JP3010308B2 - プラジマイシン誘導体 - Google Patents
プラジマイシン誘導体Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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Description
【発明の詳細な説明】 ＜産業上の利用分野＞ 本発明は半合成抗菌化合物、その治療用途、それを含
む薬剤組成物に関する。特に、この抗菌化合物はプラジ
マイシンの誘導体である。
む薬剤組成物に関する。特に、この抗菌化合物はプラジ
マイシンの誘導体である。
＜従来の技術＞ プラジマイシンは、BU−3608抗生物質としても知ら
れ、アクチノマドウラ ヒビスカ（Actinomadura hibis
ca）新種により産出される抗菌抗生物質の一群である。
種々のプラジマイシンが、アクチノマドウラ ヒビスカ
又はその変種、突然変異体の醗酵ブロスから単離され、
その構造は下に書く通りである。
れ、アクチノマドウラ ヒビスカ（Actinomadura hibis
ca）新種により産出される抗菌抗生物質の一群である。
種々のプラジマイシンが、アクチノマドウラ ヒビスカ
又はその変種、突然変異体の醗酵ブロスから単離され、
その構造は下に書く通りである。
プラジマイシンＡは、ニユーヨーク州ニユーヨークで
1987年10月４−７日に行われた第27回抗微生物剤と化学
療法への科学間会議（Interscience Conference on Ant
imicrobial Agents and Chemotherapy）の抄録No.984
に、BMY−28567として報告されている。プラジマイシン
Ａ、Ｂ、Ｃは、欧州特許出願No.277,621に開示されてい
る。プラジマイシンＤ、Ｅ及び各々のデスキシロシル誘
導体は、我々が1988年６月７日に出願した米国特許出願
No.203,776に開示されている。
1987年10月４−７日に行われた第27回抗微生物剤と化学
療法への科学間会議（Interscience Conference on Ant
imicrobial Agents and Chemotherapy）の抄録No.984
に、BMY−28567として報告されている。プラジマイシン
Ａ、Ｂ、Ｃは、欧州特許出願No.277,621に開示されてい
る。プラジマイシンＤ、Ｅ及び各々のデスキシロシル誘
導体は、我々が1988年６月７日に出願した米国特許出願
No.203,776に開示されている。
プラジマイシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びそのデスキシ
ロシル誘導体のＮ−アルキル書類似体は、我々が1988年
７月19日に出願した米国特許出願No.221,144に開示され
ている。
ロシル誘導体のＮ−アルキル書類似体は、我々が1988年
７月19日に出願した米国特許出願No.221,144に開示され
ている。
プラジマイシンFA−１、FA−２、その各々のデスキシ
ロシル誘導体及びそのＮ−アルキル化類似体は、我々が
1988年11月10日出願した米国特許出願No.269,821に開示
されている。
ロシル誘導体及びそのＮ−アルキル化類似体は、我々が
1988年11月10日出願した米国特許出願No.269,821に開示
されている。
ベナノマイシンＡ、Ｂとして知られる二つの化合物
が、J.Antibiot,1988年41（６）巻807−811頁と、同41
（８）巻1019−1028頁に報告されている。ベナノマイシ
ンＢは、プラジマイシンＣと同一であることが明らかに
なり、ベナノマイシンＡは、ベナノマイシンＢの糖アミ
ノ基の代りに水酸基を持つている。
が、J.Antibiot,1988年41（６）巻807−811頁と、同41
（８）巻1019−1028頁に報告されている。ベナノマイシ
ンＢは、プラジマイシンＣと同一であることが明らかに
なり、ベナノマイシンＡは、ベナノマイシンＢの糖アミ
ノ基の代りに水酸基を持つている。
（課題の解決） 本発明は、式（II） （式中、R1はＨ、メチル、ヒドロキシメチルからなる群
から選ばれ、 R1がメチル又はヒドロキシメチルである時、その結果
生じるアミノ酸はＤ−配置であり、 R2はＨ又はβ−Ｄ−キシロシルであり、 R3はＨ又はメチルであり、 R4は、（C2-5）アルケニル、（C2-5）アルキニル、置
換した（C1-5）アルキル、置換した（C2-5）アルケニ
ル、ここでアルキル、アルケニル両方への置換基は、カ
ルボキシ、（C1-5）アルコキシカルボニル、カルバミ
ル、（C1-5）アルキルカルバミル、ジ（C1-5）アルキル
カルバミル、スルホニルからなる群から選ばれる基であ
り、アミノ、（C1-5）アルキルアミノ、ジ（C1-5）アル
キルアミノからなる群から選ばれる基で置換した
（C1-5）アルカノイル、Ｌ−グルタミル、ホルミル、ベ
ンジル、ｐ−トリルスルホニルカルバミルである） の化合物又はその製薬上許容し得る塩を提供する。
から選ばれ、 R1がメチル又はヒドロキシメチルである時、その結果
生じるアミノ酸はＤ−配置であり、 R2はＨ又はβ−Ｄ−キシロシルであり、 R3はＨ又はメチルであり、 R4は、（C2-5）アルケニル、（C2-5）アルキニル、置
換した（C1-5）アルキル、置換した（C2-5）アルケニ
ル、ここでアルキル、アルケニル両方への置換基は、カ
ルボキシ、（C1-5）アルコキシカルボニル、カルバミ
ル、（C1-5）アルキルカルバミル、ジ（C1-5）アルキル
カルバミル、スルホニルからなる群から選ばれる基であ
り、アミノ、（C1-5）アルキルアミノ、ジ（C1-5）アル
キルアミノからなる群から選ばれる基で置換した
（C1-5）アルカノイル、Ｌ−グルタミル、ホルミル、ベ
ンジル、ｐ−トリルスルホニルカルバミルである） の化合物又はその製薬上許容し得る塩を提供する。
本発明の別の態様は、哺乳類宿主の菌類感染を治療す
る方法を提供し、その治療は、式（II）の化合物の抗菌
有効量を上述の宿主へ投与することから成る。
る方法を提供し、その治療は、式（II）の化合物の抗菌
有効量を上述の宿主へ投与することから成る。
本発明のまた別の態様は、式（II）の化合物及び製薬
上許容し得る担体から成る薬剤組成物を提供する。
上許容し得る担体から成る薬剤組成物を提供する。
本発明の化合物は、特許化合物プラジマイシンＡとＢ
よりも水に対して高い溶解度を示す。
よりも水に対して高い溶解度を示す。
以下本発明をさらに詳細に説明する。
本発明が好ましい具体例として提供する式（II）の化
合物においてR4は、アミノ、（C1-5）アルキルアミノ、
ジ（C1-5）アルキルアミノからなる群から選ばれる基で
置換した（C1-5）アルカノイルである。更に好ましい具
体例は、R4がアミノ、（C1-5）アルキルアミノ、ジ（C
1-5）アルキルアミノからなる群から選ばれる基で置換
した（C2-3）アルカノイルであり、最も好ましい置換基
はアミノ基である。
合物においてR4は、アミノ、（C1-5）アルキルアミノ、
ジ（C1-5）アルキルアミノからなる群から選ばれる基で
置換した（C1-5）アルカノイルである。更に好ましい具
体例は、R4がアミノ、（C1-5）アルキルアミノ、ジ（C
1-5）アルキルアミノからなる群から選ばれる基で置換
した（C2-3）アルカノイルであり、最も好ましい置換基
はアミノ基である。
それ以上に好ましい具体例は、R4がカルボキシ、カル
バミル、（C1-5）アルコキシカルボニル、スルホニルか
らなる群から選ばれる基で置換した（C1-5）アルキル、
（C3-5）アルケニル、（C3-5）アルキニル、カルボキシ
と（C1-5）アルコキシカルボニルから選ばれる基で置換
した（C3-5）アルケニルである式（II）の化合物を提供
する。
バミル、（C1-5）アルコキシカルボニル、スルホニルか
らなる群から選ばれる基で置換した（C1-5）アルキル、
（C3-5）アルケニル、（C3-5）アルキニル、カルボキシ
と（C1-5）アルコキシカルボニルから選ばれる基で置換
した（C3-5）アルケニルである式（II）の化合物を提供
する。
明細書や特許請求の範囲で用いられる時、別に断らな
ければ、“アルキル”は直鎖及び枝分れ炭素鎖を含む。
“製薬上許容し得る塩”は、内部塩、ナトリウム、カリ
ウム、リチウム、アンモニウム、トリアルキルアンモニ
ウム塩のような有機あるいは無機塩基塩、鉱酸あるいは
有機酸との酸付加塩、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水
素塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩であつてよい。アミノ
置換した（C1-5）アルカノイルは、カルバミル基を含
み、同様にモノアルキルアミノ又はジアキルアミノ置換
した（C1-5）アルカノイルは、対応して置換したカルバ
ミル基を含む。“プラジマイシン”は、天然産のプラジ
マイシン、そのデスキシロシル誘導体、その各々の塩の
一員による。
ければ、“アルキル”は直鎖及び枝分れ炭素鎖を含む。
“製薬上許容し得る塩”は、内部塩、ナトリウム、カリ
ウム、リチウム、アンモニウム、トリアルキルアンモニ
ウム塩のような有機あるいは無機塩基塩、鉱酸あるいは
有機酸との酸付加塩、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水
素塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩であつてよい。アミノ
置換した（C1-5）アルカノイルは、カルバミル基を含
み、同様にモノアルキルアミノ又はジアキルアミノ置換
した（C1-5）アルカノイルは、対応して置換したカルバ
ミル基を含む。“プラジマイシン”は、天然産のプラジ
マイシン、そのデスキシロシル誘導体、その各々の塩の
一員による。
プラジマイシン出発物質及びその製造方法は、1987年
11月２日に出願した米国特許出願No.115,273、1988年６
月７日に出願した米国特許出願No.203,776、1988年７月
19日に出願した米国特許出願No.221,144、1988年11月10
日出願した米国特許出願No.269,821に開示されている。
これら出願に含まれる開示は、本明細書において、参考
として含められる。プラジマイシンは、特定の反応条件
によつて、フリーの塩基、酸又は塩基付加塩、双性イオ
ン、カルボキシル基のエステルであつてよい。塩酸塩
は、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウ
ム、マグネシウム、アンモニウム、トリアルキルアンモ
ニウム塩であつてよく、酸付加塩は、例えば塩酸塩、硫
酸塩、硝酸塩等であつてよい。カルボン酸エステルは、
メチル、エチル、イソプロピルのような低級アルキルエ
ステル、フエニル、ベンジル、シクロヘキシルのような
シクロアルキルエステルであつてよい。
11月２日に出願した米国特許出願No.115,273、1988年６
月７日に出願した米国特許出願No.203,776、1988年７月
19日に出願した米国特許出願No.221,144、1988年11月10
日出願した米国特許出願No.269,821に開示されている。
これら出願に含まれる開示は、本明細書において、参考
として含められる。プラジマイシンは、特定の反応条件
によつて、フリーの塩基、酸又は塩基付加塩、双性イオ
ン、カルボキシル基のエステルであつてよい。塩酸塩
は、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウ
ム、マグネシウム、アンモニウム、トリアルキルアンモ
ニウム塩であつてよく、酸付加塩は、例えば塩酸塩、硫
酸塩、硝酸塩等であつてよい。カルボン酸エステルは、
メチル、エチル、イソプロピルのような低級アルキルエ
ステル、フエニル、ベンジル、シクロヘキシルのような
シクロアルキルエステルであつてよい。
本発明の化合物は、従来技術でよく知られた方法で製
造してよい。置換したアルキル又はアルケニル基は、直
接求核置換反応によつて又は還元的アルキル化によつて
糖アミノ基をまきこんで導入してよく、Ｎ−アシル誘導
体は、糖アミノ基を望む酸又はそのアシル化当量と反応
させて製造してよい。上述の反応の各々を以下詳細に論
じよう。
造してよい。置換したアルキル又はアルケニル基は、直
接求核置換反応によつて又は還元的アルキル化によつて
糖アミノ基をまきこんで導入してよく、Ｎ−アシル誘導
体は、糖アミノ基を望む酸又はそのアシル化当量と反応
させて製造してよい。上述の反応の各々を以下詳細に論
じよう。
プラジマイシンのＮ−（置換したアルキル）誘導体
は、プラジマイシンを一般にＬ−Ａとして表わされる化
合物と反応させて製造してよく、Ｌは塩化物、臭化物、
ヨウ化物のような脱離基であり、Ａは置換した（C1-5）
アルキル又は（C2-5）アルケニルでその置換基は式（I
I）の下にすでに記載した通りである。Ｌ−Ａの例は、
限定するものではないが、ヨード酢酸、ヨードプロピオ
ン酸、ヨード酢酸アミド、ヨード酢酸エチル、ブロモク
ロトン酸メチルを含む。塩化メチレンのような不活性有
機溶媒又は水又はその混合液中で反応は行われる。溶媒
の選択は、反応物の性質による。反応温度は重大ではな
く、手頃な時間で生成物が形成する運びになるとよい。
温度はおよそ室温から反応溶液の還流温度までの範囲で
あつてよく、反応時間は、反応物や反応環境によつて、
約30分から約15時間であつてよい。アルキル化反応を行
うのに、プラジマイシンの水酸基とフエノール基を保護
するとよい。特に限定しないが、保護基は、N,O−ビス
（トリメチルシリル）アセトアミド（BSA）を用いて導
入されるトリメチルシリル（TMS）基が好ましい。用い
られるBSAのモル量は、保護されるOH基の数と、少なく
とも等しいのだが、その数の約1.2〜３倍過剰に用いら
れるのが好ましい。アルキル化反応終了後、TMS基は、
酸加水分解で又はテトラブチルアンモニウムフルオリド
のような試薬を用いて除くとよい。
は、プラジマイシンを一般にＬ−Ａとして表わされる化
合物と反応させて製造してよく、Ｌは塩化物、臭化物、
ヨウ化物のような脱離基であり、Ａは置換した（C1-5）
アルキル又は（C2-5）アルケニルでその置換基は式（I
I）の下にすでに記載した通りである。Ｌ−Ａの例は、
限定するものではないが、ヨード酢酸、ヨードプロピオ
ン酸、ヨード酢酸アミド、ヨード酢酸エチル、ブロモク
ロトン酸メチルを含む。塩化メチレンのような不活性有
機溶媒又は水又はその混合液中で反応は行われる。溶媒
の選択は、反応物の性質による。反応温度は重大ではな
く、手頃な時間で生成物が形成する運びになるとよい。
温度はおよそ室温から反応溶液の還流温度までの範囲で
あつてよく、反応時間は、反応物や反応環境によつて、
約30分から約15時間であつてよい。アルキル化反応を行
うのに、プラジマイシンの水酸基とフエノール基を保護
するとよい。特に限定しないが、保護基は、N,O−ビス
（トリメチルシリル）アセトアミド（BSA）を用いて導
入されるトリメチルシリル（TMS）基が好ましい。用い
られるBSAのモル量は、保護されるOH基の数と、少なく
とも等しいのだが、その数の約1.2〜３倍過剰に用いら
れるのが好ましい。アルキル化反応終了後、TMS基は、
酸加水分解で又はテトラブチルアンモニウムフルオリド
のような試薬を用いて除くとよい。
一方、プラジマイシンのＮ−（置換したアルキル）誘
導体は、プラジマイシン出発物質と、アルデヒド又はケ
トン官能基を含む適当な化合物とをまず縮合させ、続い
てその生成物を還元剤で処理することから成る還元的ア
ルキル化によつて製造してよい。アルデヒド又はケトン
は、例えば、グリオキシル酸、ピルビン酸、アセト酢
酸、アセト酢酸エチルであつてよい。還元剤は、例え
ば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナト
リウム、水素化アルミニウムリチウムのような金属ハロ
ゲン化物であつてよく、シアノ水素化ホウ素ナトリウム
が好ましい試薬である。縮合反応は、アセトニトリル、
低級アルカノール、ジメチルスルホキシド、又はその混
合液、又はその水溶液のような不活性有機溶媒中で行わ
れる。反応温度は特に限定されず、室温から反応混合物
の還流温度までであつてよい。反応時間は数分から数時
間の範囲であつてよい。縮合生成物は、同じ反応容器で
還元されてよい。望む生成物が得られるまで、還元が室
温で行われてよい。我々の経験では、プラジマイシンＢ
をグリオキシル酸と、還元剤としてシアン水素化ホウ素
ナトリウムを用いて、室温で還元的アルキル化すると、
数時間以内に完了する。至適反応条件はもちろん、用い
られる特定の反応物の性質や反応性によるだろう。
導体は、プラジマイシン出発物質と、アルデヒド又はケ
トン官能基を含む適当な化合物とをまず縮合させ、続い
てその生成物を還元剤で処理することから成る還元的ア
ルキル化によつて製造してよい。アルデヒド又はケトン
は、例えば、グリオキシル酸、ピルビン酸、アセト酢
酸、アセト酢酸エチルであつてよい。還元剤は、例え
ば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナト
リウム、水素化アルミニウムリチウムのような金属ハロ
ゲン化物であつてよく、シアノ水素化ホウ素ナトリウム
が好ましい試薬である。縮合反応は、アセトニトリル、
低級アルカノール、ジメチルスルホキシド、又はその混
合液、又はその水溶液のような不活性有機溶媒中で行わ
れる。反応温度は特に限定されず、室温から反応混合物
の還流温度までであつてよい。反応時間は数分から数時
間の範囲であつてよい。縮合生成物は、同じ反応容器で
還元されてよい。望む生成物が得られるまで、還元が室
温で行われてよい。我々の経験では、プラジマイシンＢ
をグリオキシル酸と、還元剤としてシアン水素化ホウ素
ナトリウムを用いて、室温で還元的アルキル化すると、
数時間以内に完了する。至適反応条件はもちろん、用い
られる特定の反応物の性質や反応性によるだろう。
本発明のＮ−アシル化したプラジマイシンは、プラジ
マイシンをアミノ酸、Ｎ−アルキルアミノ酸、N,N−ジ
アルキルアミノ酸、そのアシル化当量と反応させて製造
してよい。アミノ酸は、例えば、グリシン、β−アミノ
アラニン、N,N−ジメチルグリシン等であつてよい。酸
に由来するアシル化当量は例えば、酸クロリドのような
酸ハロゲン化物、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド又は１
−ヒドロキシベンゾトリアゾールから誘導された活性エ
ステル、対称の又は混成無水物であつてよい。カルボン
酸がアシル化種として用いられる時には、例えばジシク
ロヘキシルカルボジイミド（DCC）のようなカルボジイ
ミドなどを縮合剤と共に用いるのが好ましい。酸反応物
のアミノ基は保護されるのが好ましい。アミノ基の保護
基は特に限定されないが、ペプチド合成技術で普通用い
られるものでよい。保護基の選択は、保護と脱離の方法
も又、例えばボダンスキー（Bodanszky）他による“ペ
プチド合成”第２版の４章に論じられている。我々は、
ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−BOC）基が、酸性条件
下、例えば、トリフルオロ酢酸を用いてはずしやすく、
本発明方法に十分であることを発見した。アシル化反応
は、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、ジクロロエ
タンのような不活性有機溶媒中で行われてよい。反応混
合物は随意に、副生成物として酸が予想される時には酸
受容体を含んでよく、適当な酸受容体は、例えば、ピリ
ジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン
等のような第三アミン塩基又は炭酸ナトリウムや炭酸カ
リウムのような無機塩基である。反応温度は、室温から
反応混合物の還流温度まであつてよく、反応時間は約30
分から数日であつてよく、これらパラメーターは重大で
はなく、反応物の性質によつて、生成物の収量を最大に
するよう調節されるとよい。プラジマイシンの出発物質
の水酸基とフエノール基は保護されてもされなくてもよ
い。好ましいOH保護基はすでに論じたようにTMSであ
る。保護しないままのプラジマイシンを用いた時には、
OH基も又アシル化されてエステルとなる。こうしてでき
たエステルは塩基性条件下で、新たに形成されたアミド
結合を切断することなく加水分解される。
マイシンをアミノ酸、Ｎ−アルキルアミノ酸、N,N−ジ
アルキルアミノ酸、そのアシル化当量と反応させて製造
してよい。アミノ酸は、例えば、グリシン、β−アミノ
アラニン、N,N−ジメチルグリシン等であつてよい。酸
に由来するアシル化当量は例えば、酸クロリドのような
酸ハロゲン化物、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド又は１
−ヒドロキシベンゾトリアゾールから誘導された活性エ
ステル、対称の又は混成無水物であつてよい。カルボン
酸がアシル化種として用いられる時には、例えばジシク
ロヘキシルカルボジイミド（DCC）のようなカルボジイ
ミドなどを縮合剤と共に用いるのが好ましい。酸反応物
のアミノ基は保護されるのが好ましい。アミノ基の保護
基は特に限定されないが、ペプチド合成技術で普通用い
られるものでよい。保護基の選択は、保護と脱離の方法
も又、例えばボダンスキー（Bodanszky）他による“ペ
プチド合成”第２版の４章に論じられている。我々は、
ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−BOC）基が、酸性条件
下、例えば、トリフルオロ酢酸を用いてはずしやすく、
本発明方法に十分であることを発見した。アシル化反応
は、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、ジクロロエ
タンのような不活性有機溶媒中で行われてよい。反応混
合物は随意に、副生成物として酸が予想される時には酸
受容体を含んでよく、適当な酸受容体は、例えば、ピリ
ジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン
等のような第三アミン塩基又は炭酸ナトリウムや炭酸カ
リウムのような無機塩基である。反応温度は、室温から
反応混合物の還流温度まであつてよく、反応時間は約30
分から数日であつてよく、これらパラメーターは重大で
はなく、反応物の性質によつて、生成物の収量を最大に
するよう調節されるとよい。プラジマイシンの出発物質
の水酸基とフエノール基は保護されてもされなくてもよ
い。好ましいOH保護基はすでに論じたようにTMSであ
る。保護しないままのプラジマイシンを用いた時には、
OH基も又アシル化されてエステルとなる。こうしてでき
たエステルは塩基性条件下で、新たに形成されたアミド
結合を切断することなく加水分解される。
プラジマイシンのＮ−カルバミル誘導体は、プラジマ
イシンと適当なイソシアナートとを反応させて得てよ
い。反応は、アセトニトリルのような不活性溶媒中、室
温で行われる。反応時間は一時的から数日の範囲であつ
てよい。
イシンと適当なイソシアナートとを反応させて得てよ
い。反応は、アセトニトリルのような不活性溶媒中、室
温で行われる。反応時間は一時的から数日の範囲であつ
てよい。
すでに述べたように、プラジマイシンはフリーの塩
基、塩基塩、酸付加塩、カルボン酸のエステルとして用
いてよい。エステルが用いられた場合、エステル基はア
ルカリ加水分解で除かれ、最終生成物を生じる。
基、塩基塩、酸付加塩、カルボン酸のエステルとして用
いてよい。エステルが用いられた場合、エステル基はア
ルカリ加水分解で除かれ、最終生成物を生じる。
本発明の化合物の合成は、上に概説した方法や試薬に
限定されず、プラジマイシンの糖部分のアミノ基をアル
キル化又はアシル化できる他の方法も含み得ることが、
理解されるべきである。反応条件はもちろん、出発物質
の選択によつて変わるだろうが、当業者によつて過度の
実験なしに直ちに確められるだろう。
限定されず、プラジマイシンの糖部分のアミノ基をアル
キル化又はアシル化できる他の方法も含み得ることが、
理解されるべきである。反応条件はもちろん、出発物質
の選択によつて変わるだろうが、当業者によつて過度の
実験なしに直ちに確められるだろう。
生物活性 本発明の化合物各々のインビトロ抗菌活性が、種々の
菌類に対して続続寒天希釈法で測定された。接種物サイ
ズは、106セル/mに調節され、菌類懸濁液約0.003m
が抗生物質を含む寒天プレートの表面に、マルチイノキ
ユレーターでつけられた。培養後、菌類の発育を事実上
完全に阻害した、抗生物質の最低濃度が、最小阻害濃度
（MIC）として測定された。その結果が表１、1aにまと
められている。
菌類に対して続続寒天希釈法で測定された。接種物サイ
ズは、106セル/mに調節され、菌類懸濁液約0.003m
が抗生物質を含む寒天プレートの表面に、マルチイノキ
ユレーターでつけられた。培養後、菌類の発育を事実上
完全に阻害した、抗生物質の最低濃度が、最小阻害濃度
（MIC）として測定された。その結果が表１、1aにまと
められている。
いくつかの化合物が静脈内カンジダ アルビカンス
（Candida albicans）A95040感染ネズミモデルでも評価
された。テスト生物を生理食塩水ほぼ10倍に懸濁し、菌
類の半致死量（106セル／ネズミ）を用いて、20〜24gの
重さの雄のICRネズミを静脈内感染させた。５匹のネズ
ミの群は、各投与量テスト化合物を静脈内又は筋肉内に
与えられた。50％防御投与量（PD50）が、菌類挑戦後20
又は21日を記録した生存率から計算された。対照動物は
７〜15日で死んだ。イン ビボ テストの結果が表２に
まとめられている。
（Candida albicans）A95040感染ネズミモデルでも評価
された。テスト生物を生理食塩水ほぼ10倍に懸濁し、菌
類の半致死量（106セル／ネズミ）を用いて、20〜24gの
重さの雄のICRネズミを静脈内感染させた。５匹のネズ
ミの群は、各投与量テスト化合物を静脈内又は筋肉内に
与えられた。50％防御投与量（PD50）が、菌類挑戦後20
又は21日を記録した生存率から計算された。対照動物は
７〜15日で死んだ。イン ビボ テストの結果が表２に
まとめられている。
水溶解度 本発明化合物の各々の水溶解度は次のプロトコールの
一つを用いた測定された。
一つを用いた測定された。
I.試料（1.0mg又は2.5mg）をDulbeccoのリン酸緩衝生理
食塩水（PBS、CaCl2を含まず、MgCl2・6H2Oを含む）250
μに懸濁し、室温で10分間音波をかけ、10分間遠心分
離する。上清（２μ）を、実験セクシヨンで各化合物
に指定の条件を用いてHPLCで分析した。目に見えて溶け
ている時に、溶解度は＞4mg/m（2.5g試料を用いた時
は＞10mg/m）として決定した。溶けない時には、PBS
を更に添加し（ｘμ）、音波をかけ、遠心分離した。
目に見えて溶けた時、溶液（２μ）をHPLCに注入し、
ピーク面積を試料の認められた濃度として用いた。上述
の上清で得られたピーク面積を比べて、溶解度は次のよ
うに計算する。
食塩水（PBS、CaCl2を含まず、MgCl2・6H2Oを含む）250
μに懸濁し、室温で10分間音波をかけ、10分間遠心分
離する。上清（２μ）を、実験セクシヨンで各化合物
に指定の条件を用いてHPLCで分析した。目に見えて溶け
ている時に、溶解度は＞4mg/m（2.5g試料を用いた時
は＞10mg/m）として決定した。溶けない時には、PBS
を更に添加し（ｘμ）、音波をかけ、遠心分離した。
目に見えて溶けた時、溶液（２μ）をHPLCに注入し、
ピーク面積を試料の認められた濃度として用いた。上述
の上清で得られたピーク面積を比べて、溶解度は次のよ
うに計算する。
（Ａは1.0mgの試料を250μのPBSに溶かした上清のピ
ーク面積で、A0は1.0mgの試料をｘμのPBSに完全に溶
かした溶液のピーク面積である。） II.試料（３〜3.5mg）を1mのPBS（−）又はPBS（＋）
に懸濁し、30℃で10分間音波をかけ、室温で２時間置い
ておいた。その結果できた溶液又は懸濁液を12,000rpm
で10分間遠心分離した。上清（pH6.7〜7.2）を0.01N Na
OH（pH約11.5）で希釈し（5X又は50X）、500nmでのUV吸
収を測定した。溶解度は、標準と対照して吸光係数値に
よつて査定した。標準：純粋のプラジマイシン▲Ａ＝Ｅ
1% 1cm▲180 500nmで、アルカリ溶液中。双性イオンの
形をした試料が溶解度テスト用に用いられた。塩酸塩の
試料（3mg）を3mの蒸留水に溶かし、0.01N NaOHで中
和し、その溶液を凍結乾燥してテスト試料を得た。
ーク面積で、A0は1.0mgの試料をｘμのPBSに完全に溶
かした溶液のピーク面積である。） II.試料（３〜3.5mg）を1mのPBS（−）又はPBS（＋）
に懸濁し、30℃で10分間音波をかけ、室温で２時間置い
ておいた。その結果できた溶液又は懸濁液を12,000rpm
で10分間遠心分離した。上清（pH6.7〜7.2）を0.01N Na
OH（pH約11.5）で希釈し（5X又は50X）、500nmでのUV吸
収を測定した。溶解度は、標準と対照して吸光係数値に
よつて査定した。標準：純粋のプラジマイシン▲Ａ＝Ｅ
1% 1cm▲180 500nmで、アルカリ溶液中。双性イオンの
形をした試料が溶解度テスト用に用いられた。塩酸塩の
試料（3mg）を3mの蒸留水に溶かし、0.01N NaOHで中
和し、その溶液を凍結乾燥してテスト試料を得た。
プロトコールIIで用いたPBS（−）とPBS（＋）は下の
ように製造した。
ように製造した。
Dulbeccoのリン酸緩衝生理食塩水（PBS）溶液を用い
た。PBS（−）溶液の製造:PBS（−）錠剤（Flow Labora
tories,Cat.No.28−103−05）１個を100mの蒸留水に
溶かし、10分間115℃で高圧滅菌した。この溶液は、KCl
0.2g/、KH2PO40.2g/、NaCl8g/、Na2HPO41.15g/
を含む。PBS（＋）溶液の製造:PBS（−）の錠剤１個
を80mの蒸留水に溶かし、CaCl210mgを10mの蒸留水
に溶かし、MgCl2・6H2O 10mgを10mの蒸留水に溶か
す。これらの溶液を別々に上に述べたように高圧滅菌
し、冷えてから混ぜあわせる。
た。PBS（−）溶液の製造:PBS（−）錠剤（Flow Labora
tories,Cat.No.28−103−05）１個を100mの蒸留水に
溶かし、10分間115℃で高圧滅菌した。この溶液は、KCl
0.2g/、KH2PO40.2g/、NaCl8g/、Na2HPO41.15g/
を含む。PBS（＋）溶液の製造:PBS（−）の錠剤１個
を80mの蒸留水に溶かし、CaCl210mgを10mの蒸留水
に溶かし、MgCl2・6H2O 10mgを10mの蒸留水に溶か
す。これらの溶液を別々に上に述べたように高圧滅菌
し、冷えてから混ぜあわせる。
各化合物の水溶解度が表３に示されている。
本発明の化合物は、種々の菌類に対して活性を有する
ことが示された。更に親のプラジマイシンよりも水に溶
けやすい。
ことが示された。更に親のプラジマイシンよりも水に溶
けやすい。
動物や人間の菌類感染の治療のために、本発明の抗生
物質は、抗菌有効量、どんな許容し得る投与ルートでで
も与え得る。この投与ルートは、限定するのではない
が、静脈内、筋肉内、経口、鼻腔内、表面だけの感染に
対する局所投与を含む。非経口投与用薬剤は、殺菌した
水溶液又は非水溶液、懸濁液、乳濁液を含む。殺菌した
水、生理食塩水、使用前に直接注入できる他の殺菌した
媒体、に溶かすことができる殺菌した固体組成物の形で
製造されてもよい。経口薬剤は、錠剤、ゼラチンカプセ
ル、粉末剤、菱形錠剤、シロツプ等の形であつてよい。
局所投与用に、ローシヨン、軟膏、ゲル、クリーム、膏
薬、チンキ等に化合物を合体させてよい。単位投薬形
は、薬剤調合の技術の熟練者に一般に知られた方法で調
製されてよい。
物質は、抗菌有効量、どんな許容し得る投与ルートでで
も与え得る。この投与ルートは、限定するのではない
が、静脈内、筋肉内、経口、鼻腔内、表面だけの感染に
対する局所投与を含む。非経口投与用薬剤は、殺菌した
水溶液又は非水溶液、懸濁液、乳濁液を含む。殺菌した
水、生理食塩水、使用前に直接注入できる他の殺菌した
媒体、に溶かすことができる殺菌した固体組成物の形で
製造されてもよい。経口薬剤は、錠剤、ゼラチンカプセ
ル、粉末剤、菱形錠剤、シロツプ等の形であつてよい。
局所投与用に、ローシヨン、軟膏、ゲル、クリーム、膏
薬、チンキ等に化合物を合体させてよい。単位投薬形
は、薬剤調合の技術の熟練者に一般に知られた方法で調
製されてよい。
この発明の抗生物質の作用を受ける菌類に感染した宿
主を治療する時、現実に選ばれる投与ルートや用いられ
る投薬量が、菌類感染の治療に熟練した主治医の思うま
まになるであろうし、原因となる生物、抗生物質への感
受性、感染の程度や場所、又年令、体重、排泄物の割
合、併行する医療、一般的身体条件のような患者の特徴
によつて変化するだろうことは高く評価されるだろう。
主を治療する時、現実に選ばれる投与ルートや用いられ
る投薬量が、菌類感染の治療に熟練した主治医の思うま
まになるであろうし、原因となる生物、抗生物質への感
受性、感染の程度や場所、又年令、体重、排泄物の割
合、併行する医療、一般的身体条件のような患者の特徴
によつて変化するだろうことは高く評価されるだろう。
次の実施例は発明を説明するためのもので、この明細
書の特許請求の範囲に記載された範囲を制限するもので
はない。
書の特許請求の範囲に記載された範囲を制限するもので
はない。
実施例 1. Ｎ−（カルボキシメチル）プラジマイシン
Ａ（II,R1＝CH3、R2＝β−Ｄ−キシロシル、R3＝CH3、R
4＝−CH2CO2H）の製造 塩化メチレン（1m）中の、プラジマイシンA HCl（5
0mg、0.057mmol）とBSA（0.25m、1mmol）との混合物
に、ヨード酢酸（75mg、0.4mmol）を加え、一夜還流し
た。メタノール（5m）と1N HCl（1m）をそれに加え
た。反応混合物を減圧で濃縮し、油状残渣をC18シリカ
ゲルカラム（プレRAKカートリツジ（Waters）、20mm×2
50mm）で、水で次いで30％アセトニトリル−水で溶離し
て、クロマトグラフイーした。望む生成物を含むフラク
シヨンを合わせ、濃縮し、凍結乾燥して表題の生成物
（43mg、84％）を非晶質の粉末で得た。
Ａ（II,R1＝CH3、R2＝β−Ｄ−キシロシル、R3＝CH3、R
4＝−CH2CO2H）の製造 塩化メチレン（1m）中の、プラジマイシンA HCl（5
0mg、0.057mmol）とBSA（0.25m、1mmol）との混合物
に、ヨード酢酸（75mg、0.4mmol）を加え、一夜還流し
た。メタノール（5m）と1N HCl（1m）をそれに加え
た。反応混合物を減圧で濃縮し、油状残渣をC18シリカ
ゲルカラム（プレRAKカートリツジ（Waters）、20mm×2
50mm）で、水で次いで30％アセトニトリル−水で溶離し
て、クロマトグラフイーした。望む生成物を含むフラク
シヨンを合わせ、濃縮し、凍結乾燥して表題の生成物
（43mg、84％）を非晶質の粉末で得た。
IRνmax（KBr）cm-1:1725（弱）、1628−6707、138
8、1334、1296、1257、1050. UVλmax（1/100N NaOH）nm（ε）:232（32400）、318
（15000）、497（14400）． MS（SIMS）:m/z899（Ｍ＋Ｈ）+. 1H NMR（DMSO−d6）δ:1.18（3H,d,J＝6.4Hz,5′−CH
3）、1.32（3H,d,J＝7.3Hz,アラニル−CH3）、2.28（3
H,s,3−CH3）、2.61（3H,s,N−CH3）、3.69（1H,dd,J＝
5.3 ＆ 11Hz,5″−Ｈ）、3.95（3H,s,OCH3）、4.39（1
H,qui,J＝7.3Hz,アラニル−CH）、4.43（1H,d,J＝8Hz,
1″−Ｈ）、4.43（1H,d,J＝12Hz,5−Ｈ）、4.56（1H,br
−d,J＝12Hz,6−Ｈ）、4.60（1H,d,J＝8Hz,1′−Ｈ）、
4.99（2H,br）＊、5.59（1H,br）＊、6.02（1H,b
r）＊、6.93（1H,d,J＝2Hz,10−Ｈ）、7.05（1H,s,4−
Ｈ）、7.28（1H,d,J＝2Hz,12−Ｈ）、8.04（1H,s,7−
Ｈ）、8.58（1H,d,J＝7Hz,CONH）＊、12.0（1H,b
r）＊、12.90（1H,s）＊、13.80（1H,br）＊． ＊ D2Oの添加により消失 実施例 2. Ｎ−（カルバモイルメチル）プラジマイシ
ンＡ（II,R1＝CH3、R2＝β−Ｄ−キシロシル、R3＝C
H3、R4＝−CH2CONH2）の製造 塩化メチレン（4m）中の、プラジマイシンＡ HCl
（100mg、0.11mmol）とBSA（0.56m、2.2mmol）との混
合物に、ヨード酢酸アミド（150mg、0.81mmol）を加
え、一夜還流した。追加のBSA（0.56m）とヨード酢酸
アミド（150mg）を反応混合物に加え、もう５時間還流
した。反応混合物を1N HCl（3m）とメタノール（10m
）で処理して、減圧で濃縮した。残渣をC13シリカゲ
ルカラム（20mm×200mm）で、水で次いで30％アセトニ
トリル−水で溶離して、クロマトグラフイーした。望む
生成物を含むフラクシヨンを合わせ、濃縮し、凍結乾燥
して表題の化合物（81mg、収率82％）を深紅の非晶質の
粉末で得た。融点225℃（分解）。
8、1334、1296、1257、1050. UVλmax（1/100N NaOH）nm（ε）:232（32400）、318
（15000）、497（14400）． MS（SIMS）:m/z899（Ｍ＋Ｈ）+. 1H NMR（DMSO−d6）δ:1.18（3H,d,J＝6.4Hz,5′−CH
3）、1.32（3H,d,J＝7.3Hz,アラニル−CH3）、2.28（3
H,s,3−CH3）、2.61（3H,s,N−CH3）、3.69（1H,dd,J＝
5.3 ＆ 11Hz,5″−Ｈ）、3.95（3H,s,OCH3）、4.39（1
H,qui,J＝7.3Hz,アラニル−CH）、4.43（1H,d,J＝8Hz,
1″−Ｈ）、4.43（1H,d,J＝12Hz,5−Ｈ）、4.56（1H,br
−d,J＝12Hz,6−Ｈ）、4.60（1H,d,J＝8Hz,1′−Ｈ）、
4.99（2H,br）＊、5.59（1H,br）＊、6.02（1H,b
r）＊、6.93（1H,d,J＝2Hz,10−Ｈ）、7.05（1H,s,4−
Ｈ）、7.28（1H,d,J＝2Hz,12−Ｈ）、8.04（1H,s,7−
Ｈ）、8.58（1H,d,J＝7Hz,CONH）＊、12.0（1H,b
r）＊、12.90（1H,s）＊、13.80（1H,br）＊． ＊ D2Oの添加により消失 実施例 2. Ｎ−（カルバモイルメチル）プラジマイシ
ンＡ（II,R1＝CH3、R2＝β−Ｄ−キシロシル、R3＝C
H3、R4＝−CH2CONH2）の製造 塩化メチレン（4m）中の、プラジマイシンＡ HCl
（100mg、0.11mmol）とBSA（0.56m、2.2mmol）との混
合物に、ヨード酢酸アミド（150mg、0.81mmol）を加
え、一夜還流した。追加のBSA（0.56m）とヨード酢酸
アミド（150mg）を反応混合物に加え、もう５時間還流
した。反応混合物を1N HCl（3m）とメタノール（10m
）で処理して、減圧で濃縮した。残渣をC13シリカゲ
ルカラム（20mm×200mm）で、水で次いで30％アセトニ
トリル−水で溶離して、クロマトグラフイーした。望む
生成物を含むフラクシヨンを合わせ、濃縮し、凍結乾燥
して表題の化合物（81mg、収率82％）を深紅の非晶質の
粉末で得た。融点225℃（分解）。
IRνmax（KBr）cm-1:1607、1296、1063. UVλmax（1/100N NaOH）nm（ε）:319（15200）、497
（14600）． MS（SIMS）:m/z898（Ｍ＋Ｈ）+. 1H NMR（DMSO−d6）δ:1.20（3H,d,J＝6Hz,5′−C
H3）、1.32（3H,d,J＝7.3Hz,アラニル−CH3）、2.29（3
H,s,3−CH3）、2.56（3H,s,N−CH3）、3.71（1H,dd,J＝
5 ＆ 12Hz,5″−Ｈ）、3.95（3H,s,OCH3）、4.38（1H,q
ui,J＝6Hz,アラニル−CH）、4.45（1H,d,J＝8Hz,1″−
Ｈ）、4.46（1H,d,J＝12Hz,5−Ｈ）、4.54（1H,br−d,J
＝12Hz,6−Ｈ）、4.61（1H,d,J＝8Hz,1′−Ｈ）、5.20
（2H,br）＊、5.63（1H,br）＊、6.05（1H,br）＊、6.9
3（1H,d,J＝2Hz,10−Ｈ）、7.05（1H,s,4−Ｈ）、7.20
（2H,br,CONH2）＊、7.29（1H,d,J＝2Hz,12−Ｈ）、8.0
5（1H,s,7−Ｈ）、8.58（1H,d,J＝7Hz,CONH）＊、12.55
（1H,br）＊、12.90（1H,s）＊、13.80（1H,br）＊． ＊ D2Oの添加により消失 実施例 3. Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）プラジ
マイシンＡ（II,R1＝CH3、R2＝β−Ｄ−キシロシル、R3
＝CH3、R4＝−CH2CO2C2H5）の製造 プラジマイシンＡ・HCl（50mg、0.057mmol）、BSA
（0.28m、1.1mmol）、ヨード酢酸エチル（0.20m、
1.7mmol）を用いて実施例１の手順をくりかえし、表題
の化合物（39mg、収率74％）を深紅の非晶質の粉末で得
た。融点225℃（分解）。
（14600）． MS（SIMS）:m/z898（Ｍ＋Ｈ）+. 1H NMR（DMSO−d6）δ:1.20（3H,d,J＝6Hz,5′−C
H3）、1.32（3H,d,J＝7.3Hz,アラニル−CH3）、2.29（3
H,s,3−CH3）、2.56（3H,s,N−CH3）、3.71（1H,dd,J＝
5 ＆ 12Hz,5″−Ｈ）、3.95（3H,s,OCH3）、4.38（1H,q
ui,J＝6Hz,アラニル−CH）、4.45（1H,d,J＝8Hz,1″−
Ｈ）、4.46（1H,d,J＝12Hz,5−Ｈ）、4.54（1H,br−d,J
＝12Hz,6−Ｈ）、4.61（1H,d,J＝8Hz,1′−Ｈ）、5.20
（2H,br）＊、5.63（1H,br）＊、6.05（1H,br）＊、6.9
3（1H,d,J＝2Hz,10−Ｈ）、7.05（1H,s,4−Ｈ）、7.20
（2H,br,CONH2）＊、7.29（1H,d,J＝2Hz,12−Ｈ）、8.0
5（1H,s,7−Ｈ）、8.58（1H,d,J＝7Hz,CONH）＊、12.55
（1H,br）＊、12.90（1H,s）＊、13.80（1H,br）＊． ＊ D2Oの添加により消失 実施例 3. Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）プラジ
マイシンＡ（II,R1＝CH3、R2＝β−Ｄ−キシロシル、R3
＝CH3、R4＝−CH2CO2C2H5）の製造 プラジマイシンＡ・HCl（50mg、0.057mmol）、BSA
（0.28m、1.1mmol）、ヨード酢酸エチル（0.20m、
1.7mmol）を用いて実施例１の手順をくりかえし、表題
の化合物（39mg、収率74％）を深紅の非晶質の粉末で得
た。融点225℃（分解）。
IRνmax（KBr）cm-1:1737、1607、1296、1066. UVλmax（1/100N NaOH）nm（ε）:320（15600）、498
（15100）． MS（SIMS）:m/z927（Ｍ＋Ｈ）+. 1H NMR（DMSO−d6）δ:1.17（3H,d,J＝7Hz,5′−C
H3）、1.18（3H,t,J＝7Hz,CH2CＨ ３）、1.33（3H,d,J＝
7Hz、アラニル−CH3）、2.28（3H,s,3−CH3）、2.61（3
H,s,N−CH3）、3.95（3H,s,OCH3）、4.06（2H,m,CＨ 2CH
3）、4.39（1H,qui,J＝7Hz,alanyl−CH）、4.52（1H,br
−d,J＝12Hz,6−Ｈ）、4.59（1H,d,J＝8Hz,1′−Ｈ）、
5.00（3H,br）＊、5.58（1H,br）＊、5.99（1H,b
r）＊、6.91（1H,d,J＝2Hz,10−Ｈ）、7.04（1H,s,4−
Ｈ）、7.28（1H,d,J＝2Hz,12−Ｈ）、8.03（1H,s,7−
Ｈ）、8.59（1H,d,J＝7Hz,CONH）＊、12.55（1H,b
r）＊、12.92（1H,s）＊、13.90（1H,br）＊． ＊ D2Oの添加により消失 実施例 4. Ｎ−カルボキシメチルプラジマイシンＢ
（II,R1＝CH3、R2＝Ｈ、R3＝CH3、R4＝−CH2CO2H）の製
造 水（40m）中の、プラジマイシンＢ（1.00g、1.41mm
ol）とグリオキシル酸一水和物（2.13g、23.1mmol）の
溶液に、1N NaOH（20m、20mmol）を添加して溶解し
た。この溶液をアセトニトリル（40m）で希釈し、室
温で10分間攪拌した。これにシアノ水素化ホウ素ナトリ
ウム（0.353g、5.6mmol）を加え、室温で１時間攪拌し
た。アセトニトリルを減圧除去し、水（20m）で希釈
し、1N HCl（20m）の添加によりpH3に酸性化した。生
じた沈澱を遠心分離し、水（２×20m）で洗い、少量
の水（2m）に懸濁し、凍結乾燥して粗表題化合物960m
gを赤粉末で得た。これを1N NaOH（1.8m）を含む水
（5m）に音波をかけて溶かし、カラムクロマトグラフ
イーで（逆相シリカゲル、Lichroprep RP−18、40−63
μｍ、EM Science）、水で溶離して精製した。適当なフ
ラクシヨンを合わせ、濃縮し、1N HClの添加によりpH3
に酸性化した。生じた沈澱を遠心分離で集め、表題化合
物139mgを得た。混入したフラクシヨンを、もう一度カ
ラム精製し、合計669mg（0.833mmol収率59.1％）の表題
化合物を得た。
（15100）． MS（SIMS）:m/z927（Ｍ＋Ｈ）+. 1H NMR（DMSO−d6）δ:1.17（3H,d,J＝7Hz,5′−C
H3）、1.18（3H,t,J＝7Hz,CH2CＨ ３）、1.33（3H,d,J＝
7Hz、アラニル−CH3）、2.28（3H,s,3−CH3）、2.61（3
H,s,N−CH3）、3.95（3H,s,OCH3）、4.06（2H,m,CＨ 2CH
3）、4.39（1H,qui,J＝7Hz,alanyl−CH）、4.52（1H,br
−d,J＝12Hz,6−Ｈ）、4.59（1H,d,J＝8Hz,1′−Ｈ）、
5.00（3H,br）＊、5.58（1H,br）＊、5.99（1H,b
r）＊、6.91（1H,d,J＝2Hz,10−Ｈ）、7.04（1H,s,4−
Ｈ）、7.28（1H,d,J＝2Hz,12−Ｈ）、8.03（1H,s,7−
Ｈ）、8.59（1H,d,J＝7Hz,CONH）＊、12.55（1H,b
r）＊、12.92（1H,s）＊、13.90（1H,br）＊． ＊ D2Oの添加により消失 実施例 4. Ｎ−カルボキシメチルプラジマイシンＢ
（II,R1＝CH3、R2＝Ｈ、R3＝CH3、R4＝−CH2CO2H）の製
造 水（40m）中の、プラジマイシンＢ（1.00g、1.41mm
ol）とグリオキシル酸一水和物（2.13g、23.1mmol）の
溶液に、1N NaOH（20m、20mmol）を添加して溶解し
た。この溶液をアセトニトリル（40m）で希釈し、室
温で10分間攪拌した。これにシアノ水素化ホウ素ナトリ
ウム（0.353g、5.6mmol）を加え、室温で１時間攪拌し
た。アセトニトリルを減圧除去し、水（20m）で希釈
し、1N HCl（20m）の添加によりpH3に酸性化した。生
じた沈澱を遠心分離し、水（２×20m）で洗い、少量
の水（2m）に懸濁し、凍結乾燥して粗表題化合物960m
gを赤粉末で得た。これを1N NaOH（1.8m）を含む水
（5m）に音波をかけて溶かし、カラムクロマトグラフ
イーで（逆相シリカゲル、Lichroprep RP−18、40−63
μｍ、EM Science）、水で溶離して精製した。適当なフ
ラクシヨンを合わせ、濃縮し、1N HClの添加によりpH3
に酸性化した。生じた沈澱を遠心分離で集め、表題化合
物139mgを得た。混入したフラクシヨンを、もう一度カ
ラム精製し、合計669mg（0.833mmol収率59.1％）の表題
化合物を得た。
Rt1.90分（純度93％:HPLC、カラム:Microscorb Short
Column C18、溶離剤:50％緩衝液（0.15％ KH2PO4、pH
3.5）／アセトニトリル−H2O（4:1）、流速:1.2m／
分） IR（KBr）νmax:3420、1735、1630cm-1. UV（MeOH:H2O;1:1）λmax:234（ε 27,000）、290
（ε 22,300）、466nm（ε 9,640）． MS（FAB）:m/z767（Ｍ＋Ｈ）+;HRMS:計算値 C37H39N
2O16（Ｍ＋Ｈ）+767.2300、実測値 767.2283. 1H NMR（300MHz,DMSO−d6）δ（ppm）:1.17（3H,d,J
＝6.3Hz,5′−Me）、1.31（3H,d,J＝7.3Hz,17−Me）、
2.27（3H,s,3−Me）、2.67（3H,s,N−Me）、3.2−4.0
（6H,m,4′−H,2′−Ｈ、３′−Ｈ、５′−Ｈ、CH2）、
3.93（3H,s,11−OMe）、4.3−4.6（4H,m,17−H,5−H,6
−H,1′−Ｈ）、5.54（br s,D2Oと交換）、6.14（s,D2O
と交換）、6.93（1H,s,10−Ｈ）、7.06（1H,s,4−
Ｈ）、7.27（1H,d,J＝2.3Hz,12−Ｈ）、8.05（1H,s,7−
Ｈ）、8.55（1H,d,J＝7.2Hz,CONH,D2Oと交換）、12.85
（1H,s,D2Oと交換）． 13C−NMR（300MHz,DMSO−d6/CDCl3）δ（ppm）:17.
1、17.3（５′−Me,17−Me）、19.4（３−Me）、42.6
（Ｎ−Me）、47.8（Ｃ−17）、56.5（11−OMe）、57.8
（NCH2）、65.3（Ｃ−５′）、71.4（Ｃ−２′）、71.8
（Ｃ−６）、72.7、73.6（Ｃ−４′、Ｃ−３′）、8.08
（Ｃ−５）、105.3（Ｃ−１′）、106.7（Ｃ−10）、10
7.7（Ｃ−12）、110.1（Ｃ−8a）、114.1（Ｃ−７）、1
15.8（Ｃ−４）、126.4（Ｃ−２）、127.3（Ｃ− ）、
131.5（Ｃ−14a）、134.6（Ｃ−7a）、137.3（Ｃ−4
a）、138.5（Ｃ−12a）、148.0（Ｃ−6a）、151.6（Ｃ
− ）、157.8（Ｃ−１）、164.8（Ｃ−９）、166.0
（Ｃ−11）、167.2（Ｃ− ）、173.3（Ｃ− ）、174.
2（Ｃ− ）、185.2（Ｃ−13）、186.9（Ｃ−８）． 実施例 5. Ｎ−（カルバモイルメチル）プラジマイシ
ンＢ（II,R1＝CH3、R2＝Ｈ、R3＝CH3、R4＝−CH2CON
H2）の製造 1,2−ジクロロエタン（5m）中の、プラジマイシン
Ｂ（100mg、0.14mmol、HPLCにより85％純度）の懸濁液
にBSA（0.6m、2.4mmol）を注入し、70℃で乾燥窒素ガ
ス下1.5時間攪拌した。この暗色溶液にヨード酢酸アミ
ド（189mg、0.99mmol）を加え、100℃で６時間攪拌し
た。減圧濃縮し、残渣をアセトニトリル（10m）に溶
かし、1N HCl（1.5m）で10分間処理した。生じた沈澱
を集め、カラムクロマトグラフイー（逆相シリカゲル、
Lichroprep RP−18EM Seience）で35％アセトニトリル/
H2Oで溶離して精製し、表題化合物51mg（0.067mmol、収
率48％）を暗橙色粉末で得た。Rt3.29分（純度87.5％:H
PLC、溶離液:A/B＝1/1 A＝50％アセトニトリル/0.15％
リン酸カリウム緩衝液、pH3.5、Ｂ＝80％アセトニトリ
ル/H2O、他の条件は実施例４と同じ） IR（KBr）νmax:3423、1697、1625cm-1. UV（MeOH:H2O;1:1）λmax:234（ε 29,300）、290
（ε 24,000）、470nm（ε 10,100）． MS（FAB）:m/z 766（Ｍ＋Ｈ）+. 1H NMR（300MHz,DMSO−d6）δ（ppm）:1.19（3H,d,J
＝7.2Hz,5′−Me）、1.32（3H,d,J＝6.8MHz,17−Me）、
2.28（3H,s,3−Me）、2.63（3H,brs,N−Me）、3.2−3.8
（ｍ）、3.93（3H,s,11−OMe）、4.3−4.6（4H,m）、5.
5（1H,br,D2O交換可）、6.0（1H,br,D2O交換可）、6.89
（1H,d,J＝2Hz,10−Ｈ）、7.03（1H,s,4−Ｈ）、7.25
（2H,br,12−Ｈ及びone of CONH2,一部D2O交換可）、7.
6（1H,brs,one of CONH2,D2O交換可）、8.0（1H,s,7−
Ｈ）、8.62（1H,d,J＝7Hz,CONH,D2O交換可）、12.92（1
H,s,D2O交換可）． 実施例 6. Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）プラジ
マイシンＢ（II,R1＝CH3、R2＝Ｈ、R3＝CH3、R4＝−CH2
CO2C2H5 プラジマイシンＢ（100mg、0.14mmol、HPLCにより純
度85％）、BSA（0.6m、2.4mmol）、ヨード酢酸エチル
（0.12m、1.01mmol）を用いて実施例５の手順をくり
かえし、カラムクロマトグラフイーで水、20％アセトニ
トリル/H2O、40％アセトニトリル/H2Oで溶離して、表題
の化合物（32mg、収率29％）を橙色粉末で得た。Rt5.63
分（純度＞95％;HPLC、溶離液50％アセトニトリル/0.15
％リン酸カリウム緩衝液、pH3.5、他の条件は実施例４
と同じ） IR（KBr）νmax:3426、1731、1635、1608cm-1. UV（MeOH:H2O;1:1）λmax:234（ε 32,000）、290
（ε 26,000）、468nm（ε 11,000）． MS（FAB）:m/z 795（Ｍ＋Ｈ）+; HRMS:計算値 C39H43N2O16（Ｍ＋Ｈ）+795.2613、実測
値 7.95.2594. 1H NMR（300MHz,DMSO−d6）δ（ppm）:1.22（3H,t,J
＝7Hz,CH3CH2−）、1.29（3H,d,J＝7.3Hz,5′−Me）、
1.37（3H,d,J＝6.6Hz,17−Me）、2.28（3H,s,3−Me）、
3.12（3H,s,N−Me）、3.85（1H,m）、3.92（3H,s,11−O
Me）、3.93−3.98（2H,m）、4.08−4.6（5H,m）、4.7
（1H,d,J＝6.7Hz,1′−Ｈ）、6.9（1H,d,J＝2Hz,10−
Ｈ）、7.03（1H,s,4−Ｈ）、7.26（1H,d,J＝2Hz,12−
Ｈ）、8.06（1H,s,7−Ｈ）、8.54（1H,d,J＝7Hz,CONH,D
2O交換可）、12.8（1H,s,D2O交換可）． 実施例 7. Ｎ−（ソデイオスルホメチル）プラジマイ
シンＣ（II,R1＝CH3、R2＝β−Ｄ−キシロシル、R3＝
Ｈ、R4＝−CH2SO3Na）の製造 プラジマイシンＣ（50mg、0.058mmol）の水（10m）
溶液に、炭酸水素ナトリウム（14.6mg、0.174mmol）と
ヒドロキシメタンスルホン酸ナトリウム塩（11.7mg、0.
087mmol）を加えた。全混合物を30分間室温で攪拌し、
凍結乾燥して固体80mgを得た。融点＞100℃（徐々に分
解） IRνmax（KBr）cm-1:1618、1623. UVλmax（1/100N NaOH）nm（▲Ｅ1% 1cm▼）:319（11
5）、498（112）。
Column C18、溶離剤:50％緩衝液（0.15％ KH2PO4、pH
3.5）／アセトニトリル−H2O（4:1）、流速:1.2m／
分） IR（KBr）νmax:3420、1735、1630cm-1. UV（MeOH:H2O;1:1）λmax:234（ε 27,000）、290
（ε 22,300）、466nm（ε 9,640）． MS（FAB）:m/z767（Ｍ＋Ｈ）+;HRMS:計算値 C37H39N
2O16（Ｍ＋Ｈ）+767.2300、実測値 767.2283. 1H NMR（300MHz,DMSO−d6）δ（ppm）:1.17（3H,d,J
＝6.3Hz,5′−Me）、1.31（3H,d,J＝7.3Hz,17−Me）、
2.27（3H,s,3−Me）、2.67（3H,s,N−Me）、3.2−4.0
（6H,m,4′−H,2′−Ｈ、３′−Ｈ、５′−Ｈ、CH2）、
3.93（3H,s,11−OMe）、4.3−4.6（4H,m,17−H,5−H,6
−H,1′−Ｈ）、5.54（br s,D2Oと交換）、6.14（s,D2O
と交換）、6.93（1H,s,10−Ｈ）、7.06（1H,s,4−
Ｈ）、7.27（1H,d,J＝2.3Hz,12−Ｈ）、8.05（1H,s,7−
Ｈ）、8.55（1H,d,J＝7.2Hz,CONH,D2Oと交換）、12.85
（1H,s,D2Oと交換）． 13C−NMR（300MHz,DMSO−d6/CDCl3）δ（ppm）:17.
1、17.3（５′−Me,17−Me）、19.4（３−Me）、42.6
（Ｎ−Me）、47.8（Ｃ−17）、56.5（11−OMe）、57.8
（NCH2）、65.3（Ｃ−５′）、71.4（Ｃ−２′）、71.8
（Ｃ−６）、72.7、73.6（Ｃ−４′、Ｃ−３′）、8.08
（Ｃ−５）、105.3（Ｃ−１′）、106.7（Ｃ−10）、10
7.7（Ｃ−12）、110.1（Ｃ−8a）、114.1（Ｃ−７）、1
15.8（Ｃ−４）、126.4（Ｃ−２）、127.3（Ｃ− ）、
131.5（Ｃ−14a）、134.6（Ｃ−7a）、137.3（Ｃ−4
a）、138.5（Ｃ−12a）、148.0（Ｃ−6a）、151.6（Ｃ
− ）、157.8（Ｃ−１）、164.8（Ｃ−９）、166.0
（Ｃ−11）、167.2（Ｃ− ）、173.3（Ｃ− ）、174.
2（Ｃ− ）、185.2（Ｃ−13）、186.9（Ｃ−８）． 実施例 5. Ｎ−（カルバモイルメチル）プラジマイシ
ンＢ（II,R1＝CH3、R2＝Ｈ、R3＝CH3、R4＝−CH2CON
H2）の製造 1,2−ジクロロエタン（5m）中の、プラジマイシン
Ｂ（100mg、0.14mmol、HPLCにより85％純度）の懸濁液
にBSA（0.6m、2.4mmol）を注入し、70℃で乾燥窒素ガ
ス下1.5時間攪拌した。この暗色溶液にヨード酢酸アミ
ド（189mg、0.99mmol）を加え、100℃で６時間攪拌し
た。減圧濃縮し、残渣をアセトニトリル（10m）に溶
かし、1N HCl（1.5m）で10分間処理した。生じた沈澱
を集め、カラムクロマトグラフイー（逆相シリカゲル、
Lichroprep RP−18EM Seience）で35％アセトニトリル/
H2Oで溶離して精製し、表題化合物51mg（0.067mmol、収
率48％）を暗橙色粉末で得た。Rt3.29分（純度87.5％:H
PLC、溶離液:A/B＝1/1 A＝50％アセトニトリル/0.15％
リン酸カリウム緩衝液、pH3.5、Ｂ＝80％アセトニトリ
ル/H2O、他の条件は実施例４と同じ） IR（KBr）νmax:3423、1697、1625cm-1. UV（MeOH:H2O;1:1）λmax:234（ε 29,300）、290
（ε 24,000）、470nm（ε 10,100）． MS（FAB）:m/z 766（Ｍ＋Ｈ）+. 1H NMR（300MHz,DMSO−d6）δ（ppm）:1.19（3H,d,J
＝7.2Hz,5′−Me）、1.32（3H,d,J＝6.8MHz,17−Me）、
2.28（3H,s,3−Me）、2.63（3H,brs,N−Me）、3.2−3.8
（ｍ）、3.93（3H,s,11−OMe）、4.3−4.6（4H,m）、5.
5（1H,br,D2O交換可）、6.0（1H,br,D2O交換可）、6.89
（1H,d,J＝2Hz,10−Ｈ）、7.03（1H,s,4−Ｈ）、7.25
（2H,br,12−Ｈ及びone of CONH2,一部D2O交換可）、7.
6（1H,brs,one of CONH2,D2O交換可）、8.0（1H,s,7−
Ｈ）、8.62（1H,d,J＝7Hz,CONH,D2O交換可）、12.92（1
H,s,D2O交換可）． 実施例 6. Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）プラジ
マイシンＢ（II,R1＝CH3、R2＝Ｈ、R3＝CH3、R4＝−CH2
CO2C2H5 プラジマイシンＢ（100mg、0.14mmol、HPLCにより純
度85％）、BSA（0.6m、2.4mmol）、ヨード酢酸エチル
（0.12m、1.01mmol）を用いて実施例５の手順をくり
かえし、カラムクロマトグラフイーで水、20％アセトニ
トリル/H2O、40％アセトニトリル/H2Oで溶離して、表題
の化合物（32mg、収率29％）を橙色粉末で得た。Rt5.63
分（純度＞95％;HPLC、溶離液50％アセトニトリル/0.15
％リン酸カリウム緩衝液、pH3.5、他の条件は実施例４
と同じ） IR（KBr）νmax:3426、1731、1635、1608cm-1. UV（MeOH:H2O;1:1）λmax:234（ε 32,000）、290
（ε 26,000）、468nm（ε 11,000）． MS（FAB）:m/z 795（Ｍ＋Ｈ）+; HRMS:計算値 C39H43N2O16（Ｍ＋Ｈ）+795.2613、実測
値 7.95.2594. 1H NMR（300MHz,DMSO−d6）δ（ppm）:1.22（3H,t,J
＝7Hz,CH3CH2−）、1.29（3H,d,J＝7.3Hz,5′−Me）、
1.37（3H,d,J＝6.6Hz,17−Me）、2.28（3H,s,3−Me）、
3.12（3H,s,N−Me）、3.85（1H,m）、3.92（3H,s,11−O
Me）、3.93−3.98（2H,m）、4.08−4.6（5H,m）、4.7
（1H,d,J＝6.7Hz,1′−Ｈ）、6.9（1H,d,J＝2Hz,10−
Ｈ）、7.03（1H,s,4−Ｈ）、7.26（1H,d,J＝2Hz,12−
Ｈ）、8.06（1H,s,7−Ｈ）、8.54（1H,d,J＝7Hz,CONH,D
2O交換可）、12.8（1H,s,D2O交換可）． 実施例 7. Ｎ−（ソデイオスルホメチル）プラジマイ
シンＣ（II,R1＝CH3、R2＝β−Ｄ−キシロシル、R3＝
Ｈ、R4＝−CH2SO3Na）の製造 プラジマイシンＣ（50mg、0.058mmol）の水（10m）
溶液に、炭酸水素ナトリウム（14.6mg、0.174mmol）と
ヒドロキシメタンスルホン酸ナトリウム塩（11.7mg、0.
087mmol）を加えた。全混合物を30分間室温で攪拌し、
凍結乾燥して固体80mgを得た。融点＞100℃（徐々に分
解） IRνmax（KBr）cm-1:1618、1623. UVλmax（1/100N NaOH）nm（▲Ｅ1% 1cm▼）:319（11
5）、498（112）。
1H NMR（400MHz,DMSO−d6）δ:1.20（3H,d,J＝6.5Hz,
5′−CH3）、1.30（3H,d,J＝6.9Hz,CH−ＣＨ ３）、2.23
（3H,s,3−CH3）、3.90（3H,s,11−OCH3）、4.59（1H,
d,J＝7.7Hz,1′−Ｈ）、6.71（1H,d,J＝2.0Hz,10−
Ｈ）、6.93（1H,s,4−Ｈ）、7.13（1H,d,J＝2.0Hz,12−
Ｈ）、7.71（1H,s,7−Ｈ）． 実施例 8. Ｎ−（ソデイオスルホメチル）プラジマイ
シンＡ（II,R1＝CH3、R2＝β−Ｄ−キシロシル、R3＝CH
3、R4＝−CH2SO3Na）の製造 プラジマイシンA HCl（50mg、0.057mmol）の水（5m
）懸濁液に、炭酸水素ナトリウム（9.6mg、0.114mmo
l）とヒドロキシメタンスルホン酸ナトリウム塩一水和
物（8.7mg、0.057mmol）を加え、室温で２時間攪拌し、
凍結乾燥して試料（63mg、理論量＝59mg）を得、その試
料は、プロトンNMRによつて、表題の化合物とプラジマ
イシンＡが約1:3の比の混合物であることがわかつた。
二成分を完全に分離できなかつた。融点＞220℃ IRνmax（KBr）cm-1:3413、1618、1603、1442、138
4、1355、1290、1256. UVλmax（H2O）nm（▲Ｅ1% 1cm▼）:222（241）、276
（197）． 1H NMR（DMSO−d6＋D2O）δ:1.14及び1.23〔全部3H
（ca.3:1）、各d,J５′,Me＝6.4Hz,5′−Me〕、1.31（3
H,d,J17,Me＝6.8Hz,17−Me）、2.22 and 2.24〔全部3H
（ca,1:3）、各s,4′−NMe〕、2.40（3H,s,3−Me）、c
a.3.0−3.2（3H,m,2″−H,5″−Hax,及び３″−Ｈ）、
約3.6（2H,m,2′−H,及び３′−Ｈ）、3.70（1H,dd,J
５″ax,5″eq＝11.2Hz,J４″,5″eq＝5.4Hz,5″−He
q）、3.90（3H,s,11−OMe）、4.10（1H,q,17−Ｈ）、4.
36（1H,d,J１″,2″＝7.3Hz,1″−Ｈ）、4.39（1H,d,J
5,6＝10.8Hz,5−Ｈ）、4.44（1H,d,J10,12＝2.4Hz,10−
Ｈ）、6.93（1H,s,4−Ｈ）、7.14（1H,d,12−Ｈ）、7.6
9（1H,s,7−Ｈ）． 実施例 9. Ｎ−ホルミルプラジマイシンＡ（II,R1＝C
H3、R2＝β−Ｄ−キシロシル、R3＝CH3、R4＝−COH）の
製造 塩化メチレン（2m）中の、プラジマイシンA HCl（1
00mg、0.11mmol）とBSA（0.50m、2mmol）の混合物
に、アセトギ酸無水物（0.1m）を加え、一夜室温で攪
拌した。これに1N HCl（1m）とMeOH（3m）を加え、
減圧濃縮した。残渣を少量のNaHCO3水溶液に溶かし、C
18−シリカゲルのカラム（20mm×150mm）で、溶離液と
して水次いで10％アセトニトリル−水を用いてクロマト
グラフイーとした。アセトニトリルフラクシヨンをHPLC
でチエツクして、望むフラクシヨンを合わせ、濃縮し、
凍結乾燥して表題の化合物（78mg、収率82％）を深紅の
非晶質粉末で得た。融点250℃（分解） IRνmax（KBr）cm-1:1653−1607、1445、1162. UVλmax（1/100N NaOH）nm（ε）:319（14300）、497
（13900）． MS（SIMS）:m/z 891（Ｍ＋Na）+. 1H NMR（DMSO−d6）δ:1.04（3H,d,J＝6.4Hz,6′−
Ｈ）＊＊、1.33（3H,d,J＝7.2Hz,アラニル−CH3）、2.2
6（3H,s,3−CH3）、2.97（3H,s,N−CH3）、3.68（1H,d
d,J＝5 ＆ 12Hz,5″−Ｈ）、3.90（3H,s,OCH3）、4.34
（1H,qui,J＝7.2Hz,アラニル−CH）、4.40（1H,d,J＝8H
z,1″−Ｈ）、4.44（2H,m,5,6−Ｈ）、4.74（1H,d,J＝8
Hz,1′−Ｈ）、6.71（1H,d,J＝2.1Hz,10−Ｈ）、6.85
（1H,s,4−Ｈ）、7.11（1H,d,J＝2.1Hz,12−Ｈ）、7.75
（1H,s,7−Ｈ）、7.92（s,CHO）＊＊,8.65（1H,br,CON
H）＊、13.20（1H,br）＊、15.15（1H,br）＊． ＊ D2O添加により消失 ＊＊ 微量回転異性体によるシグナルを伴う。
5′−CH3）、1.30（3H,d,J＝6.9Hz,CH−ＣＨ ３）、2.23
（3H,s,3−CH3）、3.90（3H,s,11−OCH3）、4.59（1H,
d,J＝7.7Hz,1′−Ｈ）、6.71（1H,d,J＝2.0Hz,10−
Ｈ）、6.93（1H,s,4−Ｈ）、7.13（1H,d,J＝2.0Hz,12−
Ｈ）、7.71（1H,s,7−Ｈ）． 実施例 8. Ｎ−（ソデイオスルホメチル）プラジマイ
シンＡ（II,R1＝CH3、R2＝β−Ｄ−キシロシル、R3＝CH
3、R4＝−CH2SO3Na）の製造 プラジマイシンA HCl（50mg、0.057mmol）の水（5m
）懸濁液に、炭酸水素ナトリウム（9.6mg、0.114mmo
l）とヒドロキシメタンスルホン酸ナトリウム塩一水和
物（8.7mg、0.057mmol）を加え、室温で２時間攪拌し、
凍結乾燥して試料（63mg、理論量＝59mg）を得、その試
料は、プロトンNMRによつて、表題の化合物とプラジマ
イシンＡが約1:3の比の混合物であることがわかつた。
二成分を完全に分離できなかつた。融点＞220℃ IRνmax（KBr）cm-1:3413、1618、1603、1442、138
4、1355、1290、1256. UVλmax（H2O）nm（▲Ｅ1% 1cm▼）:222（241）、276
（197）． 1H NMR（DMSO−d6＋D2O）δ:1.14及び1.23〔全部3H
（ca.3:1）、各d,J５′,Me＝6.4Hz,5′−Me〕、1.31（3
H,d,J17,Me＝6.8Hz,17−Me）、2.22 and 2.24〔全部3H
（ca,1:3）、各s,4′−NMe〕、2.40（3H,s,3−Me）、c
a.3.0−3.2（3H,m,2″−H,5″−Hax,及び３″−Ｈ）、
約3.6（2H,m,2′−H,及び３′−Ｈ）、3.70（1H,dd,J
５″ax,5″eq＝11.2Hz,J４″,5″eq＝5.4Hz,5″−He
q）、3.90（3H,s,11−OMe）、4.10（1H,q,17−Ｈ）、4.
36（1H,d,J１″,2″＝7.3Hz,1″−Ｈ）、4.39（1H,d,J
5,6＝10.8Hz,5−Ｈ）、4.44（1H,d,J10,12＝2.4Hz,10−
Ｈ）、6.93（1H,s,4−Ｈ）、7.14（1H,d,12−Ｈ）、7.6
9（1H,s,7−Ｈ）． 実施例 9. Ｎ−ホルミルプラジマイシンＡ（II,R1＝C
H3、R2＝β−Ｄ−キシロシル、R3＝CH3、R4＝−COH）の
製造 塩化メチレン（2m）中の、プラジマイシンA HCl（1
00mg、0.11mmol）とBSA（0.50m、2mmol）の混合物
に、アセトギ酸無水物（0.1m）を加え、一夜室温で攪
拌した。これに1N HCl（1m）とMeOH（3m）を加え、
減圧濃縮した。残渣を少量のNaHCO3水溶液に溶かし、C
18−シリカゲルのカラム（20mm×150mm）で、溶離液と
して水次いで10％アセトニトリル−水を用いてクロマト
グラフイーとした。アセトニトリルフラクシヨンをHPLC
でチエツクして、望むフラクシヨンを合わせ、濃縮し、
凍結乾燥して表題の化合物（78mg、収率82％）を深紅の
非晶質粉末で得た。融点250℃（分解） IRνmax（KBr）cm-1:1653−1607、1445、1162. UVλmax（1/100N NaOH）nm（ε）:319（14300）、497
（13900）． MS（SIMS）:m/z 891（Ｍ＋Na）+. 1H NMR（DMSO−d6）δ:1.04（3H,d,J＝6.4Hz,6′−
Ｈ）＊＊、1.33（3H,d,J＝7.2Hz,アラニル−CH3）、2.2
6（3H,s,3−CH3）、2.97（3H,s,N−CH3）、3.68（1H,d
d,J＝5 ＆ 12Hz,5″−Ｈ）、3.90（3H,s,OCH3）、4.34
（1H,qui,J＝7.2Hz,アラニル−CH）、4.40（1H,d,J＝8H
z,1″−Ｈ）、4.44（2H,m,5,6−Ｈ）、4.74（1H,d,J＝8
Hz,1′−Ｈ）、6.71（1H,d,J＝2.1Hz,10−Ｈ）、6.85
（1H,s,4−Ｈ）、7.11（1H,d,J＝2.1Hz,12−Ｈ）、7.75
（1H,s,7−Ｈ）、7.92（s,CHO）＊＊,8.65（1H,br,CON
H）＊、13.20（1H,br）＊、15.15（1H,br）＊． ＊ D2O添加により消失 ＊＊ 微量回転異性体によるシグナルを伴う。
実施例 10. Ｎ−グリシルプラジマイシンＡ（II,R1＝
CH3,R2＝β−Ｄ−キシロシル、R3＝CH3、R4＝−COCH2NH
2）の製造 乾燥塩化メチレン（3m）中の、プラジマイシンA HC
l（105mg、0.12mmol）とBSA（0.6m、2.4mmol）の溶液
へＮ−ｔ−Boc−グリシンの１−ベンゾトリアゾールエ
ステル（350mg、1.2mmol）を加えた。一夜還流加熱し、
室温に冷ました。1Mテトラブチルアンモニウムフルオリ
ドのテトラヒドロフラン溶液（2.5m）を加え、30分間
室温で攪拌し、減圧濃縮した。残渣をH2Oで希釈し、1N
HClでpH5に酸性化し、生じた固体を過して集めた。
液を酢酸エチルで抽出し、溶媒を蒸発させ、残渣を先に
得た固体と合わせた。混合物をC18カラムで40％アセト
ニトリル−pH3.5緩衝液を用いてクロマトグラフイーを
した。望む生成物を含むフラクシヨンを合わせ、減圧で
蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶かし、水で洗つた。
有機層をNa2SO4で乾かし、蒸発させて、プラジマイシン
ＡのＮ−ｔ−Boc−グリシル誘導体52mg（46％）を得
た。
CH3,R2＝β−Ｄ−キシロシル、R3＝CH3、R4＝−COCH2NH
2）の製造 乾燥塩化メチレン（3m）中の、プラジマイシンA HC
l（105mg、0.12mmol）とBSA（0.6m、2.4mmol）の溶液
へＮ−ｔ−Boc−グリシンの１−ベンゾトリアゾールエ
ステル（350mg、1.2mmol）を加えた。一夜還流加熱し、
室温に冷ました。1Mテトラブチルアンモニウムフルオリ
ドのテトラヒドロフラン溶液（2.5m）を加え、30分間
室温で攪拌し、減圧濃縮した。残渣をH2Oで希釈し、1N
HClでpH5に酸性化し、生じた固体を過して集めた。
液を酢酸エチルで抽出し、溶媒を蒸発させ、残渣を先に
得た固体と合わせた。混合物をC18カラムで40％アセト
ニトリル−pH3.5緩衝液を用いてクロマトグラフイーを
した。望む生成物を含むフラクシヨンを合わせ、減圧で
蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶かし、水で洗つた。
有機層をNa2SO4で乾かし、蒸発させて、プラジマイシン
ＡのＮ−ｔ−Boc−グリシル誘導体52mg（46％）を得
た。
1H NMR（400Hz,DMSO−d6）δ:1.03（3H,d,J＝6.0Hz,
6′−Ｈ）＊＊、1.33（3H,d,J＝7.3Hz,17−CH3）、1.37
及び1.38（9H,s,t−ブチル）、2.29（3H,s,3−CH3）、
3.0−3.2（5H,m,4′−H,2″−５″−Ｈ）、3.71（1H,d
d,J＝5.4及び11Hz,5″−Ｈ）、3.95（3H,s,11−OC
H3）、4.39（1H,qui,J＝7.3Hz,17−Ｈ）、4.4−4.6（3
H,m,5−H,6−H,1″−Ｈ）、4.71（1H,d,J＝6.8Hz,1′−
Ｈ）4.9−5.1（3H,br−s,OH）＊、5.6−5.8（1H,br−s,
OH）＊、5.99（1H,br−s,OH）＊、6.91（1H,s,10−
Ｈ）、7.02（1H,s,4−Ｈ）、7.27（1H,s,12−Ｈ）、8.0
0（1H,s,7−Ｈ）、8.62（1H,s,16−NH）＊、12.57（1H,
br−s,OH）＊、12.94（1H,s,OH）＊． ＊ D2O添加により消失 ＊ 微量回転異性体によるシグナルを伴う。
6′−Ｈ）＊＊、1.33（3H,d,J＝7.3Hz,17−CH3）、1.37
及び1.38（9H,s,t−ブチル）、2.29（3H,s,3−CH3）、
3.0−3.2（5H,m,4′−H,2″−５″−Ｈ）、3.71（1H,d
d,J＝5.4及び11Hz,5″−Ｈ）、3.95（3H,s,11−OC
H3）、4.39（1H,qui,J＝7.3Hz,17−Ｈ）、4.4−4.6（3
H,m,5−H,6−H,1″−Ｈ）、4.71（1H,d,J＝6.8Hz,1′−
Ｈ）4.9−5.1（3H,br−s,OH）＊、5.6−5.8（1H,br−s,
OH）＊、5.99（1H,br−s,OH）＊、6.91（1H,s,10−
Ｈ）、7.02（1H,s,4−Ｈ）、7.27（1H,s,12−Ｈ）、8.0
0（1H,s,7−Ｈ）、8.62（1H,s,16−NH）＊、12.57（1H,
br−s,OH）＊、12.94（1H,s,OH）＊． ＊ D2O添加により消失 ＊ 微量回転異性体によるシグナルを伴う。
Ｎ−（Ｎ−ｔ−Boc−グリシル）−プラジマイシンＡ
（52mg、0.055mmol）のトリフルオロ酢酸（TFA）（1m
）溶液を30分間室温で攪拌した。TFAを蒸発させた
後、イソプロピルエーテルを加え、生じた沈澱を過し
て集めた。混合物を分離用HPLC（Nihon seimitsu,カラ
ムNS−20250、溶媒30％ MeCN−pH3.5緩衝液）で精製
し、続いてC18シリカゲルカラムで溶離剤として25−30
％アセトニトリル−H2Oを用いてクロマトグラフイー
し、溶離剤を凍結乾燥して、表題の化合物（23.0g、収
率46％）を得た。融点＞220℃（分解）。
（52mg、0.055mmol）のトリフルオロ酢酸（TFA）（1m
）溶液を30分間室温で攪拌した。TFAを蒸発させた
後、イソプロピルエーテルを加え、生じた沈澱を過し
て集めた。混合物を分離用HPLC（Nihon seimitsu,カラ
ムNS−20250、溶媒30％ MeCN−pH3.5緩衝液）で精製
し、続いてC18シリカゲルカラムで溶離剤として25−30
％アセトニトリル−H2Oを用いてクロマトグラフイー
し、溶離剤を凍結乾燥して、表題の化合物（23.0g、収
率46％）を得た。融点＞220℃（分解）。
IRνmax（KBr）cm-1:3413−2390、1620、1380、133
2、1054. UVλmax（0.01N NaOH）nm（ε）:320（12,300）、497
（12,000）． MS（FAB）:m/z900（Ｍ＋3H）+, 1H NMR（400MHz,DMSO−d6）δ:1.08（3H,d,J＝6.4Hz,
6′−Ｈ）＊＊、1.33（3H,d,J＝7.3Hz,17−CH3）、2.26
（3H,s）、3.69（1H,dd,J＝5.6 ＆ 11.1Hz,5″−Ｈ）
＊＊、3.91（3H,s,11−OCH3）、4.25（1H,br−m,17−
Ｈ）、4.4−4.5（2H,5−H,6−Ｈ）、4.48（1H,d,J＝7.7
Hz,1″−Ｈ）、4.73（1H,d,J＝7.3Hz,1′−Ｈ）＊＊、
5.0−5.15（3H,brs,OH）＊、5.72（1H,br−s,OH）＊、
5.80（1H,br−s,OH）＊、6.71（1H,d,J＝2.6Hz,10−
Ｈ）、6.83（1H,s,4−Ｈ）、7.13（1H,d,J＝2.6Hz,12−
Ｈ）、7.74（1H,s,7−Ｈ）、8.6（1H,br,16−NH）＊． ＊ D2O添加により消失 ＊＊ 微量回転異性体によるシグナルを伴う 実施例 11. Ｎ−（β−アラニル）プラジマイシンＡ
（II,R1＝CH3、R2＝β−Ｄ−キシロシル、R3＝CH3、R4
＝−CO（CH2）2NH2）の製造 プラジマイシンA HCl（100mg、0.11mmol）とBSA（0.6
m、2.4mmol）との乾燥塩化メチレン（5m）溶液に、
Ｎ−ｔ−Boc−β−アラニンの１−ベンゾトリアゾール
エステル（349mg、1.1mmol）を加えた。２日間還元し、
室温に冷ました。1Mテトラブチルアンモニウムフルオリ
ドのテトラヒドロフラン溶液（3m）を加え、紫色の混
合物を30分間室温で攪拌した。溶媒を減圧で蒸発させた
後、酢酸エチルと10％クエン酸を加えた。振つて過し
て不溶性の固体を集め、有機層を分離して水とブライン
で洗つた。不溶性の固体を有機層に加え、遠心分離し
た。残渣をC18シリカゲルカラムで35−40％アセトニト
リル−水で溶離してクロマトグラフイーをした。望む化
合物を含むフラクシヨンを合わせ、蒸発させ、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出物を遠心分離し、1,4−ジオキサン
から凍結乾燥してＮ−ｔ−Boc−β−アラニル誘導体100
mg（87％）を得た。
2、1054. UVλmax（0.01N NaOH）nm（ε）:320（12,300）、497
（12,000）． MS（FAB）:m/z900（Ｍ＋3H）+, 1H NMR（400MHz,DMSO−d6）δ:1.08（3H,d,J＝6.4Hz,
6′−Ｈ）＊＊、1.33（3H,d,J＝7.3Hz,17−CH3）、2.26
（3H,s）、3.69（1H,dd,J＝5.6 ＆ 11.1Hz,5″−Ｈ）
＊＊、3.91（3H,s,11−OCH3）、4.25（1H,br−m,17−
Ｈ）、4.4−4.5（2H,5−H,6−Ｈ）、4.48（1H,d,J＝7.7
Hz,1″−Ｈ）、4.73（1H,d,J＝7.3Hz,1′−Ｈ）＊＊、
5.0−5.15（3H,brs,OH）＊、5.72（1H,br−s,OH）＊、
5.80（1H,br−s,OH）＊、6.71（1H,d,J＝2.6Hz,10−
Ｈ）、6.83（1H,s,4−Ｈ）、7.13（1H,d,J＝2.6Hz,12−
Ｈ）、7.74（1H,s,7−Ｈ）、8.6（1H,br,16−NH）＊． ＊ D2O添加により消失 ＊＊ 微量回転異性体によるシグナルを伴う 実施例 11. Ｎ−（β−アラニル）プラジマイシンＡ
（II,R1＝CH3、R2＝β−Ｄ−キシロシル、R3＝CH3、R4
＝−CO（CH2）2NH2）の製造 プラジマイシンA HCl（100mg、0.11mmol）とBSA（0.6
m、2.4mmol）との乾燥塩化メチレン（5m）溶液に、
Ｎ−ｔ−Boc−β−アラニンの１−ベンゾトリアゾール
エステル（349mg、1.1mmol）を加えた。２日間還元し、
室温に冷ました。1Mテトラブチルアンモニウムフルオリ
ドのテトラヒドロフラン溶液（3m）を加え、紫色の混
合物を30分間室温で攪拌した。溶媒を減圧で蒸発させた
後、酢酸エチルと10％クエン酸を加えた。振つて過し
て不溶性の固体を集め、有機層を分離して水とブライン
で洗つた。不溶性の固体を有機層に加え、遠心分離し
た。残渣をC18シリカゲルカラムで35−40％アセトニト
リル−水で溶離してクロマトグラフイーをした。望む化
合物を含むフラクシヨンを合わせ、蒸発させ、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出物を遠心分離し、1,4−ジオキサン
から凍結乾燥してＮ−ｔ−Boc−β−アラニル誘導体100
mg（87％）を得た。
1H NMR（400MHz,DMSO−d6）δ:1.3−1.4（ｔ−Bu、2.
28（3H,s,3−CH3）、3.71（1H,dd,J＝5.4及び11Hz,5″
−Ｈ）＊＊、3.93（3H,s,11−OMe）、4.38（1H,qui,J＝
7.3Hz,17−Ｈ）、4.4−4.7（3H,m−５−H,6−H,1″−
Ｈ）、4.70（1H,d,J＝7.3Hz,1′−Ｈ）＊＊、4.9−5.1
（3H,OH）＊、5.7−5.9（2H,OH）＊、6.83（1H,d,J＝2.
2Hz,10−Ｈ）、6.95（1H,s,4−Ｈ）、7.20（1H,d,J＝2.
2Hz,12−Ｈ）、7.90（1H,s,7−Ｈ）、8.69（1H,br,16−
NH）＊、13.03（1H,s,OH）＊． ＊ D2O添加により消失 ＊＊ 微量回転異性体によるシグナルを伴う Ｎ−（Ｎ−ｔ−Boc−β−アラニル）プラジマイシン
Ａ（90mg、0.089mmol）のTFA溶液を15分間室温で攪拌し
た。TFAを蒸発させた後、C18シリカゲルカラムで20−40
％アセトニトリル−H2Oで溶離してクロマトグラフイー
をした。望む化合物を含むフラクシヨンを合わせ、遠心
分離した。残渣を少量の水に溶かし、凍結乾燥してＮ−
（β−アラニル）プラジマイシンA20mg（25％）を非晶
質粉末で得た。融点＞230℃（分解）。
28（3H,s,3−CH3）、3.71（1H,dd,J＝5.4及び11Hz,5″
−Ｈ）＊＊、3.93（3H,s,11−OMe）、4.38（1H,qui,J＝
7.3Hz,17−Ｈ）、4.4−4.7（3H,m−５−H,6−H,1″−
Ｈ）、4.70（1H,d,J＝7.3Hz,1′−Ｈ）＊＊、4.9−5.1
（3H,OH）＊、5.7−5.9（2H,OH）＊、6.83（1H,d,J＝2.
2Hz,10−Ｈ）、6.95（1H,s,4−Ｈ）、7.20（1H,d,J＝2.
2Hz,12−Ｈ）、7.90（1H,s,7−Ｈ）、8.69（1H,br,16−
NH）＊、13.03（1H,s,OH）＊． ＊ D2O添加により消失 ＊＊ 微量回転異性体によるシグナルを伴う Ｎ−（Ｎ−ｔ−Boc−β−アラニル）プラジマイシン
Ａ（90mg、0.089mmol）のTFA溶液を15分間室温で攪拌し
た。TFAを蒸発させた後、C18シリカゲルカラムで20−40
％アセトニトリル−H2Oで溶離してクロマトグラフイー
をした。望む化合物を含むフラクシヨンを合わせ、遠心
分離した。残渣を少量の水に溶かし、凍結乾燥してＮ−
（β−アラニル）プラジマイシンA20mg（25％）を非晶
質粉末で得た。融点＞230℃（分解）。
IRνmax（KBr）cm-1:3390、1620、1445、1386、1260. UVλmax（0.01N NaOH）nm（ε）:318（13,000）、498
（12,700）， MS（FAB）:m/z912（Ｍ＋Ｈ）+. 1H NMR（400MHz,DMSO−d6）δ:0.95（3H,br,5′−C
H3）、1.33（3H,d,J＝7.3Hz,17−CH3）、2.23（3H,s,3
−CH3）＊＊、3.74（1H,dd,J＝4.7及び11.Hz,5″−Ｈ）
＊＊、3.91（3H,s,11−OMe）、4.2（1H,br,17−CH）、
4.3−4.5（3H,m,5−H,6−H,1″−Ｈ）、4.61（1H,d,J＝
7.8Hz,1′−Ｈ）＊＊、4.9−5.2（２−3H,OH）＊、5.6
−5.9（2H,OH）＊、6.71（1H,d,J＝2.1Hz,10−Ｈ）、6.
82（1H,s,4−Ｈ）＊＊、7.13（1H,br,12−Ｈ）、7.73
（1H,s,7−Ｈ）、8.22（1H,br,16−NH）＊、8.30（1H,
s,OH）＊． ＊ D2O添加により消失 ＊＊ 微量回転異性体によるシグナルを伴う 実施例 12. Ｎ−（トランス−３−メトキシカルボニ
ル−２−プロペニル）プラジマイシンＡ（II,R1＝CH3、
R2＝β−Ｄ−キシロシル、R3＝CH3、R4＝−CH2CH＝CHCO
2CH3）の製造 プラジマイシンA HCl（78mg、0.089mmol）とBSA（0.4
4m、1.8mmol）との乾燥ジクロロメタン（3m）溶液
に４−ブロモクロトン酸メチル（80mg、0.445mmol）を
加え、４日間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノ
ール（3m）と1N HCl（3m）の混合液に溶かした。メ
タノールを蒸発させ、水性濃縮物をC18シリカゲルカラ
ムでクロマトグラフイーした。カラムを水で洗い、次に
70％アセトニトリル水溶液で溶離した。HPLCでモニター
した、望むフラクシヨンを合わせ、濃縮し、凍結乾燥し
て表題化合物55mg（収率66％）を得た。融点＞180℃。
（12,700）， MS（FAB）:m/z912（Ｍ＋Ｈ）+. 1H NMR（400MHz,DMSO−d6）δ:0.95（3H,br,5′−C
H3）、1.33（3H,d,J＝7.3Hz,17−CH3）、2.23（3H,s,3
−CH3）＊＊、3.74（1H,dd,J＝4.7及び11.Hz,5″−Ｈ）
＊＊、3.91（3H,s,11−OMe）、4.2（1H,br,17−CH）、
4.3−4.5（3H,m,5−H,6−H,1″−Ｈ）、4.61（1H,d,J＝
7.8Hz,1′−Ｈ）＊＊、4.9−5.2（２−3H,OH）＊、5.6
−5.9（2H,OH）＊、6.71（1H,d,J＝2.1Hz,10−Ｈ）、6.
82（1H,s,4−Ｈ）＊＊、7.13（1H,br,12−Ｈ）、7.73
（1H,s,7−Ｈ）、8.22（1H,br,16−NH）＊、8.30（1H,
s,OH）＊． ＊ D2O添加により消失 ＊＊ 微量回転異性体によるシグナルを伴う 実施例 12. Ｎ−（トランス−３−メトキシカルボニ
ル−２−プロペニル）プラジマイシンＡ（II,R1＝CH3、
R2＝β−Ｄ−キシロシル、R3＝CH3、R4＝−CH2CH＝CHCO
2CH3）の製造 プラジマイシンA HCl（78mg、0.089mmol）とBSA（0.4
4m、1.8mmol）との乾燥ジクロロメタン（3m）溶液
に４−ブロモクロトン酸メチル（80mg、0.445mmol）を
加え、４日間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノ
ール（3m）と1N HCl（3m）の混合液に溶かした。メ
タノールを蒸発させ、水性濃縮物をC18シリカゲルカラ
ムでクロマトグラフイーした。カラムを水で洗い、次に
70％アセトニトリル水溶液で溶離した。HPLCでモニター
した、望むフラクシヨンを合わせ、濃縮し、凍結乾燥し
て表題化合物55mg（収率66％）を得た。融点＞180℃。
IRνmax（KBr）cm-1:1720、1610、1440. UVλmax（1/100N NaOH）nm（▲Ｅ1% 1cm▼）:300（22
0）、500（223）． MS（FAB）:m/z939（Ｍ＋Ｈ）+. 1H NMR（400MHz,DMSO−d6）δ（ppm）:1.13（3H,d,J
＝6Hz,5′−Me）、1.32（3H,d,J＝7.3Hz,17−Me）、2.2
7（3H,s,3−Me）、3.95（3H,s,OCH3）、4.39（1H,qui,J
＝7.3Hz,アラニル−CH）、6.00（1H,d,J＝15.8Hz,＝Ｃ
Ｈ−COOMe）、6.83（1H,dt,J＝15.8及び5.5Hz,CH2−Ｃ
Ｈ＝CH−COOMe）、6.90（1H,br−s,10−Ｈ）、7.02（1
H,s,4−Ｈ）、7.27（1H,d,J＝2.2Hz,12−Ｈ）、8.00（1
H,s,7−Ｈ）． 実施例 13. Ｎ−（トランス−３−カルボキシ−２−
プロペニル）プラジマイシンＡ（II,R1＝CH3、R2＝β−
Ｄ−キシロシル、R3＝CH3、R4＝−CH2CH＝CHCO2H）の製
造 メタノールと1N NaOHの混合液中の、Ｎ−（トランス
−３−メトキシカルボニル−２−プロペニル）プラジマ
イシンＡの溶液を室温で一夜攪拌した。メタノールを蒸
発させ、水性の残渣を1N HClで酸性化し、C18シリカゲ
ルカラムでクロマトグラフイーした。カラムを水で洗
い、40％アセトニトリル水溶液で溶離した。HPLCでモニ
ターした、望むフラクシヨンを合わせ、濃縮し、凍結乾
燥して表題化合物34mg（収率85％）を得た。融点＞180
℃。
0）、500（223）． MS（FAB）:m/z939（Ｍ＋Ｈ）+. 1H NMR（400MHz,DMSO−d6）δ（ppm）:1.13（3H,d,J
＝6Hz,5′−Me）、1.32（3H,d,J＝7.3Hz,17−Me）、2.2
7（3H,s,3−Me）、3.95（3H,s,OCH3）、4.39（1H,qui,J
＝7.3Hz,アラニル−CH）、6.00（1H,d,J＝15.8Hz,＝Ｃ
Ｈ−COOMe）、6.83（1H,dt,J＝15.8及び5.5Hz,CH2−Ｃ
Ｈ＝CH−COOMe）、6.90（1H,br−s,10−Ｈ）、7.02（1
H,s,4−Ｈ）、7.27（1H,d,J＝2.2Hz,12−Ｈ）、8.00（1
H,s,7−Ｈ）． 実施例 13. Ｎ−（トランス−３−カルボキシ−２−
プロペニル）プラジマイシンＡ（II,R1＝CH3、R2＝β−
Ｄ−キシロシル、R3＝CH3、R4＝−CH2CH＝CHCO2H）の製
造 メタノールと1N NaOHの混合液中の、Ｎ−（トランス
−３−メトキシカルボニル−２−プロペニル）プラジマ
イシンＡの溶液を室温で一夜攪拌した。メタノールを蒸
発させ、水性の残渣を1N HClで酸性化し、C18シリカゲ
ルカラムでクロマトグラフイーした。カラムを水で洗
い、40％アセトニトリル水溶液で溶離した。HPLCでモニ
ターした、望むフラクシヨンを合わせ、濃縮し、凍結乾
燥して表題化合物34mg（収率85％）を得た。融点＞180
℃。
IRνmax（KBr）cm-1:1610、1450、1390. UVλmax（1/100N NaOH）nm（▲Ｅ1% 1cm▼）:320（23
5）、500（235）． MS（FAB）:m/z927（Ｍ＋3H）＋、949（Ｍ＋Na＋2
H）+. 1H NMR（400MHz,DMSO−d6）δ（ppm）:1.13（3H,d,J
＝6.4Hz,5′−Me）、1.33（3H,d,J＝7.2Hz,17−Me）、
2.25（3H,s,3−Me）、2.56（3H,s,N−Me）、391（3H,s,
OMe）、4.3−4.5（3H,m,5,6−Ｈ及び17−Ｈ）、4.60（1
H,d,J＝7.7Hz,1′−Ｈ）、5.90（1H,d,J＝15.8Hz,＝Ｃ
Ｈ−COOH）、6.72（1H,d,J＝2.1Hz,10−Ｈ）、6.73（1
H,dt,J＝15.8及び5.5Hz,CＨ＝CH−COOH）、6.86（1H,s,
4−Ｈ）、7.12（1H,d,J＝2.1Hz,12−Ｈ）、7.76（1H,s,
7−Ｈ）． 実施例 14. Ｎ−（グリシル）プラジマイシンＢギ酸
塩（II,R1＝CH3、R2＝CH3、R3＝CH3、R4＝−COCH2NH2）
の製造 プラジマイシンＢメチルエステルHCl（114mg、0.15mm
ol、HPLCにより80％純度）とトリエチルアミン（20μ
、0.15mmol、分子ふるい4Aで乾燥）との、乾燥ジメチ
ルホルムアミド（2m、分子ふるい3Aで乾燥）溶液を攪
拌した中に室温でＮ−（ｔ−Boc）グリシンＮ−ヒドロ
キシコハク酸イミドエステル（204mg、0.75mmol、Sigm
a）を加えた。22℃で乾燥窒素ガス下12時間攪拌し、減
圧で乾燥近くまで濃縮した。油状残渣をｎ−ペンタンで
数回粉砕し、クロマトグラフイー（SiO2、MeOH−CH2Cl2
/5:95〜15:85）し、粗多アシル化物120mgを得た。Rt1.8
4分（純度75％:HPLC、カラム:Microsorb Short Column
C18、4.6mm I.D.×100mm 3μｍ、Rainin Instrument Co
mpany,溶離剤:A/B＝1:1 A.アセトニトリル−0.15％ KH
2PO4 pH3.5＝1:1（v/v）B.アセトニトリル−H2O＝4:1、
流速:1.2m／分、検出:254nmでのUV吸収） この粗多アシル化物（80mg）をMeOH（6.5m）に溶か
し、0.25N NaOH（3.2m）を混合し、室温で６時間攪拌
した。0.1N HClで徐々に、注意深く酸性化し、pH2（pH
ペーパー）にした。濁混合物をH2O（6.5m）で希釈
し、MeOH減圧除去した。その結果できた沈澱を過し、
H2Oで洗い、乾燥して表題化合物25mg（0.029mmol、収率
29％）を粗固体で得た。Rt2.12分（純度75％:HPLC、条
件は上と同じ） 75％純度のこの粗物質をカラムクロマトグラフイー
で、Michel−Miller高性能低圧液体クロマトグラフイー
システム（Ace Glass Inc.）を用いて、Ｃ−18逆相シリ
カゲル（Whatman Portsil Prep 40 ODS−３、Ｃ−18、
1.5cm×30cm）上で精製した。カラムはH2Oで次いで80％
アセトニトリル−H2Oで溶離して、Ｎ−（ｔ−Boc−グリ
シル）プラジマイシンB20mgを赤色粉末で得た。Rt3.48
分（純度97％;HPLC、カラム:Waters Radial Pak C18、
溶離剤:50％（pH4、0.05M リン酸アンモニウム緩衝
液）／（80％アセトニトリル水溶液）、流速:4m／
分。融点170゜−270℃（徐々に分解）。
5）、500（235）． MS（FAB）:m/z927（Ｍ＋3H）＋、949（Ｍ＋Na＋2
H）+. 1H NMR（400MHz,DMSO−d6）δ（ppm）:1.13（3H,d,J
＝6.4Hz,5′−Me）、1.33（3H,d,J＝7.2Hz,17−Me）、
2.25（3H,s,3−Me）、2.56（3H,s,N−Me）、391（3H,s,
OMe）、4.3−4.5（3H,m,5,6−Ｈ及び17−Ｈ）、4.60（1
H,d,J＝7.7Hz,1′−Ｈ）、5.90（1H,d,J＝15.8Hz,＝Ｃ
Ｈ−COOH）、6.72（1H,d,J＝2.1Hz,10−Ｈ）、6.73（1
H,dt,J＝15.8及び5.5Hz,CＨ＝CH−COOH）、6.86（1H,s,
4−Ｈ）、7.12（1H,d,J＝2.1Hz,12−Ｈ）、7.76（1H,s,
7−Ｈ）． 実施例 14. Ｎ−（グリシル）プラジマイシンＢギ酸
塩（II,R1＝CH3、R2＝CH3、R3＝CH3、R4＝−COCH2NH2）
の製造 プラジマイシンＢメチルエステルHCl（114mg、0.15mm
ol、HPLCにより80％純度）とトリエチルアミン（20μ
、0.15mmol、分子ふるい4Aで乾燥）との、乾燥ジメチ
ルホルムアミド（2m、分子ふるい3Aで乾燥）溶液を攪
拌した中に室温でＮ−（ｔ−Boc）グリシンＮ−ヒドロ
キシコハク酸イミドエステル（204mg、0.75mmol、Sigm
a）を加えた。22℃で乾燥窒素ガス下12時間攪拌し、減
圧で乾燥近くまで濃縮した。油状残渣をｎ−ペンタンで
数回粉砕し、クロマトグラフイー（SiO2、MeOH−CH2Cl2
/5:95〜15:85）し、粗多アシル化物120mgを得た。Rt1.8
4分（純度75％:HPLC、カラム:Microsorb Short Column
C18、4.6mm I.D.×100mm 3μｍ、Rainin Instrument Co
mpany,溶離剤:A/B＝1:1 A.アセトニトリル−0.15％ KH
2PO4 pH3.5＝1:1（v/v）B.アセトニトリル−H2O＝4:1、
流速:1.2m／分、検出:254nmでのUV吸収） この粗多アシル化物（80mg）をMeOH（6.5m）に溶か
し、0.25N NaOH（3.2m）を混合し、室温で６時間攪拌
した。0.1N HClで徐々に、注意深く酸性化し、pH2（pH
ペーパー）にした。濁混合物をH2O（6.5m）で希釈
し、MeOH減圧除去した。その結果できた沈澱を過し、
H2Oで洗い、乾燥して表題化合物25mg（0.029mmol、収率
29％）を粗固体で得た。Rt2.12分（純度75％:HPLC、条
件は上と同じ） 75％純度のこの粗物質をカラムクロマトグラフイー
で、Michel−Miller高性能低圧液体クロマトグラフイー
システム（Ace Glass Inc.）を用いて、Ｃ−18逆相シリ
カゲル（Whatman Portsil Prep 40 ODS−３、Ｃ−18、
1.5cm×30cm）上で精製した。カラムはH2Oで次いで80％
アセトニトリル−H2Oで溶離して、Ｎ−（ｔ−Boc−グリ
シル）プラジマイシンB20mgを赤色粉末で得た。Rt3.48
分（純度97％;HPLC、カラム:Waters Radial Pak C18、
溶離剤:50％（pH4、0.05M リン酸アンモニウム緩衝
液）／（80％アセトニトリル水溶液）、流速:4m／
分。融点170゜−270℃（徐々に分解）。
IR（KBr）νmax:3420、1730、1630、1610cm-1. UV（MeOH:H2O＝1.1）λmax:232（ε 32,200）、290
（ε 26,100）、468nm（ε 11,000）． MS（FAB）:m/z866（Ｍ＋Ｈ）＋、766（Ｍ−tBoc＋2
H）＋、433. 1H NMR（300MHz,DMSO−d6）δ（ppm）:0.97、1.07（3
H,2d,J＝6Hz,5′−Me）、1.31（3H,d,J＝7Hz,17−M
e）、1.36（9H,s,tBu）、2.29（3H,s,3−Me）、302、3.
14（3H,2s,N−Me）、3.5−4.0（6H,m,2′−H,3′−H,
4′−H,5′−H,CH2）、3.95（3H,s,11−OMe）、4.38（1
H,qi,J＝7Hz,17−Ｈ）、4.4−4.6（2H,m,5−H,6−
Ｈ）、4.71（1H,br,1′−Ｈ）、5.13、5.42、6.61（3H,
br,D2Oと交換）、6.16（1H,br s,OH,D2Oと交換）、6.58
（1H,t,J＝5Hz,NH,D2Oと交換）、6.94（1H,d,J＝2Hz,10
−Ｈ）、7.08（1H,s,4−Ｈ）、7.29（1H,d,J＝2Hz,12−
Ｈ）、8.07（1H,s,7−Ｈ）、8.55（1H,d,J＝7Hz,CONH,D
2Oと交換）、12.84（1H,s,D2Oと交換）． 80％ギ酸（3m）中の、Ｎ−（ｔ−Boc−グリシル）
プラジマイシンＢ（30mg、0.035mmol、純度〜86％）の
混合物を室温で６時間攪拌した。不溶物を過で除き、
液を減圧で乾燥まで濃縮した。残渣をEtOAcで粉砕
し、乾燥させて表題化合物20mg（0.025mmol、収率70
％）を赤色粉末で得た。Rt2.31分（純度80％;HPLC、50
％A/B（リン酸アンモニウム緩衝系）、流速:2m／分、
この物質はプラジマイシンＢを含まない＜２％） IR（KBr）νmax:3420、1730、1630、1610cm-1. UV（MeOH:H2O＝1:1）λmax:234（ε 17,400）、290
（ε 14,100）、464nm（ε 6,100）． MS（FAB）:m/z766（Ｍ＋Ｈ−HCO2H）+. 1H NMR（300MHz,DMSO−d6/D2O/DCl）δ（ppm）:1.0
0、1.08（3H,2d,J＝6Hz,5′−Me）、1.32（3H,d,J＝7H
z,17−Me）、2.23（3H,s,3−Me）、3.13（3H,br,N−M
e）、3.71（3H,s,11−OMe）、3.7−4.0（4H,m,2′−H,
3′−H,4′−H,5−Ｈ）、4.1−4.8（6H,m,17−H,5−H,6
−H,1′−H,CH2）、6.60（1H,br s,10−Ｈ）、7.00（1
H,s,4−Ｈ）、7.09（1H,br s,12−Ｈ）、7.83（1H,s,7
−Ｈ）、8.08（1H,s,HCO2）． 実施例 15. Ｎ−（N,N−ジメチルグリシル）プラジマ
イシンＢ（II,R1＝CH3、R2＝Ｈ、R3＝CH3、R4＝−COCH2
N（CH3）２）の製造 プラジマイシンＢメチルエステルHCl（500mg、0.66mm
ol、HPLCにより81％純度）とトリエチルアミン（92.4μ
、0.66mmol）との、乾燥ジメチルホルムアミド（12m
、分子ふるい3Aで乾燥）溶液を攪拌した中に、室温で
N,N−ジメチルグリシンＮ−ヒドロキシコハク酸イミド
エステル（1.68g、8.4mmol）を加え、約40℃24時間攪拌
した。追加のN,N−ジメチルグリシンＮ−ヒドロキシコ
ハク酸イミドエステル（1.68g、8.4mmol）を加え、約45
℃で更に48時間攪拌し続けた。溶媒を減圧で除去し、残
渣をペンタンで次いでエーテルでくりかえし粉砕した。
これをMeOH（30m）とH2O（20m）の混合液に溶か
し、冷たいNaOH（1.6g）の水（15m）溶液を15分かけ
て加えた。室温で２時間攪拌し、アイスバス中でH3PO4
を添加してpH7に中和し、沈澱を除いた。液を濃縮
し、カラムクロマトグラフイー（逆相シリカゲル、What
man Partsil Prep 40 ODS−３、Ｃ−18）で精製した。
カラムはまずH2Oで、次いで50％アセトニトリル/H2Oで
溶離して、表題化合物86mg（0.10mmol、収率15％を赤褐
色粉末で得た。Rt5.36分（純度74％:HPLC、カラム:Wate
rs Radical PAK C18、溶離剤：（pH4緩衝液、0.05Mリン
酸アンモニウム）／（80％アセトニトリル水溶液）＝3:
2、流速:2m／分） IR（KBr）νmax:3400、1640、1610、cm-1. UV（MeOH:H2O＝1:1）λmax:234（ε 26,200）、288
（ε 21,300）、476nm（ε 9,000）． MS（FAB）:m/z794（Ｍ＋Ｈ）+;HRMS,計算値 C39H44N
3O15（Ｍ＋Ｈ）+799.2772,実測値 799.2774. 1H NMR（300MHz,DMSO−d6）δ（ppm）:0.99（3/4H,d,
J＝6Hz,5′−Me）、1.01（3/2H,d,J＝6Hz,5′−Me）、
1.10（3/4H,d,J＝6Hz,5′−Me）、1.32（3H,d,J＝7.3H
z,17−Me）、2.27（3H,s,3−Me）、2.73（3H,s,NM
e2）、2.77（3H,s,NMe2）、3.10、3.14（3H,2s,4′−NM
e）、3.5−4.3（ｍ）、3.90（3H,s,11−OMe）、4.3−4.
5（m,17−H,5−H,6−Ｈ）、4.6−4.75（m,1′−Ｈ）、
6.72（1H,s,10−Ｈ）、6.85（1H,s,4−Ｈ）、7.12（1H,
s,12−Ｈ）、7.77（1H,s,7−Ｈ）、8.82（8.84（1H,2d,
J＝7.2Hz,CONH,D2Oと交換）、13.14（1H,s,D2Oと交
換）． N,N−ジメチルグリシンＮ−ヒドロキシコハク酸イミ
ドエステルは、以下の手順で製造された。
（ε 26,100）、468nm（ε 11,000）． MS（FAB）:m/z866（Ｍ＋Ｈ）＋、766（Ｍ−tBoc＋2
H）＋、433. 1H NMR（300MHz,DMSO−d6）δ（ppm）:0.97、1.07（3
H,2d,J＝6Hz,5′−Me）、1.31（3H,d,J＝7Hz,17−M
e）、1.36（9H,s,tBu）、2.29（3H,s,3−Me）、302、3.
14（3H,2s,N−Me）、3.5−4.0（6H,m,2′−H,3′−H,
4′−H,5′−H,CH2）、3.95（3H,s,11−OMe）、4.38（1
H,qi,J＝7Hz,17−Ｈ）、4.4−4.6（2H,m,5−H,6−
Ｈ）、4.71（1H,br,1′−Ｈ）、5.13、5.42、6.61（3H,
br,D2Oと交換）、6.16（1H,br s,OH,D2Oと交換）、6.58
（1H,t,J＝5Hz,NH,D2Oと交換）、6.94（1H,d,J＝2Hz,10
−Ｈ）、7.08（1H,s,4−Ｈ）、7.29（1H,d,J＝2Hz,12−
Ｈ）、8.07（1H,s,7−Ｈ）、8.55（1H,d,J＝7Hz,CONH,D
2Oと交換）、12.84（1H,s,D2Oと交換）． 80％ギ酸（3m）中の、Ｎ−（ｔ−Boc−グリシル）
プラジマイシンＢ（30mg、0.035mmol、純度〜86％）の
混合物を室温で６時間攪拌した。不溶物を過で除き、
液を減圧で乾燥まで濃縮した。残渣をEtOAcで粉砕
し、乾燥させて表題化合物20mg（0.025mmol、収率70
％）を赤色粉末で得た。Rt2.31分（純度80％;HPLC、50
％A/B（リン酸アンモニウム緩衝系）、流速:2m／分、
この物質はプラジマイシンＢを含まない＜２％） IR（KBr）νmax:3420、1730、1630、1610cm-1. UV（MeOH:H2O＝1:1）λmax:234（ε 17,400）、290
（ε 14,100）、464nm（ε 6,100）． MS（FAB）:m/z766（Ｍ＋Ｈ−HCO2H）+. 1H NMR（300MHz,DMSO−d6/D2O/DCl）δ（ppm）:1.0
0、1.08（3H,2d,J＝6Hz,5′−Me）、1.32（3H,d,J＝7H
z,17−Me）、2.23（3H,s,3−Me）、3.13（3H,br,N−M
e）、3.71（3H,s,11−OMe）、3.7−4.0（4H,m,2′−H,
3′−H,4′−H,5−Ｈ）、4.1−4.8（6H,m,17−H,5−H,6
−H,1′−H,CH2）、6.60（1H,br s,10−Ｈ）、7.00（1
H,s,4−Ｈ）、7.09（1H,br s,12−Ｈ）、7.83（1H,s,7
−Ｈ）、8.08（1H,s,HCO2）． 実施例 15. Ｎ−（N,N−ジメチルグリシル）プラジマ
イシンＢ（II,R1＝CH3、R2＝Ｈ、R3＝CH3、R4＝−COCH2
N（CH3）２）の製造 プラジマイシンＢメチルエステルHCl（500mg、0.66mm
ol、HPLCにより81％純度）とトリエチルアミン（92.4μ
、0.66mmol）との、乾燥ジメチルホルムアミド（12m
、分子ふるい3Aで乾燥）溶液を攪拌した中に、室温で
N,N−ジメチルグリシンＮ−ヒドロキシコハク酸イミド
エステル（1.68g、8.4mmol）を加え、約40℃24時間攪拌
した。追加のN,N−ジメチルグリシンＮ−ヒドロキシコ
ハク酸イミドエステル（1.68g、8.4mmol）を加え、約45
℃で更に48時間攪拌し続けた。溶媒を減圧で除去し、残
渣をペンタンで次いでエーテルでくりかえし粉砕した。
これをMeOH（30m）とH2O（20m）の混合液に溶か
し、冷たいNaOH（1.6g）の水（15m）溶液を15分かけ
て加えた。室温で２時間攪拌し、アイスバス中でH3PO4
を添加してpH7に中和し、沈澱を除いた。液を濃縮
し、カラムクロマトグラフイー（逆相シリカゲル、What
man Partsil Prep 40 ODS−３、Ｃ−18）で精製した。
カラムはまずH2Oで、次いで50％アセトニトリル/H2Oで
溶離して、表題化合物86mg（0.10mmol、収率15％を赤褐
色粉末で得た。Rt5.36分（純度74％:HPLC、カラム:Wate
rs Radical PAK C18、溶離剤：（pH4緩衝液、0.05Mリン
酸アンモニウム）／（80％アセトニトリル水溶液）＝3:
2、流速:2m／分） IR（KBr）νmax:3400、1640、1610、cm-1. UV（MeOH:H2O＝1:1）λmax:234（ε 26,200）、288
（ε 21,300）、476nm（ε 9,000）． MS（FAB）:m/z794（Ｍ＋Ｈ）+;HRMS,計算値 C39H44N
3O15（Ｍ＋Ｈ）+799.2772,実測値 799.2774. 1H NMR（300MHz,DMSO−d6）δ（ppm）:0.99（3/4H,d,
J＝6Hz,5′−Me）、1.01（3/2H,d,J＝6Hz,5′−Me）、
1.10（3/4H,d,J＝6Hz,5′−Me）、1.32（3H,d,J＝7.3H
z,17−Me）、2.27（3H,s,3−Me）、2.73（3H,s,NM
e2）、2.77（3H,s,NMe2）、3.10、3.14（3H,2s,4′−NM
e）、3.5−4.3（ｍ）、3.90（3H,s,11−OMe）、4.3−4.
5（m,17−H,5−H,6−Ｈ）、4.6−4.75（m,1′−Ｈ）、
6.72（1H,s,10−Ｈ）、6.85（1H,s,4−Ｈ）、7.12（1H,
s,12−Ｈ）、7.77（1H,s,7−Ｈ）、8.82（8.84（1H,2d,
J＝7.2Hz,CONH,D2Oと交換）、13.14（1H,s,D2Oと交
換）． N,N−ジメチルグリシンＮ−ヒドロキシコハク酸イミ
ドエステルは、以下の手順で製造された。
CH2Cl2（200m）中の、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミ
ド（11.5g、0.1mmol）とN,N−ジメチルグリシン（10.3
g、0.1mmol）の混合物を攪拌した中に、N,N−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（22.1g、0.11mmol）を加え、
室温で18時間攪拌し、10分間還流加熱し、更に４時間攪
拌した。沈澱を除き、液を蒸発させた。油状残渣をｎ
−ヘキサンで粉砕し、無水エーテルで抽出し、不溶物を
除いた。エーテルを減圧で蒸発させて、表題化合物13.0
g（0.065mmol、収率65％）を白色吸湿性固体で得た。
ド（11.5g、0.1mmol）とN,N−ジメチルグリシン（10.3
g、0.1mmol）の混合物を攪拌した中に、N,N−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（22.1g、0.11mmol）を加え、
室温で18時間攪拌し、10分間還流加熱し、更に４時間攪
拌した。沈澱を除き、液を蒸発させた。油状残渣をｎ
−ヘキサンで粉砕し、無水エーテルで抽出し、不溶物を
除いた。エーテルを減圧で蒸発させて、表題化合物13.0
g（0.065mmol、収率65％）を白色吸湿性固体で得た。
IR（KBr）νmax:1780、1710、1650（br）cm-1. MS（DCI）:m/z201（Ｍ＋Ｈ）+. 1H NMR（200MHz,CDCl3）δppm:2.40（6H,s,NMe2）、
2.81（4H,s,CH2CH2）、3.51（2H,s,NCH2）． 実施例 16. Ｎ−（N,N−ジメチルグリシル）プラジマ
イシンＡ（II,R1＝CH3、R2＝β−Ｄ−キシロシル、R3＝
CH3、R4＝−COCH2N（CH3）２）の製造 ジクロロメタン（1.2m）中の、プラジマイシンA HC
l（61mg、0.07mmol）とBSA（0.35m、1.4mmol）との混
合物に、N,N−ジメチルグリシルクロリドHCl（55mg、0.
35mmol）を加えた。室温で１時間攪拌し、減圧濃縮し
た。残渣をメタノール（2m）と1N−HCl（1m）の混
合液に溶かした。メタノールを蒸発させ、水性残渣をC
18シリカゲルカラムでクロマトグラフイーをした。カラ
ムは水で洗い、30％アセトニトリル水溶液で溶離して、
表題化合物42mg（収率65％）を得た。融点＞190゜（徐
々に分解）。
2.81（4H,s,CH2CH2）、3.51（2H,s,NCH2）． 実施例 16. Ｎ−（N,N−ジメチルグリシル）プラジマ
イシンＡ（II,R1＝CH3、R2＝β−Ｄ−キシロシル、R3＝
CH3、R4＝−COCH2N（CH3）２）の製造 ジクロロメタン（1.2m）中の、プラジマイシンA HC
l（61mg、0.07mmol）とBSA（0.35m、1.4mmol）との混
合物に、N,N−ジメチルグリシルクロリドHCl（55mg、0.
35mmol）を加えた。室温で１時間攪拌し、減圧濃縮し
た。残渣をメタノール（2m）と1N−HCl（1m）の混
合液に溶かした。メタノールを蒸発させ、水性残渣をC
18シリカゲルカラムでクロマトグラフイーをした。カラ
ムは水で洗い、30％アセトニトリル水溶液で溶離して、
表題化合物42mg（収率65％）を得た。融点＞190゜（徐
々に分解）。
IRνmax（KBr）cm-1:1620（broad）． UVλmax（1/100N NaOH）nm（ε）:318（15200）、497
（14600）． MS（FAB）:m/z926（Ｍ＋Ｈ）+. 1H NMR（400MHz,DMSO−d6）δ（ppm）:1.00、1.11
（全部3H,2d,J＝6.4Hz,5′−Me）、1.34（3H,d,J＝7.3H
z,17−Me）、2.28、2.29（全部3H,2s,3−Me）、2.67（3
H,s,N−Me）、2.72（3H,s,N−Me）、3.90（3H,s,OM
e）、6.72（1H,d,J＝2.6Hz,10−Ｈ）、6.83（1H,s,4−
Ｈ）、7.12（1H,m,12−Ｈ）、7.76（1H,s,7−Ｈ）． 実施例 17. Ｎ−カルバミルプラジマイシンＢ（II,R1
＝CH3、R2＝Ｈ、R3＝CH3、R4＝−CONH2）の製造 プラジマイシンＢメチルエステルHCl（100mg、0.13mm
ol）のアセトニトリル（5m）懸濁液を攪拌した中に、
BSA（0.6m、2.4mmol）を加え、30分間50℃に加熱し
た。室温に冷ました後、トリエチルアミン（18μ、0.
13mmol）を次いでトリクロロメチルカルボニルイソシア
ナート（32μ、0.26mmol）を加えた。室温で乾燥窒素
ガス下20時間攪拌すると、HPLCがRt5.42分に新生成物の
形成を示した。（HPLC、カラム:Waters Radical PAK C
18、溶離剤:A/B＝35/65 Ａ＝pH4、0.5M リン酸アンモ
ニウム緩衝液、Ｂ＝80％アセトニトリル水溶液、流速:3
m／分）混合物をMeOH（2m）で希釈し、1N HCl（1m
）で処理した。すぐに減圧濃縮した。残渣を５％アセ
トニトリル水溶液（10m）に溶かし、室温で18時間攪
拌した。生じた固体を集め、Ｎ−（カルバミル）−とＮ
−（トリクロロメチルカルボニルカルバミル）デスキシ
ロシルプラジマイシンＡメチルエステルの混合物77mgを
得た。Rt2.06分（49％）と5.42分（38％）（HPLC、条件
は上と同じ） この混合物（77mg）をアセトニトリル（2m）とH2O
（2m）の溶液に溶かし、NaOH（10mg）水（0.5m）溶
液を加え、室温で30分間攪拌すると、HPLCが反応の終了
を示した。希H3PO4で注意深くpH2.5に酸性化した。沈澱
を集め、カラムクロマトグラフイーで精製した（逆相シ
リカゲル、Partisil Prep 40 ODS−３、Ｃ−18）溶離剤
（80％アセトニトリル/H2O）：（pH4、0.025M リン酸
アンモニウム緩衝液）＝1:4）。適当なフラクシヨンを
合わせ、希H3PO4でpH2.5に酸性化し、濃縮してアセトニ
トリルを除いた。生じた沈澱を集め、H2Oで洗い、減圧
乾燥して表題化合物31mg（0.041mmol、収率32％）を暗
赤色粉末で得た。融点＞120℃（分解）。
（14600）． MS（FAB）:m/z926（Ｍ＋Ｈ）+. 1H NMR（400MHz,DMSO−d6）δ（ppm）:1.00、1.11
（全部3H,2d,J＝6.4Hz,5′−Me）、1.34（3H,d,J＝7.3H
z,17−Me）、2.28、2.29（全部3H,2s,3−Me）、2.67（3
H,s,N−Me）、2.72（3H,s,N−Me）、3.90（3H,s,OM
e）、6.72（1H,d,J＝2.6Hz,10−Ｈ）、6.83（1H,s,4−
Ｈ）、7.12（1H,m,12−Ｈ）、7.76（1H,s,7−Ｈ）． 実施例 17. Ｎ−カルバミルプラジマイシンＢ（II,R1
＝CH3、R2＝Ｈ、R3＝CH3、R4＝−CONH2）の製造 プラジマイシンＢメチルエステルHCl（100mg、0.13mm
ol）のアセトニトリル（5m）懸濁液を攪拌した中に、
BSA（0.6m、2.4mmol）を加え、30分間50℃に加熱し
た。室温に冷ました後、トリエチルアミン（18μ、0.
13mmol）を次いでトリクロロメチルカルボニルイソシア
ナート（32μ、0.26mmol）を加えた。室温で乾燥窒素
ガス下20時間攪拌すると、HPLCがRt5.42分に新生成物の
形成を示した。（HPLC、カラム:Waters Radical PAK C
18、溶離剤:A/B＝35/65 Ａ＝pH4、0.5M リン酸アンモ
ニウム緩衝液、Ｂ＝80％アセトニトリル水溶液、流速:3
m／分）混合物をMeOH（2m）で希釈し、1N HCl（1m
）で処理した。すぐに減圧濃縮した。残渣を５％アセ
トニトリル水溶液（10m）に溶かし、室温で18時間攪
拌した。生じた固体を集め、Ｎ−（カルバミル）−とＮ
−（トリクロロメチルカルボニルカルバミル）デスキシ
ロシルプラジマイシンＡメチルエステルの混合物77mgを
得た。Rt2.06分（49％）と5.42分（38％）（HPLC、条件
は上と同じ） この混合物（77mg）をアセトニトリル（2m）とH2O
（2m）の溶液に溶かし、NaOH（10mg）水（0.5m）溶
液を加え、室温で30分間攪拌すると、HPLCが反応の終了
を示した。希H3PO4で注意深くpH2.5に酸性化した。沈澱
を集め、カラムクロマトグラフイーで精製した（逆相シ
リカゲル、Partisil Prep 40 ODS−３、Ｃ−18）溶離剤
（80％アセトニトリル/H2O）：（pH4、0.025M リン酸
アンモニウム緩衝液）＝1:4）。適当なフラクシヨンを
合わせ、希H3PO4でpH2.5に酸性化し、濃縮してアセトニ
トリルを除いた。生じた沈澱を集め、H2Oで洗い、減圧
乾燥して表題化合物31mg（0.041mmol、収率32％）を暗
赤色粉末で得た。融点＞120℃（分解）。
Rt3.99分（純度75％:HPLC、カラム：上と同じ溶離剤:
A/B＝55/45 ＡとＢは上と同じ、流速:2m／分） IR（KBr）νmax:3400、1730（ｗ）、1620（br）cm-1. UV（MeOH:H2O＝1:1）λmax:234（ε 27,700）、292
（ε 22,900）、462nm（ε 9,880）． MS（FAB）:m/z752（Ｍ＋Ｈ）+;HRMS,計算値 C36H38N
3O15（Ｍ＋Ｈ）+752.2303,実測値 752.2288. 1H NMR（300MHz,DMSO−d6）δ（ppm）:1.01（3H,d,J
＝6Hz,5′−Me）、1.31（3H,d,J＝7Hz,17−Ｈ）、2.28
（3H,s,3−Me）、3.01（3H,s,N−Me）、3.66（1H,br
s）、3.77（1H,m）、3.94（3H,s,11−OMe）、4.35−4.6
（5H,m,17−H,5−H,6−H,1′−Ｈ）、6.93（1H,s,10−
Ｈ）、7.09（1H,s,4−Ｈ）、7.29（1H,s,12−Ｈ）、8.0
6（1H,s,7−Ｈ）、8.55（1H,d,J＝6.5Hz,CONH,D2Oと交
換）、12.85（1H,s,D2Oと交換）． 実施例 18. Ｎ−（Ｎ−メチルカルバモイル）プラジ
マイシンＢ（II,R1＝CH3、R2＝Ｈ、R3＝CH3、R4＝−CON
HCH3）の製造 プラジマイシンＢメチルエステルHCl（100mg、0.13mm
ol）のアセトニトリル（5m）懸濁液を攪拌した中に、
BSA（0.6m、2.4mmol）を加え、50℃に30分間加熱し
た。室温に冷ました後、トリエチルアミン（18μ、0.
13mmol）次いでイソシアン酸メチル（7.7μ、0.13mmo
l）を注入した。室温で乾燥窒素ガス下２時間攪拌し、
追加のイソシアン酸メチル（15.4μ、0.26mmol）を注
入し、更に４時間攪拌し続けた。MeHO（2m）で希釈
し、1N HCl（1m）で処理して、減圧濃縮して有機溶媒
を除いた。生じた沈澱を集め、水で洗い、カラムクロマ
トグラフイー（逆相シリカゲル、Whatman Partisil Pre
p 40 ODS−３、Ｃ−18）で20％アセトニトリル/pH4、0.
025M リン酸アンモニウム緩衝液で次いで100％アセト
ニトリルで溶離して精製した。適当なフラクシヨン（ア
セトニトリル）を減圧濃縮して、表題化合物のメチルエ
ステル32mg（0.041mmol、収率32％）を得た。Rt6.00分
（純度91％:HPLC、カラム:Waters Radial PAK C18、溶
離剤:A/B＝1/1 Ａ＝pH4、0.05M リン酸アンモニウム
緩衝液、Ｂ＝80％アセトニトリル/H2O、流速:3m／
分） このエステル（27mg、0.035mmol）をMeOH（1m）とH
2O（1m）の混合液に溶かし、NaOH（12mg）の水（0.3m
）溶液で室温で１時間処理すると、HPLCが反応の終了
を示した。混合物に10％ H3PO4を添加してpH3に酸性化
し、乾燥近くまで減圧濃縮した。沈澱を集め、水で洗い
（0.3m×２）、乾燥して表題化合物24mg（0.031mmo
l、収率89％、通算収率28％）を赤色粉末で得た。融点
＞138℃（分解）。
A/B＝55/45 ＡとＢは上と同じ、流速:2m／分） IR（KBr）νmax:3400、1730（ｗ）、1620（br）cm-1. UV（MeOH:H2O＝1:1）λmax:234（ε 27,700）、292
（ε 22,900）、462nm（ε 9,880）． MS（FAB）:m/z752（Ｍ＋Ｈ）+;HRMS,計算値 C36H38N
3O15（Ｍ＋Ｈ）+752.2303,実測値 752.2288. 1H NMR（300MHz,DMSO−d6）δ（ppm）:1.01（3H,d,J
＝6Hz,5′−Me）、1.31（3H,d,J＝7Hz,17−Ｈ）、2.28
（3H,s,3−Me）、3.01（3H,s,N−Me）、3.66（1H,br
s）、3.77（1H,m）、3.94（3H,s,11−OMe）、4.35−4.6
（5H,m,17−H,5−H,6−H,1′−Ｈ）、6.93（1H,s,10−
Ｈ）、7.09（1H,s,4−Ｈ）、7.29（1H,s,12−Ｈ）、8.0
6（1H,s,7−Ｈ）、8.55（1H,d,J＝6.5Hz,CONH,D2Oと交
換）、12.85（1H,s,D2Oと交換）． 実施例 18. Ｎ−（Ｎ−メチルカルバモイル）プラジ
マイシンＢ（II,R1＝CH3、R2＝Ｈ、R3＝CH3、R4＝−CON
HCH3）の製造 プラジマイシンＢメチルエステルHCl（100mg、0.13mm
ol）のアセトニトリル（5m）懸濁液を攪拌した中に、
BSA（0.6m、2.4mmol）を加え、50℃に30分間加熱し
た。室温に冷ました後、トリエチルアミン（18μ、0.
13mmol）次いでイソシアン酸メチル（7.7μ、0.13mmo
l）を注入した。室温で乾燥窒素ガス下２時間攪拌し、
追加のイソシアン酸メチル（15.4μ、0.26mmol）を注
入し、更に４時間攪拌し続けた。MeHO（2m）で希釈
し、1N HCl（1m）で処理して、減圧濃縮して有機溶媒
を除いた。生じた沈澱を集め、水で洗い、カラムクロマ
トグラフイー（逆相シリカゲル、Whatman Partisil Pre
p 40 ODS−３、Ｃ−18）で20％アセトニトリル/pH4、0.
025M リン酸アンモニウム緩衝液で次いで100％アセト
ニトリルで溶離して精製した。適当なフラクシヨン（ア
セトニトリル）を減圧濃縮して、表題化合物のメチルエ
ステル32mg（0.041mmol、収率32％）を得た。Rt6.00分
（純度91％:HPLC、カラム:Waters Radial PAK C18、溶
離剤:A/B＝1/1 Ａ＝pH4、0.05M リン酸アンモニウム
緩衝液、Ｂ＝80％アセトニトリル/H2O、流速:3m／
分） このエステル（27mg、0.035mmol）をMeOH（1m）とH
2O（1m）の混合液に溶かし、NaOH（12mg）の水（0.3m
）溶液で室温で１時間処理すると、HPLCが反応の終了
を示した。混合物に10％ H3PO4を添加してpH3に酸性化
し、乾燥近くまで減圧濃縮した。沈澱を集め、水で洗い
（0.3m×２）、乾燥して表題化合物24mg（0.031mmo
l、収率89％、通算収率28％）を赤色粉末で得た。融点
＞138℃（分解）。
Rt2.29分（純度93％:HPLC、条件は上と同じ） IR（KBr）νmax:3400、1730（ｗ）、1620（br）cm-1. UV（MeOH:H2O＝1:1）λmax:234（ε 32,200）、290
（ε 26,100）、468nm（ε 11,300）． MS（FAB）:m/z766（Ｍ＋Ｈ）+;HRMS,計算値 C37H40N
3O15（Ｍ＋Ｈ）+766.2459,実測値 766.2441. 1H NMR（300MHz,DMSO−d6）δ（ppm）:1.02（3H,d,J
＝6Hz,5′−Me）、1.34（3H,d,J＝7.3Hz,17−Me）、2.3
1（3H,s,3−Me）、2.59（3H,d,J＝4Hz,NHMe）、3.03（3
H,s,NMe）、3.69（2H,br s）、3.82（1H,m）、3.97（3
H,s,11−OMe）、4.35−4.6（5H,m,17−H,5−H,6−H,1′
−Ｈ）、5.00（br）、5.57（br）、6.17（d,D2Oと交
換）、6.95（1H,d,J＝2.4Hz,10−Ｈ）、7.11（1H,s,4−
Ｈ）、7.31（1H,d,J＝2.4Hz,12−Ｈ）、8.08（1H,s,7−
Ｈ）、8.57（1H,d,J＝7Hz,CONH,D2Oと交換）、12.87（1
H,s,D2Oと交換）． 実施例 19. Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニルカルバミ
ル）プラジマイシンＢ（II,R1＝CH3、R2＝Ｈ、R3＝C
H3、R4＝−CONHSO2−ｐ−トリル）の製造 プラジマイシンＢメチルエステルHCl（100mg、0.13mm
ol）のアセトニトリル（5m）懸濁液を攪拌した中に、
BSA（0.6m、2.4mmol）を加え、50℃に30分間加熱し
た。室温に冷ました後、トリエチルアミン（18μ、0.
13mmol）とｐ−トルエンスルホニルイソシアナート（2
5.3mg、0.13mmol）を加えた。室温で乾燥窒素ガス下５
時間攪拌した。追加のｐ−トルエンスルホニルイソシア
ナート（約10mg）を加え、更に18時間攪拌し続けると、
HPLCが生成物の約80％ができたことを示した。MeOH（2m
）で希釈し、1N HCl（1m）を加えた。すぐに減圧濃
縮して乾燥させた。残渣をH2O（3m）に懸濁させ、３
時間攪拌し、固体を集め、Et2Oで粉砕し、乾燥して表題
化合物のメチルエステル77mg（0.084mmol、収率64％）
を赤色固体で得た。Rt3.39分（純度85％:HPLC、カラム:
Waters Radial PAK C18、溶離剤:A/B＝35/65 Ａ＝pH
4、0.05M リン酸アンモニウム緩衝液、Ｂ＝80％アセト
ニトリル水溶液、流速4m／分） メチルエステル（50mg、0.056mmol）をMeOH（3m）
とH2O（3m）の混合液に懸濁させた。これにNaOH（22m
g、0.056mmol）の水（1m）溶液を加え、室温で１時間
攪拌した。アイスバス中で、希H3PO4でpH3に酸性化し、
減圧で約3mの容積まで濃縮した。沈澱を集め、水で洗
い、減圧で乾燥して表題化合物34mg（0.038mmol、収率6
7％、通算収率43％）を赤ばんだ粉末で得た。融点＞125
℃（分解）。
（ε 26,100）、468nm（ε 11,300）． MS（FAB）:m/z766（Ｍ＋Ｈ）+;HRMS,計算値 C37H40N
3O15（Ｍ＋Ｈ）+766.2459,実測値 766.2441. 1H NMR（300MHz,DMSO−d6）δ（ppm）:1.02（3H,d,J
＝6Hz,5′−Me）、1.34（3H,d,J＝7.3Hz,17−Me）、2.3
1（3H,s,3−Me）、2.59（3H,d,J＝4Hz,NHMe）、3.03（3
H,s,NMe）、3.69（2H,br s）、3.82（1H,m）、3.97（3
H,s,11−OMe）、4.35−4.6（5H,m,17−H,5−H,6−H,1′
−Ｈ）、5.00（br）、5.57（br）、6.17（d,D2Oと交
換）、6.95（1H,d,J＝2.4Hz,10−Ｈ）、7.11（1H,s,4−
Ｈ）、7.31（1H,d,J＝2.4Hz,12−Ｈ）、8.08（1H,s,7−
Ｈ）、8.57（1H,d,J＝7Hz,CONH,D2Oと交換）、12.87（1
H,s,D2Oと交換）． 実施例 19. Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニルカルバミ
ル）プラジマイシンＢ（II,R1＝CH3、R2＝Ｈ、R3＝C
H3、R4＝−CONHSO2−ｐ−トリル）の製造 プラジマイシンＢメチルエステルHCl（100mg、0.13mm
ol）のアセトニトリル（5m）懸濁液を攪拌した中に、
BSA（0.6m、2.4mmol）を加え、50℃に30分間加熱し
た。室温に冷ました後、トリエチルアミン（18μ、0.
13mmol）とｐ−トルエンスルホニルイソシアナート（2
5.3mg、0.13mmol）を加えた。室温で乾燥窒素ガス下５
時間攪拌した。追加のｐ−トルエンスルホニルイソシア
ナート（約10mg）を加え、更に18時間攪拌し続けると、
HPLCが生成物の約80％ができたことを示した。MeOH（2m
）で希釈し、1N HCl（1m）を加えた。すぐに減圧濃
縮して乾燥させた。残渣をH2O（3m）に懸濁させ、３
時間攪拌し、固体を集め、Et2Oで粉砕し、乾燥して表題
化合物のメチルエステル77mg（0.084mmol、収率64％）
を赤色固体で得た。Rt3.39分（純度85％:HPLC、カラム:
Waters Radial PAK C18、溶離剤:A/B＝35/65 Ａ＝pH
4、0.05M リン酸アンモニウム緩衝液、Ｂ＝80％アセト
ニトリル水溶液、流速4m／分） メチルエステル（50mg、0.056mmol）をMeOH（3m）
とH2O（3m）の混合液に懸濁させた。これにNaOH（22m
g、0.056mmol）の水（1m）溶液を加え、室温で１時間
攪拌した。アイスバス中で、希H3PO4でpH3に酸性化し、
減圧で約3mの容積まで濃縮した。沈澱を集め、水で洗
い、減圧で乾燥して表題化合物34mg（0.038mmol、収率6
7％、通算収率43％）を赤ばんだ粉末で得た。融点＞125
℃（分解）。
Rt1.61分（純度83％:HPLC、溶離剤:A/B＝35/65 Ａ＝
pH4、0.05Mリン酸アンモニウム緩衝液、Ｂ＝80％アセト
ニトリル水溶液、他の条件は上と同じ） IR（KBr）νmax:3420、1720（ｗ）、1620（sh）、160
0cm-1. UV（MeOH:H2O＝1:1）λmax:230（ε 35,500）、290
（ε 21,300）、468nm（ε 9,000）． MS（FAB）:m/z906（Ｍ＋Ｈ）+. 1H NMR（300MHz,DMSO−d6）δ（ppm）:0.91、1.05（3
H,2br,5′−Me）、1.32（3H,d,J＝7Hz,17−Me）、2.30
（3H,s,3−Me）、2.38（3H,s,p−Me）、2.89、3.12（3
H,2s,NMe）、3.94（3H,s,11−OMe）、4.2−4.7（m,17−
H,5−H,6−H,1′−Ｈ）、6.91（1H,s,10−Ｈ）、7.03
（1H,s,4−Ｈ）、7.26（1H,s,12−Ｈ）、7.36（2H,d,J
＝8Hz,ArHs）、7.77（2H,d,J＝8Hz,ArHs）、8.02（1H,
s,7−Ｈ）、8.59（1H,d,J＝6.5Hz,CONH,D2Oと交換）、1
2.89（1H,s,D2Oと交換）． 実施例 20. Ｎ−（Ｌ−グルタミル）プラジマイシン
Ｂギ酸塩（II,R1＝CH3、R2＝Ｈ、R3＝CH3、R4＝−COCH
（NH2）（CH2）2CO2H）の製造 プラジマイシンＢメチルエステルHCl（760mg、1.0mmo
l、HPLCにより80％純度）のDMF（5m、分子ふるい3Aで
乾燥）懸濁液を攪拌した中に、トリエチルアミン（0.14
m、1.0mmol）次いでＮ−ｔ−Boc−（Ｌ）−グルタミ
ン酸γ−ベンジルα−Ｎ−ヒドロキシ−コハク酸イミド
エステル（2.60g、6.0mmol、Ｎ−ｔ−Boc−（Ｌ）−グ
ルタミン酸γ−ベンジルエステルから製造）を加えた。
その暗赤色の混合物を35℃で24時間攪拌し、減圧で乾燥
近くまで濃縮した。数回ｎ−ペンタンで粉砕し、シリカ
ゲルでクロマトグラフイーをして（MeOH−CH2Cl2/5:95
〜20:80）半純粋な多アシル化物1.0gを得た。この物質
（1.0g）をMeOH（10m）とH2O（5m）に溶かし、NaOH
（280mg）の水（5m）溶液を混ぜた。室温で６時間攪
拌した。５％H3PO4でpH〜３に酸性化し、生じた沈澱を
過して乾燥し粗固体258mgを得た。これをカラムクロ
マトグラフイーで前述したように精製した（C18カラ
ム、A:B＝70:30〜50:50、Ａ、Ｂは前と同じ）。適当な
フラクシヨンを合わせ、pH約３に酸性化し、沈澱を過
して乾燥し、表題化合物27mg（0.029mmol、収率2.9％）
を赤色粉末で得た。Rt7.00分（純度95％:HPLC、50％A/
B、流速2m／分） IR（KBr）νmax:3420、1730、1630、1610cm-1. UV（MeOH:H2O＝1:1）λmax:234（ε 35,700）、296
（ε 29,000）、464nm（ε 12,200）． MS（FAB）:m/z938（Ｍ＋Ｈ）＋、838（Ｍ−ｔ−Boc＋
2H）、443. 1H NMR（300MHz,DMSO−d6）δ（ppm）:0.95、1.12（3
H,2d,J＝6Hz,5′−Me）、1.33（3H,d,17−Me）、1.34、
1.37（9H,2s,tBu）、1.65、1.83、2.20（2H,m,CH2）、
2.30（3H,s,3−Me）、3.02（s,NMe）、3.3、3.73、3.85
（6H,m,2′−H,3′−４′−Ｈ、５′−H,CH2CO）、3.94
（3H,s,11−OMe）、4.2−4.75（5H,m,17−H,CHCO,5−H,
6−H,1′−Ｈ）、5.27、5.65、6.16（3H,br,D2Oと交
換）、6.94（1H,d,J＝2.5Hz,10−Ｈ）、7.09（1H,s,4−
Ｈ）、7.29（1H,d,J＝2.5Hz,12−Ｈ）、8.07（1H,s,7−
Ｈ）、8.56（1H,d,J＝7Hz,16−NH,D2Oと交換）、12.31
（br,D2Oと交換）、12.85（1H,s,D2Oと交換）、13.78
（br,D2Oと交換）． 75％（v/v）HCO2H/H2O（4m）中の、Ｎ−ｔ−Boc−G
lu−プラジマイシンＢ（29mg、0.031mmol、HPLCで95％
純度）混合物を約30℃で５時間攪拌した。乾燥するまで
減圧濃縮し、EtOAcで粉砕して表題化合物22mg（0.025mm
ol、収率80％）を暗赤色固体で得た。Rt6.8分（HPLC、
溶離剤A/B＝40:60、流速:0.5m／分） IR（KBr）νmax:3420、1740、1640、1610cm-1. UV（MeOH:H2O＝1:1）λmax:234（ε 23,000）、290
（ε 17,200）、470nm（ε 7,700）． MS（FAB）:m/z838（Ｍ＋Ｈ−HCO2H）+;（高分解能質
量分析）HRMS,計算値 C40H44N3O17（Ｍ＋Ｈ）+838.267
1,実測値 838.2659. 1H NMR（300MHz,DMSO−d6）δ（ppm）:0.91、1.15（3
H,2d,J＝6Hz,5′−Me）、1.34（3H,d,J＝7Hz,17−M
e）、2.28、2.29（3H,2s,3−Me）、3.11、3.21（3H,2s,
NMe）、3.0−4.0（ｍ）、3.91（3H,s,11−OMe）、4.3−
4.7（5H,m,17−H,CHCO,5−H,6−H,1′−Ｈ）、5.6（3b
r）、6.72（1H,s,10−Ｈ）、6.84（1H,s,4−Ｈ）、7.13
（1H,d,J＝2.2Hz,12−Ｈ）、7.75（1H,s,7−Ｈ）、8.13
（1H,s,HCO2）、8.78、8.85（2H,d,J＝7Hz,16−NH）、1
3.17（br）． Ｎ−ｔ−Boc−（Ｌ）−グルタミン酸γ−ベンジルα
−Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステルは以下の手順
によつて製造された。
pH4、0.05Mリン酸アンモニウム緩衝液、Ｂ＝80％アセト
ニトリル水溶液、他の条件は上と同じ） IR（KBr）νmax:3420、1720（ｗ）、1620（sh）、160
0cm-1. UV（MeOH:H2O＝1:1）λmax:230（ε 35,500）、290
（ε 21,300）、468nm（ε 9,000）． MS（FAB）:m/z906（Ｍ＋Ｈ）+. 1H NMR（300MHz,DMSO−d6）δ（ppm）:0.91、1.05（3
H,2br,5′−Me）、1.32（3H,d,J＝7Hz,17−Me）、2.30
（3H,s,3−Me）、2.38（3H,s,p−Me）、2.89、3.12（3
H,2s,NMe）、3.94（3H,s,11−OMe）、4.2−4.7（m,17−
H,5−H,6−H,1′−Ｈ）、6.91（1H,s,10−Ｈ）、7.03
（1H,s,4−Ｈ）、7.26（1H,s,12−Ｈ）、7.36（2H,d,J
＝8Hz,ArHs）、7.77（2H,d,J＝8Hz,ArHs）、8.02（1H,
s,7−Ｈ）、8.59（1H,d,J＝6.5Hz,CONH,D2Oと交換）、1
2.89（1H,s,D2Oと交換）． 実施例 20. Ｎ−（Ｌ−グルタミル）プラジマイシン
Ｂギ酸塩（II,R1＝CH3、R2＝Ｈ、R3＝CH3、R4＝−COCH
（NH2）（CH2）2CO2H）の製造 プラジマイシンＢメチルエステルHCl（760mg、1.0mmo
l、HPLCにより80％純度）のDMF（5m、分子ふるい3Aで
乾燥）懸濁液を攪拌した中に、トリエチルアミン（0.14
m、1.0mmol）次いでＮ−ｔ−Boc−（Ｌ）−グルタミ
ン酸γ−ベンジルα−Ｎ−ヒドロキシ−コハク酸イミド
エステル（2.60g、6.0mmol、Ｎ−ｔ−Boc−（Ｌ）−グ
ルタミン酸γ−ベンジルエステルから製造）を加えた。
その暗赤色の混合物を35℃で24時間攪拌し、減圧で乾燥
近くまで濃縮した。数回ｎ−ペンタンで粉砕し、シリカ
ゲルでクロマトグラフイーをして（MeOH−CH2Cl2/5:95
〜20:80）半純粋な多アシル化物1.0gを得た。この物質
（1.0g）をMeOH（10m）とH2O（5m）に溶かし、NaOH
（280mg）の水（5m）溶液を混ぜた。室温で６時間攪
拌した。５％H3PO4でpH〜３に酸性化し、生じた沈澱を
過して乾燥し粗固体258mgを得た。これをカラムクロ
マトグラフイーで前述したように精製した（C18カラ
ム、A:B＝70:30〜50:50、Ａ、Ｂは前と同じ）。適当な
フラクシヨンを合わせ、pH約３に酸性化し、沈澱を過
して乾燥し、表題化合物27mg（0.029mmol、収率2.9％）
を赤色粉末で得た。Rt7.00分（純度95％:HPLC、50％A/
B、流速2m／分） IR（KBr）νmax:3420、1730、1630、1610cm-1. UV（MeOH:H2O＝1:1）λmax:234（ε 35,700）、296
（ε 29,000）、464nm（ε 12,200）． MS（FAB）:m/z938（Ｍ＋Ｈ）＋、838（Ｍ−ｔ−Boc＋
2H）、443. 1H NMR（300MHz,DMSO−d6）δ（ppm）:0.95、1.12（3
H,2d,J＝6Hz,5′−Me）、1.33（3H,d,17−Me）、1.34、
1.37（9H,2s,tBu）、1.65、1.83、2.20（2H,m,CH2）、
2.30（3H,s,3−Me）、3.02（s,NMe）、3.3、3.73、3.85
（6H,m,2′−H,3′−４′−Ｈ、５′−H,CH2CO）、3.94
（3H,s,11−OMe）、4.2−4.75（5H,m,17−H,CHCO,5−H,
6−H,1′−Ｈ）、5.27、5.65、6.16（3H,br,D2Oと交
換）、6.94（1H,d,J＝2.5Hz,10−Ｈ）、7.09（1H,s,4−
Ｈ）、7.29（1H,d,J＝2.5Hz,12−Ｈ）、8.07（1H,s,7−
Ｈ）、8.56（1H,d,J＝7Hz,16−NH,D2Oと交換）、12.31
（br,D2Oと交換）、12.85（1H,s,D2Oと交換）、13.78
（br,D2Oと交換）． 75％（v/v）HCO2H/H2O（4m）中の、Ｎ−ｔ−Boc−G
lu−プラジマイシンＢ（29mg、0.031mmol、HPLCで95％
純度）混合物を約30℃で５時間攪拌した。乾燥するまで
減圧濃縮し、EtOAcで粉砕して表題化合物22mg（0.025mm
ol、収率80％）を暗赤色固体で得た。Rt6.8分（HPLC、
溶離剤A/B＝40:60、流速:0.5m／分） IR（KBr）νmax:3420、1740、1640、1610cm-1. UV（MeOH:H2O＝1:1）λmax:234（ε 23,000）、290
（ε 17,200）、470nm（ε 7,700）． MS（FAB）:m/z838（Ｍ＋Ｈ−HCO2H）+;（高分解能質
量分析）HRMS,計算値 C40H44N3O17（Ｍ＋Ｈ）+838.267
1,実測値 838.2659. 1H NMR（300MHz,DMSO−d6）δ（ppm）:0.91、1.15（3
H,2d,J＝6Hz,5′−Me）、1.34（3H,d,J＝7Hz,17−M
e）、2.28、2.29（3H,2s,3−Me）、3.11、3.21（3H,2s,
NMe）、3.0−4.0（ｍ）、3.91（3H,s,11−OMe）、4.3−
4.7（5H,m,17−H,CHCO,5−H,6−H,1′−Ｈ）、5.6（3b
r）、6.72（1H,s,10−Ｈ）、6.84（1H,s,4−Ｈ）、7.13
（1H,d,J＝2.2Hz,12−Ｈ）、7.75（1H,s,7−Ｈ）、8.13
（1H,s,HCO2）、8.78、8.85（2H,d,J＝7Hz,16−NH）、1
3.17（br）． Ｎ−ｔ−Boc−（Ｌ）−グルタミン酸γ−ベンジルα
−Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステルは以下の手順
によつて製造された。
CH2Cl2（200m）中の、Ｎ−ｔ−Boc−（Ｌ）−グル
タミン酸γ−ベンジルエステル（10.12g、30mmol、Vega
Chemical）とＮ−ヒドロキシコハク酸イミド（4.30g、
33mmol、Aldrich）との混合物を攪拌した中に、N,N′−
ジクロロヘキシルカルボジイミド（6.81g、33mmol、E.M
erck）を加た。10分間還流加熱し、次いで室温で５時間
攪拌した。沈澱を除き、CH2Cl2で洗つた。液と洗浄液
を合わせ、乾燥するまで減圧蒸発させた。残つた油をヘ
キサンで次いでｎ−ペンタンで粉砕した。その半固体を
Et2O（300m）に溶かし、過で不溶物を除いた。液
を乾燥するまで減圧濃縮し、表題化合物11.8g（27.2mmo
l、収率90.6％）をやや灰色がかつた白色の泡で得た。
タミン酸γ−ベンジルエステル（10.12g、30mmol、Vega
Chemical）とＮ−ヒドロキシコハク酸イミド（4.30g、
33mmol、Aldrich）との混合物を攪拌した中に、N,N′−
ジクロロヘキシルカルボジイミド（6.81g、33mmol、E.M
erck）を加た。10分間還流加熱し、次いで室温で５時間
攪拌した。沈澱を除き、CH2Cl2で洗つた。液と洗浄液
を合わせ、乾燥するまで減圧蒸発させた。残つた油をヘ
キサンで次いでｎ−ペンタンで粉砕した。その半固体を
Et2O（300m）に溶かし、過で不溶物を除いた。液
を乾燥するまで減圧濃縮し、表題化合物11.8g（27.2mmo
l、収率90.6％）をやや灰色がかつた白色の泡で得た。
1H NMR（300MHz,DMSO−d6）δ（ppm）:1.44（9H,s,t
−Bu）、2.05（1H,m,3−Ｈ）、2.17（1H,m,3−Ｈ）、2.
64（2H,s,succ−CH2）、2.65（1H,m,4−Ｈ）、2.86（3
H,brs,succ−CH2,4−Ｈ）,4.50（1H,dd,J＝8,13Hz,2
H）、5.16（2H,s,CH2Ar）、7.41（5H,s,ArHs）、7.73
（1H,d,J＝8Hz,NH）． 実施例 21. Ｎ−（アリル）プラジマイシンＢ（II,R1
＝CH3、R2＝Ｈ、R3＝CH3、R4＝−CH2CH＝CH2）の製造 プラジマイシンＢ（100mg、0.15mmol、HPLCにより85
％純度）の1,2−ジクロロエタン（4m）懸濁液にBSA
（0.60m、2.42mmol）を注入し、70℃で乾燥窒素ガス
下２時間攪拌した。その結果できた暗褐色溶液にアリル
ヨーデイド（0.088m、0.94mmol）を注入し100℃で乾
燥窒素ガス下2.5時間攪拌すると、HPLCが反応の終了を
示した。冷ました後、減圧濃縮し、メタノール（10m
）に溶かし1N HCl（2m）で処理し、すぐに減圧濃縮
してメタノールを除いた。H2Oで希釈しカラムクロマト
グラフイー（逆相シリカゲル、Lichroprep RP−18、EM
Science）で、H2Oで次いで40％CH3CN/H2Oで溶離して精
製し、表題化合物37mg（0.05mmol、収率35％）を暗橙色
粉末で得た。Rt4.95分（純度96％:HPLC、カラム:Micros
orb Short Column C18、溶離剤:50％ CH3CN/0.15％リ
ン酸カリウム緩衝液、pH3.5、流速:1.2m／分） IR（KBr）νmax:3390、2927、1731、1606cm-1. UV（MeOH:H2O＝1:1）λmax:234（ε 21,700）、286
（ε 17,600）、480nm（ε 7,600）． MS（FAB）:m/z749（Ｍ＋Ｈ）+. 1H NMR（300MHz,DMSO−d6）δ（ppm）:1.25（3H,d,J
＝7.2Hz,5′−Me）、1.31（3H,d,J＝7.3Hz,17−Me）、
2.27（3H,s,3−Me）、2.83（3H,brs,NMe）、3.2−3.9
（m,2′−H,3′H,4′H,5′−Ｈ）、3.93（3H,s,11−OM
e）、4.35−4.49（3H,m,5−H,6−H,17−Ｈ）、4.67（1
H,d,1′−Ｈ）、5.50−5.57（2H,m,H2C＝ ）、5.55−
5.64（1H,m,＝CH）、5.80−5.95（2H,brs,D2O交換
可）、6.1−6.2（2H,brs,D2O交換可）、6.89（1H,d,J＝
2Hz,10−Ｈ）、7.02（1H,s,4−Ｈ）、7.25（1H,d,J＝2H
z,12−Ｈ）、8.01（1H,s,7−Ｈ）、8.58（1H,d,J＝6.9H
z,CONH,D2O交換可）、12.88（1H,s,D2O交換可）． 実施例 22. Ｎ−（アリル）プラジマイシンＡ（II,R1
＝CH3、R2＝β−Ｄ−キシロシル、R3＝CH3、R4＝−CH2C
H＝CH2）の製造 プラジマイシンA HCl（50mg、0.057mmol）の1,2−ジ
クロロエタン（2m）懸濁液に、BSA（025m、1.01mmo
l）を注入し、乾燥窒素ガス下１時間40℃に加熱する
と、プラジマイシンＡのほとんどが溶けた。アリルヨー
デイド（40μ、0.44mmol）を加え、還流温度で11時間
攪拌した。冷ました後、減圧濃縮し、MeOH（5m）に溶
かし、1N HCl（1m）で処理した。減圧濃縮し、HP−20
カラムでまずH2Oで次いで80％（V/V）アセトン/H2O（pH
3）で溶離して脱塩して、表題化合物42mg（0.048mmol、
収率85％）を赤ばんだ粉末で得た。Rt3.10分（純度93
％:HPLC、カラム:Microsorb Short Column C18、4.6mm
I.D,×100mm、３μｍ、Rainin Instrument Co.,溶離剤:
50％緩衝液（0.15％ KH2PO4、pH3.5）/CH3CN、流速:1.
2m／分、検出:254nmのUV吸収） IR（KBr）νmax:3400、1730、1630（sh）、1610cm-1. UV（MeOH:H2O＝1:1）λmax:234（ε 29,000）、288
（ε 23,000）、476nm（ε 9,850）． MS/（FAB）:m/z881（Ｍ＋Ｈ）+;HRMS;計算値 C43H49
N2O18（Ｍ＋Ｈ）+881.1980,実測値 881.2960. 1H NMR（300MHz,DMSO−d6）δ（ppm）:1.32（3H,brm,
5′−Me）、1.32（3H,d,J＝7.3Hz,17−Me）、2.28（3H,
s,3−Me）、2.66（3H,br,NMe）、3.0−3.2（3H,m,5″−
H,2″−H,3″−Ｈ）、3.71（1H,dd,J＝11Hz,5Hz,5″−
Ｈ）、3.95（3H,s,11−OMe）、4.3−4.7（5H,m,17−H,
1″−H,5−H,6−H,1′−Ｈ）、5.1（2H,m,＝CH2）、5.8
（1H,m,CH＝）、6.93（1H,d,10−Ｈ）、7.04（1H,s,4−
Ｈ）、7.28（1H,d,J＝2Hz,12−Ｈ）、8.04（1H,s,7−
Ｈ）、8.57（1H,d,J＝6.9Hz,CONH,D2Oと交換）、12.88
（1H,s,D2Oと交換）． 実施例 23. Ｎ−（プロパルギル）プラジマイシンＢ
（II,R1＝CH3、R2＝Ｈ、R3＝CH3、R4＝−CH2C≡CH）の
製造 プラジマイシンＢ（100mg、0.14mmol、HPLCにより85
％純度）の1,2−ジクロロエタン（5m）懸濁液に、BSA
（0.6m、2.4mmol）を注入し、70℃で窒素ガス下1.5時
間攪拌した。これにプロパルギルブロミド（0.11m、
0.98mmol、80重量％トルエン溶液）を注入し、90℃で６
時間攪拌した。減圧濃縮し、残渣をメタノール（10m
）に溶かし、1N NaOHを混入した。生じた沈澱を集
め、カラムクロマトグラフイー（逆相シリカゲル、Lich
roprep RP−18、EM Science）で70％ MeOH/H2Oで溶離
して精製し、表題化合物31mg（0.033mmol、収率23％）
を橙色粉末で得た。Rt4.05分（純度83％:HPLC、条件は
実施例21と同じ） IR（KBr）νmax:3851、3417、2921、2132、1728、160
8cm-1. UV（MeOH:H2O＝1:1）λmax:232（ε 26,200）、288
（ε 21,600）、474nm（ε 9,050）． MS（FAB）:m/z747（Ｍ＋Ｈ）+. 1H NMR（300MHz,DMSO−d6）δ（ppm）:1.10（3H,d,J
＝6.2Hz,5′−Me）、1.31（3H,d,J＝6.1Hz,17−Me）、
2.28（3H,s,3−Me）、2.67（3H,s,NMe）、2.88（1H,br,
HCC−）、3.07（1H,br,4′−Ｈ）、3.32（s,D2O交換
可）、3.7（4H,brs）、3.94（3H,s,11−OMe）、4.38−
4.58（4H,m）、6.08（1H,bs,D2O交換可）、6.9（1H,d,J
＝2Hz,10−Ｈ）、7.05（1H,s,4−Ｈ）7.25（1H,d,J＝2H
z,12−Ｈ）、8.0（1H,s,7−Ｈ）、8.6（1H,d,J＝7Hz,CO
HN,D2O交換可）、12.91（1H,s,D2O交換可）． 実施例 24. Ｎ−（ベンジル）プラジマイシンＡ（II,
R1＝CH3、R2＝β−Ｄ−キシロシル、R3＝CH3、R4＝−CH
2Ph）の製造 プラジマイシンA HCl（80mg、0.095mmol）の、1,2−
ジクロロエタン（6m）懸濁液に、BAS（0.6m、2.42m
mol）を注入し、乾燥窒素ガス下1.5時間70℃に加熱し
た。これにベンジルブロミド（83μ、0.70mmol）を注
入し、70℃で17時間攪拌した。冷ました後、減圧濃縮
し、残渣をMeOH（8m）に溶かし、1N HCl（0.8m）で
処理した。減圧濃縮し、カラムクロマトグラフイー（逆
相シリカゲル、Lichroprep RP−18、EM Science）で、H
2O、CH3CN、次いでMeOHで溶離して精製した。MeOHフラ
クシヨンを減圧濃縮し、表題化合物37mg（0.04mmol、収
率42％）を褐色粉末で得た。Rt4.40分（純度91％:HPL
C、溶離剤50％緩衝液（0.15％ KH2PO4、pH3.5）/CH3C
N、他の条件は実施例22と同じ） IR（KBr）νmax:3400、1740、1630（sh）、1610cm-1. UV（MeOH:H2O＝1:1）λmax:232（ε 26,000）、284
（ε 20,900）、480nm（ε 9,860）， MS（FAB）:m/z932（Ｍ＋2H）+;HRMS;計算値 C47H51N
2O18（Ｍ＋Ｈ）+931.3137,実測値 931.3116. 1H NMR（300MHz,DMSO−d6）δ（ppm）:1.16（3H,d,J
＝6.2Hz,5′−Me）、1.30（3H,d,J＝7.3Hz,17−Me）、
2.17（3H,s,3−Me）、2.52（3H,s,NMe）、2.9−3.2
（ｍ）、3.71（ｍ）、3.92（3H,s,11−OMe）、4.00（2
H,s,CH2Ph）、4.3−4.5（4H,m,17−H,1″−H,5−H,6−
Ｈ）、4.60（1H,d,J＝6Hz,1′−Ｈ）、6.85（1H,s,10−
Ｈ）、6.97（1H,s,4−Ｈ）、7.22（1H,s,12−Ｈ）、7.2
−7.4（5H,m,ArHs）、7.94（1H,s,7−Ｈ）、8.59（1H,
d,J＝7Hz,CONH）、12.97（1H,s）．
−Bu）、2.05（1H,m,3−Ｈ）、2.17（1H,m,3−Ｈ）、2.
64（2H,s,succ−CH2）、2.65（1H,m,4−Ｈ）、2.86（3
H,brs,succ−CH2,4−Ｈ）,4.50（1H,dd,J＝8,13Hz,2
H）、5.16（2H,s,CH2Ar）、7.41（5H,s,ArHs）、7.73
（1H,d,J＝8Hz,NH）． 実施例 21. Ｎ−（アリル）プラジマイシンＢ（II,R1
＝CH3、R2＝Ｈ、R3＝CH3、R4＝−CH2CH＝CH2）の製造 プラジマイシンＢ（100mg、0.15mmol、HPLCにより85
％純度）の1,2−ジクロロエタン（4m）懸濁液にBSA
（0.60m、2.42mmol）を注入し、70℃で乾燥窒素ガス
下２時間攪拌した。その結果できた暗褐色溶液にアリル
ヨーデイド（0.088m、0.94mmol）を注入し100℃で乾
燥窒素ガス下2.5時間攪拌すると、HPLCが反応の終了を
示した。冷ました後、減圧濃縮し、メタノール（10m
）に溶かし1N HCl（2m）で処理し、すぐに減圧濃縮
してメタノールを除いた。H2Oで希釈しカラムクロマト
グラフイー（逆相シリカゲル、Lichroprep RP−18、EM
Science）で、H2Oで次いで40％CH3CN/H2Oで溶離して精
製し、表題化合物37mg（0.05mmol、収率35％）を暗橙色
粉末で得た。Rt4.95分（純度96％:HPLC、カラム:Micros
orb Short Column C18、溶離剤:50％ CH3CN/0.15％リ
ン酸カリウム緩衝液、pH3.5、流速:1.2m／分） IR（KBr）νmax:3390、2927、1731、1606cm-1. UV（MeOH:H2O＝1:1）λmax:234（ε 21,700）、286
（ε 17,600）、480nm（ε 7,600）． MS（FAB）:m/z749（Ｍ＋Ｈ）+. 1H NMR（300MHz,DMSO−d6）δ（ppm）:1.25（3H,d,J
＝7.2Hz,5′−Me）、1.31（3H,d,J＝7.3Hz,17−Me）、
2.27（3H,s,3−Me）、2.83（3H,brs,NMe）、3.2−3.9
（m,2′−H,3′H,4′H,5′−Ｈ）、3.93（3H,s,11−OM
e）、4.35−4.49（3H,m,5−H,6−H,17−Ｈ）、4.67（1
H,d,1′−Ｈ）、5.50−5.57（2H,m,H2C＝ ）、5.55−
5.64（1H,m,＝CH）、5.80−5.95（2H,brs,D2O交換
可）、6.1−6.2（2H,brs,D2O交換可）、6.89（1H,d,J＝
2Hz,10−Ｈ）、7.02（1H,s,4−Ｈ）、7.25（1H,d,J＝2H
z,12−Ｈ）、8.01（1H,s,7−Ｈ）、8.58（1H,d,J＝6.9H
z,CONH,D2O交換可）、12.88（1H,s,D2O交換可）． 実施例 22. Ｎ−（アリル）プラジマイシンＡ（II,R1
＝CH3、R2＝β−Ｄ−キシロシル、R3＝CH3、R4＝−CH2C
H＝CH2）の製造 プラジマイシンA HCl（50mg、0.057mmol）の1,2−ジ
クロロエタン（2m）懸濁液に、BSA（025m、1.01mmo
l）を注入し、乾燥窒素ガス下１時間40℃に加熱する
と、プラジマイシンＡのほとんどが溶けた。アリルヨー
デイド（40μ、0.44mmol）を加え、還流温度で11時間
攪拌した。冷ました後、減圧濃縮し、MeOH（5m）に溶
かし、1N HCl（1m）で処理した。減圧濃縮し、HP−20
カラムでまずH2Oで次いで80％（V/V）アセトン/H2O（pH
3）で溶離して脱塩して、表題化合物42mg（0.048mmol、
収率85％）を赤ばんだ粉末で得た。Rt3.10分（純度93
％:HPLC、カラム:Microsorb Short Column C18、4.6mm
I.D,×100mm、３μｍ、Rainin Instrument Co.,溶離剤:
50％緩衝液（0.15％ KH2PO4、pH3.5）/CH3CN、流速:1.
2m／分、検出:254nmのUV吸収） IR（KBr）νmax:3400、1730、1630（sh）、1610cm-1. UV（MeOH:H2O＝1:1）λmax:234（ε 29,000）、288
（ε 23,000）、476nm（ε 9,850）． MS/（FAB）:m/z881（Ｍ＋Ｈ）+;HRMS;計算値 C43H49
N2O18（Ｍ＋Ｈ）+881.1980,実測値 881.2960. 1H NMR（300MHz,DMSO−d6）δ（ppm）:1.32（3H,brm,
5′−Me）、1.32（3H,d,J＝7.3Hz,17−Me）、2.28（3H,
s,3−Me）、2.66（3H,br,NMe）、3.0−3.2（3H,m,5″−
H,2″−H,3″−Ｈ）、3.71（1H,dd,J＝11Hz,5Hz,5″−
Ｈ）、3.95（3H,s,11−OMe）、4.3−4.7（5H,m,17−H,
1″−H,5−H,6−H,1′−Ｈ）、5.1（2H,m,＝CH2）、5.8
（1H,m,CH＝）、6.93（1H,d,10−Ｈ）、7.04（1H,s,4−
Ｈ）、7.28（1H,d,J＝2Hz,12−Ｈ）、8.04（1H,s,7−
Ｈ）、8.57（1H,d,J＝6.9Hz,CONH,D2Oと交換）、12.88
（1H,s,D2Oと交換）． 実施例 23. Ｎ−（プロパルギル）プラジマイシンＢ
（II,R1＝CH3、R2＝Ｈ、R3＝CH3、R4＝−CH2C≡CH）の
製造 プラジマイシンＢ（100mg、0.14mmol、HPLCにより85
％純度）の1,2−ジクロロエタン（5m）懸濁液に、BSA
（0.6m、2.4mmol）を注入し、70℃で窒素ガス下1.5時
間攪拌した。これにプロパルギルブロミド（0.11m、
0.98mmol、80重量％トルエン溶液）を注入し、90℃で６
時間攪拌した。減圧濃縮し、残渣をメタノール（10m
）に溶かし、1N NaOHを混入した。生じた沈澱を集
め、カラムクロマトグラフイー（逆相シリカゲル、Lich
roprep RP−18、EM Science）で70％ MeOH/H2Oで溶離
して精製し、表題化合物31mg（0.033mmol、収率23％）
を橙色粉末で得た。Rt4.05分（純度83％:HPLC、条件は
実施例21と同じ） IR（KBr）νmax:3851、3417、2921、2132、1728、160
8cm-1. UV（MeOH:H2O＝1:1）λmax:232（ε 26,200）、288
（ε 21,600）、474nm（ε 9,050）． MS（FAB）:m/z747（Ｍ＋Ｈ）+. 1H NMR（300MHz,DMSO−d6）δ（ppm）:1.10（3H,d,J
＝6.2Hz,5′−Me）、1.31（3H,d,J＝6.1Hz,17−Me）、
2.28（3H,s,3−Me）、2.67（3H,s,NMe）、2.88（1H,br,
HCC−）、3.07（1H,br,4′−Ｈ）、3.32（s,D2O交換
可）、3.7（4H,brs）、3.94（3H,s,11−OMe）、4.38−
4.58（4H,m）、6.08（1H,bs,D2O交換可）、6.9（1H,d,J
＝2Hz,10−Ｈ）、7.05（1H,s,4−Ｈ）7.25（1H,d,J＝2H
z,12−Ｈ）、8.0（1H,s,7−Ｈ）、8.6（1H,d,J＝7Hz,CO
HN,D2O交換可）、12.91（1H,s,D2O交換可）． 実施例 24. Ｎ−（ベンジル）プラジマイシンＡ（II,
R1＝CH3、R2＝β−Ｄ−キシロシル、R3＝CH3、R4＝−CH
2Ph）の製造 プラジマイシンA HCl（80mg、0.095mmol）の、1,2−
ジクロロエタン（6m）懸濁液に、BAS（0.6m、2.42m
mol）を注入し、乾燥窒素ガス下1.5時間70℃に加熱し
た。これにベンジルブロミド（83μ、0.70mmol）を注
入し、70℃で17時間攪拌した。冷ました後、減圧濃縮
し、残渣をMeOH（8m）に溶かし、1N HCl（0.8m）で
処理した。減圧濃縮し、カラムクロマトグラフイー（逆
相シリカゲル、Lichroprep RP−18、EM Science）で、H
2O、CH3CN、次いでMeOHで溶離して精製した。MeOHフラ
クシヨンを減圧濃縮し、表題化合物37mg（0.04mmol、収
率42％）を褐色粉末で得た。Rt4.40分（純度91％:HPL
C、溶離剤50％緩衝液（0.15％ KH2PO4、pH3.5）/CH3C
N、他の条件は実施例22と同じ） IR（KBr）νmax:3400、1740、1630（sh）、1610cm-1. UV（MeOH:H2O＝1:1）λmax:232（ε 26,000）、284
（ε 20,900）、480nm（ε 9,860）， MS（FAB）:m/z932（Ｍ＋2H）+;HRMS;計算値 C47H51N
2O18（Ｍ＋Ｈ）+931.3137,実測値 931.3116. 1H NMR（300MHz,DMSO−d6）δ（ppm）:1.16（3H,d,J
＝6.2Hz,5′−Me）、1.30（3H,d,J＝7.3Hz,17−Me）、
2.17（3H,s,3−Me）、2.52（3H,s,NMe）、2.9−3.2
（ｍ）、3.71（ｍ）、3.92（3H,s,11−OMe）、4.00（2
H,s,CH2Ph）、4.3−4.5（4H,m,17−H,1″−H,5−H,6−
Ｈ）、4.60（1H,d,J＝6Hz,1′−Ｈ）、6.85（1H,s,10−
Ｈ）、6.97（1H,s,4−Ｈ）、7.22（1H,s,12−Ｈ）、7.2
−7.4（5H,m,ArHs）、7.94（1H,s,7−Ｈ）、8.59（1H,
d,J＝7Hz,CONH）、12.97（1H,s）．
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 油木 慎平 神奈川県川崎市多摩区生田４―24―１― 302 (72)発明者 内藤 隆之 神奈川県川崎市麻生区王禅寺2657―45 (72)発明者 ヤスツグ ウエダ アメリカ合衆国コネチカツト州 06413 クリントン オールド オーチヤード ロード 46 (72)発明者 レオナード ビー クラスト ジユニア アメリカ合衆国コネチカツト州 06422 ダーハン ブラツク ウオルナツト ドライブ 33 ピーオー ボックス 706 (72)発明者 アマレンドラ ビー ミツキーリネニー アメリカ合衆国コネチカツト州 06457 ミドルタウン ノースウツド レーン 20 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07H 15/24 A61K 31/70 - 31/71 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (13)
- 【請求項１】式 （式中、R1はＨ、メチル、ヒドロキシメチルからなる群
から選ばれ、R1がメチル又はヒドロキシメチルである
時、その結果生じるアミノ酸はＤ−配置であり、 R2はＨ又はβ−Ｄ−キシロシルであり、 R3はＨ又はメチルであり、 R4は、（C2-5）アルケニル、（C2-5）アルキニル、置換
した（C1-5）アルキル、置換した（C2-5）アルケニル、
ここでアルキル、アルケニル両方への置換基は、カルボ
キシ、（C1-5）アルコキシカルボニル、カルバミル、
（C1-5）アルキルカルバミル、ジ（C1-5）アルキルカル
バミル、スルホニルからなる群から選ばれる基であり、
アミノ、（C1-5）アルキルアミノ、ジ（C1-5）アルキル
アミノからなる群から選ばれる基で置換した（C1-5）ア
ルカノイル、Ｌ−グルタミル、ホルミル、ベンジル、ｐ
−トリルスルホニルカルバミルである） を有する化合物又は、その製薬上許容し得る塩。 - 【請求項２】R4がカルボキシ、（C1-5）アルコキシカル
ボニル、カルバミル、（C1-5）アルキルカルバミル、ジ
（C1-5）アルキルカルバミル、スルホニルからなる群か
ら選ばれる基で置換した（C1-5）アルキルである、請求
項１の化合物又はその製薬上許容し得る塩。 - 【請求項３】R4がカルボキシ、（C1-5）アルコキシカル
ボニル、カルバミル、（C1-5）アルキルカルバミル、ジ
（C1-5）アルキルカルバミルからなる群から選ばれる基
で置換した（C3-5）アルケニルである、請求項１の化合
物又はその製薬上許容し得る塩。 - 【請求項４】R4がアミノ、（C1-5）アルキルアミノ、ジ
（C1-5）アルキルアミノからなる群から選ばれる基で置
換した（C1-5）アルカノイルである、請求項１の化合物
又はその製薬上許容し得る塩。 - 【請求項５】R4がＬ−グルタミル、ホルミル、ｐ−トリ
ルスルホニルカルバミルからなる群から選ばれる、請求
項１の化合物又はその製薬上許容し得る塩。 - 【請求項６】R4がベンジル、（C3-5）アルケニル、（C
3-5）アルキニルからなる群から選ばれる、請求項１の
化合物又はその製薬上許容し得る塩。 - 【請求項７】R4がカルボキシ、（C1-5）アルコキシカル
ボニルからなる群から選ばれる基で置換した（C3-5）ア
ルケニルである、請求項３の化合物又はその製薬上許容
し得る塩。 - 【請求項８】R4がカルボキシメチル、カルバミルメチ
ル、（C1-5）アルコキシカルボニルメチル、スルホニル
メチルからなる群から選ばれる、請求項２の化合物又は
その製薬上許容し得る塩。 - 【請求項９】R4が３−カルボキシ−２−プロペニル、３
−（C1-5）アルコキシカルボニル−２−プロペニルから
なる群から選ばれる、請求項７の化合物又はその製薬上
許容し得る塩。 - 【請求項１０】R4がアミノ、（C1-5）アルキルアミノ、
ジ（C1-5）アルキルアミノからなる群から選ばれる基で
置換した（C2-3）アルカノイルである、請求項４の化合
物又はその製造上許容し得る塩。 - 【請求項１１】R4がグリシル、N,N−ジメチルグリシ
ル、β−アラニルからなる群から選ばれる、請求項４の
化合物又はその製薬上許容し得る塩。 - 【請求項１２】式 （式中、R1はＨ、メチル、ヒドロキシメチルからなる群
から選ばれ、R1がメチル又はヒドロキシメチルである
時、その結果生じるアミノ酸はＤ−配置であり、 R2はＨ又はβ−Ｄ−キシロシルであり、 R3はＨ又はメチルであり、 R4は、（C2-5）アルケニル、（C2-5）アルキニル、置換
した（C1-5）アルキル、置換した（C2-5）アルケニル、
ここでアルキル、アルケニル両方への置換基は、カルボ
キシ、（C1-5）アルコキシカルボニル、カルバミル、
（C1-5）アルキルカルバミル、ジ（C1-5）アルキルカル
バミル、スルホニルからなる群から選ばれる基であり、
アミノ、（C1-5）アルキルアミノ、ジ（C1-5）アルキル
アミノからなる群から選ばれる基で置換した（C1-5）ア
ルカノイル、Ｌ−グルタミル、ホルミル、ベンジル、ｐ
−トリルスルホニルカルバミルである） を有する化合物又は、その製薬上許容し得る塩を有効成
分として含有して成ることを特徴とする抗菌組成物。 - 【請求項１３】製薬上許容し得る担体から成る請求項12
に記載の組成物。
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