JPS59184199A - 新規アミドn置換ブレオマイシン類 - Google Patents
新規アミドn置換ブレオマイシン類Info
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- JPS59184199A JPS59184199A JP5403583A JP5403583A JPS59184199A JP S59184199 A JPS59184199 A JP S59184199A JP 5403583 A JP5403583 A JP 5403583A JP 5403583 A JP5403583 A JP 5403583A JP S59184199 A JPS59184199 A JP S59184199A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は毒性の少ない新規なアミドN置換プレオマイシ
ン類に関するものである。
ン類に関するものである。
プレオマイシンは1966年本発明者ノー人である梅沢
らによシ発見された制癌性抗生物質で(梅沢らジャーナ
ル・オブ・アンチビオチフス、19A、200頁、19
66年)放線菌ストレプトミセス・バーチシラスによシ
生産される1原子の2価の銅を容易にキレートする塩基
性水溶性糖ペプチドで、通常の培養法では16種が生産
され、単離されている。(例えば、梅沢ら:ジャーナル
・オブーアンチビオチクス19A。
らによシ発見された制癌性抗生物質で(梅沢らジャーナ
ル・オブ・アンチビオチフス、19A、200頁、19
66年)放線菌ストレプトミセス・バーチシラスによシ
生産される1原子の2価の銅を容易にキレートする塩基
性水溶性糖ペプチドで、通常の培養法では16種が生産
され、単離されている。(例えば、梅沢ら:ジャーナル
・オブーアンチビオチクス19A。
210頁、1966年)。これらプレオマイシンのうち
、AI、A2、A5、B2、デメチルA2等は、その混
合物の脱銅体(以下「プレオマイシン・コンプレックス
」という。)が現在すでに癌治療の臨床面で広く使用さ
れており、とくに偏平上皮癌を中心に、皮膚癌、頭頚部
癌、肺癌、悪性リンパ腫などで優れた成績をあげている
。
、AI、A2、A5、B2、デメチルA2等は、その混
合物の脱銅体(以下「プレオマイシン・コンプレックス
」という。)が現在すでに癌治療の臨床面で広く使用さ
れており、とくに偏平上皮癌を中心に、皮膚癌、頭頚部
癌、肺癌、悪性リンパ腫などで優れた成績をあげている
。
また、米国特許第3922262号及び米国特許第Re
30451号には可々のプレオマイシン類が開示され
ている。
30451号には可々のプレオマイシン類が開示され
ている。
これらのプレオマイシン類は通常発酵法において、含銅
体の形で得られるが、それを脱銅することによシ脱銅体
とされる。本発明においては特に断わらない限り、「プ
レオマイシン」という語は含銅体及び脱銅体の両者を含
むものとする。そしてこれらのプレオマイシン類は下記
一般式間 8 ・・・町・・・・・・・・・・・・・・・・・・国
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
j(式中Rはプレオマイシン類の末端アミン残基)で表
わされる(但し含銅体の場合のキレート銅は省略)。
体の形で得られるが、それを脱銅することによシ脱銅体
とされる。本発明においては特に断わらない限り、「プ
レオマイシン」という語は含銅体及び脱銅体の両者を含
むものとする。そしてこれらのプレオマイシン類は下記
一般式間 8 ・・・町・・・・・・・・・・・・・・・・・・国
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
j(式中Rはプレオマイシン類の末端アミン残基)で表
わされる(但し含銅体の場合のキレート銅は省略)。
しかしながら、これらのプレオマイシン類は優れた効果
を示す一方副作用もあるため、よシ副作用が少ないプレ
オマイシン類の開発が要望されている。本発明者らは種
々研究の結果、下記一般式〔■〕 (式中BMはプレオマイシン骨格の残基、R′は3−(
N−メチルN−(ビス(m、p−ジベンジルオキシベン
ジルアミノ)プロピルコアミノ)プロピルアミン基、X
′は3− ((S) −1’−フェニルエチルアミノ)
プロピルアミノ基またはn−オクチルアミノ基を示す。
を示す一方副作用もあるため、よシ副作用が少ないプレ
オマイシン類の開発が要望されている。本発明者らは種
々研究の結果、下記一般式〔■〕 (式中BMはプレオマイシン骨格の残基、R′は3−(
N−メチルN−(ビス(m、p−ジベンジルオキシベン
ジルアミノ)プロピルコアミノ)プロピルアミン基、X
′は3− ((S) −1’−フェニルエチルアミノ)
プロピルアミノ基またはn−オクチルアミノ基を示す。
)で表わされる新規なアミドN置換プレオマイシンが胎
毒性を示さず、かつ急性毒性も屁較的少なく、かつ優れ
た制癌効果を示すことを見い出し本発明を完成した。
毒性を示さず、かつ急性毒性も屁較的少なく、かつ優れ
た制癌効果を示すことを見い出し本発明を完成した。
なお本発明の一般式における「BMJで表わされるプレ
オマイシン骨格の残基は前記プレオマイシン類の一般式
において・・・・・・線で囲われている部分を意味し、
特に断わらない限シ、含銅体及び脱銅体のいずれおも含
むものとする。
オマイシン骨格の残基は前記プレオマイシン類の一般式
において・・・・・・線で囲われている部分を意味し、
特に断わらない限シ、含銅体及び脱銅体のいずれおも含
むものとする。
上記本発明の化合物は例えば次のようにして合成するこ
とができる。
とができる。
まず、前記一般式CII]で表わされるプレオマイシン
のRがアグマチンであるプレオマイシンB2の脱銅体を
プレオマイ7ン不活化酵素(以下「不活化酵素」とい気
:悔涙ら、:ジャーナル・オプ・アンチビオチク727
巻、419頁、1974) 例えばラットの不活化酵
素又は、それと同様にして牛又は豚の肝臓から調製した
不活化酵素を用いて加水分解して下記一般式」〕〔式中
BMは前記と同じ。〕 で表わされるデアミドプレオマイシンB2とする。
のRがアグマチンであるプレオマイシンB2の脱銅体を
プレオマイ7ン不活化酵素(以下「不活化酵素」とい気
:悔涙ら、:ジャーナル・オプ・アンチビオチク727
巻、419頁、1974) 例えばラットの不活化酵
素又は、それと同様にして牛又は豚の肝臓から調製した
不活化酵素を用いて加水分解して下記一般式」〕〔式中
BMは前記と同じ。〕 で表わされるデアミドプレオマイシンB2とする。
よシ具体的にはたとえば、牛肝臓を燐酸緩衝液とホモジ
ェネエイトとて、8000 RPMで遠心分離し、その
上清を燐酸緩衝液に対し透析し粗酵素1屯、それにプレ
オマイシンB2を燐酸緩衝液に溶解したものを加え、3
7℃、5〜48時間反応させる。反応液茅・ら適当な方
法で蛋白質を除き、(たとえば5%となるように、トリ
クロロ酢M(以下TCAと略す)を加え蛋白質を沈澱さ
せ、遠心分離で沈澱を除き、沈澱を3回5%TCAで洗
浄し洗液なあつめる)中和後、プレオマイシンに対して
過剰の酢酸鋼を加え目的物を銅キレートとする。これを
脱塩するため蒸留水で充填した吸着樹脂ダイアイオンH
P40、のカラムに注ぎ目的物を吸着する。蒸留水で塩
類をあらい流した後、1150規定塩酸水溶液−メタノ
ール(1:4v/v)で溶出し、波長290ミリミクロ
ン付近に吸収極太を示す分画をあつ[F] める。陰イオン交換樹脂、ダウエックス 44(OH型
;ザ・ダウ・ケミカル社製)で中和したのち、減圧下で
濃縮して凍結乾燥する。
ェネエイトとて、8000 RPMで遠心分離し、その
上清を燐酸緩衝液に対し透析し粗酵素1屯、それにプレ
オマイシンB2を燐酸緩衝液に溶解したものを加え、3
7℃、5〜48時間反応させる。反応液茅・ら適当な方
法で蛋白質を除き、(たとえば5%となるように、トリ
クロロ酢M(以下TCAと略す)を加え蛋白質を沈澱さ
せ、遠心分離で沈澱を除き、沈澱を3回5%TCAで洗
浄し洗液なあつめる)中和後、プレオマイシンに対して
過剰の酢酸鋼を加え目的物を銅キレートとする。これを
脱塩するため蒸留水で充填した吸着樹脂ダイアイオンH
P40、のカラムに注ぎ目的物を吸着する。蒸留水で塩
類をあらい流した後、1150規定塩酸水溶液−メタノ
ール(1:4v/v)で溶出し、波長290ミリミクロ
ン付近に吸収極太を示す分画をあつ[F] める。陰イオン交換樹脂、ダウエックス 44(OH型
;ザ・ダウ・ケミカル社製)で中和したのち、減圧下で
濃縮して凍結乾燥する。
上記の粉末を蒸留水に溶解し、あらかじめpH4,5,
1/20モル酢酸−酢酸す) IJウム緩衝液■ で平衡化したCMセファデックスC−25(Na十型:
ファルマシア、ファインケミカル社製)を充填したカラ
ムに注入し吸着し、上記の緩衝液に連続的に塩化ナトリ
ウムを加えることによりナトリウム濃度を1.0モルま
で徐々に上昇させる直線濃度勾配法によシ溶出し、目的
物の青紫色の分画な集める。先に用いたダイアイオン■
)IP40脱塩法で脱塩したのち、凍結乾燥すると、デ
アミドプレオマイシンB2の含銅体が青色の無定形粉末
で得られる。
1/20モル酢酸−酢酸す) IJウム緩衝液■ で平衡化したCMセファデックスC−25(Na十型:
ファルマシア、ファインケミカル社製)を充填したカラ
ムに注入し吸着し、上記の緩衝液に連続的に塩化ナトリ
ウムを加えることによりナトリウム濃度を1.0モルま
で徐々に上昇させる直線濃度勾配法によシ溶出し、目的
物の青紫色の分画な集める。先に用いたダイアイオン■
)IP40脱塩法で脱塩したのち、凍結乾燥すると、デ
アミドプレオマイシンB2の含銅体が青色の無定形粉末
で得られる。
次にこのデアミドプレオマイシンB2に3−((S)
−1’−フェニルエチルアミノ)プロピルアミンまたは
n−オクチルアミンを常法により縮合することにより、
アミドN置換プレオマイシンB2を得ることができる。
−1’−フェニルエチルアミノ)プロピルアミンまたは
n−オクチルアミンを常法により縮合することにより、
アミドN置換プレオマイシンB2を得ることができる。
縮合は酸アミド結合を形成するための公知方法、たとえ
ば特公昭54−63089号記載の方法等を用いること
ができる。
ば特公昭54−63089号記載の方法等を用いること
ができる。
反応は溶媒として水、ジメチルフォルムアミド、アセト
ニトリル、それらの混合液が用いられる。温度は一10
〜30℃、反応温度は1〜70時間がよい。
ニトリル、それらの混合液が用いられる。温度は一10
〜30℃、反応温度は1〜70時間がよい。
以上のようにして得られた誘導体を単離するには、アセ
トンまたはエーテル等の有機溶媒を反応液に加え目的物
を沈澱させ、次いで蒸留水に溶解しpnを6に合わせ、
脱塩するため吸着樹脂たとえばアンバーライト XAD
−2(ローム・アンド・ハース社製)を蒸留水を用いて
充填したカラムに注入して、目的物を吸着する。蒸留水
で塩類をあらい流した後、酸性の含水メタノール、たと
えばl150規定塩酸水溶液−メタノール(1:4v/
v)で溶出し、波長290ミリミクロン付近に吸収極大
を示す分画をあつめる。陰イオン交換樹脂、ダウエック
ス44(OH型;ザ・ダウ・ケミカル社製)で中和した
のち減圧下で濃縮して凍結乾燥すると、誘導体の粗粉末
がえもれる。上記脱塩操作は省略できる場合もあり、そ
のときは上記沈澱を蒸留水に溶解しつぎの操作にうつる
こともできる。
トンまたはエーテル等の有機溶媒を反応液に加え目的物
を沈澱させ、次いで蒸留水に溶解しpnを6に合わせ、
脱塩するため吸着樹脂たとえばアンバーライト XAD
−2(ローム・アンド・ハース社製)を蒸留水を用いて
充填したカラムに注入して、目的物を吸着する。蒸留水
で塩類をあらい流した後、酸性の含水メタノール、たと
えばl150規定塩酸水溶液−メタノール(1:4v/
v)で溶出し、波長290ミリミクロン付近に吸収極大
を示す分画をあつめる。陰イオン交換樹脂、ダウエック
ス44(OH型;ザ・ダウ・ケミカル社製)で中和した
のち減圧下で濃縮して凍結乾燥すると、誘導体の粗粉末
がえもれる。上記脱塩操作は省略できる場合もあり、そ
のときは上記沈澱を蒸留水に溶解しつぎの操作にうつる
こともできる。
上記の粉末を蒸留水に溶解し、あらかじめpH4,5,
1/20モル酢酸−酢酸す) IJウム緩衝液で平衡化
したCMセファデックスC−25(Na+型:ファルマ
シア、ファインケミカル社製)を充填したカラムに注入
し吸着する。上記の緩衝液に連続的に塩化ナトリウムを
加えることによりナトリウム濃度を1.0モルまで徐々
に上昇させる直線濃度勾配法により溶出する。この時未
反応の原料と副生物はより早く溶出する性質があるので
、紫外線吸収モニターを用いることにより分離除去する
ことが可能である。もし目的物の分画に不純物の混入が
認められれば、上記のクロマトグラフィー馨再度行い完
全除去をはかればよい。
1/20モル酢酸−酢酸す) IJウム緩衝液で平衡化
したCMセファデックスC−25(Na+型:ファルマ
シア、ファインケミカル社製)を充填したカラムに注入
し吸着する。上記の緩衝液に連続的に塩化ナトリウムを
加えることによりナトリウム濃度を1.0モルまで徐々
に上昇させる直線濃度勾配法により溶出する。この時未
反応の原料と副生物はより早く溶出する性質があるので
、紫外線吸収モニターを用いることにより分離除去する
ことが可能である。もし目的物の分画に不純物の混入が
認められれば、上記のクロマトグラフィー馨再度行い完
全除去をはかればよい。
上記のクロマトグラフィーな行うかわりに吸■
着樹脂たとえばアンバーライ)XAD=2を用いるクロ
マトグラフィーをおこなってもよい。
マトグラフィーをおこなってもよい。
樹脂を緩衝液、たとえば1%酢酸アンモニウム水溶液、
を用いて充填したカラムに粗物質の水溶液を注入して、
目的物を吸着する。緩衝液に連続的にメタノールを加え
ることによジメタツール濃度を徐々に上昇させる直線濃
度勾配法により溶出する。この時未反応の原料はよシ早
く主な副生物はより遅く溶出する性質があるので紫外線
吸収モニターを用いることにより分離除去することが可
能である。もし目的物の分画に不純物の混入が認められ
れば、上記のクロマトグラフィーを再度行い完全除去を
はかればよい。
を用いて充填したカラムに粗物質の水溶液を注入して、
目的物を吸着する。緩衝液に連続的にメタノールを加え
ることによジメタツール濃度を徐々に上昇させる直線濃
度勾配法により溶出する。この時未反応の原料はよシ早
く主な副生物はより遅く溶出する性質があるので紫外線
吸収モニターを用いることにより分離除去することが可
能である。もし目的物の分画に不純物の混入が認められ
れば、上記のクロマトグラフィーを再度行い完全除去を
はかればよい。
上記2種の精製操作は単独でも、又組合せて行ってもよ
い。
い。
このようにして得られる目的物の分画を上述した吸着樹
脂、例えばアンバーライ)’XAD−2を用いた脱塩法
で脱塩したのち、凍結乾燥すると、アミドN置換プレオ
マイシン類の含銅体が青色の無定形粉末で得られる。
脂、例えばアンバーライ)’XAD−2を用いた脱塩法
で脱塩したのち、凍結乾燥すると、アミドN置換プレオ
マイシン類の含銅体が青色の無定形粉末で得られる。
このようにして得られる上記アミドN置換プレオマイシ
ン類の含銅体を公知の方法、たとえばEDTAを用いる
方法(特公昭52−31875)で脱銅すれば脱銅体が
得られる。
ン類の含銅体を公知の方法、たとえばEDTAを用いる
方法(特公昭52−31875)で脱銅すれば脱銅体が
得られる。
その−例を説明すると、含銅体ビ蒸留水に溶解し、これ
を蒸留水で充填したアンバーライト0XAD−20カラ
ムに注入し吸着する。樹脂を塩化ナトリウムと5qbの
エチレンジアミン四酢酸ψ2ナトリウム(以下「EDT
A・2 Na Jという)からなる水溶液でカラムを洗
うと、銅イオンはEDTA・2Naによシ運び去られ、
上記アミドN置換プレオマイシンB2(脱銅体)が樹脂
上に残る。塩化す) IJウムで洗いEDTA・2Na
を除去し、さらに蒸留水で洗浄する。最後に酸性含水メ
タノール、たとえば1150規定垣酸水溶液−メタノー
ル(1: 4 v/v)で溶出し波長290ミリミクロ
ン付近に吸収極太を示す分画を集める。ダウエックス”
44(OH型:ザ・ダウ・ケミカル社規)でpH6,0
に合わせた後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥すると上記ア
ミドN置換プレオマイシンB2の脱銅体・塩酸塩が白色
の無定型粉末で得られる。
を蒸留水で充填したアンバーライト0XAD−20カラ
ムに注入し吸着する。樹脂を塩化ナトリウムと5qbの
エチレンジアミン四酢酸ψ2ナトリウム(以下「EDT
A・2 Na Jという)からなる水溶液でカラムを洗
うと、銅イオンはEDTA・2Naによシ運び去られ、
上記アミドN置換プレオマイシンB2(脱銅体)が樹脂
上に残る。塩化す) IJウムで洗いEDTA・2Na
を除去し、さらに蒸留水で洗浄する。最後に酸性含水メ
タノール、たとえば1150規定垣酸水溶液−メタノー
ル(1: 4 v/v)で溶出し波長290ミリミクロ
ン付近に吸収極太を示す分画を集める。ダウエックス”
44(OH型:ザ・ダウ・ケミカル社規)でpH6,0
に合わせた後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥すると上記ア
ミドN置換プレオマイシンB2の脱銅体・塩酸塩が白色
の無定型粉末で得られる。
もし、上記の塩化ナトリウム及び塩酸水溶液のかわシに
、硫酸ナトリウムおよび硫酸水溶液を用いれば硫酸塩が
得られる。このように、上記溶出工程で用いられる塩及
び酸の種類を選択することにより、任意の酸との間の塩
かえられる。このようにして得られる塩の例として塩酸
塩、硫酸塩の他、酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレ
イン酸塩、乳酸塩などがあげられる。
、硫酸ナトリウムおよび硫酸水溶液を用いれば硫酸塩が
得られる。このように、上記溶出工程で用いられる塩及
び酸の種類を選択することにより、任意の酸との間の塩
かえられる。このようにして得られる塩の例として塩酸
塩、硫酸塩の他、酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレ
イン酸塩、乳酸塩などがあげられる。
次にこのアミドN置換プレオマイシンB2を公知のプレ
オマイシンの末端アミン基の部分を加水分解する菌体(
例えばIFO7189:ATCC20352またはIF
O8502: ATCC20355)等を用いる方法(
例えば特開昭53−19677)によって加水分解して
、対応するアミドN置換プレオマイシン酸を得ることが
できる。
オマイシンの末端アミン基の部分を加水分解する菌体(
例えばIFO7189:ATCC20352またはIF
O8502: ATCC20355)等を用いる方法(
例えば特開昭53−19677)によって加水分解して
、対応するアミドN置換プレオマイシン酸を得ることが
できる。
このアミドN置換プレオマイシン酸と下記因で示される
3−(N−メチルN−[ビス(m。
3−(N−メチルN−[ビス(m。
p−ジベンジルオキシベンジル)アミノプロピル〕アミ
ン)プロピルアミンを縮合することにより、前記一般式
(I)の化合物を得ることができる。この縮合は例えば
特公昭j4−63089号記載の方法に準じて行うこと
ができる。
ン)プロピルアミンを縮合することにより、前記一般式
(I)の化合物を得ることができる。この縮合は例えば
特公昭j4−63089号記載の方法に準じて行うこと
ができる。
目的物の単離は、CM−セファローズCL−6B(Na
+型:ファルマシアファインケミカル社製)を充填した
カラムを用いてクロマトグラフィーによシ、直線濃度勾
配法により溶出し、目的物質の溶出する分画を集めるこ
とにより行うことができる。
+型:ファルマシアファインケミカル社製)を充填した
カラムを用いてクロマトグラフィーによシ、直線濃度勾
配法により溶出し、目的物質の溶出する分画を集めるこ
とにより行うことができる。
本発明化合物を下記に示す。なお化合御名において、「
BLM」はプレオマイシンの語を示し一般式〔IDで示
される化付物は、R′の名称−アミド−N −[X’の
名称’]−BLMと呼ぶものとする。
BLM」はプレオマイシンの語を示し一般式〔IDで示
される化付物は、R′の名称−アミド−N −[X’の
名称’]−BLMと呼ぶものとする。
(1)3−(N−メチ/l/ −N −[: 3’−ビ
x(m。
x(m。
p−ジベンジルオキシベンジル)アミノプロピルコアミ
ノ)プロピルアミノ−アミド−N−C3−((S) −
1’−フェニルエチル)アミノプロピル)−BLM(以
下dMDDBZOBZ−PEPという。) (2)3−(N−メチ/l/ −N −(3’−ビス(
m 。
ノ)プロピルアミノ−アミド−N−C3−((S) −
1’−フェニルエチル)アミノプロピル)−BLM(以
下dMDDBZOBZ−PEPという。) (2)3−(N−メチ/l/ −N −(3’−ビス(
m 。
p−ジベンジルオキシベンジル)アミノプロピルコアミ
ノ)プロピルアミノ−アミド−N−〔オクチル]−BL
M(以下dMDDBZOBZ−OCTという。) 次にこの化合物の物性値を下記に示す。
ノ)プロピルアミノ−アミド−N−〔オクチル]−BL
M(以下dMDDBZOBZ−OCTという。) 次にこの化合物の物性値を下記に示す。
dMDDBZOBZ−PEP 285(74)
0.09 0.93dMDDBZOBZ−
OCT 285(76) 0.04
0.64註1 シリカゲル60F254シラナイズド(メルク社)・メ
タノール−6%酢酢酸アンノン60:40v/v)但し
*印をつけたものはR,f値が0.90を越えるので(
65:34v/v)で測定した。
0.09 0.93dMDDBZOBZ−
OCT 285(76) 0.04
0.64註1 シリカゲル60F254シラナイズド(メルク社)・メ
タノール−6%酢酢酸アンノン60:40v/v)但し
*印をつけたものはR,f値が0.90を越えるので(
65:34v/v)で測定した。
註2
アビセルSF”(FMC社)・ギ酸−酢酸一水(27:
75:900v/v)800V、1’5分次に本発明の
化合物の生物学的諸性質を以下に説明する。
75:900v/v)800V、1’5分次に本発明の
化合物の生物学的諸性質を以下に説明する。
1’) ミコバクテリウム・スメグマチス・ATCC
607、及びバチルス・ズブチリスに対する抗菌活性 上記の検定菌を用いて、寒天平板円筒法により測定した
。ただし、標準物質プレオマイシンA2(脱銅体)を1
000 mcg力価/m9とした。その結果を第3表に
示した。
607、及びバチルス・ズブチリスに対する抗菌活性 上記の検定菌を用いて、寒天平板円筒法により測定した
。ただし、標準物質プレオマイシンA2(脱銅体)を1
000 mcg力価/m9とした。その結果を第3表に
示した。
2)培養He La S 3細胞に対する増殖阻害効果
プラスチック・シャーレの培養基(10%仔牛血清添加
MEM)にHe La 83細胞を接種し2日後にプレ
オマイシン類を添加した。さらに3日間培養を続げた後
、細胞数を測定した。
プラスチック・シャーレの培養基(10%仔牛血清添加
MEM)にHe La 83細胞を接種し2日後にプレ
オマイシン類を添加した。さらに3日間培養を続げた後
、細胞数を測定した。
増殖阻害率は次式
数、Bは被験試料を添加しない対照における最終細胞数
、Cは被験試料添加時の細胞数を表わす。〕を用いて算
出した。試料濃度と阻止率のグラフから、ID6.値(
50%阻害のための濃度)を求めた。その結果を次に示
した。
、Cは被験試料添加時の細胞数を表わす。〕を用いて算
出した。試料濃度と阻止率のグラフから、ID6.値(
50%阻害のための濃度)を求めた。その結果を次に示
した。
dMDDBZOBZ−PEP 115 23
0.058dMDDBZOBZ−OCT
153 .13 ’ 0.303)マウスの胎毒
性(肺線維化)ICR系マウス(雄性15週令)を一群
9匹として用いた。
0.058dMDDBZOBZ−OCT
153 .13 ’ 0.303)マウスの胎毒
性(肺線維化)ICR系マウス(雄性15週令)を一群
9匹として用いた。
各薬剤の投与量は、5m9/kyとし、1日1回連続1
0日間、腹腔内注射し、投与終了後、−5週間飼育し、
観察後、屠殺剖検し、肺の線維化の頻度、及び程度を調
べた。
0日間、腹腔内注射し、投与終了後、−5週間飼育し、
観察後、屠殺剖検し、肺の線維化の頻度、及び程度を調
べた。
について比較した。その結果を第4表に示す。
表中の点数は下記のとおりである。
0点:線維化を認めない。
1点:肺胞に浸出液の著積がみられ、肺胞中隔に線維化
様変化が見られる。
様変化が見られる。
2点:数か所にみられる線維化
4点:散在性にみられる線維化
6点:2/3以上の広範囲にみられる線維化
また、表中の比はプレオマイシンコンプレックスとの比
率を示す。
率を示す。
頻 度 程 度
略 号 肺繊維化を持つ 肺繊維化総点数/
比マウス数(%)総標本数(%) dMDDBZOBZ−PEP O/9 (0)
0/27 (0) OdMDDBZOBZ−OC
T O/9 (0) Q/27’(0) 0
4)マウスでの10日間連続投与におけるLD5o。
比マウス数(%)総標本数(%) dMDDBZOBZ−PEP O/9 (0)
0/27 (0) OdMDDBZOBZ−OC
T O/9 (0) Q/27’(0) 0
4)マウスでの10日間連続投与におけるLD5o。
C’DF□/8LC系雄性マウス(6週令)に各種投与
量のBLM誘導体を1日1回10日間皮下投与した。一
群は7匹のマウスで構成した。
量のBLM誘導体を1日1回10日間皮下投与した。一
群は7匹のマウスで構成した。
投与期間中のマウスの死亡数からBehrens−KM
rber法によりL Dso値(1日投与量)を求めた
。
rber法によりL Dso値(1日投与量)を求めた
。
その結果を下記に示す。
dMDDBZOBZ−PEP 〉81.4dMD
DBZOBZ−OCT 〉75.7以上の結果か
ら明らかなように、本発明化合物は、培養He La
83細胞に対する増殖阻害活性が強く、優れた抗菌活性
をも有しておυ、胎毒性を著しく減じており、連設にお
ける急性毒性も少ないものであることがわかり、臨床面
での有用性を強く示喫している。
DBZOBZ−OCT 〉75.7以上の結果か
ら明らかなように、本発明化合物は、培養He La
83細胞に対する増殖阻害活性が強く、優れた抗菌活性
をも有しておυ、胎毒性を著しく減じており、連設にお
ける急性毒性も少ないものであることがわかり、臨床面
での有用性を強く示喫している。
次に本発明を実施例によシ具体的に説明する。
実施例1゜
Aステップ
新鮮な牛肝臓200?を400 mlの0.05モル燐
酸緩衝液(pI4ニア、2)とホモジエネエイトして8
000 RPMで30分遠心分離し、その上清を0.0
5モル燐酸緩衝液に対し透析し粗酵素液とする。プレオ
マイシンB2.10fPに上記粗酵素液400 rnl
を加え、37℃、24時間反応させる。
酸緩衝液(pI4ニア、2)とホモジエネエイトして8
000 RPMで30分遠心分離し、その上清を0.0
5モル燐酸緩衝液に対し透析し粗酵素液とする。プレオ
マイシンB2.10fPに上記粗酵素液400 rnl
を加え、37℃、24時間反応させる。
反応液に55%トリクロロ酢酸(以下TCAと略す)
40’mlを加え蛋白質を沈澱させ、遠心分離で沈澱を
除き、沈澱を3回5%TCAで洗浄し濾液と洗液をあつ
め4MNaOHで中和後、3.2fの酢酸銅(プレオマ
イシンに対して2.4等量)を加え目的物を銅キレート
とする。これを脱塩するため蒸■ 留水で充填した吸着樹脂ダイアイオンI(P2O、(三
菱化成社製)のカラム(IL容)に注ぎ目的物を吸着し
た。1.5−12の蒸留水で塩類をあらい流した後、1
150規率塩酸水溶液−メタノール(1:4v/v)で
溶出し、波長290ミリミクロン付近に吸収極太を示す
分画をあつめた。ダウエックス 44(OR型、ザ・ダ
ウ・ケミカル社製)で中和したの□ち減圧下で濃縮した
。
40’mlを加え蛋白質を沈澱させ、遠心分離で沈澱を
除き、沈澱を3回5%TCAで洗浄し濾液と洗液をあつ
め4MNaOHで中和後、3.2fの酢酸銅(プレオマ
イシンに対して2.4等量)を加え目的物を銅キレート
とする。これを脱塩するため蒸■ 留水で充填した吸着樹脂ダイアイオンI(P2O、(三
菱化成社製)のカラム(IL容)に注ぎ目的物を吸着し
た。1.5−12の蒸留水で塩類をあらい流した後、1
150規率塩酸水溶液−メタノール(1:4v/v)で
溶出し、波長290ミリミクロン付近に吸収極太を示す
分画をあつめた。ダウエックス 44(OR型、ザ・ダ
ウ・ケミカル社製)で中和したの□ち減圧下で濃縮した
。
上記の濃縮液を、あらかじめpH4,5,1/20モル
酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液で平衡化したCMセファデ
ックスC−25(’Na型:ファルマシア、ファインケ
ミカル社製)を充填したカラム(IL容)に注入し吸着
した。上記の緩衝液に連続的に塩化ナトリウムを加える
ことによりナトリウム濃度を1.0モルまで徐々に上昇
させる直線濃度勾配法により溶出した。0.3M前後で
溶出する青色の分画を集め、先に用いたダイアイオンH
P40脱塩法で脱塩したのち、凍結乾燥すると、デアミ
ドプレオマイシンB2の含銅体が8.5f!−青色の無
定形粉末で得られた。(収率83%) 本品の蒸留水で測定した紫外吸収極太および(E1%/
1crn)は242mμ(138)、291mバ115
)であった。臭化カリ錠剤法で測定した赤外吸収極大波
数(ffi””)は 3425,2975.2940゜
1720.1640.1575,1460.1420゜
1400.1375,1280.1260,1240゜
1190.1140,1100.j060.1020゜
60 であった。その他の理化学的性状は下記に示す。
酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液で平衡化したCMセファデ
ックスC−25(’Na型:ファルマシア、ファインケ
ミカル社製)を充填したカラム(IL容)に注入し吸着
した。上記の緩衝液に連続的に塩化ナトリウムを加える
ことによりナトリウム濃度を1.0モルまで徐々に上昇
させる直線濃度勾配法により溶出した。0.3M前後で
溶出する青色の分画を集め、先に用いたダイアイオンH
P40脱塩法で脱塩したのち、凍結乾燥すると、デアミ
ドプレオマイシンB2の含銅体が8.5f!−青色の無
定形粉末で得られた。(収率83%) 本品の蒸留水で測定した紫外吸収極太および(E1%/
1crn)は242mμ(138)、291mバ115
)であった。臭化カリ錠剤法で測定した赤外吸収極大波
数(ffi””)は 3425,2975.2940゜
1720.1640.1575,1460.1420゜
1400.1375,1280.1260,1240゜
1190.1140,1100.j060.1020゜
60 であった。その他の理化学的性状は下記に示す。
含銅体の紫外吸収極太 242. (1,38
)mμ’ (EI%/1Crn) 292
(115)含銅体の薄層クロマドグ 0.
95ラフイーRf値(註1) 0.64*
含銅体の電気泳動、h値 72 (アラニンを1,0とする) 註1.ニジリカゲル60F2j4シラナイズド(メルク
社)・メタノール−6%酢酸ア/モン(60: 40
v/v)但し*印をつけたものは(65:34V/V)
で測定した。
)mμ’ (EI%/1Crn) 292
(115)含銅体の薄層クロマドグ 0.
95ラフイーRf値(註1) 0.64*
含銅体の電気泳動、h値 72 (アラニンを1,0とする) 註1.ニジリカゲル60F2j4シラナイズド(メルク
社)・メタノール−6%酢酸ア/モン(60: 40
v/v)但し*印をつけたものは(65:34V/V)
で測定した。
註2.:アビセルSF0(FMC社)・ギ酸−酢酸一水
(27:75:900v/v)800V、15分Bステ
ップ Aステップで得たデアミドプレオマイシンB2のt銅体
IPと1.77f/−の1−ヒドロキシベンズトリアゾ
ール(以下HOBTと略す)を10m1のジメチルフォ
ルムアミドに溶解し、0℃に冷却攪拌し1.35g−の
ジシクロへキシルカルボジイミド(以下DCCと略す)
(プレオマイシンに対して10倍量)を加える。5分後
3− ((8) −1’−フェニルエチル)アミノプロ
ピルアミン塩酸塩840■(プレオマイシンに対して5
倍量)とN−メチルモルフォリン0.72m1を加える
。室温で16時間攪拌し反応させる。
(27:75:900v/v)800V、15分Bステ
ップ Aステップで得たデアミドプレオマイシンB2のt銅体
IPと1.77f/−の1−ヒドロキシベンズトリアゾ
ール(以下HOBTと略す)を10m1のジメチルフォ
ルムアミドに溶解し、0℃に冷却攪拌し1.35g−の
ジシクロへキシルカルボジイミド(以下DCCと略す)
(プレオマイシンに対して10倍量)を加える。5分後
3− ((8) −1’−フェニルエチル)アミノプロ
ピルアミン塩酸塩840■(プレオマイシンに対して5
倍量)とN−メチルモルフォリン0.72m1を加える
。室温で16時間攪拌し反応させる。
反応液に100倍量アセトンを加え、目的物を沈澱させ
、アセトンでよく洗った後この沈澱を蒸留水に溶解し、
あらかじめpH4,5,1/20モル酢酸−酢酸す)
IJウム緩衝液で平衡化したCMセファデックスC−2
5(Na 型、ファルマシア、ファインケミカル社製)
を充填したカラム(100ml容)に注入し吸着した。
、アセトンでよく洗った後この沈澱を蒸留水に溶解し、
あらかじめpH4,5,1/20モル酢酸−酢酸す)
IJウム緩衝液で平衡化したCMセファデックスC−2
5(Na 型、ファルマシア、ファインケミカル社製)
を充填したカラム(100ml容)に注入し吸着した。
上記の緩衝液に連続的に塩化ナトリウムを加えることに
よりナトリウム濃度を1.0モルまで徐々に上昇させる
直線濃度勾配法により溶出した。0.6モル前後で溶出
する青■ 色の分画を集め、先に用いたダイアイオンHP−40(
100mA使用)の脱塩法で脱塩したのち、凍結乾燥す
るとアミドN−(3−((S)−1’−フェニルエチル
)アミノプロピル〕−ブレオマイシンB2の含銅体88
0mgが青色の無定形粉末で得られた。
よりナトリウム濃度を1.0モルまで徐々に上昇させる
直線濃度勾配法により溶出した。0.6モル前後で溶出
する青■ 色の分画を集め、先に用いたダイアイオンHP−40(
100mA使用)の脱塩法で脱塩したのち、凍結乾燥す
るとアミドN−(3−((S)−1’−フェニルエチル
)アミノプロピル〕−ブレオマイシンB2の含銅体88
0mgが青色の無定形粉末で得られた。
(収率7.6%)本品の蒸留水で測定した紫外吸収極太
および(E1%/ICm)は243rl(125)、2
92mμ(96)であった。臭化カリ錠剤法で測定した
赤外吸収極太波数(dl)は、 3425.2975. 293o、1720. 164
0゜1580、 1575.15.50. 1455.
1430゜140.0,1370.1290.124
0,1190゜1130、 1095. 10.60.
1005.980゜875.760 であった。
および(E1%/ICm)は243rl(125)、2
92mμ(96)であった。臭化カリ錠剤法で測定した
赤外吸収極太波数(dl)は、 3425.2975. 293o、1720. 164
0゜1580、 1575.15.50. 1455.
1430゜140.0,1370.1290.124
0,1190゜1130、 1095. 10.60.
1005.980゜875.760 であった。
アミンとしてn−オクチルアミンを用いることによシ、
アミドN −n−オクチル−プレオマイシンB2が合成
された。
アミドN −n−オクチル−プレオマイシンB2が合成
された。
Cステップ
フザリウム・ロゼラム財団法人発酵研究所保存番号IE
O7189を培養して得られる菌体400?を4Lのl
/20モル燐酸緩衝液(pHニア、5)とホモジェネエ
イトする。これにアミドN−(3−((S) −1’−
フェニルエチル)アミノプロピルコープレオマイシンB
2の含銅体101をILの上記燐酸緩衝液に溶解したも
のを加え、37℃20時間反応させる。反応液に濾過助
剤を加え吸引濾過し残渣を上記燐酸緩衝液で洗浄し、濾
液を集めた。
O7189を培養して得られる菌体400?を4Lのl
/20モル燐酸緩衝液(pHニア、5)とホモジェネエ
イトする。これにアミドN−(3−((S) −1’−
フェニルエチル)アミノプロピルコープレオマイシンB
2の含銅体101をILの上記燐酸緩衝液に溶解したも
のを加え、37℃20時間反応させる。反応液に濾過助
剤を加え吸引濾過し残渣を上記燐酸緩衝液で洗浄し、濾
液を集めた。
これを蒸留水で充填した吸着樹脂アンバーライト0XA
D−2(I L容)のカラムに注ぎ目的物を吸着した。
D−2(I L容)のカラムに注ぎ目的物を吸着した。
2Lの蒸留水で塩類をあらい流した後、50%メタノー
ルで溶出し、青〜青緑色を示す分画5Lをあつめた。減
圧下濃縮した後、これを80%メタノール350 rr
tlに溶解し、80%メタノールで充填した70rnl
のアルミナのカラムに注いだ。100−の80%メタノ
ールで洗った後40%メタノールで展開し、溶出される
青色の分画350 R1を集め減圧下で濃縮した。これ
を蒸留水に溶解し、あらかじめpH4,5、1/ 2.
.0モル酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液で平衡化したCM
セファデックスC−25(Na”J :ファルマシア・
ファインケミカル社製)を充填したカラム(600ml
容)に注入し吸着した。上記の緩衝液に連続的に塩化ナ
トリウムを加えることによりナトリウム濃度を1.0モ
ルまで徐々に上昇させる直線濃度勾配法により溶出した
。0.2モル前後で溶出する青色の分画を集め、ダイア
イオンHP 4 Q脱塩法で脱塩したのち、凍結乾燥す
るとアミドN−〔3−((S) −1′−フェニルエチ
ル〕アミノプロピル〕プレオマイシン酸の含銅体7.I
LiPが青色の無定形粉末で得られた。(収率79%) 本品の蒸留水で測定した紫外吸収極太および(E1%/
1 cm )は245mμ(121)、293mμ(
11−9)であった。臭化カリ錠剤法で測定した赤外吸
収極太波数(crn)は、 3450.2975,2940,1720,1645゜
1580.1555,1460.1370.13’OO
。
ルで溶出し、青〜青緑色を示す分画5Lをあつめた。減
圧下濃縮した後、これを80%メタノール350 rr
tlに溶解し、80%メタノールで充填した70rnl
のアルミナのカラムに注いだ。100−の80%メタノ
ールで洗った後40%メタノールで展開し、溶出される
青色の分画350 R1を集め減圧下で濃縮した。これ
を蒸留水に溶解し、あらかじめpH4,5、1/ 2.
.0モル酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液で平衡化したCM
セファデックスC−25(Na”J :ファルマシア・
ファインケミカル社製)を充填したカラム(600ml
容)に注入し吸着した。上記の緩衝液に連続的に塩化ナ
トリウムを加えることによりナトリウム濃度を1.0モ
ルまで徐々に上昇させる直線濃度勾配法により溶出した
。0.2モル前後で溶出する青色の分画を集め、ダイア
イオンHP 4 Q脱塩法で脱塩したのち、凍結乾燥す
るとアミドN−〔3−((S) −1′−フェニルエチ
ル〕アミノプロピル〕プレオマイシン酸の含銅体7.I
LiPが青色の無定形粉末で得られた。(収率79%) 本品の蒸留水で測定した紫外吸収極太および(E1%/
1 cm )は245mμ(121)、293mμ(
11−9)であった。臭化カリ錠剤法で測定した赤外吸
収極太波数(crn)は、 3450.2975,2940,1720,1645゜
1580.1555,1460.1370.13’OO
。
1190.1140,1095,1060,1005゜
980. 880. 765. 700であった。
980. 880. 765. 700であった。
その他の理化学的性状は次表に示した通りである。
本実施例と同様にアミドN−n−オクチル−プレオマイ
シンB2がら、アミドNn−オクチル−プレオマイシン
酸が得られた。これらの理化学的性質を次表にしめす。
シンB2がら、アミドNn−オクチル−プレオマイシン
酸が得られた。これらの理化学的性質を次表にしめす。
^ C−・
Dステップ
Cステップで得たアミド−N −(3−((S) −1
’−フェニルエチル)アミノプロピルコープレオマイシ
ン酸含銅体1.09F!−と、1.81PのHOBTと
を8rfLlのジメチルフォルムアミドに溶解し、以下
ステップBと同様にして、1.37PのDCCを用い9
30rf1g+7)3−(N−メチ/l/ −N −(
3’ −(ビス(m、p−ジベンジルオキシベンジル)
アミノ)プロピル〕)アミノプロピルアミンと16時間
反応させた。反応液を、ステップBと同様にアセトン処
理したのち、あらかじめpH4,5の酢酸緩衝液で平衡
化後メタノールー水(7:3)で洗ってお[F] いたCM−セフ70−ズC−L −6B (Na 型、
ファルマシアファインケミカル社製〕を充填したカラム
(280ral容)に注入し吸着した。メタノール−水
(7:3)に連続的に塩化す) IJウムを加えること
によシ、ナトリウム濃度を0.2モルまで徐々に上昇さ
せる直線濃度勾配法により溶出した。
’−フェニルエチル)アミノプロピルコープレオマイシ
ン酸含銅体1.09F!−と、1.81PのHOBTと
を8rfLlのジメチルフォルムアミドに溶解し、以下
ステップBと同様にして、1.37PのDCCを用い9
30rf1g+7)3−(N−メチ/l/ −N −(
3’ −(ビス(m、p−ジベンジルオキシベンジル)
アミノ)プロピル〕)アミノプロピルアミンと16時間
反応させた。反応液を、ステップBと同様にアセトン処
理したのち、あらかじめpH4,5の酢酸緩衝液で平衡
化後メタノールー水(7:3)で洗ってお[F] いたCM−セフ70−ズC−L −6B (Na 型、
ファルマシアファインケミカル社製〕を充填したカラム
(280ral容)に注入し吸着した。メタノール−水
(7:3)に連続的に塩化す) IJウムを加えること
によシ、ナトリウム濃度を0.2モルまで徐々に上昇さ
せる直線濃度勾配法により溶出した。
0.12モル前後で溶出する青色の分画を集め、アンバ
ーライト’XAD−2のカラム(270ml容)に吸着
させた。1.5形のpH4,5酢酸緩衝液と1.51の
メタノールを用いた直線濃度勾配法によシ、メタノール
濃度を直線的に上昇させて溶出を行った。目的物はメタ
ノール濃度90%付近で溶出さ■ れた。溶出液をアンバーライト XAD−2のカラム(
100M容)に吸着させ、次に樹脂を5%EDTA −
2Na水溶液300rnl、’2%塩化ナトリウム溶液
100 ml、蒸留水25omg4順序で洗浄したのち
、最後に1150規定塩酸水溶液−メタノール(1:
4 v/v)で溶出した。波長29 Q1m付[F] 近に吸収極大を示す分画を集め、ダウエックス44(O
H型:ザ・ダウ・ケミカル社製)でpH6,0に合せた
のち凍結乾燥し、dMDDBZOBZ−PEPの脱銅体
塩酸塩1.2065’を白色無定形粉末として得た(収
率71%)。
ーライト’XAD−2のカラム(270ml容)に吸着
させた。1.5形のpH4,5酢酸緩衝液と1.51の
メタノールを用いた直線濃度勾配法によシ、メタノール
濃度を直線的に上昇させて溶出を行った。目的物はメタ
ノール濃度90%付近で溶出さ■ れた。溶出液をアンバーライト XAD−2のカラム(
100M容)に吸着させ、次に樹脂を5%EDTA −
2Na水溶液300rnl、’2%塩化ナトリウム溶液
100 ml、蒸留水25omg4順序で洗浄したのち
、最後に1150規定塩酸水溶液−メタノール(1:
4 v/v)で溶出した。波長29 Q1m付[F] 近に吸収極大を示す分画を集め、ダウエックス44(O
H型:ザ・ダウ・ケミカル社製)でpH6,0に合せた
のち凍結乾燥し、dMDDBZOBZ−PEPの脱銅体
塩酸塩1.2065’を白色無定形粉末として得た(収
率71%)。
本品の蒸留水で測定した紫外吸収極太および1%
(El、、)は、285nm(74,4)であった。臭
化カリ錠剤法で測定した赤外吸収極太波数(crn)は
、3400.2940.1?10,1650.1545
゜1505.1450,1380,1260,1135
゜1060、 1010.800,730.690であ
った。
化カリ錠剤法で測定した赤外吸収極太波数(crn)は
、3400.2940.1?10,1650.1545
゜1505.1450,1380,1260,1135
゜1060、 1010.800,730.690であ
った。
その他の物性は前記した通9である。
本ステップにおいて、アミド−N−オクチルプレオマイ
シン酸を原料として用いることによシ、dMDDBZO
’BZ−OCTが得られた。このものの蒸285nm(
76,3)であった。臭化カリ錠剤法で測定した赤外吸
収極太波数(dl)は、 3400.2940. 1720. 1650. 15
50゜1505.1450.1425,1380. 1
320゜1265.1135.1060,1020,9
05゜805.730,690 であった。
シン酸を原料として用いることによシ、dMDDBZO
’BZ−OCTが得られた。このものの蒸285nm(
76,3)であった。臭化カリ錠剤法で測定した赤外吸
収極太波数(dl)は、 3400.2940. 1720. 1650. 15
50゜1505.1450.1425,1380. 1
320゜1265.1135.1060,1020,9
05゜805.730,690 であった。
その他の理化学的性状は前記した通りである。
特許出願人 日本化薬株式会社
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 〔1〕 一般式 〔式中BMはプレオマイシン骨格の残基〕(式中R′は
3−(N−メチルN−(ビス(m 、 p−ジベンジル
オキシベンジルアミノ)プロピルコアミノ)プロピルア
ミン基、X′ハ3−((8)−1’−フェニルエチルア
ミノ)プロピルアミン基または0−オクチルアミノ基を
示す。)で示される新規アミドN置換プレオマイシン類
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP5403583A JPS59184199A (ja) | 1983-03-31 | 1983-03-31 | 新規アミドn置換ブレオマイシン類 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP5403583A JPS59184199A (ja) | 1983-03-31 | 1983-03-31 | 新規アミドn置換ブレオマイシン類 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS59184199A true JPS59184199A (ja) | 1984-10-19 |
JPH03878B2 JPH03878B2 (ja) | 1991-01-09 |
Family
ID=12959327
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP5403583A Granted JPS59184199A (ja) | 1983-03-31 | 1983-03-31 | 新規アミドn置換ブレオマイシン類 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS59184199A (ja) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS59175497A (ja) * | 1983-03-25 | 1984-10-04 | Microbial Chem Res Found | 新規なアミノプロピルアミノブレオマイシン誘導体及びその製造法 |
JPS636078A (ja) * | 1986-06-27 | 1988-01-12 | Nippon Zeon Co Ltd | 半導体用薬剤の収納容器部材 |
-
1983
- 1983-03-31 JP JP5403583A patent/JPS59184199A/ja active Granted
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS59175497A (ja) * | 1983-03-25 | 1984-10-04 | Microbial Chem Res Found | 新規なアミノプロピルアミノブレオマイシン誘導体及びその製造法 |
JPS636078A (ja) * | 1986-06-27 | 1988-01-12 | Nippon Zeon Co Ltd | 半導体用薬剤の収納容器部材 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH03878B2 (ja) | 1991-01-09 |
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