JPH0662634B2 - 治療上活性な化合物 - Google Patents

治療上活性な化合物

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JPH0662634B2
JPH0662634B2 JP57501179A JP50117982A JPH0662634B2 JP H0662634 B2 JPH0662634 B2 JP H0662634B2 JP 57501179 A JP57501179 A JP 57501179A JP 50117982 A JP50117982 A JP 50117982A JP H0662634 B2 JPH0662634 B2 JP H0662634B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は構造−Ｓ−Ｓ−Ｒを含む基を有する治療上活性
な有機化合物に関する。
両方とも細胞成長阻害剤である６−メルカプトプリンお
よび２−アミノ−６−メルカプトプリンの誘導体は米国
特許第3,400,125号明細書に開示されている。この文献
にはメルカプト基が-S′-S″-R′〔ただし式中、Ｒ′は
低級アルキル、アリール、アラルキル、ジー（低級アル
キル）−アミノ、環状第２級アミノまたはトリクロロメ
チルである〕に誘導体化されることが記載されている。
それらの誘導体中のジスルフイド結合はチオールジスル
フイド交換反応に関与することが予期される。この種の
反応においてはチオール基を含む化合物はジスルフイド
誘導体と反応してそれぞれ６−メルカプトプリンおよび
２−アミノ−６−メルカプトプリン（それらは両方とも
細胞成長阻害剤である）を遊離する。それによりその化
合物のチオール基の硫黄原子は残基-S-R′の硫黄原子と
結合する。
このように米国特許第3,400,125号明細書の化合物はそ
れらのジスルフイド誘導体から治療上活性なチオール化
合物を直接遊離せしめることができる。他方本発明は治
療上活性なチオール化合物の生体内での結合に基づくも
のである。この結合形成はチオールジスルフイド交換反
応により生起する。
本発明によればこのことは諸言部分に記載された化合物
により達成される。その化合物においては基-S″-RはＲ
がその構造中のジスルフイド橋-S′-S″−を解裂するこ
とにより得られる生理学的に許容しうる化合物H-S″-R
中に含まれる有機基であると定義され、その化合物H-
S″-Rにおいて硫黄原子Ｓ″は化合物H-S″-Rが生理学的
許容性を保持しながら、主としてチオールジスルフイド
交換を含む反応から除外されるために、Ｒに結合してい
る硫黄原子Ｓ″を含む互変異性または共鳴により安定化
されるような配置を有するＲ中の芳香族複素環の炭素原
子に結合しており、Ｓ′は脂肪族炭素原子に結合してお
り、そしてその化合物は構造-S′-S″-Rを含む基に加え
てＳ′に結合している非ポリペプチド構造を有する治療
上活性な有機性基本化合物の残基を含有する。
（異なつた硫黄原子には別の分子部分に直接結合してい
る硫黄原子と区別するために「′」「″」で印をつけて
ある。） 従つて基Ｒに対する一つの共通の特徴は、それらがチオ
ールジスルフイド反応においてチオール化合物を生成
し、そのチオール化合物は共鳴または互変異性により安
定化されて不活性な化合物すなわち実質的にチオールジ
スルフイド交換反応の関与しない化合物に変換されるこ
とである。しかしながら基本化合物の残基に相当する分
子の他の部分は新規なジスルフイドを形成し、従つて別
のそのような反応に関与することができる。
ヒトを含めて哺乳動物においては蛋白質群に属する多数
のチオール化合物が存在する。これらのチオール化合物
は本発明による誘導体とのチオールジスルフイド交換反
応に関与することができる。この方法でもう一つのジス
ルフイドが生成し、それは別のそのような交換反応に関
与して上記の基本化合物に関連している残基をそのチオ
ール化合物に移す。
哺乳動物特にヒトにおいてはチオール基の細胞外濃度は
低い。概してその細胞内濃度は本質的にさらに高い。し
かしながらある種の癌組織においては細胞内におけると
同様に特に高い濃度が見い出された。さらに癌細胞にお
けるチオール基は正常な組織のそれと比較して一層反応
的であると仮定されている〔フリードマン氏著「アミノ
酸、ペプチドおよび蛋白質におけるスルフヒドリル基の
化学および生化学」（オツクスフオード、ペルガモンプ
レス社発行）第４４２頁（Friedman氏著「The Chemistr
y and Biochemistry of the Sulfhydryl Group in Amin
o Acids,Peptides and Proteins」）〕。従つて本発明
による誘導体に変更せしめられた細胞成長阻害剤の投与
は、その阻害剤が癌組織中に存在するチオール基を含む
化合物と結合することを招来する。この結合形成はチオ
ールジスルフイド交換反応により達成され、従つて投与
された阻害剤が癌組織中により一層保持されることを意
味する。このように本発明による誘導体の活性はかなり
長時間持続する。このことはたとえば心臓毒性の細胞成
長阻害剤が使用される場合に重要になるであろう。本発
明によりそのような阻害剤を投与すると毒作用に対する
危険レベルを保持しながら投与量を増加することが可能
になる。このことはそのような投与された阻害剤の癌組
織のチオール基と結合することによる。またこのことは
たとえば細胞毒性の薬剤を腫瘍の部位に注射することに
より腫瘍の局所的治療を可能にする。
通常ペニシリン、サフアロスポリンおよびテトラサイク
リンのような抗生物質化合物は哺乳動物において比較的
迅速に排泄されるか、または他の方法で除去される。そ
のような化合物を本発明による誘導体に変更することに
よりそれらの活性の持続を本質的に延長することができ
る。
生体内でのくり返されたチオールジスルフイド交換反応
に基づく有利な作用は、また本発明により変更された他
の型の治療上活性な化合物によつても得ることができ
る。
一般的にただ１個の構造単位-S′-S″-Rが治療上活性な
化合物中に存在するが、これらの単位を２個、３個また
はそれ以上有する化合物もある。
治療上活性な化合物における構造-S′-S″-Rは常に第１
級、第２級または第３級脂肪族炭素原子と結合してお
り、炭素および水素以外の他の原子はそれに結合してい
ない。すなわち構造-S′-S″-Rは好ましくは式 に従つて結合している。一般的に構造-S′-S″-Rは直鎖
状、分枝鎖状または環状であり、そしてまた置換されて
いるかもしれない炭化水素鎖の脂肪族炭素に結合してい
る。構造-S′-S″-Rはたとえば式-A-S′-S″-R（ただし
式中、Ａはたとえば１〜１０個の炭素原子を含み直鎖
状、分枝鎖状または環状の炭化水素鎖である）による基
の脂肪族炭素原子と結合することができる。その炭化水
素鎖はたとえば場合により１〜３個のヒドロキシル基で
置換されていてもよく、そして場合により１〜３個の酸
素または硫黄原子により中断されていてもよく、好まし
くは最高１個の炭素および水素以外の原子が基Ａにおけ
るその同一炭素原子に結合している。
治療上活性な化合物はたとえば式-X-A-S′-S″-Rの基中
に位置している構造-S′-S″-Rを有することができ、そ
の基は 一般式 Ｔ１−ＮＨ−Ｘ−Ａ−Ｓ−Ｓ−Ｒ (I) （式中、Ｒは２−ピリジルであり、Ａはエチレン基であ
り、Ｘは−ＣＯ−基であり、そしてＴ１−ＮＨ−はアン
トラサイクリングリコシドまたは６−アミノ−ペニシリ
ン酸の残基である）の化合物中に含まれる。
本発明による化合物はたとえばチオール基をジスルフイ
ド基に変換するために本来知られている方法により合成
することができる。
好ましくはたとえば上記IVのチオール基を含有する化合
物は式 R-S-S-R (V) （ただし式中、Ｒは上記に与えられた意味を有する）の
対称ジスルフイドと反応せしめられる。この反応におい
てはかなり過剰のジスルフイドが使用される。
ポリペプチド構造を有さず、そして本発明による化合物
に変形することができる多数の治療上活性なチオール化
合物（たとえば上記の構造IVによる化合物）はたとえば
特許文献から以前に知られている。
そのような既知化合物の例は血圧調節剤、抗炎症性物
質、抗リウマチ剤、抗菌剤および細胞成長調節剤などで
ある（たとえば米国特許第4,048,430号、同第4,144,271
号、同第4,199,512号、同第4,211,786号および同第4,22
0,791号各明細書、ドイツ特許出願公開公報第2,339,953
号および同第2,941,288号およびヨーロツパ特許出願公
告第0,008,058号明細書を参照されたい）。
治療活性を示しつつアルキル化された形態で存在するこ
とができるアミノ基またはアミド基中の窒素原子を含有
する上記の式(II)による化合物で出発すると、基 -X-A-S′-S″-R におけるＸはたとえば上記の窒素原子との直接の結合で
ありうる。
アミノ基の窒素原子をアルキル化することにより形成さ
れる直接の結合はたとえば以下の方法により導入され
る。
ａ）ハロゲン化合物の助けによる置換、 ｂ）たとえばα，β不飽和カルボン酸およびそれらのエ
ステルの場合のように特に極性を有する炭素−炭素二重
結合への付加、 ｃ）アミンおよびカルボニル基との反応により生成され
た縮合生成物の還元たとえば水素添加による還元、およ
び ｄ）マンニツヒの縮合すなわち第１級または第二級アミ
ンと一緒にカルボニル化合物が反応性の水素を有する炭
素原子の位置で縮合する反応。一つの特定のカルボニル
化合物はホルムアルデヒドである。
アルキルハライドおよびアミド基の第１級または第２級
窒素の間の直接の結合形成はたとえばナトリウムアミド
を含有する不活性溶媒中で行われる。-CO-NH-Aのような
構造は構造-CO-NH2を有する化合物で出発する方法と比
較して、それらの対応するカルボン酸からさらに生成さ
れる。カルボン酸は好ましくはブボー（Ｂｏｕｖｅａｕ
ｌｔ）氏による酸またはアルカリけん化によりアミドか
ら製造することができる。カルボン酸からアミドを合成
するための種々の方法は以下に与えられる。
治療活性を示しつつアシル化された形態で存在すること
ができるアミノ基中の窒素原子を含有する上記式(II)に
よる化合物で出発すると、基-X-A-S′-S″-RにおけるＸ
はたとえばその窒素原子に結合している-CO-でありう
る。
この型の指向されたアシル−アミド結合は多種の方法で
合成することができる。通常反応性のカルボキシ基を有
する化合物が使用される。そのような化合物の例はエス
テルたとえばｐ−ニトロ−フエニルエステル、または酸
無水物特に非対称性のもの、たとえばカルボン酸および
クロロ蟻酸のイソブチルエステルとの反応により生成さ
れた非対称酸無水物、またはアシルハライド（-CO-Cl）
およびアシルアジド（-CON3）のような化合物である。
特に好ましい活性化された構造はカルボン酸およびカル
ボジイミド特にジシクロヘキシルカルボジイミドとの反
応により生成される０−アシル−イソウレイド構造であ
る。ラクトンはもう一つの型の活性化されたカルボキシ
化合物である。チオールタクトンは有用な型のララトン
を構成し、それはアミノ基を同時にアミド化し且つチオ
ール化することができる。よく知られている一つの試薬
はＮ−アセチル−ホモシステイン−チオールラクトンで
ある。
治療活性を示しつつアルキル化されたかまたはアシル化
された形態で存在することができるヒドロキシル基中の
酸素原子を含有する上記式(II)の化合物で出発すると、
上記の基-X-A-S′-S″-R中のＸはたとえば上記の酸素原
子との直接の結合またはそれに結合している-CO-であり
うる。
基Ａの炭素原子およびヒドロキシル基の酸素原子との直
接の結合形成によりエーテル化が生起する。最も一般的
な型のエーテル化はウイリアムソン（Williamson）のエ
ーテル合成である。この型はまたフエニルエーテルに対
しても有用である。
これに関して適当な方法はエピクロロヒドリンのアルコ
キシドおよびフエノレートとの縮合であり、それはエポ
キシ構造を有する生成物を得るように制御される。つぎ
にそのような構造は本発明に対して本質的である硫黄を
導入するために使用することができる。この硫黄の導入
はたとえばチオ硫酸ナトリウムを用いる処理、チオール
への還元そして最後に反応性の対称ジスルフイドとの反
応のような順次的反応により可能である。ビスエポキシ
ドおよびポリエポキシドを同様に使用することができ
る。
ある種の型のエーテルはアルコールのアルデヒドまたは
ケトンとの縮合により合成されるアセタールおよびケタ
ールである。この型の縮合では酸触媒たとえば塩酸、ｐ
−トルエンスルホン酸または陽イオン交換樹脂が使用さ
れる。もう一つの方法はアルコールおよびビニル基との
結合形成である。一つの特に興味深い態様においてはエ
ポキシ経路により構造-X-A-S′-S″-Rを形成するために
2,3−エポキシ−プロパナールが使用される。
ヒドロキシル基をアシル化するために利用できる方法は
多数ある。縮合剤としてのジシクロヘキシルカルボジイ
ミドおよび適当な触媒としての４−ジメチルアミノピリ
ジンにより促進されたカルボン酸を用いるエステル化は
穏和な反応条件を与える方法である。N,N′−カルボニ
ルジイミダゾールは穏和な条件を与える縮合剤のもう一
つの例である。これらの縮合剤はたとえば３−（２−ピ
リジンジチオ）−プロピオン酸をカツプリングするため
に使用することができる。アシル化剤の他の例はカルボ
ン酸のヒドロキシサクシンイミジルエステルである。上
記の試薬はたとえばグリシジン酸をエステル結合で結合
せしめるために使用することができる。その後そのエポ
キシ構造は上記に与えられたような硫黄を含有する官能
基を導入するために使用することができる。グリシジル
エステル構造を導入するための全く異なつた方法はヒド
ロキシル化合物をＸ−ハロ脂肪族アシルハライドたとえ
はクロロアセチルクロリドと反応させることである。単
離したのちそのＸ−ハロ脂肪酸エステルをダルツエン
（Darzen）に従つてアルデヒドまたはケトンと反応させ
る。後者の反応はアルカリ性のpHで行われる。たとえは
酸化された形態のチオオクタン酸は上記のアシル化反応
により結合することができ、その後そのジスルフイド基
を２個の反応性のジスルフイドに変形することができ
る。
治療活性を示しつつエステル化された形態で存在するこ
とができるカルボキシ基を含有する上記式(II)の化合物
で出発すると、生成された化合物はたとえば構造-CO-0-
A-S′-S″-Rを含有することができる。エステル構造の
合成は上記に示されている。加アルコール分解による再
度のエステル化反応もまたたとえばグリシドールを使用
することにより行われる。
基-X-A-S′-S″-Rを含む治療上活性な化合物を得るため
には、また数種の官能基が一緒に-X-A-の適当な構造に
同時に結合することを意味するような方法論を選ぶこと
ができる。これに関して特に有用な合成法はインモニウ
ムイオンおよびカルボキシレートイオンによるイソシア
ニドへのアルフア付加、それに続くウギ（Ugi）の転位
である。このようにこの方法にはカルボニル基、アミノ
基、カルボキシ基およびイソシアニド基の同時縮合が含
まれる。
スルホン酸アミドはカルボン酸アミドに対して記載され
たのと同様にして製造される。
上記のすべての方法はしばしば保護基の選択的導入およ
び除去を必要とする。さもなければ不適当な官能基が誘
導体化されるであろう。多数のそのような保護基は有機
化学者に知られている。
アミノ基を含有する治療上活性な化合物は本発明による
化合物に直接変形することができる。このことは好まし
くは出発物質を式 R-S″S′-A-Z (VI) 〔ただし式中、Ｒは上記に与えられたのと同一の意味を
有するが、好ましくは２−ピリジル、５−ニトロ−２−
ピリジル、４−ピリジル、５−カルボキシ−２−ピリジ
ル、これら４種の基のＮ−オキシド、特に２−ピリジル
−Ｎ−オキシド、または２−ベンゾチアゾリルであり、
Ａは上記に与えられたのと同一の意味を有し、そしてＺ
は構造 （ただし式中、ｎは２または３であり、Ｒは同一であつ
て上記に与えられたのと同様の意味を有し、そしてＹは
メチルまたはエチルである）を有する〕の化合物または
その酸付加塩と反応させることにより行われる。好まし
くはＡは-CH2CH2-でありそしてＺは である。式(VI)（ただし式中、Ｒは２−ピリジル、５−
ニトロ−２−ピリジル、４−ピリジルおよび５−カルボ
キシ−２−ピリジルである）による化合物の製造は米国
特許第4,149,003号明細書に記載されている。対応する
Ｎ−オキシドおよび式VI（ただし式中、Ｒは２−ベンゾ
チアゾリルである）の化合物の合成は同様にして行われ
る（ドイツ特許出願公開公報第2,917,001号と比較され
たい）。
出発アミノ化合物および式(VI)の化合物との反応は有機
媒質中で好ましくは溶媒としてのメタノールまたはエタ
ノールおよび塩基触媒としてのトリエチルアミンを用い
て行われる。
この反応は第１級アミノ基を有する治療上活性な化合物
（T2-NH2）のＮ−サクシンイミジル３−（２−ピリジル
ジチオ）プロピオネートとの反応により例示することが
できる。この反応はつぎのようにして表わされる。
チオール基を有しないが、本発明による化合物に変形す
ることができる治療上活性な化合物の例は以下に与えら
れている。そのような例はつぎのとおりである。
１個または複数個の第１級または第２級アミノ基を含む
既知の細胞増殖抑制性化合物。そのような細胞増殖抑制
剤の例はメルフアランおよびアントラサイクリングリコ
シドたとえはダウノルビシンおよびドキソルビシンであ
る。
抗菌剤たとえばペニシリン類およびセフアロスポリン
類、両方の種類はアモキシシリン、アンピシリン、バカ
ンピシリン、ピバンピシリン、セフアレキシン、セフラ
ジンなどにおけるようにアミノ基を有する。他の抗菌剤
はテトラサイクリンたとえばクロロテトラサイクリン、
ドキシサイクリン、メタサイクリン、オキシテトラサイ
クリンおよびリメサイクリンである。さらにフラミセチ
ン、カナマイシンおよびトブラマイシンを記載すること
ができる。また弱い治療活性を有する既知化合物たとえ
ば６−アミノペニシラン酸（6-APA）および７−アミノ
セフアロスポラン酸（7-ACA）および本来既知の方法に
よりそれらの２位および３位においてそれぞれ変更され
たそれらの類似体も存在する。6-APA、7-ACAおよび上記
の類似体はたとえば６−アミノまたは７−アミノ基をそ
れぞれ式(VI)の化合物と反応させることにより本発明の
誘導体に変形することができる。
本発明により第１級アミノ基を有する硫黄化合物たとえ
ばスルフアラゾール、スルフアメチゾール、スルフアイ
ソジミジン、スルフアメトオキサゾール、スルフアモキ
ソール、スルフアジメトキシン、スルフアメトキシピリ
ダジンおよびスルフアメトキシジアジンを変更すること
もまた興味深い。
また本発明に従つて変更することができる多数の他の治
療上活性な既知化合がある。もちろんその場合には治療
活性に多大な影響を有する構造単位において変更を行う
べきではない。
本発明はまた少なくとも１種の本発明による治療上活性
な有機化合物を含有す薬学的組成物に関する。
本発明による誘導体は治療上活性な基本化合物に対して
有用であるそれらの形態で投与することができる。しか
しながらそれらの誘導体は好ましくは注射または注入の
ための溶液または懸濁物の形態で使用される。
投与量は化合物の選択および所望される治療効果により
変化する。上記に示されたように、本発明により新規な
化合物が増大せしめられた耐用性を有するために基本化
合物の投与量と比較して（モル数に基づいて評価され
る）多種の誘導体の投与量を増大せしめることができ
る。他の場合には、分解速度がより遅いためにその投与
量を基本化合物の投与量よりも低減してもなお相当する
治療効果が得られる。
遊離のチオール基はしばしば反応的であり、分子中の他
の基と反応する可能性があり、酸化されるかまたは別の
方法で反応するかもしれないのでその化合物を不安定に
する。しかしながら本発明による誘導体においては-S″
-R基がチオール基-S′-Hに対する保護基として作用し、
それは安定性を増大せしめ、それにより貯蔵性を改善す
る。
例１ ダウノルビシン−２−ピリジルスルフイド誘導体 製造 ダウノルビシン塩酸塩（ダウノマイシン塩酸塩）120mg
をメタノール（99.5％v/v）２４mlに溶解した。トリエ
チルアミン（161mg／メタノール１０ml）2.4mlを加え、
その後Ｎ−サクシンイミジル−（２−ピリジルジチオ）
−プロピオネート〔フアルマシア・フアイン・ケミカル
ズ社（スエーデン国ウプスラ在）製のSPDP〕（99.5％v/
vメタノール中３２ミリモル）6.6mlを加えた。急激に攪
拌したのちその反応混合物を＋25℃で６０分間、そして
つぎに＋４℃で２０時間放置すると暗赤色の生成物が結
晶化した。その生成物を過により単離し、氷冷（０
℃）したメタノールで洗浄し、そして乾燥した。
特に赤外線スペクトル、マススペクトル、元素分析によ
り、その生成物は式 （ただし式中、D1-NHはダウノルビシンの残基である）
に相当する分析的に純粋なダウノルビシン−２−ピリジ
ルジスルフイド誘導体であることが示された。
元素分析値（C35011H36N2S2として） 計算値：C57.98%；H5%；N3.87%；S8.55% 実測値：C57.98%；H4.96%；N3.83%；8.55% 薬理学的特性に関する研究 ａ）ラツトにおける抗腫瘍作用 体重250〜500ｇのBN/NF系雌性ラツトが試験動物として
使用された。「PW 13-11-T14」型ウイルスにより誘発さ
れた腎臓肉腫1.5×106個の細胞を含有する懸濁物0.5ml
を第０日にそれらのラツトに腹腔内的に接種した（その
腫瘍は共通遺伝子性WF系ラツトにおいて一連の移植の間
実験室で生きた状態で保存された）。２４匹のラツトが
この方法で処理された。
処理後第１日目にそれらのラツトをつぎのように処理し
た。
Ａ群：６匹のラツトを0.1Ｍ燐酸ナトリウムpH7.0 4mlで
処理した。
Ｂ群：0.1Ｍ燐酸ナトリウムpH7.0 1mlあたりダウノルビ
シン塩酸塩0.26mgを溶解した溶液４mlで６匹のラツトを
処理した。
Ｃ群：0.1Ｍ燐酸ナトリウムpH7.0 1mlあたり上記に従つ
て製造されたダウノルビシン−２−ピリジルジスルフイ
ド誘導体0.26mgを溶解したもので４mlで１２匹のラツト
を処理した。
結果は以下の表に与えられる。
ｂ）マウスにおける毒性 体重25±2gのNMRI系雄性マウスが試験動物として使用さ
れた。それぞれ８匹のマウスから成る３群をつぎのよう
に腹腔内注射により処理した。
Ａ群：0.1Ｍ燐酸ナトリウムpH7.0 0.5ml。
Ｂ群：0.1Ｍ燐酸ナトリウムpH7 1mlあたりダウノルビシ
ン塩酸塩0.6mgを溶解したもの0.5ml（致死量）。
Ｃ群：0.1Ｍ燐酸ナトリウムpH7 1mlあたり上記に従つて
製造されたダウノルビシン−２−ピリジルジスルフイド
誘導体0.6mgを溶解したもの0.5ml。
Ａ群およびＣ群ではすべてマウスが生存していたが、Ｂ
群の平均生存比および中間生存比はそれぞれ8.4日およ
び８日であつた。
例２ ドキソルビシン−２−ピリジルジスルフイド誘導体 合成 ドキソルビシン塩酸塩（アドリアマイシン ）120mgを
メタノール（99.5％V/V）２４mlに溶解し、トリエチル
アミン（99.5％V/Vメタノール１０ml中に161mg）2.4ml
を加え、ついでSPDP（99.5％メタノール中３２ミリモ
ル）6.5mlを加えた。激しく攪拌したのちその混合物を+
25℃で６０分間、そしてつぎに＋４℃で２０時間放置す
ると暗赤色の生成物が結晶化した。生成物を過により
単離し、氷冷した（０℃）メタノールで洗浄し、そして
乾燥した。特に赤外線スペクトル、マススペクトルおよ
び元素分析によりその生成物は式 （ただし式中、D2-NHはドキソルビシンの残基である）
に相当する分析的に純粋なドキソルビシン−２−ピリジ
ルジスルフイドであることが示された。ヒトの神経膠腫
細胞に及ぼす作用に関する研究 悪性の神経膠腫細胞（251MG）をペトリ皿中のイーグル
（Eagles）MEM培地（１０％v/v退治血清）（ペトリ皿あ
たり360,000個の細胞）５ml中+37℃で２４時間インキユ
ベートした。この後以下の表２による種々の溶液100μ
ｌをペトリ皿に加え、それを+37℃でさらに４×２４時
間インキユベートした。
トリプシン処理により細胞を遊離せしめ、そしてそれぞ
れのベトリ皿においてセロスコープ（celloscope）を使
用することにより別々に計算した。以下の表２に結果が
示される。
例３ ペニシリン−２−ピリジルジスルフイド誘導体 合成 ６−アミノペニシリン酸５０mgをメタノール２mlと混合
した。トリエチルアミン２５mgを加え、そしてすべての
物質が溶解するまでその混合物を振盪した。SPDP７５mg
を加え、そしてその反応混合物を＋25℃で９０分間攪拌
した。この生成物を以下の試験で使用した。
抗菌活性 スタフイロツカス・アウレウス（Staphylococcusaureu
s）〔スタム（stamm)8325−４〕を血液寒天上で培養し
た。少し濁つた溶液を与える量を接種針で１０mlの滅菌
された燐酸緩衝化食塩水に移した。
血液寒天プレートを上記の細胞懸濁物で塗抹し、そして
１０分間乾燥した。その後そのプレートに５０μｌのく
ぼみをつけた。それぞれのくぼみに上記のペニシリン誘
導体（上記から）、ペニシリンＧ（対照として）または
適当なブランクの溶液５０μｌを加えた。ブランクは上
記の反応混合物中に存在していた種々の化合物であつ
た。添加された溶液は滅菌された燐酸緩衝化食塩水から
製造された。種々の化合物の溶液は１mlあたり10、1、0.1
および0.01μｇであつた。それらのプレートを３７℃で
２４時間インキュベートした。くぼみのまわりの抑制ゾ
ーンを可視的に調べることにより、ペニシリン−２−ピ
リジルジスルフイド誘導体はペニシリンＧのそれに匹敵
する抗菌活性を有することが示された。
例４ チオール化されたダウノルビシン 合成 ダウノルビシン塩酸塩（ダウノマイシン塩酸塩）120mg
をメタノール（99.5％v/v）２４mlに溶解した。トリエ
チルアミン（メタノール１０ml中161mg）2.4mlを加え、
ついでＮ−サクシンイミジル３−（２−ピリジルジチ
オ）−プロピオネート〔フアルマシア・フアイン・ケミ
カルズ社）（スエーデン国ウプスラ在）製のSPDP〕（9
9.5％v/vメタノール中３２ミリモル）6.6mlを加えた。
急激に攪拌したのちこの反応混合物を+25℃で４０分間
放置し、そして蒸留水中の0.2Ｍジチオスレイトール0.1
mlを加えた。その混合物を＋４℃でさらに1,200分間放
置すると赤色沈殿が生成した。その生成物を過により
単離し、氷冷した（０℃）メタノールで洗浄し、そして
乾燥した。赤外線スペクトル、マススペクトル、元素分
析などは式 （ただし式中、D1-NHはダウノルビシンの残基である）
の化合物と一致した。
このチオール化されたダウノルビシンはヒトの神経膠腫
細胞において抗腫瘍活性を有することが示された。この
試験は例２の場合と同様にして行われた。チオール化さ
れたダウノルビシンは例１の化合物が哺乳動物に投与さ
れた場合に生体内で遊離されうる。
例５ チオール化されたドキソルビシン 合成 ドキソルビシン塩酸塩（アドリアマイシン ）120mgを
メタノール（99.5％V/V）２４mlに溶解した。トリエチ
ルアミン〔メタノール（99.5％V/V）１０mlあたり161m
g〕2.4mlを加え、ついでSPDP（99.5％V/Vメタノール中
３２ミリモル）6.5mlを加えた。急激に攪拌したのちそ
の混合物を+25℃で４０分間放置し、そしてつぎに蒸留
水中の0.2Ｍジチオスレイトール0.1mlを加えた。その混
合物を振盪し、そして＋４℃でさらに1,200分間放置す
ると赤色沈殿が生成した。この生成物を過により単離
し、氷冷した（０℃）メタノールで洗浄し、そして乾燥
した。赤外線スペクトル、マススペクトル、元素分析は
式 （ただし式中、D2-NHはドキソルビシンの残基である）
の分析的に純粋なチオール化されたドキソルビシンと一
致した。
このチオール化されたドキソルビシンはヒトの神経膠腫
細胞において抗腫瘍活性を有することが示された。その
ような試験は例２におけると同様にして行われた。この
チオール化されたドキソルビシンは例２の誘導体を哺乳
動物に投与した場合に生体内で遊離されうる。

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 Ｔ１−ＮＨ−Ｘ−Ａ−Ｓ−Ｓ−Ｒ (I) （式中、Ｒは２−ピリジルであり、Ａはエチレン基であ
    り、Ｘは−ＣＯ−基であり、そしてＴ１−ＮＨ−はアン
    トラサイクリングリコシドまたは６−アミノ−ペニシリ
    ン酸の残基である） を有する治療上活性な化合物。
  2. 【請求項２】Ｔ１−ＮＨ−がアントラサイクリングリコ
    シドの残基である請求の範囲第１項記載の治療上活性な
    化合物。
  3. 【請求項３】Ｔ１−ＮＨ−がダウノルビシンの残基であ
    る請求の範囲第１項記載の治療上活性な化合物。
  4. 【請求項４】Ｔ１−ＮＨ−がドキソルビシンの残基であ
    る請求の範囲第１項記載の治療上活性な化合物。
  5. 【請求項５】Ｔ１−ＮＨ−が６−アミノペニシラン酸の
    残基である請求の範囲第１項記載の治療上活性な化合
    物。
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