JPH01104091A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規な化学的化合物、その製造及びその用途そ
して特にエリスロマイシン誘導体の新規な群に関する。

これらの化合物は特にダラム陽性菌に対してのみならず
成るダラム陰性菌に対して抗菌性を有しそしてそれ故そ
れらは広範囲の生物によ）生ずるビト及び動物の細菌性
感染の治療に用いられる。

〔従来の技術〕

エリスロマイシンは米国特許Ｆ　２６５３８９９号明細
書（Ｒ，Ｌ、パンチ（Ｂｕｎｃｈ　）ら：イーライーリ
リー〕に先ず記載された。エリスロマイシン類の構造は
下記のように示される。

Ｍｅｔ （式中Ｈ＆は水素又はヒドロキシルを示しそしてＲｂは
水素又はメチルを示す）。

基本的なエリスロマイシン構造は以下の環によりなる。

（１）上記の式で示されるようなダッシュのつかない数
字により数えられるエリスロノリド環として呼ばれる１
４員ラクトン環、 （１１）シングルのダッシュのついた数字により数えら
れるデンサミン環として知られている第一の塘の環そし
て （ｌｉｔ）ダブルのダッシュのついた数字により数えら
れるフラジノース環として知られている第二の糖の環。

エリスロノリド環は２種の形で存在しうる。

エリスロノリドＡ（Ｒａ＝ＯＩ（） エリスロノリドＢ（Ｒａ＝Ｈ） ４種の主な天然に存在するエリスロマイシン類は下記の
通りである。

エリスロマイシン　　　Ｒａ　　　　　ＲｂＡ　　　　
　　　　ＯＨＣＨｓ Ｂ　　　　　　　　　Ｔ（ＣＨｓ ＣＯＨＴ（ Ｄ　　　　　　　　　ＨＨ その中でエリスロマイシンＡがとりわけ最も重要である
。

エリスロマイシン類ソシて特にエリスロマイシンＡはダ
ラム陽性そして成るダラム陰性の細菌に点はそれらの低
い酸安定性であり、そのため低い゛しかも不安定な経口
吸収をも念らす。　・エリスロマイシンを変性して抗菌
活性を失うことなく改善された酸安定性を有する誘導体
を生成する多数の試みがなされてきた。

文献に記載されてきた多くのエリスロマイシン誘導体の
中に、エリスロマイシンＡ９−ヒドラゾンがありそれは
エリスロマイシンの初期の分解中に無水メタノール中の
エリスロマイシンＡと無水ヒドラジンとの反応によシ製
造されるＣ　Ｍ、Ｖ、シガル（Ｓｉｇａｌ　）Ｊｒ、ら
ｒ　Ｊ、Ａ、Ｃ６Ｓ、Ｊ　７８　、３８ト３９５（１９
５６）　）。エリスロマイシンＡ９−ヒドラゾン及びそ
のＮ１〜イソプロピリジン誘導体は又接触的水素化によ
るエリスロマイシルアミンの製造の中間体として挙げら
れている（　Ｅ、Ｈ，マツセイ（Ｍａｓｓｅｙ）ら、［
テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　
Ｌｅｔｔｅｒｓ　）　ＪＮａ２　ｍ　１５７〜１６０　
ａ１９７０　］。

エリスロマイシンＡ又はＲ９−ヒドラゾンとアルデヒド
又はケトンと反応させて式 式中Ｅは９−デオキシエリスロマイシンＡ又はＢの核を
示しＲ１及びＲ”はさらに詳細に参考文献において規定
しているように水素、アルキルなどを種々示す） の種々の抗菌的に活性なエリスロマイシンアジン誘導体
を得ることは、米国特許第３７８００２０号明細書ＣＤ
、エバンス（Ｅｖａｎｓ　）　＊リリーフに記載されて
いる。

古くからヒドラゾンはヒドラジンとカルボニル化合物と
の反応により製造されるが、エリスロマイシンの９−ケ
ト基はヒドラジンそれ自体とはゆるやかに反応するに過
ぎずそして置換ヒドラジン例えばフェニルヒドラジン及
びセミカルバジドとは反応しない（Ｍ、Ｖ、シガルＪｒ
、　同上）。

エリスロマイシンの置換ヒドラゾンハエリスロマイシン
９−イミンから（９−ケト化合物からの代りに）製造さ
れ、その経路はエリスロマイシンの種々の新規な置換ヒ
ドラゾン誘導体を導きさらにこのような誘導体は抗菌活
性を有することが見い出された。

本発明はエリスロマイシン９−ヒドラゾンの種々の新規
な抗菌的に活性なＮｌ−置換誘導体を提供する・。

特に本発明は式（１） 〔式中Ｒ１は水素原子又は６個以内の炭素原子を有する
アルキル基を示し： Ｒｚ　は未置換又は置換アルキル基、未置換又は置換ア
リール基、未置換又は置換複素環式基又はカルバモイル
基を示し； Ｒ３は水素原子を示し； Ｒ４は水素原子又はヒドロキシル基を示すか；又は Ｒ１及びＲ２は−緒になって３〜６個の炭素原子を有す
る直鎖状アルキレン又はアルケニレン基を示すか；又は Ｒ１及びＲ３は−緒になって未置換又は置換炭化水素基
又は未置換又は置換複素環式基により置換されていても
よいか又は未置換であってもよいメチレン基を示し； ＯＲ３及びＲ４は−緒になってカーボネート基を示し：
そして Ｒ７は水素又はメチルを示し： Ｒ’　及ヒＲ・　の一つは水素、ヒドロキシル、９アル
コ牟シ、アルカノイルオキシ、アミノ、置換アミノ又は
式ＲＡ−８Ｏ＊−０−（式中ＲＡは有機基を示す）の基
を示しセしてＲａ　及びＲ９の他は水素を示すか；又は Ｒ１及ヒＲ’　は−緒になってオギシ基、オキシム基又
は置換オキシム基を示す〕 の化合物又はその製薬上許容しうるエステル又は酸付加
塩を提供する。

本明細書で用いられる用語「炭化水素」は１８個以内の
炭素原子適当には１０個以内の炭素原子好都合には６個
以内の炭素原子を有する基を含む。適当な炭化水素基は
（Ｃ＋〜６）アルキル、（０２〜６）アルケニル、（Ｃ
ｚ〜６）アルキニル、（Ｃｓ〜７）シクロアルキル、ア
リール、（Ｃｓ〜７）シクロアルキルＣＣ１〜６）アル
キル、了り−ル（Ｃ＋〜６）アルキル、（Ｃ＞〜６）ア
ルキル（Ｃｓ〜））シクロアルキル及び（Ｃ１〜６）ア
ルキルアリールヲ含ム。

上述の炭化水素基のための適当な任意の置換基の例はへ
テロシクリル、アミノ％（Ｃ１〜６）アルカノイルアミ
ノ、（モノ、ジ又はトリ）−（Ｃｒ〜６）アルキルアミ
ノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜６）アルコキシ、メルカプ
ト、（Ｃ，〜６）アルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、
アリールチオ、スルファモイル、カルバモイル、アミジ
ノ、グアニジノ、ニトロ、クロロ、フロモ、フルオロ、
カルボキシ及びその塩及びエステル、（Ｃ１〜６）アル
カノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロシ
クリルカルボニルオキシ及びアシル基合金む。

本明細書で言及されている任意のアルキル基又は部分は
線状又は枝分れ状、未置換又は置換であり例えば１２個
以内の炭素原子適当には６個以内の炭素原子を含みつる
。特にアルキル基又は部分は未置換か又は置換メチル、
エチル、ｎ−プロピル。

イン−プロピル、ｎ−ブチル、第二級ブチル、イソブチ
ル又は第三級ブチル基でありうる。このような任意のア
ルキル基又は部分の適当な任意の置換基の例は炭化水素
基の上述の置換基そして又上述のアルキル以外の炭化水
素基例えば（Ｃ２〜６）アルケニル及びアリ−ルミｔ含
む。

本明細書で用いられる用語「アリール」はフェニル及び
ナフチルを含みそれらは未置換か又は炭化水素基の上述
の置換基及び上述の炭化水素基から選ばれる５個以内好
ましくけ３個以内の基により置換されていてもよく、こ
れら置換基は・・ロゲン、（Ｃｒ〜６）アルキル、フェ
ニル、（Ｃ＋〜６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３〜６）アル
キル、ヒドロキシｑ′アミノ、ニトロ、カルボキシ、（
０１〜６）アルコキシカルボニル、（Ｃ，〜６）アルコ
キシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ，〜６）ア
ルカノイルオキシそして（０１〜６）アルカノイル基か
ら選ばれた置換基を含む。

本明細書で用いられる用語「アシル」はホルミル、未置
換及び置換炭化水素−カルボニル及びヒドロカルボツキ
ジ−カルボニル基ヲ含みそれらは例えば未置換及び置換
アルカノイル、シクロアルキルカルボニル、アリールカ
ルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカル
ボニル及ヒヘテロシクリルカルポニル基を含む。用語「
アシルオキシ」も同様に用いられる。

本明細書で用いられる用語「複素環式」及び「複素環式
の」は、酸素、窒素及び硫黄から選ばれる４個以内のへ
テロ原子を各環中に適当に含む芳香族及び非芳香族の単
一及び縮合環を含み、これらの環は未置換か又は例えば
ノ・ロゲン、（Ｃ，〜６）アルキル、（Ｃ＋〜６）アル
コキシ、７１口（ＣＩ〜６）アルキル、ヒドロキシル、
アミン、カルボキシ、カルボキシ塩、カルボキシエステ
ル、（Ｃｊ〜６）アルコキシカルボニル、（０１〜６）
アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、７リール
及びオキソ基から選ばれる３個以内の基により置換され
て一一もよい。各複素環式環は適当にはｊ２オ４〜７個
好ましくは５又は６個の環原子を有する。

縮合複素環式環系は炭素環式環を含みそして唯一の複素
環式環を含む必要がある。

本発明によるエリスロマイシン誘導体の特徴は９位にお
けるｙ置換ヒドラゾン置換基（それは任意には１１−ヒ
ドロキシル基と組合わさって９−Ｎ。

１１−〇−環状誘導体を生じてもよい）にある。

Ｒ１により示されるＮ１置換基は水素原子又は（Ｃ］〜
６）アルキル基好ましくはメチル基である。

Ｒ２により示されるＮ１置換基はアルキル、了り−ル又
は複素環式基でありそのそれぞれは置換されているか又
はカルバモイル基−ＣＯＮＨ２でありうる。

アルキル基Ｒ２は有利には任意に置換されていてもよい
（Ｃ１〜６）アルキル基である。適当なアルギル基Ｒ２
の例はメチル及びβ−ヒドロキシエチル基を含む。

アリール基Ｒ１は有利には任意に置換されていてもよい
フェニル基である。

複素環式基Ｒ２は芳香族又は芳香族以外の複素環式基で
ありうる。有利にはそれはＮ含有複素環式基である。有
利にはそれは５−又は６−員複素環式基である。適当な
複素環式基の例はピリジル基である。

Ｒ１及びＲ２は−緒になって直鎖状（Ｃｓ〜６）アルキ
レン又はアルケニレン基を示して、Ｒ’ｅＲ２そしてそ
れらが結合している窒素原子は一緒になって窒素原子を
経て分子の残りに結合している４−〜７−員の不飽和又
は飽和窒素含有複素環式基を示すこともある。この上う
な複素環式基の例はピロリジン−１−イル基でありその
場合Ｒ１及びＲ２は−緒になってテトラメチレン基を示
す。

Ｒ３は天然に存在するエリスロマイシン類におけるよう
に水素原子を示しうる。

Ｒ１及びＲ３は−緒になってメチレン基を示しそれは未
置換か又は未置換又は置換炭化水素基により又は未置換
又は置換複素環式基により置換されて９−　Ｎ　、　１
１−旦一環状誘導体が式％式％） （式中Ｒ２は前記同様でありそしてＲ１０は水素。

未置換又は置換炭化水素基又は未置換又は置換複素環式
基を示す） の９．１１−置換基含有して形成される。適当な炭化水
素基Ｒｔｏの例は（０１〜６）アルキル及びアリールで
あり適当な複素環式基のそれはフリル、ピラニル、チエ
ニル、ジヒドロピラニル及びテトラヒドロフリルを含む
。

さらに−殺伐（１）の化合物は１１　、１２−カーボネ
ート基を含み、その場合ＯＲ”及びＲ４は−緒になって
カーボネート基即ち を糸す。

一般式（１）の化合物においてＲ４により示される１２
−置換基は好ましくはエリスロノリＦＡ環におけるよう
にヒドロキシル基であり又は換言すれば一般式（１）の
化合物は好ましくはエリスロマイシンＡの誘導体である
。しかし別に本化合物はエリスロマイシンＢの誘導体で
あり、その場合Ｒ４は水素原子又は他の天然に存在する
エリスロマイシンのそれを示す。

フラジノース環（９−３”位の一〇Ｒ’基はヒドロキシ
ル基又はメトキシ基でありうる。好ましくはＲ７はエリ
スロマイシンＡにおけるようにメチル基を示す。

フラジノース環の４１位は適当にはエリスロマイシンＡ
Ｋおけるようにヒドロキシル基を有しうる（　Ｒ８＝Ｈ
：　Ｒ’＝ＯＨ）。フラジノース環の４１位の種々の修
飾は既に記述されそしてこれらの修飾は本発明により化
合物に装入されうる。

（Ｉ）４”−デオキシ−４１−オキソ誘導体（Ｒ８＋Ｒ
’＝０＝］は米国特許用３８４２０６９及び３８８４９
０３号明細書〔両者ともＰ、Ｈ，ジョーンズ（Ｊｏｎｅ
ｓ　）ら、アボット・ラボラトリーズ〕及び米国特許第
４１５０２２０号明細書ＣＦ、Ｃ，シアボリノ（５ｃｉ
ａｖｏｌｉｎｏ　）　＊ファイザー〕に記載されている
： （１１）４’−五Ｘ−ヒドロキシ誘導体（Ｒ８＝ＯＨ：
Ｒ９＝Ｈ）及ヒ４１−デオ牛シー４１−アルカノイルオ
キシ−４′−五ｅ誘４体（Ｒ”＝アルカノイルオキッシ
特にＣＨ３ＣＯＯ−：　Ｒ’＝　Ｈ）は前記の米国特許
第３８８４９０３号明細書及び米国特許第４３８２０８
５号明細書（Ｆ、Ｃ，シアボリノ、ファイザー）に記載
されている： （ｆｉｌ）　４”　−０−アルキル誘導体（Ｒ’　又は
Ｈ９＝アルコ牛シ特にメトキシ；Ｒ８及びＲ９の他＝−
Ｈ）はヨーロッパ特許第００８０８１８Ａ１号明細書（
大正農薬）に記載されている： （ＩＶ）　４”−デオキシ−４１−アミノ誘導体（Ｒ’
　又はＲ９＝アミノ又は置換アミノ：Ｒ８及びＲ９の他
＝Ｉ（）は前記の米国特許第４１５０２２０号明細書に
記載されている； （Ｖ）　４”−デオ＃−／−４”−オキシム誘導体ｃ　
Ｒ’＋Ｒ’記の米国特許＠　４１５０２２０号明細書に
記載されている： （Ｖｉ）　４’−０−スル＊　＝　ル誘ｓ体（Ｒａ＝Ｈ
，Ｒ”＝ＲＡ−３ｏｗ−０−）は米国特許箱３８３６５
１９゜３８６９４４５及び４０６３０１４号明細書（す
べてＲ。

ハラス（Ｈａｌｌａｓ　）ら、アボット・ラボラトリー
ズ〕に記載されている。

（ｖｌｌ）４１−デオキシ誘導体（Ｒ’＝Ｒ’＝Ｈ）　
ｌｄ　日本特許第５８−０４９３９６号明細書（東洋醸
造）に記載されている。

４１−デオキシ−４１−（置換アミノ）誘導体において
置換アミノ基Ｒ８又はＲ９は適当には式％式％ Ｃ式中Ｒは炭化水素基を示す） の基でありうる。

Ｒ８又はＲ９が式 ％式％ のスルホニルオキシ基を示す４’−０−スルホニル誘導
体において、有機基Ｒは適当には未置換又は置換炭化水
素、オキサ炭化水素、チア炭化水素又はアザ炭化水素基
さらＫ特にアルキル、アルケニル、未置換又は置換アリ
ール（４？にフェニル、ニトロフェニル、ハロフェニル
又ハアルキルフェニル）、未置換又は置換アルアルキル
（特にベンジル、ニトロベンジル、ハロペンシル又ハア
ルキルベンジル）、未置換又は置換アリールオキシアル
キル（特にフェノキシアルキル、ニトロフェノキシアル
キル、ハロフェノキシアルキル又はアルキルフェノキシ
アルキル）又は置換エチル〔特にＲｏ−ＣＨ鵞−ＣＨ＊
−（式中Ｒは下記に規定される）〕基でありうる。

４″置換基 Ｒ”　ＣＨ２−ＣＨ２−ＳＯ２−０− における基Ｒの例はアミノ、置換アミノ、カルバモイル
、置換カルバモイル、スルファモイル、置換スルファモ
イル、置換ウレイド、置換チオウレイド、アルコキシ、
アルキルチオ、任意に置換されていてもよいアリールオ
キシ、任意に置換されていてもよいアリールチオ、任意
に置換されていてもよいベンジルオキシ、任意に置換さ
れていてもよいベンジルチオ、置換スルホニル、置換ス
ルフィニル、置換アルキル、置換アルカノイル、置換シ
アンそして前記の米国特許箱３８６９４４５及び４０６
３０１４号明細書にさらに詳しく記載された他の基を含
む。

好ましくはＲけ炭化水素基特に（Ｃ１〜６）アルキル基
さらにメチル基を示す。

本発明は一般式（１）の化合物の農薬上許容しうるエス
テル特に生体内で加水分解しうるエステルを含む。この
ようなエステルは一般式（１）の化合物の任意のヒドロ
キシル基で形成しうるが、通常はエステルはデソサミン
環の２１−ヒドロキシル基で形成され、それ故米国特許
第２８６２９２１号明細省（Ｒ，Ｅ、ブース（Ｂｏｏｔ
ｈ　）ら、アップジョン・カンパニー〕、米国特許第２
９９３８３３号明細書（Ｖ、Ｃ，ステフェンス（５ｔｅ
ｐｈｅｎｓ　）　＊イーライ・リリー〕、米国特許第３
８８４９０４号明細書ＣＰ、Ｈ。

ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ　）ら、アボット・ラボラトリ
ーズ〕、前記の米国特許箱３８３６５１９　。

３８４２０６９　、３８６９４４５　、３８８４９０３
　。

４１５０２２０号明細書に記載されたタイプの２１−０
−アシル誘導体を生ずる。

適当な製薬上許容しうる生体内で加水分解しうるエステ
ルはヒトの体内で容易に分解して元の化合物又はその塩
を残すものを含む。適当なエステル基は例えば製薬上許
容しうる脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン
酸、シクロアルカン酸及びアルカンニ酸から誘導したも
のを含み、そのそれぞれのアルキル又はアルケニル部分
は有利には６個以内の炭素原子を有する。特別なエステ
ルの例はホルメート、アセテート、プロピオナート、ブ
チラード、アクリレート及びエチルサクシナートを含む
。

本発明は一般式（１）の化合物の酸付加塩特に製薬上許
容しうる酸付加塩も含む。このような酸付加塩は特にデ
ソサミン環の３１−ジメチルアミノ基で形成しうる。

エリスロマイシンの種々の酸付加塩は米国特許第２７６
１８５９号明細書（Ｃ，Ｅ、ホフハイン（Ｈｏｆｆ−ｈ
　ｉ　ｎ　ｅ　）　’Ｊ　ｒ　、　＊アボット・ラボラ
トリーズ】及び米国特許第２８５２４２９号明細書（Ｊ
、Ｔ、シエプラ−（５ｈｅｐｌｅｒ　）　＊イーライ・
リリー〕に記載されている。

本発明の化合物の適当な酸付加塩は製薬上許容しうる無
機酸付加塩例えば硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、硼酸塩、塩
酸塩及び臭化水素酸塩そして又製薬上許容しうる有機酸
付加塩例えば酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、くえん
酸塩、こはく酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、メ
タンスルホン酸塩、α−ケト−ゲルタール酸塩、α−グ
リセロ燐酸塩及びグルコース−１−燐酸塩を含む。好ま
しくは酸付加塩はラウリル硫酸塩である。

本発明による個々の化合物の例は次のものを含む。

（１）エリスロマイシンＡ９−セミカルバゾン：（１１
）エリスロマイシンＡ９−フェニルヒドラゾン：（１１
１）エリスロマイシンＡ−９−メチルヒドラゾン：（＋
Ｖ）エリスロマイシンＡ９−（２−とドロ千ジエチル］
ヒドラゾン； （Ｖ）エリスロマイシンＡ９−テトラメチレンヒドラゾ
ン； （Ｖｌ）エリスロマイシンＡ９−Ｃ２−ピ９ジル）ヒド
ラゾン： （Ｖｌｌ）エリスロマイシンＡ９−ジメチルヒドラゾン
；（ｖｆｆｉ）　９−　（Ｚ）　−：！−９スロ？　イ
シ７　Ａ　９−　（Ｎ　−ｙ’チル−Ｎ　、　１１−０
−メチレン）ヒドラゾン：（１×）エリスロマイシンＡ
９−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）〕ヒ
ドラゾン：（ｘ）　９−　（Ｚ）−エリスロマイシンＡ
９−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）　−Ｎ　、　１１
−０−メチレンツヒドラゾン； （ｘＩ　）エリスロマイシンｈ９−ジメチルヒドラゾン
１１　、１２−カーボネート： （ｘ＋＋）９−　（Ｚ）−１１ｘａ−ｖイシンＡ９−　
＜Ｎ−メーチルーＮ　、　１１−０−メチレン）ヒドラ
ゾン；（×ｔｔｌ）　　９−　（Ｚ）　−ｘリスｏ−＋
ｒイシｙｋｇ　−（Ｎ−メチル−Ｎ　、　１１−０−エ
チジデン）ヒドラゾン：（刈■）　エリスロマイシンＡ
９−（Ｎ’−メチル）−エチルヒドラゾン セして又 ４１位が前述の如く修飾されている対応する誘導体さら
に これら化合物の調薬上許容しうるエステル及び酸付加塩
。

本発明によるシモノ置換９−ヒドラゾン誘導体はエリス
ロマイシンＡ９−イミン〔任意の反応性基（９−イミン
基以外）が任意に保護されてｈてもよい〕と置換ヒドラ
ジンとを反応させ：次にもし必要ならば１種以上の下記
の工程即ち（ａ）　　従来のやり方でエリスロマイシン
構造の置換基を他のそのような置換基に転化する工程：
（ｂ）　　任意の保ｆｉ５に除去する工程：そして（ｃ
）　　Ｈ薬上許容しうるエステル又は酸付加基金形成す
る工程 を行うことにより製造しうる。

さらに詳細には、前述の一般式（１）の化合物又はその
製薬上許容しうるエステル又は酸付加塩は一般式（１１
） 〔式中Ｒ’　、　Ｒ）ｅ　Ｒ’及びＲ９は一般式（１）
に関して規定した通りでありそして任意の反応性基（９
−イミン基以外）は任意に保護されていてもよめ〕の化
合物と一般式（１） ％式％（［１） （式中ＲＩＡは水素原子を示し、そしてＲ２は一般式（
１）に関して規定した通りであるが、又は ＲＩＡ及びＲ２は−緒になって３〜６個の炭素原子を有
する直鎖状アルキレン又はアルケニレン基を示す） の置換ヒドラジンとを酸の存在下反応させて一般式（Ｉ
Ａ） （ＩＡ） （式中ＲＩＡ＊　Ｒ２＊　Ｒ’　＠　Ｒ’　＠　’ｆｔ
”及びＲ９は前記同様でありそして保護基が任意に存在
してもよい）の化合物を得、そして次に任意の適当な順
序で（ａ）　　もし−殺伐（１）の所望の化合物におい
てＲ１及びＲ３が−緒になって未置換又は置換炭化水素
基又は未置換又は置換複素環式基によシ置換されていて
もよいか又は未置換でもよいメチレンを示すならば、−
殺伐（ＩＡ）の化合物と（１〕−殺伐（ＩＶ） ＲＩＯ−ＣＨＯ（Ｆ／） （式中Ｐｗ　”は前記同様であるか又はその反応性誘導
基である） の化合物：又は （１１）−殺伐（Ｖ） ■ Ｒｌｏ−Ｃ−Ｈ ■ Ｙ　　　　　　（Ｖ） （式中Ｒｔｏは前記同様であり：そしてＸ及びＹのそれ
ぞれは同一でも又は異ってもよく容易に置換しうる基を
示す） の化合物 と全反応させて一般式（ＩＢ） Ｈｓ （ＩＢ） （式中Ｒ２＃　Ｒ’ｅ　Ｒ７＠　Ｒ８及びＲ９は前記同
様でありそしてＲｔｏは水素、未置換又は置換炭化水素
基又は未置換又は置換複素環式基でありそして保護基が
任意に存在してもよい） の化合物を得； （ｂ）　　もし−殺伐（１）の所望の化合物においてＲ
１がアルキルを示すならば、前記の一般式（ＩＡ）の化
合物又は下記の一般式（ＩＤ）　（式中Ｒ１＃ｉ水素を
示ず）の化合物に還元的アル中ル化を行って一般式（Ｉ
Ｃ） （Ｉｃ） （式中ＲＩＢは６個以内の炭素原子を有するアルキル基
を示し、 Ｒ”、Ｒ”、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ”　　及ヒＲ’　［前記同
様テロ　リソして保護基は任意に存在してもよい） の化合物を得； （ｃ）　　もし−殺伐（１）の所望の化合物において　
Ｒ３及びＲ４が−緒になってカーボネート基を示すなら
ば、−殺伐（ＩＡ）　（式中Ｒ４はヒドロキシルを示す
）の化合物又は−殺伐（Ｉｃ）　Ｃ式中Ｒ３は水素を示
しセしてＲ４はヒドロキシルを示す）の化合物と反応性
カルボニル化合物とを反応させて一般式（ＩＤ） （ＩＤ） （式中Ｒ１＠　Ｒ”　Ｉ　Ｒ７＠　Ｒ畠及びＲ９は前記
同様でありそして保護基は任意に存在してもよい）の化
合物を得； （ｄ）　　Ｒ”　及びＲ９により示される基の何れか又
は両者を他のこのような基に転化し； （ｅ）　　存在するかもしれない任意の保護基を除去し
；そして （ｆ）　　製薬上許容しうるエステル又は酸付加塩を形
成する ことなる方法により製造しうる。

一般式（Ｉｔ）（式中Ｒ４及びＲ９のそれぞれはヒドロ
キシルを示しｓ　Ｒ’　はメチルを示しそしてＲ８は水
素を示す）の化合物は、エリスロマイシンＡ９−イミン
であり、それは周知の方法例えばＧ、Ｈ。

ｆ　ムス（Ｔｉｒｒｆｎｓｓ　）ら「テトラヘドロンｅ
レターズ」Ｎ１２．１９５〜１９８　、１９７１に記載
された方法によりエリスロマイシンＡ９−オキシムラ経
てエリスロマイシンＡから製造しうる。

一般式（ＩＩ）　（式中Ｒ４及びＲ８のそれぞれは水素
を示し　Ｒ７はメチルを示しセしてＲ９はヒドロキシル
を示す）の化合物はエリスロマイシンＢ９−イミンであ
り、それはエリスロマイシンＢから同様に製造しうる。

一般式（Ｉｔ）の他の化合物は又エリスロマイシンＡ又
は他の天然に存在するエリスロマイシンからそれ自体周
知の方法により製造しうる。例えば４１位が天然に存在
するエリスロマイシン類とは異って置換されている（即
ちＲ８が水素以外及び／又はＲ９がヒドロキシル以外）
化合物は前記のそれぞれの参考文献に記載されているよ
うに製造しうる。

一般にエリスロマイシンからの一般式（Ｉｆ）の９−イ
ミン化合物の製造において、９−イミン基へのエリスロ
マイシンの９−オキソ基の転化はエリスロマイシン分子
の他の位置の修飾前又はその後に行われうる。

一般式（Ｕ）の化合物と一般式（Ｉ［）の置換ヒドラジ
ンとの反応を行う前に、−殺伐（Ｉｔ）の化合物の任意
の反応性基（９−イミン基以外）は周知のやり方で任意
に保護してもよいが、それは一般に必要とは考えられな
い（もしＲ８及びＲｅ　がともにオキソ基を示すならば
その基はヒドラジンとの反応中周知のやり方で保護され
ねばならないことを除いて）。

本発明による方法において一般式（ｎ）のエリスロマイ
シンイミンは所望の置換基ＢｉＡ及びＲ２に従って選ば
れた一般式（Ｉ［［）の置換ヒドラジンと反応する。

反応は酸の存在下で行われる。所望の酸は対応するヒド
ラジニウム塩例えばヒドラジン塩酸塩又はヒドラジニウ
ム硫酸塩の形のヒドラジン化合物を用いることにより提
供しうる。一方、もしヒドラジン化合物が塩基の形で用
いられる々らば酸は適当には少くとも１当！（ヒドラジ
ン化合物に関して）の量で反応混合物に添加されねばな
らない。

反応は例えば０３〜６０℃の範囲内の温度で好都合には
外界温度で行いうる。

反応は不活性溶媒（水又は有機溶媒でもよい〕の存在下
行いうる。適当な不活性有機溶媒は例えばメタノール、
エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン及びジメ
トキシエタンを含む。水混和性有機溶媒は水との混合で
用いうる。

ヒドラジン化合物は適当にはエリスロマイシン９−イミ
ンに関して少くとも等モル量で、有利には１〜１０当量
の量で用いられる。

−殺伐（ｎ）の９−イミン化合物と一般式（ＩＩＩ）の
ヒドラジン化合物との反応の中間体生成物は、−殺伐Ｃ
ＩＡ）のＮ＋置換エリスロマイシン９−ヒドラシンであ
ろう。その生成物に、次に一般式（１）の所望の生成物
に従って任意の適当な順序で１種以上の種々の追加の工
程（ａ）〜（ｆ）を任意に行ってもよい０ 前記の工８（ａ）（１）によればもし−殺伐＜１）の所
望の生成物がＮ’、１１−０−メチレン基〔それは未置
換でも又は置換（Ｒ１＋Ｒ’は一〇ＨＲｔｏ−を示す）
されていてもよい〕を含むならば一般式（ＩＡ〕の化合
物は一般式（■）のアルデヒド又はその反応性誘導体と
反応して一般式（ＩＢ）の生成を生じうる。

−殺伐（ｆＶ）のアルデヒド又はケトンの適当な反応性
誘導体は例えば−殺伐（Ｖｌ） ＲＩＯ ＲＩＩＯ−Ｃ−０Ｒ１２ Ｈ（Ｍ） のアセタール、−殺伐（■） ＲＩＯ ＲＩＩＯ−Ｃ−ＯＨ Ｈ（■） のヘミアセタールそして一般式（■） のエノールエーテルを含む。式（Ｖｌ）〜（■）におい
てＲＩＯは前記同様であり、Ｒ１１及びＲＨのそれぞれ
は同−又は異ってもよく、炭化水素基有利には（Ｃ＋〜
６）炭化水素基好ましくはアルキル基特にメチル又はエ
チル基であり；そしてＲ１３は遊離の原子価を有する炭
素原子の水素原子を失った任意に置換されていてもよい
一価炭化水素又は複素環式基Ｒ１０に対応する任意に置
換されていてもよい二価炭化水素又は複素環式基を示す
。

工程（ａ）（１）による反応は適当には酸触媒の存在下
行われる。好ましい酸触媒はピリジニウム塩例えばビリ
ジニウムトシラート及びピリジニウムクロリドを含む。

他の適当な酸触媒は例えば塩化亜鉛、硫酸第二銅、三弗
化硼素エーテル溶媒及び有機スルホシ酸ＮＦＩＪ、ｔば
Ｐ−）ルエンスルホン酸）を含み、任意に例えば第三級
有機塩基（例えばピリジン、ジメチルピリジン及びトリ
メチルピリジン）と組合わされてもよい。

有利には反応は又乾燥剤例えば無水硫酸カルジム、硫酸
マグネシウム、硫酸ナトリウム、硫酸第二鋼又は分子ふ
るいの存在下で行われる。

工８（ａ）（１）による反応は適当には不活性溶媒中性
われうる。適当な溶媒は例えばエーテル溶媒（例えばテ
トラヒドロフラン、ジオキサン、エトキシエタン及ヒ１
．２−ジメトギシエタン）、ハロゲン化溶媒（例えばク
ロロホルム及び塩化メチレン）及び芳香族溶媒〔例えば
トルエン）を含む。

工程（ａＨＩ）による反応は適当には冷い温度からやや
高い温度好ましくは外界温度で行いうる。反応は例えば
−（９）℃〜＋３０℃好ましくは０℃〜＋３０℃特に＋
１０℃〜＋５℃の範囲内の温度で行いうる。

−殺伐（１）の化合物が未置換Ｎ’、１１−０−メチＶ
　：／　Ｉｓ　（Ｒ１＋　Ｒ”　カーＣＨｔ　−’ｒ：
示す）ｔ−含むとき一般式（ＩＡ）の化合物はホルムア
ルデヒド（Ｒ１（１は式（■）においてＨ’に示す〕と
反応して一般式（ＩＢ）　（ＲＩＯはＨを示す）の生成
物を生ずる。このような反応は少くとも１当量（有利に
は１〜５０当量）のホルムアルデヒドを用いて０℃〜ω
℃の温度で温和な酸条件（例えば声２〜ｐＩ（５）下で
不活性溶媒（例えば前記のもの）の存在下行いうる。

前記の工程（ａＨｉｌ）に従って一般式（ＩＡ）　（任
意に保護基を含んでいてもよい）の化合物は一般式（Ｖ
）の化合物と反応する。−殺伐（Ｖ）においてＸ及びＹ
のそれぞれは互に同一であってもよいが好ましくは互に
異っており脱離基を示す。

適当な脱離基Ｘ及びＹの例はハロゲン原子（例えば塩素
、臭素及び沃素）、アルキルスルホニルオキシ基（例え
ばメタンスルホニルオキシ）及ヒアリールスルホニルオ
キシ基（例えＩｄｐ−トルエンスルホニルオキシ）ｔ−
含ｔｒ。

好ましくはＸ及びＹのそれぞれはハロゲン原子特に異る
ハロゲン原子を示す。さらに好ましくはＸは塩素又は臭
素を示しセしてＹは臭素又は沃素を示す。Ｘが塩素を示
しセしてＹが沃素を示す一般式（Ｖ）の化合物が特に好
ましい。

工程（ａ）（ｌＩ）による反応は適当には強塩基性の条
件下で行われる。適当な強塩基の例は水素化ナトリウム
、水素化カリウム、リチウムアミド、ナトリウムアミド
、カリウムアミド、カリウムｔ−ブトキシド、ブチルリ
チウム及びリチウムシイツブコピルアミドを含む。

工程（ａ）（１１）による反応は適当には不活性溶媒中
で行いうる。適当な溶媒は例えば極性非プロトン性溶媒
（例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチ
ルホスホリックトリアミド及びＮ−メチルピロリジノン
及び２種以上のこのような溶媒の混合物）及び１種以上
のエーテル溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、エトギルエタン及び１．２−ジメトキシエタン）と
の１種以上の極性非プロトン性溶媒の混合物を含む。

工程（ａ）（ｉｌ）による反応は適当には冷えた温度か
ら外界温度好ましくは冷えた温度で行いうる。反応は例
えば−３０℃〜＋３０’ｔＣ好ましくは一り℃〜＋２０
’Ｃ特に０℃〜＋ｌｉ℃の範囲内の温度で行いうる。

前述の工８　（ｂ）　Ｋよればもし一般式（１）の所望
の化合物がさらにＮｌ−アルギル置換（Ｒ１が（Ｃ１〜
６）アルキルを示す）されているならば−殺伐（ＩＡ）
又は（ＩＤ）　（式中ＲＩＡ又はＲ１は水素を示す）の
Ｎ１−モノ置換化合物に還元的アルキル化を行って一般
式（ＩＣ）の生成物を生じさせる。

このような還元的アルキル化は有利には有機溶媒（例え
ばエタノール）中でｏ℃〜（資）℃の温度で温和な酸条
件下（例えばｐＨ３〜ｐＨ５）で遷移金属触媒（例えば
木炭上のバラジクムｊの存在下水素雰囲気中でホルムア
ルデヒド又は（Ｃ３〜、）アルキルアルデヒドとの反応
により行いうる。

還元的アルキル化がホルムアルデヒドを用いて行われる
とき還元的メチル化の生成物は一般に一般式（ＩＣ）の
化合物（式中ＲＩＢはメチルを示す）と−殺伐（ＩＢ）
の化合物Ｃ式中ＢＩＧは水素を示す）との代表的には約
１＝１の比の混合物であろう。

このようにして得られた混合物は従来の方法例えばクロ
マトグラフィにより分離しうる。もししかしホルムアル
デヒドとのこのような還元的メチル化が１１　、１２−
カーボネート基を含む一般式（ＩＤ）の化合物について
行われるならば、９．１１−環化はもち輪生することが
できずそして生成物は一般式（ＩＣ）　（式中ＲＩＢＦ
ｉメチルを示す）の化合物のみであろう◇ 前述の方法の変法として還元的アルキル化は一般式（■
） Ｈｓ （Ｋ） （式中Ｒ４、Ｒ？　Ｉ　Ｒ８及びＲ９は前記同様である
）のエリスロマイシン９−ヒドラゾンＣＭ、Ｖ、シカル
Ｊｒ、ら及びＥ、）Ｉ、マツセイら、ともに前出参照〕
について行われて一般式（Ｉｃ）　（式中Ｒ２は（０１
〜６）アルギルを示しセしてＲ１は水素を・示す）の化
合物を生ずるか又はホルムアルデヒドが還元的アルキル
化について用いられるとき一般式（ＩＢ）　（式中ＲＩ
Ｏは水素を示す）及び（Ｉｃ）　（式中ＲＩＢ及びＲ２
はメチルを示しセしてＲ３は水素を示す）の化合物の混
合物を生ずる。

前述の工程（ｃ）によればもし−殺伐（１）の所望の化
合’１Ｍ！１１　、１２−　カー　ｙＮネート基（ＯＲ
３＋Ｒ４はカーボネートを示す）を含むならば一般式（
ＩＡ）又は（Ｉｃ）の化合物Ｃ式中Ｒ４はヒドロキシル
を示しそして式（ＩＣ）においてＲ３は水素を示す）は
反応性カルボニル化合物と反応して一般式（ＩＤ）の生
成物を得る＠ １１　、１２−カーボネート基の導入のための適当な反
応性カルボニル化合物の例はホスゲンＣ０ＣＡ！２　：
オキザリルクロリド（Ｃ０Ｃ１ｈ：カルボニルジーイミ
ダゾール 及びアリールイソシアナート、ＡｒＮＣ０（式中Ａｒは
アリール基を示す）ｔ−含み、それらは好ましくはアリ
ール部分に電子引き抜き置換基をもつべきであり例えば
ニトロフェニルイソシアナート及びメチルスルホニルフ
ェニルイソシアナートである。

反応性カルボニル化合物は適邑にはエリスロマイシン化
合物に基づいて１〜１０当景過剰で用いうる。

種々の反応性カルボニル化合物の反応性は変化しそして
それに従って反応条件を選ぶ必要がある。

さらに反応性のあるカルボニル化合物例えばホスゲン及
びオキザリルクロリドの場合には反応は不活性溶媒中で
好都合には−Ｉ〜＋５０’Ｃ好ましくは一加〜十加℃の
範囲内の温度で行いうる。ホスゲン及びオキザリルクロ
リドの場合和は反応は好ましくは酸受容体としての弱塩
基（例えばトリエチルアミン）の存在下で行われ、触媒
量の例えばジメチルアミノピリジンの存在も又有利であ
る。

例えばカルボニルジ−イミダゾールの場合反応は不活性
溶媒中で好都合に０〜１５０℃好ましくは３０〜１００
℃の温度で行いうる。カルボニルジーイそれは好都合に
は例えば２当−Ｉｔ（エリスロマイシン化合物に基づい
て）の量で用いうる。

反応性カルボニル化合物との反応用の適当な不活性溶媒
は例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン及びジメトキシ
エタンを含む（反応がより高い温度で行われるとき低沸
点の溶媒はもち論適当ではないだろう）。

成る試薬ではもし４１位が保護されずにあったならば置
換はその位で生じ、例えばカルボニルジ−イミダゾール
を用いるときイミグゾイルカルボニル基の置換は４１−
〇一原子で生ずる。任意のこのような置換基は所望なら
ばアルコールによる置換だよって容易に除きうる。例え
ばベンジルアルコールによる置換は４１−ベンジルカー
ボネート誘導体を生じ、４′−ヒドロキシ基は次に下記
のやり方で水素化により元に戻される。一方、二価アル
コール例えばエチレングリコールによる置換ば４＠−ヒ
ドロキシル基を直接元に戻す。

前述の工程（ｄ）によりそして前述の任意の工’ｌｌ　
（ａ）〜（Ｃ）の何れかの前又は後で、基Ｒ８及びＲ９
は当業者に周知の方法例えば上述の参考文献に開示され
ている方法により前記に規定されたＲ８　及びＲ９によ
り示される任意の他のこのような基に転化しうる。例え
ばＲ９が水素を示しそしてＲ８がヒドロキシルを示す化
合物はＲ８及びＲ９が−緒になってオキソを示す化合物
に転化され、そして任嫌に次にＲ９がヒドロキシル又は
アセトキシを示しセしてＲ８が水素を示す化合物に転化
されてもよく、これは前記の米国特許ｇ　３８８４９０
３号明細書に記載されているのと同様な方法による。

前記の工程（ｅ）によればそして好ましくは任意の次の
工程（ａ）〜（ｄ）のいずれかの後で、存在するかもし
れない任意の保護基は従来の方法により除去しうる０ 前記の工程（ｆ）によれば−殺伐（１）の化合物は、　
　゛製造工程の任意の好都合な段階でしかも特に前記の
工程（ｄ）及び／又は工程（ｅ）の前又は後で従来のや
り方で＃！築上許容しうるその塩又はそのエステルに転
化しうる。

本発明による化合物の単離及び精製は従来の方法を用い
て行われそしてクロマトグラフィーの工８を含みうる。

好ましくは生成物は結晶状の形で単離される。

本発明による化合物即ち一般式（１）の化合物及びその
製薬上許容しうる塩及びエステルは、抗菌性の性質を有
しそして動物特にヒトを含む哺乳動物特にヒト及び家畜
（農場の動物を含む）における細菌性感染の治療に有用
である。化合物は例えばバチルス・ズブチリス（Ｂａｃ
ｉｌｌｕｓ　５ｕｂｔｉｌｉｓ　Ｌコリネバクテリウム
・ゼロシス（ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒ−す ｉｕｍ　ｘｅｒｏｓｉｓ　）　、サルチρ０ルテア（５
ａｒｃｉｎａｌｕｔｅａ　）　、スタヒロコツカス・ア
ウレウス（５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅ／
ｕｓ　）、ストレプトコッカス・フェカリス（５ｔｒｅ
ｐｔｏｃｏｃｃｕａ　ｆａｅｃａｌｉｓ　）ｓストレプ
トコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ
ｐｙｏｇｅｎｅｓ　Ｌストレプトコッカス・アガラクチ
ェ（５ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ａｇａｌａｃｔｉａ
ｅ　）ｓストレプトコツカスｍニューモニアエ（５ｔｒ
ｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｎｅｕｍｏ−ｎｉａｅ　）、
ヘモフィラス（ＨａｅｍｏＰｈｉｌｕｓ　８ｐ、　）、
ネイセリア（Ｎｅ１ｓｓｅｒｉａ　ｓｐ）＊　クラミジ
ア（Ｃｌａｍｙｄｉａ　ｓｐ）及びレジオネラ（Ｌｅｇ
ｉｏｎｅｌｌａｓｐ、　）を含む広範囲のダラム陽性及
びダラム陰性菌により生ずる感染の治療に用いうる。

本発明は製薬上許容しうる担体又は添加物とともに本発
明による化合物よりなる製薬組成物を提供する。

本発明は又動物特にヒトそして家畜の細菌性感染を治療
する方法を提供し、それはその必要のある患者に本発明
による化合物又は組成物を投与することよりなる。

本発明による化合物及び組成物は他の抗生物質と同様に
ヒト又は動物の薬剤に用いられるための任意の好都合な
やり方で投与されるように処方しうる０ 本発明による化合物及び組成物は任意の経路例えば経口
、局所又は非経口により投与しうるように処方しうる。

組成物は例えば錠剤、カプセル、粉末、顆粒、トローチ
、クリーム、シロップ又は液剤例えば溶液又は懸濁液の
形に製造され、それらは経口の用途に、又は注射又は潅
流により非経口投与されるための滅菌の形に処方しうる
。

経口投与用の錠剤及びカプセルは単位投与の形はポリビ
ニルピロリドン；充填剤例えばラクトース、砂糖、とう
もろこし澱粉、燐酸カルシウム。

ソルビトール又はグリシン；打錠用滑沢剤例えばステア
リン酸マグネシウム、メルク、ポリエチレングリコール
又はシリカ；崩壊剤例えばジャガイモ澱粉：そして製薬
上許容しうる湿潤剤例えばナトリウムラウリルサルフェ
ートを含む従来の添加物を含みうる。錠剤は通常の製薬
上の実際において周知の方法に従ってコーティングされ
うる。

経口液剤は例えば水性又は油性の懸濁液、溶液、エマル
ション、シロップ又はエリキシルの形テアりうるか又は
使用前に水又は他の適当な媒体により再溶解しうる乾燥
生成物として提供しうる。このような液剤は従来の添加
物を含みそれらは例えば懸濁剤例えばソルビトール、メ
チルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒド
ロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
、ステアリン酸アルミニウムゲル又は水素化食用脂肪；
乳化剤例えばレシチン、ンルビタンモノオレエート又は
アラビアガム；非水性媒体（食用油を含みうる）例えば
アーモンド油、油状エステルＣ例えばグリセリン）、プ
ロピレングリコール又はエチルアルコール；保存料例え
ばメチル又はプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート又ハ
ンルビン酸：ソして所望ならば従来の香味料及び着色剤
を含む。

本発明による化合物又は組成物は適当には抗菌的に有効
な量で患者に投与しうる。

本発明による組成物は適当ｌ／ｃ／ｆｉ投与方法に依存
して０．１重量−チ以上好ましくは１０〜６０重量％（
組成物の全重量に基づく）の本発明による化合物を含み
うる。

本発明による化合物は適当には１．５〜５０〜／Ｊｃｇ
体重の１日当りの投与量で患者に投与しうる。成人（体
重的７０７ｃｇ）については１００〜３０００■例えば
約１５００　ｍ９の本発明による化合物が１日当り投与
されうる。適当には成人に対する投与量は１日当り５〜
２０＋１１９　／　ｋｇである。しかしこれより多い又
は少い投与量が通常の臨床上の実際に従って用いうる。

本発明による組成物が単位投与の形で提供されるとき各
単位投与物は適当には２５〜１０００■好ましくは５０
〜５００■の本発明による化合物を含みうる。

本発明による化合物が前述の投与量の範囲内で投与され
たとき有害な毒性学士の作用は示されない０ 〔実施例〕 下記の実施例は本発明による化合物の製造を説明する。

一般的な方法 溶液は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。

溶媒は３０’Ｃを超えない浴温度で回転蒸発器を用いて
減圧下の蒸発により除いた。他に示されない限リクロマ
トグラフイは溶離液として１：９：９０の原料 エリスロマイシンＡ９−イミン メタノール（２０＋ｄ）中のエリスロマイシンＡ９−オ
キシム（２，０，９）　を酢酸アンモニウム（５，０９
）により処理しそして混合物を窒素下攪拌しつつ三塩化
チタン溶液Ｃ５１Ｌｔ）を滴下した。添加完了後混合物
をさらに４０分間窒素下で撹拌した。混合物を次にクロ
ロホルム（１００ｄ　）に注ぎ攪拌しつつ１０％炭酸カ
リウム溶液Ｃ６０ｍ１）を加えた。混合物を濾過し固体
をさらにクロロホルム（２Ｘ２０ｒｎｔ　）により洗っ
た。炉液の層を分離した（水柱層はｐＨ１０〜１１を有
した）。クロロホルム溶液を水洗（２Ｘ５０１１１ｔ）
Ｌ次に乾燥（Ｎａ＊５Ｏ４）　した。溶媒を減圧下蒸発
して白色の泡（１，８３９）としてエリスロマイシンＡ
９−イミンｔｉた。

エリスロマイシンＡ９−ヒドラゾン エリスロマイシンＡ９−ヒドラジン塩Ｍ、Ｖ、−／　カ
ル、Ｊｒらｒ　Ｊ、Ａ、Ｃ０Ｓ、Ｊ　１９５６．７８．
３８８により記述されたように製造した。

実施例１ エリスロマインンＡ９−セミカルバゾン１．２−ジメト
キシエタン（２ｒＬｔ）中のエリスロマイシンＡ９−イ
ミン（２００１＃　）を水（５滴）及びセミカルバジド
塩酸塩（３３Ｈ！９）により処理した。

混合物を冴時間攪拌した。それを次にクロロホルム（３
０ＩｒＬｔ）により希釈し１０％炭酸カリウム溶液Ｃ２
０ｍｔ）及び水（２Ｘ２０ｒｎｔ）により洗った。溶液
を乾燥し、溶媒を除きそして得られた残渣をクロマトグ
ラフィにかけて白色の固体（１３０７１１９）として表
題化合物を得た。〔α〕に＝　−２２，８’　（Ｃ１，
０。

ＣＨＣｌ３　　）ＦＡＢ　ＭＳ：　ｍ／ｚ　８１３　（
ＭＮａ＋）。

実施例２ 実施例１に記載したのと同じ方法を用ｒるがただしセミ
カルバジド塩酸塩の代りにフェニルヒドラジン塩酸塩（
４５７７＋９）を用いて、表題化合物を淡黄色の固体（
６０１！ｖ）として得た。実測値二Ｍ＋８２３．５１９
７　（ＣａＨｎＮｓ０１！としてＭ８２３．５１９４　
）。

実施例３ エリスロマイシンＡ９−メチルヒドラゾンメタノール（
３Ｉｎ！）中のエリスロマイシンＡ９−イミン（２８０
■）をメチルヒドラジニウムサルフェート（６５■）及
びトリエチルアミン（３０ｍｇ）により処理した。５時
間後溶液を酢酸エチル（３０ｄ）により希釈し１０チ炭
酸カリクム溶液（２０ｍ）及び水（２Ｘ２０１ｄ）によ
り洗った。溶液を乾燥しそして溶媒を除いて白色の固体
を得た。アセトン／水の結晶化により無色の結晶（２２
０１ｎｇ）として表題化合物を得た。

ｍ、ｐ、　１２８−１２９°Ｇ、（α）’＝−５０，１
°　（Ｃ，１，０゜ＣＨＣｌ　ｇ　）　、実測値：　Ｃ
ｅ５９．７５：Ｈｅ９．４５：Ｎ、５．２ｓ：Ｃ朋Ｉ（
７１Ｎｓ　Ｏｌ雪としてＣ、５９，９：　Ｆ（、９，４
：Ｎ、　５．５　％。

ヒドラゾン エリスロマイシンＡ９−イミン（５００１Ｒ９）及び２
−ヒドロキシエチルヒドラジン（８０■）をメタノール
（４ｄ）中の０．２ＭＨＣｌ１に溶解した。加時間後溶
液を酢酸エチル（５０ｍ）により希釈し１０％炭酸カリ
ウム溶液（３０１ｒＬｔ）及び水（２Ｘ３０ＩＩＬｔ）
により洗った。溶液を乾燥し溶媒を除き残渣をクロマト
グラフィにかけて白色の固体（３３０＃　）として表題
化合物を得た。〔α〕に＝　−４４，５°　（Ｃ１，０
゜ＣＨＣＡ！＠）。アセトン／水から無色の結晶を得た
。

ｍ、ｐ、　１３０〜１３１　’Ｃ０実測値：　Ｍ”７９
１．５１５９　ｔ（（４＠ＨｎＮｓ０１ｓとしてＭ７９
１．５１４３　）。

実施例５ エリスロマイシンＡ９−テトラメチレンヒドラゾメタノ
ール（２ｒＬｔ）中のエリスロマイシンＡ９−イミン（
２００１Ｗ）ｆ：窒素下１−アミノピロリジン塩酸塩（
４０ダ）Ｋよシ処理した。１９時間後反応物を取り出し
クロマトグラフィ（実施例４におけるように）かけて白
色の固体（９０■）として表題化合物を得た。

（ｒ１７＝−ｔａｏ、ｏｏ　（Ｃ−１，Ｏ，ＣＨＣｌ５
　）　：　ＦＡＢ　ＭＳ　：　ｍ／ｚ８２４　（ＭＮａ
＋）。

実施例６ シン メタノール（２ｒＩＬｔ）中のエリスロマイシンＡ９−
イミン（２００ｒｎ９）ｔ−２−ヒドラジノビリジンニ
塩酸塩（６０ｍＰ）により処理した。ｎ時間後反応物を
取り上げクロマトグラフィ（実施例４におけるように）
にかけて淡黄色のガム（１４０■）として表題化合物を
得た。実測値：　Ｍ＋８２４．５１７２（Ｃ４２Ｈｙｚ
Ｎ４０＋ｚとしてＭ８２４．５１４７　）。

実施例７ エタノール（１２１ｍ）／アセテートバッファー（ｐＨ
４，８：１１７）中のエリスロマイシンＡ９−メチルヒ
ドラゾン（１００■）を４時間水素（１気圧）下木炭上
１０％パラジウム（３５＃）及び３７チホルムアルデヒ
ド（０，４１１！ｔ）とともに振盪した０触媒を戸去し
エタノール及び水により洗った。エタノールをＰ液から
除き含水残渣を炭酸カリウムを用いて塩基性（ｐＨ１１
）とし酢酸エチルにより抽出した。

溶液を乾燥し溶媒を除去し残渣をクロマトグラフィにか
けて白色の固体（８０■）として表題化合物の混合物（
約１＝１）を得た。

実施例８ エリスロマイシンＡ９−（２−ヒドロキシエチル）ヒド
ラゾン（１２０■）に実施例７に記述した方法を行った
。クロマトグラフィによりエリスロマイシンＡ９−　（
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）〕ヒドラゾ
ンが無色のガム（７０Ｔｎ９）として得られた。〔α〕
に＝−１３８，１°　（旦、１．０゜ＣＨＣｌ５　）、
ＦＡＢ　ＭＳ　：　ｍ／ｚ　８２８　（ＭＮａ”）。セ
して９−（２）−エリスロマイシンＡ９−（Ｎ−（２−
ヒドロキシエチル）−Ｎ、１ｌ−Ｑ−メチレンツヒドラ
ゾンも又無色のガム（４０ｍ９）として得られた。

〔α）”！＝−１５１゜１°　（旦、１゜０．ぽＩｓ　
）　−Ｆ超ＭＳ　：　ｍ／ｚ　８２６　ＣＭＮａ　　）
。

実施例９ ドラシン テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中のエリスロマイシンＡ
９−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラゾン（２００ｍｇ
＞を３７％ホルムアルデヒド（０，５ｍＡ　）により処
理した。２時間後溶液を酢酸エチルにより希釈し希炭酸
カリウム溶液及び水（２×）により洗った。溶液を乾燥
し溶媒を除くと白色の泡を得た。泡をメタノール（５ｒ
ＩＬｔ）に溶解し２　Ｍ　ＨＣｌを溶液のｐＨが２にな
るまで加えた。加分後混合物を酢酸エチル（５０１ｄ）
により希釈し１０９６炭酸カリウム（３０ＩＩＬｔ）及
び水（２Ｘ３０ｕＬｔ）により洗った。溶液を乾燥し溶
媒を除き残渣をクロマトグラフィにかけて白色の固体（
８５■）として表題化合物を得た。〔αす＝−１５５，
８″（Ｃ１，０、ＣＩ（ＣＩ　ｓ　）。

実施例１０ エリスロマイシンＡ９−ジメチルヒドラシン１１゜実施
例７の反応ｉ　５００　ｒｎ９のエリスロマイシンＡ９
−メチルヒドラゾンを用いて繰返し、生成物を１：９：
９０の０．８８０　ＮＨｓ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ　２０　を
用いるシリカゲルのクロマトグラフィにかけて白色の泡
（１４０即）として殆んど純粋なエリスロマイシンＡ９
−ジメチルヒドラゾンを得た。この生成物を乾燥テトラ
ヒドロフラン（５ｒｎｌ）に溶解し溶液を油Ｃ２５１１
９）中の５０％水素化ナトリウム分散物により処理し混
合物を５分間攪拌した。カルボニルジイミダゾール（２
００２Ｆ−９）を次に加え混合物を閏分間■℃で攪拌し
た。さらに水素化ナトリウム（１２■）及びカルボニル
ジイミダゾール（８０■）を加え攪拌をさらに４５分間
５０’Ｃで続けた。混合物を室温に冷却しベンジルアル
コールＣ０，５ｍｌ）を加えた。混合物ｔ−Ｉ分間（資
）℃で攪拌した。混合物を室温に冷却し酢酸エチルによ
シ希釈し水洗した。溶液を乾燥し溶媒を除去して無色の
ガムを得た。ガムをエタノール（１５Ｉ！Ｌｔ）及びア
セテートバツファ−（＋）Ｈ４，８，１゜５ｍｊ）に溶
解し溶液を２時間水素（１気圧）下木炭（５０ｍｆ；’
　）上１０チパラジウムとともに振盪した。触媒を炉去
しエタノール及び水により洗った。エタノールを減圧下
戸液から除き残渣を炭酸ナトリウムを用いて塩基性にし
酢酸エチルにより抽出した。有機溶液を乾燥し溶媒を除
いて無色のガムを得た。ガムは１゜５：１５：２００の
０．８８０　ＮＥ（ａ　／　ＭｅＯＨ／ＥｔｚＯを用い
るシリカゲルのクロマトグラフィにかけて白色の泡（７
０１ｎＩｉ）として表題化合物を得た。〔α）：＝−１
０８゜Ｃ（旦１゜０゜ＣＨＣＡ！３）　：　ＦＡＢ　Ｍ
Ｓ　：　ｍ／ｚ　８２４　（ＭＮａ　）。

実施例１１ マイシンＡ９−ヒドラゾンから） エタノールＣ２Ｄｌｌｔ）、アセテートバッファー（１
）Ｈ４，８、１ｍＪ　）及び３７　％　ホ／Ｉ／　ム７
　Ａ、デヒド溶液（１ｒｒＬｔ）中のエリスロマイシン
Ａ９−ヒドラゾン（５００Ｔｎ９）を３時間水素（１気
圧）下、木炭（１５０７９）上１０チパラジウムととも
に振盪した。実施例７におけるように処理しクロマトグ
ラフィを行って白色の固体として２種の表題化合物の混
合物が得られそれは実施例７に記載されたのと同一であ
った。

実施例１２ エタノール（４７）中のエリスロマイシンＡ９−メチル
ヒドラゾン（１００ｒｎ９）　ｅ３７’％ホルムアルデ
ヒド溶液（０，５ｄ　）、酢酸（０゜５ｒｒＬｔ）及び
０．５Ｍ　ＭＣＩ　（３滴）により処理した。溶液を２
時間保ち次に酢酸エチル（５０１ｄ）により希釈し１０
チ炭酸カリウム（３Ｑｄ）及び水（２Ｘ３０ｍ）により
洗った。溶液を乾燥し溶媒を除き残渣をクロマトグラフ
ィにかけて白色の泡（７０１７１ｇ）として表題化合物
を得た。

ｍ、ｐ、　１３０−１３３℃＊　（ａ　）、：　＝−１
５０，０°（ＣＩ、０　。

ＣＨＣｌ　ｇ　）　、実測値：　Ｃ、６０，３５：Ｈ，
９，４５：Ｎ、　５．２５　。

Ｃ５ｅＨｎＮｓＯ１ｔとしてＣ，６０，５：Ｈ，９，２
５：Ｎ、　５．４５俤。

質量スペクトル：　Ｍ”　＊　７７３．５０２０．　Ｃ
５ｅＨｔ】ＮｓＯ＋ｚとしてＭ、　７７３゜５０３８゜ 実施例１３ 実施例１２に記載された方法を用いるが３７％ホルムア
ルデヒドの代りにアセトアルデヒド（０，３１ｍ）によ
り、エリスロマイシンＡ９−メチルヒドラゾン（１００
■）を表題化合物に転化した。生成物はジクロロメタン
・ヘキサンにより無色の結晶（５０■）として得た。

ｍ、　ｐ、１２９−１３２°Ｃ−（”　）：：　　１７
８．４＠（Ｃ１，０−ＣＨＣＩｓ　）　。

実測値：　Ｃｅ　６０．９５＊Ｈ，９，４：Ｉ’Ｌ　５
．０　、　Ｃ４ｏＨｙｓＮｓＯ１意としてＣ，６０，９
５：Ｈ，９，３５：Ｎ、　５．３５チ。

質Ｊｌスペクト／ｌ／　：　Ｍ＋７８７．５１８４　、
　Ｃ４ｏＨｙｓＮｓＯｓｔとしてＭ　、　７８７．５１
９４゜ 実施例１４ エリスロマイシンＡ９−（Ｎ−メチル）−エチルヒドラ
ゾン アセテートバッファーＮ）Ｈ４，８：２１１１４）ｔ”
含むエタノール（２０１ｄ）中のエリスロマイシンＡ９
−メチルヒドラゾン（１８０■）及びアセトアルデヒド
（０，５ｍ　）を５時間水素（１気圧）下木炭（６０■
）上１０　％パラジウムとともに振盪した。実施例７に
おけるように処理且クロマトグラフィを行って白色の固
体（１２０７＃）として表題化合物を得た。

ジクロロメタン・ヘキサンにより生成物は無色の結晶と
して得られた。

ｍ、ｐ、　１２６−１２７℃、（ａ）ｇ　−１４９，４
’　　（Ｃ１，０ｍＣＨＣｌ　ｓ　）　、実測値：　Ｃ
ｅ　６０．９　：　’Ｈ＊　９．８　：　Ｎ　＊　５．
３　、Ｃ４０ＨｔｓＮｓＯＩｚとしてＣ，６０，８：Ｈ
，９，５５，Ｎ：５．３チ。

買電スペクトＡ／　：　Ｍ＋＊　７８９，５３２５．Ｃ
４０Ｈ７５Ｎ３０１２としてＭ　、　７８９，５３５１
゜ 代理人　弁理士　　秋　沢　政　光 他１名 自発手わ°こ打１↑工仙１： 特＋９７ｉ［ｇ３−２２６３／／号 ２、発明の名称 を斤現化合物、その製法及びそれを含む医薬１ｕ成物３
、補正をする皆 Ｊｌｔ件との関係　　出　願　人 ４に　　所　イギリス国、ミドルセックス用、ブレント
フ（・−ド、グレートウェストロード、ビーチャムハウ
ス（番地なし）名作　　ビーヂャムーグループ・ビーエ
ルシー４、代理人

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＾１は水素原子又は６個以内の炭素原子を有す
   るアルキル基を示し； Ｒ＾２は未置換又は置換アルキル基、未置換又は置換ア
   リール基、未置換又は置換複素環式基又はカルバモイル
   基を示し； Ｒ＾３は水素原子を示し； Ｒ＾４は水素原子又はヒドロキシル基を示すか；又は Ｒ＾１及びＲ＾２は一緒になつて３〜６個の炭素原子を
   有する直鎖状アルキレン又はアルケニレン基を示すか；
   又は Ｒ＾１及びＲ＾３は一緒になつて未置換又は置換炭化水
   素基又は未置換又は置換複素環式基により置換されてい
   てもよいか又は未置換があつてもよいメチレン基を示し
   ； ＯＲ＾３及びＲ＾４は一緒になつてカーボネート基を示
   し；そして Ｒ＾７は水素又はメチルを示し； Ｒ＾８及びＲ＾９の一つは水素、ヒドロキシル、アルコ
   キシ、アルカノイルオキシ、アミノ、置換アミノ又は式
   Ｒ＾Ａ−ＳＯ＿２−Ｏ−（式中Ｒ＾Ａは有機基を示す）
   の基を示しそしてＲ＾８及びＲ＾９の他は水素を示すか
   ；又は Ｒ＾８及びＲ＾９は一緒になつてオキシ基、オキシム基
   又は置換オキシム基を示す〕 の化合物又はその製薬上許容しうるエステル又は酸付加
   塩。
2. （２）Ｒ＾１及びＲ＾３が一緒になつて未置換メチレン
   基を示す請求項１記載の化合物。
3. （３）Ｒ＾１がメチル基を示す請求項１記載の化合物。
4. （４）Ｒ＾２が未置換又は置換（Ｃ＿１＿〜＿６）アル
   キル基、未置換又は置換フェニル基、又は未置換又は置
   換Ｎ含有複素環式基を示す請求項１〜３の何れか一つの
   項記載の化合物。
5. （５）（ｉ）エリスロマイシンＡ９−セミカルバゾン；
   （ｉｉ）エリスロマイシンＡ９−フエニルヒドラゾン； （ｉｉｉ）エリスロマイシンＡ９−メチルヒドラゾン；
   （ｉｖ）エリスロマイシンＡ９−（２−ヒドロキシエチ
   ル）ヒドラゾン； （ｖ）エリスロマイシンＡ９−テトラメチレンヒドラゾ
   ン； （ｖｉ）エリスロマイシンＡ９−（２−ピリジル）ヒド
   ラゾン； （ｖｉｉ）エリスロマイシンＡ９−ジメチルヒドラゾン
   ； （ｖｉｉｉ）９−（Ｚ）−エリスロマイシンＡ９−（Ｎ
   −メチル−Ｎ，１１−Ｏ−メチレン）ヒドラゾン；（ｉ
   ｘ）エリスロマイシンＡ９−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−
   ヒドロキシエチル）〕ヒドラゾン；（ｘ）９−（Ｚ）−
   エリスロマイシンＡ９−〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル
   ）−Ｎ，１１−Ｏ−メチレン〕ヒドラゾン； （ｘｉ）エリスロマイシンＡ９−ジメチルヒドラゾン１
   １，１２−カーボネート； （ｘｉｉ）９−（Ｚ）−エリスロマイシンＡ９−（Ｎ−
   メチル−Ｎ，１１−Ｏ−メチレン）ヒドラゾン；（ｘｉ
   ｉｉ）９−（Ｚ）−エリスロマイシンＡ９−（Ｎメチル
   −Ｎ，１１−Ｏ−エチリデン）ヒドラゾン； （ｘｉｖ）エリスロマイシンＡ９−（Ｎ−メチル）−エ
   チルヒドラゾン さらに これら化合物の製薬上許容しうるエステル及び酸付加塩 よりなる群から選ばれる化合物。
6. （６）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼、 （II） 〔式中Ｒ＾４、Ｒ＾７、Ｒ＾８及びＲ＾９は一般式（
   I ）に関して請求項（１）で規定した通りでありそして
   任意の反応性基（９−イミン基以外）は任意に保護され
   ていてもよい〕 の化合物と一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＾１＾Ａは水素原子を示し、そしてＲ＾２は一
   般式（ I ）に関し請求項（１）で規定した通りである
   か、又は Ｒ＾１＾Ａ及びＲ＾２は一緒になつて３〜６個の炭素原
   子を有する直鎖状アルキレン又はアルケニレン基を示す
   ） の置換ヒドラジンとを酸の存在下反応させて一般式（
   I Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I Ａ） （式中Ｒ＾１＾Ａ、Ｒ＾２、Ｒ＾４、Ｒ＾７、Ｒ＾８及
   びＲ＾９は前記同様でありそして保護基が任意に存在し
   てもよい）の化合物を得、そして次に任意の適当な順序
   で（ａ）もし一般式（ I ）の所望の化合物においてＲ
   ＾１及びＲ＾３が一緒になつて未置換又は置換炭化水素
   基又は未置換又は置換複素環式基により置換されていて
   もよいか又は未置換でもよいメチレンを示すならば、一
   般式（ I Ａ）の化合物と（ｉ）一般式（IV） Ｒ＾１＾０−ＣＨＯ（IV） （式中Ｒ＾１＾０は前記同様であるか又はその反応性誘
   導基である） の化合物；又は （ｉｉ）一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中Ｒ＾１＾０は前記同様であり；そしてＸ及びＹの
   それぞれは同一でも又は異つてもよく容易に置換しうる
   基を示す） の化合物 とを反応させて一般式（ I Ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I Ｂ） （式中Ｒ＾２、Ｒ＾４、Ｒ＾７、Ｒ＾８及びＲ＾９は前
   記同様でありそしてＲ＾１＾０は水素、未置換又は置換
   炭化水素基又は未置換又は置換複素環式基でありそして
   保護基が任意に存在してもよい） の化合物を得； （ｂ）もし一般式（ I ）の所望の化合物においてＲ＾
   １がアルキルを示すならば、前記の一般式（ I Ａ）の
   化合物又は下記の一般式（ I Ｄ）（式中Ｒ＾１は水素
   を示す）の化合物に還元的アルキル化を行って一般式（
   I Ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I Ｃ） （式中Ｒ＾１＾Ｂは６個以内の炭素原子を有するアルキ
   ル基を示し、 Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾７、Ｒ＾８及びＲ＾９は
   前記同様でありそして保護基は任意に存在してもよい） の化合物を得； （ｃ）もし一般式（ I ）の所望の化合物において、Ｒ
   ＾３及びＲ＾４が一緒になつてカーボネート基を示すな
   らば、一般式（ I Ａ）（式中Ｒ＾４はヒドロキシルを
   示す）の化合物又は一般式（ I Ｃ）（式中Ｒ＾３は水
   素を示しそしてＲ＾４はヒドロキシルを示す）の化合物
   と反応性カルボニル化合物とを反応させて一般式（ I
   Ｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I Ｄ） （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾７、Ｒ＾８及びＲ＾９は前
   記同様でありそして保護基は任意に存在してもよい） の化合物を得； （ｄ）Ｒ＾８及びＲ＾９により示される基の何れか又は
   両者と他のこのような基に転化し； （ｅ）存在する任意の保護基を除去し； そして （ｆ）製薬上許容しうるエステル又は酸付加塩を形成す
   る ことよりなる請求項（１）に示された一般式（ I ）の
   化合物又はその製薬上許容しうるエステル又は酸付加塩
   を製造する方法。
7. （７）製薬上許容しうる担体は賦形剤とともに請求項（
   １）〜（６）の何れか一つの項記載の化合物よりなる製
   薬組成物。
8. （８）細菌性感染の治療に用いられる請求項（１）〜（
   ５）の何れか一つの項記載の化合物。
9. （９）薬剤の製造用の請求項（１）〜（５）の何れか一
   つの項記載の化合物の用途。