KR101539588B1 - (6,7-디히드로-2-니트로-5h-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진-6-일)아미드 화합물, 그의 제조방법 및 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 (6,7-디히드로-2-니트로-5H-이미다졸[2,1-B][1,3] 옥사진-6-일)아미드화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 그의 제조방법 및 약학 조성물을 개시한다. 그중, m, R는 명세서의 정의와 같다. 또한 결핵균 감염성 질병, 특히는 다중 약물 내성 결핵균에 의한 감염성 질병을 치료하는 약물을 제조하는데 사용하는 상기 화합물의 용도를 개시한다.
Figure 112012097332977-pct00023

Description

(6,7-디히드로-2-니트로-5H-이미다졸[2,1-B][1,3]옥사진-6-일)아미드 화합물, 그의 제조방법 및 용도{(6,7-DIHYDRO-2-NITRO-5H-IMIDAZOL[2,1-B] [1,3]OXAZIN-6-YL) AMIDE COMPOUNDS, PREPARATION METHODS AND USES THEREOF}
본 발명은 약물학 분야에 속하여, 약물화학 및 약리학 분야에 관한 것이다. 더 구체적으로, 일종의 신규 니트로이미다졸계 화합물 및 그의 제조방법과 감염성 질병, 특히는 결핵균에 인한 감염성 질병을 치료하는 약물 용도에 관한 것이다.
결핵병은 결핵균(Mycobacterium tuberculosis)감염에 의한 질병이며, 인류에게 있어서 가장 오랜 질병중의 하나이다. 현재까지도 결핵은 여전히 인류의 건강을 엄중히 해치고 있다. WHO 의 통계에 따르면, 세계의 약 1/3의 인구가 결핵균에 감염된 적이 있으며, 결핵은 사망인구가 가장 많은 감염성 질병이다.
현재 결핵병의 치료는 주로 이소니코티닐 히드라자이드(Isonicotinyl hydrazide), 리팜피신(rifampicin), 에탐부톨(ethambutol)과 피라진아미드(Pyrazinamide) 등 몇 가지 일차(first-line) 약물의 병용치료법을 취하고 있다. 이러한 치료법은 치료주기가 길어 일반적으로 반년 이상이 수요되며, 부작용이 비교적 심하고, 리팜피신과 이소니코티닐 히드라자이드의 병용은 엄중한 간질환을 초래할 수 있으며, 에탐부톨은 시신경 손상을 초래할 수 있으며, 약물내성을 갖고 있는 결핵균, 특히는 다중 약물내성을 갖고 있는 결핵균(MDR-TB)에 대한 효과가 차하거나 심지어 효과가 없는 결점을 가지고 있다.
WO9701562에는 일종의 니트로이미다졸계 화합물이 기재되어 있으며, 특히 PA-824는 새로운 작용 메카니즘을 가지고 있으며 결핵의 치료에 사용할 수 있다. 그러나, PA-824는 수용성이 차하고 생물학적 이용도가 낮아 경구투여 시 복잡한 정제처방으로 조제해야 하며, 항결핵 활성을 진일보 제고할 필요가 있다[Bioorg.Med.Chem.Lett, 2008, 18(7), 2256-2262.].
일본오츠카제약주식회사(Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd)에서도 여러가지 니트로이미다졸 화합물을 합성하였다. 특히, OPC-67683[약물화학저널(Journal of Medicinal Chemistry) 2006, 49(26),7854-7860]의 작용 메카니즘은 PA-824와 유사하며, 결핵의 치료에 사용된다. 그러나, PA-824와 동일한 문제가 존재한다. 특히, 수용성 측면의 문제가 약물동력학 특성을 제한하고 있으며, 진일보 개선해야할 문제점을 가지고 있다.
위에 상황에 근거하여, 현재 본 분야에서는 신규 항결핵 약물을 개발할 것을 절박히 요구하고 있다. 이러한 신규 약물은 하기 특점을 가지고 있어야 한다. 즉 약물내성균, 특히는 다중 약물내성균에 효과적이여야 하며, 현재 사용하고 있는 일차 항결핵 약물과 병용할 수 있어야 하며, 이상적인 대사특성을 가지고 있으며 경구투여에 적합해야 한다.
본 발명의 목적은 일종 신규의 비교적 우수한 항결핵 활성을 가지고 있는 동시에 경구투여에 적합한 약물, 그의 제조방법 및 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 첫 번째 측면에서, 구조가 일반식 (I)로 표시되는 신규 항결핵 화합물, 또는 그의 광학성 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염류(무기염 또는 유기염), 수화물 또는 용매화물을 제공한다.
Figure 112012097332977-pct00001
식 중, m는 1 내지 4 사이의 정수를 표시하며, R는 아래 기를 표시한다.
a) 하기 구조식으로 표시되는 기
Figure 112012097332977-pct00002
식 중, R2는 아릴메틸렌기를 표시하며,이는 미치환이거나 혹은 할로겐, 할로겐 치환 또는 미치환의 C1-C6알콕시기, 할로겐 치환 또는 미치환의 C3-C7시클로알킬기알콕시기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된다. 상기 알콕시기는 OCH3,OCF3,CHF2O,CF3CH2O,iPrO,nPrO, iBuO,cPrO,nBuO 또는 tBuO에서 선택되는 알콕시기이다.
b) 또는 하기 구조식으로 표시되는 기
Figure 112012097332977-pct00003
식 중, n과 p는 각각 0 내지 2 사이의 정수를 표시하며,X는 O,NH,OCH2,CH2 또는 화학결합을 표시하며, R3은 아릴기를 표시하며, 이는 미치환이거나 혹은 할로겐, 할로겐 치환 또는 미치환의 C1-C6알킬기, 할로겐 치환 또는 미치환의 C1-C6알콕시기, 할로겐 치환 또는 미치환의 C3-C7시클로알킬기알콕시기, 할로겐 치환 또는 미치환의 알콕시알콕시기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된다. 상기 알콕시기는 OCH3,OCF3,CHF2O,CF3CH2O,MeOCH2CH2O,C2H5OCH2CH2O,CF3CH2OCH2CH2O,iPrO,nPrO,iBuO,cPrO,nBuO 또는 tBuO로부터 선택되는 알콕시기이다.
c) 또는 하기 구조식으로 표시되는 기
Figure 112012097332977-pct00004
식 중,t는 2 내지 5 사이의 정수를 표시하며, n,p,X와 R3은 상기 정의와 같다.
다른 바람직한 실시예에서, 상기 R2는 치환 또는 미치환의 벤질기를 표시하며, 바람직하게는, p-트리플로로메톡시벤질기, p-메틸벤질기, 4-(이소프로폭시)벤질기 또는 4-(디플로로메톡시)벤질기이다.
다른 바람직한 실시예에서, 상기 R3은 치환 또는 미치환의 페닐기이며, 바람직하게는, p-트리플로로메톡시페닐,2-플로로-4-(트리플로로메톡시)페닐기,3-플로로-4-(트리플로로메톡시)페닐기,3-플로로-4-(트리플로로메톡시)페닐기,3-플로로-4-(트리플로로메틸)페닐기,3,5-디플로로-4-(트리플로로메톡시)페닐기,4-(2,2,2-트리플로로에톡시)페닐기,4-(디플로로메톡시)페닐기,4-(2-메톡시에톡시)페닐기,4-(2-에톡시에톡시)페닐기,4-(2-(2,2,2-트리플로로에톡시)에톡시)페닐기,4-이소프로폭시페닐기,4-이소부톡시페닐기 또는 4-(2-(시클로프로폭시)에톡시)페닐기이다.
다른 바람직한 실시예에서, 상기 식 (I)로 표시되는 화합물은 화합물 1 내지 26에서 선택된다.
본 발명의 두 번째 측면에서, 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체, 및 활성 성분인 본 발명의 식(I)의 화합물, 또는 그 각 광학성 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염(무기염 또는 유기염), 수화물 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
다른 바람직한 실시예에서, 상기 조성물은 경구투여제이다.
다른 바람직한 실시예에서, 상기 경구투여제는 정제, 캡슐, 과립제이다.
본 발명의 세 번째 측면에서, 본 발명의 식 (I)의 화합물, 또는 그의 각 광학성 이성질체, 각 결정형, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 결핵균(Mycobacterium tuberculosis)의 생장을 억제하는 조성물의 제조에 사용하는 용도를 제공한다.
본 발명의 네 번째 측면에서, 본 발명의 식 (I)의 화합물, 또는 그의 각 광학성 이성질체, 각 결정형, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 감염예방 또는 감염치료의 약물 제조에 사용하는 용도를 제공한다.
다른 바람직한 실시예에서, 상기 감염은 폐결핵 감염이다.
다른 바람직한 실시예에서, 상기 약물은 결핵균(Mycobacterium tuberculosis)에 의한 감염을 억제하는데 사용하며, 특히는 약물내성 결핵균 또는 다중 약물내성 결핵균에 의한 감염성 질병 치료에 사용한다.
본 발명의 다섯 번째 측면에서, 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 각 광학성 이성질체, 약학적으로 허용가능한 무기염 또는 유기염의 제조방법을 제공한다.
다른 바람직한 실시예에서, 식 I-a로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다. 상기 방법은 하기 단계를 포함한다.
(a) 불활성 극성 비양성자성 용매중에서, 염기성 조건하에, 화합물 I-8과 식II-b로 표시되는 화합물을 반응시켜, 식 I-a로 표시되는 화합물을 얻는 단계,
Figure 112012097332977-pct00005
각 식중, n과 p는 각각 0 내지 2 사이의 정수를 표시하며,
X는 O,NH,OCH2,CH2 또는 화학결합을 표시하며,
R3은 아릴기를 표시하며, 이는 미치환이거나 혹은 할로겐, 할로겐 치환 또는 미치환의 C1-C6알킬기, 할로겐 치환 또는 미치환의 C1-C6알콕시기, 할로겐 치환 또는 미치환의 C3-C7시클로알킬기알콕시기, 할로겐 치환 또는 미치환의 알콕시알콕시기에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된다. 상기 알콕시기는 OCH3,OCF3,CHF2O,CF3CH2O,MeOCH2CH2O,C2H5OCH2CH2O,CF3CH2OCH2CH2O,iPrO,nPrO,iBuO,cPrO,nBuO 또는 tBuO에서 선택되는 알콕시기이다.
다른 바람직한 실시예에서, 상기 불활성 극성 비양성자성 용매는 DMF이며, 상기 염기성 조건은 탄산칼륨의 존재 조건이다.
다른 바람직한 실시예에서, 상기 방법은 식 I의 화합물 또는 식 I-a의 화합물을 산과 반응시켜 상기 염을 얻는 단계 (b)를 더 포함한다.
본 발명의 범위내에서, 본 발명의 상기 각종 기술특징을 하기(실시예 등)에 구체적으로 기재한 각종 기술특징과 서로 결합시켜 새로운 또는 바람직한 기술방안을 구성할 수 있는 것으로 이해해야 하며, 편폭의 제한을 받아 일일이 기재하지는 않는다.
도 1은 본 발명의 하나의 실시예에서, (25 mg/kg)의 양으로 약물을 마우스에게 경구 투여 후, 부동한 시간에 배, 폐, 뇌, 혈장 중 화합물의 농도((ng/mL(액체시료) 또는 ng/g (고체시료))를 나타낸다.
본 발명의 발명자는 광범위한 구조활성상관에 대한 연구를 통해, 대량의 화합물을 합성한 동시에 체외 선별, 대사, 조직분포, 약물내성 결핵균 선별 등 대량의 시스템적인 연구 작업을 통해, 처음으로 식 (I)의 화합물이 강력한 항결핵균활성 및 우수한 대사특성 및 물리화학적 성질을 가지고 있으며, 특히 결핵균에 의한 감염성 질병 치료에 적합함을 발견하였다. 본 발명자는 이에 기초하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물에 있어서, 대표성적인 화합물(또는 그의 염)의 명칭 및 구조식은 하기 표 1에 표시한 바와 같다.
Figure 112012097332977-pct00006
Figure 112012097332977-pct00007
Figure 112012097332977-pct00008
Figure 112012097332977-pct00009
Figure 112012097332977-pct00010
특별한 설명이 없는 경우, 명세서와 특허청구의 범위에 기재된 하기 용어는 아래와 같은 의미를 가진다.
“알킬기”는 포화 지방족탄화수기를 가리키며, 직쇄 또는 측쇄의 C1-6알킬기이며, 바람직하게는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 2-프로필기, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸 등 C1-4의 저급알킬기를 가리킨다.
“시클로알킬기”는 3 내지 7원 전부 탄소인 모노시클로 지방족탄화수소기를 가리키며, 그중 한 개 또는 여러 개의 환이 한 개 또는 여러 개의 이중결합을 포함할 수 있으나 한 개의 환이 완전 공액 π전자시스템을 가지고 있는 것은 아니다. 예를 들면, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥산, 시클로헥사디엔, 아다만탄(adamantane), 시클로헵탄, 시클로헵타트리엔(cycloheptatriene)등이 있으며, 바람직하게는 시클로프로필기와 시클로부틸기이다.
“알콕시기”는 에테르 산소원자가 분자의 기타부분에 결합된 알킬기를 가리킨다. 대표적인 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등 C1-6알콕시기이며, 본 명세서에서 사용한 바와 같이, “알콕시기”는 미치환 또는 치환의 알콕시기를 포함하며, 특히는 한개 또는 여러개의 할로겐에 의해 치환된 알콕시기를 포함한다. 바람직한 알콕시기는 OCH3,OCF3,CHF2O,CF3CH2O,iPrO,nPrO,iBuO,cPrO,nBuO 또는 tBuO에서 선택되는 것이다.
“아릴기”는 적어도 하나의 방향족환 구조를 가진 기, 즉 공액 π전자시스템을 가진 방향족 환을 가리키며, 탄소시클로아릴기, 헤테로아릴기를 포함한다.
“할로겐”은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 가리킨다.
본 발명의 화합물은 한 개 또는 여러 가지의 비대칭 중심을 가지고 있어, 라세미체(Racemates), 라세미 혼합물(Racemic mixtures), 단일 에난티오머(single enantiomers), 디아스테레오 이성질체 화합물(diastereomeric isomer compound) 및 단일 디아스테레오 이성질체의 형태로 나타난다. 존재하는 비대칭 중심은 분자 상 각종 치환기의 특성에 의해 결정된다. 매개의 이러한 비대칭 중심은 독립적인 두개의 광학성 이성질체를 발생시키며, 모든 가능한 광학성 이성질체와 디아스테레오 이성질체의 혼합물 및 순수하거나 부분적으로 순수한 화합물은 본 발명의 범위내에 속한다. 본 발명은 이러한 화합물의 모든 상기 이성질체 형태가 포함됨을 의미한다.
본 명세서에서 사용한 “약학적으로 허용가능한 염”은 약학적으로 허용가능한 염이면 가능하며 특별한 제한이 없으며, 무기염과 유기염을 포함한다. 구체적으로, 본 발명의 화합물과 산으로 형성된 염을 예로, 염 형성에 적합한 산에는 염산, 브롬화수소산, 불화수소산, 황산, 인산, 질산, 인산 등 무기산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 초산, 트리플로로아세트산, 말론산, 숙신산, 푸르마산, 말레산, 젖산, 사과산, 주석산, 시트르산, 피크르산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔 술폰산 등 유기산 및 아스파라긴산, 글루타민산과 같은 산성 아미노산이 포함된다(이에 한정되지는 않는다).
본 발명의 화합물의 합성방법
아래에 본 발명의 일반식 (I)의 구조 화합물의 제조방법을 구체적으로 설명하나, 이러한 구체적인 방법은 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 식 (I)구조의 화합물은 아래 방법에 따라 제조할 수 있으나, 상기 방법의 조건, 예를 들면 반응물, 용매, 염기, 화합물의 사용량, 반응온도, 반응시간 등은 하기의 해석에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 화합물은 본 명세서에 기재되었거나 또는 본 분야에서 이미 알고 있는 각종 합성방법을 조합하여 편리하게 제조할 수 있다. 이러한 조합은 본 분야의 당업자가 쉽게 할 수 있는 것이다.
본 발명의 제조방법에서, 각 반응은 일반적으로 불활성 용매(일반적으로 극성 비양성자성 용매)중에서, -30℃ 내지 용매 환류온도(바람직하게는 -20 내지 80 ℃)에서 진행된다. 반응시간은 일반적으로 0.1시간 내지 60시간이며,바람직하게는 0.5 내지 48시간이다.
구조식 (I)의 화합물의 제조에 대한 구체적인 설명은 하기와 같다.
방법 1
Figure 112012097332977-pct00011
(1) 트리페닐포스핀(triphenylphosphine) 및 아조활성 에스테르(azo active ester)의 존재하에, 중간체 I-1은 각종 치환 페놀과 Mitsunobu반응을 진행하며, 산성 조건하에서 얻은 중간체의 Boc보호기를 제거하여 중간체 I-6a 내지 I-6f를 얻는다. 용매는 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산(1,4-dioxane),메틸 테트부틸 에테르(Methyl tert-Butyl Ether)등을 선택하여 사용할 수 있다. 아조활성 에스테르는 DEAD,DIAD등에서 선택할 수 있다. 최적화 반응조건은 트리페닐포스핀과 DIAD의 존재하에,테트라히드로푸란을 용매로, -10℃ 내지 실온에서 4 내지 16시간 반응시키는 것이다. 탈 보호기용 산은 트리플로로아세트산, 염산 등에서 선택하며(이에 한정되지는 않는다), 용매는 디클로로메탄, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등에서 선택하며, 온도는 -10℃ 내지 실온이다. 최적화 조건은 직접 트리플로로아세트산과 실온에서 1 내지 6시간 동안 반응시키는 것이다.
(2) 염기성 조건하에,비양성자성 극성 용매중에서 중간체 I-1은 p-트리플로로메톡시 할로겐화 벤질과 반응하며, 산성 조건하에서 얻은 중간체의 Boc보호기를 제거하여 중간체 I-6g를 얻는다. 염기는 NaH, LiH,포타슘 t-부톡사이드(potassium t-butoxide) 등에서 선택할 수 있으며, 용매는 DMF,아세토니트릴(acetonitrile),테트라히드로푸란 등에서 선택할 수 있다(이에 한정되지는 않는다). 최적화 반응조건은 NaH을 염기로,DMF를 용매로 하여, p-트리플로로메톡시브로모벤질과 실온에서 2 내지 24시간 반응시키는 것이다. 탈 보호기용 산은 트리플로로아세트산, 염산 등에서 선택할 수 있으며(이에 한정되지는 않는다), 용매는 디클로로메탄, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등으로부터 선택할 수 있다. 온도는 -10℃ 내지 실온이다. 최적화 조건은 직접 염화수소포화 1,4-디옥산 용액과 실온에서 1 내지 6시간 동안 반응시키는 것이다.
(3) 트리페닐포스핀(triphenylphosphine) 및 아조활성 에스테르의 존재하에, 중간체 I-2는 각종 치환 페놀과 Mitsunobu반응을 진행하며, 산성 조건하에서 얻은 중간체의 Boc보호기를 제거하여 중간체 I-6h를 얻는다. 용매는 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산(1,4-dioxane),메틸 테트부틸 에테르(Methyl tert-Butyl Ether) 등에서 선택할 수 있으며(이에 한정되지는 않는다), 아조활성 에스테르는 DEAD,DIAD등에서 선택되며(이에 한정되지는 않는다), 최적화 반응조건은 트리페닐포스핀과 DIAD의 존재하에,테트라히드로푸란을 용매로, -10℃ 내지 실온에서 4 내지 16시간 반응시키는 것이다. 탈 보호기용 산은 트리플로로아세트산, 염산 등에서 선택할 수 있으며(이에 한정되지는 않는다), 용매는 디클로로메탄, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등에서 선택할 수 있으며(이에 한정되지는 않는다), 온도는 -10℃ 내지 실온이다. 최적화 조건은 직접 트리플로로아세트산과 실온에서 1 내지 6시간 동안 반응시키는 것이다.
(4) 염기 조건하에서,비 양성자성 극성 용매중에서, 중간체 I-3은 각종 치환의 이탈기를 포함한 시약과 반응한다. 산성 조건하에서 얻은 중간체의 Boc보호기를 제거하여 중간체 I-6i 내지 I-6p를 얻는다. 염기는 NaH, LiH,포타슘 t-부톡사이드(potassium t-butoxide) 등으로부터 선택할 수 있으며(이에 한정되지는 않는다), 용매는 HMPA, DMF,아세토니트릴(acetonitrile),테트라히드로푸란 등에서 선택할 수 있다. 최적화 반응조건은 NaH을 염기로,HMPA를 용매로 하여, 80 내지 200℃에서 각종 치환의 이탈기를 포함한 시약과 6 내지 24시간 반응시키는 것이다. 탈 보호기용 산은 트리플로로아세트산, 염산 등에서 선택할 수 있으며(이에 한정되지는 않는다), 용매는 디클로로메탄, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등으로부터 선택할 수 있으며(이에 한정되지는 않는다), 온도는 -10℃ 내지 실온이다. 최적화 조건은 직접 염화수소포화 1,4-디옥산 용액과 실온에서 1 내지 6시간 동안 반응시키는 것이다.
(5) 염기 조건하에, 비 양성자성 극성 용매 중에서, 중간체 I-4는 p-트리플로로메톡시할로겐화벤질과 반응하며, 산성 조건하에서 얻은 중간체의 Boc보호기를 제거하여 중간체 I-6q를 얻는다. 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 포타슘 t-부톡사이드(potassium t-butoxide) 등에서 선택할 수 있으며, 용매는 DMF,아세토니트릴,테트라히드로푸란 등에서 선택할 수 있다. 최적화 반응조건은 탄산칼륨을 염기로,요오드화나트륨을 촉매로, THF를 용매로 하여, p-트리플로로메톡시브로모벤질과 실온에서 6 내지 24시간 반응시키는 것이다. 탈 보호기용 산은 트리플로로아세트산, 염산 등에서 선택할 수 있으며(이에 한정되지는 않는다), 용매는 디클로로메탄, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등에서 선택할 수 있으며(이에 한정되지는 않는다), 온도는 -10℃ 내지 실온이다. 최적화 조건은 직접 트리플로로아세트산과 실온에서 1 내지 6시간 반응시키는 것이다.
(6) 극성용매 중에서, -20 내지 80℃하에,환원제의 존재하에서 , 원료 I-5는 p-트리플로로메톡시아닐린과 1 내지 24시간 동안 환원성 아미노화 반응을 진행하여 상응한 중간체를 얻는다. 산성조건하에서 후자의 Boc보호기를 제거하여 중간체 I-6r를 얻는다. 극성용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 1,4-디옥산, DMF, 아세토니트릴, 에틸렌 글리콜 디메틸에테르(Ethylene glycol dimethyl ether) 등에서 선택할 수 있다(이에 한정되지는 않는다). 환원제는 소듐 보로하이드라이드(sodium borohydride), 칼륨 보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드(sodium cyanoborohydride),소듐 트리아세톡시 보로하이드라이드(Sodium Triacetoxyborohyride) 등에서 선택할 수 있다(이에 한정되지는 않는다). 최적화 반응조건은 디클로로메탄을 용매로, 소듐 트리아세톡시 보로하이드라이드를 환원제로, 실온에서 4 내지 24시간 동안 반응시키는 것이다. 탈 보호기용 산은 트리플로로아세트산, 염산 등에서 선택할 수 있으며(이에 한정되지는 않는다), 용매는 디클로로메탄, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등에서 선택할 수 있으며(이에 한정되지는 않는다), 온도는 -10℃ 내지 실온이다. 최적화 조건은 직접 염화수소포화 1,4-디옥산 용액과 실온에서 1내지 6시간 동안 반응시키는 것이다.
(7) 극성 비양성자성 용매 중에서, -80 내지 0℃하에, 알콕시리튬(alkoxy lithium)의 존재하에서, 원료 I-5는 4-트리플로로메톡시브로모벤젠과 1 내지 24시간 동안 친핵첨가반응(Nucleophilic addition)을 진행하여 상응한 중간체를 얻는다. 후자를 중성 또는 산성 조건하에서 환원시키고, 마지막으로 산성 조건하에서 Boc보호기를 제거하여 중간체 I-6s를 얻는다. 극성 비양성자성 용매는 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 에틸렌 글리콜 디메틸에테르(Ethylene glycol dimethyl ether) 등에서 선택할 수 있다(이에 한정되지는 않는다). 최적화 반응조건은 테트라히드로푸란을 용매로, 트리에틸실란(triethylsilane)을 환원제로, 실온에서 4 내지 24시간 동안 반응시키는 것이다. 탈 보호기용 산은 트리플로로아세트산, 염산 등에서 선택할 수 있으며(이에 한정되지 않는다), 용매는 디클로로메탄, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등에서 선택할 수 있으며(이에 한정되지는 않는다), 온도는 -10℃ 내지 실온이다. 최적화 조건은 직접 염화수소포화 1,4-디옥산 용액과 실온에서 1 내지 6시간 동안 반응시키는 것이다.
(8) 극성 비양성자성 용매 중에서, -20 내지 25℃하에, 트리에틸 포스페이트(Triethyl phosphate) 또는 트리페닐 포스핀(triphenyl phosphine)의 존재하에서, 원료 I-5는 4-트리플로로메톡시브로모벤질과 1 내지 24시간 동안 친핵첨가반응(Nucleophilic addition)을 진행하여 상응한 중간체를 얻는다. 후자를 중성조건하에서 환원시키고, 마지막으로 산성 조건하에서 Boc보호기를 제거하여 중간체 I-6t를 얻는다. 극성 비양성자성 용매는 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 1,4-디옥산, DMF, 아세토니트릴, 에틸렌 글리콜 디메틸에테르(Ethylene glycol dimethyl ether) 등에서 선택할 수 있다(이에 한정되지는 않는다). 최적화 반응조건은 테트라히드로푸란을 용매로, Pd/C로 수소화 환원을 촉진시켜 실온에서 4 내지 24시간 동안 반응시키는 것이다. 탈 보호기용 산은 트리플로로아세트산, 염산 등에서 선택할 수 있으며(이에 한정되지는 않는다), 용매는 디클로로메탄, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등에서 선택할 수 있으며(이에 한정되지는 않는다), 온도는 -10℃ 내지 실온이다. 최적화 조건은 직접 염화수소포화 1,4-디옥산 용액과 실온에서 1 내지 6시간 동안 반응시키는 것이다.
(9) 극성 비양성자성 용매중에서, -20℃ 내지 실온하에 원료 I-6a를 과량의 산화에틸렌(ethylene oxide)과 반응시켜 중간체 I-6u를 얻는다. 극성 비양성자성 용매는 THF,디클로로메탄,1,2-디클로로에탄, 1,4-디옥산,아세토니트릴 등에서 선택할 수 있다(이에 한정되지는 않는다). 최적화 반응조건은 디클로로메탄을 용매로, -10 내지 0℃에서, 과량의 산화에틸렌과 1 내지 6시간 반응시키는 것이다.
(10) 극성 비양성자성 용매중에서, 염기성 조건하에, 중간체 I-7(S)-(2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-6-아민((약물화학저널)Journal Medicinal Chemstry, 2009, 52(5), 1329-1344.)을 클로로아세틸 클로라이드(chloroacetyl chloride) 또는 브로모아세틸 브로마이드(Bromoacetyl bromide)와 -20℃ 내지 50℃에서 1시간 내지 12시간 동안 반응시켜 중간체 I-8를 얻는다. 극성 비양성자성 용매는 DMF,NMP,THF,CH3CN,DCM,CHCl3에서 선택할 수 있으며(이에 한정되지 않는다), 염기는 DIEA,TEA,DBU,피리딘,N-메틸모르폴린(N-methylmorpholine) 등 유기 염기 또는 K2CO3,Na2CO3,Cs2CO3 등 무기염기에서 선택할 수 있다(이에 한정되지는 않는다). 최적화 반응조건은 DMF를 용매로, TEA를 염기로 하여 -10℃ 내지 10℃에서 1 내지 4시간 동안 반응시키는 것이다.
(11) 극성 비양성자성 용매중에서, 염기성 조건, 실온 내지 100℃하에, 중간체 I-8을 I-6a 내지 I-6u과 2 내지 24시간 동안 반응시켜 화합물 1-21을 얻는다. 극성 비양성자성 용매는 DMF,NMP,THF,CH3CN,DCM,CHCl3에서 선택할 수 있으며(이에 한정되지 않는다), 염기는 DIEA, TEA, DBU,피리딘, N-메틸모르폴린(N-methylmorpholine) 등 유기 염기 또는 K2CO3,Na2CO3,Cs2CO3 등 무기염기에서 선택할 수 있다(이에 한정되지는 않는다). 최적화 반응조건은 DMF를 용매로, K2CO3을 염기로 하여 20℃ 내지 80℃에서 6 내지 16시간 동안 반응시키는 것이다.
방법 2
Figure 112012097332977-pct00012
(1) 극성 비양성자성 용매중에서, 염기성 조건하에서, 실온 내지 100℃하에, 에틸3-브로모프로피오네이트(Ethyl 3-bromopropionate)는 각종 치환 아민 또는 알코올과 2 내지 12시간 동안 반응하여 중간체 II-2a,II-2b,II-2c와 II-2d를 얻는다. 극성 비 양성자성 용매는 DMF,NMP,THF,CH3CN,DCM,CHCl3에서 선택할 수 있으며(이에 한정되지 않는다), 염기는 DIEA, TEA, DBU, 피리딘, N-메틸모르폴린(N-methylmorpholine) 등 유기 염기 또는 K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3 등 무기염기에서 선택할 수 있다(이에 한정되지는 않는다). 최적화 반응조건은 CH3CN을 용매로, K2CO3을 염기로 하여 50℃ 내지 90℃에서 1 내지 6시간 동안 반응시키는 것이다.
(2) 중간체 II-2a,II-2b,II-2c와 II-2d를 염기성 조건하에서,가수분해하여 중간체 II-3a,II-3b,II-3c와 II-3d를 얻는다. 염기는 NaOH,LiOH,KOH,K2CO3 등 무기염기에서 선택할 수 있으며(이에 한정되지 않는다), 용매는 MeOH,EtOH,THF,H2O 또는 이들의 한가지 또는 여러 가지 조합에서 선택할 수 있다(이에 한정되지 않는다). 최적화 반응조건은 NaOH,H2O 및 THF를 혼합용매로 하여 -10 내지 30℃에서 2 내지 6시간 동안 반응시키는 것이다.
(3) 중간체 II-3a,II-3b,II-3c와 II-3d는 무 용매 또는 극성 비양성자성 용매중에서, 염소화 시약과 반응하여 중간체 II-4a,II-4b,II-4c 및 II-4d를 얻는다. 극성 비양성자성 용매는 THF,DCM,CHCl3,PhCH3등에서 선택할 수 있으며(이에 한정되지 않는다), 염소화 시약은 SOCl2,(COCl)2,POCl3등에서 선택할 수 있다(이에 한정되지 않는다). 최적화 반응조건은 무 용매 조건하에, SOCl2중에서 2 내지 6시간을 환류반응시키는 것이다.
(4) 극성 비양성자성 용매중에서, 염기성 조건하에, -20℃ 내지 50℃하에, 중간체 II-4a,II-4b,II-4c와 II-4d를 중간체 I-7과 1 내지 12시간 동안 반응시켜 생성물 22,23,24와 25를 얻는다. 극성 비 양성자성 용매는 DMF,NMP,THF,CH3CN,DCM,CHCl3에서 선택할 수 있으며(이에 한정되지 않는다), 염기는 DIEA,TEA,DBU,피리딘,N-메틸모르폴린(N-methylmorpholine) 등 유기 염기 또는 K2CO3,Na2CO3,Cs2CO3 등 무기염기에서 선택할 수 있다(이에 한정되지는 않는다). 최적화 반응조건은 DMF를 용매로, TEA를 염기로 하여 -10℃ 내지 50℃에서 2 내지 12시간 동안 반응시키는 것이다.
방법 3
Figure 112012097332977-pct00013
(1) 극성 비 양성자성 용매중에서, 염기성 조건, 실온 내지 100℃하에, 에틸4-브로모부티레이트(Ethyl-4-Bromobutyrate)를 각종 치환 아민과 2 내지 12시간 동안 반응시켜 중간체 III-2를 얻는다. 극성 비 양성자성 용매는 DMF,NMP,THF,CH3CN,DCM,CHCl3에서 선택할 수 있으며(이에 한정되지 않는다), 염기는 DIEA,TEA,DBU,피리딘,N-메틸모르폴린(N-methylmorpholine) 등 유기 염기 또는 K2CO3,Na2CO3,Cs2CO3 등 무기염기에서 선택할 수 있다(이에 한정되지는 않는다). 최적화 반응조건은 CH3CN을 용매로, K2CO3을 염기로 하여 50℃ 내지 90℃에서 1 내지 6시간 동안 반응시키는 것이다.
(2) 염기성 조건하에,중간체 III-2를 가수분해하여 중간체 III-3을 얻는다. 염기는 NaOH,LiOH,KOH,K2CO3 등 무기염기에서 선택할 수 있으며(이에 한정되지 않는다), 용매는 MeOH,EtOH,THF,H2O 또는 이들의 한가지 또는 여러 가지 조합에서 선택할 수 있다(이에 한정하지 않는다). 최적화 반응조건은 NaOH,H2O 및 THF를 혼합용매로 하여 -10 내지 30℃에서 2 내지 6시간 동안 반응시키는 것이다.
(3) 무 용매 또는 극성 비양성자성 용매중에서, 중간체 III-3을 염소화 시약과 반응시켜 중간체 III-4를 얻는다. 극성 비 양성자성 용매는 THF,DCM,CHCl3,PhCH3등에서 선택할 수 있으며(이에 한정되지 않는다), 염소화 시약은 SOCl2,(COCl)2,POCl3등에서 선택할 수 있다(이에 한정되지 않는다). 최적화 반응조건은 무 용매 조건하에, SOCl2중에서 2 내지 6시간 동안 환류반응시키는 것이다.
(4) 극성 비양성자성 용매중에서, 염기성 조건, -20℃ 내지 50℃하에, 중간체 III-4를 중간체 I-7과 1 내지 12시간 동안 반응시켜 생성물 26을 얻는다. 극성 비양성자성 용매는 DMF,NMP,THF,CH3CN,DCM,CHCl3에서 선택할 수 있으며(이에 한정되지 않는다), 염기는 DIEA, TEA, DBU, 피리딘, N-메틸모르폴린(N-methylmorpholine) 등 유기 염기 또는 K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3 등 무기염기에서 선택할 수 있다(이에 한정되지는 않는다). 최적화 반응조건은 DMF를 용매로, TEA를 염기로 하여 -10℃ 내지 50℃에서 2 내지 12시간동안 반응시키는 것이다.
약학 조성물 및 사용방법
본 발명의 화합물은 우수한 항결핵균 활성을 가지고 있어, 본 발명의 화합물 및 그의 각종 결정형, 약학적으로 허용가능한 무기염 또는 유기염, 및 주요 활성분으로 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 결핵균 관련 질병을 치료하는데 사용할 수 있다. 선행기술에 근거하여, 본 발명의 화합물은 결핵 및 기타 감염성 질병의 치료에 사용할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 안전, 유효량 범위내의 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함한다. 그중 "안전, 유효량"은 화합물의 양이 병세를 충분히 현저하게 개선시킬 수 있으나 심한 부작용을 유발하지 않는 양을 가리킨다. 일반적으로, 약학 조성물에는 1 내지 1000mg본 발명의 화합물/제제를 함유하며, 바람직하게는 5 내지 500 mg의 본 발명의 화합물/제제를 함유하며, 더 바람직하게는 10 내지 200mg의 본 발명의 화합물/제제를 함유한다.
본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 염은 각종 제제로 제조할 수 있으며, 그중에는 안전, 유효량 범위내의 본 발명의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염 및 약리학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함한다. "안전, 유효량"은 화합물의 양이 병세를 충분히 현저하게 개선시킬 수 있으나 심한 부작용을 유발하지 않는 양을 가리킨다. 화합물의 안전, 유효량은 치료대상의 나이, 병세, 치료과정 등 구체적인 상황에 근거하여 확정한다.
“약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체”는 1종 또는 여러 종의 상용성 고체 또는 액체 충전재 또는 겔 형태 물질을 가리킨다. 이들은 인간을 대상으로 하는 사용에 적합해야 하며 반드시 충분히 높은 순도 및 충분히 낮은 독성을 가지고 있어야 한다. 여기에서, "상용성"은 조성물 중의 각 조성분이 본 발명의 화합물과 배합할 수 있는 동시에 이들 사이에 서로 배합할 수 있으나 화합물의 약효를 현저히 감소시키지 않는 특성을 가리킨다. 약리학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체의 부분적 예로는, 셀룰로오스 및 그 유도체(예를 들면, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스(Sodium carboxymethyl cellulose), 소듐 카르복시에틸셀룰로오스(Sodium carboxyethyl cellulose), 셀룰로오스아세테이트(cellulose acetate), 젤라틴, 탈크, 고체 윤활제(예를 들면, 스테아린산, 스테아린산 마그네슘), 황산칼슘, 식물유(대두유, 참기름, 땅콩기름, 올리브유 등), 다가(多價) 알코올(예를 들면, 프로필렌글리콜(propylene glycol), 글리세린, 만니톨(mannitol), 소르비톨(Sorbitol) 등), 유화제(예를 들면, Tween®등), 습윤제(예를 들면, 소듐 라우릴설페이트(sodium lauryl sulfate)), 착색제, 향료, 안정제, 산화방지제, 방부제, 발열성 물질 무함유 물(pyrogen-free water) 등이 있다.
본 발명의 화합물을 사용할 경우, 경구, 직장, 장위외(정맥내, 근육내 또는 피하), 국부적 투여를 실시할 수 있다.
경구 투여용 고체 제형은 캡슐, 정제, 환제, 분말제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 제형중에서, 활성 화합물은 구연산 나트륨 또는 칼슘 포스페이트(Calcium Phosphate) 등 적어도 1종의 통상적인 불활성 부형제(또는 담체)와 혼합하거나 또는 하기 성분과 혼합한다. (a) 충전재 또는 가용화제(solubilizing agent), 예를 들면 전분, 락토스, 자당, 포도당, 만니톨 및 규산; (b) 접합제,예를 들면 카르복시메틸셀룰로오스, 알지네이트(alginate), 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone), 자당 및 아카시아검(acacia gum); (c) 보습제,예를 들면 글리세린; (d) 붕해제,예를 들면 한천, 탄산칼슘, 감자 전분 또는 카사바 전분, 알긴산, 일부 복합성 규산염, 및 탄산나트륨; (e) 서용화제(Sustained-solubilization agent),예를 들면 파라핀; (f) 흡수 가속화제,예를 들면 4차 암모늄(quantenary ammonium)화합물; (g) 습윤제,예를 들면 세틸 알코올(Cetyl alcohol) 및 모노스테아린산글리세린(Glyceryl Monostearate); (h) 흡착제,예를 들면 고령토; 및 (i) 윤활제,예를 들면 탈크, 스테아린산 칼슘, 스테아린산 마그네슘, 고체 폴리에틸렌글리콜, 소듐 라우릴설페이트, 또는 이들의 혼합물이다. 캡슐, 정제, 환제 등 제형에는 완충제도 포함할 수 있다.
정제, 당환제, 캡슐, 환제 및 과립제 등 고체제형은 장외피 및 기타 본 분야에서 잘 알려진 재료 등 코팅과 껍질 재료를 사용하여 제조할 수 있다. 이들은 불투명제를 포함할 수 있으며, 이러한 조성물 중의 활성 화합물 또는 화합물의 방출은 완화하는 방식으로 소화기내의 모 부위에서 방출될 수 있다. 사용할 수 있는 코팅 조성물의 실시예에는 중합체와 파라핀류 물질이 포함된다. 필요 시, 활성 화합물을 상기 부형제 중의 1종 또는 여러 종과 같이 마이크로 캡슐형태를 형성할 수 있다.
경구 투여약물의 액체제형은 약학적으로 허용가능한 유액, 용액, 현탁액, 시럽 또는 팅크(tincture)를 포함한다. 활성 화합물 외에 액체제형은 본 분야에서 통상적으로 사용하는 물 또는 기타 용매 등 불활성 희석제, 에탄올, 이소프로판올, 에틸카보네이트, 에틸아세테이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드(dimethylformamide) 및 오일, 특히는 목화씨 기름, 땅콩 기름, 옥수수 배유(胚油), 올리브유, 아주까리 기름 및 참기름 또는 이러한 물질의 혼합물 등 가용화제 및 유화제를 포함한다.
이러한 불활성 희석제 외에, 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미료, 방취제 및 향료를 포함할 수도 있다.
활성 화합물 외에, 현탁액에는 에톡시화 이소스테아릴 알코올(isostearyl alcohol), 폴리옥시에틸렌 소르비톨(polyoxyethylene sorbitol) 및 소르비탄(Sorbitan) 에스테르, 미세결정 셀룰로오스, 알루미늄 메틸레이드(Al(CH3O)3) 및 한천 또는 이러한 물질의 혼합물 등 현탁제를 포함할 수 있다.
장위 외 주사용 조성물은 생리적으로 허용가능한 물을 함유하거나 함유하지 않는 무균 용액, 분산액, 현탁액 또는 유액, 및 다시 무균상태의 주사용액 또는 분산액으로 용해할 수 있는 무균분말을 포함할 수 있다. 적합한 물을 함유하거나 함유하지 않는 담체, 희석제, 용매 또는 부형제에는 물, 에탄올, 다가 알코올 및 적합한 혼합물이 포함된다.
본 발명의 화합물의 국부적 투여 약물용 제형은 연고, 분말제, 점착형, 분사제 및 흡입제를 포함한다. 활성성분은 무균 조건하에서 생리적으로 허용가능한 담체 및 임의의 방부제, 완충제, 또는 필요 시 사용가능한 추진제와 같이 혼합한다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여하거나 또는 기타 약학적으로 허용가능한 화합물과 병용하여 투여할 수 있다.
약학 조성물을 사용할 경우, 안전유효량의 본 발명의 화합물을 치료가 필요한 포유동물(예를 들면, 사람)에게 투여해야 하며, 투여 시의 사용량은 약학적으로 허용가능한 유효한 투여량이여야 한다. 60kg체중의 사람에 대한 일일 투여량은 일반적으로 1 내지 1000mg이며,바람직하게는 10 내지 500mg이다. 물론, 구체적인 투여량은 투여방식, 환자의 건강상태 등 요소를 고려해야 하며, 이는 모두 숙지된 의사의 기능범위내에 속한다.
본 발명의 주요 장점은 하기와 같다.
1. 본 발명의 화합물은 결핵균에 대해 특이적 효과를 가지고 있다. 본 발명의 화합물은 다중 약물내성 결핵균에 대해 우수한 효과를 가지고 있다.
2. 본 발명의 화합물은 개선된 수용성을 가지고 있으며, 동물 약물대사 연구에서, 본 발명의 화합물은 우수한 약물대사 동력학 특성을 보여주었다. 이는 본 발명의 화합물을 통해 항결핵균 활성을 개선시키고 약효를 개선시키며 부작용을 감소시키고 비용을 절감함에 있어서 중요한 의미를 가지고 있다.
3. 양호한 조직분포를 가지고 있다. 조직분포 실험을 통해, 주로 결핵균의 병소(病巢)부위인 폐와 비장에 분포되어 있으며, 비타겟조직에 있어서 분포가 아주 적음을 보여주었다. 폐 타겟팅은 매우 높은 치료효과 지수를 가지고 있으며 부작용을 대폭적으로 감소시킬 수 있음을 예시한다.
구체적인 실시방법
하기 실시예에서 더 구체적으로 본 발명에 대해 설명한다. 그러나, 이러한 실시예는 예를 들어 본 발명을 설명하기 위한 것이며 임의의 방식으로 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아님을 이해해야 한다. 하기 실시예에서, 구체적인 조건을 표기하지 않은 실헙방법은 일반적으로 통상적인 조건 또는 제조자가 제시한 조건하에서 실시한다. 특별한 설명이 없는 경우, 분수와 백분비는 중량분 및 중량백분비이다.
모든 실시예에서, 융점은 X-4융점기로 측정하며, 온도계는 교정을 거치지 않는다.1H NMR은 Varian Mercury 400 또는 600 핵 자기 공명 분광기로 기록하고,화학적 이동은 δ(ppm)로 표시하며, MS 측정은 Shimadzu LC-MS-2020질량 분석기를 사용한다. 분리용 실리카겔은 설명이 없는 경우 모두 200-300메쉬(mesh)이며,용리액의 배합비율은 모두 체적비이다.
제조예 1
4-(4- 트리플로로메톡시 ) 페녹시 )피페리딘(I-6a)
p-트리플로로메톡시페놀(32.7g, 184mmol),N-Boc-4- 히드록시피페리딘(37g, 184mmol),트리페닐포스핀(48.3g, 184mmol)을 건조한 THF(500mL)에 용해시키며,빙욕 냉각하에서 DIAD(37.2g, 184mmol)을 적가하며,적가가 끝난 후 실온에서 교반하면서 밤을 지낸다. 스핀시켜 THF를 제거한 후,석유 에테르로 잔여물을 추출하며, 추출액을 농축시켜 담황색 오일물질 71.2g을 얻었다. 조 생성물의 수율(yield)은 100%를 초과하였으며,직접 다음 단계 반응에 사용하였다.
상기 단계에서 얻은 조 생성물(66.5g, 184mmol)을 TFA(150mL)에 용해시키고,실온에서 교반하였다. 3시간 후, 스핀시켜 TFA를 제거하였고 잔여물에 물, NaOH용액을 첨가하여 pH를 10이상으로 조절한 후,에틸아세테이트로 추출하였다. 추출액을 농축시킨 후, 컬럼 크로마토그래피를 통해 백색의 고체 35.3g을 얻었으며, 수율은 73%이었다.
ESI-LR: 262.1 [M+1]+.
제조예 2
4-(2- 플로로 -4-( 트리플로로메톡시 ) 페녹시 )피페리딘(I-6b)
제조예 1과 유사한 합성방법으로, 2-플로로-4-(트리플로로메톡시) 페놀(1.96g, 1.0mmol,합성은 WO2008130581을 참고)과 N-Boc-4- 히드록시피페리딘(2.01g, 1.0mmol)을 원료로,백색의 고체 생성물 1.87g을 얻었으며,두 단계의 수율은 67%였다.
ESI-LR: 280.1 [M+1]+.
제조예 3
4-(3- 플로로 -4-( 트리플로로메톡시 ) 페녹시 )피페리딘(I-6c)
제조예 1과 유사한 합성방법으로, 3-플로로-4-(트리플로로메톡시) 페놀(1.96g, 1.0mmol,합성은 US2009302273을 참고)과 N-Boc-4-히드록시피페리딘(2.01g, 1.0mmol)을 원료로,백색의 고체 생성물 2.01g을 얻었으며,두 단계의 수율은 72%였다.
ESI-LR: 280.1 [M+1]+.
제조예 4
4-(3- 클로로 -4-( 트리플로로메톡시 ) 페녹시 )피페리딘(I-6d)
제조예 1과 유사한 합성방법으로, 3-플로로-4-(트리플로로메톡시) 페놀(2.12g, 1.0mmol,합성은 WO2008076043을 참고)과 N-Boc-4- 히드록시피페리딘(2.01g, 1.0mmol)을 원료로,백색의 고체 생성물 1.98g을 얻었으며,두 단계의 수율은 67%였다.
ESI-LR: 296.1 [M+1]+
제조예 5
4-(3- 클로로 -4-( 트리플로로메틸 ) 페녹시 )피페리딘(I-6e)
제조예 1과 유사한 합성방법으로, 3-플로로-4- (트리플로로메틸)페놀(1.96g, 1.0mmol,합성은 WO2006051378을 참고)과 N-Boc-4-히드록시피페리딘(2.01g, 1.0mmol)을 원료로, 백색의 고체 생성물 1.55g을 얻었으며,두 단계의 수율은 56%였다.
ESI-LR: 280.1 [M+1]+
제조예 6
4-(3,5- 디플로로 -4-( 트리플로로메톡시 ) 페녹시 )피페리딘(I-6f)
제조예 1과 유사한 합성방법으로, 3,5-디플로로-4- (트리플로로메틸)페놀(2.14g, 1.0mmol)과 N-Boc-4-히드록시피페 리딘(2.01g, 1.0mmol)을 원료로,백색의 고체 생성물 1.86g을 얻었으며,두 단계의 수율은 63%였다.
ESI-LR: 298.1 [M+1]+
제조예 7
4-(4- 트리플로로메톡시 ) 벤질옥시 )피페리딘(I-6g)
(1) tert -부틸[4-(4-( 트리플로로메톡시 ) 벤질옥시 )피페리딘]-1- 포르메이트
N-Boc-4-히드록시피페리딘(2.01g, 10mmol))을 DMF(30 mL)에 용해시키고,빙욕에서 수소화나트륨(60%, 0.6g, 15mmol)을 넣어 30 분간 교반하였으며, p-트리플로로메톡시브로모벤질(3.06g, 12mmol)을 첨가하고,첨가가 끝난 후, 실온까지 회복시켜 15시간동안 교반하였다. 빙욕에서,빙수(30mL)를 넣어 반응을 정지시켰다. 디클로로메탄(30mLx2)으로 추출한 후,유기상을 합병하여 각각 물, 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세트이트 = 10 :1)를 통해, 담황색 액체 2.9g을 얻었으며 수율은 78%였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.41(s, 9H), 1.55-1.62(m, 2H), 1.84-1.90(m, 2H), 3.07-3.13(m, 2H), 3.54-3.58(m, 1H), 3.77-3.82(m, 2H), 4.54(s, 2H), 7.19(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.36(d, J = 8.6 Hz, 2H).
(2)4-(4-( 트리플로로메톡시 ) 벤질옥시 )피페리딘
tert-부틸[4-(4-(트리플로로메톡시)벤질옥시)피페리딘]-1-포르메이트(2.5g, 6.66mmol)를 1,4-디옥산에 용해시킨 후,염화수소의 1,4-디옥산용액을 적가하여 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응이 끝난 후, 용매를 제거하고 각각 석유 에테르, 에틸에테르로 잔여물을 세척하여 백색의 고체 2.0g을 얻었으며,수율은 99%였다.
ESI-LR: 276.1 [M+1]+.
제조예 8
3-(4- 트리플로로메톡시 ) 페녹시 ) 아제티딘 (I-6h)
제조예 2와 유사한 합성방법으로, p-트리플로로메톡시페놀(1.78g, 1.0mmol)과 N-Boc-3-히드록시아제티딘(1.73g, 1.0mmol)을 원료로,백색의 고체 생성물 1.38g을 얻었으며,두 단계의 수율은 59%였다.
ESI-LR: 234.1 [M+1]+
제조예 9
4-(4-(2,2,2- 트리플로로에톡시 ) 페녹시 )피페리딘(I-6i)
tert-부틸[4-(4-히드록시페녹시)피페리딘]-1-카보네이트(2.0g, 6.8mmol,WO2006064218을 참고)를 건조한 HMPA(20mL)에 용해한 후,빙욕에서 수소화나트륨(326mg, 8.4mmol)을 넣고,2,2,2-트리플로로요오도에탄(1.72mg, 8.2mmol)을 넣고,밀폐된 튜브에서 140℃까지 승온시켜 18시간을 교반반응 시켰다. 물(30mL)을 넣고,에틸아세테이트(40mL x 2)로 추출한 후,유기상을 합병하였으며, 유기상을 물로 세척하고 포화식염수로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조농축시키고 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 20:1 내지 15:1)를 통해 담황색 고체 1.0g을 얻었으며, 수율은 39%였다.
상기 단계에서 얻은 tert-부틸[4-(4-(2,2,2-트리플로로에톡시) 페녹시)피페리딘]-1-카보네이트(751mg, 2mmol)를 1,4-디옥산에 용해시킨 후,염화수소의 1,4-디옥산 용액을 적가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 용매를 제거하고 각각 석유 에테르, 에틸에테르로 잔여물을 세척하여 백색의 고체 600 mg을 얻었으며,수율은 96%였다.
ESI-LR: 276.1 [M+1]+
제조예 10
4-(4-( 디플로로메톡시 ) 페녹시 )피페리딘(I-6j)
제조예 9와 유사한 합성방법으로,tert-부틸[4-(4-히드록시 페녹시)피페리딘]-1-카보네이트(1.76g,0.6mmol)와 프레온(Freon)(3mL,과량)을 원료로,백색 고체 생성물 656 mg을 얻었으며,수율은 45%였다.
ESI-LR: 244.1 [M+1]+
제조예 11
4-(4-(2- 메톡시에톡시 ) 페녹시 )피페리딘(I-6k)
제조예 9와 유사한 합성방법으로,tert-부틸[4-(4-히드록시 페녹시)피페리딘]-1-카보네이트(1.76g,0.6mmol)와 1-브로모-2- 메톡시에탄올(1.66g,1.2mmol)을 원료로,백색 고체 생성물 632mg을 얻었으며,수율은 42%였다.
ESI-LR: 252.2 [M+1]+
제조예 12
4-(4-(2- 에톡시에톡시 ) 페녹시 )피페리딘(I-6l)
제조예 9와 유사한 합성방법으로,tert-부틸[4-(4-히드록시 페녹시)피페리딘]-1-카보네이트(1.76g,0.6mmol)와 1-브로모-2-에톡시에탄올(1.82g,1.2mmol)을 원료로,백색 고체 생성물 612mg을 얻었으며,수율은 38%였다.
ESI-LR: 266.2 [M+1]+
제조예 13
4-(4-(2-(2,2,2- 트리플로로에톡시 ) 에톡시 ) 페녹시 )피페리딘(I-6m)
제조예 9와 유사한 합성방법으로,tert-부틸[4-(4-히드록시 페녹시)피페리딘]-1-카보네이트(1.76g,0.6mmol)와 2-(2,2,2-트리플 로로메틸에톡시)에틸p-톨루엔술포네이트(2.68g,0.9mmol, 합성은 WO2009026537를 참고)를 원료로,백색 고체 생성물 785mg을 얻었으며,수율은 41%였다.
ESI-LR: 320.1 [M+1]+
제조예 14
4-( 4이소프로폭시 ) 페녹시 )피페리딘(I-6n)
제조예 9와 유사한 합성방법으로,tert-부틸[4-(4-히드록시 페녹시)피페리딘]-1-카보네이트(1.76g,0.6mmol)와 이소프로필 브로마이드(2.20g,1.8mmol)를 원료로,백색 고체 생성물 516mg을 얻었으며,수율은 36%였다.
ESI-LR: 236.2 [M+1]+
제조예 15
4-(4- 이소부톡시 ) 페녹시 )피페리딘(I-6o)
제조예 9와 유사한 합성방법으로,tert-부틸[4-(4-히드록시 페녹시)피페리딘]-1-카보네이트(1.76g,0.6mmol)와 이소부틸 브로마이드(2.48g,1.8mmol)를 원료로,백색 고체 생성물 668mg을 얻었으며,수율은 44%였다.
ESI-LR: 250.2 [M+1]+
제조예 16
4-(4-(2-( 시클로프로폭시 ) 에톡시 ) 페녹시 )피페리딘(I-6p)
제조예 9와 유사한 합성방법으로,tert-부틸[4-(4-히드록시 페녹시)피페리딘]-1-카보네이트(1.76g,0.6mmol)와 (2-브로모에톡시)시클로프로판(1.48g,0.9mmol)을 원료로,백색 고체 생성물 768mg을 얻었으며,수율은 46%였다.
ESI-LR: 278.2 [M+1]+
제조예 17
N-(4- 트리플로로메톡시 ) 벤질피페라진 (I-6q)
(1) N- tert - 부톡시카르보닐기 - N' -(4- 트리플로로메톡시 ) 벤질피페라진
N-tert-부톡시카르보닐기피페라진(373mg, 2mmol), 4-트리플로 로메톡시브로모벤질(510mg, 2mmol)을 THF(20mL)에 용해시킨 후,NaI(50mg)을 넣고,실온에서 12시간 교반하였다. 여과를 통해 불용성 물질을 제거하고, 여과액을 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 5:1)를 통해, N-tert-부톡시카르보닐기-N'-(4-트리플로로메톡시) 벤질피페라진,즉 백색 오일물질 519mg을 얻었으며, 수율은 72%였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.43(s, 9H), 2.35(t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.42(t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.49(s, 2H), 7.15(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34(d, J = 8.4 Hz, 2H).
(2) N-(4- 트리플로로메톡시 ) 벤질피페라진
N-tert-부톡시카르보닐기-N'-(4-트리플로로메톡시)벤질피페라진(384mg, 1.07mmol)에, 트리플로로아세트산(5mL)을 넣고 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 트리플로로아세트산을 스핀하여 제거한 후, 잔여물에 메틸tert-부틸에테르(Methyl tert-Butyl Ether)(20mL), 및 물(20 mL)을 넣고,NaOH용액으로 pH를 염기성으로 조절한 후 분액하여, 수상(water phase)을 다시 메틸tert-부틸에테르(20 mL)로 추출하고 에테르 상을 합병한 후, 물로 세척하고 포화식염수로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과하여 제거한 후, 농축하여 목표화합물 227mg을 얻었으며, 수율은 82%였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.39(s, 4H), 2.78-2.91(m, 5H), 3.45(s, 2H), 7.12(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.31(d, J = 8.7 Hz, 2H).
제조예 18
N-(4-( 트리플로로메톡시 ) 페닐 )피페리딘-4-아민(I-6r)
1-BOC-4-피페리돈(piperidone)(4.0g, 0.02mol)을 디클로로메탄(250mL)에 용해시킨 후,실온에서,p-트리플로로메톡시 아닐린(4.3g, 0.024mol)을 넣고,아세트산(1.44g, 0.024mol)넣고,소듐 트리아세톡시보로히라이드(Sodium Triacetoxyborohyride)(8.5g, 0.04mol)를 넣어,아르곤 기체 보호하에, 실온에서 18시간 동안 교반반응 시킨 후, TLC 모니터링을 실시하였다. 반응이 끝난 후, 적당한 양의 1M NaOH를 첨가하고,혼합액을 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기상을 합병하여 황산마그네슘으로 건조시키고 여과, 농축, 스핀건조시켜 조 고체생성물 tert-부틸[4-(4-트리플로로메톡시아닐린기)피페리딘]-1-일-포르메이트 7.5g을 얻었으며, 수율은 100%였다. 바로 다음 단계에 사용하였다.
상기 단계에서 얻은 tert-부틸[4-(4-트리플로로메톡시 아닐린기)피페리딘]-1-일-포르메이트(7.2g, 0.02mol)를 1,4-디옥산 (200mL)에 용해시킨 후,빙욕에서 HCl의 1,4-디옥산 용액을 적가하였다. 적가가 끝난 후, 실온에서 교반하면서 밤을 지내며 TLC 모니터링을 실시하였다. 반응이 끝난 후, 여과하여 n-헥산으로 세척하고 에틸에테르로 세척하였다. 염산염이 쉽게 물을 흡수하여, NH3의 메탄올 용액에 의해 유리되어 목표화합물인 백색 고체 5.0g을 얻었으며,수율은 96%였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.70-1.78(m, 2H), 2.05-2.08(m, 2H), 2.96-3.01(m, 2H), 3.29-3.51(m, 2H), 5.77-5.79(m, 1H), 6.57-6.60(m, 2H), 6.89-6.91(m, 2H).
제조예 19
4-(4-( 트리플로로메톡시 ) 페닐 )피페리딘(I-6s)
(1) tert -부틸[4-히드록시-4-(4-( 트리플로로메톡시 ) 페닐 )피페리딘]-1- 포르메이트
4-트리플로로메톡시브로모벤젠(2.41g, 10mmol)을 건조한 테트라 히드로푸란(30mL)에 용해시킨 후,-78℃까지 냉각시키고,용액에 n-부틸리튬(n-butyllithium)(1.6M n-헥산용액,6.5mL)을 천천히 적가하였다. 적가 과정에서 온도를 -70℃이하로 유지시켰으며,적가가 끝난 후, 반응계를 유지시키면서 20분동안 교반하였다. tert-부틸(4-카르보닐기피페리딘)-1-포르메이트(1.99g, 10mmol)의 테트라히드로푸란 용액을 적가하였다. 적가 과정에서 온도를 -70℃이하로 유지시켰으며, 적가가 끝난 후, 온도를 실온까지 천천히 높이고 15시간동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 분액하여, 유기상을 포화식염수로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조하고 농축시켜 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=15:1)를 통해, 담황색의 겔 형태의 물질 1.6g을 얻었으며,수율은 40%였다.
MS(ESI/LR): 362.2 [M+1]+.
(2) tert -부틸[4-(4-( 트리플로로메톡시 ) 페닐 )피페리딘]-1- 포르메이트
tert-부틸[4-히드록시-4-(4-(트리플로로메톡시)페닐)피페리딘]-1-포르메이트(1.85g, 5mmol)를 건조한 디클로로메탄(30mL)에 용해시킨 후,-20℃로 냉각시켜,트리에틸실란(triethylsilane)(696mg, 6mmol)을 천천히 적가하였다. 적가가 끝난 후, 실온까지 천천히 회복시키고 15시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 빙수를 넣어 반응을 정지시켰으며, 분액 후 유기상을 포화식염수로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켜, 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=20:1)를 통해, 담황색의 겔 형태의 물질 0.6g을 얻었으며,수율은 34%였다.
MS(ESI/LR): 346.2 [M+1]+.
(3) 4-(4-( 트리플로로메톡시 ) 페닐 )피페리딘
tert-부틸[4-(4-(트리플로로메톡시)페닐)피페리딘]-1-프르메이트(1.73g, 5mmol)를 메탄올(15mL)에 용해시킨 후,HCl/MeOH 포화용액 (15mL)을 넣고,실온에서 3시간 교반하였다. 감압하에 용매를 제거한 후, 잔여물을 에틸에테르로 세척하여 백색 고체 1.4g,즉, 4-(4-(트리플로로메톡시)페닐)피페리딘염산염을 얻었으며,수율은100%였다.
MS(ESI/LR): 246.1 [M+1]+.
제조예 20
4-(4-( 트리플로로메톡시 )벤질)피페리딘(I-6t)
(1) 디에틸[(4-( 트리플로로메톡시 ) 페닐 )] 메틸포스페이트
p-트리플로로메톡시브로모벤질(2.56g, 10mmol)에 트리에틸포스 페이트(Triethyl phosphate)(2.7g, 15mmol)를 넣고 온도를 120℃까지 올려 반응을 3시간 동안 진행하였다. 반응이 끝난 후, 컬럼 크로마토그래피를 통해 담황색의 오일물질 2.2g을 얻었으며,수율은 72%였다.
MS(ESI/LR): 313.1 [M+1]+.
(2) tert -부틸[4-(4-( 트리플로로메톡시 )벤질)피페리딘]-1- 포르메이트
디에틸(4-(트리플로로메톡시)페닐)메틸포스페이트(3.1g, 10mmol)를 무수 테트라히드로푸란(50mL)에 용해킨 후, 15-크라운-15(0.2mol, 1mmol)를 넣고, 빙욕에 넣어 -5℃까지 낮추고,거기에 수소화나트륨(60%, 480mg, 12mmol)을 넣어, 실온까지 회복시킨 후 반시간 동안 교반하였다. 거기에 tert-부틸(4-카르보닐기피페리딘)-1-포르메이트(1.99g, 10mmol)의 테트라히드로푸란 용액을 넣고 실온에서 18시간동안 교반하였다. 물을 넣고 에틸아세테이트로 용액을 추출하여, 유기상을 건조, 농축시켰으며, 컬럼 크로마토그래피를 통해 담황색 고체 1.8g를 얻었으며, 수율은 51%였다.
상기 얻은 고체를 에탄올에 용해시킨 후, 10% Pd/C(200 mg)를 넣고,실온에서 15시간 동안 반응시켰다. 여과하고 여과액을 농축시켰으며, 컬럼 크로마토그래피를 통해 겔 형태의 물질 1.2g을 얻었으며,수율은 67%였다.
MS(ESI/LR): 360.2 [M+1]+.
(3) 4-(4-( 트리플로로메톡시 )벤질)피페리딘
tert-부틸[4-(4-(트리플로로메톡시)페닐)피페리딘]-1-프르메이트(1.2g,3.3mmol)를 메탄올(10mL)에 용해시킨 후,HCl/MeOH 포화용액(10mL)을 넣고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거한 후, 잔여물을 에틸에테르로 세척하여 백색 고체 0.96g,즉, 4-(4-(트리플로로메톡시)페닐)피페리딘을 얻었으며,수율은 97%였다.
MS(ESI/LR): 260.1 [M+1]+.
제조예 21
2-(4-(4-( 트리플로로메톡시 ) 페녹시 )피페리딘-1-일)에탄올(I-6u)
4-(4-(트리플로로메톡시)페녹시)피페리딘(1.31g, 5.0mmol)을 건조한 디클로로메탄(30mL)에 용해시킨 후,빙염욕에서 0℃까지 냉각시키고,에폭시에탄(epoxyethane)(2.55mL, 50mmol)을 넣고,빙염욕에서 3시간 동안 반응시킨 후 정지시켰다. TLC 모니터링을 진행하였다. 반응이 끝난 후, 반응계를 스핀 건조시켜 목표 화합물 1.52g을 얻었으며,수율은 100%였다.
MS(ESI/LR): 348.2 [M+1]+.
제조예 22
3-(4-(4- 트리플로로메톡시 ) 페녹시 )피페리딘-1-일) 프로피오닐 클로라이드( propionyl chloride )( II -4a)
(1) 에틸[3-(4-(4- 트리플로로메톡시 ) 페녹시 )피페리딘-1-일)] 프로피오네이트 ( II -2a)
4-(4-트리플로로메톡시)페녹시)피페리딘(2.61g, 10mmol)을 아세토니트릴(20mL)에 용해시킨 후,탄산칼륨(2.76g, 20mmol)과 에틸3-브로모프로피오네이트(ethyl 3-bromopropionate)(2.72g, 15mmol)을 넣고 온도를 높여 3시간 동안 환류시킨 후, 여과하고 여과액을 농축시키고,컬럼 크로마토그래피 정제(용리액 CH2Cl2:MeOH=30:1)를 통해,생성물 1.36g을 얻었으며, 수율은 38%였다.
1H NMR(400MHz CDCl3): δ 1.29(t, 3H), 2.02-2.05(m, 4H), 2.45-2.70(m, 6H), 3.71-3.75(m, 3H), 4.33-4.38(m, 2H), 6.88(d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.12(d, J = 8.8 Hz, 2H).
(2) 3-(4-(4- 트리플로로메톡시 ) 페녹시 )피페리딘-1-일)프로피온산( II -3a)
에틸[3-(4-(4-트리플로로메톡시)페녹시)피페리딘-1-일)]프로피오네이트(1.36g, 3.78mmol)를 THF(20mL)에 용해킨 후,0℃까지 냉각시키고, 1N NaOH(4.5mL)과 물(4.5mL)을 넣고,실온까지 높여 3시간 동안 교반하였다. 스핀을 통해 유기상을 수집하고 적당한 양의 물을 넣고 에틸아세테이트(ethyl acetate)로 세척한 후, 수상을 분리하여 농염산으로 pH치를 약 2.5로 조절한 결과,생성물이 석출되었다. 여과하고 진공건조시켜 생성물 800mg을 얻었으며, 수율이 64%였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.02-2.05(m, 4H), 2.45-2.70(m, 4H), 3.71-3.75(m, 3H), 4.33-4.38(m, 2H), 6.88(d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.12(d, J = 8.8 Hz, 2H).
(3) 3-(4-(4- 트리플로로메톡시 ) 페녹시 )피페리딘-1-일) 프로피오닐 클로라이드( II -4a)
3-(4-(4-트리플로로메톡시)페녹시)피페리딘-1-일)프로피온산(333mg, 1mmol)을 5mL의 톨루엔에 분산시킨 후,옥사릴 클로라이드(oxalyl chloride)(0.13mL, 1.5mmol)와 2방울의 DMF을 넣고,실온에서 기포가 생성되지 않을 때까지 교반하였다. 스핀하여 건조시킨 후, 적당한 양의 에틸에테르로 잔여물을 세척하여 생성물 291mg을 얻었으며,수율은 75%였다. 바로 다음 단계에 사용하였다.
제조예 23
3-(3-(4-( 트리플로로메톡시 ) 페녹시 ) 아제티딘 -1-일) 프로피오닐 클로라이드( II -4b)
(1) 에틸[3-(3-(4-( 트리플로로메톡시 ) 페녹시 ) 아제티딘 -1-일)] 프로피오네이트 ( II -2b)
3-(4-트리플로로메톡시)페녹시)아제티딘(1.17g, 5mmol)을 아세토니트릴(20mL)에 용해시킨 후,탄산칼륨(2.76g, 20mmol)과 에틸3-브로모프로피오네이트(ethyl 3-bromopropionate )(1.36g, 7.5mmol)을 넣고 온도를 높여 3시간 동안 환류시킨 후, 여과하고 여과액을 농축시키고,컬럼 크로마토그래피 정제(용리액 CH2Cl2:MeOH = 20:1)를 통해,목표 생성물(586mg, 35%)을 얻었다.
MS(ESI/LR): 334.1 [M+1]+.
(2) 3-(3-(4-( 트리플로로메톡시 ) 페녹시 ) 아제티딘 -1-일)프로피온산( II -3b)
에틸[3-(3-(4-트리플로로메톡시)페녹시)아제티딘-1-일)]프로피오네이트(551mg, 1.65mmol)를 THF(8mL)에 용해킨 후,0℃까지 냉각시키고, NaOH(80.0mg, 2.0mmol)과 물(2mL)을 넣고,실온까지 높여 3시간 동안 교반하였다. 스핀을 통해 유기상을 수집한 후, 적당한 양의 물을 넣고 농염산으로 pH치를 약 2.5로 조절한 후, 디클로로메탄으로 한번 세척하였으며, 분층하여, 수상을 스핀 및 진공 건조시켜 목표 화합물(408mg, 81%)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.78-2.91(m, 6H), 3.45(s, 2H), 4.54(m, 1H), 7.12(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.31(d, J = 8.7 Hz, 2H).
(3) 3-(3-(4-( 트리플로로메톡시 ) 페녹시 ) 아제티딘 -1-일) 프로피오닐 클로라이드( II -4b)
3-(3-(4-(트리플로로메톡시)페녹시)아제티딘-1-일)프로피온산(400mg, 1.31mmol)을 티오닐 클로라이드(thionyl chloride)에 용해시킨 후, 온도를 높여 3시간 동안 환류시켰다. 스핀건조 후, 적당한 양의 에틸에테르로 잔여물을 세척하여 목표 생성물 423mg을 얻었으며,수율은 100%였다. 바로 다음 단계에 사용하였다.
제조예 24
3-(4-(4- 트리플로로메톡시 )벤질)피페라진-1-일) 프로피오닐 클로라이드( II -4c)
(1) 에틸[3-(4-(4- 트리플로로메톡시 )벤질)피페라진-1-일)] 프로피오네이트 ( II -2c)
N-(4-트리플로로메톡시)벤질피페라진(1.48g, 5mmol)을 아세토니트릴(20mL)에 용해시킨 후,탄산칼륨(2.76g, 20mmol)과 에틸3-브로모프로피오네이트(ethyl 3-bromopropionate )(1.36g, 7.5mmol)을 넣고 온도를 높여 3시간 동안 환류시킨 후, 여과하고 여과액을 농축시키고,컬럼 크로마토그래피 정제(용리액 CH2Cl2:MeOH = 30:1)를 통해,목표 생성물(610 mg, 34%) 을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.3(t, 3H), 2.39(s, 4H), 2.76-2.98(m, 9H), 3.45-3.53(m, 2H), 4.12-4.16(m, 2H), 7.12(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.31(d, J = 8.7 Hz, 2H)
(2) 3-(4-(4- 트리플로로메톡시 )벤질)피페라진-1-일)프로피온산( II -3c)
에틸[3-(4-(4-트리플로로메톡시)벤질)피페라진-1-일)]프로피오네이트(557mg, 1.55mmol)를 THF(8mL)에 용해킨 후,0℃까지 냉각시키고, NaOH(74.4mg, 1.86mmol)과 물(2mL)을 넣고,실온까지 온도를 높여 3시간 동안 교반하였다. 스핀을 통해 유기상을 수집한 후, 적당한 양의 물을 넣고 농염산으로 pH치를 약 2.5로 조절한 후, 디클로로메탄으로 한번 세척하였으며, 분층시켜, 수상을 스핀 및 진공 건조시켜 목표 화합물(410 mg, 79%)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.39(s, 4H), 2.78-2.91(m, 8H), 3.45(s, 2H), 7.12(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.31(d, J = 8.7 Hz, 2H).
(3) 3-(4-(4- 트리플로로메톡시 )벤질)피페라진-1-일) 프로피오닐 클로라이드( II -4c)
3-(4-(4-트리플로로메톡시)벤질)피페라진-1-일)프로피온산(530mg, 14mmol)을 티오닐 클로라이드( thionyl chloride)에 용해시킨 후, 온도를 높여 3시간 동안 환류시켰다. 스핀건조 후, 적당한 양의 에틸에테르로 잔여물을 세척하여 목표 생성물530mg을 얻었으며,수율은 98%였다. 바로 다음 단계에 사용하였다.
제조예 25
3-(2-(4-(4-( 트리플로로메톡시 ) 페녹시 )피페리딘-1-일) 에톡시 ) 프로피오닐클로라이드 ( II -4d)
(1) 에틸[3-(2-(4-(4-( 트리플로로메톡시 ) 페녹시 )피페리딘-1-일) 에톡시 )] 프로피오네이트 ( II -2d)
2-(4-(4-(트리플로로메톡시)페녹시)피페리딘-1-일)에탄올(1.22g, 4.0mmol)을 아세토니트릴(20mL)에 용해시킨 후,탄산칼륨(2.76g, 20mmol)과 에틸3-브로모프로피오네이트(ethyl 3-bromopropionate)(1.09g, 6.0mmol)을 넣고 온도를 높여 3시간 동안 환류시킨 후, 여과하고 여과액을 농축시키고,컬럼 크로마토그래피 정제(용리액 CH2Cl2:MeOH = 15:1)를 통해,목표 생성물(984 mg, 61%) 을 얻었다.
MS(ESI/LR): 405.2 [M+1]+.
(2) 3-(2-(4-(4-( 트리플로로메톡시 ) 페녹시 )피페리딘-1-일) 에톡시 )프로피온산( II -3d)
에틸[3-(2-(4-(4-(트리플로로메톡시)페녹시)피페리딘-1-일)에톡시)]프로피오네이트(607mg, 1.5mmol)를 THF(20mL)에 용해킨 후,0℃까지 냉각시키고, 1N NaOH(3.0mL)과 물(3.0mL)을 넣고, 실온까지 높여 3시간 동안 교반하였다. 스핀을 통해 유기상을 수집한 후, 적당한 양의 물을 넣고 에틸아세테이트(ethyl acetate)로 세척하였으며, 수상을 분리하여 농염산으로 pH치를 약 2.5로 조절한 결과,생성물이 석출되었다. 여과하고 진공건조시켜 생성물 452mg을 얻었으며, 수율이 80%였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.02-2.05(m, 4H), 2.45-2.70(m, 8H), 3.71-3.78(m, 4H), 4.33-4.38(m, 1H), 6.88(d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.12(d, J = 8.8 Hz, 2H).
(3) 3-(2-(4-(4-( 트리플로로메톡시 ) 페녹시 )피페리딘-1-일) 에톡시 ) 프로피오닐 클로라이드( II -4d)
3-(2-(4-(4-(트리플로로메톡시)페녹시)피페리딘-1-일)에톡시)프로피온산(377mg, 1.0mmol)을 티오닐 클로라이드(thionyl chloride)에 용해시킨 후, 온도를 높여 3시간 동안 환류시켰다. 스핀건조 후, 적당한 양의 에틸에테르로 잔여물을 세척하여 목표 생성물 395mg을 얻었으며,수율은 100%였다. 바로 다음 단계에 사용하였다.
제조예 26
4-(3-(4-( 트리플로로메톡시 ) 페녹시 ) 아제티딘 -1-일) 부티릴 클로라이드( III -4)
(1) 에틸[4-(3-(4-( 트리플로로메톡시 ) 페녹시 ) 아제티딘 -1-일)] 부티레이트 ( III -2)
3-(4-(트리플로로메톡시)페녹시)아제티딘(1.17g, 5mmol)을 아세토니트릴(20mL)에 용해시킨 후,탄산칼륨(2.76g, 20mmol)과 에틸4-브로모부티레이트(1.46g, 7.5mmol)을 넣고 온도를 높여 3시간 동안 환류시킨 후, 여과하고 여과액을 농축시키고,컬럼 크로마토그래피 정제(용리액 CH2Cl2:MeOH = 20:1)를 통해,목표 생성물(584mg, 33%)을 얻었다.
MS(ESI/LR): 348.2 [M+1]+.
(2) 4-(3-(4-( 트리플로로메톡시 ) 페녹시 ) 아제티딘 -1-일)부티르산( III -3)
에틸[4-(3-(4-(트리플로로메톡시)페녹시)아제티딘-1-일)부티레이트(572mg,1.65mmol)를 THF(8mL)에 용해킨 후, 0℃까지 냉각시키고, NaOH(80.0mg, 2.0mmol)과 물(2mL)을 넣고,실온까지 높여 3시간 동안 교반하였다. 스핀을 통해 유기상을 수집한 후, 적당한 양의 물을 넣고 농염산으로 pH치를 약 2.5로 조절한 후, 디클로로메탄으로 한번 세척하였으며, 분층시켜, 수상을 스핀 및 진공으로 건조시켜 목표화합물(433mg, 82%)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.46(m, 2H), 2.78-2.91(m, 6H), 3.46(s, 2H), 4.52(m, 1H), 7.12(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.31(d, J = 8.6 Hz, 2H).
(3) 4-(3-(4-( 트리플로로메톡시 ) 페녹시 ) 아제티딘 -1-일) 부티릴 클로라이드( III -4)
4-(3-(4-(트리플로로메톡시)페녹시)아제티딘-1-일)부티르산(412mg,1.29mmol)을 티오닐 클로라이드(thionyl chloride)에 용해시킨 후, 온도를 높여 3시간 동안 환류시켰다. 스핀건조 후, 적당한 양의 에틸에테르로 잔여물을 세척하여 목표 생성물421mg을 얻었으며,수율은 97%였다. 바로 다음 단계에 사용하였다.
제조예 27
(S)-2- 클로로 -N-(2-니트로-6,7- 디히드로 -5H- 이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진 -6-일) 아세트아미드 (I-8)
아르곤 기체의 보호하에,I-7(S)-(2-니트로-6,7-디히드로-5H- 이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-6-아민(134mg, 0.73mmol)을 무수 DMF(2mL)에 용해시킨 후,트리에틸아민(0.30mL, 2.18mmol)을 넣고,0℃에서 클로로아세틸 클로라이드(chloroacetyl chloride) (0.082mL, 1.09mmol)를 적가하였으며,실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가한 후,에틸 아세테이트로 추출하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압여과하며 용매를 스핀건조시킨 후, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 황색 점성액92mg를 얻었으며,수율은 50%였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 3.7(s, 2H), 4.36(dt, J 1 = 2.4 Hz, J 2 = 13.5 Hz, 1H), 4.58(dd, J 1 = 3.6 Hz, J 2 = 13.5 Hz, 1H), 4.62-4.74(m, 3H), 7.83(s, 1H).
실시예 1
(S)-N-(6,7- 디히드로 -2-니트로-5H- 이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진 -6-일)-2-(4-(4-(트 리플로로메톡시 ) 페녹시 )피페리딘-1-일) 아세트아미드 (1)
아르곤 기체의 보호하에,(S)-2-클로로-N-(2-니트로-6,7- 디히드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진-6-일)아세트아미드(130mg, 0.50mmol)를 무수DMF(2 mL)에 용해시킨 후, 4-(4-트리플로로메톡시)페녹시)피페리딘(261mg, 1.0mmol), 탄산칼륨 (207mg, 1.5mmol)을 첨가하고,50℃에서 밤새 교반하였다. 컬럼 크로마토그래피 분리를 통해 목표 화합물인 황색 분말 102mg을 었으며,수율은 42%였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.42-2.53(m, 8H), 3.44(m, 2H), 3.47(s, 2H), 4.19-4.28(m, 3H), 4.47-4.52(m, 2H), 4.62-4.63(m, 1H), 7.15(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41(s, 1H), 7.92(d, J = 7.2 Hz, 1H). ESI-LR: 486.3 [M+1]+.
실시예 2
2-(4-(2- 플로로 -4-( 트리플로로메톡시 ) 페녹시 )피페리딘-1-일)-N-((S)-6,7- 디히드로 -2-니트로-5H- 이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진 -6-일) 아세트아미드 (2)
실시예 1과 유사한 방법으로,(S)-2-클로로-N-(2-니트로-6,7- 디히드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진-6-일)아세트아미드(130mg, 0.50mmol)와 4-(2-플로로-4-(트리플로로메톡시)페녹시)피페리딘(279mg, 1.0mmol)을 원료로,목표 화합물128mg을 얻었으며,수율은 51%였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.42-2.53(m, 8H), 3.44(m, 2H), 3.47(s, 2H), 4.19-4.28(m, 3H), 4.47-4.52(m, 2H), 4.62-4.63(m, 1H), 7.15(d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.32-7.43(m, 2H), 7.61(s, 1H), 7.92(m, 1H). ESI-LR: 504.1 [M+1]+.
실시예 3
2-(4-(3- 플로로 -4-( 트리플로로메톡시 ) 페녹시 )피페리딘-1-일)-N-((S)-6,7- 디히드로 -2-니트로-5H- 이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진 -6-일) 아세트아미드 (3)
실시예 1과 유사한 방법으로,(S)-2-클로로-N-(2-니트로-6,7- 디히드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진-6-일)아세트아미드(130mg, 0.50mmol)와 4-(3-플로로-4-(트리플로로메톡시)페녹시)피페리딘(279mg, 1.0mmol)을 원료로,목표 화합물 137mg을 얻었으며,수율은 55%였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.42-2.53(m, 8H), 3.44(m, 2H), 3.47(s, 2H), 4.19-4.28(m, 3H), 4.47-4.52(m, 2H), 4.62-4.63(m, 1H), 7.15(d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.32-7.43(m, 2H), 7.61(s, 1H), 7.92(m, 1H). ESI-LR: 504.1 [M+1]+.
실시예 4
2-(4-(3- 클로로 -4-( 트리플로로메톡시 ) 페녹시 )피페리딘-1-일)-N-((S)-6,7- 디히드로 -2-니트로-5H- 이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진 -6-일) 아세트아미드 (4)
실시예 1과 유사한 방법으로,(S)-2-클로로-N-(2-니트로-6,7- 디히드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진-6-일)아세트아미드(130mg, 0.50mmol)와 4-(3-클로로-4-(트리플로로메톡시)페녹시)피페리딘(295mg, 1.0mmol)을 원료로,목표 화합물 98mg을 얻었으며,수율은 38%였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.42-2.53(m, 8H), 3.44(m, 2H), 3.47(s, 2H), 4.19-4.28(m, 3H), 4.47-4.52(m, 2H), 4.62-4.63(m, 1H), 7.15(d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.32-7.43(m, 2H), 7.61(s, 1H), 7.92(m, 1H). ESI-LR: 520.1 [M+1]+.
실시예 5
2-(4-(3- 클로로 -4-( 트리플로로메틸 ) 페녹시 )피페리딘-1-일)-N-((S)-6,7- 디히드로 -2-니트로-5H- 이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진 -6-일) 아세트아미드 (5)
실시예 1과 유사한 방법으로,(S)-2-클로로-N-(2-니트로-6,7- 디히드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진-6-일)아세트아미드(130mg, 0.50mmol)와 4-(3-클로로-4-(트리플로로메틸)페녹시)피페리딘(279mg, 1.0mmol)을 원료로,목표 화합물 162mg을 얻었으며,수율은 65%였다.
1H NMR(400 MHz CDCl3): δ 2.42-2.53(m, 8H), 3.44(m, 2H), 3.47(s, 2H), 4.19-4.28(m, 3H), 4.47-4.52(m, 2H), 4.62-4.63(m, 1H), 7.15(d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.32-7.43(m, 2H), 7.61(s, 1H), 7.92(m, 1H). ESI-LR: 504.1 [M+1]+.
실시예 6
(S)-2-(4-(3,5- 디플로로 -4-( 트리플로로메톡시 ) 페녹시 )피페리딘-1-일)-N-(2-니트로-6,7- 디히드로 -5H- 이미다졸 [2,1-b][1,3] 옥사진-6-일) 아세트아미드 (6)
실시예 1과 유사한 방법으로,(S)-2-클로로-N-(2-니트로-6,7- 디히드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진-6-일)아세트아미드(130mg, 0.50mmol)와 4-(3,5-디플로로-4-(트리플로로메톡시)페녹시)피페리딘(297mg, 1.0mmol)을 원료로,목표 화합물87mg을 얻었으며,수율은 33%였다.
1H NMR(400 MHz CDCl3): δ 2.42-2.53(m, 8H), 3.44(m, 2H), 3.47(s, 2H), 4.19-4.28(m, 3H), 4.47-4.52(m, 2H), 4.62-4.63(m, 1H), 7.06(m, 2H), 7.92(m, 1H). ESI-LR: 522.1 [M+1]+.
실시예 7
(S)-N-(6,7- 디히드로 -2-니트로-5H- 이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진 -6-일)-2-(4-(4-(트 리플로로메톡시 ) 벤질옥시 )피페리딘-1-일) 아세트아미드 (7)
실시예 1과 유사한 방법으로,(S)-2-클로로-N-(2-니트로-6,7- 디히드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진-6-일)아세트아미드(130mg, 0.50mmol)와 4-(4-트리플로로메톡시)벤질옥시)피페리딘(275mg, 1.0mmol)을 원료로,목표 화합물 140mg을 얻었으며,수율은 56%였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.43-2.52(m, 8H), 3.34-3.44(m, 2H), 3.48(s, 2H), 4.20-4.28(m, 3H), 4.46-4.51(m, 2H), 4.57(s, 2H), 4.63-4.64(m, 1H), 7.20(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50(s, 1H), 7.95(d, J = 7.2 Hz, 1H). ESI-LR: 500.2 [M+1]+.
실시예 8
2-(3-(4-( 트리플로로메톡시 ) 페녹시 ) 아제티딘 -1-일)-N-((S)-6,7- 디히드로 -2-니트로-5H- 이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 -6-일) 아세트아미드말레에이트 (8)
실시예 1과 유사한 방법으로,(S)-2-클로로-N-(2-니트로-6,7- 디히드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진-6-일)아세트아미드(130mg, 0.50mmol)와 3-((4-트리플로로메톡시)페녹시)아제티딘(233mg, 1.0mmol)을 원료로,2-(3-(4-(트리플로로메톡시)페녹시)아제티딘- 1-일)-N-((S)-6,7-디히드로-2-니트로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-6-일)아세트아미드128mg을 얻었으며,수율은 56%였다.
2-(3-(4-(트리플로로메톡시)페녹시)아제티딘-1-일)-N-((S)-6,7-디히드로-2-니트로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-6-일)아세트아미드(33mg, 0.07mmol)을 이소프로판올(2mL)에 용해시킨 후,실온에서 말레산(8mg, 0.08mmol)의 이소프로판올 용액을 적가하였으며 적가가 끝난 후, 10분 동안 교반하고 여과 및 재결정을 통해 담황색 고체 18mg을 얻었으며,수율은 45%였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 3.91-4.03(m, 5H), 4.28-4.53(m, 7H), 6.06(s, 2H), 6.94-6.97(m, 2H), 7.32-7.34(m, 2H), 8.12(s, 1H), 8.91(m, 1H). ESI-LR: 458.2 [M+1]+.
실시예 9
(S)-2-(4-(4-(2,2,2- 트리플로로에톡시 ) 페녹시 )피페리딘-1-일)-N-(2-니트로-6,7- 디히드로 -5H- 이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진 -6-일) 아세트아미드 (9)
실시예 1과 유사한 방법으로,(S)-2-클로로-N-(2-니트로-6,7- 디히드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진-6-일)아세트아미드(130mg, 0.50mmol)와 4-(4-(2,2,2-트리플로로에톡시)페녹시)피페리딘(275mg, 1.0mmol)을 원료로,목표 화합물 113mg을 얻었으며,수율은 47%였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.42-2.53(m, 8H), 3.44(m, 2H), 3.47(s, 2H), 4.19-4.28(m, 3H), 4.47-4.52(m, 2H), 4.62-4.63(m, 1H), 7.15(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32(d, J = 8.0Hz, 2H), 7.41(s, 1H), 7.92(d, J = 7.2 Hz, 1H). ESI-LR: 486.3 [M+1]+.
실시예 10
(S)-2-(4-(4-( 디플로로메톡시 ) 페녹시 )피페리딘-1-일)-N-(2-니트로-6,7- 디히드로 -5H- 이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진 -6-일) 아세트아미드 (10)
실시예 1과 유사한 방법으로,(S)-2-클로로-N-(2-니트로-6,7- 디히드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진-6-일)아세트아미드(130mg, 0.50mmol)와 4-(4-(디플로로메톡시)페녹시)피페리딘(243mg, 1.0mmol)을 원료로,목표 화합물 82mg을 얻었으며,수율은 43%였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.42-2.53(m, 8H), 3.44(m, 2H), 4.19-4.28(m, 3H), 4.47-4.52(m, 2H), 4.62-4.63(m, 1H), 5..47-4.52(m, 2H), 7.15(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41(s, 1H), 7.92(d, J = 7.2 Hz, 1H). ESI-LR: 468.2 [M+1]+.
실시예 11
(S)-2-(4-(4-(2- 메톡시에톡시 ) 페녹시 )피페리딘-1-일)-N-(2-니트로-6,7- 디히드로 -5H- 이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진 -6-일) 아세트아미드 (11)
실시예 1과 유사한 방법으로,(S)-2-클로로-N-(2-니트로-6,7- 디히드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진-6-일)아세트아미드(130mg, 0.50mmol)와 4-(4-(2-메톡시에톡시)페녹시)피페리딘(251mg, 1.0mmol)을 원료로,목표 화합물 134mg을 얻었으며,수율은 56%였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.42-2.53(m, 8H), 3.40(s, 3H), 3.44(m, 2H), 3.62-3.67(m, 2H), 4.19-4.28(m, 5H), 4.47-4.52(m, 2H), 4.62-4.63(m, 1H), 7.15(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41(s, 1H), 7.92(d, J = 7.2 Hz, 1H). ESI-LR: 476.2 [M+1]+.
실시예 12
(S)-2-(4-(4-(2- 에톡시에톡시 ) 페녹시 )피페리딘-1-일)-N-(2-니트로-6,7- 디히드로 -5H- 이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진 -6-일) 아세트아미드 (12)
실시예 1과 유사한 방법으로,(S)-2-클로로-N-(2-니트로-6,7- 디히드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진-6-일)아세트아미드(130mg, 0.50mmol)와 4-(4-(2-에톡시에톡시)페녹시)피페리딘(265mg, 1.0mmol)을 원료로,목표 화합물 75mg을 얻었으며,수율은 63%였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.23(t, 3H), 2.42-2.53(m, 8H), 3.42(q, 2H), 3.44(m, 2H), 3.62-3.67(m, 2H), 4.19-4.28(m, 5H), 4.47-4.52(m, 2H), 4.62-4.63(m, 1H), 7.15(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41(s, 1H), 7.92(d, J = 7.2 Hz, 1H). ESI-LR: 490.2 [M+1]+.
실시예 13
(S)-2-(4-(4-(2-(2,2,2- 트리플로로에톡시 ) 에톡시 ) 페녹시 )피페리딘-1-일)-N-(2-니트로-6,7- 디히드로 -5H- 이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진 -6-일) 아세트아미드 (13)
실시예 1과 유사한 방법으로,(S)-2-클로로-N-(2-니트로-6,7- 디히드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진-6-일)아세트아미드(130mg, 0.50mmol)와 4-(4-(2-(2,2,2-트리플로로에톡시)에톡시)페녹시) 피페리딘(319mg, 1.0mmol)을 원료로,목표 화합물 75mg을 얻었으며,수율은 27%였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.42-2.53(m, 8H), 3.44(m, 2H), 3.49(s, 2H), 3.62-3.67(m, 2H), 4.19-4.28(m, 5H),4.47-4.52(m, 2H), 4.62-4.63(m, 1H), 7.15(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32(d, J = 8.0Hz, 2H), 7.41(s, 1H), 7.92(d, J = 7.2 Hz, 1H). ESI-LR: 544.2 [M+1]+.
실시예 14
(S)-2-(4-( 4이소프로폭시 ) 페녹시 )피페리딘-1-일)-N-(2-니트로-6,7- 디히드로 -5H-이 미다졸[2,1-b][1,3]옥사 진-6-일) 아세트아미드 (14)
실시예 1과 유사한 방법으로,(S)-2-클로로-N-(2-니트로-6,7- 디히드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진-6-일)아세트아미드(130mg, 0.50mmol)와 4-(4이소프로폭시)페녹시)피페리딘(235mg, 1.0mmol)을 원료로,목표 화합물 89mg을 얻었으며,수율은 39%였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.10(m, 6H), 1.23-1.31(m, 1H), 2.42-2.53(m, 8H), 3.44(m, 2H), 3.62-3.67(m, 2H), 4.23-4.34(m, 4H), 4.47-4.52(m, 2H), 4.62-4.63(m,1H), 7.15(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41(s, 1H), 7.92(d, J = 7.2 Hz, 1H). ESI-LR: 460.2 [M+1]+.
실시예 15
(S)-2-(4-(4- 이소부톡시 ) 페녹시 )피페리딘-1-일)-N-(2-니트로-6,7- 디히드로 -5H-이 미다졸[2,1-b][1,3]옥사 진-6-일) 아세트아미드 (15)
실시예 1과 유사한 방법으로,(S)-2-클로로-N-(2-니트로-6,7- 디히드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진-6-일)아세트아미드(130mg, 0.50mmol)와 4-(4-이소부톡시)페녹시)피페리딘(249mg, 1.0mmol)을 원료로,목표 화합물 103mg을 얻었으며,수율은 42%였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.10(d, 6H), 1.23-1.31(m, 1H), 2.42-2.53(m, 8H), 3.44(m, 2H), 3.62-3.67(m, 2H), 4.23-4.34(m, 4H),4.47-4.52(m, 2H), 4.62-4.63(m, 1H), 7.15(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32(d, J = 8.0Hz, 2H), 7.41(s, 1H), 7.92(d, J = 7.2 Hz, 1H). ESI-LR: 474.2 [M+1]+.
실시예 16
(S)-2-(4-(4-(2-( 시클로프로폭시 ) 에톡시 ) 페녹시 )피페리딘-1-일)-N-(2-니트로-6,7-디히드로-5H- 이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진 -6-일) 아세트아미드 (16)
실시예 1과 유사한 방법으로,(S)-2-클로로-N-(2-니트로-6,7- 디히드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진-6-일)아세트아미드(130mg, 0.50mmol)와 4-(4-(2-(시클로프로폭시)에톡시)페녹시)피페리딘(277mg, 1.0mmol)을 원료로,목표 화합물 97mg을 얻었으며,수율은 39%였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 0.45(m, 2H), 0.67(m, 2H), 2.42-2.53(m, 8H), 3.42(q, 2H), 3.44(dd, J = 19.6 Hz, , 2H), 3.62-3.67(m, 2H), 4.19-4.28(m, 4H),4.47-4.52(m, 2H), 4.62-4.63(m, 1H), 7.15(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32(d, J = 8.0Hz, 2H), 7.41(s, 1H), 7.92(d, J = 7.2 Hz, 1H). M+1: 502.2;
실시예 17
(S)-N-(6,7- 디히드로 -2-니트로-5H- 이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진 -6-일)-2-(4-(4-(트 리플로로메 톡시)벤질)피페라진-1-일) 아세트아미드 (17)
실시예 1과 유사한 방법으로,(S)-2-클로로-N-(2-니트로-6,7- 디히드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진-6-일)아세트아미드(130mg, 0.50mmol)와 N-(4-트리플로로메톡시)벤질피페라진(260mg, 1.0mmol)을 원료로,목표 화합물 157mg을 얻었으며,수율은 65%였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.42-2.53(m, 8H), 3.44(dd, J 1 = 19.6 Hz, J 2 = 16.4 Hz, 2H), 3.47(s, 2H), 4.19-4.28(m, 2H), 4.47-4.52(m, 2H), 4.62-4.63(m, 1H), 7.15(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41(s, 1H), 7.92(d, J = 7.2 Hz, 1H). ESI-LR: 485.3 [M+1]+.
실시예 18
(S)-N-(2-니트로-6,7- 디히드로 -5H- 이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진 -6-일)-2-(4-(4-(트 리플로로메톡시 ) 페닐아미노 )피페리딘-1-일) 아세트아미드 (18)
실시예 1과 유사한 방법으로,(S)-2-클로로-N-(2-니트로-6,7- 디히드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진-6-일)아세트아미드(130mg, 0.50mmol)와 N-(4-(트리플로로메톡시)페닐)피페리딘-4-아민(260mg, 1.0mmol)을 원료로,목표 화합물 63mg을 얻었으며, 수율은 26%였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ1.90-2.07(m, 2H), 2.27-2.35(m, 2H), 2.60-2.95(m, 4H), 3.06(d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.32-3.36(m, 1H), 4.24-4.25(m, 2H), 4.51-4.60(m, 2H), 4.62-4.64(m, 1H), 6.52(d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.01(d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.43(s, 1H), 7.94(d, J = 8.8 Hz, 1H). ESI-LR: 485.2 [M+1]+.
실시예 19
N-((S)-6,7- 디히드로 -2-니트로-5H- 이미다졸 [2,1-b][1,3] 옥사진-6-일)-2-(4-(4-(트 리플로로메톡시 ) 페닐 )피페리딘-1-일) 아세트아미드
실시예 1과 유사한 방법으로,(S)-2-클로로-N-(2-니트로-6,7- 디히드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진-6-일)아세트아미드(130mg, 0.50mmol)와 4-(4-(트리플로로메톡시)페닐)피페리딘(245mg, 1.0mmol)을 원료로,목표 화합물 140mg을 얻었으며, 수율은 60%였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.38-2.50(m, 8H), 2.78(m, 1H), 3.45(dd, J 1 = 19.6 Hz, J 2 = 16.4 Hz, 2H), 4.19-4.27(m, 2H), 4.46-4.53(m, 2H), 4.62-4.63(m, 1H), 7.16(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35(d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.45(s, 1H), 7.95(d, J = 7.1 Hz, 1H). ESI-LR: 470.2 [M+1]+.
실시예 20
2-(4-(4-( 트리플로로메톡시 )벤질)피페리딘-1-일)-N-((S)-6,7- 디히드로 -2-니트로-5H- 이미다졸 [2,1-b][1,3] 옥사진-6-일) 아세트아미드
실시예 1과 유사한 방법으로,(S)-2-클로로-N-(2-니트로-6,7- 디히드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진-6-일)아세트아미드(130mg, 0.50mmol)와 4-(4-(트리플로로메톡시)벤질)피페리딘(259mg, 1.0mmol)을 원료로,목표 화합물 150mg을 얻었으며,수율은 62%였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.9-1.98(m, 1H), 2.40-2.51(m, 8H), 3.25(s, 2H),3.43(dd, J 1 = 19.6 Hz, J 2 = 16.4 Hz, 2H), 4.18-4.26(m, 2H), 4.45-4.51(m, 2H), 4.62-4.63(m, 1H), 7.15(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41(s, 1H), 7.92(d, J = 7.2 Hz, 1H). ESI-LR: 484.2 [M+1]+.
실시예 21
2-(2-(4-(4-( 트리플로로메톡시 ) 페녹시 )피페리딘-1-일) 에톡시 )-N-((S)-6,7- 디히드로 -2-니트로-5H- 이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진 -6-일) 아세트아미드 (21)
실시예 1과 유사한 방법으로,(S)-2-클로로-N-(2-니트로-6,7- 디히드로-5H-이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진-6-일)아세트아미드(130mg, 0.50mmol)과 2-(4-(4-(트리플로로메톡시)페녹시)피페리딘-1-일)에탄올(305mg, 1.0mmol)을 원료로,목표 화합물 125mg을 얻었으며,수율은 47%였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.39(m, 4H), 2.78-2.91(m, 6H), 3.94-3.99(m, 2H), 4.16-4.42(m, 3H), 7.12(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.31(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52(s, 1H). ESI-LR: 530.2 [M+1]+.
실시예 22
(S)-N-(6,7- 디히드로 -2-니트로-5H- 이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진 -6-일)-3-(4-(4-(트 리플로로메 톡시) 페녹시 )피페리딘-1-일) 프로피온아미드 (22)
아르곤 기체하에,(S)-(2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조 [2,1-b][1,3]옥사진-6-아민(110mg, 0.6mmol)을 DMF(6mL)에 용해시킨 후,0℃까지 냉각시켜 Et3N(0.21mL, 2mmol)을 넣고,여러 번에 나누어 3-(4-(4-트리플로로메톡시)페녹시)피페리딘-1-일)프로피오닐 클로라이드(291mg, 0.75mmol)를 첨가하였다. 자연적으로 실온까지 올려 3시간을 교반하였다. 적당한 양의 디클로로메탄을 넣고 증류수로 3차 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 건조제를 여과하여 제거한 후, 스핀건조 후의 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 정제(용리액 CH2Cl2:MeOH=30:1)를 통해,목표 화합물 70mg을 얻었으며, 수율은 23%였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.39(s, 4H), 2.78-2.91(m, 9H), 3.94-3.99(m, 2H), 4.16-4.42(m, 3H), 7.12(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.31(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52(s, 1H). ESI-LR: 500.2 [M+1]+.
실시예 23
3-(3-(4-( 트리플로로메톡시 ) 페녹시 ) 아제티딘 -1-일)-N-((S)-6,7- 디히드로 -2-니트로-5H- 이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 -6-일) 프로피온아미드 (23)
실시예 22와 유사한 방법으로,(S)-(2-니트로-6,7- 디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-6-아민(110mg, 0.6mmol)과 3-(3-(4-(트리플로로메톡시)페녹시)아제티딘-1-일) 프로피오닐 클로라이드(242mg, 0.72mmol)을 원료로,목표 화합물 91mg을 얻었으며,수율은 32%였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.47(m, 2H), 3.23-3.28(m, 4H), 3.77-3.80(m, 1H), 3.99-3.92(m, 1H), 4.16-4.29(m, 2H), 4.46-4.55(m, 2H), 4.65-4.67(m, 1 H), 4.73-4.76(m, 1H), 6.69-7.72(m, 2H), 7.11-1.13(m, 2H),7.40(s, 1H), 7.79(d, 1H, J = 7.8 Hz ). ESI-LR: 472.1 [M+1]+.
실시예 24
(S)-N-(6,7- 디히드로 -2-니트로-5H- 이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진 -6-일)-3-(4-(4-(트 리플로로메 톡시)벤질)피페라진-1-일) 프로피온아미드 (24)
실시예 22와 유사한 방법으로,(S)-(2-니트로-6,7- 디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-6-아민(110mg, 0.6mmol)과 3-(4-(4-트리플로로메톡시)벤질)피페라진-1-일)프로피오닐 클로라이드(278mg, 0.72mmol)을 원료로,목표 화합물인 황색분말 93mg을 얻었으며,수율은 31%였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.39(s, 4H), 2.78-2.91(m, 8H), 3.45(s, 2H), 3.94-3.99(m, 2H), 4.16-4.42(m, 3H), 7.12(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.31(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52(s, 1H). ESI-LR: 499.2 [M+1]+.
실시예 25
3-(2-(4-(4-( 트리플로로메톡시 ) 페녹시 )피페리딘-1-일) 에톡시 )-N-((S)-6,7- 디히드로 -2-니트로-5H- 이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진 -6-일) 프로피온아미드 (25)
실시예 22와 유사한 방법으로,S)-(2-니트로-6,7- 디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-6-아민(110mg, 0.6mmol)과 3-(2-(4-(4-(트리플로로메톡시)페녹시)피페리딘-1-일) 에톡시)프로피오닐 클로라이드(296mg, 0.72mmol)을 원료로,목표 화합물인 황색분말 124mg을 얻었으며,수율은 38%였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.32-2.38(m 4H), 2.54(m, 2H), 2.78-2.91(m, 6H), 3.94-3.99(m, 2H), 4.16-4.42(m, 3H), 7.12(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.31(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52(s, 1H). ESI-LR: 543.2 [M+1]+.
실시예 26
4-(3-(4-( 트리플로로메톡시 ) 페녹시 ) 아제티딘 -1-일)-N-((S)-6,7- 디히드로 -2-니트로-5H- 이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 -6-일) 부탄아미드 (26)
실시예 22와 유사한 방법으로,(S)-(2-니트로-6,7- 디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-6-아민(110mg, 0.6mmol)과 4-(3-(4-(트리플로로메톡시)페녹시)아제티딘-1-일)부티릴 클로라이드(253mg, 0.72mmol)을 원료로,목표 화합물인 황색분말 108mg을 얻었으며,수율은 37%였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.48(m, 2H), 2.47(m, 2H), 3.23-3.28(m, 4H), 3.77-3.80(m, 1H), 3.99-3.92(m, 1H), 4.16-4.29(m, 2H), 4.46-4.55(m, 2H), 4.65-4.67(m, 1 H), 4.73-4.76(m, 1H), 6.69-7.72(m, 2H), 7.11-1.13(m, 2H), 7.40(s, 1H), 7.79(d, 1H, J = 7.8 Hz ). ESI-LR: 486.2 [M+1]+.
실시예 1 내지 26에서 제조한 각 화합물은 각각 화합물 1 내지 화합물 26으로 명한다(표 1).
실시예 27 결핵균 활성 측정
실험 상대인 결핵균 균주 H37Rv을 액체배지에 전이시켜 37℃에서 2주간 배양하였다. 균 배양액을 조금 흡수하여 4mL의 액체배지에 첨가한 후,직경이 2 내지 3 mm인 무균 유리구 10 내지 20알을 넣어,20 내지 30S 동안 진탕시켰다. 정지하여 l0 내지 20 분 동안 침전시킨 후,균 현탁액의 상청액을 흡수하여 액체배지로 비탁(turbidimetry)을 1맥파랜드(MCF)단위로 조절하였다. 1×107CFU/mL에 상당하며 이를 사용하였다. 매 종류의 약물은 적당한 양의 DMSO로 1mg/mL로 용해시킨 후,0.22μm여과기로 여과하고 나서 액체배지로 다시 실험에 필요한 농도로 희석하였다. 실험 약물의 최종 농도는 하기와 같다. 즉, 0.001μg/mL, 0.002μg/mL, 0.004μg/mL, 0.008μg/mL, 0.015μg/mL, 0.03μg/mL, 0.06μg/mL, 0.12μg/mL, 0.25μg/mL, 0.5μg/mL, 1μg/mL, 2μg/mL, 4μg/mL, 8μg/mL 및 16μg/mL이며, 총 15개의 계단 농도로 설정하였다. 상기 약물 용액을 각각 100μL을 취하여,96홀 마이크로 홀 플레이트에 분주한 후, 1mg/mL농도의 균액100μL을 더 넣어,약물의 농도가 상기 설정한 최종 농도에 달하도록 하였으며, 이를 37℃에서 배양하였다. 동일한 약물의 희석도에 대해 3개의 평행 대조군을 설치하였으며 대조군에는 약물을 첨가하지 않고 균 접종양을 각각 100%, 10%및 1%로 설정하였다. 결핵균에 대한 각 약물의 최소 억제농도(MIC)를 관찰하는 동시에 일차 항결핵 약물인 에탐부톨 및 임상연구 단계에 있는 PA-824의 MIC결과를 비교하였다. 결과는 하기 표에 표시한 바와 같다.
Figure 112012097332977-pct00014
체외에서의 H37Rv에 대한 선별 결과로부터, 화합물 1, 화합물 16 및 화합물 26은 동일한 강도의 항 결핵균 활성을 나타내며, 이들이 H37Rv에 대한 최소 억제농도(MIC)는 에탐부톨의 16배인 동시에 현재 임상연구 단계에 있는 PA-824 활성의 4배에 달함을 표명하였으며, 화합물 3, 화합물 9, 화합물 14 및 화합물 22는 동일한 강도의 활성을 나타내며, 이들의 MIC는 각각 에탐부톨의 8배에 달하여,PA-824의 2배에 달함을 표명하였다. 이러한 결과는 본 발명의 화합물은 일차 항결핵약물인 에탐부톨에 비해 훨씬 높은 항결핵 활성을 가지고 있는 동시에 곧 시장에 유통되게 될 PA-824에 비해 더 강력한 항결핵 활성을 가지고 있음을 보여주고 있다.
실시예 28 약물내성 결핵 실험
실험 대상 균주(246:스트렙토마이신(Streptomycin) 약물 내성;242:이소니코티닐 히드라자이드(Isoniazid) 약물내성; 261:리팜피신(Rifampicin) 약물내성, 모두 WHO품질 컨트롤 균)을 액체배지에 전이시켜 37℃에서 2주간 배양하였다. 균 배양액을 소량 흡수하여 4mL의 액체배지에 첨가한 후, 직경이 2 내지 3 mm인 무균 유리구 10 내지 20알을 넣어,20 내지 30초간 진탕하였다. 정지시켜 l0 내지 20 분 동안 침전시킨 후, 균 현탁액의 상청액을 흡수하여 액체배지로 비탁을 1MCF단위로 조절하였다.1×107CFU/mL에 상당하며 이를 사용하였다. 매 종류의 약물은 적당한 양의 DMSO로 1mg/mL로 용해시킨 후,0.22μm여과기로 여과하고 나서 액체배지로 다시 실험에 필요한 농도로 희석하였다. 실험 약물의 최종 농도는 하기와 같다. 즉, 0.03125μg/mL, 0.0625μg/mL, 0.125μg/mL, 0.25μg/mL, 0.5μg/mL, 1μg/mL, 2μg/mL, 4μg/mL, 8μg/mL 및 16μg/mL이며, 총10개의 계단 농도로 설정하였으며, 측정 시, 각각 100μL의 상기 약물 용액을 취하여,96홀 마이크로 홀 플레이트에 분주한 후, 1mg/mL농도의 균액100μL을 더 첨가하여, 약물의 농도가 설정한 최종 농도에 달하게 한 후, 37℃에서 배양하였다. 동일한 약물의 희석도에 대해 3개 평행 대조군을 설치하였다. 대조군에는 약물을 첨가하지 않았으며, 균 접종양을 100%, 10% 및 1%로 설정하였다. 결핵균에 대한 각 약물의 최소 억제농도(MIC)를 관찰하는 동시에 PA-824의 MIC결과와 비교하였다. 결과는 하기 표에 표시한 바와 같다.
Figure 112012097332977-pct00015
S: 스트렙토마이신,H: 이소니코틴산 히드라자이드,R: 리팜피신.
상기 표의 실험 결과로부터, 화합물 1과 화합물 22가 모두 아주 강력한 항약물내성 결핵균 활성을 가지고 있음을 알 수 있다. 예를 들면, 스트렙토마이신약물 내성인 246의 MIC는 각각 PA-824의 16배 및 8이며,이소니코틴산 히드라자이드 약물 내성의 242에 대해, PA-824의 2배 및 2배이며,리팜피신 약물 내성의 261에 대해, PA-824의 16배 및 16배이다.
실시예 29:수중 용해도 측정
3 내지 5mg의 실험용 화합물을 0.5mL pH=1.2 HCL 수용액에 첨가한 후,쉐이커(shaker)에서 3일 동안 진탕하였으며, 시료를 원심분리기에서 10000rpm/분으로 5분동안 원심분리한 후, 상청액 2mL을 취하여50mL용량의 플라스크에 넣고 물을 넣어 눈금을 맞춰 용량을 설정하여 시료 용액을 제조하였다. 시료를 정확히 2.6mg을 취하여50 mL용량의 플라스크에 넣은 후, 적당한 양의 메탄올을 넣어 용해시켰다. 물을 넣어 눈금을 맞춰 용량을 설정한 후, 잘 흔들어 대조시료 용액을 얻었다. 시료 용액과 대조 시료용액을 각각 20μL씩 수집하여,액상 측정을 진행하였으며 계산방법은 하기와 같다.
용해도(mg/mL )=C(대조)*25*A(시료)/A(대조)
C(대조):대조 시료의 농도
A(시료):시료용액의 액상 피크의 면적
A(대조):대조시료 용액의 액상 피크의 면적
Figure 112012097332977-pct00016

본 발명의 화합물은 모두 비교적 우수한 수용성을 가지고 있으며,화합물 17의 수용성이 제일 우수하며, 그 수용성은 PA-824의 155배이며,화합물 1, 화합물 22 및 화합물 26의 수용성은 각각 PA-824의 79배, 72배 및 90배이다. 양호한 수용성은 약물의 약물동력학 특성을 제고시킬 수 있는 동시에 약물 제제의 제조에 유리하다.
실시예 30: 약물대사 및 조직분포실험
체중 18 내지 22g인 건강한 수컷 ICR마우스 16마리를 준비하여 정맥 또는 위주입식 투여를 실시하였다. 투여량은 각각 5 mg및 25 mg/kg이며,투여 체적은 10 mL/kg이다. 실험 전에 12시간 동안 금식시켰으며, 물은 자유롭게 마시게 하였다. 약물 투여 2시간 후 통일적으로 먹이를 주었다. 설정한 시간에 따라 마우스의 안구 뒤쪽 정맥군에서 0.3mL를 채혈하였으며,헤파린(heparin)  처리 시험관에 넣어,3000 rpm으로 10분간 원심분리하여 혈장을 분리하여 -20℃의 냉동실에 냉동하였다. 측정 시, 혈장 시료 처리방법에 따라 시료를 처리하여 LC-MS법으로 혈장 중 약물 농도를 측정한 동시에 약물 동력학 변수를 계산하였다.
Figure 112012097332977-pct00017

화합물 1의 경구 투여 흡수가 양호하며, 생물학적 이용도가 102.18%에 달했다. 양호한 경구 투여 생물학적 이용도는 약물의 약효를 제고시키고 약물 사용량을 감소시키며 원가를 절감시키는 등 측면에서 모두 중요한 의미를 가지고 있다.
마우스에게 화합물 1을 경구투여(25 mg/kg) 후, 여러 다른 시간에 상기 화합물이 배, 폐, 뇌 및 혈장 중에서의 농도는 도 1에 표시한 바와 같다. 결과적으로, 화합물 1은 양호한 조직분포를 가지고 있으며, 조직분포 실험에서, 주로 결핵균의 병소(病巢)부위인 폐와 비장에 분포되어 있으며, 비타겟 조직에 있어서 분포가 아주 적음을 보여주었다. 폐 타겟팅은 매우 높은 치료효과 지수를 가지고 있으며 부작용을 대폭적으로 감소시킬 수 있음을 예시한다.
화합물 31:약학 조성물
화합물 1 20g
전분 140g
미세결정 셀룰로오스 60g
통상적인 방법으로, 상기 약학 조성물의 각 조성분을 균일하게 혼합한 후, 일반적인 젤라틴 캡슐에 넣어, 1000과립의 캡슐을 얻었다.
유사한 방법으로, 화합물22를 포함한 캡슐을 조제하였다.
실시예 32: 캡슐제의 제조
화합물 1 50g
전분 400g
미세결정 셀룰로오스 200g
통상적인 방법으로, 상기 약학 조성물의 각 조성분을 균일하게 혼합한 후, 일반적인 젤라틴 캡슐에 넣어, 1000과립의 캡슐을 얻었다.
유사한 방법으로, 화합물22를 포함한 캡슐을 조제하였다.
본 발명에 기재된 모든 문헌은 매편의 문헌이 단독으로 인용되어 참고된 것처럼 본 발명에서 인용하여 참고로 한다. 이외에, 본 발명의 상기 내용을 열독 한 후, 당업자들은 본 발명에 대해 각종 변화 또는 수정을 진행할 수 있다. 이러한 등가형식도 마찬가지로 본 발명의 특허청구범위에 한정된 범위에 속한다.

Claims (10)

  1. 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 각 광학성 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
    Figure 112015028689957-pct00018

    (식 중, m는 1 내지 4의 정수를 표시하며, R는 아래 기를 표시한다.
    a) 하기 구조식으로 표시되는 기
    Figure 112015028689957-pct00019

    식 중, R2는 아릴메틸렌기를 표시하며,이는 미치환이거나, 혹은 할로겐, 할로겐 치환 또는 미치환의 C1-C6알콕시기, 할로겐 치환 또는 미치환의 C3-C7시클로알킬기알콕시기에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된다. 상기 할로겐 치환 또는 미치환의 C1-C6알콕시기, 할로겐 치환 또는 미치환의 C3-C7시클로알킬기알콕시기는 OCH3,OCF3,CHF2O,CF3CH2O,iPrO,nPrO, iBuO,cPrO,nBuO 또는 tBuO에서 선택되는 알콕시기이다.
    b) 또는 하기 구조식으로 표시되는 기
    Figure 112015028689957-pct00020

    식 중, n과 p는 각각 0 내지 2의 정수를 표시하며,X는 O,NH,OCH2,CH2 또는 화학결합을 표시하며, R3은 아릴기를 표시하며, 이는 미치환이거나, 혹은 할로겐, 할로겐 치환 또는 미치환의 C1-C6알킬기, 할로겐 치환 또는 미치환의 C1-C6알콕시기, 할로겐 치환 또는 미치환의 C3-C7시클로알킬기알콕시기, 할로겐 치환 또는 미치환의 알콕시기알콕시기에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된다. 상기 할로겐 치환 또는 미치환의 C1-C6알콕시기, 할로겐 치환 또는 미치환의 C3-C7시클로알킬기알콕시기, 할로겐 치환 또는 미치환의 알콕시기알콕시기는 OCH3,OCF3,CHF2O,CF3CH2O,iPrO,nPrO,iBuO,cPrO,nBuO 또는 tBuO에서 선택되는 알콕시기이다.)
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R2가 벤질기이고 상기 R3이 페닐기이거나; 또는 상기 R2가 벤질기이거나 혹은 상기 R3이 페닐기를 표시하는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 R2는 p-트리플로로메톡시벤질기, 4-(이소프로폭시)벤질기 또는 4-(디플로로메톡시)벤질기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  4. 제1항에 있어서
    상기 R3은 p-트리플로로메톡시페닐기,2-플로로-4-(트리플로로메톡시)페닐기,3-플로로-4-(트리플로로메톡시)페닐기,3-플로로-4-(트리플로로메톡시)페닐기,3-플로로-4-(트리플로로메틸)페닐기,3,5-디플로로-4-(트리플로로메톡시)페닐기,4-(2,2,2-트리플로로에톡시)페닐기,4-(디플로로메톡시)페닐기,4-(2-메톡시에톡시)페닐기,4-(2-에톡시에톡시)페닐기,4-(2-(2,2,2-트리플로로에톡시)에톡시)페닐기,4-이소프로폭시페닐기,4-이소부톡시페닐기 또는 4-(2-(시클로프로폭시)에톡시)페닐기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  5. 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체, 및 활성 성분인 제1항의 화합물, 또는 그의 각 광학성 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는, 폐결핵 감염의 예방 또는 치료용의 약학 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 경구투여제인 것을 특징으로 하는, 폐결핵 감염의 예방 또는 치료용의 약학 조성물.
  7. 제1항의 화합물, 또는 그의 각 광학성 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는, 결핵균(Mycobacterium tuberculosis)의 생장을 억제하는데 사용하는 약학 조성물.
  8. 제1항의 화합물, 또는 그의 각 광학성 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는, 폐결핵 감염의 예방 또는 치료용의 약학 조성물.
  9. 삭제
  10. (a) 불활성 극성 비양성자성 용매중에서, 염기성 조건하에, 화합물 I-8과 식II-b로 표시되는 화합물을 반응시켜, 식 I-a로 표시되는 화합물을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 식 I-a로 표시되는 화합물을 제조하는 방법.
    Figure 112015028689957-pct00022

    (각 식 중, n과 p는 각각 0 내지 2의 정수를 표시하며,
    X는 O,NH,OCH2,CH2 또는 화학결합을 표시하며,
    R3은 아릴기를 표시하며, 이는 미치환이거나, 혹은 할로겐, 할로겐 치환 또는 미치환의 C1-C6알킬기, 할로겐 치환 또는 미치환의 C1-C6알콕시기, 할로겐 치환 또는 미치환의 C3-C7시클로알킬기알콕시기, 할로겐 치환 또는 미치환의 알콕시알콕시기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되며, 상기 할로겐 치환 또는 미치환의 C1-C6알콕시기, 할로겐 치환 또는 미치환의 C3-C7시클로알킬기알콕시기, 할로겐 치환 또는 미치환의 알콕시기알콕시기는 OCH3,OCF3,CHF2O,CF3CH2O,iPrO,nPrO, iBuO,cPrO,nBuO 또는 tBuO에서 선택되는 알콕시기이다.)
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