CN113563245A - 取代的吡咯烷类化合物及其在药物中的应用 - Google Patents

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余天柱
张仕国
张英俊
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Sunshine Lake Pharma Co Ltd
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Abstract

本发明公开了取代的吡咯烷类化合物及其在药物中的应用。具体地，本发明提供一类取代的吡咯烷类化合物或其立体异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或它们的前药，以及含有本发明化合物的药物组合物。本发明还公开了本发明化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗PDE4相关的疾病，例如特应性皮炎(AD)或慢性阻塞性肺病(COPD)。

Description

取代的吡咯烷类化合物及其在药物中的应用
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一类取代的吡咯烷类化合物、包含所述化合物的药物组合物及其用途和使用方法。特别地，本发明所述的化合物是PDE4抑制剂，用于治疗PDE4相关的疾病，例如特应性皮炎(AD)、银屑病或慢性阻塞性肺病(COPD)。
背景技术
环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)是细胞内两种重要的第二信使，主要通过激活蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶G(PKG)途径参与能量代谢、记忆、免疫反应、视觉及嗅觉形成等生理活动，其细胞内浓度的调节主要由腺(鸟)苷酸环化酶的合成和磷酸二酯酶(PDEs)的水解作用之间的平衡决定。PDEs能特异性地以3,5-环核苷酸为底物，催化细胞内的cGMP和cAMP水解生成相应的无活性的5-核苷酸，从而影响生物体的各种代谢功能。因此，抑制PDEs对引起许多细胞活性是一种很有效的途径，能影响炎症细胞和免疫细胞活化及平滑肌细胞收缩反应。
磷酸二酯酶(PDEs)迄今已报道有11个基因家族，每个家族又包括多个亚家族。PDEs分布于多个组织中，其抑制剂具有广泛的生理作用，其中PDE4、PDE7和PDE8主要特异性水解cAMP，PDE5、PDE6和PDE9特异性水解cGMP，而PDE1、PDE2、PDE3、PDE10和PDE11则对cAMP和cGMP都起作用。其中PDE4主要分布于各种炎性细胞内，其组织分布说明它与中枢神经系统和免疫系统息息相关，其抑制剂可用于治疗各种疾病，包括过敏性和炎性疾病、糖尿病、中枢神经系统疾病和疼痛。
目前，对PDE4的研究主要集中在免疫及炎症相关疾病中，世界上许多著名的制药公司都把PDE4作为慢性炎症相关疾病的靶点。PDE4抑制剂发挥抗炎作用主要通过以下几种途径：(1)抑制多种炎症介质的活性；(2)抑制细胞黏附因子的上调和表达；(3)抑制血白细胞的活化；(4)诱导细胞凋亡；(5)诱导具有抑制活性的细胞因子的生成(如白细胞介素-6)；(6)诱导儿茶酚胺类物质和内源性激素的释放。第一代PDE4抑制剂主要有茶碱、咯利普兰(Rolipram)和吡拉米司特(Piclamilast)等，咯利普兰对神经系统疾病，如帕金森病、抑郁症和焦虑等都具有一定的治疗作用。但第一代PDE4抑制剂由于严重的恶心、呕吐等副作用，在临床上的应用受到了限制；第二代PDE4抑制剂有罗氟司特(Roflumilast)和西洛司特(Cilomilast)等，其中罗氟司特用于COPD的治疗，对其他炎症性疾病也有一定的治疗效果，如溃疡性结肠炎和克罗恩病。第三代PDE4抑制剂阿普斯特(Apremilast)已经用于自身免疫性疾病如银屑病的治疗，且副作用更小，病人更易耐受。WO/2000/064260披露了PDE4抑制剂Ro 20-1724 1％霜剂治疗银屑病有效。WO 2000/009504披露了另一个PDE4抑制剂CP-80633(0.5％软膏)，其明显的改善了特应性皮炎的临床计分(红斑、硬结和表皮脱落)。但是，临床上仍需要更多的可以有效治疗特应性皮炎的PDE4抑制剂。
发明概要
以下仅概括说明本发明的一些方面，并不局限于此。这些方面和其他部分在后面有更完整的说明。本说明书中的所有参考文献通过整体引用于此。当本说明书的公开内容与引用文献有差异时，以本说明书的公开内容为准。
本发明提供了一类具有4型磷酸二酯酶(Phosphodiesterase-4,PDE4)抑制活性的化合物，用于制备预防、治疗或减轻与PDE4有关的呼吸疾病、过敏、炎症、中枢神经系统疾病或非胰岛素依赖糖尿病的药物，比如慢性阻塞性肺疾病、肺气肿、哮喘、慢性肺炎、尘肺病、支气管炎、支气管扩张症、肺结核纤维化病变、肺囊性纤维化、急性呼吸窘迫综合症或呼吸道炎症；其中支气管炎为急性支气管炎、慢性支气管炎、变应性支气管炎、弥漫性泛细支气管炎、闭塞性细支气管炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎、过敏性皮炎、类风湿性关节炎、间质性膀胱炎、变应性鼻炎、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、风湿性关节炎或银屑病关节炎等；本发明化合物能够很好地抑制PDE4，同时具有优良的理化性质以及药代动力学性质。
本发明也提供了这些化合物的制备方法和包含这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物或组合物治疗哺乳动物，尤其是人类的上述疾病的方法。
具体地说：
一方面，本发明涉及一种如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或它们的前药，
Figure BDA0003044389950000021
其中：
X为CH或N；
Y为-(CH2)m-C(＝O)-NH-(CRmRn)p-或-(CH2)m-C(＝O)-O-(CRmRn)p-；
A环为C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；
R1为氢、氘、-ORa或-NRcRd；
R2为C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、5-7个原子组成的杂环基或(5-7个原子组成的杂环基)-C1-4烷基；或
R2与Ra和其相连的原子共同形成5-7个原子组成的杂环基，所述的5-7个原子组成的杂环基任选地被选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷基的取代基所取代；
R3为氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基-C(＝O)-、HC(＝O)-、C1-6烷基-O-C(＝O)-、C1-6烷基-S(＝O)2-或C1-6烷基-C(＝NH)-，其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-O-C(＝O)-、C1-6烷基-S(＝O)2-和C1-6烷基-C(＝NH)-各自独立任选地被1、2或3个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN或-NH2的取代基所取代；
R4、R5a、R5b、R6、R7a、R7b、R8和R9各自独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基-C(＝O)-或C1-4烷基-S(＝O)2-；
Ra为氢、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、5-10个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、5-10个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立任选地被1、2、3或4个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或5-10个原子组成的杂环基的取代基所取代；
各Rb独立地为氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-OC(＝O)-、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-S(＝O)2-、C3-8环烷基-C1-6烷基、C3-8环烷基、5-10个原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-10个原子组成的杂芳基、-NReC(＝O)C1-6烷基、-NReRf、-S(＝O)2-NReRf、-C(＝O)-NReRf或-C1-6烷基-NReRf，其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基-C1-6烷基、C3-8环烷基、5-10个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立任选地被1、2、3或4个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、C1-6烷基、C1-6烷氨基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
Rc和Rd各自独立地为氢、-OH、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、C3-6环烷基、5-7个原子组成的杂环基、(5-7个原子组成的杂环基)-C1-4烷基、C1-4烷基-C(＝O)-或C1-4烷基-S(＝O)2-；
Re和Rf各自独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷基-OC(＝O)-、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-S(＝O)2-、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10个原子组成的杂环基、5-10个原子组成的杂芳基、11-15个原子组成的杂芳基、C3-8环烷基-C1-6烷基、C6-10芳基-C1-6烷基、(5-10个原子组成的杂环基)-C1-6烷基、(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-6烷基或-C1-6烷基-NRgRj；或者Re和Rf与它们相连的N原子一起形成4-7个原子组成的杂环基；其中所述的Re、Rf和4-7个原子组成的杂环基各自独立任选地被1、2、3或4个Rh所取代；
各Rh独立地为氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或C1-4烷氧基；
Rg和Rj各自独立地为氢、C1-4烷基、C1-4烷基-OC(＝O)-、C1-4烷基-C(＝O)-、C1-4烷基-S(＝O)2-、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-6个原子组成的杂环基或5-6个原子组成的杂芳基；
Rm和Rn各自独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、C1-4烷基、卤代C1-4烷基或-C(＝O)NH2；
各n独立地为0、1、2、3或4；
m和p各自独立地为0、1、2或3。
在一些实施方案中，A环为苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吲哚基、异吲哚基、
Figure BDA0003044389950000031
Figure BDA0003044389950000032
在一些实施方案中，R3为氢、氘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基-C(＝O)-、HC(＝O)-、C1-4烷基-O-C(＝O)-、C1-4烷基-S(＝O)2-或C1-4烷基-C(＝NH)-，其中所述的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基-C(＝O)-、C1-4烷基-O-C(＝O)-、C1-4烷基-S(＝O)2-和C1-4烷基-C(＝NH)-各自独立任选地被1、2或3个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN或-NH2的取代基所取代。
在一些实施方案中，Ra为氢、氘、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、苯基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、苯基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立任选地被1、2、3或4个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或5-6个原子组成的杂环基的取代基所取代。
在一些实施方案中，各Rb独立地为氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-OC(＝O)-、C1-4烷基-C(＝O)-、C1-4烷基-S(＝O)2-、C3-6环烷基-C1-4烷基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、苯基、5-6个原子组成的杂芳基、-NReC(＝O)C1-4烷基、-NReRf、-S(＝O)2-NReRf、-C(＝O)-NReRf或-C1-4烷基-NReRf，其中所述的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基-C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基、5-6个原子组成的杂环基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立任选地被1、2、3或4个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、C1-4烷基、C1-4烷氨基或C1-4烷氧基的取代基所取代；其中，各Re和Rf具有如本发明所述的含义。
在一些实施方案中，Re和Rf各自独立地为氢、C1-4烷基、C1-4烷基-OC(＝O)-、C1-4烷基-C(＝O)-、C1-4烷基-S(＝O)2-、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-7个原子组成的杂环基、5-7个原子组成的杂芳基、14-15个原子组成的杂芳基、C3-6环烷基-C1-4烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、(5-7个原子组成的杂环基)-C1-4烷基、(5-7个原子组成的杂芳基)-C1-4烷基或-C1-4烷基-NRgRj；或者Re和Rf与它们相连的N原子一起形成4-6个原子组成的杂环基；其中所述的Re、Rf和4-6个原子组成的杂环基各自独立任选地被1、2、3或4个Rh所取代；其中各Rh具有如本发明所述的含义。
在一些实施方案中，R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、-CF2CH2CH3、-CH2Cl、-CHCl2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基甲基、四氢呋喃基甲基或吡咯烷基甲基；或
R2与Ra和其相连的原子共同形成1,3-二氧杂环戊烯、1,3-二氧杂环己烯、2,3-二氢-1,4,2-二噁嗪烯或1,5,3-二氧氮杂环庚烯，所述的1,3-二氧杂环戊烯、1,3-二氧杂环己烯、2,3-二氢-1,4,2-二噁嗪烯或1,5,3-二氧氮杂环庚烯独立任选地被选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CH2CF3或-CF2CH3的取代基所取代。
在一些实施方案中，R3为氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、乙炔基、1-丙炔基、3-丙炔基、HC(＝O)-、甲基-C(＝O)-、乙基-C(＝O)-、正丙基-C(＝O)-、异丙基-C(＝O)-、甲基-O-C(＝O)-、乙基-O-C(＝O)-、正丙基-O-C(＝O)-、异丙基-O-C(＝O)-、甲基-S(＝O)2-、乙基-S(＝O)2-、正丙基-S(＝O)2-、异丙基-S(＝O)2-、甲基-C(＝NH)-、乙基-C(＝NH)-、正丙基-C(＝NH)-或异丙基-C(＝NH)-；
其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、乙炔基、1-丙炔基、3-丙炔基、甲基-C(＝O)-、乙基-C(＝O)-、正丙基-C(＝O)-、异丙基-C(＝O)-、甲基-O-C(＝O)-、乙基-O-C(＝O)-、正丙基-O-C(＝O)-、异丙基-O-C(＝O)-、甲基-S(＝O)2-、乙基-S(＝O)2-、正丙基-S(＝O)2-、异丙基-S(＝O)2-、甲基-C(＝NH)-、乙基-C(＝NH)-、正丙基-C(＝NH)-和异丙基-C(＝NH)-各自独立任选地被1、2或3个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN或-NH2的取代基所取代。
在一些实施方案中，R4、R5a、R5b、R6、R7a、R7b、R8和R9各自独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、-CF2CH2CH3、-CH2Cl、-CHCl2、甲基-C(＝O)-、乙基-C(＝O)-、正丙基-C(＝O)-、异丙基-C(＝O)-、甲基-S(＝O)2-、乙基-S(＝O)2-、正丙基-S(＝O)2-或异丙基-S(＝O)2-。
在一些实施方案中，Ra为氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、乙炔基、1-丙炔基、3-丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基或噁唑基；
其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、乙炔基、1-丙炔基、3-丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基和噁唑基各自独立任选地被1、2、3或4个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基或吡咯烷基的取代基所取代。
在一些实施方案中，各Rb独立地为氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、氧代、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、甲基-OC(＝O)-、乙基-OC(＝O)-、正丙基-OC(＝O)-、异丙基-OC(＝O)-、甲基-C(＝O)-、乙基-C(＝O)-、正丙基-C(＝O)-、异丙基-C(＝O)-、甲基-S(＝O)2-、乙基-S(＝O)2-、正丙基-S(＝O)2-、异丙基-S(＝O)2-、环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基正丙基、环丙基异丙基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、-NReC(＝O)甲基、-NReC(＝O)乙基、-NReC(＝O)正丙基、-NReC(＝O)异丙基、-NReRf、-S(＝O)2-NReRf、-C(＝O)-NReRf、-甲基-NReRf、-乙基-NReRf、-正丙基-NReRf或-异丙基-NReRf；其中各Re和Rf具有如本发明所述的含义。
其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基正丙基、环丙基异丙基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基和噁唑基各自独立任选地被1、2、3或4个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氨基、二甲氨基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基的取代基所取代。
在一些实施方案中，Rc和Rd各自独立地为氢、-OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、-CF2CH2CH3、-CH2Cl、-CHCl2、环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、甲基-C(＝O)-、乙基-C(＝O)-、正丙基-C(＝O)-、异丙基-C(＝O)-、甲基-S(＝O)2-、乙基-S(＝O)2-、正丙基-S(＝O)2-或异丙基-S(＝O)2-。
在一些实施方案中，Re和Rf各自独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲基-OC(＝O)-、乙基-OC(＝O)-、正丙基-OC(＝O)-、异丙基-OC(＝O)-、甲基-C(＝O)-、乙基-C(＝O)-、正丙基-C(＝O)-、异丙基-C(＝O)-、甲基-S(＝O)2-、乙基-S(＝O)2-、正丙基-S(＝O)2-、异丙基-S(＝O)2-、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基正丙基、环丙基异丙基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、苯甲基、苯乙基、5-7个原子组成的杂环基-C1-4烷基、吡啶基甲基、嘧啶基甲基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、吡咯基甲基、吡唑基甲基、咪唑基甲基、噻唑基甲基、噁唑基甲基、-甲基-NRgRj、-乙基-NRgRj、-正丙基-NRgRj、-异丙基-NRgRj或
Figure BDA0003044389950000051
或者Re和Rf与它们相连的N原子一起形成氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基；
其中所述的Re、Rf、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基各自独立任选地被1、2、3或4个Rh所取代；其中各Rh具有如本发明所述的含义。
在一些实施方案中，各Rh独立地为氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；
Rg和Rj各自独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲基-OC(＝O)-、乙基-OC(＝O)-、正丙基-OC(＝O)-、异丙基-OC(＝O)-、甲基-C(＝O)-、乙基-C(＝O)-、正丙基-C(＝O)-、异丙基-C(＝O)-、甲基-S(＝O)2-、乙基-S(＝O)2-、正丙基-S(＝O)2-、异丙基-S(＝O)2-、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基或噁唑基；
Rm和Rn各自独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、-CH2Cl、-CHCl2或-C(＝O)NH2。
另一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(II)所示的化合物或式(II)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药：
Figure BDA0003044389950000061
其中各X、Y、R1、R2、R3、R4、R5a、R5b、R6、R7a、R7b、R8、R9、A、Ra、Rb和n具有本发明所述的含义。
另一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(III)所示的化合物或式(III)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药：
Figure BDA0003044389950000062
其中各X、Y、R1、R2、R3、R4、R5a、R5b、R6、R7a、R7b、R8、R9、A、Ra、Rb和n具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，药学上可接受的盐是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、扁桃酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、苹果酸盐、2-羟基丙酸盐、丙酮酸盐、草酸盐、羟乙酸盐、水杨酸盐、葡萄糖醛酸盐、半乳糖醛酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、门冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、三氟甲磺酸盐或它们的组合。
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含本发明式(I)、(II)或(III)所示化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，及药学上可接受的赋形剂、载体、附加剂、辅剂、媒介物中的至少一种或它们的组合；
所述的药物组合物进一步包含其它附加治疗剂，其中所述的附加治疗剂是：丙酮酸钠、多索茶碱、替托司特、泰鲁司特、茶碱、福莫特罗、沙美特罗、氟替卡松丙酸酯、咯利普兰、吡拉米斯特、西洛司特、茚达特罗、奥达特罗、米地司坦、齐流通、沙丁醇胺、卡莫昔罗、布地奈德、二丙酸倍氯米松、氟尼缩松、罗氟奈德、环索奈德、异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵、格隆溴铵、芜地溴铵、维兰特罗、阿地溴铵、Benralizumab、Tralokinumab、瑞伐托酯、克瑞沙硼、氟轻松醋酸酯、去羟米松、莫美他松、曲安西龙、倍他米松、阿氯米松、曲安奈德、地索奈德、氢化可的松、氯倍他索、卤贝他索、糠酸莫米松、二氟拉松、美普克莱、他克莫司、吡美莫司、他扎罗汀、环孢素、阿普斯特、E-6005、OPA-15406、LEO-29102、DRM02、罗氟司特、异丁司特、托法替尼、JTE-052、巴瑞替尼、乌帕替尼、WBI-1001、MRX-6、GSK2981278、杜鲁单抗、来金珠单抗、尼莫利珠单抗、曲洛吉努单抗、依那西普、阿达木单抗、英夫利昔单抗、尤特可单抗、塞库吉努、奥马珠、CIM-331、戈利木单抗和聚乙二醇化赛、妥珠单抗、卡泊三醇、骨化三醇、阿利维A酸、VTP-38543、ZPL-389、阿瑞匹坦、曲地匹坦、弗维普兰特、OC-459、SUN13834、SB-011、VTP-43742、ARN6039、TAK-828、JTE-451、PF-04965842、PF-06651600、PF-06700841、PF-06650833、GR-MD-02或它们的组合。
另一方面，本发明涉及式(I)、(II)或(III)所示化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、治疗或减轻与4型磷酸二酯酶有关的疾病。
在一些实施方案中，本发明涉及式(I)、(II)或(III)所示化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，所述与4型磷酸二酯酶有关的疾病为呼吸疾病、过敏、炎症、中枢神经系统疾病或非胰岛素依赖糖尿病。
在一些实施方案中，所述的呼吸疾病为：慢性阻塞性肺疾病、肺气肿、哮喘、慢性肺炎、尘肺病、支气管炎、支气管扩张症、肺结核纤维化病变、肺囊性纤维化、急性呼吸窘迫综合症或呼吸道炎症；其中支气管炎为急性支气管炎、慢性支气管炎、变应性支气管炎、弥漫性泛细支气管炎或闭塞性细支气管炎。
在一些实施方案中，所述的炎症为：过敏性结膜炎、特应性皮炎、过敏性皮炎、类风湿性关节炎、间质性膀胱炎、变应性鼻炎、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、风湿性关节炎或银屑病关节炎。
另一方面，本发明涉及式(I)、(II)或(III)所示化合物的制备、分离和纯化的方法。
生物试验结果表明，本发明提供的化合物对PDE4具有较好的抑制活性，同时具有良好的药代动力学特征。
本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
本发明详细说明书
定义和一般术语
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实施例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本发明所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本发明所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本发明所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry"by Michael B.Smith and JerryMarch,John Wiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本发明。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型地所述动物是哺乳动物。受试对象，例如也指灵长类动物(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在其他实施方案中，所述受试对象是人。
本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
术语“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
术语“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。
术语“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。
术语“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker,Ed.,McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；andEliel,E.and Wilen,S.,"Stereochemistry of Organic Compounds",John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。
许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的，前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。
本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对应异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,et al.,Enantiomers,Racematesand Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of AsymmetricSynthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tablesof Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of NotreDame Press,Notre Dame,IN 1972)；Chiral Separation Techniques:A PracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。
一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个取代的基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不止一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
术语“任选地被……所取代”表示所述结构是未取代的或者被一个或多个本发明所述的取代基取代。本发明所述的取代基包括，但不限于，氘，氟，氯，溴，碘，氰基，羟基，氨基，硝基，羧基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，杂环基，环烷基，环烷基烷基，杂环基烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，氧代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基-C(＝O)-，烷基-O-C(＝O)-，烷基-S(＝O)-，烷基-S(＝O)2-，烷基氨基，NH2-C(＝O)-，NH2-S(＝O)2-，等等。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。例如，结构式“-C(＝O)-N(RaRb)”和结构式“-C1-6亚烷基-N(RaRb)”两者之间Ra的具体选项互相之间不受影响。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-C6烷基”或“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了如“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。在一实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在又一实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。
烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。
术语“亚烷基”表示从饱和的直链或支链烃中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。除非另外详细说明，亚烷基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，亚烷基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，亚烷基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，亚烷基基团含有1-3个碳原子；还在一实施方案中，亚烷基基团含有1-2个碳原子。这样的实例包括亚甲基(-CH2-)，亚乙基(-CH2CH2-)，亚丙基(-CH2CH2CH2-)，亚异丙基(-CH(CH3)CH2-)等等。
术语“烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp2双键，其中，所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其包括"cis"和"tans"的定位，或者"E"和"Z"的定位。在一实施方案中，烯基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，烯基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，烯基基团包含2-4个碳原子。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)等等。
术语“炔基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp三键，其中，所述炔基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，炔基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，炔基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，炔基基团包含2-4个碳原子。炔基基团的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH3)等等。
术语“羧基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“羧烷基”，表示-CO2H或-COOH。
术语“氘”表示单个氘原子。例如，一个氘原子取代甲基中的一个氢原子，形成单-氘代甲基(-CDH2)，两个氘原子取代甲基中的两个氢原子，形成双-氘代甲基(-CD2H)，以及三个氘原子取代甲基中的三个氢原子，形成三-氘代甲基(-CD3)。
在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示基团中含有一个或多个不饱和度。
术语“杂原子”是指O、S、N、P和Si，包括N、S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3,4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基、-OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等。
术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”表示烷基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，这样的实例包含，但并不限于，-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、-CF2CH2CH3、-CH2Cl、-CHCl2、-OCHF2、-OCF3等。
术语“烷氨基”表示-NH2基团被一个或两个烷基所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氨基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，烷氨基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，烷氨基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，烷氨基基团含有1-3个碳原子。所述烷氨基的实例包括但不限于：甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基等。所述烷氨基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
术语“j-k个原子组成的”，其中各j和k独立地为任意非零的自然数，且k＞j；所述“j-k”包括j、k和两者之间的任意自然数。典型地描述分子中成环原子的数目，在所述分子中成环原子的数目是j-k，所述的原子包括碳原子和/或O、N、S、P等杂原子。
术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环，双环或三环体系。在一实施方案中，环烷基包含3-12个碳原子；在另一实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子；在又一实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子。所述环烷基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“环烷基-烷基”或“环烷基-亚烷基”可以交换使用，都是指烷基基团被一个或多个环烷基基团所取代，其中烷基基团和环烷基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环丁基乙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、环己基乙基等。
术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，都是指包含3-12个环原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环，其中单环、双环或三环中不包含芳香环，且至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基、氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，吡咯基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧杂环戊烷基，1,3-二氧杂环戊烯基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，四氢吡啶基，吗啉基，硫代吗啉基，1-氧代-硫代吗啉基，1,1-二氧代-硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧杂环庚烷基。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基和3,5-二氧代哌啶基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环基-烷基”或“杂环基-亚烷基”可以交换使用，都是指杂环基取代的烷基；其中杂环基和烷基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于硫代吗啉-4-基甲基，四氢呋喃-3-基甲基，四氢吡喃-4基甲基，氧杂环丁烷-3-基甲基，吡咯烷-2-基甲基，吗啉-4-基甲基等。
术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽基。所述芳基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“芳基-烷基”或“芳基-亚烷基”可以交换使用，都是指一个或多个芳基取代的烷基基团，其中所述芳基和烷基具有本发明所述的含义。其中一些实施方案是，芳基烷基基团是指“较低级的芳基烷基”基团，即芳基基团连接到C1-6的烷基或亚烷基基团上。另外一些实施方案是，芳基烷基基团是指含C1-4烷基的“苯烷基”。其中具体实例包括二苯基甲基，苯甲基、苯乙基。芳基-烷基或芳基-亚烷基上的芳基可以进一步被本发明所述的取代基所取代。
术语“杂芳基”表示含有5-15个环原子、5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-7个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含5-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”，“芳杂环”或“杂芳族化合物”交换使用。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在其中一些实施方案中，5-10个原子组成的杂芳基包含1，2，3或4个独立选自O，S，N或B的杂原子。在其中一些实施方案中，11-15个原子组成的杂芳基包含1，2，3或4个独立选自O，S，N或B的杂原子。
杂芳基基团的实例包括，但并不限于，呋喃基(如2-呋喃基、3-呋喃基)、咪唑基(如N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、异噁唑基(如3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基)、噁唑基(如2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、吡咯基(如N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、吡啶基(如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(如2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、哒嗪基(如3-哒嗪基)、噻唑基(如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、噻吩基(如2-噻吩基、3-噻吩基)、吡唑基(如2-吡唑基)、异噻唑基、嘧啶酮基、吡啶酮基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、
Figure BDA0003044389950000121
Figure BDA0003044389950000122
等等。
术语“杂芳基-烷基”或“杂芳基-亚烷基”可以交换使用，都是指烷基基团被一个或多个杂芳基所取代，其中杂芳基和烷基基团具有本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡啶-2基甲基，吡啶-3基甲基，吡啶-4基甲基，嘧啶2-基甲基，吡唑-5基甲基，吡唑-4基甲基，咪唑-2-基甲基，呋喃-2-基乙基，吲哚-3-基甲基等。
像本发明所描述的，取代基画一个键连接到中心的环上形成的环体系(如式c所示)代表取代基在该环上任何可取代的位置都可以取代。例如，式c代表取代基R可在C环上任何可能被取代的位置上单取代或多取代，如式c1～式c19所示。
Figure BDA0003044389950000131
像本发明所描述的，一个连接键连接到环体系上(如式d所示)代表连接键可以在环体系上任何可连接的位置与分子其余部分相连。式d代表环上任何可能连接的位置均可与分子其余部分相连，如式d1～式d5所示。
Figure BDA0003044389950000132
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)或式(II)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel DeliverySystems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,BioreversibleCarriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987,J.Rautio et al,Prodrugs:Design and Clinical Applications,NatureReview Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al,Prodrugs ofPhosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,2328-2345。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰胺化，脱酰胺作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19,1977所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。
本发明的“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。在一些实施例中，一个本发明化合物分子可以与一个水分子相结合，比如一水合物；在另外一些实施例中，一个本发明化合物分子可以与多于一个的水分子相结合，比如二水合物，还有一些实施例中，一个本发明化合物分子可以与少于一个的水分子相结合，比如半水合物。应注意，本发明所述的水合物保留有非水合形式的所述化合物的生物有效性。
术语“氮氧化物”是指当化合物含几个胺官能团时，可将1个或大于1个的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊实例是叔胺的N-氧化物或含氮杂环氮原子的N-氧化物。可用氧化剂例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺形成N-氧化物(参见Advanced Organic Chemistry,Wiley Interscience,第4版,Jerry March,pages)。尤其是，N-氧化物可用L.W.Deady的方法制备(Syn.Comm.1977,7,509-514)，其中例如在惰性溶剂，例如二氯甲烷中，使胺化合物与间-氯过苯甲酸(MCPBA)反应。
术语“载体”包括任何溶剂，分散介质，包衣衣料，表面活性剂，抗氧化剂，防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)，等渗剂，盐，药物稳定剂，粘合剂，赋形剂，分散剂，润滑剂，甜味剂，调味剂，着色剂，或其组合物，这些载体都是所属技术领域技术人员已知的(如Remington's Pharmaceutical Sciences,18th Ed.Mack Printing Company,1990,pp.1289-1329所述)。除了任意常规载体与活性成分不相容的情况外，涵盖其在治疗或药物组合物中的用途。
如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
如本发明所使用的术语“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是指能够引发个体的生物学或医学响应(例如降低或抑制酶或蛋白质活性，或改善症状、缓解病症、减缓或延迟疾病发展，或预防疾病等)的本发明化合物的量。在一项非限定性的实施方案中，术语“治疗有效量”是指当向个体施用本发明化合物时，对以下情况有效的量：(1)至少部分地缓解、抑制、预防和/或改善(i)与PDE4有关，或者(ii)与PDE4活性相关，或者(iii)与PDE4的异常活性表征的病症或疾病；或者(2)降低或抑制PDE4的活性；或者(3)降低或抑制PDE4的表达。在另一实施方案中，术语“治疗有效量”是指当向细胞、或器官、或非细胞生物物质、或介质施用时，能至少部分地降低或抑制PDE4活性；或者至少部分地降低或抑制PDE4表达的有效的本发明化合物的量。
如本发明所使用的术语化合物“给予”和“给药”化合物应当理解为向需要其的个体提供本发明的化合物或本发明化合物的前药。应当认识到本领域技术人员通过使用有效量的本发明化合物治疗目前患有此障碍的患者或者预防性地治疗患有此障碍的患者。
如本发明所使用的术语“组合物”是指包含规定量的规定成分的产物，以及规定量的规定成分的组合所直接或间接地产生的任何产物。与药物组合物相关的这种术语的含义包括包含活性成分(单个或者多个)和组成载体的惰性成分(单个或者多个)的产物，以及由任何两种或多种成分混合、复合或聚集，或者由一种或多种成分分解，或者由一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用而直接或间接产生的任何产物。因此，本发明药物组合物包括通过将本发明化合物与可药用载体混合而制备的任何组合物。
另外，本发明公开的化合物、包括它们的盐，也可以以它们的水合物形式或包含其溶剂(例如乙醇、DMSO，等等)的形式得到，用于它们的结晶。本发明公开化合物可以与药学上可接受的溶剂(包括水)固有地或通过设计形成溶剂化物；因此，本发明旨在包括溶剂化的和未溶剂化的形式。
本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H，3H，11C，13C，14C，15N，17O，18O，18F，31P，32P，35S，36Cl和125I。
另一方面，本发明所述化合物包括同位素富集的本发明所定义的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3H，14C和18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C。该类同位素富集的化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、检测或成像技术，如正电子发射断层扫描术(PET)或包括药物或底物组织分布测定的单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，或可用于患者的放疗中。18F富集的化合物对PET或SPECT研究而言是特别理想的。同位素富集的式(I)或式(II)所示化合物可以通过本领域技术人员熟悉的常规技术或本发明中的实施例和制备过程所描述使用合适的同位素标记试剂替代原来使用过的未标记试剂来制备。
此外，较重同位素特别是氘(即，2H或D)的取代可提供某些治疗优点，这些优点是由代谢稳定性更高带来的。例如，体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数得到改善带来的。应当理解，本发明中的氘被看做式(I)或式(II)所示化合物的取代基。可以用同位素富集因子来定义该类较重同位素特别是氘的浓度。本发明所使用的术语“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物的取代基被指定为氘，该化合物对各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)，至少5000(75％的氘掺入)，至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)的同位素富集因子。本发明可药用的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的例如D2O、丙酮-d6、DMSO-d6的那些溶剂化物。
本发明的化合物的描述
本发明涉及新的吡咯烷类化合物和治疗特应性皮炎或慢性阻塞性肺病的方法。本发明化合物或包含所述化合物的药物组合物作为PDE4抑制剂，对特应性皮炎或慢性阻塞性肺病有较好的治疗效果。
一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药：
Figure BDA0003044389950000161
其中各X、Y、R1、R2、R3、R4、R5a、R5b、R6、R7a、R7b、R8、R9、A、Rb和n具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，X为CH或N。
在一些实施方案中，Y为-(CH2)m-C(＝O)-NH-(CRmRn)p-或-(CH2)m-C(＝O)-O-(CRmRn)p-；其中，Rm、Rn、m和p具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，A环为C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基。
在一些实施方案中，R1为氢、氘、-ORa或-NRcRd；其中，Ra、Rc和Rd具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，R2为C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、5-7个原子组成的杂环基或(5-7个原子组成的杂环基)-C1-4烷基；或
R2与Ra和其相连的原子共同形成5-7个原子组成的杂环基，所述的5-7个原子组成的杂环基任选地被选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷基的取代基所取代。
在一些实施方案中，R3为氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、HC(＝O)-、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-O-C(＝O)-、C1-6烷基-S(＝O)2-或C1-6烷基-C(＝NH)-，其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-S(＝O)2-和C1-6烷基-C(＝NH)-各自独立任选地被1、2或3个选氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN或-NH2的取代基所取代。
在一些实施方案中，R4、R5a、R5b、R6、R7a、R7b、R8和R9各自独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基-C(＝O)-或C1-4烷基-S(＝O)2-。
在一些实施方案中，Ra为氢、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、5-10个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、5-10个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立任选地被1、2、3或4个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或5-10个原子组成的杂环基的取代基所取代。
在一些实施方案中，各Rb独立地为氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-OC(＝O)-、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-S(＝O)2-、C3-8环烷基-C1-6烷基、C3-8环烷基、5-10个原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-10个原子组成的杂芳基、-NReC(＝O)C1-6烷基、-NReRf、-S(＝O)2-NReRf、-C(＝O)-NReRf或-C1-6烷基-NReRf，其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基-C1-6烷基、C3-8环烷基、5-10个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立任选地被1、2、3或4个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、C1-6烷基、C1-6烷氨基或C1-6烷氧基的取代基所取代；其中，各Re和Rf具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，Rc和Rd各自独立地为氢、-OH、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、C3-6环烷基、5-7个原子组成的杂环基、(5-7个原子组成的杂环基)-C1-4烷基、C1-4烷基-C(＝O)-或C1-4烷基-S(＝O)2-。
在一些实施方案中，Re和Rf各自独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷基-OC(＝O)-、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-S(＝O)2-、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10个原子组成的杂环基、5-10个原子组成的杂芳基、11-15个原子组成的杂芳基、C3-8环烷基-C1-6烷基、C6-10芳基-C1-6烷基、(5-10个原子组成的杂环基)-C1-6烷基、(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-6烷基或-C1-6烷基-NRgRj；或者Re和Rf与它们相连的N原子一起形成4-7个原子组成的杂环基；其中所述的Re、Rf和4-7个原子组成的杂环基各自独立任选地被1、2、3或4个Rh所取代；
其中，各Rg、Rj和Rh具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，各Rh独立地为氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或C1-4烷氧基。
Rg和Rj各自独立地为氢、C1-4烷基、C1-4烷基-OC(＝O)-、C1-4烷基-C(＝O)-、C1-4烷基-S(＝O)2-、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-6个原子组成的杂环基或5-6个原子组成的杂芳基。
在一些实施方案中，Rm和Rn各自独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、C1-4烷基、卤代C1-4烷基或-C(＝O)NH2。
在一些实施方案中，各n独立地为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，m和p各自独立地为0、1、2或3。
在另一些实施方案中，A环为苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吲哚基、异吲哚基、
Figure BDA0003044389950000171
Figure BDA0003044389950000172
在另一些实施方案中，R3为氢、氘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基-C(＝O)-、C1-4烷基-O-C(＝O)-、HC(＝O)-、C1-4烷基-S(＝O)2-或C1-4烷基-C(＝NH)-，其中所述的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基-C(＝O)-、C1-4烷基-O-C(＝O)-、C1-4烷基-S(＝O)2-和C1-4烷基-C(＝NH)-各自独立任选地被1、2或3个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN或-NH2的取代基所取代。
在另一些实施方案中，Ra为氢、氘、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、苯基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、苯基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立任选地被1、2、3或4个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或5-6个原子组成的杂环基的取代基所取代。
在另一些实施方案中，各Rb独立地为氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-OC(＝O)-、C1-4烷基-C(＝O)-、C1-4烷基-S(＝O)2-、C3-6环烷基-C1-4烷基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、苯基、5-6个原子组成的杂芳基、-NReC(＝O)C1-4烷基、-NReRf、-S(＝O)2-NReRf、-C(＝O)-NReRf或-C1-4烷基-NReRf，其中所述的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基-C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基、5-6个原子组成的杂环基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立任选地被1、2、3或4个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、C1-4烷基、C1-4烷氨基或C1-4烷氧基的取代基所取代；其中，各Re和Rf具有本发明所述的含义。
在另一些实施方案中，Re和Rf各自独立地为氢、C1-4烷基、C1-4烷基-OC(＝O)-、C1-4烷基-C(＝O)-、C1-4烷基-S(＝O)2-、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-7个原子组成的杂环基、5-7个原子组成的杂芳基、14-15个原子组成的杂芳基、C3-6环烷基-C1-4烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、(5-7个原子组成的杂环基)-C1-4烷基、(5-7个原子组成的杂芳基)-C1-4烷基或-C1-4烷基-NRgRj；或者Re和Rf与它们相连的N原子一起形成4-6个原子组成的杂环基；其中所述的Re、Rf和4-6个原子组成的杂环基各自独立任选地被1、2、3或4个Rh所取代；其中，各Rh、Rg和Rj具有本发明所述的含义。
在又一些实施方案中，R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、-CF2CH2CH3、-CH2Cl、-CHCl2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基甲基、四氢呋喃基甲基或吡咯烷基甲基；或
R2与Ra和其相连的原子共同形成1,3-二氧杂环戊烯
Figure BDA0003044389950000181
1,3-二氧杂环己烯、2,3-二氢-1,4,2-二噁嗪烯或1,5,3-二氧氮杂环庚烯，所述的1,3-二氧杂环戊烯、1,3-二氧杂环己烯、2,3-二氢-1,4,2-二噁嗪烯或1,5,3-二氧氮杂环庚烯独立任选地被选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CH2CF3或-CF2CH3的取代基所取代。
在又一些实施方案中，R3为氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、乙炔基、1-丙炔基、3-丙炔基、HC(＝O)-、甲基-C(＝O)-、乙基-C(＝O)-、正丙基-C(＝O)-、异丙基-C(＝O)-、甲基-O-C(＝O)-、乙基-O-C(＝O)-、正丙基-O-C(＝O)-、异丙基-O-C(＝O)-、甲基-S(＝O)2-、乙基-S(＝O)2-、正丙基-S(＝O)2-、异丙基-S(＝O)2-、甲基-C(＝NH)-、乙基-C(＝NH)-、正丙基-C(＝NH)-或异丙基-C(＝NH)-；
其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、乙炔基、1-丙炔基、3-丙炔基、甲基-C(＝O)-、乙基-C(＝O)-、正丙基-C(＝O)-、异丙基-C(＝O)-、甲基-O-C(＝O)-、乙基-O-C(＝O)-、正丙基-O-C(＝O)-、异丙基-O-C(＝O)-、甲基-S(＝O)2-、乙基-S(＝O)2-、正丙基-S(＝O)2-、异丙基-S(＝O)2-、甲基-C(＝NH)-、乙基-C(＝NH)-、正丙基-C(＝NH)-和异丙基-C(＝NH)-各自独立任选地被1、2或3个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN或-NH2的取代基所取代。
在又一些实施方案中，R4、R5a、R5b、R6、R7a、R7b、R8和R9各自独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、-CF2CH2CH3、-CH2Cl、-CHCl2、甲基-C(＝O)-、乙基-C(＝O)-、正丙基-C(＝O)-、异丙基-C(＝O)-、甲基-S(＝O)2-、乙基-S(＝O)2-、正丙基-S(＝O)2-或异丙基-S(＝O)2-。
在又一些实施方案中，Ra为氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、乙炔基、1-丙炔基、3-丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基或噁唑基；
其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、乙炔基、1-丙炔基、3-丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基和噁唑基各自独立任选地被1、2、3或4个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基或吡咯烷基的取代基所取代。
在又一些实施方案中，各Rb独立地为氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、氧代、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、甲基-OC(＝O)-、乙基-OC(＝O)-、正丙基-OC(＝O)-、异丙基-OC(＝O)-、甲基-C(＝O)-、乙基-C(＝O)-、正丙基-C(＝O)-、异丙基-C(＝O)-、甲基-S(＝O)2-、乙基-S(＝O)2-、正丙基-S(＝O)2-、异丙基-S(＝O)2-、环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基正丙基、环丙基异丙基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、-NReC(＝O)甲基、-NReC(＝O)乙基、-NReC(＝O)正丙基、-NReC(＝O)异丙基、-NReRf、-S(＝O)2-NReRf、-C(＝O)-NReRf、-甲基-NReRf、-乙基-NReRf、-正丙基-NReRf或-异丙基-NReRf；
其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基正丙基、环丙基异丙基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基和噁唑基各自独立任选地被1、2、3或4个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氨基、二甲氨基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基的取代基所取代；
其中，各Re和Rf具有本发明所述的含义。
在又一些实施方案中，Rc和Rd各自独立地为氢、-OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、-CF2CH2CH3、-CH2Cl、-CHCl2、环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、甲基-C(＝O)-、乙基-C(＝O)-、正丙基-C(＝O)-、异丙基-C(＝O)-、甲基-S(＝O)2-、乙基-S(＝O)2-、正丙基-S(＝O)2-或异丙基-S(＝O)2-。
在又一些实施方案中，Re和Rf各自独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲基-OC(＝O)-、乙基-OC(＝O)-、正丙基-OC(＝O)-、异丙基-OC(＝O)-、甲基-C(＝O)-、乙基-C(＝O)-、正丙基-C(＝O)-、异丙基-C(＝O)-、甲基-S(＝O)2-、乙基-S(＝O)2-、正丙基-S(＝O)2-、异丙基-S(＝O)2-、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基正丙基、环丙基异丙基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、苯甲基、苯乙基、5-7个原子组成的杂环基-C1-4烷基、吡啶基甲基、嘧啶基甲基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、吡咯基甲基、吡唑基甲基、咪唑基甲基、噻唑基甲基、噁唑基甲基、-甲基-NRgRj、-乙基-NRgRj、-正丙基-NRgRj、-异丙基-NRgRj或
Figure BDA0003044389950000191
或者Re和Rf与它们相连的N原子一起形成氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基；
其中所述的Re、Rf、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基各自独立任选地被1、2、3或4个Rh所取代；
其中，各Rh、Rg和Rj具有本发明所述的含义。
在又一些实施方案中，各Rh独立地为氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
在又一些实施方案中，Rg和Rj各自独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲基-OC(＝O)-、乙基-OC(＝O)-、正丙基-OC(＝O)-、异丙基-OC(＝O)-、甲基-C(＝O)-、乙基-C(＝O)-、正丙基-C(＝O)-、异丙基-C(＝O)-、甲基-S(＝O)2-、乙基-S(＝O)2-、正丙基-S(＝O)2-、异丙基-S(＝O)2-、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基或噁唑基。
在又一些实施方案中，Rm和Rn各自独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、-CH2Cl、-CHCl2或-C(＝O)NH2。
另一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(II)所示的化合物或式(II)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药：
Figure BDA0003044389950000201
其中各X、Y、R1、R2、R3、R4、R5a、R5b、R6、R7a、R7b、R8、R9、A、Ra、Rb和n具有本发明所述的含义。
另一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(III)所示的化合物或式(III)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药：
Figure BDA0003044389950000202
其中各X、Y、R1、R2、R3、R4、R5a、R5b、R6、R7a、R7b、R8、R9、A、Ra、Rb和n具有本发明所述的含义。
另一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(IV)所示的化合物或式(IV)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药：
Figure BDA0003044389950000211
其中各X、Y、R1、R2、R3、R4、R5a、R5b、R6、R7a、R7b、R8、R9、A、Ra、Rb和n具有本发明所述的含义。
另一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(V)所示的化合物或式(V)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药：
Figure BDA0003044389950000212
其中各X、Y、R1、R2、R3、R4、R5a、R5b、R6、R7a、R7b、R8、R9、A、Ra、Rb和n具有本发明所述的含义。
另一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(VI)所示的化合物或式(VI)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药：
Figure BDA0003044389950000213
其中各X、Y、R1、R2、R3、R4、R5a、R5b、R6、R7a、R7b、R8、R9、A、Ra、Rb和n具有本发明所述的含义。
另一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(VII)所示的化合物或式(VII)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药：
Figure BDA0003044389950000214
其中各X、Y、R1、R2、R3、R4、R5a、R5b、R6、R7a、R7b、R8、R9、A、Ra、Rb和n具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，本发明包含但绝不限于具有下列之一结构的化合物或具有下列之一结构化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药：
Figure BDA0003044389950000221
Figure BDA0003044389950000231
Figure BDA0003044389950000241
Figure BDA0003044389950000251
Figure BDA0003044389950000261
Figure BDA0003044389950000271
Figure BDA0003044389950000281
Figure BDA0003044389950000291
Figure BDA0003044389950000301
Figure BDA0003044389950000311
Figure BDA0003044389950000321
Figure BDA0003044389950000331
Figure BDA0003044389950000341
Figure BDA0003044389950000351
Figure BDA0003044389950000361
Figure BDA0003044389950000371
Figure BDA0003044389950000381
Figure BDA0003044389950000391
在一些实施方案中，本发明式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、扁桃酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、苹果酸盐、2-羟基丙酸盐、丙酮酸盐、草酸盐、羟乙酸盐、水杨酸盐、葡萄糖醛酸盐、半乳糖醛酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、门冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、三氟甲磺酸盐或它们的组合。
一方面，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明公开的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)所述的化合物。
在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其进一步地包含药学上可接受的载体、赋形剂、附加剂、辅剂、媒介物或它们的任意组合。
在另一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，进一步地包含附加治疗剂，其中所述的附加治疗剂是：丙酮酸钠、多索茶碱、替托司特、泰鲁司特、茶碱、福莫特罗、沙美特罗、氟替卡松丙酸酯、咯利普兰、吡拉米斯特、西洛司特、茚达特罗、奥达特罗、米地司坦、齐流通、沙丁醇胺、卡莫昔罗、布地奈德、二丙酸倍氯米松、曲安奈德、氟尼缩松、糠酸莫米松、罗氟奈德、环索奈德、异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵、格隆溴铵、芜地溴铵、维兰特罗、阿地溴铵、Benralizumab、Tralokinumab、瑞伐托酯、克瑞沙硼、氟轻松醋酸酯、去羟米松、莫美他松、曲安西龙、倍他米松、阿氯米松、地索奈德、氢化可的松、氯倍他索(clobatsol)、卤贝他索、二氟拉松、美普克莱、他克莫司、吡美莫司、他扎罗汀、环孢素、阿普斯特、E-6005、OPA-15406、LEO-29102、DRM02、罗氟司特、异丁司特、托法替尼、JTE-052、巴瑞替尼、乌帕替尼、WBI-1001、MRX-6、GSK2981278、杜鲁单抗、来金珠单抗、尼莫利珠单抗、曲洛吉努单抗、依那西普、阿达木单抗、英夫利昔单抗、尤特可单抗、塞库吉努、奥马珠、CIM-331、戈利木单抗和聚乙二醇化赛、妥珠单抗、卡泊三醇、骨化三醇、阿利维A酸、VTP-38543、ZPL-389、阿瑞匹坦、曲地匹坦、弗维普兰特、、OC-459、SUN 13834、SB-011、VTP-43742、ARN6039、TAK-828、JTE-451、PF-04965842、PF-06651600、PF-06700841、PF-06650833、GR-MD-02或它们的任意组合。
另一方面，本发明涉及本发明公开的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)所示化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于预防、治疗或减轻与4型磷酸二酯酶(PDE4)有关的疾病。
在一些实施方案中，所述与4型磷酸二酯酶有关的疾病为呼吸疾病、过敏、炎症、中枢神经系统疾病或非胰岛素依赖糖尿病。
在另一些实施方案中，所述的呼吸疾病为：慢性阻塞性肺疾病、肺气肿、哮喘、慢性肺炎、尘肺病、支气管炎、支气管扩张症、肺结核纤维化病变、肺囊性纤维化、急性呼吸窘迫综合症或呼吸道炎症；其中支气管炎包括急性支气管炎、慢性支气管炎、变应性支气管炎、弥漫性泛细支气管炎或闭塞性细支气管炎；
其中所述的炎症为：过敏性结膜炎、特应性皮炎、过敏性皮炎、类风湿性关节炎、间质性膀胱炎、变应性鼻炎、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、风湿性关节炎或银屑病关节炎。
本发明另一方面涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)所示的化合物的制备、分离和纯化的方法。
另一方面，本发明涉及制备式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)所示化合物的中间体。
本发明公开化合物可含有不对称或手性中心，因此可以不同的立体异构体形式存在。本发明旨在使式(I)所示化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体、阻转异构体和几何(或构象)异构体，以及它们的混合物如外消旋混合物，成为本发明的组成部分。
在本发明公开的结构中，当任意特定的手性原子的立体化学未指明时，则该结构的所有立体异构体都考虑在本发明之内，并且作为本发明公开化合物包括在本发明中。当立体化学被表示特定构型的实楔形线(solid wedge)或虚线指明时，则该结构的立体异构体就此明确和定义。
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)所示化合物可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这些互变异构体，都包括在本发明范围内。
本发明化合物的药物组合物、制剂和给药
本发明提供一种药物组合物，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)所示化合物或其单独的立体异构体，异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在本发明的一个实施方式中，所述药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或吸附剂，以及任选地，其它的治疗和/或预防成分。
合适的载体、赋形剂或吸附剂对于本领域技术人员是熟知的并且详细描述于例如Ansel H.C.et al.,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems(2004)Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia；Gennaro A.R.et al.,Remington：The Science and Practice of Pharmacy(2000)Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia；和Rowe R.C.,Handbook of Pharmaceutical Excipients(2005)Pharmaceutical Press,Chicago中。
本发明所用“药学上可接受的赋形剂”意指与给药剂型或药物组合物一致性相关的药学上可接受的材料，混合物或溶媒。每种赋形剂在混合时必须与药物组合物的其它成分相容，以避免对患者给药时会大大降低本发明公开化合物的功效的相互作用和会导致不是药学上可接受的药物组合物的相互作用。此外，每种赋形剂必须是药学上可接受的，例如，具有足够高的纯度。
合适的药学上可接受的赋形剂会依所选具体剂型而不同。此外，可根据它们在组合物中的特定功能来选择药学上可接受的赋形剂。例如，可选择能有助于生产均一剂型的某些药学上可接受的赋形剂。可选择能有助于生产稳定剂型的某些药学上可接受的赋形剂。可选择对患者给药时有助于携带或运输本发明化合物从身体的一个器官或部分到身体的另一个器官或部分的某些药学上可接受的赋形剂。可选择增强患者依从性的某些药学上可接受的赋形剂。
一些合适的赋型剂实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。合适的药学上可接受的赋形剂还包括以下类型的赋形剂：溶媒、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏着剂、抗氧剂、螯合剂、渗透促进剂、pH调节剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂和助滤剂。技术人员可认识到，某些药学上可接受的赋形剂可提供不止一种功能，并提供可供选择的功能，这取决于制剂中存在多少该赋形剂和制剂中存在哪些其他赋形剂。可以采用本领域的已知方法来配制本发明化合物，以便对患者给药后能快速、持续或延缓释放出活性组份。
技术人员掌握本领域的知识和技能，以使他们能选择用于本发明的适当量的合适的药学上可接受的赋形剂。此外，存在大量技术人员可获得的资源，他们描述药学上可接受的赋形剂，并用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括Remington'sPharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company),The Handbook ofPharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited),and The Handbook ofPharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association and thePharmaceutical Press)。
在Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia ofPharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,MarcelDekker,New York中披露了用于配置药学上可接受的组合物的各种载体，和用于其制备的公知技术，这些文献各自的内容通过引用并入本发明。除任何诸如因产生任何不期望的生物作用，或以有害方式与药学上可接受组合物中的任何其它成分发生相互作用而与本发明化合物不相容的任何常用载体外，关注其应用属于本发明的范围。
合适的药学上可接受的载体取决于药物形式并且是本领域技术人员所知的。
如本发明中使用的，“药学上可接受的载体”包括任何和全部的溶剂和溶剂混合物，涂层，络合剂，固体载体，分散体介质，表面活性赋形剂，抗细菌和抗真菌药，用于药物活性物质的等渗和吸收延迟剂，和其混合物，这些同样是本领域已知的。
用于药学上可接受的载体的非限制性实例包括具有选自如下组分的那些：乳糖，明胶，糖醇(例如淀粉，甘露醇，玉米淀粉等)，植物油，滑石，硬脂酸镁，胶体二氧化硅，羧甲基纤维素，微晶纤维素，十二烷硫酸钠，缓冲水溶液，共聚维酮，聚山梨酸酯，乙醇，丙二醇，聚二醇(优选地聚乙二醇，例如PEG400)，
Figure BDA0003044389950000411
80(即PEG(20)，山梨糖醇一油酸酯)，DMSO，水和助溶剂的混合物，例如包括醇如乙醇和/或聚二醇如聚乙二醇的水溶液，多元醇如甘油和/或聚乙二醇与脂肪酸的酯，表面活性剂如阴离子、阳离子、非离子和两性表面活性剂，络合剂如环糊精，例如α-环糊精(α-CD)或者羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)，胆汁酸或者脂质，例如动物或者植物磷脂的盐，成胶束剂，和油如玉米油，或前面提及的两种或更多种组分的混合物。
下面提及可用于本发明的药物组合物的进一步的合适的药学上可接受的载体以及合适的添加剂的非限制性实例。
在一个实施方案中，本发明涉及本发明的药物组合物，其在水介质中形成基于脂质的药物输送系统(DDS)。所述药物组合物，除式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)所示的化合物中的至少一种化合物或其盐以外，还包括至少一种表面活性剂。合适的表面活性剂的非限制性实例是如上所述的。在各种实施方案中，基于脂质的药物输送系统形成以下结构：(1)脂质体(即水中层状相的分散闭合的双层组装体)；(2)非层状相(例如立方体、六角形、海绵状物)的纳米颗粒；或(3)胶束，乳状液，微乳状液(即脂质和表面活性剂的简单自组装结构)。
在一些实施方案中，形成胶束、乳状液或者微乳状液的基于脂质的药物输送系统是优选的。用于形成胶束、乳状液或微乳状液的合适的表面活性剂或者表面活性剂混合物的亲水亲油平衡值(HLB-值)一般为约8-18，约10-18，或约12-16。基于脂质的药物输送系统形成自乳化药物输送系统(SEDDS)或者自微乳化药物输送系统(SMEDDS)。SEDDS和SMEDDS是油(即脂质，例如式(I)的化合物或者其盐)，至少一种表面活性剂，任选地至少一种助溶剂和任选地至少一种助表面活性剂的混合物，理想地各向同性的，在温和的搅拌下当被引入水相时，其自发地乳化而形成水包油乳化剂。温和的搅拌可以例如由胃的活动性提供。
本发明公开的药物组合物使用本领域技术人员已知的技术和方法来制备。本领域一些常用方法的描述可参见Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack PublishingCompany)。
因此，另一方面，本发明涉及制备药物组合物的工艺，所述药物组合物包含本发明公开化合物和药学上可接受的赋形剂，载体，辅剂，溶媒或它们的组合，该工艺包括混合各种成分。包含本发明公开化合物的药物组合物，可以在例如环境温度和大气压下混合来制备。
本发明公开的化合物通常被配制成适合于通过所需途径对患者给药的剂型。例如，所述剂型包括那些适合于以下给药途径的剂型：(1)口服给药，例如片剂、胶囊剂、囊片剂、丸剂、含片剂、粉剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、香包剂和扁囊剂；(2)胃肠外给药，例如无菌溶液剂、混悬剂和复溶粉末；(3)透皮给药，例如透皮贴片剂；(4)直肠给药，例如栓剂；(5)吸入，例如气雾剂、溶液剂和干粉剂；和(6)局部给药，例如乳膏剂、油膏剂、洗剂、溶液剂、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。
将各种固体口服剂型用于本发明化合物的给药，例如片剂、胶囊、颗粒、锭剂和散装粉末的固体剂型。可以将本发明化合物单独给药或与本领域已知的各种药学上可接受的载体和赋形剂(例如，蔗糖、甘露醇、乳糖、淀粉)组合给药，包括但不限于助悬剂、增溶剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、调味剂、润滑剂等。定时释放胶囊、片剂和凝胶剂对于本发明化合物的给药也是有利的。
可以将各种外用剂型用于本发明化合物的给药，例如洗剂、软膏剂、酊剂、擦剂、醑剂、粉剂、霜剂、油剂、糊剂、硬膏剂、涂膜剂和气雾剂。局部给药还可以包括通过例如透皮贴片的方式进行的透皮给药。可以将本发明化合物单独给药或与本领域已知的各种药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂组合给药，包括但不限于溶剂、油性溶剂、稀释剂、安定剂、吸收延迟剂、崩散剂、乳化剂、抗氧化剂、粘合剂、结合剂、增粘剂、增溶剂、分散剂、悬乳化剂、润滑剂、吸湿剂、脂质体、微乳和β-环糊精等。
对于呼吸道疾病的治疗，优选本发明的化合物通过吸入给药。
可吸入制备物包括可吸入的粉剂、含推进剂的计量气雾剂或不含推进剂的可吸入制剂。为此，可以以粉剂(最好为微粒化形式)直接给药，或通过含有它们的喷雾溶液剂或混悬液给药。
可以向本发明的粉末化合物加入赋形剂或载体，所述赋形剂或载体通常是无毒的并且对于本发明的化合物为化学惰性的，例如乳糖或适合于改善可呼吸部分的任何其他添加剂。
包含气体推进剂例如氢氟烷烃的吸入气雾剂可以包含溶液或分散型形式的本发明化合物。推进剂驱动的制剂还可以包含其他成分，例如共溶剂、稳定剂和任选的其他赋形剂。
含本发明化合物的不含推进剂的可吸入制剂可以是在含水介质、醇类介质或含水酒精介质中的溶液或悬浮液形式，并且它们可以通过现有技术已知的喷射雾化器或超声雾化器递送，或者通过细雾雾化器(soft-mist nebulizers)例如
Figure BDA0003044389950000421
递送。
本发明所使用的术语“治疗有效量”是指足以显示出有益的治疗效果的各活性组分的总量。例如，给药或使体内达到平衡的足以治疗、治愈或减轻疾病的症状的量。特殊的治疗方案所需的有效量依赖于多种因素，包括治疗的疾病，疾病的严重程度，使用的特定药物的活性，给药方式，特定药物的清除率，治疗持续时间，联合用药，年龄，体重，性别，饮食和病人的健康等。本领域关于“治疗有效量”需要考虑的其他因素的描述可参见Gilman etal.,eds.,Goodman And Gilman’s:The Pharmacological Bases of Therapeutics,8thed.,Pergamon Press,1990；Remington's Pharmaceutical Sciences,17th ed.,MackPublishing Company,Easton,Pa.,1990。
本发明的化合物的剂量取决于多种因素，包括要治疗的具体疾病、症状的严重程度、给药途径、剂量间隔频率、所用的具体化合物、化合物的效力、毒理学特征和药代动力学的特征。
可与载体材料相组合从而产生单剂量形式的活性成分的量将取决于被治疗的宿主和特定的施用方式而变化。例如，意欲涂抹施用给人的制剂可以方便地含有约5mg至约250mg/千克体重/天的活性剂，其与合适且方便的量的载体材料(可占总组合物的大约5％至大约95％)相复合。单位剂量形式一般将包含大约1mg至大约500mg的活性成分。
有利地，它们以5-250mg/千克体重/天，优选地25-150mg/千克体重/天剂量给药。
术语“给药”指给个体提供治疗有效量的药物，给药方式包括口服，舌下，静脉，皮下，经皮，肌内，皮内，鞘内，硬膜上，眼内，颅内，吸入，直肠，阴道等。给药剂型包括膏剂，洗剂，片剂，胶囊剂，丸剂，飞散性粉末剂，颗粒剂，栓剂，丹剂，锭剂，注射剂，无菌溶液或非水溶液剂，悬浮剂，乳剂，贴片剂等。活性组分与无毒的药学上可接受的载体(如葡萄糖，乳糖，阿拉伯树胶，明胶，甘露醇，淀粉糊，三硅酸镁，滑石粉，玉米淀粉，角蛋白，硅胶，土豆淀粉，尿素，右旋糖酐等)复合。
优选的给药途径会随着临床特征而变化，剂量的变化必须依赖于正在治疗的病人的情况，医生会根据个体患者来确定合适的剂量。每单位剂量的治疗有效量取决于体重，生理机能和选择的接种方案。每单位剂量的化合物是指每次给药时化合物的重量，不包括载体的重量(药物里含有载体)。
本发明提供的药物组合物可以配制成单剂量或多剂量给药。所述单剂量制剂被包装在安瓿剂、小瓶或注射器中。所述多剂量肠胃外制剂必须包含抑菌或抑真菌浓度的抗微生物剂。所有的肠胃外制剂都必须是无菌的，如本领域已知和实践的。
本发明提供的药物组合物可以与不会损害预期的治疗作用的其它活性成分共同配制，或者与补充预期的作用的物质共同配制。
在一实施方案中，本发明的治疗方法包括对有需要的患者给予安全有效量的本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物。本发明各实施方案包括通过对有需要的患者给予安全有效量的本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，来治疗本发明提及的疾病。
在一实施方案中，本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物可以一次性给药，或者根据给药方案，在指定时间段内，在不同的时间间隔给药若干次。例如，每天给药一次、两次、三次或四次。在一实施方案中，每天给药一次。在又一实施方案中，每天给药两次。可以给药直至达到想要的治疗效果或无限期地维持想要的治疗效果。本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物的合适给药方案取决于该化合物的药代动力学性质，例如吸收、分布和半衰期，这些可以由技术人员测定。此外，本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物的合适给药方案，包括实施该方案的持续时间，取决于被治疗的疾病，被治疗疾病的严重程度、被治疗患者的年龄和身体状况、被治疗患者的医疗史、同时疗法的性质、想要的治疗效果等在技术人员知识和经验范围内的因素。这样的技术人员还应该理解，对于个体患者对给药方案的反应，或随着时间推移个体患者需要变化时，可要求调整适宜的给药方案。
本发明化合物可以与一种或多种其它治疗剂同时，或在其之前或之后给药。本发明化合物可以与其他治疗剂通过相同或不同给药途径分别给药，或与之以同一药物组合物形式给药。这由本领域技术人员根据患者的健康、年龄、体重等身体的实际情况选择。如果配制为固定剂量，这种联用产品使用本发明的化合物(在本发明所描述的剂量范围之内)和其他药学活性剂(在其剂量范围之内)。
相应地，在一个方面，本发明包括联合用药，其包括一定数量的至少一种本发明的化合物或其可药用盐、溶剂化物、酯或前体药物和有效量的一种或多种上述附加治疗剂。
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)所示的化合物可以与用于预防、治疗或减轻式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)所示的化合物适用的疾病或症状的其它药物联用。这些其它药物可通过其常用的途径和量与式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)所示的化合物同时或相继给药。当式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)所示的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，含有这类其它药物以及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)所示的化合物的药物单位剂型是优选的。
在各种实施方案中，本发明中所述的化合物与其它药物结合来提供用于慢性阻塞性肺病(COPD)、特应性皮炎(AD)、银屑病或其它状况的联合治疗。本发明的药物组合物包括本发明中所述的PDE4抑制剂中的至少一种和附加治疗剂，附加治疗剂的实例包括但不限于：
(1)β2-激动剂，例如沙丁醇胺、福莫特罗、沙美特罗和卡莫昔罗；
(2)皮质类固醇类，例如布地奈德、二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、氟尼缩松、糠酸莫米松、罗氟奈德、环索奈德、氟轻松醋酸酯、去羟米松、莫美他松、曲安西龙、倍他米松、阿氯米松、地索奈德、氢化可的松、美普克莱；
(3)抗胆碱能药或抗毒蕈碱药，例如异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵、格隆溴铵、瑞伐托酯；
(4)局部钙调磷酸酶抑制剂，例如他克莫司、吡美莫司、环孢素；
(5)PDE4抑制剂的局部制剂，例如阿普斯特、异丁司特、E-6005、OPA-15406、LEO-29102、DRM02、罗氟司特、克瑞沙硼；
(6)JAK激酶抑制剂的局部制剂，例如托法替尼、JTE-052、巴瑞替尼、乌帕替尼；
(7)局部非甾体抗炎药物，例如WBI-1001、MRX-6；
(8)局部ROR药剂，例如GSK2981278；
(9)可注射抗IL4、IL-31、IL-22、IL-33、IL-12、IL-23、IL-17、IgE、IL-4治疗药物，例如杜鲁单抗(Dupilumab)、来金珠单抗、尼莫利珠单抗(Nemolizumab)、曲洛吉努单抗、依那西普、阿达木单抗、英夫利昔单抗、尤特可单抗、塞库吉努(Secukinumab)、奥马珠(Omazumilab)、CIM-331；
(10)维生素D类似物，例如卡泊三醇、骨化三醇；
(11)口服视黄酸衍生物，例如阿利维A酸；
(12)口服肝X受体(LXR)选择性激动剂，例如VTP-38543；
(13)口服H4受体拮抗剂，例如ZPL-389；
(14)口服NK1受体拮抗剂，例如阿瑞匹坦、曲地匹坦；
(15)口服CRTH2受体拮抗剂，例如弗维普兰特(Fevipiprant)、和OC-459；
(16)口服糜蛋白酶抑制剂，例如SUN 13834。
优选地，给与单独的或与其他活性成分组合的式(I)或式(II)所示的化合物用于预防和/或治疗呼吸疾病或皮肤炎症疾病，例如慢性阻塞性肺病(COPD)、特应性皮炎(AD)或银屑病。
包含本发明化合物或药物组合物给药的治疗方法，进一步包括对患者进行其他抗慢性阻塞性肺病(COPD)或特应性皮炎药物(联合治疗)的给药，其中其他抗慢性阻塞性肺病(COPD)或特应性皮炎的药物为上述附加治疗剂中的药物或它们的组合物。
本发明提供在需要这种治疗的患者中治疗肺病(例如，COPD、气喘或纤维囊肿)或炎症(例如，特应性皮炎或银屑病)的方法，该方法包括联合给予所述患者治疗有效量的至少一种式(I)或式(II)所示化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及至少一种选自下列的化合物：类固醇(如糖皮质激素)、钙调磷酸酶抑制剂、PDE4抑制剂、JAK激酶抑制剂、半胱氨酰基白三烯拮抗剂、非甾体抗炎药物、局部ROR药剂、抗IL4抗体、IL-31抗体、IL-22抗体、IL-33抗体、IL-12抗体、IL-23抗体、IL-17抗体、IgE抗体、IL-4抗体、维生素D类似物、肝X受体(LXR)选择性激动剂、组胺H1拮抗剂、组胺H3拮抗剂、H4受体拮抗剂、NK1受体拮抗剂、CRTH2受体拮抗剂、糜蛋白酶抑制剂、5-脂氧合酶抑制剂、β-2肾上腺素受体(adrenoceptor)激动剂、α-肾上腺素受体激动剂、蕈毒碱M1拮抗剂、蕈毒碱M3拮抗剂、蕈毒碱M2激动剂、NK3拮抗剂、LTB4拮抗剂、支气管扩张剂、PDE抑制剂。
本发明化合物和药物组合物的用途
本发明化合物或本发明的组合物中化合物的量可以有效地可探测地拮抗PDE4以治疗以下疾病：疼痛(例如，急性疼痛、急性炎性疼痛、慢性炎性疼痛和神经病性疼痛)、急性炎症、慢性炎症、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、增生性和炎性皮肤病(例如特应性皮炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎)、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、关节炎、炎性肠道疾病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、败血性休克、内毒素性休克、格兰氏阴性菌败血症、肾小球性肾炎、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、轻度认知损害(MCI)、抑郁症、焦虑症、急性呼吸道窘迫综合征、骨关节炎、强直性脊柱炎、多发性硬化、牙龈炎、牙周炎、搔痒症、疱疹、CNS肿瘤、间质性肺炎、过敏、结晶诱发的关节炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性酒精性肝炎、坏死性小肠结肠炎、慢性鼻窦炎、急性呼吸窘迫综合症、肺高血压、痛风、酒精性肝病、狼疮、癌症、过敏性鼻炎、非过敏性鼻炎、自身免疫性溶血综合征、自身免疫性肝炎、自身免疫性神经病变、肝硬化、纤维化疾病、胃炎、Goodpasture氏综合征、格雷夫斯氏病、Gullain-Barre病、桥本氏甲状腺炎、HIV-相关的自身免疫性综合征和血液疾病、扁平苔癣、心肌炎(包括病毒性心肌炎)、神经病变(包括例如，IgA神经病变、细胞膜神经病变和特发性神经病变)、肾炎综合征、莱特尔氏综合征、斯耶格伦氏综合征、系统性红斑狼疮，该方法包括施于该病患有效量的至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)所示化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
一般合成步骤
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa ChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振氢谱的测试条件是：室温条件下，布鲁克(Bruker)400MHz或600MHz的核磁仪，以CDC13，DMSO-d6，CD3OD或丙酮-d6为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)，d(doublet，双峰)，t(triplet，三重峰)，q(quartet，四重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，宽峰)，dd(doublet ofdoublets，双二重峰)，dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据测定的条件是：Agilent 6120Quadrupole HPLC-MS(柱子型号：Zorbax SB-C18,2.1x 30mm,3.5μm,6min,流速为0.6mL/min，流动相：5％-95％(含0.1％甲酸的CH3CN)在(含0.1％甲酸的H2O)中的比例))，在210/254nm用UV检测，用电喷雾电离模式(ESI)。
化合物纯度的表征方式为：Agilent 1260制备型高效液相色谱(Pre-HPLC)或Calesep Pump 250制备型高效液相色谱(Pre-HPLC)(柱子型号：NOVASEP,50/80mm,DAC)，在210nm/254nm用UV检测。
本发明所述的各手性化合物的立体构型使用以下其中之一的分析方法进行拆分：
分析方法：
1.使用AS-H柱(厂家：大赛璐，规格：4.6×250mm，5μm)，流动相条件：柱温30℃，流速1mL/min，30％乙醇(0.1％三氟乙酸)，70％正己烷；
2.使用OD-H柱(厂家：大赛璐，规格：4.6×250mm，5μm)流动相条件：柱温30℃，流速1mL/min，30％乙醇，70％正己烷；
3.使用IC柱(厂家：大赛璐，规格：4.6×250mm，5μm)流动相条件：柱温30℃，流速0.8mL/min，50％乙醇，50％正己烷。
下面简写词的使用贯穿本发明：
CD3OD 氘代甲醇
DMSO-d6 氘代二甲基亚砜
CDCl3 氘代氯仿
HCl 盐酸
Pd/C 钯碳
mol 摩尔
h 小时
min 分钟
L 升
mL,ml 毫升
M,mol/L 摩尔/升
HPLC 高效液相色谱
GC 气相色谱
MHz 兆赫
BnOH 苄醇
Tf2O 三氟甲磺酸酐
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
TEA 三乙胺
Boc 叔丁氧羰基
Bu 叔丁基
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DCM 二氯甲烷
MeOH 甲醇
中间体的合成方法：
Figure BDA0003044389950000471
重要中间体M-4可以通过中间体的合成方法制备得到，其中，除非另外说明，R2和Ra具有如本发明所述的含义。起始物料M-1与物料BnOH在弱碱和叠氮磷酸二苯酯条件下发生重排反应，形成氨基保护基得到中间体M-2，中间体M-2经过催化氢化还原得到中间体M-3，中间体M-3经过重氮化反应，再与KI发生取代反应得到中间体M-4。
目标产物合成方法：
合成方法一：
Figure BDA0003044389950000472
目标化合物S-8可以通过合成方法一制备得到，其中，X代表卤素原子，Rx为-NH2或-OH，Rxo为-NH-或-O-，除非另外说明，A环、R2、Ra、Rb、Rm、Rn、p和n具有如本发明所述的含义。化合物S-1在碱性(例如DIPEA或TEA等)条件下经烯醇化反应后再经过取代反应得到化合物S-2，化合物S-2与化合物S'-2在碱性条件下通过硼基化反应得到化合物S-3，化合物S-3与中间体M-4在偶联试剂条件下发生Suzuki偶联反应得到化合物S-4，化合物S-4经催化氢化得到化合物S-5，化合物S-5在酸性条件下脱去Boc保护基，再经酰化反应得到化合物S-6，化合物S-6在碱性条件下经酯水解反应得到化合物S-7，化合物S-7与化合物S'-7在合适的缩合剂作用下经缩合反应得到目标化合物S-8。
合成方法二：
Figure BDA0003044389950000481
目标化合物S-11可以通过合成方法二制备得到，其中，Rx为-NH2或-OH，Rxo为-NH-或-O-，除非另外说明，A环、R2、Ra、Re、Rf、Rm、Rn和p具有如本发明所述的含义。化合物S-7与化合物S”-7在合适的缩合剂作用下经缩合反应得到化合物S-9，化合物S-9在碱性条件下经酯水解反应得到化合物S-10，化合物S-10与化合物S'-10在合适的缩合剂作用下经缩合反应得到目标化合物S-11。
中间体的合成
中间体1：2-(环丙基甲氧基)-1-(二氟甲氧基)-4-碘苯
Figure BDA0003044389950000482
步骤1：化合物(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基甲酸苯甲酯的合成
将3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸(5.0g,19.4mmol)溶于甲苯(25mL)中，加入叠氮磷酸二苯酯(5.0mL,23.0mmol)，三乙胺(4.3mL,31.0mmol)，室温下反应1h，加入苯甲醇(3.0mL,29.0mmol)，转移至90℃加热反应3h。减压浓缩除去溶剂，剩余物加入水(100ml)，用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩,进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)，得到白色固体5.01g，收率71％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):δ7.35-7.43(m,5H),7.09(d,J＝8.6Hz,1H),6.65-6.69(m,1H),6.58(t,JF-H＝75.8Hz,1H),5.22(s,3H),3.88(s,3H),1.27-1.34(m,1H),0.58-0.73(m,2H),0.29-0.44(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:364.10[M+H]+.
步骤2：化合物3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯胺的合成
将(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基甲酸苯甲酯(145mg,0.45mmol)，溶于无水甲醇(6mL)中，加入钯炭(50mg)，排除空气，通入氢气室温反应2h。用硅藻土抽滤除去催化剂，滤液浓缩得到淡红色液体102mg，收率98％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):6.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.47(t,JF-H＝76.3Hz,1H),6.26(d,J＝2.2Hz,1H),6.20(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),3.80(d,J＝6.8Hz,2H),1.25-1.31(m,1H),0.58-0.65(m,2H),0.30-0.35(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:230.10[M+H]+.
步骤3：化合物2-(环丙基甲氧基)-1-(二氟甲氧基)-4-碘苯的合成
将化合物3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯胺盐酸盐(17g,64.0mmol)，溶于1,4-二氧六环(85mL)和水(30mL)中，0℃以下加入浓盐酸(17mL)，降温到-15℃，逐滴加入亚硝酸钠(5.3g,77.0mmol)和水(15mL)的溶液，控制温度在-15℃至-5℃之间，0℃下继续反应40min，加入碘化钾(13.8g,83.1mmol)和水(15mL)的溶液，控制温度在-15℃至-5℃之间，滴加完毕后，在0℃下继续反应2h，加入水(200mL)停止反应，用乙酸乙酯萃取(200mL×2)，有机相用饱和亚硫酸钠洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到浅棕色液体21g，收率96％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.21-7.27(m,2H),6.89(d,J＝8.1Hz,1H),6.59(t,JF-H＝75.2Hz,1H),3.84(d,J＝6.9Hz,2H),1.23-1.29(m,1H),0.61-0.69(m,2H),0.32-0.40(m,2H).
GC-MS:m/z 340.0.
中间体2：中间体2-(苄氧基)-1-(二氟甲氧基)-4-碘苯
Figure BDA0003044389950000491
步骤1：化合物2-(二氟甲氧基)-5-碘苯酚的合成
将化合物2-(环丙基甲氧基)-1-(二氟甲氧基)-4-碘苯(4.9g,14.0mmol)溶解在乙腈(8mL)中，加入水(10mL)和浓盐酸(10mL)，80℃反应4h，加入氢氧化钠溶液调节pH＝5，用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，有机相合用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)，得到淡黄色液体1.8g，产率44％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.30(s,1H),7.28(d,J＝2.0Hz,1H)),7.15(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.02(t,JF-H＝74.7Hz,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:286.00[M].
步骤2：化合物2-(苄氧基)-1-(二氟甲氧基)-4-碘苯的合成
将化合物2-(二氟甲氧基)-5-碘苯酚(3.8g,13.0mmol)和碳酸钾(5.8g,42.0mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中混合均匀，加入苄溴(2.5mL,21.0mmol)，在100℃反应16h，过滤除去固体，滤液浓缩，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，有机相合用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)，得到淡黄色液体4.8g，产率96％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.57(d,J＝1.9Hz,1H),7.45-7.47(m,2H),7.41(s,1H),7.39(d,J＝3.4Hz,1H),7.33-7.37(m,2H),7.09(t,JF-H＝74.2Hz,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),5.18(s,2H).
中间体3：中间体6-(氨基甲基)-N,N-二甲基吡啶酰胺二盐酸盐
Figure BDA0003044389950000492
步骤1：化合物6-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)吡啶甲酸乙酯的合成
将6-(氨基甲基)吡啶甲酸乙酯(2.0g,9.2mmol)溶于无水DMF(15mL)中，0℃下加入N,N-二异丙基乙胺(4.1mL,23mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.8mL,12mmol)，室温反应1.5h，加水(20mL)，加二氯甲烷萃取(10mL×3)，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，得到黄色液体1.98g，产率77％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.01(t,J＝8.1Hz,1H),7.79–7.83(m,1H),7.50(t,J＝7.0Hz,1H),4.50–4.55(m,2H),4.45–4.50(m,2H),1.42–1.47(m,12H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:281.25[M+H]+.
步骤2：6-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)吡啶甲酸的合成
将6-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)吡啶甲酸乙酯(700mg,2.5mmol)和一水合氢氧化锂(527mg,12.6mmol)加入至四氢呋喃(5mL)和水(5mL)混合溶剂中，50℃反应1.5h后停止，加稀盐酸调节pH＝6，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，得到浅黄色油状物606mg，收率96％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.06(d,J＝7.6Hz,1H),7.99(t,J＝7.7Hz,1H),7.60(d,J＝7.6Hz,1H),4.44(s,2H),1.48(s,9H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:253.10[M+H]+.
步骤3：((6-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将6-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)吡啶甲酸(587-1-2)(600mg,2.38mmol)，二甲胺盐酸盐(971mg,11.9mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(2.3g,12mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(488mg,3.59mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，0℃条件下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(2.4mL,15mmol)，室温搅拌19h，加水(15mL)，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到浅黄色粘稠固体554mg，收率83％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.78(d,J＝7.7Hz,1H),7.50(d,J＝7.6Hz,1H),7.33(d,J＝7.8Hz,1H),4.47(d,J＝5.2Hz,2H),3.16(s,3H),3.07(s,3H),1.48(s,9H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:280.30[M+H]+.
步骤4：6-(氨基甲基)-N,N-二甲基吡啶酰胺二盐酸盐的合成
将化合物((6-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(587-1-1)(550mg,1.97mmol)溶解于甲醇(5mL)溶液中，加入4mol/L HCl的乙酸乙酯溶液(5mL)，室温搅拌1h，除去溶剂，得到白色固体486mg，收率97％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.02(t,J＝7.8Hz,1H),7.59(t,J＝8.1Hz,2H),4.37(s,2H),3.16(s,3H),3.07(s,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:180.15[M+H-2HCl]+.
中间体4：中间体(3-(氨甲基)苯基)氨基甲酸甲酯盐酸盐
Figure BDA0003044389950000501
步骤1：化合物N-(3-((叔丁氧羰基氨基)甲基)苯基)氨基甲酸甲酯的合成
将化合物3-氨基苄基氨基甲酸叔丁酯(503mg,2.26mmol)溶解在二氯甲烷(6mL)中，0℃条件下加入氯甲酸甲酯(0.35mL,4.5mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.2mL,7.3mmol)，室温搅拌20h后停止反应，加水溶液洗有机相(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到白色固体511mg，产率90％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.26-7.32(m,3H),7.01(d,J＝6.9Hz,1H),6.71(br.s,1H),4.89(br.s,1H),4.30(d,J＝5.2Hz,2H),3.79(s,3H),1.48(s,9H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:303.10[M+Na]+.
步骤2：化合物(3-(氨甲基)苯基)氨基甲酸甲酯盐酸盐的合成
将化合物N-(3-((叔丁氧羰基氨基)甲基)苯基)氨基甲酸甲酯(511mg,1.8mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)溶液中，加入4mol/L HCl的乙酸乙酯溶液(3mL)，室温搅拌1h，除去溶剂，得到白色固体316mg，收率96％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.79(s,1H),8.48(br.s,2H),7.56(s,1H),7.43(d,J＝7.8Hz,1H),7.32(t,J＝7.8Hz,1H),7.16(d,J＝7.2Hz,1H),3.94(s,2H),3.67(s,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:181.10[M+H-HCl]+.
中间体5：中间体(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐
Figure BDA0003044389950000511
步骤1：化合物((6-溴吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将化合物(6-溴吡啶-2-基)甲胺(1.0g,5.4mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)溶液中，加入N,N-二异丙基乙胺(3.0mL,18.0mmol)，在0℃下加入二碳酸二叔丁酯(1.5mL,6.5mmol)，搅拌20min转移至室温反应5h，加水洗(50mL)，然后二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到白色固体1.42g，收率92％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.73(t,J＝7.7Hz,1H),7.50(d,J＝7.9Hz,1H),7.48(br.s,1H),7.30(d,J＝7.5Hz,1H),4.19(d,J＝6.0Hz,2H),1.40(s,9H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:233.10[M-55]+.
步骤2：化合物((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将化合物((6-溴吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(298mg,1.0mmol)，(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(153mg,1.2mmol)，碳酸钠(332mg,3.1mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(42mg,0.06mmol)溶解于无水1,4-二氧六环(6mL)和水(2mL)中，将反应瓶中空气抽走，通入氮气，在100℃下反应21h，加水洗(50mL)，然后乙酸乙酯萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到196mg淡黄色液体，收率66％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.25(s,1H),7.97(s,1H),7.72(t,J＝7.7Hz,1H),7.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.41(br.s,1H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),4.22(d,J＝5.9Hz,2H),3.88(s,3H),1.42(s,9H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:289.25[M+H]+.
步骤3：化合物(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐的合成
将化合物((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(186mg,0.64mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)溶液中，加入4mol/L HCl的乙酸乙酯溶液(3mL)，室温搅拌40min，除去溶剂，得到淡黄色固体116mg，收率95％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.52(br.s,2H),8.47(s,1H),8.20(s,1H),7.87(t,J＝7.8Hz,1H),7.67(d,J＝7.8Hz,1H),7.31(d,J＝7.5Hz,1H),4.14-4.26(m,2H),3.90(s,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:189.20[M+H-HCl]+.
中间体6：中间体6-(氨基甲基)-N-(4,4-二氟环己基)-N-甲基吡啶酰胺二盐酸盐
Figure BDA0003044389950000521
步骤1：化合物6-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)吡啶甲酸乙酯的合成
将6-(氨基甲基)吡啶甲酸乙酯(2.0g,9.2mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，0℃下加入N,N-二异丙基乙胺(4.1mL,23mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.8mL,12mmol)，室温反应1.5h，加水(20mL)，加二氯甲烷萃取(10mL×3)，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，得到黄色液体1.98g，收率77％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.01(t,J＝8.1Hz,1H),7.79–7.83(m,1H),7.50(t,J＝7.0Hz,1H),4.50–4.55(m,2H),4.45–4.50(m,2H),1.42–1.47(m,12H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:281.25[M+H]+.
步骤2：化合物6-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)吡啶甲酸的合成
将6-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)吡啶甲酸乙酯(700mg,2.5mmol)和一水合氢氧化锂(527mg,12.6mmol)加入至四氢呋喃(5mL)和水(5mL)混合溶剂中，50℃反应1.5h后停止，加稀盐酸调节pH＝6，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，得到浅黄色油状物606mg，手率96％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.06(d,J＝7.6Hz,1H),7.99(t,J＝7.7Hz,1H),7.60(d,J＝7.6Hz,1H),4.44(s,2H),1.48(s,9H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:253.10[M+H]+.
步骤3：化合物((6-((4,4-二氟环己基)(甲基)甲酰氨基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将6-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)吡啶甲酸(347mg,1.38mmol)，4,4-二氟-N-甲基环己胺盐酸盐(387mg,2.08mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(1.4g,7.3mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(382mg,2.81mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃后，加入N,N-二异丙基乙胺(1.8mL,11.0mmol)，室温搅拌5h，加水(35mL)，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到白色固体486mg，收率92％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.76–7.83(m,1H),7.56(d,J＝7.7Hz,0.5H),7.46(d,J＝7.7Hz,0.5H),7.32–7.37(m,1H),4.67–4.75(m,0.5H),4.47(d,J＝5.0Hz,2H),3.81–3.90(m,0.5H),3.04(s,1.5H),2.89(s,1.5H),2.11–2.28(m,3H),1.86–2.07(m,5H),1.48(s,9H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:384.60[M+H]+.
步骤4：化合物6-(氨基甲基)-N-(4,4-二氟环己基)-N-甲基吡啶酰胺二盐酸盐的合成
将化合物((6-((4,4-二氟环己基)(甲基)甲酰氨基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(486mg,1.27mmol)溶解于甲醇(5mL)溶液中，加入4mol/L HCl的乙酸乙酯溶液(10mL)，室温搅拌1.5h，减压浓缩，得白色固体423mg，收率93％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.00–8.05(m,1H),7.56–7.61(m,2H),4.57–4.62(m,0.5H),4.36(s,2H),3.59–3.67(m,0.5H),3.03(s,1H),2.91(s,2H),2.04–2.24(m,4H),1.90–1.98(m,4H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:284.10[M+H-2HCl]+.
中间体7：中间体6-(氨基甲基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基吡啶酰胺二盐酸盐
Figure BDA0003044389950000531
步骤1：化合物((6-((4-氟苯基)(甲基)甲酰氨基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将6-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)吡啶甲酸(236mg,0.94mmol)，4-氟-N-甲基苯胺(182mg,1.45mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(913mg,4.76mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(262mg,1.92mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冷却至0℃后,加入N,N-二异丙基乙胺(0.96mL,5.80mmol)，室温搅拌5h，加水(15mL)，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到浅黄色油状物287mg，收率85％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.64–7.67(m,1H),7.57–7.58(m,1H),7.06–7.13(m,3H),6.93–6.98(m,2H),4.21(s,2H),3.52(s,3H),1.51(s,9H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:360.10[M+H]+.
步骤2：化合物6-(氨基甲基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基吡啶酰胺二盐酸盐的合成
将化合物((6-((4-氟苯基)(甲基)甲酰氨基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(260mg,1.97mmol)溶解于甲醇(5mL)溶液中，加入4mol/L HCl的乙酸乙酯溶液(10mL)，室温搅拌1.5h，减压浓缩，得浅黄色粘稠固体184mg，收率93％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.73–7.78(m,1H),7.38–7.40(m,1H),7.30–7.32(m,1H),7.22–7.29(m,2H),7.00–7.04(m,2H),4.21(s,2H),3.50(s,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:260.10[M+H-2HCl]+.
中间体8：中间体N-(5-溴-2-(二氟甲氧基)-4-(甲磺酰基)苯基)-N-(环丙基甲基)羟胺
Figure BDA0003044389950000532
步骤1：化合物4-溴-1-(二氟甲氧基)-2-硝基苯的合成
将化合物4-溴-2-硝基苯酚(3.0g,14mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，加入二氟氯乙酸钠(3.8g,25mmol)和碳酸铯(8.1g,25mmol)，120℃反应2h后停止，加水(25mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)，得到浅红色液体1.6g，产率43％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.09(d,J＝2.3Hz,1H),7.76(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),6.63(t,JF-H＝72.5Hz,1H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:267.00[M].
步骤2：化合物N-(5-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)羟胺的合成
将化合物4-溴-1-(二氟甲氧基)-2-硝基苯(1.6g,6mmol)，氯化铵(961mg,18mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)和水(10mL)的混合溶剂中，冰浴中加入锌粉(1.2g,18mmol)，室温反应4h，过滤除去固体，滤液浓缩，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15/1)，得到浅黄色液体648mg，产率46％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.49(d,J＝2.2Hz,1H),7.14(br.s,1H),7.06(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.94(d,J＝8.6Hz,1H),5.34(d,J＝1.8Hz,1H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:254.10[M+H]+.
步骤3：化合物N-(5-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-N-(环丙基甲基)羟胺的合成
将化合物N-(5-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)羟胺(284mg,1.12mmol)，环丙基甲醛(250mg,3.57mmol)溶于乙醇(5mL)和醋酸(358mg,5.97mmol)的混合溶剂中，加入氰基硼氢化钠(374mg,3.95mmol)，室温反应12h，浓缩，加水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)，得到黄褐色固体243mg，产率69％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.74(d,J＝2.2Hz,1H),7.18(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),6.95(d,J＝8.7Hz,1H),6.51(t,JF-H＝74.7Hz,1H),5.87(s,1H),3.03(d,J＝6.9Hz,1H),1.12–1.22(m,1H),0.51–0.56(m,2H),0.24–0.28(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:308.05[M+H]+.
步骤4：化合物N-(5-溴-2-(二氟甲氧基)-4-(甲磺酰基)苯基)-N-(环丙基甲基)羟胺的合成
将化合物N-(5-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-N-(环丙基甲基)羟胺(300mg,1.06mmol)溶解在二氯甲烷(6mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.0mL,6.10mmol)，0℃条件下滴加甲磺酰氯(354mg,3.09mmol)，室温搅拌3h后停止，加水(15mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝8/1)，得到浅褐色液体121mg，产率31％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.16(s,1H),6.82(s,1H),6.51(t,JF-H＝73.3Hz,1H),4.41(br.s,1H),3.23(s,1H),2.96–2.99(m,1H),1.10–1.16(m,1H),0.61–0.65(m,2H),0.27–0.31(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:386.10[M+H]+.
中间体9：中间体1-环丙基-N-甲基甲胺盐酸盐
Figure BDA0003044389950000541
步骤1：化合物环丙基甲基氨基甲酸叔丁酯的合成
将化合物环丙基甲胺(0.51g,7.11mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)溶液中，加入N,N-二异丙基乙胺(3.5mL,21mmol)，在-10℃下加入二碳酸二叔丁酯(1.9mL,8.3mmol)，搅拌15min转移至室温反应3h，加水洗(50mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，得到无色液体810mg，收率67％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):6.84(br.s,1H),2.80(t,J＝6.1Hz,2H),1.38(s,9H),0.82-0.92(m,1H),0.34-0.38(m,2H),0.09-0.14(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:116.25[M-55]+.
步骤2：化合物(环丙基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将氢化钠(0.47g,11.9mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中，在冰浴中加入环丙基甲基氨基甲酸叔丁酯(0.81g,4.7mmol)，5min后加入碘甲烷(0.5mL,8.0mmol)，冰浴中继续反应20min，转移至室温反应7h，加水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到淡黄色液体790mg，收率90％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):3.04(d,J＝6.9Hz,1H),2.82(s,1H),1.39(s,9H),0.89-0.97(m,1H),0.41-0.45(m,2H),0.16-0.20(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:130.20[M-55]+.
步骤3：化合物1-(环丙基)-N-甲基甲胺盐酸盐的合成
将化合物(环丙基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.79g,4.3mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)溶液中，加入4mol/L HCl的乙酸乙酯溶液(8mL)，室温搅拌1.5h，除去溶剂，得到淡黄色液体350mg，收率97％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)2.74(d,J＝7.4Hz,2H),1.91(s,3H),1.00-1.11(m,1H),0.53-0.57(m,2H),0.33-0.38(m,2H).
中间体10：中间体1-(2,4-二氟苯基)-N-甲基甲胺盐酸盐
Figure BDA0003044389950000551
步骤1：化合物2,4-二氟苄基氨基甲酸叔丁酯的合成
将化合物2,4-二氟苯基甲胺(1.01g,7.1mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)溶液中，加入N,N-二异丙基乙胺(3.5mL,21mmol)，在-10℃下加入二碳酸二叔丁酯(2.0mL,8.7mmol)，搅拌15min转移至室温反应5h，加水洗(50mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到无色液体1.4g，收率82％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.31-7.39(m,2H),7.15-7.20(m,1H),7.06(t,J＝8.0Hz,1H),4.14(d,J＝5.4Hz,2H),1.39(s,9H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:266.15[M+Na]+.
步骤2：化合物(2,4-二氟苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将氢化钠(0.63g,15.8mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中，在0℃下加入2,4-二氟苄基氨基甲酸叔丁酯(1.4g,5.8mmol)，5min后再加入碘甲烷(0.65mL,10.0mmol)，0℃下反应20min，转移至室温反应12h，加水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到淡黄色液体1.3g，收率88％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.27-7.33(m,1H),7.20-7.26(m,1H),7.09(t,J＝7.9Hz,1H),4.39(s,2H),2.78(s,3H),1.38(s,9H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:280.20[M+Na]+.
步骤3：化合物1-(2,4-二氟苯基)-N-甲基甲胺盐酸盐的合成
将化合物(2,4-二氟苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.3g,5.1mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)溶液中，加入4mol/L HCl的乙酸乙酯溶液(10mL)，室温搅拌1h，除去溶剂，得到淡黄色固体763mg，收率96％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.47-9.61(m,1H),7.74-7.81(m,1H),7.34-7.39(m,1H),7.21(t,J＝8.5Hz,1H),4.13(s,2H),2.54(s,2H),2.51(s,1H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:158.20[M+H-HCl]+.
中间体11：中间体N-甲基-1-(吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐
Figure BDA0003044389950000552
步骤1：化合物(吡啶-2-基甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将化合物2-吡啶甲胺(510mg,4.70mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)溶液中，加入N,N-二异丙基乙胺(2.3mL,14mmol)，在-10℃下加入二碳酸二叔丁酯(1.3mL,5.7mmol)，搅拌15min转移至室温反应8h，加水洗(50mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到无色液体620mg，收率64％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.48(d,J＝4.1Hz,1H),7.76(t,J＝7.3Hz,1H),7.41(br.s,1H),7.21-7.29(m,2H),4.22(d,J＝5.9Hz,2H),1.41(s,9H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:209.10[M+H]+.
步骤2：化合物N-甲基-(吡啶-2-基甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将氢化钠(310mg,7.6mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，在0℃下加入(吡啶-2-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(620mg,2.98mmol)，5min后再加入碘甲烷(0.3mL,5.0mmol)，0℃下反应20min，转移至室温反应18h，加水洗(100mL)，用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到淡黄色液体580mg，收率88％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.52(d,J＝4.3Hz,1H),7.78(t,J＝7.4Hz,1H),7.26–7.29(m,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),4.45(s,2H),2.86(s,3H),1.43(s,4H),1.30(s,5H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:223.25[M+H]+.
步骤3：化合物N-甲基-1-(吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐的合成
将化合物甲基(吡啶-2-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(580mg,2.6mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)溶液中，加入4mol/L HCl的乙酸乙酯溶液(8mL)，室温搅拌1h，除去溶剂，得到灰色固体310mg，收率98％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.69(d,J＝4.4Hz,1H),8.02(t,J＝6.8Hz,1H),7.68–7.70(m,1H),7.52–7.55(m,1H),4.33(t,J＝5.5Hz,2H),2.60(t,J＝4.8Hz,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:123.30[M+H]+.
中间体12：中间体N-((6-(氨基甲基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4,4-二氟环己基)乙酰胺二盐酸盐
Figure BDA0003044389950000561
步骤1:化合物((6-(羟甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将化合物6-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)吡啶甲酸乙酯(747mg,2.67mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)，冰浴下加入硼氢化锂(304mg,14.0mmol)，室温反应2h后停止，加入碎冰，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相后，用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)，得到白色固体515mg，收率81％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:239.30[M+H]+.
步骤2：化合物((6-甲酰基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将二甲基亚砜(669mg,8.56mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，-78℃下加入草酰氯(1.1g,8.70mmol)的二氯甲烷溶液(3mL)，在此温度下反应30min后加入化合物((6-(羟甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(510mg,2.14mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，继续反应30min，-78℃下加入三乙胺(1.5mL,11mmol)，缓慢升高到室温，水洗有机相(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，得到白色固体459mg，收率90％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:237.10[M+H]+.
步骤3：化合物((6-(((4,4-二氟环己基)氨基)甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将化合物((6-甲酰基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(233mg,0.99mmol)和4,4-二氟环己胺盐酸盐(217mg,1.26mmol)溶于乙醇(5mL)中，加入乙酸(59mg,0.98mmol)和氰基硼氢化钠(187mg,2.98mmol)，50℃反应6h，减压除去乙醇，加水洗(10mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/5)，得到无色液体323mg，收率92％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:356.25[M+H]+.
步骤4：化合物((6-((N-(4,4-二氟环己基)乙酰氨基)甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将化合物((6-(((4,4-二氟环己基)氨基)甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(322mg,0.91mmol)溶解在二氯甲烷(8mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.75mL,4.5mmol)，0℃条件下滴加乙酰氯(0.2mL,3.0mmol)，室温搅拌5h后停止反应，加水(20mL)，二氯甲烷萃取(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/4)，得到白色固体212mg，产率59％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:398.30[M+H]+.
步骤5：化合物N-((6-(氨基甲基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4,4-二氟环己基)乙酰胺二盐酸盐的合成
将化合物((6-((N-(4,4-二氟环己基)乙酰氨基)甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.5mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)溶液中，加入4mol/L HCl的乙酸乙酯溶液(6mL)，室温搅拌30min，除去溶剂，得到182mg白色固体，收率97％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:298.30[M+H-HCl]+.
中间体13：6-(氨基甲基)-2-甲基异吲哚啉-1-酮
Figure BDA0003044389950000571
步骤1：3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯的合成
将化合物3-氧代异吲哚啉-5-甲酸(1.00g,5.60mmol)，N,N’-羰基二咪唑(960mg,5.92mmol)溶于N,N’-二甲基甲酰胺(20mL)中，60℃下搅拌30min，依次加入N，N-二异丙基乙胺(1.90mL，11.0mmol)与甲醇(0.50mL，11.0mmol)，60℃下搅拌3.5h。减压浓缩除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到浅黄色固体(900mg,产率83％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.15–8.18(m,1H),7.95(s,2H),4.47(s,2H),3.89(s,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:192.10[M+H]+.
步骤2：2-甲基-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯的合成
将化合物3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯(1.00g,5.23mmol)，氢化钠(271mg,6.78mmol)溶于N,N’-二甲基甲酰胺(40mL)中，在氮气氛围下50℃下搅拌20min，加入硫酸二甲酯(866mg,6.79mmol)，升温至100℃搅拌反应2h。停止反应，减压浓缩除去溶剂，用乙酸乙酯(40mL)溶解，用水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/4)，得到褐色固体(450mg,产率42％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.50(s,1H),8.20–8.26(m,1H),7.51(d,J＝7.9Hz,1H),4.43(s,2H),3.95(s,3H),3.22(s,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:206.15[M+H]+.
步骤3：6-(羟甲基)-2-甲基异吲哚啉-1-酮的合成
将化合物2-甲基-3-氧代异吲哚啉-5-羧酸甲酯(460mg,2.24mmol)，溶于四氢呋喃(25mL)中，加入硼氢化锂(195mg,8.95mmol)，50℃下搅拌6h，停止反应，加水(10mL)搅拌5min，减压浓缩除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到白色固体(370mg,产率93％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ(ppm)7.76(s,1H),7.57–7.64(m,1H),7.51–7.56(m,1H),4.71(s,2H),4.49(s,2H),3.21(s,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:178.20[M+H]+.
步骤4：(2-甲基-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲基甲磺酸酯的合成
将化合物6-(羟甲基)-2-甲基异吲哚-1-酮(252mg,1.42mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(737mg，0.94mmol)，冰浴下搅拌5min后，加入甲磺酰氯(325mg，2.84mmol)，室温下搅拌1h，停止反应，加水(10mL)搅拌5min，减压浓缩除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/4)，得到浅黄色固体(240mg,产率66％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.87(s,1H),7.57–7.63(m,1H),7.46–7.52(m,1H),5.31(s,2H),4.40(s,2H),3.21(s,3H),2.98(s,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:256.15[M+H]+.
步骤5：6-(叠氮甲基)-2-甲基异吲哚啉-1-酮的合成
将化合物(2-甲基-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲基甲磺酸酯(240mg,0.94mmol)与叠氮化钠(305mg,4.69mmol)溶于N,N’-二甲基甲酰胺(10mL)中，80℃下搅拌2.5h，减压浓缩除去溶剂，乙酸乙酯(20mL)溶解，用水(10mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到浅黄色固体(181mg,产率95％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.79(s,1H),7.43–7.53(m,2H),4.43(s,2H),4.39(s,2H),3.21(s,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:203.15[M+H]+.
步骤6：6-(氨基甲基)-2-甲基异吲哚啉-1-酮的合成
将化合物6-(叠氮甲基)-2-甲基异吲哚啉-1-酮(180mg,0.89mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入Pd/C(20mg,0.10g/g)，通入氢气，室温下搅拌30min，通过硅藻土抽滤除去催化剂，减压浓缩除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到白色固体(67mg,42％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ(ppm)7.73(s,1H),7.27–7.63(m,1H),7.50–7.56(m,1H),4.48(s,2H),3.93(s,2H),3.19(s,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:177.20[M+H]+.
中间体14：5-(氨基甲基)-2-甲基异吲哚啉-1-酮
Figure BDA0003044389950000581
步骤1：1-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯的合成
将化合物1-氧代异吲哚啉-5-甲酸(2.00g,11.0mmol)，N,N’-羰基二咪唑(2.00g,12.0mmol)溶于N,N’-二甲基甲酰胺(40mL)中，60℃下搅拌30min，依次加入N,N-二异丙基乙胺(7.50mL，45.0mmol)与甲醇(1.80mL，45.0mmol)，60℃下搅拌3.5h。减压浓缩除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到浅黄色固体(1.00g,产率46％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.81(s,1H),8.16(s,1H),8.05(d,J＝7.9Hz,1H),7.79(d,J＝7.9Hz,1H),4.44(s,2H),3.89(s,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:192.20[M+H]+.
步骤2：2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯的合成
将化合物1-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯(945mg,4.94mmol)，氢化钠(300mg,7.50mmol)溶于N,N’-二甲基甲酰胺(30mL)中，在氮气氛围下50℃下搅拌20min，加入硫酸二甲酯(944mg,7.41mmol)，升温至100℃搅拌反应2h。停止反应，减压浓缩除去溶剂，用乙酸乙酯(20mL)溶解，用水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/4)，得到褐色固体(600mg,产率59％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)8.14(d,J＝8.0Hz,1H),8.12(s,1H),7.89(d,J＝7.9Hz,1H),4.43(s,2H),3.95(s,3H),3.22(s,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:206.20[M+H]+.
步骤3：5-(羟甲基)-2-甲基异吲哚-1-酮的合成
将化合物2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯(600mg,2.92mmol)，溶于四氢呋喃(25mL)中，加入硼氢化锂(254mg,11.7mmol)，50℃下搅拌5h，停止反应，加水(10mL)搅拌5min，减压浓缩除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到白色固体(437mg,84％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)7.76(d,J＝7.8Hz,1H),7.46(s,1H),7.40(d,J＝7.7Hz,1H),4.76–4.83(m,2H),4.34(s,2H),3.18(s,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:178.20[M+H]+.
步骤4：(2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基甲磺酸酯的合成
将化合物5-(羟甲基)-2-甲基异吲哚-1-酮(250mg,1.41mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入N,N-二异丙烯基乙酰胺(732mg，5.64mmol)，冰浴下搅拌5min后，加入甲磺酰氯(326mg，2.84mmol)，室温下搅拌1h，停止反应，加水(10mL)搅拌5min，减压浓缩除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/4)，得到白色固体(250mg,产率69％)。
化合物206-4:1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)7.86(d,J＝7.8Hz,1H),7.51(s,1H),7.49(d,J＝7.8Hz,1H),5.31(s,2H),4.40(s,2H),3.21(s,3H),2.99(s,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:256.15[M+H]+.
步骤5：5-(叠氮甲基)-2-甲基异吲哚啉-1-酮的合成
将化合物(2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基甲磺酸酯(250mg,0.98mmol)与叠氮化钠(318mg,4.89mmol)溶于N,N’-二甲基甲酰胺(10mL)中，80℃下搅拌3h，减压浓缩除去溶剂，乙酸乙酯(20mL)溶解，用水(10mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂得到浅黄色固体(198mg,产率100％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)7.84(d,J＝7.7Hz,1H),7.37–7.43(m,2H),4.45(s,2H),4.39(s,2H),3.20(s,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:203.20[M+H]+.
步骤6：5-(氨基甲基)-2-甲基异吲哚啉-1-酮的合成
将化合物5-(叠氮甲基)-2-甲基异吲哚啉-1-酮(206-5)(198mg,0.98mmol)溶于甲醇(10ml)中，加入Pd/C(30mg,0.10g/g)，通入氢气，室温下搅拌30min，通过硅藻土抽滤除去催化剂，减压浓缩除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到白色固体(84mg,49％)。
1H NMR(600MHz,CD3OD):δ(ppm)7.71(d,J＝7.8Hz,1H),7.54(s,1H),7.47(d,J＝7.8Hz,1H),4.48(s,2H),3.92(s,2H),3.19(s,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:177.20[M+H]+.
中间体15：6-(羟基甲基)-N-(对甲苯基)吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950000591
步骤1：化合物6-(对甲苯甲氨甲酰基)吡啶甲酸甲酯的合成
将化合物6-(甲氧羰基)吡啶甲酸(2.00g,11mol)，对甲苯胺(1.42g,13.3mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)溶液中，加入1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAT)(2.30g,16.9mmol)，在0℃下冷却，再加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(4.3g,33.3mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)(4.2g,21.9mmol)，转移到室温下搅拌反应17h。加水停止反应，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥30min，减压浓缩，通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)，得到淡黄色固体(2.37g,79.40％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.97(s,1H),8.49(dd,J＝7.8,1.1Hz,1H),8.26(dd,J＝7.7,1.1Hz,1H),8.06(t,J＝7.8Hz,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(d,J＝8.2Hz,2H),4.05(s,3H),2.35(s,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:271.10[M+H]+.
步骤2：化合物6-(羟基甲基)-N-(对甲苯基)吡啶酰胺的合成
将化合物6-(对甲苯甲氨甲酰基)吡啶甲酸甲酯(1.68g,6.22mmol)溶解在干燥的四氢呋喃溶液(15mL)中，再加入硼氢化钠(400mg,10.58mmol)，在室温下搅拌反应24h。加饱和食盐水(15mL)及(20mL)水，停止反应，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥30min，减压浓缩，通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/EtOAc(v/v)＝3/2)，得到白色固体(1.26g,84.70％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.77(s,1H),8.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.91(t,J＝7.7Hz,1H),7.65(d,J＝8.3Hz,2H),7.54(d,J＝7.7Hz,1H),7.19(d,J＝8.1Hz,2H),4.88(s,2H),2.83(br.s,1H),2.35(s,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:243.10[M+H]+.
中间体16：6-(羟甲基)-N-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003044389950000601
步骤1：6-(甲基氨基甲酰基)吡啶甲酸甲酯的合成
将化合物6-(甲氧羰基)吡啶甲酸(2.00g,11mol)，盐酸甲胺(2.3g,34.1mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)溶液中，加入1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAT)(2.30g,16.9mmol)，在0℃下冷却，再加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(5.7g,44.1mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)(4.2g,21.9mmol)，转移到室温下搅拌反应9h。加水停止反应，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥30min，减压浓缩，通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/EtOAc＝1:2)，得到白色固体(1.63g,产率76.00％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(dd,J＝7.8,0.9Hz,1H),8.22(dd,J＝7.8,1.0Hz,1H),8.11(br.s,1H),8.01(t,J＝7.8Hz,1H),4.02(s,3H),3.06(d,J＝5.1Hz,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:195.10[M+H]+.
步骤2：6-(羟甲基)-N-甲基吡啶甲酰胺的合成
将化合物6-(甲基氨基甲酰基)吡啶甲酸甲酯(800mg,4.12mmol)溶于干燥的四氢呋喃(15mL)溶液中，在0℃下冷却，加入硼氢化锂(230mg,10.56mmol)，再转移到室温下搅拌反应1h。加入饱和食盐水(15mL)搅拌，停止反应，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥30min，减压浓缩，通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/EtOAc＝3:7)，得到白色固体(610mg,产率89.10％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝7.7Hz,1H),7.96(br.s,1H),7.85(t,J＝7.7Hz,1H),7.46(d,J＝7.8Hz,1H),4.81(s,2H),3.12(br.s,1H),3.04(d,J＝5.1Hz,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:167.20[M+H]+.
中间体17：6-(羟甲基)吡啶甲酸叔丁酯
Figure BDA0003044389950000602
步骤1：2-叔丁基6-甲基吡啶-2,6-二甲酸酯的合成
将化合物6-(甲氧羰基)吡啶甲酸(500mg,2.76mmol)，溶解在四氢呋喃(10mL)溶剂中，氮气置换三次后，氮气氛围下加入N,N'-二异丙基氨基甲酸叔丁酯(600mg,2.99mmol)，原料加入完之后，转入到60℃温度下搅拌反应3h。减压浓缩除去四氢呋喃溶剂，再加入二氯甲烷(10mL)溶剂溶解，减压浓缩，通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)，得到白色固体产物(190mg,产率29.01％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝7.8Hz,1H),8.21(d,J＝7.8Hz,1H),7.97(t,J＝7.8Hz,1H),4.01(s,3H),1.65(s,9H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:182.15[M+H]+.
步骤2：6-(羟甲基)吡啶甲酸叔丁酯的合成
将化合物2-叔丁基6-甲基吡啶-2,6-二甲酸酯(190mg,0.80mmol)溶解在干燥四氢呋喃(10mL)溶剂中，再加入硼氢化钠(99mg,2.62mmol)，在室温下搅拌反应2.5h。加入饱和食盐水(20mL)搅拌，停止反应，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥30min，减压浓缩，通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/7)，得到白色固体(60mg,35.81％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝7.7Hz,1H),7.80(t,J＝7.7Hz,1H),7.44(d,J＝7.8Hz,1H),4.84(s,2H),3.92(br.s,1H),1.63(s,9H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:210.15[M+H]+.
中间体18：6-(羟甲基)-N-(4-羟苯基)-N-甲基吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950000611
步骤1：化合物6-((4-羟苯基)(甲基)氨基甲酰基)吡啶羧酸甲酯的合成
将化合物6-(甲氧羰基)吡啶甲酸(1.00g,5.52mmol)，对甲氨基酚(820mg,6.62mmol)溶解在DMF(15ml)溶液中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(3.15g,8.28mmol)，在0℃下冷却，再加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(1.28g,9.94mmol)，转移到室温下搅拌反应1h。加水停止反应，用乙酸乙酯(10mL×4)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥30min，减压浓缩，通过硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝1/4)，得到淡褐色液体(1.2g,产率76％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.49(br.s,1H),7.90–7.83(m,2H),7.54–7.48(m,1H),6.95(d,J＝8.5Hz,2H),6.55(d,J＝8.5Hz,2H),3.84(s,3H),3.34(s,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:287.10[M+H]+.
步骤2：化合物6-(羟甲基)-N-(4-羟苯基)-N-甲基吡啶酰胺的合成
将化合物6-((4-羟苯基)(甲基)氨基甲酰基)吡啶羧酸甲酯(1.20g,4.19mmol)溶解在干燥的四氢呋喃溶液(15mL)中，再加入硼氢化钠(480mg,12.57mmol)，在室温下搅拌反应13h停止，加稀盐酸调节pH＝6，减压浓缩，通过硅胶柱层析纯化(MeOH/DCM(v/v)＝1:25)，得到浅黄色固体(604mg,56％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.44(s,1H),7.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.28(d,J＝7.5Hz,1H),7.17(d,J＝7.3Hz,1H),6.91(d,J＝8.0Hz,2H),6.55(d,J＝7.9Hz,2H),5.33(s,1H),4.33(d,J＝4.9Hz,2H),3.30(s,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:259.20[M+H]+.
实施例
实施例1：化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(2,4-二氟苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0003044389950000621
步骤1：化合物(R)-1-叔丁基2-甲基4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1H-吡咯-1,2(2H,5H)-二羧酸酯的合成
将化合物Boc-4-氧代-D-脯氨酸甲酯(0.98g,4.0mmol)溶解在二氯甲烷(15mL)溶液中，-15℃下加入N,N-二异丙基乙胺(3.4mL,20.5mmol)，三氟甲磺酸酐(1.3mL,7.7mmol)，-15℃下搅拌10min后，转移至室温反应18h，停止反应，加入水(50mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩，进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝6/1)，得黄色油状物1.3g，产率86％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):5.71(dd,J＝18.8,1.6Hz,1H),4.99-5.06(m,1H),4.24-4.41(m,2H),3.76(s,3H),1.42–1.47(m,9H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:398.10[M+Na]+.
步骤2：化合物(R)-1-叔丁基2-甲基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡咯-1,2(2H,5H)-二羧酸酯的合成
将化合物(R)-1-叔丁基2-甲基4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1H-吡咯-1,2(2H,5H)-二羧酸酯(1.3g,3.5mmol)，联硼酸频那醇酯(1.3g,5.1mmol)，醋酸钾(1.1g,11.2mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(130mg,0.2mmol)混合在干燥的1,4-二氧六环(30mL)溶液中，氮气保护下100℃反应13h，冷却至室温，将反应液抽滤，滤液中加入50mL水，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝6/1)，得淡红色液体1.05g，产率85％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):6.33(dd,J＝23.4,1.9Hz,1H),5.01-5.12(m,1H),4.26-4.40(m,2H),3.71–3.73(m,3H),1.42–1.47(m,9H),1.26(s,12H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:376.15[M+Na]+.
步骤3：化合物(R)-1-叔丁基2-甲基4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡咯-1,2(2H,5H)-二羧酸酯的合成
将化合物(R)-1-叔丁基2-甲基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡咯-1,2(2H,5H)-二羧酸酯(1.15g,3.3mmol)，2-(环丙基甲氧基)-1-(二氟甲氧基)-4-碘苯(1.1g,3.2mmol)，磷酸钾(2.1g,9.9mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(120mg,0.16mmol)混合在干燥的1,4-二氧六环(15mL)溶液中，氮气保护下100℃反应3h，将反应液抽滤，滤液中加入50mL水，再用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝8/1)得淡红色液体1.13g，产率80％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.14(d,J＝8.2Hz,1H),6.90-6.97(m,2H),6.63(t,JF-H＝75.4Hz,1H),6.00-6.03(m,1H),5.11-5.19(m,1H),4.47-4.66(m,2H),3.86-3.90(m,2H),3.76(d,J＝4.0Hz,3H),1.46–1.52(m,9H),1.26-1.31(m,1H),0.61-0.70(m,2H),0.33-0.38(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:462.20[M+Na]+.
步骤4：化合物(2R)-1-叔丁基2-甲基4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯的合成
将化合物(R)-1-叔丁基2-甲基4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡咯-1,2(2H,5H)-二羧酸酯(1.1g,2.5mmol)溶于甲醇(15mL)，加入Pd/C(260mg,10％)，通入氢气室温反应7h，然后将反应液抽滤，滤液浓缩得到990mg黄色液体，收率90％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.10(d,J＝8.0Hz,1H),6.77-6.81(m,2H),6.60(t,JF-H＝74.2Hz,1H),4.30-4.40(m,1H),3.91-3.95(m,0.5H),4.02-4.06(m,0.5H),3.84-3.87(m,2H),3.76(d,J＝6.7Hz,3H),3.30-3.45(m,2H),2.62-2.68(m,1H),1.99-2.07(m,1H),1.43–1.47(m,9H),1.28-1.31(m,1H),0.62-0.67(m,2H),0.33-0.37(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:464.25[M+Na]+.
步骤5：化合物(2R)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成
将化合物(2R)-1-叔丁基-2-甲基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(990mg,2.2mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)溶液中，加入4mol/L HCl的乙酸乙酯溶液(8mL)，室温搅拌50min，除去溶剂，得白色固体751mg，收率98％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.14(d,J＝8.2Hz,1H),7.07(s,1H),6.91-6.94(m,1H),6.76(t,JF-H＝75.5Hz,2H),4.60-4.64(m,1H),3.94(d,J＝6.9Hz,2H),3.90(s,3H),3.78-3.83(m,1H),3.65-3.72(m,1H),3.33-3.39(m,1H),2.82-2.89(m,1H),2.20-2.29(m,1H),1.28-1.36(m,1H),0.63-0.66(m,2H),0.37-0.41(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:342.20[M+H-HCl]+.
步骤6：化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯的合成
将化合物(2R)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐(203mg,0.6mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，0℃条件下滴加N,N-二异丙基乙胺(0.2mL,1.0mmol)和乙酰氯(0.1mL,1.0mmol)，室温搅拌5h后停止反应，加水溶液洗有机相(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得浅黄色液体186mg，产率82％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.11(d,J＝8.2Hz,1H),7.04(s,1H),6.90-6.94(m,1H),6.74(t,JF-H＝75.6Hz,1H),4.45-4.49(m,1H),4.08-4.12(m,1H),3.93(d,J＝6.8Hz,2H),3.75(s,3H),3.50-3.64(m,2H),2.67-2.74(m,1H),2.13(s,3H),1.99-2.06(m,1H),1.27-1.33(m,1H),0.62-0.67(m,2H),0.36-0.40(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:384.20[M+H]+.
步骤7：化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸的合成
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(426mg,1.1mmol)溶于四氢呋喃(6mL)和水(4mL)的混合溶剂中，再加入一水合氢氧化锂(203mg，4.8mmol)，50℃反应3h后停止，加盐酸调节溶液pH＝1，再用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂得无色液体388mg，产率95％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.12(d,J＝8.1Hz,1H),7.05(d,J＝1.5Hz,1H),6.878-6.93(m,1H),6.74(t,JF-H＝74.9Hz,1H),4.43–4.47(m,1H),4.08–4.15(m,1H),3.94(d,J＝6.8Hz,2H),3.50–3.64(m,2H),2.72–2.78(m,1H),2.09(s,3H),2.00–2.08(m,1H),1.27-1.36(m,1H),0.63-0.67(m,2H),0.37-0.41(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:370.25[M+H]+.
步骤8：化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(2,4-二氟苄基)吡咯烷-2-甲酰胺的合成
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(123mg,0.33mmol)，(2,4-二氟苯基)甲胺(96mg,0.67mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺盐酸盐(160mg,0.83mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(82mg,0.60mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，0℃条件下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.4mL,2.0mmol)，室温搅拌21h，加水(15mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)，得白色固体113mg，收率68％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.46-7.52(m,1H),7.08-7.12(m,2H),6.93-6.97(m,3H),6.74(t,JF-H＝75.7Hz,1H),4.44-4.49(m,3H),4.05-4.11(m,1H),3.93(d,J＝6.8Hz,2H),3.61-3.66(m,1H),3.44-3.53(m,1H),2.61-2.68(m,1H),2.14(s,3H),2.00-2.09(m,1H),1.27-1.35(m,1H),0.62-0.67(m,2H),0.37-0.40(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:495.25[M+H]+.
实施例2：化合物(2S)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(2,4-二氟苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0003044389950000641
步骤1：化合物(S)-1-叔丁基2-甲基4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1H-吡咯-1,2(2H,5H)-二羧酸酯的合成
将化合物Boc-4-氧代-L-脯氨酸甲酯(5.0g,20.6mmol)溶解在二氯甲烷(100mL)溶液中，冷却至-10℃，加入N,N-二异丙基乙胺(17.0mL,103mmol)，缓慢滴加三氟甲磺酸酐(9.9g,35mmol)，转移至室温反应16h，加入水(100mL)淬灭反应，搅拌10min后分离有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得浅黄色油状物7.1g，产率92％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):5.70–5.74(m,1H),5.00–5.02(m,1H),4.28–4.36(m,2H),3.75–3.77(m,3H),1.43–1.48(m,9H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:320.90[M-55]+.
步骤2：化合物(S)-1-叔丁基2-甲基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡咯-1,2(2H,5H)-二羧酸酯的合成
将化合物(S)-1-叔丁基2-甲基4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1H-吡咯-1,2(2H,5H)-二羧酸酯(2.9g,7.7mmol)，联硼酸频那醇酯(2.9g,11mmol)，醋酸钾(2.3g,23mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(50mg,0.068mmol)混合在干燥的1,4-二氧六环(40mL)溶液中，氮气保护下100℃反应5h，冷却至室温，过滤，滤液浓缩，剩余物加水溶液(30mL)和乙酸乙酯(50mL)，搅拌均匀后分离出有机相，有机相合用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，得到浅褐色液体1.44g，产率51％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):6.23–6.32(m,1H),5.03–5.09(m,1H),4.23–4.29(m,2H),3.77(s,3H),1.44(s,6H),1.26–1.30(m,9H),1.22(s,3H).
步骤3：化合物(S)-1-叔丁基2-甲基4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡咯-1,2(2H,5H)-二羧酸酯的合成
将化合物(S)-1-叔丁基2-甲基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡咯-1,2(2H,5H)-二羧酸酯(886mg,3.2mmol)，2-(环丙基甲氧基)-1-(二氟甲氧基)-4-碘苯(1.1g,3.2mmol)，磷酸钾(2.7g,13mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(110mg,0.15mmol)混合在干燥的1,4-二氧六环(25mL)溶液中，氮气保护下100℃反应5h，冷却至室温，浓缩，剩余物加水溶液(20mL)和乙酸乙酯(30mL)，搅拌均匀后分离出有机相，有机相合用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，得到浅褐色液体576mg，产率41％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.12–7.15(m,1H),6.93–6.96(m,2H),6.63(t,JF-H＝75.4Hz,1H),5.99–6.02(m,1H),5.10–5.19(m,1H),4.47–4.65(m,2H),3.85–5.90(m,2H),3.75(s,3H),1.45–1.52(m,9H),1.23-1.33(m,1H),0.63–0.67(m,2H),0.33–0.38(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:462.10[M+Na]+.
步骤4：化合物(2S)-1-叔丁基2-甲基4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯的合成
将化合物(S)-1-叔丁基2-甲基4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡咯-1,2(2H,5H)-二羧酸酯(263mg,0.6mmol)，加入甲醇(8mL)溶解，加入Pd/C(54mg,)，常温常压下氢气反应6h，抽滤，滤液浓缩得到无色液体258mg，收率97％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.10(d,J＝7.9Hz,1H),6.77–6.81(m,2H),6.59(t,JF-H＝75.6Hz,1H),4.30–4.40(m,1H),4.02–4.06(m,0.6H),3.91–3.95(m,0.4H),3.85(t,J＝6.7Hz,2H),3.75–3.77(m,3H),3.38–3.44(m,1H),3.27–3.36(m,1H),2.60–2.68(m,1H),1.96–2.07(m,1H),1.43–1.46(m,9H),1.23–1.36(m,1H),0.63–0.66(m,2H),0.33–0.36(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:464.10[M+Na]+.
步骤5：化合物(2S)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成
将化合物(2S)-1-叔丁基2-甲基4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(252mg,0.57mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)溶液中，加入4mol/L HCl的乙酸乙酯溶液(5mL)，室温搅拌30min，减压浓缩，得到无色液体202mg，收率94％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.08(d,J＝1.6Hz,1H),6.92(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),6.76(t,JF-H＝75.5Hz,1H),4.60–4.65(m,1H),3.94(d,J＝6.9Hz,2H),3.90(s,3H),3.78–3.83(m,1H),3.63–3.73(m,1H),3.33–3.40(m,1H),2.82–2.89(m,1H),2.20–2.29(m,1H),1.27–1.35(m,1H),0.63–0.68(m,2H),0.37–0.41(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:342.40[M+H-HCl]+.
步骤6：化合物(2S)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯的合成
将化合物(2S)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐(198mg,0.53mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.2mL,1.0mmol)，冰浴中滴加乙酰氯(70mg,0.8mmol)，室温搅拌5.5h后停止反应，加水(10mL)，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到浅褐色液体176mg，产率87％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.12(d,J＝8.6Hz,1H),6.82(s,1H),6.78-6.82(m,1H),6.60(t,JF-H＝75.5Hz,1H),4.45–4.49(m,1H),3.91–3.95(m,1H),3.86(d,J＝6.9Hz,2H),3.77(s,3H),3.60(t,J＝10.4Hz,1H),3.36–3.45(m,1H),2.62–2.68(m,1H),2.11(s,3H),2.02–2.09(m,1H),1.27-1.33(m,1H),0.63-0.68(m,2H),0.34-0.37(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:384.15[M+H]+.
步骤7：化合物(2S)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸的合成
将化合物(2S)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(92mg,0.24mmol)溶解在四氢呋喃(5mL)中，加入一水合氢氧化锂(51mg,1.22mmol)和水(3mL)，45℃反应50min，加稀盐酸调节pH＝1，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，得白色固体84mg，产率94％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.09–7.13(m,1H),7.05(d,J＝1.5Hz,1H),6.88–6.93(m,1H),6.74(t,JF-H＝74.9Hz,1H),4.43–4.47(m,1H),4.08–4.12(m,1H),3.94(d,J＝6.8Hz,2H),3.58–3.64(m,1H),3.50–3.57(m,1H),2.72–2.78(m,1H),2.14(s,3H),2.00–2.05(m,1H),1.27-1.36(m,1H),0.63-0.67(m,2H),0.37-0.41(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:370.10[M+H]+.
步骤8：化合物(2S)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(2,4-二氟苄基)吡咯烷-2-甲酰胺的合成
将化合物(2S)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(107mg,0.29mmol)，2,4-二氟苄胺(48mg,0.34mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(59mg,0.43mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(254mg,1.33mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.3mL,2.0mmol)，室温搅拌4h，加水(15mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：EA(v)＝100％)，得到白色固体101mg，收率70％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.34–7.40(m,1H),7.22(br.s,1H),7.13(d,J＝8.2Hz,1H),6.91(d,J＝1.6Hz,1H),6.83–6.89(m,2H),6.63(t,JF-H＝75.6Hz,1H),4.55–4.59(m,1H),4.44–4.52(m,2H),3.90–3.96(m,1H),3.89(d,J＝6.9Hz,2H),3.48–3.54(m,1H),3.27–3.36(m,1H),2.47–2.62(m,2H),2.14(s,3H),1.28-1.37(m,1H),0.65-0.69(m,2H),0.36-0.40(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:495.20[M+H]+.
实施例3：化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0003044389950000661
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(123mg,0.33mmol)，2-吡啶甲胺(96mg,0.89mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(160mg,0.83mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(82mg,0.60mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，0℃条件下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.4mL,2.0mmol)，室温搅拌20h，加水(15mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15/1)，得到淡黄色液体53mg，收率34％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.47(d,J＝4.6Hz,1H),7.84(t,J＝7.7Hz,1H),7.57(d,J＝7.9Hz,1H),7.30-7.33(m,1H),7.09-7.10(m,2H),6.93-6.94(m,1H),6.75(t,JF-H＝75.8Hz,1H),4.45-4.55(m,3H),4.09-4.13(m,1H),3.93(d,J＝6.9Hz,2H),3.63-3.69(m,1H),3.48-3.56(m,1H),2.66-2.73(m,1H),2.16(s,3H),2.05-2.12(m,1H),1.28-1.34(m,1H),0.62-0.67(m,2H),0.37-0.40(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:460.30[M+H]+.
实施例4：化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-((5-氟吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0003044389950000671
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(121mg,0.33mmol)，(5-氟吡啶-2-基)甲胺(91mg,0.72mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(143mg,0.75mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(81mg,0.60mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，0℃条件下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.4mL,2.0mmol)，室温搅拌18h，加水洗(15mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15/1)，得到无色液体61mg，收率39％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.38(s,1H),7.59-7.62(m,2H),7.09-7.12(m,2H),6.93-6.94(m,1H),6.75(t,JF-H＝75.4Hz,1H),4.60(s,2H),4.48-4.55(m,1H),4.08-4.13(m,1H),3.93(d,J＝6.9Hz,2H),3.63-3.68(m,1H),3.47-3.56(m,1H),2.65-2.72(m,1H),2.16(s,3H),1.98-2.11(m,1H),1.27-1.33(m,1H),0.62-0.65(m,2H),0.37-0.40(m,2H)；
MS(ESI,pos.ion)m/z:478.30[M+H]+.
实施例5：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶羧酸乙酯
Figure BDA0003044389950000672
步骤1：化合物(R)-1-叔丁基2-甲基4-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡咯-1,2(2H,5H)-二羧酸酯的合成
将化合物(R)-1-叔丁基2-甲基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡咯-1,2(2H,5H)-二羧酸酯(2.1g,5.9mmol)，2-(苄氧基)-1-(二氟甲氧基)-4-碘苯(861-1-2)(5.8g,2.2mmol)，磷酸钾(5.0g,24.0mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(88mg,0.12mmol)混合在干燥的1,4-二氧六环(20mL)溶液中，氮气保护下100℃反应5h，将反应液抽滤，滤液中加入20mL水，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，有机相合用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩，进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)，得到黄褐色液体2.1g，产率74％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.37–7.44(m,5H),7.18–7.20(m,1H),7.04(s,1H),6.95–7.01(m,1H),6.60(t,JF-H＝75.0Hz,1H),6.00–6.03(m,1H),5.13–5.21(m,3H),4.54–4.67(m,2H),3.78–3.79(m,3H),1.48–1.55(m,9H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:498.20[M+Na]+.
步骤2：化合物(R)-4-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成将化合物(R)-1-叔丁基2-甲基4-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡咯-1,2(2H,5H)-二羧酸酯(2.3g,4.8mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)溶液中，加入4mol/L HCl的乙酸乙酯溶液(15mL)，室温反应1h，除去溶剂，得到浅黄色液体2.02g，收率100％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.48–7.50(m,2H),7.33–7.43(m,4H),7.23(d,J＝8.3Hz,1H),7.12(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),6.81(t,JF-H＝74.8Hz,1H),6.45–6.46(m,1H),5.40–5.43(m,1H),5.24(s,2H),4.53–4.62(m,2H),3.93(s,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:376.05[M+H-HCl]+.
步骤3：化合物(R)-1-乙酰基-4-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-2-羧酸甲酯的合成
将化合物(R)-4-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-2-羧酸甲酯盐酸盐(2.0g,4.9mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(4.0mL,24mmol)，冷却至0℃后加入乙酰氯(1.1g,14mmol)，室温搅拌3h后停止反应，加水(20mL×3)搅拌，二氯甲烷萃取(20mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)，得到浅黄色液体1.8g，产率89％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.36–7.47(m,5H),7.20(d,J＝8.2Hz,1H),7.05–7.06(m,1H),6.95(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),6.61(t,JF-H＝74.8Hz,1H),6.07–6.10(m,1H),5.27–5.35(m,1H),5.17(s,2H),5.16(s,1H),4.73–4.80(m,1H),4.58–4.66(m,1H),3.83(s,1H),3.79(s,2H),2.22(s,2H),2.11(s,1H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:418.60[M+H]+.
步骤4：化合物(2R)-1-乙酰基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-羟基苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯的合成
将化合物(R)-1-乙酰基-4-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(4.5g,11mmol)溶于甲醇(30mL)，加入Pd/C(450mg,10％)，通入氢气，室温反应5h，过滤除去催化剂，滤液浓缩得到浅褐色液体3.1g，产率87％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.10(d,J＝8.3Hz,1H),6.96(d,J＝1.9Hz,1H),6.79(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.56(t,JF-H＝73.7Hz,1H),4.48–4.53(m,1H),3.94–3.98(m,1H),3.78(s,3H),3.63(t,J＝10.5Hz,1H),3.38–3.47(m,1H),2.65–2.71(m,1H),2.14(s,3H),2.05–2.11(m,1H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:330.00[M+H]+.
步骤5：化合物(2R)-1-乙酰基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯的合成
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-羟基苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(1.3g,3.9mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入碳酸钾(1.8g,13mmol)和2-碘丙烷(1.5g,8.8mmol)，80℃加热反应4h，减压除去溶剂，剩余物加水(50mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)，得到浅褐色液体1.5g，产率100％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.14(d,J＝8.1Hz,1H),6.87(s,1H),6.83(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),6.56(t,JF-H＝75.5Hz,1H),4.56–4.61(m,1H),4.48–4.55(m,1H),3.94–3.98(m,1H),3.79(s,3H),3.63(t,J＝10.5Hz,1H),3.40–3.48(m,1H),2.65–2.72(m,1H),2.14(s,3H),2.02–2.11(m,1H),1.37(d,J＝6.0Hz,6H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:372.30[M+H]+.
步骤6：化合物(2R)-1-乙酰基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基)吡咯烷-2-羧酸的合成
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(750mg,2.02mmol)溶于四氢呋喃(10mL)和水(5mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(297mg,7.08mmol)，50℃反应1h后停止，加稀盐酸调节溶液pH＝1，减压除去四氢呋喃，剩余物用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到浅褐色液体665mg，产率92％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.12(d,J＝8.2Hz,1H),7.04–7.08(m,1H),6.93(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),6.69(t,JF-H＝75.6Hz,1H),4.63–4.71(m,1H),4.44–4.48(m,1H),4.09–4.13(m,1H),3.57–3.63(m,1H),3.50–3.56(m,1H),2.72–2.79(m,1H),2.14(s,3H),1.99–2.08(m,1H),1.35(d,J＝6.0Hz,6H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:358.30[M+H]+.
步骤7：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶羧酸乙酯的合成
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基)吡咯烷-2-羧酸(110mg,0.31mmol)，6-氨基甲基吡啶-2-羧酸乙酯盐酸盐(132mg,0.52mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(295mg,1.54mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(83mg,0.61mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冷却至0℃后，加入N,N-二异丙基乙胺(358mg,2.77mmol)，室温反应6h，加水洗(10mL×3)搅拌，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)，得到浅黄色固体107mg，产率66％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.02(d,J＝7.6Hz,1H),7.84(t,J＝7.8Hz,1H),7.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.48(br.s,1H),7.11(d,J＝8.2Hz,1H),6.93(s,1H),6.87(d,J＝7.3Hz,1H),6.55(t,JF-H＝75.6Hz,1H),4.66–4.78(m,2H),4.53–4.64(m,2H),4.12(q,J＝7.0Hz,2H),3.96–4.01(m,1H),3.61(t,J＝10.7Hz,1H),3.30–3.42(m,1H),2.59–2.66(m,1H),2.40–2.49(m,1H),2.17(s,3H),1.44(t,J＝7.1Hz,3H),1.37(d,J＝6.1Hz,6H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:520.10[M+H]+.
实施例6：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶羧酸盐酸盐
Figure BDA0003044389950000691
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶羧酸乙酯(55mg,0.11mmol)溶于四氢呋喃(6mL)和水(3mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(22mg,0.52mmol)，50℃反应1.5h后停止，加稀盐酸调节溶液pH＝1，减压除去溶剂，剩余物用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到55mg浅黄色固体，产率98％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.06(d,J＝7.0Hz,1H),7.99(t,J＝7.5Hz,1H),7.76(d,J＝7.4Hz,1H),7.06–7.15(m,2H),6.94(d,J＝7.8Hz,1H),6.70(t,JF-H＝75.6Hz,1H),4.64–4.74(m,2H),4.51–4.58(m,2H),4.10–4.14(m,1H),3.66(t,J＝10.4Hz,1H),3.47–3.56(m,1H),2.67–2.75(m,1H),2.16(s,3H),2.04–2.13(m,1H),1.35(d,J＝5.7Hz,6H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:492.10[M+H-HCl]+.
实施例7：化合物3-(((2R)-1-乙酰基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0003044389950000701
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基)吡咯烷-2-羧酸(110mg,0.31mmol)，3-氨基甲基苯甲酸甲酯(86mg,0.52mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(297mg,1.55mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(81mg,0.60mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冷却至0℃后，加入N,N-二异丙基乙胺(278mg,2.15mmol)，室温反应3h，加水洗(10mL×3)搅拌，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)，得到无色液体112mg，产率72％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.95–7.96(m,2H),7.53(d,J＝7.7Hz,1H),7.43(d,J＝7.9Hz,1H),7.13(d,J＝8.2Hz,1H),6.97(s,1H),6.88(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),6.57(t,JF-H＝75.6Hz,1H),4.57–4.68(m,2H),4.49–4.58(m,2H),3.94–3.99(m,1H),3.92(s,3H),3.52(t,J＝10.8Hz,1H),3.29–3.35(m,1H),2.63–2.71(m,1H),2.50–2.57(m,1H),2.17(s,3H),1.36–1.38(m,6H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:505.10[M+H]+.
实施例8：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)苯甲酸
Figure BDA0003044389950000702
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(63mg,0.12mmol)溶于四氢呋喃(6mL)和水(3mL)的混合溶剂中，再加入一水合氢氧化锂(26mg,0.62mmol)，50℃反应1.5h后停止，加稀盐酸调节溶液pH＝1，减压除去四氢呋喃，剩余物用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到白色固体53mg，产率86％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.99(s,1H),7.93(d,J＝7.7Hz,1H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),7.06–7.12(m,2H),6.93(d,J＝8.5Hz,1H),6.69(t,JF-H＝75.6Hz,1H),4.63–4.70(m,1H),4.50(s,2H),4.08–4.12(m,1H),3.52(t,J＝10.5Hz,1H),3.44–3.55(m,1H),3.31–3.38(m,1H),2.64–2.72(m,1H),2.15(s,3H),2.01–2.12(m,1H),1.35(d,J＝5.8Hz,6H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:491.40[M+H]+.
实施例9：化合物(2R)-1-乙酰基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基)-N-(3-(羟基甲基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0003044389950000711
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基)吡咯烷-2-羧酸(60mg,0.17mmol)，3-氨基苯甲醇(62mg,0.50mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(163mg,0.85mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(46mg,0.34mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冷却至0℃后，加入N,N-二异丙基乙胺(153mg,1.18mmol)，室温反应12h，加水洗(10mL)，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝35/1)，得到浅褐色固体53mg，产率68％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.68(s,1H),7.42(d,J＝7.8Hz,1H),7.37(s,1H),7.12–7.15(m,2H),6.96(s,1H),6.93(d,J＝7.5Hz,1H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),6.56(t,JF-H＝75.5Hz,1H),4.74–4.78(m,1H),4.52–4.64(m,3H),3.97–4.01(m,1H),3.62–3.67(m,1H),3.34–3.45(m,1H),2.58–2.66(m,1H),2.46–2.54(m,1H),2.20(s,3H),1.37(t,J＝5.9Hz,6H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:463.30[M+H]+.
实施例10：化合物(2R)-1-乙酰基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧苯基)-N-(2-乙氧基苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0003044389950000712
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基)吡咯烷-2-羧酸(60mg,0.17mmol)，2-乙氧基苄胺(52mg,0.34mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(163mg,0.85mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(46mg,0.34mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冷却至0℃后，加入N,N-二异丙基乙胺(153mg,1.18mmol)，室温反应12h，加水洗(10mL)，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝35/1)，得到白色粘稠固体79mg，产率96％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.23–7.29(m,2H),7.08–7.14(m,2H),6.96(s,1H),6.84–6.92(m,2H),6.56(t,JF-H＝75.6Hz,1H),4.51–4.62(m,3H),4.37–4.47(m,1H),4.10(q,J＝6.9Hz,2H),3.92–3.96(m,1H),3.51(t,J＝10.8Hz,1H),3.23–3.32(m,1H),2.47–2.63(m,2H),2.14(s,3H),1.47(t,J＝6.9Hz,3H),1.37(d,J＝5.7Hz,6H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:491.25[M+H]+.
实施例11：化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(2-乙氧基苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0003044389950000721
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(50mg,0.14mmol)，(2-乙氧基苯基)甲胺(41mg,0.27mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(132mg,0.69mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(37mg,0.27mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冷却至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(107mg,0.83mmol)，室温反应11h，加入二氯甲烷(15mL)，加水洗有机相(20mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)，得到白色粘稠固体39mg，产率57％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.23–7.28(m,1H),7.09–7.12(m,2H),6.85–6.94(m,4H),6.62(t,JF-H＝75.5Hz,1H),4.53–4.59(m,2H),4.39–4.47(m,1H),4.09(q,J＝7.0Hz,2H),3.84–3.95(m,3H),3.51(t,J＝10.7Hz,1H),3.24–3.34(m,1H),2.89–2.95(m,0.3H),2.48–2.61(m,1.7H),2.14(s,2.4H),1.90(s,0.6H),1.45(t,J＝7.0Hz,3H),1.28–1.36(m,1H),0.69–0.70(m,2H),0.36–0.39(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:503.10[M+H]+.
实施例12：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N,N-二甲基烟酰胺
Figure BDA0003044389950000722
步骤1：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)烟酸甲酯的合成
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(300mg,0.81mmol)，6-(氨基甲基)烟酸甲酯(206mg,1.24mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(780mg,4.07mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(166mg,1.22mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，0℃条件下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.6mL,4.0mmol)，室温反应17h，加水洗(15mL)，然后二氯甲烷萃取(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40/1)，得到浅黄色粘稠固体213mg，收率51％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.15(s,1H),8.28(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.1Hz,1H),7.12(d,J＝8.2Hz,1H),6.91(s,1H),6.87(d,J＝8.2Hz,1H),6.62(t,JF-H＝75.6Hz,1H),4.61–4.69(m,3H),3.94–3.99(m,1H),3.97(s,3H),3.88(d,J＝6.9Hz,2H),3.57(t,J＝10.7Hz,1H),3.31–3.41(m,1H),2.46–2.63(m,2H),2.16(s,3H),1.27–1.35(m,1H),0.65–0.69(m,2H),0.36–0.39(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:518.10[M+H]+.
步骤2：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)烟酸的合成
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)烟酸甲酯(154mg,0.3mmol)溶于四氢呋喃(10mL)和水(5mL)的混合溶剂中，再加入一水合氢氧化锂(86mg,2.05mmol)，50℃反应3h后停止，加稀盐酸调节溶液pH＝1，再用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到白色固体137mg，收率91％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):9.07(s,1H),8.42(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.71(d,J＝8.2Hz,1H),7.12(d,J＝8.2Hz,1H),7.09(s,1H),6.93–6.96(m,1H),6.75(t,JF-H＝75.7Hz,1H),4.51–4.73(m,2H),4.10–4.14(m,1H),3.93(d,J＝6.9Hz,2H),3.66(t,J＝10.6Hz,1H),3.51–3.56(m,1H),2.68–2.74(m,1H),2.17(s,3H),2.01–2.13(m,2H),1.27–1.35(m,1H),0.62–0.67(m,2H),0.37–0.40(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:504.10[M+H]+.
步骤3：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N,N-二甲基烟酰胺的合成
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)烟酸(130mg,0.26mmol)，二甲胺盐酸盐(103mg,1.26mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(249mg,1.3mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(58mg,0.43mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，0℃条件下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.28mL,1.7mmol)，室温反应19h，加水洗(15mL)，然后二氯甲烷萃取(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到白色固体103mg，收率75％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.60(s,1H),7.74(d,J＝7.5Hz,1H),7.61(br.s,1H),7.39(d,J＝7.9Hz,1H),7.11(d,J＝8.1Hz,1H),6.90(s,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),6.62(t,JF-H＝75.6Hz,1H),4.49-4.68(m,3H),3.91-3.98(m,1H),3.88(d,J＝6.8Hz,2H),3.54-3.60(m,1H),3.26-3.41(m,1H),3.13(s,3H),3.01(s,3H),2.41-2.62(m,2H),2.14(s,3H),1.24-1.35(m,1H),0.62-0.67(m,2H),0.34-0.39(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:531.15[M+H]+.
实施例13：化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-((4-(1-羟乙基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0003044389950000731
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(748-1)(92mg,0.25mmol)，化合物1-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)乙醇(101mg,0.54mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(143mg,0.75mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(72mg,0.53mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，室温下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.3mL,2.0mmol)，室温搅拌17h，加水(50mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15/1)，得到白色固体52mg，收率41％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.81-8.84(m,0.3H),8.53-8.58(m,0.7H),8.39-8.41(m,1H),7.36(s,0.7H),7.28(s,0.3H),7.22(s,1H),7.10-7.14(m,1H),7.05-7.06(m,1H),7.03(t,JF-H＝78.2Hz,1H),6.89(d,J＝8.5Hz,1H),5.33-5.39(m,1H),4.64-4.73(m,1H),4.35-4.42(m,3H),4.19-4.23(m,0.3H),4.05-4.09(m,0.7H),3.90(d,J＝6.9Hz,2H),3.34-3.47(m,2H),2.51-2.64(m,1H),2.02(s,3H),1.89-1.98(m,1H),1.31(d,J＝6.5Hz,3H),1.24-1.27(m,1H),0.54-0.60(m,2H),0.31-0.38(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:504.20[M+H]+.
实施例14：化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-((6-(1-羟乙基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0003044389950000741
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(82mg,0.22mmol)，化合物1-(6-(氨甲基)吡啶-2-基)乙醇(73mg,0.48mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(123mg,0.64mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(74mg,0.54mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，室温下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.4mL,2.0mmol)，室温搅拌17h，加水洗(50mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到白色固体43mg，收率38％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.75-8.83(m,0.2H),8.50-8.62(m,0.8H),7.70-7.79(m,1H),7.32-7.39(m,1H),7.24-7.26(m,1H),7.06-7.14(m,2H),7.03(t,JF-H＝74.6Hz,1H),6.86-6.90(m,1H),5.26-5.43(m,1H),4.64-4.75(m,1H),4.28-4.44(m,3H),4.02-4.12(m,1H),3.90(d,J＝6.1Hz,2H),3.43-3.57(m,2H),2.56-2.67(m,1H),2.03(s,3H),1.86-1.98(m,1H),1.30-1.36(m,3H),1.23-1.26(m,1H),0.51-0.62(m,2H),0.28-0.38(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:504.20[M+H]+.
实施例15：化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-((6-(羟甲基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0003044389950000742
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(85mg,0.23mmol)，化合物(6-(氨甲基)吡啶-2-基)甲醇(61mg,0.35mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺盐酸盐(143mg,0.75mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(72mg,0.53mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，室温下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.3mL,2.0mmol)，室温搅拌20h，加水洗(50mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15/1)，得到白色固体64mg，收率56％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.52-8.55(m,1H),7.71-7.75(m,1H),7.25-7.35(m,2H),7.12(d,J＝7.7Hz,1H),7.06(s,1H),7.03(t,JF-H＝74.8Hz,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),5.36-5.41(m,1H),4.52(d,J＝4.8Hz,2H),4.27-4.42(m,3H),4.05-4.09(m,1H),3.90(d,J＝6.5Hz,2H),3.40-3.51(m,2H),2.55-2.64(m,1H),2.03(s,3H),1.88-1.98(m,1H),1.23-1.35(m,1H),0.53-0.59(m,2H),0.31-0.37(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:490.20[M+H]+.
实施例16：化合物(3-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)苯基)氨基甲酸甲酯
Figure BDA0003044389950000751
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(748-1)(85mg,0.23mmol)，化合物(3-(氨甲基)苯基)氨基甲酸甲酯盐酸盐(803-2)(96mg,0.53mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(148mg,0.77mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(74mg,0.54mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，室温下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.4mL,2.0mmol)，室温搅拌14h，加水(50mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到白色固体46mg，收率38％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.60-9.64(m,1H),8.72-8.75(m,0.3H),8.41-8.43(m,0.7H),7.37-7.42(m,1H),7.28-7.32(m,1H),7.20-7.23(m,1H),7.09-7.13(m,1H),7.04-7.05(m,1H),7.02(t,JF-H＝69.5Hz,1H),6.88-6.94(m,2H),4.18-4.34(m,3H),4.03-4.07(m,1H),3.89(d,J＝6.8Hz,2H),3.63(s,3H),3.39-3.49(m,2H),2.56-2.61(m,1H),2.01(s,3H),1.87-1.96(m,1H),1.22-1.33(m,1H),0.54-0.60(m,2H),0.31-0.35(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:532.20[M+H]+.
实施例17：化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-((嘧啶-2-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0003044389950000761
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(92mg,0.25mmol)，化合物嘧啶-2-甲胺(103mg,0.71mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(150mg,0.78mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(71mg,0.52mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，室温下加入N,N-二异丙基乙胺(0.4mL,2.0mmol)，室温搅拌15h，加水洗(50mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15/1)，得到白色固体49mg，收率42％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.75(d,J＝4.7Hz,2H),7.39(t,J＝4.4Hz,1H),7.12(t,J＝8.0Hz,1H),7.06(s,1H),7.03(t,JF-H＝74.9Hz,1H),6.86-6.90(m,1H),4.38-4.56(m,3H),4.19-4.24(m,0.5H),4.03-4.07(m,0.5H),3.87-3.90(m,2H),3.39-3.48(m,2H),2.74-2.80(m,0.5H),2.74-2.80(m,0.5H),1.98-2.07(m,1H),2.01(s,3H),1.23-1.32(m,1H),0.53-0.61(m,2H),0.29-0.36(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:461.25[M+H]+.
实施例18：化合物(2S)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-((6-(1-羟基乙基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0003044389950000762
步骤1：(2S)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸的合成
将化合物(2S)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(410mg,1.07mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和水(5mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(230mg,5.48mmol)，50℃反应4h后停止。除去溶剂，加稀盐酸调节溶液pH＝1，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得白色固体365mg，产率92％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.13(d,J＝8.0Hz,1H),6.83(s,1H),6.80-6.81(m,1H),6.61(t,JF-H＝75.5Hz,1H),4.56-4.60(m,1H),3.94-3.98(m,1H),3.87(d,J＝6.9Hz,2H),3.51-3.57(m,1H),3.34-3.43(m,1H),2.62–2.69(m,1H),2.33-2.41(m,1H),2.18(s,3H),1.25–1.34(m,1H),0.63-0.68(m,2H),0.34-0.38(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:370.20[M+H]+.
步骤2：(2S)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-((6-(1-羟基乙基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺的合成
将化合物(2S)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(97mg,0.26mmol)，1-(6-(氨基甲基)吡啶-2-基)乙醇二盐酸盐(84mg,0.55mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(103mg,0.54mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(69mg,0.51mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，冷却至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(0.22mL,1.3mmol)，室温搅拌7h，反应液水洗(5mL×3)，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得淡黄色固体68mg，产率51％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.55(t,J＝5.9Hz,1H),7.72(t,J＝7.8Hz,1H),7.34-7.40(m,1H),7.26(d,J＝7.7Hz,1H),7.10-7.14(m,1H),7.05-7.07(m,1H),7.03(t,JF-H＝74.9Hz,1H),6.89(d,J＝9.5Hz,1H),5.33-5.35(m,1H),4.64-4.72(m,1H),4.32-4.41(m,3H),4.06-4.10(m,1H),3.90(d,J＝6.9Hz,2H),3.37-3.52(m,2H),2.58-2.65(m,1H),2.03(s,3H),1.84-1.93(m,1H),1.33-1.36(m,3H),1.24-1.27(m,1H),0.55-0.60(m,2H),0.31-0.38(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:504.30[M+H]+.
实施例19：化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-((4-(羟基甲基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0003044389950000771
将化合物2-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)异烟酸甲酯(79mg,0.15mmol)溶于四氢呋喃(6mL)中，在冰浴中加入硼氢化锂(48mg，2.20mmol)，室温反应4h后停止，加水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到白色固体36mg，收率48％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:490.20[M+H]+.
实施例20：化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-((4-(2-羟丙基-2-基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0003044389950000772
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(203mg,0.55mmol)，2-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)异丙醇二盐酸盐(186mg,1.12mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(223mg,1.16mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(115mg,0.85mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，冷却至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(0.5mL,3.0mmol)，室温搅拌21h，加水洗(15mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)，得白色固体221mg，收率77％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.41(d,J＝5.2Hz,1H),7.64(s,1H),7.43(d,J＝3.9Hz,1H),7.08-7.12(m,2H),6.90-6.94(m,1H),6.75(t,JF-H＝75.7Hz,1H),4.50-4.65(m,1H),4.50-4.60(m,2H),4.09-4.13(m,1H),3.93(d,J＝6.8Hz,2H),3.65(d,J＝10.6Hz,1H),3.47-3.55(m,1H),2.67-2.74(m,1H),2.15(s,3H),2.08-2.15(m,1H),1.54(d,J＝3.4Hz,6H),1.27-1.34(m,1H),0.62-0.67(m,2H),0.36-0.41(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:518.20[M+H]+.
实施例21：(2S)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-((4-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0003044389950000781
将化合物(2S)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(100mg,0.27mmol)，2-(2-(氨基甲基)吡啶-4-基)异丙醇二盐酸盐(77mg,0.33mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(408mg,2.13mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(87mg,0.64mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，0℃条件下冷却，滴加N,N-二异丙基乙胺(0.45mL,2.6mmol)，室温搅拌12h，加水(20mL)，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到白色固体91mg，收率64％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.45(d,J＝5.1Hz,1H),7.67(s,1H),7.19(d,J＝4.4Hz,1H),7.13(d,J＝8.1Hz,1H),6.91(s,1H),6.86(d,J＝8.3Hz,1H),6.63(t,JF-H＝75.6Hz,1H),4.78–4.84(m,1H),4.51–4.55(m,1H),4.41–4.46(m,1H),3.93–3.97(m,1H),3.88(d,J＝6.9Hz,2H),3.60–3.65(m,1H),3.32–3.43(m,1H),2.57–2.64(m,1H),2.37–2.45(m,1H),2.14(s,3H),1.55(s,3H),1.57(s,3H),1.25-1.37(m,1H),0.65-0.69(m,2H),0.36-0.39(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:518.15[M+H]+.
实施例22：化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-((6-(2-羟基丙基-2-基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0003044389950000782
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(67mg,0.18mmol)，2-(6-(氨基甲基)吡啶-2-基)丙烷-2-羟基(93mg,0.56mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(103mg,0.54mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(65mg,0.48mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，冷却至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(0.3mL,2.0mmol)，室温搅拌18h，加水(15mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15/1)，得到白色固体32mg，收率34％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.76(t,J＝7.8Hz,1H),7.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.34(d,J＝7.7Hz,1H),7.09-7.12(m,2H),6.92-6.94(m,1H),6.74(t,JF-H＝75.7Hz,1H),4.50-4.60(m,3H)，4.09-4.13(m,1H),3.93(d,J＝6.9Hz,2H),3.63-3.68(m,1H),3.48-3.55(m,1H),2.66-2.73(m,1H),2.16(s,3H),2.03-2.12(m,1H),1.54(s,6H),1.27-1.35(m,1H),0.62-0.67(m,2H),0.37-0.40(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:518.20[M+H]+.
实施例23：(2R)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-((4-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0003044389950000791
步骤1：化合物(2R)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯的合成
将化合物(2R)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐(418mg,1.1mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，0℃条件下加入N,N-二异丙基乙胺(0.36mL,2.2mmol)和甲磺酰氯(0.13mL,1.7mmol)，室温搅拌4h后停止反应，加水(15mL)，二氯甲烷萃取(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：EtOAc(v)＝100％)，得到白色固体154mg，产率33％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.11(d,J＝7.9Hz,1H),6.77-6.79(m,2H),6.59(t,JF-H＝71.0Hz,1H),4.63–4.67(m,1H),4.05–4.08(m,1H),3.86(d,J＝6.9Hz,2H),3.78(s,3H),3.38–3.46(m,1H),3.30–3.37(m,1H),3.08(s,3H),2.74–2.81(m,1H),2.04–2.13(m,1H),1.24–1.33(m,1H),0.63–0.68(m,2H),0.34–0.38(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:420.20[M+H]+.
步骤2：化合物(2R)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-2-羧酸的合成
将化合物(2R)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(151mg,0.36mmol)溶解在四氢呋喃(5mL)中，加入一水合氢氧化锂(75mg,1.79mmol)和水(5mL)，45℃反应1h，加稀盐酸调节pH＝1，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，得白色固体143mg，产率98％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.10(d,J＝8.2Hz,1H),7.05(d,J＝1.7Hz,1H),6.90(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),6.73(t,JF-H＝74.9Hz,1H),4.49–4.53(m,1H),3.96–4.00(m,1H),3.93(d,J＝6.9Hz,2H),3.41–3.50(m,2H),3.08(s,3H),2.80–2.84(m,1H),2.09–2.17(m,1H),1.28-1.36(m,1H),0.62-0.67(m,2H),0.37-0.41(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:406.20[M+H]+.
步骤3：化合物(2R)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-((4-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-2-甲酰胺的合成
将化合物(2R)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-2-羧酸(66mg,0.16mmol)，2-(2-(氨基甲基)吡啶-4-基)异丙醇二盐酸盐(58mg,0.24mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(156mg,0.81mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(33mg,0.24mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，0℃条件下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.2mL,1.0mmol)，室温搅拌5h，加水(15mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到浅黄色固体87mg，收率96％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.44(d,J＝5.2Hz,1H),7.54(br.s,1H),7.43(s,1H),7.25(d,J＝5.9Hz,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),6.80(s,1H),6.79(d,J＝10.3Hz,1H),6.59(t,JF-H＝75.6Hz,1H),4.47–4.65(m,3H),3.99–4.03(m,1H),3.85(d,J＝6.8Hz,2H),3.33–3.47(m,2H),3.02(s,3H),2.76–2.82(m,1H),2.25–2.33(m,1H),1.54(s,6H),1.25-1.32(m,1H),0.61-0.66(m,2H),0.32-0.36(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:554.30[M+H]+.
实施例24：化合物(2R)-1-乙酰基-N-(2-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-2-氧代乙基)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0003044389950000801
步骤1：化合物2-((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)-2-(2,4-二氟苯基)乙酸乙酯的合成
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸)(178mg,0.48mmol)，2-氨基-2-(2,4-二氟苯基)乙酸乙酯盐酸盐(149mg,0.59mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(101mg,0.74mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(467mg,2.44mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.5mL,3.0mmol)，室温反应16h，加水洗(15mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/3)，得到白色固体147mg，收率54％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.33-7.44(m,1H),7.09-7.12(m,1H),6.82-6.91(m,4H),6.62(t,JF-H＝75.6Hz,1H),5.71–5.74(m,1H),4.62–4.68(m,1H),4.17–4.27(m,2H),3.90–3.98(m,1H),3.88(d,J＝6.8Hz,2H),3.44–3.52(m,1H),3.28–3.38(m,1H),2.46–2.57(m,2H),2.10–2.19(m,3H),1.27-1.35(m,1H),1.20–1.23(m,3H),0.64-0.69(m,2H),0.37-0.39(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:567.30[M+H]+.
步骤2：化合物2-((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)-2-(2,4-二氟苯基)乙酸的合成
将化合物2-((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)-2-(2,4-二氟苯基)乙酸乙酯(140mg,0.25mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和水(5mL)的混合溶剂中，再加入一水合氢氧化锂(54mg，1.29mmol)，50℃反应3h后停止，加浓盐酸调节溶液pH＝1，用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到白色固体131mg，收率98％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.43–7.53(m,1H),6.91–7.12(m,5H),6.53–6.94(m,1H),5.74–5.78(m,1H),4.54–4.68(m,1H),4.05–4.15(m,1H),3.89–3.95(m,2H),3.56–3.63(m,1H),3.44–3.52(m,1H),2.57–2.76(m,1H),2.03–2.13(m,4H),1.27-1.36(m,1H),0.61-0.67(m,2H),0.37-0.40(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:539.20[M+H]+.
步骤3：化合物(2R)-1-乙酰基-N-(2-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-2-氧代乙基)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺的合成
将化合物2-((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)-2-(2,4-二氟苯基)乙酸(130mg,0.24mmol)，氯化铵(132mg,2.4mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(242mg,1.26mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(51mg,0.37mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，0℃条件下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.4mL,2.0mmol)，室温反应16h，加水洗(15mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/3)，得到白色固体37mg，收率29％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.41-7.50(m,1H),7.05-7.14(m,2H),6.96-7.05(m,2H),6.88-6.95(m,1H),6.73(t,JF-H＝75.6Hz,1H),5.72(s,1H),4.44–4.52(m,1H),4.03–4.12(m,1H),3.92(d,J＝5.9Hz,1H),3.61–3.67(m,1H),3.43–3.55(m,1H),2.50–2.57(m,3H),3.13(m,3H),2.03–2.09(m,1H),1.31-1.40(m,1H),0.60-0.66(m,2H),0.35-0.40(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:538.15[M+H]+.
实施例25：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N,N-二甲基吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950000811
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸(172mg,0.34mmol)，二甲胺盐酸盐(142mg,1.74mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(321mg,1.67mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(72mg,0.53mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，0℃条件下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.4mL,2.0mmol)，室温反应12h，加水洗(15mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到白色固体94mg，收率52％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.92(t,J＝7.9Hz,1H),7.60(d,J＝7.9Hz,1H),7.45(d,J＝7.7Hz,1H),7.12(d,J＝8.2Hz,1H),7.09(s,1H),6.92–6.94(m,1H),6.75(t,JF-H＝75.7Hz,1H),4.48–4.65(m,3H),4.09–4.13(m,1H),3.93(d,J＝6.8Hz,2H),3.66(t,J＝10.6Hz,1H),3.49–3.56(m,1H),3.10(s,3H),3.01(s,3H),2.66–2.73(m,1H),2.19(s,3H),2.06–2.16(m,1H),1.27–1.33(m,1H),0.62–0.67(m,2H),0.36–0.40(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:531.10[M+H]+.
实施例26：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸
Figure BDA0003044389950000821
步骤1：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸乙酯的合成
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(201mg,0.54mmol)，6-(氨甲基)吡啶甲酸乙酯盐酸盐(142mg,0.66mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(516mg,2.69mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(111mg,0.82mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，0℃条件下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.6mL,4.0mmol)，室温反应16h，加水洗(15mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40/1)，得到白色粘稠固体216mg，收率74％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.02(d,J＝7.5Hz,1H),7.83(t,J＝7.7Hz,1H),7.56(d,J＝7.7Hz,1H),7.11(d,J＝8.1Hz,1H),6.89(s,1H),6.86(d,J＝8.2Hz,1H),6.62(t,JF-H＝75.7Hz,1H),4.59–4.77(m,3H),4.47(q,J＝7.1Hz,2H),3.95–4.00(m,1H),3.88(d,J＝6.9Hz,2H),3.61(t,J＝10.6Hz,1H),3.32–3.39(m,1H),2.58–2.65(m,1H),2.40–2.48(m,1H),2.17(s,3H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H),1.27–1.33(m,1H),0.64–0.69(m,2H),0.35–0.38(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:532.30[M+H]+.
步骤2：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸的合成
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸乙酯(232mg,0.44mmol)溶于四氢呋喃(6mL)和水(4mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(72mg,1.72mmol)，50℃反应3h后停止，加盐酸调节溶液pH＝1，用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到白色固体213mg，收率97％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.06(d,J＝7.5Hz,1H),7.99(t,J＝7.7Hz,1H),7.75(d,J＝7.7Hz,1H),7.11(d,J＝8.2Hz,1H),7.09(s,1H),6.92–6.94(m,1H),6.74(t,JF-H＝75.7Hz,1H),4.51–4.73(m,3H),4.09–4.14(m,1H),3.93(d,J＝6.9Hz,2H),3.66(t,J＝10.6Hz,1H),3.49–3.55(m,1H),2.67–2.73(m,1H),2.16(s,3H),2.07–2.12(m,1H),1.27–1.35(m,1H),0.62–0.67(m,2H),0.37–0.40(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:504.30[M+H]+.
实施例27：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950000831
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸(101mg,0.20mmol)，氯化铵(112mg,2.09mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(96mg,0.50mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(67mg,0.49mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，0℃条件下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.2mL,1.0mmol)，室温搅拌6h，加水(15mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15/1)，得到白色固体73mg，收率72％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.01(d,J＝7.8Hz,1H),7.95(t,J＝7.6Hz,1H),7.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.08-7.12(m,2H),6.91-6.95(m,1H),6.74(t,JF-H＝75.7Hz,1H),4.54-4.71(m,3H),4.09-4.13(m,1H),3.93(d,J＝6.9Hz,2H),3.63-3.68(m,1H),3.47-3.56(m,1H),2.66-2.73(m,1H),2.16(s,3H),2.03-2.13(m,1H),1.27-1.35(m,1H),0.62-0.67(m,2H),0.34-0.40(m,2H)；
MS(ESI,pos.ion)m/z:503.30[M+H]+.
实施例28：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-甲基吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950000832
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸(97mg,0.19mmol)，甲胺盐酸盐(81mg,1.20mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(86mg,0.45mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(56mg,0.41mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，0℃条件下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.2mL,1.0mmol)，室温搅拌20h，加水(15mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15/1)，得到白色固体58mg，收率58％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.91-7.98(m,2H),7.60(d,J＝7.3Hz,1H),7.08-7.12(m,2H),6.92-6.94(m,1H),6.74(t,JF-H＝75.7Hz,1H),4.51-4.61(m,3H),4.07-4.17(m,1H),3.92(d,J＝6.6Hz,2H),3.61-3.72(m,1H),3.46-3.57(m,1H),2.97(s,3H),2.65-2.76(m,1H),2.16(s,3H),2.06-2.14(m,1H),1.27-1.34(m,1H),0.62-0.66(m,2H),0.36-0.40(m,2H)；
MS(ESI,pos.ion)m/z:517.30[M+H]+.
实施例29：化合物2-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N,N-二甲基异烟酰胺
Figure BDA0003044389950000841
步骤1：化合物2-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)异烟酸甲酯的合成
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(103mg,0.28mmol)，2-(氨基甲基)异烟酸甲酯(102mg,0.61mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(113mg,0.59mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(65mg,0.48mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，冷却至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(0.3mL,2.0mmol)，室温搅拌17h，加水(15mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15/1)，得到淡黄色液体103mg，收率71％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.67-8.70(m,1H),7.96(s,1H),7.80-7.81(m,1H),7.09-7.12(m,2H),6.93-6.95(m,1H),6.74(t,JF-H＝75.7Hz,1H),4.52-4.66(m,3H),4.09-4.14(m,1H),3.93(s,3H),3.93(d,J＝4.6Hz,2H),3.63-3.68(m,1H),3.47-3.57(m,1H),2.69-2.76(m,1H),2.15(s,3H),2.07-2.15(m,1H),1.27-1.33(m,1H),0.62-0.66(m,2H),0.32-0.40(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:518.30[M+H]+.
步骤2：化合物2-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)异烟酸的合成
将化合物2-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)异烟酸甲酯(97mg,0.19mmol)溶于四氢呋喃(6mL)和水(4mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(43mg,1.03mmol)，50℃反应2h后停止，加盐酸调节溶液pH＝1，用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到白色固体92mg，收率97％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.66-8.69(m,1H),7.96(s,1H),7.82(d,J＝4.8Hz,1H),7.05-7.12(m,2H),6.91-6.95(m,1H),6.74(t,JF-H＝75.7Hz,1H),4.52-4.69(m,3H),4.09-4.13(m,1H),3.92(d,J＝6.8Hz,2H),3.61-3.67(m,1H),3.47-3.56(m,1H),2.69-2.75(m,1H),2.13-2.23(m,1H),2.15(s,3H),1.24-1.35(m,1H),0.61-0.66(m,2H),0.35-0.39(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:504.10[M+H]+.
步骤3：化合物2-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N,N-二甲基异烟酰胺的合成
将化合物2-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)异烟酸(92mg,0.18mmol)，二甲胺盐酸盐(71mg,0.87mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(76mg,0.40mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(46mg,0.34mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，冷却至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(0.2mL,1.0mmol)，室温搅拌18h，加水(15mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15/1)，得到白色固体71mg，收率73％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.59(d,J＝5.0Hz,1H),7.55(s,1H),7.32(d,J＝5.0Hz,1H),7.05-7.12(m,2H),6.92-6.94(m,1H),6.75(t,JF-H＝75.7Hz,1H),4.49-4.61(m,3H),4.09-4.13(m,1H),3.94(d,J＝6.8Hz,2H),3.63-3.68(m,1H),3.48-3.54(m,1H),3.12(s,3H),2.96(s,3H),2.66-2.73(m,1H),2.15(s,3H),2.05-2.13(m,1H),1.26-1.33(m,1H),0.63-0.66(m,2H),0.37-0.40(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:531.25[M+H]+.
实施例30：化合物6-(((2R)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N,N-二甲基吡啶酰胺二盐酸盐
Figure BDA0003044389950000851
步骤1：化合物(2R)-1-(叔丁氧羰基)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸的合成
将化合物(2R)-1-叔丁基-2-甲基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(362mg,0.82mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和水(5mL)的混合溶剂中，再加入一水合氢氧化锂(176mg,4.2mmol)，50℃反应2.5h后停止，加盐酸调节溶液pH＝4，再用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到白色固体338mg，收率96％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.10(d,J＝8.2Hz,1H),7.03(s,1H),6.88-6.90(m,1H),6.73(t,JF-H＝75.7Hz,1H),4.31–4.37(m,1H),3.92–3.99(m,1H),3.93(d,J＝6.9Hz,2H),3.35–3.45(m,2H),2.69–2.74(m,1H),1.87–1.96(m,1H),1.44–1.46(m,9H),1.29-1.36(m,1H),0.62-0.66(m,2H),0.37-0.41(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:450.20[M+Na]+.
步骤2：化合物(2R)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(((6-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将化合物(2R)-1-(叔丁氧羰基)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(334mg,0.78mmol)，6-(氨基甲基)-N,N-二甲基吡啶酰胺二盐酸盐(238mg,0.94mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(746mg,3.89mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(162mg,1.19mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，0℃条件下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.8mL,5.0mmol)，室温反应12h，加水洗(15mL)，然后二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到浅黄色粘稠固体356mg，收率77％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.75–7.81(m,1H),7.49–7.57(m,1H),7.33–7.40(m,1H),7.11(d,J＝8.1Hz,1H),6.80–6.86(m,2H),6.61(t,JF-H＝75.7Hz,1H),4.60–4.70(m,2H),4.34–4.49(m,1H),4.02–4.24(m,1H),3.87(d,J＝6.8Hz,2H),3.37–3.36(m,2H),3.15(s,3H),3.06(s,3H),2.61–2.75(m,1H),2.15–2.39(m,1H),1.38–1.49(m,9H),1.27–1.36(m,1H),0.64–0.68(m,2H),0.35–0.39(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:589.20[M+H]+.
步骤3：化合物6-(((2R)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N,N-二甲基吡啶酰胺二盐酸盐的合成
将化合物(2R)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(((6-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(350mg,0.59mmol)溶解于甲醇(5mL)溶液中，加入4mol/L HCl的乙酸乙酯溶液(5mL)，室温搅拌2h，除去溶剂，得到白色固体332mg，收率97％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.08(t,J＝7.8Hz,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,2H),7.14(d,J＝8.2Hz,1H),7.08(s,1H),6.93(d,J＝9.9Hz,1H),6.76(t,JF-H＝75.5Hz,1H),4.64-4.73(m,2H),4.55-4.60(m,1H),3.94(d,J＝6.9Hz,2H),3.78-3.83(m,1H),3.66-3.76(m,1H),3.34-3.42(m,1H),3.10(s,3H),3.02(s,3H),2.89-2.97(m,1H),2.12-2.21(m,1H),1.28-1.37(m,1H),0.63-0.67(m,2H),0.37-0.41(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:489.30[M+H-2HCl]+.
实施例31：6-(((2R)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-乙基吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N,N-二甲基吡啶酰胺和
实施例32：6-(((2R)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-乙烯基吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N,N-二甲基吡啶酰胺
实施例31：
Figure BDA0003044389950000861
和实施例32：
Figure BDA0003044389950000862
将化合物6-(((2R)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N,N-二甲基吡啶酰胺二盐酸盐(74mg,0.13mmol)和对甲苯磺酸(4mg,0.023mmol)溶解于乙醇(3mL)溶液中，加入40％乙醛水溶液(0.15mL)，50℃加热反应50min，冷却后加入硼氢化钠室继续反应2h，除去溶剂，加入水(3mL)，乙酸乙酯萃取(5mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩后经硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40/1)，得到6-(((2R)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-乙基吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N,N-二甲基吡啶酰胺(实施例31)，浅黄色粘稠固体26mg，收率38％，和6-(((2R)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-乙烯基吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N,N-二甲基吡啶酰胺(实施例32)，浅黄色粘稠固体12mg，收率17％。
实施例31：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.76(t,J＝7.8Hz,1H),7.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.23(d,J＝7.8Hz,1H),7.05(d,J＝8.6Hz,1H),6.84(d,J＝6.3Hz,1H),6.83(s,1H),6.60(t,JF-H＝75.7Hz,1H),4.51-4.68(m,2H),3.84(d,J＝6.9Hz,2H),3.32-3.40(m,2H),3.24-3.30(m,1H),3.13(s,3H),3.03(s,3H),2.88-2.97(m,1H),2.71-2.81(m,2H),2.48-2.59(m,1H),2.22-2.25(m,1H),1.28-1.37(m,1H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H),0.62-0.66(m,2H),0.32-0.36(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:517.20[M+H]+.
实施例32：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.78(t,J＝7.8Hz,1H),7.55(d,J＝7.6Hz,1H),7.32(d,J＝7.8Hz,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),6.82(s,1H),6.81(d,J＝6.3Hz,1H),6.62(t,JF-H＝75.7Hz,1H),5.30-5.45(m,1H),4.76-4.88(m,2H),4.42(d,J＝15.8Hz,1H),3.93-3.97(m,1H),3.88(d,J＝6.8Hz,2H),3.36-3.45(m,1H),3.13-3.21(m,1H),3.13(s,3H),3.05(s,3H),2.58-2.68(m,2H),2.19-2.25(m,1H),2.00-2.05(m,1H),1.28-1.37(m,1H),0.64-0.69(m,2H),0.36-0.40(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:515.35[M+H]+.
实施例33：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-乙基吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950000871
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸(100mg,0.2mmol)，乙胺盐酸盐(163mg,2.0mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(192mg,1.0mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(41mg,0.3mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，0℃条件下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.4mL,2.0mmol)，室温反应12h，加水洗(15mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40/1)，得到白色固体58mg，收率55％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.00(br.s,1H),8.65(s,1H),8.12(d,J＝7.1Hz,1H),7.82(br.s,1H),7.38(d,J＝7.1Hz,1H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),6.87–6.93(m,2H),6.62(t,JF-H＝75.7Hz,1H),4.81–4.86(m,1H),4.58–4.71(m,2H),3.91–4.00(m,1H),3.89(d,J＝7.3Hz,2H),3.49–3.67(m,2H),3.44–3.50(m,1H),3.29–3.38(m,1H),2.77–2.86(m,1H),2.47–2.55(m,1H),2.18(s,3H),1.26–1.35(m,4H),0.61–0.70(m,2H),0.32–0.39(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:531.30[M+H]+.
实施例34：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N,N-二乙基吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950000872
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸(100mg,0.2mmol)，二乙胺(73mg,1.0mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(192mg,1.0mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(43mg,0.3mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，0℃条件下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.17mL,1.0mmol)，室温反应12h，加水洗(15mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40/1)，得到白色固体63mg，收率56％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.76(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(br.s,1H),7.42(d,J＝7.4Hz,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.12(d,J＝7.9Hz,1H),6.90(s,1H),6.86(d,J＝8.1Hz,1H),6.62(t,JF-H＝75.5Hz,1H),4.55–4.61(m,3H),3.93–3.97(m,1H),3.88(d,J＝6.8Hz,2H),3.56–3.62(m,3H),3.27–3.38(m,3H),3.55–3.62(m,1H),2.39–2.49(m,1H),2.14(s,3H),1.26–1.35(m,1H),1.28(t,J＝6.7Hz,3H),1.18(t,J＝6.7Hz,3H),0.64–0.69(m,2H),0.35–0.39(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:559.30[M+H]+.
实施例35：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺基)甲基)-N,N-二丙基吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950000881
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸(100mg,0.2mmol)，二正丙胺(64mg,0.63mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(192mg,1.0mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(42mg,0.3mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，0℃条件下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.17mL,1.0mmol)，室温反应12h，加水洗(15mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到白色固体76mg，收率65％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.76(t,J＝7.7Hz,1H),7.43(br.s,1H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),7.37(d,J＝7.8Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),6.90(s,1H),6.86(d,J＝8.1Hz,1H),6.62(t,JF-H＝75.5Hz,1H),4.50–4.62(m,3H),3.93–3.98(m,1H),3.88(d,J＝6.8Hz,2H),3.55–3.61(m,1H),3.45–3.49(m,2H),3.32–3.39(m,1H),3.19–3.25(m,2H),2.55–2.62(m,1H),2.40–2.48(m,1H),2.15(s,3H),1.58–1.62(m,2H),1.26–1.35(m,1H),1.00(t,J＝7.3Hz,3H),0.85–0.91(m,2H),0.77(t,J＝7.3Hz,3H),0.64–0.68(m,2H),0.36–0.39(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:587.45[M+H]+.
实施例36：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-甲基-N-正丙基吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950000882
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸(102mg,0.2mmol)，N-甲基正丙胺(43mg,0.6mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(192mg,1.0mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(45mg,0.33mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，0℃条件下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.15mL,0.9mmol)，室温反应12h，加水洗(15mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到白色固体59mg，收率52％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.76(t,J＝7.1Hz,1H),7.36–7.49(m,2H),7.12(d,J＝7.6Hz,1H),6.90(s,1H),6.86(d,J＝7.8Hz,1H),6.62(t,JF-H＝75.4Hz,1H),4.47–4.67(m,3H),3.90–3.98(m,1H),3.88(d,J＝6.5Hz,2H),3.52–3.60(m,2H),3.25–3.39(m,2H),3.10(s,1.5H),3.00(s,1.5H),2.52–2.63(m,1H),2.38–2.50(m,1H),2.14(s,3H),1.58–1.74(m,2H),1.26–1.35(m,1H),0.94–1.04(m,1.5H),0.72–0.81(m,1.5H),0.62–0.70(m,2H),0.33–0.41(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:559.20[M+H]+.
实施例37：化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(二甲基甲酰胺)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0003044389950000891
步骤1：化合物3-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯的合成
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(83mg,0.22mmol)，3-(氨甲基)苯甲酸甲酯(97mg,0.48mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(93mg,0.48mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(47mg,0.34mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，0℃条件下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.3mL,2.0mmol)，室温搅拌5h，加水(50mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到无色液体81mg，收率70％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.98(s,1H),7.91(d,J＝7.8Hz,1H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.47(t,J＝7.7Hz,1H),7.11(d,J＝8.2Hz,1H),7.08(s,1H),6.92-6.93(m,1H),6.74(t,JF-H＝73.6Hz,1H),4.57-4.64(m,1H),4.49(s,2H),4.08-4.12(m,1H),3.92(d,J＝6.9Hz,2H),3.89(s,3H),3.62-3.67(m,1H),3.47-3.51(m,1H),2.65-2.72(m,1h),2.15(s,3H),2.01-2.12(m,1H),1.32-1.36(m,1H),0.62-0.65(m,2H),0.35-0.41(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:517.20[M+H]+.
步骤2：化合物3-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)苯甲酸的合成
将化合物3-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(78mg,0.15mmol)溶于四氢呋喃(4mL)和水(2mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(32mg,0.76mmol)，50℃反应2h后停止，加盐酸调节溶液pH＝1，用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到白色固体70mg，收率94％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.51(t,J＝5.8Hz,1H),7.79-7.88(m,2H),7.50-7.56(m,1H),7.42-7.47(m,1H),7.09-7.13(m,1H),7.05(s,1H),7.02(t,JF-H＝74.9Hz,1H),6.88(d,J＝9.6Hz,1H),4.30-4.38(m,3H),4.04-4.08(m,1H),3.89(d,J＝6.9Hz,2H),3.40-3.50(m,2H),2.56-2.62(m,1H),2.02(s,3H),1.84-1.92(m,1H),1.26-1.32(m,1H),0.54-0.59(m,2H),0.32-0.35(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:503.10[M+H]+.
步骤3：化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(二甲基甲酰胺)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺的合成
将化合物3-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)苯甲酸(71mg,0.14mmol)，二甲胺盐酸盐(67mg,0.82mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(76mg,0.40mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(42mg,0.31mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，0℃条件下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.2mL,1.0mmol)，室温搅拌15h，加水(50mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15/1)，得到白色固体54mg，收率72％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.49(t,J＝5.6Hz,1H),7.33-7.38(m,2H),7.28-7.32(m,1H),7.23-7.27(m,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.05(s,1H),7.03(t,JF-H＝74.9Hz,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,1H),4.31-4.37(m,2H),4.04-4.08(m,1H),3.90(d,J＝6.8Hz,2H),3.41-3.51(m,2H),2.96(s,3H),2.88(s,3H),2.55-2.62(m,1H),2.02(s,3H),1.82-1.91(m,1H),1.23-1.35(m,1H),0.54-0.60(m,2H),0.31-0.35(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:530.30[M+H]+.
实施例38：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N,N-二异丙基吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950000901
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸(92mg,0.18mmol)，N,N-二异丙基胺(89mg,0.88mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(143mg,0.75mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(81mg,0.60mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，室温下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.4mL,2.0mmol)，室温搅拌5h，加水(50mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15/1)，得到白色固体51mg，收率47％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.60(t,J＝5.8Hz,1H),7.82(t,J＝7.6Hz,1H),7.43(d,J＝7.8Hz,1H),7.24-7.30(m,1H),7.12(d,J＝8.3Hz,1H),7.06(s,1H),7.03(t,JF-H＝74.8Hz,1H)，6.89(d,J＝8.9Hz,1H),4.33-4.42(m,3H),4.05-4.09(m,1H),3.90(d,J＝6.8Hz,2H),3.55-3.65(m,2H),3.39-3.52(m,2H),2.56-2.65(m,1H),2.03(s,3H),1.89-1.99(m,1H),1.43(d,J＝5.7Hz,6H),1.24-1.27(m,1H),1.09(d,J＝6.1Hz,6H),0.54-0.60(m,2H),0.30-0.36(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:587.45[M+H]+.
实施例39：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-乙基-N-甲基吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950000911
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸(102mg,0.20mmol)，N-乙基甲基胺(59mg,1.00mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(198mg,1.03mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(46mg,0.34mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，0℃条件下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.17mL,1.00mmol)，室温反应12h，加水洗(15mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40/1)，得到浅黄色固体28mg，收率25％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.77(t,J＝7.6Hz,1H),7.36–7.46(m,2H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),6.90(s,1H),6.86(d,J＝7.2Hz,1H),6.62(t,JF-H＝75.4Hz,1H),4.49–4.67(m,3H),3.91–3.97(m,1H),3.88(d,J＝6.9Hz,2H),3.55–3.63(m,2H),3.30–3.39(m,2H),3.11(s,2H),3.01(s,1H),2.54–2.62(m,1H),2.41–2.49(m,1H),2.14(s,3H),1.26–1.35(m,1H),1.20(t,J＝7.0Hz,3H),0.63–0.70(m,2H),0.35–0.39(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:545.30[M+H]+.
实施例40：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N,N-二正丁基吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950000912
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸(97mg,0.19mmol)，二正丁基胺(57mg,0.44mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(192mg,1.00mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(41mg,0.30mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，0℃条件下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.16mL,0.97mmol)，室温反应12h，加水洗(15mL)，然后二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40/1)，得到白色固体41mg，收率35％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.76(t,J＝7.7Hz,1H),7.40(d,J＝7.1Hz,1H),7.37(d,J＝7.9Hz,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),6.90(s,1H),6.86(d,J＝8.5Hz,1H),6.62(t,JF-H＝75.5Hz,1H),4.54–4.67(m,3H),3.93–3.99(m,1H),3.89(d,J＝6.7Hz,2H),3.55–3.61(m,1H),3.49–3.52(m,2H),3.31–3.39(m,1H),3.25–3.29(m,2H),2.53–2.63(m,1H),2.41–2.49(m,1H),2.15(s,3H),1.63–1.73(m,2H),1.51–1.59(m,2H),1.39–1.47(m,2H),1.26–1.34(m,1H),1.13–1.19(m,2H),0.99(t,J＝7.2Hz,3H),0.80(t,J＝7.3Hz,3H),0.64–0.70(m,2H),0.35–0.40(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:615.35[M+H]+.
实施例41：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-(2-(二甲氨基)乙基)-N-甲基吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950000921
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸(100mg,0.20mmol)，N1,N1,N2-三甲基乙二胺(60mg,0.59mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(191mg,1.00mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(56mg,0.41mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(152mg,1.18mmol)，室温反应4.5h，加水(30mL)搅拌5min，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝24/1)，得到白色固体55mg，收率47％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.71–7.79(m,1H),7.44–7.53(m,1H),7.37–7.40(m,1H),7.10(d,J＝8.1Hz,1H),6.87(s,1H),6.83(d,J＝8.2,Hz,1H),6.60(t,JF-H＝75.6Hz,1H),4.46–4.63(m,2H),3.90–3.94(m,1H),3.86(d,J＝6.9Hz,2H),3.67–3.70(m,1H),3.57(d,J＝10.6Hz,1H),3.48–3.51(m,1H),3.20–3.37(m,2H),3.12(s,1.5H),3.03(s,1.5H),2.52–2.64(m,3H),2.37–2.42(m,1H),2.32(s,3H),2.13(s,3H),2.11(s,3H),1.21–1.28(m,1H),0.62–0.67(m,2H),0.33–0.37(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:588.30[M+H]+.
实施例42：化合物6-(((2R)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-丙酰基吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N,N-二甲基吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950000922
将丙酸(33mg,0.45mmol)，6-(((2R)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N,N-二甲基吡啶酰胺二盐酸盐(70mg,0.12mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(121mg,0.63mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(32mg,0.24mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，0℃条件下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.1mL,0.6mmol)，室温搅拌19h，加水(15mL)，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到白色固体41mg，收率60％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.77(t,J＝7.3Hz,1H),7.52(br.s,1H),7.47(d,J＝7.3Hz,1H),7.37(d,J＝7.3Hz,1H),7.12(d,J＝7.8Hz,1H),6.90(s,1H),6.86(d,J＝7.8Hz,1H),6.62(t,JF-H＝75.4Hz,1H),4.53–4.65(m,3H),3.95–3.99(m,1H),3.88(d,J＝6.6Hz,2H),3.52(t,J＝10.4Hz,1H),3.27–3.38(m,1H),3.14(s,3H),3.06(s,3H),2.52–2.64(m,1H),2.32–2.49(m,3H),1.27–1.33(m,1H),1.17(t,J＝7.0Hz,3H),0.64–0.68(m,2H),0.34–0.40(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:545.20[M+H]+.
实施例43：化合物6-(((2R)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-(2-氟乙酰基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N,N-二甲基吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950000931
将2-氟乙酸(37mg,0.47mmol)，6-(((2R)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N,N-二甲基吡啶酰胺二盐酸盐(90mg,0.16mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(152mg,0.79mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(43mg,0.32mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，0℃条件下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.14mL,0.85mmol)，室温搅拌7h，加水(15mL)，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到白色固体73mg，收率83％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.77(t,J＝7.3Hz,1H),7.57(br.s,1H),7.35–7.45(m,2H),7.13(d,J＝7.8Hz,1H),6.89(s,1H),6.81–6.89(m,1H),6.62(t,JF-H＝75.6Hz,1H),4.91–5.05(m,2H),4.55–4.68(m,3H),3.93–4.02(m,1H),3.88(d,J＝5.5Hz,2H),3.53–3.58(m,1H),3.29–3.40(m,1H),3.14(s,3H),3.04(s,3H),2.56–2.66(m,1H),2.33–2.43(m,1H),1.24–1.36(m,1H),0.60–0.70(m,2H),0.33–0.40(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:549.20[M+H]+.
实施例44：化合物6-(((2R)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-(2,2-二氟乙酰基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N,N-二甲基吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950000932
将2,2-二氟乙酸(36mg,0.38mmol)，6-(((2R)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N,N-二甲基吡啶酰胺二盐酸盐(70mg,0.12mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(118mg,0.62mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(32mg,0.24mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，0℃条件下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.1mL,0.6mmol)，室温搅拌12h，加水(15mL)，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到白色固体46mg，收率65％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.77(t,J＝7.6Hz,1H),7.46(d,J＝6.8Hz,1H),7.34(d,J＝7.7Hz,1H),7.14(d,J＝7.9Hz,1H),6.89(s,1H),6.84(d,J＝7.8Hz,1H),6.62(t,JF-H＝75.6Hz,1H),6.08(t,JF-H＝53.4Hz,1H),4.55–4.68(m,3H),4.24–4.32(m,1H),3.89(d,J＝6.7Hz,2H),3.63(t,J＝11.1Hz,1H),3.32–3.44(m,1H),3.15(s,3H),3.04(s,3H),2.60–2.69(m,1H),2.35–2.43(m,1H),1.27–1.39(m,1H),0.64–0.69(m,2H),0.36–0.40(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:567.30[M+H]+.
实施例45：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-羟基苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N,N-二甲基吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950000941
步骤1：化合物(R)-1-叔丁基2-甲基4-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡咯-1,2(2H,5H)-二羧酸酯的合成
将化合物(R)-1-叔丁基2-甲基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡咯-1,2(2H,5H)-二羧酸酯(5.6g,16.0mmol)，2-(苄氧基)-1-(二氟甲氧基)-4-碘苯(861-1-2)(4.79g,12.7mmol)，磷酸钾(8.1g,38.0mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(478mg,0.65mmol)混合在干燥的1,4-二氧六环(60mL)溶液中，氮气保护下100℃反应4h，将反应液抽滤，滤液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，有机相合用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)，得到淡红色液体3.6g，收率59％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.37–7.44(m,5H),7.18–7.20(m,1H),7.04(s,1H),6.95–7.01(m,1H),6.60(t,JF-H＝75.0Hz,1H),6.00–6.03(m,1H),5.12–5.22(m,1H),5.16(d,J＝9.1Hz,2H),4.54–4.67(m,2H),3.78(s,3H),1.48–1.55(m,9H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:498.20[M+Na]+.
步骤2：化合物(2R)-1-叔丁基2-甲基4-(4-(二氟甲氧基)-3-(羟基)苯基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯的合成
将化合物(R)-1-叔丁基2-甲基4-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡咯-1,2(2H,5H)-二羧酸酯(1.48g,3.1mmol)溶于甲醇(30mL)，加入Pd/C(1.0g,10％)，通入氢气室温反应24h，过滤除去催化剂，滤液浓缩得到黄色液体860mg，收率71％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.93(s,1H),7.04(d,J＝8.2Hz,1H),6.99(t,JF-H＝75.2Hz,1H),6.85(d,J＝1.8Hz,1H),6.72(d,J＝8.3Hz,1H),4.26-4.30(m,1H),3.84-3.88(m,1H),3.69(s,2H),3.66(s,1H),3.11-3.19(m,2H),2.58-2.65(m,1H),1.77-1.88(m,1H),1.49(m,3H),1.39(m,6H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:410.15[M+Na]+.
步骤3：化合物(2R)-4-(4-(二氟甲氧基)-3-(羟基)苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成
将化合物(2R)-1-叔丁基2-甲基4-(4-(二氟甲氧基)-3-(羟基)苯基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(860mg,2.2mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)溶液中，加入4mol/L HCl的乙酸乙酯溶液(3mL)，室温搅拌1h，除去溶剂，得到白色固体623mg，收率97％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.02(s,1H),7.08(d,J＝8.2Hz,1H),7.00(t,JF-H＝75.1Hz,1H),6.92(d,J＝1.8Hz,1H),6.79(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),4.49-4.54(m,1H),3.79(s,3H),3.61-3.66(m,1H),3.42-3.51(m,1H),3.11-3.17(m,1H),2.64-2.70(m,1H),1.99-2.10(m,1H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:288.10[M+H-HCl]+.
步骤4：化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(乙酰氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸甲酯的合成
将化合物(2R)-4-(4-(二氟甲氧基)-3-(羟基)苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐(269mg,0.93mmol)溶解在二氯甲烷(6mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.6mL,4.0mmol)，冰浴中加入乙酰氯(0.3mL,4.0mmol)，室温搅拌19h后停止反应，加入水(15mL)，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)，得到浅黄色液体263mg，收率75％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:372.20[M+H]+.
步骤5：化合物(2R)-1-乙酰基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-(羟基)苯基)吡咯烷-2-甲酸的合成
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(乙酰氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(263mg,0.71mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和水(4mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(172mg,3.1mmol)，50℃反应2h后停止，加浓盐酸调节溶液pH＝1，用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到淡黄色固体213mg，收率95％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.89(s,1H),7.06(d,J＝8.2Hz,1H),6.99(t,JF-H＝75.1Hz,1H),6.85-6.88(m,1H),6.74-6.76(m,1H),4.19-4.24(m,1H),4.01-4.06(m,1H),3.27-3.42(m,2H),2.59-2.67(m,1H),2.00(s,3H),1.75-1.83(m,1H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:316.10[M+H]+.
步骤6：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-羟基苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N,N-二甲基吡啶酰胺的合成
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-羟基苯基)吡咯烷-2-甲酸(72mg,0.23mmol)，6-(氨基甲基)-N,N-二甲基吡啶酰胺二盐酸盐(94mg,0.52mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(88mg,0.46mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(61mg,0.45mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，0℃条件下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.3mL,2.0mmol)，室温搅拌4h，加水洗(50mL)，然后二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到白色固体23mg，收率21％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.88(s,1H),8.61(t,J＝5.9Hz,1H),7.86(t,J＝7.7Hz,1H),7.46(d,J＝7.9Hz,1H),7.32-7.40(m,1H),7.03-7.07(m,1H),6.99(t,JF-H＝75.1Hz,1H),6.86-6.89(m,1H),6.72-6.77(m,1H),4.32-4.50(m,3H),4.02-4.05(m,1H),3.38-3.46(m,2H),2.96-2.98(m,3H),2.88-2.89(m,3H),2.51-2.62(m,1H),2.02(s,3H),1.82-1.87(m,1H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:477.25[M+H]+.
实施例46：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3,4-双(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N,N-二甲基吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950000951
步骤1：化合物2-(二氟甲氧基)-5-碘苯酚的合成
将化合物2-(环丙基甲氧基)-1-(二氟甲氧基)-4-碘苯(5.0g,14.71mmol)溶于乙腈(25mL)和浓盐酸(10mL)的混合溶剂中，80℃反应6h后停止，减压浓缩，加水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得到浅黄色液体3.23g，产率76％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.39(d,J＝2.0Hz,1H),7.23(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.87(d,J＝8.5Hz,1H),6.53(t,JF-H＝73.2Hz,1H),5.72(br.s,1H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:285.90[M].
步骤2：化合物1,2-双(二氟甲氧基)-4-碘苯的合成
将化合物2-(二氟甲氧基)-5-碘苯酚(770mg,2.69mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入二氟氯乙酸钠(733mg,4.81mmol)和碳酸铯(1.6g,4.90mmol)，120℃反应4h后停止，加水(25mL)，用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到浅黄色液体831mg，产率91％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.61(s,1H),7.58(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.03(d,J＝8.5Hz,1H),6.53(t,JF-H＝73.1Hz,1H),6.52(t,JF-H＝73.1Hz,1H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:335.90[M].
步骤3：化合物(R)-1-叔丁基2-甲基4-(3,4-双(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡咯-1,2(2H,5H)-二羧酸酯的合成
将(R)-1-叔丁基2-甲基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡咯-1,2(2H,5H)-二羧酸酯(800mg,2.27mmol)，1,2-双(二氟甲氧基)-4-碘苯(868-1)(790mg,2.35mmol)，磷酸钾(2.0g,9.4mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(35mg,0.05mmol)混合在干燥的1,4-二氧六环(10mL)溶液中，氮气保护下100℃反应2.5h，将反应液抽滤，滤液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相合用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝6/1)，得到765mg褐色液体，产率77％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.25–7.31(m,3H),6.56(t,JF-H＝73.4Hz,1H),6.55(t,JF-H＝73.4Hz,1H),6.07-6.12(m,1H),5.14-5.23(m,1H),4.49-4.68(m,2H),3.78-3.79(m,3H),1.48–1.54(m,9H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:458.05[M+Na]+.
步骤4：化合物(2R)-1-叔丁基2-甲基4-(3,4-双(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯的合成
将化合物(R)-1-叔丁基2-甲基4-(3,4-双(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡咯-1,2(2H,5H)-二羧酸酯(755mg,1.74mmol)溶于甲醇(6mL)，加入Pd/C(76mg,10％)，通入氢气室温反应19h，将反应液抽滤，滤液浓缩，进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)，得到无色液体653mg，产率86％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.24(d,J＝8.3Hz,1H),7.12-7.16(m,2H),6.54(t,JF-H＝73.5Hz,1H),6.52(t,JF-H＝73.5Hz,1H),4.34-4.44(m,1H),3.96-4.10(m,1H),3.78–3.79(m,3H),3.34-3.46(m,2H),2.67-2.73(m,1H),2.01-2.09(m,1H),1.45–1.49(m,9H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:460.20[M+Na]+.
步骤5：化合物(2R)-4-(3,4-双(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成
将化合物(2R)-1-叔丁基2-甲基4-(3,4-双(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(650mg,1.49mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)溶液中，加入4mol/L HCl的乙酸乙酯溶液(6mL)，室温搅拌1.5h，除去溶剂，得到浅黄色液体552mg，收率98％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.28-7.34(m,3H),6.86(t,JF-H＝73.6Hz,1H),4.62–4.64(m,1H),3.90(s,3H),3.81-3.87(m,1H),3.69-3.77(m,1H),3.37(d,J＝11.0Hz,1H),2.85-2.92(m,1H),2.20-2.29(m,1H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:338.15[M+H-HCl]+.
步骤6：化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3,4-双(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯的合成
将化合物(2R)-4-(3,4-双(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐(550mg,1.48mmol)溶解在二氯甲烷(8mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.95mL,5.70mmol)，0℃条件下加入乙酰氯(0.35mL,4.90mmol)，室温搅拌4h后停止反应，加水(20mL)搅拌，二氯甲烷萃取(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/4)，得到浅黄色液体586mg，产率95％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.24-7.314(m,3H),6.85(t,JF-H＝73.7Hz,1H),6.81(t,JF-H＝73.7Hz,1H),4.46–4.51(m,1H),4.09-4.15(m,1H),3.76(s,3H),3.62(t,J＝8.2Hz,1H),3.57-3.61(m,1H),2.72-2.77(m,1H),2.14(s,3H),2.01-2.07(m,1H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:380.10[M+H]+.
步骤7：化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3,4-双(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸的合成
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3,4-双(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(530mg,1.40mmol)溶于四氢呋喃(8mL)和水(5mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(203mg,4.8mmol)，50℃反应2h后停止，加盐酸调节溶液pH＝6，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到白色固体552mg，收率92％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.25–7.31(m,3H),6.85(t,JF-H＝73.7Hz,1H),6.81(t,JF-H＝73.7Hz,1H),4.44–4.49(m,1H),4.11-4.15(m,1H),3.54–3.64(m,2H),3.54-3.60(m,1H),2.74-2.81(m,1H),2.14(s,3H),2.00-2.08(m,1H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:366.15[M+H]+.
步骤8：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3,4-双(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸乙酯的合成
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3,4-双(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(500mg,1.37mmol)，6-(氨基甲基)吡啶甲酸乙酯盐酸盐(415mg,1.64mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(1.3g,6.80mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(280mg,2.06mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，0℃条件下滴加N,N-二异丙基乙胺(1.4mL,8.5mmol)，室温反应16h，加水洗(10mL×3)有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40/1)，得到浅黄色固体482mg，收率66％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.02(d,J＝7.6Hz,1H),7.83(t,J＝7.8Hz,1H),7.55(d,J＝7.8Hz,1H),7.48(br.s,1H),7.14–7.24(m,3H),6.55(t,JF-H＝73.5Hz,1H),6.52(t,JF-H＝73.5Hz,1H),4.61–4.76(m,3H),4.47(q＝7.1Hz,2H),3.99–4.04(m,1H),3.62(t,J＝10.6Hz,1H),3.38–3.45(m,1H),2.61–2.68(m,1H),2.42–2.50(m,1H),2.18(s,3H),1.44(t,J＝7.1Hz,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:528.15[M+H]+.
步骤9：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3,4-双(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸的合成
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3,4-双(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸乙酯(470mg,0.39mmol)溶于四氢呋喃(8mL)和水(5mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(183mg,4.36mmol)，50℃反应2h后停止，加稀盐酸调节溶液pH＝6，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到白色固体426mg，收率95％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.06(d,J＝7.5Hz,1H),7.99(t,J＝7.7Hz,1H),7.75(d,J＝7.7Hz,1H),7.26–7.32(m,3H),6.85(t,JF-H＝73.8Hz,1H),6.81(t,JF-H＝73.8Hz,1H),4.53–4.73(m,3H),4.11–4.17(m,1H),3.66(t,J＝10.9Hz,1H),3.55–3.60(m,1H),2.70–2.76(m,1H),2.16(s,3H),2.06–2.15(m,1H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:500.10[M+H]+.
步骤10：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3,4-双(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N,N-二甲基吡啶酰胺的合成
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3,4-双(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸(80mg,0.16mmol)，二甲胺盐酸盐(66mg,0.81mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(151mg,0.79mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(43mg,0.32mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，0℃条件下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.27mL,1.60mmol)，室温反应10h，加水洗(15mL)，然后二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到白色固体52mg，收率61％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.77(t,J＝7.7Hz,1H),7.56(br.s,1H),7.47(d,J＝7.5Hz,1H),7.38(d,J＝7.8Hz,1H),7.13–7.25(m,3H),6.56(t,JF-H＝73.5Hz,1H),6.53(t,JF-H＝73.5Hz,1H),4.51–4.67(m,3H),3.99(dd,J＝9.9,7.6Hz,1H),3.58(t,J＝10.6Hz,1H),3.34–3.43(m,1H),3.14(s,3H),3.06(s,3H),2.58–2.65(m,1H),2.42–2.50(m,1H),2.15(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):171.3,169.8,168.8,156.0,153.9,142.4,141.3,138.51,137.7,125.3,122.6,122.2,121.6,118.3,115.7,113.1,59.9,54.7,44.7,43.3,39.0,35.6,35.5,22.6.
MS(ESI,pos.ion)m/z:527.15[M+H]+.
实施例47：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环戊氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N,N-二甲基吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950000981
步骤1：化合物(2R)-1-叔丁基2-甲基4-(3-(环戊氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯的合成
将化合物(2R)-1-叔丁基2-甲基4-(4-(二氟甲氧基)-3-羟基苯基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(487mg,1.25mmol)，碳酸钾(364mg,2.63mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，室温下向此溶液中加入环戊基溴(303mg,2.03mmol)，70℃下反应5h，加水洗(50mL)，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到淡黄色液体273mg，收率47％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.09(d,J＝8.2Hz,1H),7.04(s,1H),6.94(t,JF-H＝74.8Hz,1H),6.84(d,J＝8.3Hz,1H),4.91-4.94(m,1H),4.27-4.31(m,1H),3.86-3.93(m,1H),3.69(s,2H),3.66(s,1H),3.37-3.45(m,1H),3.18-3.267(m,1H),2.60-2.68(m,1H),1.85-1.93(m,3H),1.66-1.76(m,4H),1.55-1.61(m,2H),1.35-1.40(m,9H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:478.30[M+Na]+.
步骤2：化合物(2R)-4-(3-(环戊氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成
将化合物(2R)-1-叔丁基2-甲基4-(3-(环戊氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(412mg,0.88mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)溶液中，加入4mol/L HCl的乙酸乙酯溶液(3mL)，室温搅拌1h，除去溶剂，得到无色液体269mg，收率76％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:356.20[M+H-HCl]+.
步骤3：化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环戊氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯的合成
将化合物(2R)-4-(3-(环戊氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐(269mg,0.76mmol)溶解在二氯甲烷(6mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.5mL,3.0mmol)，0℃条件下滴加乙酰氯(0.2mL,3.0mmol)，室温搅拌4h后停止反应，加入50mL水洗，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)，得到浅黄色液体213mg，收率70％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.11(d,J＝8.3Hz,1H),7.04-7.08(m,1H),6.94(t,JF-H＝74.8Hz,1H),6.87(d,J＝8.3,1.7Hz,1H),4.91-4.94(m,1H),4.29-4.34(m,1H),4.06-4.09(m,1H),3.63(s,3H),3.41-3.49(m,2H),2.61-2.68(m,1H),2.01(s,3H),1.83-1.91(m,3H),1.68-1.77(m,4H),1.54-1.62(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:398.25[M+H]+.
步骤4：化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环戊氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸的合成
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环戊氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(213mg,0.54mmol)溶于四氢呋喃(6mL)和水(3mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(113mg,2.69mmol)，50℃反应2h后停止，加盐酸调节溶液pH＝1，用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到淡黄色液体197mg，收率96％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.11(d,J＝8.3Hz,1H),7.04-7.08(m,1H),6.95(t,JF-H＝74.8Hz,1H),6.87(d,J＝8.3,1.7Hz,1H),4.91-4.94(m,1H),4.21-4.25(m,1H),4.03-4.10(m,1H),3.40-3.49(m,2H),2.63-2.69(m,1H),2.01(s,3H),1.82-1.95(m,3H),1.67-1.78(m,4H),1.53-1.63(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:384.10[M+H]+.
步骤5：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环戊氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸乙酯的合成
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环戊氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(197mg,0.51mmol)，6-(氨基甲基)吡啶甲酸乙酯盐酸盐(164mg,0.76mmol)，1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(213mg,1.11mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(106mg,0.78mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，室温下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.6mL,4.0mmol)，室温搅拌7h，加水洗(50mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到淡黄色固体231mg，收率82％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.65-8.68(m,1H),7.90-7.98(m,2H),7.67(d,J＝7.3Hz,1H),7.11(d,J＝8.3Hz,1H),7.04-7.06(m,1H),6.95(t,JF-H＝74.8Hz,1H),6.87-6.89(m,1H),4.85-4.90(m,1H),4.29-4.52(m,5H),4.04-4.10(m,1H),3.44-3.56(m,2H),2.60-2.67(m,1H),2.04(s,3H),1.85-1.94(m,3H),1.66-1.78(m,4H),1.52-1.62(m,2H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H)
MS(ESI,pos.ion)m/z:546.30[M+H]+.
步骤6：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环戊氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸的合成
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环戊氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸乙酯(231mg,0.42mmol)溶于四氢呋喃(6mL)和水(4mL)的混合溶剂中，再加入一水合氢氧化锂(96mg,1.71mmol)，50℃反应2h后停止，加盐酸调节溶液pH＝1，用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到淡黄色固体215mg，收率98％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.67(t,J＝6.0Hz,1H),7.90-7.96(m,2H),7.65(d,J＝7.3Hz,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.08-7.24(m,1H),6.95(t,JF-H＝74.8Hz,1H),6.87-6.90(m,1H),4.88-4.92(m,1H),4.35-4.53(m,3H),4.08-4.10(m,1H),3.43-3.52(m,2H),2.60-2.67(m,1H),2.04(s,3H),1.85-1.94(m,3H),1.67-1.77(m,4H),1.54-1.63(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:518.25[M+H]+.
步骤7：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环戊氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N,N-二甲基吡啶酰胺的合成
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环戊氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸(76mg,0.15mmol)，二甲胺盐酸盐(45mg,1.0mmol)，1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(86mg,0.45mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(43mg,0.31mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，室温下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.3mL,2.0mmol)，室温搅拌20h，加水洗(50mL)，然后二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15/1)，得到白色固体37mg，收率46％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.56-8.86(m,1H),7.80-7.92(m,1H),7.47(d,J＝7.5Hz,1H),7.32-7.41(m,1H),7.01-7.15(m,2H),6.95(t,JF-H＝74.8Hz,1H),6.82-6.91(m,1H),4.84-4.97(m,1H),4.30-4.52(m,3H),4.02-4.26(m,1H),3.39-3.57(m,2H),2.98(s,3H),2.91(s,3H),2.56-2.71(m,1H),2.04(s,3H),1.83-1.94(m,3H),1.67-1.77(m,4H),1.54-1.63(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:545.30[M+H]+.
实施例48：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-(乙氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N,N-二甲基吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950001001
步骤1：化合物(2R)-1-叔丁基2-甲基4-(4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯的合成
将化合物(2R)-1-叔丁基2-甲基4-(4-(二氟甲氧基)-3-羟基苯基)吡咯-1,2-二羧酸酯(489mg,1.26mmol)，碳酸钾(364mg,2.63mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，室温下向此溶液中加入碘乙烷(0.2mL,3.0mmol)，70℃下反应3h，加水洗(50mL)，然后乙酸乙酯萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到淡黄色液体323mg，收率62％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.10(d,J＝8.2Hz,1H),7.06(s,1H),7.01(t,JF-H＝74.9Hz,1H),6.86(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),4.26-4.32(m,1H),4.10(q,J＝7.0Hz,2H),3.85-3.95(m,1H),3.65-3.72(m,3H),3.39-3.47(m,1H),3.16-3.26(m,1H),2.58-2.69(m,1H),1.88-2.00(m,1H),1.39-1.40(m,3H),1.33-1.35(m,9H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:438.20[M+Na]+.
步骤2：化合物(2R)-4-(4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成
将化合物(2R)-1-叔丁基2-甲基4-(4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(323mg,0.58mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)溶液中，加入4mol/L HCl的乙酸乙酯溶液(3mL)，室温搅拌1h，除去溶剂，得到淡黄色液体175mg，收率94％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:316.10[M+H-HCl]+.
步骤3：化合物(2R)-1-乙酰基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成
将化合物(2R)-4-(4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐(175mg,0.56mmol)溶解在二氯甲烷(6mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.3mL,2.0mmol)，0℃条件下滴加乙酰氯(0.1mL,1.0mmol)，室温搅拌16h后停止反应，加入水(50mL)有机相，水相用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)，得到浅黄色液体166mg，收率84％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:358.10[M+H]+.
步骤4：化合物(2R)-1-乙酰基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基)吡咯烷-2-羧酸的合成
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐(166mg,0.46mmol)溶于四氢呋喃(6mL)和水(3mL)的混合溶剂中，再加入一水合氢氧化锂(113mg,2.69mmol)，50℃反应2h后停止，加盐酸调节溶液pH＝1，再用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到淡黄色液体149mg，收率93％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:344.20[M+H]+.
步骤5：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-(乙氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N,N-二甲基吡啶酰胺的合成
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-(乙氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(67mg,0.20mmol)，6-(氨基甲基)-N,N-二甲基吡啶酰胺二盐酸盐(96mg,0.54mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(88mg,0.46mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(56mg,0.41mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，室温下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.3mL,2.0mmol)，室温搅拌16h，加水洗(50mL)，然后二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到白色固体56mg，收率57％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.61-8.83(m,1H),7.81-7.92(m,1H),7.31-7.52(m,2H),7.04-7.16(m,2H),7.01(t,JF-H＝74.8Hz,1H),6.89(d,J＝7.9Hz,1H),4.29-4.56(m,3H),3.99-4.21(m,3H),3.39-3.56(m,2H),2.97(s,3H),2.90(s,3H),2.54-2.69(m,1H),2.03(s,3H),1.81-1.90(m,1H),1.28-1.38(m,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:505.20[M+H]+.
实施例49：化合物6-((2R-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N,N-二甲基-d6-吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950001011
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸(90mg,0.18mmol)，N,N-二甲基-d6-胺盐酸盐(77mg,0.88mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(173mg,0.9mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(48mg,0.35mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，0℃条件下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.15mL,0.91mmol)，室温反应12h，加水(15mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝25/1)，得到白色固体68mg，收率70％。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ(ppm):7.93(t,J＝7.7Hz,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.46(d,J＝7.3Hz,1H),7.12(d,J＝7.9Hz,1H),7.09(s,1H),6.94(d,J＝7.9Hz,1H),6.75(t,JF-H＝75.7Hz,1H),4.49–4.65(m,3H),4.10–4.13(m,1H),3.94(d,J＝6.7Hz,2H),3.66(t,J＝10.5Hz,1H),3.48–3.56(m,1H),2.68–2.72(m,1H),2.16(s,3H),2.05–2.21(m,1H),1.32–1.39(m,1H),0.63–0.67(m,2H),0.37–0.41(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:537.25[M+H]+.
实施例50：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基-(1,1-二氘代)甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N,N-二甲基-d6-吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950001021
步骤1：化合物(2R)-1-叔丁基2-甲基4-(3-(环丙基-(1,1-二氘代)甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯的合成
将(2R)-1-叔丁基2-甲基4-(4-(二氟甲氧基)-3-羟基苯基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(630mg,1.63mmol)，1,1-二氘代环丙基甲醇(247mg,3.33mmol)，三苯基膦(1.08g,14.12mmol)溶解在干燥的四氢呋喃(10mL)溶液中，冰浴条件下缓慢加入偶氮二甲酸二异丙酯(247mg,3.33mmol)，室温反应4h，加入水(20mL)，再用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，有机相合用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，减压浓缩，经硅胶柱层析色谱分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)，得到无色液体653mg，收率90％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.12(d,J＝7.9Hz,1H),6.80–6.83(m,2H),6.61(t,JF-H＝73.6Hz,1H),4.94–5.00(m,1H),4.32–4.42(m,1H),3.94–4.08(m,1H),3.78–3.79(m,3H),3.40–3.47(m,1H),3.29–3.38(m,1H),2.62–2.70(m,1H),1.98–2.09(m,1H),1.45–1.48(m,9H),0.64–0.68(m,2H),0.36–0.39(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:466.10[M+Na]+.
步骤2：化合物(2R)-4-(3-(环丙基-(1,1-二氘代)甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成
将化合物(2R)-1-叔丁基2-甲基4-(3-(环丙基-(1,1-二氘代)甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(400mg,0.9mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)溶液中，加入4mol/L HCl的乙酸乙酯溶液(10mL)，室温反应3h，除去溶剂，得到浅黄色粘稠固体314mg，收率92％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.14(d,J＝8.2Hz,1H),7.07(d,J＝2.0Hz,1H),6.92(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),6.76(t,JF-H＝75.5Hz,1H),4.60–4.64(m,1H),3.90(s,3H),3.76–3.83(m,1H),3.63–3.71(m,1H),3.32–3.39(m,1H),2.82–2.89(m,1H),2.20–2.29(m,1H),1.26–1.34(m,1H),0.62–0.68(m,2H),0.37–0.41(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:344.10[M+H-HCl]+.
步骤3：化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基-(1,1-二氘代)甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯的合成
将化合物(2R)-4-(3-(环丙基-(1,1-二氘代)甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐(343mg,0.91mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.0mL,6.1mmol)，0℃条件下加入乙酰氯(0.3mL,4.0mmol)，室温搅拌16h后停止反应，加水溶液洗有机相(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到无色液体222mg，产率63％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.15(d,J＝8.7Hz,1H),6.80–6.84(m,2H),6.63(t,JF-H＝73.6Hz,1H),4.48–4.52(m,1H),3.93–3.98(m,1H),3.79(s,3H),3.63(t,J＝10.5Hz,1H),3.38–3.47(m,2H),2.64–2.71(m,1H),2.13(s,3H),2.02–2.07(m,1H),1.27–1.33(m,1H),0.65–0.70(m,2H),0.36–0.40(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:386.50[M+H]+.
步骤4：化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基-(1,1-二氘代)甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸的合成
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基-(1,1-二氘代)甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(217mg,0.56mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和水(5mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(121mg,2.88mmol)，50℃反应1h后停止，加稀盐酸调节溶液pH＝1，用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到浅黄色液体208mg，收率99％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.11(d,J＝8.2Hz,1H),7.05(d,J＝1.9Hz,1H),6.90–6.93(m,1H),6.74(t,JF-H＝74.9Hz,1H),4.43–4.47(m,1H),4.08–4.15(m,1H),3.49–3.56(m,1H),3.56–3.64(m,1H),2.72–2.78(m,1H),2.14(s,3H),2.00–2.08(m,1H),1.28–1.346(m,1H),0.62–0.67(m,2H),0.37–0.41(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:372.10[M+H]+.
步骤5：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基-(1,1-二氘代)甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸乙酯的合成
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基-(1,1-二氘代)甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(205mg,0.55mmol)，6-(氨基甲基)吡啶甲酸乙酯盐酸盐(267mg,1.09mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(523mg,2.73mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(158mg,1.16mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冷却至0℃后，加入N,N-二异丙基乙胺(0.7mL,4.0mmol)，室温反应17h，加水(15mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩，进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40/1)，得到白色粘稠固体267mg，产率90％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.02(d,J＝7.5Hz,1H),7.84(t,J＝7.8Hz,1H),7.56(d,J＝7.8Hz,1H),7.11(d,J＝8.1Hz,1H),6.89(s,1H),6.86(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),6.62(t,JF-H＝75.7Hz,1H),4.59–4.77(m,3H),4.47(q,J＝7.1Hz,2H),3.95–3.99(m,1H),3.62(t,J＝10.6Hz,1H),3.29–3.41(m,1H),2.58–2.65(m,1H),2.39–2.48(m,1H),2.16(s,3H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H),1.25–1.31(m,1H),0.64–0.68(m,2H),0.35–0.39(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:534.70[M+H]+.
步骤6：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基-(1,1-二氘)甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸的合成
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基-(1,1-二氘代)甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸乙酯(267mg,0.5mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和水(5mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(101mg,2.5mmol)，50℃反应1h后停止，加稀盐酸调节溶液pH＝6，用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到242mg浅黄色固体，产率95％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:506.70[M+H]+.
步骤7：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基-(1,1-二氘代)甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺基)甲基)-N,N-二甲基-d6-吡啶酰胺的合成
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基-(1,1-二氘)甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸(94mg,0.18mmol)，N,N-二甲基-d6-胺盐酸盐(77mg,0.88mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(173mg,0.91mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(48mg,0.35mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃后，加入N,N-二异丙基乙胺(0.15mL,0.91mmol)，室温反应18h，加水(15mL)，二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩，进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝25/1)，得到白色固体42mg，产率42％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.90–7.95(m,1H),7.60(d,J＝7.5Hz,1H),7.45(d,J＝7.1Hz,1H),7.05–7.12(m,2H),6.90(s,1H),6.75(t,JF-H＝75.6Hz,1H),4.48–4.65(m,3H),4.07–4.15(m,1H),3.63–3.69(m,1H),3.47–3.57(m,1H),2.65–2.74(m,1H),2.16(s,3H),2.01–2.13(m,1H),1.24–1.37(m,1H),0.60–0.68(m,2H),0.34–0.42(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:539.30[M+H]+.
实施例51：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-环丙基吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950001041
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸(102mg,0.2mmol)，环丙胺(43mg,0.6mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(192mg,1.0mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(45mg,0.33mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，0℃条件下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.15mL,0.9mmol)，室温反应12h，加水洗(15mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到白色固体59mg，收率52％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.96(br.s,1H),8.77(br.s,1H),8.14(d,J＝7.5Hz,1H),7.83(t,J＝7.7Hz,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),6.94(s,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.63(t,JF-H＝75.6Hz,1H),4.85(t,J＝8.0Hz,1H),4.56–4.71(m,2H),3.94–4.00(m,1H),3.90(d,J＝6.7Hz,2H),3.42–3.47(m,1H),3.29–3.38(m,1H),2.99–3.06(m,1H),2.82–2.90(m,1H),2.47–2.54(m,1H),2.21(s,3H),1.23–1.37(m,3H),0.80–0.92(m,2H),0.62–0.70(m,2H),0.33–0.40(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:543.20[M+H]+.
实施例52：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-环丙基-N-甲基吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950001051
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸(80mg,0.16mmol)，N-甲基环丙胺(35mg,0.33mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(154mg,0.8mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(33mg,0.24mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，0℃条件下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.15mL,0.91mmol)，室温反应5h，加水洗(15mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到白色固体71mg，收率63％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.77(t,J＝7.4Hz,1H),7.54(br.s,1H),7.42–7.44(m,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.12(d,J＝7.9Hz,1H),6.90(s,1H),6.86(d,J＝7.6Hz,1H),6.62(t,JF-H＝75.6Hz,1H),4.49–4.67(m,3H),3.93–3.97(m,1H),3.88(d,J＝6.8Hz,2H),3.56(t,J＝10.6Hz,1H),3.27–3.38(m,1H),3.15(s,3H),2.97–3.07(m,1H),2.43–2.62(m,2H),2.14(s,3H),1.24–1.37(m,1H),0.62–0.71(m,2H),0.47–0.55(m,2H),0.31–0.42(m,4H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:557.20[M+H]+.
实施例53：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-环己基-N-甲基吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950001052
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸(102mg,0.20mmol)，N-甲基环己胺(46mg,0.41mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(196mg,1.02mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(43mg,0.32mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，0℃条件下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.17mL,1.00mmol)，室温反应12h，加水洗(15mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40/1)，得到白色固体39mg，收率32％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.73–7.79(m,1H),7.35–7.44(m,2H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),6.90(s,1H),6.86(d,J＝7.0Hz,1H),6.62(t,JF-H＝75.5Hz,1H),4.48–4.67(m,3H),3.90–3.98(m,1H),3.88(d,J＝6.2Hz,2H),3.53–3.61(m,1H),3.35–3.45(m,2H),3.01(s,2H),2.83(s,1H),2.51–2.62(m,1H),2.39–2.50(m,1H),2.14(s,3H),1.69–1.83(m,4H),1.44–1.60(m,4H),1.26–1.34(m,1H),1.02–1.19(m,2H),0.63–0.70(m,2H),0.34–0.39(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:599.20[M+H]+.
实施例54：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-甲基吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950001061
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸(102mg,0.21mmol)，1-(5-氟吡啶-2-基)-N-甲基甲胺(57mg,0.41mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(192mg,1.00mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(40mg,0.29mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，0℃条件下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.17mL,1.0mmol)，室温反应12h，加水洗(15mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到白色固体47mg，收率37％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.38–8.42(m,1H),7.72–7.80(m,1H),7.34–7.54(m,4H),7.10(d,J＝7.7Hz,1H),6.88(s,1H),6.84(d,J＝7.5Hz,1H),6.60(t,JF-H＝75.5Hz,1H),4.77–4.85(m,2H),4.47–4.61(m,3H),3.84–3.94(m,1H),3.86(d,J＝6.9Hz,2H),3.46–3.56(m,1H),3.26–3.36(m,1H),3.10(s,3H),2.40–2.56(m,2H),2.11(s,3H),1.24–1.34(m,1H),0.61–0.66(m,2H),0.31–0.37(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:626.20[M+H]+.
实施例55：化合物(2R)-1-乙酰基-N-(3-(环己基(甲基)氨甲酰基)苯甲基)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0003044389950001062
将化合物3-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)苯甲酸(97mg,0.19mmol)，N-甲基环己基胺(76mg,0.67mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(103mg,0.53mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(69mg,0.50mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，冷却至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(0.3mL,2.0mmol)，室温搅拌17h，加水洗(50mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到白色固体63mg，收率54％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.31-7.38(m,2H),7.16-7.26(m,2H),7.09-7.13(m,1H),7.05(d,J＝1.6Hz,1H),7.03(t,JF-H＝74.9Hz,1H),6.87(d,J＝9.8Hz,1H),4.30-4.35(m,3H),4.04-4.08(m,1H),3.90(d,J＝6.9Hz,2H),3.37-3.51(m,2H),3.15-3.28(m,1H),2.70-2.82(m,3H),2.55-2.62(m,1H),2.01(s,3H),1.84-1.97(m,1H),1.40-1.61(m,6H),1.22-1.28(m,3H),0.80-0.87(m,2H),0.52-0.62(m,2H),0.30-0.37(m,2H).
实施例56：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950001071
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸(100mg,0.20mmol)，N-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺(93mg,0.81mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(192mg,1.00mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(54mg,0.40mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(0.17mL,1.00mmol)，室温反应12h，加水洗(15mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到74mg白色固体，产率62％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.91–7.94(m,1H),7.57–7.63(m,1H),7.41–7.45(m,1H),7.12(d,J＝8.2Hz,1H),7.09(s,1H),6.92–6.94(m,1H),6.56–6.92(m,1H),4.45–4.59(m,3H),4.09–4.13(m,1H),3.98–4.05(m,1H),3.93(d,J＝6.7Hz,2H),3.69–3.79(m,1H),3.66(t,J＝10.5Hz,1H),3.48–3.56(m,2H),3.20–3.26(m,1H),3.01(s,1.5H),2.84(s,1.5H),2.65–2.74(m,1H),2.15(s,3H),2.05–2.13(m,1H),1.82–2.01(m,3H),1.60–1.76(m,2H),1.26–1.34(m,1H),0.62–0.66(m,2H),0.37–0.40(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:601.30[M+H]+.
实施例57：化合物(2R)-1-乙酰基-N-((6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0003044389950001072
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸(102mg,0.20mmol)，氮杂环丁烷(96mg,1.68mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(156mg,0.81mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(87mg,0.64mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，冷却至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(0.3mL,2.0mmol)，室温搅拌18h，加水(15mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15/1)，得到淡黄色固体5mg，收率5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.89(t,J＝7.7Hz,1H),7.75-7.80(m,1H),7.52(d,J＝7.7Hz,1H),7.13(d,J＝8.1Hz,1H),7.06(s,1H),7.03(t,JF-H＝74.9Hz,1H),6.88(d,J＝9.2Hz,1H),4.57-4.61(m,2H),4.35-4.45(m,3H),4.03-4.07(m,3H),3.90(d,J＝6.8Hz,2H),3.43-3.52(m,2H),2.21-2.28(m,2H),2.03(s,3H),1.91-1.99(m,2H),1.28-1.31(m,1H),0.53-0.59(m,2H),0.30-0.34(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:543.20[M+H]+.
实施例58：化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-((6-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0003044389950001081
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸(94mg,0.18mmol)，四氢吡咯(69mg,0.97mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(86mg,0.45mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(52mg,0.38mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，冷却至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(0.2mL,1.0mmol)，室温搅拌7h，加水(15mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15/1)，得到白色固体48mg，收率46％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.59(t,J＝6.0Hz,1H),7.84-7.90(m,1H),7.48-7.55(m,2H),7.12-7.14(m,1H),7.06(s,1H),7.03(t,JF-H＝74.9Hz,1H),6.88(d,J＝9.5Hz,1H),4.41-4.53(m,1H),4.33-4.39(m,2H),4.06-4.09(m,1H),3.90(d,J＝6.9Hz,2H),3.51-3.59(m,2H),3.39-3.49(m,4H),2.58-2.63(m,1H),2.03(s,3H),1.89-1.94(m,1H),1.80-1.83(m,4H),1.23-1.26(m,1H),0.54-0.59(m,2H),0.33-0.36(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:557.40[M+H]+.
实施例59：化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-((6-(哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0003044389950001082
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸(103mg,0.20mmol)，哌啶(68mg,0.80mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(154mg,0.80mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(86mg,0.63mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，冷却至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(0.3mL,2.0mmol)，室温搅拌20h，加水(15mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15/1)，得到白色固体75mg，收率64％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.59(t,J＝5.7Hz,1H),7.85(t,J＝7.5Hz,1H),7.46(d,J＝7.8Hz,1H),7.32-7.38(m,1H),7.10-7.14(m,1H),7.06(s,1H),7.03(t,JF-H＝74.8Hz,1H),6.88(d,J＝8.9Hz,1H),4.33-4.43(m,3H),4.05-4.09(m,1H),3.90(d,J＝6.8Hz,2H),3.53-3.59(m,2H),3.39-3.52(m,2H),3.21-3.27(m,2H),2.56-2.64(m,1H),2.03(s,3H),1.87-1.97(m,1H),1.53-1.58(m,4H),1.40-1.43(m,2H),1.25-1.34(m,1H),0.53-0.59(m,2H),0.30-0.35(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:571.40[M+H]+.
实施例60：化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-((6-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0003044389950001091
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸(103mg,0.20mmol)，吗啉(75mg,0.86mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(165mg,0.86mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(86mg,0.62mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，冷却至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(0.4mL,2.0mmol)，室温搅拌14h，加水(15mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15/1)，得到白色固体72mg，收率61％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.60(t,J＝5.8Hz,1H),7.88(t,J＝7.6Hz,1H),7.49(d,J＝7.9Hz,1H),7.43(d,J＝7.8Hz,1H),7.13(d,J＝8.1Hz,1H),7.06(s,1H),7.03(t,JF-H＝74.9Hz,1H),6.89(d,J＝9.1Hz,1H),4.33-4.44(m,3H),4.05-4.09(m,1H),3.90(d,J＝6.9Hz,2H),3.60-3.66(m,4H),3.50-3.55(m,2H),3.40-3.48(m,4H),2.55-2.64(m,1H),2.03(s,3H),1.87-1.98(m,1H),1.25-1.29(m,1H),0.54-0.60(m,2H),0.33-0.37(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:573.25[M+H]+.
实施例61：化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-((6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0003044389950001101
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸(92mg,0.18mmol)，1-甲基哌嗪(89mg,0.89mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(163mg,0.85mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(89mg,0.65mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，0℃条件下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.4mL,2.0mmol)，室温搅拌14h，加水(50mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15/1)，得到淡黄色固体67mg，收率63％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.61(t,J＝5.8Hz,1H),7.87(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(d,J＝7.8Hz,1H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),7.13(d,J＝8.1Hz,1H),7.06(s,1H),7.03(t,JF-H＝74.8Hz,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,1H),4.42-4.53(m,1H),4.33-4.39(m,2H),4.05-4.09(m,1H),3.90(d,J＝6.8Hz,2H),3.57-3.69(m,2H),3.37-3.51(m,4H),2.58-2.64(m,1H),2.40-2.451(m,2H),2.25-2.40(m,2H),2.24(s,3H),2.03(s,3H),1.89-1.99(m,1H),1.25-1.34(m,1H),0.54-0.60(m,2H),0.31-0.36(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:586.20[M+H]+.
实施例62：化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-((6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0003044389950001102
步骤1：化合物((6-溴吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将化合物(6-溴吡啶-2-基)甲胺(1.0g,5.4mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)溶液中，加入N,N-二异丙基乙胺(3.0mL,18.0mmol)，在0℃下加入二叔丁基二碳酸酯(1.5mL,6.5mmol)，搅拌20min转移至室温反应5h，加水洗(50mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到白色固体1.42g，收率92％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.73(t,J＝7.7Hz,1H),7.50(d,J＝7.9Hz,1H),7.48(br.s,1H),7.30(d,J＝7.5Hz,1H),4.19(d,J＝6.0Hz,2H),1.40(s,9H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:233.10[M-55]+.
步骤2：化合物((6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将化合物((6-溴吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(198mg,0.69mmol)，1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡唑(153mg,0.74mmol)、碳酸钠(232mg,2.19mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(29mg,0.04mmol)溶于无水1,4-二氧六环(6mL)中，排除空气，通入氮气，在100℃下反应18h，加水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到淡黄色液体143mg，收率72％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.86(t,J＝7.8Hz,1H),7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.45-7.48(m,2H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),6.78(d,J＝1.4Hz,1H),4.30(d,J＝6.0Hz,2H),4.16(s,3H),1.41(s,9H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:289.15[M+H]+.
步骤3：化合物(6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐的合成
将化合物((6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(112mg,0.39mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)溶液中，加入4mol/L HCl的乙酸乙酯溶液(3mL)，室温搅拌1h，除去溶剂，得到淡黄色固体71mg，收率97％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.48-8.63(m,2H),7.96(t,J＝7.8Hz,1H),7.78(d,J＝7.8Hz,1H),7.47-7.50(m,2H),6.84(d,J＝1.7Hz,1H),4.27(d,J＝4.9Hz,2H),4.19(s,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:189.30[M+H-HCl]+.
步骤4：化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-((6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺的合成
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(92mg,0.25mmol)，化合物(6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(811-3)(103mg,0.55mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(150mg,0.78mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(71mg,0.52mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，室温下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.4mL,2.0mmol)，室温搅拌6h，加水洗(50mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15/1)，得到白色固体67mg，收率50％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.62(s,1H),7.84-7.90(m,1H),7.64-7.67(m,1H),7.48(s,1H),7.39-7.40(m,1H),7.10-7.16(m,1H),7.06(s,2H),7.04(t,JF-H＝75.0Hz,1H),6.88-6.91(m,1H),6.78(s,1H),4.38-4.53(m,3H),4.15(s,3H),4.05-4.10(m,1H),3.90(d,J＝4.7Hz,2H),3.43-3.50(m,2H),2.57-2.67(m,1H),2.04(s,3H),1.88-1.96(m,1H),1.23-1.26(m,1H),0.50-0.61(m,2H),0.28-0.38(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:540.15[M+H]+.
实施例63：化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0003044389950001111
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(91mg,0.25mmol)，化合物(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(96mg,0.51mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(153mg,0.79mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(71mg,0.52mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，室温下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.4mL,2.0mmol)，室温搅拌6h，加水洗(50mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15/1)，得到白色固体53mg，收率39％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.55(br.s,1H),8.26(s,1H),7.99(s,1H),7.68-7.72(m,1H),7.48-7.52(m,1H),7.18-7.21(m,1H),7.09-7.13(m,1H),7.05-7.08(m,2H),7.03(t,JF-H＝74.9Hz,1H),6.89(d,J＝8.3Hz,1H),4.31-4.48(m,3H),4.00-4.20(m,1H),3.84-3.93(m,5H),3.40-3.57(m,2H),2.56-2.74(m,1H),2.04(s,3H),1.91-1.96(m,1H),1.22-1.29(m,1H),0.49-0.65(m,2H),0.27-0.40(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:540.20[M+H]+.
实施例64：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-甲基-N-苯基吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950001121
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸(100mg,0.19mmol)，N-甲基苯胺(578mg,0.53mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(1925mg,1.00mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(40mg,0.29mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，0℃条件下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.13mL,0.79mmol)，室温反应18h，加水洗(15mL)，然后二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到白色固体41mg，收率36％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.48–7.61(m,1H),7.09–7.26(m,8H),6.88(s,1H),6.84(d,J＝7.7Hz,1H),6.60(t,JF-H＝75.5Hz,1H),4.430–4.55(m,1H),4.31–4.45(m,2H),3.87–3.96(m,1H),3.86(d,J＝6.7Hz,2H),3.50–3.61(m,1H),3.51(s,3H),3.26–3.41(m,1H),2.50–2.61(m,1H),2.28–2.39(m,1H),2.11(s,3H),1.24–1.37(m,1H),0.60–0.66(m,2H),0.30–0.37(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:593.25[M+H]+.
实施例65：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-甲基-N-(4-甲基苯基)吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950001122
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸(100mg,0.20mmol)，N-甲基-4-甲基苯胺(62mg,0.51mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(251mg,1.31mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(54mg,0.40mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(183mg,1.42mmol)，室温反应22h，加水洗(15mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40/1)，得到白色固体84mg，产率69％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.52(br.s,1H),7.10-7.27(m,4H),6.86-7.00(m,5H),6.61(t,J＝75.5Hz,1H),4.43-4.50(m,3H),3.87-3.94(m,3H),3.53-3.65(m,1H),3.45(s,3H),3.25-3.42(m,1H),2.50-2.64(m,1H),2.26-2.40(m,1H),2.26(s,3H),2.13(s,3H),1.26-1.35(m,1H),0.60-0.72(m,2H),0.29-0.45(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:607.40[M+H]+.
实施例66：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950001131
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸(102mg,0.20mmol)，4-氟-N-甲基苯胺(50mg,0.40mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(192mg,1.00mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(40mg,0.29mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，0℃条件下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.17mL,1.00mmol)，室温反应12h，加水洗(15mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40/1)，得到49mg白色固体，收率39％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.55–7.68(m,1H),7.28–7.43(m,1H),7.04–7.17(m,4H),6.84–6.98(m,4H),6.62(t,JF-H＝75.6Hz,1H),4.40–4.51(m,3H),3.86–3.98(m,1H),3.88(d,J＝5.8Hz,2H),3.49–3.59(m,1H),3.50(s,3H),3.28–3.43(m,1H),2.49–2.60(m,1H),2.36–2.48(m,1H),2.15(s,3H),1.26–1.36(m,1H),0.66–0.70(m,2H),0.33–0.342(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:611.30[M+H]+.
实施例67：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-(2,4-二氟苯基)-N-甲基吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950001132
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸(86mg,0.17mmol)，2,4-二氟-N-甲基苯胺(41mg,0.29mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(173mg,0.90mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(48mg,0.35mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，0℃条件下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.15mL,0.91mmol)，室温反应12h，加水洗(15mL)，然后二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到33mg白色固体，收率30％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.60–7.66(m,1H),7.44–7.52(m,1H),7.18(d,J＝7.5Hz,1H),7.06–7.13(m,3H),6.89(s,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.69–6.76(m,1H),6.60(t,JF-H＝75.6Hz,1H),4.45–4.58(m,1H),4.25–4.38(m,2H),3.88–3.98(m,1H),3.86(d,J＝6.6Hz,2H),3.56(d,J＝10.4Hz,1H),3.42(s,3H),3.25–3.41(m,1H),2.48–2.62(m,1H),2.34–2.44(m,1H),2.13(s,3H),1.24–1.36(m,1H),0.62–0.66(m,2H),0.32–0.39(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:629.30[M+H]+.
实施例68：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-((2-环丙基丙烷-2-基)氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950001141
步骤1：化合物(R)-1-乙酰基-4-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-2-羧酸的合成
将化合物(R)-1-乙酰基-4-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(1.8g,0.56mmol)溶于四氢呋喃(15mL)和水(8mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(964mg，23mmol)，50℃反应2h后停止，加稀盐酸调节溶液pH＝1，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到浅黄色固体1.6g，收率94％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.49–7.51(m,2H),7.38–7.42(m,2H),7.29–7.32(m,2H),7.19(d,J＝8.3Hz,1H),7.08–7.11(m,1H),6.78(t,JF-H＝74.8Hz,1H),6.31–6.34(m,1H),5.39–5.42(m,0.3H),5.22–5.25(m,0.7H),5.22(s,2H),4.75–4.82(m,2H),2.22(s,2H),2.07(s,1H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:404.05[M+H]+.
步骤2：化合物(R)-6-((1-乙酰基-4-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酰氨基)甲基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基吡啶酰胺的合成
将化合物(R)-1-乙酰基-4-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-2-羧酸(200mg,0.50mmol)，6-(氨基甲基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基吡啶酰胺二盐酸盐(889-1)(181mg,0.54mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(476mg,2.48mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(136mg,1.00mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冷却至0℃后，加入N,N-二异丙基乙胺(0.6mL,4.0mmol)，室温反应12h，加水洗(20mL)搅拌，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40/1)，得到301mg白色固体，收率94％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.37–7.47(m,6H),7.16–7.22(m,2H),7.00–7.12(m,4H),6.86–6.98(m,3H),6.60(t,JF-H＝74.9Hz,1H),6.17–6.20(m,1H),5.30–5.36(m,0.7H),5.19–5.23(m,0.3H),5.17(s,2H),4.61–4.78(m,2H),4.29–4.49(m,2H),3.50(s,3H),2.22(s,2H),2.07(s,1H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:645.10[M+H]+.
步骤3：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-羟基苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基吡啶酰胺的合成
将化合物(R)-6-((1-乙酰基-4-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酰氨基)甲基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基吡啶酰胺(301mg,0.47mmol)溶于甲醇(10mL)，加入Pd/C(33mg,10％)，通入氢气室温反应8h，过滤除去催化剂，滤液浓缩，进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝25/1)，得到白色固体227mg，收率87％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.54–7.58(m,1H),7.17–7.24(m,2H),7.00–7.14(m,4H),6.92–6.98(m,2H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),6.55(t,JF-H＝74.4Hz,1H),4.55–4.63(m,0.4H),4.43–4.53(m,2H),4.28–4.33(m,0.6H),4.13–4.16(m,0.4H),3.92–3.96(m,0.7H),3.61–3.65(m,1H),3.52–3.54(m,3H),3.29–3.40(m,1H),2.81–2.86(m,0.3H),2.55–2.61(m,0.7H),2.32–2.39(m,1H),2.17(s,2H),2.08(s,1H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:557.15[M+H]+.
步骤4：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-((2-环丙基丙烷-2-基)氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基吡啶酰胺的合成
将6-(((2R)-1-乙酰基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-羟基苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基吡啶酰胺(112mg,0.20mmol)，1-环丙基-1-甲基乙醇(60mg,0.60mmol)，三苯基膦(101mg,0.50mmol)溶解在干燥的四氢呋喃(10mL)溶液中，冰浴条件下缓慢加入偶氮二甲酰胺(100mg,0.58mmol)，30℃反应12h，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，有机相合用无水硫酸钠干燥，浓缩，进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到白色固体56mg，收率43％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.57–7.65(m,1H),7.31–7.38(m,1H),7.17–7.20(m,1H),7.12(d,J＝8.2Hz,1H),7.05–7.09(m,3H),7.00(d,J＝8.2Hz,1H),6.90–6.96(m,2H),6.58(t,JF-H＝75.7Hz,1H),4.50–4.54(m,1H),4.36–4.44(m,2H),3.95–3.98(m,1H),3.57(t,J＝10.7Hz,1H),3.51(s,3H),3.31–3.39(m,1H),3.54–3.59(m,1H),3.38–3.46(m,1H),2.16(s,3H),1.26(s,6H),1.16–1.23(m,1H),0.48–0.51(m,2H),0.38–0.40(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:661.15[M+Na]+.
实施例69：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-d3-苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950001151
步骤1：化合物(2R)-1-叔丁基2-甲基4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-d3-苯基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯合成
将化合物(2R)-1-叔丁基2-甲基4-(4-(二氟甲氧基)-3-羟基苯基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(510mg,1.32mmol)溶于干燥的四氢呋喃(10mL)中，冷却至0℃后，加入60％氢化钠(71mg,1.78mmol)，室温反应30min，冰浴中加入碘甲烷-d3(382mg,2.64mmol)，室温反应7h后停止，缓慢加冰水(10mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，减压浓缩，进行硅胶柱层析色分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)，得到无色液体127mg，产率24％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.13(d,J＝8.1Hz,1H),6.81–6.85(m,2H),6.54(t,JF-H＝75.2Hz,1H),4.34–4.44(m,1H),4.06–4.10(m,0.6H),3.95–3.99(m,0.4H),3.79(d,J＝6.9Hz,1H),3.43–3.49(m,1H),3.33–3.39(m,1H),2.64–2.72(m,1H),2.01–2.12(m,1H),1.46–1.49(m,9H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:349.20[M-55]+.
步骤2：化合物(2R)-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-d3-苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成
将化合物(2R)-1-叔丁基2-甲基4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-d3-苯基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(123mg,0.30mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)溶液中，加入4mol/L HCl的乙酸乙酯溶液(5mL)，室温反应1h，除去溶剂，得到无色液体102mg，产率98％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.14(d,J＝8.2Hz,1H),7.10(d,J＝1.9Hz,1H),6.92(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.71(t,JF-H＝75.4Hz,1H),4.61–4.65(m,1H),3.90(s,3H),3.80–3.84(m,1H),3.68–3.75(m,1H),3.36–3.41(m,1H),2.84–2.90(m,1H),2.22–2.31(m,1H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:305.15[M+H-HCl]+.
步骤3：化合物(2R)-1-乙酰基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-d3-苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯的合成
将化合物(2R)-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-d3-苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐(100mg,0.29mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，冷却至0℃后，加入N,N-二异丙基乙胺(0.15mL,0.91mmol)，乙酰氯(69mg,0.88mmol)，室温反应4h后停止，加水(15mL)，二氯甲烷萃取(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，进行硅胶柱层析色谱分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到浅黄色液体93mg，产率91％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.14(d,J＝7.9Hz,1H),6.85(s,1H),6.79–6.83(m,1H),6.55(t,JF-H＝75.1Hz,1H),4.49–4.53(m,1H),3.95–3.99(m,1H),3.79(s,3H),3.65(t,J＝10.4Hz,1H),3.41–3.48(m,1H),2.66–2.73(m,1H),2.14(s,3H),2.04–2.10(m,1H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:347.10[M+H]+.
步骤4：化合物(2R)-1-乙酰基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-d3-苯基)吡咯烷-2-羧酸的合成
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-d3-苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(92mg,0.27mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和水(3mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(56mg,1.34mmol)，50℃反应30min后停止，加稀盐酸调节溶液pH＝1，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到浅黄色液体87mg，收率98％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.12(d,J＝8.2Hz,1H),7.08(d,J＝1.8Hz,1H),6.93(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.69(t,JF-H＝75.5Hz,1H),4.44–4.49(m,1H),4.09–4.15(m,1H),3.49–3.56(m,1H),3.58–3.65(m,1H),2.73–2.80(m,1H),2.14(s,3H),2.02–2.10(m,1H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:333.10[M+H]+.
步骤5：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-d3-苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基吡啶酰胺的合成
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-d3-苯基)吡咯烷-2-羧酸(45mg,0.14mmol)，6-(氨基甲基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基吡啶酰胺二盐酸盐(889-1)(61mg,0.18mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(132mg,0.69mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(36mg,0.26mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冷却至0℃后，加入N,N-二异丙基乙胺(0.16mL,0.97mmol)，室温反应11h，加水(20mL)搅拌5min，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，减压浓缩，进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40/1)，得到白色固体37mg，产率47％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.52–7.67(m,1H),7.34(br.s,1H),7.00–7.20(m,5H),6.83–6.99(m,4H),6.55(t,JF-H＝75.2Hz,1H),4.47–4.57(m,1H),4.32–4.47(m,2H),3.95–3.99(m,1H),3.60(t,J＝10.5Hz,1H),3.49(s,3H),3.30–3.45(m,1H),2.52–2.62(m,1H),2.39–2.48(m,1H),2.15(s,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:574.35[M+H]+.
实施例70：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基-(1,1-二氘代)甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950001171
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基-(1,1-二氘)甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸(90mg,0.18mmol)，4-氟-N-甲基苯(44mg,0.35mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(172mg,0.9mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(49mg,0.36mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃后，加入N,N-二异丙基乙胺(0.21mL,1.3mmol)，室温反应18h，加水(15mL)，二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩，进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到白色固体46mg，产率43％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.63–7.77(m,1H),7.34–7.48(m,1H),7.08–7.28(m,5H),6.90–7.02(m,3H),6.74(t,JF-H＝75.2Hz,1H),4.38–4.53(m,2H),4.21–4.32(m,1H),4.06–4.15(m,1H),3.62–3.67(m,1H),3.37–3.54(m,1H),3.46(s,3H),2.61–2.75(m,1H),2.14(s,3H),1.99–2.13(m,1H),1.26–1.40(m,1H),0.60–0.68(m,2H),0.32–0.44(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:613.80[M+H]+.
实施例71：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3,4-双(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950001172
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3,4-双(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸(80mg,0.16mmol)，4-氟-N-甲基苯胺(26mg,0.21mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(151mg,0.79mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(43mg,0.32mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，0℃条件下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.13mL,0.79mmol)，室温反应12h，加水洗(15mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到白色固体81mg，收率83％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.56–7.65(m,1H),7.31–7.38(m,1H),7.17–7.25(m,3H),7.05–7.14(m,3H),6.91–6.98(m,2H),6.56(t,JF-H＝73.6Hz,1H),6.53(t,JF-H＝73.6Hz,1H),4.48–4.60(m,1H),4.34–4.48(m,2H),3.97–4.01(m,1H),3.58(t,J＝10.6Hz,1H),3.50(s,3H),3.30–3.45(m,1H),2.55–2.60(m,1H),2.38–2.40(m,1H),2.16(s,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:607.20[M+H]+.
实施例72：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950001181
步骤1：化合物(R)-1-叔丁基2-甲基4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)-1H-吡咯-1,2(2H,5H)-二羧酸酯的合成
将(R)-1-叔丁基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡咯-1,2(2H,5H)-二羧酸酯(320mg,0.9mmol)，5-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁茂(475mg,2.0mmol)，磷酸钾(1.1g,5.2mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(26mg)混合在干燥的1,4-二氧六环(8mL)溶液中，氮气保护下100℃反应12h，冷却至室温，减压浓缩，剩余物加入水(20mL)，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，有机相合用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)，得到浅褐色液体324mg，产率93％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.14(s,1H),7.05–7.11(m,2H),6.05–6.07(m,0.4H),6.00–6.02(m,0.6H),5.20–5.23(m,0.4H),5.12–5.15(m,0.6H),4.50–4.67(m,2H),3.79(s,1H),3.78(s,2H),1.54(s,3.4H),1.48(s,5.6H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:406.00[M+Na]+.
步骤2：化合物(2R)-1-叔丁基2-甲基4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯的合成
将化合物(R)-1-叔丁基2-甲基4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)-1H-吡咯-1,2(2H,5H)-二羧酸酯(320mg,0.83mmol)溶于甲醇(8mL)，加入Pd/C(32mg)，通入氢气室温反应5h，过滤除去催化剂，滤液浓缩，得到无色液体306mg，产率95％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):6.95–7.03(m,3H),4.33–4.43(m,1H),4.04–4.10(m,0.6H),3.94–4.00(m,0.4H),3.79(s,1H),3.78(s,2H),3.42(t,J＝10.1Hz,1H),3.32–3.41(m,1H),2.64–2.71(m,1H),2.00–2.09(m,1H),1.49(s,3H),1.45(s,6H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:408.10[M+Na]+.
步骤3：化合物(2R)-4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成
将化合物(2R)-1-叔丁基2-甲基4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(300mg,0.78mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)溶液中，加入4mol/L HCl的乙酸乙酯溶液(5mL)，室温反应1h，除去溶剂，得到白色固体248mg，产率99％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.29(s,1H),7.20–7.22(m,1H),7.16–7.18(m,1H),4.61–4.66(m,1H),3.90(s,3H),3.69–3.85(m,2H),3.34–3.38(m,1H),2.84–2.91(m,1H),2.20–2.28(m,1H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:286.00[M+H-HCl]+.
步骤4：化合物(2R)-1-乙酰基-4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)吡咯烷-2-羧酸甲酯的合成
将化合物(2R)-4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐(245mg,0.76mmol)溶解在二氯甲烷(6mL)中，冷却至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(0.63mL,3.8mmol)和乙酰氯(181mg,2.3mmol)，室温搅拌3h后停止，加水(15mL)，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，进行硅胶柱层析色谱分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)，得到浅黄色液体221mg，产率88％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):6.95–7.05(m,3H),6.55(t,JF-H＝75.1Hz,1H),4.49–4.53(m,1H),3.95–3.99(m,1H),3.79(s,3H),3.62(t,J＝10.4Hz,1H),3.42–3.51(m,1H),2.66–2.73(m,1H),2.13(s,3H),2.00–2.10(m,1H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:328.20[M+H]+.
步骤5：化合物(2R)-1-乙酰基-4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)吡咯烷-2-羧酸的合成
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(220mg,0.67mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和水(3mL)的混合溶剂中，再加入一水合氢氧化锂(56mg,1.34mmol)，50℃反应30min后停止，加稀盐酸调节溶液pH＝1，再用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到浅黄色液体207mg，收率98％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.26(s,1H),7.14–7.19(m,2H),4.44–4.48(m,1H),4.09–4.15(m,1H),3.56–3.63(m,2H),2.74–2.80(m,1H),2.14(s,3H),2.00–2.08(m,1H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:314.20[M+H]+.
步骤6：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基吡啶酰胺的合成
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)吡咯烷-2-羧酸(60mg,0.19mmol)，6-(氨基甲基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基吡啶酰胺二盐酸盐(889-1)(77mg,0.23mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(182mg,0.95mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(52mg,0.38mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，冷却至0℃后，加入N,N-二异丙基乙胺(0.22mL,1.3mmol)，室温反应11h，加水(20mL)搅拌5min，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，进行硅胶柱层析色谱分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40/1)，得到白色固体64mg，再经过高效液相色谱制备分离得到白色固体39mg，收率36％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.50–7.63(m,2H),7.19–7.28(m,1H),7.13–6.92(m,7H),4.53–4.57(m,1H),4.34–4.47(m,2H),3.93–3.98(m,1H),3.57(t,J＝10.6Hz,1H),3.50(s,3H),3.35–3.49(m,1H),2.55–2.62(m,1H),2.33–2.47(m,1H),2.13(s,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:555.85[M+H]+.
实施例73：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(5-((环丙基甲基)(羟基)氨基)-4-(二氟甲氧基)-2-(甲磺酰基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950001191
步骤1：化合物(R)-1-叔丁基2-甲基4-(5-((环丙基甲基)(羟基)氨基)-4-(二氟甲氧基)-2-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡咯-1,2(2H,5H)-二羧酸酯的合成
将化合物(R)-1-叔丁基2-甲基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡咯-1,2(2H,5H)-二羧酸酯(300mg,0.85mmol)，N-(5-溴-2-(二氟甲氧基)-4-(甲磺酰基)苯基)-N-(环丙基甲基)羟胺(334mg,0.86mmol)，磷酸钾(721mg,3.40mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(24mg)混合在干燥的1,4-二氧六环(8mL)溶液中，氮气保护下100℃反应3h，冷却至室温，减压浓缩，剩余物加入水(20mL)，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，有机相合用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)，得到浅黄色液体381mg，产率84％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.14–7.15(m,1H),6.53(t,JF-H＝73.3Hz,1H),6.49(s,1H),6.19–6.21(m,0.7H),6.10–6.12(m,0.3H),5.19–5.23(m,0.3H),5.14–5.17(m,0.7H),4.58–4.67(m,2H),3.79(s,3H),3.03–3.05(m,3H),2.95–2.98(m,2H),1.45–1.53(m,9H),1.08–1.16(m,1H),0.60–0.65(m,2H),0.26–0.30(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:533.90[M+H]+.
步骤2：化合物(2R)-1-叔丁基2-甲基4-(5-((环丙基甲基)(羟基)氨基)-4-(二氟甲氧基)-2-(甲磺酰基)苯基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯的合成
将化合物(R)-1-叔丁基2-甲基4-(5-((环丙基甲基)(羟基)氨基)-4-(二氟甲氧基)-2-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡咯-1,2(2H,5H)-二羧酸酯(380mg,0.71mmol)溶于甲醇(8mL)，加入Pd/C(32mg,10％)，通入氢气室温反应24h，过滤除去催化剂，滤液浓缩，进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，得到无色液体226mg，产率59％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.01(s,1H),6.65(s,1H),6.48(t,JF-H＝73.6Hz,1H),4.33–4.42(m,2H),3.92–4.04(m,1H),3.80(s,1H),3.64–3.73(m,1H),3.43–3.50(m,1H),3.24(s,3H),2.96–3.00(m,2H),2.67–2.75(m,1H),1.96–2.04(m,1H),1.48(s,3.4H),1.45(s,5.6H),1.07–1.14(m,1H),0.60–0.64(m,2H),0.27–0.31(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:535.10[M+H]+.
步骤3：化合物(2R)-4-(5-((环丙基甲基)(羟基)氨基)-4-(二氟甲氧基)-2-(甲磺酰基)苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成
将化合物(2R)-1-叔丁基2-甲基4-(5-((环丙基甲基)(羟基)氨基)-4-(二氟甲氧基)-2-(甲磺酰基)苯基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(221mg,0.41mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)溶液中，加入4mol/L HCl的乙酸乙酯溶液(6mL)，室温反应1h，除去溶剂，得到白色固体191mg，产率98％。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ(ppm):7.30(s,1H),7.29(s,1H),6.99(t,JF-H＝72.8Hz,1H),4.65–4.68(m,1H),4.05–4.08(m,1H),3.92(s,3H),3.82–3.86(m,1H),3.46(s,3H),3.37–3.41(m,1H),3.21(d,J＝7.0Hz,2H),2.84–2.88(m,1H),2.29–2.35(m,1H),1.15–1.20(m,1H),0.64–0.67(m,2H),0.35–0.37(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:435.05[M+H-HCl]+.
步骤4：化合物(2R)-1-乙酰基-4-(5-((环丙基甲基)(羟基)氨基)-4-(二氟甲氧基)-2-(甲磺酰基)苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯的合成
将化合物(2R)-4-(5-((环丙基甲基)(羟基)氨基)-4-(二氟甲氧基)-2-(甲磺酰基)苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐(190mg,0.41mmol)溶解在二氯甲烷(6mL)中，在冰浴中加入N,N-二异丙基乙胺(0.41mL,2.5mmol)和乙酰氯(96mg,1.22mmol)，室温搅拌40min后停止，加水(15mL)，用二氯甲烷(15mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)，得到无色液体162mg，产率84％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.00(s,1H),6.56(s,1H),6.50(t,JF-H＝73.4Hz,1H),4.48–4.52(m,1H),4.33–4.40(m,1H),3.98–4.02(m,1H),3.80(s,3H),3.74–3.80(m,1H),3.57–3.62(m,1H),3.26(s,3H),3.37–3.41(m,1H),2.98–3.02(m,2H),2.64–2.71(m,1H),2.12(s,3H),2.01–2.09(m,1H),1.07–1.16(m,1H),0.61–0.66(m,2H),0.29–0.33(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:477.90[M+H]+.
步骤5：化合物(2R)-1-乙酰基-4-(5-((环丙基甲基)(羟基)氨基)-4-(二氟甲氧基)-2-(甲磺酰基)苯基)吡咯烷-2-羧酸的合成
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(5-((环丙基甲基)(羟基)氨基)-4-(二氟甲氧基)-2-(甲磺酰基)苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(153mg,0.32mmol)溶于四氢呋喃(4mL)和水(4mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(67mg,1.60mmol)，50℃反应1h后停止，加稀盐酸调节溶液pH＝1，用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到浅褐色固体133mg，收率89％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.10(s,1H),6.79(t,JF-H＝73.8Hz,1H),7.14–7.19(m,2H),6.77(s,1H),4.45–4.49(m,1H),4.05–4.13(m,1H),3.80–3.89(m,1H),3.61–3.73(m,1H),3.35(s,3H),3.05–3.08(m,2H),2.71–2.78(m,1H),2.12(s,2H),2.01(s,1H),2.01–2.10(m,1H),1.10–1.14(m,1H),0.55–0.60(m,2H),0.28–0.31(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:463.90[M+H]+.
步骤6：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(5-((环丙基甲基)(羟基)氨基)-4-(二氟甲氧基)-2-(甲磺酰基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基吡啶酰胺的合成
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(5-((环丙基甲基)(羟基)氨基)-4-(二氟甲氧基)-2-(甲磺酰基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(60mg,0.13mmol)，6-(氨基甲基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基吡啶酰胺二盐酸盐(51mg,0.15mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(124mg,0.65mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(36mg,0.26mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃后，加入N,N-二异丙基乙胺(0.15mL,0.91mmol)，室温反应12h，加水(20mL)搅拌5min，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40/1)，得到白色固体53mg，产率58％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.61(br.s,1H),7.33–7.46(m,1H),7.16–7.24(m,1H),6.98–7.09(m,5H),6.68(s,1H),6.50(t,JF-H＝74.0Hz,1H),4.35–4.83(m,4H),3.97–4.07(m,1H),3.63–3.74(m,1H),3.50(s,3H),3.65(s,3H),2.93–3.04(m,2H),2.48–2.59(m,1H),2.36–2.48(m,1H),2.13(s,3H),1.05–1.14(m,1H),0.56–0.64(m,2H),0.25–0.32(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:704.40[M+H]+.
实施例74：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-甲基-N-(4-甲氧基苯基)吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950001211
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸(100mg,0.20mmol)，N-甲基-4-甲氧基苯胺(68mg,0.50mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(251mg,1.31mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(54mg,0.40mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(180mg,1.39mmol)，室温反应22h，加水洗(15mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40/1)，得到灰色固体73mg，收率59％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.63(br.s,1H),7.19-7.31(m,2H),7.05-7.12(m,3H),6.77-6.92(m,4H),6.62(t,J＝75.5Hz,1H),4.38-4.62(m,3H),3.81-3.99(m,1H),3.89(s,2H),3.64-3.80(m,1H),3.74(s,3H),3.49(s,3H),3.33-3.57(m,1H),2.50-2.78(m,1H),2.17(s,3H),1.26-1.35(m,1H),0.60-0.71(m,2H),0.35-0.43(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:623.1 0[M+H]+.
实施例75：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-(2-环丙基丙烷-2-基)吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950001221
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸(100mg,0.20mmol)，1-环丙基-1-甲基乙胺盐酸盐(59mg,0.43mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(191mg,1.00mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(43mg,0.32mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(0.17mL,1.00mmol)，室温反应16h，加水(15mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40/1)，得到白色固体59mg，产率50％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.92–7.99(m,2H),7.66(d,J＝5.4Hz,1H),7.11(d,J＝8.2Hz,1H),7.07(s,1H),6.93(s,1H),6.73(t,JF-H＝71.4Hz,1H),4.51–4.65(m,3H),4.08–4.13(m,1H),3.91(d,J＝6.8Hz,2H),3.66(d,J＝10.5Hz,1H),3.47–3.56(m,1H),2.68–2.74(m,1H),2.15(s,3H),2.03–2.14(m,1H),3.16(s,3H),3.15(s,3H),1.24–1.36(m,2H),0.60–0.65(m,2H),0.40–0.46(m,4H),0.31–0.41(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:585.20[M+H]+.
实施例76：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-(环丙基甲基)-N-甲基吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950001222
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸(98mg,0.19mmol)，1-环丙基-N-甲基甲胺盐酸盐(，合成方法参见中间体9)(63mg,0.52mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(127mg,0.66mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(89mg,0.65mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，室温下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.3mL,2.0mmol)，室温搅拌6h，加水(50mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15/1)，得到白色固体46mg，收率41％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.64(br.s,1H),7.86(t,J＝7.7Hz,1H),7.47(d,J＝7.8Hz,1H),7.32-7.40(m,1H),7.13(d,J＝8.1Hz,1H),7.07(s,1H),7.03(t,JF-H＝75.0Hz,1H),6.89(d,J＝7.1Hz,1H),4.30-4.56(m,3H),4.05-4.10(m,1H),3.91(d,J＝6.4Hz,2H),3.38-3.52(m,2H),3.10-3.12(m,1H),2.92-3.03(m,3H),2.55-2.66(m,1H),2.03(s,3H),1.85-1.96(m,1H),1.23-1.29(m,1H),0.95-1.06(m,1H),0.53-0.60(m,2H),0.37-0.51(m,2H),0.30-0.36(m,2H),0.22-0.29(m,1H),0.02-0.09(m,1H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:571.20[M+H]+.
实施例77：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-(环己基甲基)-N-甲基吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950001231
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸(100mg,0.20mmol)，N-甲基-环己基甲胺(51mg,0.40mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(196mg,1.02mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(43mg,0.32mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，0℃条件下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.17mL,1.00mmol)，室温反应12h，加水洗(15mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40/1)，得到浅黄色固体39mg，收率32％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.72–7.76(m,1H),7.32–7.42(m,2H),7.10(d,J＝8.1Hz,1H),6.88(s,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.60(t,JF-H＝75.6Hz,1H),4.48–4.65(m,3H),3.91–3.95(m,1H),3.86(d,J＝6.9Hz,2H),3.53–3.58(m,1H),3.36–3.41(m,1H),3.27–3.36(m,1H),3.18–3.22(m,1H),3.08(s,1.5H),2.98(s,1.5H),2.52–2.60(m,1H),2.39–2.47(m,1H),2.12(s,3H),1.71–1.78(m,3H),1.54–1.66(m,6H),1.26–1.34(m,1H),1.02–1.17(m,2H),0.62–0.67(m,2H),0.33–0.37(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:613.30[M+H]+.
实施例78：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-苄基-N-甲基吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950001241
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸(80mg,0.16mmol)，N-甲基苄胺(38mg,0.24mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(155mg,0.81mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(32mg,0.24mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，0℃条件下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.15mL,0.91mmol)，室温反应12h，加水洗(15mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40/1)，得到白色固体81mg，收率84％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.76–7.80(m,1H),7.51–7.61(m,1H),7.28–7.38(m,6H),7.12(d,J＝7.2Hz,1H),6.79–6.90(m,2H),6.62(t,JF-H＝75.6Hz,1H),4.50–4.83(m,4H),4.08–4.14(m,1H),3.84–3.96(m,1H),3.87(d,J＝6.3Hz,2H),3.50–3.57(m,1H),3.22–3.36(m,1H),3.04(s,2H),2.96(s,1H),2.42–2.61(m,1H),2.25–2.39(m,1H),2.10(s,3H),1.24–1.37(m,1H),0.64–0.68(m,2H),0.35–0.39(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:607.40[M+H]+.
实施例79：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-(嘧啶-2-基甲基)吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950001242
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸(80mg,0.16mmol)，2-氨基甲基嘧啶盐酸盐(36mg,0.25mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(153mg,0.8mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(33mg,0.24mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，0℃条件下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.15mL,0.91mmol)，室温反应12h，加水洗(15mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到白色固体71mg，收率74％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.64(br.s,1H),8.71(s,2H),8.42(br.s,1H),8.09–8.16(m,1H),7.77–7.87(m,1H),7.36–7.44(m,1H),7.09–7.18(m,2H),6.81–6.91(m,2H),6.60(t,JF-H＝75.6Hz,1H),4.88–5.05(m,2H),4.56–4.79(m,3H),3.78–3.96(m,3H),3.40–3.49(m,1H),3.24–3.32(m,1H),2.65–2.75(m,1H),2.46–2.55(m,1H),2.05(s,3H),1.23–1.37(m,1H),0.62–0.69(m,2H),0.34–0.38(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:595.40[M+H]+.
实施例80：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-苄基吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950001251
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸(98mg,0.19mmol)，苄胺(43mg,0.4mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(192mg,1.0mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(40mg,0.3mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，0℃条件下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.16mL,0.97mmol)，室温反应12h，加水洗(15mL)，然后二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40/1)，得到白色固体82mg，收率71％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.50(br.s,1H),8.68(br.s,1H),8.17(d,J＝7.5Hz,1H),7.85(t,J＝7.6Hz,1H),7.24–7.44(m,6H),7.13(d,J＝8.1Hz,1H),6.92(s,1H),6.87(d,J＝7.9Hz,1H),6.63(t,JF-H＝75.6Hz,1H),4.78–4.89(m,2H),4.58–4.71(m,3H),3.84–3.93(m,1H),3.89(d,J＝6.8Hz,2H),3.38–3.43(m,1H),3.25–3.33(m,1H),2.77–2.85(m,1H),2.45–2.52(m,1H),1.93(s,3H),1.23–1.37(m,1H),0.65–0.69(m,2H),0.36–0.39(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:593.20[M+H]+.
实施例81：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-(2,4-二氟苯基)-N-甲基吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950001252
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸(96mg,0.19mmol)，1-(2,4-二氟苯基)-N-甲基甲胺(73mg,0.46mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(131mg,0.68mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(85mg,0.62mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，室温下加入N,N-二异丙基乙胺(0.3mL,2.0mmol)，室温搅拌13h，加水洗(50mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15/1)，得到白色固体52mg，收率42％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.62(br.s,1H),7.85-7.92(m,1H),7.38-7.51(m,3H),7.24-7.36(m,1H),7.09-7.13(m,2H),7.05(s,1H),7.03(t,JF-H＝75.0Hz,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),4.60-4.71(m,2H),4.31-4.52(m,3H),4.05-4.08(m,1H),3.90(d,J＝6.5Hz,2H),3.39-3.50(m,2H),2.90(s,3H),2.55-2.65(m,1H),2.02(s,3H),1.84-1.97(m,1H),1.24-1.31(m,1H),0.53-0.59(m,2H),0.31-0.36(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:643.20[M+H]+.
实施例82：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-(4-氟苄基)-N-甲基吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950001261
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸(100mg,0.20mmol)，N-甲基-4-氟苄胺(55mg,0.40mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(196mg,1.02mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(43mg,0.32mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，0℃条件下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.17mL,1.00mmol)，室温反应12h，加水洗(15mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40/1)，得到白色固体37mg，收率30％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.75–7.86(m,1H),7.53–7.61(m,1H),7.25–7.39(m,3H),7.05–7.13(m,3H),6.82–6.96(m,2H),6.62(t,JF-H＝75.7Hz,1H),4.48–4.73(m,4H),4.11–4.19(m,0.5H),3.85–3.95(m,0.5H),3.88(d,J＝5.8Hz,2H),3.51–3.57(m,1H),3.25–3.38(m,1H),3.02(s,2H),2.96(s,1H),2.27–2.60(m,2H),2.11(s,3H),2.06–1.94(m,1H),1.29–1.36(m,1H),0.62–0.70(m,2H),0.33–0.40(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:625.20[M+H]+.
实施例83：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-甲基-N-((吡啶-2-基)甲基)吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950001262
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸(93mg,0.18mmol)，化合物N-甲基-1-(吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(63mg,0.52mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(121mg,0.63mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(87mg,0.64mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，室温下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.3mL,2.0mmol)，室温搅拌5h，加水洗(50mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15/1)，得到白色固体52mg，收率46％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.48-8.63(m,2H),7.73-7.91(m,2H),7.40-7.45(m,1H),7.25-7.38(m,2H),7.10-7.13(m,1H),7.06(s,1H),7.03(t,JF-H＝74.7Hz,1H),6.88(d,J＝8.5Hz,1H),4.67-4.74(m,2H),4.26-4.50(m,3H),4.03-4.10(m,1H),3.90(d,J＝6.4Hz,2H),3.42-3.52(m,2H),2.94-2.98(m,3H),2.55-2.65(m,1H),2.03(d,J＝3.8Hz,3H),1.86-1.95(m,1H),1.22-1.26(m,1H),0.51-0.60(m,2H),0.30-0.38(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:608.25[M+H]+.
实施例84：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N,N-二环己基吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950001271
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸(86mg,0.17mmol)，二环己基胺(96mg,0.53mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(96mg,0.50mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(46mg,0.34mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，室温下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.3mL,2.0mmol)，室温搅拌13h，加水(50mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15/1)，得到白色固体53mg，收率46％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.51-8.74(m,1H),7.76-7.88(m,1H),7.39-7.41(m,1H),7.20-7.31(m,1H),7.04-7.12(m,2H),7.03(t,JF-H＝75.0Hz,1H),6.89(d,J＝7.3Hz,1H),4.30-4.52(m,3H),4.02-4.13(m,1H),3.84-3.96(m,2H),3.40-3.53(m,1H),3.05-3.22(m,2H),2.52-2.67(m,1H),2.37-2.49(m,1H),2.04(s,3H),1.84-1.99(m,1H),1.60-1.79(m,6H),1.42-1.58(m,6H),1.11-1.32(m,5H),0.84-1.02(m,4H),0.51-0.61(m,2H),0.28-0.39(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:667.30[M+H]+.
实施例85：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-环己基-N-(环丙基甲基)吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950001272
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸(100mg,0.20mmol)，N-(环丙基甲基)环己胺(60mg,0.39mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(192mg,1.00mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(40mg,0.29mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，0℃条件下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.17mL,1.00mmol)，室温反应12h，加水洗(15mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到白色固体59mg，收率46％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.66–7.76(m,1H),7.53(br.s,1H),7.26–7.37(m,2H),7.08(d,J＝6.4Hz,1H),6.78–6.88(m,2H),6.59(t,JF-H＝75.5Hz,1H),4.45–4.61(m,3H),3.85–3.96(m,3H),3.50–3.60(m,1H),3.34–3.45(m,1H),3.22–3.35(m,2H),3.07–3.21(m,1H),2.50–2.64(m,1H),2.30–2.44(m,1H),2.11(s,3H),1.84–1.98(m,6H),1.34–1.54(m,4H),1.14–1.33(m,2H),0.58–0.66(m,2H),0.47–0.56(m,2H),0.29–0.39(m,4H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:639.35[M+H]+.
实施例86：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-(4,4-二氟环己基)-N-甲基吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950001281
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸(102mg,0.20mmol)，4,4-二氟-N-甲基环己胺盐酸盐(56mg,0.30mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(192mg,1.00mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(55mg,0.40mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，0℃条件下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.17mL,1.00mmol)，室温反应12h，加水洗(15mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到色固体82mg白，收率63％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.71–7.82(m,1H),7.48(br.s,1H),7.35–7.45(m,2H),7.10(d,J＝6.4Hz,1H),6.88(s,1H),6.84(d,J＝6.9Hz,1H),6.60(t,JF-H＝75.6Hz,1H),4.49–4.68(m,3H),3.87–3.96(m,1H),3.86(d,J＝5.5Hz,2H),3.67–3.80(m,1H),3.48–3.56(m,1H),3.25–3.38(m,1H),2.99(s,1.5H),2.86(s,1.5H),2.42–2.51(m,2H),2.13–2.27(m,2H),2.11(s,3H),1.84–1.96(m,6H),1.24–1.35(m,1H),0.59–0.68(m,2H),0.31–0.38(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:635.30[M+H]+.
实施例87：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-(环丙基甲基)-N-(4,4-二氟环己基)吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950001291
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸(100mg,0.20mmol)，N-(环丙基甲基)-4,4-二氟环己胺盐酸盐(68mg,0.30mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(193mg,1.00mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(54mg,0.40mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，0℃条件下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.2mL,1.00mmol)，室温反应12h，加水洗(15mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到浅黄色固体101mg，收率75％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.71–7.81(m,1H),7.57(br.s,1H),7.40–7.50(m,2H),7.12(d,J＝5.4Hz,1H),6.90(s,1H),6.86(d,J＝6.9Hz,1H),6.62(t,JF-H＝75.6Hz,1H),4.46–4.65(m,3H),3.88–3.96(m,1H),3.88(d,J＝4.1Hz,2H),3.67–3.82(m,1H),3.53–3.58(m,1H),3.26–3.37(m,2H),3.16–3.27(m,1H),2.46–2.55(m,2H),2.13–2.23(m,2H),2.13(s,3H),1.94–2.05(m,6H),1.55–1.73(m,1H),1.26–1.34(m,1H),0.81–0.94(m,1H),0.62–0.70(m,2H),0.52–0.62(m,1H),0.35–0.44(m,4H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:675.30[M+H]+.
实施例88：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-羟基苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-(4,4-二氟环己基)-N-甲基吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950001292
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-羟基苯基)吡咯烷-2-甲酸(67mg,0.21mmol)，6-(氨基甲基)-N-(4,4-二氟环己基)-N-甲基吡啶酰胺二盐酸盐(94mg,0.33mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(88mg,0.46mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(54mg,0.39mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，室温下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.3mL,2.0mmol)，室温搅拌17h，加水洗(50mL)，然后二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到白色固体65mg，收率52％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.87(s,1H),8.60(t,J＝5.9Hz,1H),7.82-7.93(m,1H),7.34-7.50(m,2H),7.04-7.07(m,1H),6.99(t,JF-H＝75.1Hz,1H),6.86-6.89(m,1H),6.75(d,J＝9.8Hz,1H),4.30-4.53(m,3H),3.99-4.07(m,1H),3.61-3.69(m,1H),3.36-3.45(m,1H),2.71–2.78(m,3H),2.53-2.62(m,1H),1.91-2.15(m,3H),2.02(s,3H),1.65-1.90(m,7H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:581.30[M+H]+.
实施例89：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-环己基-N-甲基吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950001301
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基)吡咯烷-2-羧酸(67mg,0.20mmol)，6-(氨基甲基)-N-环己基-N-甲基吡啶酰胺二盐酸盐(94mg,0.38mmol，合成方法参考中间体6)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(88mg,0.46mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(54mg,0.40mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，室温下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.3mL,2.0mmol)，室温搅拌16h，加水洗(50mL)，然后二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到白色固体96mg，收率85％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.55-8.67(m,1H),7.82-7.88(m,1H),7.44-7.49(m,1H),7.31-7.36(m,1H),7.13(d,J＝8.2Hz,1H),7.07(t,J＝8.3Hz,1H),7.02(t,JF-H＝74.8Hz,1H),6.85-6.93(m,1H),4.26-4.45(m,3H),4.01-4.15(m,3H),3.40-3.52(m,2H),2.86(s,1.6H),2.70(s,1.4H),2.57-2.66(m,1H),2.04(d,J＝4.2Hz,3H),1.86-1.96(m,1H),1.40-1.81(m,8H),1.31-1.37(m,3H),1.21-1.29(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:573.35[M+H]+.
实施例90：化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-((6-((N-(4,4-二氟环己基)乙酰氨基)甲基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0003044389950001302
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(150mg,0.41mmol)，N-((6-(氨基甲基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4,4-二氟环己基)乙酰胺二盐酸盐(166mg,0.45mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(391mg,2.04mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(112mg,0.82mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，0℃条件下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.4mL,2.0mmol)，室温反应3h，加水洗(15mL)，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到白色固体117mg，收率44％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.71–7.81(m,1H),7.36–7.42(m,1H),7.22–7.26(m,1H),7.10–7.13(m,2H),6.93–6.94(m,1H),6.74(t,JF-H＝75.7Hz,1H),4.61–4.66(m,2H),4.44–4.56(m,3H),4.09–4.13(m,1H),4.00–4.11(m,1H),3.93–3.95(m,2H),3.67(t,J＝10.6Hz,1H),3.50–3.56(m,1H),2.67–2.73(m,1H),2.31(s,1H),2.16(s,3H),2.13(s,2H),2.06–2.10(m,1H),1.99–2.03(m,4H),1.63–1.81(m,4H),1.27–1.35(m,1H),0.62–0.67(m,2H),0.37–0.40(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:649.30[M+H]+.
实施例91：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环戊氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-(4,4-二氟环己基)-N-甲基吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950001311
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环戊氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸(76mg,0.15mmol)，4,4-二氟-N-甲基环己基胺盐酸盐(96mg,0.64mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(96mg,0.50mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(46mg,0.34mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，室温下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.3mL,2.0mmol)，室温搅拌17h，加水(50mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到白色固体46mg，收率48％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.61(t,J＝6.0Hz,1H),7.84-7.89(m,1H),7.34-7.51(m,2H),7.12(d,J＝8.2Hz,1H),7.04-7.07(m,1H),6.95(t,JF-H＝74.8Hz,1H),6.84-6.89(m,1H),4.87-4.93(m,1H),4.34-4.52(m,3H),4.01-4.12(m,1H),3.41-3.52(m,2H),2.71-2.87(m,3H),2.58-2.67(m,1H),2.04(m,3H),1.99-2.13(m,4H),1.83-1.93(m,4H),1.53-1.74(m,10H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:649.20[M+H]+.
实施例92：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环戊氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-(环丙基甲基)-N-(4,4-二氟环己基)吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950001312
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环戊氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸(76mg,0.15mmol)，N-(环丙基甲基)-4,4-二氟环己基胺盐酸盐(96mg,0.51mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(96mg,0.50mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(46mg,0.34mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，室温下加入N,N-二异丙基乙胺(0.3mL,2.0mmol)，室温搅拌17h，加水(50mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到白色固体66mg，收率65％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.61(t,J＝6.0Hz,1H),7.83-7.87(m,1H),7.31-7.51(m,2H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.04-7.08(m,1H),6.95(t,JF-H＝74.8Hz,1H),6.84-6.91(m,1H),4.88-4.93(m,1H),4.34-4.50(m,3H),4.05-4.12(m,1H),3.40-3.52(m,2H),3.18-3.25(m,1H),3.08-3.12(m,1H),2.58-2.65(m,1H),2.39(d,J＝6.7Hz,2H),2.04(s,3H),1.96-2.10(m,4H),1.84-1.92(m,4H),1.74-1.80(m,8H),1.32-1.39(m,1H),0.37-0.40(m,2H),0.09-0.11(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:689.35[M+H]+.
实施例93：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-(4,4-二氟环己基)-N-甲基吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950001321
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-羟基苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-(4,4-二氟环己基)-N-甲基吡啶酰胺(60mg,0.10mmol)，碳酸钾(36mg,0.26mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，室温加入碘乙烷(0.1mL,1.0mmol)，70℃下反应17h，加水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15/1)，得到白色固体33mg，收率52％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.60(t,J＝5.9Hz,1H),7.84-7.90(m,1H),7.34-7.51(m,2H),7.05-7.14(m,2H),7.02(t,JF-H＝74.9Hz,1H),6.89(d,J＝8.5Hz,1H),4.33-4.51(m,3H),4.08-4.12(m,3H),3.41-3.52(m,2H),2.71-2.87(m,3H),2.58-2.64(m,1H),2.03(s,3H),1.63-2.12(m,10H),1.34(t,J＝6.7Hz,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:609.30[M+H]+.
实施例94：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3,4-双(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-环己基-N-甲基吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950001322
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3,4-双(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸(80mg,0.16mmol)，N-甲基环己胺(36mg,0.32mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(156mg,0.81mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(43mg,0.32mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，0℃条件下滴加N,N-二异丙基乙胺(0.13mL,0.79mmol)，室温反应22h，加水洗(15mL)，然后二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到白色固体42mg，收率43％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.76(s,1H),7.51–7.54(m,1H),7.35–7.38(m,2H),7.12–7.28(m,3H),6.56(t,JF-H＝73.5Hz,1H),6.53(t,JF-H＝73.5Hz,1H),4.50–4.63(m,3H),3.99(dd,J＝9.9,7.6Hz,1H),3.58(t,J＝10.6Hz,1H),3.30–3.46(m,2H),3.00(s,2H),2.84(s,1H),2.58–2.64(m,1H),2.40–2.47(m,1H),2.15(s,3H),1.70–1.85(m,6H),1.48–1.56(m,4H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:595.30[M+H]+.
实施例95：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3,4-双(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-(4,4-二氟环己基)-N-甲基吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950001331
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3,4-双(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸(80mg,0.16mmol)，4,4-二氟-N-甲基环己胺盐酸盐(36mg,0.19mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(151mg,0.79mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(43mg,0.32mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，0℃条件下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.13mL,0.79mmol)，室温反应15h，加水洗(15mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到白色固体23mg，收率22％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.79(br.s,1H),7.36–7.50(m,3H),7.13–7.26(m,3H),6.56(t,JF-H＝73.6Hz,1H),6.53(t,JF-H＝73.6Hz,1H),4.51–4.67(m,4H),3.93–4.03(m,1H),3.50–3.62(m,1H),3.30–3.46(m,1H),3.02(s,1H),2.90(s,2H),2.45–2.64(m,2H),2.05–2.29(m,2H),2.16(s,3H),1.91–2.04(m,6H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:631.30[M+H]+.
实施例96：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-环戊基-N-甲基吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950001332
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸(100mg,0.20mmol)，N-甲基环戊胺盐酸盐(55mg,0.410mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(191mg,1.00mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(43mg,0.32mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，0℃条件下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.17mL,1.00mmol)，室温反应12h，加水洗(15mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40/1)，得到白色固体59mg，收率50％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.76(s,1H),7.50(br.s,1H),7.35–7.41(m,2H),7.12(d,J＝7.1Hz,1H),6.90(s,1H),6.86(d,J＝7.1Hz,1H),6.62(t,JF-H＝75.6Hz,1H),5.02–5.10(m,0.4H),4.48–4.65(m,3H),3.99–4.09(m,0.6H),3.91–3.97(m,1H),3.88(d,J＝5.8Hz,2H),3.55–3.61(m,1H),3.29–3.38(m,1H),3.00(s,2H),2.85(s,1H),2.56–2.61(m,1H),2.40–2.47(m,1H),2.14(s,3H),1.68–1.84(m,8H),1.26–1.34(m,1H),0.65–0.68(m,2H),0.35–0.39(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:585.30[M+H]+.
实施例97：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-环丁基-N-甲基吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950001341
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸(114mg,0.23mmol)，N-甲基环丁胺盐酸盐(48mg,0.40mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(191mg,1.00mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(43mg,0.32mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(0.17mL,1.00mmol)，室温反应12h，加水(15mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40/1)，得到白色固体82mg，收率63％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.74(s,1H),7.58(br.s,1H),7.29–7.39(m,2H),7.12(d,J＝5.8Hz,1H),6.89(s,1H),6.85(d,J＝6.6Hz,1H),6.61(t,JF-H＝75.6Hz,1H),4.97–5.12(m,0.4H),4.48–4.66(m,3H),4.15–4.28(m,0.6H),3.78–3.96(m,3H),3.51–3.63(m,1H),3.25–3.39(m,1H),3.09(s,2H),2.94(s,1H),2.52–2.63(m,1H),2.35–2.45(m,1H),2.12(s,3H),1.94–2.04(m,4H),1.62–1.74(m,2H),1.26–1.34(m,1H),0.58–0.68(m,2H),0.31–0.41(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:571.30[M+H]+.
实施例98：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(2,2-二氟乙氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-(4,4-二氟环己基)-N-甲基吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950001342
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-羟基苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-(4,4-二氟环己基)-N-甲基吡啶酰胺(53mg,0.09mmol)，碳酸钾(36mg,0.26mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，室温下向此溶液中加入2-溴-1,1-二氟乙烷(0.1mL,1.0mmol)，70℃下反应12h，加水洗(50mL)，然后乙酸乙酯萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15/1)，得到白色固体31mg，收率52％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.60-8.63(m,1H),7.81-7.95(m,1H),7.31-7.51(m,2H),7.12-7.24(m,2H),7.04(t,JF-H＝74.9Hz,1H),6.91-7.01(m,1H),6.40(t,JF-H＝54.6Hz,1H),4.30-4.57(m,5H),4.09-4.23(m,1H),3.41-3.74(m,3H),2.86(s,1.5H),2.73(s,1.5H),2.55-2.67(m,1H),1.95-2.15(m,6H),1.62-1.88(m,6H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:645.30[M+H]+.
实施例99：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3,4-双(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-(4,4-二氘环己基)-N-甲基吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950001351
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3,4-双(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸(100mg,0.20mmol)，4,4-二氘-N-甲基环己胺盐酸盐(67mg,0.44mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(193mg,1.01mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(53mg,0.39mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，0℃条件下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.26mL,1.60mmol)，室温反应12h，加水(15mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到白色固体66mg，收率55％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.92(br.s,1H),7.58–7.63(m,1H),7.40(d,J＝6.7Hz,1H),7.25–7.34(m,3H),6.86(t,JF-H＝73.6Hz,1H),6.82(t,JF-H＝73.6Hz,1H),4.48–4.65(m,3H),4.10–4.20(m,1H),3.61–3.69(m,1H),3.51–3.60(m,1H),3.36–3.46(m,1H),3.00(s,1.6H),2.82(s,1.4H),2.68–2.79(m,1H),2.17(s,3H),2.01–2.12(m,1H),1.71–1.88(m,4H),1.53–1.66(m,2H),1.37–1.49(m,1H),1.04–1.12(m,1H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:597.70[M+H]+.
实施例100：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-(4,4-二氘环己基)-N-甲基吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950001352
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸(90mg,0.18mmol)，4,4-二氘-N-甲基环己胺盐酸盐(42mg,0.28mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(173mg,0.9mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(49mg,0.36mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，0℃条件下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.21mL,1.3mmol)，室温反应10h，加水(25mL)，二氯甲烷萃取(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到白色固体46mg，收率42％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.92(s,1H),7.57–7.64(m,1H),7.40(d,J＝7.3Hz,1H),7.12(d,J＝8.3Hz,1H),7.10(s,1H),6.92–6.95(m,1H),6.75(t,JF-H＝75.6Hz,1H),4.51–4.64(m,3H),4.08–4.15(m,1H),3.94(d,J＝5.7Hz,2H),3.67(t,J＝10.2Hz,1H),3.46–3.56(m,1H),3.36–3.45(m,1H),3.00(s,1.7H),2.81(s,1.3H),2.64–2.75(m,1H),2.17(s,3H),2.01–2.12(m,1H),1.71–1.88(m,4H),1.53–1.65(m,2H),1.35–1.47(m,2H),1.03–1.11(m,1H),0.62–0.68(m,2H),0.38–0.42(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:601.30[M+H]+.
实施例101：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基-(1,1-二氘)甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-(4,4-二氘环己基)-N-甲基吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950001361
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基(1,1-二氘)甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸(90mg,0.18mmol)，4,4-二氘-N-甲基环己胺盐酸盐(40mg,0.26mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(175mg,0.91mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(53mg,0.39mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃后，加入N,N-二异丙基乙胺(0.26mL,1.6mmol)，室温反应15h，加水(15mL)，二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩，进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到白色固体46mg，收率43％。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ(ppm):7.90–7.94(m,1H),7.57–7.63(m,1H),7.40(d,J＝7.5Hz,1H),7.12(d,J＝7.9Hz,1H),7.09(s,1H),6.93(d,J＝7.7Hz,1H),6.75(t,JF-H＝75.8Hz,1H),4.47–4.64(m,3H),4.09–4.14(m,1H),3.66(t,J＝10.4Hz,1H),3.47–3.55(m,1H),3.37–3.44(m,1H),3.00(s,1.5H),2.81(s,1.5H),2.67–2.72(m,1H),2.17(s,3H),2.07–2.12(m,1H),1.73–1.87(m,4H),1.51–1.66(m,2H),1.38–1.45(m,1H),1.28–1.36(m,1H),1.05–1.10(m,1H),0.63–0.66(m,2H),0.38–0.40(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:603.35[M+H]+.
实施例102：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基-(1,1-二氘)甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-(4,4-二氟环己基)-N-甲基吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950001362
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基-(1,1-二氘)甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸(90mg,0.18mmol)，4,4-二氟-N-甲基环己胺盐酸盐(49mg,0.27mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(172mg,0.9mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(49mg,0.36mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃后，加入N,N-二异丙基乙胺(0.21mL,1.3mmol)，室温反应18h，加水(15mL)，二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩，进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到白色固体77mg，收率68％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.90–7.95(m,1H),7.58–7.63(m,1H),7.42–7.47(m,1H),7.12(d,J＝7.9Hz,1H),7.09(s,1H),6.91–6.95(m,1H),6.75(t,JF-H＝75.6Hz,1H),4.45–4.64(m,3H),4.07–4.14(m,1H),3.66–3.78(m,0.5H),3.66(t,J＝10.5Hz,1H),3.46–3.57(m,1H),3.33–3.42(m,0.5H),3.00(s,1.5H),2.84(s,1.5H),2.64–2.74(m,1H),2.16(s,3H),2.01–2.12(m,1H),1.80–2.10(m,8H),1.29–1.38(m,1H),0.61–0.67(m,2H),0.35–0.41(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:637.80[M+H]+.
实施例103：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-d3-苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-(4,4-二氟环己基)-N-甲基吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950001371
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-d3-苯基)吡咯烷-2-羧酸(45mg,0.14mmol)，6-(氨基甲基)-N-(4,4-二氟环己基)-N-甲基吡啶酰胺二盐酸盐(62mg,0.17mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(132mg,0.69mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(39mg,0.29mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冷却至0℃后，加入N,N-二异丙基乙胺(0.16mL,0.97mmol)，室温反应11h，加水(20mL)搅拌5min，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，减压浓缩，进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到白色固体32mg，收率39％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.76–7.82(m,1H),7.37–7.49(m,3H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(s,1H),6.87(d,J＝7.9Hz,1H),6.55(t,JF-H＝75.2Hz,1H),4.64–4.72(m,0.6H),4.54–4.64(m,3H),3.95–3.99(m,1H),3.72–3861(m,0.4H),3.55–3.61(m,1H),3.30–3.41(m,1H),3.02(s,1.3H),2.89(s,1.7H),2.50–2.61(m,2H),2.17–2.27(m,2H),2.15(s,3H),1.85–2.03(m,6H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:598.40[M+H]+.
实施例104：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-(4,4-二氟环己基)-N-甲基吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950001372
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)吡咯烷-2-羧酸(60mg,0.19mmol)，6-(氨基甲基)-N-(4,4-二氟环己基)-N-甲基吡啶酰胺二盐酸盐(82mg,0.23mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(182mg,0.95mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(53mg,0.39mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，冷却至0℃后，加入N,N-二异丙基乙胺(0.23mL,1.4mmol)，室温反应11h，加水(20mL)搅拌5min，用二氯甲烷萃取(15mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到白色固体72mg，收率65％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.72–7.83(m,1H),7.57(br.s,1H),7.34–7.48(m,2H),6.94–7.07(m,3H),4.47–4.72(m,3.6H),3.90–4.02(m,1H),3.70–3.80(m,0.4H),3.52–3.57(m,1H),3.29–3.43(m,1H),3.01(s,1.3H),2.88(s,1.7H),2.46–2.56(m,2H),2.12–2.25(m,2H),2.13(s,3H),1.90–1.99(m,6H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:579.10[M+H]+.
实施例105：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(5-((环丙基甲基)-羟基氨基)-4-(二氟甲氧基)-2-(甲磺酰基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-(4,4-二氟环己基)-N-甲基吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950001381
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(5-((环丙基甲基)-羟基氨基)-4-(二氟甲氧基)-2-(甲磺酰基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(60mg,0.13mmol)，6-(氨基甲基)-N-(4,4-二氟环己基)-N-甲基吡啶酰胺二盐酸盐(55mg,0.15mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(164mg,0.65mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(35mg,0.26mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃后，加入N,N-二异丙基乙胺(0.15mL,0.91mmol)，室温反应12h，加水(20mL)搅拌5min，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取(5mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到白色固体63mg，收率67％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.74–7.87(m,1H),7.52–7.63(m,1H),7.37–7.49(m,2H),6.97(s,1H),6.69(s,1H),6.50(t,JF-H＝73.6Hz,1H),4.54–4.74(m,4H),4.30–4.39(m,1H),3.99–4.08(m,1H),3.64–3.81(m,1H),3.46–3.53(m,1H),3.25(s,3H),2.89–3.02(m,5H),2.45–2.60(m,2H),2.12–2.27(m,2H),2.12(s,3H),1.83–2.04(m,6H),1.05–1.13(m,1H),0.55–0.65(m,2H),0.22–0.34(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:728.80[M+H]+.
实施例106：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-甲基-N-((1r,4R)-4-甲基环己基)吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950001382
步骤1：化合物叔丁基((1r,4r)-4-甲基环己基)氨基甲酸酯的合成
将(1r,4r)-4-甲基环己胺(800mg,7.06mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.4mL,8.50mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，冰浴下加入二碳酸二叔丁酯(1.7g,7.80mmol)，室温反应9h，加水(20mL)搅拌5min，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)，得到白色固体612mg，收率40％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):4.36(brs,1H),3.31–3.41(m,1H),1.97–2.00(m,2H),1.69–1.72(m,2H),1.46(s,9H),1.27–1.37(m,1H),1.01–1.14(m,4H),0.90(d,J＝6.5Hz,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:158.25[M-55]+.
步骤2：化合物叔丁基甲基((1r,4r)-4-甲基环己基)氨基甲酸酯的合成
将叔丁基((1r,4r)-4-甲基环己基)氨基甲酸酯(300mg,1.41mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中，冰浴下加入60％氢化钠(84mg,2.10mmol)，室温反应30min，冰浴下加入碘甲烷(260mg,1.83mmol)，室温反应9h，加水(25mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝25/1)，得到无色液体129m g，收率40％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):3.75–4.04(m,1H),2.72(s,3H),1.73–1.76(m,2H),1.64–1.67(m,2H),1.39–1.51(m,2H),1.47(s,9H),1.25–1.34(m,1H),1.01–1.10(m,2H),0.90(d,J＝6.5Hz,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:172.25[M-55]+.
步骤3：化合物(1r,4r)-N,4-二甲基环己胺盐酸盐的合成
将化合物叔丁基甲基((1r,4r)-4-甲基环己基)氨基甲酸酯(120mg,0.53mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)溶液中，加入4mol/L HCl的乙酸乙酯溶液(6mL)，室温搅拌1h，减压浓缩，得到白色固体83mg，收率96％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):2.94–3.00(m,1H),2.69(s,3H),2.11–2.14(m,2H),1.85–1.88(m,2H),1.32–1.43(m,3H),1.02–1.12(m,2H),0.95(d,J＝6.5Hz,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:128.30[M+H-HCl]+.
步骤4：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-甲基-N-((1r,4R)-4-甲基环己基)吡啶酰胺的合成
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸(100mg,0.20mmol)，(1r,4r)-N,4-二甲基环己胺盐酸盐(59mg,0.36mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(191mg,1.00mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(43mg,0.32mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(0.17mL,1.00mmol)，室温反应6h，加水洗(15mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40/1)，得到白色固体41mg，收率33％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.72–7.80(m,1H),7.34–7.50(m,3H),7.12(d,J＝7.6Hz,1H),6.90(s,1H),6.86(d,J＝7.7Hz,1H),6.62(t,JF-H＝75.5Hz,1H),4.47–4.65(m,3.6H),3.90–3.99(m,1H),3.88(d,J＝6.6Hz,2H),3.55–3.62(m,1H),3.29–3.45(m,1.4H),3.00(s,1.7H),2.83(s,1.3H),2.53–2.63(m,1H),2.38–2.48(m,1H),2.14(s,3H),1.52–1.72(m,5H),1.14–1.37(m,5H),0.94(d,J＝5.5Hz,1.5H),0.83(d,J＝5.5Hz,1.5H),0.63–0.70(m,2H),0.33–0.41(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:613.45[M+H]+.
实施例107：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-甲基-N-(4-氯苯基)吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950001401
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸(100mg,0.20mmol)，N-甲基-4-氯苯胺(70mg,0.50mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(251mg,1.31mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(54mg,0.40mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(183mg,1.42mmol)，室温反应22h，加水洗(15mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40/1)，得到白色固体82mg，收率65％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.64(br.s,1H),7.35-7.48(m,1H),7.18-7.28(m,2H),6.97-7.16(m,4H),6.83-6.95(m,2H),6.63(t,JF-H＝75.5Hz,1H),4.42-4.51(m,3H),3.88-4.00(m,3H),3.51-3.65(m,1H),3.51(s,3H),3.29-3.45(m,1H),2.51-2.64(m,1H),2.35-2.63(m,1H),2.15(s,3H),1.26-1.35(m,1H),0.64-0.71(m,2H),0.36-0.43(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:627.10[M+H]+.
实施例108：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(异丙氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-(4,4-二氟环己基)-N-甲基吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950001402
步骤1：化合物(R)-6-((1-乙酰基-4-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酰氨基)甲基)-N-(4,4-二氟环己基)-N-甲基吡啶酰胺的合成
将化合物(R)-1-乙酰基-4-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-2-羧酸(300mg,0.74mmol)，6-(氨基甲基)-N-(4,4-二氟环己基)-N-甲基吡啶酰胺二盐酸盐(301mg,0.85mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(718mg,3.75mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(203mg,1.49mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冷却至0℃后，加入N,N-二异丙基乙胺(0.9mL,5.0mmol)，室温反应7h，加水洗(20mL)搅拌，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，进行硅胶柱层析色谱分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到白色固体387mg，收率77％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.75–7.81(m,1H),7.41–7.49(m,5H),7.34–7.40(m,2H),7.18–7.20(m,1H),7.07–7.10(m,1H),6.93–7.01(m,1H),6.61(t,JF-H＝74.9Hz,1H),6.18–6.23(m,1H),5.37–5.41(m,0.7H),5.23–5.27(m,0.3H),5.17(s,2H),4.66–4.74(m,2H),4.55–4.65(m,3H),2.87(s,2H),2.78(s,1H),2.24(s,3H),2.07(s,1H),2.06–2.16(m,2H),1.82–2.04(m,6H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:669.15[M+H]+.
步骤2：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-羟基苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-(4,4-二氟环己基)-N-甲基吡啶酰胺的合成
将化合物(R)-6-((1-乙酰基-4-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酰氨基)甲基)-N-(4,4-二氟环己基)-N-甲基吡啶酰胺(380mg,0.57mmol)溶于甲醇(10mL)，加入Pd/C(53mg)，通入氢气室温反应12h，过滤除去催化剂，滤液浓缩，进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝25/1)，得到白色固体316mg，收率95％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:581.10[M+H]+.
步骤3：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(异丙氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-(4,4-二氟环己基)-N-甲基吡啶酰胺的合成
将6-(((2R)-1-乙酰基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-羟基苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-(4,4-二氟环己基)-N-甲基吡啶酰胺(70mg,0.12mmol)，2-碘丙烷(61mg,0.36mmol)，碳酸钾(83mg,0.60mmol)溶解在干燥的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中，80℃反应2h，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相合用无水硫酸钠干燥，浓缩，进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到白色固体63mg，收率83％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.91–7.95(m,1H),7.59–7.64(m,1H),7.42–7.48(m,1H),7.12–7.13(m,2H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),6.70(t,JF-H＝75.7Hz,1H),4.61–4.70(m,2H),4.45–4.55(m,2H),4.10–4.15(m,1H),3.70–3.77(m,1H),3.52–3.69(m,1H),3.47–3.58(m,1H),3.30(s,1.5H),2.84(s,1.5H),2.66–2.74(m,1H),2.16(s,3H),2.01–2.08(m,1H),1.76–2.00(m,8H),1.35(d,J＝5.7Hz,6H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:623.20[M+H]+.
实施例109：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-(9-氨基-5,7-二氢二苯并[c,e]氧杂卓-3-基)吡啶酰胺
Figure BDA0003044389950001411
步骤1：化合物4,4'-二硝基-[1,1'-联苯]-2,2'-二甲醛的合成
将2-溴-5-硝基苯甲醛(1.0g,4.3mmol)，联硼酸频那醇酯(1.3g,5.1mmol)，醋酸钾(1.3g,13mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(50mg,0.07mmol)混合在干燥的1,4-二氧六环(15mL)溶液中，氮气保护下100℃反应4h，冷却至室温，将反应液抽滤，滤液浓缩后加入水(30mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相合用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)，得到浅黄色固体752mg，收率58％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.91(s,2H),8.87(d,J＝2.3Hz,2H),8.56(dd,J＝8.3,2.3Hz,2H),7.53(d,J＝8.3Hz,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:301.20[M+H]+.
步骤2：化合物4,4'-二硝基-[1,1'-联苯]-2,2'-二甲醇的合成
将化合物4,4'-二硝基-[1,1'-联苯]-2,2'-二甲醛(740mg,2.47mmol)溶解在甲醇(10mL)中，冷却至0℃，加入硼氢化钠(203mg,5.37mmol)，室温搅拌30min后停止反应，加水(25mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到浅黄色固体255mg，收率34％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.50(s,2H),8.26(dd,J＝8.3,2.3Hz,2H),7.35(d,J＝8.3Hz,2H),4.46(dd,J＝37.0,12.7Hz,4H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:327.20[M+Na]+.
步骤3：化合物3,9-二硝基-5,7-二氢二苯并[c,e]氧杂卓的合成
将4,4'-二硝基-[1,1'-联苯]-2,2'-二甲醇(152mg,0.50mmol)，三丁基膦(231mg,1.14mmol)溶解在干燥的四氢呋喃(5mL)溶液中，冰浴条件下缓慢加入偶氮二甲酰胺(196mg,1.14mmol)，室温反应3h，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，有机相合用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，进行硅胶柱层析色谱分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，得到浅黄色固体106mg，收率74％。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm):8.51(d,J＝2.2Hz,2H),8.44(dd,J＝8.5,2.3Hz,2H),7.99(d,J＝8.5Hz,2H),4.43(s,4H).
步骤4：化合物5,7-二氢二苯并[c,e]氧杂卓-3,9-二胺的合成
将化合物3,9-二硝基-5,7-二氢二苯并[c,e]氧杂卓(100mg,0.35mmol)溶于甲醇(10mL)，加入Pd/C(20mg)，通入氢气室温反应5h，过滤除去催化剂，滤液浓缩，得浅黄色固体64mg，收率81％。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm):7.11(d,J＝8.1Hz,2H),6.65(dd,J＝8.1,2.2Hz,2H),6.60(d,J＝2.1Hz,2H),5.11(s,4H),4.08(s,4H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:227.20[M+H]+.
步骤5：化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)-N-(9-氨基-5,7-二氢二苯并[c,e]氧杂卓-3-基)吡啶酰胺的合成
将化合物6-(((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)甲基)吡啶甲酸(100mg,0.20mmol)，5,7-二氢二苯并[c,e]氧杂卓-3,9-二胺(73mg,0.32mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(251mg,1.31mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(54mg,0.40mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(183mg,1.42mmol)，室温反应3h，加水洗(15mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40/1)，得到浅褐色固体44mg，收率31％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):10.74(s,1H),8.98(s,1H),8.24(d,J＝7.4Hz,1H),8.19(d,J＝7.9Hz,1H),8.04(s,1H),7.86-7.90(m,1H),7.49(d,J＝7.2Hz,1H),7.43(d,J＝7.5Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.1Hz,1H),6.92(s,1H),6.87(d,J＝8.1Hz,1H),6.81(d,J＝7.8Hz,1H),6.76(s,1H),6.61(t,JF-H＝75.6Hz,1H),4.86-4.90(m,1H),4.62-4.80(m,2H),4.39(s,2H),4.30(s,2H),3.93-3.97(m,1H),3.88(d,J＝6.7Hz,2H),3.34-3.45(m,2H),2.82-2.90(m,1H),2.47-2.54(m,1H),2.10(s,3H),1.68-1.79(m,1H),0.63-0.66(m,2H),0.34-0.37(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:712.50[M+H]+.
实施例110：化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-((3-氧代异吲哚-5-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0003044389950001431
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(120mg,0.32mmol)和6-(氨基甲基)异吲哚-1-酮(57mg,0.35mmol)溶于二氯甲烷(8mL)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(88mg,0.65mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(186mg,0.97mmol)和N,N-二异丙基乙胺(167mg,1.29mmol)，室温反应5h，减压浓缩除去溶剂，加水(40mL)，用乙酸乙酯萃取(25mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15/1)，得到白色固体97mg，收率58％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.42(br.s,1H),7.84(br.s,1H),7.43–7.60(m,2H),7.25–7.33(m,1H),7.12(d,J＝7.4Hz,1H),6.83–6.95(m,2H),6.61(t,JF-H＝75.7Hz,1H),4.91–5.08(m,1H),4.62–4.78(m,1H),4.10–4.26(m,1H),3.90–4.03(m,2H),3.88(d,J＝4.7Hz,2H),3.61–3.76(m,1H),3.26–3.46(m,1H),2.55–2.73(m,1H),2.29–2.44(m,1H),2.16(s,3H),1.21–1.36(m,1H),0.59–0.69(m,2H),0.31–0.42(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:514.15[M+H]+.
实施例111：化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-((1-氧代异吲哚-5-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0003044389950001432
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(100mg,0.27mmol)和5-(氨基甲基)异吲哚-1-酮(43mg,0.27mmol)溶于二氯甲烷(4mL)和N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(73mg,0.54mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(156mg,0.81mmol)和N,N-二异丙基乙胺(141mg,1.09mmol)，室温反应15h，减压浓缩除去溶剂，加水(40mL)，用乙酸乙酯萃取(25mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15/1)，得到白色固体57mg，收率41％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.01(brs,1H),7.63(br.s,1H),7.46(d,J＝7.1Hz,1H),7.34(s,1H),7.30(d,J＝7.3Hz,1H),7.12(d,J＝7.9Hz,1H),6.91(s,1H),6.86(d,J＝7.5Hz,1H),6.61(t,JF-H＝75.6Hz,1H),4.65–4.80(m,2H),4.16–4.33(m,3H),3.87–3.98(m,1H),3.87(d,J＝6.5Hz,2H),3.66(d,J＝10.5Hz,1H),3.28–3.43(m,1H),2.56–2.69(m,1H),2.34–2.48(m,1H),2.15(s,3H),1.21–1.36(m,1H),0.59–0.69(m,2H),0.31–0.42(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:514.25[M+H]+.
实施例112：化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0003044389950001441
第一步反应：将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(200mg,0.54mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，-20℃条件下加入三乙胺(0.3mL,2.0mmol)和三聚氟氰(0.14mL,1.7mmol)，-20℃反应1h，加冰水洗(20mL×3)，然后二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。
第二步反应：将3,5-二氯-4-氨基吡啶(108mg,0.66mmol)溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(7mL)中，冰浴下加入60％氢化钠(34mg,0.85mmol)，室温反应1h，在冰浴下加入第一步反应的浓缩液，室温反应2h后停止。减压除去N,N-二甲基甲酰胺，剩余物加水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯(v)＝100％)，得到白色固体183mg，收率65％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.48(br.s,1H),8.54(s,2H),7.15(d,J＝8.1Hz,1H),6.93(s,1H),6.90(d,J＝8.2Hz,1H),6.73(t,JF-H＝75.5Hz,1H),4.97(t,J＝8.1Hz,1H),4.01–4.06(m,1H),3.90(d,J＝6.9Hz,2H),3.50(t,J＝10.6Hz,1H),3.36–3.45(m,1H),2.81–2.89(m,1H),2.58–2.65(m,1H),2.24(s,3H),1.27–1.36(m,1H),0.65–0.69(m,2H),0.36–0.39(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:514.20[M+H]+.
实施例113：化合物(2R)-1-乙酰基-N-(3-(氨基甲基)苯基)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0003044389950001442
步骤1：化合物3-((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)苄基氨基甲酸叔丁酯的合成
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(82mg,0.22mmol)，化合物3-氨基苄基氨基甲酸叔丁酯(96mg,0.43mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(143mg,0.74mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(72mg,0.53mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，室温下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.4mL,2.0mmol)，室温搅拌21h，加水洗(50mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到白色固体112mg，收率88％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.44-7.52(m,3H),7.33-7.39(m,1H),7.20-7.24(m,1H),7.10-7.14(m,1H),7.05-7.07(m,1H),7.03(t,JF-H＝74.9Hz,1H),6.88-6.93(m,2H),4.42-4.47(m,1H),4.05-4.12(m,3H),3.91(d,J＝6.9Hz,2H),3.44-3.52(m,2H),2.60-2.65(m,1H),2.02(s,3H),1.95-2.00(m,1H),1.40(s,9H),1.31-1.35(m,1H),0.55-0.59(m,2H),0.30-0.37(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:596.25[M+Na]+.
步骤2：化合物(2R)-1-乙酰基-N-(3-(氨基甲基)苯基)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐的合成
将化合物3-((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰氨基)苄基氨基甲酸叔丁酯(112mg,0.2mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)溶液中，加入4mol/L HCl的乙酸乙酯溶液(3mL)，室温搅拌30min，除去溶剂，得到白色固体53mg，收率96％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.36(s,1H),7.77-7.79(m,1H),7.59-7.64(m,1H),7.33(t,J＝8.0Hz,1H),7.19-7.23(m,1H),7.09-7.14(m,2H),7.03(t,JF-H＝74.9Hz,1H),6.87-6.91(m,1H),4.49-4.53(m,1H),4.08-4.11(m,1H),3.2(s,2H),3.91(d,J＝6.9Hz,2H),3.45-3.54(m,2H),2.60-2.70(m,1H),2.02(s,3H),1.87-1.98(m,1H),1.23-1.27(m,1H),0.51-0.61(m,2H),0.29-0.36(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:474.15[M+H-HCl]+.
实施例114：化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(羟甲基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0003044389950001451
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(100mg,0.27mmol)，(3-氨基苯基)甲醇(52mg,0.42mmol)溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(73mg,0.54mmol)，在冰浴中加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(259mg,1.35mmol)和N,N-二异丙基乙胺(174mg,1.35mmol)，室温反应12h，加水(20mL)搅拌5min，乙酸乙酯萃取(10mL×2)，用无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝54/1)，得到浅红色固体85mg，收率62％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.64(s,1H),7.39(d,J＝8.1Hz,1H),7.36(s,1H),7.13(d,J＝8.1Hz,1H),7.11(d,J＝8.2Hz,1H),6.92(d,J＝9.3Hz,1H),6.91(s,1H),6.85(d,J＝8.1Hz,1H),6.61(t,JF-H＝75.6Hz,1H),4.75(t,J＝8.1Hz,1H),4.50–4.57(m,2H),3.94–3.98(m,1H),3.87(d,J＝6.9Hz,2H),3.61(t,J＝10.7Hz,1H),3.31–3.40(m,1H),2.87(br.s,1H),2.46–2.63(m,2H),2.17(s,3H),1.25–1.36(m,1H),0.62–0.67(m,2H),0.33–0.37(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:475.15[M+H]+.
实施例115：化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]噁硼烷-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0003044389950001461
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(100mg,0.27mmol)，2-羟甲基-5-氨基苯硼酸半酯(48mg,0.32mmol)溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(73mg,0.54mmol)，在冰浴中加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(259mg,1.35mmol)和N,N-二异丙基乙胺(174mg,1.35mmol)，室温反应5h，加水(20mL)搅拌5min，乙酸乙酯萃取(10mL×2)，用无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝54/1)，得到白色固体35mg，收率25％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.78(s,1H),7.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.47(d,J＝7.7Hz,1H),7.06–7.12(m,2H),6.94(d,J＝10.2Hz,1H),6.74(t,JF-H＝75.0Hz,1H),5.06(s,2H),4.56–4.62(m,1H),4.10–4.15(m,1H),3.93(d,J＝6.9Hz,2H),3.68(t,J＝10.5Hz,1H),3.49–3.59(m,1H),2.68–2.75(m,1H),2.05–2.20(m,1H),2.16(s,3H),1.25–1.37(m,1H),0.61–0.66(m,2H),0.35–0.40(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:501.10[M+H]+.
实施例116：化合物(2R)-1-乙酰基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基)-N-(2-乙氧基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0003044389950001462
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基)吡咯烷-2-羧酸(60mg,0.17mmol)，2-乙氧基苯胺(69mg,0.50mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(160mg,0.83mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(45mg,0.33mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冷却至0℃后，加入N,N-二异丙基乙胺(155mg,1.20mmol)，室温反应3h，加水洗(10mL×3)搅拌，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)，得到浅褐色固体71mg，收率88％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.98(s,1H),8.38(d,J＝7.8Hz,1H),7.13(d,J＝8.2Hz,1H),7.03(d,J＝7.7Hz,1H),6.94–6.99(m,2H),6.85–6.91(m,2H),6.55(t,JF-H＝75.6Hz,1H),4.79(t,J＝8.1Hz,1H),4.52–4.64(m,1H),4.12(q,J＝7.0Hz,2H),3.99–4.03(m,1H),3.56(t,J＝10.6Hz,1H),3.34–3.43(m,1H),2.64(t,J＝8.7Hz,2H),2.20(s,3H),1.51(t,J＝6.9Hz,3H),1.37(d,J＝6.0Hz,6H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:477.15[M+H]+.
实施例117：化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(1-氧代异吲哚-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0003044389950001471
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(150mg,0.41mmol)，5-氨基异吲哚-1-酮(72mg,0.49mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(110mg,0.81mmol)溶于二氯甲烷(12mL)和N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(233mg,1.22mmol)和N,N-二异丙基乙胺(210mg,1.62mmol)，室温反应5h，减压浓缩除去溶剂，加水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝25/1)，得到浅褐色固体126mg，收率62％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):10.22(s,1H),8.61(s,1H),8.10(s,1H),7.39–7.59(m,1H),7.04–7.17(m,1H),6.85–6.97(m,3H),6.61(t,J＝75.3Hz,1H),4.68–4.87(m,1H),4.15–4.36(m,2H),3.95–4.09(m,1H),3.78–3.93(m,2H),3.62–3.77(m,1H),3.32–3.56(m,1H),2.56–2.78(m,1H),2.29–2.46(m,1H),2.24(s,3H),1.26–1.37(m,1H),0.57–0.71(m,2H),0.27–0.41(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:500.10[M+H]+.
实施例118：化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-氧代异吲哚-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0003044389950001472
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(203mg,0.55mmol)，6-氨基异吲哚-1-酮(98mg,0.66mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(149mg,1.09mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(310mg,1.62mmol)和N,N-二异丙基乙胺(283mg,2.19mmol)，室温反应10h，减压浓缩除去溶剂，加水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到白色固体203mg，收率74％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):10.18(br.s,1H),8.10(s,1H),7.90(s,1H),7.05–7.19(m,2H),6.80–6.93(m,2H),6.59(t,JF-H＝75.8Hz,1H),4.87–5.05(m,1H),4.11–4.35(m,2H),3.90–4.03(m,1H),3.77–3.90(m,2H),3.56–3.70(m,1H),3.31–3.50(m,1H),2.70–2.87(m,1H),2.26–2.43(m,1H),2.11–2.20(s,3H),1.23–1.32(m,1H),0.55–0.68(m,2H),0.26–0.33(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:500.45[M+H]+.
实施例119：化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂环戊硼烷-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0003044389950001481
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(200mg,0.54mmol)，2-羟甲基-6-氨基苯硼酸半酯(96mg,0.65mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(147mg,1.08mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(312mg,1.63mmol)和N,N-二异丙基乙胺(279mg,2.16mmol)，室温反应10h，减压浓缩除去溶剂，加水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝25/1)，得到白色固体166mg，收率61％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.45(br.s,1H),7.70(s,2H),7.03–7.16(m,2H),6.94(s,1H),6.75–6.87(m,1H),6.61(t,JF-H＝75.4Hz,1H),4.77–5.00(m,1H),4.88(s,2H),3.85–4.00(m,1H),3.83–3.90(m,2H),3.61–3.76(m,1H),3.30–3.50(m,1H),2.56–2.74(m,1H),2.38–2.52(m,1H),2.13(s,3H),1.23–1.32(m,1H),0.55–0.68(m,2H),0.27–0.39(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:501.40[M+H]+.
实施例120：化合物6-((((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羰基)氧基)甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0003044389950001482
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(60mg,0.16mmol)，6-羟甲基烟酸甲酯(32mg,0.19mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(155mg,0.81mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(44mg,0.32mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，冷却至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(126mg,0.97mmol)，室温反应20h，加水洗有机相(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到浅黄色粘稠固体54mg，收率64％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.16(s,1H),8.35(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.2Hz,1H),7.15(d,J＝8.7Hz,1H),6.85(s,1H),6.82–6.85(m,1H),6.63(t,JF-H＝75.5Hz,1H),5.30–5.52(m,2H),4.61–4.66(m,1H),3.97–4.03(m,1H),3.97(s,3H),3.88(d,J＝6.9Hz,2H),3.63–3.68(m,1H),3.43–3.52(m,1H),2.72–2.79(m,1H),2.09–2.22(m,1H),2.15(s,3H),1.27–1.36(m,1H),0.65–0.70(m,2H),0.36–0.40(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:519.25[M+H]+.
实施例121：化合物(2R)-2-乙氧基苄基1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯
Figure BDA0003044389950001491
将化合物(2R)-1-乙酰基4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(50mg,0.14mmol)，2-乙氧基苄醇(61mg,0.40mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(130mg,0.68mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(36mg,0.26mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冷却至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(105mg,0.81mmol)，室温反应44h，加水洗有机相(20mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到白色粘稠固体33mg，收率48％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.37(d,J＝7.4Hz,1H),7.28–7.32(m,1H),7.10–7.14(m,1H),6.94–6.97(m,1H),6.87–6.91(m,1H),6.83(s,1H),6.67–6.81(m,1H),6.62(t,JF-H＝75.5Hz,1H),5.23–5.37(m,2H),4.51–4.60(m,1H),4.06(q,J＝6.9Hz,2H),3.94–3.97(m,1H),3.87(d,J＝6.9Hz,2H),3.62–3.65(m,1H),3.38–3.45(m,1H),2.84–2.89(m,0.3H),2.69–2.73(m,0.7H),2.14(s,2.3H),1.98(s,0.7H),2.02–2.11(m,1H),1.41(t,J＝6.9Hz,3H),1.29–1.36(m,1H),0.66–0.69(m,2H),0.35–0.39(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:504.20[M+H]+.
实施例122：化合物(2R)-(2-乙氧基-3-氟苄基)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯
Figure BDA0003044389950001492
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(50mg,0.14mmol)，2-乙氧基-3-氟苄醇(46mg,0.27mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(130mg,0.68mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(36mg,0.26mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冷却至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(105mg,0.81mmol)，室温反应11h，加水洗有机相(20mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到白色粘稠固体17mg，收率24％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.01–7.18(m,4H),6.83(s,1H),6.82(d,J＝7.1Hz,1H),6.62(t,JF-H＝75.5Hz,1H),5.25–5.35(m,2H),4.52–4.58(m,1H),4.19(q,J＝7.0Hz,2H),3.94–3.98(m,1H),3.87(d,J＝7.0Hz,2H),3.63(t,J＝10.4Hz,1H),3.37–3.47(m,1H),2.65–2.72(m,1H),2.14(s,2.4H),1.97(s,0.6H),2.02–2.11(m,1H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H),1.27–1.36(m,1H),0.66–0.70(m,2H),0.36–0.39(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:522.15[M+H]+.
实施例123：化合物(2R)-(6-(异丙基(甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯
Figure BDA0003044389950001501
步骤1：化合物6-(异丙基(甲基)氨基甲酰基)吡啶甲酸甲酯的合成
将化合物2,6-吡啶二羧酸单甲酯(500mg,2.76mmol)，N-异丙基甲胺(264mg,2.64mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(1.30g,6.80mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(751mg,5.52mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，冷却至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(1.10g,8.51mmol)，室温反应1h，加水洗(20mL×2)有机相，分离有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到白色固体622mg，收率95％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.17(d,J＝7.6Hz,1H),7.96(t,J＝7.8Hz,1H),7.78(t,J＝7.8Hz,1H),4.93–5.00(m,0.4H),4.01–4.09(m,0.6H),4.01(s,3H),3.00(s,2H),2.92(s,1H),1.24–1.77(m,6H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:237.25[M+H]+.
步骤2：化合物6-(羟甲基)-N-异丙基-N-甲基吡啶酰胺的合成
将化合物6-(异丙基(甲基)氨基甲酰基)吡啶甲酸甲酯(680mg,2.39mmol)溶于干燥四氢呋喃(5mL)中，冰浴中加入硼氢化锂(96mg,4.51mmol)，室温反应30min后停止，加入饱和氯化钠水溶液(10mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100/1)，得到白色固体423mg，收率78％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.17(t,J＝7.7Hz,1H),7.447.35–7.24(m,1H),4.94–5.01(m,0.4H),4.78(s,3H),2.99(s,1.8H),2.83(s,1.2H),1.20–1.26(m,6H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:209.20[M+H]+.
步骤3：化合物(2R)-(6-(异丙基(甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯的合成
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(80mg,0.22mmol)，6-(羟甲基)-N-异丙基-N-甲基吡啶酰胺(56mg,0.27mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(207mg,1.08mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(58mg,0.43mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冷却至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(141mg,1.09mmol)，室温反应6h，加水(15mL)，有机相水洗(10mL×2)，用无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝54/1)，得到浅褐色粘稠固体56mg，收率46％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.80(t,J＝7.7Hz,1H),7.41–7.52(m,2H),7.12(d,J＝8.3Hz,1H),6.82(s,1H),6.77–6.81(m,1H),6.60(t,JF-H＝75.5Hz,1H),5.23–5.44(m,2H),4.89–4.96(m,0.4H),4.57–4.61(m,1H),3.92–4.00(m,0.6H),3.92–3.97(m,1H),3.86(d,J＝6.9Hz,2H),3.63(t,J＝10.4Hz,1H),3.38–3.50(m,1H),2.94(s,1.8H),2.80(s,1.2H),2.68–2.74(m,1H),2.04–2.16(m,1H),2.12(s,3H),1.25–1.32(m,1H),1.15–1.21(m,6H),0.63–0.67(m,2H),0.34–0.37(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:560.20[M+H]+.
实施例124：化合物(2R)-(6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯
Figure BDA0003044389950001511
步骤1：化合物6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰基)吡啶甲酸甲酯的合成
将化合物2,6-吡啶二羧酸单甲酯(500mg,2.76mmol)，N1,N1,N2-三甲基乙二胺(368mg,3.60mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(1.30g,6.80mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(753mg,5.53mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，冷却至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(1.10g,8.51mmol)，室温反应8.5h，加水(20mL×2)洗有机相，分离有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液进行硅胶柱分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15/1)，得到浅褐色液体667mg，收率91％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.17(d,J＝7.7Hz,1H),7.84–7.89(m,1H),4.01(s,3H),2.33(s,2H),2.24(s,1H),2.10(s,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:266.10[M+H]+.
步骤2：化合物N-(2-(二甲氨基)乙基)-6-(羟甲基)-N-甲基吡啶酰胺的合成
将化合物6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰基)吡啶甲酸甲酯(360mg,1.36mmol)溶于甲醇(5mL)中，冰浴下加入硼氢化钠(410mg，10.8mmol)，室温反应3h后停止，减压浓缩，浓缩液进行硅胶柱分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到无色液体214mg，产率66％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.75–7.79(m,1H),7.69(d,J＝7.7,Hz,0.6H),7.50(d,J＝7.6,Hz,0.4H),7.31(d,J＝7.9,Hz,0.4H),7.27(d,J＝7.8,Hz,0.6H),4.47(s,0.8H),4.72(s,1.2H),3.69(t,J＝6.8,Hz,0.7H),3.59(t,J＝6.8,Hz,1.3H),3.14(s,2.2H),3.05(s,0.8H),2.73(t,J＝6.8,Hz,1.3H),2.62(t,J＝6.8,Hz,0.7H),2.33(s,2H),2.19(s,4H)
MS(ESI,pos.ion)m/z:238.20[M+H]+.
步骤3：化合物(2R)-(6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯的合成
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(60mg,0.16mmol)，N-(2-(二甲氨基)乙基)-6-(羟甲基)-N-甲基吡啶酰胺(45mg,0.19mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(207mg,1.08mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(44mg,0.32mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冷却至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(83mg,0.64mmol)，室温反应9h，加二氯甲烷(15mL)，有机相水洗(20mL×2)，用无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝24/1)，得到白色粘稠固体47mg，收率49％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.78–7.83(m,1H),7.50–7.57(m,2H),7.12(d,J＝8.7Hz,1H),6.82(s,1H),6.78–6.2(m,1H),6.61(t,JF-H＝75.5Hz,1H),5.23–5.45(m,2H),4.56–4.60(m,1H),3.93–3.98(m,1H),3.86(d,J＝6.9Hz,2H),3.60–3.70(m,2H),3.41–3.51(m,2H),3.11(s,1.5H),3.06(s,1.5H),2.67–2.72(m,2H),2.55–2.61(m,1H),2.39(s,3H),2.18–2.26(m,1H),2.14(s,3H),2.12(s,3H),1.25–1.36(m,1H),0.63–0.67(m,2H),0.33–0.37(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:589.30[M+H]+.
实施例125：化合物(2R)-(6-(甲基(丙基)氨甲酰基)吡啶-2-基)甲基1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯
Figure BDA0003044389950001521
步骤1：化合物6-(甲基(丙基)氨基甲酰基)-2-吡啶甲酸甲酯的合成
取化合物吡啶二羧酸单甲酯(1.00g,5.5mmol)于50mL单口瓶，加入35mL二氯甲烷，搅拌，溶解，再室温加入N,N-甲基丙基胺(0.70g,9.4mmol)以及N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(1.50g,11mmol)，之后冰浴下依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(3.23g,16.7mmol)和N,N-二异丙基乙胺(5.73g,44mmol)，最后室温搅拌7h，停止反应，水洗3次(30mL×3)，无水Na2SO4干燥，浓缩，进行硅胶柱层析分离(梯度洗脱,洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:1,2:1)，得到淡黄色油状物1.21g，收率92.8％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.17(t,J＝8.1Hz,1H),7.96(t,J＝8.0Hz,1H),7.85(t,J＝8.1Hz,1H),4.03(s,3H),3.53(t,J＝8.1Hz,1H),3.41(t,J＝8.1Hz,1H),3.12(d,J＝8.1Hz,3H),1.80–1.70(m,2H),1.01(t,J＝8.1Hz,1H),0.81(t,J＝8.1Hz,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:237.20[M+H]+.
步骤2：化合物6-羟甲基-N,N-甲基丙基-2-吡啶甲酰胺的合成
取化合物6-(甲基(丙基)氨基甲酰基)-2-吡啶甲酸甲酯(0.60g,2.5mmol)于100mL单口瓶，加入10mL无水四氢呋喃，之后冰浴下加入硼氢化锂(0.15g,6.9mmol)，室温搅拌5h，停止反应，冰浴下加入20mL饱和氯化钠溶液，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩，进行硅胶柱层析分离(梯度洗脱,洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1,1:2)，得到浅青色油状物290mg，收率55％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.79(t,J＝8.1Hz,1H),7.49(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(t,J＝8.1Hz,1H),4.79(s,2H),3.54(t,J＝8.1Hz,1H),3.28(t,J＝8.1Hz,1H),3.12(s,2H),3.01(s,1H),1.8-1.6(m,2H),1.01(t,J＝8.1Hz,1H),0.80(t,J＝8.1Hz,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:209.20[M+H]+.
步骤3：化合物(2R)-(6-(甲基(丙基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯的合成
取化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(120mg,0.32mmol)于50mL单口瓶，加入10mL二氯甲烷，搅拌，溶解，在室温加入6-羟甲基-N,N-甲基丙基-2-吡啶甲酰胺(80mg，0.40mmol)以及N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(80mg,0.60mmol)，之后冰浴下依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(210mg，1.10mmol)和N,N-二异丙基乙胺(300mg,2.30mmol)，最后室温搅拌5.5h，停止反应，水洗3次(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩，进行硅胶柱层析分离(梯度洗脱,洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝7:1,6:1)，得淡黄色油状物147.6mg，收率81％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.87-7.76(m,1H),7.58-7.50(m,2H),7.18-7.10(m,1H),6.88-6.83(m,2H),6.67(t,JF-H＝75.6Hz,1H),5.47-5.42(m,1H),5.34-5.28(m,2H),4.65-4.56(m,1H),3.98(t,J＝8.0Hz,1H),3.92-3.85(m,2H),3.65(t,J＝8.1Hz,1H),3.55-3.40(m,2H),3.33-3.25(m,1H),3.15-3.06(m,2H),3.02-2.97(m,1H),2.78-2.68(m,1H),2.18-2.12(m,3H),1.36-1.24(m,3H),0.99(t,J＝8.0Hz,1H),0.79(t,J＝8.0Hz,2H),0.71-0.64(m,2H),0.41-0.33(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:560.20[M+H]+.
实施例126：化合物(2R)-(6-二甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯
Figure BDA0003044389950001531
步骤1：化合物6-(二甲基氨基甲酰基)-2-吡啶甲酸甲酯的合成
取化合物吡啶二羧酸单甲酯(1.02g,5.63mmol)于100mL单口瓶，加入40mL二氯甲烷，搅拌，溶解，再室温加入盐酸二甲胺(2.49g,9.4mmol)以及N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(1.50g,11mmol)，之后冰浴下依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(3.23g,16.7mmol)和N,N-二异丙基乙胺(5.73g,44mmol)，最后室温搅拌5h，停止反应，水洗3次(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩，进行硅胶柱层析分离(梯度洗脱,洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:1,1:1)，得到淡黄色油状物1.05g，收率89.6％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.22-8.17(m,1H),7.98(t,J＝8.0Hz,1H),7.90-7.85(m,1H),4.03(s,3H),3.19-3.13(m,5H),3.02-2.88(m,1H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:209.10[M+H]+.
步骤2：化合物6-羟甲基-N,N-二甲基-2-吡啶甲酰胺的合成
取化合物6-(二甲基氨基甲酰基)-2-吡啶甲酸甲酯(0.52g,2.5mmol)于25mL单口瓶，加入6mL无水四氢呋喃，之后冰浴下加入硼氢化锂(0.11g,5.0mmol)，室温搅拌3h，停止反应，冰浴下加入20mL饱和氯化钠溶液，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩，进行硅胶柱层析分离(梯度洗脱,洗脱剂：DCM/MeOH(v/v)＝39:1,6:1)，得到白色固体260mg，收率58％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.81(t,J＝8.1Hz,1H),7.55-7.50(m,1H),7.37-7.30(m,1H),4.80(s,2H),3.17(s,3H),3.07(s,1H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:181.25[M+H]+.
步骤3：化合物(2R)-(6-(二甲基)氨甲酰基)吡啶-2-基)甲基1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯的合成
取化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(120mg,0.32mmol)于25mL单口瓶，加入11mL二氯甲烷，搅拌，溶解，再室温加入6-羟甲基-N,N-二甲基-2-吡啶甲酰胺(60mg,0.33mmol)以及N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(90mg,0.65mmol)，之后冰浴下依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(200mg,1.03mmol)和N,N-二异丙基乙胺(400mg,3.03mmol)，最后室温搅拌17h，停止反应，水洗3次(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩，进行硅胶柱层析分离(梯度洗脱，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝11:1,10:1,9:1)，得到淡黄色油状物78.9mg，收率44.6％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.84(t,J＝8.1Hz,1H),7.61-7.52(m,2H),7.18-7.12(m,1H),6.88-6.83(m,2H),6.63(t,JF-H＝75.6Hz,1H),5.47-5.42(m,1H),5.34-5.28(m,2H),4.65-4.56(m,1H),4.02-3.96(m,1H),3.92-3.85(m,2H),3.68-3.62(m,1H),3.13(s,3H),3.06(s,3H),2.18-2.12(m,3H),2.04-2.00(m,1H),0.94-0.85(m,2H),0.71-0.64(m,2H),0.41-0.33(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:532.20[M+H]+.
实施例127：化合物(2R)-(6-((氰甲基)(甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯
Figure BDA0003044389950001541
步骤1：化合物2-(甲基氨基)乙腈盐酸盐的合成
将化合物叔丁基(氰甲基)(甲基)氨基甲酸酯(300mg,0.066mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)溶液中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,8mL)，室温反应30min，减压浓缩，得到浅褐色固体176mg，收率93％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):4.34(s,1H),3.84(s,1H),2.87(s,1.5H),2.75(s,1.5H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:70.10[M-HCl+H]+.
步骤2：化合物6-((氰甲基)(甲基)氨基甲酰基)吡啶甲酸甲酯的合成
将化合物2,6-吡啶二羧酸单甲酯(300mg,1.66mmol)，2-(甲基氨基)乙腈盐酸盐(172mg,1.61mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(634mg,3.31mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(333mg,2.45mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冷却至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(624mg,4.83mmol)，室温反应6h，加水(20mL×2)洗，分离有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15/1)，得到浅褐色液体121mg，收率31％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.24–8.27(m,1H),8.16–8.18(m,0.5H),7.99–8.07(m,1.5H),4.95(s,0.8H),4.52(s,1.2H),4.03(s,3H),3.38(s,1.8H),3.29(s,1.2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:234.05[M+H]+.
步骤3：化合物N-(氰甲基)-6-(羟甲基)-N-甲基吡啶酰胺的合成
将化合物6-((氰甲基)(甲基)氨基甲酰基)吡啶甲酸甲酯(115mg,0.49mmol)溶于甲醇(5mL)中，冰浴下加入硼氢化钠(149mg,3.94mmol)，室温反应2.5h后停止，减压浓缩，浓缩液进行硅胶柱分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15/1)，得到无色液体29mg，收率28％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.86–7.91(m,1H),7.81(d,J＝7.5,Hz,0.4H),7.67(d,J＝7.6,Hz,0.6H),7.44(t,J＝8.6,Hz,1H),4.85(d,J＝13.0,Hz,2H),4.55(d,J＝8.5,Hz,2H),3.32(br.s,1H),3.28(s,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:206.20[M+H]+.
步骤4：化合物(2R)-(6-((氰甲基)(甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯的合成
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(50mg,0.14mmol)，N-(氰甲基)-6-(羟甲基)-N-甲基吡啶酰胺(23mg,0.11mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(107mg,0.56mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(32mg,0.24mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冷却至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(78mg,0.60mmol)，室温反应14h，加水(15mL)搅拌5min，二氯甲烷萃取(10mL×2)，用无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝54/1)，得到浅褐色粘稠固体16mg，收率25％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.82–7.94(m,1.5H),7.58–7.70(m,1.5H),7.12(d,J＝7.6Hz,1H),6.82(s,2H),6.61(t,JF-H＝75.5Hz,1H),5.43–5.51(m,1H),5.22–5.30(m,1H),4.56–4.76(m,2H),4.43–4.51(m,1H),3.90–3.99(m,1H),3.86(d,J＝6.0Hz,2H),3.60–3.65(m,1H),3.37–3.51(m,1H),3.24(d,J＝11.4Hz,3H),2.66–2.77(m,1H),2.11(s,3H),1.97–2.05(m,1H),1.25–1.35(m,1H),0.57–0.69(m,2H),0.30–0.38(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:557.20[M+H]+.
实施例128：化合物(2R)-(6-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯
Figure BDA0003044389950001551
步骤1：化合物6-((2-甲氧基乙基)氨基甲酰基)吡啶甲酸甲酯的合成
将化合物2,6-吡啶二羧酸单甲酯(500mg,2.76mmol)，2-甲氧基乙胺(402mg,5.35mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(563mg,4.14mmol)，在冰浴中加加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(1.1g,5.70mmol)和N,N-二异丙基乙胺(890mg,6.89mmol)，室温反应5h，有机相用水洗(20mL×2)，用无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到白色固体598mg，收率91％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.42(br.s,1H),8.39(d,J＝7.8Hz,1H),8.23(d,J＝7.8Hz,1H),8.01(t,J＝7.8Hz,1H),4.02(s,3H),3.69–3.73(m,2H),3.61(t,J＝5.2Hz,2H),3.41(s,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:239.10[M-HCl+H]+.
步骤2：化合物6-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基甲酰基)吡啶甲酸甲酯的合成
将化合物6-((2-甲氧基乙基)氨基甲酰基)吡啶甲酸甲酯(585mg,2.46mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中，在冰浴中加入60％氢化钠(128mg,3.20mmol)，室温反应1h后加入碘甲烷(1.1g,7.70mmol)，60℃反应8h后停止反应，减压除去溶剂，加水(20mL)，水相用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到浅褐色固体199mg，收率32％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:253.10[M+H]+.
步骤3：化合物6-(羟甲基)-N-(2-甲氧乙基)-N-甲基吡啶酰胺的合成
将化合物6-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基甲酰基)吡啶甲酸甲酯(195mg,0.77mmol)溶于甲醇(5mL)中，冰浴中加入硼氢化钠(233mg，6.16mmol)，室温反应3.5h后停止，减压浓缩，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)，得到无色液体162mg，收率93％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.76–7.80(m,1H),7.56(d,J＝7.6Hz,0.6H),7.50(d,J＝7.6Hz,0.4H),7.28–7.31(m,1H),4.77(s,2H),3.68–3.76(m,2H),3.57–3.61(m,2H),3.40(s,1.4H),3.30(s,1.6H),3.16(s,1.4H),3.10(s,1.6H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:225.20[M+H]+.
步骤4：化合物(2R)-(6-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯的合成
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(107mg,0.29mmol)，6-(羟甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基吡啶酰胺(11029-1)(50mg,0.22mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(61mg,0.45mmol)，在冰浴中加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(214mg,1.12mmol)和N,N-二异丙基乙胺(144mg,1.11mmol)，室温反应6h，加水(20mL)搅拌5min，二氯甲烷萃取(5mL×2)，用无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝54/1)，得到浅褐色粘稠固体78mg，收率60％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.81(t,J＝7.6Hz,1H),7.49–7.56(m,2H),7.12(d,J＝8.3Hz,1H),6.82(s,1H),6.78–6.81(m,1H),6.60(t,JF-H＝75.5Hz,1H),5.24–5.44(m,2H),4.56–4.61(m,1H),3.93–3.98(m,1H),3.86(d,J＝6.9Hz,2H),3.65–3.72(m,2H),3.62(t,J＝10.4Hz,1H),3.50–3.58(m,2H),3.39–3.49(m,1H),3.37(s,1.5H),3.25(s,1.5H),3.13(s,1.5H),3.08(s,1.5H),2.67–2.74(m,1H),2.06–2.14(m,1H),2.12(s,3H),1.25–1.36(m,1H),0.62–0.67(m,2H),0.33–0.37(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:576.20[M+H]+.
实施例129：化合物(2R)-(6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯
Figure BDA0003044389950001561
步骤1：化合物6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)吡啶甲酸甲酯的合成
将化合物2,6-吡啶二羧酸单甲酯(400mg,2.21mmol)，N-甲基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐(330mg,2.21mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(450mg,3.31mmol)，在冰浴中加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(846mg,4.41mmol)和N,N-二异丙基乙胺(999mg,7.73mmol)，室温反应3.5h，有机相用水洗(20mL×2)，用无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到无色液体436mg，收率71％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.19–8.21(m,1H),7.89–8.01(m,2H),4.62(q,J＝7.5,Hz,1.2H),4.21(q,J＝9.0,Hz,0.8H),4.01(s,3H),3.30(s,1.3H),3.25(s,1.7H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:277.20[M+H]+.
步骤2：化合物6-(羟甲基)-N-甲基N-(2,2,2-三氟乙基)-吡啶酰胺的合成
将化合物6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)吡啶甲酸甲酯(430mg,1.56mmol)溶于甲醇(5mL)中，冰浴中加入硼氢化钠(294mg，7.78mmol)，室温反应1.5h后停止，减压浓缩，浓缩液进行硅胶柱分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝66/1)，得到无色液体310mg，收率80％。
H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.80–7.85(m,1H),7.55–7.64(m,1H),7.37(d,J＝8.8,Hz,1H),4.79(d,J＝4.3,Hz,2H),4.32(q,J＝8.6,Hz,1H),4.22(q,J＝8.9,Hz,1H),3.24(s,1.5H),3.19(s,1.5H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:249.20[M+H]+.
步骤3：化合物(2R)-(6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯的合成
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(97mg,0.26mmol)，6-(羟甲基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-吡啶酰胺(50mg,0.20mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(61mg,0.45mmol)，在冰浴中加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(214mg,1.12mmol)和N,N-二异丙基乙胺(144mg,1.11mmol)，室温反应11h，加水(20mL)搅拌5min，二氯甲烷萃取(5mL×2)，用无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝54/1)，得到浅褐色粘稠固体68mg，收率56％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.83–7.88(m,1H),7.69–7.71(m,0.5H),7.55–7.59(m,1.5H),7.12(d,J＝8.5Hz,1H),6.82(s,1H),6.75–6.81(m,1H),6.60(t,JF-H＝75.5Hz,1H),5.38–5.46(m,1H),5.22–5.29(m,15H),4.56–4.60(m,1H),4.42–4.48(m,1H),4.15–4.22(m,1H),3.93–3.98(m,1H),3.86(d,J＝6.9Hz,2H),3.63(t,J＝10.4Hz,1H),3.39–3.49(m,1H),3.19–3.21(m,3H),2.66–2.74(m,1H),2.05–2.14(m,1H),2.12(s,3H),1.25–1.36(m,1H),0.63–0.67(m,2H),0.33–0.37(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:600.20[M+H]+.
实施例130：化合物(2R)-(6-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)甲基1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯
Figure BDA0003044389950001571
步骤1：化合物6-(吗啉-4-羰基)-2-吡啶甲酸甲酯的合成
取化合物吡啶二羧酸单甲酯(1.04g,5.74mmol)于50mL单口瓶，加入32mL二氯甲烷，搅拌，溶解，在室温加入吗啉(0.82g,9.4mmol)以及N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(1.50g,10.8mmol)，之后冰浴下依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(3.21g,16.6mmol)和N,N-二异丙基乙胺(5.78g,44.6mmol)，最后室温搅拌3h，停止反应，水洗(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩，进行硅胶柱层析分离(梯度洗脱,洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:1,1:1)，得白色固体1.30g，收率90.4％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.23-8.18(m,1H),8.00(t,J＝8.0Hz,1H),7.96-7.91(m,1H),4.03(s,3H),3.85(s,4H),3.75(s,4H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:251.10[M+H]+.
步骤2：化合物(6-(羟甲基)吡啶基-2-基)(吗啉基)甲酮的合成
取化合物6-(吗啉-4-羰基)-2-吡啶甲酸甲酯(0.71g,2.8mmol)于100mL单口瓶，加入6mL无水四氢呋喃，之后冰浴下加入硼氢化锂(0.14g,6.4mmol)，室温搅拌5h，停止反应，冰浴下加入20mL饱和NaCl溶液，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩，进行硅胶柱层析分离(梯度洗脱,洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝12:1,11:1)，得白色固体209mg，收率33％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:223.10[M+H]+.
步骤3：化合物(2R)-(6-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)甲基1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯的合成
取化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(96.9mg,0.26mmol)于25mL单口瓶，加入10mL二氯甲烷，搅拌，溶解，再室温加入6-羟甲基-N,N-甲基丙基-2-吡啶甲酰胺(69.6mg,0.31mmol)以及N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(77.1mg,0.56mmol)，之后冰浴下依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(159.0mg,0.82mmol)和N,N-二异丙基乙胺(285.0mg,2.20mmol)，最后室温搅拌6h，停止反应，水洗(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩，进行硅胶柱层析分离(梯度洗脱,洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝7:1,6:1)，得淡黄色油状物78.1mg，收率51.9％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.89-7.82(m,1H),7.62-7.58(m,1H),7.57-7.54(m,1H),7.18-7.14(m,1H),6.88-6.83(m,2H),6.64(t,JF-H＝75.6Hz,1H),5.47-5.42(m,1H),5.28-5.24(m,1H),4.64-4.58(m,1H),4.02-3.97(m,1H),3.92-3.86(m,2H),3.84-3.76(m,4H),3.72-3.67(m,2H),3.65-3.60(m,2H),2.76-2.71(m,1H),2.27-2.23(m,1H),2.15(s,2H),2.07-2.01(m,2H),0.93-0.87(m,2H),0.71-0.67(m,2H),0.40-0.35(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:574.60[M+H]+.
实施例131：化合物(2R)-(6-(环己基(甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯
Figure BDA0003044389950001581
步骤1：化合物6-(环己基(甲基)氨基甲酰基)吡啶甲酸甲酯的合成
将化合物2,6-吡啶二羧酸单甲酯(500mg,2.76mmol)，N-甲基环己胺(374mg,3.30mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(1.30g,6.80mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(753mg,5.53mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，冷却至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(1.5mL,8.10mmol)，室温反应17.5h，加水洗(20mL×2)有机相，分离有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/2)，得到浅褐色液体754mg，收率98％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.17(t,J＝8.8Hz,1H),7.93–7.98(m,1H),7.78–7.85(m,1H),4.50–4.58(m,0.4H),4.02(s,1.2H),4.01(s,1.8H),3.63–3.70(m,0.6H),3.03(s,1.8H),2.93(s,1.2H),1.78–1.97(m,4H),1.46–1.49(m,4H),1.09–1.17(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:277.20[M+H]+.
步骤2：化合物N-环己基-6-(羟甲基)-N-甲基吡啶酰胺的合成
将化合物6-(环己基(甲基)氨基甲酰基)吡啶甲酸甲酯(750mg,2.71mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，冰浴下加入硼氢化锂(117mg,5.50mmol)，室温反应2.5h后停止，加入饱和氯化钠水溶液(30mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到白色固体632mg，收率93％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.97(t,J＝7.8Hz,1H),7.62–7.66(m,1H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),4.72–4.73(m,2H),3.36–3.42(m,0.6H),3.01(s,1.8H),2.82(s,1.2H),2.58–2.65(m,0.4H),1.76–1.93(m,4H),1.42–1.67(m,4H),1.06–1.21(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:249.30[M+H]+.
步骤3：化合物(2R)-(6-(环己基(甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯的合成
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(80mg,0.22mmol)，N-环己基-6-(羟甲基)-N-甲基吡啶酰胺(53mg,0.21mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(207mg,1.08mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(60mg,0.44mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，冷却至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(167mg,1.29mmol)，室温反应13h，加二氯甲烷(15mL)，有机相水洗(20mL×2)，用无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)，得到白色粘稠固体83mg，收率64％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.80–7.85(m,1H),7.45–7.55(m,2H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),6.85(s,1H),6.80–6.84(m,1H),6.63(t,JF-H＝75.5Hz,1H),5.25–5.46(m,2H),4.59–4.64(m,1H),3.95–4.01(m,1H),3.89(d,J＝6.7Hz,2H),3.63–3.68(m,1H),3.40–3.54(m,2H),3.00(s,1.8H),2.83(s,1.2H),.70–2.77(m,1H),2.10–2.17(m,1H),2.15(s,3H),1.73–1.87(m,4H),1.46–1.58(m,4H),1.28–1.31(m,1H),1.05–1.16(m,2H),0.65–0.69(m,2H),0.36–0.40(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:600.30[M+H]+.
实施例132：化合物(2R)-(6-(甲基(对甲苯基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯
Figure BDA0003044389950001591
步骤1：化合物6-(甲基(对甲苯基)氨基甲酰基)吡啶甲酸甲酯的合成
将化合物2,6-吡啶二羧酸单甲酯(500mg,2.76mmol)，N-甲基-4-甲基苯胺(402mg,3.32mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(1.30g,6.80mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(753mg,5.53mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，冷却至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(1.10g,8.51mmol)，室温反应17h，加水洗(20mL×2)有机相，分离有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液进行硅胶柱分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/2)，得到浅褐色液体761mg，收率97％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.97(d,J＝7.5Hz,1H),7.73(t,J＝8.8Hz,1H),7.57(d,J＝7.4Hz,1H),6.96–7.01(m,4H),3.92(s,3H),3.51(s,3H),2.26(s,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:285.20[M+H]+.
步骤2：化合物6-(羟甲基)-N-甲基-N-(对甲苯基)吡啶酰胺的合成
将化合物6-(甲基(对甲苯基)氨基甲酰基)吡啶甲酸甲酯(680mg,2.39mmol)溶于甲醇(8mL)中，冰浴中加入硼氢化钠(271mg，7.16mmol)，室温反应3h后停止，加入饱和氯化钠水溶液(30mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/4)，得到白色固体171mg，收率27％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.58–7.67(m,2H),6.97–7.07(m,5H),4.49(s,2H),3.52(s,3H),2.85(br.s,1H),2.30(s,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:257.20[M+H]+.
步骤3：化合物(2R)-(6-(甲基(对甲苯基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯的合成
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(80mg,0.22mmol)，6-(羟甲基)-N-甲基-N-(对甲苯基)吡啶酰胺(52mg,0.22mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(207mg,1.08mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(58mg,0.43mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冷却至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(141mg,1.09mmol)，室温反应9h，加二氯甲烷(15mL)，有机相水洗(20mL×2)，用无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)，得到白色粘稠固体87mg，收率65％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.54–7.66(m,1H),7.31–7.40(m,1H),7.22–7.28(m,1H),7.14(d,J＝8.3Hz,1H),6.93–6.99(m,4H),6.84(s,1H),6.82(d,J＝3.9Hz,1H),6.62(t,JF-H＝75.5Hz,1H),5.04–5.24(m,2H),4.55–4.59(m,1H),3.95–3.99(m,1H),3.88(d,J＝6.9Hz,2H),3.63(t,J＝10.5Hz,1H),3.39–3.52(m,1H),3.48(s,3H),2.68–2.74(m,1H),2.27(s,3H),2.13(s,3H),2.03–2.11(m,1H),1.27–1.35(m,1H),0.65–0.69(m,2H),0.36–0.39(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:608.50[M+H]+.
实施例133：化合物(2R)-(6-((4-氟苯基)(甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯
Figure BDA0003044389950001601
步骤1：化合物6-羟甲基吡啶-2-羧酸甲酯的合成
将化合物2,6-吡啶二羧酸单甲酯(1.0g,5.5mmol)溶解在无水四氢呋喃(10mL)溶液中，加入N,N-羰基二咪唑(1.1g,6.8mmol)，50℃加热反应1h后停止，冷却至室温，加入硼氢化钠(320mg,8.4mmol)，室温反应2.5h，加入水(25mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(30mL×6)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/4)，得无色液体704mg，收率76％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.00(t,J＝7.7Hz,1H),7.94(t,J＝8.3Hz,1H),7.72(d,J＝7.7Hz,1H),4.62(s,2H),3.88(s,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:168.20[M+H]+.
步骤2：化合物6-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)吡啶甲酸甲酯的合成
将化合物6-羟甲基吡啶-2-羧酸甲酯(700mg,4.19mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)溶液中，加入三乙胺(639mg,6.31mmol)，冰浴中加入叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯(1.3g,4.90mmol)，室温反应3h，停止反应，水洗有机相(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得无色液体744mg，收率63％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.02(d,J＝7.7Hz,1H),7.88(t,J＝7.8Hz,1H),7.76(d,J＝7.8Hz,1H),4.96(s,2H),4.02(s,3H),0.98(s,9H),0.14(s,6H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:282.20[M+H]+.
步骤3：化合物6-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)吡啶甲酸的合成
将化合物6-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)吡啶甲酸甲酯(740mg,2.63mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和水(5mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(220mg,5.24mmol)，60℃反应45min后停止，加稀盐酸调节溶液pH＝6，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到白色固体232mg，收率33％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:268.20[M+H]+.
步骤4：化合物6-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基吡啶酰胺的合成
将化合物6-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)吡啶甲酸(200mg,0.75mmol)，4-氟-N-甲基苯胺(134mg,0.99mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(716mg,3.74mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(203mg,1.49mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冷却至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(280mg,2.17mmol)，室温反应10h，加入二氯甲烷(15mL)，加水洗有机相(20mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)，得到浅褐色液体113mg，收率44％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.60–7.69(m,1H),7.34–7.40(m,2H),6.99–7.12(m,2H),6.86–6.95(m,2H),4.55(s,2H),3.50(s,3H),0.94(s,9H),0.07(s,6H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:375.20[M+H]+.
步骤5：化合物N-(4-氟苯基)-6-(羟甲基)-N-甲基吡啶酰胺的合成
将化合物6-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基吡啶酰胺(107mg,0.29mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入3mol/L四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1.5mL)，室温反应2h，加入饱和氯化钠(5mL)，乙酸乙酯萃取(15mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯(v)＝100％)，得到白色固体68mg，收率91％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.67–7.71(m,1H),7.59–7.61(m,1H),7.04–7.13(m,3H),6.94–6.98(m,2H),4.52(s,2H),3.52(s,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:261.20[M+H]+.
步骤6：化合物(2R)-(6-((4-氟苯基)(甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基1-乙酰基-4-(3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯的合成
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(51mg,0.14mmol)，N-(4-氟苯基)-6-(羟甲基)-N-甲基吡啶酰胺(35mg,0.14mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(260mg,1.36mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(55mg,0.40mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冷却至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(174mg,1.35mmol)，室温反应10h，加入二氯甲烷(15mL)，加水洗有机相(20mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到59mg白色粘稠固体，收率70％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.59–7.68(m,1H),7.31–7.43(m,2H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),6.97–7.05(m,2H),6.84–6.93(m,2H),6.82(s,1H),6.77–6.81(m,1H),6.60(t,JF-H＝75.5Hz,1H),5.10–5.21(m,1H),4.90–5.02(m,1H),4.51–4.55(m,1H),3.92–3.97(m,1H),3.86(d,J＝6.8Hz,2H),3.61(t,J＝10.4Hz,1H),3.46(s,3H),3.39–3.50(m,1H),2.64–2.71(m,1H),2.11(s,3H),2.01–2.11(m,1H),1.25–1.34(m,1H),0.62–0.67(m,2H),0.34–0.38(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:612.20[M+H]+.
实施例134：化合物(2R)-(3-(氨基甲酰基)苄基)1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯
Figure BDA0003044389950001611
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(150mg,0.41mmol)，3-(羟甲基)苯甲酰胺(74mg,0.49mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(111mg,0.82mmol)溶于二氯甲烷(8mL)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(234mg,1.22mmol)和N,N-二异丙基乙胺(210mg,1.62mmol)，室温反应5h，减压浓缩除去溶剂，加水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝35/1)，得到白色固体137mg，收率67％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.98(s,1H),7.89–7.95(m,1H),7.35–7.47(m,2H),7.12(d,J＝7.3Hz,1H),6.78–6.89(m,2H),6.60(t,JF-H＝75.4Hz,1H),5.55(d,J＝13.0Hz,1H),5.12(d,J＝13.1Hz,1H),4.54–4.63(m,1H),3.92–3.99(m,1H),3.86(d,J＝6.0Hz,2H),3.60–3.66(m,1H),3.39–3.50(m,1H),2.65–2.76(m,1H),2.05–2.17(m,1H),2.10(s,3H),1.21–1.32(m,1H),0.56–0.69(m,2H),0.26–0.39(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:503.15[M+H]+.
实施例135：化合物(2R)-(6-(氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯
Figure BDA0003044389950001621
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(150mg,0.41mmol)，6-(羟甲基)吡啶酰胺(74mg,0.49mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(110mg,0.81mmol)溶于二氯甲烷(8mL)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(233mg,1.22mmol)和N,N-二异丙基乙胺(209mg,1.62mmol)，室温反应5h，减压浓缩除去溶剂，加水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝35/1)，得到白色固体112mg，收率55％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.11(d,J＝7.3Hz,1H),8.07(br.s,1H),7.85–7.89(m,1H),7.56(d,J＝7.4Hz,1H),7.11(d,J＝7.9Hz,1H),6.76–6.88(m,2H),6.60(t,JF-H＝75.5Hz,1H),5.48(d,J＝13.7Hz,1H),5.22(d,J＝13.7Hz,1H),4.59–4.63(m,1H),3.95–3.99(m,1H),3.85(d,J＝6.6Hz,2H),3.61–3.66(m,1H),3.39–3.50(m,1H),2.67–2.77(m,1H),2.05–2.17(m,1H),2.12(s,3H),1.21–1.32(m,1H),0.59–0.68(m,2H),0.28–0.37(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:504.10[M+H]+.
实施例136：化合物(2R)-(3-氧代异吲哚-5-基)甲基1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯
Figure BDA0003044389950001622
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(150mg,0.41mmol)，6-(羟甲基)异吲哚-1-酮(99mg,0.61mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(110mg,0.81mmol)溶于二氯甲烷(8mL)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(233mg,1.22mmol)和N,N-二异丙基乙胺(209mg,1.62mmol)，室温反应6h，减压浓缩除去溶剂，加水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝35/1)，得到白色固体19mg，收率9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.85(s,1H),7.59(d,J＝7.9Hz,1H),7.47(d,J＝7.8Hz,1H),7.25–7.21(m,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),6.80(s,1H),6.79(d,J＝7.7Hz,1H),6.59(t,JF-H＝75.5Hz,1H),5.29(s,2H),4.52–4.56(m,1H),4.45(s,2H),3.92–3.96(m,1H),3.85(d,J＝6.9Hz,2H),3.59–3.65(m,1H),3.37–3.46(m,1H),2.64–2.71(m,1H),2.12(s,3H),1.99–2.08(m,1H),1.25–1.33(m,1H),0.61–0.66(m,2H),0.32–0.37(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:515.20[M+H]+.
实施例137：化合物(2R)-(1-氧代异吲哚-5-基)甲基1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯
Figure BDA0003044389950001631
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(200mg,0.54mmol)和5-(羟甲基)异吲哚-1-酮(220mg,1.35mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(147mg,1.08mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(312mg,1.63mmol)和N,N-二异丙基乙胺(201mg,1.56mmol)，室温反应11h，减压浓缩除去溶剂，加水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝25/1)，得到白色固体129mg，收率46％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.86(d,J＝6.8Hz,1H),7.52(s,1H),7.43–7.47(m,1H),7.11(d,J＝7.7Hz,1H),6.81(s,1H),6.80(d,J＝7.5Hz,1H),6.60(t,JF-H＝75.6Hz,1H),5.24–5.36(m,2H),4.50–4.59(m,1H),4.47(s,2H),3.90–3.99(m,1H),3.85(d,J＝6.5Hz,2H),3.57–3.66(m,1H),3.37–3.50(m,1H),2.63–2.74(m,1H),2.13(s,3H),2.00–2.08(m,1H),1.25–1.33(m,1H),0.60–0.69(m,2H),0.30–0.39(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:515.10[M+H]+.
实施例138：化合物(2R)-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]噁硼烷-5-基)1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯
Figure BDA0003044389950001632
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(100mg,0.27mmol)，2-羟基甲基-5-羟基苯硼酸半酯(48mg,0.32mmol)溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(73mg,0.54mmol)，在冰浴中加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(259mg,1.35mmol)和N,N-二异丙基乙胺(174mg,1.35mmol)，室温反应5h，加水(20mL)搅拌5min，乙酸乙酯萃取(10mL×2)，用无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝54/1)，得到白色固体42mg，收率31％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.70(s,1H),7.18(s,1H),7.14(d,J＝8.1Hz,1H),7.11(d,J＝7.8Hz,1H),7.09(s,1H),6.97(d,J＝7.9Hz,1H),6.76(t,JF-H＝75.6Hz,1H),5.08(s,2H),4.68–4.71(m,1H),4.15–4.18(m,1H),3.94(d,J＝6.7Hz,2H),3.71(t,J＝10.2Hz,1H),3.61–3.68(m,1H),2.86–2.90(m,1H),2.22–2.28(m,1H),2.19(s,3H),1.31–1.38(m,1H),0.61–0.66(m,2H),0.37–0.40(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:502.10[M+H]+.
实施例139：化合物(2R)-(3-氧代异吲哚-5-基)1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯
Figure BDA0003044389950001641
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(200mg,0.54mmol)，5-羟基异吲哚-1-酮(96mg,0.64mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(149mg,1.09mmol)溶于二氯甲烷(12mL)和N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(313mg,1.63mmol)和N,N-二异丙基乙胺(282mg,2.18mmol)，室温反应5h，减压浓缩除去溶剂，加水(40mL)，用乙酸乙酯萃取(15mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝35/1)，得到白色固体163mg，收率60％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.60(s,1H),7.43–7.48(m,2H),7.24–7.34(m,1H),7.16(d,J＝6.0Hz,1H),6.80–6.94(m,2H),6.64(t,J＝75.3Hz,1H),4.64–4.80(m,1H),4.46(s,2H),3.96–4.09(m,1H),3.89(d,J＝4.6Hz,2H),3.63–3.74(m,1H),3.46–3.60(m,1H),2.77–2.92(m,1H),2.17–2.32(m,1H),2.16(s,3H),1.26–1.38(m,1H),0.59–0.71(m,2H),0.31–0.44(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:501.10[M+H]+.
实施例140：化合物(2R)-(2-甲基-1-氧代异吲哚-5-基)1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯和
实施例141：化合物(2R)-(2,3-二甲基-1-氧代异吲哚-5-基)1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯
实施例140：
Figure BDA0003044389950001642
和实施例141：
Figure BDA0003044389950001643
步骤1：化合物5-(苄氧基)异吲哚-1-酮的合成
将5-羟基异吲哚-1-酮(400mg,2.68mmol)和碳酸钾(741mg,5.36mmol)混合，加入无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液和苄溴(688mg,4.02mmol)，80℃反应4h，冷却至室温，加入水(60mL)析出白色固体，抽滤，滤饼干燥，得到白色固体536mg，收率84％。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm):8.32(br.s,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.46–7.47(m,2H),7.38–7.42(m,2H),7.32–7.36(m,1H),7.21(s,1H),7.09(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),5.18(s,2H),4.31(s,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:240.10[M+H]+.
步骤2：化合物5-(苄氧基)-2-甲基异吲哚-1-酮和5-(苄氧基)-2,3-二甲基异吲哚-1-酮的合成
将5-(苄氧基)异吲哚-1-酮(400mg,1.67mmol)溶解在无水二甲基亚风(5mL)溶液中，在冰浴中冷却，加入60％氢化钠(133mg,3.33mmol)反应30min，再加入碘甲烷(475mg,3.33mmol)反应4h，加入水(60mL)淬灭反应，用二氯甲烷(10mL×2)萃取，有机相合用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40/1)，得到混合物浅黄色液体414mg，总收率95％。
步骤3：化合物5-羟基-2-甲基异吲哚-1-酮和5-羟基-2,3-二甲基异吲哚-1-酮的合成
将化合物5-(苄氧基)-2-甲基异吲哚-1-酮(11136-1-2)和5-(苄氧基)-2,3-二甲基异吲哚-1-酮(11154-1-2)的混合物(675mg)溶于甲醇(8mL)，加入Pd/C(200mg,0.3g/g)，通入氢气室温反应1h，然后将反应液抽滤，滤液浓缩，经过高效液相色谱分离得到5-羟基-2-甲基异吲哚-1-酮(11136-1)白色固体153mg和5-羟基-2,3-二甲基异吲哚-1-酮(11154-1)白色固体72mg。
化合物5-羟基-2-甲基异吲哚-1-酮：1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm):10.07(br.s,1H),7.46(d,J＝8.2Hz,1H),6.90(s,1H),6.84(d,J＝8.2Hz,1H),4.33(s,2H),3.01(s,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:164.10[M+H]+.
化合物5-羟基-2,3-二甲基异吲哚-1-酮：1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm):10.09(br.s,1H),7.45(d,J＝8.2Hz,1H),6.91(s,1H),6.84(d,J＝8.2Hz,1H),4.42(q,J＝6.6Hz,1H),2.95(s,3H),1.37(d,J＝6.7Hz,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:178.10[M+H]+.
步骤4：化合物(2R)-(2-甲基-1-氧代异吲哚-5-基)1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯(实施例140)的合成
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(120mg,0.32mmol)和5-羟基-2-甲基异吲哚-1-酮(58mg,0.36mmol)溶于二氯甲烷(4mL)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(89mg,0.65mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(187mg,0.98mmol)和N,N-二异丙基乙胺(169mg,1.31mmol)，室温反应11h，减压浓缩除去溶剂，加水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝35/1)，得到白色固体132mg，收率79％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.83(d,J＝6.9Hz,1H),7.29(s,1H),7.09–7.22(m,2H),6.78–6.90(m,2H),6.61(t,JF-H＝75.6Hz,1H),4.61–4.72(m,1H),4.35(s,2H),3.95–4.05(m,1H),3.87(d,J＝5.7Hz,2H),3.62–3.75(m,1H),3.46–3.59(m,1H),3.18(s,3H),2.74–2.87(m,1H),2.16–2.28(m,1H),2.15(s,3H),1.21–1.32(m,1H),0.56–0.69(m,2H),0.27–0.39(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:515.25[M+H]+.
步骤5：化合物(2R)-(2,3-二甲基-1-氧代异吲哚-5-基)1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯(实施例141)的合成
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(120mg,0.32mmol)和5-羟基-2,3-二甲基异吲哚-1-酮(63mg,0.36mmol)溶于二氯甲烷(4mL)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(89mg,0.65mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(187mg,0.98mmol)和N,N-二异丙基乙胺(169mg,1.31mmol)，室温反应11h，减压浓缩除去溶剂，加水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝35/1)，得到白色固体137mg，收率80％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.82(d,J＝7.7Hz,1H),7.26(s,1H),7.16–7.21(m,1H),7.15(d,J＝9.0Hz,1H),6.80–6.90(m,2H),6.62(t,JF-H＝75.6Hz,1H),4.66–4.69(m,1H),4.37–4.47(m,1H),3.96–4.05(m,1H),3.87(d,J＝6.4Hz,2H),3.65–3.75(m,1H),3.48–3.59(m,1H),3.11(s,3H),2.77–2.88(m,1H),2.16–2.28(m,1H),2.16(s,3H),1.47(d,J＝5.9Hz,3H),1.21–1.32(m,1H),0.60–0.69(m,2H),0.30–0.41(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:529.30[M+H]+.
实施例142：化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-((6-氟吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0003044389950001661
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(203mg,0.55mmol)，(6-氟吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(162mg,0.81mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(521mg,2.72mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(149mg,1.09mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，0℃条件下向此溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.7mL,4.0mmol)，室温反应16h，加水洗(15mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到浅黄色固体163mg，收率62％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.75–7.81(m,1H),7.24(d,J＝5.4Hz,1H),7.12(d,J＝8.1Hz,1H),6.90(s,1H),6.81–6.87(m,2H),6.62(t,JF-H＝75.6Hz,1H),4.54–4.63(m,3H),3.94–3.98(m,1H),3.88(d,J＝6.9Hz,2H),3.57(t,J＝10.7Hz,1H),3.30–3.42(m,1H),2.54–2.62(m,1H),2.42–2.51(m,1H),2.16(s,3H),1.24–1.33(m,1H),0.64–0.69(m,2H),0.35–0.39(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:478.30[M+H]+.
实施例143：化合物(6-(乙基(甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯
Figure BDA0003044389950001662
步骤1：化合物6-(乙基(甲基)氨基甲酰基)吡啶甲酸甲酯的合成
将化合物2,6-吡啶二羧酸单甲酯(500mg,2.76mmol)，N-乙基甲基胺(327mg,5.53mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(2.65g,13.8mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(750mg,5.51mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冷却至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(2.1g,16.0mmol)，室温反应5h，加水(20mL)，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到浅褐色液体592mg，收率96％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.16–8.19(m,1H),7.96(t,J＝7.8Hz,1H),7.85(t,J＝6.3Hz,1H),4.02(s,3H),3.25–3.30(m,2H),3.11–3.12(m,3H),1.24–1.28(m,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:223.20[M+H]+.
步骤2：化合物N-乙基-6-(羟甲基)-N-甲基吡啶酰胺的合成
将化合物6-(乙基(甲基)氨基甲酰基)吡啶甲酸甲酯(370mg,1.66mmol)溶于四氢呋喃(6mL)中，冰浴下加入硼氢化锂(354mg,16.6mmol)，室温反应1h后停止，加入饱和氯化钠水溶液(10mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到浅黄色液体116mg，收率36％。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm):7.90(d,J＝7.7Hz,1H),7.53(d,J＝7.7Hz,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),5.49(t,J＝5.9Hz,1H),4.56–4.58(m,2H),3.47(q,J＝0.8Hz,1H),3.22(q,J＝1.2Hz,1H),2.96(s,1.7H),2.88(s,1.3H),1.14(t,J＝7.1Hz,1.2H),1.08(t,J＝7.0Hz,1.8H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:195.20[M+H]+.
步骤3：化合物(6-(乙基(甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯的合成
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(70mg,0.19mmol)，N-乙基-6-(羟甲基)-N-甲基吡啶酰胺(52mg,0.27mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(181mg,0.94mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(51mg,0.37mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(146mg,0.13mmol)，室温反应12h，加水(15mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝25/1)，得到浅黄色粘稠固体216mg，收率49％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.84(t,J＝7.7Hz,1H),7.51–7.55(m,2H),7.15(d,J＝8.6Hz,1H),6.84(s,1H),6.80–6.84(m,1H),6.63(t,JF-H＝71.5Hz,1H),5.26–5.47(m,2H),4.59–4.64(m,1H),3.96–4.01(m,1H),3.88(d,J＝6.9Hz,2H),3.56–3.68(m,2H),3.41–3.52(m,1H),3.33–3.40(m,1H),3.09(s,1.8H),3.01(s,1.2H),2.70–2.77(m,1H),2.15(s,3H),2.06–1.15(m,1H),1.25–1.34(m,1H),1.17–1.26(m,3H),0.65–0.69(m,2H),0.35–0.38(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:546.30[M+H]+.
实施例144：化合物(2R)-1-异吲哚酮-5-基1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯
Figure BDA0003044389950001671
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(128mg,0.35mmol)，5-羟基异吲哚-1-酮(61mg,0.41mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(91mg,0.67mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，冷却至0℃，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(186mg,0.97mmol)和N,N-二异丙基乙胺(127mg,1.29mmol)，室温反应7h，减压浓缩除去溶剂，加水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：DCM/MeOH(v/v)＝35/1)，得到浅褐色固体59mg，收率34％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.83(d,J＝8.3Hz,1H),7.33(s,1H),7.23(d,J＝8.3Hz,1H),7.15(d,J＝8.2Hz,1H),7.07(s,1H),6.96–6.99(m,1H),6.76(t,JF-H＝74.9Hz,1H),4.50(s,2H),4.14–4.18(m,1H),3.90(d,J＝7.0Hz,2H),3.62–3.77(m,3H),2.85–2.93(m,1H),2.19–2.28(m,1H),2.20(s,3H),1.21–1.28(m,1H),0.59–0.63(m,2H),0.30–0.34(m,2H).
MS-ESI:m/z 501.05[M+H]+.
实施例145：1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂环戊硼烷-5-基(2R)-1-乙酰基-4-(6-乙氧基吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酸酯
Figure BDA0003044389950001681
步骤1:化合物2-乙氧基-5-碘吡啶的合成
往封管中加入2-羟基-5-碘吡啶(1.50g，4.00mmol)，无水碳酸钾(1.90g,14.0mmol)，DMF(12ml)，在室温下搅拌30min后，加入碘乙烷(3g,19.2mmol)，80℃下搅拌反应12h。加入乙酸乙酯(100mL)稀释，用饱和氯化铵溶液洗涤有机相(40mL)，用无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)得到黄色固体(1.00g,产率59％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.50(d,J＝2.3Hz,1H),7.41(dd,J＝9.5,2.5Hz,1H),6.39(d,J＝9.5Hz,1H),3.95(q,J＝7.2Hz,2H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:250.00[M+H]+.
步骤2:化合物1-叔丁基2-甲基(R)-4-(6-乙氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯-1,2-(2H,5H)-二甲酸酯的合成
将(R)-1-叔丁基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯-1,2(2H,5H)-二羧酸酯(2.00g,4.40mmol)，2-乙氧基-5-碘吡啶(1.00g,4.00mmol)，磷酸钾(3.40g,16.1mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)(147mg,0.20mmol)混合在干燥的1,4-二氧六环(10mL)溶液中，氮气保护下100℃反应22h，冷却至室温后抽滤，滤液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/4)得到黄色液体(0.80g,产率57％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.46(dd,J＝9.5,2.6Hz,1H),7.14–7.20(m,1H),6.58(d,J＝9.5Hz,1H),5.79–5.88(m,1H),5.04–5.16(m,1H),4.35–4.56(m,2H),3.94–4.03(m,2H),3.75(d,J＝3.9Hz,3H),1.52(s,3H),1.45(s,6H),1.32–1.39(m,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:349.65[M+H]+.
步骤3:化合物1-(叔丁基)2-甲基(2R)-4-(6-乙氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯的合成
将化合物1-叔丁基2-甲基(R)-4-(6-乙氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯-1,2-(2H,5H)-二甲酸酯(0.8g,2.3mmol)溶于甲醇(15mL)，加入Pd/C(80mg,0.10g/g)，通入氢气，室温反应23h，过滤除去催化剂，滤液浓缩得到黄色油状物(639mg,产率79％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.19–7.26(m,1H),7.08–7.12(m,1H),6.56(d,J＝9.4Hz,1H),4.27–4.40(m,1H),3.91–3.99(m,0.5H),3.95(q,J＝7.2Hz,2H),3.82–3.89(m,0.5H),3.75(d,J＝6.3Hz,3H),3.27–3.38(m,1H),3.05–3.17(m,1H),2.51–2.63(m,1H),1.84–1.98(m,1H),1.38–1.49(m,9H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:351.20[M+H]+.
步骤4:化合物(2R)-4-(6-乙氧基吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐的合成
将化合物1-(叔丁基)2-甲基(2R)-4-(6-乙氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯(0.64g,1.80mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)溶液中，加入4mol/L HCl的乙酸乙酯溶液(8mL)，室温搅拌50min，减压浓缩除去溶剂，得到浅黄色固体(585mg,产率100％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ(ppm)7.83–7.89(m,1H),7.70–7.76(m,1H),6.74(d,J＝9.2Hz,1H),4.61(dd,J＝10.5,7.5Hz,1H),4.11(q,J＝7.1Hz,2H),3.88(s,3H),3.72–3.80(m,1H),3.53–3.67(m,1H),3.27–3.34(m,1H),2.75–2.86(m,1H),2.20(q,J＝12.0Hz,1H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:251.20[M+H-HCl]+.
步骤5:化合物(2R)-1-乙酰基-4-(6-乙氧基吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酸甲酯的合成
将化合物(2R)-4-(6-乙氧基吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(520mg,1.80mmol)溶解在二氯甲烷(8mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.89mL,10.9mmol)，冷却至0℃，加入乙酰氯(0.39mL,5.4mmol)，室温搅拌3h后停止反应，加水(15mL)，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)得到褐色液体(378mg,71％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.28(d,J＝2.6Hz,1H),7.12–7.17(m,1H),6.58(d,J＝9.3Hz,1H),4.42–4.51(m,1H),3.91–4.02(m,2H),3.83–3.91(m,1H),3.73–3.79(m,3H),3.52(t,J＝10.4Hz,1H),3.15–3.27(m,1H),2.53–2.63(m,1H),2.11(s,3H),1.89–1.97(m,1H),1.33–1.38(m,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:293.15[M+H]+.
步骤6:(2R)-1-乙酰基-4-(6-乙氧基吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酸的合成
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(6-乙氧基吡啶-3-基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(350mg,1.20mmol)溶于四氢呋喃(6mL)和水(3mL)的混合溶剂中，再加入一水合氢氧化锂(100mg,2.40mmol)，50℃反应1.5h后停止，加稀盐酸调节溶液Ph＝1，减压浓缩除去溶剂，进行硅胶柱层析分离(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇(v/v)＝8/1)得到白色固体(375mg,99％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ(ppm)7.60–7.64(m,2H),6.55(d,J＝9.0Hz,1H),4.32(dd,J＝16.9,8.0Hz,1H),4.10–4.16(m,0.6H),4.03(q,J＝7.1Hz,2H),3.93–3.98(m,0.4H),3.51–3.58(m,0.4H),3.25–3.33(m,0.6H),3.09–3.24(m,1H),2.57–2.79(m,1H),2.10(s,1H),2.01(s,2H),1.83–1.98(m,1H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:279.25[M+H]+.
步骤7:1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂环戊硼烷-5-基(2R)-1-乙酰基-4-(6-乙氧基吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酸酯的合成
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(6-乙氧基吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酸(200mg,0.64mmol)，2-羟基甲基-5-羟基苯硼酸半酯(114mg,0.76mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(265mg,1.91mmol)，在冰浴中加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(365mg,1.91mmol)和N,N-二异丙基乙胺(494mg,3.81mmol)，室温反应23h，加水(20mL)搅拌5min，二氯甲烷萃取(5mL×2)，用无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15/1)，得到白色固体(100mg,产率56％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(dd,J＝9.4,2.5Hz,1H),7.18–7.23(m,1H),7.11(s,1H),7.06(d,J＝7.9Hz,1H),6.63(d,J＝9.4Hz,1H),5.03(s,2H),4.63–4.72(m,1H),3.90–4.03(m,3H),3.60(t,J＝10.4Hz,1H),3.25–3.39(m,1H),2.68–2.82(m,1H),2.16(s,3H),2.09–2.13(m,1H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:m/z:411.10[M+H]+.
实施例146：(6-(乙基(甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基(2R)-1-乙酰基-4-(6-乙氧基吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酸酯
Figure BDA0003044389950001701
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(6-乙氧基吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酸(100mg,0.36mmol，实施例145步骤6)，N-乙基-6-(羟基甲基)-N-甲基吡啶酰胺(74mg,0.38mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(132mg,0.95mmol)，在冰浴中加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(184mg,0.95mmol)和N,N-二异丙基乙胺(247mg,1.90mmol)，室温反应23h，减压浓缩除去溶剂，加水(10mL)搅拌5min，二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到白色固体(60mg,产率：42％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.77–7.85(m,1H),7.45–7.54(m,2H),7.23–7.26(m,1H),7.15–7.18(m,1H),6.58(d,J＝9.4Hz,1H),5.36–5.44(m,1H),5.21–5.31(m,1H),4.52–4.62(m,1H),3.93–4.04(m,2H),3.83–3.92(m,1H),3.48–3.62(m,2H),3.29–3.37(m,1H),3.19–3.28(m,1H),3.07(s,2H),2.98(s,1H),2.56–2.69(m,1H),2.11(s,3H),2.00–2.05(m,1H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H),1.20–1.23(m,1H),1.12–1.19(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:455.20[M+H]+.
实施例147：(2S)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(1-氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0003044389950001711
将化合物(2S)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸(151mg,0.41mmol，实施例18步骤1)，5-氨基异吲哚啉-1-酮(89mg,0.60mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(110mg,0.81mmol)溶于二氯甲烷/无水N,N-二甲基甲酰胺(8mL,(v/v)＝3/1)中，在冰浴中加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(243mg,1.26mmol)和N,N-二异丙基乙胺(268uL,1.62mmol)，室温搅拌3h。加饱和食盐水(20mL)，水相用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到黄白色固体(161mg,79％,HPLC 98.44％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)10.25(s,1H),8.93(s,1H),8.11(s,1H),7.43(d,J＝8.1Hz,1H),7.11(d,J＝8.1Hz,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),6.89(s,1H),6.84(d,J＝8.2Hz,1H),6.60(t,J＝75.6Hz,1H),4.76(t,J＝7.4Hz,1H),4.30–4.16(m,2H),4.07–3.96(m,1H),3.86(d,J＝6.9Hz,2H),3.72(t,J＝9.9Hz,1H),3.48–3.36(m,1H),2.73–2.61(m,1H),2.37–2.27(m,1H),2.24(s,3H),1.30–1.21(m,1H),0.67–0.60(m,2H),0.38–0.30(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:500.20[M+H]+.
实施例148：(6-(甲基(p-甲苯基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基(2S)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯
Figure BDA0003044389950001712
将化合物(2S)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(107mg,0.29mmol，实施例18步骤1)，6-羟甲基-N-甲基-N-对甲苯基-吡啶甲酰胺(90mg,0.35mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(74mg,0.54mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在冰浴中加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(157mg,81mmol)和N,N-二异丙基乙胺(179uL,1.08mmol)，室温搅拌3h。加饱和食盐水(20mL)，水相用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到白色固体(80mg,产率79％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.57(s,1H),7.38–7.18(m,2H),7.11(d,J＝8.1Hz,1H),7.03–6.86(m,4H),6.84–6.76(m,2H),6.60(t,J＝75.5Hz,1H),5.25–4.98(m,2H),4.59–1.49(m,1H),3.94(t,J＝8.0Hz,1H),3.85(d,J＝6.8Hz,2H),3.61(t,J＝10.1Hz,1H),3.51–3.34(m,4H),2.74–2.64(m,1H),2.25(s,3H),2.11(s,3H),2.16–2.02(m,1H),1.33–1.21(m,1H),0.69–0.58(m,2H),0.41–0.28(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:608.20[M+H]+.
实施例149：(2S)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-((3-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0003044389950001721
将化合物(2S)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(86mg,0.23mmol)，6-氨甲基异吲哚啉-1-酮(53mg,0.33mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(73mg,0.54mmol)溶于于二氯甲烷/无水N,N-二甲基甲酰胺(8mL,(v/v)＝1/1)中，在冰浴中加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(157mg,81mmol)和N,N-二异丙基乙胺(179uL,1.08mmol)，室温搅拌3h。加饱和食盐水(20mL)，水相用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)得到白色固体(66mg,产率55％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)8.51(d,J＝7.2Hz,1H),7.98(s,1H),7.50–7.47(m,2H),7.27(d,J＝8.3Hz,1H),7.11(d,J＝8.1Hz,1H),6.90(d,J＝1.7Hz,1H),6.85(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),6.61(t,J＝75.6Hz,1H),5.05–4.98(m,1H),4.68(t,J＝8.4Hz,1H),4.13(d,J＝17.3Hz,1H),3.99–3.93(m,1H),3.92(d,J＝7.7Hz,1H),3.87(d,J＝6.9Hz,2H),3.86–3.83(m,1H),3.70(t,J＝10.7Hz,1H),3.39–3.31(m,1H),2.67–2.62(m,1H),2.37–2.30(m,1H),2.15(s,3H),1.30–1.24(m,1H),0.66–0.62(m,2H),0.37–0.33(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:514.20[M+H]+.
实施例150：(2R,4R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(1-氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0003044389950001722
步骤1：化合物(2R,4S)-1-叔丁基2-甲基4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸酯的合成
将化合物2-(环丙基甲氧基)-1-(二氟甲氧基)-4-碘苯(5.0g,14.7mmol)溶解在无水四氢呋喃(40mL)溶液中，氮气保护下冷却至-78℃，加入1.3mol/L异丙基氯化镁-氯化锂的四氢呋喃溶液(16mL,20.8mmol)，反应1.5h，缓慢加入N-Boc-4-氧代-D-脯氨酸甲酯(3.5g,14.0mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液，-78℃下继续反应4h后停止，依次加入饱和氯化铵水溶液(70mL)和水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(35mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)得浅褐色油状物(2.9g,产率43％)。合成参考：Synthesis of 4-cis-Phenyl-L-proline viaHydrogenolysis J.Org.Chem.2001,66,3593-3596。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)6.84–7.23(m,1H),7.19–7.22(m,1H),7.12(d,J＝8.3Hz,1H),7.02–7.07(m,1H),5.56(d,J＝8.7Hz,1H),4.38–4.45(m,1H),3.89(d,J＝6.9Hz,2H),3.64–3.66(m,3H),3.55–3.60(m,2H),2.62–2.69(m,1H),2.18–2.25(m,1H),1.37–1.41(m,9H),1.19–1.28(m,1H),0.55–0.59(m,2H),0.32–0.36(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:384.15[M-H2O-t-Bu+2H]+.
步骤2：化合物(2R,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸的合成
将化合物(2R,4S)-1-叔丁基2-甲基4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(770mg,1.68mmol)溶于四氢呋喃(10mL)和水(10mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(285mg，6.79mmol)，室温反应1.5h后停止，加盐酸调节溶液pH＝4，再用乙酸乙酯萃取(20mL×3),有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩，得到白色固体(741mg,产率99％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ(ppm)7.23(s,1H),7.06–7.14(m,2H),6.76(t,JF-H＝75.6Hz,1H),4.45–4.53(m,1H),3.94(d,J＝6.6Hz,2H),3.67–3.76(m,2H),2.73–2.79(m,1H),2.42–2.45(m,1H),1.48–1.50(m,9H),1.24–1.35(m,1H),0.60–0.68(m,2H),0.34–0.42(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:466.10[M+Na]+.
步骤3：化合物(1S,4R)-叔丁基1-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-3-氧代-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸酯的合成
将(2R,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(817mg,1.84mmol)溶解在二氯甲烷(25mL)溶液中，加入N,N-二异丙基乙胺(717mg,5.55mmol)，在冰浴中冷却，加入甲磺酰氯(317mg,2.77mmol)，室温反应3h，加入水(30mL)洗有机相，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取(5mL×2)，合并有机相合，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)＝6/1)得到浅黄色液体(681mg,产率87％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.24(d,J＝8.3Hz,1H),7.10(d,J＝1.9Hz,1H),6.96(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.67(t,JF-H＝75.2Hz,1H),4.66–4.82(m,1H),3.91(d,J＝6.9Hz,2H),3.62–3.75(m,2H),2.43–2.46(m,1H),2.29–2.32(m,1H),1.51(s,9H),1.26–1.37(m,1H),0.66–0.71(m,2H),0.37–0.41(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:448.10[M+Na]+.
步骤4：化合物(R)-1-(叔丁氧羰基)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酸的合成
将化合物(1S,4R)-叔丁基1-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-3-氧代-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸酯(1.4g,3.29mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，加入三氟乙酸(TFA)(824mg,7.23mmol)，室温反应2h，加入水(40mL)洗有机相，分离有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/2)得到浅褐色固体(1.2g,产率86％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ(ppm)7.16–7.20(m,1H),7.14(d,J＝8.3Hz,1H),7.01–7.06(m,1H),6.79(t,JF-H＝75.4Hz,1H),6.24–6.29(m,1H),5.06–5.12(m,1H),4.51–4.62(m,2H),3.96(d,J＝6.8Hz,2H),1.49–1.54(m,9H),1.24–1.37(m,1H),0.62–0.67(m,2H),0.38–0.42(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:370.10[M-t-Bu+2H]+.
步骤5：化合物(2R,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-(3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸的合成
将化合物(R)-1-(叔丁氧羰基)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酸(1.6g,3.80mmol)溶于乙醇(27mL)和无水四氢呋喃(3mL)，加入三苯基膦氯化铑(452mg,0.49mmol)和三乙胺(572mg,5.65mmol)，通入氢气0.5MPa压力下室温反应3天，然后将反应液浓缩，加水(27mL)，加稀盐酸调节pH＝1，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相合，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)得到浅黄色液体(1.2g,产率75％,4R:4S＝4:1)，经过手性柱拆分得到(2R,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-(3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸。合成参考：Carboxylate-Directed HighlyStereoselective HomogeneousHydrogenation ofCyclic Olefins withWilkinson’sCatalyst.Organic Letters.2003Vol.5,No.91587-1589。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ(ppm)7.10(d,J＝8.2Hz,1H),7.00–7.03(m,1H),6.86–6.90(m,1H),6.73(t,JF-H＝75.7Hz,1H),4.38–4.46(m,1H),3.89–3.97(m,1H),3.92(d,J＝6.9Hz,2H),3.49–3.57(m,1H),3.35–3.41(m,1H),2.43–2.51(m,1H),2.32–2.39(m,1H),1.46–1.49(m,9H),1.26–1.35(m,1H),0.61–0.66(m,2H),0.36–0.40(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:372.10[M-t-Bu+2H]+.
步骤6：化合物(2R,4R)-叔丁基4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((1-氧代异吲哚啉-5-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸酯的合成
将化合物(2R,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-(3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸(120mg,0.28mmol)，5-氨基异吲哚-1-酮(50mg,0.34mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(76mg,0.56mmol)溶于二氯甲烷(12mL)和无水DMF(4mL)中，加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(167mg,0.87mmol)和N,N-二异丙基乙胺(169mg,1.31mmol)，室温反应10h，减压浓缩，剩余物加水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂:DCM/MeOH(v/v)＝23/1)得到白色固体(83mg,产率53％)。
化合物11178-3:MS(ESI,pos.ion)m/z:558.20[M+H]+.
步骤7：化合物(2R,4R)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(1-氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐的合成
将化合物(2R,4R)-叔丁基4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((1-氧代异吲哚啉-5-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸酯(11178-3)(83mg,0.15mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)溶液中，加入4mol/L HCl的1,4-二氧六环溶液(1.5mL)，室温搅拌2h，除去溶剂，得到白色固体(74mg,产率100％)。
步骤8：化合物(2R,4R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(1-氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺的合成
将化合物(2R,4R)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(1-氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(73mg,0.15mmol)溶解在二氯甲烷(8mL)中，在冰浴中冷却，加入N,N-二异丙基乙胺(191mg,1.48mmol)和乙酰氯(59mg,0.75mmol)，室温搅拌1h后停止反应，加水(20mL)搅拌2min，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取(10mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：DCM/MeOH(v/v)＝35/1)得到褐色固体(27mg,产率36％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)10.18(br.s,1H),8.08(s,1H),7.46–7.58(m,1H),7.14(d,J＝7.4Hz,1H),7.01–7.10(m,1H),6.86–6.91(m,2H),6.62(t,JF-H＝75.6Hz,1H),4.72–4.89(m,1H),4.20–4.35(m,2H),3.96–4.10(m,1H),3.88(d,J＝5.5Hz,2H),3.61–3.74(m,1H),3.32–3.53(m,1H),2.59–2.74(m,1H),2.37–2.53(m,1H),2.26(s,3H),1.23–1.34(m,1H),0.60–0.71(m,2H),0.31–0.41(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:500.05[M+H]+.
实施例151：(2R,4S)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(1-氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0003044389950001751
步骤1：化合物(2R,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸的合成
将化合物(R)-1-(叔丁氧羰基)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酸(500mg,1.18mmol，实施例150步骤4)溶于乙醇(27mL)，加入Pd/C(400mg)和三乙胺(178mg,1.76mmol)，通入氢气室温反应12h，然后将反应液抽滤，滤液浓缩得到浅褐色液体(483mg,产率96％)。合成参考：Discovery of Potent and SpecificDihydroisoxazole Inhibitors ofHuman Transglutaminase 2.J.Med.Chem.2014,57,9042-9064。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ(ppm)7.07–7.09(m,2H),6.89–6.92(m,1H),6.73(t,JF-H＝75.8Hz,1H),4.19–4.25(m,1H),3.89–3.97(m,1H),3.98(d,J＝6.9Hz,2H),3.44(d,J＝10.6Hz,1H),3.32–3.38(m,1H),2.61–2.68(m,1H),1.98–2.07(m,1H),1.48(s,9H),1.28–1.34(m,1H),0.61–0.66(m,2H),0.37–0.41(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:372.10[M-t-Bu+2H]+.
步骤2：化合物(2R,4S)-1-叔丁基2-甲基4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯的合成
将化合物(2R,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸(280mg,0.66mmol)，甲醇(106mg,3.31mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(178mg,1.31mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(503mg,2.62mmol)和N,N-二异丙基乙胺(339mg,2.62mmol)，室温反应8h，加水(20mL)停止反应，用二氯甲烷萃取(5mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂:PE/EtOAc(v/v)＝5/1)得到无色液体(165mg,产率57％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.10(d,J＝7.9Hz,1H),6.77–6.81(m,2H),6.59(t,JF-H＝75.6Hz,1H),4.30–4.40(m,1H),4.02–4.06(m,0.6H),3.91–3.95(m,0.4H),3.84–3.86(m,2H),3.76(d,J＝7.1Hz,3H),3.38–3.44(m,1H),3.26–3.36(m,1H),2.61–2.68(m,1H),1.96–2.07(m,1H),1.43–1.46(m,9H),1.25–1.33(m,1H),0.62–0.67(m,2H),0.33–0.38(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:386.40[M-t-Bu+2H]+.
步骤3：化合物(2R,4S)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐的合成
将化合物(2R,4S)-1-叔丁基2-甲基4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯(11179-3)(4.03g,9.13mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)溶液中，加入3mol/L HCl的1,4-二氧六环溶液(20mL)，室温搅拌4.5h，除去溶剂，得到浅黄色固体(3.5g,100％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:(ppm)7.14(d,J＝8.2Hz,1H),7.09(d,J＝1.8Hz,1H),6.93(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),6.76(t,JF-H＝75.5Hz,1H),4.61–4.65(m,1H),3.94(d,J＝6.9Hz,2H),3.90(s,3H),3.79–3.83(m,1H),3.64–3.74(m,1H),3.37(t,J＝11.1Hz,1H),2.82–2.89(m,1H),2.20–2.29(m,1H),1.27–1.35(m,1H),0.63–0.68(m,2H),0.37–0.41(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:342.15[M+H-HCl]+.
步骤4：化合物(2R,4S)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸甲酯的合成
将化合物(2R,4S)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(3.5g,9.30mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中，在冰浴中冷却，加入N,N-二异丙基乙胺(6.0g,46.0mmol)和乙酰氯(2.2g,28.0mmol)，室温搅拌2.5h后停止反应，加水(50mL)搅拌2min，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/3)得到褐色液体(3.4g,96％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ(ppm)7.09–7.13(m,1H),6.82(s,1H),6.78–6.81(m,1H),6.60(t,JF-H＝75.5Hz,1H),4.45–4.49(m,1H),3.91–3.95(m,1H),3.84–3.87(m,2H),3.77(s,3H),3.60(t,J＝10.4Hz,1H),3.36–3.45(m,1H),2.62–2.68(m,1H),2.11(s,2.5H),2.02–2.06(m,1H),1.98(s,0.5H),1.24–1.33(m,1H),0.63–0.68(m,2H),0.34–0.37(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:384.10[M+H]+.
步骤5：化合物(2R,4S)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸的合成
将化合物(2R,4S)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(11179-5)(3.4g,8.90mmol)溶于四氢呋喃(40mL)和水(20mL)的混合溶剂中，再加入一水合氢氧化锂(1.1mg，26.0mmol)，50℃反应1h后停止，冰浴中冷却，加入稀盐酸调节溶液pH＝1，减压除去四氢呋喃，再用乙酸乙酯萃取(25mL×3),合并有机相，用无水硫酸钠干燥,减压浓缩，得到浅黄色固体(3.3g,100％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ(ppm)7.09–7.12(m,1H),7.01–7.05(m,1H),6.87–6.93(m,1H),6.54–6.90(m,1H),4.64–4.68(m,0.2H),4.43–4.47(m,0.8H),4.22–4.26(m,0.2H),4.08–4.12(m,0.8H),3.91–3.94(m,2H),3.57–3.63(m,1H),3.47–3.55(m,1H),2.88–2.95(m,0.2H),2.71–2.78(m,0.8H),2.14(s,2.5H),2.00–2.08(m,1H),2.02(s,0.5H),1.26–1.33(m,1H),0.62–0.67(m,2H),0.37–0.41(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:370.20[M+H]+.
步骤6：化合物(2R,4S)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(1-氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺的合成
将化合物(2R,4S)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸(120mg,0.32mmol)，5-氨基异吲哚-1-酮(57mg,0.38mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(88mg,0.65mmol)溶于DCM(12mL)和DMF(4mL)中，加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(187mg,0.98mmol)和N,N-二异丙基乙胺(169mg,1.31mmol)，室温反应8h，减压浓缩除去溶剂，加水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂:DCM/MeOH(v/v)＝17/1)得到浅黄色固体(122mg,产率75％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)10.20(br.s,1H),8.35(br.s,1H),8.08(s,1H),7.44–7.58(m,1H),7.12(d,J＝7.5Hz,1H),6.97–7.06(m,1H),6.90(s,1H),6.85(d,J＝7.4Hz,1H),6.61(t,JF-H＝75.6Hz,1H),4.70–4.87(m,1H),4.18–4.35(m,2H),3.96–4.09(m,1H),3.87(d,J＝6.6Hz,2H),3.63–3.76(m,1H),3.36–3.53(m,1H),2.59–2.76(m,1H),2.32–2.47(m,1H),2.24(s,3H),1.23–1.34(m,1H),0.57–0.71(m,2H),0.28–0.41(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:498.50[M-H]-.
实施例152：(2R,4S)-(6-(甲基(对甲苯基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯
Figure BDA0003044389950001771
步骤1：化合物(2R,4S)-1-叔丁基2-((6-(甲基(对甲苯基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯的合成
将化合物(2R,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸(298mg,0.70mmol，实施151步骤1)，6-(羟甲基)-N-甲基-N-(对甲基苯基)吡啶酰胺(179mg,0.70mmol)和1-羟基苯并三唑(142mg,1.05mmol)溶于干燥的DMF(5mL)中，加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(201mg,1.05mmol)和N-甲基吗啡啉(142mg,1.40mmol)，室温反应17h，加水(30mL)停止反应，用乙酸乙酯萃取(15mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂:PE/EtOAc(v/v)＝1/1)得到白色粘稠固体(285mg,产率61％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.49–7.62(m,1H),7.22–7.33(m,1H),7.13–7.19(m,1H),7.09(d,J＝7.9Hz,1H),6.86–7.03(m,4H),6.78–6.83(m,2H),6.59(t,JF-H＝75.6Hz,1H),5.19–4.97(m,2H),4.37–4.48(m,1H),4.05–4.09(m,0.5H),3.92–3.96(m,0.5H),3.82–3.86(m,2H),3.46(s,3H),3.26–3.44(m,2H),2.62–2.74(m,1H),2.25(s,3H),1.97–2.10(m,1H),1.37(s,4.5H),1.45(s,4.5H),1.24–1.31(m,1H),0.60–0.68(m,2H),0.31–0.38(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:666.30[M+H]+.
步骤2：化合物(2R,4S)-(6-(甲基(对甲苯基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯盐酸盐的合成
将化合物(2R,4S)-1-叔丁基2-((6-(甲基(对甲苯基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯(1184-6)(280mg,0.42mmol)溶解于二氯甲烷(12mL)溶液中，加入4mol/L HCl的1,4-二氧六环溶液(5mL)，室温搅拌3h，减压浓缩除去溶剂，得到浅黄色固体(297mg,100％，含有溶剂)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:(ppm)7.76–7.85(m,1H),7.46–7.52(m,1H),7.29–7.36(m,1H),7.09–7.16(m,2H),7.00–7.08(m,4H),6.94–6.97(m,1H),6.75(t,JF-H＝75.6Hz,1H),5.29–5.39(m,2H),4.73–4.78(m,1H),3.95(d,J＝6.8Hz,2H),3.82–3.87(m,1H),3.71–3.78(m,1H),3.36–3.47(m,1H),3.45(s,3H),2.87–2.95(m,1H),2.30–2.43(m,1H),2.24(s,3H),1.26–1.38(m,1H),0.61–0.68(m,2H),0.35–0.42(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:566.20[M+H-HCl]+.
步骤3：化合物(2R,4S)-(6-(甲基(对甲苯基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯的合成
将化合物(2R,4S)-(6-(甲基(对甲苯基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯盐酸盐(253mg,0.42mmol)溶解在二氯甲烷(8mL)中，在冰浴中冷却，加入N,N-二异丙基乙胺(269mg,2.08mmol)和乙酰氯(82mg,1.05mmol)，室温搅拌4h后停止反应，加水(30mL)搅拌2min，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取(5mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：DCM/MeOH(v/v)＝23/1)得到白色固体(184mg,产率72％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.50–7.64(m,1H),7.27–7.38(m,1H),7.20–7.27(m,1H),7.08–7.13(m,1H),6.86–7.05(m,4H),6.82(s,1H),6.80(d,J＝3.9Hz,1H),6.60(t,JF-H＝75.5Hz,1H),5.01–5.22(m,2H),4.53–4.57(m,1H),3.92–3.97(m,1H),3.86(d,J＝6.9Hz,2H),3.61(t,J＝10.4Hz,1H),3.46(s,3H),3.37–3.45(m,1H),2.66–2.72(m,1H),2.25(s,3H),2.11(s,3H),2.04–2.09(m,1H),1.24–1.34(m,1H),0.63–0.67(m,2H),0.34–0.37(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:608.30[M+H]+.
实施例153：(3-异吲哚啉-5-基)甲基(2R,4S)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯
Figure BDA0003044389950001781
将化合物(2R,4S)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸(200mg,0.54mmol，实施例151步骤5)，6-(羟甲基)异吲哚-1-酮(221mg,1.35mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(146mg,1.08mmol)溶于无水DMF(8mL)中，加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(311mg,1.62mmol)，加入N,N-二异丙基乙胺(279mg,2.16mmol)，室温反应11h，减压浓缩除去溶剂，加水(40mL)，用乙酸乙酯萃取(25mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂:DCM/MeOH(v/v)＝17/1)得到白色固体(176mg,产率63％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.85(s,1H),7.59(d,J＝6.3Hz,1H),7.47(d,J＝5.7Hz,1H),7.14(br.s,1H),7.10(d,J＝6.7Hz,1H),6.80(s,1H),6.72–6.80(m,1H),6.59(t,JF-H＝75.7Hz,1H),5.29(s,2H),4.49–4.59(m,1H),4.45(s,2H),3.89–3.99(m,1H),3.85(d,J＝4.3Hz,2H),3.55–3.66(m,1H),3.35–3.48(m,1H),2.60–2.74(m,1H),2.12(s,3H),1.99–2.08(m,1H),1.25–1.33(m,1H),0.58–0.69(m,2H),0.27–0.41(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:515.20[M+H]+.
实施例154：(2R,4S)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-((3-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0003044389950001782
将化合物(2R,4S)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸(120mg,0.32mmol，实施例151步骤5)，6-(氨甲基)异吲哚-1-酮(58mg,0.36mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(89mg,0.65mmol)溶于无水DMF(4mL)和二氯甲烷(2mL)中，加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(188mg,0.98mmol)，加入N,N-二异丙基乙胺(167mg,1.29mmol)，室温反应14h，减压浓缩除去溶剂，加水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(15mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂:DCM/MeOH(v/v)＝15/1)得到白色固体(113mg,产率68％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.42(br.s,1H),7.84(br.s,1H),7.45–7.56(m,2H),7.25–7.34(m,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),6.90(s,1H),6.85(d,J＝7.9Hz,1H),6.61(t,JF-H＝75.7Hz,1H),4.93–4.99(m,1H),4.62–4.74(m,1H),4.10–4.20(m,1H),3.99–4.07(m,1H),3.89–3.97(m,2H),3.88(d,J＝6.8Hz,2H),3.62–3.74(m,1H),3.28–3.41(m,1H),2.59–2.69(m,1H),2.29–2.44(m,1H),2.15(s,3H),1.21–1.36(m,1H),0.59–0.69(m,2H),0.31–0.42(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:514.20[M+H]+.
实施例155：(2R,4S)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-((1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0003044389950001791
将化合物(2R,4S)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸(120mg,0.32mmol，实施例151步骤5)，5-(氨甲基)异吲哚-1-酮(52mg,0.32mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(89mg,0.65mmol)溶于无水DMF(8mL)中，加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(188mg,0.98mmol)，加入N,N-二异丙基乙胺(167mg,1.29mmol)，室温反应18h，减压浓缩除去溶剂，加水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(15mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂:DCM/MeOH(v/v)＝15/1)得到白色固体(70mg,产率49％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.10(br.s,1H),7.78(br.s,1H),7.38–7.44(m,1H),7.33(s,1H),7.29(d,J＝7.2Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),6.91(s,1H),6.86(d,J＝7.9Hz,1H),6.61(t,JF-H＝75.6Hz,1H),4.70–4.88(m,2H),4.08–4.23(m,1H),4.19(s,2H),3.90–3.97(m,1H),3.87(d,J＝6.8Hz,2H),3.65–3.73(m,1H),3.27–3.42(m,1H),2.56–2.68(m,1H),2.34–2.45(m,1H),2.15(s,3H),1.21–1.36(m,1H),0.59–0.69(m,2H),0.29–0.40(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:514.20[M+H]+.
实施例156：(2R,4R)-(6-(甲基(对甲苯基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯
Figure BDA0003044389950001801
步骤1：化合物(2R,4R)-1-叔丁基2-((6-(甲基(对甲苯基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯的合成
将化合物(2R,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-(3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸(900mg,2.11mmol，实施例150步骤5)，6-(羟甲基)-N-甲基-N-(对甲基苯基)吡啶酰胺(50mg,0.34mmol)和1-羟基苯并三唑(426mg,3.15mmol)溶于干燥的DMF(8mL)中，加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(605mg,3.16mmol)，冰浴中加入N–甲基吗啡啉(426mg,4.21mmol)，室温反应10h，加水(130mL)，用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂:DCM/EtOAc(v/v)＝10/1)得到浅褐色固体(983mg,产率70％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.49–7.61(m,1H),7.13–7.32(m,2H),7.09(d,J＝7.8Hz,1H),6.86–7.01(m,4H),6.76–6.81(m,2H),6.59(t,JF-H＝75.6Hz,1H),4.99–5.18(m,2H),4.37–4.48(m,1H),4.05–4.09(m,0.5H),3.92–3.96(m,0.5H),3.82–3.86(m,2H),3.46(s,3H),3.28–3.44(m,2H),2.64–2.73(m,1H),2.28–2.41(m,0.5H),2.24(s,3H),1.99–2.11(m,0.5H),1.37–1.45(m,9H),1.22–1.33(m,1H),0.61–0.67(m,2H),0.31–0.39(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:666.30[M+H]+.
步骤2：化合物(2R,4R)-(6-(甲基(对甲苯基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯盐酸盐的合成
将化合物(2R,4R)-1-叔丁基2-((6-(甲基(对甲苯基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯(880mg,1.32mmol)溶解于二氯甲烷(12mL)溶液中，加入4mol/L HCl的1,4-二氧六环溶液(5mL)，室温搅拌1h，除去溶剂，得到浅黄色固体(817mg,产率100％)。步骤3：化合物(2R,4R)-(6-(甲基(对甲苯基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯的合成
将化合物(2R,4R)-(6-(甲基(对甲苯基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯盐酸盐(795mg,1.32mmol)溶解在二氯甲烷(15mL)中，在冰浴中冷却，加入N,N-二异丙基乙胺(682mg,5.28mmol)和乙酰氯(259mg,3.30mmol)，室温搅拌3h后停止反应，加水(20mL)搅拌2min，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取(10mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：DCM/MeOH(v/v)＝23/1)和制备纯化得到白色固体(614mg,产率77％，手性HPLC纯度2R4R:23.43％,2R4S:75.35％)。再进行手性制备得到白色固体(83mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.55–7.65(m,1H),7.22–7.35(m,2H),7.12–7.16(m,1H),6.87–7.05(m,4H),6.79–6.83(m,2H),6.63(t,JF-H＝75.6Hz,1H),5.02–5.25(m,2H),4.79(d,J＝8.1Hz,0.8H),4.61(d,J＝8.4Hz,0.2H),4.05–4.09(m,1H),3.86–3.90(m,2H),3.63–3.72(m,1H),3.49–3.53(m,1H),3.47(s,3H),2.34–2.47(m,2H),2.27(s,3H),2.13(s,2.5H),2.04(s,0.5H),1.22–1.35(m,1H),0.65–0.70(m,2H),0.35–0.39(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:608.25[M+H]+.
实施例157：(2S,4S)-(6-(甲基(对甲苯基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯
Figure BDA0003044389950001811
步骤1：化合物(2S,4R)-1-叔丁基2-甲基4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸酯的合成
将化合物2-(环丙基甲氧基)-1-(二氟甲氧基)-4-碘苯(10.410g,26.73mmol)溶于无水四氢呋喃(62mL),冷至-20℃,滴入异丙基氯化镁-氯化锂(22mL,29.00mmol,1.3mol/L的四氢呋喃溶液)，室温搅拌2h,置于-78℃搅拌0.5h,滴入(2S)-1-叔丁基氧羰基-4-氧代脯氨酸甲酯(5.00g,20.60mmol)的无水四氢呋喃(20mL),置于-70℃搅拌2h。加入饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭反应,加入乙酸乙酯(100mL)稀释，有机相用饱和食盐水洗涤(100mL),水相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用无水无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色液体,硅胶柱层析(洗脱剂：PE/AcOEt(v/v)＝4/1)纯化得黄色透明液体(5.21g,产率55.40％)。合成参考：Synthesis of 4-cis-Phenyl-L-proline via HydrogenolysisJ.Org.Chem.2001,66,3593-3596。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.19(d,J＝14.9Hz,1H),7.13(d,J＝8.3Hz,1H),6.95(d,J＝8.3Hz,1H),6.62(t,J＝75.6Hz,1H),4.57–4.42(m,1H),3.95–3.84(m,3H),3.82(d,J＝6.0Hz,3H),3.76–3.62(m,1H),2.68–2.58(m,1H),2.33–2.21(m,1H),1.45(d,J＝8.5Hz,9H),1.28–1.24(m,1H),0.69–0.60(m,2H),0.38–0.29(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:340.10[M-H2O-Boc+2H]+.
步骤2：化合物(2S,4R)-1-叔丁氧羰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸的合成
将化合物(2S,4R)-1-叔丁基2-甲基4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(5.21g,11.38mmol)，氢氧化锂一水合物(560mg,22.91mmol)溶于四氢呋喃/水(13mL,(v/v)＝5/1)中，室温搅拌4h。置于冰浴冷却10min,滴入稀盐酸(4mol/L)调节pH＝4,加入饱和食盐水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得浅褐色固体(5.15g,产率100％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.14–7.05(m,2H),6.93(d,J＝8.2Hz,1H),6.61(t,J＝75.6Hz,1H),4.58–4.46(m,2H),3.91–3.82(m,2H),3.82–3.70(m,1H),3.67–3.50(m,1H),2.64–2.52(m,1H),2.47(d,J＝13.6Hz,1H),1.41(s,9H),1.27–1.22(m,1H),0.66–0.54(m,2H),0.39–0.25(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:370.10[M-H2O-tBu+2H]+.
步骤3：化合物(1R,4S)-叔丁基1-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-3-氧代-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸酯的合成
将化合物(2S,4R)-1-叔丁氧羰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(5.10g,11.50mmol)和N,N-二异丙基乙胺(5.6mL,34.00mmol)溶于二氯甲烷(45mL)中，在0℃下缓慢滴入甲磺酰氯(1.3mL,17.00mmol)，室温搅拌2h。加入二氯甲烷(100mL)稀释，有机相用水(50mL×3)洗涤,用无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色液体,硅胶柱层析(洗脱剂：PE/AcOEt(v/v)＝5/1)纯化得黄色液体(3.19g,产率65.20％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.19(d,J＝8.3Hz,1H),7.07(d,J＝1.9Hz,1H),6.93(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.64(t,J＝75.2Hz,1H),4.69(br.s,1H),3.88(d,J＝6.9Hz,2H),3.70–3.58(m,2H),2.42(d,J＝11.9Hz,1H),2.27(d,J＝10.6Hz,1H),1.47(s,9H),1.29–1.24(m,1H),0.67–0.61(m,2H),0.38–0.32(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:370.10[M-t-Bu+2H]+.
步骤4：化合物(2S)-1-(叔丁基氧羰基)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酸的合成
将化合物(1R,4S)-叔丁基1-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-3-氧代-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸酯(3.15g,7.40mmol)溶于二氯甲烷(85mL)中,滴入三氟乙酸(5.6mL,34.00mmol)的二氯甲烷溶液(20mL),室温搅拌2.5h。有机相用水(80mL×3)洗涤,用无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色液体,硅胶柱层析(洗脱剂：PE/AcOEt(v/v)＝5/1)纯化得黄色固体(1.53g,产率48.50％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:370.10[M-t-Bu+2H]+.
步骤5：化合物(2S)-1-叔丁基氧羰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-吡咯烷-2-甲酸的合成
将化合物(2S)-1-叔丁基氧羰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酸(1.04g,2.45mmol)，三(三苯基膦)氯化铑(295mg,0.32mmol)，三乙胺(490uL,3.52mmol)，无水四氢呋喃(2mL)溶于无水乙醇(18mL)中，排除空气,在氢气(0.8MPa)氛围下，室温搅拌4天。浓缩溶剂，向剩余物加入乙酸乙酯(50mL)稀释，用稀盐酸(1M/L)调节pH＝1，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色液体，硅胶柱层析纯化(洗脱剂：PE/AcOEt(v/v)＝5/1)得白色粘稠固体(843mg,80.45％)。合成参考：Carboxylate-Directed HighlyStereoselectiveHomogeneousHydrogenation of Cyclic Olefins withWilkinson’s Catalyst.OrganicLetters.2003Vol.5,No.91587-1589。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.15–7.06(m,1H),6.85–6.73(m,2H),6.59(t,J＝75.6Hz,1H),4.56–4.30(m,1H),4.09–3.92(m,1H),3.92–3.79(m,2H),3.56–3.38(m,1H),3.39–3.23(m,1H),2.77–2.54(m,1H),2.50–2.14(m,1H),1.49–1.44(m,9H),1.33–1.18(m,1H),0.68–0.55(m,2H),0.41–0.27(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:372.05[M-t-Bu+2H]+.
步骤6：化合物(2S)-1-叔丁基2-((6-(甲基(对甲苯基)氨甲酰基)吡啶-2-基)甲基4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯的合成
将化合物(2S)-1-叔丁基氧羰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-吡咯烷-2-甲酸(840mg,1.97mmol)，6-羟甲基-N-甲基-N-对甲苯基-吡啶甲酰胺(554mg,2.16mmol)和1-羟基苯并三唑(406mg,2.94mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，在冰浴中加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(568mg,2.95mmol)和N-甲基吗啉(440uL,3.90mmol)，室温搅拌18h。加水(100mL)稀释，有机相用二氯甲烷(50mL×3)萃取，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：60-90石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/2)得到白色固体(940mg,71.85％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.60–7.48(m,1H),7.30–7.12(m,2H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.00–6.83(m,4H),6.80–6.74(m,2H),6.56(t,J＝75.7Hz,1H),5.18–4.96(m,2H),4.60–4.33(m,1H),4.02–3.88(m,1H),3.86–3.78(m,2H),3.53–3.45(m,1H),3.42(s,3H),3.40–3.29(m,1H),2.42–2.26(m,2H),2.22(s,3H),1.43(s,5H),1.36(s,4H),1.27–1.23(m,1H),0.65–0.58(m,2H),0.35–0.28(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:666.10[M+H]+.
步骤7：化合物(2S)-(6-(甲基(对甲苯基)氨甲酰基)吡啶-2-基)甲基4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯盐酸盐的合成
将化合物(2S)-1-叔丁基2-((6-(甲基(对甲苯基)氨甲酰基)吡啶-2-基)甲基4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯(940mg,1.41mmol)溶于二氯甲烷(14mL)中，注入氯化氢的二氧六环溶液(3.5mL,14mmol,4mol/L)溶液，室温搅拌3h。减压除去溶剂，得到黄色泡沫状固体(850mg,99.88％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.28–8.05(m,1H),7.86–7.69(m,2H),7.25–7.11(m,2H),7.11–6.95(m,4H),6.93–6.78(m,1H),6.56(t,J＝75.6Hz,1H),5.90–5.56(m,1H),5.19–4.82(m,1H),4.09–3.93(m,1H),3.93–3.80(m,2H),3.80–3.70(m,1H),3.66–3.62(m,1H),3.62–3.56(m,1H),3.44(s,3H),2.85–2.67(m,1H),2.53–2.34(m,1H),2.30–2.12(m,3H),1.28–1.17(m,1H),0.64–0.49(m,2H),0.38–0.25(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:566.10[M-HCl+H]+.
步骤8：化合物(2S,4S)-(6-(甲基(对甲苯基)氨甲酰基)吡啶-2-基)甲基1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯的合成
将化合物(2S)-((6-(甲基(对甲苯基)氨甲酰基)吡啶-2-基)甲基4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯盐酸盐(850mg,1.41mmol)，三乙胺(596uL,4.23mmol)溶于二氯甲烷(14mL)中，在0℃下缓慢滴入乙酰氯(151uL,2.12mmol),室温搅拌2h。加入二氯甲烷(50mL)，有机相用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1)得到黄色粘稠液体(690mg,80.44％,(2S,4S):(2S,4R)＝63:23),手性制备拆分得白色固体(144mg,16.78％,(2S,4S)＝100％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.56(br.s,1H),7.31–7.17(m,2H),7.11(d,J＝8.2Hz,1H),7.02–6.85(m,4H),6.83–6.74(m,2H),6.59(t,J＝75.6Hz,1H),5.23–5.00(m,2H),4.75(d,J＝8.2Hz,1H),4.10–3.99(m,1H),3.86(d,J＝6.9Hz,2H),3.70–3.58(m,1H),3.52–3.44(m,1H),3.43(s,3H),2.45–2.37(m,1H),2.37–2.27(m,1H),2.24(s,3H),2.10(s,2.5H),2.00(s,0.5H),1.28–1.24(m,1H),0.68–0.59(m,2H),0.38–0.30(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:608.20[M+H]+.
实施例158：(2S,4R)-(6-(甲基(对甲苯基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯
Figure BDA0003044389950001831
步骤1：化合物(2S,4R)-1-叔丁基氧羰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-吡咯烷-2-甲酸的合成
将化合物(2S)-1-(叔丁基氧羰基)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酸(640mg,1.50mmol，实施例157步骤4)溶于乙醇(31mL)，加入Pd/C(520mg,10％Pd,55％H2O)和三乙胺(319uL,2.29mmol)，排除空气，氢气氛围下，室温搅拌17h。把反应液通过硅藻土滤去固体，滤液减压除去溶剂得到无色透明液体(645mg,产率100％)。合成参考：Discovery of Potent and Specific Dihydroisoxazole InhibitorsofHuman Transglutaminase 2.J.Med.Chem.2014,57,9042-9064。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.03(d,J＝8.1Hz,1H),6.82(d,J＝9.1Hz,1H),6.77(d,J＝7.4Hz,1H),6.55(t,J＝75.8Hz,1H),4.25–4.19(m,1H),4.04–3.84(m,1H),3.88–3.80(m,2H),3.38(t,J＝10.7Hz,1H),3.27–3.15(m,1H),2.72–2.55(m,1H),2.07–1.92(m,1H),1.41(s,9H),1.29–1.18(m,1H),0.63–0.56(m,2H),0.34–0.28(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:372.05[M-t-Bu+2H]+.
步骤2：化合物(2S,4R)-1-叔丁基2-((6-(甲基(对甲苯基)氨甲酰基)吡啶-2-基)甲基4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯的合成
将化合物(2S,4R)-1-叔丁基氧羰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-吡咯烷-2-甲酸(600mg,1.40mmol)，6-羟甲基-N-甲基-N-对甲苯基-吡啶甲酰胺(396mg,1.55mmol)和1-羟基苯并三唑(290mg,2.10mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在冰浴中冷却，加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(405mg,2.10mmol)和N-甲基吗啉(310uL,2.80mmol)，室温搅拌21h。加水(50mL)稀释，有机相用二氯甲烷(50mL×3)萃取，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：60-90石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/2)得到白色固体(650.0mg,0.98mmol,产率69.55％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm))7.62–7.47(m,1H),7.32–7.22(m,1H),7.19–7.06(m,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.02–6.85(m,4H),6.81–6.77(m,2H),6.58(t,J＝75.6Hz,1H),5.19–4.97(m,2H),4.49–4.33(m,1H),4.08–3.89(m,1H),3.85–3.82(m,2H),3.45(s,3H),3.42–3.35(m,1H),3.35–3.27(m,1H),2.73–2.62(m,1H),2.10–1.97(m,1H),2.03(s,3H),1.45(s,4H),1.36(s,5H),1.25–1.23(m,1H),0.66–0.60(m,2H),0.37–0.31(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:666.30[M+H]+.
步骤3：化合物(2S,4R)-(6-(甲基(对甲苯基)氨甲酰基)吡啶-2-基)甲基4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯盐酸盐的合成
将化合物(2S,4R)-1-叔丁基2-((6-(甲基(对甲苯基)氨甲酰基)吡啶-2-基)甲基4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(11195-2)(600mg,0.90mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，注入氯化氢的二氧六环溶液(2.5mL,10.0mmol,4mol/L)溶液，室温搅拌2h。减压除去溶剂，得到褐色粘稠液体(542mg,99.88％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.02–7.82(m,1H),7.27–7.15(m,1H),7.10–6.95(m,5H),6.92–6.79(m,3H),6.57(t,J＝75.7Hz,1H),5.62–5.49(m,2H),4.95–4.75(m,1H),3.90–3.85(m,2H),3.85–3.79(m,1H),3.74–3.68(m,1H),3.64–3.56(m,1H),3.46–3.36(m,3H),2.82–2.66(m,1H),2.51–2.35(m,1H),2.19(s,3H),1.26–1.20(m,1H),0.61–0.53(m,2H),0.35–0.25(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:566.15[M-HCl+H]+.
步骤4：化合物(2S,4R)-(6-(甲基(对甲苯基)氨甲酰基)吡啶-2-基)甲基1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯的合成
将化合物(2S,4R)-((6-(甲基(对甲苯基)氨甲酰基)吡啶-2-基)甲基4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯盐酸盐(500mg,0.83mmol)，三乙胺(351uL,2.49mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，在0℃下缓慢滴入乙酰氯(89uL,1.25mmol),室温搅拌2h。加入二氯甲烷(50mL)，有机相用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到黄色粘稠液体(333mg,66.00％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.68–7.47(m,1H),7.36–7.28(m,1H),7.25–7.18(m,1H),7.14–7.04(m,1H),7.03–6.84(m,4H),6.81(s,1H),6.79–6.75(m,1H),6.58(t,J＝75.5Hz,1H),5.20–5.00(m,2H),4.53(t,J＝8.5Hz,1H),3.97–3.88(m,1H),3.84(d,J＝6.9Hz,2H),3.60(t,J＝10.5Hz,1H),3.44(s,3H),3.41–3.29(m,1H),2.72–2.61(m,1H),2.23(s,3H),2.09(s,3H),2.07–2.03(m,1H),1.27–1.22(m,1H),0.65–0.61(m,2H),0.35–0.32(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:608.20[M+H]+.
实施例159：(2-甲基-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲基(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯
Figure BDA0003044389950001851
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酸(100mg,0.27mmol，实施例1步骤7)，6-(羟甲基)-2-甲基异吲哚-1-酮(50mg,0.28mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(113mg,0.81mmol)，在冰浴中加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(157mg,0.81mmol)和N,N-二异丙基乙胺(141mg,1.09mmol)，室温反应22h，加水(10mL)搅拌5min，二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相后用无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1/1)，得到白色固体(40mg,产率28％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.82(s,1H),7.51–7.58(m,1H),7.39–7.48(m,1H),7.10(d,J＝7.9Hz,1H),6.75–6.84(m,2H),6.59(t,J＝75.6Hz,1H),5.23–5.34(m,2H),4.47–4.60(m,1H),4.30–4.42(m,2H),3.90–4.00(m,1H),3.79–3.89(m,2H),3.61(t,J＝10.1Hz,1H),3.34–3.51(m,1H),3.15–3.29(m,3H),2.59–2.74(m,1H),2.12(s,2.6H),1.95–2.06(m,1H),1.92(s,0.4H),1.22–1.26(m,1H),0.59–0.71(m,2H),0.29–0.41(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:529.20[M+H]+.
实施例160：(1,2-二甲基-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲基(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯
Figure BDA0003044389950001852
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸(100mg,0.27mmol，实施例1步骤7)，6-(羟甲基)-2,3-二甲基异吲哚-1-酮(50mg,0.28mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(113mg,0.81mmol)，在冰浴中加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(157mg,0.81mmol)和N,N-二异丙基乙胺(141mg,1.09mmol)，室温反应20h，加水(10mL)搅拌5min，二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相后用无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1/1)，得到白色固体(40mg,27％,HPLC纯度84.31％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.80(s,1H),7.52–7.59(m,1H),7.41(d,J＝7.7Hz,1H),7.10(d,J＝7.9Hz,1H),6.73–6.83(m,2H),6.59(t,J＝75.5Hz,1H),5.22–5.30(m,2H),4.49–4.58(m,1H),4.39–4.48(m,1H),3.89–3.97(m,1H),3.80–3.89(m,2H),3.57–3.65(m,1H),3.35–3.46(m,1H),3.11(s,2.6H),3.02(s,0.4H),2.62–2.72(m,1H),2.12(s,2.6H),1.97–2.08(m,1H),1.92(s,0.4H),1.43–1.50(m,3H),1.22–1.25(m,1H),0.60–0.68(m,2H),0.31–0.38(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:543.20[M+H]+.
实施例161：(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-((2-甲基-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0003044389950001861
步骤1：化合物(2R)-叔丁基4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((((2-甲基-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸酯的合成
将化合物(2R)-1-(叔丁氧羰基)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸(150mg,0.35mmol)，6-(氨基甲基)-2-甲基异吲哚-1-酮(64mg,0.36mmol，中间体13)溶于N,N’-二甲基甲酰胺(6mL)中，加入N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(146mg,1.05mmol)，在冰浴中加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(203mg,1.05mmol)和N,N-二异丙基乙胺(182mg,1.41mmol)，室温反应6h，加水(10mL)搅拌5min，二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相后用无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到白色固体(157mg,产率76％)。
1H NMR(600MHz,CD3OD):δ(ppm)7.67–7.73(m,1H),7.55–7.63(m,1H),7.47–7.54(m,1H),7.05–7.10(m,1H),7.03(s,1H),6.85–6.90(m,1H),6.71(t,J＝75.8Hz,1H),4.55–4.62(m,1H),4.47(s,2H),4.38–4.45(m,1H),4.26–4.35(m,1H),3.94–3.99(m,1H),3.90(d,J＝6.6Hz,2H),3.34–3.47(m,2H),3.18(s,3H),2.59–2.69(m,1H),2.03–2.06(m,1H),1.47(s,3H),1.34(s,6H),1.22–1.28(m,1H),0.58–0.65(m,2H),0.33–0.40(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:486.25[M-Boc+2H]+.
步骤2：化合物(2R)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(((2-甲基-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐的合成
将化合物(2R)-叔丁基4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((((2-甲基-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸酯(11204-1)(150mg,0.26mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)溶液中，加入4mol/L HCl的二氧六环溶液(5mL)，室温搅拌50min，减压浓缩除去溶剂，得到白色固体(134mg,100％)。
1H NMR(600MHz,CD3OD):δ(ppm)7.69(s,1H),7.51–7.58(m,2H),7.10(d,J＝8.2Hz,1H),7.05(d,J＝1.5Hz,1H),6.87–6.92(m,1H),6.73(t,J＝75.5Hz,1H),4.57(d,J＝3.6Hz,2H),4.48(s,2H),4.43–4.47(m,1H),3.90(d,J＝6.8Hz,2H),3.75–3.80(m,1H),3.56–3.60(m,1H),3.34–3.40(m,1H),3.19(s,3H),2.83–2.90(m,1H),2.09–2.17(m,1H),1.24–1.29(m,1H),0.60–0.66(m,2H),0.34–0.39(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:486.75[M-HCl+H]+.
步骤3：化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(((2-甲基-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺的合成
将化合物(2R)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(((2-甲基-3-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(134mg,0.26mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(167mg,1.28mmol)，冷却至0℃，加入乙酰氯(59mg,0.76mmol)，室温搅拌1h后停止反应，加水(10mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取(40mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)得到白色固体(100mg,产率74％)。
1H NMR(600MHz,CD3OD):δ(ppm)7.66–7.70(m,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.50–7.55(m,1H),7.03–7.12(m,2H),6.88–6.94(m,1H),6.72(t,J＝75.7Hz,1H),4.54–4.60(m,1H),4.51(s,2H),4.47(s,2H),4.04–4.10(m,1H),3.86–3.95(m,2H),3.58–3.67(m,1H),3.43–3.53(m,1H),3.19(s,3H),2.60–2.71(m,1H),2.13(s,2.4H),2.00–2.09(m,1H),1.91(s,0.6H),1.23–1.28(m,1H),0.58–0.66(m,2H),0.32–0.40(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:528.20[M+H]+.
实施例162：(2R)-(2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯
Figure BDA0003044389950001871
步骤1：化合物(2R)-1-叔丁基2-(((2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯的合成
将化合物(2R)-1-(叔丁氧羰基)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸(150mg,0.35mmol，实施例1步骤4)，5-(羟甲基)-2-甲基异吲哚-1-酮(64mg,0.36mmol)溶于N,N’-二甲基甲酰胺(6mL)中，加入N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(146mg,1.05mmol)，在冰浴中加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(203mg,1.05mmol)和N,N-二异丙基乙胺(182mg,1.41mmol)，室温反应6h，加水(10mL)搅拌5min，二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相后用无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到无色液体(130mg,产率63％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)7.78–7.85(m,1H),7.41–7.47(m,2H),7.08(d,J＝8.1Hz,1H),6.73–6.82(m,2H),6.59(t,J＝75.6Hz,1H),5.32–5.38(m,1H),5.19–5.24(m,1H),4.42–4.49(m,1H),4.34–4.38(m,2H),3.90–3.97(m,1H),3.83(t,J＝6.8Hz,2H),3.39–3.47(m,1H),3.29–3.38(m,1H),3.16–3.24(m,3H),2.63–2.72(m,1H),1.97–2.05(m,1H),1.46(s,4H),1.35(s,5H),1.23–1.25(m,1H),0.61–0.67(m,2H),0.31–0.38(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:531.40[M-t-Bu+2H]+.
步骤2：化合物(2R)-(2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯盐酸盐的合成
将化合物(2R)-1-叔丁基2-(((2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯(120mg,0.20mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)溶液中，加入4mol/L HCl的二氧六环溶液(5mL)，室温搅拌50min，减压浓缩除去溶剂，得到白色固体(107mg,100％)。
1H NMR(600MHz,CD3OD):δ(ppm)7.76(d,J＝7.7Hz,1H),7.62(s,1H),7.56(d,J＝7.8Hz,1H),7.10(d,J＝8.1Hz,1H),7.02(s,1H),6.84–6.88(m,1H),6.73(t,J＝75.6Hz,1H),5.49(s,0.5H),5.43(s,1.5H),4.65–4.70(m,1H),4.50(s,2H),3.90(d,J＝6.8Hz,2H),3.76–3.82(m,1H),3.59(d,J＝4.6Hz,1H),3.37(t,J＝11.1Hz,1H),3.20(s,3H),2.84–2.90(m,1H),2.18–2.26(m,1H),1.27–1.30(m,1H),0.59–0.66(m,2H),0.31–0.40(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:487.20[M-HCl+H]+.
步骤3：化合物(2R)-(2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯的合成
将化合物(2R)-(2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯盐酸盐(107mg,0.20mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(133mg,1.03mmol)，冷却至0℃，加入乙酰氯(48mg,0.60mmol)，室温搅拌1h后停止反应，加水(10mL)，二氯甲烷萃取(40mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)得到白色固体(70mg,产率65％)。
1H NMR(600MHz,CD3OD):δ(ppm)7.74(d,J＝7.8Hz,1H),7.58(s,1H),7.50(d,J＝7.9Hz,1H),7.08(d,J＝8.2Hz,1H),7.01(s,1H),6.87(d,J＝8.1Hz,1H),6.72(t,J＝75.6Hz,1H),5.22–5.37(m,2H),4.52–4.57(m,1H),4.49(s,2H),4.07–4.13(m,1H),3.89(d,J＝6.9Hz,2H),3.61(t,J＝10.4Hz,1H),3.49–3.58(m,1H),3.19(s,3H),2.69–2.77(m,1H),2.13(s,2.5H),1.97–2.06(m,1H),1.94(s,0.5H),1.22–1.28(m,1H),0.58–0.65(m,2H),0.32–0.39(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:529.20[M+H]+.
实施例163：(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-((2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0003044389950001881
步骤1：化合物(2R)-叔丁基4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(((2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸酯的合成
将化合物(2R)-1-(叔丁氧羰基)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸(150mg,0.35mmol，实施例1步骤4)，5-(氨基甲基)-2-甲基异吲哚-1-酮(64mg,0.36mmol，中间体14)溶于N,N’-二甲基甲酰胺(6mL)中，加入N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(146mg,1.05mmol)，在冰浴中加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(203mg,1.05mmol)和N,N-二异丙基乙胺(182mg,1.41mmol)，室温反应6h，加水(10mL)搅拌5min，二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相后用无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/4)，得到白色固体(100mg,产率49％)。
1H NMR(600MHz,CD3OD):δ(ppm)7.66–7.73(m,1H),7.50–7.59(m,1H),7.47(d,J＝7.8Hz,1H),7.07(d,J＝8.2Hz,1H),7.03(s,1H),6.86–6.92(m,1H),6.71(t,J＝75.7Hz,1H),4.54–4.61(m,2H),4.47(s,2H),4.28–4.38(m,1H),3.94–4.01(m,1H),3.90(d,J＝6.8Hz,2H),3.35–3.49(m,2H),3.18(s,3H),2.59–2.69(m,1H),1.99–2.07(m,1H),1.49(s,3H),1.34(s,6H),1.23–1.28(m,1H),0.57–0.67(m,2H),0.31–0.41(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:586.25[M+H]+.
步骤2：化合物(2R)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-((2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐的合成
将化合物(2R)-叔丁基4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(((2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸酯(100mg,0.17mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)溶液中，加入4mol/L HCl的二氧六环溶液(5mL)，室温搅拌50min，减压浓缩除去溶剂，得到白色固体(90mg,100％)。
1H NMR(600MHz,CD3OD):δ(ppm)7.74(d,J＝7.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.47(d,J＝7.8Hz,1H),7.13(d,J＝8.2Hz,1H),7.06(d,J＝1.8Hz,1H),6.89–6.93(m,1H),6.76(t,J＝75.5Hz,1H),4.57–4.62(m,2H),4.50(s,2H),4.44–4.48(m,1H),3.90–3.94(m,2H),3.75–3.78(m,1H),3.58–3.62(m,1H),3.36–3.43(m,1H),3.21(s,3H),2.85–2.91(m,1H),2.09–2.16(m,1H),1.26–1.29(m,1H),0.61–0.69(m,2H),0.34–0.41(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:486.35[M-HCl+H]+.
步骤3：化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-((2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺的合成
将化合物(2R)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-((2-甲基-1-氧代异吲哚-5-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(90mg,0.17mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(113mg,0.87mmol)，冷却至0℃，加入乙酰氯(44mg,0.56mmol)，室温搅拌1h后停止反应，加水(10mL)，二氯甲烷萃取(40mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)得到白色固体(75mg,产率82％)。
1H NMR(600MHz,CD3OD):δ(ppm)7.68–7.73(m,1H),7.55(s,1H),7.44–7.49(m,1H),7.04–7.12(m,2H),6.89–6.93(m,1H),6.73(t,J＝75.7Hz,1H),4.57–4.65(m,1H),4.48(s,2H),4.47(s,1H),4.43–4.46(m,1H),4.06–4.12(m,1H),3.85–3.94(m,2H),3.63(t,J＝10.6Hz,1H),3.44–3.53(m,1H),3.18(s,3H),2.62–2.70(m,1H),2.14(s,3H),2.02–2.09(m,1H),1.25–1.29(m,1H),0.59–0.66(m,2H),0.33–0.39(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:528.40[M+H]+.
实施例164：(2R)-(6-(甲基(对甲苯基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲酰基吡咯烷-2-甲酸酯
Figure BDA0003044389950001901
步骤1：化合物(2R)-1-(叔丁氧羰基)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸的合成
将化合物(2R)-1-叔丁基2-甲基4-(3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(2.4g,5.4mmol，实施例1步骤4)溶于四氢呋喃(20mL)和水(10mL)的混合溶剂中，再加入一水合氢氧化锂(688mg，16.4mmol)，室温反应5h后停止，加盐酸调节溶液pH＝4，减压除去四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到无色粘稠固体(2.3g,产率99％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ(ppm)7.10(d,J＝8.2Hz,1H),7.03(s,1H),6.89(d,J＝8.1Hz,1H),6.73(t,JF-H＝75.5Hz,1H),4.31–4.37(m,1H),3.92–3.99(m,1H),3.92(d,J＝6.9Hz,2H),3.35–3.47(m,2H),2.69–2.76(m,1H),1.97–2.09(m,1H),1.46–1.49(m,9H),1.24–1.34(m,1H),0.62–0.66(m,2H),0.37–0.41(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:450.20[M+Na]+.
步骤2：化合物(2R)-1-叔丁基2-((6-(甲基(对甲苯基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯的合成
将化合物(2R)-1-(叔丁氧羰基)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸(1.10g,2.60mmol)和6-(羟甲基)-N-甲基-N-(对甲基苯基)吡啶酰胺(690mg,0.70mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(700mg,5.14mmol)和1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.50g,7.80mmol)，冰浴下加入N,N-二异丙基乙胺(1.3g,10.0mmol)，室温反应12h，加水(30mL)，用二氯甲烷萃取(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂:PE/EtOAc(v/v)＝2/1)得到白色粘稠固体(1.1g,62％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.49–7.61(m,1H),7.13–7.32(m,2H),7.09(d,J＝7.9Hz,1H),6.86–7.03(m,4H),6.76–6.81(m,2H),6.59(t,JF-H＝75.6Hz,1H),4.99–5.18(m,2H),4.37–4.48(m,1H),4.05–4.09(m,0.5H),3.92–3.96(m,0.5H),3.82–3.86(m,2H),3.46(s,3H),3.28–3.44(m,2H),2.63–2.75(m,1H),2.25(s,3H),1.99–2.10(m,1H),1.37–1.45(m,9H),1.22–1.33(m,1H),0.61–0.67(m,2H),0.32–0.37(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:666.30[M+H]+.
步骤3：化合物(2R)-(6-(甲基(对甲苯基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯盐酸盐的合成
将化合物(2R)-1-叔丁基2-((6-(甲基(对甲苯基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯(1.1g,2.70mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)溶液中，加入4mol/LHCl的乙酸乙酯溶液(5mL)，室温搅拌1.5h，减压除去溶剂，得到浅黄色固体(1.0g,100％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:(ppm)7.76–7.85(m,1H),7.46–7.52(m,1H),7.29–7.36(m,1H),7.09–7.16(m,2H),7.00–7.08(m,4H),6.94–6.97(m,1H),6.75(t,JF-H＝75.6Hz,1H),5.29–5.39(m,2H),4.73–4.78(m,1H),3.95(d,J＝6.8Hz,2H),3.82–3.87(m,1H),3.71–3.78(m,1H),3.36–3.47(m,1H),3.45(s,3H),2.87–2.95(m,1H),2.30–2.43(m,1H),2.24(s,3H),1.26–1.38(m,1H),0.61–0.68(m,2H),0.35–0.42(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:566.20[M+H-HCl]+.
步骤4：化合物(2R)-(6-(甲基(对甲基苯基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲酰基吡咯烷-2-甲酸酯的合成
将化合物(2R)-(6-(甲基(对甲苯基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯盐酸盐(100mg,0.17mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(45mg,0.33mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，加入甲酸(45mg,0.98mmol)，冰浴下加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(127mg,0.66mmol)和N,N-二异丙基乙胺(306mg,2.37mmol)，室温反应2h，加水(20mL)搅拌2min，用二氯甲烷萃取(15mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂:DCM/MeOH(v/v)＝15/1)得到白色粘稠固体(73mg,产率74％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.35(s,1H),7.55–7.63(m,1H),7.23–7.33(m,1H),7.12–7.16(m,1H),6.89–7.04(m,4H),6.79–6.84(m,2H),6.49–6.75(m,1H),5.07–5.22(m,2H),4.57–4.65(m,1H),4.26–4.31(m,0.2H),4.06–4.09(m,0.8H),3.86–3.89(m,2H),3.60–3.64(m,1H),3.49(s,3H),3.36–3.41(m,1H),2.77–2.86(m,1H),2.27(s,3H),2.11–2.17(m,1H),1.28–1.36(m,1H),0.66–0.69(m,2H),0.36–0.40(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:594.20[M+H]+.
实施例165：2-((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羰基)异吲哚啉-5-甲酰胺
Figure BDA0003044389950001911
步骤1：化合物2-((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羰基)异吲哚-5-甲酸甲酯的合成
将化合物(2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸(300mg,0.81mmol，实施例1步骤7)和异吲哚-5-羧酸甲酯(220mg,0.89mmol)溶于DMF(8mL)中，加入N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(221mg,1.62mmol)和1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(467mg,2.44mmol)，冰浴下加入N,N-二异丙基乙胺(419mg,3.24mmol)，室温反应5h，加水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(5mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂:DCM/MeOH(v/v)＝35/1)得到浅褐色固体(397mg,产率93％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.95–8.02(m,2H),7.32–7.39(m,1H),7.14(d,J＝8.1Hz,1H),6.94(s,1H),6.87–6.90(m,1H),6.63(t,JF-H＝75.6Hz,1H),5.41(t,J＝13.8Hz,1H),4.75–5.01(m,4H),3.93–3.99(m,1H),3.95(s,3H),3.89(d,J＝6.9Hz,2H),3.76(t,J＝10.7Hz,1H),3.38–3.50(m,1H),2.58–2.67(m,1H),2.22–2.35(m,1H),2.14(s,3H),1.28–1.35(m,1H),0.64–0.69(m,2H),0.35–0.39(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:529.15[M+H]+.
步骤2：化合物2-((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羰基)异吲哚啉-5-甲酸的合成
将化合物2-((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羰基)异吲哚-5-羧酸甲酯(11208-1)(340mg,0.64mmol)溶于四氢呋喃(10mL)和水(5mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(135mg，3.22mmol)，50℃反应30min后停止，加盐酸调节溶液pH＝2，再用乙酸乙酯萃取(10mL×3),有机相用无水硫酸钠干燥,除去溶剂得到白色固体(309mg,93％)。
1H NMR(600MHz,CD3OD):δ(ppm)8.03(s,1H),8.02(d,J＝7.9Hz,1H),7.47(t,J＝7.5Hz,1H),7.13(s,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),6.95–6.96(m,1H),6.75(t,JF-H＝75.7Hz,1H),5.27–5.31(m,1H),5.02–5.06(m,1H),4.90–4.94(m,1H),4.80–4.85(m,2H),4.10–4.14(m,1H),3.92–3.95(m,2H),3.69(t,J＝10.7Hz,1H),3.53–3.60(m,1H),2.75–2.80(m,1H),2.14(s,3H),2.05–2.13(m,1H),1.29–1.36(m,1H),0.64–0.67(m,2H),0.38–0.41(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:515.15[M+H]+.
步骤3：化合物2-((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羰基)异吲哚啉-5-甲酰胺的合成
将化合物2-((2R)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羰基)异吲哚-5-羧酸(90mg,0.17mmol)和氯化铵(930mg,1.74mmol)溶于无水DMF(5mL)中，加入N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(35mg,0.26mmol)和1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(467mg,2.44mmol)，冰浴下加入N,N-二异丙基乙胺(134mg,0.70mmol)，室温反应17h，减压浓缩，加水(40mL)搅拌2min，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂:DCM/MeOH(v/v)＝8/1)得到白色固体(78mg,87％，HPLC纯度98.12％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.21–7.79(m,2H),7.30–7.34(m,1H),7.13(d,J＝8.1Hz,1H),6.92(s,1H),6.88(d,J＝8.1Hz,1H),6.63(t,JF-H＝75.6Hz,1H),5.37(t,J＝15.2Hz,1H),4.91–4.96(m,1H),4.83–4.88(m,1H),4.74–4.79(m,2H),3.96–3.99(m,1H),3.89(d,J＝6.9Hz,2H),3.73(t,J＝10.6Hz,1H),3.40–3.48(m,1H),2.59–2.66(m,1H),2.22–2.30(m,1H),2.13(s,3H),1.28–1.32(m,1H),0.65–0.68(m,2H),0.36–0.39(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:514.20[M+H]+.
实施例166：(2R,4S)-(6-(对甲苯基氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯
Figure BDA0003044389950001921
步骤1：(2R,4S)-1-叔丁基2-((6-(对甲苯基氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯的合成
将化合物(2R,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸(400mg,0.94mmol，实施例151步骤1)，6-(羟甲基)-N-(对甲苯基)吡啶甲酸酰胺(280mg,1.2mmol)及1-羟基苯并三唑(189mg,1.4mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，在0℃下冷却后，再加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)(360mg,1.9mmol)，N-甲基吗啡啉(NMM)(190mg,1.9mmol)，转移到室温下搅拌反应18h。加水(50mL)停止反应，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取有机相后，用无水硫酸钠干燥30min，减压浓缩，通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到浅褐色油状产物(320mg,52.47％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.85(d,J＝24.1Hz,1H),8.24(dd,J＝14.0,7.7Hz,1H),8.02–7.87(m,1H),7.69–7.51(m,3H),7.18(dd,J＝8.6,3.1Hz,2H),7.07(dd,J＝8.0,5.5Hz,1H),6.83–6.76(m,2H),6.76–6.37(m,1H),5.52–5.27(m,2H),4.60–4.43(m,1H),4.13(m,1H),3.82(t,J＝7.2Hz,2H),3.51–3.30(m,2H),2.81–2.68(m,1H),2.35(s,3H),2.18–2.00(m,1H),1.43(d,J＝22.5Hz,9H),1.30-1.22(m,1H),0.67-0.61(m,2H),0.36-0.32(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:652.30[M+H]+.
步骤2：(2R,4S)-(6-(对甲苯基氨甲酰基)吡啶-2-基)甲基4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯盐酸盐的合成
将化合物(2R,4S)-1-叔丁基2-((6-(对甲苯基氨甲酰基)吡啶-2-基)甲基)4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(320mg,0.49mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)溶液中，再加入1,4-二氧六环盐酸溶液(1.5mL,6.0mmol)，在室温下搅拌反应1h。停止反应，减压浓缩一次后，再加入二氯甲烷溶液(20mL)溶解，再次减压浓缩，得到浅褐色油状粗产物(340mg,100.00％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.18(d,J＝7.7Hz,1H),8.09(t,J＝7.8Hz,1H),8.00(s,1H),7.73(d,J＝7.8Hz,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.17(d,J＝8.3Hz,2H),7.06(d,J＝8.2Hz,1H),7.02(d,J＝2.1Hz,1H),6.86(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),6.72(t,J＝75.5Hz,1H),5.66–5.44(m,2H),3.90–3.84(m,2H),3.82–3.71(m,2H),3.64–3.58(m,1H),3.39(t,J＝11.0Hz,1H),3.05-2.96(m,1H),2.88(s,3H),2.37-2.29(m,1H),1.32-1.22(m,1H),0.69–0.59(m,2H),0.38-0.34(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:552.25[M+H]+.
步骤3：(2R,4S)-(6-(对甲苯甲氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯的合成
将化合物(2R,4S)-(6-(对甲苯基氨甲酰基)吡啶-2-基)甲基4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯盐酸盐(320mg,0.58mmol)溶解在二氯甲烷(8.0mL)溶液中，在0℃下冷却，加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(340mL,2.6mmol)和乙酰氯(114mg,1.45mmol)，转移到室温下搅拌反应3h。加水(25mL)停止反应，分离有机相，水相用二氯甲烷(25mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥30min，减压浓缩，通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/EtOAc(v/v)＝3/7)，得到白色粘稠固体(150mg,产率41.40％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.97(s,1H),8.23(d,J＝7.7Hz,1H),7.93(t,J＝7.8Hz,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,2H),7.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.17(d,J＝8.1Hz,2H),7.10(d,J＝8.1Hz,1H),6.84–6.78(m,2H),6.60(t,J＝75.5Hz,1H),5.50(d,J＝13.7Hz,1H),5.33(d,J＝13.6Hz,1H),4.66–4.59(m,1H),4.01–3.93(m,1H),3.84(d,J＝6.9Hz,2H),3.64(t,J＝10.4Hz,1H),3.52–3.40(m,1H),2.78–2.69(m,1H),2.34(s,3H),2.17–2.07(m,1H),2.12(s,3H),1.32–1.22(m,1H),0.69–0.61(m,2H),0.41-0.33(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:593.05[M]+.
实施例167：(2R,4S)-(6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯
Figure BDA0003044389950001941
步骤1：(2R,4S)-1-叔丁基2-((6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯的合成
将化合物(2R,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸(400mg,0.94mmol，实施例151步骤1)，6-(羟甲基)-N-甲基吡啶甲酰胺(188mg,1.1mmol，中间体16)，1-羟基苯并三唑(190mg,1.4mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，在0℃下冷却，再加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)(358mg,1.9mmol)，N-甲基吗啡啉(NMM)(190mg,1.9mmol)，转移到室温下搅拌反应14h。加水(50mL)停止，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取有机相后，用无水硫酸钠干燥30min，减压浓缩，通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到浅褐色油状物(530mg,产率98.39％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(m,1H),7.92–7.82(m,1H),7.55–7.48(m,1H),7.11(d,J＝8.1Hz,1H),6.81(d,J＝10.4Hz,2H),6.61(t,J＝75.6Hz,1H),5.43–5.27(m,1H),4.60–4.42(m,1H),4.12–3.95(m,1H),3.85(t,J＝7.8Hz,2H),3.51–3.28(m,2H),3.05–3.00(m,3H),2.82–2.70(m,1H),2.15–1.99(m,2H),1.52–1.44(s,6H),1.39(s,3H),1.27–1.21(s,1H),0.66–0.61(m,2H),0.36–0.31(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:576.20[M+H]+.
步骤2：(2R,4S)-(6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸盐酸盐的合成
将化合物(2R,4S)-1-叔丁基2-((6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯(530mg,0.92mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)溶液中，再加入1,4-二氧六环盐酸溶液(2.5mL,10.0mmol)，在室温下搅拌反应1h。减压浓缩一次后，再加入二氯甲烷溶液(20mL)溶解，再次减压浓缩，得到浅褐色油状粗产物(435mg,产率92.27％)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.97–7.90(m,1H),7.90–7.84(m,2H),7.06–6.99(m,1H),6.95(s,1H),6.83–6.77(m,1H),6.64(t,J＝75.6Hz,1H),5.38(d,J＝6.6Hz,2H),3.85–3.77(m,2H),3.74–3.53(m,4H),3.32–3.20(m,1H),2.83(s,3H),2.24–2.05(m,1H),1.14–1.25(m,1H),0.55–0.51(m,2H),0.30–0.24(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:476.20[M+H]+.
步骤3：(2R,4S)-(6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯的合成
将化合物(2R,4S)-(6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸盐酸盐(435mg,0.91mmol)溶解在二氯甲(8mL)烷溶液中，在0℃下冷却，加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(550mL,4.3mmol)及乙酰氯(200mg,2.3mmol)，转移到室温下搅拌反应2h。加水(25mL)停止反应，分离有机相，水相用二氯甲烷(25mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥30min，减压浓缩，通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)，得到浅褐色油状物(133mg,产率27.73％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(br.s,1H),8.13(d,J＝7.7Hz,1H),7.86(t,J＝7.8Hz,1H),7.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.13(d,J＝8.7Hz,1H),6.87–6.79(m,2H),6.61(t,J＝75.5Hz,1H),5.52(d,J＝13.8Hz,1H),5.20(d,J＝13.8Hz,1H),4.65–4.61(m,1H),400–3.96(m,1H),3.86(d,J＝6.9Hz,2H),3.65(t,J＝10.4Hz,1H),3.52–3.39(m,1H),3.03(d,J＝5.0Hz,3H),2.79–2.69(m,1H),2.14(s,3H),2.11–1.96(m,1H),1.33–1.22(m,1H),0.69–0.63(m,2H),0.36(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:518.20[M+H]+.
实施例168：6-((((2R,4S)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羰基)氧基)甲基)吡啶甲酸
Figure BDA0003044389950001951
步骤1：叔丁基6-((((2R,4S)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羰基)氧基)甲基)吡啶甲酸酯的合成
将化合物(2R,4S)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸(540mg,1.46mmol，实施例151步骤5)溶于N,N-二甲酰胺(15mL)溶剂中，再加入6-(羟甲基)吡啶甲酸叔丁酯(374mg,1.79mmol，中间体17)，1-羟基苯并三唑(HOBT)(300mg,2.22mmol)，转移到0℃下，再加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)(637mg,3.32mmol)，N-甲基吗啡啉(NMM)(370mg,3.66mmol)，加入原料完之后，转移到室温下搅拌反应17h。加水(50mL)停止反应，再用乙酸乙酯(20mL×3)萃取有机相后，有机相用无水硫酸钠干燥30min，减压浓缩，通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/4)，得到浅褐色油状物(590mg,产率71.99％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝7.8Hz,1H),7.84(t,J＝7.8Hz,1H),7.66(d,J＝7.7Hz,1H),7.12(d,J＝8.7Hz,1H),6.85–6.80(m,2H),6.61(d,J＝75.5Hz,1H),5.56–5.33(m,2H),4.64–4.57(m,1H),4.01–3.91(m,1H),3.88–3.82(m,2H),3.63(t,J＝10.5Hz,1H),3.51–3.42(m,1H),2.79–2.68(m,1H),2.19–2.10(m,1H),2.13(s,3H),1.61(s,9H),1.34–1.24(m,1H),0.68–0.63(m,2H),0.38–0.34(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:561.30[M+H]+.
步骤2：6-((((2R,4S)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羰基)氧基)甲基)吡啶甲酸的合成
将化合物叔丁基6-((((2R,4S)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羰基氧基)甲基]吡啶甲酸酯(620mg,1.11mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)溶剂中，再滴加三氟乙酸(4.59g,40.62mmol)，在室温下搅拌反应11h。停止反应，通过HPLC制备纯化，得到白色粘稠固体(210mg,产率34.84％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.96(t,J＝7.8Hz,1H),7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.14(d,J＝8.7Hz,1H),6.84(s,1H),6.83(d,J＝6.4Hz,1H),6.62(t,J＝75.5Hz,1H),5.57(d,J＝14.1Hz,1H),5.29(d,J＝8.7Hz,1H),4.66–4.59(m,1H),3.99(t,J＝8.6Hz,1H),3.87(d,J＝6.9Hz,2H),3.65(t,J＝10.5Hz,1H),3.54–3.43(m,1H),2.79–2.69(m,1H),2.19–2.09(m,1H),2.16(s,3H),1.35–1.21(m,1H),0.69–0.64(m,2H),0.38–0.34(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:505.10[M+H]+.
实施例169：(2R,4S)-(6-(甲基(对甲苯基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基1-乙酰基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-羟基苯基)吡咯烷-2-甲酸酯
Figure BDA0003044389950001961
步骤1：6-((((2R,4S)-1-乙酰基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-羟基苯基)吡咯烷-2-羰基)氧基)甲基)吡啶甲酸的合成
将化合物叔丁基6-((((2R,4S)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羰基)氧基)甲基)吡啶甲酸酯(185mg,0.33mmol，实施例168步骤1)溶于二氯甲烷(5.5mL)溶剂中，再加入溴化锌(74mg,0.33mmol)，在室温下搅拌反应23.5h。加入水(20mL)，搅拌2分钟，分离有机相，水相再加入二氯甲烷溶剂(20mL×2)萃取，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥30min，通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到白色固体(22mg,产率14.80％)
MS(ESI,pos.ion)m/z:451.20[M+H]+.
步骤2：(2R,4S)-(6-(甲基(对甲苯基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基1-乙酰基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-羟基苯基)吡咯烷-2-甲酸酯的合成
将化合物6-((((2R,4S)-1-乙酰基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-羟基苯基)吡咯烷-2-羰基)氧基)甲基)吡啶甲酸(100mg,0.22mmol)，N-甲基-对甲基苯胺(40mg,0.33mmol)，溶于二氯甲烷溶剂(5mL)中，再加入1-羟基苯并三唑(HOBT)(148mg,1.1mmol)，在0℃下冷却，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)(126mg,0.66mmol)，N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(142mg,1.1mmol)。原料加入完之后，转移到室温下搅拌反应7h。加水停止反应，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥30min，减压浓缩，通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝16/1)，得到白色固体产物(40mg,产率28.50％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(s,1H),7.13–7.02(m,3H),7.01–6.96(m,2H),6.94–6.86(m,2H),6.83–6.64(m,2H),6.61(t,J＝74.7Hz,1H),5.33(d,J＝13.8Hz,1H),4.97(d,J＝13.2Hz,1H),4.61–4.52(m,1H),3.91(t,J＝8.8Hz,1H),3.55–3.48(m,3H),3.44–3.33(m,1H),2.69–2.57(m,1H),2.25(s,3H),2.17–2.084(m,1H),2.10(s,3H),1.37–1.267(m,1H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:554.20[M+H]+.
实施例170：(6-((4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基(2R,4S)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯
Figure BDA0003044389950001971
将化合物(2R,4S)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸(300mg,0.81mmol，实施例151步骤5)，6-(羟甲基)-N-(4-羟苯基)-N-甲基吡啶酰胺(250mg,0.97mmol，中间体18)和1-羟基苯并三唑(130mg,0.97mmol)溶解在干燥的N,N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)(190mg,0.97mmol)和N-甲基吗啡啉(NMM)(120mg,1.22mmol)，转移到室温下搅拌反应16h。加水(30mL)停止反应，用乙酸乙酯(10ml×3)萃取有机相后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，通过硅胶柱层析纯化(MeOH/DCM(v/v)＝1/50)，得到白色固体(36mg,产率6.98％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)9.46(s,1H),7.69(t,J＝7.2Hz,1H),7.28–7.21(m,2H),7.12(d,J＝8.1Hz,1H),7.07(s,1H),7.02(t,JF-H＝74.9Hz,1H),6.94–6.84(m,3H),6.60–6.51(m,2H),5.01(s,2H),4.47–4.36(m,1H),4.14–4.05(m,1H),3.90(d,J＝6.3Hz,2H),3.58–3.40(m,2H),3.28(s,3H),2.75–2.65(m,1H),2.03(s,3H),2.02–1.91(m,1H),1.29–1.17(m,1H),0.62–0.51(m,2H),0.38–0.26(m,2H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:610.15[M+H]+..
实施例171：(2R,4S)-(6-((4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基1-乙酰基-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-甲酸酯
Figure BDA0003044389950001972
步骤1：化合物3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯的合成
将化合物3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(5.00g,27.45mmol),溴乙烷(4.49g,41.17mmol)和碳酸钾(11.83g,82.35mmol)混合在丙酮(25mL)中,置于60℃下反应10h，加入二氯甲烷(100mL)稀释，有机相用饱和食盐水(100mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸浓缩得到黄色固体(5.23g,产率90.63％).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.66(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.54(d,J＝1.6Hz,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),4.15(q,J＝7.0Hz,2H),3.92(s,3H),3.88(s,3H),1.48(t,J＝7.0Hz,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:211.10[M+H]+.
步骤2：化合物3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸的合成
将化合物3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(10.46g,49.76mmol),氢氧化钠(3.98g,99.52mmol，乙醇(30mL)，水(10mL)混合均匀，置于50℃搅拌2h。滴入稀盐酸(4M/L)调节pH＝1，加入水(100mL)，搅拌(析出大量固体)，过滤，所得滤饼用水(50mL×3)洗涤，真空60℃干燥12h，得白色固体(9.76g,产率97％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.77(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.60(d,J＝1.8Hz,1H),6.92(d,J＝8.5Hz,1H),4.17(q,J＝7.0Hz,2H),3.95(s,3H),1.50(t,J＝7.0Hz,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:197.15[M+H]+.
步骤3：化合物苄基(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯的合成
步骤一：室温下，向两口瓶(100mL)(A瓶)加入3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸(9.40g,47.91mmol)，三乙胺(6.30g,62.28mmol)，甲苯(50mL)，置于冰浴中搅拌，缓慢滴加入叠氮磷酸二苯酯(14.50g,52.70mmol)，室温中搅拌2h。
步骤二：向另一个单口瓶(250mL)(B瓶)加入甲苯(50mL)，苯甲醇(5.70g,52.70mmol)，加热至110℃，把A瓶物料滴入B瓶中，滴毕保温搅拌2h。停止加热搅拌，冷至室温,反应液用水洗涤(100mL)，再用5％氢氧化钠水溶液洗涤(100mL×3)，用无水Na2SO4干燥，减压旋蒸浓缩得黄色固体。向粗品加入石油醚/乙酸乙酯(50mL,v/v＝10/1)搅拌3h,过滤得白色固体(11.55g,产率80.00％).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.44–7.31(m,5H),6.85–6.72(m,2H),6.59(s,1H),5.19(s,2H),4.08(d,J＝6.3Hz,2H),3.84(s,3H),1.45(t,J＝7.0Hz,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:302.10[M+H]+.
步骤4：化合物3-乙氧基-4-甲氧基苯胺的合成
向高压釜(1L)中加入苄基(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(11.50g,38.16mmol),10％钯碳(0.61g,0.57mmol),甲醇(40mL)，排除空气，通入氢气(0.5MPa)，室温搅拌2h。反应液通过硅藻土过滤，滤液经减压浓缩得褐色固体(6.38g,产率100％)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)6.71(d,J＝8.4Hz,1H),6.31(d,J＝2.5Hz,1H),6.23(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),4.04(q,J＝7.0Hz,2H),3.79(s,3H),1.44(t,J＝7.0Hz,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:168.20[M+H]+.
步骤5：化合物3-乙氧基-4-甲氧基碘苯的合成
将化合物3-乙氧基-4-甲氧基苯胺(6.40g,38.28mmol)，溶于1,4-二氧六环(30mL)和水(11mL)中，冷却至0℃，加入浓盐酸(9.7mL,36％aq)，搅拌均匀，冷却至-15℃，逐滴加入亚硝酸钠(2.91g,42.11mmol)和水(7mL)的溶液，控制滴加温度在-15℃至-5℃之间，滴毕回温至-5℃搅拌30min后，加入碘化钾(8.26g,49.76mmol)和水(12mL)的溶液，控制滴加温度在-15℃至-5℃之间，滴毕回温至0℃下搅拌2h.加入亚硫酸氢钠(1.99g,19.14mmol)搅拌1h淬灭反应，向反应液加入石油醚(200mL)，有机相用水洗涤(100mL×3)，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得黄色粘稠液体。硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)纯化得白色固体(6.24g,产率58.62％)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.21(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.12(d,J＝1.8Hz,1H),6.62(d,J＝8.4Hz,1H),4.06(q,J＝7.0Hz,2H),3.84(s,3H),1.46(t,J＝7.0Hz,3H).
GC-MS:m/z278.00[M]+.
步骤6：化合物2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶唑烷的合成
将3-乙氧基-4-甲氧基碘苯(1277-6)(6.24g,22.44mmol)，联硼酸频那醇酯(5.70g,22.44mmol)，醋酸钾(3.30g,33.66mmol)，醋酸钯(0.25g,1.12mmol),2-二环己基磷-2’-甲基联苯(Mephos)(0.82g,2.24mmol)混合在N,N-二甲基甲酰胺(36mL)中，氮气保护下80℃搅拌6h。冷却至室温，反应液中加入水(100mL)，用石油醚(100mL×3)萃取反应液，合并有机相，无水硫酸钠干燥有机相，减压旋蒸浓缩得到褐色液体，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)纯化得黄色固体(4.85g,产率：77.70％)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(s,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),4.15(q,J＝7.0Hz,2H),3.89(s,3H),1.47(t,J＝7.0Hz,3H),1.33(s,12H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:279.35[M+H]+.
步骤7：化合物(R)-1-叔丁基2-甲基4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-1,2(2H,5H)-二甲酸酯的合成
将化合物2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(2.0g,7.19mmol)，(R)-1-叔丁基2-甲基4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)1H-吡咯-1,2(2H,5H)-二羧酸酯(2.7g,7.19mmol)，N-甲基吗啡啉(1.6g,15.82mmol)，二环己基-[2-(2-甲基苯基)苯基]膦(0.13g,0.36mmol)和醋酸钯(0.04g,0.18mmol)混合甲苯(10mL)和水(5mL)混合溶液中，氮气保护下80℃反应1h，停止反应，冷却至室温。向反应液加入水(50mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相合用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)得到黄色液体(1.1g,产率44％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:278.18[M-Boc+2H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)6.93–6.88(m,2H),6.85–6.81(m,1H),5.94–5.89(m,1H),5.18–5.08(m,1H),4.66–4.47(m,2H),4.14–4.07(m,2H),3.88(s,3H),3.75(d,J＝4.8Hz,3H),1.52(s,3H),1.50–1.43(m,9H).
步骤8：化合物(2R,4S)-1-叔丁基2-甲基4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯的合成
将化合物(R)-1-叔丁基2-甲基4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-1,2(2H,5H)-二甲酸酯(2.0g,5.30mmol)，钯碳(0.45g,5.30mmol)溶于35mL甲醇中，在氢气氛围下，室温反应12h，原料反应完全，停止反应。用硅藻土过滤钯碳，有机相减压浓缩得到黄色液体(1.26g,产率63％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:280.20[M-Boc+2H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)6.82–6.74(m,3H),4.39–4.29(m,1H),4.11–4.05(m,2H),4.02–
4.00(m,0.5H),3.95–3.89(m,0.5H),3.85(s,3H),3.76(d,J＝7.0Hz,3H),3.44–3.37(m,1H),3.33–3.24(m,1H),2.66–2.57(m,1H),2.07–1.96(m,1H),1.50–1.44(m,6H),1.43(s,6H).
步骤9：化合物(2R,4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐的合成
将化合物(2R,4S)-1-叔丁基2-甲基4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯(1.2g,3.16mmol)溶于10mL二氯甲烷溶液中，再加入盐酸1,4-二氧六环溶液(3.94mL,4.01mol/L)，室温反应1.5h，原料反应完全，停止反应。减压蒸馏，除去溶剂，浓缩液得到黄色液体(1.02g,产率100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:280.30[M+H-HCl]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)6.86(s,1H),6.79(s,2H),4.67–4.57(m,1H),4.09(q,J＝6.9Hz,2H),3.90–3.78(m,1H),3.83(s,6H),3.64–3.52(m,2H),2.82–2.70(m,1H),2.28–2.17(m,1H),1.44(t,J＝6.9Hz,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:280.30[M+H-HCl]+.
步骤10：化合物(2R,4S)-1-乙酰基-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-甲酸甲酯的合成
将化合物(2R,4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(1.0g,3.17mmol)溶于20mL二氯甲烷溶液中，在冰浴条件下，加入N,N-二异丙基乙胺(1.64g,12.68mmol)，乙酰氯(0.50g,6.34mmol)，室温反应1h，原料反应完全，停止反应。加入饱和食盐水淬灭反应，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱分离(洗脱剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)得到黄色液体(0.95g,产率93％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)6.84–6.80(m,1H),6.79–6.77(m,1H),6.76–6.74(m,1H),4.46(dd,J＝9.7,7.5Hz,1H),4.08(q,J＝6.9Hz,2H),3.93–3.89(m,1H),3.85(s,3H),3.76(s,3H),3.59(t,J＝10.5Hz,1H),3.42–3.33(m,1H),2.66–2.60(m,1H),2.10(s,3H),2.05–2.00(m,1H),1.46(t,J＝7.0Hz,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:322.20[M+H]+.
步骤11：化合物(2R,4S)-1-乙酰基-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-甲酸的合成
将化合物(2R,4S)-1-乙酰基-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-甲酸甲酯溶于四氢呋喃(8mL)和水(4mL)的混合溶剂中，加入氢氧化锂(59mg,2.48mmol)，置于50℃加热条件下反应1.5h。原料反应完全，停止反应，加入饱和食盐水(30mL)，用稀盐酸调节pH＝3，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得黄色固体(320mg,产率84％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)6.85–6.81(m,1H),6.80(s,1H),6.78–6.76(m,1H),4.58(t,J＝8.6Hz,1H),4.13–4.07(m,2H),3.96–3.92(m,1H),3.86(s,3H),3.54(t,J＝10.6Hz,1H),3.39–3.31(m,1H),2.69–2.62(m,1H),2.39–2.30(m,1H),2.18(s,3H),1.47(t,J＝7.0Hz,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:308.15[M+H]+.
步骤12：化合物(2R,4S)-(6-((4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)(甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基1-乙酰基-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-甲酸酯的合成
将化合物(2R,4S)-1-乙酰基-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-甲酸(140mg,0.44mmol)、N-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)-6-(羟甲基)-N-甲基吡啶甲酰胺(150mg,0.40mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(110mg,0.80mmol)溶于二氯甲烷(20mL)溶液中，冰浴条件下，依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(150mg,0.80mmol)和N,N-二异丙基乙胺(160mg,1.20mmol)，室温下反应18h，原料反应完全，停止反应，加入饱和食盐水(50mL)，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩硅胶柱层析(洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)分离提纯，得淡黄色液体(200mg,产率76％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.58–7.55(m,1H),7.33(d,J＝8.2Hz,1H),7.22(d,J＝6.7Hz,1H),6.91–6.89(m,2H),6.84–6.79(m,2H),6.77–6.76(m,1H),6.63(d,J＝7.9Hz,2H),5.26–5.23(m,1H),5.07–5.03(m,1H),4.56–4.52(m,1H),4.14–4.05(m,3H),3.95–3.90(m,1H),3.86(s,3H),3.60(t,J＝10.5Hz,1H),3.46(s,3H),3.40–3.37(m,1H),2.70–2.64(m,1H),2.11(s,3H),1.46(t,J＝7.0Hz,3H),0.93(s,9H),0.13(s,6H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:662.20[M+H]+.
步骤13：(2R,4S)-(6-((4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基1-乙酰基-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-甲酸酯的合成
将化合物(2R,4S)-(6-((4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)(甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基1-乙酰基-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-甲酸酯(200mg,0.30mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入四丁基氟化铵溶液(0.60mL,1.0mmol/L)，室温反应1h。原料反应完全，停止反应，加入饱和食盐水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩硅胶柱层析(洗脱剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)分离提纯，得白色固体(136mg,产率82％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.54(t,J＝7.7Hz,1H),7.36(d,J＝7.7Hz,1H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),6.88–6.84(m,2H),6.82–6.77(m,2H),6.76–6.74(m,1H),6.72–6.66(m,2H),5.11–5.06(m,1H),4.96–4.93(m,1H),4.55(t,J＝8.6Hz,1H),4.08(q,J＝7.0Hz,2H),3.96–3.91(m,1H),3.85(s,3H),3.62(t,J＝10.5Hz,1H),3.46(s,3H),3.41–3.37(m,1H),2.72–2.66(m,1H),2.14(s,3H),2.08–2.01(m,1H),1.46(t,J＝7.0Hz,3H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:548.70[M+H]+.
实施例172：(2R,4S)-(6-((4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基1-乙酰基-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-甲酸酯
Figure BDA0003044389950002011
步骤1：化合物3-异丙氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯的合成
将化合物3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(5.00g,27.45mmol)，异丙基碘(7.00g,41.17mmol)和碳酸钾(11.83g,82.35mmol)混合在N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中，置于80℃下搅拌10h。加入乙酸乙酯(100mL)稀释，有机相用饱和食盐水(100mL×3)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到黄色液体(5.48g,产率89.02％).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.62(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.53(d,J＝1.7Hz,1H),6.85(d,J＝8.5Hz,1H),4.60–4.54(m,1H),3.86(s,3H),3.84(s,3H),1.35(d,J＝6.1Hz,6H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:225.20[M+H]+.
步骤2：化合物3-异丙氧基-4-甲氧基苯甲酸的合成
将化合物3-异丙氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(11.05g,49.28mmol)，氢氧化钠(3.94g,98.56mmol)，乙醇(30mL)，水(10mL)混合均匀，置于50℃搅拌2h。滴入稀盐酸(4M/L)调节pH＝1，加入水(100mL)，搅拌(析出大量固体)，过滤，所得滤饼用水(50mL×3)洗涤，真空60℃干燥12h，得白色固体(10.36g,产率100％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.76(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.62(d,J＝1.8Hz,1H),6.92(d,J＝8.5Hz,1H),4.66–4.60(m,1H),3.93(s,3H),1.40(d,J＝6.1Hz,6H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:211.15[M+H]+.
步骤3：化合物苄基(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯的合成
步骤一：室温下，向两口瓶(A瓶)中加入3-异丙氧基-4-甲氧基苯甲酸(10.30g,48.99mmol)，三乙胺(6.44g,663.69mmol)，甲苯(50ml)，置于冰浴中搅拌，缓慢滴加叠氮磷酸二苯酯(DPPA)(14.83g,53.89mmol)，室温中搅拌2h。
步骤二：向另一个三口瓶(B瓶)加入甲苯(50ml)，苯甲醇(5.83g,53.89mmol)，加热至110℃，把A瓶物料滴入B瓶中，滴毕恒温搅拌2h。停止加热搅拌，冷至室温，反应液用水洗涤(100mL)，再用5％氢氧化钠水溶液洗涤(100mL×3)，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得黄色固体。向粗品加入石油醚/乙酸乙酯(50mL,v/v＝10:1)搅拌3h,过滤得白色固体(11.34g,产率73.40％).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.47–7.30(m,5H),7.20–7.11(m,1H),6.86–6.72(m,2H),6.56(s,1H),5.19(s,2H),3.82(s,3H),1.36(d,J＝5.9Hz,6H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:316.20[M+H]+.
步骤4：化合物3-异丙氧基-4-甲氧基苯胺的合成
向高压釜中加入苄基(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(11.34g,35.96mmol)，10％钯碳(0.51g,0.54mmol)，甲醇(40mL)，置换氢气(0.5MPa)，室温搅拌2h。反应液通过硅藻土过滤，收集滤液经减压浓缩得褐色固体(6.52g,产率100％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)6.71(d,J＝8.4Hz,1H),6.33(d,J＝2.4Hz,1H),6.24(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),4.49–4.43(p,J＝6.1Hz,1H),3.77(s,3H),1.34(d,J＝6.1Hz,6H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:182.20[M+H]+.
步骤5：化合物3-异丙氧基-4-甲氧基碘苯的合成
将化合物3-异丙氧基-4-甲氧基苯胺(6.90g,38.07mmol)，溶于1,4-二氧六环(30mL)和水(11mL)中，冷却至0℃，加入浓盐酸(9.6mL,36％aq)，搅拌均匀，冷却至-15℃，逐滴加入亚硝酸钠(2.89g,41.88mmol)和水(7mL)的溶液，控制滴加温度在-15℃至-5℃之间，滴毕回温至-5℃搅拌30min后，加入碘化钾(8.22g,49.49mmol)和水(12mL)的溶液，控制滴加温度在-15℃至-5℃之间，滴毕回温至0℃下搅拌2h.加入亚硫酸氢钠(1.98g,19.04mmol)搅拌1h淬灭反应，向反应液加入石油醚(200mL)，有机相用水洗涤(100mL×3)，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得黄色粘稠液体。硅胶柱层析(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)纯化得白色固体(7.83g,产率70.41％)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.21(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.16(d,J＝1.9Hz,1H),6.62(d,J＝8.5Hz,1H),4.53–4.44(m,1H),3.82(s,3H),1.36(d,J＝6.1Hz,6H).
GC-MS:m/z292.0[M]+.
步骤6：化合物2-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷的合成
将3-异丙氧基-4-甲氧基碘苯(8.64g,26.63mmol)，联硼酸频那醇酯(6.76g,26.63mmol)，醋酸钾(39.2g,39.95mmol)，醋酸钯(0.30g,1.33mmol)，2-二环己基磷-2’-甲基联苯(Mephos)(0.97g,2.66mmol)混合在N,N-二甲基甲酰胺(48mL)中，氮气保护下80℃搅拌6h。冷却至室温，反应液中加入水(100mL)，用石油醚(100mL×3)萃取反应液，合并有机相，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩得到褐色液体，通过硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)纯化得黄色固体(5.04g,产率64.78％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)77.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(s,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),4.67–4.56(m,1H),3.87(s,3H),1.37(d,J＝6.1Hz,6H),1.33(s,12H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:293.25[M+H]+.
步骤7：化合物(R)-1-叔丁基2-甲基4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-1,2(2H,5H)-二甲酸酯的合成
将化合物(R)-1-叔丁基2-甲基4-((((三氟甲基)磺酰基)甲氧基)-1H-吡咯-1,2(2H,5H)-二甲酸酯(5.50g,14.65mmol，中间体M2)，2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(4.49g,15.38mmol)，醋酸钯(82.23mg,0.37mmol)，二环己基-[2-(2-甲基苯基)苯基]膦(267.00mg,0.73mmol)，溶解于甲苯(30mL)溶剂中，再加入4-甲基吗啉(3.25g,32.08mmol)，水(15mL)，在氮气氛围下，转入到80℃搅拌反应2h，冷却至室温，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥30min，通过硅胶柱层纯化(洗脱剂:乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝3/20)，得到褐色粘稠状(5g,产率87.19％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)6.96–6.90(m,2H),6.85–6.82(m,1H),5.93–5.87(m,1H),5.17–5.08(m,1H),4.66–4.46(m,3H),3.85(s,3H),3.74(d,J＝5.0Hz,3H),1.52(s,3H),1.45(s,6H),1.36(d,J＝6.1Hz,6H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:336.05[M-t-Bu+2H]+.
步骤8：化合物(2R,4S)-1-叔丁基2-甲基4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯的合成
将化合物(R)-1-叔丁基2-甲基4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-1,2(2H,5H)-二羧酸酯(5.55g,14.18mmol)溶解于的甲醇(90mL)溶剂中，再加入钯碳(0.56mg,1.42mmol)，在氢气氛围下，室温搅拌反应4h。停止反应，用硅藻土过滤，减压浓缩，得到无色粘稠状(4.45g,产率79.76％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)6.83–6.76(m,3H),4.53–4.46(m,1H),4.39–4.29(m,1H),4.04–3.89(m,1H),3.82(s,3H),3.75(s,3H),3.42–3.35(m,1H),3.32–3.23(m,1H),2.65–2.57(m,1H),2.06–1.95(m,1H),1.44(s,9H),1.34(d,J＝6.0Hz,6H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:337.40[M-t-Bu+H]+.
步骤9：化合物(2R,4S)-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐的合成
将化合物(2R,4S)-1-叔丁基2-甲基4-(4-甲氧基-3-(丙氧基)苯基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1.70g,4.32mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)溶剂中，再加入氯化氢/1,4-二氧六环(9mL)溶液,加入原料完之后，在室温下搅拌反应2h。停止反应，减压浓缩一次后，再加入二氯甲烷(20mL)溶解，再次减压浓缩，得到浅黄色粘稠状物(1.27g,产率100％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)6.84(s,1H),6.80(s,2H),4.66–4.58(m,1H),4.56–4.50(m,1H),3.83(s,3H),3.81(s,3H),3.64–3.61(m,1H),3.55–3.47(m,1H),2.82–2.73(m,1H),2.25–2.10(m,2H),1.34(d,J＝4.9Hz,6H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:294.30[M+H-HCl]+.
步骤10：化合物(2R,4S)-1-乙酰基-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-甲酸甲酯的合成
将化合物(2R,4S)-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐(1.7g,5.79mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)溶剂中，在冰浴中冷却，缓慢依次加入乙基二异丙胺(DIPEA)(2.99g,23.16mmol)及乙酰氯(0.91g,11.58mmol)，转入到室温下搅拌反应2h。停止反应，反应液水洗(50mL×1)，有机相用二氯甲烷(20mL)萃取一次，合并有机相，再用饱和食盐水(50mL)洗一次，分离有机相，有机相加无水硫酸钠干燥30min，减压浓缩，硅胶柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝80％)，得到浅褐色粘稠状(1.386g,产率71.37％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)6.84–6.75(m,3H),4.54–4.43(m,2H),3.93–3.88(m,1H),3.83(s,3H),3.76(s,3H),3.58(t,J＝10.5Hz,1H),3.41–3.31(m,1H),2.66–2.59(m,1H),2.10(s,3H),2.07–2.00(m,1H),1.34(d,J＝6.1Hz,6H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:336.35[M+H]+.
步骤11：化合物(2R,4S)-1-乙酰基-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-甲酸的合成
将化合物(2R,4S)-1-乙酰基-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.62g,1.86mmol)，水合氢氧化锂(0.16g,3.72mmol)溶于四氢呋喃(5mL)及水(2.5mL)，在50℃下搅拌反3h。停止反应，在-5℃中冷却，滴加稀盐酸(0.5M/L)，调节pH＝2，加入饱和食盐水(50mL×2)洗涤，分离有机相，无水硫酸钠干燥30min，减压浓缩，得到浅黄色固体(561mg,产率93.85％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.91–6.85(m,2H),6.84–6.78(m,1H),4.59–4.50(m,2H),4.23–4.19(m,1H),4.06–4.00(m,1H),3.72(s,3H),3.30–3.18(m,1H),2.67–2.58(m,1H),2.00(s,3H),1.91–1.78(m,2H),1.24(d,J＝6.0Hz,6H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:322.20[M+H]+.
步骤12：化合物(2R,4S)-(6-((4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基1-乙酰基-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-甲酸酯的合成
将化合物(2R,4S)-1-乙酰基-4-(4-甲氧基-3-(丙-2-基氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸(151.04mg,0.47mmol)，6-(羟甲基)-N-(4-羟苯基)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺(145.66mg,0.56mmol)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(135.15mg,0.7mmol)，1-羟基苯并三唑(76.21mg,0.56mmol)，4-甲基吗啉(76.06mg,0.75mmol)，溶解在二氯甲烷(5mL)溶剂中，在室温下搅拌反应5h。停止反应，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相再用饱和食盐水洗(20mL)一次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析分离(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷(v/v)＝5％)，得到白色固体(30mg,产率13.06％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(s,1H),7.69(t,J＝8.0Hz,1H),7.27–7.21(m,2H),6.94–6.86(m,4H),6.85–6.79(m,1H),6.55(d,J＝8.2Hz,2H),5.09–4.95(m,2H),4.57–4.49(m,1H),4.43–4.35(m,1H),4.09–4.02(m,1H),3.72(s,3H),3.29(s,3H),3.50–3.40(m,2H),2.03(s,3H),1.99–1.85(m,2H),1.22(d,J＝5.9Hz,6H).
MS(ESI,pos.ion)m/z:562.50[M+H]+.
生物试验
生物实施例1：本发明化合物对PDE4B2酶抑制作用的测定
1.实验方法
本发明采用以下方法对本发明化合物进行生物试验：(1)采用BPS生产试剂盒(BPS，Cat.No.60343)，按照制造商提供的说明书，采用荧光偏振方法检测化合物对PDE4B2酶抑制作用。(2)将PDE4B2酶浓度配制为83.33pg/μL，终浓度为27.78pg/μL；底物FAM-Cyclic-3’,5’-AMP浓度配制为300nM，反应终浓度为100nM，酶及底物稀释液均使用试剂盒自带缓冲液PDE Assay buffer；Binding Agent利用试剂盒自带Binding Agent Diluent进行100倍稀释，备用。反应体系如表1所示。
表1化合物对PDE4B2酶IC50检测体系
Figure BDA0003044389950002041
采用384孔板进行检测，实验设置受试样品孔、阳性对照孔、阴性对照孔及空白孔，每个样品利用双复孔检测10个浓度下对PDE4B2酶浓度的抑制作用，利用PDE4B2酶及FAM-Cyclic-3’,5’-AMP底物反应孔作为阳性对照，FAM-Cyclic-3’,5’-AMP底物孔作为阴性对照，缓冲液孔作为空白对照。各孔按表1顺序加入相应样品、酶、底物及缓冲液后，25℃恒温箱孵育1h，然后每孔加入已配置好的Binding Agent 15μL，并于25℃恒温振荡器振摇1h后，利用PHER Astar FS多功能酶标仪(BMG)在FP485/525波长处进行检测。利用Graph PadPrism 5软件对化合物不同浓度下对PDE4B2酶抑制作用进行作图，计算IC50。
2.实验结果
按照上述方法测定本发明实施例提供的化合物对PDE4B2酶的抑制作用，发现本发明化合物对PDE4B2酶具有抑制作用，其IC50值小于1μM；进一步发现，本发明部分实施例化合物的对PDE4B2酶的抑制作用的IC50值小于500nM；更进一步发现，本发明部分实施例化合物的对PDE4B2酶的抑制作用的IC50值小于200nM。具体地，本发明部分实施例化合物对PDE4B2酶抑制作用的测定结果参见表2。
表2本发明部分化合物对PDE4B2酶抑制作用的测定结果
Figure BDA0003044389950002042
Figure BDA0003044389950002051
Figure BDA0003044389950002061
3.实验结论
实验证明，本发明化合物在体外对PDE4B2酶普遍具有较高的抑制作用；特别是表2中的化合物，它们在对PDE4B2酶的体外抑制筛选实验中表现出显著的抑制活性。
生物实施例2：本发明化合物对PMA诱导急性特应性皮炎小鼠模型
1.试验方法
选取雌性ICR小鼠，体重26-28g，动物适应性饲养7天后，随机分为正常组、模型组、和各化合物组，正常组4只，其余每组10只。除正常组小鼠外，其余小鼠用20μL浓度为0.25mg/mL的PMA(Phorbol12-myristate 13-acetate，佛波酯)溶液(溶于无水乙醇)涂抹于右耳造模，正常组涂抹相应溶媒。各化合物组在造模前30min进行第一次给药和造模后15min进行第二次给药，各组动物耳部涂抹20μL浓度为15mg/mL受试药物溶液[乙醇:丙酮＝1:1(v/v)]，正常组、模型组动物涂抹相应溶媒。在第二次给药6小时后处死动物，每只动物剪下右耳用8mm打耳器在固定位置获取耳片并进行称重，随后液氮保存耳片，然后加入500μL生理盐水用匀浆机匀浆，离心后取上清液，检测上清液中的IL-1β和IL-6浓度并用归一化法计算蛋白浓度。
2.实验结果
表3～9为本发明化合物对PMA诱导急性特应性皮炎小鼠耳厚度、耳重量以及耳部炎症因子分泌的影响(Mean±SEM，动物数量N＝4or N＝10，与模型组相比，*表示P<0.05，**表示P<0.01)。
表3.化合物对小鼠耳厚度以及耳重量的影响(Mean±Sem)
Figure BDA0003044389950002062
Figure BDA0003044389950002071
表4.化合物对小鼠耳厚度、耳重量以及炎症因子的影响(Mean±Sem)
Figure BDA0003044389950002072
续表
Figure BDA0003044389950002073
表5.化合物对小鼠耳厚度、耳重量以及炎症因子的影响(Mean±Sem)
Figure BDA0003044389950002074
续表
Figure BDA0003044389950002075
Figure BDA0003044389950002081
表6.化合物对小鼠耳厚度、耳重量以及炎症因子的影响(Mean±Sem)
Figure BDA0003044389950002082
续表
Figure BDA0003044389950002083
表7.化合物对小鼠耳厚度、耳重量以及炎症因子的影响(Mean±Sem)
Figure BDA0003044389950002084
续表
Figure BDA0003044389950002085
表8.化合物对小鼠耳厚度、耳重量以及炎症因子的影响(Mean±Sem)
Figure BDA0003044389950002086
Figure BDA0003044389950002091
续表
Figure BDA0003044389950002092
表9.化合物对小鼠耳厚度、耳重量以及炎症因子的影响(Mean±Sem)
Figure BDA0003044389950002093
续表
Figure BDA0003044389950002094
3.实验结论
由上述实验结果可知，与模型组比较，本发明的化合物均能显著地降低PMA诱导的急性特应性皮炎小鼠耳厚度和耳重量以及耳部炎症因子IL-1β和IL-6的分泌(P<0.05)。
生物实施例3：本发明化合物对OXA诱导慢性特应性皮炎小鼠模型
1.实验方法
选取雄性Balb/c小鼠，体重24-26g，动物适应性饲养7天后，除正常组外，其余动物在第0天和第一天用40μL 1％的OXA溶液(溶于丙酮)涂于小鼠双耳致敏，在第7天和第8天用40μL 0.5％的OXA溶液涂于小鼠双耳重复致敏，正常组涂抹相应溶媒。从第12天开始，除正常组外，其余动物用20μl 0.5％的OXA溶液涂于小鼠右耳进行激发，每周两次，正常组涂抹相应溶媒，每次激发24h后测量右耳厚度。除正常组外，其余动物在第13天根据耳厚度的结果随机分为模型组和各化合物组，正常组5只，其余每组10只。在第14天开始给药，每天两次，各给药组动物耳部涂抹20μL浓度为15mg/mL受试药物溶液[乙醇:丙酮＝1:1(v/v)]，正常组、模型组动物涂抹相应溶媒。第29天测量耳厚度后处死，每只动物剪下右耳用8mm打耳器在固定位置获取耳片并进行称重，随后液氮保存耳片，然后加入500μL生理盐水用匀浆机匀浆，离心后取上清，检测上清中的IL-1β、IL-4、IL-5、IL-6和TNF-α浓度并用归一化法计算蛋白浓度。
2.实验结果
由结果可知，与模型组比较，本发明的化合物从第20天开始到给药结束均能显著的降低OXA诱导慢性特应性皮炎小鼠耳厚度和终点耳重量以及耳部炎症因子IL-1β、IL-4、IL-5、IL-6和TNF-α的分泌(P<0.01)。
对于本领域技术人员显而易见的是，本发明内容并不限于前述说明性实施例，而且可以体现在其它具体形式中而又不偏离其实质特性。因此，预期各实施例在所有方面都被视作说明性的且非限制性的，应参照所附权利要求书，而不是前述实施例，因此，在所附权利要求书等同内容的含义和范围内的所有变化都包括在本发明中。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
最后，需要注意的是，还有其他方式用来实施本发明。相应地，本发明的实施例是将作为例证进行说明，但并不限于本发明所描述的内容，还可能是在本发明范围内所作的修改或在权利要求中所添加的等同内容。本发明所引用的所有出版物或专利都将作为本发明的参考文献。

Claims (20)

1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药：
Figure FDA0003044389940000011
其中：
X为CH或N；
Y为-(CH2)m-C(＝O)-NH-(CRmRn)p-或-(CH2)m-C(＝O)-O-(CRmRn)p-；
A环为C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；
R1为氢、氘、-ORa或-NRcRd；
R2为C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、5-7个原子组成的杂环基或(5-7个原子组成的杂环基)-C1-4烷基；或
R2与Ra和其相连的原子共同形成5-7个原子组成的杂环基，所述的5-7个原子组成的杂环基任选地被选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷基的取代基所取代；
R3为氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基-C(＝O)-、HC(＝O)-、C1-6烷基-O-C(＝O)-、C1-6烷基-S(＝O)2-或C1-6烷基-C(＝NH)-，其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-O-C(＝O)-、C1-6烷基-S(＝O)2-和C1-6烷基-C(＝NH)-各自独立任选地被1、2或3个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN或-NH2的取代基所取代；
R4、R5a、R5b、R6、R7a、R7b、R8和R9各自独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基-C(＝O)-或C1-4烷基-S(＝O)2-；
Ra为氢、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、5-10个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、5-10个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立任选地被1、2、3或4个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或5-10个原子组成的杂环基的取代基所取代；
各Rb独立地为氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-OC(＝O)-、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-S(＝O)2-、C3-8环烷基-C1-6烷基、C3-8环烷基、5-10个原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-10个原子组成的杂芳基、-NReC(＝O)C1-6烷基、-NReRf、-S(＝O)2-NReRf、-C(＝O)-NReRf或-C1-6烷基-NReRf，其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基-C1-6烷基、C3-8环烷基、5-10个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立任选地被1、2、3或4个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、C1-6烷基、C1-6烷氨基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
Rc和Rd各自独立地为氢、-OH、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、C3-6环烷基、5-7个原子组成的杂环基、(5-7个原子组成的杂环基)-C1-4烷基、C1-4烷基-C(＝O)-或C1-4烷基-S(＝O)2-；
Re和Rf各自独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷基-OC(＝O)-、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-S(＝O)2-、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10个原子组成的杂环基、5-10个原子组成的杂芳基、11-15个原子组成的杂芳基、C3-8环烷基-C1-6烷基、C6-10芳基-C1-6烷基、(5-10个原子组成的杂环基)-C1-6烷基、(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-6烷基或-C1-6烷基-NRgRj；或者Re和Rf与它们相连的N原子一起形成4-7个原子组成的杂环基；其中所述的Re、Rf和4-7个原子组成的杂环基各自独立任选地被1、2、3或4个Rh所取代；
各Rh独立地为氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或C1-4烷氧基；
Rg和Rj各自独立地为氢、C1-4烷基、C1-4烷基-OC(＝O)-、C1-4烷基-C(＝O)-、C1-4烷基-S(＝O)2-、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-6个原子组成的杂环基或5-6个原子组成的杂芳基；
Rm和Rn各自独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、C1-4烷基、卤代C1-4烷基或-C(＝O)NH2；
各n独立地为0、1、2、3或4；
m和p各自独立地为0、1、2或3。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中A环为苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吲哚基、异吲哚基、
Figure FDA0003044389940000021
Figure FDA0003044389940000022
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R3为氢、氘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基-C(＝O)-、HC(＝O)-、C1-4烷基-O-C(＝O)-、C1-4烷基-S(＝O)2-或C1-4烷基-C(＝NH)-，其中所述的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基-C(＝O)-、C1-4烷基-O-C(＝O)-、C1-4烷基-S(＝O)2-和C1-4烷基-C(＝NH)-各自独立任选地被1、2或3个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN或-NH2的取代基所取代。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中Ra为氢、氘、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、苯基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、苯基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立任选地被1、2、3或4个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或5-6个原子组成的杂环基的取代基所取代。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中各Rb独立地为氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-OC(＝O)-、C1-4烷基-C(＝O)-、C1-4烷基-S(＝O)2-、C3-6环烷基-C1-4烷基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、苯基、5-6个原子组成的杂芳基、-NReC(＝O)C1-4烷基、-NReRf、-S(＝O)2-NReRf、-C(＝O)-NReRf或-C1-4烷基-NReRf，其中所述的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基-C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基、5-6个原子组成的杂环基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立任选地被1、2、3或4个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、C1-4烷基、C1-4烷氨基或C1-4烷氧基的取代基所取代。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中Re和Rf各自独立地为氢、C1-4烷基、C1-4烷基-OC(＝O)-、C1-4烷基-C(＝O)-、C1-4烷基-S(＝O)2-、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-7个原子组成的杂环基、5-7个原子组成的杂芳基、14-15个原子组成的杂芳基、C3-6环烷基-C1-4烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、(5-7个原子组成的杂环基)-C1-4烷基、(5-7个原子组成的杂芳基)-C1-4烷基或-C1-4烷基-NRgRj；或者Re和Rf与它们相连的N原子一起形成4-6个原子组成的杂环基；其中所述的Re、Rf和4-6个原子组成的杂环基各自独立任选地被1、2、3或4个Rh所取代。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、-CF2CH2CH3、-CH2Cl、-CHCl2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基甲基、四氢呋喃基甲基或吡咯烷基甲基；或
R2与Ra和其相连的原子共同形成1,3-二氧杂环戊烯、1,3-二氧杂环己烯、2.3-二氢-1,4,2-二噁嗪烯或1,5,3-二氧氮杂环庚烯，所述的1,3-二氧杂环戊烯、1,3-二氧杂环己烯、2.3-二氢-1,4,2-二噁嗪烯或1,5,3-二氧氮杂环庚烯独立任选地被选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CH2CF3或-CF2CH3的取代基所取代。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R3为氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、乙炔基、1-丙炔基、3-丙炔基、HC(＝O)-、甲基-C(＝O)-、乙基-C(＝O)-、正丙基-C(＝O)-、异丙基-C(＝O)-、甲基-O-C(＝O)-、乙基-O-C(＝O)-、正丙基-O-C(＝O)-、异丙基-O-C(＝O)-、甲基-S(＝O)2-、乙基-S(＝O)2-、正丙基-S(＝O)2-、异丙基-S(＝O)2-、甲基-C(＝NH)-、乙基-C(＝NH)-、正丙基-C(＝NH)-或异丙基-C(＝NH)-；
其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、乙炔基、1-丙炔基、3-丙炔基、甲基-C(＝O)-、乙基-C(＝O)-、正丙基-C(＝O)-、异丙基-C(＝O)-、甲基-O-C(＝O)-、乙基-O-C(＝O)-、正丙基-O-C(＝O)-、异丙基-O-C(＝O)-、甲基-S(＝O)2-、乙基-S(＝O)2-、正丙基-S(＝O)2-、异丙基-S(＝O)2-、甲基-C(＝NH)-、乙基-C(＝NH)-、正丙基-C(＝NH)-和异丙基-C(＝NH)-各自独立任选地被1、2或3个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN或-NH2的取代基所取代。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R4、R5a、R5b、R6、R7a、R7b、R8和R9各自独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、-CF2CH2CH3、-CH2Cl、-CHCl2、甲基-C(＝O)-、乙基-C(＝O)-、正丙基-C(＝O)-、异丙基-C(＝O)-、甲基-S(＝O)2-、乙基-S(＝O)2-、正丙基-S(＝O)2-或异丙基-S(＝O)2-。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中Ra为氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、乙炔基、1-丙炔基、3-丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基或噁唑基；
其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、乙炔基、1-丙炔基、3-丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基和噁唑基各自独立任选地被1、2、3或4个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基或吡咯烷基的取代基所取代。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中各Rb独立地为氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、氧代、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、甲基-OC(＝O)-、乙基-OC(＝O)-、正丙基-OC(＝O)-、异丙基-OC(＝O)-、甲基-C(＝O)-、乙基-C(＝O)-、正丙基-C(＝O)-、异丙基-C(＝O)-、甲基-S(＝O)2-、乙基-S(＝O)2-、正丙基-S(＝O)2-、异丙基-S(＝O)2-、环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基正丙基、环丙基异丙基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、-NReC(＝O)甲基、-NReC(＝O)乙基、-NReC(＝O)正丙基、-NReC(＝O)异丙基、-NReRf、-S(＝O)2-NReRf、-C(＝O)-NReRf、-甲基-NReRf、-乙基-NReRf、-正丙基-NReRf或-异丙基-NReRf；
其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基正丙基、环丙基异丙基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基和噁唑基各自独立任选地被1、2、3或4个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氨基、二甲氨基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基的取代基所取代。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中Rc和Rd各自独立地为氢、-OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、-CF2CH2CH3、-CH2Cl、-CHCl2、环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、甲基-C(＝O)-、乙基-C(＝O)-、正丙基-C(＝O)-、异丙基-C(＝O)-、甲基-S(＝O)2-、乙基-S(＝O)2-、正丙基-S(＝O)2-或异丙基-S(＝O)2-。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中Re和Rf各自独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲基-OC(＝O)-、乙基-OC(＝O)-、正丙基-OC(＝O)-、异丙基-OC(＝O)-、甲基-C(＝O)-、乙基-C(＝O)-、正丙基-C(＝O)-、异丙基-C(＝O)-、甲基-S(＝O)2-、乙基-S(＝O)2-、正丙基-S(＝O)2-、异丙基-S(＝O)2-、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基正丙基、环丙基异丙基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、苯甲基、苯乙基、5-7个原子组成的杂环基-C1-4烷基、吡啶基甲基、嘧啶基甲基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、吡咯基甲基、吡唑基甲基、咪唑基甲基、噻唑基甲基、噁唑基甲基、-甲基-NRgRj、-乙基-NRgRj、-正丙基-NRgRj、-异丙基-NRgRj或
Figure FDA0003044389940000041
或者Re和Rf与它们相连的N原子一起形成氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基；
其中所述的Re、Rf、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基各自独立任选地被1、2、3或4个Rh所取代。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中各Rh独立地为氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；
Rg和Rj各自独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲基-OC(＝O)-、乙基-OC(＝O)-、正丙基-OC(＝O)-、异丙基-OC(＝O)-、甲基-C(＝O)-、乙基-C(＝O)-、正丙基-C(＝O)-、甲基-S(＝O)2-、乙基-S(＝O)2-、正丙基-S(＝O)2-、异丙基-S(＝O)2-、异丙基-C(＝O)-、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基或噁唑基；
Rm和Rn各自独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、-CH2Cl、-CHCl2或-C(＝O)NH2。
15.根据权利要求1所述的化合物，其为式(II)或(III)所示的化合物，或式(II)或(III)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药：
Figure FDA0003044389940000051
16.一种化合物，其为具有下列之一结构的化合物或具有下列之一结构化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药：
Figure FDA0003044389940000052
Figure FDA0003044389940000061
Figure FDA0003044389940000071
Figure FDA0003044389940000081
Figure FDA0003044389940000091
Figure FDA0003044389940000101
Figure FDA0003044389940000111
Figure FDA0003044389940000121
Figure FDA0003044389940000131
Figure FDA0003044389940000141
Figure FDA0003044389940000151
Figure FDA0003044389940000161
Figure FDA0003044389940000171
Figure FDA0003044389940000181
Figure FDA0003044389940000191
Figure FDA0003044389940000201
Figure FDA0003044389940000211
Figure FDA0003044389940000221
17.一种药物组合物，包含权利要求1-16任意一项所述的化合物，其进一步地包含药学上可接受的载体、赋形剂、附加剂、辅剂或媒介物中的至少一种。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其进一步地包含附加治疗剂，其中所述的附加治疗剂是：丙酮酸钠、多索茶碱、替托司特、泰鲁司特、茶碱、福莫特罗、沙美特罗、氟替卡松丙酸酯、咯利普兰、吡拉米斯特、西洛司特、茚达特罗、奥达特罗、米地司坦、齐流通、沙丁醇胺、卡莫昔罗、布地奈德、二丙酸倍氯米松、氟尼缩松、罗氟奈德、环索奈德、异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵、格隆溴铵、芜地溴铵、维兰特罗、阿地溴铵、Benralizumab、Tralokinumab、瑞伐托酯、克瑞沙硼、氟轻松醋酸酯、去羟米松、莫美他松、曲安西龙、倍他米松、阿氯米松、曲安奈德、地索奈德、氢化可的松、氯倍他索、卤贝他索、糠酸莫米松、二氟拉松、美普克莱、他克莫司、吡美莫司、他扎罗汀、环孢素、阿普斯特、E-6005、OPA-15406、LEO-29102、DRM02、罗氟司特、异丁司特、托法替尼、JTE-052、巴瑞替尼、乌帕替尼、WBI-1001、MRX-6、GSK2981278、杜鲁单抗、来金珠单抗、尼莫利珠单抗、曲洛吉努单抗、依那西普、阿达木单抗、英夫利昔单抗、尤特可单抗、塞库吉努、奥马珠、CIM-331、戈利木单抗和聚乙二醇化赛、妥珠单抗、卡泊三醇、骨化三醇、阿利维A酸、VTP-38543、ZPL-389、阿瑞匹坦、曲地匹坦、弗维普兰特、OC-459、SUN 13834、SB-011、VTP-43742、ARN6039、TAK-828、JTE-451、PF-04965842、PF-06651600、PF-06700841、PF-06650833、GR-MD-02或它们的组合。
19.权利要求1-16任意一项所述的化合物或权利要求17-18所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于预防、治疗或减轻与4型磷酸二酯酶有关的疾病。
20.根据权利要求19所述的用途，其中所述与4型磷酸二酯酶有关的疾病为呼吸疾病、过敏、炎症、中枢神经系统疾病或非胰岛素依赖糖尿病；
其中所述的呼吸疾病为：慢性阻塞性肺疾病、肺气肿、哮喘、慢性肺炎、尘肺病、支气管炎、支气管扩张症、肺结核纤维化病变、肺囊性纤维化、急性呼吸窘迫综合症或呼吸道炎症；其中支气管炎为急性支气管炎、慢性支气管炎、变应性支气管炎、弥漫性泛细支气管炎或闭塞性细支气管炎；
其中所述的炎症为：过敏性结膜炎、特应性皮炎、过敏性皮炎、类风湿性关节炎、间质性膀胱炎、变应性鼻炎、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、风湿性关节炎或银屑病关节炎。
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