JPH11501670A - 水溶性抗生物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物が記載される。ここで、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、およびR⁸は明細書中に定義した通りである。これらの化合物は抗菌剤である。

Description

【発明の詳細な説明】 水溶性抗生物 発明の簡単な要旨 本発明は式Ｉの化合物に関する。 ここで、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、およびR⁸のうちの１個から７個は水素 であり、そして残りのR¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、およびR⁸はインビボで水素 に転換可能な基であり、ただしR²、R⁴、およびR⁵は水素である。 式I’ の化合物であって、ここで、R¹、R³、R⁶、R⁷、およびR⁸のうちの1個から４個は 水素であり、そして残りのR¹、R³、R⁶、R⁷、およびR⁸はインビボで水素に転換可 能な 基である化合物が好ましい。 式 の化合物であって、ここで、R¹、R³、R⁶、R⁷、およびR⁸のうちの1個から４個は 水素であり、そして残りのR¹、R³、R⁶、R⁷、およびR⁸は各々独立して、 からなる群から選択される化合物であるか、あるいはその薬学的に受容可能な塩 である化合物が好ましい。 式Ｉの化合物であって、R¹、R³、R⁶、R⁷、およびR⁸のうちの１個から２個が、 各々独立して、 からなる群から選択されるホスフェート部分である化合物であるか、あるいはそ の薬学的に受容可能な塩である化合物もまた好ましい。 式Ｉの化合物であって、R¹，R³、R⁶、R⁷、およびR⁸のうちの１個から４個が、 各々独立して、 からなる群から選択される二酸モノエステル部分である化合物であるか、あるい はその薬学的に受容可能な塩である化合物もまた好ましい。 式Ｉの化合物であって、R¹、R³、R⁶、R⁷、およびR⁸のうちの１個から４個が、 各々独立して、 からなる群から選択されるポリエーテルエステルである化合物であるか、あるい はその薬学的に受容可能な塩である化合物もまた好ましい。 式Ｉの化合物であって、R¹、R³、R⁶、R⁷、およびR⁸のうちの１個から４個が、 である化合物であるか、あるいはその薬学的に受容可能な塩である化合物もまた 好ましい。 本発明の好ましいホスフェートエステルは式I'の化合物であって、ここで、R⁷ が であって、そしてＺがメチルである化合物である。 本発明の化合物は、インビボで水素に転換可能な基を含み、これは不斉中心を 含み得る。本発明は、そのキラル中心がＲまたはＳの絶対配置を有するように示 されている、各々が鏡像異性体として存在し得る化合物を包含する。そのような 鏡像異性体の等モルおよび非等モル混合物もまた本発明の範囲内に包含される。 式Ｉの化合物であって、R¹、R³、R⁶、R⁷、およびR⁸のうちの１個から４個が、 である化合物であるか、あるいはその薬学的に受容可能な塩である化合物もまた 好ましい。 式Ｉの化合物であって、R¹、R³、R⁶、R⁷、およびR⁸のうちの１個から４個が、 である化合物もまた好ましい； 式Ｉの化合物であって、R¹、R³、R⁶、R⁷、およびR⁸のうちの１個から４個が、 である化合物もまた好ましい； 式Ｉの化合物であって、R¹、R³、R⁶、R⁷、およびR⁸のうちの１個から４個が、 である化合物もまた好ましい； 式Ｉの化合物であって、R¹、R³、R⁶、R⁷、およびR⁸のうちの１個から４個が、 である化合物もまた好ましい； あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩である化合物もまた好ましい。 式I'a の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である化合物もまた好ましい。 最も好ましいのは、式 の化合物である。 本発明はまた、式Ｉの化合物および薬学的に受容可能な担体物質を含む薬学的 組成物に関する。 本発明はまた、細菌性感染に罹患する哺乳類におけるその処置および／または 予防のための方法に関し、この方法は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可 能な塩の抗菌的有効量を投与する工程を包含する。細菌性感染の処置および／ま たは予防のための好ましい方法は、投与形態が静脈内投与または筋肉内投与であ る方法である。 発明の詳細な説明 本明細書において、用語「アルキル」は、１個から10個の炭素原子の直鎖また は分枝鎖のアルキル基を意味し、１個から６個の炭素原子の炭素原子の直鎖また は分枝鎖のアルキル基が好ましい。 スキームＩ C-59アリールホスフェートの調製： スキームII C-1モノアリールホスフェートの調製： スキームIIIA C-1およびC-59ブチレート−ホスフェートの調製： スキームIIIB C-1およびC-59ブチレート−ホスフェートの調製： スキームIVA フマル酸モノエステルの調製： スキームIVB フマル酸モノエステルの調製： スキームＶ マロン酸モノエステルの調製： スキームVI ジグリコール酸モノエステルおよびチオジグリコール酸モノエステルの調製： スキームVII ポリエーテルエステルの調製： スキームＩは、式I'の化合物のホスフェートエステル（すなわちI'a（ここで 、R⁷＝PO₃H₂であり、かつR¹＝R³＝R⁶＝R⁸＝Ｈである））の調製の手順を提供す る。エベルニノマイシン(everninomicin)(10)と10当量のNaHと1.5当量のテトラ ベンジル-ピロホスフェートとをテトラヒドロフラン（「THF」）中、室温で２時 間半反応させ、溶離液として塩化メチレン中の５％メタノールを用いたシリカゲ ルクロマトグラフィーの後、ジベンジルホスホスフェートエステル12を得た。12 の調製のための別の手順において、１当量の10を、1.5〜３当量のN,N'-ジベンジ ルジイソプロピルホスホルアミダイトおよび３〜６当量のテトラゾールで塩化メ チレン中で処理し、そして得られた混合物を３時間攪拌した。３〜６当量のtert -ブチルヒドロキシペルオキシド（5.5モル濃度のイソオクタン溶液として）を添 加し、そして得られた反応混合物をさらに３時間攪拌した。酢酸エチル(EtOAc) 中の粗生成物をチオ硫酸ナトリウムで洗浄し、そしてシリカゲルクロマトグラフ ィーを用いて精製してジベンジルホスフェート12を得た。12を、ピリジン中、10 ％ Pd/Cで水素雰囲気下５〜７時間室温で、２当量のN-メチルグルカミン(NMG)の 存在下で処理して、I'a.2NMG塩を得た。別の手順において、12は、10％ Pd/Cで 、水素雰囲気下、非プロトン性溶媒（例えばジオキサン）中、室温で約５〜７時 間処理され得、I'aが得られる。 スキームIIは、式I'の化合物のホスフェート（すなわちI'b（ここで、R¹＝PO₃ H₂であり、かつR³＝R⁶＝R⁷＝R⁸＝Ｈである））の調製のための手順を提供する。 10を１当量のベンジルクロロホルメートおよび塩基（例えば、トリエチルアミン (Et₃N)）で、塩化メチレン中、室温で２時間処理して、ジベンジルカーボネート 22ならびにモノベンジルカーボネート（図示せず）の混合物を得た。次いで、モ ノカーボネートを、ジベンジルジカーボネートおよび塩基としての水素化ナトリ ウム(NaH)を用いてジカーボネート22に転化した。粗反応生成物を、溶離液とし てメタノール-塩化メチレンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで分離して 、純粋な22を得た。22を、2.5当量のNaHで、-10℃で乾燥THF中で処理して、対応 するナトリウム塩を得た。1.3当量のテトラベンジルピロホスフェートを、攪拌 した22のナトリウム塩の反応混合物に-10℃で２時間かけて添加して、反応混合 物を得、これを０℃で終夜攪拌した。このようにして形成された反応混合物の標 準 的な後処理および粗生成物のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、24を 得た。24を、ピリジン中、10％ Pd/Cで、水素雰囲気下、終夜室温で処理して、 ホスフェートI'bのピリジン塩を得た。I'bのピリジン塩を２当量の塩基(例えば 、N-メチルモルホリン(NMM)）で処理して、I'b.2NMM塩を得た。 スキームIIIAは、式Ｉ’の化合物のブチレートホスフェート（すなわちI'c（ ここで、R¹＝CO(CH₂)₃OPO₃H₂であり、かつR³＝R⁶＝R⁷＝R⁸＝Ｈである））の調製 のための手順を提供する。化合物32は、4-ブロモブタノイルブロミドと2,2,2-ト リクロロエタノールとを反応させて、対応するトリクロロエチルエステルを生成 することによって調製され得る。そのようにして形成されたエステルを、1.5当 量の銀ジベンジルホスフェート（Sigma Chemical Co.，St．Louisから入手可能 ）で、非プロトン性溶媒中、高温で終夜処理することによって（標準的な後処理 の後）、32のトリクロロエチルエステルを得た。トリクロロエチルエステル基の 除去は、酢酸−THF中の亜鉛の使用によって達成され得、酸32のジベンジルホス フェートが得られる。10を、塩化メチレン中の１当量の酸32のジベンジルホスフ ェートと、1.3〜1.5当量のジシクロヘキシルカルボジイミド（「DCC」）および 塩基（例えば、ピリジン）で、室温で終夜処理して、ジベンジルブチレートホス フェート34を得た。34を２当量のNMMを含むジオキサン中の10％ Pd/Cで、水素雰 囲気下処理して、I'cを得た。I'cを２〜４当量の塩基（例えば、NMM）で処理し て、対応するアミン塩（すなわちI'c.4NMM塩）を得た。 スキームIIIbは、式I’の化合物のブチレートホスフェート（すなわちI'd（こ ｋでR⁷＝CO(CH₂)₃OPO₃H₂であり、かつR¹＝R³＝R⁶＝R⁸＝Ｈである））の調製のた めの手順を提供する。化合物36は、p-ニトロフェノールを32の酸ハライドと反応 させることによって調製され得る。10をDMF中の１当量のジエステル36と1.5当量 の水酸化リチウム一水和物とで、室温で終夜処理して、ジベンジルブチレートホ スフェート38を得た。38を２当量のNMMを含むジオキサン中の10％ Pd/Cで、水素 雰囲気下、５時間処理して、I'dのアミン塩を得た。別の手順において、38はジ オキサン中の10％ Pd/Cで水素雰囲気下、５時間処理され得、I'dが得られる。I' dを２〜４当量の塩基（例えば、ジオキサン中のNMM）で処理して、対応するアミ ン塩（I'd 4NMM塩）を得た。 スキームIVaは、式I'の化合物のフマル酸エステル（I'e、すなわち、ここで、 ）の調製のための手順を提供する。 フマル酸を炭酸セシウムおよび臭化ベンジルで処理してモノベンジルエステル 42を得る。10を、１当量の42で、１当量のDCCおよび塩基である4-(N,N-ジメチル アミノ)ピリジン（「DMAP」）および塩化メチレン中の３当量のNMMの存在下、０ ℃で処理して反応混合物を得、これを室温で終夜攪拌してI'e、I'fおよびI'gの ベンジルエステルの混合物を得た。このベンジルエステルの混合物を２当量のNM Mを含むジオキサン中の10％Pd/Cで処理して、I'e、I'fおよびI'gのアミン塩の混 合物を得た。別の手順において、I'e、I'fおよびI'gのベンジルエステルの混合 物をジオキサン中の10％ Pd/Cで処理して、I'e、I'fおよびI'gの粗混合物を得た 。塩化メチレン中５％および10％のメタノールを用いた、この粗混合物のシリカ ゲルクロマトグラフィーにより、純粋なフマル酸エステルI'e、I'fおよびI'gを 得た。 スキームIVbは、式Ｉ’の化合物のフマル酸モノエステル（すなわちI'e、I'f およびI'g）の調製のための別の手順を提供する。42を4-ニトロフェノール、DCC およびDMAPで処理することによって、フマル酸のモノベンジルエステル42は、パ ラ-ニトロフェニルエステル43に転化する。43を１当量の10で、塩化メチレン中 のトリエチルアミンの存在下で処理してI'e、I'fおよびI'gのベンジルエステル の混合物を得る。この混合物をスキームIVAに関して上述したような方法で処理 して、純粋なI'e、I'fおよびI'gを得る。 スキームＶは、式I'の化合物のマロン酸モノエステル（すなわち、I'h（ここ で、R³＝COCH₂CO₂Hであり、かつR¹＝R⁶＝R⁷＝R⁸＝Ｈである）；I'i（ここで、R⁶ ＝COCH₂CO₂Hであり、かつR¹＝R³＝R⁷＝R⁸＝Ｈである）；およびI'j（ここで、R⁷ =COCH₂CO₂Hであり、かつR¹＝R³＝R⁶＝R⁸＝Ｈである））の調製のための手順を提 供する。モノベンジルエステル52は、マロン酸を塩化チオニルおよびベンジルア ルコールで処理することによって調製される。10を塩化メチレン中、１当量の52 および1.3〜1.5当量のDCCおよび塩基（例えば、ピリジンおよびDMAP）で処理し て、モノベンジルエステル54、56および58の混合物を得た。この混合物をジオキ サン中の10％ Pd/Cで処理して、マロン酸モノエステルI'h、I'iおよびI'jの混合 物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーを用いてこの混合物を分離して、独立 した化合物I'h、I'iおよびI'jを得た。 スキームVIは、式I'の化合物のジグリコール酸モノエステルおよびチオグリコ ール酸モノエステルの調製のための手順を提供する。エベルニノマイシン(10)を 過剰の（例えば2.5当量の）60（Ｘ＝ＯまたはＳ）で、１当量のDMAPおよび８当 量のピリジンの存在下、塩化メチレン中で室温で処理する。反応混合物を18時間 攪拌して、式I'k（R³＝COCH₂SCH₂CO₂H、かつR⁶＝R⁷＝R⁸＝R¹＝Ｈ）およびI'l（R⁶ ＝COCH₂SCH₂CO₂H、かつR¹＝R³＝R⁷＝R⁸＝Ｈ）、I'm（R³＝COCH₂OCH₂CO₂H、かつ R⁶＝R⁷＝R⁸＝R¹＝Ｈ）およびI'n（R⁶＝COCH₂OCH₂CO₂H、かつR¹＝R³＝R⁷＝R⁸＝Ｈ ）のジグリコール酸モノエステルまたはチオグリコール酸モノエステルの混合物 を得た。ジグリコール酸モノエステルまたはチオグリコール酸モノエステルの各 混合物を、塩化メチレン中の10％メタノールを用いたシリカゲル上で分離した。 ２〜４当量の塩基（例えばNMG）による、純粋なI'k、I'l、I'mおよびI'nのそれ ぞれの分離処理によって、対応するアミン塩を得た。 スキームVIIは、式I'の化合物のポリエーテルエステル（すなわち、I'o（ここ で、R³=COCH₂O(CH₂CH₂O)_nCH₃かつR¹＝R⁶＝R⁷＝R⁸＝Ｈ）およびI'p（ここで、R⁶ ＝ COCH₂O(CH₂CH₂O)_nCH₃かつR¹＝R³＝R⁷＝R⁸＝Ｈ）；各々ｎ＝50〜5000）の調製の ための手順を提供する。化合物70を、クロロ酢酸ナトリウム塩で、NaHの存在下T HF中で処理して、72を得る。10を、１当量の72で、塩化メチレン中、1.3〜1.5当 量のDCCおよび過剰のDMAPの存在下で処理して、I'oおよびI'pの混合物を得る。 混合物をシリカゲルクロマトグラフィーで分離して、純粋なI'oおよびI'pを得る 。 本発明の式Ｉの化合物はインビボでエベルニノマイシンに転換される。エベル ニノマイシンは公知の抗菌剤である（1993年４月29日発行の国際公開番号WO 93/ 07904および米国特許第4,597,968号参照）。 エベルニノマイシン(everninomicin)、式I'の化合物（スキームＩの化合物10 ）は、Micromonospora carbonacea var．africana NRRL 15099 ATCC 39149の発 酵により、あるいはより好ましくは1993年４月29日発行のWO 93/07904に記載の ように得られるその改良株によって得られ得る。 本発明の式I'の化合物はインビボでエベルニノマイシンに転換される。エベル ニノマイシンは公知の抗菌剤である（1993年４月29日発行の国際公開番号WO 93/ 07904および米国特許第4,597,968号参照）。従って、本発明の式Ｉの化合物は抗 菌活性を有する。さらに、本発明の式I'の化合物は水溶性であり（すなわち水性 媒体中で約200mg/mlまでの溶解度を有する）、そのため静脈内投与および筋肉内 投与に適した水性溶液として都合よく処方される。 本発明の種々の式I'の化合物をマウス、ラットおよびサルに静脈内(IV)および 筋肉内(IM)投与した後、高血清レベルのエベルニノマイシン（式I'の化合物）が 下記の表に示すように観測された： １ ４時間後の血中濃度時間曲線(Area Under the Curve) ２ 最大濃度 ３ 最大濃度の時間 ４ 静脈内 ５ 筋肉内 エベルニノマイシンのインビトロ抗菌活性試験を、ミューラーヒントン(Muell er-Hinton)寒天中で従来の寒天希釈法によって行った。エベルニノマイシンのGM Mを、種々の細菌（例えば、グラム陽性菌およびグラム陰性菌）に対して決定し た。「感受性の(susceptible)グラム陽性感染およびグラム陰性感染」との用語 は、広範囲のグラム陽性菌感染（例えば、メチシリン耐性およびメチシリン感受 性のブドウ球菌、連鎖球菌および腸球菌(enterococci)）の種々な株ならびにい くつかのグラム陰性菌感染（例えば、E.coli、Klebsiella SalmonellaおよびPse udomonas ）を意味する。エベルニノマイシンは、メチシリン耐性ブドウ球菌（GM M、0.1μg/ml）およびメチシリン感受性ブドウ球菌(GMM、0.5μg/ml)の両方に対 して優れた活性を有した（バンコマイシンより10倍強力）。エベルニノマイシン はまた、Enterococcus faecalis(GMM、0.49μg/ml)に対して良好な活性（バンコ マイシンより２倍強力）を有し、そしてバンコマイシン耐性（MIC≧128μg/m l）の連鎖球菌および腸球菌の種々の株に対して良好な活性（MIC≦0.5μg/ml） を有する。エベルニノマイシンはBorrelia burgdorferi(MIC≦0.49μg/ml)、Leg ionella pneumophila およびL ．Longbeachea(MIC≧2.5μg/ml)に対して非常に活 性であるが、グラム陰性菌(GMM≧760μg/ml)、Trichiomonas vaginalis(MIC≧19 2μg/ml）およびマイコプラズマ（MIC≧200μg/ml）に対してはわずかに活性で あるのみである。他の抗生物質との交差耐性は観測されなかった。 上記のデータに基づけば、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な組成物が上に列 挙した感受性細菌に対して、ならびにスピロヘータ（Treponema paalidum 嫌気 性菌 Clostridium difficileを包含する）に対して、ならびにニューモシスティ ス(pneumocystis)Toxoplasmas 原生動物(protozoa)および蠕虫(helminths)に対 して活性であることが予期される。 エベルニノマイシンＢ（すなわち式10の化合物）のBorrelia burgdorferiおよ びLegionella pneumophilaおよびL ．Longbeacheaに対する活性に基づいて、本発 明者らは、式Ｉの化合物がヒトモデルにおいてライム病およびレジオネラ病（le gionnaires disease）に対して活性を示すことを予期する。 本発明は、動物における感受性グラム陽性およびグラム陰性感染を、そのよう な感染に罹患する動物（特に人）に、ある量の本発明の式Ｉの化合物およびその 薬学的担体を投与することによって処置または予防する方法を提供する。 本発明の組成物は、本発明の式Ｉの化合物を任意の薬学的に受容可能な担体（ 例えば、滅菌水、水性エタノール、植物油、またはポリエチレングリコールおよ びプロピレングリコールのようなポリオール）と共に混合することによって調製 され得、そして種々の処方で、経口、非経口、または局所的に投与され得る。担 体として滅菌製品を使用することが好ましい。この滅菌水は必要に応じて、薬学 的に受容可能な物質、例えば、塩化ナトリウム、硝酸カリウム、グルコース、マ ンニトール、デキストロース、ソルビトール、あるいはリン酸、酢酸、またはク エン酸のような緩衝液、ならびに防腐剤を含み得る。 本発明における使用に適することが見出される塩基は式Ｉの化合物の薬学的に 受容可能な塩を形成するものであり、そして適切な有機および無機の塩基を含む 。適切な有機塩基としては、第一級、第二級、および第三級アルキルアミン、ア ル カノールアミン、芳香族アミン、アルキル芳香族アミン、および環状アミンが挙 げられる。有機アミンの例としては、クロロプロカイン、プロカイン、ピペラジ ン、グルカミン、N-メチルグルカミン、N,N-ジメチルグルカミン、エチレンジア ミン、ジタノールアミン(dithanolamine)、ジイソプロピルアミン、ジエチルア ミン(diethlamine)、N-ベンジル-2-フェニルエチルアミン、N,N'-ジベンジルエ チレンジアミン、コリン、クレミゾール(clemizole)、トリス（ヒドロキシメチ ル）アミノメタン、D-グルコサミン、ならびにモルホリン、N-エチルモルホリン およびN-メチルモルホリンからなる群から選択される薬学的に受容可能な塩基が 挙げられる。好ましい有機塩基は、NMG（N-メチルグルカミン）、ジエタノール アミン、およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン(TRIS)を包含する。本 発明においてNMGの使用が最も好ましい。モノからテトラのNMG塩が使用され得る 。ジ-NMG塩が最も好ましい。 適切な無機塩基としては、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物が 挙げられる。 本発明の式Ｉの化合物は、インビボで水素に転換可能な基を有する。本発明の 式I'の好ましい化合物は、インビボで水素に転換可能な１個から５個の基、より 好ましくは１個の基を有し、そして水性媒体中で約１〜200mg/mlまでの溶解度を 有する。 経口投与のために、本発明の組成物は、錠剤、カプセル剤、エリキシール剤(e lixir)などの形態に製剤され得る。錠剤およびカプセル剤は、デンプンまたは乳 糖のような賦形剤を含み得る。液剤形態は、着色剤または着香剤を含み得る。局 所調合物は、クリーム、疎水性および親水性の軟膏、あるいは水性または非水性 または乳濁タイプのローション、ならびにペッサリーまたは散剤の形態であり得 る。このような処方物のための典型的な担体は、水、油、グリース、ポリエステ ルおよびポリオールである。非経口処方、例えば注射用投薬形態は、通常、溶液 または懸濁液のような液体であり、典型的な担体は蒸留水および生理食塩水であ る。非経口処方物は好ましくは静脈内処方物がより好ましい。 任意の特定の投薬形態で投与されるべき投与量は、処置される動物、特にヒト のような哺乳類の、体重、年齢および性別、感染した器官の親油性オリゴ糖抗生 物質に対する感受性、感染の段階および重篤度のような種々の因子に依存する。 一般に、投与される本発明の式I'の化合物の投与量は、体重１kg当たり約1.0mg から約15mgまでであり、好ましくは１日当たり体重１kg当たり５mgを分割して投 薬するが、具体的な投薬は施術者の裁量に任される。IVおよび筋肉内投与が好ま しい。 本発明の組成物で特定の患者を処置する際に、他の薬学的に活性な成分を同じ 投薬単位中に含ませることが可能である。 合成例 概略的な実験 本発明の化合物を調製するために使用される出発原料および試薬は、化学品の 供給者（例えば、Sigma Chemical Company）から容易に入手可能である。スキー ムＩからVIIは、本発明の式I'の好適な化合物の調製を図示する。当業者に周知 の標準的な合成化学的手順を、本発明の式I'の化合物の調製のために使用し得る 。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ， ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ベネット，フランク アメリカ合衆国 ニュージャージー 08854，ピスカタウェイ，ドラコ ロード 419 (72)発明者 ジャオ，エドウィン アメリカ合衆国 ニュージャージー 07059，ワレン，クロスウッド ウェイ 20 (72)発明者 パテル，ナギンハイ エム. アメリカ合衆国 ニュージャージー 08854，ピスカタウェイ，ジャージー ア ベニュー 19 (72)発明者 ギャングリー，アシト アメリカ合衆国 ニュージャージー 07043，アッパー モントクレア，クーパ ー アベニュー 96

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉの化合物であって、 ここで、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、およびR⁸のうちの１個から７個が水素 であり、そして残りのR¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、およびR⁸がインビボで水素 に転換可能な基であり、ただしR²、R⁴、およびR⁵が水素である、化合物。 ２．請求項１に記載の化合物であって、 ここで、R¹、R³、R⁶、R⁷、およびR⁸のうちの1個から４個が水素であり、そし て残りのR¹、R³、R⁶、R⁷、およびR⁸がインビボで水素に転換可能な基である、化 合物。 ３．請求項１に記載の化合物であって、 ここで、R¹、R³、R⁶、R⁷、およびR⁸のうちの1個から４個が水素であり、そして 残りのR¹、R³、R⁶、R⁷、およびR⁸が各々独立して、 からなる群から選択される化合物であるか、あるいはその薬学的に受容可能な塩 である、化合物。 ４．請求項１に記載の化合物であって、R¹、R³、R⁶、R⁷、およびR⁸のうちの１個 から２個が、各々独立して、 からなる群から選択されるホスフェート部分である化合物であるか、あるいはそ の薬学的に受容可能な塩である、化合物。 ５．請求項１に記載の化合物であって、R¹、R³、R⁶、R⁷、およびR⁸のうちの１個 から４個が、各々独立して、 からなる群から選択される二酸モノエステル部分である化合物であるか、あるい はその薬学的に受容可能な塩である、化合物。 ６．請求項１に記載の化合物であって、R¹、R³、R⁶、R⁷、およびR⁸のうちの１個 から４個が、各々独立して、 からなる群から選択されるポリエーテルエステルである化合物であるか、あるい はその薬学的に受容可能な塩である、化合物。 ７．請求項１に記載の化合物であって、R¹、R³、R⁶、R⁷、およびR⁸のうちの１個 から４個が、 である化合物であるか、あるいはその薬学的に受容可能な塩である、化合物。 ８．請求項１に記載の化合物であって、R¹、R³、R⁶、R⁷、およびR⁸のうちの１個 から４個が、 である化合物であるか、あるいはその薬学的に受容可能な塩である、化合物。 ９．請求項１に記載の化合物であって、R¹、R³、R⁶、R⁷、およびR⁸のうちの１個 から４個が、 である、化合物。 １０．請求項１に記載の化合物であって、R¹、R³、R⁶、R⁷、およびR⁸のうちの１ 個から４個が、 である、化合物。 １１．請求項１に記載の化合物であって、R¹、R³、R⁶、R⁷、およびR⁸のうちの１ 個から４個が、 である、化合物。 １２．請求項１に記載の化合物であって、R¹、R³、R⁶、R⁷、およびR⁸のうちの１ 個から４個が、 またはその薬学的に受容可能な塩である、化合物。 １３．請求項１に記載の化合物であって、 であるか、またはその薬学的に受容可能な塩である、化合物。 １４．請求項１に記載の化合物であって、 である、化合物。 １５．請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能な担体物質を含む、薬学 的組成物。