JPS59175497A - 新規なアミノプロピルアミノブレオマイシン誘導体及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規アミノプロピル、アミノブレオマイシン誘
導体に関する。ブレオマイシンは１９６６年本発明者の
一人である悔涙らによシ発見された制癌性抗生物質で（
悔涙ら：シャーナル・オブ・アンチビオチフス、２００
頁、１９６６年）放線菌ストレプトミセス・バーチシラ
スによシ生産される１原子の２価の銅を容易にギレート
する塩基性水溶性糖ペプチドで、通常の培養法では１６
種の含銅体が生産され、単離されている。（例えば、悔
涙ら：ジャーナル・オブ・アンチビオチフス１９Ａ、２
１０頁。

１９６６年）。又、米国特許第３９２２２６２号及び米
国特許Ｒｅ　３０４５１号には種々のプレオマイシン類
が開示されている。そしてプレオマイシン類はその制癌
効果のすぐれて℃・ることがら肺毒性などの副作用はあ
るものの現在すでに癌治療の臨床面で広く使用されてお
り、とくに偏平上皮癌を中心に、皮膚癌、頭頚部癌、縛
着？、悪性リンパ腫などに優れた成績をあげている。

しかし、プレオマイシンの制癌効果の面及び肺布性など
の副作用の面で、特に肺毒性の面でさらに改善されたプ
レオマイシン類の出現が望捷れている。

本発明者らはアミノプロピル−Ｎ−メチル−アミノプロ
ピルアミノプレオマイシン（以下ＡＩ）ＭＰ　−ＢＬＭ
という）がｌ−１−ｅｌ　ａ　、Ｉ＋１（ｌＪ＋Ｕの増
殖を強く抑制することに着目し、その肺省性を減らすた
めに種々研究した結果ＡＰＭ、Ｐ　−１３ＬＭの末Ｑ、
！ｉ５アミノ基を種々の置換アルキル基で修飾すること
によりその肺毒性が消失することを見い出し、本発明を
完成した。

本発明の新規アミノプロピルアミノプレオマイシン誘導
体は含銅及び脱鉛１体の双方を含み、一般式［Ｉ］ ■も、Ｆ（・２ 〔Ｉ３Ｘ　〕−Ｎｌ−１−（Ｃｌ−７２）３〜Ｎ’−（
ＣＩ−］□）３−Ｎ−１も、〔１〕〔式中［Ｌ３Ｘ］は
次式 で表わせる（含銅体の場合はキレート鋼を省略）プレオ
マイシン酸のカルボキシル基から水酸基を除（・た残基
を示し、■モ、は低級アルキル基を示し、丁も２は（１
）水素原子、（２）ハロゲノベンジルオキシ、低級アル
コキシベンジルオキシ、ベンジルオキ７ペンジルオキシ
又はシクロアルキルオキシを１つ以上置換したベンジル
基を示し、Ｒ３は（１）ハロゲノベンジルオキシ、低級
アルコキシベンジルオキシ、ベンジルオキシベンジルオ
キシ又はシクロアルキルオキシを１つ以上置換したベン
ジル基、（２）Ｃ１３のシクロアルキルオキシ基を示す
〕で表わされる。

上記において、低級アルキル基としては、例えばメチル
基、エチル基、プロピル基、イソブチル基、１］−ブチ
ル基、イソブチル基等が、ハロゲンとしては、例えばフ
ッ素、塩素、臭素等が、ハロゲノペンシルオキシとして
は例えばフッ素、塩素、臭素等で１つ以上置換されたベ
ンジルオキシが、 シクロアルキルオキシとしては、例えばシクロペンチル
オキシ、シクロへキシルオキシ、シクロ−＼ブチルオキ
シ、シクロオクチルオキシ、シクロデカニルオキシ、シ
クロウンデカニルオキシ、シクロドデカニルオキシ、シ
クロトリデカニルオキシ等が、低級アルコキシベンンル
オキシとしては、例えはメトキシ、エトキシ、フ。

ロポキシ、ブトキシ等で置換されたペンシルレオる。

本発明化合物のうち代表的なものとしては例えは第−表
の化合物があげられる。

晴　　　　　　　　　　　　　　　　　　　。

上記一般式〔■〕で示される本発明化合物は次のように
製造することができろ。

一般式ＣＩＩ］ １ □ ［ＢＸ　］　−Ｎ　ｌ−１−（ＣＩ（、、）３−Ｎ−（
Ｃｌ−１゜）３−ＮＨ２［ＩＩ］〔式中ＣＢＸＩ、　Ｒ
，は前記と同じ。〕で示されるアミノプロピルアミノプ
レオマイシンに、一般式［１１１Ｄ ％式％］ 〔式中１モ、ば（１）ノ・ロケノベンジルオキシ、低級
アルコキシペンシルオキシ、ベンジルオキソベンジルオ
キシ又はシクロアルキルオキノを１つＪＪ　上！　換し
たフェニル基、（２＋　Ｃ１３のシクロアルキル基を示
す〕 て示されるカルボニル化合物を還元的に縮合判−ること
により、前記一般式［Ｉ］の化合物を初ることが出来る
。

縮合に用いろ還元剤としては、シアン水素化ホウ素ナト
リウトなどの水素化ホウ素化合物などがあげられる。ま
たパラジウム炭素などのｉ独媒をもちいて接触還元をお
こなってもよい。カルボニル化合物の量は目的化合物等
により異なるので一概にいえないが、一般式〔１旧の化
合物１モルに対し、０５〜２５モル、好−ｆＬ＜は０７
〜２０モルであり、より具体的には１〜１５モルを用い
れば、主として■（・３が水素の誘導体、３モル以上用
し・れば［モ２．Ｒ３が同じ誘導体が得られるが、望で
しい添加量はＲ２が水素の誘導体ては１２モル、Ｒ２，
１ｉｔ３が同じ誘導体では１０モルである。文武ＣｌＩ
Ｄの化合物としてメタノールに溶けにくい化合物をもち
いる場合には反応時間を増加させれば添加量を減じても
よい。

反応は溶媒として、メタノール、水、ンメチルフォルム
アミト、アセトニトリル、それらの混合液が用いられる
。温度は化合物により異なるが一５〜７００程度であり
０〜５０℃がよい。

よりくわしくは、Ｒ４が水素の誘導体ではＯ’Ｃカ・ら
２５°Ｃ，Ｒ２，馬が同じ誘導体で、特に立体障害の大
きいアルデヒド、又は溶解度の低いアルデヒドを用いる
場合は３５〜５０℃に暖めることが望捷し℃・。反応時
間は３時間〜７０時間がよい。立体障害の大きいアルデ
ヒド、又は浴解度の低いアルデヒドを用いる場合は時間
を長くすることが有効である。

以上のようにして得られた誘導体を単離するには、水素
化ホウ素化合物を用いた場合には、塩酸で反応液のρ■
■を］に合わせ室温で５〜１０分攪拌し過剰の還元剤を
分解したのち中和し、メタノールを減圧で７留去した後
、過剰のアルデヒドをエーテル又はブタノールで抽出除
去し、続いて次の脱塩操作を行った。即ち吸着樹脂たと
えばアンバーライト■ＸＡＤ−２（ローム・アンド・ハ
ース社製）を蒸留水を用いて充填したカラムに注入して
、目的物を吸着する。蒸留水で塩類をあらい流した後、
酸性の含水メタノール、たとえば、１１５０規定塩酸水
溶液−メタノール（１：　４　Ｖ／Ｖ）で溶出し、盾色
のプレオマイシン誘導体の分画を集め必要ならば、陰イ
オン交換樹脂、ダウエックス■４．４　（（］−１型；
ザ・ダウ・ケミカル社製）で中和したのち、減圧下で濃
縮して凍結乾燥すると、誘導体の青色粗粉末かえられる
。

さらに純度をあげるためつぎの操作を行う。

上記の粉末を蒸留水に溶解し、あら力・しめｐｆ−１４
，５，１７２０モル酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液で平１
９！７化したＣＭセファデックス■Ｃ−２５（Ｎａ＋型
゛ファルマシア、ファインケミカル社製）を充填したカ
ラムに注入し吸着する。上記の緩衝液に連続的に塩化す
トリウムを加えろことによシナト’Ｊウム濃度を１０モ
ル寸で徐々に上昇させる直線濃度勾配法により溶出する
。もし目的物の分画に不純物の混入が認められノｔば、
上記のクロマトグラフィーにつづいて吸Ｎ樹脂たとえば
アンバーライト■ＸＡｆ）−２を用いるクロマトグラフ
ィーをおこなってもよい。樹脂を緩衝液、たとえば４％
酢酸アンモニウム水溶液、を用（・て充填したカラムに
粗物質の水浴液を注入して、目的物を吸着する。緩衝液
に連続的にメタノールを加えることによりメタノールｔ
９度を徐々に上昇させる直線濃度勾配法によシ俗出する
。この時未反応の原料は最も早く、次いでＲ４が水素の
誘導体が浴出し、Ｒ３，Ｒ４が同じ誘導体が最後に浴出
する性質があるので、紫外線吸収モニターを用いろこと
により分離することが可能である。もし目的物の分画に
不純物の混入が認められれば、上記のクロマトグラフィ
ーを再度行い完全除去をはかればよし・。

このようにして得られる目的４勿の分画のメタノールを
減圧で溜去した後、先に用いたアンバーライ１−ＸＡＤ
−２脱塩法で脱塩したのち、凍結乾燥すると、アミノプ
ロピルアミノプレオマイシン誘導体の含銅体が青色の無
定形粉末で得られろ。

このようにして得られるアミノプロピルアミノプレオマ
イシン誘導体の含銅体を公知の方法たとえばＥＤＴＡを
用いる方法（特公昭５２−３１８７５）で脱銅才れば脱
銅体が得られる。

その−例を説明すると、含銅体を蒸留水に浴解し、これ
を蒸留水で充填したアンバーライト■ＸＡＤ−２０カラ
ムに注入し吸着する。樹脂を塩化ナトリウムと５％のエ
チレンジアミン四酢酸・２ナトリウム（以下１’−ＥＤ
Ｔ八・２　Ｎａ　Ｊという）からなる水溶液でカラムを
洗うと、銅イオンはＩＧ　Ｄ　’ｌ”　Ａ・２Ｎａによ
シ運び去られ、アミノプロピルアミノプレオマイシン誘
導体（脱銅体）が樹脂上に残る。塩化ナトリウムで洗い
ＪＤＩＪＩ’Ａ・２Ｎａを除去し、さらに蒸留水で洗浄
する。最後に酸性含水メタノール、たとえば１１５０規
定塩酸水溶液−メタノール（１：　４　ｖ／ｖ）　　で
躬出し彼４４２９０　ミＩＪ　ミクロン句近に吸収極太
を示す分画を集める。ダウエックス■４４（０１−ｉ型
；　ザーダウーケミカル社製）でρｆ−Ｉ　６．０に合
わせた後、減圧下でａ縮し、凍結乾燥するとアミノプロ
ピルアミノプレオマイシン誘導体の脱銅体・塩酸塩が白
色の無定型粉末で得られる。

もし、上記の塩酸水溶液のかわりに、値酸水溶液を用い
れば硫酸塩が得られる。このように上記溶出工程で用℃
・もれる酸の種類を選択することによシ、所望の塩とす
ることができる。

以上に説明した方法により製造されろアミノプロピルア
ミノプレオマイシン誘導体を６規定塩酸水中で、１０５
°Ｃｌ２Ｏ時間加水分解に刀・けると、ＢＬＭ類に共通
ずる分解生成物〔Ｌ−トレオニン、β−アミノ−β−（
４−アミノ−６−カルボキシ−５−メチル−ピリミジン
−２−イル）プロピオン酸、４−アミノ−３−オキシ−
２−メチル−１１−ペンタン酸、β−オキシ−Ｌ−ヒス
チジン、β−アミノ−Ｌ−アラニン、２’−（２−アミ
ノエチル）　−２，４’−ビナアゾール−４−カルボン
酸〕とアミンが検出された。

又アンバーリスト１５を用いたメクノリシスでは、プレ
オマイシンと１司じＬ−グロース、３−〇−力ルバモイ
ルーＤ−マンノースのメチルグリコシドがガスクロマト
グラフィーで検出された。

以上の事実は本発明の方法によって製造されたアミノプ
ロピルアミノプレオマイシン誘導体が前記式ＣＤで表わ
される化学構造を有Ｉ−ろことを裏づけでいる。

本発明のプレオマイシン誘纏体製造のための原料である
一般式ＣＵＤの（Ｌ’金物としでは、例えば（１）３−
［Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−メチルアミン〕プ
ロピルアミノブレオマイシン（略号：　ＡＰＭｉ）　）
等があげられろ。

これらの化合物は次のように合成される。

１）プレオマイシン酸と一般式ＱＶ］ １ Ｎｆ（□（ＣＨ２）３−Ｎ−（（ｊ−（□）３−Ｎｌ−
１□　　　ＱＶ］〔式中几１　ｐ　Ｒ２１１４は前記に
同じ〕で示されろ化合物を、公知の方法（たとえば、特
開昭５４−６３０８９号参照）と同様にして、縮合する
か、（２）米国特許第１（、ｅ　３０４５１号に開示さ
れろ方法、′１″なわち、一般式〔１■〕で示されるア
ミンを添加して、ストレプトミセス・バーチシラス（Ｓ
ｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｖｃｒＬｉｃｉｌｌｕｓ）に
屈才ろブレオマイノン生産菌例えはストレプトミセス・
バーチシラスＮＫ　　６８−　］　４　／ｌ　（Ａｍｅ
ｒｉｃ；＋＋コＴｙｐｅＣｕｌｔｕｒｅ　Ｃｏ１１ｅｃ
ｔｉｏｎ　ｈ　３１３０７　）を培養１−ることによっ
ても得ることができろ。

一般式［ＩＶ］の化合物としては、例えば、（１）ビス
（３−アミノプロピル）メチルアミン等があげられろ。

又、もう一方の出発原料である一般式〔川〕の化合物と
しては、シクロトリデカンカルホ゛アルデヒド、３，４
−ジ（ｐ−クロロベンシルオキシ）ベンズアルデヒド、
３，４−シ（Ｉｎ、ｐ−ジクロロベンジルオキシ）ベン
ズアルデヒド、３，４−シ（ｐ−メトキシベンジルオキ
シ）ペンズアルデヒ）’、４−（１）−ペンジルオキノ
ペンシルオキシ）ベンズアルデヒド、ｐ−シクロオクチ
ルメチルオキシベンズアルデヒト、３，４．５−　トＩ
Ｊベンジルオキシベンズアルデヒド等があけら牙する。

これら化合物のうち、３，４−ジ（ｐ−クロロベンジル
オキシ）ベンズアルデヒド、３．４−シ（３：　４’−
ジクロロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド、３．４−
（ｐ−メトキシベンジルオキシ）ペンズアルデヒ）、４
−（４’−ベンジルオキシベンジルオキシ）ベンズアル
デヒド）、４−シクロオクチルメチルオキンベンズアル
デヒトは新規化合物であり、以下に述べる方法で製造さ
れろ。

〔式中Ｒ７はｐ−メトギンベンジル、３，４−ジクロロ
ベンジル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−ベンジルオキシベ
ンジル、シクロオクチルメチルであり、Ｘはハロゲン、
ｎばＯ又は１である〕即ち、式〔■１〕で表わされる化
合物と式〔ＩＸ〕で表わされろ化合物をアセトンなどの
溶媒中で、常温ないし溶媒の沸点丑での温度で反応させ
、ｈばよい。反応終了後、溶媒を留去し、残渣Ｖこ水及
びクロロホルムエーテルなどの有機溶媒を加えるとアル
デヒドは有機相に得られろ。必要なら出結晶又は粗生成
物をシリカケル又は吸沼樹脂を用（・たカラムクロマト
グラフィーて精製１−ることにより純品が得られる。

又、シクロトリデカンカルボアルデヒドは、新規化合物
であり、以下に述べる方法でルＪ（造出来ろ。

亜鉛末、無水テトラヒドロフラン、ジブロモメタンの混
合物に四塩化チタンを加え、これにシクロトリデカノン
を加え反応させると、ノチレンシクロトリデカンが得ら
れる。ついでメタクロロ過安息香酸でエポキシ化し、こ
れを精製する。これを無水ジクロロメタン中で三弗化硼
素エーテルコンプレックスと反応させると７クロトリデ
カンカルボアルデヒトが得られる。

次に本発明のアミノクロビルアミノプレオマイシン誘縛
体の代表的な化合物につき、理化学的性質を第２表に示
す。

次に本発明の化合物の代表例によって調べた生物学的諸
性質を以下に説明する。

１）ミコバクテリウム・スメグマチス・Ａ　’ｒ　ｃ　
ｃ６９７、及びバチルス・ズブチリスに対する抗菌活性 上記の検定菌を用いて、寒天平板円筒法により測定した
。１こたし、標準物質プレオマイシンＡ２（脱銅体〕を
１０００　ｍｃｇ力価／　ｍｇとした。

２）培養ｆ−１ｅ　Ｌａ　Ｓ　３＆！ｔｌ胞に対１〜る
増り１ａ阻害効果プラスチツク・シャーレの培養基（］
、Ｏ％仔牛血／’ｔｆ添加ＭＪＢＭ）にＨｃ　Ｌａ　Ｓ
、＊ｌｔｌ胞を接種し、２１ヨ後にプレオマイシン類を
添加した。さらに３日間培養を続げた後、細胞数を測定
した。増殖阻害率は次式 ％式％（） 〔式中、Ａは被、験試オ′−１添加後３日目の最終組ｊ
泡数、１３は被験試料を添加しな℃・対照における最終
細胞数、Ｃは被ｊ、映試料添加時の、−１１１胞数を表
わす。〕を用いて算出した。試料請度と阻止率のゲラフ
カ・ら、■Ｄ５ｏ値（５０％函害のための０度）を求め
た。以上１）、２）の結果を第３表に示才。

ロド） す６Ｒ Ｐ　　　　　　　　Ｓ　　　へ　　　　の　　　　寸　
　　い　　　■第３表カ・ら、本発明化合物は培養Ｈ，
ｅ　Ｌａ　Ｓ３細胞に対する増殖阻害活性が強く、優れ
た抗菌活性をも有していることがわ力・る。。

３）マウスの肺毒性（肺線維化） Ｉ　ＣＲ系マウス（雄性１５週令）を一群９四として用
いた。各薬剤の投与量は、５　ｍｇ　／ｉ＜、ｇとし、
１日１回、連続１０日間、腹腔的注射し膜力終了後、５
週間飼育し、観察後、屠殺剖検し、肺の線維化の頻度、
及び程度を調べた。

成績は、投布群の肺線維化をもつマウス数の頻度（１ｎ
ｃｉｄｃｎｃｃ　）及び、の強弱の程度（Ｇｒａｄｅ）
について比較した。その結果を第４表に示−１−６綜　
　　゛ なお表中の点数は下記のとおりである。

０点二線維化を認めない。

１点：肺胞に浸出液の蓄積がみられ、肺胞中隔に線糾、
イト様変什が見られる。

２点、数カ・所にみられる線維化 ４点：散在性にみられる線維（１’ ６点　２／３以上の広範囲にみられる線維化 捷だ、表中の比はプレオマイノンコングレノクスとの比
率を示″４−０ 第４表刀・ら明ら力・なように本発明化合物を投与した
群ではいずれも肺線維化が全く認められな刀・った。

従来のプレオマイシン類は肺線維化という副作用を有し
ており、その除去が困Ｊ″Ｗであったことからすると、
本発明において、動物実４強ではあるが、肺線維化の全
く認められない化合物が得られたことは驚くべきことで
ある。

以上の生物学的性質から明らかなように、本発明化合物
は制癌作用を有し、肺毒性などの副作用を大巾に軽減し
たものである。従って、本発明化合物は副作用の少ない
制癌剤として期待されるものである。

制癌剤として使用する場合、一般的に使用される種々の
剤型、例えば固型剤、軟膏、液剤などの形で使用しつる
が、通常注射剤として使用され、その投与量は１週間当
り１〜５回投カで、総量５〜２００　ｍｇ／週程度にな
る。

次に本発明を実施例により具体的に説明する。

実施例］ Ａステノブ ３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（３−アミノプロピル）アミン
〕プロピルブレオマイシン３塩ｍ　塩（含Ｉｒ体）］、
、Ｏｇを３０而のメタノールに溶解し、ンクロトリデカ
／カルボキザアルデヒト１５６．５　ｍｇ　ヲ添加し、
ついで２６　ｍｇのシアノ水素化ボウ素すＩ・リウムを
誰加した。室温ｌ６１１与１８ｊ反応した後、６規定塩
酸水溶液で反応液の１〕１１を１０に下げ、１゜分間放
陥して反応を止めた。■規定水＋６（ヒナトリウムテ中
和したのち、減圧下でメクノールヲ頷去し、残渣に蒸留
水を加えて５０ｍ１とした。これを５０ｍ１のエーテル
で抽出し過剰のアルデヒドを除いた。予め４％酢酸アン
モニウム水溶液／２％酢酸水溶液（１：　１　ｖ／ｖ）
を用いて充填したアンバーライト■ＸＡＤ−２（ｏ−ム
・アンド・ハース社製）のカラムに（１００ｍｌ容）に
注入して、目的物を吸着した。

上記緩衝＊　５００　ｍｌにメタノール５００　ｍｌ　
ヲ連続的に加えろ直線濃度勾配法により溶出した。メタ
ノール濃度６５％前後で浴出されろ波長２９０ミリミク
ロン付近に吸収極大を示′１−目的の分画２００ｍ１を
あつめた。この分画力・らメタノールを減圧留去して得
た水溶液を予め蒸留水で充填したアンバーライト■ＸＡ
Ｄ−２（ローム・アント・ハース社製）のカラムに（１
００’　ｍｌ容）に注入して、目的物を吸篇した。蒸留
水１５０ｍ１でカラムをあらった後、］　／　５０　Ｍ
塩酸水溶液−メタノール（１：４ｖ　／　ｖ　）で溶出
した。ブレオマイノン誘導体の青色の分画を集め、陰イ
オン交換樹脂、ダウエックス■４４　（（Ｊｌ−１型；
ザ・ダウ・ケミカル：ｉＪ−Ｍ）で中和したのち、減圧
下で濃縮して凍結乾燥した。

上記、の粉末を蒸留水］Ｑｍｌに溶解し、あらかじめｒ
）Ｉ−］、４．５　、　１　／２０モル酢酸−酢酸ナト
リウム緩衝液で平（％化したＣ　Ｍセファデックス■Ｃ
−２５（Ｎａ＋型：ファルマシア、ファインケミカル社
３Ａ　）　ヲ充填したカラム（］０００ｍ１容に注入し
吸沼−した。

上記の緩衝液に連続的に塩化ナトリウムを加えることに
よりナトリウム濃度を１．０モル捷て徐々に上昇させる
直線濃度勾配法により溶出した。５５０Ｉη１の浴出液
を流し、０６５モル前後で浴出′１−る青色の分画１２
０ｍ１を集め、先に用いたアンバーライト■ＸＡ、Ｄ−
２脱塩法で脱塩したのち、凍結・乾燥すると、３−（Ｎ
−メチル−Ｎ−［：３’−（シクロトリデカニルメチル
アミノ）プロピルコアミノ）プロピルアミノブレオマイ
シンの含銅体８　＝１９．１１’ｌ１ｇが青色の無定形
粉末て得られた。（収率７３３％）Ｉ３ステップ Ａステップで得た含銅体８７２１ηｇを１８ｍ１の蒸留
水に溶解し、脱銅のため蒸留水で充填したアンバーライ
トＸＡＤ−２０カラム（１００ｍｌ容）に注ＥＤＴＡ−
２Ｎａからなる水溶液３００　ｍｌで洗ｕ−１２％塩化
ナトリウム１００　ｍｌ、蒸留水１５０ｍ１の順序で洗
浄した後、最後に１１５０規定塩酸水溶液−メタノール
（］　：　４　Ｖ／Ｖ）で浴出し波長２９０ミリミクロ
ン伺近に吸収極太を示す分画を集めた。

ダウエックス　４．４　（Ｏｆ−］型；す・ダウ・ケミ
カル社製）でｐｆ−１６，ＯＫ合わせた後、減圧下で接
縮し、凍結乾燥して３−（Ｎ−メチル−Ｎ−［３’−（
シクロトリデカニルメチルアミノ）プロピル〕アミン）
プロピルアミノブレオマイシン（化合物Ｎ３２）の脱銅
体・３塩酸塩、　７１４．４．　ｍｇが白色の無定型粉
末で得られた。（収率９０％） 本市の蒸留水でで）ＨＩ３定した紫外吸収極太は２９１
１ημｍ３１％／　１　ｃｍば９９であった。臭化カリ
錠剤法で４（１］定した赤外吸収極太波数（ｃｍ−”）
は３３５０　。

２９３０．２８６０，１６５５，１５５０．＋７１５０
．１２５５゜１１３５．１１００，１０５５，１０２０
，９７０，８０５であった０ その他の理化学的性状は第２表に示した通りである。

本実施例と同様にして第５表の化合物が製造された。

餅 扇　″　ゞ　０−０ ＋、　　　の　　　　リ　　　　＋ｆ　　　　寸　　　
　の招 唾ε　−〇　〇　〇　〇 すし　へ　リ　寸　寸　寸 賠 参考例１．　３．４−ジー（３；４′−ジクロロベンジ
ルオキシ）ベンズアルデヒドの合成 ３．４−ジヒドロオキシベンズアルデヒド２ｇをアセト
ン４．　Ｑ　ｍｌに溶解しこれに無水炭酸カリウム４．
４．０ｇと３，４−ジクロロペンヅルブロミト６２４ｇ
を加え２４時間還流した。アセトンを減圧留去した後、
水２００　ｍｌを加えクロロホルム２００　ｍｌで目的
物を抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥しクロロホルムを減圧留去すると白色結晶が析出し
た。

との粗結晶をエチルアルコール力・ら再結晶し、４９９
ｇの無色結晶を得た。融点１８］−１８３℃本品のＫＩ
３＋−錠剤法による赤外吸収スペクトルは下記の吸収極
太を示した。

６５８．６９３，７１０，７６０，７９５，８０５，８
３０゜８７５．１０３０，１，１３５，１１６８，１２
００，１２４．５゜１２８０．１３７０，１４．０３，
１／１３７．１４６０゜１４．７０，１５１０，１５８
５．１６００．１６９’０゜２７３０．２８３０，２８
７０，２９１０．３０７０゜また、重クロロホルム中で
測定したＮ　Ｍ　Ｉ’（、スペクトルは下記のシグナル
を認めた、。

５．２　０　　　　（ｓ）　　　　２　　ト１　　　　
　　　６．９　３〜７．６　７　　　（ｍ）　　　９　
４１５．２３　　（ｓ）　　２１−１　　　　９．８７
　　　（ｓ）　　１１−］本参渚例と同様にして次の化
合物を１４７だ。

参考例２　シクロトリデカンカルボアルデヒドの製造 亜鉛末３ｇ、無水テトラヒドロフラン５　Ｑ　ｍｌ、ジ
ブロモメタン２６６ｇの混合物にかきまぜながら、無水
四塩化チタン２１３ｇのジクロロメタン５ｍ１ｉ液を滴
下する。１５分後、この溶液にシクロトリデカン２ｇの
無水テトラヒドロフラン８　ｍｌ溶液を高ｊ下する。室
温で１２時間反応後、ペノタン５０　ｍｌを加えて希釈
した後、１〜＋、−ｉ店１・１酸１００ｍ１を加えてふ
り寸ぜろ。有（幾層を水、希Ｎ；Ｊ　ＨＣ（Ｊ３水、飽
和Ｎａ　Ｃ１水で順次洗い、乾燥後、濃縮して、メチレ
ンツクロトリゾカンを得る。これ苓・無水ジクロロメタ
ン、４Ｑｍｌに射解し、−１５”ＣＶＣ？’、７〕、１
１シた後、かきなせながら、メタクロ口過安息ｔ〒ｆ９
２６４ｇの無水ジクロロメタン４０ｍ１溶液をｉ、１＜
１下する。３時間反応後、有機層を１０％亜卸酸ナトリ
ウム、７％Ｎａ　ｌ−Ｉ　ＣＯ３、飽和Ｎ；＋ＣＩ水で
順々（θにイ、乾燥後、減圧下濃縮ずろ。残留物をノリ
カケルカラムクロマトグラフィー（展開液：石油エーテ
ル°酢酸エチル−２０：　１　）により精製し、エポキ
シド２．０４．ｇ（ケトン休より９５％）を得る。この
エポキシドを無水ジクロロメタンｆｃ　ｌ’ｔｊ　’Ｉ
’ｌ’ｆ’　Ｉｙ　−”℃にａ　却し、三θ１）化硼素
エーテルコンプレックスを滴下する。４楡下終了後、水
を加え、？’ｔ’，　Ｖ．・で有＋幾層を分離・濃縮し
、シリカケルカラムクロマトク゛ラフイーにより精製し
て油状のシクロトリデカンカルボアルデヒドを得る。収
率６０−７０％１■も　７２３，７３５，８２５，９７
０．］０７０，１１０。

＋　１　２８，　１　１　９６．　１　２２０，　］　
２５５，１　２８５。

１３５０、　＋４２０．　１４５０，　１４６５，　１
５９０。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 〔式中〔ＢＸ〕はプレオマイシン酸のカルボキシル基か
   ら水酸基を除いた残基な示し、Ｒ１は低級アルキル基を
   示し、几２は（１）水素原子、（２）ハロゲノベンジル
   オキシ、低級アルコキシベンジルオキシ、ベンジルオキ
   シベンジルオキシ又はシクロアルキルオキシで１つｌｕ
   上ｆＵ換されたベンジル基を示し、■モ３は（１）・・
   ロケノベンジルオキシ、低級アルコキ７ベン／ルオギシ
   、ベンジルオキシベンジルオキシ又はシクロアルキルオ
   キシで１つ以上置換されたベンジル基、（２１Ｃ１３の
   シクロアルキルメチル基を示す〕で表わされるアミノプ
   ロピルアミノブレオマイシン誘導体