FI89494B - Foerfarande foer framstaellning av nya sackaridderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya sackaridderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI89494B FI89494B FI884345A FI884345A FI89494B FI 89494 B FI89494 B FI 89494B FI 884345 A FI884345 A FI 884345A FI 884345 A FI884345 A FI 884345A FI 89494 B FI89494 B FI 89494B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- compound
- deoxy
- glucopyranose
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
- C07H5/04—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to nitrogen
- C07H5/06—Aminosugars
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
- C07H13/06—Fatty acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Ceramic Products (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 89494
MENETELMÄ UUSIEN SAKKARIDIJOHDANNAISTEN VALMISTAMISEKSI - FÖRFARANDE FÖR FRAMSTÄLLNING AV NYA SACKARIDDERIVAT
Keksintö koskee menetelmää uusien, terapeutti-5 sesti käyttökelpoisten sakkaridijohdannaisten, erityisesti α-D-glukopyranoosijohdannaisten valmistamiseksi.
Keksintö liittyy usiin kaavan I mukaisiin yhdisteisiin,
10 CH OH
Λ. 1 /0H 1 °-p\ n I oh 15 R1 * j ossa R , R2 ja R3 tarkoittavat toisistaan riippumatta alkyyli-karbonyyliä, jossa on kaikkiaan 12 - 16 hiiliatomia ja 20 jonka 3-asema on valinnaisesti monosubstituoitu hydrok-silla tai alkyylikarbonyylioksilla, jossa on kaikkiaan 12 - 16 hiiliatomia. Yhdisteet voivat olla vapaan emäksen muodossa tai suolan muodossa.
Rengas on α-D-glukopyranoosikonfiguraatiossa.
25 3-aseman hiiliatomi voi olla R- tai S-konfigu- raatiossa. Vastaavissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä R , R2 ja R7 voivat olla siten akiraalisessa muodossa tai R- tai S-konfiguraatiossa. Kun ne ovat kiraalisessa muodossa, niin R-konfiguraatio on edullisempi.
30 Konfiguraatio säilyy muuttumattomana, kun suoritetaan myöhemmin kuvattu keksinnön mukainen menetelmä, so. käytettäessä R-, S- tai raseemisia yhdisteitä lähtöaineina saadaan vastaavat R-, S- tai raseemiset yhdisteet.
35 Asyyli on edullisesti substituoitu.
Asyylin substituentti on edullisesti hydroksi.
Ri7 R_ ja R ovat edullisesti identtisiä.
2 89494
Kaavan I mukaisten yhdisteiden eräässä alaryhmässä R:, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä kaavan I yhteydessä ehdolla, että R2 ja R3 ovat identtisiä, ja yhdisteet voivat olla vapaassa muodossa tai happoad-5 ditiosuolan muodossa. Tässä alaryhmässä R3 voi olla identtinen tai erilainen kuin R2 ja R3.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden eräässä toisessa alaryhmässä R3, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä kaavan I yhteydessä ehdolla, että kun R3 on 3-10 hydroksi-dodekanoyyli tai 3-hydroksiheksadekanoyyli, niin ainakin toinen substituenteista R2 ja R3 on muu kuin dodekanoyyli, 3-(R)-hydroksidodekanoyyli tai 3- (R)-hydroksi-dodek-5-cis-enoyyli. Tämän alaryhmässä R , R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin kaavan I yhteydessä 15 ehdolla, että R on muu kuin 3-hydroksidodekanoyyli tai 3-hydroksiheksadekanoyyli ja R2 ja R3 tarkoittavat muuta kuin dodekanoyyliä, 3-hydroksidodekanoyyliä tai 3-hyd-roksi-dodek-5-enoyyliä.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden eräässä kolman-20 nessa alaryhmässä R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin kaavan I yhteydessä ja R2 on alkyylikarbonyyli, jossa on kaikkiaan 12 - 16 hiiliatomia ja jonka 3-asema on valinnaisesti monosubstituoitu hydroksilla. Tämän alaryhmässä R3 ja R2 tarkoittavat alkyylikarbonyyliä, jossa 25 on kaikkiaan 12 - 16 hiiliatomia ja jonka 3-asema on valinnaisesti monosubstituoitu hydroksilla. Tämän alaryhmässä R , R2 ja R3 tarkoittavat alkyylikarbonyyliä, jossa on kaikkiaan 12 - 16 hiiliatomia ja jonka 3-asema on valinnaisesti monosubstituoitu hydroksilla. Tämän 30 alaryhmässä R , R2 ja R3 tarkoittavat alkyylikarbonyyliä, jossa on kaikkiaan 12 - 16 hiiliatomia ja jonka 3-asema on monosubstituoitu hydroksilla.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden rakenne liittyy jossain määrin gram-35 (-)-bakteerien lipidin A ja sen monosakkaridiprekurso- rin, lipidin X, ja seuraavissa julkaisuissa esitettyjen yhdisteiden rakenteeseen: I: ί 3 89494
Sandoz EP 180 608 WARF WO 86/05687 Sandoz WO 87/00174.
Tekniikan tasoa kuvaavina julkaisuina tuodaan 5 esiin julkaisu WO 84/04526, jossa on kuvattu lipidi X ja sen johdannaisia. Julkaisuissa, Eur. J. Immunol., voi 16 (1986) no 9, ss 1099-1103, ja Infect. Immun. , voi 55 (1987) no 1, ss 57-68, on kuvattu lipidin A rakenteeseen liittyviä yhdisteitä.
10 Kuitenkin tämän keksinnön ajankohtaan mennessä 2,3,4-triasyloituja glukoosiamiineja ei ole aikaisemmin esitetty lipidin A komponenteiksi tai johdannaisiksi. Julkaisussa WARF WO 86/05687, sivu 5, esitetyn hyvin laajan ja spekulatiivisen kaavan voitaisiin väittää 15 käsittävän 2,3,4-tri- ja 2,3,4,6-tetra-asyloituja glukoosiamiine ja, mutta tässä julkaisussa ei tuoda esiin mitään menetelmää sellaisten yhdisteiden, jotka eivät ole peräisin luonnosta, valmistamiseksi. Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet omaavat lisäksi erityisen 20 hyödyllisiä farmakologisia ominaisuuksia.
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I mukaisen yhdisteen vapaan muodon tai suolamuo-don valmistamiseksi, jossa menetelmässä poistetaan suojaryhmät vastaavasta kaavan II mukaisesta yhdistees-25 tä, CH20R' 11 »V /oh
30 l0~f\0R
R, ♦
O
jossa R ja R' ovat suojaryhmiä, ja R ' , R2' ja R3' on määritelty kuten edellä R3, R2 ja vast. 35 R3 ehdolla, että näissä mahdollisesti olevat hydroksi-ryhmät ovat suojatussa muodossa, ja otetaan talteen näin saatu kaavan I mukainen yhdiste 4 89494 vapaassa muodossa tai suolan muodossa.
Keksinnön mukainen menetelmä on suojaryhmän poistoreaktio. Se voidaan toteuttaa tunnettujen menetelmien mukaisesti. Suojaryhmätyypistä riippuen suoja-5 ryhmän poisto voidaan suorittaa yhdessä vaiheessa tai useissa peräkkäisissä vaiheissa. Suojaryhmien ollessa hydrogenolyyttisesti lohkaistavia ryhmiä, kuten bent-syyli tai trifenyylimetyyli, suojaryhmien poisto voidaan suorittaa esim. hydrogenolyyttisesti, esim. hyd-10 raamalla palladium-hiilen läsnäollessa.
Suojaryhminä voidaan käyttää sakkaridikemiassa yleisesti käytettyjä suojaryhmiä. R' voi olla esim. trifenyylimetyyliryhmä. Fosfaatti- tai hydroksiryhmän suojaryhmät R ovat myös yleisesti tunnettuja, esim. 15 bentsyyli.
Saadut kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta ja puhdistaa tunnettujen menetelmien mukaisesti.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan ottaa 20 talteen vapaassa muodossa tai suolan muodossa. Edullisia suolamuotoja ovat esim. emäksisten hydrofiilisten yhdisteiden, kuten tris(hydroksimetyyli)aminometaanin ja L-lysiinin kanssa muodostetut suolat. Suolamuodot voidaan saada vapaista emäsmuodoista tunnetulla tavalla 25 ja päinvastoin.
Lähtöaineina käytetyt yhdisteet voidaan saada tunnettujen menetelmien mukaisesti.
Kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan saada esim. asyloimalla sopivia kaavan III mukaisia yhdis-30 teitä, CH2OR' s w—ύ>λ
HN ' / OR III
35 I °“P\ 35 * 0 5 89494 jossa R ja R' tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R4, R5 ja Rfi tarkoittavat vetyä tai samaa kuin on määritelty Rj7 R2 ja vast. R3 kohdalla ehdolla, että niissä 5 mahdollisesti olevat hydroksiryhmät ovat suojatussa muodossa, ja lisäksi ehdolla, että ainakin yksi substi-tuenteista R4, R5 ja R6 on vety.
Asylointi suoritetaan edullisesti alennetussa lämpötilassa, esim. n. 4°C. Reaktio suoritetaan edul-10 lisesti inertissä liuottimessa, kuten hiilivedyssä, esim. metyleenikloridissa. Asyloivan aineen kanssa voidaan käyttää esim. disykloheksyylikarbodi-imidiä ja 4-dimetyyliaminopyridiiniä.
Kaavan III mukaisia yhdisteitä voidaan saada 15 lähtien esim. kaavan IV mukaisesta yhdisteestä ch2oh HO ---
\^~OH IV
20 NH2 suojaamalla ja korvaamalla sopivasti yhdisteessä olevat OH- ja NH2-ryhmät käyttäen sakkaridikemiassa yleisesti tunnettuja menetelmiä. Suojaryhmien valinta suoritetaan 25 vastaavien OH- ja NH2-ryhmien asemasta riippuen, kun taas sellainen OH- tai, vastaavasti, NH2-ryhmä, joka on tarkoitus asyloida seuraavassa vaiheessa, jätetään suojaamatta. Ensimmäistä asylointivaihetta esim. NH2-ja/tai OH-ryhmän asylointia, seuraa suojaryhmien pois-30 tovaihe. Suojaryhmien poistovaihetta puolestaan seuraa selektiivinen suojausvaihe, jossa yksi tai useampi OH-ryhmä jätetään suojaamatta. Tämän jälkeen voidaan jälleen, tarvittaessa, suorittaa asylointi toisella asyy-liryhmällä. Samanlaisten reaktiovaiheiden toistaminen 35 mahdollistaa sellaisten yhdisteiden valmistamisen, joissa on kolme erilaista asyyliryhmää. Kaavassa IV asemassa 1 olevan OH-ryhmän konfiguraatio on indiffe- 6 89494 rentti, fosfaattiryhmän liittäminen johtaa yhdisteisiin, joilla on kaavan III mukainen konfiguraatio vastaavassa asemassa.
On huomattava, että jokaisen asylointivaiheen 5 tapauksessa 6-aseman OH-ryhmä täytyy olla suojattu, sillä sitä ei ole tarkoitus asyloida. Sama koskee fos-faattitähdettä, joka täytyy suojata ennen jokaista asylointivaihetta. Fosfaattitähteen liittäminen voidaan suorittaa antamalla esim. organometalliyhdisteen, kuten 10 butyylilitiumin, ja kaavan IV mukaisen yhdisteen tai sen osittain asyloidun johdannaisen, jonka asemassa 6 on valinnaisesti hydroksyyliryhmä suojatussa muodossa, reagoida keskenään ja tämän jälkeen lisäämällä esim. dibentsyylifosforikloridaattia reaktioseokseen. Reaktio 15 organometalliyhdisteen kanssa suoritetaan edullisesti inertissä liuottimessa esim. syklisessä eetterissä, kuten tetrahydrofuraanissa. Reaktiolämpötila on edullisesti alennettu, esim. -50°C. Liuotin on alifaattinen hiilivety kuten heksaani. Fosfaattitähteen hydroksiryh-20 mät on suojattu esim. bentsyylillä.
Mikäli lähtömateriaalien valmistusta ei ole erityisesti kuvattu tässä yhteydessä, niin se on tunnettu tai se voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaisesti tai analogisesti tunnettujen menetelmien 25 kanssa esim. analogisesti esimerkkiosassa kuvattujen menetelmien kanssa.
Keksinnön mukaisesti valmistetut kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka ovat vapaassa muodossa tai farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan muodossa ja jois-30 ta myöhemmin käytetään nimitystä "keksinnön mukaiset yhdisteet", omaavat farmakologista aktiivisuutta. Niitä voidaan tämän vuoksi käyttää farmaseuttisina aineina.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on erityisesti vaikutusta epäspesifiseeen antimikrobiseen resis-35 tenssiin. Tämän ilmenee esim. seuraavista kokeista: 1. Endotoksisen aktiivisuuden määritys limu-lus-amoebocytes-lysaattikokee11a.
li : 7 89494 2. Hiiren endotoksiinishokin induktio.
3. Neutropeenisen hiiren mikrobinen verenmyr kytys (mikrobien lukumäärä per hiiri, esim. Pseudomonas aeruginosa Δ12: n. 6 x 104; E.coli Δ120: n. 2 x 106; 5 Staph, aureus Δ113: n. 2 x 106; Candida albicans Δ124: n. 2 x 104).
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on huomattavasti parempi vaikutus eloonjäämisaikaan ja -nopeuteen käsittelemättömiin infektiokontrolleihin nähden 10 gramnegatiivisilla aineilla (esim. Pseudomonas ja E.coli) aiheutetuissa koeinfektioissa, kuin myös gramposi-tiivisilla aineilla (esim. Staph, aureus) tai hiivoilla (esim. Candida albicans) aiheutetuissa infektioissa, parenteraalisen annon jälkeen.
15 4. Ihmisen veren neutrofiilien oksidatiivisen metabolian aktivointi.
5. Hiilipuhdistuskoe.
6. Hiiren herpesinfektio.
HSV-1-infektiokokeessa keksinnön mukaiset 20 yhdisteet aikaansaavat huomattavaa parannusta taudin kulussa, eloonjäämisajassa ja eloonjäämisnopeudessa verrattuna käsittelemättömiin kontrolleihin. Nämä vaikutukset havaitaan päivien 0 tai -1 ja +6 välillä annetun yhden i.p. tai s.c. annon jälkeen.
25 7. CSF induktio (pesäkkeitä stimuloiva tekijä)
Keksinnön mukaiset yhdisteet indusoivat CSF:-ita hiiressä vaihtelevissa määrin, jolloin havaitaan myös aika-kineettisiä eroja CSF-aktiivisuuksissa. Nämä voisivat olla edullisia terapeuttisessa käytössä.
30 8. Interleukiini-1 (IL-1) induktio.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on vaihtelevissa määrin (konsentraatioissa 0.1 - 50 pg/ml) kapasiteettia indusoida makrofagien IL-1 tuottoa.
9. LPS-(endotoksiini) toleranssin (kuoletta-35 vuustoleranssi) induktio.
Keksinnön mukaiset yhdisteet saavat esiin tämän toleranssin jo yhden 0.25 mg/hiiri i.p. annon 8 89494 jälkeen. Esikäsitellyt (vastustuskykyiset) hiiret saatetaan LPS-altistukselle 0.01 pg LPS + 8 mg galak-tosamiini/hiiri i.p. annoksena eri aikoina (1 päivä - 3 viikko) edellisestä käsittelystä. Suurempi osa eläimis-5 tä selviää tästä LPS altistuksesta, erityisesti toisto-annon (3 kertaa) jälkeen, verrattaessa esikäsittelemät-tömiin altistuskontrolleihin.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on lisäksi anti-inflammatorista aktiivisuutta, erityisesti ei-10 spesifisiin, immunologisesti indusoituihin ja yliherk-kyysindusoituihin tulehduksiin sekä allergisiin reaktioihin .
Tämä aktiivisuus voidaan osoittaa erilaisilla koemenetelmillä, esim. tutkimalla vaikutusta prosta-15 glandiinisynteesiin in vitro ja in vivo. Havaitaan huomattavaa LPS- tai tsymosaani-indusoidun PGE2-tuoton inhibitiota. Hiiren peritoneaalileukosyyttien LPS-in-dusoidun PGE2~vapautumisen inhibitio mitataan in vivo testiaineilla esikäsittelyn jälkeen. Havaitaan huomat-20 tavaa vähenemistä PGE2-vapautumisessa kontrolleihin nähden.
Toisessa kokeessa määritetään vaikutus prokoa-gulanttiaktiivisuuteen (PCA).
Testiaineiden lisääminen vähentää PCA:ta, joka 25 on aiheutettu LPS avulla, kontrolliarvoihin nähden, mikä todetaan koagulaatioajän kasvusta. Testiaineella esikäsittely tuottaa samalla tavoin PCA:n vähenemisen.
In vivo voidaan osoittaa hiiren peritoneaalileukosyyttien LPS-indusoidun PCA:n vaikutus testiai-30 neella esikäsittelyn jälkeen. Kaniinin peritoneaali leukosyyttien PCA:ta voidaan vähentää yleistetyn Shwartzman-reaktion induktion jälkeen, ja vastaavasti LPS- tai testiaineen esikäsittelyllä.
Havaitaan melkein täydellinen Shwartzman-reak-35 tion inhibitio vastaavasti LPS tai testiaineen esikäsittelyn jälkeen.
Lisäksi kaavan Ia ja III mukaiset yhdisteet l! : 9 89494 ovat aktiivisia kasvaimia vastaan, kuten on osoitettu seuraavissa kokeissa: 1. Kasvainkuoliotekijän (TNF) induktio 2. B16F1 melanoomakoe 5 On havaittu, että keksinnön mukaiset yhdisteet omaavat immunoprofylaktista aktiivisuutta, mikä näkyy keuhkojen B16F1 melanoomapesäkkeiden lukumäärän vähenemisenä. Terapeuttisessa aktiivisuuskokeessa hiiriä käsitellään päivänä 3, 6, 8, 10, 13 ja 15 kasvainsolu-10 jen siirrostuksen jälkeen. Myös tässä yhteydessä havaitaan huomattava pesäkkeiden lukumäärän väheneminen.
Edellä esitettyjen farmakologisten koemenetelmien 1-9 kuvaus on esitetty julkaisussa WO 87/00174, joka liitetään viitteeksi.
15 Keksinnön mukaiset yhdisteet sopivat näin ollen käytettäväksi epäspesifisen antimikrobisen resistenssin modulaattoreina, immuunivasteen systeemisinä lisääjinä ja epäspesifisen immuunisuuden lisääjinä. Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat siten käyttökelpoisia 20 sellaisten tilojen hoitoon tai tukihoitoon (so. yhdessä toisten spesifisten tai tukevien terapeuttisten muotojen kanssa), jotka liittyvät alentuneeseen immuunivasteeseen, erityisesti alentuneeseen humoraaliseen immuunivasteeseen ja/tai alentuneeseen viivetyyppiseen 25 yliherkkyysreaktioon, sekä sellaisten tilojen hoitoon, joihin liittyy tavallisesti immuunivasteen modulaatio. Erityisesti keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia sellaisten patologisten tilojen hoitoon tai tukihoitoon, jotka perustuvat idiopaattisiin immunolo-30 gisiin puutoksiin tai vanhuusiän potilaissa tai potilaissa, joilla on pahoja palovammoja tai yleisiä infektioita, tavattaviin immunologisiin puutostyyppeihin. Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat lisäksi käyttökelpoisia virustautien, (kuten hajapesäkkeinen herpes-, prog-35 ressiivinen isorokko- ja hajapesäkkeinen varisellatau-ti), Morbus Hodgkinin ja muiden pahanlaatuisten kasvaimien hoitoon tai tukihoitoon. Keksinnön mukaisia yhdis- 10 89 494 teitä voidaan lisäksi käyttää endotoksisen shokin estoon, esim. tapaturmissa, palovammoissa sekä kirurgisissa toimenpiteissä, kuin myös anti-inflammatorisina aineina.
5 Edellämainituissa käyttötarkoituksissa annos voi luonnollisesti vaihdella käytetystä yhdisteestä, antotavasta ja halutusta hoidosta riippuen. Yleensä saadaan tyydyttäviä tuloksia annettaessa päiväannos, tai kerta-annos tehostevaikutuksen aikaansaamiseksi, 10 esim. tukihoidossa; joka on n. 0.0015 mg/kg - n. 1 mg/kg eläimen ruumiinpaino. Antotapa on esim. parente-raalinen, edullisesti i.p.. Suuremmille nisäkkäille sopiva kokonaispäiväannos on välillä n. 0.1 mg - n. 70 mg, joka annetaan sopivasti, päiväannoksen tapauksessa, 15 jaettuina 2-4 kertaa päivässä annettavina yksikköan-nosmuotoina, jotka sisältävät n. 0.025 mg - n. 35 mg yhdisteitä seoksena, tai hitaasti vapautuvassa muodossa. Sopiva yhdisteiden kokonaiskertatehosteannos voi yltää aina 70 mg saakka.
20 Keksinnön mukaisten yhdisteiden immunomoduloivan aktiivisuuden vuoksi niitä voidaan käyttää myös adjuvant-teina (tehoste) rokotteissa. Tähän tarkoitukseen sopiva annos on n. 0.5 mg - n. 100 mg, edullisesti n. 70 mg, annettuna rokotuspäivänä ja tarvittaessa toistettuna sama 25 annos 2-4 viikkoa rokotuksen jälkeen.
Keksintö liittyy siten menetelmään edellä kuvattujen tautien ja infektioiden parantamiseksi, jossa menetelmässä annetaan keksinnön mukaista yhdistettä terapeuttisesti vaikuttava määrä tällaista hoitoa tar-30 vitsevalle kohteelle.
Edelleen keksintö liittyy farmaseuttisiin ainekokoomuksiin, jotka sisältävät keksinnön mukaista yhdistettä yhdessä ainakin yhden farmaseuttisen kantajan tai laimennusaineen kanssa. Tällaiset ainekokoomuk-35 set voidaan valmistaa konventionaaliseen tapaan, esim. seostamalla keksinnön mukainen yhdiste konventionaalisiin, farmaseuttisesti hyväksyttäviin kantajiin tai n S 9494 laimennusaineisiin. Ne voidaan valmistaa esim. injektoitavan liuoksen muotoon tai liposomaaliseen muotoon.
Esimerkin 1 mukainen yhdiste on erityisen sopiva edellä mainittuihin indikaatioihin.
5 Keksintö liittyy myös keksinnön mukaisten yhdisteiden käyttöön farmaseuttisten ainekoomuksien valmistuksessa, jolloin keksinnön mukainen yhdiste seostetaan farmaseuttisesti hyväksyttävään kantajaan tai laimennusaineeseen.
10 Edelleen keksintö liittyy keksinnön mukaisten yhdisteiden käyttöön farmaseuttisina aineina, erityisesti immunomodulaattoreina, antivirusaineina ja antiini lammatorisina aineina.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksin-15 töä rajoittamatta sitä. Kaikki lämpötilat on annettu Celsius-asteinä.
Esimerkki 1: 2-deoksi-2-f 3-(R)-hydroksitetradekanami- do 1 -3,4-di-O- [ 3- (R) -hydroksitetradekanoyyli 1 -ot-D-qluko-20 pyranoosi-1-fosfaatti [R3, R2, R3 = 3-(R)-hydroksitetradekanoyyli] 500 mg 2-[3-(R)-bentsyylioksitetradekanamido]- 3,4-di-O-[3-(R)-bentsyylioksitetradekanoyyli J-2-deoksi- 6-O-trifenyy1imetyyli-α-D-glukopyranoosi-1-dibentsyy1i-25 fosfaatti liuotetaan 150 ml tetrahydrofuraani/veteen 4:1 ja saatu seos hydrataan normaalipaineessa 12 h ajan 500 mg palladium-hiili avulla. Reaktioseos suodatetaan ja jälleen hydrataan 500 mg palladium-hiili avulla; tämä operaatio toistetaan vielä kaksi kertaa (reaktio-30 aika: 48 h). Katalyytti suodatetaan pois, tetrahydrofu-raani tislataan pois, vesipitoinen suspensio laimennetaan 10 ml vedellä ja lyofilisoidaan. Saadaan otsikon mukainen yhdiste: R, = 0.4 (kloroformi/metanoli/vesi/etikkahappo 35 80:25:5:5 [a]D‘° = +22° (c = 0.1, klorof ormi/metanoli 3:1).
12 39494
Saadaan myös mono-tris(hydroksimetyyli)amino-metaanisuolaa.
Lähtöaine saadaan seuraavasti: a) 2 g 2-[3-(R)-bentsyylioksitetradekanamido]-5 2-deoksi-6-0-trifenyylimetyyli-D-glukopyranoosin ja 270 ml absoluuttisen tetrahydrofuraanin liuokseen, joka on jäähdytetty -60°, lisätään 2.55 ml 1.6 M butyyliliti-umin ja heksaanin liuosta. 5 min kuluttua lisätään 1.21 g dibentsyy1i f os for iklor idaat in ja 4 ml bentseenin 10 liuos seokseen tipoittain edellämainitussa lämpötilassa. Sekoitusta jatketaan 20 min -60° lämpötilassa, pH sovitetaan arvoon 7 ja liuotin haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatografoidaan välittömästi (tolueeni/etik-kaesteri 1:1). Saadaan 2-[3-(R)-bentsyylioksitetrade-15 kanamido ] -2-deoksi-6-0-trifenyylimetyyli-cr-D-glukopy-ranoosi-l-dibentsyylifosfaatti (Rf = 0.47, toluee- ni/etikkaesteri 1:1).
b) 1.1 g kohdassa a) saadun yhdisteen, 1 g 3- (R)-bentsyylioksitetradekanoiinihapon ja 40 mg 4-dime- 20 tyyliaminopyridiinin sekä 20 ml kuivan dikloorimetaanin liuokseen, joka on jäähdytetty 0° lämpötilaan, lisätään 619 mg disykloheksyylikarbodi-imidiä. 30 min jälkeen reaktioseos saatetaan huoneenlämpöiseksi, 4 h kuluttua liuos suodatetaan ja liuotin haihdutetaan. Jäännös 25 kromatografoidaan tolueeni/etikkaesterillä 4:1. Saadaan 2-[3-(R)-bentsyylioksitetradekanamido]-3,4-di-O-[3-(R)-bentsyylioksitetradekanoyyli]-2-deoksi-6-0-trifenyyli-metyyli-a-D-glukopyranoosi-l-dibentsyylifosfaatti (Rf = 0.75, tolueeni/etikkaesteri 4:1).
30
Esimerkki 2: 2-deoksi-2-Γ3-(R)-hydroksitetradekanami- do]3-O-f 3-(R)-hydroksitetradekanoyyli1-4-Q-tetradekano-yyli-g-D-glukopyranoosi-1-fosfaatti [R,, R2 = 3-(R)-hydroksitetradekanoyyli; R3 = 35 tetradekanoyyli]
Otsikon mukainen yhdiste (Rf 0.45 kloroformi/-metanoli/vesi/etikkahappo 80:25:5:5) saadaan esimerkis- l! 13 89494 sä 1 kuvatun mukaisesti lähtien 2-[ 3-(R)-bentsyylioksi-tetradekanamido]-3-0-[3-(R)-bentsyylioksitetradekanoyy-li]-2-deoksi-4-0-tetradekanoyyli-6-0-trifenyylimetyyli-α-D-glukopyranoosi-1-dibentsyylifos faatista.
5 Lähtöaine saadaan seuraavasti: a) 2.58 g imidatsolia ja 5.03 g 1,3-dikloori- 1,1,3,3-tetra-isopropyyli-disiloksaania sekoitetaan 4 h ajan 10° 65 ml dimetyyliformamidissa. Liuos lisätään 5.45 g 2-deoksi-2-[3-(R)-bentsyylioksitetradekanamido]-10 D-glukopyranoosin ja 150 ml dimetyyliformamidin liuokseen tipoittain -10° lämpötilassa argonatmosfäärissä. 90 min kuluttua lisätään n. 3 ml metanolia, dimetyyli-formamidi tislataan pois, jäännös liuotetaan dikloori-metaani/veteen, orgaaninen faasi kuivataan ja tislataan 15 pois. Jäännös kromatografoidaan tolueeni/etikkaesteril-lä 2:1. Saadaan 2-[3-(R)-bentsyylioksitetradekanamido]-2-deoksi-4,6-0-(1,1,3,3-tetraisopropyylidisiloksanyli-deeni)-D-glukopyranoosia (Rf = 0.8, tolueeni/etikkaeste-ri 1:1) 20 b) Kohdassa a) saadun yhdisteen annetaan rea goida butyylilitiumin ja dibentsyylifosforikloridaatin kanssa esimerkissä 1 a) kuvatun mukaisesti. Saadaan 2-f 3-(R)-bentsyylioksitetradekanamido]-2-deoksi-4,6-0-(1,1,3,3-tetraisopropyylidisiloksanylideeni)-a-D-gluko-25 pyranoosi-l-dibentsyylifosfaattia (Rf = 0.6, tolueeni/-etikkaesteri 1:1).
c) Kohdassa b) saadun yhdisteen annetaan reagoida 3-(R)-bentsyylioksitetradekanoiinihapon kanssa esimerkissä 1 b) kuvatun mukaisesti. Saadaan 2—[3—(R)— 30 bentsyylioksitetradekanamido]-3-0-[3-(R)-bentsyyliok-sitetradekanoyyli]-2-deoksi-4,6-0-(1,1,3,3-tetraisopro-pyylidisiloksanylideeni)-a-D-glukopyranoosi-l-dibent-syylifosfaattia (Rf = 0.6, tolueeni/etikkaesteri 4:1).
d) 800 mg kohdassa c) saadun yhdisteen ja 4 ml 35 kuivan tetrahydrofuraanin liuokseen, joka on jäähdytetty -20°, lisätään 168 ml tetrabutyyliammoniumfluoridin ja tetrahydrofuraanin liuos hitaasti tipoittain, jonka 14 8 9 4 9 4 jälkeen 30 min kuluttua lisätään 6 μΐ etikkahappoa. Kylmä reaktioseos laimennetaan tämän jälkeen 25 ml dikloorimetaanilla ja uutetaan 20 mg vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 2-(3-(R)-5 bentsyylioksitetradekanamido]-3-0-[3-(R)-bentsyylioksi-tetradekanoyyli]-2-deoksi-a-D-glukopyranoosi-l-dibent-syylifosfaattia ilman lisäpuhdistamista (Rf = 0.6, tolu-eeni/etikkaesteri 3:2).
e) 600 mg kohdassa d) saatua yhdistettä liuo-10 tetaan 13 ml kuivaan dikloorimetaaniin ja seokseen lisätään 312 mg trityylikloridia ja 290 μΐ Ν,Ν-di-iso-propyylietyyliamiinia huoneenlämpötilassa. 18 h kuluttua liuotin tislataan pois ja jäännös kromatografoidaan tolueeni/etikkaesterillä 4:1. Saadaan 2-[3-(R)-bentsyy-15 lioksitetradekanamido]-3-0-[3-(R)-bentsyylioksitetrade-kanoyyli]-2-deoksi-6-0-trifenyylimetyyli-a-D-glukopy-ranoosi-l-dibentsyylifosfaattia (Rf = 0.6, toluee- ni/etikkaesteri 4:1).
f) 400 mg kohdassa e) saadun yhdisteen, 69 mg 20 tetradekanoiinihapon, 10 μς 4-dimetyyliaminopyridiinin ja 7 ml kuivan dikloorimetaanin seokseen lisätään 62 mg N,N-disykloheksyylikarbodi-imidiä huoneenlämpötilassa. 20 h kuluttua reaktioseos suodatetaan, liuotin tislataan pois ja jäännös kromatografoidaan tolueeni/etikka-25 esterillä 5:1. Saadaan 2-[3-(R)-bentsyylioksitetrade-kanamido]-3-0-[3-(R)-bentsyylioksitetradekanoyyli]-2-deoksi-4-0-tetradekanoyyli-6-0-trifenyylimetyyli-a-D-glukopyranoosi-l-dibentsyylif osfaattia (Rf = 0.75, tolu-eeni/etikkaesteri 4:1).
30
Esimerkki 3: 2-deoksi-2-f3-(R)-hydroksitetradekanami- do1-3,4-di-Q-f3-(R)-tetradekanoyylioksitetradekanoyy-li)-q-D-qlukopyranoosi-l-fosfaatti [Rx = 3-(R)-hydroksitetradekanoyyli; 35 R2, R3 = 3-(R)-(tetradekanoyylioksi)tetradeka- noyyli]
Otsikon mukainen yhdiste (Rf 0.5, kloroformi/- li i is 89 494 metanoli/vesi 10:3:0.1) saadaan esimerkin 1 mukaisesti lähtien 2-[3-(R)-bentsyylioksitetradekanoyyli]-2-deok-si-3,4-di-0-[3 — (R)-tetradekanoyylioksitetradekanoyyli]-ct-D-glukopyranoosi-l-dibentsyylifosfaatista.
5 Lähtöaine saadaan seuraavasti: a) 2-[3-(R)-bentsyylioksitetradekanamido]-2-deoksi-6-0-trifenyylimetyyli-a-D-glukopyranoosi-l-di-bentsyylifosfaatin, 3-(R)-tetradekanoyylioksitetrade-kaanihapon, 4-dimetyyliaminopyridiinin ja dikloorime- 10 taanin liuoksen annetaan reagoida disykloheksyylikar-bodi-imidin kanssa esimerkin 1 b) mukaisesti. Saadaan 2-[3-(R)-bentsyylioksitetradekanamido]-2-deoksi-3,4-di-0-[3-(R)-tetradekanoyylioksitetradekanoyyli]-6-O-tri-fenyylimetyyli-a-D-glukopyranoosi-l-dibentsyylifosfaat-15 tia (Rf = 0.5, tolueeni/etikkaesteri 9:1).
b) 700 mg kohdassa a) saatu yhdiste liuotetaan 200 ml dietyylieetteriin ja seokseen lisätään 2.5 ml muurahaishappoa hitaasti tipoittain. Reaktioseos neutraloidaan 2 h reaktioajan kuluttua kyllästetyllä nat- 20 riumvetykarbonaattiliuoksella. Vesifaasi erotetaan ja orgaanista faasia pestään kerran 2 ml vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen tolueeni/etikkaesteriä 4:1 eluenttina. Saadaan 2 - [ 3-25 (R)-bentsyylioksitetradekanamido]-2-deoksi-3,4-di-O-[3- (R)-tetradekanoyylioksitetradekanoyyli]-a-D-glukopy-ranoosi-l-dibentsyylifosfaattia (Rf = 0.4, toluee ni/etikkaesteri 4:1).
Claims (3)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen kaavan I mukaisen yhdisteen vapaan muodon tai suolamuo- 5 don valmistamiseksi, CH2OH B, 1 o jossa
15 R , R2 ja R3 tarkoittavat toisistaan riippumatta alkyyli-karbonyyliä, jossa on kaikkiaan 12 - 16 hiiliatomia ja jonka 3-asema on valinnaisesti monosubstituoitu hydrok-silla tai alkyylikarbonyylioksilla, jossa on kaikkiaan 12 - 16 hiiliatomia, tunnettu siitä, että 20 poistetaan suojaryhmät vastaavasta kaavan II mukaisesta yhdisteestä, CH2OFT 25 ^ \ II ^ /OB °-P\ R, Ρ°" O 30 jossa R ja R' ovat suojaryhmiä; R ' , R2' ja R3· on määritelty kuten edellä Rt, R2 ja vast. R3 ehdolla, että näissä mahdollisesti olevat hydroksi-ryhmät ovat suojatussa muodossa; 35 ja otetaan talteen kaavan I mukainen yhdiste vapaassa muodossa tai suolan muodossa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä li I 17 8 9 494 (2-deoksi-2-[3-(R)-hydroksitetradekanamido]-3,4-di-0-[3-(R)-hydroksitetradekanoyyli]-a-D-glukopyranoosi-1-fosfaatin vapaan muodon tai suolamuodon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että poistetaan suojaryhmä 5 vastaavasta kaavan II mukaisesta yhdisteestä, jossa R ja R' tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 ja R,', R2' ja R3’ tarkoittavat 3-(R)-hydroksitetradekano-yyliä, jonka hydroksiryhmä on suojatussa muodossa; 10 ja otetaan talteen saatu yhdiste vapaassa muodossa tai suolamuodossa.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä vaatimuksessa 1 määritellyn kaavan I mukaisen yhdisteen vapaan muodon tai suolamuodon valmistamisek-15 si,tunnettu siitä, että poistetaan suojaryhmät 2-[3-(R)-bentsyylioksitetradekanamido]-3,4-di-0-[3-(R)-bentsyylioksitetradekanoyyli]-2-deoksi-6-0-trifenyyli-metyyli-a-D-glukopyranoosi-l-dibentsyylifosfaatista ja otetaan talteen saatu yhdiste vapaassa muodossa tai 20 suolamuodossa. 18 8 9 4 94
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19873731953 DE3731953A1 (de) | 1987-09-23 | 1987-09-23 | Neue saccharide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
DE3731953 | 1987-09-23 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI884345A0 FI884345A0 (fi) | 1988-09-21 |
FI884345A FI884345A (fi) | 1989-03-24 |
FI89494B true FI89494B (fi) | 1993-06-30 |
FI89494C FI89494C (fi) | 1993-10-11 |
Family
ID=6336635
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI884345A FI89494C (fi) | 1987-09-23 | 1988-09-21 | Foerfarande foer framstaellning av nya sackaridderivat |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0309411B1 (fi) |
JP (1) | JP2744912B2 (fi) |
KR (1) | KR970005346B1 (fi) |
AT (1) | ATE102213T1 (fi) |
AU (1) | AU614772B2 (fi) |
CA (1) | CA1335892C (fi) |
DE (2) | DE3731953A1 (fi) |
DK (1) | DK170170B1 (fi) |
ES (1) | ES2061724T3 (fi) |
FI (1) | FI89494C (fi) |
HU (1) | HU201559B (fi) |
IE (1) | IE63517B1 (fi) |
IL (1) | IL87799A0 (fi) |
MY (1) | MY103552A (fi) |
NZ (1) | NZ226274A (fi) |
PL (1) | PL157779B1 (fi) |
PT (1) | PT88568B (fi) |
ZA (1) | ZA887161B (fi) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE68926746T2 (de) * | 1988-08-19 | 1996-11-28 | Univ Australian | Auf phosphozucker basierende antientzündliche und/oder immunitätsunterdrückende arzneimittel |
AU627500B2 (en) * | 1988-08-19 | 1992-08-27 | Australian National University, The | Phosphosugar-based anti-inflammatory and/or immunosuppressive drugs |
US5597573A (en) * | 1989-05-04 | 1997-01-28 | Igen, Inc. | Lipid-A analogs: new monosaccharide and disaccharide intermediates for eliciting therapeutic antibodies and for antitumor and antiviral activities |
PT94481B (pt) * | 1989-12-11 | 1997-02-28 | Sankyo Co | Processo para a preparacao de analogos de lipidos a tendo imunoactividade e actividade anti-tumoral |
US5593969A (en) * | 1991-09-03 | 1997-01-14 | Igen Incorporated | Lipid-A analogs: monosaccharide and dissaccharide compounds for inhibiting binding of lipid A receptors to lipid A receptors |
EP1178051B1 (en) * | 2000-02-10 | 2008-05-28 | Mitsui Chemicals, Inc. | Process for selectively producing 1-phosphorylated sugar derivative anomer and process for producing nucleoside |
CA2317305A1 (en) * | 2000-08-29 | 2002-02-28 | Tassos P. Anastassiades | Method of enhancing chondrocyte cell growth and glycosaminoglycan production |
FR2862062B1 (fr) * | 2003-11-06 | 2005-12-23 | Oreal | Lipide a et composition topique, notamment cosmetique, le comprenant |
EP3707147A1 (en) * | 2017-11-07 | 2020-09-16 | Università Degli Studi Di Milano - Bicocca | New synthetic agonists of tlr4 receptor |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0143840B1 (en) * | 1983-05-06 | 1990-08-29 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Monosaccharide compounds having immunostimulating activity |
WO1985004881A1 (en) | 1984-04-21 | 1985-11-07 | Sandoz Ag | 2,3-dinamo-2,3-didesoxyhexose derivatives, processes for their preparation and their use |
WO1986005687A1 (en) | 1985-04-03 | 1986-10-09 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method of preventing diseases caused by gram-negative endotoxin in mammals |
NL8601551A (nl) | 1985-06-28 | 1987-01-16 | Sandoz Ag | Nieuwe saccharides, hun bereiding en farmaceutische samenstellingen, die hen bevatten. |
US4746742A (en) * | 1985-11-28 | 1988-05-24 | Toho Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha | Analogs of nonreducing monosaccharide moiety of lipid A |
-
1987
- 1987-09-23 DE DE19873731953 patent/DE3731953A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-09-19 IL IL87799A patent/IL87799A0/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1988-09-20 HU HU884921A patent/HU201559B/hu unknown
- 1988-09-21 FI FI884345A patent/FI89494C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-09-21 AT AT88810646T patent/ATE102213T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-21 ES ES88810646T patent/ES2061724T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-21 MY MYPI88001053A patent/MY103552A/en unknown
- 1988-09-21 DK DK525588A patent/DK170170B1/da active IP Right Grant
- 1988-09-21 EP EP88810646A patent/EP0309411B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-21 DE DE3888066T patent/DE3888066T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-21 IE IE285988A patent/IE63517B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-21 NZ NZ226274A patent/NZ226274A/en unknown
- 1988-09-21 PT PT88568A patent/PT88568B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-09-22 JP JP63239548A patent/JP2744912B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-22 KR KR1019880012262A patent/KR970005346B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-09-22 CA CA000578482A patent/CA1335892C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-23 PL PL1988274862A patent/PL157779B1/pl unknown
- 1988-09-23 ZA ZA887161A patent/ZA887161B/xx unknown
- 1988-09-23 AU AU22785/88A patent/AU614772B2/en not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IE63517B1 (en) | 1995-05-03 |
AU2278588A (en) | 1989-04-20 |
FI884345A0 (fi) | 1988-09-21 |
ZA887161B (en) | 1990-05-30 |
FI89494C (fi) | 1993-10-11 |
DE3731953A1 (de) | 1989-04-06 |
DK170170B1 (da) | 1995-06-06 |
JP2744912B2 (ja) | 1998-04-28 |
MY103552A (en) | 1993-07-31 |
ES2061724T3 (es) | 1994-12-16 |
IL87799A0 (en) | 1989-03-31 |
KR970005346B1 (ko) | 1997-04-15 |
FI884345A (fi) | 1989-03-24 |
CA1335892C (en) | 1995-06-13 |
JPH01121295A (ja) | 1989-05-12 |
DK525588A (da) | 1989-03-24 |
PL274862A1 (en) | 1989-06-12 |
ATE102213T1 (de) | 1994-03-15 |
NZ226274A (en) | 1991-03-26 |
KR890005138A (ko) | 1989-05-13 |
DE3888066D1 (de) | 1994-04-07 |
AU614772B2 (en) | 1991-09-12 |
EP0309411A2 (en) | 1989-03-29 |
EP0309411B1 (en) | 1994-03-02 |
PL157779B1 (pl) | 1992-07-31 |
DE3888066T2 (de) | 1994-08-04 |
EP0309411A3 (en) | 1991-07-24 |
IE882859L (en) | 1989-03-23 |
HU201559B (en) | 1990-11-28 |
HUT50193A (en) | 1989-12-28 |
PT88568B (pt) | 1992-11-30 |
DK525588D0 (da) | 1988-09-21 |
PT88568A (pt) | 1988-10-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU194262B (en) | Process for producing new glycozilized derivatives of carboxylic-amides and pharmaceutical compositions containing them | |
FI89494B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya sackaridderivat | |
JP2783722B2 (ja) | スピカマイシン誘導体およびそれを含む抗腫瘍剤 | |
HU206221B (en) | Process for producing acylated derivatives of etoposide and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
AU596800B2 (en) | Improvements in or relating to organic compounds | |
EP0180608B1 (en) | 2,3-diamino-2,3-didesoxyhexose derivatives, processes for their preparation and their use | |
US20050107310A1 (en) | Carboxylic acid glycuronides, glycosamides and glycosides of quinolones, penicillins, analogs, and uses thereof | |
US5219843A (en) | Saccharide derivatives | |
JPS624297A (ja) | 新規糖類、その製法および医薬組成物 | |
HU199861B (en) | Process for producing 1-0-phosphono-d-glycopyranose derivatives substituted by tetradecanoyl group and pharmaceutical compositions comprising same | |
FR2604177A1 (fr) | Nouveaux derives phosphoryles du glucopyranose, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
GB2211503A (en) | New saccharides, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: NOVARTIS AG |
|
FG | Patent granted |
Owner name: NOVARTIS AG |
|
MA | Patent expired |