2J -93,8° (c=l,03, CH2CI2), ’H NMR
(CDCI3) δ 1,21 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 2,02 (m, 1H) 2,14 (m, 1H), 2,39 (s, 1H),
3,23-3,29 (m, 2H), 3,90-4,06 (m, 3H), 6,85 (dd, J = 1,7, 8,8 Hz, 1H), 7,32 (m, ’H), 7,82 (dd, J = 1,7, 3,1 Hz, 1H); MS (C1/NH3) m/z 249 (M+H).
111b. 5-[l-(l,l-Dimetyl-2-propÍiiyl)-(25')-azetídinylmetoxy]-2-fluórpyridín tozylát
K roztoku 5-(1-(1,1 -dimetyl-2-propinyl)-(2ó7-azetidinylmetoxy]-2fluórpyridínu (58 mg, 0,23 mmol) z kroku 1 1 la hore, v EtOH (3 ml) bol pridaný monohydrát kyseliny p-toluénsulfónovej (44 mg, 0,23 mmol). Roztok bol 1 hodinu miešaný a potom boli prchavé podiely odstránené vo vákuu. Tuhá látka bola rozmiešaná s Et2O, potom vysušená vo vysokom vákuu a získalo sa 93 mg (95 %) titulnej zlúčeniny ako bielej tuhej látky: 1.1. 155-157 °C; 'H NMR (D2O) δ 1,55 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 2,40 (s, 3H) 2,55 (m, 2H), 3,26 (s, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,42 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,05 (m, ’H), 7,10 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,67 (m, 1H), 7,70 (d, J = 8,5Hz, 2H), 7,91 (m, 1H); MS (CI/NH3) m/z 249 (M+H). Analýza pre C14H17FN2O . C7H8O3S vypočítané: 59,98 % C, 5,99 % H, 6,66 % N; nájdené: 59,78 % C, 5,91 H, 6,52 %
Hlc. 5-[l-(l,l-Dimetylpropyl)-(2 ó^-azetidínylmetoxyJ-Z-fluórpyridín
132
Suspenzia 5-[1-(1,1 -dimetyl-2-propinyl)-(2ó')-azetidinylmetoxy]-2-fluórpyridín tozylátu z kroku 111b hore (210 mg, 0,846 mmol) a 10 % paládia na aktívnom uhlí (20 mg) v MeOH (10 ml) bola 18 hodín miešaná v atmosfére vodíka (balón). Katalyzátor bol odstránený filtráciou cez vrstvu Celitu (premytie CH2CI2) a organický roztok po skoncentrovaní poskytol 206 mg žltého oleja. Po vyčistení chromatografiou (silikagél, 90:10 CH2CI2/MeOH) získalo sa 190 mg (89 %) titulnej zlúčeniny ako bezfarebný olej: [a]o23 -40,9° (c=l,13, CH2CI2); ’H
NMR ( CDCI3) δ 0,84 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,92 (s, 3H), ), 0,94 (s, 3H),1,3O (q, J = 7,1 Hz, 3H), 1,95 (m, IH), 2,07 (m, IH), 3,10-3,35 (m, 2H), 3,82 (m, IH), 3,92-4,05 (m, 2H), 6,84 (m, 'H), 7,31 (m, IH), 7,81 (dd, J = 2,4, 2,9 Hz, IH); MS (CI/NH3) m/z 253 (M+H*).
llld. 5-(1-(1,l-Dimetylpropyl)-(2 S)-azetidinylmetoxy]-2-fluórpyridín tozylát
Voľný amín (84 mg, 0,33 mmol) z kroku 111c hore bol rozpustený v EtOH (3 ml) a bol pridaný monohydrát kyseliny p-toluénsulfónovej (63 mg, 0,33 mmol). Roztok bol 2 hodiny miešaný a potom boli prchavé podiely odstránené vo vákuu. Tuhá látka bola rozmiešaná s Et2O, potom vysušená vo vysokom vákuu a získalo sa 145 mg (95 %) titulnej zlúčeniny ako bielej tuhej látky: 1.1. 8486 °C; ’H NMR (D2O) δ 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,68 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,54 (q, J = 8,6 Hz, IH), 4,02 (m, IH), 4,15 (m, IH), 4,43 (m, 2H), 4,97 (m, IH), 7,1 1 ( dd, J = 2,4, 9,2 Hz, IH), 7,38 (d, J =
7,9 Hz, 2H), 7,67 (m, IH), 7,70 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,91 (dd, J = 1,2, 3,1 Hz, IH); MS (CT/NH3) m/z 253 (M+H+). Analýza pre Ci4H2iFN2O . 1,2 C7H8O3S vypočítané: 58,62 % C, 6,72 % H, 6,10 % N; nájdené: 58,62 % C, 6,81 H, 6,45 % N.
6-Fluór-3-[l-(l,l -d imetylpropyl)-2-(R)-azetid i ny Im etoxy] pyridín tozylát
133
Príklad 112
Podľa postupov v príklade 111a a b s tým rozdielom, že 5-(1-(25)azetidinyl-metyloxy]-2-fluórpyridín tam uvedený bol nahradený 5-(1-(27()azetidinylmetyloxy]-2-fluórpyridínom, bol v 21 % výťažku pripravený 5-(1-(1,1 dimetyl-2-propinyl)-(27?)-azetidinylmetoxy]-2-fluórpyridín. Podľa postupov v príklade 111c a d s tým rozdielom, že 5-(1-(1, l-dimetyl-2-propinyl-(25)azetidinyl-metyloxy]-2-fluórpyridín tam uvedený bol nahradený enantiomérnym
materiálom, 5-(1-(1, l-dimetyl-2-propinyI)-(27?J-azetidinyl-metyloxy]-2-fluórpyridínom, bola titulná zlúčenina pripravená ako biela tuhá látka: 1.1 67-70 °C; *H NMR (D2O) δ 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,67 (m, 2H),
2,40 (s, 3H), 2,54 (q, J = 8,5 Hz, IH), 4,02 (m, IH), 4,15 (m, IH), 4,43 (m, 2H), 4,96 (m, ’H), 7,11 ( dd, J = 3,0, 9,2 Hz, IH), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2H),
7,67 (m, IH), 7,70 (d, J = 7,90 Hz, 2H), 7,92 (dd, J = 1,8, 3,1 Hz, IH); MS (CI/NH3) m/z 253 (M+H+). Analýza pre Ci4H2,FN2O . C7H8O3S . 0,8 H2O vypočítané’ 57,46 % C, 7,03 % H, 6,38 % N; nájdené: 57,46 % C, 6,95 H, 6,27 % N.
Príklad 113
6-Difluórmetyl-3-[(l- metyl-2-(S)-azetidinyl)metoxy]pyridín citrát
113a. 6-Hydroxymetyl-3-[(l-terc.butoxykarbonyl-2-(S)-azetidinyI)metoxy]pyridín
Vzorka (S)-l-terc.butoxykarbonyl-2-azetidínmetanolu (1,64 g, 8,18 mmol) a 1,05 g (6,29 mmol) 6-acetoxymetyl-3-hydroxypyridínu, pripraveného ako opísal Deady a Dayhe, Ahsí. J. Chem. 2565:36 (1983), boli podrobené reakcii s trifenylfosfínom (540 mg, 2,06 mmol) a DEAD (0,33 ml, 2,06 mmol) v THF (25 ml) podľa postupu uvedeného v príklade 2a. Produkt bol pri teplote miestnosti 4 hodiny miešaný v metanole (4 ml) obsahujúcom KOH (450 mg), potom neutralizovaný a skoncentrovaný. Zvyšok bol čistený chromatografiou (silikagél;
134
1:1 éter/hexán a etylacetát) a poskytol titulnú zlúčeninu (240 mg, 41 % pre dva kroky) MS (DCI/NH3) m/e 295 (M+H)+.'H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,42 (s, 9H), 2,24-2,48 (m, 2H), 3,84-3,96 (s, 2H), 4,18 (dd, J = 2,6, 11 Hz, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,82 (m, 2H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,51 (m, 1H),
8,3 1 (d, J = 3,0 Hz, 1H)
113b. 6-Difluórmetyl-3-[(l-terc.butoxykarbonyI-2-(S)-azetidinyI)metoxyJpyridín
K vzorke zlúčeniny z kroku 113a hore (127 mg, 0,43 mmol) v kyseline fosforečnej (3 mi) bol pridaný dicyklohexylkarbodiimid (310 mg, 1,5 mmol) a roztok bol 2 hodiny miešaný pri 25 °C. Tuhá látka bola odfiltrovaná a filtrát bol potom premytý nasýteným roztokom NaHCO3. Organická vrstva bola vysušená (MgSO4), filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odstránené. Zvyšok (110 mg) bol použitý do ďalšej reakcie bez čistenia. MS (DCI/NH3) m/e 293 (M+H)+. K surovému produktu (110 mg, 0,38 mmol) v metylénchloride (3 ml) bol pridaný trietylamín (0,1 ml) a roztok bol ochladený na -78 °C. K tomuto roztoku bol pridaný DAST (42 μΐ, 0,39 mmol) a roztok bol potom 1,5 hodiny miešaný pri -78 °C. Reakčná
zmes bola ohriata na teplotu miestnosti a reakcia bola prerušená prídavkom nasýteného roztoku NaHCO3. Zmes bola extrahovaná chloroformom, rozpúšťadlo bolo odstránené a zvyšok bol chromatografovaný (silikagél; AcOEt/hexán, 1:1). Bola tak získaná titulná zlúčenina (52 mg, 44 %). MS (DCT/NH3) m/e 315 (M+H) + .'H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,55 (s, 9H), 2,34 (s, 3H), 2,11-2,44 (m, 2H), 3,90 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 4,17 (dd, J = 2,9, 10 Hz, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 6,62 (t, J = 55,5 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 2,5, 8,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J =
8,5 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 3,0 Hz, 1H).
I13c. 6-Difluórmetyl-3-[(l- metyl-2-(S)-azetidinyljmetoxy|pyridín citrát
Zlúčenina získaná v kroku 113b hore bola v metylénchloride (3 ml) podrobená reakcii s kyselinou p-toluénsulfonovou (64,6 mg, 0,34 mmol). Vznik135 nutá zmes bola 6 hodín zahrievaná k varu. Rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku. Zvyšok bol niekoľkokrát rozmiešaný s éterom a poskytol bielu, veľmi hygroskopickú tuhú látku (102 mg). MS (CT/NHj) m/e 215 (M+H)+, 232 (M+NH4)+. 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2,38 (s, 3H), 2,69 (q, J = 8,5 Hz, 2H), 4,03-4,11 (m, 2H), 4,45 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,96 (m, 1H), 6,79 (t, J = 55,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,60 (dd, J = 2,7, 8,5 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 3,0 Hz, 1H). Analýza pre Ci0HI2F2N2O . 2,5 C7H8O3S . 2 H2O vypočítané: 48,52 % C, 5,33 % H, 4,12 % N; nájdené: 48,46 % C, 5,27 H, 4,10 % N. [a]D 25 = 1° (c 0,28, MeOH)
Príklad 114
3-I2-(R)-azetidinylmetoxy]-5-clilórpyridín tozylát
114a. 3-[ l-terc.butoxykarbonyl-2-(R)-azetidinylmetoxy]-5-clilórpyridín
K roztoku 5-chlór-3-hydroxypyridínu (0,3 g, 2,6 mmol) v DMF bol pri teplote miestnosti pridaný KOH (0,2 g, 3,8 mmol). Potom bol pridaný 1terc.butoxykarbonyl-2-(R)-azetidinyl tozylát (0,8 g, 2,4 mmol, z príkladu 10 d) a reakčná zmes bola miešaná pri 80 °C 16 hodín. DMF bol odstránený premytím 1:1 zmesou H2O/soľanka v AcOEt. Organická vrstva bola vysušená, skoncentrovaná a chromatografovaná (silikagél; hexán/AcOEt 5:1 až 1:1) a poskytla olej (0,6 g, 87 %): 'H NMR (CDCIj, 300 MHz) δ 1,43 (s, 9H), 2,21-2,40 (m,2H),
3,89 (t, 2H, J = 8 Hz), 4,12 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 7,29 (m,1H),
8,20 (d, 1H, J = 2 Hz,), 8,25 (d, 1H, J = 3,0 Hz); MS (Cľ/NH3) m/z299 (M+H)*.
114b. 3-{2-(R)-azetidinylmetoxy|-5-clilórpyridín tozylát
K roztoku 3-[ 1 -terc.butoxykarbonyI-2-(R)-azetidinylmetoxy]-5-chlórpyridínu (0,6 g, 2,1 mmol) v CH2C12 (4 ml) bola pri 0 °C pridaná TFA (3 ml). Re136 akčná zmes bola pri 0 °C - 25 °C miešaná. Po 30 minútach bola zalkalizovaná 15 %-ným roztokom NaOH a extrahovaná CH2CI2. Organické rozpúšťadlo bolo vysušené (MgSO4), roztok skoncentrovaný, chromatografovaný (silikagél; CH2Cl2/MeOH 10:0,45 až 10:1) a poskytol olej (0,4 g, 93 %): lH NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2,44-2,64 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,61 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 8,23 (m, 1H); MS ( CI/NH3) m/z 199 (M+H)+. Voľná báza bola premenená na soľ pomocou TsOH. Biela tuhá látka:
1.1. 100-102 °C; *H NMR (D2O, 300 Mz)) δ 2,38 (s, 3H), 2,60-2,78 (m, 2H), 4,00-4,20 (m, 2H), 4,39-4,43 (m, 2H), 4,43 (m, 2H), 4,98 (m, 1H), 7,36 (d, 2H, J = 8 Hz,), 7,60 (m, 1H), 7,67 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 8,20-8,24 (m, 2H); MS (CI/NH3) m/z 199 (M+H)+. Analýza pre C9HhCIN2O . TsOH . 0,5 H2O vypočítané: 50,59 % C, 5,31 % H, 7,37 % N; nájdené: 50,91 % C, 5,02 H, 7,00 % N.
[a]o2S = 9,3° (c 0,4, MeOH).
Príklad 115
6-Metyl-3-|2-(R)-azetidinylmetoxyl pyridín
Titulná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 17 s tým rozdielom, že tam uvedený (S) enantiomér bol nahradený 1-terc.butoxykarbonyl-2(R)-azetidínmetanolom a 3-bróm-2-chlór-5-hydroxypyridín 6-metyl-3-pyridinolom. Po odstránení chrániacej skupiny a konverzii na HC1 soľ ako v príklade 17a bola získaná biela tuhá látka. 1.1. 134-136 °C; ’H NMR (D2O, 300 Mz) δ
2,48 (s, 3H), 2,69 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,41 (d, J = 4 Hz, 2H), 4,95 (hept, J = 4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 9 Hz, 1H,), 7,47 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 3 Hz, IH ); MS (DCT/NH3) m/e 179 (M+H)+. Analýza pre C|0Hi4N2O . HCI . H2O vypočítané· 54,13 % C, 7,18 % H, 12,62 % N; nájdené: 53,85 % C, 6,98 H,
12,38 % N.
Príklad 1 16
2,6-Difluór-3-|2-(S)-:izetidinyImetoxy ]pyridín tozylát
137
116a. 3-Hydroxy-2,6-difluórpyridín
K roztoku 2,6-difiuórpyridinu (6,7 ml, 73,8 mmol) v THF (100 ml, ochladený na -78 °C) bol pridaný 2 M roztok LDA v zmesi heptán/THF/etylbenzén (38 ml, 76 mmol). Zmes bola miešaná pri -78 °C 1 hodinu a potom bol pridaný trimetylborát (6,8 ml, 89,7 mmol). Zmes bola 1 hodinu miešaná a nechala sa ohriať na 20 °C. Potom bola reakcia prerušená AcOH (10 ml). Roztok bol zalkalizovaný vodným 20 %-ným NaOH (20 ml), bol pridaný H2O2 (50 %, 200 ml) a zmes bola 16 hodín miešaná Zmes bola neutraližovaná prídavkom HCI (2 M, aq) a extrahovaná AcOEt. Spojené AcOEt extrakty boli vysušené (MgSO4). Rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu, surový produkt bol chromatografovaný (silikagél; hexán/AcOEt 9:1 až 6:4) a poskytol 2,7 g (28 %) titulnej zlúčeniny. *H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 6,75 (dd, J = 3,0, 5,5 Hz, 1H), 7,48 (m, 1H); MS (DCr/NH3) m/e 149 (M+NH4)+.
116b. 2,6-DifIuór-3-[l-Cbz-2-(S)-azetidinylmetoxy]pyridín
2,6-Difluór-3-hydroxypyridín z príkladu 116a (2 g, 15,26 mmol), l-Cbz-2- (S)-azetidínmetyl tozylát (5,73 g, 15,26 mmol, pripravený v príklade 105), a KOH (1,4 g, 24,9 mmol) boli zmiešané v DMF (15 ml), jednu hodinu zahrievané na 90 °C, ochladené na 20 °C a naliate do soľanky (100 ml). Vzniknutá zmes bola extrahovaná éterom. Spojené Et2O extrakty boli premyté 50 % soľankou a vysušené (MgSO4). Rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu, surový produkt bol chromatografovaný (silikagél; hexán/AcOEt 95:5 až 6:4) a poskytol 1,75 g, (34 %) titulnej zlúčeniny. 'H NMR (DMSO-d6,120 °C, 300 MHz) δ 2,22 (s, 1H),
2,42 (m, 1H), 3,85-3,90 (m, 2H), 4,23 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 5,01 (m, 1H), 6,93 (dd, J = 3,0, 5,5 Hz, 1H), 7,29 (m, 5H), 7,77 (m, 1H,); MS (DCr/NHj) m/e 335 (M+H)+. Analýza pre C17H16F2N2O3 vypočítané: 61,07 % C, 4,82 % H, 8,38 % N; nájdené: 61,10 % C, 4,84 H, 7,90 % N
116c. 2,6-Difluór-3-|2-(S)-azetidiiiylinetoxy|pyndín tozylát
138
2,6-Difiuór-3-[ 1-Cbz-2-(S)-azetidinylmetoxy]pyridín z príkladu 116b (640 mg, 1,9 mmol) bolo zmiešané s 10 % Pd na C a monohydrátom kyseliny ptoluénsulfónovej (1,1 g, 5,7 mmol) v 30 ml EtOH a zmes bola pod vodíkovou atmosférou 16 hodín miešaná. Zmes bola skoncentrovaná, rozmiešaná s éterom a potom rekryštalizovaná zo zmesi etylacetát/éter za vzniku 231 mg (32,4 %) titulnej zlúčeniny: 1.1. 140-143 °C; 'H NMR (D2O, 300 MHz) δ 2,40 (s, 3H), 2,69 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,46 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 4,94 (m, 1H), 7,01 (m, 1H),
7,38 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,81 (m, 1H), MS (DCT/NH?) m/e 201 (M+H)+, 218 (M+NH4)+. Analýza pre C.9HioF2N20 . C7HgO3S vypočítané: 51,61 % C, 4,87 % H, 7,52 % N; nájdené: 51,37 % C, 4,89H, 7,40 % N.
[a]n -1,44° (c 0,1, MeOH).
Príklad 117
-Fluór-6-metyl-3-[2-(S)-azetidinylinetoxy | pyridín tozylát
117a. 3-Hydroxy-6-metyl-2-nitropyridín
5-Hydroxy-2-metylpyridín (23,6 g, 216 mmol) bol rozpustený v kone.
H2SO4 (50 ml) a ochladený na 0 °C. Počas doby jednej hodiny bola pridávaná
dýmavá HNO3 Roztok bol jednu hodinu miešaný pri teplote miestnosti, naliaty na ľad (400 g) a sfiltrovaný. Tuhé látky boli rozpustené v AcOEt a premyté soľankou (100 ml). Organické extrakty boli vysušené (MgSO4), rozpúšťadlo bolo odparené a výťažok bol 12,1 g (36,3 %) titulnej zlúčeniny T.t. 102-105 °C. ’H
NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,44 (s, 3H), 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 1H); MS (ESl-QIMS) m/e 153 (M+H)*. Analýza pre C6HeN2O3 vypočítané’ 46,76 % C, 3,92 % H, 18,18 % N; nájdené 46,65 % C, 3,98 % H, 18,10 % N
117b. 2-Ainiiio-3-hydroxy-6-metylpyridín
139
5-Hydroxy-6-metyl-2-nitropyridín z príkladu 117a (10,5 g, 68 mmol) bol zmiešaný s 10 % Pd/C (100 mg) v EtOH (100 ml) a roztok bol vo vodíkovej atmosfére miešaný 16 hodín. Zmes bola sfíltrovaná, skoncentrovaná a výťažok bol
8,40 g (99 %) titulnej zlúčeniny. T.t. 141-145 °C ’H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,14 (s, 3H), 6,22 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,5 Hz, IH); MS (DCT/NH3) m/e 125 (M+H)+, 142 (M+NH4)+.
117c. 2-Fluór-3-hydroxy- 6-metylpyridín
2-Amino-3-hydroxy-6-metylpyridín z príkladu 117b (8,35 g, 67,25 mmol) bol rozpustený vo vodnom HF (48 %, 100 ml) a ochladený na -5 °C. Bol pridávaný NaNO2 (5,2 g, 75,4 mmol) takou rýchlosťou, aby bola teplota udržovaná pod 0 °C. Keď bolo pridávanie skončené, bol roztok zahriaty na 30 °C. Po tridsiatich minútach bol roztok ochladený na 0 °C a neutralizovaný prídavkom NaOH (20 % aq). Vodná zmes bola extrahovaná etylacetátom. Organické extrakty boli vysušené (MgSO4) a rozpúšťadlo bolo odparené. Surový produkt bol chromatografovaný (silikagél; hexán/AcOEt 1:1) a poskytol 4,68 g (54,7 %) titulnej zlúčeniny. T.t. 133-135 °C. 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) Ô 2,29 (s,
3H), 6,98 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8 Hz, 1H); MS (DCf/NH3) m/e 128 (M+H)+, 145 (M+NH4)+. Analýza pre CeHeFNO vypočítané: 56,69 % C, 4,76 % H, 11,02 % N; nájdené: 56,72 % C, 4,73 % H, 11,03 % N.
117d. 2-Fluór-6-metyl-3-[l-Cbz-2-(S)-azetidinylmetoxyJpyridín
2-Fluór-3-hydroxy-6-metylpyridín z príkladu 117c (1 g, 7,87 mmol), 1Cbz-2-(S)-azetidínmetyl tozylát (2,37 g, 7,5 mmol, pripravený ako pre príklad 105) a KOH (0,66 g, 1 1,76 mmol) boli zmiešané v DMF (25 ml), jednu hodinu zahrievané na 90 °C, ochladené na 20 °C a naliate do soľanky (100 ml). Vzniknutá zmes bola extrahovaná éterom Spojené Et2O extrakty boli premyté 50 %nou soľankou a vysušené (MgSO4). Rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu, surový produkt bol chromatografovaný (silikagél; hexán/AcOEt 3:1) a poskytol 1,3 1
140 g (53 %) titulnej zlúčeniny. 'H NMR (DMSO-d6, 120 °C, 300 MHz) δ 2,26 (m, IH), 2,33 (s, 3H), 2,48 (m, IH), 3,82-3,88 (m, 2H), 4,19 (q, J = 3 Hz, IH),
4,35 (q, J = 4,5 Hz, IH), 4,53 (m, IH), 5,01 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8 Hz, IH),
7,28 (m, 5H), 7,43 (m, IH); MS (DCI/NH3) m/e 331 (M+H)+, 348 (M+NH4)+ Analýza pre C18H19FN2O3 vypočítané: 65,44 % C, 5,8 % H, 8,48 % N; nájdené: 65,04 % C, 5,86 % H, 8,44 % N. [a]D -70,38° (c 1, MeOH).
117e. 2-Fluór-6-inetyl-3-[2-(S)-azetidinylmetoxy]pyridín tozylát
2-Fluór-6-metyl-3-[l-Cbz-2-(S)-azetidinylmetoxy]pyridín z príkladu 117d (714 mg, 2,16 mmol) bol zmiešaný s 10 % Pd/C (50 mg) a monohydrátom kyseliny p-toluénsulfónovej (830 mg, 4,36 mmol) v 30 ml EtOH a zmes bola 16 hodín miešaná v atmosfére vodíka. Zmes bola sfiltrovaná, skoncentrovaná, zvyšok bol rozmiešaný s éterom a produkt bol rekryštalizovaný zo zmesi etylacetát/éter za vzniku 480 mg (60 %) titulnej zlúčeniny. T.t. 141-143 °C. ‘H NMR (D2O, 300 MHz) δ 2,40 (s, 6H), 2,65-2,71 (m, 2H), 4,07-4,16 (m, 2H), 4,43 (d, J =
4,5 Hz, 2H), 4,81-4,95 (m, IH), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (dd, J = 8,0, 2,5 Hz, IH), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 2H); MS (DCI/NH3) m/e 197 (M+H)+, 214 (M+NH4) + . Analýza pre C10H13FN2O . C7H8O3S vypočítané: 55,42 % C, 5,75 % H, 7,60 % N; nájdené: 55,27 % C, 5,69 % H, 7,44 % N [a]n -3,2° (c 1, MeOH).
Príklad 11 8
2-Fluór-6-nietyl-3-[2-(R)-azetidinylmetoxy]pyridín tozylát
118a. 2-Fluór-6-metyl-3-| 1-Cbz-2-(R)-azetidinylmetoxy]pyridín
2-Fluór-3-hydroxy- 6-metylpyridin z príkladu 117c (0,5 g, 3,47 mmol), 1Cbz-2-(R)-azetidinmetyl tozylát (1,1 g, 3,9 mmol) z príkladu 98a a KOH (0,3 g,
5,33 mmol) boli zmiešané v DMF (5 ml), dve hodiny zahrievané na 80 °C,
141 ochladené na teplotu miestnosti a naliate do nasýteného roztoku NH4CI (100 ml). Vzniknutá zmes bola extrahovaná éterom, spojené Et2O extrakty boli premyté 50 %-nou soľankou a vysušené (MgSO4). Rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu, surový produkt bol chromatografovaný (silikagél; hexán/AcOEt 9:1 až 7.3) a poskytol 592 mg (51,7 %) titulnej zlúčeniny. *H NMR (DMSO-dfi, 120 °C, 300 MHz) δ 2,22 (m, IH), 2,33 (s, 3H), 2,41 (m, IH), 3,83-3,88 (m, 2H), 4,19 (q, J = 3 Hz, IH), 4,35 (q, J = 5 Hz, IH), 4,53 (m, IH), 5,01 (s, 2H),), 7,01 (d, J = 8 Hz, IH), 7,28 (m, 5H), 7,43 (m, IH); MS (CT/NH3) m/e 33 1 (M+H)4, 348 (M+NH4)*. Analýza pre CisH]9FN2O3 vypočítané: 65,44 % C, 5,8 % H, 8,48 % N; nájdené: 65,19 % C, 5,95 % H, 8,69 % N. [oc]D +68,15° (c 1, MeOH).
118b. 2-FIuór-6-metyl-3-[2-(R)-azetidinylmetoxy]pyridín tozylát
2-Fluór-6-metyl-3-[ 1 -Cbz-2-(R)-azetidinylmetoxy]pyridín z príkladu 118a (500 mg, 1,51 mmol) bol zmiešaný s 10 % Pd/C (50 mg) a monohydrátom kyseliny p-toluénsulfónovej (600 mg, 3,15 mmol) v 30 ml EtOH a zmes bola 16 hodín miešaná v atmosfére vodíka. Zmes bola sfiltrovaná, skoncentrovaná, zvyšok bol rozmiešaný s éterom a produkt bol rekryštalizovaný zo zmesi etylacetát/éter za vzniku 270 mg (50 %) titulnej zlúčeniny. T.t. 158-160 °C. ’H NMR (D2O, 300 MHz) δ 2,40 (s, 6H), 2,65-2,70 (m, 2H), 4,07-4,18 (m, 2H), 4,42 (d, J =
4,5 Hz, 2H), 4,91-4,95 (m, IH), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, IH), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H); MS (DCT/NH3) m/e 197 (M+H)+, 214 (M+NH4)+. Analýza pre Cl0Hi3FN2O C7HgO3S . 0,4 H2O vypočítané: 54,36 % C, 5,85 % H, 7,46 % N, nájdené: 54,48 % C, 5,81 % H,
7,28 % N. [α]ο +2,05° (c 1, MeOH)
Príklad 1 1 9
6-Metoxy-3-|2-(R)-azctidinylmetoxy|pyridín tozylát
142
119a. 5-Acetoxy-2-metoxypyridín
K 47,6 ml bórtrifluorid eterátu (387 mmol, Aldrich) ochladenému na -10
°C bolo pod dusíkom pridaných 24 g (193 mmol, Aldrich) 5-amino-2metoxypyridínu rozpusteného v 100 ml dimetoxymetánu. Takou rýchlosťou, aby teplota bola udržovaná pod 0 °C bol potom pridávaný terc, butylnitrit (20,2 ml, 193 mmol, Aldrich). Po jednej hodine pri -10 °C bol k reakčnej zmesi pridaný pentán (400 ml), pentánový roztok bol dekantovaný, zvyšok bol premytý chladným éterom a rozpustený v 200 ml acetanhydridu. Vzniknutý roztok bol 1 hodinu zahrievaný na 100 °C ± 5 °C. Rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu, zvyšok bol suspendovaný v nasýtenom vodnom roztoku Na2CO3 (200 ml) a extrahovaný etyléterom (3 x 200 ml). Eterový roztok bol vysušený (MgSO4), rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu a surový produkt bol chromatografovaný na silikagéli eluovaním 95:5 až 80:20 zmesou hexán/etylacetát a poskytol 7,3 g (20,7 %) titulnej zlúčeniny. MS (Cľ/NH3) m/e 168 (M+H)*, 185 (M+NH4)+; 'H NMR (CDClj, 300 MHz), δ 2,30 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 6,75 (d, J = 9,0 Hz, IH), 7,35 (dd, J = 2,5, 9,0 Hz, IH), 7,95 (d, J = 3,0 Hz, IH). Analýza pre CgHgNCh vypočítané: 57,48 % C, 5,43 % H, 8,38 % N, nájdené: 57,46 % C, 5,40 % H, 7,99 % N.
119b. 2-Metoxy-5-liydroxypyridín
Produkt z príkladu 1 19a (608 g, 40,7 mmol) bol pri 0 °C rozpustený vo 20 %-nom vodnom NaOH (50 ml), roztok sa nechal ohriať na teplotu miestnosti a bol 3 hodiny miešaný. Roztok bol neutralizovaný pridaním HCI a vodná zmes bola extrahovaná etylacetátom. Organické extrakty boli premyté vodou a soľankou, potom vysušené (MgSO4) a rozpúšťadlo bolo odparené. Výťažok bol 5,05 g (99 %). Produkt bol rekryštalizovaný zo zmesi etylacetát/hexán a získalo sa 3,6 g (70,6 %) titulnej zlúčeniny. T t. 80-82 °C, MS m/e 126 (M+H)*, 143 (M+NH4)·; 'H NMR (CDC13, 300 MHz) , δ 3,88 (s, 3H), 6,69 (d, J = 9,0 Hz, IH), 7,23 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz, IH), 7,78 (d, J = 3,0 Hz, IH). Analýza pre C6H7NO2 vypočítané: 57,59 % C, 5,64 % H, 11,19 % N, nájdené- 57,55 % C,
5,62 % H, 1 1,13 % N.
143
119c. 6-Metoxy-3-[l-Cbz-2-(R)-azetidinylmetoxy]pyridín
3-Hydroxy-6-metoxypyridín z príkladu 119b (514 mg, 4,1 mmol), 1-Cbz-
2-(R)-azetidinmetyl tozylát (1,2 g, 3,26 mmol) z príkladu 98a a KOH (335 mg, 6 mmol) boli zmiešané v DMF (10 ml), 3 hodiny zahrievané na 80 °C, ochladené na teplotu miestnosti a naliate do roztoku Na2CO3 (100 ml). Vzniknutá zmes bola extrahovaná éterom, spojené Et2O extrakty boli premyté 50 %-nou soľankou a vysušené (MgSO4). Rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu, surový produkt bol chromatografovaný (silikagél; hexán/AcOEt 9:1 až 7:3) a poskytol 672 mg (67,2 %) titulnej zlúčeniny. *H NMR (DMSO-dc, 120 °C, 300 MHz) δ 2,20 (m, IH), 2,37 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 3,82-3,88 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 4,27 (m, 1H),
4,52 (s, 1H), 5,02 (s, 1H),), 6,67 (d, J = 11 Hz, 1H), 7,26-7,32 (m, 6H), 7,83 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (DCT/NH3) m/e 331 (M+H)+, 348 (M+NH4)*. Analýza pre CigH2o N2O4 vypočítané: 65,84 % C, 6,14 % H, 8,53 % N; nájdené: 65,98 % C,
6,23 % H, 8,51 % N
119d. 6-Metoxy-3-[2-(R)-azetidinylmetoxy]pyridín tozylát
6-Metoxy-3-[l-Cbz-2-(R)-azetidinylmetoxy]pyridín z príkladu 119c (300 mg, 0,91 mmol) bol zmiešaný s 10 % Pd/C (50 mg) v 30 ml EtOH a zmes bola 16 hodín miešaná v atmosfére vodíka. Zmes bola sfiltrovaná a skoncentrovaná. Surová voľná báza bola premenená na soľ pôsobením kyseliny ptoluénsulfónovej v etylacetáte. Zmes bola skoncentrovaná, zvyšok bol rozmiešaný s éterom a produkt bol prekryštalizovaný zo zmesi etylacetát/éter za vzniku 167 mg (33,9 %) titulnej zlúčeniny. T.t. 139-142 °C. 'H NMR (D2O, 300 MHz) δ 2,39 (s, 6H), 2,60-2,70 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 4,04-4,15 (m, 2H), 4,36 (d, J =
4,5 Hz, 2H), 4,95 (m, 1H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,36 (d , J = 8,0, Hz, 4H),
7,68 (d, J = 8,0 Hz, 4H), 7,75 (dd, J = 3,5, 9,5 Hz, IH), 7,91 (d, J = 3,0 Hz, 1H), MS (DCI/NH;.) m/e 195 (M+H)\ Analýza pre Ci0H|4N2O2 2 C7H8O3S vypočítané. 53,52 % C, 5,61 % H, 5,20 % N; nájdené: 53,24 % C, 5,68 % H, 5,07 % N. [a]n+3,35° (c 1, MeOH).
144
Príklad 120
5-Etoxy-3-]2-(R)-azetidiny Im etoxy] pyridín tozylát
120a. 3-BenzyIoxy-5-brónipyridín
NaH (60 % v minerálnom oleji) (40,9 g ,1,03 mol) v 800 ml DMF bol ochladený na 0 °C a pomaly bol pridávaný benzylalkohol (105 ml, 1,02 mol). Reakčná zmes bola pri 20 °C miešaná 1 hodinu, potom bol pridaný 3,5dibrómpyridín (200,4 g, 846 mmol) a zmes bola miešaná 16 hodín. Reakcia zmesi bola ukončená nasýteným roztokom NH4CI (500 ml), zmes bola zriedená 400
ml vody a extrahovaná Et2O. Spojené Et2O extrakty boli premyté 50 %-ným soľným roztokom a vysušené (MgSO4). Rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu a su rový produkt bol prekryštalizovaný z Et2O. Bol získaný titulný produkt (161 g, 72 %). 1.1. 63-68 °C; *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 5,1 (s, 6H), 7,35-7,50 (m, 6H), 8,27-8,37 (m, 2H), MS (CI/NH3) m/z 264, 266 (M+H)+.
120 b. 3-A m in O-5-benzyloxy pyridín
Produkt z príkladu 120a (41,3 g, 156 mmol), bromid meďný (22,43 g, 156 mmol), MeOH (275 ml) a kvapalný NH3 (50 ml) boli zmiešané do nerezového
reaktora a zahrievané na 130 °C 24 hodín. Zmes sa nechala ochladiť na teplotu okolia a potom bola skoncentrovaná. Zvyšok bol suspendovaný v 300 ml nasýte ného vodného roztoku Na2CO3 a extrahovaný CH2C12. Spojené CH2C12 roztoky boli premyté soľným roztokom, vysušené (MgSO4) a skoncentrované. Surový produkt bol chromatografovaný (silikagél; hexán / AcOEt, 9 . 1 až 7 : 3) a bola získaná titulná zlúčenina (15,6 g, 50 %): ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 5,10 (s,
6H), 7,30-7,45 (m, 6H), 8,20-8,30 (m, 2H); MS (Cľ/NH3) m/z 201 (M+H) + .
120c. 3-Acetoxy-5-benzyIoxypyridín
145
K bórtrifluorid eterátu (9,3 ml, 75 mmol) ochladenému na -15 °C bol pod dusíkom pridaný produkt z kroku 120b (10 g, 50 mmol) rozpustený v 100 ml DME. Takou rýchlosťou, aby teplota bola udržovaná pod -5 °C, bol potom pridávaný terc, butylnitrit (7,8 ml, 65 mmol). Po 10 minútach pri -10 °C bola reakcia ohriata na 5 °C a 30 minút miešaná. Potom bol k reakčnej zmesi pridaný pentán (200 ml), tuhá látka bola odsatá, premytá chladným éterom a rozpustená v acetanhydride (150 ml). Vzniknutý roztok bol zahrievaný na 70 °C pokým neprestal unikať N2. Rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu, zvyšok bol suspendovaný v nasýtenom vodnom roztoku Na2CO3 (150 ml) a extrahovaný Et2O. Et20 extrakt bol vysušený (Na2SO4), rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu a surový
produkt bol chromatografovaný (silikagél; zmesou hexán/AcOEt 6:1) a poskytol
2,0 g titulnej zlúčeniny; *H NMR (CDCI3, 300 MHz) , δ 2,35 (s, 3H), 5,15 (s,
2H), 7,15 (t, 1H, J = 3 Hz), 7,35-7,42 (m, 5H), 8,15 (d, 1H, J = 3 Hz), 8,30 (d, 1H, J = 3,0 Hz); MS (CT/NH3) m/z 244 (M+H)+, 261 (M+NH4)+.
120d. 3-Benzyloxy-5-hydroxypyridín
Produkt z kroku 120c (2 g, 8,4 mmol) bol rozpustený v metanole (15 ml) a bol pridaný K2CO3 (600 mg, 4,34 mmol). Po spotrebovaní východiskového materiálu bol roztok neutralizovaný vodným 1 N HCl. Zmes bola extrahovaná
Et20, organické extrakty boli vysušené (Na2SC>4) a skoncentrované. Surový produkt bol rozmiešaný s hexánom a poskytol titulnú zlúčeninu (1,3 g, 82 %) ako bielu tuhú látku: ’H NMR (DMSO, 300 MHz) δ 5,15 (s, 2H),), 6,80 (t, 1H, J = 3
Hz), 7,35-7,42 (m, 5H), 7,75 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 3 Hz), 9,95 (br s„ 1H); MS (CT/NH3) m/z 202 (M+H)+, 219 (M+NH4)+.
120e. 5-Benzyloxy-3-[l-Boc-2-(S)-azetidinylmetoxy]pyridín
1-Boc-2-(S)-azetidinylmetanol (36,5 g, 0,195 mol) bol rozpustený v 195 ml CH2CI2 a potom bol pridaný trietylamín (35,6 ml, 0,255 mol) a toluénsulfonylchlorid (48,5 g, 0,254 mol). Vzniknutá zmes bola 16 hodín miešaná pri tep146 lote miestnosti. Potom bol rýchlo pridaný 10 %-ný roztok NaOH a zmes bola jednu hodinu miešaná. Po rozdelení fáz bola vodná fáza extrahovaná ďalším CH2CI2 a po pripojení k organickej fáze bolo premyté roztokom NaHCOj a soľankou. Vzniknutý roztok bol vysušený (MgSO4), sfiltrovaný a vo vákuu skoncentrovaný za vzniku 63,1 g Boc-(S)-toluénsulfonyloxy-metylazetidínu (94,8 %).
Ďalej bolo potom na roztok 3-benzyloxy-5-hydroxypyridínu (350 mg, 1, 74 mmol, z kroku 120d) v DMF (20 ml) pôsobené tuhým KOH (154 mg, 2,74 mmol) a roztok bol miešaný 30 minút pri 80 °C. K tejto zmesi bol rýchlo pridaný Boc-(S)-toIuénsulfonyloxy-metylazetidín (585 mg, 1,74 mmol) rozpustený v DMF (5 ml) a zmes bola pri 80 °C 16 hodín miešaná. Koncentrovaním vo vákuu bol zo zmesi odstránený DMF, zvyšok bol zriedený vodou a extrahovaný AcOEt. Extrakty boli spojené, vysušené (Na2SO4), sfiltrované a koncentrované vo vákuu na 800 mg surového produktu. Tento materiál bol chromatografovaný (silikagél; hexán/AcOEt 10; 1) a poskytol titulnú zlúčeninu (575 mg, 90 %): ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,40 (s, 9H), 2,26-2,30 (m, 2H), 3,90-3,94 (m, 2H), 4,16 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,40-7,46 (m, 5H), 8,20 (br s, 2H); MS ( CT/NH3) m/e 371 (M+H)+.
120f. 5-Hydroxy-3-[ l-Boc-2-(S)-azetidiny!metoxy]pyridín
Produkt z kroku 120e (5,0 g, 13,51 mmol v MeOH (25 ml) bol v atmosfé re vodíka za prítomnosti 10 % Pd/C (200 mg) 4 hodiny miešaný. Zmes bola sfil trovaná a po skoncentrovaní sa získalo 3,4 g (92 %) titulnej zlúčeniny ako bezfarebný olej: ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,40 (s, 9H), 2,30 (m, 2H), 3,90 (t, J = 9 Hz, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 7,85 (m, IH), 7,95 (m, 1H); MS (CT/NH3) m/e 281 (M+H)+.
120g. 5-Etoxy-3-[I-Boc-2-(S)-azetidinyImetoxy|pyridín
147
Roztok 5-hydroxy-3-[l-Boc-2-(S)-azetidinylmetoxy]pyridínu (500 mg,
1,78 mmol), z kroku 120f) v dimetylformamide (15 ml) bol podrobený pôsobeniu tuhého KOH (170 mg, 107 mmol) a miešaný pri teplote miestnosti 30 minút. K tejto zmesi bol rýchlo pridaný etyl p-toluénsulfonát (430 mg, 2,14 mmol) a výsledná zmes bola pri 80 °C miešaná cez noc. Na odstránenie dimetylformamidu bola zmes skoncentrovaná, zvyšok bol zriedený vodou a extrahovaný AcOEt. Organické extrakty boli spojené, vysušené (MgSO4), sfiltrované a koncentrované vo vákuu na 1,0 g surového produktu. Tento materiál bol chromatografovaný (silikagél; hexán/AcOEt 1:1) a poskytol 537 mg (98 %) titulnej zlúčeniny: ‘H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,40 (s, 9H), 1,42 (t, J = 6 Hz, 3H), 2,30 (m, 2H),
3,92 (t, J = 9 Hz, 3H), 4,05 (t, J = 6 Hz, 3H), 4,16 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 7,95 (m, 2H); MS (Cľ/NH,) m/e 309 (M+H)+.
120h. 5-Etoxy-3-[ 2-(S)-azetidinylmetoxy]pyridín
K 5-etoxy-3-[l-Boc-2-(S)-azetidinyimetoxy]pyridínu z kroku 120g (540 mg, 1,75 mmol) bola pri 0 °C pridaná trifluóroctová kyselina (1,5 ml) v mety lénchloride (15 ml). Roztok bol miešaný 2 hodiny, nechal sa ohriať na teplotu miestnosti, potom bolo vodným 10 %-ným NaOH adjustované pH 11 a uskutočnená extrakcia s CH2CI2. Organická vrstva bola vysušená nad MgSO4 a skon-
centrovaná. Zvyšok bol chromatografovaný (silikagél; CHCl3/MeOH, 95:5) a poskytol voľnú bázu titulnej zlúčeniny (300 mg, 82 %): ’H NMR (CDCI3, 300
MHz) δ 1,42 (t, J = 6 Hz, 3H), 2,18 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 4,15 (q, J = 6 Hz, 2H), 6,75 (t, J = 3 Hz, 1H), 7,95 (t, J = 3 Hz, 2H); MS (CT/NH3) m/e 209 (M+H)+.
120i. 5-Etoxy-3-[ 2-(S)-azetidinylmetoxy]pyridín tozylát
Zlúčenina z kroku 120h (100 mg, 0,484 mmol) bola prevedená na soľ pôsobením p-toluénsulfónovej kyseliny v etanole za vzniku titulnej zlúčeniny (125 mg). 1.1. 105 °C (rozklad); [a]D 25 -6,8° (c=0,47, MeOH). ’H NMR (CDCI3, 300
148
MHz) δ 1,40 (t, J = 6 Hz, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 3,95 (q, J = 6 Hz, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,38 (d, J = 3 Hz, 2H), 4,98 (br, 1H), 6,95 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,65 (d , J = 6, Hz, 2H), 7,90 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 3,0 Hz, 1H); MS (CÍ/NH3) m/z 209 (M+H)+. Analýza pre CnH^NjCh . 1,2 TsOH . 0,8 H2O vypočítané: 54,28 % C, 6,39 % H, 6,53 % N; nájdené: 54,60 % C, 6,29 % H, 6,20 % N.
Príklad 121
2-Chlór-3-[ 2-(5)-azetidinylmetoxy]pyridín hydrochlorid
121a. 2-Chlór-3-[l-BOC-2-(»y)-azetidinylmetoxy]pyridín
K roztoku trifenylfosfínu (1,73 g, 6,6 mmol) v THF (26 ml) bol pridaný pri 0 °C dietyl azodikarboxylát (1,04 ml, 6,6 mmol) a reakčná zmes bola miešaná 15 minút. Potom bol pridaný l-BOC-2-(5)-azetidinmetanol (1,03 g, 5,5 mmol) a
2-chlór-3-pyridinol (785 mg, 6,0 mmol, Aldrich Chemical Co.). Reakčná zmes sa nechala pomaly ohriať na teplotu miestnosti a bola miešaná cez noc. Bolo odstránené rozpúšťadlo a zvyšok bol rozpustený v etylacetáte. Roztok bol premytý nasýteným vodným roztokom K2CO3 a soľankou, bol vysušený nad MgSO4 a skoncentrovaný. Zvyšok bol chromatografovaný na stĺpci silikagélu premývaním so zmesou etylacetátu a hexánu (1:4 až 1:1). Bola získaná titulná zlúčenina (611 mg). MS (DCI/NH3) m/z 299 (M+H)+.
121b. 2-CIilór-3-[ 2-(£)-azetidinyIinetoxy]pyridín hydrochlorid
K 2-chlór-3-[l-BOC-2-(A’)-azetidinylmetoxy]pyridínu z kroku 121a (469 mg, 1,66 mmol) bola pri 0 °C pridaná TFA (5 ml) v metylénchloride (5 ml) a zmes bola 30 minút miešaná. Prchavé zložky boli odstránené vo vákuu. Zvyšok bol zreagovaný s nasýteným roztokom K2CO3, potom extrahovaný metylénchloridom, vysušený (MgSO4) a skoncentrovaný. Zvyšok bol chromatografovaný na
149 stĺpci silikagélu premývaním so zmesou chloroform : metanol : NH4OH (10:1:0 až 10:1:0,5). Bola získaná voľná báza titulnej zlúčeniny (217 mg).
Báza (156 mg) bola rozpustená v metylénchloride (3 ml) a premenená na soľ pôsobením éteru nasýteného HCI. Získalo sa 142 mg titulnej zlúčeniny: 1.1. 155-156 °C; MS (DCr/NH3) m/z 199, 201 (M+H)+, 216 (M+NH4)+; 'H NMR (D2O, 300 MHz) δ 2,7-2,79 (m, 2H), 4,13-4,24 (m, 2H), 4,44-4,58 (m, 2H),
4,99 (m, 1H), 7,45 (dd, J = 4,8, 8,1 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 1,5, 8,2 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 1,4, 4,5 Hz, 1H). Analýza pre C<)HiiN2OCI . 1,0 HCI vypočítané: 45,98 % C, 5,14 % H, 1 1,91 % N; nájdené: 45,76 % C, 5,09 % H, 11,64 % N.
Príklad 122
2-Fluór-3-[ 2-(5)-azetidinylmetoxy] pyridín hydrochlorid
122a. 2-Fluór-3-hydroxypyridín
2-Amino-3-hydroxypyridín (8,25 g, 75 mmol, Aldrich) bol rozpustený v pyridín.fluorovodíku (100 g, Aldrich) a ochladený na 0 °C. Potom bol počas 30 minút pridávaný dusitan sodný (5,4 g, 78 mmol). Roztok bol ďalších 30 minút miešaný a potom pomaly pri 0 °C naliaty do 300 ml 25 %-ného NaOH. Vodná
zmes bola sfiltrovaná a potom extrahovaná CH2C12 (6 x 75 ml). Vodný roztok bol 20 %-ným vodným NaOH adjustovaný na pH 6 a extrahovaný AcOEt (6x 100 ml). Potom boli spojené AcOEt extrakty vysušené nad MgSO4 a skoncentrované. Zvyšok bol chromatografovaný (silikagél; hexán AcOEt 9:1 až 6.4) a poskytol
3,93 g titulnej zlúčeniny. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,75 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,11 (m, 1H); MS (DCT/NHj) m/z 114 (M+H)+, 13 1 (M+NH4)+.
122b. 2-Fluór-3-( l-Cbz-2-(.9)-azetidinylmetoxy] pyridín
Bolo postupované podľa príkladu 17a tak, že 5-bróm-9-chlórpyridin-3-ol a l-BOC-2-(S)-azetidínmetanol boli nahradené 2-fluór-3-hydroxypyridínom res150 pektíve 1-Cbz-2-(S)-azetidínmetanolom. Výťažok 56 %. *H NMR (DMSO-d6, 130 °C, 300 MHz) δ 7,72 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,30-7,20 (m, 5H), 7,17 (m, 1H), 5,01 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,41 (dd, J = 11,11 Hz, 1H), 4,5 (dd, J =
10,68 Hz, 1H), 3,90-3,85 (t, J = 7,26 Hz, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,25 (m, 1H). MS (DCT/NHj) m/e 317 (M+H)+, 334 (M+NH4)+.
122c. 2-FIuór-3-[ 2-(iV)-azetidinylmetoxy]pyridín hydrochlorid
2-Fluór-3-[l-Cbz-2-(5)-azetidinylmetoxy]pyridín (krok 122b, 1,1 g, 34,8 mmol) bol zmiešaný so 100 mg 5 % Pd/C v EtOH (25 ml) a 16 hodín miešaný v atmostére H2. Zmes bola sfiltrovaná a skoncentrovaná, surový produkt bol chromatografovaný (silikagél; CHC13 99:1 až 94:6) a dal 480 mg (76 %) voľnej bázy. Báza bola prevedená na soľ pôsobením 1 M chlorovodíka v éteri. Soľ bola trikrát prekryštalizovaná z EtOH/AcOEt/Et2O a získalo sa 150 mg titulnej zlúčeniny. ‘H NMR (D2O, 300 MHz) δ 7,81 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,35 (m, 1H),
4,97 (m, 1H), 4,5-4,48 (t, J = 2,04 Hz, 2H), 4,21-4,06 (m, 2H), 2,75-2,66 (tt, J = 6,95 Hz, 2H). MS (Cľ/NH3) m/z 183, 200 (M+NH4)+. Analýza pre C9HhN2OF . HCI . 0,3 H2O vypočítané: 48,24 % C, 5,56 % H, 12,50 % N; nájdené: 48,30 % C, 5,56 % H, 12,15 % N.
Príklad 123
6-Kyáno-3-[2-(£)-azetidinylmetoxy|pyridín hydrochlorid
123a. 3-Amino-6-brómpyridín
Zmes 2-bróm-5-nitropyridínu (30,75 g, 151,2 mmol), vody (250 ml) a octovej kyseliny (110 ml) bola zahriata na 45 °C. Takou rýchlosťou, aby sa teplota udržovala pod 53 °C, bol pridávaný železný prach (24,5 g, 439 mmol) a potom bola zmes pri 48 °C ± 5 °C miešaná 1 hodinu. Zmes bola ochladená na teplotu miestnosti, sfiltrovaná pomocou kremelinového filtra, ktorý bol premytý
151 etylacetátom. Vrstvy boli oddelené a vodná fáza bola extrahovaná etylacetátom. Spojené organické frakcie boli premyté nasýteným roztokom Na2CO3, soľným roztokom, vysušené nad MgSO4 a rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu. Zvyšok bol chromatografovaný (silikagél; hexán / AcOEt, 100:0 až 50:50) a získalo sa 20,4 g titulnej zlúčeniny : MS (CT/NH3) m/e 173 (M+H)+, 190 (M+NH4)+; 'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 6,86-6,90 (dd, IH, J = 8,5, 2,4 Hz), 7,21-7,23 (d, IH, J = 8,2 Hz), 7,85-7,86 (d, IH, J = 3 Hz).
123b. 3-Acetoxy-6-brómpyridín
K 25,6 ml bórtrifluorid eterátu (208 mmol, Aldrich) ochladenému na -15 °C bolo pod dusíkom pridaných 18 g (104 mmol) 3-amino-6-brómpyridínu (z kroku 123a hore) rozpusteného v 35 ml dimetoxyetánu. Potom bol pridávaný terc, butylnitrit (14,7 ml, 125 mmol, Aldrich) takou rýchlosťou, aby teplota bola udržovaná pod -0 °C. Na uľahčenie miešania bol potom pridaný dimetoxyetán (65 ml) a metylénchlorid (60 ml). Po 10 minútach pri -10 °C sa reakcia nechala ohriať na 5 °C a bola 30 minút miešaná. Potom bol k reakčnej zmesi pridaný pentán (400 ml), tuhá látka bola odsatá, premytá chladným éterom, vysušená na vzduchu a rozpustená v 125 ml acetanhydridu. Vzniknutý roztok bol 1 hodinu zahrievaný na 100 °C ± 5 °C. Rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu, zvyšok
bol suspendovaný v nasýtenom vodnom roztoku Na2CO3 a extrahovaný etyléterom. Eterový extrakt bol vysušený nad MgSO4, rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu a surový produkt bol chromatografovaný na silikagéli pri vymývaní 100:0 až 60:40 zmesou hexán/etylacetát a poskytol 13,6 g titulnej zlúčeniny; 'H NMR (CDCIj, 300 MHz) , δ 8,20 (m, IH), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,38 (d, J = 2,9,
7,5 Hz, IH), 2,35 (s, 3H). MS (CT/NH3) m/e 216 (M+H)+, 233 (M+NH4)+.
123c. 2-Bróm-5-hydroxypyridín
Produkt z kroku 123b (12,8 g, 60 mmol) bol rozpustený v 15 %-nom vodnom NaOH (50 ml) pri 0 °C, roztok sa nechal ohriať na teplotu miestnosti a bol
152 minút miešaný. Po spotrebovaní východiskového materiálu bol roztok neutralizovaný HCI. Vodná zmes bola extrahovaná etylacetátom. Organické extrakty boli premyté vodou a soľankou, potom vysušené (MgSO4), rozpúšťadlo bolo odparené a získalo sa 9,8 g titulnej zlúčeniny: 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) , δ 7,12-7,16 (dd, 1H, J = 3,2 Hz), 7,36-7,39 1 (d, 1H, J = 8,5 Hz,), 8,04-8,05 (d, 1H, J = 2,4 Hz). MS m/e 174 (M+H)+.
123d. 6-Bróm-3-[l-Boc-2-(S)-azetidinylmetoxy]pyridín
Produkt z príkladu 123c zreagoval s l-Boc-2-(S)-azetidinylmetanolom podľa postupu opísaného v príklade 17a. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,42 (s, 9H), 2,20-2,43 (m, 2H), 4,88 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 4,17 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz, 1H), 4,30-4,39 (m, 1H), 4,43-4,58 (m, 1H), 7,42 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,25-8,32 (m, 2H). MS (DCT/NH3) m/e 343 (M+H)+, 360 (M+NH4) + .
123e. 6-Kyáno-3-[l-BOC-2-(5)-azetidinylmetoxy]pyridín
K produktu z príkladu 123d (1,22 g, 3,60 mmol) v odplynenom DMF (10 ml) bol pridaný kyanid zinočnatý (0,295 g, 2,50 mmol) a tetra-
kis(trifenylfosfín)paládium (0,249 g, 0,20 mmol) a zmes bola 5 hodín zahrievaná na 80 °C. Na teplotu miestnosti ochladená zmes bola naliata do nasýteného roztoku bikarbonátu sodného. Vodná vrstva bola extrahovaná AcOEt (400 ml), vysušená (MgSO4) a skoncentrovaná vo vákuu. Surový produkt bol chromatografovaný (silikagél; AcOEt/hexán 1:1) a vznikol bezfarebný olej: *H NMR (CDCI3, 300 MHz) Ô 1,42 (s, 9H), 2,22-2,42 (m, 2H), 3,82-3,87 (m, 2H), 3,18 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz, 1H), 4,38-4,45 (m, 1H), 4,48-4,60 (m, 1H), 7,32-7,58 (m,
1H), 7,62 ( d, J = 11,5 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 4,0 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 290 (M+H)+, 307 (M+NH4)+.
123f. 6-Kyáno-3-[2-(1V)-azetidinyInietoxy]pyridín hydrochlorid
153
Produkt z príkladu 123e bol zbavený chrániacej skupiny a premenený na hydrochlorid postupom opísaným v príklade 17b: ’H NMR (CDCIj) δ 2,66-2,74 (m, 2H), 4,02-4,19 (m, 2H), 4,50 (d, 2H, J = 4,4 Hz), 4,84-4,99 (m, 1H), 7,63 (dd, 1H, J = 3,0, 11,5 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,48 (d, J = 3,0 Hz, 1H). MS (CÍ/NHj) m/z 190,00 (M+H)+, 207,00 (M+NH4)+. Analýza pre CioHuNjO . 1,0 HC1 . 1 Et2O . 0,1 H2O vypočítané: 53,18% C, 5,66 % H, 17,87 % N; nájdené: 53,07 % C, 5,46 % H, 17,87 % N.
Príklad 124
3-[ 2-(R)-azetidinylmetoxy]-5-bróm-6-metylpyridín tozylát
124a. 5-Bróm-6-metyl 3-[l-BOC-2-(R)-azetidinylmetoxy]pyridín
Zmes 5-bróm-3-hydroxy-6-metylpyridínu (1,10 g, 5,85 mmol) a KOH (0,52 g, 9,28 mmol) v DMF (20 ml) bola 1 hodinu zahrievaná na 80 °C a bol pridaný roztok 1 -BOC-2-(R)-toluénsulfonyloxymetylazetidínu (2,0 g, 5,86 mmol) v DMF (10 ml). Reakčná zmes bola cez noc zahrievaná na 80 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti bol hnedý roztok zriedený AcOEt (150 ml), premytý destilovanou vodou a soľankou, vysušený (Na2SO4) a vo vákuu skoncentrovaný. Surový produkt bol chromatografovaný (silikagél; AcOEt/hexán 1:1) a • vznikol bezfarebný olej (1,18 g, 56 %): ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,43 (s, 9H), 2,30 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 3,88 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 4,10 (dd, 1H, J = 7,2 Hz), 4,29 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 7,44 ( d, 1H, J = 2,7 Hz,), 8,18 (d, 1H, J = 2,7 Hz). MS (DCT/NH3) m/e 357 (M)+.
I24b. 3-| 2-(R)-Azetidinylmetoxy]-5-bróm-6-metyIpyridín
Roztok zlúčeniny z príkladu 124a (0,5 g, 1,40 mmol) v CH2C12 (6 ml) bol ochladený ľadovým kúpeľom na 0 °C a prikvapkávacím lievikom bola po kvapkách pridaná trifluóroctová kyselina (3 ml). Reakčná zmes bola 2 hodiny pri 0
154 °C miešaná. Zmes bola vo vákuu skoncentrovaná, vzniknutý zvyšok bol vzatý do AcOEt (40 ml) a premytý vodným 1 M K2CO3. Alkalické premývacie kvapaliny boli spojené, nasýtené soľankou a znovu niekoľkokrát extrahované AcOEt, aby sa získal ďalší produkt. Spojené organické extrakty boli vysušené (Na2SO4) a skoncentrované vo vákuu. Surový produkt bol chromatografovaný (silikagél, CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 80:19:1) a vznikol bezfarebný olej (0,33 g, 92 %): 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2,30 (m, 3H), 2,57 (s, 3H), 3,48 (m, IH), 3,71 (q, 2H, J = 8,0 Hz), 4,01 (m, 2H), 4,28 (m, IH), 7,41 (d, IH, J = 2,7 Hz), 8,15 (d, IH, J = 2,7 Hz). MS (DCr/NH3) m/e 257 (M)+.
124c. 3-( 2-(R)-Azetidinylmetoxy]-5-bróm-6-metyIpyridin tozylát
K roztoku 3-[2-(R)-azetidinylmetoxy]-5-bróm-6-metylpyridínu (0,32 g,
1,24 mmol) z príkladu 124b v EtOH (5 ml) bol pridaný monohydrát kyseliny ptoluénsulfónovej (0,23 g, 1,21 mmol). Reakčná zmes bola pri teplote miestnosti 30 minút miešaná a skoncentrovaná vo vákuu. Zvyšok bol vzatý do MeOH (2 ml) a rozmiešaný s éterom. Precipitát bol odfiltrovaný, vysušený a poskytol tuhú bielu látku (0,48 g, 91 %): 1.1. 142-144 °C; [a]D 23 +5,2° (c 0,5, MeOH). ’H NMR ( D2O, 300 MHz) δ 2,39 (s, 3H), 2,55 (m, 3H), 2,67 (q, 2H, J = 8,5 Hz), 4,09 (m, 2H), 4,37 (d, 2H, J = 4,4 Hz), 4,92 (m, IH), 7,35 (d, 2H, J = 7,7 Hz),
7,68 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,75 (d , IH, J = 2,8 Hz), 8,16 (d, IH, J = 2,7 Hz); MS (DCT/NH3) m/z 257 (M+H) + . Analýza pre CioHi3BrN20 . TsOH vypočítané.
47,56 % C, 4,93 % H, 5,62 % N; nájdené: 47,42 % C, 5,13 % H, 6,59 % N
Príklad 125
5-Bróm-6-fluór-3-[ 2-(R)-azetidinylmetoxy]pyridín tozylát
Voľná báza titulnej zlúčeniny bola pripravená podľa postupov opísaných v príklade 31 tak, že I-terc.butyloxy-(2.S')-azetidínmetanol tam uvedený bol nahradený enantiomérnym materiálom, 1-terc.butyloxy-(2/?)-azetidínmetanolom. Tozylát bol pripravený pridaním ekvivalentu monohydrátu kyseliny p155 toluénsulfónovej k etanolovému roztoku 5-[2-(R)-azetidinylmetoxy]-3-bróm-2fluórpyridínu. Prchavé komponenty boli odstránené vo vákuu a zvyšok bol rozmiešaný s Et2O, potom vysušený vo vákuu a poskytol titulnú zlúčeninu ako bielu tuhú látku: t.t. 238-240 °C; [a]D 21 8,4° (c 0,5, MeOH); Ή NMR ( DMSO-c/6) δ
2,29 (s, 3H), 2,39 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 3,93 (m, 2H), 4,36 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,73 (m, 1H), 7,11 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 8,00 (m, 1H), 8,08 (dd, 1H, J = 2,4, 4,9 Hz), 8,85 (br s, 2H); MS ( CT/NH3) m/z 261, 263 (M+H)+. Analýza pre CsHioBrFNzO . 1,7 TsOH . 0,5 H2O vypočítané: 44,17 % C, 4,44 % H, 5,10 % N; nájdené: 44,07 % C, 4,08 % H, 4,70 % N.
Príklad 126
5-EtyI-6-fluór-3-[ 2-(S)-azetidinylmetoxy]pyridín
126a. 3-Bróm-2-fluór-5-nitropyridín
3-Bróm-2-chlór-5-nitropyridín (119 g, 0,500 mol, pripravený podľa V. Kochá a S. Schnatterera, Syníhesis, 1990, 497-498), fluorid draselný (79,5 g,
1,37 mol) a tetrafenylfosfóniumbromid (109 g, 0,260 mol) boli zmiešané v acetonitrile (1,5 1) a 4 dni zahrievané k varu pokým GLC neukázala úplné spotrebovanie 3-bróm-2-chlór-5-nitropyridínu. Vo vákuu bol objem zmesi zredukovaný na 750 ml a potom bola zvyšná kvapalina zriedená 2 1 éteru. Zmes bola sfiltrovaná a fíltrát skoncentrovaný. Zvyšok bol rozmiešaný s horúcim hexánom a spojené hexánové extrakty skoncentrované poskytli 62,8 g (54 %) titulnej zlúčeniny: 'H NMR ( DMSO-í/í 300 MHz) δ 9,14 (m, 2H).
126b. 5-Amino-3-bróm-2-fluórpyridín
K roztoku 3-bróm-2-fluór-5-nitropyridínu z príkladu 126a hore (5,0 g, 23 mmol) v MeOH (100 ml) bol pridaný dihydrát chloridu cínatého. Zmes bola zahrievaná k varu 3 hodiny, potom ochladená na teplotu okolia a skoncentrovaná
156 vo vákuu. Zvyšok bol zriedený nasýteným vodným roztokom NaHCO3 a AcOEt a vzniknutá emulzia bola sfiltrovaná. Filtrát bol naliaty do deliaceho lievika a vrstvy boli rozdelené. Vodná vrstva bola extrahovaná AcOEt. Spojené organické extrakty boli premyté soľankou, vysušené (MgSO4) a skoncentrované. Po vyčistení chromatografiou (silikagél; hexán/AcOEt, 70:30) získalo sa 3,61 g (83 %) titulnej zlúčeniny ako žltej tuhej látky : 1.1. 91-92 °C; ’H NMR (CDC13, 300 MHz) , Ô 7,15 (dd, J = 2,5, 7,5 Hz, IH), (dd, J = 2,0, 2,5 Hz); MS (DCT/NH3) m/z 191, 193 (M+H)+, 208, 210 (M+NH4)+.
126c. 5-Amino-2-fIuór-3-vinylpyridín
K miešanému roztoku 5-amino-3-bróm-2-fluórpyridínu z kroku 126b hore (3,25 g, 17,0 mmol) v toluéne (20 ml) bol pridaný tributyl(vinyl)cín (Aldrich,
7,64 g, 20,4 mmol), potom tetrakis(trifenylfosfín) paládium (Aldrich, 0,63 g, 1,7 mmol). Reakčná zmes bola 24 hodín zahrievaná na 100 °C. Rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu a zvyšok bol čistený stĺpcovou chromatografiou (silikagél;
AcOEt/hexán, 4:6). Požadovaný materiál bol získaný ako béžová tuhá látka (2,30 g, 98 %): ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 3,61 (br s, 2H) 5,44 (d, J = 11,5
Hz, IH), 5,83 (d, J = 17,5 Hz, IH), 6,66 (m, IH), 7,18 (dd, J = 3,0 Hz, 5,0 Hz IH), 7,52 (m, IH); MS (CT/NH3) m/z 139 (M+H)+, 156 (M+NH4)+.
126d. 5-Amino-3-etyl-2-fluórpyrid í n
Roztok 5-amino-2-fluór-3-vinylpyridínu z kroku 126c hore (2,30 g, 16,6 mmol) v MeOH (50 ml) bol pridaný k suspenzii 10 % paládia na aktívnom uhlí (Aldrich, 0,10 g) v MeOH (75 ml). Zmes bola na 48 hodín umiestnená do atmosféry H2 (balón). Katalyzátor bol odstránený filtráciou, rozpúšťadlo bolo odparené a bola získaná titulná zlúčenina ako béžová tuhá látka (2,31 g, 99 %): ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,58 (q, J = 7,5 Hz, 2H),
6,96 (dd, J = 3,0, 5,1 Hz, IH), 7,45 (m, IH); MS (CÍ/NH3) m/z 141 (M+H)+, 158 (M+NH4)+.
157
126e. 5-Acetoxy-3-etyl-2-fluórpyridín
K miešanému roztoku 5-amino-3-etyl-2-fluórpyridínu z kroku 126d hore (2,30 g, 16,4 mmol) v zmesi dimetoxyetán:CH2CI2 3:1 (50 ml) bol pri -10 °C pomaly pridávaný bórtrifluorid eterát (Aldrich, 4,25 ml, 34,5 mmol). V priebehu 15 minút bol pridávaný terc, butylnitrit (Aldrich, 2,34 ml, 19,7 mmol) tak, aby bola teplota udržovaná pod -5 °C. Reakcia bola ohriata na 0 °C a bola 30 minút miešaná. K reakčnej zmesi bol pridaný pentán (500 ml) a tuhý diazónium fluoroborát bol odfiltrovaný. Diazóniová soľ bola rozpustená v acetanhydride (40 ml) a 2 hodiny zahrievaná na 95 °C (vývin dusíka bol zaznamenaný pri 85 °C). Rozpúšťadlo bolo odparené, zvyšok bol rozpustený v Et2O (250 ml), premytý nasýteným vodným roztokom NaHCO3 (2 x 150 ml). Spojené organické fázy boli premyté soľankou (50 ml), vysušené (MgSO4) a skoncentrované. Surový produkt bol vyčistený stĺpcovou chromatografiou (silikagél; AcOEt/hexán 4:6) a poskytol titulnú zlúčeninu ako žltý olej (2,22 g, 74 %); ’H NMR (CDC13, 300 MHz) , δ 1,26 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,67 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 7,35 (dd, J = 2,5, 8,0 Hz, 1H), 7,84 (m, 1H); MS (C1/NH3) m/z 184 (M+H)+, 201 (M+NH4)'.
126f. 3-Etyl-2-fluór-5-hydroxypyridín
K miešanému roztoku 5-acetoxy-3-etyl-2-fluórpyridínu z kroku 126e hore φ (2,22 g, 12,1 mmol) v MeOH (50 ml) bol pridaný K2CO3 (0,84 g, 6,10 mmol).
Reakčná zmes sa nechala miešať 24 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo bolo odparené a zvyšok bol zriedený Et2O (100 ml) a vodou (100 ml). Fázy boli rozdelené, vodná fáza bola neutralizovaná (pH 7) 1 N vodným HCI a extrahovaná dietyléterom (2 x 100 ml). Spojené éterové extrakty boli premyté soľankou (50 ml), vysušené (MgSO4) a rozpúšťadlo bolo odparené. Surový produkt bol vyčistený stĺpcovou chromatografiou (silikagél; AcOEt/hexán 4:6) a poskytol požadovaný materiál ako našedlú tuhú látku (1,18 g, 69 %): ‘H NMR (CDC13, 300 MHz), δ 1,24 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,63 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 7,24 (dd, J = 2,0, 5,0 Hz, 1H), 7,62 (m, 1H); MS (CT/NH3) m/z 142 (M+H)+, 159 (M+NH4)+.
158
126g. 5-[ 1-Terc. butyloxy-(2S)-azetidinylmetoxyJ-3-etyl-2-fluórpyridín
K roztoku 3-etyl-2-fluór-5-hydroxypyridínu z príkladu 126f (0,53 g, 3,8 mmol) v DMF (10 ml) bol pridaný práškový hydroxid draselný (JT Baker, 0,34 g, 6,1 mmol) a reakčná zmes bola pri teplote miestnosti miešaná 1,5 hodiny, pokým sa KOH nerozpustil. Potom bol pridaný (5)-1-(terc.butyloxykarbonyl)-2-(ptoluénsulfonyl-oxymetyl)azetidín z príkladu 10c (1,28 g, 3,8 mmol) a reakčná zmes bola 18 hodín zahrievaná na 80 °C. Po ochladení na teplotu okolia bol roztok zriedený vodou (50 ml) a extrahovaný AcOEt (3 x 30 ml). Spojené organické extrakty boli premyté soľankou (25 ml), vysušené (MgSO4) a rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu. Surový produkt bol vyčistený chromatografíou (sílikagél; AcOEt/hexán 3:7) a poskytol titulnú zlúčeninu ako žltý olej (0,93 g, 79 %): 'H NMR (CDC13, 300 MHz) , δ 1,23 (t, J = 7,7 Hz, 3H), 1,42 (s, 9H),
2,33 (m, 2H), 2,62 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 3,90 (m, 2H), 4,11 (dd, J = 3,0, 7,0 Hz, 2H), 4,29 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,68 (m, 1H); MS (CT/NH3) m/z 311 (M+H)+, 328 (M+NH4)+.
1261i. 5-[(2S)-azetidinylmetoxy]-3-etyl-2-fluórpyridín tozylát
Roztok skondenzovaného produktu z kroku 126g hore (0,93 g, 3,0 mmol) bol rozpustený v suchom CH2CI2 (10 ml) a ochladený na 0 °C. Bola pridaná trifluóroctová kyselina (Aldrich, 10 ml) a roztok sa nechal 1 hodinu miešať pri 0 °C. Reakčná zmes bola opatrne naliata do nasýteného vodného NaHCO3 (50 ml) a extrahovaná AcOEt (3 x 30 ml). Spojené éterové extrakty boli premyté soľankou (25 ml), vysušené (MgSO4) a rozpúšťadlo bolo odparené. Surový produkt bol vyčistený stĺpcovou chromatografíou (silikagél; MeOH/CH2C12 1:9, potom CHCIj/MeOH/NH4OH 80:20:1) a poskytol voľnú bázu titulnej zlúčeniny ako žltý olej (0,22 g, 35 %). Olej bol rozpustený v EtOH, ochladený na 0 °C a bol pridaný monohydrát kyseliny p-toluénsulfónovej (Aldrich, 0,20 g, 1,0 mmol). Po tridsať minútovom miešaní pri 0 °C bolo rozpúšťadlo odparené, zvyšok bol rozmiešaný s Et2O a bola získaná šedobiela tuhá látka (0,27 g, 24 % z izolovaného voľného amínu): 1.1. 106-108 °C; voľná báza [a]»21 -20,4° (c 0,6, CH2CI2); 'H
159
NMR (DMSO-í/6) δ 1,18 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 2,28 (s, 3H), 2,39 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,61 (q, 2H, J = 7Hz), 3,85 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,37 (m, 2H), 4,70 (m, 1H), 7,10 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,54 (dd, 1H, J =
3,5 Hz), 7,78 (m, 1H), 8,83 (br s, 2H); MS (CT/NH3) m/z 211 (M+H)\ 228 (M+NH4)+. Analýza pre CnHis FN2O . 1,5 TsOH vypočítané: 55,11 % C, 5,81 % H, 6,24 % N; nájdené: 54,94 % C, 5,86 % H, 6,23 % N.
Príklad 127
2-Chlór-3-metyl-5-[(2R)-azetidinylmetoxy]pyridín citrát
Titulná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 25 kroky a a b s tým rozdielom, že (ó’)-l-terc.butyloxykarbonyl-2-azetidínmetanol tam uvedený bol zamenený za (/?)-l-terc.butyloxykarbonyl-2-azetidínmetanol. T.t. 104-106 °C; [a]o25 +10,3° (c 0,3, MeOH); MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+; *H NMR (D2O, 300 MHz) δ 2,27 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,41-2,91 (m, 8H), 4,08-4,13 (m, 2H), 4,40 (d, J = 4 Hz, 1H), 4,93 (m, 1H), 7,49 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 3,1 Hz, 1H ; Analýza pre Ci0Hi3CIN2O . C6HSO7 vypočítané:
47,45 % C, 5,19 % H, 6,92 % N; nájdené: 47,16 % C, 5,48% H, 7,08 % N.
Príklad 128
5-[(2R)-azctidinylinetoxy]-2-brómpyridín tozylát
128a. 5-Amino-2-brómpyridín
Zmes 2-bróm-5-nitropyridínu (Aldrich, 30,75 g, 151,5 mmol), vody (250 ml) a octovej kyseliny (110 ml) bola zahriata na 45 °C. Takou rýchlosťou, aby sa teplota udržovala pod 53 °C bol pridávaný železný prach a potom bola zmes pri 48 °C ± 5 °C miešaná 1 hodinu. Zmes bola ochladená na teplotu miestnosti, sfiltrovaná pomocou kremelinového filtra a premytého potom etylacetátom. Vrstvy boli oddelené a vodná fáza bola extrahovaná etylacetátom. Spojené orga160 nické frakcie boli premyté nasýteným roztokom Na2CO3, soľným roztokom, vysušené nad MgSO4 a rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu. Zvyšok bol chromatografovaný na silikagéli vymývaním 100:0 až 50:50 zmesou hexán : etylacetát a získalo sa 20,4 g titulnej zlúčeniny : ‘H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 6,88 (dd, IH, J = 8,5, 2,4 Hz), 7,22 (d, IH, J = 8,2 Hz), 7,85 (d, IH, J = 3 Hz). MS (CI/NHj) m/e 173 (M+H)+, 190 (M+NH4)+
128b. 5-Acetoxy-2-brómpyridín
K 25,6 ml bórtrifluorid eterátu (208 mmol, Aldrich) ochladenému na -15 °C bolo pod dusíkom pridaných 18 g (104 mmol) 5-amino-2-brómpyridínu z kroku 128a hore, rozpustených v 35 ml dimetoxyetánu. Potom bol pridávaný terc, butylnitrit (14,7 ml, 125 mmol, Aldrich) takou rýchlosťou, aby teplota bola udržovaná pod 0 °C. Potom bol pridaný dimetoxyetán (65 ml) a metylénchlorid (60 ml). Po 10 minútach pri -10 °C sa reakcia nechala ohriať na 5 °C a bola 30 minút miešaná. Potom bol k reakčnej zmesi pridaný pentán (400 ml), tuhá látka bola odsatá, premytá chladným éterom, vysušená na vzduchu a rozpustená v 125 ml acetanhydridu. Vzniknutý roztok bol 1 hodinu zahrievaný na 100 °C ± 5 °C. Rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu, zvyšok bol suspendovaný v nasýtenom f vodnom roztoku Na2CO3 a extrahovaný etyléterem. Eterový roztok bol vysušený
nad MgSO4, rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu a surový produkt bol chromatografovaný na silikagéli pri vymývání 100:0 až 60.40 zmesou hexán/etylacetát a poskytol 13,6 g titulnej zlúčeniny; ’H NMR (CDC13, 300 MHz) , δ 2,35 (s, 3H), 7,37 (dd, IH), 7,51 (d, IH), 8,19-8,21 (m, IH). MS (CT/NH3) m/e 216 (M+H)+, 233 (M+NH4)+.
128c. 2-Bróm-5-hydroxypyridín
5-Acetoxy-2-brómpyridín (12,8 g, 60 mmol) z kroku 128b bol rozpustený v 15 %-nom vodnom NaOH (50 ml) pri 0 °C, roztok sa nechal ohriať na teplotu miestnosti a bol 60 minút miešaný. Po spotrebovaní východiskového materiálu
161 bol roztok neutralizovaný 1 N HCI. Vodná zmes bola extrahovaná etylacetátom (3 x 200 ml). Organické extrakty boli premyté soľankou (4 x 50 ml), vodou (2 x 50 ml), vysušené (MgSO4), rozpúšťadlo bolo odparené a získalo sa 9,8 g titulnej zlúčeniny: *H NMR (CDC!3, 300 MHz) , Ô 7,14 (dd, IH, J = 3,2 Hz), 7,37 (d, IH, J = 8,5 Hz), 8,04 (d, IH, J = 2,4 Hz). MS (CT/NH3) m/z 174 (M+H)+.
128d. 5-[l-Boc-2-(R)-azetidinylmetoxy]-2-brómpyridín
2-Bróm-5-hydroxypyridín z kroku 128c hore (0,130 g, 0,75 mmol) zreagoval s Boc-(R)-(toluénsulfonyloxymetyl)azetidínom (0,255 g, 0,75 mmol) φ z príkladu 1 za podmienok z príkladu 1 a poskytol bezfarebný olej (0,208 g, výťažok 81,3 %). ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,41 (s, 9H), 2,20-2,42 (m, 2H, zatienený rozpúšťadlom), 3,88 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 4,11 (dd, IH, J = 2,9, 10,0 Hz), 4,32 (m, IH), 4,50 (m, IH), 7,16 (dd, IH, J = 3,2, 8,7 Hz), 7,37 (d, IH, J = 8,8 Hz), 8,11 (d, IH, J = 3,8 Hz). MS (CT/NH3) m/e 343 (M+H)+, 360 (M+NH4)+.
128e. 5-[ 2-(R)-azetidinylmetoxy ]-2-brómpyridín tozylát
Produkt z kroku 128d (0,17 g, 0,52 mmol) bol rozpustený v dichlórmetáne (5,6 ml) a ochladený na 0 °C. Potom bola pridaná trifluóroctová kyselina (1,4 ml) a zmes bola pri 0 °C dve hodiny miešaná. Rozpúšťadlá bola za zníženého tlaku odstránené a zvyšok bol vzatý do soľanky (25 ml) a extrahovaný 3:1 zmesou chloroform/izopropylalkohol (3 x 20 ml). Spojené organické extrakty boli premyté soľankou, vysušené nad síranom sodným a po skoncentrovaní zanechali voľnú bázu ako bezfarebný olej (0,127 g, 100 %). Voľná báza (0,123 g, 0,506 mmol) bola rozpustená v etanole (10 ml), ochladená na 0 °C a podrobená reakcii s kyselinou p-toluénsulfónovou (0,096 g, 0,505 mmol). Po tridsať minútovom miešaní pri 0 °C, bol odstránený etanol a bola získaná titulná zlúčenina ako biela tuhá látka (0,209 g, výťažok 100 %). T.t. 174-176 °C; [a]D 25 +5,2° (c 0,9, MeOH); ’H NMR ( DMSO, 300 MHz) δ 2,29 (s, 3H), 2,34-2,59 (m, 2H), 3,82-4,04
162 (m, 2H), 4,29-4,46 (m, 2H), 4,74 (m, 1H), 7,11 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,42-7,51 (m, 3H), 7,61 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 8,19 (d, 1H, J = 3,4 Hz), 8,79-8,96 (bs, 1H); MS (CÍ/NHj) m/z 243 (M+H)+, 260 (M+NH4)+. Analýza pre C9HHBrN2O . TsOH vypočítané: 46,27 % C, 4,61 % H, 6,75 % N; nájdené: 46,65 % C, 4,63 % H,
6,37 % N.
Príklad 129
5-[(2R)-azetídinylmetoxy]-2-fluór-3-vinyIpyridín tozylát
129a. 5-[l-Boc-2-(R)-azetidinylmetoxy]-3-etenyI-2-fluórpyridín
Podľa postupov z príkladu 131 nižšie, nahradením (ó’)-(lterc.butyloxykarbonyl)-2-p-(toluénsulfonyloxymetyl)azetidínu tam uvedeného jeho enantiomérom, (/?)-(1 -terc. butyloxykarbonyl)-2-p-(toluénsulfonyloxymetyl)azetidínom z príkladu 1, bola titulná zlúčenina pripravená ako číry olej vo výťažku 76 %: ’H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 1,42 (s, 9H), 2,24-2,42 (m, 2H ),
3,92 (m, 1H), 4,13 (dd, 1H, J = 3,0, 7,0 Hz), 4,35 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 5,49 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 6,75 (m, 1H), 7,47 (dd, J = 2,7,
5,1 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H); MS (Cľ/NH3) m/z 309 (M+H)+, 326 (M+NH4)+.
129b. 5-[2-(R)-azetidinylmetoxy|-3-etenyl-2-fluórpyridín tozylát
K roztoku produktu z kroku 129a hore (0,21g, 0,7 mmol) v metylénchloride (10 ml) bola pri 0 °C pridaná kyselina trifluóroctová (10 ml). Po jednohodinovom miešaní pri 0 °C boli prchavé komponenty odstránené vo vákuu. Zvyšok bol zriedený nasýteným vodným NaHCO.i a extrahovaný AcOEt (3 x). Spojené organické extrakty boli premyté soľankou, vysušené (MgSO4) a skoncentrované. Zvyšok vyčistený stĺpcovou chromatografiou (silikagél; MeOH/CH2CI2, 1:9, potom CHCl3/MeOH/NH4OH, 80 20:1) poskytol požadovaný materiál ako žltý olej (0,10 g, 68 %). Olej bol rozpustený v EtOH, ochladený na 0 °C a bol pridaný monohydrát kyseliny p-toluénsufónovej (0,09 g, 0,5 mmol). Po tridsať minú163 tovom miešaní pri 0 °C bolo rozpúšťadlo odparené, tuhá látka bola rozmiešaná s Et2O a titulná zlúčenina bola získaná ako svetložltá tuhá látka (0,05 g, 20 % z izolovaného voľného amínu) : 1.1. 84-85 °C; [a]o23 +12,6° (c 0,5, MeOH); ’H NMR ( DMSO-í/í , 300 MHz) δ 2,28 (s, 3H), 2,40 (m, IH), 2,51 (m, IH), 3,864,02 (m, 2H), 4,38 (m, 2H), 4,74 (m, IH), 5,60 (d, J = 11,0 Hz, IH), 6,09 (d , J = 17,5 Hz, IH), 6,75 (m, IH), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,86 (m, 2H), 8,85 (bs, 2H); MS (CT/NH3) m/z 209 (M+H)+, 226 (M+NH4)+. Analýza pre CuH|3FN2O . TsOH . 0,3 H2O vypočítané: 56,03 % C,
5,64 % H, 7,26 % N; nájdené: 55,87 % C, 5,43 % H, 7,20 % N.
Príklad 130
3-[2-(S)-azetidinylnietoxy]-5-(3-propenyl)pyridín hydrochloríd
130a. 3-[l-Boc-2-(S)-azetidinylmetoxyj-5-(3-propenyl)pyridín
3- [l-Boc-2-(S)-azetidinylmetoxy]-5-brómpyridín (0,95 g, 2,77 mmol, z príkladu 12 krok a) v toluéne (10 ml) bol zmiešaný s tetrakis(trifenylfosfín)paládiom (100 mg), a alyltributylcínom (1,72 ml, 5,54 mmol). Reakčná zmes bola miešaná a zahrievaná k varu dva dni. Rozpúšťadlo bolo odparené a zvyšok bol chromatografovaný (silikagél, hexán/AcOEt, 5:1 až 1:1). ® Bol získaný olej (250 mg, 30 %): ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,42 (s, 9H), 2,22-2,42 (m, 2H ), 3,37 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 3,87-3,92 (m, 2H), 4,16 (m, IH),
4,30 (m, IH), 4,50 (m, IH), 5,07-5,17 (m, 2H), 5,9 (m, IH), 7,07 (m, IH), 8,08 (m, IH), 8,19 ( d, IH, J = 3,0 Hz); MS (C1/NH3) m/z 305 (M+H)+.
130b. 3-[2-(S)-azetidinylmetoxy]-5-(3-propenyl)pyridín
Produkt z kroku 130a hore (250 mg, 0,82 mmol) v CH2CI2 (2 ml) bol ochladený na 0 °C a potom bola opatrne pridaná TFA (1,1 ml). Reakčná zmes bola pri 0 °C miešaná 40 minút. Potom bola zmes ohriata na teplotu miestnosti a
164 minút miešaná. Po neutralizácii vodným 10 %-ným NaOH bola reakčná zmes extrahovaná CH2CI2 (3 x). Spojené organické vrtstvy boli vysušené (MgSO4), skoncentrované a chromatografované (silikagél; CH2CI2/MeOH/NH4OH, 10:0,3:0 až 10:1:0,03). Bol získaný žltý olej (365 mg, 69 %): 'H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 2,28 (m, 1H), 2,42 (m, 1H ), 3,37 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 3,52 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 4,04 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 5,06-5,16 (m, 2H), 5,94 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 8,08 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,18 ( d, 1H, J = 3,0 Hz); MS (CT/NH3) m/z 239 (M+H)+.
130c. 3-[2-(S)-azetidinylmetoxy]-5-(3-propenyl)pyridín hydrochlorid
K produktu z kroku 130b hore bol opatrne pridaný chlorovodík (1 M v Et2O) a bola získaná titulná zlúčenina: 'H NMR (D2O) δ 2,70 (q, 2H, J = 8,5 Hz), 3,49 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 4,02-4,20 (m, 2H), 4,44 (d, 2H, J = 4,5 Hz), 4,95 (m, 1H), 5,12 (m, 2H), 6,05 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J = 2,0 Hz); MS (CT/NH3) m/z 205 (M+H)+. Analýza pre Ci2Hi6N2O . 2 HCI . 0,2 H2O vypočítané: 54,14 % C, 6,82 % H, 10,52 % N; nájdené: 54,30 % C, 6,82 % H, 10,49 % N. [a]D 25 -3,5° (c 0,63, MeOH).
Príklad 13 1
5-[2-(S)-azetidinylmetoxy]-3-etenyl-2 fluórpyridín tozylát
131a. 3-Bróm-2-fluór-5-nitropyridín
3-Bróm-2-chlór-5-nitropyridín (119 g, 0,500 mol, pripravený podľa V. Kochá a S. Schnatterera, Synthesis, 1990, 497-498), fluorid draselný (79,5 g,
1,37 mol) a tetrafenylfosfóniumbromid (109 g, 0,260 mol) boli zmiešané v acetonitrile (1,5 I) a 4 dni zahrievané k varu pokým GLC neukázala úplné spotrebovanie 3-bróm-2-chlór-5-nitropyridinu. Vo vákuu bol objem zmesi zredukovaný na 750 ml a potom bola zvyšná kvapalina zriedená 2 1 éteru Zmes bola sfiltro-
165 vaná a filtrát skoncentrovaný. Zvyšok bol rozmiešaný s horúcim hexánom (2 x 1 I, potom 2 x 0,5 1) a spojené hexánové extrakty skoncentrované poskytli 62,8 g (54 %) titulnej zlúčeniny: ’H NMR (DMSO-í/6 300 MHz) δ 9,14 (m, 2H).
131b. 5-Amino-3-bróm-2-fluórpyridín
K roztoku 3-bróm-2-fluór-5-nitropyridínu z príkladu 131a hore (5,0 g, 23 mmol) v MeOH (100 ml) bol pridaný dihydrát chloridu cínatého. Zmes bola za hrievaná k varu 3 hodiny, potom ochladená na teplotu okolia a skoncentrovaná
vo vákuu. Zvyšok bol zriedený nasýteným vodným roztokom NaHCCh a AcOEt a vzniknutá emulzia bola sfiltrovaná. Filtrát bol naliaty do deliaceho lievika a vrstvy boli rozdelené. Vodná vrstva bola extrahovaná AcOEt (2 x). Spojené or ganické extrakty boli premyté soľankou, vysušené (MgSO4) a skoncentrované.
Po vyčistení chromatografiou (silikagél; hexán/AcOEt, 70:30) sa získalo 3,61 g (83 %) titulnej zlúčeniny ako žltej tuhej látky : 1.1. 91-92 °C; ’H NMR (CDCI3,
300 MHz), δ 7,15 (dd, J = 2,5, 7,5 Hz, IH), (dd, J = 2,0, 2,5 Hz, IH); MS (CT/NH3) m/z 191, 193 (M+H)+, 208, 210 (M+NH4)+.
131c. 5-Amino-3-etenyl-2-nuórpyridín
K miešanému roztoku 5-amino-3-bróm-2-fluórpyridínu z kroku 131b hore (3,25 g, 17,0 mmol) v toluéne (20 ml) bol pridaný tributyl(vinyl)cin (Aldrich,
7,64 g, 20,4 mmol), potom tetrakis(trifenylfosfín)paládium (Aldrich, 0,63 g, 1,7 mmol). Reakčná zmes bola 24 hodín zahrievaná na 100 °C. Rozpúšťadlo bolo t odstránené vo vákuu a zvyšok bol čistený stĺpcovou chromatografiou (silikagél; AcOEt/hexán, 4:6). Požadovaný materiál bol získaný ako béžová tuhá látka (2,30 g, 98 %): ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 3,61 (br s, 2H), 5,44 (d, J = 11,5 Hz, IH), 5,83 (d, J = 17,5 Hz, IH), 6,66 (m, IH), 7,18 (dd, J = 3,0 Hz, 5,0 Hz IH), 7,52 (m, IH); MS (CT/NH3) m/z 139 (M+H)+, 156 (M+NH4)+.
166
131 d. 5-Acetoxy-3-etenyl-2-fluórpyridín
K roztoku produktu z kroku 131c hore (3,00 g, 21,7 mmol) v 31 zmesi dimetoxyetán:CH2Cl2 (50 ml) pri -10 °C bol pomaly pridávaný bórtrifluorid eterát (Aldrich, 5,60 ml, 45,6 mmol). V priebehu 15 minút bol pridávaný terc, butylnitrit (Aldrich, 3,10 ml, 26,0 mmol) tak, aby bola teplota udržovaná pod -5 °C. Reakcia bola ohriata na 0 °C a bola 30 minút miešaná. K reakčnej zmesi bol pridaný pentán (500 ml) a tuhý diazónium fluoroborát bol odfiltrovaný. Diazóniová soľ bola rozpustená v acetanhydride (40 ml) a 2 hodiny zahrievaná na 95 °C (vývin dusíka bol zaznamenaný pri ~85 °C). Po ochladení na teplotu okolia bola tmavá zmes skoncentrovaná vo vákuu. Zvyšok bol rozpustený v nasýtenom vodnom roztoku NaHCO3 a extrahovaný Et2O (3 x 150 ml). Spojené organické extrakty boli premyté soľankou (50 ml), vysušené (MgSO4) a skoncentrované. Surový produkt bol vyčistený stĺpcovou chromatografiou (silikagél; AcOEt/hexán 40:60) a poskytol titulnú zlúčeninu ako žltý olej (1,51 g, 40 %): 'H NMR (CDC13, 300 MHz), δ 2,35 (s, 3H), 5,54 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 6,75 (m, 1H), 7,66 (dd, J = 2,0, 5,0 Hz, 1H); MS (CT/NH3) m/z 182 (M+H)+, 199 (M+NH4)+.
131 e. 3-Etenyl-2-fluór-5-hydroxypyridín
K miešanému roztoku produktu z kroku 13 ld hore (1,40 g, 7,70 mmol) v MeOH (50 ml) bol pridaný K2CO3 (0,53 g, 3,9 mmol). Po 24 hodinovom mie šaní pri teplote miestnosti bolo odparené rozpúšťadlo a zvyšok bol zriedený
Et2O (100 ml) a vodou (100 ml). Fázy boli rozdelené, vodná fáza bola neutra lizovaná (pH « 7) 1 N vodným HCI a extrahovaná dietyléterom (2 x 100 ml). Spojené éterové extrakty boli premyté soľankou (50 ml), vysušené (MgSO4) a skoncentrované. Surový produkt bol vyčistený stĺpcovou chromatografiou (silikagél; AcOEt/hexán 40:60) a poskytol titulnú zlúčeninu ako našedlú tuhú látku (0,81 g, 76 %): *H NMR (CDC13, 300 MHz), δ 5,50 (d, J = 11 Hz, 1H),
5,87 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 6,75 (m, 1H), 7,72 (dd, J = 3,0, 5,0 Hz, 1H), 7,69 (m, 1H); MS (CT/NH3) m/z 140 (M+H)+, 157 (M+NH4)+.
167
131 f. 5-[ l-Boc-2-(S)-azetidinyImetoxy]-3-etenyl-2-fIuórpyridín
K produktu z príkladu 131 e hore (0,60 g, 4,3 mmol) v DMF (10 ml) bol pridaný práškový hydroxid draselný (0,36 g, 6,5 mmol) a reakčná zmes bola pri teplote miestnosti miešaná 1,5 hodiny, pokým sa KOH nerozpustil. Potom bol pridaný l-(Boc-2-(S)-azetidínmetyl-p-toluénsulfonát (1,96 g, 4,3 mmol, z príkladu 10) a reakčná zmes bola 18 hodín zahrievaná na 80 °C. Reakčná zmes bola zriedená vodou (50 ml) a extrahovaná AcOEt (3 x 30 ml). Spojené organické extrakty boli premyté soľankou (25 ml), vysušené (MgSO4) a rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu. Surový produkt bol vyčistený stĺpcovou chromatografiou (silikagél; CH2CI2/MeOH 98:2) a poskytol požadovaný materiál ako žltý olej (1,44 g, >100 %): *H NMR (CDCI3, 300 MHz), δ 1,42 (s, 9H), 2,45 (m, 2H),
3,90 (m, IH), 4,13 (dd, J = 3,0, 7,5 Hz, 2H), 4,35 (m, IH), 4,54 (m, IH), 5,49 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 5,89 (d, J = 17,5 Hz, 2H), 6,74 (m, IH), 7,47 (m, IH),
7,76 (m, IH); MS (CT/NH3) m/z 309 (M+H)+, 326 (M+NH4)+.
131 g. 5-[2-(S)-Azetidinylmetoxy|-3-etenyl-2-fluórpyridín tozylát
K roztoku skondenzovaného produktu z kroku 13 If hore (1,44 g, 4,70 mmol) v metylénchloride (10 ml) bola pri 0 °C pridaná trifluóroctová kyselina (10 ml), roztok bol 1 hodinu miešaný pri 0 °C a prchavé komponenty boli odstránené vo vákuu. Zvyšok bol zriedený nasýteným vodným NaHCO3 a extrahovaný AcOEt (3 x). Spojené éterové extrakty boli premyté soľankou, vysušené (MgSO4) a skoncentrované. Surový produkt bol vyčistený stĺpcovou chromatografiou (silikagél; MeOH/CH2Cl2 1:9, potom CHCl3/MeOH/NH4OH 80:20:1) a poskytol požadovaný materiál ako žltý olej (0,37 g, 41 % %) [a]o25 -2,8° (c 0,4, MeOH). Olej bol rozpustený v EtOH, ochladený na 0 °C a bol pridaný monohydrát kyseliny p-toluénsulfónovej (0,34 g, 1,8 mmol). Po tridsať minútovom miešaní pri 0 °C bolo rozpúšťadlo odparené, zvyšok bol rozmiešaný s Et2O a bola získaná biela tuhá látka (0,30 g, 48 % z izolovaného voľného amínu): 1.1. 251-253 °C; 'H NMR (DMSO-</6, 300 MHz) δ 2,29 (s, 3H), 2,38 (m, IH), 2,43 (m, IH), 3,86-4,02 (m, 2H), 4,40 (m, 2H), 4,74 (m, IH), 5,60 (d, J = 11,0 Hz,
168
1Η), 6,09 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 6,74 (m, 1H), 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,87 (m, 2H), 8,86 (br s, 2H); MS (CT/NH3) m/z 209 (M+H)+, 226 (M+NH4)+. Analýza pre CnHisFNjO . 1,3 TsOH vypočítané: 55,87 % C, 5,46 % H, 6,48 % N; nájdené: 56,23 % C, 5,68 % H, 6,28 % N.
Príklad 132
5-Nítro-3-[2-(S)-azetidinylmetoxyjpyridín hydrochlorid
132a. 3-Benzyloxy-5-brómpyridín
NaH (60 % v minerálnom oleji) (40,9 gl,0225 mol) v 800 ml DMF bol ochladený na 0 °C a pomaly bol pridávaný benzylalkohol (105 ml, 1,014 mol). Reakčná zmes bola pri 20 °C miešaná 1 hodinu, potom bol pridaný 3,5dibrómpyridín (200,4 g, 846 mmol) a zmes bola miešaná 16 hodín. Reakcia zmesi bola ukončená nasýteným roztokom NH4CI (500 ml), zriedená 400 ml vody a extrahovaná Et2O (5 x 300 ml). Spojené Et20 extrakty boli premyté 50 %-ným soľným roztokom (6 x 300 ml) a vysušené (MgSO4). Rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu a surový produkt bol rekryštalizovaný z Et2O. Získalo sa 161 g (72 %) titulného produktu: t.t. 63-68 °C; *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,37-8,27 (m, 2H), 7,5-7,35 (m, 6H), 5,1 (s, 1H); MS (DCT/NH3) m/z 264, 266 (M+H)+.
132b. 3-Amino-5-benzyloxypyridín
Produkt z príkladu 132a (41,3 g, 156 mmol), bromid meďný (22,43 g, 156 mmol), MeOH (275 ml) a kvapalný NH3 (50 ml) boli zmiešané do nerezového reaktora a zahrievané na 130 °C 24 hodín. Zmes sa nechala ochladiť na teplotu okolia a potom bola skoncentrovaná. Zvyšok bol suspendovaný v 300 ml nasýteného vodného roztoku Na2CO3 a extrahovaný CH2C12 (4 x 500 ml). Spojené CH2CI2 extrakty boli premyté soľným roztokom, vysušené (MgSO4) a skoncentrované. Surový produkt bol chromatografovaný (silikagél; hexán / AcOEt, 9 : 1 až 7 : 3) a získalo sa 15,6 g (50 %) titulnej zlúčeniny: *H NMR (CDC13, 300
169
MHz) δ 8,21-8,29 (m, 2H), 7,44-7,26 (m, 6H), 5,10 (s, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 201 (M+H)+.
132c. 3-Amino-5-hydroxypyridín
Produkt z príkladu 132b (15,47 g, 77,25 mmol) v MeOH (25 ml) bol v atmosfére vodíka 48 hodín miešaný za prítomnosti 5 % Pd/C (100 mg). Zmes bola sfiltrovaná, skoncentrovaná a surový produkt bol chromatografovaný (silikagél; CHCl3/MeOH, 9:1). Získalo sa 4,5 g (53 %) titulnej zlúčeniny. MS (DCT/NH?) m/z 111 (M+H)+, 128 (M+NH4)+. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,4 (d, J = 3 φ Hz, 1H), 7,3 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 2,6 Hz, 1H).
132d. 3-Hydroxy-5-nitropyridín
Do 31,5 ml koncentrovanej kyseliny sírovej bol vložený peroxosíran draselný (56,8, 210 mmol) a roztok bol pridaný k roztoku produktu z príkladu 132c (2,75 g, 25 mmol) v koncentrovanej kyseline sírovej (27 ml). Zmes sa nechala 72 hodín stáť a potom bola naliata na ľad a koncentrovaným NH4OH bolo adjustované pH 6. Roztok bol extrahovaný AcOEt (4 x 100 ml), éterové extrakty boli potom vysušené (MgSO4) a skoncentrované. Surový produkt bol chromatografovaný (silikagél; CHCl3/MeOH, 99:1 až 9:1). Získalo sa 1,65 g (47 %) titulnej zlúčeniny 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,81 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 2,5 Hz, 1H). MS (DCÍ/NH3) m/z 141 (M+H)+, 158 (M+NH4)+.
132e. 5-Nitro-3-| I-BOC-2-(S)-azetidinylmetoxy] pyridín
1-BOC-2-(S)-azetidinylmetanol (868 mg, 4,64 mmol) a 3-hydroxy-5nitropyridín z príkladu 132d (500 mg, 3,57 mmol) spolu zreagovali podľa postupu z príkladu 17a. Rozpúšťadlo bolo odstránené a zvyšok bol chromatografova170 ný (silikagél; hexán/etyacetát, 5:1). Získala sa titulná zlúčenina (800 mg, 73 %) ‘H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,45 (s, 9H), 2,56 (m, 2H), 4,52 (m, 4H), 4,82 (m, 1H), 8,25 (t, J = 3 Hz, IH), 8,65 (d, J = 3 Hz, 1H), 9,05 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (DCF/NH3) m/z 310 (M+H)+.
132f. 5-Nitro-3-[2-(S)-azetidinylmetoxy]pyridín hydrochlorid
K produktu z príkladu 132e v metylénchloride bol pri 0 °C pridaný HCl/Et2O a roztok bol 1 hodinu miešaný. Rozpúšťadlo bolo odstránené, zvyšok bol prekryštalizovaný z EtOH/Et2O a poskytol titulnú zlúčeninu (750 mg): 1.1. 162-164 °C; *H NMR (D2O, 300 Mz) δ 2,45 (m, 2H), 4,62 (m, 4H), 4,96 (m, 1H), 8,26 (t, J = 3 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 3 Hz, 1H), 9,25 (d, J = 3 Hz, 1H). MS (APCT) m/z 210 (M+H)+. Analýza pre C9Hi2C1N3O3 . 0,3 HC1: vypočítané: 42,13 % C, 4,83 % H, 16,38 % N; nájdené: 42,28 % C, 4,87 % H, 16,24 % N.
Príklady uvedené vyššie a tie, ktoré patria do vymedzenia vzorcom I s jeho obmenami, ako sú tu uvedené, sú použiteľné pri prevencii alebo ošetrovaní bolesti s určitými výnimkami, ako sú tu označené. Zlúčeniny sú taktiež užitočné pri ošetrovaní odumierania neuronálnych buniek a pri liečení zápalu. Prihlasovatelia nárokujú tiež tie (5) zlúčeniny a tie (/?) zlúčeniny, ktoré neboli skôr nárokované alebo uverejnené.
Claims (38)
1. Spôsob ošetrovania alebo kontroly bolesti u cicavcov vrátane ľudí, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcovi alebo pacientovi, ktorý také ošetrenie potrebuje, podáva zlúčenina vzorca I A:
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, kde Z, Y, X, respektíve stereochémia
2-azetidínu sú volené zo skupiny, ktorú tvoria:
H, H, Me (S);
H, H, Me (R);
H, H, CN (S);
H, H, Cl (S);
H, H, Cl (R);
H, H, Br (R);
H, H, F (S);
H, H, F (R);
H, H, CHF2 (S);
H, H, OMe (R);
H, Me, Cl (S);
H, Me, Cl (R);
H, Et. F (S);
H, etenyl, Cl (S);
H, etenyl, Cl (R);
H, etenyl, F (S);
172
H, etenyl, F (R);
H, etinyl, Cl (S);
H, etinyl, C1 (R);
H, Cl, Cl (S);
H, Cl, Cl (R);
H, Cl, F (S);
H, Br, Me (S);
H, Br, Me (R);
H, Br, Cl (S);
H, Br, Cl (R);
H, Br, F (S);
• H, Br, F (R);
H, Me, H (R);
H, n-Pr, H (S);
H, etenyl, H (S);
H, etenyl, H (R);
H, 3-propenyl, H (S);
H, Cl, H (R);
H, F, H (S);
H, NO2, H (S);
H, OEt, H (S);
Cl, H, H (S);
Cl, H, H (R);
F, H, H (S);
F, H, F (S);
F, H, Me (S); a
F, H, Me (R).
2. Spôsob ošetrovania alebo kontroly bolesti u pacienta, ktorý také ošetrenie potrebuje, podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina je volená zo skupiny, ktorú tvoria (S) enantioméry.
173
3. Spôsob ošetrovania alebo kontroly bolesti u pacienta, ktorý také ošetrenie potrebuje, podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina je volená zo skupiny, ktorú tvoria (R) enantioméry.
4. Spôsob ošetrovania alebo kontroly bolesti u pacienta, ktorý také ošetrenie potrebuje, podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že Z je H, Y je H a X je volené zo skupiny pozostávajúcej z Cl a F.
5. Spôsob ošetrovania alebo kontroly bolesti u pacienta, ktorý také ošetrenie potrebuje, podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že zlúčeninou je 5-[(2R)- azetidinylmetoxy)-2-ch!órpyridin alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
6. Spôsob ošetrovania alebo kontroly bolesti u pacienta, ktorý také ošetrenie potrebuje, podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že zlúčeninou je 5-[(2R)azetidinylmetoxy)-2-fluórpyridín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
7. Zlúčenina vzorca I A:
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, kde Z, Y, X, respektíve stereochémia
2-azetidínu sú volené zo skupiny, ktorú tvoria;
174
Η, Η, Me (S);
Η, Η, Me (R);
Η, Η, CN (S);
Η, Η, Cl (S);
Η, Η, Cl (R);
Η, Η, Br (R);
Η, Η, F (S);
Η, Η, F (R);
Η, Η, CHF2 (S); Η, Η, OMe (R);
Η, Me, Cl (S); 9 H, Me, Cl (R);
H, Et, F (S),
H, etenyl, Cl (S);
H, etenyl, Cl (R);
H, etenyl, F (S); H, etenyl, F (R);
H, etinyl, Cl (S);
H, etinyl, Cl (R); H, Cl, Cl (S);
H, Cl, Cl (R);
φ H, Cl, F (S);
H, Br, Me (S);
H, Br, Me (R);
H, Br, Cl (S);
H, Br, Cl (R);
H, Br, F (S);
H, Br, F (R);
H, Me, H (R);
H, n-Pr, H (S),
H, etenyl, H (S);
H, etenyl, H (R);
175
H, 3-propenyl, Η (S);
Η, Cl, Η (R);
Η, F, Η (S);
Η, Ν02, Η (S);
Η, OEt, Η (S);
Cl, Η, Η (S);
Cl, Η, Η (R);
F, Η, Η (S);
F, Η, F (S);
F, Η, Me (S); a
F, H, Me (R).
8. Zlúčenina podľa nároku 7, kde farmaceutický prijateľná soľ je volená z to zylátu, benzoátu, mezylátu, naftalénsulfonátu, citrátu a fumarátu.
9. Zlúčenina podľa nároku 7, kde farmaceutický prijateľná soľ je tozylát.
10. Zlúčenina podľa nároku 7, kde X je Cl, Z je H a Y je volené zo skupiny, ktorú tvoria H, Cl, Br a metyl.
11. Zlúčenina podľa nároku 10, kde stereochémia azetidínu v polohe 2 je (R).
12. Zlúčenina podľa nároku 11, kde Y je H.
13. Zlúčenina podľa nároku 7, kde X je F, Z je H a Y je volené zo skupiny, ktorú tvoria H, etenyl, Br a metyl.
176
14. Zlúčenina podľa nároku 13, kde stereochémia azetidínu v polohe 2 je (R).
15. Zlúčenina podľa nároku 14, kde Y je H.
16. Farmaceutická kompozícia vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu pod ľa nároku 7 a farmaceutický prijateľný excipient.
17. Spôsob inhibície odumierania neuronálnych buniek vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podávanie zlúčeniny podľa nároku 7 pacientovi, ktorý také ošetre- nie potrebuje.
18. Spôsob ošetrovania alebo prevencie zápalu vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podávanie zlúčeniny podľa nároku 7 pacientovi, ktorý také ošetrenie potrebuje.
19. Spôsob ošetrovania alebo prevencie bolesti u pacienta, ktorý také ošetrenie potrebuje, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podávanie kombinácie alebo kombinovaný režim zlúčeniny podľa nároku 7 a opiátu alebo bolesť utišujúcich nesteroidných protizápalových prípravkov (NSAID).
20. Spôsob podľa nároku 19 vyznačujúci sa tým, že zlúčeninou je (R) enantiomér definovaný tým, že Z je H, Y je H a X je volené zo skupiny tvorenej Cl a F, a kde opiátom je morfín.
177 s
21. Spôsob podľa nároku 20 vyznačujúci utišujúci efekt morfínu.
sa tým, že zlúčenina zvyšuje bolesť
22.
Medziprodukt vzorca alebo kde L je volené z anionickej odstupujúcej skupiny, ktorá môže byť nahradená nukleofilom a P je volené z chrániacich skupín pre dusík.
23.
Medziprodukt podľa nároku 22, kde P je Boe a L je TsO.
24. Spôsob výroby zlúčeniny podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že
a) azetidín majúci vzorec 1* kde P je chrániaca skupina pre dusík a L anionická odstupujúca skupina, sa v inertnom rozpúšťadle za prítomnosti bázy podrobí reakcii s multisubstituovanou pyridínovou zlúčeninou majúcou vzorec 2,
b) odstráni sa skupina P.
178
25. Spôsob podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že skupina P sa odstráni kyselinou p-toluénsulfónovou pre priame vytvorenie tozylátu.
26. Spôsob podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že stereochémia azetidínu v polohe 2 je (R).
27. Spôsob podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že stereochémia azetidínu v polohe 2 je (S).
28. Spôsob podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ďalej pridanie kyseliny k produktu zbavenému chrániacej skupiny, aby bola získaná farmaceutický prijateľná soľ.
29. Spôsob podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že azetidín je pripravovaný postupom, ktorý obsahuje (a) reakciu kyseliny D-asparágovej alebo zodpovedajúceho esteru O-R', kde R' je volené zo skupiny pozostávajúcej z Cj-Ce alkylu, benzylu a substituovaného benzylu, s trialkylsilylačným činidlom zvoleným medzi trimetylsilylchloridom alebo terc.butyldimetylsilyl trifluórmetánsulfonátom v prítomnosti terciárneho amínu ako bázy;
(b) zreagovanie produktu z kroku (a) s RMgX, kde R je objemný C3-C6 alkyl; a X je Cl, Br alebo I;
(c) štiepenie silylderivátu za vzniku zlúčeniny vzorca 7'
7'
179 kde R' je teraz volené zo skupiny obsahujúcej H, Ci-Ce alkyl, benzyl a substituovaný benzyl, u ktorého sú substituenty volené z typických aromatických substituentov;
(d) redukciu zlúčeniny vzorca 7' redukčným činidlom vybraným z diizobutylalumíniumhydridu, LiAlH4, mono- alebo dihalógenalumíniumhydridu, AIH3 alebo zmesi chloridu hlinitého a L1AIH4 alebo redukčným činidlom vybraným z NaBH4, LiBH4 alebo CaBH4 s následnou redukciou alumíniumhydridovým redukčným činidlom;
(e) ochránenie azetidínového dusíka chrániacou skupinou P pre dusík za vzniku zlúčeniny vzorca:
30. Spôsob podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že azetidín je pripravený postupom, ktorý obsahuje (a) reakciu kyseliny L-asparágovej alebo zodpovedajúceho esteru O-R', kde R' je volené zo skupiny pozostávajúcej z Cj-Ce alkylu, benzylu a substituovaného benzylu, s trialkylsilylačným činidlom zvoleným medzi trimetylsilylchloridom alebo terc.butyldimetylsilyl trifluórmetánsulfonátom v prítomnosti terciárneho amínu ako bázy;
(b) zreagovanie produktu z kroku (a) s RMgX, kde R je objemný C3-C6 alkyl; a X je Cl, Br alebo I;
(c) štiepenie silylderivátu za vzniku zlúčeniny vzorca 7
180 kde R' je teraz volené zo skupiny obsahujúcej H, Ci-Ce alkyl, benzyl a substituovaný benzyl, u ktorého sú substituenty volené z typických aromatických substituentov;
(d) redukciu zlúčeniny vzorca 7 redukčným činidlom vybraným z diizobutylalumíniumhydridu, LiAlH4, mono- alebo dihalogénalumíniumhydridu, A1H3 alebo zmesi chloridu hlinitého a LiAlH4 alebo redukčným činidlom vybraným z NaBH4, LiBH4 alebo CaBH4 s následným pôsobením alumíniumhydridovým redukčným činidlom;
(e) ochránenie azetidínového dusíka chrániacou skupinou P pre dusík za vzniku zlúčeniny vzorca:
31. Spôsob podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že azetidín je pripravovaný postupom, ktorý obsahuje (a) reakciu kyseliny D-asparágovej alebo zodpovedajúceho esteru O-R', kde R' je volené zo skupiny pozostávajúcej z Ci-Ce alkylu, benzylu a substituovaného benzylu, s trialkylsilylačným činidlom zvoleným medzi trimetylsilylchloridom alebo terc.butyldimetylsilyl trifluórmetánsulfonátom v prítomnosti terciárneho amínu ako bázy;
(b) zreagovanie produktu z kroku (a) s RMgX, kde R je objemný C3-Cô alkyl; a X je Cl, Br alebo I;
(c) štiepenie silylderivátu za vzniku zlúčeniny vzorca 7'
7'
181 kde R' je teraz volené zo skupiny obsahujúcej H, Ci-C6 alkyl, benzyl a substituovaný benzyl, u ktorého sú substituenty volené z typických aromatických substituentov;
(d) redukciu zlúčeniny vzorca 7' vytvorením zodpovedajúceho tiolaktámu a nasledujúcou redukčnou desulfuráciou;
(e) ochránenie azetidínového dusíka chrániacou skupinou P pre dusík za vzniku zlúčeniny vzorca:
Q/1 zN \ Y '--OH (R)-1
32. Spôsob podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že azetidín je pripravený postupom, ktorý obsahuje (a) reakciu kyseliny L-asparágovej alebo zodpovedajúceho esteru O-R', kde R' je volené zo skupiny pozostávajúcej z Ci-Ce alkylu, benzylu a substituovaného benzylu, s trialkylsilylačným činidlom zvoleným medzi trimetylsilylchloridom alebo terc.butyldimetylsilyl trifluórmetánsulfonátom v prítomnosti terciárneho amínu ako bázy;
(b) zreagovanie produktu z kroku (a) s RMgX, kde R je objemný C3-C6 alkyl; a X je Cl, Br alebo I;
(c) štiepenie silylderivátu za vzniku zlúčeniny vzorca 7
182 kde R' je teraz volené zo skupiny obsahujúcej H, Ci-Ce alkyl, benzyl a substituovaný benzyl, u ktorého sú substituenty volené z typických aromatických substituentov;
(d) redukciu zlúčeniny vzorca 7 vytvorením zodpovedajúceho tiolaktámu s nasledujúcou redukčnou desulfuráciou;
(e) ochránenie azetidínového dusíka chrániacou skupinou P pre dusík za
33. Spôsob kontroly bolesti u cicavcov vrátane ľudí, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcovi alebo pacientovi, ktorý také ošetrenie potrebuje, podáva zlúčenina vzorca I : alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, kde Z, Y, X a respektíve stereochémia 2-azetidínu sú volené zo skupiny, ktorú tvoria:
H, H, Me (S);
H, H, Me (R);
H, H, CN (S);
H, H, Cl (S);
H, H, Cl (R);
H, H, Br (R);
H, H, F (S);
H, H, F (R);
H, H, CHF2 (S);
183
Η, Η, OMe (R);
Η, Me, Cl (S);
H, Me, Cl (R);
H, Et, F (S);
H, etenyl, Cl (S);
H, etenyl, Cl (R);
H, etenyl, F (S);
H, etenyl, F (R);
H, etinyl, Cl (S);
H, etinyl, Cl (R);
H, Cl, Cl (S);
• H, Cl, Cl (R);
H, Cl, F (S);
H, Br, Me (S);
H, Br, Me (R);
H, Br, Cl (S);
H, Br, Cl (R);
H, Br, F (S);
H, Br, F (R);
H, Me, H (R);
H, n-Pr, H (S);
H, etenyl, H (S);
H, etenyl, H (R);
H, 3-propenyl, H (S);
H, Cl, H (R);
H, F, H (S);
H, NO2, H (S);
H, OEt, H (S);
Cl, H, H (S);
Cl, H, H (R);
F, H, H (S);
F, H, F (S);
184
F, H, Me (S); a
F, H, Me (R); a kde R predstavuje prekurzorovú jednotku.
34. Spôsob podľa nároku 33, vyznačujúci sa tým, že R spolu s azetidínovým dusíkom tvorí jednotku vybranú zo skupiny obsahujúcej:
terciárny amín;
amid;
karbamát;
močovinu; enamín a amidometylamín.
35. Spôsob podľa nároku 33, vyznačujúci sa tým, že R je vybrané zo skupiny obsahujúcej:
metyl, etyl, izopropyl, n-propyl, izobutyl, terc, butyl, terc, pentyl, n-pentyl, n-butyl, cyklohexylmetyl, 3-metyl-l-butin-3-yl, prípadne N-chránený-Ala, prípadne N-chránený-Phe, ftaloyl metylester, 4dietylaminobenzoyl, 2-hydroxymetylbenzoyl, acetyl.
terc.butyloxykarbonyl, etoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, 4-nitrofenoxykarbonyl, 4-metoxyfenoxykarbonyl, 4-karbometoxyfenoxykarbonyl, 4-metylfenoxykarbonyl, 4-fluórfenoxykarbonyl, 4-chlórfenoxykarbonyl, 2,6-dimetylfenoxykarbonyl, I -acetoxy-1 -metyl-etoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, pyrolidin-1 -y I karbonyl,
185 kde R* je H alebo Me, , kde sú pripojené dva azetidíny,
N-sukcínimidylmetyl a N-ftalimidylmetyl.
36. Prekurzor vzorca I:
alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, kde Z, Y, X, respektíve stereochémia 2-azetidínu sú volené zo skupiny, ktorú tvoria:
H, H, Me (S);
186
Η, Η, Me (R);
Η, Η, CN (S);
Η, Η, Cl (S);
Η, Η, Cl (R);
Η, Η, Br (R);
Η, Η, F (S);
Η, Η, F (R);
Η, Η, CHF2 (S);
Η, Η, OMe (R);
Η, Me, Cl (S);
H, Me, Cl (R); φ H, Et, F (S);
H, etenyl, Cl (S);
H, etenyl, Cl (R);
H, etenyl, F (S);
H, etenyl, F (R);
H, etinyl, Cl (S);
H, etinyl, Cl (R);
H, Cl, Cl (S);
H, Cl, Cl (R);
H, Cl, F (S);
A H, Br, Me (S);
H, Br, Me (R);
H, Br, Cl (S);
H, Br, Cl (R);
H, Br, F (S);
H, Br, F (R);
H, Me, H (R);
H, n-Pr, H (S);
H, etenyl, H (S);
H, etenyl, H (R);
H, 3-propenyl, H (S);
187
H, Cl, Η (R);
Η, F, Η (S);
Η, Ν02, Η (S);
Η, OEt, Η (S);
Cl, Η, Η (S);
Cl, Η, Η (R);
F, Η, Η (S);
F, Η, F (S);
F, Η, Me (S); a
F, H, Me (R); a kde R predstavuje prekurzorovú jednotku.
37. Zlúčenina podľa nároku 36, kde R spolu s azetidínovým dusíkom tvoria jednotku vybranú zo skupiny obsahujúcej:
terciárny amín;
amid;
karbamát;
močovinu;
enamín a amidometylamín.
38. Zlúčenina podľa podľa nároku 36, kde R je vybrané zo skupiny obsahujúcej: metyl, etyl, izopropyl, n-propyl, izobutyí, terc, butyl, terc, pentyl, n-pentyl, n-butyl, cyklohexylmetyl, 3-metyl-l-butin-3-yl, prípadne N-chránený-Ala, prípadne N-chránený-Phe, ftaloyl metylester, 4dietylaminobenzoyl, 2-hydroxymetylbenzoyl, acetyl, =0
188 terc.butyloxykarbonyl, etoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, 4-nitrofenoxykarbonyl, 4-metoxyfenoxykarbonyl, 4-karbometoxyfenoxykarbonyl, 4-metylfenoxykarbonyl, 4-fluórfenoxykarbonyl, 4-chlórfenoxykarbonyl, 2,6-dimetylfenoxykarbonyl, 1 -acetoxy-1 -metyl-etoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, pyrolidin-1 -ylkarbonyl, kde R* je H alebo Me, , kde sú pripojené dva azetidíny,
N-sukcínimidylmetyl a N-ftalimidylmetyl.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US3232196P | 1996-12-10 | 1996-12-10 | |
US76327896A | 1996-12-10 | 1996-12-10 | |
PCT/US1997/022811 WO1998025920A1 (en) | 1996-12-10 | 1997-12-10 | 3-pyridyl enantiomers and their use as analgesics |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK75999A3 true SK75999A3 (en) | 2000-05-16 |
Family
ID=26708255
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK759-99A SK75999A3 (en) | 1996-12-10 | 1997-12-10 | 3-pyridyl enantiomers and their use as analgesics |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0950057B1 (sk) |
JP (2) | JP4272261B2 (sk) |
KR (2) | KR100472154B1 (sk) |
CN (1) | CN1125064C (sk) |
AT (1) | ATE227717T1 (sk) |
AU (1) | AU733881B2 (sk) |
BG (1) | BG64196B1 (sk) |
BR (1) | BR9714677A (sk) |
CA (2) | CA2698384C (sk) |
DE (1) | DE69717148T2 (sk) |
DK (1) | DK0950057T3 (sk) |
ES (1) | ES2189003T3 (sk) |
HU (1) | HUP0001110A3 (sk) |
IL (1) | IL130083A0 (sk) |
NO (1) | NO992705L (sk) |
NZ (1) | NZ335810A (sk) |
PL (1) | PL333920A1 (sk) |
PT (1) | PT950057E (sk) |
SK (1) | SK75999A3 (sk) |
TR (1) | TR199901904T2 (sk) |
WO (1) | WO1998025920A1 (sk) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002510619A (ja) | 1998-04-02 | 2002-04-09 | アール・ジェイ・レイノルズ・タバコ・カンパニー | 薬剤組成物及びその使用法 |
US6054451A (en) * | 1998-04-21 | 2000-04-25 | Algos Pharmaceutical Corporation | Analgesic composition and method for alleviating pain |
US6541669B1 (en) | 1998-06-08 | 2003-04-01 | Theravance, Inc. | β2-adrenergic receptor agonists |
US20010031771A1 (en) | 1999-05-24 | 2001-10-18 | Gary Maurice Dull | Pharmaceutical compositions and methods for use |
US6103911A (en) * | 1999-06-15 | 2000-08-15 | Abbott Laboratories | Process for reduction of (2R)-4-oxoazetidinone-2-carboxylic acid |
US8048917B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-11-01 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
US7186855B2 (en) | 2001-06-11 | 2007-03-06 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
US6818787B2 (en) | 2001-06-11 | 2004-11-16 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
WO2003097043A1 (en) * | 2002-05-15 | 2003-11-27 | Abbott Laboratories | Treatment of neuropathic pain |
EP1741709A1 (en) | 2005-06-28 | 2007-01-10 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Heteroaryl-substituted amides comprising a saturated linker group, and their use as pharmaceuticals |
ATE448230T1 (de) | 2005-12-09 | 2009-11-15 | Hoffmann La Roche | Für die behandlung von obesitas geeignete tricyclische amidderivate |
TW200800020A (en) * | 2006-01-26 | 2008-01-01 | Basf Ag | Methods to use 3-pyridyl derivatives as pesticides |
US20100234349A1 (en) | 2006-09-04 | 2010-09-16 | Olsen Gunnar M | Pharmaceutical combinations of a nicotine receptor modulator and a cognitive enhancer |
JP4939192B2 (ja) * | 2006-12-05 | 2012-05-23 | ユニ・チャーム株式会社 | 不織布、不織布の製造方法及び吸収性物品 |
DE102007058504A1 (de) | 2007-12-05 | 2009-07-09 | Acino Ag | Transdermales therapeutisches System mit einem Gehalt an einem Modulator für nikotinische Acetylcholinrezeptoren (nAChR) |
JP2012505834A (ja) | 2008-10-14 | 2012-03-08 | サイコジェニックス・インコーポレーテッド | ニコチン性アセチルコリン受容体リガンドおよびその使用 |
US8474529B2 (en) * | 2009-04-09 | 2013-07-02 | Regency Technologies Llc | Control of concentric tubing direction |
AR075988A1 (es) * | 2009-04-09 | 2011-05-11 | Lilly Co Eli | Compuesto de piridiloxi - pirrolidina inhibidor de recaptacion de serotonina y norepinefrina, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para la manufactura de un medicamento util para el tratamiento de dolor cronico |
AU2012276651A1 (en) | 2011-06-30 | 2014-02-06 | Toray Industries, Inc. | Antipruritic agent |
US9890137B2 (en) | 2013-03-27 | 2018-02-13 | Georgetown University | 2-halo-5-alkynyl-pyridyl nicotinic ligands |
JP7414529B2 (ja) | 2017-06-07 | 2024-01-16 | シファメド・ホールディングス・エルエルシー | 血管内流体移動デバイス、システム、および使用方法 |
CN111556763B (zh) | 2017-11-13 | 2023-09-01 | 施菲姆德控股有限责任公司 | 血管内流体运动装置、系统 |
JP7410034B2 (ja) | 2018-02-01 | 2024-01-09 | シファメド・ホールディングス・エルエルシー | 血管内血液ポンプならびに使用および製造の方法 |
US11964145B2 (en) | 2019-07-12 | 2024-04-23 | Shifamed Holdings, Llc | Intravascular blood pumps and methods of manufacture and use |
WO2021016372A1 (en) | 2019-07-22 | 2021-01-28 | Shifamed Holdings, Llc | Intravascular blood pumps with struts and methods of use and manufacture |
EP4034221A4 (en) | 2019-09-25 | 2023-10-11 | Shifamed Holdings, LLC | CATHETER BLOOD PUMPS AND FOLDABLE PUMP HOUSINGS |
US11724089B2 (en) | 2019-09-25 | 2023-08-15 | Shifamed Holdings, Llc | Intravascular blood pump systems and methods of use and control thereof |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8301702D0 (en) * | 1983-01-21 | 1983-02-23 | Shell Int Research | Azetidine compounds |
US4902684A (en) * | 1988-06-20 | 1990-02-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzazepine and benzothiazepine derivatives |
US5068234A (en) * | 1990-02-26 | 1991-11-26 | Sterling Drug Inc. | 3-arylcarbonyl-1-(c-attached-n-heteryl)-1h-indoles |
IL107184A (en) * | 1992-10-09 | 1997-08-14 | Abbott Lab | Heterocyclic ether compounds that enhance cognitive function |
US5585388A (en) * | 1995-04-07 | 1996-12-17 | Sibia Neurosciences, Inc. | Substituted pyridines useful as modulators of acetylcholine receptors |
IL118279A (en) * | 1995-06-07 | 2006-10-05 | Abbott Lab | Compounds 3 - Pyridyloxy (or Thio) Alkyl Heterocyclic Pharmaceutical Compositions Containing Them and Their Uses for Preparing Drugs to Control Synaptic Chemical Transmission |
US5629325A (en) * | 1996-06-06 | 1997-05-13 | Abbott Laboratories | 3-pyridyloxymethyl heterocyclic ether compounds useful in controlling chemical synaptic transmission |
-
1997
- 1997-12-10 SK SK759-99A patent/SK75999A3/sk unknown
- 1997-12-10 PT PT97952392T patent/PT950057E/pt unknown
- 1997-12-10 DE DE69717148T patent/DE69717148T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-10 TR TR1999/01904T patent/TR199901904T2/xx unknown
- 1997-12-10 CA CA2698384A patent/CA2698384C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-10 AT AT97952392T patent/ATE227717T1/de active
- 1997-12-10 HU HU0001110A patent/HUP0001110A3/hu unknown
- 1997-12-10 IL IL13008397A patent/IL130083A0/xx unknown
- 1997-12-10 BR BR9714677-3A patent/BR9714677A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-12-10 ES ES97952392T patent/ES2189003T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-10 CN CN97181628A patent/CN1125064C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-10 NZ NZ335810A patent/NZ335810A/en unknown
- 1997-12-10 JP JP52698398A patent/JP4272261B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-10 AU AU56010/98A patent/AU733881B2/en not_active Ceased
- 1997-12-10 KR KR10-2003-7008788A patent/KR100472154B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-12-10 DK DK97952392T patent/DK0950057T3/da active
- 1997-12-10 WO PCT/US1997/022811 patent/WO1998025920A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-12-10 EP EP97952392A patent/EP0950057B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-10 PL PL97333920A patent/PL333920A1/xx unknown
- 1997-12-10 KR KR10-1999-7005151A patent/KR100422995B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-12-10 CA CA2273917A patent/CA2273917C/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-06-03 NO NO992705A patent/NO992705L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-07-06 BG BG103556A patent/BG64196B1/bg unknown
-
2008
- 2008-12-24 JP JP2008327771A patent/JP5364872B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK75999A3 (en) | 3-pyridyl enantiomers and their use as analgesics | |
EP0663912B1 (en) | Heterocyclic ether compounds that enhance cognitive function | |
US5409946A (en) | Isoxazole, isothiazole and pyrazole compounds that enhance cognitive function | |
US5472958A (en) | 2-((nitro)phenoxymethyl) heterocyclic compounds that enhance cognitive function | |
TW200806664A (en) | Azaindoles useful as inhibitors of janus kinases | |
JPH06508125A (ja) | 新規な免疫抑制化合物 | |
CA3031136A1 (en) | Substituted imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl compounds and their use for the treatment and/or prevention of respiratory disorders | |
EP3191466B1 (en) | Azetidinyloxyphenylpyrrolidine compounds | |
JP7140920B2 (ja) | JAK阻害剤としての[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン化合物およびその使用 | |
KR101539588B1 (ko) | (6,7-디히드로-2-니트로-5h-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진-6-일)아미드 화합물, 그의 제조방법 및 용도 | |
EP2888260B1 (en) | Substituted azaindole compounds, salts, pharmaceutical compositions thereof and methods of use | |
HUT74949A (en) | Epibatidine and derivatives thereof as cholinergic receptor agonists and antagonists | |
WO2021150792A1 (en) | Novel compounds and composition for targeted therapy of kidney-associated cancers | |
MX2013013326A (es) | Agente antipruritico. | |
WO1995011894A1 (en) | Histamine h3-receptor antagonists and therapeutic uses thereof | |
RU2299205C2 (ru) | Средство против кислотоустойчивых бактерий, содержащее пиридонкарбоновые кислоты в качестве активного компонента | |
US6403575B1 (en) | 3-Pyridyl enantiomers and their use as analgesics | |
JP2013515031A (ja) | Hcn遮断薬としてのアミノ−ヘテロアリール誘導体 | |
WO2020123847A1 (en) | Organic compounds | |
US6403589B1 (en) | Method of treating pain with draflazine-analogues | |
CZ204899A3 (cs) | 3-Pyridylové enantiomery a jejich použití jako analgetik | |
MXPA99005369A (en) | 3-pyridyl enantiomers and their use as analgesics | |
EP3878841B1 (en) | Indazole kinase inhibitor and use thereof | |
TW202400578A (zh) | 新穎的化合物及其用於抑制檢查點激酶2的用途 |