JPH0145479B2 - - Google Patents

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JPH0145479B2
JPH0145479B2 JP56210447A JP21044781A JPH0145479B2 JP H0145479 B2 JPH0145479 B2 JP H0145479B2 JP 56210447 A JP56210447 A JP 56210447A JP 21044781 A JP21044781 A JP 21044781A JP H0145479 B2 JPH0145479 B2 JP H0145479B2
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JP
Japan
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lower alkyl
bleomycin
phenyl
copper
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JP56210447A
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JPS58116496A (ja
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Hamao Umezawa
Akio Fujii
Yasuhiko Muraoka
Tokuji Nakatani
Takeyo Fukuoka
Katsutoshi Takahashi
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Nippon Kayaku Co Ltd
Original Assignee
Nippon Kayaku Co Ltd
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Publication date
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Publication of JPH0145479B2 publication Critical patent/JPH0145479B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K9/001—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure
    • C07K9/003—Peptides being substituted by heterocyclic radicals, e.g. bleomycin, phleomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S930/00—Peptide or protein sequence
    • Y10S930/01—Peptide or protein sequence
    • Y10S930/19—Antibiotic

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  • Biotechnology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は下記一般式［］ ［式中BMはブレオマイシン骨格の残基、Ｘは
(1)炭素数１〜18のアルキル、(2)炭素数１〜12のア
ミノアルキル、(3)置換基として１〜３個のハロゲ
ン原子、１〜２個のフエニル、インドリル、酸素
原子、硫黄原子または窒素原子を含む５〜６員環
の複素環基を有する低級アルキル（置換基中のフ
エニルまたはインドリルは、更にハロゲン原子ま
たは低級アルコキシで置換されてもよい。） (4)X1―低級アルキル（式中X1は
【式】又 は
【式】であり、X2は水素原子、低級アル キルまたはベンジル、X3は低級アルキル、フエ
ニル低級アルキル、フエニルまたはハロゲンフエ
ニルで置換されていてもよいモノまたはジ低級ア
ルキルアミノ低級アルキル、X4は低級アルキル
またはフエニル低級アルキルを示す。）(5)ナフチ
ル、(6)チアゾリル、(7)Ｎ―フエニル低級アルキル
ピペラジニル、Ｒは下記式［］で示されるブレ
オマイシン類の末端アミノ残基を示す。 R2―R1―NH ―［］ ｛式中R1はアルキレンまたは式―R12―Y1―
R13または―R12―Y1―R13―Y2―R14―で示され
る基［但し式中R12，R13，R14は炭素数１〜８の
アルキレンであり、Y1またはY2は
【式】また は
【式】で示される基（但し式中R3，R4は水 素原子または後記する置換基を有してもよい低級
アルキル）または
【式】またはフエレ ン］、R2は下記式
【式】
【式】
【式】 【式】
【式】
【式】
【式】
【式】 【式】
【式】で 示される塩基性基であり、式中R4は前記と同じ、
R5，R6およびR9は後記する置換基を有してもよ
い低級アルキル、R7およびR8は水素または炭素
数１〜10のアルキルを示す。上記の低級アルキル
基上の置換基としては水酸基、アルコキシ、フエ
ニル（ハロゲン、ベンジルオキシ、シアノまたは
低級アルキル基で置換されていてもよい）または
C5〜C11のシクロアルキルが挙げられる。｝］で表
わされるアミドＮ置換ブレオマイシン類およびそ
の塩およびその中間体に関するものである。 ブレオマイシンは1966年本発明者の一人である
梅沢らにより発見された制癌性抗生物質で（梅沢
らジヤーナル・オブ・アンチビオチクス、19A、
200頁、1966年）放線菌ストレプトミセス・バー
チシラスにより生産される１原子の２価の銅を容
易にキレートする塩基性水溶性糖ペプチドで、通
常の培養法では16種が生産され、単離されてい
る。（例えば、梅沢ら：ジヤーナル・オブ・アン
チオビオチクス19A，210頁、1966年）。これらブ
レオマイシンのうち、A1、A2、A5、B2、デメ
チルA2等は、その混合物の脱銅体（以下、「ブレ
オマイシン・コンプレツクス」という。）が現在
すでに癌治療の臨床面で広く使用されており、と
くに偏平上皮癌を中心に、皮膚癌、頭頚部癌、肺
癌、悪性リンパ腫などで優れた成績をあげてい
る。 また、米国特許第3922262号及び米国特許第
Re30451号には種々のブレオマイシン類が開示さ
れている。 これらのブレオマイシン類は通常発酵法におい
て、含銅体の形で得られるが、それを脱銅するこ
とにより脱銅体とされる。本発明においては特に
断わらない限り、ブレオマイシンという語は含銅
体及び脱銅体の両者を含むものとする。 そしてこれらのブレオマイシン類は下記一般式
［］ （式中Ｒはブレオマイシン類の末端アミン残
基）で表わされる（但し含銅体の場合のキレート
銅は省略）。 しかしながらこれらのブレオマイシン類はブレ
オマイシン不活化酵素（以下「不活化酵素」とい
う：梅沢ら：ジヤーナル・オブ・アンチビオチク
ス27巻、419頁、1974年）の作用により、不活化
されることがわかつた。ブレオマイシンが強く作
用する皮膚や肺ではブレオマイシンは比較的不活
化されず、ブレオマイシンが作用しないといわれ
る胃などでは、不活化され易いことがわかつた。
また、20メチルコラントレンで発生するネズミの
偏平上皮癌ではこの不活化力が低く、同じ原因で
発生する肉腫には高いことがわかつた。（梅沢
ら：ジヤーナル・オブ・アンチビオチクス25巻
409頁、1972年：梅沢ら：ジヤーナル・オブ・ア
ンチビオチクス27巻、419頁、1874年）。さらにま
た、ヒトの頭頚部にできる偏平上皮癌にも、ブレ
オマイシンを不活化する作用が認められ、中でも
ブレオマイシンが比較的効かないといわれる低分
化型の偏平上皮癌に、この不活化が見えあること
がわかつた（ミユラーら：カンサー40巻2787頁、
1977年）。 これらの知見からわかるように、不活化酵素の
活性が強い癌にはブレオマイシンは十分な効果を
発揮できない。現在ブレオマイシンに一層の改良
が期待される理由の一つはこの点にある。 そこで発明者らは、もし不活化されにくいブレ
オマイシン誘導体が見つかれば、たとえば頭頚部
癌、食道癌、肺癌その他の領域における偏平上皮
癌の治療をより効果的に行なえ、また従来のブレ
オマイシンが効かない腺癌、たとえば胃癌等の治
療も行なえる可能性が生じると考えた。 このような観点から種々検討した結果、本発明
らはブレオマイシン類における部分構造２，３―
ジアミノプロピオン酸アミド
【式】のアミド部分の Ｎ原子に置換基（―Ｘ）を導入することにより、
比較的不活化されにくくなることを発見し、本発
明を完成した。 なお本発明の一般式における「BM」で表わさ
れるブレオマイシン骨格の残基は前記ブレオマイ
シン類の一般式において……線で囲われている部
分を意味し、含銅体及び脱銅体のいずれおも含む
ものとする。また低級アルキルはメチル、エチ
ル、ｎ―プロピル、イソプロピル、ｎ―ブチル、
イソブチル、ｎ―ペンチル、３―メチル―ブチ
ル、ｎ―ヘプチル、３―メチルペンチル、ｎ―ヘ
キシル等の炭素数１〜６のアルキルを示す。 次に一般式［］におけるＸの具体例をあげれ
ば下記の通りである。 (1) 炭素数１〜18のアルキル：メチル、エチル、
ｎ―プロピル、イソプロピル、ｎ―ブチル、イ
ソブチル、tert―ブチル、ｎ―ペンチル、３―
メチル―ブチル、ネオペンチル、ｎ―ヘプチ
ル、３―メチルペンチル、ｎ―ヘキシル、１，
５―ジメチルヘキシル、イソヘキシル、ｎ―オ
クチル、ｎ―デシル、ラウリル、ミリスチル、
セチル、ステアリル等 (2) 炭素数２〜12のアミノアルキル：２―アミノ
エチル、３―アミノプロピル、４―アミノブチ
ル、６―アミノヘキシル、12―アミノドデシ
ル、４―アミノ―４―メチル―１―ジメチルペ
ンチル等 (3) 置換基として１〜３個のハロゲン原子、１〜
２個のフエニル、インドリル、酸素原子、硫黄
原子または窒素原子を含む５〜６員環の複素環
基を有する低級アルキル（置換基中のフエニル
またはインドリルは、更にハロゲン、低級アル
コキシで置換されてもよい。）：２，２，２―ト
リフルオロエチル、２，２，２―トリクロロエ
チル、２，２―ジフルオロエチル、２，２―ジ
クロロエチル、ベンジル、ジフエニルメチル、
２―フエニルエチル、２，２―ジフエニルエチ
ル、１―フエニルエチル、１，２―ジフエニル
エチル、３―フエニルプロピル、２―フエニル
イソプロピル、１，３―ジフエニルプロピル、
３，３―ジフエニルプロピル、４―フエニルブ
チル、４，４―ジフエニルブチル、クロロベン
ジル、ジクロロベンジル、ブロモベンジル、メ
トキシベンジル、ジメトキシベンジル、エトキ
シベンジル、メチレンジオキシベンジル、プロ
ポキシベンジル、ｐ―クロロフエニルエチル、
ｐ―メトキシフエニルエチル、ｐ―ベンジルオ
キシベンジル、フリルメチル、２―フリルエチ
ル、２―チアゾリルメチル、２―ピラゾリルメ
チル、２―イミダゾリルメチル、４―イミダゾ
リルメチル、２―チエニルメチル、２―ピリジ
ルメチル、３―ピリジルメチル、４―ピリヂル
メチル、インドリルメチル、インドリルエチ
ル、４―メトキシインドリルメチル、２―ピリ
ミヂルメチル、２―ピリミヂルエチル、４―ピ
リミヂルメチル、４―ピリミヂルエチル、２―
ピペリジルメチル、３―ピペリジルメチル、４
ピペリジルメチル、２―（２―ピペリジル）エ
チル、２―（３―ピペリジル）エチル、２―
（４ピペリジル）エチル、１―（２―ピペリジ
ル）エチル、１―（３―ピペリジル）エチル、
１―（４ピペリジル）エチル、２―（ピペリジ
ノ）エチル、２ピペリジルメチル、２―（２―
ピペラジルエチル）、２―（ピペリジノ）エチ
ル、３―ピペリジノプロピル、２―（モルフオ
リノ）エチル、３―（モルフオリノ）プロピ
ル、２―モルフオリニルメチル、３―モルフオ
リニルメチル、２―（モルフオリニル）エチ
ル、３―（モルフオリニル）プロピル、等。 (4) X1―低級アルキル基
【式】ジメチルアミノエ チル、ジエチルアミノエチル、ジプロピルアミ
ノエチル、プロピルアミノエチル、ジメチルア
ミノプロピル、ジエチルアミノプロピル、ジプ
ロピルアミノプロピル、プロピルアミノプロピ
ル、ジブチルアミノプロピル、ブチルアミノプ
ロピル、ベンジルアミノプロピル、２―フエニ
ルエチルアミノプロピル、１―フエニルエチル
アミノプロピル、３―フエニルプロピルアミノ
プロピル、４―フエニルブチルアミノプロピ
ル、メチルアミノエチルアミノプロピル、エチ
ルアミノプロピルアミノプロピル、プロピルア
ミノプロピルアミノプロピル、ブチルアミノプ
ロピルアミノプロピル、Ｎ―（ブチルアミノプ
ロピル）―Ｎ―メチルアミノプロピル、ジブチ
ルアミノプロピルアミノプロピル、ペンチルア
ミノプロピルアミノプロピル、エチルアミノブ
チルアミノプロピル、プロピルアミノブチルア
ミノプロピル、エチルアミノプロピルアミノブ
チル、ブチルアミノプロピルアミノブチル、ベ
ンジルアミノエチルアミノエチル、ベンジルア
ミノエチルアミノプロピル、ベンジルアミノプ
ロピルアミノプロピル、ベンジルアミノプロピ
ルアミノプロピル、ベンジルアミノブチルアミ
ノプロピル、フエニルエチルアミノプロピルア
ミノプロピル、Ｎ―（フエニルエチルアミノプ
ロピル）―Ｎ―メチルアミノプロピル、Ｎ―ク
ロロベンジルアミノプロピル）―Ｎ―メチルプ
ロピル、Ｎ―（ブロモベンジルアミノプロピ
ル）―Ｎ―メチルプロピル、Ｎ―（クロロフエ
ニルエチルアミノプロピル）―Ｎ―メチルプロ
ピル、ジベンジルアミノプロピル―Ｎ，Ｎ―ジ
メチルアミノプロピル、ジベンジルアミノプロ
ピル―Ｎ，Ｎ―ジエチルアミノプロピル、ジベ
ンジルアミノプロピル―Ｎ―メチル―Ｎ―ベン
ジルアミノプロピル、等。 (5) ナフチルとしてはα―ナフチル、β―ナフチ
ル等。 (6) チアゾリルとしては２―チアゾリル、３―チ
アゾリル、４―チアゾリル等。 (7) Ｎ―フエニル低級アルキルピペリジルとして
はＮ―ベンジル―４―ピペリジル、Ｎ―フエニ
ルエチル４―ピペリジル、Ｎ―ベンジル―３―
ピペリジル、Ｎ―ベンジル―２―ピペリジル、
等が挙げられる。 一般式［］におけるＲで示されるブレオマイ
シン類の末端アミノ残基としては、下記一般式
［］ R2−R1−NH ―［］ ｛式中R1は炭素数１〜８のアルキレンまたは
式―R12―Y1―R13―または―R12―Y1―R13―
Y2―R14―で示される基［但し式中R12，R13，
R14は炭素数１〜８のアルキレンでありY1、ま
たはY2は
【式】または
【式】で示される基 （但し式中R3，R4は水素原子または置換基を有
してもよい低級アルキル）または
【式】またはフエニレン］、R2は式
【式】 【式】
【式】
【式】 【式】
【式】
【式】 【式】
【式】
【式】で示される基であり、式中R4は前 記と同じ、R5，R6およびR9は置換基を有しても
よい低級アルキル、R7およびR8は水素または炭
素数１〜10のアルキルである。｝で示されるアミ
ノ基を挙げることができる。このアミノ基におけ
るアルキレンとしては炭素数１〜８のアルキレ
ン、例えば―CH2―，―（CH2）２―，
【式】―（CH2）３―，
【式】― （CH2）４―，―（CH2）５，―（CH2）６，―
（CH2）８―等が挙げられ通常は炭素数２〜４の
アルキレンの場合が多い。上記のアルキル上の置
換基としては水酸基、アルコキシ、例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等、フエニ
ル（ハロゲン、ベンジルオキシ、シアノまたは低
級アルキル基で置換されていてもよい）または
C5〜C11のシクロアルキル等が挙げられる。これ
らのアミノ基の具体例をあげれば下記の通りであ
る。 ２―アミノエチルアミノ、３―アミノプロピル
アミノ、２―ジメチルアミノエチルアミノ、２―
ジエチルアミノエチルアミノ、３―ジメチルアミ
ノプロピルアミノ、３―ジエチルアミノプロピル
アミノ、３―（３―ブチルアミノプロピルアミ
ノ）プロピルアミノ、３―（２オキシプロピルア
ミノ）プロピルアミノ、３―ピペリジノプロピル
アミノ、３―（１―フエニルエチルアミノ）プロ
ピルアミノ、２―アミノプロピルアミノ、３―メ
チルアミノプロピルアミノ、３―ブチルアミノプ
ロピルアミノ、３―（６―アミノヘキシルアミ
ノ）プロピルアミノ、３―トリメチルアミノプロ
ピルアミノ、３―（３―ジメチルアミノプロピル
アミノ）プロピルアミノ、３―（３―アミノプロ
ピルアミノ）プロピルアミノ、３―（Ｎ―メチル
―Ｎ―（３―アミノプロピル）アミノ）プロピル
アミノ、３―ピロリジニルプロピルアミノ、３―
ピペリジニルプロピルアミノ、３―モルフオリノ
プロピルアミノ、３―ピペラジニルプロピルアミ
ノ、３―（４―（３―アミノプロピルピペラジニ
ル）プロピルアミノ、３―（３―ピロリジニルプ
ロピルアミノ）プロピルアミノ、３―（３―ピペ
リジニルプロピルアミノ）プロピルアミノ、３―
（３―モルフオリニルプロピルアミノ）プロピル
アミノ、３―（３―オキシプロピルアミノ）プロ
ピルアミノ、３―（３―メトキシプロピルアミ
ノ）プロピルアミノ、３―ベンジルアミノプロピ
ルアミノ、ｍ―アミノメチルベンジルアミノ、ｐ
―アミノメチルベンジルアミノ、２―シクロペニ
ツアミノエチルアミノ、３―シクロヘキシルアミ
ノプロピルアミノ、４―シクロヘキシルアミノブ
チルアミノ、シクロヘプチルアミノプロピルアミ
ノ、３―シクロオクチルアミノプロピルアミノ、
３―（Ｎ―メチル―３―Ｎ―（シクロオクチルメ
チルアミノプロピル）アミノ）プロピルアミノ、
３―シクロデカニルアミノプロピルアミノ、３―
（Ｎ―メチルＮ―（３―（２―ｐ―クロロフエニ
ルエチルアミノ）プロピル））アミノプロピルア
ミノ、３―（Ｎ―メチルＮ―（３―（ｍ，ｐ―ジ
ベンジルオキシベンジルアミノ）プロピルアミノ
プロピル）アミノプロピルアミノ、３―（Ｎ―メ
チルＮ―（３―（ｐ―シアノベンジルアミノ）プ
ロピル）アミノ）プロピルアミノ、３―（Ｎ―メ
チルＮ―（３―（シクロウンデカニルメチルアミ
ノ）プロピル））アミノプロピルアミノ、３―
（Ｎ―メチルＮ―（ビス（ｍ，ｐ―ジベンジルオ
キシベンジルアミノ）プロピル）アミノ）プロピ
ルアミノ、３―（Ｎ，Ｎ―ジメチルＮ―（３―
（ジベンジルアミノ）プロピル））アミノプロピル
アミノ、３―（Ｎ，Ｎ―ジエチルＮ―３―（ジベ
ンジルアミノプロピル））アミノプロピルアミノ、
３―（Ｎ，Ｎ―ジメチルＮ―（３―（Ｎ，Ｎ―ジ
メチルＮ―（３―ジベンジルアミノプロピル）ア
ミノ）プロピル））アミノプロピルアミノ、３―
（Ｎ，Ｎ―ジメチルジ（３―（Ｎ，Ｎ―ジメチル
Ｎ―（３―シクロオクチルメチルアミノプロピ
ル）アミノ）プロピル））アミノプロピルアミノ、
３―（４―（３―ジベンジルアミノプロピルアミ
ノ）ピペリジル）プロピルアミノ、３―（４―
（３―（シクロオクチルメチルアミノプロピル）
ピペリジル）プロピルアミノ等）。 好ましい化合物としては、Ｒが３―（（Ｓ）―
1′―フエニルエチル）アミノプロピルアミノ、
3′―（ｎ―ブチルアミノプロピル）―アミノプロ
ピルアミノまたは下記一般式［］で表わせるア
ミン残基 ―NH―（CH2）３―Ａ―（CH2）３―Ｂ
［］ ［式中Ａは
【式】又は
【式】又は
【式】又は
【式】 （式中R10，R10′，R11，R11′は低級アルキ
ル、ベンジル、ハロゲン置換ベンジルを示し、同
じか異なつてもよい。） Ｂは
【式】（式中R12は１，フエニル低 級アルキル、２、フエニル核上に置換基として、
ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シア
ノ、トリフルオロメチル、ベンジルオキシ、ジ低
級アルキルアミノ、フエニルから選ばれる１種ま
たは２種以上の置換基を有するフエニル低級アル
キル、３、シクロヘキシル、４、トリフエニルメ
チル、５、ナフチルメチル、６、フリルメチル、
７、チオフエンメチル、８、C5〜C11のシクロア
ルキルで置換された低級アルキル、９、ノルボル
ネン―２―メチル、R13は１、水素、２ベンジ
ル、フエニル核上にハロゲン又はベンジルオキシ
を置換基のもつベンジル］を有する化合物を挙げ
ることができ、これらは比較的肺毒性が少ない点
で好ましい。上記において低級アルキルとして
は、メチル、エチル、ブチル、フエニル低級アル
キルとしては、ベンジル、２―フエニルエチル、
１―フエニルエチル、、３―フエニルプロピル、
２，ｎ―ジフエニルエチル、ジベンジルメチル、
フエニル核上に置換基を有するフエニル低級アル
キルとしては、２―ｐ―クロロフエニルエチル、
ｐ―クロロベンジル、ｏ―クロロベンジル、ｍ―
クロロベンジル、１―（ｐ―クロロフエニル）エ
チル、ｏ，ｐ―ジクロロベンジル、ｍ，ｐ―ジク
ロロベンジル、ｐ―ブロモベンジル、ｐ―フロロ
ベンジル、ペンタフロロベンジル、ｍ―トリフロ
ロメチルベンジル、ｐ―メチルベンジル、ｐ―ジ
エチルアミノベンジル、ｐ―メトキシベンジル、
ｏ，ｐ―ジメトキシベンジル、ｍ，ｐ―ジベンジ
ルオキシベンジル、ｐ―シアノベンジル、ｐ―フ
エニルベンジル、C5〜C11のシクロアルキルで置
換された低級アルキルとしては、シクロペンチル
メチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチル
メチル、シクロオクチルメチル、シクロウンデカ
ニルメチル、２―シクロヘキシルエチル、等があ
げられる。 R10が低級アルキル、R11があるときは、低級
アルキル、ベンジル、R12がクロロ置換メチルま
たはエチル、シアノ置換ベンジル、C5〜C11のシ
クロアルキルで置換された低級アルキル、R13が
水素、ベンジル、クロロ置換ベンジルである場合
の化合物は特に肺毒性が少くなく好ましい。 本発明化合物としては例えば第１表に示す化合
物があげられる。なお化合物名において「BLM」
は「ブレオマイシン」の語を示し、一般式Ｉで示
される化合物は、Ｒ（アミノ残基）の名称―アミ
ド―Ｎ―［Ｘの名称］―BLMと呼ぶことにする。
【表】
【表】
【表】
【表】 上記一般式［］でしめされる本発明化合物は
次のように製造することができる。 (1) 一般式［］ ［式中BM，Ｒは前記と同じ。］ で表わせるデアミドブレオマイシン（含銅体）
を、一般式［］ NH2―Ｘ ［］ （式中Ｘは前記と同じ）で示されるアミンと縮
合し、必要なら脱銅することにより合成できる。
縮合は酸アミド結合を形成するための公知の方
法、たとえば特公昭54−63089号記載の方法等を
用いることができる。 反応は溶媒として水、ジメチルフオルムアミ
ド、アセトニトリル、それらの混合液が用いられ
る。温度は−10〜30度、反応時間は１時間〜70時
間、がよい。 以上のようにして得られた誘導体を単離するに
は、アセトンまたはエーテル等の有機溶媒を反応
液に加え目的物を沈澱させ、次いで蒸留水に溶解
しPHを６に合わせ、脱塩するため吸着樹脂たとえ
ばアンバーライト XAD―２（ローム・アンド・
ハース社製）を蒸留水を用いて充填したカラムに
注入して、目的物を吸着する。蒸留水で塩類をあ
らい流した後、酸性の含水メタノール、たとえば
１／５０規定塩酸水溶液―メタノール（１：4v／ｖ）
で溶出し、波長290ミリミクロン付近に吸収極大
を示す分画をあつめる。陰イオン交換樹脂、ダウ
エツクス 44（OH型；ザ・ダウ・ケミカル社製）
で中和したのち減圧下で濃縮して凍結乾燥する
と、誘導体の粗粉末がえられる。上記脱塩操作は
省略できる場合もあり、そのときは上記沈澱を蒸
留水に溶解しつぎの操作にうつることもできる。 上記の粉末を蒸留水に溶解し、あらかじめPH
4.5，1/20モル酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液で平
衡化したCMセフアデツクス Ｃ―25（Na＋型：
フアルマシア、フアインケミカル社製）を充填し
たカラムに注入し吸着する。上記の緩衝液に連続
的に塩化ナトリウムを加えることによりナトリウ
ム濃度を1.0モルまで除々に上昇させる直線濃度
勾配法により溶出する。この時未反応の原料と副
生物はより早く溶出する性質があるので、紫外線
吸収モニターを用いることにより分離除去するこ
とが可能である。もし目的物の分画に不純物の混
入が認められれば、上記のクロマトグラフイーを
再度行ない完全除去をはかればよい。 上記のクロマトグラフイーを行うかわりに吸着
樹脂たとえばアンバーライト XAD―２を用い
るクロマトグラフイーをおこなつてもよい。樹脂
を緩衝液、たとえば１％酢酸アンモニウム水溶
液、を用いて充填したカラムに粗物質の水溶液を
注入して、目的物を吸着する。緩衝液に連続的に
メタノールを加えることによりメタノール濃度を
除々に上昇させる直線濃度勾配法により溶出す
る。この時未反応の原料はより早く、主な副生物
はより遅く溶出する性質があるので、紫外線吸収
モニターを用いることにより分離除去することが
可能である。もし目的物の分画に不純物の混入が
認められれば、上記のクロマトグラフイーを再度
行ない完全除去をはかればよい。 上記２種の精製操作は単独でも、又組合せて行
なつてもよい。 このようにして得られる目的物の分画を上述し
た吸着樹脂、例えばアンバーライト XAD―２
を用いた脱塩法で脱塩したのち、凍結乾燥する
と、アミドＮ置換ブレオマイシン類の含銅体が青
色の無定形粉末で得られる。 このようにして得られるアミドＮ置換ブレオマ
イシン類の含銅体を公知の方法、たとえば
EDTAを用いる方法（特公昭52−31875）で脱銅
すれば脱銅体が得られる。 その一例を説明すると、含銅体を蒸留水に溶解
し、これを蒸留水で充填したアンバーライト
XAD―２のカラムに注入し吸着する。樹脂を塩
化ナトリウムと５％のエチレンジアミン四酢酸・
２ナトリウム（以下「EDTA・2Na」という）
からなる水溶液でカラムを洗うと、銅イオンは
EDTA・2Naにより運び去られ、アミドＮ置換
ブレオマイシン類（脱銅体）が樹脂上に残る。塩
化ナトリウムで洗いEDTA・2Naを除去し、さ
らに蒸留水で洗浄する。最後に酸性含水メタノー
ル、たとえば1/50規定塩酸水溶液−メタノール
（１：4v／ｖ）で溶出し波長290ミリミクロン付
近に吸収極大を示す分画を集める。ダウエツクス
44（OH型；ザ・ダウ・ケミカル社製）でPH6.0
に合わせた後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥すると
アミドＮ置換ブレオマイシン類の脱銅体・塩酸塩
が白色の無定型粉末で得られる。 もし、上記の塩酸水溶液のかわりに、硫酸水溶
液を用いれば硫酸塩が得られる。このように、上
記溶出工程で用いられる酸の種類を選択すること
により、任意の酸との間の塩がえられる。 以上に説明した方法により製造されたアミドＮ
置換ブレオマイシン類を６規定塩酸水中で、105
℃、20時間加水分解にかけると、ブレオマイシン
類に共通する分解生成物［Ｌ―トレオニン、β―
アミノ―β―（４―アミノ―６―カルボキシ―５
―メチル―ピリミジン―２―イル）プロピオン
酸、４―アミノ―３―オキシ―２―メチル―ｎ―
ペンタン酸、β―オキシ―Ｌ―ヒスチジン、β―
アミノ―Ｌ―アラニン、2′―（２―アミノエチ
ル）―２，4′―ビチアゾール―４―カルボン酸］
とアミン［Ｒ―NH2，Ｘ―NH2］が検出され
た。以上の事実は本発明の方法によつて製造され
たアミドＮ置換ブレオマイシン類が前記式［］
で表される化学構造を有することを裏ずけてい
る。 上記一般式［］で示されるデアミドブレオマ
イシン類は前記一般式［］ で表わせるブレオマイシン類の脱銅体をラツトの
不活化酵素又は、それと同様にして牛又は豚の肝
臓から調製した不活化酵素を用いて加水分解して
製造することが出来る。 たとえば、牛肝臓を燐酸緩衝液とホモジエネエ
イトして、8000RPMで遠心分離し、その上清を
燐酸緩衝液に対し透析し粗酵素液し、それにブレ
オマイシン類を燐酸緩衝液に溶解したものを加
え、37℃、５〜48時間反応させる。反応液から適
当な方法で蛋白質を除き、（たとえば５％となる
ように、トリクロロ酢酸（以下TCAと略す）を
加え蛋白質を沈澱させ、遠心分離で沈澱を除き、
沈澱を３回５％TCAで洗浄し洗液をあつめる）
中和後、ブレオマイシンに対して過剰の酢酸銅を
加え目的物を銅キレートとする。これを脱塩する
ため蒸留水で充填した吸着樹脂ダイアイオン
HP40、のカラムに注ぎ目的物を吸着する。蒸留
水で塩類をあらい流した後、1/50規定塩酸水溶液
―メタノール（１：4v／ｖ）で溶出し、波長290
ミリミクロン付近に吸収極大を示す分画をあつめ
る。陰イオン交換樹脂、ダウエツクス 44（OH
型；ザ・ダウ・ケミカル社製）で中和したのち、
減圧下で濃縮して凍結乾燥する。 上記の粉末を蒸留水に溶解し、あらかじめPH
4.5，1/20モル酢酸―酢酸ナトリウム緩衝液で平
衡化したCMセフアデツクス Ｃ―25（Na＋型：
フアルマシア、フアインケミカル社製）を充填し
たカラムに注入し吸着し、上記の緩衝液に連続的
に塩化ナトリウムを加えることによりナトリウム
濃度を1.0モルまで除々に上昇させる直線濃度勾
配法により溶出し、目的物の青紫色の分画を集め
る。先に用いたダイアイオン HP40脱塩法で脱
塩したのち、凍結乾燥すると、デアミドブレオマ
イシン類の含銅体が青色の無定形粉末で得られ
る。 一般式［］のアミンとしてはつぎのものが挙
げられる。 メチルアミン、エチルアミン、ｎ―プロピルア
ミン、イソプロピルアミン、ｎ―ブチルアミン、
イソブチルアミン、tert―ブチルアミン、ｎ―ペ
ンチルアミン、３―メチル―ブチルアミン、ネオ
ペンチルアミン、ｎ―ヘプチルアミン、３―メチ
ルペンチルアミン、ｎ―ヘキシルアミン、１，５
―ジメチルヘキシルアミン、イソヘキシルアミ
ン、ｎ―オクチルアミン、ｎ―デシルアミン、ラ
ウリルアミン、ミリスチルアミン、セチルアミ
ン、ステアリルアミン等、２―アミノエチルアミ
ン、３―アミノプロピルアミン、４―アミノブチ
ルアミン、６―アミノヘキシルアミン、12―アミ
ノドデシルアミン、４―アミノ―４―メチル―１
―ジメチルペンチルアミン、２，２―トリフルオ
ロエチルアミン、２，２，２―トリクロロエチル
アミン、２，２―ジフルオロエチルアミン、２，
２―ジクロロエチルアミン、ベンジルアミン、ジ
フエニルメチルアミン、２―フエニルエチルアミ
ン、２，２―ジフエニルエチルアミン、１―フエ
ニルエチルアミン、１，２―ジフエニルエチルア
ミン、３―フエニルプロピルアミン、２―フエニ
ルイソプロピルアミン、１，３―ジフエニルプロ
ピルアミン、３，３―ジフエニルプロピルアミ
ン、４―フエニルブチルアミン、４，４―ジフエ
ニルブチルアミン、クロロベンジルアミン、ジク
ロロベンジルアミン、ブロモベンジルアミン、メ
トキシベンジルアミン、ジメトキシベンジルアミ
ン、エトキシベンジルアミン、メチレンジオキシ
ベンジルアミン、プロポキシベンジルアミン、ｐ
―クロロフエニルエチルアミン、ｐ―メトキシフ
エニルエチルアミン、ｐ―ベンジルオキシベンジ
ルアミン、フリルメチルアミン、２―フリルエチ
ルアミン、２―チアゾリルメチルアミン、２―ピ
ラゾリルメチルアミン、２―イミダゾリルメチル
アミン、４―イミダゾリルメチルアミン、２―チ
エニルメチルアミン、２―ピリジルメチルアミ
ン、３―ピリジルメチルアミン、４―ピリヂルメ
チルアミン、インドリルメチルアミン、インドリ
ルエチルアミン、４―メトキシインドリルメチル
アミン、２―ピリミヂルメチルアミン、２―ピリ
ミヂルエチルアミン、４―ピリミヂルメチルアミ
ン、４―ピリミヂルエチルアミン、２―ピペリジ
ルメチルアミン、３―ピペリジルメチルアミン、
４―ピペリジルメチルアミン、２―（２―ピペリ
ジル）エチルアミン、２―（３―ピペリジル）エ
チルアミン、２―（４―ピペリジル）エチルアミ
ン、１―（２―ピペリジル）エチルアミン、１―
（３―ピペリジル）エチルアミン、１―（４―ピ
ペリジル）エチルアミン２―（ピペリジノ）エチ
ルアミン、２―ピペラジルメチルアミン、２―
（２―ピペラジルエチル）アミン、２―（ピペリ
ジノ）エチルアミン、３―ピペリジノプロピルア
ミン、２―（モルフオリノ）エチルアミン、３―
（モルフオリノ）プロピルアミン、２―モルフオ
リニルメチルアミン、３―モルフオリニルメチル
アミン、２―（モルフオリニル）エチルアミン、
３―（モルフオリニル）プロピルアミン、ジメチ
ルアミノエチルアミン、ジエチルアミンエチルア
ミン、ジプロピルアミノエチルアミン、プロピル
アミノエチルアミン、ジメチルアミノプロピルア
ミン、ジエチルアミノプロピルアミン、ジプロピ
ルアミノプロピルアミン、プロピルアミノプロピ
ルアミン、ジブチルアミノプロピルアミン、ブチ
ルアミノプロピルアミン、ベンジルアミノプロピ
ルアミン、２―フエニルエチルアミノプロピルア
ミン、１―フエニルエチルアミノプロピルアミ
ン、３―フエニルプロピルアミノプロピルアミ
ン、４―フエニルブチルアミノプロピルアミン、
メチルアミノエチルアミノプロピルアミン、エチ
ルアミノプロピルアミノプロピルアミン、プロピ
ルアミノプロピルアミノプロピルアミン、ブチル
アミノプロピルアミノプロピルアミン、Ｎ―（ブ
チルアミノプロピル）―Ｎ―メチルアミノプロピ
ルアミン、ジブチルアミノプロピルアミノプロピ
ルアミン、ペンチルアミノプロピルアミノプロピ
ルアミン、エチルアミノブチルアミノプロピルア
ミン、プロピルアミノブチルアミノプロピルアミ
ン、エチルアミノプロピルアミノブチルアミン、
ブチルアミノプロピルアミノブチルアミン、ベン
ジルアミノエチルアミノエチルアミン、ベンジル
アミノエチルアミノプロピルアミン、ベンジルア
ミノプロピルアミノプロピルアミン、ベンジルア
ミノプロピルアミノプロピルアミン、ベンジルア
ミノブチルアミノプロピルアミン、フエニルエチ
ルアミノプロピルアミノプロピルアミン、Ｎ―
（フエニルエチルアミノプロピル）―Ｎ―メチル
アミノプロピルアミン、Ｎ―クロロベンジルアミ
ノプロピル）―Ｎ―メチルプロピルアミン、Ｎ―
（ブロモベンジルアミノプロピル）―Ｎ―メチル
プロピルアミン、Ｎ―クロロフエニルエチルアミ
ノプロピル）―Ｎ―メチルプロピルアミン、ジベ
ンジルアミノプロピル―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノ
プロピルアミン、ジベンジルアミノプロピル―
Ｎ，Ｎ―ジエチルアミノプロピルアミン、ジベン
ジルアミノプロピル―Ｎ―メチル―Ｎ―ベンジル
アミノプロピルアミン、α―ナフチルアミン、β
―ナフチルアミン、２―チアゾリルアミン、３―
チアゾリルアミン、４―チアゾリルアミン、Ｎ―
ベンジル―４―ピペリジルアミン、Ｎ―フエニル
エチル―４―ピペリジルアミン、Ｎ―ベンジル―
３―ピペリジルアミン、Ｎ―ベンジル―２―ピペ
リジルアミン等が挙げられる。 (2)また［］で示される化合物は次のように製
造することもできる。 一般式［］ で示されるアミドＮ置換ブレオマイシン酸を一般
式［］ Ｈ―Ｒ ［］ （式中Ｒは前記と同じ）で示されるアミンと縮
合することにより合成できる。縮合はアミド結合
を形成するための公知の方法（たとえば特公昭54
−63089号）を用いることができる。合成された
目的物は上に述べたと同様に精製単離出来る。 上記式［］で示されるアミドＮ置換ブレオマ
イシン酸は上記第１の方法で得られる［］で表
わせる化合物のうち、Ｒがアグマチンであるアミ
ドＮ置換ブレオマイシンB2を公知の菌体（例え
ば財団法人発酵研究所保存番号IFO8502）等を用
いる方法（たとえば、特開昭53−19677）によつ
て加水分解して得ることができる。 上記式［］のアミンとしては例えば、２―ア
ミノエチルアミン、３―アミノプロピルアミン、
２―ジメチルアミノエチルアミン、２―ジエチル
アミノエチルアミン、３―ジメチルアミノプロピ
ルアミン、３―ジエチルアミノプロピルアミン、
３―（３―ブチルアミノプロピルアミノ）プロピ
ルアミン、３―（２オキシプロピルアミノ）プロ
ピルアミン、３―ピペリジノプロピルアミン、３
―（１―フエニルエチルアミノ）プロピルアミ
ン、２―アミノプロピルアミン、３―メチルアミ
ノプロピルアミン、３―ブチルアミノプロピルア
ミン、３―（６―アミノヘキシルアミノ）プロピ
ルアミン、３―トリメチルアミノプロピルアミ
ン、３―（３―ジメチルアミノプロピルアミノ）
プロピルアミン、３―（３―アミノプロピルアミ
ノ）プロピルアミン、３―（Ｎ―メチル―Ｎ―
（３―アミノプロピル）アミノ）プロピルアミン、
３―ピロリジニルプロピルアミン、３―ピペリジ
ニルプロピルアミン、３―モルフオリノプロピル
アミン、３―ピペラジニルプロピルアミン、３―
（４―（３―アミノプロピルピペラジニル）プロ
ピルアミン、３―（３―ピロリジニルプロピルア
ミノ）プロピルアミン、３―（３―ピペリジニル
プロピルアミノ）プロピルアミン、３―（３―モ
ルフオリニルプロピルアミノ）プロピルアミン、
３―（３―オキシプロピルアミノ）プロピルアミ
ン、３―（３―メトキシプロピルアミノ）プロピ
ルアミン、３―ベンジルアミノプロピルアミン、
ｍ―アミノメチルベンジルアミン、ｐ―アミノメ
チルベンジルアミン、２―シクロペンチルアミノ
エチルアミン、３―シクロヘキシルアミノプロピ
ルアミン、４―シクロヘキシルアミノブチルアミ
ン、シクロヘプチルアミノプロピルアミン、３―
シクロオクチルアミノプロピルアミン、３―（Ｎ
―メチル―３―Ｎ―（シクロオクチルメチルアミ
ノプロピル）アミノ）プロピルアミン、３―シク
ロデカニルアミノプロピルアミン、３―（Ｎ―メ
チルＮ―（３―（２―ｐ―クロロフエニルエチル
アミノ）プロピル））アミノプロピルアミン、３
―（Ｎ―メチルＮ―（３―（ｍ，ｐ―ジベンジル
オキシベンジルアミノ）プロピルプロピル）アミ
ノプロピルアミン、３―（Ｎ―メチルＮ―（３―
（ｐ―シアノベンジルアミノ）プロピル）アミノ）
プロピルアミン、３―（Ｎ―メチルＮ―（３―
（シクロウンデカニルメチルアミノ）プロピル）
アミノプロピルアミン、３―（Ｎ―メチルＮ―
（ビス（ｍ，ｐ―ジベンジルオキシベンジルアミ
ノ）プロピル）アミノ）プロピルアミン、３―
（Ｎ，Ｎ―ジメチルＮ―（３―（ジベンジルアミ
ノ）プロピル）アミノプロピルアミン、３―
（Ｎ，Ｎ―ジエチルＮ―（３―（ジベンジルアミ
ノプロピル））アミノプロピルアミン、３―（Ｎ，
Ｎ―ジメチルＮ―（３―（Ｎ，Ｎ―ジメチルＮ―
（３―ジベンジルアミノプロピル）アミノ）プロ
ピル））アミノプロピルアミン、３―（Ｎ，Ｎ―
ジメチルジ（３―（Ｎ，Ｎ―ジメチルＮ―（３―
シクロオクチルメチルアミノプロピル）アミノ）
プロピル））アミノプロピルアミン、３―（４―
（３―ジベンジルアミノプロピルアミノ）ピペリ
ジル）プロピルアミン、３―（４―（３―（シク
ロオクチルメチルアミノプロピル）ピペリジル）
プロピルアミン等が挙げられる。 (3)また［］で示される化合物は次のように製
造することもできる。 一般式［］ で示されるデアミドブレオマイシン酸に２モルの
前記一般式［］で示されるアミノを縮合するこ
とにより合成できる。縮合は上記と同様に行なう
ことができる。合成された目的物は上に述べたと
同様に精製単離出来る。この場合得られる化合物
は一般式［］において―NH―ＸおよびＲが同
じになる。 上記式［］で示されるデアミドブレオマイシ
ン酸は、公知のブレオマイシン酸（特開昭53−
19677）を前述の不活化酵素を用いて加水分解す
ることにより得ることが出来る。また前述の一般
式［］で示されるデアミドブレオマイシンのう
ちＲがアグマチンであるデアミドブレオマイシン
B2を前述の菌体を用いる方法で加水分解しても
得ることができる。 前記一般式［］のアミンのうち、つぎの一般
式［］ ―NH―（CH2）３―A′―（CH2）３―B′
［Ｘ］ ［式中A′は
【式】又は
【式】（R10及び R11は低級アルキル、またはベンジルを示す。）
を示し B′はジ（フエニル低級アルキル）アミノ、シ
アノフエニル低級アルキルアミノ又はC5〜C11の
シクロアルキル置換低級アルキルアミノを示す。］
で表わさえるアミンは本発明者らによつてはじん
めて合成された新規化合物である。 このうち次式［XI］ （式中R10，R11は前記と同じ、R′12，R′13は
フエニル低級アルキル。）で表わされる化合物は、
次のようにして合成される。 一般式［XII］ （式中はR10，R11前記に同じ。） で示される３―アミノプロピルＮ，Ｎジアルキル
アミンをベンズアルデヒドと還元的に縮合反応せ
しめ、反応物をアルカリ性にして、有機溶媒で抽
出し、一般式［］ （式中R10，R11，R′12，R′13は前記と同じ。）
で示される、N′N′―ジベンジルアミノプロピル
Ｎ，Ｎジアルキルアミンとなし、次に３―ブロモ
プロピルフタルイミドと反応させ一般式［］ （式中R10，R11，R′12，R′13は前記と同じ。
Phth＝はフタリル基をしめす。） で示される四級塩とし、次いで６規定塩酸と110
度８時間加熱して加水分解後、副生するフタル酸
を除き、濃縮すると、［XI］の塩酸塩を得ること
が出来る。 また、一般式［］ ［式中R1はｐ―シアノフエニル低級アルキル、
C5〜C11のシクロアルキル置換低級アルキル］で
表わされるアミンは、次のようにして合成され
る。ビス（３―アミノプロピル）低級アルキルア
ミンを１当量以下のアシル化剤でモノアシル化し
次いで１当量のアルデヒドと還元的に縮合し、次
いでアシル基を塩酸で加水分解して得ることがで
きる。 次に本発明のアミドＮ置換ブレオマイシン誘導
体の代表的な化合物につき、理化学的性質を第２
表に示す。
【表】
【表】
【表】 次に本発明の化合物の代表例によつて調べた生
物学的諸性質を以下に説明する。 １ 不活化酵素に対する耐性試験 １ 不活化酵素の抽出 雌性ドンリユー系ラツトの肝臓に２倍重量
の1/15モル、PH7.2の燐酸緩衝液を加えて粉
砕し、組織乳剤とした。105，00xGで60分遠
心分離を行い、その上清液を透析した。この
高分子分画を不活化酵素の抽出液として用い
た。 ２ 不活化反応の測定法 上記抽出液１mlに、基質溶液１ml
（800mcgのブレオマイシン誘導体を含有す
る。）を加えて、37℃、40分反応を行なつた。
反応液0.3mlについて、除蛋白した後、 ミコバクテリウム・スメグマチス・
ATCC607に対する残存活性を測定した。対
照として用いたブレオマイシンB2は、この
条件で50％活性が低下した。 その結果を第３表に示す。 この結果からあきらかなように、本発明の
アミドＮ置換ブレオマイシン誘導体は一般
に、ブレオマイシンに比較して、ブレオマイ
シン不活化酵素の影響を受けにくいことがわ
かる。 ２ ミコバクテリウム・スメグマチス・
ATCC607、及びバチルス・ズブチリスに対す
る抗菌活性 上記の検定菌を用いて、寒天平板円筒法によ
り測定した。ただし、標準物質ブレオマイシン
A2（脱銅体）を1000mcg力価／mgとした。その
結果を第３表に示した。 ３ 培養HeLaS3細胞に対する増殖阻害効果 プラスチツク・シヤーレの培養基（10％仔牛
血清添加MEM）にHeLaS3細胞を接種し、２
日後にブレオマイシン類を添加した。さらに３
日間培養を続けた後、細胞数を測定した。増殖
阻害率は次式 阻害率（％）＝100×（Ｂ−Ａ）／（Ｂ−Ｃ） ［式中、Ａは被験試料添加後３日目の最終細
胞数、Ｂは被験試料を添加しない対照における
最終細胞数、Ｃは被験試料添加時の細胞数を表
わす。］を用いて算出した。試料濃度と阻止率
のグラフから、ID50値（50％阻害のための濃
度）を求めた。その結果を第３表に示した。
【表】
【表】
【表】 ４ マウスの肺毒性（肺線維化）ICR系マウス
（雄性15週令）を一群９匹として用いた。各薬
剤の投与量は、５mg／Kgとし、１日１回、連続
10日間、腹腔内注射し、投与終了後、５週間飼
育し、観祭後、屠殺剖検し、肺の線維化の頻
度、及び程度を調べた。 成績は、投与群の肺線維化をもつマウス数の
頻度（Incidence）及び、の強弱の程度
（Grade）について比較した。その結果を第４
表に示す。表中の点数は下記のとうりである。 ０点：線維化を認めない。 １点：肺胞に浸出液の蓄積がみられ、肺胞中隔
に線維化様変化が見られる。 ２点：数か所にみられる線維化 ４点：散在性にみられる線維化 ６点：2/3以上の広範囲にみられる線維化 また、表中の比はブレオマイシンコンプレツ
クスとの比率を示す。
【表】
【表】 以上の結果から明らかなように、本発明化合
物はブレオマイシン不活化酵素に抵抗し、培養
HeLaS3細胞に対する増殖阻害活性が強く、優
れた抗菌活性をも有しており、肺毒性を著しく
減じていることがわかり、臨床面での有用性を
強く示唆している。 次に本発明を実施例により具体的に説明する。 実施例 １ Ａステツプ 新鮮な牛肝臓200ｇを400mlの0.05モル燐酸緩衝
液（PH：7.2）とホモジエネエイトして、
8000RPMで30分遠心分離し、その上清を0.05モ
ル燐酸緩衝液に対し透析し粗酵素液とする。ブレ
オマイシンB2、10ｇに上記粗酵素液400mlを加
え、37℃、24時間反応させる。反応液に55％トリ
クロロ酢酸（以下TCAと略す）40mlを加え蛋白
質を沈澱させ、遠心分離で沈澱を除き、沈澱を３
回５％TCAで洗浄し濾液と洗液をあつめ
4MNaOHで中和後、3.2ｇの酢酸銅（ブレオマイ
シンに対して2.4等量）を加え目的物を銅キレー
トする。これを脱塩するため蒸留水で充填した吸
着樹脂ダイアイオン HP40、（三菱化成社製）
のカラム（1L容）に注ぎ目的物を吸着した。
1.5Lの蒸留水で塩類をあらい流した後、1/50規定
塩酸水溶液―メタノール（１：4v／ｖ）で溶出
し、波長290ミリミクロン付近に吸収極大を示す
分画をあつめた。ダウエツクス 44（OH型、
ザ・ダウ・ケミカル社製）で中和したのち減圧下
で濃縮した。 上記の濃縮液を、あらかじめPH4.5，1/20モル
酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液で平衡化したCMセ
フアデツクスＣ―25（Na＋型：フアルマシア、フ
アインケミカル社製）を充填したカラム（1L容）
に注入し吸着した。上記の緩衝液に連続的に塩化
ナトリウムを加えることによりナトリウム濃度を
1.0モルまで除々に上昇させる直線濃度勾配法に
より溶出した。0.3M前後で溶出する青色の分画
を集め、先に用いたダイアイオン HP40脱塩法
で脱塩したのち、凍結乾燥すると、デアミドブレ
オマイシンB2の含銅体が8.5ｇ青色の無定形粉末
で得られた。（収率83％） 本品の蒸留水で測定した紫外吸収極大および
（E1％１cm）は242mμ（138），291mμ（115）であ
つた。臭化カリ錠剤法で測定した赤外吸収極大波
数（cm-1）は3425，2975，2940，1720，1640，
1575，1460，1420，1400，1375，1280，1260，
1240，1190，1140，1100，1060，1020，760であ
つた。その他の理化学的性状は第５表に示した通
りであつた。 本実施例と同様にブレオマイシンA2′―ｃ，３
―（（Ｓ）―1′―フエニルエチル）アミノプロピ
ルブレオマイシン、３―（３―ｎ―ブチルアミノ
プロピルアミノ）プロピルアミノ―ブレオマイシ
ンを原料として用いることにより、夫々デアミド
ブレオマイシンA2′―ｃ，３―（（Ｓ）―1′―フエ
ニルエチル）アミノプロピル―デアミドブレオマ
イシン、３―（３―ｎ―ブチルアミノプロピルア
ミノ）プロピルアミノ―デアミドブレオマイシン
等が得られた。これらの代表的なものの理化学的
性質を第５表に示す。
【表】 Ｒ○
註2：アビセルSF (FMC社)〓ギ酸−酢酸−水(27：75
：900v／v)800V、15分
Ｂスステツプ Ａステツプで得たデアミドブレオマイシンB2
の含銅体１ｇと1.77ｇの１―ヒドロキシベンズト
リアゾール（以下HOBTと略す）を10mlのジメ
チルフオルムアミドに溶解し、０℃に冷却撹拌
し、1.35ｇのジシクロヘキシルカルボジイミド
（以下DCCと略す）（ブレオマイシンに対して10
倍量）を加える。５分後３―（（Ｓ）―1′―フエ
ニルエチル）アミノプロピルアミン塩酸塩840mg
（ブレオマイシンに対して５倍量）とＮ―メチル
モルフオリン0.72mlを加える。室温で16時間撹拌
し反応させる。 反応液に10倍容のアセトンを加え、目的物を沈
澱させ、アセトンでよく洗つた後この沈澱を蒸留
水に溶解し、あらかじめPH4.5，1/20モル酢酸−
酢酸ナトリウム緩衝液で平衡化したCMセフアデ
ツクスＣ―25（Na＋型：フアルマシア、フアイン
ケミカル社製）を充填したカラム（100ml容）に
注入し吸着した。上記の緩衝液に連続的に塩化ナ
トリウムを加えることによりナトリウム濃度を
1.0モルまで除々に上昇させる直線濃度勾配法に
より溶出した。0.6モル前後で溶出する青色の分
画を集め、先に用いたダイアイオン HP―40
（100ml使用）の脱塩法で脱塩したのち、凍結乾燥
するとアミドＮ―［３―（（Ｓ）―1′―フエニル
エチル）アミノプロピル］―ブレオマイシンB2
の含銅体880mgが青色の無定形粉末で得られた。
（収率76％）本品の蒸留水で測定した紫外吸収極
大および（E1％／１cm）は243mμ（125），292mμ
（96）であつた。臭化カリ錠剤法で測定した赤外
吸収極大波数（cm-1）は3425，2975，2930，
1720，1640，1580，1575，1550，1455，1430，
1400，1370，1290，1240，1190，1130，1095，
1060，1005，980，875，760であつた。 その他の理化学的性状は第２表に示した通りで
ある。 本実施例と同様にデアミドブレオマイシンB2
の含銅体を用い第２表中に示すアミドＮ置換ブレ
オマイシンB2誘導体７〜20が合成された。 また、本実施例と同様にして、デアミドブレオ
マイシンA2′―ｃ，３―（（Ｓ）―1′―フエニルエ
チル）アミノプロピル―デアミドブレオマイシ
ン、３―（３―ｎ―ブチルアミノプロピルアミ
ノ）プロピルアミノ―デアミドブレオマイシンの
含銅体を用いることにより第２表に示す１〜６、
21〜38の化合物が合成された。 Ｃステツプ Ｂステツプで得た含銅体880mgを20mlの蒸留水
に溶解し、脱銅のため蒸留水で充填したアンバー
ライトXAD―２のカラム（100ml容）に注入し吸
着する。樹脂を塩化ナトリウムと５％の
EDTA・2Naからなる水溶液300mlで洗い、２％
塩化ナトリウム100ml、蒸留水250mlの順序で洗浄
した後、最後に1/50規定塩酸水溶液−メタノール
（１：4v／ｖ）で溶出し波長290ミリミクロン付
近に吸収極大を示す分画を集めた。ダウエツクス
44（OH型；ザ・ダウ・ケミカル社製）でPH6.0に
合わせた後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥してアミ
ドＮ―［３―（（Ｓ）―1′―フエニルエチル）ア
ミノプロピル―ブレオマイシンB2の脱銅体・塩
酸塩790mgが白色の無定型粉末で得られた。収率
93％ 本品の蒸留水で測定した紫外吸収極大および
（E1％／１cm）は291mμ（79）であつた。臭化カ
リ錠剤法で測定した赤外吸収極大波数（cm-1）は
3425，2950，1720，1640，15555，1450，1400，
1360，1320，1260，1190，1060，980，910，805，
770，700であつた。その他の理化学的性状は第２
表に示した通りである。 実施例 ２ Ａステツプ フザリウム・ロゼウム財団法人発酵研究所保存
番号IFO7189を培養して得られる菌体400ｇを4L
の1/20モル燐酸緩衝液（PH：7.5）とホモジエネ
エイトする。これにアミドＮ―［３―（（Ｓ）―
1′―フエニルエチル）アミノプロピル］―ブレオ
マイシンB2の含銅体10ｇを1Lの上記燐酸緩衝液
に溶解したものを加え、37℃20時間反応させる。
反応液の濾過助剤を加え吸引濾過し、残渣を上記
燐酸緩衝液で洗浄し、濾液を集めた。これを蒸留
水で充填した吸着樹脂アンバーライト XAD―
２（1L容）のカラムに注ぎ目的物を吸着した。2L
の蒸留水で塩類をあらい流した後、50％メタノー
ルで溶出し、青〜青緑色を示す分画5Lをあつめ
た。減圧下濃縮した後、これを80％メタノール
350mlに溶解し、80％メタノールで充填した70ml
のアルミナのカラムに注いだ。100mlの80％メタ
ノールで洗つた後40％メタノールで展開し、溶出
される青色の分画350mlを集め減圧下で濃縮した。
これを蒸留水に溶解し、あらかじめPH4.5，1/20
モル酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液で平衡化した
CMセフアデツクス Ｃ−25（Na＋型：フアルマ
シア・フアインケミカル社製）を充填したカラム
（600ml容）に注入し吸着した。上記の緩衝液に連
続的に塩化ナトリウムを加えることによりナトリ
ウム濃度を1.0モルまで除々に上昇させる直線濃
度勾配法により溶出した。0.2モル前後で溶出す
る青色の分画を集め、ダイアイオン HP40脱塩
法で脱塩したのち、凍結乾燥するとアミドＮ―
［３―（（Ｓ）―1′―フエニルエチル）アミノプロ
ピル］ブレオマイシン酸の含銅体7.1ｇが青色の
無定形粉末で得らた。（収率79％） 本品の蒸留水で測定した紫外吸収極大および
（E1％／１cm）は245mμ（121），293mμ（119）で
あつた。臭化カリ錠剤法で測定した赤外吸収極大
波数（cm-1）は3450，2975，2940，1720，1645，
1580，1555，1460，1370，1300，1190，1140，
1095，1060，1005，980，880，765，700であつ
た。 その他の理化学的性状は第６表に示した通りで
ある。 本実施例と同様にアミドＮ―ｎ―オクチル―ブ
レオマイシンB2、アミドＮ―（３―ジブチルア
ミノプロピル）ブレオマイシンB2から、アミド
Ｎ―ｎ―オクチル―ブレオマイシン酸、アミドＮ
―（３―ジブチルアミノプロピル）ブレオマイシ
ン酸が得られた。これらの理化学的性質を第６表
にしめす。
【表】 Ｒ○
註1：シリカゲル60F 254シラナイズド (メルク社)
〓メタノール6％酢酸アンモン(60：40v／v)但し
＊印をつけたものは(65：34v／v)で測定した。
Ｒ○
註2：アビセルSF (FMC社)〓ギ酸−酢酸−水(27：75
：900v／v)800V、15分
Ｂステツプ Ａステツプで得たアミドＮ―［３―（（Ｓ）―
1′―フエニルエチル）アミノプロピル―ブレオマ
イシン酸含銅体1.0ｇと1.71ｇのHOBTとを10ml
のジメチルフオルムアミドに溶解し、以下実施例
１（Ｂステツプ）と同様にして、1.31ｇのDCCを
用い、340mgの３―（（3′―シクロオクチルメチル
アミノ）プロピル―Ｎ―メチルアミノ）プロピル
アミンと３時間縮合させた。反応液を実施例１と
同様にアセトン処理、CM―セフアデツクス ク
ロマトグラフイーで精製したのち、アンバーライ
トXAD―２の100mlのカラムに吸着させた。500
mlのPH4.5酢酸緩衝液と500mlのメタノールを用い
た直線濃度勾配法によりメタノールを直線的に上
昇させて溶出を行なつた。目的地はメタノール濃
度40〜50％で溶出された。溶出液を上記の方法で
HP40（100ml）カラムで脱塩したのち、凍結乾燥
すると３―（（3′―シクロオクチルメチルアミノ）
プロピル―Ｎ―メチルアミノ）プロピル―アミド
Ｎ―［３―（（Ｓ）―1′―フエニルエチル）アミ
ノプロピル―ブレオマイシンの含銅体が980mgの
青色の無定形粉末で得られた。収率83％。 Ｃステツプ Ｂステツプで得た３―（（3′―シクロオクチル
メチルアミノ）プロピル―Ｎ―メチルアミノ）プ
ロピル―アミドＮ―［３―（（Ｓ）―1′―フエニ
ルエチル）アミノプロピル―ブレオマイシン含銅
体980mgを22mlの蒸留水に溶解し、実施例１と同
様にアンバーライトXAD―２と５％のEDTA・
2Na水溶液を用いて脱銅した。カラム流出液を凍
結乾燥して３―（（3′―シクロオクチルメチルア
ミノ）プロピル―Ｎ―メチルアミノ）プロピル―
アミドＮ―［３―（（Ｓ）―1′―フエニルエチル）
アミノプロピル―ブレオマイシンの脱銅体・塩酸
塩870mgが無色の無定型粉末で得られた。収率92
％。本品の蒸留水で測定した紫外吸収極大および
（E1％／１cm）は291mμ（89）であつた。臭化カ
リ錠剤法で測定した赤外吸収極大波数（cm-1）は
3400，2925，1720，1650，1550，1520，1480，
1460，1450，1405，1385，1360，1320，1255，
1190，1130，1100，1055，1020，980，960，920，
880，805，760，725，695であつた。 その他の理化学的性状は第２表に示した通りで
ある。 本実施例と同様に第２表に示す化合物29〜63の
脱銅体が得られた。 実施例 ３ Ａステツプ 実施例１で得られた1.5ｇのデアミドブレオマ
イシンB2（含銅体）を実施例２と同様にフザリウ
ム・ロゼウムの培養菌体60ｇを750mlの1/20モル
燐酸緩衝液（PH：7.5）とホモジエネエイトした
液と混合し、37℃21時間反応させる。実施例２と
同様に濾過、アンバーライトXAD ―２カラム
（500ml容）に注ぎ目的物を吸着した。カラムを蒸
留水750mlで洗つた後、水−メタノール（４：１）
を用い溶出し、緑色を示す分画（750ml）をあつ
め減圧下で濃縮した。 この濃縮液を、あらかじめPH4.5，1/20のモル
酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液で平衡化したCMセ
フアデツクス Ｃ―25（Na＋型：フアルマシア、
フアインケミカル社製）を充填したカラム（60ml
容）に注入した。カラムを蒸留水で洗い、通過し
てくる青色分画（80ml）を集めた。このCMセフ
アデツクス クロマトグラフイーを再度行なつて
純度を高めた後、青色分画を濃縮し、あらかじめ
水−メタノール（１：４）を用いて充填したセフ
アデツクス LH―20（フアルマシア・フアイン
ケミカル社製）のカラム（1L容）に注ぎ、水−
メタノール（１：４）で展開し青色の分画を集
め、減圧下濃縮し、凍結乾燥するとデアミド―ブ
レオマイシン酸の含銅体890mgが青色の無定形粉
末で得られた。（収率67％）本品の蒸留水で測定
した紫外吸収極大および（E1％１cm）は254mμ
（143）292mμ（144）であつた。臭化カリ錠剤法で
測定した赤外吸収極大波数（cm-1）は3450，
2975，2940，1720，1640，1560，1465，1420，
1380，1280，1190，1140，1100，1060，1020，
990，880，810，775であつた。又第６表にしめし
た条件での薄層クロマトグラフイーのRf値は0.91
＊であり電気泳動におけるRm値は0.49であつた。 Ｂステツプ Ａステツプで得た含銅体500mgと2010mgの
HOBTとを５mlのジメチルフオルムアミドに溶
解し、以下実施例１と同様にして、DCC770mgを
用い、３―（（Ｓ）―1′―フエニルエチル）アミ
ノプロピルアミンと21時間縮合させた。反応液を
実施例２と同様にアセトン処理、CM―セフアデ
ツクス クロマトグラフイー、アンバーライト
XAD―２クロマトグラフイーで精製し、HP―40
脱塩法で脱塩したのち、凍結乾燥すると３―
（（Ｓ）―1′―フエニルエチル）アミノプロピルア
ミドＮ―［３―（（Ｓ）―1′―フエニルエチル）
アミノプロピル］ブレオマイシンの含銅体280mg
が青色の無定形粉末で得らた。（収率42％） 本実施例と同様にして、アミンとして３―（３
―ｎ―ブチルアミノプロピルアミノ）プロピルア
ミン、Ｎ―（３―アミノプロピル―N′―メチル
アミノプロピル）Ｎ―（２―（ｐ―クロロフエニ
ル）エチル）アミンを用いることにより３―（３
―ｎ―ブチルアミノプロピルアミノ）プロピルア
ミノ―アミドＮ［３―（３―ｎ―ブチルアミノプ
ロピルアミノ）プロピル］ブレオマイシン、３―
（２―（ｐ―クロロフエニル）エチルアミノ）プ
ロピル）―Ｎ―メチルアミノプロピルアミノ―ア
ミドＮ―［３―（２―（ｐ―クロロフエニル）エ
チルアミノ）プロピル）―Ｎ―メチルアミノプロ
ピル］ブレオマイシンが得られた。 Ｃステツプ Ｂステツプで得た３―（（Ｓ）―1′―フエニル
エチル）アミノプロピルアミドＮ―［３―（（Ｓ）
―1′―フエニルエチル）アミノプロピル］ブレオ
マイシンの含銅体280mgを７mlの蒸留水に溶解し、
実施例１と同様にアンバーライトXAD―２と５
％のEDTA・2Na水溶液を用いて脱銅した。カ
ラム流出液を凍結乾燥して３―（（Ｓ）―1′―フ
エニルエチル）アミノプロピル―アミドＮ―［３
―（（Ｓ）―1′―フエニルエチル）アミノプロピ
ル］ブレオマイシンの脱銅体・塩酸塩250mgが白
色の無定型粉末で得られた。収率92％ 臭化カリ錠剤法で測定した赤外吸収極大は、 3370，2975，2940，1715，1660，1565，1500，
1455，1385，1320，1255，1190，1140，1100，
1060，1020，970，920，880，805，760，730，
695であつた。その他の理化学的性状は第２表に
示した通りである。 本実施例と同様に上記Ｂステツプで示した化合
物も脱銅体とした。これらの理化学的性状は第２
表に示した通りである。 実施例 ４ ３―アミノプロピル―ジメチルアミン10.22ｇ
をメタノール100mlに溶解し氷酢酸12mlで中和し
た。これにベンズアルデヒド100ｇを加え、撹拌
しつつ8.38ｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを
少量ずつくわえた。。室温で16時間反応させ、反
応液を濃塩酸でPHを１にする。メタノールを減圧
下溜去して残渣を水200ml、クロロフオルム200ml
で溶解し水層をとる。水層をさらにクロロフオル
ム200mlで抽出しベンズアルデヒドを除く。つい
で水層をNaOHでPH12にあわせ、200mlのクロロ
フオルムで２回抽出し硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を減圧下溜去すると、（３―（Ｎ，Ｎ―ジメ
チルアミノ）プロピル）ジベンジルアミンが26ｇ
得られる。収率92％。 これを100mlのアセトニトリルに溶解し、Ｎ―
３―ブロモプロピルフタルイミド22.25ｇの100ml
アセトニトリル溶液を撹拌しながら滴下し、室温
で18時間撹拌した。薄層クロマトグラフイーでハ
ライドの消失を認めた。減圧下アセトニトリルを
溜去し、残渣を６規定塩酸200mlに溶解し110度８
時間加熱して加水分解した。冷却後析出したフタ
ル酸を濾過して除き、減圧下濃縮乾固し蒸留水に
溶解し、イオン交換樹脂ダウエツクス ―１カラ
ム（Cl型：279ml容）を通過させ流出液を減圧下
濃縮乾固すると、３―（Ｎ―（３―アミノプロピ
ル）Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノ）プロピル）―ジベ
ンジルアミン３塩酸塩43.7ｇを得た。 本化合物の重水中で測定したPRMスペクトル
はδ2.0〜2.7ppm，4H（ｍ）、δ2.9〜3.8ppm，8H
（ｍ）、δ3.3ppm，6H（ｓ）、δ4.6ppm，4H（ｍ）、
δ7.7ppm，10H（ｓ）のシグナルをしめし上記の
構造を有することを示している。ただし（ ）中
のｍはマルチプレツト、ｓはシングレツトを表わ
す。その他の理化学的性質は第７表にしめす。 本実施例と同様にして、原料として３―アミノ
プロピル―ジエチルアミンを用いることにより、
３―（Ｎ―（３―アミノプロピル）Ｎ，Ｎ―ジエ
チルアミノ）プロピル）―ジベンジルアミン３塩
酸塩を得た。理化学的性質は第７表にしめす。
【表】
【表】 実施例 ５ ビス（３―アミノプロピル）―メチルアミン
150ｇを水180mlに溶解しさらにトリエチルアミン
53ｇを加え、氷冷下撹拌しつつこれに83ｇ（1/3
当量）の４，６―ジメチル―２―ｔ―ブチロキシ
カルボニルチオ―ピリミジンの200mlジオキサン
溶液を少量ずつ加える。室温で５時間反応させ、
ジオキサン、トリエチルアミンを減圧下溜去して
残液を６規定塩酸でPH２とし、クロロフオルムで
洗浄した。水層をNaOHでPH13.5にあわせ、クロ
ロフオルムで抽出し硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を減圧下溜去すると、（３―ｔ―ブチロキシカ
ルボニルアミノプロピル）―（３―アミノプロピ
ル）メチルアミンが60ｇ得られる。収率24％ これを130mlのメタノールに溶解し、6M塩酸メ
タノールでPH５とし氷冷下撹拌しながらシクロオ
クチルアルデヒド69ｇ（２当量）、10ｇシアノ水
素化ホウ素ナトリウムの20mlメタノール溶液を加
え室温で24時間撹拌した。反応後6M塩酸―30ml
を加え過剰の還元剤を分解し、同時にｔ―ブチロ
キシ基を除去した。メタノールを減圧溜去し蒸留
水400mlを加えたのちクロロフオルム300mlで残つ
たアルデヒドを抽出除去し残渣をNaOHでPH13.5
としクロロフオルム200mlで２回目的物を抽出し
硫酸ナトリウムで乾燥後クロロフオルムを減圧下
溜去した。これに蒸留水100ml、濃塩酸50mlを加
え、減圧下蒸発乾固すると、３―（Ｎ―（３―ア
ミノプロピル）Ｎメチルアミノプロピル―シクロ
オクチルメチルアミン・３塩酸塩66ｇが得られ
た。収率71％。 本化合物の重水中で測定したPRMスペクトル
は1.2〜2.3ppm，15H（ｍ）、2.0〜2.8ppm，4H
（ｍ）、3.0〜3.9ppm，10H（ｍ）、3.25ppm，3H
（ｓ）のシグナルをしめし上記の構造を有するこ
とを示している。ただし（ ）中は上記と同じ。
その他の理化学的性質はすでに第７表に示した。 本実施例と同様にして、アルデヒドとしてｐ―
シアノベンズアルデヒド、ｐ―クロロフエニルア
セトアルデヒドを用いることにより、夫々３―
（Ｎ―（３―アミノプロピル）Ｎ―メチルアミノ）
プロピル）―ｐ―シアノベンジルアミン３塩酸塩
（収率81％）、３―（Ｎ―（３―アミノプロピル）
Ｎ―メチルアミノ）プロピル）―ｐ―クロロフエ
ニルエチルアミン３塩酸塩（収率51％）、を得た。
これらの理化学的性質はすでに第７表に示した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中BMはプレオマイシン骨格の残基、Ｘは
    (1)炭素数１〜18のアルキル、(2)炭素数１〜12のア
    ミノアルキル、(3)置換基として１〜３個のハロゲ
    ン原子、１〜２個のフエニル、インドリル、酸素
    原子、硫黄原子または窒素原子を含む５〜６員環
    の複素環基を有する低級アルキル（置換基中のフ
    エニルまたはインドリルは、更にハロゲン原子ま
    たは低級アルコキシで置換されてもよい。） (4)X1―低級アルキル（式中X1は【式】又 は【式】であり、X2は水素原子、低級アル キルまたはベンジル、X3は低級アルキル、フエ
    ニル低級アルキル、フエニルまたはハロゲノフエ
    ニルで置換されていてもよいモノまたはジ低級ア
    ルキルアミノ低級アルキル、X4は低級アルキル
    またはフエニル低級アルキルを示す。）(5)ナフチ
    ル、(6)チアゾリル、(7)Ｎ―フエニル低級アルキル
    ピペラジニル、Ｒは下記式［］で示されるブレ
    オマイシン類の末端アミノ残基を示す。 R2―R1―NH ―［］ ｛式中R1は炭素数１〜８のアルキレンまたは
    式―R12―Y1―R13または―R12―Y1―R13―Y2―
    R14―で示される基［但し式中R12，R13，R14は
    炭素数１〜８のアルキレンでありY1またはY2は
    【式】または【式】で示される基（但し式中 R3，R4は水素原子または後記する置換基を有し
    てもよい低級アルキル）または【式】 またはフエニレン］、R2は式【式】 【式】【式】【式】 【式】【式】【式】 【式】【式】【式】で 示される塩基性基であり、式中R4は前記と同じ、
    R5，R6およびR9は後記する置換基を有してもよ
    い低級アルキル、R7およびR8は水素または炭素
    数１〜10のアルキルを示す。上記の低級アルキル
    基上の置換基としては水酸基、アルコキシ、フエ
    ニル（ハロゲン、ベンジルオキシ、シアノまたは
    低級アルキル基で置換されていてもよい）または
    C5〜C11のシクロアルキルが挙げられる。｝］で表
    わされるアミドＮ置換ブレオマイシン類およびそ
    の塩。
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