JPH03877B2

JPH03877B2 -

Info

Publication number: JPH03877B2
Application number: JP58050047A
Authority: JP
Inventors: Hamao Umezawa; Akio Fujii; Yasuhiko Muraoka; Tokuji Nakatani; Takeyo Fukuoka; Katsutoshi Takahashi
Original assignee: Microbial Chemistry Research Foundation
Current assignee: Microbial Chemistry Research Foundation
Priority date: 1983-03-25
Filing date: 1983-03-25
Publication date: 1991-01-09
Also published as: JPS59175497A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規アミノプロピルアミノブレオマイ
シン誘導体に関する。ブレオオマイシンは1966年
本発明者の一人である梅沢らにより発見された制
癌性抗生物質で（梅沢ら：ジヤーナル・オブ・ア
ンチビオチクス、200頁、1966年）放線菌ストレ
プトミセス・バーチシラスにより生産される１原
子の２価の銅を容易にキレートする塩基性水溶性
糖ペプチドで、通常の培養法では16種の含銅体が
生産され、単離されている。（例えば、梅沢ら：
ジヤーナル・オブ・アンチビオチクス19A，210
頁，1966年）。又、米国特許第3922262号及び米国
特許Re30451号には種々のブレオマイシン類が開
示されている。そしてブレオマイシン類はその制
癌効果のすぐれていることから肺毒性などの副作
用はあるものの現在すでに癌治療の臨床面で広く
使用されており、とくに偏平上皮癌を中心に、皮
膚癌、頭頚部癌、肺癌、悪性リンパ腫などに優れ
た成績をあげている。しかし、ブレオマイシンの制癌効果の面及び肺
毒性などの副作用の面で、特に肺毒性の面でさら
に改善されたブレオマイシン類の出現が望まれて
いる。本発明者らはアミノプロピル−Ｎ−メチル−ア
ミノプロピルアミノブレオマイシン（以下
APMP−BLMという）がHela細胞の増殖を強く
抑制することに着目し、その肺毒性を減らすため
に種々研究した結果APMP−BLMの末端アミノ
基を種々の置換アルキル基で修飾することにより
その肺毒性が消失することを見い出し、本発明を
完成した。本発明の新規アミノプロピルアミノブレオマイ
シン誘導体は含銅及び脱銅体の双方を含み、一般式〔〕〔式中〔BX〕は次式で表わせる（含銅体の場合はキレート銅を省略）
ブレオマイシン酸のカルボキシル基から水酸基を
除いた残基を示し、R₁は低級アルキル基を示し、
R₂は(1)水素原子、(2)ハロゲノベンジルオキシ、
低級アルコキシベンジルオキシ、ベンジルオキシ
ベンジルオキシ、C₅−C₁₃のシクロアルキルメチ
ルオキシを１つ以上置換したベンジル基を示し、
R₃は(1)ハロゲノベンジルオキシ、低級アルコキ
シベンジルオキシ、ベンジルオキシベンジルオキ
シ、C₅−C₁₃のシクロアルキルメチルオキシを１
つ以上置換したベンジル基を示す〕で表わされ
る。上記において、低級アルキル基としては、例え
ばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピ
ル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基等が、ハロゲ
ンとしては、例えばフツ素、塩素、臭素等が、ハ
ロゲノベンジルオキシとしては例えばフツ素、塩
素、臭素等で１つ以上置換されたベンジルオキシ
が、シクロアルキルメチルオキシとしては、例え
ばシクロペンチルメチルオキシ、シクロヘキシル
メチルオキシ、シクロヘプチルメチルオキシ、シ
クロオクチルメチルオキシ、シクロデカニルメチ
ルオキシ、シクロウンデカニルメチルオキシ、シ
クロドテカニルメチルオキシ、シクロトリデカニ
ルメチルオキシ等が、低級アルコキシベンジルオ
キシとしては、例えばメトキシ、エトキシ、プン
ポキシ、ブトキシ等で置換されたベンジルオキシ
基があげられる。上記

【式】としては例えば

【式】等があげられる。本発明化合物のうち代表的なものとしては例え
ば第一表の化合物があげられる。

【表】上記一般式〔〕で示される本発明化合物は次
のように製造することができる。一般式〔〕〔式中〔BX〕，R₁は前記と同じ。〕で示されるアミノプロピルアミノブレオマイシン
に、一般式〔〕 R₄−CHO 〔〕〔式中R₄は(1)ハロゲノベンジルオキシ、低級
アルコキシベンジルオキシ、ベンジルオキシベン
ジルオキシ、C₅−C₁₃のシクロアルキルメチルオ
キシを１つ以上置換したフエニル基を示す〕で示されるカルボニル化合物を還元的に縮合する
ことにより、前記一般式〔〕の化合物を得るこ
とが出来る。縮合に用いる還元剤としては、シアノ水素化ホ
ウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素化合物などが
あげられる。またパラジウム炭素などの触媒をも
ちいて接触還元をおこなつてもよい。カルボニル
化合物の量は目的化合物等により異なるので一概
にいえないが、一般式〔〕の化合物１モルに対
し、0.5〜25モル、好ましくは0.7〜20モルであ
り、より具体的には１〜1.5モルを用いれば、主
としてR₃が水素の誘導体、３モル以上用いれば
R₂，R₃が同じ誘導体が得られるが、望ましい添
加量はR₂が水素の誘導体では1.2モル、R₂，R₃が
同じ誘導体では10モルである。又式〔〕の化合
物としてメタノールに溶けにくい化合物をもちい
る場合には反応時間を増加させれば添加量を減じ
てもよい。反応は溶媒として、メタノール、水、ジメチル
フオルムアミド、アセトニトリル、それらの混合
液が用いられる。温度は化合物により異なるが−
５〜70゜程度であり０〜50℃がよい。よりくわし
くは、R₄が水素の誘導体では０℃から25℃、R₂，
R₃が同じ誘導体で、特に立体障害の大きいアル
デヒド、又は溶解度の低いアルデヒドを用いる場
合は35〜50℃に暖めることが望ましい。反応時間
は３時間〜70時間がよい。立体障害の大きいアル
デヒド、又は溶解度の低いアルデヒドを用いる場
合は時間を長くすることが有効である。以上のようにして得られた誘導体を単離するに
は、水素化ホウ素化合物を用いた場合には、塩酸
で反応液のPHを１に合わせ室温で５〜10分撹拌し
過剰の還元剤を分解したのち中和し、メタノール
を減圧で溜去した後、過剰のアルデヒドをエーテ
ル又はブタノールで抽出除去し、続いて次の脱塩
操作を行つた。即ち吸着樹脂たとえばアンバーラ
イト XAD−２（ローム・アンド・ハース社製）
を蒸留水を用いて充填したカラムに注入して、目
的物を吸着する。蒸留水で塩類をあらい流した
後、酸性の含水メタノール、たとえば、１／50規
定塩酸水溶液−メタノール（１：4v／ｖ）で溶
出し、青色のブレオマイシン誘導体の分画を集め
必要ならば、陰イオン交換樹脂、ダウエツクス
44（OH型；ザ・ダウ・ケミカル社製）で中和し
たのち、減圧下で濃縮して凍結乾燥すると、誘導
体の青色粗粉末がえられる。さらに純度をあげるためつぎの操作を行う。上記の粉末を蒸留水に溶解し、あらかじめPH
4.5，１／20モル酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液で
平衡化したCMセフアデツクスＣ−25（Na＋
型：フアルマシア、フアインケミカル社製）を充
填したカラムに注入し吸着する。上記の緩衝液に
連続的に塩化ナトリウムを加えることによりナト
リウム濃度を1.0モルまで徐々に上昇させる直線
濃度勾配法により溶出する。もし目的物の分画に
不純物の混入が認められれば、上記のクロマトグ
ラフイーにつづいて吸着樹脂たとえばアンバーラ
イト XAD−２を用いるクロマトグラフイーを
おこなつてもよい。樹脂を緩衝液、たとえば４％
酢酸アンモニウム水溶液、を用いて充填したカラ
ムに粗物質の水溶液を注入して、目的物を吸着す
る。緩衝液に連続的にメタノールを加えることに
よりメタノール濃度を徐々に上昇させる直線濃度
勾配法により溶出する。この時未反応の原料は最
も早く、次いでR₄が水素の誘導体が溶出し、R₃，
R₄が同じ誘導体が最後に溶出する性質があるの
で、紫外線吸収モニターを用いることにより分離
することが可能である。もし目的物の分画に不純
物の混入が認められれば、上記のクロマトグラフ
イーを再度行い完全除去をはかればよい。このようにして得られる目的物の分画のメタノ
ールを減圧で溜去した後、先に用いたアンバーラ
イトXAD−２脱塩法で脱塩したのち、凍結乾燥
すると、アミノプロピルアミノブレオマイシン誘
導体の含銅体が青色の無定形粉末で得られる。このようにして得られるアミノプロピルアミノ
ブレオマイシン誘導体の含銅体を公知の方法たと
えばEDTAを用いる方法（特公昭52−31875）で
脱銅すれば脱銅体が得られる。その一例を説明すると、含銅体を蒸留水に溶解
し、これを蒸留水で充填したアンバーライト
XAD−２のカラムに注入し吸着する。樹脂を塩
化ナトリウムと５％のエチレンジアミン四酢酸・
２ナトリウム（以下「EDTA・2Na」という）
からなる水溶液でカラムを洗うと、銅イオンは
EDTA・2Naにより運び去られ、アミノプロピ
ルアミノブレオマイシン誘導体（脱銅体）が樹脂
上に残る。塩化ナトリウムで洗いEDTA・2Na
を除去し、さらに蒸留水で洗浄する。最後に酸性
含水メタノール、たとえば１／50規定塩酸水溶液
−メタノール（１：4v／ｖ）で溶出し波長290ミ
リミクロン付近に吸収極大を示す分画を集める。
ダウエツクス 44（OH型；ザ・ダウ・ケミカル
社製）でPH6.0に合わせた後、減圧下で濃縮し、
凍結乾燥するとアミノプロピルアミノブレオマイ
シン誘導体の脱銅体・塩酸塩が白色の無定型粉末
で得られる。もし、上記の塩酸水溶液のかわりに、硫酸水溶
液を用いれば硫酸塩が得られる。このように上記
溶出工程で用いられる酸の種類を選択することに
より、所望の塩とすることができる。以上に説明した方法により製造されるアミノプ
ロピルアミノブレオマイシン誘導体を６規定塩酸
水中で、105℃、20時間加水分解にかけると、
BLM類に共通する分解生成物〔Ｌ−トレオニン、
β−アミノ−β−（４−アミノ−６−カルボキシ
−５−メチル−ピリミジン−２−イル）プロピオ
ン酸、４−アミノ−３−オキシ−２−メチル−ｎ
−ペンタン酸、β−オキシ−Ｌ−ヒスチジン、β
−アミノ−Ｌ−アラニン、2′−（２−アミノエチ
ル）−2.4′−ビチアゾール−４−カルボン酸〕と
アミンが検出された。又アンバーリスト15を用い
たメタノリシスでは、ブレオマイシンと同じＬ−
グロース、３−Ｏ−カルバモイル−Ｄ−マンノー
スのメチルグリコシドがガスクロマトグラフイー
で検出された。以上の事実は本発明の方法によつて製造された
アミノプロピルアミノブレオマイシン誘導体が前
記式〔〕で表わされる化学構造を有することを
裏づけている。本発明のブレオマイシン誘導体製造のための原
料である一般式〔〕の化合物としては、例えば
(1)３−〔Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−メチル
アミノ〕プロピルアミノブレオマイシン（略号：
APMP）等があげられる。これらの化合物は次のように合成される。１ブレオマイシン酸と一般式〔〕〔式中R₁，R₂，ｎは前記と同じ〕で示される化合物を、公知の方法（たとえば、特
開昭54−63089号参照）と同様にして、縮合する
か、(2)米国特許第Re30451号に開示される方法、
すなわち、一般式〔〕で示されるアミンを添加
して、ストレプトミセス・バーチシラス
（Streptomyces verticillus）に属するブレオマイ
シン生産菌例えばストレプトミセス・バーチシラ
スNK−68−144（American Type Culture
Collection No.31307）を培養することによつて
も得ることができる。一般式〔〕の化合物としては、例えば、(1)ビ
ス（３−アミノプロピル）メチルアミン等があげ
られる。又、もう一方の出発原料である一般式〔〕の
化合物としては、シクロトリデカンボアルデヒ
ド、３，４−ジ（ｐ−クロロベンジルオキシ）ベ
ンズアルデヒド、３，４−ジ（ｍ，ｐ−ジクロロ
ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド、３，４−ジ
（ｐ−メトキシベンジルオキシ）ベンズアルデヒ
ド、４−（ｐ−ベンジルオキシベンジルオキシ）
ベンズアルデヒド、ｐ−シクロオクチルメチルオ
キシベンズアルデヒド、３，４，５−トリベンジ
ルオキシベンズアルデヒド等があげられる。これら化合物のうち、３，４−ジ（ｐ−クロロ
ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド、３，４−ジ
（3′，4′−ジクロロベンジルオキシ）ベンズアル
デヒド、３，４（ｐ−メトキシベンジルオキシ）
ベンズアルデヒド、４−（4′−ベンジルオキシベ
ンジルオキシ）ベンズアルデヒド）、４−シクロ
オクチルメチルオキシベンズアルデヒドは新規化
合物であり、以下に述べる方法で製造される。〔式中R₇はｐ−メトキシベンジル、３，４−
ジクロロベンジル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−ベ
ンジルオキシベンジル、シクロオクチルメチルで
あり、Ｘはハロゲン、ｎは０又は１である〕即ち、式〔〕で表わされる化合物と式〔〕
で表わされる化合物をアセトンなどの溶媒中で、
常温ないし溶媒の沸点までの温度で反応させれば
よい。反応終了後、溶媒を留去し、残渣に水及び
クロロホルムエーテルなどの有機溶媒を加えると
アルデヒドは有機相に得られる。必要なら再結晶
又は粗生成物をシリカゲル又は吸着樹脂を用いた
カラムクロマトグラフイーで精製することにより
純品が得られる。又、シクロトリデカンカルボアルデヒドは、新
規化合物であり、以下に述べる方法で製造出来
る。亜鉛末、無水テトラヒドロフラン、ジブロモメ
タンの混合物に四塩化チタンを加え、これにシク
ロトリデカノンを加え反応させると、メチレンシ
クロトリデカンが得られる。ついでメタクロロ過
安息香酸でエポキシ化し、これを精製する。これ
を無水ジクロロメタン中で三弗化硼素エーテルコ
ンプレツクスと反応させるとシクロトリデカンカ
ルボアルデヒドが得られる。次に本発明のアミノプロピルアミノブレオマイ
シン誘導体の代表的な化合物につき、理化学的性
質を第２表に示す。

【表】次に本発明の化合物の代表例によつて調べた生
物学的諸性質を以下に説明する。１ミコバクテリウム・スメグマチス・
ATCC697、及びバチルス・スブチリスに対す
る抗菌活性上記の検定菌を用いて、寒天平板円筒法により
測定した。ただし、標準物質ブレオマイシンA2
（脱銅体）を1000mcg力価／mgとした。２培養HeLaS₃細胞に対する増殖阻害効果プラスチツク・シヤーレの培養基（10％仔牛清
添加MEM）にHeLaS₃細胞を接種し、２日後に
ブレオマイシン類を添加した。さらに３日間培養
を続けた後、細胞数を測定した。増殖阻害率は次
式阻害率（％）＝100×（Ｂ−Ａ）／（Ｂ−Ｃ）〔式中、Ａは被験試料添加後３日目の最終細胞
数、Ｂは被験試料を添加しない対照における最終
細胞数、Ｃは被験試料添加時の細胞数を表わす。〕
を用いて算出した。試料濃度と阻止率のグラフか
ら、ID₅₀値（50％阻害のための濃度）を求めた。
以上１）、２）の結果を第３表に示す。

【表】第３表から、本発明化合物は培養HeLaS₃細胞
に対する増殖阻害活性が強く、優れた抗菌活性を
も有していることがわかる。３マウスの肺毒性（肺線維化） ICR系マウス（雄性15週令）を一群９匹として
用いた。各薬剤の投与量は、５mg／Kgとし、１日
１回、連続10日間、腹腔内注射し投与終了後、５
週間飼育し、観察後、屠殺剖検し、肺の線維化の
頻度、及び程度を調べた。成績は、投与群の肺線維化をもつマウス数の頻
度（Incidence）及び、の強弱の程度（Grade）
について比較した。その結果を第４表に示す。

【表】なお表中の点数は下記のとおりである。０点：線維化を認めない。１点：肺胞に浸出液の蓄積がみられ、肺胞中隔
に線維化様変化が見られる。２点：数か所にみられる線維化４点：散在性にみられる線維化６点：2/3以上の広範囲にみられる線維化また、表中の比はブレオマイシンコンプレツク
スとの比率を示す。第４表から明らかなように本発明化合物を投与
した群からいずれも肺線維化が全く認められなか
つた。従来のブレオマイシン類は肺線維化という副作
用を有しており、その除去が困難であつたことか
らすると、本発明において、動物実験ではある
が、肺線維化の全く認められない化合物が得られ
たことは驚くべきことである。以上の生物学的性質から明らかなように、本発
明化合物は制癌作用を有し、肺毒性などの副作用
を大巾に軽減したものである。従つて、本発明化
合物は副作用の少ない制癌剤として期待されるも
のである。制癌剤として使用する場合、一般的に使用され
る種々の剤型、例えば固型剤、軟膏、液剤などの
形で使用しうるが、通常注射剤として使用され、
その投与量は１週間当り１〜５回投与で総量５〜
200mg／週程度になる。次に本発明を実施例により具体的に説明する。実施例１Ａステツプ３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（３−アミノプロピル）
アミノ〕プロピルブレオマイシン３塩酸塩（含銅
体）1.0ｇを30mlのメタノールに溶解し、シクロ
トリデカンカルボキサアルデヒド156.5mgを添加
し、ついで26mgのシアノ水素化ホウ素ナトリウム
を添加した。室温16時間反応した後、６規定塩酸
水溶液で反応液のPHを1.0に下げ、10分間放置し
て反応を止めた。１規定水酸化ナトリウムで中和
したのち、減圧下でメタノールを溜去し、残渣に
蒸留水を加えて50mlとした。これを50mlのエーテ
ルで抽出し過剰のアルデヒドを除いた。予め４％
酢酸アンモニウム水溶液／２％酢酸水溶液（１：
1v／ｖ）を用いて充填したアンバーライト
XAD−２・（ローム・アンド・ハース社製）のカ
ラムに（100ml容）に注入して、目的物を吸着し
た。上記緩衝液500mlにメタノール500mlを連続的に
加える直線濃度勾配法により溶出した。メタノー
ル濃度65％前後で溶出される波長290ミリミクロ
ン付近に吸収極大を示す目的の分画200mlをあつ
めた。この分画からメタノールを減圧溜去して得
た水溶液を予め蒸留水で充填したアンバーライト
XAD−２（ローム・アンド・ハース社製）のカ
ラムに（100ml容）に注入して、目的物を吸着し
た。蒸留水150mlでカラムをあらつた後、１／
50M塩酸水溶液−メタノール（１：4v／ｖ）で
溶出した。ブレオマイシン誘導体の青色の分画を
集め、陰イオン交換樹脂、ダウエツクス 44
（OH型；ザ・ダウ・ケミカル社製）で中和した
のち、減圧下で濃縮して凍結乾燥した。上記の粉末を蒸留水10mlに溶解し、あらかじめ
PH4.5，１／20モル酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液
で平衡化したCMセフアデツクスＣ−25（Na＋
型：フアルマシア、フアインケミカル社製）を充
填したカラム（100ml容）に注入し吸着した。上
記の緩衝液に連続的に塩化ナトリウムを加えるこ
とによりナトリウム濃度を1.0モルまで徐々に上
昇させる直線濃度勾配法により溶出した。550ml
の溶出液を流し、0.65モル前後で溶出する青色の
分画120mlを集め、先に用いたアンバーライト
XAD−２脱塩法で脱塩したのち、凍結乾燥する
と、３−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔3′−（シクロトリデ
カニルメチルアミノ）プロピル〕アミノ｝プロピ
ルアミノブレオマイシンの含銅体849.1mgが青色
の無定形粉末で得られた。（収率73.3％）ＢステツプＡステツプで得た含銅体872mgを18mlの蒸留水
に溶解し、脱銅のため蒸留水で充填したアンバー
ライトXAD−２のカラム（100ml容）に注入し吸
着する。樹脂を塩化ナトリウムと５％の
EDTA・2Naからなる水溶液300mlで洗い、２％
塩化ナトリウム100ml、蒸留水150mlの順序で洗浄
した後、最後に1/50規定塩酸水溶液−メタノール
（１：4v／ｖ）で溶出し波長290ミリミクロン付
近に吸収極大を示す分画を集めた。ダウエツクス
44（OH型；ザ・ダウ・ケミカル社製）でPH6.0に
合わせた後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥して３−
｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔3′−（シクロトリデカニルメ
チルアミノ）プロピル〕アミノ｝ピロプルアミノ
ブレオマイシン（化合物No.32）の脱銅体・３塩酸
塩714.4mgが白色の無定型粉末で得られた。（収率
90％）本品の蒸留水で測定した紫外吸収極大は
291mμE1％／１cmは99であつた。臭化カリ錠剤
法で測定した赤外吸収極大波数（cm^-1）は3350，
2930，2860，1655，1550，1450，1255，1135，
1100，1055，1020，970，805であつた。その他の理化学的性状は第２表に示した通りで
ある。本実施例と同様にして第５表の化合物が製造さ
れた。

【表】キシベンズアルデヒド
参考例１３，４−ジ−（3′，4′−ジクロロベンジルオキ
シ）ベンズアルデヒドの合成３，４−ジヒドロオキシベンズアルデヒド２ｇ
をアセトン40mlに溶解しこれに無水炭酸カリウム
4.40ｇと３，４−ジクロロベンジルブロミド6.24
ｇを加え24時間還流した。アセトンを減圧溜去し
た後、水200mlを加えクロロホルム200mlで目的物
を抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥しクロロホルムを減圧溜去すると白色結
晶が析出した。この粗結晶をエチルアルコールから再結晶し、
4.99ｇの無色結晶を得た。融点181−183℃ 本品のKBr錠剤法による赤外吸収スペクトル
は下記の吸収極大を示した。 658，693，710，760，795，805，830，875，
1030，1135，1168，1200，1245，1280，1370，
1403，1437，1460，1470，1510，1585，1600，
1690，2730，2830，2870，2910，3070，また、重クロロホルム中で測定したNMRスペ
クトルは下記のシグナルを認めた。 5.20（ｓ）2H 6.93〜7.67（ｍ）9H 5.23（ｓ）2H 9.87 （ｓ）1H 本参考例と同様にして次の化合物を得た。

【表】参考例２シクロトリデカンカルボアルデヒドの製造亜鉛末３ｇ、無水テトラヒドロフラン50ml、ジ
ブロモメタン2.66ｇの混合物にかきまぜながら、
無水四塩化チタン2.13ｇのジクロロメタン５ml溶
液を滴下する。15分後、この溶液にシクロトリデ
カン２ｇの無水テトラヒドロフラン８ml溶液を滴
下する。室温で12時間反応後、ペンタン50mlを加
えて希釈した後、1M−塩酸100mlを加えてふりま
ぜる。有機層を水、希NaHCO₃水、飽和NaCl水
で順次洗い、乾燥後、濃縮して、メチレンシクロ
トリデカンを得る。これを無水ジクロロメタン40
mlに溶解し、−15℃に冷却した後、かきまぜなが
ら、メタクロロ過安息香酸2.64ｇの無水ジクロロ
メタン40ml溶液を滴下する。３時間反応後、有機
層を10％亜硫酸ナトリウム、７％NaHCO₃、飽
和NaCl水で順次洗い、乾燥後、減圧下濃縮する。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（展開液；石油エーテル：酢酸エチル＝20：１）
により精製し、エポキシド2.04ｇ（ケトン体より
95％）を得る。このエポキシドを無水ジクロロメ
タンに溶解し、−18℃に冷却し、三沸化硼素エー
テルコンプレツクスを滴下する。滴下終了後、水
を加え、次いで有機層を分離・濃縮し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーにより精製して油状
のシクロトリデカンカルボアルデヒドを得る。収
率60−70％ IR 723，735，825，970，1070，110，1128，
1196，1220，1255，1285，1350，1420，
1450，1465，1590，1710，1735，2700，
2870，2920 NMR 1.39（br，ｓ），24H，（−ＣＨ ₂−×12） 2.1〜2.5（ｍ）， 1H，（−ＣＨ−） 9.58（ｄ，Ｊ＝1.8Hz），1H，（−ＣＨＯ）。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中〔BX〕はブレオマイシン酸のカルボキ
シル基から水酸基を除いた残基を示し、R₁は低
級アルキル基を示し、R₂は(1)水素原子、(2)ハロ
ゲノベンジルオキシ、低級アルコキシベンジルオ
キシ、ベンジルオキシベンジルオキシ、C₅−C₁₃
のシクロアルキルメチルオキシ、で１つ以上置換
されたベンジル基を示し、R₃は(1)ハロゲノベン
ジルオキシ、低級アルコキシベンジルオキシ、ベ
ンジルオキシベンジルオキシ、C₅−C₁₃のシクロ
アルキルメチルオキシ、で１つ以上置換されたベ
ンジル基を示す〕で表わされるアミノプロピルア
ミノブレオマイシン誘導体。