JPH01121295A - 炭水化物誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｕ産業上の利用分野］ この発明は、新規な炭水化物誘導体、すなわち新規α−
Ｄ−タルコビラノース誘導体に関するものである。

［発明の構成コ ［式中、Ｒ，、Ｒ２およびＲ３は、独立して、所望によ
り置換されていてもよいアシル基を意味する］で示され
る化合物を提供するものである。

上記環構造は、α−Ｄ−グルコビラノースの配置を有す
る。

アシル基は、炭素原子数総計４−２０、好適には１２−
１６、特に１４個を有するのが好ましく、これは所望に
より３位がヒドロキシまたはアシルオキシでモノ置換さ
れていてもよい。この場合アシルオキシのアシル部分は
アシル基について好ましいものとして例示した上記の基
であるのが好ましく、３位の炭素原子はＲまたはＳ配置
をとり得る。したがって、式（１）の対応化合物におい
て、Ｒ，、Ｒ，およびＲ３は非キラル形またはＲもしく
はＳ配置であり得る。これらがキラル形である場合、Ｒ
配置が好ましい。

この発明の方法を実施する際、配置は変化しない。すな
わち、出発原料としてＲ，Ｓまたはラセミ化合物を使用
すると、それぞれＲ，Ｓまたはラセミ化合物が得られる
。

アシル基は、置換されているのか好ましい。

好ましいアシル基の置換基はヒドロキシである。

ＲＩ、ＲｔおよびＲ３は同一であるのか好ましい。

式（Ｉ）の化合物に属する１つの小群は、式（１）にお
いて、Ｒｏ、Ｒ３およびＲ３は上記式（Ｉ）で定義した
意味を有するが、但しＲ３およびＲ３が同一である化合
物の遊離形または酸付加塩形である。

この小群において、ＲＩはＲ３およびＲ３と同一であっ
てもよく、同一でなくてもよい。

式（■）の化合物に属する別の小群は、式（１）におい
てＲ１、Ｒ７およびＲ３は上記式（１）で定義した意味
を有するが、但しＲ，が３−ヒドロキシデカノイルまた
は３−ヒドロキシヘキサデカノイルの場合、Ｒ７および
Ｒ３の少なくとも一方はドデカノイル、３−（Ｒ）−ヒ
ドロキシドデカメイルまたは３−（Ｒ）−ヒドロキシ−
ドデカ−５−シス−エノイルではない化合物である。そ
の小群ては、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記式（Ｉ）で定
義した意味を有するが、但しＲ，は３−ヒドロキシドデ
カノイルまたは３−ヒドロキシヘキサデカノイルでなく
、Ｒ７およびＲ３はドデカノイル、３−ヒドロキシドデ
カノイルまたは３−ヒドロキシドデカ−５エノイルでな
い。

式（Ｉ）の化合物に属する別の小群は、式（１）におい
てＲ３およびＲ３は上記式（ｆ）で定義した意味を有し
、Ｒｏは所望により３位がヒドロキシでモノ置換されて
いてもよい炭素原子総数４−２０のアルキルカルボニル
を示す化合物である。その小群では、Ｒ１およびＲ２は
所望により３位がヒドロキシでモノ置換されていてもよ
い炭素原子総数４−２０のアルキルカルボニルである。

その小群では、Ｒ２、Ｒ２およびＲ３は所望により３位
がヒドロキシでモノ置換されていてもよい炭素原子総数
４−２０のアルキルカルボニルである。その小群では、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は３位がヒドロキシでモノ置換さ
れた炭素原子総数４−２０のアルキルカルボニルである
。

この発明の化合物の構造は、グラム陰性菌のリビドＡお
よびそのモノサツカリド前駆体であるリピドＸに関係が
あり、例えば下記公報 サンド社　ＥＰ１８０６０８号 ワルツ社　ＷＯ８６１０５６８７号 サンド社　ＷＯ３７１００１７４号 に関係がある。

しかし、この発明の完成前には、２，３．４−トリアジ
ル化グルコサミンがリビドＡの成分または誘導体として
記載されたことはなかった。ワルツ社Ｗｏ　８６１０’
５６８７号の５頁に記載された極めて広範で観念的な一
般式には２，３，４．−）りおよび２．３．４．６−チ
トラアシル化グルコサミンが含まれるとの見方があるか
も知れないが、これらは天然に産するものではなく、そ
こにはこれらについて製造法の記載もない。しかも、こ
の発明の化合物は特に有利な薬理作用を有する。

この発明はまた、遊離形または塩形の請求項１Ｒ３゛は
請求項１でＲ１、Ｒ２およびＲ３についてそれぞれ定義
した意味、但し、ヒドロキシ基が含まれる場合それは保
護された形である］ で示される対応化合物を脱保護し、生成する遊離形また
は塩形の式（■）の化合物を採取することからなる方法
を提供する。

この発明の方法は脱保護反応である。この反応は、既知
の方法により実施することができる。保護基の性質によ
って異なるが、脱保護反応は単一段階または数個の連続
段階の形で実施できる。

保護基がベンジルまたはトリフェニルメチルのような水
素化分解で脱離可能な基の場合、脱保護は例えばパラジ
ウム炭素を用いる水素添加のような水素化分解によって
行なうことができる。

保護基としては、炭水化物化学で一般に用いられる保護
基が含まれる。Ｒ′は例えばトリフェニルメチルであり
得る。ホスファート基またはヒドロキシ基に対する保護
基Ｒも一般的に既知のものであり、例えばベンジルであ
り得る。

生成する式（Ｉ）の化合物は、既知方法により反応混合
物中から採取され精製される。

式（Ｉ）の化合物は、遊離形または塩形として採取する
ことができる。塩形として好ましいのは、例えばトリス
（ヒドロキシメチル）アミ／メタンおよびＬ−リジンの
ような塩基性親水化合物との塩である。塩形は既知方法
により遊離塩基形から得られ、その逆も可能である。

出発原料として用いる化合物は、既知方法により製造す
ることができる。

［式中、ＲおよびＲ′は前記の意味であり、Ｒ４、Ｒ６
およびＲ８は水素またはＲ１、Ｒ１およびＲ３について
それぞれ定義した意味、但し、ヒドロキシ基が含まれる
場合それは保護された形であり、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６
の少なくとも１つは水素であるコで示される対応化合物
を適当にアシル化することにより製造することができる
。

アシル化は、低温、例えば約４°Ｃで行なうのが好まし
い。反応は、例えばメチレンクロリドの如き炭化水素の
ような不活性溶媒中で行なうのが好適である。アシル化
剤は、例えばジシクロへキシルカルボジイミドおよび４
−ジメチルアミノピリジンを助剤とすることができる。

式（Ｉ）の化合物は、例えば式（ＩＶ）で示される化合
物から出発し、炭水化物化学で一般的に既知の方法を用
いてＯＨ基およびＮＨ，基を適当に保護および置換する
ことにより製造し得る。保護基の選択は、対応するＯＨ
基とＮＨ，基の位置に応じて行なうが、その際後の工程
でアシル化を予定するＯＨ，基またはＮＨ，基はそれぞ
れ非保護のまま残す。例えばＮＨ，および／またはＯＨ
基をアシル化する最初のアシル化工程の後に脱保護を行
なう。脱保護の後に１個以上のＯＨを非保護で残す選択
的保護を行なう。次に、再びアシル化を必要に応じて別
のアシル基により行なうことができる。同様な反応をく
り返して３個のアシル基が異なる化合物を製造できる。

式（ＩＶ）において１位のＯＨ基の配置は問題でなく、
りん酸基の導入により式（Ｉ［ｒ）の対応位置に示され
た配置を有する化合物が生成する。

何れの場合にも、各アシル化工程において６位のＯＨ基
はアシル化の予定がないから保護されるべきである。同
様に、りん酸基も各アシル化工程の前に保護される。り
ん酸基は、例えばブチルリチウムのような有機金属化合
物と式（ＩＶ）の化合物またはその部分アシル化合物（
所望により６位のヒドロキシ基は保護形とする）と反応
させ、ついで例えばジベンジルホスホロクロリデートを
反応混合物に加えることにより導入し得る。有機金属化
合物との反応は不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン
のような環状エーテル中で行なうのが好ましい。反応温
度は例えば−５０°Ｃのような低温が好適である。溶媒
としでは、ヘキサンのような脂肪族炭化水素が用いられ
る。りん酸基のヒドロキシは、例えばベンジルで保護し
得る。

出発原料の製造法を具体的に記載しない場合、これらは
公知であるか、既知方法で製造し得るが、または既知方
法と同様、例えば実施例と同様の方法により製造し得る
。

遊離塩基形または医薬的に許容される塩形の式（Ｉ）の
化合物（以下、この発明の化合物という）は、薬理作用
を有し、医薬として使用される。

特に、この発明の化合物は非特異的抗生物質耐性に対し
て効果を有する。これは、下記実験がら明らかになる。

１、リムルス（かぶとかに、ｌｉｍｕｌｕｓ）アメーバ
様細胞溶解物試験における内毒素活性の測定。

２、マウスにおける内毒素ショックの誘発。

３、好中球減少マウスにおける微生物性敗血症〔マウス
当り菌数、例えばシュードモナス・エルギノーザ（Ｐ　
ｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）△１２
・約６　ｘ　］、　Ｏ’、エシェリヒア・コリ（Ｅ、　
Ｃｏ１１）△１２０　：約２Ｘ１０”、スタフィロコッ
カス・アウレウス（Ｓ　ｔａｐｈ、　ａｕｒｅｕｓ）△
１１３：約２Ｘ］、０６、カンジダ・アルビカンス（Ｃ
ａｎｄｉｄａ　　ａｌｂｉｃａｎｓ）△１２４：約２Ｘ
１０’：］ この発明の化合物は、ダラム陰性菌（例えば上記シュー
ドモナスおよびエシェリヒア・コリ）の実験的感染およ
びダラム陽性菌（例えば上記スタフィロコッカス・アウ
レウス）またはイースト（例えば上記カンジダ・アルビ
カンス）の実験的感染において、非経口投与により、非
処理感染対照に比較して、生存期間および生存率に関し
て著しい改善をもたらした。

４、ひと血液好中球の酸化代謝の賦活。

５、カーボンクリアランス試験。

６、マウスにおけるヘルペス感染。

実験的Ｈ３Ｖ−１感染において、この発明の化合物は、
非処理対照に比較して、疾病の進行、生存期間および生
存率に関して顕著な改善をもたらした。この作用は、第
０日または第一１日と第＋６日の間における１回の腹腔
内または皮下投与により認められた。

７、Ｃ３Ｆ（コロニー刺激因子）誘導。

この発明の化合物はマウスにおいて種々の度でＣ８Ｆ類
を誘導し、その際Ｃ８Ｆ活性の時間・動力学的相違も観
察された。

８、インターロイキン１（ＩＬ−１）誘導。

この発明の化合物はマクロファージにおいて種々の度（
濃度０．１−５０μｇ／ｍ（１）のＴＬｉ産生誘導能力
を有する。

９、ＬＰＳ（内毒素）耐性（致死耐性）誘導。

この発明の化合物は、上記耐性を、０．２５ｍ９／マウ
スの腹腔内１回投与で既に誘起する。前処理（耐性）マ
ウスを最終処理後０．０１μｇＬＰＳ＋８ａ＋９ガラク
トサミン／マウス（腹腔内）投与を種々の回数で行なっ
て（１日−３週間）ＬＰＳ攻撃にさらした。非処理攻撃
対照に比較して、大きな役割の動物がこのＬＰＳ攻撃、
特に反復投与（３回）後に生存した。

さらに、この発明の化合物は、特に非特異的炎症、免疫
誘導炎症、過敏性炎症およびアレルギー性反応において
、抗炎症活性を有する。

この活性は、種々の試験法、例えばインビトロおよびイ
ンビボプロスタグランジン合成に対する影響により研究
することができる。ＬＰＳまたはチモサン誘導ＰＧＥ２
産生に対する顕著な抑制が認められた。試験化合物によ
る前処理後のマウス腹腔内白血球によるＬＰＳ−誘導Ｐ
ＧＥ２放出の抑制をインビボで測定したところ、対照に
比較して顕著なＰＧＥ２放出減少が認められた。

別の試験では、プロコアギュラント（ＰＣＡ）活性に対
する影響を測定する。

試験物質の添加により、対照値に比較して、凝集時間の
増加で表わされるＬＰＳ誘起ＰＣＡの減少がみられた。

インビボでは、試験物質による前処理後のマウス腹腔内
白血球のＬＰＳ誘導ＰＣＡに対する影響を調べる。家兎
腹腔自白血球のＰＣＡは、全般シュワルツマン反応の誘
導後およびそれぞれＬＰＳまたは上記物質による前処理
により減少する。

ＬＰＳまたは試験物質による前処理後に、シュワルツマ
ン反応のほとんど完全な抑制かみられた。

さらに、式（Ｉａ）および（ＩＩＩ）の化合物は、下記
試験の示すところによると、抗腫瘍活性を有する。

１、腫瘍壊死因子（Ｔ　Ｎ　Ｆ　）の誘導。

２、Ｂ１６Ｆ１メラノーマ試験。

この発明の化合物は免疫予防活性を有し、これは肺にお
けるＢ１６Ｆ１メラノーマ転移数の減少をもたらすこと
が見出された。治療活性の試験として、マウスに腫瘍細
胞接種後節３．６．８．１０．１３および１５日目に処
理した。この場合も、転移数の顕著な減少がみられた。

上記薬理試験法の詳細はＷＯ３７１００１７４号に記載
公表されているので、これを引用して記載に代える。

したがって、この発明の化合物は、非特異的抗生物質耐
性の調節剤として、免疫反応の全身的増強に、および非
特異的免疫の増強に適応する。それ故、この発明の化合
物は、免疫反応の低下、特に体液性免疫反応の低下およ
び／または遅延形過敏反応の低下を伴なう症状の支持療
法（すなわち他の特異的または支持的治療形態との併用
）、並びに一般に免疫反応の調節が適応する症状の処置
に有用である。特に、この発明の化合物は、特発性免疫
不全または老年患者もしくは重症熱傷もしくは全身性感
染症患者に見られるタイプの免疫不全に基づく病理症状
の処理または支持療法に有用である。この発明の化合物
はまた、ウィルス病（例えば播種性ヘルペス、進行性と
うそうおよび播種性水とう）、ホジキン病およびその他
の悪性腫瘍療法または支持療法に有用である。さらに、
この発明の化合物は、例えば事故、熱傷および外科的介
入における内毒素ンヨックの予防用途および抗炎症剤用
途が適応する。

上記用途での投与量は、使用する化合物、投与方法およ
び所望の治療により異なるのは当然である。一般的に、
毎日投与、またはアジュバント効果を目的とした１回の
投与、例えば支持治療では、動物の体重当り約０．００
１５ｒｔｒｑ／ｋｇからおよそ１ｏｇ／ｋｇを投与した
とき良好な結果を得る。投与は、例えば、非経口的、好
ましくは腹腔的投与である。大型の哺乳動物については
、望ましい総１日投与量はおよそ０．１ｏから約７（Ｊ
ｍｔｉの範囲であり、これを好適には、毎日投与の場合
は、１日の２−４回に分けて、１単位処方としておよそ
ｏ、−０２５からおよそ３５尻９の混合化合物含むもの
かまたは持効性製剤として投与する。望ましい全単一ア
シュバンド投与量は化合物７０ＩＩＩｇの範囲までであ
る。

免疫変調活性の観点から、本発明の化合物はワクチンの
アジュバントとしての使用も指摘される。

この使用のために必要な投与量はおよそ０．５π９から
およそ１ＯＯｉ９であり、好ましくは７０ｍｇを、ワク
チン投与の日に投与し、同一量をその２−４週間後に繰
り返して投与する。

すなわち、本発明は上記のような病気および伝染病の治
療方法を提供するものであり、これは本発明の化合物を
、その治療に必要な患者に対して治療学的に効果的な量
を投与することを含む。

さらに、本発明は、本発明の化合物を少なくとも１つの
薬剤学的な担体または希釈剤と共に含有する医薬組成物
を含む。これらの組成物は通常の方法、例えば、常用の
薬学的に許容される担体または希釈剤と混合することに
よって調製される。

それは例えば、注射液またはりポゾーム様形態であって
もよい。

上記の適応に特に好ましいのは実施例１の化合物である
。

本発明はまた、本発明の化合物と薬学的に許容される担
体または希釈剤と混合する製剤に、本発明の化合物を使
用することを含むものである。

本発明はさらに、薬剤、特に免疫変調剤、抗ウィルス剤
および抗炎症剤としての使用のための本発明の化合物を
提供するものである。

下記の実施例において本発明を詳述するがこれは本発明
を何ら限定するものではない。温度はセ氏温度目盛で示
す。

−１−ホスファ−ト［Ｒ，、Ｒ２，Ｒ３＝３−（Ｒ）−
ヒドロキシテトラデカノイル］５００ｏの２−［３−（
Ｒ）−ベンジルオキシテトラデカンアミド］−３，４−
ジー○−［３−（Ｒ）−ベンジルオキシテトラデカノイ
ル］−２−デオキシ−６−０−）リフェニルメチルーα
−Ｄ−グルコピラノース−１−ジベンジルポスファート
をテトラヒドロフラン／水＝４＝１の溶液１５０ｏ２に
溶解し、得られた混合物を常圧下、１２時間、５００ｏ
のパラジウム炭素を用いて水素添加する。

反応混合物を濾過し、再びパラジウム−炭素５００π９
を用いて水素添加する。この操作を２度以上（反応時間
＝４８時間）以上くり返す。触媒を濾去し、テトラヒド
ロフランを留去し、水懸濁液を１０１１Ｑの水で希釈し
、凍結乾燥する。標題の化合物を得る。

Ｒｆ＝０．４（クロロホルム／メタノール／酢酸−８０
・２５・５：５） ［α］　　”＝＋２２°（Ｃ＝０．１、クロロホルム：
メタノール−３：１） モノ−トリス（ヒドロキシメチル）アミンメタン塩も得
られる。

出発物質はつぎのようにして得る。

ａ）　　２　　［３（Ｒ）−ベンジルオキシテトラデカ
ンアミド］−２−デオキシ−６−〇−トリフェニルメチ
ルーＤ−グルコビラノース２ｇの無水テトラヒドロフラ
ン２７０好溶液を一６０°Ｃに冷却し、１．６Ｍのブチ
ルリチウム・ヘキサン溶液２．５５順を添加する。５分
後、ジベンジルホスホクロリダ−Ｎ、２１ｇのベンゼン
４ｘ（２溶液を上記と同温度で滴下する。−６０°Ｃで
撹拌を２０分間続け、ｐＨを７に調整し、溶媒を留去し
乾燥する。残渣を即刻、クロマトグラフィーにかける（
トルエン／酢酸エステル−１：１）。２−［３−（Ｒ）
−ベンジルオキシテトラデカンアミドコ−２−デオキシ
−６−０−４リフェニルメチルーα−Ｄ−グルコピラノ
ース−１−ジベンジルホスファートを得る（Ｒｒ＝０．
４７、トルエン／酢酸エステル−１：１）ｂ）上記ａ）
で得られた化合物１．１ｇ、３−（Ｒ）−ベンジルテト
ラデカン酸１ｇおよび４−ジメチルアミノピリジン４０
１１９の乾燥ジクロロメタン２０叶溶液をＯ′Ｃに冷却
し、ジシクロへキシルカルボジイミド６１９靜を加える
。３０分後反応混合物を室温に戻し、４時間後溶液を濾
過し、溶媒を留去する。残渣をトルエン／酢酸エステル
−４；１を用いてクロマトグラフィーにかける。２−［
３−（Ｒ）−ベンジルオキシテトラデカンアミド１−３
．４−ジー０−［３−（Ｒ）−ベンジルオキシテトラデ
カノイル］−２−デオキシ−６−ｏ−トリフェニルメチ
ル−α−Ｄ−グルコビラノースー１−ジベンジルホスフ
ァ−トを得る。（Ｒｆ＝０．７５、トルエン／酢酸エス
テル−４；１）。

上 ［ＲＩ、　Ｒ−−３（Ｒ）−ヒドロキシテトラデカノイ
ル、Ｒ３−テトラデカノイル］ 標題の化合物（Ｒｆｏ、４５、クロロホルム／メタノー
ル／水／酢酸−８０：２５　：５　：５）は、実施例１
と同様にして、２−［３−（Ｒ）−ベンジルオキシテト
ラデカンアミド］−３−０−［３−（Ｒ）−ベンジルオ
キシテトラデカノイル］−２−デオキシ−４−〇−テト
ラデカノイルー６−〇−トリフェニルメチル−α−Ｄ−
グルコビラノースー１−ジベンジルホスファートから出
発して得る。

出発物質はつぎのようにして得る。

ａ）イミダゾール２．５８１？および１，３−ジクロロ
−１，１，３，３−テトライソプロピル−ジシロキサン
５．０３ｙを４時間１０°Ｃてジメチルホルムアミド６
５１１１２中で撹拌する。溶液を一１０°Ｃでアルゴン
気流中、２−デオキシ−２−［３−（Ｒ）−ベンジルオ
キシテトラデカンアミド］−Ｄ−グルコビラノース５．
４５９のジメチルホルムアミド１５０７１Ｉρの溶液に
滴下する。９０分後、メタノール３１１ρを加え、ジメ
チルホルムアミドを留去し、残渣をジクロロメタン／水
に加え、有機層を乾燥し、留去する。残渣をトルエン／
酢酸エステル−２：１を用いてクロマトグラフィーにか
ける。２−、［３−（Ｒ）−ベンジルオキシ−テトラデ
カンアミド〕＝２−デオキシ−４，６−０−（１，１，
３，３−テトライソプロビルジシロキサニリデン）−Ｄ
−グルコビラノースを得る。（Ｒｆ＝０．８、トルエン
／酢酸エステル＝１：１） ｂ）上記のａ）に記載した方法で得た化合物を、ブチル
リチウムと実施例１ａ）に記載したようにしてジベンジ
ルホスホロクロリダートと反応させる。

２−［３−（Ｒ）−ベンジルオキシテトラデカンアミド
コ−２−デオキシ−４，６−０−（１，１，３，３−テ
トライソプロビルジシロキサニリデン）−α−Ｄ−グル
コビラノースー１−ジベンジルホスファ−トを得る（Ｒ
ｆ＝０．６、トルエン／酢酸エステル−１：１）。

Ｃ）上記ｂ）に記載した方法で得た化合物を実施例１ｂ
）と同様に３−（Ｒ）ベンジルオキシテトラデカン酸と
反応させる。２−［３−（Ｒ）−ベンジルオキシテトラ
デカンアミド］−３−〇−［３−（Ｒ）−ベンジルオキ
シテトラデカノイル］−２−デオキシ−４，６−０−（
１，１，３，３−テトライソプロビルジシロ牛すニリデ
ン）−α−Ｄ−グルコビラノースー１−ジヘンジルホス
ファートを得る。（Ｒｆ＝０．６、トルエン／酢酸エス
テル−４，１）。

ｄ）上記Ｃ）記載で得た化合物８００靜の乾燥テトラヒ
ドロフラン４．　ＭＱ溶液を一２０°Ｃに冷却した溶液
に、テトラブチルアンモニウムフルオリド１６８ｕρの
テトラヒドロフラン溶液を滴下し、３０分後、酢酸６μ
ρを加える。その後冷却反応混合物をジクロロメタン２
５顧で希釈し、水２０靜て抽出する。有機層を乾燥し、
蒸発させる。２−［３−（Ｒ）−ベンジルオキシテトラ
デカンアミド］−３−０−［３−（Ｒ）−ヘンシルオキ
シテトラデカノイル］−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ
ビラノースー１−ジベンジルホスファートを精製するこ
となく得る（Ｒｆ＝０．６、トルエン／酢酸エステル−
３：２）。

ｅ）上記ｄ）記載で得た化合物６００ｍｇを乾燥ジクロ
ロメタン１３１ρ中に溶解し、室温で、トリチルクロリ
ド３１２即とＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２９
０μρを添加する。１８時間後、溶媒を留去し、残渣を
トルエン／酢酸エステル＝４：１を用いてクロマトグラ
フィーにがける。２−［３−（Ｒ）−ベンジルオキシテ
トラデカンアミド］−３−０−［３−（Ｒ）−ベンジル
オキシテトラデカ／イル］−２−デオキシ−６−〇−ト
リフェニルメチル＝α〜Ｄ−グルフピラノース−１−ジ
ベンジルホスファートを得る（Ｒｆ＝０．６、）ルエン
／酢酸−４：１）。

ｆ）上記ｅ）記載で得た化合物４００ｔｉｙ、４−ジメ
チルアミノピリジン１０μりおよびテトラデカン酸６９
π９の乾燥ジクロロメタン７順溶液に、室温で、Ｎ、Ｎ
−ジシクロへ牛ジルカルボジイミド６２ｘｔｉを添加す
る。２０時間後、反応混合物を濾過し、溶媒を留去し、
残渣をトルエン／酢酸エステル−５＝１を用いてクロマ
トグラフィーにかける。

２−［３−（Ｒ）−ベンジルオキシテトラデカンアミド
］−３−０−［３−（Ｒ）−ベンジルオキシテトラデカ
ノイル］−２−デオキシ−４−〇−テトラデカノイルー
６−０−トリフェニルメチル−α−Ｄ−グルコピラノー
スー１−ジベンジルホスファートを得る（Ｒｆ＝０．７
５、トルエン／酢酸エステル−４；１）。

［Ｒ，＝３−（Ｒ）−ヒドロキシテトラデカノイル；Ｒ
２、Ｒ３＝３−（Ｒ）−（テトラゾカッイルオキシ）テ
トラデカノイル］ 標題の化合物（Ｒｆｏ、５、クロロホルム／メタノール
／水−１０：３：０．１）を、実施例１の記載と同様に
して、２−［３−（Ｒ）−ヘンシルオキシテトラデカノ
イル］−２−デオキシ−３，４−ジー○−［３−（Ｒ）
−テトラデカノイルオキシテトラデカノイル］−α−Ｄ
−グルコビラノースー１＝ジベンジルホスファ−トから
出発して得る。

出発物質は次のようにして得る。

ａ）　　２−［３−（Ｒ）−ベンジルオキシテトラデカ
ンアミド］−２−デオキシ−６−〇−トリフェニルメチ
ル−α−Ｄ−グルコビラノースー１−ジベンジルホスフ
ァ−ト、３−（Ｒ）−テトラゾカッイルオキシテトラデ
カン酸および４−ジメチルアミノピリジンのジクロロメ
タン溶液を、実施例１　ｂ）の記載と同様に、ジシクロ
へキシルカルボジイミドと反応させる。２−［３−（Ｒ
）−ベンジルオキシテトラデカンアミド］−２−デオキ
シ−３，４−ジー０−［３−（Ｒ）−テトラデカノイル
オキシテトラデカノイル］−６−〇−トリフェニルメチ
ルーα−Ｄ−グルコピラノース−１−ジベンジルホスフ
ァートを得る（Ｒｆ＝０．５、）ルエン／酢酸エステル
−９＝１）。

ｂ）上記ａ）の記載で得た化合物７００π９をジエチル
エーテル２００ｉｆ２に溶解し、義酸２．５ｘρをゆっ
くりと滴下する。２時間反応後、反応混合物を飽和炭酸
水素ナトリウム溶液で中性にする。水層を分離し、有機
層を水２ｒｔｔＱて１回洗浄する。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去する。

残渣を、トルエン／酢酸エステルに４・１を溶出液とし
てシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。２−［３
−（Ｒ）−ベンジルオキシテトラデカンアミド］−２−
デオキシ−３，４−ジー○−［３−（Ｒ）−テトラデカ
ノイルオキシテトラデカノイル］−α−Ｄ−グルコビラ
ノースー１−ジベンジルホスファートヲ得る（Ｒｆ＝０
．４、トルエン／酢酸エステル−４：１）。

特許出願人　サンド・アクチェンゲゼルシャフト代理人
弁理士青山　葆　ほか１名

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）遊離形または塩形の、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は、独立して、所
   望により置換されていてもよいアシル基を意味する］で
   示される化合物。
2. （２）遊離形または塩形の、２−デオキシ−２−［３−
   （Ｒ）−ヒドロキシテトラデカンアミド］−３，４−ジ
   −Ｏ−［３−（Ｒ）−ヒドロキシテトラデカノイル］−
   α−Ｄ−グルコピラノース−１−ホスファートである、
   請求項１記載の化合物。
3. （３）遊離形または塩形の請求項１記載の化合物の製造
   法において、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、ＲおよびＲ′は保護基、Ｒ＿１′、Ｒ＿２′お
   よびＲ＿３′は請求項１でＲ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３
   についてそれぞれ定義した意味、但し、ヒドロキシ基が
   含まれる場合それは保護された形である］ で示される対応化合物を脱保護し、生成する遊離形また
   は塩形の式（ I ）の化合物を採取することからなる方
   法。
4. （４）遊離形または塩形の請求項１記載の化合物を少な
   くとも１種の医薬用担体または希釈剤と共に含有してな
   る、医薬組成物。