JPH03880B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規アミノプロピルアミノブレオマイ
シン誘導体に関する。ブレオマイシンは1966年本
発明者の一人である梅沢らにより発見された制癌
性抗生物質で（梅沢ら：ジヤーナル・オブ・アン
チビオチクス、200頁1966年）放線菌ストレプト
ミセス・バーチシラスにより生産される１原子の
２価の銅を容易にキレートする塩基性水溶性糖ペ
プチドで、通常常の培養法では16種の含銅体が生
産され、単離されている。（例えば、梅沢ら：ジ
ヤーナル・オブ・アンチビオチクス19A，210頁，
1966年）。これらブレオマイシンのうち、A1，
A2，A5，B2、デメチルA2等は、その混合物の
脱銅体（以下「ブレオマイシン・コンプレツク
ス」という。）が現在すでに癌治療の臨床面で広
く使用されており、とくに偏平上皮癌を中心に、
皮膚癌、頭頚部癌、肺癌、悪性リンパ腫などに優
れた成績をあげている。 また、米国特許第3922262号及び米国特許第
Re30451号には種々のブレオマイシン類が開示さ
れている。 しかしながら、ブレオマイシン類は使用法によ
つては肺毒性などの副作用を生じるため、使用法
等がいちじるしく制限される。 そこで本発明者らはブレオマイシン類の肺毒性
などの副作用をへらすために種々研究の結果３−
（4′−アミノブチルアミノ，プロピルアミノブレ
オマイシン（以下「BLMA₅」と略す）のアミノ
基を修飾することによりBLMA₅の肺毒性が著じ
るしく減ずることを見いだし本発明を完成した。 本発明の新規アミノプロピルアミノブレオマイ
シン誘導体は含銅体及び脱銅体の双方を含み一般
式〔〕 〔BX〕−NH−（CH₂）₃−Ａ−（CH₂）₄−Ｂ
〔〕 〔式中〔BX〕は次式 で表わせる（含銅体の場合はキレート銅を省略）
ブレオマイシン酸のカルボキシル基から水酸基を
除いた残基を示し、Ａは式

【式】

【式】 で示される基（ここでR₁は(1)水素原子、(2)C₁〜
C₁₀のアルキル、(3)フエニル、シクロアルキルで
１つ以上置換されたアルキル基（これらの置換基
はさらにハロゲン原子、低級アルキル、低級アル
コキシ、ベンジルオキシから選ばれる１種又は２
種以上で置換していてもよいR₂は低級アルキル、
ベンジルを示しＢは式 で示される基（ここでR₃，R⁴はそれぞれ(1)水素
原子、(2)C₅〜C₁₀のアルキル、(3)フエニル、シク
ロアルキルで１つ以上置換されたアルキル（これ
らの置換基はさらにハロゲン原子、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ベンジルオキシから選ばれ
る１種又は２種以上で置換していてもよい））を
示す。但し、R₃，R₄のどちらか少なくとも一方
は水素原子以外の基である。〕で表わされる。 上記において、低級アルキルとしては、例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、イソブチル等が、ハロゲンとしては、例
えばフツ素、塩素、臭素等が、シクロアルキルと
しては、例えばシクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデ
カニル、シクロウンデカニル等が、低級アルコキ
シとしては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、ブトキシ等が挙げられる。 上記Ａにおける

【式】としては例えば

【式】

【式】

【式】等が、

【式】としては例えば

【式】 【式】

【式】

【式】等があげられる。 本発明化合物のうち代表的なものとしては例え
ば第一表の化合物があげられる。

【表】

【表】 上記一般式〔〕で示される本発明化合物は次
のように製造することができる。 一般式〔〕 〔BX）−NH−（CH₂）₃−A′−（CH₂）₄−NH₂
〔〕 〔式中〔BX〕は前記と同じであり、A′は式

【式】 〔式中A′は前記に同じ〕

で示されるアミンの共存下にストレプトミセス・
バーチシラス（Streptomyces verticillus）に属
するブレオマイシン生産菌例えばストレプトミセ
ス・バーチシラスNK−68−144（American
Type Culture、Collection No.31307）を培養す
ることによつて得る。この方法により得られる化
合物としては例えばBLM−A5が挙げられる。 又、一般式〔〕においてＡが４級塩の場合は
次のようにしても合成することができる。即ち前
記方法により得られたBLM−A5の末端アミン部
分の一級アミノ基に公知の方法を用いて、例えば
tert−ブトキシカルボニル基などのアミノ保護基
を導入し、一般式〔〕 〔BX〕−NH−（CH₂）₃−NH−（CH₂）₄−NH
−Ｚ 〔〕 〔式中〔BX〕は前記と同じ、Ｚは保護基を示
す〕の化合物を得る。 次にR₁，R₂が同じである場合は式〔〕の化
合物に一般式〔〕 R″₁X 〔〕 〔式中R″₁は低級アルキルを、Ｘはハロゲン原子
を示す。〕 で表わされるハライドを反応せしめて、一般式
〔〕 〔式中〔BX〕、R″₁、Ｚは前記に同じ〕 で表わされる四級塩とし、次いで公知の方法を用
いて、例えばＺがthrt−ブトキシカルボニル基で
ある場合には氷冷下で６規定塩酸を用いてtert−
ブチルオキシカルボニル基を除去し、一般式
〔〕の化合物を得ることができるこの方法によ
り得られる化合物としては例えばA5MMHHが
挙げられる。 次にR₁とR₂が異なる場合は前の式〔〕の化
合物に一般式〔〕の化合物を還元的に縮合して
一般式〔〕 とし、この化合物に一般式〔〕の化合物を反応
させ一般式〔〕 〔式中R₁″，R′₂，Ｚは前記に同じ〕 で示される四級塩とする。次いで前記の方法で保
護基を除去し一般式〔〕の化合物を得ることが
できる。この方法による得られる化合物としては
例えばA5MBZHHが挙げられる。 次に本発明のアミノプロピルアミノブレオマイ
シン誘導体の代表的な化合物につき、理化学的性
質を第２表に示す。

【表】 ○Ｒ
註2：アビセルS (FMC社)ギ酸−酢酸−水(27
：75：900v／v)800V、15分 Ala＝1.0
次に本発明の化合物の代表例によつて調べた生
物学的諸性質を以下に説明する。 １ ミコバクテリウム・スメグマチス・
ATCC697、及びパチルス・ズブチリスに対す
る抗菌活性 上記の検定菌を用いて、寒天平板円筒法によ
り測定した。ただし、標準物質ブレオマイシン
A2（脱銅体）を1000mcg力価／mgとした。 ２ 培養HeLaS3細胞に対する増殖阻害効果プラ
スチツク・シヤーレの培養基（10％仔牛血清添
加MEM）にHaLaS3細胞を接種し、２日後に
ブレオマイシン類を添加した。さらに３日間培
養を続けた後、細胞数を測定した。増殖阻害率
は次式 阻害率（％）＝100×（Ｂ−Ａ）／（Ｂ−Ｃ） 〔式中、Ａは被験試料添加後３日目の最終細胞
数、Ｂは被験試料を添加しない対照における最
終細胞数、Ｃは被験試料添加時の細胞数を表わ
す。〕を用いて算出した。試料濃度と阻止率の
グラフから、ID₅₀値（50％阻害のための濃度）
を求めた。以上１）、２）の結果を第３表に示
す。

【表】 ３ マウスの肺毒性（肺線維化）ICR系マウス
（雄性15週令）を一群19匹として用いた。各薬
剤の投与量は、５mg／Kgとし、１日１回、連続
10日間、腹腔内注射し、投与終了後、５週間飼
育し、観察後、屠殺剖検し、肺の線維化の頻
度、及び程度を調べた。 成績は、投与群の肺線維化をもつマウス数の
頻度（Incidence）及び、の強弱の程度
（Grade）について比較した。その結果を第４
表に示す。

【表】

【表】 なお表中の点数は下記のとおりである。 ０点：線維化を認めない。 １点：肺胞に浸出液の蓄積がみられ、肺胞中隔
に線維化様変化が見られる。 ２点：数か所にみられる線維化 ４点：散在性にみられる線維化 ６点：２／３以上の広範囲にみられる線維化 また、表中の比はブレオマイシンコンプレツク
スとの比率を示す。 以上の結果から明らかなように、本発明化合物
は培養HeLaS3細胞に対する増殖阻害活性が強
く、優れた抗菌活性をも有している一方、肺毒性
が全く認められないものであることがわかり、臨
床面での有用性を強く示唆している。 次に本発明を実施例により具体的に説明する。 実施例 １ Ａステツプ ３−（4′−アミノプチルアミノ）プロピルアミ
ノブレオマイシン３塩酸塩（含銅体）1.0gを30ml
のメタノールに溶解しベンズアルデヒド987.8mg
を添加し、ついで78.0mgのシアノ水素化ホウ素ナ
トリウムを添加した。室温24時間反応した後、６
規定塩酸水溶液で反応液のPHを1.0に下げ、10分
間放置して反応を止めた。１規定水酸化ナトリウ
ムで中和したのち、減圧下でメタノールを溜去
し、残渣に蒸留水を加えて50mlとした。これを50
mlのエーテルで抽出し過剰のアルデヒドを除い
た。予め４％酢酸アンモニウム水溶液／２％酢酸
水溶液（１：1v／ｖ）を用いて充填したアンバ
ーライト XAD−２（ローム・アンド・ハース社
製）のカラムに（100ml容に注入して、目的物を
吸着した。上記緩衝液500mlにメタノール500mlを
連続的に加える直線濃度勾配法により溶出した。
メタノール濃度75％前後で溶出される波長290ミ
リミクロン付近に吸収極大を示す目的の分画200
mlをあつめた。この分画からメタノールを減圧溜
去して得た水溶液を予め溜留水で充填したアンバ
ーライト XAD−２（ローム・アンド・ハース社
製）のカラムに（100ml容）に注入して、目的物
を吸着した。溜留水150mlでカラムをあらつた後、
１／50M塩酸水溶液−メタノール（１：4v／ｖ）
で溶出した。ブレオマイシン誘導体の青色の分画
を集め、陰イオン交換樹脂、ダウエツクス 44
（OH型；ザ・ダウ・ケミカル社製）で中和した
のち、減圧下で濃縮して凍結乾燥した。 上記の粉末を蒸留水10mlに溶解し、あらかじめ
PH4.5，１／20モル酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液
で平衡化したCMセフアデツクス Ｃ−25（Na＋
型：フアルマシア、フアインケミカル社製）を充
填したカラム（100ml容）に注入し吸着した。上
記の緩衝液に連続的に塩化ナトリウムを加えるこ
とによりナトリウム濃度を1.0モルまで徐々に上
昇させる直線濃度勾配法により溶出した。550ml
の溶出液を流し、0.65モル前後で溶出する青色の
分画120mlを集め、先に用いたアンバーライト
XAD−２脱塩法で脱塩したのち、凍結乾燥する
と３−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（4′−ジベンジルアミ
ノブチル）アミノ〕プロピルアミノブレオマイシ
ンの含銅体680mgが青色の無定形粉末で得られた。
（収率60.5％） Ｂステツプ Ａステツプで得た含銅体680mgを18mlの蒸留水
に溶解し、脱銅のため蒸留水でで充填したアンバ
ーライトXAD−２のカラム（100ml容）に注入し
吸着する。樹脂を塩化ナトリウムと５％の
EDTA・2Naからなる水溶液300mlで洗い、２％
塩化ナトリウム100ml、蒸留水150mlの順序で洗浄
した後、最後に１／50規定塩酸水溶液−メタノー
ル（１：4v／ｖ）で溶出し波長290ミリミクロン
付近に吸収極大を示す分画を集めた。ダウエツク
ス44（OH型；ザ・ダウ・ケミカル社製）でPH6.0
に合わせた後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥して３
−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（4′−ジベンジルアミノブ
チル）アミノ〕プロピルアミノブレオマイシン
（化合物No.１）の脱銅体、３塩酸塩645mgが白色の
無形粉末で得られた。（収率98.2％） 本品の蒸留水で測定した紫外吸収極大は
292mμE1％／１cmは89であつた。臭化カリ錠剤
法で測定した赤外吸収極大波数（cm^- ₊） 3350，2950，1650，1550，1510，1455，1400，
1320，1255，1130，1090，1050，970，910，
805，740，695 であつた。その他の理化学的性状は第２表に示し
た通りである。 上記のアルデヒドとしてm.p−ジベンジルオキ
シベンズアルデヒド1185.4mgを用いて27℃70時間
反応した後上記の方法で精製及び脱銅し３−｛Ｎ
−ｍ，ｐ−ジベンジルオキシベンジル−Ｎ−
〔4′−ビス（ｍ，ｐ−ジベンジルオキシベンジル）
アミノブチル〕アミノ｝プロピルアミノブレオマ
イシン（化合物No.10）の脱銅体・３塩酸塩664.8
mgを無色無定型粉末として得た。（収率43.6％） 本品の蒸留水で測定した紫外吸収極大は
285mμE1％／１cmは88であつた。臭化カリ錠剤
法で測定した赤外吸収極大波数（cm^-1）は、 3350，2950，1650，1550，1510，1460，1430，
1390，1270，1190，1140，1060，1020，910，
850，810，740，690 であつた。 同様にアルデヒドとしてシクロオクタンカルボ
キサアルデヒド1305.3mgを用い室温で16時間反応
した後、精製脱銅して３−｛Ｎ−シクロオクチル
メチル−Ｎ−〔4′−ビス（シクロオクチルメチル）
アミノブチル〕アミノ｝プロピルアミノブレオマ
イシン（化合物No.６）の脱銅体・３塩酸塩876.9
mgを無色無定型粉末として得た。（収率73.5％） 本品の蒸留水で測定した紫外吸収極大は
292mμE1％／１cmは97であつた。臭化カリ錠剤
法で測定した赤外吸収極大波数（cm^-1）は 3350，2925，1650，1550，1520，1450，1400，
1330，1260，1190，1140，1100，1060，1020，
980，910，810であつた。 本実施例と同様にして第５表の化合物が製造さ
れた。

【表】 実施例 ２ Ａステツプ ３−〔Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（4′−アミノブチ
ル）アミノ〕プロピルアミノブレオマイシン３塩
酸塩（含銅体）200mgを６mlのメタノールに溶解
し、ベンズアルデヒド129.7mgを添加し、ついで
10.2mgのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加し
た。室温16時間反応した後、実施例１と同様に塩
酸処理、エーテル抽出、アンバーライト XAD
−２カラムによるクロマトグラフイーを行なつた
後、先に用いたアンバーライトXAD−２脱塩法
で脱塩したのち、凍結乾燥すると、３−〔Ｎ，Ｎ
−ジメチル−Ｎ−（4′−ジベンジルアミノブチル）
アミノ〕プロピルアミノブレオマイシンの含銅体
が青色の無定型粉末で155.4mg得られた。 （収率70％） Ｂステツプ Ａステツプで得た含銅体155.4mgを10mlの蒸留
水に溶解し、実施例1Bステツプと同様に脱銅し、
減圧下で濃縮し、凍結乾燥して３−〔Ｎ，Ｎ−ジ
メチル−Ｎ−（4′−ジベンジルアミノブチル）ア
ミノ〕プロピルアミノブレオマイシン（化合物No.
11）の脱銅体・３塩酸塩が白色の無定型粉末とし
て142.6mg得られた。（収率95％） 本品の蒸留水で測定した紫外吸収極大は
292mμE1％／１cmは86であつた。臭化カリ錠剤
法で測定した赤外吸収極大波数（cm^-1）は 3325，2950，1660，1540，1490，1450，1400，
1330，1260，1190，1100，1060，1020，980，
800，740，695 であつた。 又原料として３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル
−Ｎ−（4′−アミノブチル）アミノ〕プロピルア
ミノブレオマイシン・３塩酸塩（含銅体）200mg
を用い、ベンズアルデヒド123.7mgを上記と同様
に反応させ精製、脱銅して３−〔Ｎ−メチル−Ｎ
−ベンジル−Ｎ−（4′−ジベンジルアミノブチル）
アミノ〕プロピルアミノブレオマイシン（化合物
No.12）の３塩酸塩の脱銅体132mgを無色無定型粉
末として得た。（収率61.8％） 本品の蒸留水で測定した紫外吸収極大は
292mμE1％／１cmは９であつた。臭化カリ錠剤
法で測定した赤外吸収極大波数（cm^-1）は 3375，2950，1640，1540，1500，1450，1390，
1320，1250，1190，1130，1050，1020，970，
900，800，740，695 であつた。 実施例 ３ ３−（4′−tert−ブトキルカルボニルアミノブチ
ルアミノ）プロピルアミノブレオマイシン・２塩
酸塩（含銅体）300mgをメタノール15mlに溶解し、
０℃でトリ−ｎ−ブチルアミノ414.9mgとヨウ化
メチル1271.3mgを加え３日反応を続けた。氷酢酸
でPHを６に修正し過剰のヨウ化メチル及びメタノ
ールを減圧溜去し残液にアセトンを加えブレオマ
イシンを沈澱せしめた。この沈澱を取しアセト
ンで洗浄したのち、２mlの蒸留水に溶解し氷冷下
で濃塩酸２mlを添加しそのまま90分反応してtert
−ブチルキシカルボニル基を脱離した。この反応
液を２規定の酢酸カリウム水溶液で中和し黒褐色
の沈澱を去し液を予め４％酢酸アンモニウム
水溶液／２％酢酸水溶液（１：1v／ｖ）を用い
て充填したアンバーライト XAD−２（ローム・
アンド．ハース社製）のカラム（100ml容）に注
入し反応物を吸着した。上記緩衝液500mlにメタ
ノール500mlを連続的に加える直線濃度勾配法に
より溶出した。メタノール濃度10％前後で溶出さ
れる波長290ミリミクロン付近に吸収極大を示す
目的の分画を集め、この分画よりメタノールを減
圧留去して得た水溶液を予め蒸留水で充填したア
ンバーライト XAD−２（ローム・アンド・ハー
ス社製）のカラム（100ml容）に注入して目的物
を吸着後、蒸留水125mlで脱塩し１／50規定塩酸
水溶液−メタノール（１：4v／ｖ）で溶出した。
目的物の青色の分画を集め必要ならば、陰イオン
交換樹脂ダウエツクス 44（OH型）；ザ・ダウ・
ケミカル社製）で中和した後減圧下で濃縮し凍結
乾燥し３−〔Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（4′−アミノ
ブチル）アミノ〕プロピルアミノブレオマイシ
ン・３塩酸塩（含銅体）211.0mgを青色無定型粉
末で得た。 （収率72％） 本品の蒸留水で測定した紫外吸収極大は293，
243mμで各E1％／１cmは122，151であつた。臭
化カ錠剤法で測定した赤外吸収極大波数（cm^-1）
は3300，2975，2950，2900，1715，1670，1580，
1460，1400，1340，1300，1200，1140，1100，
1080，1020，920，880，810，770，740であつた。
その他の理化学的性質を第６表に示す。 実施例 ４ ３−（4′−tert−ブトキシカルボニルアミノブチ
ルアミノ）プロピルアミノブレオマイシン・２塩
酸塩（含銅体）300mgを10mlのメタノールに溶解
し、これにベンズアルデヒド76mgとシアノ水素化
ホウ素ナトリウム7.5mgを添加した。室温で24時
間反応した後、エーテルを添加しブレオマイシン
を沈澱せしめた後この青色の沈澱を取しエーテ
ルで洗浄した後予め蒸留水で充填したアンバーラ
イト XAD−２（ローム・アンド・ハース社製）
のカラム（100ml容）に注入し反応物を吸着した。
蒸留水を150ml流した後１／50規定塩酸水溶液−
メタノール（１：4v／ｖ）で溶出した。目的物
の青色の分画を合し必要ならば陰イオン交換樹脂
ダウエツクス 44（OH型）；ザ・ダウ・ケミカル
社製）で中和した後減圧下で濃縮乾燥した。残渣
にメタノール15mlを加え、０℃に冷却後、これに
トリーｎ−ブチルアミン207.5mgとヨウ化メチル
635.7mgを添加して３日間反応した後、実施例４
に準じて後処理を行い、精製後、凍結乾燥し３−
〔Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（4′−アミノブ
チル）アミノ〕プロプルアミノブレオマイシン
（A5MBZHH）の３塩酸塩（含銅体205mgを青色
無定型粉末で得た。（収率66.7％） 本品の蒸留水で測定した紫外吸収極大は293，
294mμ各E1％／１cmは120，150であつた。臭化
カリ錠剤法で測定した赤外吸収極大波数（cm^-1）
は3350，2950，1715，1660，1560，1460，1400，
1330，1300，1250，1200，1140，1100，1060，
1010，920，880，810，770，720，700であつた。 その他の理化学的性質を第６表に示す。

【表】 参考例 １ ３−（4′−アミノブチルアミノ）プロピルアミ
ノブレオマイシン・３塩酸塩（含銅体）1.5gをメ
タノール60mlに溶解し、これにトリーｎ−ブチル
アミン690.1mgとジ−tert−ブチル−ジカルボネー
ト203.2mgを氷冷下に添加し４時間撹拌し、反応
を終了した。氷酢酸で中和しメタノールを減圧溜
去した。残渣に水20mlを加え溶解し予め４％酢酸
アンモニウム水溶液／２％酢酸水溶液（１：
1v／ｖ）を用いて充填したアンバーライト
XAD−２（ローム・アンド・ハース社製）のカラ
ム（100ml容）に注入して反応物を吸着した。上
記緩衝液500mlにメタノール500mlを連続的に加え
る直線濃度勾配法により溶出した。メタノール濃
度35％前後で溶出される波長290ミリミクロン付
近に吸収極大を示す目的の分画200mlを集めた。
この分画からメタノールを減圧溜去して得た水溶
液を予め蒸留水で充填したアンバーライト
XAD−２（ローム・アンド・ハース社製）のカラ
ム（100ml容）に注入して目的物を吸着した。蒸
留水150mlでカラムをあらつた後、１／50規定塩
酸水溶液−メタノール（１：4v／ｖ）で溶出し
た。ブレオマイシン誘導体の青色の分画を集め陰
イオン交換樹脂ダウエツクス 44（OH型）；ザ・
ダウ・ケミカル社製で中和した後、減圧下で濃縮
し凍結乾燥し３−Ｎ−（4′−tert−ブチルオキシカ
ルボニルミノブチル）アミノプロピルアミノブレ
オマイシンの含銅体２塩酸塩（Boc−A5と略称
する）687mgが青色の無定型粉末で得られた。（収
率44％） 本品の蒸留水で測定した紫外吸収極大は293，
244mμで各E1％／１cmは140，173であつた。臭
化カリ錠剤法で測定した赤外吸収極大波数（cm
^-1）は3350，2950，1710，1670，1560，1460，
1400，1360，1330，1290，1250，1170，1130，
1100，1060，1010，920，880，800，760であつ
た。 その他の理化学的性質を第６表に示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔BX）−NH−（CH₂）₃−Ａ−（CH₂）₄−Ｂ 〔式中〔BX）はブレオマイシン酸のカルボキ
   シル基から水酸基を除いた残基を示し、Ａは式
   【式】【式】 で示される基（ここでR₁は(1)水素原子、(2)C₁〜
   C₁₀アルキル、(3)フエニルC₅〜C₁₁のシクロアルキ
   ル、で１つ以上置換されたメチル基（これらの置
   換基はさらにハロゲン原子、低級アルキル、低級
   アルコキシ、ベンジルオキシから選ばれる１種又
   は２種以上で置換していてもよい）、R₂は低級ア
   ルキル、ベンジルである）を示しＢは式 で示される基（ここでR₃，R₄はそれぞれ(1)水素
   原子、(2)C₅〜C₁₀のアルキル、(3)フエニル、シク
   ロアルキルで１つ以上置換されたメチル基（これ
   らの置換基はさらにハロゲン原子、低級アルキ
   ル、低級アルコキシ、ベンジルオキシから選ばれ
   る１種又は２種以上で置換していてもよい））を
   示す。但し、R₃，R₄のどちらか少なくとも一方
   は水素原子以外の基である〕で表されるアミノプ
   ロピルアミノブレオマイシン、および、その塩 ２ 一般式 〔BX〕−NH−（CH₂）₃−A′−（CH₂）₄−NH₂ 〔式中〔BX〕はブレオマイシン酸のカルボキ
   シル基から水酸基を除いた残基を示し、A′は式
   【式】【式】 で示される基（ここでR′₁は水素原子、低級アル
   キル、R₂は低級アルキル、またはベンジルを示
   す〕で表わされるアミノプロピルアミノブレオマ
   イシンを 一般式 R₅−CO−R₆ 〔式中R₅，R₆はそれぞれ(1)水素原子、(2)C₄〜
   C₉のアルキル、(3)シクロアルキル、(4)ハロゲン
   原子、低級アルキル、低級アルコキシ、ベンジル
   オキシの１種又は２種以上で置換されていてもよ
   いフエニルを示す。〕で表わされるカルボニル化
   合物と、還元的に縮合させることを特徴とする 〔BX〕−NH−（CH₂）₃−Ａ−（CH₂）₄−Ｂ 〔式中〔BX〕は前記と同じであり、Ａは式
   【式】【式】 で示される基（ここでR₁は(1)水素原子、(2)C₁〜
   C₁₀アルキル、(3)フエニル、シクロアルキル、で
   １つ以上置換されたメチル基（これらの置換基は
   さらにハロゲン原子、低級アルキル、低級アルコ
   キル、ベンジルオキシから選ばれる１種又は２種
   以上で置換していてもよい、R₂は前記と同じで
   ある。）、Ｂは式 で示される基（ここでR₃，R₄はそれぞれ(1)水素
   原子、(2)C₅〜C₁₀のアルキル、(3)フエニル、シク
   ロアルキル、で１つ以上置換されたメチル基（こ
   れらの置換基はさらにハロゲン原子、低級アルキ
   ル、低級アルコキシ、ベンジルオキシから選ばれ
   る１種又は２種以上で置換していてもよい））を
   示す。但し、R₃，R₄のどちらか少なくとも一方
   は水素原子以外の基である〕で表わされる、アミ
   ノプロピルアミノブレオマイシン誘導体およびそ
   の塩の製造法。